(57)【要約】肝動脈圧が低下されるときに、薬剤を肝組織に局所的に付与することによって、低酸素活性化生体還元剤を投与するための方法およびキットが提供される。組織の圧力が低下されるときに局所動脈付与を行うと、組織が低酸素活性化生体還元剤に曝露される持続時間が延長される。肝臓圧は、肝組織の近位で低下させてもよい。一部の実施形態では、局所付与を行ってから、動脈圧が低下されるときに塞栓してもよい。減圧下で塞栓すると、逆流に付随する合併症が減少し、かつ低酸素活性化剤の有効性が増加し得る。
2019515011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低酸素活性化生体還元剤を、それを必要とする対象の肝組織に投与するための方法であって、
治療有効量の低酸素活性化生体還元剤を、前記肝組織へ局所的に付与するステップを含み、付与するステップが、前記対象の肝動脈圧が低下されるときに行われる、方法。
【請求項２】
前記局所付与が前記肝動脈で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記肝動脈の前記圧力が、前記肝組織の近位で低下される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記肝動脈の前記圧力が少なくとも約２０％低下されるか、または肝動脈血流量が少なくとも約２０％低下される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記肝動脈の前記圧力が、血管閉塞デバイスを前記肝動脈中に導入することによって低下される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記肝動脈の前記圧力が、バルーンを前記肝動脈に導入することによって低下される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記肝動脈の前記圧力が、前記バルーンを膨らませることによって低下される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記局所付与がカテーテルの補助で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記カテーテルが１ｍｍまたはそれ未満の外径を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記カテーテルがバルーンカテーテルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記低酸素活性化生体還元剤が、（ｉ）前記カテーテルの遠位先端部から付与され、（ｉｉ）前記肝組織に拡散する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象の前記肝動脈の前記圧力が、前記低酸素活性化生体還元剤を付与するステップの前に低下される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象の前記肝動脈の前記圧力が、前記低酸素活性化生体還元剤を付与するステップと同時に低下される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記肝組織を塞栓するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記塞栓するステップが、前記低酸素活性化生体還元剤を付与するステップの後に行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記肝組織が、ヨード化ケシ油エチルエステル、吸収性ゼラチン、および非吸収性マイクロスフィア状ビーズからなる群から選択される、吸収性のまたは非吸収性の塞栓剤を用いて塞栓される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記低酸素活性化生体還元剤がチラパザミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
チラパザミン約１ｍｇ〜約２００ｍｇが前記対象に付与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記肝組織ががんを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
低酸素活性化生体還元剤を、それを必要とする対象の肝組織に投与するためのキットであって、
（１）低酸素活性化生体還元剤、
（２）血管閉塞デバイス、および
（３）肝組織に治療有効量の前記低酸素活性化生体還元剤を局所的に付与するための取扱説明書であって、付与することが、前記対象の肝動脈圧が前記肝組織の近位で前記血管閉塞デバイスによって低下されるときに行われる、取扱説明書、を含むキット。
【請求項２１】
前記低酸素活性化生体還元剤がチラパザミンである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記血管閉塞デバイスがカテーテルである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２３】
前記取扱説明書が、前記肝動脈の前記圧力が、前記血管閉塞デバイスを使用して低下されるための手順を含む、請求項２０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
このＰＣＴ出願は、２０１６年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／３３６，４９８号に基づく優先権を主張しており、この仮特許出願は、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肝臓がんは、肝臓に、または直腸結腸がん、乳がんもしくは肺がんなどの他の臓器の転移性がんに由来する場合がある。最も一般的な肝臓がんのタイプは肝細胞癌腫（ＨＣＣ）であり、すべての肝臓がんの約７５パーセントを占める。他のタイプの肝臓がんとしては、線維性肝細胞癌腫、胆管癌腫、および血管肉腫がある。
【０００３】
肝臓がんは、世界のがん関連死の主な原因の第５位である。世界で発生率が最も高いのはアジアであり、世界中の肝臓がんの公知の全発生率の大部分を占めている。アジアでは、中国、韓国、および日本において特に高い発生率が認められ、いくつかの登録機関では、発生率が２０１１年時点で１００，０００名中２０名を超えると示されている。米国では、肝臓がんの発生は、１９８０年代前半からほぼ３倍となり、最も急速に増加しているがん関連死の原因である。肝臓がんは急速に増殖し、かつ初期段階の間は症状がないため、その予後は非常に悪い。
【０００４】
肝臓がんを処置するためのさまざまな利用可能な方法が、多数の深刻な問題に直面している。従来の化学療法および放射線療法など、肝臓を処置するための非標的療法は、特には有効でなく、かつ化学療法剤および電離放射線への全身曝露を含むリスクが存在する。標的療法では、発疹、手足症候群、下痢、疲労感、高血圧、抜け毛、吐き気、そう痒、白血球数低下、食欲不振、嘔吐、出血、アミラーゼ／リパーゼ血算値の増加、リンレベル低下、便秘、息切れを含む非常に多様な副作用が依然として生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の要旨
さまざまな肝臓がんを処置するための代替となる組成物および方法が大いに必要とされている。本発明はこの必要性に取り組み、他の関連する利点を同様に提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、低酸素活性化生体還元剤を、それを必要とする対象の肝組織に投与するための方法であって、治療有効量の低酸素活性化生体還元剤を肝組織に局所的に付与するステップを含み、付与するステップが、対象の肝動脈圧が低下されるときに行われる方法を提供する。一部の実施形態では、圧力は肝組織の近位で低下される。一部の実施形態では、局所付与は肝動脈で行われる。一部の実施形態では、肝動脈圧は少なくとも約２０％低下される。一部の実施形態では、肝動脈血流量が少なくとも約２０％低下されることによって、肝動脈圧が低下される。
【０００７】
一部の実施形態では、肝動脈圧は、血管閉塞デバイスを肝動脈に導入することによって低下される。一部の実施形態では、肝動脈圧は、バルーンを肝動脈に導入することによって低下される。一部の実施形態では、肝動脈圧は、バルーンを膨らませることによって低下される。
【０００８】
一部の実施形態では、局所注入は、カテーテルの補助で行われる。一部の実施形態では、カテーテルは０．５ｍｍまたはそれ未満の外径を含む。一部の実施形態では、カテーテルはバルーンカテーテルである。バルーンおよびバルーンカテーテルの非限定的な例を以下に記載する。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤は、（ｉ）カテーテルの遠位先端部から付与され、そして（ｉｉ）肝組織に拡散する。
【０００９】
一部の実施形態では、対象の肝動脈圧は、低酸素活性化生体還元剤を付与するステップの前に低下される。一部の実施形態では、対象の肝動脈圧は、低酸素活性化生体還元剤を付与するステップと同時に低下される。
【００１０】
一部の実施形態は、肝組織を塞栓するステップをさらに含む。一部の実施形態では、塞栓するステップは、低酸素活性化生体還元剤を付与するステップの後に行われる。一部の実施形態では、肝組織は、ヨード化ケシ油エチルエステル、吸収性のゼラチン／ゲルフォーム、および非吸収性のマイクロスフィア状ビーズからなる群から選択される吸収性のまたは非吸収性の塞栓剤を用いて塞栓される。
【００１１】
一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤はチラパザミンである。一部の実施形態では、チラパザミン約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇが対象に付与される。
【００１２】
一部の実施形態では、肝組織はがんを含む。
【００１３】
一態様では、本発明は、低酸素活性化生体還元剤を、それを必要とする対象の肝組織に投与するためのキットであって、（１）低酸素活性化生体還元剤、（２）血管閉塞デバイス、および（３）肝組織に治療有効量の低酸素活性化生体還元剤を局所的に付与するための取扱説明書であって、付与することが、対象の肝動脈圧が低下されるときに行われる、取扱説明書を含むキットを提供する。一部の実施形態では、血圧は、肝組織の近位で、血管閉塞デバイスによって低下される。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤はチラパザミンである。一部の実施形態では、血管閉塞デバイスは、カテーテルである。一部の実施形態では、取扱説明書は、肝動脈圧が、血管閉塞デバイスを使用して低下されるための手順を含む。
【００１４】
参照による援用
本明細書で挙げるすべての文献、特許、および特許出願は、それぞれ個々の文献、特許、または特許出願が参照によって組み込まれることを明確にかつ個々に示したかのように、参照によって本明細書に同程度組み込まれる。
【００１５】
図面の簡単な説明
本発明の新規な特徴を、添付の特許請求の範囲で詳細に示す。本発明の特徴および利点のさらなる理解は、発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、バルーンカテーテルを示す略図である。
【００１７】
【図２】図２は、圧力が低下されるときに、低酸素活性化生体還元剤を肝組織に局所注入することを示す略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明のいくつかの態様を、例示のための適用例を参照しながら以下に記載する。多数の具体的な詳細、関係、および方法が示され、本発明の十分な理解が得られることを理解されたい。しかし、当業者であれば、具体的な詳細のうちの１つまたは複数を用いなくても、または他の方法を用いて、本発明が実施できることは容易に認識する。別途記述がない限り、いくつかの行為が、他の行為もしくは事象と異なる順序で、および／または同時に起こり得るように、本発明は、例示された行為または事象の順序によって限定されることはない。さらに、必ずしもすべての例示された行為または事象が、本発明による方法論を実行することを必要とする訳ではない。
【００１９】
本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載することを目的とするためのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を示さない限り、複数形も含むことを意図する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｗｉｔｈ）」という用語、またはこれらの変形が、詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかで使用される限り、このような用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様の形で包含することを意図する。
【００２０】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値に関して許容される誤差範囲内であることを意味し、値がどのように測定されたかまたは決定されたか、すなわち測定系の限界に一部依存することになる。例えば、「約」は、当技術分野における実施をとおして、１または１超の標準偏差の範囲内であることを意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味することができる。あるいは、特に生体系またはプロセスに関して、この用語は、値の一桁以内、好ましくは５倍以内、さらに好ましくは２倍以内であることを意味することができる。出願および特許請求の範囲において特定の値が記載される場合、特に記載しない限り、特定の値に関して許容される誤差範囲内であることを意味する「約」という用語が想定されるべきである。
【００２１】
本明細書において使用される「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」および「回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、同じ意味で使用される。これらの用語は、これらに限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療効果は、処置される基本的な障害の根絶または回復を意味する。また、治療効果は、基本的な障害と関連する生理学的症状のうちの１つまたは複数を根絶または回復することで達成され、患者が基本的な障害に依然として罹患している場合があるにもかかわらず、改善が患者において観察される。
【００２２】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、これらに限定されないが、疾患の処置を含む、意図する付与をもたらすのに十分な、本明細書において記載される低酸素活性化生体還元剤の量を指す。治療有効量は、意図する付与（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで）、または処置される対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患の状態の重症度、投与の様式などによって変化する場合があり、当業者であれば容易に決定することができる。その用語はまた、特定の応答、例えば、低酸素および細胞死を標的細胞に誘導するであろう用量に付与される。特定の用量は、選択された特定の化合物、守るべき投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与する組織、および運搬される身体的送達系によって変化する。
【００２３】
本明細書において使用される「低酸素の領域」、「低酸素環境」、または「低酸素状態」は、同じ意味で使用される。これらの用語は、領域内の酸素のレベルが少なくとも約１０％よりも低くまたは少なく、好ましくは約５％よりも低いまたは少ないことを指す。例えば、低酸素領域における酸素のレベルは、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％であってもよい。一般的に、約１０％またはそれより低い、好ましくは約５％またはそれより低い酸素レベルは、チラパザミンなどの低酸素活性化生体還元剤を、プロドラッグ形態よりも少なくとも１０倍高い活性があるレベルに活性化するのに十分である。当業者であれば、生体系での酸素レベルの測定を熟知しており、かつ酸素測定値は、「ｍｍＨｇ」で示してもよいことも認識しており、ここで、例えば１０％Ｏ２は７６ｍｍＨｇに等しく、かつ１％Ｏ２は７．６ｍｍＨｇに等しい。
【００２４】
一態様では、本開示は、低酸素活性化生体還元剤を、それを必要とする対象の肝組織に投与する方法を提供する。本方法は、肝組織に治療有効量の低酸素活性化生体還元剤を局所的に付与し、付与することを、対象の肝動脈圧が低下されるときに行うことを含む。一部の実施形態では、圧力は、肝組織の近位で低下される。一部の実施形態では、局所付与は、肝動脈で行われる。さらなる実施形態では、肝動脈の血圧および／または血流量が低下される。一部の実施形態では、圧力は、血管閉塞デバイスを肝動脈中に導入することによって低下される。一般的に、動脈圧は、低酸素活性化生体還元剤を肝動脈に局所注入するより前にまたはそれと同時に低下させてもよい。一部の実施形態では、血流を遅らせ、組織が、局所的に付与した低酸素活性化生体還元剤に曝露される持続時間を増加させる。
【００２５】
さまざまな態様のいずれかでは、低酸素活性化生体還元剤は、肝組織に局所的に付与される。局所付与は、低酸素活性化生体還元剤を、全身注入を行わず、肝組織に付与することによって行ってもよい。さまざまなアプローチを使用し、低酸素活性化生体還元剤を局所的に付与することができる。局所付与の非限定的な例としては、肝組織への局所付与、腹腔内空洞への注入、肝組織の直接針注入、動脈への直接注入、肝臓に供給する動脈への直接注入、肝門静脈への直接注入、および肝動脈への直接注入がある。場合によっては、局所付与は、肝組織に供給する動脈枝への注入を指していてもよい。局所付与は、がん病変などの肝組織の標的領域に供給する肝動脈枝への注入を指していてもよい。この付与の目的のために、低酸素活性化生体還元剤の肝動脈への注入が、肝組織の標的領域に十分に近接しているときに、付与される低酸素活性化生体還元剤が肝組織の標的領域に拡散するように、付与は局所であってもよい。薬剤が肝動脈分枝へ直接注入される場合、付与は、低酸素活性化生体還元剤が肝組織の標的領域に拡散するように、肝組織に十分に近接していてもよい。場合によっては、低酸素活性化生体還元剤は、肝組織の近位の肝動脈分枝へ直接注入することによって局所的に付与されてもよい。
【００２６】
さまざまなデバイスを局所付与のために使用してもよい。このようなデバイスの非限定的な例としては、カテーテル、バルーンカテーテル、マイクロカテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、針、およびシリンジがある。付与デバイスで、低酸素活性化生体還元剤を肝組織へ直接注入してもよい。付与デバイスで、低酸素活性化生体還元剤を腹腔内空洞へ注入し、次いで肝臓に拡散してもよい。一部の実施形態では、デバイスで、低酸素活性化生体還元剤を動脈へ直接注入し、次いで肝組織へ拡散してもよい。例えば、カテーテルなどのデバイスを使用し、肝組織に供給する動脈枝にカニューレ挿入してもよい。デバイスで、肝組織に供給する肝動脈分枝にカニューレ挿入し、低酸素活性化生体還元剤を付与してもよい。デバイスで、特異的肝組織領域または病変に供給する肝動脈枝にカニューレ挿入し、低酸素活性化生体還元剤を付与してもよい。デバイスで、肝動脈にカニューレ挿入し、肝組織の近位でかつ血管閉塞デバイスから遠位で低酸素活性化生体還元剤を付与してもよい。
【００２７】
さまざまな技術を使用し、肝組織への局所付与を可視化してもよい。可視化技術の非限定的な例としては、動脈造影、磁気共鳴映像法、Ｘ線、コーンビームコンピューター断層撮影法、陽電子放射断層法、およびコンピューター体軸断層撮影法がある。特定の非限定的な例として、動脈造影を行い、カテーテルまたは他のデバイスを、標的肝組織領域に供給する動脈枝に適切に配置することを確実にしてもよい。
【００２８】
すべての態様では、肝動脈圧が低下される。さまざまな実施形態では、肝動脈圧は、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低下させてもよい。局所注入は、動脈圧を約５％〜１００％低下される間にまたはさせた後に行ってもよい。一部の実施形態では、局所注入は、動脈圧を少なくとも約２０％低下される間またはさせた後に行ってもよい。
【００２９】
実施形態では、肝動脈圧は、肝動脈血流量が低下されることによって低下される。血流量は、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低下させてもよい。局所注入は、血流量が約５％〜１００％低下される間またはさせた後に行ってもよい。一部の実施形態では、局所注入は、血流量が少なくとも約２０％低下される間またはさせた後に行ってもよい。
【００３０】
一部の実施形態では、動脈内圧および動脈内血流は、さまざまなシステムおよび方法を使用してモニターしてもよい。動脈内圧をモニターするために、血管内圧モニタリングシステムを使用してもよい。血管内モニタリングシステムとして、電子式圧力トランスデューサーを使用して血管内圧を感知しかつ測定するプレッシャーワイヤを含み得る。血管内圧モニタリングシステムは、圧力測定が一体化された光干渉断層法（ＯＣＴ）システムを含むことができる。一部の実施形態では、圧力トランスデューサーは、光学的圧力トランスデューサーであってもよい。圧力トランスデューサーは、半導体圧力センサーを含んでいてもよい。圧力トランスデューサーは、強磁性流体型圧力トランスデューサーであってもよい。流量トランスデューサーをまた使用し、血管内流速を測定してもよい。圧力がよび流量測定は、流量トランスデューサー部分および圧力トランスデューサー部分を備えた単一器具から得てもよい。圧力がよび流量センサーは、閉塞部位に送達してもよい。
【００３１】
さまざまな態様では、低酸素活性化生体還元剤は、肝動脈圧が低下されるときに肝動脈へ付与される。一部の実施形態では、肝動脈圧は、血流を遅らせかつ血圧を低下される血管閉塞デバイスを使用して局所的に低下させてもよい。
【００３２】
一部の実施形態では、血管閉塞デバイスを肝動脈へ導入し、血管閉塞デバイスから遠位の動脈圧および／または動脈血流量が低下させてもよい。さまざまな血管閉塞デバイスを使用し、動脈圧を減少させてもよい。血管閉塞デバイスは、動脈流を増加または促進させない。血管閉塞デバイスは、血流を停止するまたは遅らせるためのさまざまな器具または技術を含んでいてもよい。血管閉塞デバイスの非限定的な例は、カテーテル、バルーン、フィルター、コイル、クリップ、スリング、ガイドワイヤ、腔内ステント、血管ステント、縫合糸、塞栓フィルター、カニューレ、プラグ、薬物送達デバイス、組織パッチデバイス、パッチ、動脈ライン、門脈体静脈シャントおよび腹水用のシャント、流路または空間を妨害するまたは充填する手段を選択的に送達するための閉塞デバイス、カテーテルのような経内腔器具、および吸収性のまたは非吸収性の塞栓剤用のセンタリング機器である。
【００３３】
血管閉塞デバイスは、拡張可能な部材であってもよい。さまざまな拡張可能な部材が、肝動脈を十分に閉塞し、血圧および／または血流を低下されるのに好適であると認識される。拡張可能な部材を有する血管閉塞デバイスの非限定的な例は、これらに限定されるものではないが、以下のものを含み得る。バルーン、拡張可能なカテーテル、ステント、ステントグラフト、自己拡張型構築物、バルーン拡張可能な構築物、自己拡張型構築物およびバルーン拡張可能な構築物の組合せ、例えばねじり力または長手方向の力の付与を介して拡張し得るグラフトまたは機械的放射状拡張型デバイス。拡張可能な部材はまた、空気圧または水圧により拡張するもの、磁力により拡張するもの、エネルギー（例えば、熱、電気、または超音波（圧電性）エネルギー）の付与によって拡張するものを含み得る。拡張可能な部材は、前記デバイスを拡張することによって、任意の管腔（例えば肝動脈）に一時的に配置し、次いで前記デバイスをねじり力または長手方向の力によって崩壊して除去することができる。
【００３４】
バルーンなどの拡張可能な部材を含むさまざまな血管閉塞デバイスを使用し、動脈圧を低下させてもよい。さまざまな実施形態では、肝動脈圧は、バルーンを肝動脈へ導入することによって低下される。バルーンは、単独で、または他の血管閉塞デバイスと組み合わせて使用してもよい。バルーンと組み合わせてもよい他の血管閉塞デバイスの非限定的な例としては、さまざまなカテーテル、フィルター、コイル、ガイドワイヤ、および腔内ステントがある。バルーンは、単独でまたはバルーンカテーテル器具の構成要素として肝動脈血管へ導入してもよい。
【００３５】
一部の実施形態では、肝動脈圧は、バルーンを膨らませることによって低下される。一部の実施形態では、バルーンは、ある時間にわたって膨らませる。ある時間は、約５秒またはそれ未満〜最大１０分、１０秒またはそれ未満〜最大１０分、１５秒またはそれ未満〜最大１０分、２０秒またはそれ未満〜最大１０分、３０秒またはそれ未満〜最大１０分とすることができる。
【００３６】
バルーンには、さまざまなポリマー材料が含まれていてもよい。血管閉塞デバイスに使用してもよいポリマー材料の非限定的な例としては、スチレン系オレフィン系ゴムおよび水素化イソプレン、ポリウレタン材料、シリコーン−ポリウレタンコポリマー、ジエンポリマー、ポリアミド／ポリエーテルブロックコポリマー、ポリアミド、および当業者によって好適と認識される任意のその他の材料がある。
【００３７】
一実施形態では、バルーンは、ポリウレタン材料から形成されていてもよい。例示的なポリウレタン材料は、メチレンジイソシアネート（disocyanate）（ＭＤＩ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）、および１，４−ブタンジオール鎖エキステンダーから合成された熱可塑性芳香族ポリエーテルポリウレタンを含んでいてもよい。好適なポリウレタン材料は、少なくとも約６５Ｄのショアー押込硬度、少なくとも約３００％の切断伸長率、および約１０，０００ｐｓｉの高降伏引張強度を有していてもよい。例えば約Ｄ７５のショアー硬度を有するものを含む、他のグレードのポリウレタン材料を使用してもよい。他の好適な適合ポリマー材料は、エチレンアルファ−オレフィンポリマーを含み得る。熱可塑性ポリマー、弾性シリコーン、およびラテックスなどの他のポリウレタン材料を使用してもよい。
【００３８】
バルーンは、高い内部圧または外部圧に抵抗するように構成されていてもよい。このようなバルーンは、線維または網目状の線維で任意選択で強化されていてもよい。バルーン材料は、架橋されていても、架橋されていなくてもよい。一部の実施形態では、ポリウレタンバルーン材料は、架橋されていない。最終的に膨らまされるバルーンサイズは、バルーン材料を架橋することによってコントロールすることができる。熱処置およびＥ−ビーム曝露を含む従来の架橋技術を使用することができる。
【００３９】
一実施形態では、バルーンは、シリコーン−ポリウレタンコポリマーなどの低引張永久歪みポリマーから形成される。シリコーン−ポリウレタンは、エーテルウレタン、より具体的には脂肪族エーテルウレタンであってもよい。非限定的な例示的実施形態は、シリコーンポリエーテルウレタンコポリマー、および脂肪族エーテルウレタンコシロキサンを含み得る。
【００４０】
一部のバルーン実施形態では、低引張永久歪みポリマーは、ジエンポリマーであってもよい。これらに限定されないが、ＡＢおよびＡＢＡポリ（スチレン−ブロック−イソプレン）などのイソプレン、ネオプレン、スチレンブタジエンスチレン（ＳＢＳ）およびスチレンブタジエンゴム（ＳＢＲ）などのＡＢおよびＡＢＡポリ（スチレン−ブロック−ブタジエン）、ならびに１，４−ポリブタジエンなどのさまざまな好適なジエンポリマーを使用することができる。ジエンポリマーは、イソプレンコポリマー、およびポリ（スチレン−ブロック−イソプレン）などのイソプレンブロックコポリマーを含むイソプレンとすることができる。さまざまなネオプレングレードを同様に使用してもよい。
【００４１】
別のバルーン実施形態では、ポリマー材料は、これらに限定されないが、ポリアミド／ポリエーテルブロックコポリマー（通常ＰＥＢＡまたはポリエーテル−ブロック−アミドと称される）などの適合材料である。ブロックコポリマーのポリアミドおよびポリエーテルセグメントは、アミドまたはエステル結合を介して連結されていてもよい。ポリアミドブロックは、当技術分野において公知のさまざまな脂肪族または芳香族ポリアミドから選択してもよい。いくつかの非限定的な例としては、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６、ナイロン６／１２、ナイロン６／１１、ナイロン６／９、およびナイロン６／６がある。ポリエーテルブロックは、当技術分野において公知のさまざまなポリエーテルから選択してもよい。ポリエーテルセグメントのいくつかの非限定的な例としては、ポリ（テトラメチレングリコール）、テトラメチレンエーテル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（ペンタメチレンエーテル）およびポリ（ヘキサメチレンエーテル）がある。ポリアミド／ポリエーテルブロックコポリマーからバルーンを形成するためのさまざまな技術が、Ｗａｎｇの米国特許第６，４０６，４５７号など、当技術分野で記載されており、その開示内容は参照によって組み込まれる。
【００４２】
別の実施形態では、バルーン材料は、ポリアミドから形成される。その開示内容が参照によって本明細書に組み込まれるＰｉｎｃｈｕｋの米国特許第６，５００，１４８号で開示されるものなどのポリアミドは、折りたたまれた後でさえも、かつ折りたたまれていない後でさえも耐ピンホール性であり、かつ一般的に耐引掻性である、実質的な引張強度を有していてもよい。バルーンに好適なポリアミド材料のいくつかの非限定的な例としては、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６９およびナイロン６６がある。
【００４３】
バルーンは、単一ポリマー層から構成されることができ、あるいはＩｓｈｉｄａの米国特許第５，４７８，３２０号、Ｔｒｏｔｔａの米国特許第５，８７９，３６９号、またはＬｅｅの米国特許第６，６２０，１２７号に記載されるものなどの多層状バルーンとすることができ、これらの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。バルーンは複合体であってもよく、バルーンは複数の層を有する。いくつかのバルーンは、上層バルーンまたは下層バルーンを有していてもよい。各層は、異なるポリアミドまたはポリアミド／ポリエーテルブロックコポリマーから構成されていてもよい。
【００４４】
バルーンは、さまざまな形態をとって構成されていてもよく、かつ圧力レベルの変化に抵抗し得る。バルーンは、血管の解剖学的構造を型取るように十分に適合し得る。
【００４５】
バルーン形状および寸法は、所望の程度の閉塞を達成するように構成されていてもよく、そうして血圧が低下する。場合によっては、バルーン形状は、膨張中に、血管壁との接触を回避するように設計することができる。こうして、血液は、バルーン表面と血管壁との間を流れることができ、肝組織への血液流入速度がコントロールされるようになる。形状の効果としては、（１）閉塞中の接触を最小限にすること、および（２）流れる（浸出またはクリーピング）が、灌流はしない方法で流速を調節すること、がある。バルーンは、これらに限定されないが球状バルーンのように、湾曲の程度が大きくても、すなわち、表面対体積比率が低くてもよい。バルーンの形状は、球状、円筒状、または多角形とすることができる。上述のようなさまざまなポリマーを、バルーンを形成するために選択してもよく、かつ当業者によって識別される。バルーン表面には、ゲルコーティング、界面活性剤コーティングを含むことができ、または血管への接触および動脈壁に対する力の増加などの、所望の設計パラメーターを達成するように被覆することができる。この点において、ゲル被覆バルーン表面は、有益な薬剤を送達する間は、血管壁に対する接触を大きくするように設計するために選択してもよい。
【００４６】
バルーンは、肝動脈血管系用に構成される。バルーンは、約２ｍｍ、４ｍｍ、６ｍｍ、８ｍｍ、１０ｍｍ超の長さを有していてもよい。一部の実施形態では、バルーンの長さは、２ｍｍ〜３０ｍｍであってもよい。バルーンは、少なくとも約１ｍｍまたはそれよりも大きい直径を有していてもよい。
【００４７】
一部の実施形態では、バルーンは、肝動脈を閉塞し、肝動脈の圧力が低下されるためのサイズにしてもよい。一部の実施形態では、圧力は肝組織の近位で低下される。一部の実施形態では、バルーンは、冠状血管、末梢血管、脊髄血管、脳血管などのさまざまな異なる血管内で使用するために設計された、フリーサイズのバルーンであってもよく、その結果、操作者がバルーンを膨らませるための圧力または体積を選択する必要がないデバイスが提供される。このように、バルーンは、直径約１ｍｍ〜約２ｍｍ、約２ｍｍ〜約５ｍｍ、約２ｍｍ〜約３０ｍｍの血管を所望の閉塞の程度によって閉塞してもよい。非限定的な例として、バルーンは、狭いサイズの血管内で膨らませたときに伸長してもよく、かつ大きいまたは広い血管内で膨らませたときに球状形状を有していてもよい。バルーンは、血管を型取ることができてもよい。
【００４８】
一部の実施形態では、肝動脈圧は、バルーンを膨らませることによって低下される。バルーンは、さまざまな膨張流体を使用して膨らませてもよい。膨張流体は、任意の加圧流体を含み得る。膨張流体の例としては、これらに限定されるものではないが二酸化炭素、ヘリウム、ネオンを含む希ガス、および生理食塩水または造影剤などの加圧液体などがある。
【００４９】
バルーンを膨らませ、さまざまな圧力にしてもよい。バルーン膨張圧は、少なくとも約１気圧、２気圧、３気圧、４気圧、５気圧、または６気圧であってもよい。バルーン膨張圧は、約１気圧〜約６気圧であってもよい。バルーン膨張圧は、約１０〜１６気圧であってもよい。バルーン膨張圧は、約１気圧〜約１６気圧であってもよい。
【００５０】
さまざまな実施形態では、肝組織への局所付与は、カテーテルの補助で行ってもよい。またカテーテルを使用し、肝動脈を閉塞してもよく、その結果、血圧が低下する。さまざまなカテーテルを使用して、低酸素活性化生体還元剤を局所的に付与しても、動脈圧を低下させても、または両方を行ってもよい。カテーテルの非限定的な例としては、これらに限定されるものではないが、中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、血液透析カテーテル、被覆カテーテル、埋め込み型静脈カテーテル、トンネル型静脈カテーテル、末梢静脈および動脈での血管造影、血管形成術、または超音波検査に有用なカテーテル、肝動脈注入カテーテル、末梢に挿入された中心静脈カテーテル（ＰＩＣライン）、バルーン付きカテーテル、完全非経口栄養カテーテル、慢性留置カテーテル、腹膜透析カテーテル、ＣＰＢカテーテル（心肺バイパス）、ならびにマイクロカテーテルがある。
【００５１】
一部の実施形態では、カテーテルは、血管内カテーテルとすることができる。さまざまな血管内カテーテルを、肝動脈で使用してもよい。血管内カテーテルは、さまざまな介入手順のために構成されていてもよい。血管内カテーテルは、経動脈塞栓などの放射線学的介入手順のために構成されていてもよい。当業者であれば血管内カテーテルはさまざまな特徴および／または構成を有していてもよいことを認識している。血管内カテーテルの非限定的な例としては、バルーンカテーテル、アテローム切除術カテーテル、薬物送達カテーテル、ステント送達カテーテル、診断カテーテルおよびガイドカテーテル、血管カテーテル、バルーン血管カテーテル、被覆カテーテル、マイクロカテーテル、バルーンマイクロカテーテル、閉端カテーテル、複数の針を有するカテーテル、複数の針を有するバルーンカテーテル、外側に突出した針を有し、治療剤を送達するカテーテル、および浸漬カテーテルがある。
【００５２】
当業者であれば本発明（単数または複数）の複数の実施形態を実施するのに適切なさまざまなタイプのカテーテルを熟知している。
【００５３】
図１に示す一実施形態によれば、カテーテル１００は、流体連通している、近位シャフトセグメント１２０および遠位シャフトセグメント１３０を有する、概して細長い管状シャフト１１０を含む。近位シャフトセグメント１２０および遠位シャフトセグメント１３０は、同じまたは類似の硬度または押込硬度（ｄｕｒｏｍｅｔｅｒ）を有する材料から形成され、カテーテル本体に沿って均一な可撓性を与えることができる。あるいは、近位シャフトセグメントおよび遠位シャフトセグメントは、異なる可撓性を有する材料から形成され、その長さに沿って可変の可撓性を有するカテーテルを提供することができる。非限定的な例として、近位シャフトセグメントは、ハイポチューブから形成されていてもよく、かつ遠位シャフトは、ポリマー材料から形成され、カテーテル管状シャフトに沿って増加する可撓性を与えることができる。したがって、近位シャフトセグメントおよび遠位シャフトセグメントは、同じ管から形成することができるか、あるいは一体の管を形成するように連結または一緒に溶接された複数の個別の管であり得る。カテーテルは、異なる剛性を有する１つもしくは複数のポリマーまたはポリマーブレンドを含んでいてもよい。
【００５４】
細長いシャフト１１０は、カテーテルシャフトの遠位端１３０またはその付近に設置された、例えばバルーン１５０などの拡張可能な部材へまたはそこから膨張流体の流路または流れを与えるように構成されている膨張管腔を含んでいてもよい。細長いシャフト１１０は、例えば、管状または楕円状の形態などの多数の形状に形成することができる。しかし、本技術分野で認識され得るように、他の形状を採用することができる。
【００５５】
細長いシャフト１１０は、例えば、膨張管腔および収縮管腔に加えて、ガイドワイヤ管腔をさらに含むことができる。この点において、ガイドワイヤ管腔は、オーバザワイヤカテーテルを提供するために、細長いシャフト１１０の遠位端にある先端部１６０から細長いシャフト１１０のより近位の位置へ延長するように構成されることができる。
【００５６】
別の実施形態によれば、細長いシャフト１１０は、上述の低酸素活性化生体還元剤または他の薬剤などの有益な薬剤を局所的に送達するように構成されている、例えば薬物注入管腔などの薬物送達管腔をさらに含むことができる。一実施形態では、低酸素活性化生体還元剤は、肝組織の近位に局所的に付与される。低酸素活性化生体還元剤は、カテーテルの遠位先端部から薬物送達管腔を介して肝組織の近位に付与されてもよく、その遠位先端部から肝組織に拡散し得る。カテーテルは、薬物送達管腔がなくてもよく、その代わりに、薬物被覆バルーンをカテーテルシャフトに設置して、低酸素活性化生体還元剤を局所送達してもよい。さらに別の実施形態では、カテーテル自体が、血管を閉塞してもよく、かつ低酸素活性化生体還元剤を、カテーテルの遠位先端部から肝組織（liver  issue）に局所的に付与してもよい。
【００５７】
細長いシャフト１１０は、複数の個別のかつ独立した管腔を含んでいてもよい。例えば、バルーンカテーテルでは、細長いシャフトは、膨張管腔、収縮管腔、ガイドワイヤ管腔、および薬物送達管腔を含む、４つの個別のかつ独立した管腔を含んでいてもよい。しかし、他の構成を採用することができる。管腔の直径は異なるサイズとすることができる。例えば、一部の実施形態では、収縮管腔の直径は、膨張管腔径の約２倍のサイズであってもよい。
【００５８】
カテーテル１１０の細長いシャフトは、カテーテル本体の遠位端１３０に接するか、または重複する近位端を有する遠位先端部１６０をさらに含むことができる。カテーテル先端部１６０は、１つまたは複数の管腔を含むことができる。
【００５９】
細長いシャフト１１０は、金属、プラスチックおよび複合材料を含む、さまざまな材料から作製することができる。一実施形態では、近位シャフト１２０は、金属管として、例えば、ステンレス鋼ハイポチューブとして製造され、かつＰＴＦＥなどのポリマー材料で被覆されていてもよい。金属管はまた、共押し出し、浸漬、熱収縮、ならびに静電的および熱的被覆を含む、１つまたは複数のプロセスを介して単層または多層プラスチック材料で覆われていてもよい。別の実施形態では、細長いシャフト１１０は、プラスチック管として製造される。カテーテル管の使用に好適な材料としては、これらに限定されるものではないが、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ、Ｐｅｌｌｅｔｈｅｎｅ、Ｂｉｏｎａｔｅ、ｃｏｒｅｔｈａｎｅ、Ｅｌａｓｔｅｏｎ、およびこれらのブレンドなどのポリウレタン（ＰＵ）；ＰＥＴ、ＰＢＴ、ＰＶＤＦ、テフロン（登録商標）、ＥＴＦＥ、およびこれらのブレンドなどのポリエチレン（ＰＥ）；ＨＤＰＥ、ＰＥ、ＬＤＰＥ、ＬＬＤＰＥ、ポリプロピレン、およびこれらのブレンドなどのポリオレフィン；ポリイミド；ポリアミド；ナイロン１１、ナイロン１２、ナイロン６，６、ナイロン６、ナイロン７，１１、ナイロン１１，１２、およびこれらのブレンドなどの全クラスのナイロン；ブロックコポリマー；ＥＬＹ、ＰＥＢＡＸ、Ｕｂｅｓｔａ、およびこれらのブレンドなどのＰＥＢＡ型ポリマー；ならびに生分解性ポリマーがある。
【００６０】
好適な材料としてはまた、上述の材料のブレンド、ならびにこれらの二重層、三重層および多重層のような任意の複合材料がある。例えば、カテーテルシャフトは、ナイロンから作られた外側層およびポリエチレンまたはＰＴＦＥなどの滑らかな材料から作られた内側層を含む管から作製されていてもよい。金属または非金属編組をまた、カテーテルシャフトの層の中にまたは間に含んでいてもよい。
【００６１】
一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤は、カテーテルの遠位先端部から局所的に付与され、肝組織に拡散する。カテーテル先端部１６０は、細長いシャフト１１０と、外科手術中にそれに対して細長いシャフト１１０が押される場合がある壁との間に、非外傷的接触を提供するように構成されてもよい。カテーテル先端部は、柔軟な先端部として構成されてもよく、一部の実施形態では、貼り付けられ、遠位端１３０を超えて延長しているか、あるいは、貼り付けられ、細長いシャフト１１０の管腔を超えて延長している柔軟なスリーブから構成されてもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、肝動脈での局所付与は、バルーンカテーテルで行われる。バルーン１５０は、動脈を閉塞するために膨らませてもよく、それによって、動脈圧は低下する。動脈圧は、肝組織の近位で低下させてもよい。一般的に、バルーンカテーテルは、細長いシャフト、拡張可能な部材、および流体回路を有していてもよい。流体回路は、閉鎖されていてもよい。バルーンカテーテルは、血管を部分的または全体的に閉塞するために、遠位先端部の近傍に弾性バルーンを有していてもよい。さまざまなバルーンの可能な形態および材料は、上記に記載されており、そして参照によって本明細書に援用される。
【００６３】
適切なカテーテルは、所定範囲のサイズに入り得る。一部の実施形態では、カテーテルのサイズは、外径３フレンチもしくは約１ミリメートルであり、またはそれより小さい。一部の実施形態では、カテーテルのサイズは４フレンチであり、またはそれより小さい。さまざまなサイズのカテーテルの組合せを使用し、動脈を閉塞し、かつ低酸素活性化生体還元剤を肝組織に投与してもよい。非限定的な例として、４フレンチカテーテルを使用し、標的肝臓がん病変に供給する肝動脈の主要分枝にカニューレ挿入し、次いで、３フレンチまたはそれより小さいマイクロカテーテルなどの、より小さいカテーテルを、すでに配置済みの４フレンチカテーテルを介して次いで挿入し、肝動脈にさらにカニューレ挿入してもよい。
【００６４】
場合によっては、例えば、マイクロカテーテルなどのより小さいカテーテルで、より遠位のカニューレ挿入を可能にしてもよい。さらに遠位のカニューレ挿入に関しては、マイクロカテーテルで、標的がん病変に供給する動脈枝にさらにカニューレ挿入してもよい。より遠位のカニューレ挿入をすると、腫瘍病変をより選択的に標的化することが可能になり得る。肝組織が塞栓される一部の実施形態では、さらに遠位のカニューレ挿入をすると、標的動脈枝が完全に封鎖されている状態に達する可能性が増加する。例えば、バルーンカテーテルを使用して血管閉塞デバイスから遠位でかつ肝組織の近位で血圧の減少を達成する一部の実施形態ではバルーンカテーテルはマイクロバルーンカテーテルであってもよい。一部の実施形態では、マイクロバルーンカテーテルは、約３フレンチまたはそれより小さい寸法を有していてもよい。
【００６５】
図２において、例示的な実施形態２００は、バルーンカテーテル２２０を用いて肝動脈２１０に入り、肝組織病変２４０へ局所付与することを示す。バルーンマイクロカテーテルを挿入し、カテーテルの先端部２５０が低酸素活性化生体還元剤の注入について適切に位置することが確実になった後に、バルーンを膨らませ、血流を停止し、または遅らせ、バルーンにおいて、および／またはそれを超えて、および／またはカテーテルの遠位管腔２６０および遠位先端部２５０において動脈圧を低下させてもよい。次いで、カテーテル管腔に低酸素活性化生体還元剤を注入し２７０、それが、カテーテル先端部２５０から遠位で、かつ肝組織の近位で肝動脈の減圧領域に送達されるようにする。付与された低酸素活性化生体還元剤は、肝組織に拡散する。この非限定的な例示的実施形態では、肝組織は、局所注入の後、塞栓され得る。塞栓剤を、血圧が低下した領域にカテーテル管腔を介して注入することによって、塞栓を達成してもよい。肝動脈において血圧を低下される領域は、肝組織の近位であってもよい。塞栓剤注入を、リアルタイムＸ線モニタリング下でモニターし、血流がブロックされ、腫瘍の低酸素状態が誘導されることを確実にしてもよい。次いで、塞栓剤を注入した後に、バルーン２３０を収縮させてもよい。
【００６６】
カテーテルについて具体的に言及しながら論じてきたが、本発明の実施形態は、血管閉塞デバイスを有するほとんどの任意の医療デバイスに適用可能である。
【００６７】
一部の実施形態では、カテーテルの配置は、多数の画像化技術で可視化されていてもよい。カテーテルの配置は、Ｘ線透視またはＸ線非透視ガイダンスを使用して行ってもよい。コーンビームコンピューター断層撮影法を使用し、血管閉塞デバイスまたは任意の放射線不透過試薬を可視化してもよい。
【００６８】
透視装置の配置に関して、Ｘ線不透過材料が、カテーテルシャフトに配置されてもよい。バルーンカテーテルに関して、放射線不透過材料を使用し、バルーンの作用長の近位端および遠位端を示してもよい。さらに、放射線不透過材料は、カテーテル構成要素のポリマーマトリックスにブレンドしてもよい。
【００６９】
血管閉塞デバイスはまた、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を使用して可視化されていてもよい。バルーンカテーテルは、ＭＲＩを用いて可視化するために構成されていてもよい。ＭＲＩ可視材料としては、酸化鉄などの強磁性材料がある。
【００７０】
造影剤または染料を使用し、可視化を容易にしてもよい。磁気共鳴映像法に関しては、造影剤は、ガドリニウム系であってもよい。ガドリニウム（Ｇｄ（ＩＩＩ））系造影剤には、安定性が高い低分子Ｇｄ（ＩＩＩ）キレートが含まれていてもよい。低分子Ｇｄ（ＩＩＩ）キレートは、比較的低い緩和能を有し、かつ血液から正常組織と腫瘍の両方の間隙へ非選択的に溢出する。Ｇｄ（ＩＩＩ）キレート分子の非限定的な例としては、ガドペンテト酸ジメグルミン、Ｇｄ−ＤＴＰＡ；ガドテレート、Ｇｄ−ＤＯＴＡ；ガドテリドール、Ｇｄ（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）；ガドジアミド、Ｇｄ（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）；Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ；Ｇｄ（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）；ＭＳ−３２５がある。低分子Ｇｄ（ＩＩＩ）造影剤は、腫瘍などの特定の組織または組織病変を標的化していてもよい。Ｇｄ（ＩＩＩ）系造影剤はまた、高分子Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体を含み得る。高分子Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体は、Ｇｄ（ＩＩＩ）系薬剤の緩和能および薬物動態を改善し得る。Ｇｄ（ＩＩＩ）キレートは、高分子に結合していてもよい。例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンは、ポリリシンにコンジュゲートしていてもよい。高分子ＭＲＩ造影剤は、Ｇｄ−ＤＯＴＡおよびＧｄ−ＤＴＰＡを生体適合高分子にコンジュゲートすることによって調製してもよい。ＤＴＰＡおよびＤＯＴＡのさまざまな二官能性キレートには、コンジュゲートするための、無水のＮ−ヒドロキシスクシンイミド活性化カルボン酸、マレイミド、アルキニルおよびアジドなどの官能基が含まれていてもよい。さらに、高分子には、タンパク質、ポリマーおよびデンドリマーなどの多数の生体適合高分子に結合している低分子Ｇｄキレート二官能性リガンドが含まれていてもよい。Ｇｄ（ＩＩＩ）系造影剤はまた、タンパク質系であってもよい。例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）は、アルブミンに結合していてもよい（例えば、アルブミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）ｘ）。高分子Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体は、直鎖状ポリマー系であってもよい。使用してもよい直鎖状ポリマーの例としては、これらに限定されるものではないが、ポリリシン、ポリエチレングリコール、およびデキストランがある。Ｇｄ（ＩＩＩ）造影剤は、デンドリマー系であってもよい。デンドリマーは、高度に分岐した高分子であり、多数の生物医学的用途用のプラットフォームを提供する緻密な３次元ナノサイズ化分子構造を有する。デンドリマーは、直鎖状ポリマーと比較して、緻密な分子構造、および生物コンジュゲートするための多数の表面官能性を含む多くの利点を有する。可能なデンドリマーＧｄ（ＩＩＩ）錯体の非限定的な例としては、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）、ポリ（プロピレンイミン）（ＰＰＩ）、またはポリリシン（ＰＬＬ）にコンジュゲートしたＧｄ−ＤＴＰＡがある。デンドリマー系造影剤はまた、特定の組織またはがんなどの組織病変を標的にしていてもよい。Ｇｄ（ＩＩＩ）生体分子コンジュゲートは生分解性であってもよい。生分解性Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体は、１つまたは複数のジスルフィド結合を含んでいてもよい。Ｇｄ（ＩＩＩ）キレートは、その表面への共有結合を介してリポソーム粒子に装填されていてもよく、またはその内部コアへカプセル化されていてもよい。ナノ粒子のサイズ、表面電荷、ならびに機械的特性を調節し、それらの生体内分布および薬物動態を最適化して、かつ腫瘍でのそれらの蓄積を促進して、有効ながんＭＲＩとすることができる。リポソーム造影剤は、特定の組織またはがんなどの組織病変を標的にしていてもよい。
【００７１】
造影剤または染料を使用し、Ｘ線コンピューター断層撮影法（ＣＴスキャン）またはＸ線透視検査法を使用して可視化を容易にしてもよい。ＣＴ造影剤は、さまざまな組成物を含んでいてもよい。ＣＴ造影剤は、ランタニド（lathanide）系であってもよい。ＣＴ造影剤は、ヨウ素系であってもよい。ヨウ素系ＣＴ造影剤は、小分子であってもよく、かつイオン性または非イオン性であってもよい。いくつかの低分子ヨウ素化造影剤は、低分子量（＜２０００Ｄａ）のヨウ素化した芳香族化合物であってもよい。複数のヨウ素化芳香環は、リンカーを介してともに共有結合していてもよい。小分子ヨウ素化造影剤の非限定的な例としては、イオヘキソール；イオプロミド；イオジキサノール；イオキサグレート；イオタラメート；イオシメノール；イオパミドール；ＧＥ−１４５；１，３，５−トリアルキル−２，４，６−トリヨードベンゼン；１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン；ホスホネート／ペプチドコンジュゲートヨードベンゼン誘導体がある。ヨウ素含有ナノ粒子をまた造影剤として使用してもよい。ナノ粒子は、さまざまな形態で投与してもよい。ナノ粒子投与のさまざまな形態の非限定的な例としては、とりわけ、リポソーム（lipsosome）、ナノ懸濁液、ナノエマルション、ナノカプセル、ミセルがある。リポソームは、脂質二重層および水性内部コアから構成される球状ナノ粒子であってもよい。リポソームは、ヨウ素および抗体（例えば、ＩＣＡＭ−１モノクローナル抗体などの）などを含む造影剤分子を含んでいてもよい。造影剤分子は、例えば、脂質二重層への共有結合、または造影剤（例えば、ヨウ素化ケシ油またはエチオドールなど）との共装填を含むさまざまな方法で、リポソーム造影剤に組み込まれていてもよい。ナノ懸濁液は、界面活性剤によって安定化された純粋な薬物粒子のコロイド分散体であってもよい。このような例として、６−エトキシ−６−オキソヘキシル３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエートは、マクロファージ標的化ＣＴ造影剤として設計された水不溶性界面活性剤安定化結晶質物質である。ナノエマルションは、１つの液体材料が第２の非混和性液体内にある（例えば、水中油）安定ナノ構造であってもよい。ナノエマルションの非限定的な例としては、他のものに加えて、ヨード化ケシ油エチルエステル、リピオドール、放射活性物質で標識したリピオドール、ステルスまたは非ステルス配合剤中の１，３−二置換ポリヨウ素化トリグリセリド（ＩＴＧ）、ポリ（ブタジエン）−ｂ−ポリ（エチレンオキシド）（ＰＢＤ−ＰＥＯ）ブロックコポリマーがある。ナノカプセルは、しばしば周囲の溶媒に不溶性／非混和性であるペイロード材料を包む架橋ポリマー膜からなる安定ナノ粒子であってもよい。非限定的な例として、ナノカプセルは、リピオドール油ナノ小滴を中心にした架橋ポリマーによって形成されていてもよい。ポリマーナノ粒子はまた、ＣＴ造影剤として使用してもよい。ポリマー分子は、ヨウ素またはヨウ素系造影剤を含んでいてもよい。ポリマーナノ粒子の非限定的な例としては、２−メタクリロイルオキシエチル−２，３，５−トリヨードベンゾエート（ＭＡＯＥＴＩＢ）−グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）系ナノ粒子、および構造内に物理的にカプセル化されたイオパミドールを有するポリ（ビニルアルコール）マイクロ粒子がある。ナノミセルは、水性媒体中の両親媒性ポリマーから形成されていてもよい。ナノミセルを形成することができる両親媒性ポリマー造影剤の非限定的な例は、脂肪族２，３，５−トリヨードベンゾイル置換ポリ−Ｌ−リシン／ＭＰＥＧコポリマーである。
【００７２】
他のＣＴ造影剤は、硫酸バリウム、ＣＡ４＋、イオメプロール、上記のさまざまなランタニド系造影剤のいずれかを含み得る。デンドリマー（dendridimer）もまた、ＣＴ造影剤として使用してもよい。デンドリマーは、高い水溶性および優れた生体適合性を示すように構成されてもよい。
【００７３】
他の造影剤の非限定的な例は、硫酸バリウムを含む製剤；ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸ナトリウム、イオタラム酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、イオキサグル酸メグルミンナトリウム、イオパミドール、イオベルソールなどのヨウ素化造影剤；ガドペンテト酸ジメグルミン、非イオン性Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯＴＡガドテリドール、非イオン性カドベルセタミド非イオン性Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＧＭＡガドジアミド、ガドベン酸ジメグルミンなどのガドリニウム系薬剤；非イオン性酸化第一鉄−酸化第二鉄フェルモクシルなどの常磁性体薬剤；および非イオン性酸化第一鉄−酸化第二鉄フェルモキシドを含み得る。
【００７４】
造影剤は、経口で、静脈内でまたは局所的に送達されてもよい。
【００７５】
さまざまな態様のいずれかで、低酸素活性化生体還元剤は、対象の肝組織に投与される。低酸素活性化生体還元剤は、患者に投与したときに、低酸素状態下でのみ活性化されるようになる不活性プロドラッグである任意の化学物質を含むことができる。低酸素活性化生体還元剤は、低酸素環境で活性化されるようになり得る。非限定的な例として、低酸素活性化生体還元剤チラパザミンは、シトクロムＰ４５０レダクターゼによる一電子反応によって活性化され、その結果、ニトロキシドラジカルが生じる。酸素非存在下で、ニトロキシドラジカルは、ＤＮＡにおいて一本鎖および二本鎖の切断を誘導し、細胞死をもたらす。低酸素活性化生体還元剤の他の例としては、これらに限定されるものではないがバノキサントロン（ＡＱ４Ｎ）、ポルフィロマイシン、アパジコン（ＥＯ９）、１，２−ビス（メチルスルホニル）−１−（２−クロロエチル）−２−［［１−（４−ニトロフェニル）エトキシ］カルボニル］ヒドラジン（ＫＳ１１９）、ジニトロベンズアミドマスタード誘導体（ＰＲ１０４などの）、および４−［３−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−プロピルアミノ］−７−クロロキノリン塩酸塩（ＮＬＣＱ−１、ＮＳＣ７０９２５７）がある。
【００７６】
さまざまな態様のいずれかでは、治療有効量の低酸素活性化生体還元剤が投与される。投与することができる低酸素活性化生体還元剤の投薬量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ（例えばチラパザミン）、好ましくは約５〜約５０ｍｇの範囲である。低酸素活性化生体還元剤の量は、処置される対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患の状態の重症度、投与の様式などによって変化し得、当業者によって容易に決定することができる。
【００７７】
低酸素活性化生体還元剤の局所付与は、肝動脈圧が低下されるときに行う。動脈圧が低下すると、低酸素活性化生体還元剤への曝露が延長し得る。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤は、動脈圧が低下された後に付与される。言い換えれば、低酸素活性化生体還元剤を付与する前に肝動脈圧が低下され得る。別の実施形態では、対象の肝動脈圧は、低酸素活性化生体還元剤を付与すると同時に低下される。低酸素活性化生体還元剤は、ある時間の後に肝組織に付与してもよく、その時間は、動脈圧が低下してから約１秒後またはそれ以降であってもよい。圧力が低下させた後、約１秒未満後に付与を行ってもよい。場合によっては、低酸素活性化生体還元剤は、約２〜５秒、約５〜１０秒、約１０〜１５秒、または約１５秒もしくはそれよりも後に付与されてもよい。
【００７８】
一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤を肝組織に、減圧下で局所的に付与することに加えて、肝組織を塞栓してもよい。さらなる実施形態では、塞栓は、低酸素活性化生体還元剤を付与した後に行ってもよい。
【００７９】
さまざまな技術またはデバイスを使用し、塞栓剤を投与してもよい。領域および周囲正常臓器または組織の血液供給の解剖学的構造によって、塞栓後に血液供給がなくなることが原因で、周囲臓器または組織が著しい損傷を受けているかどうかを決定することができる。塞栓剤は、低酸素活性化生体還元剤を局所的に付与するための技術またはデバイスのいずれかを使用して投与してもよい。塞栓剤は、血管閉塞のための技術またはデバイスのいずれかを使用して投与してもよい。一部の実施形態では、塞栓剤の投与は、動脈内注入によって行ってもよい。塞栓剤を投与するための他の方法は、当業者によって認識されている。非限定的な例として、塞栓は、Ｘ線蛍光透視ガイダンス下で、カテーテルを鼠径部の大腿動脈から配置し、カテーテルの先端部を、腫瘍に供給する肝動脈の分枝に進めることによって行ってもよい。造影材料を注入することによって、腫瘍に供給する動脈枝が識別されたら、リピオドールまたはゲルフォームなどの塞栓剤を注入してもよい。
【００８０】
塞栓は、永続的または一時的であってもよい。一部の実施形態では、塞栓は永続的であり、低酸素活性化生体還元剤を、塞栓された低酸素領域で長時間にわたって活性化させる。一部の実施形態では、塞栓は非永続的であり、かつ血管閉塞の持続時間は、塞栓剤を適切に選択することによってコントロールすることができ、低酸素活性化生体還元剤が活性化され、ある時間で作用し、腫瘍殺傷の効果に達する。
【００８１】
さまざまな塞栓剤を使用し、低酸素活性化生体還元剤を局所注入後、肝動脈を塞栓してもよい。塞栓剤は、吸収性または非吸収性であってもよい。一部の実施形態では、リピオドールまたはヨード化ケシ油エチルエステルを使用してもよい。リピオドール（Lipiodiol）またはヨード化ケシ油エチルエステルは放射線不透過であり、かつこれらを使用し、例えばコーンビームコンピューター断層撮影法（ＣＴ）を使用して肝組織における塞栓剤の範囲（ｃｏｖｅｒａｇｅ）を可視化してもよい。使用してもよい他の塞栓剤の非限定的な例としては、これらに限定されるものではないが、ゲルフォーム、ゼラチン、血餅、マイクロスフィア状ビーズ、放射線塞栓マイクロスフィア、薬物溶出ビーズ、ナノ粒子、または血管閉塞の目的を達成することができる任意の臨床的に立証された機械的作用材がある。
【００８２】
塞栓剤の投薬量は、広範囲にわたって変化してもよい。適切な塞栓剤投薬量は、当業者によって認識されている。適切な投薬量は、完全な動脈閉塞に達するために投与される塞栓剤の十分な量であってもよい。十分な塞栓剤を投与し、Ｘ線蛍光透視検査、コーンビームＣＴ、または他の可視化技術の下で目的の血管分枝の完全な閉塞を達成し、動脈供給組織での完全な範囲を確実にしてもよく、または塞栓領域に低酸素領域または状態をもたらしてもよい。投与してもよい塞栓剤の用量は、約５〜４０、約１〜５０、または約１〜１００ｍＬの範囲であってもよい。組織の塞栓が不完全である場合、肝組織または目的の特定の病変に供給する他の動脈枝を探索し、かつ低酸素活性化生体還元剤を局所注入し、塞栓手順を繰り返すことが望ましい場合がある。場合によっては、その手順は、塞栓剤の範囲が完全になるまで繰り返してもよい。
【００８３】
最も有効な手段および投与時の投薬量を決定する方法は当業者に周知であり、治療のために使用される組成物、治療の目的、標的細胞または処置される組織、および処置される対象に伴って変化する。単回または複数回投与（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０回、もしくはそれよりも多い、またはこれらのおよその回数より多い用量）は、処置を行う医師によって選択された用量レベルおよびパターンで行うことができる。
【００８４】
低酸素活性化生体還元剤は、任意の好適な量で、かつ本明細書において開示される順序で投与してもよい。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤は、１回の注入あたり約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇ、これらのおよその量より少ない、またはこれらのおよその量より多いなど、１回の注入あたり約１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内で対象に投与される。
【００８５】
目標用量を単回用量で投与してもよい。あるいは、目標用量を、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０回もしくはそれよりも多い、またはこれらのおよその回数より多い用量で投与してもよい。
【００８６】
場合によっては、前記範囲の下限値を下回る投薬量レベルでも十分過ぎるほどであることもあり、また場合によっては、任意の有害な副作用が生じなければ、さらに高用量を用いてもよい。
【００８７】
一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤および／または本発明の任意の追加の治療的化合物は、複数回用量または注入で投与される。低酸素活性化生体還元剤の肝組織への投薬または注入は、約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回超であってもよい。投薬は、約１カ月に１回、２週に１回、１週に１回、または塞栓ごとに同時であってもよい。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤を投与し、続いて塞栓剤を１回または複数回投与するサイクルは、肝組織が壊死するまで繰り返される。場合によっては、低酸素活性化生体還元剤を投与し、続いて１回または複数回の塞栓を行うことを含む投薬サイクルの繰返しは、必要な限り継続する。
【００８８】
本発明の併用処置の投与は、必要な限り継続してもよい。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤および／または塞栓剤は、１、２、３、４、５、６、７、または１０回超で投与され、塞栓剤は、低酸素活性化生体還元剤を投与した後に投与される。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤および／または本発明の塞栓剤は、１０、７、６、５、４、３、２、または１回未満で投与され、塞栓剤は、低酸素活性化生体還元剤を投与した後に投与される。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤および／または本発明の塞栓剤は、継続して慢性的に、例えば慢性的な効果の処置のために投与され、塞栓剤は、低酸素活性化生体還元剤を投与した後に投与される。
【００８９】
本発明の併用処置は、１つまたは複数の化合物を含む組成物として投与され、かつ一方の化合物は他方の化合物よりも短い半減期を有し、単位剤型は、それに応じて調整されていてもよい。
【００９０】
他の態様において、本開示は、低酸素活性化生体還元剤を、それを必要とする対象の肝組織に投与するためのキットを提供する。キットは、（１）低酸素活性化生体還元剤、（２）血管閉塞デバイス、および（３）肝組織に治療有効量の低酸素活性化生体還元剤を局所的に注入するための取扱説明書であって、注入が、対象の肝動脈圧が低下されるときに行われる、取扱説明書を含む。一部の実施形態では、圧力は、血管閉塞デバイスによって低下される。一部の実施形態では、圧力は、肝組織の近位で低下される。一部の実施形態では、血管閉塞デバイスはカテーテルまたはバルーンカテーテルである。一部の実施形態では、低酸素活性化生体還元剤は、チラパザミンである。一部の実施形態では、キットは、肝動脈圧が、血管閉塞デバイスを用いて低下されるための手順を少なくとも記載している取扱説明書を有していてもよい。
【実施例】
【００９１】
実施例
【００９２】
以下の例に従って、肝動脈圧が低下されるときに低酸素活性化生体還元剤を局所注入し、続いて塞栓すると、肝腫瘍壊死が生じる。４フレンチ血管カテーテルで、標的肝臓がん病変に供給する肝動脈の主要な分枝にカニューレ挿入する。次いで、バルーンマイクロカテーテル（３フレンチまたはそれより小さい）を、すでに配置済みの４フレンチ血管カテーテルを介して挿入する。次いで、小さいマイクロカテーテルを、標的病変に供給する動脈枝へカニューレ挿入する。動脈造影を行い、正しい位置にマイクロカテーテルの先端部が位置していることを確実にして、その後、低酸素活性化剤、続いてリピオドールを注入する。バルーンカテーテルが適切に位置していることが検証されたら、バルーンを膨らませ、血流を停止させまたは減速させ、それによって、バルーンの先端部を超える動脈の圧力が低下する。低酸素活性化生体還元剤チラパザミンを、マイクロカテーテルを介し、標的腫瘍病変に適した算出容量で注入し、腫瘍に付与する。チラパザミンの算出容量は、標的腫瘍病変の範囲を完全にするのに十分な量である。付与されたチラパザミンは腫瘍に拡散する。動脈で血圧および流速を減少させると、組織が、付与された低酸素活性化生体還元剤に曝露される持続時間が増加し、それによって、薬剤の組織への送達が増強される。
【００９３】
拡散した後、次いで組織が塞栓される。塞栓すると、長期の血管閉塞が生じ、その結果、肝組織が低酸素または虚血となり得、それによって、低酸素活性化生体還元剤が活性化される。血圧が低下するときに、肝組織で肝動脈枝を塞栓すると、塞栓剤が他の動脈枝に逆流する可能性が減少する。逆流すると、望ましくない血管閉塞、虚血、および壊死などの合併症が生じることがある。さらに、動脈圧低下の下で塞栓すると、より完全な塞栓が生じ、それによって、低酸素活性化生体還元剤の活性が増強され、かつ有効性が増加する。したがって、減圧下での低酸素活性化生体還元剤の局所注入と組み合わせたときに、またはそのあとに塞栓すると相乗効果が与えられる。すなわち、動脈圧が低下すると、低酸素活性化生体還元剤に曝露される持続時間が延長し、かつ塞栓すると、低酸素状態がさらに誘導されることによって、低酸素活性化生体還元剤の有効性が増強される。
【００９４】
塞栓は、リアルタイムＸ線モニタリングを使用して可視化する。塞栓剤リピオドール（ヨード化ケシ油エチルエステル）を、バルーンマイクロカテーテルを介して注入する。十分な量の塞栓剤を投与し、血流をブロックし、腫瘍の低酸素状態を誘導する。バルーンマイクロカテーテルのバルーンは、塞栓注入が完了した後に収縮させる。コーンビームＣＴを使用して可視化すると、腫瘍病変内の塞栓剤（すなわちリピオドール）の範囲が示される。あるいは、コーンビームＣＴを可視化に利用できない場合、動脈造影を使用し、塞栓剤の範囲を可視化することができる。塞栓剤の範囲が完全な場合、カテーテルを引き抜く。腫瘍病変内の塞栓剤の範囲が不完全な場合、インターベンショナルラジオロジストは、腫瘍に供給する他の動脈枝を探索し、かつバルーンマイクロカテーテルの位置を決め、バルーンを膨らませ、チラパザミンを局所的に注入し、拡散させ、組織を塞栓し、範囲をチェックするプロセスを繰り返す。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態を示し、かつ本明細書において記載してきたが、当業者であれば、このような実施形態は、ほんの一例として提供されているにすぎないことは自明である。多数の変形、変更、および置換は、当業者であれば、今や本発明から逸脱することなく思いつく。本明細書において記載される本発明の実施形態に代わるさまざまなものを、本発明の実施に用いてもよいことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義しており、かつそれによってこれらの特許請求の範囲およびその等価なものの範囲内の方法および構造が包含されることを意図する。
【図１】
2019515011.tif 000003
【図２】
2019515011.tif 000004
【国際調査報告】
2019515011.tif 000005