(57)【要約】  本発明はFGFR阻害活性を有する新規な化合物およびその製造と使用に関する。具体的に、本発明に記載の化合物は式Iで表される構造を有し、ここで、各基および置換基の定義は明細書に記載された通りである。また、本発明は前記化合物の製造方法および腫瘍関連疾患および/またはFGFR関連疾患を治療および/または予防する薬物の製造におけるその使用を公開する。
2019521992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物。
【化１】
2019521992.tif 000217
（式において、R1は置換または無置換の、S、O、NおよびSeから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロアリール基および置換または無置換の6-14員アリール基からなる群から選ばれ、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR6R7、ハロゲン、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C(=O)R8からなる群から選ばれる1つまたは複数の基で置換されることをいう。そして、R1がNを含有する5-14員ヘテロアリール基である場合、R1は無置換のキノリニル基、無置換のイソキノリニル基からなる群から選ばれる基ではない。
R2およびR3は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、C(=O)R8およびS(=O)2R9から選ばれる。
R4はH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、NR6R7、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基および置換または無置換のC1-C6アルキルチオ基から選ばれる。
X1およびX2は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にNおよびCR10から選ばれる。R10はH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基および置換または無置換のC1-C6アルキルチオ基から選ばれる。
nは0、1、2、3、4または5である。
Yは置換または無置換の、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する3-10員複素環基、-NR6R7、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基および-L2-(置換または無置換のC6-C10アリール基)-から選ばれ、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR11R12、ハロゲン、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-10員複素環基、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C(=O)R8および-Bocからなる群から選ばれる1つまたは複数の基で独立に置換されることをいう。
Eは無し、C(=O)、S(=O)2、C(=S)およびS(=O)からなる群から選ばれる。
Zは無し、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、-(R13)-N(R11)-(R14)-(置換または無置換のC1-C6アルコキシ基)からなる群から選ばれる。
R6およびR7は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、C(=O)R8、-(C1-C6アルキレン基)-L1、-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換の、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-8員複素環基)、-CN、ハロゲン、-OH、-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換のC4-C8シクロアルキル基)、あるいは-(C1-C6アルキレン基)-L2-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換のC1-C6アルコキシ基)から選ばれる。
R8およびR9は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、ヒドロキシ基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のC2-C4アルケニル基、置換または無置換のC2-C4アルキニル基、-L2-(C1-C6アルキレン基)-L1および-NR11R12から選ばれる。
L1は-OH、C1-C4アルコキシ基、-NR11R12、あるいは1または2個のN原子を含有する4-7員複素環から選ばれ、かつ
L2は-NR11-、あるいは-N(置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基)からなる群から選ばれる。
R2〜R10、X1、X2、E、ZおよびL2について、前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR11R12、ハロゲン、-CN、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-10員複素環基、-(C1-C6アルキレン基)-L1およびC(=O)R8からなる群から選ばれる1つまたは複数の基で独立に置換されることをいうが、ここで、前記の4-10員複素環基は任意にC1-C3アルキル基、ハロゲン、-OH、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有してもよい。
R11およびR12は独立にH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6ハロシクロアルキル基、-CO(C2-C4アルケニル基)、あるいは-CO(C2-C4アルキニル基)から選ばれるか、あるいはR11およびR12と隣接するNとは1〜2個のN原子および0〜2個のOまたはS原子を含有する4-7員複素環を構成する。
R13およびR14は独立に水素、置換または無置換のC1-C6アルキレン基、あるいは置換または無置換のC2-C6アルケニレン基から選ばれる。）
【請求項２】
前記のR1は下記式の二環基であることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物：
【化２】
2019521992.tif 000218
（式において、環Aは置換または無置換の5員ヘテロ芳香環で、環Bは置換または無置換の6員ヘテロ芳香環あるいは置換または無置換のフェニル基である。）
【請求項３】
R1は置換の5-14員ヘテロアリール基または置換の6-14員アリール基であることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物。
【請求項４】
前記の式Iで表される化合物は下記群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物。
【化３】
2019521992.tif 000219
【化４】
2019521992.tif 000220
【化５】
2019521992.tif 000221
【化６】
2019521992.tif 000222
【化７】
2019521992.tif 000223
【化８】
2019521992.tif 000224
【化９】
2019521992.tif 000225
【化１０】
2019521992.tif 000226
【化１１】
2019521992.tif 000227
【化１２】
2019521992.tif 000228
【化１３】
2019521992.tif 000229
【請求項５】
治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、薬物組成物。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは請求項5に記載の薬物組成物の使用であって、以下の群から選ばれる疾患を予防および/または治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、前記使用：
a) 腫瘍関連疾患、
b) プロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患。
【請求項７】
阻害有効量の請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種を含むことを特徴とする、FGFR阻害剤。
【請求項８】
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物の製造方法であって、以下のような工程を含むことを特徴とする、前記製造方法：
（i）不活性溶媒において、式4化合物またはその塩に式15で表されるアシルハライド化合物または酸と縮合反応をさせることによって、式I化合物を形成する。
【化１４】
2019521992.tif 000230
（各式において、R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、Y、EおよびZの定義は上記の通りである。
Xはハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。）
【請求項９】
請求項5に記載の薬物組成物の製造方法であって、薬学的に許容される担体を請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物と混合することによって、薬物組成物を形成する工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１０】
非診断的に、非治療的にFGFR活性を阻害する方法であって、必要な患者に阻害有効量の請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは請求項5に記載の薬物組成物を施用することを含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の分野に関し、具体的に、FGFR阻害活性を有する新規な化合物およびその製造と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質における特定のアミノ酸に対するリン酸化によって各細胞機能を調節するタンパク質（酵素）である。タンパク質は、配座の変化によって活性およびほかの成分との結合能力を調節する。プロテインキナーゼの活性とは、キナーゼがリン酸基を基質に結合させる速度で、当該速度は所定の時間内で産物に転化する基質の量を検出することによって測定することができる。基質のリン酸化はプロテインキナーゼの活性化部位で発生する。
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸のタンパク質チロシンへの転移を触媒することができるプロテインキナーゼである。これらのキナーゼは、成長因子の伝達による細胞の増殖、分化および遷移の過程において重要な役割を果たす。
【０００３】
線維芽細胞増殖因子（FGF）は、多くの生理過程、たとえば器官形成や血管新生などにおいて重要な調節作用を有することが確認された。現在、FGFファミリーに25種類超のサブタイプがあり、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）ファミリーに計4種類のサブタイプ（FGFR1〜4）があり、これらは糖タンパク質で、細胞外のイムノグロブリン様領域、膜貫通の疎水領域および細胞質内のチロシンキナーゼ領域を含むことが知られている。FGFの結合によってFGFR二量体化が生じ、そして受容体の自己リン酸化および下流シグナル経路の活性化が発生する。下流シグナル経路の一部の特定の成分は細胞の成長、代謝および生存には非常に重要な作用がある。そのため、FGFRシグナル経路は腫瘍細胞の増殖、遷移、浸潤および血管新生に多面的で重要な生理的作用を有する。
現在、FGFシグナル経路はヒトの癌に直接関連することが実証された。様々な癌細胞（膀胱癌、腎癌や前立腺癌など）に異なるFGFの過剰発現の現象が報告された。そのため、FGFシグナル経路は将来性のある治療の標的である。
このように、本分野では、新規なFGFR阻害剤の開発が切望されている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的は、FGFR阻害活性を有する新規な化合物およびその製造と使用を提供することにある。
本発明の第一の側面では、一般式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物を提供する。
【化１】
2019521992.tif 000003
【０００５】
（式において、R1は置換または無置換の、S、O、NおよびSeから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロアリール基および置換または無置換の6-14員アリール基からなる群から選ばれ、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR6R7、ハロゲン、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C(=O)R8からなる群から選ばれる1つまたは複数の基で置換されることをいう。そして、R1がNを含有する5-14員ヘテロアリール基である場合、R1は無置換のキノリニル基、無置換のイソキノリニル基からなる群から選ばれる基ではない。
【０００６】
R2およびR3は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、C(=O)R8およびS(=O)2R9から選ばれる。
R4はH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、NR6R7、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基および置換または無置換のC1-C6アルキルチオ基から選ばれる。
X1およびX2は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にN和CR10から選ばれる。R10はH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基および置換または無置換のC1-C6アルキルチオ基から選ばれる。
【０００７】
nは0、1、2、3、4または5である。
Yは置換または無置換の、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する3-10員複素環基、-NR6R7、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基および-L2-(置換または無置換のC6-C10アリール基)-から選ばれ、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR11R12、ハロゲン、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-10員複素環基、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C(=O)R8および-Bocからなる群から選ばれる1つまたは複数の基で独立に置換されることをいう。
【０００８】
Eは無し、C(=O)、S(=O)2、C(=S)およびS(=O)からなる群から選ばれる。
Zは無し、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、-(R13)-N(R11)-(R14)-(置換または無置換のC1-C6アルコキシ基)からなる群から選ばれる。
【０００９】
R6およびR7は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、C(=O)R8、-(C1-C6アルキレン基)-L1、-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換の、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-8員複素環基)、-CN、ハロゲン、-OH、-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換のC4-C8シクロアルキル基)、あるいは-(C1-C6アルキレン基)-L2-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換のC1-C6アルコキシ基)から選ばれる。
【００１０】
R8およびR9は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、ヒドロキシ基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のC2-C4アルケニル基、置換または無置換のC2-C4アルキニル基、-L2-(C1-C6アルキレン基)-L1和-NR11R12から選ばれる。
L1は-OH、C1-C4アルコキシ基、-NR11R12、あるいは1または2個のN原子を含有する4-7員複素環から選ばれ、かつ
L2は-NR11-、あるいは-N(置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基)からなる群から選ばれる。
【００１１】
R2〜R10、X1、X2、E、ZおよびL2について、前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR11R12、ハロゲン、-CN、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-10員複素環基、-(C1-C6アルキレン基)-L1およびC(=O)R8からなる群から選ばれる1つまたは複数の基で独立に置換されることをいうが、ここで、前記の4-10員複素環基は任意にC1-C3アルキル基、ハロゲン、-OH、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有してもよい。
【００１２】
R11およびR12は独立にH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6ハロシクロアルキル基、-CO(C2-C4アルケニル基)、あるいは-CO(C2-C4アルキニル基)から選ばれるか、あるいはR11およびR12と隣接するNとは1〜2個のN原子および0〜2個のOまたはS原子を含有する4-7員複素環を構成する。
R13およびR14は独立に水素、置換または無置換のC1-C6アルキレン基、あるいは置換または無置換のC2-C6アルケニレン基から選ばれる。）
【００１３】
もう一つの好適な例において、Zが1、2または3個の置換基AAを有するC2-C6アルケニル基である場合、前記の置換基AAはNR11R12、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、-CN、ハロゲンからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、Zが1〜2個の置換基AAを有するC2-C4アルケニル基である場合、前記の置換基AAはNR11R12、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C3-C8シクロアルキル基、-CN、ハロゲンからなる群から選ばれる。
【００１４】
もう一つの好適な例において、Zが下記式の構造を有する場合、
【化２】
2019521992.tif 000004
式において、RA、RBおよびRCは独立にH、上記置換基AAからなる群から選ばれ、
かつ、RA、RBおよびRCは同時にHであることはない。
【００１５】
もう一つの好適な例において、RAまたはRBは置換基AAである。
もう一つの好適な例において、RCは置換基AAである。
もう一つの好適な例において、前記のR1は下記式の二環基で、
【化３】
2019521992.tif 000005
式において、環Aは置換または無置換の5員ヘテロ芳香環で、環Bは置換または無置換の6員ヘテロ芳香環あるいは置換または無置換のフェニル基である。
【００１６】
もう一つの好適な例において、前記のR1は下記式の二環基である：
【化４】
2019521992.tif 000006
もう一つの好適な例において、前記の環AはSを含有する5員ヘテロ芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のR1は下記式の二環基である：
【化５】
2019521992.tif 000007
もう一つの好適な例において、前記の環Aは1または2個のN原子を含有する5員ヘテロ芳香環である。
【００１７】
もう一つの好適な例において、R1は置換の5-14員ヘテロアリール基または置換の6-14員アリール基である。
もう一つの好適な例において、R1は置換の5-14員ヘテロアリール基または置換の6-14員アリール基で、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR6R7、ハロゲン、C(=O)R8からなる群から選ばれる1つまたは複数の置換基を有することをいう。
もう一つの好適な例において、前記のR1は置換の5-14員ヘテロアリール基または置換の6-14員アリール基で、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-NH2、ハロゲンからなる群から選ばれる1つまたは複数の置換基を有することをいう。
【００１８】
もう一つの好適な例において、R1について、前記置換とはC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-NH2、ハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも1つの置換基を有することをいう。
もう一つの好適な例において、R1について、前記置換とはC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基および-NH2からなる群から選ばれる少なくとも1つの置換基を有すること、ならびにC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基およびハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも1つの置換基を有することをいう。
【００１９】
もう一つの好適な例において、R1は置換の、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾセレノフェニル基、インダゾリル基およびベンゾチアゾリル基からなる群から選ばれる基である。
もう一つの好適な例において、R1は置換のベンゾチエニル基である。
もう一つの好適な例において、R1は置換のベンゾチエニル基で、かつ7位にC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基および-NH2からなる群から選ばれる置換基を有する。
もう一つの好適な例において、前記の式Iで表される化合物は表1に示された化合物から選ばれる。
【００２０】
本発明の第二の側面では、治療有効量の本発明の第一の側面に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物は癌を予防および/または治療する薬物組成物、あるいはFGFR関連疾患を予防および/または治療する薬物組成物に使用される。
もう一つの好適な例において、前記のFGFRは、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物はFGF/FGFRシグナル経路の異常発現に関連する疾患の予防および/または治療に使用される。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物の剤形は、経口投与剤形、冷凍乾燥製剤、注射剤からなる群から選ばれる。
【００２１】
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、以下の群から選ばれる疾患を予防および/または治療する薬物の製造における使用を提供する：
a) 腫瘍関連疾患、
b) プロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患。
もう一つの好適な例において、前記腫瘍関連疾患は、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、膵臓腺癌、前立腺癌、結腸癌、多発性骨髄腫AML、肝臓癌、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、腎細胞癌、膠芽腫および睾丸癌からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記肺癌は非小細胞肺癌である。
もう一つの好適な例において、前記プロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患は、FGFR関連疾患からなる群から選ばれる。
【００２２】
本発明の第四の側面では、阻害有効量の本発明の第一の側面に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種を含むFGFR阻害剤を提供する。
もう一つの好適な例において、前記FGFR阻害剤はFGFR1阻害剤およびFGFR4阻害剤である。
【００２３】
本発明の第五の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物の製造方法であって、以下のような工程を含む方法を提供する：
（i）不活性溶媒において、式4化合物またはその塩に式15で表されるアシルハライド化合物または酸と縮合反応をさせることによって、式I化合物を形成する。
【化６】
2019521992.tif 000008
（各式において、R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、Y、E和Zの定義は上記の通りである。
Xはハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。）
もう一つの好適な例において、工程（i）に記載の反応は塩基性条件で行われ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリンなどが存在する条件で行われる。
もう一つの好適な例において、前記アシルハライド化合物はアシルクロリド化合物が好ましい。
もう一つの好適な例において、前記酸はカルボン酸である。
【００２４】
本発明の第六の側面では、本発明の第二に記載の薬物組成物の製造方法であって、薬学的に許容される担体を本発明の第一に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物と混合することによって、薬物組成物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００２５】
本発明の第七の側面では、非診断的に、非治療的にFGFR活性を阻害する方法であって、必要な患者に阻害有効量の本発明の第一の側面に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物を施用することを含む方法を提供する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明者は長期間にわたって幅深く研究したところ、意外に、新規な構造で、FGFR阻害作用が顕著な式I化合物を製造した。既存のFGFR阻害剤と比べ、本発明の化合物で製造されたFGFR阻害剤はnMレベルでFGFR1〜4の酵素活性に対する顕著な阻害作用を実現することができ、かつ前記阻害剤は細胞レベルでFGFR1〜4によって誘導される様々な癌細胞の増殖にも顕著な阻害作用を有し、これは新規な抗腫瘍薬に重要な意義がある。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【００２７】
用語
本明細書において、特別に説明しない限り、用語「置換」とは基における1つまたは複数の水素原子がC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、ハロゲン、S、O、NおよびSeから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-10員複素環基、アミノ基、フェニル基、シアノ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいうが、前記のフェニル基は無置換のフェニル基または1〜3個の置換基を有する置換フェニル基を含み、前記置換基はハロゲン、C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、OH、シアノ基、ニトロ基、アミノ基から選ばれる。
特別に説明しない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
【００２８】
用語「5-14員ヘテロアリール基」とはN、S、O、Seからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5-14員アリール基が1個の水素原子を失ってなる基をいうが、ここで、各ヘテロアリール基の環状系は単環または多環のものでもよく、たとえばベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾセレノフェニル基、ピリジル基、フリル基、フェニル基、インダゾリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基や類似の基が挙げられる。
用語「6-14員アリール基」とは6-14員アリール基が1個の水素原子を失ってなる基をいうが、たとえばフェニル基、ナフチル基や類似の基が挙げられる。
【００２９】
用語「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基や類似の基が挙げられる。
用語「C1-C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を示し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基や類似の基が挙げられる。
用語「C2-C6アルケニル基」とは、炭素原子を2〜6個有するオレフィンが1または2個の水素原子を失ってなる基をいうが、前記のオレフィンはモノオレフィン、ジオレフィンまたはトリオレフィンでもよく、たとえば-CH=CH2、-C2H4=CH2、-CH=C2H4や類似の基が挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、F、Cl、BrおよびIをいう。
【００３０】
また、本発明において、用語「アルキル基」は飽和または不飽和で、直鎖、分岐鎖、環状の1〜10個の炭素原子の全炭素アルキル基またはそのうちの1〜3個の炭素原子が酸素、窒素、硫黄などのヘテロ原子で置換されたアルキル基、および1個または1個以上の炭素原子を介して連結したアルアルキル基を含む。また、前記のアルキル基は無置換のものまたは置換のものである。
本明細書で使用されるように、用語「アリール基」は縮合または非縮合のアリール基を含み、通常、6〜30個の炭素原子を含有し、代表的なアリール基はフェニル基、ナフチル基、または酸素、窒素、硫黄などのヘテロ原子を含有する芳香族基を含む。
【００３１】
特別に説明しない限り、本発明に記載される構造式はすべての異性体の様態の形態（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマーや幾何異性体（または配座異性体））、たとえば不斉中心を有するR、S配置、二重結合の(Z)、(E)異性体および(Z)、(E)の配座異性体を含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単独の立体異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。
用語「互変異性体」は異なるエネルギーを有する構造異性体が低いエネルギー障壁を超え、互いに転換することができることを意味する。たとえば、プロトン互変異性体(すなわちプロトトロピー)はプロトン移動によって互変するもの、たとえば1H-インダゾールと2H-インダゾール、1H-ベンゾ[d]イミダゾールと3H-ベンゾ[d]イミダゾールを含み、原子価互変異性体は一部の結合電子が再構成して互変するものを含む。
【００３２】
式I化合物
本発明者は、一連の新規な構造のFGFR阻害剤の化合物を設計・合成し、構造の最適化によって、酵素、細胞および動物の体内のいずれでも活性が優れた小分子FGFR阻害剤を見出し、かつFGFR1〜4のいずれにも強い阻害作用を有し、この一連の化合物は臨床においてFGF/FGFRシグナル経路の異常発現による疾患、たとえば癌などの治療への使用が有望である。
【００３３】
具体的に、本発明は、下記式Iで表される化合物を提供する。
【化７】
2019521992.tif 000009
もう一つの好適な例において、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、L1、L2、Y、E、Zのいずれもそれぞれ実施例における各具体的な化合物の相応する基である。
【００３４】
もう一つの好適な例において、前記化合物は実施例で製造された化合物が好ましい。
もう一つの好適な例において、前記化合物NO.1〜NO.56はそれぞれ実施例1〜56で製造された化合物である。
もう一つの好適な例において、前記化合物は表1に示された化合物から選ばれる。
【００３５】
【表１−１】
2019521992.tif 000010
【００３６】
【表１−２】
2019521992.tif 000011
【００３７】
【表１−３】
2019521992.tif 000012
【００３８】
【表１−４】
2019521992.tif 000013
【００３９】
【表１−５】
2019521992.tif 000014
【００４０】
【表１−６】
2019521992.tif 000015
【００４１】
【表１−７】
2019521992.tif 000016
【００４２】
【表１−８】
2019521992.tif 000017
【００４３】
【表１−９】
2019521992.tif 000018
【００４４】
【表１−１０】
2019521992.tif 000019
【００４５】
【表１−１１】
2019521992.tif 000020
【００４６】
もう一つの好適な例において、前記化合物は顕著なFGFR阻害活性を有する。
もう一つの好適な例において、前記化合物は基本的にEGFR阻害活性を有さない。
【００４７】
本明細書で用いられるように、用語「薬用塩」とは本発明化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。前記薬用塩は無機塩と有機塩を含む。一種類の好適な塩は、本発明化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸、およびプロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
もう一種類の好適な塩は、本発明化合物と塩基とで形成される塩で、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばマグネシウム塩またはカリシウム塩）、アンモニウム塩（たとえば低級アルカノールのアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）、たとえばメチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、t-ブチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒドロキシエチルアミン塩、ジヒドロキシエチルアミン塩、トリヒドロキシエチルアミン塩、およびそれぞれモルホリン、ピペラジン、リシンから形成されるアミン塩が挙げられる。
【００４８】
用語「溶媒和物」とは本発明化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体をいう。用語「水和物」とは本発明化合物と水が配位して形成される錯体をいう。
用語「プロドラッグ」は、自身が生物学的活性を有してもよく非活性でもよく、適切の方法で投与された後、生体内で代謝または化学反応を経て式I化合物の一つ、あるいは式Iの一つからなる塩または溶液に転換するものを含む。前記のプロドラッグは、前記化合物のカルボン酸エステル、炭酸エステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホンエステル、スルホキシドエステル、アミノ化合物、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グルコシド、エーテル、アセタールなどの様態を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
式I化合物の製造方法
以下、具体的に本発明の式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、または本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
【００５０】
典型的に、本発明の化合物の製造プロセスは以下の通りで、ここで使用される原料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として購入できるものである。
【化８】
2019521992.tif 000021
ここで、R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、Y、E和Zの定義は上記の通りで、Pは任意のアミノ保護基になりうる基で、Lは求核置換が発生した時の脱離基である。
化合物1から光延反応または求核置換によって連結して化合物2になり、さらにカップリングし、保護基を脱離させて縮合して目的の産物を得る。
【００５１】
具体的に、前記製造方法は、以下のような工程を含む。
1. 化合物1から光延反応または求核置換によって化合物2を生成させるか、あるいは化合物13から光延反応または求核置換によって化合物14が生成し、化合物14をNHR2R3またはその塩と反応させて化合物2を生成させる。
2. 化合物2を相応するボロン酸とパラジウム触媒の作用下でカップリング反応させて化合物3を得る。
3. 化合物3から酸性条件下で保護基を脱離させて化合物4を得る。
4. 化合物4を相応するアシルクロリド化合物またはカルボン酸と縮合させて目的の産物を得る。
【００５２】
ここで、前記の中間体1は、本分野の通常の方法によって製造してもよく、市販の手段で入手してもよい。本発明の一つの好適な例において、前記化合物（1a）は以下のような方法によって製造される：
【化９】
2019521992.tif 000022
（ここで、R2、R3の定義は上記の通りである。）
化合物5からヨウ化物にし、さらにアミノ化して中間体（1a）を得る。
【００５３】
具体的に、前記製造方法は、以下のような工程を含む。
1. 化合物5からN-ヨードスクシンイミドの条件で相応するヨウ化物6を生成させる。
2. 化合物6を適切なアミン（アンモニア）と適切な溶媒において加熱またはマイクロ波反応させて中間体(1a)を得る。
【００５４】
本発明のもう一つの好適な例において、前記化合物（1b）は以下のような方法によって製造される：
【化１０】
2019521992.tif 000023
化合物7から環化させた後、ヨウ化物にして中間体（1b）を得る。
【００５５】
具体的に、前記製造方法は、以下のような工程を含む。
1. 化合物7をホルムアミド溶媒において180度で環化させて相応する化合物8を生成させる。
2. 化合物8をN-ヨードスクシンイミドと反応させて中間体（1b）を得る。
【００５６】
一般式Iの構造を製造する方法に必要な相応するボロン酸は、本分野の通常の方法によって製造してもよく、市販の手段で入手してもよい。本発明の一つの好適な例において、以下のような方法によって製造される：
【化１１】
2019521992.tif 000024
（Raは上記R1における置換基で、定義は上記の通りである。）
化合物9から求核置換によって連結して化合物10を調製した後、クロロベンゼンにおいてポリリン酸の条件で化合物11を得、化合物11からさらに通常の反応条件で（n-ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピル）相応するボロン酸を調製する。
【００５７】
具体的に、前記製造方法は、以下のような工程を含む。
1. 化合物9から求核置換によって化合物10を生成させる。
2. 化合物10をクロロベンゼンなどの適切な溶媒においてポリリン酸と還流させて化合物11を得る。
3. 化合物11からn-ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルの条件でボロン酸化合物を得る。
【００５８】
本発明の化合物の製造方法は、反応条件が穏やか、原料が豊富で得られやすい、操作および後処理が簡単といった利点がある。
【００５９】
薬物組成物およびその製造方法
また、本発明は、治療有効量の本発明の前記の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００６０】
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物は癌を予防および/または治療する薬物組成物、あるいはFGFR関連疾患を予防および/または治療する薬物組成物に使用される。
もう一つの好適な例において、前記のFGFRは、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物はFGF/FGFRシグナル経路の異常発現に関連する疾患の予防および/または治療に使用される。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物の剤形は、経口投与剤形、冷凍乾燥製剤、注射剤からなる群から選ばれる。
【００６１】
本発明の化合物が優れたFGFRキナーゼ（Kinase）、たとえばFGFR1やFGFR4に対する抑制活性を有するため、本発明の化合物およびその各結晶形、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物は、FGFRの活性または発現量に関連する疾患の治療、予防および緩和、たとえばFGF/FGFRシグナル経路の異常発現に関連する疾患の予防および/または治療に有用である。既存技術によれば、本発明の化合物は、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、膵臓腺癌、前立腺癌、結腸癌、多発性骨髄腫AML、肝臓癌、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、腎細胞癌、膠芽腫および睾丸癌を含む癌のような疾患の治療に使用することができる。より特別に、これらの癌は、乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、膵臓腺癌、前立腺癌、結腸癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、腎細胞癌、膠芽腫および睾丸癌から選ばれる。最も特別に、当該癌は非小細胞肺癌、胃癌または多発性骨髄腫である。
【００６２】
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明化合物を1〜2000mg/製剤で、好ましくは5〜200mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、1種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００６３】
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００６４】
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００６５】
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
【００６６】
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいはほかの治療手段および/またはほかの治療薬と併用してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは5〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００６７】
また、本発明は、前記薬物組成物の製造方法であって、薬学的に許容される担体を前記の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物と混合することによって、薬物組成物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００６８】
用途
また、本発明は、以下の群から選ばれる疾患を予防および/または治療する薬物の製造における前記の化合物または前記薬物組成物の使用を提供する。
a) 腫瘍関連疾患、
b) プロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患。
【００６９】
もう一つの好適な例において、前記腫瘍関連疾患は、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、膵臓腺癌、前立腺癌、結腸癌、多発性骨髄腫AML、肝臓癌、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、腎細胞癌、膠芽腫および睾丸癌からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記肺癌は非小細胞肺癌である。
もう一つの好適な例において、前記プロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患は、FGFR関連疾患からなる群から選ばれる。
【００７０】
また、本発明は、阻害有効量の前記の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種を含むFGFR阻害剤を提供する。
もう一つの好適な例において、前記FGFR阻害剤はFGFR1阻害剤およびFGFR4阻害剤である。
【００７１】
治療方法
また、本発明は、FGFR関連疾患を治療する方法であって、必要な患者に阻害有効量の前記の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは前記薬物組成物を施用することを含む方法を提供する。
また、本発明は、非診断的に、非治療的にFGFR活性を阻害する方法であって、必要な患者に阻害有効量の前記の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは前記薬物組成物を施用することを含む方法を提供する。
【００７２】
既存技術と比べ、本発明は以下の主な利点を有する。
(1)前記化合物で製造される阻害剤はFGFR酵素活性に顕著な阻害作用を有する。
(2)前記化合物はnMレベルでFGFR1〜4酵素活性に対する顕著な阻害作用を実現させることができる。
(3)前記化合物は細胞レベルでFGFR1〜4によって誘導される様々な癌細胞の増殖にも顕著な阻害作用を有する。
【００７３】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、たとえばSambrookら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、あるいは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００７４】
実施例1：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１２】
2019521992.tif 000025
【００７５】
工程1：2-メトキシ-4-メチルニトロベンゼンの製造
【化１３】
2019521992.tif 000026
7.5 gの5-メチル-2-ニトロフェノールおよび10.2 gの炭酸カリウムを80 mLのアセトンに懸濁させ、さらに8.3 gのヨードメタンを入れ、加熱して5時間還流させた後、加熱を停止し、珪藻土でろ過して不溶物を除去し、ろ液を回転乾燥して7.7 gのオレンジ色の結晶を得たが、そのまま次の工程に投入した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz,1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００７６】
工程2：2-メトキシ-4-メチルアニリンの製造
【化１４】
2019521992.tif 000027
7.7 gの2-メトキシ-4-メチルニトロベンゼンおよび32 gの塩化スズ(II)二水和物を250 mLのメタノールに溶解させ、加熱して3時間還流させた後、反応を停止し、回転で大半のメタノール反応液を除去した後、酢酸エチルで希釈し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ろ過で不溶物を除去した後、さらに酢酸エチルで抽出し、分液後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮させて5.2 gの赤褐色の油状物を得たが、そのまま次の工程に投入した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.45-6.63 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
【００７７】
工程3：2-メトキシ-4-メチルチオフェノールの製造
【化１５】
2019521992.tif 000028
5.2 gの2-メトキシ-4-メチルアニリンを32 mLの水および11.4 mLの濃塩酸に溶解させ、氷浴で0〜5℃に冷却し、さらに2.88 gの亜硝酸ナトリウムを9 mLの水に溶解させて上記冷却液に滴下し、氷浴で10分間撹拌した後、さらに5.6 gの酢酸ナトリウムを入れた。上記反応液を加熱された(75℃程度)11 gのエチルキサントゲン酸カリウムを51 mLの水に溶解させた溶液に滴下し、続いて1時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、分液後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した後、1.3 Nの水酸化カリウムのエタノール溶液に溶解させ、3 gのグルコースを入れて共に加熱して3時間還流させ、反応液を濃縮させ、氷浴で冷却しながら6N硫酸でpHを1程度に調整し、さらに5.7 gの亜鉛粉を入れて50℃で加熱して30分間撹拌し、ろ過で不溶物を除去した後、酢酸エチルで抽出し、分液後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(100％石油エーテル)によって分離して4.15 gの油状物を得たが、収率は71％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
【００７８】
工程4：(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルフィドの製造
【化１６】
2019521992.tif 000029
4.15 gの2-メトキシ-4-メチルチオフェノールおよび5.91 gの2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタンを40 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、15.8 gの炭酸セシウムを入れた後、室温で一晩撹拌し、水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(100％石油エーテル)によって分離して6.6 gの油状物を得たが、収率は90％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (t, J = 4.86 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 2H) 3.39-3.51 (m, 2H) 2.96 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.09 ( t, j =7.0 Hz, 6H).
【００７９】
工程5：7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェンの製造
【化１７】
2019521992.tif 000030
17 gのポリリン酸を150 mLのクロロベンゼンに溶解させて還流させ、6.6 gの(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルフィドを反応液に滴下して一晩還流させ、次の日に溶液を出し、残留物を酢酸エチルで洗浄した後、有機相を合併し、濃縮させてカラムクロマトグラフィー(100％石油エーテル)によって分離して1.85 gの油状物を得たが、収率は42％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
【００８０】
工程6：(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸の製造
【化１８】
2019521992.tif 000031
1.5 gの7-メトキシ-5-メチルチオフェンを20 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、-70℃に冷却した後、1.5当量のn-ブチルリチウム溶液を滴下し、-70℃に維持しながら1時間撹拌した後、3当量のホウ酸トリイソプロピルを滴下し、-70℃に維持しながら1時間撹拌した後、ゆっくり室温に昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、室温で半時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=98：2)によって分離して1.7 gのベージュ色の固体を得たが、収率は94％であった。
【００８１】
工程7：4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの製造
【化１９】
2019521992.tif 000032
1.53 gの4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび2.7 gのN-ヨードスクシンイミドを35 mLのジクロロメタンに溶解させ、室温で1時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、2.5 gの灰白色の固体を得たが、そのまま次の工程に投入した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (brs, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1 H).
【００８２】
工程8：3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化２０】
2019521992.tif 000033
アルゴン雰囲気において、500 mgの4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、505 mgの3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルおよび945 mgのトリフェニルホスフィンを乾燥したテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、氷浴で冷却しながら0.7 mLのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下し、滴下終了後、室温で2時間撹拌し、乾燥まで反応液を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=10：90)によって分離して1.05 gの淡黄色の固体を得た。
【００８３】
工程9：3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化２１】
2019521992.tif 000034
120 mgの3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2 mLの1,4-ジオキサンおよび1 mLのアンモニア水の混合溶液に溶解させ、管を封じて100℃で加熱して16時間反応させ、室温に冷却した後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=98：2)によって分離して133 mgのベージュ色の固体を得たが、収率は80％であった。
【００８４】
工程10：3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化２２】
2019521992.tif 000035
178 mgの3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル、95 mgの7-メトキシ-5-メチルチオフェン、90 mgの炭酸ナトリウムおよび25 mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを4 mLの1,4-ジオキサンおよび1 mLの水の混合溶液に溶解させ、アルゴンガスで置換した後、80℃で加熱して5時間反応させ、乾燥まで反応液を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=98：2)によって分離して定量し、200 mgの淡黄色の固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.81 - 3.53 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
【００８５】
工程11：5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化２３】
2019521992.tif 000036
95 mgの3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを4 Nの塩酸の1,4-ジオキサン溶液に溶解させ、室温で2時間撹拌し、乾燥まで反応液を濃縮させ、そのまま次の反応に投入した。
【００８６】
工程12：1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
工程11で製造された5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を2 mLの乾燥したジクロロメタンに懸濁させ、0.15 mLのトリエチルアミンを入れ、氷浴で冷却しながら17 μLのアクロイルクロリドを滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌し、次の日に反応液を乾燥まで濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して59 mgの白色の固体を得たが、収率は70％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 5.50 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (m, 1H).
【００８７】
実施例2：
1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化２４】
2019521992.tif 000037
【００８８】
工程1：1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化２５】
2019521992.tif 000038
1 gの3-アミノ-4-シアノピラゾールをホルムアミドに溶解させ、アルゴンガスの保護下で170℃に加熱して5時間反応させ、室温に冷却した後、30 mLの水に注いで混合し、ろ過後、ケーキを乾燥して1.15 gの褐色の固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 2H).
【００８９】
工程2：3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化２６】
2019521992.tif 000039
500 mgの1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンおよび1.25 gのN-ヨードスクシンイミドを5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、アルゴンガスの保護下で80℃に加熱して18時間反応させ、室温に冷却した後、20 mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注いで混合し、ろ過し、ケーキを乾燥して1.2 gの褐色の固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
【００９０】
工程3：3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化２７】
2019521992.tif 000040
136 mgの3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを1 mLのジクロロメタンに溶解させ、0.15 mLのトリエチルアミンを入れ、氷浴で冷却しながら67 μLのメタンスルホニルクロリドを滴下し、添加終了後、室温で2時間撹拌して反応を停止した。水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した後、定量して190 mgの油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.28 (m, 1H), 3.49-3.68 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.12-2.28 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【００９１】
工程4：3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化２８】
2019521992.tif 000041
110 mgの3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンおよび110 mgの3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、さらに270 mgの炭酸セシウムを入れ、アルゴンガスの保護下で90℃に加熱して一晩反応させ、次の日に水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して100 mgの黄色の固体を得たが、収率は57％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.40-5.39 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 2.58-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【００９２】
工程5：3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化２９】
2019521992.tif 000042
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【００９３】
工程6：3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化３０】
2019521992.tif 000043
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【００９４】
工程7：1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は53％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 - 6.51 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 16.9, 11.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (m, 2H).
【００９５】
実施例3：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロピン-1-オン
【化３１】
2019521992.tif 000044
100 mgの5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩、20 μLのプロピオール酸および145 mgの2-(7-アザベンゾトリアゾリル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.2 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、室温で8時間撹拌して反応を停止し、水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して48 mgの黄色の固体を得たが、収率は44％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.59 - 5.40 (m, 1H), 4.37 - 3.57 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【００９６】
実施例4：
(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-オン
【化３２】
2019521992.tif 000045
プロピオール酸をトランス-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は43％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J = 17.7 Hz, 1.5H), 5.57 (s, 2H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 4.33 - 3.81 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.53 - 2.44 (m, 5H).
【００９７】
実施例5：
(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)-2-ブテン-1-オン
【化３３】
2019521992.tif 000046
プロピオール酸をトランス-4-(エチル(メチル)アミノ)クロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は45％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.71 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.56 - 5.38 (m, 1H), 4.40 - 3.88 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.62 - 2.34 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 3H).
【００９８】
実施例6：
(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-ブテン-1-オン
【化３４】
2019521992.tif 000047
プロピオール酸をトランス-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)クロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は42％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1.5H), 6.78 - 6.67 (m, 0.5H), 6.64 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 4.33 - 3.84 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 3.45 - 3.22 (m, 1H), 2.54 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 6H).
【００９９】
実施例7：
(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オン
【化３５】
2019521992.tif 000048
プロピオール酸をトランス-4-(ピロリジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は43％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.79 (d, J = 17.6 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J = 12.3 Hz, 1.5H), 5.54 - 5.40 (m, 3H), 4.32 - 3.81 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 19.1, 6.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.85 (m, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 5H), 2.11 - 1.77 (m, 4H).
【０１００】
実施例8：
(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オン
【化３６】
2019521992.tif 000049
プロピオール酸をトランス-4-(ピペリジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、(E)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は44％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.05 - 3.62 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.42(s, 2H), 1.42 - 1.18(m, 6H).
【０１０１】
実施例9：
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化３７】
2019521992.tif 000050
95 mgの3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを4 Nの塩酸の1,4-ジオキサン溶液に溶解させ、室温で2時間撹拌し、乾燥まで反応液を濃縮させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール（1％アンモニア水含有）=95：5)によって分離して48 mgの黄色の固体を得たが、収率は44％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.46 - 5.26 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 0.5H), 3.94 (s, 3H), 3.85-4.0(m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1.5H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H).
【０１０２】
実施例10：
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル
【化３８】
2019521992.tif 000051
製造は実施例1の工程10と同様であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.46 - 5.26 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 0.5H), 3.94 (s, 3H), 3.85-4.0(m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1.5H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H),1.48(s, 9H).
【０１０３】
実施例11：
(R)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化３９】
2019521992.tif 000052
【０１０４】
工程1：(R)-3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化４０】
2019521992.tif 000053
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程8と同様で、(R)-3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１０５】
工程2：(R)-3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化４１】
2019521992.tif 000054
3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(R)-3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程9と同様で、(R)-3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１０６】
工程3：(R)3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化４２】
2019521992.tif 000055
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(R)-3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、(R)3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１０７】
工程4：(R)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化４３】
2019521992.tif 000056
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、(R)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１０８】
工程5：(R)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を(R)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、(R)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は51％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 5.50 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (m, 1H).
【０１０９】
実施例12：
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化４４】
2019521992.tif 000057
【０１１０】
工程1：(S)-3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化４５】
2019521992.tif 000058
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程8と同様で、(S)-3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１１１】
工程2：(S)-3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化４６】
2019521992.tif 000059
3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程9と同様で、(S)-3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１１２】
工程3：(S)3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化４７】
2019521992.tif 000060
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、(S)3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１１３】
工程4：(S)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化４８】
2019521992.tif 000061
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、(S)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１１４】
工程5：(S)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を(S)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、(S)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は53％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 5.50 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (m, 1H).
【０１１５】
実施例13：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化４９】
2019521992.tif 000062
【０１１６】
工程1：3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化５０】
2019521992.tif 000063
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程8と同様で、3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１１７】
工程2：3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化５１】
2019521992.tif 000064
3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程9と同様で、3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.02 - 5.86 (m, 2H), 5.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０１１８】
工程3：3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化５２】
2019521992.tif 000065
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１１９】
工程4：5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化５３】
2019521992.tif 000066
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１２０】
工程5：1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は61％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.30 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 25.2, 12.1 Hz, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)..
【０１２１】
実施例14：
1-(4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化５４】
2019521992.tif 000067
【０１２２】
工程1：4-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化５５】
2019521992.tif 000068
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程8と同様で、4-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１２３】
工程2：4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化５６】
2019521992.tif 000069
3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを4-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程9と同様で、4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０１２４】
工程3：4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化５７】
2019521992.tif 000070
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.82-4.92 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.88-3.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.15-1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０１２５】
工程4：5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化５８】
2019521992.tif 000071
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１２６】
工程5：1-(4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は56％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.97 (m, 2H), 4.18 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.99 (m, 4H).
【０１２７】
実施例15：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化５９】
2019521992.tif 000072
【０１２８】
工程1：3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化６０】
2019521992.tif 000073
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程8と同様で、3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１２９】
工程2：3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化６１】
2019521992.tif 000074
3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程9と同様で、3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１３０】
工程3：3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化６２】
2019521992.tif 000075
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１３１】
工程4：5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピペリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化６３】
2019521992.tif 000076
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピペリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１３２】
工程5：1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピペリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は50％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.77 (s, 4H).
【０１３３】
実施例16：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化６４】
2019521992.tif 000077
アクロイルクロリドをプロピオニルクロリドに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンを得たが、収率は46％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.52 - 5.39 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 1.18 (m, 3H).
【０１３４】
実施例17：
(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オン
【化６５】
2019521992.tif 000078
80 mgの5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩、116 mgのトランス-4-(ピロリジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩および228 mgの2-(7-アザベンゾトリアゾリル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.26 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、室温で一晩撹拌し、次の日に水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール（1％アンモニア水含有）=95：5)によって分離して30 mgの黄色の固体を得たが、収率は23％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (d, J = 3.7 Hz, 4H).
【０１３５】
実施例18：
(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オン
【化６６】
2019521992.tif 000079
アクロイルクロリドをクロトノイルクロリド に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は36％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.09 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 22.6, 15.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.81 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 3H).
【０１３６】
実施例19：
(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-オン
【化６７】
2019521992.tif 000080
トランス-4-(ピロリジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩をトランス-4-(ジメチルアミノ)クロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例17と同様で、(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は40％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 9H), 1.25 (s, 4H).
【０１３７】
実施例20：
1-(3-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化６８】
2019521992.tif 000081
【０１３８】
工程1：3-((4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化６９】
2019521992.tif 000082
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程8と同様で、3-((4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１３９】
工程2：3-((4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化７０】
2019521992.tif 000083
3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-((4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程9と同様で、3-((4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１４０】
工程3：3-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化７１】
2019521992.tif 000084
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-((4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１４１】
工程4：5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イルメチレン)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化７２】
2019521992.tif 000085
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イルメチレン)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１４２】
工程5：1-(3-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イルメチレン)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は37％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 2H), 5.67 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 1H).
【０１４３】
実施例21：
1-(3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化７３】
2019521992.tif 000086
【０１４４】
工程1：(2,2-ジエトキシエチル)(3-メトキシフェニル)スルフィドの製造
【化７４】
2019521992.tif 000087
2-メトキシ-4-メチルチオフェノールを3-メトキシチオフェノールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程4と同様で、(2,2-ジエトキシエチル)(3-メトキシフェニル)スルフィドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０１４５】
工程2：6-メトキシベンゾチオフェンの製造
【化７５】
2019521992.tif 000088
(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルフィドを(2,2-ジエトキシエチル)(3-メトキシフェニル)スルフィドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程5と同様で、6-メトキシベンゾチオフェンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０１４６】
工程3：(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸の製造
【化７６】
2019521992.tif 000089
7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェンを6-メトキシベンゾチオフェンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程6と同様で、(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を得た。
【０１４７】
工程4：3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化７７】
2019521992.tif 000090
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに、(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１４８】
工程5：5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化７８】
2019521992.tif 000091
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１４９】
工程6：1-(3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は65％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 16.6, 8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
【０１５０】
実施例22：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化７９】
2019521992.tif 000092
【０１５１】
工程1：(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシフェニル)スルフィドの製造
【化８０】
2019521992.tif 000093
2-メトキシ-4-メチルチオフェノールを2-メトキシチオフェノールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程4と同様で、(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシフェニル)スルフィドを得た。
【０１５２】
工程2：7-メトキシベンゾチオフェンの製造
【化８１】
2019521992.tif 000094
(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルフィドを(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシフェニル)スルフィドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程5と同様で、7-メトキシベンゾチオフェンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
【０１５３】
工程3：(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸の製造
【化８２】
2019521992.tif 000095
7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェンを7-メトキシベンゾチオフェンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程6と同様で、(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を得た。
【０１５４】
工程4：3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化８３】
2019521992.tif 000096
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに、(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-(4-アミノ-5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１５５】
工程5：5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化８４】
2019521992.tif 000097
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１５６】
工程6：1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は55％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.57 (m, 4H), 4.78- 4.62 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).
【０１５７】
実施例23：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化８５】
2019521992.tif 000098
【０１５８】
工程1：1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-2-メトキシ-4-メチルベンゼンの製造
【化８６】
2019521992.tif 000099
2-メトキシ-4-メチルチオフェノールを2-メトキシ-4-メチルフェノールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程4と同様で、1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-2-メトキシ-4-メチルベンゼンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74- 3.57 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０１５９】
工程2：7-メトキシ-5-メチルベンゾフランの製造
【化８７】
2019521992.tif 000100
(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルフィドを1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-2-メトキシ-4-メチルベンゼンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程5と同様で、7-メトキシ-5-メチルベンゾフランを得た。
【０１６０】
工程3：(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)ボロン酸の製造
【化８８】
2019521992.tif 000101
7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェンを7-メトキシベンゾフランに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1の工程6と同様で、(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)ボロン酸を得た。
【０１６１】
工程4：3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化８９】
2019521992.tif 000102
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに、(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)ボロン酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１６２】
工程5：5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化９０】
2019521992.tif 000103
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１６３】
工程6：1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾフラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は56％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.38 (m, 2H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.85-4.54 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
【０１６４】
実施例24：
1-(2-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化９１】
2019521992.tif 000104
【０１６５】
工程1：2-((4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化９２】
2019521992.tif 000105
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程8と同様で、2-((4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１６６】
工程2：2-((4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化９３】
2019521992.tif 000106
3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2-((4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程9と同様で、2-((4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１６７】
工程3：2-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化９４】
2019521992.tif 000107
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2-((4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、2-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１６８】
工程4：5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-2-イルメチレン)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化９５】
2019521992.tif 000108
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-2-イルメチレン)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１６９】
工程5：1-(2-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-2-イルメチレン)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(2-((4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は61％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 5.55 (m, 3H), 4.53 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.93 (m, 4H).
【０１７０】
実施例25：
2-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-シクロプロピルアクリロニトリル
【化９６】
2019521992.tif 000109
【０１７１】
工程1：3-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの製造
【化９７】
2019521992.tif 000110
トランス-4-(ピロリジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩をシアノ酢酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例17と同様で、3-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.69 m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.05-3.30 (m, 11H), 2.44 (s, 3H).
【０１７２】
工程2：2-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-シクロプロピルアクリロニトリルの製造
50 mgの3-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル、17 μLのシクロプロピルホルムアルデヒドおよび10 μLのピペリジンを1 mLのメタノールに溶解させ、室温で一晩撹拌し、次の日に固体が析出し、ろ過し、ケーキを乾燥して13 mgのベージュ色の固体を得たが、収率は80％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 0.5H), 4.00 (s, 3H), 3.85-4.1(m, 2.5H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), , 2.48 (s, 3H), 2.6 - 2.43 (m, 2H), 1.3-1.25(m, 1H), 1.0-0.8(m, 4H).
【０１７３】
実施例26：
1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化９８】
2019521992.tif 000111
【０１７４】
工程1：3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化９９】
2019521992.tif 000112
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例2における工程3と同様で、3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.23-5.04 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
【０１７５】
工程2：3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１００】
2019521992.tif 000113
3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例2における工程4と同様で、3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１７６】
工程3：3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１０１】
2019521992.tif 000114
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
【０１７７】
工程4：3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化１０２】
2019521992.tif 000115
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１７８】
工程5：1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は54％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.53-4.35 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
【０１７９】
実施例27：
1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロピン-1-オン
【化１０３】
2019521992.tif 000116
100 mgの3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩、20 μLのプロピオール酸および145 mgの1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.2 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、室温で8時間撹拌して反応を停止し、水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して48 mgの淡黄色の固体を得たが、収率は44％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.53-4.37 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
【０１８０】
実施例28：
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(1-(ビニルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化１０４】
2019521992.tif 000117
100 mgの5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を2 mLの乾燥したジクロロメタンに懸濁させ、0.18 mLのトリエチルアミンを入れ、氷浴で冷却しながら31 μLの2-クロロエチルスルホニルクロリドを滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌し、次の日に反応液を乾燥まで濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して46 mgの白色の固体を得たが、収率は52％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 16.6, 9.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.62-5.54 (m, 3H), 4.45-4.35(m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
【０１８１】
実施例29：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-フルオロ-2-プロピン-1-オン
【化１０５】
2019521992.tif 000118
60 mgの5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩、17 mgの2-フルオロプロピオール酸および80 mgの1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.12 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、室温で8時間撹拌して反応を停止し、水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して46 mgの淡黄色の固体を得たが、収率は61％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.70-60 (m, 2H), 5.39-5.26 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.56-4.33 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
【０１８２】
実施例30：
1-(3-(4-アミノ-5-(1H-インドール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１０６】
2019521992.tif 000119
【０１８３】
工程1：1H-インドール-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１０７】
2019521992.tif 000120
200 mgのインドール、0.7 mLのトリエチルアミンおよび48 mgの4-ジメチルアミノピリジンを2 mLのジクロロメタンに溶解させ、さらに375 mgの二炭酸ジ-t-ブチルを入れ、室温で1時間撹拌した後、反応液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル100％)によって分離して370 mgの油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 2H), 7.32 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H).
【０１８４】
工程2：(1-t-ブトキシカルボニル1H-インドール-2-イル)ボロン酸の製造 
【化１０８】
2019521992.tif 000121
アルゴンガスの保護下で370 mgの1H-インドール-1-カルボン酸t-ブチルおよび0.6 mLのホウ酸トリイソプロピルを3 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、氷浴で冷却しながら1.2当量のジイソプロピルアミノリチウムを滴下し、3 mLの1N塩酸水溶液でクエンチングし、水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、そのまま次の工程に投入した。
【０１８５】
工程3：2-(4-アミノ-7-(1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１０９】
2019521992.tif 000122
3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルに、(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を(1-t-ブトキシカルボニル1H-インドール-2-イル)ボロン酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程10と同様で、2-(4-アミノ-7-(1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.55-4.49 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.19 (s, 9H).
【０１８６】
工程4：7-(アゼチジン-3-イル)-5-(1H-インドール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩の製造
【化１１０】
2019521992.tif 000123
3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2-(4-アミノ-7-(1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程11と同様で、7-(アゼチジン-3-イル)-5-(1H-インドール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を得た。
【０１８７】
工程5：1-(3-(4-アミノ-5-(1H-インドール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンの製造
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩を7-(アゼチジン-3-イル)-5-(1H-インドール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1における工程12と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(1H-インドール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は33％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.59 (m, 3H), 4.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H).
【０１８８】
実施例31：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(モルホリルメチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１１１】
2019521992.tif 000124
【０１８９】
工程1：2-(モルホリルメチレン)アクリル酸の製造
【化１１２】
2019521992.tif 000125
0.66 gのパラホルムアルデヒドおよび1 gのマロン酸を1,4-ジオキサン溶液に溶解させ、さらにモルホリンを入れ、70℃に加熱して2時間反応させ、反応液を濃縮させてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=98:2)によって分離して850 mgの白色の固体を得たが、収率は52％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.66 (s, 4H).
【０１９０】
工程2：1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(モルホリルメチレン)-2-プロペン-1-オンの製造
2-フルオロプロピオール酸を2-(モルホリルメチレン)アクリル酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例28と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(モルホリルメチレン)-2-プロペン-1-オンを得たが、収率は45％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.59 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 4H).
【０１９１】
実施例32：
(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-ブテン-1-オン
【化１１３】
2019521992.tif 000126
プロピオール酸をトランス-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は44％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 23.5, 15.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.32 - 3.58 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.83 - 2.59 (m, 10H), 2.58 - 2.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30-1.07 (m, 3H).
【０１９２】
実施例33：
(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(アゼチジン-1-イル)-2-ブテン-1-オン
【化１１４】
2019521992.tif 000127
プロピオール酸をトランス-4-(アゼチジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(アゼチジン-1-イル)-2-ブテン-1-オンを得たが、収率は47％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 38.3, 15.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 3H), 4.29 - 3.65 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.48 - 3.20 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.65 - 2.09 (m, 4H).
【０１９３】
実施例34：
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ブチン-1-オン
【化１１５】
2019521992.tif 000128
プロピオール酸を2-ブチン酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例3と同様で、1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ブチン-1-オンを得たが、収率は33％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.55 - 5.40 (m, 1H), 4.32 - 3.61 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.68 - 2.22 (m, 2H), 2.00 (d, J = 15.2 Hz, 3H).
【０１９４】
実施例35：
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロピン-1-オン
【化１１６】
2019521992.tif 000129
100 mgの(S)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩、20 μLのプロピオール酸および145 mgの2-(7-アザベンゾトリアゾリル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.2 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、室温で8時間撹拌して反応を停止し、水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して48 mgの黄色の固体を得たが、収率は44％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.59 - 5.40 (m, 1H), 4.37 - 3.57 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【０１９５】
実施例36：
1-(3-(4-アミノ-5-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１１７】
2019521992.tif 000130
(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸t-ブチル（製造方法は特許WO2011055215を参照する）に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、収率は37％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 0.5H), 7.34 (s, 0.5H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.22 - 6.12 (m, 1H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.25 (m, 2H).
【０１９６】
実施例37
(S)-1-(3-(5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-4-メチルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１１８】
2019521992.tif 000131
製造方法は実施例12と同様で、収率は55％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.55 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.71 - 6.53 (m, 1H), 6.16 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 5.71 (dd, J = 22.5, 9.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.46 - 2.31 (m, 5H).
【０１９７】
実施例38
(S,E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-ジメチルアミノ-2-ブテン-1-オン
【化１１９】
2019521992.tif 000132
製造方法は実施例26と同様で、収率は47％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 - 6.42 (m, 2H), 5.59 - 5.41 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.23 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【０１９８】
実施例39
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロピン-1-オン
【化１２０】
2019521992.tif 000133
製造方法は実施例26と同様で、収率は39％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.51 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 - 3.51 (m, 3H), 2.44 (s, 5H).
【０１９９】
実施例40
(S)-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1-((1-ビニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【化１２１】
2019521992.tif 000134
製造方法は実施例27と同様で、収率は46％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 17.9, 8.4 Hz, 2H), 6.10 (dd, J = 16.8, 13.4 Hz, 2H), 5.48 (dt, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.8, 6.2 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 5H).
【０２００】
実施例41
1-(3-(4-アミノ-5-(4,7-ジメトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１２２】
2019521992.tif 000135
製造方法は実施例13と同様で、収率は60％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.45 - 6.30 (m, 1H), 6.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
【０２０１】
実施例42
1-(3-(4-アミノ-5-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１２３】
2019521992.tif 000136
製造方法は実施例1と同様で、収率は45％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (m, J =  2H), 4.42 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
【０２０２】
実施例43
1-(3-(4-アミノ-5-(ベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１２４】
2019521992.tif 000137
製造方法は実施例1と同様で、収率は43％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (td, J = 13.1, 6.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.19 - 6.08 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 5.61 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 2H).
【０２０３】
実施例44
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イルメチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１２５】
2019521992.tif 000138
製造方法は実施例31と同様で、収率は45％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.59 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.4-3.2 (6H), 2.44 (s, 3H), 1.89 (s, 4H).
【０２０４】
実施例45
(S)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(モルホリルメチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１２６】
2019521992.tif 000139
製造方法は実施例31と同様で、収率は47％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.05 - 3.62 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.24(s, 2H).
【０２０５】
実施例46
(S)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-((ジエチルアミノ)メチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１２７】
2019521992.tif 000140
製造方法は実施例31と同様で、収率は49％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.05 - 3.62 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.02-0.68(m, 6H).
【０２０６】
実施例47
(S)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１２８】
2019521992.tif 000141
製造方法は実施例31と同様で、収率は43％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.52-5.41 (m, 2H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.05 - 3.62 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.11(s, 3H).
【０２０７】
実施例48
(S)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イルメチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１２９】
2019521992.tif 000142
製造方法は実施例31と同様で、収率は44％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.05 - 3.62 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.42(s, 2H), 1.42 - 1.18(m, 6H).
【０２０８】
実施例49
(S)1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)-メチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１３０】
2019521992.tif 000143
製造方法は実施例31と同様で、収率は49％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.05 - 3.62 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.24(s, 3H).
【０２０９】
実施例50
N-(2-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド
【化１３１】
2019521992.tif 000144
製造方法は実施例31と同様で、収率は46％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.15 - 6.01 (m, 3H), 5.63 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
【０２１０】
実施例51
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-((ジエチルアミノ)メチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１３２】
2019521992.tif 000145
製造方法は実施例31と同様であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.65-5.45 (m, 3H), 4.67 (s, 2H) ,4.45- 4.37 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.02-0.68(m, 6H).
【０２１１】
実施例52
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)-メチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１３３】
2019521992.tif 000146
製造方法は実施例31と同様であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.60-5.53 (m, 3H), 4.70-4.62 (m, 2H) ,4.48- 4.31 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.43 (s, 7H), 2.18 (s, 3H).
【０２１２】
実施例53
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１３４】
2019521992.tif 000147
製造方法は実施例31と同様で、収率は47％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.75-5.68 (m, 2H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.72-4.71 (m, 2H) ,4.50- 4.42 (m, 1H), 4.38- 4.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31(s, 6H).
【０２１３】
実施例54
(S)1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(モルホリルメチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１３５】
2019521992.tif 000148
製造方法は実施例31と同様で、収率は46％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.57 - 5.30 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.37 (m, 4H).
【０２１４】
実施例55
1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(モルホリルメチレン)-2-プロペン-1-オン
【化１３６】
2019521992.tif 000149
製造方法は実施例31と同様で、収率は45％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.48-4.38 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (m, 4H).
【０２１５】
実施例56
(S)1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１３７】
2019521992.tif 000150
製造方法は実施例2と同様で、収率は55％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.75 - 6.48 (m, 2H), 6.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.61 (m, 2H), 5.51 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 3.81 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H).
【０２１６】
実施例57 
1-(3-(4-アミノ-5-(5,7-ジメトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１３８】
2019521992.tif 000151
工程1：実施例1の工程4における原料の2-メトキシ-4-メチルチオフェノールを2,4-ジメトキシチオフェノールに変更した以外、ほかの手順は実施例1と同様で、標題化合物である1-(3-(4-アミノ-5-(5,7-ジメトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを製造することができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０２１７】
実施例58 
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１３９】
2019521992.tif 000152
【０２１８】
工程1：2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェノールの製造
【化１４０】
2019521992.tif 000153
495 mgの水素化ナトリウム（60％）を40 mLの乾燥したトルエンに混合し、氷浴で冷却した。ゆっくり3-トリフルオロメチルフェノールを滴下し、滴下終了後、10分間撹拌し、さらに2.08 gの単体ヨウ素を入れた。室温で16時間撹拌した。3N塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を合併して濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=98:2）によって2.35 gの油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.68 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【０２１９】
工程2：1-ヨード-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンの製造
【化１４１】
2019521992.tif 000154
工程1で得られた2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェノール2.35gを25 mLのエタノールに溶解させ、3.9 gの炭酸カリウムおよび1.4 gのヨードメタンを入れ、アルゴンガスの保護下で13時間還流させた。珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル100％）によって定量して2 gの油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1Hz, 1H).
【０２２０】
工程3：(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルフィドの製造
【化１４２】
2019521992.tif 000155
工程2で得られた1-ヨード-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを原料とし、Adv.Synth. Catal. 2015, 357,2205-2212で報告された方法によって(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルフィドを得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (tt, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
【０２２１】
工程4：実施例1の工程5の原料の(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルフィドを(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルフィドに変更し、実施例1の手順に従って標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 1H), 5.53 (m, 3H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.44 (m, 1H).
【０２２２】
実施例59 
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-(5-クロロ-7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１４３】
2019521992.tif 000156
【０２２３】
工程1：4-クロロ-2-メトキシアニリンの製造
【化１４４】
2019521992.tif 000157
3 gの鉄粉および375 mgの塩化アンモニウム固体を50 mLの水において加熱して15分間還流させ、さらに2 gの4-クロロ-2-メトキシニトロベンゼンを入れた。還流して1.5時間反応させた後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを中性に調整した。珪藻土でろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して1.45 gの産物を得たが、収率は86％であった。
【０２２４】
工程2：4-クロロ-1-ヨード-2-メトキシベンゼンの製造
【化１４５】
2019521992.tif 000158
1.45 gの4-クロロ-2-メトキシアニリンを60 mLの水および10 mLの濃硫酸の溶液に溶解させ、氷浴で5℃以下に冷却した。さらに634 mgの亜硝酸ナトリウムを1 mLの水に溶解させてゆっくり反応液に滴下し、氷浴で冷却しながら45分間撹拌した後、さらに1.98 gのヨウ化カリウム水溶液5mlを滴下した。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、カラムクロマトグラフィー（PE100％）によって2.17 gの液体を得たが、収率は88％であった。
【０２２５】
工程3：(4-クロロ-2-メトキシフェニル)(2,2-ジエトキシエチル)スルフィドの製造
【化１４６】
2019521992.tif 000159
工程2で得られた4-クロロ-1-ヨード-2-メトキシベンゼンを原料とし、Adv.Synth. Catal. 2015, 357,2205-2212で報告された方法によって(4-クロロ-2-メトキシフェニル)(2,2-ジエトキシエチル)スルフィドを得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 - 3.47 (m, 4H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.20 (m, 6H).
【０２２６】
工程4：実施例1の工程5の原料の(2,2-ジエトキシエチル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルフィドを(4-クロロ-2-メトキシフェニル)(2,2-ジエトキシエチル)スルフィドに変更し、実施例1の手順に従って標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.45-5.55 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.90 (m, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H).
【０２２７】
【表２−１】
2019521992.tif 000160
【表２−２】
2019521992.tif 000161
【０２２８】
実施例61
1-(3-(4-アミノ-2-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１４７】
2019521992.tif 000162
実施例13における工程1の原料の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンに変更し、操作手順は実施例13と同様であった。1-(3-(4-アミノ-2-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを製造することができたが、収率は45％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 4H), 4.73 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
【０２２９】
【表３】
2019521992.tif 000163
【０２３０】
実施例63 
1-(3-(4-(ジメチルアミノ)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１４８】
2019521992.tif 000164
実施例12における工程2の原料のアンモニア水をジメチルアミンの水溶液に変更した以外、ほかの手順は実施例12と同様であった。1-(3-(4-(ジメチルアミノ)-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを製造することができた。収率は59％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H).
【０２３１】
実施例66 
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-2-(2-モルホリルエトキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１４９】
2019521992.tif 000165
【０２３２】
工程1：6-アミノ-5-(2,2-ジエトキシエチル)-2-チオピリミジン-4-オールの製造
【化１５０】
2019521992.tif 000166
2.15 gの2-シアノ-4,4-ジエトキシ酪酸エチルを5.3 mLの20％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液に溶解させ、さらに1.2 gのチオ尿素を入れ、加熱して一晩還流させた。次の日に反応液を濃縮させ、さらに38 mLの水で希釈し、エチルエーテルで洗浄した。水相を酢酸でpHが中性になるように調整し、大量の固体が析出し、ろ過し、固体を収集して乾燥し、1.5 gの浅黄色の固体を得たが、収率62％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.50 (t, J = 5.6, 1H), 3.59 (dq, J = 7.0, 9.5, 2H), 3.40 (dq, J = 7.0, 9.6, 2H), 2.44 (d, J = 5.6, 2H), 1.07 (t, J = 7.0, 6H);
【０２３３】
工程2：2-チオ-1,2,3,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンの製造
【化１５１】
2019521992.tif 000167
工程2で得られた6-アミノ-5-(2,2-ジエトキシエチル)-2-チオピリミジン-4-オール1gを12 mLの0.2N HCl水溶液において室温で24時間撹拌し、大量の固体が析出し、ろ過して乾燥し、定量して2-チオ-1,2,3,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
【０２３４】
工程3：2-(メチルチオ)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンの製造
【化１５２】
2019521992.tif 000168
320 mgの水酸化ナトリウムを15 mLのエタノールに溶解させ、工程3で得られた2-チオ-1,2,3,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン660 mgを当該溶液に溶解させ、氷浴で冷却しながら0.25 mLのヨードメタンを滴下した。滴下終了後、室温に戻し、3時間撹拌した。反応液を濃縮させ、少量の水で溶解させ、5NのHClでpHを弱酸性に調整し、大量の固体が析出した。ろ過で固体を収集し、乾燥して700 mgの白色の固体を得た。収率は97％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 6.89 - 6.91 (m, 1H), 6.34 - 6.36 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
【０２３５】
工程4：4-クロロ-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの製造
【化１５３】
2019521992.tif 000169
700 mgの工程3で得られた2-(メチルチオ)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを10 mLの塩化ホスホリルにおいて加熱して一晩還流させ、次の日に反応液を濃縮させ、水を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮させて定量して4-クロロ-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
【０２３６】
工程5：4-クロロ-5-ヨード-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの製造
【化１５４】
2019521992.tif 000170
上記で製造された4-クロロ-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン100 mgおよび146 mgのN-ヨードスクシンイミドを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で18時間撹拌した。水で希釈し、大量の固体が析出し、ろ過、乾燥して140 mgの紫色の固体を得たが、収率は收率91％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
【０２３７】
工程6：3-(4-クロロ-5-ヨード-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１５５】
2019521992.tif 000171
実施例1における工程8の4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを4-クロロ-5-ヨード-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンに変更した以外、ほかの必要な原料、操作手順は実施例1の工程8と同様で、定量して3-(4-クロロ-5-ヨード-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (td, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
【０２３８】
工程7：3-(4-アミノ-5-ヨード-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１５６】
2019521992.tif 000172
製造方法は実施例1の工程9と同様であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
【０２３９】
工程8：3-(4-アミノ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１５７】
2019521992.tif 000173
上記で製造された3-(4-アミノ-5-ヨード-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル1.2 gをエタノールに溶解させ、2.5当量のm-クロロ過安息香酸を分けて入れて室温で一晩撹拌した。次の日に濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=98：2）によって1.28 gの3-(4-アミノ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０２４０】
工程9：3-(4-アミノ-5-ヨード-2-(2-モルホリルエトキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１５８】
2019521992.tif 000174
413 mgの2-モルホリノエタノールおよび384 mgのカリウム t-ブトキシドをテトラヒドロフランに溶解させ、室温で10分間撹拌した後、3-(4-アミノ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル800 mgを入れ、80℃で管を一晩封じた。次の日に反応液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=98:2+0.1％アンモニア水）によって、780 mgの固体を得たが、収率は89％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.65-3.45 (m, 3H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 4H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
【０２４１】
工程10：実施例1の工程10における3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-5-ヨード-2-(2-モルホリルエトキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの手順は実施例1に類似し、標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.51 - 6.37 (m, 2H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 3.72 (s, 4H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 2H).
【０２４２】
実施例68 
1-(3-(4-アミノ-5-(7-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１５９】
2019521992.tif 000175
実施例22における工程1の原料の2-メトキシチオフェノールを2-メチルチオフェノールに変更した以外、ほかの操作手順は実施例22に類似した。1-(3-(4-アミノ-5-(7-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを製造したが、収率は56％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 2H).
【０２４３】
実施例69
(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オン
【化１６０】
2019521992.tif 000176
実施例7におけるトランス-4-(ピロリジン-1-イル)クロトン酸塩酸塩をトランス-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-ブテン酸塩酸塩に変更した以外、ほかの手順は実施例7に類似した。(E)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-ブテン-1-オンを製造した。
【０２４４】
【表４】
2019521992.tif 000177
【０２４５】
実施例70
1-(4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１６１】
2019521992.tif 000178
【０２４６】
工程1：2-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１６２】
2019521992.tif 000179
4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル500 mgおよび164 mgのイミダゾールをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた。氷浴で冷却しながらt-ブチルジフェニルクロロシラン0.62 mLを滴下した。室温で1時間撹拌した後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=85:15）によって、900 mgの油状物を得たが、収率は86％であった。[M+H]+: 456
【０２４７】
工程2：4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチレン)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１６３】
2019521992.tif 000180
実施例1における工程8の3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの手順は実施例1における工程8〜工程10に類似した。[M+H]+: 748
【０２４８】
工程3：4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１６４】
2019521992.tif 000181
4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチレン)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル300 mgを3 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、さらに2.5当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを入れ、室温で一晩撹拌した。次の日に反応液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=98:2+0.1％アンモニア水）によって、170mgの固体を得たが、収率は83%であった。[M+H]+: 510
【０２４９】
工程4：工程3で得られた4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを原料とし、製造方法は実施例1の工程11〜工程12と同様で、標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 1H).
【０２５０】
実施例71
1-(3-(4-アミノ-6-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピリミジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１６５】
2019521992.tif 000182
【０２５１】
工程1：3-(4-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１６６】
2019521992.tif 000183
実施例1における工程10の3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの原料はそのままで、3-(4-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得ることができた。[M+H]=499
【０２５２】
工程2：3-(4,6-ジクロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１６７】
2019521992.tif 000184
工程1で得られた3-(4-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル50 mgおよび3 mgのトリフェニルホスフィンスルフィドを1 mLのジクロロメタンに溶解させ、室温で5分間撹拌した後、16 mgのN-クロロスクシンイミドを入れ、室温で1時間撹拌した。濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（PE：EA=55：45）によって、3-(4,6-ジクロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。[M+H]=533
【０２５３】
工程3：3-(4-アミノ-6-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１６８】
2019521992.tif 000185
工程2で得られた3-(4,6-ジクロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル40 mgを2 mLのアンモニア水および2 mLのジオキサンの混合溶液において110℃で加熱して48時間反応させた。濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=98：2）によって、78％の収率で3-(4-アミノ-6-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。[M+H]=514
【０２５４】
工程4：実施例1を参照し、実施例1の工程11の3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを3-(4-アミノ-6-クロロ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更し、標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 1H).
【０２５５】
実施例72
N-(2-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エチル)アクリルアミド
【化１６９】
2019521992.tif 000186
【０２５６】
工程1：(2-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エチル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【化１７０】
2019521992.tif 000187
実施例1の工程7で得られた4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン100 mg、108 mgのN-Boc-ブロモエチルアミンおよび200 mgの炭酸セシウムを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドにおいて80℃に加熱して6時間反応させた。水を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（PE：EA=85：15）によって、145 mgの(2-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エチル)カルバミン酸t-ブチルを得たが、収率は85％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０２５７】
工程2：標題化合物の製造
実施例1を参照し、実施例1の工程9における3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの代わりに、工程1で得られた中間体を原料とし、標題化合物を製造することができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.20 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.25 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.14 - 6.01 (m, 1H), 5.63 (d, J = 16.7 Hz, 3H) , 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
【０２５８】
実施例73  
N-(4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド
【化１７１】
2019521992.tif 000188
実施例1における工程8の3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸t-ブチルに変更した以外、ほかの手順は実施例1と同様で、標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.35 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) , 2.06 (s, 4H), 1.85 (s, 4H).
【０２５９】
実施例75 
(4S)-1-アクリル-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル-N-メチルピロリジン-2-カルバミド
【化１７２】
2019521992.tif 000189
【０２６０】
工程1：1-(ｔ-ブチル 2-メチル (4S)-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸エステルの製造
【化１７３】
2019521992.tif 000190
実施例2の工程3における3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルをN-Boc-トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルにに変更した以外、ほかの手順は実施例2と同様で、1-(ｔ-ブチル 2-メチル (4S)-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸エステルを得た。[M+H]+: 539
【０２６１】
工程2：(4S)-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸の製造
【化１７４】
2019521992.tif 000191
工程1で得られた1-(ｔ-ブチル 2-メチル (4S)-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸エステル670 mgを6 mLのメタノールに溶解させ、氷浴で冷却した。4N 水酸化ナトリウム水溶液3.8 mLを滴下し、室温で5時間撹拌した。希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥まで濃縮させて530 mgの粗製品を得た。
【０２６２】
工程3：(4S)-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバアミド)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１７５】
2019521992.tif 000192
工程2で得られた(4S)-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸200 mg、N,N,N'-トリエタン-1,2-ジアミン50 μL、BOP 252 mgおよび0.12 mLNoジイソプロピルエチルアミンを5 mLのアセトニトリルに溶解させ、室温で一晩撹拌した。次の日に乾燥まで濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=95:5+0.1％アンモニア水）によって100 mgの黄色の固体を得た。[M+H]+: 609
【０２６３】
工程4：実施例2の工程6の3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを工程3で得られた(4S)-4-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-((2-(ジメチルアミン)エチル)(メチル)カルバミド)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更し、標題化合物を得た。[M+H]+: 563
【０２６４】
実施例76 
5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7-(2-モルホリルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化１７６】
2019521992.tif 000193
【０２６５】
工程1：メタンスルホン酸 2-モルホリルエチルの製造
【化１７７】
2019521992.tif 000194
実施例2の工程3における3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを2-モルホリノエタノールに変更してメタンスルホン酸 2-モルホリルエチルを得たが、そのまま次の工程に投入した。
【０２６６】
工程2：4-(2-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エチル)モルホリンの製造
【化１７８】
2019521992.tif 000195
200 mgの4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび工程1で得られた480 mgのメタンスルホン酸 2-モルホリルエチルを2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、さらに456 mgの炭酸セシウムを入れ、アルゴンガスの保護下で90℃に加熱して一晩反応させ、次の日に水を入れた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=97：3)によって分離して38 mgの黄色の固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 4H).
【０２６７】
工程3：実施例1の工程9における3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを工程2で得られた4-(2-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エチル)モルホリンに変更し、実施例1の工程9〜工程10を参照し、標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.49 (s, 3H).
【０２６８】
実施例78 
N-(3-((4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
【化１７９】
2019521992.tif 000196
【０２６９】
工程1：1-(3-アミノベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化１８０】
2019521992.tif 000197
実施例1の工程8における原料の4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンに、3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(3-アミノフェニル)メタノールに変更し、1-(3-アミノベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得ることができた。[M+H]+: 367
【０２７０】
工程2：実施例1の工程10の原料の3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを工程1で得られた1-(3-アミノベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンに変更した以外、ほかの手順は実施例1と同様で、標題化合物であるN-(3-((4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
【０２７１】
実施例79 
1-(3-(4-アミノ-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１８１】
2019521992.tif 000198
【０２７２】
工程1：実施例1の工程10における原料の(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を3,5-ジメトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、ほかの手順は実施例1と同様で、標題化合物である1-(3-(4-アミノ-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オンを得ることができた。
【０２７３】
【表５】
2019521992.tif 000199
【０２７４】
実施例80 
1-(3-(4-アミノ-5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１８２】
2019521992.tif 000200
【０２７５】
工程1：3-(4-アミノ-5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１８３】
2019521992.tif 000201
200 mgの3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル、91 mgの4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸、98 mgの炭酸ナトリウムおよび27 mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを4 mLの1,4-ジオキサンおよび1 mLの水の混合溶液に溶解させ、アルゴンガスで置換した後、80℃で加熱して一晩反応させ、乾燥まで反応液を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=98：2)によって分離して定量し、150 mgの淡黄色の固体を得た。[M+H]+: 423
【０２７６】
工程2：3-(4-アミノ-5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルの製造
【化１８４】
2019521992.tif 000202
前の工程で得られた3-(4-アミノ-5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル100 mgを4 mLのn-ブタノールに溶解させ、1 mLの水加ヒドラジンを入れ、アルゴンガスの保護下で12時間還流させた。濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=98：2）によって62mgの固体の3-(4-アミノ-5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.35-2.23 (m,1H), 1.47 (s, 9H).
【０２７７】
工程3：実施例1の工程11における3-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを前の工程で得られた3-(4-アミノ-5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変更し、同様の工程によって標題化合物を得ることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.44 (s, 2H).
【０２７８】
実施例84 
1-(3-(4-アミノ-3-(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-クロロエタン-1-オン
【化１８５】
2019521992.tif 000203
工程1：実施例2の工程7におけるアクロイルクロリドをクロロアセチルクロリドに変更し、標題化合物を製造することができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
【０２７９】
実施例85 
2-(7-(1-アクリルピロリジン-3-イル)-4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-7-メトキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸
【化１８６】
2019521992.tif 000204
【０２８０】
工程1：7-ヒドロキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸エチルの製造
【化１８７】
2019521992.tif 000205
文献J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 14092-14099の類似方法を参照して7-ヒドロキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸エチルを得ることができた。
【０２８１】
工程2：7-メトキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸エチル
【化１８８】
2019521992.tif 000206
上記で得られた7-ヒドロキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸エチル200 mg、150 mgの炭酸カリウムおよび155 mgのヨードメタンをアセトニトリルに溶解させ、管を封じて加熱して20時間還流させた。ろ過後、ろ液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル100％）によって定量して230mgの油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２８２】
工程3：7-メトキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸の製造
【化１８９】
2019521992.tif 000207
工程2で得られた200 mgの7-メトキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸エチルを4 mLのテトラヒドロフラン、1 mLのメタノールおよび1 mLの水の混合溶液に溶解させ、36 mgの水酸化リチウムを入れて24時間撹拌した。2N希塩酸でpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=98:2）によって、165mgの白色の固体を得たが、収率は93％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
【０２８３】
工程4：実施例1の工程6の7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェンおよびn-ブチルリチウムをそれぞれ7-メトキシベンゾチオフェン-5-カルボン酸およびジイソプロピルアミノリチウムに変更し、実施例1と同様の手順を参照して標題化合物を製造することができた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.70 - 6.47 (m, 3H), 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m,1H), 3.54 (m, 1H), 2.39 (m, 2H).
【０２８４】
実施例86
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１９０】
2019521992.tif 000208
実施例12の工程3における(7-メトキシ-5-メチルベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸を実施例22で得られた(7-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)ボロン酸に変更し、標題化合物を製造することができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.93 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H).
【０２８５】
対照化合物
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-(キノリン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【化１９１】
2019521992.tif 000209
製造方法は実施例1を参照した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 6.72 - 6.53 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 5.51 - 5.31 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 0.5H), 4.05 - 3.86 (m,1.5H), 3.76 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1.5H), 3.55 (dd, J = 20.0, 7.9 Hz, 0.5H), 2.41 (dd, J = 16.2, 8.9 Hz, 2H).
【０２８６】
化合物の分子レベルにおけるFGFR1、FGFR4の酵素活性に対する影響
1．試験方法
酵素反応の基質であるPoly(Glu, Tyr)4:1を無カリウムイオンのPBS（10 mM リン酸ナトリウム緩衝液、150 mM NaCl、pH 7.2〜7.4）で20 μg/mlに希釈し、125 μl/ウェルでマイクロプレートを被覆し、37℃に置いて12〜16時間反応させた。ウェルの中の液体を捨てた後、プレートを洗浄し、200 μl/ウェルのT-PBS（0.1％ Tween-20を含有するPBS）でプレートを5分/回で3回洗浄した。37℃のオーブンでマイクロプレートを1〜2時間乾燥した。
【０２８７】
各ウェルに反応緩衝液（50 mM HEPES、pH 7.4、50 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、0.2 mM Na3VO4、1 mM DTT）で希釈したATP溶液50 μLを最終濃度が5 μMになるように入れた。化合物をDMSOで適切な濃度に希釈し、1 μL/ウェルまたは相応の濃度のDMSO（陰性コントロールウェル）を含有するようにし、さらに49 μLの反応緩衝液で希釈したFGFR1、FGFR4のキナーゼドメイン組み換えタンパク質を入れて反応を開始させ、毎回の実験に無ATPコントロールウェルを2つ設けた。37℃のシェーカー（100 rpm）に置いて1時間反応させた。T-PBSでプレートを3回洗浄した。一次抗体PY99希釈液を100 μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで0.5時間反応させた。T-PBSでプレートを3回洗浄した。二次抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスのIgG希釈液を100 μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで0.5時間反応させた。T-PBSでプレートを3回洗浄した。2 mg/mLのOPD呈色液（0.03％ H2O2含有0.1Mクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液(pH＝5.4)で希釈したもの）を100 μL/ウェルで入れ、25℃で1〜10分間遮光反応させた。（OPDの溶解に超音波が必要で、呈色液は使用直前に調製する。）2M  H2SO4を50 μL/ウェルで入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーSPECTRA MAX 190によって波長490 nmで数値を読み取った。
【０２８８】
サンプルの抑制率は、以下の公式で求めた。
【数１】
2019521992.tif 000210
IC50値はマイクロプレートリーダー付属ソフトによって4パラメータ法でフィッティングして求めた。
【０２８９】
2、実験結果
【表６−１】
2019521992.tif 000211
【０２９０】
【表６−２】
2019521992.tif 000212
【０２９１】
【表６−３】
2019521992.tif 000213
【０２９２】
【表７】
2019521992.tif 000214
ここで、AはIC50が(≦)10 nM未満ということを、
BはIC50が(≦)100 nM未満で(＞)10 nM超ということを、
CはIC50が(＞)100 nM超ということを表す。
【０２９３】
表2から、本発明の化合物は、FGFR1およびFGFR4酵素に対してnMレベルで顕著な阻害作用を有することがわかるが、FGFR1がFGFR2、3と高い相同性があるため、本発明の化合物はFGFR1〜4のいずれに対しても顕著な阻害作用を有することが推測される。
【０２９４】
また、表2から、以下のような結論が得られる。
i） 化合物NO.1〜8(置換のベンゾチエニル基を含有し、かつY-E-Z構造が複雑である)と化合物NO.9〜10およびNO.50((置換のベンゾチエニル基を含有するが、Y-E-Z構造が簡単である)を比較すると、Y-E-Z構造が複雑な場合、前記化合物はより高いFGFR阻害活性を有することがわかる。化合物NO.2と化合物NO.50の測定結果の比較からも類似の結論が得られる。
ii） 化合物NO.13(置換のベンゾチエニル基を含有する)と化合物NO.23(置換のベンゾフリル基を含有する)を比較すると、前記化合物が置換のベンゾチエニル基を含有する場合、より高いFGFR阻害活性を有することがわかる。
iii） 化合物NO.43と化合物NO.22を比較すると、ベンゾチオフェンにおけるメトキシ基の置換は前記化合物のFGFR阻害活性の増強に有利であることがわかる。
iv） 化合物NO.43と化合物NO.13を比較すると、ベンゾチオフェンにおけるメトキシ基およびメチル基の置換は前記化合物のFGFR阻害活性の増強に有利であることがわかる。
v） 化合物NO.12(R1は置換のベンゾチエニル基である)と対照化合物(R1は無置換のキノリニル基である)を比較すると、R1が置換のベンゾチエニル基である化合物と比べ、R1が無置換のキノリニル基である場合、得られる化合物のFGFR対する阻害活性が顕著に低下することがわかる。言い換えれば、R1が無置換のキノリニル基である場合、得られる化合物は基本的にFGFR阻害活性を有さない。
【０２９５】
表3から、化合物NO.12は本発明の代表的な化合物として、基本的にEGFR阻害活性を有さないことがわかる。
【０２９６】
化合物のSNU16細胞の増殖に対する影響
1．試験方法
化合物のSNU16細胞の増殖に対する阻害作用はCCK-8細胞計数キット(Dojindo)によって検出した。具体的な手順は以下の通りである。対数増殖期にあるSNU16細胞を適切な密度で96ウェルプレートに90 μL/ウェル接種し、一晩培養した後、異なる濃度の化合物を入れて72 h作用させ、かつ溶媒コントロール群（陰性コントロール）を設けた。化合物で細胞に72 h作用させた後、化合物の細胞増殖に対する影響はCCK-8細胞計数キット（Dojindo）によって検出し、CCK-8試薬を10 μL/ウェル入れ、37℃インキュベーターに2〜4時間置いた後、全波長式マイクロプレートリーダーSpectraMax 190で数値を読み取り、測定波長は450 nmであった。以下に示す公式で腫瘍細胞の生長に対する化合物の抑制率（％）を計算した。抑制率(％)＝(OD陰性コントロールウェル-OD薬物投与ウェル)/ OD陰性コントロールウェル×100％IC50値はマイクロプレートリーダー付属ソフトによって4パラメータ法でフィッティングして求めた。
【０２９７】
2、実験結果
【表８】
2019521992.tif 000215
ここで、AはIC50が(≦)10 nM未満ということを、
BはIC50が(≦)100 nM未満で(＞)10 nM超ということを、
CはIC50が(＞)100 nM超ということを表す。
表4から、本発明の化合物は、FGFR依存性の細胞株の増殖活性に対して顕著な阻害作用を有することがわかる。
【０２９８】
化合物の非小細胞肺癌細胞NCI-H1581ヌードマウス移植腫瘍の生長に対する影響
実験方法
生長期の腫瘍組織を1.5 mm3程度に切り、無菌条件で、ヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種した。ヌードマウスの皮下移植腫瘍は、ノギスで直径を測定し、腫瘍が平均体積が約90 mm3程度になるように生長した時点で動物を無作為に群分けした。実施例12で得られた化合物NO.12をそれぞれ100 mg/kgおよび20 mg/kgの投与量で、毎日1回経口投与し、連続して14日投与し、化合物NO.12のヒト肺癌NCI-H1581ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に対する阻害作用を測定した。
溶媒対照群では、等量の生理食塩水を投与した。実験の全過程において、毎週2回移植腫瘍の直径を測定し、同時にマウスの体重を測った。腫瘍体積（tumor volume、TV）の計算式は、TV=1/2×a×b2で、ここで、a、bはそれぞれ長さと幅を表す。測定の結果から相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV)を計算し、計算式は、RTV=Vt/V0である。ここで、V0は分けて投与する時点（即ちd0）で測定された腫瘍体積で、Vtは毎回の測定の時の腫瘍体積である。
【０２９９】
抗腫瘍活性の評価指標は以下の通りである：1）相対腫瘍増殖率T/C（％）、計算式：T/C(％)=(TRTV/CRTV)×100％、TRTV：治療群のRTV、CRTV：陰性対照群のRTV；2）腫瘍体積増加抑制率GI％、計算式：GI％=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100％、TVt：治療群の毎回の測定の腫瘍体積、TV0：治療群の分けて投与する時点で測定された腫瘍体積、CVt：対照群の毎回の測定の腫瘍体積、CT0：対照群の分けて投与する時点で測定された腫瘍体積；3）腫瘍重量抑制率、計算式：腫瘍重量抑制率％=(Wc-WT)/Wc×100％、Wc：対照群の腫瘍重量、WT：治療群の腫瘍重量。
実験終了の当日に投与から2時間後、各群で血液のサンプルおよび腫瘍組織を収集して保存した。
【０３００】
実験結果
【表９】
2019521992.tif 000216
【０３０１】
表5から、以下のような結論が得られる。
i) 陰性対照群と比べ、化合物NO.12を14日施用した後、動物の体重の変化はそれぞれ-5.9％(100mg/kg，po)および24.2％(20mg/kg，po)で、陰性対照群の36.8％よりも遥かに低かった。
ii) 陰性対照群と比べ、化合物NO.12を14日施用した後、動物の腫瘍体積の変化はそれぞれ54.8％(100mg/kg，po)および1500％(20mg/kg，po)で、陰性対照群の5223％よりも遥かに低かった。
iii) 陰性対照群と比べ、化合物NO.12を14日施用した後、動物の相対腫瘍体積の変化はそれぞれ1.51(100mg/kg，po)および16.33(20mg/kg，po)で、陰性対照群の52.22よりも遥かに低かった。
iv) 陰性対照群と比べ、化合物NO.12を14日施用した後、動物の相対腫瘍増殖率はそれぞれ2.9％(100mg/kg，po)および31.28％(20mg/kg，po)であった。
【０３０２】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月18日(2019.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物。
【化１】
2019521992.tif 000231
（式において、R1は置換または無置換の、S、O、NおよびSeから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロアリール基および置換または無置換の6-14員アリール基からなる群から選ばれ、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR6R7、ハロゲン、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C(=O)R8からなる群から選ばれる1つまたは複数の基で置換されることをいう。そして、R1がNを含有する5-14員ヘテロアリール基である場合、R1は無置換のキノリニル基、無置換のイソキノリニル基からなる群から選ばれる基ではない。
R2およびR3は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、C(=O)R8およびS(=O)2R9から選ばれる。
R4はH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、NR6R7、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基および置換または無置換のC1-C6アルキルチオ基から選ばれる。
X1およびX2は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にNおよびCR10から選ばれる。R10はH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基および置換または無置換のC1-C6アルキルチオ基から選ばれる。
nは0、1、2、3、4または5である。
Yは置換または無置換の、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する3-10員複素環基、-NR6R7、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基および-L2-(置換または無置換のC6-C10アリール基)-から選ばれ、かつ前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR11R12、ハロゲン、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-10員複素環基、-(C1-C6アルキレン基)-L1、C(=O)R8および-Bocからなる群から選ばれる1つまたは複数の基で独立に置換されることをいう。
EはC(=O)、S(=O)2、C(=S)およびS(=O)からなる群から選ばれる。
Zは置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、-(R13)-N(R11)-(R14)-(置換または無置換のC1-C6アルコキシ基)からなる群から選ばれる。
R6およびR7は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、C(=O)R8、-(C1-C6アルキレン基)-L1、-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換の、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-8員複素環基)、-CN、ハロゲン、-OH、-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換のC4-C8シクロアルキル基)、あるいは-(C1-C6アルキレン基)-L2-(C1-C6アルキレン基)-(置換または無置換のC1-C6アルコキシ基)から選ばれる。
R8およびR9は同じでもよく、異なってもよいが、それぞれ独立にH、ヒドロキシ基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のC2-C4アルケニル基、置換または無置換のC2-C4アルキニル基、-L2-(C1-C6アルキレン基)-L1および-NR11R12から選ばれる。
L1は-OH、C1-C4アルコキシ基、-NR11R12、あるいは1または2個のN原子を含有する4-7員複素環から選ばれ、かつ
L2は-NR11-、あるいは-N(置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基)からなる群から選ばれる。
R2〜R10、X1、X2、E、ZおよびL2について、前記置換とはC1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、-O-(C3-C8シクロアルキル基)、-O-(C3-C8ハロシクロアルキル基)、-NR11R12、ハロゲン、-CN、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4-10員複素環基、-(C1-C6アルキレン基)-L1およびC(=O)R8からなる群から選ばれる1つまたは複数の基で独立に置換されることをいうが、ここで、前記の4-10員複素環基は任意にC1-C3アルキル基、ハロゲン、-OH、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有してもよい。
R11およびR12は独立にH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6ハロシクロアルキル基、-CO(C2-C4アルケニル基)、あるいは-CO(C2-C4アルキニル基)から選ばれるか、あるいはR11およびR12と隣接するNとは1〜2個のN原子および0〜2個のOまたはS原子を含有する4-7員複素環を構成する。
R13およびR14は独立に水素、置換または無置換のC1-C6アルキレン基、あるいは置換または無置換のC2-C6アルケニレン基から選ばれる。）
【請求項２】
前記のR1は下記式の二環基であることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物：
【化２】
2019521992.tif 000232
（式において、環Aは置換または無置換の5員ヘテロ芳香環で、環Bは置換または無置換の6員ヘテロ芳香環あるいは置換または無置換のフェニル基である。）
【請求項３】
R1は置換の5-14員ヘテロアリール基または置換の6-14員アリール基であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物。
【請求項４】
前記の式Iで表される化合物は下記群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物。
【化３】
2019521992.tif 000233
【化４】
2019521992.tif 000234
【化５】
2019521992.tif 000235
【化６】
2019521992.tif 000236
【化７】
2019521992.tif 000237
【化８】
2019521992.tif 000238
【化９】
2019521992.tif 000239
【化１０】
2019521992.tif 000240
【化１１】
2019521992.tif 000241
【化１２】
2019521992.tif 000242
【化１３】
2019521992.tif 000243
【請求項５】
治療有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、薬物組成物。
【請求項６】
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは請求項5に記載の薬物組成物の使用であって、以下の群から選ばれる疾患を予防および/または治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、前記使用：
a) 腫瘍関連疾患、
b) プロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患。
【請求項７】
阻害有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物のうちの1種または複数種を含むことを特徴とする、FGFR阻害剤。
【請求項８】
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物の製造方法であって、以下のような工程を含むことを特徴とする、前記製造方法：
（i）不活性溶媒において、式4化合物またはその塩に式15で表されるアシルハライド化合物または酸と縮合反応をさせることによって、式I化合物を形成する。
【化１４】
2019521992.tif 000244
（各式において、R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、Y、EおよびZの定義は上記の通りである。
Xはハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。）
【請求項９】
請求項5に記載の薬物組成物の製造方法であって、薬学的に許容される担体を請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物もしくは溶媒和物と混合することによって、薬物組成物を形成する工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１０】
非診断的に、非治療的にFGFR活性を阻害する方法であって、必要な患者に阻害有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物あるいは請求項5に記載の薬物組成物を施用することを含むことを特徴とする、前記方法。
【国際調査報告】
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