【手続補正書】
【提出日】令和3年11月30日(2021.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療で使用するための、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2021505568.tif 000001
〔式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、部分的または完全重水素化Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
あるいはＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｘであり、
式中：
ｍが、１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｍ−内の１つの−ＣＨ２−部分を、場合により
【化２】
2021505568.tif 000002
に置き換えてもよく；
Ｘが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｎ＝ＣＨ（ＮＨＣＮ）（ＮＨ２）、−ＮＨ−Ｃ（ピロリジン−１−イル）＝ＮＣＮ、場合により１つのメチル基で置換された５員もしくは６員ヘテロアリール、フェニル、−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１０）２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
式中：
Ｒ７がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９が、水素、
場合により、最大３つのフルオロ置換基で、またはヒドロキシ、メチルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリル及び場合により１つのメチル置換基で置換された５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５員もしくは６員ヘテロアリール、または
場合により１つもしくは２つのオキソ置換基で置換された５員もしくは６員ヘテロシクリルであり；
あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合するＮ原子と一緒に組み合わさって、
場合により、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルスルホニル、アミド、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アセトアミド及びピリジルから選択される１つの置換基で、またはフルオロ及びオキソから選択される１つもしくは２つの置換基で置換された５員もしくは６員Ｎ−ヘテロシクリル基、あるいは
９員または１０員ヘテロスピロシクリル基を形成し；
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１２が、水素、
場合により、最大３つのフルオロ置換基で、あるいはシアノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、場合により１つのメチル置換基で置換された５員または６員ヘテロアリール、及び場合により１つのｔ−Ｂｏｃ基または１つもしくは２つのフルオロ置換基で置換された５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
場合により、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びオキソからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
シアノ、
メチルスルホニル、
ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
場合により、１つのメチル置換基で置換された５員または６員ヘテロアリール、
場合により、オキソ及びメチルから選択される１つまたは２つの置換基で置換された４員、５員または６員ヘテロシクリル、
ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、あるいは
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２であり；
あるいはＲ１１とＲ１２が、それらが結合するＮ原子と一緒に組み合わさって、    場合により、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルスルホニル、シアノ、アミド、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アセトアミド及びピリジルから選択される１つの置換基で、またはフルオロ、メチル及びオキソから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されるか、または１つもしくは２つのメチル置換基で置換されていてもよいシクロプロピル環に場合により融合した５員もしくは６員Ｎ−ヘテロシクリル基、あるいは
９員または１０員ヘテロスピロシクリル基を形成し；
Ｒ１３が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；    Ｒ１４が、場合により、最大３つのフルオロ置換基で、またはヒドロキシ、メチルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５員または６員ヘテロアリール、あるいは
場合により１つまたは２つのオキソ置換基で置換された５員または６員ヘテロシクリルであり；
Ａが、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、フラニル、チオフェニル、メチルチオフェニルまたは
【化３】
2021505568.tif 000003
であり、
式中：
Ｘ１が、水素、ハロまたはメチルであり；
Ｘ１’が、水素またはハロであり；
Ｘ２が、水素、ハロまたはメチルであり；
Ｘ２’が、水素またはハロであり；
Ｘ３が、水素またはフルオロであり；
ｎが、０または１であり、ｎが０である場合、ｎが１である場合に前記ＣＨ２部分に結合するであろう炭素原子を単結合が連結する〕。
【請求項２】
式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化４】
2021505568.tif 000004
〔式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、部分的または完全重水素化Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
あるいはＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｘであり、
式中：
ｍが、１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｍ−内の１つの−ＣＨ２−部分を、場合により
【化５】
2021505568.tif 000005
に置き換えてもよく；
Ｘが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｎ＝ＣＨ（ＮＨＣＮ）（ＮＨ２）、−ＮＨ−Ｃ（ピロリジン−１−イル）＝ＮＣＮ、場合により１つのメチル基で置換された５員もしくは６員ヘテロアリール、フェニル、−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１０）２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
式中：
Ｒ７がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９が、水素、
場合により、最大３つのフルオロ置換基で、またはヒドロキシ、メチルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリル及び場合により１つのメチル置換基で置換された５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５員もしくは６員ヘテロアリール、または
場合により１つもしくは２つのオキソ置換基で置換された５員もしくは６員ヘテロシクリルであり；
あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合するＮ原子と一緒に組み合わさって、
場合により、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルスルホニル、アミド、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アセトアミド及びピリジルから選択される１つの置換基で、またはフルオロ及びオキソから選択される１つもしくは２つの置換基で置換された５員もしくは６員Ｎ−ヘテロシクリル基、あるいは
９員または１０員ヘテロスピロシクリル基を形成し；
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；    Ｒ１２が、水素、
場合により、最大３つのフルオロ置換基で、あるいはシアノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、場合により１つのメチル置換基で置換された５員または６員ヘテロアリール、及び場合により１つのｔ−Ｂｏｃ基または１つもしくは２つのフルオロ置換基で置換された５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
場合により、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びオキソからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
シアノ、
メチルスルホニル、
ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
場合により、１つのメチル置換基で置換された５員または６員ヘテロアリール、
場合により、オキソ及びメチルから選択される１つまたは２つの置換基で置換された４員、５員または６員ヘテロシクリル、
ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、あるいは
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２であり；
あるいはＲ１１とＲ１２が、それらが結合するＮ原子と一緒に組み合わさって、
場合により、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルスルホニル、シアノ、アミド、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アセトアミド及びピリジルから選択される１つの置換基で、またはフルオロ、メチル及びオキソから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されるか、または１つもしくは２つのメチル置換基で置換されていてもよいシクロプロピル環に場合により融合した５員もしくは６員Ｎ−ヘテロシクリル基、あるいは
９員または１０員ヘテロスピロシクリル基を形成し；
Ｒ１３が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４が、場合により、最大３つのフルオロ置換基で、またはヒドロキシ、メチルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５員または６員ヘテロアリール、あるいは
場合により１つまたは２つのオキソ置換基で置換された５員または６員ヘテロシクリルであり；
Ａが、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、フラニル、チオフェニル、メチルチオフェニルまたは
【化６】
2021505568.tif 000006
であり、
式中：
Ｘ１が、水素、ハロまたはメチルであり；
Ｘ１’が、水素またはハロであり；
Ｘ２が、水素、ハロまたはメチルであり；
Ｘ２’が、水素またはハロであり；
Ｘ３が、水素またはフルオロであり；
ｎが、０または１であり、ｎが０である場合、ｎが１である場合に前記ＣＨ２部分に結合するであろう炭素原子を単結合が連結する〕。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさってシクロプロピル環を形成する、請求項１もしくは３に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
置換基Ｒ５及びＡの５０％超が式Ｉｄ： 
【化７】
2021505568.tif 000007
の立体化学配置を有する、請求項１もしくは３〜４に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２〜４に記載の化合物。
【請求項６】
置換基Ｒ５及びＡの５０％超が式Ｉｅ： 
【化８】
2021505568.tif 000008
の立体化学配置を有する、請求項１もしくは３〜４に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２〜４に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ａが
【化９】
2021505568.tif 000009
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３が、請求項１で定義のとおりである、請求項１もしくは３〜６に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２〜６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ１が、水素、メチルまたはｄ３−メチルである、請求項１もしくは３〜７に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２〜７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項１、３もしくは５〜８に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２、３もしくは５〜８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ５が水素である、請求項１、３もしくは５〜９に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２、３もしくは５〜９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｘであり、
式中：
ｍが、１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｍ−内の１つの−ＣＨ２−部分を、場合により
【化１０】
2021505568.tif 000010
に置き換えてもよく；
Ｘが、ヒドロキシ、エトキシ、シアノ、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＣＮ）（ＮＨ２）、−ＮＨ−Ｃ（ピロリジン−１−イル）＝ＮＣＮ、１−メチルイミダゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フェニル、
−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ（ＣＯＯＲ１０）２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
式中：
Ｒ７がメチルであり；
Ｒ８が、水素またはメチルであり；
Ｒ９が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メチルスルホニルエチル、１−シクロヘキシルエチル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（１，１−ジオキシド）テトラヒドロチオピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、シクロヘキシル、（ピリジン−２−イル）メチルまたは（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルであり；
あるいはＲ８とＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一緒に組み合わさって、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルスルホニル−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ｒ１０が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１１が、水素またはメチルであり；
Ｒ１２が、水素、メチル、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メチルスルホニルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、プロピル、イソプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（モルホリン−１−イル）プロピル、ブチル、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−オキソシクロペンチル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シアノ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（１，１−ジオキシド）テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２、オキサゾール−２−イル、（ピラジン−２−イル）メチル、オキセタン−３−イル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、チアゾール−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−シアノシクロペンチル、イソキサゾール−４−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、２−オキソピペリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、イソチアゾール−４−イル、１−メチル−２−オキソピペリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル、１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イルまたは１−メチル−２−オキソピロリジン−４−イルであり；
あるいは、Ｒ１１とＲ１２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に組み合わさって、ピロリジニル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジニル、２−メトキシメチル−ピロリジニル、２−トリフルオロメチル−ピロリジニル、３−（フルオロメチル）ピロリジニル、３−メチルスルホニル−ピロリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジニル−３−カルボキサミド、ピペリジニル、３−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−メチル−ピペリジニル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジニル、４−アミド−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−ピペリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニル−４−カルボキサミド、Ｎ４−メチル−ピペラジニル、Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アセトアミド−ピペラジニル、Ｎ４−（ピリジン−２−イル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル基、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチル−３−オキソピペラジニル、２−シアノピロリジニル、３−シアノピロリジニル、３−フルオロメチルピロリジニルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド）ピロリジニルを形成し；
Ｒ１３が、水素またはメチルであり；
Ｒ１４が、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルまたはピリジン−３−イルである、請求項１もしくは３〜１０に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２〜１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ａが
【化１１】
2021505568.tif 000011
であり、
式中：
Ｘ１が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘ１’が、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｘ２’が、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ３が、水素またはフルオロである、請求項１もしくは３〜１１に記載の治療に使用するための化合物、または請求項２〜１１に記載の化合物。
【請求項１３】
中枢神経系外のドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害により改善される病態の治療に使用するための、請求項２〜１２のいずれか一項に定義の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
中枢神経系外のドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害により改善される病態の治療のための医薬の製造における、請求項２〜１２のいずれか一項に定義の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
（ｉ）治療有効量の請求項２〜１２のいずれか一項に定義の式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
化合物（Ｓ）−１−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオンを除く、請求項２〜５または７〜１２のいずれか一項に定義の式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
以下：
【化１２】
2021505568.tif 000012
2021505568.tif 000013
からなる群から選択される化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。