(57)【要約】  各種のコンタクトレンズ用溶液として適用可能な、レンズ適合性及び安全性の高い安定化ポリフェノール溶液を提供し、また、そのようなポリフェノール溶液の安定化方法をも提供する。  少なくとも１種のポリフェノールを含む水性溶液に、無機塩不使用の緩衝剤の少なくとも１種を０．００１〜５重量％の濃度で含有せしめ、更に、少なくとも１種のポリオールを０．０１〜５重量％の濃度で含有せしめて、かかる溶液中に無機塩が含まれないように構成すると共に、該溶液のｐＨを７．３以下に調整した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のポリフェノールを含む水性溶液に、無機塩不使用の緩衝剤の少なくとも１種を０．００１〜５重量％の濃度で含有せしめ、更に、少なくとも１種のポリオールを０．０１〜５重量％の濃度で含有せしめて、かかる溶液中に無機塩が含まれないように構成すると共に、該溶液のｐＨを７．３以下に調整したことを特徴とする安定化ポリフェノール溶液。
【請求項２】
前記緩衝剤が、グッド緩衝剤である請求項１に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項３】
前記ポリオールが、グリセリン及びプロピレングリコールの中から選択される請求項１又は請求項２に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項４】
前記ポリフェノールが、０．００００１〜１０重量％の濃度において含有されている請求項１乃至請求項３の何れか１項に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項５】
前記ポリフェノールが、シソエキス、フキエキス及びバラエキスの中から選択される請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項６】
前記ポリフェノールが、ロスマリン酸又はルテオリンである請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項７】
コンタクトレンズに接触せしめられるコンタクトレンズ用溶液として用いられる請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項８】
コンタクトレンズに接触せしめられるコンタクトレンズ用溶液に対する添加液として用いられる請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項９】
前記コンタクトレンズ用溶液が、マルチパーパスソリューション、酵素含有洗浄液、保存液又は包装用溶液である請求項７又は請求項８に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項１０】
前記コンタクトレンズが、ソフトコンタクトレンズである請求項７乃至請求項９の何れか１項に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項１１】
前記ソフトコンタクトレンズが、非イオン性コンタクトレンズである請求項１０に記載の安定化ポリフェノール溶液。
【請求項１２】
少なくとも１種のポリフェノールを含む水性溶液に、無機塩不使用の緩衝剤の少なくとも１種を０．００１〜５重量％の濃度で含有せしめ、更に、少なくとも１種のポリオールを０．０１〜５重量％の濃度で含有せしめて、かかる溶液中に無機塩が含まれないように構成すると共に、該溶液のｐＨを７．３以下に調整することを特徴とするポリフェノール溶液の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化ポリフェノール溶液及びポリフェノール溶液の安定化方法に係り、特に、ポリフェノールを水溶液の状態で安定化せしめる技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来から、ポリフェノールは、収斂作用、整肌・保護作用を有しており、また、抗酸化作用、視力向上効果、血管拡張効果等を有しているところから、化粧品や医薬品、医薬部外品、入浴剤、飲食品等の各種の用途への適用が期待され、また、その実用化も為されてきている。更に、アレルゲン失活成分として、ポリフェノールを含有せしめたソフトコンタクトレンズ用溶液を、コンタクトレンズ装用者における、花粉、ハウスダスト等のアレルゲンによるアレルギー性眼疾患の対策に用いることも、提案されている（国際公開：ＷＯ２００７／１２５７３１）。【０００３】
ところで、そのようなポリフェノールは、分子内に複数のフェノール性水酸基を有しているために、その多くが、水溶液の形態においては、比較的不安定であり、水中に溶存する酸素や空気中の酸素により容易に酸化されて、ポリフェノールに期待される各種の有用な作用が低下するようになる他、酸化に伴なって変色する等という問題が惹起されることとなる。【０００４】
そこで、特開２００８−１７９５４７号公報（特許文献１）においては、保存安定性に優れたポリフェノール類製剤として、脂肪酸トリグリセリド中に、ポリフェノールが、高濃度に溶解され、実質的にポリフェノール以外の第三成分を含まないように構成した溶液が提案され、また、特開平６−２３９７１６号公報（特許文献２）には、ポリフェノールの水溶液に、アルコール性水酸基を２つ以上持つ化合物を含有せしめたり、或いは、そのような化合物と共に、有機還元剤を更に含有せしめることにより、ポリフェノールの変色を防止せしめ得ることが、明らかにされている。【０００５】
しかしながら、それら従来のポリフェノールの安定化技術にあっては、脂肪酸トリグリセリドという油性溶媒を用いるものであり、また、アルコール性水酸基を２つ以上持つ化合物を、高濃度で含有せしめたりするものであるために、コンタクトレンズを処理したり、それを保存したりするためのコンタクトレンズ用溶液として用いることは、レンズ適合性や安全性等の観点から、困難であるものであった。【０００６】
また、ポリフェノール水溶液に対する上記アルコール性水酸基含有化合物の添加量を少なくしたりすると、かかるアルコール性水酸基含有化合物によるポリフェノールの安定化効果が、充分に発揮され難くなる問題も、内在するものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−１７９５４７号公報
【特許文献２】特開平６−２３９７１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ここにおいて、本発明は、かかる事情を背景にして為されたものであって、その解決課題とするところは、各種のコンタクトレンズ用溶液として適用可能な、レンズ適合性及び安全性の高い安定化ポリフェノール溶液を提供することにあり、また、そのようなポリフェノール溶液の安定化方法をも提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そして、本発明は、上記した課題、又は明細書全体の記載や図面から把握される課題を解決するために、以下に列挙せる如き各種の態様において、好適に実施され得るものであるが、また、以下に記載の各態様は、任意の組合せにおいても、採用可能である。なお、本発明の態様乃至は技術的特徴は、以下に記載のものに何等限定されることなく、明細書全体の記載乃至はそこに開示の発明思想に基づいて、認識され得るものであることが、理解されるべきである。【００１０】
（１）  少なくとも１種のポリフェノールを含む水性溶液に、無機塩不使用の緩衝剤の少なくとも１種を０．００１〜５重量％の濃度で含有せしめ、更に、少なくとも１種のポリオールを０．０１〜５重量％の濃度で含有せしめて、かかる溶液中に無機塩が含まれないように構成すると共に、該溶液のｐＨを７．３以下に調整したことを特徴とする安定化ポリフェノール溶液。
（２）  前記緩衝剤が、グッド緩衝剤である前記態様（１）に記載の安定化ポリフェノール溶液。
（３）  前記ポリオールが、グリセリン及びプロピレングリコールの中から選択される前記態様（１）又は（２）に記載の安定化ポリフェノール溶液。
（４）  前記ポリフェノールが、０．００００１〜１０重量％の濃度において含有されている前記態様（１）乃至（３）の何れか一つに記載の安定化ポリフェノール溶液。
（５）  前記ポリフェノールが、シソエキス、フキエキス及びバラエキスの中から選択される前記態様（１）乃至（４）の何れか一つに記載の安定化ポリフェノール溶液。
（６）  前記ポリフェノールが、ロスマリン酸又はルテオリンである前記態様（１）乃至（４）の何れか一つに記載の安定化ポリフェノール溶液。
（７）  コンタクトレンズに接触せしめられるコンタクトレンズ用溶液として用いられる前記態様（１）乃至（６）の何れか一つに記載の安定化ポリフェノール溶液。
（８）  コンタクトレンズに接触せしめられるコンタクトレンズ用溶液に対する添加液として用いられる前記態様（１）乃至（６）の何れか一つに記載の安定化ポリフェノール溶液。
（９）  前記コンタクトレンズ用溶液が、マルチパーパスソリューション、酵素含有洗浄液、保存液又は包装用溶液である前記態様（７）又は（８）に記載の安定化ポリフェノール溶液。
（１０）  前記コンタクトレンズが、ソフトコンタクトレンズである前記態様（７）乃至（９）の何れか一つに記載の安定化ポリフェノール溶液。
（１１）  前記ソフトコンタクトレンズが、非イオン性コンタクトレンズである前記態様（１０）に記載の安定化ポリフェノール溶液。
（１２）  少なくとも１種のポリフェノールを含む水性溶液に、無機塩不使用の緩衝剤の少なくとも１種を０．００１〜５重量％の濃度で含有せしめ、更に、少なくとも１種のポリオールを０．０１〜５重量％の濃度で含有せしめて、かかる溶液中に無機塩が含まれないように構成すると共に、該溶液のｐＨを７．３以下に調整することを特徴とするポリフェノール溶液の安定化方法。
【発明の効果】
【００１１】
このように、本発明に従う安定化ポリフェノール溶液やポリフェノール溶液の安定化方法にあっては、ポリフェノールの水性溶液に対して、無機塩不使用の緩衝剤とポリオールとが、共に少ない割合において含有せしめられ、更に、溶液のｐＨが略中性乃至は酸性側に調整されて、そのような溶液中に無機塩が実質的に含まれないように構成されていることにより、水性媒体中であっても、ポリフェノールが効果的に安定化せしめられ得て、変性等の問題の発生が有利に抑制乃至は阻止され得るのである。【００１２】
しかも、かかる無機塩不使用の緩衝剤と共に、ポリオールの含有量は、５重量％以下の低濃度となるものであるところから、眼に対する安全性が高く、コンタクトレンズに対する適合性も優れたものであって、これにより、コンタクトレンズ用溶液として、好適に用いられ得ることとなったのである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ところで、本発明に従う安定化ポリフェノール溶液は、少なくとも１種の所定のポリフェノールを、水性媒体中に含有せしめてなるものであって、そこで用いられるポリフェノールとしては、分子内に複数のフェノール性水酸基を有する植物成分であって、従来より公知のものが、何れも採用可能であり、例えば、フラボン類、フラボノール類、イソフラボン類、フラバン類、フラバノール類、フラバノン類、フラバノノール類、カルコン類、アントシアニジン類、フェニルカルボン酸系のポリフェノール等を挙げることが出来、更に、茶抽出物（甜茶を含む）、そして茶以外の植物抽出成分として、カキ（実、葉、樹）、タケ、クマザサ、フキ、シソ、バラ、クチナシ実、イチョウ、アロエ、ローズマリー等を挙げることが出来る。それらの中でも、特に、ロスマリン酸やルテオリン、又はそれらを代表成分として含有するシソエキス、或いはフキエキス、バラエキス等が、好ましい対象とされることとなる。なお、上述の如きポリフェノールは、それぞれ単独で、或いは２種以上を組み合わせて、用いることが可能である。
【００１４】
そして、上述したようなポリフェノールを、従来と同様にして、適当な水性媒体中に添加、含有せしめることにより、本発明で対象とされるポリフェノール含有の水性溶液が、調製されることとなるのであるが、それに際して用いられる水性媒体としては、水道水や精製水、蒸留水等の水そのものの他にも、無機塩を実質的に含有することのない、水を主体とする溶液であれば、生体への安全性が高く且つ眼科的に充分に許容され得るものである限りにおいて、何れも、利用することが可能である。
【００１５】
ここで、かかるポリフェノールの水性溶液中の含有量としては、その使用目的に応じて適宜に選定されることとなるが、一般には、重量基準にて、０．００００１〜１０％の範囲内の割合が、好ましくは０．０１〜５％の範囲内の割合が、採用されることとなる。なお、その含有量が少なくなり過ぎると、ポリフェノールの含有による作用・効果が、充分に発揮され得なくなる恐れがあるからであり、また、その含有量が多くなり過ぎると、コンタクトレンズ用溶液として用いた場合において、レンズの着色等の問題が惹起される恐れがあるからである。
【００１６】
そして、本発明にあっては、上記の如くして得られるポリフェノールを含む水性溶液に対して、無機塩不使用の緩衝剤とポリオールとが、それぞれ、所定割合において、共に含有せしめられ、これによって、優れた安定性を有するポリフェノール溶液が実現され得るのである。
【００１７】
ここにおいて、無機塩不使用の緩衝剤は、無機塩が構成成分の一つとして含まれることのない緩衝剤であって、従来から公知の各種のものの中から選択された少なくとも１種が、適宜に用いられ得るのであるが、特に、本発明にあっては、グッド緩衝剤（Good's buffers）が、好適に用いられることとなる。このグッド緩衝剤としては、ＴＡＰＳ、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＡＤＡ、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳ等の公知の各種のものが、単独で又は組み合わせて、選択されて用いられることとなる。
【００１８】
なお、このような無機塩不使用の緩衝剤は、ポリフェノールを含む水性溶液に対して、重量基準で、０．００１〜５％の濃度において、好ましくは０．０１〜２％程度の濃度において、含有せしめられることとなる。かかる緩衝剤の濃度が低くなり過ぎると、溶液の充分な安定化効果を発揮し難くなるからであり、また、その濃度が高くなり過ぎると、緩衝剤自体の毒性の問題等が惹起され、コンタクトレンズ用溶液としての使用にも問題を生じるようになる。
【００１９】
また、ポリオールは、アルコール性水酸基を２つ以上有する化合物であって、従来から公知の各種のものの中から、少なくとも１種が適宜に選択されることとなる。その中でも、グリセリンやプロピレングリコールが、有利に用いられ得るのである。
【００２０】
そして、そのようなポリオールは、ポリフェノールを含む水性溶液に対して、重量基準で、０．０１〜５％の濃度において、好ましくは０．１〜２％程度の濃度において、含有せしめられることとなる。このポリオールの濃度が低くなり過ぎると、上記の無機塩不使用の緩衝剤との併用によって発揮せしめられる、溶液の充分な安定化効果を期待し難くなるからであり、また、その濃度が高くなり過ぎると、毒性の問題に加えて、浸透圧が高くなる等の問題を惹起するようになるからである。
【００２１】
このように、本発明に従うポリフェノール溶液は、ポリフェノールを含む水性溶液に、無機塩不使用の緩衝剤とポリオールとが、それぞれ、所定割合において、共に含有せしめられることにより、調製されるものであるところから、かかる溶液中には、無機塩が含まれるようなことがなく、これによって、ポリフェノール溶液の安定化に有利に寄与せしめられ得、また、かかる溶液のｐＨが７．３以下となるように調整されることによって、ポリフェノール溶液の安定化が更に高められ得るのである。
【００２２】
また、無機塩不使用の緩衝剤とポリオールとを含有せしめたポリフェノール含有水性溶液のｐＨを７．３以下に調整するには、公知の各種のｐＨ調節剤を用いて、実施することが可能であるが、そのようなｐＨ調節剤を用いることによって、溶液中に無機塩が存在するような形態が生じることは、避ける必要がある。一般に、そのようなｐＨ調整は、無機塩不使用の緩衝剤の複数を組み合わせることによって、容易に実現することが可能である。なお、かかる溶液のｐＨが低くなり過ぎると、コンタクトレンズ等の対象物に悪影響をもたらす恐れが生じ易くなるところから、かかるｐＨの下限としては、４程度とされることとなる。
【００２３】
さらに、かくの如くして調整される本発明に従うポリフェノール溶液においては、上述の如き含有成分の他にも、更に必要に応じて、従来より公知の各種の添加成分が含有せしめられ得、例えば、コンタクトレンズ用溶剤としての用途においては、粘稠化剤乃至は増粘剤、キレート化剤、清涼化剤、酵素、洗浄剤、界面活性剤、浸透圧調整剤等の添加成分の１種若しくは２種以上が、適宜に選択されて、通常の含有割合において含有せしめられていても、何等差し支えない。尤も、そのような添加成分（添加剤）としては、その添加によって、ポリフェノール溶液中に無機塩を生じさせるようなものは、その使用を避けなければならないことは、言うまでもないところである。
【００２４】
そして、本発明に従って安定化されたポリフェノール溶液は、各種の対象物に対するポリフェノールの有効な機能を作用させ、或いは付与させるべく、各種の用途において用いられ得るものであるが、特に、本発明にあっては、コンタクトレンズに接触せしめられるコンタクトレンズ用溶液として、好適に用いられることとなる。そして、コンタクトレンズ用溶液としての使用に際しては、従来から公知の各種の態様において、コンタクトレンズに適用され得るものであるが、一般に、マルチパーパスソリューション、酵素含有洗浄液、保存液、又は包装用溶液として用いられる他、コンタクトレンズを眼に装用するための装着液として、更には、洗眼液や点眼液等としても用いられ、それら液剤中にコンタクトレンズが浸漬せしめられることによって、コンタクトレンズに対して、ポリフェノールの機能乃至は作用を有利に付与することが出来るのである。なお、ここで、マルチパーパスソリューションとは、コンタクトレンズの洗浄、濯ぎ、消毒、保存のうち、少なくとも２つ以上を１液で行なうことが出来る液剤を、意味している。
【００２５】
また、そのような本発明に従うポリフェノール溶液が好適に適用されるコンタクトレンズとしては、有利には、ソフトコンタクトレンズが、その対象とされることとなる。ここで、そのような溶液の適用対象となるソフトコンタクトレンズは、公知の各種のコンタクトレンズであって、例えば、非イオン性ソフトコンタクトレンズとしては、酢酸ビニル系、ジメチルアクリルアミド系等の重合体、或いはシリコーンハイドロゲルと呼ばれるケイ素含有メタアクリル系モノマー等の重合体からなるソフトコンタクトレンズを挙げることが出来、また、イオン性ソフトコンタクトレンズとしては、カルボキシル基の如きイオン性基が導入されたＨＥＭＡ系、Ｎ−ＶＰ系、ＭＡＡ系等の重合体からなるものを、挙げることが出来る。特に、それらソフトコンタクトレンズの中でも、有利には、非イオン性ソフトコンタクトレンズが対象とされることとなる。
【００２６】
このように、本発明に従うポリフェノール溶液を、ソフトコンタクトレンズ用の溶液とすることによって、そのようなポリフェノールがレンズに接触した際に、かかるレンズ内に有利に取り込まれることとなり、従って、その取り込まれたポリフェノールが、眼上で、少しずつ、連続的に長時間に亘って放出されるようになり、以て、花粉等のアレルゲンが新たにレンズ上に付着したりした場合にあっても、新たに、ポリフェノールを適用（供給）する必要がないところから、少ない適用回数で、花粉症等のアレルギー症状を有利に低減化乃至は緩和せしめ得ることとなる。
【００２７】
また、本発明に従うポリフェノール溶液を、ソフトコンタクトレンズの如きコンタクトレンズに接触せしめるに際しては、かかるコンタクトレンズが、ポリフェノール溶液中に浸漬せしめられたり、ポリフェノール溶液を付着せしめられたりされることとなるが、そのようなコンタクトレンズとポリフェノール溶液との接触時間は、一般に、３０分〜２４時間程度とされることとなる。この接触時間が短くなると、ポリフェノールによる作用・効果を充分に期待し難くなるからであり、また、接触時間が長くなり過ぎても、それに伴なう効果を充分に期待することが困難となるからである。
【００２８】
このように、本発明に従うポリフェノール溶液に、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズを接触せしめ、かかるソフトコンタクトレンズ中にポリフェノール成分を取り込ませるようにすることによって、ポリフェノールの徐放可能なソフトコンタクトレンズを有利に得ることが可能となるのである。
【００２９】
なお、本発明に従うポリフェノール溶液は、上述せるように、そのまま、コンタクトレンズ用溶液として、好適に用いられ得る他、そのようなコンタクトレンズ用溶液に対する添加液としても、有利に用いられ得るものである。即ち、かかるポリフェノール溶液を、マルチパーパスソリューション、酵素含有洗浄液、保存液、包装用溶液、装着液等に添加して、それぞれの液剤にポリフェノールを含有せしめた形態において、それぞれの液剤を従来と同様な用途に用いて、ポリフェノールの機能や作用を併せて発揮せしめるようにすることも、可能である。
【実施例】
【００３０】
以下に、本発明の幾つかの実施例を示し、本発明を更に具体的に明らかにすることとするが、本発明が、そのような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものでないことは、言うまでもないところである。また、本発明には、以下の実施例の他にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて、種々なる変更、修正、改良等を加え得るものであることが、理解されるべきである。【００３１】
なお、以下の実施例における各試験溶液のｐＨは、ｐＨメータ（株式会社堀場製作所製、Ｆ−２４）を用いて測定し、また、外観観察は、各試験溶液を、無色透明の直径：約２ｃｍのガラス管に収容し、白色の用紙を背景として、その着色の有無について評価した。更に、各試験溶液の吸光度は、紫外可視分光光度計（株式会社島津製作所製、ＵＶ−３１５０）を用いて、２８０〜３３０ｎｍの領域における吸光度を測定することにより、行なった。【００３２】
そして、以下の実施例における高圧蒸気滅菌処理は、各試験溶液を、高圧蒸気滅菌装置（株式会社平山製作所製、ＨＶＥ−５０）を用いて、１２１℃の温度で２０分間、高圧蒸気滅菌処理することにより、実施した。この高圧蒸気滅菌処理の前後における、各試験溶液のｐＨ、外観及び吸光度を、上述の如くして評価し、ｐＨ変化については、溶液調製直後のｐＨと比較して、高圧蒸気滅菌処理後のｐＨの変化が、０．５未満の場合は○、それ以上の場合には×として、評価した。また、外観変化については、溶液調製直後の外観に比較して、高圧蒸気滅菌処理後の溶液に変化がなく、着色の認められないものは○、着色したものは×として、評価した。更に、吸光度の測定において、溶液調製直後に、２８０〜３３０ｎｍの吸光度を測定し、その極大吸収波長におけるピーク高さと比較して、高圧蒸気滅菌処理後の溶液のピーク高さが、７０％を超えるピーク高さを有している場合は○とし、７０％以下のピーク高さとなったものは、×とした。なお、ピーク高さの変化がなく、ピークシフトがあったものも、×として、評価した。【００３３】
さらに、以下の実施例における、各試験溶液についての加速保存処理評価については、温度：４５℃、相対湿度：５０％に設定された恒温恒湿槽（ナガノサイエンス株式会社製、ＬＨ２１−１３Ｍ）内に、それぞれの試験溶液を収容して、その設定条件下において、１ヶ月間保存することにより、加速保存処理を行ない、その処理前後におけるｐＨ、外観及び２８０〜３３０ｎｍでの極大吸収波長におけるピーク高さ変化を調べて、上記した高圧蒸気滅菌処理の場合と同様に評価した。【００３４】
加えて、下記実施例における各試験溶液についての総合評価は、上記した高圧蒸気滅菌処理と加速保存処理における合計６つの評価項目のうち、５個以上の項目において○として評価されたものを○とし、また、○の数が５項目未満の場合を×として、評価することにより、行なった。【００３５】
−実施例１−
ポリフェノールとしてロスマリン酸を用いた各種の試験溶液１Ａ〜１Ｐを、以下の如くして調製した後、それぞれの試験溶液について、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施して、それら処理の前後における各試験溶液の変化（ｐＨ変化、外観変化、及び２８０〜３３０ｎｍでの極大吸収波長におけるピーク高さ変化）を調べ、その結果を、各試験溶液の組成と共に、下記表１に併せ示した。【００３６】
試験溶液１Ａ：２％のグリセリンと０．０５％のＴＡＰＳとを含有する水
溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の濃度となるように溶
解せしめた後、０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液を用い
て、ｐＨ＝４．５に調整することにより、無機塩を含有し
ない試験溶液１Ａを得た。
試験溶液１Ｂ：上記試験溶液１Ａと同様にして、ロスマリン酸の溶解を行
なった後、０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液を用いて、
ｐＨ＝５．０に調整することにより、無機塩を含有しない
試験溶液１Ｂを得た。
試験溶液１Ｃ：上記試験溶液１Ａと同様にして、ロスマリン酸の溶解を行
なった後、０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液を用いて、
ｐＨ＝５．５に調整することにより、無機塩を含有しない
試験溶液１Ｃを得た。
試験溶液１Ｄ：上記試験溶液１Ａと同様にして、ロスマリン酸の溶解を行
なった後、０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液を用いて、
ｐＨ＝６．５に調整することにより、無機塩を含有しない
試験溶液１Ｄを得た。
試験溶液１Ｅ：２％のグリセリンと１％のＴＡＰＳとを含有する水溶液に
、ロスマリン酸を０．０１％の濃度となるように溶解せし
めることにより、無機塩を含有しない試験溶液１Ｅを得た
。
試験溶液１Ｆ：０．０１％のグリセリンと０．０５％のＴＡＰＳとを含有
する水溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の濃度となるよ
うに溶解せしめた後、０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液
を用いて、ｐＨ＝５．５に調整することにより、無機塩を
含有しない試験溶液１Ｆを得た。
試験溶液１Ｇ：２％のグリセリンと０．０１％のＴＡＰＳとを含有する水
溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の濃度となるように溶
解せしめることにより、無機塩を含有しない試験溶液１Ｇ
を得た。
試験溶液１Ｈ：無機塩として、０．９％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴ
Ａとを含有する水溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、試験溶液１Ｈを
得た。
試験溶液１Ｉ：緩衝剤として、０．６％のリン酸水素２ナトリウムと０．
０５％のリン酸２水素ナトリウムを含有し、更に、無機塩
として、０．８３％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴＡを
含有する水溶液に対して、ロスマリン酸を０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、試験溶液１Ｉを
得た。
試験溶液１Ｊ：２％のグリセリンと０．０５％のＴＡＰＳとを含有する水
溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の濃度となるように溶
解せしめた後、０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液を用い
て、ｐＨ＝７．５に調整することにより、無機塩を含有し
ない試験溶液１Ｊを得た。
試験溶液１Ｋ：１％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液に、ロスマリン酸を０．０
１％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機塩
を含有しない試験溶液１Ｋを得た。
試験溶液１Ｌ：２％のグリセリン水溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の
濃度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有
しない試験溶液１Ｌを得た。
試験溶液１Ｍ：２％のプロピレングリコール水溶液に、ロスマリン酸を０
．０１％の濃度となるように溶解せしめることにより、無
機塩を含有しない試験溶液１Ｍを得た。
試験溶液１Ｎ：１％のＨＥＰＥＳ水溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の
濃度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有
しない試験溶液１Ｎを得た。
試験溶液１Ｏ：１％のＴＡＰＳ水溶液に、ロスマリン酸を０．０１％濃度
となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有しな
い試験溶液１Ｏを得た。
試験溶液１Ｐ：０．００１％のグリセリンと０．０５％のＴＡＰＳとを含
有する水溶液に、ロスマリン酸を０．０１％の濃度となる
ように溶解せしめた後、０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶
液を用いて、ｐＨ＝５．５に調整することにより、無機塩
を含有しない試験溶液１Ｐを得た。【００３７】
【表１】
2012029160.tif 000002
【００３８】
かかる表１の結果から明らかな如く、本発明に従う試験溶液１Ａ〜１Ｇにあっては、何れも、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施しても、その安定性が優れていることが、明らかとなった。これに対して、グッド緩衝剤やポリオールを用いても、それぞれが単独で用いられている場合や、それらを全く含有していない試験溶液、更にはｐＨが７．３を越えるような試験溶液や無機塩やそれを含む緩衝剤を用いた試験溶液にあっては、何れも、安定性に欠け、ｐＨが変化したり、着色したり、ピーク高さが変化する等の問題を内在していることが、明らかとなった。【００３９】
−実施例２−
ポリフェノールとしてルテオリンを用いた各種の試験溶液２Ａ〜２Ｈを、以下の如くして調製した後、それぞれの試験溶液について、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施して、それら処理の前後における各試験溶液の変化（ｐＨ変化、外観変化、及び２８０〜３３０ｎｍでの極大吸収波長におけるピーク高さ変化）を調べ、その結果を、各試験溶液の組成と共に、下記表２に併せ示した。【００４０】
試験溶液２Ａ：２％のグリセリンと１％のＴＡＰＳとを含有する水溶液に
、ルテオリンを０．０１％の濃度となるように溶解せしめ
ることにより、無機塩を含有しない試験溶液２Ａを得た。
試験溶液２Ｂ：無機塩として、０．９％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴ
Ａとを含有する水溶液に、ルテオリンを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液２Ｂを得
た。
試験溶液２Ｃ：緩衝剤として、０．６％のリン酸水素２ナトリウムと０．
０５％のリン酸２水素ナトリウムを含有し、更に、無機塩
として、０．８３％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴＡを
含有する水溶液に対して、ルテオリンを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液２Ｃを得
た。
試験溶液２Ｄ：１％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液に、ルテオリンを０．０１
％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機塩を
含有しない試験溶液２Ｄを得た。
試験溶液２Ｅ：２％のグリセリン水溶液に、ルテオリンを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液２Ｅを得た。                
試験溶液２Ｆ：２％のプロピレングリコール水溶液に、ルテオリンを０．
０１％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機
塩を含有しない試験溶液２Ｆを得た。
試験溶液２Ｇ：１％のＨＥＰＥＳ水溶液に、ルテオリンを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液２Ｇを得た。                
試験溶液２Ｈ：１％のＴＡＰＳ水溶液に、ルテオリンを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有しな
い試験溶液２Ｈを得た。【００４１】
【表２】
2012029160.tif 000003
【００４２】
かかる表２の結果から明らかな如く、本発明に従う試験溶液２Ａにあっては、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施しても、その安定性が優れていることが、明らかとなった。これに対して、グッド緩衝剤やポリオールを用いても、それぞれが単独で用いられている場合や、それらを全く含有していない試験溶液、更にはｐＨが７．３を越えるような試験溶液や無機塩やそれを含む緩衝剤を用いた試験溶液にあっては、何れも、安定性に欠け、ｐＨが変化したり、着色したり、ピーク高さが変化する等の問題を内在していることが、明らかとなった。【００４３】
−実施例３−
ポリフェノールを含むシソエキスを用いた各種の試験溶液３Ａ〜３Ｉを、以下の如くして調製した後、それぞれの試験溶液について、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施して、それら処理の前後における各試験溶液の変化（ｐＨ変化、外観変化、及び２８０〜３３０ｎｍでの極大吸収波長におけるピーク高さ変化）を調べ、その結果を、各試験溶液の組成と共に、下記表３に併せ示した。【００４４】
試験溶液３Ａ：２％のグリセリンと１％のＴＡＰＳとを含有する水溶液に
、シソエキスを０．０１％の濃度となるように溶解せしめ
ることにより、無機塩を含有しない試験溶液３Ａを得た。
試験溶液３Ｂ：２％のプロピレングリコールと１％のＴＡＰＳとを含有す
る水溶液に、シソエキスを０．０１％の濃度となるように
溶解せしめることにより、無機塩を含有しない試験溶液３
Ｂを得た。
試験溶液３Ｃ：無機塩として、０．９％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴ
Ａとを含有する水溶液に、シソエキスを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液３Ｃを得
た。
試験溶液３Ｄ：緩衝剤として、０．６％のリン酸水素２ナトリウムと０．
０５％のリン酸２水素ナトリウムを含有し、更に、無機塩
として、０．８３％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴＡを
含有する水溶液に対して、シソエキスを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液３Ｄを得
た。
試験溶液３Ｅ：１％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液に、シソエキスを０．０１
％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機塩を
含有しない試験溶液３Ｅを得た。
試験溶液３Ｆ：２％のグリセリン水溶液に、シソエキスを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液３Ｆを得た。                
試験溶液３Ｇ：２％のプロピレングリコール水溶液に、シソエキスを０．
０１％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機
塩を含有しない試験溶液３Ｇを得た。
試験溶液３Ｈ：１％のＨＥＰＥＳ水溶液に、シソエキスを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液３Ｈを得た。                
試験溶液３Ｉ：１％のＴＡＰＳ水溶液に、シソエキスを０．０１％濃度と
なるように溶解せしめることにより、無機塩を含有しない
試験溶液３Ｉを得た。【００４５】
【表３】
2012029160.tif 000004
【００４６】
かかる表３の結果から明らかな如く、本発明に従う試験溶液３Ａ及び３Ｂにあっては、何れも、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施しても、その安定性が優れていることが、明らかとなった。これに対して、グッド緩衝剤やポリオールを用いても、それぞれが単独で用いられている場合や、それらを全く含有していない試験溶液、更にはｐＨが７．３を越えるような試験溶液や無機塩やそれを含む緩衝剤を用いた試験溶液にあっては、何れも、安定性に欠け、ｐＨが変化したり、着色したり、ピーク高さが変化する等の問題を内在していることが、明らかとなった。【００４７】
−実施例４−
ポリフェノールを含むバラエキスを用いた各種の試験溶液４Ａ〜４Ｉを、以下の如くして調製した後、それぞれの試験溶液について、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施して、それら処理の前後における各試験溶液の変化（ｐＨ変化、外観変化、及び２８０〜３３０ｎｍでの極大吸収波長におけるピーク高さ変化）を調べ、その結果を、各試験溶液の組成と共に、下記表４に併せ示した。【００４８】
試験溶液４Ａ：２％のグリセリンと１％のＴＡＰＳとを含有する水溶液に
、バラエキスを０．０１％の濃度となるように溶解せしめ
ることにより、無機塩を含有しない試験溶液４Ａを得た。
試験溶液４Ｂ：２％のプロピレングリコールと１％のＴＡＰＳとを含有す
る水溶液に、バラエキスを０．０１％の濃度となるように
溶解せしめることにより、無機塩を含有しない試験溶液４
Ｂを得た。
試験溶液４Ｃ：無機塩として、０．９％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴ
Ａとを含有する水溶液に、バラエキスを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液４Ｃを得
た。
試験溶液４Ｄ：緩衝剤として、０．６％のリン酸水素２ナトリウムと０．
０５％のリン酸２水素ナトリウムを含有し、更に、無機塩
として、０．８３％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴＡを
含有する水溶液に対して、バラエキスを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液４Ｄを得
た。
試験溶液４Ｅ：１％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液に、バラエキスを０．０１
％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機塩を
含有しない試験溶液４Ｅを得た。
試験溶液４Ｆ：２％のグリセリン水溶液に、バラエキスを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液４Ｆを得た。                
試験溶液４Ｇ：２％のプロピレングリコール水溶液に、バラエキスを０．
０１％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機
塩を含有しない試験溶液４Ｇを得た。
試験溶液４Ｈ：１％のＨＥＰＥＳ水溶液に、バラエキスを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液４Ｈを得た。                
試験溶液４Ｉ：１％のＴＡＰＳ水溶液に、バラエキスを０．０１％濃度と
なるように溶解せしめることにより、無機塩を含有しない
試験溶液４Ｉを得た。【００４９】
【表４】
2012029160.tif 000005
【００５０】
かかる表４の結果から明らかな如く、本発明に従う試験溶液４Ａ及び４Ｂにあっては、何れも、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施しても、その安定性が優れていることが、明らかとなった。これに対して、グッド緩衝剤やポリオールを用いても、それぞれが単独で用いられている場合や、それらを全く含有していない試験溶液、更にはｐＨが７．３を越えるような試験溶液や無機塩やそれを含む緩衝剤を用いた試験溶液にあっては、何れも、安定性に欠け、ｐＨが変化したり、着色したり、ピーク高さが変化する等の問題を内在していることが、明らかとなった。【００５１】
−実施例５−
ポリフェノールを含むフキエキスを用いた各種の試験溶液５Ａ〜５Ｉを、以下の如くして調製した後、それぞれの試験溶液について、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施して、それら処理の前後における各試験溶液の変化（ｐＨ変化、外観変化、及び２８０〜３３０ｎｍでの極大吸収波長におけるピーク高さ変化）を調べ、その結果を、各試験溶液の組成と共に、下記表５に併せ示した。【００５２】
試験溶液５Ａ：２％のグリセリンと１％のＴＡＰＳとを含有する水溶液に
、フキエキスを０．０１％の濃度となるように溶解せしめ
ることにより、無機塩を含有しない試験溶液５Ａを得た。
試験溶液５Ｂ：２％のプロピレングリコールと１％のＴＡＰＳとを含有す
る水溶液に、フキエキスを０．０１％の濃度となるように
溶解せしめることにより、無機塩を含有しない試験溶液５
Ｂを得た。
試験溶液５Ｃ：無機塩として、０．９％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴ
Ａとを含有する水溶液に、フキエキスを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液５Ｃを得
た。
試験溶液５Ｄ：緩衝剤として、０．６％のリン酸水素２ナトリウムと０．
０５％のリン酸２水素ナトリウムを含有し、更に、無機塩
として、０．８３％のＮａＣｌと０．０３％のＥＤＴＡを
含有する水溶液に対して、フキエキスを０．０１％の濃度
となるように溶解せしめることにより、試験溶液５Ｄを得
た。
試験溶液５Ｅ：１％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液に、フキエキスを０．０１
％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機塩を
含有しない試験溶液５Ｅを得た。
試験溶液５Ｆ：２％のグリセリン水溶液に、フキエキスを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液５Ｆを得た。                
試験溶液５Ｇ：２％のプロピレングリコール水溶液に、フキエキスを０．
０１％の濃度となるように溶解せしめることにより、無機
塩を含有しない試験溶液５Ｇを得た。
試験溶液５Ｈ：１％のＨＥＰＥＳ水溶液に、フキエキスを０．０１％の濃
度となるように溶解せしめることにより、無機塩を含有し
ない試験溶液５Ｈを得た。                
試験溶液５Ｉ：１％のＴＡＰＳ水溶液に、フキエキスを０．０１％濃度と
なるように溶解せしめることにより、無機塩を含有しない
試験溶液５Ｉを得た。【００５３】
【表５】
2012029160.tif 000006
【００５４】
かかる表５の結果から明らかな如く、本発明に従う試験溶液５Ａ及び５Ｂにあっては、何れも、高圧蒸気滅菌処理や加速保存処理を施しても、その安定性が優れていることが、明らかとなった。これに対して、グッド緩衝剤やポリオールを用いても、それぞれが単独で用いられている場合や、それらを全く含有していない試験溶液、更にはｐＨが７．３を越えるような試験溶液や無機塩やそれを含む緩衝剤を用いた試験溶液にあっては、何れも、安定性に欠け、ｐＨが変化したり、着色したり、ピーク高さが変化する等の問題を内在していることが、明らかとなった。【００５５】
−実施例６−
先の実施例１において調製された試験溶液１Ａ（０．０１％ロスマリン酸＋２％グリセリン＋０．０５％ＴＡＰＳ；０．０５％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ水溶液によって、ｐＨ４．５に調整）を用いて、市販の２種のコンタクトレンズのロスマリン酸（ポリフェノール）の取込み及び放出試験を実施した。なお、市販のコンタクトレンズとしては、イオン性ソフトコンタクトレンズである「ワンデーアキュビュー」（市販品Ａ：ジョンソン・エンド・ジョンソン社製）と、非イオン性のソフトコンタクトレンズである「プレミオ」（市販品Ｂ：株式会社メニコン製）を用いた。【００５６】
そして、上記の試験溶液１Ａを、２本のレンズバイアルに、それぞれ２ｍＬずつ収容した後、更に、上記の２つの市販のレンズを、１枚ずつ浸漬した。同様にして、各レンズの２枚を、それぞれ、レンズバイアル中に収容した試験溶液１Ａの２ｍＬに浸漬せしめて、それぞれのレンズについて、３本のレンズバイアルを準備した。そして、それら２つの市販のレンズが浸漬せしめられてなる試験溶液１Ａを収容した各３本のレンズバイアルを、室温にて、２日間放置した。【００５７】
（１）ロスマリン酸放出試験
先ず、ロスマリン酸を生理食塩水に溶解させた後、段階希釈して、０．１、０．２５、０．５、１．０、２．５０、５．０μｇ／ｍＬのロスマリン酸標準溶液（生理食塩水）を調製した。次いで、２８０〜３３０ｎｍの領域の吸光度を測定し、極大吸収波長における吸光度と濃度から、検量線を作成した。【００５８】
一方、上記室温下にて、２日間放置しておいた各レンズを、レンズバイアルから取り出し、精製水で軽く濯いだ後、生理食塩水の１０ｍＬに浸漬し、０．５、１、２、３、６及び２４時間後に、それぞれ、その浸漬せしめた生理食塩水を、６００μＬ採取し、新たな生理食塩水を６００μＬ添加した。そして、その採取された生理食塩水について、２８０〜３３０ｎｍの吸光度を測定し、その極大吸収波長における吸光度を、上記で作成した検量線に代入し、それぞれの採取生理食塩水中のロスマリン酸濃度を算出して、その結果を、下記表６に示した。【００５９】
【表６】
2012029160.tif 000007
【００６０】
（２）ロスマリン酸取込み試験
また、上記２種の市販のコンタクトレンズにおける、ロスマリン酸の取込み量（導入量）を、以下の如くして調べた。【００６１】
先ず、上記の試験溶液１Ａを用い、それにロスマリン酸を溶解した後、段階希釈して、２５、５０、１００μｇ／ｍＬのロスマリン酸標準溶液を調製した。次いで、２８０〜３３０ｎｍの吸光度を測定し、得られた極大吸収波長における吸光度と濃度から、検量線を作成した。【００６２】
一方、先の放出試験において、レンズを取り出した後の、レンズバイアル中の試験溶液１Ａについて、２８０〜３３０ｎｍの吸光度を測定し、その極大吸収波長における吸光度を、上記で作成した検量線に代入して、レンズバイアル中の試験溶液１Ａのロスマリン酸残留濃度を求め、そして、放出試験前の試験溶液１Ａ中のロスマリン酸濃度から、それぞれの市販品Ａ，Ｂに取り込まれたロスマリン酸の取込み量を算出して、その結果を、下記表７に示した。【００６３】
【表７】
2012029160.tif 000008
【００６４】
かかる表６及び表７の結果から明らかなように、ソフトコンタクトレンズである何れの市販品Ａ，Ｂにおいても、試験溶液１Ａ中のロスマリン酸の所定量が取り込まれ、そして、経時的に、その取り込まれたロスマリン酸が、それぞれの市販品Ａ，Ｂから、漸次、放出されることとなることが認められ、これによって、ロスマリン酸による薬理作用を、長時間に亘って有利に発揮せしめ得ることが理解される。
【国際調査報告】
2012029160.tif 000009
2012029160.tif 000010