(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、構造式IBのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩及びその調製と応用を提供する。前記シクロヘキサン誘導体は、D3受容体、5−HT受容体に対する親和力が比較的高く、D2受容体に対する親和力が比較的低く、D3/D2受容体に対して高い選択性を示しており、神経疾患/精神疾患の治療薬として用いることができ、調製方法は簡単で実行しやすい。【選択図】図Ｉ
2019511999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＢのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩であって、
【化１】
2019511999.tif 000037
ただし、ＸはＮ、又はＣであり、
Ｒは、
【化２】
2019511999.tif 000038
又は
【化３】
2019511999.tif 000039
であり、
前記Ｒ基は、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩから選択される１種、又は複数種のハロゲン、又は置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、又はブチル基）から選択される置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基（ただし置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩのうち１種、又は複数種のハロゲンであり、置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、トリフルオロメチル基が好ましい）から選択される１種、又は複数種の置換基で置換されてもよいことを特徴とするシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩。
【請求項２】
構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩であって、
【化４】
2019511999.tif 000040
ただし、Ｒは
【化５】
2019511999.tif 000041
又は
【化６】
2019511999.tif 000042
であり、
前記Ｒ基は、場合によって、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩから選択される１種、又は複数種のハロゲン、又は置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、又はブチル基）から選択される置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基（ただし置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩのうち１種、又は複数種のハロゲンであり、置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、トリフルオロメチルが好ましい）から選択される１種、又は複数種の置換基で置換されてもよいことを特徴とするシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩。
【請求項３】
前記立体異性体は、シス立体異性体、又はトランス立体異性体であり、好ましくは、トランス立体異性体であることを特徴とする請求項１又は２に記載のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩。
【請求項４】
前記シクロヘキサン誘導体の塩は、シクロヘキサン誘導体と、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、もしくは安息香酸から選択される有機酸、又は塩酸、硫酸、硝酸、もしくはリン酸から選択される無機酸である酸と、から形成されるものであるか、又はその他の薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩。
【請求項５】
前記シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物２）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物３）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−３−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物５）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−６−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物６）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−３−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物７）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物８）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物９）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン）−７−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１０）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール）−３−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１１）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−６−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１２）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−６−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１３）、
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−４−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１４）、
又はそれらの塩から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩。
【請求項６】
酸結合剤が存在する条件で、４−エチルシクロヘキシルアミン誘導体ＩＩと、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドＩＩＩとを、反応させて化合物ＩＢを得て、
【化７】
2019511999.tif 000043
ただし、Ｒ、Ｘは請求項１又は２に記載の定義に準じ、
前記化合物ＩＩと前記化合物ＩＩＩのモル比は１〜１．５：１で、反応温度は０〜５０℃であり、酸結合剤は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピリジンから選択される１種、又は複数種の有機塩基性化合物、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムから選択される１種、又は複数種の無機塩基性化合物であり、前記酸結合剤と前記化合物ＩＩのモル比は１〜１．５：１であり、
前記化合物ＩＩは、（１）、（２）及び（３）、すなわち、
【化８】
2019511999.tif 000044
により、調製され
ただし、Ｒ、Ｘは請求項１、又は２に記載の定義に準じ、Ｐｇはアミノ基保護基であり、
（１）Ｘが窒素である場合、ピペラジンと臭素化物とを、カップリング反応させることにより、中間体ＩＶを得て、
ただし、前記カップリング反応は、パラジウムを触媒とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムなどの強塩基性化合物が存在する条件で行われ、反応温度は５０〜１５０℃で、ピペラジンと臭素化物のモル比は１〜５：１であり、又は、
ＸがＣである場合、中間体ＩＶは市販品であり、
（２）前記中間体ＩＶと４−アミノ基で保護されたシクロヘキサンアセトアルデヒドとを、縮合還元反応させてイミンを生成することにより、中間体Ｖを得て、
ただし、前記還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素化合物であり、前記中間体ＩＶと前記４−アミノ基で保護されたシクロヘキサンアセトアルデヒドのモル比は１〜１．２：１で、前記ホウ素化合物と前記中間体ＩＶのモル比は１〜２：１であり、
（３）アミノ基保護基を除去し、
ただし、アミノ基保護基（Ｐｇ）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である場合、塩化水素の有機溶液、もしくはトリフルオロ酢酸などの酸を加えてアミノ基保護基を除去し、又は、アミノ基保護基（Ｐｇ）がベンジル基（Ｂｎ）、もしくはベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）である場合、パラジウム炭素触媒を用いて、圧力０．１〜１ＭＰａで水素化することでアミノ基保護基を除去することによって、構造式ＩＩの化合物を得ることを特徴とする請求項１又は２に記載のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩の調製方法。
【請求項７】
神経疾患／精神疾患の治療薬の製造における請求項１又は２に記載のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩の応用。
【請求項８】
前記応用とは、シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を、統合失調症、精神不安定、精神障害、精神錯乱、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害、又は認知障害関連疾患を緩和、又は治療する薬物の製造における応用を指すことを特徴とする請求項７に記載の応用。
【請求項９】
前記薬物は、構造式ＩＢ、又は構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される薬物組成物であり、前記薬物組成物は、経口投与、経胃腸管投与、口腔内投与、舌下投与、経鼻投与、経直腸投与、又は経皮投与により投与される固体製剤、又は液体製剤であることを特徴とする請求項７又は８に記載の応用。
【請求項１０】
前記薬物組成物は、構造式ＩＢ、又は構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される固体錠剤であり、前記固体錠剤は、活性成分１〜４０ｍｇと、デンプン、ラクトース、又は微結晶セルロースから選択される希釈剤１０〜２００ｍｇと、ヒドロキシベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドンから選択される粘着剤５〜２５ｍｇと、ヒドロキシエチルデンプンナトリウム、又はクロスポビドンから選択される崩壊剤５〜５０ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤１〜５ｍｇから構成されることを特徴とする請求項９に記載の応用。
【請求項１１】
前記薬物組成物は、Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される固体錠剤であり、前記固体錠剤は、活性成分１〜４０ｍｇと、デンプン、ラクトース、又は微結晶セルロースから選択される希釈剤１０〜２００ｍｇと、ヒドロキシベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドンから選択される粘着剤５〜２５ｍｇと、ヒドロキシエチルデンプンナトリウム、又はクロスポビドンから選択される崩壊剤５〜５０ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤１〜５ｍｇから構成される、ことを特徴とする請求項１０に記載の応用。
【請求項１２】
前記薬物組成物は、構造式ＩＢ、又は構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される懸濁剤であり、前記懸濁剤は、活性成分１〜４０ｍｇと、水、又はソルビトールから選択される希釈剤１０〜２００ｍｇと、キサンタンガム、又は微結晶セルロースから選択される懸濁化剤０．１〜１０ｍｇと、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、又はパラオキシ安息香酸エチルから選択される防腐剤０．０１〜０．５ｍｇと、クエン酸塩である緩衝剤４〜８ｍｇと、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールから選択される共溶媒０〜５０ｍｇと、糖、又はサッカリンから選択される甘味剤である調味剤０〜１ｍｇと、カロチン、カカオ色素、又はカラメル色素から選択される脂溶性着色剤、又は水溶性着色剤である着色剤０〜０．１ｍｇから構成されることを特徴とする請求項９に記載の応用。
【請求項１３】
前記薬物組成物は、Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される懸濁剤であり、前記懸濁剤は、活性成分１〜４０ｍｇと、水、ソルビトールから選択される希釈剤１０〜２００ｍｇと、キサンタンガム、又は微結晶セルロースから選択される懸濁化剤０．１〜１０ｍｇと、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、又はパラオキシ安息香酸エチルから選択される防腐剤０．０１〜０．５ｍｇと、クエン酸塩である緩衝剤４〜８ｍｇと、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールから選択される共溶媒０〜５０ｍｇと、糖、又はサッカリンから選択される甘味剤である調味剤０〜１ｍｇと、カロチン、カカオ色素、又はカラメル色素から選択される脂溶性着色剤、又は水溶性着色剤である着色剤０〜０．１ｍｇから構成されることを特徴とする請求項１２に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学に関し、具体的には、シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩に関し、特に、構造式ＩＢ及び構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩及びその調製と応用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
社会の急速な発展に伴い、人々の生活リズムがますます速くなり、プレッシャーが大きくなる一方で、精神疾患はすでに人間の健康に大きな影響を及ぼす疾患となり、患者及びその家族に深刻な影響を与えている。自殺、医療処置の欠如、合併症を引き起こす主な要因（例えば栄養不良、運動不足、肥満及び喫煙）などにより、患者の平均寿命の低下を引き起こしてしまう。大量の研究によると、精神疾患は中枢の多種の神経伝達物質、例えば脳内モノアミン系伝達物質、及び受容体の機能異常に関係しており、特にドーパミント（ＤＡ）代謝系及びセロトニン（５−ＨＴ）代謝系は、人間の正常な精神活動に密接に関係している。ＤＡ代謝系及び５−ＨＴ代謝系に機能異常が生じると、統合失調症、うつ病、神経障害性疼痛、躁病、不安障害、パーキンソン病など種々の神経疾患と精神疾患が発生しやすくなる。
【０００３】
特許文献１では疼痛疾患の治療におけるシクロヘキサン誘導体の応用が記載されているが、精神疾患におけるその応用、特にドーパミントＤ２／Ｄ３受容体に対する作用を開示していない。
【０００４】
特許文献２ではドーパミント受容体調節関連疾患における（チオ）カルバモイル基側鎖を有するシクロヘキサン誘導体の応用が記載されており、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ及びＧｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ社によって共同で開発されたＤ２／Ｄ３拮抗薬及び５−ＨＴ１Ａ部分作動薬カリプラジン（Ｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ、ＲＧＨ−１８８）は、現在、すでに臨床試験を終えて登録審査段階に移行しており、それは、統合失調症や躁病及びうつ病の治療に用いられる。カリプラジンの化学構造は、下記の構造式で示されるとおりである。この薬物は、Ｄ２／Ｄ３受容体及び５−ＨＴ１Ａに対する親和力（Ｋｉ値）がそれぞれ０．７２ｎｍｏｌ、０．０８ｎｍｏｌ及び３．４２ｎｍｏｌであり、Ｄ２／Ｄ３受容体に対する選択性を示しているが、理想的とは言えず、臨床上では、確率が低いが（３ｍｇ投与する場合は５％近くの確率）、依然としてアカシジア、錐体外路症状などのＤ２受容体過剰遮断関連有害事象が発生する原因となる可能性がある
【化１】
2019511999.tif 000003
【０００５】
上記の問題に鑑み、特許文献３では、カリプラジンに対して、さらなる構造的修飾を行うことで、Ｄ３受容体の選択性向上を図っている。
【０００６】
しかし、上記化合物は、現在、統合失調症の治療に比較的満足のいく治療効果はあるものの、精神疾患の病因は様々であるため、精神疾患の治療上のニーズに応えられないのが現状であり、さらなる研究と開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許出願第ＷＯ９９６７２０６Ａ１号明細書
【特許文献２】中国特許出願第ＣＮ１８２９７０３Ａ号明細書
【特許文献３】中国特許出願第ＣＮ１０３１３０７３７Ａ号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来技術の上記問題点を解決するためになされたものであり、研究と設計により、シクロヘキサン誘導体の構造を改良し、構造式ＩＢ及び構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を提供することにより、Ｄ２／Ｄ３拮抗薬の作用と５−ＨＴ取込み阻害作用、及び抗精神病の作用を持たせ、より多くの精神疾患の治療に応用し、有害事象を軽減することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係るシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩であって、その構造を下記構造式ＩＢで示している。
【化２】
2019511999.tif 000004
ただし、ＸはＮ又はＣであり、Ｒは
【化３】
2019511999.tif 000005
又は
【化４】
2019511999.tif 000006
であり、
前記Ｒ基は、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩから選択される１種、又は複数種のハロゲン、又は置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、又はブチル基）から選択される置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基（ただし置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩのうち１種、又は複数種のハロゲンであり、置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、トリフルオロメチル基が好ましい）から選択される１種、又は複数種の置換基で置換されてもよい。
【００１０】
好ましくは、本発明に係るシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩が下記構造式Ｉの構造を有する。
【化５】
2019511999.tif 000007
ただし、Ｒは
【化６】
2019511999.tif 000008
又は、
【化７】
2019511999.tif 000009
であり、
前記Ｒ基は、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩから選択される１種、又は複数種のハロゲン、又は置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、又はブチル基）から選択される置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基（ただし置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩのうち１種、又は複数種のハロゲンであり、置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、トリフルオロメチルが好ましい）から選択される１種、又は複数種の置換基で置換されてもよい。
【００１１】
本発明に記載されるシクロヘキサン誘導体の立体異性体は、シス立体異性体、又はトランス立体異性体であり、好ましくは、トランス立体異性体である。
【００１２】
本発明に記載されるシクロヘキサン誘導体の塩は、シクロヘキサン誘導体と、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸もしくは安息香酸から選択される有機酸、又は塩酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸から選択される無機酸である酸と、から形成されるものであるか、又はその他の薬学的に許容される塩である。
【００１３】
好ましくは、本発明に記載されるシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、以下の化合物又はその塩から選択される。
【００１４】
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１）、
【化８】
2019511999.tif 000010
Ｎ′−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物２）、
【化９】
2019511999.tif 000011
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物３）、
【化１０】
2019511999.tif 000012
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−３−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物４）、
【化１１】
2019511999.tif 000013
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−３−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物５）、
【化１２】
2019511999.tif 000014
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−６−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物６）、
【化１３】
2019511999.tif 000015
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−３−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物７）、
【化１４】
2019511999.tif 000016
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物８）、
【化１５】
2019511999.tif 000017
Ｎ′−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物９）、
【化１６】
2019511999.tif 000018
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン）−７−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１０）、
【化１７】
2019511999.tif 000019
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール）−３−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１１）、
【化１８】
2019511999.tif 000020
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−６−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１２）、
【化１９】
2019511999.tif 000021
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−６−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１３）、
【化２０】
2019511999.tif 000022
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−４−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１４）。
【化２１】
2019511999.tif 000023
【００１５】
本発明のさらなる目的は、前記シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩の調製方法を提供することであり、前記方法は以下のステップを含む。
【００１６】
酸結合剤が存在する条件で、４−エチルシクロヘキシルアミン誘導体ＩＩと、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドＩＩＩとを、反応させて化合物ＩＢを得て、
【化２２】
2019511999.tif 000024
ただし、Ｒ、Ｘは上記の定義に準じる。
前記化合物ＩＩと前記化合物ＩＩＩのモル比は１〜１．５：１で、反応温度は０〜５０℃であり、酸結合剤は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピリジンから選択される１種、又は複数種の有機塩基性化合物、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムから選択される１種、又は複数種の無機塩基性化合物であり、前記酸結合剤（塩基性化合物）と前記化合物ＩＩのモル比は１〜１．５：１である。
【００１７】
本発明は、さらに、化合物ＩＩの調製方法を提供し、以下のステップを含む。
【００１８】
【化２３】
2019511999.tif 000025
又は、
【化２４】
2019511999.tif 000026
ただし、Ｒ、Ｘは上記の定義に準じ、Ｐｇは、ベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）から選択されるアミノ基保護基である。構造式ＩＩの化合物は本来シス体、又はトランス体でもよいが、最後に構造式ＩＢの化合物から、クロマトグラフィー、又は晶析によりそのシス−トランス立体異性体を得るようにしてもよい。
（１）Ｘが窒素である場合、ピペラジンと臭素化物とを、カップリング反応させることにより、中間体ＩＶを得て、
ただし、前記カップリング反応は、パラジウムを触媒とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムなどの強塩基性化合物が存在する条件で行われ、反応温度は５０〜１５０℃で、ピペラジンと臭素化物のモル比は１〜５：１であり、又は、
ＸがＣである場合、中間体ＩＶは市販品である（中国上海竺ゲツ化工から購入）。
（２）前記中間体ＩＶと４−アミノ基で保護されたシクロヘキサンアセトアルデヒドとを、縮合還元反応させてイミンを生成することにより、中間体Ｖを得て、
ただし、前記還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素化合物であり、前記中間体ＩＶと前記４−アミノ基で保護されたシクロヘキサンアセトアルデヒドのモル比は１〜１．２：１で、前記ホウ素化合物と前記中間体ＩＶのモル比は１〜２：１である。
（３）アミノ基保護基を除去し、
ただし、アミノ基保護基（Ｐｇ）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である場合、塩化水素の有機溶液、もしくはトリフルオロ酢酸などの酸を加えてアミノ基保護基を除去し、又は、アミノ基保護基（Ｐｇ）がベンジル基（Ｂｎ）、もしくはベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）である場合、パラジウム炭素触媒を用いて水素化することでアミノ基保護基を除去し、水素化の際の圧力は０．１〜１ＭＰａである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、抗神経疾患／精神疾患薬の製造における前記シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩の応用を提供することである。
【００２０】
本発明に記載されるシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、化合物の薬効と構造に基づき、薬物設計の原理を踏まえて、ドーパミンＤ３受容体に対する潜在的な作用を有する薬効と構造及び５−ＨＴ取込み阻害に対する潜在的な作用を有する薬効と構造を組み合わせ、化合物の構造改良、調製、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性試験、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗精神病活性試験、薬効−構造研究及び最適化を経て新たな化合物を得る。薬理研究結果によると、本発明のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、Ｄ３受容体、５−ＨＴ受容体に対する親和力が比較的高く、Ｄ２受容体に対する親和力が比較的低く、Ｄ３／Ｄ２受容体に対して高い選択性を示しており、予想されない効果が得られた。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ受容体結合試験を行ったところ、本発明のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩による化合物は、その多くが、特にドーパミンＤ３受容体、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和力が高く（Ｋｉ＜１０ｎｍｏｌ）、ドーパミンＤ２受容体に対する親和力が低く（Ｋｉ＞５０ｎｍｏｌ）、Ｄ３／Ｄ２受容体に対して高い選択性を示しており、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和力が高いことが判明した。ｉｎ  ｖｉｖｏ抗精神病活性試験を行ったところ、本発明のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、精神病関連症状に高い緩和効果を表していることが判明した。薬効−構造研究を行ったところ、本発明のシクロヘキサン誘導体の一連の化合物は、ドーパミンＤ３受容体、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和力とＤ３／Ｄ２受容体に対する高い選択性、及び抗精神病関連症状の作用を有しており、これは、その構造におけるベンゾ複素環の部分、例えば、ベンゾチオフェン、ベンゾイソチアゾール、又はベンズイソオキサゾールなどの部分と密接に関係する（従来のカリプラジンは、該当する部分が２，３二塩化ベンゼン）ことが判明した。
よって、本発明のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、神経疾患／精神疾患の治療薬の製造に用いることができる。
【００２１】
本発明に記載される薬物は、前記シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される薬物組成物である。
【００２２】
本発明に記載される薬物組成物は、例えば経口投与、経胃腸管投与、口腔内投与、舌下投与、経鼻投与、経直腸投与、又は経皮投与などから、便利な投与方式を任意に選択することができ、また、錠剤、カプセル剤などの固体剤型、又は懸濁剤などの液体剤型として製造することもできる。
【００２３】
固体錠剤形態の組成物は、製剤に慣例的に使用される充填剤、潤滑剤、粘着剤、崩壊剤を含んでよい。液体製剤は、水、エタノールもしくはグリセロールなどの水溶性溶媒、又はポリエチレングリコールもしくは油などの非水溶性溶媒など、適切な液体担体が使用される懸濁剤、又は溶液である。
【００２４】
さらに、本発明に記載される薬物組成物は、構造式ＩＢ、又は構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される固体錠剤である。
【００２５】
前記固体錠剤は、活性成分１〜４０ｍｇ、希釈剤１０〜２００ｍｇ、粘着剤５〜２５ｍｇ、崩壊剤５〜５０ｍｇ、潤滑剤１〜５ｍｇから構成され、
ただし、前記希釈剤は、デンプン、ラクトース、又は微結晶セルロースから選択され、前記粘着剤は、ヒドロキシベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドンから選択され、前記崩壊剤は、ヒドロキシエチルデンプンナトリウム、又はクロスポビドンから選択され、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２６】
好ましくは、本発明は、Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される固体錠剤を提供する。
【００２７】
前記固体錠剤は、活性成分１〜４０ｍｇ、希釈剤１０〜２００ｍｇ、粘着剤５〜２５ｍｇ、崩壊剤５〜５０ｍｇ、潤滑剤１〜５ｍｇから構成され、
ただし、前記希釈剤は、デンプン、ラクトース、又は微結晶セルロースから選択され、前記粘着剤は、ヒドロキシベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドンから選択され、前記崩壊剤は、ヒドロキシエチルデンプンナトリウム、又はクロスポビドンから選択され、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２８】
又は、本発明に記載される薬物組成物は、構造式ＩＢ、又は構造式Ｉのシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される懸濁剤である。
前記懸濁剤は、活性成分１〜４０ｍｇ、希釈剤１０〜２００ｍｇ、懸濁化剤０．１〜１０ｍｇ、防腐剤０．０１〜０．５ｍｇ、緩衝剤４〜８ｍｇ、共溶媒０〜５０ｍｇ、調味剤０〜１ｍｇ、着色剤０〜０．１ｍｇから構成され、
前記希釈剤は、水、又はソルビトールから選択され、前記懸濁化剤は、キサンタンガム、又は微結晶セルロースから選択され、前記防腐剤は、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、又はパラオキシ安息香酸エチルから選択され、前記緩衝剤は、クエン酸塩であり、前記共溶媒は、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールから選択され、前記調味剤は、当業者に周知の甘味剤、例えば糖、サッカリンなどでよく、前記着色剤は、カロチン、カカオ色素、カラメル色素などの脂溶性着色剤、又は水溶性着色剤でよい。
【００２９】
好ましくは、本発明は、Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物を活性成分とし、薬学的に許容される賦形剤とともに構成される懸濁剤を提供する。
前記懸濁剤は、活性成分１〜４０ｍｇ、希釈剤１０〜２００ｍｇ、懸濁化剤０．１〜１０ｍｇ、防腐剤０．０１〜０．５ｍｇ、緩衝剤４〜８ｍｇ、共溶媒０〜５０ｍｇ、調味剤０〜１ｍｇ、着色剤０〜０．１ｍｇから構成され、
前記懸濁化剤は、キサンタンガム、又は微結晶セルロースから選択され、前記希釈剤は、水、ソルビトールから選択され、前記防腐剤は、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、又はパラオキシ安息香酸エチルから選択され、前記緩衝剤は、クエン酸塩であり、前記共溶媒は、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールから選択され、前記調味剤は、当業者に周知の甘味剤、例えば、糖、サッカリンなどでよく、前記着色剤は、カロチン、カカオ色素、又はカラメル色素などの脂溶性着色剤、又は水溶性着色剤でよい。
【００３０】
本発明のさらなる目的は、抗神経疾患／精神疾患薬の製造における前記シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩の応用を提供することである。前記応用とは、神経疾患と精神疾患に対して改良又は治療の効果を有する薬物の製造を指し、統合失調症、精神不安定、精神障害、精神錯乱、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害、又は認知障害関連疾患を緩和、又は治療する薬物の製造に用いることができる。
【発明の効果】
【００３１】
急性毒性試験を行ったところ、本発明のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、毒性が極めて低く（ＬＤ５０＞１０００ｍｇ／Ｋｇ）、カリプラジン（Ｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ）（ＬＤ５０＝７５．３ｍｇ／Ｋｇ）より顕著に優れていることが判明し、これにより、本発明による薬物は、毒性が低く、安全性が高いことが示唆される。
薬理試験を行ったところ、本発明のシクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩は、新たな神経疾患／精神疾患の治療薬であり、臨床利用が見込まれるため、患者に多大な恩恵をもたらすとともに、社会的利益が大きい。また、本発明の化合物は、調製方法が簡単で実行しやすく、産業上の大量生産に適しており、応用的価値が大きい。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下記載される実施例に用いた原料及び試薬は、特記のない限り、いずれも市販品のものを使用してよい。
【００３３】
（実施例１）
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−ピペラジン塩酸塩の調製
【化２５】
2019511999.tif 000027
【００３４】
４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン７．２０ｇ、無水ピペラジン１９．９ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム４．７０ｇ、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）０．３２ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．６３ｇとトルエン１５０ｍＬの混合物を、窒素ガス雰囲気の中で、１ｈ還流させる。反応溶液に水１５０ｍＬを加え、そして酢酸エチルで１００ｍＬ×３回抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下（０．０１ＭＰａ、４５℃）で溶媒を蒸発させる。残ったものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２５％アンモニア水＝１００：１０：１）にかけて精製することにより、黄色で油状の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン４．６０ｇを得る。濃塩酸２ｍＬを１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン４．６ｇが含まれたメタノール溶液２５ｍＬに加え、且つ減圧下（０．０１ＭＰａ、４５℃）で溶媒を蒸発させる。残ったものに酢酸エチル５０ｍＬを加え、析出した結晶を濾過し、メタノール１５ｍＬの中で還流溶解させて室温（２５℃）まで冷却して再結晶させると、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の無色針状結晶を得る。
【００３５】
（実施例２）
トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２６】
2019511999.tif 000028
【００３６】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−ピペラジン塩酸塩（実施例１で調製）２．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）と、トランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド２．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）とを、ジクロロメタン１２０ｍＬに溶解させ、室温（２５℃±２℃）下でトリエチルアミン１．４０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えて１０ｍｉｎ徐々に撹拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．１６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を段階的に加え、室温下で引き続き撹拌して２４ｈ反応させ、反応終了後に１０％炭酸水素ナトリウム１２０ｍＬを加える。反応系から直接抽出（分液）し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に濾過して濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、固体を酢酸エチル１５ｍＬで還流溶解させて室温（２５℃±２℃）まで冷却して結晶が析出すると、目的生成物３．７０ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．２３（８Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），１．８６〜１．６５（８Ｈ，ｍ），１．５１〜１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．３７〜１．３５（２Ｈ，ｍ）。
【００３７】
（実施例３）
トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシルアミンの調製
【化２７】
2019511999.tif 000029
【００３８】
氷浴の中で、トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２で調製）４．４３ｇを反応バイアルに入れ、飽和塩化水素の酢酸エチル溶液８０ｍＬを加え、撹拌して８ｈ脱保護反応を行った後、白色沈殿が生成し、目的化合物の塩酸塩３．４２ｇを得る。その固体をジクロロメタン溶液５０ｍＬに加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを３０ｍｉｎ撹拌した後、抽出（分液）し、有機相を濃縮（０．０１ＭＰａ、４０℃）させることにより、目的生成物３．３０ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８〜３．３８（８Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），１．７８〜１．６３（８Ｈ，ｍ），１．５１〜１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３７〜１．３５（２Ｈ，ｍ）。
【００３９】
（実施例４）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物１）の調製
【化２８】
2019511999.tif 000030
【００４０】
トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシルアミン（実施例３で調製）１．７３ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン１．４０ｍＬを加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド５．５０ｍｍｏｌを加え、室温（２５℃±２℃）下で４８ｈ撹拌し、反応終了後に水５０ｍＬを加えて抽出（分液）し、有機相を濃縮させ（０．０１ＭＰａ、４５℃）、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０のカラムクロマトグラフィー（４００メッシュシリカゲル）にかけて目的成分を回収し、濃縮させることにより、非晶質目的物１．８９ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４〜３．３６（８Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），１．６８〜１．４２（８Ｈ，ｍ），１．５２〜１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３８〜１．３６（２Ｈ，ｍ）。
【００４１】
（実施例５）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物２）の調製
【００４２】
７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを初期原料とし、実施例１、実施例２、実施例３及び実施例４の方法に従って、化合物２を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８〜３．４２（８Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．００（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），１．６８〜１．４２（８Ｈ，ｍ），１．５２〜１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３８〜１．３６（２Ｈ，ｍ）。
【００４３】
（実施例６）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物３）の調製
【００４４】
４−ブロモベンゾ［ｃ］チオフェンを初期原料とし、実施例１、実施例２、実施例３及び実施例４の方法に従って、化合物３を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３３（２Ｈ，ｓ），７．２７〜７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８〜３．４２（８Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），１．６８〜１．４２（８Ｈ，ｍ），１．５２〜１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４６〜１．４２（２Ｈ，ｍ）。
【００４５】
（実施例７）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−４−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物５）の調製
【００４６】
６−フルオロ−３−ブロモ−１，２ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを初期原料とし、実施例１、実施例２、実施例３及び実施例４の方法に従って、化合物５を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４６〜３．４２（８Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），１．６８〜１．４０（８Ｈ，ｍ），１．５０〜１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３７〜１．３５（２Ｈ，ｍ）。
【００４７】
（実施例８）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−６−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物６）の調製
【００４８】
３−クロロ−６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを初期原料とし、実施例１、実施例２、実施例３及び実施例４の方法に従って、化合物６を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２５（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４６〜３．４２（８Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），１．６７〜１．４０（８Ｈ，ｍ），１．５０〜１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４２〜１．３５（２Ｈ，ｍ）。
【００４９】
（実施例９）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール）−４−ピペリジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（化合物７）の調製
【化２９】
2019511999.tif 000031
【００５０】
６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１，２ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（中国上海竺ゲツ化工から購入）を初期原料とし、実施例２、実施例３及び実施例４の方法に従って、化合物７を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５〜３．５３（１Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ），２．７８〜２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６６〜２．３７（４Ｈ，ｍ），２．４６〜２．４０（２Ｈ，ｍ），１．７８〜１．６８（１２Ｈ，ｍ），１．５０〜１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３７〜１．３４（２Ｈ，ｍ）。
【００５１】
（実施例１０）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物１の固体錠剤の製造
【００５２】
次表に示された成分と使用量で、１０００錠を調製し、１錠２００ｍｇである。
【００５３】
【表１】
2019511999.tif 000032
【００５４】
調製方法：活性成分、ラクトース、微結晶セルロース及びヒドロキシエチルデンプンナトリウムを混合させ、高せん断湿式造粒機に入れ、特定の回転速度で均一に撹拌し、そして混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液５０．０ｇを加え、高速せん断することで適切な顆粒を得て、そして流動層装置を用いて湿顆粒を乾燥させることで乾燥顆粒を得て、それをステアリン酸マグネシウムと均一に混合させて、打錠する。
【００５５】
（実施例１１）
Ｎ′−［トランス−４−［２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物１の経口懸濁液の製造
【００５６】
次表に示された経口懸濁液の成分と使用量（規格１０ｍｇ／ｍＬ）により、１０００ボトルを調製し、１ボトル５ｍＬである。
【００５７】
【表２】
2019511999.tif 000033
【００５８】
調製方法：パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸エチルを温水に溶解させたて室温（２５℃±２℃）まで冷却し、ソルビトール、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、クエン酸塩、平均粒度３０μｍの化合物１及び微結晶セルロースを順次加え、均一に撹拌することにより、経口懸濁液を製造する。
【００５９】
（実施例１２）
薬理試験
【００６０】
一、本発明のシクロヘキサン誘導体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物活性研究
【００６１】
特許文献３（出願人：中国江蘇恒誼薬業有限公司）に記載されているドーパミンＤ２／Ｄ３受容体結合試験及び５−ＨＴ１Ａ受容体結合試験の方法に従って薬理試験を行う。非線形解析プログラムを用いて、濃度依存性反応によりＩＣ５０値を算出し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式に従いＩＣ５０値からＫｉ値を算出し、すなわち、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）である（Ｋｉは薬物の受容体に対する親和力、Ｌは被験化合物の濃度、ＫＤは放射性リガンドの受容体に対する親和力である）。
【００６２】
（一）ドーパミンＤ２受容体結合試験：
【００６３】
１、試験材料：
（１）、Ｄ２受容体のトランスフェクション：リン酸カルシウム法を用いて、Ｄ２受容体タンパク質遺伝子を含むプラスミドベクターをＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションし、さらに、Ｇ４１８を含む培養液で培養し、安定的にトランスフェクションされた細胞を選別し、放射性リガンド結合アッセイを行うことにより、トランスフェクションを行った細胞からＤ２受容体タンパク質安定発現細胞株を得る。
（２）、受容体結合試験用材料：同位体リガンド［３Ｈ］ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（スピペロン）（１１３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ社から購入）、（＋）ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（ＲＢＩ社から購入）、ＧＦ／Ｂガラス繊維濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ社から購入）、Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）（輸入品を中国国内で再包装したもの）、ＰＰＯ（２，５−ジフェニルオキサゾール）、ＰＯＰＯＰ（１，４−ビス［２−（５−フェニルオキサゾリル）］ベンゼン）（中国上海試薬一厂から購入）、脂溶性液体シンチレータ、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ−６５００型多機能液体シンチレーションカウンター。
【００６４】
２、試験方法：
（１）、細胞：上記の各種遺伝子を含む組換えウイルスで、それぞれＨＥＫ−２９３細胞に感染させて４８〜７２ｈ後に、細胞膜に受容体タンパク質が大量に発現され、細胞を１０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ遠心分離した後に培養液を捨て、細胞を回収し、冷蔵庫で−２０℃保存しておく。試験の際に、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ反応緩衝液（ｐＨ＝７．５）を用いて再懸濁させる。
（２）、受容体競合結合試験：被験化合物と放射性リガンド各２０μＬ及び受容体タンパク質１６０μＬを反応試験管に加え、被験化合物及び陽性対照薬はいずれも最終濃度を１０μｍｏｌ／Ｌとし、３０℃水浴の中で５０ｍｉｎインキュベートした後、直ちに氷浴に移して反応を停止させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ細胞サンプルコレクターにおいて、ＧＦ／Ｃグラス繊維濾紙で高速吸引濾過し、溶出液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）で３ｍＬ×３回溶出し、マイクロ波で５〜６ｍｉｎ乾燥させた後、濾紙を０．５ｍＬ遠心分離管に入れ、脂溶性液体シンチレータ５００μＬを加え、遮光の状態で３０ｍｉｎ以上静置し、液体シンチレーションカウンターで放射性強度を測定する。化合物の濃度は１０μｍｏｌ／Ｌであり、次式により、同位体リガンド結合における各化合物の阻害率（％）を算出する。
阻害率（Ｉ％）＝（全結合ｃｐｍ−化合物ｃｐｍ）／（全結合ｃｐｍ−非特異的結合ｃｐｍ）×１００％。
【００６５】
（二）ドーパミンＤ３受容体結合試験：
【００６６】
化合物の濃度は１０μｍｏｌ／Ｌであり、試験方法は、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２０１０，３３３（１）：３２８」に記載の方法を準用する。
【００６７】
（三）５−ＨＴ１Ａ受容体結合試験：
【００６８】
１、試験材料：５−ＨＴ１Ａ受容体の同位体リガンド［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＰＥ社から購入）、（＋）５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｐｔａｍｉｎｅ（５−ＨＴ）（Ｓｉｇｍａ社から購入）、ＧＦ／Ｂガラス繊維濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ社から購入）、脂溶性液体シンチレータ：ＰＰＯ、ＰＯＰＯＰ（中国上海試薬一厂から購入）、トルエン（中国国薬集団化学試薬有限公司から購入）、Ｔｒｉｓ（輸入品を中国国内で再包装したもの）。
細胞：遺伝子組換えによる５−ＨＴ１Ａ受容体安定発現ＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％血清の細胞培養液で３〜５ｄ培養した後、ＰＢＳで細胞を回収し、−４℃、３０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離した後に上清を捨て、細胞を回収し、冷蔵庫に入れて−８０℃保存しておく。試験の際に、Ｄ１  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ＝７．４）で再懸濁させる。
【００６９】
２、試験方法：
各化合物（濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）による［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの５−ＨＴ１Ａ受容体競合結合の阻害率を測定する。
【００７０】
試験数値を表３に示す。
【００７１】
表３：化合物のＤ２／Ｄ３受容体結合試験及び５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和力（Ｋｉ：ｎｍｏｌ）
【００７２】
【表３】
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【００７３】
結論：表３の試験結果によると、本発明による一連の化合物は、Ｄ３に対する親和力が非常に高く、Ｄ２に対する親和力が非常に低く、両者には万倍ほどの差が認められることから、本発明による一連の化合物は、Ｄ２／Ｄ３受容体に対する選択性が極めて高く、Ｄ２受容体選択による有害事象を回避できるとともに、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して比較的高い親和力を示しているため、多くの神経疾患／精神疾患に有効であることが示唆される。
【００７４】
（実施例１３）
本発明のシクロヘキサン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ抗精神病活性実験
【００７５】
１、ＭＫ−８０１モデル：
【００７６】
（１）、ＭＫ−８０１により誘発されるマウス統合失調症実験モデルの構築：
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット１００匹（中国上海莱克実験動物有限公司提供）を、体重により無作為に１０群に分け、各群１０匹とし、それぞれブランク対照群、ＭＫ−８０１モデル対照群、本発明のシクロヘキサン誘導体Ｃ１〜Ｃ８群（それぞれ本発明の化合物１〜化合物７、化合物１４に対応）（０．３ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照薬カリプラジン群（特許文献３の方法で調製）（０．３ｍｇ／ｋｇ）とする。すべての動物は、実験前日に防音箱に入れて３０ｍｉｎ適応させ、翌日に被験化合物を投与し３０ｍｉｎ後に、濃度０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１溶液を、マウス体重に基づき５．０ｍＬ／ｋｇで腹腔内注射して誘発することにより、マウス統合失調症実験モデルを構築する。
投与経路：本発明のシクロヘキサン誘導体群、陽性対照薬カリプラジン群は、経口ゾンデ投与とし、ＭＫ−８０１モデル対照群は、腹腔内注射投与とする。
【００７７】
（２）、オープンフィールド行動観察実験：
マウスにＭＫ−８０１を投与した後、直ちに防音箱に入れ、２．５ｈ内にマウスの自発運動を観察し総移動距離を記録する。
緩和率＝（モデル対照群の運動による総移動距離−投与群の運動による総移動距離）／（モデル対照群の運動による総移動距離）×１００％。
【００７８】
（３）、統計方法：
全ての数値をｘ(―)±ＳＤで表して統計解析ソフトウェアＳＰＳＳ１７．０で処理し、２つのサンプルの平均値比較のためにｔ検定と一要因分散分析を行い、Ｐ＜０．０５であれば、有意差ありとする。
【００７９】
（４）、実験結果：
結果を表４に示す。
【００８０】
表４：本発明のシクロヘキサン誘導体の単回経口投与が、ＭＫ−８０１により誘発されるマウス統合失調症モデルのオープンフィールド運動による総移動距離に与える影響
【００８１】
【表４】
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【００８２】
表４の結果によると、ＭＫ−８０１モデル対照群と比べ、陽性対照薬カリプラジン群及び本発明のシクロヘキサン誘導体化合物１〜化合物７群では、１５０ｍｉｎ内の総移動距離がいずれも減少した（＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。
【００８３】
本試験の結果によると、
（１）ブランク対照群と比べ、ＭＫ−８０１モデル対照群は、オープンフィールド運動距離が顕著に増加したことから、ＭＫ−８０１がマウスに統合失調症を引き起こすことを示している。
（２）ＭＫ−８０１モデル対照群と陽性対照薬カリプラジン群を比較したところ、陽性対照薬カリプラジン群では、０．３ｍｇ／ｋｇ投与すると、ＭＫ−８０１により誘発されるラットの自発運動に顕著な緩和が認められた（Ｐ＜０．０００１）。本発明のシクロヘキサン誘導体化合物１、２、３及び５は、０．３ｍｇ／ｋｇ投与すると、いずれもＭＫ−８０１により誘発されるラットの自発運動に顕著な緩和が認められ（Ｐ＜０．０００１）、本発明のシクロヘキサン誘導体化合物６、７及び１４も、０．３ｍｇ／ｋｇ投与すると、ＭＫ−８０１により誘発されるラットの自発運動に顕著な緩和が認められ（Ｐ＜０．０５）、且つ陽性対照薬カリプラジン群とほぼ同じ程度である。ＭＫ−８０１により誘発されるオープンフィールド運動モデルは、統合失調症関連症状と密接に関係することから、本発明による一連のシクロヘキサン誘導体は、統合失調症関連症状の緩和に有用であることを示している。
【００８４】
（実施例１４）
本発明のシクロヘキサン誘導体の急性毒性実験
【００８５】
本発明の化合物をＩＣＲマウスに経口投与し、投与後に、動物に生じる毒性関連症状を観察し死亡状況を確認し、Ｂｌｉｓｓ法に従い統計することにより、急性毒性を比較する。
【００８６】
実験方法：
（１）、溶媒の調製：適量のＴｗｅｅｎ８０を秤量して、濃度が５％（ｇ／ｖ）となるまで脱イオン水で希釈する。
（２）、投与製剤：所定の試料をそれぞれ秤量し、５％Ｔｗｅｅｎ８０溶液を用いて、それぞれ濃度０．９４、１．８８、３．７５、７．５、１５、３０、６０ｍｇ／ｍＬ（それぞれ１８．７５、３７．５、７５、１５０、３００、６００、１２００ｍｇ／ｋｇに相当）の懸濁液を調製する。
（３）、投与経路：試料及び溶媒対照群（０．５％Ｔｗｅｅｎ８０）は、いずれも経口投与する。
【００８７】
一般症状の観察：投与当日は、１回目投与後約１０ｍｉｎ、０．５、２、４、６ｈに、それぞれ１回観察する。観察期間の２〜６日目に、毎日午前、午後それぞれ１回と、２回観察する。観察内容は、一般状態、行為と運動、歩行姿勢、眼、口、鼻、消化管、皮膚と被毛、泌尿生殖器を含み、ただしこれだけに限定されない。
【００８８】
実験結果を表５に示す。
【００８９】
表５：化合物の単回経口投与急性毒性実験の結果
【００９０】
【表５】
2019511999.tif 000036
【００９１】
結論：本発明のシクロヘキサン誘導体は、急性毒性が陽性対照薬カリプラジン（ＲＧＨ−１８８、７５．３ｍｇ／ｋｇ）よりはるかに低く、安全性に優れている。
【国際調査報告】
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