(57)【要約】  本発明は、（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩と、（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸を含有する経口投与用固形医薬組成物に関する。本発明によれば、高コレステロール血症や動脈硬化症等の治療薬として有用な化合物ａの溶出性が改善される。
2011081117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩と、（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸を含有する経口投与用固形医薬組成物。
【請求項２】
成分（Ａ）中の化合物ａと成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ／Ｂ）が、１０／３〜１／２０である請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性が向上した経口投与用固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（以下、化合物ａという）又はその酸付加塩は、優れたアシルコエンザイム  Ａ  コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症及び急性心筋梗塞等の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ１９９８／０５４１５３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０２０９９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
高コレステロール血症や動脈硬化症等の患者は、高齢者であることが多く、またこれらの疾患の治療は長期間を要する。従って、これらの疾患の治療薬としては、長期間安定して投与可能な、経口投与用医薬組成物が望ましい。通常の経口投与用医薬組成物は、経口投与された後、胃等の上部消化管で速やかに組成物から薬効成分が溶出してはじめて吸収され、薬効が生じる。
しかしながら、前記化合物ａは、弱酸性からアルカリ性での溶解性が低い（例えば、水に対する溶解性は０．０５％（Ｗ／Ｖ））。従って、高齢者等に多いとされる無酸症患者の場合、胃内においては医薬組成物から化合物ａの溶出性が十分でなく、薬物の有効性に差を与えることが懸念された。
従って本発明の課題は、消化管での溶出性を改善した化合物ａ含有経口投与用固形医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、化合物ａを含有する固形組成物の溶出性の改善について種々検討した結果、種々の添加物の中でも酸性物質が化合物ａの溶出性を改善することを見出し、さらに検討した結果、種々の酸性物質の中でも酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸又は安息香酸に特に優れた化合物ａの溶出性改善効果があることを見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は、（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩と（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸を含有する経口投与用固形医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、成分（Ａ）中の化合物ａと成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ／Ｂ）が、１０／３〜１／２０である上記の組成物を提供するものである。
さらに本発明は、（Ａ）化合物ａ又はその酸付加塩と、（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸から選ばれる有機酸を含有する固形医薬組成物を経口投与することを特徴とする高コレステロール血症又は動脈硬化症等の治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の固形医薬組成物は、消化管における化合物ａの溶出性が良好であることから、経口投与により速やかで、かつ安定した高コレステロール血症又は動脈硬化症等に対する治療効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】試験例１の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の医薬組成物の有効成分である（Ａ）化合物ａは、前記特許文献１に記載のように、優れたＡＣＡＴ阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症等の治療薬として有用であることが知られている。化合物ａの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸の付加塩や酢酸、乳酸、コハク酸等の有機酸の付加塩が挙げられ、このうち塩酸塩が好ましい。また、化合物ａは、水和物の形態であってもよい。更に、化合物ａは、前記特許文献１に記載の製造方法により調製することが出来る。
【００１０】
本発明の医薬組成物中における化合物ａの含有量は、治療効果の点から、１０ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、さらに２５ｍｇ〜２００ｍｇであるのが好ましい。使用する化合物ａの粒子径は、特に限定されないが、溶出性、吸収性などの点から、平均粒子径０．１〜２００μｍ、さらに１〜１５０μｍが好ましい。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、（Ａ）化合物ａと（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸（以下、有機酸（Ｂ）ともいう）とを含有する。これらの有機酸（Ｂ）は、医薬組成物からの化合物ａの溶出性を顕著に改善する作用を有する。
酒石酸としては、ＤＬ（±）−酒石酸、Ｌ（＋）−酒石酸及びＤ（−）−酒石酸が挙げられるが、Ｌ（＋）−酒石酸が好ましい。リンゴ酸としては、ｄｌ−リンゴ酸、ｄ−リンゴ酸、ｌ−リンゴ酸が挙げられるが、ｄｌ−リンゴ酸が好ましい。アスコルビン酸としてはＬ（＋）−アスコルビン酸が好ましい。これらの有機酸（Ｂ）の市販品としては、例えば、Ｌ（＋）−酒石酸（和光純薬工業株式会社製）、日本薬局方酒石酸（太平化学産業株式会社製）、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ（−）−リンゴ酸（和光純薬工業株式会社製）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸（関東化学株式会社製）、安息香酸（和光純薬工業株式会社製）、日本薬局方安息香酸（株式会社伏見製薬所製）等が入手可能である。これらの有機酸（Ｂ）のうち、化合物ａの溶出性、味などの点から、酒石酸及びリンゴ酸が特に好ましい。また、これらの有機酸（Ｂ）は単独で用いてもよいし、２種以上を組み合せて用いてもよい。またこれらの有機酸の平均粒子径は、化合物ａの溶出性改善効果の点から１０００μｍ以下、特に５００μｍ以下が好ましい。
【００１２】
有機酸（Ｂ）の含有量は、化合物ａの溶出性の点から、化合物ａ１質量部に対して０．２質量部を超える量であるのが好ましく、さらに０．３質量部以上であるのが好ましい。また、有機酸（Ｂ）の含有量の上限は特に限定されないが、固形組成物の製造上の点から、化合物ａ１質量部に対して２０質量部以下とするのが好ましく、さらに５質量部以下とするのが好ましい。よって、医薬組成物中における成分（Ａ）中の化合物ａと（Ｂ）各々の有機酸の質量比（Ａ／Ｂ）は、５／１〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、さらに１０／３〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、より好ましくは２／１〜１／５の範囲内である。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、（Ａ）化合物ａ及び（Ｂ）有機酸に加えて、さらに（Ｃ）崩壊剤を含有させることにより、化合物ａの溶出性が一段と顕著に改善する。このような崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
このうち、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムが特に好ましい。
【００１４】
クロスポビドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合体である。クロスポビドンとしては、平均粒子径５〜１００μｍのものを用いるのが好ましい。クロスカルメロースナトリウムは、カルメロースナトリウムの架橋重合体である。アルファー化デンプンは、デンプンと水を加熱してアルファー化したものを急速に乾燥したものである。部分アルファー化デンプンは、トウモロコシデンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、デンプン粒を部分的にアルファー化して乾燥したものである。カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウムともいう）は、デンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩である。
これらの（Ｃ）崩壊剤のうち、化合物ａの溶出性改善効果の点から、クロスポビドン、アルファー化デンプンを用いるのが特に好ましい。クロスポビドンの市販品としては、例えば、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（アイエスピー・ジャパン株式会社製）、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）等が入手可能である。また、アルファー化デンプンの市販品としては、例えば、ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＰＤ−１（旭化成ケミカルズ株式会社製）、ＬＹＣＡＴＡＢ  ＰＧＳ（ロケットジャパン株式会社製）、アミコール（日澱化学株式会社製）等が入手可能である。
【００１５】
成分（Ｃ）の含有量は、成分ａ１質量部に対して０．１〜１質量部が好ましく、さらに０．２〜０．８質量部であるのが好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、経口用固形組成物であり、具体的には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、丸剤等が挙げられるが、このうち錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましく、錠剤が服用性の点から特に好ましい。
【００１７】
本発明の固形組成物は、化合物ａ、有機酸（Ｂ）及び崩壊剤（Ｃ）の他に、賦形剤、結合剤、滑沢剤等を添加して、それぞれの形態とすることができる。賦形剤としては乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【００１８】
本発明の医薬組成物における賦形剤、結合剤及び滑沢剤の含有量は、化合物ａの溶出性を考慮すると、化合物ａ１質量部に対して、賦形剤０．２〜４質量部、結合剤０．０５〜１質量部、滑沢剤０．０１〜０．０８質量部とするのが好ましい。
【００１９】
本発明の固形医薬組成物の製造法は、特に限定されないが、例えば錠剤の場合には、前記の各成分を均一に混合し、汎用の湿式顆粒圧縮法もしくは直接粉末圧縮法などにより製造することができる。また、得られた錠剤は、さらにフィルムコーティング、糖衣、徐放性コーティング等を施すことができる。この場合、コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が、糖衣剤としては、例えば、アラビアゴム、精製ゼラチン、ゼラチン、精製白糖、白糖、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸二水素カルシウム水和物等が、徐放性コーティング剤としては、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース等が挙げられる。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、化合物ａが水に対する溶解性が低いにもかかわらず、有機酸（Ｂ）の添加により組成物からの化合物ａの溶出性が顕著に改善されている。この理由は、明らかではないが、化合物ａが水と接触した場合に、有機酸（Ｂ）の配合によりミクロにおける化合物ａの近傍のｐＨが低下することによるものと考えられる。しかし、後記実施例及び比較例の対比から明らかなように、単にｐＨを低下させるだけであれば、サリチル酸や無水フタル酸でも化合物ａの溶出性は改善されるはずであるが、これらの有機酸では良好な溶出性の改善効果は得られないことから、ｐＨ以外の何らかの要素が関与しているものと考えられる。すなわち、本発明の効果は、化合物ａと、本発明で用いる特定の有機酸（Ｂ）との組み合せによる特有のものと考えられる。
【実施例】
【００２１】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに制限されるものではない。【００２２】
以下の実施例では、化合物ａの１塩酸塩（以下、化合物ａ塩酸塩という）を用いて行なった。なお、化合物ａ塩酸塩は、前記特許文献１に記載された方法及び公知の方法を用いて合成した。【００２３】
実施例１
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩（化合物ａとしては５０ｍｇ）とＬ（＋）−酒石酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料２（１０３．６５ｍｇ）を得た。
実施例２
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とｄｌ−リンゴ酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料４（１０３．６５ｍｇ）を得た。
実施例３
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と安息香酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１（１０３．６５ｍｇ）を得た。
実施例４
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とＬ（＋）−アスコルビン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料３（１０３．６５ｍｇ）を得た。【００２４】
比較例１
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩を乳鉢で粉砕して試料５（５３．６５ｍｇ）を得た。
比較例２
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とサリチル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料６（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例３
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とソルビン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料７（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例４
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水フタル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料８（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例５
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とホウ酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料９（１０３．６５ｍｇ）を得た。【００２５】
試験例１  溶出試験
試料１〜９の溶出性について、日局一般試験法  溶出試験法第２法（パドル法）に従って確認した。
試料１〜９それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料５のみ５３．６５ｍｇ）を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入し、温度３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で試験し、５，１０，１５，３０，４５，６０分後の化合物ａの濃度を測定した。各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのＰＴＦＥ製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ−２５ＨＰ）にて濾過し、逆相系カラム（ノムラケミカル製：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定し溶出率を算出した。結果を表１及び図１に示す。【００２６】
試験例２  ｐＨ値の測定
試料１〜９それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料５のみ５３．６５ｍｇ）をビーカに投入し、そこへ精製水５０ｍＬを加え、マグネティックスターラにて攪拌しながらガラス電極式水素イオン濃度計（東亜電波工業株式会社製：ＨＭ−５０Ｖ）にて溶液のｐＨを測定した。さらに精製水５０ｍＬを加えた後、同様にｐＨの測定を行った。結果を表１に示す。【００２７】
【表１】
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【００２８】
以上より、化合物ａは単体ではほとんど溶出されず、また、各有機酸またはホウ酸との配合においても、Ｌ（＋）−酒石酸、ｄｌ−リンゴ酸、安息香酸又はＬ（＋）−アスコルビン酸との配合のみ判断の目安である３０分後で溶出率４０％を超えた数値となった。中でも、Ｌ（＋）−酒石酸又はｄｌ−リンゴ酸と配合することで著しい溶出率の改善効果が見られた。
【図１】
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【国際調査報告】
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