(57)【要約】  本発明は、置換イソキノリン誘導体およびそれらの使用を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉに従う化合物および病態の処置における式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする：2019521166.tif 000045（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは本明細書に定義される通りである）。本発明の化合物は、ＰＥＲＫの阻害剤であり、癌、前癌症候群および活性化された小胞体ストレス応答(unfolded protein response)経路に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の処置、臓器移植および移植用臓器の輸送において有用であり得る。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はなおさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いたＰＥＲＫ活性の阻害およびそれに関連する障害の処置の方法を対象とする。
2019521166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする哺乳動物において、癌、前癌症候群、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈から選択される疾患の処置、臓器移植および移植用臓器の輸送における処置の方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物：
【化１】
2019521166.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール
から選択され、
ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
シクロアルキル、
オキソ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＦ３、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦＨ２、
−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−６アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、および
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびシクロアルキルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アミノＣ１−６アルキル−ＣＦ３、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；かつ
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１００、ＣＲ２００Ｒ３００であり、
ここで、Ｒ１００は、水素、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２００およびＲ３００は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−ＮＨ２から独立に選択され、
またはＲ２００およびＲ３００は、それらが結合されている炭素原子と一緒に３員または４員シクロアルキルを表す］
またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
必要とする哺乳動物においてＰＥＲＫ活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項４】
哺乳動物がヒトである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019521166.tif 000044
［式中、
Ｒ１１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール、
から選択され；
ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
シクロアルキル、
オキソ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＦ３、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦＨ２、
−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−６アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、および
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびシクロアルキルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から選択され：かつ
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アミノＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；かつ
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ２５０Ｒ３５０であり、
Ｒ２５０およびＲ３５０は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２から独立に選択され、
またはＲ２５０およびＲ３５０は、それらが結合されている炭素原子と一緒に３員または４員シクロアルキルを表す］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１２が
アリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール
から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１１が置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、および置換ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンから選択される、請求項５または請求項６に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１４がフルオロである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項９】
５−（３−ベンジルイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−ベンジル−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（７−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（７−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノン；
５−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（８−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，５−ジメチルベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−シクロプロピル−３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（２−アミノエチル）−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３−エチニル−５−フルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２−モルホリノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（５−クロロ−２−メチルベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（２−メチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３−クロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（２−クロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３−クロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロブチル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（シクロプロピルメチル）−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−エチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
５−（３−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
から選択される請求項４に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項５〜９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
薬学上許容可能な賦形剤と請求項５〜９のいずれか一項に記載の有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための工程であって、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、工程。
【請求項１２】
必要とする哺乳動物における、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈から選択される疾患の処置、臓器移植および移植用臓器の輸送における処置の方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項５〜９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌の処置またはその重篤度の軽減において使用するための薬剤の製造における、請求項５〜９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
必要とする哺乳動物においてＰＥＲＫ活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項５〜９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と
ｂ）少なくとも１種類の抗新生物薬
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
少なくとも１種類の抗新生物薬が微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
療法において使用するための請求項１８に記載の医薬合剤。
【請求項２１】
癌の処置において有用な薬剤の製造のための、請求項１８に記載の医薬合剤の使用。
【請求項２２】
前記癌が、乳癌、炎症性乳癌、導管癌腫、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌
から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記前癌症候群が、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または硬変から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
必要とするヒトにおいて眼疾患を処置するまたはその重篤度を軽減する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項５〜９のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２５】
眼疾患が虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；血管形成型緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性（ＡＭＤ）；頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群；眼動脈または網膜動脈閉塞；鎌形赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
眼疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
必要とするヒトにおいて神経変性を処置するまたはその重篤度を軽減する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項５〜９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２８】
移植用臓器の輸送中に臓器傷害を防ぐ方法であって、請求項５〜９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、輸送中に臓器を収容する溶液に加えることを含んでなる、方法。
【請求項２９】
０．５〜１，０００ｍｇの請求項１および５〜９のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、
ｂ）ＡＴＦ−４調節化合物
を含んでなる合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ(protein kinase R (PKR)-like ER kinase)、ＰＥＲＫの活性の阻害剤である置換イソキノリン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物ならびに癌、前癌症候群および活性化された小胞体ストレス応答(unfolded protein response)経路に関連する疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の処置において、臓器移植においておよび移植用臓器の輸送においてこのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
小胞体ストレス応答(unfolded protein response)（ＵＰＲ）は、不適切に折り畳まれたまたは折り畳み不全のタンパク質またはタンパク質凝集の存在によって引き起こされるストレスからの細胞の生残を可能とするシグナル伝達経路である（Walter and Ron, 2011）、（Hetz, 2012）。小胞体（ＥＲ）におけるタンパク質折り畳みおよび成熟を摂動させる環境ストレスもまた、ＵＰＲの活性化をもたらし得る（Feldman et al., 2005）、（Koumenis and Wouters, 2006）。ストレス刺激を活性化するＵＰＲには、とりわけ、低酸素、タンパク質グリコシル化の混乱（グルコース欠乏）、内腔ＥＲカルシウムの枯渇、またはＥＲ酸化還元状態の変化が含まれる（Ma and Hendershot, 2004）、（Feldman et al., 2005）。これらの摂動は、ＥＲ酸化還元恒常性の混乱およびＥＲ内の折り畳み不全のまたは不適切に折り畳まれたタンパク質の蓄積をもたらす。細胞応答には、タンパク質の再折り畳みを促進するようにシャペロンタンパク質レベルを高めるための転写リプログラミング、不適切に折り畳まれたタンパク質の分解、およびＥＲに入るクライエントタンパク質の負荷を軽減するための翻訳停止が含まれる（Ron,D. 2002）、（Harding et al.,2002）。これらの経路はまた、アポトーシスを変調することによって細胞の生存（Ma and Hendershot, 2004）、（Feldman et al., 2005）、およびオートファジー（Rouschop et al. 2010）も調節し、長期化されたＥＲストレスの条件下で細胞死を誘発し得る（Woehlbier and Hetz, 2011）。
【０００３】
３つのＥＲ膜タンパク質がＵＰＲの主要エフェクターとして同定されている：タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ［ＰＥＲＫ、真核生物型開始因子２Ａキナーゼ３(eukaryotic initiation factor 2A kinase 3)（ＥＩＦ２ＡＫ３）、膵ＥＲキナーゼ、または膵ｅＩＦ２αキナーゼ（ＰＥＫ）としても知られる］、イノシトール要求遺伝子１  α／β(inositol-requiring gene 1 α/β)（ＩＲＥ１）、および活性化転写因子６(activating transcription factor 6)（ＡＴＦ６）（Ma and Hendershot, 2004）、（Hetz, 2012）。通常の条件下では、これらのタンパク質は、ＥＲシャペロンＧＲＰ７８（ＢｉＰ）とそれらの内腔センサードメインの結合を介して不活性状態に保持される。ＥＲ内に折り畳み不全タンパク質が蓄積すると、これらのセンサーからＧＲＰ７８が放出されて、これらのＵＰＲエフェクターの活性化がもたらされる（Ma et al., 2002）、（Hetz, 2012）。
【０００４】
ＰＥＲＫは、ＥＲ内腔に面したストレス感知ドメイン、膜貫通セグメント、およびサイトゾルキナーゼドメインを含むＩ型ＥＲ膜タンパク質である（Shi et al., 1998）、（Harding et al., 1999）、（Sood et al., 2000）。ＰＥＲＫのストレス感知ドメインからのＧＲＰ７８の放出は、複数のセリン、トレオニンおよびチロシン残基においてオリゴマー化および自己リン酸化をもたらす（Ma et al., 2001）、（Su et al., 2008）。ＰＥＲＫノックアウトマウスの表現型には、膵島細胞の欠損による糖尿病、骨格異常、および成長遅滞が含まれる（Harding et al., 2001）、（Zhang et al., 2006）、（Iida et al., 2007）。これらの特徴は、ＰＥＲＫ遺伝子に生殖細胞系突然変異を有するウォルコット・ラリソン症候群の患者に見られるものと類似している（Julier and Nicolino, 2010）。
【０００５】
ＰＥＲＫの主要な基質は、真核生物型開始因子２α（ｅＩＦ２α）であり、ＰＥＲＫは、ＥＲストレスまたはタプシガーギンおよびツニカマイシンなどのＥＲストレスの薬理学的誘導因子による処置に応答して、セリン−５１においてリン酸化する（Marciniak et al., 2006）。この部位はまた、種々の刺激に応答して他のＥＩＦ２ＡＫファミリーメンバー［（一般制御脱抑制２(general control non-derepressed 2)（ＧＣＮ２）、ＰＫＲ、およびヘム関連キナーゼ(heme-regulated kinase)（ＨＲＩ）］によってもリン酸化される。
【０００６】
ｅＩＦ２αのリン酸化は、それをグアニンヌクレオチド交換因子(guanine nucleotide exchange factor)（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂの阻害剤に変換し、このｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２タンパク質合成複合体においてＧＤＰのＧＴＰへの効率的ターンオーバーに必要とされる。結果として、Ｐ−ｅＩＦ２ａによるｅＩＦ２Ｂの阻害は、翻訳開始および全体的なタンパク質合成の低下を招く（Harding et al. 2002）。逆説的に言えば、特定のｍＲＮＡの翻訳は、ＵＰＲが活性化されｅＩＦ２ａがリン酸化された際に増強される。例えば、転写因子ＡＴＦ４は、通常の全体的なタンパク質合成の際にＡＴＦ４合成を通常抑制する５’−上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を有する。しかしながら、ＰＥＲＫがストレス下で活性化され、Ｐ−ｅＩＦ２ａがｅＩＦ２Ｂを阻害した場合、低レベルの三元複合体がＡＴＦ４の翻訳の選択的増強を可能とする（Jackson et al. 2010）。よって、ＥＲストレスが後に続き、ＰＥＲＫの活性化はＡＴＦ４翻訳に増強を引き起こし、これはＣＨＯＰ（転写因子Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質）などの下流標的遺伝子を転写的に上方調節する。この転写リプログラミングは細胞生存経路を調節し、アポトーシス誘導遺伝子の誘導をもたらし得る。
【０００７】
ＰＥＲＫおよびＵＰＲの活性化は、ヒト神経変性病態、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、認知症、およびクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病に関連する（Doyle et al. 2011）、（Paschen 2004）、（Salminen et al. 2009）、（Stutzbach et al. 2013）。これらの疾患の総ての共通の特徴は、基礎にある病態生理学、ニューロン喪失、および認知機能低下に寄与すると考えられる奇形の／不適切に折り畳まれたまたは凝集したタンパク質堆積の存在（例えば、タウのもつれ、レビー小体、α−シヌクレイン、Ａβプラーク、突然変異プリオンタンパク質）である（Prusiner, 2012）、（Doyle et al. 2011）。折り畳み不全のまたは奇形のタンパク質ストレスに耐えている細胞（例えば、ニューロン）の運命は、ＰＥＲＫの制御下にある。ＥＲストレスに耐えている細胞はプロテオスタシスを回復させ、正常に戻ることがあり、あるいはストレスに打ち勝てない場合には、持続的なＰＥＲＫの活性化は、持続的翻訳抑制のために生命維持に必要なタンパク質を合成できないことと相まって、ＡＴＦ４／ＣＨＯＰシグナル伝達を介して細胞死をもたらし得る。活性化されたＰＥＲＫおよびＰＥＲＫ活性化の関連の生物学的マーカーは、アルツハイマー病患者およびヒトプリオン病の死後脳組織で検出される（Ho et al. 2012）、（Hoozemans et al, 2009）（Unterberger et al. 2006）。さらに、Ｐ−ｅＩＦ２α（ＰＥＲＫ活性化の産物）は、アルツハイマー病患者の死後脳組織におけるＢＡＣＥ１のレベルと相関がある（O’Connor et al. 2008）。最近、小分子ＰＥＲＫ阻害剤ＧＳＫ２６０６４１４は、ＵＰＲ／ＰＥＲＫ／ｅＩＦ２α経路の遺伝子操作から得られた従前の結果（Moreno et al. 2012）と一致して、プリオン感染マウスにおいて神経保護効果を提供し、疾患の臨床徴候を予防することが示された（Moreno et al. 2013）。また、ＡＬＳ（Kanekura et. al.,2009およびNassif et. al. 2010）、脊髄損傷（Ohri et al. 2011）および外傷性脳損傷（Tajiri et al. 2004）におけるこの経路の関与も報告されている。これらのデータを考え合わせると、ＵＰＲおよびＰＥＲＫは、広範囲の神経変性疾患の臨床進行および関連の認知障害を休止または逆転させるための手段としての薬物介入の有望な中核となる。
【０００８】
腫瘍細胞は、不十分な血液供給および異常な血管機能のためにそれらの成長中に低酸素および栄養欠乏のエピソードを受ける（Brown and Wilson, 2004）、（Blais and Bell,2006）。よって、腫瘍細胞はそれらの増殖を助長するために活発なＵＰＲシグナル伝達に依存していると思われる。このことに一致して、ＰＥＲＫ−／−、ＸＢＰ１−／−、およびＡＴＦ４−／−マウス由来のマウス線維芽細胞ならびに突然変異体ｅＩＦ２αを発現する線維芽細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける低酸素条件下でクローン性増殖の低下およびアポトーシスの増大を示し、ヌードマウスに腫瘍として移植された場合には、実質的に低い速度で増殖する（Koumenis et al., 2002）、（Romero-Ramirez et al., 2004）、（Bi et al., 2005）。キナーゼ活性を欠くドミナントネガティブＰＥＲＫを有するヒト腫瘍細胞株も、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて低酸素条件下でアポトーシスの増大を、ｉｎ  ｖｉｖｏでは腫瘍増殖の障害を示した（Bi et al., 2005）。これらの研究では、ＵＰＲの活性化は、低酸素領域と一致した腫瘍内の領域に見られた。これらの領域は、完全なＵＰＲシグナル伝達を有する腫瘍に比べて高いアポトーシス率を示した。腫瘍増殖の促進におけるＰＥＲＫの役割を裏づけるさらなる証拠は、インスリン分泌β細胞においてＳＶ４０−Ｔ抗原を発現するトランスジェニックマウスに生じるインスリノーマの数、大きさ、および血管分布は、野生型対照に比べてＰＥＲＫ−／−マウスでは著しく低かった（Gupta et al., 2009）という所見である。ＵＰＲの活性化は、臨床検体でも見られた。子宮頸癌、膠芽腫（Bi et al., 2005）、肺癌（Jorgensen et al., 2008）および乳癌（Ameri et al., 2004）、（Davies et al., 2008）由来のものを含むヒト腫瘍は、正常組織に比べて、ＵＰＲに関与するタンパク質のレベルが高い。従って、ＰＥＲＫおよび他のＵＰＲ成分の活性を遮断する化合物により小胞体ストレス応答を阻害することは、抗癌薬としての有用性を有すると思われる。最近、この仮説が、マウスにおいてヒト腫瘍異種移植片の成長を阻害することが示されたＰＥＲＫの２つの小分子阻害剤によって裏づけられた（Axten et al. 2012およびAtkins et al. 2013）。
【０００９】
小胞体の恒常性の欠如および不適切に折り畳まれたタンパク質の蓄積は、いくつかの病態に寄与している可能性がある（Wek and Cavener 2007）、（Zhang and Kaufman 2006）。ＰＥＲＫの阻害剤は、アルツハイマー病および前頭側頭骨認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、および他のタウオパシー、例えば、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）（Nijholt,D. A.,et al. 2012）、（Lucke-Wold,B. P.,et al. 2016）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）および関連のプリオン病、例えば、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および白質消失(vanishing white matter)（ＶＷＭ）病などの様々なヒト疾患の処置のために治療上有用であり得る。ＰＥＲＫの阻害剤はまた、癌、特に膵臓癌および神経内分泌癌などの分泌細胞種に由来するもの、多発性骨髄腫の効果的な処置のために、または腫瘍細胞死を促進するために化学療法増感剤として併用するために有用であり得る。ＰＥＲＫ阻害剤はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（McAlpine et al., 2010, Civelek et al. 2009, Liu and Dudley 2016）、不整脈、および腎臓疾患（Dickhout et al., 2011, Cybulsky,A. V.,et al. 2005）にも有用であり得る。ＰＥＲＫ阻害剤はまた、幹細胞または臓器移植において臓器に対する損傷を防ぐために、また、移植用臓器の輸送においても有用であり得る（Inagi et al., 2014）、（Cunard, 2015）、（Dickhout et al., 2011）、（van Galen,P.,et al. 2014）。ＰＥＲＫ阻害剤は、基礎にある病理および症状が小胞体ストレス応答の調節不全に関連している多くの疾患の処置において多様な有用性を有すると思われる。
【００１０】
参照文献
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Axten, J. M.; Medina, J. R.; Feng, Y.; Shu, A.; Romeril, S.P.; Grant, S.W.; Li, W.H.H.; Heerding, D.A.; Minthorn, E.; Mencken, T.; Atkins, C.; Liu, Q.; Rabindran, S.; Kumar, R.; Hong, X.; Goetz, A.; Stanley, T.; Taylor, J. D.; Sigethy, S.D.; Tomberlin, G.H.; Hassell, A.M.; Kahler, K.M.; Shewchuk, L.M.; Gampe, R.T. (2012) Discovery of 7-methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (GSK2606414), a potent and selective first-in-class inhibitor of protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK). J. Med. Chem. 55, 7193-7207.
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、ＰＥＲＫの阻害剤である新規な化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の目的はまた、医薬担体と式（Ｉ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の目的はまた、ＰＥＲＫ活性の新規な阻害剤を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および小胞体ストレス応答経路に関連する疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するための、臓器移植におけるおよび移植用臓器の輸送における方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、置換イソキノリン誘導体およびそれらの使用を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉに従う化合物および病態の処置における式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019521166.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは以下で定義される通りである）またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩の使用を対象とする。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がＰＥＲＫの阻害剤として活性があるという発見に関する。
【００１６】
本発明はまた、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、アルツハイマー病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、パーキンソン病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、ハンチントン病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、認知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、脊髄損傷を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、外傷性脳損傷を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、虚血性脳卒中を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、糖尿病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＰＥＲＫを阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送において式（Ｉ）の化合物を使用する方法に関する。
【００３０】
本発明のさらなる側面では、今回発明されたＰＥＲＫ阻害化合物を製造する上で有用な新規な工程および新規な中間体が提供される。
【００３１】
本発明には、本発明の方法において有用な医薬担体および化合物を含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００３２】
本発明にはまた、今回発明されたＰＥＲＫ阻害化合物をさらなる有効成分とともに共投与する方法も含まれる。
【００３３】
本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３４】
本発明はまた、アルツハイマー病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３５】
本発明はまた、パーキンソン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３６】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明はまた、ハンチントン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、認知症の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、脊髄損傷の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、外傷性脳損傷の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００４３】
本発明はまた、糖尿病の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００４４】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００４５】
本発明はまた、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００４６】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００４７】
本発明には、医薬担体と式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００４８】
本発明はまた、療法において使用するための上記に定義されるような医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明の一つの実施形態は、
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、
ｂ）ＡＴＦ−４調節化合物
を含んでなる合剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物および本発明の方法における式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019521166.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール
から選択され、
ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
シクロアルキル、
オキソ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＦ３、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦＨ２、
−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−６アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、および
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびシクロアルキルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アミノＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；かつ
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１００、ＣＲ２００Ｒ３００であり、
ここで、Ｒ１００は、水素、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２００およびＲ３００は、水素、−ＣＨ３、
−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２から独立に選択され、
またはＲ２００およびＲ３００は、それらが結合されている炭素原子と一緒に３員もしくは４員シクロアルキルを表す］
およびそれらの塩の使用に関する。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００５２】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣＲ２００Ｒ３００であり、ここで、Ｒ２００およびＲ３００は、水素および−ＣＨ３から独立に選択される。
【００５３】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【００５４】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンである。
【００５５】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである。
【００５６】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は置換ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンである。
【００５７】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
アリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール
から選択される。
【００５８】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は水素である。
【００５９】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は水素である。
【００６０】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４はフルオロである。
【００６１】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019521166.tif 000005
［式中、
Ｒ１１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール、
から選択され；
ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
シクロアルキル、
オキソ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＦ３、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦＨ２、
−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−６アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、および
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびシクロアルキルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から選択され：かつ
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アミノＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；かつ
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ２５０Ｒ３５０であり、
Ｒ２５０およびＲ３５０は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２から独立に選択され、
またはＲ２５０およびＲ３５０は、それらが結合されている炭素原子と一緒に３員もしくは４員シクロアルキルを表す］
またはそれらの塩である。
【００６２】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６３】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＣＲ２５０Ｒ３５０であり、ここで、Ｒ２５０およびＲ３５０は、水素および−ＣＨ３から独立に選択される。
【００６４】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）である。
【００６５】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンである。
【００６６】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである。
【００６７】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンである。
【００６８】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、
アリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール
から選択される。
【００６９】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７は水素である。
【００７０】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【００７１】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１４はフルオロである。
【００７２】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2019521166.tif 000006
［式中、
Ｒ２１は、
ビシクロヘテロアリール、および
置換ビシクロヘテロアリール
から選択され、
ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
シクロアルキル、
オキソ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＦ３、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦＨ２、
−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−６アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、および
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ２２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびシクロアルキルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；かつ
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ２６０Ｒ３６０であり、
Ｒ２６０およびＲ３６０は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２から独立に選択され、
またはＲ２６０およびＲ３６０は、それらが結合されている炭素原子と一緒に３員もしくは４員シクロアルキルを表す］
およびそれらの塩である。
【００７３】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００７４】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２はＣＲ２６０Ｒ３６０であり、ここで、Ｒ２６０およびＲ３６０は、水素および−ＣＨ３から独立に選択される。
【００７５】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２はＣ（＝Ｏ）である。
【００７６】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンである。
【００７７】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである。
【００７８】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は置換ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンである。
【００７９】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、
アリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール
から選択される。
【００８０】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２７は水素である。
【００８１】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６は水素である。
【００８２】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２４はフルオロである。
【００８３】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2019521166.tif 000007
［式中、
Ｒ３２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびシクロアルキから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ３７は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
Ｒ３８は、水素および−ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ３９は、
水素、
シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ２７０Ｒ３７０であり、
Ｒ２７０およびＲ３７０は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２から独立に選択され、
またはＲ２７０およびＲ３７０は、それらが結合されている炭素原子と一緒に３員もしくは４員シクロアルキルを表す］
およびそれらの塩である。
【００８４】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００８５】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘ３はＣＲ２７０Ｒ３７０であり、ここで、Ｒ２７０およびＲ３７０は、水素および−ＣＨ３から独立に選択される。
【００８６】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘ３はＣ（＝Ｏ）である。
【００８７】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３２は、
アリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール
から選択される。
【００８８】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７は水素である。
【００８９】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３３、Ｒ３５、およびＲ３６は水素である。
【００９０】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３４はフルオロである。
【００９１】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2019521166.tif 000008
［式中、
Ｒ４１は、
水素、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ４２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびシクロアルキルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ４７は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
Ｒ４８は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４９は、水素および−ＣＨ３から選択され；かつ
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ２８０Ｒ３８０であり、
Ｒ２８０およびＲ３８０は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２から独立に選択され、
またはＲ２８０およびＲ３８０は、それらが結合されている炭素原子と一緒に３員もしくは４員シクロアルキルを表す］
およびそれらの塩である。
【００９２】
本発明はまた、式（Ｖ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００９３】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｘ４はＣＲ２８０Ｒ３８０であり、ここで、Ｒ２８０およびＲ３８０は、水素および−ＣＨ３から独立に選択される。
【００９４】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｘ４はＣ（＝Ｏ）である。
【００９５】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４２は、
アリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール
から選択される。
【００９６】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４７は水素である。
【００９７】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４３、Ｒ４５、およびＲ４６は水素である。
【００９８】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４４はフルオロである。
【００９９】
本発明の新規な化合物には、
５−（３−ベンジルイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−ベンジル−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（７−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（７−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノン；
５−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（８−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，５−ジメチルベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−シクロプロピル−３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（２−アミノエチル）−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３−エチニル−５−フルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２−モルホリノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（５−クロロ−２−メチルベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（２−メチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３−クロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（２−クロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（８−フルオロ−３−（３−フルオロベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３−クロロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロブチル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（８−フルオロ−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（シクロプロピルメチル）−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−エチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
５−（３−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
【０１００】
当業者は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が製造可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましいことがある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩を対象とする。
【０１０１】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に製造される。
【０１０２】
式（Ｉ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。キラル中心の立体化学が式（Ｉ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する場合には、明示されなくとも、その構造は、総ての個々の立体異性体およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
【０１０３】
式（Ｉ）に従う化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（Ｉ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。同様に、総ての互変異性形も、そのような互変異性体が平衡状態で存在するのであれ、または主として１つの形態で存在するのであれ、式（Ｉ）に含まれる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、固体形態で存在しても液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態で存在しても非結晶形態で存在しても、それらの混合物として存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、当業者は、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
【０１０５】
当業者はさらに、特定の式（Ｉ）の化合物またはその種々の溶媒和物を含め結晶形で存在するそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、それらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、その化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が製造できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。        本発明はこのような総ての多形体を含む。
【０１０６】
定義
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３つの分岐を有する。アルキルには、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、アルキニル（例えば、エチニル）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【０１０７】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の員原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１、２、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【０１０８】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環系であり、ここで、少なくとも１つの環系は芳香族であり、その系内の各環は３〜７個の員原子を含み、例えば、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適には、アリールはフェニルである。
【０１０９】
「ビシクロヘテロアリール」は、員原子として１〜６個のヘテロ原子を含む２つの縮合芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。
【０１１０】
好適には「ビシクロヘテロアリール」としては、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。好適には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニルまたはベンゾチアゾリル。好適には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。好適には、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
【０１１１】
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【０１１２】
「ハロ」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【０１１３】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜８員環を指す（ただし、炭素原子の数が３である場合には、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールには、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルが含まれる。好適には、「ヘテロアリール」には、ピラゾール、ピロール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびイミダゾールが含まれる。
【０１１４】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であって１〜６個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系、またはアリール環と縮合した単環式環、または３〜６個の員原子を有するヘテロアリール環である。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。
【０１１５】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、これらの工程、スキームおよび例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。アミノ酸残基を表記するために一般に標準的な一文字または三文字略号が使用されるが、これらはそうではないことが記載されない限り、Ｌ配置であるものとされる。そうではないことが記載されない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、例において、また本明細書を通して以下の略号を使用する場合がある。
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド複合体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＣＳＦ（フッ化セシウム）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＤＭＳ（ジメチルスルフィド(Dimethyl sufide)）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中のケイ素上の１８−炭素アルキル基を指す）;
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４Ｄジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ複合体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＣＬ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１１７】
エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
【０１１８】
化合物の製造
式（Ｉ）に従う化合物は、従来の有機合成法を用いて製造される。好適な合成経路は、下記一般反応スキームで以下に示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者によって容易に製造される。
【０１１９】
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合には、置換基をそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は、一連の反応の好適な地点で除去して所望の中間体または目的化合物を提供することができる。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性があるように特に選択してもよい。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１２０】
イソキノリンの８位にフッ素置換を有する本発明の化合物は、スキーム１に従って製造された。置換ベンジルアミンＣは、置換ベンズアルデヒドＡとＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基の存在下で反応させて対応するイミンＢを得ることによって製造し、還元するとベンジルアミンＣが得られる。二置換アミンＤは、Ｃおよび１，１−ジメトキシプロパン−２−オンＣ１の還元的アミノ化により得られた。Ｄの環化は、クロロスルホン酸と反応させることによって行い、イソキノリンＥを得た。メチルイソキノリンＥのラジカル臭素化とその後の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によりイソキノリンアルデヒドＧを得た。場合によっては、Ｅの臭素化はメチル基の一臭素化を生じ、得られた化合物は、ＮＢＳでさらに処理することによって二ブロモ化合物Ｆに変換することができる。イソキノリンアルデヒドＧを種々のアルキル／アリールマグネシウムブロミドを反応させて中間体Ｈを得た。ボロン酸エステルＩに変換した後、パラジウムにより触媒される、ビシクロヘテロアリールブロミドとの鈴木−宮浦反応により、化合物Ｋを得た。化合物Ｋを塩化チオニルで処理した後、亜鉛酢酸を用いてハリドを還元して化合物Ｍを得、これが本発明の化合物の構造を表す。ビシクロヘテロアリールブロミドＪは、J. Med. Chem., 2012, 55 (16), pp 7193-7207およびJ. Med. Chem., 2015, 58 (3), pp 1426-1441に記載されている文献の手順に従って製造した。
【０１２１】
【化７】
2019521166.tif 000009
【０１２２】
一般式Ｍを有する本発明の化合物は、スキーム２に記載されるように中間体Ｇから別法を用いて製造することができる。アルデヒド中間体Ｇをトシルヒドラジンと反応させて対応するトシルヒドラゾン誘導体Ｇ３を得た。種々のボロン酸／ボロン酸エステルによる共通の中間体Ｇ３の炭素−炭素結合の形成は、Barluenga et al.(Nat. Chem. 2009, 1, 494-499)によって報告されている方法に従い、炭酸カリウム、または有機溶媒の存在下でのフッ化セシウムもしくはリン酸カリウムなどの塩基を用いて行って中間体Ｔを得た。Ｔのボロン酸エステルＵへの変換とその後のパラジウムにより触媒される、ビシクロヘテロアリールブロミドＪとの鈴木−宮浦反応により、一般式Ｍの本発明の化合物を得た。
【０１２３】
【化８】
2019521166.tif 000010
【０１２４】
あるいは、一般式Ｍを有する本発明の化合物は、スキーム３に従うことができる。１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンＮを、リチオ化とその後の二酸化炭素による急冷によって対応する酸Ｏに変換し、これをメタノールの存在下、塩化チオニルで処理した際に、エステルＰが得られた。このエステルをアルコールに還元した後、スワーン酸化条件を用いて酸化して置換ベンズアルデヒドＲを得た。ベンズアルデヒドＲをｔ−ブチルイミン誘導体Ｓに変換し、これをヨウ化銅およびパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドの存在下で置換ベンジルアセチレンＳ１と反応させることによってイソキノリン中間体Ｔに変換した。ボロン酸エステル形成および鈴木−宮浦カップリングをスキーム２の記載と同様に行い、本発明の化合物Ｍを得た。
【０１２５】
【化９】
2019521166.tif 000011
【０１２６】
イソキノリン上にフッ素がない本発明の化合物は、スキーム４に従って製造することができる。カルボン酸Ｖの対応するエステルへの変換は、硫酸中、メタノールを使用することにより行った。ＮＢＳを用いたＶ１の環臭素化によって対応するブロモ化合物Ｖ２を得た。水素化ホウ素ナトリウムを用いたＶ２エステルのアルコールへの還元とその後のスワーン酸化により、対応するアルデヒドＶ４を得た。アルデヒドＶ４のイミンＶ５への変換とその後のイソキノリン形成および鈴木−宮浦カップリングをスキーム２の記載と同様に行い、本発明の化合物Ｍを得た。
【０１２７】
【化１０】
2019521166.tif 000012
【０１２８】
あるいは、一般式Ｍ１を有する本発明の化合物は、スキーム５に従って製造することができる。４−ブロモフタル酸Ｗ１を対応するジオールＷ２に還元し、酸化時にジアルデヒドＷ３を得た。Ｗ３を塩基性条件下で２−アミノマロン酸ジエチル塩酸と反応させてイソキノリン中間体Ｗ４を得た。Ｗ４を形成するための反応により位置異性体の混合物を得、これからＷ４が単離され、続いての反応に使用した。イソキノリンＷ４上のエステル基の加水分解は、水酸化リチウムなどの塩基を用いて行い、得られた酸Ｗ５をワインレブアミドＷ６に変換した。化合物Ｗ６を種々のグリニャール試薬Ｙと反応させてケトンＷ７を得た。ケトン基の還元はヒドラジン水和物を用いて行い、中間体Ｖ６を得た。ボロン酸エステル形成および鈴木−宮浦カップリングはスキーム２の記載と同様に行い、本発明の化合物Ｍ１を得た。少数の例では、Ｗ７をボロン酸エステルに変換した後、ビシクロヘテロアリールブロミドＪとの鈴木−宮浦カップリングを行い、本発明の化合物Ｍ１を得た。
【０１２９】
【化１１】
2019521166.tif 000013
【０１３０】
【化１２】
2019521166.tif 000014
【０１３１】
使用方法
式（Ｉ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ＰＥＲＫの阻害剤である。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ＵＰＲ経路の活性化にある病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の処置においておそらく有用である。よって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
【０１３２】
好適には、本発明は、炎症性乳癌、導管癌腫、および小葉癌を含む乳癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１３３】
好適には、本発明は、結腸癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１３４】
好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１３５】
好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１３６】
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１３７】
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌からなる群から選択される癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１３８】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において前癌症候群を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関し、ここで、前癌症候群は、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または硬変から選択される。
【０１３９】
好適には、本発明は、神経変性疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ならびに糖尿病、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症  肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス  認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈を含むＵＰＲ活性化に関連する他の疾患を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１４０】
好適には、本発明は、臓器移植中および移植後ならびに移植用臓器の輸送中に臓器損傷を予防する方法に関する。臓器移植中および移植後に臓器損傷を予防する方法は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなるであろう。移植用臓器の輸送中に臓器損傷を予防する方法は、式（Ｉ）の化合物を輸送中に臓器を収容する溶液に加えることを含んでなるであろう。
【０１４１】
本発明の化合物は、眼疾患の処置に関連する血管新生を阻害する。Nature Reviews Drug Discovery 4, 711-712 (September 2005)。好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。本発明による方法の実施形態では、血管漏出を含む眼疾患の障害は、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、血管形成型緑内障濾過胞(vascularized glaucoma filtering blebs)、結膜乳頭腫；新生血管加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐および網膜中心静脈閉塞症）に続発する黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群、眼動脈もしくは網膜動脈閉塞、鎌形赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性新生血管網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群などの遺伝障害といった任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または新血管新生であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ウェット型加齢黄斑変性である。他の実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあるとして特徴付けられる。
【０１４３】
本発明の処置方法は、有効量の式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１４４】
本発明はまた、医学的療法、特に、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の療法において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送において使用するための、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。よって、さらなる側面では、本発明は、癌などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、「処置する」およびその派生語は、予防的または治療的療法を意味する。予防的療法は、対象が例えば癌の強い家族歴を有する、もしくはそうでなければ癌を発症する高いリスクがある場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、用語「有効な量」およびその派生語は、例えば研究者または臨床医によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」およびその派生語は、そのような量を受容しなかった対応する対象に比べて、疾患、障害、もしくは副作用の処置、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行の速度の低減をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に通常の生理学的機能を高めるのに有効な量を含む。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」は、ヒトまたは他の哺乳動物を指す。好適には、患者または対象はヒトである。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、全身投与を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、一般に注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、１回で投与されても、または複数の用量が所与の期間様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬理学的特性によって異なり、それは当業者により決定可能である。加えて、本発明の化合物に関して、そのような投与計画が実施される期間を含む好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、当業者には、好適な投与計画は投与計画に対する個々の患者の応答が得られればまたは個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【０１５０】
加えて、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物を最終的に放出する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が以下のうち１以上のことを行うことを可能とする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこの化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこの化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこの化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこの化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）この化合物に伴う副作用またはその他の問題を克服すること(overcome or overcome a side effect or other difficulty encountered with the compound)。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、薬学上許容可能なエステルが使用可能であり、−ＣＯＯＨに関しては、例えば、メチル、エチルなど、−ＯＨに関しては、酢酸エステル  マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステルである。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、癌または前癌症候群の処置において有用であることは知られる少なくとも１種類の他の有効薬と併用投与されてよい。
【０１５２】
用語「併用投与」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＰＥＲＫ阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む癌の処置において有用であることが知られるさらなる１または複数の有効薬との同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効薬という用語とは、本明細書で使用する場合、癌の処置を必要とする患者に投与された場合に有利な特性を示すことが知られるいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でなければ、それらの化合物は互いに近接した近い時間に投与される。さらに、それらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば、１つの化合物を注射により投与してよく、別の化合物を経口投与してよい。
【０１５３】
一般に、処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明で癌の処置において併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版 (2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publisherｓに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを認識することができよう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスター、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝阻害剤が含まれる。
【０１５４】
今回発明されたＰＥＲＫ阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）の例は化学療法薬である。
【０１５５】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、全開示が引用することにより本明細書の一部とされる、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号に開示および特許請求されているＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な塩、好適にはその一塩酸塩（これは実施例６９の化合物である）と組み合わせて使用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号に記載の通りに製造することができる。
【０１５６】
好適には、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日２００１年１２月１９日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号の記載から当業者により製造可能である。
【０１５７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは一塩酸塩として商業的に販売されており、一般名パゾパニブおよび商標ボトリエント（登録商標）により知られている。
【０１５８】
パゾパニブは、癌および眼疾患／血管新生の処置に関連付けられている。好適には、本発明は、癌および眼疾患／血管新生、好適には加齢黄斑変性の処置に関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物の単独投与またはパゾパニブとの組合せ投与を含んでなる。
【０１５９】
一つの実施形態では、本発明の化合物は、癌処置の他の治療方法と併用してよい。特に、抗新生物療法で、他の化学療法薬、ホルモン、抗体薬ならびに上記のもの以外の外科処置および／または放射線処置との併用療法が想定される。
【０１６０】
一つの実施形態では、さらなる抗癌療法は、外科療法および／または放射線療法である。
【０１６１】
一つの実施形態では、さらなる抗癌療法は、少なくとも１つの付加的抗新生物薬である。
【０１６２】
さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる合剤が提供される。
【０１６３】
さらなる側面において、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる合剤が提供される。
【０１６４】
さらなる側面において、癌および／または前癌症候群の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる合剤が提供される。
【０１６５】
さらなる側面において、癌および／または前癌症候群の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる合剤の使用が提供される。
【０１６６】
さらなる側面において、必要とするヒトに治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる合剤を投与することを含んでなる、癌を処置する方法が提供される。
【０１６７】
さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬、特に少なくとも１種類の抗新生物薬と１種類以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤および賦形剤とを含んでなる合剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６８】
処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬もこの合剤で使用可能である。典型的な有用抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスター、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシン血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；免疫腫瘍学薬および免疫刺激が含まれる。
【０１６９】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤：
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０１７０】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後、タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【０１７１】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)において臨床使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【０１７２】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。
【０１７３】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０１７４】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン（ＶＥＬＢＡＮ）（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【０１７５】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン（ＯＮＣＯＶＩＮ）（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛症および神経作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より程度は低いが、骨髄抑制および消化管粘膜炎作用が起こる。
【０１７６】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１７７】
白金配位錯体：
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【０１７８】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール（ＰＬＡＴＩＮＯＬ）（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。
【０１７９】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射液としてパラプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。
【０１８０】
アルキル化剤：
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であって、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【０１８１】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ）（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて指示される。
【０１８２】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１８３】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。
【０１８４】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン（ＭＹＬＥＲＡＮ）（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。
【０１８５】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。
【０１８６】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、およびホジキン病の第二選択治療に他の薬剤と組み合わせて指示される。
【０１８７】
抗生物質抗新生物：
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【０１８８】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射形態でコスメゲン（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。
【０１８９】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ）（登録商標）として、または注射液としてセルビジン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。
【０１９０】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射形態としてルベックス（ＲＵＢＥＸ）（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ）（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。
【０１９１】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法として指示される。
【０１９２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１９３】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１９４】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド（ＶＥＰＥＳＩＤ）（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。
【０１９５】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン（ＶＵＭＯＮ）（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。
【０１９６】
代謝拮抗性抗新生物薬：
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１９７】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１９８】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。
【０１９９】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０２００】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド（ＴＡＢＬＯＩＤ）（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０２０１】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール（ＧＥＭＺＡＲ）（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。
【０２０２】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、Ｓ期に特異的に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。
【０２０３】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【０２０４】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。
【０２０５】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ)（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。
【０２０６】
ホルモンおよびホルモン類似体：
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠如との間に関係がある癌を処置するために有用な化合物である。癌処置に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の処置において有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置において有用な、アミノグルテチミドおよびその他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の処置において有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；前立腺癌および良性前立腺肥大の処置において有用なエストロゲン、エストロゲン、および抗エストロゲン作用薬、例えば、フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の処置において有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載されているものなどの選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の処置のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドが挙げられる。
【０２０７】
シグナル伝達経路阻害剤：
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０２０８】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、大きく受容体または非受容体型キナーゼとして分類することができる。
【０２０９】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に、増殖因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適当なまたは制御を欠いた活性化、すなわち、例えば、過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。よって、このようなキナーゼの異常な活性は悪性組織増殖に関連付けられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は癌処置法を提供することができる。増殖因子受容体には、例えば、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains)（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）  受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤が開発下にあり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818;Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997;およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul and Kerr, David編, CRC press 1994, London
に記載されている。
【０２１０】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的または潜在的標的となる、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80;およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０２１１】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰをはじめとする、様々な酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を混乱させる薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
【０２１２】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤、これには、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase)（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤；およびＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤が含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226;米国特許第6,268,391号;およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０２１３】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含むホスファチジルイノシトール(Phosphotidyl inositol)−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8;およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０２１４】
また、ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Paul Workman and David Kerr編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０２１５】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型突然変異ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102;およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30で考察されている。
【０２１６】
前述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまたシグナル伝達阻害剤として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；ハーセプチン（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）。
【０２１７】
抗血管新生薬：
（ｉ）非受容体型ＭＥＫ血管新生阻害剤を含む抗血管新生薬もまた有用であり得る。血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン(Avastin）（商標）］、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、エンドスタチンおよびアンギオスタチン）などの抗血管新生薬。
【０２１８】
免疫治療薬：
免疫療法計画に使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用であり得る。例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０２１９】
アポトーシス促進薬：
アポトーシス誘導計画に使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組合せにおいて使用され得る。
【０２２０】
細胞周期シグナル伝達阻害剤
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびそれらとサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとの相互作用が、真核細胞周期の進行を制御している。細胞周期の正常な進行には、種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発下にある。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６をはじめとするサイクリン依存性キナーゼおよびそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０２２１】
一つの実施形態では、本発明の合剤は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンＭＥＫ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０２２２】
一つの実施形態では、本発明の合剤は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０２２３】
さらなる実施形態では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ジテルペノイドである。
【０２２４】
さらなる実施形態では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ビンカアルカロイドである。
【０２２５】
一つの実施形態では、本発明の合剤は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、白金配位錯体である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０２２６】
さらなる実施形態では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである。
【０２２７】
さらなる実施形態では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、カルボプラチンである。
【０２２８】
さらなる実施形態では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ビノレルビンである。
【０２２９】
さらなる実施形態では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、パクリタキセルである。
【０２３０】
一つの実施形態では、本発明の合剤は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、シグナル伝達経路阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０２３１】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、増殖因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ−ｆｍｓの阻害剤である。
【０２３２】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼｒａｆｋ、ａｋｔ、またはＰＫＣ−ζの阻害剤である。
【０２３３】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ｓｒｃファミリーのキナーゼから選択される非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０２３４】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ｃ−ｓｒｃの阻害剤である。
【０２３５】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。
【０２３６】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋからなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤である。
【０２３７】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンである（下記構造）。
【０２３８】
【化１３】
2019521166.tif 000015
【０２３９】
一つの実施形態では、本発明の合剤は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０２４０】
さらなる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の阻害剤である。
【０２４１】
免疫刺激薬：
本明細書で使用する場合、「免疫刺激薬」は、免疫系を刺激することができるいずれの薬剤も指す。本明細書で使用する場合、免疫刺激薬としては、限定されるものではないが、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストなどのワクチンアジュバント、ＰＤ−１およびＣＴＬ４に対するｍＡｂなどのＴ細胞チェックポイント遮断薬、ならびにＯＸ−４０およびＩＣＯＳに対するアゴニストｍＡｂなどのＴ細胞チェックポイントアゴニストが含まれる。
【０２４２】
今回発明された式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、抗ＰＤ−Ｌ１薬である。
【０２４３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は当技術分野で公知である。
【０２４４】
ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル、および／または組換え型および／またはヒト化型であり得る。
【０２４５】
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、
米国特許第８，２１７，１４９号；第１２／６３３，３３９号；
米国特許第８，３８３，７９６号；第１３／０９１，９３号；
米国特許第８，５５２，１５４号；第１３／１２０，４０６号；
米国特許公開第２０１１０２８０８７７号；第１３／０６８３３号；
米国特許公開第２０１３０３０９２５０号；第１３／８９２６７１号；
ＷＯ２０１３０１９９０６；
ＷＯ２０１３０７９１７４；
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／５８００７号（２０１０出願）の米国国内段階にある米国特許出願第１３／５１１，５３８号（２０１２年８月７日出願）；および
米国特許出願第１３／４７８，５１１号（２０１２年５月２３日出願）
に開示されている。
【０２４６】
ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１とも呼称）に対するさらなる例示的抗体および使用のための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号；ＵＳ２０１３００３４５５９、ＷＯ２０１４０５５８９７、米国特許第８，１６８，１７９号；および米国特許第７，５９５，０４８号に開示される。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌の処置のための免疫調節薬として開発中である。
【０２４７】
一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０２４８】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０２４９】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０２５０】
一つの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【０２５１】
今回発明された式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、ＰＤ−１アンタゴニストである。
【０２５２】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１と、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１との結合を遮断する、および好ましくはまた癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２と、免疫細胞で発現されるＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または異名としては、ＰＤ−１に関してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に関してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２に関してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が処置される本発明の側面または実施形態のいずれの実施形態においても、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１との結合を遮断し、および好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方とヒトＰＤ−１との結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【０２５３】
本発明の側面のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、および好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【０２５４】
本発明の種々の側面および実施形態において有用な、ヒトＰＤ−１と結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【０２５５】
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 161-162頁 (2013)に記載されている構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるＭＫ−３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 68-69頁 (2013)に記載されている構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４  ｍＡｂであるニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ−５１４が含まれる。
【０２５６】
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１と特異的に結合し、および好ましくはヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、これはＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１と結合する。
【０２５７】
本発明の処置方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ−Ｌ１と結合するｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
【０２５８】
キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）／ペンブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋにより肺癌の処置のために上市されている抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示される。
【０２５９】
オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラムされた死−１(programmed death-1)またはプログラムされた細胞死−１(programmed cell death-1)／ＰＣＤ−１）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質ＰＤ−１と結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２による活性化を遮断して、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答を生じる。活性化されたＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制を介してＴ細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製方法は、米国特許第８，００８，４４９号に開示される。
【０２６０】
今回発明された式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、免疫調節薬である。
【０２６１】
本明細書で使用する場合、「免疫調節薬」は、免疫系に影響を与える、モノクローナル抗体を含むいずれの物質も指す。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、免疫調節薬と見なすことができる。免疫調節薬は、癌の処置のための抗新生物薬として使用することができる。例えば、免疫調節薬としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（ヤーボイ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体ならびに抗ＰＤ−１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキートルーダ−／ペンブロリズマブ）が含まれる。他の免疫調節薬としては、限定されるものではないが、ＯＸ−４０抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、４１ＢＢ  抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。
【０２６２】
ヤーボイ（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている完全なヒトＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法(methods are using)は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
【０２６３】
ＯＸ４０とも呼ばれるＣＤ１３４は、ＣＤ２８とは異なり、休止中のナイーブＴ細胞上で構成的に発現されないＴＮＦＲスーパーファミリーの受容体のメンバーである。ＯＸ４０は、活性化の２４〜７２時間後に発現される二次的補助刺激分子であり；そのリガンドＯＸ４０Ｌも休止中の抗原提示細胞上では発現されないが、それらの活性化後には発現される。ＯＸ４０の発現は、Ｔ細胞の完全な活性化に依存し；ＣＤ２８が無ければ、ＯＸ４０の発現は遅延され、４分の１のレベルとなる。ＯＸ−４０抗体、ＯＸ−４０融合タンパク質およびそれらの使用方法は、米国特許第７，５０４，１０１号；同第７，７５８，８５２号；同第７，８５８，７６５号；同第７，５５０，１４０号；同第７，９６０，５１５号；ＷＯ２０１２０２７３２８；ＷＯ２０１３０２８２３１に開示されている。
【０２６４】
用語「Ｔｏｌｌ様受容体」（または「ＴＬＲ」）は、本明細書で使用する場合、微生物産物を感知し、かつ／または適応免疫応答を誘導するＴｏｌｌ様受容体ファミリーのタンパク質のメンバーまたはそのフラグメントを指す。一つの実施形態では、ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして最初に同定されたパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、しばしば「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれる微生物中の独特な構造を認識する。ＴＬＲへのリガンドの結合は、炎症および免疫に関与する因子の生産を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを惹起する。ヒトでは、１０種のＴＬＲが同定されている。細胞の表面で発現されるＴＬＲとしては、ＴＬＲ−１、−２、−４、−５、および−６が含まれ、一方、ＴＬＲ−３、−７／８、および−９はＥＲコンパートメントで発現される。ヒトＤＣサブセットは、独特なＴＬＲ発現パターンに基づいて同定することができる。例として、ＤＣの骨髄性または「古典的」サブセット（ｍＤＣ）は、刺激時にＴＬＲ１〜８を発現し、活性化マーカー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩ、ＣＣＲ７）、炎症誘発性サイトカイン、およびケモカインのカスケードが生産される。この刺激の結果および結果として生じる発現は、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞のプライミングである。これらのＤＣは、高い抗原取り込み能を獲得し、それらを適当な形態でＴ細胞に提示する。対照的に、ＤＣの形質細胞様サブセット（ｐＤＣ）は、活性化時にＴＬＲ７およびＴＬＲ９のみを発現し、ＮＫ細胞ならびにＴ細胞の活性化をもたらす。死につつある腫瘍細胞はＤＣ機能に悪影響を与え得るので、ＴＬＲアゴニストによるＤＣの活性化は、癌治療のための免疫療法アプローチにおいて抗腫瘍免疫をプライムするために有益であり得ることが示唆された。また、放射線および化学療法を用いる乳癌の奏効治療にはＴＬＲ４の活性化が必要とされることも示唆された。
【０２６５】
当技術分野で公知であり、本発明で使用を見出すＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、下記：ＴＬＲ１／２アゴニストであるＰａｍ３Ｃｙｓ；ＴＬＲ２アゴニストであるＣＦＡ；ＴＬＲ２アゴニストであるＭＡＬＰ２；ＴＬＲ２アゴニストであるＰａｍ２Ｃｙｓ；ＴＬＲ−２アゴニストであるＦＳＬ−Ｉ；ＴＬＲ−２アゴニストであるＨｉｂ−ＯＭＰＣ；ＴＬＲ３アゴニストであるポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）；ＴＬＲ３アゴニストであるポリアデノシン−ポリウリジル酸（ポリＡＵ）；ＴＬＲ３アゴニストである、ポリ−Ｌ−リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化させたポリイノシン酸−ポリシチジル酸（ヒルトノール(Hiltonol)）；ＴＬＲ５アゴニストである細菌フラジェリン；ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモド；ＴＬＲ７／８アゴニストであるレシキモド；ＴＬＲ７／８アゴニストであるロキソリビン；およびＴＬＲ９アゴニストである非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）が挙げられる。
【０２６６】
当技術分野で公知であり、本発明で使用を見出すさらなるＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、ＴＬＲ４受容体に結合するアミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）がさらに挙げられ、これは免疫動物においてサイトカイン生産を刺激し、マクロファージを活性化し、自然免疫応答を促進し、および抗体生産を増強するためのワクチンアジュバントおよび免疫刺激薬として有用であることが知られる。天然ＴＬＲ４アゴニストの例は、細菌ＬＰＳである。半合成ＴＬＲ４アゴニストの例は、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）である。ＡＧＰおよびそれらのＴＬＲ４を介した免疫調節効果は、ＷＯ２００６／０１６９９７、ＷＯ２００１／０９０１２９、および／または米国特許第６，１１３，９１８号などの特許公報に開示され、また、文献で報告されている。さらなるＡＧＰ誘導体は、米国特許第７，１２９，２１９号、米国特許第６，５２５，０２８号および米国特許第６，９１１，４３４号に開示されている。ある種のＡＧＰはＴＬＲ４のアゴニストとして作用するが、他のものはＴＬＲ４アンタゴニストとして認識される。
【０２６７】
上記の免疫刺激薬に加え、本発明の組成物は、それらのアジュバント特性のために、不活化された腫瘍細胞上に存在する癌抗原に応答して免疫系を刺激する働きをし得る１以上の付加的物質をさらに含んでなってもよい。このようなアジュバントとしては、限定されるものではないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化細菌（例えば、不活化または弱毒化リステリア菌(Listeriamonocytogenes)）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、および／またはＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して自然免疫の活性化を媒介する組成物が含まれる。ＰＡＭＰの例としては、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖類、ナイセリアポーリン、フラジェリン、プロフィリン、ガラクトセラミド、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、およびリポテイコ酸は、グラム陽性の細胞壁成分である。リポ多糖類はほとんどの細菌により発現され、ＭＰＬが一例である。フラジェリンは、病原体細菌および共生細菌により分泌される、細菌鞭毛の構造成分を指す。ｒｔ．−ガラクトトシルセラミド（ｒｔ．−ＧａｌＣｅｒ）は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞のアクチベーターである。ムラミルジペプチドは、総ての細菌に共通の生活性ペプチドグリカンモチーフである。
【０２６８】
それらのアジュバント品質のために、ＴＬＲアゴニストは好ましくは、他のワクチン、アジュバントおよび／または免疫調節因子と併用され、様々な組合せで組み合わせることができる。よって、特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧと結合し、およびＳＴＩＮＧ依存性のＴＢＫＩ活性化を誘導する、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と、本明細書に記載のようにＤＣの誘導、動員および／または成熟を刺激する１以上のサイトカインを発現および分泌する不活化された腫瘍細胞を、治療目的で１以上のＴＬＲアゴニストとともに投与することができる。
【０２６９】
今回発明された式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、ＩＣＯＳに対する抗体である。
【０２７０】
アゴニスト活性を有するヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体のＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２／１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体はまた、ＷＯ２００８／１３７９１５、ＷＯ２０１０／０５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１、およびＥＰ１１２５５８５にも開示されている。
【０２７１】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、制御性Ｔ細胞の生成を促進し、エフェクターＴ細胞の活性化を遮断し、それにより癌細胞が免疫監視を回避することを可能とすることによって腫瘍増殖を助長することで抗腫瘍免疫応答を調節する重要な免疫抑制酵素である(Lemos H,, et al., Cancer Res. 2016 Apr 15;76(8):2076-81), (Munn DH, et at., Trends Immunol. 2016 Mar;37(3):193-207)。今回発明された式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる有効成分（抗新生物薬）は、ＩＤＯ阻害剤である。エパカドスタット、（（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［２−（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン）は、腫瘍関連免疫抑制を逆転させ、有効な抗腫瘍免疫応答を回復させるＩＤＯ１酵素の極めて強力かつ選択的な経口阻害剤である。エパカドスタットは、米国特許第８，０３４，９５３号に開示されている。
【０２７２】
今回発明された式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、ＣＤ７３阻害剤ならびにＡ２ａおよびＡ２ｂアデノシンアンタゴニストである。
【０２７３】
一つの実施形態では、特許請求される発明の癌処置方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１種類の抗新生物薬の併用投与を含む。
【０２７４】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞死を増強するために化学療法増感剤として使用される。
【０２７５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞死を増強するために化学療法増感剤として組み合わせて使用される。
【０２７６】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＦ−４のモジュレーターと組み合わせて使用される。
【０２７７】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する疾患／損傷を処置するためにＡＴＦ−４のモジュレーターと組み合わせて使用される。
【０２７８】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患を処置するためにＡＴＦ−４のモジュレーターと組み合わせて使用される。
【０２７９】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、癌を処置するためにＡＴＦ−４のモジュレーターと組み合わせて使用される。
【０２８０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡＴＦ−４のモジュレーターと組み合わせて使用され、ここで、ＡＴＦ−４のモジュレーターは、ＩＳＲＩＢ、またはｅＩＦ２Ｂと結合して全体的な翻訳を増大させる別の化合物である。
【０２８１】
ＩＳＲＩＢは、国際出願日２０１４年３月１４日、国際公開番号ＷＯ２０１４／１４４９５２および国際公開日２０１４年９月１８日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２９５６８に記載されている。
【０２８２】
本発明の一つの実施形態は、
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と
ｂ）ＡＴＦ−４調節化合物
を含んでなる合剤を提供する。
【０２８３】
ＡＴＦ−４調節化合物(compouns)は、国際公開番号ＷＯ２０１４／１４４９５２に記載のアッセイによって同定することができる。
【０２８４】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、神経変性疾患／損傷の処置において有用であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬と併用投与されてよい。
【０２８５】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、糖尿病の処置において有用であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬と併用投与されてよい。
【０２８６】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、心血管疾患の処置において有用であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬と併用投与されてよい。
【０２８７】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、眼疾患の処置において有用であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬と併用投与されてよい。
【０２８８】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、臓器移植中および移植後、ならびに移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防するために有用であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬と併用投与されてよい。
【０２８９】
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＰＥＲＫ阻害剤として有用である。
【０２９０】
よって、本発明は、ＰＥＲＫ阻害を必要とする癌、神経変性およびその他の病態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、それらの実証されたＰＥＲＫ阻害剤として働く能力のために上記で示された病態を処置する方法を提供する。この薬物は、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、経動脈、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって、それを必要とする患者に投与されてもよい。好適には、ＰＥＲＫ阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳に直接送達してもよく、またはＡＴＦ４阻害薬を持続的に放出するデバイスもしくはポンプ内で、適当な解剖学的部位に移植してもよい。
【０２９１】
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの持続的放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合には、その製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態であろう。
【０２９２】
医薬組成物は、錠剤形態に関しては、要すれば、混合、造粒、および打錠すること、または所望の経口もしくは非経口製品を得るためには、必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む、薬剤師の従来技術に従って製造される。
【０２９３】
上記のような医薬投与単位中の今回発明された薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、効能のある非毒性量となろう。ＰＥＲＫ阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択された用量が、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。好ましい非経口投与の形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的注入が含まれる。ヒト投与のための経口投与単位は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量の経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者に安全かつ好都合であれば使用可能である。
【０２９４】
投与される最適用量は、当業者により容易に決定でき、使用、製剤強度、投与様式、および病態の進行において特定のＰＥＲＫ阻害剤によって異なる。患者の齢、体重、食餌、および投与時間を含む、処置される特定の患者に応じたさらなる因子も、用量を調整する必要を生じるであろう。
【０２９５】
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を防ぐために投与される場合には、式（Ｉ）の化合物は、輸送中に臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
【０２９６】
ヒトを含む哺乳動物においてＰＥＲＫ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効なＰＥＲＫ阻害量の本発明の薬学的に活性な化合物を投与することを含んでなる。
【０２９７】
本発明はまた、ＰＥＲＫ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２９８】
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２９９】
本発明はまた、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肺の慢性および急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性および急性疾患、腎臓線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０３００】
本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の防止において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０３０１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなるＰＥＲＫ阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０３０２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
【０３０３】
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＰＥＲＫ阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。
【０３０４】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０３０５】
詳述されなくても、当業者は、以上の記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０３０６】
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０３０７】
実施例１
５−（３−ベンジルイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４】
2019521166.tif 000016
【０３０８】
工程１：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−ヨード安息香酸（１０．０ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を９０℃に温め、８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を０℃にて飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、２−ヨード安息香酸メチルを無色の液体として得た（９．０ｇ、８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
【０３０９】
工程２：酢酸（１０ｍＬ）中、２−ヨード安息香酸メチル（５．０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（３．７３ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、２０〜４０℃でＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を８８時間室温で撹拌した後、５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、冷水（４０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、５−ブロモ−２−ヨード安息香酸メチルを粗生成物として得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物はヘキサン中１０％酢酸エチル中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、５−ブロモ−２−ヨード安息香酸メチルを灰白色固体として得た（５ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (s, 3 H).7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
【０３１０】
工程３：エタノール（２０ｍＬ）中、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、５℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−ヨード安息香酸メチルを加えた。反応混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（０．８４ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を追加し、この混合物を２２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０ｍＬの１５％クエン酸でゆっくり処理した。反応混合物をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を１５％のＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノール（４．５ｇ、１００％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 − 1.88 (m, 1 H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62- 7.66 (m, 2H)。
【０３１１】
工程４：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、塩化オキサリル（１．９９ｍＬ、２３．０４ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を−７０℃に冷却し、−６５℃〜−７０℃で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（２．４４ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、−７０℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノール（４．５５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を−６５℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を−１０℃に温め、１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に温めた。有機層を分離し、蒸発させ、５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒド（４．２ｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H)。
【０３１２】
工程５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒド（４．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔ−ブチルアミン（４．２６ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を４０時間室温で撹拌し、真空下で蒸発させて残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（３．０ｇ、粗）を黄色油性化合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 9H), 7.20 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)。
【０３１３】
工程６：トルエン（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、プロプ−２−イン−１−イルベンゼン（０．３８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで、ヨウ化銅（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。さらなるヨウ化銅（０．０６５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な生成物を含む画分を蒸発させ、３−ベンジル−７−ブロモイソキノリン（０．５ｇ、６１％）を褐色の半固体として得た。LCMS (ES) m/z = 298.0, 300.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.38 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
【０３１４】
工程７：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−ベンジル−７−ブロモイソキノリン（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１７ｇ、０６７ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（０．１９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を窒素で５分間脱気した。この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物はＤＣＭ中３％メタノール中に混合物として溶出した。これらの画分を蒸発させ、５−（３−ベンジルイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９ｇ、３６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 366 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.14 (br. s., 2H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.25 (s, 1H)。
【０３１５】
実施例２
５−（３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５】
2019521166.tif 000017
【０３１６】
工程１：ＴＨＦ（９０ｍＬ）中、４−ブロモフタル酸（９．０ｇ、３７．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＢＨ３．ＤＭＳ（３５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨでゆっくり急冷した後、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ジメタノールを白色固体として得た（６．０ｇ、７５．９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.45 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.51 (d, J=5.2 Hz, 2H),  5.12 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.20 (t, J=11.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)。
【０３１７】
工程２：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、塩化オキサリル（１４．２ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を−７０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１１．７ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ、６．０当量）を−６５℃〜−７０℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、−７０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ジメタノール（６．０ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を−６５℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（６９ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ、１７．５当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成化合物は８．０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ジメタノール（５．０ｇ、８３．３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.46 (s, 2H)。
【０３１８】
工程３：実施１；エタノール（２０ｍＬ）中、４−ブロモフタルアルデヒド（１．６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２−アミノマロン酸ジエチル塩酸塩（１．６３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびナトリウムエトキシド（３．９ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで急冷した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。
【０３１９】
実施２；エタノール（２０ｍＬ）中、４−ブロモフタルアルデヒド（１．６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で２−アミノマロン酸ジエチル塩酸（１．６３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびナトリウムエトキシド（３．９ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで急冷した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。実施１および実施２からの粗生成物を合わせ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１５〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。これらの画分を蒸発させ、７−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、２８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.51 - 4.57 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０３２０】
工程４：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：２：１）（３５ｍＬ）中、７−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（０．９ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、５当量を加え、室温で０．５時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。反応混合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ、粗）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 252.0, 254.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.16 ((d, J=8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 13.16 (br. s., 1H)。
【０３２１】
工程５：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、７−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（０．７７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した後、この混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１．２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、７−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、９０．９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 295.0, 297.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【０３２２】
工程６：窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、マグネシウム（０．０４８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌懸濁液に、１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（０．３７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）、および少量のヨウ素を加え、この反応物を加熱還流し、１時間撹拌し、室温に冷却した。別の丸底フラスコで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、７−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃に冷却し、上記（３，５−ジメチルフェニル）マグネシウムブロミドの溶液を滴下し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（７−ブロモイソキノリン−３−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノン（０．３ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 340.0, 342.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.38 (s, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)。
【０３２３】
工程７：実施１；エチレングリコール（３ｍＬ）中、（７−ブロモイソキノリン−３−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノン（０．０５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．６ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ、２１９当量）を加えた。反応混合物を１５０℃に加熱し、４０分間撹拌した。水酸化カリウム（粉砕）（０．６ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、７３当量）を加え、反応混合物を１８０℃に加熱し；ディーン・スタークコンデンサーを用いて水を除去した。反応混合物を１８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７−ブロモ−３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン（０．０４５ｇ、粗）を褐色ガム状化合物として得た。LCMS (ES) m/z = 326.0, 328.1[M+H]+。
【０３２４】
実施２；エチレングリコール（８ｍＬ）中、（７−ブロモイソキノリン−３−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．３５ｇ、１２７ｍｍｏｌ、２１９当量）を加えた。反応混合物を１５０℃に加熱し、４０分間撹拌した。水酸化カリウム（粉砕するｄ）（２．３７ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ、７３当量）を加え、反応混合物を１８０℃に加熱し；ディーン・スタークコンデンサーを用いて水を除去した。反応混合物を１８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。実施１および実施２からの粗生成物を合わせ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１４％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、７−ブロモ−３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン（０．１７ｇ、７１％）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 326.0, 328.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.28 (s, 6H), 4.21 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92 (s, 1H),7.41(s,1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H)。
【０３２５】
工程８：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（０．１４４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で５時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物をＮ２で５分間脱気した。この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。これらの画分を蒸発させ、５−（３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４ｇ、２１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 394.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.15 (br. s., 2H), 6.81 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.45 (s, 1H),  7.67 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H),  8.05 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)。
【０３２６】
実施例３：
５−（３−ベンジル−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６】
2019521166.tif 000018
【０３２７】
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（８．３ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を−７８℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、ドライアイスを−７８℃で少量ずつ加えた。反応混合物を温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（３．５ｇ、６１．４％）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 344.0, 346.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  7.53 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 14.18 (s,1H)。
【０３２８】
工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（３．３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、０℃にて飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、２−ヨード安息香酸メチルを無色の液体として得た（３．４ｇ、９９%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【０３２９】
工程３：実施１；ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、−１５℃でＬｉＢＨ４（０．５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。
【０３３０】
実施２；ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（３．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（８．３５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を−１５℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。実施１および実施２からの粗化合物を混合し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）メタノール（１．６１ｇ、５５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  4.56 - 4.58 (m, 2H), 5.25 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【０３３１】
工程４：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、塩化オキサリル（０．７３ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を−７０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、２．４当量）を−６５℃〜−７０℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、−７０℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）メタノール（１．４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を−６５℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（２．９４ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を−１０℃に温め、２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、この反応物を室温に温めた。有機層を分離し、蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアルデヒド（１．３ｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.67 -7.71 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H)。
【０３３２】
工程５：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、活性化モレキュラーシーブス（１．０ｇ）、ｔ−ブチルアミン（０．９５ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトルエン（１０ｍＬ）を密閉管に取り、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．９ｇ、粗）を油性化合物として得た。
【０３３３】
工程６：トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、プロプ−２−イン−１−イルベンゼン（０．２８９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化銅（０．０４ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。反応混合物をＮ２下、室温で４時間撹拌した。さらなる量のヨウ化銅（０．０４ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を追加し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に不純物との混合物として溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させ、３−ベンジル−７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（０．１３ｇ、粗）を褐色半固体として得た。LCMS (ES) m/z = 316,318 [M+H]+。
【０３３４】
工程７：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−ベンジル−７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（０．１３ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（０．１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この混合物をＮ２で５分間脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で１２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９４ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物をＮ２で５分間脱気した。この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させ、５−（３−ベンジル−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０１２ｇ、８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 384.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.13 (br.s., 2H), 7.19 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 4H),  7.42 (s, 1H), 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)。
【０３３５】
実施例４
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７】
2019521166.tif 000019
【０３３６】
工程１：実施１：３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびピリジン（７．９ｍＬ、９８．５２ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、８０ｇカラム）により精製し、目的生成物（Ｅ）−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドＯ−メチルオキシムを無色の液体として得た（５．４ｇ、９４％）。LC-MS (ES) m/z = 232.0, 234.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (s, 3 H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H)。
【０３３７】
実施２：３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（９．５ｇ、４６．７９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６８ｇ、５６．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびピリジン（１５ｍＬ、１８７．１９ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、出発材料の消費の後、反応混合物を真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、８０ｇカラム）により精製し、目的生成物（Ｅ，Ｚ）−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドＯ−メチルオキシムを無色の液体として得た（１０．３ｇ、９４％）。LC-MS (ES) m/z = 232.0, 234.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (s, 3 H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H)。
【０３３８】
工程２：実施１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｅ，Ｚ）−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でボラン硫化ジメチル錯体（４ｍＬ、４３．１０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた後、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノールの滴下で急冷した。この反応混合物にジオキサン中２０％ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、次にこれを９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて固体生成物を得た。この固体生成物をｎ−ペンタン（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩を灰白色固体として得た（０．９ｇ、８７％）。LC-MS (ES) m/z = 204.0,206.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.07 (s, 2 H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 8.47 (br.s, 3 H)。
【０３３９】
実施２：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、（Ｅ，Ｚ）−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム（１４．３ｇ、６１．６３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でボラン硫化ジメチル錯体（５８ｍＬ、６１６．３７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、８０℃で５時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノールの滴下で急冷した。この反応混合物にジオキサン中２０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、次にそれを９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて固体生成物を得た。固体生成物をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩を灰白色固体として得た（１４．２ｇ、９６％）。LC-MS (ES) m/z = 204.0,206.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.06 (s, 2 H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.71(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.59 (br.s, 3 H)。
【０３４０】
工程３：ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（１５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１当量）および１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（９．５８ｇ、８１．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．２２ｇ、８１．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物に３０％水Ｋ３ＰＯ４溶液（ｐＨ＝１４）を加え、層を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を濃縮し、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミンを無色の液体として得た（１９ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 306.2, 308.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.89 (br.s, 1 H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.73 - 3.76 (m, 1 H), 3.80 - 3.84 (m, 1 H), 4.06 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.53(t, J = 7.2 Hz, 1 H)。
【０３４１】
工程４：クロロ硫酸（４２ｍＬ、６２０．９１ｍｍｏｌ、１０当量）の撹拌溶液に、０℃でＮ−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン（１９ｇ、６２．０９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた後に、この混合物を１０分間１００℃に加熱した。反応混合物を氷で急冷し、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせた後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、７−ブロモ−８−フルオロ−３−メチルイソキノリンを灰白色固体として得た（６．３ｇ、４２％）。
LC-MS (ES) m/z = 240.0, 242.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H)。
【０３４２】
工程５：実施１：ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロ−３−メチルイソキノリン（３ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で過酸化ベンゾイル（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．４５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を５時間還流した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、７−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−フルオロイソキノリンおよび７−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−８−フルオロイソキノリンの粗混合物を褐色の液体として得た（３．６ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 317.9, 319.9 [M+H]+モノブロモ生成物およびLC-MS (ES) m/z = 398.0,399.8 [M+H]+ジブロモ生成物。
【０３４３】
実施２：ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロ−３−メチルイソキノリン（２．９ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で過酸化ベンゾイル（０．２９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．３ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を５時間還流した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、７−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−フルオロイソキノリンおよび７−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−８−フルオロイソキノリンの粗混合物を褐色の液体として得た（３ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 317.9, 319.9 [M+H]+モノブロモ生成物およびLC-MS (ES) m/z = 398.0,399.8 [M+H]+ジブロモ生成物。
【０３４４】
工程６：実施１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−フルオロイソキノリンおよび７−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−８−フルオロイソキノリン（３．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＮａＩＯ４（１．９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を１６０℃で一晩還流した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（１．２ｇ、粗）を得た。LC-MS (ES) m/z = 254.0, 256.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.92 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H)。
【０３４５】
実施２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−フルオロイソキノリンおよび７−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−８−フルオロイソキノリン（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＮａＩＯ４（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を１６０℃で一晩還流した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（１．２５ｇ、５２％）を得た。LC-MS (ES) m/z = 254.0, 256.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H)。
【０３４６】
工程７：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中０．５Ｍ（３，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２３ｍＬ、１１．８１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、（７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（１．２５ｇ、５７％）を得た。LC-MS (ES) m/z = 368.0, 370.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 (d, J = 4 Hz, 1 H),6.49 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H)。
【０３４７】
工程８：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、（７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（１．２５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．２９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸カリウム（０．８３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１３８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を密閉容器にて１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。化合物は２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、（３，５−ジフルオロフェニル）（８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）メタノールを淡褐色の液体として得た（１．２５ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 334.1 [M+H]+-82
【０３４８】
工程９：１，４−ジオキサン：水（３０ｍＬ：１０ｍＬ）中、（３，５−ジフルオロフェニル）（８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）メタノール（１．２５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（１．２７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物をＮ２で５分間脱気した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。バイアルを密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物は３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出され、純粋な画分を蒸発させ、（７−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．６ｇ、粗）を淡黄色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 436.1 [M+H]+。
【０３４９】
工程１０：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（７−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。有機溶媒を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、５−（３−（クロロ（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３ｇ、粗）を得た。LC-MS (ES) m/z = 454.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3H), 6.18 (br.s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.91 - 7.93 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 9.48 (s, 1 H)。
【０３５０】
工程１１：ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、５−（３−（クロロ（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で亜鉛末（０．６４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１５当量）を加え、この混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この混合物をセライトベッドで濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物は２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出され、純粋な画分を蒸発させ、５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４５ｇ、１６％）を灰白色として得た。LCMS (ES) m/z = 420.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.14 (br. s, 2H), 7.03 - 7.05 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H)。
【０３５１】
実施例５：
７−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８】
2019521166.tif 000020
【０３５２】
工程１ａ：実施１：室温で、ＤＣＥ（５ｍＬ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（０．２８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）、および炭酸ナトリウム（０．３５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液に、温ＤＣＥ（３ｍＬ）中、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．２９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２’−ビピリジル（０．２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
【０３５３】
実施２：室温で、ＤＣＥ（３０ｍＬ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５０ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（２．８０ｇ、３２．５５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、および炭酸ナトリウム（３．４５ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液に、温ＤＣＥ（２０ｍＬ）中、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．９５ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２’−ビピリジル（２．５４ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物はヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ中に溶出した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、目的生成物４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８５ｇ、５３％）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 194.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (s, 2H)。
【０３５４】
工程１ｂ：０℃で、ＤＣＭ中、４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．０４ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物はヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ中に溶出した。純粋な生成物画分を合わせ、真空濃縮し、目的生成物５−ブロモ−４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２８ｇ、８８％）を灰白色の綿毛状固体として得た。LC-MS(ES) m/z = 272.0, 274.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 72.8 (s, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.09 - 1.05 (m, 2H)。
【０３５５】
工程１ｃ：ステンレス鋼オートクレーブ容器（スチールボム）内、ジオキサン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２５％ＮＨ３水溶液（４０ｍＬ）を加え、容器を密閉し、一晩１００℃に加熱した。１４時間後、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を２５℃に冷却し、懸濁液を濾過した。このケークを水（３×５ｍＬ）、次いでペンタン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で十分に乾燥させ、目的生成物５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５８ｇ、７５％）をベージュ色の固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 253.0, 255.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.64 (br. s., 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 4H)。
【０３５６】
工程１：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（０．４０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物に炭酸カリウム（０．４０８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．４７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この系を９５〜１００℃加熱し、１．５時間撹拌した。この反応物を室温とし、溶媒を蒸発させた。この粗塊状物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液した。二層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物はヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ中に溶出された。回収した、純粋な生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮し、的生成物７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン（０．２０ｇ、２９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 352.0, 354.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 9.43 (s, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０３５７】
工程２：５０ｍＬの一口丸底フラスコにて、１２ｍＬの１，４−ジオキサン中、７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン（０．１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２０ｇ、０８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（０．１３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をアルゴン下で５分間脱気した後、油浴中、１００℃で１２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、セライトパッドをＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物はヘキサン中９％ＥｔＯＡｃ中に溶出された。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、目的生成物３−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（９２ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 318.1 [M+H]+-82。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 12H), 4.24 (s, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.29 - 07.41 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０３５８】
工程３：８ｍＬのジオキサンおよび１．０ｍＬの水中、３−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．８当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ３ＰＯ４（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に５分間アルゴンを通気した後、トリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボラート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。セライトパッドをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物はＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ中に溶出された。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、目的生成物７−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１ｍｇ、４３％）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 446.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.98 - 1.05 (m, 4H), 3.58 - 3.62 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 6.12 (br. s., 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０３５９】
実施例６：
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９】
2019521166.tif 000021
【０３６０】
工程１：−７８℃で、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２５ｇ、８３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（６２ｍＬ、１２４．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）を滴下し、得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＤＭＦ（１９．４ｍＬ、２４９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を滴下し、同じ温度（−７８℃）で１〜２時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、二層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。
【０３６１】
この反応を記載の通りに３回行い、総ての実施から得られた粗生成物を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物は１〜３％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出された。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、目的生成物３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアルデヒド（合わせた収量＝４２．８１ｇ、６９％；不純な画分を濃縮してクロップ−２を得た：１５ｇ、純度約８５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H)。
【０３６２】
工程２：実施１：０℃で水（１６ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアルデヒド（２１ｇ、６３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０ｍＬ、１９１．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させてｔｅｒｔ−ブチルアミンを除去した。粗反応混合物を実施２と混合した。
【０３６３】
実施２：０℃で、水（１６ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアルデヒド（２１ｇ、６３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０ｍＬ、１９１．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて過剰なｔｅｒｔ−ブチルアミンを除去した。合わせた実施１および２からの粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、所望の化合物１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（４８．０３ｇ、粗）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (s, 9H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。
【０３６４】
工程３：実施１：Ｅｔ３Ｎ（３００ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（２４．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、３，３−ジエトキシプロプ−１−イン（９．９ｍＬ、６８．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合物を窒素下で５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（０．８８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）、次いで、ＣｕＩ（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応物を２時間５５℃に加熱した。出発材料の消費をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、沈澱をセライトで濾去し、セライトパッドをエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、窒素下で５分間脱気した後、ＣｕＩ（１．１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６時間１００℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いでブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物（３１．０６ｇ、粗）を得た。LC-MS (ES) m/z = 328.0, 330.0 [M+H]+。
【０３６５】
実施２：Ｅｔ３Ｎ（３００ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（２４．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、３，３−ジエトキシプロプ−１−イン（９．９ｍＬ、６８．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合物を窒素下で５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（０．８８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）、次いでＣｕＩ（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、２時間５５℃に加熱した。出発材料の消費をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、沈澱をセライトで濾去し、セライトパッドをエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、窒素下で５分間脱気した後、ＣｕＩ（１．１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６時間１００℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いでブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて目的生成物を得た。実施１および実施２からの粗生成物を合わせ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物は６％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出された。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、目的生成物７−ブロモ−３−（ジエトキシメチル）−８−フルオロイソキノリン（合わせた収量２５．５ｇ、６２％）を褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 328.0, 330.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.63 - 3.76 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 − 7.79 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。
【０３６６】
工程４：アセトン：水（２５０ｍＬ；２５０ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（ジエトキシメチル）−８−フルオロイソキノリン（２５．０ｇ、７６．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（１．３２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この溶液を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示し、反応混合物を蒸発させてアセトンを完全に除去した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、生じた沈澱をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒドを黄色固体として得た（１３．９８ｇ、７２％）。LC-MS (ES) m/z = 253.9, 255.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)。
【０３６７】
工程５：実施１：１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（３．０ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．４１ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。リン酸カリウム（３．７６ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３．７３ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応塊を室温とし、溶媒を蒸発させた。この粗塊状物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液した。二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物は６％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ中に溶出された。回収した、純粋な生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮し、目的生成物７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン（０．６０９ｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 352.1, 354.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 (s, 2H), 6.65 − 6.70 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.43 − 7.45 (m, 2H), 7.72 − 7.76 (m, 1H), 9.48 (s, 1H)。
【０３６８】
実施２：１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（３．０ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．４１ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。リン酸カリウム（３．７６ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３．７３ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。この粗塊状物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液した。二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物は６％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ中に溶出された。回収した、純粋な生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮し、目的生成物７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン（０．５２ｇ、１３％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 352.1, 354.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 (s, 2H), 6.65 − 6.70 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.43 − 7.45 (m, 2H), 7.72 − 7.76 (m, 1H), 9.48 (s, 1H)。
【０３６９】
工程６：４０ｍＬの１，４−ジオキサン中、７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン（１．１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）、酢酸カリウム（０．９２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をアルゴン下で５分間脱気し、油浴中、１００℃で１６時間加熱した。この混合物をセライトで濾過し、セライトパッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物はは、８％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ中に溶出された。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、目的生成物３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．３９ｇ、３２％）を白色固体として得た。不純な画分を濃縮してクロップ−２（０．３６ｇ、純度約６０％）を得た。LC-MS (ES) m/z = 318.1 [M+H]+-81。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 12H), 4.26 (s, 2H), 6.65 - 6.70 (m, 1H), 6.82 - 6.84 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89- 7.93 (m, 1H), 9.51 (s, 1H)。
【０３７０】
工程７：２５ｍＬのジオキサンおよび１．０ｍＬの水中、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１４５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、０．８当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ３ＰＯ４（０．３１９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、アルゴン下で５分間脱気した後、トリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０２２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。このセライトパッドを５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物は、３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出された。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、目的生成物（０．１６ｇ、４９％）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 434.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.13 (br. s., 2H), 7.01 - 7.08 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０３７１】
実施例７、８および９
（７−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよびその鏡像異性体
【化２０】
2019521166.tif 000022
【０３７２】
工程１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（６．８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、次いで、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、収率９３．１％）を得た。LCMS (ES) m/z = 453.1, 455.10 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.06 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)。
【０３７３】
工程２：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．１ｍＬ、３５．３０ｍｍｏｌ、４当量）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３５．３０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を５分間脱気した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８ｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。反応混合物を６時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、完全に蒸発させて粗化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。これらの画分を蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）７−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．３ｇ、粗）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 401.2 [M+H]+-100。
【０３７４】
工程３：多口丸底フラスコにて、１，４−ジオキサン：水（１６ｍＬ：４ｍＬ）中、（７−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．３ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）７−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．９当量）およびリン酸カリウム（０．３４５ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に１５分間Ｎ２を通気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０２３ｇ、０．０８１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は２．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（７−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．４ｇ、粗）をガム状化合物として得た。LCMS (ES) m/z = 662.2 [M+H]+。
【０３７５】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（７−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、−０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。この生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。条件：カラム：Ｉｎｔｅｒｓｉｌｌ  ＯＤＡ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流速１９ｍＬ／分。純粋な画分を蒸発させ、（７−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．０３８ｇ、１４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 462.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm1.04 - 1.05 (m, 4H), 3.59(bs, 1H),5.94 (d,J = 4.0 Hz,1H), 6.13 (bs, 2H),6.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H),7.34 (s, 1H),7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.09 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),9.37 (s, 1H)。HPLC: HPLCによる純度99.56%@242nM。
【０３７６】
工程５：異性体キラル分割：
０．１３２ｇのラセミ化合物（７−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールをキラル分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：０．１％ＤＥＡを含むｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（５０：５０）；流速：１５．０ｍＬ／分により分割した。保持時間８．６７分の純粋な画分を濃縮して鏡像異性体１を灰白色固体として得た（０．０２６ｇ、収率３９％）。LCMS (ES) m/z = 462.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.99 - 1.05 (m, 4H), 3.58 - 3.60 (m, 1H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.13 (br. s., 2H), 6.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s,,1H), 8.14 (s, 1H), 9.37 (s, 1H): ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：０．１％ＤＥＡを含むｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分；純度９９．９９％、保持時間５．９６５分＠２８２ｎｍ。保持時間１１．４２３分の純粋な画分を濃縮して鏡像異性体２を灰白色固体として得た（０．０２８ｇ、収率４２％）。LCMS (ES) m/z = 462.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.05 (m, 4H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.13 (br. s., 2H), 6.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.37 (s, 1H) : ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：０．１％ＤＥＡを含むｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分；純度９８．５３％、保持時間６．４３２分（６．０２８分、１．４７％鏡像異性体(eantiomer)１）＠２８２ｎｍ
【０３７７】
実施例１０：
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３７８】
【化２１】
2019521166.tif 000023
【０３７９】
工程１：実施１；クロロホルム（１０ｍＬ）中、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、クロロホルム中、臭素（０．３６ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。沈澱した固体を真空下で濾過した。残渣をＤＣＭで十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸塩酸塩を灰白色固体として得た（２．５ｇ粗）。LCMS (ES) m/z = 234.1, 236.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.8 - 6.4 (br.s), 7.48 - 7.51 (m,1H), 7.61 (s, 1H)。
【０３８０】
実施２；クロロホルム（７０ｍＬ）中、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（６．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、クロロホルム中、臭素（２．５ｍＬ、４８．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。沈澱した固体を真空下で濾過した。残渣をＤＣＭで十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸臭化水素酸塩を灰白色固体として得た（１２ｇ粗）。LCMS (ES) m/z = 233.9, 235.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.8 - 6.8 (br.s), 7.46 - 7.49 (m,1H), 7.60 (s, 1H)
【０３８１】
工程２：実施１；硫酸（２ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸臭化水素酸塩（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。水（７ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．５５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。水（８ｍＬ）中、ヨウ化カリウム（２．６５ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過した。残渣を水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（０．８ｇ、３０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  7.65 (s, 1H), 7.71 - 7.73 (m,1H), 13.77 (s, 1H)。
【０３８２】
実施２：硫酸（１２ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸臭化水素酸塩（１２ｇ、３８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えた。水（１０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．５５ｇ、３８．３３ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。それに水（１０ｍＬ）中ヨウ化カリウム（１２．７２ｇ、７６．６７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過した。残渣を水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（６．５ｇ粗）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 344.9, 346.9 [M+H] +。
【０３８３】
工程３：実施１；ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（０．８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でボラン−硫化ジメチル錯体（１．１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下で急冷し、完全に蒸発させ、粗（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノール（０．６ｇ粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.42 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.64 (t, J= 6.0 Hz), 7.42 (s,1H), 7.46 - 7.48 (m, 1H)。
【０３８４】
実施２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（６ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でボラン−硫化ジメチル錯体（６．６ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下で急冷し、完全に蒸発させ、粗（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノール（３．８ｇ、６６．６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  4.42 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.64 (t, J= 6.0 Hz), 7.42 (s,1H), 7.45 - 7.47 (m, 1H)。
【０３８５】
工程４：実施１；ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノール（０．２ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で二酸化マンガン（０．３７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、７当量）を加え、２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を完全に蒸発させ、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードベンズアルデヒド（０．１６ｇ、８０．８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  7.72 (s,1H), 7.92 - 7.93 (m, 1H), 9.91 (s, 1H)。
【０３８６】
実施２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノール（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で二酸化マンガン（６．６ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、７当量）を加え、２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を完全に蒸発させ、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードベンズアルデヒド（３．３ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  7.72 (s,1H), 7.92 - 7.93 (m, 1H), 9.91 (s, 1H)。
【０３８７】
工程５：実施１；水（０．１２ｍＬ）中、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードベンズアルデヒド（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で２−メチルプロパン−２−アミン（０．１６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１２時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（０．２ｇ粗）を油性化合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)。
【０３８８】
実施２：水（２．１ｍＬ）中、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードベンズアルデヒド（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で２−メチルプロパン−２−アミン（２．７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１２時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（３ｇ粗）を油性化合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9H), 7.65 - 7.68 (m,1H), 7.73 - 7.74 (m, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０３８９】
工程６：トリエチルアミン（２０ｍＬ）中、１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の３，３−ジエトキシプロプ−１−インを加えた。反応混合物をＮ２ガスでパージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．０２当量）、次いで、ヨウ化銅（０．０３ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。反応混合物をＮ２ガスでさらにパージし、２時間５５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を完全に蒸発させ、粗１−（５−ブロモ−２−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（３．０ｇ）をガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.23 (s, 9H), 3.57 - 3.61 (m, 2H), 3.66 - 3.70 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。
【０３９０】
工程７：ＤＭＦ中、１−（５−ブロモ−２−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を水で処理し、酢酸エチル中で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、７−ブロモ−３−（ジエトキシメチル）−５−フルオロイソキノリン（１．４ｇ、５６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.60 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 5.60 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。
【０３９１】
工程８：アセトン：水（１０ｍＬ：１０ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（ジエトキシメチル）−５−フルオロイソキノリン（１．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（０．０８ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭ中で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得、これをジエチルエーテル中で摩砕した。沈澱した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、７−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（０．８ｇ、７４％）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 254.0, 256.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 - 8.11 (m, 1H), 8.45 - 8.46 (m, 2H), 9.54 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)。
【０３９２】
工程９：実施１；ＴＨＦ（５ｍＬ）中、７−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、および１．０当量）の撹拌溶液に、室温で３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（０．６ｍＬ、１．５当量）を滴下し、１２時間５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油性化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、（７−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．０２５ｇ、３５％）を油性化合物として得た。LCMS (ES) m/z = 368.0, 370.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０３９３】
実施２；ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、７−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−カルバルデヒド（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、および１．０当量）の撹拌溶液に、室温で３，５ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（７．７ｍＬ、１．５当量）を滴下し、１２時間５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。粗物質を酢酸エチル中で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油性化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。これらの画分を蒸発させ、（７−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．５５ｇ粗）を油性化合物として得た。LCMS (ES) m/z = 368.0, 370.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０３９４】
工程１０：実施１；ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（７−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、粗物質をｎ−ペンタンで摩砕した。沈澱した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、７−ブロモ−３−（クロロ（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−５−フルオロイソキノリン（０．０２ｇ粗）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 385.9, 387.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 (s, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 2H), 7.98 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)。
【０３９５】
実施２；ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（７−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．５５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、粗物質をｎ−ペンタンで摩砕した。沈澱した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、７−ブロモ−３−（クロロ（３，５−ジフルオロフェニル）  メチル）−５−フルオロイソキノリン（０．５８ｇ粗）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 386.0, 388.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)。
【０３９６】
工程１１：実施１；ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（クロロ（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−５−フルオロイソキノリン（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で亜鉛金属ダスト−３２５メッシュ（０．００７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで塩化アンモニウム（０．００６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を完全に蒸発させ、粗７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン（０．０２ｇ粗）をガム状固体として得た。LCMS (ES) m/z = 352.0, 354.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.28 (s, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 3H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。
【０３９７】
実施２；ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（クロロ（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−５−フルオロイソキノリン（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で亜鉛金属ダスト−３２５メッシュ（０．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、次いで塩化アンモニウム（０．２４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を完全に蒸発させ、７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン（０．２６ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 352.0, 354.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.28 (s, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)。
【０３９８】
工程１２：実施１；１，４−ジオキサン中、７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．０２５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸カリウム（０．０２５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をＮ２で５分間パージし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を完全に蒸発させ、得られた粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。画分を蒸発させ、粗３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−７−（４，４，５,−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．０３ｇ粗）をガム状固体として得た。LCMS (ES) m/z = 400.1 [M+H] +。
【０３９９】
実施２；１，４−ジオキサン中、７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン（０．２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１８ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸カリウム（０．１９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．５３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をＮ２でさらに５分間パージし、２時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を完全に蒸発させ、得られた粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。画分を蒸発させ、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．１４ｇ、４８．２％）をガム状固体として得た。LCMS (ES) m/z = 400.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 12 H), 4.29 (s, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 3H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 9.43 (s, 1H)。
【０４００】
工程１３：１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ：６ｍＬ）中、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．７当量）およびリン酸カリウム（０．１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、次いでＰ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（０．０１０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物をさらに５分間Ｎ２でパージし、１時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を完全に蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６ｇ、３８．４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 446.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  1.01 - 1.08 (m, 4 H), 3.58 - 3.62 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 6.26 (br.s, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 9.31 (s, 1H)。
【０４０１】
実施例１１：
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２】
2019521166.tif 000024
【０４０２】
工程１：室温でＴＨＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを１０分かけて滴下した。得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。上記の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（６．０ｇ、３１．５７ミリモル、１．０当量）を−７８℃で１０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物はｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ中に溶出し、４−メチルベンゼンスルホン酸ビニル（２．０ｇ、３２％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm - 2.45 (s, 3H), 4.66-4.68 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 6.57-6.62 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H)
【０４０３】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸ビニル（１．１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、フッ化ナトリウム（０．０２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキシレン（０．５ｍＬ、０．５Ｖ）の混合物に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリル（８．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、６当量）を１２０℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物はｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ中に溶出し、４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロシクロプロピル（０．８５ｇ、粗）を淡褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm - 1.58-1.67 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 2H)。
【０４０４】
工程３：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、同じ温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロシクロプロピル（０．８５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷した。粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物はｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ中に溶出し、４−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、１３％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 230.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -2.39 (m, 2H), 4.39-4.46 (m, 1H), 6.70 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)。
【０４０５】
工程４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．０７７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、５−ブロモ−４−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１１ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 308.0, 310.0 [M+H.]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 2.30-2.55 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)
【０４０６】
工程５：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をオートクレーブにて１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、形成した固体を濾過し、５−ブロモ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 289.0, 291.0 [M+H. ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 2.24-2.43 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 6.77 (br.s, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
【０４０７】
工程６：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、５−ブロモ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．８当量）、リン酸三カリウム（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および（ｔＢｕｔ）３ＨＰＢＦ４（０．００６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、Ｎ２でさらに５分間脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で１０時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出し、５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３ｇ、２６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 482.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm-  2.30-2.38 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 3H), 6.26 (br.s, 2H), 7.04-7.06 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０４０８】
実施例１２：
３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化２３】
2019521166.tif 000025
【０４０９】
工程１：トルエン（１２０ｍｌ）中、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（５ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ、１当量）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）および炭酸セシウム（１２．６６ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびキサントホス（０．３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た（３．６ｇ、７５％）。LCMS (ES) m/z = 247.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 9H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H)。
【０４１０】
工程２：６０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２５ｍｌ）中、（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ。２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−アミンを淡黄色固体として得た（１．９ｇ、９１．４％）。LCMS (ES) m/z = 147.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.54 (s, 2H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
【０４１１】
工程３：酢酸（２０ｍｌ）中、２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−アミン（１．９ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸ナトリウム（２．１３ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、酢酸（５ｍｌ）中ＩＣｌ（２．１ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、７０℃で３時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、２−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードピリジン−４−アミンを淡褐色固体として得た（２．５ｇ、７０．６％）。LCMS (ES) m/z = 272.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (s, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０４１２】
工程４：０℃で、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中、エトキシエチン（２．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．６９ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド（０．５５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を、セライト層を載せた中性アルミナのパッドで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を真空下で蒸発させ、粗（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを褐色の液体として得た（６．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (s, 12H), 1.25 - 1.29 (m, 3H), 3.81 - 3.91 (m, 2H), 4.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H)。
【０４１３】
工程５：アセトニトリル：水（３：２、３０ｍｌ：２０ｍｌ）中、２−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードピリジン−４−アミン（２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９１ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、２当量）、リン酸カリウム（３．１ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液をＮ２で１０分間脱気した。酢酸パラジウム（４９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０３当量）および‘Ｓ’ｐｈｏｓ（２２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．０７５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、（Ｅ）−２−クロロ−３−（２−エトキシビニル）−５−フルオロピリジン−４−アミンを淡黄色固体として得た（１．４ｇ、８８％）。LCMS (ES) m/z = 217.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
【０４１４】
工程６：エタノール（２２ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中、（Ｅ）−２−クロロ−３−（２−エトキシビニル）−５−フルオロピリジン−４−アミン（１．４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃で２時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを淡黄色固体として得た（０．９ｇ、８１．１％）。LCMS (ES) m/z = 170.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H)。
【０４１５】
工程７：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．４２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、室温で３時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、３−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを淡黄色固体として得た（５５０ｍｇ、９４．２％）。LCMS (ES) m/z = 249.0, 250.0 [M+H]+。
【０４１６】
工程８：０℃で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、３−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１０３．８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で２時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、３−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを淡黄色固体として得た（４００ｍｇ、７０．３％）。LCMS (ES) m/z = 262.9, 264.9 [M+H]+。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.95 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
【０４１７】
工程９：ジオキサン：水（２１ｍｌ：７ｍｌ）中、３−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（２６６．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびリン酸カリウム（２５７．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（１７．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物は７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、７−（４−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリンを淡黄色固体として得た（２４０ｍｇ、８６％）。LCMS (ES) m/z = 456.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.07 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.00 - 7.12 (m, 3H), 7.74 - 7.84 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０４１８】
工程１０：トルエン（２０ｍｌ）中、７−（４−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔジフェニルメタンイミン（０．１ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（４５．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を１６時間１１０℃で撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（４００ｍｇ）を得た。LCMS (ES) m/z = 601.2 [M+H]+。
【０４１９】
工程１１：メタノール（２５ｍｌ）中、Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４６２．９ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１０当量）の水溶液および重炭酸ナトリウム（５５９．４ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１０当量）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出した。純粋な画分を蒸発させ、３−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンを淡黄色固体として得た（４５ｍｇ、１５．５％）。LCMS (ES) m/z = 437.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  3.96 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)。
【０４２０】
実施例１３：
５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４】
2019521166.tif 000026
【０４２１】
工程１：ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（１）（３．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−アミノプロパン−１，３−ジオール（２）（３．６９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、２．３当量）の撹拌溶液に、２時間還流した。出発材料の完了の後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かした。ＤＣＭ層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物はＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出され、２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１，３−ジオール（２．２９ｇ、５９．７％）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 228.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 - 3.01 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)。
【０４２２】
工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１，３−ジオール（３）（２．２３ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．２Ｍ）（８．８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７８℃で加え、この混合物をその温度で２時間撹拌した後、−７８℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ｐＴｓＣｌ（２．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を加え、この混合物をゆっくり０℃まで温め、０℃で２時間撹拌した。その後、再び０℃でｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．２Ｍ）（８．８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出された。純粋な化合物を含有する画分を濃縮し、４−クロロ−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２６ｇ、１３％）を白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 210.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.02 - 4.97 (m, 4H), 5.96 - 5.89 (m, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)。
【０４２３】
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−クロロ−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４）（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．０７２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗５−ブロモ−４−クロロ−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、粗）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 287.9, 289.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.00 - 4.93 (m, 4H), 5.95 - 5..88 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。
【０４２４】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ３水溶液（１０ｍＬ）をスチールボムに取り、１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を濃縮し、５−ブロモ−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを灰白色固体として得た（０．２４ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 269.0, 271.0 [M+H]+。
【０４２５】
工程５：１，４−ジオキサン：水（４ｍＬ：１ｍＬ）（２０ｍＬ）中、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．４２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、５−ブロモ−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（０．３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液をＮ２で１５分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０２５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。反応混合物を３時間１００℃に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物は２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶出された。純粋な化合物を含有する画分を濃縮し、５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロイソキノリン−７−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１８５ｇ、３８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 462.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.30 (s, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 4H), 5.91 - 5.84 (m, 1H), 6.24 (bs, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)。HPLC: 254nMでの純度99.33%。
【０４２６】
実施例１４：
７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５】
2019521166.tif 000027
【０４２７】
工程１：ＤＭＦ中、１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミンおよびブト−２−イン−１−オールの撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮａ２ＣＯ３およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた後、３時間１００℃に加熱した。３時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物は４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出された。化合物を含有する画分を濃縮し、（７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−３−イル）メタノール（０．９ｇ、１２．９％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 269.0, 271.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 9.28 (s, 1H)。
【０４２８】
工程２：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−３−イル）メタノール（０．８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（２．５３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、３時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２００ｍＬ）の１：１混合物溶液に注ぎ、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出された。生成物を含有する画分を濃縮し、７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−３−カルバルデヒドを灰白色固体として得た（０．４１ｇ、５２％）。LCMS (ES) m/z = 267.0, 269.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.95 (s, 3H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
【０４２９】
工程３：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−３−カルバルデヒド（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトシルヒドラジン（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。出発材料の消費の後、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＫ３ＰＯ４（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を４時間１１０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出された。生成物を含有する画分を濃縮し、７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン（０．２５ｇ、４５％）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 366.0, 368.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)。
【０４３０】
工程４：１，４−ジオキサン：水（６ｍＬ：２ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）７−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、７−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン（０．３１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびリン酸カリウム（０．２６４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ２で１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０１８ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。反応混合物を２時間１００℃に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出された。生成物を含有する画分を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 660.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (bs, 22H), 2.60 (s, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０４３１】
工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、室温で５時間撹拌した。出発材料の完了の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ約８に調整した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、７−シクロプロピル−５−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチルイソキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを灰白色固体として得た（０．１１ｇ、７２％）。LCMS (ES) m/z = 460.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.02 (m, 4H),  2.61 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 6.18 (br.s., 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 7.37 (s, 1H),  7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。HPLC: 254nMでの純度99.46%。
【０４３２】
化合物１５〜６０は、一般に、スキーム１〜６および実施例１〜１４に記載の手順に従って製造した。
【０４３３】
【表１】
2019521166.tif 000028
2019521166.tif 000029
2019521166.tif 000030
2019521166.tif 000031
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【０４３４】
実施例６１：ＰＥＲＫ酵素アッセイ
本発明の化合物は、従前に報告されている条件(Axten et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 7193-7207)の改変を用い、ＰＥＲＫ酵素阻害活性に関してアッセイした。簡単に述べれば、種々の濃度の化合物（最大１％ＤＭＳＯ）を、ＧＳＴ−ＰＥＲＫ酵素を含有する３８４ウェルプレートに分注した。ＡＴＰおよびビオチン−ｅＩＦ２αを加え、６０分後に反応を急冷した。２時間後、蛍光プレートリーダーを用いて阻害を測定し、ｐＩＣ５０を計算した。化合物１の活性はＡＴＰ濃度＝５μＭで決定した。化合物２〜２０については、ＰＥＲＫ活性はＡＴＰ濃度＝５００μＭ  ＡＴＰで決定した。
【０４３５】
実施例６２−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表２に示される割合の成分を充填することにより作製する。
【０４３６】
【表２】
2019521166.tif 000041
【０４３７】
実施例６３−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％の５−（３−（３，５−ジメチルベンジル）イソキノリン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２の化合物）を水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。
【０４３８】
実施例６４  錠剤組成物
下表３に示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＥＲＫ阻害剤を混合し、１０％ゼラチン溶液を用い、示される割合で造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【０４３９】
【表３】
2019521166.tif 000042
【０４４０】
生物活性
本発明の化合物は、上記のアッセイでＰＥＲＫに対する活性に関して試験される。
【０４４１】
実施例２〜６０の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１回の試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して＜５．４のｐＩＣ５０を示した実施例１５、１８、１９、２３、２５、２９、および５８以外、＞５．４平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４２】
実施例５１の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して８．５の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４３】
実施例５３の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して６．２の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４４】
実施例４７の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して５．８の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４５】
実施例４１の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して７．０の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４６】
実施例６の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して６．８の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４７】
実施例２８の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して５．６の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４８】
実施例１７の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して６．０の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４４９】
実施例３８の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して７．９の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４５０】
実施例４の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して６．６の平均ＰＥＲＫ酵素（５００μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した。
【０４５１】
実施例１の化合物は一般に、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに従い、少なくとも１セットの試験実施で試験したところ、ＰＥＲＫに対して７．８の平均ＰＥＲＫ酵素（５μＭ  ＡＴＰ）ｐＩＣ５０値を示した（注：実施例１の化合物は５μＭ  ＡＴＰで試験された）。
【０４５２】
本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲に入るあらゆる改変に対して権利が保有されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
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