(57)【要約】  本開示の態様は、Ｎｒｆ２を活性化する化合物を含む。そのような化合物は、例えば乾癬や多発性硬化症などの自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療において用途を見出し得る。本発明の実施形態は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための工程ならびにこれらの工程における有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019504093.tif 000063
（式中、
Ｙ１はアミノアシルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はアミノアシルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2019504093.tif 000064
（式中、Ｘａはアミノアシルである）
である、または式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2019504093.tif 000065
（式中、Ｘａはアミノアシルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘａが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２であり、各Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキルから独立に選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ２１およびＲ２２が、アルキルおよび置換アルキルから独立に選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２１およびＲ２２がメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２１およびＲ２２が、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２１およびＲ２２が、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成している、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がピリジニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化４】
2019504093.tif 000066
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2019504093.tif 000067
（式中、
Ｙ１１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１２は水素であるか、またはＹ１２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩ）の化合物を含み；
各Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
式（ＩＩａ）の化合物：
【化６】
2019504093.tif 000068
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩｂ）の化合物：
【化７】
2019504093.tif 000069
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＲ１５であり；
連結基が−（ＣＨ２）ｗ−Ｚｘ−（ＣＨ２）ｍ−であり、
ｗは１〜６の整数であり；
ｘは０または１であり；
ｙは０または１〜６の整数であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
Ｎｒｆ２を活性化する方法であって：
Ｎｒｆ２を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含み、前記接触させるステップがＮｒｆ２の活性を増大させるのに十分である方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象における疾患または障害を治療する方法であって：
前記対象に、前記疾患または障害を治療するのに十分な薬学上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含み、
前記疾患または障害が自己免疫疾患または炎症性疾患である
方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害が乾癬または多発性硬化症である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）にしたがって、２０１６年２月３日出願の米国仮出願第６２／２９０，８５３号の出願日に対する優先権を主張するものである。この開示を、参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
ＮＦＥ２Ｌ２またはＮｒｆ２としても公知の核因子（赤血球由来２）様２は、ヒトにおいてＮＦＥ２Ｌ２遺伝子によってコードされる転写因子である。Ｎｒｆ２は、損傷や炎症によって誘発される酸化的損傷を防ぐ抗酸化タンパク質の発現を調節する塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）タンパク質である。
【０００３】
フマル酸は、クエン酸回路の中間生成物である。フマル酸は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形態での細胞内エネルギーの供給源であり、酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼによるアデニロコハク酸の酸化によって生成され、次いでこれは酵素であるフマラーゼによってマレイン酸へ転換される。フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）などのフマル酸エステル（ＦＡＥ）は、乾癬や多発性硬化症（multiple sclerosis）の治療において使用されている。経口摂取の後、ＤＭＦはエステラーゼによって急速に加水分解されてその代謝体であるフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）になる。
【０００４】
播種性硬化症（disseminated sclerosis）または播種性脳脊髄膜炎（encephalomyelitis disseminata）としても公知の多発性硬化症（ＭＳ）は、脳および脊髄の中の神経細胞を防護する被覆が損傷を受ける炎症性疾患である。この損傷は、神経系の一部が情報交換する能力を破壊する。ＭＳの３つの主な特徴は、中枢神経系における病変（斑（plaque）とも称される）の形成、炎症、およびニューロンのミエリン鞘の破壊である。ＭＳは、免疫系によるニューロンのミエリン鞘の破壊によるか、またはミエリン産生細胞の機能不全によって引き起こされ得る。
【０００５】
乾癬は、赤色の鱗状斑点、丘疹および斑によって特徴づけられる慢性再発／寛解型の免疫介在性皮膚疾患である。乾癬には主に５つのタイプ：斑状、滴状（guttate）、逆行性（inverse）、膿疱性（pustular）および紅皮症性（erythrodermic）がある。尋常性乾癬は最も一般的な形態であり、典型的な症状は、皮膚の最上層上の赤色および白色の鱗状斑点である。乾癬は、免疫系が正常な皮膚細胞を病原体と間違え、新規の皮膚細胞の過剰産生をもたらす炎症性の化学シグナル（サイトカイン）を分泌することによって引き起こされると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示の態様は、Ｎｒｆ２を活性化する化合物を含む。そうした化合物は、例えば乾癬や多発性硬化症などの自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療において用途を見出し得る。本開示の実施形態は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これらの化合物の実施形態を、本開示を通して提供する。
例えば、そうした化合物は、以下の式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2019504093.tif 000002
（式中、
Ｙ１はアミノアシルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はアミノアシルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表されるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０００９】
特定の実施形態では、その化合物は、式（Ｉａ）：
【００１０】
【化２】
2019504093.tif 000003
（式中、Ｘａはアミノアシルであり、Ｒ１は上記のとおりである）
の化合物である。
【００１１】
特定の実施形態では、その化合物は、式（Ｉｂ）：
【００１２】
【化３】
2019504093.tif 000004
（式中、Ｘａはアミノアシルであり、Ｒ１は上記のとおりである）
の化合物である。
【００１３】
特定の実施形態では、Ｘａは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２であり、各Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【００１４】
特定の実施形態では、各Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、アルキル、置換アルキルから選択されるか、または、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【００１５】
特定の実施形態では、各Ｒ２１およびＲ２２は、独立にアルキルおよび置換アルキルから選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、各Ｒ２１およびＲ２２はメチルである。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になってピロリジニルを形成している。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ１はピリジニルである。
【００２１】
特定の実施形態では、その化合物は：
【００２２】
【化４】
2019504093.tif 000005
から選択される。
【００２３】
本開示の態様は、式（ＩＩ）の化合物：
【００２４】
【化５】
2019504093.tif 000006
（式中、
Ｙ１１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１２は水素であるか、またはＹ１２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１１は水素であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から独立に選択され、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩ）の化合物を含み；
それぞれのＲ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【００２５】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【００２６】
【化６】
2019504093.tif 000007
である。
【００２７】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
【００２８】
【化７】
2019504093.tif 000008
である。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ１はＲ１５であり；連結基は−（ＣＨ２）ｗ−Ｚｘ−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｗは１〜６の整数であり；ｘは０または１であり；ｙは０または１〜６の整数であり；Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【００３０】
本開示の実施形態は、本明細書で説明するような化合物を含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、その医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。
【００３１】
本開示の態様は、Ｎｒｆ２を活性化する方法であって、その方法がＮｒｆ２を本開示の化合物と接触させるステップを含み、その接触させるステップがＮｒｆ２の活性を増大させるのに十分である方法を含む。
【００３２】
本開示の実施形態は、疾患または障害を治療するのに十分な薬学的に許容される量の本明細書で説明するような化合物を投与することによって、対象における疾患または障害を治療する方法も含む。いくつかの実施形態では、その疾患または障害は、自己免疫疾患または炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、その疾患または障害は、乾癬または多発性硬化症である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本開示の態様は、Ｎｒｆ２を活性化する化合物を含む。そうした化合物は、例えば乾癬や多発性硬化症などの自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療において用途を見出し得る。本開示の実施形態は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、およびこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【００３４】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、説明される特定の実施形態に限定されるものではなく、したがって、もちろん変化し得ることを理解すべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるので、本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明する目的のためのみのものであり、限定しようとするものではないことも理解すべきである。
【００３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「１つの（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明白な指示のない限り、複数形の指示対象を含むことに留意すべきである。特許請求の範囲は、どんな任意選択の要素も排除するように書き得ることにさらに留意されたい。したがって、この表記は、特許請求の範囲の要素の記述または「否定的な」限定の使用の関連において「もっぱら（solely）」、「ただ１つ（only）」などのような、そうした排他的な専門用語の使用のための先行詞（antecedent basis）としての役割を果たすことを目的とするものである。
【００３６】
値の範囲が示されている場合、文脈による別段の明白な指示のない限り、その範囲の上限値と下限値の間の、下限値の１０分の１の単位までの各介在値、およびその記述されている範囲内の他の任意の記述値または介在値が具体的に考慮されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限値および下限値は、記述されている範囲内の特に排除されている限界値に従うことを前提として、そのより小さい範囲中に独立に含まれてよく、これらもやはり本発明に包含される。記述されている範囲がその限界値の一方または両方を含む場合、それらの含まれている範囲のいずれかまたは両方を除く範囲も、本発明に含まれる。
【００３７】
本明細書で論じる出版物は、本出願の出願日以前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書では、本発明が、先行発明のため、そうした出版物に先行する資格がないことを承認するものと解釈されるべきではない。さらに、提供される出版の日付は、実際の刊行日と異なっている可能性があり、これは、独立に確認する必要があり得る。
【００３８】
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明するものと類似しているまたは同等な任意の方法および材料も、本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書で挙げるすべての出版物を、その出版物が引用されているものに関連してその方法および／または材料を開示し説明するために、参照により本明細書に組み込む。
【００３９】
別途記述されている場合を除いて、本発明の実施形態の方法および技術は、一般に、当業界で周知の慣用的な方法にしたがって、かつ、本明細書を通して引用され論じられている様々な一般的およびより具体的な参照において記載されているように実行される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年、３６０〜３６１頁、１０８４〜１０８５頁；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；またはＶｏｇｅｌ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８年を参照されたい。
【００４０】
目的化合物（subject compound）を称するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例において例示されている。この命名法は、一般に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ．）を用いて導出されている。
【００４１】
用語
以下の用語は、別段の指定のない限り、以下の意味を有する。定義されていない用語は、当業界で認められているそれらの意味を有する。
【００４２】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基を含む。
【００４３】
「置換アルキル」という用語は、そのアルキル鎖（Ｃ１炭素原子を除く）中の１個または複数の炭素原子が任意選択で−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０〜２である）、−ＮＲ−（Ｒは水素またはアルキルである）などのヘテロ原子で置き換えられており、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環（heterocyclic）から選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。
【００４４】
「アルキレン」は、直鎖状かまたは分枝状であり、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−などから選択される１つまたは複数の基で任意選択で中断されている、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などを含む。
【００４５】
「置換アルキレン」は、以下で「置換されている（substituted）」という定義において炭素について説明されるような置換基で置き換えられている、１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。
【００４６】
「アルカン」という用語は、本明細書で定義されるようなアルキル基およびアルキレン基を指す。
【００４７】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’が本明細書で定義されるようなアルキル基であり、Ｒ”が本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である基Ｒ’ＮＨＲ”を指す。
【００４８】
「アルカリル」または「アラルキル」という用語は、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールが本明細書で定義されている基−アルキレン−アリールおよび−置換アルキレン−アリールを指す。
【００４９】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義されるとおりである基−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。「アルコキシ」という用語は、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルが本明細書で定義されるとおりである基アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−およびアルキニル−Ｏ−も指す。
【００５０】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルが本明細書で定義されるとおりである基置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−および置換アルキニル−Ｏ−を指す。
【００５１】
「アルコキシアミノ」という用語は、アルコキシが本明細書で定義される基−ＮＨ−アルコキシを指す。
【００５２】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１個または複数の水素原子がハロ基で置換されており、例として、トリフルオロメトキシなどの基を含む基アルキル−Ｏ−を指す。
【００５３】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基上の１個または複数の水素原子がハロ基で置換されている上記のような置換アルキル基を指す。そうした基の例には、これらに限定されないが、フルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００５４】
「アルキルアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書で定義されるとおりである基−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｏ−置換アルキルを指す。
【００５５】
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書で定義されるとおりである基−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００５６】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位の二重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、ビビニル、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルを含む。この用語に含まれるものには、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物がある。
【００５７】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。
【００５８】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位の三重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状の一価ヒドロカルビル基を指す。そうしたアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００５９】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。
【００６０】
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが本明細書で定義されるとおりである基−Ｏ−アルキニルを指す。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが含まれる。
【００６１】
「アシル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を指す。例えば、アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００６２】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環を指す。ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されるとおりである。
【００６３】
「アミノカルボニル」、または「アミノアシル」という用語は、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を指す。
【００６４】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ基が一緒になってヘテロシクリル基を形成している基−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３を指す。
【００６５】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、各Ｒが独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが本明細書で定義されるとおりである基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００６６】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが本明細書で定義されるとおりである、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００６７】
「アミノスルホニル」は、Ｒ２１およびＲ２２が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである基−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２を指す。
【００６８】
「スルホニルアミノ」は、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している原子と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである基−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を指す。
【００６９】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（フェニル基中に存在するものなど）、あるいは、その縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよく、ただし、その結合点が芳香環の原子を介している複数の縮合環（そうした芳香環系の例にはナフチル、アントリルおよびインダニルが含まれる）を有する環系を有する、６〜１８個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を指す。この用語は、例として、フェニルおよびナフチルを含む。アリール置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうしたアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００７０】
「アリールオキシ」は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたアリール基を含む、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、アリールが本明細書で定義されるとおりである基−Ｏ−アリールを指す。
【００７１】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００７２】
「置換アミノ」という用語は、各Ｒが水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、少なくとも１つのＲが水素ではない基−ＮＲＲを指す。
【００７３】
「アジド」という用語は、基−Ｎ３を指す。
【００７４】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００７５】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指す。
【００７６】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指す。
【００７７】
「シアノ」または「ニトリル」は基−ＣＮを指す。
【００７８】
「シクロアルキル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の環状環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。そうしたシクロアルキル基には、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または複数の環構造、例えばアダマンタニルなどが含まれる。
【００７９】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００８０】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環を有し、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１つ〜２つの二重結合を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【００８１】
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【００８２】
「シクロアルキニル」は、単一または複数の環を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、５〜１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
【００８３】
「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００８４】
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００８５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００８６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【００８７】
「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、およびその環内の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そうしたヘテロアリール基は、単環（ピリジニル、イミダゾリルまたはフリルなど）、または環系中に複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルなどの基の中のような）を有することができる。ここで、その環系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、その環系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、ただし、その結合点は芳香環の原子を介しているものとする。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択で、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分をもたらしていてよい。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。ヘテロアリール置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうしたヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールならびにトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００８８】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキレンおよびヘテロアリールが本明細書で定義されている基−アルキレン−ヘテロアリールを指す。この用語は、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどを含む。
【００８９】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００９０】
「複素環（heterocycle）」、「複素環（heterocyclic）」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択され、縮合環系において、その環の１つまたは複数はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ただし、その結合点は非芳香環を介するものとする。特定の実施形態では、複素環基の窒素および／または硫黄原子は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分をもたらす。
【００９１】
複素環およびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【００９２】
複素環置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうした複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび縮合複素環から選択される１〜５個または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００９３】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００９４】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は基複素環−Ｓ−を指す。
【００９５】
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書で定義されるような複素環により形成されるジラジカル基を指す。
【００９６】
「ヒドロキシアミノ」という用語は基−ＮＨＯＨを指す。
【００９７】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００９８】
「オキソ」は原子（＝Ｏ）を指す。
【００９９】
「スルホニル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである、基ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環およびＳＯ２−置換複素環を指す。スルホニルには、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−が含まれる。
【０１００】
「スルホニルオキシ」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書で定義されるとおりである、基−ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−置換アルキル、ＯＳＯ２−アルケニル、ＯＳＯ２−置換アルケニル、ＯＳＯ２−シクロアルキル、ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、ＯＳＯ２−シクロアルケニル、ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−置換アリール、ＯＳＯ２−ヘテロアリール、ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＯＳＯ２−複素環およびＯＳＯ２置換複素環を指す。
【０１０１】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、各Ｒが独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環が本明細書で定義されるとおりである基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲを指す。
【０１０２】
「チオール」は基−ＳＨを指す。
【０１０３】
「チオキソ」または「チオケト」という用語は原子（＝Ｓ）を指す。
【０１０４】
「アルキルチオ」、または「チオアルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で定義されるとおりである基−Ｓ−アルキルを指す。特定の実施形態では、硫黄は酸化されて−Ｓ（Ｏ）−となっていてよい。スルホキシドは、１つまたは複数の立体異性体として存在することができる。
【０１０５】
「置換チオアルコキシ」という用語は基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【０１０６】
「チオアリールオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義される任意選択で置換されたアリール基を含む、アリール基が本明細書で定義されるとおりである基アリール−Ｓ−を指す。
【０１０７】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたアリール基を含む、ヘテロアリール基が本明細書で定義されるとおりである基ヘテロアリール−Ｓ−を指す。
【０１０８】
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたヘテロシクリル基を含む、ヘテロシクリル基が本明細書で定義されるとおりである基ヘテロシクリル−Ｓ−を指す。
【０１０９】
本明細書での開示に加えて、指定された基またはラジカルを修飾するために使用される場合、「置換された（substituted）」という用語は、その指定された基またはラジカルの１個または複数の水素原子が、それぞれ、互いに独立に以下で定義されるような同じかまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味することもできる。
【０１１０】
本明細書での個々の用語に関して開示されている基に加えて、指定された基またはラジカル中の飽和炭素原子上の１つまたは複数の水素を置換する（単一の炭素上の任意の２つの水素を＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えることができる）ための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は独立に水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０は独立にＲ７０である、あるいは２つのＲ８０は、それらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同じかまたは異なる１〜４個の追加のヘテロ原子を任意選択で含むことができ、そのうちのＮが−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてよい５−、６−または７員ヘテロシクロアルキルを形成しており；各Ｍ＋は、正味単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は独立に、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５または［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであってよい（添字０．５は、そうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化された形態であってよく、他方がクロリドなどの典型的な対イオンであってよい、あるいは、本明細書で開示される２つのイオン化された化合物が、そうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役目を果たすことができる、または、二重にイオン化された本発明の化合物がそうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役目を果たすことができることを意味する）。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【０１１１】
本明細書での開示に加えて、「置換された（substituted）」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素のための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義したとおりである。ただし、置換されたアルケンまたはアルキンの場合、その置換基は−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０または−Ｓ−Ｍ＋ではないものとする。
【０１１２】
本明細書での個々の用語に関して開示されている基に加えて、「置換された（substituted）」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素のための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここでＲ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義したとおりである。
【０１１３】
本明細書での開示に加えて、特定の実施形態では、置換されている基は、１、２、３もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基または１個の置換基を有する。
【０１１４】
上記に定義したすべての置換された基において、それら自体に対するさらなる置換基で置換基を定義することによって到達されたポリマー（例えば、置換アリール基等でさらに置換されている、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書では含まれないものとすることを理解されたい。そうした場合、そうした置換の最大数は３つである。例えば、本明細書で具体的に考慮される置換アリール基の一連の置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１１５】
別段の指定のない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、結合点の方への隣接官能基が後続する官能基の末端部に名前をつけることによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１１６】
１つまたは複数の置換基を含む本明細書で開示される基のいずれかについて、もちろん、そうした基は、立体的に実現困難でかつ／または合成的に実行可能でない任意の置換または置換パターンを含まないことを理解されたい。さらに、目的化合物は、これらの化合物の置換に由来するすべての立体化学的異性体を含む。
【０１１７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容される塩（所与の投薬レジームについて許容される哺乳動物安全性を有する対イオンとの塩）を意味する。そうした塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基および薬学的に許容される無機または有機の酸から誘導することができる。「薬学的に許容される塩」は、その塩が、当業界で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；およびその分子が塩基性官能基を含む場合の有機または無機の酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む化合物の薬学的に許容される塩を指す。
【０１１８】
「その塩」という用語は、酸のプロトンが、カチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオンなどによって置き換えられる場合に形成される化合物を意味する。適切な場合には、その塩は薬学的に許容される塩であるが、これは、患者への投与を意図されていない中間化合物の塩について要求されるものではない。例として、本発明の化合物の塩には、その化合物が無機または有機の酸によってプロトン化されてカチオン（無機または有機の酸の共役塩基を、その塩のアニオン成分として）を生成するものが含まれる。
【０１１９】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンが一緒になることによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物または両方の混合物であってよい。溶媒のいくつかの例には、これらに限定されないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１２０】
「立体異性体」および「立体異性体（複数）」は、同じ原子連結性（atomic connectivity）を有するが、空間において異なる原子配列を有する化合物を指す。立体異性体には、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ＥおよびＺ異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１２１】
「互変異性体」は、原子の電子的な結合だけが、かつ／またはプロトンの位置だけが異なる交互に起きる形態の分子、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配列を含む互変異性形態のヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを理解されよう。
【０１２２】
「あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体」という用語は、目的化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの塩、溶媒和物および立体異性体のすべての変更物を含むものとすることを理解されよう。
【０１２３】
「薬学上有効な量」および「治療上有効な量」は、特定の障害もしくは疾患またはその症状の１つもしくは複数を治療する、かつ／またはその疾患または障害の発生を防止するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍形成増殖性障害（tumorigenic proliferative disorder）に関連して、薬学上または治療上有効な量は、とりわけ、腫瘍に、腫瘍の成長速度が縮減または低下するようにさせるのに十分な量を含む。
【０１２４】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト対象、特に哺乳動物対象を指す。
【０１２５】
本明細書で使用されるような「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」という用語は：（ａ）疾患または病状が生じるのを防止すること、例えば対象の予防的治療；（ｂ）疾患または病状を改善すること、例えば、患者におけるその疾患または病状の排除もしくはその退縮を引き起こさせること；（ｃ）例えば患者における疾患または病状の増悪を遅延もしくは停止させることによって、その疾患または病状を抑制すること；あるいは、（ｄ）患者における疾患または病状の症状を緩和させることを含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または病状を治療することまたはその治療を意味する。
【０１２６】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、種々の態様および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、そうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするかまたは本開示の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特定の指定のない限り、本開示から他の値または置換基を排除しようとするものでは全くない。
【０１２７】
これらの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、したがって、これらの実施形態は、別段の指定のない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体豊富な混合物などを対象とする。特定の立体異性体が本明細書で示されているかまたは挙げられている場合、当業者は、別段の指定のない限り、そうした他の異性体の存在によってその組成物の全体としての所望の有用性が排除されるものではないという条件で、その組成物中に少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解されよう。
【０１２８】
本開示の実施形態はＮｒｆ２活性化化合物を含む。「活性化すること（activating）」は、ある化合物が特定の標的の活性を選択的に増大させることを意味する。活性化化合物は「アゴニスト」とも称し得る。例えば、いくつかの実施形態では、その化合物の非存在下でのＮｒｆ２の活性と比較して、目的化合物は、Ｎｒｆ２の活性を選択的に増大させる。例えば、いくつかの実施形態では、目的Ｎｒｆ２活性化化合物は、Ｎｒｆ２の活性を、その化合物の非存在下でのＮｒｆ２の活性と比較して、５％以上、例えば１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上または１００％以上増大させる。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｎｒｆ２活性化化合物はα，β不飽和アミド誘導体である。例えば、Ｎｒｆ２活性化化合物は、α，β不飽和アミノアシル官能基を含むことができる。
【０１３０】
本開示の組成物は、以下に示す式の化合物を含む。本開示の医薬組成物および方法は、次式の化合物も考慮する。これらに限定されないが、本明細書で説明する化学式の種々の置換基の説明を含む本開示の実施形態の説明において、式（Ｉ）への参照は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）を含むものとする。同様に、これらに限定されないが、本明細書で説明する化学式の種々の置換基の説明を含む本開示の実施形態の説明において、式（ＩＩ）への参照は、式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）を含むものとする。
【０１３１】
式Ｉ
それらの化合物の実施形態は、以下の式（Ｉ）：
【０１３２】
【化８】
2019504093.tif 000009
（式中、
Ｙ１はアミノアシルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はアミノアシルであり、Ｙ１は水素であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表されるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１３３】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
上記したように、式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１はアミノアシルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はアミノアシルであり、Ｙ１は水素である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【０１３４】
【化９】
2019504093.tif 000010
（式中、
Ｘａはアミノアシルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む）
で表すことができるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１３５】
本開示の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物：
【０１３６】
【化１０】
2019504093.tif 000011
（式中、
Ｘａはアミノアシルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０１３７】
本開示の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物：
【０１３８】
【化１１】
2019504093.tif 000012
（式中、
Ｘａはアミノアシルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０１３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は、対称性ダイマー（例えば式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である式（Ｉａ）のいくつかの例では、Ｒ１５は連結基および式（Ｉａ）の化合物を含む。式（Ｉｂ）のいくつかの例では、Ｒ１５は連結基および式（Ｉｂ）の化合物を含む。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（Ｉａ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（Ｉａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（Ｉｂ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（Ｉｂ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（Ｉａ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（Ｉａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（Ｉｂ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（Ｉｂ）の化合物を含むことができる。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｘａはアミノアシルである。例えば、Ｘａは基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２で表すことができる。それぞれのＲ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｘａは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２１は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであってよい。いくつかの場合、Ｒ２１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ２１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ｘａは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２２は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２２は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであってよい。いくつかの場合、Ｒ２２はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ２２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は同じである。例えば、Ｒ２１とＲ２２が同じである実施形態では、Ｒ２１はメチルであってよく、Ｒ２２はメチルであってよい。他の実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は異なっている。
【０１４４】
特定の実施形態では、Ｘａは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。特定の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成している。例えば、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成することができる。いくつかの場合、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になってピロリジニルを形成しており、そのピロリジニルの窒素は、Ｘａの隣接−Ｃ（Ｏ）−と結合している（すなわち、ピロリジン−１−イル置換基）。特定の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｘａ上の置換基はプロ基を含む。例えば、本明細書で説明する化合物は、プロドラッグの形態で提供することができる。「プロドラッグ」は、体内などの使用条件下で変換を受けて活性化合物を放出する活性化合物（例えば、薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずというわけではないが、活性薬物へ転換されるまで薬理学的に不活性であってよい。プロドラッグは、プロ基での活性のために一部必要と考えられる薬物中の官能基をマスキングして、特定の使用条件下で切断などの変換を受けて官能基、したがって活性薬物を放出するプロ部分を形成させることによって得ることができる。プロ部分の切断は、加水分解反応などによって自発的に進行させることができ、また、別の作用因子（agent）、例えば酵素、光、酸によって、あるいは、温度変化などの物理的もしくは環境的パラメーターの変化またはそれへの曝露によって触媒作用させるまたは誘発させることができる。この作用因子は、それにプロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素などの使用の条件、または胃の酸性条件に対して内因性であっても、あるいは、それは外因的に供給されてもよい。特定の場合、プロ基を含む化合物は、胃腸浸透性の増大、胃腸吸収性の増大および／または化合物の溶解性の増大を容易にすることができる。特定の場合、プロ基を含む化合物は、薬学的に活性な形態の化合物のための所望の作用部位で、または、化合物（例えば、遅延放出製剤、制御放出製剤など）の投与の後の所望時間量後でのプロ基の取り外しを容易にすることができる。活性薬物中の官能基をマスキングしてプロドラッグを得るのに適した広範囲のプロ基ならびに得られるプロ部分を使用することができる。例えば、ヒドロキシル官能基は、インビボで加水分解されてヒドロキシル基を提供できるスルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスキングすることができる。アミノ官能基は、インビボで加水分解されてアミノ基を提供できる、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスキングすることができる。カルボキシル基は、インビボで加水分解されてカルボキシル基を提供できる、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスキングすることができる。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の具体的な例は、当業者に明らかであろう。本開示によるプロ基の実施形態も、以下でより詳細に説明する。
【０１４６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択される。
【０１４７】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ１は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであってよい。いくつかの場合、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルまたは置換シクロペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルまたは置換シクロブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたは置換シクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、４−テトラヒドロピラニルまたは置換４−テトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたは置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ピリジルまたは置換ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換２−ピリジル、置換３−ピリジルまたは置換４−ピリジルである。
【０１４８】
特定の実施形態では、Ｒ１は置換アルケニルである。特定の実施形態では、その化合物は、以下の式：
【０１４９】
【化１２】
2019504093.tif 000013
（式中、各Ｘａは独立に、上記のようなアミノアシルである）
の１つのもの、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１５０】
特定の実施形態では、Ｒ１は置換アルケニルである。特定の実施形態では、その化合物は、以下の式：
【０１５１】
【化１３】
2019504093.tif 000014
（式中、各Ｘａは独立に、上記のようなアミノアシルである）
の１つのもの、またはその塩もしくは立体異性体である。特定の実施形態では、その化合物は対称性ダイマーであり、各Ｘａは同じである。いくつかの例では、その化合物は非対称性ダイマーであり、各Ｘａは異なっている。
【０１５２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はアミノ酸から誘導される。いくつかの場合、Ｒ１は式：
【０１５３】
【化１４】
2019504093.tif 000015
（式中、
Ｒａは、アミノ酸側鎖、例えばグリシンについて−Ｈであり、アラニンについて−ＣＨ３であり、各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される）
を有することができる。
例えば、そうした化合物は以下の式：
【０１５４】
【化１５】
2019504093.tif 000016
（式中、
Ｒａは、アミノ酸側鎖、例えばグリシンについて−Ｈであり、アラニンについて−ＣＨ３であり、各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される）
の１つを有することができる。アミノ酸から誘導されるＲ１基の他の例には、セリンから誘導される以下の式：
【０１５５】
【化１６】
2019504093.tif 000017
（式中、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ＲｃはＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される）
のうちの１つの化合物が含まれる。
【０１５６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は式：
【０１５７】
【化１７】
2019504093.tif 000018
（式中、ＲｄおよびＲｄ’は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）
を有することができる。
【０１５８】
アミノ酸側鎖は、天然由来のアミノ酸において一般的にみられる側鎖を含む（例えば、ＡｌａまたはＡ、ＣｙｓまたはＣ、ＡｓｐまたはＤ、ＧｌｕまたはＥ、ＰｈｅまたはＦ、ＧｌｙまたはＧ、ＨｉｓまたはＨ、ＩｌｅまたはＩ、ＬｙｓまたはＫ、ＬｅｕまたはＬ、ＭｅｔまたはＭ、ＡｓｎまたはＮ、ＰｒｏまたはＰ、ＧｌｎまたはＱ、ＡｒｇまたはＲ、ＳｅｒまたはＳ、ＴｈｒまたはＴ、ＶａｌまたはＶ、ＴｒｐまたはＷ、ＴｙｒまたはＹ）。アミノ酸側鎖は、アミノ酸類似体または非天然のアミノ酸においてみられる側鎖を含むこともできる。「アミノ酸類似体」、「非天然のアミノ酸」などの用語は、互換的に使用することができ、これらには、天然由来のタンパク質において一般的にみられる１つまたは複数のアミノ酸と構造および／または全体的な形状が類似しているアミノ酸様化合物が含まれる。アミノ酸類似体には、修飾された側鎖または主鎖を有する天然アミノ酸も含まれる。アミノ酸類似体には、天然由来のＤ形態ならびにＬ形態のアミノ酸類似体と同じ立体化学を有するアミノ酸類似体も含まれる。
【０１５９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルなどのアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１はブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はヘキシルである。Ｃ１〜６アルキルは、分枝されていなくても分枝されていてもよい。例えば、Ｒ１は、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルなどのプロピルであってよい。例えば、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、イソ−ブチル（２−メチルプロピル）またはｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）などのブチルであってよい。
【０１６０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルなどの置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換メチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換エチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換プロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ヘキシルである。Ｒ１上の置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシル、アミノアシル、アシルアミノ、チオアルコキシ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールが含まれる。例えば、Ｒ１は、ヒドロキシルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）であってよい。いくつかの例では、Ｒ１は、アルコキシまたは置換アルコキシ、例えばＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６置換アルコキシで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アミノまたは置換アミノで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アミノアシルまたはアシルアミノで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、チオアルコキシまたはスルホニルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、例えばＣ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８置換シクロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６置換シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５置換シクロアルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルまたはＣ３〜４置換シクロアルキルなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、例えばＣ３〜８ヘテロシクリルまたはＣ３〜８置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜５ヘテロシクリルまたはＣ３〜５置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜４ヘテロシクリルまたはＣ３〜４置換ヘテロシクリルなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アリールまたは置換アリール、例えばＣ３〜６アリールまたはＣ３〜６置換アリール、例えばフェニルまたは置換フェニルなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、例えばＣ３〜６ヘテロアリールまたはＣ３〜６置換ヘテロアリールなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。Ｒ１上の上記置換基の組合せも含まれる。本明細書で説明されるＲ１基のいずれかを、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物中に含めることができる。
【０１６１】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（Ｉａ）の化合物は以下のもの：
【０１６２】
【化１８】
2019504093.tif 000019
（式中、
Ｘａは上記のようなアミノアシルであり；
各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスホネートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６３】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（Ｉｂ）の化合物は以下のもの：
【０１６４】
【化１９】
2019504093.tif 000020
（式中、
Ｘａは上記のようなアミノアシルであり；
各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスホネートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６５】
特定の実施形態では、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒは水素である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）またはＣ１〜６置換アルキルなどのアルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８置換シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６置換シクロアルキル、またはＣ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５置換シクロアルキルなどのシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８ヘテロシクリルまたはＣ３〜８置換ヘテロシクリル、またはＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６置換ヘテロシクリル、またはＣ３〜５ヘテロシクリルまたはＣ３〜５置換ヘテロシクリルなどのヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８アリールまたはＣ３〜８置換アリール、またはＣ３〜６アリールまたはＣ３〜６置換アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）などのアリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８ヘテロアリールまたはＣ３〜８置換ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロアリールまたはＣ３〜６置換ヘテロアリールなどのヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩であり、他の実施形態では、Ｒは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたはその塩である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、この化合物はダイマーである。これらの実施形態では、Ｒ１はＲ１５であり、Ｒ１５は連結基および式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の第２の化合物を含む。「連結基」は、２つ以上の部分を、１つまたは複数の共有結合および原子を介して一緒に連結する部分を意味する。特定の実施形態では、その連結基は、Ｃ１〜１０アルキル連結基またはＣ１〜８アルキル連結基またはＣ１〜６アルキル連結基またはＣ１〜３アルキル連結基などのアルキル連結基である。特定の実施形態では、連結基は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の第１の化合物を式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の第２の化合物と結合させる。いくつかの例では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の第１の化合物はＲ１位で結合している連結基の一方の端部を有しており、連結基の他方の端部は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の第２の化合物のＲ１位で結合している。これらの実施形態では、ダイマー中の式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の２つの化合物は、その連結基を介してそれらのそれぞれのＲ１位で互いに連結されている。
【０１６７】
特定の実施形態では、その連結基は構造：−（ＣＨ２）ｗ−Ｚｘ−（ＣＨ２）ｙ−
を有する。ここで、
ｗは１〜６の整数であり；
ｘは０または１であり；
ｙは０または１〜６の整数であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０１６８】
特定の実施形態では、ｗは、１〜６の整数、例えば１、２、３、４、５または６である。
【０１６９】
特定の実施形態では、ｘは０または１である。特定の実施形態では、ｘは０であり、したがってＺは存在しない。特定の実施形態では、ｘは１であり、したがってＺは存在する。
【０１７０】
特定の実施形態では、ｙは０または１〜６の整数である。特定の実施形態では、ｙは０であり、したがって連結基の−（ＣＨ２）ｙ−部分は存在しない。特定の実施形態では、ｙは、１〜６の整数、例えば１、２、３、４、５または６である。
【０１７１】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＯである。特定の実施形態では、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＳである。特定の実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０１７２】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは３であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは４であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは５であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは６であり、ｘは０であり、ｙは０である。
【０１７３】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＯである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＯである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０１７４】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、この化合物は式：
【０１７５】
【化２０】
2019504093.tif 000021
（式中、Ｘａ’およびＸａ”はそれぞれ独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するもの、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７６】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０１７７】
【化２１】
2019504093.tif 000022
（式中、
Ｘａ’およびＸａ’’は互いに独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７８】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、この化合物は式：
【０１７９】
【化２２】
2019504093.tif 000023
（式中、Ｘａ’およびＸａ”はそれぞれ独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するもの、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１８０】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、この化合物は式：
【０１８１】
【化２３】
2019504093.tif 000024
（式中、Ｘａ’およびＸａ”はそれぞれ独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するもの、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１８２】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、この化合物は式：
【０１８３】
【化２４】
2019504093.tif 000025
（式中、Ｘａ’およびＸａ”はそれぞれ独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するもの、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１８４】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０１８５】
【化２５】
2019504093.tif 000026
（式中、
Ｘａ’およびＸａ’’は互いに独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１８６】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０１８７】
【化２６】
2019504093.tif 000027
（式中、
Ｘａ’およびＸａ’’は互いに独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１８８】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０１８９】
【化２７】
2019504093.tif 000028
（式中、
Ｘａ’およびＸａ’’は互いに独立にＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｘａ’およびＸａ’’は互いに独立に、上記のようなＸａ（例えば、アミノアシル）である。特定の実施形態では、Ｘａ’とＸａ’’は同じである。特定の実施形態では、Ｘａ’とＸａ’’は異なっている。
【０１９１】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＯである。特定の実施形態では、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＳである。特定の実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０１９２】
特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、次の化合物：
【０１９３】
【化２８−１】
2019504093.tif 000029
【０１９４】
【化２８−２】
2019504093.tif 000030
（式中、Ｘａ’およびＸａ”は上記のとおりである）
から選択されるダイマー、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１９５】
その化合物がダイマーである特定の実施形態では、化合物はダイマープロドラッグであってよい。これらの実施形態では、ダイマー中の式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の２つの化合物を連結する連結基は、切断可能な連結基であってよい。「切断可能な（cleavable）」ということは、その連結基中の１つまたは複数の共有結合が分解され得ることを意味する。いくつかの例では、ダイマー中の連結基の切断によって活性薬剤部分（例えば、２つの薬学的に活性な化合物）が放出される。例えば、切断可能な連結基は、ダイマー中の式（Ｉ）の第１の化合物と式（Ｉ）の第２の化合物を連結する連結基中の１つまたは複数の結合の加水分解によって切断し得る。いくつかの実施形態では、切断可能な連結基の切断は、インビボで、例えば胃腸管（例えば、胃、小腸、大腸等）中、またはその化合物の所望の作用部位で行うことができる。特定の場合、切断可能な連結基を含む化合物は、所望の作用部位での、または、そのダイマーの投与の後の所望時間量後での薬学的に活性な形態の化合物（例えば、遅延放出製剤、制御放出製剤など）の送達を容易にすることができる。
【０１９６】
式ＩＩ
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【０１９７】
【化２９】
2019504093.tif 000031
（式中、
Ｙ１１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１２は水素であるか、またはＹ１２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩ）の化合物を含み；
それぞれのＲ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１９８】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）
上記したように、式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１２は水素であるか、またはＹ１２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｙ１１は水素である。したがって、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：
【０１９９】
【化３０】
2019504093.tif 000032
（式中、
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含み；
それぞれのＲ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
で表すことができるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２００】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は、対称性ダイマー（例えば式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である。式（ＩＩａ）のいくつかの例では、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩａ）の化合物を含む。式（ＩＩｂ）のいくつかの例では、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩｂ）の化合物を含む。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩａ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩｂ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩｂ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩａ）の化合物と異なる構造を有する式（ＩＩ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩｂ）の化合物と異なる構造を有する式（ＩＩ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩｂ）の化合物を含むことができる。
【０２０１】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【０２０２】
【化３１】
2019504093.tif 000033
（式中、
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含み；
それぞれのＲ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２０３】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
【０２０４】
【化３２】
2019504093.tif 000034
（式中、
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含み；
それぞれのＲ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２０５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２１は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであってよい。いくつかの場合、Ｒ２１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２１は、アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ２１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０２０６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２２は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２２は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであってよい。いくつかの場合、Ｒ２２はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ２２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０２０７】
特定の実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は同じである。例えば、Ｒ２１とＲ２２が同じである実施形態では、Ｒ２１はメチルであってよく、Ｒ２２はメチルであってよい。他の実施形態では、Ｒ２１とＲ２２は異なっている。
【０２０８】
特定の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。特定の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成している。例えば、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成している。いくつかの場合、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成しており、そのピロリジニルの窒素は隣接−Ｃ（Ｏ）−と結合している（すなわち、ピロリジン−１−イル置換基）。特定の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【０２０９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に関連して上記のとおりである。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５（例えば、本明細書で説明されるような）から選択される。
【０２１０】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ１は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであってよい。いくつかの場合、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルまたは置換シクロペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルまたは置換シクロブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたは置換シクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、４−テトラヒドロピラニルまたは置換４−テトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたは置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ピリジルまたは置換ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換２−ピリジル、置換３−ピリジルまたは置換４−ピリジルである。
【０２１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の特定の実施形態では、Ｒ１は置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は：
【０２１２】
【化３３】
2019504093.tif 000035
（式中、
それぞれのＲ２１ｂおよびＲ２２ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
であるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２１３】
特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２１４】
【化３４】
2019504093.tif 000036
（式中、
Ｒ２１およびＲ２２は上記のとおりであり；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２１５】
特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２１６】
【化３５】
2019504093.tif 000037
（式中、
Ｒ２１およびＲ２２は上記のとおりであり；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２１７】
特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２１８】
【化３６】
2019504093.tif 000038
（式中、
Ｒ２１およびＲ２２は上記のとおりであり；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２１９】
特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２２０】
【化３７】
2019504093.tif 000039
（式中、
Ｒ２１およびＲ２２は上記のとおりであり；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２２１】
特定の実施形態では、その化合物は、Ｒ２１およびＲ２２がそれぞれＲ２１ｂおよびＲ２２ｂと同じである対称性ダイマーである。いくつかの例では、その化合物は、Ｒ２１およびＲ２２の１つまたは両方がそれぞれＲ２１ｂおよびＲ２２ｂと異なっている非対称性ダイマーである。
【０２２２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１はブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はヘキシルである。Ｃ１〜６アルキルは、分枝されていなくても分枝されていてもよい。例えば、Ｒ１は、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルなどのプロピルであってよい。例えば、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、イソ−ブチル（２−メチルプロピル）またはｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）などのブチルであってよい。
【０２２３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルなどの置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換メチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換エチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換プロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ヘキシルである。Ｒ１上の置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシル、アミノアシル、アシルアミノ、チオアルコキシ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールが含まれる。例えば、Ｒ１は、ヒドロキシルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）であってよい。いくつかの例では、Ｒ１は、アルコキシまたは置換アルコキシ、例えばＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６置換アルコキシで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アミノまたは置換アミノで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アミノアシルまたはアシルアミノ（例えば、各Ｒが独立に水素、Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルである−ＣＯＮ（Ｒ）２）で置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、チオアルコキシまたはスルホニルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、例えばＣ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８置換シクロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６置換シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５置換シクロアルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルまたはＣ３〜４置換シクロアルキルなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、例えばＣ３〜８ヘテロシクリルまたはＣ３〜８置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜５ヘテロシクリルまたはＣ３〜５置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜４ヘテロシクリルまたはＣ３〜４置換ヘテロシクリルなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アリールまたは置換アリール、例えばＣ３〜６アリールまたはＣ３〜６置換アリールなど、例えばフェニルまたは置換フェニルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、例えばＣ３〜６ヘテロアリールまたはＣ３〜６置換ヘテロアリールなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。Ｒ１上の上記置換基の組合せも含まれる。
【０２２４】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、したがって式（ＩＩａ）の化合物は以下のもの：
【０２２５】
【化３８−１】
2019504093.tif 000040
【０２２６】
【化３８−２】
2019504093.tif 000041
（式中、
Ｒ２１およびＲ２２は上記のとおりであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスホネートから独立に選択される）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２２７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって式（ＩＩｂ）の化合物は以下のもの：
【０２２８】
【化３９−１】
2019504093.tif 000042
【０２２９】
【化３９−２】
2019504093.tif 000043
（式中、
Ｒ２１およびＲ２２は上記のとおりであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスホネートから独立に選択される）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２３０】
特定の実施形態では、各Ｒは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒは水素である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）またはＣ１〜６置換アルキルなどのアルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８置換シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６置換シクロアルキル、またはＣ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５置換シクロアルキルなどのシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８ヘテロシクリルまたはＣ３〜８置換ヘテロシクリル、またはＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６置換ヘテロシクリル、またはＣ３〜５ヘテロシクリルまたはＣ３〜５置換ヘテロシクリルなどのヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８アリールまたはＣ３〜８置換アリール、またはＣ３〜６アリールまたはＣ３〜６置換アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）などのアリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８ヘテロアリールまたはＣ３〜８置換ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロアリールまたはＣ３〜６置換ヘテロアリールなどのヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩であり、他の実施形態では、Ｒは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたはその塩である。
【０２３１】
特定の実施形態では、本明細書で説明する化合物は、プロドラッグの形態で提供することができる。「プロドラッグ」は、体内などの使用条件下で変換を受けて活性化合物を放出する活性化合物（例えば、薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずというわけではないが、活性薬物へ転換されるまで薬理学的に不活性であってよい。プロドラッグは、プロ基での活性のために一部必要と考えられる薬物中の官能基をマスキングして、特定の使用条件下で切断などの変換を受けて官能基、したがって活性薬物を放出するプロ部分を形成させることによって得ることができる。プロ部分の切断は、加水分解反応などによって自発的に進行させることができ、また、別の作用因子、例えば酵素、光、酸によって、あるいは、温度変化などの物理的もしくは環境的パラメーターの変化またはそれへの曝露によって触媒作用させるまたは誘発させることができる。この作用因子は、それにプロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素などの使用の条件、または胃の酸性条件に対して内因性であっても、あるいは、それは外因的に供給されてもよい。特定の場合、プロ基を含む化合物は、胃腸浸透性の増大、胃腸吸収性の増大および／または化合物の溶解性の増大を容易にすることができる。特定の場合、プロ基を含む化合物は、薬学的に活性な形態の化合物のための所望の作用部位で、または、化合物（例えば、遅延放出製剤、制御放出製剤など）の投与の後の所望時間量後でのプロ基の取り外しを容易にすることができる。活性薬物中の官能基をマスキングしてプロドラッグを得るのに適した広範囲のプロ基ならびに得られるプロ部分を使用することができる。例えば、ヒドロキシル官能基は、インビボで加水分解されてヒドロキシル基を提供できるスルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスキングすることができる。アミノ官能基は、インビボで加水分解されてアミノ基を提供できるアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスキングすることができる。カルボキシル基は、インビボで加水分解されてカルボキシル基を提供できる、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスキングすることができる。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の具体的な例は、当業者に明らかであろう。本開示によるプロ基の実施形態も、以下でより詳細に説明する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、この化合物はダイマーである。これらの実施形態では、Ｒ１はＲ１５であり、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の第２の化合物を含む。特定の実施形態では、その連結基は、Ｃ１〜１０アルキル連結基またはＣ１〜８アルキル連結基またはＣ１〜６アルキル連結基またはＣ１〜３アルキル連結基などのアルキル連結基である。特定の実施形態では、連結基は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の第１の化合物を式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の第２の化合物と結合させる。いくつかの例では、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の第１の化合物はＲ１位で結合された連結基の一方の端部を有し、連結基の他方の端部は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の第２の化合物Ｒ１位で結合されている。これらの実施形態では、ダイマー中の式（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の２つの化合物は、連結基を介してそれらのそれぞれのＲ１位で互いに連結されている。特定の実施形態では、この化合物は対称性ダイマーである。いくつかの例では、この化合物は非対称性ダイマーである。特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の２つの化合物は、ダイマー中において、連結基を介してそれらのそれぞれのＲ１位で互いに連結されている。特定の実施形態では、式（ＩＩｂ）の２つの化合物は、ダイマー中において、連結基を介してそれらのそれぞれのＲ１位で互いに連結されている。
【０２３３】
特定の実施形態では、その連結基は構造：−（ＣＨ２）ｗ−Ｚｘ−（ＣＨ２）ｙ−を有する。ここで、ｗは１〜６の整数であり；
ｘは０または１であり；
ｙは０または１〜６の整数であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２３４】
特定の実施形態では、ｗは１〜６の整数、例えば１、２、３、４、５または６である。
【０２３５】
特定の実施形態では、ｘは０または１である。特定の実施形態では、ｘは０であり、したがってＺは存在しない。特定の実施形態では、ｘは１であり、したがってＺは存在する。
【０２３６】
特定の実施形態では、ｙは０または１〜６の整数である。特定の実施形態では、ｙは０であり、したがって連結基の−（ＣＨ２）ｙ部分は存在しない。特定の実施形態では、ｙは１〜６の整数、例えば１、２、３、４、５または６である。
【０２３７】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＯである。特定の実施形態では、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＳである。特定の実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２３８】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは３であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは４であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは５であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは６であり、ｘは０であり、ｙは０である。
【０２３９】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＯである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＯである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２４０】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２４１】
【化４０】
2019504093.tif 000044
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４２】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２４３】
【化４１】
2019504093.tif 000045
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４４】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２４５】
【化４２】
2019504093.tif 000046
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４６】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２４７】
【化４３】
2019504093.tif 000047
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４８】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２４９】
【化４４】
2019504093.tif 000048
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２５０】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２５１】
【化４５】
2019504093.tif 000049
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２５２】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２５３】
【化４６】
2019504093.tif 000050
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２５４】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２５５】
【化４７】
2019504093.tif 000051
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２５６】
特定の実施形態では、Ｒ２１ａとＲ２２ａは同じである。例えば、Ｒ２１ａとＲ２２ａが同じである実施形態では、Ｒ２１ａはメチルであってよく、Ｒ２２ａはメチルであってよい。他の実施形態では、Ｒ２１ａとＲ２２ａは異なっている。
【０２５７】
特定の実施形態では、Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。特定の実施形態では、Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成している。例えば、Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成していてよい。いくつかの場合、Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成しており、そのピロリジニルの窒素は、隣接−Ｃ（Ｏ）−と結合している（すなわち、ピロリジン−１−イル置換基）。特定の実施形態では、Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【０２５８】
特定の実施形態では、Ｒ２１ｂとＲ２２ｂは同じである。例えば、Ｒ２１ｂとＲ２２ｂが同じである実施形態では、Ｒ２１ｂはメチルであってよく、Ｒ２２ｂはメチルであってよい。他の実施形態では、Ｒ２１ｂとＲ２２ｂは異なっている。
【０２５９】
特定の実施形態では、Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。特定の実施形態では、Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成している。例えば、Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成していてよい。いくつかの場合、Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、それらと結合している窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成しており、そのピロリジニルの窒素は、隣接−Ｃ（Ｏ）−と結合している（すなわち、ピロリジン−１−イル置換基）。特定の実施形態では、Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している。
【０２６０】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＯである。特定の実施形態では、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＳである。特定の実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２６１】
特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は以下の化合物：
【０２６２】
【化４８−１】
2019504093.tif 000052
【０２６３】
【化４８−２】
2019504093.tif 000053
【０２６４】
【化４８−３】
2019504093.tif 000054
（式中、
Ｒ２１ａは上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ａは上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ２１ｂは独立に、上記のようなＲ２１であり；
Ｒ２２ｂは独立に、上記のようなＲ２２であり；
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成している）
またはその塩もしくは立体異性体から選択されるダイマーである。
【０２６５】
特定の実施形態では、ダイマー中において式（ＩＩ）の２つの化合物を連結する連結基は、切断可能な連結基であってよい。いくつかの例では、ダイマー中の連結基の切断によって、活性薬剤部分（例えば、２つの薬学的に活性な化合物）が放出される。例えば、切断可能な連結基は、ダイマー中で式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の第１の化合物を式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の第２の化合物と連結する連結基中の１つまたは複数の結合を、加水分解することによって切断することができる。いくつかの実施形態では、切断可能な連結基の切断は、インビボで、例えば胃腸管（例えば、胃、小腸、大腸等）中、またはその化合物の所望の作用部位で行うことができる。特定の場合、切断可能な連結基を含む化合物は、所望の作用部位での、または、ダイマーの投与の後の所望時間量後での、薬学的に活性な形態の化合物（例えば、遅延放出製剤、制御放出製剤など）の送達を容易にすることができる。
【０２６６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物の実施形態を以下の表に示す。
【表１】
2019504093.tif 000055
【０２６７】
本明細書で開示される具体的な化合物、およびその塩もしくは溶媒和物または立体異性体には：
化合物１：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリルアミド；および
化合物２：（Ｅ）−１−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
が含まれる。
【０２６８】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２６９】
【化４９】
2019504093.tif 000056
を有する。
【０２７０】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２７１】
【化５０】
2019504093.tif 000057
を有する。
【０２７２】
説明される化合物には、１個または複数の原子が通常自然界でみられる原子質量とは異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書で開示される化合物中に含め得る同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等が含まれる。したがって、開示化合物は、そうした同位体の天然存在度に対してこれらの同位体の１つまたは複数が濃縮されていてよい。例として、重水素（２Ｈ；Ｄ）は約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、自然に存在するおよそ６，５００個の水素原子毎に１個の重水素原子が存在する。本明細書で特に考慮されるのは、１つまたは複数の位置で重水素が濃縮されている化合物である。したがって、本開示の重水素を含有する化合物は、１つまたは複数の位置で（場合によって）で０．０１５％超の豊富な重水素を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される目的化合物のいずれか１つのＲ１基の１個または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７個またはそれ超）の水素原子が重水素で置換されている。
【０２７３】
医薬組成物
特定の実施形態では、開示化合物は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害などの疾患または障害の治療のために有用である。したがって、少なくとも１つの開示化合物を含む医薬組成物も本明細書で説明される。例えば、本開示は、薬学的に許容される担体、および治療上有効な量の本開示の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０２７４】
目的化合物を含む医薬組成物は、患者に、単独かまたは他の補充的な活性薬剤と併用して投与することができる。例えば、式Ｉまたは式ＩＩによる１つまたは複数の化合物を、患者に、補充的な活性薬剤を用いるか用いないで投与することができる。例として、補充的な活性薬剤には、フマル酸ジメチルおよびフマル酸モノメチル、およびその塩が含まれる。医薬組成物は、これらに限定されないが、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠化、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥などを含む様々なプロセスのいずれかを使用して製造することができる。医薬組成物は、これらに限定されないが、滅菌液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧乾燥された分散剤、凍結乾燥物（lyophilisate）、錠剤、微小錠剤（microtablet）、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤または投与に適した他の任意の剤形を含む様々な形態のいずれかとすることができる。
【０２７５】
目的化合物は、病状または症状の所望の低減をもたらすことができる任意の好都合な手段を使用して対象に投与することができる。したがって、目的化合物を、治療的に投与のための様々な製剤中に取り込むことができる。より具体的には、目的化合物は、適切な薬学的に許容される担体または賦形剤（diluent）と一緒にすることによって医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体またはガス状の形態で製剤化して、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、エアゾール剤などの調製物（preparations）にすることができる。
【０２７６】
医薬組成物用の製剤は、例えば、開示化合物の薬学的送達に適した製剤（およびその成分）の例を説明している、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１９版、１９９５年に記載されている。目的化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を、ヒトまたは獣医用医薬で使用するために製剤化することができる。開示医薬組成物の具体的な製剤は、例えば、投与方式および／または治療を受ける対象の場所に依存する可能性がある。いくつかの実施形態では、製剤は、目的化合物などの少なくとも１つの活性構成要素に加えて薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療を受ける疾患または状態に対して、類似した、関連したまたは補完的な効果を有する他の医薬品または薬剤を、活性構成要素としてその医薬組成物中に含めることもできる。
【０２７７】
本開示の方法および組成物に有用な薬学的に許容される担体は、用いられる具体的な投与方式に依存する可能性がある。例えば、非経口製剤は、注入可能な流体、例えば、これらに限定されないが、水、生理食塩水、平衡塩溶液（balanced salt solution）、水性デキストロース、グリセロールまたはビヒクルとしての同種のものなどの薬学的および生理学的に許容される流体を含むことができる。固体組成物（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤の形態）のためには、非毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性な担体に加えて、投与しようとする医薬組成物は、任意選択で、少量の非毒性の補助物質（例えば、添加剤（excipient））、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤およびｐＨ緩衝剤など；例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含むことができる。添加剤の他の例には、非イオン性可溶化剤、例えばクレモフォール（cremophor）またはタンパク質、例えばヒト血清アルブミンまたは血漿分画製剤（plasma preparations）が含まれる。
【０２７８】
薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例には：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）水（例えば、パイロジェン除去水）；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに（２２）医薬製剤で使用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
【０２７９】
開示医薬組成物は、開示化合物の薬学的に許容される塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩の例には、所望の、遊離塩基の薬理学的活性を有する遊離塩基形態の化合物の非毒性塩が含まれる。これらの塩は、無機または有機の酸から誘導することができる。適切な無機酸の非限定的な例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸およびリン酸である。適切な有機酸の非限定的な例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラガス酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、その組合せなどである。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩にはギ酸が含まれる。薬学的に許容される塩の他の例には、遊離酸形態の式Ｉまたは式ＩＩによる化合物の非毒性塩が含まれる。そうした塩は無機または有機の塩基から誘導される。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩、その組合せなどの無機塩基から誘導されるものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。本明細書で開示される化合物の塩は、これらに限定されないが、第一、第二および第三アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（「トリス」塩）、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、その組合せなどを含む薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導することができる。薬学的に許容される塩は、さらに、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年；６６：１〜１９頁およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９５年に記載されている。
【０２８０】
目的化合物は、単独か、あるいは錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作るための適切な添加物、例えば慣用的な添加物、例えばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；望むなら賦形剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて使用することができる。そうした調製物は、経口投与のために使用することができる。
【０２８１】
目的化合物は、水性または非水性溶媒、例えば植物油もしくは同様の他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールの中にその化合物を、望むなら、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの慣用的な添加物と一緒に溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用の調製物に製剤化することができる。この調製物を乳化させるか、または活性構成要素をリポソームビヒクル中にカプセル化することもできる。注射に適した製剤は、硝子体内、眼球内、筋肉内、皮下、舌下、または他の投与経路、例えば歯肉組織もしくは他の口腔組織中への注射によって投与することができる。そうした製剤は局所投与にも適している。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、目的化合物は、連続送達系で送達することができる。「連続送達系」という用語は、本明細書では「制御送達系」と互換的に使用され、これは、カテーテル、注入デバイス、およびその様々なものが当業界で公知である同様のものと組み合わせた連続（例えば、制御）送達デバイス（例えば、ポンプ）を包含する。
【０２８３】
目的化合物は、吸入により投与されることになるエアゾール製剤で使用することができる。目的化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など加圧型の許容される噴射剤中に製剤化することができる。
【０２８４】
さらに、目的化合物は、乳化用ベースまたは水溶性ベースなどの様々なベースと混合することによって坐剤にすることができる。目的化合物は、坐剤によって経直腸で投与することができる。坐剤は、体温で溶融するが室温では実質的に固体であるココアバター、カルボワックスポおよびリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
【０２８５】
本明細書で使用するような「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物対象のための単位投薬量として適している物理的に離散した単位を指し、各単位は、所望効果をもたらすのに十分な量で計算された所定量の目的化合物を、薬学的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと一緒に含む。目的化合物のための仕様は、使用される具体的な化合物、達成しようとする効果、および宿主中での各化合物に関係する薬力学に依存する。
【０２８６】
開示医薬組成物の剤形は、選択される投与方式によって決定することができる。例えば、注射可能な流体に加えて、局所または経口剤形を使用することができる。局所調製物は、点眼剤、軟膏剤、噴霧剤などを含むことができる。経口製剤は液体（例えば、シロップ剤、液剤または懸濁剤）であっても、固体（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤）であってもよい。そうした剤形を調製する方法は公知であるか、または当業者に明らかであろう。
【０２８７】
目的化合物を含む医薬組成物の特定の実施形態は、正確な投薬量の個々の投与に適した単位剤形で製剤化することができる。投与される活性構成要素の量は、治療を受ける対象、その苦痛の重症度、投与の仕方に依存する可能性があり、これは、当業者に公知である。特定の場合、投与される製剤は、治療を受ける対象において所望の効果を達成するのに効果的な量で、本明細書で開示される化合物の量を含む。
【０２８８】
各治療化合物は独立に、本明細書で説明するものなどの任意の剤形であってよく、やはり本明細書で説明するような種々の仕方で投与することができる。例えば、これらの化合物は、併用製品として、単一の投薬単位で一緒に（すなわち、例えばカプセル剤、錠剤、散剤または液剤等の１つの形態で一緒に）製剤化し得る。あるいは、単一の投薬単位で一緒に製剤化しない場合、個々の目的化合物を、別の治療化合物と同時に、またはその任意の順番で逐次投与することができる。
【０２８９】
開示化合物は、唯一の活性薬剤として単独で、あるいは、１つまたは複数の追加の本開示の化合物と組み合わせて、または他の薬剤と一緒に投与することができる。組合せて投与する場合、これらの治療剤を、同時かまたは異なる時点で投与される別個の組成物として製剤化することができ、あるいは、これらの治療剤を、２つ以上の治療剤を組み合わせた単一の組成物として一緒に投与することができる。したがって、本開示の化合物を含む本明細書で開示される医薬組成物は、任意選択で他の治療剤を含む。したがって、特定の実施形態は、その組成物が、当業者に公知なものとして選択された治療上有効な量の薬剤をさらに含む、そうした医薬組成物を対象とする。
【０２９０】
投与方法
目的化合物は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害などの対象における疾患または障害を治療するために用途が見出される。投与経路は、これらに限定されないが、治療を受ける状態、使用される製剤および／またはデバイス、治療を受ける患者などを含む様々な因子によって選択し得る。開示の方法で有用な投与経路には、これらに限定されないが、経口および非経口経路、例えば静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、経直腸、局所、眼内（ophthalmic）、経鼻および経皮が含まれる。これらの剤形用の製剤を本明細書で説明する。
【０２９１】
目的化合物の有効量は、少なくとも、具体的な使用方法、治療を受ける対象、その苦痛の重症度、および治療組成物の投与の仕方に依存する可能性がある。組成物の「治療上有効な量」は、治療を受ける対象（例えば、患者）において所望の効果を達成するのに十分な特定の化合物の量である。例えば、これは、自己免疫性または炎症性の疾患または障害などの対象における疾患または障害を防止、抑制、軽減または緩和するのに必要な目的化合物の量であってよい。理想的には、化合物の治療上有効な量は、対象の宿主細胞に対して実質的な細胞毒性効果を引き起こすことなく、対象における疾患または障害を防止、抑制、軽減または緩和するのに十分な量である。
【０２９２】
当業者は、適用可能な本明細書で開示される化合物のＥＣ５０と少なくとも同じ高さの局所（例えば、組織）濃度を達成するのを目的として、目的化合物または医薬組成物の治療有効用量を決定することができる。
【０２９３】
投薬範囲の例は、単一または分割用量で、経口で０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投薬範囲は、単一または分割用量で、経口で１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、１．０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、１．０〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を含む１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である（約７０ｋｇの平均体重を仮定する；値は、平均より多いかまたは少ないその人の重量に応じて調整することができる）。経口投与のために、その組成物は、治療を受ける対象への症状による投薬量の調整のため、例えば、約１０〜約１０００ｍｇの活性構成要素、例えば２５〜７５０ｍｇまたは５０〜５００ｍｇ、例えば７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１０００ｍｇの活性構成要素を含む錠剤の形態で提供される。経口投薬レジメンの特定の実施形態では、５００ｍｇ〜１０００ｍｇの活性構成要素を含む錠剤を１回投与し（例えば、ローディング用量）、続いて、３日間またはそれ超にわたって６〜２４時間毎に、１／２（すなわち、半分）投薬量錠剤（例えば２５０〜５００ｍｇ）を投与する。
【０２９４】
特定の任意の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができ、それは、目的化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与の方式および時間、排出速度、薬物の組合せならびに治療を受ける宿主の状態の重症度を含む、様々な因子に依存する可能性がある。
【０２９５】
本開示の実施形態は、１つまたは複数の開示化合物と、疾患または障害の治療において有用な１つまたは複数の他の薬剤または治療法の併用も含む。特定の場合、その疾患または障害は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害である。特定の場合、その疾患または障害は、尋常性乾癬などの乾癬である。特定の場合、その疾患または障害は多発性硬化症である。例えば、１つまたは複数の開示化合物を、治療有効用量の他の医薬品および薬剤と併用して、または他の非医薬品治療、例えばホルモン（例えば、コルチコステロイド）もしくは放射線治療（例えば、光線療法）と併用して投与することができる。「併用での投与（administration in combination with）」という用語は、活性薬剤の同時投与と逐次投与の両方を指す。
【０２９６】
治療方法
目的化合物は、治療を必要とする対象における疾患または障害、例えば酸化的ストレス（例えば、損傷または自己免疫もしくは炎症性の疾患または障害によって引き起こされる酸化的ストレス）によって引き起こされる疾患または障害を治療するのに有用である。特定の例では、その疾患または障害は、抗酸化物質による、例えば１つまたは複数の抗酸化タンパク質による治療に適している疾患または障害である。特定の例では、その疾患または障害は、治療を必要とする対象における抗酸化タンパク質の発現の増大による治療に適している疾患または障害である。特定の例では、その疾患または障害は、治療を必要とする対象における、その抗酸化タンパク質の発現がＮｒｆ２によって調節される、抗酸化タンパク質の発現の増大による治療に適している疾患または障害である。
【０２９７】
特定の場合、その疾患または障害は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害である。特定の場合、その疾患または障害は尋常性乾癬などの乾癬である。特定の場合、その疾患または障害は多発性硬化症である。本明細書で開示される化合物で治療できる他の疾患には、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝炎、外傷性脳損傷、放射線曝露ならびにシアン化物などの毒性薬品に対する曝露が含まれる。
【０２９８】
したがって、本開示は、炎症を治療するために、有効量のその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含む目的化合物を投与することによって、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。例えば、本開示は、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、この方法は、対象（例えば、患者）に、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を投与するステップを含む。
【０２９９】
さらに、本開示は、自己免疫疾患を治療するために、有効量のその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含む目的化合物を対象に投与することによって、対象における自己免疫疾患を治療する方法も提供する。例えば、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療する方法も提供する。特定の実施形態では、この方法は、対象（例えば、患者）に、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を投与するステップを含む。
【０３００】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物には、本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０３０１】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物には、本明細書で開示される式（ＩＩ）の化合物が含まれる。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、目的化合物は、インビボでの分解に対して耐性がある。特定の実施形態では、目的化合物はインビボで安定である。特定の場合、この化合物は、インビボで切断されない共有結合を介してその化合物のコアのテトラゾロン環と結合しているＲ１基（例えば、本明細書で説明されるような）を含む。特定の場合、目的化合物は、インビボでの長い半減期、例えば４時間以上、例えば６時間以上、８時間以上、１２時間以上、１日以上、２日以上、３日以上、４日以上、５日以上、６日以上、１週間以上、２週間以上、４週間以上、さらにはそれ超の半減期を有する。本明細書で使用するような「インビボでの半減期」という用語は、着目物質の血漿中の濃度が、その定常状態値の２分の１に達するまでにかかる時間を指す。
【０３０３】
本開示による治療のための疾患または状態には、これらに限定されないが、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患および関節炎が含まれる。例えば、本開示による治療のための疾患または状態には、これらに限定されないが：乾癬、例えば尋常性乾癬；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、例えば気管支炎、肺気腫ならびに他の肺疾患、例えば石綿肺症、塵肺症および肺新生物；リウマチ性関節炎、若年性関節リウマチ（若年性特発性関節炎）、乾癬性関節炎および関節の炎症をもたらす強直性脊椎炎を含む炎症性関節炎などの関節炎；左心室不全、心筋梗塞および狭心症を含む心不全；ミトコンドリア病および神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、網膜色素変性症およびミトコンドリア脳筋症；移植拒絶；多発性硬化症、虚血および再かん流傷害を含む自己免疫疾患、年齢によるゲノム損傷；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎；ならびにＮＦ−κΒ介在疾患を含む免疫学的な自己免疫性および／または炎症性疾患が含まれる。
【０３０４】
本開示による治療のための他の疾患または状態には、これらに限定されないが、リウマチ（性）（rheumatica）、環状肉芽腫、ループス、自己免疫性心臓炎、湿疹、サルコイドーシス、ならびに急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型真性糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス（lupus erythematosus）、混合性結合組織疾患、モルフェア、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑症およびウェゲナー肉芽腫症を含む自己免疫疾患が含まれる。
【０３０５】
本開示による治療のための追加的な疾患または状態には、これらに限定されないが、リポイド類壊死症、環状肉芽腫、サルコイドーシス、円形脱毛症、肉芽腫性口唇炎、再発性口腔内アフタ、非感染性慢性膣炎、毛孔性紅色粃糠疹、環状弾性線維融解性巨細胞性肉芽腫（annular elastolytic giant cell granuloma）などが含まれる。本開示による治療のための疾患または状態には、ハンチントン病、マラリア、ＨＩＶ、ＨＩＶ関連神経変性障害、気管支喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、ＨＳＶ１角膜炎および臓器移植に起因する免疫抑制も含まれる。
【０３０６】
特定の実施形態では、目的化合物は、細胞増殖性障害などの疾患または障害を治療するのに有用である。本明細書で開示される目的化合物で治療可能な細胞増殖性障害は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の障害に関連している。これらには、良性または悪性、転移性または非転移性の様々な腫瘍およびがんが含まれる。組織侵襲性または転移などのがんの特定の特性は、本明細書で説明される方法を用いて標的化することができる。細胞増殖性障害には、とりわけ、乳がん、結腸がん、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、腎臓がん（renal cancer）、消化管がん、腎臓がん（kidney cancer）、膀胱がん、膵臓がん、肺扁平上皮がん腫（lung squamous carcinoma）および腺がん（adenocarcinoma）を含む様々ながんが含まれる。
【０３０７】
本開示の化合物は、研究手段としての用途も見出すことができる。したがって、本開示は、生物学的な系または試料を試験する、あるいは対象における自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するための用途を有する新規な化合物を発見するための研究手段として、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を使用する方法も提供する。
【０３０８】
実施形態は、治療において、または医薬品として使用するための本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体も対象とする。例えば、実施形態は、医薬品の製造のため；例えば自己免疫性または炎症性の疾患または障害の治療用の医薬品の製造のための本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用を含む。いくつかの場合、これらの実施形態は、多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療用の医薬品の製造のための、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用も対象とする。これらの実施形態は、乾癬などの炎症性の疾患または障害の治療用の医薬品の製造のための、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用も対象とする。本開示による治療のための他の疾患または状態は上記に論じられている。
【０３０９】
機能特性の特性評価
以下は、本開示の化合物の活性を評価するのに有用なアッセイの例である。
【０３１０】
Ａ．インビトロ
１．グルタチオン枯渇アッセイ
１つの態様では、本発明の化合物は、反応性チオール基に対してインビボでマイケル受容体として作用することによってそれらの治療効果を発揮する。例えば、ＬｅｈｍａｎｎらのＤｉｍｅｔｈｙｆｕｍａｒａｔｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｉａ  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｍｅ  Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ  １、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００７年）１２７巻、８３５〜８４５頁を参照されたい。したがって、本発明の化合物を、以下のようにして、グルタチオンと反応させることによってインビトロで評価し得る：
【０３１１】
ｄ６−ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中のフマル酸ジメチル（５．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と還元型グルタチオン（２２．４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ；２ｅｑｕｉｖ．）の混合物を、ねじぶた付き（screw-top）バイアル瓶中で混合し、混合物を３５℃で撹拌した（ねじぶたをしっかり閉じて）。一定分量の試料を間欠的な時間点で取り出し、１Ｈ  ＮＭＲ測定をした［注記：１Ｈ  ＮＭＲによる分析後、試料を、加熱されたバイアル瓶に戻し、反応を続行することができる）。１Ｈ  ＮＭＲは、３時間後でのグルタチオンとの大部分の反応（二重結合へのマイケル付加による）、および２７時間後までの完全な反応を示している。
【０３１２】
上記反応を、ｄ６−ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中３５℃で、フマル酸モノメチル（１１．４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）および還元型グルタチオン（５５．５ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を使用して繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによる判定で、２７時間後までに大部分の反応が確認された。
【０３１３】
上記反応を、ｄ６−ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中３５℃で、メチル（Ｅ）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート（６．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および還元型グルタチオン（２２．４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を使用して繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによる判定で、３０時間後までに大部分の反応が確認された。
【０３１４】
上記反応を、ｄ６−ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中３５℃で、メチル（Ｅ）−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート（６．６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および還元型グルタチオン（２２．４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を使用して繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによる判定で、３０時間後までに大部分の反応が確認された。
【０３１５】
上記の場合のすべてにおいて、出発原料からのアルケンプロトンシグナルの消失を、グルタチオンでのマイケル反応の程度を判定するために使用する。
【０３１６】
当業者が理解されように、上記実験は、還元型グルタチオンの当量を変化させることによって（０．５〜２当量）繰り返すことができ；反応をｄ６−ＤＭＳＯとＤ２Ｏの混合物中でも行うことができ；反応温度を室温〜３５℃（３５℃は体温を模倣するために使用される）で変化させることもできる。本明細書で使用するような「大部分の反応」は、１Ｈ  ＮＭＲで確認して、アルケンプロトンシグナルの５０％超の減少を意味する。
【０３１７】
当業者に周知の他のインビトロでのアッセイを、本発明の化合物の抗炎症効能を実証するために使用することができる。例えば、特定の化合物は、ＬＰＳで刺激されたΤΗΡ１細胞中での炎症性サイトカインＩＬ−２３の産生を阻止した。
【０３１８】
Ｂ．インビボ
１．マウス実験による自己免疫性脳脊髄炎アッセイ
自己免疫疾患に対する化合物のインビボでの効能は、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて実証することができる。
【０３１９】
モデルの説明：ＥＡＥは、多発性硬化症（ＭＳ）、ＣＮＳ白質の免疫細胞浸潤によって引き起こされるＣＮＳの自己免疫疾患のための有用なモデルである。炎症、および続くミエリンの破壊は、進行性の麻痺を引き起こす。ヒトの疾患のように、ＥＡＥは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）またはミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質（ＭＯＧ）などのミエリンタンパク質と自己反応性であるＴ細胞の末梢活性化と関連している。活性化された神経抗原特異性Ｔ細胞は、血液脳関門を通過し、限局的な単核細胞の浸潤および脱髄をもたらす。ＥＡＥは、アジュバントと組み合わせたミエリン特異性タンパク質での免疫化によって、感受性マウス株において誘発させることができる。これらの試験で使用されるＳＪＬマウスモデルにおいて、後肢および尾部の麻痺が免疫化後１０日目で現れ、疾患重症度のピークを１０〜１４日目の間に観察することができ、部分的な自然寛解、続く再発のサイクルを、３５日目まで観察することができる。これらの結果は、化合物が、疾患重症度を抑制し、免疫細胞からのＦｃγＲ介在サイトカイン放出の結果であり得る疾患の症状の再発を防止する潜在性を実証することができる。
【０３２０】
試験プロトコール：ＥＡＥのＳＪＬマウスモデルにおいて、各マウスを、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）／完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で感作させる（合計０．２ｍｌの乳剤について、後方側腹の４つの部位上に、０．０５ｍｌのホモジネート中の２００μｇ  ＣＦＡを含む１５０μｇのＰＬＰ１３９−１５１を、ＥＡＥを誘発させるために使用する）。抑制プロトコールにおいて、ビヒクルかまたは種々の用量の試験化合物を、免疫化の日（０日目）にスタートして経口強制給餌により投与する。治療プロトコールにおいて、疾患の発症時に、動物を、最初に、類似した平均臨床スコアを有する群が得られるように分離し、ビヒクル、または種々の投薬頻度の試験化合物を経口強制給餌により投与する。両方のプロトコールにおいて、臨床スコアを毎日監視し、体重を週２回測定する。
【０３２１】
結果の判定：ＰＬＰ免疫化後１０日間で、それらの平均臨床スコアの増大で証明されるように、ＳＪＬマウスは、臨床的ＥＡＥを発現することができる。麻痺スコアは、ビヒクルだけで治療された動物において、免疫化の日（０日目）から徐々に増大することができ、１４日目で、平均スコアは約５．１のピークに達することができる。疾患のピーク（例えば、１４日目）で、日に１回かまたは２回治療された動物における平均臨床スコアを大幅に減少させることができる。１６日目で、動物は平均臨床的重症度の部分寛解を示すことができ、これは、ＳＪＬモデルの特徴である。試験化合物で日に２回治療された動物におけるより低い臨床スコアは、３０日目にその動物が屠殺されるまで、実験を通して有意で留まることができる。治療期間を通したこれらのより低いスコアは、大幅に低い累積疾患指標（ＣＤＩ）および累積重量指標（ＣＷＩ）の増大に反映されている。
【０３２２】
疾患発症時（例えば、１１日目）に試験化合物で治療されたＳＪＬマウスは、ＣＤＩの有意な減少を示すことができる。さらに、ビヒクルで治療された動物における再発の数と比較して、試験化合物で治療された動物における再発の数の減少があり得る。
【０３２３】
２．実験的な自己免疫性脳脊髄炎の動物モデル
多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療するための化合物のインビボでの治療効能を、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の動物モデルで評価することができる。
【０３２４】
動物およびＥＡＥ誘発：メスのＣ５７ＢＬ／６マウス、８〜１０週齢を、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（４ｍｇ／ｍＬ結核菌（Mycobacterium tuberculosis）を含む）で乳化された２００μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド（ＭＯＧ３５−５５）（１：１体積比）を用いて、側腹部および中肩甲部の皮下で免疫化する。この乳剤は、三方コックが連結された２つのガラス製ルアーロック（Luer-Lock）シリンジを用いてシリンジ押出法により調製する。マウスには、免疫化の当日および免疫化後２日目に、２００ｎｇの百日咳毒素の腹腔内注射も施す。マウスを計量し、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の臨床兆候について毎日観察する。餌及び水は自由摂取とし、動物が病気の症状を示し始めたら、ケージ底部に餌を与える。
【０３２５】
治療プロトコール：種々の濃度の試験化合物を含む液剤を、異なる治療群に、免疫化後３日目から出発して終わりまで経口強制給餌により１日２回投与する。デキサメタゾンを、１×ＰＢＳ緩衝液（１ｍｇ／ｋｇ）に溶解し、これを１日１回皮下で投与する。
【０３２６】
臨床評価：マウスを、免疫化後７日目から初めて１日１回スコア化する。臨床採点スケールは以下のとおりである：０＝正常；１＝尾部の完全下垂（limp tail）または後肢の虚弱（歩行の際のケージ上部のバー間での足のスリップで定義される）；２＝尾部の完全下垂および後肢の虚弱；３＝部分的な後肢麻痺（後肢に体重負荷はかけられないが、なお、一方または両方の後肢をある程度動かすことができると定義される）；４＝完全な後肢麻痺；５＝瀕死の状態（前肢麻痺を含む）または死。いくつかの実施形態では、化合物１（メチル（Ｅ）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート）は、免疫化の当日に開始して６０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、疾患麻痺の発症を著しく防止する。
【０３２７】
３．乾癬の治療における治療効能を評価するための動物モデル
乾癬を治療するための化合物のインビボでの治療効能は、実験動物モデルで評価することができる。例えば、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルを、ヒトの乾癬を治療するための化合物の効能を評価するために使用することができる。
【０３２８】
ＳＣＩＤマウスを組織レシピエントとして使用する。各正常または乾癬性志願者について１つのバイオプシーを、レシピエントマウスの背面上に移植する。治療を、移植後１〜２週間で開始する。ヒト皮膚移植片を有する動物を治療群に分ける。動物を１日２回、１４日間治療する。治療の最後に、動物を写真撮影し、次いで安楽死させる。移植されたヒト組織を、周りのマウス皮膚と一緒に摘出し、１０％ホルマリン中に固定し、顕微鏡検査用に試料を得る。表皮厚さを測定する。組織切片を、移植された組織におけるヒトＴリンパ球を検出するための、増殖関連抗原Ｋｉ−６７への抗体、および抗ヒトＣＤ３＋モノクローナル抗体で染色する。切片を、また、ｃ−ｍｙｃおよびβ−カテニンに対する抗体でもプローブする。治療に対する肯定応答は、乾癬性皮膚移植片の平均表皮厚さの減少に反映される。陽性応答は、ケラチノサイト中のＫｉ−６７の発現減少にも関連している。
【０３２９】
４．多発性硬化症の治療における治療効能を評価するための動物モデル
多発性硬化症を治療するための化合物のインビボでの治療効能は、実験動物モデルで評価することができる。
【０３３０】
実験を、４〜６週齢で体重１７〜２０ｇのメスのＣ５７ＢＬ／６マウスで実施する。実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を、≧９５％純度の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５、ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ）（配列番号１）を使用して積極的に誘発させる。各マウスを麻酔し、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水中に乳化された２００μｇのＭＯＧペプチド、およびキラヤ樹皮からの１５μｇのサポニン抽出物を各マウスに施す。２５μＬのボリュームを、４つの側腹部領域に皮下注射する。マウスには、また、２００μＬのＰＢＳ中の２００ｎｇの百日咳毒素も腹腔内注射する。４８時間後に、百日咳毒素の２回目の同じ注射を施す。
【０３３１】
試験化合物を、用量を変えて投与する。対照動物に２５μＬのＤＭＳＯを施す。毎日の治療を、免疫化後２６日目から３６日目まで延長する。臨床スコアを、免疫化後０日目から６０日目まで毎日得る。臨床兆候を以下のプロトコールを用いてスコア化する：０、検出可能な兆候なし；０．５、遠位の尾部の下垂（limpness）、猫背の外観および静かな態度；１、尾部の完全下垂；１．５、尾部の完全下垂および後肢虚弱（不安定な歩行および後肢での弱い握り）；２、一方の部分的な後肢麻痺；２．５、両方の後肢麻痺；３、完全な両方の後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺および一方の前肢麻痺；４、後肢および前肢の完全麻痺。
【０３３２】
炎症および脱髄を、ＥＡＥマウスのＣＮＳからの切片についての組織学的検査によって評価する。マウスを３０日または６０日後に安楽死させ、全脊髄を取り出し、４℃で終夜０．３２Ｍスクロース溶液中に置く。組織を用意し、薄片にする。ルクソールファストブルー染料を、脱髄の領域を観察するために使用する。ヘマトキシリンおよびエオシン染色を用いて、単核細胞の核を濃く染色することによって炎症領域を強調させる。Ｈ＆Ｅで染色された免疫細胞を、光学顕微鏡下で盲検によりカウントする。切片を灰白質と白質に分け、各区域を手作業でカウントし、次いで一緒にして切片についての合計を得る。Ｔ細胞を、抗ＣＤ３＋モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄した後、切片をヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体でインキュベートする。次いで、切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫化後３０日および６０日でマウスから単離された脾細胞を溶解バッファーで処理して赤血球を除去する。次いで細胞をＰＢＳに再懸濁し、カウントする。約３×１０６細胞／ｍＬの密度で、細胞を、２０μｇ／ｍＬのＭＯＧペプチドで終夜インキュベートする。刺激された細胞からの上澄みを、適切なマウスＩＦＮ−γイムノアッセイシステムを用いて、ＩＦＮ−γタンパク質レベルについてアッセイする。
【０３３３】
研究用途
目的化合物は、自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療のために用途が見出されるので、そうした化合物は、研究手段としても有用である。本開示は、これらの目的化合物を、生物学的な系または試料を試験するため、または乾癬もしくは多発性硬化症などの自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療に使用できる新規な化合物を発見するための研究手段として使用する方法も提供する。
【０３３４】
本開示は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害と関係していることが公知である生物学的な系または試料を試験する方法であって：（ａ）生物学的試料を本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体と接触させるステップと；（ｂ）生物学的試料の治療に対するその化合物の効能を判定するステップを含む方法を提供する。
【０３３５】
適切な任意の生物学的試料を、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。そうした試験に適した代表的な生物学的試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、細胞膜（plasma membrane）、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれ、哺乳動物に特に関心がもたれる。
【０３３６】
研究手段として使用する場合、生物学的試料を一般に、薬学上有効な量の目的化合物と接触させる。生物学的試料をその化合物に曝露させた後、化合物の効果を、慣用的な手順および装置、例えば本明細書で開示されるアッセイを用いて判定する。曝露は、生物学的試料をその化合物と接触させること、または対象にその化合物を投与することを包含する。その判定ステップは、応答の測定（定量分析）を含むことができる、または、観察の実施（定性分析）を含むことができる。応答を測定することは、例えば、放射性リガンド結合アッセイなどの慣用的な手順および装置を使用して、生物学的試料に対する化合物の効果を判定するステップ、および、機能アッセイにおけるリガンド介在変化を測定するステップを含む。アッセイ結果は、活性レベル、ならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち薬学上有効な量を決定するために使用できる。
【０３３７】
さらに、目的化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害の治療に有用な新規な化合物を発見するためのアッセイをスクリーニングするのにも有用である。このやり方で、目的化合物を、試験化合物で得られた結果と目的化合物で得られた結果の比較ができるようにして、もしあれば、およそ同等かまたはより優れた活性を有するそれらの試験化合物を特定するためのアッセイにおける標準品として使用することができる。例えば、試験化合物または試験化合物の群についてのＥＣ５０データを目的化合物についてのＥＣ５０データと比較して、所望の特性を有するそれらの試験化合物、例えば、もしあれば、目的化合物とおよそ同等かまたはそれより優れたＥＣ５０を有する試験化合物を特定する。
【０３３８】
この態様は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用して）と、着目する試験化合物を特定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイで：（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；（ｂ）目的化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって；ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、後かまたはそれと同時に実施するステップと；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップを含む方法によって評価することができる。マウスＥＡＥアッセイなどの比較データの生成のために使用できるアッセイは、本明細書で開示されている。
【０３３９】
一般的合成手順
開示化合物を合成するのに有用な一般に公知の化学的な合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的文献が入手可能である（例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；またはＶｏｇｅｌ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８年を参照されたい）。
【０３４０】
本明細書で説明するような化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを含む当業界で公知の任意の精製プロトコールで精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む適切な任意の固定相を使用することができる。特定の実施形態では、開示化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒおよびＪ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ編、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９７９年；ならびにＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｅ．Ｓｔａｈｌ編  、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６９年を参照されたい。
【０３４１】
目的化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい可能性がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３年、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年、”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；３巻（編者ら：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１年、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、１５巻／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  ＢｅａｃｈおよびＢａｓｅｌ  １９８２年、および／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年などの標準的な著作物に記載されているような慣用的な保護基によって達成することができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、後続の好都合な段階で取り外すことができる。
【０３４２】
目的化合物は、市販の出発原料および／または慣用的な合成方法で調製される出発原料を使用して、様々な異なる合成経路により合成することができる。本明細書で説明する化合物（プロドラッグを含む）はすべて、これらの方法を適合させることによって調製することができる。
【０３４３】
本明細書で開示される化合物を合成するのに使用できる合成経路の例を、以下の実施例において説明する。
【０３４４】
化合物の立体異性体は、当業者に公知の手順で単離することができる。個々の立体異性体は、例えば、分割技術またはクロマトグラフィー技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィー等）によって得ることができる。
【０３４５】
本明細書で論じる合成スキームでは保護基の使用が例示されていないかもしれないが、当業者は、いくつかの場合、特定の置換基が保護を必要とする官能基を含み得ることを理解されよう。使用される保護基の正確なアイデンティティーが、とりわけ、保護される官能基のアイデンティティーおよび具体的な合成スキームにおいて使用される反応条件に依存することになるが、それは当業者に明らかであろう。具体的な用途に適した保護基の選択、それらの取り付けおよび取り外しのためのガイダンスは、例えば上記のＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓに見ることができる。
【０３４６】
本明細書で説明されるようなプロドラッグは、本明細書で説明される方法のルーチン改変によって調製することができる。あるいは、そうしたプロドラッグは、適切に保護された化合物を適切なプロ基と反応させることによって調製することができる。そうした反応を実行し、生成物を脱保護して本明細書で説明されるようなプロドラッグを得るための条件は周知である。
【０３４７】
特定の実施形態では、上記方法において、本方法は、分割技術により異性体を分離するステップをさらに含む。特定の実施形態では、上記方法において、本方法は、キラルクロマトグラフィーで異性体を分離するステップをさらに含む。特定の実施形態では、本開示は、光学的に活性な化合物を調製する方法を提供する。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、上記方法は、本明細書で開示される化合物の塩を形成させるステップをさらに含む。実施形態は、本明細書で説明される他のプロセスを対象とし、かつ、本明細書で説明されるプロセスのいずれかによって調製される生成物を対象とする。
【０３４９】
いくつかの例では、目的化合物は以下に示す合成スキームＡにしたがって調製される。
【０３５０】
【化５１】
2019504093.tif 000058
【０３５１】
ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ’およびＲ”は、本明細書で説明されるような任意の好都合な基であってよい。いくつかの場合、Ｒ’はカルボン酸保護基の一部（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）であり、Ｒ”は、アルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、３−ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は上記のとおりである。例えば、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、Ｈ，アルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールから選択することができるか、またはＲ２１およびＲ２２は環状に（cyclically）結合して隣接Ｎ原子を含む５または６員複素環（例えば、ピロリジニル）を形成している。
【０３５２】
いくつかの例では、目的化合物は、プロピオル酸エステル（例えば、プロピオル酸ｔｅｒｔ−ブチル）の１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンとの反応によるスキームＡに示す戦略によって調製される。スキームＡによる目的化合物の調製に用いられるプロピオル酸エステルは市販されているか、または任意の好都合な方法で調製することができる。１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンは、任意の好都合な手順を使用して調製することができる。例えば、１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンのプロピオル酸エステルでの付加は、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）の存在下、アセトニトリル中で反応物を混合することによって遂行することができる。
【０３５３】
付加反応に続いて、カルボン酸基を脱保護し、アミド結合形成の任意の好都合な方法を使用して目的のアミンとカップリングすることができる。プロピオレートのカルボン酸基を保護するために、任意の好都合な保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような慣行的な保護基を、目的とする方法において使用することができる。スキームＡは、様々な保護基戦略を取り込むように適合させることができることを理解されたい。いくつかの場合、カルボン酸は酸に不安定なエステルで保護される。
【０３５４】
任意の好都合なアミンを、遊離カルボン酸基とカップリングさせることができる。いくつかの場合、そのアミンは、第二アミン基（例えば、Ｒ２１Ｒ２２ＮＨ）である。いくつかの場合、アミンは、第二アミン基（例えば、Ｒ２１ＮＨ２）である。カルボン酸とアミンをカップリングさせるための様々な方法および試薬が利用可能であり、それらを、アミンとカルボン酸基をカップリングさせて目的化合物を生成させるのに使用することができる。目的のカップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵなどが含まれる。
【実施例】
【０３５５】
以下の実施例は、その実施形態をいかに作製し使用するかということの完全な開示および説明を当業者に提供するために示すものであり、本発明者らがその発明とみなすものの範囲を限定しようとするものではなく、かつ、これらは、以下の実験が、実行されるすべてのまたは唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを期すための努力をしているが、いくらかの実験誤差および偏差があるはずである。有機合成および医薬品化学の技術分野の当業者によって理解されるように、以下に示される具体的な条件は、例示的なものであり、慣行的な仕方で他の試薬および製品に変更するまたは適合させることができる。別段の指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧またはその近傍である。標準的な略語を使用することができる。
【実施例１】
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレートの調製
【０３５７】
【化５２】
2019504093.tif 000059
【０３５８】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でのＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン塩酸塩（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ；３８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。ＤＡＢＣＯを完全に添加した後（沈殿物が生成した）、添加漏斗をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で濯いだ。次いで混合物を０℃から室温へ加温し、終夜撹拌した（溶液が生成した）。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル（５ｇ）にドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜６：４）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）による精製によって（Ｅ）−生成物（６７１ｍｇ、７７％）を固体として得、続いて（Ｚ）−異性体（３６ｍｇ、４％）を得た。
（Ｅ）−異性体についてのデータ：
【０３５９】
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.21 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ 164.6, 149.4, 146.5, 140.9, 131.0, 130.8, 126.5, 124.0, 112.0, 81.9, 28.2
m/z = 290.23 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C13H15N5O3 m/zの計算値290.1253, 実測値290.1278
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ C13H15N5O3 .MeCN m/zの計算値331.1519, 実測値331.1499
（Ｚ）−異性体についてのデータ：
【０３６０】
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ 163.1, 149.2, 146.8, 140.8, 131.3, 126.4, 124.0, 123.1, 116.8, 82.8, 28.1
m/z = 290.21 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C13H15N5O3 m/zの計算値290.1253, 実測値290.1241
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ C13H15N5O3 .MeCN m/zの計算値331.1519, 実測値331.1529
【０３６１】
（Ｅ）−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレートの調製
【０３６２】
【化５３】
2019504093.tif 000060
【０３６３】
ギ酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注加した。１Ｎ  ＮａＯＨを加えて混合物をｐＨ６〜７に調節した。固体が生成し、これを濾過し乾燥した。これによって、生成物（４３ｍｇ、３５％）をナトリウム塩として得た（１Ｈ  ＮＭＲで酸性プロトンは存在せず）。濾液を分配させ、水層（the aqueous）をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で溶媒を除去して追加量の生成物を得た。
【０３６４】
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 6.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H) 
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ 166.6, 149.3, 146.7, 141.4, 130.7, 130.5, 128.1, 124.4, 110.8
m/z = 234.17 [M+H]+および232.17 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C9H7N5O3 m/zの計算値234.0627, 実測値234.0663
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ C9H7N5O3 .MeCN m/zの計算値275.0893, 実測値275.0907
HRMS (EI): [M-H]+ C9H7N5O3 m/zの計算値232.0471, 実測値232.0842
【０３６５】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリルアミド（化合物１）の調製
【０３６６】
【化５４】
2019504093.tif 000061
【０３６７】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ；５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でのＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリル酸（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に一括添加した。混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いでジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一括添加した。混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで室温へ加温させ、終夜撹拌した。その間シリカゲルにドライローディングしながら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物（２３ｍｇ、９２％）を固体として得た。
【０３６８】
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz): δ 163.8, 149.3, 146.8, 141.4, 130.6, 129.4, 128.1, 124.4, 108.4, 36.9, 35.3
m/z = 261.29 [M+H]+ & 302.32 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C11H12N6O2 m/zの計算値261.1100, 実測値261.1099
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ C11H12N6O2 .MeCN m/zの計算値302.1365 実測値302.1366
【実施例２】
【０３６９】
（Ｅ）−１−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物２）の調製
【０３７０】
【化５５】
2019504093.tif 000062
【０３７１】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ；１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でのＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリル酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に一括添加した。混合物を０℃で４５ｍｉｎ撹拌し、次いでピロリジン（２５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を一括添加した。混合物を室温へ加温させ、終夜撹拌した。その間シリカゲルにドライローディングしながら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物（５６ｍｇ、９８％）を固体として得た。
【０３７２】
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.57 (見かけ上t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (見かけ上t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz): δ 161.8, 149.3, 146.8, 141.4, 130.5, 128.7, 128.1, 124.4, 109.7, 46.1, 45.8, 25.6, 23.9
m/z = 287.29 [M+H]+ & 328.34 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C13H14N6O2 m/zの計算値287.1256, 実測値287.1248
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ C13H14N6O2 .MeCN m/zの計算値328.1522, 実測値328.1486
【実施例３】
【０３７３】
化合物の生物学的活性
インビボでの自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）アッセイ
本明細書で開示される化合物を、段落表示Ｂ．２での上記方法にしたがって、マウスにおけるインビボでの自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）アッセイでテストした。実験的な自己免疫性脳脊髄炎の動物モデル。例えば、本開示の化合物は、免疫化の当日に開始して６０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、疾患麻痺の発現を防止するのに有用である。
【０３７４】
全細胞核転座アッセイでのＮｒＦ２活性化
化合物を、米国特許第８，１０１，３７３号（この開示を参照により本明細書に組み込む）に示されている方法を適合させることによって、ＮｒＦ２（核因子（赤血球由来２）様２）転座アッセイでテストする。本化合物によるアッセイでのＮｒＦ２活性化の結果は、それらの抗炎症活性を示している。
【０３７５】
フマル酸モノメチルおよびフマル酸ジメチルは、それぞれ、約１２７および７．９マイクロモルのＥＣ５０でのＮｒＦ２活性化を有する。本明細書で開示される化合物の例は、ＮｒＦ２転座アッセイで、フマル酸モノメチルおよびフマル酸ジメチルに匹敵する活性を示し得る。フマル酸モノメチルおよびフマル酸ジメチルに加えて、バルドキソロンメチルを陽性対照として使用することができる。
【０３７６】
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、種々の変更を加えることができ、均等物で置き換えることができることを当業者は理解されるはずである。さらに、特定の状況、材料、組成物質（composition of matter）、プロセス、プロセスステップまたはステップ（複数）を本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるために、多くの修正を加えることができる。そうしたすべての修正は、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【国際調査報告】
2019504093.tif 000070
2019504093.tif 000071
2019504093.tif 000072