(57)【要約】  本発明は、新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピリジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、および治療、特にオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置または防止におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2019511546.tif 000051
2019511546.tif 000052
2019511546.tif 000053
2019511546.tif 000054
からなる群から選択される化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化２】
2019511546.tif 000055
2019511546.tif 000056
2019511546.tif 000057
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
医薬品としての使用のための、請求項１から２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された形で含む医薬組成物。
【請求項５】
衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための、請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
【化３】
2019511546.tif 000058
2019511546.tif 000059
2019511546.tif 000060
2019511546.tif 000061
2019511546.tif 000062
からなる群から選択される標識化化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【請求項７】
【化４】
2019511546.tif 000063
2019511546.tif 000064
2019511546.tif 000065
2019511546.tif 000066
からなる群から選択される請求項６に記載の化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ポジトロン放射断層撮影における放射性リガンドとしての請求項６または７に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピリジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、および治療、特にオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置または防止におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、覚醒状態（arousal）、覚醒（wakefulness）、食欲、食物摂取、認知、動機付け行動（motivated behaviour）、報酬（reward）、気分およびストレスなどの多くの生理学的挙動の調節において重要な役割を果たす視床下部神経ペプチドである。ヒポクレチン１とも称されるオレキシンＡは３３個のアミノ酸を含むペプチドであり、ヒポクレチン２とも称されるオレキシンＢは２８個のアミノ酸を含むペプチドである。どちらも、プレ−プロ−オレキシンと称される共通前駆体ペプチドから誘導される［Sakurai et al., Cell, 1998 Feb 20;92(4):573-85, and De Lecea et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1998 Jan 6;95(1):322-7）。オレキシンは、中枢神経系ならびに副腎、生殖腺および腸などの末梢器官の中に広く分布している２つのオーファンＧタンパク質共役受容体、オレキシン１型受容体（ＯＸ１Ｒ）およびオレキシン２型受容体（ＯＸ２Ｒ）と結合する。オレキシンＡはＯＸ１Ｒと支配的に結合するのに対し、オレキシンＢは、ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方と結合することができる。
オレキシンは、例えば、情動および報酬、認知、衝動制御の調節、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態、不眠状態（vigilance）および睡眠覚醒状態の調節を含む広範囲の挙動の調節に関与している（Muschamp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 Apr 22;111(16):E1648-55;for a recent review see Sakurai, Nat. Rev. Neurosci.,2014;Nov;15(11):719-31;Chen et al., Med. Res. Rev.,2015;Jan;35(1):152-97;Gotter et al., Pharmacol. Rev., 2012, 64:389-420およびさらに多くのもの）。
【０００３】
小分子によるＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒの二重拮抗作用は、不眠症の処置において臨床的に有効であり、そのために、薬物スボレキサント、［［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン］が販売承認を受けている（Kishi et al., PLoS One, 2015;10(8):e0136910）。二重オレキシン受容体アンタゴニストの睡眠誘導効果は、ＯＸ２Ｒを介して支配的に媒介される（Bonaventure et al., J. Pharmacol.Exp.Ther., March 2015, 352, 3, 590-601）が、他の生理学的状態、例えば情動および報酬、認知、衝動制御、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態および不眠状態の調節は、むしろ、ＯＸ１Ｒを介して媒介される。
それらの睡眠誘導効果に起因して、二重のＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒアンタゴニストは、嗜癖（addiction）、例えば物質使用障害、パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害（borderline personality disorder）、摂食障害、例えば過食性障害（binge eating disorder）または注意欠陥多動障害においてみられるような衝動制御欠如に関連した障害を処置するのには適していない。したがって、衝動制御欠如の処置のためのＯＸ１Ｒ選択的アンタゴニストを提供することが望まれる。
ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）リガンドでの神経画像化は、受容体占有（ＲＯ）の直接的手段を提供するので、薬理学的標的に達する薬物の濃度を定量化するためにしばしば用いられる非侵襲的臨床手法である。さらに、ＰＥＴリガンドは、疾患のステージおよび増悪を評価するためならびに患者の層別化のために使用することができる。
ＰＥＴリガンドは、用量設定を支援し、臨床展開のための脳受容体占有血漿濃度関係をもたらすために、臨床前的におよび臨床的にＲＯ試験において使用することができる。ＰＥＴリガンドは、11Ｃまたは18Ｆなどの寿命の短い陽電子放出放射性核種で標識化される。多様な試薬を、陽電子放出放射性核種の導入のために利用することができ、これらは、例えばP.W. Miller et al. in Angewandte Chemie(International Ed.)2008, 47, 8998-9033によって記載されている。
【０００４】
生物数学的モデル化アプローチ（Guo et al, The Journal of Nuclear Medicine 2009, 50, 10 1715-1723）は、コンピューターによる（in silico）およびインビトロでのデータにもとづいてインビボでの化合物の性能を予測し、分子画像化プローブの開発を助ける可能性を有している。L. Zhang et al.（J. Med.Chem. 2013, 56, 4568-4579）に記載されているような物理化学的特性を、ＰＥＴリガンドの特定の優先順位を決め、それを加速するために用いることができる。ＯＸ１Ｒ  ＰＥＴリガンド開発に適した化合物は、ＯＸ１Ｒとの特異的結合を確実にするために、ＯＸ１Ｒで高度に強力であり、ＯＸ２Ｒと比べＯＸ１Ｒに対し少なくとも１００倍選択的であることが必要である。脳内での十分な非結合濃度を確実にするために、ｌｏｇＰは＜４でなければならない。脳曝露を予測するためのさらなるインビトロでのパラメーターは、ＭＤＣＫ排出（efflux）測定により評価される排出である。ＰＥＴリガンドのクリアランスは高くなければならず、したがって、ヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性は低くなければならない。
種々の構造的クラスのオレキシン受容体アンタゴニストが、Roecker et al.(J. Med.Chem. 2015, 59, 504-530)においてレビューされている。ＷＯ０３／０５１８７２、ＷＯ２０１３／１８７４６６、ＷＯ２０１６／０３４８８２およびBioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 1260-1275は、オレキシン受容体アンタゴニスを記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、予想外に、高度に強力なＯＸ１Ｒアンタゴニスト（アッセイＡ）であり、さらに、
１）ＯＸ２受容体に対する高い選択性（アッセイＢ）、
２）ないか、または低いＭＤＣＫ排出（アッセイＣ）および
３）ｌｏｇＰ＜４（アッセイＤ）
によって特徴づけられる新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピリジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体を提供する。
本発明の化合物は、強力なＯＸ１Ｒアンタゴニストである。
本発明の化合物は、ＷＯ０３／０５１８７２の式Ｉによって包含されるが、そこで明確に開示されているものとは、それらが、Ｎ−メチル−エチルアミノ、ＮＨ−エチルアミノまたはＮＨ−（プロパン−２−イル）アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、より高い効力、およびＯＸ２Ｒと比べたＯＸ１Ｒに対するより高い選択性をもたらす。
【０００６】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１８７４６６に開示されているものとは、それらが、Ｈｅｔ１−Ｈｅｔ２（Ｈｅｔ２はフェニルまたはピリジルである）部分の代わりに（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノまたは（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、より高い効力および選択性をもたらす。
本発明の化合物は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例１、１４、３９、４２、７１、７３、８４および９１（最も近い従来技術）とは、それらが、Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ、Ｎ−メチル−［プロパ−２−イル］アミノまたはＮ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、ＯＸ１Ｒでのより高い効力をもたらし、大部分の場合、より高いＯＸ１Ｒ選択性をもたらす。
高いＯＸ１Ｒ選択性、それらのｌｏｇＰおよびＭＤＣＫ排出特性と一緒になったＯＸ１Ｒでのそれらのより高い効力のため、本発明の化合物は、最も近い従来技術の化合物と比較して、ＰＥＴ放射性標識化のためのリガンドとしてより適していると予測される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一般的定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。
立体化学：
特別の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体、およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ化合物ならびに異なる割合での別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそうした異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。
【０００８】
塩：
「薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）」という語句は、本明細書では健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトや動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応しているそのような化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって改変されている本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述したもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩、）も、本発明の一部を構成する。
【０００９】
生物学的アッセイ
略語：
ＩＰ１      Ｄ−ミオイノシトール−１−ホスフェート
ＩＰ３      Ｄ−ミオイノシトール−１，４，５−トリホスフェート
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＢＳＳ    ハンクス平衡塩溶液
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＣＨＯ      チャイニーズハムスター卵巣
細胞株において発現するオレキシン受容体の活性化は、細胞内ＩＰ３濃度の増大をもたらす。ＩＰ３の下流代謝産物であるＩＰ１は、受容体活性化に続いて細胞中で蓄積し、ＬｉＣｌの存在下で安定である。Ｌｕｍｉ４−Ｔｂクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙから市販されている）および適切な蛍光プレートリーダーを用いた均一性時間分解蛍光技術を使用する。この機能的応答は、Trinquet et al. Anal.Biochem. 2006, 358, 126-135, Degorce et al.Curr.Chem.Genomics 2009, 3, 22-32に記載されているようにして、検出可能であり、定量化可能である。この技術は、オレキシン受容体の薬理学的修飾を特性評価するために使用される。
【００１０】
化合物の生物学的活性は以下の方法によって決定される：
Ａ．  ＯＸ１Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ１Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン１受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの（Ham’s）栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯｘ１細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり１００００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果（edge effect）を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。
アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：選択された化合物について０．５ｎＭおよび／または５０ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μＬの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μＬのＩＰ１−ｄ２希釈液を加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。
６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００１１】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。
【００１２】
Ｂ．ＯＸ２Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ２Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン２受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯｘ２細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり５０００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：０．５ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μＬの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μＬのＩＰ１−ｄ２希釈液をプレートのすべてのウェルに加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００１３】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。次いで、アッセイＡ（ＯＸ１Ｒ）およびアッセイＢ（ＯＸ２Ｒ）からのＫｂ値は、アゴニスト（オレキシンＡ）濃度に依存しない選択性比を提供することができる。
【００１４】
Ｃ．ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトされたメイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞における排出の評価
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数（ＰＥ）を、頂端面から基底面（ＡＢ）へのおよび基底面から頂端面（ＢＡ）への輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は血液から脳内への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって支配的にＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。これらの化合物は、そのＡＢ透過性の、ヒトにおける既知のインビトロでの透過性および経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過性との比較によって、透過性／吸収のクラスに割り当てられる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡは、ＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって媒介される能動的排出の関与を表す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和可能である。
【００１５】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞（１〜２×１０ｅ５細胞／１ｃｍ２面積）を、フィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒ  ｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、０．４μｍ細孔径）に播種し、７日間培養する（ＤＭＥＭ）。続いて、細胞を、完全培地中、５ｍＭ酪酸ナトリウムで２日間培養することによってＭＤＲ１発現を促進させる。化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯなど、１〜２０ｍＭストック液）に溶解する。ストック液を、ＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4×７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈して、輸送溶液（transport solution）（０．１〜３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。この輸送溶液（ＴＬ）を、それぞれＡ−ＢまたはＢ−Ａ透過性を測定するために、頂端面または側底ドナー側に塗布する（３連のフィルター）。レシーバー側は、ドナー側と同じ緩衝液を含む。試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数による濃度測定のために、ドナーから、実験の開始および終了時点で収集し、最大で２時間の種々の時間間隔でレシーバー側からも収集する。サンプリングされたレシーバーボリュームを、新鮮なレシーバー溶液で置き換える。
【００１６】
Ｄ．ｌｏｇＰの評価
このアッセイを、S.F. Donovan and M.C.Pescatore in J.Chromatogr.A 952(2002)47-61による説明にしたがって実施した。
【００１７】
生物学的データ
アッセイＡおよびＢのＷＯ０３／０５１８７２に記載されているアッセイとの比較
【表１】
2019511546.tif 000002
【００１８】
ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイとアッセイＡおよびアッセイＢの比較
ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイは、以下の点においてアッセイＡおよびＢと異なっている：
＊  その技術および読み出し：ＩＰ１（アッセイＡおよびＢ）のルミネッセンス測定の代わりに、細胞内Ｃａ2+変化の蛍光測定（ＷＯ２０１３／１８７４６６）
＊  ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイのために使用されるＯｘ１ＲおよびＯｘ２Ｒ過剰発現細胞株は、アッセイＡおよびＢのために使用される細胞株と異なる由来のものである
＊  オレキシンＡの代わりに、アゴニストとしての、修飾されたオレキシンＡ（２個のアミノ酸は置換されている）の使用
＊  ＯＸ１Ｒアッセイについて３００ｐＭのアゴニスト濃度が使用され、ＯＸ２Ｒアッセイについて３ｎＭが使用される（ＥＣ７５対ＥＣ１００；Okumura T. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001）（ＷＯ２０１３／１８７４６６）による。報告されているＩＣ50値はアゴニスト濃度に対して依存性がある。これらのＩＣ50値から計算された選択性比は、アッセイＡおよびＢにより得られるアゴニスト濃度非依存性Ｋｂ値から計算された選択性比と比較することはできない。
【００１９】
アッセイ間のこれらの差のため、直接比較を確立しなければならない。したがって、ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されている例６９、７０（最も選択的なもの）および５（最も強力なもの）を、本発明の化合物と直接比較されるように、アッセイＡおよびＢにおいてテストする（表２を参照されたい）。
【００２０】
【表２】
2019511546.tif 000003
【００２１】
【表３】
2019511546.tif 000004
2019511546.tif 000005
2019511546.tif 000006
【００２２】
表４ａは、ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒ効力についてのデータを挙げており、表４ｂは、本発明の化合物のＭＤＣＫ排出における安定性（アッセイＣ）およびｌｏｇＰ（アッセイＤ）についてのデータを示している。これらのデータは、本発明の化合物が、それらのＯＸ１Ｒ効力に関して従来技術の化合物より優れていることを実証している。さらに、それらは、ＯＸ２Ｒと比べたＯＸ１Ｒに対する高い選択性、ないかまたは低いＭＤＣＫ排出および適切な親油性（ｌｏｇＰ）を有している。これらの薬力学的および薬物動態学的特徴は、本発明の化合物の対応する放射性標識された（11Ｃまたは18Ｆ標識化）類似体である、ＰＥＴ放射性リガンドとしての適切さを付与している。
本発明の例１は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例９１とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これは、異なるように置換されたフェニル基をさらに有し：それは、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例９１と比較して、追加のメチル基を含む。予想外に、これらの構造的な差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例９１と比較して、ＯＸ１Ｒ効力の増大およびＯＸ１Ｒ選択性の増大をもたらす。
【００２３】
本発明の例２、３、４、５および２０は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３とは、それらが、Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。それらは、ピリジル基の代わりに置換フェニル基をさらに有する。
例２および３は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３でのピリジル基と比較して、同じ置換パターンを有するフェニル基を含む。例３は、ピリミジル基と連結する窒素原子上にメチル基を追加的に有する。
例４は、フェニル基の同じ位置にメチル基の代わりにメトキシ基を含み、例２０は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３と比較してフェニル基の異なる位置にメトキシ基を含み；例５は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３と比較してフェニル基の異なる位置にメチル基を含む。これらの構造的な差は、予想外に、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１と比較して、増大したＯＸ１Ｒ効力および増進したＯＸ１Ｒ選択性を有する例３、４、５および２０をもたらす。驚くべきことに、例２は、ＯＸ１Ｒ効力に関して、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１より優れている。
【００２４】
本発明の例９、１０および１４は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３とは、それらが、Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、−Ｎ−トリフルオロメチルピリミジルの代わりに−Ｎ−クロロピリジル基を含むという点で構造的に異なっている。それらは、ピリジル基の代わりに置換フェニル基を有することによってさらに異なっている。例９および１０は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３と比較して同じ置換パターンを有するフェニル基を含む。例９は、ピリジル基と連結する窒素原子上にメチル基を追加的に有する。例１４は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３と比較して異なる位置で、フェニル基での２つのメチル基を含む。予想外に、これらの構造的な差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３と比較して、例９、１０および１４についてＯＸ１Ｒ効力の増大をもたらし、例９および１４についてＯＸ１Ｒ効力および選択性の増大をもたらす。
【００２５】
本発明の例６および８は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例１４とは、それが、Ｎ−メチル−［プロパ−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、−Ｎ−クロロピリジル基の代わりに−Ｎ−トリフルオロメチルピリミジル基を含むという点で構造的に異なっている。それらは、フェニル基の代わりにメチルチアゾール基をさらに含む。ＷＯ２０１６／０３４８８２における例１４と比較してリンカー結合に対して同じ位置で、例６はフェニル置換基を有し、例８は４−フルオロフェニル置換基を有する。予想外に、これらの構造的な差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例１４と比較して例６および８について、ＯＸ１Ｒ効力および選択性の増大をもたらす。
本発明の例７は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例３９とは、それが、Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これは、異なるように置換されたフェニル基をさらに有し：これは、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例３９と比較して異なる位置でクロロ基を含む。予想外に、これらの構造的な差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例３９と比較してＯＸ１Ｒ効力およびＯＸ１Ｒ選択性の増大をもたらす。
【００２６】
本発明の例１１、１２および１３は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４とは、それらが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、−Ｎ−ピリミジン置換基の代わりに−Ｎ−ピリジルを含むという点で構造的に異なっている。ＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４と比較してリンカー結合に対して異なる位置で、例１２はピリジル基に追加のフルオロ基を有し、例１３は追加のフルオロ基およびトリフルオロメチル基を有する。それらは、ピリジル基の代わりに異なるように置換されたフェニル基をさらに有する。例１１および１２は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４と比較して、リンカー結合に対して異なる位置にフルオロ基を含み、また、メチル基を欠いてもいる。例１３は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４と比較してメチル基の代わりにフルオロ基を有している。予想外に、これらの構造的な差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４と比較してＯＸ１Ｒ効力およびＯＸ１Ｒ選択性の増大をもたらす。
【００２７】
本発明の例１５および１６は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１とは、それらが、Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。例１６は、−Ｎ−ピリジル基上にフルオロ置換基を追加的に有している。
それらは、ピリジル環の代わりに異なるように置換されたフェニル環を有することによってさらに異なっている。どちらも、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１と比較して異なる位置で、フェニル基上に、フルオロ置換基の代わりにメチル基を含む。これらの構造的な差は、予想外に、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１と比較してＯＸ１Ｒ効力の増大をもたらす。
【００２８】
本発明の例１７は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例１とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。さらなる差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例１と比較して異なる位置に、メチル基の代わりにフルオロ基を含むフェニル基にある。予想外に、これらの構造的な差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例１と比較してＯＸ１Ｒ効力の増大およびＯＸ１Ｒ選択性の増大をもたらす。
本発明の例１８および１９は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例４２とは、それらが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４２と比較して、例１８は、Ｎ−ピリジル上に追加のフルオロ置換基を含み、例１９は、−Ｎ−ピリジル基の代わりに−Ｏ−ピリジルを含む。
例１８は、異なるように置換されたフェニル基をさらに有し：これは、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４２と比較して異なる位置に、クロロ置換基の代わりにフルオロ置換基を含む。例１９は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４２と比較して異なる位置に、フェニル基の代わりに異なるように置換されたピリジル基を含み：トリアゾリル基の代わりにピラゾリル基、クロロ基の代わりにトリフルオロメチル置換基を含む。これらの構造的な差は、予想外に、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４２と比較してＯＸ１Ｒ効力およびＯＸ１Ｒ選択性の増大をもたらす。
【００２９】
【表４】
2019511546.tif 000007
2019511546.tif 000008
2019511546.tif 000009
2019511546.tif 000010
2019511546.tif 000011
【００３０】
【表５】
2019511546.tif 000012
【００３１】
処置での使用／使用方法
本発明は、ＯＸ１Ｒの拮抗作用が、これらに限定されないが、衝動制御欠如に関連した精神医学的および神経学的状態の処置および／または防止を含む治療利益である、疾患、障害および状態の処置において有用な化合物を対象とする。そうした衝動制御欠如は、物質使用障害を含む嗜癖；パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害；摂食障害、例えば過食性障害；または注意欠陥多動障害においてみられる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物は、覚醒状態／覚醒、食欲／食物摂取、認知、動機付け行動／報酬、気分およびストレスにおけるＯＸ１Ｒに関連する病態生理学的障害（disturbance）の処置において有用である。
【００３２】
それらの薬理学的効果を考慮すると、本発明の化合物は、
（１）物質の乱用／依存／探求または嗜癖の処置または防止ならびに再発防止（これらに限定されないが、薬物、例えばコカイン、オピエート、例えばモルヒネ、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、ニコチン／たばこおよび他の精神刺激剤を含む）、アルコール依存症およびアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖または再発、麻薬に対する耐性または麻薬の禁断症状、
（２）摂食障害、例えば過食、神経性過食症、神経性食欲不振症、他の特定の摂食（specified feeding）または摂食障害、肥満、過体重、悪液質、食欲／味覚障害、嘔吐、吐き気、プラダーウィリ症候群、過食症、食欲／味覚障害、
（３）注意欠陥多動障害、行為障害、注意力不足および関連障害、睡眠障害、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、認知症、運動障害、重度精神遅滞、例えば脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋衰弱複合（amyotrophy complex）、パリド−ポント−黒質変性症（pallido-ponto-nigral degeneration）の疾病分類学的エンティティを含む神経変性障害、
（４）精神医学的または神経学的障害における認知機能不全、統合失調症、アルツハイマー病、および他の神経学的および精神医学的障害と関連した認知障害、
（５）気分障害、双極性障害、躁病、抑うつ、躁うつ病、情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、攻撃性、例えば衝動的攻撃性、自殺傾向、前頭側頭型認知症、強迫性障害、せん妄、情動性神経症／障害、抑うつ神経症／障害、不安神経症、気分変調性障害
（６）性的障害、性機能障害、精神性的障害、
（７）衝動制御障害、例えば病的賭博、抜毛症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、衝動買い（compulsive shopping）、インターネット嗜癖、性的強制、
（８）睡眠障害、例えばナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠時随伴症、生物学的および概日性リズム障害（disturbed biological and circadian rhythms）、精神医学的および神経学的障害に関連した睡眠障害、
（９）任意の精神医学的および／または神経学的状態における、衝動性および／または衝動制御欠如および／または行動的脱抑制の処置、防止および再発コントロール
（１０）パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドおよび統合失調型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、他の特定のおよび特定不能のパーソナリティ障害
（１１）神経学的疾患、例えば脳浮腫および血管浮腫、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの大脳性認知症、老年性認知症；多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤抵抗性てんかん、発作性疾患、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、ＨＩＶならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害
から選択される疾患または状態の処置における使用に適している。
【００３３】
本発明の化合物の適用可能な１日用量は、０．１〜２０００ｍｇで変化し得る。実際の薬学的有効量または治療用量は、患者の年齢や体重、投与経路および疾患の重症度などの当業者に公知の因子によって左右されることになる。どんな場合でも、薬剤物質は、その患者の状態に適した薬学的有効量が送達されるような用量および仕方で投与されることになる。
【００３４】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適した製剤（preparations）は、当業者に明らかであろう。それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が含まれる。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５質量％、好ましくは５．０〜９０質量％の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成させることによって得ることができる。
【００３５】
併用治療
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点にある兆候のいずれかの処置に関係して、当業界で使用されることが公知の他の処置選択肢と併用することができる。本発明による処置と併用するのが適切であると考えられるそうした処置選択肢の中には：
−  抗うつ剤
−  気分安定剤
−  抗精神病剤
−  抗不安剤
−  抗てんかん薬
−  睡眠剤
−  向知性剤
−  刺激剤
−  注意欠陥多動障害のための非刺激性医薬品
−  追加的な向精神薬
がある。
【００３６】
実験の部
略語のリスト
【表６】
2019511546.tif 000013
【００３７】
ＨＰＬＣ方法：
方法名：Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ  
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００３８】
【表７】
2019511546.tif 000014
方法名：Ｂ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【表８】
2019511546.tif 000015
方法名：Ｃ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００３９】
【表９】
2019511546.tif 000016
方法名：Ｄ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４０】
【表１０】
2019511546.tif 000017
方法名：Ｅ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４１】
【表１１】
2019511546.tif 000018
方法名：Ｆ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ      
【００４２】
【表１２】
2019511546.tif 000019
方法名：Ｇ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４３】
【表１３】
2019511546.tif 000020
方法名：Ｈ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ、３．０＊３０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４４】
【表１４】
2019511546.tif 000021
方法名：Ｉ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４５】
【表１５】
2019511546.tif 000022
例およびいくつかの高度な中間体のＨＰＬＣトレースおよびＮＭＲスペクトルは、これらの化合物が、複数の回転異性体（rotameric form）の平衡において存在するという事実に起因して、複雑度のより高いものである。ＨＰＬＣスペクトルにおいて複数のピークがある場合は、主ピークの保持時間が報告される。
【００４６】
中間体の調製
酸中間体：
【化１】
2019511546.tif 000023
2019511546.tif 000024
2019511546.tif 000025
【００４７】
アミン中間体の合成
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−１：
【化２】
2019511546.tif 000026
【００４８】
ステップ１：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＢ−１．１１（５．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．１２（６．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４４．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−１．１３（１１．０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、０℃で、１０分間以内で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。追加のＢ−１．１３（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。ＮａＨＣＯ3（飽和溶液、２００ｍＬ）および固体ＮａＨＣＯ3をガス発生が停止するまで添加する。水相をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して１２ｇのＢ−１．１４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１３分間（方法Ａ）。
【００４９】
ステップ２：ＭｅＯＨ（４．９ｍＬ）中のＢ−１．１４（３．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加える。混合物を、水素（３バール）雰囲気下、室温で１６時間撹拌する。混合物をセライトパッド（celite pad）で濾過し、溶媒を蒸発させて２．７ｇのＢ−１．１５を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２７分間（方法Ｇ）。
ステップ３：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢ−１．１５（３．１５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を分割添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解する。混合物を、Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％シクロヘキサン〜６０％シクロヘキサンおよび４０％ＥＡを使用して）により精製して４．５ｇのＢ−１．１６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９２分間（方法Ｇ）。
【００５０】
ステップ４：窒素雰囲気下、０℃での無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＢ−１．１６（４．５０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．１７（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（８．９０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（６．００ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＨ2Ｏで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ  ７０／３０／１の溶媒混合物を使用して）により精製して４．４ｇのＢ−１．１８を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３３３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２５分間（方法Ｇ）。
ステップ５：ＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中に３３％、２０ｍＬ）を室温でＢ−１．１８（１．２０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に加える。混合物を２０時間撹拌し、氷水中で冷却し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。濾液を濃縮し、残留物を冷クエン酸（１０％水溶液）で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離する。水相のｐＨをＮＨ4ＯＨでｐＨ１０〜１１に調節し、ＥＡで抽出する。有機層を乾燥し濃縮して６５０ｍｇのＢ−１．１９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分間（方法Ｇ）。
【００５１】
ステップ６：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のＢ−１．１９（１．８８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でＢ−１．２０（２．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、マイクロ波により１００℃に３０分間加熱する。低温混合物をＨ2Ｏに注加し、ＥＡで抽出する。有機相を、クエン酸（１０％水溶液）およびＨ2Ｏで洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ８０／２０の溶媒混合物を使用して）により精製して２．７ｇのＢ−１．２１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３４分間（方法Ｇ）。
ステップ７：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、４０ｍＬ）を、室温でジオキサン（１０ｍＬ）中のＢ−１．２１（５．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＥＡで処理する。固体を濾過して３．５ｇのＢ−１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分間（方法Ｇ）。
【００５２】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−ピリジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−２：
【化３】
2019511546.tif 000027
中間体Ｂ−２を、対応する５−クロロ−２−フルオロ−ピリジンを使用して、上記手順と同様にして合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：２１４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３２分間（方法Ｂ）。
【００５３】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−３：
【化４】
2019511546.tif 000028
ステップ１：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＢ−１．８（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂ−３．１（３５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加える。混合物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間撹拌する。反応物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相を、クエン酸（水溶液）および水で洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ８０／２０の溶媒混合物を使用して）により精製して２９０ｍｇのＢ−３．２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３２分間（方法Ｇ）。
ステップ２：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５．０ｍＬ）をＢ−３．２（２７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去して２２０ｍｇのＢ−３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分間（方法Ｇ）。
【００５４】
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−４
【化５】
2019511546.tif 000029
【００５５】
ステップ１：０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢ−１．８（８５５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５４０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＢ−４．１（５４０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。ＴＥＡ（５４０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＢ−４．１（５４０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）の別の分を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）およびＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して１．３ｇのＢ−４．２を得る。ＥＳ＋／−：２９９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分間（方法Ｂ）。
【００５６】
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢ−４．２（１．２８ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％、１６５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌する。ＭｅＩ（２５４μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。氷水を加え、水相をＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥し濃縮して７９１ｍｇのＢ−４．３を得る。ＥＳ＋／−：２１３［Ｍ＋Ｈ］+−（ＢＯＣ）；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８０分間（方法Ｂ）。
【００５７】
ステップ３  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＢ−４．３（７９０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌する。ＤＣＭを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し濃縮して５１９ｍｇのＢ−４．４を得る。ＥＳ＋／−：２１７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３９分間（方法Ｂ）。
【００５８】
ステップ４：ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中のＢ−４．４（１００ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）、Ｂ−４．５（５６．０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３９μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で４０時間加熱する。混合物を冷却し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製して２８ｍｇのＢ−４．６を得る。ＥＳ＋／−：３２８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６８分間（方法Ｂ）。
【００５９】
ステップ５：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１０５μＬ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のＢ−４．６（３７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して２５ｍｇのＢ−４を得る。ＥＳ＋／−：２２８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３９分間（方法Ｂ）。
【００６０】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−５
【化６】
2019511546.tif 000030
中間体Ｂ−５を、対応する２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジンまたは２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジンを使用して、上記手順と同様にして合成した。ＥＳＩ−ＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４１分間（方法Ｂ）。
【００６１】
アミン中間体の合成：
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドＣ−１：
【化７】
2019511546.tif 000031
ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＣ−１．２（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＣ−１．１（５．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１９．０ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）の混合物に滴下添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、水相をＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して１０ｇのＣ−１．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８４分間（方法Ｇ）。
【００６２】
ステップ２：窒素雰囲気下での無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＡ−９（２．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。Ｃ−１．３（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を水で処理し、水相をＥＡで抽出する。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3溶液およびクエン酸（５％水溶液）で洗浄し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ  ５０／５０を使用して）により精製して２．７ｇのＣ−１．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３０分間（方法Ｇ）。
ステップ３：ＮａＨ（鉱油中に６０％、１９．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＣ−１．４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＣ−１．５（１６０ｍｇ、８３．０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。混合物を室温で２時間撹拌する。水を加え、水相をＥｔ2Ｏで抽出する。有機層を、乾燥し濃縮して２００ｍｇのＣ−１．６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．５１分間（方法Ｇ）。
ステップ４：ＴＢＡＦ（７６５ｍｇ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、撹拌下、０℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中Ｃ−１．６（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％ＤＣＭ〜９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨを使用して）により精製して１３０ｍｇのＣ−１．７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６８分間（方法Ｇ）。
【００６３】
ステップ５：メタンスルホニルクロリド（３０．０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、−１０℃での無水ＤＣＭ中のＣ−１．７（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７０．０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。２時間後、反応物を水で処理する。有機相を分離し、乾燥し、加熱することなく減圧下で濃縮する。残留物に、室温で撹拌しながら、Ｃ−１．８（７０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦを加える。１時間後、反応物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ  ５０／５０／１を使用して）により精製して７５ｍｇのＣ−１．９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．７１分間（方法Ｆ）。
ステップ６：Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（３０．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、室温でのＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中のＣ−１．９（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を２０時間撹拌する。混合物を氷水に注加し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を冷クエン酸（１０％水溶液）で処理する。混合物をＥＡで抽出する。有機相を分離し、水相をＮＨ4ＯＨで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して３０ｍｇのＣ−１を得る。ＥＳ＋／−：３０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分間（方法Ｇ）。
【００６４】
Ｃ−１．７からＣ−１への代替経路
【化８】
2019511546.tif 000032
【００６５】
ステップ１：無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のＣ−１．７（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１００μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でＣ−１．１０（９０．０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ  ８０／２０／１を使用して）により精製して８０ｍｇのＣ−１−１１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３２９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９４分間（方法Ｇ）。
【００６６】
ステップ２：ＰＰｈ3（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温でＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）の中のＣ−１．１１（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で処理し、水相を、ＥＡで洗浄する。水相をＮＨ4ＯＨ（水溶液）でｐＨ１０〜１１になるまで処理し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して６５ｍｇのＣ−１を得る。ＥＳ＋／−：３０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分間（方法Ｇ）。
【００６７】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミドＣ−２：
【化９】
2019511546.tif 000033
【００６８】
ステップ１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＢ−１．１４（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＣ−２．１（７．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ3（１３．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ＤＩＡＤ（８．８０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０／１〜１０／１の石油エーテル／ＥＡを使用して）により精製して１０ｇのＣ−２．２を得る。
ステップ２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＣ−２．２（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇを加える。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して８００ｍｇのＣ−２．３を得る。
【００６９】
ステップ３：無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＣ−２．３（２．５０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａ−２（２．３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＣＩＰ（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。Ａ−４（２００ｍｇ）およびＣＩＰ（５００ｍｇ）の別の分を加え、反応物をさらに２時間撹拌する。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）およびＣＩＰ（３００ｍｇ）の別の分を加え、反応物を２時間撹拌する。水（７０ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥する。母液をＥＡで抽出し、乾燥し濃縮する。残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製し、乾燥固体と一緒にして３．４ｇのＣ−２．４を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）［Ｍ＋Ｈ］+：４２２；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９７分間（方法Ｃ）。
ステップ５：室温でのＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＣ−２．４（３．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（１．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌する。Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（０．５０ｍＬ）の別の分を加え、反応物を６０℃で２時間撹拌する。固体を濾過する。濾液を濃縮し、残留物をＥＡに取り、有機相をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で抽出する。酸性水層を、ＥＡで洗浄し、次いでｐＨを、ＮＨ4ＯＨ（２５％水溶液）でｐＨ＝１０に調節する。水相をＥＡで抽出し、乾燥し濃縮して２．１ｇのＣ−２を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）［Ｍ＋Ｈ］+：２９２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７０分間（方法Ｉ）。
【００７０】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドＣ−３
【化１０】
2019511546.tif 000034
【００７１】
ステップ１：窒素雰囲気下で、Ｃ−３．１（７．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）に溶解し、Ｃ−３．２（４．０８ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２ｈ撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（４．５６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を分割添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。溶媒を蒸発させ、水溶液をＮａＯＨ（３２％水溶液）で塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出する。有機相を分離し、乾燥し濃縮して４．６ｇのＣ−３．３を得る。ＥＳ＋／−：２６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分間（方法Ｇ）。
【００７２】
ステップ２：Ｃ−３．３（３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｃ−３．４（１．７３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８．６６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で終夜加熱する。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、生成物をＥＡで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、シクロヘキサン／ＥＡ９０／１０〜４０／６０を使用して）により精製して１．９ｇのＣ−３．５を得る。ＥＳ＋／−：２９３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２８分間（方法Ｇ）。
【００７３】
ステップ３：Ｃ−３．５（１．８５ｇ、５−６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素（３バール）雰囲気下で３時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて１．１ｇのＣ−３．６を得る。ＥＳ＋／−：２０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分間（方法Ｇ）。
ステップ４：無水ＤＣＭ（８．３３ｍＬ）中のＣ−３．７（１．５０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｃ−３．８（５．６４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を無水ＤＣＭ（６．７ｍＬ）に溶解する。この混合物を、０℃での無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中Ｃ−３．６（１．０４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．９０ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に徐々に加える。反応物を室温で終夜撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、有機相を分離し、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）およびＫＨＣＯ3（水溶液）で洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％シクロヘキサン〜８０％シクロヘキサンおよび２０％ＥＡを使用して）により精製して９１４ｍｇのＣ−３．９を得る。ＥＳ＋／−：４５１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１７分間（方法Ｇ）。
【００７４】
ステップ５：Ｃ−３．９（９１４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｃ−３．１０（９８０μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５８９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７．０ｍｌ）に溶解し、混合物をマイクロ波中、１３０℃で１５分間撹拌する。水を加え、生成物をＥＡで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、シクロヘキサン／ＥＡ  ３／７〜１００％ＥＡを使用して）により精製して４７７ｍｇのＣ−３．１１を得る。ＥＳ＋／−：４０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０２分間（方法Ｇ）。
ステップ５：ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中のＣ−３．１１（４７７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＨＣｌ（４Ｍ水溶液、７．４１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して３３０ｍｇのＣ−３を得る。ＥＳ＋／−：３０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：２．９８分間（方法Ｆ）。
【００７５】
本発明の化合物の調製
11Ｃまたは18Ｆなどの寿命の短い陽電子放出放射性核種を含む例１〜２０の合成を、文献（例えば、P.W. Miller et al. in Angewandte Chemie(International Ed.)2008, 47, 8998-9033を参照されたい）に記載されている放射化学をもとにして以下で説明する手順を適用して実施する。
【００７６】
例２：
【化１１】
2019511546.tif 000035
室温での無水ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中のＡ−１（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２０６μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＢ−１（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌する。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＣＡＮを使用して）により精製して９３ｍｇの例２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７４分間（方法Ｂ）。
【００７７】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、例４、５および２０において反応時間を２時間に調整し、例２０においてＨＡＴＵおよびＤＭＦを使用して、上記手順と同様にして調製する。
【００７８】
【化１２】
2019511546.tif 000036
2019511546.tif 000037
【００７９】
【化１３】
2019511546.tif 000038
【００８０】
例２の代替合成
【化１４】
2019511546.tif 000039
【００８１】
ステップ１を、Ａ−１２およびＢ−１を使用して上記手順と同様にして実施する。
ステップ２を、ＷＯ２０１１／８５７２Ａ２、７１頁にしたがって実施する。アルゴン下、室温でのＤＭＳＯ中の２．１（１．０ｅｑ．）とＫＯＡｃ（４．４ｅｑ．）の混合物に、ピナコロジボロン（pinacolodiboron）（１．２ｅｑ．）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（０．０５ｅｑ．）を加える。反応フラスコを排気し、アルゴンでパージする。反応混合物を８０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し濃縮する。反応混合物をＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで希釈し、セライトで濾過する。得られた濾液をＥｔ2Ｏで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２．２を得る。
【００８２】
ステップ３を、Chem.Eur. J. 2009, 15, 4165にしたがって実施する。乾燥フラスコに、アルゴン下でＰｄ2（ｄｂａ）3］（０．５ｅｑ．）、Ｐ（ｏ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4）3（２ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２ｅｑ．）を投入する。ＤＭＦを添加した後、混合物を室温で５分間撹拌し、続いてＤＭＦ中の２．２（１．０ｅｑ）の溶液およびＤＭＦ中のＣＨ3Ｉ（０．４Ｍ、１．０ｅｑ．）を順次添加する。得られた混合物をアルゴン下、６０℃で５分間撹拌し、急冷し（氷浴）、短いＳｉＯ2のカラムで濾過し、次いで、Ｅｔ2Ｏで溶出させて例２を得る。
同様にして、例２の11Ｃ放射性標識化類似体を、ＣＨ3Ｉの代わりに11ＣＨ3Ｉを使用して合成する。
【００８３】
例３：
【化１５】
2019511546.tif 000040
【００８４】
ＣＩＰ（４４．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温でのＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のＡ−１（３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ−５（５４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９９．０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を終夜撹拌する。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２８ｍｇの例３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７８分間（方法Ｂ）。
【００８５】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、上記手順と同様にして調製する。
【化１６】
2019511546.tif 000041
【００８６】
例３の代替合成：
【化１７】
2019511546.tif 000042
窒素雰囲気下で、例２（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（鉱油中に６０％、４．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。ＭｅＩ（６．００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。水を加え、混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製して３３ｍｇの例３を得るＥＳＩ−ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９７分間（方法Ｅ）。
同様に、例９を、例１０から始めて上記手順にしたがって作製する。
同様に、例３および９の11Ｃ放射性標識化類似体を、ＣＨ3Ｉの代わりに11ＣＨ3Ｉを使用して合成する。
【００８７】
（例９）
【化１８】
2019511546.tif 000043
ＣＩＰ（２６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、室温でのＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のＡ−１（１８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｂ−４（２４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７．０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。混合物を終夜撹拌する。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２０ｍｇの例９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分間（方法Ｂ）。
【００８８】
（例１１）
【化１９】
2019511546.tif 000044
無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１１．１（２２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃ−１（４６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜加熱する。粗製混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＣＯＯＨを含むＨ2Ｏ／ＣＡＮを使用して）により精製して５３ｍｇの例１１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．１２分間（方法Ｄ）。
【００８９】
以下の例を、上述したような対応する対応するアミド（アミド中間体を参照されたい）および対応する置換２−クロロ−または２−フルオロピリジンを使用し、以下の調整をして上記手順と同様にして調製する：
例１３：反応時間は２時間である。
精製条件：シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００／０〜１０／９０のシクロヘキサン／ＥＡの勾配を使用して）による。
例１５：マイクロ波により９０℃に３０分間加熱する。
例１６および１８：ＤＭＦの代わりにＮＭＰ。
反応物を、マイクロ波により１００℃に３０分間加熱する。
【００９０】
【化２０】
2019511546.tif 000045
2019511546.tif 000046
【００９１】
例１１の代替合成
【化２１】
2019511546.tif 000047
ステップ１を、対応するピリジンを使用して上記手順と同様にして実施する。
ステップ２を、Nature Chemistry 2013, 5, 941にしたがって実施する：ＣｕＩ（１．５ｅｑ．）を入れたフラスコに、ＡＣＮ中のＫＦ／Ｋ222を加える。溶媒を、窒素下、１００℃で蒸発させる。フラスコを加熱から外し、ＤＭＦ中のメチルクロロジフルオロアセテート（１．５ｅｑ．）、ＴＭＥＤＡ（１．５ｅｑ）および１１．２（１．５ｅｑ．）の溶液をシリンジで加える。密封したフラスコを１５０℃で２０分間加熱する。反応物を、水を添加してクエンチする。精製をＨＰＬＣ−ＭＳまたはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって実施する。
同様に、例１１の18Ｆ放射性標識化類似体を、ＫＦ／Ｋ222の代わりに［18Ｆ］ＫＦ／Ｋ222を使用して合成する。
【００９２】
ＣＦ3基を含む本発明の他の例は、この代替の手順と同様にして合成することができる。したがって、このプロセスは、そうした例の18Ｆ放射性標識化類似体を合成するのに使用される。
【００９３】
（例１４）
【化２２】
2019511546.tif 000048
【００９４】
無水ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のＣＩＰ（５５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ−３（３９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｂ−２（３９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２１μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌する。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して６０ｍｇの例１４を得る。ＥＳ＋／−：４１３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６９分間（方法Ｂ）。
【００９５】
（例１９）
【化２３】
2019511546.tif 000049
【００９６】
ステップ１：窒素下、０℃での無水ジオキサン（８０ｍＬ）中のＢ−１．１４（２．７５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１１．１（２．８４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し濃縮して１１．３ｇの１９．１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３１分間（方法Ｃ）。
ステップ２：１９．１（４．７０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、混合物を、水素（３バール）雰囲気下で３時間撹拌する。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しておいたセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて３．１０ｇの１９．２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０４分間（方法Ｃ）。
【００９７】
ステップ３：室温での無水ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の１９．２（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２０９μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（１４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酸１９．３（１０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌する。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して１２０ｍｇの１９．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１８  および１．２０  ７４分間（方法Ｃ）。
【００９８】
ステップ４：アルゴン下でのジオキサン（２．０ｍＬ）中の１９．４（４５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１９．５（４１．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（９７．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ触媒（８．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２０ｍｇの例１９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１３および１．１５分間（方法Ｃ）。
【００９９】
【化２４】
2019511546.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月23日(2018.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2019511546.tif 000067
2019511546.tif 000068
2019511546.tif 000069
2019511546.tif 000070
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
【化２】
2019511546.tif 000071
2019511546.tif 000072
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された形で含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための医薬組成物。
【国際調査報告】
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