(57)【要約】  本発明は、ビタミン製剤、特に皮膚に適用するためのゲル形態のビタミン製剤であって、  生理学的及び／又は治療的有効量のビタミンＢ１２、  ポロキサマー、並びに  担体マトリクスの形成のための通常の担体物質を含むビタミン製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮吸収ビタミン製剤、特に皮膚に適用するためのゲル形態のビタミン製剤であって、
生理学的有効量のビタミンＢ１２、
連行剤としてのポロキサマー、並びに
担体マトリクスの形成のための通常の担体物質
を含む、ビタミン製剤。
【請求項２】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１８８又は４０７である、請求項１に記載のビタミン製剤。
【請求項３】
製剤１００ｇ当たり４０〜１００ｍｇのビタミンＢ１２を含む、請求項１又は２に記載のビタミン製剤。
【請求項４】
製剤１００ｇ当たり５０〜５００ｍｇのポロキサマーを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のビタミン製剤。
【請求項５】
ポリヘキサニドを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のビタミン製剤。
【請求項６】
製剤１００ｇ当たり５０〜５００ｍｇの２０％ポリヘキサニド溶液を含む、請求項５に記載のビタミン製剤。
【請求項７】
尿素を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のビタミン製剤。
【請求項８】
ポリソルベートを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のビタミン製剤。
【請求項９】
製剤１００ｇ当たり２０〜１００ｍｇのポリソルベートを含む、請求項８に記載のビタミン製剤。
【請求項１０】
ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））を含む、請求項８又は９に記載のビタミン製剤。
【請求項１１】
４０〜１００ｍｇのビタミンＢ１２又は補酵素Ｂ１２の別の前駆体；
５０〜５００ｍｇの２０％水溶液中のポリヘキサニド；
２０〜５００ｍｇのポロキサマー；
１０００〜５０００ｍｇのグリセリン；
５００〜５０００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース４００；
２５００〜７０００ｍｇの尿素；
ｐＨ５．４に緩衝するためのクエン酸；
ｐＨ５．４に緩衝するためのＮａＯＨ；並びに
１００ｇに調整する脱塩水
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のビタミン製剤。
【請求項１２】
１０００ｍｇ〜４０００ｍｇのＰＥＧ４００をさらに含む、請求項１１に記載のビタミン製剤。
【請求項１３】
皮膚に適用するためのパッド上／中に含まれる、或いは粘膜への適用のための経鼻スプレイ又はチンキとしてである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のビタミン製剤。
【請求項１４】
皮膚を通して生理学的及び／又は治療的活性及び有効物質を投与するための連行剤としてのポロキサマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビタミン製剤、特に皮膚への適用のためのゲル形態のビタミン製剤に関し、該製剤は生理学的及び／又は治療的有効量のビタミンＢ１２を含む。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＢ１２は、コバラミン群に属し、人体が合成できない必須ビタミンである。従って、これに関して人は食品により満たされなければならない。十分な量のコバラミンは、特に動物由来の食品に見られる。しかしながら、それらの由来は常に細菌性である。
【０００３】
一般に、ビタミンＢ１２はシアノコバラミンを意味すると理解される。更なる形態として、例えば、アココバラミン、ヒドロキシコバラミン、及び通常は体細胞に見られるメチルコバラミンがある。補酵素として機能しかつ有効であるＢ１２は、５’−デオキシアデノシルコバラミンである。活性形態であるメチルコバラミン及びアデノシルコバラミンは、他の形態から体内で形成される。
【０００４】
本発明において、特に、慣習的にビタミンＢ１２と称されるシアノコバラミが「ビタミンＢ１２」であると理解されるべきであるが、上記で指摘したように、補酵素Ｂ１２の他の前駆体形態もそうであると理解されるべきである。
【０００５】
多くの皮膚疾患の治療のために、ビタミンＢ１２は非常に有効であることが分かっている。軟膏形態で多くの皮膚病、及びアトピー性湿疹の治療にも適用される。合成油脂または植物油脂、特にアボカド油は、軟膏基剤としての役割を果たす。
【０００６】
油脂基剤に基づく慣習的軟膏を用いて、それぞれの活性物質を処置されるべき皮膚部分に十分に塗布することができるが、しかしながらそれらの分布は単に表面的なものである。明らかな経皮効果をもたらすことはできない。
【０００７】
特許文献１から、連行物質(entrainer)としてポリソルベートの助けを借りてビタミンＢ１２を経皮的に投与し得るビタミン製剤が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開２０１４／０１６２７７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、皮膚の上皮層にもビタミンＢ１２を効率的に導入することができ、そこで持続的効果をもたらし得るビタミン製剤を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、生理学的及び／又は治療的有効量のビタミンＢ１２、ポロキサマー、並びに担体マトリクスを構築するのに必要とされる通常の担体物質を含む、上記で最初に言及した種類のビタミン製剤を用いて達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ポロキサマーは、エチレンオキシドブロックがプロピレンオキシドブロックの両側に配置されているエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である。ポロキサマーは、ポリプロピレンオキシド部分がかなり疎水性であるが、２つのポリエチレンオキシド部分が親水性であるため、界面活性である。従って、それらは化学技術業界で分散及び乳化用途に頻繁に用いられる非イオン性界面活性剤として分類することができる。それらの両親媒性の特性のため、化粧品及び医薬品において担体材料として広く用いられている。エトキシル化の程度に応じて、ポロキサマーは液体又は固体で存在する。
【００１２】
様々な分子量及びアルキレンオキシド分布のポロキサマーが知られている。エチレンオキシド単位の割合は親水性を担う。医薬及び化粧業界で用いられる共通のタイプは、ポロキサマー１８８、２３７、３３８及び４０７である。数値コードの末尾の数字は１０を掛けてエチレンオキシド含量のパーセンテージ（％）を表す。ポロキサマー４０７は７０質量％のエチレンオキシド含量を有する。
【００１３】
驚くことに、それらの両親媒性の特性により、ポロキサマーは、広範囲の物質のための担体としての使用に適しているのみならず、活性物質を経皮投与することも可能であることが分かった。それらは、それぞれの活性物質、特にビタミンＢ１２又はその関連前駆体を、皮膚又は粘膜を通して輸送する連行物質として作用する。
【００１４】
上記で参照した国際公開第２０１４／０１６２７７号に記載されているポリソルベート２０と比較して、およそ２０％の連行効果（entrainment effect）の向上がある。
【００１５】
ビタミンＢ１２だけでなく、他の活性物質もポロキサマーによって皮膚又は粘膜を通して輸送させることができる。これは、特に、ニコチン、カフェイン、単純フェノール及びポリフェノール（例えば没食子酸エピガロカテキン）並びにフラボノイドなどの植物二次代謝産物(secondary plant substances)に当てはまる。単純フェノール及びポリフェノールはその抗炎症効果がよく知られている。
【００１６】
ビタミンＢ１２を含む経皮吸収製剤における連行効果は、総じて、ポロキサマーに加えて、ポリソルベート、特にポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））も存在する場合にさらに向上しうる。
【００１７】
本発明において好ましいポロキサマーは、ポロキサマー１８８及び４０７であり、それぞれ８０及び７０質量％のグリコールを有するポロキサマーである。
【００１８】
ポリソルベートとして、通常の市販されている製品を用いてよい。これらは、例えばラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸又はイソステアリン酸などの様々な脂肪酸の、多様にエトキシル化されたソルビタン脂肪酸エステルである。好ましいポリソルベートは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商品名で市販されているポリソルベート２０である。本発明に従う製剤中のポリソルベートの量は、製剤１００ｇ当たり２０ｍｇと１００ｍｇとの間であってよく、特に好ましくは、製剤１００ｇ当たり約４０ｍｇであろう。
【００１９】
ビタミンＢ１２又は補酵素Ｂ１２の別の前駆体に加えて、本発明により提案されるビタミン製剤は、通常の担体物質を含み、担体マトリクス、特にゲルマトリクスが形成されることを可能にする。そのような物質は、例えば、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、尿素、及び脱塩水である。ｐＨ調節、好ましくはｐＨ５．４へのｐＨ調節のために、クエン酸及び／又は水酸化ナトリウム溶液を用いて差し支えなく、それらは非常に生物学的適合性を有することが示されている。しかしながら、他の酸及び塩基も使用してよい。製剤はまた、ローション、クリーム、軟膏、スプレイ、チンキの形態、或いはシャンプーとして提供されうる。
【００２０】
本発明のビタミン製剤は、ビタミンＢ１２又は別の形態のコバラミンを、製剤１００ｇ当たり、４０ｍｇと１００ｍｇの間の範囲の量、特に好ましくは７０ｍｇの量で含む。ポロキサマーは、製剤１００ｇ当たり、２０ｍｇと５００ｍｇの間の量、特に好ましくは１００ｍｇの量で存在する。
【００２１】
特に、製剤１００ｇ当たり１０００ｍｇと５０００ｍｇの間の量のヒドロキシエチルセルロース４００がゲル形成のために用いられる。更なる成分として、１００ｇ当たり１０００ｍｇと５０００ｍｇの間の量のグリセリン、並びに１００ｇ当たり２０００ｍｇと７０００ｍｇの間の範囲の量の尿素を含んでいてよい。
【００２２】
上記の成分の他に、製剤は、消毒剤（antiseptic agent）、例えばポリヘキサニドも含んでいてよい。これは、市販の溶液濃縮物（２０質量／体積パーセント（％ｍ／ｖ））の形態で添加すべきであり、好ましくは１００ｇ当たり１００ｍｇと５００ｍｇの間の範囲の濃縮物の量で存在する。ポリヘキサニドの添加は、その間に微生物の攻撃を受ける炎症を起こした及び炎症性の皮膚疾患の事象で特に有益となりうる。ポリヘキサニドはポリヘキサメチレンビグアナイド（ＰＨＭＢ）に基づく消毒剤である。
【００２３】
ビタミン製剤は、皮膚の治療に有益な更なる活性物質を含んでいてよい。これに関連する例は、それもビタミン前駆体であるデクスパンテノールである。体内において、この物質は、ビタミンＢ群由来のビタミン（ビタミンＢ５）であるパントテン酸に変換される。
【００２４】
デクスパンテノールは、例えば、１００ｇ当たり１０００ｍｇと１００００ｍｇの間の量で製剤中に含まれる。望ましい場合は、追加の成分として、ポリエチレングリコール４００、並びに抗酸化剤としてアスコルビン酸ナトリウムを含んでいてよい。
【００２５】
製剤は、皮膚疾患の治療でその有用性が分かっている更なる物質を含んでいてよい。これに関連する例として、タウリン、カフェイン、リジン、クレアチンが挙げられるが、例えば硫酸亜鉛などの亜鉛塩も含まれうる。特に、硫酸亜鉛は、湿疹の治療に古くから使用されれている物質であり、例えば、１００ｇ当たり５０ｍｇと１０００ｍｇの間の量で製剤中に存在しうる。
【００２６】
本発明により提案されるビタミン製剤は、好ましくは、下記の組成を有する：
５０〜５００ｍｇの２０％水溶液中のポリヘキサニド；
２０〜５００ｍｇのポロキサマー；
１０００〜５０００ｍｇのグリセリン；
５００〜５０００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース４００；
２５００〜７０００ｍｇの尿素；
ｐＨ５．４に緩衝するためのクエン酸；
ｐＨ５．４に緩衝するためのＮａＯＨ；並びに
脱塩水  １００ｇに調整
【００２７】
本発明のビタミン製剤は、ゲルとして皮膚に適用されうるが、皮膚に適用する膏薬（湿布薬）／バンドエイド又はパッド中にゲルの形態で含めてもよい。前記の製剤は、例えば経鼻スプレイ又は点眼薬の形態で、スプレイにより又はチンキとして投与又は適用してもよい。皮膚病及び湿疹を治療するのに有効であることに加えて、その製剤は、他の種類の皮膚及び粘膜の刺激（炎症）、特に花粉アレルギー、ハウスダストアレルギー、及び虫刺されによるアレルギー反応などの、アレルギー関連の刺激（炎症）に対して有利な効果をもたらすことが分かった。
【００２８】
本発明を下記の実施例によりさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２９】
実施例１：
ゲル形態のビタミン製剤を以下の構成成分から作製した：
１．ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）                ７０ｍｇ
２．ポリヘキサニド溶液濃縮物２０％（ｍ／Ｖ）          ２００ｍｇ
３．ポロキサマー４０７                                １１０ｍｇ
４．グリセリン                                        ２５００ｍｇ
５．ヒドロキシエチルセルロース４００                  ５０００ｍｇまで
（所望の粘度に応じて）
６．尿素                                              ５０００ｍｇ
７．クエン酸                                          ３００ｍｇ
（ｐＨ５．４に緩衝するため）
８．必要に応じてＮａＯＨ（ｐＨ５．４に緩衝するため）
９．脱塩水                                            １００ｇに調整
成分を適切に加熱及び混合し、次いで撹拌してゲルを作製する。
【００３０】
実施例２：
実施例１に記載した製剤に、５０００ｍｇのデクスパンテノール及び２０００ｍｇのＰＥＧ４００を補足した。
【００３１】
例えば、３００ｍｇのタウリン、２５ｍｇのカフェイン、１０００ｍｇのリジン、５００ｍｇの硫酸亜鉛、及び／又は５００ｍｇのクレアチンなどの、更なる成分も混合してよい。酸化防止剤が必要な場合にはアスコルビン酸ナトリウムを添加する。
【００３２】
試験
清浄なブタの皮膚を分割し、２８ｍｇ Ｃｏ／ｌのビタミンＢ１２溶液で被覆した。１時間後、皮膚を洗浄し、乾燥し、破砕し、さらに超音波浴中にて塩酸水溶液で抽出した。
【００３３】
用いた連行剤（entraining agent）は、それぞれ試験溶液１００ｍｌに対して、４０ｍｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）、１００ｍｇのポロキサマー１８０、及び１００ｍｇのポロキサマー＋４０ｍｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）の組合せであった。皮膚へのコバルト（Ｃｏ）の吸収に関して、以下の値が得られた。
【表１】
2019515910.tif 000002
【００３４】
純粋なビタミンＢ１２溶液（連行剤無し）を用いると、３．０ｍｇのＣｏ／ｋｇしかＣｏ吸収が得られなかった。
【国際調査報告】
2019515910.tif 000003
2019515910.tif 000004
2019515910.tif 000005
2019515910.tif 000006
2019515910.tif 000007
2019515910.tif 000008