(57)【要約】薬物の過量放出を回避し、消化管下部における薬剤の溶出性を改善することにより、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する経口投与用の徐放性マトリックス製剤を提供する。（Ａ）薬理上活性な薬物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ５０）が４０μｍ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）セルロース誘導体、及び、（Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）薬理上活性な薬物、
（Ｂ）メジアン径（Ｄ５０）が４０μｍ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
（Ｃ）セルロース誘導体、及び、
（Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。
【請求項２】
（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が２０μｍ以下である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下であり、かつ、Ｄ９０が２０μｍ以下である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
製剤中の（Ｂ）成分の含有量が１５〜８０重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２０〜５０重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２５〜４５重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
製剤中の（Ａ）成分の含有量が２〜３５重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
製剤中の（Ｃ）成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルセルロースが、１００メッシュ篩の通過率が９９％であるヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルセルロースが、１５０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１０００〜４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９又は１０に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤中の（Ｃ）成分の含有量が５〜３５重量％である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
製剤中の（Ｄ）成分が糖類である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
糖類が、乳糖又は糖アルコールである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
製剤中の（Ｄ）成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
さらに、有機酸を含有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
有機酸がフマル酸であるである、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
（Ａ）成分が塩基性薬物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
（Ａ）成分が、
（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール、
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、及び、
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド、
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
製剤の剤型が錠剤である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する、徐放性マトリックス製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の血中濃度を調節するための徐放製剤は、主薬理作用と副作用の分離、薬効の持続性向上による投与回数の削減などの服用コンプライアンス向上、さらに医療経済性などの点から有用性が高い。このことから、徐放製剤に関する技術がいくつかの報告されている。一方、主薬理作用を発現する化合物の化学的性質が多様であることから、それらの化合物の多様な化学的性質に適応するための徐放技術がいくつか報告されているが、未だ十分なものではない（例えば、特許文献１、２参照）。【０００３】
薬物それ自体の性質としては、大きく中性、酸性、塩基性に大別することができ、それらの中でも水に対する溶解性（溶解度）は化合物ごとに大きく異なり、水溶性の低い化合物では、溶出特性を改善するための製剤設計における問題点が多い。酸性薬物とは、遊離体（アルカリ又はアミンの付加塩など、薬物の酸性基との塩を形成していないフリー体）が酸性を示す酸性化合物を指し、酸性の薬物の問題点としては、酸性溶液、例えば胃などの消化管上部における溶解性が低い問題点があり、酸性化合物の塩（アルカリ又はアミン付加塩など）では、酸性溶液中では、溶解性の低い遊離酸になる点が問題点としてある。また、塩基性薬物とは、遊離体（酸付加塩など、薬物の塩基性基との塩を形成していないフリー体）が塩基性を示す塩基性化合物を指し、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の緩衝液などの中性水溶液では溶解性が低下することが知られている。すなわち、塩基性薬物を経口投与した場合、酸性である胃では良好な溶解性を示すものの、中性でかつ水分の少ない大腸などの消化管下部での溶解性が大きく低下し吸収率の低下が懸念される。【０００４】
例えば、塩基性薬物の経口投与用の徐放製剤の設計においては、高い水溶性を示す消化管上部の酸性環境における食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）が問題となる。さらに、薬物の過量放出を回避するため徐放基剤を増量するなどして製剤強度を高めても、中性領域で水溶性が低下する塩基性薬物を含む製剤の消化管下部での溶出性を改善し、吸収を維持させることが徐放性製剤の問題点として残る。現在までに、塩基性薬物の徐放剤で、消化管上部などの酸性環境での薬物の過量放出を回避し、かつ中性環境である消化管下部での持続溶出を同時に達成できる技術として満足できるものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００６／５０７２１６号
【特許文献２】特表２００４／５１８６７６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、消化管上部、特に胃の酸性環境と食物との共存下での消化管運動による機械的ストレスによる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）を回避し、かつ中性領域である消化管下部における薬剤の溶出性を改善することにより、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する薬物を主薬効成分として含有する経口投与用の徐放性製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、経口投与用の徐放製剤化の検討を重ねた結果、薬理上活性な薬物、ｐＨ依存性の高分子基剤、親水性ゲル形成性高分子物質及び賦形剤を含有し、酸性環境下での薬物の過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）を回避し、かつ中性における溶出性を改善した徐放性マトリックス製剤を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の（１）〜（５４）を提供するものである。
（１）：
（Ａ）薬理上活性な薬物；
（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤； 
（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質；及び
（Ｄ）賦形剤；
上記（Ａ）〜（Ｄ）を混合し、成型して得られる徐放性マトリックス製剤。
（２）：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転及び毎分２００回転で２時間溶出試験を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転−パドル法毎分５０回転）が１０％以下であるか、又は、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転）が２．０以下である（１）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（３）：溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転−パドル法毎分５０回転）が５％以下である（２）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（４）：溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転）が１．５以下である（２）又は（３）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（５）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤が、腸溶性基剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（６）：腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はメタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマーである（５）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（７）：腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである（５）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（８）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の平均粒子径が、Ｄ５０＝４０μｍ以下のものである（１）〜（７）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（９）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の平均粒子径が、Ｄ５０＝２０μｍ以下のものである（１）〜（７）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１０）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の平均粒子径が、Ｄ５０＝１０μｍ以下のものである（１）〜（７）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１１）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の1０〜９５重量％の範囲である（１）〜（１０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１２）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の１５〜８０重量％の範囲である（１）〜（１０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１３）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の２０〜５０重量％の範囲である（１）〜（１０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１４）：（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質が、セルロース誘導体である（１）〜（１３）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１５）：セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースである（１４）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１６）：（Ｄ）賦形剤が、水溶性賦形剤である（１）〜（１５）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１７）：水溶性賦形剤が、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーである（１６）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１８）：非イオン性の水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである（１７）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１９）：糖類が、乳糖又は糖アルコール類である（１７）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２０）：糖類が、糖アルコール類である（１７）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２１）：糖アルコール類が、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである（１９）又は（２０）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２２）：さらに、有機酸を含有する（１）〜（２１）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２３）：有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である（２２）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２４）：有機酸が、フマル酸であるである（２２）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２５）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）〜（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００００１〜０．６の範囲である。
（２６）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）〜（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００１〜０．５の範囲である。
（２７）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）〜（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
中性状態（７．５＞ｐＨ＞５の範囲）における最低溶解度が、３ｍｇ／ｍｌ以下である。
（２８）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）〜（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
中性状態（７．５＞ｐＨ＞５の範囲）における最低溶解度が、０．５ｍｇ／ｍｌ以下である。
（２９）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、塩基性薬物である（１）〜（２８）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（３０）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、下記の
（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；及び
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド； 
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である（１）〜（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（３１）：製剤が、錠剤又は顆粒剤である（１）〜（３０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。【０００８】
（３２）：（Ａ）薬理上活性な薬物、
（Ｂ）メジアン径（Ｄ５０）が４０μｍ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
（Ｃ）セルロース誘導体、及び、
（Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。
（３３）：（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が２０μｍ以下である、（３２）に記載の製剤。
（３４）：（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下である、（３２）に記載の製剤。
（３５）：（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下であり、かつ、Ｄ９０が２０μｍ以下である、（３２）に記載の製剤。
（３６）：製剤中の（Ｂ）成分の含有量が１５〜８０重量％である、（３２）〜（３５）のいずれか１に記載の製剤。
（３７）：製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２０〜５０重量％である、（３２）〜（３５）のいずれか１に記載の製剤。
（３８）：製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２５〜４５重量％である、（３２）〜（３５）のいずれか１に記載の製剤。
（３９）：製剤中の（Ａ）成分の含有量が２〜３５重量％である、（３２）〜（３８）のいずれか１に記載の製剤。
（４０）：製剤中の（Ｃ）成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、（３２）〜（３９）のいずれか１に記載の製剤。
（４１）：ヒドロキシプロピルセルロースが、１００メッシュ篩の通過率が９９％であるヒドロキシプロピルセルロースである、（４０）に記載の製剤。
（４２）：ヒドロキシプロピルセルロースが、１５０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１０００〜４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、（４０）又は（４１）に記載の製剤。
（４３）：製剤中の（Ｃ）成分の含有量が５〜３５重量％である、（３２）〜（４２）のいずれか１に記載の製剤。
（４４）：製剤中の（Ｄ）成分が糖類である、（３２）〜（４３）のいずれか１に記載の製剤。
（４５）：糖類が、乳糖又は糖アルコールである、（４４）に記載の製剤。
（４６）：糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、（４５）に記載の製剤。
（４７）：製剤中の（Ｄ）成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、（３２）〜（４３）のいずれか１に記載の製剤。
（４８）：非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、（４７）に記載の製剤。
（４９）：さらに、有機酸を含有する、（３２）〜（４８）のいずれか１に記載の製剤。
（５０）：有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、（４９）に記載の製剤。
（５１）：有機酸がフマル酸であるである、（４９）に記載の製剤。
（５２）：（Ａ）成分が塩基性薬物である、（３２）〜（５１）のいずれか１に記載の製剤。
（５３）：（Ａ）成分が、
（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール、
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、及び、
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド、
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、（３２）〜（５１）のいずれか１に記載の製剤。
（５４）：製剤の剤型が錠剤である、（３２）〜（５３）のいずれか１に記載の製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、薬理上活性な薬物を含有する、経口投与用の徐放性医薬組成物の提供が可能になる。従って、例えば、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤の化合物（１）を薬効成分として含有する持続性の経口マトリックス製剤が提供される。本発明の徐放性医薬組成物は、酸性溶液中における過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有する薬理上活性な薬物の持続的な溶出を維持する効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】処方１の錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図２】処方１ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図３】処方１の錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図４】処方１ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図５】処方２ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図６】処方１及び処方３ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図７】処方１、処方４ａ及び処方５ａの錠剤の、酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図８】処方１、処方４ａ及び処方５ａの錠剤の、中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図９】処方２の錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図１０】処方６ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図１１】処方２の錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図１２】処方６ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図１３】処方７ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図１４】処方８ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【００１１】
【図１５】処方９ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図１６】処方９ｂの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図１７】処方９ｃの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
【図１８】処方９ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図１９】処方９ｂの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図２０】処方９ｃの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。
【図２１】処方１０の錠剤の酸性溶液中における溶出性［パドル法、；溶出試験液：日本薬局方記載の溶出試験第１液（ＪＰ１）（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転］を示す図である。
【図２２】処方１０の錠剤の中性溶液中における溶出性［パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：日本薬局方記載の溶出試験第２液（ＪＰ２）］を示す図である。
【図２３】処方１１ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性［パドル法、；溶出試験液：日本薬局方記載の溶出試験第１液（ＪＰ１）（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転］を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本明細書における「酸性溶液」としては、胃などの消化管上部での溶出性を評価するために用いる酸性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第１液、米国薬局方に記載のＵＳＰ  ０．１規定塩酸、０．０１規定塩酸、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｆｌｕｉｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｅｎｚｙｍｅ等を挙げることができるが、酸性溶出試験液は、これらに限られるものではない。
【００１４】
本明細書における「中性溶液」としては、小腸、大腸などにおける薬剤の溶出性を評価するために用いる中性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第２液やリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８、米国薬局方記載のＵＳＰ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．８）、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｅｎｚｙｍｅ、欧州薬局方記載のＰｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐＨ６．８等を挙げることができるが、中性溶出試験液としては、なんらｐＨ６．８溶出試験液のみに限られるものではない。
【００１５】
上記の溶出試験液は、各国の薬局方等に記載された方法で調製される。これらの溶出試験液のｐＨは、溶出試験液が緩衝液の場合、各溶出試験液に規定されたｐＨの±０．０５以内となることが好ましい。
【００１６】
本発明の徐放性マトリックス製剤の、消化管上部における溶出性評価のための酸性溶出液を用いたパドル法としては、例えば０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転及び２００回転で２時間溶出試験を行う方法を挙げることができる。上記のように、製剤中の薬理上活性な薬物が塩基性薬物の場合には、高い水溶性を示す消化管上部の酸性環境における食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）の問題がある。したがって、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率は、パドル法毎分２００回転及び／又はパドル法毎分５０回転においても、製剤強度を保ち、一定の範囲に溶出率を抑えるのが好ましい。２時間後の溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率が、パドル法で毎分２００回転及び／又は毎分５０回転のいずれにおいても、５０％以下が好ましく；４０％以下のものがさらに好ましく；３０％以下のものがさらに好ましい。また、２時間溶出試験方法を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転−パドル法毎分５０回転）が２５％以下であればよく；２０％以下が好ましく；１５％以下がより好ましく；１０％以下がさらに好ましく；５％以下が特に好ましい。また、２時間後の溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転）が、２．０以下が好ましく；１．５以下がより好ましく；１．３以下が特に好ましい。
【００１７】
本発明の徐放性マトリックス製剤の、中性領域における溶出性評価のための中性溶出液を用いたパドル法としては、例えばリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８；９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行う方法を挙げることができる。当該溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率としては、溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超える溶出率が好ましい。また、徐放性製剤としては、溶出試験開始後３時間で７０％以下、かつ溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超えるものが好ましく；溶出試験開始後３時間で５０％以下、かつ溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超えるものがより好ましい。
【００１８】
溶出試験法としては、ヒト消化管内環境に近い条件での溶出試験法であるＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ３（Ｂｉｏ−Ｄｉｓ法）を用いてもよい。
【００１９】
溶液中の薬物濃度は、後述の実施例に示す条件（試験液、振とう速度及び測定時間）を用いて測定することができる。溶出試験では、ＵＶ法などを用いて、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率、溶出時間を算出することができる。
【００２０】
なお、上記「平均溶出率」とは、１種の固形製剤について、少なくとも２個、好ましくは６個、さらに好ましくは１２個の溶出率を測定し、それらの平均値を求めればよい。
【００２１】
また、本発明の徐放性マトリックス製剤における、上記薬理上活性な薬物の溶出性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物試験を用いで確認することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏ動物試験としては、例えばイヌを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ吸収性評価を挙げることができる。一般的に、経口投与された製剤は、胃及び小腸を通過後、大腸に長時間滞留するとされている。そのため、溶出時間の長い徐放性製剤にとって、長時間滞留する大腸において薬物放出が持続することは、非常に重要である。薬理上活性な薬物を含有する製剤の大腸内の吸収性を確認する方法として、イヌ大腸内に製剤を直接投与するイヌ大腸吸収性評価を挙げることができる。すなわち、投与後の血中濃度測定から、イヌ大腸内での吸収性を確認し、薬理上活性な薬物の水溶液経口投与時に対する比として、各錠剤の相対バイオアベイラビリティ（ＢＡ）等で、評価することができる。
【００２２】
本明細書における「薬理上活性な薬物」としては、製剤の処方中で主薬理効果を発揮する薬物であって、比較的水溶性の低い薬物が好ましい。薬理上活性な薬物の、中性化合物としては、分子中に酸性状態又は塩基性の状態においてもイオン化して解離する基を持たない化合物を意味し、また、酸性化合物としては、カルボキシ基、フェノール性水酸基、リン酸基、スルホン酸、テトラゾリル基などに代表される酸性基を有する薬物を意味する。さらに、塩基性薬物としては、分子内にアミノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基などに代表される塩基性窒素原子を有する薬物を意味する。本発明においては、特に塩基性薬物が好適である。塩基性薬物は、小腸、大腸での中性状態（７．５＞ｐＨ＞５）での溶解度が、胃などの酸性状態（ｐＨ≦２）での溶解度と比較して低下する物理化学的性質を有する。
【００２３】
上記のように、塩基性薬物とは、上記の酸性状態における溶解度に比べて中性状態における溶解度が低下する薬物を指し、中性状態における溶解度の低下の割合としては、下記の範囲を挙げることができる。
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００００１〜０．６の範囲のものが好ましく；
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００１〜０．５の範囲のものがより好ましく；
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．０１〜０．１の範囲のものがさらに好ましいが、これら範囲になんら限定されるものではない。
【００２４】
本明細書における「塩基性薬物」の酸性領域（日本薬局方溶出試験第１液：ｐＨ＝１．２，２０±５℃）での溶解度としては、１〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲であり；かつ中性領域（日本薬局方溶出試験第２液：ｐＨ＝６．８，２０±５℃）での溶解度が、０．０１〜３０００μｇ／ｍｌの範囲が好ましく；
【００２５】
酸性領域（日本薬局方溶出試験第１液：ｐＨ＝１．２，２０±５℃）での溶解度が、１〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲であり；かつ中性領域（日本薬局方溶出試験第２液：ｐＨ＝６．８，２０±５℃）での溶解度が、１０〜５００μｇ／ｍｌの範囲であるものがより好ましい。また、溶解度の絶対値としては、中性状態（７．５＞ｐＨ＞５の範囲）における最低溶解度が３ｍｇ／ｍｌ以下に低下する薬物が好ましく；１ｍｇ／ｍｌ以下に低下する薬物がより好ましく；０．５ｍｇ／ｍｌ以下に低下する薬物がさらに好ましい。
【００２６】
「薬理上活性な薬物」の具体的な例としては、下記の抗凝固剤などを挙げることができる。
【００２７】
抗凝固剤としては、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤が好ましく、ＦＸａ阻害剤の具体例としては、下記の（ａ）〜（ｌ）を挙げることができる。
【００２８】
（ａ）Ｄａｒｅｘａｂａｎ  Ｍａｌｅａｔｅ（ｔａｎｅｘａｂａｎ），（Ｎ−［２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド］フェニル］−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド）［薬食審査発１１１１第１号（平成２２年１１月１１日）；Ｐｒｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｐｙ，Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ＩＮＮ：  Ｌｉｓｔ  １０１；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ．Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ．Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ｓｉｔｅ，１１  Ｆｅｂ  ２００４，参照］；
（ｂ）ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ，（５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド）［ＷＦＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．３，２００４，ｐａｇｅ  ２６０；Ｓｕｓａｎｎｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，５９００−５９０８；Ｄ．Ｋｕｂｉｔｚａ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｏｆ  Ｂａｙ５９−７９３９，ａｎ  ｏｒａｌ，ｄｉｒｅｃｔ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｍａｌｅ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２；Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３００４．参照］；
（ｃ）ａｐｉｘａｂａｎ，（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）［ＷＦＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２０，  Ｎｏ．１，２００６，ｐａｇｅ  ３８；Ｐｉｎｔｏ  ＤＪＰ，  Ｏｒｗａｔ  ＭＪ，  Ｌａｍ  ＰＹＳ，ｅｔ  ａｌ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−７−ｏｘｏ−６−（４−（２−ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  （Ａｐｉｘａｂａｎ，ＢＭＳ−５６２２４７），ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ，ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０（２２），５３３９−５６，２００７，参照］；
（ｄ）Ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ，（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバムイミドイル）ベンズアミド］−５−メトキシベンズアミド）［ＷＦＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．３，２００８，ｐａｇｅ  ２２６−２２７；Ｚｈａｎｇ  Ｐ，  Ｈｕａｎｇ  Ｗ，Ｚｈｕ  ＢＹ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ  （ＰＲＴ０５４０２１），Ｎ−（５−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９（８），２１７９−８５，２００９，参照］；
（ｅ）ＡＸ−１８２６，［Ｓ．Ｔａｋｅｈａｎａ ｅｔ ａｌ．Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，８２（Ｓｕｐｐｌ．１），２１３Ｐ；Ｔ．Ｋａｙａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，８２（Ｓｕｐｐｌ．１），２１３Ｐ］；
（ｆ）ＨＭＲ−２９０６，［ＸＶＩＩｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，ＵＳＡ，１４−２１  Ａｕｇ  １９９９；Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｖａｌｕｅ  ｆｒｏｍ  ｏｕｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ．Ａｖｅｎｔｉｓ  ＳＡ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，０５  Ｆｅｂ  ２００４］；
（ｇ）Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ，（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイルベンジル）−３−［［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）ベンゾイル］アミモ］ブタン酸メチル）［ＷＦＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．３，２００２，ｐａｇｅ  ２５７，参照］；
（ｈ）ＢＩＢＴ−９８６（プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１），［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−２２６ｔｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，ＮＹ，ＵＳＡ，２００３］；
（ｉ）ＤＰＣ−６０２，［Ｊ．Ｒ．Ｐｒｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２９８−５３１３］；
（ｊ）ＬＹ５１７７１７，（Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド）［Ｓ．Ｙｏｕｎｇ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−１２ｔｈ  ＲＳＣ−ＳＣＩ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，７−１０  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００３，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ；Ｍ．Ｗｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２２８ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ａｕｇｕｓｔ  ２２−２６，２００４，ＭＥＤＩ−２５２＆２５４，参照］；
（ｋ）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物，［国際公開２００４／０５８７１５号パンフレット，参照］；及び
（ｌ）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物，［国際公開０３／０００６５７号パンフレット；国際公開０３／０００６８０号パンフレット；国際公開０３／０１６３０２号パンフレット，参照］。
【００２９】
上記の活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤としては、下記の式（１）
【００３０】
【化１】
2011102504.tif 000002
【００３１】
（式中、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基又は［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル基を示す。）
【００３２】
で表される化合物［以下、化合物（１）と略する場合がある］が、より好ましい。化合物（１）はフリー体（遊離塩基）、又はその薬理学上許容される塩、それらの水和物であってもよい。
【００３３】
式（１）で表される化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００３４】
式（１）で表される化合物の塩としては、マレイン酸、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましく、マレイン酸及びｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００３５】
式（１）で表される化合物として好ましいものとして、以下の
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド  モノマレイン酸塩；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  塩酸塩；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  モノｐ−トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物；
を挙げることができる。
【００３６】
上記の好ましい化合物の中で、下記の式（１ａ）［以下、化合物（１ａ）と略する場合がある］及び式（１ｂ）［以下、化合物（１ｂ）と略する場合がある］
【００３７】
【化２】
2011102504.tif 000003
【００３８】
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド  モノマレイン酸塩（１ａ）；及び
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（１ｂ）が特に好ましい。
これらの化合物（１）は、文献に記載の方法又はそれに準じる方法によって製造することができる（ＷＯ２００３−０００６５７号パンフレット；ＷＯ２００３−０００６８０号パンフレット；ＷＯ２００３−０１６３０２号パンフレット；ＷＯ２００４−０５８７１５号パンフレット）。
【００３９】
化合物（１）の遊離塩基（フリー体）とは、化合物（１）と、たとえば上記の塩（酸付加塩）、及び／又は水和物を形成している酸付加塩の「酸」及び水和物の「水」を除いた化合物を意味し、例えば化合物（１ａ）及び化合物（１ｂ）の遊離塩基（フリー体）とは、下記の式（１ａ−１）及び式（１ｂ−１）
【００４０】
【化３】
2011102504.tif 000004
【００４１】
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド（１ａ−１）及びＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（１ｂ−１）を意味する。
【００４２】
また、本発明の（Ａ）薬理上活性な薬物の好ましい例として、下記の式（２）［以下、化合物（２）と略する場合がある］
【００４３】
【化４】
2011102504.tif 000005
【００４４】
で表される（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール（３）（ＣＡＳ番号：７２９５６−０９−３）、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を挙げることができる。
【００４５】
本願発明における「（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤」としては、製剤分野で用いられるｐＨ依存的な溶解特性を示す高分子基剤を挙げることができる。「ｐＨ依存性の高分子基剤」は、さらに、腸溶性基剤と胃溶解性基剤に分けることができ、腸溶性基剤が好ましい。腸溶性基剤としては、胃内等のｐＨ環境下で溶解しにくく、主な吸収部位である小腸、大腸など中性のｐＨ環境下で徐々に溶解するものが好ましい。
【００４６】
ｐＨ依存性の高分子基剤の具体例としては、以下の（１）〜（３）を挙げることができる。
（１）メタアクリル酸系コポリマー：ここで、メタアクリル酸系コポリマーとは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸及びアクリル酸エステルからなる群より選ばれる２種以上のモノマーのコポリマーを意味し、上記モノマーの組み合わせ、使用モノマーの数等によって限定されない。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）：
（３）カルボキシメチルエチルセルロース。
【００４７】
本願発明の「（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤」としては、上記の（１）メタアクリル酸系コポリマー及び（２）ＨＰＭＣＡＳが好ましく：（２）ＨＰＭＣＡＳがより好ましい。
【００４８】
（１）のメタアクリル酸系コポリマーとしては、メタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマー、（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル）コポリマー、（メタクリル酸−アクリル酸エチル）コポリマー、（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）コポリマーが好ましく；メタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマーがより好ましい。メタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマーの好ましい具体例としては、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）を挙げることができ、市販品として、オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ１００を挙げることができる。
（２）のＨＰＭＣＡＳとしては、ＡＱＯＡＴ（商品名）として、信越化学株式会社から購入することができる。ＨＰＭＣＡＳのグレードは、ＬＦ、ＭＦ、ＨＦ、ＬＧ、ＭＧ及びＨＧ等が入手可能であるが、ＨＰＭＣＡＳとしては、ＬＦグレードのものが好ましい。
【００４９】
また、本発明の（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤としてのＨＰＭＣＡＳの粒径の好ましいものとしては、平均粒子径（メジアン径）としてＤ５０＝４０μｍ以下のものが好ましく；Ｄ５０＝２０μｍ以下のものがより好ましく；Ｄ５０＝１０μｍ以下のものがさらに好ましく；Ｄ５０＝５μｍ以下のものが特に好ましいものとして挙げることができる。さらに具体的には、ＨＰＭＣＡＳの粒径としては、Ｄ５０＝４０μｍ以下のものが好ましく；Ｄ５０＝２０μｍ以下のものがより好ましく；Ｄ５０＝１０μｍ以下のものがさらに好ましく；Ｄ５０＝５μｍ以下のものが特に好ましい。また、粒子の累積分率が９０％、すなわち９０％積算粒子径であるＤ９０としては、Ｄ９０＝２０μｍ以下のものが好ましく；Ｄ９０＝１１μｍ以下のものがさらに好ましい。ＨＰＭＣＡＳを使用する場合の添加量としては、医薬組成物処方の１０〜９５重量％で使用できるが；医薬組成物処方の１５〜８０重量％がより好ましく；医薬組成物処方の２０〜５０重量％がさらに好ましい。
本発明における「（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質」としては、セルロース誘導体が好ましい。セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができ；ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく；ＨＰＣがより好ましい。
【００５０】
ＨＰＣとしては、市販のものを使用すればよく、例えば日本曹達株式会社のカタログによれば、通常品（４０メッシュの篩の通過率が９９％：平均粒度＝３５０ミクロン）と微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％：平均粒度＝１５０ミクロン）の２種類の粒度のものを入手でき、通常品は湿式造粒用に適し、また微粉品は直打又は乾式造粒用として適する。それぞれの粒度で、ＨＰＣの粘度グレード［ＨＰＣ濃度２％；２０℃での粘度値（ｍＰａ・ｓ）］としては、低粘度の順にＳＳＬ（２．０〜２．９）、ＳＬ（３．０〜５．９）、Ｌ（６．０〜１０）、Ｍ（１５０〜４００）及びＨ（１０００〜４０００）が入手できる。
【００５１】
親水性ゲル形成性高分子物質としてＨＰＣを用いる場合、粒度としては、微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％：平均粒度＝１５０ミクロン）で、粘度としてはＭ（１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）グレード又はＨグレード（１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）のものが好ましい。
また、ＨＰＣは、本発明のマトリックス製剤をコーティングする場合の結合剤としても使用し、ＨＰＣを結合剤として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用する。したがって、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は通常品で問題なく、粘度としては、Ｌグレード（６．０〜１０．０）、ＳＬグレード（３．０〜５．９）及びＳＳＬグレード（２．０〜２．９）グレードのものが好ましく；［ＳＬグレード（３．０〜５．９）］のものがより好ましい。
【００５２】
本発明における「（Ｄ）賦形剤」としては、水溶性賦形剤及び水不溶性賦形剤を意味する。
このうち、水溶性賦形剤としては、下記の（１）及び（２）を挙げることができる。
（１）糖類：果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β−シクロデキストリン、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等；及び
（２）非イオン性の水溶性ポリマー：ポビドン（ＰＶＰ；ポリビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド等。
【００５３】
水不溶性の賦形剤としては、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、粉末セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム等を挙げることができる。
本発明における「（Ｄ）賦形剤」としては、水溶性賦形剤が好ましく；水溶性賦形剤としては、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーが好ましい。
【００５４】
非イオン性の水溶性ポリマーとしては、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）が好ましい。本発明におけるポビドンとしては、１−ビニル−２−ピロリドンの直鎖重合物を意味するものであり、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物であるクロスポビドンではない。ポビドンとしては、例えば市販のコリドン３０（ＢＡＳＦジャパン）を好ましいものとして挙げることができる。
【００５５】
糖類としては、乳糖及び糖アルコールが好ましい。乳糖としては、乳糖水和物及び乳糖無水物のいずれをも包含するものであり、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールが好ましく；マンニトールが特に好ましい。
【００５６】
本発明における「（Ｄ）賦形剤」としては、水溶性賦形剤が好ましく；水溶性賦形剤としては糖類及び非イオン性の水溶性ポリマーのポビドンが好ましい。糖類としては、乳糖及び糖アルコールが好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールが好ましく；マンニトールが特に好ましい。
【００５７】
本発明の徐放性マトリックス製剤は、（Ａ）薬理上活性な薬物；（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤；（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質；及び（Ｄ）賦形剤；の他に、さらに有機酸として１種又は２種以上を含むことができ、大腸など、水分の少ない環境の消化管下部における、固形製剤の溶出性を改善するのに有効である。
【００５８】
本発明における有機酸としては、フマル酸、コハク酸、アルギン酸、アジピン酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、マロン酸、マレイン酸、ＤＬ−リンゴ酸、酒石酸が好ましく；
フマル酸及びアルギン酸がより好ましく；フマル酸が特に好ましい。
【００５９】
本発明の徐放性マトリックス製剤は、（Ａ）薬理上活性な薬物；（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤；（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質；及び（Ｄ）賦形剤；の他に、さらに本発明の効果に影響を与えない範囲内で、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。
【００６０】
崩壊剤としては、アジピン酸、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、ステアリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、無水クエン酸、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。
【００６１】
結合剤としては、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、加水分解ゼラチン末、加水分解デンプン加軽質無水ケイ酸、果糖、含水二酸化ケイ素、カンテン末、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、米粉、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、常水、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、デキストリン、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガント、トラガント末、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ピペロニルブトキシド、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、プルラン、ポリビニルアルコール（完全ケン化物）、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６２】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。
【００６３】
滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、ダイズ硬化油、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
【００６４】
着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、β−カロチン、黒酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号等を挙げることができる。
【００６５】
光沢化剤としては、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、中金箔、白色セラック、パラフィン、ポビドン、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン、ロジン等が挙げられる。
【００６６】
本発明の徐放性マトリックス製剤は、経口投与可能な固形製剤であればその剤形は特に制限されないが、錠剤又は顆粒剤が好ましく；錠剤がより好ましい。
【００６７】
本願発明の別の態様について以下に説明する。
【００６８】
本願発明の徐放性製剤は、（Ａ）薬理上活性な薬物、（Ｂ）平均粒子径としてＤ５０＝２０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び、（Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、を混合した後、成型して得られる徐放性製剤である。
【００６９】
本発明の製剤は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合した後、成型して得られることに特徴があり、例えば、（Ａ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合した後、成型して得られた製剤に（Ｂ）成分を含有するコーティングを施した製剤は本発明には包含されない。ただし、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合した後、成型して得られた製剤に、（Ｂ）成分含有するコーティングを施した製剤は本発明に包含される。
【００７０】
本願発明の製剤に使用される（Ａ）成分である「薬理上活性な薬物」としては、上述の化合物を挙げることができ、また体内で薬理上活性な薬物に変換されるプロドラッグであってもよい。本願発明の製剤中の（Ａ）成分の含有量は、０．１〜６０重量％が好ましく、１〜５０重量％がより好ましく、２〜３５重量％がさらにより好ましく、３〜２５重量％が特に好ましい。
【００７１】
本願発明の製剤に使用される（Ｂ）成分である「ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）」としては、上述の物質を挙げることができる。ＨＰＭＣＡＳのグレードは、ＨＦ、ＭＦ又はＬＦが好ましく、ＬＦがより好ましい。
【００７２】
また、本発明の製剤に使用される（Ｂ）成分であるＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は２０μｍ以下であり、１０μｍ以下が好ましく、５μｍ以下がより好ましい。また粒子の累積分率が９０％、すなわち９０％積算粒子径であるＤ９０としては、Ｄ９０＝２０μｍ以下が好ましく、Ｄ９０＝１１μｍ以下がより好ましい。さらに、ＨＰＭＣＡＳの粒径としては、Ｄ５０＝１０μｍ以下で、かつＤ９０＝２０μｍ以下が好ましく、Ｄ５０＝５μｍ以下で、かつＤ９０＝１１μｍ以下がより好ましい。
【００７３】
なお、本明細書において「Ｄ５０」とは、レーザー回折式の測定装置であるＨＥＬＯＳ（株式会社日本レーザー）を使用して測定した場合に、積算分布曲線の中央値に相当する粒子径、すなわちメジアン径をいう。また、本明細書において「Ｄ９０」とは、上記ＨＥＬＯＳを使用して測定した場合に、積算分布曲線の９０％に相当する粒子径をいう。例えば、Ｄ９０が２０μｍであるとは、測定した粉体のうち９０％が２０μｍ以下の粒子径であり、残りの１０％が２０μｍより大きい粒子径を有していることをいう。
【００７４】
本願発明の製剤中の（Ｂ）成分の含有量は、１０〜９５重量％が好ましく、１５〜８０重量％がより好ましく、２０〜５０重量％がさらにより好ましく、２５〜４５重量％が特に好ましい。
【００７５】
本願発明の製剤に使用される（Ｃ）成分であるの「セルロース誘導体」としては、上述の物質を挙げることができ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましく、ＨＰＣがより好ましい。
【００７６】
（Ｃ）成分としてＨＰＣを用いる場合、微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％）、かつ、Ｍ（粘度＝１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）グレード又はＨグレード（粘度＝１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）のものが好ましい。
【００７７】
本願発明の製剤中の（Ｃ）成分の含有量は、３〜５０重量％が好ましく、４〜４０重量％がより好ましく、５〜３５重量％がさらにより好ましい。また、
【００７８】
また、本願発明の製剤においては、ＨＰＣを（Ｂ）成分に用いる以外に、結合剤としてＨＰＣを用いることもできる。この場合、ＨＰＣは微粉品であっても通常品であってもよく、粘度も結合剤として使用できる限り限定されないが、Ｌグレード（６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＳＬグレード（３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＳＳＬグレード（２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）グレードなどが好ましく、ＳＬグレードがより好ましい。
【００７９】
本願発明の製剤に使用される（Ｄ）成分である糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーとしては、上記物質を挙げることができる。
【００８０】
糖類としては、乳糖又は糖アルコールが好ましい。乳糖は、乳糖水和物又は乳糖無水物のいずれあってもよいが、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールが好ましく、マンニトールがより好ましい。
【００８１】
非イオン性の水溶性ポリマーとしては、上記の物質を挙げることができるが、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）が好ましい。（Ｄ）成分に使用されるポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンの直鎖重合物であり、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物であるクロスポビドンではない。
【００８２】
本願発明の製剤中の（Ｄ）成分の含有量は、５〜５０重量％が好ましい。（Ｄ）成分が乳糖である場合、製剤における乳糖の含有量は、１０〜２０％が好ましい。（Ｄ）成分が糖アルコールである場合、製剤における糖アルコールの含有量としては、５〜３５％が好ましく、１０〜３３％がより好ましい。（Ｄ）成分がポビドンである場合、製剤におけるポビドンの含有量は、２０〜４５％が好ましい。
【００８３】
本発明の製剤は、（Ａ）〜（Ｄ）成分に加えて、さらに有機酸を含有してもよい。
【００８４】
有機酸としては、フマル酸、コハク酸、アルギン酸、アジピン酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、マロン酸、マレイン酸、ＤＬ−リンゴ酸又は酒石酸が好ましく、フマル酸又はアルギン酸がより好ましく、フマル酸がさらにより好ましい。
【００８５】
本発明の製剤が有機酸を含有する場合、製剤中の有機酸の含有量は１０〜４０重量％が好ましい。
【００８６】
本発明の製剤は、本発明の効果に影響を与えない範囲内で、上述の崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。
【００８７】
本願発明の製剤は、（Ａ）〜（Ｄ）を混合した後に、成型して製造される。又は、（Ａ）〜（Ｄ）を混合して造粒した後に成型して製造される。混合、造粒及び成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよいが、成型として圧縮成型する場合は、６〜１５ｋＮの圧力で圧縮することが好ましい。本発明の製剤には、コーティングを施しても良い。コーティングを施す場合、本発明の製剤を成型した後、コーティング液を錠剤に噴霧することで製造することができる。コーティングの方法は当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本願発明の製剤にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、造粒工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合しても良い。
【００８８】
本発明の製剤の形状は、特に制限はないが、レンズ型、円盤型、円形、楕円形、アーモンド型、涙のしずく型（ｔｅａｒｄｒｏｐ）、三角形、菱形等の多角形のものが好ましい。
【００８９】
本願発明の（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有する組成物は、酸性溶液中において過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有する（Ａ）成分である「薬理上活性な薬物」の持続的な溶出を維持する効果が得られる。
【実施例】
【００９０】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。【００９１】
実施例において使用する略号は以下の通りである。
・ＨＰＣ−Ｍ微粉：ヒドロキシプロピルセルロースＭグレード微粉品（１００メッシュの篩を９９％通過）（日本曹達株式会社製）
・ＨＰＣ−ＳＬ通常：ヒドロキシプロピルセルロースＳＬグレード通常品（４０メッシュの篩を９９％通過）（日本曹達株式会社製）
・ＨＰＣ−Ｈ微粉：ヒドロキシプロピルセルロースＨグレード微粉品（１００メッシュの篩を９９％通過）（日本曹達株式会社製）
・ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートＬＦグレード（Ｄ５０＝５μｍ、Ｄ９０＝１１μｍ）（信越化学株式会社製）
・ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートＬＧグレード（Ｄ５０＝４９μｍ、Ｄ９０＝１００μｍ）（信越化学株式会社製）【００９２】
Ｄ５０及びＤ９０は、レーザー回折式粒子径分布測定装置ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（株式会社日本レーザー）を用いて、分散圧３ｂａｒ、測定レンジＲ４で測定した。【００９３】
酸性溶液又は中性溶液中での溶出性試験は次のように行った。
（酸性溶液中での溶出試験）
０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転及び２００回転で溶出試験を行い、経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。各回転数での平均溶出率、２時間溶出試験を行い、薬物平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転−パドル法毎分５０回転：Ｄ２ｈ，２００ｒｐｍ−Ｄ２ｈ，５０ｒｐｍ）、平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転：Ｄ２ｈ，２００ｒｐｍ／Ｄ２ｈ，５０ｒｐｍ）を算出した。【００９４】
（中性溶液中での溶出試験）
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行い経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。【００９５】
（実施例１）
表１に示す処方１及び処方１ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表２、図１及び図２に示した。中性溶液の結果を図３及び図４に示した。【００９６】
【表１】
2011102504.tif 000006
【００９７】
【表２】
2011102504.tif 000007
【００９８】
＜試験結果＞
図３及び４から明らかなように、中性溶液中において、処方１及び処方１ａともに持続的な溶出性を示した。一方、酸性溶液中においては、処方１ａは、パドル回転数の影響を大きく受けるのに対し、処方１は、酸性溶液中においてもパドル回転数の影響を受け難いことが示された。【００９９】
（実施例２）
表３に示す処方１及び２ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験を行った。その結果を表４、図１及び図５に示した。【０１００】
【表３】
2011102504.tif 000008
【０１０１】
【表４】
2011102504.tif 000009
【０１０２】
＜試験結果＞
粒子径の小さいＨＰＭＣＡＳを用いた処方１は、粒子径の大きいＨＰＭＣＡＳを用いた処方２ａと比較し、酸性溶液においてパドル回転数の影響を受ける程度が小さく、ＨＰＭＣＡＳの粒子径の小さいものが錠剤強度の維持に効果的であった。【０１０３】
（実施例３）
表５に示す処方１及び処方３ａについて、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、中性溶液での溶出試験、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ３を用いた溶出試験及びイヌのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収性評価を行った。中性溶液での溶出試験の結果を図６に示した。【０１０４】
【表５】
2011102504.tif 000010
【０１０５】
＜試験結果＞
図６に示すように、マンニトールを使用しても結晶セルロースを使用しても中性溶液中で持続した薬物溶出を示した。一方、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ３を用いた溶出試験においては、マンニトールを使用した処方１は持続した薬物溶出を示したのに対し、結晶セルロースを使用した処方３ａは溶出率が１００％未満で停滞する傾向を示した。また、イヌを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ吸収性評価において、マンニトールを使用した処方１がバイオアベイラビリティー（ＢＡ）向上に有効であった。【０１０６】
（実施例４）
表６に示す処方１、処方４ａ及び処方５ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表７及び図７に示し、中性溶液の結果を図８に示した。【０１０７】
【表６】
2011102504.tif 000011
【０１０８】
【表７】
2011102504.tif 000012
【０１０９】
＜試験結果＞
酸性溶液中において、いずれの処方においても、パドル回転数の影響を受けにくいことを確認した。また、中性溶液中において、いずれの処方においても持続的な溶出性を示した。【０１１０】
（実施例５）
表８に示す処方２及び処方６ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を図９及び１１に示し、中性溶液の結果を図１０及び１２に示した。【０１１１】
【表８】
2011102504.tif 000013
【０１１２】
＜試験結果＞
ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを使用した処方２は、酸性溶液中でのパドル回転数の影響を受けにくく、かつ、中性溶液中で持続的な溶出性を示した。一方、図１０及び１２に示すように、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを使用していない処方６ａは酸性及び中性溶液中での溶出が早く、徐放効果が見られなかった。【０１１３】
（実施例６）
表９に示す処方２、処方７ａ及び処方７ｂにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表１０、図９、図１３及び図１４に示した。【０１１４】
【表９】
2011102504.tif 000014
【０１１５】
【表１０】
2011102504.tif 000015
【０１１６】
＜試験結果＞
図１３に示したように、処方７ａの溶出率は、処方２に比べてパドル回転数の影響が大きかった。また、図１４に示したように、処方８ａは、処方２及び処方７ａより溶出が速く、３０分以内に８０％以上が溶出し、徐放効果が見られなかった。【０１１７】
（実施例７）
表１１に示す処方９ａ、処方９ｂ及び処方９ｃにつき、ＨＰＣ−ＳＬ通常とフマル酸ステアリン酸ナトリウムを除く成分を流動層造粒機に投入して混合し、ＨＰＣ−ＳＬ通常を水に溶解して得られた結合液を噴霧して湿式造粒を行った。得られた造粒物を乾燥して造粒顆粒を得た後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、Ｖ型混合機を用いて混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー打錠機を用いて打錠（杵型：１０ｍｍφ）し、素錠を得た。素錠に、ヒプロメロース２９１０、タルク、酸化チタン及びポリエチレングリコールからなるコーティング基剤の水分散液を、パンコーティング機にて噴霧してフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤について、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表１２、図１５、図１６及び図１７に示し、中性溶液の結果を図１８、１９及び２０に示した。【０１１８】
【表１１】
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【０１１９】
【表１２】
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【０１２０】
＜試験結果＞
酸性溶液での溶出挙動について、表１２、図１５に示したように、処方９ａは、処方９ｂ及び処方９ｃに比べて、酸性溶液中における溶出率の差がやや大きかった。中性溶液での溶出挙動については、図１８に示したように、処方９ａは約８時間程度でほぼ１００％の溶出を示し、処方９ｂ（図１９）及び処方９ｃ（図２０）に比べてやや早かった。
一方、処方９ａ〜９ｃの製剤は、ヒト健常人を用いた臨床試験において、いずれの処方も同一薬物量の水溶液投与と比較してＣｍａｘの低減と、トラフ濃度（２４時間後濃度）の増大が認められ、徐放剤としての求められる性質を持つことが確認できた。【０１２１】
（実施例８）
表１３に示す処方１０につき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験をおこなった。酸性溶液の結果を表１４及び図２１に、中性溶液の結果を図２２に示した。【０１２２】
【表１３】
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【０１２３】
【表１４】
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【０１２４】
＜試験結果＞
表１４及び図２１に示したように、処方１０は酸性溶液中で回転数の影響を受けにくく、また図２２に示したように中性溶液中において持続的かつ良好な溶出性を有することがわかった。さらに、処方１０のイヌにおけるバイオアベイラビリティー（ＢＡ）は、化合物（２）の既存徐放製剤（Coreg CR）と比較して１．４２倍の高いパフォーマンスを示し、また血漿中の薬物濃度推移は徐放性製剤として好ましい持続的なものであった。【０１２５】
（実施例９）  表１５に示す処方１１ａにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表１６及び図２３に示した。【０１２６】
【表１５】
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【０１２７】
【表１６】
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【０１２８】
＜試験結果＞
処方１１ａは、酸性溶液中の溶出における回転の影響を受けにくいことがわかった。【０１２９】
（製造例）
表１７に示す処方１１ｂ、処方１２ａ及び処方１２ｂにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造する。【０１３０】
【表１７】
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【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明は、薬理上活性なの薬物、例えば化合物（１）、その塩、又はそれらの水和物を含有する徐放性マトリックス製剤の製造に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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