(57)【要約】障害、例えば振顫、例えば本態性振顫、うつ病、例えば産後（postpostum）うつ病、および不安障害を処置する方法が、本明細書中に記載され、この方法は、障害、例えば振顫、例えば本態性振顫、うつ病、例えば産後うつ病、不安障害に罹患しているヒト被験体に、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む組成物（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）を投与する工程を含む。
2019511488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体を処置するための方法であって、
うつ病または不安障害に罹患する危険がある被験体を特定する工程と、
前記被験体に、治療有効量の治療剤または治療剤を含む薬学的組成物を投与する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
前記治療剤は、前記被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体は、スクリーニング法によって危険があると特定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体は、出産している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体は、出産予定である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは１週間、または７、６、５、４、３、２もしくは１日以内に出産予定である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体は、うつ病を発症する可能性を増大する特質、特徴、または曝露を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記被験体は、妊娠悪阻を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記被験体は、妊娠合併症を有している、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体は、心的外傷となる小児期を有している、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体は、ストレスを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体は、社会的支援を受けていない、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療剤は、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される神経刺激性ステロイドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬学的組成物は、ブレキサノロンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療剤は、
【化１２】
2019511488.tif 000054
【化１３】
2019511488.tif 000055
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療剤は、
【化１４】
2019511488.tif 000056
【化１５】
2019511488.tif 000057
の薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
うつ病または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療有効量の神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいは神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
前記うつ病は、臨床的うつ病、産後（postnatal）もしくは産後（postpartum）うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、または自殺行動である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記うつ病は、重度のうつ病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記うつ病は、産後うつ病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記うつ病は、大うつ病性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記うつ病の急性処置を提供する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
維持処置または予防的処置を提供する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記うつ病または不安障害の急性処置を提供する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
効力の急速な開始をもたらす、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
治療効果は、持続的である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
効力は、単一の処置過程後に維持される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
治療効果は、有害事象を引き起こさない、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
複数回の用量または処置周期を伴う処置過程を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
第１および第２の用量または処置周期は、同じ化合物を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
第１の用量または処置周期は、第１の化合物を含み、第２の用量または処置周期は、前記第１の化合物とは異なる第２の化合物を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体は、前記投与の３、２もしくは１日、または２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体は、１、２、３、４、５、６もしくは７日間、１、２、３もしくは４週間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月間、またはそれより長期間、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経刺激性ステロイドは、エストロールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬学的組成物は、ブレキサノロンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経刺激性ステロイドは、
【化１６】
2019511488.tif 000058
【化１７】
2019511488.tif 000059
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬学的に受容可能な塩は、
【化１８】
2019511488.tif 000060
【化１９】
2019511488.tif 000061
の薬学的に受容可能な塩である、請求項２０に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経刺激性ステロイドは、前記被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体は、スクリーニング法によって危険があると特定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４５】
前記被験体は、出産している、請求項２０に記載の方法。
【請求項４６】
前記被験体は、出産予定である、請求項２０に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは１週間、または７、６、５、４、３、２もしくは１日後に出産予定である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体は、うつ病を発症する可能性を増大する特質、特徴、または曝露を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項４９】
前記被験体は、妊娠悪阻を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体は、妊娠合併症を有している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記被験体は、心的外傷となる小児期を有している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記被験体は、ストレスを有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記被験体は、社会的支援を受けていない、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記被験体は、女性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項５８】
前記女性は、母乳養育していない、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記被験体は、成人である、請求項２０に記載の方法。
【請求項６０】
前記被験体は、１８〜４５歳である、請求項２０に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体は、産後うつ病に罹患している、請求項２０に記載の方法。
【請求項６２】
前記被験体は、産褥期において大うつ病エピソードを経験している、請求項２０に記載の方法。
【請求項６３】
前記期間は、分娩後最初の４週間以内に開始する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
本明細書中に記載される障害を処置するための方法であって、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの１日総用量の化合物９もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に経口投与する工程を含む、方法。
【請求項６５】
うつ病または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療有効量の化合物９を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１６年３月８日に出願された米国出願第６２／３０５，２７９号、２０１６年６月２７日に出願された米国出願第６２／３５５，１７４号、２０１６年６月２８日に出願された米国出願第６２／３５５，６６９号、２０１６年７月１１日に出願された米国出願第６２／３６０，７５８号、および２０１６年７月１１日に出願された米国出願第６２／３６０，７６２号に基づく優先権を主張しており、これら米国出願のすべてはそれらの全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
【０００３】
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ病（postnatal  depression；ＰＮＤ）または産後うつ（postpartum  depression；ＰＰＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。
【０００４】
さらに、いくつかの証拠は、小脳橋−視床皮質経路を介する小脳機能不全が、本態性振顫（本態性振戦）（ＥＴ）において非常に重要な役割を果たすことを示唆している（McAuley  ２０００年、Pinto  ２００３年、Elble  ２００９年、Schnitzler  ２００９年、Deuschl  ２００９年）。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による活性化研究では、安静時および片腕の伸展によって振顫が引き起こされる場合の両方において、小脳（cerebellus）への局所的脳血流が異常に増大したことが示されている（Boechker  １９９４年、Wills  １９９６年）。死後分析では、ＥＴ患者からの小脳の歯状核において、ＧＡＢＡＡレセプターが３５％低減し、ＧＡＢＡＢレセプターが２２〜３１％低減することが明らかになった（Paris-Robidas  ２０１２年）。
神経刺激性ステロイド、例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばプロゲステロンおよびその代謝産物の、振顫（例えば、本態性振顫）、うつ病（例えば、産後うつ病、大うつ病性障害）、および不安障害の処置および予防への使用を裏付ける証拠が増えつつある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）
【非特許文献２】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）
【非特許文献３】Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）
【非特許文献４】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７）
【非特許文献５】Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本開示は、中でも、例えばＣＮＳ関連障害、例えば振顫、うつ病（例えば、産後うつ病、大うつ病性障害）、または不安障害を処置するために、神経刺激性ステロイド、例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン（alphaxolone）、または下記の化合物９、または神経刺激性ステロイド（例えばブレキサノロン）を含む薬学的組成物を、被験体に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、非経口送達（例えば、静脈内送達（ＩＶ））のために製剤化される。本開示は、ＣＮＳ障害、例えば振顫、例えば本態性振顫、うつ病、例えば産後うつ病、および不安障害を有する被験体を処置する方法に関し、この方法は、被験体に、本明細書中に記載される組成物、例えば神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、および必要に応じてシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を投与する工程を含む。本開示はまた、中でも、神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、および必要に応じてシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む組成物に関する。
【０００７】
一つの局面において、ヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、うつ病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患する危険がある被験体を特定する工程と、被験体に、治療有効量の治療剤（例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン））または治療剤（例えば、本明細書中に記載される薬学的組成物、例えばブレキサノロン）を含む薬学的組成物を投与（例えば、経口、静脈内（intraveneously））する工程とを含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、または２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内）に投与される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳで１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびうつ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、３、２もしくは１日以内、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２もしくは１時間以内、または６０、４５、３０、１５、１０もしくは５分以内に出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは１週間、または７、６、５、４、３、２もしくは１日以内に出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠第３期である。いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態において、被験体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤独感、またはうつ病の既往歴に起因して障害を受けているか、または健康状態が悪い。いくつかの実施形態において、被験体は、低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活のストレス、社会的支援の減少、シングル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児気質、過去産後うつ病、より低い社会経済的状態、または予定外妊娠を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児（muliples）出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、治療剤は、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、治療剤は、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される神経刺激性ステロイド）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種である。いくつかの実施形態において、治療剤は、
【化１】
2019511488.tif 000003
【化２】
2019511488.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ブレキサノロンである。いくつかの実施形態において、治療剤は、化合物９またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、治療剤がアロプレグナノロンである場合、治療剤または治療剤を含む薬学的組成物（例えばブレキサノロン）は、非経口投与され、ここで投与は、断続的静脈内注入または連続的静脈内注入によって行われる。いくつかの実施形態において、治療剤が化合物９である場合、治療剤または治療剤を含む薬学的組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、急性的に投与される。
【００１４】
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病または大うつ病性障害）または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に、治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいは神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種を含む薬学的組成物（例えばブレキサノロン）を投与する（例えば、経口、静脈内）工程を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態において、うつ病は、臨床的うつ病（例えば、重度のうつ病）、産後（postnatal）もしくは産後（postpartum）うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、または自殺行動である。いくつかの実施形態において、うつ病は、重度のうつ病である。いくつかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。いくつかの実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、この方法は、維持処置または予防的処置を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、この方法は、うつ病の急性処置を提供する（例えば、７２時間、６０時間、４８時間、２４時間、１２時間またはそれより短期間以内）。いくつかの実施形態において、この方法は、うつ病または不安障害の急性処置を提供する（例えば、１週間未満（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に症候の緩和を提供する）。
【００１８】
いくつかの実施形態において、この方法は、効力の急速な開始をもたらす（例えば、うつ病または不安障害の症候の急速な低減を提供し、うつ病または不安障害の症候を低減するのに急速に有効となり、例えば被験体は、１週間以内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に本明細書中に記載されるうつ病または不安障害の症候の緩和を経験する）。
【００１９】
いくつかの実施形態において、治療効果は、持続的である（例えば、うつ病または不安障害の症候を有効に処置し、効力は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間もしくは６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、またはそれより長期間）維持される）。
【００２０】
いくつかの実施形態において、効力は、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプレグナノロン）または本明細書中に記載される薬学的組成物（例えばブレキサノロン）による単一の処置過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置周期）後に維持される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、例えば処置中、または処置後３日間、７日間、１０日間、２０日間、３０日間、６０日間、９０日間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間もしくはそれより長期間、重度または中程度の有害事象を引き起こさない）。
【００２２】
いくつかの実施形態において、この方法は、複数回の用量または処置周期を伴う処置過程を含む（例えば、第１の用量または処置周期は、非経口用量、例えばｉ．ｖ．用量であり、第２の用量または処置周期は、経口用量である）。いくつかの実施形態において、第１および第２の用量または処置周期は、同じ化合物を含む。いくつかの実施形態において、第１の用量または処置周期は、第１の化合物（例えば、本明細書中に記載される第１の化合物、例えばアロプレグナノロン）を含み、第２の用量または処置周期は、第１の化合物とは異なる第２の化合物を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、被験体は、前記投与の３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される。いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、３、４、５、６もしくは７日間、１、２、３もしくは４週間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月間、またはそれより長期間、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、エストロール（estrol）である。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、
【化３】
2019511488.tif 000005
【化４】
2019511488.tif 000006
である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ブレキサノロンである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、本明細書中に記載される化合物９である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドがアロプレグナノロンである場合、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物（例えばブレキサノロン）は、非経口投与され、ここで投与は、断続的静脈内注入によって行われる。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドが化合物９である場合、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、急性的に投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドもしくはその薬学的に受容可能な塩、または神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、または２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内）に投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳで１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびうつ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、３、２もしくは１日、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２もしくは１時間、または６０、４５、３０、１５、１０もしくは５分以内に出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは１週間、または７、６、５、４、３、２もしくは１日以内に出産予定である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態において、被験体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤独感、またはうつ病の既往歴に起因して障害を受けているか、または健康状態が悪い。いくつかの実施形態において、被験体は、低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活のストレス、社会的支援の減少、シングル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児気質、過去産後うつ病、より低い社会経済的状態、または予定外妊娠を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、女性である。いくつかの実施形態において、女性は、母乳養育していない。いくつかの実施形態において、被験体は、成人である。いくつかの実施形態において、被験体は、１８〜４５歳である。いくつかの実施形態において、被験体は、産後うつ（例えば、重度の産後うつ）に罹患している（例えば、診断されている）。いくつかの実施形態において、被験体は、産褥期において大うつ病エピソードを経験している。いくつかの実施形態において、その期間は、分娩後最初の４週間以内に開始する。
【００３２】
一つの局面において、振顫に罹患しているヒト被験体を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、鎮静をもたらさない。いくつかの実施形態において、振顫は、本態性振顫である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、投与は、非経口的に行われる。いくつかの実施形態において、投与は、静脈内に行われる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、投与は、経口的に行われる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、投与は、１つまたはそれより多くの処置周期を行うことを含み、処置周期は、第１の用量の神経刺激性ステロイドを投与し、第２の用量の神経刺激性ステロイドを投与し、第３の用量の神経刺激性ステロイドを投与することを含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被験体を処置するのに充分である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、第１の用量は、２０〜４０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約３０μｇ／ｋｇ／時間、２９μｇ／ｋｇ／時間）である。いくつかの実施形態において、第２の用量は、４５〜６５μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約６０μｇ／ｋｇ／時間、５８μｇ／ｋｇ／時間）である。いくつかの実施形態において、第３の用量は、８０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約９０μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）である。いくつかの実施形態において、第１、第２および第３のそれぞれの用量は、持続時間が２〜６時間（例えば、４時間）である。いくつかの実施形態において、第１、第２および第３のそれぞれの用量は、持続時間が１、２、３、４、５または６時間である。いくつかの実施形態において、第１、第２および第３のそれぞれの用量は、等しい持続期間で投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、投与は、２つの処置周期を行うことを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、第１の処置周期に、休薬期間が続く（例えば、直後は、６０、３０、２０、１０、５、２もしくは１分後未満である）。いくつかの実施形態において、休薬期間は、第２の処置周期に先行する。いくつかの実施形態において、休薬期間は、第１の処置周期に続き、第２の処置周期に先行する。いくつかの実施形態において、休薬期間は、持続時間が６〜８日間（例えば、７日間）である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、第２の用量の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の用量の送達量／単位時間よりも１〜２倍多い。いくつかの実施形態において、第３の用量の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の用量の送達量／単位時間よりも２〜４倍多い。
【００４０】
いくつかの実施形態において、前記第１の用量は、１０〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、４０〜６０または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第２の用量は、２０〜２００ｎＭ、５０〜１５０ｎＭ、８０〜１２０または１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第３の用量は、３０〜３００ｎＭ、１００〜２００ｎＭ、１２０〜１８０ｎＭまたは１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第１の用量は、５０＋／−１０ｎＭ、５０＋／−５ｎＭ、５０＋／−２ｎＭ、または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第２の用量は、１００＋／−２０ｎＭ、１００＋／−１０ｎＭ、１００＋／−５ｎＭ、または１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第３の用量は、１５０＋／−３０ｎＭ、１５０＋／−２０ｎＭ、１５０＋／−１０ｎＭ、または１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第１の用量は、６、５、４または３時間以下の期間にわたって行われる。いくつかの実施形態において、前記第１の用量は、少なくとも２、３または４時間の持続期間にわたって行われる。いくつかの実施形態において、第２の用量の投与は、第１の用量の投与直後に行われる。いくつかの実施形態において、第３の用量の投与は、第２の用量の投与直後に行われる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、投与持続期間は、持続時間が少なくとも１２、２４、４８、７２または９６時間である。いくつかの実施形態において、投与持続期間は、約４０、５０、６０または７０時間である。いくつかの実施形態において、投与は、連続的に行われる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、投与は、１つまたはそれより多くの処置周期を行うことを含み、処置周期は、神経刺激性ステロイドを単回注入することを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、投与は、１つまたはそれより多くの処置周期を行うことを含み、処置周期は、神経刺激性ステロイドの第１の注入の実施および神経刺激性ステロイドの第２の注入の実施を含み、前記神経刺激性ステロイドの注入は、前記被験体を処置するのに充分である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、第２の注入の実施は、第１の注入の実施の直後に行われる。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位時間よりも多い。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位時間よりも少なくとも１〜２倍多い。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位時間よりも少ない。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位時間の多くとも１〜２分の１である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、この方法は、複数回の注入を行う工程を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、第１および第２の注入を行う工程を含む。いくつかの実施形態において、第２の注入の実施は、第１の注入の実施の開始後または終了後９０、６０、３０、１０または５分以内に始まる。いくつかの実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の開始後または終了後０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０または０〜５分に始まる。いくつかの実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の終了後６０、３０、２０、１０、５、４、３、２または１分以内に始まる。いくつかの実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の終了時に始まる。いくつかの実施形態において、第１の注入および第２の注入の開始は、同じ送達デバイス、例えば同じカニューレまたはリザーバーで行われる。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入中に変わる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、第１の（逓増）注入は、第２の（維持）注入よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。いくつかの実施形態において、第１の（逓増）注入は、複数の段階的用量を投与することを含み、ここで、後のそれぞれの段階的用量は、それより前の段階的用量よりも多量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第２の（逓降）注入中に変わる。いくつかの実施形態において、第２の（逓降）注入は、第１の（維持）注入よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。いくつかの実施形態において、第２の（逓降）注入は、複数の段階的用量を投与することを含み、ここで、後のそれぞれの段階的用量は、それより前の段階的用量よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、被験体は、３５〜７５歳である。いくつかの実施形態において、被験体は、「上肢振顫」検査において、前方水平方向に手を伸ばす姿勢、側方「羽ばたき運動」姿勢、または指鼻指検査から選択される少なくとも１つの手技について２またはそれより高いＴＥＴＲＡＳパフォーマンス下位尺度スコアを有する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、この方法は、振顫の急性処置を提供する（例えば、１週間未満（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に症候の緩和を提供する）。
【００５０】
いくつかの実施形態において、この方法は、効力の急速な開始をもたらす（例えば、振顫の症候の急速な低減を提供し、振顫の症候を低減するのに急速に有効となり、例えば被験体は、１週間以内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に振顫の症候の緩和を経験する）。
【００５１】
いくつかの実施形態において、治療効果は、持続的である（例えば、振顫の症候を有効に処置し、効力は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、または６ヶ月間）維持される）。
【００５２】
いくつかの実施形態において、効力は、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプレグナノロン）による単一の処置過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置周期）後に維持される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、例えば処置中、または処置後３日間、７日間、１０日間、２０日間、３０日間、６０日間、９０日間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間もしくはそれより長期間、重度または中程度の有害事象を引き起こさない）。
【００５４】
いくつかの実施形態において、この方法は、複数回の用量または処置周期を伴う処置過程を含む（例えば、第１の用量または処置周期は、非経口用量、例えばｉ．ｖ．用量であり、第２の用量または処置周期は、経口用量である）。
【００５５】
いくつかの実施形態において、第１および第２の用量または処置周期は、同じ化合物を含む。いくつかの実施形態において、第１の用量または処置周期は、第１の化合物（例えば、本明細書中に記載される第１の化合物、例えばアロプレグナノロン）を含み、第２の用量または処置周期は、第１の化合物とは異なる第２の化合物を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、被験体は、本態性振顫を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、被験体は、振顫に少なくとも２年間罹患している。
【００５７】
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方法が提供され、この方法は、その用量が５０〜３００ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第１の用量の投与、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日から構成される休薬期間、およびその用量が５０〜３００ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第２の用量の投与を含み、まとめると、投与は、前記被験体を処置するのに充分な量で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、鎮静をもたらさない。
【００５８】
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方法が提供され、この方法は、その用量が少なくとも１日続き、１００〜２００ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第１の用量の投与、少なくとも５、６または７日から構成される休薬期間、およびその投与が少なくとも１日続き、１００〜２００ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第２の用量の投与を含み、まとめると、投与は、前記被験体を処置するのに充分な量で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、鎮静をもたらさない。
【００５９】
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方法が提供され、この方法は、その投与が１日続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第１の用量の投与、７日から構成される休薬期間、およびその投与が１日続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第２の用量の投与を含み、ここでまとめると、投与は、前記被験体を処置するのに充分な量で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、鎮静をもたらさない。
【００６０】
いくつかの実施形態において、第２の用量の投与は、第１の用量の投与の開始後または終了後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２日以内に始まる。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量の投与の開始後または終了後１〜１４、３〜１２、５〜１０または７日目に始まる。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量の投与の終了後１４、１２、１０、９、８、７、６、５、３、２または１日以内に始まる。いくつかの実施形態において、第１の用量および第２の用量の開始は、同じ送達デバイス、例えば同じカニューレまたはリザーバーで行われる。いくつかの実施形態において、前記第３の用量の血漿濃度は、事前に選択された時点に、例えば前記第３の用量の開始１０、１５、２０、３０、４５もしくは６０分後、２、３、４、５、６、８、１０、１２もしくは２４時間後、または２、３もしくは４日後に測定される。いくつかの実施形態において、前記第３の用量は、事前に選択された時点に、例えば前記第３の用量の開始１０、１５、２０、３０、４５もしくは６０分後、２、３、４、５、６、８、１０、１２もしくは２４時間後、または２、３もしくは４日後に測定されるように、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。
【００６１】
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方法が提供され、この方法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を用いて処置した被験体の振顫（例えば、振顫の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）その情報が、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を受ける前の被験体と比較して、被験体の振顫（例えば、振顫の症状）が低減されることを示している場合、被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を投与し、それによって被験体を処置する工程とを含む。
【００６２】
一つの局面において、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を用いて処置されたヒト被験体の振顫（例えば、本態性振顫）を処置するための治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を選択する方法が提供され、この方法は、ａ）被験体の振顫（例えば、振顫の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）その情報が、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を受ける前の被験体と比較して、被験体の振顫（例えば、うつ病または不安障害の症状）が低減されることを示している場合、治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を選択する工程とを含む。
【００６３】
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を評価する（例えば、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を用いて処置された被験体の振顫（例えば、振顫の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を受ける前の被験体と比較して、被験体の振顫（例えば、振顫の症状）が低減されているかどうかを決定し、それによって被験体を評価する工程とを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、情報は、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）の投与の、例えば、約１、２、３、４、５または６日、約１、２または３週間、約１、２または３ヶ月後に受け取られる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、被験体は、情報を受け取る前に約３ヶ月未満（例えば、約２または１ヶ月、３、２または１週間、６、５、４、３、２または１日未満）、神経刺激性ステロイドを投与されている。いくつかの実施形態において、被験体は、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内注入によって投与されている。
【００６６】
いくつかの実施形態において、治療剤は、経口投与によって投与される。いくつかの実施形態において、治療剤は、固体組成物（例えば、固体剤形）として投与される。
【００６７】
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を評価する（例えば、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方法は、ａ）被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を投与する工程と、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）で処置された被験体の振顫（例えば、振顫の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）の治療効果に関する情報を受け取り、それによって被験体を評価する工程とを含む。いくつかの実施形態において、情報は、被験体または被験体由来の試料を画像化することによって獲得される。いくつかの実施形態において、情報は、ｆＭＲＩによって獲得される。いくつかの実施形態において、情報は、ＳＰＥＣＴによって獲得される。
【００６８】
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、神経刺激性ステロイドの第１の注入を行う工程と（前記第１の／逓増注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）行われる）、神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を行う工程と（前記第２の／維持注入は、２４〜４８時間（例えば、３６時間）行われる）、および神経刺激性ステロイドの第３の注入を行う工程と（前記第３の／逓減注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）行われる）を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被験体を処置するのに充分である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳで１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびうつ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２、１時間、６０、４５、３０、１５、１０、５分以内に出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に出産予定である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態において、被験体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤独感、またはうつ病の既往歴に起因して障害を受けているか、または健康状態が悪い。いくつかの実施形態において、被験体は、低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活のストレス、社会的支援の減少、シングル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児気質、過去産後うつ病、より低い社会経済的状態、または予定外妊娠を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する。
【００７３】
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病または大うつ病性障害）または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、神経刺激性ステロイドの第１の注入を行う工程と（前記第１の／逓増注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間、または３０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で、連続的に増量される神経刺激性ステロイドを投与することを含む）、神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を行う工程と（前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または６０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与することを含む）、神経刺激性ステロイドの第３の注入を行う工程と（前記第３の／逓減注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間、または９０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で、連続的に減量される神経刺激性ステロイドを投与することを含む）を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被験体を処置するのに充分である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２もしくは１日、または２４、２０、１６、１２、１０もしくは８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、投与の１２、２４もしくは４８時間後、または２４、４８、６０、７２もしくは９６時間、またはそれより長期間後）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０もしくは８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態において、治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳで１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびうつ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している（例えば、生児出産、死産、流産）。いくつかの実施形態において、被験体は、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２、１時間、６０、４５、３０、１５、１０、５分以内に出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠の第３期である。いくつかの実施形態において、被験体は、満期妊娠（例えば、初期（すなわち、３７週〜３８週および６日の間）、満期（すなわち、３９週〜４０週および６日の間、後期（すなわち、４１週〜４１週および６日の間）もしくは過期（すなわち、４２週およびそれを超える））に達しているか、または初期、満期、後期もしくは過期出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠期間が終了している。いくつかの実施形態において、被験体は、堕胎している。
【００７９】
いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態において、被験体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤独感、またはうつ病の既往歴に起因して障害を受けているか、または健康状態が悪い。いくつかの実施形態において、被験体は、低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活のストレス、社会的支援の減少、シングル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児気質、過去産後うつ病、より低い社会経済的状態、または予定外妊娠を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する。
【００８１】
一つの局面において、うつ病または不安障害に罹患している被験体を処置する方法が提供され、この方法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）で処置された被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）その情報が、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を受ける前の被験体と比較して、被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）が低減されることを示している場合、被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を投与し、それによって被験体を処置する工程とを含む。いくつかの実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。
【００８２】
一つの局面において、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を用いて処置されたヒト被験体のうつ病または不安障害を処置するための治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を選択する方法が提供され、この方法は、ａ）被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）その情報が、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を受ける前の被験体と比較して、被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）が低減されることを示している場合、治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を選択する工程とを含む。いくつかの実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。
【００８３】
一つの局面において、うつ病または不安障害に罹患している被験体を評価する（例えば、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を用いて処置された被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を受ける前の被験体と比較して、被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）が低減されているかどうかを決定し、それによって被験体を評価する工程とを含む。いくつかの実施形態において、情報は、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）の投与の、例えば、約１、２、３、４、５または６日、約１、２または３週間後、約１、２または３ヶ月後に受け取られる。いくつかの実施形態において、被験体は、情報を受け取る前に約３ヶ月未満（例えば、約２または１ヶ月、３、２または１週間、６、５、４、３、２または１日未満）、神経刺激性ステロイドを投与されている。いくつかの実施形態において、被験体は、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内注入によって投与されている。いくつかの実施形態において、治療剤は、経口投与によって投与される。いくつかの実施形態において、治療剤は、固体組成物（例えば、固体剤形）として投与される。
【００８４】
一つの局面において、うつ病または不安障害に罹患している被験体を評価する（例えば、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方法は、ａ）被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイドまたは化合物９）を投与する工程と、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）で処置された被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取り、それによって被験体を評価する工程とを含む。いくつかの実施形態において、情報は、被験体または被験体由来の試料を画像化することによって獲得される。いくつかの実施形態において、情報は、ｆＭＲＩによって獲得される。いくつかの実施形態において、情報は、ＳＰＥＣＴによって獲得される。
【００８５】
一つの局面において、神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）に罹患している被験体を処置する方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内投与する工程を含み、ここで投与は、連続的静脈内注入または断続的静脈内注入によって行われる。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンの血漿濃度は、正常な被験体における血漿濃度よりも高い。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンの血漿濃度は、血漿中１０ｎＭまたはそれ未満である。
【００８６】
一つの局面において、神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）の症候を処置する方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内投与する工程を含み、ここで投与は、連続的静脈内注入によって行われる。いくつかの実施形態において、症候は、処置を受けていない被験体に観察される症候とは異なる大きさまたは率で低減される。
【００８７】
一つの局面において、被験体（例えば、正常なレベルのアロプレグナノロンを有する被験体と比較して低レベルのアロプレグナノロンを有する被験体）のアロプレグナノロンレベルを増大する方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内投与する工程を含み、ここで投与は、連続的静脈内注入または断続的注入によって行われる。
【００８８】
一つの局面において、本明細書中に記載される疾患または障害を処置するための方法が本明細書中に提供され、この方法は、被験体に、治療有効量の化合物９
【化５】
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またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種を投与する工程を含む。
【００８９】
一つの局面において、本明細書中に記載される障害を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの１日総用量の化合物９、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に経口投与する工程を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、化合物９、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはその薬学的組成物は、慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、化合物９、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはその薬学的組成物は、急性的に投与される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＧＡＢＡ関連疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡレセプターは、調節される（例えば、脳波（ＥＥＧ）を使用して脳内の電気活動をアセスメントすることによって決定されるように）。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡレセプターは、調節される（例えば、ベータ帯域ＥＥＧによって脳内の電気活動をアセスメントすることによって決定されるように）。
【００９２】
いくつかの実施形態において、被験体は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ）の化合物を投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、約３５ｍｇ）の化合物を投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、約１００ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５０未満、約４０未満、約２０ｍｇ未満を投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、１日１回投与される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７日間投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、３、４、５、６、７日間投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、４、６、８、１２、２４時間、食品を摂取していない。いくつかの実施形態において、被験体は、投与の１、２、４、６、８、１２、２４時間以内に食品を摂取している。
【００９６】
いくつかの実施形態において、被験体は、薬学的組成物として投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、溶液製剤を投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、懸濁液製剤を投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、固体投与製剤を投与される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、組成物は、シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＡＥＢＣＤ）またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ））を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、障害は、発作またはてんかん障害（例えば、希少てんかん（例えば、ドラベ症候群、レノックス−ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん）、神経学的障害と関連する発作）である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、障害は、うつ病（例えば、産後うつ病）である。いくつかの実施形態において、被験体は、有害作用（例えば、本明細書中に記載される重篤な有害事象または重度の有害事象）を経験しない。いくつかの実施形態において、被験体は、投与の１、２、４、８、１２、２４時間またはそれより長期間後に、投与前の仰臥位血圧（例えば、収縮期、拡張期）からの上昇を経験しない。いくつかの実施形態において、被験体は、投与の１、２、４、８、１２、２４時間またはそれより長期間後から、心拍上昇を経験しない。いくつかの実施形態において、被験体は、鎮静（例えば、軽度、一過性、および毎日のピークへの曝露と関連）を経験する。いくつかの実施形態において、被験体は、鎮静を経験しない（例えば、構造化評価尺度（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓ）によって定義される、中程度から深い鎮静の割合は、プラセボに匹敵する（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓは、３未満であり、ＭＯＡＡ／Ｓは、２未満である）。いくつかの実施形態において、被験体は、参照標準と比べて鎮静しない。いくつかの実施形態において、参照標準は、プラセボを投与された被験体に関する鎮静の量である。いくつかの実施形態において、被験体は、ＭＯＡＡ／Ｓによって測定される３またはそれ未満のスコアで測定される（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓによって測定される２またはそれ未満のスコアで測定される）鎮静を、経験しない（例えば、構造化評価尺度（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓ）によって定義される、中程度から深い鎮静の割合は、プラセボに匹敵する（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓは、３またはそれ未満であり、ＭＯＡＡ／Ｓは、２またはそれ未満である））。いくつかの実施形態において、被験体は、例えば、ＳＳＳによって測定される５またはそれを超えるスコアによって測定される鎮静を、経験しない。いくつかの実施形態において、被験体は、例えば、精神運動機能、注意力、視覚学習、または実行機能の検査によって測定される認知への影響を、経験しない。
【０１００】
いくつかの実施形態において、この方法は、さらなる治療剤を投与する工程をさらに含む。
【０１０１】
一つの局面において、ヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、うつ病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患する危険がある被験体を特定する工程と、被験体に治療有効量の化合物９を投与する（例えば、経口、静脈内）工程とを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、治療剤は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内）に投与される。いくつかの実施形態において、化合物９または化合物９を含む組成物は、経口投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳで１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形態において、被験体は、出産している（例えば、被験体は、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２、１時間、６０、４５、３０、１５、１０、５分以内に出産している）。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児（muliples）出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する。いくつかの実施形態において、治療剤は、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）である。
【０１０４】
一つの局面において、大うつ病性障害（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の化合物９を投与する（例えば、経口、静脈内）工程を含む。
【０１０５】
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の化合物９を投与する（例えば、経口、静脈内）工程を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、うつ病は、臨床的うつ病（例えば、重度のうつ病）、産後（postnatal）もしくは産後（postpartum）うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、または自殺行動である。いくつかの実施形態において、うつ病は、重度のうつ病である。いくつかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。いくつかの実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、この方法は、うつ病の急性処置を提供する（例えば、７２時間、４８時間、２４時間、１２時間またはそれより短期間以内）。いくつかの実施形態において、この方法は、維持処置または予防的処置を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、うつ病または不安障害の急性処置を提供する（例えば、１週間未満（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に症候の緩和を提供する）。いくつかの実施形態において、この方法は、効力の急速な開始をもたらす（例えば、うつ病または不安障害の症候の急速な低減を提供し、うつ病または不安障害の症候を低減するのに急速に有効となり、例えば被験体は、１週間以内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に本明細書中に記載されるうつ病または不安障害の症候の緩和を経験する）。いくつかの実施形態において、治療効果は、持続的である（例えば、うつ病または不安障害の症候を有効に処置し、効力は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間もしくは６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、またはそれより長期間）維持される）。いくつかの実施形態において、効力は、化合物９による単一の処置過程（例えば、単回投与、複数回投与、または処置周期）後に維持される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、例えば処置中、または処置後３日間、７日間、１０日間、２０日間、３０日間、６０日間、９０日間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間もしくはそれより長期間、重度または中程度の有害事象を引き起こさない）。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、被験体は、前記投与の３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される。いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、３、４、５、６、７日間、１、２、３、４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月間、またはそれより長期間、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、化合物９は、妊娠中の被験体に投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠中である。いくつかの実施形態において、化合物９は、妊娠第３期の妊娠中の被験体に投与される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、化合物９は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内）に投与される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳで１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形態において、被験体は、出産している（例えば、被験体は、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２、１時間、６０、４５、３０、１５、１０、５分以内に出産している）。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、女性である。いくつかの実施形態において、女性は、母乳養育していない。いくつかの実施形態において、被験体は、成人である。いくつかの実施形態において、被験体は、１８〜４５歳である。いくつかの実施形態において、被験体は、産後うつ病（例えば、重度の産後うつ病）に罹患している（診断を受けている）。いくつかの実施形態において、被験体は、産褥期において大うつ病エピソードを経験している。いくつかの実施形態において、その産褥期は、分娩後最初の４週間以内に開始する。
【０１１３】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【０１１４】
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
【０１１６】
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
【０１１７】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
【０１１９】
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
【０１２０】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。
【０１２１】
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
【０１２２】
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１２３】
「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物のことを指す。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
【０１２４】
「ブレキサノロン」は、クエン酸で緩衝した２５０ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）中５ｍｇ／ｍＬのアロプレグナノロンの無菌溶液を指し、これは、ＩＶ注入に合わせて等張にするために注射用の滅菌水で希釈される。
【０１２５】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【０１２６】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、別段特定されない限り、「処置周期」は、神経刺激性ステロイドの第１の用量の投与、神経刺激性ステロイドの第２の用量の投与、および神経刺激性ステロイドの第３の用量の投与を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被験体を処置するのに充分である。
【０１２９】
一般的に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、例えばＣＮＳ関連障害、例えば、本明細書中に記載される障害（例えば、振顫（例えば、本態性振顫）、うつ病（例えば、産後うつ病）、または不安障害）を処置するのに充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１は、脳内の（Ａ）シナプス外または（Ｂ）シナプス電気活動に対する化合物９およびジアゼパムの例示的効果を示す。
【０１３３】
【図２】図２は、化合物９およびジアゼパムの例示的な比較効果を示す。（Ａ）７日間にわたる亜慢性投薬後のＰＴＺ閾値、および（Ｂ）薬力抵抗性ＳＥモデル。
【０１３４】
【図３】図３は、げっ歯類における例示的な前臨床抗痙攣剤の効力を示す。
【０１３５】
【図４】図４は、化合物９の例示的なＰＫ／ＰＤプロファイルおよび脳内曝露を示す。（Ａ）ラットにおける単回経口用量後のアロプレグナノロンおよび化合物９の曝露レベル、（Ｂ）ラットの血漿および脳内の化合物９の曝露レベル。
【０１３６】
【図５】図５は、単一逓増用量治験中の化合物９の例示的な薬物動態を示す。
【０１３７】
【図６】図６は、複数逓増用量治験中の化合物９の例示的な薬物動態を示す。
【０１３８】
【図７】図７は、治験した複数用量範囲にわたる例示的な用量線形性を示す。
【０１３９】
【図８】図８は、単一逓増用量治験の例示的なＭＯＡＡ／Ｓ平均スコアを示す。
【０１４０】
【図９】図９は、複数逓増用量治験の例示的なＭＯＡＡ／Ｓ平均スコアを示す。
【０１４１】
【図１０】図１０は、重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験の概要を示す。
【０１４２】
【図１１Ａ】図１１Ａは、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験に参加した重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における平均ＨＡＭ−Ｄ総スコアに対する、経時的なブレキサノロンまたはプラセボの効果を示す。
【０１４３】
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験に参加した重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における平均ＭＡＤＲＳ総スコアに対する、経時的なブレキサノロンまたはプラセボの効果を示す。
【０１４４】
【図１２】図１２は、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験に参加した重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における、経時的な例示的ＨＡＭ−Ｄ寛解率を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１４５】
発明の特定の実施形態の詳細な説明
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働くことができる神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、本明細書中に記載される障害、例えば、振顫（例えば、本態性振顫）、うつ病（例えば、産後うつ病、大うつ病性障害）、不安障害を処置するための治療剤として有用であると予測され、被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばアロプレグナノロンまたは化合物９は、被験体にホルモンまたはステロイド補充治療として投与され得る。一実施形態において、本明細書中に記載される被験体は、本明細書中に記載される化合物による処置の前に、ステロイドまたはホルモンレベルの低下を経験している。例えば被験体は、一般的に、乳児出産後にアロプレグナノロンの低下を経験している。一実施形態において、神経刺激性ステロイドは、被験体に、分娩の３日、２日、１日、または２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、または３０分以内）に投与される。一実施形態において、被験体は、ステロイドまたはホルモンレベルの低下を経験した後、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプレグナノロン）を投与され得る。一実施形態において、ホルモンまたはステロイドレベルの低下は、多くとも２分の１（例えば、多くとも３、４、５、１０または１００分の１）である。
【０１４７】
また、本明細書中に記載される障害を処置または予防するための方法が本明細書中に提供され、この方法は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの１日総用量の化合物９、
【化６】
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またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に経口投与する工程を含む。
【０１４８】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ＧＡＢＡ機能を調節し得、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして作用し得る。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
【０１４９】
例示的な神経刺激性ステロイド化合物としては、
【化７】
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【化８】
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が挙げられる。
【０１５０】
ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、ＰＮＤ、大うつ病性障害、または周産期うつ病などのうつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
【０１５２】
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【０１５３】
さらに別の局面において、被験体の振顫を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、振顫は、本態性振顫である。
【０１５４】
さらに別の局面において、被験体の気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。いくつかの実施形態において、気分障害は、産後うつ病である。いくつかの実施形態において、気分障害は、大うつ病性障害である。
【０１５５】
さらに別の局面において、被験体のＰＭＳ、ＰＮＤ、大うつ病性障害、または周産期うつ病を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【０１５６】
さらに別の局面において、被験体のストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
【０１５７】
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１５８】
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０１５９】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
【０１６０】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、治療剤（例えば神経刺激性ステロイドまたは本明細書中に記載される化合物）は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内）に投与される。
【０１６２】
一実施形態において、この方法は、本明細書中に記載される障害の急性処置を含む。例えば一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、１週間未満（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に、本明細書中に記載される症候の緩和を提供する。一実施形態において、被験体は、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプレグナノロン）の投与時に、化合物の効力の急速な開始を経験する。例えば一実施形態において、被験体は、１週間以内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に、本明細書中に記載される障害の症候の緩和を経験する。
【０１６３】
一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、本明細書中に記載される化合物による処置時に、持続的効力をもたらす。例えば一実施形態において、被験体は、本明細書中に記載される化合物で処置され、ここでこの処置は、本明細書中に記載される障害の症候を有効に処置し、その効力は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、または６ヶ月間）維持される。一実施形態において、効力は、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプレグナノロン）による単一の処置過程後に維持される。処置過程は、本明細書中に記載されるように、障害の症候への効力を被験体にもたらすために被験体に投与される処置レジメンである。一実施形態において、処置過程は、単回用量である。別の実施形態において、処置過程は、本明細書中に記載される化合物の複数回用量を含む。別の実施形態において、処置過程は、本明細書中に記載される化合物の処置周期を含む。
【０１６４】
一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、複数回の投薬または処置周期を伴う処置過程を含むことができ、ここで例えば、第１の用量または処置周期は、非経口用量、例えば静脈内用量であり、第２の用量または処置周期は、経口用量である。一実施形態において、第１および第２の用量または処置周期は、本明細書中に記載される同じ化合物を含む。別の実施形態において、第１の用量または処置周期は、第１の化合物（例えば、本明細書中に記載される第１の化合物、例えばアロプレグナノロン）を含み、第２の用量または処置周期は、第１の化合物とは異なる第２の化合物を含む。
【０１６５】
一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、重度の有害事象を引き起こすことなく、有効な処置をもたらす。一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、中程度または重度の有害事象を引き起こすことなく、有効な処置をもたらす。一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、有害事象を引き起こすことなく、有効な処置をもたらす。
【０１６６】
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
【０１６７】
神経内分泌障害および機能不全
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の２つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。いくつかの実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態（例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態）と関連する。いくつかの実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１６８】
神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状としては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、性欲減退（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｏ）、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
神経変性疾患および障害
本明細書中に記載される方法は、神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含む運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺−ＡＬＳ痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病）、ジスキネジー（複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｆｏｃａｌ  ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処��または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
【０１７０】
てんかん
本明細書に記載される化合物、例えば、化合物９の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えばそれらの内容全体が本明細書中に組み込まれるＷＯ２０１３／１１２６０５およびＷＯ／２０１４／０３１７９２に記載されるように、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
【０１７１】
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
【０１７２】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および２４時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
【０１７３】
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
【０１７４】
本明細書に記載される化合物、例えば、化合物９の化合物、または薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
【０１７５】
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
【０１７６】
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
【０１７７】
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
【０１７８】
全身発作には、６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
【０１７９】
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間（ほんの数秒間）の意識消失を引き起こす。患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
【０１８０】
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
【０１８１】
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
【０１８２】
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
【０１８３】
無緊張発作は、突然の全身（特に、腕および脚）の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。
【０１８４】
本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。いくつかの実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス−ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群またはＰＣＤＨ１９女児てんかんと関連する全身発作である。
【０１８５】
運動障害
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
振顫
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫（ｒｕｂｒａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫；代謝疾患（例えば、甲状腺（ｔｈｙｏｉｄ）−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）により誘導される障害；薬物（睡眠薬、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）により誘導される障害；ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振顫症候群（古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する）、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫（すなわち、赤核振顫）、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
【０１８７】
振顫は、１つまたはそれを超える身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。
【０１８８】
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
【０１８９】
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに／または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
【０１９０】
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ／またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
【０１９１】
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い（例えば、１２Ｈｚ超の）リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。
【０１９２】
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、６０歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
【０１９３】
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱（ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗｌ）、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。
【０１９４】
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
【０１９５】
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。
【０１９６】
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状（ｓｙｍｐｔｏｎｓ）を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
【０１９７】
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
【０１９８】
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
【０１９９】
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。
【０２００】
ミオクローヌス（Ｍｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
【０２０１】
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも１つの音声チックにより特徴付けられる。
【０２０２】
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。
【０２０３】
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のＥＭＧ記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直（ｓｔｉｆｆ−ｌｉｍｂ）症候群」が挙げられる。
【０２０４】
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常（ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｙ）のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行（ｄｉｐｌｅｇｉｃ  ｇａｉｔ）、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
【０２０５】
気分障害
また本明細書中では、気分障害、例えば臨床的うつ病、産後（postnatal）うつ病もしくは産後（postpartum）うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、季節性感情障害、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、または自殺行動を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、うつ病（例えば、中程度または重度のうつ病）に罹患している被験体に、治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載される疾患または障害（例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害（例えば、てんかん）、運動障害、振顫（例えば、パーキンソン病）、女性の健康障害または状態）と関連する。
【０２０６】
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度うつ病、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
【０２０７】
周産期うつ病は、妊娠のうつ病を指す。症状としては、神経過敏、号泣、落ち着かない感情、睡眠障害、極度の疲労（感情的および／または身体的）、食欲の変化、集中困難、不安および／または心配の増大、乳児および／または胎児とのつながりを感じられない、ならびに以前は楽しめた活動への興味喪失が挙げられる。
【０２０８】
産後うつ病（ＰＮＤ）は、産後うつ（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書中に記載される難治性うつ病）である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、ＰＮＤを有する被験体は、うつ病、または妊娠（preganancy）中のうつ病の症候も経験している。このうつ病は、本明細書中では周産期うつ病と称される。一実施形態において、周産期うつ病を経験している被験体は、ＰＮＤを経験する危険性が高い。
【０２１０】
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ａｎｈｅｄｏｎｉａ））および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
【０２１１】
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
【０２１２】
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。
【０２１３】
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態（ｓｔｕｐｏｒｏｓｅ）になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
【０２１４】
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
【０２１５】
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。
【０２１６】
二重うつ病とは、少なくとも２年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分（気分変調）のことを指す。
【０２１７】
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
【０２１８】
反復性短期うつ病（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｒｉｅｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢＤ）とは、個体が１ヶ月に約１回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、２週間またはより短期間、典型的には、２〜３日未満続く。
【０２１９】
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病のことを指す。
【０２２０】
双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ（ｈｉｇｈ）の情動（躁病または軽躁病）およびロー（ｌｏｗ）の情動（うつ）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがある。それらの個体は、結果（ｃｏｎｓｅｑｕｎｃｅｓ）をほとんど無視して思慮に欠けた決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあり、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることがある。この障害を有する者の自殺のリスクは、２０年間で６％超と高く、３０〜４０％が自傷（ｓｅｌｆ  ｈａｒｍ）を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生上の問題は、一般に双極性障害に合併する。
【０２２１】
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
【０２２２】
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的（ｐｈｙｓｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ）カウンセリング（精神療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置（例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
【０２２３】
術後うつ病は、外科手術後のうつ感情を指す（例えば、自身の死亡率に直面した結果として）。例えば、個体は、持続的な悲哀または虚ろな感情、通常楽しんでいた趣味および活動の楽しみもしくは興味の喪失、または持続的な無価値もしくは無希望な感情（felling）を感じる場合がある。
【０２２４】
女性の健康の状態または障害と関連する気分障害は、女性の健康の状態または障害（例えば、本明細書中に記載されるように）と関連する（例えばそれらから生じる）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
【０２２５】
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
【０２２６】
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題（ｍｏｔｏｒ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者（例えば、精神状態の検査）によって確かめられ得る。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、投与の１２、２４、４８時間後、２４、４８、７２、９６時間、またはそれより長期間後）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下は、重症（例えば、２４またはそれを超えるＨＡＭ−Ｄスコア）から、症候なし（例えば、７またはそれより低いＨＡＭ−Ｄスコア）への低下である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、約１０〜５２（例えば、１０、１５、または２０を超え、１０〜５２、１２〜５２、１５〜５２、１７〜５２、２０〜５２、２２〜５２）である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５または２０である。いくつかの実施形態において、処置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアは、約０〜１０（例えば、１０未満、０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である。いくつかの実施形態において、処置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアは、１０、７、５もしくは３未満である。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ−Ｄスコアの低下は、約２０〜３０（例えば、２２〜２８、２３〜２７、２４〜２７、２５〜２７、２６〜２７）のベースラインスコアから、約０〜１０（例えば、１０未満、０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）の処置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアへの低下である。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ−Ｄスコアから処置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアへの低下は、多くとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０または１００分の１である。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ−Ｄスコアから処置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアへの低下百分率は、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％）である。いくつかの実施形態において、治療効果は、少なくとも１０、１５もしくは２０ポイントの、処置期間の終了時（例えば、投与の１２、２４、４８時間後、２４、４８、７２、９６時間、またはそれより長期間後）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。いくつかの実施形態において、治療効果は、プラセボ処置によってもたらされる治療効果と比較して、少なくとも５、７または１０ポイントを超える、処置期間の終了時（例えば、投与の１２、２４、４８時間後、２４、４８、７２、９６時間、またはそれより長期間後）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の低下によって測定されるように）。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、精神科医が気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために使用する、１０項目の診断用質問票である（外見に表出される悲哀、言葉で表現された悲哀、内的緊張、睡眠減少、食欲低下、集中困難、倦怠感、感情の消失、悲観的思考、および自殺思考に関する）。０〜６は、正常／症候なしを示し、７〜１９は、軽度のうつ病を示し、２０〜３４は、中程度のうつ病を示し、＞３４は、重度のうつ病を示す。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、投与の１２、２４、４８時間後、２４、４８、６０、７２、９６時間またはそれより長期間後）における、ＭＡＤＲＳスコアベースラインからの低下である。いくつかの実施形態において、ＭＡＤＲＳスコアベースラインからの低下は、重症（例えば、３０またはそれを超えるＭＡＤＲＳスコア）から症候なし（例えば、２０またはそれより低いＭＡＤＲＳスコア）への低下である。例えば、本明細書中に記載される化合物を用いる処置からのＭＡＤＲＳ総スコアベースラインからの平均変化は、約−１５、−２０、−２５、−３０であり、一方、プラセボを用いる処置からのＭＡＤＲＳ総スコアベースラインからの平均変化は、約−１５、−１０、−５である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態において、治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、全般性不安障害７項目尺度（ＧＡＤ−７）の低下によって測定されるように）。
【０２３２】
不安障害
不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害）を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
【０２３３】
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
【０２３４】
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
【０２３５】
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
【０２３６】
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
【０２３７】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
【０２３８】
女性の健康障害
本明細書中では、女性の健康に関する状態または障害を処置するための方法が提供される。女性の健康に関する状態または障害としては、婦人科的な健康および障害（例えば、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、妊娠の問題（例えば、流産、堕胎）、不妊症および関連障害（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康およびウェルネスに関する問題（例えば、閉経）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
女性に影響を及ぼす婦人科的な健康および障害としては、月経および月経不順；尿失禁および骨盤底障害を含む尿路健康；ならびに細菌性腟炎，腟炎、子宮筋腫および外陰部痛などの障害が挙げられる。
【０２４０】
月経前症候群（ＰＭＳ）は、月経前の１〜２週間に生じる身体的および感情的症状を指す。症状は変わるが、それらとしては、出血、気分変動、乳房の張り、大食、疲労、神経過敏、座瘡、およびうつ病を挙げることができる。
【０２４１】
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）は、ＰＭＳの重度の形態である。ＰＭＤＤの症状は、ＰＭＳに類似しているが、より重度であり、仕事、社会活動および人間関係を妨害するおそれがある。ＰＭＤＤの症状としては、気分変動、気分の落込みまたは絶望感、著しい怒り、対人間葛藤の増大、緊張および不安、神経過敏、通常の活動への興味の低下、集中困難、疲労、食欲変化、抑えが利かないまたは圧倒される感情、睡眠の問題、身体の問題（例えば、腹部膨満、乳房の張り、浮腫、頭痛、関節または筋肉の疼痛）が挙げられる。
【０２４２】
妊娠の問題としては、妊娠前ケアおよび出生前ケア、妊娠喪失（流産および死産）、早期分娩および早産、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、母乳養育、ならびに出生時欠損が挙げられる。
【０２４３】
流産は、妊娠期間の最初の２０週以内に自然に終了する妊娠を指す。
【０２４４】
堕胎は、妊娠の計画的な停止を指し、妊娠の最初の２８週中に行われ得る。
【０２４５】
不妊症および関連障害としては、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および原発性卵巣機能不全症が挙げられる。
【０２４６】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖年齢の女性の内分泌系障害を指す。ＰＣＯＳは、女性における男性ホルモンの上昇から生じる一組の症状である。ＰＣＯＳを有するほとんどの女性は、卵巣上に多くの小嚢胞が生じる。ＰＣＯＳの症状としては、不規則な月経期間または月経期間がなくなること、重い生理、体および顔の毛髪が濃くなること、座瘡、骨盤痛、妊娠困難、ならびに厚くなり黒ずんだベルベット状の皮膚斑点が挙げられる。ＰＣＯＳは、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、および子宮内膜がんを含む状態と関連し得る。
【０２４７】
女性だけに影響を及ぼす他の障害および状態としては、ターナー症候群、レット症候群、ならびに卵巣がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
【０２４８】
女性の全体的な健康およびウェルネスに関する問題としては、女性への暴力、身体障害を伴う女性およびそうした女性独自の困難、骨粗鬆症および骨の健康、ならびに閉経が挙げられる。
【０２４９】
閉経は、最終月経期間後、１２ヶ月経過していることを指し、月経周期の終了を示す。閉経は、典型的に女性の４０代または５０代で生じる。閉経のホットフラッシュなどの身体的症状および感情的症状は、睡眠を妨害し、活力を低下させ、または不安もしくは悲哀の感情もしくは喪失感を誘発する場合がある。閉経には、自然閉経および外科的閉経が含まれ、後者は、外科手術（例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術；がん）などの事象に起因して閉経を誘導する種類の閉経である。外科的閉経は、卵巣が、例えば放射線、化学療法、または他の薬剤によって多大な損傷を受けた場合に誘導される。
【０２５０】
神経刺激性ステロイド
神経刺激性ステロイド（または神経ステロイド）は、神経伝達物質依存性イオンチャネルとの相互作用によってニューロン興奮性を急速に変える、天然、合成、または半合成ステロイドである。神経刺激性ステロイドは、ＧＡＢＡＡ、ＮＭＤＡ、およびシグマレセプターを含む、阻害性および（または）興奮性神経伝達物質のレセプターなどの膜結合型レセプターへの結合をもたらす。
【０２５１】
化学的構造および生理的活性に従って官能基に分類され得るステロイドとしては、エストロゲンホルモン、プロゲステロンホルモン、およびアンドロゲンホルモンが挙げられる。特に興味深いのは、本明細書中で「プロゲスチン」または「プロゲストーゲン」と称されるプロゲステロンホルモン、ならびにそれらの誘導体および生理活性代謝産物である。この広範なファミリーのメンバーとしては、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Gennaroら、Mack  Publishing  Co.（第１８編、１９９０年）９９０〜９９３頁に開示されているステロイドホルモンが挙げられる。ステロイドの他のすべてのクラスに関して、立体異性は、性ホルモンでは根本的に重要である。本明細書中で使用される場合、様々なプロゲスチン（例えばプロゲステロン）、ならびに合成および天然産物の両方を含むそれらの誘導体、ならびにプロゲスチン代謝産物、例えばプロゲステロンが使用され得る。
【０２５２】
用語「プロゲステロン」は、本明細書中で使用される場合、プロゲスチンファミリーのメンバーを指し、プロゲステロンとしては、２１炭素のステロイドホルモンが挙げられる。プロゲステロンは、Ｄ４−プレグネン−３，２０−ジオン、Δ４−プレグネン−３，２０−ジオン、またはプレグン−４−エン−３，２０−ジオンとしても公知である。本明細書中で使用される場合、「合成プロゲスチン」は、プロゲステロン構造と関連する構造を有し、合成によって導出され、プロゲステロンの生物学的活性を保持している分子である。
【０２５３】
代表的な合成プロゲスチンとしては、これらに限定されないが、ヒドロキシル基、アセチル基、ヒドロキシルアセチル基、脂肪族基、ニトロ基または複素環式基を導入するためのプロゲステロン環の１７位における置換、１７α−ＯＨエステル（例えば、１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル）を産生するための修飾、ならびにプロゲステロン上に６−メチル、６−エン、および６−クロロ置換基を導入する修飾（例えば、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、およびクロルマジノン（chlomadinone）酢酸エステル）が挙げられ、これらは、プロゲステロンの生物学的活性を保持している。このようなプロゲスチン誘導体としては、５−デヒドロプロゲステロン、６−デヒドロ−レトロプロゲステロン（ジドロゲステロン）、アロプレグナノロン（アロプレグナン−３αまたは３β−オール−２０−オン）、エチノジオール二酢酸エステル、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン、１７−（１−オキソヘキシ）オキシ）；レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン酢酸エステル（１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン、１７−（アセチルオキシ）−、（１７α）−）；ノルエチノドレル、ノルゲストレル、プレグネノロン、ガナキソロン（ＣＣＤ−１０４２またはＩＮＮとも称される）、および酢酸メゲストロールが挙げられる。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンである。
【０２５４】
有用なプロゲスチンとしては、アロプレグノン（allopregnone）−３αもしくは３β，２０αもしくは２０β−ジオール（Merck  Index  ２５８〜２６１頁を参照されたい）；アロプレグナン−３β，２１−ジオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１７α−ジオール−２０−オン；３，２０−アロプレグナンジオン、アロプレグナン、３β，１１β，１７α，２０β，２１−ペントール；アロプレグナン−３β，１７α，２０β，２１−テトロール；アロプレグナン−３αもしくは３β，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン、アロプレグナン−３β，１７αもしくは２０β−トリオール；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１１β，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３αもしくは３β−オール−２０−オン；プレグナンジオール；３，２０−プレグナンジオン；プレグナン−３α−オール−２０−オン；４−プレグネン−２０，２１−ジオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１１β，１７α，２０β，２１−テトロール−３−オン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３−オン、およびプレグネノロンメチルエーテルを挙げることもできる。さらなるプロゲスチン誘導体としては、非毒性の有機酸、例えば酢酸、安息香酸、マレイン酸、リンゴ酸、カプロン酸およびクエン酸、ならびに無機塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩とのエステルが挙げられる。他の好適なプロゲスチンとしては、アルファキサロン（ＩＮＮ、アルファキソロン（alfaxolone）、およびアルファキソロン（alphaxolone）とも称される）、アルファドロン（alphadolone）（アルファドロン（alfadolone）とも称される）、ヒドロキシジオン、およびミナキソロンが挙げられる。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アルファキソロンである。
【０２５５】
さらなる好適な神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公報ＷＯ２０１３／１８８７９２、ＷＯ２０１３／０５６１８１、ＷＯ２０１５／０１００５４、ＷＯ２０１４／１６９８３２、ＷＯ２０１４／１６９８３６、ＷＯ２０１４／１６９８３３、ＷＯ２０１４／１６９８３１、ＷＯ２０１５／０２７２２７、ＷＯ２０１４／１００２２８、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号および同第８，７５９，３３０号に開示されており、これらの文書は、それらに記載されている神経刺激性ステロイドについて、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、治療剤は、神経刺激性ステロイド（例えば、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される神経刺激性ステロイド）である。
【０２５７】
例示的な神経刺激性ステロイド化合物としては、
【化９】
2019511488.tif 000011
【化１０】
2019511488.tif 000012
が挙げられる。
【０２５８】
具体的な実施形態において、ステロイドは、それぞれプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの主な代謝産物である、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（アロプレグナノロン）および３アルファ，２１−ジヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（アロテトラヒドロＤＯＣ）を含む、１つまたはそれより多い一連の鎮静催眠性３アルファ−ヒドロキシ環Ａ還元型プレグナンステロイドである。これらの３アルファ−ヒドロキシステロイドは、古典的な細胞内ステロイドレセプターと相互作用しないが、脳内の主な阻害性神経伝達物質であるガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）のためのレセプターに、高親和性で立体選択的に結合する。
【０２５９】
特定の実施形態において、神経刺激性ステロイドは、プロゲステロン、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、または他のプロゲステロン類似体である。具体的な実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。例示的な誘導体としては、（２０Ｒ）−１７ベータ−（１−ヒドロキシ−２，３−ブタジエニル）−５アルファ−アンドロスタン−３アルファ−オール（ＨＢＡＯ）が挙げられるが、これに限定されない。さらなる誘導体は、ＷＯ２０１２／１２７１７６に記載されている。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アルファキサロンである。
【０２６１】
本明細書中で使用される場合、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えば、「アロプレグナノロン」、「ガナキソロン」および「アルファキサロン」は、別段の注記がない限り、個々のエナンチオマー（右旋性（dextrogyral）および左旋性（levrogyral）エナンチオマー）およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーおよびそれらの薬学的に受容可能な塩の混合物、ならびに活性な代謝産物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的に受容可能な薬理学的に活性な誘導体も包含する。ある場合には、エナンチオマー、誘導体、および代謝産物の投与量は、神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロンのラセミ混合物の相対的活性に基づいて調整する必要があり得ると理解される。
【０２６２】
神経刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）の親油性性質によって、このステロイドは、インビボ投与のために製剤化することが困難になる場合がある。先に論じたように、神経刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）は、溶解性を改善するためにシクロデキストリンなどのホストと共に製剤化することができる。代替として、またはさらに、神経刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）は、溶解性を改善するために修飾することができる。例えば、Kasalら、J.  Med.  Chem.、５２巻（７号）、２１１９〜２１５頁（２００９年）に記載されているように、水溶性、脳への到達性、および神経刺激性ステロイドの効力を増大する目的で、極性基を１６α位上に導入することができる。
【０２６３】
神経刺激性ステロイドの可溶化
いくつかの神経刺激性ステロイドは、水溶解性が限られている。治療上有効な投与量を送達することができる製剤を提供するために、様々な方法を用いて、神経刺激性ステロイドの溶解性およびバイオアベイラビリティを高めることができる。例えば、「Water-Insoluble  Drug  Formulation」、第２版、Rong  Liu編（CRC  Press、Boca  Raton、FL、２００８年）を参照されたい。下記の技術を使用して、１つまたはそれより多くの神経刺激性ステロイドの可溶化製剤を調製することができる。
【０２６４】
包接複合体
神経刺激性ステロイドの溶解性は、包接複合体形成（例えば、ホスト−ゲスト製剤）によって改善することができる。包接複合体は、非極性分子（すなわち、水中安定性が低い薬物などのゲスト）または分子の一部が、別の分子または分子の群（すなわちホスト）の非極性空洞に挿入されるときに形成される。１つまたはそれより多いホスト分子が、良好な水溶性を呈する場合、ホスト−ゲスト複合体の溶解性は、ゲスト単独の溶解性よりも高い。
【０２６５】
１つまたはそれより多くの神経刺激性ステロイドを含有するかまたは含む包接複合体は、１つまたはそれより多い任意の好適なホスト分子を使用して形成することができる。例えば、神経刺激性ステロイドの水溶性は、シクロデキストリンと包接複合体を形成することによって増大させることができる。ステロイド−シクロデキストリン複合体は、当技術分野で公知である。例えば、Backensfeldらの米国特許第７，５６９，５５７号、およびZoppettiらの米国特許出願第２００６／００５８２６２号を参照されたい。
【０２６６】
デキストランは、細菌および酵母によって産生される可溶性多糖類である。これらは、典型的に枝分かれ点１，２における、α（１−６）骨格結合の優勢（＞９５％）、ならびに様々な割合のα（１−２）、α（１−３）およびα（１−４）結合によって特徴付けられる。デキストリンは、排他的にα（１−４）骨格結合から構成される、部分的に加水分解されたグルコースホモポリマーである。
【０２６７】
シクロデキストリンは、６個（α−シクロデキストリン）、７個（β−シクロデキストリン）、８個（γ−シクロデキストリン）、またはそれより多いα−（１，４）結合グルコース残基を含有するかまたは含む環式オリゴ糖である。シクロデキストリンのヒドロキシル基は、環の外側に対して配向しており、一方、グルコシド酸素および交換不可能な水素原子の２つの環は、空洞内部に向いている。その結果、シクロデキストリンは、水溶性を付与する親水性外部と組み合わさった疎水性内部空洞を有する。神経刺激性ステロイドなどの疎水性薬物と組み合わせると、神経刺激性ステロイド（すなわち、ゲスト）は、シクロデキストリン（すなわち、ホスト）の疎水性内部に挿入される。ホスト−ゲスト複合体は、シクロデキストリン環の疎水性外部の結果として、水溶性を保持する。
【０２６８】
神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン複合体は、溶解性によって許容されるように、下記の非経口および非経口ではない製剤のいずれかに組み込むことができる。所望に応じて、固体神経刺激性（neuoractive）ステロイド−シクロデキストリン複合体の水溶解性は、凍結乾燥により神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン複合体を固体として単離することによって、および／または固体神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン複合体を微粒子化することによって、さらに高めることができる。
【化１１】
2019511488.tif 000013
【０２６９】
この環の配向は、外部が親水性であり、内部が親油性である円錐台構造をもたらす。シクロデキストリン複合体は、ゲスト分子が空洞内部に部分的または完全に含有されると形成される。親α−、β−、およびγ−シクロデキストリン（特にβ）は、水溶解性が制限されており、非経口投与されると毒性を示す。したがって、親シクロデキストリン構造を化学修飾して、非経口的に安全なＣＤ誘導体を生じさせることができる。修飾は、典型的に、１つまたはそれより多くの２、３または６位のヒドロキシルにおいて行われる。
【０２７０】
神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン複合体は、好ましくはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそれらの誘導体からなる群から選択されるシクロデキストリンから形成される。シクロデキストリンは、大環状分子の第一級もしくは第二級ヒドロキシル基またはその両方のいくつかまたはすべてが、ペンダント基で官能化されるように、化学的に修飾され得る。好適なペンダント基としては、１つまたはそれより多く（例えば、１、２、３もしくは４個）のヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アシル、オキシ、オキソまたはそれらの組合せにより必要に応じて置換されている、スルフィニル基、スルホニル基、ホスフェート基、アシル基、およびＣ１〜Ｃ１２アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアルコール残基を修飾する方法は、当技術分野で公知であり、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（カリフォルニア州、ラホヤ）製の商標ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）で利用可能なスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含めた多くのシクロデキストリン誘導体が、商業的に利用可能である。
【０２７１】
神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン製剤において使用するのに好適なシクロデキストリンの例としては、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５，８７４，４１８号、同第６，０４６，１７７号および同第７，６３５，７３３に開示されているシクロデキストリンを挙げることができる。神経刺激性ステロイド製剤において使用するのに好適なシクロデキストリンの他の例としては、非排他的に、α−シクロデキストリン；β−シクロデキストリン；γ−シクロデキストリン；メチルα−シクロデキストリン；メチルβ−シクロデキストリン；メチルγ−シクロデキストリン；エチルβ−シクロデキストリン；ブチルα−シクロデキストリン；ブチルβ−シクロデキストリン；ブチルγ−シクロデキストリン；ペンチルγ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン；アセチルα−シクロデキストリン；アセチルβ−シクロデキストリン；アセチルγ−シクロデキストリン；プロピオニルβ−シクロデキストリン；ブチリルβ−シクロデキストリン；スクシニルα−シクロデキストリン；スクシニルβ−シクロデキストリン；スクシニルγ−シクロデキストリン；ベンゾイルβ−シクロデキストリン；パルミチルβ−シクロデキストリン；トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン；アセチルメチルβ−シクロデキストリン；アセチルブチルβ−シクロデキストリン；グルコシルα−シクロデキストリン；グルコシルβ−シクロデキストリン；グルコシルγ−シクロデキストリン；マルトシルα−シクロデキストリン；マルトシルβ−シクロデキストリン；マルトシルγ−シクロデキストリン；α−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；β−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；γ−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；カルボキシメチルエチルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルα−シクロデキストリン；リン酸エステルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルγ−シクロデキストリン；３−トリメチルアンモニウム−２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルα−シクロデキストリン；カルボキシメチルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルγ−シクロデキストリン、およびそれらの組合せが挙げられる。
【０２７２】
好ましいシクロデキストリンとしては、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、表面上に複数の電荷（例えば、負または正）を有する、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリンである。さらに具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、生理的ｐＨで負に帯電している複数の官能基を含有するかまたは含むβ−シクロデキストリンである。このような官能基の例としては、カルボン酸（カルボキシレート）基、スルホネート（ＲＳＯ３−）、ホスホネート基、ホスフィネート基、および生理的ｐＨで負に帯電しているアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。帯電している官能基は、シクロデキストリンに直接結合することができ、またはアルキレン鎖などのスペーサーによって結合することができる。アルキレン鎖の炭素原子の数は変わり得るが、一般的に約１〜１０個の間の炭素、好ましくは１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素である。高度に硫酸化されたシクロデキストリンは、米国特許第６，３１６，６１３号に記載されている。
【０２７４】
一実施形態において、シクロデキストリンは、複数のスルホブチルエーテル基で官能化されたβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、商標ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）で販売されている。
【０２７５】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサー基、またはスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）によって親油性空洞から分離されたスルホン酸ナトリウム塩を有するポリアニオン性ベータ−シクロデキストリン誘導体である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、単一化学種ではないが、不純物を制御するために一貫して実施され改善されてきた特許権を有する製造方法によって、均一なパターンへと決定づけられ制御された、様々な度合いの置換および位置的／領域的異性体を有する多数のポリマー構造から構成される。
【０２７６】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、シクロデキストリン分子１個あたり６〜７個のスルホブチルエーテル基を含有する。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、そのスルホン酸基のｐＫａが非常に低いので、生理的に適合性のあるｐＨ値において複数の負電荷を担持する。末端基負電荷の斥力と合わさった４炭素のブチル鎖は、シクロデキストリンの空洞を「拡大」することができる。これによって、他の修飾シクロデキストリンを使用して達成され得る結合よりも強力な薬物候補への結合がしばしば生じる。それによって、シクロデキストリンと正に帯電した薬物分子との間のイオン電荷相互作用の潜在可能性も提供される。さらに、これらの誘導体は、分子に、例外的な溶解性および非経口的安全性を付与する。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ベータ−シクロデキストリンと比較して、より高い相互作用の特徴、および５０倍の改善となる１００グラム／１００ｍｌを超える優れた水溶性をもたらす。
【０２７７】
他の実施形態において、シクロデキストリンは、生理的ｐＨにおいて負に帯電している複数の官能基を有する。好適な正電荷の基としては、第四級アンモニウム基が挙げられるが、これに限定されない。例示的なシクロデキストリンとしては、モノ−６（Ａ）−ブチルアンモニウム−６（Ａ）−デオキシ−ベータ−シクロデキストリントシレート（ＢｕＡＭ−ベータ−ＣＤ）、ならびにアミン−およびグアニジン−誘導体化β−シクロデキストリン（βＣＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
好ましくは、シクロデキストリンは、全体的な製剤の約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約５％〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％〜約４０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約１０％〜約３５％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、シクロデキストリンの濃度は、約１５％〜約３５％ｗ／ｗ、好ましくは約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、より好ましくは約３０％〜約３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、製剤は、シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）１ｍＬあたり約１〜約２、好ましくは約１．５ｍｇの神経刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン）を含有する。
【０２７９】
薬学的組成物
１つの局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【０２８０】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
【０２８１】
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０２８２】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
【０２８３】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
【０２８４】
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
【０２８５】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０２８６】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０２８７】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０２８８】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。
【０２８９】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０２９０】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０２９１】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【０２９２】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０２９３】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０２９４】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０２９５】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【０２９６】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。
【０２９７】
薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
【０２９８】
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
【０３００】
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０３０１】
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０３０２】
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０３０３】
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
【０３０４】
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
【０３０５】
緩衝液
本明細書中に記載される薬学的組成物（例えば、非経口注射のために製剤化された薬学的組成物）は、緩衝液（例えば、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間、約５．９〜約６．１の間）のｐＨの緩衝液）を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「緩衝液」、「緩衝液系」または「緩衝成分」は、通常、少なくとも１つの他の化合物と組み合わさって、緩衝能、すなわち元のｐＨ（例えば強酸または強塩基によって、例えば影響を受ける前のｐＨ）における変化を相対的に小さく抑えるか、または変化を起こさずに、それぞれ強酸または強塩基（アルカリ）のいずれかのｐＨ低下効果またはｐＨ上昇効果を、制限内で中和する能力を呈する、溶液中の化学系を提供する化合物を指す。例えば、本明細書中に記載される緩衝液は、溶液のｐＨを、ある特定のｐＨ範囲に維持または制御する。例えば「緩衝能」は、緩衝溶液１リットル（標準単位）に添加される場合に、ｐＨを１単位変化させるのに必要な、強酸または強塩基（またはそれぞれ、水素イオンまたは水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）を指すことができる。この定義から、特定量の酸またはアルカリの添加によって引き起こされる溶液のｐＨ変化が小さいほど、溶液の緩衝能が高いことが明らかである。例えば、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、Mack  Publishing  Co.、Easton、Pennsylvania（第１９版、１９９５年）、第１７章、２２５〜２２７頁を参照されたい。緩衝能は、緩衝液成分の種類および濃度によって決まる。
【０３０６】
いくつかの実施形態によれば、緩衝成分は、溶液中に１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭまたはそれより多く存在する。
【０３０７】
好ましい緩衝液としては、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（カコジル酸）、クエン酸（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸アンモニウムの生理食塩水）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、リン酸（例えば、ＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ）、コハク酸（すなわち、２（Ｒ）−２−（メチルアミノ）コハク酸）、酢酸、ジメチルグルタル酸、マレイン酸、イミダゾール、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、Ｂｉｃｉｎｅ、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ、ホウ酸、Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、グリシン、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳまたはＥＰＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノプロパンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、トリシン、Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｓ塩基、Ｔｒｉｓ緩衝液、Ｔｒｉｓ−グリシン、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、コリジン、酢酸ベロナール、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸；Ｎ−（カルバモイルメチル）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、β−ヒドロキシ−４−モルホリンプロパンスルホン酸、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、塩化コラミン、３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、アセトアミドグリシン、３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロパニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＨＥＰＰＳＯ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（N-cycloxhexyl-2-aminoethanesulfonic  acid；ＣＨＥＳ）、２−アミノ−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰｄ）、およびグリシンアミドが挙げられる。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、一塩基酸を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、多塩基酸（例えば、クエン酸またはリン酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、１つまたはそれより多くの物質（例えば、弱酸および弱塩基の塩；弱酸およびその弱酸と強塩基との塩の混合物）の溶液である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ピペラジン（例えば、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ）を含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、非金属錯化化合物（例えば、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ）を含む。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、金属錯化化合物（すなわち、金属キレート剤）を含む。いくつかの実施形態において、金属キレート剤は、クエン酸である。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液である。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、１００、２００、２５０、５００ｍＭまたはそれより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態において、緩衝液は、約１〜約５００ｍＭ、約１〜約３００ｍＭ、約１〜約２００ｍＭ、約１〜約１００ｍＭ、約１〜約５０ｍＭ、約１０〜約５００ｍＭ、約１０〜約３００ｍＭ、約１０〜約２００ｍＭ、約１０〜約１００ｍＭ、約１０〜約５０ｍＭの濃度で存在する。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、約０．０１〜約１０ｍＭ、約０．０５〜約５ｍＭ、約０．０５〜約５ｍＭ、約０．１〜約５ｍＭ、約０．１〜約３．５ｍＭの濃度で存在する。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、水溶液のｐＨは、生理的ｐＨまたは生理的ｐＨ近くである。好ましくは、水溶液のｐＨは、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間、約５．９〜約６．１の間）、または前記範囲内の任意の具体的な値である。いくつかの実施形態において、水溶液のｐＨは、約５〜約６．５の間、または前記範囲内の任意の具体的な値（例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４）である。いくつかの実施形態において、水溶液のｐＨは、約６である。当業者であれば、ｐＨは、溶液中に含まれる神経刺激性ステロイドおよびスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンの安定性に応じて、より最適なｐＨに調整され得ることを認識されよう。ｐＨは、例えば塩酸、リン酸または有機酸、例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グルコン酸、コハク酸、およびそれらの組合せを用いて調整され得る。いくつかの実施形態において、ｐＨは、塩基（例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム）または酸（例えば、１Ｎ塩酸）を用いて調整される。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液であり、ｐＨは、約３〜約８の間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液であり、ｐＨは、約３〜約７．４の間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液であり、ｐＨは、約５．５〜約６．２の間である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液であり、ｐＨは、約３〜約９の間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液であり、ｐＨは、約６．２〜約８．２の間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液であり、ｐＨは、約７．４である。
【０３１７】
投与、例えば非経口投与のための製剤
本明細書中に記載される化合物（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン）は、非経口投与のために製剤化され得る。好ましい用量、剤形、または投与様式は、非経口、例えば、鼻腔内、頬側、静脈内、筋肉内、皮下、非経口内（intraparenteral）、粘膜（bucosal）、舌下、眼内、および局所的（例えば、静脈内または筋肉内）である。別の実施形態において、情報材料は、本明細書に記載される化合物を、好適な被験体、例えばヒト、例えば本明細書中に記載される障害を有するか、またはその危険があるヒトに投与するための指示を含み得る。いくつかの好ましい実施形態において、神経刺激性ステロイドは、非経口投与のために製剤化される。
【０３１８】
非経口製剤は、当技術分野で公知の技術を使用して水性組成物として調製され得る。典型的に、このような組成物は、注射可能な製剤、例えば溶液または懸濁液；注射前に再構成媒体を添加して、溶液または懸濁液を調製するために使用するのに好適な固体形態；エマルション、例えば油中水（ｗ／ｏ）エマルション、水中油（ｏ／ｗ）エマルション、およびそれらのマイクロエマルション、リポソーム、またはエマルソーム（emulsome）として調製され得る。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、非経口製剤は、例えば静脈内投与のために、注射可能な製剤として調製される。いくつかの実施形態において、非経口製剤は、化合物（例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン）、およびシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態において、非経口製剤は、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。
【０３２０】
担体は、例えば、水（例えば、注射用の水、ＵＳＰ）、エタノール、１つまたはそれより多くのポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、油、例えば植物油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）、ならびにそれらの組合せを含有するかまたは含む、溶媒または分散媒であり得る。
【０３２１】
適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、および／または界面活性剤を使用することによって維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
【０３２２】
遊離酸もしくは塩基としての活性化合物、または薬理学的に受容可能なそれらの塩の溶液および分散液は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、およびそれらの組合せを含む１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤と好適に混合された、水または別の溶媒または分散媒中で調製され得る。
【０３２３】
好適な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性表面活性剤であり得る。好適なアニオン性界面活性剤としては、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するかまたは含む界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖スルホン酸アルキルおよびアリールスルホン酸アルキルのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えばビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウム；ならびにアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル−４、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ラウリン酸ＰＥＧ−１５０、モノラウリン酸ＰＥＧ−４００、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート（myristoamphoacetate）、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。
【０３２４】
製剤は、微生物の成長を予防するための防腐剤を含有し得る。好適な防腐剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、活性薬剤（単数または複数）の分解を予防するための抗酸化剤も含有し得る。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、製剤は、典型的に、再構成時に非経口投与のためにｐＨ３〜９に緩衝される。好適な緩衝液としては、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、または本明細書中に記載される他の緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２６】
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤においてしばしば使用される。好適な水溶性のポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２７】
注入可能な滅菌溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて先に列挙した１つまたはそれより多い賦形剤と共に適切な溶媒または分散媒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって調製され得る。一般的に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を、基本的分散媒および先に列挙した成分から必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注入可能な滅菌溶液を調製するための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって、活性成分と、既に滅菌濾過されたその溶液から得られた任意のさらなる所望の成分の散剤が得られる。散剤は、粒子が、粒子の溶解を増大し得る多孔質の性質であるように調製され得る。多孔質粒子を作成するための方法は、当技術分野で周知である。
【０３２８】
本明細書中に記載される非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス放出、およびそれらの組合せを含む制御放出のために製剤化され得る。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む組成物で提供される。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、２．５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１〜３０重量％、２〜１８重量％、１０〜１５重量％のシクロデキストリンで存在する。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、２５または３０重量％のシクロデキストリンで存在する。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在する。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり２５重量％のシクロデキストリンで存在する。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１〜３０重量％、２〜１８重量％、１０〜１５重量％、または２０〜３０重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、２５または３０重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり２５重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、２．５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。
【０３３２】
投与量および薬物動態
本明細書中に記載される組成物は、非経口投与に好適な剤形で提供される、治療有効量の神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロンまたはアルファキサロン、およびシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。本明細書中に記載される組成物は、経口投与に好適な剤形で提供される、治療有効量の神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロンまたはアルファキサロン、およびシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公報ＷＯ２０１３／１８８７９２、ＷＯ２０１３／０５６１８１、ＷＯ２０１５／０１００５４、ＷＯ２０１４／１６９８３２、ＷＯ２０１４／１６９８３６、ＷＯ２０１４／１６９８３３、ＷＯ２０１４／１６９８３１、ＷＯ２０１５／０２７２２７、ＷＯ２０１４／１００２２８、米国特許第５，２３２，９１７号、米国特許第８，５７５，３７５号および米国特許第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
【０３３３】
曲線下面積（ＡＵＣ）は、参照神経刺激性ステロイド標準のＩＶ投与後の所与の時間にわたる神経刺激性ステロイドの血清濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を追跡する曲線下面積を指す。「参照神経刺激性ステロイド」とは、所望のプラス効果、すなわち神経刺激性ステロイドを投与しなかった場合に観察される改善と比較して改善されたプラスの治療応答を達成するために、振顫（例えば、本態性振顫）、うつ病（例えば、産後うつ病）、または不安障害を有するヒト被験体に投与される１時間当たりの神経刺激性ステロイドの総用量を決定するためのベースとして作用する、神経刺激性ステロイド製剤を意図する。一実施形態において、投与される神経刺激性ステロイドの用量によって、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ〜約１４５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約５５０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約６５０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約７５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約９５０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１０５０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ〜約１１５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ〜約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの最終血清レベルがもたらされる。特定の実施形態において、神経刺激性ステロイドの血清レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬ、２５０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、３５０ｎｇ／ｍＬ、３６０ｎｇ／ｍＬ、３７０ｎｇ／ｍＬ、３８０ｎｇ／ｍＬ、３９０ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、４１０ｎｇ／ｍＬ、４２０ｎｇ／ｍＬ、４３０ｎｇ／ｍＬ、４４０ｎｇ／ｍＬ、４５０ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、１２００ｎｇ／ｍＬ、１４００ｎｇ／ｍＬ、または１６００ｎｇ／ｍＬである。
【０３３４】
一実施形態において、投与される神経刺激性ステロイドの用量によって、約１００ナノモル／Ｌ〜約５０００ナノモル／Ｌ、約１００ナノモル／Ｌ〜約２５００ナノモル／Ｌ、約１００ナノモル／Ｌ〜約１０００ナノモル／Ｌ、１００ナノモル／Ｌ〜約５００ナノモル／Ｌ、約１００ナノモル／Ｌ〜約２５０ナノモル／Ｌ、約１００ナノモル／Ｌ〜約２００ナノモル／Ｌ、約１２５ナノモル／Ｌ〜約１７５ナノモル／Ｌ、または約１４０ナノモル／Ｌ〜約１６０ナノモル／Ｌの神経刺激性ステロイドの最終血清レベルがもたらされる。特定の実施形態において、神経刺激性ステロイドの血清レベルは、約１００ナノモル／Ｌ、１２５ナノモル／Ｌ、１５０ナノモル／Ｌ、１７５ナノモル／Ｌ、２００ナノモル／Ｌ、２５０ナノモル／Ｌ、３００ナノモル／Ｌ、３５０ナノモル／Ｌ、５００ナノモル／Ｌ、７５０ナノモル／Ｌ、１０００ナノモル／Ｌ、１５００ナノモル／Ｌ、２０００ナノモル／Ｌ、２５００ナノモル／Ｌ、または５０００ナノモル／Ｌである。
【０３３５】
本明細書中では、例えば、治療剤（例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド）または治療剤を含む組成物を、被験体に、例えばＩＶ注入によって投与する方法が提供される。
【０３３６】
一実施形態において、注入は、少なくとも１、２、３、４、５、６または７日間行われる。一実施形態において、注入は、１、２、３、４、５、６または７日間にわたって行われる。
【０３３７】
一実施形態において、注入は、ボーラス注入（例えば、単回用量、単回注入）である。一実施形態において、注入は、複数回のボーラス注入（例えば、複数回のボーラス注入、例えば、２回以上のボーラス注入、例えば、２、３、４、５回またはそれより多いボーラス注入）である。一実施形態において、複数回のボーラス注入は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間またはそれより長期間、投与される。一実施形態において、注入は、断続的注入（例えば、不規則な間隔で行われる注入）である。一実施形態において、注入は、連続注入である。一実施形態において、この方法は、複数回の注入を行う工程を含む。一実施形態において、この方法は、第１、第２、および第３の注入を行う工程を含む。一実施形態において、第２の注入の実施は、第１の注入の実施の開始または終了後、９０、６０、３０、１０または５分以内に開始される。一実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の開始または終了後、０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０または０〜５分に開始される。一実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の終了後、６０、３０、２０、１０、５、４、３、２または１分以内に開始される。一実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の終了時に開始される。一実施形態において、第１の注入および第２の注入の開始は、同じ送達デバイス、例えば同じカニューレまたはリザーバーで行われる。
【０３３８】
一実施形態において、神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入中に変わる。一実施形態において、第１の（逓増）注入は、第２の（維持）注入よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一実施形態において、第１の（逓増）注入は、複数の段階的用量を含み、ここで、後のそれぞれの段階的用量は、それより前の段階的用量よりも多量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
【０３３９】
一実施形態において、前記第３の注入は、５〜２０時間の間、８〜１６時間の間、１０〜１５時間の間、または１０〜１３時間の間にわたって行われる。一実施形態において、前記第１の注入は、１２＋／−２時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第１の注入は、１２時間にわたって行われる。
【０３４０】
一実施形態において、神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入中に変わる。
【０３４１】
一実施形態において、前記逓増用量の投与は、連続的に増量される神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む組成物を投与することを含む。一実施形態において、前記逓増用量の投与は、連続的に増量される神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
【０３４２】
一実施形態において、この方法は、第１、第２、および第３の段階的投与を含む。
【０３４３】
一実施形態において、前記第１の段階的用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第１の段階的用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段階的用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段階的用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、９０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、神経刺激性ステロイドがアロプレグナノロンである場合、第１の段階的用量、第２の段階的用量、および第３の段階的用量は、断続的注入によって行われ、ここで前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われ、前記第２の段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われ、前記第３の段階的用量は、９０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、神経刺激性ステロイドがアロプレグナノロンである場合、第１の段階的用量および第２の段階的用量は、断続的注入によって行われ、ここで前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われ、前記第２の段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。
【０３４４】
一実施形態において、第３の（逓降／逓減）注入は、第２の（維持）注入よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一実施形態において、第３の（逓降／逓減）注入は、複数の段階的用量を含み、ここで、後のそれぞれの段階的用量は、それより前の段階的用量よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一実施形態において、前記第３の注入は、５〜２０時間、８〜１６時間、１０〜１５時間、または１０〜１３時間の間にわたって行われる。一実施形態において、前記第３の注入は、１２＋／−２時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第３の注入は、１２時間にわたって行われる。
【０３４５】
一実施形態において、前記逓減用量の投与は、連続的に減量される神経刺激性ステロイドを投与することを含む。一実施形態において、前記逓減用量の投与は、連続的に減量される神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
【０３４６】
一実施形態において、この方法は、第１、第２、および第３の段階的用量を含む。
【０３４７】
一実施形態において、前記第１の段階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、３０μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第１の段階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段階的用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段階的用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。
【０３４８】
一実施形態において、この方法は、５０〜１５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、８６μｇ／ｋｇ／時間または６０μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を行う工程を含む。一実施形態において、第２の／維持注入は、５０〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、６０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜９０μｇ／ｋｇ／時間、８５μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または８７μｇ／ｋｇ／時間である。一実施形態において、前記第２の／維持注入は、５〜８０時間、１０〜７０時間、２０〜５０時間、または３０〜４０時間の間にわたって行われる。一実施形態において、前記第２の／維持注入は、３６＋／−５時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第２の／維持注入は、３６時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第２の／維持注入の血漿濃度は、事前に選択された時点に、例えば前記第２の／維持注入の開始１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される。一実施形態において、前記第２の／維持注入は、例えば事前に選択された時点に、例えば前記第２の／維持注入の開始１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定されるように、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一実施形態において、前記第２の／維持注入は、第２の／維持注入全体にわたって同量の神経刺激性ステロイド／単位時間で投与される。
【０３４９】
一実施形態において、前記第１の段階的用量は、第２の／維持注入の１０〜４０％（例えば、２５％）であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持注入の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持注入の６０〜９０％（例えば、７５％）である。一実施形態において、前記第１の段階的用量は、第２の／維持注入の６０〜９０％（例えば、７５％）であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持注入の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持注入の１０〜４０％（例えば、２５％）である。一実施形態において、前記第１の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の１０〜４０％（例えば、２５％）であり、前記第２の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の６０〜９０％（例えば、７５％）である。一実施形態において、前記第１の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の６０〜９０％（例えば、７５％）であり、前記第２の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の１０〜４０％（例えば、２５％）である。
【実施例】
【０３５０】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。以下の表のいくつか（すなわち、表１０、表１１、表１２、表１３、および表１４）において、本明細書中に記載される化合物９は、「式Ｉ」と称することもできる。
【０３５１】
（実施例１）
化合物９を用いる非臨床研究
ＧＡＢＡＡ陽性アロステリック調節因子である化合物９は、前臨床抗痙攣剤モデルにおいて経口で活性であり、化学的痙攣（chemoconvulsant）、痙攣誘発刺激、および遺伝的素因を含む様々な刺激から生じる発作を抑制した。化合物９は、過度な薬理作用の徴候として鎮静および運動失調を引き起こした。化合物を、１４日間のラットおよびイヌの毒性研究で、イヌには化合物９のＨＰＢＣＤ溶液として、ラットにはＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として毎日投与することによってアセスメントした。
【０３５２】
ラットにおけるＮＯＡＥＬは、３ｍｇ／ｋｇ（雌性）および２２．５ｍｇ／ｋｇ（雄性）であり、イヌでは２．５ｍｇ／ｋｇであった。主な毒性研究では、イヌまたはラットに有害作用はなかった。毒物動態研究では高用量で１匹の雌性ラットのみの死亡が観察されたが、これは過度な薬理作用と関連すると疑われた。
【０３５３】
（実施例２）
健康なボランティアにおける化合物９の経口溶液の最大耐量（ＭＴＤ）、薬物動態および薬力、ならびに本態性振顫を有する被験体における化合物９の安全性、忍容性および薬物動態を決定するための、第Ｉ相、二重盲検、プラセボ対照、単一逓増用量治験。
目的
１８〜５５歳の健康なボランティアにおける化合物９の経口溶液の最大耐量（ＭＴＤ）を決定すること。健康なボランティアにおいて、
・化合物９の経口溶液の安全性および忍容性をアセスメントすること、
・化合物９の経口溶液の単回用量の薬物動態（ＰＫ）プロファイルをアセスメントすること（食品を伴うおよび伴わない）、
・化合物９の代謝産物の血漿濃度および化合物９の尿中濃度を調査すること、
・ＥＥＧおよび精神運動検査を使用して化合物９の経口溶液のＭＴＤの薬力学的作用をアセスメントすること。本態性振顫を有するがそれ以外は健康な被験体において、
・化合物９の安全性、忍容性および薬物動態（ＰＫ）をアセスメントすること。
【０３５４】
材料および方法
化合物９の経口溶液を、４０％ＨＰＢＣＤおよび０．００２５％スクラロースを含有する化合物９の薬物物質の１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬ原液水溶液として調製した。１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬの化合物９の経口原液を、ボトルに入れた化合物９の薬物物質粉末およびボトルに入れた添加剤（単数または複数）から配合し（ｃＧＭＰ条件下で製造された）、臨床現場において投薬のための調製でさらに混合した。プラセボを、各コホートにおいて治験薬物とマッチングさせる。
【０３５５】
化合物９の経口原液１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬのバッチ配合
対象用量は、すべてを一度に嚥下し、続いて投薬ボトルをすすぐために使用されるおよそ２００ｍＬの水を嚥下できるように、およそ４０ｍＬの経口溶液として調製される。およそ４０ｍＬの経口溶液の嚥下の開始時間を、すべてのアセスメントについて時間ゼロとする。
【０３５６】
ＳＡＤコホート：ＳＡＤコホートのそれぞれにおいて、被験体は、化合物９（６人の被験体）またはプラセボ（２人の被験体）のいずれかを受けるために盲検方式で無作為に割り当てられる。例えば、コホート１は用量１を受け、コホート２は用量２を受ける。
【０３５７】
食品コホート：化合物９の単回用量のＭＴＤが特定された後、被験体は、オープンラベル方式で、特定されたＭＴＤの５０％に最も近似する用量で処置される。
ＥＥＧコホート：単回用量のＭＴＤが決定された後、ＥＥＧコホートの被験体は、ＭＴＤの化合物９の経口溶液もしくはプラセボ、またはＳＡＤから得られた５０％ＭＴＤに最も近似する用量もしくはプラセボのいずれかを受けるために、１：１の盲検方式で無作為に割り当てられる。
【０３５８】
次に被験体は、およそ１週間後に診療所に戻り、被験体のコホート内でその他の処置のクロスオーバーを受ける。
【０３５９】
本態性振顫コホート：単回用量のＭＴＤが決定された後、本態性振顫コホートは、ＭＴＤに近似する用量の化合物９の経口溶液をオープンラベル方式で受けるために割り当てられる。
【０３６０】
この第Ｉ相治験に推奨される最大出発用量は、０．２５ｍｇである。用量は、コホートごとに、以下に示される用量漸増スキームに基づいて調製されるが、このスキームは、以下の節に記載される安全性審査委員会（ＳＲＣ）の用量漸増決定に応じて改正され得る。
【０３６１】
【表１】
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【０３６２】
治験設計
この四部治験によって、化合物９の単回用量の作用をアセスメントする。治験の初期パートは、化合物９の経口溶液の最大耐量（ＭＴＤ）および薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特定することを目的とした、健康な成人ボランティアにおける二重盲検、プラセボ対照の単一逓増用量（ＳＡＤ）設計である。次の用量までの漸増は、安全性およびＰＫデータが安全性審査委員会（ＳＲＣ）によって審査され、用量の増大が安全であるという同意に達した後に初めて行われる。ＳＲＣは、完全な安全性審査に基づいて、被験体および／またはコホートを非盲検にすることにＳＲＣが同意しない限り、いかなる非盲検ＰＫデータも受け取らない。
【０３６３】
治験の第２のパートでは、元々この用量を検査していた同じコホートで標準食が消費された後、ＭＴＤの５０％に最も近似する単回用量のＰＫプロファイルを観察することによって、食品作用をアセスメントする。この用量レベルは、安全性の理由で調整することができる。
【０３６４】
治験の第３のパートでは、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する化合物９の薬力学的作用を、ＣＮＳ作用を示す脳波計（ＥＥＧ）および他の検査を使用して、絶食状態の被験体の２つのコホートにおいてアセスメントする。１つのＥＥＧコホートでは、被験体は、ＭＴＤまたはプラセボのいずれかを受け、次に診療所に戻って、その他の処置をクロスオーバー式で受ける。第２のＥＥＧコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量またはプラセボのいずれかを受け、次に診療所に戻って、その他の処置をクロスオーバー式で受ける。２つのＥＥＧコホートは、クロスオーバー期間の合間におよそ１週間を有する。
【０３６５】
単回用量のＭＴＤが特定された後、治験の第４のパートによって、本態性振顫を有するがそれ以外は健康な６人の被験体のコホートにおいて、オープンラベル式で化合物９の単回用量の安全性、忍容性および薬物動態をアセスメントする。被験体は、投薬前に診療所の標準朝食を取る。このコホートへの登録は、６人の被験体が投与を受けるまで継続される。
【０３６６】
ＳＡＤおよびＥＥＧコホートは、活性剤またはプラセボ処置に無作為に割り当てられた８人の被験体からなる。第１のＳＡＤコホートではセンチネル投薬が用いられ、初日に、１人の被験体は化合物９を受け、その他の被験体はプラセボを受けるために無作為化される。第１のコホートのその他の６人の被験体は、およそ２４時間後に投与を受ける。食品作用コホートは、６人までの被験体から構成され、６人全員が活性剤による処置を受ける。第１のコホートではセンチネル投薬が用いられ、初日に、１人の被験体は化合物９を受け、その他の被験体はプラセボを受けるために無作為化される。第１のコホートのその他の６人の被験体は、およそ２４時間後に投与を受ける。各コホートは、安全性およびＰＫデータの回収および審査に適した時間を設けるために、およそ週１回の間隔で投与を受ける。本態性振顫コホートは、ＳＡＤのＭＴＤに近似する用量をオープンラベル式で受けるために割り当てられた６人の被験体から構成される。
【０３６７】
【表２】
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【０３６８】
手順
単一逓増用量（ＳＡＤ）およびＭＴＤの決定
ＳＡＤコホートのそれぞれにおいて、被験体は、化合物９（６人の被験体）またはプラセボ（２人の被験体）のいずれかを受けるために盲検方式で無作為に割り当てられる。例えば、コホート１は用量１を受け、コホート２は用量２を受ける。食品コホートを除き、治験薬物は絶食状態で投与され（過去１２時間、水だけで食品なし）第Ｉ相病棟の標準食は、投薬のおよそ４〜５時間後に開始して投与される。第１のコホートのセンチネル投薬スキームの後（２人の被験体は、初日に治験薬物を盲検で投与され、１人は化合物９を受け、もう１人はプラセボを受け、続いてコホートの被験体の残りは、およそ２４時間後に治験薬物を投与される）、各コホートのすべての被験体は、ＳＲＣが安全性、忍容性、および薬物動態データの審査を行い（ＳＲＣは、公式の非盲検手順に従われない限り、非盲検ＰＫデータを受け取らない）、それによって、計画通り投薬スキームを継続することが受容可能かどうかを決定するために、およそ１週間空けて同日に治験薬物を投与される。治験のこのパートのために各訪問時に行ったアセスメントの詳細な概要を、事象スケジュールに提供する（表６）。
【０３６９】
食品作用
ＭＴＤが特定された後、被験体に第Ｉ相病棟の標準食を消費させ、続いて化合物９のＭＴＤの５０％に最も近似するＳＡＤにおける用量の化合物９を消費させることによって、化合物９の薬物動態、安全性および忍容性に対する食品の作用を決定する。治験のＳＡＤ部分において、この用量の化合物９の経口溶液を用いる活性剤による処置を受けた同じ６人の被験体は、摂食状態で同じ用量を受ける。この用量のプラセボを受けた被験体は、食品作用コホートには含まれない。事象スケジュールを参照されたい（表６）。
【０３７０】
薬力学（ＥＥＧおよび精神運動検査）
化合物９の経口溶液のＭＴＤの薬力学的（ＰＤ）作用を、ＥＥＧ、視標追跡、気分、精神運動検査および主観的薬物作用によってアセスメントする。治験のＥＥＧ部分に参加する被験体のための投薬スケジュールは、下記の方式で決定される。化合物９の経口溶液のＭＴＤが決定されたら、最後の２つのコホートの被験体は、表２に示されるように、処置を受けるために盲検方式で無作為に割り当てられる（コホートＥＥＧ−ＡおよびＥＥＧ−Ｂ、各コホートに８人の被験体）。コホートＥＥＧ−Ａの被験体は、ＳＡＤから得られたＭＴＤの５０％に最も近似する用量またはプラセボのいずれか、次に１週間のウォッシュアウト後にその他の処置のクロスオーバーに無作為化される。コホートＥＥＧ−Ｂの被験体は、ＭＴＤまたはプラセボのいずれか、次に１週間のウォッシュアウト後にその他の処置のクロスオーバーに無作為化される。治験のこのパートの被験体は、投薬開始後およそ２４時間にわたって、連続ＥＥＧを回収され、標準視標追跡および精神運動検査も行われる（表８）。
【０３７１】
本態性振顫
化合物９の安全性、忍容性および薬物動態を、本態性振顫を有するがそれ以外は健康な６人の被験体でアセスメントする。すべての６人の被験体は、ＳＡＤのＭＴＤに近似する用量をオープンラベル方式で受けるために割り当てられる（表９）。このコホートの被験体は、臨床医が評価するＴＥＴＲＡＳ（パフォーマンス下位尺度）および加速度計に基づく動揺病測定（Ｇｒｅａｔ  Ｌａｋｅｓ  ＮｅｕｒｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オハイオ州、バレービュー）を行って、探索的振顫振幅データを作成し、それを使用して、本態性振顫に可能な第２相治験設計の情報を提供する。本態性振顫コホートの被験体は、標準朝食を取った後、投与を受ける。
【０３７２】
結果
治験のＳＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（ＳＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およびコホート（適用できる場合）によってまとめる。
【０３７３】
連続エンドポイントを、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。
【０３７４】
導出ＰＫパラメータには、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、分布相半減期および終末相半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、ならびにクリアランス（ＣＬ）および排尿が含まれる。ＰＫパラメータは、適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
【０３７５】
用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の対数を従属変数として使用し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。食品作用分析では、対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘを、対応のあるｔ−検定を使用して食品条件にわたって比較する。さらなる統計的な検定は、生物分析の統計的分析計画に従って行われ得る。
【０３７６】
ＥＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤの探索的分析を、鎮静、気分、ＥＥＧおよび精神運動データを利用して行う。ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポイントを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。
【０３７７】
被験体
９４人までの被験体が、治験を行うコホートの数に応じて治験に動員され、これらの被験体には、８８人の健康な被験体、および本態性振顫を有するがそれ以外は健康な６人の被験体が含まれる。被験体は、治験薬物投薬の前に取り消す／取り消される場合にのみ置き換えられる。特に、本態性振顫を有する被験体は、入院後にＴＥＴＲＡＳで適格性を与えられず、投薬前に治験から取り消される場合があることに留意されたい。これらの被験体は、このコホートにおいて６人の被験体が確実に投与を受けるように置き換えられる。被験体は、食品コホート、またはＥＥＧコホートもしくは本態性振顫コホートの一方において計画された第２の用量の前に取り消す／取り消される場合には、置き換えられない。
【０３７８】
さらなるコホートは、用量反復または治験のＳＡＤパートで計画されたものよりも遅い用量漸増に適応するとみなされ得る。治験の二重盲検、無作為化部分に参加する被験体は、独立な統計学者によって準備された無作為化スケジュールに従って、プラセボまたは化合物９の経口溶液を用いる活性剤による処置のいずれかに無作為に割り当てられる。食品コホートの被験体は、ＭＴＤが決定されたら、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量の治験薬物をオープンラベル方式で受ける。ＥＥＧコホートの被験体は、最初に、化合物９のＭＴＤまたはＭＴＤの５０％に最も近似する用量もしくはプラセボのいずれかを、１：１の二重盲検式で受け、治験のクロスオーバー部分のために戻って、そのコホートのその他の処置を受ける。
【０３７９】
本態性振顫コホートの被験体は、ＳＡＤのＭＴＤに近似する用量をオープンラベル方式で受けるために割り当てられる。
【０３８０】
化合物９の投薬レジメン
ＳＡＤコホートのそれぞれの被験体は、治験薬物の単回用量を、化合物９の経口溶液（６人の被験体）またはプラセボ（２人の被験体）のいずれかで受ける。治験のＳＡＤパートに提案される用量漸増スキームを、表３に提示する。食品コホートでは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量を受けた６人の被験体は、標準食の摂取後に２度目のこの用量を受ける。治験のＥＥＧパートでは、それぞれ８人の被験体の２つのコホートは、２つの投薬期間を使用して検査される。
【０３８１】
一方のＥＥＧコホートは、ＭＴＤを受け、他方のＥＥＧコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量を受ける。各ＥＥＧコホートの第１の投薬期間中、被験体は、化合物９またはマッチングするプラセボのいずれかの単回用量を受ける（活性剤およびプラセボ処置につき４人の被験体）。これらの被験体は、およそ１週間のウォッシュアウト期間後に戻って、被験体のコホートにおいて、ＭＴＤもしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ａ）、またはＭＴＤの５０％に最も近似する用量もしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ｂ）をクロスオーバー式で受ける。すべての８人の被験体は、第１または第２の投薬期間のいずれかの最中に、２つのＥＥＧコホートのそれぞれにおいて活性剤による処置を受ける。化合物９の経口溶液またはプラセボの適切な用量は、薬剤師に利用可能な無作為化スケジュールに従って投与される。用量漸増パターンは、安全性審査委員会によって修正され得る。
【０３８２】
本態性振顫コホートの被験体は、治験薬物の単回用量を、ＳＡＤのＭＴＤに近似する用量の化合物９の経口溶液によりオープンラベル方式で受ける。
【０３８３】
用量は、すべてを一度に嚥下し、続いて投薬ボトルをすすぐために使用されるおよそ２００ｍＬの水を嚥下できるように、およそ４０ｍＬの経口溶液として調製される。およそ４０ｍＬの経口溶液の嚥下の開始時間を、すべてのアセスメントについて時間ゼロとする。本態性振顫コホートの被験体は、治験薬剤を摂取するときに診療所スタッフから補助を受けることができる。このコホートの被験体は、診療所の標準朝食の消費後に投与を受ける。
【０３８４】
【表３】
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【０３８５】
用量漸増および停止規則（ＳＡＤコホート）
・重篤な有害事象：コホートの任意の被験体が、ＳＲＣによって化合物９と関連すると決定される重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する場合、ＳＲＣは、事象の性質に応じて、治験のＳＡＤ相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物９の投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象：活性剤による処置を受けたコホートの３人またはそれより多い被験体が、安全性委員会によって化合物９と関連すると決定される重度の有害事象を有する場合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量（単数または複数）に応じて、治験のＳＡＤ相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物９の投薬の継続を許可することができる。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコア：化合物９に曝露されたコホート内の少なくとも１人の被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、２もしくはそれ未満（≦２）のＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、または化合物９に曝露された２人もしくはそれより多い（≧２）被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、３もしくはそれ未満（≦３）の確認されたＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、次の計画用量への用量漸増は行われない。さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静が生じる用量（単数または複数）に応じて、化合物９をより低い用量で投薬することによって、またはこれらの事象が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審査委員会は、確認スコアが第１のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同じ時点でＳＳＳスコアと一致する場合だけ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアが停止基準を満たすものとみなす。
・以下の知見のいずれかが、化合物９の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも２人の被験体において生じる場合、少なくとも２人の被験体が同じ知見を報告するならば、ＳＲＣは用量漸増を許可することができない。しかし、各被験体が異なる知見を報告した場合、ＳＲＣは、計画よりも少ない増分で用量漸増を許可することができる。あらゆる環境において、ＳＲＣは、用量反復または用量低減を許可することができる。
○仰臥位収縮期圧が投与前から６０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位収縮期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位収縮期圧≦７０ｍｍＨｇもしくは≧２００ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持続する。
○仰臥位拡張期圧が投与前から４０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位拡張期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位拡張期圧≦４０ｍｍＨｇもしくは≧１１０ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持続する。
○仰臥位心拍が投与前から５０ｂｐｍ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位心拍が投与前から３０ｂｐｍ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位心拍≦４５ｂｐｍもしくは≧１７０ｂｐｍが、少なくとも５分間持続する。
○ＱＴｃＦと定義されるＱＴｃ延長が、≧６０ミリ秒に増大し、少なくとも１０分間持続するか、またはＱＴｃＦ＞５００ミリ秒になり、少なくとも３０分間持続する。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞３×正常上限（ＵＬＮ）に持続的に上昇する（＞３×ＵＬＮの上昇は、４８時間以内に確認されなければならない）。
○＞２×ＵＬＮの総ビリルビン上昇が、反復検査で４８時間以内に確認される。
○総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮと同時のＡＬＴまたはＡＳＴ＞２×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○白血球数＜２．５×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○好中球数＜１．０×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○血小板数＜１００×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○ＡＵＣおよびＣｍａｘ：前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯＡＥＬであるＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは、次のコホートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考慮する。さらに、ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣをもたらすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目の毒性、ＡＵＣ５，０５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
【０３８６】
食品作用コホートの用量の決定
ＳＲＣは、ＳＡＤ相内で忍容性を示された用量に基づいて、食品作用コホートのための用量を選択する。ＭＴＤの５０％に最も近似する用量は、治験の食品部分のために利用される。
【０３８７】
薬力学的（ＰＤ）／ＥＥＧコホートの用量の決定
２つのコホートを、治験のＥＥＧ相中に検査する。一方のコホートは、最大耐量（ＭＴＤ）またはプラセボを受け（ＥＥＧ−Ａ）、他方のコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量またはプラセボを受ける（ＥＥＧ−Ｂ）。各コホートは、およそ１週間で戻って、そのコホート内でその他の処置のクロスオーバーを受ける。
【０３８８】
本態性振顫コホートの用量の決定
本態性振顫コホートの被験体は、化合物９の経口溶液の治験薬物の単回用量を、ＳＡＤのＭＴＤに最も近似する用量で受ける。
【０３８９】
用量を調整または停止するための薬物動態基準
治験のＳＡＤパート中、治験依頼者のＰＫ主任は、各用量の投与後最初の２４時間の血漿ＰＫデータを審査して、結果が、用量増大に比例する前の用量から線形増加を示すかどうか、およびコンパートメント症候群または閾値効果の任意の徴候があるかどうかを決定する。次に、治験依頼者のＰＫ主任は、全体的なＰＫ結果に関して治験依頼者の治験医にフィードバックを提供し、それに応じて、ＳＲＣは議論を行う。ＳＲＣは、コホートに関する完全な安全性審査に基づいて、被験体および／またはコホートを非盲検にすることにＳＲＣが同意しない限り、いかなる非盲検ＰＫデータも受け取らない。
【０３９０】
ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣをもたらすと予測される用量を超える用量漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目の毒性、ＡＵＣ５，０５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯＡＥＬであるＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは、次のコホートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考慮する。
【０３９１】
組み入れ基準
・治験に特化した任意の手順の前にインフォームドコンセントへの署名が行われること。
・ニコチンまたはタバコを使用しておらず、治験責任医師によって決定される既往歴または臨床的に関連する医学的障害の証拠がない、スクリーニング時に≧１８歳〜≦５５歳の健康な外来の男性および女性被験体（適格性について疑問がある場合には、医師と相談する）。
・スクリーニング訪問時に、体重≧６０ｋｇおよび肥満度指数（ＢＭＩ）≧１８．０および≦３０．０ｋｇ／ｍ２。
・身体検査および神経学的検査、臨床検査値（１回の反復検査が許容される）、バイタルサイン（治験責任医師による正常な範囲、１回の反復が許容される）、ならびに心電図（ＥＣＧ）は、治験責任医師および治験依頼者に臨床的に受容可能である。
・男性被験体は、治験中、および治験薬物の投与を受けた後１３週間は、受容可能な有効な受胎調節法を実施することに同意しなければならない。有効な受胎調節法としては、禁欲、精管切除術、または殺精子薬を含むコンドーム（男性）と、女性パートナーの方法、例えばホルモン受胎調節、または子宮内避妊デバイスの組合せが挙げられる。女性被験体は、妊娠能力を有していてはならず、例えば閉経後であるか（最終月経から少なくとも１２ヶ月）、または外科的に生殖不能になっていなければならない（卵管結紮、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術）。
・男性は、治験中、治験薬物の投与を受けた後１３週間を通して、精子提供を控える意思がなければならない。本態性振顫コホートについては改正される（指示通り改正された場合を除き、上記の基準を満たさなければならない）
・入院訪問時に≧８のＴＥＴＲＡＳ上肢総スコアによって確認されるように上肢症状が明らかに存在する、本態性振顫を有するがそれ以外は健康な被験体の本態性振顫の診断。
・処置を行う神経科医によって確認されるように、スクリーニング前少なくとも３年間に振顫が存在すること。
・男性または女性、≧１８歳〜≦７５歳。
・身体検査および神経学的検査、臨床検査値、バイタルサイン（治験責任医師による正常な範囲）、ならびに心電図（ＥＣＧ）は、臨床的に受容可能である。
【０３９２】
除外基準
・スクリーニングおよび入院訪問時の血液学的検査、臨床化学または検尿の臨床的に重要な異常値。治験責任医師によって臨床的に重要でないとみなされる異常は受容可能である。
・２年以内に自殺行動歴がある被験体、またはスクリーニングもしくは−１日目の訪問時にＣ−ＳＳＲＳの質問３、４もしくは５にはいと答えた被験体、または治験責任医師の意見により現在自殺の危険がある被験体。
・スクリーニングまたは入院訪問時に、身体検査または１２誘導心電図（ＥＣＧ）の臨床的に重要な異常。注記：男性でＱＴｃ（Ｆ）間隔＞４５０ミリ秒または女性で＞４７０ミリ秒は、治験からの除外の基礎となる。ＥＣＧは、得られた初期値が特定の制限を超える場合に、確証目的で反復することができる。
・肝臓、腎臓、心血管、肺、消化器系、血液学的、免疫学的、眼科的、代謝的または腫瘍学的疾患の重要な既往歴および／または存在。
・精神医学的または神経学的疾患または状態（てんかん、臨床的に重要な後遺症を伴う閉鎖性頭部外傷、部分発症発作、摂食障害などが挙げられるが、これらに限定されない）の既往歴または存在。本態性振顫の診断は、本態性振顫コホートの被験体の除外基準ではない。
・アルコールおよび薬物使用／乱用。
○治験のＳＡＤ、食品およびＥＥＧパートの被験体は、アルコールもしくは薬物乱用の最近の既往歴（過去６ヶ月以内）があるか（治験責任医師によって判断される）、またはスクリーニング直前の３ヶ月間中、＞２杯のアルコール飲料／日を消費している場合（１杯は、ビール［２８４ｍＬ］、ワイン［１２５ｍＬ／４オンス］、または蒸留酒［２５ｍＬ／１オンス］と、およそ当量である）、除外される。１日あたりアルコール飲料３杯を消費するが、週に１４杯未満の被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制物質について陽性スクリーニング値であれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない。
○本態性振顫コホートの被験体は、アルコールまたは薬物乱用の最近の既往歴（過去６ヶ月以内）がある場合（治験責任医師によって判断される）、除外される。被験体は、アルコールに関して自己治療できると理解されるので、このコホートではアルコール消費量について特定される量はない。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制物質について陽性の結果であれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない。
・喫煙：
○治験のＳＡＤ、食品およびＥＥＧパートの被験体は、タバコもしくはタバコ含有製品（シガレット、パイプなど）を現在使用しているか、またはスクリーニング前の少なくとも１ヶ月間、定期的に使用している場合、あるいはスクリーニングもしくは入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性である場合（＞４００ｎｇ／ｍＬ）、除外される。
○本態性振顫コホートの被験体は、タバコ使用者であってよく、スクリーニングまたは入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性であってもよい。
・Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体１および２について血清学的に陽性の結果の既往歴、存在および／または現在の証拠がある任意の被験体。
・投薬前６０日以内の１単位もしくはそれより多い単位の献血、または当量の急速な失血（１単位＝４５０ｍＬ）。
・治験薬物の投与前３０日間または治験薬物の５半減期中に、いずれが長期間であろうと、規制当局の承認を受けていない治験薬物またはデバイスによる処置を受けている任意の被験体。
・薬剤
○治験のＳＡＤ、食品およびＥＥＧパートの被験体は、任意の処方箋もしくは市販薬剤、漢方薬、ビタミン、またはミネラルサプリメントを使用しているか、あるいは治験薬物の投与前１４日以内に使用している場合、除外される。１日あたり３ｇまでのアセトアミノフェンは許容される。
○本態性振顫コホートの被験体は、治験薬物の投与前少なくとも４８時間または最短５半減期（いずれが長期間であろうと）は、任意の薬剤の使用を停止しなければならず、スクリーニング期間中に治験依頼者の治験医によって承認されない限り、治験薬物の投与後４８時間よりも早く薬剤を摂取することができない。治験医によって処方される薬剤同様、１日あたり３ｇまでのアセトアミノフェンは許容されるが、被験体は、病棟に収容される。
○薬物代謝に影響を及ぼすことが公知の薬剤の使用：治験薬物の第１の投与を受ける前１４日または５半減期以内（いずれが長期間であろうと）の、任意の公知のＣＹＰ４５０阻害剤および／または誘導物質の使用、あるいは３０日以内のグレープフルーツ果汁、グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイヨウオトギリソウ、またはこれらを含有する生成物の消費。
・入院前３０日以内に１日あたり６杯を超えるコーヒー、茶、コーラ、または他のカフェイン含有飲料と定義される過剰量のカフェインを消費している任意の被験体（１杯は、カフェインおよそ１２０ｍｇ当量）。
・治験薬物に過去に曝露されたか、または化合物９もしくはその主な添加剤であるＨＰＢＣＤを含むその添加剤のいずれかに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被験体。
・治験実施施設の担当者またはその担当者の近親者（生物学的であろうと合法的に養子縁組されていようと、配偶者、親、子どもまたは兄弟姉妹）。
・治験手順に従う意思がない、または従うことができない任意の被験体。
【０３９３】
処置
治験の二重盲検、無作為化部分に参加する被験体は、独立な統計学者によって準備された無作為化スケジュールに従って、プラセボまたは化合物９の経口溶液を用いる活性剤による処置のいずれかに無作為に割り当てられる。食品コホートの被験体は、ＭＴＤが決定されたら、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量の治験薬物をオープンラベル方式で受ける。ＥＥＧコホートの被験体は、最初に、化合物９（ＭＴＤまたはＭＴＤの５０％に最も近似する用量）またはプラセボのいずれかを、１：１の二重盲検式で受け、治験のクロスオーバー部分のために戻って、そのコホートのその他の処置を受ける。ＳＡＤコホートのそれぞれの被験体は、治験薬物の単回用量を、化合物９の経口溶液（６人の被験体）またはプラセボ（２人の被験体）のいずれかにより受ける。
【０３９４】
食品コホートでは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量を受けた６人の被験体は、標準食の摂取後に２度目のこの用量を受ける。治験のＥＥＧパートでは、それぞれ８人の被験体の２つのコホートは、２つの投薬期間を使用して検査される。一方のＥＥＧコホートは、ＭＴＤを受け、他方のＥＥＧコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量を受ける。
【０３９５】
各ＥＥＧコホートの第１の投薬期間中、被験体は、化合物９またはマッチングするプラセボのいずれかの単回用量を受ける（活性剤およびプラセボ処置につき４人の被験体）。これらの被験体は、およそ１週間のウォッシュアウト期間後に戻って、被験体のコホートにおいて、ＭＴＤもしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ａ）、またはＭＴＤの５０％に最も近似する用量もしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ｂ）をクロスオーバー式で受ける。すべての８人の被験体は、第１または第２の投薬期間のいずれかの最中に、２つのＥＥＧコホートのそれぞれにおいて活性剤による処置を受ける。
【０３９６】
本態性振顫コホートでは、６人の被験体は、化合物９の経口溶液の単回用量を、ＳＡＤのＭＴＤに最も近似する用量で受ける。被験体は、診療所の標準朝食後に投与を受ける。本態性振顫を有する被験体は、入院後にＴＥＴＲＡＳで適格性を与えられず、投薬前に治験から取り消される場合があることに留意されたい。これらの被験体は、このコホートにおいて６人の被験体が確実に投与されるように置き換えられる。
【０３９７】
化合物９の経口溶液またはプラセボの適切な用量は、薬剤師に利用可能な無作為化スケジュールに従って投与される。用量漸増パターンは、安全性審査委員会によって修正され得る。
【０３９８】
手順／測定
ＳＡＤコホートは、投薬の２８日前までおよび投薬後１４日間までの期間にわたって、６回までの訪問からなる。
【０３９９】
食品作用コホートは、投薬の２８日前までおよび最初の投薬後２１日間までの期間にわたって、９回の訪問からなる。このコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量の反復を投与される。
【０４００】
ＥＥＧコホートは、投薬の２８日前までおよび最初の投薬後２１日間までの期間にわたって、９回の訪問からなる。
【０４０１】
本態性振顫コホートは、投薬の２８日前までおよび投薬後およそ１４日間までの期間にわたって、５回までの訪問からなる。
【０４０２】
治験の各相中、被験体は、予想された投薬時間のおよそ２４時間前に、病棟に入院する。治験のＳＡＤパート中、被験体は、各用量後およそ７２時間、病棟に収容される。治験の食品作用パートでは、被験体は、投薬後およそ４８時間、病棟に収容され、被験体は、薬物の血漿濃度が投薬の４８時間後よりも早く定量レベル未満になると予測される場合、より早期に開放され得る。治験のＥＥＧ部分中、被験体は、およそ３６時間、または薬物の血漿濃度が定量レベル未満になると予測されるまで病棟に収容される。本態性振顫コホートの被験体は、投薬後２４時間、病棟に収容される。
【０４０３】
被験体は、治験薬物に関連するおそれがある継続的な有害事象を有していないことが治験責任医師によって確信されるまで、病棟から退院することができない。
【０４０４】
身体検査、バイタルサイン、検査アセスメントおよび経験のある第Ｉ相担当者による観察は、すべてのコホートについて事象スケジュールに基づいて、治験を通して行われる。スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）および覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（Modified  Observer's  Assessment  of  Alertness/Sedation  Scale）（ＭＯＡＡ／Ｓ）を使用して、鎮静作用をアセスメントする。Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ  ＶＡＳによって、自己報告された気分の異なる局面をアセスメントし、薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）によって、被験体が薬物を「気に入った」か、かつ／または「効いている」と感じたかどうかをアセスメントする。精神運動検査を、ＥＥＧコホートにおいて行って、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。ＳＡＤコホートの被験体には、縮小版の認知検査バッテリーを適用する。
【０４０５】
連続記録のために設定された少なくとも２４チャネルを有するＥＥＧを、投薬の２時間前に適用し、ＥＥＧ相だけは投薬後およそ３６時間、適切に維持する。３６時間にわたって、以下のように５分間のリラクゼーションエポックを実施する：Ｖ２およびＶ５：投薬の−２０〜−１５分前、投与の６０（＋１時間）〜６５分、１２０（２時間）〜１２５分、４２０（７時間）〜４２５分後、投薬の１，３８０〜１，３８５分（２３時間）後。リラクゼーションエポックは、追加することができ、またはリラクゼーションエポックのタイミングを、治験のＳＡＤパート中に観察されたＴｍａｘもしくは他の知見に基づいて調整することができる。
【０４０６】
ＥＥＧコホートだけで、視標追跡をアセスメントする。
【０４０７】
ＳＡＤコホートのための用量調整基準
主任治験責任医師、治験依頼者の治験医およびＣＲＯ薬物安全性担当医から構成される安全性審査委員会（ＳＲＣ）が設置される。ＳＲＣ認可状に従う被指名人が利用され得る。必要に応じて任意選択の出席者が参加してもよい。ＳＲＣの役割および責任は、投与される治験薬物の第１の投与の前に同意および署名されるＳＲＣ認可状に記載される。ＳＲＣの役割は、用量レベルごとに回収される安全性、忍容性および薬物動態の情報をアセスメントし、次のコホートが、
○次の計画用量レベルに進むべきか、
○次の計画用量レベルよりも低い用量に進むべきか、または
○前の用量レベルを反復するべきか
について決定することである。
【０４０８】
さらに、ＳＲＣは、任意の時点で安全上の理由で治験を停止することができ、事前に定義された停止規則を使用して、いつＭＴＤに達しているかを決定する。委員会は、これらの停止基準をより保守的になることによって覆すことができ、すなわち次の用量を計画よりも少なくすることができるが、次の用量を計画よりも多くすべきであると裁定することはできない。ＳＲＣは、完全な安全性審査に基づいて、被験体および／またはコホートを非盲検にすることにＳＲＣが同意しない限り、いかなる非盲検ＰＫデータも受け取らない。
【０４０９】
ＳＡＤコホートのための用量漸増および停止規則
・重篤な有害事象：コホートの任意の被験体が、ＳＲＣによって化合物９と関連すると決定される重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する場合、ＳＲＣは、事象の性質に応じて、治験のＳＡＤ相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物９の投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象：活性剤による処置を受けたコホートの３人またはそれより多い被験体が、安全性委員会によって化合物９と関連すると決定される重度の有害事象を有する場合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量（単数または複数）に応じて、治験のＳＡＤ相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物９の投薬の継続を許可することができる。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコア：化合物９に曝露されたコホート内の少なくとも１人の被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、２もしくはそれ未満（≦２）のＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、または化合物９に曝露された２人もしくはそれより多い（≧２）被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、３もしくはそれ未満（≦３）の確認されたＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、次の計画用量への用量漸増は行われない。さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静が生じる用量（単数または複数）に応じて、化合物９をより低い用量で投薬することによって、またはこれらの事象が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審査委員会は、確認スコアが第１のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同じ時点でＳＳＳスコアと一致する場合だけ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアが停止基準を満たすものとみなす。
・以下の知見のいずれかが、化合物９の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも２人の被験体において生じる場合、少なくとも２人の被験体が同じ知見を報告するならば、ＳＲＣは用量漸増を許可することができない。しかし、各被験体が異なる知見を報告した場合、ＳＲＣは、計画よりも低用量で用量漸増を許可することができる。あらゆる環境において、ＳＲＣは、用量反復または用量低減を許可することができる。
・仰臥位収縮期圧が投与前から６０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位収縮期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位収縮期圧≦７０ｍｍＨｇもしくは≧２００ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持続する。
・仰臥位拡張期圧が投与前から４０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位拡張期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位拡張期圧≦４０ｍｍＨｇもしくは≧１１０ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持続する。
・仰臥位心拍が投与前から５０ｂｐｍ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位心拍が投与前から３０ｂｐｍ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位心拍≦４５ｂｐｍもしくは≧１７０ｂｐｍが、少なくとも５分間持続する。
・ＱＴｃＦと定義されるＱＴｃ延長が、≧６０ミリ秒に増大し、少なくとも１０分間持続するか、またはＱＴｃＦ＞５００ミリ秒になり、少なくとも３０分間持続する。
・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞３×正常上限（ＵＬＮ）に持続的に上昇する（＞３×ＵＬＮの上昇は、４８時間以内に確認されなければならない）。
・＞２×ＵＬＮの総ビリルビン上昇が、反復検査で４８時間以内に確認される。
・総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮと同時のＡＬＴまたはＡＳＴ＞２×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・白血球数＜２．５×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・好中球数＜１．０×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・血小板数＜１００×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・ＡＵＣおよびＣｍａｘ：前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯＡＥＬであるＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは、次のコホートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考慮する。さらに、ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣをもたらすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目の毒性、ＡＵＣ５，０５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
【０４１０】
薬物動態アセスメント
薬物動態的血液試料を採取し、化合物９の濃度について分析するために処理する。選択された試料を、化合物９の代謝産物の濃度について分析することもでき、化合物９の濃度について、尿試料も検査する。
【０４１１】
血液試料回収
ＰＫ分析のための血漿試料は、ＳＡＤ、食品および本態性振顫コホートについては表４、ならびにＥＥＧコホートについては表５に特定されている試料採取回収時間に従って回収する。治験薬物の投与の開始時間を、時間ゼロとし、すべての投薬後の試料採取時間を、この時間に対する時間とする。治験責任医師および被指名人は、生物分析のために、血漿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
【０４１２】
選択された試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。
【０４１３】
さらなるＰＫ試料は、臨床的に指示される場合に任意の時点で、治験責任医師の裁量で回収され得る（例えば、異常なまたは重度のＡＥのために）。各試料は、少なくとも治験番号、被験体の数、および名目上の試料採取時間を含む独自の識別子を用いて印を付けられる。血液試料を採取した日付および実際の時間は、症例報告書または等価物に記録される。
【０４１４】
尿試料回収
ＳＡＤ相中のみ、すべての排尿を回収し、以下の期間にわたってプールする：投与前、０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、１２〜２４時間、２４〜３６時間、３６〜４８時間。試料を、プールした各試料から得、化合物９の濃度の分析のために処理する。試料は、化合物９の代謝産物の濃度のために回収され得る。投与前の尿試料は、投薬直前に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対する期間である。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品、ＥＥＧおよび本態性振顫相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
【０４１５】
薬物動態および尿試料の保存および発送
血漿および尿試料は、分析するまでおよそ−７０〜−８０℃で凍結させておくべきである。これらの試料は、指示通り梱包して輸送中に漏れないようにし、充分なドライアイスを用いて少なくとも７２時間は解凍しないようにすべきである。検体特定様式または等価物が完備され、各組の試料と共に検査室に送られなければならない。臨床現場は、ＰＫ指示に詳説されるように、生物分析のために血漿および尿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
【０４１６】
試料分析
化合物９レベルを決定するための血漿試料の生物分析は、Ａｇｉｌｕｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州、ウースターにおいて、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を利用して実施される。尿生物分析のための方法は、開発中であり、保存試料を使用してＡｇｉｌｕｘによって後に実施される。
【０４１７】
以下は、適切な時点で行われる臨床検査のリストである。
・血液学的検査：鑑別を伴う好塩基球、鑑別を伴う好酸球、鑑別を伴うリンパ球、鑑別を伴う単球、鑑別を伴う好中球、網状赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、赤血球数、白血球数。
・生化学検査、腎臓：グルコース、カルシウム、リン、血液尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩。
・生化学検査、肝臓：アルブミン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＧＧＴ。
・他の検査：トリグリセリド、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、プロトロンビン時間、ＩＮＲ、ＨＢｓＡＧ、抗ＨＣＶ抗体、ＨＩＶ−１および−２抗体。
・検尿：タンパク質、グルコース、ｐＨ、血液、白血球、ウロビリノーゲン、ビリルビン、ケトン、亜硝酸塩。
・他の検査：スクリーニング中に、ＦＳＨおよび血清妊娠検査を検査する。
【０４１８】
味のアセスメント
各投与のおよそ１時間後に、被験体は、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度を完了するように求められ、ここで０は、「今までに嚥下した中で最も味の悪い液体」であり、１００は、「今までに嚥下した中で最も味の良い液体」である。被験体は、薬剤の味を説明するように求められる（「苦い」または「甘い」などの言葉を使用する）。味のアセスメント尺度は、付録１１に提供される。
【０４１９】
１２誘導心電図（ＥＣＧ）
仰臥位１２誘導ＥＣＧを、以下に特定される時点に記録される標準間隔で、ならびに任意の異常がある時点で行う。１２誘導ＥＣＧを、ＳＡＤではＶ１（スクリーニングおよび−１日目［入院］）、ＳＡＤではＶ５、食品ではＶ１およびＶ８、ＥＥＧではＶ１およびＥＥＧではＶ８においてアセスメントする。すべての時点は、投薬時に対する時点である。ＥＣＧを計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
【０４２０】
ＳＡＤコホート：Ｖ１−入院時；投与の１、２、４、８、１２、２４、３６、４８、および７２時間後。
【０４２１】
食品コホート：Ｖ１−入院時；Ｖ５−投与前、ならびに投与の１、２、４、８、１２、２４、３６時間後；Ｖ７−４８および７２時間後。
【０４２２】
ＥＥＧコホート：Ｖ２〜Ｖ７−投与前；投与の１、２、４、８、１２、２４、３６、４８時間後および投薬の７２時間後。
【０４２３】
本態性振顫コホート：Ｖ１（スクリーニング時および−１日目［入院時］）；Ｖ２−投与前；投与の４、８、２４時間後；Ｖ３−投薬の４８時間後；Ｖ４。
【０４２４】
パルスオキシメトリ
連続パルスオキシメトリは、すべてのコホートにおいてバイタルサインと同じ時点で記録し、投薬の３０分前に開始し、投与後最初の２４時間にわたって継続する。パルスオキシメトリの読取りは、Ｖ１（スクリーニング）にも行う。連続パルスオキシメトリは、睡眠時間中も解除されず、スケジュールされたすべての時点で回収し続ける。
【０４２５】
連続ＥＣＧ（ｃＥＣＧ）
連続ＥＣＧモニタリングは、投与のおよそ１時間前から退院日の最終アセスメント時点まで実施する。被験体は、任意の心律動の異常を検出するために、連続ＥＣＧモニタリング（遠隔測定）を受ける。このような任意の臨床的に重要な
【０４２６】
コロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
「ベースライン／スクリーニング」Ｃ−ＳＳＲＳ様式は、入院訪問中にすべて記入される（生涯既往歴および過去２４ヶ月）。「最終訪問以降」のＣ−ＳＳＲＳ様式は、以下に詳説されるスケジュールされたその後のすべての時点で、すべて記入される。Ｃ−ＳＳＲＳは、付録４に提供される。
【０４２７】
ＳＡＤコホート：Ｖ１（−１日目［入院時］）；Ｖ２−投与前、Ｖ４−投与の７２時間後、およびＶ５。
【０４２８】
食品コホート：Ｖ１（食品コホートでは−１日目の入院時）；Ｖ７−投与の７２時間後、およびＶ８。
【０４２９】
ＥＥＧコホート：Ｖ１（−１日目［入院時］）；Ｖ４−投与の７２時間後、Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、Ｖ７−投与の７２時間後、およびＶ８。
【０４３０】
本態性振顫コホート：ベースライン／スクリーニング検査：Ｖ１（−１日目［入院時］）；最終訪問検査以降：Ｖ２−投与の２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；Ｖ４。
【０４３１】
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
ＳＳＳは、コホートごとに以下に示される時点で行われる。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。ＳＳＳは、付録５に提供される。ＳＳＳは、ＭＯＡＡ／Ｓスコアの前に行われるべきである。
【０４３２】
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ３−投与の２８、３２、３６、４０および４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７２時間後。
【０４３３】
食品コホート：Ｖ５−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ６−投与の２８、３２、３６、４０および４８時間後；Ｖ７−投与の６０および７２時間後。
【０４３４】
ＥＥＧコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および２４時間後；Ｖ３−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、および２４時間後；Ｖ６−投与の３６および４８時間後；Ｖ７−投与の６０および７２時間後。
【０４３５】
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；Ｖ４。
【０４３６】
覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）
ＭＯＡＡ／Ｓによって、ＳＳＳよりも深い鎮静状態を探索することができる。ＭＯＡＡ／Ｓは、コホートごとに以下に示される時点で行われる。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。３またはそれ未満（≦３）のＭＯＡＡ／Ｓスコアが観察される場合、およそ１０分間待ち、ＭＯＡＡ／Ｓアセスメントを再び行うことによって、スコアを確認する。スケジュールされたアセスメントおよびスケジュールされていないアセスメントの両方を記録する。
【０４３７】
すべての時点は、治験薬物の投与に関する。
【０４３８】
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ３−投与の２８、３２、３６、４０および４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７２時間後。
【０４３９】
食品コホート：Ｖ５−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ６−投与の２８、３２、３６、４０および４８時間後；Ｖ７−投与の６０および７２時間後。
【０４４０】
ＥＥＧコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および２４時間後；Ｖ３−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、および２４時間後；Ｖ６−投与の３６および４８時間後；Ｖ７−投与の６０および７２時間後。
【０４４１】
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；Ｖ４。
【０４４２】
Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ  ＶＡＳ（気分評価尺度）（ＢＬ−ＶＡＳ）
ＥＥＧおよび本態性振顫コホート中だけで、Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ気分評価尺度を使用して気分をアセスメントする。これは、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度を用いて自己報告された気分の異なる局面を探索する、１６パートの自己管理式質問票である。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。ＢＬ−ＶＡＳは、付録７に提供される。
【０４４３】
気分尺度を、以下の時点に行う。ＥＥＧ：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、１２および２４時間後；Ｖ３−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の７２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の２、１２時間後および投薬の２４時間後；Ｖ６−投与の３６および４８時間後；Ｖ７−投与の７２時間後；Ｖ８。
【０４４４】
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、１２および２４時間後。
【０４４５】
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）は、以下のように行われる。
１．現時点で、薬物作用を感じるか。
２．現時点で、効いているか。
３．現時点で感じる作用のいずれかを嫌いであるか。
４．現時点で感じる作用のいずれかを好きであるか。
５．現時点で、摂取した薬物をさらに摂取したいと思うか。
【０４４６】
回答は、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度で記録され、それぞれの回答は、「全くない」から極度の「極めて当てはまる」までである。薬物作用が感じられない場合には質問３および４に「適用できず」と記録し、治験薬剤の投与前の場合には質問５に「適用できず」と記録する選択肢がある。
【０４４７】
計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
【０４４８】
ＤＥＱ５は、食品コホートを除くすべてのコホートにおいて、以下の時点で行われる。
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、１２および２４時間後。
【０４４９】
ＥＥＧコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、１２および２４時間後；Ｖ３−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の７２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の２、１２および２４時間後；Ｖ６−投与の３６および４８時間後；Ｖ７−投与の７２時間後。
【０４５０】
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、１２および２４時間後。
【０４５１】
ＤＥＱ−５は、付録８に提供される。
【０４５２】
精神運動検査
精神運動検査を実施して、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
【０４５３】
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の３、８および２４時間後。ＳＡＤコホートの被験体には、縮小版の認知検査バッテリーを適用する。ＥＥＧコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の３、８時間後および投薬の２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；Ｖ４−投与の７２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の３、８および２４時間後；Ｖ６−投与の４８時間後；Ｖ７−投与の７２時間後。被験体は、入院−１日目または第１のスケジュールされた時点の前の任意の時点で、診療セッションを完了する。
【０４５４】
ＥＥＧ
ＥＥＧコホートだけについて、連続記録のために設定された最少２４チャネルを有するＥＥＧを、投薬のおよそ２時間前に適用し、投薬後およそ３６時間、適切に維持する。以下に列挙した時点で、５分間のリラクゼーションエポックを実施する。これらのエポック中、被験体は、目を閉じ、リラックスし、何も考えないよう求められる。リラクゼーションエポックが、別のアセスメントと同時にスケジュールされる場合、リラクゼーションエポックが先行する。ＰＫ試料が予定されている場合、試料は、リラクゼーションエポックを始める直前に採取されるべきである。ＥＥＧリラクゼーションエポック：５分間のリラクゼーションエポックを、Ｖ２およびＶ５：投薬の−２０〜−１５分前；投与の６０（＋１時間）〜６５分、１２０（＋２時間）〜１２５分（＋２時間）、４２０分＋７時間）〜４２５分、投薬の１，３８０〜１，３８５分（＋２３時間）後に実施する。リラクゼーションエポックは、追加することができ、またはリラクゼーションエポックのタイミングを、治験のＳＡＤパート中に観察されたＴｍａｘもしくは他の知見に基づいて調整することができる。
【０４５５】
視標追跡
ＥＥＧコホートだけで、視標追跡を以下の時点でアセスメントする。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
【０４５６】
ＥＥＧコホート：Ｖ２およびＶ５−投与前、ならびに投与の２．５、７．５、９．５および２３．５時間後。
【０４５７】
動揺病（加速度計に基づく）およびＴＥＴＲＡＳ
本態性振顫コホートについて、ＴＲＧ本態性振顫評価アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンス下位尺度（付録１２）および加速度計に基づく動揺病アセスメントを、以下に示される時点で行う。訪問１（入院）中に実施した検査のＴＥＴＲＡＳスコアは、適格性を決定するために使用され、≧８でなくてはならないことに留意されたい。訪問２で投薬直前に行った検査は、任意の結果が＜８であっても、被験体を不適格としない。投薬は、第３の投与前のＴＥＴＲＡＳを完了した後、可能な限り速やかに行われるべきである。本態性振顫コホートの動揺病およびＴＥＴＲＡＳ検査：Ｖ１−入院（適格性を決定するため）；Ｖ２−投与前−少なくとも３０分間隔てて３回の検査；Ｖ２−投与の１、２、４、６、８、１２時間後および投薬の２４時間後。
【０４５８】
有害事象および重篤な有害事象
有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、医薬製品に因果的に（casually）関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬製品への曝露後または曝露中の、望ましくない病状の発生または既存の病状の悪化である。臨床治験では、ＡＥには、たとえ治験処置が行われなくても、ベースラインまたはウォッシュアウト期間を含む任意の時点で生じる望ましくない病状が含まれ得る。
【０４５９】
任意の被験体が登録された後、処置前、処置中、または処置休止後１４日以内に生じるすべてのＡＥは、治験に関連しているかどうかにかかわらず、被指名人によって提供される様式に記録されなければならない。
【０４６０】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
重篤な有害事象は、任意の治験相（すなわち、ベースライン、処置、ウォッシュアウト、または追跡調査）中、および治験薬、対照薬またはプラセボの任意の投与時に生じ、以下の１つまたはそれより多くを満たすＡＥである。
・死に至るもの
・直ちに生命を脅かすもの
・入院または現在の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的または著しい身体障害または機能不全に陥るもの
・先天異常または出生時欠損を来すもの、
・被験体を危険に曝すおそれがあるか、または先に列挙した転帰の１つを予防するための医学的介入を必要とし得る、重要な医学的事象。
【０４６１】
有害事象としての鎮静の記録
鎮静を、この治験において特別評価尺度を使用してアセスメントする。鎮静の有害事象報告に一貫性を与えるために、治験責任医師は、ＳＳＳがスコア≧５、および／またはＭＯＡＡ／Ｓがスコア≦２でない限り、鎮静を有害事象として記録しない。鎮静の特徴を説明するのに最も適切な用語について考慮されるべきである。
【０４６２】
治験薬物との関連
医療の資格を有する治験責任医師は、ＡＥごとに治験薬との関係を決定しなければならない（関連なし、関連があるかもしれない、またはおそらく関連あり）。治験責任医師は、医学的判断において事象が治験薬によって引き起こされているおそれがあるという妥当な可能性があるかどうかを決定すべきである。関係を示唆する正当な理由がない場合、ＡＥは、「関連なし」と分類されるべきである。治験薬とＡＥの発生の間に可能な因果関係があると疑う任意の正当な理由がある場合、それが未決定であっても、ＡＥは「関連あり」とみなされるべきである。
【０４６３】
関連なし：経験と治験薬物の投与の間に関係がない。併用薬剤または被験体の臨床状態などの他の病因と関連する。
【０４６４】
関連があるかもしれない：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい治験薬物に対する公知の応答パターンに従う反応。この反応は、被験体の臨床状態、または被験体に投与された治療の他の様式によって生じているおそれがあるが、確実であるかどうかわからない。
【０４６５】
おそらく関連あり：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい治験薬物に対する公知の応答パターンに従う反応。この反応は、被験体の臨床状態の公知の特徴、または被験体に投与された治療の他の様式によっては合理的に説明することができない。ＡＥ／ＳＡＥと治験薬との間に関係が、「あるかもしれない」または「おそらくある」と決定される場合、その事象は、緊急規制報告の目的で治験薬と関連するとみなされる。
【０４６６】
有害事象の記録
被験体によって自発的に報告されるか、および／または治験担当者からのオープンクエスチョンへの応答において、または観察によって明らかになった有害事象は、治験現場の治験中に記録される。検査値、血圧、および心拍の臨床的に重要な変化は、治験責任医師によって医学的な早期是正措置が取られ、ＳＡＥを構成するか、または治験薬物の投与の中断に至らない限り、ＡＥとして報告する必要はない。
【０４６７】
ＡＥに関する情報は、その被験体の同意書への署名から治験最終訪問まで回収される。治験薬物の第１の投与後に生じる有害事象は、処置によって発現した有害事象と示される。すべてのＡＥは、それらが解決されるまで、または将来的な変化が予想されない臨床的プラトーに達するまで追跡される。
【０４６８】
ＡＥの用語は、可能な場合、標準医学用語で報告されるべきである。ＡＥごとに、治験責任医師は、開始（日付および時刻）、解決または臨床的プラトー（日付および時刻）、強度、因果関係、取られた措置、重篤な転帰（適用できる場合）、ならびに被験体への治験を中断したかどうかについて評価し、報告する。
【０４６９】
強度は、以下の尺度に従ってアセスメントする。
・軽度（徴候または症候を意識しているが、容易に耐えられる）
・中程度（正常な活動を妨害するのに充分な不快感がある）
・重症（体の自由が奪われ、正常な活動ができない）
【０４７０】
重篤な有害事象の報告
すべてのＳＡＥ（関連ありおよび関連なし）は、同意書への署名から治験薬物の最終投与の２８日後まで記録される。治験薬と関連があるかもしれないまたはおそらく関連するとみなされ、治験後の任意の時点で治験責任医師によって発見されたいかなるＳＡＥも、報告されるべきである。すべてのＳＡＥは、すぐにまたは可能な限り速やかに、ただし６時間以内に電話によって、治験依頼者または治験依頼者の被指名人に報告され、事象を最初に意識してから２４時間以内に筆記されなければならない。治験責任医師は、ＳＡＥページにすべて記入し、署名し、日付を記入し、ＳＡＥページに記録した情報の精度を、被指名人への対応する原資料により検証しなければならない。
【０４７１】
安全性分析
治験のＳＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（ＳＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およびコホート（適用できる場合）によってまとめる。連続エンドポイントを、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。
【０４７２】
薬物動態分析
導出ＰＫパラメータには、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、分布相半減期および終末相半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、ならびにクリアランス（ＣＬ）および排尿が含まれる。ＰＫパラメータは、適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
【０４７３】
他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
【０４７４】
用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の対数を従属変数として使用し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。
【０４７５】
食品作用分析
食品作用分析では、対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘを、対応のあるｔ−検定を使用して食品条件にわたって比較する。さらなる統計的な検定は、生物分析の統計的分析計画に従って行われ得る。
【０４７６】
他のエンドポイント分析
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポイントを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。ＥＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤ探索的分析を、鎮静、気分、ＥＥＧおよび精神運動データを利用して行う。本態性振顫コホートでは、ＴＲＧ本態性振顫評価アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンス下位尺度および加速度計に基づく動揺病スコアの探索的エンドポイントを、安全性および二次エンドポイントについて記載されるようにまとめる。
【０４７７】
統計的考察
安全性解析集団は、治験薬物を投与されるすべての被験体と定義される。薬物動態（ＰＫ）集団は、化合物９を投与され、化合物９の血漿濃度について少なくとも１つの生物分析結果を有するすべての被験体と定義される。
【０４７８】
この安全性および忍容性治験では、公式の被験者数の算出は行わなかった。各コホートおよび各用量レベルの被験体の数は、化合物９の単回投与後に予備的な安全性および忍容性をアセスメントするのに充分であると考えられる。この第Ｉ相治験では、効力パラメータは回収または分析されない。
【０４７９】
治験のＳＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（ＳＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およびコホート（適用できる場合）によってまとめる。連続エンドポイントを、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。ＰＫパラメータを、適切な記述統計を使用してまとめる。
【０４８０】
最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の対数を従属変数として使用し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。食品作用分析では、対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘを、対応のあるｔ−検定を使用して食品条件にわたって比較する。さらなる統計的な検定は、生物分析の統計的分析計画に従って行われ得る。
【０４８１】
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポイントを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。ＥＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤ探索的分析を、鎮静、気分、ＥＥＧおよび精神運動データを利用して行う。
【０４８２】
薬物動態の例示的スケジュール
【表４】
2019511488.tif 000017
【表５】
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【０４８３】
【表６−１】
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【表６−２】
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【０４８４】
【表７】
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【０４８５】
【表８−１】
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【表８−２】
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【０４８６】
【表９】
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【０４８７】
この単一逓増用量治験の５つのコホートが投与を受けており、この治験は進行中である。以下の有害事象；軽度傾眠状態、軽度錯乱、傾眠、頭痛、起立性心拍上昇、無関心（aloofness）、不安、咽喉痛および軽度腹部不快感が現在までに報告され、治験責任医師によって、治験薬物と関連があるかもしれないまたはおそらく関連するとみなされている。
【０４８８】
予想される危険は、化合物９の毒性学および安全性薬理学治験、ならびに実施例２の臨床治験中に特定された危険である。人種、治験および用量にわたって見られた最も一般的な薬物関連作用は、用量関連鎮静であった。これは、臨床治験において、「眠気」（スタンフォード眠気尺度）をモニタリングするように設計された尺度、およびより深い鎮静をモニタリングするための尺度（覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント）の、２つの尺度を使用してモニタリングする。
【０４８９】
毒性治験では他の作用も認められたが、化合物９の投与と関連があるかもしれないものの、無害で可逆的であると決定された。雄性ラットおよび雌性ラットの両方で、微視的相関のないＡＰＴＴのわずかな延長、微視的相関のない尿中ｐＨのわずかな上昇、ならびに高用量の雄性および雌性ラットにおける微視的相関を伴うＡＳＴ／ＡＬＴのわずかな増大（＜２倍）（最小限の肝細胞空胞化の発生率の増大）が見出された。イヌでは、中核体温の一過性低下、心拍の一過性上昇、および最小限の腎尿細管空胞化（充分に裏付けられたビヒクル作用（StellaおよびHe、２００８年））が観察された。
【０４９０】
安全性審査委員会を用いて、各コホートから得られた利用可能なデータを審査し、コホートごとに提案される最大用量を超えない、その後のコホートのための用量選択を決定する。プロトコールは、目的の鎮静および他の医学的事象、ならびに有害事象の重篤度および重症度に関する明らかな停止規則を含む。
【０４９１】
これらの作用の大部分をモニタリングする能力、および次のコホートのために用量を増大する前の安全性データの注意深い考察、ならびに事前に特定された漸増および停止規則によって、これらの作用の危険が軽減される。
【０４９２】
図８に見られるように、ＭＯＡＡ／Ｓ≦２は、用量漸増の停止基準の１つであった。ＳＡＤの６６ｍｇ用量の２人の被験体（停止基準を満たした）、ＳＡＤの５５ｍｇ用量の２人の被験体（停止基準を満たさなかった）。２人の被験体は、ＭＯＡＡ／Ｓスコア≦２を有しており、反復すると１人の被験体が＞２の値を有していた。
【０４９３】
ＭＯＡＡ／Ｓ尺度：０、有痛性の僧帽筋圧迫後、応答なし；１、有痛性の僧帽筋圧迫後に初めて応答；２、軽くつつくまたは振とう後に初めて応答；３、名前を大声でかつ／または反復して呼ばれた後に初めて応答；４、正常音量で呼びかけられた名前に対してだるそうに応答；５、正常音量で呼びかけられた名前に対して直ちに応答。
【０４９４】
図９に示されるように、スコア１または２（深い鎮静）は、３５ｍｇの群の２人の被験体だけで観察され、すべて投与の１時間後に生じた。投与の４時間後までには、平均ＭＯＡＡ／Ｓはベースライン値に近づいた。
【０４９５】
（実施例３）
健康なボランティアにおける化合物９の経口溶液の安全性、忍容性、薬物動態および薬力を決定するための、第Ｉ相、二重盲検、プラセボ対照、複数逓増用量治験。
【０４９６】
目的
・１８〜５５歳の健康なボランティアにおいて、自発的に報告された有害事象、身体検査、バイタルサイン測定、臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）、覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）、およびコロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）によってアセスメントされるように、化合物９の経口溶液の複数回投与の安全性および忍容性を決定すること。
・標準ＰＫパラメータの算出によってアセスメントされるように、化合物９の経口溶液の複数回投与の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを決定すること、
・複数回経口投薬後の血漿および尿中の化合物９の代謝産物の濃度を調査すること、
・精神運動検査（検出タスク、特定タスク、ワンカード学習タスク、およびＧｒｏｔｏｎ  Ｍａｚｅ学習検査からなるＣｏｇｓｔａｔｅ初期相バッテリー）、気分、不安およびうつ病（Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ  ＶＡＳ、ならびに病院不安およびうつ病尺度）、薬物の好ましさ（薬物作用質問票−５）、および視標追跡を伴う脳波検査（ＥＥＧ）によってアセスメントされるように、化合物９の経口溶液の複数回用量の薬力学的作用を調査すること、
・薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）コホートにおいて、化合物９への曝露前および後にシンバスタチンおよびブプロピオンを投薬することによってアセスメントされるように、化合物９の経口溶液が、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｂ６経路を介して代謝される薬物の代謝を誘導するかどうかを調査すること。
【０４９７】
材料
化合物９の経口溶液は、４０％ＨＰＢＣＤ（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））および０．００２５％スクラロースを含有する化合物９の薬物物質の１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬ原液水溶液として利用可能であり、これは、選択された投与量に達するために注射用の滅菌水でさらに希釈される。１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬの化合物９の経口原液を、ボトルに入れた化合物９の薬物物質粉末およびボトルに入れた添加剤（単数または複数）から配合し（ＰｈａｒｍａｔｅｋにおいてｃＧＭＰ条件下で製造された）、臨床現場において投薬のための調製でさらに混合する。プラセボを、各投与コホートにおいて治験薬物とマッチングさせる。治験薬物の調製のための詳細な指示は、薬事マニュアルに提供される。ＰＡＲＥＸＥＬ臨床第Ｉ相病棟は、ＣＹＰ誘導薬物（ブプロピオンおよびシンバスタチン）の調達に関与する。ブプロピオンを投薬するためには、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＩＲ（登録商標）が好ましいが、治験依頼者の許可があれば後発医薬品で代用してもよい。シンバスタチンについては、Ｚｏｃｏｒ（登録商標）の後発医薬品の等価物が受容可能である。
【０４９８】
治験薬の組成および薬学的品質は、現在の品質管理に関する基準（ＧＭＰ）および優良臨床治験基準（ＧＣＰ）指針に従って維持され、審査のために治験薬剤文書により利用可能である。化合物９は、第１相病棟に、ボトルに入れた粉末およびボトルに入れた添加剤（単数または複数）単位として提供され、薬局において、１ｍｇ／ｍＬまたは６ｍｇ／ｍＬ原液のいずれかの体積１２５ｍＬで配合され、次に、特定用量のおよそ４０ｍＬまでさらに希釈される。必要なすべての情報を含み、適用できるすべてのＣＦＲおよびＧＭＰ／ＧＣＰ指針に従う治験薬物ラベルは、第Ｉ相病棟によって準備される。
【０４９９】
治験薬剤は、薬事マニュアルで特定される温度で注意深く（例えば、臨床投薬溶液は、調製後、およそ２〜８℃または室温で２４時間まで保存される）、安全に、他の薬物とは別個に保存されなければならない。
【０５００】
処置プロトコール
この治験は、健康な成人ボランティアにおける、二重盲検、プラセボ対照、複数逓増用量（ＭＡＤ）治験、続いてプラセボなしのオープンラベル薬物−薬物相互作用治験（ＤＤＩ）を含む。合計４８人の被験体になるように、それぞれ１２人の被験体の４つのコホートが動員される。コホート１、２、および３の被験体は、治験の複数逓増用量（ＭＡＤ）パートに参加し、コホート４の被験体は、治験の薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）パートに参加する。
【０５０１】
治験のＭＡＤパートの目的は、化合物９の経口溶液（したがって化合物９と称される）の７日間の投薬の、安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学的（ＰＤ）プロファイルを決定することである。
【０５０２】
安全性は、身体検査、バイタルサイン測定、安全性臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、鎮静スコア（スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）および覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）、ならびにコロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を利用してアセスメントする。忍容性は、自発的に報告された有害事象によってアセスメントする。
【０５０３】
化合物９の数日間の投薬の薬力学的（ＰＤ）作用を、コホート１〜３でアセスメントする。中枢神経系（ＣＮＳ）に対する薬力学的作用を、精神運動検査（検出タスク、特定タスク、ワンカード学習タスク、およびＧｒｏｔｏｎ  Ｍａｚｅ学習検査からなるＣｏｇｓｔａｔｅ初期相バッテリー）、気分、不安およびうつ病（自己報告された気分アセスメントのためのＢｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ  ＶＡＳ、ならびに病院うつ病および不安尺度［ＨＡＤＳ］）、薬物の好ましさ質問票（薬物作用質問票［ＤＥＱ−５］）、および視標追跡を伴う脳波検査（ＥＥＧ）を使用してアセスメントする。睡眠の質は、コホート３のパート２の被験体が評価する質問票によってアセスメントする（夜間投薬）。
【０５０４】
ＭＡＤコホートごとに計画された１日総用量は、進行中の単一逓増用量（ＳＡＤ）治験（実施例２）中に得られた情報に基づく。化合物９の単回用量の半減期などの情報を審査して、１日１回（ＱＤ）投薬または１日２回（ＢＩＤ）投薬のいずれを投与するかについて決定する。ＳＡＤ治験に基づいて実施例３でコホートごとに計画された１日総用量を、以下に提供する。
・コホート１：およそ４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する第Ｉ相ＳＡＤ治験から得られた用量
・コホート２：コホート１で検査された用量のおよそ２〜４倍
・コホート３：ＳＡＤ治験から得られたおよそのＭＴＤ
【０５０５】
治験のＭＡＤパート中にＱＤで投薬される場合、コホートごとの化合物９またはプラセボの１日総用量は、７日間、毎朝投与される。
【０５０６】
投薬が１日２回（ＢＩＤ）で行われる場合、完全なＰＫプロファイルを得るために、１日総用量は、６日間は等分され、毎朝５０％が投与され、毎夕５０％が投与され、７日目の朝だけ、１日総用量の５０％が投与される。朝の投薬は、およそ０８：００時〜０９：００時の間に行われ、夕方の投薬は、およそ１９：００時〜２０：００時の間に行われる。化合物９は、最短で８時間の絶食後、絶食状態の被験体にその朝投与され、標準食は投薬のおよそ４時間後に開始される。
【０５０７】
絶食は、任意の夕方の投薬の前には必要ない。各コホートにおける投薬時間は、他のアセスメント、例えばＥＥＧのタイミングに応じてシフト／調整され得ることに留意されたい。レジメンごとの用量は、単一逓増用量（ＳＡＤ）第１相治験から得られた情報に基づいて、以下の基準を使用して選択される。
・コホート１：化合物９の１日総用量は、およそ４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ中央値をもたらしたＳＡＤ用量に近似する。
・コホート２：化合物９の１日総用量は、コホート１から得られた臨床観察に基づいて、コホート１のＭＡＤを２〜４倍増量した用量に近似する。
・コホート３：化合物９の１日総用量は、ＳＡＤ治験のＭＴＤに近似する。１日１回の投薬が用いられる場合、コホート３のパート１は、毎朝およそ０８：００時〜０９：００時の間に１日総用量の化合物９／プラセボを投与され、コホート３のパート２は、およそ１９：００時〜２０：００時の間に１日総用量の化合物９／プラセボを投与される。１日２回の投薬が用いられる場合、コホート３は、１つのパートだけを有することができる。
・コホート３のパート２が、夕方の投薬に利用されない場合、ＳＲＣは、１日総用量が治験のＭＡＤパートで使用される１日総用量を超えない限り、探索的用量または投薬レジメンのためにコホート３の第２のパートを使用することができる。
【０５０８】
ＭＡＤコホートの１２人の被験体のうち、９人は化合物９に無作為化され、３人はプラセボに無作為化される。投薬がこの治験においてＱＤで行われる場合、コホート３に参加する被験体は、７日間毎朝投与され（パート１）、次に少なくとも７日間の好適なウォッシュアウト期間の後、第２の７日間の毎夕の投薬のために戻る（コホート３のパート２）。コホート３のパート２の被験体が、夕方の投薬のために戻る場合、これらの被験体は、朝の投薬と同じ治験薬物（活性剤またはプラセボ）を、夕方の投薬で受ける。ＢＩＤ投薬が用いられる場合、コホート３は、安全性審査委員会が、コホート３の第１のパートで投与された用量よりも低い用量を探索するか、または異なる投薬レジメンを評価するためにコホート３のパート２を利用することを決定しない限り、第２の投薬期間のために戻ることはない。１日総用量は、治験のＭＡＤパートの初期パート中に評価された用量を超えない。血漿および尿中の化合物９の濃度は、数日間の経口投薬の後にアセスメントする。薬物動態は、化合物９の濃度の生物分析のために頻繁な試料採取から導出されたパラメータに基づいてアセスメントする。血漿および尿中の化合物９の代謝産物濃度も調査する。
【０５０９】
ＣＹＰ薬物−薬物相互作用投薬レジメン
治験のＤＤＩパート（コホート４）によって、化合物９の複数回投薬が、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｂ６酵素のいずれかの代謝を誘導するかどうかを調査する。治験のＤＤＩパートのすべての１２人の被験体は、治験のＭＡＤパートで投与された、充分に忍容性が示された最大単回用量に近似する化合物９の１日総用量で、化合物９をオープンラベル式で受ける。
【０５１０】
治験のＭＡＤパートに関して、ＢＩＤレジメンを使用して化合物９を投与する必要があり得る。ＤＤＩコホートの投薬スケジュールを、以下に提供する。化合物９の投薬は、化合物９をＢＩＤで投与すると決定されない限り、絶食状態の被験体に行われ、その場合、朝の投与だけを絶食状態の被験体に行うことができ、被験体は、ブプロピオンまたはシンバスタチンの投薬前に、標準朝食を取ることができる。治験のＤＤＩパートの投薬レジメンを、以下に提示する。
１日目：ブプロピオン１００ｍｇ（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＩＲ（登録商標）または後発医薬品の等価物）
２日目：シンバスタチン２０ｍｇ（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）または後発医薬品の等価物）
３〜９日目：ＭＡＤのおよそのＭＴＤの化合物９
１０日目：シンバスタチン２０ｍｇ（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）または後発医薬品の等価物）
１１日目：ブプロピオン１００ｍｇ（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＩＲ（登録商標）または後発医薬品の等価物）
【０５１１】
血漿試料を得て、シンバスタチン、ブプロピオン、および化合物９の濃度を完全に特徴付け、化合物９の投与前および投与後のシンバスタチンおよびブプロピオン濃度について比較する。
【０５１２】
用量漸増および停止規則
ＳＲＣは、以下のいずれかが生じる場合には、用量漸増を停止することができ、進行中の投薬を、同じまたはそれより低い１日総用量で許可することができる。
・重篤な有害事象：コホートの任意の被験体が、ＳＲＣによって化合物９と関連すると決定される重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する場合、ＳＲＣは、事象の性質に応じて、治験のＭＡＤ相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物９の投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象：活性剤による処置を受けたコホートの３人またはそれより多い被験体が、安全性委員会によって化合物９と関連すると決定される重度の有害事象を有する場合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量（単数または複数）に応じて、治験のＭＡＤ相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物９の投薬の継続を許可することができる。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコア：化合物９に曝露されたコホート内の少なくとも１人の被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、２もしくはそれ未満（≦２）のＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、または化合物９に曝露された２人もしくはそれより多い（≧２）被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、３もしくはそれ未満（≦３）の確認されたＭＯＡＡ／Ｓスコアを有する場合、次の計画用量への用量漸増は行われない。
【０５１３】
さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静が生じる用量（単数または複数）に応じて、化合物９をより低い用量で投薬することによって、またはこれらの事象が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審査委員会は、確認スコアが第１のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同じ時点でＳＳＳスコアと一致する場合だけ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアが停止基準を満たすものとみなす。
【０５１４】
・以下の知見のいずれかが、化合物９の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも２人の被験体において生じ、それらの知見が確認される（適用できる場合）場合、少なくとも２人の被験体が同じ知見を報告するならば、ＳＲＣは用量漸増を許可することができない。しかし、各被験体が異なる知見を報告した場合、ＳＲＣは、計画よりも低用量で用量漸増を許可することができる。あらゆる環境において、ＳＲＣは、用量反復または用量低減を許可することができる。
○仰臥位収縮期圧が投与前から６０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位収縮期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位収縮期圧≦７０ｍｍＨｇもしくは≧２００ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持続する。
○仰臥位拡張期圧が投与前から４０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位拡張期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位拡張期圧≦４０ｍｍＨｇもしくは≧１１０ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持続する。
○仰臥位心拍が投与前から５０ｂｐｍ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位心拍が投与前から３０ｂｐｍ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位心拍≦４５ｂｐｍもしくは≧１７０ｂｐｍが、少なくとも５分間持続する。
○ＱＴｃＦと定義されるＱＴｃ延長が、＞６０ミリ秒に増大し、少なくとも１０分間持続するか、またはＱＴｃＦ＞５００ミリ秒になり、少なくとも３０分間持続する。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞３×正常上限（ＵＬＮ）に持続的に上昇する（＞３×ＵＬＮの上昇は、４８時間以内に確認されなければならない（Liver  Safety  Assessment  Best  Practices  Workshop  ２０１４年の指針［Aviganら、２０１４年］））。
○＞２×ＵＬＮの総ビリルビン上昇が、摂食状態において反復検査で４８時間以内に確認される。
○総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮと同時のＡＬＴまたはＡＳＴ＞２×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○白血球数＜２．５×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○好中球数＜１．０×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○血小板数＜１００×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○ＡＵＣおよびＣｍａｘ：前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯＡＥＬであるＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは、次のコホートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考慮する。さらに、ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣ中央値をもたらすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目の毒性、ＡＵＣ５，０５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
【０５１５】
統計的考察
安全性解析集団は、治験薬物を投与されるすべての被験体と定義される。薬物動態（ＰＫ）集団は、化合物９を投与され、化合物９の血漿濃度について少なくとも１つの生物分析結果を有するすべての被験体と定義される。この安全性および忍容性治験では、公式の被験者数の算出は行わなかった。各コホートおよび各用量レベルの被験体の数は、化合物９の複数回用量後に予備的な安全性および忍容性をアセスメントするのに充分であると考えられる。この第Ｉ相治験では、効力パラメータは回収または分析されない。
【０５１６】
治験のＭＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（ＳＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およびコホート（適用できる場合）によってまとめる。連続エンドポイントを、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。
【０５１７】
ＰＫパラメータは、適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
【０５１８】
用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の対数を従属変数として使用し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。検査薬物のシンバスタチンおよび検査薬物のブプロピオンの血漿ＰＫプロファイルに対する化合物９の投与の作用を評価するために、シンバスタチンおよびブプロピオンのＡＵＣおよびＣｍａｘのＰＫパラメータを、自然対数変換し、処置に関する固定効果項と共に線形混合効果モデルを使用して評価する。非構造化共分散マトリックスを使用して、不等処置分散を可能にし、ＳＡＳ  ＰＥＯＣ  ＭＩＸＥＤのＲＥＰＥＡＴＥＤステートメントによって、各被験体における処置測定間の相関をモデル化する。ＫｅｎｗａｒｄおよびＲｏｇｅｒの方法を使用して、固定効果に関する分母の自由度を算出する（ＤＤＦＭ＝ＫＲ）。
【０５１９】
ＡＵＣおよびＣｍａｘごとに対数尺度で、最小二乗平均差に関して９０パーセント（９０％）信頼区間（ＣＩ）を構築する。
【０５２０】
対数尺度の９０％ＣＩの累乗によって、幾何平均比の９０％ＣＩを提供する（シンバスタチン＋化合物９／シンバスタチン単独、またはブプロピオン＋化合物９／ブプロピオン単独）。
【０５２１】
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、ＨＡＤＳおよびＤＥＱ−５値の二次エンドポイントを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。ＥＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤの探索的分析を、鎮静、気分、不安、うつ病、ＥＥＧおよび精神運動データを利用して行う。先の分析のさらなる詳細は、統計的分析計画で提供される。
【０５２２】
プラセボを、複数逓増用量（ＭＡＤ）コホートごとに治験薬物とマッチングさせる。治験の薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）パートは、化合物９、ブプロピオンおよびシンバスタチンを用いてオープンラベル方式で実施する。
【０５２３】
手順／測定
治験のＭＡＤパートのコホート１および２は、投薬の２８日前まで、およそ１１日間の病棟収容（入院、化合物９の７日間の投薬、および３日間までの追跡調査）、および化合物９の最終投与後およそ１４日間の期間にわたって、１４回までの訪問からなる。
【０５２４】
コホート３（ＱＤ投薬を想定するパート１および２）は、投薬の２８日前まで、およそ２２日間の病棟収容（およそ７日間隔てられた１１日間の２つの期間［入院、化合物９の７日間の投薬、およびそれぞれの化合物９の投薬期間について３日間までの追跡調査］）、および化合物９の最終投与後およそ１４日間の期間にわたって、２５回までの訪問からなる。ＭＡＤ投薬がＢＩＤであると決定される場合、コホート３は行われないか、または前のコホート中に検査された最大１日総用量を超えない１日総用量で、ＳＲＣによって決定された投薬レジメンを受ける。
【０５２５】
ＤＤＩコホートは、ＣＹＰ誘導薬物の投薬の２８日前まで、およそ１３日間の病棟収容（入院、２日間のＣＹＰ誘導薬物の投薬、化合物９の７日間の投薬、化合物９の最終投与後の３日間の院内追跡調査（２日間のＣＹＰ誘導薬物の投薬を含む））、および化合物９の最終投与後１４日間の期間にわたって、１６回までの訪問からなる。治験の各相中、被験体は、治験薬物（化合物９［コホート１、２および３］またはＣＹＰ誘導薬物［コホート４］のいずれか）の第１の投与のおよそ２４時間前に病棟に入院する。治験のＭＡＤおよびＤＤＩパート中、被験体は、化合物９（または治験のＭＡＤパートではプラセボ）の最終投与後およそ７２時間にわたって病棟に収容され、被験体は、化合物９の血漿濃度が投薬の７２時間後よりも早く定量化レベル未満になると予測される場合には、それより早く退院することができる。被験体は、病棟からの退院が安全であることが治験責任医師によって確信されるまで、病棟から退院することができない。
【０５２６】
身体検査、バイタルサイン、検査アセスメントおよび経験のある第Ｉ相担当者による観察は、事象スケジュールに基づいて、治験を通して行われる。スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）および覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）を使用して、鎮静作用をアセスメントする。Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ  ＶＡＳおよび病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ）によって、自己報告された気分、不安およびうつ病の異なる局面をアセスメントし、薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）によって、被験体が薬物を「気に入った」か、かつ／または「効いている」と感じたかどうかをアセスメントする。精神運動検査を、ＭＡＤコホートにおいて行って、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。コホート３のパート２では、投薬がＱＤである場合、睡眠をアセスメントする。
【０５２７】
連続記録のために設定された少なくとも２４チャネルを有するＥＥＧを、投薬のおよそ１時間前に適用し、コホート１、２および３のパート１では、１および７日目に化合物９／プラセボを投薬した後およそ９時間、適切に維持する。
【０５２８】
ＥＥＧリラクゼーションエポックおよび視標追跡は、投与のおよそ３０分前、ならびに投与のおよそ２および８時間後に完了される。
【０５２９】
治験のアセスメントおよびタイミングの完全なリストについては、コホートごとの事象スケジュール表を参照されたい。
【０５３０】
被験体
およそ４８人の健康な被験体が、治験に動員される。
【０５３１】
組み入れ基準
１．治験に特化した任意の手順の前にインフォームドコンセントへの署名が行われること。
２．治験依頼者との相談において治験責任医師によって決定される既往歴または臨床的に関連する医学的障害の証拠がない、スクリーニング訪問時に≧１８〜≦５５歳の健康な外来の男性および女性被験体。
３．スクリーニング訪問時に、体重≧５０ｋｇおよび肥満度指数（ＢＭＩ）≧１８．０および≦３２．０ｋｇ／ｍ２。
４．身体検査および神経学的検査、臨床検査値、バイタルサイン（治験責任医師による正常な範囲）、ならびに心電図（ＥＣＧ）は、治験責任医師に臨床的に受容可能である。
５．男性被験体は、スクリーニング訪問時から、治験中、および治験薬物の最終投与を受けた後１３週間は、受容可能な高度に有効な受胎調節法を実施することに同意しなければならない。高度に有効な受胎調節法としては、禁欲、精管切除術、または殺精子薬を含むコンドーム（男性）と、高度に有効な女性パートナーの方法、例えばホルモン受胎調節、または子宮内避妊デバイスの組合せが挙げられる。女性被験体は、妊娠能力を有していてはならず、例えば閉経後であるか（最終月経から少なくとも１２ヶ月）、または外科的に生殖不能になっていなければならない（卵管結紮、両側卵巣摘出術、子宮摘出術）。
６．男性は、スクリーニング訪問時から、治験中、治験薬物の最終投与を受けた後１３週間を通して、精子提供を控える意思がなければならない。
【０５３２】
非常に重要な除外基準
１．スクリーニングおよび入院訪問時の血液学的検査、臨床化学または検尿の臨床的に重要な異常値。治験責任医師によって臨床的に重要でないとみなされる異常は受容可能である。
２．２年以内に自殺行動歴がある被験体、またはスクリーニングもしくは入院訪問時にＣ−ＳＳＲＳの質問３、４もしくは５にはいと答えた被験体、または治験責任医師の意見により現在自殺の危険がある被験体。
３．スクリーニングまたは入院訪問時に、身体検査または１２誘導心電図（ＥＣＧ）の臨床的に重要な異常。注記：男性でＱＴｃＦ間隔≧４５０ミリ秒または女性で≧４７０ミリ秒は、治験からの除外の基礎となる。ＥＣＧは、得られた初期値が特定の制限を超える場合に、確証目的で反復することができる。
４．肝臓、腎臓、心血管、肺、消化器系、血液学的、免疫学的、眼科的、代謝的または腫瘍学的疾患の重要な既往歴および／または存在。
５．精神医学的または神経学的疾患または状態（てんかん、臨床的に重要な後遺症を伴う閉鎖性頭部外傷、部分発症発作、摂食障害などが挙げられるが、これらに限定されない）の既往歴または存在。
６．アルコールもしくは薬物乱用の最近の既往歴（スクリーニング前の過去６ヶ月以内）があるか（治験責任医師によって判断される）、またはスクリーニング直前の３ヶ月間中、＞２杯のアルコール飲料／日を消費している（１杯は、ビール［２８４ｍＬ］、ワイン［１２５ｍＬ／４オンス］、または蒸留酒［２５ｍＬ／１オンス］と、およそ当量である）。１日あたりアルコール飲料３杯を消費するが、週に１４杯未満の被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制物質について陽性スクリーニング値であれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない。
７．タバコもしくはタバコ含有製品（シガレット、パイプなど）を現在使用しているか、またはスクリーニング前の少なくとも３０日間、定期的に使用しているか、あるいはスクリーニングもしくは入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性である（＞４００ｎｇ／ｍＬ）任意の被験体。
８．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体１もしくは２について血清学的に陽性の結果の既往歴、存在および／または現在の証拠がある任意の被験体。
９．スクリーニング訪問前６０日以内の献血または急速な失血。
１０．スクリーニング訪問前３０日間または５半減期中に、いずれが長期間であろうと、治験薬物による処置を受けている任意の被験体。スクリーニング訪問の３０日以内の治験医療デバイスへの曝露。
１１．治験薬物の第１の投与前１４日以内の、任意の処方箋もしくは市販薬剤、漢方薬、ビタミン、またはミネラルサプリメントの使用。
１２．薬物代謝に影響を及ぼすことが公知の薬剤の使用。治験薬物の第１の投与前１４日または５半減期以内（いずれが長期間であろうと）の、任意の公知のＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ２Ｂ６阻害剤および／または誘導物質の使用、あるいは治験薬物の第１の投与前３０日以内の、グレープフルーツ果汁、グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイヨウオトギリソウ、またはこれらを含有する生成物の消費。
１３．スクリーニング訪問前３０日以内に１日あたり６杯を超えるコーヒー、茶、コーラ、または他のカフェイン含有飲料と定義される過剰量のカフェインを消費している任意の被験体（１杯は、カフェインおよそ１２０ｍｇ当量）。
１４．化合物９に過去に曝露されたか、または化合物９もしくはその主な添加剤であるＨＰＢＣＤを含むその添加剤のいずれかに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被験体、あるいはコホート４についてはブプロピオンまたはシンバスタチンに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被験体。シンバスタチンおよび／またはブプロピオンへの過去の曝露は、許容される。
１５．治験実施施設の担当者またはその担当者の近親者（生物学的であろうと合法的に養子縁組されていようと、配偶者、親、子どもまたは兄弟姉妹）。
１６．治験手順に従う意思がない、または従うことができない任意の被験体。
【０５３３】
薬物動態アセスメント
薬物動態的血液試料を採取し、記載される時点において化合物９の濃度について分析するために処理する。選択された試料を、化合物９の代謝産物の濃度について分析することもでき、化合物９の濃度について、尿試料も検査する。コホート４に参加した被験体から得られた試料は、シンバスタチン、シンバスタチン酸、ブプロピオンおよびヒドロキシル−ブプロピオンの濃度についても検査する。
【０５３４】
血液試料回収
ＰＫ分析のための血漿試料は、ＭＡＤおよびＤＤＩコホートについて特定されている試料採取回収時間に従って回収される。治験薬物の投与時間を、時間ゼロとし、すべての投薬後の試料採取時間を、この時間に対する時間とする。治験責任医師または被指名人は、生物分析のために、血漿試料を指示通りに処理し、保存し、輸送するよう手配する。
【０５３５】
選択された試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。
【０５３６】
さらなるＰＫ試料は、臨床的に指示される場合に任意の時点で、治験責任医師の裁量で回収され得る（例えば、異常なまたは重度のＡＥのために）。
【０５３７】
各試料は、治験番号、被験体の数、および名目上の試料採取時間などの独自の識別子を用いて印を付けられる。血液試料を採取した日付および実際の時間
【０５３８】
尿試料回収
ＭＡＤ相中のみ（コホート１および２；コホート３のパート１）、１および７日目にすべての排尿を回収し、以下の期間にわたってプールする：投与前、０〜４時間、４〜８時間、および８〜１２時間。試料を、プールした各試料から得、化合物９の濃度の分析のために処理する。尿試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。投与前の尿試料は、投薬前およそ６０分以内に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対する期間である。
【０５３９】
薬物動態および尿試料の保存および発送
血漿および尿試料は、分析するまでおよそ−７０℃〜−８０℃で凍結させておくべきである。これらの試料は、指示通り梱包して輸送中に漏れないようにし、充分なドライアイスを用いて少なくとも７２時間は解凍しないようにすべきである。検体特定様式が完備され、各組の試料と共に検査室に送られなければならない。臨床現場は、ＰＫ指示に詳説されるように、生物分析のために血漿および尿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
【０５４０】
試料分析
化合物９を決定するための血漿試料の生物分析は、Ａｇｉｌｕｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州、ウースターにおいて、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を利用して行う。シンバスタチン、シンバスタチン酸、ブプロピオン、およびヒドロキシルブプロピオンレベルを決定するための血漿試料の生物分析は、資格を与えられた検査室において実施される。尿生物分析のための方法は、開発中であり、保存試料を使用して後に実施される。
【０５４１】
ゲノム試料
血漿試料を、すべてのコホートの同意した参加者から−１日目（入院）に採取し（１日目のタイミングは融通が利き、ＰＡＲＥＸＥＬによって決定される）、将来的に可能なゲノム研究のために保持される。ゲノム試料は、治験依頼者が好適な検査室を特定するまで、ＰＡＲＥＸＥＬに保存される。この試料の提供は、別個の同意書の下で、被験体にとって任意選択であることに留意されたい。
【０５４２】
安全性パラメータ
化合物９の複数回用量の安全性および忍容性は、有害事象報告、バイタルサイン測定、検査データ、ＥＣＧパラメータ、鎮静スコアおよびコロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用する希死念慮アセスメントによってアセスメントする。
【０５４３】
治験の各相中、被験体は、化合物９／プラセボまたはＣＹＰ−相互作用薬物の予想された投薬時間のおよそ２４時間前に、病棟に入院する。被験体は、すべてのコホートについて、化合物９の７日間の投薬期間完了後およそ７２時間にわたって病棟に収容され、被験体は、薬物の血漿濃度が化合物９の投薬の７２時間後よりも早く定量化レベル未満になると予測される場合には、それより早く退院することができる。被験体は、病棟からの退院が安全であることが治験責任医師によって確信されるまで、病棟から退院することができない。
【０５４４】
身体検査、バイタルサイン、検査アセスメントおよび経験のある第Ｉ相担当者による観察は、以下の節および事象スケジュールに基づいて、治験を通して行われる。すべての治験アセスメントは、好適な訓練を受けた担当者によって行われ得るが、その結果は、医療担当者によって審査され、署名されなければならない。
【０５４５】
ＰＫ試料および安全性および薬力学的アセスメントは、現在、Ｔｍａｘと合致することが計画されているが、試料採取のタイミングは、臨床開発プログラムで初期に観察されたＰＫデータに応じて調整され得る。
【０５４６】
日中に化合物９を投薬する日は、コホート１、２および３については１〜７日目であり、コホート４については３〜９日目である。
【０５４７】
夕方に化合物９を投薬する日は、コホート３のパート２について、１〜７日目である（適用できる場合）。
【０５４８】
化合物９を投薬しない日には、すべてのコホートについて−１日目（入院）、コホート１、２および３については８、９および１０日目、コホート４については１、２、１０、１１日目が含まれる。
【０５４９】
化合物９の「頻回試料採取日」は、コホート１、２および３については１および７日目であり、コホート４については３および９日目である。
【０５５０】
１２誘導心電図（ＥＣＧ）
１２誘導ＥＣＧアセスメントを、被験体が少なくともおよそ５分間仰臥位になった後、記録される標準間隔で、ならびに任意の異常があった後に行う。すべての時点は、投薬時に対する時点である。ＥＣＧを計画された時点が、毎日およそ≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、最終時点の前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。このアセスメントのタイミングは、実施例２のＳＡＤ治験で観察されたＴｍａｘのタイミングに応じて調整され得る。タイミングを、以下に提示する。日中のＰＫ頻回試料採取日（１および７日目に関する）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与の２、４、８および１２時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の２、４、８、１２時間後、および夕方の投与の２時間後に得る。
【０５５１】
日中に化合物９／プラセボを投薬する日（２〜６日目に関する）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与の２および４時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の２および４時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る。
【０５５２】
夕方に投薬する日（コホート３のパート２の１〜７日目）：投与前および投与の１２時間後。
【０５５３】
連続ＥＣＧ（ｃＥＣＧ）
被験体は、病棟に収容されている間、化合物９／プラセボ投薬の１および７日目について連続ＥＣＧモニタリング（遠隔測定）を受け、ｃＥＣＧ記録が４時間ごとに印刷される。任意の臨床的に重要な異常は、有害事象として記録され、対応するｃＥＣＧ記録は、治験に関する原資料に保存される。
【０５５４】
コロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
この尺度は、ＭＡＤコホート中だけアセスメントする。「ベースライン／スクリーニング」Ｃ−ＳＳＲＳ様式は、スクリーニング中にすべて記入される。「最終訪問以降」のＣ−ＳＳＲＳ様式は、化合物９／プラセボ投薬日の７日目に、すべて記入される。付録４を参照されたい。
【０５５５】
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
この尺度は、覚醒／鎮静のレベルを測定する。付録５を参照されたい。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日およそ２２：００時〜０８：００時の間である場合、または被験体が、スケジュールされた最終時点の前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
【０５５６】
各コホートにおいて日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（例えば、コホート１については１および７日目、コホート４については３および９日目）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投薬の１、２、４、６、８、１２および２４時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の１、２、４、６、８、１２時間後、ならびに夕方の投与の１、２および３時間後に得る。
【０５５７】
日中に化合物９を投薬する他のすべての日：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投薬の１、４、８、１２および２４時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の１、４、８、１２時間後、ならびに夕方の投与の２および１２時間後に得る。
【０５５８】
夕方に化合物９／プラセボを投薬する日（コホート３のパート２、適用できる場合）：投与前、ならびに投薬の１、２、３、１２、１４、１６および２０時間後。
【０５５９】
覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）
ＭＯＡＡ／Ｓによって、ＳＳＳよりも深い鎮静状態を探索することができる。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日２２：００時〜０８：００時の間である場合、または被験体が、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。被験体が起床困難である場合、ＰＩの裁量でさらなるＭＯＡＡ／Ｓアセスメントを行うことができる。３またはそれ未満の任意のＭＯＡＡスコアは、反復しなければならない。ＭＯＡＡ／Ｓアセスメントは、同じ時点にスケジュールされる他のアセスメント後に実施されるべきである。すべての時点は、治験薬物の投与に関する。
【０５６０】
各コホートにおいて日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投薬の１、２、４、６、８および１２時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の１、２、４、６、８および１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る。
【０５６１】
日中に化合物９／プラセボを投薬する他のすべての日：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投薬の１、４、８、１２時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の１、４、８、１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る。
【０５６２】
夕方に化合物９／プラセボを投薬する日（コホート３、第２の投薬期間）：投与前、ならびに投薬の１、２、３、１２、１４、１６、および２０時間後。
【０５６３】
Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ  ＶＡＳ（気分評価尺度）
Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ気分評価尺度を使用して気分をアセスメントする（付録７）。これは、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度を用いて自己報告された気分の異なる局面を探索する、１６パートの自己管理式質問票である。気分尺度は、以下の時点で行われる。
日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（１および７日目に関する）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ２、４および１２時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与のおよそ２、４、８および１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る（投与後のアセスメントのタイミングは、実施例２のＳＡＤのＴｍａｘに応じて調整され得る）。
夕方に化合物９を投薬する１および７日目：投与前および投与のおよそ１２時間後。
【０５６４】
病院不安およびうつ病尺度
不安を、病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ）を使用して、以下の時点でアセスメントする（ZigmondおよびSnaith、１９８３年）。
日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（１および７日目に関する）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ２、４および１２時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与のおよそ２、４、８および１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る（投与後のアセスメントのタイミングは、実施例２のＳＡＤのＴｍａｘに応じて調整され得る）。
夕方に化合物９／プラセボを投薬する１および７日目：投与前および投与のおよそ１２時間後。
【０５６５】
薬物動態アセスメントのための血液試料回収
化合物９の濃度を分析するための血漿試料は、投薬に対して示される時点で回収される。
【０５６６】
治験薬物の投与時間を、時間ゼロとし、すべての投薬後の試料採取時間を、投薬時間に対する時間とする。治験責任医師は、治験依頼者によって指示されるように、生物分析のために、血漿試料を指示通りに処理し、輸送するよう手配する。選択された試料は、化合物９の代謝産物の濃度について分析され得る。化合物９の濃度を分析するためのさらなる試料は、臨床的に指示される場合に任意の時点で、治験責任医師の裁量で回収され得る（例えば、異常なまたは重度のＡＥのために）。ＣＹＰ誘導薬物のための試料は、治験依頼者によって指示される通りに処理され、輸送される。試料採取時間のタイミングは、初期のＰＫ結果に基づいて、コホートごとに調整され得る。
各試料は、ＣＲＯによって決定され、治験依頼者に同意される、独特の識別子を用いて印を付けられる。
【０５６７】
化合物９の血漿濃度のための血液試料は、試料採取時間がＥＥＧ時点と合致するとき、任意のスケジュールされたリラクゼーションエポックの直前に採取されるべきである。
【０５６８】
薬物動態アセスメントのための尿試料回収
日中に投薬するＭＡＤコホート中（１、２および３［パート１］）、１日目および７日目の以下の期間にわたって、すべての排尿を回収し、プールする：投与前、０〜４時間、４〜８時間、および８〜１２時間。試料を、プールした各試料から得、化合物９の濃度の分析のために処理する。尿試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。投与前の尿試料は、投薬直前に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対する期間である。
【０５６９】
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）（付録８を参照されたい）は、以下のように行われる。
１．現時点で、薬物作用を感じるか。
２．現時点で、効いているか。
３．現時点で感じる作用のいずれかを嫌いであるか。
４．現時点で感じる作用のいずれかを好きであるか。
５．現時点で、摂取した薬物をさらに摂取したいと思うか。
【０５７０】
回答は、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度で記録され、それぞれの回答は、「全くない」から極度の「極めて当てはまる」までである。薬物作用が感じられない場合には質問３および４に「適用できず」と記録し、治験薬剤の投与前の場合には質問５に「適用できず」と記録する選択肢がある。
【０５７１】
ＤＥＱ５は、治験のＭＡＤパート中、以下の時点で行われる。
日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（１および７日目に関する）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ２、４、８および１２時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の２、４、８および１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る。
夕方に化合物９／プラセボを投薬する１および７日目：投与前および投与の１２時間後。
【０５７２】
精神運動検査
精神運動検査を実施して、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。精神運動検査の例としては、検出タスク、特定タスク、ワンカード学習タスク、およびＧｒｏｔｏｎ  Ｍａｚｅ学習検査が挙げられる。
【０５７３】
行われる実際の検査は、選択されたベンダーに応じて変わり得る。精神運動検査は、ＭＡＤコホート中だけ実施する。
【０５７４】
日中に化合物９を投薬する日（１日目および７日目）：投与前および投与の３時間後（１日２回の投薬の場合には、朝の投与後）。精神運動検査は、コホート３のパート２については行われない。
【０５７５】
視標追跡を伴うＥＥＧ
脳電気活動の測定は、神経系に対する任意の直接的影響を示し、行動学的アセスメントの非常に重要な補助として使用される。知見を使用して、化合物９の無症状的な行動学的作用を調査することができ、容易に定量化し、薬物動態測定の変化と比較することができる。試料を、ＥＭＧ、眼球運動、頭の動きまたは他の非大脳性人為現象のために整理する。次に、整理データをパワースペクトル分析に提出して、脳に対する影響を、経時的に定量的にアセスメントする。ベンゾジアゼピンミダゾラムを用いる過去の治験では、著しい用量依存的な、ピーク速度、ピーク加速度、ピーク減速度の緩徐、サッカード加速度／減速度比の低下およびサッカード精度、ならびに鎮静増大の自己評価が示されている。現在の治験では、サッカード速度の測定を使用して、化合物９の鎮静作用をアセスメントする。連続記録のために設定された少なくとも２４チャネルを有するＥＥＧを、投薬のおよそ１時間前に適用し、１および７日目にＭＡＤコホート１、２および３（パート１だけ）に参加した被験体に投薬した後およそ９時間、適切に維持する。ＥＥＧリラクゼーションエポックおよび視標追跡は、投与のおよそ３０分前、ならびに投与のおよそ２および８時間後に完了する。投与後のアセスメントのタイミングは、ＳＡＤ治験の実施例２または前のＭＡＤコホートから得られた初期ＰＫ結果に応じて調整され得る。リラクゼーションエポック中、被験体は、目を閉じ、リラックスし、何も考えないよう求められる。視標追跡は、ＥＥＧが記録されるのと同時にアセスメントする。
【０５７６】
睡眠質問票
内部使用のために作製された、被験体が評価する６項目の睡眠の質の質問票を、１６〜２２日目の朝、起床時にコホート３のパート２（夜間投薬）の被験体で行う。
【０５７７】
時間可能域許容文書
治験手順に関する名目上の時間と実際の時間との間の間隔について受容可能な時間可能域（例えばＰＫ試料採取時間については±５分である）をまとめた「時間可能域許容文書」文書を準備する。これは、複数の手順が同じ時点にスケジュールされる場合、例えばＰＫ試料採取およびバイタルサインが、共に「投薬の１時間後」に得られる場合には、融通が利く。
【０５７８】
有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、医薬製品に因果的に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬製品への曝露後または曝露中の、望ましくない病状の発生または既存の病状の悪化である。臨床治験では、ＡＥには、たとえ治験処置が行われなくても、ベースラインまたはウォッシュアウト期間を含む任意の時点で生じる望ましくない病状が含まれ得る。
【０５７９】
任意の被験体／被験体が登録された後、処置前、処置中、または処置休止後１４日以内に生じるすべてのＡＥは、治験に関連しているかどうかにかかわらず、被指名人によって提供される様式に記録されなければならない。
【０５８０】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
重篤な有害事象は、任意の治験相（すなわち、ベースライン、処置、ウォッシュアウト、または追跡調査）中、および治験薬、対照薬またはプラセボの任意の投与時に生じ、以下の１つまたはそれより多くを満たすＡＥである。
・死に至るもの
・直ちに生命を脅かすもの
・入院または現在の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的または著しい身体障害または機能不全に陥るもの
・先天異常または出生時欠損を来すもの
・被験体を危険に曝すおそれがあるか、または先に列挙した転帰の１つを予防するための医学的介入を必要とし得る、重要な医学的事象。
【０５８１】
任意の被験体／被験体が登録された後、処置前、処置中、または処置休止後２８日以内に生じるすべてのＳＡＥは、治験に関連しているかどうかにかかわらず、被指名人によって提供される様式に記録されなければならない。
【０５８２】
有害事象としての鎮静の記録
鎮静を、この治験において特定評価尺度を使用してアセスメントする。鎮静の有害事象報告に一貫性を与え、スコアリング尺度を使用して鎮静の頻繁なアセスメントを考慮するために、治験責任医師は、ＳＳＳがスコア≧５、および／またはＭＯＡＡ／Ｓがスコア≦２でない限り、鎮静を有害事象として記録する必要はない。鎮静の特徴を説明するのに最も適切な用語について考慮されるべきである。
【０５８３】
治験薬物との関連
医療の資格を有する治験責任医師は、ＡＥごとに治験薬との関係を決定しなければならない（関連なし、関連があるかもしれない、またはおそらく関連あり）。治験責任医師は、医学的判断において事象が治験薬によって引き起こされているおそれがあるという妥当な可能性があるかどうかを決定すべきである。関係を示唆する正当な理由がない場合、ＡＥは、「関連なし」と分類されるべきである。治験薬とＡＥの発生の間に可能な因果関係があると疑う任意の正当な理由がある場合、それが未決定であっても、ＡＥは「関連あり」とみなされるべきである。
【０５８４】
関連なし：経験と治験薬物の投与の間に関係がない。併用薬剤または被験体の臨床状態などの他の病因と関連する。
【０５８５】
関連があるかもしれない：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい治験薬物に対する公知の応答パターンに従う反応。この反応は、被験体の臨床状態、または被験体に投与された治療の他の様式によって生じているおそれがあるが、確実であるかどうかわからない。
【０５８６】
おそらく関連あり：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい治験薬物に対する公知の応答パターンに従う反応。
【０５８７】
この反応は、被験体の臨床状態の公知の特徴、または被験体に投与された治療の他の様式によっては合理的に説明することができない。
【０５８８】
ＡＥ／ＳＡＥと治験薬との間に関係が、「あるかもしれない」または「おそらくある」と決定される場合、その事象は、緊急規制報告の目的で治験薬と関連するとみなされる。
【０５８９】
有害事象の記録
被験体／被験体によって自発的に報告されるか、および／または治験担当者からのオープンクエスチョンへの応答において、または観測によって明らかになった有害事象は、治験現場の治験中に記録される。検査値、血圧、および心拍の臨床的に重要な変化は、治験責任医師によって医学的な早期是正措置が取られ、ＳＡＥを構成するか、または治験薬物の投与の中断に至らない限り、ＡＥとして報告する必要はない。
【０５９０】
ＡＥに関する情報は、その被験体の同意書への署名から治験最終訪問まで回収される。治験薬物の第１の投与後に生じる有害事象は、処置によって発現した有害事象と示される。
【０５９１】
すべてのＡＥは、それらが解決されるまで、または将来的な変化が予想されない臨床的プラトーに達するまで追跡される。
【０５９２】
ＡＥの用語は、可能な場合、標準医学用語で報告されるべきである。ＡＥごとに、治験責任医師は、開始（日付および時刻）、解決または臨床的プラトー（日付および時刻）、強度、因果関係、取られた措置、転帰、ならびに被験体への治験を中断したかどうかについて評価し、報告する。
強度は、以下の尺度に従ってアセスメントする。
・軽度（徴候または症候を意識しているが、容易に耐えられる）
・中程度（正常な活動を妨害するのに充分な不快感がある）
・重症（体の自由が奪われ、正常な活動ができない）
【０５９３】
重篤な有害事象の報告
すべてのＳＡＥは（因果関係に関係なく）、同意書への署名から治験薬物の最終投与の２８日後まで記録される。治験薬と関連があるかもしれないまたはおそらく関連するとみなされ、治験後の任意の時点で治験責任医師によって発見されたいかなるＳＡＥも、報告されるべきである。すべてのＳＡＥは、すぐに治験依頼者または治験依頼者の被指名人に電話によって報告され、事象を最初に意識してから２４時間以内に筆記されなければならない。
【０５９４】
安全性分析
治験のＭＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（ＳＯＣ）、好ましい用語、および投与群によって呈示される。ＡＥの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、適用できる場合には記述統計を使用し、投与群および時点によってまとめる。
【０５９５】
連続エンドポイントを、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、記述統計を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。
【０５９６】
薬物動態分析
導出ＰＫパラメータには、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、分布相半減期および終末相半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、ならびにクリアランス（ＣＬ）および排尿が含まれる。ＰＫパラメータは、適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
【０５９７】
化合物９の用量比例性は、線形回帰モデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の対数を従属変数として用い、用量の対数を独立変数として用いて分析する。傾斜係数の点推定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について提供する。
【０５９８】
例示的な薬物動態的な試料採取スケジュール
【表１０】
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【表１１】
2019511488.tif 000026
【０５９９】
薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）分析
検査薬物のシンバスタチンおよび検査薬物のブプロピオンの血漿ＰＫプロファイルに対する化合物９の投与の作用を評価するために、シンバスタチンおよびブプロピオンのＡＵＣおよびＣｍａｘのＰＫパラメータを、自然対数変換し、処置に関する固定効果項と共に線形混合効果モデルを使用して評価する。非構造化共分散マトリックスを使用して、不等処置分散を可能にし、ＳＡＳ  ＰＥＯＣ  ＭＩＸＥＤのＲＥＰＥＡＴＥＤステートメントによって、各被験体における処置測定間の相関をモデル化する。ＫｅｎｗａｒｄおよびＲｏｇｅｒの方法を使用して、固定効果に関する分母の自由度を算出する（ＤＤＦＭ＝ＫＲ）。
【０６００】
ＡＵＣおよびＣｍａｘのそれぞれについて対数尺度で、最小二乗平均差に関して９０パーセント（９０％）信頼区間（ＣＩ）を構築する。対数尺度の９０％ＣＩの累乗によって、幾何平均比の９０％ＣＩを提供する（シンバスタチン＋化合物９／シンバスタチン単独、またはブプロピオン＋化合物９／ブプロピオン単独）。
【０６０１】
先のＤＤＩ分析のさらなる詳細は、統計的分析計画で提供される。
【０６０２】
他のエンドポイント分析
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、ＨＡＤＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポイント、ならびに探索的な睡眠の質のデータを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。ＥＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤ探索的分析を、鎮静、気分、不安、うつ病、ＥＥＧおよび精神運動データを利用して行う。睡眠の質を、自己管理式の睡眠の質問票によってアセスメントする。ＰＫ／ＰＤ分析は、ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、ＨＡＤＳおよびＤＥＱ−５転帰と関連する数値評価またはスコアに対してＰＫ濃度をプロットする説明図からなる。
【０６０３】
【表１２】
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【０６０４】
【表１３】
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【０６０５】
【表１４】
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【０６０６】
（実施例４）
重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における、ブレキサノロンの二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験。
材料および方法
治験設計および参加者
この多施設、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照試験（ＮＣＴ０２６１４５４７）を、各治験現場からのＩＲＢ承認を得て米国１１ヶ所で実施した。Ｓａｇｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．は、試験設計の主任治験責任医師（ＳＭＢ）、ならびに試験およびデータ回収を行うすべての治験責任医師と共同研究を行った。すべての著者は、データの精度および完全性、データ分析、ならびに治験プロトコールへのこの報告の忠実度を保証する。さらなる治験実施詳細は、補足的な付録に提供される。
【０６０７】
治験集団
登録には、インフォームドコンセントへの記入が必要であった。適格な被験体は、第３期以降から分娩後最初の４週間以内に始まった大うつ病エピソードを有しており、登録時に産後６ヶ月以内である必要があった。ＰＰＤ診断は、ＤＳＭ−ＩＶ  Ａｘｉｓ  Ｉ障害（ＳＣＩＤ−Ｉ）のために構造化された臨床面接によって確認された。登録には、１７項目のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）総スコアが≧２６であることが必要であった。被験体は、６０時間の治験注入期間中、入院患者として残留した。
【０６０８】
除外基準には、活動性精神病；ＰＰＤの初発症例と関連する自殺未遂；スクリーニング前の１２ヶ月間における発作、双極性障害、統合失調症および／もしくは統合失調性感情障害、ならびに／またはアルコール依存症もしくは薬物嗜癖（ベンゾジアゼピンを含む）の既往歴が含まれていた。さらなる組み入れ／除外の詳細は、補足的な付録で利用可能である。
【０６０９】
無作為化およびマスキング
各被験体には、盲検治験モニタリング担当者によって、次の無作為化番号が順番に提供された。次に被験体は、コンピューターによって作成された無作為化スケジュールに従って、ブレキサノロンまたはプラセボに１：１に無作為化された。無作為化スケジュールは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ（ノースカロライナ州、スプルースパイン）において独立な統計学者によって作成された。被験体、臨床医、および治験チームは、処置の割当てを盲検にされた。プラセボ群の被験体は、注入を等しい速度で受け、両方の処置は、外見上同じであった。無作為化スケジュールに従って輸液バッグを準備した各現場の薬剤師、および治験中に薬物の説明責任を有していた非盲検モニタリング担当者は、非盲検にされた。他の治験担当者は、治験データベースの公式なロック後まで非盲検にされなかった。診療所の薬剤師だけは、無作為化スケジュールのコピーを与えられた。医療緊急事態の事象においては、薬剤師は、緊急事態の治験依頼者に警告することになっている主任治験責任医師に、実際の注入内容物を明らかにすべきとした。すべての場合において、被験体への治験薬物の割当てが非盲検とされた場合には、関連情報（非盲検にした理由を含む）を、被験体の記録およびｅＣＲＦに記録すべきとした。被験体または治験センター担当者が非盲検にされた場合、被験体は、治験を終了すべきとした。治験中、このような非盲検は生じなかった。
【０６１０】
手順
ブレキサノロンは、クエン酸で緩衝された、５ｍｇ／ｍＬのアロプレグナノロンの２５０ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）無菌溶液であり、これは、注射用の滅菌水で希釈されて、ＩＶ注入のために等張にされる。各被験体は、入院患者ケア中、以下のスケジュールで６０時間の盲検治験薬物の単一連続的ＩＶ注入を受けた：３０μｇ／ｋｇ／時間（０〜４時間）、６０μｇ／ｋｇ／時間（４〜２４時間）、９０μｇ／ｋｇ／時間（２４〜５２時間）、６０μｇ／ｋｇ／時間（５２〜５６時間）、３０μｇ／ｋｇ／時間（５６〜６０時間）。注入速度の調整は、忍容性、副作用、および事前に決定されたプロトコール規則に基づいて許容された。投薬は、ＰＰＤにおける過去のオープンラベル探索的試験（Kanesら、２０１６年；Human  Psychopharmacology、近刊）および薬物動態（ＰＫ）モデル化の両方に基づいていた。投薬が完了した後、被験体を３０日目まで追跡し、７および３０日目に臨床アセスメントおよび安全性アセスメントを得た。
【０６１１】
転帰
主要転帰尺度は、処置期間（６０時間）終了時の、ＨＡＭ−Ｄ総スコアにおけるベースラインからの変化（プラセボに対するブレキサノロン）であった。二次分析には、２時間目におけるベースラインから３０日間までのＨＡＭ−Ｄの変化が含まれていた。二次ＨＡＭ−Ｄエンドポイントには、寛解率（総スコア≦７）、応答率（総スコアの≧５０％低下）、Ｂｅｃｈ−６サブスコアにおけるベースラインからの変化が含まれており、それらによって、大うつ病の中核症状、およびＨＡＭ−Ｄ抑うつ気分項目スコアの変化をアセスメントする。さらなる事前に特定された二次エンドポイントおよび探索的エンドポイントは、表１７に詳説されており、これには、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）総スコア、臨床全般印象改善（ＣＧＩ−Ｉ）、全般性不安障害質問票（ＧＡＤ−７）、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、患者健診質問票−９（ＰＨＱ−９）、およびＢａｒｋｉｎ母性機能指数（ＢＩＭＦ）が含まれる。
【０６１２】
ブレキサノロンの安全性および忍容性を、有害事象（ＡＥ）、臨床検査測定、バイタルサイン、およびＥＣＧ（ベースラインからの変化を含む）を回収し、まとめることによって評価した。併用薬剤の使用もアセスメントした。緊急の希死念慮および行動を、コロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用してアセスメントし、被験体によって報告された鎮静／眠気を、スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）を使用してアセスメントした。血漿を回収して、アロプレグナノロン、アロプレグナノロン代謝産物、およびＳＢＥＣＤについてアッセイした。
【０６１３】
統計的分析
安全性解析集団には、治験薬物またはプラセボの注入を開始した、無作為化されたすべての被験体が含まれていた。効力（ＥＦＦ）集団には、ベースラインＨＡＭ−Ｄアセスメントおよび少なくとも１つのベースライン後ＨＡＭ−Ｄアセスメントを完了した安全性解析集団のサブセットが含まれていた。ＨＡＭ−ＤおよびＭＡＤＲＳ総スコアにおけるベースラインからの変化を、反復測定のための混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して分析した。このモデルには、説明変数として、施設、処置、ベースラインＨＡＭ−Ｄ総スコア、アセスメント時点、および処置による時点が含まれていた。施設を変量効果として処理し、他のすべての説明変数を固定効果として処理した。点推定値（すなわち、ＬＳ平均、９５％信頼区間、およびｐ値）に基づくモデルを、時点ごとに報告した。一次比較は、６０時間の時点におけるブレキサノロンとプラセボの間で行った。ベースラインエンドポイントからの他の変化は、類似の方法を使用して分析した。各時点におけるＨＡＭ−Ｄ応答率および寛解率は、フィッシャーの正確確率検定を使用して分析した。モデルベースの点推定値（すなわち、オッズ比）、９５％信頼区間、およびｐ値を報告した。
【０６１４】
アルファレベル０．１０における両側検定を想定し、１群当たり１０人の評価可能な被験体の被験者数によって８０％検定力を提供して、ＨＡＭ−Ｄ総スコアにおけるベースラインからの変化の一次結果変数に関して、ブレキサノロン群とプラセボ群の間で１．２の効果量を検出した。１．２の効果量は、６０時間目のＨＡＭ−Ｄ総スコアにおけるベースラインからの変化の、１０ポイントの推定標準偏差を用いた１２ポイントのプラセボ調整差に相当する。２つの処置群を含み、１：１の無作為化比を使用することによって、合計２０人の評価可能な被験体が必要であった。中間分析の結果に基づいて、被験者数は、最大３２人の無作為化された被験体に増大することができた。この被験者数の調整によって、１．０の効果量の検出を可能にすることができた。
【０６１５】
結果
重度のＰＰＤ（ＨＡＭ−Ｄ≧２６）を有する２３人の被験体が、この治験に登録され、治験は、２０１５年１２月１５日から２０１６年５月１９日まで実施された。その後、２１人を無作為化し（ブレキサノロン１０人、プラセボ１１人）、全員が、６０時間の入院患者用投薬プロトコールおよび全試験を完了した（図１０、表１５）。平均年齢（ＳＤ）は、プラセボ群では２８．８（４．５８）であり、ブレキサノロン群では２７．４（５．３４）であった。精神医学的状態の過去の既往歴を有する被験体の百分率は、不安（２０．０％ブレキサノロン、４５．５％プラセボ）を除き、処置群の間で同等であった。ＰＰＤの少なくとも１つの過去エピソードを有する被験体の百分率は、プラセボ処置群で３６．３％であり、ブレキサノロン群で７０．０％であった。抗うつ薬剤の使用は、ブレキサノロンとプラセボ処置群との間で釣り合っていた（それぞれ３０．０％および２７．３％）。人口統計の特徴を、表１５にまとめる。
【０６１６】
主要エンドポイントを達成し、６０時間の注入の終了時に、ブレキサノロンで処置された被験体では、ＨＡＭ−Ｄ総スコアが平均で２０．９７ポイント低下したことが実証され、プラセボとの差は１２．２［９５％ＣＩ、−３．６７〜−２０．７７］ポイント（ｐ＝０．００８）であった。予め特定された二次分析では、２４時間目において１１．９［−３．６５〜−１８．８６］ポイントの平均差（ｐ＝０．００６）が実証され、ブレキサノロン群では、３６、４８および７２時間目、ならびに７および３０日目に、統計的に有意な改善も観察された（図１１）。６０時間目におけるブレキサノロンの臨床的効力の効果量は、１．２であり、効果は、２４時間までには統計的に有意になっていた。ＭＡＤＲＳ総スコアおよびベースラインからの変化を使用するアセスメントでは、ＨＡＭ−Ｄを使用して得られた結果と類似の結果が示された（図１１Ａ、１１Ｂおよび表１６）。
【０６１７】
６０時間目に、うつ病からの寛解（ＨＡＭ−Ｄ≦７）が、ブレキサノロンで処置された被験体１０人のうち７人およびプラセボで処置された被験体１１人のうち１人で観察された（ＯＲ−２３．３３；ＣＩ−１．５６、１１５２．７１、ｐ＝０．００８；図１２）。この差は、２４時間に観察され（プラセボ１人対ブレキサノロン６人；ＯＲ  １５、９５％ＣＩ  １．０７〜７５６．７２、ｐ＝０．０２４）、差は、３０日間の追跡調査を通して維持された（プラセボ２人対ブレキサノロン７人；ＯＲ  １０．、９５％ＣＩ  １．０１〜１４０．５７、ｐ＝０．０３０）。さらなる二次測定およびカテゴリー上の応答測定は、試験の主要エンドポイントを裏付けるものであり、プラセボに対してブレキサノロンの方が改善されたことを示した（表１７）。
【０６１８】
ブレキサノロンは、一般的に認容性が高かった。死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、または中断はなかった。全体的に、ブレキサノロンを受けた被験体は、プラセボと比較してＡＥを経験した人数が少なかった（ブレキサノロンの１０人の被験体のうち４人およびプラセボの１１人の被験体のうち８人；表１８）。ブレキサノロン群において最も一般的に報告されたＡＥは、眩暈感（ブレキサノロンで処置された被験体２人；プラセボで処置された被験体３人）および傾眠（ブレキサノロンで処置された被験体２人；プラセボで処置された被験体０人）であった。ブレキサノロンで処置された被験体１人において鎮静が報告されたが、プラセボで処置された被験体では報告されなかった。
【０６１９】
ベースラインにおいて、平均ＳＳＳスコアは、ＳＳＳによって測定されるように、ブレキサノロン群およびプラセボ群で類似していた（２．７対２．６）。処置群の間の眠気には、差がなかった。固定のクロナゼパム用量（６ｍｇ）を受けていた被験体１人は、ブレキサノロン時に眠気を経験したので、治験薬物の用量低減が必要であったが、用量低減後は、治験への参加を完遂した（表１９）。
【０６２０】
Ｃ−ＳＳＲＳ希死念慮項目の改善は、両方の処置群で認められ、注目すべきことに、ブレキサノロン群の２人の被験体は、ベースラインにおいて具体的な計画および意図を伴う積極的希死念慮を報告したが、処置後のアセスメントでは報告しなかった。処置または追跡調査期間中、希死念慮または行動の悪化を経験した個体はいなかった（表２０）。
【０６２１】
この試験によって、ＰＰＤを有する産後、授乳中、抑うつの女性の治験が実行可能であり、特に本発明者らがブレキサノロンで観察した大きい効果量により、推定されたプラセボ応答を克服するための複雑な試験設計は必ずしも必要ないことが実証される。さらに、このように明確に定義され、まだ充分に研究されていない患者集団における試験は、ＰＰＤの新規な処置を開発するのに極めて重要である。大きい効果量および急速な応答により、治験は適切に機能し、処置群において、処置後少なくとも３０日まで寛解が続くことができた。
【０６２２】
【表１５−１】
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【表１５−２】
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【表１５−３】
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【０６２３】
【表１６】
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【０６２４】
【表１７】
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【０６２５】
【表１８】
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【０６２６】
【表１９】
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【０６２７】
【表２０−１】
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【表２０−２】
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【０６２８】
（実施例５）
実施例４に記載される治験における、平均ＨＡＭ−Ｄ総スコア（図１１Ａ）および平均ＭＡＤＲＳ総スコア（図１１Ｂ）に対する、ブレキサノロンまたはプラセボの経時的な効果。パネルＡについて：ＨＡＭ−Ｄの平均総スコアを、示される各時点において、ならびに７日目および３０日目の追跡調査においてアセスメントした。ＨＡＭ−Ｄは、気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために使用される、１７項目の診断質問票である。この質問票は、以下の症状に関連する個人評価から構成される：抑うつ気分（悲哀、無希望、無力感、無価値）、罪業感、自殺、不眠症（入眠障害、熟睡障害、早朝睡眠障害）、仕事および趣味、精神運動抑制（思考および会話の抑制；集中力低下；運動活性の低下）、動揺、不安（精神的および身体的）、身体的症状（消化器系および一般的）、生殖器症状、心気症、体重減少、ならびに病識。ＨＡＭＤ−Ｄスコアが高いほど、重度のうつ病であることを示す。パネルＢについて：ＭＡＤＲＳの平均総スコアを、示される各時点において、ならびに７日目および３０日目の追跡調査においてアセスメントした。ＭＡＤＲＳは、気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために使用される、１０項目の診断質問票である。ＭＡＤＲＳスコアが高いほど、重度のうつ病であることを示し、各項目で０〜６のスコアが得られ、総スコアは０〜６０の範囲になる。＊は、プラセボに対する統計的有意性を示す。＊＝ｐ≦０．０１。
【０６２９】
（実施例６）
実施例４に記載される治験における、経時的なＨＡＭ−Ｄ寛解率（図１２）。寛解は、ＨＡＭ−Ｄ総スコア≦７を有すると定義された。各時点における寛解率を算出した。各時点＋２時間後に、ブレキサノロン群において、プラセボ群よりも高い百分率の被験体が、ＨＡＭ−Ｄ寛解を達成した。差は、２４（ｐ＝．０２４）、４８（ｐ＝．０３０）、６０（ｐ＝．００８）、および７２時間目（ｐ＝．０３０）、ならびに７（ｐ＝．００３）および３０日目（ｐ＝．０３０）において統計的に有意であった。
【０６３０】
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０６３１】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０６３２】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０６３３】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【０６３４】
付録１．本態性振戦評点アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ）
ＴＲＧ本態性振戦評点アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ（著作権））Ｖ３．１
日常生活動作サブスケール
日常生活動作における振戦の影響を評点する（０〜４スコアリング）。
１．会話
０＝正常。
１＝「神経質」なときのみ軽微な声の震え。
２＝軽度音声振戦。全ての言葉が容易に理解できる。
３＝中等度音声振戦。いくつかの言葉は理解が困難である。
４＝重度音声振戦。大部分の言葉は理解が困難である。
２．スプーンによる食事
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、スプーンによる食事を妨げない。
２＝軽度に異常。少しこぼす。
３＝中等度に異常。大量にこぼす、または両手を使用するもしくは身を乗り出す等、作業を完了するために戦略を変更する。
４＝重度に異常。スプーンで食事することができない。
３．グラスから飲む
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、グラスから飲むことを妨げない。
２＝軽度に異常。少しこぼす。
３＝中等度に異常。大量にこぼす、または両手を使用するもしくは身を乗り出す等、作業を完了するために戦略を変更する。
４＝重度に異常。グラスから飲むことができない、またはストローもしくはシッピーカップを使用する。
４．衛生
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、衛生を妨げない。
２＝軽度に異常。若干困難であるが、作業を完了することができる。
３＝中等度に異常。両手を使用するまたは罹患が軽い方の手を使用する等、戦略を変更しない限り、口紅を塗るまたは髭を剃る等、大部分の細かい作業を行うことができない。
４＝重度に異常。衛生動作を独力で完了することができない。
５．更衣
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、更衣を妨げない。
２＝軽度に異常。全てを行うことができるが、振戦による困難を抱える。
３＝中等度に異常。Velcroを使用する、着用する前にシャツにボタンを掛ける、または紐のついた靴を避ける等の戦略を使用しない限り、大部分の更衣を行うことができない。
４＝重度に異常。独力で更衣できない。
６．注ぐ
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、注ぐことを妨げない。
２＝軽度に異常。こぼさないように非常に慎重にならなければならないが、時折こぼすことがある。
３＝中等度に異常。両手を使用しなければならない、またはこぼさないために他の戦略を使用する。
４＝重度に異常。注ぐことができない。
７．食事のトレイ、皿または同様の物を運ぶ
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、食事のトレイ、皿または同様の物を運ぶことを妨げない。
２＝軽度に異常。食事のトレイに物をこぼさないように非常に慎重にならなければならない。
３＝中等度に異常。しっかりと体に押し付けて抱えて運ぶ等、戦略を使用する。
４＝重度に異常。食事のトレイまたは同様の物を運ぶことができない。
８．鍵の使用
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、難なく片手で鍵を挿入することができる。
２＝軽度に異常。よく標的の的を外すが、依然として日常的に片手で鍵を鍵穴に入れる。
３＝中等度に異常。鍵を鍵穴に入れるために、両手または他の戦略の使用が必要。
４＝重度に異常。鍵を鍵穴に入れることができない。
９．筆記
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、筆記を妨げない。
２＝軽度に異常。振戦により筆記困難。
３＝中等度に異常。書字手をもう一方の手で握る、異なった仕方でペンを握るまたは大型のペンを使用する等の戦略を使用せずに筆記することができない。
４＝重度に異常。筆記することができない。
１０．労働。患者が退職している場合、未だ在職中であるかのように尋ねる。患者が主婦である場合、家事に関連するものとして質問をする：
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、職場または家庭におけるパフォーマンスに影響を与えない。
２＝軽度に異常。振戦は、労働を妨げる；全て行うことができるが、間違いを伴う。
３＝中等度に異常。仕事の変更または特殊な機器の使用等の戦略を使用しなければ、労働を続けることができない。
４＝重度に異常。いかなる仕事または家事労働も行うことができない。
１１．最も影響を受けた作業による全般的障害（作業、例えば、コンピュータマウスの使用、筆記等を挙げよ）
作業＿＿＿＿＿＿＿
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、作業に影響を与えない。
２＝軽度に異常。振戦は、作業を妨げるが、依然として作業を行うことができる。
３＝中等度に異常。作業を行うことができるが、戦略を使用しなければならない。
４＝重度に異常。作業を行うことができない。
１２．社会的影響
０＝なし。
１＝振戦に気付いているが、ライフスタイルまたは職業人生に影響を与えない。
２＝いくつかの社会的状況または専門会議において、振戦によって戸惑いを感じる。
３＝振戦のためにいくつかの社会的状況または専門会議への参加を避ける。
４＝振戦のために大部分の社会的状況または専門会議への参加を避ける。
パフォーマンスサブスケール
指示
スコアリングは、０〜４である。大部分の項目に関して、スコアは、整数のみによって定義されるが、評点が２つの整数評点の間にあり、どちらかの整数に決めることができないと感じる場合、０．５増分を使用することができる。評点における各０．５増分は、上肢姿勢および運動性振戦のアセスメントならびに点近似（dot  approximation）作業（項目４および８）のために特に定義される。立位振戦を除く試験の全項目は、楽に腰かけた患者により行われる。項目毎に、試験中のいずれかのポイントにおいて見られる最高振幅をスコア化する。振戦を抑えようと試みず、表に出すように患者に指示する。
１．頭部振戦：頭部が十分に左右に回転され、続いて中央位置に１０秒間観察される。次に患者は、頭部を中央位置に置いたまま、左、次に右を十分に注視するよう指示される。鼻は、試験における最大振幅可動域をアセスメントおよび評点するための目印として使用するべきである。
０＝振戦なし。
１＝軽微な振戦（＜０．５ｃｍ）。
２＝軽度振戦（０．５〜＜２．５ｃｍ）。
３＝中等度振戦（２．５〜５ｃｍ）。
４＝重度または外観が損なわれる振戦（＞５ｃｍ）。
２．顔面（下顎を含む）振戦：笑い、目を閉じ、口を開け、唇をすぼめる。安静または活動時に生じるかにかかわらず、大部分の関与される顔面解剖学的形態の最高振幅がスコア化される。反復的瞬目またはウインクは、顔面振戦の一部として考慮するべきではない。
０＝振戦なし。
１＝軽微；ほとんど知覚できない振戦。
２＝軽度：目立った振戦。
３＝中等度：明らかな振戦、大部分の随意的顔面収縮に存在する。
４＝重度：著しく外観が損なわれる振戦。
３．音声振戦：先ず対象に、延びた「あー（aaah）」音および「いー（eee）」音を各５秒間発するよう求める。続いて、患者に「普段どのように過ごされていますか？」と尋ねることにより、通常対話におけるスピーチをアセスメントする。
０＝振戦なし。
１＝軽微：「あー」および「いー」の際の振戦ならびにスピーチの際の振戦なし。
２＝軽度：「あー」および「いー」における振戦ならびにスピーチにおける最小の振戦。
３＝中等度：十分に理解できるスピーチにおける明らかな振戦。
４＝重度：いくつかの言葉は理解が困難。
４．上肢振戦：振戦は、３種の動作の際にアセスメントされる：前方水平リーチ姿勢、側方「ウイングビート」姿勢および指鼻指テスト。各上肢がアセスメントされ、個々にスコア化される。前方水平リーチ姿勢は、５秒間保持される。
側方ウイングビート姿勢は、２０秒間保持される。指鼻指動作は、３回実行される。振幅アセスメントは、いずれか単一の平面に沿った最大移動のポイントにおける、手の最大に移動されたポイントを使用して推定するべきである。例えば、手首の周りを旋回する純粋回外運動−回内運動振戦の振幅は、母指または第五指のいずれかにおいてアセスメントすることができる。
ａ．前方に差し伸べた姿勢の振戦：対象は、腕を前方に、正中に対して僅かに側方に、地面に対して平行になるよう運ぶべきである。手首も真っ直ぐにし、指を互いに触れないように外転させるべきである。
ｂ．側方「ウイングビート」姿勢の振戦：対象は、地面に対し平行に腕を外転させ、両手が互いに完全に触れず、鼻のレベルになるように肘を曲げるであろう。指を互いに触れないように外転させる。姿勢は、２０秒間保持されるべきである。
ｃ．運動性振戦：対象は、人差し指のみを延ばす。次に、同じ高さ（地面に対し平行）かつ正中に対し僅かに側方に位置する、対象のリーチの完全範囲に位置するセット物体または試験者の指に触れる。続いて対象は、自身の鼻（または振戦が重度である場合は頤）に触れ、これを往復３回反復する。最大振戦振幅の軌跡に沿った位置のみをアセスメントする。これは典型的には、鼻または完全四肢伸展のポイントのいずれかになるであろう。
全３種の手振戦評点に関して
０＝振戦なし。
１＝振戦はほとんど目に見えない。
１．５＝振戦は目に見えるが、１ｃｍ未満である。
２＝振戦は、１〜＜３ｃｍ振幅である。
２．５＝振戦は、３〜＜５ｃｍ振幅である。
３＝振戦は、５〜＜１０ｃｍ振幅である。
３．５＝振戦は、１０〜＜２０ｃｍ振幅である。
４＝振戦は、≧２０ｃｍ振幅である。
５．下肢振戦：各下肢を地面に対して平行になるよう水平に各５秒間上げる。続いて、標準的な踵脛検査（heel  to  shin）の手順を各脚により３回行う。いずれかの手順における最大振戦をスコア化し、最大振戦を有する肢のみをスコア化する。振戦は、足を含む肢のいずれかの部分に存在し得る。
０＝振戦なし。
１＝軽微：ほとんど知覚できない。
２＝軽度、いずれかのポイントにおける１ｃｍ未満。
３＝中等度振戦、いずれかのポイントにおける５ｃｍ未満。
４＝重度振戦、５ｃｍを超える。
６．アルキメデスの螺旋：標準（便箋）紙の掛け線がついていない頁のおよそ１／４を占めるアルキメデスの螺旋の描き方を実演する。螺旋の線同士は、およそ１．３ｃｍ（０．５インチ）離れているべきである。続いて対象に、螺旋を複写するように求める。各手を別々に検査しスコア化する。ボールペンを使用する。肢のどの部分もテーブルに触れないように、ペンを保持するべきである。患者の描画スタイルに適したテーブル上の位置に紙を固定する。肢の動作ではなく、螺旋における振戦をスコア化する。
０＝正常。
１＝軽微：振戦はほとんど目に見えない。
２＝軽度：明らかな振戦。
３＝中等度：図の一部が認識できない。
４＝重度：図が認識できない。
７．手書き：患者に、利き手のみを使用して、標準文章「これは私の最良の手書きサンプルです（This  is  a  sample  of  my  best  handwriting）」を筆記させる。患者は、筆記体で（すなわち、活字体ではなく）筆記しなければならない。患者は、手をもう一方の手で保持または安定化することができない。ボールペンを使用する。患者の筆記スタイルに適したテーブル上の位置に紙を固定する。肢の動作ではなく、筆記における振戦をスコア化する。
０＝正常。
１＝軽微：ほとんど目に見えない振戦のため乱雑。
２＝軽度：判読可能であるが、相当な振戦がある。
３＝中等度：いくつかの言葉が判読不能である。
４＝重度：完全に判読不能である。
８．点近似作業：試験者は、点またはＸを作り、「可能な限り点（またはＸの中心）の近くに、これに触れることなく（理想的にはおよそ１ｍｍ）１０秒間」ペンの先端を保持するように対象に指示する。各手を別々にスコア化する。
０＝振戦なし。
１＝振戦はほとんど目に見えない。
１．５＝振戦は目に見えるが、１ｃｍ未満である。
２＝振戦は、１〜＜３ｃｍ振幅である。
２．５＝振戦は、３〜＜５ｃｍ振幅である。
３＝振戦は、５〜＜１０ｃｍ振幅である。
３．５＝振戦は、１０〜＜２０ｃｍ振幅である。
４＝振戦は、≧２０ｃｍ振幅である。
９．立位振戦：対象は、可能であれば補助なしで立っている。膝を１０〜２０ｃｍ離し、１０〜２０°曲げる。腕は対象の側面に下ろす。振戦は、脚または体幹におけるいずれかのポイントでアセスメントする。
０＝振戦なし。
１＝ほとんど知覚できない振戦。
２＝明らかであるが、軽度振戦、不安定性を引き起こさない。
３＝中等度振戦、スタンスの安定性を損なう。
４＝重度振戦、援助なしでは立つことができない。
【０６３５】
付録２．コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
ベースライン／スクリーニングバージョン
第１相試験
バージョン１／１４／０９
Posner,  K.；Brent,  D.；Lucas,  C.；Gould,  M.；Stanley,  B.；Brown,  G.；Fisher,  P.；Zelazny,  J.；Burke,  A.；Oquendo,  M.；Mann,  J.
免責条項：
本尺度は、その実施訓練を受けた人物によって使用されることを目的として開発されている。コロンビア自殺重症度評価尺度における質問は、調査手段の例示（suggested  probe）である。最終的に、自殺念慮または行動の存在の決定は、本尺度を実施する人物の判断に依存する。
本尺度における行動的自殺事象の定義は、Ｊｏｈｎ  Ｍａｎｎ、ＭＤおよびＭａｒｉａ  Ｏｑｕｅｎｄｏ、ＭＤ、Ｃｏｎｔｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＣＮＭＤ）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１  Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１００３２（Oquendo  M.  A.、Halberstam  B.およびMann  J.J.、Risk  factors  for  suicidal  behavior:  utility  and  limitations  of  research  instruments.  In  M.  B.  First［編］Standardized  Evaluation  in  Clinical  Practice、１０３〜１３０頁、２００３年）によって開発されたコロンビア自殺履歴フォームにおいて使用される定義に基づく。
Ｃ−ＳＳＲＳの転載に関しては、Ｋｅｌｌｙ  Ｐｏｓｎｅｒ、Ｐｈ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１  Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １００３２に連絡されたい；照会および訓練の要求に関しては、posnerk@childpsych.columbia.eduに連絡されたい。
（Ｃ）２００８  Ｔｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｙｇｉｅｎｅ，Ｉｎｃ．
【表２１−１】
2019511488.tif 000039
【表２１−２】
2019511488.tif 000040
【０６３６】
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
最後の来診以来
バージョン１／１４／０９
Posner,  K.；Brent,  D.；Lucas,  C.；Gould,  M.；Stanley,  B.；Brown,  G.；Fisher,  P.；Zelazny,  J.；Burke,  A.；Oquendo,  M.；Mann,  J.
免責条項：
本尺度は、その実施訓練を受けた人物によって使用されることを目的として開発されている。コロンビア自殺重症度評価尺度における質問は、調査手段の例示である。最終的に、自殺念慮または行動の存在の決定は、本尺度を実施する人物の判断に依存する。
本尺度における行動的自殺事象の定義は、Ｊｏｈｎ  Ｍａｎｎ、ＭＤおよびＭａｒｉａ  Ｏｑｕｅｎｄｏ、ＭＤ、Ｃｏｎｔｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＣＮＭＤ）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１  Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１００３２（Oquendo  M.  A.、Halberstam  B.およびMann  J.J.、Risk  factors  for  suicidal  behavior:  utility  and  limitations  of  research  instruments.  In  M.B.  First［編］Standardized  Evaluation  in  Clinical  Practice、１０３〜１３０頁、２００３年）によって開発されたコロンビア自殺履歴フォームにおいて使用される定義に基づく。
Ｃ−ＳＳＲＳの転載に関しては、Ｋｅｌｌｙ  Ｐｏｓｎｅｒ、Ｐｈ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１  Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １００３２に連絡されたい；照会および訓練の要求に関しては、posnerk@nyspi.columbia.eduに連絡されたい。
（著作権）２００８  Ｔｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｙｇｉｅｎｅ，Ｉｎｃ．
【表２２−１】
2019511488.tif 000041
【表２２−２】
2019511488.tif 000042
【０６３７】
付録３．
エジンバラ産後うつ病尺度１（ＥＰＤＳ）
母氏名：                住所：
あなたの誕生日：
赤ちゃんの誕生日：      電話番号：
現在妊娠しているか、または最近出産した場合、あなたの気分についてお聞かせください。今日だけでなく、過去７日間にあなたが感じたことに最も近い答えにチェックを入れてください。
これは一例であり、既にチェックが入っています。
【表２３−１】
2019511488.tif 000043
【表２３−２】
2019511488.tif 000044
管理者／審査者氏名          日付
１出典:  Cox  J.L.、Holden,  J.M.、およびSagovsky,  R.  １９８７年。Detection  of  postnatal  depression:  Development  of  the  10-item  Edinburgh  Postnatal  Depression  Scale.    British  Journal  of  Psychiatry  １５０巻：７８２〜７８６頁。
２出典:  K.L.  Wisner、B.L.  Parry、C.M.  Piontek、Postpartum  Depression  N  Engl  J  Med、３４７巻、３号、２００２年７月１８日、１９４〜１９９頁
使用者は、あらゆる複製コピーに作者氏名、タイトルおよび出典を引用することによって著作権を尊重するならば、さらなる許可なしに尺度を複製することができる。
【０６３８】
エジンバラ産後うつ病尺度１（ＥＰＤＳ）
産後うつ病は、出産の最も一般的な合併症である２。１０項目のエジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）は、「周産期」うつ病の危険がある患者を特定する、有用で効率的な方法である。ＥＰＤＳは、容易に行うことができ、有効なスクリーニングツールであることが証明されている。
スコアが１３点を超える母親は、様々な重症度のうつ病に罹患している可能性が高い。ＥＰＤＳスコアは、臨床判断を覆すものではない。診断を確認するには、慎重な臨床アセスメントが行われるべきである。この尺度は、母親が過去１週間にどのように感じたかを示す。疑わしい場合には、２週間後にこのツールを反復することが有用となり得る。この尺度は、不安神経症、恐怖症またはパーソナリティ障害を有する母親を検出するものではない。
産後うつ病を有する女性は、孤立を感じる必要はない。米国立女性健康情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ）＜www.4women.gov＞のウェブサイト、ならびに国際産後サポート（Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）＜www.chss.iup.edu/postpartum＞および産後うつ病（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）＜www.depressionafterdelivery.com＞などのグループから、有用な情報を得ることができる。
【表２４】
2019511488.tif 000045
エジンバラ産後うつ病尺度を使用するための指示
１．母親に、過去７日間に感じたことに最も近い答えにチェックを入れるように求める。
２．すべての項目に答えなければならない。
３．母親が自分の答えを他人と比べるおそれがないように、注意しなければならない。（答えは、その母親または妊娠中の女性自身のものであること）。
４．母親は、英語が苦手でないまたは読むことが困難でない限り、自分自身で尺度のすべてに答えなければならない。
１出典:  Cox  J.L.、Holden,  J.M.、およびSagovsky,  R.  １９８７年。Detection  of  postnatal  depression:  Development  of  the  10-item  Edinburgh  Postnatal  Depression  Scale.    British  Journal  of  Psychiatry  １５０巻：７８２〜７８６頁。
２出典:  K.L.  Wisner、B.L.  Parry、C.M.  Piontek、Postpartum  Depression  N  Engl  J  Med、３４７巻、３号、２００２年７月１８日、１９４〜１９９頁
【０６３９】
付録４．ハミルトンうつ病評価尺度（１７項目）（ＨＡＭ−Ｄ−１７）
試験ＩＤ：＿＿        日付：＿＿
ハミルトンうつ病評価尺度（１７項目）
【表２５】
2019511488.tif 000046
【０６４０】
付録５．スタンフォード眠気尺度
スタンフォード眠気尺度
本尺度は、自分がどの程度覚醒していると感じているかアセスメントする迅速な手段である。あなたが仕事に取り掛かるのが日中の場合、理想的には評点１を欲する筈である。多くの人々は、毎日２ピークの覚醒時間をだいたい９ａ．ｍ．および９ｐ．ｍ．に有することを考慮に入れる。覚醒は、３ｐ．ｍ．前後にその最低ポイントへと衰退し、その後、再度上昇し始める。日中の異なる時点であなたの覚醒度を評点する。覚醒を感じているべきときに３を超えた場合、これは、あなたが重篤な睡眠負債を有しており、もっと多くの睡眠を必要としていることの指標である。
眠気の内観的基準
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
【表２６】
2019511488.tif 000047
【０６４１】
付録６．覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）
【表２７】
2019511488.tif 000048
【０６４２】
付録７．ＢＯＮＤ−ＬＡＤＥＲ  ＶＡＳ（気分評価尺度）（ＢＬ−ＶＡＳ）
【表２８】
2019511488.tif 000049
【０６４３】
付録８．薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
【表２９】
2019511488.tif 000050
【０６４４】
付録９．病院不安およびうつ病尺度
病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ）
【表３０】
2019511488.tif 000051
【０６４５】
付録１０．睡眠の質の質問票
【表３１】
2019511488.tif 000052
【０６４６】
付録１１．味のアセスメント
【表３２】
2019511488.tif 000053
【０６４７】
付録１２．ＴＥＴＲＡＳパフォーマンス下位尺度
パフォーマンス下位尺度
指示
スコア付けは０〜４で行われる。ほとんどの項目について、スコアは整数だけで規定されているが、評価が２つの整数評価の間にあると思われ、１つの整数に一致させることができない場合には、０．５の増分を使用してもよい。評価のそれぞれ０．５の増分は、特に、上肢姿勢の振顫および運動性振顫、ならびに点接近タスク（項目４および８）のアセスメントについて規定されている。起立性振顫を除くすべての検査項目を、患者が心地よく座った状態で行う。項目ごとに、検査中の任意の時点で見られる最大振幅をスコア化する。患者に、振顫が生じるままにし、抑制しないように指示する。
１．頭部振顫：頭部を、左および右にいっぱいまで回転させ、次に中心位置で１０秒間観測する。次に患者に、頭部を中心位置に置いたまま、左をいっぱいまで凝視し、次に右をいっぱいまで凝視するように指示する。検査中、最大振幅可動域をアセスメントし評価するための目印として、鼻を使用するものとする。
０＝振顫なし
１＝軽微な振顫（＜０．５ｃｍ）
２＝軽度の振顫（０．５〜＜２．５ｃｍ）
３＝中程度の振顫（２．５〜５ｃｍ）
４＝重症のまたは外観を損なう振顫（＞５ｃｍ）
２．顔（顎を含む）の振顫：ほほ笑む、目を閉じる、口を開ける、唇をすぼめる。安静時または活動中のいずれに生じるかにかかわらず、最も関連する顔の構造の最大振幅をスコア化する。反復性瞬目または目のまばたきは、顔の振顫の一部とみなされるべきではない。
０＝振顫なし
１＝軽微：ほとんど知覚できない振顫
２＝軽度：目立つ振顫
３＝中程度：ほとんど随意的な顔の収縮で存在する、明白な振顫
４＝重症：全体的外観を損なう振顫
３．声の振顫：まず被験体に、長音「あー」および「いー」を、それぞれ５秒間発するように求める。次に、普通の会話中、患者に「普段はどのように過ごしていますか」と尋ねることによって、発話をアセスメントする。
０＝振顫なし
１＝軽微：あーおよびいーの最中に振顫があるが、発話中にはない
２＝軽度：「あー」および「いー」における振顫、ならびに発話における最小限の振顫
３＝中程度：完全に理解できる発話における明白な振顫
４＝重症：理解困難な用語がある
４．上肢振顫：振顫を、３つの手技：前方水平方向に手を伸ばす姿勢、側方「羽ばたき運動」姿勢および指鼻指検査中にアセスメントする。それぞれの上肢を、個々にアセスメントし、スコア化する。前方水平方向に手を伸ばす姿勢は、５秒間保持される。側方羽ばたき運動姿勢は、２０秒間保持される。指鼻指運動は、３回実施される。振幅アセスメントは、任意の単一面に沿って最も大きい変位点における、手の最大変位点を使用して推定されるべきである。例えば、手首周りの単なる回外−回内振顫の振幅は、親指または小指のいずれかにおいてアセスメントすることができる。
ａ．前方に差し出された姿勢の振顫：被験体は、被験体の腕を、前方の正中線からわずかに側方に、地面と平行に出すものとする。手首も真っ直ぐにし、指を外転させて、指が互いに触れ合わないようにする。
ｂ．側方「羽ばたき運動」姿勢の振顫：被験体は、被験体の腕を、地面と平行に外転させ、肘を曲げて、両手が互いに全く触れ合わないようにし、鼻の高さになるようにする。指を外転させて、指が互いに触れ合わないようにする。その姿勢を２０秒間保持するものとする。
ｃ．運動性振顫：被験体は、被験体の人差し指だけを伸ばす。次に被験体は、同じ高さ（地面と平行に）の、正中線からわずかに側方に位置する、設定された目標物または置かれた検査員の指に、いっぱいに伸ばした被験体の手先で触れる。次に被験体は、被験体自身の鼻（または振顫が重症である場合には顎）に触れ、この行来を３回反復する。最大振顫振幅の軌道に沿う位置だけをアセスメントする。この位置は、典型的に鼻、または上肢をいっぱいに伸ばした点のいずれかになる。
すべての３つの手の振顫評価について、
０＝振顫なし
１＝振顫は、ほとんど目に見えない
１．５＝振顫は、目に見えるが１ｃｍ未満である
２＝振顫は、１〜＜３ｃｍの振幅である
２．５＝振顫は、３〜＜５ｃｍの振幅である
３＝振顫は、５〜＜１０ｃｍの振幅である
３．５＝振顫は、１０〜＜２０ｃｍの振幅である
４＝振顫は、≧２０ｃｍの振幅である
５．下肢振顫：それぞれ下肢を、それぞれ５秒間、地面と平行に上げる。次に、標準の踵脛手技を各脚３回実施する。いずれかの手技の最大振顫をスコア化し、最大振顫を有する下肢だけをスコア化する。振顫は、足を含む肢の任意の部分に存在し得る。
０＝振顫なし
１＝軽微：ほとんど知覚できない
２＝軽度、いずれかの点で１ｃｍ未満
３＝中程度の振顫、いずれかの点で５ｃｍ未満
４＝重症の振顫、５ｃｍを超える
６．アルキメデスの螺旋：標準紙（便箋）の罫線がないページのおよそ１／４にわたってアルキメデスの螺旋を描く方法を、実際にやってみせる。螺旋の線は、およそ１．３ｃｍ（０．５インチ）離すものとする。次に、被験体にその螺旋を複写するように求める。それぞれの手を別個に検査し、スコア化する。ボールペンを使用する。ペンは、肢のどの部分もテーブルに触れないように保持するものとする。テーブル上の、患者の書き方に合った位置に紙を固定する。肢の運動ではなく、螺旋における振顫をスコア化する。
０＝正常
１＝軽微：ほとんど目に見えない振顫。
２＝軽度：明白な振顫
３＝中程度：図の一部が認識できない。
４＝重症：図が認識できない
７．手書き：患者に、利き手だけを使用して、「これは、最も上手に書けた試料です」などの標準文を書かせる。患者は、筆記体で書かなければならない（すなわち、ブロック体ではない）。患者は、手を他方の手で支えることはできず、または安定にすることはできない。ボールペンを使用する。テーブル上の、患者の書き方に合った位置に紙を固定する。肢の運動ではなく、筆記における振顫をスコア化する。
０＝正常
１＝軽微：振顫に起因する、ほとんど目に見えない乱れ。
２＝軽度：判読可能であるが、かなりの振顫を伴う。
３＝中程度：判読不能な用語がある。
４＝重症：完全に判読不能
８．点接近タスク：検査員は、点またはＸを作成し、被験体に、ペン先を「点（またはＸの中心）に触れずに可能な限り近づけて（理想的にはおよそ１ｍｍ）１０秒間」保持するように指示する。それぞれの手を、別個にスコア化する。
０＝振顫なし
１＝振顫は、ほとんど目に見えない
１．５＝振顫は、目に見えるが、１ｃｍ未満である
２＝振顫は、１〜＜３ｃｍの振幅である
２．５＝振顫は、３〜＜５ｃｍの振幅である
３＝振顫は、５〜＜１０ｃｍの振幅である
３．５＝振顫は、１０〜＜２０ｃｍの振幅である
４＝振顫は、≧２０ｃｍの振幅である
９．起立性振顫：被験体は、可能な限り助けを借りずに起立する。膝を１０〜２０ｃｍ離し、１０〜２０°曲げる。被験体の両腕は脇に下ろしておく。脚または体躯の任意の点の振顫をアセスメントする。
０＝振顫なし
１＝ほとんど知覚できない振顫
２＝明白であるが、不安定性を引き起こさない軽度の振顫
３＝足元の安定性を妨害する、中程度の振顫
４＝補助なしには起立していられない、重症の振顫
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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