(57)【要約】本明細書で提供されるものは、式(I)による化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、がん、心血管系疾患、及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019515956.tif 000344
(式中、
R1は、フェニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環は、1個、2個、又は3個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルは、窒素上でR1bで置換されて、かつ1個、2個、又は3個のR1aで任意に更に置換されており;
各R1aは、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、炭素である
【化２】
2019515956.tif 000345
であり;
R2aは、-NR5aS(O)2R5b又は-NR6aR6bであり;
各R2bは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R5a及びR6aは、独立して水素又はアルキルであり;かつ
R5b及びR6bは、独立して、アルキル;ハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルであり;かつ
各シクロアルキルは、単独でか又は別の基の一部としてかのいずれかで、独立して、アルキル、ハロ、及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の基で任意に置換されている)
の化合物又はその医薬として許容し得る塩であって;
但し、該化合物が、N-メチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-エチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-プロピル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;
【化３】
2019515956.tif 000346
又はその医薬として許容し得る塩ではない、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
R1が、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル及びピリジニルが、1個又は2個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルが、窒素上でR1bで置換され、かつ1個のR1aで任意に更に置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(Ia):
【化４】
2019515956.tif 000347
による、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
式(Ic):
【化５】
2019515956.tif 000348
による、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５】
式(Ib):
【化６】
2019515956.tif 000349
による、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
式(Id):
【化７】
2019515956.tif 000350
による、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
R3及びR4が、水素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR4が、メチルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９】
R3が、水素であり、かつR4が、メチルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、メチルであり、かつR4が、水素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、
【化８】
2019515956.tif 000351
である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２】
R2が、
【化９】
2019515956.tif 000352
である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１３】
R2が、
【化１０】
2019515956.tif 000353
である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物
【請求項１４】
R2が、
【化１１】
2019515956.tif 000354
である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
R2が、
【化１２】
2019515956.tif 000355
である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
前記R2環が、第1のR2bで置換されており;かつ該R2環が、フェニル又はピリジニルである場合、R2が、第2のR2bで任意に更に置換されている、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
前記第1のR2bが、ハロである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１８】
前記第1のR2bが、クロロである、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１９】
前記第1のR2bが、フルオロである、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２０】
前記第1のR2bが、-CNである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２１】
前記第1のR2bが、-CH3である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２２】
前記第1のR2bが、-CF3である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２３】
R2aが、-NR5aS(O)2R5bである、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２４】
R2aが、-NHS(O)2R5bである、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
R2aが、-NR6aR6bである、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２６】
R2aが、-NHR6bである、請求項1〜22及び25のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、1個のR1aで置換されている、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２８】
R1aが、アルキルである、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
R1bが、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜3及び6〜27のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３０】
R1bが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキル環の環窒素上でアルキル基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜3、6〜27、及び29のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３１】
以下の式:
【化１３】
2019515956.tif 000356
2019515956.tif 000357
2019515956.tif 000358
2019515956.tif 000359
2019515956.tif 000360
2019515956.tif 000361
2019515956.tif 000362
2019515956.tif 000363
2019515956.tif 000364
2019515956.tif 000365
2019515956.tif 000366
2019515956.tif 000367
2019515956.tif 000368
2019515956.tif 000369
2019515956.tif 000370
2019515956.tif 000371
2019515956.tif 000372
から選択される請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３２】
請求項1〜31のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜31のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩又は請求項32記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵臓B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖性疾患、体重減少、代謝性疾患、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型高脂血症(combined hyoerlipidemia)(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、Frederickson IIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、Frederickson IV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、中性脂質蓄積疾患、Chanarin-Dorfman症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患-血栓性のもの、II型糖尿病、糖尿病性腎症、がん、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺がん、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣がん、B細胞リンパ腫、肺がん、消化器及び胃腸がん、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胆管がん、小腸がん、胃(胃の)がん(stomach (gastric) cancer)、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、腎臓がん、中枢神経系のがん、皮膚がん、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部がん、骨原性肉腫、及び血液がんから選択されるか;又は前記患者が、増加した熱産生を必要としているか、又は体重減少を必要としている、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵臓B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺がん、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣がん、B細胞リンパ腫、肺がん、消化器及び胃腸がん、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胆管がん、小腸がん、胃(胃の)がん(stomach (gastric) cancer)、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、腎臓がん、中枢神経系のがん、皮膚がん、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部がん、骨原性肉腫、及び血液がんから選択されるか;又は、前記患者が、増加した熱産生を必要としているか、又は体重減少を必要としている、請求項33又は34記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(政府権利の言明)
本発明は、米国国立衛生研究所より与えられた契約第5R44HL112484-2号のもとで政府支援を受けてなされたものである。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
(分野)
本明細書で提供されるものは、化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、がん、心血管系疾患、及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
メタボリックシンドロームは、一緒に生じてヒトの心疾患、卒中、及び2型糖尿病のような疾患のリスクを増加させる多くの心血管リスク因子を含む。これらのリスク因子には、高血圧症、脂質異常症、肥満症、高血糖、膵臓β-細胞機能障害、及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。加えて、メタボリックシンドロームと、乳がん、肝臓がん、及び前立腺がんを含む種々のがんとの強い関連を示す証拠が増えている(Gabitovaらの文献:Clin Cancer Res. 2014, 20(1), 28)。素因となる遺伝要因に加えて、エネルギー支出と食品摂取とのバランスを乱すことは、病理学的状態、疾患、又は障害、例えば、肥満症、糖尿病、及び心血管系疾患をもたらすことがある。代謝経路、特に、脂質及び脂肪代謝に関連しているものを標的とすることを用いて、これらの疾患に対する薬物が開発されている(Padwalらの文献:Lancet 2007, 369(9555), 71)。メタボリックシンドロームに伴う個々の異常に対する薬理学的治療介入が可能であるが、糖尿病患者において、血中グルコースを制御することに加えて、脂質(トリグリセリド及びコレステロール)を低下させることによって複数の代謝経路を標的とすることは非常に有利であろう。
【０００４】
メタボリックシンドローム及び特に肥満症の主要な帰結の1つは、NAFLDの発症である。NAFLDは、アルコール乱用歴がない患者の肝臓における、過剰の脂肪蓄積によって引き起こされる状態である。NAFLDは、メタボリックシンドロームの肝臓での顕在化であり、全世界では、肥満症、2型糖尿病、及び脂質異常症の蔓延する増加と一致して増加し続けている(Takahashi Y, Fukusato Tの文献:「非アルコール性脂肪性肝疾患/非アルコール性脂肪性肝炎の病理組織学(Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis)」 World J Gastroenterol. 2014 Nov 14;20(42):15539-48)。NAFLDは、脂肪分解から正味での脂肪生成への新生脂肪酸代謝のシフトが原因の単純脂肪肝(肝臓でのトリグリセリド蓄積)であることもあり、より重篤な非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)であることもある。NASHは、小葉間の炎症、肝細胞の風船様腫大(hepatocellular ballooning)、及び線維症などの、肝臓への重大な損傷を伴う主要な慢性肝疾患とみなされており、それは、肝硬変及び肝細胞癌に繋がり得る(Schreuderらの文献:World J Gastroenterol 2008, 14(16), 2474)。米国の成人人口の15％が、NAFLDにかかっており、約3〜4％が、NASHを患っていることが推定されている(Ekstedtらの文献:Hepatology 2006、44(4)、865)。現在のところ、NASHの治療は、食事及び運動による生活習慣の変更に加えて、例えば、肥満外科手術、インスリン抵抗性改善剤、及びビタミンEサプリメントなどの方法による、実質的な体重減少に限られている。
【０００５】
メタボリックシンドロームに伴う別のリスク因子は、糖尿病の発症であり、これらの患者においては、高レベルのLDLコレステロールを含む脂質異常症が、非常に好発する。これらの患者は、アテローム硬化性心血管系疾患を発症するリスクが非常に高い。遺伝学的な研究を含む多くの研究が、高レベルのLDLが、冠動脈疾患にカジュアルに(casually)関係しており、LDLコレステロールを低下させることが、心血管イベントのリスクを減少させるという考えを支持している(Ajufoらの文献:Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 May;4(5):436-46)。遺伝学的なレベルでは、家族性高コレステロール血症、LDL受容体経路におけるLDL受容体(LDLR)遺伝子及び他の遺伝子における変異によって引き起こされるメンデル遺伝病が、高レベルのLDL及び心血管系疾患の増加したリスクと関連している(Kolanskyらの文献:Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1438-43)。家族性高コレステロール血症と関連する公知の遺伝子の1つが、肝細胞により分泌される、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK 9)である(Urbanらの文献:J. Am. Coll. Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):1401-8)。PCSK 9における機能の増加が、高レベルのLDL及び増加した心血管イベントを引き起こしたことが示された(Abifadel Mらの文献:Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6)。一方で、該遺伝子に変異を有する患者は、非常に低いレベルのLDLを有しており、このことは、PCSK9が、LDLコレステロールを減少させるための有望な治療標的であることを示唆する(Cohenらの文献:Nat Genet. 2005 Feb;37(2):161〜5)。
【０００６】
ヒトを含む動物は、それらの活動要求を維持するのに必要とされるそれらの主要なエネルギー源としての脂肪及び炭水化物に頼っている。脂肪又は炭水化物内容がさまざまである食事は、ヒトを含む動物のエネルギー代謝に貢献する。長鎖脂肪酸は、主要なエネルギー源であり、かつ細胞膜を構成する脂質の重要な構成要素である。これらは、食品から誘導され、アセチルCoAから新規に合成される。従って、アセチルCoAは、グルコース及び脂肪酸代謝を相互に関連づける中間体であり、律速酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)によってマロニルCoAに変換される。脂肪酸シンターゼ(FAS)による脂肪酸の合成は、アセチルCoA、マロニルCoA、及びNADPHを必要とする。マロニルCoAは、長鎖脂肪酸(C14〜C18)及び超長鎖脂肪酸(C20〜C26)の新規合成におけるC2ドナーである。
【０００７】
コレステロールは、食品から誘導され、アセチルCoAから合成される。新生脂肪酸を経る炭水化物のアシルグリセリドへの変換及びコレステロール合成は、それぞれ、少なくとも12及び23の酵素反応を含む。これらの酵素をコードする遺伝子の発現レベルは、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)、SREBP-1a、-1c、及びSREBP-2と名付けられた3つの転写因子によって制御される。SREBPは、膜結合型タンパク質であり、転写因子のベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックスロイシンジッパーファミリーのクラスのメンバーである。転写因子の他のロイシンジッパーメンバーとは異なり、SREBPは、ER膜結合型前駆体として合成され、これは、ゴルジ膜に結合した2つのプロテアーゼであるサイト1及びサイト2プロテアーゼによるタンパク分解によって放出されて核内の標的遺伝子の転写を活性化させる活性形態であるnSREBPを発生させる必要がある(DeBose-Boydらの文献:Cell 1999, 99 (7), 703;Sakaiらの文献:Cell 1996, 85, 1037)。SREBPのタンパク分解による活性化は、SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)のER膜結合型インスリン誘導性遺伝子(INSIG)との相互作用を誘導し、それにより、SREBP/SCAP複合体がERから出ることを阻害することが知られているステロールによって厳重に調節されている(Yabeらの文献:Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99(20), 12753;Yangらの文献:Cell 2002, 110, 489-500)。ステロールが、ER膜に蓄積すると、SCAP/SREBP複合体は、ERからゴルジ装置へと出ることができず、SREBPのタンパク分解によるプロセシングが、抑制される。従って、SREBPは、脂肪代謝のホメオスタシスを支配する鍵となる脂質生成転写因子である。興味深いことに、SREBPアイソフォーム1a及び1cは、標的遺伝子の重複をいくらか有するが、それにもかかわらず、これらは、脂質代謝において別個の役割を有する(Eberleらの文献:Biochimie 2004, 86 (11), 8399)。
【０００８】
近年、多数の研究によって、SREBPが、いくつかの細胞シグナルを統合して、脂肪生成及び、例えば、II型糖尿病、脂質異常症、がんなどの疾患、及び免疫応答に重要な他の経路を調節することが示されてきた(Shao W及びEspenshade PJ.の文献:Cell Metab. 2012, 16, 414)。加えて、動物モデル及びヒトでの研究は、SREBP、特に、SREBP-1cのアップレギュレーションとこれらの疾患の発病との間の強力な相関が示唆され、SREBPの活性を減少させることは、これらの疾患を治療すること及びそれらの合併症を改善することに有益となり得る(Zhaoらの文献:Diabetes 2014, (63) 2464)。生活習慣の治療に加えて、個々の薬物が、メタボリックシンドロームに伴うこれらの疾患を治療するために開発されている。脂質の調節におけるSREBPの中心的役割及びいくつかの疾患における主要なプレーヤーとしてのそれらの潜在的な役割が、いくつかのリスク因子を、1つの薬物を用いて治療する新規のアプローチの可能性を増加させた(Soyalらの文献:Trends Pharmacol Sciences 2015, 36, 406)。
【０００９】
近年、いくつかの研究により、メタボリックシンドロームのいくつかの要素を治療するために転写SREBP活性を標的とする小分子の有効性のコンセプトの証明が提供されている。樺の樹皮に天然に存在する5員環トリテルペンであるベツリンが、ヒト肝臓Huh-7細胞株においてSREBP-1及び2双方の成熟した活性形態のレベルを低減させ、コレステロール及び脂肪酸合成に関与する遺伝子のダウンレギュレーションをもたらした(Tangらの文献:Cell Metabol. 2011, 13, 44)。この著者らは、ベツリンが、SCAPと直接相互作用することを示す証拠を提示した。肥満症、脂肪肝、及び脂質異常症を誘導する西洋型食餌を与えられ、ベツリンでの処置を受けたマウスは、食品摂取量は影響を受けずに、体重増加がより少なく、蓄積した脂肪がより少なかった(Tangらの文献:Cell Metabol. 2011, 13, 44)。加えて、該処置を受けたマウスは、低下したトリグリセリド、コレステロール、血漿グルコース及び向上したインスリン感受性を有していた。これらの代謝的な向上は、肝SREBP及びその標的遺伝子の減少したレベルに反映されていた。
【００１０】
腫瘍細胞の主要な特徴は、過剰発現及び増加した代謝活性、例えば、グルコース消費、タンパク質及び核酸合成、及び増加した新生脂肪酸合成である(Menendez, J. A.及びLupu, R.の文献:Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 763)。正常細胞とは反対に、さまざまな腫瘍細胞は、細胞外の脂質に関係なく、新生脂肪酸生合成が非常に活性であること、及び新生脂肪酸が、腫瘍細胞内の脂肪酸エステル化の全てを占めていたことが示されている(Medesらの文献:Cancer Research 1953, 13, 27.)。ACC及びFASに対する薬理学的かつRNAiノックダウンによるアプローチが報告されている(Brusselmansらの文献:Cancer Research 2005, 65, 6719-6725;Kuhajdaらの文献:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000, 97, 3450-3454; Menendezらの文献:Int J Cancer 2005, 115, 19-35)。これらの研究は、これらの酵素を阻害することが、乳がん細胞及び前立腺がん細胞に対する成長阻害及びアポトーシス効果を誘導したことを示した。この点に関して、脂質生合成のマスターレギュレーターとしてのSREBP-1及び2は、腫瘍増殖において主要な役割を果たす。このがんにおけるSREBPの役割を支持して、いくつかの研究では、RNAi及び小分子を用いるSREBP活性化の阻害が、著しい成長阻害をもたらしたことが示されている。一方で、最近、SCAPのグルコース介在性Nグリコールシレーション(glycolsylation)が、その安定化及びSREBP-1の活性化をもたらし、膠芽腫における腫瘍増殖を促進させたことが報告された(Chengらの文献:2015)。これらの知見は、SCAP/SREBP複合体を標的とすることが、がん及び代謝疾患を治療するための有望なアプローチであることを示唆する。
【００１１】
ファトスタチンは、ジアリールチアゾール小分子であり、ERからゴルジへのSREBPの移行に対して作用する初の非コレステロール分子であり、従って、トリグリセリド(TG)及びコレステロールを含む脂質代謝における主要なプレーヤーのダウンレギュレーションに影響を及ぼす(Kamisukiらの文献:Chem. Biol. 2009, 16, 882-92;Kamisukiらの文献:J. Med. Chem. 2011 54, 4923)。ファトスタチン誘導体、例えば、FGH10019は、ステロール結合性ドメインとは別の部位でSCAPに特異的に結合する。FGH10019の作用の結果、SREBPは、ER中に保持され、それらがプロテアーゼによってプロセシングされて核活性形態であるbHLHを生じる場であるゴルジ装置へのそれらの輸送がブロックされる。近年、いくつかの研究において、ファトスタチン誘導体が、乳がん及び前立腺がんの細胞及び動物モデルにおける細胞増殖を阻害したことが示され、従って、がんを治療するためのこれらの化合物の使用の可能性が確認されているところである(Liらの文献:Mol. Cancer. Ther. 2014, 13(4), 855;Liらの文献:Oncotarget. 2015, 6(38), 41018)。
【００１２】
しかしながら、ファトスタチンは、代謝疾患と戦う新しい薬理学的治療介入のための小分子を提供するための重要な出発点を提供し得るものの、それは、薬物としてのそれの使用を不可能とし得る不利益を有している。従って、向上した薬物様特性を有する小分子が、必要とされる。
【発明の概要】
【００１３】
(発明の概要)
本明細書で提供されるものは、化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、がん、心血管系疾患、及びNAFLDを含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。
【００１４】
一態様において提供されるものは、式(I):
【化１】
2019515956.tif 000002
(式中、
R1は、フェニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環は、1個、2個、又は3個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルは、窒素上でR1bで置換されており、かつ更に、1個、2個、又は3個のR1aで任意に置換されており;
各R1aは、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、炭素である
【化２】
2019515956.tif 000003
であり;
R2aは、-NR5aS(O)2R5b又は-NR6aR6bであり;
各R2bは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R5a及びR6aは、独立して水素又はアルキルであり;かつ
R5b及びR6bは、独立して、アルキル;ハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルであり;かつ
各シクロアルキルは、単独でか又は別の基の一部としてかのいずれかで、独立して、アルキル、ハロ、及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の基で任意に置換されている)
の化合物又はその医薬として許容し得る塩であって;
但し、該化合物が、N-メチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-エチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;又はN-プロピル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミンではない、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
【００１５】
別の態様において提供されるものは、式(II)
【化３】
2019515956.tif 000004
(式中、
R1は、フェニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該R1フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環は、1個のR1aで置換されており、かつ第2のR1aで任意に更に置換されており、かつ第3のR1aで任意に更に置換されており、かつ該ピリジノニルは、窒素上でR1bで置換されており、かつ更に、1個、2個、又は3個のR1aで任意に置換されており;
各R1aは、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R20は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、炭素である
【化４】
2019515956.tif 000005
であり;
各R2bは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R2cは、-NO2又はNH2であり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5a及びR6aは、独立して水素又はアルキルであり;かつ
R5b及びR6bは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;かつ
各シクロアルキルは、単独でか又は別の基の一部としてかのいずれかで、独立して、アルキル、ハロ、及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の基で任意に置換されている)
による化合物又はその医薬として許容し得る塩であって;
但し、該化合物が、4-(1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン;4-(1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン;又は4-(1-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリンではない、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
【００１６】
別の態様において提供されるものは、式(III)
【化５】
2019515956.tif 000006
(式中、
PG1は、窒素保護基であり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、炭素である
【化６】
2019515956.tif 000007
であり;
R2aは、-NR5aS(O)2R5b又は-NR6aR6bであり;
各R2bは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり;
R5a及びR6aは、独立して水素又はアルキルであり;
R5b及びR6bは、独立して、アルキル;ハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;かつ
各シクロアルキルは、単独でか又は別の基の一部としてかのいずれかで、独立して、アルキル、ハロ、及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の基で任意に置換されている)
による化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
【００１７】
別の態様において提供されるものは、式(IV)
【化７】
2019515956.tif 000008
(式中、R10aは、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-O-C1-3アルキル、-O-C1-3アルコキシ、ピロリジン、又はモルホリンであり;R10は、H、ハロゲン、-OH、-O-C1-3アルキル、-O-C1-3アルコキシ、-OC(O)R10d、又は-NR10bR10cであり;R10dは、C1-C3アルキル又はアリールであり;R10bは、H、C1-C3アルキル、-アルキル-シクロプロパン、シクロヘキシル、ベンジル、又は-SO2-R10eであり;R10cは、H、C1-C3アルキル、又は-SO2-R10eであり;かつR10eは、アルキル又はシクロアルキルである)
の化合物である。
【００１８】
別の態様において、本明細書で提供されるものは、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、実施態様のうちのいくつか又はいずれかの化合物、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物、及び特定の化合物1〜130、並びにその医薬として許容し得る担体を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う障害の治療における使用に適した医薬組成物、1回単位剤形、及びキットである。
【００１９】
別の態様において、本明細書で提供されるものは、a)治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、実施態様のうちのいくつか又はいずれかの化合物、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物、及び特定の化合物1〜130、又はその医薬として許容し得る塩を投与すること、又はb)治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、実施態様のうちのいくつか又はいずれかの化合物、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物、及び特定の化合物1〜130、又はその医薬として許容し得る塩、及びその医薬として許容し得る担体を含む組成物を投与することを含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、式Iの範囲内である試験化合物による成長阻害について試験したいくつかの肝細胞株の結果を示す。
【００２１】
【図２】図2は、式Iの範囲内である試験化合物による成長阻害について試験した前立腺がん細胞株の結果を示す。
【００２２】
【図３】図3は、式Iの範囲内である試験化合物による成長阻害について試験した白血病細胞株の結果を示す。
【００２３】
【図４】図4は、式Iの範囲内の試験化合物での10週間の処置後の脂肪量、除脂肪量、及び体重の結果を示す。
【００２４】
【図５】図5は、0.25及び2.5mg/kgの式Iの範囲内である試験化合物で処置したマウスの血中グルコースレベルの結果を示す。
【００２５】
【図６】図6は、式Iの範囲内である試験化合物で処置したマウスにおけるトリグリセリドレベル、総コレステロールレベル、HDLレベル、及びLDLレベルの結果を示す。
【００２６】
【図７】図7は、式Iの範囲内である試験化合物で9週間処置した後の、マウス血清中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
(例示的な実施態様の説明)
(定義)
本明細書で提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途指示されない限り、以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、1つの用語に複数の定義がある場合、別段の記載がない限り本セクションの定義が優先される。別途指定されない限り、ある用語が、置換されていない又は置換されていると定義される場合には、置換基のリスト内の基それら自体は、置換されていない。例えば、置換アルキル基は、例えば、シクロアルキル基で置換されていることがあり、かつ該シクロアルキル基は、別途指定されない限り、さらに置換されてはいない。
【００２８】
「-O-C1-3アルコキシ」は、Rが、本明細書において定義されるような、C1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキルである、-OR基を意味する。
【００２９】
「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を有する線状又は分岐状炭化水素ラジカルを意味し、いくつかの実施態様において、エテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどを含む。「低級アルケニル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【００３０】
「アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する線状又は分岐状炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、低級アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。「C0」アルキル(「C0-C6-アルキル」におけるものなど)は、共有結合である。「C6アルキル」は、例えば、n-ヘキシル、iso-ヘキシルなどを指す。
【００３１】
「アルキルアミノ」は、Rが、本明細書において定義されるようなアルキルである-NHRラジカル、又はそのN-オキシド誘導体を意味する。いくつかの実施態様において、アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、n-又はiso-プロピルアミノ、n-、iso-、又はtert-ブチルアミノ、及びメチルアミノ-N-オキシドなどが含まれる。
【００３２】
「アミノ」は、-NH2を意味する。
【００３３】
「アリール」は、一価の、6員〜14員の、単炭素環式又は二炭素環式環であって、該単環式環が、芳香族であり、かつ該二環式環の少なくとも一方が、芳香族である、前記単炭素環式又は二炭素環式環を意味する。いくつかの実施態様において、アリールは、フェニル、ナフチル、又はインダニルなどである。
【００３４】
「シクロアルキル」は、3個〜13個の炭素原子を有する単環式又は多環式炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であり得るが、芳香族環を含むことはできない。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」は、1又は2個の本明細書において定義されるようなシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、シクロアルキルアルキルには、シクロプロピルメチル、2-シクロブチル-エチルなどが含まれる。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」は、R及びR'が、独立して、本明細書において定義されるようなアルキルである-NRR'ラジカル、及びそのN-オキシドを意味する。いくつかの実施態様において、ジアルキルアミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチルプロピルアミノ及びN,N-メチルエチルアミノなどが含まれる。
【００３７】
「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン、例えば、1、2、3、4、又は5個のハロ原子で置換された、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、ハロアルキルには、2,2-ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、2-クロロ-1-フルオロエチルなどが含まれる。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子、例えば、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、環原子が5個または6個の単環式の一価芳香族ラジカルを意味する。別段の記載がない限り、結合する点は、原子価規則により許容される、該ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置し得る。いくつかの実施態様において、用語ヘテロアリールには、1,2,4-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、及びそのN-オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」は、環原子が3〜9個の飽和又は部分的に不飽和(ではあるが芳香族ではない)の一価の単環式基、又は環原子が5〜12個であり、そのうちの1個以上のヘテロ原子、例えば、1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子が、独立して、-O-、-S(O)n-(nは、0、1、又は2である)、-N＝、-N(Ry)-(式中、Ryは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである)から選択され、残りの環原子が炭素である、飽和又は部分的に不飽和(ではあるが芳香族ではない)の一価の縮合二環式基を意味する。1又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(＝NH)-基によって置き換えられていてもよい。縮合二環式ラジカルには、架橋された環系が含まれる。特に断りのない限り、該基の結合点は、原子価規則により許容される、該ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得る。特に、結合点が、窒素原子上に位置する場合、Ryは、存在しない。いくつかの実施態様において、用語ヘテロシクロアルキルには、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニルアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル、並びにそのN-オキシドが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは、窒素上で、Ry(式中、Ryは、アルキルである)で置換されている。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書において定義されるような1又は2個のヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味する。
【００４１】
「患者」又は「対象」は、ヒト及び他の動物、特に、哺乳動物、及び他の生物を含む。従って、本方法は、ヒトの治療法及び獣医学的応用の双方に対して適用可能である。ある実施態様において、患者は、哺乳動物であり、別の実施態様において、患者は、ヒトである。
【００４２】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を保持している塩を意味する。該医薬として許容し得る塩は、無毒性であることが理解される。適切な医薬として許容し得る塩についての追加の情報は、引用により本明細書に組み込まれる、「Remingtonの薬科学、第17版(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed.)」, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、又は同じく引用により本明細書に組み込まれるS. M. Bergeらの文献:「医薬品の塩(Pharmaceutical Salts)」 J. Pharm. Sci. 1977;66, 1-19に見つけることができる。化合物が、それに関連する1以上の医薬として許容し得る塩を有し得ることも理解される。
【００４３】
医薬として許容し得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と形成されるものが挙げられる。
【００４４】
医薬として許容し得る塩基付加塩の例としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムなどの金属イオンによって置き換えられた場合に塩として形成されるものなどが挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬として許容し得る有機の無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００４５】
組成物に関して、立体異性体を「実質的に含まない」又は「実質的に(立体異性体)の非存在下で」という用語は、組成物中に化合物の示された立体異性体を少なくとも85又は90重量％、ある実施態様においては、95重量％、98重量％、99重量％又は100重量％含む組成物を指す。ある実施態様において、本明細書で提供される方法及び化合物において、該化合物は、立体異性体を実質的に含まない。
【００４６】
同様に、組成物に関して「単離された」という用語は、少なくとも85、90％、95％、98％、99％〜100重量％の明示された化合物を含み、残りが別の化学種又は立体異性体である組成物を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物又はその塩を指す。一実施態様において、溶媒が、水である場合、溶媒和物は、水和物である。
【００４８】
本明細書で使用される「同位体組成」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、所与の原子についての天然に存在する同位体組成又は存在量を指す。本明細書において、天然同位体組成を有する原子は、「富化されていない」原子と称されることもある。そうでないことが示されている場合を除き、本明細書に記載される化合物の原子は、該原子の任意の安定同位体を表すことが意味される。例えば、特に断りのない限り、ある位置が、明確に「H」又は「水素」として示されている場合、該位置は、水素をその天然同位体組成で有すると理解される。
【００４９】
本明細書で使用される「同位体富化」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、該原子の天然同位体存在量の代わりの、分子における所与の原子での特定の同位体の量の組み込みの百分率を指す。ある実施態様において、所与の位置での1％の重水素富化は、所与のサンプル中の分子の1％が、明示された位置に重水素を含有することを意味する。重水素の天然の分布は、約0.0156％であるために、富化されていない出発材料を用いて合成された化合物における任意の位置での重水素富化は、約0.0156％である。本明細書で提供される化合物の同位体富化は、質量分析及び核磁気共鳴分光法を含めた、当業者に公知の従来の分析法を用いて決定することができる。
【００５０】
本明細書で使用される「同位体富化された」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体富化された」は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物を指すこともある。
【００５１】
本明細書で使用される、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環状」、及び「ヘテロアリール」基は、任意に、水素原子が存在する1以上の位置に重水素を含み、原子(1つまたは複数)の重水素組成は、天然同位体組成以外である。
【００５２】
同じく、本明細書で使用される、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環状」、及び「ヘテロアリール」基は、任意に、炭素-13を天然同位体組成以外の量で含む。
【００５３】
本明細書で使用される、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象(1及び複数)」という用語は、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス)並びに霊長類(例えば、カニクイザル、チンパンジーなどのサル、及びヒト)を含む哺乳動物などの動物を指し、ある実施態様においては、ヒトを指す。ある実施態様において、対象は、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタなど)又はペット(例えば、イヌ又はネコ)である。ある実施態様において、対象は、ヒトである。
【００５４】
本発明の化合物に関連しての、「投与(administration)」及びその変形(例えば、いくつかの実施態様において、化合物を「投与すること(administering)」)は、治療を必要とする動物の系内に、該化合物又はそのプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、1種以上の別の活性な手段(active agent)(例えば、いくつかの実施態様において、外科手術、放射線、及び化学療法など)と組み合わせて提供される場合、「投与/実施(administration)」及びその変形は、それぞれ、該化合物又はそのプロドラッグ及び別の手段の同時及び逐次の導入を含むよう理解される。
【００５５】
「治療有効量」は、患者に投与された場合に、状態、疾患、又は障害のそのような治療を達成するのに、例えば、疾患の症状を改善させるのに十分な化合物又は組成物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態、及びその重症度、治療されるべき患者の年齢などに応じて変化するであろう。治療有効量は、当業者が、自身の知識及び本件開示を考慮することによってルーチンで決定することができる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「治療薬剤(therapeutic agent)」及び「治療薬剤(therapeutic agents)」という用語は、障害又はその1つ以上の症状の治療又は予防に使用することができる任意の薬剤(複数可)を指す。ある実施態様において、「治療薬剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を含む。ある実施態様において、治療薬剤は、障害又はその1つ以上の症状の治療又は予防に有用であることが知られているか、又はそれに使用されてきたか現在使用されている薬剤である。
【００５７】
本明細書で使用される、疾患、障害、又は症候群を「治療すること(treating)」又はその「治療(treatment)」は、(i)ヒトにおいて該疾患、障害、又は症候群が生じることを予防すること、すなわち、該疾患、障害、又は症候群から守られていないか又はそれにかかりやすいであろうが、まだ該疾患、障害、又は症候群の症状を被っていないか又は示していない動物において、疾患、障害、又は症候群の臨床症状を発生させないこと;(ii)該疾患、障害、又は症候群を阻止すること、すなわち、その発症を停止させること;及び(iii)該疾患、障害、又は症候群を緩和すること、例えば、その症状を緩和するか又は減少させること、及び/又は該疾患、障害、又は症候群の退縮を引き起こすことを含む。当技術分野において公知であるように、全身的対局在的送達、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、薬物相互作用、及び状態、疾患、又は障害の重症度に合わせた調整が必要であろうし、当業者によって通常の実験を用いて確認されるであろう。任意の状態、疾患、又は障害を「治療すること(treating)」又はその「治療(treatment)」は、ある実施態様において、対象に存在する状態、疾患、又は障害を改善することをいう。別の実施態様において、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、少なくとも1種の物理的パラメーターを改善することを含み、該パラメーターは、対象によって識別できないものであってもよい。さらに別の実施態様において、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、身体的に(例えば、認識できる症状の安定化)もしくは生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)のいずれか、又はその双方で、前記状態、疾患、又は障害を調節することを含む。さらに別の実施態様において、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、前記状態、疾患、又は障害の発症を遅らせることを含む。
【００５８】
本明細書で使用される、「予防剤(prophylactic agent)」及び「予防剤(prophylactic agents)」という用語は、状態、疾患、又は障害、又はその1つ以上の症状の予防に使用することができる任意の薬剤(複数可)を指す。ある実施態様において、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を含む。ある別の実施態様において、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物のことではない。ある実施態様において、予防剤は、状態、疾患、又は障害の発症、進展、進行、及び/又は重症度を予防又は妨げるのに有用であることが知られているか、又はそれに使用されてきたか、又は現在使用されている薬剤であり得る。
【００５９】
本明細書で使用される、「予防有効量」という句は、状態、疾患、又は障害に伴う1つ以上の症状の進展、再発、又は発症の予防又は減少をもたらすのに十分であるか、別の療法(例えば、別の予防剤)の予防効果(複数可)を強化するか又は向上させるのに十分である療法(例えば、予防剤)の量を指す。
【００６０】
(化合物)
本明細書に記載される実施態様は、列挙される化合物、及びその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、又は混合物を含む。
【００６１】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物(例えば、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ib)、及び式(Ih)のもの、及びその任意の実施態様のもの)は、N-メチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-エチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;又はN-プロピル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミンではない。
【００６２】
一態様において、式(100):
【化８】
2019515956.tif 000009
(式中、
R1は、フェニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、該ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルは、窒素上でR1bで置換されており、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;
各R1aは、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、炭素である
【化９】
2019515956.tif 000010
であり;
R2aは、-NR5aS(O)2R5b又は-NR6aR6bであり;
各R2bは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R5a及びR6aは、独立して水素又はアルキルであり;かつ
R5b及びR6bは、独立してアルキル;ハロアルキル;シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、1個又は2個のアルキル基;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルで置換されている)
の化合物又はその医薬として許容し得る塩であって;
但し、該化合物が、N-メチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-エチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;又はN-プロピル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミンではない、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
【００６３】
別の態様において提供されるものは、式(200)
【化１０】
2019515956.tif 000011
(式中、
R1は、フェニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該R1フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環は、1個のR1aで置換されており、かつ第2のR1aで任意に更に置換されており、かつ該ピリジノニルは、窒素上でR1bで置換されており、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;
各R1aは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R20は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、炭素である
【化１１】
2019515956.tif 000012
であり;
各R2bは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R2cは、-NO2又はNH2であり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5a及びR6aは、独立して水素又はアルキルであり;かつ
R5b及びR6bは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルである)
による化合物又はその医薬として許容し得る塩であって;
但し、該化合物が、4-(1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン;4-(1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン;又は4-(1-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリンではない、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
【００６４】
別の態様において提供されるものは、式(300)
【化１２】
2019515956.tif 000013
(式中、
PG1は、窒素保護基であり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、炭素である
【化１３】
2019515956.tif 000014
であり;
R2aは、-NR5aS(O)2R5b、又は-NR6aR6bであり;
各R2bは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5a及びR6aは、独立して水素又はアルキルであり;
R5b及びR6bは、独立してアルキル;ハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルが、1個又は2個のアルキル基で任意に置換さているシクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又はヘテロシクロアルキルアルキルである)
による化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
【００６５】
一実施態様において提供されるものは、式(I):
【化１４】
2019515956.tif 000015
(式中、
R1が、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル、ピリジノニル、及びピリジニル環は、1個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルは、窒素上でR1bで置換されており;
R1aは、アルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1bは、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R2は、
【化１５】
2019515956.tif 000016
であり;
R2aは、-NR5aS(O)2R5b又は-NR6aR6bであり;
R2bは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はシアノであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5a及びR6aは水素であり;かつ
R5b及びR6bは、独立してアルキル;ハロアルキルであり;該シクロアルキルは、1個又は2個のアルキル基で任意に置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;又はヘテロシクロアルキルである)
の化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
【００６６】
一実施態様において提供されるものは、式(I):
【化１６】
2019515956.tif 000017
(式中、
R1は、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル、ピリジノニル、及びピリジニル環は、1個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルは、窒素上でR1bで置換されており;
R1aは、アルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1bは、アルキルであり;
R2は、
【化１７】
2019515956.tif 000018
であり;
R2aは、-NR5aS(O)2R5b又は-NR6aR6bであり;
R2bは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はシアノであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5a及びR6aは、水素であり;かつ
R5b及びR6bは、独立してアルキル;ハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;又はヘテロシクロアルキルである)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩である。
【００６７】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物(例えば、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ic)、式(Ie)、式(If)、式(Ia-1)、式(Ic-1)、及び式(Ie-1)のもの、並びにその任意の実施態様)は、以下のものではない：
【化１８】
2019515956.tif 000019
一部又は任意の実施態様において、前記化合物(例えば、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ic)、式(Ie)、式(If)、式(Ia-1)、式(Ic-1)、及び式(Ie-1)のもの、並びにその任意の実施態様)は、本段落の特定の化合物のうちの1つの医薬として許容し得る塩ではない。
【００６８】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物(例えば、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ie)、式(If)、式(Ih)、式(Ia-1)、式(Ic-1)、及び式(Ie-1)のもの、並びにその任意の実施態様)は、N-メチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-エチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;又はN-プロピル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミンではなく;かつ以下のものでもない。
【化１９】
2019515956.tif 000020
いくつかの実施態様において、前記化合物(例えば、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ie)、式(If)、式(Ih)、式(Ia-1)、式(Ic-1)、及び式(Ie-1)のもの、並びにその任意の実施態様)は、本段落の特定の化合物のうちの1つの医薬として許容し得る塩ではない。
【００６９】
式(Ia):
【化２０】
2019515956.tif 000021
(式中、R1、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)による化合物、又はその医薬として許容し得る塩。一部又は任意の実施態様において、式(Ia)の化合物は、R2が、
【化２１】
2019515956.tif 000022
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ia)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【００７０】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ib):
【化２２】
2019515956.tif 000023
(式中、R1a、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)によるもの、又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が、
【化２３】
2019515956.tif 000024
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【００７１】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は式(Ic):
【化２４】
2019515956.tif 000025
(式中、R1a、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、R2が、
【化２５】
2019515956.tif 000026
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【００７２】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Id):
【化２６】
2019515956.tif 000027
(式中、R1a、R1b、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R2が、
【化２７】
2019515956.tif 000028
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R2が、
【化２８】
2019515956.tif 000029
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R2が、
【化２９】
2019515956.tif 000030
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R2が、
【化３０】
2019515956.tif 000031
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R2が、
【化３１】
2019515956.tif 000032
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【００７３】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ie):
【化３２】
2019515956.tif 000033
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie)の化合物は、R1が、
【化３３】
2019515956.tif 000034
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie)の化合物は、R1が、
【化３４】
2019515956.tif 000035
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【００７４】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(If):
【化３５】
2019515956.tif 000036
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、R1が、
【化３６】
2019515956.tif 000037
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、R1が、
【化３７】
2019515956.tif 000038
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【００７５】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ig):
【化３８】
2019515956.tif 000039
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig)の化合物は、R1が、
【化３９】
2019515956.tif 000040
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【００７６】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ih):
【化４０】
2019515956.tif 000041
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih)の化合物は、R1が、
【化４１】
2019515956.tif 000042
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【００７７】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ij):
【化４２】
2019515956.tif 000043
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij)の化合物は、R1が、
【化４３】
2019515956.tif 000044
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【００７８】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ik):
【化４４】
2019515956.tif 000045
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ik)の化合物は、R1が、
【化４５】
2019515956.tif 000046
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ik)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ik)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【００７９】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Im):
【化４６】
2019515956.tif 000047
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Im)の化合物は、R1が、
【化４７】
2019515956.tif 000048
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Im)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Im)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Im)の化合物は、R2bが存在しない化合物である。
【００８０】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ib)、又は式(Ih)の化合物は、N-メチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-エチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;又はN-プロピル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミンではない。
【００８１】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ie)、式(If)、又は式(Ih)の化合物は、N-メチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;N-エチル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミン;又はN-プロピル-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-アミンではなく;かつ以下のものでもない:
【化４８】
2019515956.tif 000049
一部又は任意の実施態様において、前記化合物(例えば、式(I)、式(100)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ie)、式(If)、又は式(Ih)、及びその任意の実施態様)は、本段落の特定の化合物のうちの1つの医薬として許容し得る塩ではない。
【００８２】
一部又は任意の実施態様において、式(I)〜式(Im)、式(100)、又は式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であり;R3及びR4が、アルキルであるか;又はR3及びR4の一方が、水素であり、かつ他方が、アルキルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)〜式(Im)、式(100)、又は式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であり;R3及びR4が、メチルであり;R3が、水素であり、かつR4が、メチルであるか;又はR3が、メチルであり、かつR4が、水素であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)〜式(Im)、式(100)、又は式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００８３】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル及びピリジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルが、窒素上でR1bで置換されており、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００８４】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、窒素上でR1bで置換され、かつ1個のR1aで任意に更に置換されたピリジノニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００８５】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、1個又は2個のR1aで任意に置換されたフェニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００８６】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、1個又は2個のR1aで任意に置換されたピリジニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００８７】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、1個又は2個のR1aで任意に置換されたピリミジニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００８８】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、1個又は2個のR1aで任意に置換されたピリダジニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００８９】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、1個又は2個のR1aで任意に置換されたピラジニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９０】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化４９】
2019515956.tif 000050
(式中、X1〜X4のうちの0、1、又は2個は、窒素であり、かつ残りは、炭素である)であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。任意の実施態様のうちのいくつかにおいて、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、
R2が、
【化５０】
2019515956.tif 000051
(式中、X1、X3、及びX4のうちの0、1、又は2個は、窒素であり、かつ残りは、炭素である)であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。任意の実施態様のうちのいくつかにおいて、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５１】
2019515956.tif 000052
(式中、X2、X3、及びX4のうちの0、1、又は2個は、窒素であり、かつ残りは、炭素である)であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９１】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５２】
2019515956.tif 000053
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５３】
2019515956.tif 000054
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５４】
2019515956.tif 000055
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５５】
2019515956.tif 000056
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９２】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、
R2が、
【化５６】
2019515956.tif 000057
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５７】
2019515956.tif 000058
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５８】
2019515956.tif 000059
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化５９】
2019515956.tif 000060
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６０】
2019515956.tif 000061
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９３】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６１】
2019515956.tif 000062
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６２】
2019515956.tif 000063
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６３】
2019515956.tif 000064
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９４】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６４】
2019515956.tif 000065
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６５】
2019515956.tif 000066
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６６】
2019515956.tif 000067
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６７】
2019515956.tif 000068
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９５】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６８】
2019515956.tif 000069
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化６９】
2019515956.tif 000070
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化７０】
2019515956.tif 000071
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化７１】
2019515956.tif 000072
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９６】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化７２】
2019515956.tif 000073
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化７３】
2019515956.tif 000074
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化７４】
2019515956.tif 000075
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ib-1)、式(Ic-1)、又は式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化７５】
2019515956.tif 000076
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９７】
一部又は任意の実施態様において、式(I)〜式(Im)、式(100)、又は式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物は、R2aが、-NR5aS(O)2R5bであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)〜式(Im)、式(100)、又は式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物は、R2aが、-NHS(O)2R5bであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９８】
一部又は任意の実施態様において、式(I)〜式(Im)、式(100)、又は式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物は、R2aが、-NR6aR6bであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)〜式(Im)、式(100)、又は式(Ia-1)〜式(Im-1)の化合物は、R2aが、-NHR6bであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【００９９】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル及びピリジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルが、窒素上でR1bで置換されており、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;R3及びR4が、水素であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【０１００】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル及びピリジニル環が、1個又は2個のR1aで置換されており、かつ該ピリジノニルが、窒素上でR1bで置換されており、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;R3及びR4が、水素であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【０１０１】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(Ia)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Id-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物は、R1が、窒素上でR1bで置換されかつ1個のR1aで任意に更に置換されたピリジノニルであり;かつR1bが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、Ryで置換されており、Ryが、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【０１０２】
一部又は任意の実施態様において提供されるものは、式(I)、式(Ia)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Id-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物であって、R1bが、1個のR1aで任意に更に置換されており;かつR1bが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、Ryで置換されており、Ryが、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルであり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである、前記化合物である。一部又は任意の実施態様において提供されるものは、式(I)、式(Ia)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(100)、式(Ia-1)、式(Id-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ij-1)、式(Ik-1)、又は式(Im-1)の化合物であって、R1bが、1個のR1aで任意に更に置換されており;かつR1bが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、アルキルで置換されており;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである、前記化合物である。
【０１０３】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(100)、式(Ia)、又は式(Ia-1)の化合物は、R1が、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル及びピリジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルが、窒素上でR1bで置換されており、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;R3及びR4が、水素であり;R2が、
【化７６】
2019515956.tif 000077
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【０１０４】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、式(100)、式(Ia)、又は式(Ia-1)の化合物は、R1が、フェニル、ピリジノニル、又はピリジニルであり;該フェニル及びピリジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており、かつ該ピリジノニルが、窒素上でR1bで置換されており、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;R3及びR4が、水素であり;R2が、
【化７７】
2019515956.tif 000078
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。
【０１０５】
式(Ia-1):
【化７８】
2019515956.tif 000079
(式中、R1、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
による化合物又はその医薬として許容し得る塩。一部又は任意の実施態様において、式(Ia-1)の化合物は、R2が、
【化７９】
2019515956.tif 000080
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ia-1)の化合物は、R2が、
【化８０】
2019515956.tif 000081
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ia-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【０１０６】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ib-1):
【化８１】
2019515956.tif 000082
(式中、R1a、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が、
【化８２】
2019515956.tif 000083
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が、
【化８３】
2019515956.tif 000084
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【０１０７】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ic-1):
【化８４】
2019515956.tif 000085
(式中、R1a、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、R2が、
【化８５】
2019515956.tif 000086
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、R2が、
【化８６】
2019515956.tif 000087
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【０１０８】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Id-1):
【化８７】
2019515956.tif 000088
(式中、R1a、R1b、R2、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化８８】
2019515956.tif 000089
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化８９】
2019515956.tif 000090
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化９０】
2019515956.tif 000091
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化９１】
2019515956.tif 000092
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化９２】
2019515956.tif 000093
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R2が、
【化９３】
2019515956.tif 000094
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。
【０１０９】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ie-1):
【化９４】
2019515956.tif 000095
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie-1)の化合物は、R1が、
【化９５】
2019515956.tif 000096
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie-1)の化合物は、R1が、
【化９６】
2019515956.tif 000097
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie-1)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【０１１０】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(If-1):
【化９７】
2019515956.tif 000098
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、R1が、
【化９８】
2019515956.tif 000099
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、R1が、
【化９９】
2019515956.tif 000100
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【０１１１】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ig-1):
【化１００】
2019515956.tif 000101
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig-1)の化合物は、R1が、
【化１０１】
2019515956.tif 000102
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig-1)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【０１１２】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ih-1):
【化１０２】
2019515956.tif 000103
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih-1)の化合物は、R1が、
【化１０３】
2019515956.tif 000104
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih-1)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【０１１３】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ij-1):
【化１０４】
2019515956.tif 000105
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij-1)の化合物は、R1が、
【化１０５】
2019515956.tif 000106
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij-1)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【０１１４】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Ik-1):
【化１０６】
2019515956.tif 000107
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ik-1)の化合物は、R1が、
【化１０７】
2019515956.tif 000108
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ik-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Ik-1)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。
【０１１５】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(Im-1):
【化１０８】
2019515956.tif 000109
(式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び他の基は全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである)
によるもの又はその医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Im-1)の化合物は、R1が、
【化１０９】
2019515956.tif 000110
であり;かつ他の基が全て、式(I)の化合物について発明の概要において定義されたか、又は本明細書に記載される任意の実施態様において定義される通りである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Im-1)の化合物は、R3及びR4が、水素である化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Im-1)の化合物は、1個のR2bが存在する化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(Im-1)の化合物は、R2bが存在しない化合物である。
【０１１６】
一部又は任意の実施態様において、式(II)又は式(200)の化合物は、以下のものではない。
【化１１０】
2019515956.tif 000111
一部又は任意の実施態様において、前記化合物(例えば、式(II)及び式(200)のもの、並びにその任意の実施態様)は、本段落の特定の化合物のうちの1つの医薬として許容し得る塩ではない。
【０１１７】
一部又は任意の実施態様において提供されるものは、以下の式のいずれかによる化合物である:
【化１１１】
2019515956.tif 000112
2019515956.tif 000113
2019515956.tif 000114
2019515956.tif 000115
2019515956.tif 000116
2019515956.tif 000117
2019515956.tif 000118
2019515956.tif 000119
2019515956.tif 000120
2019515956.tif 000121
2019515956.tif 000122
【０１１８】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるものは:
(a)本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)並びに実施例1〜130並びに実施態様Aのもの、並びにその医薬として許容し得る塩及び組成物;
(b)SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療における使用のための、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)並びに実施例1〜130並びに実施態様Aのもの、及びその医薬として許容し得る塩及び組成物;
(c)本明細書の別の場所により詳細に記載されるような、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)並びに実施例1〜130並びに実施態様Aのものの調製のためのプロセス;
(d)本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)並びに実施例1〜130並びに実施態様Aのもの、又はその医薬として許容し得る塩、及びそれとともに、医薬として許容し得る担体を含む医薬製剤;
(e)効果的治療量の本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)並びに実施例1〜130並びに実施態様Aのもの、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の投与を含む、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための方法;
(f)任意に、医薬として許容し得る担体中に、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)並びに実施例1〜130並びに実施態様Aのもの、又はその医薬として許容し得る塩、及び、それとともに、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための1つ以上の他の有効な薬剤を含む医薬製剤;又は
(g)効果的治療量の本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)並びに実施例1〜130並びに実施態様Aのもの、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための1以上の薬剤と組み合わせてかつ/又はそれと交互の投与を含む、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための方法。
【０１１９】
(光学活性化合物)
本明細書で提供される化合物は、1つ以上のキラル中心を有することがあり、かつ光学活性形態及びラセミの形態で存在しかつ単離され得ることが認識される。本明細書に記載される有用な性質を有する、本明細書で提供される化合物の任意のラセミ、光学的活性、ジアステレオ異性、互変異性、又は立体異性の形態又はそれらの混合物は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。光学活性形態をどのように(例えば、ある実施態様において、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によってか、光学的活性な出発材料からの合成によってか、キラル合成によってか、又はキラルな固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって)調製するかは、当技術分野において周知である。
【０１２０】
ある実施態様において、光学活性な材料を得る方法は、当技術分野において公知であり、少なくとも以下のものが含まれる。
i)結晶の物理的分離−個々の立体異性体の巨視的な結晶が、手で分離される技術。本技術は、分離した立体異性体の結晶が存在する、すなわち、該材料が、集合体(conglomerate)であり、かつ結晶が、目視ではっきり識別できる場合に、使用することができる;
ii)同時結晶化−個々の立体異性体を、ラセミ化合物の溶液から別々に結晶化させる技術、ラセミ化合物が、固体状態で集合体である場合にのみ可能である;
iii)酵素的分割−立体異性体の酵素との反応の速度が異なることによりラセミ化合物を部分的又は完全に分離する技術;
iv)酵素的不斉合成―合成の少なくとも1工程に酵素反応を用いて、所望の立体異性体の立体異性的に純粋であるか又は富化された合成前駆体を得る合成技術;
v)化学的不斉合成−所望の立体異性体を、生成物に不斉(すなわち、キラリティ)を生じさせる条件下で、アキラルな前駆体から合成する合成技術、キラル触媒又はキラル補助剤を用いて達成し得る;
vi)ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーへと変換する鏡像異性的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させる技術。結果として生じるジアステレオマーは、その後、それらの今やよりはっきりとした構造的な相違のおかげでクロマトグラフィー又は結晶化によって分離され、キラル補助剤は、後に、除去されて、所望のエナンチオマーが得られる;
vii)1次及び2次不斉変換−ラセミ化合物由来のジアステレオマーが、平衡化して、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液中に優勢を生じるか、又は所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先結晶が、最終的に、原則として全ての材料が、所望のエナンチオマー由来の結晶性ジアステレオマーに変換されるように平衡を乱す技術。その後、該所望のエナンチオマーが、該ジアステレオマーから遊離される;
viii)速度論的分割−本技術は、速度論的条件下での、立体異性体とキラルなラセミではない試薬又は触媒との等しくない反応速度に基づく、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割の(又は部分的に分離された化合物のさらなる分割の)の達成を指す;
ix)ラセミではない前駆体からの立体特異的合成−所望の立体異性体が、非キラルな出発材料から得られ、かつ立体化学的完全性が、合成の過程を通して損なわれないか、又は最小限に損なわれるのみである合成技術;
x)キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ化合物の立体異性体が、それらの固定相との異なる相互作用のために、液体移動相中で分離される技術。該固定相を、キラルな材料から作ることができるか、又は該移動相が、異なる相互作用を引き起こす追加のキラルな材料を含有することができる;
xi)キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を、気化させ、立体異性体を、それらの、ガス状移動相中での固定されたラセミではないキラルな吸着剤相を含有するカラムとの異なる相互作用によって分離する技術;
xii)キラル溶媒での抽出−特定のキラル溶媒への一方の立体異性体の優先的な溶解によって、立体異性体が分離される技術;
xiii)キラルな膜の反対側への輸送−ラセミ化合物が、薄膜障壁と接触して配置される技術。該障壁は、典型的には、一方がラセミ化合物を含有する2つの混和性の液体を隔てており、濃度差又は圧力差などの推進力が、該膜障壁の反対側への優先的な輸送を引き起こす。分離は、該ラセミ化合物の一方の立体異性体のみを通過させる、該膜のラセミではないキラルな性質の結果として生じる。
【０１２１】
(同位体富化された化合物)
本明細書においては、同位体富化された二置換ピラゾール類を含むが、これらに限定されない同位体富化された化合物も提供される。
【０１２２】
薬物動態(「PK」)、薬力学(「PD」)、及び毒性プロファイルを向上させる医薬の同位体富化(ある実施態様において、重水素化)が、いくつかのクラスの薬物を用いて既に実証されている。例えば、Lijinskyらの文献: Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinskyらの文献: Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangoldらの文献: Mutation Res. 308: 33 (1994);Gordonらの文献: Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987);Zelloらの文献: Metabolism, 43: 487 (1994);Gatelyらの文献: J. Nucl. Med., 27: 388 (1986);Wade Dの文献: Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)を参照されたい。
【０１２３】
ある実施態様において、薬物の同位体富化を使用して、(1)望まれない代謝産物減少させるか又は無くすこと、(2)親薬物の半減期を増加させること、(3)所望の効果を達成するのに必要とされる投与回数を低減させること、(4)所望の効果を達成するのに必要な投与量を低減させること、(5)活性な代謝産物が形成される場合には、その形成を増加させること、及び/又は(6)特定の組織における有害な代謝産物の生成を低減すること及び/又は組合せ療法に対して、その組合せ療法が意図的なものであろうとなかろうと、より有効な薬物及び/又はより安全である薬物を創出することができる。
【０１２４】
原子のその同位体のうちの1つについての置き換えは、多くの場合、結果として、化学反応の反応速度の変化をもたらすこととなる。この現象は、動的同位体効果(「KIE」)として知られている。例えば、C-H結合が、化学反応の律速段階(すなわち、最高遷移状態エネルギーの段階)の間に切断される場合、該水素の重水素での置換は、反応速度の低下を引き起こし、該プロセスが、減速するであろう。この現象は、重水素動的同位体効果(「DKIE」)として知られている。例えば、Fosterらの文献: Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985);Kushnerらの文献: Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)を参照されたい。
【０１２５】
DKIEの大きさは、C-H結合が切断される所与の反応及び水素が重水素で置換されている同じ反応の速度の間の比として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から非常に大きな数、例えば、50以上の範囲にわたることがあり、水素を重水素で置換した場合に、反応が、50倍以上遅くなることがあることを意味する。高いDKIE値は、部分的には、不確定性原理の帰結であるトンネル効果として知られる現象のためであろう。トンネル効果は、水素原子の小さい質量に帰せられ、プロトンが関係する遷移状態が、時には、必要とされる活性化エネルギーがなくても生成することがあるという理由で生じる。重水素は、水素よりも大きな質量を有するために、それは、統計学的に、この現象を受ける確率がかなり低い。
【０１２６】
トリチウム(「T」)は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品に用いられる水素の放射性同位元素である。トリチウムは、核内に2つの中性子を有する水素原子であり、3に近い原子量を有する。それは、非常に低い濃度で環境中に天然に生じ、最も一般的には、T2Oとして見つかる。トリチウムは、ゆっくりと崩壊し(半減期＝12.3年)、ヒト皮膚の外層を貫通することはできない低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被曝が、本同位体に関連する主要な危険であるものの、重要な健康リスクを生じさせるには、それは大量に摂取されなければならない。重水素と比較すると、有害なレベルに到達する前に消費されるべきトリチウムの量は、より少ない。水素のトリチウム(「T」)での置換は、結果として、重水素よりもさらに強力な結合をもたらし、数値的により大きな同位体効果を与える。同様に、炭素の13C又は14Cでの置換、硫黄の33S、34S、又は36Sでの置換、窒素の15Nでの置換、及び17O、又は酸素18Oでの置換を含むが、これらに限定されない他の元素の同位体での置換は、類似の動的同位体効果に繋がり得る。
【０１２７】
例えば、DKIEが、おそらく塩化トリフルオロアセチルなどの活性種の生成を制限することによってハロタンの肝毒性を低減するのに使用された。しかしながら、この方法は、全ての薬物クラスに適用可能であるわけではないであろう。例えば、重水素組み込みは、代謝スイッチングに繋がり得る。代謝スイッチングの概念では、異物種は、第1相酵素によって隔離されるときに、化学反応(例えば、酸化)の前に、一過性に結合しかつ種々のコンホメーションで再結合することが主張される。本仮説は、多くの第1相酵素における比較的巨大なサイズの結合ポケット及び多くの代謝反応の無差別性によって支持される。代謝スイッチングは、場合によっては異なる比率の公知代謝産物、及び全く新しい代謝産物に繋がることがある。この新しい代謝プロファイルは、より多い又はより少ない毒性を与えるであろう。
【０１２８】
動物の体は、その循環系から治療薬剤などの異物を除去するために種々の酵素を発現する。ある実施態様において、そのような酵素には、シトクロムP450酵素(「CYP」)、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼが含まれ、これらの異物と反応し、腎排泄のためにより極性の中間体又は代謝産物へと変換する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)又は炭素-炭素(C-C)π結合のいずれかへの酸化を含む。結果として生じる代謝産物は、生理的条件下で安定であることも不安定であることもあり、かつ親化合物と比較して、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、並びに急性及び長期の毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物について、このような酸化は、迅速である。これらの薬物は、従って、多くの場合、複数回の投与又は高い1日量の投与を必要とする。
【０１２９】
従って、本明細書で提供される化合物のある位置での同位体富化は、天然同位体組成を有する類似の化合物と比較した本明細書で提供される化合物の薬物動態学的、薬理的、及び/又は毒性学的なプロファイルに影響を及ぼすであろう検出可能なKIEを生じさせるであろう。
【０１３０】
(化合物の調製)
本明細書で提供される化合物は、当業者に明らかである任意の方法によって調製するか、単離するか、又は得ることができる。本明細書で提供される化合物は、以下で提供される例示的な調製スキームにより調製することができる。例示的な調製スキーム中に提供されない反応条件、工程、及び反応物質は、当業者にとって明らかであり公知であろう。
【０１３１】
例示的な調製スキームに提供されていない追加の工程及び試薬は、当業者に公知であろう。調製の例示的な方法は、本明細書の実施例に詳細に記載されている。
【０１３２】
(医薬組成物及び投与の方法)
本明細書で提供される化合物を、本技術分野において利用可能な方法及び本明細書において開示されるものを用いて、医薬組成物に製剤化することができる。任意の本明細書において開示される化合物を、適切な医薬組成物中に提供することができ、適当な投与の経路で投与することができる。
【０１３３】
本明細書で提供される方法は、式(I)〜式(Im)、式(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)、並びに1〜130、並びに実施態様Aの化合物を含む、適切であれば、塩の形態であり、単独でか又は1以上の適合性かつ医薬として許容し得る、希釈剤又はアジュバントなどの担体又はSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための別の薬剤との組合せの形態でのいずれかで使用される、本明細書に記載されるような少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
【０１３４】
ある実施態様において、前記第2の薬剤を、本明細書で提供される化合物を用いて製剤化又は包装することができる。勿論、第2の薬剤は、当業者の判断により、そのような共製剤化は、いずれかの薬剤の活性又は投与の方法と干渉しないであろう場合にのみ、本明細書で提供される化合物と製剤化されるであろう。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第2の薬剤は、別々に製剤化される。これらを、本技術分野の熟練した専門家の利便性のために、一緒に包装するか又は別々に包装することができる。
【０１３５】
臨床実践においては、本明細書で提供される活性薬剤は、任意の従来の経路で、特に、経口的に、非経口的に、直腸内に、又は吸入により(例えば、エアロゾル剤の形態で)投与され得る。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、経口的に投与される。
【０１３６】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、又は顆粒剤が使用し得る。これらの組成物においては、活性な製品が、1種以上の不活性な希釈剤又はアジュバント、例えば、ラクトース又はデンプンと混合される。
【０１３７】
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、又は制御放出を意図したコーティングを含み得る。
【０１３８】
経口投与のための液体組成物として、水又は流動パラフィンなどの不活性な希釈剤を含有する、医薬として許容し得る懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤である溶液を使用し得る。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、ある実施態様において、湿潤化製品、甘味化製品、又は着香用製品も含み得る。
【０１３９】
非経口投与のための組成物は、乳剤又は無菌溶液とすることができる。溶媒又はビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特に、オリーブ油、又は注射用有機エステル、ある実施態様においては、オレイン酸エチルが使用し得る。これらの組成物は、アジュバント、特に、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、及び安定化剤を含有することもできる。無菌化は、いくつかの方法で実施することができ、ある実施態様においては、細菌学的フィルターを用いてか、放射線によってか、又は加熱することによって実施することができる。これらは、滅菌水又は任意の他の注射用無菌媒体中に使用時に溶解することができる無菌の固体組成物の形態で調製することもできる。
【０１４０】
直腸内投与のための組成物は、有効成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリド、又はポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有する坐剤又は直腸カプセル剤である。
【０１４１】
組成物は、エアロゾル剤とすることもできる。液体エアロゾルの形態での使用のために、組成物を、安定な無菌溶液、又は使用時に非発熱性の滅菌水中にか生理食塩水又は任意の他の医薬として許容し得るビヒクル中に溶解させる固体組成物とすることができる。直接吸入されることを意図した乾燥エアロゾルの形態での使用のために、有効成分は、微粉化され、水溶性固体希釈剤又はビヒクル、ある実施態様においては、デキストラン、マンニトール、又はラクトースと組み合わされる。
【０１４２】
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物又は1回単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物及び1回単位剤形は、予防又は治療有効量の1種以上の予防又は治療薬剤(例えば、本明細書で提供される化合物、又は他の予防又は治療薬剤)、及び典型的には1種以上の医薬として許容し得る担体を含む。具体的な実施態様において、かつ本文脈において、「医薬として許容し得る」という用語は、動物、及びより特定にはヒトにおける使用のために、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されるか、又は米国薬局方又は他の一般的に認知された薬局方に記載されていることを意味する。「キャリア」という用語は、それらとともに治療剤が投与される、希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントアジュバント(完全及び不完全))、賦形剤、又はビヒクルを含む。「賦形剤」のために記載された任意の実施態様。そのような医薬キャリアは、無菌の液体、例えば、水及びピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、野菜、又は合成起源のものを含むオイルとすることができる。静脈内へ医薬組成物が投与される場合には、水を、キャリアとして用いることができる。生理食塩水溶液及び水性ブドウ糖及びグリセロール溶液を、液体の担体として、特に、注射可能な溶液に採用することもできる。適当な医薬キャリアの例は、Remingtonの文献:「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」; Pharmaceutical Press;第22版(September 15, 2012)に記載されている。
【０１４３】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、ある実施態様において、適当な賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉(chalk)、シリカゲル、ステアリン酸塩ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組み込みに適しているかどうかは、該剤形が対象に投与されるであろう方法及び該剤形中の具体的な活性成分を含むが、これらに限定されない当技術分野において周知の種々のファクターに依存する。前記組成物又は1回単位剤形は、望ましい場合には、少量の湿潤もしくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することもできる。
【０１４４】
本明細書で提供されるラクトースを含まない組成物は、当技術分野において周知である賦形剤、ある実施態様においては、米国薬局方(USP 36-NF 31 S2)に記載された賦形剤を含み得る。一般的に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合性でありかつ医薬として許容し得る量で含む。例示的なラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４５】
本明細書にさらに包含されるものは、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形である。これは、水が、ある種の化合物の分解を促進することがあるためである。例えば、水の添加(例えば、5％)が、製剤の有効期間又は経時的安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレーションする手段として医薬分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献:「薬物の安定性:原理と実践第2版(Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed.)」, Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80を参照されたい。実際には、水及び熱は、ある種の化合物の分解を加速する。従って、製剤に対する水の効果は、水分及び/又は湿度が、製剤の生産、取扱い、包装、保管、発送、及び使用の間によく出くわすものであるために、非常に重要となり得る。
【０１４６】
本明細書で提供される無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低含水成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトース及び一級又は二級アミンを含む少なくとも1種の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、生産、包装、及び/又は保管の間に水分及び/又は湿度との実質的な接触が予想されるのであれば、無水とすることができる。
【０１４７】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製し保管すべきである。従って、無水の組成物は、それらが、適当な処方キット(formulary kit)に含まれるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。ある実施態様において、適当な包装としては、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
さらに提供されるものは、活性成分が分解するであろう速度を減少させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形である。本明細書において「安定化剤」と称されるそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
医薬組成物及び1回単位剤形は、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。経口製剤は、標準的なキャリア、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような組成物及び剤形は、対象への適切な投与のための形態を提供するために適当な量のキャリアと一緒に、予防又は治療有効量の予防又は治療薬剤を、ある実施態様においては、精製された形態で含有するであろう。前記製剤は、投与様式に適合しているべきである。ある実施態様において、医薬組成物又は1回単位剤形は、無菌であり、対象、ある実施態様においては、動物の対象、例えば、哺乳動物の対象、ある実施態様においては、ヒト対象への投与に適した形態のものである。
【０１５０】
医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化される。ある実施態様において、投与の経路としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、頬側、舌下、吸入、鼻腔内、経皮、局所、経粘膜、腫瘍内、滑膜内、及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施態様において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適した医薬組成物として、ルーチンの手順に従い製剤化される。ある実施態様において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のために、ルーチンの手順に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与用組成物は、無菌、等張、水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、組成物は、注射部位での疼痛を和らげるために、可溶化剤及び局所麻酔剤、例えば、リグノカミン(lignocamne)も含み得る。
【０１５１】
ある実施態様において、剤形としては、:錠剤;カプレット;カプセル剤、例えば、軟弾性ゼラチンカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;ロゼンジ錠;分散剤;坐剤;軟膏剤;パップ剤(湿布);ペースト剤;散剤;ドレッシング材;クリーム剤;硬膏剤;溶液剤;パッチ;エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性又は非水性の懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、溶液、及びエリキシル剤を含む対象への経口又は粘膜投与に適した液体剤形;対象への非経口投与に適した液体剤形;及び対象への非経口投与に適した液体剤形を提供するよう再構成することができる無菌固体(例えば、結晶性又はアモルファス固体)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書で提供される剤形の組成物、形状、及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて変化するものである。ある実施態様において、ウイルス感染症の初期治療において用いられる剤形は、それが含む活性成分のうちの1種以上を、同じ感染症の維持治療に用いられる剤形よりも多い量で含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分のうちの1種以上を、同じ疾患又は障害を治療するのに用いられる経口剤形よりも少ない量で含有していてもよい。これらのこと及び本明細書に包含される特定の剤形が互いに異なっている別の面は、当業者に容易に明らとなるであろう。例えば、Remingtonの文献:「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」; Pharmaceutical Press;第22版(September 15, 2012)を参照されたい。
【０１５３】
一般に、組成物の成分は、別々に供給されるか、又はある実施態様においては、活性薬剤の量を表示したアンプル又はサッシェ(sachet)などの密閉容器中の凍結乾燥された乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として単位剤形中に一緒に混合されるかのいずれかである。組成物が、注入によって投与されることになっている場合、それは、無菌の医薬グレード水又は生理食塩水を含有する注入瓶とともに供給することができる。組成物が、注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、無菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１５４】
典型的な剤形は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を含み、朝に単回の1日1回用量として与えられるか、又は食品とともに服用される、1日を通して分割された用量としてとして与えられる、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲内である。特定の剤形は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500、又は1000mgの活性化合物を含み得る。
【０１５５】
(経口剤形)
経口投与に適した医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤(例えば、チュワブル錠)、カプレット、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付シロップ剤)などの個々に分離した剤形として提供され得る。そのような剤形は、所定の量の活性成分を含有し、かつ当業者に周知の薬学の方法によって調製され得る。一般に、Remingtonの文献: 「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」; Pharmaceutical Press;第22版(September 15, 2012). を参照されたい
【０１５６】
ある実施態様において、経口剤形は、固体であり、本明細書に詳細に記載されているように、無水条件下で無水成分を用いて調製される。しかしながら、本明細書で提供される組成物の範囲は、無水の固体経口剤形を超えるところまで及ぶ。そうであるから、さらなる形態が、本明細書に記載される。
【０１５７】
典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術により、よく混ざった混合物中の活性成分(複数可)を、少なくとも1種の賦形剤と組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望まれる調製物の形態に応じて多様な形態をとることができる。ある実施態様において、経口の液体又はエアロゾルの剤形における使用に適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット)における使用に適した賦形剤としては、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
錠剤及びカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体賦形剤が、採用される。望ましい場合、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような剤形は、薬学の方法のうちの任意のものによって調製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体の担体、微粉化された固体の担体、又は双方と均一にかつよく混ぜ合わせ、その後、必要であれば、生成物を、所望の体裁に形づくることによって調製される。
【０１５９】
ある実施態様において、錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠は、任意に賦形剤と混合された、粉末又は顆粒などの流動性の良い形態の活性成分を、適当な機械において圧縮することによって調製することができる。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された化合物の混合物を適当な機械において成型することによって作製することができる。
【０１６０】
ある実施態様において、経口剤形に使用することができる賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形中での使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成のゴム質、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
ある実施態様において、本明細書において開示される医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
【０１６２】
ある実施態様において、微結晶性セルロースの適当な形態としては、AVICEL PH 101、AVICEL PH 103 AVICEL RC 581、AVICEL PH 105として販売されている材料(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC 581として販売されている微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適当な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL PH 103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１６３】
崩壊剤が、前記組成物中で用いられ、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤が提供される。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に崩壊することがあり、少なすぎる崩壊剤を含有するものは、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出を不利益なほどに変化させるほど多すぎもせず、少なすぎもしない十分な量の崩壊剤を、固体経口剤形を形成するのに使用するべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づき変化し、かつ当業者には容易に認識できるものである。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、具体的には、約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１６４】
医薬組成物及び剤形中に使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム質、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
医薬組成物及び剤形中に使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、ある実施態様において、シロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL 200、W.R. Grace Co. of Baltimore, MD製)、合成シリカの凝固性エアロゾル(coagulated aerosol)(Degussa Co. of Plano、TXより市販されているもの)、CAB O SIL (Cabot Co. of Boston, MAにより市販されている焼成二酸化ケイ素製品)、及びそれらの混合物が挙げられる。仮に使用する場合には、滑沢剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
【０１６６】
(遅延放出剤形)
本明細書で提供される化合物などの活性成分は、当業者に周知である制御放出手段によってか、又は送達装置によって投与することができる。ある実施態様において、それぞれがその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;及び第6,699,500号に記載されているものが、これらに限定されない。そのような剤形を使用して、ある実施態様においては、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせを様々な割合で用いて、1種以上の活性成分の緩徐放出又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適当な制御放出製剤を、本明細書で提供される活性成分との使用のために、容易に選択することができる。従って、本明細書に包含されるものは、これらに限定されないが、制御放出に適した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に適した1回単位剤形である。
【０１６７】
制御放出医薬製品は全て、それらの制御されていない対応品によって達成されるものを越えて薬物療法を向上するという共通の目的を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を採用して、最小量の時間で、状態、疾患、又は障害を治癒させるか又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、延長された薬物の活性、減少した投薬頻度、及び増加した対象の服薬遵守が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用が始まる時間又は他の特性、例えば、薬物の血中レベルに影響を及ぼすことができ、従って、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１６８】
大部分の制御放出製剤は、初めに、所望の治療効果を即座に生じさせる量の薬物(活性成分)を放出し、このレベルの治療又は予防効果を長期間にわたって維持する別の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するよう設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するためには、該薬物は、代謝され体から排出される薬物の量を置き換えるであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されないさまざまな条件によって刺激することができる。
【０１６９】
ある実施態様において、薬物は、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ剤、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与され得る。ある実施態様において、ポンプを用いてもよい(Seftonの文献:CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987);Buchwaldらの文献: Surgery 88:507 (1980);Saudekらの文献:N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)を参照されたい)。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施態様において、制御放出システムを、熟練した専門家によって決定される適切な部位で対象に配置することができ、すなわち、全身用量のほんの一部のみが必要とされる(例えば、Goodsonの文献:「制御放出の医療応用(Medical Applications of Controlled Release)」, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照されたい)。別の制御放出システムが、Langerによる総説(Science 249:1527-1533 (1990))に記載されている。活性成分は、体液に不溶である高分子外膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマー、ポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体に囲まれた固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン-カーボネート共重合体、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルに分散することができる。その後、放出速度制御段階において、活性成分は、高分子外膜を通って拡散する。このような非経口組成物中の活性成分の百分率は、それの特定の性質、及び対象のニーズに高度に依存する。
【０１７０】
(非経口剤形)
ある実施態様において、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、さまざまな経路によって対象に投与することができる。それらの投与が、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を迂回するという理由で、非経口剤形は、典型的には、無菌であるか、又は対象への投与前に滅菌することができるものである。ある実施態様において、非経口剤形としては、すぐに注射可能な溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクル中に溶解又は懸濁される準備ができた乾燥製品、すぐに注射可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
非経口剤形を提供するために使用することができる適当なビヒクルは、当業者に周知である。ある実施態様において、適当なビヒクルとしては:注射用水(米国薬局方);水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び加乳酸リンゲル注射液など;水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなど;並びに非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本明細書において開示される活性成分のうちの1種以上の溶解性を増加させる化合物を、非経口剤形に組み込むこともできる。
【０１７３】
(経皮、局所、及び粘膜剤形)
経皮、局所、及び粘膜剤形も提供される。経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼溶液、スプレー剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remingtonの文献:「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」; Pharmaceutical Press;第22版(September 15, 2012);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュ又は口腔ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に貼り付け特定の期間身に着けて、所望の量の活性成分の透過を可能とすることができる、「貯留タンク型」又は「マトリックス型」パッチが挙げられる。
【０１７４】
本明細書に包含される経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用することができる適当な賦形剤(例えば、キャリア及び希釈剤)並びに他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が、適用されるであろう特定の組織次第で決まる。このことを考慮すると、典型的な賦形剤としては、無毒かつ医薬として許容し得るローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、又は軟膏剤を形成する、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン1,3ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。望ましい場合、保湿剤又は湿潤剤を、医薬組成物及び剤形に添加することもできる。そのような追加の成分の例は、当技術分野において周知である。例えば、Remingtonの文献:「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」; Pharmaceutical Press;第22版(September 15, 2012)を参照されたい。
【０１７５】
治療されるべき特定の組織によって、追加の成分を、提供される活性成分での治療の前か、それと併用してか、又はその後に用いてもよい。ある実施態様において、透過エンハンサーを使用して、前記活性成分を組織へと送達するのを支援することができる。適当な透過エンハンサーとしては:アセトン;種々のアルコール、例えば、エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン;Kollidonグレード(Povidone、Polyvidone);尿素;及びさまざまな水溶性又は非水溶性糖エステル、例えば、Tween 80(ポリソルベート80)及びSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
医薬組成物もしくは剤形のpH、又は医薬組成物又は剤形が投与される組織のpHを調整して、1種以上の活性成分の送達を向上させてもよい。同様に、溶媒キャリアの極性、そのイオン強度、又は浸透圧を調整して、送達を向上させることもできる。化合物、例えば、ステアレートを医薬組成物又は剤形に添加して、1種以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を向上させることもできる。この点に関して、ステアレートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達向上又は透過向上剤として役立ち得る。活性成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質をさらに調節することができる。
【０１７７】
(用量及び単位剤形)
ヒト治療学においては、医師が、予防的又は治療的処置に応じて、かつ年齢、体重、感染症のステージ、及び治療される対象に特有の他のファクターに応じて、該医師が、最も適切であると考える用法・用量を決定するであろう。ある実施態様において、用量は、成人で1日あたり約1〜約1000mg、又は1日あたり約5〜約250mg、又は成人で1日あたり約10〜50mgである。ある実施態様において、用量は、成人1名あたり1日あたり約5〜約400mg又は1日あたり25〜200mgである。ある実施態様において、1日あたり約50〜約500mgの投与速度も想定される。
【０１７８】
さらなる態様において、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩を投与することによって、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法が提供される。障害又はその1つ以上の症状の治療において有効となるであろう化合物又は組成物の量は、状態、疾患、又は障害の性質及び重症度、並びに活性成分が投与される経路によって変化するものである。頻度及び投与量も、実施される具体的な療法(例えば、治療又は予防剤)に応じて各対象に特異的なファクター、障害、疾患、又は状態の重症度、投与の経路、並びに対象の年齢、身体、体重、反応、及び過去の病歴によって変化するものである。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から推定してもよい。
【０１７９】
ある実施態様において、例示的な組成物の用量としては、対象の体重又はサンプル重量の1キログラムあたりミリグラム又はマイクログラム量の活性化合物が挙げられる(例えば、1キログラムあたり約10マイクログラム〜1キログラムあたり約50ミリグラム、1キログラムあたり約100マイクログラム〜1キログラムあたり約25ミリグラム、又は1キログラムあたり約100マイクログラム〜1キログラムあたり約10ミリグラム)。本明細書で提供される組成物については、ある実施態様において、対象に投与される投与量は、活性化合物の重量ベースで、対象の体重1kgあたり0.140mg〜3mgである。ある実施態様において、対象に投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、0.20mg及び2.00mgの間、又は0.30mg及び1.50mgの間である。
【０１８０】
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物の、本明細書に記載される状態、疾患、又は障害に対して推奨される1日量の範囲は、単一の1日1回用量又は1日を通して分割された用量として与えられる1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲である。ある実施態様において、1日量は、均等に分割された用量で1日2回投与される。ある実施態様において、1日量範囲は、1日あたり約10mg〜約200mgとすべきであり、別の実施態様においては、1日あたり約10mg及び約150mgの間であり、さらなる実施態様においては、1日あたり約25及び約100mgの間である。当業者にとって明らかであろうように、場合によっては、本明細書において開示される範囲外の活性成分の投与量を使用することが必要とされることがある。更に、臨床医又は治療医は、対象の反応と関連付けて療法を、どのように及びいつ中断、調整、又は終結すべきかが分かるものであることに留意すべきである。
【０１８１】
当業者によって容易に知られるであろうように、種々の治療有効量が、種々の状態、疾患、又は障害に対して適用可能であろう。同様に、そのような障害を予防、管理、治療、又は改善するのに十分であるが、本明細書で提供される組成物に関連する有害作用を引き起こすのに不十分であるか、又はそれを減少させるのに十分な量もまた、本明細書に記載される投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。さらに、対象に、複数の投与量の本明細書で提供される組成物が投与される場合、投与量の全てが同じである必要はない。ある実施態様において、対象に投与される投与量を増加させて、組成物の予防又は治療効果を向上させ得るか、又はそれを低減させて、特定の対象が被っている1種以上の副作用を減少させ得る。
【０１８２】
ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日投与量は、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約225mg/kg、約250mg/kg、約275mg/kg、約300mg/kg、約325mg/kg、約350mg/kg、約375mg/kg、約400mg/kg、約425mg/kg、約450mg/kg、約475mg/kg、約500mg/kg、又は約600mg/kgである。ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日投与量は、約1〜10mg/kg、約10mg/kg、約25〜50mg/kg、約50〜100mg/kg、約50〜150mg/kg、約100〜150mg/kg、約100〜200mg/kg、約150〜200mg/kg、約150〜250mg/kg、約250〜300mg/kg、約300〜350mg.kg、約300〜400mg/kg、約200〜400mg/kg、約100〜300mg/kg、又は約400〜500mg/kg(両端の値を含む)である。
【０１８３】
ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日2回投与量は、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約225mg/kg、約250mg/kg、約275mg/kg、又は約300mg/kgである。ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日2回投与量は、約1〜10mg/kg、約10mg/kg、約25〜50mg/kg、約50〜100mg/kg、約50〜150mg/kg、約100〜150mg/kg、約100〜200mg/kg、約150〜200mg/kg、又は約150〜250mg/kg(両端の値を含む)である。
【０１８４】
ある実施態様において、同じ組成物の投与を、繰り返してもよく、該投与を、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。別の実施態様において、同じ予防又は治療薬剤の投与を、繰り返してもよく、該投与を、少なくとも、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。
【０１８５】
ある態様において、本明細書で提供されるものは、投与に適した形態で化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む単位投与量である。そのような形態は、本明細書に詳細に記載されている。ある実施態様において、単位投与量は、1〜1000mg、5〜250mg、又は10〜50mgの活性成分を含む。特定の実施態様において、単位投与量は、約1、5、10、25、50、100、125、250、500、又は1000mgの活性成分を含む。そのような単位投与量は、当業者によく知られた技術により調製することができる。
【０１８６】
ある実施態様において、組合せ療法において用いられる第2の薬剤の投与量が、本明細書で提供される。ある実施態様において、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに用いられてきたか又は現在用いられているものよりも低い投与量が、本明細書で提供される組合せ療法において用いられる。第2の薬剤の推奨投与量は、当業者の知識から得ることができる。臨床での使用が承認されたこれらの第2の薬剤については、推奨される投与量は、例えば、引用により全体が本明細書に組み込まれる、Hardmanら編の文献:1996, 「グッドマン＆ギルマンの薬理書−薬物治療の基礎と臨床、第9版(Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9th Ed)」, Mc-Graw-Hill, New Yorkの文献;「医師のための医薬品便覧第57版(Physician’s Desk Reference (PDR) 57th Ed)」, 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJに記載されている。
【０１８７】
さまざまな実施態様において、前記療法(例えば、本明細書で提供される化合物及び前記第2の薬剤)は、5分未満空けて、30分未満空けて、1時間空けて、約1時間空けて、約1〜約2時間空けて、約2時間〜約3時間空けて、約3時間〜約4時間空けて、約4時間〜約5時間空けて、約5時間〜約6時間空けて、約6時間〜約7時間空けて、約7時間〜約8時間空けて、約8時間〜約9時間空けて、約9時間〜約10時間空けて、約10時間〜約11時間空けて、約11時間〜約12時間空けて、約12時間〜18時間空けて、18時間〜24時間空けて、24時間〜36時間空けて、36時間〜48時間空けて、48時間〜52時間空けて、52時間〜60時間空けて、60時間〜72時間空けて、72時間〜84時間空けて、84時間〜96時間空けて、又は96時間〜120時間空けて実施される。さまざまな実施態様において、前記療法は、24時間以下空けてか48時間以下空けて実施される。ある実施態様において、2つ以上の療法が、患者の同一の診察の間に実施される。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第2の薬剤は、同時に投与される。
【０１８８】
別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第2の薬剤は、約2〜4日空けて、約4〜6日空けて、約1週間空けて、約1〜2週間空けて、又は2週間超空けて投与される。
【０１８９】
ある実施態様において、同じ薬剤の投与を、繰り返してもよく、かつ投与を、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。別の実施態様において、同じ薬剤の投与を、繰り返してもよく、かつ投与を、少なくとも少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。
【０１９０】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第2の薬剤は、患者に、ある実施態様においては、哺乳動物、例えば、ヒトに、順番に、かつ本明細書で提供される化合物が、他の薬剤とともに作用し、それらが別のやり方で投与された場合よりも増加した利益を提供することができるような時間間隔で投与される。ある実施態様において、第2の活性薬剤は、同時にか又は異なる時点で任意の順序で順番に投与することができる;しかしながら、同時に投与されない場合には、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するために、時間的に十分に近く投与されるべきである。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第2の活性薬剤は、それらの効果を、重なりあう時間に行使する。各第2の活性薬剤は、任意の適切な形態で、かつ任意の適当な経路によって別々に投与することができる。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、第2の活性薬剤の投与前にか、それと同時にか、又はその後に投与される。
【０１９１】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第2の薬剤は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間にわたる第1の薬剤(例えば、第1の予防又は治療薬剤)投与、及びそれに続くある期間にわたる第2の薬剤及び/又は第3の薬剤(例えば、第2の及び/又は第3の予防又は治療薬剤)の投与、及びこの逐次の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、療法のうちの1つ以上に対する耐性の発生を減少させること、療法のうちの1つの副作用を回避するか又は減少させること、及び/又は治療の有効性を向上させることができる。
【０１９２】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第2の活性薬剤は、約3週間未満、およそ2週毎に1回、およそ10日毎に1回、又はおよそ1週毎に1回のサイクルで投与される。1サイクルは、1サイクルあたり約90分、1サイクルあたり約1時間、1サイクルあたり約45分にわたる、注入による本明細書で提供される化合物及び第2の薬剤の投与を含んでもよい。各サイクルは、少なくとも1週間の休薬、少なくとも2週間の休薬、少なくとも3週間の休薬を含んでもよい。実施されるサイクルの数は、約1〜約12サイクルであり、より典型的には、約2〜約10サイクルであり、より典型的には、約2〜約8サイクルである。
【０１９３】
別の実施態様において、治療の複数の過程が、患者に同時に実施される。すなわち、第2の薬剤の個々の用量は、別々ではあるが、本明細書で提供される化合物が、第2の活性薬剤とともに作用するような時間間隔内に投与される。ある実施態様において、1つの成分を、2週毎に1回又は3週毎に1回投与することができる別の成分と組み合わせて、週1回投与することができる。言い換えれば、投薬レジメンは、例え、治療が同時にか又は同じ日の間に投与されない場合であっても、同時に実施される。
【０１９４】
第2の薬剤は、本明細書で提供される化合物と相加的に又は相乗的に作用することができる。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、同じ医薬組成物中の1種以上の第2の薬剤と同時に投与される。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、別々の医薬組成物中の1種以上の第2の薬剤と同時に投与される。さらに別の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、第2の薬剤の投与の前にか又はその後に投与される。同じ又は異なる投与の経路、例えば、経口及び非経口での本明細書で提供される化合物の及び第2の薬剤投与も想定される。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物が、毒性を含むがこれらに限定されない有害な副作用を場合によっては生じさせる第2の薬剤と同時に投与される場合、該第2の活性薬剤を、該有害な副作用が誘発される閾値を超えない用量で有利に投与することができる。
【０１９５】
(キット)
SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療の方法における使用のためのキットも提供される。該キットは、本明細書で提供される化合物又は組成物、第2の薬剤又は組成物、及びSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための使用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形態、又はフロッピーディスク、CD、又はDVDなどの電子メディアの形態、又はそのような説明書が得られるウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書で提供される化合物もしくは組成物又は第2の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与されるときに、治療的又は予防的に有効な血漿レベルの該化合物又は組成物を、対象において少なくとも1日維持することができるような投与量を含むことができる。いくつかの実施態様において、化合物又は組成物は、無菌の水性医薬組成物又は乾燥粉末(例えば、凍結乾燥されたもの)組成物として含まれることができる。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、適当な包装が提供される。本明細書で使用される、「包装」は、系において慣例に従って用いられ、対象への投与に適した本明細書で提供される化合物及び/又は第2の薬剤を、決まった範囲内に保持する能力がある固体マトリックス又は材料を含む。そのような材料としては、ガラス及びプラスチック(例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリカーボネート)瓶、バイアル、紙、プラスチック及びプラスチックホイルが積層された包装材料などが挙げられる。電子線滅菌技術が採用される場合、包装は、内容物を滅菌できるように十分に低い密度を有するべきである。
【０１９７】
(使用の方法)
本明細書で提供されるものは、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための方法であって、該対象を、治療有効量の本明細書において開示される二置換ピラゾール、例えば、その単一のエナンチオマー、エナンチオマーペアの混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は互変異性形態を含む、式(I)〜式(Im)(100)、式(200)、式(I)〜式(Im)、及び式(Ia-1)〜式(Im-1)、並びに1〜130、並びに実施態様Aの二置換ピラゾール;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェート、又は活性代謝産物と接触させることを含む、前記方法である。
【０１９８】
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための方法である。ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療に有効な量の化合物を、第2の薬剤と組み合わせて投与する工程を含む。該化合物は、本明細書に記載される任意の化合物とすることができ、かつ該第2の薬剤は、本技術又は本明細書において記載される任意の第2の薬剤とすることができる。ある実施態様において、前記化合物は、本明細書の別の場所で記載されるように、医薬組成物又は剤形の形態である。
【０１９９】
化合物1〜130及び実施態様Aを含む本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物で治療することができる疾患としては、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵臓B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖性疾患、体重減少、熱産生増加、代謝疾患、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型脂質異常症(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、Frederickson IIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、Frederickson IV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、中性脂質蓄積疾患、Chanarin-Dorfman症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患−血栓性のもの、II型糖尿病、糖尿病性腎症、がん、肝細胞癌−外科的又は局所領域的療法に適しないもの、多形性膠芽腫、前立腺がん、乳がん、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣がん、及びB細胞リンパ腫が挙げられる。
【０２００】
化合物1〜130及び実施態様Aを含む、本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物で治療することができる疾患としては、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型高脂血症(combined hyoerlipidemia)(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、Frederickson IIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、Frederickson IV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、中性脂質蓄積疾患、Chanarin-Dorfman症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患-血栓性のもの、II型糖尿病、糖尿病性腎症、がん、肝細胞癌-外科的又は局所領域的療法に適しないもの、多形性膠芽腫、前立腺がん、乳がん、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣がん、及びB細胞リンパ腫が挙げられる。
【０２０１】
化合物1〜130及び実施態様Aを含む、本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物で治療することができる追加のがんとしては、肺がん、消化器及び胃腸がん、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胆管がん、小腸がん、胃(胃の)がん(stomach (gastric) cancer)、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、膵臓がん、虫垂がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、中枢神経系のがん、皮膚がん、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部がん、骨原性肉腫、及び血液がんからなる群から選択されるがんが挙げられる。
【０２０２】
(アッセイ方法)
化合物を、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療における有効性について、当業者に公知の任意のアッセイによりアッセイすることができる。例示的なアッセイ方法は、本明細書の別の場所で提供される。
【０２０３】
(第2の治療薬剤)
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、第2の薬剤のさらなる投与を含むSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療の方法において有用である。第2の薬剤は、米国食品医薬品局又は米国以外の国の他の類似の組織によって現在承認されているものを含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療に有効であると当業者知られている任意の薬剤とすることができる。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、がんであり、前記第2の薬剤は、がん治療である。いくつかの実施態様において、前記疾患は、がんであり、前記第2の薬剤は、化学療法剤である。いくつかの実施態様において、前記化学療法剤は、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジン(DTIC)、ニトロソウレア、テモゾロミド(経口ダカルバジン);アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシン);細胞骨格破壊剤(タキサン、例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル及びドセタキセル);エポチロン;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタット及びロミデプシン);トポイソメラーゼIの阻害剤(例えば、イリノテカン及びトポテカン);トポイソメラーゼIIの阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、及びタフルポシド);キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、コビメチニブ、カボザンタニブ(cabozantanib)、ラパチニブ、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、及びビスモデギブ);ヌクレオチド類縁体及び前駆体類縁体(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、及びチオグアニン);ペプチド抗生物質(例えば、ブレオマイシン及びアクチノマイシン);白金剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチン);レチノイド(例えば、トレチノイン、アリトレチノイン、及びベキサロテン);ビンカアルカロイド又は誘導体(例えば、カペシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビン);エリブリン;イクサベピロン;放射線;ベバシズマブ;オラパリブ;アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン);リツキシマブ;イブリツモマブ;プレドニゾン;並びにエンザルタミドから選択される。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、がんであり、前記第2の薬剤は、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、コビメチニブ、カボザンタニブ(cabozantanib)、ラパチニブ、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、及びビスモデギブである。いくつかの実施態様において、前記疾患は、がんであり、前記第2の薬剤は、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ又はエルロチニブである。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、乳がん(例えば、閉経後乳癌)であり、前記第2の薬剤は、放射線、ドセタキセル、パクリタキセル、白金剤(シスプラチン、カルボプラチン)、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イクサベピロン、アルブミン結合パクリタキセル、エリブリン、トラスツズマブ、ペルツジマブ(pertuzimab)、アド-トラスツズマブ、ラパチニブ、ベバシズマブ、オラパリブ、放射線、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン)、又はタモキシフェンである。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、肝臓がん(例えば、肝細胞癌、肝細胞癌外科的又は局所領域的療法に適しないもの)であり、かつ前記第2の薬剤は、ソラフェニブである。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、前立腺がんであり、かつ前記第2の薬剤は、放射線、アビラテロン、又はエンザルタミドである。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、膵臓腺癌であり、かつ前記第2の薬剤は、放射線である。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、卵巣がんであり、かつ前記第2の薬剤は、ベバシズマブ、オラパリブ、放射線、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン)、又はタモキシフェンである。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、前記疾患は、B細胞リンパ腫であり、かつ前記第2の薬剤は、リツキシマブ、放射線、イブリツモマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、又はプレドニゾンである。
【０２１２】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物が、第2の薬剤１つと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、本明細書で提供される化合物が、第2の薬剤２つと組み合わせて投与される。またさらなる実施態様において、本明細書で提供される化合物が、第2の薬剤2つ以上と組み合わせて投与される。
【０２１３】
本明細書で使用される、用語「組み合わせて」は、2種以上の療法(例えば、1種以上の予防及び/又は治療薬剤)の使用を含む。用語「組み合わせて」の使用は、療法(例えば、予防及び/又は治療薬剤)が、障害を有する対象に投与される順序を制限しない。第1の療法(例えば、本明細書で提供される化合物などの予防又は治療薬剤)は、障害を有する対象への第2の療法(例えば、予防又は治療薬剤)の投与の前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前に)、それと同時に、又はそれの後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後に)投与することができる。
【０２１４】
本明細書で使用される、用語「相乗的な」は、本明細書で提供される化合物及び障害を予防、管理、又は治療するために使用されてきたか、又は現在使用されている別の療法(例えば、予防又は治療薬剤)の組合せであって、該療法の相加効果よりも有効なものを含む。療法の組合せ(例えば、予防又は治療薬剤の組合せ)の相乗的な効果は、障害を有する対象への、療法のうちの1つ以上のより少ない投与量、及び/又は該療法のより頻度の低い投与の使用を可能とする。より少ない投与量の療法(例えば、予防又は治療薬剤)を利用できること及び/又は該療法をより低頻度で投与できることは、障害の予防又は治療における該療法の有効性を減少させることなく、対象への該療法の投与に伴う毒性を減少させる。)加えて、相乗的な効果は、障害の予防又は治療における薬剤の向上した有効性をもたらす。最後に、療法の組合せ(例えば、予防又は治療薬剤の組合せ)の相乗的な効果は、いずれかの療法単独での使用に伴う有害な又は望まれない副作用を、回避するか又は減少させ得る。
【０２１５】
本明細書で提供される活性な化合物は、別の治療薬剤、特に、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療に有効な薬剤と組み合わせてか、又はそれと交互に投与することができる。組合せ療法においては、有効投与量の2つ以上の薬剤が一緒に投与され、交互又は逐次段階療法においては、有効投与量の各薬剤が、連続的にか又は順次に投与される。与えられる投与量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄速度、並びに当業者に公知の他のファクター次第で決まるものである。投与の値は、治療されるべきSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の重症度によっても変化するであろうことに留意すべきである。任意の特定の対象に対して、特定の投薬計画及びスケジュールを、個々の必要性及び組成物を投与する者又は組成物の投与を監督する者の専門的な判断によって経時的に調整すべきであることをさらに理解すべきである。
【０２１６】
(一般スキーム1)
(芳香族及びヘテロ芳香族アミンのスルホニル化又は還元的アミノ化のための一般反応スキーム)
【化１１２】
2019515956.tif 000123
一般スキーム1は、R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており;各Xが、独立して、ハロ(いくつかの実施態様において、ブロモ)などの脱離基であり;各Rが、水素であるか、各Rが、線状アルキルであるか、又は該2つのRが、アルキルであり、かつそれらが結合している原子と一緒になって環状ボロン酸又はエステルを形成し;かつ他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を記載する。
【０２１７】
(一般スキーム2)
(芳香族及びヘテロ芳香族アミン中間体のための一般反応スキーム)
【化１１３】
2019515956.tif 000124
一般スキーム2は、R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており;R6bが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり)、かつ1個又は2個のR2bで任意に更に置換されており;R”が、H又はアルキルであり;かつ他の基が全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を記載する。
【０２１８】
(一般スキーム3)
【化１１４】
2019515956.tif 000125
一般スキーム3は、R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており;Xが、ハロ(いくつかの実施態様において、ブロモ)などの脱離基であり;各Rが、水素であるか、各Rが、線状アルキルであるか、又は該2つのRが、アルキルであり、かつそれらが結合している原子と一緒になって環状ボロン酸又はエステルを形成し;かつ他の基が全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りであり;-NH2が、一般スキーム1中の工程Dによるか又は一般スキーム2によりさらに誘導体化されている、式(I)の化合物の調製を記載する。
【０２１９】
(一般スキーム4)
【化１１５】
2019515956.tif 000126
一般スキーム4は、R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており;各Xが、独立して、ハロ(いくつかの実施態様において、ブロモ)などの脱離基であり;かつ他の基が全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りであり;-NH2が、一般スキーム1中の工程Dによるか又は一般スキーム2によりさらに誘導体化されている、式(I)の化合物の調製を記載する。
【０２２０】
(一般スキーム5)
【化１１６】
2019515956.tif 000127
一般スキーム5は、R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており;Xが、ハロ(いくつかの実施態様において、ブロモ)などの脱離基であり;各Rが、水素であるか、各Rが、線状アルキルであるか、又は該2つのRが、アルキルであり、かつそれらが結合している原子と一緒になって環状ボロン酸又はエステルを形成し;かつ他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りであり;-NH2が、一般スキーム1中の工程Dによるか又は一般スキーム2によりさらに誘導体化されている、式(I)の化合物の調製を記載する。
【０２２１】
(一般スキーム6)
【化１１７】
2019515956.tif 000128
一般スキーム6は、R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり;該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニル環が、1個又は2個のR1aで任意に置換されており;Xが、ハロ(いくつかの実施態様において、ブロモ)などの脱離基であり;各Rが、水素であるか、各Rが、線状アルキルであるか、又は該2つのRが、アルキルであり、かつそれらが結合している原子と一緒になって環状ボロン酸又はエステルを形成し;かつ他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りであり;-NH2が、一般スキーム1中の工程Dによるか又は一般スキーム2によりさらに誘導体化されている、式(I)の化合物の調製を記載する。
【０２２２】
(一般スキーム7)
【化１１８】
2019515956.tif 000129
一般スキーム7は、R6bが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり; R”が、H又はアルキルであり;R2’が、
【化１１９】
2019515956.tif 000130
であり;かつ他の基が全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を記載する。
【０２２３】
(一般スキーム8)
【化１２０】
2019515956.tif 000131
一般スキーム8は、R5bが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R2’が、
【化１２１】
2019515956.tif 000132
であり;かつ他の基が全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、(I)の化合物の調製を記載する。
【０２２４】
(一般スキーム9)
【化１２２】
2019515956.tif 000133
一般スキーム9は、R1が、1個のR1bで置換され、かつ1個のR1aで任意に置換されたピリジノニルであり;他の基が、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を記載する。
【実施例】
【０２２５】
(実施例)
本明細書で使用される、プロセス、スキーム、及び実施例において用いられる記号及び規約は、特定の略語が、明確に定義されているか否かによらず、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryにおいて用いられるものと一致する。限定するものではないが具体的には、実施例において及び明細書の全体にわたって以下の略語:g(グラム);mg(ミリグラム);ml(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル);μM(マイクロモル);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mmol(ミリモル);hr又はhrs(時間);min(分);MS(質量分析);ESI(エレクトロスプレーイオン化);TLC(薄層クロマトグラフィー);HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);THF(テトラヒドロフラン);CDCl3(重水素化クロロホルム);AcOH(酢酸);DCM(ジクロロメタン);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);MeOH(メタノール);Tces(2,2,2-triクロロエトキシスルホニル);-Si(tert-Bu)(Ph)2及び-SitBuPh2(tert-ブチル-ジフェニルシリル);並びにBOC(t-ブチルオキシカルボニル)を用い得る。
【０２２６】
以下の実施例の全てに対して、当業者に公知の標準的なワークアップ及び精製方法を利用することができる。別途示されない限り、温度は全て、℃(セ氏温度)で表される。特に断りのない限り、反応は全て室温で行われる。本明細書において例示される合成方法論は、具体例の使用を通じて適用可能な化学現象を例示することを意図しており、本開示の範囲を表すものではない。
【０２２７】
(実施例1:N-(4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化１２３】
2019515956.tif 000134
(工程1:4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
アルゴン下の4-ブロモ-2-(n-プロピル)ピリジン(4.00g、20.0mmol)、3-ブロモピラゾール(3.526g、24.0mmol)、炭酸カリウム(5.526g、40.0mmol)の無水トルエン(40mL)撹拌溶液に、trans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.63ml、4.0mmol)及びヨウ化銅(I)(0.190g、1.0mmol)を加えた。混合物を100℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル及び水の間に分配した。層が分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた残渣をDCMに溶解し、シリカゲルカラム(80g、0〜40％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))に充填した。表題化合物を、濃厚なオイル(2.89g、54.3％)として得た。LC/MS: 268.1 [M+1]+;
【化１２４】
2019515956.tif 000135
【０２２８】
(工程2:4-(4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(2.370g、8.9mmol)、4-ニトロフェニルボロン酸(1.858g、11.1mmol)、炭酸カリウム(13.36mlの2.0モル濃度水溶液、26.7mmol)のDMF(20ml)溶液を、室温で5分間撹拌し、次に、パラジウムジアセテート(300mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、90℃で4時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(100mL)及び水の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(0〜45％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製して、所望の生成物を、黄色固体(1.2g、43.7％)として得た。
【化１２５】
2019515956.tif 000136
【０２２９】
(工程3:4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
4-(4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(1.2g、3.9mmol)のエタノール(70mL)懸濁液に、塩化スズ(II)(2.435g、12.8mmol)を加え、それに続き、塩化水素(5mL)を加え、反応を、80℃に5時間加熱して、黄色懸濁剤を得た。反応を、周囲温度に冷却した後に、それを、100mLの水中の水酸化カリウム10.0gの氷冷溶液中に注ぎ、75mlの酢酸エチルで希釈したところ、層が分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(0〜100％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製し、所望の生成物を、黄色固体(0.64g、59.1％)として得た。
【化１２６】
2019515956.tif 000137
【０２３０】
(工程4:N-(4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.09g、0.3mmol)及びピリジン(78μL、1.0mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロパンスルホニルクロリド(99μL、1.0mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩かけて昇温させて、クリアーな赤褐色溶液を得た。反応混合物を、再び0℃まで冷却し、それを、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.056g、43.8％)。LC/MS: [M+1]+, 383.0;
【化１２７】
2019515956.tif 000138
【０２３１】
(実施例2:1-シクロプロピル-N-(4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
【化１２８】
2019515956.tif 000139
4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.090g、0.3mmol)及びピリジン(78μL、1.0mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(150mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩かけて昇温させて、クリアーな赤褐色溶液を得た。反応混合物を、再び0℃まで冷却し、それを、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.089g、67.9％)。LC/MS: [M+1]+, 397.1;
【化１２９】
2019515956.tif 000140
【０２３２】
(実施例3:N-イソブチル-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
【化１３０】
2019515956.tif 000141
4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.10g、0.4mmol)のジクロロエタン(5ml)溶液に、イソブチルアルデヒド(0.039ml、0.4mmol)、酢酸(0.031ml、0.5mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.152g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色オイルとして得た(0.097g、79.5％)。LC-MS: 335.2 [M+1]+;
【化１３１】
2019515956.tif 000142
【０２３３】
(実施例4:N-(4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド)
【化１３２】
2019515956.tif 000143
4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.080g、0.3mmol)及びピリジン(70μL、0.9mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、0℃まで冷却した。その後、プロパン-2-スルホニルクロリド(97μL、0.9mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩で昇温させて、クリアーな赤褐色溶液を得た。反応混合物を、再び0℃まで冷却し、それを、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.038g、33.4％)。LC/MS: 385.1 [M+1]+;
【化１３３】
2019515956.tif 000144
【０２３４】
(実施例5:N-(5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化１３４】
2019515956.tif 000145
(工程1:5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(0.510g、1.9mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.485g、2.2mmol)及び2.0M炭酸ナトリウム(2.9ml、5.7mmol)のDMF(10ml)溶液を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(100mL)及び水の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(25g、0〜30％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製して、所望の生成物を、淡黄色固体として得た(0.35g、65.4％)。
【化１３５】
2019515956.tif 000146
【０２３５】
(工程2:N-(5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)
5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.080g、0.3mmol)及びピリジン(69μL、0.9mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロパンスルホニルクロリド(88μL、0.9mmol)を加え、反応混合物を、RTまで1晩で昇温させて、クリアーな赤褐色溶液を得た。反応混合物を、再び0℃まで冷却し、それを、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.019g、16.9％)。LC/MS: [M+1]+, 384.1;
【化１３６】
2019515956.tif 000147
【０２３６】
(実施例6:N-イソプロピル-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
【化１３７】
2019515956.tif 000148
4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.080g、0.3mmol)のジクロロエタン(5ml)溶液に、アセトン(106μL、1.4mmol)、酢酸(25μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.182g、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.074g、79.1％)。LC/MS: 321.2 [M+1]+;
【化１３８】
2019515956.tif 000149
【０２３７】
(実施例7:N-イソプロピル-5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化１３９】
2019515956.tif 000150
5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.47g、1.7mmol)のジクロロエタン(40ml)溶液に、アセトン(618μL、8.4mmol)、酢酸(144μL、2.5mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.065g、5.0mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(87mg、16.0％)。LC/MS: 322.1 [M+1]+;
【化１４０】
2019515956.tif 000151
【０２３８】
(実施例8:N-イソブチル-5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化１４１】
2019515956.tif 000152
5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.200g、0.7mmol)のジクロロエタン(10ml)溶液に、イソブチルアルデヒド(79μL、0.9mmol)、酢酸(61μL、1.1mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.302g、1.4mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(77mg、32.5％)。LC/MS: 336.2 [M+1]+;
【化１４２】
2019515956.tif 000153
【０２３９】
(実施例9:N-(3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
【化１４３】
2019515956.tif 000154
(工程1:2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン)
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(2.100g、7.9mmol)のDMSO(35ml)撹拌溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.006g、11.8mmol)及び酢酸カリウム(2.323g、23.7mmol)を加え、それに続き、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(190mg)を加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、70℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(100mL)及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、黄色オイルとして得た(3.0g)。粗生成物を、それ以上精製することなく、後続の反応に直接用いた。LC/MS: [M+1]+, 314.2。
【０２４０】
(工程2:4-(4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
DMF(30ml)中の粗2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(3.0g、6.7mmol)、1-ブロモ-2-クロロ-4-ニトロベンゼン(2.378g、10.1mmol)及び2.0M炭酸ナトリウム(10.06ml、20.1mmol)の混合物を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(160mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(200mL)及び水の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製して、所望の生成物を、淡黄色固体として得た(1.14g、49％)。LC/MS: [M+1]+, 343.2;
【化１４４】
2019515956.tif 000155
【０２４１】
(工程3:3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
4-(4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(1.100g、3.2mmol)のエタノール(70ml)懸濁液に、塩化スズ(II)(2.008g、10.6mmol)を加え、それに続き、濃塩化水素(5ml)を加え、反応を、80℃まで8時間加熱して、黄色懸濁剤を得た。反応を、周囲温度に冷却した後に、それを、100mLの水中の水酸化カリウム10.0gの氷冷溶液中に注いだ。75mlの酢酸エチルで希釈したところ、層が分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製して、所望の生成物を、黄色固体として得た(0.84g、84％)。LC/MS: [M+1]+, 313.1;
【化１４５】
2019515956.tif 000156
【０２４２】
(工程4:N-(3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
丸底フラスコに、3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.08g、0.26mmol)、ジクロロメタン(5mL)、及びピリジン(0.0310mL、0.38mmol)を充填し、反応混合物を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.38mmol)を、窒素下でゆっくりと加え、反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。混合物を、室温まで昇温させ、さらに3時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(0.049g、47％)。LC/MS: [M+1]+, 391.0;
【化１４６】
2019515956.tif 000157
【０２４３】
(実施例10:N-(3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化１４７】
2019515956.tif 000158
3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.076g、0.2mmol)及びピリジン(58μL、0.7mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロパンスルホニルクロリド(73μL、0.7mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩で昇温させて、クリアーな赤褐色溶液を得た。反応混合物を、再び0℃まで冷却し、それを、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(0.072g、72％)。LC/MS: [M+1]+, 417.0;
【化１４８】
2019515956.tif 000159
【０２４４】
(実施例11:N-(3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド)
【化１４９】
2019515956.tif 000160
ピリジン(0.078mL、1.0mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11mL、0.6mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、窒素下0℃で10分で滴加した。反応混合物を、同温度で30分間撹拌した。3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.100g、0.3mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、20分で滴加した。その後、反応を室温とし、1時間撹拌した。完結したら、氷水を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.036g、24.9％)。LC/MS: [M+1]+, 445.0;
【化１５０】
2019515956.tif 000161
【０２４５】
(実施例12:1,1,1-トリフルオロ-N-(5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド)
【化１５１】
2019515956.tif 000162
ピリジン(0.078mL、1.0mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.108mL、0.6mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、窒素下0℃で10分で滴加した。反応混合物を、同温度で30分間撹拌した。5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.090g、0.3mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、20分で滴加した。その後、反応を室温とし、1時間撹拌した。完結したら、氷水を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×50mL)。ジクロロメタン抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(4g、0〜70％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(0.015g、11.3％)。LC/MS: [M+1]+, 412.0;
【化１５２】
2019515956.tif 000163
【０２４６】
(実施例13:3-クロロ-N-イソプロピル-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
【化１５３】
2019515956.tif 000164
3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.150g、0.5mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、アセトン(176μL、2.4mmol)、酢酸(41μL、0.7mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.303g、1.4mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色オイルとして得た(91mg、53％)。LC/MS: 355.2 [M+1]+;
【化１５４】
2019515956.tif 000165
【０２４７】
(実施例14:3-クロロ-N-イソブチル-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
【化１５５】
2019515956.tif 000166
3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.075g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(26μL、0.3mmol)、酢酸(21μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.101g、0.5mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色オイルとして得た(0.076g、83.2％)。LC/MS: 369.2 [M+1]+;
【化１５６】
2019515956.tif 000167
【０２４８】
(実施例15:N-イソブチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１５７】
2019515956.tif 000168
(工程1:4-(4-(5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
粗2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(3.00g、5.3mmol)、2-ブロモ-5-ニトロピリジン(2.182g、10.5mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム(7.902mL、15.8mmol)のDMF(30mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(200mL)及び水の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製して、所望の生成物を、淡黄色固体として得た(1.38g)。
【化１５８】
2019515956.tif 000169
【０２４９】
(工程2:6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
4-(4-(5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(1.380g、4.5mmol)のエタノール(100mL)懸濁液に、塩化スズ(II)(2.791g、14.7mmol)を加え、それに続き、濃塩化水素(6mL)を加え、反応を、80℃に6時間加熱して、黄色溶液を得た。反応を、周囲温度に冷却した後に、それを、100mLの水中の水酸化カリウム10.0gの氷冷溶液中に注ぎ、75mLの酢酸エチルで希釈したところ、層が分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15％のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物を、黄色固体として得た。
【化１５９】
2019515956.tif 000170
【０２５０】
(工程3:4-(4-(5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.080g、0.3mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(31μL、0.3mmol)、酢酸(25μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.181g、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(59mg、61.4％)。LC/MS: 336.2 [M+1]+;
【化１６０】
2019515956.tif 000171
【０２５１】
(実施例16:N-(シクロプロピルメチル)-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１６１】
2019515956.tif 000172
6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.080g、0.3mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、95.0％シクロプロパンカルバルデヒド(27μL、0.3mmol)、酢酸(25μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.181g、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びDCMで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、淡黄色固体として得た(39mg、40.8％)。LC/MS: 334.2 [M+1]+;
【化１６２】
2019515956.tif 000173
【０２５２】
(実施例17:3-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
【化１６３】
2019515956.tif 000174
3-クロロ-4-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.088g、0.3mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、95.0％シクロプロパンカルバルデヒド(26μL、0.3mmol)、酢酸(24μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.178g、0.8mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、白色固体として得た(40mg、38.5％)。LC/MS: 367.2 [M+1]+;
【化１６４】
2019515956.tif 000175
【０２５３】
(実施例18:N-(6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化１６５】
2019515956.tif 000176
6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.075g、0.3mmol)及びピリジン(65μL、0.8mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロパンスルホニルクロリド(82μL、0.8mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩で昇温させ、黄色懸濁液を得た。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、淡黄色固体として得た(51mg、49.5％)。LC/MS: [M+1]+, 384.1;
【化１６６】
2019515956.tif 000177
【０２５４】
(実施例19:1-シクロプロピル-N-(6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド)
【化１６７】
2019515956.tif 000178
6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.075g、0.3mmol)及びピリジン(65μL、0.8mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(91mg、0.6mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩で昇温させて、赤褐色懸濁液を得た。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(29mg、27.1％)。LC/MS: [M+1]+, 398.1;
【化１６８】
2019515956.tif 000179
【０２５５】
(実施例20:N-(6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド)
【化１６９】
2019515956.tif 000180
丸底フラスコに、6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.100g、0.4mmol)、ジクロロメタン(5mL)及びピリジン(0.087mL、1.1mmol)を充填し、反応混合物を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.083mL、1.1mmol)を、窒素下でゆっくりと加え、反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。混合物を、室温まで昇温させ、さらに3時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(56mg、43.8％)。LC/MS: [M+1]+, 358.1;
【化１７０】
2019515956.tif 000181
【０２５６】
(実施例21:N-イソプロピル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１７１】
2019515956.tif 000182
6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.080g、0.3mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に、アセトン(105μL、1.4mmol)、酢酸(25μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.181g、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配したところ、層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチルヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(30mg、32.1％)。LC/MS: 322.2 [M+1]+;
【化１７２】
2019515956.tif 000183
【０２５７】
(実施例22:1,1,1-トリフルオロ-N-(6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド)
【化１７３】
2019515956.tif 000184
ピリジン(0.087mL、1.1mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.181mL、1.1mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に窒素下0℃で10分で滴加した。反応混合物を、同温度で30分間撹拌した。6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.100g、0.4mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、20分で滴加した。その後、反応を室温とし、1時間撹拌した。完結したら、氷水を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、褐色固体として得た(55mg、36.3％)。LC/MS: [M+1]+, 412.0;
【化１７４】
2019515956.tif 000185
【０２５８】
(実施例23:N-シクロペンチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１７５】
2019515956.tif 000186
6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.075g、0.3mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、シクロペンタノン(0.112mL、1.3mmol)、酢酸(0.022mL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.160g、0.8mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(40mg、42.9％)。LC/MS: [M+1]+, 348.2;
【化１７６】
2019515956.tif 000187
【０２５９】
(実施例24:5-クロロ-N-イソプロピル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１７７】
2019515956.tif 000188
(工程1:3-クロロ-5-ニトロ-2-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン)
粗2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(1.400g、2.5mmol)、2-ブロモ-3-クロロ-5-ニトロピリジン(1.191g、4.9mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム(3.7mL、7.4mmol)のDMF(8mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(200mL)及び水の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))によって精製して、所望の生成物を、黄色固体として得た(0.63g)。LC/MS: [M+1]+, 344.1;
【化１７８】
2019515956.tif 000189
【０２６０】
(工程2:5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
3-クロロ-5-ニトロ-2-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(0.630g、1.8mmol)の黄色エタノール(50mL)懸濁液に、塩化スズ(II)(1.147g、6.0mmol)を加え、それに続き、濃塩化水素(3mL)を加え、反応を、80℃に6時間加熱して、黄色溶液を得た。反応を、周囲温度に冷却した後に、それを、100mLの水中の水酸化カリウム10.0gの氷冷溶液中に注ぎ、75mLの酢酸エチルで希釈したところ、層が分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を、黄色固体として得た(0.53g、92％)。LC/MS: [M+1]+, 314.2;
【化１７９】
2019515956.tif 000190
【０２６１】
(工程3:5-クロロ-N-イソプロピル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.065g、0.2mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に、アセトン(76μL、1.0mmol)、酢酸(24μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.144g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(49mg、66.5％)。LC/MS: 356.2 [M+1]+;
【化１８０】
2019515956.tif 000191
【０２６２】
(実施例25:5-クロロ-N-シクロペンチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１８１】
2019515956.tif 000192
5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.065g、0.2mmol)のジクロロエタン(5ml)溶液に、シクロペンタノン(0.092mL、1.0mmol)、酢酸(0.024mL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.144g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(22mg、27.8％)。LC/MS: [M+1]+, 382.2;
【化１８２】
2019515956.tif 000193
【０２６３】
(実施例26:5-クロロ-N-イソブチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１８３】
2019515956.tif 000194
5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.065g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(23μL、0.2mmol)、酢酸(24μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.144g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(41mg、53.3％)。LC/MS: 370.2 [M+1]+;
【化１８４】
2019515956.tif 000195
【０２６４】
(実施例27:5-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化１８５】
2019515956.tif 000196
5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.065g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、95.0％シクロプロパンカルバルデヒド(20μL、0.2mmol)、酢酸(24μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.144g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(62mg、81％)。LC/MS: 368.2 [M+1]+;
【化１８６】
2019515956.tif 000197
【０２６５】
(実施例28:N-(5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化１８７】
2019515956.tif 000198
5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.065g、0.2mmol)及びピリジン(50μL、0.6mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロパンスルホニルクロリド(63μL、0.6mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩で昇温させ、黄色懸濁液を得た。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(38mg、42.7％)。LC/MS: [M+1]+, 418.1;
【化１８８】
2019515956.tif 000199
【０２６６】
(実施例29:N-(5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-シクロプロピルメタンスルホンアミド)
【化１８９】
2019515956.tif 000200
5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.065g、0.2mmol)及びピリジン(50μL、0.6mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液を、0℃まで冷却した。その後、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(67mg、0.4mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩で昇温させて、赤褐色懸濁液を得た。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(35mg、38.2％)。LC/MS: [M+1]+, 431.9;
【化１９０】
2019515956.tif 000201
【０２６７】
(実施例30:N-(5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド)
【化１９１】
2019515956.tif 000202
丸底フラスコに、5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.080g、0.3mmol)、ジクロロメタン(7mL)、及びピリジン(0.062mL、0.8mmol)を充填し、反応混合物を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.059mL、0.8mmol)を、窒素下でゆっくりと加え、反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。混合物を、室温まで昇温させ、さらに3時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(75mg、75.1％)。LC/MS: [M+1]+, 392.0;
【化１９２】
2019515956.tif 000203
【０２６８】
(実施例31:N-(5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド)
【化１９３】
2019515956.tif 000204
ピリジン(0.054mL、0.7mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.113mL、0.7mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、窒素下0℃で10分で滴加した。反応混合物を、同温度で30分間撹拌した。5-クロロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.070g、0.2mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、20分で滴加した。その後、反応を室温とし、1時間撹拌した。完結したら、氷水を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15％のメタノール/ジクロロメタン)で精製した。表題化合物を、褐色固体として得た(17mg、16.9％)。LC/MS: [M+1]+, 445.9;
【化１９４】
2019515956.tif 000205
【０２６９】
(実施例32:N-シクロペンチル-5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化１９５】
2019515956.tif 000206
5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.080g、0.3mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、シクロペンタノン(0.152mL、1.7mmol)、酢酸(0.033mL、0.6mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.181g、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、淡黄色オイルとして得た(12mg、11.5％)。LC/MS: [M+1]+, 348.1;
【化１９６】
2019515956.tif 000207
【０２７０】
(実施例33:N-シクロブチル-5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化１９７】
2019515956.tif 000208
5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.080g、0.3mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、シクロブタノン(0.111mL、1.7mmol)、酢酸(0.033mL、0.6mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.181g、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、淡黄色固体として得た(26mg、26.9％)。LC/MS: [M+1]+, 334.1;
【化１９８】
2019515956.tif 000209
【０２７１】
(実施例34:5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-イソブチルピリジン-2-アミン)
【化１９９】
2019515956.tif 000210
(工程1:4-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
マイクロ波バイアルに、4-ブロモ-2-(n-プロピル)ピリジン(2.030g、10.1mmol)、4-ブロモ-3,5-ジメチルピラゾール(1.776g、10.1mmol)、ヨウ化銅(I)(0.386g、2.0mmol)、炭酸セシウム(9.917g、30.4mmol)、及びDMA(5mL)を充填し、反応混合物を、140℃に16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機溶媒を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、結果として生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン(異性体混合物)中0〜50％の酢酸エチル)によって精製した。集めた画分を、蒸発するまで乾燥して、生成物を無色オイルとして得た(1.25g、42％))。LC/MS: [M+2]+, 296.0 ;
【化２００】
2019515956.tif 000211
【０２７２】
(工程2:5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
4-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(0.400g、1.4mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.299g、1.4mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム(2.039mL、4.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.032g、0.03mmol)を加え、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。本プロセスを、3回繰り返し、反応混合物を110℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0〜20％のジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物を得た(0.38g、73％)。LC/MS: [M+1]+, 308.1 ;
【化２０１】
2019515956.tif 000212
【０２７３】
(工程3:5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-イソブチルピリジン-2-アミン)
5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.095g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(27μL、0.3mmol)、酢酸(21μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.156g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、白色オイルとして得た(29mg、31.6％)。LC/MS: 364.0 [M+1]+;
【化２０２】
2019515956.tif 000213
【０２７４】
(実施例35:N-(シクロプロピルメチル)-5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化２０３】
2019515956.tif 000214
5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.095g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(23μL、0.3mmol)、酢酸(21μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.156g、0.7mmol、3.0当量)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、白色固体として得た(54mg、59.2％)。LC/MS: 362.2 [M+1]+;
【化２０４】
2019515956.tif 000215
【０２７５】
(実施例36:5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-イソプロピルピリジン-2-アミン)
【化２０５】
2019515956.tif 000216
5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(NMRで80％純度、0.095g、0.2mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に、アセトン(91μL、1.2mmol)、酢酸(21μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.156g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配したところ、層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、白色オイルとして得た(26mg、28.9％)。LC/MS: 350.2 [M+1]+;
【化２０６】
2019515956.tif 000217
【０２７６】
(実施例37:N-(5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド)
【化２０７】
2019515956.tif 000218
丸底フラスコに、5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.060g、0.2mmol)、ジクロロメタン(7mL)、及びピリジン(0.047mL、0.6mmol)を充填し、反応混合物を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.045mL、0.6mmol)を、窒素下でゆっくりと加え、反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。混合物を、室温まで昇温させ、さらに3時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た(14mg、17.7％)。LC/MS: [M+1]+, 386.1;
【化２０８】
2019515956.tif 000219
【０２７７】
(実施例38:N-シクロブチル-5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化２０９】
2019515956.tif 000220
5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.070g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、シクロブタノン(0.172mL、2.3mmol)、酢酸(0.039mL、0.7mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.288g、1.4mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、淡黄色固体として得た(35mg、41％)。LC/MS: [M+1]+, 362.3;
【化２１０】
2019515956.tif 000221
【０２７８】
(実施例39:N-(5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド)
【化２１１】
2019515956.tif 000222
ピリジン(0.062mL、0.8mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.129mL、0.8mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に窒素下0℃で10分で滴加した。反応混合物を、同温度で30分間撹拌した。5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.080g、0.3mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、20分で滴加した。その後、反応を室温とし、1時間撹拌した。完結したら、氷水を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15％のメタノール/ジクロロメタン)で精製した。表題化合物を、褐色固体として得た(53mg、44.1％)。LC/MS: [M+1]+, 440.2;
【化２１２】
2019515956.tif 000223
【０２７９】
(実施例40:N-シクロペンチル-5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化２１３】
2019515956.tif 000224
5-(3,5-ジメチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.080g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、シクロペンタノン(0.184mL、2.1mmol)、酢酸(0.036mL、0.6mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.264g、1.2mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、軽質オイルとして得た(17mg、21.2％)。LC/MS: [M+1]+, 376.3;
【化２１４】
2019515956.tif 000225
【０２８０】
(実施例41:N-(tert-ブチル)-5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン)
【化２１５】
2019515956.tif 000226
2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(LC/MSで80％純度、0.100g、0.3mmol)、5-ブロモ-N-(tert-ブチル)ピリミジン-2-アミン(0.090g、0.4mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.383mL、0.8mmol)のDMF(6mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配したところ、層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で2回精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(16mg、18.5％)。LC/MS: 337.3 [M+1]+;
【化２１６】
2019515956.tif 000227
【０２８１】
(実施例42:N-イソプロピル-5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン)
【化２１７】
2019515956.tif 000228
2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(LC/MSで80％純度、0.100g、0.3mmol)、5-ブロモ-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン(0.084g、0.4mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム(0.383mL、0.8mmol)のDMF(6mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で2回精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(32mg、38.1％)。LC/MS: 323.3 [M+1]+;
【化２１８】
2019515956.tif 000229
【０２８２】
(実施例43:N-シクロペンチル-5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン)
【化２１９】
2019515956.tif 000230
2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(LC/MSで80％純度、0.100g、0.3mmol)、5-ブロモ-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(0.090g、0.4mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム(0.383mL、0.8mmol)のDMF(6mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)をその後加え、フラスコを、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配したところ、層が分離し、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で2回精製した。表題化合物を、黄色固体として得た(73mg、79.6％)。LC/MS: 349.3 [M+1]+;
【化２２０】
2019515956.tif 000231
【０２８３】
(実施例44:5-(4-(6-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
【化２２１】
2019515956.tif 000232
(工程1:5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(1.000g、5.7mmol)、1-ヨードプロパン(2.81mL、28.7)、炭酸カリウム(3.972g、28.7mmol)、及びtween 80(水中2％w/w、10mL)を充填し、反応混合物を、70℃に1晩加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜50％の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を、乾固するまでエバポレートし、前記化合物を無色オイルとして得た。LC/MS: [M+]及び[M+2]+ 216.1及び218.1;
【化２２２】
2019515956.tif 000233
【０２８４】
(工程2:5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
アルゴン下の5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(1.029g、4.8mmol)、炭酸セシウム(4.655g、14.3mmol)、3-ブロモピラゾール(0.700g、4.8mmol)の無水DMA(3mL)撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.181g、1.0mmol)を加えた。混合物を、120℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、蒸発するまで乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を集め乾燥して、生成物を液体として得た(320mg、24％)。LC/MS: [M+1]+ 282.1;
【化２２３】
2019515956.tif 000234
【０２８５】
(工程3:5-(4-(6-アミノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.300g、1.1mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.278g、1.3mmol)、炭酸カリウム(0.525g、3.8mmol)、ジオキサン(12mL)、及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.104g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜60％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を褐色オイルとして得た(220mg、70％)。LC/MS: [M+1]+ 296.2 ;
【化２２４】
2019515956.tif 000235
【０２８６】
(工程4:5-(4-(6-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、5-(4-(6-アミノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.140g、0.5mmol)、アセトン(0.171mL、2.4mmol.)、酢酸(0.040mL、0.7mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.500g、2.4mmol)、及び1,2-ジクロロエタン(5mL)を充填した。反応を、アルゴン下40℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒を減圧下エバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0〜20％のメタノール)によって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た(19mg、12％)。LC/MS: 338.2 [M+1]+.;
【化２２５】
2019515956.tif 000236
【０２８７】
(実施例45:N-(4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
【化２２６】
2019515956.tif 000237
(工程1:5-(4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.300g、1.1mmol)、4-ニトロフェニルボロン酸(0.177g、1.1mmol)、炭酸カリウム(0.441g、3.2mmol)、ジオキサン(12mL)、及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.104g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を固体として得た(320mg、93％)。LC/MS: [M+1]+ 325.1;
【化２２７】
2019515956.tif 000238
【０２８８】
(工程2:5-(4-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、5-(4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.345g、1.2mmol)、エタノール(20mL)を充填し、塩化スズ(II)(0.666g、3.5mmol)を加え、反応混合物を、85℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、50mLの2M KOH中に注いだ。これを、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、エバポレートして、生成物を淡褐色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の反応に用いた(290mg、93％)。LC/MS: 295.2 [M+1]+;
【化２２８】
2019515956.tif 000239
【０２８９】
(工程3:N-(4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
丸底フラスコに、5-(4-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.120g、0.4mmol)、ジクロロメタン(4mL)、及びピリジン(0.148mL、1.8mmol)を充填し、メタンスルホニルクロリド(0.142mL、1.8mmol)を、アルゴン下0℃で加えた。反応混合物を、該温度で30分間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た(26mg、19％)。LC/MS: 373.1 [M+1]+.;
【化２２９】
2019515956.tif 000240
【０２９０】
(実施例46:N-(4-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
【化２３０】
2019515956.tif 000241
(工程1:4-ブロモ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール)
アルゴン下、無水トルエン(3mL)中の、m-ブロモベンゾトリフルオリド(0.500g、2.2mmol)、3-ブロモピラゾール(0.327g、2.2mmol)、炭酸カリウム(0.921g、6.7mmol)の撹拌混合物に、trans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.035mL、0.2mmol)及びヨウ化銅(I)(0.021g、0.1mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜60％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を無色オイルとして得た(0.13g、20％)。
【化２３１】
2019515956.tif 000242
【０２９１】
(工程2:N-(4-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
マイクロ波バイアルに、4-ブロモ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.130g、0.4mmol)、N-4-メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(0.096g、0.4mmol)、ジオキサン(8mL)、及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.037g、0.04mmol.)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜60％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色固体として得た(125mg、73％)。LC/MS: [M+1]+ 382.0 ;
【化２３２】
2019515956.tif 000243
【０２９２】
実施例46の手順及び、実施例46の工程1にm-ブロモベンゾトリフルオリドの代わりに市販の臭化アリールを用いて、以下の実施例を調製した。
【表１】
2019515956.tif 000244
2019515956.tif 000245
【０２９３】
(実施例52:5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化２３３】
2019515956.tif 000246
5-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.080g、0.3mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.159mL、1.7mmol)、酢酸(0.033mL、0.6mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.181g、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、淡黄色固体として得た(15mg、14.3％)。LC/MS: [M+1]+, 364.3;
【化２３４】
2019515956.tif 000247
【０２９４】
(実施例53:N-イソブチル-5-(3-メチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
【化２３５】
2019515956.tif 000248
(工程1:4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
マイクロ波バイアルに、4-ブロモ-2-(n-プロピル)ピリジン(2.030g、10.1mmol)、4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール(1.776g、11.0mmol)、ヨウ化銅(I)(0.386g、2.0mmol)、炭酸セシウム(9.917g、30.4mmol)、及びDMA(5mL)を充填し、密閉した反応混合物を、140℃に16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機溶媒を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、結果として生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン(異性体混合物)中0〜50％の酢酸エチル)で精製した。集めた画分を、蒸発するまで乾燥して、1H NMRで約20％のその位置異性体である4-(4-ブロモ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジンを含有している生成物を無色オイルとして得た(1.4g、49％)。LC/MS: [M+2]+ 282.1;
【化２３６】
2019515956.tif 000249
【０２９５】
(工程2:5-(3-メチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン)
4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(0.600g、2.1mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.471g、2.1mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム(3.212mL、6.4mmol)のDMF(10mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.050g、0.04mmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。本プロセスを、3回繰り返し、反応混合物を110℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(0〜20％のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物を得た(210mg、33％)。LC/MS: [M+1]+ 294.1;
【化２３７】
2019515956.tif 000250
【０２９６】
(工程3)
5-(3-メチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.070g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(26μL、0.3mmol)、酢酸(20μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.148g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル/ヘキサン(異性体混合物))で精製した。表題化合物を、淡黄色オイルとして得た(30mg、36.7％)。LC/MS: 350.3 [M+1]+;
【化２３８】
2019515956.tif 000251
【０２９７】
実施例53の手順及び実施例53工程3にm-イソブチルアルデヒドの代わりに市販のアルデヒド又はケトンを用いて、以下の実施例を調製した:
【表２】
2019515956.tif 000252
2019515956.tif 000253
【０２９８】
(実施例58:1,1,1-トリフルオロ-N-(5-(3-メチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド)
【化２３９】
2019515956.tif 000254
ピリジン(0.046mL、0.6mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.097mL、0.6mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、窒素下0℃で10分で滴加した。反応混合物を、同温度で30分間撹拌した。5-(3-メチル-1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.060g、0.2mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、20分で滴加した。その後、反応を室温とし、1時間撹拌した。完結したら、氷水を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。結果として得られた残渣を、逆相分取HPLCによって精製した。表題化合物を、淡黄色固体として得た(15mg、17.2％)。LC/MS: [M+1]+, 426.1;
【化２４０】
2019515956.tif 000255
【０２９９】
(実施例59:N-(3-クロロ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化２４１】
2019515956.tif 000256
(工程1:5-(4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.250g、0.9mmol)、(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ボロン酸(0.196g、1.0mmol)、並びにジオキサン(8ml)及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.073g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜60％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体として得た(170mg、54％)。LC/MS : [M+1]+, 359.1;
【化２４２】
2019515956.tif 000257
【０３００】
(工程2:5-(4-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、5-(4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.170g、0.5mmol)、エタノール(20mL)を充填し、塩化スズ(II)(0.328g、1.7mmol)を加え、反応混合物を、85℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、50mlの2M KOH中に注いだ。これを、IPA/CHCl3(1:3、3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、エバポレートして、生成物を淡黄色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の反応に用いた(110mg、70％)。LC/MS: [M+1]+, 329.2;
【化２４３】
2019515956.tif 000258
【０３０１】
(工程3:N-(3-クロロ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
丸底フラスコに、5-(4-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.110g、0.3mmol)、ジクロロメタン(20mL)を充填し、フラスコを、0℃まで冷却し、アルゴン下、ピリジン(81μL、1.0mmol)を加え、それに続き、シクロプロパンスルホニルクロリド(102μL、1.0mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。シクロプロパンスルホニルクロリド(102μL、1.0mmol)をもう一度加え、それに続き、DMAP(20mg)を加えた。反応混合物を、さらに24時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、乾固するまで濃縮し、生成物を逆相HPLCによって精製して、白色固体として得た(35mg、24％)。LC/MS: [M+1]+: 433.1;
【化２４４】
2019515956.tif 000259
【０３０２】
(実施例60:N-(3-フルオロ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化２４５】
2019515956.tif 000260
(工程1:5-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.200g、0.7mmol)、3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.168g、0.7mmol)、並びにジオキサン(8ml)及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.058g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で100℃に2時間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た(100mg、45％)。LC/MS: [M+1]+: 313.1;
【化２４６】
2019515956.tif 000261
【０３０３】
(工程2:N-(3-フルオロ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
アルゴン下で、丸底フラスコに、5-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.100g、0.3mmol)、ジクロロメタン(20mL)を充填し、フラスコを、0℃まで冷却し、ピリジン(74μL、0.9mmol)を加え、それに続き、シクロプロパンスルホニルクロリド(93μL、0.9mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。シクロプロパンスルホニルクロリド(93μL、0.9mmol)をもう一度加え、それに続き、DMAP(20mg)を加えた。反応混合物を、さらに24時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、乾固するまで濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製して、生成物を淡黄色固体として得た(35mg、23％)。LC/MS: [M+1]+: 417.1;
【化２４７】
2019515956.tif 000262
【０３０４】
(実施例61:N-(3-シアノ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
【化２４８】
2019515956.tif 000263
(工程1:1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.800g、2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.440g、5.7mmol)、酢酸カリウム(0.835g、8.5mmol)、及びDMSO(5mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.116g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、アルゴン下で70℃に1晩加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、乾固するまで濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を淡褐色オイルとして得た(600mg、64.3％)。LC/MS: [M+1]+:330.3;
【化２４９】
2019515956.tif 000264
【０３０５】
(工程2:5-ニトロ-2-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル)
マイクロ波バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.200g、0.6mmol)、2-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリル(0.180g、0.8mmol)、並びにジオキサン(8ml)及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.058g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜60％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体として得た(170mg、80％)。LC/MS: [M+1]+, 350.2;
【化２５０】
2019515956.tif 000265
【０３０６】
(工程3:5-アミノ-2-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル)
丸底フラスコに、5-ニトロ-2-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル(0.170g、0.5mmol)、エタノール(20mL)を充填し、塩化スズ(II)(0.328g、1.7mmol)を加え、反応混合物を、85℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、50mLの2M KOH中に注いだ。これを、IPA/CHCl3(1:3、3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、エバポレートして、生成物を淡黄色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の反応に用いた(120mg、77％)。LC/MS: [M+1]+, 320.2;
【化２５１】
2019515956.tif 000266
【０３０７】
(工程4:N-(3-シアノ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド)
アルゴン下で、丸底フラスコに、5-アミノ-2-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル(0.120g、0.4mmol)、ジクロロメタン(20ml)を充填し、フラスコを、0℃まで冷却し、ピリジン(89μL、1.1mmol)を加え、それに続きメタンスルホニルクロリド(112μL、1.3mmol)を加えた。反応を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機抽出物から析出した生成物を、ろ過によって集め、真空下1晩乾燥して、生成物を黄褐色の固体として得た(53mg、35％)。LC/MS: [M+1]+: 398.2;
【化２５２】
2019515956.tif 000267
【０３０８】
(実施例62:N-(4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド)
【化２５３】
2019515956.tif 000268
(工程1:5-(4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.200g、0.6mmol)、2-ブロモ-5-ニトロベンゾトリフルオリド(0.180g、0.8mmol)、並びにジオキサン(8ml)及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.050g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜60％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体として得た(170mg、71％)。LC/MS: [M+1]+, 393.3;
【化２５４】
2019515956.tif 000269
【０３０９】
(工程2:5-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、5-(4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.170g、0.4mmol)、エタノール(20mL)を充填し、塩化スズ(II)(0.328g、1.7mmol)を加え、反応混合物を、85℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、50mLの2M KOH中に注いだ。これを、IPA/CHCl3(1:3、3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、エバポレートして、生成物を淡黄色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の反応に用いた(120mg、76％)。LC/MS: [M+1]+, 363.3;
【化２５５】
2019515956.tif 000270
【０３１０】
(工程3:N-(4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド)
アルゴン下で、丸底フラスコに、5-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.120g、0.3mmol)、DCM(20ml)を充填し、フラスコを、0℃まで冷却し、ピリジン(89μL、1.1mmol)を加え、それに続きメタンスルホニルクロリド(112μL、1.3mmol)を加えた。反応を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機抽出物からの析出物を、ろ過によって集め、乾燥して、生成物を黄色固体として得た(43mg、29％)。LC/MS: [M+1]+: 441.2;
【化２５６】
2019515956.tif 000271
【０３１１】
(実施例63:N-(3-クロロ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド)
【化２５７】
2019515956.tif 000272
(工程1:5-(4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.400g、1.4mmol)、(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ボロン酸(0.29g、1.4mmol)、炭酸カリウム(0.59g、4.3mmol)、並びにジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.116g、0.1mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜60％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体として得た(160mg、32％)。
【化２５８】
2019515956.tif 000273
【０３１２】
(工程2:5-(4-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、5-(4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.160g、0.4mmol)、エタノール(20mL)を充填し、塩化スズ(II)(0.423g、2.2mmol)を加え、反応混合物を、85℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、20mLの2M KOH中に注いだ。これを、イソプロパノール/クロロホルム(1:3、3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、エバポレートして、生成物を淡黄色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の反応に用いた。LC/MS:[M+1]+ 329.2;
【化２５９】
2019515956.tif 000274
【０３１３】
(工程3:N-(3-クロロ-4-(1-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド)
アルゴン下、丸底フラスコに、5-(4-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.09g、0.2mmol)、ジクロロメタン(15mL)を充填し、フラスコを、0℃まで冷却し、ピリジン(60μL、0.7mmol)を加え、それに続きエタンスルホニルクロリド(125μL、1.2mmol)を加えた。反応を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。溶媒を、減圧下除去した。析出した固体を、ろ過によって集め、真空オーブン内で1晩乾燥し、生成物を黄褐色の固体として得た(67mg、65％)。LC/MS: [M+1]+: 421.3;
【化２６０】
2019515956.tif 000275
【０３１４】
実施例63の一般手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【表３】
2019515956.tif 000276
2019515956.tif 000277
2019515956.tif 000278
2019515956.tif 000279
【０３１５】
(実施例76:N-(3-クロロ-4-(1-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化２６１】
2019515956.tif 000280
(工程1:5-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン)
アルゴン下で、丸底フラスコに、アセトニトリル(30mL)中の2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(3.00g、17.2mmol)、ヨードエタン(6.93mL、86.2mmol)、炭酸カリウム(11.92g、86.2mmol)を充填した。反応混合物を、室温で1晩撹拌した。溶媒を真空下除去し、残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、ベージュ色固体を得た(1.8g)。LC/MS: [M+]及び[M+2] 202.2, 204.1;
【化２６２】
2019515956.tif 000281
【０３１６】
(工程2:5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン)
アルゴン下の無水ジメチルアセトアミド(16mL)中の、5-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン(1.08g、5.3mmol.)、4-ブロモピラゾール(0.78g、5.3mmol)、及び炭酸セシウム(5.22g、16.0mmol.)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.10g、0.5mmol)を加えた。混合物を135℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、ヘキサン(異性体混合物)中0〜80％の酢酸エチル)によって精製して、淡黄色固体を得た(340mg、24％)。LC/MS: [M+], [M+2] 268.3, 270.0;
【化２６３】
2019515956.tif 000282
【０３１７】
(工程3:1-エチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、DMSO(4.5mL)中の5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン(0.34g、1.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.64g、2.5mmol)、酢酸カリウム(0.37g、3.8mmol)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加錯体(0.05g、0.1mmol.)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、アルゴン下で70℃に1晩加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(24g、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を淡黄色固体として得た(130mg、32.5％)。LC/MS: [M+], [M+2] 316.1, 318.2;
【化２６４】
2019515956.tif 000283
【０３１８】
(工程4:N-(3-クロロ-4-(1-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(4mL)及び水(0.5mL)中の、1-エチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.12g、0.4mmol)、N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(0.12g、0.4mmol.)、炭酸カリウム(0.16g、1.2mmol)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加錯体(0.03g、0.01mmol)を加え、反応フラスコを脱気し、再びアルゴンでフラッシュした。反応混合物を、マイクロ波中で100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、エバポレートして、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、ジクロロメタン中0〜10％のメタノール)によって精製して、生成物を淡褐色固体として得た(42.5mg、26％)。LC/MS: [M+1] 419.4;
【化２６５】
2019515956.tif 000284
【０３１９】
実施例76の一般手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【表４】
2019515956.tif 000285
【０３２０】
(実施例81:N-(3-クロロ-4-(1-(1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
【化２６６】
2019515956.tif 000286
【化２６７】
2019515956.tif 000287
(工程1:tert-ブチル 3-((5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート)
丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(1.0g、5.7mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(30mL)を充填し、カリウムtert-ブトキシド(0.65g、5.7mmol)を加え、反応混合物を、室温で30分間撹拌し、炭酸カリウム(0.56g、4.0mmol)及び1-Boc-3-ブロモメチルアゼチジン(2.88g、11.5mmol)を加え、反応混合物を、1晩加熱リフラックスさせた。反応混合物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色固体として得た(1.65g、84％)。LC/MS: [M+] 343.2;
【化２６８】
2019515956.tif 000288
【０３２１】
(工程2:tert-ブチル 3-((5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート)
アルゴン下の、無水ジメチルアセトアミド(10mL)中の、tert-ブチル 3-((5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.65g、4.8mmol)、4-ブロモピラゾール(1.1g、7.6mmol)及び炭酸セシウム(7.47g、22.9mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.07g、0.4mmol)を加えた。混合物を、130℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル及び水の間に分配した。層が分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物をオイルとして得た。LC/MS: [M+], [M+2]+ 409及び411;
【化２６９】
2019515956.tif 000289
【０３２２】
(工程3:tert-ブチル 3-((5-(4-(2-クロロ-4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート)
丸底フラスコに、tert-ブチル 3-((5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.5mmol)、N-(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド(0.18g、0.5mmol)、並びにジオキサン(4mL)及び水(1mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.04g、0.05mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で100℃に1時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、イソプロパノール/ジクロロメタン(1:3、3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、ジクロロメタン中0〜10％のメタノール)によって精製した。画分をエバポレートして、生成物を淡褐色オイルとして得た(150mg、55％)。LC/MS:[M+1]+ 560.1;
【化２７０】
2019515956.tif 000290
【０３２３】
(工程4:N-(4-(1-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
丸底フラスコに、tert-ブチル 3-((5-(4-(2-クロロ-4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.15g、0.3mmol)、ジクロロメタン(15mL)を充填し、トリフルオロ酢酸(0.06mL、0.8mmol)を加え、反応を、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、化合物を、さらに精製することなく、次の工程に用いた。LC/MS: [M+1]+ 460.7 
【０３２４】
(工程5:N-(3-クロロ-4-(1-(1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド)
マイクロ波バイアルに、N-(4-(1-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(0.10g、0.2mmol)、ヨードメタン(0.06mL、0.9mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.2mmol)、DMSO(2mL)を充填し、90℃に3時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、イソプロパノール:クロロホルム(1:3、3×50mL)で抽出した。合わせた溶媒を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(4g、ジクロロメタン中0〜20％のメタノール)によって精製して、生成物をオイルとして得た。LC/MS: [M+1]+ 474.5:
【化２７１】
2019515956.tif 000291
【０３２５】
(実施例82:5-(4-(2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
【化２７２】
2019515956.tif 000292
(工程1:5-(4-(2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.15g、0.5mmol)、5-ブロモ-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(0.12g、0.5mmol)、炭酸カリウム(0.19g、1.4mmol)、並びにジオキサン(8mL)及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.04g、0.05mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で100℃に1時間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜100％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体として得た(52mg、27％)。LC/MS: [M+1]+ 365.3;
【化２７３】
2019515956.tif 000293
【０３２６】
(実施例83:5-(4-(2-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
【化２７４】
2019515956.tif 000294
表題化合物を、実施例82と同様に調製した。
【０３２７】
LC/MS: [M+1]+ 353.2;
【化２７５】
2019515956.tif 000295
【０３２８】
(実施例84:5-(4-(6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
【化２７６】
2019515956.tif 000296
(工程1:5-ブロモ-N-(tert-ブチル)ピリジン-2-アミン)
マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.0g、5.7mmol)及び無水ジメチルアセトアミド(10mL)を充填し、tert-ブチルアミン(3.00mL、28.7mmol.)を加え、反応混合物を、140℃で64時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(200mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカゲル、0〜30％の酢酸エチル-ヘキサン(異性体混合物)中)によって精製して、生成物を無色液体として得た(400mg、30％)。LC/MS: [M+] 229.0;
【化２７７】
2019515956.tif 000297
【０３２９】
(工程2:5-(4-(6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、実施例82に対して示されたものと類似の方法で調製した。LC/MS: [M+1]+ 352.2;
【化２７８】
2019515956.tif 000298
【０３３０】
(実施例85:5-(4-(6-(シクロブチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
【化２７９】
2019515956.tif 000299
(工程1:5-(4-(6-アミノ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.20g、0.6mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルピリジン(0.18g、0.8mmol)、並びにジオキサン(8mL)及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.05g、0.05mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に45分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、ジクロロメタン中0〜10％のメタノール)によって精製して、生成物を黄色固体として得た(160mg、80％)。LC/MS: [M+1]+ 310.1;
【化２８０】
2019515956.tif 000300
【０３３１】
(工程2:5-(4-(6-(シクロブチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
バイアルに、5-(4-(6-アミノ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.07g、0.2mmol)、シクロブタノン(0.07mL、0.9mmol)及び1,2-ジクロロエタン(5mL)を充填し、反応混合物を、15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.12g、0.6mmol)を加え、反応混合物を、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、逆相HPLC(中性)によって精製して、生成物を白色固体として得た(10mg ,12％)。LC/MS: [M+1]+ 364.2;
【化２８１】
2019515956.tif 000301
【０３３２】
以下の化合物を、実施例85で記載したものと類似の方法で調製した。
【表５】
2019515956.tif 000302
2019515956.tif 000303
2019515956.tif 000304
【０３３３】
(実施例93:5-(4-(6-(シクロペンチルアミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化２８２】
2019515956.tif 000305
(工程1:5-ブロモ-N-シクロペンチル-6-メチルピリジン-2-アミン)
バイアルに、5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-アミン(2.00g、10.7mmol)、シクロペンタノン(4.03mL、53.5mmol)、及び1,2-ジクロロエタン(60mL)を充填し、反応混合物を、15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(11.28g、53.5mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、ヘキサン(異性体混合物)中0〜20％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。LC/MS: [M+1]+ 257.2;
【化２８３】
2019515956.tif 000306
【０３３４】
(工程2:5-(4-(6-(シクロペンチルアミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(10mL)及び水(0.5mL)中の1-(シクロプロピルメチル)-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.13g、0.4mmol.)、5-ブロモ-N-シクロペンチル-6-メチルピリジン-2-アミン(0.1g、0.4mmol.)及び炭酸カリウム(0.16g、1.1mmol.)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加錯体(0.031g、0.01mmol)を加え、反応フラスコを脱気し、再びアルゴンでフラッシュした。反応混合物を、マイクロ波中で100℃に90分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、エバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、ジクロロメタン中0〜10％のメタノール)によって精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空によって除去した。残渣を、逆相HPLC(中性、30〜95％のアセトニトリル/水)によって再び精製して、黄色オイルを得た(38.1mg)。LC/MS:[M+1] 390.4;
【化２８４】
2019515956.tif 000307
【０３３５】
以下の化合物を、実施例93で記載したものと類似の方法で調製した。
【表６】
2019515956.tif 000308
2019515956.tif 000309
2019515956.tif 000310
2019515956.tif 000311
【０３３６】
(実施例106:N-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
【化２８５】
2019515956.tif 000312
(工程1:4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン)
アルゴン下の、無水トルエン(40mL)中の、4-ブロモ-2-(n-プロピル)ピリジン(4.0g、20.0mmol)、3-ブロモピラゾール(3.5g、24.0mmol)、炭酸カリウム(5.526g、40.0mmol、2.0当量)の撹拌溶液に、trans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.6mL、4.0mmol)及びヨウ化銅(I)(0.19g、1.0mmol)を加えた。混合物を、100℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル及び水の間に分配したところ、層が分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(80g、ヘキサン(異性体混合物)中0〜40％の酢酸エチル)によって精製した。表題化合物を、濃厚なオイルとして得た(2.89g、54.3％)。LC/MS: [M+1]+ 268.1;
【化２８６】
2019515956.tif 000313
【０３３７】
(工程2:2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン)
DMSO(35mL)中の4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-プロピルピリジン(2.1g、7.9mmol)の撹拌溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.0g、11.8mmol)及び酢酸カリウム(2.3g、23.7mmol)を加え、それに続き、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(190mg)を加え、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュし、70℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(100mL)及び飽和NaHCO3の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、黄色オイルとして得た(3.0g)。粗生成物を、それ以上精製することなく、後続の反応で直接用いた。LC/MS: [M+1]+ 314.2。
【０３３８】
(工程3:2-メチル-3-ニトロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン)
2-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(2.00g、5.1mmol)、6-ブロモ-2-メチル-3-ニトロピリジン(1.70g、7.7mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム(7.6mL、15.3mmol)のジメチルホルムアミド溶液(14mL)を、室温で5分間撹拌し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg、0.1mmol)をその後加え、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュし、110℃で1晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル(200mL)及び水の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘキサン(異性体混合物)中0〜70％の酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を褐色固体として得た。
【化２８７】
2019515956.tif 000314
【０３３９】
(工程4:2-メチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
2-メチル-3-ニトロ-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(1.25g、3.9mmol)の黄色エタノール(50mL)懸濁液に、塩化スズ(II)(2.4g、12.8mmol)を加え、それに続き、塩化水素(0.13mL、3.9mmol)を加え、反応を、80℃に6時間加熱した。反応を、周囲温度に冷却した後に、それを、100mLの水中に10.0gの水酸化カリウムの氷冷溶液中に注いだ。塩基性混合物を、75mLの酢酸エチルで希釈したところ、層が分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を、黄色固体として得た。
【化２８８】
2019515956.tif 000315
【０３４０】
(工程5:N-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン)
2-メチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.07g、0.2mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(22μL、0.3mmol)、酢酸(20μL、0.4mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.15g、0.7mmol)を加えた。反応を、室温で4時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(4g、ヘキサン(異性体混合物)中0〜50％の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(21mg、26％)。LC/MS: 348.2 [M+1]+;
【化２８９】
2019515956.tif 000316
【０３４１】
以下の化合物を、実施例106で記載したものと類似の方法で調製した。
【表７】
2019515956.tif 000317
2019515956.tif 000318
2019515956.tif 000319
【０３４２】
(実施例116:N-(5-メチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド)
【化２９０】
2019515956.tif 000320
5-メチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(0.08g、0.3mmol)及びピリジン(62μL、0.8mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、0℃まで冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド(78μL、0.9mmol)を加え、反応混合物を、室温まで1晩で昇温させ、黄色懸濁液を得た。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層が分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(4g、ヘキサン(異性体混合物)中0〜80％の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(54mg、57％)。LC/MS: [M+1]+ 372.2;
【化２９１】
2019515956.tif 000321
【０３４３】
(実施例117:N-(2-メチル-6-(1-(2-プロピルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド)
【化２９２】
2019515956.tif 000322
表題化合物を、実施例116で挙げたものと類似の方法で調製した。
【０３４４】
LC/MS: [M+1]+ 372.2;
【化２９３】
2019515956.tif 000323
【０３４５】
(実施例118:5-(4-(3-クロロ-5-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
【化２９４】
2019515956.tif 000324
(工程1:5-(4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
マイクロ波バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.55g、1.7mmol)、2-ブロモ-3-クロロ-5-ニトロピリジン(0.4g、1.7mmol)、炭酸カリウム(0.7g、5.0mmol)、並びにジオキサン(8mL)及び水(2mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。PdCl2(dppf)(0.14g、0.2mmol)を加え、反応フラスコを、再び脱気し、アルゴンでフラッシュした。その後、反応混合物を、マイクロ波中で、100℃に90分間加熱した。反応を、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカゲル、ヘキサン(異性体混合物)中0〜70％の酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体として得た。LC/MS: [M+1]+, 360.2;
【化２９５】
2019515956.tif 000325
【０３４６】
(工程2:5-(4-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
丸底フラスコに、5-(4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.25g、0.7mmol)、エタノール(20mL)を充填し、塩化スズ(II)(0.65g、3.4mmol)を加え、反応混合物を、85℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、20mLの2M KOH中に注いだ。これを、イソプロパノール/クロロホルム(1:3、3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を、エバポレートして、生成物を淡黄色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の反応に用いた。LC/MS: [M+1]+ 330.2;
【化２９６】
2019515956.tif 000326
【０３４７】
(工程3:5-(4-(3-クロロ-5-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン)
バイアルに、5-(4-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.07g、0.2mmol)、シクロブタノン(0.08mL、1.1mmol)及び1,2-ジクロロエタン(5mL)を充填し、反応混合物を、15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.14g、0.6mmol)を加え、反応混合物を、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾固するまで溶媒をエバポレートし、残渣を逆相HPLCによって精製して、生成物をオフ・ホワイトの固体として得た(71mg、85％)。LC/MS: [M+1]+ 384.5;
【化２９７】
2019515956.tif 000327
【０３４８】
以下の化合物を、実施例118で記載したものと類似の方法で調製した。
【表８】
2019515956.tif 000328
2019515956.tif 000329
2019515956.tif 000330
【０３４９】
本明細書で開示される方法及び当業者に公知の方法を用いて調製することができる本発明の追加の化合物(表A)としては、以下のものが挙げられる。
【化２９８】
2019515956.tif 000331
2019515956.tif 000332
2019515956.tif 000333
2019515956.tif 000334
2019515956.tif 000335
2019515956.tif 000336
【０３５０】
(生物学的実施例1)
(阻害アッセイ)
(定量的PCR(qPCR))
HepG2細胞を、37℃、5％ CO2の加湿インキュベーター内の、5％FBS及び抗菌-抗真菌剤を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で増殖させた。3つの成分は全て、ThermoFisher Scientificから購入した(カタログ番号は、それぞれ、11995073、26140079、及び15240062)。処理は、各化合物の各用量について2連で行った。対照及び処理された各処理について、400,000個のHepG2細胞を、24ウェルプレートの1ウェル上に播種した。培養下で1日の後に、細胞を、5％ FBSを含むDMEM中、試験化合物(下記表1に示されるように1μM及び/又は10μM)で、24時間処理した。化合物を、20mMストックからのDMSOを用いて希釈した。全RNAを、RNA抽出キット(カタログ番号:45001163、Fisher Scientific)又はトリゾールを用いて抽出した。トリゾールを用いた場合、qPCRの前に、RNAを、DNase I(カタログ番号:18068015、ThermoFisher Scientific)で処理した。NanodropでRNA濃度を測定した。SYBR Green One Step qPCRキット(カタログ番号:B25002、Biotool)を用いて、ワンステップqPCRを行った。10ngのRNAを、各10-ulの反応で用いた。各RNAサンプルに対して、三連の反応を行った。qPCRは、以下のプログラム:保持段階ステップ1、50℃、3分、ステップ2、95℃、5分;反復段階(40サイクル)ステップ1、95℃、10秒、ステップ2、60℃、30秒を用いてABI StepOnePlusで行った。プライマー配列は、以下のようであった:
【化２９９】
2019515956.tif 000337
。
【０３５１】
データは全て、HepG2細胞内で測定した。SCD1発現の％阻害データを、表1に提供する。10μMでの％阻害が、以下のように提供される:A≧75％;75％＞B≧50％;50％＞C≧10％。1μMでの％阻害は、以下のように提供される:A1≧30％;30％＞B1≧2％。NIは、試験された化合物の示された濃度でのアッセイにおいて阻害がないことを意味する。NTは、試験せずを意味する。
【表９】
2019515956.tif 000338
2019515956.tif 000339
【０３５２】
(生物学的実施例2)
(遺伝子発現アッセイ)
(定量的PCR(qPCR))
HepG2細胞を、ATCCから入手し、37℃の5％ CO2インキュベーター内で、10％ FBSを追加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で増殖させた。アッセイのために、細胞を、5％ FBSを含むDMEM中75,000細胞/ウェルの濃度で、96ウェルプレートにプレーティングした。化合物を、30から0.1mMにDMSOで段階希釈し、その後、増殖培地で1:1000に希釈した。プレーティングの24時間後、該培地を、細胞に2連で加えた。24時間のインキュベーション後、RNAを、RNAqueous(登録商標)-96全RNA単離キット(Ambion)を用いて細胞から単離した。溶出されたRNAを、Cells-to-Ctキット逆転写酵素(Ambion)を用いて逆転写した。定量的PCRのために、cDNAを、Power SYBR(登録商標)Green PCR Master Mix (Applied Biosystems)及び遺伝子特異的プライマーを用いて分析した。反応は、ABI7300サーモサイクラーで行い、機器のソフトウェアを用いて、Ct値を決定した。ビヒクル対照と比較したmRNA発現の倍数変化を、Livakの方法を用いて計算した。プライマー配列は、以下のようであった:
【化３００】
2019515956.tif 000340
。
【０３５３】
データは全て、HepG2細胞内で測定した。SCD1発現の％阻害データを、表2に提供する。10μMでの％阻害を、以下のように提供する:A≧75％;75％＞B≧50％;50％＞C＞25％;及び25％＞D＞1％。NIは、試験された化合物の示された濃度でのアッセイにおいて、阻害がないことを意味する。NTは、試験せずを意味する。
(表2)
【表１０】
2019515956.tif 000341
2019515956.tif 000342
2019515956.tif 000343
【０３５４】
(生物学的実施例3)
(細胞生存率アッセイ)
HepG2、Huh7、Hep3B2.1-7、SK-HEP-1、MDA-MB-231、T47D、MCF7、DU145細胞を、5％FBS及び抗菌-抗真菌剤を含有するDMEM中で培養する。MOLT4、RPMI8226、及びLNCaP細胞を、5％FBS及び抗菌-抗真菌剤を含有するRPMI1640(カタログ番号:A1049101、Fisher Scientific)中で培養する。HepaRG細胞を、5％ FBS、glutaMAX(カタログ番号:35050061、Fisher Scientific)、及び抗菌剤-抗真菌剤を含有するWilliam E培地(カタログ番号:A1217601、Fisher Scientific)中で培養する。すべての細胞を、37℃、5％ CO2の加湿インキュベーター内で増殖させる。アッセイのために、2,000個のHepG2、MDA-MB-231、T47D、MCF7、及びDU145細胞、3,000個のHuh7、Hep3B2.1-7、及びSK-HEP-1細胞、並びに10,000個のMOLT4、RPMI8226、及びLNCaP細胞を、96ウェルプレートの各ウェル内に播種する。培養下で1日の後に、細胞を、試験化合物(0、1、10、32、100、320、1000、3200、10000、及び20000nM)で48及び72時間処理する。細胞生存率を、チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを用いて評価する。試験化合物での48時間及び72時間の処理の後に、5mg/mLのMTTを、培地体積の10％に等しい量で加える。プレートを、37℃で3.5時間インキュベートした後に、HepG2、Huh7、Hep3B2.1-7、SK-HEP-1、MDA-MB-231、T47D、MCF7、DU145 HepaRGについては、培地を除去し、ホルマザン結晶を、100μLに溶解する。吸光度を、BCM Integrated Microscopy core内のCytation 5落射蛍光顕微鏡(epi-fluorescence microscope)で、550nm及び690nmの波長で測定する。690nmでの吸光度を減じた550nmでの吸光度を、グラフ作成に使用する。曲線を、GraphPad Prismプログラムを用いてプロットする。MOLT4、RPMI8226、及びLNCaPについては、培地を除去せずに、等体積の10％ SDSを、0.01 HCLとともに加え、37℃で1晩インキュベートした。690nmでの吸光度を減じた570nmでの吸光度を、グラフ作成に使用する。曲線を、GraphPad Prismプログラムを用いてプロットする。
【０３５５】
(結果)
(肝臓がん細胞株の増殖に対する試験化合物の効果:)
いくつかの肝臓がん細胞株を、48及び72時間の処理の後の試験化合物による成長阻害について試験した。48時間の処理の後に、試験化合物は、肝細胞株HepG2、Huh7、Hep3B2.1-7、SK-HEP-1、及び高分化した肝幹細胞HepaRGにおいて、それぞれ、0.37、1.2、4.4、6.6、及び1.2μMのIC50で増殖を阻害した(図1A)。これらの細胞を、72時間処理した場合、IC50は、それぞれ、0.12、2.1、5.4、1.2、及び0.79μMで、顕著により低いものであった(図1B)。
【０３５６】
(前立腺がん細胞株の生存率に対する試験化合物の効果:)
ヒト前立腺がん細胞LNCaPを、5％ FBSを含むRPMI1640中で培養し、48及び72時間処理した。細胞生存率を、MTT アッセイ;N=3)を用いて決定した。曲線を、GraphPad Prismプログラムを用いてプロットした。IC50を、上述の条件下で決定した。この細胞株の阻害は、用量依存的であり、IC50は、48及び72時間後で、それぞれ、0.86及び0.25μMであった。図2A及び2Bを参照されたい。
【０３５７】
(白血病細胞の生存率に対する試験化合物の効果:)
白血病細胞株MOLT4及びRPMI8226を、5％ FBSを含むRPMI1640中で培養し、0.1％ DMSO(対照)及び上述の通りの試験化合物の48又は72時間の種々の用量のいずれかで処理した。細胞生存率を、MTTアッセイを用いて決定した;N=3)。曲線を、GraphPad Prismプログラムを用いてプロットした。図3Aに示されるように、48時間処理後のMOLT4及びRPMI8226細胞の細胞生存率は、それぞれ、1.9及び2.8μMであった。72時間処理後の細胞生存率は、顕著により低いものであり、IC50は、それぞれ、0.43及び0.62uMであった(図3B)。
【０３５８】
(生物学的実施例4)
(免疫ブロットアッセイ)
実験のために、3×105個の細胞を、6ウェルプレート内に播種し、37℃、5％ CO2、95％空気、及び100％相対湿度で24時間、5％ウシ胎仔血清を含む完全培地中で培養し、その後、種々の投与量の試験化合物(0、5、10、又は20μM)でさらに6、24、又は48時間処理する。処理の後に、細胞を、氷冷PBSで1回洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテルを添加した放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)溶解バッファー中にこすり落とす。抽出物を、超音波処理(3×10秒)して、12,000rpmで10分間遠心分離する。各全細胞抽出物のタンパク質濃度を、BCAキット(Bio-red protein assay)によって測定する。等しい量のタンパク質抽出物を、グラジエント4％〜12％ビス-トリスSDS-PAGEゲル(Bio-red)上で分離し、その後、PVDF膜に転写する。0.1％ Tween 20及び5％無脂肪乳を含有するPBS中で1時間ブロッキングした後に、膜を、示された抗体を用いて探索し、それに続き、IRDye 800CWにコンジュゲートした二次抗体を用いて探索して、その後ODYSSEYイメージングシステムを用いて、MVD、SCD1、SREBP1、SREBP2、及び/又はPCSK9タンパク質発現を検出する。
【０３５９】
(生物学的実施例5)
(インビボモデル)
Sprague-Dawleyラット(100〜200gm)は、Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Massから得られるであろう。市販の実験室用食事及び水は、自由に提供されるであろう。ob/obマウス(1群あたり10頭)に、通常の食事(対照食)又は100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、又は400mg/kgの試験化合物を含有する食事を与える。試験化合物は、ob/obマウスに、8週間にわたって毎日経口的に投与される。毎日の食品摂取量及び水の消費量を、慎重にモニターする。マウスの体重を、毎日量り、及び脂肪及び除脂肪量を、二重エネルギーX線吸収測定(DEXA)によって決定する。％脂肪は、脂肪重量/脂肪+除脂肪体重として計算する。血液構成を、標準的な手順を用いて決定する。対照動物と比較した血中グルコースを除去する能力を調査するために、処置を受けたマウスの耐糖能が測定される。3つの群(1群あたり10頭)のマウスを、1晩絶食させ、血液グルコースレベルを、グルコース(2g/kg体重)の注射後0、30、60、及び120分で測定する。
【０３６０】
(生物学的実施例6)
(インビボモデル)
Sprague-Dawleyラットを用いて、西洋食(WD)(高脂肪高炭水化物食)によって誘導されるヒト肥満症が研究されている。20頭の5週〜6週齢の雄性ラットに、WDを3週間自由に与える。食物消費量及び体重を、3日毎に測定する。肥満症及び体重増加が、2週間後に初めて見られ、4〜5週間の該食餌の後に最も明白となる。この食餌は、約2週間でインスリン抵抗性を発生させる。3週間のWDを与えた後に、試験化合物が、10mg/kgで、実験群(ラット20頭)に対して経口強制飼養によって毎日投与される。同時に、対照群(n=20)は、ビヒクルのみを与えられる。動物は、2ヶ月処置を受ける。
【０３６１】
食品摂取量、水の消費、及び体重を、実験の期間にわたり、3日毎に決定し記録する。ラットに、合計で2ヶ月と3週間WD食餌を与える。初めの3週間は、WD単独である。初めの3週間のあとは、実験群は、毎日、試験化合物を与えられる。
【０３６２】
試験化合物を用いた投薬の開始の前に、ベースライン血液構成を決定する。動物を、8時間絶食させ、標準的な方法を用いて、TG、HDL、LDL、VLDL、コレステロール、グルコース、及びインスリンレベルを決定する。グルコース負荷試験(GTT)を、標準的な方法を用いて行う。体組成(除脂肪及び体脂肪)を、標準的な方法を用いて、生きた動物に対する二重エネルギーX線吸収測定を用いて決定する。体重及び食品摂取量を毎週測定し、処置の開始の1か月後に、血液構成を決定して、肝酵素:アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)に加えて、グルコース、TG、HDL、LDL、及びVLDLを測定する。処置の開始の4及び8週間後に、インスリン抵抗性状態を評価するために、GTTも行う。4週間の処置の前後に、脂肪及び除脂肪体重を、1H磁気共鳴分光法(Bruker BioSpin, Billerica, MA, USA)によって評価する。4週間の処置の前後に、包括的動物代謝的モニターリングシステム(CLAMS: Columbus Instruments, Columbus, OH, USA)を用いて、活性、食物消費量、及びエネルギー支出を評価する。エネルギー支出及び食品摂取量データを、体重に関して規格化する。エネルギー支出及び呼吸商(RQ)を、ガス交換データから計算する。エネルギー支出=(3.815+1.232×RQ)×VO2。RQは、VO2に対するVCO2の比、であり、これは、動物が用いているエネルギー源に応じて変化する。炭水化物が、酸化されている唯一の基質である場合、RQは、1.0であり、脂肪酸のみが酸化される場合、それは0.7である。赤外線ビームを用いて、活性をx軸及びz軸上に測定し、明示された測定期間の間のビーム遮断(beam breaks)の量を計数する。摂食量は、ある時点と別の時点との中央フィーダーの秤の測定値の差を記録することによって測定される。
【０３６３】
2ヶ月の処置の後に、ラットを屠殺して、肝臓、筋肉、心臓、及び脂肪組織に対する試験化合物の生化学的及び病理組織学的影響を決定する。前記組織を採取し、秤量し、以下のようなさらなる分析のために-80℃で保つ:
脂質、グリコーゲン及び全般組織構造の組織学的染色。
生化学的方法を用いるTG及びコレステロールレベル。
脂質生成酵素、例えば、脂肪酸シンターゼ(FAS)、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC1及びACC2)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD1)、並びにコレステロール合成の酵素、特に、3-ヒドキシ(hydoxy)3-メチルグルタリルCoAシンターゼ及びリダクターゼのアッセイ。
RNAレベルのリアルタイムPCR及びタンパク質のウエスタンブロットアッセイを用いてなされる、SREBP1及び2を含む、細胞培養液での研究及びマウスでの研究の双方でファトスタチンによって調節されることがすでに分かっている遺伝子の発現レベル。
【０３６４】
統計学的解析を、市販のソフトウェアを用いて行う。データを、平均値±SDとして表す。対照動物と処置を受けた動物との間での変化の統計学的比較を、一元配置分散分析によって解析する。独立スチューデントt検定を用いて、処置を受けた動物と対照とを比較する。P＜0.05の値を、統計学的に有意であるとみなす。
【０３６５】
(生物学的実施例6)
(インビボモデル)
(動物:)
ob/obマウスを、該マウスが、約5〜6週齢雄性マウスの時に、Jackson’s Laboratoryから購入し、マッチさせ、体重は約28〜31グラムであった。マウスを、1ケージあたりマウス4〜5頭の群として収容した。該マウスを受け取った後、それらを、制御された温度の条件及び昼夜サイクル下、動物施設に収容した。新しい施設へ順応させる1週間の期間の後、実験開始の前に、マウスの体重を記録し、体組成(脂肪及び除脂肪)を、Echo MRIによって決定した(参照:Galgani JE, Smith SR及びRavussin Eの文献:(2011)「ヒトの体組成を測定するためのEchoMRI-AH対二重エネルギーX線吸収測定の評価(Assessment of EchoMRI-AH versus dual-energy X-ray absorptiometry to measure human body composition)」 Int J Obes 35, 1241-1246。
【０３６６】
(試験化合物の製剤:)
化合物を秤量し、40％(V/V)のPEG400、18％のソルトール、及び42％の水を含有する溶液と混合する。試験化合物を秤量し、ビヒクルを該化合物と混合すること、及びそれに続き30秒間の短時間超音波処理を行うことによって各処置の前に新たに調製し、用量は、体重に応じて計算した。プラセボに加えて、2種の用量0.25及び2.5mg/kgを用いた。
【０３６７】
(食品摂取量:)
食物消費量及び体重を、午後3時頃に毎日決定した。食物消費量は、ケージに毎日加えられる食品引く該ケージに残った食品を秤量することによって測定される。
【０３６８】
(体重及び組成:)
マウスの体重を、午後3〜4時に毎日決定し、用量を、体重に応じて送達し計算した。Ob/Obマウスの体重は、毎日顕著に増加する。マウスが良好な状態にあること(well-being)を、任意の明白な健康問題、例えば、罹患率、運動、食品摂取量の極端な減少などを含めて、入念にモニターした。総体脂肪を減少させることに対する試験化合物の効果を決定するために、体組成を、2週毎にECHOMRI法を用いて決定した。
【０３６９】
(血液構成:)
血液構成を決定するために、マウスを6時間絶食させ、血液を採取し、グルコース及び、他の血液構成、例えば、TG、LDL、HDL、VLDL、及び肝酵素の測定を行った。
【０３７０】
総体脂肪を減少させることに対する試験化合物の効果を決定するために、体組成を、2週毎にECHOMRI法を用いて決定した。
【０３７１】
(結果)
(食品摂取量:)
食物消費量及び体重を、午前10時頃に毎日決定した。食物消費量を、毎日ケージに加えられる食品引く該ケージに残った食品を秤量することによって測定した。ケージ内にこぼれは認められなかった。食物消費量は、全ての群でよく類似しており(11週後に263、267、及び273グラム/マウス)、このことは、0mg/kg、0.25mg/kg、及び2.5mg/kgの用量の試験化合物は、食品摂取量(食欲)に影響を及ぼさないことを示唆している。
【０３７２】
(試験化合物での処置の10週後の脂肪、除脂肪、及び体重)
到着時のマウスの初期体重は、約28〜30グラムであり、マウスを、各ケージ内にマウス5頭の3群に分けた。マウス体重を、午前10時頃に毎日決定した。図4Aは、各実験群(n＝7)の体重の増加を示す。興味深いことに、処置群は、対照よりも約15〜20％少ない体重である、類似の体重増加を示した(対照、0.25mg/kg群、及び2.5mg/kg群に対してそれぞれ19.4±0.9、15.7±1.6、及び16.6±0.9グラム/マウス)。3群間で除脂肪量の著しい変化はなかった(図4B)。脂肪量を、2〜3週毎にEcho MRIによって決定したとき、両処置群の脂肪量は類似であった(図4C)。脂肪量は、対照よりも一貫して低く、10週間後には、脂肪重量は、対照、0.25mg用量、及び2.5mg用量それぞれのマウス1頭あたり32.6±0.7、29.4±1.0、及び30.1±1.1グラムの脂肪であった。これらの結果は、処置群で増加した体重の低減は、主として、減少した脂肪蓄積が原因であったことを示唆する。図において、値は、平均値±SEである(n＝7)。
【０３７３】
(9週間の処置後の血液分析)
血中グルコース及び血清脂質レベルに対する試験化合物の効果を、9週間の処置の後に決定した。血液を、6時間の絶食条件の後に、マウスの顎下静脈から採取した。グルコースレベルを、McKesson血糖測定装置を用いて決定し、血清を、脂質及び肝酵素の決定のために分離した。脂質及び肝酵素は、Mouse Metabolism Core (Baylor College of Medicine)によって決定した。図5に示すように、処置を受けた0.25及び2.5mg/kg群の血中グルコースレベルは、それぞれ、対照よりも22％及び30％低かった(0.25mg/kg:130.9±12.2;2.5mg/kg:116.9±10.1、対照:167.9±15.5mg/dl)。
【０３７４】
トリグリセリドレベルは、0.25mg/kg及び2.5mg/kgの血清中で、対照と比べて約10及び17％低下した(それぞれ、73.91±2.37、67.47±3.50、及び81.17±3.81mg/dl)(図6A)。総コレステロールは、0.25及び2.5mg/kgで、対照よりも約10及び15％低かった(それぞれ、235.03±6.02、224.77±6.68、及び262.86±9.34mg/dl)(図6B)。3群間でHDLのレベルに著しい差はなかった(図6C)。しかしながら、LDLのレベルは、化合物処置群の血液中で、より低いものとなり、0.25及び2.5mg/kgで対照と比べて、それぞれ、約27及び40％低かった(それぞれ、73.6±5.90、60.14±8.39、及び99.69±3.75mg/dl)(図6D)。値は、平均値±SEである。*P＜0.05)。
【０３７５】
マウス血清中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルを、9週間の処置後に決定した。図7A及び図7Bに示されるように、両酵素のレベルは、対照動物よりも低く、試験化合物が、肝臓毒性を引き起こさず、低下したAST及びALT値によって明らかであるように、実際には、肝臓の状態を向上し得ることを示唆する。ASTは、0.25及び2.5mg/kgにおいて対照と比べて約35％低かった(それぞれ、158±14.92、157±13.18、及び225±14.60IU/L)。ALTは、対照と比べて22％及び35％低かった(それぞれ、78±6.63、65±6.37、及び99±7.15IU/L)。値は、平均値±SEである。*P＜0.05
【０３７６】
本明細書内で引用した刊行物、特許、及び特許出願はすべて、あたかも各個の刊行物、特許、又は特許出願が、明確にかつ個別に引用により組み込まれると示されているかのように、引用により本明細書に組み込まれる。特許請求される主題を、さまざまな実施態様に関して記載してきたが、当業者は、さまざまな改変、置換、省略、及び変更を、その主旨から逸脱することなく行い得ることを認めるであろう。従って、特許請求される主題の範囲は、その等価物も含めた以下の請求項の範囲によってのみ限定されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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