(57)【要約】抗血液樹状細胞抗原２（ＢＤＣＡ２）抗体の製剤及び投与レジメンを提供する。これらの製剤及び投与レジメンは、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、及び円板状エリテマトーデス、ならびにサイトカイン放出症候群などのＢＤＣＡ２関連障害の治療において使用される。一態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、ショ糖、及びアルギニン塩酸塩（Ａｒｇ．ＨＣｌ）を含む医薬組成物を特徴とする。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗血液樹状細胞抗原２（ＢＤＣＡ２）抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、ショ糖、及びアルギニン塩酸塩（Ａｒｇ．ＨＣｌ）を含む医薬組成物であって、
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含み、かつ
ｐＨが５．０〜６．０である、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物は、ショ糖を０．０５％〜１０％の濃度で含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物は、ショ糖を１％〜５％の濃度で含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物は、ショ糖を３％の濃度で含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物は、Ａｒｇ．ＨＣｌを５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物は、Ａｒｇ．ＨＣｌを７５ｍＭ〜１２５ｍＭの濃度で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、Ａｒｇ．ＨＣｌを１００ｍＭの濃度で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物はポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、ＰＳ８０を０．０１％〜０．１％の濃度で含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、ＰＳ８０を０．０３％〜０．０８％の濃度で含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、ＰＳ８０を０．０５％の濃度で含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物はヒスチジンを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、ヒスチジンを５ｍＭ〜５０ｍＭの濃度で含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、ヒスチジンを１５ｍＭ〜２５ｍＭの濃度で含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、ヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、ｐＨが５．３〜５．７である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、ｐＨが５．５である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１２５ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片と、
１％〜５％の濃度のショ糖と、
１５ｍＭ〜２５ｍＭの濃度のヒスチジンと、
７５ｍＭ〜１２５ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０３％〜０．０８％の濃度のＰＳ８０とを含み、
ｐＨが５．３〜５．７である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片と、
３％の濃度のショ糖と、
２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
１００ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０５％の濃度のＰＳ８０とを含み、
ｐＨが５．５である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
（ｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記ＶＨは配列番号７に記載のアミノ酸配列からなり、前記ＶＬは配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、
（ｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記重鎖は配列番号９に記載のアミノ酸配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物を前記ヒト対象に皮下投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に１５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に４５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法であって、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に５０ｍｇの用量で４週間ごとに皮下投与することを含み、ここで、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記方法。
【請求項３１】
前記ヒト対象に対し、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回投与から２週間後に前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量を投与する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記初回負荷量は５０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法であって、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に１５０ｍｇの用量で４週間ごとに皮下投与することを含み、ここで、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記方法。
【請求項３４】
前記ヒト対象に対し、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回投与から２週間後に前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量を投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記初回負荷量は１５０ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法であって、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に４５０ｍｇの用量で４週間ごとに皮下投与することを含み、ここで、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記方法。
【請求項３７】
前記ヒト対象に対し、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回投与から２週間後に前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量を投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記初回負荷量は４５０ｍｇである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片の少なくとも４用量を前記ヒト対象に投与する、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片の少なくとも７用量を前記ヒト対象に投与する、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片の少なくとも１０用量を前記ヒト対象に投与する、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
（ｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記ＶＨは配列番号７に記載のアミノ酸配列からなり、前記ＶＬは配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる、請求項３０〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、
（ｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記重鎖は配列番号９に記載のアミノ酸配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる、請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記病態は全身性エリテマトーデスである、請求項２５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記病態は皮膚エリテマトーデスである、請求項２５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記病態は円板状エリテマトーデスである、請求項２５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ヒト対象は全身性エリテマトーデスにも罹患している、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒト対象は全身性エリテマトーデスに罹患していない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記ヒト対象は全身性エリテマトーデスにも罹患している、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記ヒト対象は全身性エリテマトーデスに罹患していない、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記病態はサイトカイン放出症候群である、請求項２５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇでの皮下投与に適合させた請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物の滅菌調製物を含む、注射器またはポンプ。
【請求項５３】
抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の滅菌調製物を含む注射器またはポンプであって、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇでの皮下投与に適合しており、ここで、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記注射器またはポンプ。
【請求項５４】
（ｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記ＶＨは配列番号７に記載のアミノ酸配列からなり、前記ＶＬは配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる、請求項５３に記載の注射器またはポンプ。
【請求項５５】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、
（ｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記重鎖は配列番号９に記載のアミノ酸配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる、請求項５３または請求項５４に記載の注射器またはポンプ。
【請求項５６】
抗血液樹状細胞抗原２（ＢＤＣＡ２）抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、ショ糖、及びアルギニン塩酸塩（Ａｒｇ．ＨＣｌ）を含む医薬組成物であって、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含み、かつ
ｐＨが５．０〜６．５である、前記医薬組成物。
【請求項５７】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記組成物は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記組成物は、ショ糖を１％〜１０％の濃度で含む、請求項５６〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記組成物は、ショ糖を１％〜５％の濃度で含む、請求項５６〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記組成物は、ショ糖を３％の濃度で含む、請求項５６〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記組成物は、ショ糖を１％の濃度で含む、請求項５６〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記組成物は、Ａｒｇ．ＨＣｌを５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で含む、請求項５６〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記組成物は、Ａｒｇ．ＨＣｌを７５ｍＭ〜１２５ｍＭの濃度で含む、請求項５６〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記組成物は、Ａｒｇ．ＨＣｌを１００ｍＭの濃度で含む、請求項５６〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記組成物は、Ａｒｇ．ＨＣｌを２５０ｍＭの濃度で含む、請求項５６〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記組成物はＰＳ８０を含む、請求項５６〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記組成物は、ＰＳ８０を０．０２％〜０．０８％の濃度で含む、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記組成物は、ＰＳ８０を０．０３％〜０．０８％の濃度で含む、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記組成物は、ＰＳ８０を０．０５％の濃度で含む、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記組成物はヒスチジンを含む、請求項５６〜７３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記組成物は、ヒスチジンを１０ｍＭ〜３０ｍＭの濃度で含む、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記組成物は、ヒスチジンを１５ｍＭ〜２５ｍＭの濃度で含む、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記組成物は、ヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記組成物はｐＨが５．３〜６．０である、請求項５６〜７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記組成物はｐＨが５．５である、請求項５６〜７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記組成物はｐＨが６．０である、請求項５６〜７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記組成物はチオール含有抗酸化剤を含む、請求項５６〜８０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンの組み合わせからなる群から選択される、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記チオール含有抗酸化剤はＧＳＨである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記チオール含有抗酸化剤はＧＳＳＧである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記チオール含有抗酸化剤は０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度である、請求項８１〜８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記チオール含有抗酸化剤は０．２ｍＭの濃度である、請求項８１〜８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記チオール含有抗酸化剤は０．４ｍＭの濃度である、請求項８１〜８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記チオール含有抗酸化剤は１ｍＭの濃度である、請求項８１〜８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記ＧＳＨは０．４ｍＭの濃度であり、前記ＧＳＳＧは０．２ｍＭの濃度である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
抗血液樹状細胞抗原２（ＢＤＣＡ２）抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の他に、
１０ｍＭ〜３０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０２％〜０．０８％の濃度のＰＳ８０とを含む、医薬組成物であって、
ｐＨが５．０〜６．５であり、かつ
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記医薬組成物。
【請求項９２】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
ショ糖を１％〜１０％の濃度で含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
チオール含有抗酸化剤を含む、請求項９１〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンの組み合わせからなる群から選択される、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記チオール含有抗酸化剤はＧＳＨである、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記チオール含有抗酸化剤はＧＳＳＧである、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせである、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記チオール含有抗酸化剤は０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度である、請求項９４〜９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記チオール含有抗酸化剤は０．２ｍＭの濃度である、請求項９４〜９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記チオール含有抗酸化剤は０．４ｍＭの濃度である、請求項９４〜９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記チオール含有抗酸化剤は１ｍＭの濃度である、請求項９４〜９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記ＧＳＨは０．４ｍＭの濃度であり、前記ＧＳＳＧは０．２ｍＭの濃度である、請求項９８に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片と、
３％の濃度のショ糖と、
２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
１００ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０５％の濃度のＰＳ８０と、
０．４ｍＭの濃度のＧＳＨとを含み、
ｐＨが５．５である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片と、
３％の濃度のショ糖と、
２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
１００ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０５％の濃度のＰＳ８０と、
０．２ｍＭの濃度のＧＳＳＧとを含み、
ｐＨが５．５である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片と、
３％の濃度のショ糖と、
２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
１００ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０５％の濃度のＰＳ８０と、
０．４ｍＭの濃度のＧＳＨと０．２ｍＭの濃度のＧＳＳＧとを含み、
ｐＨが５．５である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
医薬組成物であって、
２００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片と、
３％の濃度のショ糖と、
２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
２５０ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０５％の濃度のＰＳ８０とを含み、
ｐＨが６．０であり、かつ
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記医薬組成物。
【請求項１０８】
医薬組成物であって、
２２５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＢＤＣＡ２抗体または前記そのＢＤＣＡ２結合断片と、
１％の濃度のショ糖と、
２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
２５０ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌと、
０．０５％の濃度のＰＳ８０とを含み、
ｐＨが６．０であり、かつ
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記医薬組成物。
【請求項１０９】
チオール含有抗酸化剤を含む、請求項１０７または１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記チオール含有抗酸化剤は０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度である、請求項１０９または１１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
（ｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記ＶＨは配列番号７に記載のアミノ酸配列からなり、前記ＶＬは配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる、請求項５６〜１１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、
（ｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記重鎖は配列番号９に記載のアミノ酸配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる、請求項５６〜１１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法であって、請求項５６〜１１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１５】
前記医薬組成物を前記ヒト対象に皮下投与する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する、請求項１１４または請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に１５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する、請求項１１４または請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を前記ヒト対象に４５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する、請求項１１４または請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を、
下掲のように前記ヒト対象の体重に相当する用量
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに１８ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに２２ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに２８ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに５０ｍｇ
で前記ヒト対象に投与する、請求項１１４または請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
前記医薬組成物の前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を、
下掲のように前記ヒト対象の体重に相当する用量
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに４０ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに５６ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに８０ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに１５０ｍｇ
で前記ヒト対象に投与する、請求項１１４または請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法であって、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を下掲のように前記ヒト対象の体重に相当する用量
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに１８ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに２２ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに２８ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに５０ｍｇ
で前記ヒト対象に皮下投与することを含み、ここで、
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記方法。
【請求項１２２】
全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法であって、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を下掲のように前記ヒト対象の体重に相当する用量
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに４０ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに５６ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに８０ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに１５０ｍｇ
で前記ヒト対象に皮下投与することを含み、ここで、
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記方法。
【請求項１２３】
前記ヒト対象は１８歳以下である、請求項１２１または１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
（ｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記ＶＨは配列番号７に記載のアミノ酸配列からなり、前記ＶＬは配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる、請求項１２１〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、
（ｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記重鎖は配列番号９に記載のアミノ酸配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる、請求項１２１〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇでの皮下投与に適合させた請求項５６〜１１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の滅菌調製物を含む、注射器またはポンプ。
【請求項１２７】
抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の滅菌調製物を含む注射器またはポンプであって、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇでの皮下投与に適合しており、ここで、前記抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、
（ａ）Ｈ−ＣＤＲ１が配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ２が配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｈ−ＣＤＲ３が配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び、
（ｂ）Ｌ−ＣＤＲ１が配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ２が配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
Ｌ−ＣＤＲ３が配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、
ＶＬ  ＣＤＲ
を含む、前記注射器またはポンプ。
【請求項１２８】
（ｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記ＶＨは配列番号７と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記ＶＬは配列番号８と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記ＶＨは配列番号７に記載のアミノ酸配列からなり、前記ＶＬは配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる、請求項１２７に記載の注射器またはポンプ。
【請求項１２９】
前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、
（ｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも８０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列からなる、
（ｉｉ）前記重鎖は配列番号９と少なくとも９０％同一な配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列からなる、または
（ｉｉｉ）前記重鎖は配列番号９に記載のアミノ酸配列からなり、前記軽鎖は配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる、請求項１２７または請求項１２８に記載の注射器またはポンプ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月２８日に提出された米国仮特許出願第６２／３２８，９５９号に対する優先権を主張するものであり、その記載内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は一般に、抗血液樹状細胞抗原２抗体の臨床使用のための医薬組成物及び投与レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液樹状細胞抗原２（ＢＤＣＡ２）は、ヒト形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に発現するＣ型レクチンであり（Ｄｚｉｏｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５：６０３７−６０４６（２０００））、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンドに応答してＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）を分泌する骨髄由来細胞の特化集団である。ＢＤＣＡ２は、そのＣ末端のＩＩ型のＣ型レクチン群に属する単一細胞外糖認識ドメイン（ＣＲＤ）、膜貫通領域、及びそのＮ末端の、シグナル伝達モチーフ非保有の短い細胞質側末端からなる。ＢＤＣＡ２は、会合している膜貫通アダプターＦｃεＲＩγを介して細胞内シグナルを伝達し、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）様シグナル伝達カスケードを誘導する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｄｚｉｏｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５：６０３７−６０４６（２０００）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、一部には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の組成物及び投与レジメン、ならびにそれらを全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、及び円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）などのＢＤＣＡ２関連障害の治療で使用することに関する。
【０００５】
一態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、ショ糖、及びアルギニン塩酸塩（Ａｒｇ．ＨＣｌ）を含む医薬組成物を特徴とする。
【０００６】
いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはＢＩＩＢ０５９のＣＤＲを含む。いくつかの例では、ＢＩＩＢ０５９の６つのＣＤＲは、配列番号１または１７、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とする。
【０００７】
いくつかの実施形態では、組成物は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。他の実施形態では、組成物は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある実施形態では、組成物は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、組成物はショ糖を０．０５％〜１０％の濃度で含む。他の実施形態では、組成物はショ糖を１％〜５％の濃度で含む。ある実施形態では、組成物はショ糖を３％の濃度で含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で含む。他の実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを７５ｍＭ〜１２５ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを１００ｍＭの濃度で含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、組成物はポリソルベート８０（ＰＳ８０）をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物はＰＳ８０を０．０１％〜０．１％の濃度で含む。他の実施形態では、組成物はＰＳ８０を０．０３％〜０．０８％の濃度で含む。ある実施形態では、組成物はＰＳ８０を０．０５％の濃度で含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、組成物はヒスチジンをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒスチジンを５ｍＭ〜５０ｍＭの濃度で含む。他の実施形態では、組成物はヒスチジンを１５ｍＭ〜２５ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、組成物はｐＨが５．３〜５．７である。他の実施形態では、組成物はｐＨが５．５である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、組成物はメチオニンをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物はメチオニンを１ｍＭ〜２０ｍＭの濃度で含む。他の実施形態では、組成物はメチオニンを５ｍＭ〜１５ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はメチオニンを１０ｍＭの濃度で含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、組成物はグルタミン酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物はグルタミン酸を５０ｍＭ〜１００ｍＭの濃度で含む。他の実施形態では、組成物はグルタミン酸を５０ｍＭ〜８０ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はグルタミン酸を７０ｍＭの濃度で含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含み、ショ糖を１％〜５％の濃度で、ヒスチジンを１５ｍＭ〜２５ｍＭの濃度で、Ａｒｇ．ＨＣｌを７５ｍＭ〜１２５ｍＭの濃度で、ＰＳ８０を０．０３％〜０．０８％の濃度で含む。組成物はｐＨが５．３〜５．７である。ある実施形態では、組成物は、５ｍＭ〜１５ｍＭの濃度のメチオニンも含む。ある実施形態では、組成物は、６０ｍＭ〜８０ｍＭの濃度のグルタミン酸も含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含み、ショ糖を３％の濃度で、ヒスチジンを２０ｍＭの濃度で、Ａｒｇ．ＨＣｌを１００ｍＭの濃度で、ＰＳ８０を０．０５％の濃度で含む。組成物はｐＨが５．５である。ある実施形態では、組成物は、１０ｍＭの濃度のメチオニンも含む。ある実施形態では、組成物は、７０ｍＭの濃度のグルタミン酸も含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７の配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８の配列を含むかまたは構成要素とする。
【００１８】
いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む。ある例では、重鎖は、配列番号９と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。他の例では、重鎖は、配列番号９と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。さらに他の例では、重鎖は、配列番号９の配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０の配列を含むかまたは構成要素とする。
【００１９】
別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法を特徴とする。方法では、ヒト対象に対する本明細書に記載の医薬組成物の投与を行う。
【００２０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物をヒト対象に皮下投与する。
【００２１】
ある実施形態では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する。
【００２２】
ある実施形態では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に１５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する。
【００２３】
他の実施形態では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に４５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する。
【００２４】
別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法を提供する。方法は、ヒト対象に対し抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇの用量で４週間ごとに皮下投与することを含む。抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＨ−ＣＤＲ１は配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ  ＣＤＲのＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、Ｌ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、Ｌ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ヒト対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量を投与する。ある例では、初回負荷量は５０ｍｇである。
【００２６】
別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法を提供する。方法は、ヒト対象に対し抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１５０ｍｇの用量で４週間ごとに皮下投与することを含む。抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、
ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＨ−ＣＤＲ１は配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ  ＣＤＲのＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、Ｌ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、Ｌ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ヒト対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量を投与する。ある例では、初回負荷量は１５０ｍｇである。
【００２８】
別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法を提供する。方法は、ヒト対象に対し抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を４５０ｍｇの用量で４週間ごとに皮下投与することを含む。抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＨ−ＣＤＲ１は配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ  ＣＤＲのＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＬＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、Ｌ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ヒト対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量を投与する。ある例では、初回負荷量は４５０ｍｇである。
【００３０】
これらの実施形態は上記方法のいずれにも適用される。いくつかの実施形態では、少なくとも４用量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、少なくとも７用量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片をヒト対象に投与する。ある実施形態では、少なくとも１０用量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７の配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８の配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む。ある例では、重鎖は、配列番号９と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。他の例では、重鎖は、配列番号９と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。さらに他の例では、重鎖は、配列番号９の配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０の配列を含むかまたは構成要素とする。ある実施形態では、病態は全身性エリテマトーデスである。他の実施形態では、病態は皮膚エリテマトーデス（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）である。いくつかの実施形態では、病態は円板状エリテマトーデス（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）である。ある実施形態では、病態はサイトカイン放出症候群である。
【００３１】
別の態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の皮下投与に適合させた本明細書に記載の医薬組成物の滅菌調製物を、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの固定用量で含む注射器、注射装置（例えば、自動注射装置、大量皮下注射装置）、またはポンプを特徴とする。
【００３２】
別の態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の滅菌調製物を含む注射器、注射装置、またはポンプを提供する。注射器またはポンプは、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの固定用量での皮下投与に適合している。抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＨ−ＣＤＲ１は配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、Ｈ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ  ＣＤＲのＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＬＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、Ｌ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号７の配列を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号８の配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む。ある例では、重鎖は、配列番号９と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも８０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。他の例では、重鎖は、配列番号９と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも９０％同一な配列を含むかまたは構成要素とする。さらに他の例では、重鎖は、配列番号９の配列を含むかまたは構成要素とし、軽鎖は、配列番号１０の配列を含むかまたは構成要素とする。
【００３４】
別の態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、ショ糖、及びアルギニン塩酸塩（Ａｒｇ．ＨＣｌ）を含み、ｐＨが５．０〜６．５である医薬組成物を提供する。この態様のある実施形態では、ショ糖は医薬組成物の一部ではない。
【００３５】
いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはＢＩＩＢ０５９のＣＤＲを含む。いくつかの例では、ＢＩＩＢ０５９の６つのＣＤＲは、配列番号１または１７、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とする。
【００３６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。他の実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はショ糖を１％〜１０％の濃度で含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はショ糖を１％〜５％の濃度で含む。ある実施形態では、医薬組成物はショ糖を１％の濃度で含む。ある実施形態では、医薬組成物はショ糖を３％の濃度で含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを５０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で含む。他の実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを７５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で含む。他の実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを７５ｍＭ〜１２５ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを１００ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを１００ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを１００ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はＡｒｇ．ＨＣｌを２５０ｍＭの濃度で含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はポリソルベート８０を含む。ある例では、組成物はＰＳ８０を０．０２％〜０．０８％の濃度で含む。他の例では、組成物はＰＳ８０を０．０３％〜０．０８％の濃度で含む。さらに他の例では、組成物はＰＳ８０を０．０５％の濃度で含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はヒスチジンを含む。ある例では、組成物はヒスチジンを１０ｍＭ〜３０ｍＭの濃度で含む。他の例では、組成物はヒスチジンを１５ｍＭ〜２５ｍＭの濃度で含む。さらに他の例では、組成物はヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はｐＨが５．３〜６．５である。ある例では、組成物はｐＨが５．３〜６．０である。ある例では、組成物はｐＨが５．５である。ある例では、組成物はｐＨが６．０である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はチオール含有抗酸化剤を含む。ある例では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ、シスチン、システイン、またはシステインとシスチンの組み合わせである。一例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨである。一例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＳＧである。さらに別の例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせである。一例では、チオール含有抗酸化剤はシステインである。さらに別の例では、チオール含有抗酸化剤はシステインとシスチンの組み合わせである。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含まれている。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．２ｍＭの濃度で含まれている。他の例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．４ｍＭの濃度で含まれている。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に１．０ｍＭの濃度で含まれている。ある場合には、ＧＳＨ及びＧＳＳＧはそれぞれ、医薬組成物中に０．４ｍＭ及び０．２ｍＭの濃度で含まれている。他の場合には、システイン及びシスチンはそれぞれ、医薬組成物中に０．４ｍＭ及び０．２ｍＭの濃度で含まれている。
【００４３】
別の態様では、本開示は、抗血液樹状細胞抗原２（ＢＤＣＡ２）抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、ならびに濃度が１０ｍＭ〜３０ｍＭのヒスチジン、濃度が５０ｍＭ〜２５０ｍＭのＡｒｇ．ＨＣｌ、及び濃度が０．０２％〜０．０８％のＰＳ８０を含み、ｐＨが５．０〜６．５である医薬組成物を提供する。
【００４４】
ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。
【００４５】
ある実施形態では、医薬組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で有する。
【００４６】
ある実施形態では、医薬組成物はショ糖を１％〜１０％の濃度で含む。
【００４７】
ある実施形態では、医薬組成物はチオール含有抗酸化剤を含む。ある例では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ、シスチン、システイン、またはシステインとシスチンの組み合わせである。一例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨである。一例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＳＧである。さらに別の例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせである。一例では、チオール含有抗酸化剤はシステインである。さらに別の例では、チオール含有抗酸化剤はシステインとシスチンの組み合わせである。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含まれている。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．２ｍＭの濃度で含まれている。他の例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．４ｍＭの濃度で含まれている。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に１．０ｍＭの濃度で含まれている。ある場合には、ＧＳＨ及びＧＳＳＧはそれぞれ、医薬組成物中に０．４ｍＭ及び０．２ｍＭの濃度で含まれている。他の場合には、システイン及びシスチンはそれぞれ、医薬組成物中に０．４ｍＭ及び０．２ｍＭの濃度で含まれている。
【００４８】
一実施形態では、医薬組成物は、濃度が１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、濃度が３％のショ糖、濃度が２０ｍＭのヒスチジン、濃度が１００ｍＭのＡｒｇ．ＨＣｌ、濃度が０．０５％のＰＳ８０、及び濃度が０．４ｍＭのＧＳＨまたはシステインを含む。組成物はｐＨが５．５である。ある場合には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある例では、ショ糖はこの組成物の一部ではない。
【００４９】
別の実施形態では、医薬組成物は、濃度が１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、濃度が３％のショ糖、濃度が２０ｍＭのヒスチジン、濃度が１００ｍＭのＡｒｇ．ＨＣｌ、濃度が０．０５％のＰＳ８０、及び濃度が０．２ｍＭのＧＳＳＧまたはシスチンを含む。組成物はｐＨが５．５である。ある場合には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある例では、ショ糖はこの組成物の一部ではない。
【００５０】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、濃度が１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、濃度が３％のショ糖、濃度が２０ｍＭのヒスチジン、濃度が１００ｍＭのＡｒｇ．ＨＣｌ、濃度が０．０５％のＰＳ８０、及び濃度が０．４ｍＭのＧＳＨ（またはシステイン）、及び濃度が０．２ｍＭのＧＳＳＧ（またはシスチン）を含む。組成物はｐＨが５．５である。ある場合には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある例では、ショ糖はこの組成物の一部ではない。
【００５１】
別の態様では、本開示は、濃度が２００ｍｇ／ｍｌの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、濃度が３％のショ糖、濃度が２０ｍＭのヒスチジン、濃度が２５０ｍＭのＡｒｇ．ＨＣｌ、及び濃度が０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物を特徴とする。組成物はｐＨが６．０である。この医薬組成物は、それを必要とする対象への皮下投与に特に好適である。ある場合には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある例では、ショ糖はこの組成物の一部ではない。
【００５２】
さらに別の態様では、本開示は、濃度が２２５ｍｇ／ｍｌの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、濃度が１％のショ糖、濃度が２０ｍＭのヒスチジン、濃度が２５０ｍＭのＡｒｇ．ＨＣｌ、及び濃度が０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物を特徴とする。組成物はｐＨが６．０である。この医薬組成物は、それを必要とする対象への皮下投与に特に好適である。ある場合には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある例では、ショ糖はこの組成物の一部ではない。
【００５３】
上記２つの態様のある実施形態では、医薬組成物はチオール含有抗酸化剤を含む。ある例では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ、シスチン、システイン、またはシステインとシスチンの組み合わせである。一例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨである。一例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＳＧである。さらに別の例では、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせである。一例では、チオール含有抗酸化剤はシステインである。さらに別の例では、チオール含有抗酸化剤はシステインとシスチンの組み合わせである。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含まれている。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．２ｍＭの濃度で含まれている。他の例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に０．４ｍＭの濃度で含まれている。いくつかの例では、チオール含有抗酸化剤は医薬組成物中に１．０ｍＭの濃度で含まれている。ある場合には、ＧＳＨ及びＧＳＳＧはそれぞれ、医薬組成物中に０．４ｍＭ及び０．２ｍＭの濃度で含まれている。他の場合には、システイン及びシスチンはそれぞれ、医薬組成物中に０．４ｍＭ及び０．２ｍＭの濃度で含まれている。
【００５４】
これらの実施形態は、上記態様のいずれにも適用される。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号７と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、またＶＬは、配列番号８と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、または少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号９と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。
【００５５】
別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法を特徴とする。方法は、本明細書に記載する抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を含む医薬組成物をヒト対象に投与することを含む。
【００５６】
ある実施形態では、医薬組成物をヒト対象に皮下投与する。ある実施形態では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に２５ｍｇの用量で４週間ごとに投与する。ある実施形態では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する。ある実施形態では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に１５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する。ある実施形態では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に４５０ｍｇの用量で４週間ごとに投与する。ある例では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し、そのヒト対象の体重に対応する下掲の用量で投与する：
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに１８ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに２２ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに２８ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに５０ｍｇ。
ある例では、医薬組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し、そのヒト対象の体重に対応する下掲の用量で投与する：
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに４０ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに５６ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに８０ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに１５０ｍｇ。
【００５７】
別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法を提供する。方法では、ヒト対象に対し、そのヒト対象の体重に対応する下掲用量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の皮下投与を行う：
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに１８ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに２２ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに２８ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに５０ｍｇ。
ある場合には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号７と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、またＶＬは、配列番号８と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、または少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号９と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。ある実施形態では、ヒト対象は２０歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１８歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１６歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１４歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１２歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１０歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は８歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は６歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は４歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は２歳以下である。
【００５８】
さらに別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚多発性筋炎、強皮症、及びサイトカイン放出症候群からなる群から選択される病態を治療する方法を必要とするヒト対象のそのような病態の治療方法を特徴とする。方法では、ヒト対象に対し、そのヒト対象の体重に対応する下掲用量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の皮下投与を行う：
体重                          用量
１０〜１８ｋｇ          ４週間ごとに４０ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ      ４週間ごとに５６ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ      ４週間ごとに８０ｍｇ
４８ｋｇ超              ４週間ごとに１５０ｍｇ。
ある場合には、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号７と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、またＶＬは、配列番号８と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、または少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号９と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。ある実施形態では、ヒト対象は２０歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１８歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１６歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１４歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１２歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は１０歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は８歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は６歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は４歳以下である。ある実施形態では、ヒト対象は２歳以下である。
【００５９】
別の態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の皮下投与に適合させた本明細書に記載の医薬組成物の滅菌調製物を、１８ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの固定用量で含む注射器またはポンプを特徴とする。
【００６０】
別の態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の皮下投与に適合させた本明細書に記載の医薬組成物の滅菌調製物を、１８ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの固定用量で含む注射器またはポンプを特徴とし、ここで、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かかるＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）及びＶＬ  ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）のＶＨ−ＣＤＲ１は配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ２は配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ−ＣＤＲ３は配列番号３に記載のアミノ酸配列からなり、かつＶＬ  ＣＤＲのＶＬ−ＣＤＲ１は配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ２は配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ−ＣＤＲ３は配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号７と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、またＶＬは、配列番号８と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、または少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号９と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなり、軽鎖は、配列番号１０と少なくとも８０％同一である、少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９６％同一である、少なくとも９７％同一である、少なくとも９８％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％同一である配列からなる。
【００６１】
特別に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はいずれも本発明の属する分野の当業者に共通して理解される意味と同一の意味を持つ。本発明の実施または試験においては本明細書に記載の方法及び材料と類似または同等のものを使用できるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義も含め、本出願が優先することになる。材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定的であることは意図しない。
【００６２】
本発明の他の特徴及び利点は以下の詳細な説明及び請求項から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】抗体製剤の粘度を示すグラフである。
【図２−１】Ａは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、４０℃で０〜４週間インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。図では緩衝液は符号で識別される。Ｂは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、５℃で０〜３か月インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。緩衝液は、図２Ａに示される符号と同じ符号を使用して識別される。Ｃは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に２００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、５℃で０〜３か月インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。緩衝液は、図２Ａに示される符号と同じ符号を使用して識別される。Ｄは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、５℃で０〜３か月インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。緩衝液は、図２Ａに示される符号と同じ符号を使用して識別される。
【図２−２】Ａは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、４０℃で０〜４週間インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。図では緩衝液は符号で識別される。Ｂは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、５℃で０〜３か月インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。緩衝液は、図２Ａに示される符号と同じ符号を使用して識別される。Ｃは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に２００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、５℃で０〜３か月インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。緩衝液は、図２Ａに示される符号と同じ符号を使用して識別される。Ｄは、図示の緩衝液２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有する製剤に２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化した抗ＢＤＣＡ２抗体の、５℃で０〜３か月インキュベーションした後の凝集を示すグラフである。緩衝液は、図２Ａに示される符号と同じ符号を使用して識別される。
【図３】異なるｐＨ（５．５、６、または６．５）、濃度（１５０ｍｇ／ｍｌ、２２５ｍｇ／ｍｌ、または２５０ｍｇ／ｍｌ）、及び異なる緩衝液（クエン酸またはヒスチジン）における抗ＢＤＣＡ２抗体の粘度を示す棒グラフである。
【図４】図示の各製剤中のＢＤＣＡ２  ２２５ｎｇ／ｍｌの凝集を示すグラフである。
【図５】図５Ａは、時間ゼロ（１本目の棒）、２５℃で２週間後（２本目の棒）または５℃で２週間後（３本目の棒）の目に見えない微粒子（粒子≧２μｍ）の形成を示す棒グラフである。粒子濃度は対数目盛で示されている。製剤は、図示の添加物（複数可）、及びクエン酸２０ｍＭ（ｐＨ６．０）、ＰＳ８０  ０．０５％を含有した。図５Ｂは、時間ゼロ（１本目の棒）、２５℃で２週間後（２本目の棒）または５℃で２週間後（３本目の棒）の目に見えない微粒子（粒子≧１０μｍ）の形成を示す棒グラフである。粒子濃度は対数目盛で示されている。製剤は、図示の添加物（複数可）、及びクエン酸２０ｍＭ（ｐＨ６．０）、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有した。
【図６】時間ゼロ（１本目の棒）、２５℃で２週間後（２本目の棒）または５℃で２週間後（３本目の棒）の凝集を示す棒グラフである。製剤は、図示の添加物、及びクエン酸２０ｍＭ（ｐＨ６．０）、及びＰＳ８０  ０．０５％を含有した。
【図７Ａ】抗ＢＤＣＡ２抗体１５０ｍｇ／ｍＬを製剤２（Ｈｉｓ  ２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １００ｍＭ、ショ糖３％、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ５．５）に製剤化した場合の凝集と、製剤１（クエン酸２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ６．０）に製剤化した場合の凝集を比較するグラフである。上のパネルは５℃における０〜３か月の凝集を示し、下のパネルは２５℃における０〜３か月の凝集を示す。グラフでは、製剤１は「Ｃｉｔ１５０」で示され、製剤２は「Ｈｉｓ１５０」で示される。
【図７Ｂ】抗ＢＤＣＡ２抗体１５０ｍｇ／ｍＬを製剤２（Ｈｉｓ  ２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １００ｍＭ、ショ糖３％、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ５．５）に製剤化した場合の凝集と、製剤１（クエン酸２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ６．０）に製剤化した場合の凝集を比較するグラフである。上のパネルは５℃における０〜３か月の凝集を示し、下のパネルは２５℃における０〜３か月の凝集を示す。グラフでは、製剤１は「Ｃｉｔ１５０」で示され、製剤２は「Ｈｉｓ１５０」で示される。
【図８】製剤２での抗ＢＤＣＡ２抗体の粘度を示すグラフである。
【図９】被験１０製剤において５℃で経時的に形成される高分子量種の割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１０】被験１０製剤において２５℃で経時的に形成される高分子量種の割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１１】被験１０製剤において３０℃で経時的に形成される高分子量種の割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１２】被験１０製剤において４０℃で経時的に形成される高分子量種の割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１３】被験１０製剤において２５℃で経時的に形成される塩基性アイソフォームの割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１４】被験１０製剤において３０℃で経時的に形成される塩基性アイソフォームの割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１５】被験１０製剤において４０℃で経時的に形成される塩基性アイソフォームの割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１６】被験１０製剤において５℃で経時的に形成される塩基性アイソフォームの割合（％）を示すグラフである。凡例の文字列は、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）／アルギニン．ＨＣｌ（ｍＭ）／ショ糖（％）／ｐＨに対応する。
【図１７】ショ糖を含む抗ＢＤＣＡ２抗体製剤（抗体１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １００ｍＭ、ショ糖３％、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ５．５）がＧＳＨ（０．４ｍＭ）を含む場合または含まない場合の２５℃及び４０℃におけるＨＭＷ種の割合（％）を示すグラフを表す。
【図１８】ショ糖を欠く抗ＢＤＣＡ２抗体製剤（抗体１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １００ｍＭ、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ５．５）がＧＳＨ（０．４ｍＭ）を含む場合または含まない場合の２５℃及び４０℃におけるＨＭＷ種の割合（％）を示すグラフに図１７のグラフを重ね合わせたものを表す。この図から、ショ糖の存在はＧＳＨの作用に影響を及ぼさないことがわかる。
【図１９】ＢＥＮＥＰＡＬＩ（登録商標）（先発エタネルセプトＥｎｂｒｅｌ（登録商標）のバイオ後続品）製剤（ＳＢ４  ５０ｍｇ／ｍｌ、リン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ショ糖１％、ｐＨ６．２）がＧＳＨ（０．４ｍＭ）を含む場合または含まない場合の２５℃及び４０℃におけるＨＭＷ種の割合（％）を示すグラフを表す。
【図２０】抗αｖβ５インテグリン抗体（ＳＴＸ２００）製剤（抗体５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン２０ｍＭ、ソルビトール５％、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ６．５）がＧＳＨ（０．４ｍＭ）を含む場合または含まない場合の２５℃及び４０℃におけるＨＭＷ種の割合（％）を示すグラフを表す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本出願は、抗ＢＤＣＡ２抗体及びそのＢＤＣＡ２結合断片の医薬組成物及び投与レジメンならびにＢＤＣＡ２関連障害（例えば、ＳＬＥ、ＣＬＥ、及びＤＬＥ）の治療におけるその使用を提供する。
【００６５】
ＢＤＣＡ２
ＢＤＣＡ２は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に特異的に発現するＩＩ型のＣ型レクチンである。ＢＤＣＡ２は、そのＣ末端における単一細胞外糖認識ドメイン（ＣＲＤ）、膜貫通領域、及びそのＮ末端におけるシグナル伝達モチーフ非保有の短い細胞質側末端からなる。ＢＤＣＡ２は、会合している膜貫通アダプターＦｃεＲＩγを介して細胞内シグナルを伝達する。抗体によるＢＤＣＡ２のライゲーションにより、ＦｃεＲＩγのリン酸化された免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）への脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）の動員がもたらされる。Ｓｙｋが活性化されることにより、Ｂ細胞リンカー（Ｂｌｎｋ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、及びホスホリパーゼＣγ２（ＰＬＣγ２）が活性化され、これがＣａ２＋の動員をもたらす。
【００６６】
ヒトＢＤＣＡ２タンパク質（Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿５６９７０８．１）のアミノ酸配列を以下に示す（膜貫通ドメインはイタリック体で表され、細胞外ドメインには下線が引かれている）。
【化１】
2019520316.tif 000003
【００６７】
ヒトＦｃεＲＩγ（Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ＿００４０９７．１）のアミノ酸配列を以下に示す。
【化２】
2019520316.tif 000004
【００６８】
抗ＢＤＣＡ２抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法で使用する抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、「ＢＩＩＢ０５９」と呼ばれる抗体の３つの重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９の３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲを含む。さらに他の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９の３つの重鎖可変ドメインＣＤＲ及び３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲを含む。ＣＤＲは、当該技術分野の任意のＣＤＲの定義、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ａｂｙｓｉｓから得られるＣｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭの定義に基づいていても、または接触定義に基づいていてもよい。これらの例示的なＣＤＲ定義に従うＢＩＩＢ０５９のＣＤＲ配列を下記表１に記載する。
【表１】
2019520316.tif 000005
【００６９】
いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【００７０】
ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１〜６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＣＤＲを含む。他の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１１〜１６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＣＤＲを含む。さらに別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１７〜２２に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＣＤＲを含む。さらに別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号２３〜２８に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【００７１】
ＢＩＩＢ０５９は、本明細書に記載する組成物及び方法で使用することができる例示的な抗ＢＤＣＡ２抗体である。ＢＩＩＢ０５９は、２本のグリコシル化されたヒトＩｇＧ１重鎖及び２本のヒトカッパ軽鎖を有する、形質細胞様樹状細胞表面のＢＤＣＡ２に特異的に結合するヒト化抗体である。野生型ＩｇＧ１配列は、単一のＮ−結合型グリコシル化部位を含有し、このクラスの分子に典型的な親和性を有するＦｃ受容体に結合する。このＦｃ機能が正常なＩｇＧ１モノクローナル抗体はＢＤＣＡ２に対して高親和性を示し、天然型ヒトＢＤＣＡ２及びカニクイザルＢＤＣＡ２に同程度に良好に結合する。ＢＩＩＢ０５９は、すべてのＴＬＲ９により誘導されるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）ならびにｐＤＣによる他のサイトカイン及びケモカインの強力な阻害物質である。ＢＩＩＢ０５９は、ＴＬＲ９により誘導されるｐＤＣによるＩ型インターフェロンを健常ヒトドナー及びＳＬＥ患者いずれにおいても同程度に強力に阻害する。ＢＩＩＢ０５９は、ＴＬＲ９により誘導されるｐＤＣによるＩ型ＩＦＮを特異的に阻害し、別のＴＬＲリガンドで誘発される他の細胞型によるＩＦＮ産生に影響を与えない。また、ＢＩＩＢ０５９は、ＢＤＣＡ２の細胞表面からの急速な内部移行も引き起こす。刺激を受けると、ＢＤＣＡ２はエンドソーム／リソソームのコンパートメント内でＴＬＲ９と共局在し、これはＢＤＣＡ２がＴＬＲ９シグナル伝達を阻害するために必要であると考えられる。またＢＩＩＢ０５９は、ＣＤ６２ＬのヒトｐＤＣ表面からの脱落を引き起こすことも見出された。インビトロでの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の試験では、ＢＩＩＢ０５９はＢＤＣＡ２過剰発現細胞株において細胞除去活性を有し得ることを示唆している。
【００７２】
ＢＩＩＢ０５９の可変重鎖（ＶＨ）は、以下のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とする。
【化３】
2019520316.tif 000006
【００７３】
ＢＩＩＢ０５９の可変軽鎖（ＶＬ）は、以下のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とする。
【化４】
2019520316.tif 000007
【００７４】
ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、ＢＩＩＢ０５９のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号７に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＶＨドメインを含む。ある例では、これらの抗体は、（ｉ）ヒトまたはカニクイザルのＢＤＣＡ２と結合するが、霊長類より下位の系統学的種のＢＤＣＡ２と有意に結合することはない、及び／または（ｉｉ）ＴＬＲ７／ＴＬＲ９により誘導されるヒトｐＤＣによるＩ型インターフェロン及び他のサイトカインまたはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣ表面からのＢＤＣＡ２の内部移行を媒介する、及び／または（ｉｖ）ＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２ＬをｐＤＣ表面から下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣまたはＣＤＣによりインビトロでｐＤＣを除去する。
【００７５】
ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、ＢＩＩＢ０５９のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号８に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＶＬドメインを含む。ある例では、これらの抗体は、（ｉ）ヒトまたはカニクイザルのＢＤＣＡ２と結合するが、霊長類より下位の系統学的種のＢＤＣＡ２と有意に結合することはない、及び／または（ｉｉ）ＴＬＲ７／ＴＬＲ９により誘導されるヒトｐＤＣによるＩ型インターフェロン及び他のサイトカインまたはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣ表面からのＢＤＣＡ２の内部移行を媒介する、及び／または（ｉｖ）ＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２ＬをｐＤＣ表面から下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣまたはＣＤＣによりインビトロでｐＤＣを除去する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨ、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、（ｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なＶＨドメイン、及び（ｉｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号７及び／または配列番号８に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＶＬドメインを含む。ある例では、これらの抗体は、（ｉ）ヒトまたはカニクイザルのＢＤＣＡ２と結合するが、霊長類より下位の系統学的種のＢＤＣＡ２と有意に結合することはない、及び／または（ｉｉ）ＴＬＲ７／ＴＬＲ９により誘導されるヒトｐＤＣによるＩ型インターフェロン及び他のサイトカインまたはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣ表面からのＢＤＣＡ２の内部移行を媒介する、及び／または（ｉｖ）ＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２ＬをｐＤＣ表面から下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣまたはＣＤＣによりインビトロでｐＤＣを除去する。
【００７７】
下掲の成熟重鎖（配列番号９）及び成熟軽鎖（配列番号１０）からなる抗体を本明細書では「ＢＩＩＢ０５９」と呼ぶ。
ＢＩＩＢ０５９成熟重鎖（ＨＣ）
【化５】
2019520316.tif 000008
ＢＩＩＢ０５９成熟軽鎖（ＬＣ）
【化６】
2019520316.tif 000009
【００７８】
上記のＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、及びＬＣ配列において、Ｋａｂａｔの定義に基づくＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３には下線が引かれ、かつ太字で表示されている。ＶＨ及びＨＣで太字のイタリック体になっている配列は、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭの定義に基づくＣＤＲ１で見出されたさらなるＮ末端配列である。
【００７９】
ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するＨＣを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号９に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＨＣを含む。
【００８０】
ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号１０に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＬＣを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するＨＣ及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なＨＣ、及び（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号９及び／または配列番号１０に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＬＣを含む。
【００８２】
ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体はＩｇＧ抗体である。具体的な実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選ばれる重鎖定常領域を有する。一実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体はアイソタイプＩｇＧ１のものである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体はアイソタイプＩｇＧ２のものである。さらに別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体はアイソタイプＩｇＧ３のものである。さらなる実施形態では、抗体は、例えば、ヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖から選ばれる軽鎖定常領域を有する。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体はＩｇＧ１／カッパ抗体である。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体には、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）と結合し、ＥＣ５０が７〜１５μｇ／ｍＬであるヒトＦｃ領域が含まれる。ある実施形態では、抗体には、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）と結合し、ＥＣ５０が１０μｇ／ｍＬであるヒトＦｃ領域が含まれる。ある実施形態では、抗体には、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）と結合し、ＥＣ５０が１１μｇ／ｍＬであるヒトＦｃ領域が含まれる。ある実施形態では、抗体には、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）と結合し、ＥＣ５０が１２μｇ／ｍＬであるヒトＦｃ領域が含まれる。場合によっては、重鎖定常領域は、ヒト定常領域またはヒト定常領域の改変型である。ある例では、ヒト定常領域には、少なくとも１つ、最高で２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の置換が含まれ得る。特定の実施形態では、改変ヒトＦｃ領域は、改変ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域である。場合によっては、抗ＢＤＣＡ２抗体の定常領域を１つ以上のアミノ酸残基の変異により改変し、所望の機能特性（例えば、改変されたエフェクター機能または半減期、抑制されたグリコシル化）を付与してよい。例えば、Ｆｃ領域（例えば、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域）のＮ−結合型グリコシル化を防ぐかまたは抑制するため、Ｎ−結合型グリコシル化部位を置換してよい。
【００８３】
いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体は、完全長（全）抗体または実質的な完全長抗体である。タンパク質には、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全重鎖、及び少なくとも１つ、好ましくは２つの完全軽鎖が含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体はＢＤＣＡ２結合断片である。いくつかの例では、ＢＤＣＡ２結合断片はＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｃｂ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃ（Ｆｖ）２であるか、または二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）である。
【００８４】
ＢＩＩＢ０５９などの抗体、またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、例えば、記述されているアミノ酸配列をコードする合成遺伝子を調製し、発現させることによって、またはヒト生殖細胞系列遺伝子を変異させて記述されているアミノ酸配列をコードする遺伝子を得ることによって作ることができる。さらに、この抗体及び他の抗ＢＤＣＡ２抗体は、例えば、以下の方法の１つ以上を使用して作製することができる。
【００８５】
抗体の作製方法
抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、細菌細胞または真核細胞に作製してよい。いくつかの抗体、例えば、Ｆａｂ’は、細菌細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞に作製することができる。形質転換細胞株（例えば、ＣＨＯ、２９３Ｅ、ＣＯＳ）などの真核細胞に抗体を作ることもできる。さらに、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３−３５（２００１）を参照のこと）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓなどの酵母細胞に抗体（例えば、ｓｃＦｖ）を発現させることができる。関心対象の抗体を作製するため、その抗体をコードするポリヌクレオチドを構築して発現ベクターに導入した後、適切な宿主細胞に発現させる。本明細書に記載するＢＤＣＡ２抗体のＶＨ及び／またはＶＬ、ＨＣ及び／またはＬＣを含む抗ＢＤＣＡ２抗体をコードするポリヌクレオチドは、当業者により容易に想定されるであろう。標準的な分子生物学技術を使用して、組換え発現ベクターの調製、宿主細胞のトランスフェクション、形質転換体の選択、宿主細胞の培養、及び抗体の回収を行う。
【００８６】
細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させるべき抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の場合、発現ベクターは、細菌細胞内でのベクターの増幅を可能にする特徴を備えている必要がある。さらに、ＪＭ１０９、ＤＨ５α、ＨＢ１０１、またはＸＬ１−ＢｌｕｅなどのＥ．ｃｏｌｉを宿主として用いる場合、ベクターは、Ｅ．ｃｏｌｉで効率的な発現を可能にするプロモーター、例えば、ｌａｃＺプロモーター（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，３４１：５４４−５４６（１９８９）、ａｒａＢプロモーター（Ｂｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：１０４１−１０４３（１９８８））、またはＴ７プロモーターなどを有していなければならない。そのようなベクターの例には、例えば、Ｍ１３系ベクター、ｐＵＣ系ベクター、ｐＢＲ３２２、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、ｐＣＲ−Ｓｃｒｉｐｔ、ｐＧＥＸ−５Ｘ−１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、「ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ  ｓｙｓｔｅｍ」（ＱＩＡＧＥＮ）、ｐＥＧＦＰ、及びｐＥＴ（この発現ベクターを使用する場合は、宿主はＴ７  ＲＮＡポリメラーゼを発現しているＢＬ２１が好ましい）が含まれる。発現ベクターは、抗体分泌用シグナル配列を含有してよい。Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズム内に作製する場合、ｐｅｌＢシグナル配列（Ｌｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１６９：４３７９（１９８７））を抗体分泌用シグナル配列として使用してよい。細菌での発現では、塩化カルシウム法または電気穿孔法を使用して細菌細胞内に発現ベクターを導入してよい。
【００８７】
ＣＨＯ、ＣＯＳ、及びＮＩＨ３Ｔ３細胞などの動物細胞で発現させるべき抗体の場合、発現ベクターには、これらの細胞での発現に必要なプロモーター、例えば、ＳＶ４０プロモーター（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：１０８（１９７９））、ＭＭＬＶ−ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１αプロモーター（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１８：５３２２（１９９０））、またはＣＭＶプロモーターが含まれる。組換え発現ベクターは、免疫グロブリンまたはそのドメインをコードする核酸配列に加え、さらなる配列、例えば、宿主細胞においてベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）、及び選択マーカー遺伝子を担持してよい。選択マーカー遺伝子により、ベクターが導入されている宿主細胞の選択が容易になる（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、第４，６３４，６６５号及び第５，１７９，０１７号を参照のこと）。例えば、典型的に、選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞に、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、またはメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与する。選択マーカーを有するベクターの例には、ｐＭＡＭ、ｐＤＲ２、ｐＢＫ−ＲＳＶ、ｐＢＫ−ＣＭＶ、ｐＯＰＲＳＶ、及びｐＯＰ１３が含まれる。
【００８８】
一実施形態では、哺乳類細胞に抗体を作製する。抗体を発現させる例示的な哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６−４２２０に記載され、例えば、Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載のようなＤＨＦＲ選択マーカーと共に用いるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞が含まれる）、ヒト胎児由来腎臓２９３細胞（例えば、２９３、２９３Ｅ、２９３Ｔ）、ＣＯＳ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、リンパ球細胞株、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞及びＳＰ２細胞など、ならびにトランスジェニック動物由来、例えば、トランスジェニック哺乳類由来の細胞が含まれる。例えば、細胞は哺乳類上皮細胞である。
【００８９】
抗体発現用の例示的な系では、抗ＢＤＣＡ２抗体（例えば、ＢＩＩＢ０５９）の抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターを、リン酸カルシウムによるトランスフェクションによってｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入する。組換え発現ベクター内では、抗体の重鎖と軽鎖の遺伝子の各々は、高レベルの遺伝子転写を誘導するエンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルス等に由来するもの、例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントなど）に機能的に連結されている。組換え発現ベクターはまたＤＨＦＲ遺伝子も担持しており、これにより、ベクターでトランスフェクト済みのＣＨＯ細胞をメトトレキサートによる選択／増幅を使用して選択することが可能になる。選択された形質転換宿主細胞を培養して抗体の重鎖及び軽鎖を発現させ、培地から抗体を回収する。
【００９０】
トランスジェニック動物によって抗体を作製することもできる。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号には、トランスジェニック哺乳類の乳腺に抗体を発現させる方法が記載されている。乳汁特異的プロモーター及び関心対象の抗体をコードする核酸ならびに分泌用のシグナル配列が含まれた導入遺伝子を構築する。そのようなトランスジェニック哺乳類の雌により産生される乳汁には、関心対象の抗体がそこに分泌され含まれる。抗体は、乳汁から精製することも、または適用によっては直接使用することもできる。本明細書に記載する核酸の１つ以上を含む動物も提供される。
【００９１】
本開示の抗体を宿主細胞の内部または外部（培地など）から単離し、実質的に純粋かつ均質な抗体を精製することができる。抗体の単離及び精製には、抗体精製に一般に使用される単離方法と精製方法を使用してよく、特定の方法に限定されるものではない。抗体は、例えば、カラムクロマトグラフィー、ろ過、限外ろ過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降法、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動、透析、及び再結晶を適切に選択し組み合わせることにより単離及び精製され得る。クロマトグラフィーには、例えば、アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲルろ過、逆相クロマトグラフィー、及び吸着クロマトグラフィー（Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ  Ｍａｎｕａｌ．Ｅｄ  Ｄａｎｉｅｌ  Ｒ．Ｍａｒｓｈａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）が含まれる。ＨＰＬＣ及びＦＰＬＣなどの液相クロマトグラフィーを使用してクロマトグラフィーを行うことができる。アフィニティクロマトグラフィーに使用されるカラムには、プロテインＡカラム及びプロテインＧカラムが含まれる。プロテインＡカラムを使用するカラム例には、Ｈｙｐｅｒ  Ｄ、ＰＯＲＯＳ、及びＳｅｐｈａｒｏｓｅ  ＦＦ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。本開示には、これらの精製方法を使用して高度に精製された抗体も含まれる。
【００９２】
抗ＢＤＣＡ２抗体組成物
本開示はまた、本明細書に記載する抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供する。例えば、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を含み、ここで、ＶＨはＢＩＩＢ０５９のＨ−ＣＤＲを含み、ＶＬはＢＩＩＢ０５９のＬ−ＣＤＲを含む。ある例では、Ｈ−ＣＤＲは、配列番号１または１７、配列番号２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とし、Ｌ−ＣＤＲは、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とする。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、（ｉ）配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨと、（ｉｉ）配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬとを含む抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を含む。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、（ｉ）配列番号９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とする重鎖、及び（ｉｉ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とする軽鎖を含む抗ＢＤＣＡ２抗体を含む。
【００９３】
ある実施形態では、これらの組成物は高濃度抗ＢＤＣＡ２抗体組成物である。「高濃度抗ＢＤＣＡ２抗体組成物」とは、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ超かつ３００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で含む組成物を意味する。ある例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２４０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。他の例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を７５ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。他の例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１００ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。さらに他の例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。他の例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２４０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１７５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。他の例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。いくつかの例では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００９４】
本明細書に記載する抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、多種多様な形態のうちいずれか１形態であってよい。これらには、例えば、溶液（例えば、注射液及び注入液）、分散液、または懸濁液が含まれる。好ましい形態は、意図される投与方法及び治療適用に依存し得る。ある実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は滅菌された注射液または注入液の形態である。
【００９５】
滅菌注射液は、本明細書に記載の抗体の必要量と、１成分または配合成分とを組み合わせ、その後、ろ過滅菌することにより調製可能である。一般に、分散液は、塩基性分散培地及び他の必要成分を含有する滅菌ビヒクルに本明細書に記載の抗体を組み込むことによって調製する。滅菌注射液調製用の滅菌粉末の場合、例示的調製方法は、本明細書に記載の抗体とさらなる所望成分とを合わせて先に滅菌ろ過した溶液からその粉末が得られる真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に要求される粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９６】
抗ＢＤＣＡ２抗体組成物（例えば、医薬組成物）は、１つ以上の添加物をさらに含んでよい。
【００９７】
一実施形態では、かかる添加物は、その組成物中の抗体の凝集及び／または粘度を、かかる添加物を含まない医薬組成物中での抗体の凝集及び／または粘度よりも低下させる／抑制する。ある実施形態では、そのような添加物はアルギニンである。一例では、添加物はアルギニン塩酸塩である。アルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）は、組成物中に５０ｍＭ〜２５０ｍＭ、５０ｍＭ〜２００ｍＭ、５０ｍＭ〜１５０ｍＭ、５０ｍＭ〜１２５ｍＭ、５０ｍＭ〜１００ｍＭ、７５ｍＭ〜２５０ｍＭ、７５ｍＭ〜２００ｍＭ、７５ｍＭ〜１５０ｍＭ、または７５ｍＭ〜１００ｍＭの濃度で含まれ得る。ある実施形態では、アルギニン（例えば、Ａｒｇ．ＨＣｌ）は組成物中に５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。他の実施形態では、アルギニン（例えば、Ａｒｇ．ＨＣｌ）は組成物中に５０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で存在する。ある例では、アルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）は組成物中に１００ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、または１５０ｍＭの濃度で含まれ得る。具体例では、アルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）は組成物中に１００ｍＭの濃度で含まれ得る。別の具体例では、アルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）は組成物中に２５０ｍＭの濃度で含まれ得る。
【００９８】
ときに、アルギニンを含有する溶液では、室温または高温（例えば、４０℃）でのインキュベーション後に目に見える粒子が発生する。驚くべきことに、ショ糖の添加により、目に見える粒子の形成が低下または抑制され得ることがわかった。さらに、ショ糖は、目に見えない微粒子数を減少させることも予期せずしてわかった。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、ショ糖を０．０５％〜１５％、０．０５％〜１０％、０．０５％〜５％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜８％、２％〜６％、または２％〜４％の濃度で含む。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、ショ糖を０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％または１０％の濃度で含む。特定の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物はショ糖を３％の濃度で含む。別の特定の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物はショ糖を１％の濃度で含む。
【００９９】
抗体製品の製造は複雑なプロセスであり、それには、例えば、原薬及びバルクの製剤化、ろ過、輸送、貯蔵、充てん、凍結乾燥、検査、包装、及び保管などのいくつかのステップが行われ得る。これらのステップの過程で抗体は異なる形の多くのストレス、例えば、撹拌、温度、光曝露、及び酸化などを受け得る。これらの種類のストレスは抗体の変性及び凝集を招き得、これにより製品の品質が損なわれ、製造バッチの損失すらもたらし得る。撹拌は、抗体治療薬が製造過程で受ける一般的な物理的ストレスの１つである。撹拌は、例えば、混合、限外ろ過／透析ろ過、ポンピング、輸送、及び充てんの過程で発生する。撹拌により誘発されるストレスから抗体組成物を保護するため、組成物にはポリソルベートが含まれ得る。ある実施形態では、組成物はポリソルベート８０を０．０１％〜０．５％、０．０１％〜０．１％、０．０１％〜０．０９％、０．０１％〜０．０８％、０．０１％〜０．０７％、０．０１％〜０．０６％、０．０１％〜０．０５％、０．０１％〜０．０４％、または０．０１％〜０．０３％の濃度で含む。ある実施形態では、組成物はポリソルベート８０を０．０２％〜０．０８％の濃度で含む。いくつかの実施形態では、組成物はポリソルベート８０を０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％の濃度で含む。特定の実施形態では、組成物はポリソルベート８０を０．０５％の濃度で含む。
【０１００】
いかなる抗体組成物でも、良好な緩衝能を与える緩衝液による利益を受ける。ある実施形態では、抗体組成物は緩衝剤としてヒスチジンを含む。ある実施形態では、組成物はヒスチジンを５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜４０ｍＭ、５ｍＭ〜３０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、１０ｍＭ〜４０ｍＭ、１０ｍＭ〜３０ｍＭ、１０ｍＭ〜２５ｍＭ、１５ｍＭ〜５０ｍＭ、１５ｍＭ〜４０ｍＭ、１５ｍＭ〜３０ｍＭ、または１５ｍＭ〜２５ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はヒスチジンを１０ｍＭ〜３０ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒスチジンを５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または３０ｍＭの濃度で含む。特定の実施形態では、組成物はヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む。
【０１０１】
抗体組成物のｐＨは５．０〜６．５であり得る。ある場合には、抗体組成物のｐＨは５．０〜６．０であり得る。ある例では、抗体組成物のｐＨは５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、または６．５である。特定の実施形態では、抗体組成物のｐＨは５．５である。別の特定の実施形態では、抗体組成物のｐＨは６．０である。さらに別の特定の実施形態では、抗体組成物のｐＨは６．５である。
【０１０２】
ある実施形態では、組成物はチオール含有抗酸化剤（例えば、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）、酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）、ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ、システイン、シスチン、システイン＋シスチン）を０．０２ｍＭ〜２ｍＭ（例えば、０．０２ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．０６ｍＭ、０．０８ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１．０ｍＭ、１．１ｍＭ、１．２ｍＭ、１．３ｍＭ、１．４ｍＭ、１．５ｍＭ、１．６ｍＭ、１．７ｍＭ、１．８ｍＭ、１．９ｍＭ、または２．０ｍＭ）の濃度で含む。そのようなチオール含有抗酸化剤は、好ましくない、または誤架橋（ｍｉｓｂｒｉｄｇｅｄ）のジスルフィド結合を切断して、好ましい、または適切に架橋されたジスルフィド結合の形成を促進することができる。これにより、抗体またはその断片の天然コンホメーションの安定化及び凝集率の低下がもたらされると考えられる。これらの分子の抗酸化特性により、凝集をもたらす酸化プロセスが低下し得る。場合によっては、組成物はＧＳＨを０．４ｍＭの濃度で含む。場合によっては、組成物はＧＳＳＧを０．２ｍＭの濃度で含む。場合によっては、組成物はＧＳＨを０．４ｍＭの濃度で、またＧＳＳＧを０．２ｍＭの濃度で含む。場合によっては、組成物はシステインを０．４ｍＭの濃度で含む。場合によっては、組成物はシスチンを０．２ｍＭの濃度で含む。場合によっては、組成物はシステインを０．４ｍＭの濃度で、またシスチンを０．２ｍＭの濃度で含む。ある実施形態では、組成物はメチオニンを５ｍＭ〜１５ｍＭ（例えば、１０ｍＭ）の濃度で含む。ある実施形態では、組成物はグルタミン酸を５０ｍＭ〜８０ｍＭ（例えば、７０ｍＭ）の濃度で含む。
【０１０３】
ある実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で、ショ糖を０．０５％〜１０％の濃度で、アルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）を５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で、ポリソルベート８０を０．０１％〜０．１％の濃度で、またヒスチジンを１０ｍＭ〜３０ｍＭの濃度で含む。組成物はｐＨが５．０〜６．０である。ある実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９のＣＤＲ（例えば、配列番号１または１７、２、３、４、５、及び６）を含むＶＨ及びＶＬを含む。ある実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号７及び８をそれぞれ含むＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号９及び１０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。一実施形態では、組成物はｐＨが５．５であり、ＢＩＩＢ０５９またはそのＢＩＩＢ０５９結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ショ糖を３％の濃度で、アルギニン塩酸塩を１００ｍＭの濃度で、ポリソルベート８０を０．０５％の濃度で、またヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む。本実施形態は、例えば、２８５ｍｇのＢＩＩＢ０５９、６．６９ｍｇのヒスチジン塩酸塩一水和物、０．９４ｍｇのヒスチジン（遊離塩基）、４０．０３ｍｇのアルギニン塩酸塩、５７．０ｍｇのショ糖、及び０．９５ｍｇのポリソルベート８０を１８３３．５０ｍｇの滅菌水（例えば、逆浸透純水（ＲＯＤＩ））に溶解させることによって行うことができる。ある実施形態では、組成物はさらに、チオール含有抗酸化剤（例えば、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ、システイン、シスチン、システイン＋シスチン）を０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含む。
【０１０４】
ある実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片、濃度が５０ｍＭ〜２５０ｍＭのアルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）、濃度が０．０２％〜０．０８％のポリソルベート８０、及び濃度が１０ｍＭ〜３０ｍＭのヒスチジンを含む。組成物はｐＨが５．０〜６．５である。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、組成物中に５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。ある実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９のＣＤＲ（例えば、配列番号１または１７、２、３、４、５、及び６）を含むＶＨ及びＶＬを含む。ある実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号７及び８をそれぞれ含むＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号９及び１０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。ある実施形態では、組成物はショ糖を１％〜１０％の濃度で含む。ある実施形態では、組成物はチオール含有抗酸化剤（例えば、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ、システイン、シスチン、またはシステイン＋シスチン）を０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含む。一実施形態では、組成物はｐＨが５．５であり、ＢＩＩＢ０５９またはそのＢＩＩＢ０５９結合断片を１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ショ糖を３％の濃度で、アルギニン塩酸塩を１００ｍＭの濃度で、ポリソルベート８０を０．０５％の濃度で、またヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む。別の実施形態では、上記で列挙した組成物はさらに、チオール含有抗酸化剤（例えば、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ、システイン、シスチン、またはシステイン＋シスチン）を０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含む。特定の実施形態では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．４ｍＭのＧＳＨである。
【０１０５】
皮下投与の場合、組成物（例えば、医薬組成物）は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の濃度を高くして含んでよい。一実施形態では、そのような組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２００ｍｇ／ｍｌの濃度で、アルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）を２５０ｍＭの濃度で、ショ糖を３％の濃度で、ポリソルベート８０を０．０５％の濃度で、またヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む。場合によっては、この組成物のｐＨは６．０である。場合によっては、組成物はさらに、チオール含有抗酸化剤（例えば、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ、システイン、シスチン、またはシステイン＋シスチン）を０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含む。具体例では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．４ｍＭのＧＳＨである。別の具体例では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．２ｍＭのＧＳＳＧである。さらに別の具体例では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．４ｍＭのＧＳＨ及び濃度が０．２ｍＭのＧＳＳＧである。別の実施形態では、そのような高濃度組成物は、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を２２５ｍｇ／ｍｌの濃度で、アルギニン（例えば、アルギニン塩酸塩）を２５０ｍＭの濃度で、ショ糖を１％の濃度で、ポリソルベート８０を０．０５％の濃度で、またヒスチジンを２０ｍＭの濃度で含む。場合によっては、この組成物のｐＨは６．０である。場合によっては、組成物はさらに、チオール含有抗酸化剤（例えば、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ、システイン、シスチン、またはシステイン＋シスチン）を０．０２ｍＭ〜２ｍＭの濃度で含む。具体例では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．４ｍＭのＧＳＨである。別の具体例では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．２ｍＭのＧＳＳＧである。さらに別の具体例では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．４ｍＭのＧＳＨ及び濃度が０．２ｍＭのＧＳＳＧである。別の具体例では、チオール含有抗酸化剤は濃度が０．４ｍＭのシステインである。ある実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９のＣＤＲ（例えば、配列番号１または１７、２、３、４、５、及び６）を含むＶＨ及びＶＬを含む。ある実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号７及び８をそれぞれ含むＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施形態では、組成物の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号９及び１０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。
【０１０６】
投与
上記の抗ＢＤＣＡ２抗体（例えば、ＢＩＩＢ０５９）またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、対象、例えば、ヒト対象に異なる用量で投与可能である。抗ＢＤＣＡ２抗体（例えば、ＢＩＩＢ０５９）またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、固定用量として（すなわち、患者の体重とは無関係に）、またはｍｇ／ｋｇ用量で（すなわち、対象の体重に応じた異なる用量で）投与可能である。本明細書で使用する場合、投与単位形態または「固定用量」とは、治療すべき対象に対する単位用量として好適である、すなわち、各単位が、要求される医薬担体と共同で、かつ任意選択で他の薬剤と共同で所望の治療効果を生み出すよう計算された所定量の活性化合物を含有する、物理的個別単位を指す。単回または複数回の用量で投与され得る。治療は、数日、数週間、数か月または数年でも継続可能である。
【０１０７】
一実施形態では、成人ヒト対象において本明細書に記載する適応症を治療する場合、抗ＢＤＣＡ２抗体（例えば、ＢＩＩＢ０５９）またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は２５ｍｇの固定用量である。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は５０ｍｇの固定用量である。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は１５０ｍｇの固定用量である。さらに別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は４５０ｍｇの固定用量である。
【０１０８】
一実施形態では、小児ヒト対象において本明細書に記載する適応症を治療する場合、抗ＢＤＣＡ２抗体（例えば、ＢＩＩＢ０５９）またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は１８ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が１０〜１８ｋｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は２２ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が１８．１ｋｇ〜２５ｋｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は２８ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が２５．１ｋｇ〜４８ｋｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は５０ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が４８ｋｇ超である。これらの用量は成人用量５０ｍｇに相当する。
【０１０９】
一実施形態では、小児ヒト対象において本明細書に記載する適応症を治療する場合、抗ＢＤＣＡ２抗体（例えば、ＢＩＩＢ０５９）またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は４０ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が１０〜１８ｋｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は５６ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が１８．１ｋｇ〜２５ｋｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は８０ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が２５．１ｋｇ〜４８ｋｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の用量は１５０ｍｇの固定用量であり、その場合、小児は体重が４８ｋｇ超である。これらの用量は成人用量１５０ｍｇに相当する。
【０１１０】
上記の固定用量は、それぞれを、少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１２回、１４回、１６回、１８回、２０回、２２回、２４回またはそれ以上を包含するようある期間にわたって適宜、連日、毎週、２週間ごと、４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、月１回、２週に１回、週１回、または連日投与してよい。
【０１１１】
ある実施形態では、固定用量２５ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し２週または４週間隔で、対象の医療提供者がその対象にとって有益であると決定した期間投与する。いくつかの例では、固定用量２５ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し４週間ごとに投与する。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回用量を対象に投与してから２週間後に、初回負荷量２５ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片も対象に投与する。一実施形態では、初回負荷量は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片２５ｍｇである。別の実施形態では、初回負荷量は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量２５ｍｇを少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回対象に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量２５ｍｇを４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回対象に投与する。いくつかの例では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量２５ｍｇを２〜２４回、２〜２０回、２〜１８回、２〜１６回、２〜１４回、２〜１２回、２〜１０回、または２〜８回対象に投与する。
【０１１２】
ある実施形態では、固定用量５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し２週または４週間隔で、対象の医療提供者がその対象にとって有益であると決定した期間投与する。いくつかの例では、固定用量５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し４週間ごとに投与する。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回用量を対象に投与してから２週間後に、初回負荷量２５ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片も対象に投与する。一実施形態では、初回負荷量は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇを少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回対象に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇを４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回対象に投与する。いくつかの例では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇを２〜２４回、２〜２０回、２〜１８回、２〜１６回、２〜１４回、２〜１２回、２〜１０回、または２〜８回対象に投与する。
【０１１３】
ある実施形態では、固定用量１５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し２週または４週間隔で、対象の医療提供者がその対象にとって有益であると決定した期間投与する。いくつかの例では、固定用量１５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し４週間ごとに投与する。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回用量を対象に投与してから２週間後に、初回負荷量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片も対象に投与する。一実施形態では、初回負荷量は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１５０ｍｇを少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回対象に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１５０ｍｇを４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回対象に投与する。いくつかの例では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１５０ｍｇを２〜２４回、２〜２０回、２〜１８回、２〜１６回、２〜１４回、２〜１２回、２〜１０回、または２〜８回対象に投与する。
【０１１４】
ある実施形態では、固定用量４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し２週または４週間隔で、対象の医療提供者がその対象にとって有益であると決定した期間投与する。いくつかの例では、固定用量４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片をヒト対象に対し４週間ごとに投与する。ある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の初回用量を対象に投与してから２週間後に、初回負荷量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片も対象に投与する。一実施形態では、初回負荷量は抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片４５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量４５０ｍｇを少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回対象に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量４５０ｍｇを４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回対象に投与する。いくつかの例では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量４５０ｍｇを２〜２４回、２〜２０回、２〜１８回、２〜１６回、２〜１４回、２〜１２回、２〜１０回、または２〜８回対象に投与する。
【０１１５】
医薬組成物には、「治療的有効量」の本明細書に記載する薬剤が含まれ得る。そのような有効量は、投与薬剤の効果、または２剤以上を使用する場合はその組み合わせ効果に基づいて決定することができる。薬剤の治療的有効量はまた、その個人の疾患の状態、年齢、性別、及び体重、ならびに化合物がその個人に所望の応答を誘導する能力などの因子によって異なり得る。また、治療的有効量は、治療的に有益な効果が組成物の任意の毒性、または有害な作用を上回る量である。一実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の治療的有効量は２５ｍｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の治療的有効量は５０ｍｇである。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の治療的有効量は１５０ｍｇである。さらに別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の治療的有効量は４５０ｍｇである。一実施形態では、小児ヒト対象（例えば、２１歳以下の対象、１８歳以下の対象、または１６歳以下の対象）に対する抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の治療的有効量は、１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、または１５０ｍｇである。
【０１１６】
いくつかの例では、上記の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合組成物を２５ｍｇの用量で対象に投与する。他の例では、上記の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合組成物を５０ｍｇの用量で対象に投与する。さらに他の例では、上記の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合組成物を１５０ｍｇの用量で対象に投与する。ある例では、上記の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合組成物を４５０ｍｇの用量で対象に投与する。
【０１１７】
小児ヒト対象（例えば、２１歳以下の対象、１８歳以下の対象、または１６歳以下の対象）の場合、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の成人用量５０ｍｇに相当する量を達成するため、小児の体重に基づいて以下のとおり用量を決定する：
体重区分              投与量
１０〜１８ｋｇ        ４週間ごとに１８ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ    ４週間ごとに２２ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ    ４週間ごとに２８ｍｇ
４８ｋｇ超            ４週間ごとに５０ｍｇ。
【０１１８】
小児ヒト対象の場合、上記の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合組成物の成人用量１５０ｍｇに相当する量を達成するため、小児の体重に基づいて以下のとおり用量を決定する：
体重区分              投与量
１０〜１８ｋｇ        ４週間ごとに４０ｍｇ
１８．１〜２５ｋｇ    ４週間ごとに５６ｍｇ
２５．１〜４８ｋｇ    ４週間ごとに８０ｍｇ
４８ｋｇ超            ４週間ごとに１５０ｍｇ。
【０１１９】
抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の投与の経路及び／または方法は、個々の対象ごとに調整可能である。多くの適用では、投与経路は皮下注射（ＳＣ）、静脈内への注射または注入（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、または筋肉内注射のいずれか１つである。一実施形態では、投与経路は皮下である。別の実施形態では、投与経路は静脈内である。
【０１２０】
抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を単独または非ＢＤＣＡ２抗体薬（複数可）との組み合わせで含む医薬組成物は、医療デバイスを用いて投与可能である。デバイスは、緊急事態の場合に、例えば、訓練を受けていない対象または現場の救急隊員が使用でき、医療用施設及び他の医療器具に移動させることができるよう、可搬性、室温保存性、及び使いやすさといった特徴を備えた設計にすることができる。デバイスは、例えば、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片が含まれる医薬製剤を保存するための１つ以上のハウジングを含むことができ、また１つ以上の単位用量の遮断剤を送達するよう構成することができる。
【０１２１】
例えば、医薬組成物は、ＵＳ５，３９９，１６３、同５，３８３，８５１、同５，３１２，３３５、同５，０６４，４１３、同４，９４１，８８０、同４，７９０，８２４、または同４，５９６，５５６に開示されているデバイスのような無針皮下注射デバイスを用いて投与可能である。周知のインプラント及びモジュールの例には、速度を制御して投薬する埋め込み型マイクロインフュージョンポンプを開示するＵＳ４，４８７，６０３、経皮的に医薬品を投与する治療用デバイスを開示するＵＳ４，４８６，１９４、正確な注入速度で薬剤を送達するための薬剤注入ポンプを開示するＵＳ４，４４７，２３３、持続的な薬物送達のための可変流量埋め込み型注入器具を開示するＵＳ４，４４７，２２４、マルチチャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬物送達システムを開示するＵＳ４，４３９，１９６、及び浸透圧薬物送達システムを開示するＵＳ４，４７５，１９６が含まれる。他にも多くのデバイス、インプラント、送達システム、及びモジュールが公知である。
【０１２２】
一実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を注射器を用いてヒト対象に投与する。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を皮下送達用ポンプを用いてヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を自動注入器を用いてヒト対象に投与する。他の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を皮下用大容量注射装置を用いてヒト対象に投与する。
【０１２３】
本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体（例えば、ＢＩＩＢ０５９）またはそのＢＤＣＡ２結合断片の滅菌調製物を含むポンプまたは注射器を提供する。注射器またはポンプは、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の皮下投与に適合させることができる。場合によっては、注射器またはポンプは、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量（複数可）（例えば、１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、４５０ｍｇ）を送達する。
【０１２４】
本開示はまた、上記の医薬組成物の滅菌調製物を含むポンプ、注射器、または注射装置（例えば、自動注射装置、大量皮下注射装置）も提供する。注射器またはポンプは、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を含む医薬組成物の皮下投与に適合させることができる。いくつかの例では、注射器またはポンプは、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片の固定用量（複数可）（例えば、１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、４５０ｍｇ）を送達する。
【０１２５】
治療方法
本明細書に記載する抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を使用して、炎症性障害及び自己免疫障害などのさまざまな免疫学的障害を治療または予防することができる。抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ｐＤＣを無力化または除去する、及び／またはｐＤＣにより産生される炎症性サイトカイン及びケモカインを阻害する、及び／またはＣＤ３２ａを下方制御する、及び／またはｐＤＣの免疫複合体刺激を阻害する、及び／またはＣＤ６２Ｌの脱落を下方制御または引き起こすことができる。本開示の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、炎症性障害及び自己免疫障害の治療で改善された治療効果を得るために抗マラリア薬（例えば、ＨＣＱ）と併用することができる。抗ＢＤＣＡ２抗体を使用して、Ｉ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＭＩＰ１−α及びＭＩＰ１−β、ＣＣＬ５、及びＩＰ−１０などのサイトカイン及びケモカインのレベルを低下させることができる。Ｉ型ＩＦＮは、複数に分類されるサイトカインファミリーを構成し、これには１３のＩＦＮ−αサブタイプ、ＩＦＮ−β、−ε、−κ、−ω、−δ及び−τが含まれる。（Ｔｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕｌｏｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３：３０７−３６（２００５））。ＩＩＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ−λ１、ＩＦＮ−λ２及びＩＦＮ−λ３と呼ばれる（それぞれ、ＩＬ２９、ＩＬ２８Ａ及びＩＬ２８Ｂとも呼ばれる）３つのＩＦＮ−λ分子からなる。本明細書に記載する抗ＢＤＣＡ２抗体は、ｐＤＣの機能を除去及び／または減弱化することによって、中和抗体を用いて特定のＩＦＮサブタイプの抑制を試みる治療よりも確かな治療手法を提供する。さらに、ｐＤＣに焦点をあてる抗ＢＤＣＡ２抗体の治療手法は、ＩＦＮ応答を全体的に遮断するより選択的であり、かつ安全である可能性が高い。例えば、本明細書に記載する抗ＢＤＣＡ２抗体は、ｐＤＣ由来のＩ型ＩＦＮを効果的に排除する一方で、ウイルス感染事象で必要となり得る他のＩＦＮ産生源は維持する。
【０１２６】
本開示は、本明細書に記載する抗体及び組成物を使用してＢＤＣＡ２関連障害を治療する方法を提供する。ＢＤＣＡ２関連障害の非限定的な例には、ＳＬＥ、ＣＬＥ、ＤＬＥ、ループス腎炎、全身性硬化症（強皮症）、モルフェア、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、及びサイトカイン放出症候群が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗ＢＤＣＡ２抗体及び組成物を使用して、狼瘡障害（例えば、ＳＬＥ、ＣＬＥ、及びＤＬＥ）を治療することができる。
【０１２７】
一実施形態では、本開示は、ＳＬＥ（例えば、中等度または重度の狼瘡）の治療を必要とするヒト対象でのかかる疾患の治療方法を特徴とする。方法では、それを必要とするヒト対象に対し治療的有効量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の投与を行う。ある例では、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。ある例では、対象が小児対象（例えば、２１歳以下の対象、１８歳以下の対象、または１６歳以下の対象）の場合、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、または１５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。用量は、先に詳述したように小児の体重に基づいて選択する。いくつかの例では、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、または１２回のうち２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回対象に投与する。ある例では、対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から約２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇも投与する。一実施形態では、ＳＬＥに罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇを投与する。別の実施形態では、ＳＬＥに罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量１５０ｍｇを投与する。さらに別の実施形態では、ＳＬＥに罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量４５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量４５０ｍｇを投与する。
【０１２８】
本開示はまた、皮膚エリテマトーデス（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）を治療する方法を必要とするヒト対象のかかる疾患を治療する方法を特徴とする。方法では、それを必要とするヒト対象に対し治療的有効量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の投与を行う。ある例では、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。ある例では、対象が小児対象（例えば、２１歳以下の対象、１８歳以下の対象、または１６歳以下の対象）の場合、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、または１５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。用量は、先に詳述したように小児の体重に基づいて選択する。いくつかの例では、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、または１２回のうち２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回対象に投与する。ある例では、対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から約２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇも投与する。一実施形態では、ＣＬＥ（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）に罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇを投与する。別の実施形態では、ＣＬＥ（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）に罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量１５０ｍｇを投与する。さらに別の実施形態では、ＣＬＥ（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）に罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量４５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量４５０ｍｇを投与する。
【０１２９】
本開示はまた、円板状エリテマトーデス（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）を治療する方法を必要とするヒト対象でのかかる疾患の治療方法も提供する。方法では、それを必要とするヒト対象に対し治療的有効量の抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の投与を行う。ある例では、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。ある例では、対象が小児対象（例えば、２１歳以下の対象、１８歳以下の対象、または１６歳以下の対象）の場合、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、または１５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。用量は、先に詳述したように小児の体重に基づいて選択する。いくつかの例では、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、または１２回のうち２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回対象に投与する。ある例では、対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から約２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇも投与する。一実施形態では、円板状エリテマトーデス（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）に罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇを投与する。別の実施形態では、円板状エリテマトーデス（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）に罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量１５０ｍｇを投与する。さらに別の実施形態では、円板状エリテマトーデス（ＳＬＥを伴う、伴わないを問わず）に罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量４５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量４５０ｍｇを投与する。
【０１３０】
一実施形態では、本開示は、サイトカイン放出症候群及び／またはサイトカインストームを治療する方法を必要とするヒト対象でのかかる疾患の治療方法を特徴とする。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、Ｔ細胞との会合による治療法（例えば、キメラ抗原レセプター修飾Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）療法）使用直後によく見られる合併症である。この障害の重症例はサイトカインストームとして知られる。ＣＲＳは、多数のモノクローナル抗体の使用に関連する症状群である。ＣＲＳは一般に輸液反応と呼ばれ、抗体が標的とした細胞ならびにその領域に動員された免疫エフェクター細胞からサイトカインが放出されることにより生じる。抗体はＴ細胞受容体に結合し、Ｔ細胞が破壊される前にそれらを活性化させる。活性化Ｔ細胞から放出されたサイトカインは、重度の感染で見られる炎症反応と同様の、一種の全身性炎症反応を引き起こす。サイトカインが循環中に放出されると、対象は発熱、悪心、悪寒、低血圧、頻脈、無力症、頭痛、発疹、喉のチクチクする感じ、及び呼吸困難などの全身症状を発症し得る。ほとんどの症例では症状は軽度から中等度の重症度であり、比較的容易に管理することができる。しかしながら、一部の患者は、サイトカインの大量放出により引き起こされる、生命を脅かす重度の反応を経験し得る。重度の反応は、それまでに化学療法を受けたことのない、血液の悪性疾患患者の初回輸注中にわりと頻繁に生じる。重度の反応は、その急速な発現及び関連症状の激しさによって特徴づけられる。大量のサイトカイン放出はがん救急であり、生命を脅かす合併症をもたらし得る。ＣＲＳを治療する方法では、それを必要とするヒト対象に対し抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の投与を行う。ある例では、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。ある例では、対象が小児対象（例えば、２１歳以下の対象、１８歳以下の対象、または１６歳以下の対象）の場合、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して用量１８ｍｇ、２２ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、８０ｍｇ、または１５０ｍｇの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片を提供する。用量は、先に詳述したように小児の体重に基づいて選択する。いくつかの例では、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、または１２回のうち２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回対象に投与する。ある例では、対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から約２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または４５０ｍｇも投与する。一実施形態では、ＣＲＳに罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量５０ｍｇを投与する。別の実施形態では、ＣＲＳに罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量１５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量１５０ｍｇを投与する。さらに別の実施形態では、ＣＲＳに罹患した対象に対し、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の固定用量４５０ｍｇを、また抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回用量投与から２週間後に抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片の初回負荷量４５０ｍｇを投与する。ある例では、ヒト対象はＣＡＲＴ療法（例えば、ＣＡＲＴ−１９療法）を受ける、予定されている、または受けている。ある例では、ヒト対象は抗Ｔ細胞抗体（例えば、ＡＴＧ、ＯＫＴ３、ＴＧＮ１４１２）または二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）（例えば、ブリナツモマブ）を用いた療法を受ける、予定されている、または受けている。ある例では、対象は抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を用いた療法を受ける、予定されている、または受けている。ある例では、ＣＲＳの治療を受けるヒト対象にはまた、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を用いた治療の間にコルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン）及び／または抗ヒスタミン（例えば、クロルフェナミン）も同時、別々、または順次投与する。いくつかの例では、対象にはまた、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片を用いた治療の間に、ＩＬ−６を阻害する薬剤も同時、別々、または順次投与する。ＩＬ−６を阻害する薬剤は、抗ＩＬ−６抗体またはそのＩＬ６結合断片、ＩＬ６受容体（ＩＬ６Ｒ）拮抗薬（例えば、トシリズマブまたは可溶性ＩＬ６Ｒ）であってよい。
【０１３１】
上記の治療方法すべてにおける一実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９の３つの重鎖可変ドメインＣＤＲ及び３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲを含む。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１〜６に記載のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１２〜１６に記載のアミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１８〜２２に記載のアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号２４〜２８に記載のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０１３２】
上記の治療方法すべてにおけるいくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、（ｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なＶＨドメイン、及び／または（ｉｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号７及び／または配列番号８に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＶＬドメインを含む。ある例では、これらの抗ＢＤＣＡ２抗体またはＢＤＣＡ２結合断片は、（ｉ）ヒトまたはカニクイザルのＢＤＣＡ２と結合するが、霊長類より下位の系統学的種のＢＤＣＡ２と有意に結合することはない、及び／または（ｉｉ）ＴＬＲ７／ＴＬＲ９により誘導されるヒトｐＤＣによるＩ型インターフェロン及び他のサイトカインまたはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣ表面からのＢＤＣＡ２の内部移行を媒介する、及び／または（ｉｖ）ＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２ＬをｐＤＣ表面から下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣまたはＣＤＣによりインビトロでｐＤＣを除去する。
【０１３３】
上記の治療方法すべてにおけるある実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＤＣＡ２の細胞外ドメインに選択的に結合し、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なＨＣ、及び／または（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号９及び／または配列番号１０に比べ少なくとも１〜５のアミノ酸残基が異なってはいるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０より少ない残基において異なっているＬＣを含む。
【０１３４】
以下は本発明の実施例である。それらは、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１３５】
実施例１：抗ＢＤＣＡ２抗体製剤の粘度評価
高濃度抗ＢＤＣＡ２抗体製剤を開発するため、使用可能であろうと思われる最も高い抗体濃度を決定した。これらの試験で使用した抗体製剤は、ＢＩＩＢ０５９、クエン酸緩衝液１０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ及びＰＳ８０  ０．０５％を含んだ。製剤はｐＨが６．０であった。これらの試験における最高濃度は粘度及び皮下用大容量ポンプの限度（５０ｃＰ）により制限されると思われる。低濃度製剤で粘度を測定した（図１）。２２５ｍｇ／ｍＬと２５０ｍｇ／ｍＬの間で閾値粘度を超えたことがわかったため、２２５ｍｇ／ｍＬを抗ＢＤＣＡ２抗体製剤の最高濃度として選択した。
【０１３６】
実施例２：抗体製剤の各種添加物及び条件の検討
初めに、実施例１の抗体製剤では非常に高い凝集率が４０℃にて観察され、目に見える粒子及び相当量の目に見えない微粒子も観察された。いくつかの原因が確認された：
１．４０℃での挙動から５℃での挙動が予測されるとは思われない
２．工程関連ストレス、例えば、ＵＦ／ＤＦ時のストレスは、凝集体が形成される原因となり得る。添加物存在下での処理により、この凝集体形成が抑制される
３．使用した異なる原薬バッチは開始時のＨＭＷレベルが異なっており、これが、その後の凝集に影響し得る
４．タンパク質は少なくとも中程度に感光性であったと思われる。
５．酸化の発生と関連があり得る。
【０１３７】
したがって、先に少なくとも最小限の添加物の存在下で材料を調製してから、任意のさらなる添加物を添加した。安定性について試験した製剤を表２に示す。
【表２】
2019520316.tif 000010
【０１３８】
試験１
試験１では、４０℃にて高い凝集が観察されたが、５℃では優れた安定性が観察され、２２５ｍｇ／ｍＬまでの濃度では３か月にわたり高分子量種（ＨＭＷ）の有意な増加はなかった。データのさらなる分析から、ｐＨが低い方が凝集が低いこと、及びヒスチジンの方がクエン酸より優れていることが示された（図２）。
【０１３９】
高ｐＨ、４０℃でのインキュベーション後に目に見える粒子を観察することができたが、目に見えない微粒子数はマイクロフローイメージング（ＭＦＩ）では依然として許容できるものであった。５℃で３か月後、見られた粒子は少なかったが同様の傾向が観察された。これらの製剤の粘度は濃度と共に増大した。緩衝液及びｐＨに対する弱い依存性も観察することができたが、この影響は小さかった（図３）。
【０１４０】
抗ＢＤＣＡ２抗体の高濃度において、使用したＴｗｅｅｎレベル、ＰＳ８０  ０．０５％はそのままで適当であるか否かを決定する実験も行った。出現、ＭＦＩ、及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のいずれも、ＰＳ８０  ０．０２％以上のレベルにしても撹拌に対するさらなる保護は得られないことを示した。したがって、目的濃度ＰＳ８０  ０．０５％の維持は適切であると決定された。
【０１４１】
試験２
この第２の試験では、異なる添加物及び添加物のいくつかの組み合わせについて検討した（表２を参照のこと）。
【０１４２】
４０℃では、やはり高い凝集が観察されたが、一部の添加物、特にＡｒｇ．ＨＣｌは、濃度依存的な明らかな利点を示した（図４）。
【０１４３】
これらの製剤の粘度を考慮すると、Ａｒｇ．ＨＣｌは濃度依存的に粘度を低下させ、やはり有利となることがわかった。Ａｒｇ含有溶液には、４０℃でのインキュベーション後に目に見える粒子を形成する傾向は確かにあった。驚くべきことに、ショ糖により目に見える粒子の形成が妨げられた（表３）。また、ショ糖は目に見えない微粒子数を減少させた（図５）。
【表３】
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【０１４４】
これらの結果に基づき、ショ糖とＡｒｇ．ＨＣｌの組み合わせで低凝集、良好な粘度、及び粒子無形成がもたらされるかどうかを確認するため、かかる組み合わせを使用する開発段階の安定性試験を開始した。４０℃でのインキュベーション後、目に見える微粒子は観察できなかった。興味深いことに、ショ糖とＡｒｇ．ＨＣｌの組み合わせにより、目に見えない微粒子数も有意に低下した（図５）。Ａｒｇ．ＨＣｌ  ７０ｍＭ中の微粒子数は極めて少なかったが、驚くべきことに、ショ糖を添加することにより粒子数がさらに減少した（図５）。ショ糖の存在により凝集体の形成が有意に影響されることはなかった（図６）。５℃で６週間まで行ったさらなるデータではこの傾向が続き、Ａｒｇ．ＨＣｌ／ショ糖を組み合わせた製剤において許容できる安定性を示した。２００ｍｇ／ｍＬでは、Ａｒｇ．ＨＣｌ  ７０ｍＭにショ糖３．５％を添加した場合の粘度は２２．５ｃＰであり、ショ糖７％では粘度は２３．５ｃＰであった。
【０１４５】
試験１及び試験２の結果を合わせ、数々の観察所見から、新たな「最良」の高濃度製剤の提示が導き出された（表４）。この「最良」製剤を、実施例３及び実施例４の製剤２と呼ぶことにする。
【表４】
2019520316.tif 000012
【０１４６】
抗ＢＤＣＡ２製剤では過去に凝集、目に見えない微粒子、及び目に見える粒子が見られたため、抗ＢＤＣＡ２抗体を１５０ｍｇ／ｍＬで製剤化することに決定した。
【０１４７】
実施例３：抗ＢＤＣＡ２抗体製剤での凝集比較
クエン酸１０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １５０ｍＭ、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ６．０に抗ＢＤＣＡ２抗体（ＢＩＩＢ０５９）製剤５０ｍｇ／ｍｌを製剤化し、限外ろ過／透析ろ過による濃縮に供した。２つの異なる濃縮製剤を作製し、製剤１は、ＢＩＩＢ０５９  １５０ｍｇ／ｍｌ、クエン酸２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １４０ｍＭ、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ６．０とし、また製剤２は、ＢＩＩＢ０５９  １５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １００ｍＭ、ショ糖３％、ＰＳ８０  ０．０５％、ｐＨ５．５とした。この構成を用いた場合に、２つの異なる製剤における高濃度を探索することができた。
【０１４８】
興味深いことに、製剤２の材料を濃縮してクエン酸／Ａｒｇ緩衝液から再加工したが、製剤２（添加物としてＨｉｓ／ショ糖／Ａｒｇを含有）は、より低い開始時凝集レベルを示した（図７）。また、この材料の凝集率はより低かった（表５）。
【表５】
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観察された開始時のＨＭＷ％（図７）、５℃での凝集率（表５）及び２５℃で１か月後のＨＭＷの増大（図７）に基づき、各生成物の有効期間、すなわち、初期段階生成物の典型的仕様の閾値である５％ＨＭＷに到達するまでに要する時間を予測することができた。製剤１の予測有効期間は９．５か月であり、製剤２の予測有効期間は２６か月であった（５℃での凝集率が、凝集の最も速い最初の３か月のデータに基づいており、また、１か月の室温は、生成物が実際に置かれる温度よりかなり高いと考えられることから、この結果は過小評価でさえあると考えられる）。以上をまとめると、データから、製剤２は凝集に対して製剤１より有意に高い安定性を提供することがわかる。
【０１４９】
実施例４：抗ＢＤＣＡ２抗体製剤２の粘度
その後、製剤２の粘度を測定した。図８に見られるように、粘度特性は、この製剤のデバイスへの組み込みに適したものであった。約１５５ｍｇ／ｍＬまでは自動注入器の閾値１０ｃＰを超えなかったことから、最高で約１４０ｍｇ／ｍＬの材料がこのデバイスに入り得るであろうと示唆された。２００ｍｇ／ｍＬの高濃度でも閾値５０ｃＰを超えなかったことから、皮下用大容量注射装置が要求される場合にこの濃度まで高くされる可能性が示唆された。
【０１５０】
実施例５：投与レジメンの根拠
安全性、薬物動態（ＰＫ）、ＰＫとＢＤＣＡ２内部移行との関係、及びｐＤＣのＩＦＮα産生についての外挿阻害能力（応答の９０％阻害をもたらす濃度［ＩＣ９０］）に基づいて投与レジメンを選択した。
【０１５１】
健常者におけるＢＩＩＢ０５９  ２０ｍｇ／ｋｇ以下のＩＶ単回投与では、許容される忍容性が示された。ＢＤＣＡ２の内部移行と再出現により測定したＢＤＣＡ２の標的会合は、０．３ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって用量依存的に観察された。ＢＤＣＡ２の内部移行のＥＣ９０値は、集団に基づいたＰＫ及びＰＤモデリングから求めたものであり、平均値は１．５μｇ／ｍＬであった。ＢＤＣＡ２の内部移行及びＩＦＮα阻害をインビトロからインビボに外挿してＩＦＮα阻害のＩＣ９０を推定した。
【０１５２】
ＢＩＩＢ０５９の固定用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ及び４５０ｍｇの４週間隔（Ｑ４Ｗ）皮下（ＳＣ）投与、及び初回用量投与から２週間後（第２週）のさらなる用量（「初回負荷量」）は、以下の点から支持される：
（１）低用量５０ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗは、投与間隔の大半のＢＤＣＡ２内部移行を維持するために選ばれた。
（２）中程度用量１５０ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗは、ＩＦＮαのＩＣ９０計算値と同様の最小観察濃度（Ｃｍｉｎ）レベルを達成するために選択された。
（３）最高用量４５０ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗは、ＩＦＮα阻害についてのＩＣ９０計算値の３倍と同様のＣｍｉｎレベルを達成するために選択された。さらに、追加用量４５０ｍｇを第２週に与え、バイオアベイラビリティ（Ｆ）が０．４５であるこの用量レジメンでは、健常志願者での被験用量では最も高い、６５ｋｇの人への２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ単回投与で達成される曝露に匹敵する、３か月にわたる累積曝露がもたらされると予測される。
【０１５３】
ＳＣ投与後１か月以内に薬物に十分に曝露され、濃度レベルが目的の定常状態値を超えることを保証するため、第２週（第１５日−すなわち、初回用量投与の１５日後）のＳＣ初回負荷量が含まれるであろう。
【０１５４】
体重による用量調節を使用したＰＫデータから、体重は、ＢＩＩＢ０５９曝露に影響を及ぼす共変量ではないことが示された。さらに、集団ＰＫシミュレーションから、体重による用量調節投与及び固定用量投与はいずれも同程度のＢＩＩＢ０５９曝露となることが示された。したがって、固定用量レジメンは妥当である。
【０１５５】
高用量４５０ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗ（１２週間）及び第２週の初回負荷量は、ＳＣ及びＩＶそれぞれの２週間隔レジメンのデータを使用したＰＫシミュレーションと、用量４５０ｍｇが、Ｉ型ＩＦＮ産生を含めたｐＤＣ機能を１２週間にわたり抑制するのに適切な標的（ＢＤＣＡ２）範囲を有するであろうという予測とに基づいている。
【０１５６】
実施例６：抗ＢＤＣＡ２高濃度製剤検討
ヒスチジン２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １００ｍＭ、ショ糖３％、ポリソルベート８０  ０．０５％中に抗ＢＤＣＡ２抗体製剤を濃度１５０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．５で製剤化した。抗ＢＤＣＡ２抗体の高用量での皮下投与を可能にするため、１５０ｍｇ／ｍＬを上回る濃度の抗ＢＤＣＡ２抗体液体製剤の安定性を調べる製剤試験を実施した。この試験では、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、及び２４０ｍｇ／ｍＬの各濃度について調べた。高濃度製剤の安定性におけるアルギニン及びショ糖の役割を理解するため、これらの添加物の量も変えた。さらに、塩基性種の生成を抑制するため、各製剤のｐＨを６．０または６．５に上げた。計１０製剤を試験した（製剤組成については表６を参照のこと）。
【表６−１】
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【表６−２】
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【０１５７】
全製剤を、４つの条件、すなわち、（ｉ）５℃、（ｉｉ）２５℃／６０％ＲＨ、（ｉｉｉ）３０℃／７０％ＲＨ、及び（ｉｖ）４０℃／７５％ＲＨでインキュベートした。所定の測定ポイントにおいて分析用に試料を取り出し、かかる分析には、凝集体を定量するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び塩基性アイソフォームを定量するイメージングキャピラリー等電点電気泳動法（ｉｃＩＥＦ）が含まれた。
【０１５８】
５℃では、２００／２５０／３／６及び２２５／２５０／１／６でそれぞれ表示された製剤１及び製剤５は、どの被験測定ポイントでも（０週間目、４週間目、及び１２週間目）凝集が最も低かった（図９）。２５℃（図１０）、３０℃（図１１）、及び４０℃（図１２）では、製剤１は、他の製剤と比べると、一貫して最も低い凝集形成を示した。したがって、製剤１をこの試験での最良性能製剤として同定した。この試験の凝集データ線形モデルにより、製剤のタンパク質濃度、アルギニン濃度、及びｐＨが凝集に有意に影響することが示された。
【０１５９】
塩基性種の生成は、ｐＨに大きく依存し、ｐＨ６．５の製剤と比べるとｐＨ６．０の製剤ではより大量に生成が認められた。この傾向は２５℃（図１３）、３０℃（図１４）、及び４０℃（図１５）で特に明らかであった。ｐＨ６．０の製剤も２５℃（図１３）、３０℃（図１４）、及び４０℃（図１５）で塩基性アイソフォームの経時的な増加を示す傾向があった。５℃では、例示的なＢＤＣＡ２製剤（すなわち、ヒスチジン２０ｍＭ、Ａｒｇ．ＨＣｌ  １００ｍＭ、ショ糖３％、ポリソルベート８０  ０．０５％中に抗ＢＤＣＡ２製剤をｐＨ５．５、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化したもの）における先の所見と異なり、どの製剤においても塩基性アイソフォームの一貫した増加はなかった（図１６）。
【０１６０】
実施例７：抗ＢＤＣＡ２抗体製剤中のチオール含有酸化剤（複数可）の影響の評価
材料及び方法：
タンパク質及び試薬
抗ＢＤＣＡ２抗体（ＢＩＩＢ０５９）、ＳＢ４（ＢＥＮＥＰＡＬＩ（登録商標））、及び抗αｖβ５抗体（ＳＴＸ２００）を下記表に従い製剤化した：
【表７−１】
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【表７−２】
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Ｌ−グルタチオンの還元型及び酸化型（ＧＳＨ及びＧＳＳＧ）をＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）より入手した。
サイズ排除ＨＰＬＣ
ガードカラムを連結したＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ２００  ＳＥＣ分析カラムが装備されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ装置でサイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥＣ）実験を実施した。２８０ｎｍでＵＶ検出を実施した。２０μｇの量の試料を０．３５ｍＬ／分の一定流速の移動相でカラムに注入した。各試料に１０分間実施した。
安定性試験
ＳＢ４及びＳＴＸ２００を１０Ｋ遠心式フィルターで１５０ｍｇ／ｍｌに濃縮した。対応する製剤緩衝液に調製したＧＳＨの原液２０ｍＭ及びＧＳＳＧの原液１０ｍＭをタンパク質溶液に添加して最終濃度をそれぞれ０．４ｍＭ及び０．２ｍＭとした。ガラスインサートを備えたＷｅｂＳｅａｌプレートに調製した溶液を播種して密封し、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで３か月間インキュベートした。所定の測定ポイントにてＳＥＣによるＨＭＷ％の分析を実施した。
【０１６１】
結果及び考察
トリペプチド（γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）であるグルタチオンはジスルフィド結合の形成を調節する。還元型（ＧＳＨ）は誤架橋（ｍｉｓｂｒｉｄｇｅｄ）のジスルフィド結合を切断し、酸化型（ＧＳＳＧ）はジスルフィド結合形成を促進する。したがって、酸化還元対（すなわち、ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ）と共にインキュベートした凝集タンパク質は、正しい天然コンホメーションにリフォールディングして凝集動態に影響を与えるであろうと考えられる。グルタチオン存在下の抗ＢＤＣＡ２抗体は、２５℃において、初期に可逆的凝集を示し、その後、グルタチオン不含の製剤より遅い凝集率で凝集する（図１７、上のパネル）。より高い温度（４０℃）では凝集機構に相違が付加され、コンホメーションの安定性も関与してくる（図１７、下のパネル）。したがって、グルタチオン単独では２５℃の場合に類似するような抑制は達成できなかった。
【０１６２】
ショ糖はタンパク質の安定化に広く使用されている添加物である。ショ糖はタンパク質表面から選択的に排除されているため、タンパク質の天然コンホメーションを促進する。抗ＢＤＣＡ２抗体製剤中にショ糖がないことによる凝集特性への影響はなく（図１８）、ＢＤＣＡ２の凝集を制御するジスルフィド結合のスクランブルの役割がさらに強調された。
【０１６３】
ＳＴＸ２００ではグルタチオン添加は負の影響を与え、凝集増大が観察された（図２０）。ＳＴＸ２００は、非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）分子であり、より高い温度でコンホメーションの安定性不良を示す。したがって、分子の折り畳み構造がほどかれることによりチオール基が露出し、そのためグルタチオンのチオール基と架橋しやすくなり、凝集がさらに促進される。グルタチオンもまた、２５℃では融合タンパク質ＳＢ４での凝集動態に対し何ら影響を及ぼさなかったが、４０℃ではより速い凝集を促進した（図１９）。
【０１６４】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上述の説明は例示を意図したものであり、添付の特許請求の範囲に記載の範囲により定義される本発明の範囲を制限するものではない。他の態様、利点、及び変更は以下の請求項の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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