(57)【要約】  本発明は、活性成分のための、特に溶融押出における処理により激しく混合され、その後好適な後処理により製剤化される組成物のための、担体としてポリマーを含む製剤における可塑剤としてのアミノ糖の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出プロセスのための、ポリマー含有組成物における可塑剤としての、低分子量アミノポリオールの使用。
【請求項２】
加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出により加工される活性医薬成分の非晶質固体分散体の形態における医薬製剤の生産のための、ポリマー含有組成物における可塑剤としての、低分子量アミノポリオールの使用。
【請求項３】
アミノポリオールが、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、マンノサミン、Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）およびシアル酸の群から選択されるアミノ糖であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
適用されるアミノポリオールが、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
適用されるアミノポリオールが、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出プロセスにおいて、ポリマー含有組成物のガラス転移温度Ｔｇおよび融解温度Ｔｍを低下させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
適用されるアミノポリオールが、ポリマー含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低下させることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
適用されるアミノポリオールが、熱不安定な活性医薬成分（ＡＰＩ）を安定化し、それらの熱劣化を軽減させることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
アミノポリオールが、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出の間に適用される難水溶性ＡＰＩのための可溶化増強剤として、および、ポリマーマトリックスにおけるＡＰＩの生産された非晶質固体分散体のための安定剤として、作用することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
適用されるアミノポリオールが、酸性ＡＰＩのための可溶化増強剤として作用することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
適用されるアミノポリオールが、メグルミンであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
アミノポリオールが、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出プロセスのための、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有組成物において適用されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
アミノポリオールが、
ａ）アミノポリオールが５〜４０％の範囲の重量百分率量において含有され、
ｂ）ポリマーが６０〜９５％の範囲の重量百分率量において含有され、および
ｃ）ＡＰＩが０．０１〜４０％の範囲の重量百分率量において含有される、
ポリマー含有組成物において適用されることを特徴とし、
ここで前記組成物の全成分の合計が１００％となることを条件とする、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、および、可塑剤として、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、マンノサミン、Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）およびシアル酸の群から選択される少なくとも１つのアミノ糖、少なくとも１つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、ｐＨ調整剤および流量制御剤の群から選択される少なくとも１以上の添加物を含む粉末組成物であって、
ａ．均質な混合物への該成分の物理的混和または造粒、
ｂ．加熱溶融押出または溶融押出、および
ｃ．それに次ぐ、粉末への調合
の工程により得られる、前記粉末組成物。
【請求項１４】
可塑剤としてのメグルミンとの組み合わせにおける熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコール、および少なくとも１つの活性医薬成分を含む、請求項１３に記載の粉末組成物。
【請求項１５】
熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１つのアミノ糖の担体マトリックスにおいて、少なくとも１つの活性医薬成分の長期安定性非晶質固体分散体である、請求項１２または１４に記載の粉末組成物。
【請求項１６】
ａ）少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、少なくとも１つのアミノ糖、少なくとも１つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、ｐＨ調整剤および流量制御剤の群から選択される１以上の添加物が、物理的混和または造粒により均質な混合物に加工され、それは、
ｂ）加熱溶融押出または溶融押出によって加工され、それによって、熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１つのアミノ糖の担体マトリックスにおいて、ＡＰＩの長期安定性非晶質固体分散体が造られ、および
ｃ）それに次いで、粉末に調合する
ことを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の粉末組成物の生産のためのプロセス。
【請求項１７】
ポリビニルアルコール、メグルミン、および少なくとも１つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、ｐＨ調整剤および流量制御剤の群から選択される１以上の添加物が、物理的混和または造粒により均質な混合物に加工され、それはその後≦１５０℃の温度で加熱溶融押出または溶融押出により加工され、および粉末に調合されることを特徴とする、請求項１６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分のための、特に溶融押出における処理により激しく混合され、その後好適な後処理により製剤化される組成物のための、担体としてポリマーを含む製剤における可塑剤としてのアミノ糖の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
今日、薬物可溶性および溶解速度の改善は、特に生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ化合物にとって重要な問題である。難水溶性薬物の可溶性および溶解速度を増強するために、固体分散体（ＳＤ）、塩形成、可溶化、および粒子径減少などの様々なアプローチが用いられている。そのようなものとして、固体分散体は、これらに限定されないが、噴霧乾燥、溶融押出、および熱力学的配合(thermokinetic compounding)を含む、多くの方法によって創出することができる。
【０００３】
ＳＤ法は、低い水溶性を有する薬物の経口生物学的利用能を増強するための最も一般的に使用される薬学的アプローチの１つである。有機溶媒を用いた伝統的な方法が広く研究されているが、この方法は残留有機溶媒の潜在的な問題を有する。
【０００４】
加熱溶融押出（ＨＭＥ）技術は、過去２０年にわたり、ＳＤを調製するために開発されてきた。ＨＭＥは、プラスチック産業において最も広く用いられている加工技術の１つである。プラスチック産業からの知識を基に、製剤機は、薬物、ポリマーおよび可塑剤の組み合わせを様々な最終形態に押出して、所望の薬物放出プロファイルを達成することができる。ＨＭＥは、他の伝統的な方法よりもいくつかの明確な利点を提供する。例えば、それは、溶媒を含まず、連続乾式加工を伴い、より少ない加工工程を必要とし、連続操作およびスケールアップ能力を提供し、より良好な内容物の均一性を提供し、より高い程度の分散のために生物学的利用能を大幅に改善することができる。
【０００５】
活性成分(The active)は他の成分と乾燥状態で混合される。活性成分、熱可塑性賦形剤、および他の機能性加工助剤の加熱溶融押出混合物は、ホッパーまたはフィーダーに充填され、運搬され、混合され、加熱され、押出機の内部で軟化または溶融される。
【０００６】
押出プロセスは、材料を激しい混合下で加熱プロセスに供し、材料を、ノズルを通して押出して押出物を得、これを粉砕または微細化して顆粒または粒子を得ることができ、これを次いで好適な剤形に組み込む。二軸スクリュー押出機は、最も一般的な押出機の１つであり、短い移送時間、便利な材料供給、高剪断混練、およびより少ない過熱などの利点を提供する。
【０００７】
この押出プロセスにおいて、熱可塑性担体は、医薬活性物質および任意の不活性賦形剤およびさらなる添加物と混合されてもよい。混合物は、溶融塊が得られるまで混合物に剪断力が与えられる加熱ゾーンに粉末を運搬する回転スクリューに供給される。
【０００８】
溶融押出を介した非晶質分散体のために、ポリマー担体ビヒクルは、まず、ポリマーが押出機を通過することを可能にする熱可塑性を保有していなければならず、他方で、担体は、ポリマーのガラス転移温度または融解点よりも高いバレル温度において熱的に安定でなければならない。
【０００９】
上に示したように、加熱溶融押出の間、活性成分は、ポリマーおよび可塑剤などの賦形剤と混合され、それらに埋め込まれる。さらに、薬物物質は、一定期間、高温に暴露される。もっとも様々な要因が押出される物質の滞留時間分布に影響を及ぼし得るが、これらの時間は典型的には１〜２分の範囲内に収まる（Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur. J. Pharm Biopharm. (2002), 54, 107-117）。
【００１０】
高温への長時間の暴露は、熱的に不安定な化合物の分解を誘発するか、または化学的に不安定な化合物の分解を促進し得る。しかしながら、可塑剤などの加工助剤の添加は、より低い温度で処理を行うことを可能にし得る（Schilling S. U. et al.; Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO; J. Pharm. Pharmacol., (2007), 59(11), 1493-1500）。
【００１１】
それゆえ、（加熱）溶融押出の適用のための担体として、ポリマーは、熱可塑性、好適なガラス転移温度または融解点、要求される加工温度における熱安定性、活性成分との予期しない化学的相互作用がないことなどの好適な特性を有するべきである。
この文脈において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、薬学的に活性な成分のための担体として、（加熱）溶融押出に好適である優れた化合物である。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、優れたフィルム形成性、接着性および乳化特性を保有する合成水溶性ポリマーである。これはポリ酢酸ビニルから調製されるが、その官能性アセタート基は、部分的にまたは完全に加水分解されることで、その結果得られるエステル化ポリマーのうち、官能性アルコール基が形成される。
【００１２】
粘度、可溶性、熱特性などのＰＶＡの化学的および物理的特性は、その重合（ＰＶＡポリマーの鎖長）および加水分解の程度に非常に依存する。
【００１３】
加水分解の程度が増加するにつれて、水性媒体中でのポリマーの可溶性が増加するだけでなく、ポリマーの結晶化度もまた増加する。これに加えて、ガラス転移温度は、その加水分解の程度に依存して変化する。例えば、３８％加水分解された材料は、融解点を有しないが、おおよそ４８℃のガラス転移温度を有する一方で、７５％〜８８％加水分解された材料は、おおよそ１９０〜２００℃の融解温度を有する。
【００１４】
ポリビニルアルコールは水に可溶性であるが、エタノールのようないくつかの場合を除いて、ほぼ全ての有機溶媒にほぼ不溶性である。ポリマーのこの側面は、薬物が水性媒体中で限定された可溶性を有する場合に、噴霧乾燥を通じて非晶質および固体分散体を形成することを非常に困難にする。
【００１５】
US 5,456,923 Aは、固体分散体のための従来の生産技術の欠点を克服する、固体分散体を生産するためのプロセスを提供する。このプロセスは、固体分散体の生産において二軸スクリュー押出機を採用することを含む。これにより、固体分散体は、薬物およびポリマーをそれらの融解点以上に加熱することなく、また両者の構成成分を溶解するための有機溶媒を使用することなく、好都合に生産することができ、得られる固体分散体は、優れた性能特徴を有する。このプロセスは、天然または合成であり、ポリマーの機能が二軸スクリュー押出機を通過することによって悪影響を受けない原料として採用することができるポリマーを請求する。
【００１６】
EP 2 105 130 A1は、非晶質形態のポリマーに埋め込まれた活性物質を有する固体分散体と、固体分散体とは独立して再結晶化阻害剤としての外部ポリマーとを含む医薬製剤を記載する。外部ポリマーは溶液安定剤として請求されている。活性物質は、水にわずかに可溶性であるか、ごくわずかに可溶性であるべきである。熱可塑性ポリマーは、固体分散体を形成するための薬物担体として請求されている。固体分散体は溶融押出により得られると請求されている。プロセスは、ポリマーおよび活性成分を溶融および混合すること、冷却すること、細砕すること、外部ポリマーと混合すること、ならびに医薬製剤を生産することを含む。溶融は薬物の融解点より低い温度で行われることが主張されている。また、溶融は、ポリマーのＴｇまたは融解点より高い温度であるが、ＡＰＩの融解点よりも０．１〜５℃低い温度で実施されることも主張されている。医薬品グレードのＰＶＡの融解点は通常１７８℃超であるが、ガラス転移温度は４０〜４５℃の範囲である。
【００１７】
そのようなものとして、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、様々な医学的状態を処置するために様々な投与経路で適用することができ、これは、眼科、経皮、局所および特に経口適用を含む広範囲の医薬剤形で使用される。
【００１８】
しかしながら、ＰＶＡからなるポリマーマトリックス中の固体分散体の形態における活性成分の特定の用量製剤を製造するためには、活性成分をポリマーマトリックス中に均質に埋め込み、分布させるべきである。加熱溶融押出によってこれを達成することが望ましい。
【００１９】
ＨＭＥ賦形剤として有用な熱可塑性ポリマーのための要件は、医薬品グレード、好適なガラス転移温度、高い熱安定性、無毒性および高い生体適合性である。本質的な要件がこの側面においてＰＶＡにより満たされることが見出されているので、含有される活性化合物のための担体として、医薬製剤におけるある種の条件下で選択することができる。現在、ＰＶＡは、様々な程度のヒドロキシル化融解点を有する周知のポリマーであるが、それは、活性成分を用いた加熱溶融押出プロセスには高すぎる。
【発明の概要】
【００２０】
解決すべき課題
固体分散体の形態における医薬製剤の調製のために、加熱溶融押出により互いに要求される成分を均質化することは、一般的な方法である。しかしながら、上述の、問題となるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の化学的および物理的特性のために、要求される温度において活性成分に影響を与えることなく、任意でその部分的な分解を生じることなく、加熱溶融押出により、活性成分のための担体としてＰＶＡを含む、対応する固体組成物を生産することは困難である。
【００２１】
それゆえ、本発明の目的は、それにより医薬活性成分および担体としてＰＶＡを含む混合物全体の融解点を、適用されるＰＶＡの融解点Ｔｍより低く、かつ活性成分が溶融押出の間、安定を維持するほど低い温度まで低下させることができる、好適な添加物を提供することである。本発明のさらなる目的は、それにより押出プロセスの間、活性成分のための担体または賦形剤としてＰＶＡを含む混合物の粘度を低下させることができる、好適な添加物を提供することである。本発明の目的はまた、それにより前記混合物の粘度を好適な様式において、押出の間、調節される、添加物を提供することである。
【００２２】
それゆえ、本発明の目的は、含まれる活性成分が加熱溶融押出の間安定を維持し、かつ中断することなく押出が可能であるように、活性成分のための担体としてＰＶＡ、および、適用されるＰＶＡの融解点よりも低い融解点Ｔｍを示し、かつ好適な粘度を有する、好適な量の少なくとも１つの添加物を含む製剤を提供することである。
【００２３】
とりわけ、本発明の目的は、それゆえ、ＰＶＡおよび添加物、ならびに任意で、活性成分（ＡＰＩ）を含有する固体分散体の形態において安定的で均質な混合物の製剤化を可能にし、かつ加熱溶融押出により加工される、他の成分を含む組成物提供することである。
【００２４】
発明の概要
予期しないことに、医薬製剤の調製について、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出プロセスのための、ポリマー含有組成物における可塑剤としての、低分子量アミノポリオールの使用は、優れた利点に関連することが、実験によって見出された。好適なアミノポリオールは、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、マンノサミン、Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）およびシアル酸の群から選択される。この出願のためにとりわけ好適なアミノポリオールは、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）である。担体マトリックスとしてポリマーを含有する医薬製剤の調製のためのこれらのアミノポリオールの使用は、適用されるアミノポリオールが加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出プロセスにおいて、前記ポリマー含有組成物のガラス転移温度Ｔｇおよび融解温度Ｔｍを低下させることを特徴とする。有利なことに、適用されるアミノポリオールは、さらに、ポリマー含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低下させる。
【００２５】
さらに有利な効果は、アミノポリオール、特別にはメグルミンの使用が、熱不安定な活性医薬成分（ＡＰＩ）を安定化させ、熱劣化を低下させ、ならびに、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出の間、適用される難水溶性ＡＰＩのための可溶化増強剤として、および加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出の間、ポリマーマトリックスにおけるＡＰＩの生産される非晶質固体分散体のための安定剤として作用する点である。この可溶化増強効果は、酸性ＡＰＩが本発明による組成物の生産のために使用される場合、特別に有利である。この文脈において、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出プロセスのための、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有組成物におけるアミノポリオールの使用は、とりわけ好ましい。
【００２６】
さらに、これらのアミノポリオールの使用は、
ａ）アミノポリオールが５〜４０％の範囲の重量百分率量において含有され、
ｂ）ポリマーが６０〜９５％の範囲の重量百分率量において含有され、および
ｃ）ＡＰＩが０．０１〜４０％の範囲の重量百分率量において含有される、
組成物であって、
ここで、組成物の全て成分の合計が１００％となることを条件とする、
組成物の調製のためにとりわけ有利である。
【００２７】
したがって、本発明の一部はまた、少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、および、可塑剤としての、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、マンノサミン、Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）およびシアル酸の群から選択される少なくとも１つのアミノ糖、少なくとも１つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、ｐＨ調整剤および流量制御剤の群から選択される１以上の添加物を含む粉末組成物であって、
ａ．均質な混合物への該成分の物理的混和または造粒、
ｂ．加熱溶融押出または溶融押出、および
ｃ．それに次ぐ、粉末への調合
の工程により得られる、前記粉末組成物である。
【００２８】
特に、本発明の一部は、可塑剤としてのメグルミンとの組み合わせにおける熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコール、および少なくとも１つの活性医薬成分を含む、かかる粉末組成物である。この粉末組成物のとりわけ有利なことは、それが、熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１つのアミノ糖の担体マトリックスにおいて、少なくとも１つの活性医薬成分の長期安定性非晶質固体分散体であることである。
【００２９】
本発明はまた、
ａ）少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、少なくとも１つのアミノ糖、少なくとも１つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、ｐＨ調整剤および流量制御剤の群から選択される１以上の添加物が、物理的混和または造粒により均質な混合物に加工され、および  ｂ）この均質な混合物の加熱溶融押出または溶融押出が加工され、それによって熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１つのアミノ糖の担体マトリックスにおいて、ＡＰＩの長期安定性非晶質固体分散体が造られ、および
ｃ）押出生産物が、それに続いて、粉末に調合される
ことを特徴とする、本発明による上記の粉末組成物の生産のためのプロセスを提供する。
【００３０】
このプロセスは、ポリビニルアルコール、メグルミン、および少なくとも１つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、ｐＨ調整剤および流量制御剤の群から選択される１以上の添加物が、物理的混和または造粒により均質な混合物に加工され、それはその後≦１５０℃の温度において加熱溶融押出または溶融押出により加工され、および粉末に調合されることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ソルビトールの構造
【図２】メグルミンの構造
【図３】ポリビニルアルコールおよびメグルミンの押出物（７５／２５；左：１４０℃で加工した押出物；右：１６０℃で加工した押出物
【図４】ＰＶＡ／メグルミン（７５／２５）を含む２０％イブプロフェンの押出物：８０℃／１５０℃／１５０℃／１５０℃／１５０℃
【図５】２０％ｗ／ｗの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のＤＳＣ
【図６】３０％ｗ／ｗの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のＤＳＣ
【図７】４０％ｗ／ｗの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のＤＳＣ
【図８】３７℃でのＳＧＦｓｐ中性における２０％ｗ／ｗイブプロフェン装填の溶解
【図９】３７℃でのＳＧＦｓｐ中性における３０％ｗ／ｗイトラコナゾール装填の溶解
【図１０】ＤＳＣは、ＰＶＡ／テルミサルタンからの押出物が半結晶性であることを示した。
【図１１】ＤＳＣは、ＰＶＡ／メグルミン／テルミサルタンからの押出物が１００％非晶質であることを示した。
【図１２】３７℃でのリン酸緩衝液ｐＨ７．２中性におけるテルミサルタン（１５％ｗ／ｗ装填）の溶解
【図１３】３７℃でのリン酸緩衝液ｐＨ７．４中性におけるナプロキセン（３０％ｗ／ｗ装填）の溶解
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
ここ数年にわたり、医薬品製造技術として加熱融解押出（ＨＭＥ）が導入されており、現在では、連続的かつ効果的なプロセス、限られた数の加工ステップ、溶媒を含まないなどの利点を有する周知の加工となってきている。加熱融解押出の間、活性成分および熱可塑性賦形剤、ならびに他の機能性加工助剤の混合物は押出機内で加熱、および軟化または溶融され、ノズルを通して異なる形態に押出される。
【００３３】
特定の加熱溶融押出剤形を製造するために、活性成分は、ポリマーマトリックス中に埋め込まれる。ＨＭＥ賦形剤として使用することが意図される熱可塑性ポリマーのための要件は以下の通りである：
１．ポリマーは、好適な医薬品グレードを有しなければならない。
２．そのガラス転移温度は、適切な低いレベルを有しなければならない。
３．ポリマーは、高い熱安定性を示さなければならず、剪断力に対して機械的に安定でなければならない。
４．毒性であってはならず、高い生体適合性を有しなければならない。
【００３４】
この文脈において、ポリビニルアルコールは好適なポリマーであるように見える。これは、様々なヒドロキシル化グレードおよび様々な医薬品品質で市販されている。
これに関して、医薬品グレードのポリビニルアルコールは、ＨＭＥによって加工される活性成分を含む製剤の調製のための良好な選択肢であるように見える。
【００３５】
ＰＶＡは、優れたフィルム形成性、接着性および乳化特性を保有する合成の水溶性ポリマーである。これは、酢酸ビニルの重合によって調製され、官能性アセタート基は、アルコール官能基に部分的にまたは完全に加水分解される。粘度、可溶性、熱特性などのＰＶＡの化学的および物理的特性は、その重合の程度（ＰＶＡポリマーの鎖長）および加水分解の程度に依存する。加水分解の程度が増加するにつれて、水性媒体中でのポリマーの可溶性が増加するだけでなく、ポリマーの結晶化度および融解温度も増加する。これに加えて、ガラス転移温度は、その加水分解の程度に依存して変化する。例えば、３８％加水分解された材料は融解点を有しないが、おおよそ４８℃のガラス転移温度を有する一方で、７５％加水分解された材料はおおよそ１７８℃の融解温度を有し、８８％加水分解された材料は、おおよそ１９６℃の融解温度を有し、９９％の材料は約２２０℃の融解点を有するが、ポリマーは２００℃の温度を超えて急速に劣化する傾向がある。
ポリビニルアルコールは水に可溶性であるが、エタノールのようないくつかの場合を除いて、ほぼ全ての有機溶媒にほぼ不溶性である。この側面は、それが噴霧乾燥によって非晶質および固体分散体を形成することを非常に困難にする。
【００３６】
それにもかかわらず、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、医薬投与の様々な異なる経路および様々な医学的状態の治療の処置のための担体として知られており、それは、眼科、経皮、局所を含む医薬剤形の幅広い範囲において、および特に経口適用のための製剤として、用いられる。
【００３７】
米国薬局方−国民医薬品集(National Formulary)は、医薬剤形における使用のための許容されるポリビニルアルコールは、８５〜８９％の加水分解の百分率、および５００〜５０００の重合の程度を有しなければならないことを義務づけている。重合の程度（ＤＭ）は、式：
ＤＭ＝（モル質量）／（（８６）−（０．４２（加水分解の程度）））
によって計算される。
【００３８】
欧州薬局方は、医薬剤形における使用のための許容されるポリビニルアルコールは、２８０以下のエステル価、および２０，０００〜１５０，０００の平均相対分子量を有しなければならないことを義務づけている。加水分解の百分率（Ｈ）は、以下の式：
Ｈ＝（（１００−（０．１５３５）（ＥＶ））／（１００−（０．０７４９）（ＥＶ）））×１００
式中、ＥＶはポリマーのエステル価である、
から計算することができる。それゆえ、欧州薬局方のモノグラフに従って、７２．２％を超える加水分解の百分率を有するポリマーのみが許容される。
【００３９】
ＰＶＡについては、その高い融解点が、適用されるＰＶＡグレードよりも低い融解点を保有する活性成分と一緒にそのように押出されるには高すぎることは周知である。
これは、それによって融解点Ｔｍを低下させることができる剤を見出されなければならないことを意味する。同時に、ＰＶＡ含有混合物の粘度が同じ添加物による押出の間に低下するならば有利であるだろう。
この添加物を医薬活性成分のための担体としてＰＶＡを含む混合物に添加することにより、加熱溶融押出による処理後、活性物質との安定で固体の非晶質混合物を形成する製剤を得ることが目的とされる。
【００４０】
一般に、後者が錠剤に圧搾されにくい場合、医薬製剤の流動性を改善するために、可塑剤、可塑化剤または潤滑剤を添加することが知られている。これらの添加物は、成分の均質な混合物を得るために、打錠前の錠剤製剤の全ての化合物と激しく混合される。続いて、この混合物を錠剤に供給し、それによって混合物を圧力の影響下で圧搾し、錠剤を形成する。
【００４１】
現在、驚くべきことに、ポリビニルアルコールとの混和において少なくとも１つのさらなる賦形剤を添加が、著しい低下した混合物の融解点を導き得ることを実験によって見出している。同時に、これらの混合物の溶融物も著しく低下した粘度を示す。
【００４２】
特に、メグルミンは、この文脈において、優れた特性を有する。メグルミン、またはＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンは、ソルビトールに由来するアミノ糖であり、９．６０のｐＫａ値を示す。それは、一般的に使用される添加物であり、ＦＤＡに承認をされている、許容し得る医薬賦形剤である。それは造影媒体で使用され、異なる投与経路で適用することができる。機能性賦形剤として、これは活性医薬成分のための安定剤として、および医薬製剤における可溶化剤として周知である。メグルミンは、高純度および医薬品グレードでMerck Milliporeから市販されている。
【００４３】
メグルミンはソルビトール由来のアミノ糖であり、可塑剤として使用することができる。メグルミンおよびソルビトールは、低いガラス転移温度および融解点、低い溶融粘度、高い熱安定性、良好な水溶性などの同様の物理的特性を示す。
【００４４】
実施された実験は、メグルミンが医薬活性成分のための賦形剤として好適であるのみならず、溶融押出のための製剤に使用される新規な可塑剤または潤滑剤としても有用であることを示している。
【００４５】
驚くべきことに、メグルミンが可塑剤として有効であり、賦形剤としてＰＶＡを含有する混合物の融解点および溶融粘度を低下させるために使用することができることが、メグルミンを含むＰＶＡの組成物での実験の分析データによって見出されている。低温でのメグルミンの添加によって、温度感受性の医薬活性成分を有効的かつ穏やかに押出すことができることもまた見出された。さらに、メグルミンは、活性医薬成分に対して安定化効果を有し、特に、高い薬物濃度の非晶質固体分散体に対して安定化効果を有することが研究によって見出された。
図１：ソルビトールの構造
図２：メグルミンの構造
【００４６】
一般に、上記で把握されるように、医薬的に活性な組成物の生産のためにそれらを使用することを計画する場合、物質は、種々の必須要件を満たすべきである。難可溶性の活性医薬成分は、ＨＭＥにより、好適な担体および他の添加物と一緒に、活性成分の改善された生物学的利用能を提供する組成物に製剤化され得ることが文献から知られている。
我々の実験は、メグルミンと組み合わせて、担体マトリックスとしてＰＶＡと一緒に難可溶性活性剤の組成物を、ＨＭＥによって所望の有益な特性を有する非晶質固体分散体に加工することができることを示している。
【００４７】
加熱溶融押出剤形の生産に使用される材料は、伝統的な剤形で使用されるものと同じレベルの純度および安全性を満たさなければならない。加熱溶融押出医薬品の生産に使用される化合物の大部分は、錠剤、ペレット、および経皮などの他の固体剤形の生産に既に使用されている。
【００４８】
ポリマー組成物の加熱溶融押出性のための必須条件は、押出プロセス間に混合物の低い溶融粘度と組み合わされる、好適な低い融解温度Ｔｍである。融解温度を低下させるだけでなく、溶融粘度をも低下させるために、加熱溶融押出プロセスを容易にし、最終生成物の物理的および機械的特性を改善するために、しばしば可塑剤が必要とされる。可塑剤は、ポリマー鎖とその移動性との間の自由体積を増加させることにより、ガラス転移温度Ｔｇを低下させることができる。
【００４９】
加熱溶融押出による医薬組成物の生産に適用される材料は、許容し得る物理的および化学的安定性に加えて、ある程度の熱安定性を保有しなければならない。全ての個々の化合物の熱安定性は、プロセスの前提条件であり、生産プロセスに耐えるのに十分なものであるべきである。ポリマーは、加工温度において安定でなければならないのみならず、特に含まれる活性医薬成分（ＡＰＩ）、特に熱感受性または熱不安定なＡＰＩは、加熱溶融押中の間、分解から保護される必要がある。ここで、本発明において、ＰＶＡと、付加的な担体としてのメグルミンとの組み合わせは、加熱溶融押出の間、ＰＶＡと一緒に相乗効果を発揮し、したがって活性成分を安定化する。適用されるＡＰＩのこの安定化効果は、混合物全体の融解点の低下と組み合わされる。
【００５０】
現在、我々の実験は、メグルミンと組み合わされた、担体マトリックスとしてポリビニルアルコールを含む組成物を、含有されるポリマーの融解温度に基づいて予想されるものよりもはるかに低い温度で加熱溶融押出しによって加工することができることを示している。有利なことには、押出は、１５０℃以下の温度で実施することができ、好適な条件下で、押出機内の温度を１４０℃よりも低く設定することができる。
【００５１】
先に述べたように、加熱溶融押出は、ポリマーマトリックス中の非晶質形態の薬物を安定化することによって、および適用される担体中の薬物粒子を解凝集することによって薬物可溶性を増強することができる。溶融押出によるこの製造プロセスのさらなる効果は、薬物の改善された濡れ性(wettability)であり、我々自身の実験の結果は、難水溶性薬物およびＰＶＡのような親水性ポリマーを、ＨＭＥによる固体分散体に加工することができることを示している。この文脈において、薬物の生物学的利用能および溶解性の実質的な改善は、ＰＶＡと、さらなる担体としてのメグルミンとの発明的組み合わせによって見出された。
【００５２】
活性成分の長期安定性製剤のための前提条件は、担体中の固体非晶質分散体である。溶融押出によって得られる剤形は、通常、良好な長期安定性を有する。しかしながら、押出生成物の物理的および化学的安定性は、ＡＰＩの性質、含まれるポリマー、賦形剤、さらなる成分、および最終的な剤形におけるＡＰＩの物理的状態に依存するが、また貯蔵および包装条件にも依存する。
有利なことには、ＰＶＡとさらなる担体としてのメルミンとの発明的組み合わせおよびＨＭＥ加工の正の影響は、この文脈において見ることができる。
【００５３】
ポリマー、好ましくはＰＶＡを含むＨＭＥ賦形剤、可塑剤、および成分の混合物を、押出機のフィーダーに供給し、溶融させ、押出し、適用されるＡＰＩの安定な非晶質固体分散体が造られるべきである。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「可塑剤」は、適用されるポリマー、好ましくは上記で特徴付けられるポリビニルアルコールを可塑化することができる全ての化合物を含む。可塑剤は、加熱溶融押出プロセスの間、より低い加工温度、押出機のトルクおよび圧力を可能にするために、ポリマーのガラス転移温度または軟化点を低下させることができるべきである。可塑剤は、一般に、ポリマーの平均分子量を広げ、それによってそのガラス転移温度または軟化点を低下させる。可塑剤はまた、一般に、ポリマー溶融物の粘度を低下させ、それによって、加熱溶融押出の間のより低い加工温度および押出機トルクを可能にする。可塑剤は、生産される医薬製剤にとりわけ有利な物理的特性を付与する可能性がある。
【００５５】
本明細書で使用される場合、ポリビニルアルコールなる用語は、加熱溶融押出可能または溶融押出可能であり、２０℃において４％水性溶液で測定される粘度（DIN 53015）により≦４０ｍＰａ．ｓの粘度を有するこれらのポリマーである、ポリビニルアルコールグレードを特徴付けることを意図している。前記条件を満たすこれらの特定のポリビニルグレードは、好ましくは、以下の群：ＰＶＡ３−８０、ＰＶＡ３−８５、ＰＶＡ３−８８、ＰＶＡ３−９８、ＰＶＡ４−８８、ＰＶＡ４−９８、ＰＶＡ５−７４、ＰＶＡ５−８２、ＰＶＡ６−８８、ＰＶＡ６−９８、ＰＶＡ８−８８、ＰＶＡ１０−９８、ＰＶＡ１３−８８、ＰＶＡ１５−９９、ＰＶＡ１８−８８、ＰＶＡ２０−９８、ＰＶＡ２３−８８、ＰＶＡ２６−８０、ＰＶＡ２６−８８、ＰＶＡ２８−９９、ＰＶＡ３０−９８、ＰＶＡ３０−９２、ＰＶＡ３２−８８、ＰＶＡ４０−８８、最も好ましくは、以下の群：ＰＶＡ３−８８、ＰＶＡ４−８８、ＰＶＡ５−７４、ＰＶＡ５−８８、ＰＶＡ８−８８、およびＰＶＡ１８−８８から選択される。
【００５６】
本製剤中の可塑剤としてアミノポリオールを含むと、その放出プロファイルが変更されるであろうことは、実験により見出される。一般に、存在する可塑剤の量を増加させると、治療用化合物の放出速度は増加する。
本発明の範囲内で、アミノポリオール、好ましくは、メグルミンは、本製剤において、少なくとも別の可塑剤と組み合わせて使用することができることが企図される。
【００５７】
本明細書で採用される可塑剤は、製剤が調製される温度で、ポリマー、特別には、ポリビニルアルコールのための溶媒であってもよい。かかる可塑剤は、ポリビニルアルコールがその中で可溶性となる特徴的な温度を超えてポリマーと混合される場合に、ポリビニルアルコールを溶解し得る。冷却すると、混合物は、ポリマーマトリックスにおいて、含まれる活性成分の非晶質分散体を形成する。
【００５８】
本発明において有用な可塑剤は、例として、限定することなく、低分子量アミノアルコールを含む。
かかる可塑剤は、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、マンノサミン、Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）およびシアル酸の群から選択されるアミノ糖であってもよい。好ましくは、メグルミン（Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン）は、ポリビニルアルコールのための可塑剤として採用される。
【００５９】
製剤に使用される可塑剤の量は、その組成、物理的特性、ポリマーへの影響、製剤の他の構成成分とのその相互作用、治療用化合物を可溶化する能力、または医薬製剤の調製において考慮すべき他の因子に依存する。製材中に存在する可塑剤の量は、その特性に影響を及ぼす。例として、可塑剤がメグルミンである場合、その含有量は一般に製剤の３０％ｗｔを超えない。
【００６０】
医薬製剤
本明細書中で使用される場合、用語「活性医薬成分」または「ＡＰＩ」は、哺乳動物において所望の有益で治療効果を有する有機化学物質を意味する。かかる化合物は、一般に、医薬品または生物学的製剤として分類される。生体液に暴露されたときに治療用化合物が製剤から拡散することができる限り、その構造は特別に重要ではない。
本発明の範囲内で企図されるＡＰＩは、疎水性、親水性および両親媒性化合物を含む。それらは、それらの遊離酸、遊離塩基、または薬学的に許容され得る塩形態であってもよい。それらは、所与の医薬品の誘導体またはプロドラッグであってもよい。
【００６１】
本発明で使用されるある種のＡＰＩは、非対称に置換された炭素原子を含有してもよく、光学活性またはラセミ形態で単離されてもよいことは理解される。光学活性な出発物質からの、ラセミ形態の分割または合成などによって光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において周知である。また、治療用化合物のシスおよび幾何学的トランス異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離されてもよいことは、理解される。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ体形態およびすべての幾何異性体形態が意図される。
【００６２】
ＡＰＩが任意の所与の製剤構成成分に可溶である必要はない。ＡＰＩは、製剤のポリマーマトリックス中に溶解、部分的に溶解または懸濁されてもよい。使用される加熱溶融押出プロセス条件の間、ＡＰＩが安定であることが必要である。安定性とは、治療用化合物のかなりの部分が加熱溶融押出プロセスを通して著しく劣化または分解されないことを意味する。
【００６３】
本発明の製剤において加熱溶融押出しされてもよいＡＰＩは、例として、限定することなく、炎症、痛風、高コレステロール血症、微生物感染、ＡＩＤＳ、結核、真菌感染、アメーバ感染、寄生虫感染、がん、腫瘍、臓器拒絶、糖尿病、心不全、関節炎、喘息、疼痛、うっ血、尿路感染症、膣感染症、発作関連障害、うつ病、精神病、痙攣、糖尿病、血液凝固、高血圧および受胎調節などの適応症を処置するために使用されてもよい。
【００６４】
ＡＰＩの最終製剤への装填は、以下の技術に従って達成されてもよい。一般に、治療用化合物は、それを、ポリビニルアルコールおよび任意の他の製剤成分と予め混合し、混合物を加熱溶融押出しすることによって装填される。固体が混合物中に存在する場合、それらは、例として、限定することなく、粉末状、結晶、非晶質、ペレット状、ビーズ状、球状、顆粒状などのいずれかにされてもよい。
【００６５】
製剤に装填されるＡＰＩの量は、例えば、予め押出される混合物中で使用される、ポリマー：ＡＰＩまたはポリマー：可塑剤：ＡＰＩの比に従って変化してもよいことは理解されるべきである。所与の装填方法は、特定のポリビニルアルコール：ＡＰＩの組み合わせに最適であってもよいが、記載される方法の全ては、一般に、ある程度のＡＰＩ装填をもたらす。
【００６６】
製剤に装填されるＡＰＩの治療量は、ＡＰＩの薬理学的活性、処置される適応症、標的とされる投薬レジメン、投与の計画された方法、最終製剤の完全性もしくは安定性、または他のそのような理由に従って変化する。
【００６７】
加熱溶融押出プロセス
本明細書で使用される場合、用語「加熱溶融押出可能な」は、加熱溶融押出されてもよい化合物または製剤を指す。加熱溶融押出可能なポリマーは、標準的な周囲温度および圧力において十分に剛性であるが、高温または高圧力下で半液体状態に変形または形成することができるものである。
【００６８】
上で言及したプロセスは加熱溶融押出と呼ばれているが、他の同等のプロセスを使用してもよい。これらの方法のいずれかを使用することにより、製剤は、投与の所望の様式、例えば、錠剤、丸剤、トローチ剤、座薬などに従って、必要に応じて成形されてもよい。
【００６９】
本発明のいくつかの態様において採用される加熱溶融押出プロセスは、高温で行われ、すなわち、押出機の加熱ゾーンは室温（約２０℃）よりも高い。加工の間、活性医薬化合物の劣化または分解を最小限にする操作温度範囲を選択することが重要である。操作温度範囲は、一般に、以下の実験、および押出機加熱ゾーンの設定によって決定されるように、約６０℃〜約１６０℃の範囲である。これらの実験は、操作温度を≦１５０℃の温度に設定することができることを示している。
【００７０】
本発明の好ましい態様において、加熱溶融押出は、ポリビニルアルコール、メグルミンおよび活性成分、ならびに任意で、さらなる化合物を含む、固体の、粉末状または他のそのような供給物を採用して行うことができる。乾燥供給物は、本発明のプロセスにおいて有利に採用される。
【００７１】
加熱溶融押出プロセスは一般的に以下のように記載される。有効量の粉末状ＡＰＩを、担体マトリックスとして作用する好適なポリマーと、および本明細書に開示するように、メグルミンなどの可塑剤と、混合する。本発明の様々な態様において、他の構成成分を添加してもよい。
【００７２】
本発明の発明的態様において、所望の放出プロファイル、選択された活性医薬成分の薬理学的活性および毒性ならびに他のそのような検討事項に応じて、
ａ）アミノポリオールが５〜４０％の範囲の重量百分率量において組成物中に含有され、
ｂ）ポリマーが６０〜９５％の範囲の重量百分率量において含有され、および
ｃ）ＡＰＩが０．０１〜４０％の範囲の重量百分率量において含有され、
ここで、組成物の全成分の合計が１００％となることを条件とする、
場合、有利であることが証明されている。次いで、混合物を押出機フィーダーに入れ、ポリマーおよび可塑剤が溶融または軟化する温度において押出機の加熱された領域を通過させ、全体にわたって活性成分が均質に分散されたマトリックスを形成する。溶融または軟化された混合物は、その後、ダイ(die)または他のそのような要素を介して排出され、その時点において混合物（今や押出物と呼ばれる）は硬化し始める。押出物はダイから排出される際に依然として暖かいかまたは熱いので、それを容易に成形、鋳込、切断、粉砕、鋳込、ビーズに球形化、ストランドへ切断、錠剤化または他の方法で所望の物理的形態に加工することができる。好ましくは、押出物は粉末組成物に調合される。
【００７３】
本発明を実施するために使用される押出機は、乾燥供給物を取り扱うように備えられたそのような市販のモデルであってもよく、固体運搬ゾーン、１つまたは複数の加熱ゾーン、および押出ダイを有していてもよい。二段一軸スクリュー押出機はそのような装置の１つである。押出機にとって、複数の別々の温度制御可能な加熱ゾーンを保有することは、とりわけ有利である。
【００７４】
多くの条件は、とりわけ有利な製剤に到達するために、押出プロセスの間に変化させてもよい。そのような条件は、例として、製剤組成、供給速度、操作温度、押出機スクリューＲＰＭ、滞留時間、外形、加熱ゾーンの長さ、および押出機のトルクおよび／または圧力を含む。そのような条件の最適化のための方法は、当業者に知られている。
【００７５】
例
何らかのさらなる説明がなくとも、当業者は、上記の記載をその最も広い範囲で利用することができることを想定する。好ましい態様および例は、したがって、単に説明的なものとみなされるべきであり、開示を限定するものではない。
より良い理解および例証のために、本発明の保護の範囲内にある例を以下に与える。これらの例は、可能な変形を例証するためにも役立てられる。
【００７６】
上記および下記で言及される全ての出願、特許および刊行物の完全な開示は、本出願において参考により組み込まれ、明確性に疑義がある場合に役立てられる。
言うまでもないが、与えられる例および残りの記載の両方において、組成物中に存在する構成成分の引用される百分率データは、常に合計で１００％となり、１００％を超えない。与えられる温度は℃で測定される。
【００７７】
方法および材料
１．材料：
・  メグルミン：１−デソキシ−１−メチルアミノソルビット
・  製造者：Merck KgaA製品
・  ＣＡＳ番号：6284-40-8
・  ＥＣ番号：228-506-9
・  品質：Ph Eur、JP、USP
【００７８】
２．実験および方法
２．１．実験のための機器
・  押出機：Brabender（登録商標）Mini-compounderKETSE 12/36 D
・  メグルミン、他の賦形剤および活性成分の物理的混和：TURBULA（登録商標）Shaker-Mixer
・  押出物を粉末に細砕するための粉砕機：IKA（登録商標）M 20 Universalmuehle
・  Brabender（登録商標）Pelletizer
【００７９】
３．１．キャラクタリゼーション方法
３．１．１．押出性
最初に、メグルミン、ポリマーおよび活性成分の混合物をTURBULA（登録商標）Shaker-Mixerを用いて均質に混和した（ポリマーおよび活性成分の濃度はそれらの種類および物理的特性に依存する）。次いで、混合物を、供給速度、スクリュー設計、スクリュー速度、押出温度などのよく設計された押出パラメーターを用いて押出機に装填した。これらのパラメーターの設定は、ポリマーおよび活性成分の種類および物理的特性にも依存する。メグルミンの沸点は通常２１０℃であるので、押出温度は、２１０℃未満で制御するべきである。
【００８０】
３．１．２．押出物の粉砕
得られた押出物を、粉砕機を用いて微粒子（＜１５００μｍ）に微細化、またはBrabender（登録商標）Pelletizerを使用して、ビーズ（１５００〜５０００μｍ）として顆粒化することができる。
【００８１】
３．１．３．溶解
リアルタイム溶解性能については、以下の機器を使用した。
システム１：
・  Sotax AT 7オン／オフライン
・  ポンプCY-7-50
・  フラクションコレクター：C613 14「Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Reagenzglaeser」
・  Agilent 8453 Photometer
システム２
・  Sotax AT 7オン／オフライン
・  ポンプCP 7-35
・  フラクションコレクター：C 613 14「Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Vials」
・  Photometer Analytik Jena Specord 200 plus
【００８２】
４．１．１．ＡＰＩの均質性
押出物の異なる位置から、含まれる活性成分の濃度をＮＭＲ分光法によって分析した。
４．１．２．ＨＭＥのための熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコールに基づく結果
４．１．２．１．Ｔｇ／Ｔｍおよび溶融粘度低下の効率
メグルミンは、熱可塑性ポリマーのための可塑剤として使用することができ、加熱溶融押出の挙動を変化させる。ポリマーであるポリビニルアルコールを加工するためには１９０℃〜２００℃の最低押出温度（ＰＶＡ種による）が必要である一方で、２５％メグルミンの添加を含む混合物を加工するためには１４０℃〜１５０℃しか必要ではない。
図３：ポリビニルアルコールおよびメグルミンの押出物（７５／２５；左：１４０℃で加工した押出物；右：１６０℃で加工した押出物
【００８３】
表１：様々な濃度のＰＶＡ／メグルミンの混合物のＨＭＥ温度：
【表１】
2019518740.tif 000002
【００８４】
４．１．２．２．活性成分の溶解および可溶性改善
ポリマーのための可塑剤としてのメグルミン、ならびに酸性活性成分のための安定化剤および可溶性増強剤(solubility enhancing)の性能を評価するために、様々なｐＫａ値を有するモデル活性成分を選択した：
１）イブプロフェン：ｐＫａ（強酸性）＝３．８
２）テルミサルタン：ｐＫａ（強酸性）＝３．６５
３）イトラコナゾール：ｐＫａ（強塩基性）＝３．９２
４）ナプロキセン：ｐＫａ（強塩基性）＝４．１９
メグルミンを含むおよび含まないＡＰＩおよびポリビニルアルコールからの押出物を溶解、多形性および安定性に関して分析した。
【００８５】
例１：イブプロフェン（Ｔｍ＝７８℃、酸性活性成分）
Ａ：押出プロセス：
ＰＶＡ４−８８（Ｔｍ＝１９０℃）にとってイブプロフェンのＴｍは低すぎる（７８℃）ので、イブプロフェン（２０〜３０％）およびＰＶＡ４−８８（７０〜８０％）の押出は実現不可能である。この場合において、ＰＶＡのＴｇ／Ｔｍを低下させ、押出プロセスを実現可能にするために、可塑剤を添加する必要がある。我々は、可塑剤として２５％メグルミンを添加し、メグルミンを含む混合物は押出可能である：
図４：ＰＶＡ／メグルミン（７５／２５）を含む２０％イブプロフェンの押出物：８０℃／１５０℃／１５０℃／１５０℃／１５０℃
【００８６】
Ｂ：押出されたイブプロフェンの多形性：
押出されたイブプロフェンの多形性を評価し、押出物は、非晶質形態において、２０％〜４０％の濃度のイブプロフェンを含む：
図５：２０％ｗ／ｗの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のＤＳＣ
図６：３０％ｗ／ｗの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のＤＳＣ
図７：４０％ｗ／ｗの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のＤＳＣ
Ｃ：３７℃でのＳＧＦｓｐ中性における２０％ｗ／ｗイブプロフェン装填の溶解：
図８：３７℃でのＳＧＦｓｐ中性における２０％ｗ／ｗイブプロフェン装填の溶解
【００８７】
例２：イトラコナゾール
Ａ：押出プロセス：
ＰＶＡ４−８８／イトラコナゾール（７０／３０）の物理的混合物の調製のために、２１０℃の押出温度が必要である。可塑剤として１７．５％メグルミンを添加すると、押出温度は１８０℃に低下した。
Ｂ：３７℃でのＳＧＦｓｐ中性におけるイトラコナゾールの溶解：
メグルミンを含む、およびメグルミンを含まないイトラコナゾール溶解が、行われる。しかしながら、メグルミンを添加すると、加工温度を非常に効果的に低下させることができる。
図９：３７℃でのＳＧＦｓｐ中性における３０％ｗ／ｗイトラコナゾール装填の溶解
【００８８】
例３：テルミサルタン
Ａ：押出プロセス：
テルミサルタンは、２６１〜２６３℃の高いＴｍを有するので、ＰＶＡ４−８８／テルミサルタン（８５／１５）の物理的混合には、２４０℃の押出温度が必要である。混合物中の可塑剤として２１．２５％メグルミンを添加すると、押出温度を２４０℃から１８０℃に低下させることができた。
【００８９】
Ｂ：押出されたテルミサルタンの多形性：
ＤＳＣデータは、純粋なＰＶＡ４−８８内の１５％テルミサルタンの押出物が半結晶性である一方で、ＰＶＡ／メグルミン／テルミサルタン（６３．７５／２１．２５／１５）の押出物は、完全に非晶質であることを我々に示した：
図１０：ＤＳＣは、ＰＶＡ／テルミサルタンからの押出物が半結晶性であることを示した。
図１１：ＤＳＣは、ＰＶＡ／メグルミン／テルミサルタンからの押出物が１００％非晶質であることを示した。
【００９０】
Ｃ：３７℃でのリン酸緩衝液ｐＨ７．２中性におけるテルミサルタンの溶解：
テルミサルタンの溶解は、２１．２５％メグルミンの添加によって効率的に増加させることができ、それは、メグルミンを添加しない溶解よりも、５．６倍高い。それゆえ、テルミサルタンの場合において、メグルミンは、可塑剤であるのみならず、効率的な可溶性増強剤でもあり、それは、ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶの活性成分の水溶性を改善する。
図１２：３７℃でのリン酸緩衝液ｐＨ７．２中性におけるテルミサルタン（１５％ｗ／ｗ装填）の溶解
【００９１】
例４：ナプロキセン
Ａ：押出プロセス：
ナプロキセンは１５２℃のＴｍを有するので、ＰＶＡ４−８８／ナプロキセン（７０／３０）の物理的混合物には、２００℃の押出温度が必要である。混合物中の可塑剤として２１．２５％メグルミンを添加すると、押出温度を、２００℃から１６０℃に低下させることができた。
【００９２】
Ｂ：３７℃でのリン酸緩衝液ｐＨ７．４中性におけるナプロキセンの溶解：
ナプロキセンの溶解は、２１．２５％メグルミンの添加によって効率的に増加させることができ、それは、メグルミンを添加しない溶解よりも、１．２６倍高い。それゆえ、ナプロキセンの場合において、メグルミンは、可塑剤であるのみならず、効率的な可溶性増強剤でもあり、それは、ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶの活性成分の水溶性を改善する。
図１３：３７℃でのリン酸緩衝液ｐＨ７．４中性におけるナプロキセン（３０％ｗ／ｗ装填）の溶解
【００９３】
４．１．２．３．押出生成物内の活性成分の均質性
表２：押出物（ＰＶＡ／メグルミン／イブプロフェン＝６０／２０／２０）内の検出されたイブプロフェン濃度、それは、２０％イブプロフェンを含有すべきである：
【表２】
2019518740.tif 000003
【００９４】
表３：押出物（ＰＶＡ／メグルミン／イトラコナゾール＝５２．５／１７．５／３０）内の検出されたイトラコナゾール濃度、それは３０％イトラコナゾールを含有すべきである
【表３】
2019518740.tif 000004
【００９５】
４．１．２．４．活性成分の増加した熱安定性
ＰＶＡのＴｇがイブプロフェンに対して高すぎるため、イブプロフェンはＰＶＡ単独では押出可能でない。この場合、可塑剤が必要とされる。実験は、メグルミンが可塑剤として添加される場合、イブプロフェンが１５０℃で押出可能であることを示す。文献データは、組成物がＨＭＥによって加工される場合、含まれるイブプロフェンの１１．６％が１４４℃で劣化する。対照的に、メグルミンの存在下で、イブプロフェンの劣化は観察されない（９９％のイブプロフェンが、活性成分としてイブプロフェンを含む最終押出物中に検出される）。これは、実験により、イブプロフェンの場合において、メグルミンは可塑剤として作用するのみならず、高温の悪影響に対する安定化にも有効であることが見出されることを意味する。したがって、メグルミンは、これらの組成物において、イブプロフェンの存在下で熱安定剤として作用する。
【００９６】
表４：メグルミンを含む押出物内の検出されたイブプロフェン：
【表４】
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【００９７】
表５：メグルミンを含まない押出物内の検出されたイブプロフェン（可塑剤としてソルビトール）：
【表５】
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【００９８】
４．１．２．５．結果の概要
実験は、担体としてＰＶＡを含有し、かつＨＭＥにより加工される薬物含有組成物において、メグルミンが、可塑剤として良好に用いられ得ることを明らかに示す。特に、これらの組成物は、以下の有利な特性を示す：
−  ＨＭＥの間の、効率的に低下した加工温度（全ての３つのＡＰＩを含むサンプル）
−  熱劣化に対する熱感受性ＡＰＩの保護（イブプロフェンを含むサンプル）
−  酸性活性成分の改善した水溶性（イブプロフェンおよびテルミサルタンを含むサンプル）
−  活性成分との予期しない化学的相互作用がない（全ての３つのＡＰＩを含むサンプル）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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