(57)【要約】  一般式の化合物：これらの化合物を調製するためのプロセス、これらの化合物を含有する組成物、およびがんの処置において使用するための化合物。【化１】2019521100.tif 000302
2019521100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019521100.tif 000255
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは１〜８個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素、Ｇ上の原子に結合して、Ｇに縮合した環を形成する（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、Ｒ３は、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、ＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｇは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環系に縮合した（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールもしくは５〜１２員ヘテロアリール環系であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｚが存在すれば、Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であるか、またはＺが存在しなければ、Ｖは、ＮまたはＣＨであり、Ｗと二重結合を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｙが存在すれば、Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であるか、またはＹが存在しなければ、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２であり、Ｒ１６は、Ｈまたはメチルであり、
Ｙは、存在しないか、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであるか、またはＺが存在しなければ、Ｙは、存在しないか、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、ＹがＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、存在しないか、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであるか、またはＹが存在しなければ、Ｚは、存在しないか、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、存在しないか、または任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい]。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019521100.tif 000256
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは１〜８個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素、Ｇ上の原子に結合して、Ｇに縮合した環を形成する（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、Ｒ３は、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｇは、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ１５は、Ｇ上の原子に結合していて、１〜６個のＲ８で置換されていてもよい、１〜８個の原子を有するヘテロアルキルであるか、またはＲ１５は、Ｇ上の原子に結合していて、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、かつＧ上の隣接原子に結合しているヘテロアルキレンであり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから独立に選択されるか、またはＹがＣＲ１０であれば、Ｒ１０は、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から選択されてもよく、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから独立に選択されるか、またはＺがＣＲ１２であれば、Ｒ１２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から選択されてもよく、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ただし、ＧがＣ１０アリールまたは１０員ヘテロアリールである場合、Ｄが、Ｓ（Ｏ）１〜２であることを条件とする］。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019521100.tif 000257
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい］。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019521100.tif 000258
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｂは、ＮまたはＣであり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい］。
【請求項５】
【化５】
2019521100.tif 000259
が、
【化６−１】
2019521100.tif 000260
【化６−２】
2019521100.tif 000261
から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
【化７】
2019521100.tif 000262
が、
【化８】
2019521100.tif 000263
から選択される、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
【化９】
2019521100.tif 000264
が、
【化１０−１】
2019521100.tif 000265
【化１０−２】
2019521100.tif 000266
【化１０−３】
2019521100.tif 000267
から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
【化１１】
2019521100.tif 000268
が、
【化１２】
2019521100.tif 000269
である、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
【化１３−１】
2019521100.tif 000270
【化１３−２】
2019521100.tif 000271
【化１３−３】
2019521100.tif 000272
【化１３−４】
2019521100.tif 000273
【化１３−５】
2019521100.tif 000274
【化１３−６】
2019521100.tif 000275
【化１３−７】
2019521100.tif 000276
【化１３−８】
2019521100.tif 000277
【化１３−９】
2019521100.tif 000278
【化１３−１０】
2019521100.tif 000279
【化１３−１１】
2019521100.tif 000280
【化１３−１２】
2019521100.tif 000281
【化１３−１３】
2019521100.tif 000282
【化１３−１４】
2019521100.tif 000283
【化１３−１５】
2019521100.tif 000284
【化１３−１６】
2019521100.tif 000285
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
【化１４】
2019521100.tif 000286
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
【化１５−１】
2019521100.tif 000287
【化１５−２】
2019521100.tif 000288
【化１５−３】
2019521100.tif 000289
【化１５−４】
2019521100.tif 000290
【化１５−５】
2019521100.tif 000291
【化１５−６】
2019521100.tif 000292
【化１５−７】
2019521100.tif 000293
【化１５−８】
2019521100.tif 000294
【化１５−９】
2019521100.tif 000295
【化１５−１０】
2019521100.tif 000296
【化１５−１１】
2019521100.tif 000297
【化１５−１２】
2019521100.tif 000298
【化１５−１３】
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【化１５−１４】
2019521100.tif 000300
【化１５−１５】
2019521100.tif 000301
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
前記塩が、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記塩が、塩酸塩、トシル酸塩およびメソレート（ｍｅｓｏｌａｔｅ）塩から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類に、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法。
【請求項１６】
前記異常な細胞増殖が、がんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳類における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬品を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１９】
前記異常な細胞増殖が、がんである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類におけるがんなどの異常な細胞増殖の処置において有用な新規のカルボヌクレオシド誘導体に関する。本発明はまた、哺乳類、特に、ヒトにおける異常な細胞増殖の処置においてそのような化合物を使用する方法、および抗がん剤としての医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチル化によるアルギニン残基の翻訳後修飾は、クロマチンリモデリング、遺伝子転写、タンパク質翻訳、シグナル伝達、ＲＮＡスプライシングおよび細胞増殖を含む多くの重要な細胞プロセスに重要である。アルギニンメチル化は、プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）酵素によって触媒される。全部で９つのＰＲＭＴメンバーが存在し、８つが、標的基質に対する酵素活性を報告している。
【０００３】
酵素のプロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）ファミリーは、標的タンパク質上でメチル基をアルギニン残基に移動させるために、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を利用する。Ｉ型ＰＲＭＴは、モノメチルアルギニンおよび非対称性ジメチルアルギニンの形成を触媒するが、ＩＩ型ＰＲＭＴは、モノメチルアルギニンおよび対称性ジメチルアルギニンを触媒する。ＰＲＭＴ５は、ＩＩ型酵素であり、ＳＡＭからアルギニンの２個のω−グアニジノ窒素原子へとメチル基を２回移動させて、タンパク質基質のω−ＮＧ、Ｎ’Ｇジ対称性メチル化をもたらす。
【０００４】
ＰＲＭＴ５タンパク質は、核および細胞質の両方において見出されており、ヒストン、転写因子およびスプライセオソームタンパク質などの複数のタンパク質基質を有する。ＰＲＭＴ５は、結合パートナー、Ｍｅｐ５０（メチロソームプロテイン５０）を有し、複数のタンパク質複合体において機能する。ＰＲＭＴ５は、クロマチンリモデリング複合体（ＳＷＩ／ＳＮＦ、ＮｕＲＤ）と会合し、ヒストンのメチル化を介して、腫瘍抑制因子を含む発生、細胞増殖、および分化に関係する遺伝子を後成的に制御する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，Ｖ．ら、Ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＰＲＭＴ５  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ３６（１２）  ６３３〜６４１（２０１１））。ＰＲＭＴ５はまた、ＰＲＭＴ５を動員するタンパク質複合体と会合して、数種の転写因子、ｐ５３（Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｍ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐ５３  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ、Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １０、１４３１〜１４３９（２００８））；Ｅ２Ｆ１（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅａｄｅｒ−Ｗｒｉｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  Ｇｏｖｅｒｎｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｙ  Ｅ２Ｆ−１、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ５２（１）、３７〜５１（２０１３））；ＨＯＸＡ９（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｓ．ら、ＨＯＸＡ９  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＲＭＴ５  ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３２（７）：１２０２〜１２１３（２０１２））；およびＮＦκＢ（Ｗｅｉ，Ｈ．ら、ＰＲＭＴ５  ｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ  Ｒ３０  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ６５  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ｔｏ  Ａｃｔｉｖａｔｅ  ＮＦκＢ、ＰＮＡＳ  １１０（３３）、１３５１６〜１３５２１（２０１３））をメチル化することによって、遺伝子発現を制御する。細胞質では、ＰＲＭＴ５は、ＲＮＡスプライシング（Ｓｍタンパク質）、ゴルジアセンブリ（ｇｍ１３０）、リボソーム生合成（ＲＰＳ１０）、ｐｉＲＮＡ媒介性遺伝子サイレンシング（Ｐｉｗｉタンパク質）、およびＥＧＦＲシグナル伝達を含む他の細胞機能に関係する多様なセットの基質を有する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ、２０１１）。
【０００５】
ＰＲＭＴ５に関する追加の書類には、下記が含まれる：Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｐ．ら（２０１０）  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１／ＣＤＫ４  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＣＵＬ４Ｂ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｉｇｇｅｒｓ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｖｉａ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＲＭＴ５  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １８：３２９〜３４０；Ｂａｏ，Ｘ．ら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＲＭＴ５  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ６１：２０６〜２１７（２０１３）；Ｃｈｏ  Ｅ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅ２Ｆ１、ＥＭＢＯ  Ｊ．  ３１（７）  １７８５〜１７９７（２０１２）；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｅ  Ｗａｙｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７（８）  ｅ４４０３３  （２０１２）；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ４４６：２３５〜２４１（２０１２）；Ｋｉｍ，Ｊ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  ｃＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｔａｇｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １１（２）  ４７３〜４８２（２００５）；Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｃ．ら、ＰＲＭＴ５  ｉｓ  Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＩＴＦ  ａｎｄ  ｐ２７（Ｋｉｐ１）、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（９）  ｅ７４７１０（２０１２）；Ｐｏｗｅｒｓ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ４、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７１（１６）  ５５７９〜５５８７（２０１１）；Ｗａｎｇ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＢ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｉｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２８（２０���、６２６２〜６２７７（２００８）。
【０００６】
ＰＲＭＴ５は、多くのがんにおいて過剰発現され、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含む患者サンプルおよび細胞株（Ｗａｎｇ、２００８）、ならびに胃（Ｋｉｍ  ２００５）、食道（Ａｇｇａｒｗａｌ、２０１０）、乳房（Ｐｏｗｅｒｓ、２０１１）、肺（Ｇｕ、２０１２）、前立腺（Ｇｕ、２０１２）、黒色腫（Ｎｉｃｈｏｌａｓ  ２０１２）、結腸（Ｃｈｏ、２０１２）、および卵巣（Ｂａｏ、２０１３）の充実性腫瘍において観察されている。これらのがんの多くにおいて、ＰＲＭＴ５の過剰発現は、不良な予後と相関した。ＰＲＭＴ５基質の異常なアルギニンメチル化は、がんに加えて、代謝障害、炎症性および自己免疫疾患ならびに異常ヘモグロビン症などの他の適応症に関連づけられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
様々な生物学的プロセスの調節におけるその役割を考えると、ＰＲＭＴ５は、低分子阻害薬でモジュレートするための魅力的な標的である。今日までに、有効なＰＲＭＴ５阻害薬はほとんど開発されておらず、臨床に入っているＰＲＭＴ５阻害薬はない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
下記の本発明の化合物の実施形態のそれぞれは、それと組み合わせられる実施形態と矛盾することなく、本明細書に記載の本発明の化合物の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本発明を記載する以下の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を企図している。したがって、「またはその薬学的に許容できる塩」という語句は、本明細書に記載の化合物すべての記載において暗示されている。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する実施形態を含み：
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
2019521100.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは１〜８個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素、Ｇ上の原子に結合して、Ｇに縮合した環を形成する（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、Ｒ３は、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、ＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｇは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環系に縮合した（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールもしくは５〜１２員ヘテロアリール環系であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｚが存在すれば、Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であるか、またはＺが存在しなければ、Ｖは、ＮまたはＣＨであり、Ｗと二重結合を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｙが存在すれば、Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であるか、またはＹが存在しなければ、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２であり、Ｒ１６は、Ｈまたはメチルであり、
Ｙは、存在しないか、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであるか、またはＺが存在しなければ、Ｙは、存在しないか、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、ＹがＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、存在しないか、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであるか、またはＹが存在しなければ、Ｚは、存在しないか、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、存在しないか、または任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい］を含む。
【００１１】
本発明の実施形態はまた、式（ＩＩ）の化合物：
【００１２】
【化２】
2019521100.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは１〜８個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素、Ｇ上の原子に結合して、Ｇに縮合した環を形成する（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、Ｒ３は、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｇは、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ１５は、Ｇ上の原子に結合していて、１〜６個のＲ８で置換されていてもよい、１〜８個の原子を有するヘテロアルキルであるか、またはＲ１５は、Ｇ上の原子に結合していて、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、かつＧ上の隣接原子に結合しているヘテロアルキレン（すなわち、Ｒ１５がヘテロアルキレンである場合のＲ１５の２個の末端が、Ｇ環上の隣接する炭素に結合している）であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから独立に選択されるか、またはＹがＣＲ１０であれば、Ｒ１０は、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から選択されてもよく、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから独立に選択されるか、またはＺがＣＲ１２であれば、Ｒ１２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から選択されてもよく、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ただし、ＧがＣ１０アリールまたは１０員ヘテロアリールである場合、Ｄが、Ｓ（Ｏ）１〜２であることを条件とする］を含む。
【００１３】
本発明の追加の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１４】
【化３】
2019521100.tif 000005
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい］を含む。
【００１５】
本発明の追加の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
【００１６】
【化４】
2019521100.tif 000006
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｂは、ＮまたはＣであり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい］を含む。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、
【００１８】
【化５】
2019521100.tif 000007
が：
【００１９】
【化６−１】
2019521100.tif 000008
【００２０】
【化６−２】
2019521100.tif 000009
から選択される、本明細書に記載のとおりの化合物を含む。
【００２１】
特定の実施形態では：
【００２２】
【化７】
2019521100.tif 000010
は：
【００２３】
【化８】
2019521100.tif 000011
から選択される。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態は、
【００２５】
【化９】
2019521100.tif 000012
が：
【００２６】
【化１０−１】
2019521100.tif 000013
【００２７】
【化１０−２】
2019521100.tif 000014
【００２８】
【化１０−３】
2019521100.tif 000015
から選択される、本明細書に記載のとおりの化合物を含む。
【００２９】
特定の実施形態では、
【００３０】
【化１１】
2019521100.tif 000016
は、
【００３１】
【化１２】
2019521100.tif 000017
である。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は：
【００３３】
【化１３−１】
2019521100.tif 000018
【００３４】
【化１３−２】
2019521100.tif 000019
【００３５】
【化１３−３】
2019521100.tif 000020
【００３６】
【化１３−４】
2019521100.tif 000021
【００３７】
【化１３−５】
2019521100.tif 000022
【００３８】
【化１３−６】
2019521100.tif 000023
【００３９】
【化１３−７】
2019521100.tif 000024
【００４０】
【化１３−８】
2019521100.tif 000025
【００４１】
【化１３−９】
2019521100.tif 000026
【００４２】
【化１３−１０】
2019521100.tif 000027
【００４３】
【化１３−１１】
2019521100.tif 000028
【００４４】
【化１３−１２】
2019521100.tif 000029
【００４５】
【化１３−１３】
2019521100.tif 000030
【００４６】
【化１３−１４】
2019521100.tif 000031
【００４７】
【化１３−１５】
2019521100.tif 000032
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。
【００４８】
本発明の特定の実施形態では、化合物は、
【００４９】
【化１４】
2019521100.tif 000033
またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態は、
【００５１】
【化１５−１】
2019521100.tif 000034
【００５２】
【化１５−２】
2019521100.tif 000035
【００５３】
【化１５−３】
2019521100.tif 000036
【００５４】
【化１５−４】
2019521100.tif 000037
【００５５】
【化１５−５】
2019521100.tif 000038
【００５６】
【化１５−６】
2019521100.tif 000039
【００５７】
【化１５−７】
2019521100.tif 000040
【００５８】
【化１５−８】
2019521100.tif 000041
【００５９】
【化１５−９】
2019521100.tif 000042
【００６０】
【化１５−１０】
2019521100.tif 000043
【００６１】
【化１５−１１】
2019521100.tif 000044
【００６２】
【化１５−１２】
2019521100.tif 000045
【００６３】
【化１５−１３】
2019521100.tif 000046
【００６４】
【化１５−１４】
2019521100.tif 000047
【００６５】
【化１５−１５】
2019521100.tif 000048
【００６６】
【化１５−１６】
2019521100.tif 000049
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。
【００６７】
また本発明では、本明細書に記載のとおりの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
加えて本発明では、哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法であって、哺乳類に、治療有効量の本明細書に記載のとおりの化合物を投与することを含む方法を提供する。異常な細胞増殖は、がんである。本明細書において言及されるがんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫であってよい。
【００６９】
さらにいっそう、本発明は、哺乳類における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬品を調製するための本明細書に記載のとおりの化合物の使用を提供する。異常な細胞増殖は、がんである。本明細書において言及されるがんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫であってよい。
【００７０】
本発明はさらに、式Ｉまたは式ＩＩにおいて見出される
【００７１】
【化１６】
2019521100.tif 000050
が、
【００７２】
【化１７】
2019521100.tif 000051
から選択される、実施形態を提供する。
【００７３】
本発明の追加の実施形態は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を含む。
【００７４】
本発明の追加の実施形態は、哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法であって、哺乳類に、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を投与することを含む方法を含む。
【００７５】
本発明の追加の実施形態は、異常な細胞増殖ががんである、本明細書に記載のとおりのような処置方法を含む。詳細には、がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫であるそのような方法。
【００７６】
また、哺乳類における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬品を調製するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用であり、詳細には、異常な細胞増殖が、がんである、より詳細には、がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、本発明の実施形態を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトを含む哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法であって、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、異常な細胞増殖は、がんである。別の実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
定義
別段に述べない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される次の用語は、下記で論述する意味を有する。Ｒ、Ｘ、ｎなどのこのセクションにおいて定義される可変基は、このセクションの範囲内でのみ参照するためのものであって、この定義セクション外で使用され得る意味と同じ意味を有することを意図したものではない。さらに、本明細書において定義される基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換基のこの定義セクションにおける列挙は、例示であって、本明細書および特許請求の範囲における他の箇所で定義される置換基を限定することを意図したものではない。
【００８０】
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが含まれる。「アルケニレン」は、アルケニルの二価形態を指す。
【００８１】
「アルコキシ」は、アルキルが好ましくはＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２またはＣ１アルキルである、−Ｏ−アルキルを指す。
【００８２】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」）、好ましくは１〜１２個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル」）、より好ましくは１〜８個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」）、または１〜６個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」）、または１〜４個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」）の直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルなどが含まれる。アルキルは、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルであり、組み合わさった、５員または６員ヘテロ脂環式環である。「ハロアルキル」、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルは、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキルを指す。「アルキレン」は、アルキルの二価形態を指す。
【００８３】
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが含まれる。「アルキニレン」は、アルキニルの二価形態を指す。
【００８４】
「アミノ」は、−ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは両方とも水素である。
【００８５】
「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール」は、完全に共役したパイ電子系を有する６〜１２個の炭素原子のすべて炭素の単環式または縮合環多環式基を指す。同様に、「（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール」は、完全に共役したパイ電子系を有する５〜１２個の炭素原子のすべて炭素の単環式または縮合環多環式基を指す。アリール基の例は、限定ではないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。
【００８６】
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。シアノは、ＣＮとして表され得る。
【００８７】
「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０員のすべて炭素の単環式環、３〜１０員のすべて炭素の二環式環、すべて炭素の５員／６員または６員／６員縮合二環式環、多環式縮合環（「縮合」環系は、系内のそれぞれの環が系内の他のそれぞれの環と、炭素原子の隣接対を共有していることを意味する）基を指し、環の１つまたは複数は、１つまたは複数の二重結合を含有してよいが、環のいずれも、完全に共役したパイ電子系、および架橋された、すべて炭素の環系を有さない。シクロアルキル基の例は、限定ではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。
【００８８】
「ハロゲン」または接頭辞「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。好ましくは、ハロゲンは、フルオロまたはクロロを指す。
【００８９】
「ヘテロアルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子からなり、その炭素原子の１、２または３個がＮＲｘ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。典型的には、ヘテロ原子は、１個よりも多いヘテロ原子が存在する場合、相互に隣接しない。例示的なヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが含まれる。その基は、末端基または架橋基であってよい。本明細書において使用される場合、架橋基の文脈において使用される場合の直鎖との言及は、架橋基の２つの末端位を連結する原子のまっすぐな鎖を指す。「アルキル」の場合と同様に、「ヘテロアルキル」上の典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよび、組み合わさった、５員または６員ヘテロ脂環式環である。「ヘテロアルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有するヘテロアルキルを指す。「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキルの二価形態を指す。「ヘテロアルケニレン」は、ヘテロアルケニルの二価形態を指す。
【００９０】
「ヘテロアリール」は、ＮＲｘ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、加えて、完全に共役したパイ電子系を有する、５〜１２個の炭素環原子の単環式または縮合環基を指す。好ましいヘテロアリール基には、上記の定義による（Ｃ２〜Ｃ７）ヘテロアリールが含まれる。非置換ヘテロアリール基の例は、限定ではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。薬学的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合させ、医薬組成物に製剤化し、かつ後で、それを必要とする患者に投与するために十分に安定なものである。典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが：
【００９１】
【化１８】
2019521100.tif 000052
が含まれる。
【００９２】
適切な縮合環ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが：
【００９３】
【化１９−１】
2019521100.tif 000053
【００９４】
【化１９−２】
2019521100.tif 000054
が含まれる。
【００９５】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子、および１〜９個の炭素原子を含有する３〜１２個の環原子を有する単環式または縮合環系を指す。環は、１つまたは複数の二重結合を有してもよい。しかしながら、この環は、完全に共役したパイ電子系を有さない。好ましい複素環には、上記の定義による（Ｃ２〜Ｃ６）複素環が含まれる。適切な飽和ヘテロ脂環式基の例には、これらだけに限定されないが：
【００９６】
【化２０】
2019521100.tif 000055
が含まれる。
【００９７】
適切な部分的に不飽和なヘテロ脂環式基の例には、これらだけに限定されないが：
【００９８】
【化２１】
2019521100.tif 000056
が含まれる。
【００９９】
ヘテロシクリル基は、ハロ、低級アルキル、カルボキシで置換されている低級アルキル、エステルヒドロキシ、またはモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。さらに、複素環は、複素環上の非隣接炭素間の架橋を含む架橋を含有してよく、その橋は、１〜２個の炭素、ならびにＮＲｘ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される０〜１個のヘテロ原子を含有する。
【０１００】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０１０１】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、例えば、限定ではないが、試験管または培養培地中などの人工環境中で行われる手順を指す。
【０１０２】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、限定ではないが、マウス、ラットまたはウサギなどの生体内で行われる手順を指す。
【０１０３】
「任意選択の」または「〜していてもよい」は、後で記載する事象または状況が生じる場合があるが必須ではなく、その説明に、事象または状況が生じている場合およびそれらが生じていない場合が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていてもよい複素環基」は、そのアルキルが存在する場合があるが必須ではなく、その説明に、複素環基がアルキル基で置換されている状況、および複素環基がアルキル基で置換されていない状況が含まれることを意味する。
【０１０４】
「生体」は、少なくとも１個の細胞から構成される任意の生物体を指す。生体は、単純には、例えば、単一の真核細胞、または複雑には、ヒトを含む哺乳類であってよい。
【０１０５】
「薬学的に許容できる添加剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。添加剤の例には、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および複数種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。そのような塩には：
（ｉ）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸との反応によって得ることができる酸付加塩；または
（ｉｉ）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれる。
【０１０７】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１種または複数と、生理学的／薬学的に許容できる担体および添加剤などの他の化学的成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を促進することである。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生体に著しい刺激をもたらさず、かつ投与された化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。
【０１０９】
「治療有効量」は、処置を受ける障害の１つまたは複数の症状をある程度軽減するであろう投与される化合物の量を指す。がんの処置に関しては、治療有効量は、次の効果の少なくとも１つを有する量を指す：
腫瘍サイズの縮小；
腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）；
腫瘍増殖のある程度の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）、および
がんと関連する１つまたは複数の症状のある程度の軽減（または、好ましくは除去）。
【０１１０】
「処置する」、「処置すること」および「処置」は、メチルトランスフェラーゼ媒介性細胞障害および／またはその付随症状を緩和または排除する方法を指す。特にがんに関しては、これらの用語は単純に、がんに罹患している個体の平均余命が増大するであろうこと、または疾患の症状の１つもしくは複数が減少するであろうことを意味する。
【０１１１】
詳細な説明
本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書の実施例セクションにおいて見出すことができる。
【０１１２】
別段に示さない限り、本発明の化合物に対する本明細書における言及はすべて、その多形、立体異性体、および同位体標識されたバージョンを含むその塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体に対する言及を含む。
【０１１３】
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩（二塩を含む）が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１１４】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。適切な塩についての総説については、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【０１１５】
トシル酸塩、塩酸塩およびメシル酸塩が重要である。
【０１１６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて化合物、および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾取してもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用している。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである）水和物および溶媒和物が含まれる。
【０１１８】
上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化していてもよい。そのような複合体の総説については、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１１９】
本発明の化合物の多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）も、本発明の範囲内である。
【０１２０】
それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出され得る。
【０１２１】
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に公知の特定の部分に置き換えることによって、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【０１２２】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基−（ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルでの水素の置き換え；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルでの一方または両方の水素の置き換え
を含む。
【０１２３】
上述の例および他のプロドラッグ種の例による、置き換え基のさらなる例は、上述の参考文献において見出すことができる。
【０１２４】
最後に、ある特定の本発明の化合物は、それ自体が、本発明の化合物の他のもののプロドラッグとして作用することがある。
【０１２５】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、したがってそれらは、鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、追加的に、ジアステレオマーとして存在し得る。同様に、本発明の化合物が、キラリティーが存在するシクロプロピル基または他の環式基、およびアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こり得る。単一化合物が、１種超の異性を示し得る。
【０１２６】
１種超の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０１２７】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離してよい。
【０１２８】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【０１２９】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
【０１３０】
立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術によって分離することができる；例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１３１】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物中に含まれるために適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある特定の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０１３２】
当業者に公知の従来の技術によって、または別に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された本発明の化合物を一般に調製することができる。
【０１３３】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１３４】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物、またはその混合物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１３５】
化合物を、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性に対する添加剤の効果、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１３６】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０１３７】
経口投与：本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよく、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１３８】
経口投与に適した製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、チューイング剤、マルチ微粒子およびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜粘着剤を含む）、膣坐剤（ｏｖｕｌｅ）、噴霧剤ならびに液体製剤が含まれる。
【０１３９】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体の復元によって、例えばサシェから調製することもできる。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。
【０１４１】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１４２】
結合剤を一般に使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１４３】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を任意選択で含んでいてよい。存在する場合には、界面活性剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％〜５重量％の量であり、流動促進剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％〜１重量％の量である。
【０１４４】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の量で存在する。
【０１４５】
他の従来の成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が含まれる。
【０１４６】
例示的な錠剤は、薬物約８０重量％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１４７】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成してよい。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化してよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてよく、コーティングされていてもコーティングされていなくても、またはカプセル封入されていてもよい。
【０１４８】
錠剤の製剤化は、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において詳細に論じられている。経口投与するための固体製剤を、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４９】
適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与してよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
【０１５１】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）などの添加剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥形態として製剤化してよい。
【０１５２】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１５３】
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を取り込むなどの適切な製剤技術を使用することによって増大させることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０１５４】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むこともできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１５６】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内で、または吸入によって、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【０１５７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長に適した代替薬剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１５８】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入によって送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微細粉化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１５９】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチン製またはＨＰＭＣ製）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末ミックスを含有するように製剤化してよい。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１６０】
電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために適した溶液製剤は、動作１回あたり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μLから１００μLまで変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６１】
メントールおよびレボメントールなどの適切なフレーバーまたはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えてよい。
【０１６２】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ））を使用して、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１６３】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は典型的には、所望の量の本発明の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量を単回用量で、またはより通常は、一日を通して分割用量として投与することができる。
【０１６４】
直腸／膣内投与：本発明の化合物を、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で直腸または膣投与してよい。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１６５】
眼投与：本発明の化合物はまた、典型的には等張性のｐＨを調整した滅菌生理食塩水中の微細粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してよい。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法によって送達することができる。
【０１６６】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１６７】
他の技術
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子実体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１６８】
薬物−シクロデキストリン複合体は例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが分かっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加物、すなわち、担体、希釈剤、または溶解剤として使用してよい。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、それらの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ公報第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号、および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見出すことができる。
【０１６９】
投薬量：投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０７〜約７０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．７〜約２５００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、いずれの有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、そのような多い用量は、典型的には、一日を通じて投与するために、複数のより小さな用量に分割される。
【０１７０】
キットオブパーツ：例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限りは、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物、および前記組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される熟知されているブリスターパックである。
【０１７１】
本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに対して別個の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与指示書を含み、メモリーエイドを装備していてよい。
【実施例】
【０１７２】
いくつかの記載したステップにおいて、反応することが望ましくない潜在的に反応性の官能基を保護し、結果として前記保護基を切断することが必要となり得る。そのような場合、任意の適合する保護ラジカルを使用することができる。特に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）により、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）により記載されている方法などの保護および脱保護の方法を使用することができる。
【０１７３】
本明細書における反応、および本明細書で使用される新規出発物質の調製はすべて従来のものであり、それらの実施または調製に適切な試薬および反応条件、ならびに所望の生成物を単離するための手順は、文献の先例ならびに実施例および調製を本明細書に参照することにより当業者に周知となるであろう。
【０１７４】
本明細書において、以下の略語が使用され得る：
Ａｃ（アセチル）；ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水溶液）；Ｂｏｃまたはｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ｃａ．（約またはおよそ）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＣＨ２Ｃｌ２および／またはＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＥ（エチレングリコール）；ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ｇまたはｇｍ（グラム（単数または複数））；ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＢＴＵ（ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＭＰＴ（トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｈまたはｈｒ（時間（適宜単数または複数））；ｉＢｕ（イソブチル）；ＩＰＡ（イソ−プロピルアルコール）；ｉＰｒ（イソプロピル）；ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＯＤ（重水素化メタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ｍまたはｍｉｎ（分（適宜単数または複数））；ｍｇ（ミリグラム（単数または複数））；Ｍｓ（メチルスルホニル）；ＭｓＣｌ（メタンスルホニルクロリド）；Ｎ（規定）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｎＢｕ（ｎ−ブチル）；ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ｎＰｒ（ｎ−プロピル）；Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；Ｐｈ（フェニル）；ＰＴＳＡまたはｐＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）；Ｒｔ（保持時間）；ｒｔ（室温）；ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］��ロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム）；ｓまたはｓｅｃ（秒（適宜単数または複数））；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート））；ＳＥＭ（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；Ｓｉ−チオール（シリカ１−プロパンチオール）；Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；ＴＢＤＭＳＣｌ（ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド）；ＴＢＭＥまたはＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；ｔ−ＢｕＯＨ（２−メチル−２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコール）；ＴＤＡ−１（トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンまたはトリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン）；ＴＥＡ、ＮＥｔ３またはＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）；ＴＭＳＣＦ３（トリメチル（トリフルオロメチル）シラン）；Ｔｏｓまたはｔｏｓｙｌ（４−トルエンスルホニル）；ＴＯＳＭＩＣ（ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド）；ＵＶ（紫外線）。
【０１７５】
カルボヌクレオシド化合物のための一般合成スキーム
【０１７６】
【化２２】
2019521100.tif 000057
【０１７７】
スキーム１に例示する通り、１ａなどの化合物は、購入または合成することができる（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２０１２、１１２（８）、ｐｐ４６４２〜４６８６）。典型的には、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレートを、適切に官能化されたピリミジンまたは他の複素環と反応させて、１ｂなどの化合物を得ることができる。この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＡもしくはＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミンもしくはトリメチルアミンなどの条件、またはＤＭＳＯ中のフッ化セシウムを使用する条件を使用して、標準的な芳香族求核置換を通じて達成することができる。代替的な反応条件として、パラジウムカップリングなどの金属カップリング反応を挙げることができる。１ｂなどの化合物から１ｃなどの化合物への環化は、Ａの原子タイプに応じて、縮合または金属カップリングを含む様々な条件下で起こり得る。１ｄを生成するためのジオールの保護は、緩酸中のアセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンを使用して行うことができる。１ｄなどのエステルは、アルキルおよびアリール金属試薬、例えば、アルキルおよびアリールグリニャール（Ｍ＝Ｍｇ）、アルキルおよびアリールリチウム試薬、アルキルおよびアリール銅塩類、アルキルおよびアリール亜鉛酸塩類、ならびに他の有機金属試薬を使用して、１ｅなどのアルキルおよびアリールケトン類に変換する。典型的には、これらの反応は、−７８℃から６０℃の範囲の温度にて、エーテル系溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒中で行う。１ｅなどのアルキルおよびアリールケトン類は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬおよびその他などの還元試薬を使用して、１ｆなどの第二級アルコールに変換することができる。典型的には、これらの反応は、様々な温度にて、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはその他などの様々な溶媒中で行うことができる。１ｅなどのアルキルおよびアリールケトン類は、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］およびギ酸ナトリウムなどのキラル還元条件を使用して、１ｆなどのジアステレオマー的に富化された第二級アルコールに優先的に変換することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１４、７９、３２３８〜３２４３）。典型的には、これらの反応は、ＥｔＯＡｃ溶媒中で行い、室温で行う。最後に、１ｆなどの化合物を、ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することにより脱保護して、１ｇなどのトリオール化合物を出現させることができる。典型的には、これらの反応は、０℃または室温にて、水の存在下で行う。すべてのステップの化合物は、カラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的技術により精製することができる。必要であれば、１ｆまたは１ｇのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で行って、単一ジアステレオマーを得ることができる。
【０１７８】
【化２３】
2019521100.tif 000058
【０１７９】
スキーム２に例示する通り、１ｄなどの化合物を塩基で加水分解して、酸２ａを得ることができる。典型的には、これらの反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはその他などのいくつかの水酸化物源を使用して行う。カルボン酸２ａと同様の化合物は、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基ともに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ、ならびに標準的なアミドカップリング試薬、例えばＨＯＢＴおよびＥＤＣＩ、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵで処理することにより、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２ｂなどの化合物に変換する。典型的には、これらの反応は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で行い、０℃から６０℃の範囲の温度で行う。２ｂなどのＷｅｉｎｒｅｂアミドは、アルキルおよびアリール金属試薬、例えば、アルキルおよびアリールグリニャール（Ｍ＝Ｍｇ）、アルキルおよびアリールリチウム試薬、アルキルおよびアリール銅塩類、アルキルおよびアリール亜鉛酸塩類、ならびに他の有機金属試薬を使用して、１ｅなどのアルキルおよびアリールケトン類に変換する。典型的には、これらの反応は、−７８℃から６０℃の範囲の温度にて、エーテル系溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒中で行う。
【０１８０】
【化２４】
2019521100.tif 000059
【０１８１】
スキーム３に例示する通り、３ａ［（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４，７−メタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６（３ａＨ）−オン］などの化合物は、購入または合成することができ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２０１２、１１２（８）、４６４２〜４６８６）、Ｂｏｃ無水物または塩化ベンゾイルなどの試薬を使用してカルバメートとして保護した結果、３ｂなどのラクタム類を得ることができる。これらの活性化ラクタム類（３ｂ）は、アルキルおよびアリール金属試薬、例えば、アルキルおよびアリールグリニャール（Ｍ＝Ｍｇ）、アルキルおよびアリールリチウム試薬、アルキルおよびアリール銅塩類、アルキルおよびアリール亜鉛酸塩類、ならびに他の有機金属試薬を使用して、３ｃなどのアルキルおよびアリールケトン類に変換する。典型的には、これらの反応は、−７８℃から６０℃の範囲の温度にて、エーテル系溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒中で行う。３ｃなどのアルキルおよびアリールケトン類は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬおよびその他などの還元試薬を使用して、３ｄなどの第二級アルコールに変換することができる。典型的には、これらの反応は、様々な温度にて、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはその他などの様々な溶媒中で行うことができる。３ｃなどのアルキルおよびアリールケトン類は、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］およびギ酸ナトリウムなどのキラル還元条件を使用して、３ｄなどのジアステレオマー的に富化された第二級アルコールに優先的に変換することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１４、７９、３２３８〜３２４３）。典型的には、これらの反応は、ＥｔＯＡｃ溶媒中で行い、室温で行う。３ｄなどの得られた第二級アルコールは、経路中早期に組み込まれたカルバメートに直交脱保護戦略をもたらす様々な試薬で保護することができる。そのような試薬としては、ＴＭＳＣｌ、ＴＥＳＣｌ、ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、およびその他が挙げられる。３ｅなどの化合物を、どのカルバメートが組み込まれているかに応じた様々な方法を通じて脱保護して、３ｆなどの化合物を得ることができる。例としては、Ｂｏｃカルバメートの場合の希トリフルオロ酢酸溶液、またはベンゾイルカルバメートの場合のＰｄ触媒および水素ガスによる水素化分解の使用が挙げられる。３ｆなどの化合物を、芳香族求核置換において、適切に置換された複素環と反応させて、３ｇなどの化合物を得ることができる。そのような反応は通常、ＤＭＳＯ、ＤＭＡもしくはＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミンもしくはトリメチルアミンなどの有機塩基を使用して、またはＤＭＳＯ中のフッ化セシウムを使用する条件を使用して達成する。代替的な反応条件として、パラジウムカップリングなどの金属カップリング反応を挙げることができる。３ｇなどの化合物から３ｈなどの化合物への環化は、Ａの原子タイプに応じて、縮合または金属カップリングを含む様々な条件下で起こり得る。最後に、３ｈなどの化合物を、ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することにより脱保護して、３ｉなどのトリオール化合物を出現させることができる。典型的には、これらの反応は、０℃または室温にて、水の存在下で行う。すべてのステップの化合物は、カラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的技術により精製することができる。必要であれば、３ｄまたはその後の任意の化合物のジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で行って、単一ジアステレオマーを得ることができる。
【０１８２】
【化２５】
2019521100.tif 000060
【０１８３】
スキーム４に例示する通り、４ａ［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール］などの化合物は、購入または合成することができる［Ｊ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９８５、１４３７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００、（４１）９５３７〜９５３０］。４ａなどの化合物を、適切に置換された複素環による芳香族求核置換に付して、４ｂなどの化合物を得ることができる。４ｂなどの化合物から４ｃなどの化合物への環化は、Ａの原子タイプに応じて、縮合または金属カップリングを含む様々な条件下で起こり得る。４ｃなどの化合物を、適切に置換されたフルオロベンゼンによる芳香族求核置換に付して、４ｄなどのフェノールエーテル類を得ることができる。最後に、４ｄなどの化合物を、ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することにより脱保護して、４ｅなどのジオール化合物を出現させることができる。典型的には、これらの反応は、０℃または室温にて、水の存在下で行う。すべてのステップの化合物は、カラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的技術により精製することができる。必要であれば、４ａまたはその後の任意の化合物のジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で行って、単一ジアステレオマーを得ることができる。
【０１８４】
【化２６】
2019521100.tif 000061
【０１８５】
スキーム５に例示する通り、５ａなどの化合物は、購入または合成することができる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０、１、ｐ４２７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０００、１２２、ｐ５９４７；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１２、１４（９）、ｐ２２５４）。５ａなどの化合物を、様々なパラジウム触媒およびキラル配位子を使用して、適切に置換された複素環による不斉アリル位アルキル化に付して、５ｂなどの化合物を形成することができる。５ｂなどの化合物を、様々なパラジウム触媒および配位子を使用して、適切に置換されたフェノール類またはヒドロキシ複素環によるアリル位アルキル化に付して、５ｃなどの化合物を形成することができる。５ｃなどの化合物を、四酸化オスミウム（ｏｓｍｉｕｍ  ｔｅｒｔｒｏｘｉｄｅ）または過マンガン酸カリウムなどの試薬を使用してジヒドロキシル化して、５ｄなどのジオール類を形成することができる。すべてのステップの化合物は、カラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的技術により精製することができる。必要であれば、５ｄのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で行って、単一ジアステレオマーを得ることができる。
【０１８６】
【化２７】
2019521100.tif 000062
【０１８７】
スキーム６に例示する通り、５ａなどの化合物を、様々なパラジウム触媒およびキラル配位子を使用して、適切に置換されたフェノール類またはヒドロキシ複素環による不斉アリル位アルキル化に付して、６ａなどの化合物を形成することができる。６ａなどの化合物を、様々なパラジウム触媒および配位子を使用して、適切に置換された複素環によるアリル位アルキル化に付して、５ｃなどの化合物を形成することができる。５ｃなどの化合物を、四酸化オスミウムまたは過マンガン酸カリウムなどの試薬を使用してジヒドロキシル化して、５ｄなどのジオール類を形成することができる。
【０１８８】
【化２８】
2019521100.tif 000063
【０１８９】
スキーム７に例示する通り、５ｂなどの化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはその他などのいくつかの水酸化物源を使用して、７ａなどの化合物に加水分解することができる。７ａなどの化合物を、適切に置換された複素環による芳香族求核置換に付して、７ｂなどの化合物を得ることができる。７ｂなどの化合物を、四酸化オスミウムまたは過マンガン酸カリウムなどの試薬を使用してジヒドロキシル化して、７ｃなどのジオール類を形成することができる。すべてのステップの化合物は、カラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的技術により精製することができる。必要であれば、７ｃのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で行って、単一ジアステレオマーを得ることができる。
【０１９０】
【化２９】
2019521100.tif 000064
【０１９１】
スキーム８に例示する通り、６ａなどの化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはその他などのいくつかの水酸化物源を使用して、８ａなどの化合物に加水分解することができる。８ａなどの化合物を、適切に置換された複素環による芳香族求核置換に付して、８ｂなどの化合物を得ることができる。８ｂなどの化合物を、四酸化オスミウムまたは過マンガン酸カリウムなどの試薬を使用してジヒドロキシル化して、８ｃなどのジオール類を形成することができる。すべてのステップの化合物は、カラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的技術により精製することができる。必要であれば、８ｃのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で行って、単一ジアステレオマーを得ることができる。
【０１９２】
（実施例１）
（スキームＡ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ａ−１２）の合成
（実施例２）
（スキームＡ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ａ−１３）の合成
【０１９３】
【化３０】
2019521100.tif 000065
【０１９４】
ステップ１：（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（Ａ−２）の合成
イソアミルアルコール（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンＡ−１（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１２、１１２（８）、ｐｐ４６４２〜４６８６）（１００ｇ、９１６ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１１８ｇ、１．０１ｍｏｌ）の薄黄色二相混合物に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％ＯｓＯ４（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、７６ｍＬ）を室温（１５℃）で添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を室温（１５℃）に冷却した。ＮａＨＳＯ３（１２ｇ）を添加し、室温（１５℃）で４５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製物（１５０ｇ）を暗色固体として得、これを、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ＝１０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−２（９０ｇ、６９％）を薄桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (br. s., 1H), 5.00 (dd, J=21.3,
22.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.93 - 1.67 (m,
2H)
【０１９５】
ステップ２：メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート−ＨＣｌ（Ａ−３）の合成
化合物Ａ−２（３３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中４Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に室温（１５℃）で添加した。懸濁液を室温（１５℃）で２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物をＤＣＭ中に懸濁させ、濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させて、Ａ−３（４５ｇ、９２％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 176; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 4.27 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.4
Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.97 (dt, J=5.0, 8.8 Hz, 1H),
2.49 (td, J=8.5, 13.8 Hz, 1H), 1.83 (td, J=9.2, 13.7 Hz, 1H)
【０１９６】
ステップ３：メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（Ａ−４）の合成
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物Ａ−３（４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）および２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（４０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４０．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を２時間撹拌還流した。混合物を真空中で約１００ｍＬに濃縮した。残留物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のＡ−４（６０ｇ、＞９９％）を赤色ガム状物として得、これを次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 312
【０１９７】
ステップ４：メチル（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキシレート（Ａ−５）の合成
２，２−ジメトキシプロパン（３００ｍＬ）およびアセトン（３００ｍＬ）中の粗化合物Ａ−４（６０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（１５℃）で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗物質を得、これを、０〜１００％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−５（４２ｇ、６２％）を黄色ガム状物として得、これは静置すると固化した。LCMS [M+1] 352; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.64 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H),
3.12 (ddd, J=5.3, 7.6, 10.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.33
(s, 3H)
【０１９８】
ステップ５：メチル（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキシレート（Ａ−６）の合成
乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のＡ−５（１５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．９７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液に、Ｚｎ（Ｍｅ）２の１Ｍ溶液（１７１ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で４回脱気した。黄色溶液を３時間加熱還流すると、これは暗色溶液に変化した。混合物を冷却ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物（１８ｇ）を黄色ガム状物として得た。粗物質を、０から１００％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−６（１３．５ｇ、９６％）を黄色ガム状物として得た。[α]20D
-21.57°(c= 8.4 mg/mL, メタノール).LCMS
[M+1] 332; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.74 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.65 (s, 3H),
3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s,
3H)
【０１９９】
ステップ６：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ａ−７）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＡ−６（１３ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２．８ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（１５℃）で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水層に、Ｈ３ＰＯ４（３．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ×５）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ａ−７（８．９ｇ、８４％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 318; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 6.59
(d, J=3.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 3.18 (ddd,
J=4.8, 7.8, 10.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
【０２００】
ステップ７：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（Ａ−８）の合成
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の粗製のＡ−７（７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（４．３０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１１．４ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）および５０％Ｔ３Ｐ（２８．１ｇ、２５．８ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。得られた赤色溶液を室温（１５℃）で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主ピークが所望の化合物であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ａ−８（７．３ｇ、９１．８％）を黄色ガム状物として得た。[α]20D
+27.30°(c= 2.82 mg/mL, メタノール);
LCMS [M+1] 361; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.91 (dd,
J=5.6, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (s,
3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
【０２０１】
ステップ８：１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オン（Ａ−９）の合成
ＴＨＦ（５．３９ｍＬ）中のＡ−８（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の薄黄色溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．１４４ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を氷浴中、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物Ａ−９（１１０ｍｇ、９７％）を黄色油状物として得、次のステップでそのまま使用した。
【０２０２】
ステップ９：（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（Ａ−１０）および（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（Ａ−１１）の合成
乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＡ−９（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、白色固体（１５０ｍｇ）を得、これをキラルＳＦＣにより分離して、Ａ−１０（６２ｍｇ、５６％）およびＡ−１１（６１ｍｇ、５５％）を得、そのまま使用した。
【０２０３】
ステップ１０：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ａ−１２）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ａ−１３）の合成
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＡ−１０（７４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の黄色懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温（１５℃）で２時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を、ｐＨ７〜８になるまで混合物中に（０℃）ゆっくりと添加した。分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ａ−１２（３４ｍｇ、５３％）を得る。LCMS [M+1] 278; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.37 (dd, J=5.8, 9.3 Hz, 1H), 4.17
(dd, J=2.9, 5.6 Hz, 1H), 3.81 (五重線, J=6.2 Hz, 1H), 2.71
(s, 3H), 2.31 (td, J=8.3, 12.7 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J=2.8, 5.9, 9.0 Hz, 1H),
1.84 (ddd, J=9.3, 10.9, 12.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H)
Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＡ−１１（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の黄色懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌し、次いで２０％Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。水相を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ａ−１３（４５ｍｇ、７０％）を得た。LCMS [M+1] 278; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 7.61 (d, J=3.53 Hz, 1
H), 6.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 5.03 - 5.12 (m, 1 H), 3.92 - 4.30 (dd, J=8.60,
5.95 Hz, 1 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.28 (dt, J=12.57, 8.27 Hz,
1 H), 2.06 (tt, J=8.71, 4.30 Hz, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.62
Hz, 3 H)
【０２０４】
実施例３〜１６は、スキームＡにおけるものと同様の化学反応を使用し、ステップ８に適切なグリニャール試薬を使用して調製した。
【０２０５】
【表１−１】
2019521100.tif 000066
【０２０６】
【表１−２】
2019521100.tif 000067
【０２０７】
【表１−３】
2019521100.tif 000068
【０２０８】
【表１−４】
2019521100.tif 000069
【０２０９】
【表１−５】
2019521100.tif 000070
【０２１０】
（３，４，５−トリフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（実施例１３および１４のための）の合成
【０２１１】
【化３１】
2019521100.tif 000071
マグネシウム（２６４ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、ヨウ素（５．０ｍｇ）と、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液とを添加した。混合物を６０℃に加熱し、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。反応物を２時間加熱し、溶液を室温に冷却し、次のステップで直接使用した。
【０２１２】
実施例１５および１６（スキームＢ）は、スキームＡにおけるものと同様の化学反応を使用し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにステップ８で２，６−ジメチルピリジンおよびｎＢｕＬｉを使用して調製した。
【０２１３】
【化３２】
2019521100.tif 000072
−７５℃の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２，６−ジメチルピリジン（１６８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、１．６Ｍ）を滴下添加し、温度を約−７０℃に維持した。得られた懸濁液を−７５℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＡ−８（２８２ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃で滴下添加した。得られた懸濁液を−７５℃で撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、Ｈ２Ｏを粗生成物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９ｍｇのＢ−１（収率５３％）を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 407.15.
【０２１４】
【表２】
2019521100.tif 000073
【０２１５】
（実施例１７）
（スキームＣ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｃ−２）
【０２１６】
【化３３】
2019521100.tif 000074
【０２１７】
ステップ１：１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）シクロプロパン−１−オール（Ｃ−１）の合成
乾燥ＴＨＦ（６．３２ｍＬ）中のＡ−６（１４０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の薄黄色溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１６８ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．８４５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を室温（１３℃）で添加した。添加後、混合物を１３℃で１０分間撹拌した。混合物を氷浴中、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残留物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０〜１００％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−１（９０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 330; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.55 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (dd, J=3.3, 6.3 Hz, 1H), 4.86
(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (d, J=3.0 Hz, 1H),
1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (d, J=3.8 Hz, 1H), 0.93 (d, 1H), 0.88 - 0.78
(m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 1H)
【０２１８】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｃ−２）の合成
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＣ−１（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温（１３℃）で１．５時間撹拌した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｃ−２（５０ｍｇ、８８％）を固体として得た。LCMS [M+1] 290; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.8 Hz,
1H), 4.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.19 (td, J=6.3, 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H),
2.63 (s, 3H), 2.19 (td, J=8.5, 12.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (dt,
J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m,
1H)
【０２１９】
（実施例１８）
（スキームＤ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｄ−２）
【０２２０】
【化３４】
2019521100.tif 000075
【０２２１】
ステップ１：２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパン−２−オール（Ｄ−１）の合成
乾燥ＴＨＦ（６．７７ｍＬ）中のＡ−６（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の薄黄色溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．９０５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温（１３℃）で添加した。添加後、混合物を１３℃で１０分間撹拌した。混合物を氷浴中、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物（１６０ｍｇ）を黄色油状物として得、これを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０〜１００％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｄ−１（１２０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 332; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.26 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J=6.0, 8.3, 10.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m,
1H), 4.84 (dd, J=5.3, 7.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 -
2.21 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s,
3H)
【０２２２】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｄ−２）の合成
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＤ−１（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温（１３℃）で１．５時間撹拌した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｄ−２（７０ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 292; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.92 (dt, J=7.3, 10.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=7.0 Hz, 1H),
4.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.08 (td, J=6.7, 9.7 Hz, 1H), 3.92 (t,
J=6.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.03 (td, J=7.8, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (dt, J=2.3,
9.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)
【０２２３】
（実施例１９）
（スキームＥ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｅ−３）
（実施例２０）
（スキームＥ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｅ−４）
【０２２４】
【化３５】
2019521100.tif 000076
【０２２５】
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（Ｅ−１）の合成
（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを使用し、スキームＡにおけるステップ８と同様の手順に従って、Ｅ−１（２４０ｍｇ、９５％）を得た。LCMS [M+1] 395.80. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (s, 1
H) 8.12 (dd, J=8.86, 5.44 Hz, 2 H) 7.34 (dd, J=8.56, 5.50 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22
(m, 2 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 2 H)
3.71 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 4 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 1.68 (s, 3 H) 1.33
(s, 3 H)
【０２２６】
ステップ２：１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オール（Ｅ−２）の合成
５０℃の乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ、ｃ＝０．１０６Ｍ）中のＥ−１（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（９９．５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、０．２７８ｍＬ、３．０Ｍ）を添加し、得られた溶液を５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を標準ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）にゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、７０ｍｇのＥ−２を無色油状物として得た。LCMS [M+1] 411.80.
【０２２７】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｅ−３）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｅ−４）の合成
スキームＡにおけるステップ１０と同様の手順に従い、その後、キラルＳＦＣにより分離して、Ｅ−３（１９ｍｇ、３１％）を得た。LCMS [M+1] 371.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 7.61 (d, J=3.74 Hz, 1 H)
7.54 (dd, J=8.58, 5.72 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=3.52 Hz, 1
H) 5.26 (s, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 4.70 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.17 (d, J=3.30
Hz, 1 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 3.54 (br. s., 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.39 (t, J=8.91
Hz, 1 H) 2.19 (dt, J=12.54, 8.58 Hz, 1 H) 1.95 (td, J=11.83, 8.91 Hz, 1 H) 1.35
(s, 3 H)
およびＥ−４（１２ｍｇ、１９％）を得た。LCMS [M+1] 371.90.
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.59 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H)
7.02 - 7.10 (m, 2 H) 6.65 (dd, J=3.52, 1.54 Hz, 1 H) 5.24 (s, 1 H) 4.78 - 4.88
(m, 2 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 3 H) 2.35
(t, J=9.35 Hz, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H)
【０２２８】
（実施例２１）
（スキームＦ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｆ−３異性体Ａ）
（実施例２２）
（スキームＦ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｆ−４異性体Ｂ）
【０２２９】
【化３６】
2019521100.tif 000077
【０２３０】
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（Ｆ−１）の合成
スキームＡにおけるステップ８と同様の手順に従って、Ｆ−１（１１０ｍｇ、９９％）を得た。LCMS [M+1] 398.15.
【０２３１】
ステップ２：７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｆ−２）の合成
５ｍＬのＤＣＭ中のＦ−１（１１０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を標準ＮａＨＣＯ３でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製のＦ−２を得、これを次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 400.10.
【０２３２】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
スキームＡにおけるステップ１０と同様の手順に従い、その後、キラルＳＦＣにより分離して、
Ｆ−３異性体Ａ（７．７ｍｇ、７．８％、２ステップ）を得た。
LCMS [M+1] 360.10. 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.49
(m, 1 H) 1.91 (dt, J=12.87, 8.64 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.39, 8.58 Hz, 1 H) 2.62
(s, 3 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.36 - 4.48 (m, 1 H) 4.91 - 5.02 (m, 3 H) 5.59 (dd,
J=1.00 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.58 Hz, 2 H) 7.45 - 7.56
(m, 2 H) 7.65 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H)
およびＦ−４異性体Ｂ（１．３ｍｇ、１．３％、２ステップ）を得た。
LCMS [M+1] 360.15. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.94
(m, 1 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.83 (q, J=4.40 Hz, 1 H) 4.24 -
4.35 (m, 1 H) 4.80 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.89 - 5.04 (m, 2 H) 5.72 - 5.83 (m, 1
H) 6.71 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.13, 5.81 Hz, 2
H) 7.66 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
【０２３３】
（実施例２３）
（スキームＧ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｇ−７）
（実施例２４）
（スキームＧ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｇ−９）
【０２３４】
【化３７】
2019521100.tif 000078
【０２３５】
ステップ１：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｇ−１）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＡ−５（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４０．６ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（２５℃）で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のＧ−１（２００ｍｇ）を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 338; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.03 - 2.93
(m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
【０２３６】
ステップ２：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（Ｇ−２）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗製のＧ−１（２００ｍｇ、４６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および５０％Ｔ３Ｐ（４５８ｍｇ、０．４２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。得られた赤色溶液を室温（１５℃）で２０時間撹拌した。反応混合物中に若干の固体が形成された。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｇ−２（２ステップで１５０ｍｇ、８２％）を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 381; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=5.1, 7.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.0, 7.0 Hz,
1H), 4.92 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.25 (s,
3H), 2.70 - 2.42 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
【０２３７】
ステップ３：（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（Ｇ−３）の合成
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ−２（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（３．１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のＧ−３（２５０ｍｇ、＞９９％）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 450
【０２３８】
ステップ４：（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｇ−４）および（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｇ−５）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製のＧ−３（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで０から６０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ−４（３０ｍｇ、１７％）およびＧ−５（５０ｍｇ、２８％）を薄黄色固体として得た。
G-4: LCMS [M+1] 452
G-5: LCMS [M+1]
452
【０２３９】
ステップ５：（Ｓ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（Ｇ−６）の合成
ジオキサン／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＧ−４（３０ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、１２０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗製のＧ−６（５０ｍｇ、＞１００％）を黄色固体として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 433
【０２４０】
ステップ６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｇ−７）の合成
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＧ−６（３０ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（２５℃）で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、主ピークが所望の化合物であることを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｇ−７（１０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 393; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H),
7.35 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.55 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m,
2H), 4.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.91 (q, J=4.9 Hz, 1H), 2.21
(td, J=4.3, 8.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 2H)
【０２４１】
Ｇ−７をＧ−４から調製したのと同様の方法で、化合物Ｇ−９を白色固体としてＧ−５から調製した（１０ｍｇ、３７％）。
G-9: LCMS [M+1] 393; 1H NMR (40
0MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.02 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.6, 10.7 Hz, 1H), 7.30 -
7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1H),
5.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.51 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.23 (d, J=8.5 Hz,
1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)
【０２４２】
（実施例２５）
（スキームＨ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｈ−５）
（実施例２６）
（スキームＨ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｈ−６）
【０２４３】
【化３８】
2019521100.tif 000079
【０２４４】
ステップ１：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（Ｈ−１）の合成
２０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中のＧ−２（スキームＧ）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５５８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気中、７０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、水性物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。
上記褐色油状物に、２，２−ジメトキシプロパン（１０９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ、０．３Ｍ）およびトルエンスルホン酸一水和物（５９９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、黄褐色懸濁液を室温で１５分間激しく撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、揮発物を真空中で慎重に除去し、得られた褐色水溶液をＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで抽出し、有機物を合わせ、濃縮し、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇのＨ−１（収率２４％）を無色ガム状物として得た。
LCMS [M+1] 398.80. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.25 - 5.36 (m, 1 H)
5.01 (dd, J=7.03, 4.95 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=6.97, 5.50 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H)
3.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.38 - 2.52 (m, 1
H) 1.61 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H)
【０２４５】
ステップ２：（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（Ｈ−２）の合成
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドおよびＨ−１を使用し、スキームＡにおけるステップ８と同様の手順に従って、Ｈ−２（１００ｍｇ、９２％）を得た。
LCMS [M+1] 433.70. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 5.25 -
5.37 (m, 1 H) 4.98 (dd, J=6.91, 4.58 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 1 H) 4.03 (ddd,
J=10.30, 7.79, 4.52 Hz, 1 H) 2.58 - 2.76 (m, 2 H) 1.67 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H)
【０２４６】
ステップ３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（Ｈ−３）の合成
スキームＧにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｈ−２をＨ−３（８８ｍｇ、８８％）に還元した。
LCMS [M+1] 435.70.
【０２４７】
ステップ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（Ｈ−４）の合成
スキームＧにおけるステップ５と同様の手順に従って、Ｈ−３を次のステップのための粗製物としてＨ−４に転換した。
LCMS [M+1] 417.80.
【０２４８】
ステップ５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｈ−５）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｈ−６）の合成
スキームＧにおけるステップ６と同様の手順に従い、その後のキラルＳＦＣにより精製して、Ｈ−４を脱保護し、異性体をＨ−５およびＨ−６（２６．５ｍｇ、３５％）に分離した。
H-5: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01
(s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.36, 5.72 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 1 H)
6.85 (br. s., 1 H) 5.52 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.87 (q, J=9.68 Hz, 1 H) 4.77 (d,
J=6.82 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=7.04, 4.62 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.16
(dt, J=9.63, 5.97 Hz, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 1.86 (dt,
J=13.04, 8.78 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=12.98, 10.56, 8.14 Hz, 1 H)
H-6: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01
(s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.47, 5.61 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.12 (t,
J=8.80 Hz, 1H) 6.87 (br. s., 1 H) 5.51 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 4.82 - 4.88 (m, 1 H)
4.79 - 4.82 (m, 1 H) 4.76 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.10
(dt, J=8.36, 6.05 Hz, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 2.17 (tt, J=8.64, 4.46 Hz, 1 H)
1.79 (dt, J=13.09, 8.53 Hz, 1 H) 1.68 (dt, J=12.93, 9.60 Hz, 1 H)
【０２４９】
（実施例２７）
（スキームＩ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｉ−１２）
（実施例２８）
（スキームＩ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｉ−１３）
【０２５０】
【化３９】
2019521100.tif 000080
【０２５１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−４，７−メタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２）の合成
ＴＨＦ（５４．６ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）中の（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４，７−メタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６（３ａＨ）−オンＩ−１（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１２、１１２（８）、ｐｐ４６４２〜４６８６）（５０００ｍｇ、２７．２９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（７．１５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．３１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、４．５６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３３３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して黄褐色固体を得、これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．９ｇのＩ−２（収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 228. 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.60 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H),
2.90 (s, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s,
3H), 1.37 (s, 3H).
【０２５２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバメート（Ｉ−３）の合成
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（１０．０ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）中のＩ−２（１．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（９９７ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を氷浴で１０分間撹拌し、氷浴中で冷却しながら５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５０ｍＬの標準ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．１５ｇのＩ−３（収率９３％）を白色固体として得た。
LCMS [M+1-Boc] 298. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H)
4.77 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.18 (br. s., 1 H) 3.87 (d,
J=8.68 Hz, 1 H) 2.53 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 1.55 (s, 3
H) 1.45 (s, 9 H) 1.31 (s, 3 H)
【０２５３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバメート（Ｉ−４）の合成
ＥｔＯＨ（５７．０ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）中のＩ−３（４５３１ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２１６０ｍｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を、標準ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１２０ｍｇのＩ−４（収率９０％）を白色固体として得た。LCMS [M+1-Boc] 300.
【０２５４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバメート（Ｉ−５）の合成
ＤＭＦ（５３．８ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）中のＩ−４（４３００ｍｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２２００ｍｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４８７０ｍｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＴＢＳＣＩ（１６２０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．２７ｇのＩ−５（収率８７％）を無色油状物として得、これは真空で固化した。LCMS [M+1-Boc] 414.
【０２５５】
ステップ５：（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（Ｉ−６）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｉ−７）の混合物の合成
ＴＦＡ（５．０ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）中のＩ−５（１２５０ｍｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）を、室温で１０〜１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに添加し、ｐＨ約７になるまで標準ＮａＨＣＯ３で中和し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１ｇ（収率９９％）を２つの化合物Ｉ−６およびＩ−７の混合物としての薄黄色油状物として得た。
【０２５６】
ステップ６：Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−８）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｉ−９）の混合物の合成
４ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液中の上記化合物Ｉ−６およびＩ−７（１５４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８５．８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６．３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、０．１２３ｍＬ）を添加し、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層をＨ２Ｏで３回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５．３ｍｇ（収率１９％）の２つの化合物Ｉ−８およびＩ−９の混合物を褐色油状物として得た。
【０２５７】
ステップ７：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｉ−１０）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｉ−１１）の混合物の合成
１ｍＬのＴＨＦ中の上記化合物Ｉ−８およびＩ−９の混合物（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（３９．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下添加し、室温で０．５時間撹拌し、濃縮し、次のステップに粗製のまま使用した。
【０２５８】
ステップ８：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｉ−１２）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｉ−１３）の合成
上記化合物Ｉ−１０およびＩ−１１の混合物（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、粗油状物を得、これをＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×２）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、混合物を超臨界ＣＯ２流体クロマトグラフィーにより分離して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオールＩ−１２（５．８８ｍｇ、１５％）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオールＩ−１３（５．７２ｍｇ、１５％）を得た。
I-12: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 -
1.12 (m, 1 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.88 (q, J=6.83 Hz, 1
H) 3.77 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.47 (d,
J=5.98 Hz, 1 H) 6.53 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.25 -
7.36 (m, 3 H) 7.99 (br. s., 1 H)
I-13: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 -
1.40 (m, 1 H) 1.81 (dt, J=12.55, 8.07 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.88 (q,
J=6.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 (br. s., 1 H) 4.18 - 4.31 (m, 1 H)
4.73 (br. s., 1 H) 6.55 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.14 (br. s., 1 H)
7.24 - 7.41 (m, 3 H) 8.00 (br. s., 1 H)
【０２５９】
実施例２９および３０は、スキームＩにおけるものと同様の化学反応を使用し、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりにステップ６で４−クロロキナゾリン−８−カルボニトリルを使用して調製した。
【０２６０】
【表３−１】
2019521100.tif 000081
【０２６１】
【表３−２】
2019521100.tif 000082
【０２６２】
（実施例３１）
（スキームＪ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−［メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｊ−５）
（実施例３２）
（スキームＪ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３；４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−［メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｊ−５）
【０２６３】
【化４０】
2019521100.tif 000083
【０２６４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（メチル）カルバメート（Ｊ−１）の合成
水素化ナトリウム（３０４ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．１Ｍ）中のＩ−５（１３００ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加し、５分後、ヨードメタン（１０８０ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２９０ｍｇのＪ−１（収率９６％）を無色油状物として得た。LCMS [M+1-Boc] 428.1.
【０２６５】
ステップ２：（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（Ｊ−２）の合成
ＴＦＡ（５．０ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中のＪ−１（９６７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、室温で１０〜１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび標準ＮａＨＣＯ３に添加してｐＨ約７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色油状物を得た。
上記油状物をアセトンジメチルアセタール（１０ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）に溶解し、トルエン−４−スルホン酸（３４９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を標準ＮａＨＣＯ３に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．７８ｇのＪ−２（収率９９％）を薄黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 428.15.
【０２６６】
ステップ３：Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（Ｊ−３）の合成
ｎ−ブタノール（２．０ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）中のＪ−２（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、４−クロロピリミジン（６４．３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、０．１５５ｍＬ）の混合物を、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、Ｈ２Ｏで３回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６４ｍｇのＪ−３（収率２７％）を褐色油状物として得た。LCMS [M+1] 506.20.
【０２６７】
ステップ４：（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｊ−４）の合成
スキームＩにおけるステップ７と同様の手順に従って、Ｊ−３を脱保護して、Ｊ−４を次のステップのための粗製物として得た。LCMS [M+1] 392.15.
【０２６８】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−［メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｊ−５）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３；４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−［メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｊ−６）の合成
スキームＩにおけるステップ８と同様の手順に従って、Ｊ−４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱保護して、Ｊ−５（１９．７３ｍｇ、４４％）およびＪ−６（３．１４ｍｇ、７％）を得た。
J-5: LCMS [M+1] 351.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 -
1.31 (m, 1 H) 1.63 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.90 (br. s., 3 H)
3.73 - 3.82 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=9.35, 5.17 Hz, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.49
(d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 6.57 - 6.69 (m, 1 H)
7.21 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 8.02 - 8.14 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
J-6: LCMS [M+1] 351.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42
(br. s., 2 H) 2.10 (br. s., 1 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.86 -
3.97 (m, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 5.58
(br. s., 1 H) 6.63 (br. s., 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 8.09
(br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
【０２６９】
実施例３３〜３６は、スキームＪにおけるものと同様の化学反応に従い、列挙したクロロピリミジンをステップ３で使用して調製した。
【０２７０】
【表４−１】
2019521100.tif 000084
【０２７１】
【表４−２】
2019521100.tif 000085
【０２７２】
【表４−３】
2019521100.tif 000086
【０２７３】
【表４−４】
2019521100.tif 000087
【０２７４】
（実施例３７）
（スキームＫ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）（メチル）アミノ］−５−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｋ−４）
（実施例３８）
（スキームＫ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）（メチル）アミノ］−５−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｋ−５）
【０２７５】
【化４１】
2019521100.tif 000088
【０２７６】
ステップ１：Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｋ−１）の合成
２，４−ジクロロ−［１，３，５］トリアジンをＪ−２と共に使用し、スキームＪにおけるステップ３と同様の手順に従って、Ｋ−１（２６７ｍｇ、５８％）を生成した。
【０２７７】
ステップ２：Ｎ２−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（Ｋ−２）の合成
スキームＧにおけるステップ５と同様の手順に従って、Ｋ−１をＫ−２（８６ｍｇ、８１％）に変換した。LCMS [M+1] 522.
【０２７８】
ステップ３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｋ−３）の合成
スキームＪにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｋ−２をＴＢＡＦで脱保護して、Ｋ−３を次のステップのための粗製物として得た。
【０２７９】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）（メチル）アミノ］−５−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｋ−４）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）（メチル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｋ−５）の合成
スキームＪにおけるステップ５と同様の手順に従い、その後、キラルＳＦＣで分離して、Ｋ−３をＫ−４（１２ｍｇ、２０％）およびＫ−５（４８ｍｇ、８０％）に変換した。
K-4: LCMS [M+1] 367.90. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 -
1.23 (m, 1 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H) 2.08 (br. s., 1 H) 2.96 (d, J=9.78 Hz, 3 H)
3.78 (br. s., 1 H) 3.87 (br. s., 1 H) 4.48 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.94 (br. s., 1
H) 5.55 (br. s., 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.08 (br. s, 2 H) 7.21 (br. s, 1 H) 7.30 -
7.45 (m, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H)
K-5: LCMS [M+1] 367.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 -
1.45 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 1 H) 2.93 (m, 3 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.90 (br. s.,
1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.86 (d, J=15.03 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.25 -
7.35 (m, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.30 (br. s., 2 H)
【０２８０】
実施例３９〜４２は、スキームＫにおけるものと同様の化学反応に従い、列挙した２，４−ジクロロピリミジン（実施例３９および４０）または２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（実施例４１および４２）をステップ１で使用して調製した。
【０２８１】
【表５−１】
2019521100.tif 000089
【０２８２】
【表５−２】
2019521100.tif 000090
【０２８３】
【表５−３】
2019521100.tif 000091
【０２８４】
【表５−４】
2019521100.tif 000092
【０２８５】
（実施例４３）
（スキームＬ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−５−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｌ−４）
（実施例４４）
（スキームＬ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−５−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｌ−５）
【０２８６】
【化４２】
2019521100.tif 000093
【０２８７】
ステップ１：Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（Ｌ−１）の合成
スキームＫにおけるステップ１と同様の手順に従って、Ｊ−２をｎ−ブタノールおよびＤＩＰＥＡ中の４，６−ジクロロピリミジンで処理して、Ｌ−１（１８８ｍｇ、６０％）を得た。LCMS [M+1] 540.20.
【０２８８】
ステップ２：Ｎ４−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−４，６−ジアミン（Ｌ−２）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ、ｃ＝０．０３５Ｍ）中のＬ−１（１８８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２−フェニルフェニル）ホスファン（３３．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、蓋をし、窒素でパージし、次いでＬＨＭＤＳ（１５３ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、０．９０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、７５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、８０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇのＬ−２（収率９９％）を薄黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 521.30.
【０２８９】
ステップ３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（６−アミノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｌ−３）の合成
スキームＫにおけるステップ３と同様の手順に従って、Ｌ−２をＴＢＡＦで処理して、Ｌ−３を次のステップのための粗製物として得た。LCMS [M+1] 407.20.
【０２９０】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−５−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｌ−４）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−５−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｌ−５）の合成
スキームＫにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｌ−３を水中ＴＦＡで処理した。後処理、およびキラルＳＦＣによる精製後に、Ｌ−４（３１ｍｇ、２５％）およびＬ−５（１１ｍｇ、９％）を単離した。
L-4: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 -
1.26 (m, 1 H) 1.55 (dt, J=12.60, 8.56 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 2.77 (s, 2
H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 (t,
J=5.28 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H)
6.03 (br. s., 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H)
L-5: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 -
1.42 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.78 (br. s., 3 H) 3.74 (br. s., 1 H) 3.86
(d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 4.72 (br. s., 1
H) 5.47 (s, 1 H) 5.56 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H)
7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H)
【０２９１】
（実施例４６）
（スキームＭ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−［メチル（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｍ−４）
（実施例４７）
（スキームＭ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−［メチル（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｍ−５）
【０２９２】
【化４３】
2019521100.tif 000094
【０２９３】
ステップ１：Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｍ−１）の合成
ＤＭＡ（５ｍＬ、０．１６Ｍ）中のＪ−２（３６０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（１５２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．２７９ｍＬ）の反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに添加し、Ｈ２Ｏで３回、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６７ｍｇのＭ−１（収率５８．６％）を無色油状物として得た。LCMS [M+1] 541.
【０２９４】
ステップ２：Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ，４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｍ−２）の合成
Ｍ−２（１７６ｍｇ、９９％）を、スキームＡにおけるステップ５と同様の手順に従ってＭ−１から作製した。LCMS [M+1] 521.
【０２９５】
ステップ３：（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（メチル（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｍ−３）の合成
スキームＫにおけるステップ３と同様の手順に従って、Ｍ−２をＴＢＡＦで処理して、Ｍ−３を次のステップのための粗製物として得た。LCMS [M+1] 407.
【０２９６】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（メチル（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｍ−４）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（メチル（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｍ−５）の合成
スキームＫにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｍ−３を水中ＴＦＡで処理した。その後の後処理、およびキラルＳＦＣによる精製後に、Ｍ−４（７８．９７ｍｇ、６４％）およびＭ−５（２４．４８ｍｇ、２０％）を単離した。
M-4: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 -
1.34 (m, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 2.13 (br. s., 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 3 H) 3.00
(s, 3 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.33 (d, J=15.89 Hz, 1 H) 4.48
(br. s., 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 5.56 (d, J=4.40 Hz, 1 H)
7.22 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 8.39 (d, J=14.67 Hz, 1 H)
M-5: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 -
1.48 (m, 2 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.27 (d, J=23.74 Hz, 3 H) 2.98 (d, J=4.10 Hz,
3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.90 (m, 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 4.93 (t, J=9.99 Hz, 1
H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.31 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=33.65 Hz, 1 H)
【０２９７】
（実施例４８）
（スキームＮ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｎ−５）
（実施例４９）
（スキームＮ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｎ−６）
【０２９８】
【化４４】
2019521100.tif 000095
【０２９９】
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｎ−１）の合成
ＴＦＡ（３ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）中のＩ−５（６１６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、室温で１０〜１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに添加し、標準ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に中和し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４６０ｍｇのＮ−１（収率１００％）を白色固体として得、次のステップに使用した。LCMS [M+1] 300.15.
【０３００】
ステップ２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（２−アミノ−６−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｎ−２）の合成
１０ｍＬのｎＢｕＯＨ中のＮ−１（２１４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内、１３５℃で４０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、生成物を、５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇのＮ−２（収率５１％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 543.20.
【０３０１】
ステップ３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｎ−３）の合成
Ｎ−２（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ、ｃ＝０．０２５Ｍ）に添加し、溶液を１００℃で１時間加熱した。揮発物を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、標準ＮａＨＣＯ３で中和し、層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇのＮ−３（収率６０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+1] 451.10.
【０３０２】
ステップ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｎ−４）の合成
スキームＡにおけるステップ５と同様の手順に従って、Ｎ−３をＮ−４（６９ｍｇ、８５％）に変換した。LCMS [M+1] 431.15.
【０３０３】
ステップ５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｎ−５）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｎ−６）の合成
スキームＫにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｎ−４を水中ＴＦＡで処理した。その後の後処理、およびキラルＳＦＣによる精製後に、Ｎ−５（１４．６ｍｇ、２３％）およびＮ−６（６．６ｍｇ、１１％）を単離した。
N-5: LCMS [M+1] 390.85. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 -
7.40 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.07 (d, J=3.74 Hz, 1 H)
6.38 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 5.74 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=6.60
Hz, 1 H) 4.71 - 4.79 (m, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 2 H) 4.15 - 4.21 (m, 1 H) 3.90
(br. s., 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.18 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.44
(d, J=10.34 Hz, 1 H)
N-6: LCMS [M+1] 390.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 -
7.36 (m, 2 H) 7.16 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=3.30 Hz, 1
H) 5.89 (s, 2 H) 5.76 (br. s., 1 H) 4.86 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=4.62
Hz, 1 H) 4.73 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.12 (m, 1 H) 3.83
- 3.86 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.16 (dt, J=8.53, 4.21 Hz, 1 H) 1.76 (dt,
J=12.98, 8.47 Hz, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H)
【０３０４】
（実施例５０）
（スキームＯ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−アミノ−１−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｏ−５）
（実施例５１）
（スキームＯ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｏ−６）
（実施例５２）
（スキームＯ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｏ−７）
【０３０５】
【化４５】
2019521100.tif 000096
【０３０６】
ステップ１：２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（Ｏ−１）の合成
密封可能な管中のＥ−１（１７５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２．１２ｍｇ、０．００６６４ｍｍｏｌ）の混合物に、無水の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、続いてトリメチルシリルシアニド（０．２５ｍＬ）を窒素下で添加した。反応物を密封し、５０℃で２日間加熱した。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ＤＡＳＴ（７８．５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、０．５Ｎ  ＨＣｌ、標準ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇのＯ−１（収率４３％）を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 425.10.
【０３０７】
ステップ２：２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｏ−２）および２−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｏ−３）の合成
Ｏ−１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１１８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ４（３２．８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を標準ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取ＴＬＣプレートにより精製して、２０ｍｇのＯ−２（収率２８％）を黄色油状物（LCMS [M+1] 429.10）として、２２ｍｇのＯ−３（収率３２％）を黄色油状物（LCMS
[M+1] 411.20）として得た。
【０３０８】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−アミノ−１−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｏ−４）の合成
スキームＫにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｏ−２を水中ＴＦＡで処理した。その後の後処理、およびＳＦＣによる精製後に、Ｏ−４（１．２ｍｇ、６．６％）を単離した。
LCMS [M+1] 388.90. 1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.81 (s, 3 H) 2.54 - 2.73 (m, 4 H) 4.17
(br. s., 1 H) 4.76 - 4.94 (m, 2 H) 6.59 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.68 Hz,
2 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 8.46 (s, 1 H)
【０３０９】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｏ−５）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｏ−６）の合成
スキームＫにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｏ−３を水中ＴＦＡで処理した。その後の後処理、およびキラルＳＦＣによる精製後に、Ｏ−５（５．４ｍｇ、２７％）およびＯ−６（３．７ｍｇ、１９％）を単離した。
O-5: LCMS [M+1] 370.90. 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.42 - 1.57 (m, 1 H) 1.65 - 1.79 (m, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H)
2.49 - 2.68 (m, 3 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.31 (d, J=13.20
Hz, 1 H) 4.02 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=6.79 Hz, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H)
6.56 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.38 Hz, 2 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.31 (d,
J=2.93 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)
O-6: LCMS [M+1] 370.90. 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.78 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.26 - 2.40 (m, 2 H) 2.53 - 2.67 (m, 4
H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 3.24 - 3.25 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 4.19 - 4.32
(m, 1 H) 4.82 - 4.89 (m, 1 H) 6.60 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.68 Hz, 2 H)
7.27 - 7.40 (m, 3 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H)
【０３１０】
（実施例５３）
（スキームＰ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｐ−８）
（実施例５４）
（スキームＰ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｐ−９）
【０３１１】
【化４６】
2019521100.tif 000097
【０３１２】
ステップ１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｐ−１）の合成
密封フラスコ内の４０ｍＬの無水エタノール中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（４１６０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０、６６５、１９６７）（５０００ｍｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（７６３０ｍｇ、７５．４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過し、母液を濃縮して、Ｐ−１を褐色スラリーとして得、これを次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 375.80.
【０３１３】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｐ−２）の合成
３０ｍＬのジオキサン中のＰ−１（７０８８ｍｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ７に中和し、揮発物を真空中で除去して、Ｐ−２を褐色スラリーとして得、これを次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 283.85.
【０３１４】
ステップ３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｐ−３）の合成
Ｐ−２（５３５０ｍｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（５０ｍＬ、ｃ＝０．３８Ｍ）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１７０ｍｇ、３７．７ｍｍｏｌ）で処理し、黄褐色懸濁液をｐＨ４〜５に調整し、室温で１５分間激しく撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。揮発物を真空中で慎重に除去し、得られた褐色水溶液を２０％イソプロパノール／ＤＣＭで抽出し、有機物を合わせ、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．４ｇのＰ−３を黄色ガム状物（全収率７２％）として得た。
LCMS [M+1] 324.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.33 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.67 Hz, 1 H)
4.94 - 5.06 (m, 2 H) 4.72 (dd, J=6.66, 4.46 Hz, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.78
- 3.85 (m, 1 H) 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.09 (br. s., 1 H)
1.55 - 1.64 (m, 3 H) 1.33 (s, 3 H)
【０３１５】
ステップ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｐ−４）の合成
スキームＡにおけるステップ５と同様の手順に従って、Ｐ−３をＰ−４（９３０ｍｇ、８８％）に変換した。
LCMS [M+1] 304.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.21 - 2.34 (m, 2 H) 2.38 - 2.47
(m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.80 (br. s., 1 H) 4.65 (dd, J=6.66,
4.10 Hz, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 2 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 8.71
(s, 1 H)
【０３１６】
ステップ５：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド（Ｐ−５）の合成
ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１１０ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド（２２．５ｍＬ、ｃ＝０．１８Ｍ）中のＰ−４（１２３０ｍｇ、４．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ピリジン（６４１ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏで３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｐ−５（９５０ｍｇ）を褐色油状物（収率７８％）として得た。
LCMS [M+1] 302.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.58 - 2.69
(m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.13 (td, J=8.68, 4.28 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=6.60, 4.16
Hz, 1 H) 5.04 (td, J=8.04, 4.34 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.42, 4.22 Hz, 1 H) 6.66
(d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 8.73 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H)
【０３１７】
ステップ６：５−クロロ−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（Ｐ−６）の合成
−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２９．９ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）中の５−クロロ−２−ヨードベンゾニトリル（１５７０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０８０ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、５．７４ｍＬ、１．３Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＰ−５（９００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を氷浴に移し、室温まで加温し、終夜撹拌した。次いで、反応物を標準ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−６（７００ｍｇ）を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 439.10.
【０３１８】
ステップ７：（２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｐ−７）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ、ｃ＝０．０９Ｍ）中のＰ−６（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（５４５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１８１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで標準ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水性物を固体ＮａＣｌで飽和させ、２０％イソプロピルアルコール／ＤＣＭで複数回抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇのＰ−７を無色油状物（１３％、２ステップ）として得た。LCMS [M+1] 443.10.
【０３１９】
ステップ８：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｐ−８）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｐ−９）の合成
スキームＫにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｐ−７を水中ＴＦＡで処理した。その後の後処理、およびキラルＳＦＣによる精製後に、Ｐ−８（５．５ｍｇ、収率１２％）およびＰ−９（０．２ｍｇ、収率０．４％）を単離した。LCMS [M+1] 403.00.
【０３２０】
（実施例５５）
（スキームＱ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｑ−４）
【０３２１】
【化４７】
2019521100.tif 000098
【０３２２】
ステップ１：７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ヨードメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｑ−１）の合成
塩化メチレン（８．２４ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）中のトリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（５０２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２ｍＬの塩化メチレン中のＰ−４（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇのＱ−１を黄色油状物（収率２５％）として得た。
LCMS [M+1] 414.00. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.40 (dd,
J=11.55, 5.93 Hz, 1 H) 2.59 (dt, J=12.29, 6.08 Hz, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.41 (dd,
J=10.03, 6.72 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=10.09, 4.83 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=6.11 Hz, 1
H) 5.02 - 5.13 (m, 2 H) 6.64 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.79
(s, 1 H)
【０３２３】
ステップ２：５−クロロ−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（Ｑ−２）の合成
乾燥脱気ＤＭＦ（８．１１ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中の亜鉛（３１８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１５ｕＬ）を窒素下で添加した。溶液からガスが発生し始めて亜鉛の活性化を示すまで約３０秒間、混合物をヒートガンで加熱した。混合物を室温に冷却した。ＴＭＳＣｌ（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２３ｕＬ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌し、続いて乾燥脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＱ−１（３３５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で５分間加熱し、次いで室温で３０分間撹拌した。亜鉛固体を沈降させた後、反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過して、１ｍＬの乾燥脱気ＤＭＦ中の５−クロロ−２−ヨードベンゾニトリル（２１４ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．２ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４９．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物に入れた。反応混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５ｍｇのＱ−２（収率７．３％）を得た。
LCMS [M+1] 423.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 2.21 - 2.38 (m, 2 H) 2.48 - 2.60
(m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=14.18, 6.72 Hz, 1 H)
4.62 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 5.04 (dd, J=7.09, 5.38 Hz, 1 H)
6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.52
(dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
【０３２４】
ステップ３：（５−クロロ−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）フェニル）メタンアミン（Ｑ−３）の合成
スキームＰにおけるステップ７と同様の手順に従って、Ｑ−２を次のステップのための粗製物としてＱ−３に還元した。LCMS [M+1] 427.10.
【０３２５】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｑ−４）の合成
スキームＫにおけるステップ４と同様の手順に従って、Ｑ−３を水中ＴＦＡで処理した。その後の後処理、およびキラルＳＦＣによる精製後に、Ｑ−４（９．５ｍｇ、３５％）を単離した。
Q-4: LCMS [M+1] 386.85. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 -
1.56 (m, 1 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 5 H) 2.91
(dd, J=14.09, 5.72 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.23 Hz, 1 H) 4.84
(q, J=8.37 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.41 (br. s.,
1 H) 7.62 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
【０３２６】
（実施例５６）
（スキームＲ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｒ−７）
（実施例５７）
（スキームＲ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｒ−８）
【０３２７】
【化４８】
2019521100.tif 000099
【０３２８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｒ−２）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｒ−１）（１１００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．７６ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン（６０２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間パージした。得られた黄色懸濁液を密封管内、１１０℃で４８時間撹拌した。反応物を石油エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０から２０％の石油エーテル中ＥｔＯＡＣで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２（１２００ｍｇ、９４．８％）を薄黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1-tBu] 304; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39
(m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.62 (t,
J=5.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０３２９】
ステップ２：（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ボロン酸（Ｒ−３）の合成
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＲ−２（２５０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２６２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．４１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。混合物を−６０  ０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、０から１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−３（１８０ｍｇ、９３％）を薄黄色ガム状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０３３０】
ステップ３：Ｓ−（ｐ−トリル）（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボチオエート（Ｒ−４）の合成
ＴＨＦ中の化合物Ａ−７（２７０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）に、４−メチルベンゼンチオール（２１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１．０８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。混合物を室温５〜１０℃で２日間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、次いで０から１００％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４（３２０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 424
【０３３１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｒ−５）の合成
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＲ−４（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＲ−３（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＰ（２０．６ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で４回脱気した。混合物を密封管内、５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物を、０から１００％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５（７０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 533
【０３３２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｒ−６）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＲ−５（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８６．９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を室温１５℃で添加した。混合物を室温１５℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のＲ−６（６０ｍｇ、８５％）を薄黄色固体として得た。
【０３３３】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｒ−７）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｒ−８）の合成
化合物Ｒ−６（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ、予め０℃に冷却した）を添加した。混合物を室温（１５℃）で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製物を得、これをＳＦＣにより精製した。ＳＦＣの後、生成物を分取ＴＬＣにより再精製して、Ｒ−７（４．５ｍｇ、１３％）およびＲ−８（３．５ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
R-7: LCMS [M+1] 395; 1H NMR
(400 MHz, MeOD-d4) δ
ppm 8.63 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t,
J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m,
1H), 4.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.3, 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=2.0, 5.5
Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.72
(s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.22 (td, J=8.8, 13.1 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=8.3,
10.7, 13.1 Hz, 1H)
R-8: LCMS [M+1] 395; 1H NMR
(400 MHz, MeOD-d4) δ
ppm 8.63 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17
(m, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 2H),
4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m,
2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H)
2.09 - 1.99 (m, 1H)
【０３３４】
（実施例５８）
（スキームＳ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｓ−１）
【０３３５】
【化４９】
2019521100.tif 000100
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例１０）（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３０２ｕｌ）およびトリエチルシラン（２６８ｕｌ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いで水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍｌ）を添加し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ−１を油状物として収率５２％で得た。
LCMS-APCI(+): MH+=342, 1H NMR
(700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58
(s, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.9, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.8
Hz, 2H), 6.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.77 (d, J=4.4 Hz, 1H),
4.44 - 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.6, 13.6 Hz, 1H), 2.68 -
2.57 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (td, J=8.3, 13.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.41
(m, 1H)
【０３３６】
（実施例５９）
（スキームＴ）
（＋／−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−５）
（実施例６０）
（スキームＴ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−６）
（実施例６１）
（スキームＴ）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−７）
【０３３７】
【化５０】
2019521100.tif 000101
【０３３８】
ステップ１：（＋／−）−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール．（Ｔ−２）
エタノール（９．０ｍｌ、０．５Ｍ）中の（＋／−）−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｔ−１）（７８６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．０４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．８２２ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に２０時間加熱した。粗反応混合物を濃縮して固体を得、次いでヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｔ−２を白色固体、１．３５ｇ（収率８７％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=344/346, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 (s, 1H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.51
- 4.47 (m, 1H), 4.22 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (d, J=14.2
Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
【０３３９】
ステップ２：（＋／−）−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールの合成．（Ｔ−３）
ジオキサン（１９．９ｍｌ、０．３Ｍ）中のＴ−２（２．０６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で真空フラッシュし、次いで２Ｎ炭酸ナトリウム（水溶液）（８．９８ｍｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓプレ触媒（１３６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に２３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、次いでヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｔ−３を白色固体、１．２１ｇ（収率６０％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=336, 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23
(s, 1H), 6.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J=2.4 Hz,
1H), 5.32 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.87 (q,
J=6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (td, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J=13.9 Hz,
1H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H)
【０３４０】
ステップ３：（＋／−）−７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成．（Ｔ−４）
アセトン（３．３１ｍｌ、０．１Ｍ）中の（＋／−）−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１１１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２７ｕｌ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に４３時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでトルエンと共沸させた。粗油状物をアセトン（３．３１ｍｌ）に溶解し、次いでＤＭＰ（８１ｕｌ、０．６６２ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（３．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでＥｔＯＡｃに再溶解した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗混合物を、ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールを白色固体、７６ｍｇ（収率７９％、純度８０％）として得た。
室温の２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７６ｍｇ、純度８０％）の懸濁液に、６０％水素化ナトリウム（２６ｍｇ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（２００ｕｌ）を添加した。１時間後、さらなるヨウ化メチル（２００ｕｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗油状物を、ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを無色油状物、３９ｍｇ（収率３９％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=304, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H),
5.30 (ddd, J=2.6, 5.3, 7.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=2.1, 6.2 Hz, 1H), 4.71 (d,
J=6.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=4.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.24
(td, J=4.6, 14.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０３４１】
ステップ４：（＋／−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−５）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−６）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−７）の合成．
Ｔ−４（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５０％ＴＦＡ水溶液（８００ｕｌ）の混合物を、６０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでＳＦＣ（３ＨＯＰカラム）により精製して、（＋／−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−５）を白色固体、２５ｍｇ（収率７５％）として得た。
T-5: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.4 Hz, 1H),
4.95 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.87 (t,
J=5.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd,
J=5.1, 9.0, 13.8 Hz, 1H).
Ｔ−５をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラム、３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＠１２０ｂａｒ、４ｍＬ／分）により分割して、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−６）を白色固体、６ｍｇ（収率１９％）として得た。
T-6: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H
NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.61 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11 - 4.83 (m,
3H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.31 (s,
3H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (td, J=8.0, 14.0 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J=4.8, 9.1, 13.8
Hz, 1H)
および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｔ−７）を白色固体、６ｍｇ（収率１９％）として得た。
T-7: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H NMR
(700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61
(s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 3H),
4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63
(s, 3H), 2.56 (td, J=8.1, 13.8 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J=4.6, 8.9, 13.8 Hz, 1H)
【０３４２】
（実施例６２）：（スキームＵ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｕ−６）
（実施例６３）：（スキームＵ）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｕ−７）
【０３４３】
【化５１】
2019521100.tif 000102
【０３４４】
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成．（Ｕ−１）
室温のＴＨＦ（１．８ｍｌ、０．３Ｍ）中のＴ−３（１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾニトリル（５７．４ｕｌ、６５．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（４５．３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を７０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して油状物を得た。粗油状物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｕ−１をコハク色油状物、２１０ｍｇ（収率８９％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=437, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 6.47
(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.82 -
4.69 (m, 4H), 3.86 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 (td, J=6.1, 15.0 Hz, 1H), 2.35 (s,
3H), 2.13 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.0 Hz,
4H).
【０３４５】
ステップ２：２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル．（Ｕ−２）
酢酸（４．８１ｍｌ、０．１Ｍ）中のＵ−１（２１０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃に１９時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いで０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｕ−２を暗コハク色ガラス状物、１６６ｍｇ（収率８８％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=391, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.13
(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.48 (dd,
J=3.2, 6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=2.7, 6.1 Hz, 1H), 4.86
(d, J=5.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J=7.6, 14.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (d, J=14.9
Hz, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.34 (s, 4H).
【０３４６】
ステップ３：（２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）フェニル）メタンアミン（Ｕ−３）の合成
エタノール（７．１２ｍｌ、０．０５Ｍ）中のＵ−２（１３９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の混合物に、２８％ＮＨ４ＯＨ（３ｍｌ）およびラネーニッケル（７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をステンレス鋼ボンベ内、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで濾液を濃縮して油状物を得、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｕ−３を無色油状物、８１ｍｇ（収率５８％）として得た。
LCMS-APCI(+): MH+=395, 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.12
(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.28 (dt,
J=3.5, 7.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=3.4, 6.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.87
(t, J=5.9 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 2.95 (td, J=7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.73 (s,
3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【０３４７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンジル）カルバメート（Ｕ−４）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンジル）カルバメート（Ｕ−５）の合成
５０％ＴＦＡ（水溶液）（６００ｕｌ）中のＵ−３（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して油状物を得た。ＤＣＭ（３０．８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）中の粗油状物およびＢｏｃ２Ｏ（３０．８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ヘプタン中４０から１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｕ−４およびＵ−５のラセミ混合物を無色油状物、７３ｍｇとして得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラム、３０％ＭｅＯＨ＠１２０ｂａｒ、４ｍＬ／分）により分離して、Ｕ−４（２５．４ｍｇ、収率４０％）およびＵ−５（２４．４ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
U-4 : LCMS-ESI(+): MH+=455, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (d,
J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.15 (q, J=8.6
Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.90
(ddd, J=7.3, 9.4, 14.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.33 (s,
9H). [α]D22=
+61.3°(c=0.1, MeOH).
U-5: LCMS-ESI(+):
MH+=455, 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,
1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t,
J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.25 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.1
Hz, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.21 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J=7.3, 9.5,
14.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). [α]D22= -86.1° (c=0.1, MeOH)
【０３４８】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｕ−６）の合成
ＤＣＭ（０．１７６ｍｌ、０．３Ｍ）中のＵ−４（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得、ＳＦＣ（２０〜４０％ＭｅＯＨ＠５％／分、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分でのＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒピリジンジオール１５０×２１．２ｍｍカラム）により精製して、Ｕ−６を白色固体、６．５４ｍｇ（収率３５％）として得た。
LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H),
7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07
(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.12 (q,
J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 2.94 - 2.75 (m, 1H),
2.64 (s, 3H), 2.03 (t, J=9.7 Hz, 1H)
【０３４９】
ステップ６：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｕ−７）の合成
Ｕ−７は、Ｕ−５から出発してＵ−６と同様の方法で調製し、白色固体、９ｍｇ（収率５０％）を得た。
LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H),
7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04
(m, 2H), 4.63 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.87
(td, J=8.3, 14.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (ddd, J=4.0, 9.5, 13.9 Hz, 1H)
【０３５０】
（実施例６４）
（スキームＶ）
２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｖ−１）
（実施例６５）
（スキームＶ）
２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｖ−２）
【０３５１】
【化５２】
2019521100.tif 000103
【０３５２】
ステップ１：２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｖ−１）および２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｖ−２）の合成
Ｖ−１（９．５ｍｇ、収率４７％）およびＶ−２（９．４ｍｇ、収率４７％）は、スキームＵにおけるステップ５と同様の方法でＵ−２から調製した。
V-1: LCMS-ESI(+): MH+=351, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.68 (br. s., 1H), 7.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H),
7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.36
(q, J=8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=4.6, 8.3 Hz, 1H), 4.23
(d, J=4.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (ddd, J=2.4, 7.6,
14.7 Hz, 1H).
V-2: LCMS-ESI(+): MH+=351, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.73 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H),
7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.43 -
5.31 (m, 1H), 4.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 1H), 4.23 (d,
J=4.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (ddd, J=2.3, 7.6, 14.8
Hz, 1H)
【０３５３】
（実施例６６）
（スキームＷ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｗ−５）
（実施例６７）
（スキームＷ）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール．（Ｗ−６）
【０３５４】
【化５３】
2019521100.tif 000104
【０３５５】
ステップ１：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｗ−１）の合成
アセトン（３．３１ｍｌ、０．１Ｍ）中のＴ−３（１１１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２７ｕｌ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に４３時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗混合物を、ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｗ−１を白色固体、７６ｍｇ（収率７９％、純度８０％）として得た。
【０３５６】
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｗ−２）の合成
室温のＴＨＦ（１．０１ｍＬ、ｃ＝０．３Ｍ）中のＷ−１（６７．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゾニトリル（５５．０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、５５．０ｕＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（２４．３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加した。３分間撹拌した後、反応混合物を７０℃に６時間加熱し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して油状物を得た。油状物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｗ−２を白色泡状物、１０１ｍｇ（収率８１％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=409, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (s, 3
H) 1.61 (s, 3 H) 2.59 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.05 (dt, J=15.16,
7.34 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 5.04 (d, J=4.40 Hz,
1 H) 5.35 - 5.53 (m, 1 H) 6.68 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.78, 3.67 Hz, 1
H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 8.80 (s, 1 H).
【０３５７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンジル）カルバメート（Ｗ−３）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンジル）カルバメート（Ｗ−４）の合成
エタノール（７．０ｍＬ）中のＷ−２（１０１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の混合物に、２８％水酸化アンモニウム（３．０ｍＬ）およびラネーニッケル（７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をステンレス鋼ボンベ内、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで濃縮して泡状物を得た。
この粗アミンに、ＤＣＭ（３ｍｌ、０．３Ｍ）中のｂｏｃ無水物（５４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。これを濃縮して泡状物を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｗ−３およびＷ−４のラセミ混合物を無色油状物（１０４ｍｇ、収率９８２％）として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラム、８％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ  ＮＨ３＠１２０ｂａｒ、４ｍＬ／分）により分離して、Ｗ−３（３４．２ｍｇ、収率２７％）およびＷ−４（３５．９ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
W-3: LCMS-ESI(+): MH+=513, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 - 8.76 (m, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H),
6.95 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.07 (d,
J=3.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 2.98 (td, J=7.2, 14.7
Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.54 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m,
10H), 1.34 (s, 3H),  [α]D22=
+28.2°(c=0.1, MeOH)
W-4: LCMS-ESI(+): MH+=513 純度約80%.
【０３５８】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成．（Ｗ−５）
５０％ＴＦＡ（水溶液）の混合物（０．４ｍｌ）中のＷ−３（３４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで濃縮し、ＳＦＣ（２０〜４０％ＭｅＯＨ＠５％／分、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分でのＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒピリジンジオール１５０×２１．２ｍｍカラム）により精製して、Ｗ−５を白色固体、１６．５ｍｇ（収率６７％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=373, 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63
(s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.03 (m,
2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.19 - 4.98 (m, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 2H), 4.06 (d,
J=4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd,
J=4.0, 9.5, 13.8 Hz, 1H)
【０３５９】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成．（Ｗ−６）
Ｗ−６は、スキームＷにおけるステップ３と同様の方法でＷ−４から調製し、白色固体、１７．２ｍｇ（収率７０％）を得た。
LCMS-ESI(+): MH+=373, 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63
(s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m,
2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.06 (d,
J=4.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd,
J=4.2, 9.5, 13.7 Hz, 1H).
【０３６０】
（実施例６８）
（スキームＸ）
２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｘ−２）
（実施例６９）
（スキームＸ）
２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｘ−３）
【０３６１】
【化５４】
2019521100.tif 000105
【０３６２】
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−（（Ｚ）−２−エトキシビニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの合成．（Ｘ−１）
室温のＴＨＦ（０．６７ｍｌ、０．３Ｍ）中のＴ−３（６７．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＯ−フルオロベンゾニトリル（２５．５ｕｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１６．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をマイクロ波反応器内で７０℃に３０分間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、次いで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｘ−１をコハク色油状物、５８ｍｇ（収率６４％）として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=455, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.47
(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.81 -
4.65 (m, 4H), 3.87 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.69 (td, J=6.1, 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s,
3H), 2.11 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.0 Hz,
3H).
【０３６３】
ステップ２：２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｘ−２）および２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｘ−３）の合成
１，４−ジオキサン（０．３８２ｍｌ、０．１５Ｍ）中のＸ−１（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２５５ｕｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（２００ｕｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで６０℃に６時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して白色固体、４４ｍｇを得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラム、３０％ＭｅＯＨ＠１２０ｂａｒ、４ｍＬ／分）により分離して、Ｘ−２（１７ｍｇ、収率３６％）およびＸ−３（１６．２ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
X-2: LCMS-ESI(+): MH+=369, 1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.64 (s, 1H), 7.79 (dd, J=3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51
(m, 2H), 7.40 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.41 (br. s.,
1H), 5.15 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.05 (br.
s., 1H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), [α]D22= +47.3°(c=0.1,
MeOH).
X-3: LCMS-ESI(+): MH+=369, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.9, 7.6 Hz, 1H), 7.47 -
7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.33 (q,
J=8.6 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.71 (dd, J=4.8, 8.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.9
Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), [α]D22= -53.5°(c=0.1,
MeOH).
【０３６４】
（実施例７０）
（スキームＹ）
２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンズアミド（Ｙ−３）
【０３６５】
【化５５】
2019521100.tif 000106
【０３６６】
ステップ１−  ２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｙ−１）の合成
ジメトキシプロパン（６０ｍＬ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＸ−２（４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２９９０ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。得られた溶液を室温（２０℃）で２４時間撹拌した。混合物を、０から１００％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、Ｙ−１（２．２ｇ、５５％）を白色固体として得た。LCMS 409 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.44 (ddd,
J=2.5, 5.0, 7.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=2.3, 6.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H),
4.82 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 8.0, 15.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63
- 2.53 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
【０３６７】
ステップ２−  ２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンズアミド（Ｙ−２）の合成
ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中のＹ−１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて氷水においてＨ２Ｏ２（０．２５ｍＬ）を滴下添加した。次いで反応物を室温に２時間加温することができ、ここでガスが観察された。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、Ｙ−２（３６ｍｇ、６９％）を得、次のステップでそのまま使用した。
【０３６８】
ステップ３−  ２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロベンズアミド（Ｙ−３）の合成
Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＹ−２（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温（２０℃）で１６時間撹拌した。次いで、反応物を２０％Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７に調整すると、ここで固体が形成され、次いで濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄した。固体を乾燥させて、Ｙ−３（３２ｍｇ、８４％）を得た。LCMS 387 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.60
(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.8
Hz, 1H), 4.82-4.87 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=14.6, 9.6, 7.4
Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.42 ppm (ddd, J=13.7, 9.2, 4.3 Hz, 1H)
【０３６９】
（実施例７１）
（スキームＺ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（８）
【０３７０】
【化５６】
2019521100.tif 000107
【０３７１】
ステップ１−  （２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）メタンアミン（Ｚ−１）の合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＹ−１（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２で４回脱気した。混合物をＨ２バルーン下、室温（２０℃）で２０時間撹拌し、次いで室温で２０時間静置した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、Ｚ−１（５１０ｍｇ、＞９９％）を薄黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 413; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.05 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.33
(ddd, J=2.6, 5.5, 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m,
1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H),
2.62 - 2.47 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０３７２】
ステップ２−  １−（２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（Ｚ−２）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＺ−１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３７％ＣＨ２Ｏ（５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨＯＡｃ３（２０６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｚ−２（１００ｍｇ、９４％）を無色ガム状物として得た。LCMS 441 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.37 (t,
J=2.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.3,
5.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (d,
J=13.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
【０３７３】
ステップ３−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｚ−３）の合成
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／２ｍＬ）に、Ｚ−２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を洗浄し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、Ｚ−３（７０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。LCMS 404 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36
(br. s., 1H), 5.16 - 5.09 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.01 (d, J=3.3 Hz, 1H),
3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (br. s., 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23
(s, 6H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)
【０３７４】
（実施例７２）
（スキームＡＡ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（１１）
【０３７５】
【化５７】
2019521100.tif 000108
【０３７６】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンジル）カルバメート（ＡＡ−１）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＺ−１（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。混合物を室温（２０℃）で１時間撹拌した。混合物を、０から１００％の石油エーテル中ＥｔＯＡＣで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＡＡ−１（１４０ｍｇ、８１％）を無色油状物として得た。LCMS 513 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.58 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H),
5.06-5.05 (m, 1H), 4.81 (d, J=6Hz, 2H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.18 (d, J=3.2Hz,
1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s,
9H), 1.24 (s, 3H)
【０３７７】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンジル）（メチル）カルバメート（ＡＡ−２）の合成
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＡＡ−１（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（１６．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温（０℃）で添加した。混合物を室温（２０℃）で１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温（２０℃）で２０時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗物質（２００ｍｇ）を褐色油状物として得、これを、０から１００％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＡＡ−２（１００ｍｇ、７０％）を無色ガム状物として得た。LCMS 527 [M+1]
【０３７８】
ステップ３−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＡＡ−３）の合成
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／２ｍＬ）に、ＡＡ−２（８９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、ＡＡ−３（５５ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。LCMS 387 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 (q,
J=9.1 Hz, 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.92 -
2.77 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H)
【０３７９】
（実施例７３）
（スキームＢＢ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＢＢ−４）
【０３８０】
【化５８】
2019521100.tif 000109
【０３８１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）−カーボネート（ＢＢ−２）の合成
バイアルＡ：磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７８．７ｍｇ、０．０７６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−ナフチルトロスト配位子（ＭＦＣＤ０２６８４５５２）（１８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを、動的真空下、アルゴンで、およびＤＣＥ（７．５ｍＬ）（アルゴンで３０分間スパージした）で真空パージした。溶液を室温で３０分間撹拌すると、その時点で連結触媒の明橙色溶液を得た。この段階で、バイアルＢを調製した。
バイアルＢ：磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ−１）（５０６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタ−４−エン−１，３−ジイル）−ビス（カーボネート）（ＢＢ−１）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、６０５４〜６０５５で報告されている通りに調製した）（１．３７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで３０分間スパージしたＤＣＥ（７．５ｍＬ）を添加し、続いてバイアルＡの内容物を気密シリンジにより添加した。反応物をアルゴン下、室温で４８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで分液漏斗に移した。溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄した。少量の１Ｍ  ＨＣｌを使用して、最後の洗浄でエマルジョンを消失させた。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの画分）により精製して、化合物ＢＢ−２（８１４ｍｇ、６８％、＞９９％ｅｅ）を褐色ガム状物として得、これは静置すると固化した。LCMS [M+H] = 316 (実測値); Chiral LCMS
(Chiralcel OJ-3 4.6×100 mm 3μカラム, 4% MeOH+10nM NH3 @ 120 bar, 4 mL/分) ピーク 1 @ 0.63 分, ピーク 2 @ 0.77 分, 実測値 主ピーク @ 0.65 分, MS面積により99.8:0.2%;1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.35
- 6.23 (m, 1H), 6.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H),
3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.89 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m,
9H).
【０３８２】
ステップ２：７−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェノキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＢＢ−３）の合成
磁気撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、ＢＢ−２（５６．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２２．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノプロパン（ｄｐｐｐ）（４．５ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４．７ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６４．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンでパージし、続いてアルゴンで３０分間スパージしたＤＣＥ（０．９ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴン下、室温で２．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭに溶かし、プレパックシリカカラム上に直接ロードした。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、化合物ＢＢ−３（３８．８ｍｇ、収率７０％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H] = 310 (実測値); 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.34 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H),
6.80-6.92 (m, 2H), 6.57 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.37 (d, J=5.38 Hz, 1H), 6.14 (d,
J=4.03 Hz, 1H), 5.97-6.09 (m, 1H), 5.17-5.34 (m, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H),
2.56-2.91 (m, 3H), 1.97 (td, J=3.35, 14.70 Hz, 1H).
【０３８３】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＢＢ−４）の合成
磁気撹拌子を備え、ＢＢ−３（３８．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、ＤＣＭ（０．７３ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）を添加した。溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）（４４．１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて四酸化オスミウム（３２μＬ、０．００５ｍｍｏｌ）を水中４重量％溶液として滴下添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、３０分間撹拌し、ＤＣＭで分液漏斗に移した。溶液を水でさらに希釈し、生成物をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨの３：１混合物で４回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ４．６×１００ｍｍ  ３μカラム、１５％ＭｅＯＨ＠１２０ｂａｒ、４ｍＬ／分）により精製して、化合物ＢＢ−４（３０．４ｍｇ、７１％、＞９９％ｄｅ）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 344 (実測値); [α]22D = -36.0°(c=0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 (s,
1H), 7.58 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.94-7.09 (m, 4H), 6.75 (d, J=3.67 Hz, 1H), 5.27
(q, J=8.64 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, J=3.67 Hz, 2H), 4.17 (d, J=4.89 Hz, 1H), 2.96
(ddd, J=7.15, 9.32, 14.46 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=3.85, 8.53, 14.03
Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ ppm = -125.65 (s, 1F).
【０３８４】
実施例７４〜７７は、スキームＢＢに示した化学反応を使用し、ステップ２に適切な市販のフェノール試薬を用いて調製した。
【０３８５】
【表６−１】
2019521100.tif 000110
【０３８６】
【表６−２】
2019521100.tif 000111
【０３８７】
（実施例７８）
（スキームＣＣ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＣＣ−３）
【０３８８】
【化５９】
2019521100.tif 000112
【０３８９】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＣＣ−１）の合成
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＢＢ−２（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４７４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（４７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で４０分間スパージした。混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応物をＮ２で５分間スパージし、次いでＮ２下、室温（２０℃）で４０分間撹拌した。混合物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１から１／１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直ちに精製して（溶液を直接精製して）、ＣＣ−１（７３５ｍｇ、８７％）を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 447; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 6.44 - 6.33
(m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.71 -
4.40 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.73
(s, 3H), 1.98 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
【０３９０】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＣＣ−２）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＣＣ−１（７３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＯ（５７５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中４％、８３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（２５℃）で３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（５００ｍｇ）および水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、０から１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ＣＣ−２（５６０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 481; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.24 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.60
(d, J=3.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m,
3H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.04
(m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
【０３９１】
ステップ３−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＣＣ−３）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＣ−２（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＣＣ−３（４００ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 381; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.68 (d,
J=7.5 Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.56 (br. s., 2H), 3.99
(br. s., 1H), 3.85 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 -
2.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H)
【０３９２】
実施例７９および８０は、スキームＣＣに示した化学反応を使用し、ステップ１に適切な市販のＮＢｏｃ保護フェノール試薬を用いて調製した。
【０３９３】
【表７】
2019521100.tif 000113
【０３９４】
（実施例８１）
（スキームＤＤ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ］シクロペンタン−１，２−ジオール（ＤＤ−１）
【０３９５】
【化６０】
2019521100.tif 000114
【０３９６】
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ］シクロペンタン−１，２−ジオール（ＤＤ−１）の合成
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の化合物実施例８０（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３７％ＣＨ２Ｏ（２６．９ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨＯＡｃ３（９３．６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物（５０ｍｇ）を白色固体として得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む）により精製して、ＤＤ−１（３５ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS 395 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.36 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.02 (br. s., 1H),
3.83 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58
(br. s., 3H), 1.95 (ddd, J=3.8, 9.5, 13.8 Hz, 1H)
【０３９７】
実施例８２および８３を、同様の様式でそれぞれ実施例７９および７８から作製した。
【０３９８】
【表８】
2019521100.tif 000115
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１）の合成
【０４００】
【化６１】
2019521100.tif 000116
【０４０１】
ステップ１−  ５−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（ＥＥ−２）の合成
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０、１００４〜１００７、２０１０と同様の方法で調製した）（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（１７１０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＥＥ−２（１ｇ、９２％）を黄色固体として得た。LCMS 181 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.51 (dd, J=2.0,
11.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H)
【０４０２】
ステップ２−  ６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＥＥ−３）の合成
０℃の１，２−ＤＣＥ／ＭｅＳＯ３Ｈ（３８ｍＬ／２９ｍＬ）中のＥＥ−２（９５０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．４ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）の添加によりｐＨ７〜８に調整した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＥ−３（１．１５ｇ、７４％）を褐色固体として得た。LCMS 196 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (br. s., 1H), 6.85 (dd, J=2.4,
11.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (dt, J=3.5, 6.3
Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.3 Hz, 2H)
【０４０３】
ステップ３−  ６−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＥＥ−４）の合成
化合物ＥＥ−４は、スキームＦＦにおけるステップ５と同様の方法でＥＥ−３から調製し、粗製のＥＥ−４（４５５ｍｇ、＞９９％）を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS 182 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (dd, J=2.3, 11.3 Hz, 1H), 6.48
(dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Hz,
2H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H)
【０４０４】
ステップ４−  ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（ＥＥ−５）の合成
化合物ＥＥ−５は、スキームＦＦにおけるステップ６と同様の方法でＥＥ−４から調製し、粗製のＥＥ−５（２２８ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。LCMS 168 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.39 - 6.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H),
2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H)
【０４０５】
ステップ５−  ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１）の合成
化合物ＴＰ−１は、スキームＦＦにおけるステップ７と同様の方法でＥＥ−５から調製し、ＴＰ−１（１８２ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。MS 212 [M-56+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (s, 1H), 6.45 (d, J=10.5 Hz,
2H), 4.29 (s, 2H), 3.51 (m, J=5.8 Hz, 2H), 2.69 (m, J=5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２）の合成
【０４０７】
【化６２】
2019521100.tif 000117
【０４０８】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル（ピバロイルオキシ）カルバメート（ＦＦ−２）の合成
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の化合物ＦＦ−１（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバル酸無水物（３４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を氷浴中でゆっくりと添加し、次いで７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物を得た。粗生成物を石油エーテル（２０ｍＬ）で結晶化して、ＦＦ−２（１８ｇ、５５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.8 (br. s., 1H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (s,
9H)
【０４０９】
ステップ２−  Ｏ−ピバロイルヒドロキシルアミン（ＦＦ−３）の合成
ＴＢＭＥ（３２ｍＬ）中のＦＦ−２（１６ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１０．６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物ＦＦ−３（２０ｇ、＞９９％）を白色固体として得、次の反応で直接使用した。
【０４１０】
ステップ３−  ５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピバロイルオキシ）ベンズアミド（ＦＦ−４）の合成
ＴＨＦ（９０．０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（４．５０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）、続いてＦＦ−３（７．２８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１〜１００％、次いでＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１％〜１０％）により精製して、ＦＦ−４（９ｇ、＞９９％）を白色固体として得、次の反応で直接使用した。
【０４１１】
ステップ４−  ５−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＦＦ−５）の合成
容器内のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のＦＦ−４（８．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．０６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）および［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（８６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で５分間パージし、次いでドライアイス／アセトンで−４０℃に冷却した。エチレンを容器中に３０分間パージし、次いで密封し、２５℃で１６時間撹拌した。暗赤色懸濁液を濾過し、濾液ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１％〜１００％、次いでＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１〜８％）により精製して、ＦＦ−５（４．６２ｇ、８４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=9.0 Hz,
1H), 6.99 (dd, J=4.3, 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.79 (t,
J=6.3 Hz, 2H)
【０４１２】
ステップ５−  ５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＦＦ−６）の合成
乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のＦＦ−５（４．６６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．６２ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を６５℃（還流）で２時間加熱した。反応混合物を４ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ中で蒸留し、濾過した。濾液ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１〜８％）により精製して、ＦＦ−６（２．９ｇ、６６％）を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.55
(t, J=5.8 Hz, 2H)
【０４１３】
ステップ６−  ５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（ＦＦ−７）の合成
ＤＣＭ（２８．６ｍＬ）中のＦＦ−６（２．８６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２．８６ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏに希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、ＦＦ−７（１．０ｇ、３８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (br. s., 1H), 6.76 (t, J=9.0 Hz,
1H), 6.55 (dd, J=4.6, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.54
(t, J=6.4 Hz, 2H)
【０４１４】
ステップ７−  ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２）の合成
ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＦＦ−７（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（２．０８ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、得られた混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、ＴＰ−２（７４４ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。MS 212 [M-55+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 6.83 (t, J=9.0 Hz, 1H),
6.62 (dd, J=4.6, 8.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.63 (t,
J=5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
【０４１５】
スキームＦＦにおける上記手順を使用して、ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン中間体ＴＰ−３からＴＰ−７までを合成した。
【０４１６】
【表９】
2019521100.tif 000118
【０４１７】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−９）の合成
【０４１８】
【化６３】
2019521100.tif 000119
【０４１９】
ステップ１：ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゾエート（ＧＧ−２）の合成
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のサリチル酸ＧＧ−１（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９５．５ｇ、６９１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１４．９ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（９５．８ｇ、５７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物ＧＧ−２を粗製の褐色固体（１５０ｇ）として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。TLC (PE./EA=10:1, Rf約0.5)
【０４２０】
ステップ２：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ安息香酸（ＧＧ−３）の合成
ＭｅＯＨ／水／ＤＣＭ（５００ｍＬ／５００ｍＬ／５００ｍＬ）中のＧＧ−２（１４０ｇ、３５２ｍｍｏｌ、粗製、約５３％の純度）の溶液に、水酸化リチウム（４４．４ｇ、１０６０ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮すると、黄色固体が溶液から沈殿した。固体を濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。黄色固体を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。黄色固体を濾過し、赤外線オーブン内で乾燥させて、化合物ＧＧ−３（４３．３ｇ、４０％）を黄色固体として得た。1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (bs, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz,
1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 -
7.31 (m, 1H), 7.23 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
【０４２１】
ステップ３：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（ピバロイルオキシ）−ベンズアミド（ＧＧ−４）の合成
ＴＨＦ（６３０ｍＬ）中のＧＧ−３（３１．２ｇ、１０１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（７１．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。上記溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８．８ｇ、６０９ｍｍｏｌ）、続いてＯ−ピバロイルヒドロキシルアミン（２８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で分液漏斗に移し、水（３００ｍＬ）で１回、クエン酸水溶液（３００ｍＬ）で１回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、およびブライン（３００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：１）により精製して、化合物ＧＧ−４（３０．４ｇ、７４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H),
7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d,
J=1.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
【０４２２】
ステップ４：８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルピバレート（ＧＧ−５）の合成
ＭｅＣＮ（１３００ｍＬ）中のＧＧ−４（４０．７ｇ、１００．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＣｐ２ＲｈＣｌ２（３．１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却し、溶液をエチレンガスで４５分間スパージした。容器を密封し、１０℃で１６時間撹拌した。反応懸濁液を濾過し、ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨの５：１混合物（１００ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（５０ｇ）を黄色固体として得た。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、化合物ＧＧ−５（２８ｇ、８４％）を黄色固体として得た。LCMS [M+H+Na] 356 (実測値); 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 7.79 (t, J=3.1 Hz, 1H) 7.53 - 7.59 (m, 2H) 7.35 - 7.42 (m, 2H) 7.30 - 7.34
(m, 1H) 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H) 5.20 (s, 2H) 3.25 (td,
J=6.1, 3.6 Hz, 2H) 2.83 (t, J=6.3 Hz, 2H).
【０４２３】
ステップ５：８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＧＧ−６）の合成
無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＧＧ−５（３６．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３３ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下添加した。添加後、反応物を５℃で１２時間撹拌した。この段階で、反応混合物を７８℃（還流）で３時間加熱して、完了を促進した。反応物を徐々に室温に冷却し、０℃の７０ｍＬのＭｅＯＨで慎重にクエンチした。溶液を濃縮し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波バイアルに移した。溶液をマイクロ波反応器内、１２０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮して、黒色固体を得た。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル×３、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％〜２０％）により精製して、化合物ＧＧ−６（８．２８ｇ、２４％）を褐色固体として得た。LCMS [M+H] 319 (実測値); 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.99 (br. s, 1H) 7.37 - 7.50 (m, 5H) 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1H) 7.11 (d, J=1.3 Hz,
1H) 5.21 (s, 2H) 4.11 (s, 2H) 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H).
【０４２４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧ−７）の合成
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２２ｍＬ）中のＧＧ−６（１０．９９ｇ、３４．５３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を黒色ガム状物として得た。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、４％から７％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、化合物ＧＧ−７（９．９ｇ、６８．５％）を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+H-Boc] 319 (実測値); 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 2H),
4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０４２５】
ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル８−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，６（１Ｈ）−ジカルボキシレート（ＧＧ−８）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＧＧ−７（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（２９６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４３５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６１ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２２ｂａｒの一酸化炭素下、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。溶液をブラインで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、化合物ＧＧ−８（４４０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 -
7.28 (m, 7H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 -
3.57 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０４２６】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧ−９）の合成
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＧＧ−８（３２７ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の無色溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、１．６５ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を１７℃で１．５時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、化合物ＧＧ−９（３２０ｍｇ、９８％）を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29 -
7.49 (m, 5H) 6.97 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) 5.12 (br. s., 2H) 4.58 (s, 2H) 3.65 (br.
s., 2H) 2.82 (br. s., 2H) 1.57 (s, 6H) 1.49 (s, 9H).
【０４２７】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−９）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＧＧ−９（２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０５ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下、１５℃で５時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、化合物ＴＰ−９（１４４ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.91 (br. s., 1H), 6.76 (s, 1H), 4.53
(br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.80 (br. s., 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
【０４２８】
スキームＧＧからのステップ１〜６および９からなるシーケンスを使用して、ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン中間体ＴＰ−８（スキームＩＩＩ）、ＴＰ−１０〜１２を適切なサリチル酸から合成した。
【０４２９】
【表１０】
2019521100.tif 000120
【０４３０】
ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１３）の合成
【０４３１】
【化６４】
2019521100.tif 000121
【０４３２】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＨＨ−１）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＧＧ−７（５３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（６７５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、１００℃で２時間加熱した。混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製して、ＨＨ−１（３７０ｍｇ、８０％）を無色ガム状物として得た。LCMS 266 [M-Boc+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 - 7.28 (m, 5H), 6.83 (d, J=12.0
Hz, 2H), 6.65 (dd, J=10.9, 17.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.22 (d,
J=10.8 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 2H), 4.58 (br. s., 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.90
- 2.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０４３３】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１３）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＨＨ−１（３７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３７０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２で脱気し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗物質を得、これを、０から２０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＴＰ−１２（２１０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。LCMS 222 [M-55+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.57 (br. s., 1H), 6.48 (s, 1H), 4.51
(br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.78 (br. s, 2H), 2.62 - 2.45 (q, J=7.5 Hz,
2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H)
【０４３４】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１４）の合成
【０４３５】
【化６５】
2019521100.tif 000122
【０４３６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＩＩ−１）の合成
温度計を備えたオーブン乾燥二口フラスコ内のＧＧ−７（１０００ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ、ｃ＝０．１０９Ｍ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４５９ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ、１．７Ｍ）を、内部温度を約−７０℃に維持しながらＮ２下でゆっくりと添加し、−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物を−７８℃で標準ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−１（３００ｍｇ、収率３４％）を無色油状物として得た。
LCMS [M+1-Boc] 268.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.91 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=5.69 Hz, 2 H)
4.65 (s, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 7.29 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H)
7.40 (t, J=7.27 Hz, 2 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 9.92 (s, 1 H)
【０４３７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＩＩ−２）の合成
０℃のＤＣＭ（１６．３ｍＬ、ｃ＝０．０５Ｍ）中のＩＩ−１（３００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１３２０ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１０７０ｕＬ）を添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、標準ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＯ２発生が止むまで室温で撹拌した。層を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−２（２４０ｍｇ、収率７５％）を透明油状物として得た。
LCMS [M+1-Boc] 290.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.62 Hz, 2 H)
4.61 (s, 2 H) 5.13 (br. s., 2 H) 6.58 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.31 Hz,
2 H) 7.31 - 7.48 (m, 5 H)
【０４３８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１４）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中のＩＩ−２（２４０ｍｇ、０６１６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（６６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を脱気し、水素ガスで再充填した。混合物に水素バルーンを取り付け、室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＰ−１４（１７５ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 242. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.84 (br. s., 2 H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.56
(br. s., 2 H) 6.53 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H)
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１，１−ジフルオロエチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１５）の合成
【０４４０】
【化６６】
2019521100.tif 000123
【０４４１】
ステップ１：ベンジル４−アセチル−２−（ベンジルオキシ）ベンゾエート（ＪＪ−１）の合成
トルエン（１０８ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）中のＧＧ−２（８５４４ｍｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８１６０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５３６ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、９０℃で１８時間加熱した。トルエンを除去し、粗製物を次のステップに持ち越した。
粗製物をＴＨＦ（１０８ｍＬ、ｃ＝０．２０Ｍ）に溶解し、塩酸（６６７０ｍｇ、１８３ｍｍｏｌ、４５．７ｍＬ、４．０Ｍ）を添加し、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７１８０ｍｇの黄色油状物を得た。
LCMS [M+1] 361.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H)
7.45 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H)
7.90 (d, J=7.95 Hz, 1 H)
【０４４２】
ステップ２：ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾエート（ＪＪ−２）の合成
ＪＪ−１（７．３８０ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）に、ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（２２．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に４．５時間加熱し、室温に冷却し、標準ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＣＯ２発生が止んだ後、水性物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を真空下で濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＪＪ−２（５．９４ｇ、収率７６％）を無色油状物として得、これは真空で固化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.89 (t,
J=18.16 Hz, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 7.12 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.17 (s,
1 H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H) 7.45 (d, J=6.72 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.07 Hz, 1 H)
【０４４３】
ステップ３：２−（ベンジルオキシ）−４−（１，１−ジフルオロエチル）安息香酸（ＪＪ−３）の合成
スキームＧＧにおけるステップ２と同様の手順に従って、ＪＪ−２を加水分解して、ＪＪ−３（４．４９ｇ、９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (t, J=18.89 Hz, 3 H) 5.26 (s, 2
H) 7.19 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.40 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.51
(d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H)
【０４４４】
ステップ４〜８：ｔｅｒｔ−ブチル６−（１，１−ジフルオロエチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１５）の合成
スキームＧＧにおけるステップ３（１．３０ｇ、７０％）、スキームＧＧにおけるステップ４（６８４ｍｇ、６５％）、スキームＦＦにおけるステップ５およびスキームＧＧにおけるステップ６（５７５ｍｇ、７７％）、スキームＧＧにおけるステップ９（４００ｍｇ、９０％）と同様の手順に従って、ＪＪ−３をＴＰ−１５に変換した。
LCMS [M+1-Boc] 214.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 1.87 (t, J=18.10 Hz, 3 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.65
(t, J=5.69 Hz, 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H)
【０４４５】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１６）の合成
【０４４６】
【化６７】
2019521100.tif 000124
【０４４７】
ステップ１〜３：８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（ＫＫ−４）の合成
スキームＧＧにおけるステップ３（９３９ｍｇ、５７％）、酢酸カリウムおよびアセトニトリルの代わりにピバル酸セシウムおよびジクロロエタンを使用するスキームＧＧにおけるステップ４（２９０ｍｇ、７０％）、ならびにスキームＦＦにおけるステップ５（１３６ｍｇ、５０％）と同様の手順に従って、ＫＫ−１をＫＫ−４に変換した。
LCMS [M+1] 165.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.77 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H)
3.94 (s, 2 H) 8.03 (d, J=2.93 Hz, 2 H)
【０４４８】
ステップ４：５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−オール（ＫＫ−５）の合成
５ｍＬの４８％ＨＢｒおよび３ｍＬの氷酢酸中のＫＫ−４（１３６．０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を密封し、１２０℃で４日間還流させた。反応物を室温に冷却し、ヘプタンから３回共沸させることにより酢酸を濃縮除去し、５Ｎ  ＮａＯＨの慎重な添加によりｐＨ約９になるまで中和した。回転蒸発させてＨ２Ｏの大部分を除去し、ＭｅＯＨを添加し、乾燥させ、シリカゲルで充填した。生成物を、０．５％ＮＨ４ＯＨを含む１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＫＫ−５（１２４ｍｇ、１００％）を得た。LCMS [M+1] 151.10.
【０４４９】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１６）の合成
スキームＧＧにおけるステップ６と同様の手順に従って、ＫＫ−５をＴＰ−１６（１０６ｍｇ、５１％）に変換した。
LCMS [M-55+1] 228. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm
10.13 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.74
- 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１７）の合成
【０４５１】
【化６８】
2019521100.tif 000125
【０４５２】
ステップ１：（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−４−イル）（エトキシ）メタノール（ＬＬ−２）の合成
２０ｍＬのＤＭＦ中のエチル５−ヒドロキシ−２−メチルイソニコチネート（ＬＬ−１）（ＷＯ１０１００４７５に記載されている合成）（２１９０ｍｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルブロミド（３５４０ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８１０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＬＬ−２（１６ｇ、収率４８％）を褐色固体として得た。
LCMS [M+1] 272.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H)
5.23 (s, 2 H) 7.34 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 3
H) 8.35 (s, 1 H)
【０４５３】
ステップ２：（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−４−イル）メタンジオール（ＬＬ−３）の合成
２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＬＬ−２（２１６０ｍｇ、７．９６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１５９０ｍｇ、３９．８ｍｍｏｌ、７．９６ｍＬ、５．０Ｍ）を添加し、反応物を５０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏを添加し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に中和すると、黄色固体が析出し、これを濾過し、Ｈ２Ｏですすいで、ＬＬ−３（１．６６ｇ、収率８６％）を得た。
LCMS [M+1] 244.10. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3
H) 5.27 (s, 2 H) 7.33 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.44 - 7.52 (m,
2 H) 8.41 (s, 1 H)
【０４５４】
ステップ３〜７：−  ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１７）の合成
スキームＧＧにおけるステップ３（１．６０ｇ、６８％）、酢酸カリウムおよびアセトニトリルの代わりにピバル酸セシウムおよびジクロロエタンを使用するスキームＧＧにおけるステップ４（６２０ｍｇ、４９％）、スキームＦＦにおけるステップ５（３６６ｍｇ、６４％）、スキームＧＧにおけるステップ６（４８３ｍｇ、９６％）、ならびにスキームＧＧにおけるステップ９（３８６ｍｇ、１００％）と同様の手順に従って、ＬＬ−３をＴＰ−１７に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9
H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2
H) 7.95 (s, 1 H)
【０４５５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１８）の合成
【０４５６】
【化６９】
2019521100.tif 000126
【０４５７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＭＭ−１）の合成
化合物ＧＧ−７（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解した。Ｚｎ（ＣＮ）２（２３６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。反応溶液を２分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。反応混合物をＮ２で３分間脱気した。次いで、反応混合物をマイクロ波により１５０℃で３０分間加熱した。反応溶液は黄色から黒色になった。反応溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）で希釈し、次いで混合物を濾過し、濾液を抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜２５％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＭＭ−１（３５０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。LCMS 265 [M-Boc]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 6H), 7.29
(s, 1H), 5.22 (br. s., 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.79
(t, J=5.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
【０４５８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１８）の合成
化合物ＭＭ−１（３２０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、Ｈ２バルーンにより３回脱気し、Ｈ２バルーン下、２０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を上記混合物に添加し、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、０〜５０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＴＰ−１８を白色固体（１２５ｍｇ、５１．９％）として得た。LCMS [219-tBu]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 7.45 - 7.28 (m, 1H), 7.10
- 6.95 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H),
2.82 (br. s., 2H), 1.53 (s, 9H)
【０４５９】
実施例８４〜９８は、スキームＣＣにおける実施例７８と同様の様式で、ステップ１で適切なＮＢｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０４６０】
【表１１−１】
2019521100.tif 000127
【０４６１】
【表１１−２】
2019521100.tif 000128
【０４６２】
【表１１−３】
2019521100.tif 000129
【０４６３】
【表１１−４】
2019521100.tif 000130
【０４６４】
【表１１−５】
2019521100.tif 000131
【０４６５】
（実施例９９）
（スキームＮＮ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＮＮ−５）
【０４６６】
【化７０】
2019521100.tif 000132
【０４６７】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーボネート（ＮＮ−１）の合成
バイアルＡ：乾燥丸底フラスコ（Ｎ２でパージした）に、（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−ナフチルトロスト配位子（１．１３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２で４回パージし、ＤＣＥ（５０ｍＬ、Ｎ２で３０分間スパージした）を添加した。黒色溶液を１２℃で３０分間撹拌し、その時点で赤褐色溶液を得た。
バイアルＢ：乾燥丸底フラスコ（Ｎ２でパージした）に、ＢＢ−１（７１５５ｍｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．５４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２で５回パージし、ＤＣＥ（５０ｍＬ）を添加し、続いてバイアルＡの内容物をシリンジにより添加した。反応物をＮ２下、１２℃で２４時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濃縮して、褐色ガム状物を得た。粗残留物をｆｌａｓｈ  ｂｉｏｔａｇｅ（１２０ｇ、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１５％）により精製して、ＮＮ−１（６．４ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+1] 354; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H),
6.35 - 6.29 (m, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 3.11 (td, J=7.8,
15.4 Hz, 1H), 1.87 (td, J=3.8, 15.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
【０４６８】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮ−２）の合成
乾燥マイクロ波バイアル（Ｎ２でパージした）に、ＮＮ−１（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルをＮ２で３回パージし、ＤＣＥ（２．６ｍＬ、Ｎ２で３０分間スパージした）を添加した。黒色混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により直接精製して、ＮＮ−２（２６０ｍｇ、９５％）を白色泡状物として得た。
LCMS [M+23] 507; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm
8.63 (s, 1H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.79 (d, J=7.3 Hz,
1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 2H), 5.37 -
5.31 (m, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H),
2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.97 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
【０４６９】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮ−３）の合成
ＤＣＭ（９ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮＮ−２（２６０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＯ（１８８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中４％、２０４ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。黒色混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）によりクエンチし、分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ（１２ｇ、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して、ＮＮ−３（２３０ｍｇ、８３％）を無色ガム状物として得た。
LCMS [M+23] 541; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm
8.62 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m,
2H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 5.02 - 4.75 (m, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.42
(m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 2.99 (m, 2H), 2.87 -
2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 9H)
【０４７０】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮ−４）の合成
ＮＨ３．Ｈ２Ｏおよびジオキサン（２．８ｍＬ／２．８ｍＬ）中のＮＮ−３（１０５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、鋼管内、９０℃で１５時間密封した。反応物を濃縮して、ＮＮ−４（１０１ｍｇ、＞９９％）を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+23] 522
【０４７１】
ステップ４−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＮＮ−５）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮＮ−４（１０１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の薄黄色溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴下添加した。黄色溶液混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を残留物に添加し、固体Ｋ２ＣＯ３によりｐＨ７〜８に塩基性化した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＮＮ−５（３５ｍｇ、３９％）を薄黄色固体として得た。
LCMS [M+1] 400; 1H NMR (400
MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (s, 1H),
7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m,
1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (s,
2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.92
(m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H)
【０４７２】
実施例１００〜１１１は、スキームＮＮにおける実施例９９と同様の様式で、ステップ２で適切なＮＢｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０４７３】
【表１２−１】
2019521100.tif 000133
【０４７４】
【表１２−２】
2019521100.tif 000134
【０４７５】
【表１２−３】
2019521100.tif 000135
【０４７６】
【表１２−４】
2019521100.tif 000136
【０４７７】
【表１２−５】
2019521100.tif 000137
【０４７８】
【表１２−６】
2019521100.tif 000138
【０４７９】
【表１２−７】
2019521100.tif 000139
【０４８０】
（実施例１１４）
（スキームＯＯ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＯＯ−１）
【０４８１】
【化７１】
2019521100.tif 000140
【０４８２】
ステップ１−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＯＯ−１）の合成
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮＮ−５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３７％ＣＨ２Ｏ（３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣに送って、ＯＯ−１（６５ｍｇ、５３％）を薄黄色固体として得た。LCMS 414 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H),
7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m,
1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.16
(m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m,
1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H)
【０４８３】
実施例１１５および１１６は、スキームＯＯと同様の手順を使用して、それぞれ実施例１１０および１１１から作製した。
【０４８４】
【表１３】
2019521100.tif 000141
【０４８５】
５−フルオロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ−３）の合成
【０４８６】
【化７２】
2019521100.tif 000142
【０４８７】
ステップ１−  ２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＰＰ−２）の合成
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＰＰ−１）（８．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２９．４ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）をＮ２下で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物の色は黄色から橙色になった。反応物を濃縮し、トルエン（３０ｍＬ×３）と共沸させた。次いで、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／１、２００ｍＬ）で希釈し、室温（２５℃）で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭで洗浄して、粗物質を褐色固体として得た。ＭＢＴＥを添加し、終夜撹拌し、濾過して、ＰＰ−２（１．５ｇ、１５％）を黄色固体として得た。LCMS 172 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.5
Hz, 1H)
【０４８８】
ステップ２−  ５−フルオロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ−３）の合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のＰＰ−２（２．４８ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。懸濁液をＮ２で脱気した。Ｍｅ３Ａｌの溶液（２Ｍ、１４．５ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を、上記混合物に−１０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水に慎重に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、フラッシュカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１％〜７．５％）により精製して、生成物ＨＧ−３（１．２ｇ、５５％）を黄色固体として得た。LCMS 152 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 11.76 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 7.44
(t, J=2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)
【０４８９】
５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ−４）の合成
【０４９０】
【化７３】
2019521100.tif 000143
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＨＧ−２（７．５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。懸濁液をＮ２で脱気した。ＡｌＭｅ３の溶液（４３．７ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、氷水における上記混合物に添加した。添加後、黄色溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷およびロッシェル塩水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。混合物を濾過し、濾液ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでフラッシュカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１％〜４％）により精製して、生成物を得た。生成物をＤＣＭ中で摩砕し、濾過した。濾液ケーキをＴＢＭＥで洗浄し、収集して、生成物ＨＧ−４（２．００ｇ、３０％）を黄色固体として得た。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１％〜５％）により精製して、生成物を得た。LCMS 152 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 11.89 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 7.48
(t, J=2.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)
【０４９１】
４−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ−５）の合成
【０４９２】
【化７４】
2019521100.tif 000144
【０４９３】
ステップ１−  ４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＲＲ−２）の合成
ＰＯＣｌ３（３５ｍＬ）中の２−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＲＲ−１）（２．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。混合物を２０℃に冷却し、濃縮した。残留物に氷水（２０ｍＬ）を添加し、固体Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ約８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＲＲ−２（２．４ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS 168 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.70 - 10.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m,
1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)
【０４９４】
ステップ２−  ４−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ−５）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２２ｍＬ）中のＲＲ−２（２．３５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（７．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、７０℃で１６時間撹拌すると、ここで反応物が桃色から褐色になった。混合物を濃縮し、トルエン（５０ｍｌ×２）と共沸させた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＧ−５（６００ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。LCMS 186 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 12.27 - 12.18 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m,
1H), 2.61 (s, 3H)
【０４９５】
実施例１１７〜１１９は、ＣＣ−３（実施例７８）と同様の様式で、スキームＢＢのステップ１で適切なピロロピリミジンを、スキームＣＣのステップ１で適切なＮ−Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０４９６】
【表１４−１】
2019521100.tif 000145
【０４９７】
【表１４−２】
2019521100.tif 000146
【０４９８】
実施例１２０は、ＮＮ−５（実施例９９）と同様の様式で、スキームＢＢのステップ１で適切なピロロピリミジンを、スキームＮＮのステップ１で適切なＮ−Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０４９９】
【表１５】
2019521100.tif 000147
【０５００】
（実施例１２１）
（スキームＳＳ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＳＳ−５）
【０５０１】
【化７５】
2019521100.tif 000148
【０５０２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＳＳ−１）の合成
バイアルＡ：磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＭＦＣＤ０２６８４５５１  （Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−ナフチルトロスト配位子（１４２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで３０分間スパージしたＤＣＥ（５．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌すると、その時点で連結触媒の明橙色溶液を得た。この段階で、バイアルＢを調製した。
バイアルＢ：磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、ＴＰ−２（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタ−４−エン−１，３−ジイル）−ビス（カーボネート）（ＢＢ−１）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、６０５４〜６０５５で報告されている通りに調製した）（１．０８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで３０分間スパージしたＤＣＥ（５．０ｍＬ）を添加し、続いてバイアルＡの内容物を気密シリンジにより添加した。反応物をアルゴン下、室温で１２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの画分）により精製して、ＳＳ−１（１．３３ｇ、＞９５％）を淡黄色固体として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 294 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.84 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd,
J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.20 (td, J=1.5, 5.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.46 (t,
J=5.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m,
2H), 3.02 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.94 (td, J=4.5,
14.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J=1.6 Hz, 18H).
【０５０３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＳＳ−２）の合成
磁気撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、ＨＧ−６（１１３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、ＳＳ−１（３０３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノプロパン（ｄｐｐｐ）（１３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４２ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンでパージし、続いてアルゴンで３０分間スパージしたＤＣＥ（２．２５ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴン下、室温で１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、ＳＳ−２（２８７．６ｍｇ、８６％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H] = 499 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (s,
1H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.7, 8.4 Hz, 1H), 6.37
(d, J=5.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m,
1H), 4.69 - 4.41 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.79 (t,
J=5.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.95 (td, J=3.6, 14.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
【０５０４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＳＳ−３）の合成
磁気撹拌子を備え、ＳＳ−２（２７８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、ＤＣＭ（２．７９ｍＬ）を添加した。溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）（０．１３ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）を水中５０重量％溶液として添加し、続いて四酸化オスミウム（１００μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を水中４重量％溶液として滴下添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ３でさらに希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、ＳＳ−３（１６９ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 533 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (s,
1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H),
5.03 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=5.2, 8.1 Hz, 1H),
4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.13 - 2.97
(m, 1H), 2.79 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (ddd, J=4.6, 9.4, 14.1 Hz,
1H), 1.48 (br. s., 9H).
【０５０５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＳＳ−４）の合成
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ＳＳ−３（１５９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．８ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中の溶液として添加した。反応物をマイクロ波反応器に入れ、１２０℃に６時間加熱した。溶液をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ：ＩＰＡの３：１混合物で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、ＳＳ−４（９８．４ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 514 (実測値); [α]22D = -70.0°(C=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 2H),
6.76 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.73 (t, J=5.3 Hz,
1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 3.75 - 3.51
(m, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.25
(m, 1H), 1.48 (br. s., 9H).
【０５０６】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＳＳ−５）の合成
磁気撹拌子を備え、ＳＳ−４（７９．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加した。溶液に、塩酸（０．４ｍＬ）をジオキサン中４Ｍ溶液として添加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。反応物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＤＣＭ／ＩＰＡの３：１混合物で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。単離した物質を最少量のメタノールに溶解し、水で希釈した。試料を凍結させ、終夜凍結乾燥して、ＳＳ−５（５１．３ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] 414 (実測値); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.03 (s,
1H), 6.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.07 (q, J=8.7 Hz, 1H), 4.62
(ddd, J=1.8, 4.0, 7.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m,
1H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.5 Hz, 1H),
2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.99 (ddd, J=4.0, 8.4, 13.8 Hz,
1H); 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) d = -131.36 (s, 1F).
【０５０７】
実施例１２２〜１２９は、ＳＳ−５（実施例１２１）と同様の様式で、ステップ１  Ｓで適切なＮ−Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを、スキームＳＳのステップ２で適切なピロロピリミジンを使用して作製した。
【０５０８】
【表１６−１】
2019521100.tif 000149
【０５０９】
【表１６−２】
2019521100.tif 000150
【０５１０】
【表１６−３】
2019521100.tif 000151
【０５１１】
【表１６−４】
2019521100.tif 000152
【０５１２】
実施例１３０〜１３２は、スキームＳＳに示した化学反応を使用し、ステップ１に適切なテトラヒドロイソキノリンを、ステップ２にピロロピリミジンを用いることにより調製した。ステップ５への修正で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を脱保護に使用した。
【０５１３】
（実施例１３０）
（スキームＴＴ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＴＴ−２）
【０５１４】
【化７６】
2019521100.tif 000153
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＴＴ−１（５０．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。黄色溶液を１５℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を使用して７〜８に調整した。次いで、ＦＡ（１％）水溶液（２ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、ＴＴ−２（３５．０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０５１５】
【表１７−１】
2019521100.tif 000154
【０５１６】
【表１７−２】
2019521100.tif 000155
【０５１７】
【表１７−３】
2019521100.tif 000156
【０５１８】
実施例１３３および１３４は、スキームＳＳに示した化学反応を使用し、ステップ１に適切なテトラヒドロイソキノリンを、ステップ２にピロロピリミジンを用いることにより調製した。ステップ４のための一般手順への修正で、ＨＯＢｔを、スキームＵＵに記載した通りの触媒として用いた。
【０５１９】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＵＵ−２）の合成
【０５２０】
【化７７】
2019521100.tif 000157
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ＵＵ−１（１４７ｍｇ、０．２６６）をＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の溶液として添加し、続いてＨＯＢｔ水和物（８．１３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液に、水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、加熱ブロックに入れた。反応物を１００℃で１９時間加熱した。溶液をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮した。物質を凍結乾燥して、微量不純物を含有する生成物をオフホワイトの固体（１４０．７ｍｇ、９９％）として得た。物質は、さらに精製することなく、スキームＴＴに示した通りの脱保護にＴＦＡ／ＤＣＭを用いるステップ５で使用した。
【０５２１】
【表１８−１】
2019521100.tif 000158
【０５２２】
【表１８−２】
2019521100.tif 000159
【０５２３】
（実施例１３５）
（スキームＶＶ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（２）
【０５２４】
【化７８】
2019521100.tif 000160
【０５２５】
化合物ＶＶ−１は、ＢＢ−２から出発して、スキームＢＢからのステップ２および３からの手順を使用し、市販のメチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエートを使用して調製した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＶＶ−１（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し２時間置いた。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、ＶＶ−２（６０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。LCMS 374 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.8 Hz,
2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.99 (br. s., 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H),
1.97 - 1.87 (m, 1H)
【０５２６】
（実施例１３６）
（スキームＷＷ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＷＷ−６）
【０５２７】
【化７９】
2019521100.tif 000161
【０５２８】
ステップ１−  １−（２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エタン−１−オン（ＷＷ−２）の合成
化合物ＷＷ−１は、ＢＢ−２から出発して、スキームＢＢからのステップ２および３からの手順を使用し、市販の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを使用して調製した。アセトン（６ｍＬ）中のＷＷ−１（１．０６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌白色懸濁溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１６ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５２３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。反応物を２５℃で１５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨが８．０に達するまで反応混合物に添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、ＷＷ−２（１．０６ｇ、９１％）を白色固体として得た。物質を次のステップで直接使用した。
【０５２９】
ステップ２−  ７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−アセチル−４−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３−オキシド（ＷＷ−３）の合成
化合物ＷＷ−２（１．０３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（１．９７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。反応混合物を４０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却した。次いで、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＷＷ−３（６００ｍｇ、５６％）を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。
【０５３０】
ステップ３−  ７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシ−４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３−オキシド（ＷＷ−４）の合成
無水トリフルオロ酢酸（３．５６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を−１０℃に約１０〜２０分間冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（４５７ｍｇ、３．１３ｍＬ）を滴下添加し、１０分間撹拌した（温度を０から−１０℃の間に維持しながら）。この混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物ＷＷ−３（５７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２５℃で１０〜３０分間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を上記混合物に添加し、２５℃で１０分間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、粗製のＷＷ−４（５４０ｍｇ、＞９９％）を黄色油状物として得た。LCMS 418 [M+1]
【０５３１】
ステップ４−  ２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロフェニルアセテート（ＷＷ−５）の合成
化合物ＷＷ−４（５４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、次亜ジボロン酸（ｈｙｐｏｄｉｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）（６５８ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、２５℃で３０分間撹拌した。ＷＷ−５の反応溶液をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS 402 [M+1]
【０５３２】
ステップ５−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＷＷ−６）の合成
ＤＭＦ中の化合物ＷＷ−５（４９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＷＷ−６（６２ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。LCMS 360 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.68 (d,
J=3.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.56 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 5.26 (d,
J=3.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.54 (br. s.,
2H), 4.00 (br. s., 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H)
【０５３３】
（実施例１３７）
（スキームＸＸ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＸＸ−３）
（実施例１３８）
（スキームＸＸ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＸＸ−４）
【０５３４】
【化８０】
2019521100.tif 000162
【０５３５】
ステップ１−  １−（２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＸＸ−１）の合成
化合物ＷＷ−２（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮＨ４ＯＡｃ（１８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次いで１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗物質を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）により精製して、ＸＸ−１（３５ｍｇ、３５％）を無色油状物として得、次のステップで直接使用した。
【０５３６】
ステップ２−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＸＸ−２）の合成
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物ＸＸ−１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応溶液のｐＨを、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整した。最終溶液を分取ＨＰＬＣにより分離して、９０ｍｇのＸＸ−２（９０ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０５３７】
ステップ３−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＸＸ−３）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＸＸ−４）の分離
キラルＳＦＣによる化合物ＸＸ−２の分離
XX-3: LCMS 370 [M-NH2]; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz,
1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 -
5.01 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J=4.5 Hz,
1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.00 (ddd, J=4.0, 9.4, 13.8 Hz, 2H),
1.25 (d, J=6.5 Hz, 3H)
XX-4: LCMS 370 [M-NH2]; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz,
1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.20 -
5.03 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=4.3 Hz,
1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.6 Hz,
3H)
【０５３８】
実施例１３９〜１４２は、ＢＢ−２および適切なフェノール性ケトンから出発して、ＸＸ−３およびＸＸ−４と同様の様式で作製した。シーケンスは、スキームＢＢからのステップ２（アリル位アルキル化）および３（ジヒドロキシル化）から出発し、スキームＷＷからのステップ１（アセトニド形成）、次いでスキームＸＸにおけるステップ１（還元的アミノ化）、２（脱保護）および３（キラル分離）と続く。
【０５３９】
【表１９−１】
2019521100.tif 000163
【０５４０】
【表１９−２】
2019521100.tif 000164
【０５４１】
（実施例１４３）
（スキームＹＹ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＹＹ−６）
【０５４２】
【化８１】
2019521100.tif 000165
【０５４３】
ステップ１−  ３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（ＹＹ−２）の合成
無水ＴＨＦ中の４−クロロ−３−フルオロアニソール（ＹＹ−１）（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（０．８６ｍＬ、２Ｍ、１．７１ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で滴下添加し、Ｎ２下、−７８℃で３０分間撹拌した。上記溶液に、ＤＭＦ（１２５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。反応物を−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。得られた混合物を２５℃に加温した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１％〜１２％）により精製して、ＹＹ−２（１７８ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.41 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J=8.0, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)
【０５４４】
ステップ２−  （３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン（ＹＹ−３）の合成
無水ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中のＹＹ−２（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１．６３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。上記溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（５３３ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１％〜１５％）により精製して、ＹＹ−３（２７０ｍｇ、６７％）を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0
Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)
【０５４５】
ステップ３−  ２−（アミノメチル）−４−クロロ−３−フルオロフェノール（ＹＹ−４）の合成
Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中のＹＹ−３（１８０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ水溶液（１．５０ｍＬ）をＮ２下、０℃で滴下添加した。添加後、反応物を加熱還流（１１０℃）し、６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、飽和ＮａＯＨで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、ＹＹ−４（５０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.52 (dd,
J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=1.3 Hz, 2H)
【０５４６】
ステップ４−  ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンジル）カルバメート（ＹＹ−５）の合成
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のＹＹ−４（５０．０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６８．４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸によりｐＨ５〜６に酸性化した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）により精製して、ＹＹ−５（４５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.4Hz), 7.02
(br. s, 1H), 6.67 (d, J=9.2 Hz), 4.14 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)
【０５４７】
ステップ５−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＹＹ−６）の合成
化合物ＹＹ−６は、ＹＹ−５およびＢＢ−２を使用し、スキームＢＢにおける手順ステップ２および３に従って合成した。
LCMS 407 [M+1]; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.7 Hz, 1H),
7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.64 (br. s.,
1H), 4.59 (dd, J=4.6, 9.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.62 (s,
3H), 2.06 (t, J=10.4 Hz, 1H)
【０５４８】
実施例１４４〜１４６は、適切なアニソール試薬から出発し、スキームＹＹにおけるステップ３および４に従って、ＹＹ−６と同様の様式で作製した。
【０５４９】
【表２０】
2019521100.tif 000166
【０５５０】
（実施例１４７）
（スキームＺＺ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４，５−ジクロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＺＺ−７）
【０５５１】
【化８２】
2019521100.tif 000167
【０５５２】
ステップ１−  （４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（ＺＺ−２）の合成
無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のメトキシ安息香酸（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｎｉｃ  ａｃｉｄ）（ＺＺ−１）（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（６．７９ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。添加後、反応混合物をＮ２下、３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１％〜３５％）により精製して、ＺＺ−２（３８３ｍｇ、８１．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.28 (t,
J=5.6 Hz), 4.44 (d, J=6 Hz), 3.31 (s, 3H)
【０５５３】
ステップ２−  ２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＺＺ−３）の合成
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＺＺ−２（２３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（２９１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、−２０℃で３０分間撹拌した。上記溶液に、ＤＥＡＤ（１９３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を−１０℃〜−２０℃で添加した。添加後、反応混合物は黄色溶液になり、これを２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム（１２．０ｇのゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１０％〜３５％）により精製して、粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油＝１％〜１５％）によりさらに精製して、生成物ＺＺ−３（３０ｍｇ、８％）を白色固体として得、次のステップでそのまま使用した。
【０５５４】
ステップ３−  ２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＺＺ−４）の合成
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＺＺ−３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．２０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。添加後、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで慎重にクエンチした。得られた混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して、ＺＺ−４（４３ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H),
7.32 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (s, 2H)
【０５５５】
ステップ４−  ２−（４，５−ジクロロ−２−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＺＺ−５）の合成
ＤＣＥ（１．５０ｍＬ）中のＺＺ−４（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーボネート（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｐ（３．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して、生成物ＺＺ−５（６２ｍｇ、８９％）を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。
【０５５６】
ステップ５−  ２−（４，５−ジクロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＺＺ−６）の合成
ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のＺＺ−５（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（２９．４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、続いてＯｓＯ４（１３６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中４重量／重量％）を添加した。添加後、反応混合物を２８℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３でクエンチした。暗色溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０、ＵＶ）により精製して、ＺＺ−６（３０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 4H),
7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H),
5.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m,
J=6.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H),
2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H)
【０５５７】
ステップ６−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４，５−ジクロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＺＺ−７）の合成
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＺＺ−６（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、反応溶液を２８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＺＺ−７（１１ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。LCMS 423 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 4.63
(m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.02
(m, 1H)
【０５５８】
（実施例１４８）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールは、（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メタノールから出発し、スキームＺＺにおけるステップ２から６に従って、ＺＺ−７と同様の様式で調製した。
【０５５９】
【表２１】
2019521100.tif 000168
【０５６０】
（実施例１４９）
（スキームＡＡＡ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＡＡＡ−９）
【０５６１】
【化８３】
2019521100.tif 000169
【０５６２】
ステップ１−  ２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（ＡＡＡ−２）の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（ＡＡＡ−１）（２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、ＰｈＭｅ３ＮＢｒ３（４．８５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。得られた赤色溶液を室温で１２時間撹拌すると、ここで固体が形成され、次いで混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０から１０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＡＡＡ−２（２．４ｇ）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０５６３】
ステップ２−  ２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−１ｌ４，３，５，７−テトラアザアダマンタン−１−イル）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン、臭化物塩（ＡＡＡ−３）の合成
ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の１，３，５，７−テトラアザアダマンタン（４．６７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＡＡ−２（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌すると、ここで固体が形成された。固体を濾過により収集し、ＤＣＭですすぎ、真空中で乾燥させて、粗製のＡＡＡ−３（３ｇ、７４％）を白色固体として得、次のステップで直接使用した。
【０５６４】
ステップ３−  ２−アミノ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（ＡＡＡ−４）の合成
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＳＭ１（３ｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を室温（２５℃）で添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させて、ＡＡＡ−４（１．５ｇ、＞１００％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS 186 [M+1]
【０５６５】
ステップ４−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバメート（ＡＡＡ−５）の合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．２９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＡＡ−４の溶液（２００ｍｇ、溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液により中和した）を０℃で添加した。反応溶液を２５℃で撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＡＡＡ−５（６００ｍｇ、２２％）を白色固体として得、次のステップでそのまま使用した。
【０５６６】
ステップ５−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）フェニル）−２−オキソエチル）カルバメート（ＡＡＡ−６）の合成
ＢＢ−２を使用し、スキームＢＢにおけるステップ２と同様の手順に従って、ＡＡＡ−６を黄色ガム状物として得（２８８ｍｇ、３１％）、次のステップで直接使用した。
【０５６７】
ステップ６−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）フェニル）−２−オキソエチル）カルバメート（ＡＡＡ−７）の合成
ＡＡＡ−６から出発し、スキームＢＢにおけるステップ３と同様の手順に従って、ＡＡＡ−７を白色固体として得た（７０ｍｇ、３３％）。LCMS 517 [M+1]
【０５６８】
ステップ７−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（ＡＡＡ−８）の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡＡＡ−７（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１５．４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）によりクエンチした。混合物を蒸発させて、粗生成物ＡＡＡ−８（７０ｍｇ、＞９９％）を白色固体として得た。
【０５６９】
ステップ８−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＡＡＡ−９）の合成
化合物ＡＡＡ−８（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を上記混合物に滴下添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）により中和し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、ＡＡＡ−９（２１ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。LCMS 441 [M+23]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,
J=3.3, 11.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J=2.1, 8.7
Hz, 1H), 6.75 (t, J=3.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H),
4.70 (br. s., 2H), 4.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (br. s.,
1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H)
【０５７０】
（実施例１５０）
（スキームＢＢＢ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＢＢＢ−８）
【０５７１】
【化８４】
2019521100.tif 000170
【０５７２】
ステップ１−  ２，３−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（ＢＢＢ−２）の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン（ＢＢＢ−１）（２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（６．６７ｍＬ、２Ｍ、１３．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、−６５℃で滴下添加した。添加後、反応混合物をＮ２下、−６５℃で３０分間撹拌した。得られた赤色溶液に、ＤＭＦ（１．７７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、−６５℃で添加し、得られた混合物を−６５℃で２０分間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これを石油エーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、ＢＢＢ−２（２．２ｇ、９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.44 (s, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 9.0
Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1H)
【０５７３】
ステップ２−  ２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＢＢＢ−３）の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の粗製のＢＢＢ−２（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、ＫＯＨ（１２８０ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物は赤色混合物に変化し、室温（２０℃）で１６時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈した。液体をデカントして出し、残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のＢＢＢ−３（３９０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.98 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.56 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.3 Hz, 1H)
【０５７４】
ステップ３−  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４）の合成
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の粗製のＢＢＢ−３（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（３７６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（３０℃）で５日間撹拌した。混合物を濾過し、０から３０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＢＢＢ−４（７０ｍｇ、３０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.49 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)
【０５７５】
ステップ４−  （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＢＢＢ−５）の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＢＢＢ−４（７０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１４ｍｏｌ）を室温（３０℃）で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（５ｍＬ）に溶解した。混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を添加すると、ここでいくらかの固体が形成された。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ＢＢＢ−５（５５ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz,
1H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 1.27 (s,
9H)
【０５７６】
ステップ５−  （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＢＢＢ−６）の合成
スキームＢＢのステップ２と同様の手順を使用して、ＢＢＢ−５およびＢＢ−２から、化合物ＢＢＢ−６（１３０ｍｇ、９８％、１当量のＤＣＭを含有）を黄色ガム状物として調製した。LCMS 493 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H),
6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.22
(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m,
2H), 3.65 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (td,
J=3.8, 14.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)
【０５７７】
ステップ６−  Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（ＢＢＢ−７）の合成
化合物ＢＢＢ−６を、スキームＢＢにおけるステップ３の手順と同様の様式で処理して、ＢＢＢ−７（７０ｍｇ、５８％）を得た。LCMS 543 [M+16+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.19
(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.64 (t,
J=5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.47
(dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.83 -
2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)
【０５７８】
ステップ７−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＢＢＢ−８）の合成
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＢＢ−７（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、アニソール（１７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。白色懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）、続いて酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ＢＢＢ−８（８ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。LCMS 423 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.44
(br. s., 1H), 5.10 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J=4.8 Hz,
1H), 3.92 (s, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.05 (ddd, J=4.1, 9.2,
13.8 Hz, 1H)
【０５７９】
（実施例１５１）
（スキームＣＣＣ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２−アミノエトキシ）−４，５−ジクロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＣＣＣ−４）
【０５８０】
【化８５】
2019521100.tif 000171
【０５８１】
ステップ１−  ４，５−ジクロロ−２−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）フェノール（ＣＣＣ−１）の合成
化合物ＣＣＣ−１は、市販の４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジオールおよびＢＢ−２を用い、スキームＢＢにおけるステップ２と同様の手順を使用して調製した。
【０５８２】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４，５−ジクロロ−２−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）カルバメート（ＣＣＣ−２）の合成
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣＣＣ−１（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌黄色溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（９２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、ＣＣＣ−２（１０８ｍｇ、＞９９％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 519; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.39 (td, J=1.9, 5.5 Hz,
1H), 6.19 (dd, J=2.3, 5.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=7.0
Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.03 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.10
(td, J=7.7, 15.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.07 (t, J=2.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)
【０５８３】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４，５−ジクロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）フェノキシ）エチル）カルバメート（ＣＣＣ−３）の合成
化合物ＣＣＣ−２をスキームＢＢにおけるステップ３と同様の手順に供して、ＣＣＣ−３（５５ｍｇ、４８％）を褐色ガム状物として得た。LCMS [M+23] 575
【０５８４】
ステップ４−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２−アミノエトキシ）−４，５−ジクロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＣＣＣ−４）の合成
化合物ＣＣＣ−３をスキームＡＡＡにおけるステップ８と同様の標準的なＴＦＡ／水脱保護方法、続いて分取ＨＰＬＣに供して、ＣＣＣ−４（３５ｍｇ、７５％）を得た。LCMS [M+23] 475; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.20 (q, J=8.9 Hz, 1H),
4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.66 (dd, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 3.40 -
3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (ddd, J=5.0, 8.8, 14.3
Hz, 1H)
【０５８５】
（実施例１５２）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２−アミノエトキシ）−４，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールは、４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジオールから出発し、スキームＣＣＣにおけるステップ１から４に従って、ＣＣＣ−４と同様の様式で調製した。
【０５８６】
【表２２】
2019521100.tif 000172
【０５８７】
（実施例１５３）
（スキームＤＤＤ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２−アミノエトキシ）−４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＤＤＤ−６）
【０５８８】
【化８６】
2019521100.tif 000173
【０５８９】
ステップ１−  １−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン（ＤＤＤ−１）の合成
化合物ＤＤＤ−１は、市販の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンおよびＢＢ−２を用い、スキームＢＢにおけるステップ２および３と同様の手順を使用して調製した。
【０５９０】
ステップ２−  ５−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）フェニルアセテート（ＤＤＤ−２）の合成
−１０℃に冷却した無水トリフルオロ酢酸（１．４６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０％Ｈ２Ｏ２（１８５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および溶液を１０分間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中のＤＤＤ−１（２１０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム（２ｍＬ）を反応溶液に添加した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７〜８に塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗物質を得、これをＩＳＣＯ（シリカゲル、１２ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％〜１４％）により精製して、所望の生成物ＤＤＤ−２（１６０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 418; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd,
J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=8.5
Hz, 1H), 4.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.5
Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)
【０５９１】
ステップ２−  ５−クロロ−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）フェニルアセテート（ＤＤＤ−３）の合成
アセトン（０．６４ｍＬ）中のＤＤＤ−２（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌無色溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（６．４ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を、ｐＨ８．０になるまで反応混合物に添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発させて、粗生成物を無色ガム状物として得、これをカラムクロマトグラフィー（エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ約０．５５）により精製して、ＤＤＤ−３（１２６ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.38
(m, 1H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.74
(s, 3H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (br. s., 3H), 1.32 (s, 3H)
【０５９２】
ステップ３−  ５−クロロ−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）フェノール（ＤＤＤ−４）の合成
化合物ＤＤＤ−３（１４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（８５．７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸でｐＨ６〜７に中和した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ＤＤＤ−４（１４０ｍｇ、＞９９％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 416; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.74
(m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 2H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.74
(s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０５９３】
ステップ４−  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）カルバメート（ＤＤＤ−５）の合成
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＤＤ−４（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝６０％）により精製して、ＤＤＤ−５（１７０ｍｇ、９０％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+23] 581; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.77 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (br.
s., 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.65 -
3.54 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.59
(s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 3H)
【０５９４】
ステップ５−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２−アミノエトキシ）−４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＤＤＤ−６）の合成
化合物ＤＤＤ−５を標準的なＴＦＡ／水脱保護方法、続いて分取ＨＰＬＣに供して、ＤＤＤ−６（４０ｍｇ、３１％）を得た。LCMS [M+23] 441; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.41 -
5.27 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, J=5.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=4.6, 7.9 Hz, 1H), 4.21
(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m,
1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (dd, J=6.8, 14.1 Hz, 1H)
【０５９５】
（スキームＥＥＥ）−  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１９）の合成
【０５９６】
【化８７】
2019521100.tif 000174
【０５９７】
ステップ１−  （２−クロロ−５−メトキシフェニル）メタノール（ＥＥＥ−２）の合成
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−５−メトキシベンゾエートＥＥＥ−１（４．５５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を−１０℃〜−５℃で少量ずつ添加した。温度を０℃に上げた。添加後、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＯＨによりクエンチした。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。セライトケーキに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製のＥＥＥ−２（４．５ｇ）を無色油状物として得、次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.8
Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H),
2.04 - 1.94 (m, 1H)
【０５９８】
ステップ２−  ２−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（ＥＥＥ−３）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中のＥＥＥ−２（３．６３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１７．７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗物質を得、これをＩＳＣＯ（シリカゲル、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１７％）により精製して、ＥＥＥ−３（１．７６ｇ、４９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.45 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H),
7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
【０５９９】
ステップ３−  （Ｅ）−１−クロロ−４−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン（ＥＥＥ−４）の合成
ＡｃＯＨ（１７．０ｍＬ）中のＥＥＥ−３（１．７６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．７９５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＮＯ２（３．１５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を８５℃で１０時間加熱し、次いで２８℃に冷却した。反応物をＤＣＭに希釈し、濃縮してＡｃＯＨを除去して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（１２ｇのゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１％〜１０％）により精製して、ＥＥＥ−４（１．７８ｇ、８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.58 (d,
J=13.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)
【０６００】
ステップ４−  ２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（ＥＥＥ−５）の合成
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＥＥＥ−４（８６２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６１３ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、−２０℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃で加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｘで希釈し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１％〜８．０％）により精製して、ＥＥＥ−５（２９０ｍｇ、３８．７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.79 (d, J=2.8
Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.90
- 2.80 (m, 2H)
【０６０１】
ステップ５−  ５−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＥＥＥ−６）の合成
ＤＣＭ（７．００ｍＬ）中のＥＥＥ−５（１９５．０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）、続いてＨＣＨＯ水溶液（３７％、１１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３により中和した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して、中間体（１７０ｍｇ）を得、これをＨＣｌ水溶液（２４％、２ｍＬ）中に懸濁させ、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：０）により精製して、生成物ＥＥＥ−６（５０．０ｍｇ、３７％）を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8
Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J=5.8 Hz,
2H)
【０６０２】
ステップ６−  ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（ＥＥＥ−７）の合成
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のＥＥＥ−６（５０．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．４０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、飽和Ｋ２ＣＯ３によりｐＨ１１〜１２に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、ＥＥＥ−７（５０ｍｇ、＞９９％）を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.3
Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.1 Hz, 2H)  
【０６０３】
ステップ７−  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−１９）の合成
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中のＥＥＥ−７（５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（６８．９ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）により０℃でｐＨ４〜５に中和した。得られた混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、ＴＰ−１９（５０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０６０４】
実施例１５４および１５５は、スキームＣＣにおける実施例７８と同様の様式で、ステップ１で適切なＮＢｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０６０５】
【表２３】
2019521100.tif 000175
【０６０６】
（実施例１５６）
（スキームＦＦＦ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＦＦＦ−４）
【０６０７】
【化８８】
2019521100.tif 000176
【０６０８】
ステップ１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−オール（ＦＦＦ−１）の合成
ジオキサン（０．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＢＢ−２（６５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４９４ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、２０％イソプロピルアルコール／ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、１００％ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯ４ｇにより精製して、４２４ｍｇのＦＦＦ−１（収率９６％）を無色油状物として得、これは静置すると固化した。
LCMS [M+1] 216.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.22 (dt, J=15.16, 2.14 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 3.00 (ddd,
J=15.25, 9.20, 7.70 Hz, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 5.37 (dq, J=9.23, 2.22 Hz, 1 H)
5.58 (br. s., 1 H) 5.85 (dd, J=5.50, 2.45 Hz, 1 H) 6.25 - 6.33 (m, 1 H) 6.54
(d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H)
【０６０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＦＦＦ−２）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）中のＦＦＦ−１（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２７．９ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を小バッチで添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２０）（１２５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇのＦＦＦ−２（収率７２％）を薄黄色泡状固体として得た。
LCMS [M+1] 449.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.87 (d, J=15.04 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.80 (t,
J=4.77 Hz, 2 H) 3.15 (dt, J=15.31, 7.81 Hz, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 -
3.75 (m, 1 H) 4.33 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.98 (dt,
J=4.31, 1.94 Hz, 1 H) 6.01 - 6.07 (m, 1 H) 6.07 - 6.14 (m, 1 H) 6.33 (br. s., 1
H) 6.52 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.70 (s, 1
H)
【０６１０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＦＦＦ−３）の合成
化合物ＦＦＦ−２を、スキームＢＢにおけるステップ３と同様の手順で処理して、ＦＦＦ−３（５０ｍｇ、３３％）を得た。
LCMS [M+1] 483.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.91 (t,
J=5.81 Hz, 2 H) 3.06 - 3.22 (m, 1 H) 3.62 - 3.84 (m, 2 H) 4.13 (s, 1 H) 4.36 -
4.50 (m, 2 H) 4.53 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.93 - 5.05 (m, 1 H) 5.45 (td, J=7.12,
3.12 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 8.64 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
【０６１１】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＦＦＦ−４）の合成
化合物ＦＦＦ−３を、スキームＣＣにおけるステップ３と同様の標準的な脱保護条件で処理して、ＦＦＦ−４（２４ｍｇ、１００％）を得た。
LCMS [M+1] 383.10. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.11
(m, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.06 (br. s., 2 H) 3.48 (br. s., 2
H) 4.11 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.25 (br. s., 2 H) 4.66 (dd, J=8.86, 4.58 Hz, 1 H)
5.22 (q, J=8.93 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s.,
1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H) 9.71 (br. s., 1 H) 9.87 (br. s., 1 H)
【０６１２】
（実施例１５７）
（スキームＧＧＧ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＧＧＧ−５）
【０６１３】
【化８９】
2019521100.tif 000177
【０６１４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧ−２）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧ−１）（２５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、９０℃で終夜加熱した。反応混合物を標準ＮａＨＣＯ３により中和し、溶媒を回転蒸発器により除去した。残留物に、ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、スラリーに、（ＢＯＣ）２（３３７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．３５５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．３３１ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を回転蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇのＧＧＧ−２（収率８９％）を無色油状物として得た。
LCMS [M+1] 269.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.84 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2 H)
4.56 (s, 2 H) 7.03 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
【０６１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧ−３）の合成
ＤＭＳＯ（４．２７ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中のＦＦＦ−１（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＧＧＧ−２（１１５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムブトキシド（６１．８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、０．５３４ｍＬ、１．０Ｍ）で処理した。反応物を１２０℃に１５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。試料を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４０ｍｇのＧＧＧ−３を褐色固体（収率２１％）として得た。
LCMS [M+1] 448.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 - 1.56 (m, 9 H) 1.94 (d, J=14.92 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H)
2.68 - 2.81 (m, 2 H) 3.20 (dt, J=15.13, 7.78 Hz, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 4.33
- 4.45 (m, 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 6.06 (br. s., 2 H) 6.11 (d, J=4.03 Hz, 1 H)
6.45 (br. s., 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.68 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.39 (br. s., 1
H) 7.92 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H)
【０６１６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧ−４）の合成
化合物ＧＧＧ−３を、スキームＢＢにおけるステップ３と同様の手順で処理して、ＧＧＧ−４（７．３ｍｇ、１７％）を得た。
LCMS [M+1] 481.90. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 10 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.81 (t,
J=5.75 Hz, 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.47
(br. s., 3 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 5.48
(s, 1 H) 6.60 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.79 Hz,
1 H) 7.93 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
【０６１７】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＧＧＧ−５）の合成
化合物ＧＧＧ−４を、スキームＣＣにおけるステップ３と同様の標準的な脱保護条件で処理して、ＧＧＧ−５（６ｍｇ、９０％）を得た。
LCMS [M+1] 382.201H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.02
(m, 1 H) 2.86 - 2.92 (m, 3 H) 2.92 - 2.98 (m, 1 H) 3.01 (t, J=5.99 Hz, 2 H)
3.57 (s, 2 H) 4.08 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.20 (br. s., 2 H) 4.66 (dd, J=8.93,
4.52 Hz, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 1 H) 5.23 - 5.29 (m, 1 H) 6.91 (d, J=5.26 Hz, 1
H) 7.16 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 9.13 (s, 1 H) 9.52 (br. s., 1
H) 9.64 (br. s., 1 H)
【０６１８】
（実施例１５８）
（スキームＨＨＨ）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）−５−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＨＨＨ−６）
【０６１９】
【化９０】
2019521100.tif 000178
【０６２０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＨＨＨ−１）の合成
バイアルＡ：磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＭＦＣＤ０２６８４５５１  （Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−ナフチルトロスト配位子（１０２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで３０分間スパージしたＤＣＥ（３．６ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌すると、その時点で連結触媒の明橙色溶液を得た。この段階で、バイアルＢを調製した。
バイアルＢ：磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５３８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタ−４−エン−１，３−ジイル）−ビス（カーボネート）（ＢＢ−１）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、６０５４〜６０５５で報告されている通りに調製した）（７７８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで３０分間スパージしたＤＣＥ（３．６ｍＬ）を添加し、続いてバイアルＡの内容物を気密シリンジにより添加した。反応物をアルゴン下、室温で１４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの画分）により精製して、ＨＨＨ−１（９７３ｍｇ、＞９５％）を黄色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 276 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7
Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (td, J=1.4, 5.7 Hz, 1H), 6.18 - 6.09 (m,
1H), 5.47 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, J=8.2 Hz,
2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.05 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J=5.7 Hz,
2H), 1.96 (td, J=4.5, 14.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 18H).
【０６２１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＨＨＨ−２）の合成
磁気撹拌子を備え、ＨＨＨ−１（２２５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）を添加した。溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）（０．３２ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を水中５０重量％溶液として添加し、続いて四酸化オスミウム（１３０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を水中４重量％溶液として滴下添加した。反応物を室温で２３時間撹拌した。反応物をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ３でさらに希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、ＨＨＨ−２（２１１ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 310 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.7
Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (td, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m,
1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.63 (d, J=5.7 Hz, 2H),
2.81 (t, J=5.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.91 (m, J=5.7, 9.3 Hz, 1H), 1.53 - 1.48 (m,
18H).
【０６２２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＨＨＨ−３）の合成
磁気撹拌子を備え、ＨＨＨ−２（２１１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、アセトン（０．２９ｍＬ）、４−トルエンスルホン酸一水和物（１７２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（０．５６ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液漏斗に移した。二相混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離した。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、合わせた洗浄した水溶液をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔから１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、ＨＨＨ−３（１４０．５ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 350 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 (s, 1H), 6.73 (t, J=8.1 Hz, 2H),
4.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 3H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 3.63 (s, 2H),
2.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.47 (td, J=5.4, 15.4 Hz, 1H), 2.25 (td, J=1.5, 15.4
Hz, 1H), 1.49 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
【０６２３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＨＨＨ−４）の合成
磁気撹拌子を備え、ＨＨＨ−３（１３４．５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１．３ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）を添加した。溶液に、水酸化リチウム（６３．７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをテフロンキャップで密封した。バイアルを加熱ブロックに入れ、１００℃で１９時間撹拌した。バイアルを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、ＨＨＨ−４（９７．３ｍｇ、９０％）を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 306 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.17 (t,
J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4,
7.8 Hz, 2H), 4.67 (dd, J=1.3, 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.6
Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 2H), 2.82 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.42 (td, J=5.0, 15.0 Hz,
1H), 2.10 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
【０６２４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＨＨＨ−５）の合成
磁気撹拌子を備え、ＨＨＨ−４（４３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を含有するオーブン乾燥反応バイアルに、ＤＭＦ（０．５３ｍＬ）と、鉱油中６０重量％分散液としての水素化ナトリウム（８．５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とを添加した。溶液を室温で１時間撹拌して、ナトリウムアルコキシドの暗褐色溶液を生成した。溶液に、４−クロロ−２−メチルピリミジン（１６．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを加熱ブロックに入れ、１１５℃で１６時間加熱した。反応物を、水の滴下添加により慎重にクエンチした。溶液を水でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＤＣＭ／ＩＰＡの３：１混合物で４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製のＨＨＨ−５をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H-Boc] = 398 (実測値)
【０６２５】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）−５−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＨＨＨ−６）の合成
磁気撹拌子を備え、ＨＨＨ−５（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ステップ５からの粗製物）を含有する丸底フラスコに、水（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨに調整した。相を分離し、水相をＤＣＭ／ＩＰＡの３：１混合物で４回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ４．６×１００ｍｍ  ３μカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＠１２０ｂａｒ、４ｍＬ／分）により精製して、ＨＨＨ−６（２ステップにわたって７．０６ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 358 (実測値); [α]22D= +3.7°(c=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.9
Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=6.5 Hz,
1H), 4.68 (br. s, 2H), 4.61 (td, J=4.2, 8.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.3 Hz, 1H),
4.12 (td, J=4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.74
(td, J=7.7, 15.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.62 (td, J=4.7, 14.6 Hz, 1H).
【０６２６】
２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（ＩＩＩ−４）の合成
【０６２７】
【化９１】
2019521100.tif 000179
【０６２８】
ステップ１−  メチル２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（ＩＩＩ−２）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエートＩＩＩ−１（１．６２ｇ、６．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．２３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜１０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−２（１．８ｇ、８２％）を白色固体として得、次のステップで直接使用した。
【０６２９】
ステップ２−  メチル２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート（ＩＩＩ−３）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩＩＩ−２（２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３３９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で４回脱気し、次いでＡｌＭｅ３（７．８７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、２Ｍ）を０°で添加し、次いで反応物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をｆｌａｓｈ  ｂｉｏｔａｇｅ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０〜５％）により精製して、ＩＩＩ−３（６６０ｍｇ、４１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m,
2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H),
2.29 (d, J=2.0 Hz, 3H)
【０６３０】
ステップ３−  ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（ＩＩＩ−４）の合成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＩＩＩ−３（０．７１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２６ｇｍ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を蒸発させてメタノールの大部分を除去し、次いで残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に調整した。白色固体が形成され、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、ＩＩＩ−４（６７０ｍｇ、９９．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.76 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz,
1H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
【０６３１】
（実施例１５９）
（スキームＪＪＪ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＪＪＪ−３）
【０６３２】
【化９２】
2019521100.tif 000180
【０６３３】
ステップ１−  ５−クロロ−２−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリル（ＪＪＪ−１）の合成
乾燥マイクロ波バイアル（Ｎ２でパージした）に、ＢＢ−２（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（７．８５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルをＮ２で３回パージし、ＤＣＥ（１．５ｍＬ、Ｎ２で３０分間スパージした）を添加した。黒色混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１／４）により直接精製して、ＪＪＪ−１（８３ｍｇ、７５％）を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 351; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.8 Hz, 1H),
7.50 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H),
6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.40 (td, J=1.9, 5.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=2.4, 5.6 Hz,
1H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 5.44 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.73 (s,
3H), 2.04 (td, J=3.2, 14.9 Hz, 1H)
【０６３４】
ステップ２−  ５−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（ＪＪＪ−２）の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＪＪＪ−１（８３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＯ（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中４％、８０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。褐色混合物を２０℃で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２ｍＬ）によりクエンチし、分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ）を薄黄色固体として得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ＪＪＪ−２（４０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 385; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1H),
7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H),
6.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.69 (dd, J=4.9, 8.4 Hz, 1H), 4.21
(d, J=4.5 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 9.8, 14.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.17
(ddd, J=3.0, 7.7, 14.7 Hz, 1H)
【０６３５】
ステップ３−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＪＪＪ−３）の合成
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＪＪＪ−２（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（８ｍｇ）の混合物を、Ｈ２で４回脱気した。混合物をＨ２バルーン下、２０℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１０：１：０．１）により精製して、生成物（約２０ｍｇ）を黄色ガム状物として得、凍結乾燥した。物質を分取ＨＰＬＣにより再度精製して、ＪＪＪ−３（９ｍｇ、２２％）を得た。LCMS [M+1] 389; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.42 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11
(q, J=9.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.29 (dd, J=2.1, 5.1 Hz, 1H), 4.26 -
4.15 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (ddd, J=5.0, 9.7, 14.4
Hz, 1H)
【０６３６】
実施例１６０および１６１は、スキームＡにおけるものと同様の化学反応を使用し、ステップ８に（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを使用して調製した。
【０６３７】
【表２４】
2019521100.tif 000181
【０６３８】
実施例１６２は、スキームＮＮにおける実施例９９と同様の様式で、ステップ２でイソキノリン−８−オールを使用して作製した。
【０６３９】
【表２５】
2019521100.tif 000182
【０６４０】
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＴＰ−２１）およびｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２２）の合成（スキームＫＫＫ）
【０６４１】
【化９３】
2019521100.tif 000183
【０６４２】
ステップ１−  メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−６−ヒドロキシベンゾエート（ＫＫＫ−２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，６−ジヒドロキシベンゾエート（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で３２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０〜２０％）により精製して、化合物ＫＫＫ−２（９００ｍｇ、４１％）を白色固体として得、次のステップで直接使用した。
【０６４３】
ステップ２−  メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−６−ヒドロキシベンゾエート（ＫＫＫ−３）の合成
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物ＫＫＫ−２（９００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０〜５℃で添加し、次いで反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物（７００ｍｇ、＞９９％）を次のステップに直接使用した。
【０６４４】
ステップ３−  ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＴＰ−２１）の合成
ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の化合物ＫＫＫ−３（７００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．３５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、次いで反応混合物を９５℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０〜５０％）により精製して、化合物ＴＰ−２１（４８０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.61 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H),
6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.35
(m, 2H), 3.57 (q, J=4.8 Hz, 2H)
【０６４５】
ステップ４−  ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−オール（ＫＫＫ−４）の合成
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物ＴＰ−２１（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１２７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下添加した。添加後、混合物を７０℃（還流）に３時間加熱した。次いで、反応混合物を−１０〜２０℃にて１ｍＬのＭｅＯＨで慎重にクエンチし、次いでさらなる６Ｎ  ＨＣｌ１０ｍＬを添加し、次いで３時間還流させ、溶媒の大部分を真空下で除去し、次いで残留物をＫ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物ＫＫＫ−４（０．５ｇ、＞９９％）を得た。LCMS [M+1] 166
【０６４６】
ステップ５−  ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２２）の合成
粗化合物ＫＫＫ−４（５００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３２ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、次いで酢酸（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。次いで、１０ｍＬのＭｅＯＨを添加して残留物を溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ）を混合物に添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）を溶液に添加し、溶液を酢酸（５ｍＬ、ｐＨ＜７）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、化合物ＴＰ−２２（１３ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (br s, 1H), 7.07 (t, J=8.2 Hz,
1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 - 3.92
(m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) LCMS [M-Boc+1] 210.
【０６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２３）の合成（スキームＬＬＬ）
【０６４８】
【化９４】
2019521100.tif 000184
Ｎ２雰囲気下で、ＴＰ−１２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ−パラダサイクル（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、バイアルに添加した。ＤＭＦ（１．６０ｍＬ）を添加し、反応溶液をマイクロ波中、５０℃に１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加して反応溶液を希釈した。水性物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、所望の化合物ＴＰ−２３（３３ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。LCMS [M-Boc+1] 316.
【０６４９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２４）の合成（スキームＭＭＭ）
【０６５０】
【化９５】
2019521100.tif 000185
ＴＰ−２４は、ＴＰ−１１から出発して、ＴＰ−２３（スキームＬＬＬ）と同様の様式で合成した。LCMS [M-Boc+1] 334.
【０６５１】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２５）の合成（スキームＮＮＮ）
【０６５２】
【化９６】
2019521100.tif 000186
【０６５３】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮＮ−１）の合成
ジオキサン（３０．０ｍＬ）中のＧＧ−７（３．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１６時間加熱した。水（３０ｍＬ）を添加して反応溶液を希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル）により精製して、ＮＮＮ−１（３ｇ、９０％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 366; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m,
2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 4.54 -
4.38 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.77 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29
(s, 12H)
【０６５４】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮＮ−２）の合成
ＮＮＮ−１（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１２６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０．０ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）を含有するアルゴン下のバイアルに蓋をし、８０℃で１６時間加熱した。水（１０．０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ）により精製して、ＮＮＮ−２（６４０ｍｇ、８９％）を無色油状物として得た。LCMS [M+1] 421.
【０６５５】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２５）の合成
化合物ＮＮＮ−２（６４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜３０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ＴＰ−２５（３２０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 331; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 -
6.77 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.45 (s,
9H)
【０６５６】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２６）の合成（スキームＯＯＯ）
【０６５７】
【化９７】
2019521100.tif 000187
【０６５８】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＯＯＯ−１）の合成
化合物ＮＮＮ−１（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、４−ブロモチアゾール（３６７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を含有するアルゴン下のバイアルに蓋をし、８０℃で１６時間加熱した。水（１０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜２０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＯＯＯ−１（３７０ｍｇ、５１％）を無色油状物として得た。LCMS [M+23] 445
【０６５９】
ステップ２−  ６−（チアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（ＯＯＯ−２）の合成
化合物ＯＯＯ−１（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。ＢＢｒ３（１．１４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却した。メタノール（３．００ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を反応溶液に滴下添加した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を分離した。Ｎａ２ＣＯ３固体を使用して、ｐＨを９に調整した。化合物ＯＯＯ−２の最終溶液を次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 233.
【０６６０】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２６）の合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）およびジオキサン（５．００ｍＬ）を化合物ＯＯＯ−２の溶液（１８０ｍｇ、反応水溶液、４０．０ｍＬ）に添加し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（３３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加して溶液を希釈した。ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ約３に調整した。溶液を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＴＰ−２６（１８０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 333; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1H),
7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (s, 2H),
3.56 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
【０６６１】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２８）の合成（スキームＰＰＰ）
【０６６２】
【化９８】
2019521100.tif 000188
【０６６３】
ステップ１：３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（ＰＰＰ−１）の合成
ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（６ｍＬ／０．２ｍＬ）中の３−メチルイソキノリン−８−オール（ＴＰ−２７）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４９（２００８）３７２５〜３７２８から調製した］（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、４５ｐｓｉのＨ２下、室温で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗製のＰＰＰ−１（１０３ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS [M+1] 163.9.
【０６６４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２８）の合成
ＴＨＦ（６ｍＬ、０．１Ｍ）中のＰＰＰ−１（１０３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、０．１ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、２時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、ＴＰ−２８（７０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 207.9. 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz,
1H), 4.81 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.18 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.08
(br dd, J=5.5, 16.1 Hz, 1H), 2.55 (br ddd, J=1.8, 14.6, 16.3 Hz, 1H), 1.54 -
1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H)
【０６６５】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２９）の合成（スキームＱＱＱ）
【０６６６】
【化９９】
2019521100.tif 000189
【０６６７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＱＱＱ−１）の合成
メタノール（１４．４ｍＬ、ｃ＝０．０５Ｍ）中のＩＩ−１（２６５ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４６５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＱＱＱ−１（１００ｍｇ、３４％）を無色油状物として得た。
LCMS [M+1-Boc] 307.15. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.67 (t, J=5.62 Hz, 2 H)
4.62 (s, 2 H) 5.16 (br. s., 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.35
(d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
【０６６８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−２９）の合成
化合物ＴＰ−２９は、スキームＧＧにおけるステップ９と同様の方法でＱＱＱ−１から調製した（７９ｍｇ、１００％）。
LCMS [M+1-Boc] 217.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (s, 9 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.67 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 4.60
(br. s., 2 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
【０６６９】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３０）の合成（スキームＲＲＲ）
【０６７０】
【化１００】
2019521100.tif 000190
【０６７１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＲＲＲ−１）の合成
化合物ＲＲＲ−１は、スキームＪＪにおけるステップ１と同様の方法でＧＧ−７から調製した（３６０．０ｍｇ、８０．２％）。
【０６７２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−８−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＲＲＲ−２）の合成
ＲＲＲ−１（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｅｔａｌ）（０．５ｍＬ）を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＲＲＲ−２  ７０ｍｇ（収率９４％）を黄色油状物として得た。
LCMS [M+1] 437.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 2.92 - 3.22 (m, 6 H) 3.66
(t, J=5.01 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 5.66 (d, J=12.35 Hz, 1 H)
7.28 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.27 Hz, 3 H) 7.43 -
7.49 (m, 2 H) 7.80 (d, J=12.35 Hz, 1 H)
【０６７３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＲＲＲ−３）の合成
２ｍＬのＥｔＯＨ中のＲＲＲ−２（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１８３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．１７８ｍＬ）を、室温で終夜撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＲＲＲ−３  ５８．８ｍｇ（収率９０％）を固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 350.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 3.67 (t, J=5.50 Hz, 2 H)
4.62 (s, 2 H) 5.16 (br. s., 2 H) 6.59 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.23
(s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.27 Hz, 2 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H)
7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
【０６７４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３０）の合成
化合物ＴＰ−３０は、スキームＧＧにおけるステップ９と同様の方法でＲＲＲ−３から調製した（３２ｍｇ、７０％）。
LCMS [M+1-Boc] 216.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.77 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=5.50 Hz, 2 H)
4.58 (br. s., 2 H) 6.46 (br. s., 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.50 -
7.63 (m, 1 H)
【０６７５】
実施例１６３〜１７１は、スキームＣＣにおける実施例７８と同様の様式で、ステップ１で適切なＮＢｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０６７６】
【表２６−１】
2019521100.tif 000191
【０６７７】
【表２６−２】
2019521100.tif 000192
【０６７８】
【表２６−３】
2019521100.tif 000193
【０６７９】
【表２６−４】
2019521100.tif 000194
【０６８０】
【表２６−５】
2019521100.tif 000195
【０６８１】
（実施例１７２）
（スキームＳＳＳ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＳＳＳ−６）の合成
【０６８２】
【化１０１】
2019521100.tif 000196
【０６８３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）カーボネート（ＳＳＳ−１）の合成
化合物ＳＳＳ−１は、スキームＣＣにおけるステップ２と同様の方法でＢＢ−２から調製し、２７４ｍｇ（収率８２％）を無色油状物として得た。
LCMS [M+1] 350.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.18 (ddd, J=14.21, 9.14, 5.26 Hz, 1 H) 2.71 (s,
3 H) 3.02 (dt, J=14.18, 8.07 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=5.38,
2.08 Hz, 1 H) 4.51 (dd, J=7.82, 5.50 Hz, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 2 H) 6.61 (d,
J=3.67 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
【０６８４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）カーボネート（ＳＳＳ−２）の合成
化合物ＳＳＳ−２は、スキームＰにおけるステップ３と同様の方法でＳＳＳ−１から調製し、１８１ｍｇ（収率５９％）を無色油状物として得た。
LCMS [M+1] 390.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.58 (s, 3 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H)
2.73 (s, 3 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 4.82 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 4.99 (dd, J=6.54,
3.12 Hz, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 5.21 - 5.29 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 7.31 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)
【０６８５】
ステップ３：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（ＳＳＳ−３）の合成
化合物ＳＳＳ−３は、スキームＦＦＦにおけるステップ１と同様の方法でＳＳＳ−２から調製し、１２７ｍｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
LCMS [M+1] 290.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 2.20 (dd, J=15.65, 1.34 Hz, 1 H)
2.75 (s, 3 H) 2.95 - 3.08 (m, 1 H) 4.44 - 4.50 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.38 Hz, 1
H) 4.84 (dt, J=10.58, 2.48 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=9.41
Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H)
【０６８６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＳＳＳ−４）および１−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−２，７−ナフチリジン（ＳＳＳ−５）の合成
ＤＭＦ（５．５８ｍＬ、ｃ＝０．０５Ｍ）中のＳＳＳ−３（８０．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６．７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。１０分間撹拌した後、ＧＧＧ−２（７５．０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応物を希ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、ＳＳＳ−４（１５ｍｇ、１０％）を得た。
LCMS [M+1] 522.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.60 (s, 3 H) 2.45 (d, J=14.18 Hz,
1 H) 2.72 (s, 3 H) 2.76 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.05 (dt, J=14.61, 7.12 Hz, 1 H)
3.60 (br. s., 1 H) 3.65 (br. s., 1 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.94 (d, J=6.24 Hz, 1
H) 5.05 (dd, J=6.17, 1.90 Hz, 1 H) 5.34 (ddd, J=7.70, 4.95, 2.38 Hz, 1 H) 5.60
(br. s., 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 6.69 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 7.95 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.79 (m, 1 H)
および５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して、ＳＳＳ−５（３５ｍｇ、３０％）を得た。
LCMS [M+1] 418.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (s, 3 H) 1.63 (s, 3 H) 2.56 (dt, J=14.98, 3.82 Hz, 1 H)
2.72 (s, 3 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 5.11 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=6.11 Hz,
1 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 5.83 (dt, J=3.97, 2.05 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 7.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=5.62 Hz, 1 H)
8.22 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.38 (br. s., 1 H)
【０６８７】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＳＳＳ−６）の合成
化合物ＳＳＳ−６は、スキームＡにおけるステップ１０と同様の方法でＳＳＳ−５から調製し、１１．６ｍｇ（収率３６％）を白色固体として得た。
LCMS [M+1] 378.10. 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.15
(m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 3 H) 2.98 (ddd, J=14.75, 9.24, 7.48 Hz, 1 H) 4.25 (d,
J=3.08 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=8.69, 4.73 Hz, 1 H) 5.21 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 5.48
(dd, J=5.94, 3.30 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.94 Hz, 1 H)
7.78 - 7.89 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H)
9.72 (br. s., 1 H)
【０６８８】
実施例１７３は、ＣＣ−３（実施例７８）と同様の様式で、スキームＢＢのステップ１で適切なピロロピリミジンを、スキームＣＣのステップ１で適切なＮ−Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０６８９】
【表２７】
2019521100.tif 000197
【０６９０】
実施例１７４は、ＮＮ−５（実施例９９）と同様の様式で、スキームＢＢのステップ１で適切なピロロピリミジンを、スキームＮＮのステップ１で適切なＮ−Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０６９１】
【表２８】
2019521100.tif 000198
【０６９２】
実施例１７５〜１７９は、ＳＳ−５（実施例１２１）と同様の様式で、ステップ１で適切なＮ−Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを、スキームＳＳのステップ２で適切なピロロピリミジンを使用して作製した。スキームＳＳにおけるステップ４は、これらの実施例には必要なかった。
【０６９３】
【表２９−１】
2019521100.tif 000199
【０６９４】
【表２９−２】
2019521100.tif 000200
【０６９５】
【表２９−３】
2019521100.tif 000201
【０６９６】
【表２９−４】
2019521100.tif 000202
【０６９７】
（実施例１８０）
（スキームＴＴＴ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＴＴＴ−５）
【０６９８】
【化１０２】
2019521100.tif 000203
【０６９９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＴＴ−２）の合成
中間体ＴＴＴ−１は、適切な出発物質としてＴＰ−２および５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、スキームＳＳにおけるステップ１〜３についての一般手順に従うことにより調製した。
磁気撹拌子を備え、中間体ＴＴＴ−２（２８１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．５８ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１１．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２３時間撹拌した。溶液をＤＣＭで分液漏斗に移し、半飽和ブラインで２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物ＴＴＴ−２（２６６ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 637 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.84 -
6.71 (m, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.95 (dd, J=2.1, 6.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=6.1
Hz, 2H), 4.48 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.80 (br.
s., 2H), 2.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (br. s., 9H), 1.34 (s,
3H).
【０７００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＴＴ−３）の合成
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、ＴＴＴ−２（１５２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６０ｍＬ）中の溶液として添加した。溶液に、水酸化アンモニウム（０．６ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをテフロンキャップで密封した。バイアルをマイクロ波反応器に入れ、１２０℃に６時間加熱し、次いで室温に終夜冷却した。溶液をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＴＴＴ−３（８１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 618 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.73
(m, 1H), 5.61 (br. s., 2H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.94 (dd, J=2.5, 6.1 Hz, 1H),
4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 3.90 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m,
1H), 2.80 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.46 (td, J=4.4, 14.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53
- 1.42 (m, 9H), 1.33 (s, 3H).
【０７０１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＴＴ−４）の合成
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ＴＴＴ−３（８１．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４．３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、動的真空下、アルゴンでパージした。バイアルに、ジオキサン（０．５８ｍＬ）および水（０．０７ｍＬ）を添加した。バイアルを加熱ブロックに移し、１００℃で３．５日間加熱した。バイアルを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ３０×２５０ｍｍカラム、ＣＯ２中３３％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡを含む）、１００ｂａｒ、８０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物ＴＴＴ−４（１７．１ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 540 (実測値).[α]D22 = +2.2°(C=0.1,
MeOH). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.7 Hz, 1H),
6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.34 - 5.26 (m,
1H), 5.19 (br. s., 2H), 5.01 (dd, J=2.6, 6.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.4 Hz, 1H),
4.75 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.86 (m,
1H), 2.78 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (br. s.,
9H), 1.33 (s, 3H).
【０７０２】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＴＴＴ−５）の合成
磁気撹拌子を備え、ＴＴＴ−４（１７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、水（０．０８ｍＬ）を添加した。溶液に、塩酸（０．４ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。溶液をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水相をＤＣＭ：ＩＰＡの３：１混合物で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を凍結乾燥して、表題化合物ＴＴＴ−５（１２．５ｍｇ、＞９５％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 400 (実測値). 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.63
(d, J=3.7 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.57 (dd,
J=4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 2H), 3.08 (t, J=5.1
Hz, 2H), 2.97 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.04
(ddd, J=3.9, 8.4, 14.1 Hz, 1H).
【０７０３】
（実施例１８１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０７０４】
【化１０３】
2019521100.tif 000204
【０７０５】
ステップ１−  ２−ベンジル−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２−イウムブロミド（ＵＵＵ−２）の合成
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３−メチル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンＵＵＵ−１（特許ＷＯ２００２０６８３９３におけるものと同様の方法で調製した）（３．９ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｎＢｒ（６．２５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。次いで、混合物を１６時間加熱還流（８５℃）した。沈殿物を濾過により収集し、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、ＵＵＵ−２（４．８ｇ、６０％）を黄色固体として得た。LCMS [M-Br] 251; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 12.57 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88
(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.44 (br
d, J=7.3 Hz, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)
【０７０６】
ステップ２−  ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＵＵＵ−３）の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物ＵＵＵ−２（４．８ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．６８ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間少量ずつ添加し、次いで室温（２５℃）で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）により精製して、ＵＵＵ−３（２．６５ｇ、７２％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 255; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11.33 (br s, 1H), 7.42 - 7.32 (m,
4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.59 (br d,
J=4.5 Hz, 2H), 2.56 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)
【０７０７】
ステップ３−  ２−ベンジル−８−ブロモ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン（ＵＵＵ−４）
次いで、室温（２５℃）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＰｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＵＵＵ−３（２．１５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＢｒ３（１２．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、Ｎ２下で４時間加熱還流（８５℃）すると、ここで２０分後に橙色固体が形成し始めた。沈殿物を濾過により収集し、水（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に中和した。次いで、混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜４０％）により精製して、ＵＵＵ−４（１．５５ｇ、５８％）を橙色固体として得た。LCMS [M+1] 317; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m,
1H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.64
(m, 2H), 2.47 (s, 3H)
【０７０８】
ステップ４−  ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＵＵＵ−５）およびｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＵＵＵ−６）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ＵＵＵ−４（１．３０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．６２ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温（０℃）で１分間滴下添加した。次いで、混合物を室温（２０℃）まで加温し、１０分間撹拌し、２時間加熱還流（４０℃）した。混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１．５時間加熱還流（６３℃）した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を（６３℃）で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）により精製して、生成物、化合物ＵＵＵ−５およびＵＵＵ−６の混合物を約１：１の比（８７２ｍｇ）で白色固体として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 327 および 283.
【０７０９】
ステップ５〜７は、ＦＦＦ−１を使用して、スキームＧＧＧにおけるステップ２〜４と同様の方法で実施した。
【０７１０】
【表３０】
2019521100.tif 000205
【０７１１】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３１）の合成
【０７１２】
【化１０４】
2019521100.tif 000206
【０７１３】
ステップ１：メチル２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート（ＶＶＶ−２）の合成
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエートＶＶＶ−１（３．６８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０８ｍＬ）を添加した。溶液に、臭化ベンジル（２．７０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒ（商標）を取り付けた。フラスコを加熱マントルに入れ、６５℃で１３時間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。固体をセライトのベッドで濾過し、アセトンで数回洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で分液漏斗に移した。溶液を半飽和ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物ＶＶＶ−２（５．６４ｇ、収率＞９５％）を白色結晶性固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 (dd,
J=3.3, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m,
1H), 7.14 (ddd, J=3.2, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s,
2H), 3.92 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d)
δ ppm -122.59 (s, 1F).
【０７１４】
ステップ２：２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＶＶＶ−３）の合成
磁気撹拌子を備え、ＶＶＶ−２（５．６４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７．２９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０８ｍＬ）を添加した。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒ（商標）を取り付け、加熱マントルに入れた。反応物を７５℃で３．５時間加熱した。反応物を加熱マントルから取り出し、徐々に室温に冷却した。溶液を酢酸で中和し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相を３  １００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物ＶＶＶ−３（５．６２ｇ、収率＞９５％）を白色固体として得た。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 262 (実測値). 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s,
1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 2H),
7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.20
(s, 2H). 19F NMR
(376MHz, DMSO-d6) δ ppm -123.18
(s, 1F).
【０７１５】
ステップ３：２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピバロイルオキシ）ベンズアミド（ＶＶＶ−４）の合成
磁気撹拌子を備え、ＶＶＶ−３（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ピバロイル（１．５５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２回、半飽和ＮａＨＣＯ３で１回、およびブラインで２回洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの画分）により精製して、表題化合物（３．８３ｇ、＞９５％）を、ＥｔＯＡｃで溶媒和した無色油状物として得た。油状物をＤＣＭに溶かし、ヘプタンで希釈し、続いて真空下で濃縮した。得られた物質を高真空下で終夜さらに乾燥させて、表題化合物ＶＶＶ−４（３．５９ｇ、９０％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 346 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J=3.2, 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.33 (m,
5H), 7.16 (ddd, J=3.3, 7.2, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 5.27 (s,
2H), 1.35 (s, 9H).
【０７１６】
ステップ４：８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＶＶＶ−５）の合成
磁気撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、ＶＶＶ−４（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ピバル酸セシウム（６７８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および［ＣｐｔＲｈＣｌ２］２（２５．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの内容物を高圧反応器に移し、ＴＦＥ（７．０ｍＬ）を添加した。反応器を窒素で３回パージし、続いてプロピレンガスでのパージを３サイクル行った。反応物を４ｂａｒの圧力のプロピレンガス下で４５℃に２０時間加熱した。溶液を丸底フラスコに移し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＶＶＶ−５（２７０ｍｇ、６５％、９３：７  ｒ．ｒ．）を薄桃色固体として得た。ＨＳＣＱＣおよびＨＯＥＳＹ分析は、割り当てられた位置異性体と一致した。LCMS [M+H] = 286 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz,
1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J=3.7 Hz,
1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.70 (ddd, J=0.7, 4.0, 12.6 Hz,
1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (ddd, J=1.5, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J=7.0
Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ ppm -129.24 (s, 1F).
【０７１７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＶＶＶ−６）の合成
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ＶＶＶ−５（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液として添加した。溶液を１０℃に冷却し、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（８４．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、所望の生成物への低い変換率となった。次いで、反応物を５０℃で２４時間加熱し、次いで出発物質の完全な消費を達成するためにさらに２４時間７５℃に上昇させた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎｓ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物ＶＶＶ−６（１００ｍｇ、７４％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 286 (実測値).
【０７１８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＶＶＶ−７）の合成
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ＶＶＶ−６（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液として添加した。溶液を０℃に冷却し、続いてＢＨ３・ＴＨＦを滴下添加した。添加が完了したら、反応物を氷浴から取り出し、窒素下で６０℃に６時間加熱した。この段階で、反応物を−１０℃に冷却し、ＭｅＯＨの慎重な滴下添加によりクエンチした。反応物を−１０℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物ＶＶＶ−７（３５．０ｍｇ、３６％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H-イソブチレン] = 316 (実測値).
【０７１９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３１）の合成
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ＶＶＶ−７（７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中の溶液として添加した。溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコのヘッドスペース（ｈｅａｄｓｐｃｅ）を水素で５回パージした。反応物を１ａｔｍの水素ガス下、室温で２．５時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物ＴＰ−３１（４５ｍｇ、８５％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H-イソブチレン] = 226 (実測値). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.76 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd,
J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.78 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.23 - 2.94 (m,
2H), 1.54 - 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H).
【０７２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（ＴＰ−３２）の合成
【０７２１】
【化１０５】
2019521100.tif 000207
【０７２２】
ステップ１−  ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（ＷＷＷ−２）の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＷＷＷ−１（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌黄色懸濁液に、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（５．２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物にマイクロ波反応器内、６０℃で４５分間照射した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）によりクエンチし、１５℃で５分間撹拌した。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＷＷＷ−２（５８０ｍｇ、９６％）をわずかに桃色のガム状物として得、次のステップでそのまま使用した。
【０７２３】
ステップ２−  ８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＷＷＷ−３）の合成
化合物ＷＷＷ−２（５５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解し、溶液を１５℃で１０分間撹拌した。次いで、溶液を蒸発させて、残留物を得た。残留物をＤＣＭに溶解し、氷浴上で０℃に冷却した。次いで、ＢＢｒ３（７．７７ｍｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。反応溶液を２０℃で５時間撹拌した。反応溶液をＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）でクエンチし、次いで溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝７に調整した。ＷＷＷ−３の最終溶液を次のステップに直接使用した（１００ｍＬ）。
【０７２４】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（ＴＰ−３２）の合成
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（７３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＷＷＷ−３の溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中溶液、１５ｍＬ、約３．３ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応溶液を２０℃で５０時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２×）で抽出し、有機物を合わせ、飽和クエン酸（２×１５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、ＴＰ−３２（４１０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 207; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H),
6.78 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.80
- 4.71 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H),
1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
【０７２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシクロマン−３−イル）カルバメート（ＴＰ−３３）の合成
【０７２６】
【化１０６】
2019521100.tif 000208
【０７２７】
ステップ１−  ５−（ベンジルオキシ）クロマン−３−アミン（ＸＸＸ−２）の合成
化合物ＸＸＸ−１（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１３、７８、７８５９〜７８８４における正確な手順を使用して調製した）を、同じ参考文献における同様のＭｉｔｓｕｎｏｂｕおよびＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ手順に導入して、生成物ＸＸＸ−２（５２０ｍｇ、７５％）を無色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 266; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m,
1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.18 -
4.07 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=1.0, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (dd,
J=5.0, 16.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=7.3, 16.8 Hz, 1H)
【０７２８】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ベンジルオキシ）クロマン−３−イル）カルバメート（ＸＸＸ−３）の合成
乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＸＸＸ−２（５２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８８９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した（溶解させるために２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した）。混合物を真空中で濃縮して、粗物質を得、これを、０から５０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、次いで０から５０％のＤＣＭ中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＸＸＸ−３（６２０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 300; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (br d, J=6.8
Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 - 4.79
(m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.69
(m, 1H), 1.44 (s, 9H)
【０７２９】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシクロマン−３−イル）カルバメート（ＴＰ−３３）の合成
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のＸＸＸ−３（６２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２で４回脱気した。混合物をＨ２バルーン下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。（前ステップからの過剰のＢｏｃ２Ｏはまた、フェノールもＢｏｃ保護し、したがってＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２ｇ）を添加し、２時間撹拌し、次いで濾過した）。混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥して、ＴＰ−３３（４２０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 210; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.3
Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.22 (br
s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 2.91 (dd, J=5.5, 16.8 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=17.3
Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)
【０７３０】
（実施例１８２および実施例１８３）
（スキームＹＹＹ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（−５−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（ＹＹＹ−３−異性体１およびＹＹＹ−３−異性体２）
【０７３１】
【化１０７】
2019521100.tif 000209
【０７３２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−４−メチル−８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＹＹＹ−１）の合成
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、ＴＰ−３１（４５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＢＢ−２（５０．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（４．１４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（３．９６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを動的真空下、窒素でパージし、新たに脱気したＤＣＥ（１．０ｍＬ）を添加した。溶液を窒素下、室温で１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物ＹＹＹ−１（６０ｍｇ、８６％）をガム状物として得た。LCMS [M+H] = 579 (実測値). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (s,
1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.51 (m, 2H), 6.37
(br s, 1H), 6.19 - 5.99 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.22 -
3.05 (m, 3H), 2.73 (d, J=2.5 Hz, 3H), 1.96 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.63
(m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０７３３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＹＹＹ−２）の合成
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ＹＹＹ−１（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の溶液として添加した。溶液に、水（０．２ｍＬ）、ＮＭＯ（４４．１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（１１２ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物ＹＹＹ−２（３５ｍｇ、５４％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H] = 513 (実測値).
【０７３４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＹＹＹ−２−異性体１およびＹＹＹ−２−異性体２）の合成
ＹＹＹ−２（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＯＤ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＩＰＡから３０％ＮＨ４ＯＨ／ＩＰＡ、６０ｍＬ／分）によりさらに精製して、分離したジアステレオマーであるＹＹＹ−２−異性体１（１５ｍｇ、５０％）およびＹＹＹ−２−異性体２（１５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 513 (実測値).
【０７３５】
ＹＹＹ−２−異性体１を用いるステップ４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（−５−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（ＹＹＹ−３−異性体１）の合成
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ＹＹＹ−２−異性体１（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の溶液として添加した。溶液を０℃に冷却し、続いてＨＣｌ（４Ｍ  ＥｔＯＡｃ、５９μＬ）を添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、続いてフリードライ（ｆｒｅｅ−ｄｒｙｉｎｇ）して、表題化合物ＹＹＹ−３−異性体１（８．２６ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 413 (実測値). 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.05 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7
Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 5.41 (q, J=9.3 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=4.8 Hz,
2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.57 -
3.40 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.27 (dt, J=5.1, 9.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.7
Hz, 3H).
【０７３６】
ＹＹＹ−２−異性体２を用いるステップ４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（−５−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（ＹＹＹ−３−異性体２）の合成
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ＹＹＹ−２−異性体２（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の溶液として添加した。溶液を０℃に冷却し、続いてＨＣｌ（４Ｍ  ＥｔＯＡｃ、５９μＬ）を添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、続いてフリードライして、表題化合物ＹＹＹ−２−異性体２（８．４８ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 413 (実測値). 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7
Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 5.42 (q, J=9.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 2H), 4.48
- 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m,
3H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).
【０７３７】
実施例１８４〜１８９は、実施例１８２および１８３（スキームＹＹＹ）と同様の様式で、ステップ１で適切なラセミテトラヒドロイソキノリンから出発し、最終脱保護の前にジアステレオマーを分離して作製した。
【０７３８】
【表３１−１】
2019521100.tif 000210
【０７３９】
【表３１−２】
2019521100.tif 000211
【０７４０】
【表３１−３】
2019521100.tif 000212
【０７４１】
（実施例１９０）
（スキームＺＺＺ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＺＺＺ−１６）
【０７４２】
【化１０８】
2019521100.tif 000213
【０７４３】
ステップ１−  メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（ＺＺＺ−２）の合成
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸ＺＺＺ−１（９５ｇ、４００．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、ＺＺＺ−２（１００ｇ、＞９９％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (dd, J=5.5, 9.8 Hz, 1H), 7.81
(dd, J=6.0, 8.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H)
【０７４４】
ステップ２−  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（ＺＺＺ−３）の合成
乾燥ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中のＺＺＺ−２（８０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａの溶液（約１７．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ、得られた８０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した８ｇのＮａ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温（２５℃）まで加温し、１時間撹拌した。混合物に、ＴＢＭＥ（１Ｌ）を添加し、次いで、氷水（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ×４）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物であるメチルエーテル、メチルエステル（１２．１ｇ）を薄黄色ガム状物として得た。水層はカルボン酸を含有しており、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＺＺＺ−３（１００ｇ、＞９９％粗製）を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。ＮＭＲはＤＭＦを含有していた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.8
Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
【０７４５】
ステップ３−  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（ＺＺＺ−４）の合成
乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＺＺＺ−３（約６０ｇの粗製物、２４０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ６００ｍＬに溶解した６８．３ｍＬ、７２３ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（８００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＺＺＺ−４（３５ｇ、６２％）を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.8
Hz, 1H)
【０７４６】
ステップ４−  ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（ＺＺＺ−５）の合成
乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＺＺＺ−４（３５ｇ、１４８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．２ｇ、２９８ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（３８．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、濃縮して、粗製の薄黄色油状物を得、これをｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（シリカゲル  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜８％）により精製して、ＺＺＺ−５（２２ｇ、３６％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32
(m, 10H), 7.25 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)
【０７４７】
ステップ５−  ２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（ＺＺＺ−６）の合成
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＺＺＺ−５（２２ｇ、５２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．６７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。水層を０℃の１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＺＺＺ−６（１２．５ｇ、７３％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 324.96; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16 (br s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H),
7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m,
1H), 5.22 (s, 2H)
【０７４８】
ステップ６−  ２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（ピバロイルオキシ）ベンズアミド（ＺＺＺ−７）の合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＺＺＺ−６（２３ｇ、７０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−ピバロイルヒドロキシルアミン（３５．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４．９ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。次いで、Ｔ３Ｐ（１１３ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温（２０℃）まで加温し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残った混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４２ｇ）を黄色ガム状物として得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２５％）により精製して、ＺＺＺ−７（２６ｇ、８７％）を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 424; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.80 (br s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz,
1H), 7.51 - 7.34 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)
【０７４９】
ステップ７−  ８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＺＺＺ−８）の合成
ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中のＺＺＺ−７（２６ｇ、６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＡｃ（６．９１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）および［Ｃｐ＊Ｒｈ２Ｃｌ２］２（２．３７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を容器内で添加し、０℃に冷却し、ここでエチレンを容器内に３０分間パージし、密封した。反応物を室温（２０℃）で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（２６ｇ）を黄色固体として得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル  石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０〜１００％）により精製して、ＺＺＺ−８（１２ｇ、５９％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 351; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, J=7.0 Hz,
2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.30 (dt, J=3.6,
6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.1 Hz, 2H)
【０７５０】
ステップ８−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＺＺＺ−９）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＺＺＺ−８（１１ｇ、３３．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温（２２℃）で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗物質（１７．２ｇ）を黄色ガム状物として得、次いでこれをｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２０％）により精製して、ＺＺＺ−９（１４．５２ｇ、９７％）を薄黄色固体として得た。LCMS [M+23] 472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.22 (m, 6H), 5.32 - 5.14 (m,
2H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０７５１】
ステップ９−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＺＺＺ−１０）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＺＺＺ−９（１４．８１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（１９．７ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を１６時間還流（６５℃）させた。混合物を濃縮して、粗生成物（２６ｇ）を黄色ガム状物として得、ここで水（６０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質（１７ｇ）を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２５％）により精製して、ＺＺＺ−１０（１３．２ｇ）を薄黄色ガム状物として得、これを凍結乾燥して、ＺＺＺ−１０（１３．０６ｇ、９１％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 337; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J=5.5
Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.63 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.88 -
2.72(m, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０７５２】
ステップ１０−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＺＺＺ−１１）の合成
オーブン乾燥丸底フラスコ内に、ＺＺＺ−１０（２８５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４．３５ｍＬ、０．１５Ｍ）を添加した。ＤＭＦの溶液（０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物をドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（０．９２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下添加し、−７８℃で３０分間撹拌すると、ここで反応物が透明から黄色になった。ＬＣＭＳは依然として約５０％のＺＺＺ−１０を示し、したがって、さらなる０．５当量のＤＭＦ（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびｎＢｕＬｉ（０．４６ｍＬ、０．７３５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を添加し、２５分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ３×で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の黄色油状物（４０４ｍｇ）を得、これをＩＳＣＯ２５ｇ  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより精製して、ＺＺＺ−１１を透明油状物（２１５ｍｇ、６０％）として得た。LCMS [M+1] 286; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 5H),
7.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 2H), 4.64 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.7 Hz,
2H), 2.86 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)
【０７５３】
ステップ１１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＺＺＺ−１２）の合成
ＺＺＺ−１１（４１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０．８ｍＬ、０．１Ｍ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、次いでＤＡＳＴ（０．３６ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは約２５％の生成物を示す。反応物を０℃まで冷却し、ＤＡＳＴを再度滴下添加し（０．３６ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）、室温で２時間撹拌した。反応は完了せず、追加の２当量を添加し、２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。層を分離し、水層をＤＣＭ２×で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＩＳＣＯ１２ｇ  ０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより精製して、ＺＺＺ−１２を白色固体（３２２ｍｇ、７３％）として得た。LCMS [M-Boc+1] 308; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.03 - 6.75 (m,
2H), 5.10 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.75
(m, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０７５４】
ステップ１２−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＺＺＺ−１３）の合成
丸底フラスコ内に、ＺＺＺ−１２（３２２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５．８ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、水素バルーンを添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をシリンジおよびフィルターチップで濾過した。粗製の白色物質（２５２ｍｇ）を、完全に溶解させるためにＤＣＭ：ＭｅＯＨ（約２：１）に溶解し、ＩＳＣＯ１２ｇ中に添加し、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで精製して、ＺＺＺ−１３を白色固体（２３９ｍｇ、９５％）として得た。LCMS [M-Boc+1] 218; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.99 - 6.62 (m, 2H), 4.55 (br. s.,
2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 2H), 1.52 (s, 9H)
【０７５５】
ステップ１３−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−８−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＺＺＺ−１４）の合成
マイクロ波バイアル（ヒートガンで乾燥させ、次いでＮ２気流下で冷却した）に、化合物ＢＢ−２（２３８ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、ＺＺＺ−１３（２３９ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１８．７ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（１９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをＮ２で５回パージし、ＤＣＥ（３ｍＬ、Ｎ２で３０分間スパージした）を添加した。バイアルをＮ２でさらに３回パージした。溶液をＮ２下、１８℃で５５分間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１．５：１）により精製して、生成物ＺＺＺ−１４（３３０ｍｇ、８５％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 515; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.29 (br d, J=3.4 Hz,
1H), 7.04 - 6.72 (m, 2H), 6.59 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 6.39 (br d, J=5.3 Hz, 1H),
6.19 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 6.08 (br dd, J=2.2, 4.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m,
1H), 4.50 (br s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.80 (br t,
J=5.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
【０７５６】
ステップ１４−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＺＺＺ−１５）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＺＺＺ−１４（３３０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＯ（２２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中４％、２８５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。黒色溶液を１８℃で３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４５０ｍｇ）を褐色固体として得、これを分取ＴＬＣ（第１にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１、第２にＥｔＯＡｃ）により精製して、ＺＺＺ−１５（２１０ｍｇ、６０％）を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 549; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.10 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.73 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.03-
4.88 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.65
(br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (br t, J=5.4
Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 9H)
【０７５７】
ステップ１５−  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＺＺＺ−１６）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＺＺＺ−１５（２１０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（４Ｎ、０．７６６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。固体を沈殿させた。溶媒をデカントし、固体を乾燥させ、凍結乾燥して、２ＨＣｌ塩＋２Ｈ２ＯとしてのＺＺＺ−１６（１６５ｍｇ、８３％）を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 449; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.24 - 6.88 (m, 3H), 5.41 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.87 (br dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H),
4.75 (dd, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (t,
J=6.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H).
【０７５８】
（実施例１９１）
（スキームＡＡＡＡ）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−フルオロ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＡＡＡＡ−６）の合成
【０７５９】
【化１０９】
2019521100.tif 000214
【０７６０】
ステップ１：２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（ピバロイルオキシ）ニコチンアミド（ＡＡＡＡ−１）の合成
化合物ＡＡＡＡ−１は、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を使用して、スキームＦＦにおけるステップ４と同様の方法で調製し、５．８５ｇ（収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.91 (br.
s., 1 H) 8.02 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 1.37 (s, 9 H)
【０７６１】
ステップ２：６，８−ジクロロ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＡＡＡＡ−２）の合成
化合物ＡＡＡＡ−２は、ピバル酸セシウムを使用して、スキームＧＧにおけるステップ４と同様の方法でＡＡＡＡ−１から調製し、１．４７ｇ（収率３３％）を黄色固体として得た。LCMS [M+1-2Cl] 167.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.13 (br.
s., 1 H) 3.59 (td, J=6.45, 3.48 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=6.42 Hz, 2 H)
【０７６２】
ステップ３：８−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＡＡＡＡ−３）の合成
２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＡＡＡＡ−２（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１６１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５．９６ｍＬ、０．５Ｍ）を添加し、溶液を６０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、ＤＣＭを回転蒸発させ、粗製物を、１００％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇのＡＡＡＡ−３（収率５１％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+1] 231.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.96 (br.
s., 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.52 (td, J=6.39, 3.48 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.24 Hz, 2 H)
【０７６３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＡＡＡＡ−４）の合成
化合物ＡＡＡＡ−４は、スキームＧＧにおけるステップ５と同様の方法でＡＡＡＡ−３から調製し、１０５ｍｇ（収率７６％）を無色油状物として得た。LCMS [M+1-Boc] 217.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.48 (s, 2
H) 4.00 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 1.50 (s, 9
H)
【０７６４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）−５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＡＡＡＡ−５）の合成
トルエン（６．７７ｍＬ、ｃ＝０．０５Ｍ）中の（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（ＳＳＳ−３）（９８．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＡＡＡＡ−４（１０７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１．０ｍｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４２．２ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を１００℃で終夜加熱し、ＬＣＭＳは反応が完了しなかったことを示した。炭酸セシウム（２２１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１．０ｍｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４２．２ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）を添加し、脱気し、１００℃で２日間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、粗製物を濃縮し、８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（収率３１％）の黄色油状物を得た。LCMS [M+1] 570.1. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (s, 1
H) 7.37 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 5.35 (ddd,
J=7.95, 5.26, 2.69 Hz, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 4.89 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.36
(br. s., 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 3.01 (dt, J=14.55, 7.27 Hz, 1
H) 2.78 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 1.60 (s, 3 H)
1.50 (s, 9 H) 1.33 (s, 3 H)
【０７６５】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−フルオロ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＡＡＡＡ−６）の合成
化合物ＡＡＡＡ−６は、スキームＡにおけるステップ１０と同様の方法でＡＡＡＡ−５から調製し、１９．７ｍｇ（収率３３％）を得た。LCMS [M+1] 430.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (br. s., 1 H) 9.56 (br. s., 1 H)
9.07 (s, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 5.11 - 5.26 (m, 2 H) 4.64
(dd, J=9.05, 4.65 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 4.10 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 3.94 (s,
3 H) 3.38 (br. s., 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H)
【０７６６】
実施例１９２および１９３は、実施例１９２のためのスキームＡＡＡＡのステップ３でエタノール中ナトリウムエトキシドを使用し、実施例１９３のためのスキームＡＡＡＡのステップ３でイソプロパノール中ナトリウムイソプロポキシドを使用したこと以外は、実施例１９１と同様の様式で調製した。
【０７６７】
【表３２】
2019521100.tif 000215
【０７６８】
スキームＢＢＢＢ−  ２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ニコチン酸（ＢＢＢＢ−４）の合成
【０７６９】
【化１１０】
2019521100.tif 000216
【０７７０】
ステップ１：（Ｅ）−４−ブトキシ−１，１−ジフルオロブタ−３−エン−２−オン（ＢＢＢＢ−１）の合成
化合物ＢＢＢＢ−１は、ＷＯ２００８０２６９０５９に従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 5.90 (d, 1
H) 5.77 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.01 (t, J=6.48 Hz, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.41
- 1.48 (m, 2 H) 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3 H)
【０７７１】
ステップ２：メチル６−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＢＢＢＢ−２）の合成
化合物ＢＢＢＢ−２は、ＷＯ２００８０２６９０５９に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H)
6.86 (t, J = 52 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H)
【０７７２】
ステップ３：メチル２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ニコチネート（ＢＢＢＢ−３）の合成
ＢＢＢＢ−２（３３４０ｍｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｓ  ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、氷水を添加し、固体ＫＯＨにより中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、濃縮し、１８％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．２７ｇ（収率９０％）のＢＢＢＢ−３を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 (d,
J=7.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.61 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3
H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -116.82 (s, 1 F)
【０７７３】
ステップ４：２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ニコチン酸（ＢＢＢＢ−４）の合成
２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＢＢＢＢ−３（１１６０ｍｇ、５．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０５０ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、５Ｍ）を添加し、６５℃で４時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ４に中和し、溶媒を除去し、固体を真空で乾燥させ、次のステップに使用した。
【０７７４】
実施例１９４は、ステップ３を省略したこと以外は、実施例１９１（スキームＡＡＡＡ）と同様の様式で作製した。
【０７７５】
【表３３】
2019521100.tif 000217
【０７７６】
実施例１９５および１９６は、スキームＮＮにおける実施例９９と同様の様式で、ステップ２で適切なＮＢｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを使用して作製した。
【０７７７】
【表３４】
2019521100.tif 000218
【０７７８】
スキームＣＣＣＣ−  ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（イソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３４）の合成
【０７７９】
【化１１１】
2019521100.tif 000219
【０７８０】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（イソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＣＣＣＣ−１）の合成
トルエン（２．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のＮＮＮ−１（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソオキサゾール（２８６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣＩ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（９４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１５〜８５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物ＣＣＣＣ−１（１６０ｍｇ、３１％）を得た。LCMS [M-tBu+1] 350.9
【０７８１】
ステップ２−  ６−（イソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（ＣＣＣＣ−２）の合成
化合物ＣＣＣＣ−１（１４０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ＢＢｒ３（５１８ｍｇ、２．０７ｍｏｌ）を添加した。反応物は懸濁液から透明黄色溶液になった。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を反応物に滴下添加した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を分離し、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３固体を使用してｐＨ９に調整した。ＣＣＣＣ−２の最終溶液をさらに精製することなく次のステップに直接使用した（２３ｍＬ、粗製水溶液、＞９９％）。
【０７８２】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−６−（イソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３４）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）をＣＣＣＣ−２の溶液（２３ｍＬ水溶液）に添加し、次いでＢｏｃ２Ｏ（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ約３に調整した。溶液を分離し、次いで水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜５０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をＴＰ−３４の白色固体（２ステップにわたって８４ｍｇ、収率７７％）として得た。MS [M-Boc+1] 217.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.02 (s,
1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.44
(s, 9H)
【０７８３】
実施例１９７は、スキームＣＣに示した化学反応を使用し、化合物ＴＰ−３４を用いて調製した。
【０７８４】
【表３５】
2019521100.tif 000220
【０７８５】
スキームＤＤＤＤ−  ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３５）の合成
【０７８６】
【化１１２】
2019521100.tif 000221
【０７８７】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＤＤＤＤ−１）の合成
バイアルＡに、ジオキサン（３ｍＬ）中のｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６７．８ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）およびＺＺＺ−１０（２２０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをＮ２で３回脱気した。次いで、ＭｅＯＨ（８１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をバイアルＡに添加した。バイアルＢに、ＲｏｃｋＰｈｏｓＰｄ３Ｇ（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２で３回脱気し、続いてジオキサン（２ｍＬ）を添加し、１分間撹拌した。バイアルＢからのプレ触媒をバイアルＡ内に移し、反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加して溶液を希釈し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物ＤＤＤＤ−１（１１０ｍｇ、５６％）として得た。LCMS [M-Boc+1] 287.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.54 - 7.27 (m, 5H), 6.83
(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t,
J=5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【０７８８】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３５）の合成
化合物ＤＤＤＤ−１（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＨ２で４回脱気し、Ｈ２バルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、ＴＰ−３５を白色固体（７０ｍｇ、８３％）として得た。LCMS [M-tBu+1] 242.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.58 (s, 1H), 6.46 (d,
J=7.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.65 (m, 2H),
1.43 (s, 9H)
【０７８９】
化合物ＴＰ−３６は、スキームＤＤＤＤと同様の化学反応を使用し、ステップ１でＥｔＯＨを使用して調製した
【０７９０】
【表３６】
2019521100.tif 000222
【０７９１】
実施例１９８および１９９は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、それぞれ化合物ＴＰ−３５およびＴＰ−３６を用いて調製した。
【０７９２】
【表３７】
2019521100.tif 000223
【０７９３】
スキームＥＥＥＥ−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３７）の合成
【０７９４】
【化１１３】
2019521100.tif 000224
【０７９５】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＥＥＥＥ−１）の合成
ジオキサン（２９ｍＬ）中のＺＺＺ−１０（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で１０分間脱気し、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ−Ｐｄ−Ｇ２（７６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３３７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で反応溶液に添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＥＥＥＥ−１（７８％、４４３ｍｇ）を灰色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 384.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 5H), 7.05
(d, J=4.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 3.57 (br t, J=5.8 Hz, 2H),
2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (s, 12H)
【０７９６】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＥＥＥＥ−２）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＥＥＥＥ−１（４３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、過ホウ酸ナトリウム（３０６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で一度に添加した。反応溶液を室温で８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＥＥＥＥ−２（１５０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。LCMS [M+Na] 396.
【０７９７】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＥＥＥＥ−３）の合成
ＫＯＨ（１６５ｍｇ、２．９５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、−２０℃に冷却した。化合物ＥＥＥＥ−２（１１０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いてジエチル（ブロモ−ジフルオロメチル）ホスホネート（１５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。混合物を２５℃に２日間加温した。水を反応溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＥＥＥＥ−３（１００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 324.
【０７９８】
ステップ４−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３７）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＥＥＥＥ−３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。得られた混合物を室温（２８℃）で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、ＴＰ−３７を白色固体（７５ｍｇ、９５％）として得た。LCMS [M-tBu+1] 278.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.99 (bs, 1H), 7.31 (t,
J=74 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.55 (t, J=8 Hz, 2H), 2.69
(t, J = 8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
【０７９９】
実施例２００は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、化合物ＴＰ−３７を用いて調製した。
【０８００】
【表３８】
2019521100.tif 000225
【０８０１】
スキームＦＦＦＦ−  ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３８）の合成
【０８０２】
【化１１４】
2019521100.tif 000226
【０８０３】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＦＦＦＦ−１）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＥＥＥＥ−２（１７０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＰＰｈ３（４７８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。ＤＩＡＤ（３６８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を２５℃で３０分間撹拌すると、これは白色懸濁液になった。次いで、ｉＰｒＯＨ（８２．１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応溶液に一度に添加し、１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＦＦＦＦ−１（１６０ｍｇ、８５％）を無色油状物として得た。LCMS [M-tBu+1] 270.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.50 - 7.29 (m, 5H), 6.78
(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.38 (br d, J=2.8 Hz,
2H), 3.54 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.0
Hz, 6H)
【０８０４】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３８）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＦＦＦＦ−１（１６０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２バルーンを使用してＨ２で３回パージし、次いでＨ２バルーン下、室温（２８℃）で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、ＴＰ−３８を黄色固体（１１８ｍｇ、９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.45 (d,
J=7.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz,
2H), 2.64 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H)
【０８０５】
実施例２０１は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、化合物ＴＰ−３８を用いて調製した。
【０８０６】
【表３９】
2019521100.tif 000227
【０８０７】
スキームＧＧＧＧ−  ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３９）の合成
【０８０８】
【化１１５】
2019521100.tif 000228
【０８０９】
ステップ１−  ８−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＧＧＧＧ−２）の合成
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＧＧＧＧ−１（１３．８ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ、参考特許ＵＳ２０１５／６４１９６を使用して調製した）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２８．３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、４１．９ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０時間、次いで室温２５℃で６時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＧＧＧＧ−２（９５００ｍｇ、８３％）を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 261.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=1.8, 9.5
Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.27 (q, J=5.6 Hz, 2H)
【０８１０】
ステップ２−  ６−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＧＧＧＧ−３）の合成
乾燥ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＧＧＧＧ−２（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（５．４１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、室温２５℃で添加し、次いでＮ２下、室温２５℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れると、ここで固体が形成された。混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、ＧＧＧＧ−３（９５００ｍｇ、＞９９％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 347.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.47 (d,
J=6.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H),
6.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.18 (q, J=5.6
Hz, 2H).
【０８１１】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−５−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧＧ−４）の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＧＧＧＧ−３（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．８６ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．１３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を室温２５℃で添加し２時間置いた。混合物を水に注ぎ入れた。固体を濾過により収集し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のＧＧＧＧ−４（１０ｇ、＞９９％）を黄色ガム状物として得、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８１２】
ステップ４−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧＧ−５）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＧＧＧＧ−４（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（８．３９ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を室温２５℃で添加した。混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。次いで室温で２日間静置する。反応物をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。次いで、混合物を１６時間還流させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカカラム、０％から５０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＧＧＧＧ−５（３１３０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。LCMS [M+23] 456; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.31 (m, 5H), 6.84 (bs, 1H),
6.82 (bs, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.80 (br
s, 2H), 1.29 (br s, 9H)
【０８１３】
ステップ５−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧＧ−６）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物ＧＧＧＧ−５（６８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３６８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で１０分間スパージした。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を、０から５０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＧＧＧＧ−６（５２０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 280.9.
【０８１４】
ステップ６−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−８−カルバモイル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧＧ−７）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＧＧＧＧ−６（５２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（４６５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を室温２５℃でゆっくりと添加した。注記：ガスが発生し、発熱性であった。混合物を室温２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。固体を水で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、真空中で濃縮して、ＧＧＧＧ−７（５２０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。LCMS [M+Na] 421.
【０８１５】
ステップ７−  ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＧＧＧＧ−８）の合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中のＧＧＧＧ−７（５２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）の混合物を、Ｈ２で４回脱気した。混合物をＨ２バルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、ＧＧＧＧ−８（４００ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ ppm 9.85 (br s,
1H), 7.80 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H),
4.57 (br s, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 1.42 - 1.13 (m, 9H)
【０８１６】
ステップ８−  ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−３９）の合成
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＧＧＧＧ−８（１００ｍｇ、０．３２４ｍｏｌ）およびピリジン（１２８ｍｇ、１．６２ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔｆ２Ｏ（２７５ｍｇ、０．９７３ｍｏｌ）を０℃で添加し、０．５時間撹拌した。反応混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物、続いてＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、ＴＰ−３９（５５ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 190.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 10.47 (br s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 4.70 - 4.51 (m, 2H),
4.22-4.18 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 9H)
【０８１７】
スキームＨＨＨＨ−  ｔｅｒｔ−ブチル８−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４０）の合成
【０８１８】
【化１１６】
2019521100.tif 000229
ＭｅＯＨ（７４ｍＬ）中のＨＨＨＨ−１（２−（２−アミノエトキシ）−４，６−ジフルオロ安息香酸を使用し、スキームＧＧＧＧにおけるステップ１〜４と同様の方法を使用して調製した、１９８０ｍｇ、５．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（５９０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物をＨ２バルーン下、２５℃で１．２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、ＴＰ−４０（１４２０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 184.81H NMR (400 MHz, DMSO-d6,回転異性体) δ ppm 10.60 - 9.69
(bs, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.23 -
4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 9H); 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6, 可変温度80℃) δ ppm 6.33 (br d,
J=10.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.3, 10.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m,
2H), 3.69 (br t, J=4.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
【０８１９】
スキームＩＩＩＩ−  ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４１）の合成
【０８２０】
【化１１７】
2019521100.tif 000230
【０８２１】
ステップ１−  ８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−オール（ＩＩＩＩ−２）の合成
乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のＩＩＩＩ−１（２−（２−アミノエトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸を使用し、スキームＧＧＧＧにおけるステップ１〜３と同様の方法を使用して調製した、１０００ｍｇ、３．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２．６３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温２５℃で添加した。添加後、混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温（２５℃）に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を白色固体として濃縮した。粗生成物を濃ＨＣｌ（１３．７ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮して、ＩＩＩＩ−２（８６０ｍｇ、＞９９％）を薄黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 199.7
【０８２２】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４１）の合成
ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中のＩＩＩＩ−２（１１７１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．５８ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．３２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１０３２ｍｇ）を白色固体として得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜５０％）により精製して、ＴＰ−４１（５２０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 243.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 10.13 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.45 (bs, 1H), 4.61 - 4.46
(m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 9H)
【０８２３】
実施例２０２〜２０４は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、それぞれ化合物ＴＰ−３９、ＴＰ−４０およびＴＰ−４１を用いて調製した。
【０８２４】
【表４０−１】
2019521100.tif 000231
【０８２５】
【表４０−２】
2019521100.tif 000232
【０８２６】
スキームＪＪＪＪ−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４２）の合成
【０８２７】
【化１１８】
2019521100.tif 000233
【０８２８】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−８−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＪＪＪＪ−１）の合成
参考．Ｍａｎａｂｅ，Ｋ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、５３７０〜５３７３。反応バイアルに、無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＧＧＧＧ−５（１．６４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにＮ−ホルミルサッカリン（１２００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、Ｇ３  Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で４分間スパージした。上記溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５７１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで７５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（２０ｇ、ゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  １％〜１４％）により精製して、ＪＪＪＪ−１（７３０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体) δ ppm 9.87 (br s,
1H), 7.59 - 7.30 (m, 5H), 7.21 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.75
(br s, 2H), 4.24 - 4.17, (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H)
【０８２９】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−８−（ジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＪＪＪＪ−２）の合成
無水ＤＣＭ（４９ｍＬ）中のＪＪＪＪ−１（９３０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３．９１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。添加後、反応混合物を室温（３２℃）に加温し、この温度で１６時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に希釈し、ＣＯ２発生が止むまで撹拌した。反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  １％〜１５％）により精製して、ＪＪＪＪ−２（５３０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体) δ ppm 7.58 - 7.29
(m, 5H), 6.82 (bs, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.54 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.12 (br s,
2H), 4.72 (br s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H)
【０８３０】
ステップ３−  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４２）の合成
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中のＪＪＪＪ−２（５３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３９ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで室温（３５℃）で１６時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を凍結乾燥して残留溶媒を除去して、ＴＰ−４２（３６０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 259.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 10.21 - 9.89 (m, 1H), 7.02 - 6.47 (m, 3H), 4.65 - 4.49 (m, 2H),
4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 1.46 - 1.11 (m, 9H)
【０８３１】
実施例２０５は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、化合物ＴＰ−４２を用いて調製した。
【０８３２】
【表４１】
2019521100.tif 000234
【０８３３】
スキームＫＫＫＫ−  ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４３）の合成
【０８３４】
【化１１９】
2019521100.tif 000235
【０８３５】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＫＫＫＫ−１）の合成
ジオキサン（９．２１ｍＬ）中のＧＧＧＧ−５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間脱気した。次いで、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（２３．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｍｅ）２Ｚｎ（０．９２１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、次いで反応溶液に添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応溶液をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ：２０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜２５％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＫＫＫＫ−１（１６０ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。LCMS [M+Na] 392.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ ppm 7.57 - 7.30
(m, 5H), 6.62 (bs, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.17 -
4.04 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.42 - 1.15 (m, 9H)
【０８３６】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４３）の合成
化合物ＫＫＫＫ−１（１６０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃを反応溶液に添加し、次いでＨ２で４回脱気し、Ｈ２（バルーン）下、３０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加して反応溶液を希釈し、次いで濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、０〜２５％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＴＰ−４３（１００ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 179.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 9.41 (s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.58 - 4.42
(m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 - 1.27
(m, 9H)
【０８３７】
実施例２０６は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、化合物ＴＰ−４３を用いて調製した。
【０８３８】
【表４２】
2019521100.tif 000236
【０８３９】
スキームＬＬＬＬ−  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４４）の合成
【０８４０】
【化１２０】
2019521100.tif 000237
【０８４１】
ステップ１−  メチル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）ベンゾエート（ＬＬＬＬ−１）の合成
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシベンゾエート（２．８０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（７．１１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、氷浴中で添加した。ＤＩＡＤ（５．４８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴下添加し、次いで２５℃で４０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（５．７０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２８℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＩＳＣＯ（１２０ｇのシリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、ＬＬＬＬ−１（３．５０ｇ、７８％）を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m,
2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.95-3.92 (m,
1H), 3.80 - 3.70 (m, 5H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H)
【０８４２】
ステップ２−  メチル（Ｓ）−２−（２−アミノプロポキシ）−６−（ベンジルオキシ）ベンゾエート（ＬＬＬＬ−２）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＬＬＬＬ−１（４．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（約４Ｎ、２０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＨＣｌ塩としてのＬＬＬＬ−２（４．００ｇ、＞９９％）を黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
【０８４３】
ステップ３−  （Ｓ）−２−（２−アミノプロポキシ）−６−（ベンジルオキシ）安息香酸（ＬＬＬＬ−３）の合成
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中のＬＬＬＬ−２（４．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．４６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を７５℃で１５時間撹拌した。溶液のｐＨを１ＮでｐＨ約３に調整した。溶液を蒸発させて、粗生成物ＬＬＬＬ−３（３．１０ｇ、＞９９％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０８４４】
ステップ４−  （Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＬＬＬＬ−４）の合成
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬＬＬＬ−３（４．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３．７３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、７．３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応は完了せず、ＤＩＰＥＡ（３．７３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、７．３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、さらに１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）を添加して溶液を希釈した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、０〜５０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ＬＬＬＬ−４（９００ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。LCMS [M+1] 283.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44
(m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.68 (dd, J=0.9, 8.2 Hz,
1H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (dd, J=4.3, 10.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H),
3.46-3.44 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H)
【０８４５】
ステップ５−  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−３−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＬＬＬＬ−５）の合成
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のＬＬＬＬ−４（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８．８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．０４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これをＩＳＣＯ（４ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１８％〜２０％）により精製して、ＬＬＬＬ−５（７２０ｍｇ、５９％）を白色固体として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M-Boc+1] 238.9
【０８４６】
ステップ６−  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＬＬＬＬ−６）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＬＬＬ−５（７２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．７５１ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、７４℃で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、１６時間加熱還流した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（４０ｇのシリカカラム、９〜１０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＬＬＬＬ−６（５３０ｍｇ、７６．４％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M-Boc+1] 270.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 7.54 - 7.32 (m, 5H), 7.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz,
1H), 6.46 (dd, J=0.8, 8.3 Hz, 1H), 5.35 - 4.97 (m, 3H), 4.54 - 4.30 (m, 1H),
4.24 - 4.02 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 9H), 1.06 (m, 3H)
【０８４７】
ステップ７−  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４４）の合成
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＬＬＬＬ−６（５３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応溶液をＨ２バルーン下、３０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、ＴＰ−４４（３６０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ ppm 9.61 - 9.49
(m, 1H), 6.87 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=1.0, 8.0
Hz, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 3H),
1.39-1.25 (m, 9H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H)
【０８４８】
化合物ＴＰ−４５は、スキームＬＬＬＬと同様の条件を使用し、ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートを使用して調製した。
【０８４９】
【表４３】
2019521100.tif 000238
【０８５０】
実施例２０７および２０８は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、それぞれ化合物ＴＰ−４４およびＴＰ−４５を用いて調製した。
【０８５１】
【表４４】
2019521100.tif 000239
【０８５２】
スキームＭＭＭＭ−  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４６）の合成
【０８５３】
【化１２１】
2019521100.tif 000240
【０８５４】
ステップ１−  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＭＭＭＭ−１）の合成
乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物ＭＭＭＭ−１（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを使用し、スキームＬＬＬＬにおけるステップ１〜５と同様の方法で調製した）、５００ｍｇ、（１．５ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（２３３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ここで水（２．０ｍＬ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（６７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをＩＳＣＯ（２０ｇ、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１５％）により精製して、ＭＭＭＭ−２（５２０ｍｇ、９２％）を無色ガム状物として得た。LCMS [M-Boc+1] 269.9
【０８５５】
ステップ２−  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４６）の合成
化合物ＭＭＭＭ−２（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をＨ２下、２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（２０ｇ、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２５％）により精製して、ＴＰ−４６（２３４ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 179.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1H),
6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 4.64 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.15 -
4.07 (m, 1H), 3.90 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.29 (dd, J=8.9,
14.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.5 Hz, 3H)
【０８５６】
化合物ＴＰ−４７は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを使用し、スキームＭＭＭＭと同様の方法で調製した。
【０８５７】
【表４５】
2019521100.tif 000241
【０８５８】
実施例２０９および２１０は、スキームＣＣに示したものと同様の化学反応を使用し、それぞれ化合物ＴＰ−４６およびＴＰ−４７を用いて調製した。
【０８５９】
【表４６】
2019521100.tif 000242
【０８６０】
スキームＮＮＮＮ−  ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４８）の合成
【０８６１】
【化１２２】
2019521100.tif 000243
【０８６２】
ステップ１：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（ＺＺＺ−６）の合成
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１１９ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。フラスコにｆｅｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、ベンジルアルコール（４．９５ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを加熱マントルに入れ、８０℃に５分間加熱した。フラスコを取り出し、ＺＺＺ−１（５．６４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを加熱マントルに戻し、８０℃で１７時間加熱した。反応物を加熱マントルから取り出し、室温に冷却した。溶液を１．２Ｌの水に注ぎ入れ、４８ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した結果、黄褐色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を収集し、真空オーブン内、８０℃で３．５時間乾燥させて、表題化合物ＺＺＺ−６（７．２１ｇ、９３％）を薄黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz,
1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.35
- 7.28 (m, 1H), 5.22 (s, 2H).
【０８６３】
ステップ２：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（ピバロイルオキシ）ベンズアミド（ＺＺＺ−７）の合成
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ＺＺＺ−６（５．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１７６ｍＬ、０．１Ｍ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（２４．７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中５０重量％溶液として添加した。添加後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。上記溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）、続いてＦＦ−３（５．１８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を１０％クエン酸で１回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄した。次いで、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＺＺＺ−７（６．２４ｇ、８３％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.79 (s,
1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.26 (s,
2H), 1.34 (s, 9H).
【０８６４】
ステップ３：８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＮＮＮＮ−１）の合成
８０ｍＬの鋼製反応器に、ＺＺＺ−７（４．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、ピバル酸セシウム（４．４１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、［ＣｐｔＲｈＣｌ２］２（１６６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（４７ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。反応器を窒素で３回パージし、続いてプロピレンガスでのパージを３サイクル行った。反応物を４ｂａｒのプロピレンガス下で４０℃に３日間加熱した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２５ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＮＮＮＮ−１（２．２７ｇ、６６％、９：１  ｒ．ｒ．）を褐色固体として得た。LCMS [M+H] = 364 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m,
1H), 7.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 5.16
- 5.10 (m, 1H), 3.69 (dd, J=4.0, 12.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (ddd,
J=1.3, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H).
【０８６５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮＮＮ−２）の合成
磁気撹拌子を備え、ＮＮＮＮ−１（１．２０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＣＭ（１１．０ｍＬ、０．３Ｍ）、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０．４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにｆｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、加熱ブロックに入れた。反応物を４０℃で１６時間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔから１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＮＮＮＮ−２（１．４１ｇ、９２％）を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 364 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz,
1H), 7.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.21
(dd, J=2.2, 13.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=3.2, 13.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H),
1.59 (s, 9H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H).
【０８６６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮＮＮ−３）の合成
磁気撹拌子を備え、ＮＮＮＮ−２（１．４１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ、０．２Ｍ）およびボランジメチルスルフィド錯体（１．４４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにｆｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、加熱ブロックに移した。反応物を７０℃で３０分間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、徐々に室温に冷却した。反応物を、ガスの発生が完了するまでメタノールの滴下添加によりクエンチし、続いてヘプタンで希釈した。溶液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ．〜１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＮＮＮＮ−３（１．１３ｇ、８２％）を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 350 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.47 - 7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.18 - 4.79 (m,
3H), 4.26 - 3.96 (m, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz,
3H).
【０８６７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−ホルミル−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮＮＮ−４）の合成
注記：ｎＢｕＬｉを滴定し、ＴＨＦを活性化４Ａモレキュラーシーブで乾燥させ、シリンジ針を、使用前に真空下、８５℃でオーブン乾燥した。
ＮＮＮＮ−３（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコを高真空下で終夜乾燥させ、磁気撹拌子を備え付け、動的真空下、アルゴンでパージした。フラスコにＴＨＦ（１１．０ｍＬ、０．２Ｍ）を添加し、溶液をＡｃＭｅ／ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。冷却溶液にｎ−ブチルリチウム（１．７ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加して、金属−ハロゲン交換を誘導した。反応物をアルゴン下、−７８℃で３０分間撹拌した。
注記：反応物は、ｎＢｕＬｉを滴下添加すると明橙色になる。
溶液に、ＤＭＦ（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。この段階で、氷浴を取り外し、反応物を徐々に室温に加温した。
注記：反応物は、室温に加温すると淡黄色になる。
反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）への反応溶液の添加により逆クエンチした。水相をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＮＮＮＮ−４（８８５ｍｇ、＞９５％）を白色ワックス状固体として得た。LCMS [M+H-Boc] = 300 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H),
5.29 - 4.87 (m, 3H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m,
1H), 1.52 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０８６８】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ベンジルオキシ）−６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＮＮＮＮ−５）の合成
磁気撹拌子を備え、ＮＮＮＮ−４（１．７７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルを、動的真空下、アルゴンでパージした。バイアルにＤＣＭ（４４ｍＬ、０．１Ｍ）を入れ、溶液を０℃に冷却し、続いてＤＡＳＴ（１．４６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を取り外し、溶液を徐々に室温に加温した。反応物をアルゴン下で２４時間撹拌した。反応の過程で、ＤＡＳＴの２つの追加アリコート（１．４６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ１２時間および１７時間の時点で添加して、変換を促進した（合計７．５当量のＤＡＳＴ）。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の滴下添加によりクエンチした。注意：クエンチ中にＣＯ２ガスの急速な発生が起こる。バイアルの内容物をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＮＮＮＮ−５（１．５９ｇ、８５％）を淡黄色ガム状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 322 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 - 7.29 (m, 5H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J=55.1
Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 3H), 4.27 - 4.02 (m, 2H), 3.28 - 2.96 (m, 2H), 1.51
(s, 9H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０８６９】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４８）の合成
磁気撹拌子を備え、ＮＮＮＮ−５（１．６５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（７８ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加した。溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０重量％（４１７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を動的真空下、水素ガスでパージした。反応物を１ａｔｍの水素下で１．５時間激しく撹拌した。反応物をセライトで濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＴＰ−４８（１．１５ｇ、８８％）を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 232 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.00 - 6.65 (m, 2H), 5.22 - 4.79 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 2H),
3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 9H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０８７０】
スキームＯＯＯＯ−  ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４９）の合成
【０８７１】
【化１２３】
2019521100.tif 000244
【０８７２】
ステップ１：７−（ベンジルオキシ）−１０−フルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−１，４−メタノフェナントリジン−６（４Ｈ）−オン（ＯＯＯＯ−１）の合成
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ＶＶＶ−４（２．２９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、ピバル酸セシウム（３．１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（２０．５ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（３３ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。フラスコにゴムセプタムで蓋をし、ノルボルナジエン（０．７４ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを加熱マントルに入れ、反応物を４５℃に４０分間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。溶液を水、続いてＤＣＭで希釈し、相を分離した。有機相を水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を高真空下でさらに乾燥させて、表題化合物ＯＯＯＯ−１を橙色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 336 (実測値).
【０８７３】
ステップ２：８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＯＯＯＯ−２）の合成
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、ＯＯＯＯ−１（約６．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ、０．４４Ｍ）中の溶液として添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、マイクロ波反応器に入れた。反応物を１３０℃に１時間加熱した。溶液をＤＣＭで丸底フラスコに移し、真空下で濃縮した。粗残留物を高真空下でさらに乾燥させて、表題化合物ＯＯＯＯ−２（１．７９ｇ、＞９５％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 270 (実測値). 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07
(br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5
Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J=4.2, 9.0 Hz,
1H), 6.45 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H).
【０８７４】
ステップ３：８−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−５−フルオロイソキノリン（ＯＯＯＯ−３）の合成
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８４６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＯＯＯＯ−２（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１９ｍＬ、０．１Ｍ）中の溶液として添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、ジメチルアニリン（０．３５ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてオキシ塩化リン（１．０４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。バイアルを加熱ブロックに入れ、８０℃で１０分間加熱した。溶液を濃縮し、粗残留物をＤＣＭで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、表題化合物ＯＯＯＯ−３（４６５ｍｇ、８７％）を薄橙色固体として得た。LCMS [M+H] = 288 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2
Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.97 (dd, J=4.3, 8.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
【０８７５】
ステップ４：８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−１−メチルイソキノリン（ＯＯＯＯ−４）の合成
磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、ＯＯＯＯ−３（４２２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４．７ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにゴムセプタムで蓋をし、動的真空下、アルゴンでパージした。バイアルに、ＴＨＦ（７．３３ｍＬ、０．２Ｍ）を添加し、続いてジメチル亜鉛（２．２０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、加熱ブロックに入れた。反応物を７５℃で１時間還流させた。バイアルを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の滴下添加により慎重にクエンチした。溶液をＤＣＭで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）により精製して、（３５６ｍｇ）の薄橙色固体を得た。単離した物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、９ｍＬの画分）に再度供して、表題化合物ＯＯＯＯ−４（３１０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。単離した固体を、１Ｈ  ＮＭＲ分析に基づいて純度約８０％で、次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 268 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) d = 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.68 (d,
J=5.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J=8.9 Hz,
1H), 6.86 (dd, J=4.3, 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
【０８７６】
ステップ５：５−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（ＯＯＯＯ−５）の合成
鋼製反応器に、ＯＯＯＯ−４（２５０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（４２．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を４５ｐｓｉの水素ガス下、室温で２０時間水素化した。溶液をセライトに通して濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物ＯＯＯＯ−５（１７８ｍｇ、＞９５％）をわずかに黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.92 -
6.85 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.69 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H),
3.06 - 2.84 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H)
【０８７７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＴＰ−４９）の合成
磁気撹拌子を備え、ＯＯＯＯ−５（１３０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ、０．０７Ｍ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２．５時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇのＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物ＴＰ−４９（１５８ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.81 -
6.69 (m, 1H), 6.55 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.54 - 5.20 (m, 1H), 4.32 - 4.03
(m, 1H), 3.36-3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (d, J=6.6
Hz, 3H).
【０８７８】
実施例２１１〜２１４は、実施例１８２および１８３（スキームＹＹＹ）と同様の様式で、ステップ１で適切なラセミテトラヒドロイソキノリンから出発し、最終脱保護の前にジアステレオマーを分離して作製した。
【０８７９】
【表４７−１】
2019521100.tif 000245
【０８８０】
【表４７−２】
2019521100.tif 000246
【０８８１】
【表４７−３】
2019521100.tif 000247
【０８８２】
実施例２１５および２１６は、実施例１８２および１８３（スキームＹＹＹ）と同様の様式で、ステップ１で適切なラセミテトラヒドロイソキノリンから出発し、ステップ４（スキームＮＮ）と同様の様式でアミノリシスを行い、最終脱保護の前にジアステレオマーを分離して作製した。
【０８８３】
【表４８−１】
2019521100.tif 000248
【０８８４】
【表４８−２】
2019521100.tif 000249
【０８８５】
生物学的実施例
生化学的アッセイ方法
化合物をＤＭＳＯ中に可溶化し、３倍希釈を使用して、所望のアッセイ濃度の５０倍を超える濃度で１００％ＤＭＳＯ中に連続希釈した。希釈に続いて、１ｕｌを空の９６ウェルマイクロタイタープレートに添加した。ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０タンパク質複合体を、ＰＲＭＴ５アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）中で、Ｈ４（１〜２１）ペプチド（ＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡＫＲＨＲＫＶ）と合わせ、４４ｕｌを、化合物を含有するマイクロタイタープレートに添加した。Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）は、最終ＳＡＭ濃度が１０ｕＭとなり、比放射能が０．２ｕＣｉ／ｕｌとなるようにＰＲＭＴ５アッセイ緩衝液中で３Ｈ標識ＳＡＭを非標識ＳＡＭと合わせることにより調製した。５ｕｌのＳＡＭストックをマイクロタイタープレートに添加することにより、反応を開始した。最終反応条件は、１０ｎＭ  ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体、２００ｎＭペプチドおよび１ｕＭ  ＳＡＭとした。室温での２５分間のインキュベーションに続いて、１００ｕＬの２０％ＴＣＡの添加により反応を停止させた。３Ｈ−ペプチド生成物を、９６ウェルフィルタープレート（ＭＳＩＰＮ４Ｂ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して捕捉し、ＰＢＳ緩衝液で５回洗浄した。シンチレーション流体（１００ｕｌ）を乾燥フィルタープレートに添加し、液体シンチレーションカウンターで計数した。ＩＣ５０値は、Ｐｆｉｚｅｒ社独自のソフトウェアを使用して、データを標準的な４パラメーター用量応答方程式に当てはめることにより決定した。
実施例の生化学的アッセイについての結果を表１に要約し、ＩＣ５０値としてμＭで示す。
【０８８６】
【表４９−１】
2019521100.tif 000250
【０８８７】
【表４９−２】
2019521100.tif 000251
【０８８８】
【表４９−３】
2019521100.tif 000252
【０８８９】
Ａ５４９増殖アッセイ
Ａ５４９肺腺癌細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、１０容量／容量％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を補充したＤＭＥＭ成長培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に維持し、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。指数関数的に成長するＡ５４９細胞を、１００μｌの培養培地の容量中、２５００細胞／ｍｌの密度で、９６ウェル黒色組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で終夜付着させた。翌日、化合物プレートを、１０ｍＭの最高濃度でＤＭＳＯ中９点３．３倍希釈を作製することにより調製した。化合物を培養培地にさらに希釈し、１１μｌを細胞に添加した（最終最高アッセイ濃度を１０μＭとし、ＤＭＳＯを０．２％とした）。細胞を、４日目に培地および化合物を取り替えて７日間、化合物とともに３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。１００μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬をプレートに添加して、細胞中に存在するＡＴＰの量を測定することにより、細胞生存度を７日目にアッセイした。ルミネセンスを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０４マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、用量応答におけるＤＭＳＯ対照に対して正規化した４パラメーターフィットモデルを使用して決定した。
実施例のＡ５４９増殖アッセイについての結果を表２に要約し、ＩＣ５０値としてμＭで示す。
【０８９０】
【表５０−１】
2019521100.tif 000253
【０８９１】
【表５０−２】
2019521100.tif 000254
【０８９２】
分子生物学
完全長ＰＲＭＴ５オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする遺伝子を、ＦｌａｇタグをコードするＭＤＹＫＤＤＤＤＫＧＲＡＴ配列（ＳＥＱ  ＩＤ：１）にＡｌａ２で直接融合し、完全長タグなしＭＥＰ５０（ＳＥＱ  ＩＤ：２）を哺乳動物発現のためにコドン最適化し、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪにより合成した。合成した遺伝子を、標準的な制限酵素に基づくクローニング手順を使用して、昆虫細胞発現ベクターｐＦＡＳＴＢａｃ  Ｄｕａｌ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にクローニングした。最終構築物において、ＰＲＭＴ５  ＯＲＦはポリヘドリンプロモーター（ｐｏｌＨ）の制御下にある一方、ＭＥＰ５０  ＯＲＦはｐ１０プロモーターの制御下にあった。加えて、ＭＥＰ５０（ＳＥＱ  ＩＤ：２）を、標準的な制限酵素に基づくクローニング手順を使用して、ｐＦＡＳＴＢａｃ１ベクターにサブクローニングした。
【０８９３】
タンパク質発現
ウイルスを、標準的なＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃウイルス生成プロトコル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して生成し、高力価の継代２（Ｐ２）ストックに増幅させた。タンパク質過剰発現は、比１：１のＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０二重構築物ウイルスおよびＭｅｐ５０構築物ウイルスのＭＯＩ＝１でのＰ２ウイルスストックにより２×１０６で感染させた、指数関数的に成長するＳｆ２１細胞で行った。共発現プロトコルを使用して、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０ヘテロ二量体形成のために追加のＭｅｐ５０を補充した。細胞を、感染後７２時間に遠心分離により採取し、凍結したペレットを−８０  ０Ｃで貯蔵した。
【０８９４】
タンパク質精製
ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０複合体を、Ｆｌａｇアフィニティークロマトグラフィーを使用して細胞溶解物から精製した。細胞を、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を補充した５０ｍＭトリス７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰに溶解した。１ｇの凍結ペレット当たり、１．５ｍｌの溶解緩衝液を添加した。４℃で１時間の１０，０００ｇでの、細胞溶解物の遠心分離により、清澄化溶解物を得た。３時間単離するための５ｍｌの抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロース（Ｓｉｇｍａ）を清澄化溶解物に添加して、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０を単離した。４℃で３時間のバッチ結合に続いて、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０に結合したＦｌａｇ樹脂を、２０カラム容量（ＣＶ）の５０ｍＭトリス７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰで洗浄し、続いて２００ｕｇ／ｍｌのＦＬＡＧペプチド（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）を補充した３ＣＶの５０ｍＭトリス７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰを使用してＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０複合体を溶出した。ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０を、２ＣＶの２５ｍＭトリスｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ緩衝液で予め平衡化したＳ３００  ２６／６００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してさらに精製した。ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０複合体を含有するピーク画分を１．６ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、液体窒素を使用して少量のアリコートで急速凍結し、−８０  ０Ｃで貯蔵した。
【０８９５】
配列
配列番号１
ＭＤＹＫＤＤＤＤＫＧＲＡＴＡＡＭＡＶＧＧＡＧＧＳＲＶＳＳＧＲＤＬＮＣＶＰＥＩＡＤＴＬＧＡＶＡＫＱＧＦＤＦＬＣＭＰＶＦＨＰＲＦＫＲＥＦＩＱＥＰＡＫＮＲＰＧＰＱＴＲＳＤＬＬＬＳＧＲＤＷＮＴＬＩＶＧＫＬＳＰＷＩＲＰＤＳＫＶＥＫＩＲＲＮＳＥＡＡＭＬＱＥＬＮＦＧＡＹＬＧＬＰＡＦＬＬＰＬＮＱＥＤＮＴＮＬＡＲＶＬＴＮＨＩＨＴＧＨＨＳＳＭＦＷＭＲＶＰＬＶＡＰＥＤＬＲＤＤＩＩＥＮＡＰＴＴＨＴＥＥＹＳＧＥＥＫＴＷＭＷＷＨＮＦＲＴＬＣＤＹＳＫＲＩＡＶＡＬＥＩＧＡＤＬＰＳＮＨＶＩＤＲＷＬＧＥＰＩＫＡＡＩＬＰＴＳＩＦＬＴＮＫＫＧＦＰＶＬＳＫＭＨＱＲＬＩＦＲＬＬＫＬＥＶＱＦＩＩＴＧＴＮＨＨＳＥＫＥＦＣＳＹＬＱＹＬＥＹＬＳＱＮＲＰＰＰＮＡＹＥＬＦＡＫＧＹＥＤＹＬＱＳＰＬＱＰＬＭＤＮＬＥＳＱＴＹＥＶＦＥＫＤＰＩＫＹＳＱＹＱＱＡＩＹＫＣＬＬＤＲＶＰＥＥＥＫＤＴＮＶＱＶＬＭＶＬＧＡＧＲＧＰＬＶＮＡＳＬＲＡＡＫＱＡＤＲＲＩＫＬＹＡＶＥＫＮＰＮＡＶＶＴＬＥＮＷＱＦＥＥＷＧＳＱＶＴＶＶＳＳＤＭＲＥＷＶＡＰＥＫＡＤＩＩＶＳＥＬＬＧＳＦＡＤＮＥＬＳＰＥＣＬＤＧＡＱＨＦＬＫＤＤＧＶＳＩＰＧＥＹＴＳＦＬＡＰＩＳＳＳＫＬＹＮＥＶＲＡＣＲＥＫＤＲＤＰＥＡＱＦＥＭＰＹＶＶＲＬＨＮＦＨＱＬＳＡＰＱＰＣＦＴＦＳＨＰＮＲＤＰＭＩＤＮＮＲＹＣＴＬＥＦＰＶＥＶＮＴＶＬＨＧＦＡＧＹＦＥＴＶＬＹＱＤＩＴＬＳＩＲＰＥＴＨＳＰＧＭＦＳＷＦＰＩＬＦＰＩＫＱＰＩＴＶＲＥＧＱＴＩＣＶＲＦＷＲＣＳＮＳＫＫＶＷＹＥＷＡＶＴＡＰＶＣＳＡＩＨＮＰＴＧＲＳＹＴＩＧＬ＊
配列番号２
ＭＲＫＥＴＰＰＰＬＶＰＰＡＡＲＥＷＮＬＰＰＮＡＰＡＣＭＥＲＱＬＥＡＡＲＹＲＳＤＧＡＬＬＬＧＡＳＳＬＳＧＲＣＷＡＧＳＬＷＬＦＫＤＰＣＡＡＰＮＥＧＦＣＳＡＧＶＱＴＥＡＧＶＡＤＬＴＷＶＧＥＲＧＩＬＶＡＳＤＳＧＡＶＥＬＷＥＬＤＥＮＥＴＬＩＶＳＫＦＣＫＹＥＨＤＤＩＶＳＴＶＳＶＬＳＳＧＴＱＡＶＳＧＳＫＤＩＣＩＫＶＷＤＬＡＱＱＶＶＬＳＳＹＲＡＨＡＡＱＶＴＣＶＡＡＳＰＨＫＤＳＶＦＬＳＣＳＥＤＮＲＩＬＬＷＤＴＲＣＰＫＰＡＳＱＩＧＣＳＡＰＧＹＬＰＴＳＬＡＷＨＰＱＱＳＥＶＦＶＦＧＤＥＮＧＴＶＳＬＶＤＴＫＳＴＳＣＶＬＳＳＡＶＨＳＱＣＶＴＧＬＶＦＳＰＨＳＶＰＦＬＡＳＬＳＥＤＣＳＬＡＶＬＤＳＳＬＳＥＬＦＲＳＱＡＨＲＤＦＶＲＤＡＴＷＳＰＬＮＨＳＬＬＴＴＶＧＷＤＨＱＶＶＨＨＶＶＰＴＥＰＬＰＡＰＧＰＡＳＶＴＥ＊
【配列表】
2019521100000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月8日(2019.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019521100.tif 000303
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは１〜８個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素、Ｇ上の原子に結合して、Ｇに縮合した環を形成する（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、Ｒ３は、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、ＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｇは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環系に縮合した（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールもしくは５〜１２員ヘテロアリール環系であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、Ｃであり、
Ｗは、Ｃであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｚは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つの非隣接の−−−−−が存在している]。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019521100.tif 000304
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは１〜８個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素、Ｇ上の原子に結合して、Ｇに縮合した環を形成する（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、Ｒ３は、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｇは、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ１５は、Ｇ上の原子に結合していて、１〜６個のＲ８で置換されていてもよい、１〜８個の原子を有するヘテロアルキルであるか、またはＲ１５は、Ｇ上の原子に結合していて、１〜６個のＲ８で置換されていてもよく、かつＧ上の隣接原子に結合しているヘテロアルキレンであり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはＧに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、Ｃであり、
Ｗは、Ｃであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｚは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つの非隣接の−−−−−が存在し、
ただし、ＧがＣ１０アリールまたは１０員ヘテロアリールである場合、Ｄが、Ｓ（Ｏ）１〜２であることを条件とする］。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019521100.tif 000305
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、またはシクロアルキル縮合環を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、Ｃであり、
Ｗは、Ｃであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｚは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つの非隣接の−−−−−が存在している］。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019521100.tif 000306
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｂは、Ｃであり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、またはシクロアルキル縮合環を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｖは、Ｃであり、
Ｗは、Ｃであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｚは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つの非隣接の−−−−−が存在している］。
【請求項５】
【化９】
2019521100.tif 000307
が、
【化１０−１】
2019521100.tif 000308
【化１０−２】
2019521100.tif 000309
【化１０−３】
2019521100.tif 000310
から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
【化１１】
2019521100.tif 000311
が、
【化１２】
2019521100.tif 000312
である、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
【化１３−１】
2019521100.tif 000313
【化１３−２】
2019521100.tif 000314
【化１３−３】
2019521100.tif 000315
【化１３−４】
2019521100.tif 000316
【化１３−５】
2019521100.tif 000317
【化１３−６】
2019521100.tif 000318
【化１３−７】
2019521100.tif 000319
【化１３−８】
2019521100.tif 000320
【化１３−９】
2019521100.tif 000321
【化１３−１０】
2019521100.tif 000322
【化１３−１１】
2019521100.tif 000323
【化１３−１２】
2019521100.tif 000324
【化１３−１３】
2019521100.tif 000325
【化１３−１４】
2019521100.tif 000326
【化１３−１５】
2019521100.tif 000327
【化１３−１６】
2019521100.tif 000328
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
【化１４】
2019521100.tif 000329
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
【化１５−１】
2019521100.tif 000330
【化１５−２】
2019521100.tif 000331
【化１５−３】
2019521100.tif 000332
【化１５−４】
2019521100.tif 000333
【化１５−５】
2019521100.tif 000334
【化１５−６】
2019521100.tif 000335
【化１５−７】
2019521100.tif 000336
【化１５−８】
2019521100.tif 000337
【化１５−９】
2019521100.tif 000338
【化１５−１０】
2019521100.tif 000339
【化１５−１１】
2019521100.tif 000340
【化１５−１２】
2019521100.tif 000341
【化１５−１３】
2019521100.tif 000342
【化１５−１４】
2019521100.tif 000343
【化１５−１５】
2019521100.tif 000344
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
式
【化１６】
2019521100.tif 000345
を有する化合物（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール）またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
前記塩が、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
前記塩が、塩酸塩、トシル酸塩およびメシル酸塩から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記塩が、リン酸塩、リン酸水素塩およびリン酸二水素塩から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
異常な細胞増殖を処置するために用いられる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記異常な細胞増殖が、がんである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月31日(2019.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019521100.tif 000346
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、またはシクロアルキル縮合環を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである］。
【請求項２】
式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019521100.tif 000347
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｂは、Ｃであり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、またはシクロアルキル縮合環を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである］。
【請求項３】
【化９】
2019521100.tif 000348
が、
【化１０−１】
2019521100.tif 000349
【化１０−２】
2019521100.tif 000350
【化１０−３】
2019521100.tif 000351
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
【化１１】
2019521100.tif 000352
が、
【化１２】
2019521100.tif 000353
である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
【化１３−１】
2019521100.tif 000354
【化１３−２】
2019521100.tif 000355
【化１３−３】
2019521100.tif 000356
【化１３−４】
2019521100.tif 000357
【化１３−５】
2019521100.tif 000358
【化１３−６】
2019521100.tif 000359
【化１３−７】
2019521100.tif 000360
【化１３−８】
2019521100.tif 000361
【化１３−９】
2019521100.tif 000362
【化１３−１０】
2019521100.tif 000363
【化１３−１１】
2019521100.tif 000364
【化１３−１２】
2019521100.tif 000365
【化１３−１３】
2019521100.tif 000366
【化１３−１４】
2019521100.tif 000367
【化１３−１５】
2019521100.tif 000368
【化１３−１６】
2019521100.tif 000369
【化１３−１７】
2019521100.tif 000370
【化１３−１８】
2019521100.tif 000371
【化１３−１９】
2019521100.tif 000372
【化１３−２０】
2019521100.tif 000373
【化１３−２１】
2019521100.tif 000374
【化１３−２２】
2019521100.tif 000375
【化１３−２３】
2019521100.tif 000376
【化１３−２４】
2019521100.tif 000377
【化１３−２５】
2019521100.tif 000378
【化１３−２６】
2019521100.tif 000379
【化１３−２７】
2019521100.tif 000380
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
【化１４−１】
2019521100.tif 000381
【化１４−２】
2019521100.tif 000382
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
【化１５−１】
2019521100.tif 000383
【化１５−２】
2019521100.tif 000384
【化１５−３】
2019521100.tif 000385
【化１５−４】
2019521100.tif 000386
【化１５−５】
2019521100.tif 000387
【化１５−６】
2019521100.tif 000388
【化１５−７】
2019521100.tif 000389
【化１５−８】
2019521100.tif 000390
【化１５−９】
2019521100.tif 000391
【化１５−１０】
2019521100.tif 000392
【化１５−１１】
2019521100.tif 000393
【化１５−１２】
2019521100.tif 000394
【化１５−１３】
2019521100.tif 000395
【化１５−１４】
2019521100.tif 000396
【化１５−１５】
2019521100.tif 000397
【化１５−１６】
2019521100.tif 000398
【化１５−１７】
2019521100.tif 000399
【化１５−１８】
2019521100.tif 000400
【化１５−１９】
2019521100.tif 000401
【化１５−２０】
2019521100.tif 000402
【化１５−２１】
2019521100.tif 000403
【化１５−２２】
2019521100.tif 000404
【化１５−２３】
2019521100.tif 000405
【化１５−２４】
2019521100.tif 000406
【化１５−２５】
2019521100.tif 000407
【化１５−２６】
2019521100.tif 000408
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式
【化１６】
2019521100.tif 000409
を有する化合物（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール）またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
前記塩が、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
前記塩が、塩酸塩、トシル酸塩およびメシル酸塩から選択される、請求項９に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
前記塩が、リン酸塩、リン酸水素塩およびリン酸二水素塩から選択される、請求項９に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
異常な細胞増殖を処置するために用いられる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記異常な細胞増殖が、がんである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月12日(2019.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019521100.tif 000410
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、またはシクロアルキル縮合環を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである］。
【請求項２】
式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019521100.tif 000411
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
各Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか；またはＤがＣ（Ｒ３）２である場合、Ｒ３は追加的に、フッ素から選択され、
各Ｒ９は独立に、水素またはフッ素であり、
Ｂは、Ｃであり、
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）１〜２であり、
Ｅは、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ８は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ハロゲンおよびＣＯＮ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され、２個のＲ８は一緒に、４〜６員スピロ−シクロアルキル環、またはシクロアルキル縮合環を形成していてもよく、２個のＲ８は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から独立に選択され、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである］。
【請求項３】
【化９】
2019521100.tif 000412
が、
【化１０−１】
2019521100.tif 000413
【化１０−２】
2019521100.tif 000414
【化１０−３】
2019521100.tif 000415
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
【化１１】
2019521100.tif 000416
が、
【化１２】
2019521100.tif 000417
である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
【化１３−１】
2019521100.tif 000418
【化１３−２】
2019521100.tif 000419
【化１３−３】
2019521100.tif 000420
【化１３−４】
2019521100.tif 000421
【化１３−５】
2019521100.tif 000422
【化１３−６】
2019521100.tif 000423
【化１３−７】
2019521100.tif 000424
【化１３−８】
2019521100.tif 000425
【化１３−９】
2019521100.tif 000426
【化１３−１０】
2019521100.tif 000427
【化１３−１１】
2019521100.tif 000428
【化１３−１２】
2019521100.tif 000429
【化１３−１３】
2019521100.tif 000430
【化１３−１４】
2019521100.tif 000431
【化１３−１５】
2019521100.tif 000432
【化１３−１６】
2019521100.tif 000433
【化１３−１７】
2019521100.tif 000434
【化１３−１８】
2019521100.tif 000435
【化１３−１９】
2019521100.tif 000436
【化１３−２０】
2019521100.tif 000437
【化１３−２１】
2019521100.tif 000438
【化１３−２２】
2019521100.tif 000439
【化１３−２３】
2019521100.tif 000440
【化１３−２４】
2019521100.tif 000441
【化１３−２５】
2019521100.tif 000442
【化１３−２６】
2019521100.tif 000443
【化１３−２７】
2019521100.tif 000444
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
【化１４−１】
2019521100.tif 000445
【化１４−２】
2019521100.tif 000446
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
【化１５−１】
2019521100.tif 000447
【化１５−２】
2019521100.tif 000448
【化１５−３】
2019521100.tif 000449
【化１５−４】
2019521100.tif 000450
【化１５−５】
2019521100.tif 000451
【化１５−６】
2019521100.tif 000452
【化１５−７】
2019521100.tif 000453
【化１５−８】
2019521100.tif 000454
【化１５−９】
2019521100.tif 000455
【化１５−１０】
2019521100.tif 000456
【化１５−１１】
2019521100.tif 000457
【化１５−１２】
2019521100.tif 000458
【化１５−１３】
2019521100.tif 000459
【化１５−１４】
2019521100.tif 000460
【化１５−１５】
2019521100.tif 000461
【化１５−１６】
2019521100.tif 000462
【化１５−１７】
2019521100.tif 000463
【化１５−１８】
2019521100.tif 000464
【化１５−１９】
2019521100.tif 000465
【化１５−２０】
2019521100.tif 000466
【化１５−２１】
2019521100.tif 000467
【化１５−２２】
2019521100.tif 000468
【化１５−２３】
2019521100.tif 000469
【化１５−２４】
2019521100.tif 000470
【化１５−２５】
2019521100.tif 000471
【化１５−２６】
2019521100.tif 000472
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式
【化１６】
2019521100.tif 000473
を有する化合物（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール）またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
前記塩が、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
前記塩が、塩酸塩、トシル酸塩およびメシル酸塩から選択される、請求項９に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
前記塩が、リン酸塩、リン酸水素塩およびリン酸二水素塩から選択される、請求項９に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
異常な細胞増殖を処置するために用いられる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記異常な細胞増殖が、がんである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019521100.tif 000474
2019521100.tif 000475
2019521100.tif 000476