(57)【要約】  本開示は、神経障害の治療に使用するためのトレハロースを開示し、トレハロースは、1日用量が、約0.25〜約12.5g/kg/日である単回1日投与用である。1日用量は、約2.67g/kg/日となりうる。1日用量が、約0.25〜約12.5g/kg/日である単回1日投与として、対象にトレハロースを投与することを含む神経障害を治療するための方法が開示され、本方法の一実施形態では、1日用量は、約2.67g/kg/日である。本明細書においてさらに開示されるのは、神経障害を治療するための薬剤の製造におけるトレハロースの使用であり、トレハロースは、薬剤中に約0.25〜約12.5g/kg/日の量で存在する、単回1日用量として配合される。一実施形態では、1日用量は、約2.67g/kg/日である。本開示は、トレハロースの1日用量、及び薬学的に許容される担体を含む、神経障害を治療するための医薬組成物を提供し、トレハロースの1日用量は、約0.25〜約12.5g/kgである。トレハロースは、食品の一部として配合することができる。【選択図】図１
2019504891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害を治療するためのトレハロース、及び
1日用量が約0.25〜約12.5g/kg/日であるトレハロースの単回1日投与の使用説明書
を含む、医薬キット。
【請求項２】
1日用量が、約0.5〜約10g/kg/日である、請求項1に記載の医薬キット。
【請求項３】
1日用量が、約0.75〜約7.5g/kg/日である、請求項1に記載の医薬キット。
【請求項４】
1日用量が、約1〜約5g/kg/日及び約1.25〜約3.75g/kg/日のうちの1つである、請求項1に記載の医薬キット。
【請求項５】
1日用量が、約2.67g/kg/日である、請求項1に記載の医薬キット。
【請求項６】
以下の使用説明書
【表１】
2019504891.tif 000015
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項７】
神経障害が、パーキンソン病、シヌクレイン病及びタンパク質症のいずれか1つ又はそれらの組合せである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項８】
神経障害が、パーキンソン病である、請求項7に記載の医薬キット。
【請求項９】
シヌクレイン病が、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体を伴う認知症、MSA、本態性振戦、ゴーシェ病及び他のリソソーム蓄積症、並びに脳内の鉄の蓄積を伴う神経変性のいずれか1つである、請求項7に記載の医薬キット。
【請求項１０】
タンパク質症が、アルツハイマー病、脳β-アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、FTLD-FUS、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病及び他のトリプレットリピート病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、CADASIL、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイド性ニューロパチー、セルピノパチー、及びロドプシン突然変異を伴う網膜色素変性を含む、請求項7に記載の医薬キット。
【請求項１１】
単回1日投与について以下の量
【表２】
2019504891.tif 000016
でトレハロースを含む、神経障害を治療するための投与単位。
【請求項１２】
トレハロースの前記量が、約0.25〜約12.5g/kg/日の1日用量に対応する、請求項11に記載の投与単位。
【請求項１３】
1日用量が、約0.5〜約10、好ましくは、約0.75〜約7.5g/kg/日である、請求項12に記載の投与単位。
【請求項１４】
1日用量が、約1〜約5g/kg/日である、請求項12に記載の投与単位。
【請求項１５】
1日用量が、約1.25〜約3.75g/kg/日である、請求項12に記載の投与単位。
【請求項１６】
1日用量が、約2.67g/kg/日である、請求項12に記載の投与単位。
【請求項１７】
神経障害が、パーキンソン病、シヌクレイン病及びタンパク質症のいずれか1つ又はそれらの組合せである、請求項11〜16のいずれか一項に記載の投与単位。
【請求項１８】
神経障害が、パーキンソン病である、請求項17に記載の投与単位。
【請求項１９】
シヌクレイン病が、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体を伴う認知症、MSA、本態性振戦、ゴーシェ病及び他のリソソーム蓄積症、及び脳内の鉄の蓄積を伴う神経変性のいずれか1つである、請求項17に記載の投与単位。
【請求項２０】
タンパク質症が、アルツハイマー病、脳β-アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、FTLD-FUS、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病及び他のトリプレットリピート病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、CADASIL、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイド性ニューロパチー、セルピノパチー、及びロドプシン突然変異を伴う網膜色素変性を含む、請求項17に記載の投与単位。
【請求項２１】
トレハロースの1日用量、及び生理的に許容される担体を含み、前記トレハロースの1日用量が、約0.25〜約12.5g/kgである、神経障害を治療するための組成物。
【請求項２２】
担体が、薬学的に許容される担体である、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
担体が、食品、食品サプリメント、飲料又は飲料サプリメントである、請求項21に記載の組成物。
【請求項２４】
担体が、脂肪、油、炭水化物、タンパク質を含むカロリー物質、又は鉱物、ビタミン若しくは繊維の供給源、或いはそれらの任意の組合せである、請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
担体が、乳製品、穀類、野菜、食用肉、魚、家禽、果物に基づく食品、加工食品、調理材料及び甘味料のいずれか1つである、請求項23に記載の組成物。
【請求項２６】
担体が、水、炭酸飲料、非炭酸飲料、果汁、インフュージョンドリンク、コーヒー、茶、プロテインシェーク、清涼飲料又はアルコール飲料のいずれか1つである、請求項23に記載の組成物。
【請求項２７】
1日用量が、約0.5〜約10g/kg/日である、請求項21〜26のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
1日用量が、約0.75〜約7.5g/kg/日である、請求項21に記載の組成物。
【請求項２９】
1日用量が、約1〜約5g/kg/日である、請求項21に記載の組成物。
【請求項３０】
1日用量が、約1.25〜約3.75g/kg/日である、請求項21に記載の組成物。
【請求項３１】
1日用量が、約2.67g/kg/日である、請求項21に記載の組成物。
【請求項３２】
神経障害が、パーキンソン病、シヌクレイン病及びタンパク質症のいずれか1つ又はそれらの組合せである、請求項21〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
神経障害が、パーキンソン病である、請求項32に記載の組成物。
【請求項３４】
シヌクレイン病が、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体を伴う認知症、MSA、本態性振戦、ゴーシェ病及び他のリソソーム蓄積症、及び脳内の鉄の蓄積を伴う神経変性のいずれか1つである、請求項32に記載の組成物。
【請求項３５】
タンパク質症が、アルツハイマー病、脳β-アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、FTLD-FUS、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病及び他のトリプレットリピート病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、CADASIL、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイド性ニューロパチー、セルピノパチー、及びロドプシン突然変異を伴う網膜色素変性を含む、請求項32に記載の組成物。
【請求項３６】
以下の量
【表３】
2019504891.tif 000017
のトレハロースの1日用量及び生理的に許容される担体を含む、神経障害を治療するための組成物。
【請求項３７】
担体が、薬学的に許容される担体である、請求項36に記載の組成物。
【請求項３８】
担体が、食品、食品サプリメント、飲料又は飲料サプリメントである、請求項36に記載の組成物。
【請求項３９】
担体が、脂肪、油、炭水化物、タンパク質を含むカロリー物質、又は鉱物、ビタミン若しくは繊維の供給源、或いはそれらの任意の組合せである、請求項38に記載の組成物。
【請求項４０】
担体が、乳製品、穀類、野菜、食用肉、魚、家禽、果物に基づく食品、加工食品、料理の材料及び甘味料のいずれか1つである、請求項38に記載の組成物。
【請求項４１】
担体が、水、炭酸飲料、非炭酸飲料、果汁、インフュージョンドリンク、コーヒー、茶、プロテインシェーク、清涼飲料又はアルコール飲料のいずれか1つである、請求項38に記載の組成物。
【請求項４２】
神経障害が、パーキンソン病、シヌクレイン病及びタンパク質症のいずれか1つ又はそれらの組合せである、請求項36〜41のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
神経障害が、パーキンソン病である、請求項42に記載の組成物。
【請求項４４】
シヌクレイン病が、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体を伴う認知症、MSA、本態性振戦、ゴーシェ病及び他のリソソーム蓄積症、並びに脳内の鉄の蓄積を伴う神経変性のいずれか1つである、請求項42に記載の組成物。
【請求項４５】
タンパク質症が、アルツハイマー病、脳β-アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、FTLD-FUS、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病及び他のトリプレットリピート病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、CADASIL、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイド性ニューロパチー、セルピノパチー、及びロドプシン突然変異を伴う網膜色素変性を含む、請求項42に記載の組成物。
【請求項４６】
1日用量が、約0.25〜約12.5g/kg/日である単回1日投与として、対象にトレハロースを投与するステップを含む、神経障害を治療するための方法。
【請求項４７】
1日用量が、約0.5〜約10g/kg/日である単回1日投与として、対象にトレハロースを投与するステップを含む、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
1日用量が、約0.75〜約7.5g/kg/日である単回1日投与として、対象にトレハロースを投与するステップを含む、請求項46に記載の方法。
【請求項４９】
1日用量が、約1〜約5g/kg/日である単回1日投与として、対象にトレハロースを投与するステップを含む、請求項46に記載の方法。
【請求項５０】
1日用量が、約1.25〜約3.75g/kg/日である単回1日投与として、対象にトレハロースを投与するステップを含む、請求項46に記載の方法。
【請求項５１】
1日用量が、約2.67g/kg/日である単回1日投与として、対象にトレハロースを投与するステップを含む、請求項46に記載の方法。
【請求項５２】
神経障害が、パーキンソン病、シヌクレイン病及びタンパク質症のいずれか1つ又はそれらの組合せである、請求項46〜51のいずれか一項に記載の神経障害を治療するための方法。
【請求項５３】
神経障害が、パーキンソン病である、請求項52に記載の神経障害を治療するための方法。
【請求項５４】
シヌクレイン病が、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体を伴う認知症、MSA、本態性振戦、ゴーシェ病及び他のリソソーム蓄積症、並びに脳内の鉄の蓄積を伴う神経変性のいずれか1つである、請求項52に記載の神経障害を治療するための方法。
【請求項５５】
タンパク質症が、アルツハイマー病、脳β-アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、FTLD-FUS、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病及び他のトリプレットリピート病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、CADASIL、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイド性ニューロパチー、セルピノパチー、並びにロドプシン突然変異を伴う網膜色素変性を含む、請求項52に記載の神経障害を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、パーキンソン病(PD)を含むがそれに限定されない、神経障害を治療するためのトレハロースの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オートファジーは、細胞質の内容物を規則的に分解させる天然の、保存されたプロセスである。オートファジーには、マクロオートファジー、ミクロオートファジー及びシャペロンによって媒介されるオートファジーの3つの経路があり、その中でマクロオートファジーが主要な経路である。オートファジーは、タンパク質の崩壊及び再利用、感染粒子の分解並びに損傷した細胞小器官、細胞膜及びタンパク質の除去を含めた、細胞が機能する上でいくつかの役割を果たす。タンパク質症と呼ばれるいくつかの疾患では、構造的に異常なタンパク質の蓄積によって、正常な細胞機能が乱される。多くの神経変性障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症等を含めた、広範囲のタンパク質症がある。異常なタンパク質の蓄積を制限する、例えば、異常なタンパク質の除去を高めることを狙いとした戦略は、神経変性障害を含めたタンパク質症のための潜在的な療法として研究されている。オートファジー及び神経変性障害に関する総説については、Rubinszteinら、J Exp Med.、2015年、212巻、979〜990頁;Kiriyama and Nochi、Int J Mol Sci.、2015年、16巻、pp.26797〜26812を参照のこと。
【０００３】
トレハロースは、異常なタンパク質の蓄積を減少させるためのそのような一戦略を表す二糖類である。トレハロースの作用の正確な機序は知られていないが、タンパク質を安定化させること、ミスフォールドしたタンパク質について化学シャペロンとして作用すること及び異常なタンパク質のクリアランスを改善することを含めて、神経変性を予防するのに有用となり得るいくつかの特性を有する(総説については、Emanuele、Curr Drug Targets、2014年、15巻、pp551〜557を参照のこと)。トレハロースは、PDのげっ歯類モデルにおいて(Tanjiら、Biochem Biophys Res Commun.、2015年、465巻、pp746〜752;Heら、Mol Neurobiol.、2015年、DOI 10.1007/s12035-015-9173-7;Wuら、Neuroscience、2015年、284巻、pp900〜911)、PDにおいてミスフォールドされ、疾患の病態生理を促進するタンパク質であるα-シヌクレイン(αSYN)のレベルを下げる(総説については、Wang and Hay、Front Neurosci.、2015年、9巻、pp1〜8を参照のこと)。
【０００４】
トレハロースが常に動物に利用可能であるように、動物の飲料水にトレハロースを溶解した場合の、PDの動物モデルにおけるトレハロースの有益性を示すいくつかの論文が発表されている。それらを以下の表1に要約する。
【０００５】
【表１】
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【０００６】
これらの試験は、PDの治療法としてのトレハロースの可能性を実証している。しかしながら、これらすべての試験ではトレハロースが飲料水中で投与されているので、トレハロースを投与する最も有効な方法が知られておらず、調査もされていない。同様に、他の神経変性タンパク質症(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病)の動物モデルにおけるトレハロースの正の効果を示すいくつかの論文が文献中にあるが、トレハロースは、飲料水中で投与された。
【０００７】
カナダ特許第2608198 A1号(Lindquistら、2006年)では、α-シヌクレインの毒性を誘発する量又は形態を発現する細胞を、有効量のトレハロースである浸透圧調節物質と接触させることにより、α-シヌクレイン媒介細胞毒性を阻害する方法を開示している。
【０００８】
上記で述べた通り、PDの動物モデルにおいて行われた以前のすべての研究では、トレハロースは、これらの飲料水中の溶液として、動物に投与されている。さらに、これらの試験において血漿又は脳のどちらにおいてもトレハロースレベルを測定するために、完全な定量法は用いられていない。
【０００９】
神経障害の最も有効な治療を得るために、最善の投与計画及びトレハロースを送達するための手法を決定すれば、非常に有益であろう。人口が急速に高齢化し、その結果、保健医療処置のコストが急速に増加するにつれて、PDを含めた幅広い神経障害を治療する経済的且つ簡便な方法を見出せば、非常に有利であろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】カナダ特許第2608198 A1号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Rubinszteinら、J Exp Med.、2015年、212巻、979〜990頁
【非特許文献２】Kiriyama and Nochi、Int J Mol Sci.、2015年、16巻、pp.26797〜26812
【非特許文献３】Emanuele、Curr Drug Targets、2014年、15巻、pp551〜557
【非特許文献４】Tanjiら、Biochem Biophys Res Commun.、2015年、465巻、pp746〜752
【非特許文献５】Heら、Mol Neurobiol.、2015年、DOI 10.1007/s12035-015-9173-7
【非特許文献６】Wuら、Neuroscience、2015年、284巻、pp900〜911
【非特許文献７】Wang and Hay、Front Neurosci.、2015年、9巻、pp1〜8
【非特許文献８】Sarkarら、Neurotoxicology、2014年、44巻、250〜262
【非特許文献９】Fergusonら、Behav Brain Res.、2015年、292巻、pp68〜78
【発明の概要】
【００１２】
本開示は、神経障害を治療するためのトレハロース、及び1日用量が約0.25〜約12.5g/kg/日であるトレハロースの単回1日投与についての使用説明書を含む医薬キットを提供する。
【００１３】
トレハロースの好ましい範囲は、約0.5〜約10g/kg/日である。トレハロースのより好ましい範囲は、約0.75〜約7.5g/kg/日である。より好ましい量は、約2.67g/kg/日である。
【００１４】
本明細書に開示されるのは、神経障害の治療における使用のためのトレハロースであり、トレハロースは、1日用量が約0.25〜約12.5g/kg/日である単回1日投与として投与される。一実施形態では、1日用量は、約2.67g/kg/日である。
【００１５】
本明細書に開示されるのは、1日用量が約0.25〜約12.5g/kg/日である単回1日投与として対象にトレハロースを投与するステップを含む、神経障害を治療するための方法である。本方法の一実施形態では、1日用量は、約2.67g/kg/日である。
【００１６】
本明細書においてさらに開示されるのは、神経障害を治療するための薬剤の製造におけるトレハロースの使用であり、トレハロースは、薬剤中に約0.25〜約12.5g/kg/日の量で存在する、単回1日用量として配合される。一実施形態では、1日用量は約2.67g/kg/日である。
【００１７】
本開示は、トレハロースの1日用量、及び薬学的に許容される担体を含む神経障害を治療するための医薬組成物を提供し、トレハロースの1日用量は、約0.25〜約12.5g/kgである。一実施形態では、1日用量は、約2.67g/kg/日である。
【００１８】
本開示は、「食品」、「食品サプリメント」、「飲料」又は「飲料サプリメント」組成物を提供し、「食品」、「食品サプリメント」、「飲料」又は「飲料サプリメント」は、これらの用語について通常の意味を有し、トレハロースの1日用量、及び食物用に許容される担体を含む、神経障害を治療するための医薬品に制限されず、トレハロースの1日用量は、約0.25〜約12.5g/kgである。一実施形態では、1日用量は約2.67g/kg/日である。「食品」、「食品サプリメント」、「飲料」又は「飲料サプリメント」の例には、それだけには限定されないが、加工食品、調製された食品及び飲料に加えられる成分(例えば、料理の材料、甘味料)、エネルギーバー、焼成製品、プロテインシェーク、清涼飲料及びアルコール飲料(alcholoic drink)が含まれる。
【００１９】
本開示は、トレハロースの1日用量、及び食物用に許容される担体を含む、神経障害を治療するための米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)の1988年オーファンドラッグ法修正(1988 Orphan Drug Act Amendments)において定義される「医療用食品」を提供し、トレハロースの1日用量は、約0.25〜約12.5g/kgである。一実施形態では、1日用量は約2.67g/kg/日である。医療用食品は、通常の食事だけでは満たすことができない特有の栄養的必要性を有する疾患の食事管理のために特別に配合され、意図される。
【００２０】
医療用食品は、特別な食事用途のより広いカテゴリーの食品及び栄養機能表示を有する伝統食品と異なる。医療用食品と見なされるには、その製品は、最低限でも、(i)経口摂取又は経管栄養(経鼻胃管)用の食物であり、(ii)特有の栄養要求がある、ある特定の医学的障害、疾患又は状態の食事管理のためにラベル表示され、(iii)医学的監督下で使用されることを意図されなければならない。
【００２１】
神経障害は、PD、シヌクレイン病及びタンパク質症のうちのいずれか1つ又はそれらの組合せである。シヌクレイン病は、認知症を伴うPD、レヴィー小体を伴う認知症、MSA、本態性振戦、ゴーシェ病及び他のリソソーム蓄積症、及び脳内の鉄の蓄積を伴う神経変性のいずれか1つである。タンパク質症には、アルツハイマー病、脳β-アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、FTLD-FUS、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病及び他のトリプレットリピート病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症(familial Danish dementia)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、CADASIL、アレキサンダー病、セイピノパチー(seipinopathy)、家族性アミロイド性ニューロパチー、セルピノパチー(serpinopathy)及びロドプシン突然変異を伴う網膜色素変性が含まれる。
【００２２】
本明細書においてさらに開示されるのは、神経障害を治療するための薬剤の製造におけるトレハロースの使用であり、トレハロースは、薬剤中に約0.25〜約12.5g/kg/日の量で存在する、単回1日用量として配合される。
【００２３】
本開示は、トレハロースの1日用量、及び薬学的に許容される担体を含む、神経障害を治療するための医薬組成物を提供し、トレハロースの1日用量は、約0.25〜約12.5g/kgである。
【００２４】
本発明の機能的及び有利な態様の更なる理解は、以下の詳細な説明の参照によって実現することができる。
【００２５】
以下は、添付図面に参照されている、神経性疾患の治療用のトレハロースの使用の説明である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】トレハロースの経口投与(2.67g/kg/日、単回ボーラス量として経口投与)の1及び7日後のラットの血漿及び脳におけるトレハロース曝露の時間経過を示す図である。
【図２】トレハロースの経口投与(2.67g/kg/日及び5.34g/kg/日、単回ボーラス量として経口投与)の1及び7日後のマカクの血漿におけるトレハロース曝露の時間経過を示す図である。
【図３】トレハロースの経口投与(2.67g/kg/日、単回ボーラス量として経口投与)の1及び7日後のラット及びマカクの血漿におけるトレハロース曝露の時間経過の比較を示す図である。
【図４】トレハロースの経口投与(2.67g/kg/日、単回ボーラス量として経口投与)の17週間後のマカクのCSF及び脳におけるトレハロースレベル間の相関を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示の様々な実施形態及び態様は、以下に論じる詳細に関して記載される。以下の説明及び図面は、本開示の例示的なものであり、本開示を制限するものと解釈すべきではない。多数の特定の詳細は、本開示の様々な実施形態の十分な理解を提供するために記載される。しかしながら、いくつかの例では、周知の又は従来の詳細は、本開示の実施形態の簡潔な考察を提供するために記載しない。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」は、包含的及びオープンエンドであり、排他的でないものと解釈すべきである。詳細には、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる場合、用語「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」並びにそれらの変形は、ある特定の特徴、ステップ又は構成物が含まれることを意味する。これらの用語は、他の特徴、ステップ又は構成物の存在を除外するものと解釈すべきでない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「代表的な」とは、「例、実例、又は例証として役立つこと」を意味し、本明細書に開示される他の構造に対して好ましい又は有利であるものと解釈すべきでない。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「約」及び「およそ」とは、値の範囲の上限及び下限において存在しうる変動、例えば、幾つかの例を与える特性、パラメーター、及び用量範囲の変動を包含することを意味する。
【００３１】
本明細書において用いる場合、語「トレハロース」とは、以下の式1に示される分子を意味する。
【００３２】
【化１】
2019504891.tif 000004
【００３３】
トレハロースは、「α,α-トレハロース」;「α-D-グルコピラノシル-(1→1)-α-D-グルコピラノシド」を含めた、他の名称によっても知られる。そのIUPAC名は、「(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシオキサン-3,4,5-トリオール」である。トレハロースのCAS番号は、99-20-7(無水)6138-23-4(脱水)である。
【００３４】
本開示を、以下の非限定的例/試験を用いて例示する。
【００３５】
試験
以下の例では、これらの略語を用いる。h=時間;min=分;p.o.=per oro(経口);t.i.d.=ter in die(1日3回);s.e.=標準誤差;EV=空ベクター;αSYN=αシヌクレイン;TH+ve=チロシンヒドロキシラーゼ陽性;w/v=重量/体積;AP=前側/後側;DV=背側/腹側;AAV1/2=アデノ随伴ウイルス1/2;LC-MS/MS=液体クロマトグラフィータンデム質量分析;BLQ=定量限界未満;Cmax=投与後の薬物のピーク濃度;Tmax=最大濃度に達するまでの時間;AUC=曲線下面積;t1/2=消失半減期;CSF=脳脊髄液。
【実施例】
【００３６】
[実施例1]
以下の例は、トレハロースの同じ量を8h開けて3回の別々の用量として(0.89g/kg/t.i.d.)投与される、又は飲料水(滅菌水中の2%トレハロースw/v)中で自由に与えられる場合と比べて、トレハロースを単回、経口投与(2.67g/kg/日)として投与する場合、トレハロースが、PDのげっ歯類モデルにおけるパーキンソン症状の軽減により有効であることを示す。
【００３７】
雌のスプラーグドーリー系ラット(280〜325g)30匹を、5群(N=4〜8匹のラット/群)に分割し、AAV1/2送達A53T α-シヌクレイン(AAV1/2 αSYN)又は空ベクター(対照)の黒質(座標AP-5.2mm;ブレグマに対してML-2mm、SNと比べて頭蓋に対して、DV-7.5mm)に片側の注射を行った。発現したA53T aSynは、ヒトの配列のものである。その対照は、同じ血清型及びウイルス構成の空AAV1/2ベクターである。両方のAAV1/2ベクターを、無菌リン酸緩衝食塩水に希釈し、2μlの体積で投与する。用いたAAV1/2の濃度は、1.7×1012ゲノム粒子/mlであり、外科的送達後3〜6週間、有意な、行動性及びドパミン作動性の黒質線条体の欠損をもたらした(Koprichら、PLoS One、2011年、DOI 10.1371/journal.pone.0017698)。
【００３８】
手術日に開始し、6週間継続して、ラットは、ビヒクル(無菌の飲料水)又はトレハロース(2.67g/kg/日)のいずれかを、トレハロースは、飲料水(2%w/v)中で、8h開けて投与される3回の別々の用量(0.89g/kg/t.i.d.、p.o.)として、若しくは単回投与(2.67g/kg/日、p.o)のいずれかとして摂取した。
【００３９】
動物の挙動を、術前並びに術後3及び6週間で評価した。挙動をシリンダー試験により評価して、前肢の非対称を評価し、非対称は、AAV1/2 αSYNを注射した側と対側との間で、線条体のドパミン作動性機能における不均衡を示す。前肢の非対称を正常化する化合物は、PDを治療するために潜在的に有用である。トレハロース治療の6週間後、動物を、トレハロースの最後の投与のおよそ30分後に屠殺した。両半球から得られた線条体組織を収集し、ドパミンレベルについて分析した。黒質組織を収集し、TH+ve細胞数及び測定されたA53T αSYNの量について分析した。血漿及び脳(小脳)サンプルを収集し、トレハロースレベルを、LC-MS/MSにより分析した。
【００４０】
A53T αSYNを投与しているラットは、EVを投与しているラットと比べて、21日目及び42日目の両方にシリンダー試験により測定すると、非対称の増加、及びパーキンソニズムの徴候を示した(表2)。21又は42日間、単回1日経口投与(2.67g/kg/日、p.o)としてトレハロースを投与すると、A53T αSYNを単独で投与しているマウスと比べて、EVを投与しているラットと類似のレベルまで非対称が減少している(表2)。トレハロースの同じ1日用量(2.67g/kg/日)を8h開けて3回の用量として投与した(0.89g/kg/t.i.d.、p.o)とき、又は飲料水中の2%w/v溶液として自由に与えたとき、21日目又は42日目のいずれにも非対称のレベルの有意な変化はなかった(表2)。
【００４１】
【表２】
2019504891.tif 000005
【００４２】
A53T αSYNを投与しているラットは、EVを投与しているラットと比べて、有意に低い線条体のドパミンレベルも示した(表3)。単回1日経口投与(2.67g/kg/日)としてのトレハロースの投与によって、線条体のドパミンレベルは、部分的であるが有意に回復した(表3)。同じ1日用量(2.67g/kg/日)のトレハロースを、8h開けた3回の用量(0.89g/kg/日、t.i.d.、p.o)として投与しても、又は飲料水中の2%w/v溶液として自由に与えても、線条体のドパミンレベルは有意に変化しなかった(表3)。
【００４３】
【表３】
2019504891.tif 000006
【００４４】
予想通り、TH+veニューロン当たりのA53T αSYNの量は、EVを投与しているラットと比べて、A53T αSYNを投与しているラットにおいて増加した(表4)。単回1日経口投与(2.67g/kg/日、p.o)としてのトレハロースの投与は、A53T αSYN単独を投与しているラットと比べて、TH+veニューロン当たりのA53T αSYNの量を減少させた(表4)。飲料水中の2%w/v溶液として自由に与えられるトレハロースの同じ1日用量の投与では、A53T αSYN単独を投与しているラットと比べて、TH+veニューロン当たりのA53T αSYNの量は有意に変化しなかった(表4)。
【００４５】
【表４】
2019504891.tif 000007
【００４６】
まとめると、これらのデータは、単回ボーラス用量としてのトレハロースの投与が、8h開けて3回の別々の用量として投与された、又は飲料水中で24hの期間にわたって投与されたトレハロースの同じ用量と比べて、αSYNの除去、線条体のドパミンレベルの維持、及び行動性機能障害の軽減により有効であることを実証している。
【００４７】
トレハロース投与の30分後に動物を屠殺したとき、血漿及び脳サンプルを収集した(当日にトレハロースの1回投与量(0.89g/kg)を投与されただけの0.89g/kg/日群のラット)。この時間は、経口投与されたトレハロースのおよそTmaxに相当する。トレハロース血漿レベルは、飲料水中のトレハロースを投与されているラットにおいて、定量限界未満(BLQ)であった(表5)。トレハロースは、強制経口投与(oral gavage)によりトレハロース(0.89又は2.67g/kg)を投与した30分後の血漿中で測定可能であった(表5)。トレハロース用量を3倍増加(0.89g/kg〜2.67g/kg)させることによって、トレハロース血漿レベルの〜6倍の増加をもたらす、すなわち、用量の増加によって、トレハロース曝露の用量比例的な増加よりも高くなった。トレハロースレベルは、飲料水中でトレハロースを投与されているか、又は強制経口投与によりトレハロース(0.89g/kg)を投与されているかのいずれかのラットの脳において、検出限界未満であった(表5)。トレハロースは、強制経口投与によるトレハロース(2.67g/kg)を投与されているラットの脳において測定可能であった(表5)。
【００４８】
【表５】
2019504891.tif 000008
【００４９】
これらのデータは、トレハロースの用量を増やすと、全身曝露における用量比例的な増加よりも高くなることを実証している。こうした全身曝露の増加は、トレハロースの検出可能なレベルを、脳内にも生じさせる。脳は、PDの治療法としてのトレハロースの標的臓器であり、これらの結果は、8h開けて3回の別々の用量として投与される又は飲料水中で24hの間にわたって投与されるトレハロースの同じ用量と比べて、なぜトレハロースの単回ボーラス投与がより有効であるかに関する説明を提供する(表2〜4)。
【００５０】
[実施例2]
以下の例は、7日間トレハロースを経口投与(2.67g/kg/日)した後の、スプラーグドーリー系ラットにおける1日目及び7日目のトレハロースの血漿及び脳の薬物動態を示す。実施例1(投与の30分後)における生物分析用に採取した血漿及び脳サンプルが、Tmaxに近かったことが示される。トレハロースの血漿レベル及び脳レベルは速やかに降下し、投与の8h後にもはや検出できないということがやはり示される。したがって、これらの結果は、実施例1において示される生物分析データを裏付け、拡張する。
【００５１】
スプラーグドーリー系ラット(200〜260g)100匹、雌(60)及び雄(40)に、トレハロース(2.67g/kg/日、滅菌水中の強制経口投与)を1又は7日間投与した。5匹のラット(雌3匹、雄2匹)の群を、1日目及び7日目に投与前及び投与の15分後、30分後、1h後、1.5h後、2h後、3h後、4h後、8h後及び12h後に屠殺し、血漿及び脳サンプルを収集した。血漿及び脳サンプルを、バリデートされたLC-MS/MS法及び血漿曝露時間経過(図1)を用いて、トレハロースレベルについて分析し、薬物動態パラメーターを算出した(表6)。トレハロースの脳レベルは、すべての時点で血漿レベルのおよそ1%であった(図1)。
【００５２】
【表６】
2019504891.tif 000009
【００５３】
[実施例3]
以下の例は、7日間のトレハロースの経口投与(2.67及び5.34g/kg/日)後の、雌のマカクにおける1日目及び7日目のトレハロースの血漿及び脳の薬物動態を示す。これにより、ラットにおいてと同様にマカクにおいて、トレハロースの用量を増加させると、血漿トレハロースレベルが用量比例的な増加よりも高くなることが示される。これは、2種類の哺乳動物の種において生じるため、第3の哺乳動物の種(ヒト)においても生じる可能性がある。したがって、ヒトにおいて、単回1日経口用量としてのトレハロースの投与は、24hにわたって多回用量として投与される同じ1日用量よりも、全身曝露及び脳のトレハロースレベルが高くなり、したがって、治療上の利益がより大きくなりそうである。
【００５４】
雌のマカク(3.81〜4.67kg)3匹に、トレハロース(2.67及び5.34g/kg/日、滅菌水中の強制経口投与)を7日間投与した。血漿サンプルを、1日目及び7日目に投与前及び投与の15分後、30分後、1h後、2h後、4h後、6h後、12h後及び24h後に収集し、バリデートされたLC-MS/MS法及び血漿曝露時間経過を用いて、トレハロースレベルについて分析し(図2)、薬物動態パラメーターを算出した(表7)。
【００５５】
【表７】
2019504891.tif 000010
【００５６】
その後のステップでは、同じ3匹のマカクに、2日間トレハロース(2.67g/kg)を投与した。次いで、2日目に、投与の1h後、マカクを屠殺し、終脳(terminal brain)及びCSFサンプルを収集した。脳及びCSFトレハロースレベルは、それぞれ、81.3±13.8ng/g及び562±346.5ng/mlであった。ラットと同様に、マカクの脳組織におけるトレハロースレベルは、対応する時点で血漿レベルのおよそ1%であった。
【００５７】
[実施例4]
以下の例によって、トレハロースが、単回の経口投与(2.67g/kg/日)として投与される場合、トレハロースが、PDの非ヒトの霊長類モデルにおけるドパミン作動性系の機能障害を軽減することができることが示される。さらに、用いたトレハロースの用量は、PDのげっ歯類モデルにおいて有効であることが実証された曝露に類似の曝露レベルを示した(実施例1及び3を参照のこと)。
【００５８】
25匹の、雌のカニクイザル(Macaca fascicularis、8.0〜9.3歳、3.2〜4.4 kg)を、3群(n=8〜9匹/群)に分割し、黒質中に、AAVベクター、すなわち、突然変異A53Tヒトα-シヌクレイン(synculein)を発現するベクター(AAV1/2-A53T-α-シヌクレイン)又は空ベクター(AAV1/2-EV)、Genedetect、Auckland、New Zealand)のいずれかの定位注射を行った。発現したA53T aSynは、ヒトの配列のものであり、AAV1/2-EVは、同じ血清型及びウイルス構成の対照ベクターである。すべての手術についての正確な定位座標を、個別のサルMRIスキャンから手術前に算出した。AAV1/2-A53T-α-シヌクレイン又は空ベクターを含む注射を、黒質の各半球の4部位に0.5μl/分の速度及び7μlの体積で(ml当たり1.7×1012活性粒子のウイルス力価で)行った。
【００５９】
手術日に開始し、17週間継続して、ビヒクル(無菌の飲料水)又は、単回1日投与(2.67g/kg/日、p.o)として投与したトレハロース(2.67g/kg/日)のいずれかをマカクに与えた。次いで、マカクを屠殺し、両半球から得られた線条体組織を収集し、ドパミン及びドパミントランスポーター(DAT)レベルについて分析した。黒質組織を収集し、TH+ve細胞の数について分析し、αSYNの量を測定した。血漿、CSF及び脳(小脳)サンプルを収集し、トレハロースレベルをLC-MS/MSにより分析した。
【００６０】
A53Tを投与されているマカクは、EVを投与されているマカクと比べて、有意に低い線条体のドパミン及びDATレベルを示した(表8)。単回1日経口投与(2.67g/kg/日)としてのトレハロースの投与によって、線条体のドパミンレベルを部分的であるが、有意に回復した(表8)。同様に、トレハロースによって、DATレベルを部分的に回復した(表8)。
【００６１】
【表８】
2019504891.tif 000011
【００６２】
A53Tを投与されているマカクはまた、EVを投与されているマカクと比べて、黒質中のより少ないTH+veニューロン及び線条体中のαSYNの発現の増加を示した(表9)。単回1日経口投与(2.67g/kg/日、p.o)としてのトレハロースの投与は、TH+veニューロンの喪失及びαSYNの増加をわずかに防いだにすぎない(表9)。
【００６３】
【表９】
2019504891.tif 000012
【００６４】
まとめると、これらのデータは、トレハロースが、αSYNによって媒介されるドパミン作動性機能障害を部分的に予防できるが、この効果は、TH+veニューロンの数に対する効果と比べて、ドパミン及びDATに対する効果の方が大きいことに示される通り、細胞体においてより神経終末においての方が明白であることを実証している。
【００６５】
単一の血漿、脳及びCSFサンプルを、トレハロースの最終投与から1h後に収集した。投与から1時間後は、マカクにおける経口投与トレハロースのおよそTmaxに相当する。血漿、脳及びCSFのトレハロースレベルは、それぞれ、2449±884ng/ml、129±35ng/g及び33±9ng/mlであった。CSFにおけるトレハロースレベルは、脳におけるそのレベルと有意に相関していたので、CSFにおけるトレハロースレベルを用いて、脳におけるトレハロースレベルを予測できることが示された(図4)。
【００６６】
結果
21日目及び42日目におけるラットの行動性の評価についてのこれらの結果を、表2に示す。αSYN(PDモデル)群は、空ベクター(対照群)と比べて、非対称の増加を示した。非対称の程度は、αSYNを生成するウイルスベクターが投与された側と対側との間の線条体のドパミン作動性機能の不均衡を表す。前肢の非対称を正常化する化合物は、PDを治療するために潜在的に有用である。単回の経口投与(単回投与群として2.67g/kg/日)としてのトレハロースによる治療では、A53T αSYNを単独で投与しているマウスと比べて非対称の程度が低下し、単回1日投与として与えたトレハロースによって挙動が正常化されていたことが示される。対照的に、飲料水中の2%として又は8h開けて三(3)回の別々の用量として投与される場合、投与されるトレハロースの同じ1日用量は、挙動に対する有益な効果を生じなかった。
【００６７】
ドパミンは、PDにおいてもPDの動物モデルにおいても減少する神経伝達物質である。線条体のドパミンレベルの増加は、PDに対する治療となり、このラットPDモデルにおいて見られるパーキンソニズムも回復させる。したがって、トレハロース(単回投与)がドパミンレベルを増加させるならば、それがどのように挙動を改善しているかの根拠となる。
【００６８】
表3から分かるように、トレハロースを1日1回投与する場合、その単回投与は、αSYN単独で投与されている動物と比べて、ドパミンレベルを有意に増加する。興味深いことに、トレハロースの同じ全用量が、飲料水中で投与される又は1日三(3)回に分けて投与されると、ドパミンレベルの増加は、小さくなり、αSYN単独ともはや有意に異ならない。
【００６９】
これらの結果は、行動性データを裏付けており;1日1回投与されるトレハロースは、ドパミンレベルを増加させる並びに非対称の程度を低下させる。さらに、これらによって、別のやり方(飲料水中の2%又は1日三(3)回)で投与されたトレハロースが、なぜ挙動を改善しなかったか(これらは、ドパミンレベルを改善しなかった)という根拠が示される。
【００７０】
表4を参照して、TH+veニューロン当たりのαSYNの量を測定した場合、空ベクター対照群と比べて、PDモデル群におけるニューロン当たりのα-シヌクレインの明らかな増加があった。1日1回のトレハロースによる治療によって、ニューロン当たりのα-シヌクレインの量が〜40%低下した。飲料水中のトレハロースは、ニューロン当たりのα-シヌクレインの量のほんの少しの減少を示した。
【００７１】
この結果によって、トレハロースがα-シヌクレインの量を減少させるという仮説が裏付けられている。1回投与量ですべてのトレハロースを投与することは、24時間にわたって同じ量のトレハロースを投与するより有効であるという考えをもさらに裏付けている。
【００７２】
ラットにおけるトレハロースの薬物動態
異なる経路によるトレハロースの同じ量の投与により、なぜ効果の差が生ずるかをよりよく理解するために、飲料水中2%、1日三(3)回(0.89g/kg各用量)及び1日1回(2.67g/kg/日)によりトレハロースを投与した後、トレハロースの血液及び脳レベルを測定するために、試験を行った。血漿サンプルは、ラットが、先の24hで水に入れて飲んだ、又は0.89g/kg若しくは2.67g/kgのいずれかのトレハロースを摂取した投与の30分後(およそTmax)に収集した。結果を、表5に示す。
【００７３】
これらの結果においていくつかの注目すべき所見があり、これらを以下に列挙する。
【００７４】
1.飲料水中のトレハロースが、血漿及び脳中のいかなる測定可能なトレハロースレベルをも示さなかったこと。本発明者らは、血液が回収された時間に対して、ラットが最後に飲んだ時間を知らないが、これは飲料水中で投与されたトレハロースがなぜ有効でなかったかの説明を示す。
2.トレハロース(0.89g/kg 3x/日)が、血漿中のトレハロースの測定可能なレベルを示したが、測定可能な脳トレハロースレベルを示さなかったこと。
3.トレハロース(2.67g/kg 1×/日)が、血漿及び脳中でトレハロースの測定可能なレベルを示したこと。
4.2.67g/kg投与後のピーク血漿トレハロースレベルが、0.89g/kg投与後の血漿トレハロースレベルより5.6倍高かったこと。すなわち、用量を3倍増加すると、全身のトレハロース曝露が5.6倍増加した。
【００７５】
ラットにおける完全な薬物動態試験
トレハロース(2.67g/kg/日を単回投与として与えた)を1及び7日に投与した後、完全な薬物動態試験をラットにおいて行い、これらの結果を、図1及び表6に要約する。
【００７６】
トレハロースは、経口投与後に血漿に速やかに吸収され、血漿から速やかに排出されることが理解され得る。トレハロースは、投与の8h後、血漿又は脳において全く見出されなかった。有効性試験等において、トレハロースの3回の投与を受けている群は、8h開けて投与され、したがって血漿トレハロースレベルは、その後の各トレハロース投与間で検出限界未満に低下したため、これは重要である。脳トレハロースレベルは、血漿レベルのおよそ1%を示し、脳レベルは、血漿レベルと非常に類似の時間経過になる。
【００７７】
非ヒト霊長類におけるトレハロースの薬物動態
トレハロース(2.67又は5.34g/kg/日を単回投与として与えた)を1及び7日に投与した後、完全な薬物動態試験をマカクにおいて行い、これらの結果を、図2及び表7に要約する。
【００７８】
ラットと同様、トレハロースは、マカクへの経口投与後、血漿に速やかに吸収され、血漿から速やかに排出される。トレハロースは、投与のおよそ8h後、血漿中で全く測定できなかった。また、同様に、トレハロースの用量を2倍にすることによって、(Cmax又はAUCにより測定した通り)血漿トレハロースレベルのおよそ3倍の増加をもたらしたことであり、再び、用量の増加は、血漿レベルの予期された増加よりも高くなることを示している。
【００７９】
トレハロースの脳及びCSFレベルを、トレハロース(2.67g/kg)を2日間投与した後にも測定した。脳及びCSFサンプルを、投与の1h後(およそ血漿Tmax)に収集し、脳及びCSFトレハロースレベルは、それぞれ、81.3±13.8ng/g及び562±346.5ng/mlであった。したがって、脳トレハロースレベルは、血漿レベルのおよそ1%を表し、それは、ラットと同様である。
【００８０】
非ヒト霊長類におけるトレハロースの効果
表8から分かるように、トレハロースが1日1回非ヒト霊長類に投与された場合、αSYN単独を投与されている動物と比べて、ドパミンレベルが有意に増加する。この結果は、ラットにおいて得られた結果に非常に類似する(表3及び8を比較されたい)。
【００８１】
この結果は、g/kgに基づくトレハロースの同じ用量が、類似の血漿トレハロース曝露を示すという知見と共に、ラット及び非ヒト霊長類における類似のトレハロース曝露を示すトレハロースの用量は、両方の種におけるαSYNによって誘導される線条体のドパミン喪失も有意に減少させるという仮説を裏付けている。まとめると、これらの結果から、g/kgベースでトレハロースの等価用量が、ラット及び非ヒト霊長類の血漿及び脳における類似のトレハロース曝露をもたらすこと並びにこの曝露はまた、ラット及び非ヒト霊長類において類似の有効な効果をもたらすことが示唆される。これらの効果はラット及び非ヒト霊長類間で維持されるので、これらをパーキンソン病のヒトに移せそうでもあり、これにより、パーキンソン病の治療に有効であろうトレハロースの用量を推定することが可能になる。
【００８２】
動物データからヒトの用量への外挿
体重当たりの用量に基づいて、トレハロースは、2.67g/kg/日で投与された場合、ラット及びマカク(図3並びに表6及び7を参照のこと)において非常に類似の血漿及び脳レベルをもたらした。本発明者らはまた、2.67g/kg/日のトレハロース用量が、ラット及び非ヒト霊長類において有効であったことを知っている。したがって、ヒトについての有効な用量は、2.67g/kgを含み、これは、〜10000ng/mlのトレハロース血漿Cmaxをもたらすと推定されることが考えられる。ラットデータから、0.89g/kgの用量が無効であろうことも明らかである。
【００８３】
したがって、本発明者らが、本明細書に開示される結果に基づいてヒトの平均体重が80kgであると仮定する場合、214g/日が有効な用量となると推定される。同様に、71g/日未満の用量が、ヒトにおいて有効でないであろうことが考えられる。以下の表10では、様々な重量範囲についての必要とされる1日投与量を示す。
【００８４】
【表１０】
2019504891.tif 000013
【００８５】
トレハロースは、トレハロースの1日用量、及び薬学的に許容される組成物を含む、神経障害を治療するための医薬組成物として配合することができ、トレハロースの1日用量は、約0.25〜約12.5g/kgである。薬学的に許容される組成物の例には、担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、保存剤、充てん剤、崩壊剤、緩衝剤、浸透促進剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分配剤(dispensing agent)が含まれる。好適な剤形には、例えば、錠剤、ドラジェ、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤及び乳剤を含めた液体製剤、トローチ剤、顆粒剤及びカプセル剤が含まれる。技法及び配合物は、一般に、Remington、Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、PA、最新版において見出すことができる。
【００８６】
トレハロースは、「食品」、「食品サプリメント」、「飲料」又は「飲料サプリメント」組成物に組み込むことができ、「食品」、「食品サプリメント」、「飲料」又は「飲料サプリメント」は、これらの用語について通常の意味を有し、トレハロースの1日用量、及び食物用に許容される担体を含む、神経障害を治療するための医薬品に制限されず、トレハロースの1日用量は、約0.25〜約12.5g/kgである。一実施形態では、1日用量は約2.67g/kg/日である。
【００８７】
本開示は、
神経障害を治療するためのトレハロース、及び
1日用量が約0.25〜約12.5g/kg/日であるトレハロースの単回1日投与についての使用説明書
を含む、医薬キットを提供する。
【００８８】
医薬キットのいくつかの実施形態では、1日用量は、約0.5〜約10g/kg/日である。
【００８９】
医薬キットのいくつかの実施形態では、1日用量は、約0.75〜約7.5g/kg/日である。
【００９０】
医薬キットのいくつかの実施形態では、1日用量は、約1〜約5g/kg/日及び約1.25〜約3.75g/kg/日の1つである。
【００９１】
医薬キットのいくつかの実施形態では、1日用量は、約2.67g/kg/日である。
【００９２】
医薬キットは、以下の使用説明書を含むことができる。
【００９３】
【表１１】
2019504891.tif 000014
【００９４】
他の疾患への移し変え可能性
本試験は、PDに焦点を当てており、PDの場合、これらの試験が、単回ボーラス量としての投与されたトレハロースが、終日投与される場合よりも有効であることが示されているということが理解されよう。したがって、これらの結果が、PD以外の疾患、特に、飲料水中で投与されたトレハロースが有効であるということがすでに実証されている疾患(例えば、アルツハイマー病、タウオパチー、筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病)に適用可能であり得ると考えられる。PDに加えて、PDで見出されているものと同じ結果を示しうる他の二(2)つの疾患、すなわち、シヌクレイン病(α-シヌクレインをミスフォールドする疾患)、及びタンパク質症(α-シヌクレイン以外のミスフォールドしたタンパク質を有する疾患)があると考えられる。PDは、シヌクレイン病であり、シヌクレイン病は、タンパク質症のサブセットである。
【００９５】
要約すると、これらの疾患は、以下が含まれうる。
1.パーキンソン病、
2.(それだけには限定されないが)、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体を伴う認知症、MSA、本態性振戦、ゴーシェ病及び他のリソソーム蓄積症、脳内の鉄の蓄積を伴う神経変性を含めた、シヌクレイン病、並びに
3.(それだけには限定されないが)、アルツハイマー病、脳β-アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、FTLD-FUS、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病及び他のトリプレットリピート病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、CADASIL、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイド性ニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、セルピノパチー及びロドプシン突然変異を伴う網膜色素変性を含めた、他のタンパク質症。
【００９６】
結論
本発明者らは、パーキンソン病を含むが、それだけに限定されない様々な神経障害の治療法として開発されるトレハロースの可能性を調査する試験を実施してきた。これらの試験の一部として、本発明者らは、
1)血漿及び脳組織中のトレハロースレベルを測定するための定量的な方法を開発し、
2)トレハロースの同じ用量を投与する異なる3方法(飲料水中で投与、単回用量として投与、又は8時間開けて3回の用量として投与)の効果を調査し、
3)トレハロースの経口投与後トレハロースの血漿及び脳の薬物動態を調査した。
【００９７】
要約すると、本発明者らは、以下を実証している。
1)トレハロースを単回投与として与えた場合、同じ量のトレハロースを、飲料水中で、又は8時間開けた3回の投与として投与した場合よりもはるかに有効であった。
2)トレハロースのその血液レベルは、直線的用量でない。用量が3倍増加すると、ラットにおいてトレハロース血漿レベルが6倍増加し、マカクにおいて用量を2倍にすると、血漿曝露が3倍より高くなる。
3)トレハロースの用量が、単回ボーラス量として投与された場合、トレハロースは、検出可能な量で脳に到達したにすぎない。
【００９８】
まとめると、これらの結果は、単回ボーラス量として投与された場合、トレハロースは、より有効であるという非常に驚くべき結果を実証している。いかなる仮説にも縛られるものではないが、本発明者らは、この効果増強の理由は、1回の投与ですべてのトレハロースを投与すると、薬物が線形動態を示す場合に予想されるより全身の薬物曝露が高くなることであり得ると考えている。これが起こる理由は未知であるが、本発明者らは、体からトレハロースを排出する系を飽和するより高い量のトレハロースによるものかもしれないと考える。
【００９９】
本発明の好ましい実施形態の前述の説明は、本発明の原理を例示するために示されており、例示される特定の実施形態に本発明を限定するものではない。本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲及びこれらの相当物の範囲内に包含されるすべての実施形態により定義されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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