(57)【要約】  本発明は、新規ハロゲン置換ジケトン化合物、新規ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の製造方法、および農薬または医薬化合物の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2019504840.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＢｒ３、およびＣＩ３からなる群から選択され；
Ｒ２はＣＨａｌ３（ここで、Ｈａｌはハロゲンであり、それぞれのＨａｌは独立して選択される）であり；
ここで、Ｒ２がＣＦ３である場合、Ｒ１は、２、１もしくはゼロ個のフッ素原子を含有するか、または
Ｒ２がＣＣｌ３である場合、Ｒ１は、２、１もしくはゼロ個の塩素原子を含有し、
Ｙは、Ｓ、ＯおよびＮＲ６からなる群から選択され、ここで、ＯおよびＮＲ６が好ましく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２において独立して選択され、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）、ＣＮ、それらのそれぞれが任意選択的に置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、そしてＸ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、それらのそれぞれが任意選択的に置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択されるか；
または、Ｙ＝ＮＲ６である場合、Ｒ５は、Ｒ６および２つのラジカルが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１、２または３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロ環ラジカルである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＢｒ３、およびＣＩ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＦ２Ｃｌであり、ＹがＯであり、Ｒ２がＣＣｌ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチルであるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｃｌであり、ＹがＯであり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチルであるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｈであり、ＹがＯであり、Ｒ２がＣＣｌ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチルであるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｈであり、ＹがＯであり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチルであるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｈであり、ＹがＯであり、Ｒ２がＣＢｒ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチルであるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｃｌであり、ＹがＯであり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチルであるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｃｌであり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ２がＣＣｌ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＣＨ３であるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｃｌであり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＣＨ３であるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｈであり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ２がＣＣｌ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＣＨ３であるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｈであり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＣＨ３であるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｈであり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ２がＣＢｒ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＣＨ３であるか、または
Ｒ１がＣＦ３であり、ＹがＯであり、Ｒ２がＣＣｌ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチルであるか、または
Ｒ１がＣＦ３であり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ２がＣＣｌ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＣＨ３であるか、または
Ｒ１がＣＦ２Ｃｌであり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＣＨ３である、
請求状１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
2019504840.tif 000046
の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）
2019504840.tif 000047
の化合物と反応させるステップを含み、
ここで、（ＩＩＩ）および（Ｖ）中のＲ３、または（ＶＩＩＩ）中の互いに独立したＲ３、Ｒ３’およびＲ３’’が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択され、そしてＲ３’およびＲ３’’Ｈについては、それらのそれぞれが任意選択的に置換されており、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、それらのそれぞれが、任意選択的に置換されており、
Ｒ８が、Ｒ９＝Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＯＲ９およびＮＲ１１Ｒ１１’、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１１’が独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびＨからなる群から選択され、
そして（Ｉ）が、請求項１〜３のいずれか一項に定義されたとおりである方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、少なくとも１種の塩基の存在下で行われる方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）
2019504840.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜４のいずれか一項に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）
2019504840.tif 000049
の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）
2019504840.tif 000050
の化合物と反応させるステップを含み、
ここで、（ＩＩＩ）および（Ｖ）中のＲ３、または（ＶＩＩＩ）中の互いに独立したＲ３、Ｒ３’およびＲ３’’が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択され、そしてＲ３’およびＲ３’’Ｈについては、それらのそれぞれが任意選択的に置換されており、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、それらのそれぞれが任意選択的に置換されており；
Ｒ８が、Ｒ９＝Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＯＲ９およびＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１１’が独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびＨからなる群から選択され、
そして（Ｉ）が、請求項１〜３のいずれか一項に定義されたとおりである方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）の化合物を塩基と接触させるステップを含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、前記化合物（ＩＩ）が請求項４に定義されており、式（ＶＩＩ）の前記化合物が請求項５に定義されている方法。
【請求項９】
請求項４、５または８のいずれか一項に記載の方法であって、式（ＩＩ）の前記化合物がカルボキシレ−ト（ＸＩＩＩ）の形態で存在し、そして式（ＸＩＩＩ）の前記化合物を含む反応混合物が、Ｒ１０＝Ｈの遊離カルボン酸（ＩＩ）を得るために酸性化にかけられる方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ３およびＣＦ２Ｂｒからなる群から選択される、請求項４、５、７、８または９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、ＣＣｌ３、ＣＦ３およびＣＢｒ３からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（Ｉ）を得るために式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と反応させるステップ
2019504840.tif 000051
を含むか、
または化合物（Ｉ）を得るために式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）の化合物と反応させるステップ
2019504840.tif 000052
を含む、請求項４、５または７〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義される方法。
【請求項１３】
式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と反応させるステップ、または式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）の化合物と反応させるステップが、少なくとも１種の塩基の存在下で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
次の反応スキーム
2019504840.tif 000053
に従って、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を得るために式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物を反応させるステップをさらに含む、請求項１２または１３に記載の方法であって、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）中、Ｙ＝ＮＲ６であり、ＬＧが好適な脱離基であり、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６が請求項１〜３のいずれか一項に従って定義されたとおりである方法。
【請求項１５】
請求項１、２、３もしくは６のいずれか一項に記載の化合物の使用を含むか、または請求項４、５もしくは７〜１４のいずれか一項に記載の方法を含む、農薬または医薬化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項６に記載の前記化合物（ＶＩＩ）が、式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱ（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、そして式中、Ｑは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である）の少なくとも１種のアミンと反応させられる、農薬または医薬化合物の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３およびＣＣｌ２Ｈからなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＸＩＩ）
2019504840.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義される）
の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の製造のための式（ＸＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２０】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させるステップを含み、塩基の存在下で任意選択的に行われ、そして式（ＸＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物の酸性化のステップを任意選択的に含む方法。
【請求項２１】
農薬または医薬化合物の製造方法であって、請求項１８に記載の化合物の使用を含む、または請求項２０に記載の方法を含む方法。
【請求項２２】
式（ＸＩＶ）
2019504840.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’は、上記のように定義される）
の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の製造のための式（ＸＩＶ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、欧州特許出願第１６１５３１１２．４号、欧州特許出願第１６１６２４８７．９号、および欧州特許出願第１６１９６１７５．０号に対する優先権を主張するものであり、これらの出願の全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、新規ハロゲン置換ジケトン化合物、新規ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の製造方法および農薬または医薬化合物の製造方法に関する。
【０００３】
３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸およびエステルは、農薬および医薬活性成分の合成における有用中間体である。そのようなピラゾール構成要素を含有する農薬活性成分は例えば、例えば、国際公開第２００６０１５８６６号パンフレットに記載されているような、２’−［１，１’−ビシクロプロパ−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサニリド（セダキサン（Ｓｅｄａｘａｎｅ））、例えば、国際公開第２００６０８７３４３号パンフレットに記載されているような、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（フルキサピロキサド（Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ））、例えば、国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットに記載されているような、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（ビキサフェン（Ｂｉｘａｆｅｎ））、例えば、国際公開第２００４０３５５８９号パンフレットに記載されているような、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（イソピラザム（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ））、例えば、国際公開第０７０４８５５６号パンフレットに記載されているような、（ＲＳ）−Ｎ−［９−（ジクロロメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタリン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ベンゾビンジフルピル（Ｂｅｎｚｏｖｉｎｄｉｆｌｕｐｙｒ））である。一般に、それらのエステルの加水分解によって多くの場合得られる、３−ハロメチルビラゾール−４−イルカルボン酸は、例えば３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸ハロゲン化物への変換後に、カルボキサミドに変換される。カルボキサミドがエステルまたは酸から直接生み出される、他の変換もまた、国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレットおよび国際公開第２００７／０３１３２３号パンフレットになど、記載されている。すべての前述の引用特許出願は、あらゆる目的のために本明細書よって援用される。
【０００４】
欧州特許第２２９７１１１Ｂ１号明細書は、２−（アミノメチリデン）−３−オキソ酪酸エステルから出発する３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸エステルの製造を記載している。
【０００５】
本発明はしたがって、式（Ｉ）
2019504840.tif 000002
に従った化合物に関する。
【０００６】
残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＹは、後続の説明において定義されるであろう。
【０００７】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
2019504840.tif 000003
に従った化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）
2019504840.tif 000004
の化合物と反応させるステップを含む方法に関するものであり、
ここで、Ｒ３およびＲ１０は、後続の説明において詳細に記載されるであろうし、Ｒ１およびＲ４は、後続の説明において式（Ｉ）の化合物について記載されるものと同じものである。
【０００８】
本発明はさらに、式（ＶＩＩ）
2019504840.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、後続の説明において定義される）
の化合物、ならびにそれの製造方法に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、上で述べられた、式（ＩＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造方法、または両方の方法を含む、農薬または医薬化合物の製造方法に関する。特に、（ＩＩ）中Ｒ１０がＨである場合に、多くの場合カルボン酸官能基は、カルボン酸ハロゲン化物もしくは酸無水物の形成によって活性化され、式（ＶＩ）ＮＨＲ１２Ｑ（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、式中、Ｑは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である）のアミンとの後続の反応。式（ＩＩ）の化合物の製造方法を含む、農薬または医薬化合物の別の製造方法において、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択される場合、とりわけＲ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレットに記載されており、ここで、式（ＩＩ）の化合物が、少なくとも１種の塩基の存在下で、式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱ（式中、Ｒ１２は、上記のように定義され、式中、Ｑは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である）のアミンと接触させられる。農薬または医薬化合物のその上別の製造方法において、本方法は、任意選択的に（ＶＩＩ）を（ＩＩ）へ変換するステップ、ならびに任意選択的にＲ１０がＨである場合、例えばハロゲン化物または酸無水物への変換による（ＩＩ）の活性化の後に、（ＶＩＩ）を式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱのアミンと反応させるステップを含む。そのような方法はまた、（Ｉ）から式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップを含むことができる。特定の一実施形態において、（ＶＩＩ）は、任意選択的に（ＶＩ）ではない少なくとも１種の塩基の存在下で、（ＶＩ）との反応によって、相当するカルボン酸および／またはカルボン酸ハロゲン化物もしくは酸無水物への中間変換なしに農薬または医薬化合物の製造のために使用される。（ＶＩ）ではない少なくとも１種の塩基は好ましくは、ジアルキルアミンまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。
【００１０】
本発明において、単数形での呼称は複数形を含むことが意図され；例えば、「溶媒（ａ  ｓｏｌｖｅｎｔ）」は、「２種以上の溶媒」または「複数の溶媒」も意味することが意図される。
【００１１】
本発明との関連で、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」の意味を含むことが意図される。
【００１２】
二重結合が特定のＥ／Ｚ幾何学で描写される場合、これは、他の幾何形態のみならず、その混合物をまた意味することが意図される。波状結合は、Ｅ幾何学、Ｚ幾何学およびそれらの任意の混合物を意味することが意図される。
【００１３】
本発明の第１化合物は式（Ｉ）を有する。
2019504840.tif 000006
【００１４】
Ｒ１は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＢｒ３、およびＣＩ３からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨおよびＣＦ２Ｂｒからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２およびＣＦＣｌＨからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ２ＣｌおよびＣＦ２Ｈからなる群から選択される。最も好ましい態様において、Ｒ１はＣＦ２Ｈである。
【００１５】
Ｒ２は、ＣＨａｌ３（ここで、Ｈａｌはハロゲンであり、それぞれのＨａｌは独立して選択される）であり；
ここで、Ｒ２がＣＦ３である場合、Ｒ１は、２，１もしくはゼロ個のフッ素原子を含有するか、または
Ｒ２がＣＣｌ３である場合、Ｒ１は、２，１もしくはゼロ個の塩素原子を含有し；
好ましくは、ＣＨａｌ３におけるＨａｌはすべて同じＨａｌ化学種であり；したがってＣＨａｌ３は好ましくは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＢｒ３、およびＣＩ３；からなる群から選択され；Ｒ２は多くの場合、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＢｒ３、およびＣＩ３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、ＣＣｌ３、ＣＦ３およびＣＢｒ３からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２は、ＣＣｌ３およびＣＦ３からなる群から選択される。非常に好ましい一態様において、Ｒ２はＣＣｌ３である。別の非常に好ましい態様において、Ｒ２はＣＦ３である。
【００１６】
Ｙは、Ｓ、ＯおよびＮＲ６からなる群から選択され、ここで、ＯおよびＮＲ６が好ましい。
【００１７】
Ｒ４は、Ｈ、Ｘ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２において独立して選択され、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）、ＣＮ、それらのそれぞれが、−Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は独立して選択され、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、そしてＸ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２アルキル基である場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチルが好ましく、メチルおよびエチルが最も好ましく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、それらのそれぞれは、−Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており、ここで、Ｒ’は、水素または、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチルからなる群から好ましくは選択される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであるか、
または、Ｙ＝ＮＲ６である場合、Ｒ５は、Ｒ６および２つのラジカルが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１、２または３個のヘテロ原子を含有してもよい任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロ環ラジカルである。
【００１８】
特定の一態様において、ＹはＳであり、ここで、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００１９】
本発明の目的のためには、定義Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、アルキル基について本明細書で定義される最大範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、意味メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３’−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルを含む。多くの場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチルが、基Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される最も好ましい残基である。
【００２０】
用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、本発明で用いられるところでは、３〜１０個の炭素原子、とりわけ３〜６個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。単環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが含まれる。二環式基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。三環式基の例は、アダマンチルおよびホモアダマンチルである。
【００２１】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、炭素鎖および少なくとも１つの二重結合を含む基を意味する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルである。
【００２２】
基−ＮＲ５Ｒ６の定義に関連して、用語「５〜１０員ヘテロ環ラジカル」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合している、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１、２または３個のヘテロ原子を有してもよい、そして非置換であるかまたは１、２または３個の置換基を有してもよい、５、６、７、８、９もしくは１０環員を有する窒素単環式または二環式基を意味する。置換基は、それらがヘテロ環ラジカルの炭素原子に結合しているという条件で、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から好ましくは選択され、それらがヘテロ環ラジカルのさらなる窒素原子に結合しているという条件で、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から好ましくは選択される。５〜１０員ヘテロ環ラジカルの例は、ピロール−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリン−１−イル、３−メチルイミダゾリン−１−イル、３−エチルイミダゾリン−１−イル、３−プロピルイミダゾリン−１−イル、３−（１−メチルエチル）イミダゾリン−１−イル、３−ブチルイミダゾリン−１−イル、３−（１，１−ジメチルエチル）イミダゾリン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、２−メチルピラゾリジン−１−イル、２−エチルピラゾリジン−１−イル、２−プロピルピラゾリジン−１−イル、２−（１−メチルエチル）ピラゾリジン−１−イル、２−ブチルピラゾリジン−１−イル、２−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チアモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル、４−ブチルピペラジン−１−イル、４−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル、インドール−１−イル、インドリン−１−イル、イソインドール−１−イル、イソインドリン−１−イル、インダゾール−１−イル、インダゾリン−１−イル、２−メチルインダゾリン−１−イル、インダゾリン−２−イルおよび１−メチルインダゾリン−１−イルであり、ここで、上で述べられたヘテロ環基は、非置換であるか、または環炭素原子の１、２または３個は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される置換基を持っている。好ましいヘテロ環ラジカルは、任意選択的に置換されたピペリジニルおよび任意選択的に置換されたモルホリニルである。
【００２３】
本発明との関連で、アリール基は、特に定義しない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳからなる群から選択される１、２個以上のヘテロ原子を含有してもよい、そしてＲ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’およびＸ’は、上記のように定義される）からなる群から選択されるさらなる基で任意選択的に置換されていてもよい芳香族炭化水素基である。
【００２４】
一態様において、用語「アリール」は、Ｃ５〜Ｃ１８アリールである。用語「Ｃ５〜Ｃ１８アリール」は、５〜１８個の骨格原子を有するアリール基であって、炭素原子がヘテロ原子で置き換えられ、こうしてヘテロアリールを形成するアリール基について本明細書で定義される最大範囲を意味する。具体的には、この定義は、例えば、意味シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルを含む。
【００２５】
本発明との関連で、アリールアルキル基（アラルキル基）は、特に定義しない限り、アリール基で置換されているアルキル基であり、それは、Ｃ１〜８アルキレン鎖を有してもよく、そしてアリール骨格またはアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で、ならびに任意選択的に、Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２（ここで、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含有してもよい、Ｒ’、およびＸ’は、上記のように定義される）からなる群から選択されるさらなる基で置換されてもよい。
【００２６】
定義Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル基は、骨格に合計で７〜１９個の原子およびアルキレン鎖を有するアリールアルキル基について本明細書で定義される最大範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、意味ベンジルおよびフェニルエチルを含む。
【００２７】
本発明との関連で、アルキルアリール基（アルカリール基）は、特に定義しない限り、アルキル基で置換されているアリール基であり、それは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン鎖を有してもよく、そしてアリール骨格またはアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で、ならびに任意選択的に、Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２（ここで、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含有してもよい、Ｒ’、およびＸ’は、上記のように定義される）からなる群から選択されるさらなる基で置換されてもよい。
【００２８】
定義Ｃ７〜Ｃ１９アルキルアリール基は、骨格に合計７〜１９個の原子およびアルキレン鎖を有するアルキルアリール基について本明細書で定義される最大範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、意味トリル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルを含む。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物に関して第１の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物に関して第２の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物に関して第３の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物に関して第４の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物に関して第５の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＢｒ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物に関して第６の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物に関して第７の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物に関して第８の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物に関して第９の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物に関して第１０の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物に関して第１１の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＢｒ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物に関して第１２の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物に関して第１３の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物に関して第１４の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物に関して第１５の好ましい実施形態において、実施形態７〜１２の１個のメチルＲ５は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物に関して第１６の好ましい実施形態において、実施形態１３のＲ６中の他のメチル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物に関して第１７の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して第１〜第６または第１３の好ましい実施形態のエチル基Ｒ５は、メチル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物に関して第１８の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して第１〜第６または第１３の好ましい実施形態のエチル基Ｒ５は、メチル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物に関して第１９の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して第７〜第１７の好ましい実施形態のＲ５およびＲ６は、２つのラジカルが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１、２または３個のヘテロ原子を含有することができる任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロ環ラジカルである。
【００４８】
上記の好ましい残基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はまた、本発明の他の化合物に、特に（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）および（ＸＩＩ）にも適用される。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、農薬または医薬活性成分の製造のための有用中間体である、式（ＩＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造において出発原料または中間体として特に有用であることが分かった。式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させられる場合に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２基は、環化のために必要とされる反応条件に、例えば、環化と同時に、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基へ変換することができる。好ましい一態様において、反応は、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｖ）以外の少なくとも１種の塩基の存在下で実施される。化合物（ＩＩ）はまた、後で説明されるようにＣＯＯＲ１０基へのＣ（Ｏ）Ｒ２基のその後の変換とともに、（ＶＩＩ）への（Ｉ）の環化によって得ることができる。式（ＶＩＩ）の化合物はまた、後で説明されるように、式（ＩＸ）の化合物へ変換することができる。
【００５０】
本発明はしたがって、式（ＩＩ）
2019504840.tif 000007
に従った化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）
2019504840.tif 000008
の化合物と反応させるステップを含み、
ここで、（ＩＩＩ）および（Ｖ）中のＲ３は、または（ＶＩＩＩ）中の互いに独立してＲ３、Ｒ３’およびＲ３’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択され、そして、Ｒ３’およびＲ３’’については、Ｈであり、
それらのそれぞれは、−Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、水素または、−ＣＯＮＲ’２において同じもしくは異なるものであるＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、それらのそれぞれは、−Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、水素または、−ＣＯＮＲ’２において同じもしくは異なるものであるＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており、ここで、Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されることが好ましく、Ｒ１０＝Ｈが最も好ましく；
そしてここで、（Ｉ）は、上記のように定義されたとおりである
方法に関する。
【００５１】
式（ＶＩＩＩ）のＮ−アルキルヒドラゾンは、文献（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９６８），４（６），９８６−９２）に記載されており、式（ＩＩＩ）の商業的に入手可能なヒドラジンを式Ｒ３’Ｒ３’’Ｃ＝Ｏのカルボニル化合物と反応させることによって得ることができる。
【００５２】
Ｒ８は、Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルを意味する）、ＯＲ９およびＮＲ１１Ｒ１１’（ここで、Ｒ１１およびＲ１１’は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびＨからなる群から選択される）からなる群から選択される。式（Ｖ）の化合物は、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、国際公開第２０１５０９７６５８号パンフレットに記載されている。
【００５３】
式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物が、化合物（Ｉ）からの化合物（ＩＩ）の製造において好ましい。
【００５４】
１つの他の好ましい態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、化合物（Ｉ）からの化合物（ＩＩ）、（ＶＩＩ）および／または（ＩＸ）の製造に好ましい。化合物（Ｉ）からの（ＩＩ）、（ＶＩＩ）および／または（ＩＸ）の製造での化合物（ＶＩＩＩ）の使用は、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）および／または（ＩＸ）を得るための環化において改善された位置選択性をもちらすことができる。上で述べられたように、式（ＶＩＩＩ）中のＲ３’およびＲ３’’は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＨからなる群から選択される。好ましい態様において、Ｒ３’はＨであり、Ｒ３’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、ｉ−プロピル、およびアリールが好ましく、アリール＝ベンゼンがより好ましい。一態様において、アリール、好ましくはベンゼン残基は、例えば（ＶＩＩＩ）の３−位におけるＣ原子の結合位置に対してｐ−位に、好ましくはＮＲ３’Ｒ３’’（ここで、ＮＨ２が好ましい）の１つ以上の基で、任意選択的に置換されている。（ＶＩＩＩ）と（Ｉ）との反応中に放出されるｐ−アミノ−ベンズアルデヒドは、好都合なリサイクリングのために酸性／塩基性抽出法によって容易に回数することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物が化合物（Ｉ）からの化合物（ＩＩ）、（ＶＩＩ）および／または（ＩＸ）の製造に好ましい場合、（ＶＩＩＩ）と（Ｉ）との間の反応は、好ましくは触媒、より好ましくは酸性触媒の存在下で実施される。好適な触媒は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＫＨＳＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４およびＨＣｌである。触媒は、０．９５または１当量などの、化合物（Ｉ）に関して化学量論量まで用いることができる。
【００５５】
別の好ましい態様において、（ＶＩＩＩ）と（Ｉ）との間の反応は好ましくは、触媒の不在下で実施される。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が（Ｉ）と反応させられる場合、所望の中間体（ＸＩＶ）が、以下に記載されるように、一般に生じる。（ＸＩＶ）が、以下に記載されるように、酸と接触させられる場合、一般に式Ｒ３’Ｒ３’’Ｃ（Ｏ）の化合物が放出される。化合物、例えばベンズアルデヒドは、例えば抽出または、好ましくは、流下薄膜蒸留などの蒸留によって反応混合物から除去することができる。式Ｒ３’Ｒ３’’Ｃ（Ｏ）の化合物はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るために中間体が酸および塩基と接触させられた後に除去することができる。この場合に、Ｒ３’Ｒ３’’Ｃ（Ｏ）は、例えば、（ＸＩＩＩ）を含有する水相の有機抽出によって除去することができる。Ｒ３’Ｒ３’’Ｃ（Ｏ）はしたがって、有効にリサイクルすることができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第２の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第３の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第４の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第５の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＢｒ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第６の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第７の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して上述の好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＲ３は好ましくはメチルである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第８の好ましいにおいて、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第９の好ましいにおいて、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１０の好ましいにおいて、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１１の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１２の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＢｒ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１３の好ましいにおいて、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１４の好ましいにおいて、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１５の好ましい実施形態において、実施形態８〜１４の（Ｉ）中の１個のメチル基Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１６の好ましい実施形態において、実施形態１５の他のメチル基Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１７の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１〜第６の好ましい実施形態のエチル基Ｒ５は、メチル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第１８の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して第８〜第１７の好ましい実施形態のＲ５およびＲ６は、２つのラジカルが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１、２または３個のヘテロ原子を含有してもよい任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロ環ラジカルである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造に関して好ましい実施形態の上記の好ましい残基、例えばＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６などはまた、本発明の他の化合物にも、特に（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）および（ＸＩＩ）にも、ならびに（ＩＩ）または（Ｉ）からのそれらの化合物のいずれかの製造にも適用される。
【００７７】
本発明による方法において、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物は多くの場合、式（Ｉ）の１モルを基準として０．８モル以上、好ましくは０．９モル以上、より好ましくは０．９５モル以上の量で使用される。多くの場合、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の１モルを基準として１．２モル以下、好ましくは１．１モル以下、より好ましくは１．０５モル以下の量で使用される。一態様において、化合物（ＩＩＩ）が好ましい。
【００７８】
式（ＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）の化合物はまた、その水和物形態で、または塩形態、より特にハロゲン化物形態で用いることができる。別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、その無水形態で使用される。その上さらに別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、水溶液として、または溶媒と水との混合物中で使用される。これは多くの場合、式（ＩＩＩ）がより少ない有害性形態で提供されるという利点を有する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させられる場合、一般に式（ＸＩＶ）の中間体が所望の中間体として生じる。
2019504840.tif 000009
【００８０】
一実施形態において、本方法はさらに、（Ｉ）と（ＶＩＩＩ）との反応によって形成された中間体（ＸＩＶ）の、または（Ｉ）と（Ｖ）との反応によって形成された中間体の酸性処理のステップを含む。（Ｉ）と（ＶＩＩＩ）との反応による（ＸＩＶ）の形成は、特にＹ＝ＮＲ６である場合に、好ましい。「酸性処理」は、中間体への、水性または非水性であり得る、酸の添加を意味する。非水性酸は、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＡｌＣｌ３などのルイス酸（Ｌｅｗｉｓ  Ａｃｉｄ）であり得る。水性酸は、例えば、水性Ｈ２ＳＯ４または水性ＨＣｌ、好ましくは水性ＨＣｌであり得る。ＮａＨＳＯ４もまた酸として使用することができる。多くの場合、（Ｉ）と（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）との間の反応によって環化が達成されていないかまたは十分に達成されていない場合に、触媒量の酸、例えば、化合物（Ｉ）に関して１モル％の酸が、中間体の環化を達成するのに十分である。１〜１００モル％などの、より多い量の酸もまた、環化を達成するために使用することができる。
【００８１】
本発明はまた、式（ＸＩＶ）（式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’は先のとおり定義される）の化合物、ならびに式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）の化合物の製造のための式（ＸＩＶ）の化合物の使用、ならびに／または農芸化学的にもしくは薬学的に活性な化合物の製造のための式（ＸＩＶ）の化合物の使用に関する。式（ＸＩＶ）の好ましい化合物は、表１に示される。
【００８２】
2019504840.tif 000010
【００８３】
反応が水の存在下で行われる場合、反応混合物中の含水量は一般に、０．１重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは５重量％以上である。多くの場合、含水量は、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下である。重量百分率は、反応混合物に関しての重量百分率に関係している。これは、（Ｉ）と（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）との反応に関係している。
【００８４】
反応が水の存在下で行われる場合、反応は多くの場合、一般に−８０℃以上、好ましくは−５０℃以上、より好ましくは−２０℃以上である温度で行われる。多くの場合、温度は、反応が水の存在下で行われる場合、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２０℃以下である。
【００８５】
上に記載されたように式（ＶＩＩ）の化合物を得るために（ＸＩＶ）が酸と接触させられる場合、本質的に無水の反応が好ましいものであり得る。反応は、周囲温度、すなわち、２０〜２５℃で行うことができる。好ましくは、反応は、高められた温度で行われる。多くの場合、温度は、３０℃以上から、好ましくは５０℃以上、より好ましくは７０℃以上、さらにより好ましくは９０℃以上である。一般に、温度は、２００℃以下、好ましくは１９０℃以下、より好ましくは１８０℃以下である。（ＸＩＶ）が酸と接触させられた後１０秒〜３０分の時間で反応混合物を所望の温度に加熱することが多くの場合有利である。１５分以下、好ましくは１０分以下、好ましくは５分以下の時間が一般に適切である。多くの場合、１０秒以上、３０秒以上、または６０秒以上の時間が適切である。所与の時間でこの温度に加熱されるより高い温度で反応を行うと、式（ＶＩＩ）の化合物が形成される場合に位置選択性を改善することができる。この反応に使用される酸の量は、酸強度に依存し得るし、多くの場合１〜１００モル％または化合物（ＸＩＶ）である。酸の量は多くの場合、１モル％以上、１０モル％以上、２５モル％以上、５０モル％以上、１００モル％以上さえである。態様において、酸は、過剰に、例えば反応の溶媒として使用することさえできる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物と、化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ）との反応は多くの場合、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物が好適な溶媒に最初に装入され、所望の反応温度が設定され、そして式（Ｉ）の化合物が、適切な場合溶液および／または準備中に得られた反応混合物の形態で、次に添加される。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が形成される前のステップによって得られた粗溶液の形態にある。
【００８７】
別の態様において、任意選択的に適切な溶媒中の溶液としての、式（Ｉ）の化合物が最初に装入され、所望の反応温度が設定され、そして式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（Ｖ）の化合物が、適切な場合溶液および／または準備中に得られた反応混合物の形態で、次に添加される。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が形成される前のステップによって得られた粗溶液の形態にある。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物と、化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ）との反応において、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物が、化合物（Ｉ）と同時に反応混合物および／または溶媒へ装入されるように実施することもできる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物を化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ）と反応させるための好適な適切な溶媒は、例えば、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、とりわけメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール（ここで、エタノールが好ましい）などの、プロトン性の極性溶媒、非極性の非プロトン性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンもしくはｔｅｒｔ−ブチルベンゼンなどの、芳香族炭化水素、環式または非環式エーテル、とりわけジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン、環式もしくは非環式アミド、とりわけジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−エチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはテトラメチル尿素などの、尿素、または脂肪族ニトリル、とりわけアセトニトリルもしくはプロピオニトリルなどの、非プロトン性の極性溶媒、あるいは上で述べられた溶媒の混合物である。一態様において、溶媒は、本質的に無水である。式Ｒ１０−ＯＨのアルコールが存在する場合、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１０は、Ｒ１０−ＯＨにおけるものと同じである）の化合物を、特に塩基が存在する場合に、得ることができる。特定の一態様において、（ＩＩ）または（ＶＩＩ）を製造する反応は、環化の位置選択性を高めることができる、溶媒Ｒ３’Ｒ３’’Ｃ（Ｏ）の存在下で行われる。
【００９０】
別の態様において、溶媒は、水を含むことができる。
【００９１】
式（ＸＩＶ）の中間体が得られる場合、中間体は、単離するかまたは粗中間体として使用することができる。中間体が単離される場合、一般にこれは、存在する任意の溶媒の除去、ならびに任意選択的に、結晶化、蒸留、特に薄膜蒸留、クロマトグラフィーおよび昇華のステップの少なくとも１つによって達成することができる。好ましい一態様において、式（Ｉ）と化合物と、化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）との反応は、適切な場合、少なくとも１種の塩基の存在下で実施することができる。一態様において、塩基の存在が好ましい。用語「塩基」は、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）ではない塩基を意味する。この目的のための好適な塩基は、有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミンもしくはエチルジシクロヘキシルアミンなどの、上述の非環式第三級アミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ピリジン、コリジン、ルチジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンなどの、上述の環式第三級アミン、またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）もしくはジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）などの、二環式アミンである。トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、トリメチルアミンが特に好ましい。無機化合物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムもしくは酸化マグネシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、炭酸リチウムもしくは炭酸カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムなどの、アルカリ金属重炭酸塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、またはリチウムアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミドなどの、アルカリ金属アミドもまた、塩基として好適である。好適な塩基はまた、アルコラートである。式ＭｘＯＲ１０またはＭｙ（ＯＲ１０）２のアルコラートが存在する場合、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１０は、ＭｘＯＲ１０またはＭｙ（ＯＲ１０）２中のものと同じものである）の化合物を得ることができる。Ｍｘは、アルカリ金属イオン、特にナトリウムまたはカリウムなどの、一塩基性金属イオンを意味することを意図する。Ｍｙは、アルカリ土類金属イオン、特にＳｒ、ＣａまたはＢａなどの、二塩基性金属イオンを意味することを意図する。
【００９２】
本発明による方法において、塩基は、化合物（Ｉ）と、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）との間の反応に存在する場合、式（Ｉ）の１モルを基準として、０．８モル以上、好ましくは０．９モル以上、より好ましくは０．９５モル以上の量で多くの場合使用される。多くの場合、塩基は、式（Ｉ）の１モルを基準として１．２モル以下、好ましくは１．１モル以下、より好ましくは１．０５モル以下の量で使用される。別の態様において、塩基は、例えば、化合物（Ｉ）の１モル当たり約０．００１〜０．２モルの量で、化合物（Ｉ）を基準として、触媒量で使用することができる。しかし、塩基はまた、式（Ｉ）の化合物を基準として大過剰に、例えば、溶媒として用いられ得るし、または過剰の塩基は、塩基がＲ１０を含有する場合その量に加えて触媒的もしくは等モル補助剤として（Ｉ）に基づいて計算することができる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）の化合物との反応が、水および塩基の存在下で実施される場合、一態様において、塩基は、上で述べられた無機化合物から、具体的には上で述べられたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基から、特に、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物から好ましくは選択される。別の態様において、塩基は、アルコラートならびに第三級および第二級アミンからなる群から選択される。使用量に関しては、上に開示された量が適用される。
【００９４】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を製造するための本発明による方法の一態様において、式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）、より好ましくは（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、本質的に無水で実施される。
【００９５】
本発明のためには、用語「本質的に無水の」は、溶媒、試薬、反応混合物および／または添加物が５００ｐｐｍ未満の、特に１００ｐｐｍ未満の含水量を有することを意味することが意図される。任意の反応中に放出される水は、述べられた含水量において考慮に入れられない。
【００９６】
反応が本質的に無水で実施される場合、反応は多くの場合、一般に−８０℃以上、好ましくは−６０℃以上、より好ましくは−１０℃以上である温度で行われる。多くの場合、温度は、反応が水の存在下で行われる場合、１００℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）との反応が、本質的に無水で実施される場合、一態様において、塩基は、アルカリ土類金属およびアルカリ金属炭酸塩ならびに上で述べられた有機塩基の中から、特に有機塩基の中から、具体的には、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの、上で述べられたピリジン類および非環式第三級アミンの中から好ましくは選択される。別の態様において、塩基はアルコラートである。用いられる量に関しては、上で言われたものが適用される。
【００９８】
化合物（ＩＩ）は、カルボキシレ−ト（ＸＩＩＩ）の形態で存在することができる。一態様において、化合物（ＩＩ）は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させるステップの後にカルボキシレ−ト（ＸＩＩＩ）の形態で存在することができる。これは、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させることによる（Ｉ）からの（ＩＩ）の製造方法において塩基が存在する場合に、またはそのステップ後に反応生成物に塩基が添加される場合に、または式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物との間の反応によって形成された任意の中間体の環化後に反応混合物に塩基が添加される場合に特に事実であり得る。
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【００９９】
カルボキシレ−ト（ＸＩＩＩ）の対イオンは好ましくは、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させることによる反応物中に存在する塩基、またはそのステップ後に添加される塩基に相当する塩基性カチオンＢ−、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物が塩基として使用される場合、アルカリ金属およびアルカリ土類金属カチオンであり得る。特に、カチオンＢ−は、群Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋、およびＭｇ２＋から選択することができ、ここで、Ｋ＋およびＮａ＋が好ましい。カチオンはまた、第四級アンモニウムカチオンまたは式ＮＲ４３３Ｈ＋（式中、それぞれのＲ４３は独立して、Ｈまたは、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピルまたはｉ−、ｎ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、有機ラジカルである）のカチオンなどの、有機塩基のカチオンであり得る。
【０１００】
（Ｉ）からの化合物（ＩＩ）の製造方法は、Ｒ１０＝Ｈの遊離カルボン酸（ＩＩ）を得るために、カルボキシレ−ト（ＸＩＩＩ）を含む反応混合物の酸性化のステップを含むことができる。酸性化は、好適な酸、特に、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨＮＯ３などの、無機酸であってもよい、水性酸、またはクエン酸などの、有機酸の添加によって達成される。用語「酸性化」は一般に、ｐＨ７以下、好ましくはｐＨ５以下の値への酸の添加による反応混合物のｐＨの調整を意味する。「酸性化」は一般に、１以上の値へのｐＨ値の調整を意味する。例えば、１〜２のｐＨ値が好適であり得る。
【０１０１】
得られた反応混合物のワーク−アップおよび式（ＩＩ）の化合物の単離は、お決まりの方法で、例えば減圧下に、例えば溶媒を除去することによって、水性抽出ワーク−アップによって、またはこれらの方法の組み合わせによって実施される。さらなる精製は、例えば、結晶化によってまたはクロマトグラフィーによって実施されてもよい。頻繁に、生成物は、さらなる精製ステップを不必要にする純度でとっくに得られる。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、化合物（ＩＩ）の製造方法は、還元脱ハロゲン化のステップを含み、ここで、Ｒ１はＲ１’は、還元脱ハロゲン化ステップの前にＣＦ２Ｃｌであり、そしてＲ１はＲ１’’は、還元脱ハロゲン化ステップ後にＣＨＦ２である。一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＲ１’は、ＣＣｌＦ２であり、化合物（Ｉ）は、Ｒ１がＲ１’がＣＣｌＦ２である式（ＩＩ）の化合物を形成するために式（ＩＩＩ）の化合物と反応させられ；その後、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１がＲ１’’がＣＨＦ２である式（ＩＩ）の化合物を形成するために還元脱ハロゲン化のステップにかけられる。そのようなステップについて、反応条件および試薬は、その中に式（ＩＩ）の化合物のための還元脱ハロゲン化について開示されているような、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、国際公開第２０１２０１０６９２号パンフレットに記載されている。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、還元脱ハロゲン化のステップを含み、ここで、Ｒ１はＲ１’は、還元脱ハロゲン化ステップ前にＣＦ２Ｃｌであり、そしてＲ１はＲ１’’は、還元脱ハロゲン化ステップ後にＣＨＦ２であり、ここで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＲ１’は、ＣＣｌＦ２であり、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＲ１’’がＣＨＦ２である式（Ｉ）の化合物を形成するために還元脱ハロゲン化ステップにかけられる。その後、Ｒ１がＲ１’’がＣＨＦ２である化合物（Ｉ）は、Ｒ１がＣＣｌＦ２である式（ＩＩ）の化合物を形成するために式（ＩＩＩ）の化合物と反応させられる。そのようなステップについて、反応条件および試薬は、その中に式（ＩＩ）の化合物のための還元脱ハロゲン化について開示されているような、あらゆる目的のために参照により本明細書よって援用される、国際公開第２０１２０１０６９２号パンフレットから、またはあるいは、その中に開示されたＲＣＦＣｌＣ（Ｏ）Ｃｌのエステル化ケテン付加体のための還元脱ハロゲン化について開示されているような、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、国際公開第２００９０２１９８７号パンフレットから選び取ることができる。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）と式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）、好ましくは（ＩＩＩ）の化合物とを反応させるステップを含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物を製造するステップをさらに含む。一態様において、化合物（Ｉ）を製造するステップは、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と反応させて化合物（Ｉ）を得るステップを含む。
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【０１０５】
別の態様において、化合物（Ｉ）を製造するステップは、式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）の化合物と反応させて、化合物（Ｉ）を得るステップを含む。
2019504840.tif 000013
【０１０６】
上の実施形態において、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、Ｙ＝ＮＲ６である場合、上で（Ｉ）についてのとおり定義される。Ｘ’’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。好ましくは、Ｘ’’は、ＦまたはＣｌである。安定性、反応性、入手可能性および反応条件下でのその物理的特性に依存し得る、いくつかの態様において、ＦがＸ’’として好ましい。他の場合には、ＣｌがＸ’’であることが好ましい。Ｒ１、Ｒ４およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上に既に開示されたとおり定義される。
【０１０７】
式Ｖａおよび式Ｖｃの化合物は、カルボン酸ハロゲン化物であることが公知である。式Ｖａおよび式Ｖｃの下に入る多くの化合物が、十分に確立され、かつ、商業的に入手可能である。ジフルオロアセチルフルオリドの製造は、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される欧州特許第６９４５２３号明細書および米国特許第５，９０５，１６９号明細書に開示されている。ジフルオロクロロアセチルクロリドの製造は、トリフルオロアセチルクロリドの製造と同様に、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、米国特許第５，５４５，２９８号明細書または米国特許第５，５６９，７８２号明細書に開示されている。ＶｂおよびＶｄなどのハロゲン化カルボン酸無水物の製造は、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、国際公開第２０１４１９５９２９号パンフレットから公知である。一態様において、式（ＩＶｅ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２の化合物もまた、化合物（Ｉ）の製造のために使用することができる。混合酸無水物の製造は、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、国際公開第２００１１７９３９号パンフレットに記載されており、式（ＩＶｅ）の化合物にまた適用することができる。
【０１０８】
化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップは一般に、好適な溶媒または好適な溶媒の混合物の存在下で行われる。好適な溶媒は、例えば、非極性の非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの、芳香族炭化水素、またはヘキサン、シクロヘキサンなどの、（シクロ）脂肪族炭化水素、およびまた上で述べられた溶媒の混合物である。好適な有機溶媒の例は同様に、非プロトン性の極性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどの、環状および非環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの、環状もしくは非環状アミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−エチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはテトラメチル尿素などの、尿素、またはアセトニトリルもしくはプロピオニトリルなどの、脂肪族ニトリルである。クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの、ハロゲン化炭化水素溶媒もまた、好適な溶媒であり得る。酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンおよびクロロホルムが、好ましい溶媒である。
【０１０９】
別の態様において、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップは、溶媒の不在下で行うことができる。
【０１１０】
一態様において、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップは、好ましい、少なくとも１種の塩基の存在下で行われる。この塩基は、Ｙ＝ＮＲ６である場合の式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の塩基とは異なる。トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ピリミジン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルメチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、コリジン、ルチジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン、およびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）またはジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）などの、二環式アミンなどの、有機環式および非環式、芳香族または非芳香族塩基が特に好適である。無機塩基、例えば、炭酸リチウムもしくは炭酸カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムなどの、アルカリ金属重炭酸塩、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムもしくは酸化マグネシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、またはリチウムアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミドなどの、アルカリ金属アミドもまた、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）から製造するステップに存在するための塩基として好適である。ＤＭＦまたはアセトアミドなどの、中性有機塩基が、塩基として特に好適である。塩基の存在は、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）中のＹ＝ＮＲ６である場合に特に有利である。
【０１１１】
一態様において、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップは、塩基の不在下で行われる。反応が塩基の不在下で行われる場合、形成され得るＨＸ’’との副反応を避けるために希釈しておよびより低い温度で作業することが有利である。１０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃の反応温度が、塩基が不在である場合に好ましい。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物から製造するための本発明による方法の一態様において、本質的に無水で実施される。
【０１１３】
本発明のためには、用語「本質的に無水の」は、溶媒、試薬、反応混合物および／または添加物が５００ｐｐｍ未満の、特に１００ｐｐｍ未満の含水量を有することを意味することが意図される。反応中に放出される水は、述べられた含水量において考慮に入れられない。
【０１１４】
化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップは多くの場合、一般に−８０℃以上、好ましくは−７０℃以上、より好ましくは−６０℃以上である温度で行われる。多くの場合、温度は、８０℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。
【０１１５】
化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップにおいて、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶｄまたはＶｅの化合物は多くの場合、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１モルを基準として０．８モル以上、好ましくは０．９モル以上、より好ましくは０．９５モル以上の量で使用される。多くの場合、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１モルを基準として１．２モル以下、好ましくは１．１モル以下、より好ましくは１．０５モル以下の量で使用される。３、５、またはそれ以上のモル当量の量のＶａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄをまた、これらの化合物が溶媒として使用されるように、使用することができる。いくつかの場合には、これは反応を加速できることが示されている。過剰量は、例えば、抽出および／または蒸留による回収後に反応へリサイクルすることができる。
【０１１６】
本発明による方法において、塩基は、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップに存在する場合、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１モルを基準として０．８モル以上、好ましくは０．９モル以上、より好ましくは０．９５モル以上の量で多くの場合使用される。多くの場合、塩基は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１モルを基準として１．２モル以下、好ましくは１．１モル以下、より好ましくは１．０５モル以下の量で使用される。別の態様において、塩基は、化合物（Ｉ）を基準として、触媒量で、例えば、化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１モル当たり約０．００１〜０．２モルの量で使用することができる。しかし、塩基はまた、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を基準として大過剰に、例えば溶媒として用いられてもよい。
【０１１７】
（Ｖａ）または（Ｖｃ）中でＸ’’＝Ｆである場合、ＬｉＣｌまたはＣａＣｌ２などの、好適なＣｌ源の存在によって、反応中にその場でＸ’’をＣｌへ変換することが有利であり得る。これは、例えば、（Ｖａ）または（Ｖｃ）がジフルオロアセチルフルオリドまたはトリフルオロアセチルフルオリドである場合に事実であり得る。反応は多くの場合、それが本質的に無水で行われる場合に効率的である。
【０１１８】
化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造するステップにおいて、反応は、周囲圧力でまたは、好適な場合、高圧で用いることができる。これは、反応剤の１つが反応温度でガス状である場合に特に有利である。好適な高圧は、例えば、１バール超〜１０バールである。
【０１１９】
一態様において、式（Ｉ）の化合物はさらに、例えば化合物の式（ＩＩ）の製造において、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から製造される場合に粗反応生成物として使用される。反応生成物はまた、反応で生成する任意の塩から、例えば、濾過、洗浄、デカンティングまたはスピンニングによって分離されてもよく、次にさらなる精製なしにさらに反応させられる。必要に応じて、粗反応混合物はまた、例えば、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーまたは蒸留によって精製することができる。
【０１２０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、Ｙ＝ＮＲ６）の、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）化合物を、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物から製造するステップをさらに含む。
2019504840.tif 000014
【０１２１】
ＬＧは、好適な脱離基であり、好ましくはＬＧは、アルコキシＲ７Ｏ−またはアリールオキシＡｒＯ−である。Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、それらのそれぞれは、−Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている。好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピルまたはｉ−、ｎ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルであり、ここで、メチルおよびエチルが最も好ましいＲ７である。特に好ましい態様において、化合物（ＩＶｂ）は、（ＶＩｂ）（式中、Ｒ２はＣＣｌ３であり、ＬＧはＥｔＯ−である）から製造される。別の特に好ましい態様において、化合物（ＩＶｂ）は、（ＶＩｂ）（式中、Ｒ２はＣＦ３であり、ＬＧはＥｔＯ−である）から製造される。４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）などの、式（ＶＩｂ）および（ＶＩａ）の化合物は商業的に入手可能であり、それらの製造は、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、国際公開第２０１００００８７１号パンフレット（ＥＴＦＢＯ）、またはＴｉｅｔｚｅ，Ｌ．Ｆ．ら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，６９，２３８−２４４；１９９０（４−エトキシ−１，１，１−トリクロロ−３−ブテン−２−オンＥＴＣＢＯ）から、当業者に公知である。
【０１２２】
（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）を式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物から製造するステップにおけるＲ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物についてと同じ意味を有する。好ましい態様において、Ｒ５およびＲ６は、メチルまたはエチルである。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、農薬または医薬化合物の製造方法であって、上で述べられた式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（Ｉ）の化合物の製造方法を含む方法に関する。特に、Ｒ１０がＨである場合、多くの場合カルボン酸官能基は、式（ＩＸ）
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（式中、Ｑは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である）
の化合物を得るために、カルボン酸ハロゲン化物もしくは酸無水物の形成によって活性化され、式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱ（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましい）のアミンとの後続の反応。アリールまたはヘテロアリール基はまた、二環式または三環式であるこができ、ここで、アリールまたはヘテロアリール基に結合している１つ以上の環は、非芳香族であり得る。一般に、Ｑは、フェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、チオフェン、フラン、チオアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、チアジン、アゼピンおよびジアゼピンからなる群から選択され、それらのそれぞれは、任意選択的に置換されている。
【０１２４】
特定の態様において、Ｑは、ここで以下に定義されるＱ１〜Ｑ３８：
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｛式中、Ｒ４２は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルもしくはＣ２〜１２アルキニル基であり、これらは、１〜６個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜８シクロアルキルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシ、ならびにＣ４〜８シクロアルキルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され；
またはＲ４２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニルもしくはＣ５〜８シクロアルカジニル基であり、これらは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシ、ならびにフェニルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜５個の独立して選択されるハロゲン原子で置換されていてもよく；
またはＲ４２は、Ｃ６〜１２ビシクロアルキル、Ｃ６〜１２ビシクロアルケニルもしくはＣ６〜１２ビシクロアルカジエニル基であり、これらは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され；
またはＲ４２は、フェニルであり、これは、１〜３個の置換で置換されていてもよく、それぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、（Ｅ）Ｃ≡ＣＲ、（Ｅ）ｎＣＲ３４＝ＣＲ３２Ｒ３３、フェニルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、ならびにチエニルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され；
またはＲ４２は、５〜６員ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ環式環は、１〜３個のヘテロ原子を含有し、それぞれのヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択され、ここで、ヘテロ環式環は、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ＣＨＯ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣｒＣ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣｒＣ４ハロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｅ）ＰＣ≡ＣＲ、（Ｅ）ｎＣＲ３４＝ＣＲ３２Ｒ３３、フェニルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、ならびにチエニルから独立して選択され、これはそれ自体、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、ここで、５〜６員ヘテロ環式環の隣接炭素原子上の２個の置換基は一緒に、基−ＣＲ４２ａ−ＣＲ４２ａ＝ＣＲ４２ａ−ＣＲ４２ａ−を形成してもよく、ここで、それぞれのＲ４２ａは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され；
またはＲ４２は、３〜１３個の炭素原子および少なくとも１個のケイ素原子を含有する脂肪族飽和もしくは不飽和基であり、ここで、脂肪族基は、１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、それぞれのヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択され、そして脂肪族基は、１〜４個の、独立して選択されるハロゲン原子で置換されていてもよく；
またはＲ４２は、（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｃｙ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ａであり；
またはＲ４２は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオイシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜７シクロアルケニルオキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｃ５〜７シクロアルケニルオキシであり；
Ｅは、Ｃ１〜４アルキレンであり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ３１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＳｉ（Ｃ１〜４アルキル）３であり；
Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキル基であり、これは、１〜６個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびトリフルオロチオメトキシから独立して選択され；
Ｃｙは、炭素環式またはヘテロ環式３〜７員環であり、これは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、および環員としてケイ素原子を含有してもよく、ここで、（ＣＲａＲｂ）ｍおよび（ＣＲｃＲｄ）ｎは、Ｃｙの同じ炭素もしくはケイ素原子か、１、２または３つの環員で分離された異なる原子かのどちらかに結合していてもよく、ここで、炭素環式またはヘテロ環式３〜７員環は、１〜６個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜４アルコキシから独立して選択され；
Ａ１は、Ｓｉ（Ｏｐ１Ｅ１）（ＯｑＥ２）（Ｏ≦Ｅ３）であり、そしてＣｙが環員としてケイ素原子を含有するという条件で、Ａ１はまた、水素原子であってもよく；
Ｅ１およびＥ２は、独立して、メチルまたはエチルであり；
Ｅ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニル基であり、これらは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、ここで、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニル基は、１〜３個の、独立して選択されるハロゲン原子で置換されていてもよく；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０、１、２または３であり；
ｐ１、ｑおよびｓは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１８ａはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキルまたはＣ１〜４チオハロアルキルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキル、Ｃ１〜４チオハロアルキル、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜４アルコキシメチルであり；
Ｔは、単結合または二重結合であり；
Ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓまたは（ＣＲ２５Ｒ２６）（ＣＲ２７Ｒ２８）ｍ１（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ１であり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ホルミル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり、これらは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フルオレニル、インダニルまたは３〜７員炭素環式環（これはそれ自体、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルケニル［これは、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フルオレニル、インダニルまたは３〜７員炭素環式環（これはそれ自体、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）、もしくは３〜７員炭素環式環（これは、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含有してもよく、ここで、３〜７員炭素環式環は、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ２５、Ｒ２６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニル基、３〜５員炭素環式環（これは、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルキリデン（これは、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）、またはＣ３〜６シクロアルキリデン（これは、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）を形成し；
ｍ１は、０または１であり；
ｎ１は、０または１であり；
Ｒ１９ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基であり、これらは、１〜６個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ３５）＝Ｎ−およびＲ３６Ｒ３７ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）−から独立して選択され；
Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、これは、１〜６個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ３８）＝ＮおよびＲ３９Ｒ４０ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）−から独立して選択され；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ３０は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９ｃは、水素またはハロゲンである｝；およびこれらの化合物の互変異性体／異性体／エナンチオマーから選択される。
【０１２５】
式（ＩＩ）、（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を含む化合物（ＩＸ）の製造方法に関して第１の具体的な好ましい実施形態において、Ｑは、式Ｑ３９
2019504840.tif 000019
（式中、Ｒ４１、Ｒ４２ｂ、Ｒ４２ｃおよびＲ４２ｄはそれぞれ、独立して、水素またはハロゲンであり、前記ハロゲンは、とりわけ塩素またはフッ素である）
の基である。
【０１２６】
式（ＩＩ）、（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を含む化合物（ＩＸ）の製造方法に関して第２の具体的な好ましい実施形態において、Ｑは、式Ｑ４０
2019504840.tif 000020
の基である。
【０１２７】
式（ＩＩ）、（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を含む化合物（ＩＸ）の製造方法に関して第３の具体的な好ましい実施形態において、Ｑは、式Ｑ４１またはＱ４３
2019504840.tif 000021
の基である。
【０１２８】
式（ＩＩ）、（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を含む化合物（ＩＸ）の製造方法に関して第４の具体的な好ましい実施形態において、好ましくはＲ１がＣＦ３である場合に、Ｑは、式Ｑ４２
2019504840.tif 000022
の基である。
【０１２９】
式（ＩＩ）、（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を含む化合物（ＩＸ）の製造方法に関して第５の具体的な好ましい実施形態において、好ましくはＲ１がＣＦ３である場合に、Ｑは、国際公開第２００７００９７１７号パンフレットの表Ｗの式Ａの基、特に、化合物Ｗ．１４５またはＷ．１４６に関連して国際公開第２００７００９７１７号パンフレットの表Ｗに開示されている基Ａである。
【０１３０】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法を含む、農薬または医薬化合物の別の製造方法において、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択される場合、とりわけＲ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、式（ＩＩ）の化合物は、ＮＲ１２ＨＱではない、少なくとも１種の塩基（この少なくとも１種の塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの、立体障害のあるアルコラート、リチウム化合物およびケイ素化合物からなる群から好ましくは選択される）の存在下で、式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱ（式中、Ｒ１２は上記のように定義され、式中、Ｑは上記のように定義される）のアミンと接触させられる。そのような手順の詳細は、例えば、国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレットに記載されている。
【０１３１】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法を含む、農薬または医薬化合物の別の製造方法において、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択される場合、とりわけＲ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレットに記載されており、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種のルイス酸の存在下で、好ましくは、少なくとも１つのハロゲン配位子を含む少なくとも１種のルイス酸の存在下で、式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱ（式中、Ｒ１２は上記のように定義され、式中、Ｑは上記のように定義される）のアミンと接触させられる。
【０１３２】
上に記載されたような農薬の製造方法において、例えばＮ−（３’，４’−ジクロル−５−フルオルビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオルメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−ビシクロプロピル−２−イルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、３−（ジフルオルメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはＮ−［（１ＲＳ，４ＳＲ）−９−（ジクロロメチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（および異性体）などの化合物が得られる。
【０１３３】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）
2019504840.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に記載されたとおりである）
の化合物に関する。（ＶＩＩ）の例は表２に示される。
【０１３４】
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【０１３５】
本発明はさらに、式（ＶＩＩ）
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に従った化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ８は、上記のように定義される）
の化合物と反応させるステップを含む方法に関する。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させるステップを含む（ＶＩＩ）の製造方法において、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させるステップは好ましくは、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）以外の塩基の不在下に行われる。溶媒、温度または化学量論などの、他の反応条件に関しては、（ＩＩ）の製造について記載されたような条件が適用される。別の態様において、（ＶＩＩ）の製造方法は、本質的に無水で実施される。
【０１３７】
（Ｉ）と（ＶＩＩＩ）との反応において、先に記載されたように、多くの場合、所望の中間体（ＸＩＶ）が形成される。この反応は、好ましくは無水で実施される。
【０１３８】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物を塩基と接触させるステップを含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。塩基は、無機塩基または有機塩基であり得る。好適な無機塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムもしくは酸化マグネシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、炭酸リチウムもしくは炭酸カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムなどの、アルカリ金属重炭酸塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、またはリチウムアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミドなどの、アルカリ金属アミドである。好適な有機塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミンもしくはエチルジシクロヘキシルアミンなどの、第一級、第二級もしくは第三級アミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ピリジン、コリジン、ルチジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンなどの、上述の環式第三級アミン、またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）もしくはジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）などの、二環式アミンである。本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物を、水および／またはアルコールの存在下で塩基と接触させるステップを含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、化合物（ＩＩ）が上記のように定義され、式（ＶＩＩ）の化合物が上記のように定義される方法に関する。好ましくは、塩基はアミンであり、好ましくは、トリエチルアミンなどの、トリアルキルアミンである。別の態様では、塩基は、例えば、ナトリウムエタノラートなどの、アルコラートである。塩基はまた、上に定義されている、Ｒ１０がＨではない、式ＭｘＯＲ１０またはＭｙ（ＯＲ１０）２のアルコラートであり得る。アルコールは、存在する場合、Ｒ１０がＨではない、式Ｒ１０ＯＨのアルコールであり得る。
【０１３９】
化合物（ＩＩ）は、式（ＶＩＩ）の化合物を塩基と接触させるステップの後にカルボキシレ−トの形態で存在することができる。
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【０１４０】
カルボキシレ−ト（ＸＩＩＩ）の対イオンは好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物を塩基と接触させるステップに存在する塩基に相当する塩基性カチオンＢ−、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物が塩基として使用される場合、アルカリ金属およびアルカリ土類金属カチオンであり得る。特に、カチオンＢ−は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋、およびＭｇ２＋からなる群から選択することができ、ここで、Ｋ＋およびＮａ＋が好ましい。カチオンはまた、第四級アンモニウムカチオンまたは式ＮＲ４３３Ｈ＋（式中、それぞれのＲ４３は独立して、Ｈまたは、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピルまたはｉ−、ｎ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルから選択される）のカチオンなどの、有機塩基のカチオンであってもよい。
【０１４１】
（ＶＩＩ）からの化合物（ＩＩ）の製造方法は、Ｒ１０＝Ｈの遊離カルボン酸（ＩＩ）を得るためにカルボキシレ−ト（ＸＩＩＩ）を含む反応混合物の酸性化のステップを含むことができる。酸性化は、好適な酸、特に、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４もしくはＨＮＯ３などの、無機酸であってもよい、水性酸、またはクエン酸などの、有機酸の添加によって達成される。用語「酸性化」は一般に、ｐＨ以下、好ましくはｐＨ５以下の値までの酸の添加による反応混合物のｐＨの調整を意味する。「酸性化」は一般に、１以上の値までのｐＨ値の調整を意味する。例えば、１〜２のｐＨ値が好適であり得る。
【０１４２】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、ＢＦ３との式（Ｘ）の化合物の反応によって得ることができる、式（ＸＩ）の化合物と式（ＩＶｂ）の化合物との反応によって得ることができ、その結果式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。（ＸＩＩ）は次に、式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物（ここで、（ＩＩＩ）が好ましい）と反応させられる。式（Ｘ）の化合物は、好ましくは１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンまたは１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンである。（ＸＩＩ）中のＹは、好ましくはＮＲ６である。Ｒ６およびＲ５は、化合物（Ｉ）について上記のように定義される。フルオロアシル化のためのイミニウム塩の生成およびさらなる適用は、例えば、Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｔら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，１７（１８），ｐｐ４５１０−４５１３または国際公開第２００８１５２１３８パンフレットに記載されている。一態様において、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＦ３またはＣＣｌ３であり、ここで、ＣＣｌ３が好ましく、Ｒ４はＨである。別の態様において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＦ３またはＣＣｌ３であり、ここで、ＣＣｌ３が好ましく、Ｒ４はＨである。両方の態様において、Ｙは好ましくは、Ｒ６およびＲ５＝メチルで、ＮＲ６である。また、両方の態様において、Ｒ６およびＲ５は、ピロリジニルまたはピペリジニルなどの、環を形成することができる。（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）中の窒素原子上のメチル基はまた、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルで独立して置き換えることができるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員ヘテロサイクルを表す。ＢＦ３は、別のルイス酸で置き換えることができる。
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【０１４３】
少なくとも１種の塩基が（ＸＩＩ）と（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）との反応において存在する場合、（ＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の形態の（ＩＩ）を直接得ることができる。
本発明はさらに、式（ＸＩＩ）（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４Ｒ６およびＲ５は、上記のように定義される）の化合物に関する。
【０１４４】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【０１４５】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第２の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【０１４６】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第３の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【０１４７】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第４の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【０１４８】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第５の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＢｒ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【０１４９】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第６の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【０１５０】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第７の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【０１５１】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第８の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【０１５２】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第９の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【０１５３】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１０の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【０１５４】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１１の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＣＢｒ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【０１５５】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１２の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ２Ｃｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【０１５６】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１３の好ましい実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。
【０１５７】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１４の好ましい実施形態において、ＹはＮＲ６であり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＣｌ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【０１５８】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１５の好ましい実施形態において、実施形態７〜１２の１個のメチル基Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【０１５９】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１６の好ましい実施形態において、実施形態１３のＲ６中の他のメチル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【０１６０】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１７の好ましい実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１〜第６または第１３の好ましい実施形態のエチル基Ｒ５は、メチル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【０１６１】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１８の好ましい実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１〜第６または第１３の好ましい実施形態のエチル基Ｒ５は、メチル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはアラルキルで置き換えられる。
【０１６２】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して第１９の好ましい実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物に関して第７〜第１７の好ましい実施形態のＲ５およびＲ６は、２つのラジカルが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１、２または３個のヘテロ原子を含有することができる任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロ環ラジカルである。
【０１６３】
本発明はまた、式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の製造のための式（ＸＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０１６４】
本発明はさらに、式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させるステップを含み、式（ＸＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物の酸性化のステップを任意選択的に含む方法に関する。
【０１６５】
本発明はまた、農薬または医薬化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の製造のための化合物の使用を含むか、または式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法を含み、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応させるステップを含み、塩基の存在下で任意選択的に行われ、そして式（ＸＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物の酸性化のステップを任意選択的に含む方法に関する。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、農薬または医薬化合物の製造方法であって、化合物（ＶＩＩ）が、式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱ（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、式中、Ｑは上記のように定義される）の少なくとも１種のアミンと反応させられる方法に関する。好ましい一実施形態において、（ＶＩＩ）中のＲ２はＣＣｌ３であり、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌＦ２またはＣＦ３であり、ここで、ＣＦ２Ｈが好ましく、Ｒ４はＨであり、Ｒ３はメチルである。好ましい一実施形態において、（ＶＩＩ）中のＲ２はＣＦ３であり、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌＦ２またはＣＦ３であり、ここで、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３が好ましく、Ｒ４はＨであり、Ｒ３はメチルである。一態様において、本方法はさらに、上に記載されたような式（ＶＩＩ）に従った化合物の製造方法に関する。具体的な実施形態において、本発明は、農薬または医薬化合物の製造方法であって、（ＶＩＩ）が、式（ＩＸ）
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の化合物を得るために、式（ＶＩ）ＮＲ１２ＨＱ（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましい）のアミンと反応させられる方法に関する。
【０１６７】
好ましくは、上に記載されたような方法において、（ＶＩ）ではない少なくとも１種の追加塩基が、反応において存在する。好ましくは、（ＶＩ）と（ＶＩＩ）との間の反応において存在する、（ＩＶ）ではない、少なくとも追加の１種の塩基は、非求核塩基である。少なくとも１種の追加の非求核塩基は、有機もしくは無機塩基であり得る。好適である非求核性の有機塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔ−Ｂｕ−Ｐ４などの、ホスファゼン塩基、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ）、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラアミン；Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン（ＴＥＥＤＡ）、一般に、トリエチルアミンなどの、第三級アミン、またはジイソプロピルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの、立体障害のある第二級アミンである。有機非求核塩基のうち、ＴＭＧ、トリエチルアミン、ＰＭＤＴＡおよびジイソプロピルアミンが好ましい。ＴＭＧが最も好ましい。好適である非求核性の無機塩基は、例えば、カリウムもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムである。反応物中に存在する少なくとも１種の、好ましくは非求核性の、追加塩基は通常、化合物（ＶＩＩ）に関して、累積準化学量論量で存在する。「累積」は、反応物中に存在するすべての非求核性の、追加塩基の合計を示すことを意図する。多くの場合、反応物中に存在する少なくとも１種の、好ましくは非求核性の、追加塩基は、化合物（ＶＩＩ）に関して、１モル％以上、好ましくは５モル％以上、より好ましくは１０モル％以上の累積量で存在する。２０モル％以上または３０モル％さえの量が同様に好適である。一般に、反応物中に存在する少なくとも１種の、好ましくは非求核性の、追加塩基は、化合物（ＶＩＩ）に関して、１００モル％未満、好ましくは５０モル％以下、より好ましくは４０モル％以下の累積量で存在する。別の態様において、反応物中に存在する少なくとも１種の、好ましくは非求核性の、追加塩基はまた、反応物中に存在する（ＶＩＩ）の量以上である累積量で用いることができる。少なくとも１種の追加塩基は、例えば、２または３倍モル過剰に存在することができる。少なくとも１種の追加塩基は、溶媒として働くことができる。
【０１６８】
化合物（ＶＩＩ）が式（ＶＩ）のアミンと反応させられる、農薬または医薬化合物の製造方法は多くの場合、少なくとも１種の溶媒の存在下で行われる。少なくとも１種の溶媒は有利には、非求核性の、非プロトン性溶媒である。好適な溶媒は例えば、例えばキシレン、ベンゼンもしくはトルエンなどの、任意選択的に置換された芳香族炭化水素、ヘキサンなどの、任意選択的に置換された脂肪族炭化水素またはクロロホルムなどのハロカーボン、ジエチルエーテルもしくはＴＨＦなどのエーテル、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＴ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。好ましくは、少なくとも１種の溶媒は、トルエンである。好ましくは、反応は、９０：１０〜２０：８０の溶媒：（ＶＩＩ）の比で実施される。好ましくは、溶媒／（ＶＩＩ）の比は、４０：６０〜６０：４０である。化合物（ＶＩＩ）が式（ＶＩ）のアミンと反応させられる、農薬または医薬化合物の製造方法は多くの場合、−４０℃〜１１０℃の温度で行われる。一般に、反応は、−４０℃以上、好ましくは−３０℃以上の、より好ましくは−２０℃超の温度で実施される。多くの場合、反応は、１１０℃以下、好ましくは９０℃以下、より好ましくは−７０℃以下の温度で実施される。一態様において、反応剤は、所与の区間内の第１温度で先ず接触させられ、反応剤の添加完了後、任意選択的に第１反応温度での一定時間後に、所与の温度区間内の第２温度で、反応させられる。反応剤の添加完了後の反応時間は一般に、１０分〜４８時間である。多くの場合、反応剤の添加完了後の反応時間は、１０分以上、好ましくは３０分以上、より好ましくは１時間超である。多くの場合、反応剤の添加完了後の反応時間は、４８時間以下、好ましくは２４時間以下、より好ましくはまたは１２時間未満である。いくつかの場合には、３時間の反応時間が有利である。一般に、反応混合物は、例えば真空および／または加熱下に、揮発性物質の除去によってワーク−アップされ、多くの場合水または水相の添加がこれに続く。ヘキサンなどの、脂肪族または芳香族炭化水素の添加がまた、有利であり得る。多くの場合固体の生成物は、水および／またはヘキサンなどの脂肪族炭化水素で粉末化することができる。化合物（ＶＩＩ）が式（ＶＩ）のアミンと反応させられる、農薬または医薬化合物の製造方法において、式（ＶＩ）のアミンは多くの場合、わずかに化学量論的過剰に使用される。多くの場合、式（ＶＩ）のアミンは、量（ＶＩＩ）を基準として、１．０５モル当量以上、好ましくは１．１モル当量以上、より好ましくは１．１モル当量以上の量で存在する。一般に、式（ＶＩ）のアミンは、量（ＶＩＩ）を基準として、２モル当量以下、好ましくは１．９モル当量以下、より好ましくは１．８モル当量以下の量で存在する。
【０１６９】
農薬のそのような製造方法において、例えば、Ｎ−（３’，４’−ジクロル−５−フルオルビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオルメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−ビシクロプロピル−２−イルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、３−（ジフルオルメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−［２−（１，３−ジメチルブチル）チエン−３−イル］−１−メチル−３−トリフルオルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ペンチオピラド（Ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ））またはＮ−［（１ＲＳ，４ＳＲ）−９−（ジクロロメチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（および異性体）などの化合物が得られる。
【０１７０】
本発明の一実施形態において、式（ＶＩ）の２つ以上の化合物が、式（ＩＸ）の少なくとも２つの化合物の混合物を得るために式（ＶＩＩ）の化合物と反応させられる。式（ＶＩ）の少なくとも２つ以上の化合物の比は、化合物（ＩＸ）の意図される比に依存し、例えば、１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０または９０：１０であってもよい。
【０１７１】
本新規化合物および本発明による方法は、農薬および医薬化合物の効率的な合成を可能にする。農芸化学的にまたは薬学的に活性な成分またはそれらの中間体を得るための本方法は一般に、現在利用可能な方法よりも少ないステップを含み、経済的におよび生態学的に有利な製造を可能にする。多くの場合、本プロセスステップは、良好から優れた収率および選択性を示す。廃棄物を多くの場合減らすことができる。
【０１７２】
参照により本明細書に援用される特許、特許出願、および刊行物のいずれかの開示が用語を不明瞭にさせ得る程度まで本出願の記載と矛盾する場合、本記載が優先するものとする。
【０１７３】
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明をさらに説明することが意図される。
【実施例】
【０１７４】
４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）は、欧州特許第１６４４３０６Ｂ１号明細書、実施例２に記載されている方法によって得られる。４−エトキシ−１，１，１−トリクロロブタ−３−エン−２−オン（ＥＴＣＢＯ）は、トリフルオロアセチルクロリドをトリクロロアセチルクロリドと交換することによって同じ方法で得られる。ジフルオロアセチルフルオリド（ＤＦＡＦ）およびクロロジフルオロアセチルクロリド（ＣＤＡＣ）は、商業的供給源から得るか、または本明細書に引用される刊行物に従って製造することができる。３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン、３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミンおよび２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）アニリンは、商業的供給源から得ることができる。
【０１７５】
実施例１：４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン
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４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（ＥＴＦＢＯ、２０ｇ、０．１２モル）を１２０ｍＬのジクロロメタンと混合し、−５℃に冷却する。４０％ｖ／ｖの水性ジメチルアミン（１．１当量）を添加し、混合物を−５℃で１０分間攪拌し、氷浴を取り除くことによって室温に温め、室温で１時間攪拌する。混合物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を真空で除去する。生成物は、さらなる精製なしに使用するか、または冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：５０）から再結晶することもできる。
【０１７６】
実施例２：３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−１，１，１，５，５−ペンタフルオロペンタン−２，４−ジオン
2019504840.tif 000031
実施例１の２０ｇの生成物を、１４０ｍＬのジクロロメタンと混合する。ピリジン（１．０５当量）を添加し、混合物を−１５℃に冷却する。ジフルオロアセチルフルオリド（ＤＦＡＦ、１．０５当量）を、６０分の期間にわたって導入する。混合物を２０分間−１５℃で攪拌し、室温にゆっくり温め、次に２４時間５０℃に加熱する。混合物を２０℃に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈し、十分に混合し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出物を真空で濃縮して揮発性物質を除去する。
【０１７７】
実施例３：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2019504840.tif 000032
モノメチルヒドラジン（水中４０％ｖ／ｖ、１．０５当量）、実施例２の１５ｇの生成物および２Ｎ水性ＫＯＨ（１．１当量）を、８０ｍＬのアセトニトリルと混合する。混合物を１４時間室温で撹拌する。混合物を次に３０分間８０℃に加熱し、室温に冷却し、揮発性物質を真空で除去する。有機相を酢酸エチルで２回洗浄し、有機相を捨てる。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、結果として生じた懸濁液を濾過し、固形分を冷水で洗浄して生成物を得る。
【０１７８】
実施例４：１−クロロ−３−（エトキシメチレン）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−２，４−ジオン
2019504840.tif 000033
２０ｇのＥＴＦＢＯを１４０ｍＬのジクロロメタンと混合する。ピリジン（１．０５当量）を添加し、混合物を−１５℃に冷却する。ジクロロメタン中のクロロジフルオロアセチルクロリド（ＣＤＡＣ、１．０５当量）を、６０分の期間にわたって添加する。混合物を２０分間−１５℃で攪拌し、室温にゆっくり温め、次に２４時間５０℃に加熱する。混合物を２０℃に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈し、十分に混合し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して揮発性物質を除去する。
あるいは、反応混合物を水性抽出ステップにかけず、任意選択的に不完全なまたは完全な濃縮後に、実施例５などの環化反応に直接使用する。
【０１７９】
実施例５：１−（３−（クロロジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
2019504840.tif 000034
モノメチルヒドラジン（水中４０％ｖ／ｖ、１．０５当量）およびおおよそ２０ｍＬのジクロロメタン中の１５ｇの実施例４の生成物を、８０ｍＬのアセトニトリルで希釈する。ジクロロメタンを真空で除去する。混合物を１４時間室温で撹拌する。揮発性物質を真空で除去する。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、ＴＨＦ相をブラインで洗浄する。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を真空で除去する。
【０１８０】
実施例６：１，１，１−トリクロロ−３−（エトキシメチレン）−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン
2019504840.tif 000035
２０ｇのＥＴＣＢＯを４０ｍＬのピリジンに溶解させ、混合物を−１５℃冷却する。ジフルオロアセチルフルオリド（ＤＦＡＦ、２当量）を、６０分の期間にわたって導入する。混合物を２０分間−１５℃で攪拌し、室温にゆっくり温め、次に５０℃に加熱し、もう２４時間５０℃で攪拌する。反応生成物を、任意選択的に不完全なまたは完全な濃縮後に、実施例７に粗生成物として使用する。
【０１８１】
実施例７：２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
2019504840.tif 000036
モノメチルヒドラジン（ＭＭＨ、水中４０％ｖ／ｖ、１．０５当量）を−２０℃に冷却し、おおよそ４５ｍＬのジクロロメタン中の１５ｇの実施例６の粗生成物をＭＭＨに添加する。１時間後に、混合物を室温にゆっくり温め、２０ｍＬの水で希釈する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン２：３）によって精製する。
【０１８２】
実施例８：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2019504840.tif 000037
モノメチルヒドラジン（水中４０％ｖ／ｖ、１．０５当量）、１５ｇの実施例７の生成物および２Ｎ水性ＫＯＨ（１．１当量）を、８０ｍＬのアセトニトリルと混合する。混合物を１４時間室温で撹拌する。混合物を次に３０分間８０℃に加熱し、室温に冷却し、揮発性物質を真空で除去する。有機相を酢酸エチルで２回洗浄し、有機相を捨てる。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、結果として生じた懸濁液を濾過し、固形分を冷水で洗浄して生成物を得る。
【０１８３】
実施例９：ビキサフェン（Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
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実施例７の生成物（５．０ｇ、１８ミリモル）および３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン（４．６ｇ、１８ミリモル）を３０ｍＬの乾燥トルエンに溶解させる。この溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、０．２当量）を添加し、混合物を１６時間室温で攪拌する。結果として生じた黄色懸濁液の揮発性物質を蒸発させ、残留物を冷水で粉末化して灰色懸濁液を得る。固形分を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗ビキサフェンを得る。
【０１８４】
実施例１０：フルキサピロキサド（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
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フルキサピロキサドは、３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミンを３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに使用する、実施例９の手順を用いて得られる。
【０１８５】
実施例１１：セダキサン（Ｎ−（２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
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セダキサンは、２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）アニリンを３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに使用する、実施例９の手順を用いて得られる。
【０１８６】
実施例１２：１，１，１−トリクロロ−３−（エトキシメチレン）−５，５，５−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン
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２０ｇのＥＴＣＢＯをハステロイ反応器中で４０ｍＬのピリジンと混合する。反応器を密封し、トリフルオロアセチルクロリド（ＴＦＡＣ、２当量）を６０分の期間にわたって導入する。混合物を５０℃の温度にし、１６時間攪拌する。反応生成物は、任意選択的に不完全なまたは完全な濃縮後に、実施例１３に粗生成物として使用する。
【０１８７】
実施例１３：２，２，２−トリクロロ−１−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
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モノメチルヒドラジン（水中４０％ｖ／ｖ、１．０５当量）および１５ｇの実施例１２の生成物を、室温で８０ｍＬのアセトニトリルと混合する。混合物を１４時間室温で撹拌する。揮発性物質を真空で除去して粗反応生成物を得る。
【０１８８】
実施例１４：１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
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１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、実施例１３の生成物を実施例７の生成物の代わりに使用する、実施例８の手順を用いて得られる。
【０１８９】
実施例１５：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
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１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オンとジメチルアミンとの間の反応によって得られた、０．２３１モルの１，１，１−トリクロロ−４−（ジメチルアミノ）−ブタ−３−エン−２−オンを、Ｎａ２ＣＯ３の存在下でジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル中で０．４６モルのジフルオロアセチルクロリドと反応させて、水性ワークアップ、合わせた有機相の乾燥および揮発性物質の蒸発後に、１，１，１−トリクロロ−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンを黄色結晶として得た。０．１７８モル（１当量）の１，１，１−トリクロロ−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンをエタノールに懸濁させ、８時間室温で１当量のＮａＨＳＯ４の存在下で１当量の１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンと反応させた。結果として生じた懸濁液を水にクエンチし、結果として生じた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（３−（２−ベンジリデン−１−メチルヒドラジニル）メチレン）−１，１，１−トリクロロ−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンを淡黄色固体として得た。０．１６２モルの（３−（２−ベンジリデン−１−メチルヒドラジニル）メチレン）−１，１，１−トリクロロ−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンをジメトキシエタンに懸濁させ、６３ｍＬの２．５Ｍ水性ＨＣｌを添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、次に酢酸エチルに希釈した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを黄色液体として得た。０．１４９７（１当量）の２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンをトルエンに希釈し、１０％水溶液としての１．１当量の水性ＮａＯＨを添加した。混合物を一晩、室温で撹拌した。トルエン相を分離し、水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を捨てた。水相を氷で冷却し、約１８ｍＬの３２％ＨＣｌを激しい攪拌下に添加して１〜２のｐＨに達した。結果として生じた懸濁液を濾過し、冷水で洗浄し、真空で乾燥させた。３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が固体として＋９９％純度で得られ、位置異性体をまったく含有しなかった。１，１，１−トリクロロ−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンから出発して３ステップにわたっての、総合収率は７７％であった。
【０１９０】
実施例１６：２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
窒素下に、アセトニトリル中のＢＦ３の１７．７３ｇ（４９，４９ミリモル）の１９％溶液を０℃に冷却し、７．３８ｇ（５０．２２ミリモル）の１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ＴＦＥＤＭＡ）を添加する。混合物を２３℃にゆっくり温め、この温度で２時間攪拌し、０℃に冷却する。１０ｍＬの無水アセトニトリル中の、１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オンとジメチルアミンとの間の反応によって得られた、１０．７４ｇ（５０ミリモル）の１，１，１−トリクロロ−４−（ジメチルアミノ）−ブタ−３−エン−２−オンの溶液をゆっくり添加する。混合物を２３℃にゆっくり温め、この温度で２時間攪拌する。中間生成物ビナミジニウム塩をさらなる精製なしに使用することができる。溶液を氷で冷却し、アセトニトリル中の２．７３ｇ（５９．３３ミリモル）のメチルヒドラジンを添加する。混合物を２３℃に温め、４８時間この温度で攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。生成物２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンが、粗生成物として得られる。
【国際調査報告】
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