【手続補正書】
【提出日】令和3年11月18日(2021.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、前糖尿病、耐糖能異常、肝炎、および／または炎症性肝疾患からなる群から選択される障害を治療するかまたはその発症を制限するための医薬組成物であって、細胞外ヒトメタロチオネイン（ＭＴ）の阻害剤の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記対象が、糖尿病を有するか、または糖尿病を発症するリスクがあり、前記医薬組成物が、糖尿病を治療するかまたはその発症を制限するのに役立つ、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記対象が、１型糖尿病のリスクがあり、前記医薬組成物が、前記対象におけるＩ型糖尿病の発症を制限するのに役立つ、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象が、１型糖尿病を有する親もしくは兄弟、膵臓腫瘍、膵炎、膵島細胞自己抗体、インスリン自己抗体、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（ＧＡＤＡ）、インスリノーマ関連（ＩＡ−２）自己抗体、亜鉛トランスポーター自己抗体（ＺｎＴ８）、ＤＲＢ１  ０４０１、ＤＲＢ１  ０４０２、ＤＲＢ１  ０４０５、ＤＱＡ  ０３０１、ＤＱＢ１  ０３０２、およびＤＱＢ１  ０２０１からなる群から選択されるＩＤＤＭ１遺伝子のバリアント；多尿症、多飲症、口渇、多食症、疲労、または体重減少を含むが、これらに限定されない１型糖尿病のリスク因子のうちの１つ以上を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記対象が１型糖尿病を有し、前記医薬組成物が前記対象におけるＩ型糖尿病を治療するのに役立つ、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記治療が、インスリン注射を必要とする頻度を低減すること、膵臓ベータ細胞の破壊、高血糖、低血糖、多尿症、多食症、多飲症、体重減少、かすみ目、疲労、創傷治癒能力の低下、尿路感染症、性機能障害、口渇、糖尿病性ケトアシドーシス、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、脳卒中、腎不全、および足部潰瘍を含むが、これらに限定されない前記対象における１型糖尿病合併症の発症または進行を遅延させること、ならびに膵臓または膵島細胞移植の必要性を遅らせることのうちの１つ以上を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記対象が２型糖尿病のリスクがあり、前記医薬組成物が前記対象における２型糖尿病の発症を制限するのに役立つ、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象が、肥満、喫煙、座りがちな生活様式、２型糖尿病を有する親または兄弟、前糖尿病、前糖尿病を有する親または兄弟、貧しい食生活（例えば、脂肪の過多、繊維の不足、単純糖質の過多など）、年齢が５０歳以上、高血圧、高コレステロール、テストステロン欠乏症、メタロチオネイン１  Ａ（ＭＴ１Ａ）ｒｓ８０５２３９４遺伝子座（Ｇ変化）一塩基多型、および妊娠糖尿病の既往歴を含むが、これらに限定されない２型糖尿病の１つ以上のリスク因子を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記対象が２型糖尿病を有し、前記医薬組成物が前記対象における２型糖尿病を治療するのに役立つ、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記治療が、高血糖、低血糖、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、タンパク尿、糸球体クリアランス異常、糖尿病性循環障害、腎不全、心血管疾患、多尿症、多飲症、体重減少、脳卒中を含むが、これらに限定されない２型糖尿病合併症のうちの１つ以上を制限すること、およびインスリンまたは他の療法を必要とする頻度を低減することを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記対象が前糖尿病を有し、前記医薬組成物が前記対象における前糖尿病を治療するのに役立つ、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記治療が、２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、および／または心血管疾患を含むが、これらに限定されない前糖尿病の１つ以上の合併症の進行を制限または遅延させることを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が欠陥的糖不耐症を有し、前記医薬組成物が前記対象における耐糖能異常を治療するのに役立つ、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記治療が、２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、および／または心血管疾患を含むが、これらに限定されない耐糖能異常の１つ以上の合併症の進行を制限または遅延させることを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記対象が肝炎を有し、前記医薬組成物が前記対象における肝炎を治療するのに役立つ、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記治療が、皮膚および／または白目の黄色変色、食欲不振、嘔吐、疲労、腹痛、下痢、急性肝不全、肝臓の瘢痕化、肝不全、ならびに肝癌を含むが、これらに限定されない肝炎の１つ以上の合併症の進行を制限または遅延させることを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記対象が炎症性肝疾患を有し、前記医薬組成物が前記対象における前記炎症性肝疾患を治療するのに役立つ、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記炎症性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記治療が、疲労、倦怠感、肝線維症、肝癌、および／または肝硬変を含むが、これらに限定されない炎症性肝疾患の１つ以上の合併症の進行を制限または遅延させることを含む、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記細胞外ヒトＭＴの阻害剤が、抗ＭＴ抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および／または細胞外ヒトＭＴに特異的に結合するアプタマーを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記細胞外ヒトＭＴの阻害剤が、抗ＭＴ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗ＭＴ抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記抗ＭＴ抗体が、ヒト化抗ＭＴ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記細胞外ヒトＭＴの阻害剤が、膵臓または肝細胞標的化部分に連結されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記細胞標的化部分が、膵臓細胞標的化部分であり、前記膵臓細胞標的化部分が、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、膵臓ペプチド（ＰＰＹ）、およびエキセンディン−４を含むが、これらに限定されない、膵臓β細胞に優先的に結合する１つ以上のペプチドまたは他の部分を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記細胞標的化部分が肝細胞標的化部分であり、前記肝細胞標的化部分が、スポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）、ＣＳＰ領域Ｉ、ＣＳＰ  Ｉプラス、ラクトサミン化ヒト血清アルブミン、グリコシル化リポタンパク質、およびアラビノガラクタンを含むが、これらに限定されない、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
組成物であって、
（ａ）細胞外ヒトメタロチオネイン（ＭＴ）の阻害剤と、
（ｂ）前記細胞外ヒトＭＴの阻害剤に連結された膵臓または肝細胞標的化部分と、を含む、組成物。
【請求項３０】
前記阻害剤が、ヒトメタロチオネイン（ＭＴ）に特異的に結合する抗メタロチオネイン抗体またはそのフラグメントを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記抗ＭＴ抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗ＭＴ抗体が、ヒト化抗ＭＴ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３０または３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記細胞標的化部分が、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、膵臓ペプチド（ＰＰＹ）、およびエキセンディン−４からなる群から選択される膵臓細胞標的化部分である、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記細胞標的化部分が、スポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）、ＣＳＰ領域Ｉ、ＣＳＰ  Ｉプラス、ラクトサミン化ヒト血清アルブミン、グリコシル化リポタンパク質、およびアラビノガラクタンからなる群から選択される肝細胞標的化部分であり、前記肝細胞標的化部分が、スポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）、ＣＳＰ領域Ｉ、ＣＳＰ  Ｉプラス、ラクトサミン化ヒト血清アルブミン、グリコシル化リポタンパク質、およびアラビノガラクタンを含むが、これらに限定されない、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記細胞標的化部分がペプチド性であり、前記組成物が組換えポリペプチドを含む、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組換えポリペプチドをコードする、組換え核酸。
【請求項３７】
請求項３６に記載の組換え核酸を含む、組換え発現ベクター。
【請求項３８】
請求項３７に記載の組換え発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。
【請求項３９】
組成物であって、
（ａ）細胞外ヒトメタロチオネイン（ＭＴ）の阻害剤と、
（ｂ）インスリン、メトホルミン、プラムリンチド、スルホニル尿素（グリブリド、グリピジド、およびグリメピリドを含むが、これらに限定されない）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含むが、これらに限定されない）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含むが、これらに限定されない）、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、サクサグリプチン、およびリナグリプチンを含むが、これらに限定されない）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、およびセマグルチドを含むが、これらに限定されない）、ＳＧＬＴ２阻害剤（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、およびエンパグリフロジンを含むが、これらに限定されない）、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、アデフォビル、テルビブジン、シメプレビル、ソホスブビル、インターフェロン、またはリバビリンのうちの１つ以上と、を含む、組成物。
【請求項４０】
前記阻害剤が、ヒトメタロチオネイン（ＭＴ）に特異的に結合する抗メタロチオネイン抗体またはそのフラグメントを含む、請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
前記抗ＭＴ抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記抗ＭＴ抗体が、ヒト化抗ＭＴ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
医薬組成物であって、
（ａ）請求項２９〜３５もしくは３９〜４２のいずれか一項に記載の組成物、請求項３６に記載の組換え核酸、請求項３７に記載の組換え発現ベクター、または請求項３８に記載の組換え宿主細胞と、
（ｂ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
糖尿病、前糖尿病、耐糖能異常、肝炎、および／または炎症性肝疾患からなる群から選択される障害を治療するかまたはその発症を制限するための医薬の製造のための、請求項２９〜３５もしくは３９〜４２のいずれか一項に記載の組成物、請求項３６に記載の組換え核酸、請求項３７に記載の組換え発現ベクター、または請求項３８に記載の組換え宿主細胞、または請求項４３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
前記細胞外ヒトＭＴの阻害剤が、請求項２９〜３５もしくは３９〜４２のいずれか一項に記載の組成物、請求項３６に記載の組換え核酸、請求項３７に記載の組換え発現ベクター、または請求項３８に記載の組換え宿主細胞、または請求項４３に記載の医薬組成物を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。