(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表される置換４−アミノインダン誘導体を環化によって製造する方法に関し、ここで、一般式（Ｉ）において、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１及びＱ２は、本明細書中において示されている意味を有する。    【化１】2019504088.tif 000021
2019504088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2019504088.tif 000019
〔式中、
Ｒは、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又は同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルフェニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、置換されているアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は置換されている（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニルである〕
で表される置換された４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、一般式（ＩＩａ）、一般式（ＩＩｂ）又は一般式（ＩＩｃ）
【化２】
2019504088.tif 000020
〔式中、残基Ｒ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、一般式（Ｉ）における定義に対応する〕
で表されるアルコールをスルホン酸と反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
Ｒは、互いに独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、置換されているアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換されている（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニルである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒは、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル又はトリフルオロメチルであり；
ｎは、０〜１から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、置換されているアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は置換されている（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルスルホニルである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｎは、０であり；又は、
Ｒはフッ素であり、且つ、ｎは１であり、ここで、フッ素は、該インダン残基の、好ましくは、５位、６位又は７位にあり、特に好ましくは、６位又は７位にあり、及び、とりわけ好ましくは、７位にあり；又は、
Ｒはトリフルオロメチルであり、且つ、ｎは１であり、ここで、トリフルオロメチルは、該インダン残基の、好ましくは、５位、６位又は７位にあり、特に好ましくは、６位又は７位にあり、及び、とりわけ好ましくは、７位にあり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、  ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、水素である；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
使用する前記スルホン酸が、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
使用する前記スルホン酸がトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されているアミノインダン誘導体を環化によって調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アミノインダン類及び対応する誘導体は、特に作物保護において有害な微生物を防除するために使用することが可能な生物活性化合物を調製するための、重要な中間体である。
【０００３】
例えば、さまざまなピラゾールインダニルカルボキサミド類が殺菌活性を有していることは知られている（例えば、ＷＯ  １９９２／１２９７０、ＷＯ  ２０１２／０６５９４７、「Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ６０，  １６２６」、及び、ＷＯ  ２０１２／０８４８１２）。
【０００４】
さまざまなピリジンインダニルカルボキサミド類が殺菌活性を有していることも知られている（例えば、ＥＰ−Ａ  ０２５６５０３、ＪＰ−Ａ  １１１７８６４、「Ｊ．  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｓｃｉ．  １９９３，  １８，  ２４５」）。
【０００５】
さらに、一部のベンゾイルインダニルアミド類が殺菌活性を有していることも知られている（ＷＯ  ２０１０／１０９３０１）。
【０００６】
４−アミノインダン誘導体の化学的合成については文献に既に記載されているが、極めて限られた置換パターンを有する４−アミノインダン類しか調製することができない（ＷＯ  ２０１０／１０９３０１、ＷＯ  ２０１４／１０３８１１、ＥＰ  ０６５４４６４、ＵＳ  ５５２１３１７）。例えば、ＷＯ  ２０１０／１０９３０１及びＷＯ  ２０１４／１０３８１１に記載されている方法では、アニリンから出発してアセトンを用いて縮合させることで１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン誘導体を合成することしかできず、そして、ＥＰ  ０６５４４６４及びＵＳ  ５５２１３１７に記載されている転位反応を利用している。
【０００７】
４−アミノインダン誘導体の調製に関するさらなる可能性は、ＷＯ  ２０１３／１６７５４５及びＷＯ  ２０１３／１６７５４９に記載されている。その合成は、バックワルド・ハートウィッグアミノ化に基づいており、従って、置換されている４−アミノインダン類へと至る一般的な合成経路を可能にする。この方法の不利点は、第１に、遷移金属触媒を使用することによる高コストであり、第２に、対応するハロ置換されたインダン前駆物質の合成には問題があることである。さらに、該アミノ官能性は、遊離ＮＨ３によって直接導入することは不可能であり、それどころか、高コストの保護されたアンモニア誘導体が必要である。
【０００８】
芳香族環上にアミノ官能性を有さしていないインダン類は、従来の有機化学において確立されている方法で、フリーデル・クラフツ環化によって調製することができる。この目的のために、ヒドロキシアルキル側鎖又はアルケン側鎖を有する芳香族化合物を、ブレンステッド酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＫＨＳＯ４、ＡｃＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸）又はルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＡｇＯＴｆ）を添加することによって、対応するインダンに変換させる。しかしながら、ポリリン酸を除き、上記試薬のいずれを使用しても、環化によって４−アミノインダン誘導体を調製することは不可能であるということが示された（Ｊ．Ｓ．Ｐｉｚｅｙ（Ｅｄ．），  “Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ６”  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５，  １５６−４１４）。しかしながら、ポリリン酸を使用したとしても、幾つかの重大な不利点が問題となる。例えば、一方では、粘度が高いポリリン酸を取り扱うことは極めて困難であり、他方では、当該反応が終了した後、ポリリン酸を溶解させて処理するのには非常に大量の水が必要である。さらに、望ましくない大量のホスフェート含有廃液が形成される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ  １９９２／１２９７０
【特許文献２】ＷＯ  ２０１２／０６５９４７
【特許文献３】ＷＯ  ２０１２／０８４８１２
【特許文献４】ＥＰ−Ａ  ０２５６５０３
【特許文献５】ＪＰ−Ａ  １１１７８６４
【特許文献６】ＷＯ  ２０１０／１０９３０１
【特許文献７】ＷＯ  ２０１４／１０３８１１
【特許文献８】ＥＰ  ０６５４４６４
【特許文献９】ＵＳ  ５５２１３１７
【特許文献１０】ＷＯ  ２０１３／１６７５４５
【特許文献１１】ＷＯ  ２０１３／１６７５４９
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ６０，  １６２６
【非特許文献２】Ｊ．  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｓｃｉ．  １９９３，  １８，  ２４５
【非特許文献３】Ｊ．Ｓ．Ｐｉｚｅｙ（Ｅｄ．），  “Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ６”  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５，  １５６−４１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記で概説した不利点に関し、置換されている４−アミノインダン誘導体の一般的な調製に関して工業的に且つ経済的に実施することが可能な簡易な方法が求められている。そのような望ましい方法で得ることが可能な該置換されている４−アミノインダン誘導体は、好ましくは、この場合、高収率、高純度で得られるべきである。特に、そのような望ましい方法は、カラムクロマトグラフィーなどの複雑な精製方法を必要とすることなく所望される目標化合物を得ることができるようにすべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、スルホン酸が介在する環化反応によって、４−アミノインダン誘導体を調製することが可能であるということが見いだされた。適切なスルホン酸は、好ましくは、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸であり、特に好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸である。このことは、さらに驚くべきことである。それは、そのような反応は今日まで記載されておらず、また、当業者は、これらの極めて強い酸に晒されれば該出発物質及び／又は得られた生成物が分解するであろうということを予期したと思われるからである。さらに、別のブレンステッド酸又はルイス酸を使用した場合、環化がうまく起こらないであろうということが想定された。
【００１３】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2019504088.tif 000003
【００１４】
〔式中、
Ｒは、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又は同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルフェニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、置換されているアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は置換されている（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニルである〕
で表される置換された４−アミノインダン誘導体を調製するための新規方法に関し、ここで、該方法は、一般式（ＩＩａ）、一般式（ＩＩｂ）又は一般式（ＩＩｃ）
【化２】
2019504088.tif 000004
【００１５】
〔式中、残基Ｒ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、一般式（Ｉ）における定義に対応する〕
で表されるアルコールをスルホン酸と反応させることを特徴とする。
【００１６】
上記式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）及び式（ＩＩｃ）において記載されている残基Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１及びＱ２の好ましい定義、特に好ましい定義及びとりわけ好ましい定義について、以下で説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましくは、
Ｒは、互いに独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、置換されているアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換されている（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニルである。
【００１８】
特に好ましくは、
Ｒは、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル又はトリフルオロメチルであり；
ｎは、０〜１から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、置換されているアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は置換されている（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルスルホニルである。
【００１９】
とりわけ好ましくは、
ｎは、０であり；又は、
Ｒはフッ素であり、且つ、ｎは１であり、ここで、フッ素は、該インダン残基の、好ましくは、５位、６位又は７位にあり、特に好ましくは、６位又は７位にあり、及び、とりわけ好ましくは、７位にあり；又は、
Ｒはトリフルオロメチルであり、且つ、ｎは１であり、ここで、トリフルオロメチルは、該インダン残基の、好ましくは、５位、６位又は７位にあり、特に好ましくは、６位又は７位にあり、及び、とりわけ好ましくは、７位にあり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、  ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルであり；及び、
Ｑ１及びＱ２は、水素である。
【００２０】
さらにとりわけ好ましくは、
ｎは、０であり；
Ｑ１及びＱ２は、水素であり；
ここで、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）及び式（ＩＩｃ）に関して記載されている一般的な定義、好ましい定義、特に好ましい定義及びとりわけ好ましい定義に対応する。
【００２１】
さらにとりわけ好ましくは、
ＲはＦであり、且つ、ｎは１であり；
Ｑ１及びＱ２は、水素であり；
ここで、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）及び式（ＩＩｃ）に関して記載されている一般的な定義、好ましい定義、特に好ましい定義及びとりわけ好ましい定義に対応する。
【００２２】
さらにとりわけ好ましくは、
Ｒは７−Ｆであり、且つ、ｎは１であり；
Ｑ１及びＱ２は、水素であり；
ここで、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）及び式（ＩＩｃ）に関して記載されている一般的な定義、好ましい定義、特に好ましい定義及びとりわけ好ましい定義に対応する。
【００２３】
さらにとりわけ好ましくは、
ＲはＣＦ３であり、且つ、ｎは１であり；
Ｑ１及びＱ２は、水素であり；
ここで、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）及び式（ＩＩｃ）に関して記載されている一般的な定義、好ましい定義、特に好ましい定義及びとりわけ好ましい定義に対応する。
【００２４】
さらにとりわけ好ましくは、
Ｒは７−ＣＦ３であり、且つ、ｎは１であり；
Ｑ１及びＱ２は、水素であり；
ここで、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）及び式（ＩＩｃ）に関して記載されている一般的な定義、好ましい定義、特に好ましい定義及びとりわけ好ましい定義に対応する。
【００２５】
一般的な定義
上記式中に記載されている記号の定義においては、概して以下の置換基を代表する集合語を使用した：
ハロゲン：  フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、さらに好ましくは、フッ素、塩素。
【００２６】
アルキル：  １〜１２個（好ましくは、１〜６個、及び、さらに好ましくは、１〜３個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビルラジカル、例えば（限定するものではないが）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、及び、１−エチル−２−メチルプロピル。この定義は、例えばアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル又はハロアルキルチオなどのように、他で定義されていない限り、複合置換基（例えば、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルなど）の一部分としてのアルキルにも当てはまる。該アルキルが、例えばアルキルシクロアルキルなどにおけるように、複合置換基の末端にある場合、当該複合置換基の最初に存在している部分（例えば、シクロアルキル）は、アルキルによって、１置換され得るか、又は、独立して、同一であるように又は異なるように、多置換され得る。同様のことは、別のラジカル（例えば、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ホルミルなど）が末端にある複合置換基にも当てはまる。
【００２７】
アルコキシ：  １〜６個（好ましくは、１〜３個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルコキシラジカル、例えば（限定するものではないが）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、及び、１−エチル−２−メチルプロポキシ。この定義は、他で定義されていない限り、複合置換基（例えば、ハロアルコキシ、アルキニルアルコキシなど）の一部分としてのアルコキシにも当てはまる。
【００２８】
シクロアルキル：  ３〜７個（好ましくは、３〜６個）の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基、例えば（限定するものではないが）、シクロプロピル、シクロペンチル、及び、シクロヘキシル。この定義は、他で定義されていない限り、複合置換基（例えば、シクロアルキルアルキルなど）の一部分としてのシクロアルキルにも当てはまる。
【００２９】
ハロアルキル：  １〜６個（好ましくは、１〜３個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基（上記で記載したとおり）において、これらの基内の水素原子の一部又は全部が上記で記載したハロゲン原子で置き換えられ得るもの、例えば（限定するものではないが）、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、及び、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル。この定義は、他で定義されていない限り、複合置換基（例えば、ハロアルキルアミノアルキルなど）の一部分としてのハロアルキルにも当てはまる。
【００３０】
本発明に関連して、アリール基は、異なるように定義されていない限り、０個、１個、２個又はそれより多いヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される）を有し得る芳香族ヒドロカルビル基である。
【００３１】
具体的には、この定義は、例えば、以下の意味を包含する：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル、及び、アントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、及び、１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、及び、１，２，４−トリアジン−３−イル。
【００３２】
本発明に関連して、アルキルアリール基は、異なるように定義されていない限り、アルキル基で置換されているアリール基であり、ここで、該アルキルアリール基は、１つのアルキル鎖を有することができ、及び、アリール骨格内に０個、１個又はそれより多いヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される）を有し得る。
【００３３】
調製方法及び中間体の説明
一般式（Ｉ）で表される４−アミノインダン誘導体は、一般式（ＩＩａ）、一般式（ＩＩｂ）又は一般式（ＩＩｃ）で表される対応するアルコールとスルホン酸の本発明による反応によって調製することができる（調製方法（ａ）を参照されたい）：
調製方法（ａ）：
【化３】
2019504088.tif 000005
【００３４】
式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）及び式（ＩＩｃ）において、残基Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１及びＱ２は、一般に、好ましくは、特に好ましくは、及び、とりわけ好ましくは、一般式（Ｉ）で表される４−アミノインダンに関して上記で定義されている残基である。
【００３５】
出発物質として使用される式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）で表される化合物は、既知方法（ＷＯ  ２００２／３８５４２、ＷＯ  ２００６／１２００３１）と同様にして調製することができる。
【００３６】
さらに、式（ＩＩａ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されたアミノベンゾニトリルと式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）で表されるグリニャール試薬の、式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）で表される中間的に形成されるケトンを介した２段階反応によっても、調製することができる。
【化４】
2019504088.tif 000006
【００３７】
式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖａ）及び式（Ｖｂ）において、残基Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１及びＱ２は、一般に、好ましくは、特に好ましくは、及び、とりわけ好ましくは、一般式（Ｉ）で表される４−アミノインダンに関して上記で定義されている残基である。
【００３８】
式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）において、Ｘは、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素であり、特に好ましくは、塩素又は臭素である。
【００３９】
式（ＩＩＩ）で表されるアミノベンゾニトリルは、既知であり、そして、場合によっては、市販されている。
【００４０】
式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）で表されるグリニャール試薬は、市販されているか、又は、対応する塩化物、臭化物若しくはヨウ化物から、文献に記載されている既知方法によるマグネシウム削りくずとの反応に付すことによって、調製することができる。
【００４１】
一般式（Ｉ）で表される４−アミノインダン誘導体を調製するための本発明によるさらなる調製方法は、式（ＶＩａ）又は式（ＶＩｂ）で表される対応するアルケンとスルホン酸の反応である（調製方法（ｂ）を参照されたい）：
調製方法（ｂ）：
【化５】
2019504088.tif 000007
【００４２】
式（ＶＩａ）及び式（ＶＩｂ）において、残基Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１及びＱ２は、一般に、好ましくは、特に好ましくは、及び、とりわけ好ましくは、一般式（Ｉ）で表されるアミノインダンに関して上記で定義されている残基である。
【００４３】
式（ＶＩａ）又は式（ＶＩｂ）で表される化合物は、有機化学の標準的な方法で、例えば、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）で表される対応するアルコールを脱水することによって、調製することができる。
【００４４】
一般式（Ｉ）で表される４−アミノインダン誘導体は、式（ＶＩａ’）、式（ＶＩｂ’）又は式（ＶＩｃ’）で表されるアルケンをスルホン酸と反応させることによる本発明のさらなる調製方法で調製することができる（調製方法（ｃ）を参照されたい）：
調製方法（ｃ）：
【化６】
2019504088.tif 000008
【００４５】
式（ＶＩａ’）、式（ＶＩｂ’）及び式（ＶＩｃ’）において、残基Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１及びＱ２は、一般に、好ましくは、特に好ましくは、及び、とりわけ好ましくは、一般式（Ｉ）で表されるアミノインダンに関して上記で定義されている残基である。
【００４６】
式（ＶＩａ’）、式（ＶＩｂ’）又は式（ＶＩｃ’）で表される化合物は、有機化学の標準的な方法で、例えば、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｃ）で表される対応するアルコールを脱水することによって、調製することができる。しかしながら、この場合における前提条件は、残基Ｒ１又はＲ３／Ｒ４がアルケンを形成し得るということである。従って、残基Ｒ１’、Ｒ３’及びＲ４’の定義は、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４の定義に適切に由来する。
【００４７】
Ｒ１’、Ｒ３’及びＲ４’は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルフェニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、又は、同一であるか若しくは異なっている１〜９個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される４−アミノインダン誘導体を調製するための本発明のさらなる調製方法は、一般式（ＶＩＩ）で表される対応するテトラヒドロキノリンとスルホン酸の反応である（調製方法（ｄ）を参照されたい）：
調製方法（ｄ）：
【化７】
2019504088.tif 000009
【００４９】
式（ＶＩＩ）において、残基Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱ１は、一般に、好ましくは、特に好ましくは、及び、とりわけ好ましくは、一般式（Ｉ）で表される４−アミノインダンに関して上記で定義されている残基である。
【００５０】
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、既知方法（ＷＯ  ２０１０／１０９３０１、ＷＯ  ２０１４／１０３８１１、ＥＰ  ０６５４４６４、ＵＳ  ５５２１３１７）と同様にして、調製することができる。
【００５１】
一般式（Ｉ）で表される置換されている４−アミノインダン誘導体を調製するための本発明による方法は、出発物質に応じて、異なる反応段階に基づいており、それら方法は、全て、スルホン酸によって介在され得る。可能な反応段階の概要をスキーム（Ｉ）に示すが、それら可能な反応段階はスキーム（Ｉ）に限定されるものではない（下記参照）。
【００５２】
スキーム（Ｉ）：
【化８】
2019504088.tif 000010
【００５３】
式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）で表されるアルコールから出発して、最初に当該酸と反応させて、それぞれの脱離を介して式（ＶＩａ）、式（ＶＩａ’）、式（ＶＩｂ）又は式（ＶＩｂ’）で表されるアルケンを生成させ、そのアルケンは異性化によって相互変換させることができる。次いで、式（ＶＩｂ）で表されるアルケンを、それぞれ式（ＶＩＩ）で表されるテトラヒドロキノリンに変換させることができるか、又は、環化して不可逆的に式（Ｉ）で表される所望の４−アミノインダン誘導体とすることができる。全ての反応段階（即ち、脱離、異性化及び環化）は、スルホン酸によって促進又は介在されて、最終的に、一般式（Ｉ）で表される所望の置換されている４−アミノインダンをもたらす。
【００５４】
調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、好ましくは、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸を用いて実施し、特に好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸を用いて実施する。
【００５５】
トリフルオロメタンスルホン酸を使用する調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、好ましくは、溶媒を使用せずに、純粋なトリフルオロメタンスルホン酸の中で実施する。
【００５６】
メタンスルホン酸を使用する調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、好ましくは、溶媒を使用せずに実施するか、又は、以下の溶媒の中で実施する：  エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル、２−メチル−ＴＨＦ；  ニトリル類、例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）又はブチロニトリル；  ケトン類、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）；  芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、アニソール、キシレン、メシチレン；  エステル類、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル；  アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール；  炭酸エステル類、例えば、炭酸エチレン、炭酸プロピレン；  アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン；  ハロ炭化水素類及びハロゲン化芳香族炭化水素類、特に、クロロ炭化水素類、例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に、１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；  フッ素化脂肪族化合物及びフッ素化芳香族化合物、例えば、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド、４−クロロベンゾトリフルオリド；及び、水。溶媒混合物を使用することも可能である。
【００５７】
さらに、メタンスルホン酸を使用する調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、好ましくは、溶媒を使用せずに実施するか、又は、以下の溶媒の中で実施する：  アセトニトリル（ＡＣＮ）、ブチロニトリル、トルエン、アニソール、キシレン、メシチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ハロ炭化水素類及び芳香族炭化水素類、特に、クロロ炭化水素類、例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に、１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；  フッ素化脂肪族化合物及びフッ素化芳香族化合物、例えば、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド、４−クロロベンゾトリフルオリド；及び、水。溶媒混合物を使用することも可能である。
【００５８】
さらに、メタンスルホン酸を使用する調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、特に好ましくは、溶媒を使用せずに実施するか、又は、以下の溶媒の中で実施する：  ブチロニトリル、トルエン、キシレン、メシチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロロドン、ハロ炭化水素類及び芳香族炭化水素類、特に、クロロ炭化水素類、例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に、１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン、及び、ベンゾトリフルオリド。溶媒混合物を使用することも可能である。
【００５９】
さらに、メタンスルホン酸を使用する調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、とりわけ好ましくは、溶媒を使用せずに、純粋なメタンスルホン酸の中で実施する。
【００６０】
調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）において使用するスルホン酸の量は、広い範囲にわたって変えることができるが、好ましくは、０．１〜１００当量の範囲内であり、特に好ましくは、０．１〜５０当量の範囲内であり、とりわけ好ましくは、０．１〜２０当量の範囲内である。
【００６１】
調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、一般に、標準圧力下で実施するが、減圧下又は高圧下（一般に、０．１〜１００ｂａｒ）で実施することもできる。
【００６２】
トリフルオロメタンスルホン酸を使用する調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、一般に、−８０℃〜２００℃の温度で実施し、好ましくは、−２０℃〜１４０℃の温度で実施し、特に好ましくは、−５℃〜５０℃の温度で実施する。
【００６３】
メタンスルホン酸を使用する調製方法（ａ）、調製方法（ｂ）、調製方法（ｃ）及び調製方法（ｄ）は、一般に、−８０℃〜２５０℃の温度で実施し、好ましくは、０℃〜２００℃の温度で実施し、特に好ましくは、０℃〜１５０℃の温度で実施する。
【００６４】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、その置換基の種類に応じて、幾何異性体としても、及び／又は、光学活性異性体としても、又は、種々の組成における対応する異性体混合物としても、存在し得る。これらの立体異性体は、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体である。従って、本明細書中に記載されている本発明は、純粋な立体異性体とそれら異性体の全ての混合物の両方を包含する。
【００６５】
一般式（Ｉ）で表される所望の化合物は、該反応混合物を水で稀釈し、その後、遊離４−アミノインダン誘導体を結晶化及び遊離させることによって、単離及び精製することができる。そのような方法は、当業者には知られている。そのような方法としては、特に、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物からの優先的な結晶化などがある。
【００６６】
以下の実施例によって本発明について詳細に説明するが、それらの実施例は、本発明を限定するもの解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６７】
調製実施例：
実施例１：  １，１−ジメチル−３−プロピルインダン−４−アミンの合成
【化９】
2019504088.tif 000011
【００６８】
２５０ｍＬ容反応容器の中に３５．６ｇ（２３７ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を最初に装入し、０℃まで冷却する。次いで、５．０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ、純度７０％）の４−（２−アミノフェニル）−２−メチルヘプタン−４−オールを添加し、その反応混合物を１時間かけて室温までゆっくり昇温させる。その反応混合物を０℃まで再度冷却し、２５ｍＬの水を添加する。沈澱した固体を濾過し、１０ｍＬの水で３回洗浄する。次いで、その固体をトルエンから再結晶させ、得られた固体を乾燥させる。これを、次に、５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、ｐＨが塩基性になるまで、４５％ＮａＯＨ水溶液を添加する。室温で３０分間撹拌した後、相を分離し、その水相を、毎回３０ｍＬのジクロロメタンで、２回抽出する。その有機相を合して７０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を減圧下で蒸発させて、２．４ｇの１，１−ジメチル−３−プロピルインダン−４−アミン（収率９５％、ＨＰＬＣによる純度９４．０％）が褐色の油状物として得られる。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）    （ｐｐｍ）＝７．０（ｔ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０５−３．１（ｍ，１Ｈ），２．１（ｄｄ，１Ｈ），１．８５−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８（ｄｄ，１Ｈ），１．５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００７０】
比較実施例１：  １，１−ジメチル−３−プロピルインダン−４−アミンの合成
【化１０】
2019504088.tif 000012
【００７１】
１０００ｍＬ容反応容器の中に１５３．４ｇ（７９１ｍｍｏｌ）のポリリン酸を最初に装入し、１８．５ｇ（７９．０ｍｍｏｌ、純度９５％）の４−（２−アミノフェニル）−２−メチルヘプタン−４−オールを添加し、その混合物を１９０℃で一晩撹拌する。その反応混合物を冷却し、３００ｍＬの水を１時間かけて添加する。次いで、その反応混合物を、冷却した２００ｍＬの４５％ＮａＯＨ水溶液に滴下して加える。室温で３０分間撹拌した後、３００ｍＬのジクロロメタンを添加し、その混合物をさらに１．５時間撹拌する。相を分離し、その水相を、毎回２００ｍＬのジクロロメタンで、２回抽出する。その有機相を合して５００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。そのようにして得られた粗製生成物を、最初にクーゲルロール蒸留（１００−１２０℃、０．４ｍｂａｒ）で精製し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製する。４．２ｇの１，１−ジメチル−３−プロピルインダン−４−アミン（収率２５％、ＨＰＬＣによる純度９５．８％）が褐色の油状物として得られる。
【００７２】
実施例２：  １，１−ジメチル−３−エチルインダン−４−アミンの合成
【化１１】
2019504088.tif 000013
【００７３】
２５０ｍＬ容反応容器の中に３５．６ｇ（２３７ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を最初に装入し、０℃まで冷却する。次いで、５．０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ、純度６５％）の４−（２−アミノフェニル）−２−メチルヘキサン−４−オールを添加し、その反応混合物を１時間かけて室温までゆっくり昇温させる。その反応混合物を０℃まで再度冷却し、２５ｍＬの水を添加する。沈澱した固体を濾過し、１０ｍＬの水で３回洗浄する。次いで、その固体をトルエンから再結晶させ、得られた固体を乾燥させる。これを、次に、５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、ｐＨが塩基性になるまで、４５％ＮａＯＨ水溶液を添加する。室温で３０分間撹拌した後、相を分離し、その水相を、毎回３０ｍＬのジクロロメタンで、２回抽出する。その有機相を合して７０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を減圧下で蒸発させて、２．５ｇの１，１−ジメチル−３−エチルインダン−４−アミン（収率８４％、ＨＰＬＣによる純度９２．８％）が褐色の油状物として得られる。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）    （ｐｐｍ）＝７．０（ｔ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０−３．１（ｍ，１Ｈ），２．１（ｄｄ，１Ｈ），１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），１．８（ｄｄ，１Ｈ），１．４−１．５（ｍ，１Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００７５】
実施例３：  １，１−ジメチル−３−エチルインダン−４−アミンの合成
【化１２】
2019504088.tif 000014
【００７６】
１００ｍＬ容反応容器の中に１４．０ｇ（１４５ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を最初に装入し、２．５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、純度８０％）の４−（２−アミノフェニル）−２−メチルヘキサン−４−オールを添加し、その反応混合物を１２０℃で２時間撹拌する。その反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが塩基性になるまで、４５％ＮａＯＨ水溶液を添加する。室温で３０分間撹拌した後、相を分離し、その水相を、毎回３０ｍＬのジクロロメタンで、２回抽出する。その有機相を合して５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を減圧下で蒸発させて、３．６ｇの１，１−ジメチル−３−エチルインダン−４−アミン（ＨＰＬＣによる収率５２％）が粗製生成物として得られる。
【００７７】
比較実施例２：  １，１−ジメチル−３−エチルインダン−４−アミンの合成
【化１３】
2019504088.tif 000015
【００７８】
５００ｍＬ容反応容器の中に８１．４ｇ（４２０ｍｍｏｌ）のポリリン酸を最初に装入し、９．４ｇ（４２．０ｍｍｏｌ、純度９３％）の４−（２−アミノフェニル）−２−メチルヘキサン−４−オールを添加し、その混合物を１９０℃で一晩撹拌する。その反応混合物を冷却し、１４０ｍＬの水を１時間かけて添加する。次いで、その反応混合物を、冷却した１００ｍＬの４５％ＮａＯＨ水溶液に滴下して加える。室温で３０分間撹拌した後、１５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その混合物をさらに１．５時間撹拌する。相を分離し、その水相を、毎回１００ｍＬのジクロロメタンで、２回抽出する。その有機相を合して２５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。そのようにして得られた粗製生成物をクーゲルロール蒸留（８５−１０５℃、０．４ｍｂａｒ）で精製する。１．８ｇの１，１−ジメチル−３−エチルインダン−４−アミン（収率２２％、ＨＰＬＣによる純度９５．６％）が褐色の油状物として得られる。
【００７９】
上記で記載されている環化は、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸又はポリリン酸を用いて実施した。表１から明らかなように、別のブレンステッド酸又はルイス酸を用いた環化実験は、成功しなかった。
【表１】
2019504088.tif 000016
2019504088.tif 000017
【００８０】
実施例４：  ４−（２−アミノフェニル）−２−メチルヘプタン−４−オールの合成
【化１４】
2019504088.tif 000018
【００８１】
ベークアウトした２Ｌ容反応容器の中に、アルゴン下、１６０ｍＬ（３１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のｎ−プロピルマグネシウムクロリド溶液を最初に装入し、その混合物を０℃まで冷却する。１５ｇ（１２７ｍｍｏｌ）の２−アミノベンゾニトリルを１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、０℃で１時間かけて滴下して加える。添加が終了した後、その混合物を室温で３０分間撹拌する。別の反応容器の中に３２０ｍＬの水性ＨＣｌ（１Ｍ）を最初に装入し、０℃まで冷却する。その反応混合物をゆっくりと滴下して加え、次いで、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に調節する。相を分離し、その水相を、毎回２００ｍＬの酢酸エチルを用いて、２回抽出する。その有機相を合して４００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
【００８２】
そのようにして得られたケトンを、１３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、アルゴン下、１００ｍＬ（２００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のイソブチルマグネシウムクロリドに０℃で１時間かけて滴下して加える。添加が終了した後、その混合物を室温で３０分間撹拌する。別の反応容器の中に２００ｍＬの水性ＨＣｌ（１Ｍ）を最初に装入し、０℃まで冷却する。その反応混合物をゆっくりと滴下して加え、次いで、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に調節する。相を分離し、その水相を、毎回２００ｍＬの酢酸エチルを用いて、２回抽出する。その有機相を合して４００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。１８．９ｇ（２段階をとおした収率６５％、ＨＰＬＣによる純度９４．６％）の４−（２−アミノフェニル）−２−メチルヘプタン−４−オールが黄色の油状物として得られる。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）    （ｐｐｍ）＝７．０（ｄ，１Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），６．５−６．６（ｍ，２Ｈ），４．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９（ｓ，１Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８（ｄ，２Ｈ），１．６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３−１．４（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
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