(57)【要約】  長期保存後においても有効成分の溶出遅延が起こらない固形製剤を提供する。  固形製剤中において所望される含有率の１．５ないし１０倍のテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含有するテネリグリプチン含有部分を独立して含む、テネリグリプチン含有固形製剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形製剤中において所望される含有率の１．５ないし１０倍の含有率のテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含有するテネリグリプチン含有部分を独立して含む、テネリグリプチン含有固形製剤。
【請求項２】
テネリグリプチン含有部分以外の部分に賦形剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
テネリグリプチン含有部分以外の部分に含まれる賦形剤が、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上である、請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
テネリグリプチン含有部分以外の部分に含まれる賦形剤の体積平均粒子径が、５０μｍないし５００μｍである、請求項２または３に記載の固形製剤。
【請求項５】
テネリグリプチン含有部分以外の部分に含まれる賦形剤の体積平均粒子径が、１００μｍないし３００μｍである、請求項４に記載の固形製剤。
【請求項６】
テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物が、テネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
テネリグリプチン含有部分が、Ｄ−マンニトールまたはキシリトールを含有する、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８】
テネリグリプチン含有部分が粒状、顆粒状または塊状である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項９】
テネリグリプチン含有部分におけるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率が３０ないし８０重量％であり、テネリグリプチン含有部分以外の部分に、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上の賦形剤を含有する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１０】
テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物が、テネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物である、請求項９に記載の固形製剤。
【請求項１１】
該含有率が４５ないし５５重量％である、請求項９または１０に記載の固形製剤。
【請求項１２】
（１）固形製剤中において所望される含有率の１．５ないし１０倍のテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物を含有するテネリグリプチン含有組成物を得る工程、
（２）得られたテネリグリプチン含有組成物を、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上の賦形剤、並びに医薬上許容される添加剤と混合する工程、および、
（３）得られた混合物を打錠成型する工程
を含む、テネリグリプチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項１３】
テネリグリプチン含有組成物中のテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物の含有率が４５ないし５５重量％である、請求項１２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期保存後においても有効成分の溶出挙動が遅延し難いテネリグリプチン含有固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
テネリグリプチン〔化学名：{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]-ピロリジン-2-イル}(1,3-チアゾリジン-3-イル)メタノン〕は式（Ｉ）：【０００３】
【化１】
2011074660.tif 000003
【０００４】
で示される化合物であり、その5/2臭化水素酸塩・水和物は、強力で持続的なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害作用に基づく２型糖尿病治療薬として臨床開発中である。【０００５】
テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含有する固形製剤（以下、テネリグリプチン含有固形製剤と略記する場合がある）の処方・製法としては、テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物と一般的な医薬用の担体とを混合して製剤化することが知られている（特許文献１及び２参照）。【０００６】
固形製剤を製造する一般的な製剤処方によりテネリグリプチン含有固形製剤を製造し、該製剤の品質に関して調査した結果、本発明者らは、特定の含量のテネリグリプチン含有固形製剤を数ヶ月程度の長期間にわたり保存した場合、有効成分であるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の溶出に遅延が生じることを確認した。
このような有効成分の経時的な溶出遅延が医薬品の薬効に与える影響を正確に予測することは容易ではないが、安定した溶出挙動を示す製剤の方が医薬品としてより好ましいと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０２／０１４２７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００６／０８８１２９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を有効成分として含む一般的な処方の固形製剤に関する上記のような問題を解決し、長期間保存後であっても有効成分の溶出挙動が遅延し難いテネリグリプチン含有固形製剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記のような課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、最終の固形製剤において所望される含有率の数倍に相当するテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含有するテネリグリプチン含有部分を作製し、さらに、それらを該固形製剤中に独立して含むことを特徴とするテネリグリプチン含有固形製剤を調製することにより、長期間保存による経時的な溶出遅延を抑えたテネリグリプチン含有固形製剤が得られることを見出し、さらに該固形製剤がテネリグリプチン含有部分以外の部分に含み得る賦形剤の種類による効果の違い等を検討し、本発明を完成した。【００１０】
即ち、本発明は以下の［１］ないし［１３］をその要旨とするものである。
［１］固形製剤中において所望される含有率の１．５ないし１０倍の含有率のテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含有するテネリグリプチン含有部分を独立して含む、テネリグリプチン含有固形製剤。
［２］テネリグリプチン含有部分以外の部分に賦形剤を含む、上記［１］に記載の固形製剤。
［３］テネリグリプチン含有部分以外の部分に含まれる賦形剤が、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上である、上記［２］に記載の固形製剤。
［４］テネリグリプチン含有部分以外の部分に含まれる賦形剤の体積平均粒子径が、５０μｍないし５００μｍである、上記［２］または［３］に記載の固形製剤。
［５］テネリグリプチン含有部分以外の部分に含まれる賦形剤の体積平均粒子径が、１００μｍないし３００μｍである、上記［４］に記載の固形製剤。
［６］テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物が、テネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［７］テネリグリプチン含有部分が、Ｄ−マンニトールまたはキシリトールを含有する、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の固形製剤。
［８］テネリグリプチン含有部分が粒状、顆粒状または塊状である、上記［１］ないし［７］のいずれかに記載の固形製剤。
［９］テネリグリプチン含有部分におけるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率が３０ないし８０重量％であり、テネリグリプチン含有部分以外の部分に、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上の賦形剤を含有する、上記［１］ないし［８］のいずれかに記載の固形製剤。
［１０］テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物が、テネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物である、上記［９］に記載の固形製剤。
［１１］該含有率が４５ないし５５重量％である、上記［９］または［１０］に記載の固形製剤。
［１２］（１）固形製剤中において所望される含有率の１．５ないし１０倍のテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物を含有するテネリグリプチン含有組成物を得る工程、
（２）得られたテネリグリプチン含有組成物を、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上の賦形剤、並びに医薬上許容される添加剤と混合する工程、および、
（３）得られた混合物を打錠成型する工程
を含む、テネリグリプチン含有固形製剤の製造方法。
［１３］テネリグリプチン含有組成物中のテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物の含有率が４５ないし５５重量％である、上記［１２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、長期間保存した場合にも有効成分であるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の経時的な溶出遅延を抑えたテネリグリプチン含有固形製剤（以下、本発明の固形製剤と称する場合がある）を提供することができる。その結果、テネリグリプチン含有固形製剤を対象に投与した場合に、その有効成分の体内での血中濃度を一定の条件で安定させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、テネリグリプチン含有固形製剤の製造方法における工程（１）の一例を示す。
【図２】図２は、テネリグリプチン含有固形製剤の製造方法における工程（２）および（３）を含む各段階の一例を示す。
【図３】図３は、比較例１の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図４】図４は、比較例２の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図５】図５は、比較例３の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図６】図６は、実施例２の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図７】図７は、実施例３の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図８】図８は、実施例４の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図９】図９は、実施例５の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図１０】図１０は、実施例６の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図１１】図１１は、実施例７の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【図１２】図１２は、実施例８の製剤の、保存前後の溶出率の比較結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の固形製剤の製造に使用するテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物は、国際公開第ＷＯ０２／０１４２７１号パンフレット及び国際公開第ＷＯ２００６／０８８１２９号パンフレットに記載された公知の化合物であり、これらの文献に記載された方法により合成することができる。本発明の固形製剤に用いられるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物は、好ましくはテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物であり、より好ましくはテネリグリプチン5/2臭化水素酸塩・水和物、さらに好ましくはテネリグリプチン5/2臭化水素酸塩の1.0ないし2.0水和物である。
【００１４】
本発明において、「テネリグリプチン含有部分」とは、本発明の固形製剤において所望される含有率の数倍程度に相当するテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含有する部分である。該部分は、好ましくは、本発明の固形製剤において所望される含有率の１．５ないし１０倍のテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含有する。
テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の濃度を一定以上の高濃度に設定した上記「テネリグリプチン含有部分」は、長期間保存後であっても有効成分の溶出の遅延が起こらないという利点を有する。
該部分におけるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率が、本発明の固形製剤において所望される含有率の１．５倍未満である場合は、有効成分の溶出遅延を防ぐという目的が達成されず、１０倍より高い場合は、粒子状等の固体形状を維持するための強度不足が懸念され、製造上の問題が生じる可能性を否定できない。
該部分は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される添加剤等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。
【００１５】
テネリグリプチン含有部分におけるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率は、本発明の固形製剤において所望されるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率に対して上記の倍率を達成し得る限り制限されず、通常、該部分全体の３０ないし８０重量％、好ましくは４５ないし５５重量％である。
該部分におけるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率が、該部分全体の３０重量％未満である場合は、有効成分の溶出遅延を防ぐという目的が達成されず、８０重量％より高い場合は、粒子状等の固体形状を維持するための強度不足が懸念され、製造上の問題が生じる可能性を否定できない。
【００１６】
テネリグリプチン含有部分に配合し得る「医薬上許容される添加剤」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、溶解補助剤等が挙げられる。好ましくは、賦形剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤であり、より好ましくは賦形剤である。
【００１７】
賦形剤の好適な例としては、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、好ましくは、Ｄ−マンニトール、キシリトール、トウモロコシデンプンである。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等が挙げられる。
流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
【００１８】
本発明の固形製剤中のテネリグリプチン含有部分は、通常、固体である。また、その形状は、後述の様に本発明の固形製剤中において該部分を独立して存在せしめることが可能な限り特段限定されず、粒状、顆粒状ないし塊状のいずれであってもよく、好ましくは粒状である。
該部分の粒径は特段限定されない。好ましくは体積平均粒子径（以下、「Ｄ５０」と表記する）が３５０μｍ以下で且つ９０％以上の粒子の粒径が５００μｍ以下のものであり、更に好ましくは、Ｄ５０が１８０μｍ以下で且つ９０％以上の粒子の粒径が２５０μｍ以下のものである。
本明細書中で用いる用語「体積平均粒子径」とは、粒子の体積換算値の平均粒子径を表すものであり、原理的には一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。体積平均粒子径の測定は、当該技術分野における通常の方法に従って行うことができ、例えば、顕微鏡観察による実測、電気的または光学的粒子径測定装置を用いる方法などが挙げられる。特に、粒子径が数十〜数百μｍの粉末の体積平均粒子径の測定では、主に、篩分け法、または媒体に分散させて回折光や散乱光を利用して測定する方法などが用いられる。篩分け法は、目開きの異なる複数の篩を用い、目開きの大きい篩が上段になるように重ね、その最上段に測定する粉末を投入し、手動または機械によって振動を与え、各々の篩の上に残った粉末の量を測定し、重量分率を算出する方法である。
【００１９】
該部分は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物と、少なくとも１種以上の医薬上許容される添加剤等との混合物を、例えば、流動層造粒法を用いて湿式造流、乾燥させることにより粒子状等として製造することができる。このようにして得られたテネリグリプチン含有部分は、本発明の固形製剤中において独立して存在し得る強度を有する。テネリグリプチン含有部分が粒状または顆粒状である場合、該部分は本発明の固形製剤中に分散して存在し得る。
テネリグリプチン含有部分が塊状であるとは、打錠について技術的な制限がない場合に、テネリグリプチン含有部分の粒径を大きく調整し、本発明の固形製剤中に１から数個程度のテネリグリプチン含有部分を含むような形状をいう。本発明の固形製剤中に１個のテネリグリプチン含有部分を核として含む有核錠も、本発明の範囲に包含される。
【００２０】
本発明の固形製剤が、上記のテネリグリプチン含有部分を「独立して含む」とは、該固形製剤において、テネリグリプチン含有部分とそれ以外の部分（以下、テネリグリプチン非含有部分と称する場合がある）とが相混ざり合わず、互いの崩壊速度が異なることを意味する。テネリグリプチン非含有部分は、テネリグリプチン含有部分よりも崩壊速度が速く、対象中で遅延なく崩壊することが好ましい。
【００２１】
本発明の固形製剤中の「テネリグリプチン非含有部分」は、テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を含まず、本発明の固形製剤におけるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率を所望のものに調整する目的を達成し得る限り、特段制限されない。上述のように、該「テネリグリプチン非含有部分」は、テネリグリプチン含有部分よりも崩壊速度が速いことが望まれる。
テネリグリプチン非含有部分は、本発明の効果を損なわない範囲で、１種以上の医薬上許容される添加剤を含み得る。該「医薬上許容される添加剤」としては、上記のテネリグリプチン含有部分に配合し得る「医薬上許容される添加剤」と同様のものが挙げられる。
特に、テネリグリプチン非含有部分は、１種または２種以上の賦形剤を含有することが好ましい。かかる賦形剤としては、糖アルコールが好ましく、具体的にはキシリトール、Ｄ−マンニトール、ソルビトールなどが挙げられ、より好ましくはＤ−マンニトールである。賦形剤の粒径は、特段限定されるものではないが、崩壊速度を早くする目的から、好ましくは、Ｄ５０が５０μｍないし５００μｍであり、より好ましくは、１００μｍないし３００μｍである。このような賦形剤は、市販品として入手することも可能である。
本発明の固形製剤中の「テネリグリプチン非含有部分」における賦形剤の含有率は、本発明の固形製剤において所望されるテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率に応じて調整することが可能であり、好ましくは３０ないし８０重量％、より好ましくは３５ないし５５重量％である。
【００２２】
本発明の固形製剤は、ヒプロメロース、マクロゴール400、酸化チタン、三二酸化鉄等を含むコーティング液によりコーティングされていてもよい。
本発明の固形製剤中のテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の含有率は特に制限されないが、好ましくは５ないし６０重量％、より好ましくは１０ないし３０重量％である。
本発明の固形製剤としては、含有率が３０ないし８０重量％（テネリグリプチン含有部分中）のテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物を含有するテネリグリプチン含有部分を独立して含み、それ以外に、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上の賦形剤を含有するものが好ましく、テネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物の含有率が４５ないし５５重量％（テネリグリプチン含有部分中）であるものがより好ましい。
【００２３】
上記のように設計された本発明の固形製剤は、「テネリグリプチン含有部分」中のテネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物の濃度が高濃度であるため、長期間保存後であっても有効成分の溶出の遅延が起こらないという利点を有しながら、製剤として十分な大きさを有するため、服用コンプライアンスの観点から要求される「包装からの取り出しやすさ」、「転がりにくさ」、「つかみやすさ」等を満たすものである。本発明の固形製剤は、服用後に速やかに「テネリグリプチン非含有部分」が崩壊し、「テネリグリプチン含有部分」が放出されて薬効を発揮し得る。
【００２４】
本発明の固形製剤は、例えば、以下の工程を含む製造方法により製造される：
（１）固形製剤中において所望される含有率の１．５ないし１０倍のテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物を含有するテネリグリプチン含有組成物を得る工程、
（２）得られたテネリグリプチン含有組成物を、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上の賦形剤、並びに医薬上許容される添加剤と混合する工程、および、
（３）得られた混合物を打錠成型する工程。
【００２５】
上記の工程（１）では、テネリグリプチンもしくはその塩、またはその溶媒和物を、医薬上許容される添加剤と混合して、その含有率を固形製剤中において所望されるものの１．５ないし１０倍に調整する。
例えば、テネリグリプチン含有組成物が粒状または顆粒状である場合は、得られた混合物を造粒、乾燥、整粒等してテネリグリプチン含有組成物を調製する。該工程の一例を、図１に示す。
テネリグリプチン含有組成物中のテネリグリプチン臭化水素酸塩・水和物の含有率は、好ましくは３０ないし８０重量％、より好ましくは４５ないし５５重量％である。
【００２６】
上記の工程（２）では、得られたテネリグリプチン含有組成物を、Ｄ−マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから選択される１または２種以上の賦形剤、並びに、その他の医薬上許容される添加剤と混合する。該混合物において、テネリグリプチン含有組成物は、それ以外の部分から独立して存在する。
【００２７】
上記の工程（３）では、得られた混合物を打錠して成形する。必要に応じて、得られた素錠をコーティングしてコーティング錠としてもよい。工程（２）および（３）を含む各段階の一例を、図２に示す。
【００２８】
本発明の固形製剤は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的に投与することができる。
本発明の固形製剤の投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、または患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の固形製剤は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重等によって異なるが、例えば、有効成分であるテネリグリプチンとして、０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、比較例および実施例の製剤の製造に使用した賦形剤等の添加剤は特に言及しない限り、以下のものを使用した。
Ｄ−マンニトール（ロケット社、型番：ペアリトール200SD）
トウモロコシデンプン（ロケット社、型番：エクストラ・ホワイト・メイズ・スターチ）
軽質無水ケイ酸（メルク社、型番：シリコン・ジオキサイド）
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、型番：HPC-L）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、型番：L-HPC LH-11）
ステアリン酸マグネシウム（メルク社、型番：植物性）
ヒプロメロース（信越化学工業、型番：TC-5R）
マクロゴール400（日本油脂、型番：マクロゴール400R）
酸化チタン（石原産業、型番：A-100）
三二酸化鉄（癸巳化成、型番：三二酸化鉄）
流動層造粒機（フロイント産業、型番：FLO-5M）
ロータリー打錠機（菊水製作所、型番：VIRGO518SS2AZ）
テネリグリプチン5/2臭化水素酸塩・1.8水和物は、国際公開第ＷＯ０２／０１４２７１号パンフレット及び国際公開第ＷＯ２００６／０８８１２９号パンフレットに記載された方法に準じ合成した。【００３０】
比較例１  テネリグリプチン５ｍｇ錠の製造
（１）テネリグリプチン5/2臭化水素酸塩・1.8水和物（6.20重量％）、Ｄ−マンニトール（60.00重量％）、トウモロコシデンプン（15.88重量％）および軽質無水ケイ酸（0.48重量％）を混合した。その後、流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（2.88重量％）を含む水溶液で造粒後、乾燥、整粒を行って、造粒末を得た。
（２）上記（１）で得られた造粒末に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.96重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠を得た。【００３１】
比較例２  テネリグリプチン１０ｍｇ錠の製造
（１）テネリグリプチン5/2臭化水素酸塩・1.8水和物（12.32重量％）、Ｄ−マンニトール（48.00重量％）、トウモロコシデンプン（12.16重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）および軽質無水ケイ酸（0.48重量％）を混合した。その後、流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（2.88重量％）を含む水溶液で造粒後、乾燥、整粒を行って、造粒末を得た。
（２）上記（１）で得られた造粒末に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.96重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠を得た。【００３２】
比較例３  テネリグリプチン２０ｍｇ錠の製造
（１）テネリグリプチン5/2臭化水素酸塩・1.8水和物（24.80重量％）、Ｄ−マンニトール（48.00重量％）、トウモロコシデンプン（9.28重量％）および軽質無水ケイ酸（0.48重量％）を混合した。その後、流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（2.88重量％）を含む水溶液で造粒後、乾燥、整粒を行って、造粒末を得た。
（２）上記（１）で得られた造粒末に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.96重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠を得た。【００３３】
実施例１  テネリグリプチン含有部分の製造
テネリグリプチン5/2臭化水素酸塩・1.8水和物（52.45重量％）、Ｄ−マンニトール（33.84重量％）、トウモロコシデンプン（10.15重量％）および軽質無水ケイ酸（0.51重量％）を混合した。その後、流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（3.05重量％）を含む水溶液で造粒後、乾燥、整粒を行い、造粒末（以下、テネリグリプチン造粒末と略記する場合がある。）を得た。【００３４】
実施例２  テネリグリプチン含有固形製剤（テネリグリプチン５ｍｇ錠）の製造
上記実施例１で得られたテネリグリプチン造粒末（11.82重量％）に、Ｄ−マンニトール（74.10重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.48重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠（テネリグリプチン造粒末の８倍希釈錠）を得た。【００３５】
実施例３  テネリグリプチン固形製剤（テネリグリプチン１０ｍｇ錠）の製造
上記実施例１で得られたテネリグリプチン造粒末（23.64重量％）に、Ｄ−マンニトール（62.28重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.48重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠（テネリグリプチン造粒末の４倍希釈錠）を得た。【００３６】
実施例４  テネリグリプチン固形製剤（テネリグリプチン２０ｍｇ錠）の製造
上記実施例１で得られたテネリグリプチン造粒末の（47.28重量％）に、Ｄ−マンニトール（38.64重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.48重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠（テネリグリプチン造粒末の２倍希釈錠）を得た。【００３７】
実施例５  キシリトール使用のテネリグリプチン固形製剤（テネリグリプチン１０ｍｇ錠）の製造
上記実施例１で得られたテネリグリプチン造粒末（23.64重量％）に、キシリトール（三菱化学社製、キシリット微粉）（61.80重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）、軽質無水ケイ酸（0.48重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.48重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーすることにより、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠（テネリグリプチン造粒末の４倍希釈錠）を得た。【００３８】
実施例６  ソルビトール使用のテネリグリプチン固形製剤（テネリグリプチン１０ｍｇ錠）の製造
上記実施例１で得られたテネリグリプチン造粒末（23.64重量％）に、ソルビトール（日研化成社製、ソルビットDP-50M）（62.28重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.48重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーすることにより、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠（テネリグリプチン造粒末の４倍希釈錠）を得た。【００３９】
実施例７  微粉マンニトール使用のテネリグリプチン固形製剤（テネリグリプチン１０ｍｇ錠）の製造
上記実施例１で得られたテネリグリプチン造粒末（23.64重量％）に、Ｄ−マンニトール（メルク社製、ファイン・パウダー：粒径20μｍ以下の粒子が15％以上であるＤ−マンニトール粉末）（62.28重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.48重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠（テネリグリプチン造粒末の４倍希釈錠）を得た。【００４０】
実施例８  マンニトール使用のテネリグリプチン固形製剤（テネリグリプチン１０ｍｇ錠）の製造
上記実施例１で得られたテネリグリプチン造粒末（23.64重量％）に、Ｄ−マンニトール（ロケット社製、ペアリトール500DC：体積平均粒子径500μｍのＤ−マンニトール粉末）（62.28重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（9.60重量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.48重量％）を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形し、素錠を得た。該素錠に、ヒプロメロース（2.50重量％）、マクロゴール400（0.25重量％）、酸化チタン（1.23重量％）および三二酸化鉄（0.02重量％）からなるコーティング液をスプレーし、１錠あたり１２５ｍｇのコーティング錠（テネリグリプチン造粒末の４倍希釈錠）を得た。【００４１】
試験例１  保存前後の製剤における溶出率の比較実験
比較例１〜３及び実施例２〜４で得られた製剤をブリスター包装して、加速試験を行い、テネリグリプチン5/2臭化水素酸塩（以下、主薬と記す）の溶出率を、保存前と保存（４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月または６ヶ月）後において比較した。溶出率は、保存前後の製剤を、それぞれ３７℃に加温した日本薬局方第二液（900ｍＬ）中に添加し、パドル回転数５０ｒｐｍで撹拌して経時的に主薬の濃度を測定することにより算出した。【００４２】
比較例１〜３の結果を図３〜５に示す。また、実施例２〜４の結果を図６〜８に示す。図１〜３から明らかなように、一般的な製剤処方により製造したテネリグリプチン製剤（比較例１〜３）は、長期保存後に溶出遅延を示した。これに対し、図６〜８から明らかなように、本発明の固形製剤は、長期保存においても溶出遅延を起こさなかった。【００４３】
試験例２  異なる賦形剤を使用した製剤における、保存前後の溶出率の比較試験
実施例５及び６で得られた製剤をブリスター包装して、加速試験を行い、保存前と保存（４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月または６ヶ月）後において主薬の溶出率を比較した。溶出率は、保存前後の製剤を、それぞれ３７℃に加温した日本薬局方第二液（900ｍＬ）中に添加し、パドル回転数５０ｒｐｍで撹拌して経時的に主薬の濃度を測定することにより算出した。【００４４】
その結果を図９及び１０に示す。図９及び１０から明らかなように、本発明の固形製剤は、長期保存においても溶出遅延を起こさなかった。【００４５】
試験例３  粒径の異なる賦形剤を使用した製剤における、保存前後の溶出率の比較試験
実施例７及び８で得られた製剤をブリスター包装して、加速試験を行い、保存前と保存（４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月または６ヶ月）後において主薬の溶出率を比較した。溶出率は、保存前後の製剤を、それぞれ３７℃に加温した日本薬局方第二液（900ｍＬ）中に添加し、パドル回転数５０ｒｐｍで撹拌して経時的に主薬の濃度を測定することにより算出した。【００４６】
結果を図１１及び１２に示す。図１１及び１２から明らかなように、本発明の固形製剤は、長期保存においても溶出遅延を起こさなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明によれば一般的なテネリグリプチン含有固形製剤において見られた長期保存後の有効成分の溶出遅延を改善することができ、また、主薬の含量の調整を容易に行うことが出来るので、本発明は、テネリグリプチンを配合した２型糖尿病の治療薬などの製造に有用である。【００４８】
本出願は日本で出願された特願２００９−２８７８０９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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