(57)【要約】  本発明は、非経口投与、特に静脈内投与用のホスホマイシン製剤に関する。従来技術において該製剤は、投与に先立って直接希釈される粉末としてホスホマイシンを提供する。本発明の目的は、生産及び投与がより容易である、又は追加の投与工程を防ぐことによって、医療従事者に対する突き刺し受傷リスク、及び（例えば汚染又は間違った投薬に起因する）患者に対する健康リスクを低下させる、非経口投与用ホスホマイシン製剤を提供することである。本発明において、驚いたことにホスホマイシンは一般に考えられているよりも水溶液においてはるかに安定していることが示された。したがって、本発明は、非経口投与用の水溶液を含む密閉容器を提供する。少なくとも１つのホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩、特にホスホマイシン二ナトリウム塩と、薬学的に許容可能な酸、特にコハク酸とが上記溶液に溶解されている。好ましい容器は、プラスチック製若しくはガラス製の破断可能なアンプル、穿孔可能なバイアル、輸液バッグ、又はプレフィルドシリンジである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与用水溶液を含む密閉容器であって、少なくともホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な酸とが前記溶液に溶解されている、密閉容器。
【請求項２】
前記溶液が非経口投与に使用する準備ができている、請求項１に記載の密閉容器。
【請求項３】
前記溶液が静脈内投与に使用する準備ができている、請求項２に記載の密閉容器。
【請求項４】
前記密閉容器が密封されている、好ましくは前記容器の開封が実質的に不可逆的であるように前記容器が密閉されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項５】
前記容器が、
アンプル、特にプラスチック製又はガラス製のアンプル、好ましくは破断可能なアンプル、特にプラスチック製又はガラス製の破断可能なアンプル、
穿孔可能なバイアル、好ましくは保護キャップで密封された穿孔可能なバイアル、
輸液バッグ、及び、
シリンジ、特に注射の準備ができているシリンジ、
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項６】
前記容器が、好ましくは穿孔可能なバイアル又は輸液バッグであり、完全な隔壁、例えばゴム製の完全な隔壁を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項７】
前記容器が溶液に対する光保護としてはたらき、特に実質的に不透明である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項８】
前記ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩が、ホスホマイシン二ナトリウム塩、ホスホマイシン一ナトリウム塩、ホスホマイシンカリウム塩、ホスホマイシンリチウム塩、ホスホマイシンマグネシウム塩、及びホスホマイシンカルシウム塩から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項９】
前記薬学的に許容可能な酸が、２５℃で２〜９のｐＫａ値を有し、前記酸が好ましくはコハク酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、炭酸、アミノ酸、酢酸、及びリン酸から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項１０】
前記溶液が６．４〜８．４、好ましくは６．５超かつ８．０未満、より好ましくは６．９〜７．９、より好ましくは７．０〜７．８、更により好ましくは７．１〜７．７、特に７．２〜７．６、若しくは更には７．３〜７．５のｐＨ値を有するか、
又は前記溶液が１０．０未満、好ましくは９．０未満、より好ましくは８．５未満、更により好ましくは８．０未満、特に７．７５未満、若しくは更には最大でも７．５のｐＨを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項１１】
前記薬学的に許容可能な酸がコハク酸であり、前記溶液中でのホスホマイシンに対するコハク酸の質量比が３０：１〜５０：１、特に実質的に４０：１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項１２】
前記密閉容器が２０１６年２月１５日発効の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」、特に「２００８年１１月２５日（改定）」版の添付１に従うものであり、及び／又は前記容器が「２００８年１１月２５日（改定）」版の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」の添付１に従って溶液で充填され、密閉されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の密閉容器。
【請求項１３】
少なくとも請求項１〜１２のいずれか一項に記載の密閉容器と、好ましくはパンフレットとを備えるパッケージであって、
好ましくは前記溶液又は前記密閉容器の光保護としてはたらき、特に実質的に不透明である、パッケージ。
【請求項１４】
少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、更により好ましくは少なくとも６ヶ月、特に少なくとも１年、又は更には少なくとも２年に亘り、０℃〜６０℃、特に１５℃〜３５℃の温度、又は室温で、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の密閉容器、又は請求項１３に記載のパッケージを貯蔵すること含む、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の密閉容器を製造する方法であって、
無菌的に前記容器に溶液を充填することと、
前記容器を密閉することとを含み、
任意に前記密閉容器を密封することを更に含み、
好ましくは前記溶液が、２０１６年２月１５日発効の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」による、特に「２００８年１１月２５日（改定）」版の添付１に対応する薬学的に許容可能なホスホマイシン塩と薬学的に許容可能な酸との無菌混合粉末混合物から製造されていない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、非経口投与、特に静脈内投与用のホスホマイシン製剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質ホスホマイシンは、抗生物質のなかでも構造上特有の物質であり、もとはストレプトマイセス・フラジエ（Streptomyces fradiae）から単離された。ホスホマイシンは、非経口的に、例えば静脈内又は筋肉内に投与され、一般に感染症、特に救命救急医学において、特に他の抗生物質に関して耐性又は不耐性（intolerance）が予想される場合の標的治療に使用される。ホスホマイシンの使用に対する臨床応用は、特に中枢神経系の領域では髄膜炎、髄膜脳炎、脳膿瘍、及び硬膜下膿瘍；外科では術後感染症、腫瘍及び前立腺炎おける随伴感染症；整形外科及び外傷学では手術後の骨感染症（感染した骨接合、体内プロテーゼ（endoprosthesis））、骨髄炎、化膿性関節炎、膿瘍、及び蜂巣織炎；呼吸器の領域では気管支肺炎、肺膿瘍及び副鼻腔炎；並びに敗血症である。
【０００３】
ホスホマイシン二ナトリウム塩は、ホスホマイシンの一般的な薬学的に許容可能な塩である。ホスホマイシン二ナトリウム塩は、白色又はほぼ白色であり、水に非常に可溶性である高吸湿性粉末である。水に溶解されているホスホマイシンは溶液のｐＨ値が高いため非経口的に投与することができない。したがって、組織適合性又は静脈に許容可能なｐＨを達成するため、現在利用可能な非経口投与用の調剤にはコハク酸が添加される。
【０００４】
現在、コハク酸は、粉体としてのホスホマイシンと粉末の形態で無菌混合することにより添加される。この混合物は、粉末として穿孔可能なバイアルに充填され、この形態で市販される。欧州連合の個々の国々において承認された輸液調剤に対するこの形態の乾燥物は、例えば、オーストリアではＦｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  Ａｓｔｒｏ（オーストリア国ウィーンのAstro-Pharma GmbH）、Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｕｍ（オーストリア国アラーハイリゲンのmedicamentum pharma GmbH）及びＦｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  Ｓａｎｄｏｚ（商標）（オーストリア国クントルのSandoz GmbH）、ドイツではＦｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｏｐｈａｒｍ（商標）（ドイツ国ヘッペンハイムのInfectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH）、並びに英国ではＦｏｍｉｃｙｔ（商標）（ドイツ国ヘッペンハイムのInfectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH）である。
【０００５】
非経口投与の直前、かかる乾燥物は医療関係者によって好適な溶媒に溶解されなければならない。
【０００６】
現在の手順は様々な問題を引き起こす。例えば、混合物の均一性を保証することが必要である、すなわち、粉体の脱混合（demixing）又は固化（caking）を生じてはならないことから、乾燥物の物理的な無菌混合は非常に煩雑である。これは、要求される適正製造基準（ＧＭＰ：Good Manufacturing Practice）の条件のもと、少数の製造業者しか熟達していない複雑な技術を必要とする。これは、非経口投与用ホスホマイシンの供給における継続した供給不足をもたらす。例えば、安全衛生連邦局（Federal Office for Safety in Health Care）による情報によれば、非経口投与に対して承認されたホスホマイシンの製剤はいずれも２０１５年６月以来オーストリアにおいて利用することができず、少なくとも２０１６年３月まで利用できないままと予想される（２０１６年２月現在）。
【０００７】
さらに、輸液用の溶液を得るために医療従事者によって必要とされる処理工程は、特に、仕事量が多くなることによってヒューマンエラーが起こりやすくなる場合に、職員と患者の両方に健康リスクをもたらす。第一に、処理工程それ自体が職員に対する突き刺し受傷（puncture wound）の更なるリスクをもたらす。第二に、患者に対して危険な汚染又は間違った投薬のリスクが追加の処理工程によって増加する。そして第三に、上記乾燥物は、通常ホスホマイシン二ナトリウム塩（約４グラム〜８グラムの一般的な用量は、約６０ｍｍｏｌ〜１２０ｍｍｏｌのナトリウムイオンを含む）を含み、過失により、またパッケージのパンフレットの情報に反して乾燥物が生理的食塩水に溶解されて、この方法で投与されると、患者は時にこの溶液から生じる過剰なナトリウムイオンに起因する致命的な高ナトリウム血症に苦しむことがある。
【０００８】
また、これらの課題の幾つかは、特許文献１によって認識される。この文献は、アプローチとして、粉末形態のホスホマイシンが無菌充填される１つの容器と、薬学的に許容可能な溶媒に溶解された酸が無菌充填される別の容器とからなることを特徴とする、抗生物質ホスホマイシンとコハク酸、又は別の生体適合性の酸で構成される非経口的に投与可能な薬理学的に許容可能な医薬製剤を提供するための包装ユニットを提案している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】独国実用新案第２０  ２００８  ０１２  ５１４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明は、例えば、特許文献１のアプローチにおいてまだ必要とされる、特に、手の込んだ製造及び投与直前の危険な更なる処理工程に起因する送達の支障といった従来技術の不利益を克服することを目指す、非経口投与用のホスホマイシン製剤を提供することを目的とする。これは、生産及び投与することがより容易な非経口投与用のホスホマイシン製剤を提供することが、本発明の目的であることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚いたことに、ホスホマイシンは、一般に考えられているよりも水溶液においてはるかに安定していることが本発明において実証された。本発明において、酸が存在する水溶液中でのホスホマイシンの安定性が、種々の温度及び時間で試験された。１２５℃でオートクレーブを繰り返した後、及び何ヶ月もの貯蔵の後でさえも、ホスホマイシンは、スタフィロコッカス（Staphylococcus）及びエシェリキア（Escherichia）等の試験した細菌に対して有効であった（実施例２、及び図１Ａ〜図１Ｄを参照されたい）。
【００１２】
したがって、本発明は、非経口投与用の水溶液を含む密閉容器を提供し、ここで、ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な酸は該溶液中に溶解されている。上記溶液中、更なる有効成分及び／又は賦形剤が含まれてもよい。容器が気密性である（又は「気密的に密封されている」）場合は都合がよく、これは言い換えれば、溶液と容器の環境との間の気体の交換が不可能であることを意味する。
【００１３】
本発明に達するため、発明者らは先行技術における根深い偏見を克服しなければならなかった。
【００１４】
いずれの先行技術の非経口投与用ホスホマイシン製剤にも共通して、ホスホマイシンは溶液において不安定すぎるため、製剤中、粉末として使用されなければならず、また投与の直前に溶解されなければならないというホスホマイシン製剤の製造者による前提があった。この前提は先行技術において非常に根強いため、例えばＧＭＰ条件下でのホスホマイシンとコハク酸の乾燥粉末の混合は大変な努力のもとで行われ、上に述べられるように、供給上の制約が容認されている。
【００１５】
したがって、医薬品・医療製品規制庁（ＭＨＲＡ：Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency）の審査報告書（２０１４年９月１日付ＰＬ１５０１１／００１４）は、Ｆｏｍｉｃｙｔ（商標）について新たに調製した溶液を使用することのみを推薦する。すぐに使用でき、無菌調製された溶液の化学的安定性は、光から保護される場合、２℃〜８℃で１２時間であると示される。
【００１６】
Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  Ａｓｔｒｏ、Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  Ｓａｎｄｏｚ（商標）、  Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｕｍ、及びＦｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｏｐｈａｒｍ（商標）のパンフレットはいずれも、新しく調製した溶液のみを使用することを推薦する。すぐに使用でき、無菌調製されたホスホマイシン溶液の化学的安定性は、光から保護される場合、２５℃で２４時間であると示される。
【００１７】
Quentin et al.（Quentin, Claudine, et al. "Stability of fosfomycin and quinolones in peritoneal dialysis solution." Journal of Antimicrobial Chemotherapy 25.5 (1990): 878-880）は、特定のホスホマイシン溶液が室温で２４時間安定であると結論づける。
【００１８】
また、Bailie et al.（Bailie, George R., and Michael P. Kane. "Stability of drug additives to peritoneal dialysate." Peritoneal dialysis international 15.8 (1995): 328-335.）も同じ結果を示す。
【００１９】
また、以下の文献は、本発明に関して具体的な開示を含まないため、本発明を先行開示（anticipate）せず、本発明に関して当業者に具体的な手掛かりを提供しないため、それらの文献から本発明を想到しない。
【００２０】
国際公開第２０１４／０４０９４７号は、開口エレメントを有するエアロゾル供給装置を参照する。この文献では、ホスホマイシンは、エアロゾル供給装置を使用することによって任意に投与され得る何百ものたいていの多種多様な活性物質のうちの一つとして言及される。例えば、密閉容器と、水と、ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な酸との特定の組み合わせは、そこには開示されていない。
【００２１】
同じことは、エアロゾルを生成するための装置に対する使い捨てガラスバイアルを開示する欧州特許出願公開第２０６２６０８号にも当てはまる。
【００２２】
国際公開第２００８／０７１１９７号は、ホスホマイシンの経肺投与による、嚢胞性線維症又は細菌性肺炎の治療方法を参照するが、密閉容器と、水と、ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な酸との具体的な組み合わせは、そこには開示されていない。
【００２３】
国際公開第２００５／１１００２２号は、細菌性呼吸器感染症の治療に対するホスホマイシンとアミノグリコシドの組み合わせに関する。密閉容器と、水と、ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な酸との具体的な組み合わせは、そこには開示されていない。米国特許出願公開第２０１５／００５７２４２号は、ネブライザーを使用する吸入によって投与され、例えばアンプルで提供される、人工呼吸器関連肺炎及び人工呼吸器関連気管支炎の治療に対するホスホマイシンとアミノグリコシドの組み合わせに関する。しかしながら、上記文献は、かかるアンプルに対する貯蔵条件（例えば貯蔵温度及び期間）を開示しておらず、ホスホマイシンの貯蔵安定性に関する試験結果も何ら開示していない。
【００２４】
国際公開第２０１２／０３０５１３号は、任意にトブラマイシン、アミカシン、ホスホマイシン又はレボフロキサシンと組み合わせた、フシジン酸の経肺投与による細菌感染の治療に対する方法を開示する。ホスホマイシンに関しては、他の上記有効成分とは対照的に（「Fosfomycin Dosage Forms」の欄の直前の「Amikacin Dosage Forms」の欄、及びその直後の「Levofloxacin Dosage Forms」の欄を参照されたい）、経口投与又は経肺投与が提案されるにすぎない（上記文献の「Fosfomycin Dosage Forms」の欄、段落  ［００９２］及び［００９３］を参照されたい）。例えば、密閉容器と、水と、ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な酸との特定の組み合わせは、そこには開示されていない。
【００２５】
国際公開第２００４／０６３０３６号は、生物活性物質に対するセキュリティコンテナ及びそれらの製造プロセスに関する。上記文献では、ホスホマイシンは、必要に応じてセキュリティコンテナにおいて提供され得る何千ものたいていの多種多様な活性物質のうちの一つとして言及される。例えば、密閉容器と、水と、ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な酸との特定の組み合わせはそこには開示されていない。
【００２６】
最後に、国際公開第２０１０／０４８０５９号は、眼科、耳鼻科、及び皮膚科の感染症の治療又は予防に対するホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせに関する。しかしながら、密閉容器と、水と、同じ溶液中のホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な酸との特定の組み合わせは、そこには開示されていない。注目すべきことに、ホスホマイシンが長期安定化のためブリスターパック（すなわち乾式）に別々に保管され、使用の直前にトブラマイシン溶液に添加される包装に関して具体的に開示される（該文献の２４頁１段落目）。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）ＡＴＴＣ４９７７５（図１Ａ）、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＴＣ３３５９２（図１Ｂ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus hominis）ＡＧ１１１５（図１Ｃ）及びエシェリキア・コリ（Escherichia coli）ＡＧ１２１５（図１Ｄ）に関して貯蔵時間及び温度の関数（function）としてのホスホマイシン酸溶液の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示す図である。抗生物質のＭＩＣが低いほど、その抗生物質の抗菌効果が強いことはよく知られている。初期値と比較した、試験した細菌株に対して本発明の過程で測定されたＭＩＣ値は、実験設定の分布の正常範囲にあり、すなわち、驚いたことに、観察期間内に貯蔵に起因するＭＩＣの変化（degradation）を観察することはできなかった。したがって、室温で（またオートクレーブ滅菌又は極度の温度条件であっても）ホスホマイシンと酸の溶液は少なくとも３ヶ月の期間に亘りその抗菌活性を維持し、このことは、ホスホマイシンが不安定であると述べている当該技術分野における根強い偏見（prejudice）と矛盾する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の密閉容器に含まれる水溶液は、哺乳動物、特にヒトの身体への輸液又は注射に対する。上記哺乳動物又はヒトは、細菌感染症を患う患者であることが好ましい。
【００２９】
本発明の更なる好ましい実施形態では、水溶液は、静脈内投与、筋内投与、骨内投与、硝子体内投与、腹腔内投与及び髄腔内投与から選択される投与に対して提供される。これらのうち、静脈内投与が特に好ましい。
【００３０】
最も好ましい実施形態では、上記水溶液は、非経口投与に使用する準備ができている。これは、特に、希釈、混合（特に他の物質との）、溶解、又は溶液の投与に先立つ再構成がこれ以上必要ではないことを意味する。しかしながら、例えば、上記溶液がプレフィルド（prefilled）シリンジ又は輸液バッグに含まれていない場合であれば、上記溶液をシリンジ等の投与に適した別の容器へと移さなければならない。水溶液は、静脈内投与に使用する準備ができている、又は吸入による投与に使用する準備ができていることが特に好ましい。
【００３１】
有利には、本発明の密閉容器は、特に取扱い安全性（tamper safety：タンパー安全性）の理由で、また既に開封されたために汚染の可能性がある容器の偶発的な再使用を防止するために密封される。本発明との関係で「密封された」という用語は、密封の後に起こる開封が検出可能であり、好ましくは肉眼でも見ることができ、それによって上記検出可能性及び可視性は、少なくともある程度の努力なしでは又は相当な努力なしでは元に戻すことができないことを意味する。当業者は、薬学分野において密封のための手段を十分に熟知し、これは、例えば、剥離ライナー、ティアラベル（tear labels）、ボイド（void）シール、ジッパーミシン目（zipper perforations）によるシール、及びネジキャップのミシン目（「新鮮シール」）を含む。本発明の密閉容器又は本発明による容器の密封は、ドイツ工業規格１６６７９；２０１５−０３に準拠することが好ましい。
【００３２】
特に、先の段落で言及されるのと同様の理由のため、容器は、本発明の更に好ましい実施形態では、容器の開封は実質的に永続的である（すなわち相当な努力によってのみ元に戻される）方法で密閉される。典型的な例は、プラスチック製又はガラス製等の破断可能なアンプルである。破断可能なアンプルは、例えば、欧州特許出願公開第０２４３５８０号又は同第０３５０７７２号より知られている。
【００３３】
更に好ましい実施形態では、本発明の密閉容器は、
アンプル、特にプラスチック製又はガラス製のアンプル、好ましくは破断可能なアンプル、特にプラスチック製又はガラス製の破断可能なアンプル（破断されなければならないクロージャ（closure）を有する任意の容器は、「破断可能なアンプル」という用語によって本発明との関係で包含される）、
穿孔可能なバイアル、好ましくは保護キャップで密封された穿孔可能なバイアル（「バイアル」とも称される；例えば国際公開第２００６／０７２４４０号を参照されたい）、
輸液バッグ又は輸液ボトル（例えば、任意に目盛りのついた、ルアーロック又はゴム栓を備える）、並びに、
シリンジ、特に注射の準備ができているシリンジから選択される。容器は、透明又は不透明な（non-transparent）材料で作製され得る。容器は、溶液に対して（特にＵＶ／ＶＩＳの範囲で）光保護を構成することが好ましい。容器は、（特にＵＶ／ＶＩＳの範囲で）実質的に不透明であるか、不透明であってもよい。容器は、使い捨て容器又はシングルユース用であることが好ましい。
【００３４】
上記容器、特に容器がバイアル又は静脈内バッグ（intravenous bag）である場合、例えばゴム製の完全な隔壁（intact septum：無傷の隔壁）を有するか、又は容器の全ての隔壁が無傷であることが都合がよい。
【００３５】
本発明の更に好ましい実施形態では、前記ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩が、ホスホマイシン二ナトリウム塩、ホスホマイシン一ナトリウム塩、ホスホマイシンカリウム塩、ホスホマイシンリチウム塩、ホスホマイシンマグネシウム塩、及びホスホマイシンカルシウム塩から選択される。ナトリウム塩、特にホスホマイシン二ナトリウム塩が特に好ましい。
【００３６】
更に好ましい実施形態では、薬学的に許容可能な酸は、弱酸又は有機酸、好ましくは弱有機酸である。弱酸は、それらの緩衝効果のため特に好まれる。特に、好ましい有機酸は、２５℃において、２〜９、好ましくは２．５〜８、より好ましくは３〜７、更により好ましくは３．５〜６．５、特に４〜６のｐＫａ値を有し、酸のｐＫａ値はいずれも（その酸が複数のｐＫａ値を有する場合）、互いに独立してこれらの間隔の一つに含まれる。薬学的に許容可能な酸は静脈によって耐容性であることが好ましい。
【００３７】
本発明の更に特に好ましい実施形態では、薬学的に許容可能な酸は、コハク酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、炭酸、アミノ酸、酢酸、及びリン酸から選択される。コハク酸は、特に静脈内投与に対して、最も好ましい。
【００３８】
本発明の密閉容器に含まれる水溶液において、本質的に次の成分、すなわちホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な酸が、任意に（例えば１重量／体積％〜５重量／体積％の濃度の）グルコース又はフルクトースと共に溶解されることが都合がよい。
【００３９】
更なる好ましい実施形態では、水溶液は抗生物質としてホスホマイシンのみを含む。水溶液は、任意には更なる賦形剤、特に（例えば、１重量／体積％〜５重量／体積％の）グルコース又はフルクトースと共に、唯一の有効成分として（アジュバントとして薬学的に許容可能な酸と共に）ホスホマイシンのみを含むことが好ましい。
【００４０】
本発明の非常に好ましい実施形態では、本質的にはホスホマイシン二ナトリウム塩とコハク酸のみが、任意には（例えば、１重量／体積％〜５重量／体積％の濃度の）グルコース又はフルクトースと共に、水溶液に溶解されている。
【００４１】
更に好ましい実施形態では、水溶液は、１０．０未満、好ましくは９．０未満、より好ましくは８．５未満、更により好ましくは８．０未満、特に７．７５未満、又は更には最大７．５のｐＨ（好ましくは２５℃における）を有する。
【００４２】
更に好ましい実施形態では、水溶液は３〜９、好ましくは４〜８．５、より好ましくは５〜８．５、特に６〜８．０未満のｐＨ（好ましくは２５℃における）を有する。
【００４３】
更に特に好ましい実施形態では、水溶液は、６．４〜８．４、好ましくは６．５超かつ８．０未満、より好ましくは６．９〜７．９、より好ましくは７．０〜７．８、更により好ましくは７．１〜７．７、特に７．２〜７．６、又は更には７．３〜７．５のｐＨ（好ましくは２５℃における）を有する。特に、この実施形態は、輸液又は注射又は静脈内投与に適しており、正常なヒト血液のｐＨ（７．３５〜７．４５）にできるだけ近いｐＨ値であることが特に好適である。
【００４４】
更に好ましい実施形態では、水溶液（特に、静脈内投与に対する使用の準備ができている場合）は、高くても８００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、好ましくは高くても６００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは高くても５００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、更により好ましくは高くても４５０ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、特に高くても４００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、又は更には高くても３５０ｍｏｓｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度を有し、例えば少なくとも５０ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも２００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌの或る特定の最小オスモル濃度であることが好ましい。溶液は、好ましくは、例えば少なくとも５０ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも２００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌの或る特定の最小オスモル濃度で（ヒト血漿に関して）等張か又は低張であることが最も好ましい。
【００４５】
有利には、本発明の密閉容器中の水溶液は、全量で、０．２５グラム〜１５グラムのホスホマイシン、好ましくは０．５グラム〜１０グラムのホスホマイシン、より好ましくは０．７５グラム〜８グラムのホスホマイシン、特に１グラム〜４グラムのホスホマイシンに相当するホスホマイシンを含む。特に、上記溶液は一回投与量として提供される。溶液の容量は（特に使用の準備ができている場合）１ｍｌ〜１００ｍｌ／ホスホマイシンｇ、好ましくは５ｍｌ〜５０ｍｌ／ホスホマイシンｇ、より好ましくは１０ｍｌ〜４０ｍｌ／ホスホマイシンｇ、更により好ましくは２２．５ｍｌ〜２７．５ｍｌ／ホスホマイシンｇ、特に実質的に２５ｍｌ／ホスホマイシンｇであることが好ましい。
【００４６】
更に好ましい実施形態では、上記薬学的に許容可能な酸がコハク酸であり、上記溶液中でのホスホマイシンに対するコハク酸の質量比が３０：１〜５０：１、特に本質的に４０：１である。
【００４７】
本発明の密閉容器は、溶液で無菌充填されていることが都合がよい。特に、上記密閉容器が２０１６年２月１５日発効の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」、特に「２００８年１１月２５日（改定）」版の添付１に従うものである。
【００４８】
更に好ましい実施形態では、上記容器が「２００８年１１月２５日（改定）」版の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」の添付１に従って水溶液で充填され、密閉されている。
【００４９】
ホスホマイシンが溶液において非常に安定しているという驚くべきこと知見により、ここでは、（特に、非経口又は吸入による投与に対する使用の準備ができている）抗真菌剤を含む溶液中の工業的生産においてホスホマイシンを提供することができる。かかる組み合わせ製品は、呼吸器系及び肺が細菌及び真菌による感染に弱くなる嚢胞性線維症（ムコビシドーシス（mucoviscidosis））を伴う患者に特に適している。したがって、密閉容器中の溶液が、好ましくはテルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される抗真菌剤を更に含むことが好ましい。溶液は、全量で、１０ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、更により好ましくは４０ｍｇ〜５００ｍｇ、特に５０ｍｇ〜２５０ｍｇの上記抗真菌剤を含み得る。
【００５０】
特に好ましい実施形態では、抗真菌剤はテルビナフィン又はその薬学的に許容可能な塩である。溶液が、全量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇのテルビナフィン、好ましくは２０ｍｇ〜１０００ｍｇのテルビナフィン、より好ましくは３０ｍｇ〜５００ｍｇのテルビナフィン、更により好ましくは４０ｍｇ〜２５０ｍｇのテルビナフィン、特に５０ｍｇ〜２００ｍｇ、又は更には５０ｍｇ〜１００ｍｇのテルビナフィンに相当するテルビナフィンを含むことが好ましい。上記溶液におけるホスホマイシンに対するテルビナフィンの質量比は、通常、１：１〜１：２００、好ましくは１：２〜１：１００、より好ましくは１：３〜１：７５、更により好ましくは１：４〜１：５０、特に１：２５〜１：５である。
【００５１】
更なる態様では、本発明は、本発明の少なくとも１つの密閉容器を備えるパッケージに関する。パッケージは、なかでもボール紙、特に印刷されたボール紙から作製され得る。パッケージは、パンフレットを備えることが好ましい。パッケージは、溶液又は容器に対して（特にＵＶ／ＶＩＳの範囲で）光保護を構成することが好ましい。パッケージは、（特にＵＶ／ＶＩＳの範囲で）実質的に不透明又は不透明であってもよい。パッケージは、例えば、パッケージ又はその一部分がプラスチックフィルムとして構築される場合、密閉容器（したがって、その外側表面）の無菌状態を更に保存することが好ましい。
【００５２】
有利には、本発明のパッケージは、とりわけ、操作に対する安全の理由で、又は偶発的な再使用を防止するためにも密封される。この関係で「密封された」という用語は、密封の後に起こるパッケージの開封が検出可能であり、好ましくは肉眼でも見ることができ、その検出可能性及び可視性は、少なくとも努力なしでは又は相当な努力なしでは元に戻すことができないことを意味する。薬学分野におけるパッケージの密封手段は当業者にとって既知であり、これらは、例えば、剥離ライナー、ティアラベル、及びボイドシールを含む。本発明のパッケージの密封又は本発明の包装は、ドイツ工業規格１６６７９：２０１５−０３に準拠することが好ましい。
【００５３】
特に好ましい実施形態では、パッケージは抗真菌剤、特にテルビナフィンを更に含む。典型的には、抗真菌剤はホスホマイシンの溶液に含まれる。
【００５４】
更なる態様では、本発明は、本発明の密閉容器又は本発明のパッケージの０℃〜６０℃の温度、特に１５℃〜３５℃温度、又は室温で、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、更により好ましくは少なくとも６ヶ月、特に少なくとも１年、又は更には少なくとも２年の貯蔵に関する。貯蔵は、（特にＵＶ／ＶＩＳの範囲の）光保護のもとで行われることが好ましい。
【００５５】
更なる態様では、本発明は、容器を溶液で無菌充填することと、該容器を密閉することとを含む方法に関する。更なる工程については、特にドイツ工業規格１６６７９：２０１５−０３に従う密閉容器の密封が好ましい。
【００５６】
上記水溶液は、２０１６年２月１５日発効の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」による、特に「２００８年１１月２５日（改定）」版の添付１によるホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な酸との無菌混合粉末混合物から製造されていないことが好ましい。
【００５７】
更なる態様では、本発明は、本発明の密閉容器の作製のため本発明の方法を実施することと、上記密閉容器をパッケージへと包装することとを含む、本発明のパッケージを製造する方法に関する。更なる工程については、特にドイツ工業規格１６６７９：２０１５−０３に従う上記パッケージの密封が好ましい。
【００５８】
更なる態様では、本発明は、嚢胞性線維症を患う患者における感染症、特に下気道又は肺の感染症の予防又は治療に使用されるホスホマイシンに関する。かかる患者は、繰り返し生じ、しばしば慢性となり得る細菌又は真菌による呼吸器又は肺の感染症に特にかかりやすい。これらの問題の概要は、例えば、Lyczak et al. ("Lung infections associated with cystic fibrosis." Clinical Microbiology Reviews 15.2 (2002): 194-222.)、又はGibson et al. ("Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 168.8 (2003): 918-951によって提供される。また、耐性に関するリスクが増加することから、本発明によって達成されるように、使い易いように溶液中に既に存在している（又は非経口又は吸入による投与に対する使用の準備ができている）ホスホマイシン等の入手可能であるが比較的あまり一般的ではない抗生物質（又は、テルビナフィン等の全身使用では比較的あまり一般的ではない抗真菌剤）を含むことは特に有用である。さらに、より低用量の使用又はより標的化された適用が可能とされることにより、同様に耐性のリスクを減らす。
【００５９】
この態様では、ホスホマイシン又はその薬学的に許与可能な塩は、通常、患者に対して非経口的に、静脈内に、又は吸入によって溶液で投与される。また任意には、上記溶液は抗真菌剤を含む。
【００６０】
特に好ましい実施形態では、ホスホマイシン又はその薬学的に許容可能な塩は、患者に対してテルビナフィン又はその薬学的に許容可能な塩と共に投与される。典型的には、投与のうち少なくとも１回は非経口的であるか、又は吸入による。ホスホマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、及びテルビナフィン又はその薬学的に許容可能な塩が、（好ましくは非経口、特に吸入）投与のため同じ水溶液中で提供されることが都合がよい。
【００６１】
更なる定義：
本明細書において「非経口的な」は、その最も広い意味（腸の迂回）において解釈されなければならならず、すなわち、経口又は経直腸以外の全ての投与様式がこの用語によって包含される。
【００６２】
水溶液は、本発明の意味において液体であることが好ましい。特に、水溶液は、同じ温度におけるその粘度に関して水と実質的に異ならない。２０℃及び正常気圧での溶液の粘度は、０．５ｃＰ〜２５ｃＰ、好ましくは約１ｃＰ〜２ｃＰ、特に約１ｃＰであることが好ましい。水溶液は、懸濁物、エマルジョン、クリーム、又はゲルではないことが好ましい。
【００６３】
上記水溶液中の水は、特に欧州薬局方（第８版）による注射用水であることが好ましい。
【００６４】
本発明は、特に以下の好ましい実施形態に関する：
【００６５】
実施形態１．非経口投与用水溶液を含む密閉容器であって、少なくともホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な酸とが上記溶液に溶解されている、密閉容器。
【００６６】
実施形態２．上記溶液が非経口投与に使用する準備ができている、実施形態１に記載の密閉容器。
【００６７】
実施形態３．上記溶液が、静脈内投与に使用する準備ができている、又は非経口投与に使用する準備ができている、実施形態態２に記載の密閉容器。
【００６８】
実施形態４．上記密閉容器が密封されている、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００６９】
実施形態５．上記容器の開封が実質的に不可逆的である（irreversible：１度開けたら２度と閉じられない）ように上記容器が密閉されている、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７０】
実施形態６．上記容器が、
アンプル、特にプラスチック製又はガラス製のアンプル、好ましくは破断可能なアンプル、特にプラスチック製又はガラス製の破断可能なアンプル、
穿孔可能なバイアル、好ましくはキャップで密封された穿孔可能なバイアル、
輸液バッグ、及び、
シリンジ、特に注射の準備ができているシリンジ、
から選択される、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７１】
実施形態７．上記容器が、好ましくは穿孔可能なバイアル又は輸液バッグであり、完全な隔壁、例えばゴム製の完全な隔壁を有する、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７２】
実施形態８．上記容器が溶液に対する光保護としてはたらき、特に実質的に不透明である、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７３】
実施形態９．上記ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩が、ホスホマイシン二ナトリウム塩、ホスホマイシン一ナトリウム塩、ホスホマイシンカリウム塩、ホスホマイシンリチウム塩、ホスホマイシンマグネシウム塩、及びホスホマイシンカルシウム塩から選択される、実施形態１〜８のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７４】
実施形態１０．上記薬学的に許容可能な酸が、２５℃で２〜９のｐＫａ値を有し、上記酸が好ましくはコハク酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、炭酸、アミノ酸、酢酸、及びリン酸から選択される、実施形態１〜９のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７５】
実施形態１１．上記溶液に溶解された成分が、本質的に、任意にグルコース又はフルクトースと共に、ホスホマイシンの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な酸だけである、実施形態１〜１０のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７６】
実施形態１２．ホスホマイシン二ナトリウム塩及びコハク酸のみが、本質的に、任意にグルコース又はフルクトースと共に、溶液中に溶解されている、実施形態１１に記載の密閉容器。
【００７７】
実施形態１３．上記溶液が（好ましくは２５℃において）６．４〜８．４、好ましくは６．５超かつ８．０未満、より好ましくは６．９〜７．９、より好ましくは７．０〜７．８、更により好ましくは７．１〜７．７、特に７．２〜７．６、若しくは更には７．３〜７．５のｐＨ値を有するか、又は上記溶液が（好ましくは２５℃において）１０．０未満、好ましくは９．０未満、より好ましくは８．５未満、更により好ましくは８．０未満、特に７．７５未満、若しくは最大でも７．５のｐＨ値を有するか、又は上記溶液が（好ましくは２５℃において）３〜９、好ましくは４〜８．５、より好ましくは５〜８．５、特に６〜８．０未満のｐＨを有する、実施形態１〜１２のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７８】
実施形態１４．上記溶液が、全量で、０．２５グラム〜１５グラムのホスホマイシン、好ましくは０．５グラム〜１０グラムのホスホマイシン、より好ましくは０．７５グラム〜８グラムのホスホマイシン、特に１グラム〜４グラムのホスホマイシンに相当するホスホマイシンを含む、実施形態１〜１３のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００７９】
実施形態１５．上記薬学的に許容可能な酸がコハク酸であり、上記溶液中でのホスホマイシンに対するコハク酸の質量比が３０：１〜５０：１、特に実質的に４０：１である、実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００８０】
実施形態１６．上記容器が上記溶液で無菌充填されている、実施形態１〜１５のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００８１】
実施形態１７．上記密閉容器が２０１６年２月１５日発効の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」、特に「２００８年１１月２５日（改定）」版の添付１に従うものである、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００８２】
実施形態１８．上記容器が「２００８年１１月２５日（改定）」版の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」の添付１に従って溶液で充填され、密閉されている、実施形態１〜１７のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００８３】
実施形態１９．上記溶液が、該溶液に溶解された抗真菌剤を更に含む、実施形態１〜１０、及び実施形態１３〜１８のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００８４】
実施形態２０．上記抗真菌剤が、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１９に記載の密閉容器。
【００８５】
実施形態２１．上記抗真菌剤がテルビナフィン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０に記載の密閉容器。
【００８６】
実施形態２２．上記溶液が、全量で、１０ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、更により好ましくは４０ｍｇ〜５００ｍｇ、特に５０ｍｇ〜２５０ｍｇの抗真菌剤を含む、実施形態１９〜２１のいずれか一つに記載の密閉容器。
【００８７】
実施形態２３．上記溶液が、全量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇのテルビナフィン、好ましくは２０ｍｇ〜１０００ｍｇのテルビナフィン、より好ましくは３０ｍｇ〜５００ｍｇのテルビナフィン、更により好ましくは４０ｍｇ〜２５０ｍｇのテルビナフィン、特に５０ｍｇ〜２００ｍｇのテルビナフィン、又は更には５０ｍｇ〜１００ｍｇのテルビナフィンに相当するテルビナフィンを含む、実施形態２１に記載の密閉容器。
【００８８】
実施形態２４．上記溶液においてホスホマイシンに対するテルビナフィンの質量比が１：１〜１：２００、好ましくは１：２〜１：１００、より好ましくは１：３〜１：７５、更に好ましくは１：４〜１：５０、特に１：５〜１：２５である、実施形態２１に記載の密閉容器。
【００８９】
実施形態２５．少なくとも１つの実施形態１〜１８のいずれか一つに記載の密閉容器と、好ましくはパンフレットとを備えるパッケージ。
【００９０】
実施形態２６．抗真菌剤、特にテルビナフィンを更に含み、好ましくは上記抗真菌剤が実施形態１９〜２４のいずれか一つに定義されるように存在する、実施形態２５に記載のパッケージ。
【００９１】
実施形態２７．上記パッケージが上記溶液又は上記密閉容器の光保護としてはたらき、特に実質的に不透明である、実施形態２５又は２６に記載のパッケージ。
【００９２】
実施形態２８．少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、更により好ましくは少なくとも６ヶ月、特に少なくとも１年、又は更には少なくとも２年に亘り、０℃〜６０℃、特に１５℃〜３５℃の温度、又は室温で、実施形態１〜２４のいずれか一つに記載の密閉容器、又は実施形態２５〜２７のいずれか一つに記載のパッケージを貯蔵すること含む、方法。
【００９３】
実施形態２９．上記容器を上記溶液で無菌充填することと、該容器を密閉することとを含む、実施形態１〜２４のいずれか一つに記載の密閉容器を製造する方法。
【００９４】
実施形態３０．上記密閉容器を密封することを更に含む、実施形態２９に記載の方法。
【００９５】
実施形態３１．上記溶液が、薬学的に許容可能なホスホマイシン塩と薬学的に許容可能な酸との２０１６年２月１５日発効の「EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use」による、特に「２００８年１１月２５日（改定）」版の添付１による無菌混合粉末混合物から製造されていない、実施形態２９又は３０に記載の方法。
【００９６】
実施形態３２．実施形態２５〜２７のいずれか一つに記載のパッケージを製造する方法であって、実施形態２９〜３１のいずれか一つに記載の方法を行うことで、上記密閉容器を得ることと、該密閉容器を上記パッケージに包装することとを含む、方法。
【００９７】
実施形態３３．ホスホマイシン又はその薬学的に許容可能な塩が、実施形態１〜１８のいずれか一つに定義されるように、溶液にて、非経口的、特に静脈内又は吸入によって投与される、嚢胞性線維症を患う患者における感染症、特に下気道感染症の予防又は治療における使用に対するホスホマイシン。
【００９８】
実施形態３４．ホスホマイシン又はその薬学的に許容可能な塩が、実施形態１９〜２４のいずれか一つに定義されるように、溶液にて、抗真菌剤と共に、非経口的、特に静脈内又は吸入によって投与される、嚢胞性線維症を患う患者における感染症、特に下気道感染症の予防又は治療における使用に対するホスホマイシン。
【００９９】
実施形態３５．ホスホマイシン又はその薬学的に許容可能な塩が、テルビナフィン又はその薬学的に許容可能な塩と共に、患者に非経口的に、特に静脈内又は吸入によって投与される、嚢胞性線維症を患う患者における感染症、特に下気道感染症の予防又は治療における使用に対するホスホマイシン。
【０１００】
実施形態３６．ホスホマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、及びテルビナフィン又はその薬学的に許容可能な塩が同じ投与用の水溶液中に存在する、実施形態３５に記載の使用に対するホスホマイシン。
【０１０１】
本発明は、以下の実施例及び図によって更に説明されるが、当然ながらそれらに限定されない。
【実施例】
【０１０２】
実施例１−作製
無菌条件下で、欧州薬局方（第８版）による５００Ｌの注射用水にホスホマイシン二ナトリウム２６．４ｋｇ（ホスホマイシン２０ｋｇに相当する）及びコハク酸５００ｇを溶解する。この溶液を無菌条件下で５０００輸液ボトル（単一容量１００ｍｌ）に充填する。輸液ボトルを各々好適なゴム栓でキャップし、１箱当たり１０個で包装する。
【０１０３】
この溶液のｐＨは７．５である。輸液バッグに含まれる溶液は静脈内投与に使用する準備ができており、室温で何ヶ月も貯蔵可能である。発酵によって生成されたホスホマイシンが使用される場合、除菌フィルターは、無菌条件下での輸液ボトルへの最終充填において上流に挿入される。
【０１０４】
実施例２−安定性研究
本調査の目的は、静脈内投与に適したｐＨを有するホスホマイシンの抗菌活性が、静脈内用途に適した溶媒中において維持されるかどうかを見出すことであった。このため、ホスホマイシン二ナトリウム（１４．５ｍｍｏｌナトリウム／ｇ）及びコハク酸を使用して、ｐＨを調整した（ホスホマイシン１グラム当たり０．０２５グラムのコハク酸）。この溶液のｐＨは７．５であった。
【０１０５】
蒸留水１０ｍｌ中、４ｇのホスホマイシン二ナトリウム及びコハク酸（ホスホマイシン１グラムに対してコハク酸０．０２５グラム、約３グラムのホスホマイシンに相当する）の原液を用意し、各々２ｍｌずつ５本のクライオチューブに分割し、溶液を以下の通り、異なる温度に曝露した。
【０１０６】
試料２ｍｌのアリコートを−８０℃、冷蔵庫の温度（２℃〜８℃）、室温（２０℃〜２５℃）、及び４５℃〜６５℃で試験が終わるまで貯蔵した。別の２ｍｌの原液を冷蔵庫の温度（２℃〜８℃）で貯蔵し、試験前に１２５℃で３０分間オートクレーブを行った。その後、全ての試料をそれらの抗菌活性について試験した。
【０１０７】
ホスホマイシンの抗菌活性を判定するため、４種類の言及された細菌株の最小阻止濃度（ＭＩＣ）をミュラー−ヒントンブロスを使用するマイクロタイタープレートにおいて管希釈法によって特定した。マイクロタイタープレートの接種のため、接種物を１．５×１０４細菌／ｍｌに調整した。３７℃で２４時間のインキュベーションの後に評価を行った。
【０１０８】
試料を採取し、２０００μｇ／ｍｌの被験物質から開始して２倍希釈した。２０００μｇ／ｍｌ〜１．９５μｇ／ｌの段階希釈物を用意した。静脈内投与に適した溶媒中のホスホマイシンとコハク酸の溶液の抗菌活性及び安定性の検出のため、３７℃で２４時間のインキュベーション後にＭＩＣ値を特定した。
【０１０９】
以下のバクテリア菌株を研究に使用した：
スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ４９７７５番、
スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ３３５９２番、
スタフィロコッカス・ホミニスＡＴＣＣ１１１５番、及び、
エシェリキア・コリＡＧ１２１５番。
【０１１０】
結果を表１に示し、図１Ａ〜図１Ｄに説明する。初期値と比較して、試験した細菌に対するＭＩＣの測定値は、実験設定の分布の正常範囲内にあり、すなわち、驚いたことに観察期間内に貯蔵に起因するＭＩＣの変化を観察することはできなかった。したがって、室温で（またオートクレーブ滅菌又は極度の温度条件であっても）ホスホマイシンと酸の溶液は少なくとも３ヶ月の期間に亘りその抗菌活性を維持し、このことは、ホスホマイシンが不安定であると述べている当該技術分野における根強い偏見と矛盾する。
【０１１１】
【表１】
2019511573.tif 000002
【０１１２】
実施例３−ホスホマイシンとテルビナフィンの組み合わせ調剤の作製
ホスホマイシン二ナトリウム２６．４ｋｇ（ホスホマイシン２０ｋｇに相当する）、コハク酸５００ｇ、及びテルビナフィンＨＣｌ  ０．５ｋｇを無菌条件下で、欧州薬局方（第８版）による注射用水５００Ｌに溶解する。この溶液を、無菌条件下で５００００本のボトル（単一容量：１０ｍｌ）に瓶詰めする。ボトルを各々適切なゴム栓で密封し、各５０個を１箱に包装する。
【０１１３】
ボトルに含まれる溶液は、エアロゾルとしての吸入による投与に使用する準備ができており、室温で何ヶ月も貯蔵することができる。
【図１Ａ】
2019511573.tif 000003
【図１Ｂ】
2019511573.tif 000004
【図１Ｃ】
2019511573.tif 000005
【図１Ｄ】
2019511573.tif 000006
【国際調査報告】
2019511573.tif 000007
2019511573.tif 000008
2019511573.tif 000009
2019511573.tif 000010