(57)【要約】統合的ストレス応答（ＩＳＲ）を調節する、ならびに関連する疾患；障害及び状態を処置するのに有用である化合物、組成物、及び方法を本明細書において提供する。本発明は、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナリング経路の減弱のための化合物、組成物、及び方法を特色とする。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂモジュレーター（例えば、ｅＩＦ２Ｂアクチベーター）を特色とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９９】
2019515043.tif 000207
式（Ｉ）
式中：
Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルが、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または２〜７員のヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ及びＷは、それぞれ独立して、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており；
各ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＤ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ２からなる群から独立して選択され；
各ＲＹは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立して選択され；または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｇ１及びＧ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されており；
各ＲＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択され；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
ＲＢ及びＲＣは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されている３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルが、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されており；
各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；
各ＲＧは、独立して、アリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各アリールまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されており；
各ＲＨは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１、３、または５であり；
ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｄが、架橋単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、架橋された４〜６員の単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンから選択され、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが：
【化１００】
2019515043.tif 000208
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが：
【化１０１】
2019515043.tif 000209
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、１個のＲＸによって置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＸが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ２が、アリールまたは５〜６員のヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、０個のＲＸによって置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが
【化１０２】
2019515043.tif 000210
である、請求項１〜６及び１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１及びＬ２の両方が、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１及びＬ２の一方が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｌ１及びＬ２の他方が、独立して、２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、及び２〜７員のヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
各ＲＸが、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、ＣＨ３、オキソ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」が、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ１が、ＣＨ２Ｏ−＊及びＣＨ＝ＣＨ−＊から独立して選択され、Ｌ２が、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」が、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｔが、１である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｔが、０である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２の一方が、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」が、窒素原子への結合点を示す、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ２の一方が、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方が、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」が、窒素原子への結合点を示す、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ及びＷが、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ及びＷが、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ及びＷが、それぞれ：
【化１０３】
2019515043.tif 000211
から独立して選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが、フェニルであり、Ｗが、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷが、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹが、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが、フェニルであり、Ｗが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが：
【化１０４】
2019515043.tif 000212
から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが：
【化１０５】
2019515043.tif 000213
から選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
各ＲＹが、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ及びＷが、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、前記２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
各ＲＸが、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である、請求項３３〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｇ１が、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
各ＲＺが、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
【化１０６】
2019515043.tif 000214
式中：
Ｄは、（１，２，３，４，６，７）−キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［３．１．１］ヘプタンであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊であり、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり；
Ａ及びＷは、それぞれ独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されており；
各ＲＸは、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、またはＧ２から独立して選択され；
各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２もしくはＧ１であり；または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜２個のＲＸによって任意選択的に置換されており；
Ｇ１及びＧ２は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜２個のＲＺによって任意選択的に置換されており；
各ＲＤは、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されているＣＨ２Ｏであり；
各ＲＧは、独立して、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されているピリジルであり；
各ＲＨは、独立して、ＣＦ３であり；
各ＲＺは、独立して、ＣＨ３であり；
ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｃ）：
【化１０７】
2019515043.tif 000215
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）：
【化１０８】
2019515043.tif 000216
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、及びＷは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｅ）：
【化１０９】
2019515043.tif 000217
式中、Ｌ２、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｆ）：
【化１１０】
2019515043.tif 000218
式中、Ｌ２、Ｗ、ＲＹ、Ｒ１、Ｒ２及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３９及び４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｇ）：
【化１１１】
2019515043.tif 000219
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｈ）：
【化１１２】
2019515043.tif 000220
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３８及び４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉ）：
【化１１３】
2019515043.tif 000221
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲＸ、ＲＹ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３８及び４３〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｊ）：
【化１１４】
2019515043.tif 000222
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｋ）：
【化１１５】
2019515043.tif 000223
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３８及び４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｌ）：
【化１１６】
2019515043.tif 000224
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲＸ、ＲＹ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１〜３８及び４６〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
表１に記載されている任意の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物。
【請求項５１】
対象において神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際の使用のための組成物であって、先行請求項のいずれに記載されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、前記組成物。
【請求項５２】
前記神経変性疾患が、大脳白質萎縮症、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認識機能障害、グリア細胞機能異常、または脳損傷（例えば、外傷性脳損傷もしくは毒物起因性脳損傷）を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項５１または５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５６】
前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、ぜんそく（例えば、アレルギー性ぜんそく）、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５７】
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、先天型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、もしくは筋強直性筋ジストロフィー）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛、マチャド・ジョセフ病、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調症、筋肉消耗疾患（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはこれらの組成物を、第２剤（例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害を処置するための剤）と組み合わせて対象に投与することを含む、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の活性もしくはレベルの調節に関係する疾患を処置する際の使用のための組成物であって、先行請求項のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、前記組成物。
【請求項６１】
前記調節が、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの増加、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の活性もしくはレベルの増加を含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記疾患が、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路）のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する突然変異によって引き起こされ得る、請求項６０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年５月５日に提出された米国出願第６２／３３２，２７８号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
後生動物では、多様なストレス信号が、翻訳開始因子ｅＩＦ２αである共通のエフェクターのセリン５１における単一のリン酸化事象において集中する。このステップは、哺乳動物細胞における４個のｅＩＦ２αキナーゼ：小胞体（ＥＲ）における変性タンパク質の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓及びＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に応答するＨＲＩ；によって実施される。このシグナリング経路の集まりは、これらの経路が同じ分子事象で集中するため、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と称されている。ｅＩＦ２αリン酸化は、翻訳の減弱を生じさせ、結果として、細胞が様々なストレスに対処することを可能にする（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ（２００６）３４（Ｐｔ  １）：７−１１）。
【０００３】
ｅＩＦ２（３個のサブユニット、α、β及びγから構成される）は、ＧＴＰ及び開始因子Ｍｅｔ−ｔＲＮＡに結合して三元複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、これが、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャンする４０Ｓリボソームサブユニットと会合して、開始ＡＵＧコドンを選択する。ｅＩＦ２は、そのα−サブユニットのリン酸化の際、そのＧＴＰ−交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合的阻害因子となる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ（２０１２）４（１０））。リン酸化されたｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂとの緊密かつ非産生的な結合は、ｅＩＦ２複合体へのＧＴＰのローディングを防ぎ、これにより、三元複合体形成を遮断し、翻訳の開始を低減させる（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００１）２１（１５）：５０１８−５０３０）。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２よりも豊富でないため、全ｅＩＦ２のうちの少しの部分のみのリン酸化が、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ活性に劇的な影響を及ぼす。
ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１からｅＩＦ２Ｂ５までの５個の異なるサブユニットから構成される複雑な分子機械である。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に均一なサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と一緒に、「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：２４６９７−２４７０３）。３つの残りのサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）もまた、互いに高度に均一であり、ｅＩＦ２Ｂの基質であるｅＩＦ２の結合部位を与える「調節サブ複合体」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１０）３０：５２１８−５２３３）。ｅＩＦ２におけるＧＤＰとＧＴＰとの交換は、その専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂによって触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、細胞において、十量体（Ｂ１２Ｂ２２Ｂ３２Ｂ４２Ｂ５２）または２つの五量体の二量体として存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ（２０１４）５：３９０２；Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ（２０１４）２８：２２２５−２２３７）。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体配座と相互作用してこれを安定化することにより、固有のＧＥＦ活性を高め、また、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性を少なくする（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ（２０１５）ｅ０７３１４；Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１５）３４８：１０２７−１０３０）。このように、ｅＩＦ２Ｂ活性を調節することができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫ分岐及び全ＩＳＲを減弱させる可能性を有し得るため、種々の疾患、例えば、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患の予防及び／または処置において使用され得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ（２００６）３４（Ｐｔ  １）：７−１１
【非特許文献２】Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ（２０１２）４（１０）
【非特許文献３】Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００１）２１（１５）：５０１８−５０３０
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：２４６９７−２４７０３
【非特許文献５】Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１０）３０：５２１８−５２３３
【非特許文献６】Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ（２０１４）５：３９０２
【非特許文献７】Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ（２０１４）２８：２２２５−２２３７
【非特許文献８】Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ（２０１５）ｅ０７３１４
【非特許文献９】Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１５）３４８：１０２７−１０３０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナリング経路の減弱のための化合物、組成物、及び方法を特色とする。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂモジュレーター（例えば、ｅＩＦ２Ｂアクチベーター）を特色とする。他の実施形態において、本発明は、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいは、ｅＩＦ２Ｂ、もしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）における構成要素の損なわれた機能に関連する疾患または障害の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を使用する方法を特色とする。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019515043.tif 000002
式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルが、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または２〜７員のヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されており；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷは、それぞれ独立して、アリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており；各ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＤ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ２からなる群から独立して選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立して選択され；または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し；各Ｇ１及びＧ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されており；各ＲＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択され；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣは、それぞれ、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲＢ及びＲＣは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されている３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルが、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されており；各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；各ＲＧは、独立して、アリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各アリールまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されており；各ＲＨは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５であり；ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋された４〜６員の単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、またはビシクロ［３．１．１］ヘプタンから選択され、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、またはビシクロ［３．１．１］ヘプタンから選択され、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化２】
2019515043.tif 000003
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化３】
2019515043.tif 000004
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化４】
2019515043.tif 000005
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化５】
2019515043.tif 000006
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは、１個のＲＸによって置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソ、−ＯＲＡ、またはＮＲＢＲＣ（例えば、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣ（Ｏ）ＲＤ）である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、アリールまたは５〜６員のヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリル）である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｄは、０個のＲＸによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは
【化６】
2019515043.tif 000007
である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、ここで、ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の一方が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｌ１及びＬ２の他方が、独立して、２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、及び２〜７員のヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、及びＣ２−Ｃ６アルケニレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されているＣ２−Ｃ６アルケニレンである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソ、−ＯＲＡ、またはＮＲＢＲＣ（例えば、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣ（Ｏ）ＲＤ）である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、アリールまたは５〜６員のヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリル）である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊及びＣＨ＝ＣＨ−＊から独立して選択され、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。
【００１２】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａがフェニルであり、Ｗは、独立して、フェニルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは、ヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール）である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、窒素含有ヘテロアリール、酸素含有ヘテロアリール、または硫黄含有ヘテロアリールである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化７】
2019515043.tif 000008
から独立して選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化８】
2019515043.tif 000009
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化９】
2019515043.tif 000010
から選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化１０】
2019515043.tif 000011
から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【００２５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
【化１１】
2019515043.tif 000012
式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルが、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または２〜７員のヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されており；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷは、それぞれ独立して、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており；各ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立して選択され；または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し；各Ｇ１は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されており；各ＲＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択され；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣは、それぞれ、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲＢ及びＲＣは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されている３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルが、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されており；各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；各ＲＧは、独立して、アリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各アリールまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されており；各ＲＨは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５であり；ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
【００２６】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１２】
2019515043.tif 000013
式中、Ｄは、（１，２，３，４，６，７）−キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［３．１．１］ヘプタンであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊であり、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示し；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり；Ａ及びＷは、それぞれ独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており；各ＲＸは、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、またはＧ２から独立して選択され；各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２もしくはＧ１であり；または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜２個のＲＸによって任意選択的に置換されており；Ｇ１及びＧ２は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜２個のＲＺによって任意選択的に置換されており；各ＲＤは、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されているＣＨ２Ｏであり；各ＲＧは、独立して、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されているピリジルであり；各ＲＨは、独立して、ＣＦ３であり；各ＲＺは、独立して、ＣＨ３であり；ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化１３】
2019515043.tif 000014
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化１４】
2019515043.tif 000015
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、及びＷは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）：
【化１５】
2019515043.tif 000016
式中、Ｌ２、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
【化１６】
2019515043.tif 000017
式中、Ｌ２、Ｗ、ＲＹ、Ｒ１、Ｒ２及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
【化１７】
2019515043.tif 000018
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）：
【化１８】
2019515043.tif 000019
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）：
【化１９】
2019515043.tif 000020
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲＸ、ＲＹ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｊ）：
【化２０】
2019515043.tif 000021
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｋ）：
【化２１】
2019515043.tif 000022
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｌ）：
【化２２】
2019515043.tif 000023
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲＸ、ＲＹ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１に記載されている任意の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）もしくは（Ｉ−ｌ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物として製剤化される。
【００３９】
別の態様において、本発明は、対象において、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいは、ｅＩＦ２Ｂ、もしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）における構成要素の損なわれた機能に関連する疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはこれらの組成物を対象に投与することを含む、上記方法を特色とする。
【００４０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、神経変性疾患の処置を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調、大脳白質萎縮症、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば広場恐怖症、アルツハイマー病、拒食症、記憶喪失、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性人格障害、強迫性障害、精神病、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、分裂病質人格障害、夢遊病、社会恐怖症、薬物乱用、遅発性ジスキネジー、トゥレット・シンドローム、または抜毛癖を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、認識機能障害または認識低下の症状を伴う疾患または障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、加齢に伴う認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘導性神経認識機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素障害（例えば、早期脳損傷、慢性周産期低酸素症）、外傷性脳損傷、または術後認知機能障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、軽度認知機能障害を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、がんの処置を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、記憶（例えば、長期記憶）の向上のための化学療法剤と組み合わせた、がんの処置を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、炎症性疾患の処置を含む。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、ぜんそく（例えば、アレルギー性ぜんそく）、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、筋骨格疾患の処置を含む。いくつかの実施形態において、上記筋骨格疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードライヒ運動失調症、筋肉消耗疾患（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛、筋痛、反復性疲労障害、または麻痺を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、代謝性疾患の処置を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００４５】
別の態様において、本発明は、対象において、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの調節（例えば、低減）、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの調節（例えば、低減）、ｅＩＦ２αリン酸化の調節（例えば、増加）、リン酸化されたｅＩＦ２α経路活性の調節（例えば、増加）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、増加）に関連する疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはこれらの組成物を対象に投与することを含む、上記方法を特色とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路またはＩＳＲ経路）のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する突然変異によって引き起こされ得る。
【００４６】
別の態様において、本発明は、大脳白質萎縮症、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を処置する方法を特色とする。いくつかの実施形態において、上記大脳白質萎縮症は、ｔＲＮＡ合成酵素におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与は、大脳白質萎縮症、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）、または中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を有する対象においてｅＩＦ２Ｂ活性を向上させる。
【００４７】
別の態様において、本発明は、タンパク質合成を調節する（例えば、低減する）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害を処置する方法を特色とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象において、突然変異体であるＧＥＦ複合体の残りのＧＥＦ活性を向上させる。
【００４８】
別の態様において、本発明は、対象において、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際の使用のための組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、上記組成物を特色とする。
【００４９】
いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調、大脳白質萎縮症、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば広場恐怖症、アルツハイマー病、拒食症、記憶喪失、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性人格障害、強迫性障害、精神病、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、分裂病質人格障害、夢遊病、社会恐怖症、薬物乱用、遅発性ジスキネジー、トゥレット・シンドローム、または抜毛癖を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、認識機能障害または認識低下の症状を伴う疾患または障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、加齢に伴う認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘導性神経認識機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素障害（例えば、早期脳損傷、慢性周産期低酸素症）、外傷性脳損傷、または術後認知機能障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、軽度認知機能障害を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、記憶（例えば、長期記憶）の向上のための化学療法剤と組み合わせた、がんの処置を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、ぜんそく（例えば、アレルギー性ぜんそく）、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、上記筋骨格疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードライヒ運動失調症、筋肉消耗疾患（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛、筋痛、反復性疲労障害、または麻痺を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００５４】
別の態様において、本発明は、対象において、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの調節（例えば、低減）、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの調節（例えば、低減）、ｅＩＦ２αリン酸化の調節（例えば、増加）、リン酸化されたｅＩＦ２α経路活性の調節（例えば、増加）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、増加）に関連する疾患または障害を処置する際の使用のための組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、上記組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路またはＩＳＲ経路）のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する突然変異によって引き起こされ得る。
【００５５】
別の態様において、本発明は、大脳白質萎縮症、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を処置する際の使用のための組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、上記大脳白質萎縮症は、ｔＲＮＡ合成酵素におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、大脳白質萎縮症、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）、または中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を有する対象においてｅＩＦ２Ｂ活性を向上させる。
【００５６】
別の態様において、本発明は、タンパク質合成を調節する（例えば、低減する）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害を処置する際の使用のための組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、対象において、突然変異体であるＧＥＦ複合体の残りのＧＥＦ活性を向上させる。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナリング経路の減弱における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特色とする。
【００５８】
定義
化学的定義
具体的な官能基及び化学用語の定義を、より詳細に以下に記載する。化学元素は、Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，の表紙裏の周期表に従って同定され、具体的な官能基は、本明細書に記載のように概して定義される。また、有機化学の一般的原理、ならびに具体的な官能部位及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００５９】
本明細書において使用されている略号は、化学及び生物学的分野の範囲内での常套的な意味を有する。本明細書に記載されている化学構造及び式は、化学分野において公知の化学価数の標準規則に従って構成される。
【００６０】
本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るため、種々の異性体形態、例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載されている化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得、または、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が富化された混合物を含めた立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含めた当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、また、代替的には、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載されている化合物を加えて包含する。
【００６１】
本明細書において使用されているとき、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。換言すると、化合物の「Ｓ」体は、化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、そのため、「Ｒ」体のエナンチオマー過剰である。「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを表す。ある特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の合計重量を基準としている。
【００６２】
本明細書において提供されている組成物において、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、かかる組成物におけるエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の合計重量で、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物及び最大で約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、かかる組成物におけるエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の合計重量で、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物及び最大で約５重量％のＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、活性成分は、賦形剤または担体を用いずにまたは殆ど用いずに製剤化され得る。
【００６３】
本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含めた任意の同位体形態であってよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよい；など。
【００６４】
「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という冠詞は、当該冠詞の文法上の対象物のうちの１つから１を超えるもの（すなわち少なくとも１つ）を指すのに本明細書において使用され得る。例として、「１つのアナログ」は、１つのアナログまたは１を超えるアナログを意味する。
【００６５】
値の範囲が列挙されているとき、当該範囲は、その範囲内の各値及びサブ範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６アルキルを包含することが意図される。
【００６６】
以下の用語は、以下に共に提示されている意味を有することが意図され、また、本発明の詳細な説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００６７】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和炭化水素基（「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ６アルキル」）。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、ｔｅｒｔ−アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。アルキル基の各例は、独立して任意選択的に置換されていてよく、すなわち、非置換であってよく（「非置換アルキル」）、または、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基などからの１つ以上の置換基によって置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１−１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１−６アルキルである。一般的なアルキルの略号として、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００６８】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の部分として、別途記述しない限り、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有しており、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の部分として、別途記述しない限り、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６員のアルキレンとして記載されてよく、ここで、「員の」という用語は、部位内の非水素原子を指す。
【００６９】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖または分岐状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内側（例えば、２−ブテニルにおける）または末端（例えば、１−ブテニルにおける）であり得る。Ｃ２−Ｃ４アルケニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基の例として、上記Ｃ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。アルケニル基の各例は、独立して任意選択的に置換されていてよく、すなわち、非置換であっても（「非置換アルケニル」）、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基などからの１つ以上の置換基によって置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２−６アルケニルである。
【００７０】
「アリール」は、芳香族環系（「Ｃ６−Ｃ１４アリール」）において付与される６〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６−Ｃ１０員のアリールとして記載されてよく、ここで、「員の」という用語は、部位内の非水素の環原子を指す。アリール基として、限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各例は、独立して任意選択的に置換されていてよく、すなわち、非置換であっても（「非置換アリール」）、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６−Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６−Ｃ１４アリールである。
【００７１】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される基の１つ以上によって置換されている。
【００７２】
代表的な置換アリールの例として、以下が挙げられる。
【化２３】
2019515043.tif 000024
式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方が水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ２）−アリールからそれぞれ独立して選択され；またはＲ５６及びＲ５７が、接続されて、基Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有して、５〜８個の原子から環式環（飽和または不飽和）を形成していてよい。
【００７３】
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基として、以下が挙げられる：
【化２４】
2019515043.tif 000025
ここで、各Ｗ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され；各Ｙ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ及びＳから選択され；Ｒ６６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールである。
【００７４】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の部分として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定例として、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記例は、置換または非置換であってよく、上記各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定例である。
【００７５】
独立してまたは別の置換基の部分としての「ハロ」または「ハロゲン」は、別途記述しない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハロゲン化物」という用語は、それ自体または別の置換基の部分として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子を指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
【００７６】
また、例えば「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別途記述しない限り、少なくとも１つの炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に置かれていても、アルキル基が分子の残りに結合している位置に置かれていてもよい。例示的なヘテロアルキル基として、限定されないが：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられる。最大２〜３つのヘテロ原子が連続していてよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などであってよい。「ヘテロアルキル」が列挙されていて、続いて、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどが列挙されている場合、ヘテロアルキル及び−ＣＨ２Ｏまたは−ＮＲＢＲＣという用語は、余剰ではなく、または相互排他的ではないことが理解されよう。むしろ、かかる特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために列挙される。そのため、「ヘテロアルキル」という用語は、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどを排他すると本明細書において解釈されるべきではない。
【００７８】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の部分として、別途記述しない限り、限定されないが−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２〜７員のヘテロアルキレンとして記載されてよく、ここで、「員の」という用語は、部位内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらには、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向は、該連結基の式が書かれている方向によって示唆されるものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表し得る。
【００７９】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系において付与される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、価数が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環において１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」もまた、環系を含み、ここで、ヘテロアリール環は、上記で定義されているように、１つ以上のアリール基と縮合しており、ここで、結合点は、アリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる場合、環員数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員数を表記する。一方の環が結合点においてヘテロ原子を含有していない（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）二環式ヘテロアリール基は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を持つ環（例えば、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれにあってもよい。ヘテロアリール基は、例えば、６〜１０員のヘテロアリールとして記載されてよく、ここで、「員の」という用語は、部位内の非水素の環原子を指す。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において付与される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において付与される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において付与される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は、独立して任意選択的に置換されていてよく、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロアリール」）、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換の５〜１４員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換の５〜１４員のヘテロアリールである。
【００８１】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基として、限定することなく、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
【００８２】
代表的なヘテロアリールの例として、以下の式が挙げられる：
【化２５】
2019515043.tif 000026
ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールである。
【００８３】
「シクロアルキル」は、非芳香族環系において３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４−Ｃ７−員のシクロアルキルとして記載されてよく、ここで、「員の」という用語は、部位内の非水素の環原子を指す。例示的なＣ３−Ｃ６シクロアルキル基として、限定することなく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３−Ｃ８シクロアルキル基として、限定することなく、上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ならびに、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、クバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられる。例示的なＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基として、限定することなく、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ならびに、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上記例が示しているように、ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環系（「二環式シクロアルキル」）を含有するかのいずれかであり、飽和であっても部分不飽和であってもよい。「シクロアルキル」もまた、環系を含み、ここで、シクロアルキル環は、上記で定義されているように、１つ以上のアリール基と縮合しており、ここで、結合点は、シクロアルキル環上にあり、かかる場合、炭素数は、シクロアルキル環系における炭素数を続いて表記する。シクロアルキル基の各例は、独立して任意選択的に置換されていてよく、すなわち、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基である（「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の例として、上記Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、ならびに、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基の例として、上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ならびに、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別途特定しない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【００８５】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「３〜１０員のヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、価数が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであり得、飽和であっても部分不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環において１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」もまた、ヘテロシクリル環が、上記に定義されているように、１つ以上のシクロアルキル基と縮合しており、ここで、結合点が、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または、ヘテロシクリル環が、上記に定義されているように、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、ここで、結合点が、ヘテロシクリル環上にある環系を含み、かかる場合、環員数は、ヘテロシクリル環系における環員数を続いて表記する。ヘテロシクリル基は、例えば、３〜７員のヘテロシクリルとして記載されてよく、ここで、「員の」という用語は、部位内の非水素の環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各例は、独立して任意選択的に置換されていてよく、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロシクリル」）、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換の３〜１０員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換の３〜１０員のヘテロシクリルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００８７】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ジオキソラニル、オキサスルファニル、ジスルファニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合している例示的な５員のヘテロシクリル基（本明細書において５，６−二環式複素環式環とも称する）として、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合している例示的な６員のヘテロシクリル基（本明細書において６，６−二環式複素環式環とも称する）として、限定することなく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００８８】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の実例において示される：
【化２６】
2019515043.tif 000027
ここで、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換されていてよい。置換基として、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
【００８９】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子を含有する４〜７員の非芳香族環式基、例えば、限定しないが、モルホリン、ピペリジン（例えば２−ピペリジニル、３−ピペリジニル及び４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば２−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、ならびにＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンを意味する。特定の例として、アゼチジン、ピペリドン及びピペラゾンが挙げられる。
【００９０】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＲ７０Ｒ７１を指し、ここで、Ｒ７０及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノは、ＮＨ２を指す。
【００９１】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを指す。
【００９２】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００９３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、本明細書において定義されているように、任意選択的に置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。概して、「置換（されている）」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行しているかに関わらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換の際に安定な化合物、例えば、変換、例えば転位、環化、脱離、または他の反応を自発的に経ていない化合物を結果として生じさせる置換基によって置き換えられていることを意味する。別途示さない限り、「置換されている」基は、当該基の１つ以上の置換可能位置で置換基を有しており、所与の構造において１を超える位置が置換されているときには、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なっているかのいずれかである。「置換（されている）」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基による、例えば、安定な化合物の形成を結果として生じさせる、本明細書に記載されているあらゆる置換基による置換も含むことが企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意及び全てのかかる組み合わせを企図している。本発明の目的で、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基、及び／または、ヘテロ原子の価数を満たしかつ安定な部位の形成を結果として生じさせる本明細書に記載されているいずれの好適な置換基を有していてもよい。
【００９４】
２個以上の置換基は、任意選択的に接続されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成していてよい。かかるいわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずしもではないが、環式の基本構造に結合していると見られる。一実施形態において、環形成置換基は、基本構造の隣接する環員に結合している。例えば、環式の基本構造の隣接する環員に結合している２個の環形成置換基が、縮合環構造を作り出している。別の実施形態において、環形成置換基は、基本構造の単一の環員に結合している。例えば、環式の基本構造の単一の環員に結合している２個の環形成置換基が、スピロ環式構造を作り出している。なお別の実施形態において、環形成置換基は、基本構造の隣接していない環員に結合している。
【００９５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に関連する負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンとして、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、及びカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００９６】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載されている化合物において見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基によって調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有するとき、かかる化合物の中性形態を、正味でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで十分量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有するとき、かかる化合物の中性形態を、正味でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで十分量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデリン酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなど、及び、グルクロン酸またはガラクツロン酸のような有機酸の塩なども含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本発明のある特定の具体的な化合物は、該化合物を塩基または酸のいずれかの付加塩に変換させる塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容可能な担体が本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒に、より可溶性である傾向がある。他の場合において、調製物は、第１緩衝液中、例えば、使用の前に第２緩衝液と合わされて、４．５〜５．５のｐＨ範囲において、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトール中で、凍結乾燥された粉末であってよい。
【００９７】
このように、本発明の化合物は、例えば薬学的に許容可能な酸との塩として存在していてよい。本発明は、かかる塩を含む。かかる塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含めたこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製されてよい。
【００９８】
化合物の中性形態は、上記塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって好ましくは再生成される。化合物の親形態は、ある特定の物性、例えば、極性溶媒への溶解性が、種々の塩形態で異なる。
【００９９】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で化学変化を経やすい化合物である。また、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学または生化学方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバに置かれているとき、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０１００】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、水和形態を含めた溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在していてよい。概して、全ての物理形態は、本発明によって企図される用途に関して等価であり、本発明の範囲内にあるとされる。
【０１０１】
本明細書において使用されているとき、「塩」という用語は、本発明の方法において使用される化合物の酸または塩基塩を指す。許容可能な塩の実例は、鉱物酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
【０１０２】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学もしくはキラル中心）または二重結合を保有し；絶対立体化学の点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義されていてよい、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、及び立体異性体形態、ならびに個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、不安定過ぎて合成及び／または単離できないことが当該分野において知られているものは含まない。本発明は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてよく、または従来の技術を使用して分割されてよい。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン結合または幾何学的非対称の他の中心を含むとき、別途特定されない限り、該化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むとされる。
【０１０３】
本明細書において使用されているとき、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子、ゆえに、同じ分子量を有するが、原子の構造的配置または構成の点において異なっている化合物を指す。
【０１０４】
「互変異性体」という用語は、本明細書において使用されているとき、平衡で存在しかつ１つの異性体形態から別の形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【０１０５】
本発明のある特定の化合物は、互変異性体形態で存在してよく、当該化合物の全てのかかる互変異性体形態が本発明の範囲内にあることが当業者に明らかである。
【０１０６】
「処置する」または「処置」という用語は、任意の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、疾患、病状または状態の処置または改善におけるあらゆる成功の兆候、例えば軽減；緩和；症状の減少、または損傷、病状もしくは状態への患者の耐容性の向上；変性または減退の速度の遅延；変性の最終点での衰弱の低減；患者の身体的または精神的健康の改良を指す。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神鑑定の結果を含めた客観的または主観的パラメータを基準にし得る。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、大脳白質萎縮症（例えば、白質消失病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調）、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、またはＩＳＲ活性及び減少したｅＩＦ２経路活性を含めた、シグナル変換もしくはシグナリング経路におけるｅＩＦ２Ｂもしくは構成要素の機能障害に関連する疾患もしくは障害）を処置する。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発症、増殖、転移、もしくは進行を減少もしくは低減もしくは予防すること、またはがんの症状を減少することによってがんを処置する；精神的健康を改良すること、精神機能を増加させること、精神機能の減少を遅延させること、認知症を減少すること、認知症の発症を遅らせること、認識能力を改良すること、認識能力の損失を減少すること、記憶を改善すること、記憶の低下を減少すること、神経変性の症状を減少すること、または生存を延長することによって神経変性を処置する；白質消失病の症状を低減すること、または白質の損失を低減すること、またはミエリンの損失を低減すること、またはミエリンの量を増加させること、または白質の量を増加させることによって白質消失病を処置する；中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調の症状を減少すること、またはミエリンのレベルを増加させること、またはミエリンの損失を減少することによって、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を処置する；知的障害症候群の症状を減少することによって知的障害症候群を処置する、炎症性疾患の症状を処置することによって炎症性疾患を処置する；筋骨格疾患の症状を処置することによって筋骨格疾患を処置する；あるいは、代謝性疾患の症状を処置することによって代謝性疾患を処置する。本明細書に記載されている疾患、障害、あるいは状態（例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、または、ｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αリン酸化もしくはＩＳＲ経路を含めたシグナル変換経路におけるｅＩＦ２Ｂもしくは構成要素の機能障害に関連する状態もしくは疾患）の症状は、当業者によって公知であり、または当業者によって決定されてよい。「処置する」という用語及びその接続詞は、損傷、病状、状態または疾患の予防（例えば、本明細書に記載されている疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の発生を予防すること）を含む。
【０１０７】
「有効量」は、記述した目的を達成する（例えば、投与されることでの効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減する、酵素活性を増加させる、または疾患もしくは状態のうちの１つ以上の症状を低減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つの症状または複数の症状の処置、予防または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも称され得る。薬物の「予防的有効量」は、対象に投与されたときに、意図する予防効果を有する、例えば、損傷、疾患、病状もしくは状態の発症（もしくは再発）を予防するもしくは遅らせる、または損傷、疾患、病状もしくは状態もしくはこれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する薬物量である。完全な予防効果は、一用量の投与によっては必ずしも生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じる場合がある。そのため、予防的有効量が、１以上の投与において投与されてよい。正確な量は、処置の目的に依り、公知の技術を使用して当業者によって解明可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
【０１０８】
１つの症状または複数の症状の「低減」（及びこの句の文法上の等価なもの）は、症状（複数可）の重篤度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の排除を意味する。
【０１０９】
疾患（例えば、本明細書に記載されている疾患または障害、例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、または、ｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αリン酸化もしくはＩＳＲ経路を含めたシグナル変換経路におけるｅＩＦ２Ｂもしくは構成要素の機能障害に関連する疾患もしくは障害）に関連する物質または物質活性または機能の文脈における「関連する」または「に関連する」という用語は、疾患が、（全体にもしくは部分的に）引き起こされること、または疾患の症状が、物質または物質活性または機能によって（全体にもしくは部分的に）引き起こされることを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能障害に関連する疾患または状態の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の減少（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの減少、ｅＩＦ２αリン酸化、もしくはリン酸化されたｅＩＦ２αの活性、もしくはｅＩＦ２活性の低減の増加、またはリン酸化されたｅＩＦ２αシグナル変換もしくはＩＳＲシグナリング経路の活性の増加）から（全体的または部分的に）得られる症状であり得る。本明細書において使用されているとき、疾患に関連すると記載されていることが、原因物質であるときには、疾患の処置の標的であり得る。例えば、減少したｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路活性に関連する疾患は、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２経路のレベルもしくは活性、またはリン酸化されたｅＩＦ２α活性もしくはＩＳＲ経路の減少を増加させるのに有効な剤（例えば、本明細書に記載されている化合物）によって処置されてよい。例えば、リン酸化されたｅＩＦ２αに関連する疾患は、リン酸化されたｅＩＦ２αまたはリン酸化されたｅＩＦ２αの下流の構成要素もしくはエフェクターの活性のレベルを減少するのに有効な剤（例えば、本明細書に記載されている化合物）によって処置されてよい。例えば、ｅＩＦ２αに関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２の下流の構成要素もしくはエフェクターの活性のレベルを増加させるのに有効な剤（例えば、本明細書に記載されている化合物）によって処置されてよい。
【０１１０】
「対照」または「対照実験」は、普通の通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いて並列実験と同じように処理される実験を指す。いくつかの場合、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。
【０１１１】
「接触すること」は、普通の通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なった種（例えば、生体分子を含めた化学化合物、または細胞）が、反応、相互作用または物理的に触れるのに十分に近位となることを可能にするプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、添加試薬間の反応から、または、反応混合物において生成され得る、添加試薬の１つ以上からの中間体から生成され得ることが認識されるべきである。「接触すること」という用語は、２つの種が、反応、相互作用または物理的に触れることを可能にすることを含んでいてよく、当該２つの種は、本明細書に記載されている化合物及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）であってよい。いくつかの実施形態において、接触することは、本明細書に記載されている化合物が、シグナリング経路に関与するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）と相互作用することを可能にすることを含む。
【０１１２】
本明細書において定義されているとき、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用を参照しての「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負に影響すること（例えば、減少すること）を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル変換経路またはシグナリング経路の活性の低減を指す。そのため、阻害は、少なくとも一部で、部分的にまたは全体に、刺激を遮断すること、活性化を減少すること、予防すること、または遅らせること、あるいは、ジグナル変換もしくは酵素活性またはタンパク質の量を、不活化、脱感作もしくは下方調節することを含む。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル変換経路またはシグナリング経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）の活性の減少を指す。このように、阻害は、少なくとも一部で、部分的にまたは全体に、刺激を減少すること、活性化を減少するもしくは低減すること、あるいは、シグナル変換もしくは酵素活性、または疾患において増加したタンパク質量（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素、それぞれが、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患に関連する）を、不活化、脱感作、または下方調節することを含んでいてよい。阻害は、少なくとも一部で、部分的にまたは全体に、刺激を減少すること、活性化を減少するもしくは低減すること、あるいは、シグナル変換もしくは酵素活性、または別のタンパク質のレベルを調節しもしくは細胞生存を増加させ得るタンパク質量（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）を、不活化、脱感作、または下方調節することを含んでいてよい（例えば、リン酸化されたｅＩＦ２α経路活性の減少は、非疾患対照と比較して、リン酸化されたｅＩＦ２α経路活性の増加を有しても有さなくてもよい細胞における細胞生存を増加させ得、または、ｅＩＦ２α経路活性の減少は、非疾患対照と比較して、ｅＩＦ２α経路活性の増加を有しても有さなくてもよい細胞における細胞生存を増加させ得る）。
【０１１３】
本明細書において定義されているとき、タンパク質−アクチベーター（例えば、アゴニスト）相互作用を参照しての「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などの用語は、アクチベーター（例えば、本明細書に記載されている化合物）の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）の活性または機能に正に影響すること（例えば、増加させること）を意味する。いくつかの実施形態において、活性化は、シグナル変換経路またはシグナリング経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）の活性の増加を指す。そのため、活性化は、少なくとも一部で、部分的にまたは全体に、刺激を増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいは、シグナル変換もしくは酵素活性、または疾患において減少したタンパク質量（例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患に関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のレベル）を、活性化、感作、または上方調節することを含んでいてよい。活性化は、少なくとも一部で、部分的にまたは全体に、刺激を増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいは、シグナル変換もしくは酵素活性、または別のタンパク質のレベルを調節しもしくは細胞生存を増加させ得るタンパク質量（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）を、活性化、感作、または上方調節することを含んでいてよい（例えば、ｅＩＦ２α活性の増加は、非疾患対照と比較して、ｅＩＦ２α活性の低減を有しても有さなくてもよい細胞における細胞生存を増加させ得る）。
【０１１４】
「調節」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の増加または減少を指す。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の調節は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素に関連する疾患（例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患）、あるいは、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素によって引き起こされないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、もしくはｅＩＦ２経路の構成要素のレベルまたはこれらの活性のレベルの減少）からの利益があり得る疾患の１つ以上の症状の重篤度の低減を結果として生じさせ得る。
【０１１５】
「モジュレーター」という用語は、本明細書において使用されているとき、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の調節（例えば、増加または減少）を指す。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のモジュレーターは、抗がん剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のモジュレーターは、神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のモジュレーターは、記憶増強剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のモジュレーターは、記憶増強剤（例えば、長期記憶増強剤）である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のモジュレーターは、抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のモジュレーターは、鎮痛剤である。
【０１１６】
必要とする「患者」または「対象」は、本明細書において提供されている化合物または医薬組成物の投与によって処置され得る疾患または状態に罹患しているまたはその傾向にある生体を指す。非限定例として、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（ｂｏｖｉｎｅｓ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗｓ）、シカ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、家畜化された動物である。いくつかの実施形態において、患者は、イヌである。いくつかの実施形態において、患者は、オウムである。いくつかの実施形態において、患者は、家畜動物である。いくつかの実施形態において、患者は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は、ネコである。いくつかの実施形態において、患者は、ウマである。いくつかの実施形態において、患者は、ウシである。いくつかの実施形態において、患者は、イヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は、ネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は、類人猿である。いくつかの実施形態において、患者は、サルである。いくつかの実施形態において、患者は、マウスである。いくつかの実施形態において、患者は、実験動物である。いくつかの実施形態において、患者は、ラットである。いくつかの実施形態において、患者は、ハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は、試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は、新生動物である。いくつかの実施形態において、患者は、新生児である。いくつかの実施形態において、患者は、新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は、高齢動物である。いくつかの実施形態において、患者は、高齢者である。いくつかの実施形態において、患者は、高齢哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は、老齢患者である。
【０１１７】
「疾患」、「障害」または「状態」は、本明細書において提供されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置される可能性がある患者または対象のその状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物及び方法は、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与を通しての、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の低減または排除を含む。
【０１１８】
「シグナリング経路」という用語は、本明細書において使用されているとき、１つの要素から１つ以上の他の要素への変化を伝達し、次いで、さらなる要素への変化を伝達し得、任意選択的には、他のシグナリング経路要素へ伝播される、細胞要素及び任意選択的には細胞外要素（例えばタンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間での一連の相互作用を指す。
【０１１９】
「薬学的に許容可能な賦形剤」及び「薬学的に許容可能な担体」は、対象への活性剤の投与を助け、かつ、対象による吸収を助け、また、患者において有意な毒性の副作用を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の非限定例として、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤沢剤、コーティング剤、甘味料、香料、塩溶液（例えば、リンゲル液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌され得、所望により、本発明の化合物と有害に反応しない助剤、例えば潤沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝液、着色物質及び／または芳香族物質などと混合され得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明に有用であることを認識する。
【０１２０】
「調製物」という用語は、活性化合物と、担体としての封入材との製剤を含むとされ、該製剤は、担体によって活性成分が他の担体と共にまたは他の担体を伴わずに包囲されているカプセルを与え、したがって、活性成分が担体と合わされる。同様に、カシェ及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ、及びロゼンジが、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【０１２１】
本明細書において使用されているとき、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐薬としての投与、局所的接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または遅延放出デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸、または経皮）を含めた任意の経路による。非経口投与として、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達形態として、限定されないが、リポソーム製剤、静脈内点滴、経皮パッチなどの使用が挙げられる。「共投与する」によって、本明細書に記載されている組成物が、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法薬、または神経変性疾患のための処置）の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与されても共投与されてもよい。共投与は、化合物の同時または逐次投与を個々にまたはその組み合わせで（１を超える化合物もしくは剤）含むことが意図される。このように、調製物は、所望により、他の活性物質（例えば、代謝分解を低減するため）と組み合わせることもできる。
【０１２２】
「ｅＩＦ２Ｂ」という用語は、本明細書において使用されているとき、ヘテロ５量体の真核生物翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、５つのサブユニット：ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４及びｅＩＦ２Ｂ５から構成される。ｅＩＦ２Ｂ１は、Ｅｎｔｒｅｚ  ｇｅｎｅ  １９６７、ＯＭＩＭ  ６０６６８６、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１４０５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２は、Ｅｎｔｒｅｚ  ｇｅｎｅ  ８８９２、ＯＭＩＭ  ６０６４５４、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３は、Ｅｎｔｒｅｚ  ｇｅｎｅ  ８８９１、ＯＭＩＭ  ６０６２７３、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４は、Ｅｎｔｒｅｚ  ｇｅｎｅ  ８８９０、ＯＭＩＭ  ６０６６８７、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５は、Ｅｎｔｒｅｚ  ｇｅｎｅ  ８８９３、ＯＭＩＭ  ６０３９４５、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８に関連するタンパク質を指す。
【０１２３】
「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」という用語は、互換可能であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」という用語には、タンパク質の野生型及び突然変異形態も含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９６５、ＯＭＩＭ  ６０３９０７、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点で公知のタンパク質及び関連する核酸を指す。
【０１２４】
化合物
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２７】
2019515043.tif 000028
式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルが、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または２〜７員のヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されており；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷは、それぞれ独立して、アリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており；各ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＤ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、及びフェニル、５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立して選択され；または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し；各Ｇ１は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されており；各ＲＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択され；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣは、それぞれ、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲＢ及びＲＣは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されている３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルが、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されており；各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；各ＲＧは、独立して、アリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各アリールまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されており；各ＲＨは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５であり；ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋された４〜６員の単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、またはビシクロ［３．１．１］ヘプタンから選択され、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、またはビシクロ［３．１．１］ヘプタンから選択され、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化２８】
2019515043.tif 000029
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化２９】
2019515043.tif 000030
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化３０】
2019515043.tif 000031
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化３１】
2019515043.tif 000032
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは、１個のＲＸによって置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソ、−ＯＲＡ、またはＮＲＢＲＣ（例えば、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣ（Ｏ）ＲＤ）である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、アリールまたは５〜６員のヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリル）である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｄは、０個のＲＸによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、
【化３２】
2019515043.tif 000033
である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、ここで、ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の一方が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｌ１及びＬ２の他方が、独立して、２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、及び２〜７員のヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、及びＣ２−Ｃ６アルケニレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されているＣ２−Ｃ６アルケニレンである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、ＣＨ３、ＯＨ、オキソ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、ＣＨ３、オキソ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊及びＣＨ＝ＣＨ−＊から独立して選択され、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、独立して、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５〜６員のヘテロアリールである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｗは、単環式の５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、これらが結合している原子と一緒になって、二環式ヘテロアリールを形成する１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、価数によって許容されるように窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化３３】
2019515043.tif 000034
から独立して選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化３４】
2019515043.tif 000035
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化３５】
2019515043.tif 000036
から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化３６】
2019515043.tif 000037
から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
【化３７】
2019515043.tif 000038
式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルが、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または２〜７員のヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されており；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷは、それぞれ独立して、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており；各ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立して選択され；または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し；各Ｇ１は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されており；各ＲＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択され；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣは、それぞれ、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲＢ及びＲＣは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲＺによって任意選択的に置換されている３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、２〜７員のヘテロアルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルが、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されており；各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；各ＲＧは、独立して、アリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各アリールまたは５〜６員のヘテロアリールが、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されており；各ＲＨは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５であり；ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋された４〜６員の単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、またはビシクロ［３．１．１］ヘプタンから選択され、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化３８】
2019515043.tif 000039
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは：
【化３９】
2019515043.tif 000040
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｄは、１個のＲＸによって置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソ、−ＯＲＡ、またはＮＲＢＲＣ（例えば、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣ（Ｏ）ＲＤ）である。いくつかの実施形態において、Ｄは、０個のＲＸによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは
【化４０】
2019515043.tif 000041
である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の一方が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｌ１及びＬ２の他方が、独立して、２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、及び２〜７員のヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、ＣＨ３、オキソ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化４１】
2019515043.tif 000042
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化４２】
2019515043.tif 000043
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化４３】
2019515043.tif 000044
から選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化４４】
2019515043.tif 000045
式中、Ｄは、（１，２，３，４，６，７）−キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［３．１．１］ヘプタンであり、その各々が、１〜４個のＲＸ基によって任意選択的に置換されており；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊であり、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示し；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり；Ａ及びＷは、それぞれ独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており；各ＲＸは、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、またはＧ２から独立して選択され；各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２もしくはＧ１であり；または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜２個のＲＸによって任意選択的に置換されており；Ｇ１及びＧ２は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜２個のＲＺによって任意選択的に置換されており；各ＲＤは、１〜５個のＲＧによって任意選択的に置換されているＣＨ２Ｏであり；各ＲＧは、独立して、１〜５個のＲＨによって任意選択的に置換されているピリジルであり；各ＲＨは、独立して、ＣＦ３であり；各ＲＺは、独立して、ＣＨ３であり；ｔは、０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化４５】
2019515043.tif 000046
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソ、−ＯＲＡ、またはＮＲＢＲＣ（例えば、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣ（Ｏ）ＲＤ）である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、アリールまたは５〜６員のヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリル）である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、ここで、ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の一方が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｌ１及びＬ２の他方が、独立して、２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、及び２〜７員のヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、及びＣ２−Ｃ６アルケニレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されているＣ２−Ｃ６アルケニレンである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソ、−ＯＲＡ、またはＮＲＢＲＣ（例えば、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣ（Ｏ）ＲＤ）である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、アリールまたは５〜６員のヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリル）である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊及びＣＨ＝ＣＨ−＊から独立して選択され、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、独立して、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５〜６員のヘテロアリールである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｗは、単環式の５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、これらが結合している原子と一緒になって、二環式ヘテロアリールを形成する１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、価数によって許容されるように窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化４６】
2019515043.tif 000047
から独立して選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化４７】
2019515043.tif 000048
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化４８】
2019515043.tif 000049
から選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化４９】
2019515043.tif 000050
から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化５０】
2019515043.tif 000051
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、及びＷは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）：
【化５１】
2019515043.tif 000052
式中、Ｌ２、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。
【０１７５】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化５２】
2019515043.tif 000053
から独立して選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化５３】
2019515043.tif 000054
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化５４】
2019515043.tif 000055
から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化５５】
2019515043.tif 000056
から選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
【化５６】
2019515043.tif 000057
式中、Ｌ２、Ｗ、ＲＹ、Ｒ１、Ｒ２及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化５７】
2019515043.tif 000058
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化５８】
2019515043.tif 000059
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化５９】
2019515043.tif 000060
から選択される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化６０】
2019515043.tif 000061
から選択される。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
【化６１】
2019515043.tif 000062
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）：
【化６２】
2019515043.tif 000063
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）：
【化６３】
2019515043.tif 000064
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲＸ、ＲＹ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、２〜７員のヘテロアルキレン、Ｏ、またはＮＲＣであり、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＮＨＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、Ｏ−＊、ＮＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−＊、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化６４】
2019515043.tif 000065
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化６５】
2019515043.tif 000066
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化６６】
2019515043.tif 000067
から選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化６７】
2019515043.tif 000068
から選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｊ）：
【化６８】
2019515043.tif 000069
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｋ）：
【化６９】
2019515043.tif 000070
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ＲＸ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｌ）：
【化７０】
2019515043.tif 000071
式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲＸ、ＲＹ、及びｔは、それぞれ、式（Ｉ）について定義されている通りである；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方が、独立して、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている２〜７員のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の一方が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｌ１及びＬ２の他方が、独立して、２〜７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、及び２〜７員のヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、ＣＨ３、オキソ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から独立して選択され、「−＊」は、それぞれ、Ａ及びＷへの結合点を示す。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ＝ＣＨ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、ＣＨ２ＮＨ−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−＊、ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−＊、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）−＊から選択され、「−＊」は、Ｗへの結合点を示す。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＲＥ、ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＢＲＣ、またはＧ２（例えば、ＣＨ３、オキソ、フルオロ、ＯＨ、シアノ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＣＨ３）である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、独立して水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、独立して、水素、＊−ＣＨ３、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、「＊−」は、窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、独立して、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５〜６員のヘテロアリールである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｗは、単環式の５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、これらが結合している原子と一緒になって、二環式ヘテロアリールを形成する１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、価数によって許容されるように窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されているフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹ基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化７１】
2019515043.tif 000072
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ：
【化７２】
2019515043.tif 000073
から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されている。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【化７３】
2019515043.tif 000074
から選択される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｗは：
【化７４】
2019515043.tif 000075
から選択される。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、１〜５個のＲＹによって任意選択的に置換されており、各ＲＹは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、またはＧ１である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、各ＲＹは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＧ１である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＷは、それぞれ、隣接する原子上の２個のＲＹによって独立して置換されており、当該２個のＲＹが、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＹは、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、１〜５個のＲＸによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（例えば、ＣＨ３またはフルオロ）である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、１〜５個のＲＺによって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、各ＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）もしくは（Ｉ−ｌ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物として製剤化される。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１に記載されている任意の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【０２３７】
例示的な化合物を作製する方法
本発明の化合物は、化合物が調製され得る手段を示す以下の合成スキーム及び方法と関連してより良好に理解され得る。本発明の化合物は、種々の合成手順によって調製され得る。代表的な合成手順は、限定されないが、スキーム１〜２４に示されている。変数Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、及びＲ２は、例えば、発明の概要において、本明細書において詳述されているように定義される。
【０２３８】
【化７５】
2019515043.tif 000145
スキーム１に示すように、式（３）の化合物は、Ａ及びＷが同じでありかつＬ１及びＬ２が同じであるとき、式（Ｉ）の化合物の代表であり、式（１）の化合物から調製され得る。式（２Ａ）のカルボン酸は、アミド結合形成条件下で式（１）のアミンとカップリングされて、式（３）の化合物を与えることができる。カルボン酸及びアミンの混合物からアミドを生成すると知られている条件の例として、限定されないが、カップリング試薬、例えば、限定されないが、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣもしくはＥＤＣＩ）または対応する塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））を添加することが挙げられる。カップリング試薬は、固体もしくは溶液として、または固体支持体樹脂に結合している試薬として添加されてよい。
【０２３９】
カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬が、カップリング反応を容易にし得る。多くの場合においてカップリング反応に使用される補助カップリング試薬として、限定されないが、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられる。当該反応は、任意選択的に、塩基、例えば、限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施されてよい。カップリング反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及び酢酸エチル中で実施されてよい。当該反応は、周囲温度で、または加熱して実施されてよい。加熱は、従来的にまたはマイクロ波照射のいずれかによって達成され得る。
【０２４０】
代替的には、式（２Ｂ）の酸塩化物が、任意選択的には、塩基、例えば、第３級アミン塩基、例えば、限定されないが、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または芳香族塩基、例えばピリジンの存在下、室温でまたは加熱されて、溶媒、例えば、限定されないが、ジクロロメタン中で式（１）のアミンと反応して、式（３）のアミドを与えることができる。式（１）のアミンはまた、塩基、例えば限定されないが水酸化ナトリウムの存在下、水及びジクロロメタンの混合物中で式（２Ｂ）の酸塩化物とカップリングされてもよい。
【０２４１】
【化７６】
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スキーム２に示すように、式（３）の化合物は、Ａ及びＷが同じまたは異なっておりかつＬ１及びＬ２が同じまたは異なっているとき、式（Ｉ）の化合物の代表であり、式（１）の化合物から調製され得る。式（１）のアミンは、好適な保護基（ＰＧ）によって保護されて、式（４）の化合物を与えることができる。例えば、式（１）のアミンは、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン中、周囲温度で重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによって処理されて、ＰＧがＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である式（４）の化合物を与えることができる。式（２Ａ）のカルボン酸または式（２Ｂ）の酸塩化物は、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下で式（４）のアミンとカップリングされて、式（５）の化合物を与えることができる。式（５）における保護基（ＰＧ）は除去されて、式（６）の化合物を与えることができる。例えば、ＢＯＣ保護基は、溶媒、例えば、限定されないが、メタノール、１，４−ジオキサンもしくはジクロロメタン、またはこれらの混合物中、酸、例えば、限定されないが、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用して除去され得る。当該反応は周囲温度または高温で実施されてよい。式（７Ａ）のカルボン酸または式（７Ｂ）の酸塩化物は、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下で式（６）のアミンとカップリングされて、式（Ｉ）の化合物の代表である式（３）の化合物を与えることができる。
【０２４２】
【化７７】
2019515043.tif 000147
スキーム３に示すように、式（９）の化合物は、ｔが０であるとき式（Ｉ）の化合物の代表であり、式（６）の化合物から調製され得る。式（６）の化合物は、スキーム２に記載されているように調製され得、Ｒ１００が存在しないかまたはアルキレンもしくはヘテロアルキレンである式（８）のアルデヒドと、還元剤、例えば、限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応して、式（９）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはこれらの混合物中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２４３】
【化７８】
2019515043.tif 000148
代替的には、式（９）の化合物は、ｔが０であるとき式（Ｉ）の化合物の代表であり、スキーム４に示すように、式（６）の化合物から調製され得る。式（６）のアミンは、塩基、例えば、限定されないが、炭酸カリウムの存在下で式（１０）の臭化物と反応して、式（９）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、高温で典型的には実施される。
【０２４４】
【化７９】
2019515043.tif 000149
式（１３）の化合物及び式（１４）の化合物は、ｔが１である式（Ｉ）の化合物の代表であり、スキーム５に示すように調製され得る。式（６）のアミンは、スキーム２に記載されているように調製され得、塩基、例えば、限定されないが、炭酸カリウムの存在下で２−クロロアセチルクロリドと反応して、式（１１）の化合物を与えることができる。添加は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合物中、周囲温度に加温する前の低温で、典型的には実施される。式（１２Ａ）のアルコールは、強塩基、例えば、限定されないが水素化ナトリウムの存在下で式（１１）の化合物と反応して、式（１３）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周囲温度で典型的には実施される。代替的には、式（１２Ａ）のアルコールは、塩基、例えば、限定されないが炭酸カリウムの存在下、任意選択的に、触媒量のヨウ化カリウムの添加により、式（１１）の化合物と反応して、式（１３）の化合物を与えることができる。当該反応は、任意選択的にはマイクロ波において、溶媒、例えば、限定されないが、アセトニトリル、アセトン、またはこれらの混合物中、高温で典型的には実施される。ｎが１〜６である式（１２Ｂ）のアルコールは、強塩基、例えば、限定されないが水素化ナトリウムの存在下で式（１１）の化合物と反応して、式（１４）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２４５】
【化８０】
2019515043.tif 000150
スキーム６に示すように、式（１５）の化合物は、ｔが１でありかつＬ２がＣ２−Ｃ７ヘテロアルキレンである式（Ｉ）の化合物の代表であり、式（６）の化合物から調製され得る。式（６）のアミンは、炭酸ビス（トリクロロメチル）、続いて式（１２Ｂ）のアルコールによって処理されて、式（１５）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２４６】
【化８１】
2019515043.tif 000151
式（１８）の化合物は、ｔが１でありかつＲ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物の代表であり、スキーム７に示すように式（６）の化合物から調製され得る。式（６）のアミンは、塩基、例えば、限定されないが、炭酸カリウムの存在下で、Ｘがハロゲン化物である式（１６）のアルキル化剤によってアルキル化されて、式（１７）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高温で典型的には実施される。式（７Ａ）のカルボン酸または式（７Ｂ）の酸塩化物は、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下で式（１７）のアミンとカップリングして、式（１８）の化合物を与えることができる。
【０２４７】
【化８２】
2019515043.tif 000152
スキーム８に示すように、式（２０）の化合物は、ｔが１である式（Ｉ）の化合物の代表であり、式（６）のアミンから調製され得る。式（６）のアミンは、式（１９）のクロロホルメートと、塩基、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応して、式（２０）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、トルエン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２４８】
【化８３】
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Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシリルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に示すように式（５）の化合物から調製され得る。式（５）のアミンは、スキーム２に記載されているように調製され得、塩基、例えば、限定されないが、水素化ナトリウムの存在下で、Ｘがハロゲン化物である式（２１）のアルキル化剤によってアルキル化されて、式（２２）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物中、周囲温度で典型的には実施される。保護基（ＰＧ）の除去後、式（２２）の化合物は、スキーム２に記載されているアミド結合形成条件下で式（７Ａ）のカルボン酸または式（７Ｂ）の酸塩化物と反応して、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【０２４９】
【化８４】
2019515043.tif 000154
スキーム１０に示すように、式（２５）の化合物は、ｔが１である式（Ｉ）の化合物の代表であり、式（６）の化合物から調製され得る。式（６）のアミンは、スキーム２に記載されているように調製され得、スキーム２に記載されているアミド結合形成条件下で、２−ヒドロキシ酢酸と反応して式（２３）の化合物を与えることができる。式（２３）の化合物は、塩基、例えば限定されないが水素化ナトリウムの存在下で、Ｘがハロゲン化物でありｎが０〜５である式（２４）のアルキル化剤によってアルキル化されて、式（２５）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物中、高温で典型的には実施される。
【０２５０】
【化８５】
2019515043.tif 000155
式（２８）の化合物は、ｔが１である式（Ｉ）の化合物の代表であり、スキーム１１に示すように式（２３）の化合物から調製され得る。式（２３）の化合物は、スキーム１０に記載されているように調製され得、塩基、例えば、限定されないが、炭酸セシウムの存在下で２−ブロモ酢酸メチルと反応して、式（２６）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン中、周囲温度で典型的には実施される。式（２６）の化合物は、水性水酸化リチウムによって処理されて、式（２７）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、またはこれらの混合物中、周囲温度で典型的には実施される。式（２７）の化合物は、カップリング剤、例えば、限定されないが、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及び塩基、例えば、限定されないが、トリエチルアミンの存在下でＮ−ヒドロキシアセトイミドアミドによって処理されて、式（２８）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば限定されないが、アセトニトリル中、高温で典型的には実施される。
【０２５１】
【化８６】
2019515043.tif 000156
スキーム１２に示すように、式（３０）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表であり、式（２６）の化合物から調製され得る。式（２６）の化合物は、スキーム１１に記載されているように調製され得、ヒドラジン一水和物によって処理されて、式（２９）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、エタノール中、高温で典型的には実施される。式（２９）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾールによって処理されて、式（３０）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、１，４−ジオキサン中、高温で典型的には実施される。
【０２５２】
【化８７】
2019515043.tif 000157
スキーム１３は、Ｄが２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルのコアである式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルは、本明細書に記載されているように調製され得、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下で式（２Ａ）のカルボン酸または式（２Ｂ）の酸塩化物と反応して、式（３１）の化合物を与えることができる。式（３１）の化合物は、周囲温度で水酸化ナトリウムのメタノール溶液によって処理して、式（３２）の化合物を与えることができる。式（３２）の酸は、塩基、例えば、限定されないが、トリエチルアミンの存在下でジフェニルホスホリルアジドによって処理され、続いて、ｔｅｒｔ−ブタノールによって処理されて、式（３３）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、トルエン中、高温で典型的には実施される。式（３３）の化合物は、溶媒、例えば、限定されないが、１，４−ジオキサン中、周囲温度で、酸、例えば、限定されないが、塩酸によって処理されて、式（３４）の化合物を与えることができる。式（３４）の化合物は、スキーム２に記載されているアミド結合形成条件下で式（７Ａ）のカルボン酸または式（７Ｂ）の酸塩化物と反応して、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【０２５３】
【化８８】
2019515043.tif 000158
スキーム１４は、式（２Ａ）及び式（７Ａ）の酸の代表である、カルボン酸（３７）、（４２）、及び（４５）の合成を記載する。
【０２５４】
式（３５）の化合物は、強塩基、例えば、限定されないが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で２−ヒドロキシ酢酸エチルと反応して、式（３６）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン中、周囲温度で典型的には実施される。式（３６）の化合物は、水性水酸化リチウムによって処理されて、式（３７）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２５５】
式（３８）のアルコールは、塩基、例えば、限定されないが、炭酸カリウムの存在下で２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応して、式（３９）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高温で典型的には実施される。式（３９）の化合物は、酸、例えば、限定されないが、塩酸によって処理されて、式（３７）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、１，４−ジオキサン中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２５６】
式（４０）の化合物は、強塩基、例えば、限定されないが、水素化ナトリウムの存在下で３−ブロモプロパン酸エチルと反応して、式（４１）の化合物を与えることができる。添加は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン中、周囲温度に加温する前の低温で、典型的には実施される。式（４１）の化合物は、水性水酸化ナトリウムによって処理されて、式（４２）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、テトラヒドロフラン中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２５７】
式（４３）のカルボン酸は、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下でサルコシンメチルエステルと反応して、式（４４）の化合物を与えることができる。式（４４）の化合物は、水性水酸化ナトリウムによって処理されて、式（４５）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、エタノール中、周囲温度で典型的には実施される。
【０２５８】
【化８９】
2019515043.tif 000159
スキーム１５に示すように、式（４７）の臭化物は、式（１０）及び（２４）の化合物の代表であり、式（４６）のアルコールから調製され得る。式（４６）の化合物は、塩基、例えば、限定されないが、炭酸カリウムの存在下で１，２−ジブロモエタンと反応して、式（４７）の化合物を与えることができる。当該反応は、溶媒、例えば、限定されないが、アセトニトリル中、高温で典型的には実施される。
【０２５９】
【化９０】
2019515043.tif 000160
スキーム１６に示すように、Ａ及びＷが同じまたは異なっており、また、Ｌ１及びＬ２が同じまたは異なっている、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４９）の化合物は、式（４８）の化合物から調製され得る。式（７Ａ）のカルボン酸または式（７Ｂ）の酸塩化物は、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下で（４８）のアミンとカップリングされて、式（４９）の化合物を与えることができる。式（４８）のケトンもまた、溶媒、例えばメタノール及びジクロロメタンの混合物中、還元剤、例えば、限定されないが水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元されて、式（５０）のアルコールを与えることができる。式（７Ａ）のカルボン酸または式（７Ｂ）の酸塩化物は、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下で式（５０）のアミンとカップリングされて、式（５１）の化合物を与えることができる。式（４９）のケトンもまた、溶媒、例えばメタノール及びジクロロメタンの混合物中、還元剤、例えば、限定されないが水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元されて、式（５１）のアルコールを与えることができる。式（４８）、式（４９）、式（５０）及び式（５１）の化合物は、以下の実施例に示されているようにさらに誘導体化され得る。
【０２６０】
【化９１】
2019515043.tif 000161
スキーム１７に示すように、式（５２）の化合物は、式（６）の化合物に転換され得、該化合物が、次いで、スキーム２〜８及び１０に記載されている方法を通して、式（Ｉ）の化合物に変換され得る。したがって、式（２Ａ）のカルボン酸または式（２Ｂ）の酸塩化物は、スキーム１に記載されているアミド結合形成条件下で式（５０）のアミンとカップリングされ、続いて、当業者に公知の条件を使用してエステル加水分解されることにより、式（５３）の化合物を与えることができる。式（５３）の化合物は、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応条件、例えば加熱トルエン中でのジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンによる処理、続いての酸加水分解によって、式（６）の化合物を与えることができる。
【０２６１】
【化９２】
2019515043.tif 000162
スキーム１８に示すように、式（６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（５７）の化合物に変換され得る。したがって、式（６）の化合物は、スキーム１に記載されているアミド結合カップリング条件を使用して、ＰＧが好適なアミン保護基である式（５４）の保護アミノ酸とカップリングされて、式（５５）の化合物を与えることができる。式（５５）の化合物における保護基ＰＧが当業者に公知の条件下で除去されて、スキーム１に記載されているアミド結合カップリング条件を使用して式（５６）のカルボン酸とカップリングされ得る第１級アミンが暴露され、式（５７）の化合物を与えることができる。
【０２６２】
【化９３】
2019515043.tif 000163
スキーム１９に示すように、式（６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（５９）の化合物に変換され得る。式（６）の化合物は、任意選択的に加温された溶媒、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式（５８）のスルホニルクロリドと反応して、式（５９）の化合物を与えることができる。
【０２６３】
【化９４】
2019515043.tif 000164
スキーム２０に示すように、式（６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（６１）の化合物に変換され得る。式（６）の化合物は、ピリジンの存在下で式（６０）のイソシアネートと反応して、式（６１）の化合物を与えることができる。
【０２６４】
【化９５】
2019515043.tif 000165
スキーム２１に示すように、式（６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（６３）の化合物に変換され得る。式（６）の化合物は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（６２）のカルボノクロリデートと反応して、式（６３）の化合物を与えることができる。
【０２６５】
【化９６】
2019515043.tif 000166
スキーム２２に示すように、式（６４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（６５）の化合物に転換され得る。式（６４）の化合物は、加温ジクロロメタン中、臭化インジウム（ＩＩＩ）及びトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）によって還元され、式（６５）の化合物を与えることができる。
【０２６６】
【化９７】
2019515043.tif 000167
スキーム２３に示すように、式（６６）の化合物は、式（１）の化合物に変換され得る。したがって、式（６６）の化合物のエステル部位は、当業者に公知の条件下で加水分解されて、対応するカルボン酸を与えることができる。該カルボン酸は、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応条件下で処理されて、式（６７）の化合物への変換を完了することができる。式（６７）の化合物は、塩基の存在下で重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応して、直交保護されたビス−アミン（６８）を与えることができる。式（６８）の化合物は、溶媒、例えば加温ジオキサン中、酸、例えば、４Ｍ塩酸の存在下で触媒水素化条件を使用して式（１）の化合物に変換され得る。式（１）の化合物は、スキーム１またはスキーム２に記載されているように使用され得る。
【０２６７】
【化９８】
2019515043.tif 000168
スキーム２４に示すように、式（６８）の化合物は、式（７１）の化合物に変換され得る。式（６８）の化合物は、Ｒ２ｂが任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである式（６９）の化合物に還元アミノ化され得る。式（６９）の化合物は、当業者に公知の酸性条件下で処理されて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を選択的に除去し、次いで、暴露されたアミンを、スキーム１に記載されているアミド結合形成反応条件を使用して式（２Ａ）の化合物とカップリングして、式（７０）の化合物を与えることができる。代替的には、式（２Ｂ）の酸塩化物は、スキーム１にも記載されているアミンとカップリングされ得る。式（７０）の化合物のベンジル保護基は、触媒水素化条件下で除去され得、次いで、暴露されたアミンは、式（７Ａ）のカルボン酸とカップリングされて、式（７１）の化合物を与えることができる。式（７１）の化合物は、スキーム１にも記載されている条件下で上記の暴露されたアミンを用いて対応する酸塩化物との反応によって得ることもできる。式（７１）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０２６８】
医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む医薬組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、医薬組成物において有効量で付与される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
【０２６９】
本明細書に記載されている医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１つ以上の他の副成分と合わせるステップと、次いで、必要に応じて及び／または所望に応じて、生成物を所望の単回または複数回用量単位に成型及び／または包装するステップとを含む。医薬組成物は、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、及び／または販売され得る。本明細書において使用されているとき、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、概して、対象に投与され得る活性成分の投与量、および／または、例えば、かかる投与量の２分の１または３分の１などの、かかる投与量の好都合なフラクションに等しい。
【０２７０】
本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／または任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の属性、大きさ、及び／または状態に応じて、さらに、組成物が投与される経路に応じて変動するであろう。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）間の式（Ｉ）の化合物を含んでいてよい。
【０２７１】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬製剤の分野において周知であるもののいずれかであり、これには、不活性希釈剤、分散及び／または造粒剤、表面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、潤沢剤、及び／または油が含まれる。本発明の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容可能な賦形剤として、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリン混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【０２７２】
本発明の組成物は、経口で、非経口で（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入噴霧により、局所的に、直腸に、経鼻で、頬側で、膣内で、または埋め込み型リザーバーを介して投与されてよい。いくつかの実施形態において、提供されている化合物または組成物は、静脈内及び／または経口投与可能である。
【０２７３】
「非経口」という用語は、本明細書において使用されているとき、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射可能な形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁剤を使用して当該分野において公知の技術によって製剤化されてよい。無菌注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いられてよい許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。
【０２７４】
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含めた任意の経口で許容可能な剤形で経口投与されてよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されている担体として、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と合わされる。所望により、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が添加されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ及びトローチを含め、頬側または舌下投与に好適である。式（Ｉ）の化合物は、マイクロカプセル形態であってもよい。
【０２７５】
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルション、ジェル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、及びエアロゾルとして製剤化されて、経皮で、局所経路によって送達され得る。経口調製物として、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体形態の調製物として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐薬、及び分散可能な顆粒が挙げられる。液体形態の調製物として、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための成分をさらに含んでいてよい。かかる成分として、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類及び微粉化された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号に、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容が、全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物はまた、体内での遅延放出のためにミクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、ミクロスフェアは、皮下で遅延放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照されたい；生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照されたい）；または、経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照されたい）投与され得る。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたは取り込まれるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを引き起こす、リポソームに付着した受容体リガンドを用いることによって送達され得る。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持するとき、または、他の場合には、特異的な器官を選択的に対象とするとき、ｉｎ  ｖｉｖｏでの標的細胞への本発明の組成物の送達を集中させることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照されたい）。本発明の組成物は、ナノ粒子として送達されてもよい。
【０２７６】
代替的には、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、直腸投与のために坐薬の形態で投与されてよい。本発明の薬学的に許容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、目、皮膚または下部消化管の疾患を含めた、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含むとき、局所投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、薬物の効果を長くするために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延することが望ましい。このことは、低い水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そして、薬物の吸収の速度は、溶解速度に依り、該溶解速度が、次いで、結晶サイズ及び結晶形態に依り得る。代替的には、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０２７８】
本明細書において提供されている医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適である医薬組成物を主に対象としているが、かかる組成物は、全ての分類の動物への投与に概して好適であることが当業者によって理解されるであろう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を、該組成物を種々の動物への投与に好適にするために修飾することは、よく理解されており、通常の能力を有する獣医薬理学者は、かかる修飾を通常の実験によって設計及び／または実施することができる。
【０２７９】
本明細書において提供されている化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、投薬単位形態、例えば、単一の単位剤形で典型的には製剤化される。しかし、本発明の組成物の１日合計使用量は、正当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または有機体に特異的な治療有効用量レベルは、処置される疾患、及び障害の重篤度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与の時間、投与の経路、及び用いられる特定の活性成分の排泄速度；処置の持続時間；用いられる特定の活性成分と併用されるまたは同時使用される薬物；ならびに医学分野において周知の同様の因子を含めた種々の因子に依るであろう。
【０２８０】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用または障害の重篤度、特定の化合物（複数可）の属性、投与形態などによって対象ごとに変動する。所望の投与量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達され得る。ある特定の実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を使用して送達され得る。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、１日に１回以上の投与のための有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象の体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルであってよい。
【０２８３】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが認識されるであろう。例えば、小児または青年に投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与される量より少ないか、または同じであり得る。
【０２８４】
本明細書に記載されている化合物または組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与され得ることも認識されるであろう。化合物または組成物は、バイオアベイラビリティを改良する、代謝を低減及び／または変更する、排泄を阻害する、及び／または体内での分布を変更するさらなる薬剤と組み合わせて投与され得る。用いられる治療は、同じ障害についての所望の効果を達成し得、及び／または異なる効果を達成し得ることも認識されるであろう。
【０２８５】
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る１つ以上のさらなる薬剤と同時に、その前にまたはその後に投与され得る。薬剤は、治療的活性剤を含む。薬剤はまた、予防的活性剤も含む。各々のさらなる薬剤は、該薬剤について決定された用量で及び／またはタイムスケジュールで投与されてよい。当該さらなる薬剤はまた、互いと一緒に及び／または本明細書に記載されている化合物もしくは組成物と一緒に、単回用量で投与されても、異なる用量で別個に投与されてもよい。レジメンにおいて用いるための特定の組み合わせは、本発明の化合物と上記さらなる薬剤との適合性を、及び／または達成すべき所望の治療及び／または予防効果を考慮するであろう。概して、組み合わせて利用されるさらなる薬剤が、個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予測される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより低くなるであろう。
【０２８６】
例示的なさらなる薬剤として、限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられる。薬剤として、有機小分子、例えば、薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ））によって提供されているように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、グリコタンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が挙げられる。
【０２８７】
本発明によって提供される医薬組成物には、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含めた本明細書に記載されている化合物）が治療有効量、すなわち、意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。特定の適用に有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依る。疾患を処置するための方法において投与されるとき、かかる組成物は、所望の結果を達成する、例えば、標的分子（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２、あるいはｅＩＦ２αシグナル変換経路の要素、またはリン酸化されたｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素）の活性の調節、及び／または疾患の症状（例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の進行を低減、排除、もしくは遅延するのに有効な量の活性成分を含有することとなる。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に、本明細書における詳細な開示内容に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２８８】
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回または複数回用量）は、種々の因子、例えば、哺乳動物が別の疾患に罹患しているか否か、及び投与経路；レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、及び食事；処置される疾患の症状（例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の性質及び程度、同時処置の種類、処置される疾患または他の健康関連問題による合併症に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは剤が、出願人の発明の方法及び化合物と併せて使用され得る。確立されている投与量の調整及び操作（例えば、頻度及び持続時間）は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２８９】
本明細書に記載されている任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。目標濃度は、本明細書に記載されているまたは当該分野において公知の方法を使用して測定される、本明細書に記載されている方法を得ることが可能である活性化合物（複数可）の濃度であろう。
【０２９０】
当該分野において周知であるように、ヒトでの使用のための治療有効量はまた、動物モデルから決定されてもよい。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を得るように策定され得る。ヒトにおける投与量は、上記のように、化合物の有効性をモニタリングすること、及び投与量を上方または下方調整することによって調整され得る。上記方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大効能を達成するように用量を調整することは、十分に、当業者の能力の範囲内である。
【０２９１】
投与量は、患者の要求及び用いられている化合物に応じて変動してよい。患者に投与される用量は、本発明に照らして、患者における有益な治療反応に経時的に作用するのに十分であるべきである。用量の大きさは、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定されるであろう。特定の状況に適した投与量の決定もまた、熟練者の能力の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量よりも少ない、より少ない投与量で開始される。その後、投与量を、状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増加させる。投与量及び間隔は、処置される特定の臨床的適応に有効な投与化合物レベルを与えるように個々に調整され得る。これにより、個体の疾患状態の重篤度に相応する治療レジメンが提供されるであろう。
【０２９２】
本明細書において提供されている技術を利用して、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者によって実証される臨床症状を処置するのに有効である、有効な予防または治療処置レジメンが計画され得る。この計画は、因子、例えば化合物の効力、相対的なバイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重篤度、好ましい投与形態ならびに選択された剤の毒性プロファイルを考慮することによる、活性化合物の注意深い選択を含むべきである。
【０２９３】
キット（例えば、医薬パック）も本発明に包含される。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、または本明細書に記載されている他の疾患もしくは状態）を予防及び／または処置するのに有用であり得る。
【０２９４】
提供されているキットは、本発明の医薬組成物または化合物ならびに容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／またはディペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、提供されているキットは、本発明の医薬組成物または化合物の希釈液または懸濁液のための医薬賦形剤を含む第２容器を任意選択的にさらに含んでいてよい。いくつかの実施形態において、上記容器及び第２容器において付与される本発明の医薬組成物または化合物は、合わされて１つの単位剤形を形成する。
【０２９５】
したがって、一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはその医薬組成物を含む第１容器を含むキットも提供する。ある特定の実施形態において、キットは、対象において増殖性疾患を予防及び／または処置するのに有用である。ある特定の実施形態において、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはその医薬組成物を対象に投与して、本明細書に記載されている疾患を予防及び／または処置するための指示をさらに含む。
【０２９６】
処置の方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特色とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または状態の予防または処置において使用される。例示的な疾患、障害、または状態として、限定されないが、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患が挙げられる。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の調節（例えば、減少）に関係する（例えば、これによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成要素に関係するシグナリング経路の調節（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成要素のリン酸化）に関係する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、神経変性に関係する（例えば、これによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、神経系細胞死または機能障害に関係する（例えば、これによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、グリア細胞死または機能障害に関係する（例えば、これによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のレベルまたは活性の増加に関係する（例えば、これによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素のレベルまたは活性の減少に関係する（例えば、これによって引き起こされる）。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、または他の構成要素）のメンバーに関係する遺伝子またはタンパク質配列に対する突然変異によって引き起こされ得る。例示的な突然変異として、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸突然変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質の機能に作用する、構造変化、例えば、配座または立体変化を結果として生じさせ得る特定のタンパク質におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）。例えば、いくつかの実施形態において、活性部位におけるもしくはこれの周囲の、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、もしくはタンパク質−結合部位）に近いアミノ酸は、タンパク質の活性に影響を与えるように突然変異されてよい。いくつかの場合、アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、保存されていてよく、また、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を与えない場合がある。例えば、ある特定の場合、トレオニン残基によるセリン残基の置換は、タンパク質の機能に実質的に影響を与えない場合がある。他の場合には、アミノ酸突然変異がより大規模、例えば、大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）による荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリジン）の置換であってよく、そのため、タンパク質機能に実質的に影響し得る。遺伝子またはタンパク質の構造または機能に影響する突然変異の性質は、標準のシーケンシング技術、例えば、当該分野において周知であるディープシーケンシング技術を使用して容易に同定され得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路のメンバーの突然変異は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の結合または活性に影響し得、これにより、特定の疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の処置を調節し得る。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸置換を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸付加を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸欠失を含んでいてよい。
【０３００】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸置換を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸付加を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基においてアミノ酸欠失を含んでいてよい。例示的な突然変異として、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が挙げられる。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路のメンバー（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の結合または活性に影響し得、これにより、特定の疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の処置を調節し得る。
【０３０２】
神経変性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損失された状態になっている疾患または状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置され得る神経変性疾患の例として、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体認知症、マチャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を伴う多型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病または脊髄癆が挙げられる。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調、大脳白質萎縮症、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調、大脳白質萎縮症、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、または知的障害症候群を含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば広場恐怖症、アルツハイマー病、拒食症、記憶喪失、不安障害、注意力欠如障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性人格障害、強迫性障害、精神病、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、分裂病質人格障害、夢遊病、社会恐怖症、薬物乱用、遅発性ジスキネジー、トゥレット・シンドローム、または抜毛癖を含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、白質消失病を処置するのに使用される。白質消失病を処置する例示的な方法として、限定されないが、対象において、白質消失病の症状を低減もしくは排除すること、白質の損失を低減すること、ミエリンの損失を低減すること、ミエリンの量を増加させること、または白質の量を増加させることが挙げられる。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を処置するのに使用される。中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を処置する例示的な方法として、限定されないが、対象において、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調の症状を低減もしくは排除すること、ミエリンのレベルを増加させること、またはミエリンの損失を減少することが挙げられる。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、知的障害症候群を処置するのに使用される。知的障害症候群を処置する例示的な方法として、限定されないが、知的障害症候群の症状を低減または排除することが挙げられる。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、神経変性を処置するのに使用される。神経変性を処置する例示的な方法として、限定されないが、精神的健康の改良、精神機能を増加させること、精神機能の減少を遅延させること、認知症を減少すること、認知症の発症を遅らせること、認識能力を改良すること、認識能力の損失を減少すること、記憶を改善すること、記憶の低下を減少すること、または生存を延長することが挙げられる。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、白質脳症または脱髄疾患を処置するのに使用される。例示的な白質脳症として、限定されないが、進行性多巣型白質脳症、中毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後頭葉白質脳症症候群、高血圧白質脳症、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症、シャルコー・マリー・トゥース病、及びデビック疾患が挙げられる。白質脳症は、遺伝的または後天的であり得る脱髄疾患を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、後天的な脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性の炎症性脱髄疾患もしくは非感染性の炎症性脱髄疾患）、中毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素による脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスワンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を処置する例示的な方法として、限定されないが、対象において、白質脳症もしくは脱髄疾患の症状を低減もしくは排除すること、ミエリンの損失を低減すること、ミエリンの量を増加させること、白質の損失を低減すること、または、対象において、白質の量を増加させることが挙げられる。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、神経系（例えば、脳）に対する外傷性傷害または毒素による傷害を処置するのに使用される。例示的な外傷性脳損傷として、限定されないが、脳膿瘍、脳震盪、局所貧血、脳出血、頭蓋骨折、びまん性軸索損傷、閉じ込め症候群、または器官もしくは組織に損傷を引き起こす、神経系もしくは脳への外傷性の力もしくは強打に関係する傷害が挙げられる。例示的な毒素による脳損傷として、限定されないが、中毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎もしくはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、西ナイル脳炎）、ギランバレー症候群、シデナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学物質（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ素化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロエチレン、ポリ臭化ジフェニルエーテル、殺虫剤、ナトリウムチャネル阻害剤、カリウムチャネル阻害剤、クロライドチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、もしくは血液脳関門阻害剤）への暴露が挙げられる。
【０３１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、対象において記憶を改善するのに使用される。記憶の誘導は、ｅＩＦ２αリン酸化の増加による減少及び損失によって促進されることが示されている。翻訳の制御因子、例えば、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、記憶喪失に関連するヒトの障害、例えばアルツハイマー病において、また、ニューロンにおいてＵＰＲまたはＩＳＲを活性化する他の神経学的障害において記憶を改善する治療剤として機能することができ、そのため、記憶の固定への負の影響、例えばパーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症及びプリオン病をもたらすことができた。加えて、複雑な完全性を破壊するｅＩＦ２γにおける突然変異は、知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）をヒトにおける翻訳の開始の損失に関連付けた。ゆえに、ｅＩＦ２機能の損失による２つの疾患、ＩＤ及びＶＷＭが、異なる表現型を示すが、両方とも、主として、脳に影響し、また、学習を低下させる。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、十分でない記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶の固定）である。
【０３１３】
さらに他の実施形態において、態様の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、対象において記憶を改善する（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶の固定）方法において使用される。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、家畜化された動物である。いくつかの実施形態において、対象は、イヌである。いくつかの実施形態において、対象は、トリである。いくつかの実施形態において、対象は、ウマである。実施形態において、患者は、ウシである。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類である。
【０３１４】
がん
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、がんを処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「がん」は、固形及びリンパ癌、腎臓、乳、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発性骨髄腫を含めた、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指す。いくつかのさらなる場合において、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨肉腫、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
【０３１５】
本明細書において使用されているとき、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、癌腫及び肉腫を含めた、哺乳動物において見られる全てのタイプのがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書において提供されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置され得る例示的ながんとして、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨肉腫、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮型肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形性膠芽腫、神経膠腫、または黒色腫が挙げられる。さらなる例として、甲状腺、内分泌系、脳、乳、頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵性インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞の癌、肝星細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
【０３１６】
「白血病」という用語は、血液形成器官の進行性の悪性疾患を広義に指し、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び発達によって一般に特徴付けられる。白血病は、（１）疾患の持続時間及び特徴−急性または慢性；（２）関与する細胞の種類；骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）、または単球性；ならびに（３）血液中の異常細胞の数の増加または非増加−白血性または非白血性（亜白血性）に基づいて一般に臨床的に分類される。本明細書において提供されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置され得る例示的な白血病として、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核求性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
【０３１７】
「肉腫」という用語は、胚結合組織のような物質から構成された腫瘍を一般に指し、線維または均質物質に埋め込まれた密に充填された細胞から一般に構成される。本明細書において提供されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置され得る肉腫として、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、突発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ−細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細管拡張性肉腫が挙げられる。
【０３１８】
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するとされている。本明細書において提供されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置され得る黒色腫として、例えば、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０３１９】
「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を生じる傾向にある上皮細胞から構成される悪性の新生物を指す。本明細書において提供されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置され得る例示的な癌腫として、例えば、甲状腺髄様癌腫、家族性甲状腺髄様癌腫、細葉細胞癌腫、腺房細胞癌腫、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫性癌腫、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞癌腫、基底細胞癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌腫、基底扁平細胞癌腫、気管支肺胞上皮癌腫、細気管支癌腫、気管支癌腫、大脳様癌腫、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠様癌腫、面疱癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｎ  ｃｕｉｒａｓｓｅ）、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌腫、腺管癌腫、腺管癌、緻密癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌腫、脳様癌腫、類上皮癌腫、上皮アデノイド癌腫、外向性癌腫、潰瘍癌腫、繊維癌腫、ゼラチン状癌腫、膠様癌腫、巨細胞癌腫、巨大細胞癌腫、腺性癌腫、顆粒膜細胞癌腫、毛母癌腫、血液様癌腫、肝細胞癌腫、ヒュルトレ細胞癌腫、硝子状癌腫、副腎様癌腫、幼児胎児性癌腫、上皮内癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌腫、上皮内癌腫、クロムペッヘル癌腫、クルチツキー細胞癌腫、大細胞癌腫、レンズ状（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ）癌腫、レンズ状癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌腫、小葉癌、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌腫（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌腫、軟性癌腫、粘液性癌腫、粘液腫様癌腫、粘液細胞癌腫、粘液性類表皮癌腫、粘液癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌腫（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫状癌腫、鼻咽頭癌腫、燕麦細胞癌腫、骨化性癌腫、骨様癌腫、乳頭状癌腫、門脈周囲癌腫、前浸潤癌腫、有棘細胞癌腫、髄質様癌腫、腎臓の腎細胞癌腫、補充細胞癌腫、肉腫様癌腫、シュナイダー癌腫、硬性癌腫、陰嚢癌腫、印環細胞癌腫、単純癌腫、小細胞癌腫、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、スフェロイド（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ）細胞癌腫、紡錘細胞癌腫、海綿様癌腫、扁平上皮癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ストリング（ｓｔｒｉｎｇ）癌腫、血管拡張性癌腫、毛細管拡張症様癌腫、移行細胞癌腫、結節癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状癌腫、結節癌腫、疣状癌腫、または絨毛癌腫が挙げられる。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌を処置するのに使用される。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発症、増殖、転移、または進行を減少または低減または予防することによってがんを処置する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている上記方法は、がんの症状を減少または排除することによって、がんを処置するのに使用されてよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、組成物において単一の剤として、または該組成物中の別の剤と組み合わせて使用されて、本明細書に記載されているがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）を処置することができる。
【０３２１】
炎症性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「炎症性疾患」という用語は、異常炎症（例えば、対照、例えば疾患に罹患していない健康人と比較して増加した炎症レベル）を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例として、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型糖尿病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群，血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、ぜんそく（例えば、アレルギー性ぜんそく）、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患に関連するタンパク質として（例えば、異常発現が、疾患の症状または原因またはマーカーである）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ＴＮＦ−ａ（腫瘍壊死因子−アルファ）、及びＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、ぜんそく（例えば、アレルギー性ぜんそく）、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、手術後の認知機能（例えば、記憶または実行機能（例えば、作業記憶、論理的思考、作業適応性、処理の速度、もしくは問題解決））の低下を指す術後認知機能障害を含む。
【０３２４】
他の実施形態において、処置の方法は、予防の方法である。例えば、術後認知機能障害を処置する方法は、手術前に、本明細書に記載されている化合物を投与することによって、術後認知機能障害もしくは術後認知機能障害の症状を予防すること、または術後認知機能障害の症状の重篤度を低減することを含んでいてよい。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、疾患の症状を減少または排除することによって炎症性疾患（例えば、本明細書に記載されている炎症性疾患）を処置するのに使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載されている炎症性疾患）を処置するための組成物において単一の剤として、または該組成物中の別の剤と組み合わせて使用されてよい。
【０３２６】
筋骨格疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、筋骨格疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「筋骨格疾患」という用語は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨）の機能が損失された状態になっている疾患または状態を指す。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体によって処置され得る例示的な筋骨格疾患として、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、先天型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、もしくは筋強直性筋ジストロフィー）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛、マチャド・ジョセフ病、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調症、筋肉消耗疾患（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、疾患の症状を減少または排除することによって、筋骨格疾患（例えば、本明細書に記載されている筋骨格疾患）を処置するのに使用される。いくつかの実施形態において、処置の方法は、筋骨格疾患に関連する筋肉痛または筋硬直の処置を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、組成物において単一の剤として、または該組成物中の別の剤と組み合わせて使用されて、筋骨格疾患（例えば、本明細書に記載されている筋骨格疾患）を処置することができる。
【０３２８】
代謝性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、代謝性疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「代謝性疾患」という用語は、対象における代謝過程に影響する疾患または状態を指す。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体によって処置され得る例示的な代謝性疾患として、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、疾患の症状を減少または排除することによって、代謝性疾患（例えば、本明細書に記載されている代謝性疾患）を処置するのに使用される。いくつかの実施形態において、処置の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、目のかすみ、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または排除することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、組成物において単一の剤として、または該組成物中の別の剤と組み合わせて使用されて、代謝性疾患（例えば、本明細書に記載されている筋骨格疾患）を処置することができる。
【０３３０】
タンパク質産生を増加させる方法
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、タンパク質産生のアウトプットを増加させることが望ましい適用において、例えば、タンパク質産生のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系において有用であり得る。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増加させる方法であって、有効量の化合物を当該細胞または発現系に投与することを含み、化合物が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、上記方法を特色とする。いくつかの実施形態において、上記方法は、細胞によってタンパク質発現を増加させる方法であり、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体）を細胞に投与することを含む。他の実施形態において、上記方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によってタンパク質発現を増加させる方法であり、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体）をｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、無細胞）タンパク質発現系に投与することを含む。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、タンパク質産生のレベルの異常または低下を特徴とする疾患、障害、または状態（例えば、大脳白質萎縮症、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、筋肉消耗疾患、またはサルコペニア）においてタンパク質発現を増加させる方法を特色とする。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物として提供される。上記方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、第２剤（例えば、治療剤）と共投与される。上記方法の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、治療有効量で投与される第２剤（例えば、治療剤）と共投与される。実施形態において、第２剤は、記憶を改善するための剤である。
【０３３４】
併用療法
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、及び第２剤（例えば、第２治療剤）を含む医薬組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療有効量で第２剤（例えば、第２治療剤）を含む。いくつかの実施形態において、第２剤は、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害を処置するための剤である。
【０３３５】
本明細書に記載されている化合物は、がん、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害を処置する際に有用であることが知られている他の活性剤と、あるいは、単独では有効でない場合があるが、活性剤の効能に寄与し得る補助薬と互いに併用されてよい。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、共投与は、一方の活性剤を、第２活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。共投与として、２つの活性剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分間以内）、または任意の順序で逐次的に投与することが挙げられる。いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態において、活性剤は、別個に製剤化され得る。別の実施形態において、活性薬及び／または補助薬は、互いに結合していても接合していてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害のための処置と組み合わされてよい。
【０３３７】
実施形態において、第２剤は、抗がん剤である。実施形態において、第２剤は、化学療法薬である。実施形態において、第２剤は、記憶を改善するための剤である。実施形態において、第２剤は、神経変性疾患を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、大脳白質萎縮症を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、白質消失病を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、知的障害症候群を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、膵臓癌を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、乳癌を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、多発性骨髄腫を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、骨髄腫を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、分泌細胞の癌を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減するための剤である。実施形態において、第２剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための剤である。実施形態において、第２剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための剤である。実施形態において、第２剤は、統合的ストレス応答を阻害するための剤である。実施形態において、第２剤は、抗炎症薬である。実施形態において、第２剤は、術後認知機能障害を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、外傷性脳損傷を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、筋骨格疾患を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、代謝性疾患を処置するための剤である。実施形態において、第２剤は、抗糖尿病薬である。
【０３３８】
抗がん剤
「抗がん剤」は、普通の通常の意味に従って使用され、抗新生物特性、または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんを処置する方法において有用性を有する、本明細書において同定されている剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんを処置するための、ＦＤＡ、またはＵＳＡ以外の国の同様の規制機関によって承認されている剤である。抗がん剤の例として、限定されないが、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、窒素マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチル（ｍｅｔｈｌｙ）メラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ  １６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトザントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトザントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質機能抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化型タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６���ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシホル、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子−関連アポトーシス−誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１  １−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン酸塩；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶���性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ三酢酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；外発性腫瘍抑制因子１系治療；マスタード抗がん剤；マイカペロキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナ���ン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルビン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポリフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル化型；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢｌ；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル変換阻害剤；シグナル変換モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール
；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモソロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプルリンスズ；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザナテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィド二メシル酸塩；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎｌ；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトグリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトザントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾイエ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポリフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴル；サフィンゴル塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スルホフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩、細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる及び／または微小管の形成もしくは安定性を調節する剤（例えば、タキソール（すなわちパクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、ミボブリンイセチオン酸塩（すなわちＣＩ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（すなわちＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわちＬＵ−１０３７９３及びＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわちデスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわちＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわちＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣ１）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソル、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、���なわちＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（例えば、デスメチルエレウテロビン、デサエチルエレウテロビン、イソエレウテロビンＡ、及びＺ−エレウテロビン）、カリバエオシン、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわちＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１  １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン−放出ホルモンアゴ
ニスト（ＧｎＲＨ）、例えばゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸塩、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、免疫賦活剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、抗毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアミシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）−標的化療法または治療薬（例えば、ゲフィチニブ（イレッサ（商標））、エルロチニブ（タルセバ（商標））、セツキシマブ（エルビツクス（商標））、ラパチニブ（タイケルブ（商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（商標））、バンデタニブ（カプレルサ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられる。
【０３３９】
「化学療法薬」または「化学療法剤」は、普通の通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０３４０】
また、本明細書に記載されている化合物は、限定されないが、免疫賦活剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、抗毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアミシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、ならびに放射免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含めた従来の免疫療法薬と共投与され得る。
【０３４１】
さらなる実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、腫瘍抗原を対象とする抗体に任意選択的にコンジュゲートされた、放射性核種、限定されないが、例えば４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉを含めた従来の放射線治療薬と共投与され得る。
【０３４２】
さらなる剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物と併用するための第２剤は、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際の使用のための剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物と併用するための第２剤は、本明細書に記載されている疾患、障害、または状態を処置するための、ＦＤＡ、またはＵＳＡ以外の国の同様の規制機関によって承認されている剤である。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際の使用のための第２剤として、限定されないが、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤、刺激剤、鎮静剤、鎮痛薬、抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質ステロイド、ＭＡＯ阻害剤、ベータ−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、制酸薬、または他の剤が挙げられる。例示的な第２剤として、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、レボドパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、クエチアピン、セレギリン、ラサギリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパム、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例えば、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどを挙げることができる。
【０３４４】
天然由来の剤または栄養補助食品もまた、式（Ｉ）の化合物またはその組成物と併せて使用されて、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置することができる。例示的な天然由来の剤または栄養補助食品として、オメガ−３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョーンズワート、トリプトファンなどが挙げられる。
【実施例】
【０３４５】
本明細書に記載されている本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を記載する。本出願に記載されている合成例及び生物学的例は、本明細書において提供されている化合物、医薬組成物及び方法を示すために与えられているものであり、何ら、その範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【０３４６】
合成プロトコル
本明細書において提供されている化合物は、当業者に周知であろう記載されている具体的な合成プロトコルに対しての変更を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられているとき、別途記述しない限り、他のプロセス条件を使用することもできることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、かかる条件は、常套の最適化手順によって当業者により決定され得る。本発明の例示的な化合物を作製する方法に関係する一般的スキームは、化合物を作製する方法というタイトルのセクションにおいてさらに記載されている。
【０３４７】
また、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、ある特定の官能基が、望ましくない反応を経ることを防止するのに必要であり得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに、保護及び脱保護に好適な条件は、当該分野において周知である。例えば、多くの保護基、ならびにその導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びこれに列挙されている参照文献に記載されている。
【０３４８】
略号
大気圧化学イオン化にはＡＰＣＩ；脱離化学イオン化にはＤＣＩ；ジメチルスルホキシドにはＤＭＳＯ；エレクトロスプレーイオン化にはＥＳＩ；高速液体クロマトグラフィにはＨＰＬＣ；液体クロマトグラフィ／質量分析にはＬＣ／ＭＳ；質量スペクトルにはＭＳ；核磁気共鳴にはＮＭＲ；ポンド／平方インチにはｐｓｉ；薄層クロマトグラフィにはＴＬＣ。
【０３４９】
実施例１：Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル）ビス［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］（化合物１００）
磁気撹拌棒を具備した５０ｍＬの丸底フラスコに、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン二塩酸塩（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＣＡＳ番号２２７７−９３−２、１００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（２０５ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ（登録商標）、４８５ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコの内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。撹拌懸濁液を０℃に冷やし、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下により導入した（反応混合物は鮮黄色になった）。反応混合物を周囲温度まで加温させ、３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、白色の不溶性固体を濾過によって収集した。固体をメタノールで処理し、次いで、濾過によって収集した。表題化合物をこうして白色固体として得た（９３．５ｍｇ、４０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．８，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９０  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１３  （Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ−Ｈ）−．
【０３５０】
実施例２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］アセトアミド（化合物１０１）
実施例２Ａ：（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン二塩酸塩（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＣＡＳ番号２２７７−９３−２、２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。溶液を５０％水性水酸化ナトリウムによって塩基性化した。１５分間撹拌後（僅かに発熱）、混合物を水及び塩水によって希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン（１７６ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７４ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸ナトリウムとの間で分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題中間体をオフホワイトの固体として得た（２５８ｍｇ、８６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ□ｐｐｍ  １．９１−１．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＤＣＩ−ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２４１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
実施例２Ｂ：（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
磁気撹拌棒を具備した５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（２３４ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）、（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２Ａ、２５０ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（登録商標）（５３５ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコの内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を、シリンジを介して導入した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴加した。反応混合物を、周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物を水によって希釈した（ｐＨ＝１０）。不溶性のベージュ色の固体を濾過によって収集し、水によって十分に濯いだ。材料をＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）−３１０（Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）４０ｇシリカゲルカートリッジ、７０：３０〜０：１００ヘプタン／酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。フラクション番号１５〜３１を合わせ、減圧下で濃縮し、表題中間体を白色固体として得た（６９．５ｍｇ、１５．６５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ□ｐｐｍ  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９１  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ８５３  （２Ｍ＋Ｈ）＋．ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ−Ｈ）−．
【０３５２】
実施例２Ｃ：Ｎ−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
磁気撹拌棒を具備した４ｍＬのバイアルに、（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２Ｂ、６９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を投入した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加しながら、周囲温度で撹拌した。反応混合物を周囲温度で８９時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、表題中間体を白色固体として得た（５８．３ｍｇ、９９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ□ｐｐｍ  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９４  １．８７  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ−Ｈ）−．
【０３５３】
実施例２Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］アセトアミド
磁気撹拌棒を具備した４ｍＬのバイアルに、Ｎ−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（実施例２Ｃ、２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１８．２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（（登録商標）（４１．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムスクリューキャップで密閉し、内容物を乾燥窒素雰囲気下に置いた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を、シリンジを介して導入し、撹拌した反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）によって滴下して処理した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。アリコートを水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層をＴＬＣ（８０：２０酢酸エチル／ヘプタン）によってチェックした。いずれの出発物質よりもＲｆが高い主な新しいスポットが明白であった。ＬＣ／ＭＳにより、この主な新しい物質が、表題化合物の正確な質量を有したことが確認された。反応のバルクを水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。この粗固体をＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）−３１０（Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）１２ｇシリカゲルカートリッジ、７０：３０ヘプタン／酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィによって精製して白色固体を得、これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと撹拌した。溶媒をデカントして除去し、固体をロータリーエバポレーターにおいて乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１１．０ｍｇ、３０．２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ□ｐｐｍ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  １２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ−Ｈ）−．
【０３５４】
実施例３：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド（化合物１０２）
実施例３Ａ：３−（４−クロロフェニル）プロパノイルクロリド
磁気撹拌棒を具備した５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号２０１９−３４−３、１００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の白色結晶を投入した。フラスコを、バブラーに取り付けられたセプタムによって密閉した。無水ジクロロメタン（２ｍＬ）を、シリンジを介して導入して溶液を得、これを周囲温度で撹拌した。塩化オキサリル（０．１４２ｍＬ、１．６２５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４２μＬ、０．５４２μｍｏｌ）を添加して、この時点でガス発生が明白であった。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して淡黄色油を得、これを、次のステップにおいて使用した。
【０３５５】
実施例３Ｂ：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
実施例３Ａをジクロロメタン（３ｍＬ）に再溶解し、次いで、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（実施例１１２Ａ、１７４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液を反応混合物に添加した。この混合物を、乾燥窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、トリエチルアミン（０．３０２ｍＬ、２．１６７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して導入した。反応混合物を周囲温度で２０．５時間撹拌した。反応混合物を水性クエン酸で処理した。有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してベージュ色の固体を得、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによって処理した。不溶性のクリーム色の固体を濾過によって収集し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）−３１０（Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）２４ｇシリカゲルカートリッジ、９０：１０〜８５：１５ジクロロメタン／アセトン、モニタリング波長：２２０ｎｍ）上のカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（９７．９ｍｇ、４０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ□ｐｐｍ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ−Ｈ）−．
【０３５６】
実施例４：Ｎ，Ｎ’−（ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン−１，４−ジイル）ビス［２−（４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］（化合物１０３）
実施例４Ａ：キュバン−１，４−ジアミン二塩酸塩
磁気撹拌棒を具備した５０ｍＬの丸底フラスコに、キュバン−１，４−ジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号３２８４６−６６−５、８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．８ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブタノール（１２．８ｍＬ）を投入した。フラスコを、硫酸カルシウム乾燥管を具備した還流冷却管に取り付け、反応混合物を１６時間還流撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びエタノールの熱混合物中に溶解した。この温溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体を得、これをエーテルによって処理し、濾過によって収集した。粗製のビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−保護中間体をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、４７．４当量）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して淡褐色固体を得、これをジエチルエーテル、次いで、酢酸エチルで処理した。固体を熱メタノールに溶解し、アセトンで処理して、沈殿を誘発させた。表題中間体の固体を濾過によって収集した（１２５ｍｇ、１４．５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ□ｐｐｍ  ４．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ  １３５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  １５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋ＮＨ４＋ＮＨ３）＋．
【０３５７】
実施例４Ｂ：Ｎ，Ｎ’−（ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン−１，４−ジイル）ビス［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］
磁気撹拌棒を具備した５０ｍＬの丸底フラスコに、キュバン−１，４−ジアミン二塩酸塩（実施例４Ａ、７７ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコの内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、次いで、２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号４１２２−６８−３、１６０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、シリンジを介して導入した。この撹拌懸濁液をトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を、乾燥窒素雰囲気下、周囲温度で１７時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、固体残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと氷水との間で分離した。いずれの層にも不溶性である物質を生成物とみなし、濾過によって収集した。この粗製のベージュ色の固体を、テトラヒドロフラン及びエタノールの温混合物に溶解した。シリカゲル（１．２ｇ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルに吸着したこの混合物を、頂部の１．６ｇのシリカゲルを除去したＰｒａｃｔｉｃｈｅｍ４ｇシリカゲルカートリッジの頂部に置いた。カートリッジを再び組み立て、Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）２４ｇシリカゲルカートリッジの頂部に接続し、アセンブリを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）−３１０（モニタリング波長：２２０ｎｍ）において１００：０〜９０：１０ジクロロメタン／アセトンによって溶出し、表題化合物を白色固体として得た（２５．６ｍｇ、１４．６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ□ｐｐｍ  ８．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ−Ｈ）−．
【０３５８】
実施例５：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−（４−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド（化合物１０４）
実施例５Ａ：３−（４−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
磁気撹拌棒を具備した５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＣＡＳ番号６６０４２５−０７−０、３５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３１０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムで密閉し、乾燥窒素雰囲気下に置き、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を、シリンジを介して導入した。反応混合物を、３−ブロモプロパン酸メチル（０．３５１ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加しながら、周囲温度で激しく撹拌した。反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性クエン酸で中和し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得、これを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）−３１０（Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）４０ｇシリカゲルカートリッジ、７０：３０〜６５：３５ヘプタン／酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィによって精製し、表題中間体を透明の無色油として得た（４７９ｍｇ、８２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ□ｐｐｍ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３５９】
実施例５Ｂ：３−（４−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン酸
磁気撹拌棒を具備した５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（実施例５Ａ、１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を投入した。ジオキサン（２．３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、５Ｎ水性（２．３ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）硫酸を添加しながら、周囲温度で撹拌した。反応混合物を５０℃で１７．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油状残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題中間体を白色固体として得た（３３．５ｍｇ、３５．８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ□ｐｐｍ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３６０】
実施例５Ｃ：３−（４−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパノイルクロリド
磁気撹拌棒を具備した４ｍＬのバイアルに、３−（４−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン酸（実施例５Ｂ、４７．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを、バブラーにベントしたセプタムスクリューキャップで密閉し、バイアル内容物を乾燥窒素雰囲気下に置いた。ジクロロメタン（１ｍＬ）を、シリンジを介して導入し、撹拌した反応混合物を塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１４２ｍｍｏｌ）及び触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１８μＬ、０．２３５μｍｏｌ）によって処理した。周囲温度で４５分間撹拌後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製酸塩化物中間体を以下のステップに使用した。
【０３６１】
実施例５Ｄ：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−（４−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド
酸塩化物中間体、実施例５Ｃをジクロロメタン（１ｍＬ）に再溶解した。固体のＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（実施例１１２Ａ、７６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを、バブラーにベントしたセプタムスクリューキャップによって再び密閉した。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏ）を、シリンジを介して滴加した（反応混合物が暗色に変わる）。反応混合物を周囲温度で１６時間激しく撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣をｐＨ＝４の水によって処理した。不溶性材料を濾過によって収集し、水で濯いだ。残存固体をＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）−３１０（Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）１２ｇシリカゲルカートリッジ、９５：５〜７０：３０ジクロロメタン／アセトン、モニタリング波長：２２０ｎｍ）上のカラムクロマトグラフィによって精製し、４６．９ｍｇ（４２．４％の収率）の表題化合物をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ□ｐｐｍ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ−Ｈ）−．
【０３６２】
実施例６：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１０５）
実施例６Ａ：２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル
２−ヒドロキシ酢酸エチル（０．１６７ｍＬ、１．７６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８５０ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．２ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（２１５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、９８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −６５．３７  ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
実施例６Ｂ：２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸
２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（２１５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）（先の反応からの粗製物）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（８２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及び水（１．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ（水性）によってｐＨ＝３まで酸性化した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、７９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −６４．８４．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
実施例６Ｃ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）／メタノール（１ｍｌ）中の実施例２２Ａ（３．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５３．８ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濃縮して、２．９１ｇの表題化合物（１００％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８，  ２，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
実施例６Ｄ：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、実施例６Ｃ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸（０．０３６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、実施例６Ｂ）、続いて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０６２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２４ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）で溶出して、２５ｍｇの表題化合物（３３．４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −６４．７４．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３６６】
実施例７：Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］（化合物１０６）
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、実施例６Ｃ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（３６．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、続いて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（６１．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体を濾過し、乾燥して、４０ｍｇの表題化合物（５３．６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋， ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋４１）＋．
【０３６７】
実施例８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１０７）
実施例１１２Ａ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸（２２．８２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、実施例６Ｂ）、続いて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３９．１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝液（０．１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ）中５〜９５％勾配のＣＨ３ＣＮ）、３０ｍｇの表題化合物（６５．７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７８  −  ８．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  −  ８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３６８】
実施例９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１０８）
実施例９Ａ：（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｌａｂ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２．０１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．９６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘプタン〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）、表題化合物を得た（２．６５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、９１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３６９】
実施例９Ｂ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド−２トリフルオロ酢酸
実施例９Ａの生成物（０．７９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に、周囲温度で、トリフルオロ酢酸（３．１６ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題化合物を得（１．０６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１００％の収率）、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７０】
実施例９Ｃ：２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール（０．８９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７．９６ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、次いで、周囲温度で１４時間撹拌させた。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチル）を介して精製し、表題化合物を得た（０．５６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
実施例９Ｄ：２−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）酢酸−トリフルオロ酢酸
実施例９Ｃの生成物（０．５６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸（３．９２ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌させ、次いで、これを減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題化合物を得（０．８５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、＞１００％の収率）、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７２】
実施例９Ｅ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の、実施例９Ｂの生成物（０．１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び実施例９Ｄの生成物（０．０９０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３６ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０７８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムによってｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中２０〜１００％勾配のメタノール）を介して精製し、表題化合物を得た（０．０４、０．０８７ｍｍｏｌ、４５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．６，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
実施例１０：Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス｛２−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝（化合物１０９）
実施例１０Ａ：（３−（２−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９Ｄの生成物（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２０１ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２分間撹拌し、次いで、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．１０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、次いで、これを、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムによってｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中２０〜１００％勾配のメタノール）、表題化合物を得た（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
実施例１０Ｂ：２−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド−３−トリフルオロ酢酸
実施例１０Ａの生成物（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸（０．５１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌させ、次いで、これを減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題化合物を得（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、＞１００％の収率）、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
実施例１０Ｃ：Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス｛２−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝
ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の、実施例１０Ｂの生成物（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び実施例９Ｄの生成物（０．０５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、これを、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムによってｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中２０〜１００％勾配のメタノール）を介して直接精製して、表題化合物を得た（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０３７６】
実施例１１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１１０）
実施例１１Ａ：２−（（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、５−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ、１．０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃に加温し、１６時間撹拌させた。混合物を、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチル）を介して精製し、表題化合物を得た（１．４５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、８２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
実施例１１Ｂ：２−（（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）オキシ）酢酸
実施例１１Ａの生成物（１．７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸（７．４６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて表題化合物を得（１．６８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１００％の収率）、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
実施例１１Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の、実施例９Ｂの生成物（０．２０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及び実施例１１Ｂの生成物（０．２０４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２７２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１５６ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムによってｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中２０〜１００％勾配のメタノール）を介して精製し、表題化合物を得た（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
実施例１２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１１１）
実施例１２Ａ：２−（（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．、１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃に加温し、１６時間撹拌させた。混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチル）を介して精製し、表題化合物を得た（０．８１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
実施例１２Ｂ：２−（（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）酢酸
実施例１２Ａの生成物（０．８１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸（２．３４ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で４時間撹拌させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共沸させて固体を得、これを、酢酸エチル／ヘプタンから再沈殿させ、表題化合物を得た（１．３１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、９８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３８１】
実施例１２Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、実施例９Ｂの生成物（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例１２Ｂの生成物（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、７５％酢酸エチル／ヘプタン）を介して精製し、表題化合物を得た（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
実施例１３：Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］（化合物１１２）
テトラヒドロフラン／水（１／１、６０ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、２．５８８ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１０．４５ｇ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、次いで、２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリド（４．７２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水及びヘキサンで処理し、空気乾燥して、５．６３５ｇ（８６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．００  −  ６．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
実施例１４：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１１３）
実施例１４Ａ：（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン／水（１／１、６ｍＬ）中の（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、０．４６９ｇ、２ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．７３２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、次いで、２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリド（０．３１２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水及びヘキサンで処理し、空気乾燥して、０．４７１ｇ（５７．４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８４】
実施例１４Ｂ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
実施例１４Ａ（０．４７１ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液をジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．３４７ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８５】
実施例１４Ｃ：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例１４Ｂ（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェノキシ）アセトアルデヒド（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール性ｐＨ４緩衝液（２ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２０時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分離した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、流量２５ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中１０〜８０％勾配のアセトニトリル）、０．０７６ｇ（６０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  −  ６．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
実施例１５：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３−メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１４）
２−（ｍ−トリルオキシ）酢酸（１３．７ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７１．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び実施例１４Ｂ（２０．１ｍｇ、０．０７０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。粗反応物をＨＰＬＣによって精製した（２連結Ｃ８  ５μｍ  １００Åカラム３０ｍｍ×７５ｍｍ（各々）、流量５０ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中５〜９０％勾配のアセトニトリル）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  −  ６．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１５．３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８７】
実施例１６：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１５）
２−（ｍ−トリルオキシ）酢酸を２−（ｐ−トリルオキシ）酢酸（１３．７ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例１５に記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３８  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  −  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  −  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１５．３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
実施例１７：２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１６）
２−（ｍ−トリルオキシ）酢酸を２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）酢酸（１６．６ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例１５に記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
実施例１８：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１７）
２−（ｍ−トリルオキシ）酢酸を２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（１８．２ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例１５に記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  −  ６．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６９．２３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９０】
実施例１９：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３−クロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１８）
２−（ｍ−トリルオキシ）酢酸を２−（３−クロロフェノキシ）酢酸（１５．４ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例１５に記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  −  ６．８８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３５．２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９１】
実施例２０：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１９）
２−（ｍ−トリルオキシ）酢酸を２−（３−フルオロフェノキシ）酢酸（１４．１ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例１５に記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３７  −  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  −  ６．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１９．２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
実施例２１：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１２０）
２−（ｍ−トリルオキシ）酢酸を２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（１４．１ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例１５に記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  −  ６．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１９．２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９３】
実施例２２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１２１）
実施例２２Ａ：（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（３．５３ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）及び（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、３．２ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６９ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）及びフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（８．２８ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）で処理し、高真空下で乾燥して、４．２ｇ（７２．３％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９４】
実施例２２Ｂ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド
実施例２２Ａ（５．５ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４ｇ（８７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
実施例２２Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０３３ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０６１ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び実施例２２Ｂ（０．０４４ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、流量２５ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中１０〜８０％勾配のアセトニトリル）により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９６】
実施例２３：２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１２２）
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸を２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）酢酸（３３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２２Ｃに記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７６  −  ８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
実施例２４：Ｎ−（３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド（化合物１２３）
実施例２４Ａ：１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン
４−クロロ−２−フルオロフェノール（０．８８ｇ、６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２４４ｇ、９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液を１，２−ジブロモエタン（２．５６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９８】
実施例２４Ｂ：Ｎ−（３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド
実施例２４Ａ（０．０５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び実施例２２Ｂ（０．０３８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を炭酸カリウム（０．０５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、流量２５ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中１０〜８０％勾配のアセトニトリル）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
実施例２５：Ｎ−（３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド（化合物１２４）
実施例２５Ａ：１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロ−３−フルオロベンゼン
４−クロロ−２−フルオロフェノールを４−クロロ−３−フルオロフェノール（０．８８ｇ、６ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２４Ａに記載されている方法を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４００】
実施例２５Ｂ：Ｎ−（３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド
１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンを１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロ−３−フルオロベンゼン（０．０５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２４Ｂに記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
実施例２６：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１２５）
実施例２６Ａ：４−（２−ブロモエトキシ）−１，２−ジクロロベンゼン
４−クロロ−２−フルオロフェノールを３，４−ジクロロフェノール（０．８８ｇ、６ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２４Ａに記載されている方法を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０２】
実施例２６Ｂ：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンを４−（２−ブロモエトキシ）−１，２−ジクロロベンゼン（０．０５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２４Ｂに記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．４，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ８．９，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ６Ｈ）；）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
実施例２７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１２６）
実施例２７Ａ：２−（４−クロロ−３−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−クロロ−３−メトキシフェノール（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７４３ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．７２ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
実施例２７Ｂ：２−（４−クロロ−３−メトキシフェノキシ）酢酸
実施例２７Ａ（１．７２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液をジオキサン（８ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た（１．３６５ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
実施例２７Ｃ：（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（６．０９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及び（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、５．９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６．９７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）で処理し、得られた固体を高真空下で乾燥して、６．０７ｇ（５３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
実施例２７Ｄ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２７Ｃ（９ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８に調整し、次いで、ジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、６ｇ（９０％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
実施例２７Ｅ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
実施例２７Ｂ（０．０３７ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び実施例２７Ｄ（０．０５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０６５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に採取し、沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物をメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物（０．０２ｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
実施例２８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［４−（メタンスルホニル）−フェノキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１２７）
実施例２８Ａ：２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例２７Ｄ（０．９３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、２−クロロアセチルクロリド（０．２５４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥して、表題化合物を得た（０．８５３ｇ、８２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０９】
実施例２８Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［４−（メタンスルホニル）フェノキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例２８Ａ（０．０３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェノール（２８．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２３ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．００２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）懸濁液をマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３００Ｗ）オーブンにおいて１４０℃で４５分間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにおいて精製し（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、流量２５ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中１０〜８０％勾配のアセトニトリル）、０．０２１ｇ（５１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１０】
実施例２９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１２８）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（３９ｍｇ、６．５当量、０．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３０分間撹拌した。当該混合物に実施例２８Ａ（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を１：１のジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（２連結Ｃ８  ５μｍ  １００Åカラム３０ｍｍ×７５ｍｍ（各々）、流量５０ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中５〜９０％勾配のアセトニトリル）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．４，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１１】
実施例３０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１２９）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを（３−フルオロフェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
実施例３１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３０）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを（４−クロロフェニル）メタノール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１３】
実施例３２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３１）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを（３−クロロフェニル）メタノール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５１  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１４】
実施例３３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３２）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（３−フルオロフェニル）エタノール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１５】
実施例３４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３３）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（３−クロロフェニル）エタノール（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１６】
実施例３５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３４）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（４−フルオロフェニル）エタノール（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１７】
実施例３６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３５）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（４−クロロフェニル）エタノール（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１８】
実施例３７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３６）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（ｍ−トリル）エタノール（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９１  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
実施例３８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３７）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（ｐ−トリル）エタノール（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ６．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０８  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
実施例３９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−シアノフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３８）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２１】
実施例４０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−シアノフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１３９）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８７  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
実施例４１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メチルフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１４０）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールをｍ−トリルメタノール（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２３】
実施例４２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ｝−）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１４１）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを（３−（ジメチルアミノ）フェニル）メタノール（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  −  ６．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２４】
実施例４３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１４２）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを（４−フルオロフェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ；）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２５】
実施例４４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エトキシ｝−アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１４３）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノール（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  −  ６．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２６】
実施例４５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−メチルフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１４４）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールをｐ−トリルメタノール（３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２７】
実施例４６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］エトキシ｝−アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１４５）
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノール（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例２９に記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  −  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  −  ６．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
実施例４７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［２−（３−クロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４６）
実施例２７Ｂを２−（３−クロロフェノキシ）酢酸（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２７Ｅに記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２９】
実施例４８：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−（３−クロロフェノキシ）プロパンアミド（化合物１４７）
実施例２７Ｂを３−（３−クロロフェノキシ）プロパン酸（０．０２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２７Ｅに記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．３，  ９．０，  ２．６，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３０】
実施例４９：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（３−クロロフェノキシ）ブタンアミド（化合物１４８）
実施例２７Ｂを４−（３−クロロフェノキシ）ブタン酸（０．０２８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２７Ｅに記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
実施例５０：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１４９）
実施例５０Ａ：２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例２７Ｄを実施例２２Ｂ（１．１１８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に置き換えて表題化合物を得ることによって、表題化合物を実施例２８Ａに記載されている方法を使用して調製した。
【０４３２】
実施例５０Ｂ
２−（４−フルオロフェニル）エタノール（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。実施例５０Ａ（２２．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ）溶液を混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を１：１のジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（２連結Ｃ８  ５μｍ  １００Åカラム３０ｍｍ×７５ｍｍ（各々）、流量５０ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中５〜９０％勾配のアセトニトリル）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  −  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３３】
実施例５１：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１５０）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを２−（３−フルオロフェニル）エタノール（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３４】
実施例５２：２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５１）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを２−（３−クロロフェニル）エタノール（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  −  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３５】
実施例５３：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］−アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１５２）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを２−（ｍ−トリル）エタノール（５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ６．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
実施例５４：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１５３）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ７Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３７】
実施例５５：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１５４）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを２−（ｐ−トリル）エタノール（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３８】
実施例５６：２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５５）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを２−（４−クロロフェニル）エタノール（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  −  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３９】
実施例５７：２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５６）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを（４−クロロフェニル）メタノール（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４０】
実施例５８：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］アセトアミド｝−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１５７）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを（４−フルオロフェニル）メタノール（４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４１】
実施例５９：２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５８）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを（３−クロロフェニル）メタノール（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４２】
実施例６０：２−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５９）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８７  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４３】
実施例６１：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１６０）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールをｐ−トリルメタノール（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４４】
実施例６２：２−［（３−シアノフェニル）メトキシ］−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６１）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールを３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４５】
実施例６３：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１６２）
２−（４−フルオロフェニル）エタノールをｍ−トリルメタノール（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に置き換えて、表題化合物を実施例５０Ｂに記載されている方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４６】
実施例６４：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−［（３−クロロフェニル）メトキシ］プロパンアミド（化合物１６３）
実施例６４Ａ：３−（（３−クロロベンジル）オキシ）プロパン酸エチル
（３−クロロフェニル）メタノール（１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷浴において冷却し、水素化ナトリウム（０．３６５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した後、３−ブロモプロパン酸エチル（１．０２１ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３０％酢酸エチルによりシリカゲル上カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４４７】
実施例６４Ｂ：３−（（３−クロロベンジル）オキシ）プロパン酸
実施例６４Ａ（０．５１ｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム（１０．５１ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を６Ｎ水性ＨＣｌで中和した。沈殿物を水で洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥して、表題化合物を得た（０．４０８ｇ、９０％）
【０４４８】
実施例６４Ｃ：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−［（３−クロロフェニル）メトキシ］プロパンアミド
実施例２７Ｂを実施例６４Ｂ（０．０３２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例２７Ｅに記載されている方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  −  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４９】
実施例６５：｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバミン酸（３−クロロフェニル）メチル（化合物１６４）
実施例２７Ｄ（０．１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１０２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に添加し、１５分間撹拌した。上記溶液（１ｍＬ）を（３−クロロフェニル）メタノール（７１．３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、流量２５ｍＬ／分、緩衝液（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中１０〜８０％勾配のアセトニトリル）、表題化合物を得た（０．０２７ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５０】
実施例６６：｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバミン酸２−（３−クロロフェニル）エチル（化合物１６５）
（３−クロロフェニル）メタノールを２−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール（０．０７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、表題化合物を実施例６５に記載されている方法を使用して調製した（０．０２９ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  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〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨꆼ裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㐰⸳楴≦㈾㄰㔹㔱㐰⸳楴쉦゠〰㤱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㄰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨꆼ裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㐰⸳楴≦㈾㄰㔹㔱㐰⸳楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯銼볯붙돨袶ꓥ薗볯뚼볯궼볯覼臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽菣螃菣ꮁ臣醁苣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣뮴胦㲧牢ਾ†듧麃諧膳臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁뻤몤髧ꪁ賥袐觧銂ꧨ鎨臣讂臣膂臣膀껥骮臣뚼볯궼볯내菨ꪠ苣뺁臣讧꿧鞁臣芀볯뒼볯钼菣鶃菣뾂菣꾁胣뎼뷯蒽뷯膽뷯鎽뷯覽†뷯钽†뷯貽볯薽볯覽뷯薽†볯邼볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣讖꟥ꂛ귥ꆃ菣ꪂ菣뎃苣ꂬꓥ馁苣趛菣랂菣Ꞃ菣벃苣袼볯겼뷯莽볯뎂菣覃藩鞈臣趉臣銃菣ꢅ闩ꆼ볯ꚼ볯ₔ閼胢銈볯뒼볯袼볯ꎼ볯ꦼ†볯莽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯₎꺼뷯躼볯ꎼ볯銼볯邼볯颼볯銼볯銂黨袐臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣讧꿧ꦉ苣뾽铧鞁臣膀꣦隺雦閳臣袂苣蒵迦袁菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣銂铧龔臣膀뻥覂苣龁苣ꒂ菣릂룤薸苣뾽铧鞁臣ꢼ볯ꮼ볯馼볯뒼듧麃臣ꊽ돨躰藥鞁胣鎁苣銂胣ꆬ臣ꞁ胣钃菣벃菣麃苣랂菣ꮁ臣蒁臣膀胩ꆬ髧ꮁ臩麊臣膀껥骮臣내菨ꪠ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꆼ볯ꚼ볯ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂菣鶃菣뾂菣銂賦ꒁ볯ꖼ볯銼볯鎼볯내菨銂���Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣鎼볯貼볯邼볯내菨ꞁ菣ꪃ菣뢂菣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣鎼볯钼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣袼볯銽뷯覽뷯薽뷯ₒꊼ뷯辽裢꾼뷯薽볯ꮁ藥貂臣芀듧麃苣膀곦꺁韦膀볯캑螽볯趽볯蒃菣ꮂ菣ꒂ苣뎃迥뎁볯邼볯躽볯꺁볥袼볯覼臣隌郥ꦉ臣鞼駦鎖蟥蚐臣龁胣몙藥銂ꏨꂀ胨ꮁ苣ꎁ臣辦껥閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣꾼뷯薽†볯貽뷯袼볯銽뷯趽뷯螽뷯覼苣뾽铧鞁臣겸껥鞁臣芀듧麃苣醼볯薼蛧趸듦隌볯ꊼ볯袼볯覽뷯莽뷯覼迥뎁諦龜迨Ꞁ諦龔觧ꪳ뫦늶볯Ꞽ뷯芽뷯辽볯貁ꏨ薅臣貂臣겼裢낂菣뾂菣뎃苣ꮐ苣꒼볯ꖼ볯ꮁ臣蒁臣궶賦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ銼臣膀鳦몙飦꺁뻤몤髧ꪁ賥袐觧ꮁ臣蒁臣ꆼ볯ꚼ볯銈볯閽뷯ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ뻥覂苣龁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵螃菣뾂苣뺁臣膂苣芀臣꺁ꇨꮁ臣蒁臣膀胣ꆼ胣꾁胣醼볯躽볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꇨ鞁볯貀볯趀臣膀볯邼뷯궼臣閼볯躽볯ꢁ臣鎖臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼胣ꎼ胣꾁胣閼볯躽볯ꢁ볯閼볯躽볯ꢁ臣鎖臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼胣꒼胣꾁胣銼볯邼뷯궼臣閼볯邼볎볯ꢁ臣鎖臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼胣ꖼ胣꾁胣閼볯邼뷯궼臣銼볎볯ꢁ臣鎖臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼胣ꚼ胣꾁胣銼볎볯薶臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼胣Ꞽ胣꾁胣螃菣뾂臣ꦈ铧꾏菨ꞁ臣蒁臣ꢁ苣몤臣芀戼㹲㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㄰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㈰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㈰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㈰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽뷯薽†볯銽뷯ₔꎼ볯ꦼ볯낼볯貃苣것苣벃苣馃苣뾂菣銂볯ꚼ볯₰늼뷯邽뷯銽뷯薽뷯궂菣袃볯뒼뷯薽뷯趽뷯ꚼ뷯鎽뷯薽뷯鮼믤许臣ꢡ볯銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯ꢁ藥ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣뚼볯궼볯膪蓧覤闧鎽苣ꢼ볯ꮼ볯馼볯뒼†볯뒼볯钼裢ꚼ뷯閽뷯꺁껥骮臣내菨ꪠ臣���늂菣ꂃ臣躰藥鞁臣芀苣ꒂ菣늼볯ꆼ苣膀볯늼볯뎼볯늼†볯薽뷯覽뷯躽†볯辽뷯貽볯袽뷯钽뷯骼볯込뷯銽뷯鎽뷯銽볯趽뷯钽볯薽뷯閽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ꣨袨臣膀볯늼볯뎼볯늼†볯ꚼ볯₰꺼뷯莽뷯薽뷯鎽뷯₅뚼뷯莽뷯辽뷯ꮁ菣ꒂ苣벃苣ꞃ菣鞁臣芀苣躃菣ꮁ臣蒁臣뚼볯궼볯릂ꫧ뚄ꓥ낕뷤銂뗧뾁뻨肂鯧貐뗧鮏臣꺿뻥袼볯꒼볯覼苣鞾苣龁苣ꮁ胣醼볯邼뷯邽†뷯鎽볯꺼볯₡閽뷯钽뷯膽뷯薽뷯ꪂ菣뒂苣膀꿥ꆱ臣릉闧蒚臣膪蓧覤闧鎽苣ꮐ鳦馁苣ꦼ뷯钽뷯螽뷯膽뷯薽뷯₄꒼볯ꆼ†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽臣袂臣ꚁ郥邈臣龁胣뚼볯궼볯膪蓧覤闧鎽臣ꂊ臣膀뷯鎽볯꺼볯₡ꢼ볯늼菣뎃菣것菣袃臣膀볯늼볯뎼볯늼†뷯늼볯ꆼ藩鞈臣낼볯궼菩趽臣뺯臣讂苣ꒂ菣뎃菣膪蓧覤闧鎽볯閁苣ꪁ苣ꎼ뷯鎽볯螈雦銂鯥뾁臣讂臣膂볯ꢁ胣늩ꫧ뚄ꓥ낕뷤꺁룤뒁臣鞼볯芽뷯꺁菣ꊃ菣뢂菣ꢁ苣ꮐ鳦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢼ볯ꮼ볯馼볯뒼†볯뒼볯钼裢ꚼ뷯閽뷯내菨銂胣붣胩薀臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣膀뷯覽뷯辽뷯薽뷯钽뷯趽뷯躽뷯₅鎼볯邼볯袼볯袽뷯銽뷯辽볯覽뷯袽뷯銽볯뺁臣꾁볯ꚼ†볯薽뷯貽†볯覽뷯薽†볯꒼裢躽뷯莽뷯薽뷯蚽뷯莽뷯辽뷯ₒ뢼†볯覽뷯袼볯辽뷯骽뷯覼苣뾽铧鞁臣膀볯邼볯躽뷯꺁볯늼볯뎼볯늼†볯ꚼ볯₰꺼뷯莽뷯薽뷯鎽뷯₅뚼뷯莽뷯辽뷯誏臣醼뷯겼臣醼볯캐궼†뷯鎽볯꺼볯₡ꢼ볯늼菣뎃菣것菣袃臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣鞁臣芀볯鲀볯ꖗ臣麛뻥貾胣颍룤꺁듧麃苣ꚼ볯ꎼ볯₳ꆼ뷯覽뷯₁ꦼ볯袼볯꒼†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯覼臣誁臣讂귦꺁볯ꚼ볯몙迧ꮁ臣蒁臣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣Ꚃ苣ꮃ蛥ꮁ苣벃菣鞁胣醼胣銼胩鎖臣麛뻥閁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뻥覂苣龁苣궃菣뎃苣膀볯閽뷯薽볯覽뷯讽†볯薽뷯辽뷯覽뷯₃꒼볯ꆼ苣莃菣袼볯袽뷯銽뷯辽볯覽뷯袽뷯銽볯ꮁ苣ꎁ臣늂菣ꂃ볯꺼볯銂軦随臣讂臣ꢁ胣ꢷ鯩ꢃ뷤꺁믤醿臣蒴볯邼볯芽뷯꺁臩鶼귥Ꞻ苣鞢맥馁苣鎁臣膀迥뎁苣뎃菣ꪃ苣뎃苣超裥몱껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀볯늼볯뎼볯늼럧蚛迥뎁볯꒼볯ꮁ臣蒁臣뾪鿦鞁臣芀뫤龜臣貂臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯ꢷ鯩ꢃ뷤꺁믤醿臣趸飦궞臣꾂菣麃菣낂菣ꂃ뿤랏苣몤臣龁苣궃菣뎃苣膀볯ꆼ苣궃菣讃菣낂볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯覼迥뎁苣뎃菣ꪃ苣뎃臣超裥몱껥ꮁ苣ꎁ臣閁苣ꮁꧨ鎨臣膀苣궃菣뎃臣誁臣讂郥뺯ꯧ몁볤邭臣超裥銂뻥龁胣鞾苣貂臣뢅黥蒚臣꾂菣벃菣꾁胣뚼볯궼볯릂ꫧ뚄ꓥ낕뷤ꮁ꿥鞁臣認軦袐臣芁苣膀볯뺁臣꾁볯꺁꿥讫臩鶼귥���触鮜臣膪蓧覤闧鎽苣ꖎ郥鞁臣誁苣膀臣龁胣议苣꺁꿥讫臩鶼귥貁菣莃苣ꊂ苣袃臣貂臣蒁臣袼鳦邈蛧芵귦뎂菣뎃苣ꎔ铧馁苣袂臣ꮁ럧蚛臣龁볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ鎼臣膀鳦몙飦꺁뻤몤髧ꪁ賥袐觧ꮁ苣讂胣뚼볯궼볯₤薽볯ꚼ볯ꊼꓥ낕뷤ꮁ臣蒁臣꺁볯뒼볯钼裢겼뷯莽苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣鞾苣貂臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢菣벃苣銂臣ꢁ苣讂胣鎁臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣貀볯趀臣膀볯邼뷯궼鳦肺臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼胣ꊼ胣꾁胣醼볯躽볯ꢁ볯邼뷯궼臣꺁雩꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꇨ鞁볯貀볯趀臣膀볯邼뷯궼臣銼볯邼뷯궼臣꺁雩꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꇨ鞁볯貀볯趀臣膀볯閼볯躽볯ꢁ볯邼볯캐궼臣꺁雩꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꇨ鞁볯貀볯趀臣膀볯邼볯躽볯ꢁ볯캒궼臣꺁雩꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꇨ鞁볯貀볯趀臣膀볯캒궼뛨꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꇨ馁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〵㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〵㌴琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†귧ꆾ觧誏臣蒯鯥㲲牢ਾ†觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꮁ臣蒁臣膀蛥麩胣设臣낁胣醼臣꺁볯膽볯趀胣貀볯ꒁ臣袼뷯躽볯趀迥뎁胣鶁臣袼뷯袽뷯覼胣꾁胣趏꿥꺁臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁臣蒁駩誂胣뺁臣꾁믤꺁ꃥ袐臣꾁雦袄臣覂飦붙臣ꪁ臣邙苣膀볯뺁臣꾁볯銂뛨袁苣鎁臣銂蓦뎑臣鞾苣芀뻧꺁볯ꒁ믤誸臣ꆃ菣邃菣鎖臣貀臣龁臣袼뷯銽볯趀臣ꮐ臣貂臣蒁苣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣龁臣뎩듧ꪁꫨ躘臣膀迥뺯臣鎁臣貁ꓧ閁苣ꚁ臣ꪁ臣邙苣膀臣龁臣隻臣뒠郥ꮁ臣螖蓨讁苣躘駧ꞁ臣蒁駩誂胣꒾臣ꆃ菣邃菣꺁臣ꆁ臣醼胣醼苣薶臣讂胣뺁臣꾁藥ꚁ臣膀触躸臣龔裦ꦉ臣龁臣鞃菣뮂苣ꮁ귥ꢜ臣讂胣鎁苣覂臣誁臣ꚁ铧蒁苣貂苣膀臣龁臣隻臣뒠郥ꮁ臣鎁苣覂臣ꊖ뿤馁苣ꢁ臣膀裦讫臣貂苣ꢁ臣貂苣芀鳦몙飦꾁胣ꎭꋧꮁ뻧꺁볯ꒁ臣ꆃ菣邃菣貁触躸臣龔裦ꦉ臣龁臣鞃菣뮂苣ꮁ귥ꢜ臣讂胣鎁苣覂臣誁臣ꚁ铧蒁苣貂苣膀臣龁臣隻臣뒠郥ꮁ臣鎁苣覂臣ꊖ뿤馁苣龮雦ꊽ藦銂郥肂胣겜駧躘臣膀뻧꺁菣뎃菣벃臣蚁臣꺁볯銂뛨袁苣膀臣龁臣ꢅ臣貁胣肉룤꺁铧邈觧뺁臣꾁菣궃苣릂臣颭鳥馁苣膀臣貂苣ꮁ臣蒁臣ꢔ臣覂苣讂胣뺁臣꾁믤꺁ꃥ袐臣꾁臣貂苣ꮁ雩芿臣讂���붖뷥讅苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ胣겜駧躘臣膀裥馌臣貂臣蒁苣讫뇦薠臣醼臣ꖻ룤讁苣꺁볯ꒁ믤誸臣邙껥膀ꛨꂴ胣ꆝꃩ膀迥뎁꣨낿铧麪臣ꖈ臣讫뇦薠臣蒵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