(57)【要約】本発明は、がんのための診断及び治療方法ならびに組成物を提供する。本発明は、がんに罹患している患者が、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定する方法、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に対するがんに罹患している患者の応答性を予測する方法、がんに罹患している患者のための治療法を選択する方法、ならびに本発明のバイオマーカーの発現レベル（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の発現レベル）に基づいてがんを治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）シグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受け得るがんに罹患している患者を特定する方法であって、前記患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、前記試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルが、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療が有効であり得る者として前記患者を特定する、前記方法。
【請求項２】
がんに罹患している患者の治療に対する治療有効性を最適化する方法であって、前記患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、前記試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルが、前記患者が１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項３】
１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に対するがんに罹患している患者の応答性を予測する方法であって、前記患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、前記試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルが、前記患者が１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項４】
がんに罹患している患者に対する治療を選択する方法であって、前記患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、前記試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルが、前記患者が１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項５】
前記方法が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも４つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも４つの遺伝子が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、及びＳＰＲＹ４を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも５つの遺伝子が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、及びＰＨＬＤＡ１を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも６つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも６つの遺伝子が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、及びＥＴＶ５を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも７つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも７つの遺伝子が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、及びＤＵＳＰ４を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも８つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも８つの遺伝子が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、及びＣＣＮＤ１を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも９つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、請求項５〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも９つの遺伝子が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、及びＥＰＨＡ２を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の発現レベルを決定することを含む、請求項５〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ＭＡＰＫ活性スコアを決定することをさらに含み、前記ＭＡＰＫ活性スコアが、アルゴリズム：
2019518426.tif 000010
に従って決定され、式中、ｚｉは、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化された各遺伝子のｚスコアであり、ｎは、前記セットを構成する遺伝子の数である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高いＭＡＰＫ活性スコアが、高いＭＡＰＫ活性スコアであり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも低いＭＡＰＫ活性スコアが、低いＭＡＰＫ活性スコアであり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が低い患者を特定する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、高いＭＡＰＫ活性スコアを有し、前記方法が、前記患者に、治療有効量の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の前記投与が、前記少なくとも１つの遺伝子の前記発現レベルの前記決定後である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の前記投与が、前記少なくとも１つの遺伝子の前記発現レベルの前記決定前である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
がんに罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含み、前記患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルが、参照レベルと比較して増加することが判定されている、前記方法。
【請求項２５】
少なくとも４つの遺伝子の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、及びＳＰＲＹ４の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、及びＰＨＬＤＡ１の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも６つの遺伝子の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、及びＥＴＶ５の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも７つの遺伝子の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、及びＤＵＳＰ４の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも８つの遺伝子の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、及びＣＣＮＤ１の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加すると判定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも９つの遺伝子の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、及びＥＰＨＡ２の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の発現レベルが、参照レベルと比較して、前記患者試料中で増加することが判定されている、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
高いＭＡＰＫ活性スコアが、アルゴリズム：
2019518426.tif 000011
に従って、前記患者に対して決定されており、式中、ｚｉは、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化された各遺伝子のｚスコアであり、ｎは、前記セットを構成する遺伝子の数であり、前記高いＭＡＰＫ活性スコアが、前記ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高く、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＭＡＰＫ活性スコア中央値が、前記がんに対して予め定義されたＭＡＰＫ活性スコア中央値である、請求項１９〜２３及び３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記予め定義されたＭＡＰＫ活性スコア中央値が、前記がんに罹患している患者からの複数の試料から判定される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者から得られた前記試料が、組織試料、全血試料、血漿試料、または血清試料である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、遺伝子発現プロファイリング、遺伝子発現の連続分析、マイクロアレイ分析、または全ゲノム配列決定によって決定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ−Ｓｅｑによって決定される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんが、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肛門癌、陰茎癌、及び頭頸部癌から成る群から選択される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、及び子宮頸癌から成る群から選択される、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記がんが、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、または胃癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記がんが、肺癌である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記がんが、皮膚癌である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記皮膚癌が、黒色腫である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記黒色腫が、転移性黒色腫である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記黒色腫が、局所進行性黒色腫である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
ＭＥＫ阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセチニブ、レファメチニブ、ＧＤＣ−０６２３、ＰＤ−０３２５９０１、及びＢＩ−８４７３２５、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＭＥＫ阻害剤が、コビメチニブまたはコビメチニブヘミフマレートである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＥＲＫ阻害剤が、ラボキセルチニブ（ＧＤＣ−０９９４）、ウリキセルチニブ（ＢＶＤ−５２３）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＥＲＫ阻害剤が、ラボキセルチニブまたはラボキセルチニブベシレート（ラボキセルチニブ  ｂｅｓｙｌａｔｅ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＢＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＧＤＣ−０８７９、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、及びソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＢＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が、ＣＲＡＦ阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＲＡＦ阻害剤が、汎ＲＡＦ阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記汎ＲＡＦ阻害剤が、ＬＹ−３００９１２０、ＨＭ９５５７３、ＬＸＨ−２５４、ＭＬＮ２４８０、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３、ＲＸＤＸ−１０５、ＢＡＬ３８３３、レゴラフェニブ、及びソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者に、さらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記さらなる治療剤が、さらなるＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が、併用投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が、連続的に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が、コビメチニブ及びベムラフェニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記さらなる治療剤が、抗癌剤である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗癌剤及び前記１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が、併用投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗癌剤及び前記１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が、連続的に投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗癌剤が、化学療法剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及び免疫療法剤から成る群から選択される、請求項７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗癌剤が、化学療法剤である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受け得る患者を特定するためのキットであって、
（ａ）ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチドと、
（ｂ）１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受け得る患者を特定するために、前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを使用するための取扱説明書と、を含む、前記キット。
【請求項７７】
ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも４つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１７年４月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４−１３３ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿４＿１０＿１７＿ＳＴ２５と命名され、１００，５７０バイトの大きさである。
【０００２】
本発明は、ＭＡＰＫ（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）シグナル伝達阻害剤を使用して増殖性細胞障害（例えば、がん）の治療のための診断及び治療方法に関する。関連キット及び組成物も提供される。
【背景技術】
【０００３】
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も死に至る危険のある脅威のうちの１つである。ある特定のがんは、制御されていない様式で転移し、急速に成長し、適時検出及び治療を極めて困難にし得る。米国では、がんは、毎年１３０万人近くの新たな患者を侵し、心疾患に続く死因の第２位であり、これは４つの死因のうちのほぼ１つを占める。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、３０％超のヒトがんにおいて、最も一般的には、ＫＲＡＳ及び／またはＢＲＡＦの変異を介して経路のＭＥＫ／ＥＲＫアームにおいて活性化する。ＲＡＳ変異は、膵臓腫瘍の９０％、肺腺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））腫瘍の３５％、結腸直腸腫瘍の４５％、及び黒色腫腫瘍の１５％の頻度で生じる。ＢＲＡＦ変異は、黒色腫腫瘍の６６％及び結腸直腸腫瘍の１２％で生じる。ＫＲＡＳ変異を有する腫瘍は、ＭＡＰＫシグナル伝達の活性化により、ＭＥＫ阻害に対して感受性があると予測された。しかしながら、単剤療法としてまたは化学療法と組み合わせた、複数の臨床治験におけるＭＥＫ阻害剤は、ＫＲＡＳ野生型サブグループと比較して、ＫＲＡＳ変異サブグループにおいて優れた有効性を示さず、これは、ＭＥＫ阻害剤感受性の予測バイオマーカーとしてＫＲＡＳ変異状態を利用する限界を示す。加えて、ＫＲＡＳ変異状態に基づいた層化は、ＫＲＡＳ変異状態から独立して、ＭＡＰＫシグナル伝達に依存し得る野生型ＫＲＡＳ腫瘍をうっかり見落とす可能性がある。
【０００４】
したがって、依然として、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に最も適している患者集団を診断及び治療するための改善された代替方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、増殖性細胞障害（例えば、がん）の治療のための診断及び治療方法、キット、及び組成物を提供する。
【０００６】
第１の態様では、本発明は、１つ以上のＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）シグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受け得るがんに罹患している患者を特定する方法を特徴とし、本方法は、患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、試料中の少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルが、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療が有効であり得る者として患者を特定する。
【０００７】
第２の態様では、本発明は、がんに罹患している患者の治療に対する治療有効性を最適化する方法を特徴とし、本方法は、患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、試料中の少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、試料中の少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルは、患者が、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高いことを示す。
【０００８】
第３の態様では、本発明は、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に対してがんに罹患している患者の応答性を予測する方法を特徴とし、本方法は、患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、試料中の少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルは、患者が、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高いことを示す。
【０００９】
第４の態様では、本発明は、がんに罹患している患者に対する治療を選択する方法を特徴とし、本方法は、患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルを決定することを含み、参照レベルと比較して、試料中の少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルは、患者が、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高いことを示す。
【００１０】
第１、第２、第３、及び第４の態様のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態では、本方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも４つの遺伝子（例えば、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つの遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、及びＳＰＲＹ４を含む。他の実施形態では、本方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも５つの遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、及びＰＨＬＤＡ１を含む。他の実施形態では、本方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも６つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも６つの遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、及びＥＴＶ５を含む。他の実施形態では、本方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも７つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも７つの遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、及びＤＵＳＰ４を含む。他の実施形態では、本方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも８つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも８つの遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、及びＣＣＮＤ１を含む。他の実施形態では、本方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも９つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９つの遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、及びＥＰＨＡ２を含む。他の実施形態では、本方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の発現レベルを決定することを含む。
【００１１】
第１、第２、第３、及び第４の態様のうちのいずれか１つの他の実施形態では、本方法は、ＭＡＰＫ活性スコアを決定することをさらに含み、ＭＡＰＫ活性スコアは、アルゴリズム：
2019518426.tif 000002
に従って決定され、式中、ｚｉは、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化された各遺伝子のｚスコアであり、ｎは、セットを構成する遺伝子の数である。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高いＭＡＰＫ活性スコアが、高いＭＡＰＫ活性スコアであり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。他の実施形態では、ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも低いＭＡＰＫ活性スコアが、低いＭＡＰＫ活性スコアであり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が低い患者を特定する。いくつかの実施形態では、患者は、高いＭＡＰＫ活性スコアを有し、本方法は、患者に、治療有効量の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与は、少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの決定後である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与は、少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの決定前である。
【００１２】
第５の態様では、本発明は、がんに罹患している患者を治療する方法を特徴とし、患者に、治療有効量の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含み、患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルが、参照レベルと比較して増加することが判定されている。いくつかの実施形態では、少なくとも４つの遺伝子の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。いくつかの実施形態では、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、及びＳＰＲＹ４の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。他の実施形態では、少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。いくつかの実施形態では、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、及びＰＨＬＤＡ１の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。他の実施形態では、少なくとも６つの遺伝子の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。いくつかの実施形態では、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、及びＥＴＶ５の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。他の実施形態では、少なくとも７つの遺伝子の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。いくつかの実施形態では、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、及びＤＵＳＰ４の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。他の実施形態では、少なくとも８つの遺伝子の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。いくつかの実施形態では、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、及びＣＣＮＤ１の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加すると判定される。他の実施形態では、少なくとも９つの遺伝子の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。いくつかの実施形態では、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、及びＥＰＨＡ２の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。他の実施形態では、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の発現レベルは、参照レベルと比較して、患者試料中で増加することが判定されている。
【００１３】
第５の態様のいくつかの実施形態では、高いＭＡＰＫ活性スコアは、アルゴリズム：
2019518426.tif 000003
に従って、患者に対して決定され、式中、ｚｉは、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化された各遺伝子のｚスコアであり、ｎは、当該セットを構成する遺伝子の数であり、高いＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高く、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。
【００１４】
第１、第２、第３、第４、及び第５の態様のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性スコア中央値は、がんに対して予め定義されたＭＡＰＫ活性スコア中央値である。いくつかの実施形態では、予め定義されたＭＡＰＫ活性スコア中央値は、がんに罹患している患者からの複数の試料（例えば、保管された試料）から判定される。他の実施形態では、患者から得られた試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、または血清試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、腫瘍組織試料である。他の実施形態では、発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、遺伝子発現プロファイリング、遺伝子発現の連続分析、マイクロアレイ分析、または全ゲノム配列決定によって決定される。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−Ｓｅｑによって決定される。他の実施形態では、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。
【００１５】
第１、第２、第３、第４、及び第５の態様のうちのいずれか１つの他の実施形態では、がんは、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肛門癌、陰茎癌、及び頭頸部癌から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、または胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、皮膚癌である。いくつかの実施形態では、皮膚癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、局所進行性黒色腫である。いくつかの実施形態では、転移性黒色腫または局所進行性黒色腫は、切除不能な黒色腫である。
【００１６】
第１、第２、第３、第４、及び第５の態様のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態では、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはこれらの組み合わせから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセチニブ、レファメチニブ、ＧＤＣ−０６２３、ＰＤ−０３２５９０１、及びＢＩ−８４７３２５、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブまたはコビメチニブヘミフマレートである。いくつかの実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ラボキセルチニブ（ＧＤＣ−０９９４）、ウリキセルチニブ（ＢＶＤ−５２３）、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ラボキセルチニブまたはラボキセルチニブベシレートである。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＧＤＣ−０８７９、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、及びソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＲＡＦ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、汎ＲＡＦ阻害剤である。いくつかの実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、ＬＹ−３００９１２０、ＨＭ９５５７３、ＬＸＨ−２５４、ＭＬＮ２４８０、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３、ＲＸＤＸ−１０５、ＢＡＬ３８３３、レゴラフェニブ、及びソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
【００１７】
第１、第２、第３、第４、及び第５の態様のうちのいずれか１つの他の実施形態では、本方法は、患者に、さらなる治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、さらなるＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、併用投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、コビメチニブ及びベムラフェニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。他の実施形態では、さらなる治療剤は、抗癌剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤及び１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、併用投与される。いくつかの実施形態では、抗癌剤及び１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及び免疫療法剤から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤である。
【００１８】
第６の態様では、本発明は、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受け得る患者を特定するためのキットを特徴とし、キットは、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチドと、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療が有効であり得る患者を特定するためのポリペプチドまたはポリヌクレオチドを使用するための取扱説明書と、を含む。
【００１９】
第７の態様では、本発明は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも４つの遺伝子（例えば、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子）の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含む組成物を特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ−Ｂ】Ａは、いかにＭＥＫ阻害剤の感受性と関連した遺伝子の短いリスト及び長いリストが弾性正味モデルによって誘導されたことを示すグラフである。Ｂは、モデルを作製するために使用される細胞株の予測された平均生存率を、トラメチニブ及びコビメチニブの両方に対して実験的に誘導された平均生存率と相関させることによって評価される、弾性正味モデルの相互検証を示すグラフである。
【図１Ｃ−Ｄ】Ｃは、トラメチニブ及びコビメチニブの両方に対して予測された平均生存率の間で高い相関を示すグラフである。Ｄは、トラメチニブ（右）及びコビメチニブ（左）に対する予測された平均生存率と弾性正味モデルを誘導するために使用されなかった、４０の予めスクリーニングされていないＮＳＣＬＣ細胞株からの実験的に誘導された平均生存率との相関を示す一連のグラフである。全てのデータにおけるＲ値は、スピアマン相関係数を表す。
【図２Ａ】トラメチニブ、コビメチニブのいずれかまたは薬物の両方に対して感受性と関連する短いリストに存在する遺伝子を示すダイアグラムである。モデルは、遺伝子特性セットを形成するために他の類似の相関した遺伝子で各遺伝子をグループ化する。７つの下線を引いた遺伝子特性セット（左欄）は、発現が高いＭＥＫ阻害剤感受性と相関している遺伝子を含有する。１４のイタリック体の遺伝子特性セット（右欄）は、発現がＭＥＫ阻害剤感受性と逆相関している遺伝子を含有する。
【図２Ｂ】感受性対耐性細胞株における発現に従って遺伝子のクラスタリングを示すヒートマップである。短いリスト係数は、ｙ軸に沿って示され、高い係数がより強い予測値を示す。発現データは、正規化された分散変換されたＲＮＡ−Ｓｅｑデータであり、平均＝０及び標準偏差＝１を有する。
【図２Ｃ】ＲＮＡ−Ｓｅｑデータに由来するＰＨＬＤＡ１遺伝子発現と高度に相関しているＰＨＬＤＡ１遺伝子特性セットに存在するさらなるＭＡＰＫ特異的遺伝子を含むチャートである。
【図３Ａ】ビヒクル（中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ））、コビメチニブ（５ｍｇ／ｋｇ）、ＧＤＣ−０９９４（６０ｍｇ／ｋｇ）、またはコビメチニブ及びＧＤＣ−０９９４の両方の組み合わせで治療され、１４日間、１日１回経口投与されたＮＳＣＬＣ  ＧＥＭモデル（ＬＳＬ−ＫｒａｓＧ１２Ｄ／＋、Ｐ５３ＦＲＴ／ＦＲＴ−アデノ−ＣＲＥ）からのＣ５７Ｂ１５マウスにおけるＭＡＰＫ遺伝子発現（上）及び腫瘍体積変化（下）を示す一連のグラフである。１４日目の腫瘍体積変化及びＲＮＡは、４日の治療後に、最終投与から６時間後に収集された。ＲＮＡは、ＭＡＰＫ遺伝子発現を測定するためにＮａｎｏｓｔｒｉｎｇによって分析された。データは、ベースラインからの割合の変化として腫瘍体積を示す。ＭＡＰＫ遺伝子発現データを、ビヒクル対照の割合として相対転写存在度として示す。
【図３Ｂ】ＭＡＰＫ活性スコアを生成するために凝集された１０のＭＡＰＫ特異的遺伝子から遺伝子発現データ（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）を示すグラフである。ＭＡＰＫ活性スコアは、肺、乳房（ＢＲＣＡ）、ＣＲＣ（結腸直腸）、及び黒色腫（左）を含む、複数の兆候にわたってＭＡＰＫ経路阻害剤（ＲＡＦ、ＭＥＫ、及びＥＲＫ阻害剤）を含む、９５の薬物に対して＞１０００の細胞株の感受性（平均生存率）と相関した。コビメチニブに対する、ＭＡＰＫ活性スコアの平行生存率への逆相関もまた、右パネルに示す。
【図３Ｃ】コビメチニブ感受性を分類するための精度（上）、受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線（左下）、及び曲線下面積（ＡＵＣ）（右下）データを示す一連のグラフである。弾性正味モデル、ＭＡＰＫ活性スコア、及びＫＲＡＳ変異状態の精度及び偽陽性（ＦＰ）／偽陰性（ＦＮ）率の比較を示す。「感受性」対「耐性」と呼び出すための閾値は、５％の区間にわたって０〜１００％のバイオマーカー陽性細胞によって異なった。ＲＯＣ曲線は、感受性対耐性細胞株と呼び出すための閾値を同様に変化させ、各予測因子における各時点でＦＰ及びＦＮ率を計算することによって生成された。陰性対照として、４つの非ＭＡＰＫ遺伝子から算出された活性スコアもまた、比較に含まれた。ＲＯＣ曲線データは、データからゼロ予測値ラインを減算することによってＡＵＣとして要約される。
【図４Ａ】複数の表示にわたってコビメチニブに対する＞１０００の細胞株の感受性（平均生存率）へのスコアを構成する各個々のＭＡＰＫ特異的遺伝子からの遺伝子発現データ（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）の相関を示すヒートマップである。
【図４Ｂ】ＭＡＰＫ経路シグナル伝達阻害剤に対する＞１０００の細胞株の感受性（平均生存率）を有するＭＡＰＫ活性スコアを構成する各個々のＭＡＰＫ特異的遺伝子からの遺伝子発現データ（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）の相関を示すヒートマップである。
【図５Ａ】野生型及び正常組織と比較して、変異状態：ＢＲＡＦ変異、ＲＡＳ変異、ＰＩ３Ｋ変異によって分類される、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）で表される異なる表示にわたって全ての腫瘍試料について算出されたＭＡＰＫ活性スコアを示すグラフである。
【図５Ｂ】組織型によって分類される、ＴＣＧＡで表される異なる変異により全ての腫瘍試料について算出されたＭＡＰＫ活性スコアを示すグラフである。
【図５Ｃ】コビメチニブに対する細胞株の薬物感受性への臨床遺伝子発現を比較する一連のグラフである。ＴＣＧＡに測定される、各組織型のための平均ＭＡＰＫ活性スコアは、全ての試料（左上）、ＢＲＡＦ変異試料（右上）、ＲＡＳ変異試料（左下）、及び野生型試料（右下）の同じ組織型の細胞株の平均平均生存率と相関した。
【図６Ａ】ＭＡＰＫ活性スコアの中央値をそれぞれ上回るまたは下回るとして分類される、ＭＡＰＫ−高及びＭＡＰＫ−低患者の無増悪生存率（ＰＦＳ）のためのカプランマイヤー曲線を示すグラフである。その後、コックス比例ハザード回帰モデルは、ハザード比（ＨＲ）及び関連ｐ値を計算するために、ＰＦＳの独立した予測因子としてＭＡＰＫ−高及びＭＡＰＫ−低を使用して、別々に各治療アームを適合するために使用された。
【図６Ｂ】これまでに特徴付けられたベースライン遺伝子発現シグネチャ：細胞周期（低い免疫浸潤物を有する高度に増殖性のある腫瘍）及び免疫（より遅い増殖を有する高度な免疫浸潤物）に従ってさらに分類された、ＭＡＰＫ−高及びＭＡＰＫ−低患者の無増悪生存率（ＰＦＳ）のためのカプランマイヤー曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．導入
本発明は、増殖性細胞障害（例えば、がん（例えば、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、及び子宮頸癌））の治療のための診断方法、治療方法、及び組成物を提供する。本発明は、少なくとも一部分において、特定のＭＡＰＫ応答性遺伝子（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）発現レベルが、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（複数可）を含む治療に対する感受性を予測する方法、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（複数可）を含む治療に対する治療の治療有効性を最適化する方法、がんに罹患している患者におけるＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（複数可）を含む治療法を選択する方法、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（複数可）を含む治療法を用いてがんに罹患している患者を治療する方法において、バイオマーカー（例えば、予測バイオマーカー）として使用することができるという発見に基づいている。場合によっては、１つ以上のＭＡＰＫ応答性遺伝子の発現レベルに基づいたＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（複数可）を含む治療に対する応答性を予測するために使用され得る。本発明はまた、高いＭＡＰＫ活性スコアを有する患者が低いＭＡＰＫ活性スコアを有する患者よりも良好な結果を有することが期待され得るため、予測バイオマーカーとしてＭＡＰＫ応答性遺伝子の発現レベルを使用する方法も提供する。
【００２２】
ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態には、態様及び実施形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、及び「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」が含まれることが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数形の引用が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される、「約」という用語は、本技術分野の当業者に容易に公知のそれぞれの値についての、通常の誤差範囲を指す。本明細書の「約」値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体に関する実施形態を含む（及び記述する）。例えば、「約Ｘ」を指す説明には、「Ｘ」の説明を含む。
【００２４】
「ＭＡＰＫシグナル伝達経路」という用語は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達経路（例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路）を指し、保存セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ））のファミリーを包含する。ＭＡＰＫ経路の異常調節は、制御されていない増殖、浸潤、転移、血管新生、及びアポトーシスの減少の一因となる。ＧＴＰａｓｅｓのＲＡＳファミリーは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳを含む。セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのＲＡＦファミリーは、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及びＣＲＡＦ（ＲＡＦ１）を含む。例示的なＭＡＰＫは、細胞外シグナル調節キナーゼ１及び２（すなわち、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ１〜３（すなわち、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、及びＪＮＫ３）、ｐ３８アイソフォーム（すなわち、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、及びｐ３８δ）、ならびにＥｒｋ５を含む。さらなるＭＡＰＫは、Ｎｅｍｏ様キナーゼ（ＮＬＫ）、Ｅｒｋ３／４（すなわち、ＥＲＫ３及びＥＲＫ４）、ならびにＥｒｋ７／８（すなわち、ＥＲＫ７及びＥＲＫ８）を含む。
【００２５】
「ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤」、「ＭＡＰＫシグナル伝達アンタゴニスト」、及び「ＭＡＰＫ経路阻害剤」、または「ＭＡＰＫ経路シグナル伝達阻害剤」という用語は、ＭＡＰＫ経路（例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路）を通してシグナル変換を減少する、ブロックする、阻害する、廃止する、または干渉する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＡＰＫシグナル伝達の活性化に関与する１つ以上のタンパク質の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害に関与する１つ以上のタンパク質の活性を活性化し得る。ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤としては、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、及びＭＥＫ１及びＭＥＫ２の両方の阻害剤）、ＲＡＦ阻害剤（例えば、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＲＡＦ阻害剤、及び汎ＲＡＦ阻害剤（すなわち、ＲＡＦファミリーのうちの１つを超えるメンバー（すなわち、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及びＣＲＡＦのうちの２つまたは３つ全て）を阻害するＲＡＦ阻害剤）、ならびにＥＲＫ阻害剤（例えば、ＥＲＫ１阻害剤及びＥＲＫ２阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「ＢＲＡＦ阻害剤」または「ＢＲＡＦアンタゴニスト」という用語は、ＢＲＡＦ活性化または機能を減少する、ブロックする、阻害する、廃止する、または干渉する分子を指す。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、約１，０００ｎＭ以下のＢＲＡＦへの結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、約１００ｎＭ以下のＢＲＡＦへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、約５０ｎＭ以下のＢＲＡＦへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、約１０ｎＭ以下のＢＲＡＦへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、約１ｎＭ以下のＢＲＡＦへの結合親和性を有する。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＢＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＢＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＢＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＢＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、１ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＢＲＡＦシグナル伝達を阻害する。本発明に従って使用され得るＢＲＡＦ阻害剤の例としては、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ダブラフェニブ、エコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＧＤＣ−０８７９、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、及びソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦのみを阻害し得るか、またはＢＲＡＦ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５／０６２７９５、ＷＯ２００７／００２３２５、ＷＯ２００７／００２４３３、ＷＯ２００８／０７９９０３、及びＷＯ２００８／０７９９０６（これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、好ましいＢＲＡＦ阻害剤。
【００２７】
「ＥＲＫ阻害剤」または「ＥＲＫアンタゴニスト」という用語は、ＥＲＫ（例えば、ＥＲＫ１及び／またはＥＲＫ２）活性化または機能を減少する、ブロックする、阻害する、廃止する、または干渉する分子を指す。特定の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、約１，０００ｎＭ以下のＥＲＫへの結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、約１００ｎＭ以下のＥＲＫへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、約５０ｎＭ以下のＥＲＫへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、約１０ｎＭ以下のＥＲＫへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、約１ｎＭ以下のＥＲＫへの結合親和性を有する。特定の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＥＲＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＥＲＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＥＲＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＥＲＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、１ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＥＲＫシグナル伝達を阻害する。本発明に従って使用され得るＥＲＫ阻害剤の例としては、ラボキセルチニブ（ＧＤＣ−０９９４）及びウリキセルチニブ（ＢＶＤ−５２３）、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、ベシル酸塩（例えば、ラボキセルチニブのベシル酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫのみを阻害し得るか、またはＥＲＫ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１３０９７６、ＷＯ２０１２／１１８８５０、ＷＯ２０１３／０２００６２、ＷＯ２０１５／１５４６７４、ＷＯ２０１５／０８５００７、ＷＯ２０１５／０３２８４０、ＷＯ２０１４／０３６０１５、ＷＯ２０１４／０６０３９５、ＷＯ２０１５／１０３１３７、及びＷＯ２０１５／１０３１３３（これらは、それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、好ましいＥＲＫ阻害剤。
【００２８】
「ＭＥＫ阻害剤」または「ＭＥＫアンタゴニスト」という用語は、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１及び／またはＭＥＫ２）活性化または機能を減少する、ブロックする、阻害する、廃止する、または干渉する分子を指す。特定の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、約１，０００ｎＭ以下のＭＥＫへの結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、約１００ｎＭ以下のＭＥＫへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、約５０ｎＭ以下のＭＥＫへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、約１０ｎＭ以下のＭＥＫへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、約１ｎＭ以下のＭＥＫへの結合親和性を有する。特定の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＭＥＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＭＥＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＭＥＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＭＥＫシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、１ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＭＥＫシグナル伝達を阻害する。本発明に従って使用され得るＭＥＫ阻害剤の例としては、コビメチニブ（例えば、コビメチニブヘミフマラート、ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセチニブ、レファメチニブ、ＧＤＣ−０６２３、ＰＤ−０３２５９０１、及びＢＩ−８４７３２５、またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫのみを阻害し得るか、またはＭＥＫ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００７／０４４５１５、ＷＯ２００８／０２４７２５、ＷＯ２００８／０２４７２４、ＷＯ２００８／０６７４８１、ＷＯ２００８／１５７１７９、ＷＯ２００９／０８５９８３、ＷＯ２００９／０８５９８０、ＷＯ２００９／０８２６８７、ＷＯ２０１０／００３０２５、及びＷＯ２０１０／００３０２２（これらは、それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、好ましいＭＥＫ阻害剤。
【００２９】
「ＣＲＡＦ阻害剤」または「ＣＲＡＦアンタゴニスト」という用語は、ＣＲＡＦ活性化または機能を減少する、ブロックする、阻害する、廃止する、または干渉する分子を指す。特定の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、約１，０００ｎＭ以下のＣＲＡＦへの結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、約１００ｎＭ以下のＣＲＡＦへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、約５０ｎＭ以下のＣＲＡＦへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、約１０ｎＭ以下のＣＲＡＦへの結合親和性を有する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、約１ｎＭ以下のＣＲＡＦへの結合親和性を有する。特定の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、ＣＲＡＦ阻害剤は、１ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。本発明に従って使用され得るＣＲＡＦ阻害剤の例としては、ソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＲＡＦ阻害剤は、ＣＲＡＦのみを阻害し得るか、またはＣＲＡＦ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。
【００３０】
「汎ＲＡＦ阻害剤」または「汎ＲＡＦアンタゴニスト」という用語は、２つ以上のＲＡＦファミリーメンバー（例えば、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及びＣＲＡＦのうちの２つ以上）の活性化または機能を減少する、ブロックする、阻害する、廃止する、または干渉する分子を指す。一実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は全て、ある程度、３つのＲＡＦファミリーメンバー（すなわち、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及びＣＲＡＦ）を阻害する。特定の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、約１，０００ｎＭ以下のＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦのうちの１つ、２つ、または３つへの結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、約１００ｎＭ以下のＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦのうちの１つ、２つ、または３つへの結合親和性を有する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、約５０ｎＭ以下のＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦのうちの１つ、２つ、または３つへの結合親和性を有する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、約１０ｎＭ以下のＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦのうちの１つ、２つ、または３つへの結合親和性を有する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、約１ｎＭ以下のＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦのうちの１つ、２つ、または３つへの結合親和性を有する。特定の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、汎ＲＡＦ阻害剤は、１ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦシグナル伝達を阻害する。本発明に従って使用され得る汎ＲＡＦ阻害剤の例としては、ＬＹ−３００９１２０、ＨＭ９５５７３、ＬＸＨ−２５４、ＭＬＮ２４８０、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３、ＲＸＤＸ−１０５、ＢＡＬ３８３３、レゴラフェニブ、及びソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。Ｐａｎ−ＲＡＦ阻害剤は、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及び／またはＣＲＡＦ、ならびに１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。好ましい汎ＲＡＦ阻害剤は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１００６３２、ＷＯ２０１４／１５１６１６、及びＷＯ２０１５／０７５４８３（これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００３１】
「遺伝子特性セット」という用語は、発現レベルが互いに直接相関する遺伝子セット（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）を指す。本明細書で使用される場合、遺伝子特性セットは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害に対する予測された感受性と関連し得る。
【００３２】
「ＭＡＰＫ活性スコア」という用語は、ＭＡＰＫ活性の測定（例えば、ＭＡＰＫ遺伝子の発現レベルの集計測定（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の発現レベルの集計測定））を指す。本明細書で使用される場合、ＭＡＰＫ活性スコアは、アルゴリズム：
2019518426.tif 000004
（式中、ｚｉは、各遺伝子のｚスコアであり、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化され、ｎが、当該セットを構成する遺伝子の数である）に従って決定され得、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に対して効用の増加を有する患者を特定するために使用することができる。「ｚスコア」は、データセット（例えば、複数の試料の集団または群）にわたってバイオマーカーの発現レベルの平均値への個人バイオマーカー（例えば、個体遺伝子）の発現レベルの統計的測定値である。場合によっては、ゼロのｚスコアは、バイオマーカー発現レベルが平均と同じであることを意味する。場合によっては、ｚスコアはまた、陽性または陰性であり得、バイオマーカー発現レベルが、それぞれ、集団平均を上回るまたは下回ることを示す。場合によっては、バイオマーカーの発現レベルは、安定レベルで発現される遺伝子のセットである。場合によっては、各遺伝子のｚスコアは、１００万当たりのキロベース当たりのリード（ＲＰＫＭ）において測定される（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑにより）。場合によっては、使用され得るハウスキーピング遺伝子のセットは、ＭＬＨ１、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、及びＣＬＴＣである。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコアは、試料（例えば、がんに罹患している１人以上の患者からの組織試料（例えば、腫瘍組織試料））のセットに対して決定されるＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高い。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高いＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。場合によっては、ＭＡＰＫ活性コア中央値よりも低いＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が低い患者を特定する。
【００３３】
「ＰＨＬＤＡ１」という用語は、Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎホモロジー様ドメインファミリーＡメンバー１を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＰＨＬＤＡ１はまた、当該技術分野でＰＨＲＩＰまたはＴＤＡＧ５１として称される。この用語は、完全長、未処理のＰＨＬＤＡ１、ならびに細胞内の処理から生じるＰＨＬＤＡ１の任意の形態を包含する。この用語は、ＰＨＬＤＡ１の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＰＨＬＤＡ１遺伝子、ヒトＰＨＬＤＡ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００７３５０．３）、及びヒトＰＨＬＤＡ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ８ＷＶ２４）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＰＨＬＤＡ１  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００３４】
「ＳＰＲＹ２」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｐｒｏｕｔｙホモログ２を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。この用語は、完全長、未処理のＳＰＲＹ２、ならびに細胞内の処理から生じるＳＰＲＹ２の任意の形態を包含する。この用語は、ＳＰＲＹ２の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＳＰＲＹ２遺伝子、ヒトＳＰＲＹ２のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号３；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１３１８５３６．１）、及びヒトＳＰＲＹ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｏ４３５９７）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＳＰＲＹ２  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００３５】
「ＳＰＲＹ４」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｐｒｏｕｔｙホモログ４を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。この用語は、完全長、未処理のＳＰＲＹ４、ならびに細胞内の処理から生じるＳＰＲＹ４の任意の形態を包含する。この用語は、ＳＰＲＹ４の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＳＰＲＹ４遺伝子、ヒトＳＰＲＹ４のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号５；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１１２７４９６．１）、及びヒトＳＰＲＹ４のアミノ酸配列（例えば、配列番号６；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９Ｃ００４）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＳＰＲＹ４  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００３６】
「ＤＵＳＰ４」という用語は、二重特異性タンパク質ホスファターゼ４（例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ２（例えば、ＭＡＰキナーゼホスファターゼ２））を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＤＵＳＰ４はまた、当該技術分野でＭＫＰ２またはＶＨ２として称される。この用語は、完全長、未処理のＤＵＳＰ４、ならびに細胞内の処理から生じるＤＵＳＰ４の任意の形態を包含する。この用語は、ＤＵＳＰ４の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＤＵＳＰ４遺伝子、ヒトＤＵＳＰ４のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号７；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１３９４．６）、及びヒトＤＵＳＰ４のアミノ酸配列（例えば、配列番号８；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ１３１１５）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＤＵＳＰ４  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００３７】
「ＤＵＳＰ６」という用語は、二重特異性タンパク質ホスファターゼ６（例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ３（例えば、ＭＡＰキナーゼホスファターゼ３））を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＤＵＳＰ６はまた、当該技術分野でＭＫＰ３またはＰＹＳＴ１として称される。この用語は、完全長、未処理のＤＵＳＰ６、ならびに細胞内の処理から生じるＤＵＳＰ６の任意の形態を包含する。この用語は、ＤＵＳＰ６の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＤＵＳＰ６遺伝子、ヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号９；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０２２６５２．３）、及びヒトＤＵＳＰ６のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ１６８２８）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＤＵＳＰ６  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００３８】
「ＣＣＮＤ１」という用語は、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ１を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＣＣＮＤ１はまた、当該技術分野でＢＣＬ１またはＰＲＡＤ１として称される。この用語は、完全長、未処理のＣＣＮＤ１、ならびに細胞内の処理から生じるＣＣＮＤ１の任意の形態を包含する。この用語は、ＣＣＮＤ１の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＣＣＮＤ１遺伝子、ヒトＣＣＮＤ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１１；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０５３０５６．２）、及びヒトＣＣＮＤ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２４３８５）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＣＣＮＤ１  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００３９】
「ＥＰＨＡ２」という用語は、エフリンＡ型受容体２を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＥＰＨＡ２はまた、当該技術分野でＥＣＫとして称される。この用語は、完全長、未処理のＥＰＨＡ２、ならびに細胞内の処理から生じるＥＰＨＡ２の任意の形態を包含する。この用語は、ＥＰＨＡ２の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＥＰＨＡ２遺伝子、ヒトＥＰＨＡ２のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１３；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４４３１．３）、及びヒトＥＰＨＡ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２９３１７）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＥＰＨＡ２  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００４０】
「ＥＰＨＡ４」という用語は、エフリンＡ型受容体４を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＥＰＨＡ４はまた、当該技術分野でＨＥＫ８、ＳＥＫ、またはＴＹＲＯ１として称される。この用語は、完全長、未処理のＥＰＨＡ４、ならびに細胞内の処理から生じるＥＰＨＡ４の任意の形態を包含する。この用語は、ＥＰＨＡ４の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＥＰＨＡ４遺伝子、ヒトＥＰＨＡ４のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１５；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１３０４５３６．１）、及びヒトＥＰＨＡ４のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ５４７６４）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＥＰＨＡ４  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００４１】
「ＥＴＶ４」という用語は、ＥＴＳ転座変異型４を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＥＴＶ４はまた、当該技術分野でＥ１ＡＦまたはＰＥＡ３として称される。この用語は、完全長、未処理のＥＴＶ４、ならびに細胞内の処理から生じるＥＴＶ４の任意の形態を包含する。この用語は、ＥＴＶ４の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＥＴＶ４遺伝子、ヒトＥＴＶ４のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１７；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１２６１４３７．１）、及びヒトＥＴＶ４のアミノ酸配列（例えば、配列番号１８；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ４３２６８）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＥＴＶ４  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００４２】
「ＥＴＶ５」という用語は、ＥＴＳ転座変異型５を指し、ホモログ、変異、及びそのアイソフォームを包含する。ＥＴＶ５はまた、当該技術分野でＥＲＭとして称される。この用語は、完全長、未処理のＥＴＶ５、ならびに細胞内の処理から生じるＥＴＶ５の任意の形態を包含する。この用語は、ＥＴＶ５の天然に存在する変異型（例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型）を包含する。この用語は、例えば、ＥＴＶ５遺伝子、ヒトＥＴＶ５のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１９；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４４５４．２）、及びヒトＥＴＶ５のアミノ酸配列（例えば、配列番号２０；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ４１１６１）、ならびに霊長類及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の他の脊椎動物源からのＥＴＶ５  ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びアミノ酸配列を包含する。
【００４３】
本明細書における「患者」または「対象」は、がん等の細胞増殖性疾患または障害の１つ以上の兆候、症状、または他の指標を経験しているまたは経験したことがある、それを発症するリスクを有するか、またはその家族歴を有する治療に適格な動物（例えば、哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、及びヒトを含む）を指す。患者として含まれることが意図されるのは、疾患のいかなる臨床的兆候も示さない臨床研究に関与し、疫学的研究に関与する、または一度対照として用いられた任意の患者である。患者は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤、別の薬物でこれまでに治療されていても、これまでに治療されてなくてもよい。患者は、治療が開始されるときに使用されたさらなる薬物（複数可）に対してナイーブであってもよく、すなわち、患者は、「ベースライン」で（すなわち、治療が開始される前に対象をスクリーニングする日等、本明細書における治療法におけるＭＡＰＫ経路阻害剤の最初の用量の投与前の時点における設定点において）、例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＣＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＦ阻害剤）を含むもの以外の治療法で以前に治療されていない可能性がある。このような「ナイーブ」患者または対象は、一般に、そのようなさらなる薬物（複数可）を用いた治療の候補者であると考えられる。
【００４４】
本明細書において「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異的抗体）、及び抗体フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
【００４５】
本明細書で同義に使用される場合、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドまたは修飾塩基、及び／またはそれらに類似体、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、または合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。したがって、例えば、本明細書に定義されるポリヌクレオチドとしては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖、もしくはより典型的には、二本鎖であり得るか、または一本鎖及び二本鎖領域を含み得るＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域における鎖は、同じ分子からであっても、異なる分子からであってもよい。領域は、分子のうちの１つ以上の全てを含んでいてもよいが、より典型的には、分子のいくつかの１領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語は、具体的には、ｃＤＮＡを含む。
【００４６】
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びその類似体等の修飾されたヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前または後に与えてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識とのコンジュゲーション等により合成後にさらに修飾され得る。他の種類の修飾には、例えば、「キャップ」、１つ以上の天然に存在するヌクレオチドの類似体による置換、例えば、非荷電結合によるもの（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミダイト、カバメート等）及び荷電結合によるもの（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）のようなヌクレオチド間修飾、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジン等）のようなペンダント部分を含有するもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラレン等）、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ボロン、酸化金属等）を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸等）によるもの、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が挙げられる。さらに、糖類に普通存在するヒドロキシル基のいずれかが、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基によって置換されてもよく、標準の保護基によって保護されてもよく、または活性化されてさらなるヌクレオチドに対するさらなる結合を調製してもよく、または固体もしくは半固体の支持体に抱合されてもよい。５’及び３’末端のＯＨは、リン酸化することができ、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子からの有機キャッピング基部分によって置換することができる。他のヒドロキシルはまた、標準の保護基に誘導体化され得る。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル−、２’−フルオロ−、または２’−アジド−リボース、カルボ環状糖類似体、α−アノマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、もしくはリキソース等のエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環状類似体及びメチルリボシド等の脱塩基ヌクレオシド類似体を含む当該技術で一般的に知られるリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含有することができる。１つ以上のホスホジエステル結合が、代替の結合基で置き換えられ得る。これらの代替の結合基としては、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、「（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルマセタル」）によって置き換えられる実施形態で、その際、各ＲまたはＲ’が、独立して、Ｈであるか、または任意にエーテル（−Ｏ−）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルジルを含有する置換もしくは非置換アルキル（１〜２０のＣ）である実施形態が挙げられるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドにおける結合全てが同一である必要があるわけではない。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される１つ以上の異なる種類の修飾及び／または同じ種類の複数の修飾を含有し得る。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明���書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は、一般に、約２５０ヌクレオチド長未満であるが、必ずしもそうではない短い一本鎖ポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは合成であってもよい。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互に排他的ではない。ポリヌクレオチドの上記の説明は、オリゴヌクレオチドにも同等かつ完全に適用可能である。
【００４８】
「プライマー」という用語は、一般に、遊離３’−ＯＨ基を提供することによって、核酸にハイブリダイズを可能にし、相補的核酸の重合を可能にする、一本鎖ポリヌクレオチドを指す。
【００４９】
「小分子」という用語は、約２０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
【００５０】
「検出」という用語は、直接または間接検出を含む、検出の任意の手段を含む。
【００５１】
本明細書に使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中の検出され得る、指標分子または分子のセット（例えば、予測、診断、及び／または予後指標）を指し、例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４を含む。バイオマーカーは、予測バイオマーカーであり得、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤による治療に対して、特定の疾患または障害（例えば、増殖性細胞障害（例えば、がん））に罹患している患者の感受性または利点の可能性の指標としての役割を果たし得る。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド、及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、ならびに／または糖脂質に基づく分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。
【００５２】
本明細書に使用される、バイオマーカーの「量」または「レベル」は、生物学的試料中の検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知であり、本明細書にも開示されている方法によって測定され得る。
【００５３】
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、概して、生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は、概して、情報（例えば、遺伝子コード及び／またはエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの転写、またはさらにポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写ポリヌクレオチド、翻訳ポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）のフラグメントはまた、それらが代替的スプライシングまたは分解転写によって生成される転写物から生成されるか、またはポリペプチドの翻訳後プロセシングから、例えば、タンパク質分解によって生成され得る。「発現された遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、ならびにＲＮＡに転写されるものであるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転写及びリボソームＲＮＡ）を含む。
【００５４】
「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」は、対照と比較して個体、例えば、疾患または障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）におけるバイオマーカーの増加した発現または増加したレベル、患者の群／集団からの試料中の内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、またはバイオマーカーの発現レベル中央値を指す。
【００５５】
「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」は、対照と比較して個体、例えば、疾患または障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）におけるバイオマーカーの減少した発現または減少したレベル、患者の群／集団からの試料中の内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、またはバイオマーカーの発現レベル中央値を指す。いくつかの実施形態では、低減した発現は、ほとんどまたは全く発現しない。
【００５６】
本明細書において「ハウスキーピング遺伝子」という用語は、活性が細胞機能の維持に必須であり、典型的には、全ての細胞型に同様に存在する、タンパク質をコードする遺伝子または遺伝子の群を指す。いくつかの実施形態では、ハウスキーピング遺伝子は、ＭＬＨ１、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、及び／またはＣＬＴＣであり得る。
【００５７】
本明細書で使用される「増幅」は、概して、所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、鋳型配列に対する完全な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、ヌクレオチド類似体、例えば、デオキシイノシン、意図的配列変化（鋳型に相補的ではないがハイブリダイズすることができる配列を含むプライマーにより導入された配列変化等）、及び／または増幅中に起こる配列誤差を含み得る。
【００５８】
「多重−ＰＣＲ」という用語は、単一反応において２つ以上のＤＮＡ配列を増幅するために１つを超えるプライマーセットを用いた単一源（例えば、個体）から得られた核酸に行われた単一ＰＣＲ反応を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」の技術とは、概して、核酸、ＲＮＡ、及び／またはＤＮＡの微量の特定の一片が、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されるように増幅される、手順を指す。概して、オリゴヌクレオチドプライマーが設計され得るように、目的とする領域の端部からの配列情報が利用可能である必要があり、これらのプライマーは、増幅される鋳型の逆鎖と、配列において同一または同様であろう。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の端部と一致し得る。ＰＣＲは、ゲノムＤＮＡ全体からの特定のＲＮＡ配列、特定のＤＮＡ配列、及び細胞ＲＮＡ配列、バクテリオファージ配列、またはプラスミド配列等の全体から転写されたｃＤＮＡを増幅させるために使用することができる。概して、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８７）及びＥｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとして既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を使用することを含む、核酸試験試料を増幅させるための核酸ポリメラーゼ反応法の一例と見なされるが、唯一の例とは見なされず、核酸の特定の一片を増幅もしくは生成するため、または特定の核酸に対して相補的である核酸の特定の一片を増幅もしくは生成するために、核酸ポリメラーゼを用いるものである。
【００６０】
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」は、ＰＣＲ生成物の量がＰＣＲ反応の各ステップにおいて測定される、ＰＣＲの形態を指す。この技術は、例えば、Ｃｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）及びＭａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：６０７−６１６（２００４）を含む、様々な刊行物に記載されている。
【００６１】
「マイクロアレイ」という用語は、基質上の、ハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの秩序配置を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理的特徴に基づいて特徴付けられ、及び／または特定されることになる、細胞的及び／または他の分子的実体を含有する、対象（例えば、目的となる個体）から得られるまたはそれに由来する、組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変形は、特徴付けられることになる細胞的及び／または分子的実体を含有することが予想され得るか、または含有することが知られている、目的となる対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、組織試料（例えば、腫瘍組織試料）、初代もしくは培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊膜液、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「組織試料」または「細胞試料」とは、対象または個体の組織から得られる同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／または保存された器官、組織試料、生検、ならびに／または吸引液からの固形組織；血液または血漿等の任意の血液成分；脳脊髄液、羊膜液、腹水、または間質液等の体液；対象の妊娠期間または発育中のいかなる時間における細胞であってもよい。組織試料はまた、初代もしくは培養細胞または細胞株であってもよい。任意に、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。例えば、「腫瘍試料」は、腫瘍または他の癌組織から得られた組織試料である。組織試料は、細胞型（例えば、腫瘍細胞及び非腫瘍細胞、癌性細胞及び非癌性細胞）の混合集団を含有し得る。組織試料は、防腐剤、抗凝血剤、緩衝液、固定剤、栄養物、抗生物質等の天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
【００６４】
本明細書で使用される、「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」は、比較目的で使用される試料、細胞、組織、標準、またはレベルを指す。一実施形態では、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健常及び／または非疾患の部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、疾患細胞または組織に隣接する健常及び／または非疾患の細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）であり得る。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象または個体の身体の未治療組織及び／または細胞から得られる。さらに別の実施形態では、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象でも個体でもない個体の身体の健常及び／または非疾患の部分（例えば、組織または細胞）から得られる。なお別の実施形態では、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象でも個体でもない個体の身体の未治療組織及び／または細胞から得られる。
【００６５】
本明細書における目的では、組織試料の「切片」は、組織試料の単一の部分または小片、例えば、組織試料（例えば、腫瘍試料）から切り取られた組織または細胞の薄切片を意味する。組織試料の複数の切片を、採取し、分析に供することができることが理解され、但し、組織試料の同じ切片を、形態学的レベル及び分子レベルの両方で分析することができ、あるいはポリペプチド（例えば、免疫組織化学によって）及び／またはポリヌクレオチド（例えば、原位置ハイブリダイゼーションによって）に関して分析することができることが理解されるものとする。
【００６６】
「相関する」または「相関する」とは、任意の方法で、第１の分析もしくはプロトコルの性能及び／または結果を、第２の分析もしくはプロトコルの性能及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第１の分析もしくはプロトコルの結果を、第２のプロトコルを行う際に使用してもよいし、及び／または、第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析もしくはプロトコルを行うべきかどうかを決定してもよい。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態については、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンを行うべきかどうかを決定してもよい。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態については、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンを行うべきかどうかを決定してもよい。
【００６７】
「個体応答」または「応答」は、（１）減速もしくは完全抑止を含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官及び／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（５）疾患または障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の緩和、（６）全生存期間及び無増悪生存率を含む生存期間の長さの増加もしくは延長、ならびに／または（７）治療後の所与の時間点における死亡率の低下を含むが、これらに限定されない、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して、評価することができる。
【００６８】
医薬品を用いた治療に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」、及び同様の表現は、がん等の疾患もしくは障害のリスクがあるか、またはそれに罹患している患者に与えられる、臨床的または治療的利益を指す。一実施形態では、このような利益は、生存期間（全生存期間及び／または無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的応答（完全奏功もしくは部分奏功を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候もしくは症状を改善することのうちの任意の１つ以上が含まれる。一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及び／またはＥＰＨＡ４の発現）は、少なくとも１つのバイオマーカーを発現しない患者と比較して、医薬品を用いた治療（例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療）に対して応答性である可能性が高いことが予測される患者を特定するために使用される。一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及び／またはＥＰＨＡ４の発現レベル）は、同じレベルで少なくとも１つのバイオマーカーを発現しない患者と比較して、医薬品（例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療）を用いた治療に対して応答性である可能性が高いことが予測される患者を特定するために使用される。
【００６９】
「客観的応答」は、完全奏功（ＣＲ）または部分奏功（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの実施形態では、「全奏効率（ＯＲＲ）」は、完全奏功（ＣＲ）率及び部分奏功（ＰＲ）率の合計を指す。
【００７０】
「完全奏功」または「ＣＲ」とは、治療に応答して、がん等の増殖性細胞障害の全ての兆候の消失（例えば、全ての標的病変の消失）を意図するものである。これは、疾患（例えば、がん）が治療されていることを必ずしも意味しない。
【００７１】
「持続性応答」は、治療の休止後の腫瘍成長の低減に対する持続性効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、医薬品の投与期の開始時のサイズと比較して、同じままであっても、より小さくてもよい。いくつかの実施形態では、持続性応答は、少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の治療の持続時間の長さまたはそれ以上である、治療の持続時間と少なくとも同じ持続時間を有する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「がんの再発を低減または阻害すること」とは、腫瘍もしくはがんの再発、または腫瘍もしくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。本明細書に開示されるように、がんの再発及び／またはがんの進行には、がん転移が含まれるが、これに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「部分奏功」または「ＰＲ」は、治療に応じて、１つ以上の腫瘍または病変のサイズ、または身体中のがんの範囲の減少を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＲは、標的病変の最長直径（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％の減少を指し、ベースラインＳＬＤを参照と見なす。
【００７４】
「生存期間」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存期間、ならびに無増悪生存期間を含む。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、治療されている疾患（例えば、がん）が悪化しない、治療中及び治療後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに患者が安定した疾患を経験した時間量を含んでもよい。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「全生存」または「ＯＳ」は、特定の期間後に生存する可能性が高い群における個体の割合を指す。
【００７７】
「生存期間を延長すること」とは、未治療の患者と比較して（すなわち、医薬品で治療されていない患者と比較して）、または指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者と比較して、及び／または抗腫瘍剤で治療された患者と比較して、治療される患者において全生存期間または無増悪生存期間が増加することを意味する。
【００７８】
「治療上有効量」は、哺乳動物における疾患または障害を治療または予防するための治療剤の量を指す。がんの場合は、治療上有効量の治療剤は、がん細胞の数を低減させ、原発腫瘍サイズを低減させ、末端器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の遅延化、及び好ましくは停止）し、腫瘍の転移を阻害（すなわち、ある程度の遅延化、好ましくは停止）し、ある程度、腫瘍成長を阻害し、ならびに／または疾患に関連した１つ以上の症状をある程度軽減させ得る。薬剤が既存のがん細胞の成長を防止し、及び／またはそれを死滅させ得る範囲内において、それは細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。癌療法に関して、インビボでの有効性は、例えば、生存期間、疾患進行の期間（ＴＴＰ）、応答速度（例えば、ＣＲ及びＰＲ）、応答期間、ならびに／または生活の質を評価することによって測定され得る。
【００７９】
「障害」とは、問題となる障害に哺乳動物を罹患し易くする病理学的状態を含む慢性及び急性の障害または疾患が挙げられるが、これらに限定されない、治療から利益を受け得る任意の状態である。
【００８０】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか説明する。この定義には、良性及び悪性がんが含まれる。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、ならびに白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例としては、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（例えば、移行細胞または尿路上皮癌、非筋肉浸潤膀胱癌、筋肉浸潤膀胱癌、及び転移性膀胱癌）及び非尿路上皮膀胱癌）；扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌；腹膜の癌；肝細胞癌；胃腸癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；膵臓癌；膠芽腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；肝臓癌；乳癌（転移性乳癌を含む）；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌または子宮癌；唾液腺癌；腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；前立腺癌；外陰部癌；甲状腺癌；肝癌；肛門癌；陰茎癌；メルケル細胞癌；菌状息肉腫；精巣癌；食道癌；胆道の腫瘍；頭頸部癌；ならびに血液学的悪性腫瘍が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、局所的な再発または転移性疾患（局所再発疾患が治癒目的で切除を受けられない場合）を有する、任意に組織学的に確認されたトリプルネガティブ（ＥＲ−、ＰＲ−、ＨＥＲ２−）な乳房の腺癌を含むトリプルネガティブ転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、局所的な再発または転移性疾患（局所再発疾患が治癒目的で切除を受けられない場合）を有する黒色腫を含む皮膚癌である。任意の癌は、早期または末期であり得る。「早期がん」または「早期腫瘍」とは、浸潤性でも転移性でもない、または病期０期、１期、もしくは２期のがんとして分類される、がんを意味する。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性または良性に関わらず、全ての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されるとき、相互排他的ではない。
【００８２】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態であり、かつ製剤が投与され得る対象に許容できない毒性を有する追加の成分を含有しない、調製物を指す。
【００８３】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象にとって無毒である活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される賦形剤としては、緩衝液、担体、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたはそうでなければ望ましくないものではない、塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩及び塩基性付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分及び／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００８５】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシル酸塩」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００８６】
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩を含む。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」等の文法的な変形）は、治療される個体の自然の経過を変更する試みにおける臨床的介入を指し、予防に対してまたは臨床病理の経過中実施され得る。治療の望ましい効果としては、疾患の発生または再発の防止、症状の軽減、疾患の直接的または間接的病態結果のいずれかの低減、転移の防止、疾患進行の割合の低下、疾患状態の寛解または緩和、及び緩解または改善された予後が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＣＲＡＦ阻害剤、及び／またはＲＡＦ阻害剤）は、疾患の発症を遅延させるまたは疾患の進行を遅延させるために使用される。
【００８８】
「抗癌療法」という用語は、がんを治療するのに有用な療法を指す。抗癌治療剤の例としては、細胞毒性剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来増殖因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的物ＰＤＧＦＲ−β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体（複数可）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２のうちの１つ以上に結合するアンタゴニスト（例えば、中和抗体）、他の生物活性及び有機化学剤等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組み合わせもまた、本発明に含まれる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害もしくは防止する、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他の挿入剤、核酸分解性酵素等の酵素及びそのフラグメント、抗生物質、及び毒素、例えばそのフラグメント及び／または変異体を含む、細菌、糸状菌、植物、もしくは動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素、ならびに以下に開示されている様々な抗腫瘍もしくは抗癌剤を含むように意図されている。他の細胞毒性剤は、以下に記載されている。殺腫瘍性剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。
【００９０】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例には、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトセシン）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリニン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリューセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラミムヌスチン等のニトロソ尿素；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４））；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連発色蛋白質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノミシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポットフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の抗代謝剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタン等の抗アドレナリン剤；フォリン酸等の葉酸補充液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「アラ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルの無クレモフォルのアルブミン操作ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を含むタキサン；クロランブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、及びリポプラチン等の白金または白金系化学療法剤及び白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチ���；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；上述のいずれかの薬学的に許容される塩または酸；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソロンの併用療法の省略形であるＣＨＯＰ、ならびに５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの省略形であるＦＯＬＦＯＸ等の上述の２つ以上の組み合わせを含む。さらなる化学療法剤は、メイタンシノイド（例えばＤＭ１）等の抗体薬物結合体と有用な細胞毒性剤、ならびに例えば、ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ等のオーリスタチンを含む。
【００９１】
「化学療法剤」はまた、がんの増殖を促進し得る、多くの場合、全身性または全身体治療の形でホルモンの作用を調節する、低減させる、ブロックする、または阻害するように働く「抗ホルモン剤」または「内分泌治療剤」も含まれる。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；卵巣を抑制するかまたは活動停止するように機能する薬剤、例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標）ロイプロリド酢酸塩、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、及びトリプテレリン等の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミド等の他の抗アンドロゲン薬；ならびに副腎におけるエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）メゲストロールアセテート、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールを含む、抗エストロゲン及び選択的なエストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）が挙げられる。加えて、化学療法剤のような定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標）エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）ゾレドロン酸／ゾレドロネート、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）アレンドロネート、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）パミドロネート、ＳＫＥＬＩＤ（登録商標）チルドロネート、またはＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）リセドロネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ラパチニブジトシレート（ＥｒｂＢ−２及びＧＷ５７２０１６としても知られているＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤）；ならびに上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩または酸が含まれる。
【００９２】
化学療法剤はまた、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の完全長ＩｇＧ１  λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
【００９３】
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」も含み、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨げるまたは低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。このような薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらを参照されたい）及びその変異体、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０を参照されたい、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；ならびにＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ等のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体（ＷＯ９８／５０４３３を参照されたい、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに対して行われるヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として既知であり、ＵＳ６，２３５，８８３に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされてよく、それによりイムノコンジュゲートを生成することができる（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２を参照されたい、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３，６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ刊行物：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／��４０３７に記載される化合物等の小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロオフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；ならびにラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３  フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）等の二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。
【００９４】
化学療法剤はまた、先行する段落に記されたＥＧＦＲ標的化薬；Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５等の小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するがＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）等の二重ＨＥＲ阻害剤；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）等の汎ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２等のＲａｆ−１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）等の非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）等の多標的化チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン等のキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６等のピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）等の汎ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公開：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  ���ａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のうちのいずれかに記載されるものを含む、「チロシンキナーゼ阻害剤」も含まれる。
【００９５】
化学療法剤はまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、アムホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンα、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンα、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【００９６】
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチゾンアセテート、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）ジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、及びフルプレドニデンアセテート；フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）（シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）Ａ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノサイクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））等の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））等のインターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））等のＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤；レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤；ロンタリズマブ等のインターフェロンα（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂβ７等のβ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライム等のＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンα（ＬＴａ）等の分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）等の種々の治験剤；ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール（ｆｌａｖａｎｏｌ）、プロシアニジン、ベツリン酸等のポリフェノール；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、もしくはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等のビスホスホネート；及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ−２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６，ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは酸；ならびに上述のうちの２つ以上の組み合わせも含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して、腫瘍細胞に対して細胞毒性が少なく、酵素的に活性化されるか、またはより活性な親形態に転換されることができる、薬学的に活性な物質の前駆体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグとしては、リン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫黄含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意に置換したフェノキシアセタミド含有プロドラッグ、または任意に置換したフェニルアセタミド含有プロドラッグ、より活性な細胞毒性のない薬剤に変換し得る５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用されるプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞毒性薬剤の例としては、上述のような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用される、「成長阻害剤」は、インビトロまたはインビボのいずれかで、細胞（例えば、成長がＭＡＰＫ経路シグナル伝達に依存している細胞）の成長及び／または増殖を阻害する化合物または組成物を指す。それ故に、成長阻害剤は、Ｓ期の細胞のパーセンテージを著しく低減するものであってもよい。成長阻害剤の例には、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤等の細胞周期の進行（Ｓ期以外の時点で）遮断する薬剤が含まれる。古典的なＭ期遮断剤には、ビンカス（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、アントラサイクリン抗生物質ドキソルビシン（（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサプラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１を停止するこれらの薬剤はまた、Ｓ期停止に波及する（例えば、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びアラ−Ｃ）。さらなる情報は、“Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，ｅｎｔｉｔｌｅｄ  “Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、特にｐ．１３に見出され得る。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイの木に由来する抗癌剤である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管のアセンブリを促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸分裂の阻害をもたらす。
【００９９】
「放射線療法」とは、細胞の正常に機能する能力を制限するように、または細胞を完全に破壊するように、細胞に十分な損傷を引き起こす指向性ガンマ線またはベータ線の使用を意味する。治療の用量及び期間を決定するための、当技術分野で公知の多くの方法があることが理解されるであろう。典型的な治療は１回投与として施与し、典型的な用量は１日当たり１０から２００単位（グレイ）の範囲である。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、対象（例えば、患者）への化合物（例えば、阻害剤もしくはアンタゴニスト）または薬学的組成物（例えば、阻害剤もしくはアンタゴニストを含む薬学的組成物）の投与量を施す方法を意味する。投与することは、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、ならびに局所治療で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によるものであり得る。非経口注入には、例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、任意の好適な経路により、例えば、投与が短時間であるか、または慢性的であるかに部分的に応じて、静脈内注射または皮下注射等の注射によるものであり得る。単回または様々な時点に亘る複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書で企図される。
【０１０１】
「併用投与」という用語は、投与の少なくとも一部が時間的に重なる２つ以上の治療剤の投与を指すために本明細書において使用される。したがって、同時投与は、１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後に、１つ以上の薬剤（複数可）の投与が継続するときの投与レジメンを含む。
【０１０２】
「低減するまたは阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。低減するまたは阻害するは、例えば、ＭＡＰＫ経路においてタンパク質の活性及び／または機能のレベル（例えば、ＭＡＰＫ経路を通してシグナル変換のレベル）を指し得る。さらに、低減するまたは阻害するは、例えば、治療される障害の症状、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズを指し得る。
【０１０３】
「添付文書」という用語は、このような治療製品の使用に関する適応症、利用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌、及び／または警告に関する情報を含有する、治療製品の商業的パッケージに習慣的に含まれる指示を指すよう使用される。
【０１０４】
「製品」は、少なくとも１種の試薬、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）の治療のための医薬品、または本明細書に記載されるバイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）を特異的に検出するためのプローブを含むいずれかの製造物（例えば、パッケージまたは容器）またはキットである。ある特定の実施形態では、製造物またはキットは、本明細書に記載される方法を実施するための単位として販売促進、配給、または販売される。
【０１０５】
本明細書において使用される、「に基づいて」という語句は、１つ以上のバイオマーカーについて情報が、診断的決定、治療法の決定、添付文書上に提供される情報、またはマーケティング／販売促進ガイダンス等に情報を提供するために使用されることを意味する。
【０１０６】
ＩＩＩ．方法
Ａ．ＭＡＰＫシグナル伝達バイオマーカーの発現レベルに基づいた診断方法
本発明は、１つ以上の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受け得るがん（例えば、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、及び子宮頸癌）に罹患している患者を特定及び／またはモニタリングするための方法を提供する。本方法は、患者からの試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中の１つ以上のバイオマーカーの発現を検出することを含み、１つ以上のこのようなバイオマーカーの発現が、患者がＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、及びＣＲＡＦ阻害剤等のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対して感受性または応答性があるかどうかを示す。がんに罹患している患者の治療に対する治療有効性を最適化するための方法も提供され、この治療は、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む。１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に対するがんに罹患している患者の応答性を予測するための方法が、本明細書においてさらに提供される。また、がんに罹患している患者における治療法を選択する方法も、本明細書において提供される。本方法のいずれも、ＭＡＰＫ活性スコア、及び／またはベースラインの遺伝子発現シグネチャの判定にさらに基づき得る。本方法のいずれも、患者に、治療上有効量のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を患者に投与することをさらに含み得る。加えて、本方法のいずれも、有効量のさらなる治療剤（例えば、第２の）を患者に投与することをさらに含み得る。
【０１０７】
本発明は、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受け得るがんに罹患している患者を特定するための方法、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に対するがんに罹患している患者の応答性を予測する方法、及び患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の）遺伝子の発現レベルの判定に基づいてがんに罹患している患者に対する治療法を選択する方法を提供し、参照レベルと比較して、試料中の少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルは、患者が１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高いことを示す。より具体的には、上述の方法のいずれも、本明細書において提供されるバイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現レベルの決定、例えば、患者がＭＡＰＫシグナル伝達阻害に対して応答性または感受性があるかどうかをモニタリングするために有用な患者からの試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または１０）の発現レベルの決定に基づき得る。本明細書に記載される方法のいずれについて、例えば、１つは、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択されるバイオマーカー（例えば、遺伝子）から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の遺伝子の任意の組み合わせの発現レベルを決定し得る。あるいは、本明細書に記載される方法のいずれについて、１０のバイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）の発現レベルは全て、決定され得る。
【０１０８】
開示される方法及びアッセイは、患者を治療するための適切な、または有効な治療法を評価する際に有用なデータ及び情報を得るために、便利で効率的、かつ恐らくは費用効果がある手段を提供する。例えば、患者は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤での治療前及び／またはその後に組織試料（例えば、腫瘍生検または血液試料）を提供し得、試料は、患者の細胞がＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、及びＣＲＡＦ阻害剤等のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対して感受性があるかどうかを判定するために、様々なインビトロアッセイによって試験され得る。
【０１０９】
本発明はまた、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対する患者の感受性または応答性をモニタリングするための方法も提供する。本方法は、遺伝子またはタンパク質発現レベルを検出するアッセイ及び適切な活性を検出する生化学的アッセイを含む、様々なアッセイ形式で行われ得る。患者試料中のこのようなバイオマーカーの発現または存在の判定は、患者がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の生物学的効果に対して感受性があるかどうかを予測する。がんに罹患している患者からの試料中の本発明のバイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０）の発現レベルの差または変化（すなわち、増加）は、参照レベル（例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対する応答性について試験される患者の群／集団からの試料中のバイオマーカーの発現レベル中央値、または特定のがんに罹患している患者の群／集団からの試料中のバイオマーカーの発現レベル中央値）と比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いたこのような患者の治療有効性と相関する。
【０１１０】
一態様では、本発明は、がんに罹患している患者が、（ｉ）任意のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が患者に投与される前、（ｉｉ）任意のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が患者に投与された後、または（ｉｉｉ）このような治療の前後に得られた患者からの試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択されるバイオマーカーのうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０）の発現レベルを決定することを含む、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に応答するかどうかを判定する方法を提供する。参照レベルと比較して少なくとも１つ以上のバイオマーカーの発現の変化（例えば、増加）は、患者がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に応答する可能性が高いことを示す。患者は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に応答する可能性が高いことを告げられ、及び／または抗癌療法がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含むという推奨が提供され得る。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、患者に対する抗癌療法の治療有効性を最適化する方法を提供し、本方法は、（ｉ）任意のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が患者に投与される前、（ｉｉ）任意のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が患者に投与された後、または（ｉｉｉ）このような治療の前後に得られた患者からの試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０）の発現をバイオマーカーとして検出することを含む。参照レベルと比較して、バイオマーカーの少なくとも１つの発現の変化（例えば、増加）は、患者がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に応答する可能性が高いことを示す。患者は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に応答する可能性が高いことを告げられ、及び／または抗癌療法がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含むという推奨が提供され得る。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、がんに罹患している患者に対する治療法を選択するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）任意のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が患者に投与される前、（ｉｉ）任意のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が患者に投与された後、または（ｉｉｉ）このような治療の前後に得られた患者からの試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０）の発現をバイオマーカーとして検出することを含む。参照レベルと比較して、バイオマーカーの少なくとも１つの発現の変化（例えば、増加）は、患者がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に応答する可能性が高いことを示す。患者は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に応答する可能性が高いことを告げられ、及び／または抗癌療法がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含むという推奨が提供され得る。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、患者がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対する感受性または応答性をモニタリングする方法を提供する。この方法は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択されるバイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現を評価することと、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対する患者の感受性または応答性を予測することとを含み、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現における変化（例えば、増加）は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた有効な治療に対する患者の感受性または応答性と相関する。この方法の一実施形態によれば、生物学的試料は、任意のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与前に患者から得られ、試料中の少なくとも１つのバイオマーカーの発現生成物のレベルを評価するためにアッセイに供される。ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つの発現が、参照レベルと比較して変化した（すなわち、増加した）場合、この患者は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に対して感受性または応答性があると判定される。この患者は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療に対して感受性または応答性があることが告げられ、及び／または抗癌療法がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含むという推奨が提供され得る。この方法の別の実施形態では、生物学的試料は、本明細書に記載されるＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与前及び投与後に患者から得られる。
【０１１４】
上述の方法のうちのいずれかにおいて、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも１つの発現レベルは、少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも２つの発現レベルは、少なくとも２つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも３つの発現レベルは、少なくとも３つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも４つの発現レベルは、少なくとも４つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも５つの発現レベルは、少なくとも５つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも６つの発現レベルは、少なくとも６つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも７つの発現レベルは、少なくとも７つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも８つの発現レベルは、少なくとも８つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも９つの発現レベルは、少なくとも９つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の１０の発現レベルは全て、１０の遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。
【０１１５】
上述の方法のうちのいずれかにおいて、参照レベルと比較して、ＰＨＬＤＡ１、ＥＰＨＡ２、ＣＣＮＤ１、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＥＴＶ４、ＤＵＳＰ４、及び／またはＤＵＳＰ６の発現の増加したレベルは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、肺癌に罹患している患者を特定する。場合によっては、ＰＨＬＤＡ１、ＳＰＲＹ２、ＥＴＶ４、ＥＰＨＡ２、ＥＴＶ５、及び／またはＳＰＲＹ４の発現の増加したレベルは、参照レベルと比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、乳癌に罹患している患者を特定する。場合によっては、ＤＵＳＰ４、ＳＰＲＹ４、及び／またはＥＴＶ４の発現の増加したレベルは、参照レベルと比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、皮膚癌に罹患している患者を特定する。場合によっては、ＰＨＬＤＡ１、ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ４、及び／またはＳＰＲＹ２の発現の増加したレベルは、参照レベルと比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、皮膚癌に罹患している患者を特定する。場合によっては、ＤＵＳＰ４の発現の増加したレベルは、参照レベルと比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、胃癌に罹患している患者を特定する。場合によっては、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ５、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、及び／またはＥＴＶ４の発現の増加したレベルは、参照レベルと比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、リンパ癌に罹患している患者を特定する。場合によっては、ＳＰＲＹ２及び／またはＤＵＳＰ６の発現の増加したレベルは、参照レベルと比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、卵巣癌に罹患している患者を特定する。場合によっては、ＤＵＳＰ６の発現の増加したレベルは、参照レベルと比較して、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、子宮頸癌に罹患している患者を特定する。
【０１１６】
試料中の本明細書に記載される様々なバイオマーカーの存在及び／または発現レベル（量）は、多くの手法によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で既知であり、当業者によって理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、酵素結合吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過アッセイ（ＥＬＩＦＡ）、蛍光活性化細胞分類（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースのアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、原位置ハイブリダイゼーション、蛍光原位置ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）（定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）及び他の増幅型検出方法、例えば、分枝ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等を含む）、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／または遺伝子発現の連続分析（「ＳＡＧＥ」）、ならびにタンパク質、遺伝子、及び／または組織アレイ分析によって行われ得る多種多様のアッセイのうちのいずれか１つが挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｔｓ  ２（ノーザンブロット法）、４（サザンブロット法）、１５（免疫ブロット法）、及び１８（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  ＭｅｄｉｃｉｎｅまたはＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なもの等の多重化イムノアッセイもまた、使用され得る。
【０１１７】
上述の方法のうちのいずれかにおいて、バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）の存在及び／または発現レベル（量）は、核酸発現レベルであり得る。場合によっては、核酸発現レベルは、ｑＰＣＲ、ｒｔＰＣＲ、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、多重ｑＰＣＲもしくはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、または原位置ハイブリダイゼーション（例えば、ＦＩＳＨ）を用いて判定される。場合によっては、バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）の発現レベルは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはこれらの組み合わせにおいて決定される。
【０１１８】
特定の場合によっては、バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）の発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。細胞中のｍＲＮＡの評価のための方法は、周知であり、例えば、次世代シーケンシング技術を用いたＲＮＡ−Ｓｅｑ（例えば、全トランスクリプトームショットガンシーケンシング）、相補的ＤＮＡプローブを用いたハイブリダイゼーションアッセイ（１つ以上の遺伝子に特異的な標識リボプローブを用いた原位置ハイブリダイゼーション、ノーザンブロット法及び関連技術）、ならびに様々な核酸増幅アッセイ（遺伝子のうちの１つ以上に特異的な相補的プライマーを用いたＲＴ−ＰＣＲ等、及び例えば、分岐ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等の他の増幅型検出方法）を含む。加えて、このような方法は、生物学的試料中の標的ｍＲＮＡのレベルを決定することを可能にする（例えば、アクチンファミリーメンバー等の「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に試験することによって）１つ以上のステップを含み得る。任意に、増幅された標的ｃＤＮＡの配列を決定することができる。任意の方法は、マイクロアレイ技術によって、組織または細胞試料中の標的ｍＲＮＡ等のｍＲＮＡを試験するまたは検出するプロトコルを含む。核酸マイクロアレイを使用して、試験及び対照組織試料からの試験及び対照ｍＲＮＡを逆転写し、ｃＤＮＡプローブを生成するために標識する。その後、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズされる。アレイの配列及び各メンバーの位置が分かるようにアレイを設計する。例えば、その発現がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療の増加または低減した臨床的利点と相関する遺伝子の選択は、固体支持体上に整列させ得る。特定のアレイメンバーと標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。
【０１１９】
上述の方法のうちのいずれかにおいて、バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）の存在及び／または発現レベル（量）は、バイオマーカーのタンパク質発現レベルを決定することによって測定される。ある特定の場合によっては、本方法は、生物学的試料を、バイオマーカーの結合に対して許容される条件下で、本明細書に記載されるバイオマーカーに特異的に結合する抗体と接触させることと、複合体が抗体とバイオマーカーとの間に形成されるかどうかを検出することと、を含む。このような方法は、インビトロまたはインビボ方法であり得る。当該技術分野で既知のタンパク質発現レベルを測定する任意の方法が、使用され得る。例えば、場合によっては、バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）のタンパク質発現レベルは、フローサイトメトリー（例えば、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ（商標）））、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、免疫沈降、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、放射免疫測定法、ドットブロット法、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光学、質量分析法、及びＨＰＬＣから成る群から選択される方法を用いて決定される。場合によっては、バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及び／またはＥＰＨＡ４）のタンパク質発現レベルは、腫瘍細胞中で決定される。
【０１２０】
ある特定の場合によっては、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるときよりも１つ以上の異なる時点で得られる同じ対象または個人からの単一試料または複数の試料の組み合わせである。例えば、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるときよりも同じ対象または個人からより早い時点で得られる。このような参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、参照試料ががんの初期診断中に得られ、がんが転移性であるときには試験試料が後に得られる場合、有用であり得る。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１人以上の健常な個体からの複数の試料の組み合わせである。ある特定の実施形態では、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者または個体ではない疾患または障害（例えば、がん）に罹患している１人以上の個体からの複数の試料の組み合わせである。ある特定の実施形態では、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１人以上の個体からの、正常組織からプールしたＲＮＡ試料またはプールした血漿もしくは血清試料である。ある特定の実施形態では、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない疾患または障害（例えば、がん）に罹患している１人以上の個体からの、腫瘍組織からプールしたＲＮＡ試料またはプールした血漿もしくは血清試料である。ある特定の実施形態では、参照レベルは、試料セット（例えば、組織試料セット（例えば、腫瘍組織試料セット））にわたってバイオマーカーの発現の中央値レベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、特定の疾患または障害（例えば、増殖性細胞障害（例えば、がん））に罹患している患者の集団にわたってバイオマーカーの発現の中央値レベルである。
【０１２２】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態では、上昇または増加した発現とは、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な技術分野で知られている方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルにおいて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な増加を指す。ある特定の実施形態では、上昇または増加した発現とは、試料中のバイオマーカーの発現レベル（量）の増加を指し、この増加は、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル（量）の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍のうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、上昇した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．５倍超、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍の全体的な増加を指す。
【０１２３】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態では、低減または減少した発現とは、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な技術分野で知られている方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルにおいて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な減少を指す。ある特定の実施形態では、低減した発現とは、試料中のバイオマーカーの発現レベル（量）の低下を指し、この低下は、参照レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル（量）の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである。
【０１２４】
本発明はまた、本明細書に記載される方法に関連して診断及び／または治療を告げるために、ＭＡＰＫ活性スコアを使用する方法も提供する。一実施形態では、ＭＡＰＫ活性スコアは、アルゴリズム：
2019518426.tif 000005
に従って決定され、式中、ｚｉは、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化された各遺伝子のｚスコアであり、ｎは、当該セット中に含まれる遺伝子の数である。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコアを決定するために使用されるセット中に含まれる遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの１つ以上である。例えば、ＭＡＰＫ活性スコアを決定するために使用されるセットを構成する遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４であり得る。ＭＡＰＫ活性スコアは、試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））の集団にわたって決定され得る。場合によっては、試料の集団にわたってＭＡＰＫ活性スコア中央値は、特定のがん（例えば、肺癌、皮膚癌、乳癌、胃癌）に罹患している患者の集団にわたってＭＡＰＫ活性スコアを表す。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコア中央値は、がんに対して予め定義されたＭＡＰＫ活性スコアである。予め定義されたＭＡＰＫ活性スコア中央値は、例えば、がんに罹患している患者からの複数（例えば、少なくとも１００）の試料（例えば、アーカイブ試料）から判定され得る。ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高いＭＡＰＫ活性スコアは、高いＭＡＰＫ活性スコア（ＭＡＰＫ−高）であり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定し得る。場合によっては、高いＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫ活性スコア中央値の１％超またはそれ以上（例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）である。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも低いＭＡＰＫ活性スコアは、低いＭＡＰＫ活性スコア（ＭＡＰＫ−低）であり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が低い患者を特定し得る。場合によっては、低いＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫ活性スコア中央値の１％未満またはそれ以上（例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）である。
【０１２５】
場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコアは、ベースライン遺伝子シグネチャ（例えば、細胞周期または免疫遺伝子シグネチャ）の決定と組み合わせられ得る。場合によっては、ベースライン遺伝子シグネチャは、細胞周期ベースライン遺伝子シグネチャサブグループへの増殖に関与することが当該技術分野で既知の遺伝子の複数の試料（例えば、患者試料の群（例えば、がん患者試料の群））からの全トランスクリプトームＲＮＡ−Ｓｅｑ発現データをクラスタ化によって判定され得る。場合によっては、免疫細胞上に発現されることが当該技術分野で既知の遺伝子の複数の試料（例えば、患者試料の群（例えば、がん患者試料の群））からの全トランスクリプトームＲＮＡ−Ｓｅｑ発現データは、免疫ベースライン遺伝子シグネチャサブグループへのクラスタ化され得る。場合によっては、「細胞周期／ＭＡＰＫ−高」の判定は、「細胞周期／ＭＡＰＫ−低」の決定と比較して、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。場合によっては、「免疫／ＭＡＰＫ高」の判定は、「免疫／ＭＡＰＫ低」の判定と比較して、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。場合によっては、細胞周期シグネチャの判定は、コビメチニブ及びベムラフェニブの組み合わせ等のＭＥＫ阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤の組み合わせを含む、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に応答する可能性が高い患者を特定する。
【０１２６】
Ｂ．ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤による治療
本発明は、がんに罹患している患者（例えば、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、及び子宮頸癌）を治療するための方法を提供する。場合によっては、本発明の方法は、患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。本明細書に記載されるまたは当該技術分野で既知のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤のいずれかは、当該方法に関連して使用され得る。場合によっては、本方法は、患者から得られた試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及び／またはＥＰＨＡ４の発現レベルを決定することと、参照レベルと比較して、試料中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及び／またはＥＰＨＡ４の増加した発現レベルに基づいて患者に、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療剤を投与することと、を含む。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及び／またはＥＰＨＡ４のうちの少なくとも１つの発現レベルが、参照レベルと比較して、増加することが判定されている後である。場合によっては、現在ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤で治療されている患者は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及び／またはＥＰＨＡ４のうちの少なくとも１つの発現レベルが、参照レベルと比較して、増加するという判定後に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療を継続して受けてもよい。
【０１２７】
上述の方法のうちのいずれかにおいて、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも１つの発現レベルが、少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されているときに投与してもよい。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも２つの発現レベルは、少なくとも２つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも３つの発現レベルは、少なくとも３つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも４つの発現レベルは、少なくとも４つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも５つの発現レベルは、少なくとも５つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも６つの発現レベルは、少なくとも６つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも７つの発現レベルは、少なくとも７つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも８つの発現レベルは、少なくとも８つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの少なくとも９つの発現レベルは、少なくとも９つの遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。場合によっては、患者から得られた試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））中のＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の１０の発現レベルは全て、１０の遺伝子の参照レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化（例えば、増加）したことが判定されている。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本方法は、参照レベルと比較して、ＰＨＬＤＡ１、ＥＰＨＡ２、ＣＣＮＤ１、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＥＴＶ４、ＤＵＳＰ４、及び／またはＤＵＳＰ６の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、肺癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。場合によっては、本方法は、参照レベルと比較して、ＰＨＬＤＡ１、ＳＰＲＹ２、ＥＴＶ４、ＥＰＨＡ２、ＥＴＶ５、及び／またはＳＰＲＹ４の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、乳癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。場合によっては、本方法は、参照レベルと比較して、ＤＵＳＰ４、ＳＰＲＹ４、及び／またはＥＴＶ４の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、皮膚癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。場合によっては、本方法は、参照レベルと比較して、ＰＨＬＤＡ１、ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ４、及び／またはＳＰＲＹ２の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、結腸直腸癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。場合によっては、本方法は、参照レベルと比較して、ＤＵＳＰ４の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、胃癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。場合によっては、本方法は、参照レベルと比較して、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ５、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、及び／またはＥＴＶ４の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、リンパ癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。場合によっては、本方法は、参照レベルと比較して、ＳＰＲＹ２及び／またはＤＵＳＰ６の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、卵巣癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。場合によっては、本方法は、参照レベルと比較して、ＤＵＳＰ６の発現の増加したレベルがＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いた治療から利益を受ける可能性が高い、子宮頸癌患者を特定するときに、この患者に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。
【０１２９】
本発明は、がんに罹患している患者を治療する方法であって、患者から得られた腫瘍試料から高いＭＡＰＫ活性スコアの判定に基づいて、患者に、治療上有効量の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む、方法をさらに提供する。本発明は、がんに罹患している患者を治療する方法であって、患者から得られた腫瘍試料から細胞周期／ＭＡＰＫ−高活性スコアの判定に基づいて、患者に、治療上有効量の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む、方法をさらに提供する。ＭＡＰＫ活性スコアは、アルゴリズム：
2019518426.tif 000006
に従って決定され、式中、ｚｉは、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化された各遺伝子のｚスコアであり、ｎは、当該セット中に含まれる遺伝子の数である。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコアを決定するために使用されるセットを含む遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４のうちの１つ以上である。例えば、ＭＡＰＫ活性スコアを決定するために使用されるセットを構成する遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４であり得る。ＭＡＰＫ活性スコアは、試料（例えば、組織試料（例えば、腫瘍組織試料））の集団にわたって決定され得る。場合によっては、試料の集団にわたってＭＡＰＫ活性スコア中央値は、特定のがん（例えば、肺癌、皮膚癌、乳癌、胃癌）に罹患している患者の集団にわたってＭＡＰＫ活性スコアを表す。ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも高いＭＡＰＫ活性スコアは、高いＭＡＰＫ活性スコア（ＭＡＰＫ−高）であり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定し得る。場合によっては、高いＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫ活性スコア中央値の１％超またはそれ以上（例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）である。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコア中央値よりも低いＭＡＰＫ活性スコアは、低いＭＡＰＫ活性スコア（ＭＡＰＫ−低）であり、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が低い患者を特定し得る。場合によっては、低いＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫ活性スコア中央値の１％未満またはそれ以上（例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）である。場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコアは、ベースライン遺伝子シグネチャ（例えば、細胞周期または免疫遺伝子シグネチャ）の判定と組み合わせられ得る。場合によっては、「細胞周期／ＭＡＰＫ−高」の判定は、「細胞周期／ＭＡＰＫ−低」の決定と比較して、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。場合によっては、「免疫／ＭＡＰＫ−高」の判定は、「免疫／ＭＡＰＫ低」の判定と比較して、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。
【０１３０】
場合によっては、ＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与前に決定される。場合によっては、現在ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤で治療されている患者は、高いＭＡＰＫ活性スコアの判定後に、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療を継続して受けてもよい。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の組み合わせ（例えば、コビメチニブ及びベムラフェニブの組み合わせ等のＭＥＫ阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤の組み合わせ）は、細胞周期シグネチャを有することが判定され、２つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む治療に応答する可能性が高い者と特定されている患者に投与される。
【０１３１】
上述の方法のうちのいずれかにおいて、１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与は、細胞もしくは生物学的応答、完全奏功、部分奏功、安定した疾患（進行または再発なし）、またはＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤による治療からもしくはその結果として患者の後の再発を伴う応答の治療効果（すなわち、利益）を有し得る。例えば、有効な応答は、参照レベル（例えば、試験された患者の群／集団からの試料中のバイオマーカーの発現レベル中央値、特定のがんに罹患している患者の群／集団からの試料中のバイオマーカーの発現レベル中央値、先行の時間で個体から得られた試料中のレベル、またはＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤による治療前に受けた患者からの試料中のレベルを含む）と比較して、バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）のうちの１つ以上のより高いレベルを表すと診断された患者における腫瘍サイズ（体積）の低下、無増悪生存率（ＰＦＳ）の増加、及び／または全生存（ＯＳ）の増加であり得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与は、腫瘍サイズ（体積）の低下の治療効果を１％以上（例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％もしくはそれ以上）有する。バイオマーカー（例えば、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４）のうちの少なくとも１つの増加した発現は、このような治療有効性を予測する。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与は、無増悪生存率（ＰＦＳ）を増加する治療効果を１日以上（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、または１年もしくはそれ以上）有する。
【０１３２】
本発明の方法で用いるためのＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤
患者に、治療上有効量の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む患者における増殖性細胞障害（例えば、がん（例えば、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、及び子宮頸癌））の進行を治療するまたは遅延させるための方法が、本明細書において提供される。
【０１３３】
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＡＰＫ経路（例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路）を介してシグナル変換を減少する、ブロックする、阻害する、廃止する、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＡＰＫシグナル伝達の活性化に関与する１つ以上のタンパク質の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害に関与する１つ以上のタンパク質の活性を活性化し得る。ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤としては、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＣＲＡＦ阻害剤、及びＲＡＦ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、タンパク質（例えば、ペプチド）であり得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。
【０１３４】
本発明に従って使用され得るＢＲＡＦ阻害剤の例としては、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ダブラフェニブ、エコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＧＤＣ−０８７９、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、及びソラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦのみを阻害し得るか、またはＢＲＡＦ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５／０６２７９５、ＷＯ２００７／００２３２５、ＷＯ２００７／００２４３３、ＷＯ２００８／０７９９０３、及びＷＯ２００８／０７９９０６（これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、好ましいＢＲＡＦ阻害剤。
【０１３５】
本発明に従って使用され得るＥＲＫ阻害剤の例としては、ラボキセルチニブ（ＧＤＣ−０９９４）及びウリキセルチニブ（ＢＶＤ−５２３）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩（例えば、ベシル酸塩（例えば、ラボキセルチニブのベシル酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫのみを阻害し得るか、またはＥＲＫ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１３０９７６、ＷＯ２０１２／１１８８５０、ＷＯ２０１３／０２００６２、ＷＯ２０１５／１５４６７４、ＷＯ２０１５／０８５００７、ＷＯ２０１５／０３２８４０、ＷＯ２０１４／０３６０１５、ＷＯ２０１４／０６０３９５、ＷＯ２０１５／１０３１３７、及びＷＯ２０１５／１０３１３３（これらは、それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、好ましいＥＲＫ阻害剤。
【０１３６】
本発明に従って使用され得るＭＥＫ阻害剤の例としては、コビメチニブ（例えば、コビメチニブヘミフマラート、ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセチニブ、レファメチニブ、ＧＤＣ−０６２３、ＰＤ−０３２５９０１、及びＢＩ−８４７３２５、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫのみを阻害し得るか、またはＭＥＫ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００７／０４４５１５、ＷＯ２００８／０２４７２５、ＷＯ２００８／０２４７２４、ＷＯ２００８／０６７４８１、ＷＯ２００８／１５７１７９、ＷＯ２００９／０８５９８３、ＷＯ２００９／０８５９８０、ＷＯ２００９／０８２６８７、ＷＯ２０１０／００３０２５、及びＷＯ２０１０／００３０２２（これらは、それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、好ましいＭＥＫ阻害剤。
【０１３７】
本発明に従って使用され得るＣＲＡＦ阻害剤の例としては、ソラフェニブ、及びその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＲＡＦ阻害剤は、ＣＲＡＦのみを阻害し得るか、またはＣＲＡＦ及び１つ以上のさらなる標的物を阻害し得る。
【０１３８】
投与量及び投与
一旦ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤での治療に応答するかまたは感受性である患者が特定されていると、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤での治療は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて行われ得る。このような治療は、例えば、腫瘍サイズの減少、または無増悪生存率（ＰＦＳ）及び／または全生存（ＯＳ）の増加をもたらし得る。さらに、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤及び少なくとも１つのさらなる治療剤の組み合わせでの治療は、好ましくは、患者への相加的、より好ましくは相乗的（または相加的よりも大きい）、治療的利益をもたらす。好ましくは、この組み合わせ方法において、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤及び少なくとも１つのさらなる治療剤の少なくとも１つの投与間のタイミングは、約１カ月以下、及び好ましくは約２週間以下である。
【０１３９】
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対して応答性の可能性がある診断後の治療上有効量のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を患者に投与する正確な様式が、主治医の裁量であろうと当業者によって理解されるであろう。投与量、他の薬剤との組み合わせ、投与のタイミング及び頻度等を含む投与モードは、このようなＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対して患者の応答性の可能性がある診断、ならびに患者の病態及び病歴によって影響を受け得る。したがって、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対して比較的非感受性であると予測されるがんに罹患している患者でさえ、依然として、それとともに、アンタゴニストに対して患者の応答性を変化し得る薬剤を含む、特に他の薬剤と組み合わせて治療から利益を受け得る。
【０１４０】
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む組成物は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化、投薬、及び投与されるであろう。この文脈において考慮するための因子には、治療される特定のがん型（例えば、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、及び子宮頸癌）、治療される特定の哺乳動物（例えば、ヒト）、個々の患者の臨床状態、がんの原因、薬剤の送達の部位、可能な副作用、阻害剤の種類、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知の他の因子が含まれる。投与される有効量のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、このような考慮事項によって支配されよう。
【０１４１】
当業医師は、特定のアンタゴニスト型としてこのような因子に応じて、容易に判定され、有効量の必要とされる薬学的組成物を処方することができる。例えば、医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルの薬学的組成物中で用いられるようなＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の投与量で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させ得る。アンタゴニストの所与の用量または治療レジメンの有効性は、例えば、有効性の標準測定値を用いて、患者における兆候及び症状を評価することによって判定され得る。
【０１４２】
ある特定の例では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、対象に投与された唯一の薬剤（すなわち、単剤療法）であり得る。
【０１４３】
ある特定の例では、患者は、同じＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤で少なくとも２回治療される。したがって、初期及び第２のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の曝露は、好ましくは同じ阻害剤を用いて、より好ましくはＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の曝露は全て、同じＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を用いて行われ、すなわち、初めの２つの曝露、及び好ましくは全ての曝露での治療は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の１つの種類を用いて行われる。
【０１４４】
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤、またはその薬学的に許容される塩での治療は、標準方法に従って行われ得る。コビメチニブ（例えば、フマル酸コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）））の投与のための例示的な方法は、米国、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（２０１５年１１月１０日）のフマル酸コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））のための処方情報について記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））の投与のための例示的な方法は、米国、Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．（２０１５年８月１１日）のベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））のための処方情報について記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の複数の曝露が提供される場合、各曝露は、同じまたは異なる投与手段を用いて提供され得る。一実施形態では、各曝露は、経口投与によって施される。一実施形態では、各曝露は、静脈内投与によるものである。別の実施形態では、各曝露は、皮下投与によって施される。さらに別の実施形態では、曝露は、静脈内及び皮下投与の両方によって施される。
【０１４６】
治療期間は、医学的に示される限り、または所望の治療効果（例えば、本明細書に記載されるもの）が達成されるまで継続され得る。ある特定の実施形態では、治療は、１カ月間、２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、または対象の生存期間まで長期間にわたって継続される。
【０１４７】
しかしながら、上述のように、これらの示唆された量のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、多くの治療的裁量に供される。適切な用量及びスケジューリングを選択する際の主な因子は、上述のように、得られた結果である。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、増殖性細胞障害（例えば、がん）の最初の兆候、診断、外観、または発生にできるだけ近く投与される。
【０１４８】
１．投与経路
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤及び任意のさらなる治療剤は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化、投薬、及び投与され得る。この文脈において考慮するための因子には、治療される特定の障害（例えば、がん）、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知の他の因子が含まれる。ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、必要ではないが、任意に、問題となる障害（例えば、がん）を予防または治療するために現在使用される１つ以上の薬剤と製剤化及び／または同時に投与される。
【０１４９】
がんの予防または治療のために、本明細書に記載されるＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の適切な用量（単独でまたは１つ以上の他のさらなる治療剤と組み合わせたとき）は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤が、予防目的または治療目的のために投与されるかどうかに関わらず、薬歴、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤に対する患者の病歴及び応答、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、一度にまたは一連の治療にわたって患者に好適に投与される。数日間またはそれ以上にわたる反復投与については、病態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療が概して継続され得る。このような用量は、断続的に、例えば、毎週または３週間毎に投与され得る（例えば、患者がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の約２〜約２０、例えば、約６回の用量から受容するように）。より高い初回負荷用量、続いて１回以上のより低い用量が投与され得る。しかしながら、他の投与量レジメンは有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１５０】
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、経口、非経口、局所、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、及び／または病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。髄腔内投与はまた、企図される。加えて、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の低下する用量で、パルス注入によって好適に投与され得る。最も好ましくは、投与は、経口投与によって施される。
【０１５１】
ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の複数の曝露が提供される場合、各曝露は、同じまたは異なる投与手段を用いて提供され得る。一実施形態では、各曝露は、経口投与によるものである。例えば、コビメチニブ、ベムラフェニブ、及び／またはラボキセルチニブ等の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、錠剤形態で提供され得る。例えば、コビメチニブ、ベムラフェニブ、及び／またはラボキセルチニブ等の１つ以上のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、１日２回投与され得る。別の実施形態では、各曝露は、静脈内（ｉ．ｖ．）で施される。別の実施形態では、各曝露は、皮下（ｓ．ｃ．）で施される。さらに別の実施形態では、曝露は、静脈内（ｉ．ｖ．）及び皮下（ｓ．ｃ．）の両方で施される。
【０１５２】
２．併用療法
本方法は、患者に、さらなる治療剤と組み合わせて、有効量のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することをさらに含み得る。場合によっては、さらなる治療剤は、さらなるＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤である。場合によっては、さらなる治療剤は、化学療法剤、成長阻害剤、生物学的療法、免疫療法、または放射線療法剤等の抗癌剤である。加えて、細胞毒性剤、抗血管新生剤、及び抗増殖剤は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤と組み合わせて使用され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、外科手術等の抗癌療法と組み合わせて使用される。
【０１５３】
併用療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」であることを証明し得、すなわち、ともに使用された活性成分が化合物を別々に使用することから生じる効果の総和を上回るときに達成される効果である。相乗効果は、活性成分が：（１）共製剤化され、投与されるか、または組み合わされた単位用量剤形中で同時に送達されるか、（２）別個の製剤として交互にまたは並行で送達されるか、または（３）いくつかの他のレジメンによるときに、獲得され得る。交互の治療において送達されるとき、相乗効果は、化合物が連続して投与されるか、もしくは送達されるとき、獲得され得る。全般に、交互の治療の間、有効投与量の各活性成分は、連続して（すなわち、連続的に）投与されるが、一方、組み合わせ治療において、有効投与量の２つ以上の活性成分は、一緒に投与される。
【０１５４】
上述のように、治療方法は、２つ以上の（例えば、３つ以上の）ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の組み合わせを投与することを含み得る。場合によっては、ＭＥＫ阻害剤は、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＭＥＫ阻害剤は、少なくとも１つのＥＲＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＭＥＫ阻害剤は、少なくとも１つのＣＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＭＥＫ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＭＥＫ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＭＥＫ阻害剤は、少なくとも１つのＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＢＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＢＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＥＲＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＢＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＣＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＢＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＢＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＢＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＥＲＫ阻害剤は、少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＥＲＫ阻害剤は、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＥＲＫ阻害剤は、少なくとも１つのＣＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＥＲＫ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＥＲＫ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＥＲＫ阻害剤は、少なくとも１つのＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＣＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＣＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＥＲＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＣＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＣＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＣＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＣＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＥＲＫ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＣＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。場合によっては、ＲＡＦ阻害剤は、少なくとも１つのＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５５】
本方法はまた、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（商標））、プレドニゾロン、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、またはＣＯＰ等の化学療法剤と組み合わせた、有効量のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を患者に投与することを含む。別の実施形態では、組み合わせは、ドセタキセル、ドキソルビシン、及びシクロホスファミドを含む。
【０１５６】
他の例では、本方法は、治療抗体等の免疫治療薬と組み合わせてＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。一実施形態では、治療抗体は、がん細胞表面マーカーまたは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合する抗体である。一実施形態では、治療抗体は、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））である。一実施形態では、治療抗体は、抗ＨＥＲ２抗体、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標））である。別の実施形態では、治療抗体は、裸抗体または抗体薬剤接合体（ＡＤＣ）のいずれかである。
【０１５７】
理論に拘束されることを望むものではないが、活性化する共刺激分子を促進することによるまたは陰性共刺激分子を阻害することによるＴ細胞刺激の増強が、腫瘍細胞死を促し、それによってがんの進行を治療もしくは遅延し得ると考えられる。したがって、場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、活性化する共刺激分子に対するアゴニストとともに投与され得る。場合によっては、活性化する共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を含み得る。場合によっては、活性化する共刺激分子に対するアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抑制性共刺激分子に対するアンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、抑制性共刺激分子は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを含み得る。場合によっては、抑制性共刺激分子に対するアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
【０１５８】
場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られている）、例えば、遮断抗体に対するアンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）に対するアンタゴニスト、例えば、遮断抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＧＡ２７１とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＴＧＦ−β、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ−１９２としても知られている）、フレゾリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、またはＬＹ２１５７２９９に対するアンタゴニストとともに投与され得る。
【０１５９】
場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞毒性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子免疫伝達を含む治療とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、優性陰性ＴＧＦβ受容体、例えば、優性陰性ＴＧＦβＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子免疫伝達を含む治療とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコルを含む治療とともに投与され得る（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）。
【０１６０】
場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ１３７に対するアゴニスト（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られている）、例えば、活性化抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ４０に対するアゴニスト、例えば、活性化抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＰ−８７０８９３とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＯＸ４０に対するアゴニスト（ＣＤ１３４としても知られている）、例えば、活性化抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ２７に対するアゴニスト、例えば、活性化抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＤＸ−１１２７とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対するアンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１−Ｄ−ＭＴとしても知られている）は、ＩＤＯアンタゴニストを伴う。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１６１】
場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抗体−薬物接合体とともに投与され得る。場合によっては、抗体−薬物接合体は、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥ接合体（ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＤＭＵＣ５７５４Ａとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、エンドセリンＢ受容体を標的とする抗体−薬物接合体（ＥＤＮＢＲ）、例えば、ＭＭＡＥに接合されるＥＤＮＢＲに対する抗体とともに投与され得る。
【０１６２】
場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抗血管新生剤とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＶＥＧＦに対する抗体、例えば、ＶＥＧＦ−Ａとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られている、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られている）に対する抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＭＥＤＩ３６１７とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抗悪性腫瘍剤とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＳＦ−１Ｒを標的とする薬剤（Ｍ−ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、抗ＣＳＦ−１Ｒ（ＩＭＣ−ＣＳ４としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、インターフェロン、例えば、インターフェロンαまたはインターフェロンγとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（組換えインターフェロンα−２ａとしても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＧＭ−ＣＳＦ（組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ  ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＩＬ−２（アルデスロイキンまたはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）としても知られている）とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＩＬ−１２とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ２０を標的とする抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１またはＧＡＺＹＶＡ（登録商標）としても知られている）またはリツキシマブである。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＧＩＴＲを標的とする抗体とともに投与され得る。場合によっては、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【０１６３】
場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、がんワクチンとともに投与され得る。場合によっては、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、場合によっては、個別のペプチドワクチンである。場合によっては、ペプチドがんワクチンは、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１０４：１４−２１，２０１３を参照されたい）。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、アジュバントとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＴＬＲアゴニスト、例えば、Ｐｏｌｙ−ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られている）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ  ＯＤＮを含む治療剤とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＩＬ−１とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＨＭＧＢ１とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＩＬ−１０アンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＩＬ−４アンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＩＬ−１３アンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＨＶＥＭアンタゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、例えば、ＩＣＯＳ−ＬまたはＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体の投与によってＩＣＯＳアゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療剤とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＸＣＬ９を標的とする治療剤とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療剤とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＣＣＬ５を標的とする治療剤とともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストとともに投与され得る。場合によっては、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、セレクチンアゴニストとともに投与され得る。
【０１６４】
全般に、疾患の予防または治療のために、さらなる治療剤の適切な用量は、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤及びさらなる薬剤（例えば、ＴＭＺ）が、予防目的または治療目的のために投与されるかどうかに関わらず、薬歴、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤及びさらなる薬剤に対する患者の病歴及び応答、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤及びさらなる薬剤は、一度にまたは一連の治療にわたって患者に好適に投与される。ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤は、典型的には、上述のように投与される。疾患の種類及び疾患の重症度に応じて、さらなる薬剤の約２０ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２は、例えば、１つ以上の別々の投与によってであろうと、持続注入によってであろうと、患者への投与に対する初期候補投与量である。ある典型的な１日投与量は、上述の因子に応じて、約または約２０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２またはそれ以上の範囲であり得る。数日間またはそれ以上にわたる反復投与については、病態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療が継続される。したがって、約２０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２のうちの１つ以上の用量（またはこれらの任意の組み合わせ）は、患者に投与され得る。このような用量は、断続的に、例えば、毎週または２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、または６週間毎に投与され得る（例えば、患者がさらなる薬剤の約２〜約２０、例えば、約６回の用量から受容するように）。より高い初回負荷用量、続いて１回以上のより低い用量が投与され得る。しかしながら、他の投与量レジメンは有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１６５】
一実施形態では、対象は、がんを治療するための任意の薬物（複数可）をこれまでに投与されたことがない。別の実施形態では、対象または患者は、がんを治療するための１つ以上の医薬品（複数可）をこれまでに投与されたことがない。さらなる実施形態では、対象または患者は、これまでに投与されたことがある医薬品のうちの１つ以上に応答しなかった。対象が応答し得ないような薬物は、例えば、抗腫瘍性剤、化学療法剤、細胞毒性剤、及び／または成長阻害剤を含む。
【０１６６】
ＶＩ．診断キット及び組成物
疾患または障害（例えば、増殖性細胞障害（例えば、がん（例えば、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ癌、卵巣癌、及び子宮頸癌）））に罹患している個体または患者からの試料中のバイオマーカー（例えば、ＰＨＬＤＡ１、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ４、ＥＴＶ４、及びＥＴＶ５）の存在を判定するための１つ以上の試薬（例えば、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド）を含む診断キットが、本明細書において提供される。場合によっては、試料中のバイオマーカーの存在は、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤による治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定する。場合によっては、試料中のバイオマーカーの存在は、個体がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤で治療されるときの有効性のより高い可能性を示す。場合によっては、試料中のバイオマーカーの不在は、疾患に罹患している個体がＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤で治療されるときの有効性のより低い可能性を示す。任意に、キットは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤による治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定するためのキットを使用するための取扱説明書をさらに含み得る。別の場合としては、キットは、個体が試料中のバイオマーカーを発現する（例えば、増加したレベルでバイオマーカーを発現する）場合、疾患または障害（例えば、がん）を治療するための医薬品（例えば、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはこれらの組み合わせ等のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤を含む医薬品）を選択するためのキットを使用するための取扱説明書をさらに含み得る。
【０１６７】
本発明の任意の方法に従って使用されるＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含む組成物も、本明細書において提供される。場合によっては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも４つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドを含む。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも４つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリヌクレオチドを含む。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも４つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチド及びポリヌクレオチドを含む。場合によっては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、及びＳＰＲＹ４の発現レベルを決定することができる。さらに他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４から成る群から選択される少なくとも５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチド及び／またはポリヌクレオチドを含む。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、及びＰＨＬＤＡ１の発現レベルを決定することができる。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、及びＥＴＶ５の発現レベルを決定することができる。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、及びＤＵＳＰ４の発現レベルを決定することができる。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、及びＣＣＮＤ１の発現レベルを決定することができる。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、及びＥＰＨＡ２の発現レベルを決定することができる。他の場合としては、組成物は、ＤＵＳＰ６、ＥＴＶ４、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＰＨＬＤＡ１、ＥＴＶ５、ＤＵＳＰ４、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、及びＥＰＨＡ４の発現レベルを決定することができる。
【実施例】
【０１６８】
以下の実施例は、本明細書で特許請求される発明を例示するために提供されるのであって、限定するものではない。
【０１６９】
実施例１：ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤感受性を予測するための弾性正味回帰モデル
弾性正味回帰モデル（例えば、弾性正味モデル）は、患者のＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）感受性（Ｂａｒｒｅｔｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４８３：６０３−６０７，２０１２）を正確に予測するために使用された。コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））またはトラメチニブで処理した細胞からの細胞生存率データ及び同時遺伝子発現データ（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑ発現データ）は、４６の結腸、１０６の肺、及び３７の膵臓細胞株からの２６，２５５個の遺伝子について収集した。発現データ（例えば、遺伝子発現特徴データ）及び生存率データを使用して、α＝０．５、及び５倍の相互検証によって選択された最適なλを有する弾性正味モデルを誘発した（Ｂａｒｒｅｔｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４８３：６０３−６０７，２０１２）。
【０１７０】
弾性正味モデルから、２つの異なる予測遺伝子リスト：（１）最低相互検証誤差に対応する遺伝子のリスト（長いリスト）及び（２）相互検証誤差が、依然として、最低誤差のある標準偏差内であった遺伝子の最短リスト（短いリスト）が、構築された（図１Ａ）。弾性正味モデルの分析は、このモデルがトラメチニブ及びコビメチニブの両方での治療に対して実験的に誘導された平均生存率を有する弾性正味モデルを作成するために使用される細胞株の予測された平均生存率により高い相互検証精度を有したことを実証した（図１Ｂ及び１Ｃ）。トラメチニブ（図１Ｄ、右）及びコビメチニブ（図１Ｄ、左）での治療に対する弾性正味モデルを訓練するために使用される細胞株の予測された平均生存率は、４０個のあらかじめスクリーニングされていないＮＳＣＬＣ細胞株（例えば、弾性正味モデルを誘導するために使用されない細胞株）から実験的に誘導された平均生存率と相関した。
【０１７１】
複数の遺伝子特性セットは、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤感受性と関連することが見出された。短いリストに存在したＰＨＬＤＡ１遺伝子セット（図２Ｃ）を含む、２１の遺伝子特性セットは、トラメチニブ、コビメチニブのいずれか、または両方の薬物に対する感受性と関連付けられた（図２Ａ）。弾性正味モデルは、遺伝子特性セット（例えば、図２Ｂに示されるＰＨＬＤＡ１遺伝子特性セット）を形成するために、発現レベル及び平均細胞生存率（例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤感受性対耐性）に基づいて他の同様に相関した遺伝子を有する各遺伝子をグループ化する。図２Ａ（左欄）中の７つの遺伝子特性セットは、発現が高いＭＥＫ阻害剤感受性と相関している遺伝子を含有する。図２Ａ（右欄）中の１４の遺伝子特性セットは、発現がＭＥＫ阻害剤感受性と逆相関している遺伝子特性セットを含有する。
【０１７２】
実施例２：ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤感受性を予測するためのＭＡＰＫ活性スコア
弾性正味モデルによって特定されるＰＨＬＤＡ１遺伝子特性セットは、ＭＡＰＫシグナル伝達と関連する多数のＭＡＰＫ特異的遺伝子を含有した（図２Ｃ）。予測バイオマーカーとしてこれらのＭＡＰＫ特異的遺伝子の発現を使用するために、遺伝子特性セットは、まず、さらなるＭＡＰＫ特異的遺伝子（例えば、ＤＵＳＰ４、ＥＰＨＡ４、ＥＴＶ４、及びＥＴＶ５）を含むように拡大させた。ＭＡＰＫ特異的遺伝子特性セット（すなわち、ＰＨＬＤＡ１、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ４、ＥＴＶ４、及びＥＴＶ５）の発現データから、試料内のＭＡＰＫシグナル伝達のレベルを反映している凝集したＭＡＰＫ活性スコアは、アルゴリズム：
2019518426.tif 000007
に従って計算され、式中、ｚｉは、全ての試料にわたってまたはハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化された１００万当たりのキロベース当たりのリード（ＲＰＫＭ）の各遺伝子のｚスコアであり、ｎは、セットを構成する遺伝子の数である。
【０１７３】
ＮＳＣＬＣ  ＧＥＭモデル
１０個の強固なＭＡＰＫ応答性遺伝子のセット（例えば、ＰＨＬＤＡ１、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ４、ＥＴＶ４、及びＥＴＶ５）は、ＮＳＣＬＣ  ＧＥＭマウスモデル（Ｃ５７Ｂ１５マウスにおけるＬＳＬ−ＫｒａｓＧ１２Ｄ／＋、Ｐ５３ＦＲＴ／ＦＲＴ−アデノ−ＣＲＥ）におけるＭＥＫ阻害剤感受性を予測ために使用された（図３Ａ）。ＮＳＣＬＣ  ＧＥＭマウスを、５ｍｇ／ｋｇのコビメチニブ、６０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９９４で処置するか、または両方の組み合わせを、１日１回１４日間経口投与した。マイクロコンピュータ断層撮影によって測定された腫瘍体積変化、及び腫瘍試料からのＲＮＡを、処置から３日後、最終用量から６時間後に収集した。ＲＮＡは、ＭＡＰＫ遺伝子発現を測定するためにＮａｎｏｓｔｒｉｎｇによって分析された。ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤での処置後のＭＡＰＫ遺伝子発現の調節（例えば、低減）度は、腫瘍成長応答（例えば、腫瘍体積の変化（例えば、腫瘍のサイズの低減））と相関した（図３Ａ）。
【０１７４】
薬物治療に応答した、細胞株のＭＡＰＫ活性スコア及び平均生存率の相関関係
１０個のＭＡＰＫ特異的遺伝子（例えば、ＰＨＬＤＡ１、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ４、ＥＴＶ４、及びＥＴＶ５）のセットからの遺伝子発現データ（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑ発現データ）は、肺、乳房（ＢＲＣＡ）、ＣＲＣ（結腸直腸）、及び黒色腫を含む、複数の兆候にわたって組織型及び変異状態（例えば、ＢＲＡＦ−ｍｕｔ、ＲＡＳ−ｍｕｔ（ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ）、及びＲＡＦ／ＲＡＳ野生型（ＷＴ））によって分類される、＞１０００の細胞株に対して、上述のような、ＭＡＰＫ活性スコアを計算するために使用された。ＭＡＰＫ活性スコアは、感受性（例えば、平均生存率）に相関することが見出された（図３Ｂ）。スピアマン順位相関係数はまた、各兆候（例えば、肺、乳房（ＢＲＣＡ）、ＣＲＣ（結腸直腸）、及び黒色腫）に対して、及びすべての細胞株（汎がん）にわたってＭＡＰＫ活性スコア及び平均生存率データ（例えば、９５の試験した薬物での治療に対する感受性）から計算された（図３Ｂ、右パネル）。相関は、ＭＡＰＫ遺伝子セットを構成する１０個の遺伝子の各々について同様に計算された。
【０１７５】
予測因子のそれぞれの精度比較
精度及び偽陽性（ＦＰ）／偽陰性（ＦＮ）率は、弾性正味モデル、ＭＡＰＫ活性スコア、及びＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤感受性を判定するためのＫＲＡＳ変異状態の能力の比較で評価された（図３Ｃ）。各予測因子（例えば、弾性正味モデル、ＭＡＰＫ活性スコア、及びＫＲＡＳ状態）がコビメチニブ感受性（ＩＣ５０＜１μＭ）対耐性（ＩＣ５０＞１μＭ）として４０個のＮＳＣＬＣ細胞株をいかに良好に分類されたかを評価するために、感受性対耐性と呼び出すための閾値は、５％の区間にわたって０〜１００％のバイオマーカー陽性細胞によって異なった。ＭＡＰＫ活性スコアは、ＭＡＰＫコビメチニブ感受性を予測する際に弾性正味モデルよりも正確であることが見出された（図３Ｃ、上）。受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線は、感受性対耐性細胞株を呼び出すための閾値を同様に変化させ、各予測因子のための各ポイントでＦＰ及びＦＮ率を計算することによって生成された（図３Ｃ、左下）。陰性対照として、４つの非ＭＡＰＫ遺伝子から算出された活性スコアもまた、比較に含まれた。ＲＯＣ曲線データは、データからゼロ予測値ラインを減算することによって濃度曲線下面積（ＡＵＣ）として要約される（図３Ｃ、右下）。
【０１７６】
実施例３：複数のがん型にわたるＭＡＰＫ活性スコア及びＭＡＰＫ阻害剤感受性
ＮＳＣＬＣ細胞株検証セット
弾性正味モデルのトレーニングに使用されなかった４０個のＮＳＣＬＣ細胞株を、コビメチニブ及びトラメチニブに対する感受性について試験した。細胞を、５０００個の細胞／ウェルで播種し、各薬物（例えば、コビメチニブ及びトラメチニブ）の０〜１０ｍＭで７２時間処理した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定した。平均生存率は、各細胞株の用量範囲にわたって計算した。複数の表示にわたってコビメチニブに対する＞１０００の細胞株の感受性（例えば、平均生存率）へのＭＡＰＫ活性スコアを構成する各個々のＭＡＰＫ特異的遺伝子（すなわち、ＰＨＬＤＡ１、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＣＣＮＤ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ４、ＥＴＶ４、及びＥＴＶ５）からの遺伝子発現データ（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）の相関は、個々のＭＡＰＫ遺伝子発現がＭＥＫ感受性を予測し、ＭＡＰＫ阻害への感受性と逆相関し得ることを示した（図４Ａ）。ＭＡＰＫ活性スコアを構成する個々のＭＡＰＫ遺伝子の発現は、複数のＭＡＰＫ経路阻害剤に対する感受性と相関したが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には相関しない（図４Ｂ）。
【０１７７】
ＭＡＰＫ阻害への腫瘍に由来するＭＡＰＫ活性スコア及び細胞株の平均生存率の相関関係
ＭＡＰＫ活性スコアは、変異状態（例えば、ＢＲＡＦ変異、ＲＡＳ変異、及び野生型）によって分類される、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）で表される異なる表示にわたって全ての腫瘍試料について算出された（図５Ａ及び５Ｂ）。ＭＡＰＫ活性スコアは、腫瘍において最も高く、変異状態（例えば、ＢＲＡＦ変異）（図５Ａ）及び組織源（例えば、皮膚）（図５Ｂ）により、ＭＡＰＫシグナル伝達への最も高い依存を有することが知られている。コビメチニブに対する細胞株薬物感受性への臨床遺伝子発現を比較して、ＴＣＧＡに測定される、各組織型のための平均ＭＡＰＫ活性スコアは、全ての試料（図５Ｃ、左上）、ＢＲＡＦ変異試料（図５Ｃ、右上）、ＲＡＳ変異試料（図５Ｃ、左下）、及び野生型試料（図５Ｃ、右下）に対して同じ組織型の細胞株の平均平均生存率と相関した。
【０１７８】
実施例４：ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤の感受性を予測するためのＭＡＰＫ活性スコアの臨床検証
研究設計及び治療
ｃｏＢＲＩＭ試験は、切除不能な局所進行性または転移性黒色腫に罹患しているこれまで治療したことがないＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性患者において、ベムラフェニブ単独（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤単独）、及びコビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）と組み合わせたベムラフェニブ（例えば、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせたＢＲＡＦ阻害剤）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達阻害剤）の安全性及び有効性を評価するための多施設ランダム化二重盲検プラセボ制御第ＩＩＩ相試験である。患者は、アームＡ：ベムラフェニブ９６０ｍｇを１日２回（各周期の１〜２８日）及びプラセボ（各周期の１〜２１日）、アームＢ：ベムラフェニブ９６０ｍｇを１日２回（各周期の１〜２８日）及びコビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）６０ｍｇを１日１回（各周期の１〜２１日）の２つの治療アームのうちの１つにランダム化した。患者は、疾患の進歩、許容できない毒性、または承認の中止まで、錠剤として供給される治療を受けた。
【０１７９】
この研究の主要転帰は、固形腫瘍における応答評価基準ｖ１．１を用いて医師によって、またはいかなる原因からの死亡のいずれか早い方で判定される、ランダム化から疾患の進行の第１の発生までの時間として定義された、無増悪生存率であった。疾患の進行は、（１）研究中の最小の合計を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％増加（合計の増加が少なくとも５ｍｍでなければならない）、（２）既存の非標的病変の明確な進行、または（３）１つ以上の新しい病変の出現として定義された。この研究のための二次転帰は、固形腫瘍における応答評価基準ｖ１．１及び安全性によって評価される、全生存、客観的応答を有する参加者の割合及び奏功期間であった。
【０１８０】
予後バイオマーカーＭＡＰＫ活性スコアは、黒色腫のｃｏＢＲＩＭ第ＩＩＩ相臨床試験のベムラフェニブアームに登録された各患者について計算した。無増悪生存率（例えば、ＰＦＳ）のカプランマイヤー曲線は、ＭＡＰＫ−高またはＭＡＰＫ−低として患者を区別するためのＭＡＰＫ活性スコアの中央値を使用してプロット化した。その後、コックス比例ハザード回帰モデルは、ハザード比及び関連ｐ値を計算するために、ＰＦＳの独立した予測因子として、細胞周期または免疫ベースライン遺伝子発現シグネチャに従ってさらに分類するまたは分類することなく、ＭＡＰＫ−高及びＭＡＰＫ−低を使用して、別々に各治療アームを適合するために使用された。
【０１８１】
患者
患者は、対がん米国合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）第７版によって定義される、切除不能なステージＩＩＩｃまたはステージＩＶのいずれかの転移性黒色腫が組織学的に確認された黒色腫に罹患している１８歳以上であった場合、研究の登録に対して資格があった。ステージＩＩＩｃの疾患が切除不能であることが、外科腫瘍専門家によって確認された。適格な患者は、切除不能な局所進行性または転写性疾患の治療のためにナイーブであった（例えば、進行性疾患、ステージＩＩＩｃまたはＩＶの事前全身性抗癌療法を行わなかった）が、事前アジュバント免疫療法（イピリムマブを含む）を許容した。適格な患者は、ｃｏｂａｓ  ４８００  ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異試験を用いて、黒色腫腫瘍組織（保管または新たに得られた腫瘍試料）中のＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性状態の文書化を提供し得る。適格な患者は、固体腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１及び０または１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐの一般状態によって測定可能な疾患を有した。適格な患者は、バイオマーカー分析のための保管を提供し、バイオマーカー分析のための腫瘍生検を受けるために承諾を得た。適格な患者は、１２週間以上の平均寿命、ならびに十分な血液学的及び末端器官機能を得た。
【０１８２】
患者除外基準は、事前に迅速に加速された線維肉腫（例えば、ＲＡＦ）または分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路阻害剤治療、研究治療の初回投与前の１４日以内に姑息的放射線治療、研究治療の初回投与前の１４日以内に大手術もしくは外傷、または有効性測定の解釈と潜在的に干渉され得る黒色腫以外の活性な悪性腫瘍の病歴を含んだ。過去３年以内に悪性腫瘍に罹患したことがある患者を除外し、皮膚の切除された基底細胞癌（ＢＣＣ）または扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、黒色腫の原位置、頸部の癌腫原位置、及び乳房の癌腫原位置を有する患者を除いた。感覚神経網膜剥離、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）、または新生血管黄斑変性症に対して危険因子と考えられる眼科検診における網膜病変の病歴または証拠を有する患者を、除外した。眼圧のある制御されていない緑内障、グレード２以上の血清コレステロール、グレード２以上の高トリグリセリド血症、グレード２以上の高血糖（空腹時）、臨床的に有意な心機能障害の病歴を有する患者。活性な中枢神経系（ＣＮＳ）病変を有する患者（癌性髄膜炎を含む）を除外した。しかしながら、患者は、全ての既知のＣＮＳ病変が定位固定療法または手術で治療されており、かつ放射線療法または手術後から３週間以上の間、ＣＮＳにおける臨床的及び放射線学的疾患の進行の証拠はなかった場合に適格であった。
【０１８３】
結果
合計４９５人の患者（表１）を、２０１３年１月に開始する研究に登録し、合計２４７人の患者をアームＡ（例えば、プラセボ＋ベムラフェニブ）で治療し、合計２４６人の患者をアームＢ（例えば、コビメチニブ＋ベムラフェニブ）で治療した。データカットオフ（すなわち、２０１４年５月９日；今もなお継続中の研究）の時点で、アームＡ（例えば、プラセボ＋ベムラフェニブ）中の１８１人の患者、及びアームＢ（例えば、コビメチニブ＋ベムラフェニブ）中の１９９人の患者は、研究を完了した。表２は、患者のベースラインの特徴を要約する。全ての評価可能な患者について、アームＡ（例えば、プラセボ＋ベムラフェニブ；２４８人の参加者が分析された）において、無増悪生存率中央値は、６．２１（５．５５〜７．３９）カ月であり、アームＢ（例えば、コビメチニブ＋ベムラフェニブ；２４７人の参加者が分析された）においては、９．８９であった。アームＡ（例えば、プラセボ＋ベムラフェニブ；２４８人の参加者が分析された）における客観的奏功率（ＯＲＲ）を有する患者の割合は、４４．８（３８．４６〜５１．１８）パーセントであり、アームＢ（例えば、コビメチニブ＋ベムラフェニブ；２４７人の参加者が分析された）においては６７．３９（６１．３９〜７３．４１）パーセントであった。研究は継続中であるため、全生存及び奏功期間は、まだ決定されていない。
【０１８４】
高いＭＡＰＫ活性スコアを有する患者は、低いＭＡＰＫ活性スコアを有する患者よりもベムラフェニブに対してより長いＰＦＳに向かう傾向がある（図６Ａ）。予め特徴付けられるベースライン遺伝子発現シグネチャに従ってこれらの試料のさらなる分類、細胞周期（低い免疫浸潤を有する高度に増殖性のある腫瘍）及び免疫（より高度な免疫浸潤及びより低い増殖）は、細胞周期／高いＭＡＰＫ活性スコア群の患者が細胞周期／低いＭＡＰＫ活性スコア群の患者よりも良好であることを示す（図６Ｂ）。
表１．全体的な研究
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表２．参加者のベースライン特徴
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【０１８５】
他の実施形態
上述の発明は、理解の明確さを目的とする例示及び例のために、ある程度詳細に記載してきたが、その記載及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１Ａ−Ｂ】
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【図１Ｃ−Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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