(57)【要約】本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにエストロゲン関連疾患および症状の予防および処置におけるそれらの使用に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、薬学的に許容され得る担体、薬学的に許容され得るビヒクルおよび薬学的に許容され得る賦形剤から選択される少なくとも１つのさらなる成分とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物が治療有効量で存在し得る医薬組成物が本明細書で提供される。
2019525955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１８８】
2019525955.tif 000199
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびスルフヒドリルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびスルフヒドリルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ＊は、長さが１〜１６個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｌ＊が
【化１８９】
2019525955.tif 000200
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ＊が
【化１９０】
2019525955.tif 000201
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ＊が、長さが６〜１６個の炭素原子のリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ＊が、長さが９〜１０個の炭素原子のリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ＊が、長さが６〜７個の炭素原子のリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１９１】
2019525955.tif 000202
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ＊は、長さが６〜１６個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１９２】
2019525955.tif 000203
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ１は、長さが９〜１０個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｌ１が
【化１９３】
2019525955.tif 000204
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物：
【化１９４】
2019525955.tif 000205
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ２は、長さが６〜７個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｌ２が
【化１９５】
2019525955.tif 000206
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが少なくとも１個のＯ原子を含有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが少なくとも１個のアリールを含有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが少なくとも１個のＣ２−アルケニルを含有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが少なくとも１個のＣ２−アルキニルを含有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが少なくとも１個の５員ヘテロアリールを含有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
前記少なくとも１個の５員ヘテロアリールがトリアゾールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１が少なくとも１個のＯ原子を含有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１が少なくとも１個のアリールを含有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ１が少なくとも１個のＣ２−アルケニルを含有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ１が少なくとも１個のＣ２−アルキニルを含有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１が少なくとも１個の５員ヘテロアリールを含有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項２３】
前記少なくとも１個の５員ヘテロアリールがトリアゾールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ２が少なくとも１個のＯ原子を含有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ２が少なくとも１個のアリールを含有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ２が少なくとも１個のＣ２−アルケニルを含有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ２が少なくとも１個のＣ２−アルキニルを含有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ２が少なくとも１個の５員ヘテロアリールを含有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２９】
前記少なくとも１個の５員ヘテロアリールがトリアゾールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、ハロおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が５員ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がメチルチアゾールである、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が４−メチルチアゾールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が
【化１９６】
2019525955.tif 000207
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がｉｓｏ−プロピルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がヒドロキシである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４がＨである、請求項１、７、８、１０および１２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１、７、８、１０および１２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｃ１−Ｃ３がメチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４がアシルである、請求項１、７、８、６および１２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記アシルがアセチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｃ１−Ｃ３アルキルがメチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６がＨである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７が、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７がＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ７がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｃ１−Ｃ３アルキルがメチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物は、
【化１９７】
2019525955.tif 000208
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物は、
【化１９８】
2019525955.tif 000209
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物は、
【化１９９】
2019525955.tif 000210
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物は、
【化２００】
2019525955.tif 000211
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、薬学的に許容され得るビヒクルおよび薬学的に許容され得る賦形剤から選択される少なくとも１つのさらなる成分とを含む、医薬組成物。
【請求項５８】
前記化合物が治療有効量で存在する、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
癌の処置を必要とする被験体における癌を処置する方法であって、有効量の請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物または請求項５７〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌および食道癌から選択される、方法。
【請求項６０】
前記癌が乳癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が、エストロゲン受容体アルファについて陽性である、請求項５９〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記被験体が、抗癌剤で以前に処置された被験体である、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗癌剤がタモキシフェンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
治療的処置の方法における請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記治療的処置が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、不妊症、排卵機能不全、閉経後骨粗鬆症、エストロゲン関連女性化乳房、更年期による性交疼痛、後腹膜線維化症および特発性硬化性腸間膜炎の処置から選択される、使用。
【請求項６５】
医薬の調製における、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
細胞成長を阻害する方法であって、細胞と、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物または請求項５７〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
【請求項６７】
前記細胞が癌細胞である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記細胞がエストロゲン受容体アルファを発現する、請求項６６〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／３６１，２６３号（この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患および状態の予防および処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体アルファは、ホルモンのエストロゲンによって活性化される核内受容体である。エストロゲンが結合すると、エストロゲン受容体アルファは立体構造変化を受けて二量体化し、他の調節因子と一緒に癌性細胞の増殖をもたらす。乳癌の約７５％は、エストロゲン受容体アルファを発現し、エストロゲン依存性増殖を示す。Ｍｏｒａｌｅｓ，Ａ．Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．２００５；１２３：２１−２７。エストロゲン受容体アルファは、癌、例えば限定されないが、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌および食道癌に関与する。乳癌は、女性の間で最も一般的な癌であり、その発生率は毎年増加している。
【０００４】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、細胞内エストロゲン受容体と相互作用し、アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物である。ＳＥＲＭは、乳癌、不妊症、排卵機能不全、閉経後骨粗鬆症、エストロゲン関連女性化乳房、更年期による性交疼痛、後腹膜線維化症および特発性硬化性腸間膜炎を含む様々なエストロゲン関連疾患の処置に使用されている。ＳＥＲＭは、閉経後女性の血清脂質に対して有益な効果を有することも報告されている。
【０００５】
タモキシフェンは、最も一般的に使用されているＳＥＲＭであり、エストロゲン受容体アルファ陽性乳癌の処置に広く使用されている。残念なことに、タモキシフェンは、他の癌、例えば子宮内膜癌の発生率の増加と相関する他の遺伝子を活性化する。Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １９９９；９１：１６５４−６２。さらに、タモキシフェンを投与された多くの癌患者は、最終的には耐性ができる。Ｒｉｎｇ，Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；１１：６４３−５８。タモキシフェン処置の失敗により、患者は、フルベストラントを処方され得る。フルベストラントは、プロテアソーム分解による選択的エストロゲン受容体分解剤である。
タモキシフェンは、エストロゲンと競合してエストロゲン受容体アルファに結合するのに対して、フルベストラントはアンタゴニストである。フルベストラントの効果は、立体構造変化および／または二量体化を防止することではなく、エストロゲン受容体アルファタンパク質を分解することである。フルベストラントは、タモキシフェンの有害効果を改善するものであるが、フルベストラントは、低い薬物様特性、例えば低いバイオアベイラビリティおよび筋肉内投与という欠点がある。したがって、エストロゲン受容体アルファによって駆動される細胞増殖（cell  proliferation）を阻害するための改善された方法に対する必要性が存在する。プロテアソームがエストロゲン受容体アルファの分解に関与するフルベストラントの作用機序は、エストロゲン受容体アルファ駆動性細胞増殖を阻害する代替的機序を提供する。しかしながら、一般的なプロテアソーム分解は選択的ではないので、有害効果をもたらし得る。したがって、タモキシフェンまたはフルベストラントによって引き起こされる副作用を伴わずに、選択的エストロゲン受容体アルファ分解をもたらし得る薬物を発見および開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｏｒａｌｅｓ，Ａ．Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．２００５；１２３：２１−２７
【非特許文献２】Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １９９９；９１：１６５４−６２
【非特許文献３】Ｒｉｎｇ，Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；１１：６４３−５８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、エストロゲン受容体アルファおよびユビキチンリガーゼの両方に結合するために使用され得る化合物を記載する。本開示の化合物は、リンカーを介してコンジュゲートされた２つの結合モチーフを有する。いかなる理論にも縛られるものではないが、エストロゲン受容体アルファおよびユビキチンリガーゼの両方が結合して極めて接近すると、エストロゲン受容体アルファ分解が起こり得ると考えられる。
実施形態の概要
【０００８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019525955.tif 000003
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびスルフヒドリルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびスルフヒドリルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ＊は、長さが１〜１６個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019525955.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ＊は、長さが６〜１６個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019525955.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ１は、長さが９〜１０個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化４】
2019525955.tif 000006
であり得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2019525955.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ２は、長さが６〜７個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化６】
2019525955.tif 000008
であり得る。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１個のＯ原子を含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１個のアリールを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１個のＣ２−アルケニルを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１個のＣ２−アルキニルを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１個の５員ヘテロアリールを含有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１個の５員ヘテロアリールは、トリアゾールであり得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、少なくとも１個のＯ原子を含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、少なくとも１個のアリールを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、少なくとも１個のＣ２−アルケニルを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、少なくとも１個のＣ２−アルキニルを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、少なくとも１個の５員ヘテロアリールを含有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１個の５員ヘテロアリールは、トリアゾールであり得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、少なくとも１個のＯ原子を含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、少なくとも１個のアリールを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、少なくとも１個のＣ２−アルケニルを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、少なくとも１個のＣ２−アルキニルを含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、少なくとも１個の５員ヘテロアリールを含有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１個の５員ヘテロアリールは、トリアゾールであり得る。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロおよびヘテロアリールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルチアゾールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチルチアゾールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化７】
2019525955.tif 000009
であり得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｉｓｏ−プロピルであり得る。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシであり得る。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ３は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アシルであり得る。いくつかの実施形態では、アシルは、アセチルであり得る。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチルであり得る。
【００２３】
いくつかの実施形態では、化合物：
【化８】
2019525955.tif 000010
が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物：
【化９】
2019525955.tif 000011
が本明細書で提供される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、薬学的に許容され得る担体、薬学的に許容され得るビヒクルおよび薬学的に許容され得る賦形剤から選択される少なくとも１つのさらなる成分とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物が治療有効量で存在し得る医薬組成物が本明細書で提供される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、癌の処置を必要とする被験体における癌を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物または本明細書で提供される医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、上記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または食道癌から選択され得る方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、エストロゲン受容体アルファについて陽性であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、抗癌剤で以前に処置されていてもよい。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、タモキシフェンであり得る。
【００２６】
いくつかの実施形態では、治療的処置の方法における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の使用であって、前記治療的処置が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、不妊症、排卵機能不全、閉経後骨粗鬆症、エストロゲン関連女性化乳房、更年期による性交疼痛、後腹膜線維化症および特発性硬化性腸間膜炎の処置から選択され得る使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬の調製における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、細胞成長を阻害する方法であって、細胞と、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または本明細書で提供される医薬組成物とを接触させることを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、エストロゲン受容体アルファを発現し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本明細書に組み込まれてその一部を構成する添付の図面は、開示される実施形態を例証するものであり、本説明と共に、開示される実施形態の原理を説明する役割を果たす。図面において：
【００２９】
【図１Ａ】図１Ａは、エストロゲン受容体アルファおよびフォンヒッペル・リンダウリガーゼに結合した化合物１を示す；
【００３０】
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａに示されているタンパク質−リガンド複合体の代替図である；
【００３１】
【図２】図２は、エストロゲン受容体アルファに対する本開示の化合物の分解活性を示す；
【００３２】
【図３Ａ】図３Ａは、エストロゲン受容体アルファに対するいくつかの本開示の化合物の比較分解活性を示す；
【００３３】
【図３Ｂ】図３Ｂは、エストロゲン受容体アルファに対するいくつかの本開示の化合物の比較分解活性を示す；
【００３４】
【図４Ａ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、様々なリンカー長に応じたエストロゲン受容体アルファ活性を示す；
【図４Ｂ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、様々なリンカー長に応じたエストロゲン受容体アルファ活性を示す；
【図４Ｃ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、様々なリンカー長に応じたエストロゲン受容体アルファ活性を示す；
【００３５】
【図５】図５は、高い構造類似性の化合物で細胞を処置した場合のエストロゲン受容体アルファ活性の比較を示す；
【００３６】
【図６】図６は、様々な化合物による処置後の細胞のエストロゲン受容体アルファ活性を示す；
【００３７】
【図７】図７は、本開示の化合物によって誘導されたエストロゲン受容体アルファ分解の経時的変化を示す；
【００３８】
【図８】図８は、様々な化合物によって誘導されたエストロゲン受容体アルファ分解の経時的変化を示す；
【００３９】
【図９Ａ】図９Ａは、エストロゲン受容体アルファ分解のプロテアソーム依存性を示す；
【００４０】
【図９Ｂ】図９Ｂは、エストロゲン受容体アルファ分解のプロテアソーム依存性を示す；
【００４１】
【図１０Ａ】図１０Ａは、エストロゲン受容体アルファ陽性細胞株ＭＣＦ−７に対する本開示の化合物の抗増殖活性を示す；
【００４２】
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、トリプルネガティブ（すなわち、エストロゲン受容体アルファ陰性）乳癌ＭＢ−２３１細胞株に対する抗増殖活性の欠如を示す；
【００４３】
【図１１】図１１は、別のエストロゲン受容体アルファ陽性細胞株Ｔ−４７Ｄにおける本開示の化合物の分解活性を示す；
【００４４】
【図１２】図１２は、様々な製剤の投与後の時間に応じた化合物１の血漿濃度を示す；
【００４５】
【図１３】図１３は、腫瘍におけるエストロゲン受容体アルファ分解を示す；
【００４６】
【図１４Ａ】図１４Ａ、１４Ｂおよび１４Ｃは、腫瘍の重量および体積に対する処置の効果を示す；
【図１４Ｂ】図１４Ａ、１４Ｂおよび１４Ｃは、腫瘍の重量および体積に対する処置の効果を示す；
【図１４Ｃ】図１４Ａ、１４Ｂおよび１４Ｃは、腫瘍の重量および体積に対する処置の効果を示す；
【００４７】
【図１５Ａ】図１５Ａは、化合物１またはタモキシフェンのいずれかの投与後の細胞増殖に対する効果を示す；ならびに
【００４８】
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、化合物１またはタモキシフェンのいずれかの投与後のエストロゲン受容体アルファ分解に対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語、語句および記号は、一般に、それらが使用される文脈上特に指示がない場合を除いて、以下に記載されている意味を有することを意図する。以下の略語および用語は、全体を通して、示されている意味を有する。
【００５０】
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５を使用して生成された。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「癌」は、体の他の部分に侵入または拡散する可能性を有する異常な細胞成長を伴う疾患、障害および状態を指す。例示的な癌としては、限定されないが、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌および食道癌が挙げられる。
【００５２】
「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっているかまたは対象になるであろう動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療および家畜適用の両方に有用であり得る。一実施形態では、被験体は、ヒトである。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、疾患もしくは障害またはその少なくとも１つの識別可能な症候の改善を指す。別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、患者によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、身体的な（例えば、識別可能な症候の安定化）または生理的な（例えば、身体パラメータの安定化）またはその両方における疾患または障害の進行の阻害を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の発症の遅延を指す。例えば、コレステロール障害の処置は、血中コレステロールレベルを減少させることを含み得る。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防する」は、所与の疾患または障害にかかるリスクの低減を指す。
【００５５】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＮは、炭素原子を介して結合される。
【００５６】
「任意選択の」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が起こってもよいしまたは起こらなくてもよく、記載は、事象または状況が起こる場合、およびそれらが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」は、以下で定義される「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、１個またはそれより多い置換基を含有する基に関して、このような基は、立体的に非現実的であり、合成的に実現不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないと理解するであろう。
【００５７】
値の範囲が列挙される場合、それは、各値および前記範囲内の部分範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６アルキルを包含することを意図する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−基、例えば限定されないが、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルケニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルキニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクリル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、前記基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合される。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１−１０アシルラジカル（これは、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール部分の鎖原子または環原子＋アシルのカルボニル炭素の総数を指す）である。例えば、Ｃ４−アシルは、３個の他の環原子または鎖原子＋カルボニルを有する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、例えば、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルと称される２〜８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニルおよび４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと称される１〜８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、直鎖炭化水素である。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分枝鎖炭化水素である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルと称される２〜８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルキニルとしては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニルおよび４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５〜１４個の環原子を有する炭素単環式、炭素二環式または他の炭素多環式芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個またはそれより多い環に必要に応じて縮合され得る。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンから選択される基で置換されていてもよい。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的なアリール基としては、限定されないが、本明細書では「Ｃ６−アリール」と称される、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系が挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する３〜１６個の炭素または３〜８個の炭素（本明細書では「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と称される）の飽和または不飽和環式、二環式または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキルとしては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンおよびシクロペンテンが挙げられる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されていてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル基（飽和または部分不飽和）、アリール基またはヘテロシクリル基に縮合して、二環、四環などを形成し得る。用語「シクロアルキル」はまた、架橋環構造およびスピロ縮合環構造（これらは、ヘテロ原子を含有していてもよいしまたは含有していなくてもよい）を含む。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび／または−Ｉを指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれより多いヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する単環式、二環式または多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に縮合され得る。ヘテロアリール基の実例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される、環が２〜５個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子とを含む単環式芳香族環が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」はそれぞれ、窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３〜１８員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。複素環としては、上記複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキルおよび複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合された二環基、三環基および四環基も挙げられる。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、医薬投与に適合する任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および作用剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補完的な、追加的なまたは強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有し得る。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る組成物」は、１つまたはそれより多い薬学的に許容され得る担体とともに製剤化された本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本開示の化合物のプロドラッグであって、健全な医学判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用において適切であり、合理的な利益／リスクの比に見合ったものであり、そして使用目的のために有効なプロドラッグ、ならびに可能な場合本開示の化合物の両性イオン形態を表す。議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉら、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＲｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらは両方とも、参照により本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【００７２】
用語「薬学的に許容され得る塩（単数または複数）」は、本組成物において使用される化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。性質が塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸との様々な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含む非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容され得るアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸との薬学的に許容され得る塩を形成し得る。性質が酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容され得るカチオンとの塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。
【００７３】
本開示の化合物は、１つまたはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含有し得るので、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表記され得る。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法によって「（±）」と表記され得るが、当業者であれば、構造がキラル中心を示し得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、エナンチオマーまたは立体異性体は、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体のラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物の個々の化合物が（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体配置で主として存在する化合物の混合物が本明細書で提供される。例えば、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより多い（Ｓ）−エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超〜約９９．５％、約６０％超〜約９９．５％、約６５％超〜約９９．５％、約７０％超〜約９９．５％、約７５％超〜約９９．５％、約８０％超〜約９９．５％、約８５％超〜約９９．５％、約９０％超〜約９９．５％、約９５％超〜約９９．５％、約９６％超〜約９９．５％、約９７％超〜約９９．５％、約９８％超〜約９９．５％、約９９％超〜約９９．５％またはそれより多い（Ｓ）−エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより多い（Ｒ）−エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超〜約９９．５％、約６０％超〜約９９．５％、約６５％超〜約９９．５％、約７０％超〜約９９．５％、約７５％超〜約９９．５％、約８０％超〜約９９．５％、約８５％超〜約９９．５％、約９０％超〜約９９．５％、約９５％超〜約９９．５％、約９６％超〜約９９．５％、約９７％超〜約９９．５％、約９８％超〜約９９．５％、約９９％超〜約９９．５％またはそれより多い（Ｒ）−エナンチオマー過剰率を有する。
【００７５】
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはステレオジェニック中心を含有する市販の出発物質から合成により調製され得るか、またはラセミ混合物を調製し、続いて、当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分割方法は、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および助剤からの光学的に純粋な生成物の分離、（２）光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中における化合物の結晶化によって、それらの成分の立体異性体に分割され得る。立体異性体はまた、周知の不斉合成方法によって、立体異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から得られ得る。
【００７６】
幾何異性体もまた、本開示の化合物に存在し得る。本開示は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると表記され、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準にしたがって使用される。特に指定がない限り、二重結合を示す構造は、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を包含する。
【００７７】
あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と称され得、「ｃｉｓ」は、二重結合の同側の置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と表記される。用語「ｃｉｓ」は、環の同側の面の置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の反対側の面の置換基を表す。置換基が環の同側および反対側の両方の面に配置される化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と表記される。
【００７８】
本明細書に開示される化合物は互変異性体として存在し得、一方の互変異性体構造のみが示されているとしても、本開示の範囲によって両方の互変異性体形態が包含されることを意図する。
【００７９】
加えて、特に記述がない限り、本明細書に記載される構造はまた、１個またはそれより多い同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素（２Ｈ）もしくは三重水素（３Ｈ）による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−炭素原子による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療剤として有用であり得る。
化合物
【００８０】
式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2019525955.tif 000012
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびスルフヒドリルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびスルフヒドリルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ＊は、長さが１〜１６個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（Ｓ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）が本明細書で提供される。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
2019525955.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌは、長さが６〜１６個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）が本明細書で提供される。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2019525955.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ１は、長さが９〜１０個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）が本明細書で提供される。
【００８３】
式（ＩＶ）の化合物：
【化１３】
2019525955.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、複素環およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されており；ならびに
Ｌ２は、長さが６〜７個の炭素原子のリンカーであり、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている）が本明細書で提供される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１〜１６個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（Ｓ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、約６個の炭素原子〜約１６個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、約６個の炭素原子〜約１１個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、約６個の炭素原子〜約９個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが７個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが８個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが９個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１０個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１１個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１２個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１３個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１４個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１５個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１６個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが２個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが３個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが４個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが５個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが７個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが８個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが９個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１０個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１１個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１２個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１３個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１４個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１５個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１６個の炭素原子であり得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが８個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが９個の炭素原子であり得、ここで、３個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１１個の炭素原子であり得、ここで、３個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１４個の炭素原子であり得、ここで、４個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１５個の炭素原子であり得、ここで、５個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、シクロアルキルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、複素環で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、アリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、ヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが２個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、シクロアルキルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが２個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、複素環で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが２個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、アリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが２個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、ヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが３個の炭素であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが４個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが５個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが３個の炭素であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが４個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが５個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが４個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子はそれぞれ、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが５個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子はそれぞれ、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子はそれぞれ、Ｃ２−アルケニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが４個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子はそれぞれ、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが５個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子はそれぞれ、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子はそれぞれ、Ｃ２−アルキニルで必要に応じて置き換えられている。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが４個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが５個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが７個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが８個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが９個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１０個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１１個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１２個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１３個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１４個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、長さが１５個の炭素原子であり得、ここで、第１の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で必要に応じて置き換えられており、第２の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、Ｌ、Ｌ１およびＬ２から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、Ｌであり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、Ｌ１であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、Ｌ２であり得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化１４】
2019525955.tif 000016
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化１５】
2019525955.tif 000017
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化１６】
2019525955.tif 000018
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化１７】
2019525955.tif 000019
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化１８】
2019525955.tif 000020
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化１９】
2019525955.tif 000021
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２０】
2019525955.tif 000022
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２１】
2019525955.tif 000023
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２２】
2019525955.tif 000024
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２３】
2019525955.tif 000025
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２４】
2019525955.tif 000026
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２５】
2019525955.tif 000027
であり得る。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２６】
2019525955.tif 000028
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２７】
2019525955.tif 000029
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２８】
2019525955.tif 000030
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化２９】
2019525955.tif 000031
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３０】
2019525955.tif 000032
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３１】
2019525955.tif 000033
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３２】
2019525955.tif 000034
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３３】
2019525955.tif 000035
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３４】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３５】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３６】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３７】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３８】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化３９】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４０】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４１】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４２】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４３】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４４】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４５】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４６】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４７】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４８】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化４９】
2019525955.tif 000051
であり得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５０】
2019525955.tif 000052
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５１】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５２】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５３】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５４】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５５】
2019525955.tif 000057
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５６】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５７】
2019525955.tif 000059
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５８】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化５９】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６０】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６１】
2019525955.tif 000063
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６２】
2019525955.tif 000064
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６３】
2019525955.tif 000065
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６４】
2019525955.tif 000066
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６５】
2019525955.tif 000067
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６６】
2019525955.tif 000068
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６７】
2019525955.tif 000069
であり得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６８】
2019525955.tif 000070
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化６９】
2019525955.tif 000071
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７０】
2019525955.tif 000072
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７１】
2019525955.tif 000073
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７２】
2019525955.tif 000074
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７３】
2019525955.tif 000075
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７４】
2019525955.tif 000076
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７５】
2019525955.tif 000077
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７６】
2019525955.tif 000078
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７７】
2019525955.tif 000079
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７８】
2019525955.tif 000080
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化７９】
2019525955.tif 000081
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ＊は、
【化８０】
2019525955.tif 000082
であり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ８であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓであり得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され得、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されているＣ１アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アシルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されているアシルであり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびスルフヒドリルから選択され得、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロであり得、ハロは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロであり得、ハロは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、スルフヒドリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されているＣ１アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１アルキルであり得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｌは、約６個の炭素原子〜約１６個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、約６個の炭素原子〜約１６個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、約６個の炭素原子〜約１１個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、約６個の炭素原子〜約９個の炭素原子の範囲であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが７個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが８個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが９個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１０個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１１個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１２個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１３個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１４個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１５個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１６個の炭素原子であり得、ここで、１個またはそれより多い炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２−アルケニル、Ｃ２−アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで必要に応じて置き換えられている。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが６個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが７個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが８個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが９個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１０個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１１個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１２個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１３個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１４個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１５個の炭素原子であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１６個の炭素原子であり得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが６個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが８個の炭素原子であり得、ここで、２個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが９個の炭素原子であり得、ここで、３個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１１個の炭素原子であり得、ここで、３個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１４個の炭素原子であり得、ここで、４個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１５個の炭素原子であり得、ここで、５個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉｓｏ−プロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、複素環であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、チアゾールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキサゾールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ５で置換されている５員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ５で置換されている５員ヘテロアリールであり得、ここで、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ５で置換されているチアゾールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ５で置換されているチアゾールであり得、ここで、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化８１】
2019525955.tif 000083
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリミジンであり得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヨードであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｉｓｏ−プロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシルであり得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｉｓｏ−プロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ブロモであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヨードであり得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アシルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アセチルであり得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｉｓｏ−プロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ブロモであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヨードであり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され得、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態（ｓｏｍｅ  ｍｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アシルであり得る。いくつかの実施形態（ｃｏｍｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アシルであり得る。いくつかの実施形態（ｃｏｍｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）では、Ｒ６は、アセチルであり得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルから選択され得、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アシルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アセチルであり得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８２】
2019525955.tif 000084
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８３】
2019525955.tif 000085
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８４】
2019525955.tif 000086
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８５】
2019525955.tif 000087
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８６】
2019525955.tif 000088
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８７】
2019525955.tif 000089
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８８】
2019525955.tif 000090
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８９】
2019525955.tif 000091
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９０】
2019525955.tif 000092
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９１】
2019525955.tif 000093
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９２】
2019525955.tif 000094
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９３】
2019525955.tif 000095
であり得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化９４】
2019525955.tif 000096
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化９５】
2019525955.tif 000097
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化９６】
2019525955.tif 000098
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化９７】
2019525955.tif 000099
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化９８】
2019525955.tif 000100
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化９９】
2019525955.tif 000101
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１００】
2019525955.tif 000102
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０１】
2019525955.tif 000103
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０２】
2019525955.tif 000104
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０３】
2019525955.tif 000105
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０４】
2019525955.tif 000106
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０５】
2019525955.tif 000107
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０６】
2019525955.tif 000108
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０７】
2019525955.tif 000109
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０８】
2019525955.tif 000110
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１０９】
2019525955.tif 000111
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１０】
2019525955.tif 000112
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１１】
2019525955.tif 000113
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１２】
2019525955.tif 000114
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１３】
2019525955.tif 000115
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１４】
2019525955.tif 000116
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１５】
2019525955.tif 000117
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１６】
2019525955.tif 000118
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１１７】
2019525955.tif 000119
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１１８】
2019525955.tif 000120
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１１９】
2019525955.tif 000121
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２０】
2019525955.tif 000122
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２１】
2019525955.tif 000123
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２２】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２３】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２４】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２５】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２６】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２７】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２８】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１２９】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１３０】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１３１】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１３２】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１３３】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１３４】
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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１３５】
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であり得る。
【０１１７】
化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（（５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）オキシ）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物４−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）プロピル）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）ヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェネトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）フェネチル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物４−（４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物４−（５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物が本明細書で提供される。化合物４−（（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）メチル）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ヘキサ−３−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ヘキサ−４−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，１２−ジオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカ−９−イノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，１２−ジオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカ−８−イノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノナ−３−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノナ−４−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，１２−ジオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカ−９−エノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，１２−ジオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカ−８−エノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。
【０１１８】
化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−４−オキソブトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物２−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エチル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−３−エンジアミドが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−４−エンジアミドが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−Ｎ８−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ８−メチルオクタ−３−エンジアミドが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−２−エン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−３−エン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−２−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−３−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−３−インジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−４−インジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ８−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ８−メチルオクタ−３−インジアミドが本明細書で提供される。化合物４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。
【０１１９】
化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−３−メチル−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−オイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（２−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（３−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネトキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（３−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）プロポキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ペンタノイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（（５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）オキシ）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物４−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）プロピル）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）ヘキサノイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（２−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）エトキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェネトキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）フェネチル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物４−（４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物４−（５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物４−（（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）メチル）ベンジル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ヘキサ−３−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ヘキサ−４−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（５−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンタ−３−イン−１−イル）オキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（５−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノナ−３−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノナ−４−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（（Ｅ）−５−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（（Ｅ）−５−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。
【０１２０】
化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−（４−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−４−オキソブトキシ）プロパノイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）ブタノイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物２−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エチル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−３−エンジアミドが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−４−エンジアミドが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−Ｎ８−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ８−メチルオクタ−３−エンジアミドが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−２−エン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（Ｅ）−６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−３−エン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−２−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−３−イン−１−イル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−３−インジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタ−４−インジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ８−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ８−メチルオクタ−３−インジアミドが本明細書で提供される。化合物４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物４−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメートが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（４−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。
【０１２１】
化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１２−メチル−４，１１−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（２−（２−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセチル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１４−メチル−４，１３−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１４−ジアザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−（２−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−３−メチル−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−オイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルウンデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルウンデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１７−メチル−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３，１７−ジアザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−３−メチル−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−オイル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１３−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルトリデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１３−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルトリデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルヘキサデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルヘキサデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルヘプタデカンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルヘプタデカンジアミドが本明細書で提供される。
【０１２２】
化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ３−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジカルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ３−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルシクロブタン−１，３−ジカルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ３−（２−（４−（（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロブタン−１，３−ジカルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ６−（２−（４−（（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）スピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジカルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ４−（２−（４−（（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）ブタ−２−インジアミドが本明細書で提供される。
【０１２３】
化合物Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）ヘキサ−２−インジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）オクタ−２−インジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ６−（２−（４−（（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）ヘキサ−２，４−ジインジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミドが本明細書で提供される。
【０１２４】
化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。
【０１２５】
化合物Ｎ１−（２−（（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）チオ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２−（（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）チオ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（２−（（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドが本明細書で提供される。化合物Ｎ１−（３−（（２−（（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２−（（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２−（（４−（（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが本明細書で提供される。
医薬組成物
【０１２６】
本開示の医薬組成物は、１つまたはそれより多い薬学的に許容され得る担体とともに製剤化された少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物を含む。これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適切なものが挙げられる。任意の所与の症例における最も適切な投与形態は、処置される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存するであろう。
【０１２７】
経口投与に適切な製剤は、別個の単位、例えばカプセル、カシェ、トローチ剤または錠剤で提示され得、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして、所定の量の本開示の化合物を含有する。示されているように、このような製剤は、活性化合物としての少なくとも１つの本発明の化合物と、担体または賦形剤（これは、１つまたはそれより多い補助成分を構成し得る）と合わせる工程を含む任意の適切な調剤方法によって調製され得る。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。担体は、固体または液体またはその両方であり得、約０．０５〜約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば錠剤で、活性化合物として少なくとも１つの本明細書に記載される化合物と共に製剤化され得る。他の化合物を含む他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。本開示の製剤は、成分を混和することから本質的になる周知の調剤技術のいずれかによって調製され得る。
【０１２８】
固体組成物について、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば、少なくとも１つの本明細書に記載される本開示の活性化合物および任意選択の医薬アジュバントを賦形剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解または分散し、それにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製され得る。一般に、適切な製剤は、少なくとも１つの本開示の活性化合物と、液体または微細化固体担体またはその両方とを均一および密接に混和し、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。例えば、錠剤は、１つまたはそれより多い補助成分と必要に応じて合わされ得る少なくとも１つの本開示の化合物の粉末または顆粒を圧縮するまたは成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と必要に応じて混合され得る流動性形態、例えば粉末または顆粒の少なくとも１つの本開示の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、粉末形態の少なくとも１つの本開示の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせる適切な機械で成形することによって作製され得る。
【０１２９】
口腔（舌下）投与に適切な製剤としては、フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に少なくとも１つの本開示の化合物を含むトローチ剤、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に少なくとも１つの化合物を含むトローチが挙げられる。
【０１３０】
非経口投与に適切な本開示の製剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩および水和物の滅菌水性調製物（これは、目的のレシピエントの血液とほぼ等張である）を含む。これらの調製物は静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射によって達成され得る。このような調製物は、好都合には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を水と混和し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって調製され得る。本開示の注射用組成物は、約０．１〜約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有し得る。
【０１３１】
直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐薬として提示される。これらは、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を１つまたはそれより多い従来の固体担体、例えばココアバターと混和し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製され得る。
【０１３２】
皮膚への局所適用に適切な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾールまたは油の形態を取り得る。使用され得る担体および賦形剤としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの２つまたはそれより多い組み合わせが挙げられる。活性化合物（すなわち、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩および水和物）は、一般に、組成物の約０．１％〜約１５％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜約２％の濃度で存在する。
【０１３３】
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、被験体の体重、投与様式および処方医師の判断に依存し得る。例えば、投与スケジュールは、約１μｇ〜約１０００ｍｇの認められた投与量の被包された化合物の１日１回または１日２回の投与を伴い得る。別の実施形態では、被包された化合物の用量の断続的な投与（例えば月単位または年単位）が用いられ得る。被包化は、作用部位へのアクセスを容易にし、理論的には相乗効果を生じるさせる有効成分の同時投与を可能にする。標準的な投与レジメンにしたがって、医師は、最適な投与量を容易に決定し、このような投与量を達成するように投与を容易に改変することができるであろう。
【０１３４】
本明細書に開示される化合物または組成物の治療有効量は、化合物の治療有効性によって測定され得る。しかしながら、投与量は、患者の要件、処置される状態の重症度、および使用される化合物に応じて変動し得る。一実施形態では、開示される化合物の治療有効量は、最大血漿濃度を達成するために十分である。例えば、動物試験にしたがって決定された予備用量、およびヒトへの投与のための投与量のスケーリングは、当技術分野で認められている慣例にしたがって実施される。
【０１３５】
毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養物または実験動物の標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果対治療効果の用量比は治療指標であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指標を示す組成物が好ましい。
【０１３６】
細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を策定するために使用され得る。ヒトを含む別の動物における使用のために、当技術分野で公知の変換係数を使用して、ある動物モデルにおいて達成された治療有効投与量を変換し得る（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５０（４）：２１９−２４４（１９６６）および等価表面積投与量係数に関する以下の表を参照のこと）。
【表１】
2019525955.tif 000138
【０１３７】
このような化合物の投与量は、好ましくは、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であり、毒性はほとんどまたは全くない。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。一般に、治療有効量は、被験体の年齢、状態および性別、ならびに被験体における医学的状態の重症度に伴い変動し得る。投与量は医師によって決定され、必要に応じて、観察される処置効果に適合するように調整され得る。
処置方法
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、癌の処置を必要とする被験体における癌を処置するために投与される。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌および食道癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、食道癌である。いくつかの実施形態では、癌は、エストロゲン受容体アルファについて陽性である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、被験体は、タモキシフェンで以前に処置されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、治療的処置における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、治療的処置は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌および食道癌の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、乳癌の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、肺癌のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、卵巣癌の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、子宮内膜癌の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、前立腺癌の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、食道癌の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、エストロゲン関連疾患および状態の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、不妊症の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、排卵機能不全の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、閉経後骨粗鬆症の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、エストロゲン関連女性化乳房の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、更年期による性交疼痛の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、後腹膜線維化症の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、特発性硬化性腸間膜炎の処置のためのものである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、医薬の調製における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞成長を阻害する方法であって、細胞と、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物とを接触させることを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、エストロゲン受容体アルファを発現し得る。
【０１４１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。他の治療剤は、本開示の化合物のみの投与と比べて、相加的または相乗的な価値を提供し得る。治療剤は、例えば、ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；代謝拮抗新生物剤（antimetabolite  neoplastic  agent）；抗生新生物剤（antibiotic  neoplastic  agent）；アルキル化剤；抗微小管剤；白金配位錯体；アロマターゼ阻害剤；および抗有糸分裂剤から選択され得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、治療剤は、ホルモンまたはホルモン類似体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、シグナル伝達経路阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、代謝拮抗新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗生新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アルキル化剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗微小管剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、白金配位錯体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アロマターゼ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗有糸分裂剤であり得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾール、レトロゾール、ボロゾール、ファドロゾール、エキセメスタンおよびフォルメスタンから選択され得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾールである。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ボロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ファドロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、フォルメスタンであり得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアブラキサンから選択され得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、ドセタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、アブラキサンであり得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、ホルモンまたはホルモン類似体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、シグナル伝達経路阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、代謝拮抗新生物剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、１つまたはそれより多い抗癌剤と組み合わせて投与され得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、抗癌剤と組み合わせて投与され得、この抗癌剤は、タモキシフェンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、抗癌剤と組み合わせて投与され得、この抗癌剤は、フルベストラントである。
【実施例】
【０１４７】
以下で提供される実施例および調製は、本明細書に開示される化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例証および例示する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して限定されないと理解すべきである。
【０１４８】
本明細書に記載される化学物質は、１つまたはそれより多い本明細書の例示的なスキームおよび／または当技術分野で周知の技術にしたがって合成され得る。特に規定がない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧において、一般に約−１０℃〜約２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、特に規定される場合を除いて、反応時間および条件はおおよそのものであり、例えば、ほぼ大気圧において、約−１０℃〜約２００℃の温度範囲内で、例えば約１〜約２４時間であり得る期間にわたって行われる；いくつかの実施形態では、放置して一晩進ませる反応は、平均約１６時間の期間であり得る。
【０１４９】
本明細書に記載される化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適切な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィーまたはこれらの手順の組み合わせなどによって行われ得る。例えば、Ｃａｒｅｙら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄ．，１９９０  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍｕｎｄｙら、Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．，２００５  Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照のこと。適切な分離および単離手順の具体的な説明は、以下の実施例を参照することによって与えられる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用され得る。
【０１５０】
すべての方法において、感受性基または反応性基のための保護基は、一般的な化学原則にしたがって、必要な場合に用いられ得ると十分に理解されている。保護基は、標準的な有機合成方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、好都合な化合物合成段階で除去され得る。
【０１５１】
所望により、非限定的な例示的化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩もしくは錯体の形成によって；例えば、結晶化、気体−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて、改変エナンチオマーおよび非改変エナンチオマーの分離；またはキラル環境、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換で一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって合成され得る。
【０１５２】
本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る酸と必要に応じて接触させて、対応する酸付加塩を形成し得る。また、本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る塩基と必要に応じて接触させて、対応する塩基付加塩を形成し得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、一般に、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成され得る。これらの化学的実体の合成において有用な技術は、本開示に基づいて、関連分野の当業者に容易に明白かつ利用可能である。必要に応じて置換されている出発化合物および他の反応物質の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から市販されているか、または一般的に用いられる合成方法を用いて当業者によって容易に調製され得る。
【０１５４】
以下の議論は、開示される化合物の作製において使用するために利用可能な多様な方法の一部を例示するために提供されており、本明細書で提供される化合物の調製において使用され得る反応または反応シークエンスの範囲を限定することを意図しない。当業者であれば、特に規定がない限り、属または化合物の命名では、標準原子価数が、本明細書に開示されるすべての化合物に適用されると理解するであろう。
以下の略語は、以下に記載されている定義を有する。
１．ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
２．ＤＣＭ：ジクロロメタン
３．ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
４．ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
５．ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
６．ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
７．ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
８．ＥＳＩ−ＴＯＦ：エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析
９．ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
１０．ＦＢＳ：ウシ胎児血清
１１．ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
１２．ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
１３．ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
１４．ＬＴＥＤ：長期エストラジオール欠乏細胞
１５．ＭｅＯＨ：メタノール
１６．ＭＣＦ−７：Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ−７乳癌細胞株
１７．ＮＭＲ：核磁気共鳴
１８．ＰＶＤＦ：ポリフッ化ビニリデン
１９．ＲＰＭＩ１６４０：ロズウェルパーク記念研究所１６４０培地
２０．ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
２１．ＴＢＳＴ：トリス緩衝生理食塩水およびＴｗｅｅｎ２０
２２．ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成．
中間体１
（Ｚ）−２−（４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン
【化１３６】
2019525955.tif 000139
【０１５５】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のタモキシフェン（１０．０ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（４．６０ｍｇ、３２．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、７０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を還流で３時間加熱し、冷却後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルおよびＭｅＯＨ中で結晶化し、中間体１を白色の固体（８．８０ｇ、９１％）として得た。
1H-NMR  (MeOH-d4)  δ  7.35  (t,  2H,  J  =  7.4  Hz),  7.26  (t,  1H,  J  =  7.3  Hz),  7.21  (d,  2H,  J  =  7.2  Hz),  7.12  (m,  5H),  6.82  (d,  2H,  J  =  8.5  Hz),  6.66  (d,  2H,  J  =  8.5  Hz),  4.12  (t,  2H,  J  =  4.5  Hz),  3.36  (t,  2H,  J  =  4.8  Hz),  2.73  (s,  3H),  2.45  (q,  2H,  J  =  7.4  Hz),  0.90  (t,  3H,  J  =  7.4  Hz).    HRMS  (m/z):    358.22  [M+H]+
中間体２
（Ｚ）−１−（４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−３−メチル−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−オイック酸
【化１３７】
2019525955.tif 000140
【０１５６】
中間体１（２３０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１９５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））二酢酸（２０４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３１ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１８５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体２を無色の油状物（２５９ｍｇ、７１％）として得た。
1H-NMR  (MeOH-d4)  δ  7.34  (t,  2H,  J  =  7.5  Hz),  7.26  (t,  1H,  J  =  7.1  Hz),  7.21  (d,  2H,  J  =  7.7  Hz),  7.16  (t,  2H,  J  =  7.5  Hz),  7.10  (m,  3H),  6.77  (t,  2H,  J  =  9.0  Hz),  6.56  (t,  2H,  J  =  9.6  Hz),  4.31  (s,  1H),  4.22  (s,  1H),  4.05  (m,  2H),  4.03  (t,  1H,  J  =  5.1  Hz),  4.00  (t,  1H,  J  =  5.1  Hz),  3.68-3.61  (m,  10H),  3.04  (s,  1.5H),  2.94  (s,  1.5H),  2.44  (q,  2H,  J  =  7.4  Hz)  ,  0.90  (t,  3H,  J  =  7.4  Hz).  HRMS  (m/z):    562.28  [M+H]+.
実施例１（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３８】
2019525955.tif 000141
【０１５７】
中間体２（２２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｇａｌｄｅａｎｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１４）５７：８６５７−６３にしたがって合成したＮ−メチルモルホリン（１１８ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（「ＶＨＬ−１」、１９２ｍｇ、０．４１１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１を白色の固体（２２０ｍｇ、５７％）として得た。
1H-NMR  (MeOH-d4)  δ  8.85  (d,  1H,  J  =  2.9  Hz),  7.44  (d,  2H,  J  =  8.1  Hz),  7.40  (d,  2H,  J  =  8.1  Hz),  7.33  (t,  2H,  J  =  7.5  Hz),  7.25  (t,  1H,  J  =  7.3  Hz),  7.20  (d,  2H,  J  =  7.1  Hz),  7.15  (t,  2H,  J  =  7.4  Hz),  7.09  (m,  3H),    6.75  (t,  2H,  J  =  8.0  Hz),  6.54  (t,  2H,  J  =  8.0  Hz),  4.68  (d,  1H,  J  =  2.3  Hz),  4.57-4.47  (m,  3H),  4.33  (dd,  1H,  J  =  4.4  Hz,  J  =  15.5  Hz),  4.28  (s,  1H),  4.18  (s,  1H),  4.05-3.95  (m,  4H),  3.86  (d,  1H,  J  =  11.0  Hz),  3.78  (dd,  1H,  J  =  3.5  Hz,  J  =  10.9  Hz),  3.70-3.60  (m,  10H),  3.01  (s,  1.5H),  2.91  (s,  1H,  1.5H),  2.47-2.41  (m,  5H),  2.21  (m,  1H),  2.07  (m,  1H),  1.02  (d,  9H,  J  =  2.9  Hz),  0.89  (t,  3H,  J  =  7.4  Hz).    HRMS  (m/z):    974.47  [M+H]+.
実施例２．Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドの合成．
中間体１
メチル（Ｚ）−８−（（２−（４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−８−オキソオクタノエート
【化１３９】
2019525955.tif 000142
【０１５８】
中間体１（実施例１より）（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（８５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、８−メトキシ−８−オキソオクタン酸（６３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製して、中間体１（１４５ｍｇ、９７％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ  7.33  (t,  2H,  J  =  7.3  Hz),  7.27-7.23  (m,  3H),  7.19-7.16  (m,  2H),  7.13-7.09  (m,  3H),  6.77  (t,  2H,  J  =  9.6  Hz),  6.51  (m,  2H,  J  =  9.6  Hz),  3.98  (t,  2H,  J  =  5.0  Hz),  3.92  (t,  J  =  5.3  Hz),  3.66-3.60  (m,  5H),  3.05  (s,  2H),  2.94  (s,  1H),  2.47-2.24  (m,  6H),  1.62-1.60  (m,  4H),  1.34-1.32  (m,  4H),  0.92  (d,  3H,  J  =  7.2  Hz).  HRMS  (m/z):    528.3109  [M  +  H]+.
実施例２
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミド
【化１４０】
2019525955.tif 000143
【０１５９】
中間体１（８５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ（無水、８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／１ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（５９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨへの勾配）によって精製して、実施例２（７１ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。
1H-NMR  (MeOH-d4)  δ  8.85  (s,  1H),  7.83  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  7.45  (d,  2H,  J  =  7.8  Hz)    7.40  (t,  2H,  J  =  7.9  Hz),  7.32  (t,  2H,  J  =  7.5  Hz),  7.24  (t,  1H,  J  =  7.4  Hz),  7.19  (d,  2H,  J  =  7.2  Hz),  7.14  (t,  2H,  J  =  7.4  Hz),  7.08  (dd,  3H,  J  =  7.3  Hz,  J  =  15.8  Hz),  6.75  (dd,  2H,  J  =  8.8  Hz,  J  =  11.0  Hz),  6.53  (dd,  2H,  J  =  4.9  Hz,  J  =  8.4  Hz),  4.64  (d,  1H,  J  =  8.5  Hz),  4.58-4.48  (m,  3H),  4.34  (d,  1H,  J  =  15.5  Hz),  3.96  (td,  2H,  J  =  5.1  Hz,  J  =  18.6  Hz),  3.90  (d,  1H,  J  =  10.8  Hz),  3.79  (m,  1H),  3.64  (td,  2H,  J  =  5.1  Hz,  J  =  27.2  Hz),  3.05  (s,  3H),  2.89  (s,  3H),  2.45-2.38  (m,  5H),  2.31-2.19  (m,  4H),  2.09-2.05  (m,  1H),  1.59-1.55  (m,  4H),  1.33-1.31  (m,  4H),  1.03  (d,  9H,  J  =  3.0  Hz),  0.88  (t,  3H,  J  =  7.4  Hz).  HRMS  (m/z):    926.4880  [M  +  H]+.
実施例３．例示的な化合物の合成
一般的なリンカーカップリング手順
【化１４１】
2019525955.tif 000144
【０１６０】
ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、２００ｍＬ）中の二酸リンカー（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＶＨＬ−１（２ｍｍｏｌ、実施例１を参照のこと）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で連続して添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌してから、室温に加温した。室温で一晩撹拌した後、水を混合物に添加した。続いて、得られた混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を得た。
【化１４２】
2019525955.tif 000145
【０１６１】
４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸−化合物を白色の固体（８１０ｍｇ、８５％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  CD3OD)  δ  9.10  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.64  (s,  1H),  4.60-4.49  (m,  3H),  4.39  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  3.91  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  9.6,  3.6  Hz,  1H),  2.67-2.55  (m,  4H),  2.52  (s,  3H),  2.25-2.22  (m,  1H),  2.12-2.07  (m,  1H),  1.06  (s,  9H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  531.2.
【化１４３】
2019525955.tif 000146
【０１６２】
５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸−化合物を白色の固体（２３０ｍｇ、４３％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  CD3OD)  δ  9.14  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.65  (s,  1H),  4.60-4.57  (m,  1H),  4.56  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.53-4.50  (m,  1H),  4.38  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  3.94  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  11.4,  3.6  Hz,  1H),  2.52  (s,  3H),  2.40-2.30  (m,  4H),  2.26-2.22  (m,  1H),  2.12-2.08  (m,  1H),  1.91  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  1.06  (s,  9H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  545.2432.
【化１４４】
2019525955.tif 000147
【０１６３】
６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸−化合物を白色の固体（７００ｍｇ、６３％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  CD3OD)  δ  9.12  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.65  (s,  1H),  4.60-4.55  (m,  2H),  4.53-4.50  (m,  1H),  4.38  (d,  J  =  16.8  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  11.4,  3.6  Hz,  1H),  2.52  (s,  3H),  2.38-2.21  (m,  5H),  2.12-2.08  (m,  1H),  1.71-1.62  (m,  4H),  1.06  (s,  9H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  559.3
【化１４５】
2019525955.tif 000148
【０１６４】
７−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−７−オキソヘプタン酸−化合物を白色の固体（８１０ｍｇ、７９％）として得た。
1HNMR  (600  MHz,  CD3OD)  δ  8.98  (s,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.65  (s,  1H),  4.60-4.49  (m,  3H),  4.38  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  11.4,  3.6  Hz,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.35-2.22  (m,  5H),  2.13-2.08  (m,  1H),  1.68-1.59  (m,  4H),1.42-1.34  (m,  2H),  1.06  (s,  9H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  573.2754.
【化１４６】
2019525955.tif 000149
【０１６５】
８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクタン酸−化合物を白色の固体（９８０ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  CD3OD)  δ  8.94  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  4.63  (s,  1H),  4.59  -  4.47  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.80  (dd,  J  =  10.9,  3.9  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.32  -  2.17  (m,  5H),  2.08  (ddd,  J  =  13.3,  9.1,  4.5  Hz,  1H),  1.67  -  1.55  (m,  4H),  1.40  -  1.28  (m,  4H),  1.03  (s,  9H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  587.3
【化１４７】
2019525955.tif 000150
【０１６６】
９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノナン酸−化合物を白色の固体（７５０ｍｇ、６６％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz  CD3OD)  δ  9.09  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.66  (s,  1H),  4.61-4.50  (m,  3H),  4.38  (d,  J  =  15.6  Hz,1  1H),  3.93  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  11.4,  3.6  Hz,  1H),  2.52  (s,  3H),  2.36-2.22  (m,  5H),  2.12-2.07  (m,  1H),  1.68-1.59  (m,  4H),1.40-1.34  (m,  8H),  1.06  (s,  9H);  HRMS  (ESI-TOF)  [M+H]+  601.3
【化１４８】
2019525955.tif 000151
【０１６７】
１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデカン酸−化合物を白色の固体（９００ｍｇ、７３％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz  CD3OD)  δ  8.98  (s,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.66  (s,  1H),  4.61-4.50  (m,  3H),  4.38  (d,  J  =  14.4  Hz,1  1H),  3.93  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.83  (dd,  J  =  11.4,  3.6  Hz,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.35-2.22  (m,  5H),  2.13-2.08  (m,  1H),  1.66-1.58  (m,  4H),1.38-1.32  (m,  10H),  1.06  (s,  9H).  HRMS  (ESI-TOF)  [M+H]+  615.3
【化１４９】
2019525955.tif 000152
【０１６８】
１１−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１１−オキソウンデカン酸−化合物を白色の固体（９３０ｍｇ、７８％）として得た。
1HNMR  (600  MHz  CD3OD)  δ  8.95  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.66  (s,  1H),  4.61-4.50  (m,  3H),  4.38  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  11.4,  3.6  Hz,  1H),  2.50  (s,  3H),  2.35-2.21  (m,  5H),  2.12-2.07  (m,  1H),  1.66-1.57  (m,  4H),1.37-1.29  (m,  12H),  1.06  (s,  9H).  HRMS  (ESI-TOF)  [M+H]+  629.3
一般的なリンカーカップリング手順
【化１５０】
2019525955.tif 000153
【０１６９】
ＤＭＳＯ／ＤＣＭ（１ｍＬ／５ｍＬ）中のタモキシフェン誘導体（０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＭ（０．２ｍｍｏｌ）、リンカー化合物（０．１ｍｍｏｌ；上記の一般的な合成）、ＨＯＡｔ（０．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、分取−ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【化１５１】
2019525955.tif 000154
【０１７０】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルスクシンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、８２％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.07  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.42  (dd,  J  =  8.2,  1.6  Hz,  2H),  7.33  (td,  J  =  7.5,  1.7  Hz,  2H),  7.26  -  7.22  (m,  1H),  7.19  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.16  -  7.12  (m,  2H),  7.12  -  7.06  (m,  3H),  6.79  -  6.71  (m,  2H),  6.58  -  6.52  (m,  2H),  4.60  -  4.50  (m,  3H),  4.45  (s,  1H),  4.36  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.95  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.86  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.79  -  3.65  (m,  2H),  3.65  -  3.60  (m,  1H),  3.07  (s,  1.5H,  NH3),  2.91  (s,  1.5H,  NH3),  2.84  -  2.54  (m,  3H),  2.51  -  2.40  (m,  6H),  2.22  -  2.17  (m,  1H),  2.09  -  2.02  (m,  1H),  1.00  (d,  J  =  6.3  Hz,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  870.4
【化１５２】
2019525955.tif 000155
【０１７１】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルグルタルアミドを白色の固体（１８ｍｇ、７３％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.02  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.32  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.27  -  7.22  (m,  1H),  7.19  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.14  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.11  -  7.05  (m,  3H),  6.75  (dd,  J  =  11.9,  8.8  Hz,  2H),  6.55  (dd,  J  =  12.9,  8.8  Hz,  2H),  4.59  (d,  J  =  22.4  Hz,  1H),  4.56  -  4.51  (m,  2H),  4.50  -  4.43  (m,  1H),  4.34  (dd,  J  =  15.5,  4.6  Hz,  1H),  3.98  (dt,  J  =  11.1,  5.3  Hz,  2H),  3.90  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  3.76  (ddd,  J  =  31.3,  11.0,  3.9  Hz,  1H),  3.68  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.64  (q,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.05  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.91  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.49  -  2.40  (m,  6H),  2.37  -  2.24  (m,  3H),  2.23  -  2.16  (m,  1H),  2.10  -  2.03  (m,  1H),  1.91  -  1.82  (m,  2H),  1.01  (d,  J  =  12.2  Hz,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  884.4
【化１５３】
2019525955.tif 000156
【０１７２】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルアジパミドを白色の固体（２０ｍｇ、８０％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  2H),  7.41  (dd,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  2H),  7.32  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  7.16  -  7.12  (m,  2H),  7.12  -  7.04  (m,  3H),  6.75  (dd,  J  =  12.0,  8.8  Hz,  2H),  6.54  (t,  J  =  8.9  Hz,  2H),  4.61  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.58  -  4.51  (m,  2H),  4.50  -  4.46  (m,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  3.99  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.96  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.81  -  3.75  (m,  1H),  3.68  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.63  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.06  (s,  1.5H,  0.5  NH3),  2.90  (s,  1.5H,  0.5  NH3),  2.49  -  2.40  (m,  5H),  2.36  -  2.18  (m,  5H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.67  -  1.54  (m,  4H),  1.01  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  898.5
【化１５４】
2019525955.tif 000157
【０１７３】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルヘプタンジアミドを白色の固体（２３ｍｇ、９０％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.99  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.27  -  7.21  (m,  1H),  7.19  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.16  -  7.12  (m,  2H),  7.11  -  7.06  (m,  3H),  6.79  -  6.72  (m,  2H),  6.54  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  2H),  4.62  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  4.59  -  4.51  (m,  2H),  4.49  -  4.46  (m,  1H),  4.35  (dd,  J  =  15.5,  2.1  Hz,  1H),  3.99  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.97  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.82  -  3.75  (m,  1H),  3.70  -  3.62  (m,  2H),  3.06  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.91  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.47  (s,  3H),  2.46  -  2.37  (m,  3H),  2.34  -  2.17  (m,  4H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.65  -  1.54  (m,  4H),  1.37  -  1.28  (m,  2H),  1.02  (d,  J  =  4.6  Hz,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  912.5
【化１５５】
2019525955.tif 000158
【０１７４】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミドを白色の固体（７１ｍｇ、４８％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.85  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.40  (t,  J  =  15.5  Hz,  2H),  7.32  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.14  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.11  -  7.04  (m,  2H),  6.75  (dd,  J  =  8.5,  11.4  Hz,  2H),  6.53  (dd,  J  =  4.9,  8.5  Hz,  2H),  4.64  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.57  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.53  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.48  (s,  1H),  4.34  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  3.98  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.95  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.81  -  3.76  (m,  1H),  3.67  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.62  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.04  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.89  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.45  (s,  3H),  2.45  -  2.36  (m,  3H),  2.32  -  2.17  (m,  4H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.64  -  1.51  (m,  4H),  1.38  -  1.27  (m,  4H),  1.03  (d,  J  =  3.5  Hz,  9H),  0.88  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  926.5
【化１５６】
2019525955.tif 000159
【０１７５】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルノナンジアミドを白色の固体（１６ｍｇ、６８％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.93  (s,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.1,  2.2  Hz,  2H),  7.40  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.15  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.12  -  7.06  (m,  3H),  6.75  (dd,  J  =  11.3,  8.7  Hz,  2H),  6.53  (dd,  J  =  8.8,  6.4  Hz,  2H),  4.63  (s,  1H),  4.57  (ddd,  J  =  9.4,  7.6,  2.1  Hz,  1H),  4.53  (dd,  J  =  15.4,  2.6  Hz,  1H),  4.48  (dp,  J  =  4.1,  2.5,  1.9  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.96  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  10.9,  3.9  Hz,  1H),  3.68  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.63  (td,  J  =  5.3,  2.4  Hz,  1H),  3.06  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.90  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.47  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.39  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.33  -  2.17  (m,  4H),  2.11  -  2.03  (m,  1H),  1.64  -  1.51  (m,  4H),  1.30  (dd,  J  =  5.2,  2.7  Hz,  6H),  1.03  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  940.5
【化１５７】
2019525955.tif 000160
【０１７６】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルデカンジアミドを白色の固体（１５ｍｇ、６４％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.97  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.41  (dd,  J  =  8.3,  1.5  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.17  -  7.13  (m,  2H),  7.12  -  7.06  (m,  3H),  6.75  (dd,  J  =  10.0,  8.8  Hz,  2H),  6.53  (dd,  J  =  8.8,  4.1  Hz,  2H),  4.63  (s,  1H),  4.60  -  4.47  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.97  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  11.0,  3.9  Hz,  1H),  3.68  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.63  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.06  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.91  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.47  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.39  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.33  -  2.18  (m,  4H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.64  -  1.51  (m,  4H),  1.36  -  1.24  (m,  8H),  1.03  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  954.5
【化１５８】
2019525955.tif 000161
【０１７７】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルウンデカンジアミドを白色の固体（３０ｍｇ、３４％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.40  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.15  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.12  -  7.05  (m,  3H),  6.75  (t,  J  =  9.0  Hz,  2H),  6.53  (dd,  J  =  3.6,  8.8  Hz,  2H),  4.64  (s,  1H),  4.60  -  4.46  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.96  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.80  (dd,  J  =  3.8,  11.1  Hz,  1H),  3.68  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.63  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.05  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.90  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.48  -  2.41  (m,  5H),  2.25  -  2.18  (m,  1H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.66  -  1.49  (m,  4H),  1.41  -  1.21  (m,  14H),  1.03  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  968.5
【化１５９】
2019525955.tif 000162
【０１７８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（２９ｍｇ、７％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.03  (s,  1H),  7.46  (t,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.40  (dd,  J  =  3.4,  8.2  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.17  -  7.05  (m,  5H),  6.75  (dd,  J  =  4.2,  8.7  Hz,  2H),  6.53  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.63  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  4.58  -  4.45  (m,  3H),  4.33  (dd,  J  =  9.3,  15.6  Hz,  1H),  3.98  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.95  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.80  -  3.75  (m,  1H),  3.75  -  3.59  (m,  8H),  3.07  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.92  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.71  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  2.60  (t,  J  =  6.5  Hz,  1H),  2.47  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.23  -  2.17  (m,  1H),  2.09  -  2.03  (m,  1H),  1.00  (d,  J  =  7.3  Hz,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  914.4
【化１６０】
2019525955.tif 000163
【０１７９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１２−メチル−４，１１−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（３．３ｍｇ、２％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.93  (s,  1H),  7.47  -  7.30  (m,  6H),  7.27  -  7.23  (m,  1H),  7.22  -  7.06  (m,  7H),  6.75  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.52  (dd,  J  =  8.5,  11.8  Hz,  2H),  4.69  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.58  -  4.47  (m,  2H),  4.38  -  4.22  (m,  4H),  4.07  -  3.94  (m,  4H),  3.86  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.79  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.75  -  3.59  (m,  6H),  3.02  (s,  1.5H,  NCH3),  2.90  (s,  1.5H,  NCH3),  2.49  -  2.40  (m,  5H),  2.24  -  2.18  (m,  1H),  2.11  -  2.04  (m,  1H),  1.01  (d,  J  =  5.1  Hz,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  930.4
【化１６１】
2019525955.tif 000164
【０１８０】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１４−メチル−４，１３−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１４−ジアザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（２３ｍｇ、１２％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.16  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  7.15  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.12  -  7.06  (m,  3H),  6.75  (dd,  J  =  6.1,  8.4  Hz,  2H),  6.54  (dd,  J  =  8.7,  12.1  Hz,  2H),  4.64  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.58  -  4.46  (m,  3H),  4.34  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.01  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.96  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.81  -  3.76  (m,  1H),  3.75  -  3.62  (m,  7H),  3.58  -  3.51  (m,  4H),  3.08  (s,  1.5H,  NCH3),  2.92  (s,  1.5H,  NCH3),  2.69  (t,  J  =  6.5  Hz,  1H),  2.59  (t,  J  =  6.5  Hz,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  7.8  Hz,  3H),  2.24  -  2.17  (m,  1H),  2.10  -  2.02  (m,  1H),  1.02  (d,  J  =  4.0  Hz,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  958.5
【化１６２】
2019525955.tif 000165
【０１８１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１５−メチル−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（２２０ｍｇ、５７％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.85  (d,  1H,  J  =  2.9  Hz),  7.44  (d,  2H,  J  =  8.1  Hz),  7.40  (d,  2H,  J  =  8.1  Hz),  7.33  (t,  2H,  J  =  7.5  Hz),  7.25  (t,  1H,  J  =  7.3  Hz),  7.20  (d,  2H,  J  =  7.1  Hz),  7.15  (t,  2H,  J  =  7.4  Hz),  7.09  (m,  3H),    6.75  (t,  2H,  J  =  8.0  Hz),  6.54  (t,  2H,  J  =  8.0  Hz),  4.68  (d,  1H,  J  =  2.3  Hz),  4.57-4.47  (m,  3H),  4.33  (dd,  1H,  J  =  4.4  Hz,  J  =  15.5  Hz),  4.28  (s,  1H),  4.18  (s,  1H),  4.05-3.95  (m,  4H),  3.86  (d,  1H,  J  =  11.0  Hz),  3.78  (dd,  1H,  J  =  3.5  Hz,  J  =  10.9  Hz),  3.70-3.60  (m,  10H),  3.01  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.91  (s,  1H,  1.5H,  0.5NCH3),  2.47-2.41  (m,  5H),  2.21  (m,  1H),  2.07  (m,  1H),  1.02  (d,  9H,  J  =  2.9  Hz),  0.89  (t,  3H,  J  =  7.4  Hz).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  974.5
【化１６３】
2019525955.tif 000166
【０１８２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−１７−メチル−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３，１７−ジアザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（２０ｍｇ、１２％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.14  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.15  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.13  -  7.06  (m,  3H),  6.75  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  6.55  (dd,  J  =  8.6,  11.6  Hz,  2H),  4.64  (s,  1H),  4.59  -  4.46  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.01  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.97  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  3.7,  11.1  Hz,  1H),  3.76  -  3.51  (m,  16H),  3.09  (s,  1.5H,  NCH3),  2.93  (s,  1.5H,  NCH3),  2.69  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  2.58  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.24  -  2.17  (m,  1H),  2.10  -  2.02  (m,  1H),  1.03  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  1002.5
【化１６４】
2019525955.tif 000167
【０１８３】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミドを白色の固体（１２ｍｇ、８．６％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.13  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.34  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.15  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.13  -  7.07  (m,  3H),  6.76  (dd,  J  =  6.6,  8.7  Hz,  2H),  6.55  (dd,  J  =  8.7,  12.1  Hz,  2H),  4.64  (s,  1H),  4.59  -  4.46  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.02  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.98  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  3.7,  11.1  Hz,  1H),  3.75  -  3.63  (m,  7H),  3.63  -  3.49  (m,  13H),  3.10  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.93  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.69  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.59  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  6.9,  7.5  Hz,  2H),  2.25  -  2.18  (m,  1H),  2.10  -  2.02  (m,  1H),  1.03  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  1046.5
【化１６５】
2019525955.tif 000168
【０１８４】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカンジアミドを白色の固体（３４ｍｇ、２２％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.29  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.15  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.12  -  7.05  (m,  3H),  6.76  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  6.54  (t,  J  =  9.5  Hz,  2H),  4.69  (s,  1H),  4.61  -  4.53  (m,  2H),  4.49  (s,  1H),  4.34  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.30  (s,  1H),  4.20  (s,  1H),  4.05  -  3.94  (m,  4H),  3.87  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  3.6,  11.0  Hz,  1H),  3.71  -  3.50  (m,  18H),  3.00  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.92  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.50  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.28  -  2.18  (m,  1H),  2.12  -  2.04  (m,  1H),  1.03  (s,  9H),  0.88  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  1062.5
【化１６６】
2019525955.tif 000169
【０１８５】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミドを白色の固体（２４ｍｇ、１６％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.18  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.15  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.12  -  7.06  (m,  3H),  6.76  (dd,  J  =  6.8,  8.9  Hz,  2H),  6.55  (dd,  J  =  8.3,  11.7  Hz,  2H),  4.64  (s,  1H),  4.59  -  4.51  (m,  2H),  4.48  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.01  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.97  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  3.7,  11.1  Hz,  1H),  3.75  -  3.49  (m,  24H),  3.09  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.93  (s,  1.5H,  0.5NCH3),  2.69  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.59  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.43  (q,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.25  -  2.18  (m,  1H),  2.11  -  2.03  (m,  1H),  1.03  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  1090.6
【化１６７】
2019525955.tif 000170
【０１８６】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ４−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ４−メチルスクシンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、８３％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.16  -  7.03  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  18.7,  8.7  Hz,  1H),  6.77  -  6.72  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  19.6,  8.8  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J  =  8.6,  1.6  Hz,  1H),  4.61  -  4.50  (m,  3H),  4.48  -  4.43  (m,  1H),  4.36  (dd,  J  =  15.5,  2.1  Hz,  1H),  4.14  (dt,  J  =  32.5,  5.3  Hz,  1H),  3.98  (dt,  J  =  28.0,  5.4  Hz,  1H),  3.90  -  3.84  (m,  1H),  3.83  -  3.70  (m,  2H),  3.70  -  3.61  (m,  1H),  3.18  (s,  0.8H),  3.07  (s,  0.8H),  3.00  (s,  0.7H),  2.91  (s,  0.7H),  2.84  -  2.51  (m,  4H),  2.50  -  2.42  (m,  5H),  2.24  -  2.16  (m,  1H),  2.10  -  2.02  (m,  1H),  1.03  -  0.97  (m,  9H),  0.91  -  0.87  (m,  3H).    HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  886.4
【化１６８】
2019525955.tif 000171
【０１８７】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ５−メチルグルタルアミドを白色の固体（１６ｍｇ、６７％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.42  (dd,  J  =  8.3,  2.2  Hz,  2H),  7.16  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  12.6,  8.7  Hz,  1H),  6.77  -  6.72  (m,  2H),  6.63  (dd,  J  =  8.6,  1.6  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  13.8,  8.8  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.63  -  4.50  (m,  3H),  4.50  -  4.42  (m,  1H),  4.34  (dd,  J  =  15.5,  4.1  Hz,  1H),  4.15  (dt,  J  =  14.0,  5.3  Hz,  1H),  3.98  (dt,  J  =  9.1,  5.3  Hz,  1H),  3.94  -  3.87  (m,  1H),  3.81  -  3.60  (m,  3H),  3.15  (s,  0.8H),  3.05  (s,  0.8H),  3.00  (s,  0.7H),  2.92  (s,  0.7H),  2.59  -  2.40  (m,  6H),  2.38  -  2.25  (m,  3H),  2.23  -  2.16  (m,  1H),  2.11  -  2.03  (m,  1H),  1.98  -  1.83  (m,  2H),  1.04  -  0.98  (m,  9H),  0.92  -  0.86  (m,  3H).HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  900.4
【化１６９】
2019525955.tif 000172
【０１８８】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ６−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ６−メチルアジパミドを白色の固体（１６ｍｇ、６５％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.97  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.17  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.90  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  -  6.72  (m,  2H),  6.65  -  6.61  (m,  1H),  6.53  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J  =  8.6,  1.4  Hz,  1H),  4.64  -  4.51  (m,  3H),  4.49  -  4.46  (m,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.15  (dt,  J  =  23.3,  5.3  Hz,  1H),  3.98  (dt,  J  =  17.9,  5.3  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  3.81  -  3.73  (m,  2H),  3.66  (dt,  J  =  28.7,  5.4  Hz,  1H),  3.16  (s,  0.8H),  3.06  (s,  0.8H),  2.99  (s,  0.7H),  2.91  (s,  0.7H),  2.55  -  2.37  (m,  6H),  2.36  -  2.17  (m,  4H),  2.11  -  2.04  (m,  1H),  1.72  -  1.55  (m,  4H),  1.01  (s,  9H),  0.89  (td,  J  =  7.5,  2.9  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  914.4
【化１７０】
2019525955.tif 000173
【０１８９】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ７−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ７−メチルヘプタンジアミドを白色の固体（１８ｍｇ、７４％）として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.17  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  6.77  -  6.72  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.53  (dd,  J  =  9.0,  2.5  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.65  -  4.45  (m,  4H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.15  (dt,  J  =  21.6,  5.3  Hz,  1H),  3.98  (dt,  J  =  15.5,  5.3  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.81  -  3.61  (m,  3H),  3.16  (s,  0.8H),  3.06  (s,  0.8H),  2.99  (s,  0.7H),  2.91  (s,  0.7H),  2.52  -  2.34  (m,  6H),  2.35  -  2.17  (m,  4H),  2.11  -  2.03  (m,  1H),  1.69  -  1.54  (m,  4H),  1.41  -  1.31  (m,  2H),  1.02  (d,  J  =  4.4  Hz,  9H),  0.89  (td,  J  =  6.8,  6.3,  2.1  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  928.5
【化１７１】
2019525955.tif 000174
【０１９０】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ８−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ８−メチルオクタンジアミドを白色の固体（２８ｍｇ、８７％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.15  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.16  -  7.03  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.89  (dd,  J  =  8.5,  5.7  Hz,  1H),  6.74  (dd,  J  =  12.2,  8.6  Hz,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.52  (dd,  J  =  8.7,  5.6  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  4.59  -  4.51  (m,  2H),  4.50  -  4.46  (m,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  4.15  (dt,  J  =  24.2,  5.3  Hz,  1H),  3.98  (dt,  J  =  18.8,  5.3  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.81  -  3.72  (m,  2H),  3.65  (dt,  J  =  27.4,  5.3  Hz,  1H),  3.15  (s,  0.8H),  3.05  (s,  0.8H),  2.98  (s,  0.7H),  2.90  (s,  0.7H),  2.52  -  2.42  (m,  5H),  2.38  (dt,  J  =  15.2,  7.6  Hz,  1H),  2.33  -  2.17  (m,  4H),  2.11  -  2.03  (m,  1H),  1.67  -  1.52  (m,  4H),  1.39  -  1.27  (m,  4H),  1.02  (d,  J  =  3.8  Hz,  9H),  0.89  (td,  J  =  7.4,  2.0  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  942.5
【化１７２】
2019525955.tif 000175
【０１９１】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ８−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）オクタンジアミドを白色の固体（２７ｍｇ、８４％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.16  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.75  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.62  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  4.59  -  4.46  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.05  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  3.88  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  11.0,  3.9  Hz,  1H),  3.55  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.45  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  2.52  -  2.42  (m,  5H),  2.29  -  2.13  (m,  5H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.64  -  1.52  (m,  4H),  1.37  -  1.25  (m,  4H),  1.02  (s,  9H),  0.89  (td,  J  =  7.4,  1.9  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  928.5
【化１７３】
2019525955.tif 000176
【０１９２】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ９−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ９−メチルノナンジアミドを白色の固体（１２ｍｇ、５０％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.16  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.89  (dd,  J  =  8.7,  7.0  Hz,  1H),  6.74  (dd,  J  =  12.9,  8.7  Hz,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.52  (dd,  J  =  8.9,  7.0  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.60  -  4.46  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.15  (dt,  J  =  30.4,  5.3  Hz,  1H),  3.98  (dt,  J  =  25.1,  5.3  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.82  -  3.72  (m,  2H),  3.70  -  3.61  (m,  1H),  3.16  (s,  0.8H),  3.06  (s,  0.8H),  2.98  (s,  0.7H),  2.90  (s,  0.7H),  2.50  -  2.42  (m,  5H),  2.40  -  2.35  (m,  1H),  2.33  -  2.18  (m,  4H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.65  -  1.53  (m,  4H),  1.39  -  1.25  (m,  6H),  1.03  (s,  9H),  0.89  (td,  J  =  7.4,  1.7  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  956.5
【化１７４】
2019525955.tif 000177
【０１９３】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１０−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１０−メチルデカンジアミドを白色の固体（１５ｍｇ、６２％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.16  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.89  (dd,  J  =  8.5,  5.3  Hz,  1H),  6.79  -  6.71  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.54  -  6.50  (m,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.60  -  4.52  (m,  2H),  4.50  -  4.47  (m,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  4.15  (dt,  J  =  28.2,  5.2  Hz,  1H),  3.99  (dt,  J  =  22.4,  5.3  Hz,  1H),  3.90  (dd,  J  =  11.3,  2.1  Hz,  1H),  3.82  -  3.73  (m,  2H),  3.66  (dt,  J  =  28.3,  5.3  Hz,  1H),  3.16  (s,  0.8H),  3.06  (s,  0.8H),  2.99  (s,  0.7H),  2.91  (s,  0.7H),  2.50  -  2.42  (m,  5H),  2.41  -  2.35  (m,  1H),  2.33  -  2.18  (m,  4H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.64  -  1.52  (m,  4H),  1.38  -  1.25  (m,  8H),  1.02  (d,  J  =  3.4  Hz,  9H),  0.89  (td,  J  =  7.5,  1.3  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  970.5
【化１７５】
2019525955.tif 000178
【０１９４】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１１−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１１−メチルウンデカンジアミドを白色の固体（１３ｍｇ、５５％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.94  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.16  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.92  -  6.85  (m,  1H),  6.80  -  6.69  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.52  (dd,  J  =  8.8,  4.0  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.59  -  4.51  (m,  2H),  4.50  -  4.47  (m,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.16  (dt,  J  =  26.4,  5.3  Hz,  1H),  3.99  (dt,  J  =  20.6,  5.3  Hz,  1H),  3.90  (dd,  J  =  11.3,  1.7  Hz,  1H),  3.82  -  3.73  (m,  2H),  3.66  (dt,  J  =  26.5,  5.3  Hz,  1H),  3.16  (s,  0.8H),  3.06  (s,  0.8H),  2.99  (s,  0.7H),  2.91  (s,  0.7H),  2.50  -  2.42  (m,  5H),  2.40  -  2.34  (m,  1H),  2.32  -  2.18  (m,  4H),  2.11  -  2.04  (m,  1H),  1.64  -  1.52  (m,  4H),  1.37  -  1.25  (m,  10H),  1.03  (d,  J  =  3.5  Hz,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  984.5
【化１７６】
2019525955.tif 000179
【０１９５】
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ８−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）オクタンジアミドを白色の固体（２７ｍｇ、８４％）として得た。
1H  NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.16  -  7.04  (m,  6H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.75  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.62  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  4.59  -  4.46  (m,  3H),  4.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.05  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  3.88  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  11.0,  3.9  Hz,  1H),  3.55  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.45  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  2.52  -  2.42  (m,  5H),  2.29  -  2.13  (m,  5H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  1.64  -  1.52  (m,  4H),  1.37  -  1.25  (m,  4H),  1.02  (s,  9H),  0.89  (td,  J  =  7.4,  1.9  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  928.5
実施例４．Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（キナゾリン−６−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルウンデカンジアミド
【化１７７】
2019525955.tif 000180
【０１９６】
Ｎ１−（２−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（キナゾリン−６−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルウンデカンジアミド．
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルから１０％メタノールへの勾配）によって精製して、鈴木カップリング中間体を固体（１２０ｍｇ、５５％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６２．３。メタノール（５ｍＬ）中の鈴木カップリング中間体（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（４．０Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、次いで、溶液を室温で一晩撹拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、タモキシフェン酸（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
1H-NMR  (600  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.61  (s,  1H),  7.82  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.17  -  7.06  (m,  5H),  6.75  (dd,  J  =  10.3,  8.8  Hz,  2H),  6.64  -  6.47  (m,  2H),  6.25  (s,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.60  -  4.47  (m,  3H),  4.38  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  4.01  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.97  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  3.80  (dd,  J  =  10.9,  3.9  Hz,  1H),  3.68  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.64  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.06  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.91  (s,  1.5H,  0.5NH3),  2.48  -  2.16  (m,  7H),  2.10  -  2.03  (m,  1H),  1.65  -  1.50  (m,  4H),  1.38  -  1.22  (m,  10H),  1.04  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  HRMS  (ESI-TOF)  m/z:  [M+H]+  999.6.
実施例５．ＭＣＦ−７細胞に対する本開示の化合物の分解活性。
【０１９７】
１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−グルタミン（２９．２ｍｇ／ｍＬ）および１×ペニシリンストレプトマイシン（１０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン；１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン；Ｃｏｒｎｉｎｇ，３０−００９−ＣＩ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｃｅｌｌｇｒｏ，１５−０１３−ＣＭ）中で、ＭＣＦ−７細胞を維持した。得られたＭＣＦ−７細胞を細胞１×１０５個／ウェルで２４ウェルプレートにプレーティングし、翌日、様々な濃度の化合物を細胞培地に添加した。化合物で細胞培地を処理した後、細胞プレートを３７℃で２０時間インキュベートした。冷却後、ＳＤＳローディングバッファーの添加によって、細胞を溶解した。得られた細胞溶解物を、マウス抗ヒトＥＲαモノクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，＃ＳＣ−８００２）および１：１０００ヤギ抗ヒトアクチンポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．＃ＳＣ−１６１６）の一次抗体を用いる標準的なプロトコールによる免疫ブロッティングに供した。ｐｉｃｏＬＵＣＥＮＴ（商標）ＰＬＵＳ−ＨＲＰ  ＥＣＬ（Ｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，７８６−１６５）およびＬＩ−ＣＯＲ  Ｃデジタルイメージングシステムを使用して、ウエスタンブロットの結果を可視化した。
【表２−１】
2019525955.tif 000181
【表２−２】
2019525955.tif 000182
【０１９８】
図２では、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭおよび３μＭの濃度で化合物１を添加したところ、エストロゲン受容体アルファ分解がもたらされた。図３Ａおよび３Ｂでは、１ｎＭ〜１μＭで変動する濃度で化合物１、２、３、および４を添加した。化合物１、２、３および４による処理はすべて、対照と比較した場合、エストロゲン受容体アルファの分解をもたらした。エストロゲン受容体アルファ分解の誘導において、化合物１および２は、化合物３および４よりも強力である。
【０１９９】
効力に対する鎖長の効果を研究した。ＭＣＦ７細胞またはＬＴＥＤ細胞をプレーティングし、９０％コンフルエントまで一晩成長させた。以下に示されているように、異なる化合物で細胞を処理した。細胞からタンパク質を収集するために、ＰＢＳで細胞を洗浄し、Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファー（１×）（ＶＷＲ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）でタンパク質を収集した。細胞溶解物中のタンパク質（２５μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＰＶＤＦ膜に移した。ブロッキングバッファー（１×ＴＢＳＴ中５％ミルク）と共に室温で３０分間インキュベートすることによって、非特異的結合をブロッキングした。次いで、膜を一次抗体マウス抗ＥＲα（１：５００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）またはヤギ抗アクチン（１：４，０００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と共に４℃で一晩インキュベートし、続いて、ＴＢＳＴで３回洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートウサギ抗マウスまたは抗ヤギＩｇＧ（１：５，０００）と共に１時間インキュベートした。ＴＢＳＴ洗浄後、増強化学発光キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ブロットを発色させた。ケミドックタッチシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）によってバンドをイメージングし、ＩｍａｇｅＪによって定量した。
【０２００】
図４Ａは、式：
【化１７８】
2019525955.tif 000183
の化合物のリンカー長に応じたエストロゲン受容体アルファ分解を示す。同様に、図４Ｂは、式：
【化１７９】
2019525955.tif 000184
の化合物のリンカー長に応じたエストロゲン受容体アルファ分解を示す。図４Ｃは、エストロゲン受容体アルファ分解ＩＣ５０とリンカー長との間の関係を示す。表３は、図４Ｃに示されているＩＣ５０値を含む：
【表３】
2019525955.tif 000185
【０２０１】
上記と同じ手順を使用して、エストロゲン受容体アルファに対する化合物Ａ（
【化１８０】
2019525955.tif 000186
）および化合物Ｂ（
【化１８１】
2019525955.tif 000187
）の活性を研究した。驚くべきことに、図５に示されているように、タモキシフェン部分に隣接するカルボニルの存在が重要であることが見出された。化合物Ｂは、重要なカルボニル基を欠く化合物Ａよりも１０倍強力であることが見出された。
実施例６．本開示の化合物および様々な文献化合物のエストロゲン受容体アルファ分解活性の比較．
【０２０２】
この研究では、以下の化合物を使用した。
【表４】
2019525955.tif 000188
【０２０３】
実施例５に記載されているように、化合物Ａ、ＢおよびＣでＭＣＦ−７細胞を処理した。図５に示されているように、本開示の化合物Ａは、化合物ＢおよびＣの両方よりも強力である。
実施例７．エストロゲン受容体アルファ分解時間依存性研究．
【０２０４】
１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−グルタミン（２９．２ｍｇ／ｍＬ）およびペニシリンストレプトマイシン（１０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン；１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン；Ｃｏｒｎｉｎｇ，３０−００９−ＣＩ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｃｅｌｌｇｒｏ，１５−０１３−ＣＭ）中で、ＭＣＦ−７細胞を維持した。次いで、これらの細胞を細胞１×１０５個／ウェルで２４ウェルプレートにプレーティングし、翌日、化合物１を１００ｎＭの最終濃度で２４ウェルプレートの各ウェルに添加した。１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間および４８時間の時点で、細胞を溶解した。細胞を溶解したら、１：５００マウス抗ヒトＥＲαモノクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，＃ＳＣ−８００２）および１：１０００ヤギ抗ヒトアクチンポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．＃ＳＣ−１６１６）を用いて、エストロゲン受容体アルファおよびアクチンを検出した。図７は、４８時間の過程の様々な時点における化合物１の分解活性を示す。
【０２０５】
同様に、表５に列挙されている化合物について、エストロゲン受容体アルファ分解時間依存性を研究した。
【表５−１】
2019525955.tif 000189
【表５−２】
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【０２０６】
化合物Ａ〜Ｄについて、時間に応じたエストロゲン受容体アルファが図８に示されている。
実施例８．エストロゲン受容体アルファ分解のプロテアソーム依存性
【０２０７】
１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−グルタミン（２９．２ｍｇ／ｍＬ）およびペニシリンストレプトマイシン（１０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン；１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン；Ｃｏｒｎｉｎｇ，３０−００９−ＣＩ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｃｅｌｌｇｒｏ，１５−０１３−ＣＭ）中で、ＭＣＦ−７細胞を維持した。これらの細胞を細胞１×１０５個／ウェルで２４ウェルプレートにプレーティングし、翌日、１００ｎＭの化合物１（
【化１８２】
2019525955.tif 000191
）を単独で、または５μＭのＭＧ−１３２Ａ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，Ｓ２６１９）と組み合わせて添加した。次いで、細胞を３７℃で２０時間インキュベートし、冷却後、細胞を溶解した。細胞溶解物を、マウス抗ヒトエストロゲン受容体アルファモノクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，＃ＳＣ−８００２）および１：１０００ヤギ抗ヒトアクチンポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．＃ＳＣ−１６１６）の一次抗体を用いる標準的なプロトコールによる免疫ブロッティングに供した。ｐｉｃｏＬＵＣＥＮＴ（商標）ＰＬＵＳ−ＨＲＰ  ＥＣＬ（Ｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，７８６−１６５）およびＬＩ−ＣＯＲ  Ｃデジタルイメージングシステムを使用して、ウエスタンブロットの結果を可視化した。図９Ａは、本開示の化合物によって誘導されたエストロゲン受容体アルファ分解のプロテアソーム依存性を示す。同様に、図９Ｂは、それぞれ１００ｎＭ、１０μＭおよび１μＭにおいて単独でならびにタモキシフェンおよびエクスポマイシンの存在下で化合物１を使用した処置の効果を示す。
実施例９．本開示の化合物は、エストロゲン受容体アルファを有する細胞に対する選択性を示す。
【０２０８】
１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−グルタミン（２９．２ｍｇ／ｍＬ）およびペニシリンストレプトマイシン（１０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン；１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン；Ｃｏｒｎｉｎｇ，３０−００９−ＣＩ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｃｅｌｌｇｒｏ，１５−０１３−ＣＭ）中で、ＭＣＦ−７細胞を維持した。これらの細胞を細胞２×１０４個／ウェルで２４ウェルプレートにプレーティングし、翌日、様々な濃度（１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭおよび１ｎＭ）の化合物１（
【化１８３】
2019525955.tif 000192
）を培地に添加し、各濃度を４連で添加した。各２４時間の時点で、１セットの各濃度の細胞をトリプシン処理し、０．４％トリパンブルー溶液（Ｃｏｒｎｉｎｇ，２５−９００−ＣＩ）と１：１（ｖ／ｖ）混合した。血球計を使用して顕微鏡下で、生細胞をカウントした。トリプルネガティブ乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１を使用して、同じ手順を繰り返した。
【０２０９】
図１０Ａおよび１０Ｂは、本開示の化合物が、エストロゲン受容体アルファ陰性（１０Ｂ）よりもエストロゲン受容体アルファ陽性（１０Ａ）に対して選択的であることを実証している。
実施例１０．本開示の化合物は、エストロゲン受容体アルファについて陽性の他の細胞型に対して活性である。
【０２１０】
１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−グルタミン（２９．２ｍｇ／ｍＬ）およびペニシリンストレプトマイシン（１０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン；１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン；Ｃｏｒｎｉｎｇ，３０−００９−ＣＩ）および５μｇ／ｍＬウシインスリンを補充したＲＰＭＩ１６４０中で、Ｔ４７Ｄ細胞を維持した。得られたＴ４７Ｄ細胞を細胞１×１０５個／ウェルで２４ウェルプレートにプレーティングし、翌日、様々な濃度の化合物を細胞培地に添加した。化合物で細胞培地を処理した後、細胞プレートを２０時間インキュベートした。冷却後、細胞を溶解した。得られた細胞溶解物を、マウス抗ヒトＥＲαモノクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，＃ＳＣ−８００２）および１：１０００ヤギ抗ヒトアクチンポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．＃ｓｃ−１６１６）の一次抗体を用いる標準的なプロトコールによる免疫ブロッティングに供した。ｐｉｃｏＬＵＣＥＮＴ（商標）ＰＬＵＳ−ＨＲＰ  ＥＣＬ（Ｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，７８６−１６５）およびＬＩ−ＣＯＲ  Ｃデジタルイメージングシステムを使用して、ウエスタンブロットの結果を可視化した。図１１は、様々な濃度における、エストロゲン受容体アルファ分解に対する、化合物１によって誘導される効果を示す。
実施例１１．本開示の化合物の薬物動態研究。
【０２１１】
表６に示されているように、化合物１（
【化１８４】
2019525955.tif 000193
）を製剤化した。
【表６】
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【０２１２】
９匹のマウスを３つの群（マウス３匹／群）に分けた。上記の製剤の１つを５０ｍｇ／ｋｇで各マウスに経口投与した。投与した用量は、１０ｍＬ／ｋｇであった。製剤１を群１に投与し、群１のマウスは給餌状態であった。製剤２を群２に投与し、群２のマウスは絶食状態であった。製剤３を群３に投与し、群３のマウスは給餌状態であった。
【０２１３】
投与後、０．２５時間、１時間、２時間および４時間の時点で、各マウスから血液サンプルを収集した。抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを用いて、サンプルを収集した（血液１ｍＬ当たり１０μＬの２０％Ｋ２ＥＤＴＡ溶液）。遠心分離によって血漿を直ぐに単離し、ＬＣ／ＭＳを使用して分析まで−７０±１０℃で保存した。
【０２１４】
図１２（半対数スケール）は、製剤１および２の投与が、４時間の時点で、血中において相当量の化合物１をもたらしたことを示す。表７は、様々な製剤の薬物動態パラメータを示す。
【表７】
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実施例１２．ＭＣＦ−７乳癌異種移植モデルにおけるエストロゲン受容体アルファ発現の測定．
【０２１５】
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）のガイドラインに準拠するＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたガイドラインにしたがって、動物実験を実施した。
【０２１６】
短時間チャレンジアッセイでは、ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を有する雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１７−βエストラジオールを補給）を、ビヒクル中の化合物１（５ｍｇ／ｋｇ、３回投与／日、腹腔内）で、またはビヒクルのみによって１日間処置した。（ビヒクル溶液は、１０％エタノール、２０％ソルトール、２０％ＰＧ、５０％カプチゾールである。１日処置の終了時に、各動物由来の腫瘍組織を収集し、ＥＲαおよびアクチンのウエスタンブロット分析に供した。
化合物１：
【化１８５】
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【０２１７】
腫瘍成長阻害研究では、ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２１１ｍｍ３）を有する雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１７−βエストラジオールを補給）を、Ａｃｃｕｔａｒ−１５３（１０ｍｇ／日）を含むビヒクルで、またはビヒクルのみによって３週間腹腔内処置した。体重および腫瘍体積（腫瘍体積＝［長さ×幅２］／２）を週２回モニタリングした。研究の終了時に、さらなる分析のために、各動物の血漿、腫瘍組織および器官（脳、肝臓、腎臓）を収集した。
【０２１８】
図１３に示されているように、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、エストロゲン受容体アルファ発現の９０％の減少をもたらしたが、これは、本開示の化合物が様々な器官の組織に浸透し得ることを実証している。
実施例１３．本開示の化合物は、ＭＣＦ−７乳癌由来マウス異種移植モデルにおける癌細胞成長を阻害する。
【０２１９】
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積は２１１ｍｍ３であった）を有する雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１７−βエストラジオールを補給）を、ビヒクル中の化合物：
【化１８６】
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（１０ｍｇ／日、腹腔内）ビヒクルで、またはビヒクルのみによって３週間処置した。体重および腫瘍体積（腫瘍体積＝［長さ×幅２］／２）を週２回モニタリングした。研究の終了時に、さらなる分析のために、各動物の血漿、腫瘍組織および器官（脳、肝臓、腎臓）を収集した。腫瘍成長阻害研究を２回実施した。
【０２２０】
図１４Ａは、対照群のマウスと対比した、処置群のマウスの腫瘍重量の有意な減少を示す。同様に、図１４Ｂおよび１４Ｃは、対照群のマウスと対比した、処置群のマウスの、時間に応じたそれぞれ腫瘍体積および腫瘍体積％変化を示す。
実施例１４．タモキシフェン耐性腫瘍細胞における化合物活性の評価
【０２２１】
長期エストロゲン枯渇（ＬＴＥＤ）細胞株ベースの細胞増殖アッセイ（タモキシフェン耐性細胞株）において、化合物１
【化１８７】
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の阻害活性を、タモキシフェンおよびフルベストラントのものと比較した。ＬＴＥＤ細胞を細胞０．３×１０４個／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングし、４日間アッセイした。結果に示されているように、化合物を異なる最終濃度で培地に添加した。化合物曝露中、培地を毎日交換した。
【０２２２】
プロトコールにしたがって、細胞生存アッセイのためのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、相対細胞数を決定した。化合物曝露後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（１００μＬ）を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）を決定した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（１００μＬ）を無細胞培地に添加して、バックグラウンド値を得た。照度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＳｐｉｒｅ）によって、発光を決定した。方程式：
（（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド）／（ＲＬＵ未処理−ＲＬＵバックグラウンド））×１００＝％−生存率
にしたがって、各サンプルの相対生存率（パーセンテージ単位）を決定した。
【０２２３】
図１５Ａは、阻害剤濃度に応じた細胞数の変化を示す。図１５Ｂは、阻害剤濃度に応じたエストロゲン受容体アルファ発現の変化を示す。
【０２２４】
本開示の多くの特徴および利点は、詳細な明細書から明らかであるので、添付の特許請求の範囲によって、本開示の真の趣旨および範囲内に包含される本開示のすべてのこのような特徴および利点がカバーされることを意図する。さらに、当業者であれば、多数の改変およびバリエーションを容易に想到するので、例証および記載されている厳密な構成および操作に本開示を限定することは望ましくなく、したがって、すべての適切な改変および均等物が本開示の範囲内に入るということができる。
【０２２５】
また、当業者であれば、本開示のいくつかの目的を実行するために、本開示の基礎となる概念は、他の構造、方法およびシステムを設計するための基礎として容易に使用され得ると認識するであろう。したがって、特許請求の範囲は、上記説明または実施例によって限定されるとみなされるべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【国際調査報告】
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