(57)【要約】本発明は、フマル酸ジメチルの新規医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、第１の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた即時放出組成物であり、第２の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた制御放出組成物であり、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物の両方が、フマル酸ジメチルを含む。多発性硬化症を治療するために本発明の医薬組成物を使用する方法も含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含む医薬組成物であって、前記第１の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた即時放出組成物であり、前記第２の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた制御放出組成物であり、前記第１の医薬ビーズ組成物及び前記第２の医薬ビーズ組成物の両方が、フマル酸ジメチルを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
（１）前記第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、前記第１の層；及び
前記第１の層を囲む腸溶性コーティング；を含み、
（２）前記第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、前記第１の層：
前記第１の層を囲む腸溶性コーティング；及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第１の層及び／または前記腸溶性コーティングは、前記第２の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第１の層及び／または前記腸溶性コーティングとは異なる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第１の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第１の層及び／または前記腸溶性コーティングは、前記第２の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第１の層及び／または前記腸溶性コーティングと同じである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される１種以上の不活性物質を含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１５〜３０％である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１６％〜２６％である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１６％〜２２％である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の２０％〜２４％である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、２００〜８５０μｍの直径を有する球体である、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの前記球体は、２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６０％〜８０％である、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７２％〜７６％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７４％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６８％〜７２％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７０％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１％〜２０％である、請求項２〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５％〜１０％である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７％である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む、請求項２〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記コポリマー中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比は、０．８：１〜１．２：１である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記コポリマー中の前記メタクリル酸の前記メタクリル酸メチルに対する比は、１：１である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含む、請求項２〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記可塑剤は、クエン酸トリエチルである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記第１の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、１：１〜１：２０である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記第１の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、１：５である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５〜１５％である、請求項２〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１０〜１５％である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１２％である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される１種以上の不活性物質を含む、請求項３〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含む、請求項２〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１５％〜３０％である、請求項２〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１６％〜２６％である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１６％〜２２％である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の２０％〜２４％である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、２００〜８５０μｍの直径を有する球体である、請求項２〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの前記球体は、２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６０％〜８０％である、請求項２〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７２％〜７６％である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７４％である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第１の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６８％〜７２％である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７０％である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される、請求項２〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１％〜２０％である、請求項２〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５％〜１０％である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７％である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む、請求項２〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記コポリマー中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比は、０．８：１〜１．２：１である、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記コポリマー中の前記メタクリル酸の前記メタクリル酸メチルに対する比は、１：１である、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含む、請求項２〜５６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記可塑剤は、クエン酸トリエチルである、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記第２の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、１：１〜１：２０である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記第２の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、１：５である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５〜１５％である、請求項２〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１０〜１５％である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１２％である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＳｏｌｕＰｌｕｓ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とのコポリマー、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４）、ポリレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリ（イミノカルボネート）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホエステル）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース水性分散体、エチルセルロース分散体タイプＢ、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散体、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む、請求項２〜６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、７０：３０〜５０：５０である、請求項６６または６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、６５：３５〜５５：４５である、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、６０：４０である、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、６５：３５である、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４〜１２％である、請求項２〜７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４．０〜５．０％である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４．５％である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４．５〜５．５％である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５．０〜６．０％である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
（１）前記第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５〜１０％である、前記第１の層；
前記第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１１〜１３％である、前記腸溶性コーティング；を含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１６〜２２％であり；
（２）前記第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５〜１０％である、前記第１の層；
前記第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１１〜１３％である、前記腸溶性コーティング；及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４％〜１２％である、前記機能性コーティングを含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１６〜２２％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
（１）前記第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５〜１０％である、前記第１の層；
前記第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１１〜１３％である、前記腸溶性コーティング；を含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の２０％〜２４％であり；
（２）前記第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５〜１０％である、前記第１の層；
前記第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１１〜１３％である、前記腸溶性コーティング；及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４％〜１２％である、前記機能性コーティングを含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の２０〜２４％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記第２の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４．０％〜５．０％である、請求項７８または７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記第２の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４．５％である、請求項７８または７９に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記第２の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４．５％〜５．５％である、請求項７８または７９に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記第２の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の５．０％である、請求項７８または７９に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
（１）前記第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６〜８％である、前記第１の層；
前記第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１１〜１３％である、前記腸溶性コーティング；を含み、
（２）前記第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
前記不活性コアを取り囲む第１の層であって、前記第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の６〜８％である、前記第１の層；
前記第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の１１〜１３％である、前記腸溶性コーティング；及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第１の層の総重量の４．０％〜５．０％である、前記機能性コーティングを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記第１及び前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含み；前記第１及び前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、ＨＰＭＣであり；前記第１及び前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、前記コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１であり；前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、７０：３０〜５０：５０である、請求項７８〜８４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６５：３５〜５５：４５である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６５：３５である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６０：４０である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記第１及び前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含む、請求項７８〜８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記第１及び前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は、５：１であり；前記第２の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は、６０：４０である、請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、１：１〜９９：１である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、１０：１〜１：１である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、５：１〜１．５：１である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、４：１〜２：１である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、３：１である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、１：１〜１：９９である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、１：１〜１：１０である、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、１：１．５〜１：５である、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、１：２〜１：４である、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記第２の医薬ビーズ組成物に対する前記第１の医薬ビーズ組成物の重量比は、１：３である、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記第１の医薬ビーズ組成物及び前記第２の医薬ビーズ組成物は、カプセル内にある、請求項１〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
多発性硬化症を有する対象を治療する方法であって、請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０３】
１日当たり２４０ｍｇの活性物質が前記対象に投与される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
１日当たり４８０ｍｇの活性物質が前記対象に投与される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象に、前記医薬組成物の有効量が１日当たり１回経口投与される、請求項１０２〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記対象に、第２の治療剤が投与される、請求項１０２〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記第２の治療剤は、Ｎｒｆ−２モジュレータである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記対象は、再発型の多発性硬化症を有する、請求項１０２〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象は、再発寛解型多発性硬化症を有する、請求項１０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０１６年２月１１日に出願された米国仮出願第６２／２９４，０５４号の利益を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）（フマル酸ジメチル）は、２０１３年３月にＦＤＡによって多発性硬化症（ＭＳ）の再発型を有する成人を治療するために使用されることが承認された。現在承認されているＴｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）の製剤の開始用量は経口で１日に１２０ｍｇを２回である。７日後に、用量は、経口で１日に２４０ｍｇを２回の維持用量まで増加される。
【０００３】
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）は、インビボで速やかに吸収され、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）に変換される。ＭＭＦの半減期はおよそ１時間（ラットで１００ｍｇ／ｋｇの経口用量で０．９時間）であることが示された。ＤＭＦ及びＭＭＦの両方は、ＧＩ管、血液及び組織中に偏在するエステラーゼによって代謝される。
【０００４】
ＤＭＦは、第３相臨床試験において許容可能な安全性プロファイルを実証している。しかしながら、紅潮及び胃腸事象などの忍容性の問題が観察された。これらの事象は一般に軽度から中等度の重篤度であるが、これらの副作用を低減することが望ましい。患者のコンプライアンス及び利便性を改善するために、現在の１日２回の製剤に対して、１日１回の投薬製剤を開発することも望ましい。
【０００５】
このように、改善された薬物動態プロファイル及び／または投薬計画ならびに低減した副作用を有するフマル酸ジメチルの新しい医薬製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、１日１回の投薬計画に好適な薬物動態プロファイルを有するフマル酸ジメチルの新規医薬組成物を提供する。また、本発明の医薬組成物は、現在の製剤について観察されるＧＩの副作用を低減し得る所望の持続放出プロファイルを有する。その上、本発明の医薬組成物は、インビボでフマル酸ジメチルの最大吸収を有すると考えられる。
【０００７】
本発明の一態様は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含む医薬組成物に関する。第１の医薬ビーズ組成物は、腸溶性コーティングされた即時放出組成物であり、第２の医薬ビーズ組成物は、腸溶性コーティングされた制御放出組成物であり、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物の両方が、活性成分としてフマル酸ジメチルを含む。
【０００８】
更に別の態様では、本発明は、多発性硬化症を有する対象を治療する方法を提供する。その方法は、本明細書に記載の本発明の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、多発性硬化症を有する対象を治療するのに使用するための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
【００１０】
多発性硬化症の治療における薬剤の製造のための本明細書に記載の医薬組成物の使用も本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】溶出試験１を使用して単一種類のビーズを含む医薬組成物（製剤３）と比較した本発明の混合ビーズを含む医薬組成物（製剤１及び２）のインビトロ溶出プロファイルを示している。
【図２】溶出試験２を使用して単一種類のビーズを含む医薬組成物（製剤３）と比較した本発明の混合ビーズを含む医薬組成物（製剤１及び２）のインビトロ溶出プロファイルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で使用される場合、「即時放出」という用語は、３０分未満などの短い期間に体内で活性成分（例えば、フマル酸ジメチル）の実質的に全て（例えば、９０％、９５％、９９％または９９．９％超）を放出する医薬組成物を指す。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「制御放出」及び「持続放出」という用語は、本明細書で互換的に使用される。それらは、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間などの長期間にわたって体内で活性成分（例えば、フマル酸ジメチル）を放出する医薬組成物を指す。一実施形態では、活性物質のフマル酸ジメチルは、即時放出製剤と比較して長期の様式で本発明の制御放出医薬ビーズ組成物から放出される。「長期の」という用語は、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）（フマル酸ジメチル）の現在商業的に利用可能な製剤よりも長い期間の間、例えば、少なくとも、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）の現在商業的に利用可能な製剤のそれよりも少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍または少なくとも５倍長い期間の間、活性物質が放出されることを意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「腸溶性コーティングされた」という用語は、コアまたは活性成分（例えば、フマル酸ジメチル）を含有する層の周りに腸溶性コーティングを有する医薬組成物を指す。
【００１５】
第１の実施形態では、本発明は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含む医薬組成物であって、第１の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた即時放出ビーズ組成物であり、第２の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた制御ビーズ組成物であり、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物の両方が、フマル酸ジメチルを含む、医薬組成物に関する。
【００１６】
第２の実施形態では、第１の実施形態に記載された医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、第１の層；及び
第１の層を取り囲む腸溶性コーティング；を含み、
第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む。
【００１７】
所定の実施形態では、第１の医薬ビーズ組成物のための不活性コア、第１の層及び／または腸溶性コーティングは、第２の医薬ビーズ組成物のための不活性コア、第１の層及び／または腸溶性コーティングとは異なる。
【００１８】
所定の実施形態では、第１の医薬ビーズ組成物のための不活性コア、第１の層及び／または腸溶性コーティングは、第２の医薬ビーズ組成物のための不活性コア、第１の層及び／または腸溶性コーティングと同じである。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「不活性コア」という用語は、活性物質及びビーズの任意の成分に対して非反応性であり、及び／または活性物質、すなわち、フマル酸ジメチルの生物学的活性に対して影響を及ぼさない材料（複数可）を含むコアを指す。また、不活性コアは活性物質を含有しない。所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方が、医薬的に許容可能な不活性材料（複数可）を含む。例示的な不活性コア材料には、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、不活性コアはラクトースを含む。代替的な実施形態では、不活性コアはデンプンを含む。更に別の代替手段では、不活性コアはスクロースを含む。
【００２０】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１０％〜６０％または２０〜４０％である。より具体的には、不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の３０％〜４０％または２０〜３０％である。更により具体的には、不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。代替的には、不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１６％〜２０％である。別の代替手段では、不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１６％〜２２％である。別の実施形態では、不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１５％〜３０％である。更に別の実施形態では、不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１６％〜２６％である。
【００２１】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、不活性コアは、２００〜８５０μｍの直径を有する球体である。より具体的には、球体は、２５０〜３５０μｍ、３００〜４００μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する。更により具体的には、球体は、３５０μｍ、５５０μｍまたは７５０μｍの直径を有する。
【００２２】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、ビーズは、０．５〜２ｍｍ、０．５〜１．５ｍｍ、０．８〜２ｍｍ、０．８〜１．５ｍｍ、１〜２ｍｍまたは１〜１．５ｍｍの直径を有する。より具体的には、ビーズは、０．９〜１．５ｍｍ、０．９〜１．４ｍｍ、０．９〜１．３ｍｍ、０．９〜１．２ｍｍ、１〜１．４ｍｍ、１〜１．３ｍｍまたは１〜１．２ｍｍの直径を有する。
【００２３】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、活性物質のフマル酸ジメチルは、不活性コア上に積層される。より具体的には、流動床システム、例えば流動床噴霧コーティング装置において、フマル酸ジメチルを含有する溶液を不活性コア上に噴霧することによって不活性コア上にフマル酸ジメチルが積層される。流動床システムは流動床とも称され得る。
【００２４】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、フマル酸ジメチルの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の４０％〜８０％、５０％〜７５％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、６５％〜７５％、または７０％〜８０％である。より具体的には、フマル酸ジメチルの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％である。特定の実施形態では、フマル酸ジメチルの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の７０％である。代替的には、フマル酸ジメチルの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の６０％〜６３％である。別の実施形態では、フマル酸ジメチルの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％である。更に別の実施形態では、フマル酸ジメチルの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の７４％である。
【００２５】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、第１の層はバインダーを更に含む。例示的なバインダーには、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースが含まれるがこれらに限定されない。より具体的には、バインダーはＨＰＭＣである。
【００２６】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、バインダーの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２５％、１〜２０％または５〜１５％である。より具体的には、バインダーの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％（例えば、５％、６％、７％、８％、９％または１０％）である。別の特定の実施形態では、バインダーの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１〜５％（例えば、１％、２％、３％、４％または５％）である。更により特定の実施形態では、バインダーの重量百分率は７％である。
【００２７】
所定の実施形態では、本発明の医薬ビーズ組成物は、フマル酸ジメチルを含む第１の層を取り囲む腸溶性コーティングを有する。本明細書で使用される場合、「腸溶性コーティング」は、胃に見られる高度に酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ約３）で安定であるが、より低い酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ７〜９）で急速に分解するコーティングを指す。当該技術分野で知られている腸溶性コーティング材料は一般に、本発明で使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物について、腸溶性コーティングは、フマル酸ジメチルを含む第１の層上に積層される。より具体的には、腸溶性コーティングは、流動床において腸溶性コーティング材料を含有する溶液を第１の層上に噴霧することによって第１の層上に積層される。
【００２８】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、腸溶性コーティングは、機能性コーティング上に積層される。より具体的には、腸溶性コーティングは、流動床において腸溶性コーティング材料を含有する溶液を機能性コーティング上に噴霧することによって機能性コーティング上に積層される。
【００２９】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む。より具体的には、腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む。更により具体的には、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、０．８：１〜１．２：１（例えば、１：１）である。更により具体的な実施形態では、腸溶性コーティングは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−コ−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
【００３０】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、本発明の腸溶性コーティングは、１種以上の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤には、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが含まれるがこれらに限定されない。より具体的な実施形態では、可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００３１】
一実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、本発明の腸溶性コーティングは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より具体的には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００に対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：１〜１：２０である。更により具体的には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００に対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：５である。
【００３２】
所定の実施形態では、本発明の第１の医薬ビーズ組成物もしくは第２の医薬ビーズ組成物または第１及び第２の医薬ビーズ組成物の両方について、腸溶性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％または５〜１５％である。より具体的には、腸溶性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜１５％（例えば、１０％、１１％、１２％、１３％または１５％）である。別のより具体的な実施形態では、腸溶性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である。更により具体的には、腸溶性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である。
【００３３】
所定の実施形態では、本明細書に記載の医薬ビーズ組成物について、機能性コーティングは、ビーズの腸溶性コーティング上に積層される。より具体的には、機能性コーティングは、流動床において機能性コーティング材料を含有する溶液を腸溶性コーティング上に噴霧することによって腸溶性コーティング上に積層される。
【００３４】
所定の実施形態では、本明細書に記載の医薬ビーズ組成物について、機能性コーティングは、ビーズの第１の層上に積層される。より具体的には、機能性コーティングは、流動床において機能性コーティング材料を含有する溶液を機能性コーティング上に噴霧することによって第１の層上に積層される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「機能性コーティング」は、活性物質（すなわち、フマル酸ジメチル）の持続放出を提供するコーティングを指す。
【００３６】
所定の実施形態では、本発明の第２の医薬ビーズ組成物について、機能性コーティングは、１種以上の水溶性ポリマーと１種以上の水不溶性ポリマーとの混合物を含む。
所定の実施形態では、機能性コーティングは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＳｏｌｕＰｌｕｓ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とのコポリマー、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４）、ポリレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリ（イミノカルボネート）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホエステル）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース水性分散体、エチルセルロース分散体タイプＢ、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散体、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む。
【００３７】
一実施形態では、本明細書に記載の第２の医薬ビーズ組成物について、機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む。より具体的には、機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む。一実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標））は、９０：１０〜１０：９０、８０：２０〜２０：８０、８０：２０〜５０：５０、７５：２５〜６０：４０、７０：３０〜５５：４５、７０：３０〜５０：５０、または６５：３５〜５５：４５である。より具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標））の重量比は、７０：３０である。代替的には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標））の重量比は、６５：３５である。別の具体的な実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標））の重量比は、６０：４０である。
【００３８】
別の実施形態では、本明細書に記載の第２の医薬ビーズ組成物について、本発明の機能性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−コーメタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）１：２：０．１）とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）１：２：０．２）との混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、９５：５〜５：９５、９０：１０〜５０：５０、９０：１０〜６０：４０、または８５：１５〜７０：３０である。より具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、７５：２５である。代替的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、８０：２０である。
【００３９】
所定の実施形態では、本明細書に記載の第２の医薬ビーズ組成物について、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１〜３０％、１〜２０％、４〜１２％、１〜１０％、１〜７％または１０〜１５％である。より具体的には、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２．０〜３．０％である。別のより具体的な実施形態では、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の４．０〜５．０％である。別のより具体的な実施形態では、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の４．５〜５．５％である。別のより具体的な実施形態では、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の５．０〜６．０％である。更に別のより具体的な実施形態では、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１１．５〜１２．５％である。更により具体的には、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２．５％である。代替的には、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の４．５％である。別の代替手段では、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の５．０％である。更に別の代替手段では、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の５．５％である。別の代替手段では、機能性コーティングの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である。
【００４０】
第１の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４０％〜８０％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２５％である、第１の層；及び
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜６０％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４０％〜８０％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２５％である、第１の層；及び
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜３０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜６０％である。
【００４１】
第２の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５０％〜７５％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である、第１の層；及び
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１５％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜４０％であり；
（２）第２の医薬組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５０％〜７５％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である、第１の層；及び
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１５％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜４０％である。
【００４２】
第３の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６５％〜７５％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１５％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜１５％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜３０％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６５％〜７５％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１５％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜１５％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜１０％または１０〜１５％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜３０％である。
【００４３】
第４の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２．０％〜３．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％である。
【００４４】
第５の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．５％〜５．５％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％である。
【００４５】
第６の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５．０％〜６．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％である。
【００４６】
第７の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１．５％〜１２．５％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜２４％である。
【００４７】
第８の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２．０％〜３．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％である。
【００４８】
第９の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．５％〜５．５％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％である。
【００４９】
第１０の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％であり；
（２）第２の医薬組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５．０％〜６．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％である。
【００５０】
第１１の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１．５％〜１２．５％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％である。
【００５１】
第１２の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％であり；
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．０％〜５．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２２％である。
【００５２】
第１３の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６〜８％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６〜８％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．０％〜５．０％である、機能性コーティングを含む。
【００５３】
第１４の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬ビーズ組成物を含み、
（１）第１の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７４％であり、バインダーの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である、腸溶性コーティング；を含み、
（２）第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７４％であり、バインダーの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．５％である、機能性コーティングを含む。
【００５４】
より具体的には、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の具体的な実施形態における医薬ビーズ組成物について、不活性コアはスクロースまたはデンプンを含み；バインダーはＨＰＭＣであり；腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり；機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６５：３５である。より具体的には、腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は５：１であり；機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６５：３５である。
【００５５】
別のより具体的な実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の具体的な実施形態における医薬ビーズ組成物について、不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含み；バインダーは、ＨＰＭＣであり；腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１であり；機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６０：４０である。より具体的には、腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は、５：１であり；機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６０：４０である。
【００５６】
所定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中のフマル酸ジメチルの量は、９０ｍｇ〜９６０ｍｇ、より具体的には１２０ｍｇ〜４８０ｍｇである。一実施形態では、本明細書に記載の単一カプセル中のフマル酸ジメチルの量は２４０ｍｇである。代替的には、本明細書に記載の単一カプセル中のフマル酸ジメチルの量は４８０ｍｇである。
【００５７】
一態様では、本発明は以下の実施形態に記載されている：
【００５８】
実施形態（１）では、第１の実施形態に記載された医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物は、不活性コア；不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチルを含む、第１の層；及び第１の層を取り囲む腸溶性コーティングを含む。
【００５９】
実施形態（２）では、実施形態（１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される１種以上の不活性物質を含む。
【００６０】
実施形態（３）では、実施形態（１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、ラクトースを含む。
【００６１】
実施形態（４）では、実施形態（１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、スクロースを含む。
【００６２】
実施形態（５）では、実施形態（１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、デンプンを含む。
【００６３】
実施形態（６）では、実施形態（１）〜（５）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜６０％である。
【００６４】
実施形態（７）では、実施形態（６）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０〜４０％である。
【００６５】
実施形態（８）では、実施形態（６）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜３０％である。
【００６６】
実施形態（９）では、実施形態（６）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【００６７】
実施形態（１０）では、実施形態（６）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６％〜２０％である。
【００６８】
実施形態（１１）では、実施形態（１）〜（１０）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、２００〜８５０μｍの直径を有する球体である。
【００６９】
実施形態（１２）では、実施形態（１１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの球体は、２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する。
【００７０】
実施形態（１３）では、実施形態（１１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの球体は、３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する。
【００７１】
実施形態（１４）では、実施形態（１）〜（１３）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４０％〜８０％である。
【００７２】
実施形態（１５）では、実施形態（１４）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５０％〜７５％である。
【００７３】
実施形態（１６）では、実施形態（１４）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６５％〜７５％である。
【００７４】
実施形態（１７）では、実施形態（１４）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％である。
【００７５】
実施形態（１８）では、実施形態（１４）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％である。
【００７６】
実施形態（１９）では、実施形態（１）〜（１８）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の第１の層は、バインダーを更に含む。
【００７７】
実施形態（２０）では、実施形態（１９）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される。
【００７８】
実施形態（２１）では、実施形態（２０）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００７９】
実施形態（２２）では、実施形態（１９）〜（２１）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１％〜２５％である。
【００８０】
実施形態（２３）では、実施形態（２２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１％〜２０％である。
【００８１】
実施形態（２４）では、実施形態（２２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５％〜１５％である。
【００８２】
実施形態（２５）では、実施形態（２２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５％〜１０％である。
【００８３】
実施形態（２６）では、実施形態（２２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７％である。
【００８４】
実施形態（２７）では、実施形態（１）〜（２６）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である。
【００８５】
実施形態（２８）では、実施形態（２７）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１５％である。
【００８６】
実施形態（２９）では、実施形態（２７）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜１５％である。
【００８７】
実施形態（３０）では、実施形態（２７）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である。
【００８８】
実施形態（３１）では、実施形態（２７）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である。
【００８９】
実施形態（３２）では、第１の実施形態の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物は、フマル酸ジメチルを含むコア；及びそのコアを取り囲む腸溶性コーティングを含む。
【００９０】
実施形態（３３）では、実施形態（３２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の４０％〜８０％である。
【００９１】
実施形態（３４）では、実施形態（３３）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である。
【００９２】
実施形態（３５）では、実施形態（３４）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の６５％である。
【００９３】
実施形態（３６）では、実施形態（３４）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の７５％である。
【００９４】
実施形態（３７）では、実施形態（３２）〜（３６）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のコアは、バインダーを更に含む。
【００９５】
実施形態（３８）では、実施形態（３７）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される。
【００９６】
実施形態（３９）では、実施形態（３８）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーは、微結晶性セルロースまたはデンプンである。
【００９７】
実施形態（４０）では、実施形態（３８）または（３９）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの重量の１〜５０％である。
【００９８】
実施形態（４１）では、実施形態（３８）または（３９）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの重量の１５〜３５％である。
【００９９】
実施形態（４２）では、実施形態（３２）〜（４１）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１〜２０％である。
【０１００】
実施形態（４３）では、実施形態（４２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の５〜１５％である。
【０１０１】
実施形態（４４）では、実施形態（４２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１０〜１５％である。
【０１０２】
実施形態（４５）では、実施形態（４２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１１〜１３％である。
【０１０３】
実施形態（４６）では、実施形態（４２）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１２％である。
【０１０４】
実施形態（４７）では、実施形態（１）〜（４６）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む。
【０１０５】
実施形態（４８）では、実施形態（４７）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む。
【０１０６】
実施形態（４９）では、実施形態（４８）の医薬組成物について、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、０．８：１〜１．２：１である。
【０１０７】
実施形態（５０）では、実施形態（４９）の医薬組成物について、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００）である。
【０１０８】
実施形態（５１）では、実施形態（１）〜（５０）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、可塑剤を含む。
【０１０９】
実施形態（５２）では、実施形態（５１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物の腸溶性コーティング中の可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群から選択される。
【０１１０】
実施形態（５３）では、実施形態（５２）の医薬組成物について、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【０１１１】
実施形態（５４）では、実施形態（５３）の医薬組成物について、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：１〜１：２０である。
【０１１２】
実施形態（５５）では、実施形態（５４）の医薬組成物について、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：５である。
【０１１３】
実施形態（５６）では、実施形態（１）〜（３１）及び（４７）〜（５５）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ製剤は、腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを更に含み、機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ製剤の不活性コア及び第１の層の総重量の０．１〜３．９％である。
【０１１４】
実施形態（５７）では、実施形態（１）〜（３１）及び（４７）〜（５５）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ製剤は、機能性コーティングを更に含み、機能性コーティングは、第１の層と腸溶性コーティングとの間にあり（すなわち、機能性コーティングが第１の層を取り囲み、腸溶性コーティングが機能性コーティングを取り囲み）、機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ製剤の不活性コア及び第１の層の総重量の０．１〜３．９％である。
【０１１５】
実施形態（５８）では、実施形態（５６）または（５７）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２．０〜３．０％である。
【０１１６】
実施形態（５９）では、実施形態（５８）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２．５％である。
【０１１７】
実施形態（６０）では、実施形態（３２）〜（５５）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ製剤は、腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを更に含み、機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ製剤のコアの総重量の０．１〜３．９％である。
【０１１８】
実施形態（６１）では、実施形態（３２）〜（５５）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ製剤は、機能性コーティングを更に含み、機能性コーティングは、コアと腸溶性コーティングとの間にあり（すなわち、機能性コーティングがコアを取り囲み、腸溶性コーティングが機能性コーティングを取り囲み）、機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ製剤のコアの総重量の０．１〜３．９％である。
【０１１９】
実施形態（６２）では、実施形態（６０）または（６１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の２．０〜３．０％である。
【０１２０】
実施形態（６３）では、実施形態（６０）または（６１）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の２．５％である。
【０１２１】
実施形態（６４）では、実施形態（５６）〜（６３）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、１種以上の水不溶性ポリマーと１種以上の水溶性ポリマーとの混合物を含む。
【０１２２】
実施形態（６５）では、実施形態（５６）〜（６３）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＳｏｌｕＰｌｕｓ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とのコポリマー、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４）、ポリレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリ（イミノカルボネート）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホエステル）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース水性分散体、エチルセルロース分散体タイプＢ、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散体、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む。
【０１２３】
実施形態（６６）では、実施形態（６５）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む。
【０１２４】
実施形態（６７）では、実施形態（６５）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む。
【０１２５】
実施形態（６８）では、実施形態（６６）または（６７）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、９０：１０〜１０：９０である。
【０１２６】
実施形態（６９）では、実施形態（６８）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、８０：２０〜２０：８０である。
【０１２７】
実施形態（７０）では、実施形態（６８）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、８０：２０〜５０：５０である。
【０１２８】
実施形態（７１）では、実施形態（６８）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、７５：２５〜６０：４０である。
【０１２９】
実施形態（７２）では、実施形態（６８）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、７０：３０である。
【０１３０】
実施形態（７３）では、実施形態（６８）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、６５：３５である。
【０１３１】
実施形態（７４）では、実施形態（６８）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、６０：４０である。
【０１３２】
実施形態（７５）では、実施形態（６５）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−コーメタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）１：２：０．１）とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）１：２：０．２）との混合物を含む。
【０１３３】
実施形態（７６）では、実施形態（７５）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、９５：５〜５：９５である。
【０１３４】
実施形態（７７）では、実施形態（７５）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、９０：１０〜５０：５０である。
【０１３５】
実施形態（７８）では、実施形態（７５）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、９０：１０〜６０：４０である。
【０１３６】
実施形態（７９）では、実施形態（７５）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、８５：１５〜７０：３０である。
【０１３７】
実施形態（８０）では、実施形態（７５）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、７５：２５である。
【０１３８】
実施形態（８１）では、実施形態（７５）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、８０：２０である。
【０１３９】
実施形態（８２）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層がフマル酸ジメチルを含む、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む。
【０１４０】
実施形態（８３）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層がフマル酸ジメチルを含む、第１の層；
第１の層を取り囲む機能性コーティング；及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングを含む。
【０１４１】
実施形態（８４）では、実施形態（８２）または（８３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される１種以上の不活性物質を含む。
【０１４２】
実施形態（８５）では、実施形態（８２）または（８３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、ラクトースを含む。
【０１４３】
実施形態（８６）では、実施形態（８２）または（８３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、スクロースを含む。
【０１４４】
実施形態（８７）では、実施形態（８２）または（８３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、デンプンを含む。
【０１４５】
実施形態（８８）では、実施形態（８２）〜（８７）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０％〜６０％である。
【０１４６】
実施形態（８９）では、実施形態（８８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜４０％である。
【０１４７】
実施形態（９０）では、実施形態（８８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜３０％である。
【０１４８】
実施形態（９１）では、実施形態（８８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０１４９】
実施形態（９２）では、実施形態（８８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１６％〜２０％である。
【０１５０】
実施形態（９３）では、実施形態（８２）〜（９２）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、２００〜８５０μｍの直径を有する球体である。
【０１５１】
実施形態（９４）では、実施形態（９３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの球体は、２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する。
【０１５２】
実施形態（９５）では、実施形態（９３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアの球体は、３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する。
【０１５３】
実施形態（９６）では、実施形態（８２）〜（９５）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４０％〜８０％である。
【０１５４】
実施形態（９７）では、実施形態（９６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５０％〜７５％である。
【０１５５】
実施形態（９８）では、実施形態（９６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６５％〜７５％である。
【０１５６】
実施形態（９９）では、実施形態（９６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％である。
【０１５７】
実施形態（１００）では、実施形態（９６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７２〜７６％である。
【０１５８】
実施形態（１０１）では、実施形態（８２）〜（１００）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の第１の層は、バインダーを更に含む。
【０１５９】
実施形態（１０２）では、実施形態（１０１）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される。
【０１６０】
実施形態（１０３）では、実施形態（１０２）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０１６１】
実施形態（１０４）では、実施形態（１０１）〜（１０３）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１％〜２５％である。
【０１６２】
実施形態（１０５）では、実施形態（１０４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１％〜２０％である。
【０１６３】
実施形態（１０６）では、実施形態（１０４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５％〜１５％である。
【０１６４】
実施形態（１０７）では、実施形態（１０４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５％〜１０％である。
【０１６５】
実施形態（１０８）では、実施形態（１０４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の第１の層中のバインダーの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の７％である。
【０１６６】
実施形態（１０９）では、実施形態（８２）〜（１０８）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である。
【０１６７】
実施形態（１１０）では、実施形態（１０９）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１５％である。
【０１６８】
実施形態（１１１）では、実施形態（１０９）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜１５％である。
【０１６９】
実施形態（１１２）では、実施形態（１０９）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である。
【０１７０】
実施形態（１１３）では、実施形態（１０９）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である。
【０１７１】
実施形態（１１４）では、実施形態（８２）〜（１１３）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜３０％である。
【０１７２】
実施形態（１１５）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である。
【０１７３】
実施形態（１１６）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４〜１２％である。
【０１７４】
実施形態（１１７）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜１０％である。
【０１７５】
実施形態（１１８）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜１５％である。
【０１７６】
実施形態（１１９）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．５〜５．５％である。
【０１７７】
実施形態（１２０）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５．０％である。
【０１７８】
実施形態（１２１）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．０〜５．０％である。
【０１７９】
実施形態（１２２）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の４．５％である。
【０１８０】
実施形態（１２３）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５．０〜６．０％である。
【０１８１】
実施形態（１２４）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５．５％である。
【０１８２】
実施形態（１２５）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１．５〜１２．５％である。
【０１８３】
実施形態（１２６）では、実施形態（１１４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である。
【０１８４】
実施形態（１２７）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
フマル酸ジメチルを含むコア；
コアを取り囲む腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む。
【０１８５】
実施形態（１２８）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
フマル酸ジメチルを含むコア；
コアを取り囲む機能性コーティング；及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングを含む。
【０１８６】
実施形態（１２９）では、実施形態（１２７）または（１２８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の４０％〜８０％である。
【０１８７】
実施形態（１３０）では、実施形態（１２９）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である。
【０１８８】
実施形態（１３１）では、実施形態（１３０）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の６５％である。
【０１８９】
実施形態（１３２）では、実施形態（１３０）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の７５％である。
【０１９０】
実施形態（１３３）では、実施形態（１２７）〜（１３２）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のコアは、バインダーを更に含む。
【０１９１】
実施形態（１３４）では、実施形態（１３３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される。
【０１９２】
実施形態（１３５）では、実施形態（１３３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーは、微結晶性セルロースまたはデンプンである。
【０１９３】
実施形態（１３６）では、実施形態（１３３）〜（１３５）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの重量の１〜５０％である。
【０１９４】
実施形態（１３７）では、実施形態（１３６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物のコア中のバインダーの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの重量の１５〜３５％である。
【０１９５】
実施形態（１３８）では、実施形態（１２７）〜（１３７）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１〜２０％である。
【０１９６】
実施形態（１３９）では、実施形態（１３８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物コーティング中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の５〜１５％である。
【０１９７】
実施形態（１４０）では、実施形態（１３８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１０〜１５％である。
【０１９８】
実施形態（１４１）では、実施形態（１３８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１１〜１３％である。
【０１９９】
実施形態（１４２）では、実施形態（１３８）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１２％である。
【０２００】
実施形態（１４３）では、実施形態（１２７）〜（１４２）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１〜３０％である。
【０２０１】
実施形態（１４４）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１〜２０％である。
【０２０２】
実施形態（１４５）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の４〜１２％である。
【０２０３】
実施形態（１４６）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１〜１０％である。
【０２０４】
実施形態（１４７）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１０〜１５％である。
【０２０５】
実施形態（１４８）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の４．５〜５．５％である。
【０２０６】
実施形態（１４９）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の５．０％である。
【０２０７】
実施形態（１５０）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の５．０〜６．０％である。
【０２０８】
実施形態（１５１）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の５．５％である。
【０２０９】
実施形態（１５２）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１１．５〜１２．５％である。
【０２１０】
実施形態（１５３）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の１２％である。
【０２１１】
実施形態（１５４）では、実施形態（１４３）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の４．０〜５．０％である。
【０２１２】
実施形態（１５５）では、実施形態（１５４）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの総重量の４．５％である。
【０２１３】
実施形態（１５６）では、実施形態（８２）〜（１５５）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む。
【０２１４】
実施形態（１５７）では、実施形態（１５６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む。
【０２１５】
実施形態（１５８）では、実施形態（１５７）の医薬組成物について、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、０．８：１〜１．２：１である。
【０２１６】
実施形態（１５９）では、実施形態（１５８）の医薬組成物について、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００）である。
【０２１７】
実施形態（１６０）では、実施形態（８２）〜（１５９）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、可塑剤を含む。
【０２１８】
実施形態（１６１）では、実施形態（１６０）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の腸溶性コーティング中の可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群から選択される。
【０２１９】
実施形態（１６２）では、実施形態（１６１）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物の腸溶性コーティング中の可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【０２２０】
実施形態（１６３）では、実施形態（１６２）の医薬組成物について、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：１〜１：２０である。
【０２２１】
実施形態（１６４）では、実施形態（１６３）の医薬組成物について、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：５である。
【０２２２】
実施形態（１６５）では、実施形態（８２）〜（１６４）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、１種以上の水不溶性ポリマーと１種以上の水溶性ポリマーとの混合物を含む。
【０２２３】
実施形態（１６６）では、実施形態（８２）〜（１６４）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＳｏｌｕＰｌｕｓ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とのコポリマー、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４）、ポリレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリ（イミノカルボネート）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホエステル）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース水性分散体、エチルセルロース分散体タイプＢ、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散体、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む。
【０２２４】
実施形態（１６７）では、実施形態（８２）〜（１６４）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む。
【０２２５】
実施形態（１６８）では、実施形態（１６７）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む。
【０２２６】
実施形態（１６９）では、実施形態（１６７）または（１６８）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、９０：１０〜１０：９０である。
【０２２７】
実施形態（１７０）では、実施形態（１６９）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、８０：２０〜２０：８０である。
【０２２８】
実施形態（１７１）では、実施形態（１６９）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、８０：２０〜５０：５０である。
【０２２９】
実施形態（１７２）では、実施形態（１６９）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、７５：２５〜６０：４０である。
【０２３０】
実施形態（１７３）では、実施形態（１６９）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、７０：３０である。
【０２３１】
実施形態（１７４）では、実施形態（１６９）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、６５：３５である。
【０２３２】
実施形態（１７５）では、実施形態（１６６）の医薬組成物について、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、６０：４０である。
【０２３３】
実施形態（１７６）では、実施形態（８２）〜（１６４）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−コーメタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）１：２：０．１）とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）１：２：０．２）との混合物を含む。
【０２３４】
実施形態（１７７）では、実施形態（１７６）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、９５：５〜５：９５である。
【０２３５】
実施形態（１７８）では、実施形態（１７６）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、９０：１０〜５０：５０である。
【０２３６】
実施形態（１７９）では、実施形態（１７６）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、９０：１０〜６０：４０である。
【０２３７】
実施形態（１８０）では、実施形態（１７６）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、８５：１５〜７０：３０である。
【０２３８】
実施形態（１８１）では、実施形態（１７６）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、７５：２５である。
【０２３９】
実施形態（１８２）では、実施形態（１７６）の医薬組成物について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬに対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの重量比は、８０：２０である。
【０２４０】
実施形態（１８３）では、実施形態（８２）、（８４）〜（１２７）及び（１２９）〜（１８２）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は、機能性コーティングを取り囲む第２の腸溶性コーティングを更に含む。
【０２４１】
実施形態（１８４）では、実施形態（１８３）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む。
【０２４２】
実施形態（１８５）では、実施形態（１８３）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む。
【０２４３】
実施形態（１８６）では、実施形態（１８５）の医薬組成物について、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、０．８：１〜１．２：１である。
【０２４４】
実施形態（１８７）では、実施形態（１８６）の医薬組成物について、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００）である。
【０２４５】
実施形態（１８８）では、実施形態（１８３）〜（１８７）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングは、可塑剤を含む。
【０２４６】
実施形態（１８９）では、実施形態（１８８）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティング中の可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群から選択される。
【０２４７】
実施形態（１９０）では、実施形態（１８９）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティング中の可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【０２４８】
実施形態（１９１）では、実施形態（１９０）の医薬組成物について、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：１〜１：２０である。
【０２４９】
実施形態（１９２）では、実施形態（１９１）の医薬組成物について、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対するクエン酸トリエチルの重量比は、１：５である。
【０２５０】
実施形態（１９３）では、実施形態（１８３）〜（１９２）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１〜２０％である。
【０２５１】
実施形態（１９４）では、実施形態（１９３）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１５％である。
【０２５２】
実施形態（１９５）では、実施形態（１９３）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１０〜１５％である。
【０２５３】
実施形態（１９６）では、実施形態（１９３）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である。
【０２５４】
実施形態（１９７）では、実施形態（１９３）の医薬組成物について、第２の腸溶性コーティングの重量百分率は、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第１の層の総重量の１２％である。
【０２５５】
実施形態（１９８）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の４．５％〜５．５％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０２５６】
実施形態（１９９）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５．０％〜６．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０２５７】
実施形態（２００）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１．５％〜１２．５％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０２５８】
実施形態（２０１）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の４．０％〜５．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０２５９】
実施形態（２０２）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の４．０％〜５．０％である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２０％である。
【０２６０】
実施形態（２０３）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の４．５％〜５．５％である、機能性コーティング；及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０２６１】
実施形態（２０４）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５．０％〜６．０％である、機能性コーティング；及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０２６２】
実施形態（２０５）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の６８％〜７２％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１．５％〜１２．５％である、機能性コーティング；及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の２０％〜２４％である。
【０２６３】
実施形態（２０６）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
不活性コア；
不活性コアを取り囲む第１の層であって、第１の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の７２％〜７６％であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の５〜１０％である、第１の層；
第１の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の４．０％〜５．０％である、機能性コーティング；及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第１の層の総重量の１１〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量の１６〜２０％である。
【０２６４】
実施形態（２０７）では、実施形態（１９８）〜（２０６）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含み；第２の医薬ビーズ組成物中のバインダーは、ＨＰＭＣであり；第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１であり；第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６５：３５である。
【０２６５】
実施形態（２０８）では、実施形態（２０７）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は、５：１であり；第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は、６５：３５である。
【０２６６】
実施形態（２０９）では、実施形態（１９８）〜（２０６）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含み；第２の医薬ビーズ組成物中のバインダーは、ＨＰＭＣであり；第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１であり；第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６０：４０である。
【０２６７】
実施形態（２１０）では、実施形態（２０９）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は、５：１であり；第２の医薬ビーズ組成物中の機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は、６０：４０である。
【０２６８】
実施形態（２１１）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の４．５％〜５．５％である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２６９】
実施形態（２１２）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の５．０％〜６．０％である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２７０】
実施形態（２１３）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１．５％〜１２．５％である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２７１】
実施形態（２１４）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の４．０％〜５．０％である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２７２】
実施形態（２１５）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の４．５％〜５．５％である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；及び
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２７３】
実施形態（２１６）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の５．０％〜６．０％である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２７４】
実施形態（２１７）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１．５％〜１２．５％である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２７５】
実施形態（２１８）では、実施形態（１）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物は：
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア；
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の４．０％〜５．０％である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の１１％〜１３％である、腸溶性コーティング；を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の６０％〜８０％である。
【０２７６】
実施形態（２１９）では、実施形態（２１１）〜（２１８）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１であり；機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６５：３５である。
【０２７７】
実施形態（２２０）では、実施形態（２１９）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は、５：１であり；機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は、６５：３５である。
【０２７８】
実施形態（２２１）では、実施形態（２１１）〜（２１８）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、１：１であり；機能性コーティングは、エチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は、６０：４０である。
【０２７９】
実施形態（２２２）では、実施形態（２２１）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中の腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は、５：１であり；機能性コーティングは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５重量％溶液で９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（水中の５重量％溶液で１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は、６０：４０である。
【０２８０】
実施形態（２２３）では、実施形態（３２）〜（５５）及び（６０）〜（８１）のいずれか１つの医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの直径は、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲内である。
【０２８１】
実施形態（２２４）では、実施形態（２２３）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの直径は、０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲内である。
【０２８２】
実施形態（２２５）では、実施形態（２２３）の医薬組成物について、第１の医薬ビーズ組成物中のコアの直径は、０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内である。
【０２８３】
実施形態（２２６）では、実施形態（１２７）〜（１９７）及び（２１１）〜（２２５）のいずれか１つの医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの直径は、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲内である。
【０２８４】
実施形態（２２７）では、実施形態（２２６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの直径は、０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲内である。
【０２８５】
実施形態（２２８）では、実施形態（２２６）の医薬組成物について、第２の医薬ビーズ組成物中のコアの直径は、０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内である。
【０２８６】
本発明の制御放出医薬ビーズ組成物（すなわち、第２の医薬ビーズ組成物）は、溶出試験に供された場合に、活性物質のフマル酸ジメチルの持続放出を提供する。溶出試験は、ＵＳＰ−ＮＦによって公表された標準的手順に従って行われ得る。
【０２８７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物の溶出プロファイルは、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）において試験の最初の２時間は溶出媒体として０．１Ｎ塩酸を、次いで溶出媒体としてパンクレアチンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＩＦ）を用いるインビトロ溶出試験に医薬組成物を供することによって決定される（試験１）。代替的には、溶出プロファイルは、ＵＳＰ装置ＩＶ（フロースルーセル）において試験の最初の２時間は溶出媒体としてペプシンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＧＦ）を、次いで溶出媒体としてパンクレアチンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＩＦ）を用いるインビトロ溶出試験に本発明の医薬組成物を供することによって決定される（試験２）。更に別の代替手段では、溶出プロファイルは、ＵＳＰ装置ＩＶ（フロースルーセル）においてパンクレアチンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＩＦ）を用いるインビトロ溶出試験に本発明の医薬組成物を供することによって決定される（試験３）。ＵＳＰ  ＳＩＦ及びＳＧＦ溶液は、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載された手順に従って調製され得る。
【０２８８】
所定の実施形態では、溶出試験１に供された場合、本発明の医薬ビーズ組成物は、以下の溶出プロファイルを有する：
試験の最初の２時間以内に、錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され；
試験の最初の４時間以内に、錠剤中の活性物質の１０〜７０重量％が放出され；
試験の最初の７時間以内に、錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される。
【０２８９】
所定の実施形態では、溶出試験１に供された場合、本発明の錠剤組成物は、以下の溶出プロファイルを有する：
試験の最初の２時間以内に、錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され；
試験の最初の４時間以内に、錠剤中の活性物質の９０〜１００重量％が放出される。
【０２９０】
所定の実施形態では、溶出試験２に供された場合、本発明のビーズ組成物は、以下の溶出プロファイルを有する：
試験の最初の２時間以内に、錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され；
試験の最初の４時間以内に、錠剤中の活性物質の１０〜７０重量％が放出され；
試験の最初の９時間以内に、錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される。
【０２９１】
所定の実施形態では、溶出試験２に供された場合、本発明のビーズ組成物は、以下の溶出プロファイルを有する：
試験の最初の２時間以内に、錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され；
試験の最初の４時間以内に、錠剤中の活性物質の７０〜９０重量％が放出され；
試験の最初の９時間以内に、錠剤中の活性物質の９０〜１００重量％が放出される。
【０２９２】
所定の実施形態では、本発明の制御放出医薬ビーズ組成物（すなわち、第２の医薬ビーズ組成物）は、本明細書に記載のインビボ薬物動態研究において、３〜１０時間以内に、好ましくは４〜８時間以内に、より好ましくは４〜６時間以内に組成物からフマル酸ジメチルの８０％を放出する。特に、２４０ｍｇのＤＭＦを含有する本発明の医薬組成物をイヌに投与した。
【０２９３】
所定の実施形態では、本発明の医薬組成物はカプセルの形態であり、第１の医薬ビーズ組成物及び第２の医薬組成物はカプセル内に封入される。当該技術分野で知られているカプセルのどのような種類も本発明で使用され得る。一実施形態では、カプセルは硬カプセルである。別の実施形態では、カプセルは軟カプセルである。更に別の実施形態では、カプセルはゼラチンカプセルである。別の実施形態では、カプセルは硬ゼラチンカプセルである。より具体的には、カプセルはサイズ０の硬ゼラチンカプセルである。
【０２９４】
本発明はまた、多発性硬化症（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行再発型ＭＳ）を有する対象を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、再発寛解型ＭＳを治療するためのものである。
【０２９５】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は治療的であり得、以下の結果の１つ以上を部分的または実質的に達成することを含む：疾患、障害または症候群の程度を部分的または全体的に低減すること；障害に関連する臨床症状または徴候を軽減または改善すること；疾患、障害または症候群の進行の可能性を遅延、阻害または減少させること。
【０２９６】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語及び「患者」という用語は、交換可能に使用され得、それらは、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を指す。典型的には、対象は治療を必要とするヒトである。
【０２９７】
患者を治療するために投与される本明細書に記載の医薬組成物の有効量または治療投薬量は、患者の体重及び年齢、投与経路、治療される疾患の内在原因、及び治療される疾患の重篤度に依存する。一実施形態では、有効投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。一実施形態では、対象に投与されるＤＭＦの有効量は、例えば経口で、１日当たり０．１ｇ〜１ｇ、例えば、１日当たり２００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１日当たり２４０ｍｇ〜７２０ｍｇ；または１日当たり４８０ｍｇ〜７２０ｍｇ；または１日当たり４８０ｍｇ；または１日当たり７２０ｍｇ）であり得る。
【０２９８】
一日用量は、６０ｍｇ〜８００ｍｇ、６０ｍｇ〜７２０ｍｇ、６０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、６０ｍｇ〜４２０ｍｇ、６０ｍｇ〜３６０ｍｇ、６０ｍｇ〜２４０ｍｇ、６０ｍｇ〜２２０ｍｇ、６０ｍｇ〜２００ｍｇ、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、６０ｍｇ〜１６０ｍｇ、６０ｍｇ〜１４０ｍｇ、６０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６０ｍｇ〜１００ｍｇ、６０ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１００ｍｇ〜４８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２００ｍｇ〜４８０ｍｇ、２２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、３００ｍｇ〜４８０ｍｇ、３６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、４００ｍｇ〜４８０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、４８０ｍｇ〜５００ｍｇ、８０〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１２０〜１８０ｍｇ、または１４０ｍｇ〜１６０ｍｇの合計量の範囲であり得るがこれらに限定されない。
【０２９９】
一実施形態では、１日用量は２４０ｍｇである。代替的には、１日用量は４８０ｍｇである。
【０３００】
ＤＭＦの１日用量（複数可）は、単回投与で、または２、３、４、または６回の等しい用量の別々の投与で投与され得る。一実施形態では、有効１日用量は１日当たり４８０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の用量で投与される。別の実施形態では、有効１日用量は１日当たり２４０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の用量で投与される。
【０３０１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象によって食物が摂取される少なくとも１時間前または後に投与される。対象が副作用（例えば、紅潮またはＧＩの不快感）を経験する場合、対象は、医薬組成物が投与される直前（例えば、３０分〜１時間前）に食物を摂取し得る。
【０３０２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物が投与される対象は、医薬組成物を服用する前（例えば、１０分〜１時間前、例えば、３０分前）に１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用してよい。一実施形態では、医薬組成物が投与される対象は、副作用（例えば、紅潮）を制御するために、１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用する。別の実施形態では、１種以上の非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ＭＫ−０５２４、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。１種以上の非ステロイド性抗炎症薬は、上述の剤形を服用する前に、５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与され得る。一実施形態では、対象は、上述の各剤形を服用する前に、３２５ｍｇのアスピリンを服用する。
【０３０３】
一実施形態では、治療を必要とする対象は、第１の投薬期間で本明細書に記載の医薬組成物の第１の用量が投与され；第２の投薬期間で本明細書に記載の医薬組成物の第２の用量が投与される。一実施形態では、第１の用量は第２の用量よりも低い（例えば、第１の用量は第２の用量の半分である）。一実施形態では、第１の投薬期間は少なくとも１週間（例えば、１〜４週間）である。一実施形態では、医薬組成物の第１の用量は２４０ｍｇのＤＭＦを含み、医薬組成物は第１の投薬期間で１日１回対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物の第２の用量は４８０ｍｇのＤＭＦを含み、医薬組成物は第２の投薬期間で１日１回対象に投与される。一実施形態では、対象が、第２の投薬期間での用量が投与された後に、予期されるレベルを超える副作用（例えば、紅潮または胃腸障害）を経験する場合、対象は、第２の投薬期間での用量に戻す前に副作用を減少させるのに十分な期間（例えば、１〜４週間またはそれ以上）、より低い用量（例えば、第１の投薬期間での用量）を使用し得る。
【０３０４】
一実施形態では、医薬組成物の第１の用量は、２４０ｍｇのＤＭＦを含み、医薬組成物は、少なくとも１週間、１日１回対象に投与され、医薬組成物の第２の用量は、４８０ｍｇのＤＭＦを含み、医薬組成物は、少なくとも２週間、１日１回対象に投与される。
【０３０５】
一実施形態では、対象は、１週間で第１の用量及び少なくとも４８週間の第２の用量の期間で第２の用量が投与される。別の実施形態では、対象は、１週間で第１の用量及び少なくとも２年の第２の用量の期間で第２の用量が投与される。別の実施形態では、対象は、１週間で第１の用量及び対象が治療を必要としなくなるまで第２の用量が投与される。
【０３０６】
所定の実施形態では、本明細書に記載の多発性硬化症を有する対象を治療する方法は、第２の治療剤を対象に投与することを更に含む。
【０３０７】
一実施形態では、第２の治療剤は、疾患修飾剤である。一実施形態では、第２の治療剤は、フマル酸ジメチルの副作用を緩和する。例えば、第２の治療剤は、紅潮を低減し得る治療剤（例えば、アスピリン）またはＧＩ障害を低減し得る治療剤（例えば、ロペラミド）であり得る。
【０３０８】
別の実施形態では、第２の治療剤は、Ｎｒｆ−２モジュレータである。
【０３０９】
更に別の実施形態では、第２の治療剤は、例えば、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、モダフィニル、アザチオプリン、プレジソロン、ミコフェノレート、モフェチル、ミトキサントロン、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、スフィノゴシエ−１ホスフェートモジュレータ、例えば、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））、及びＭＳの治療に有用な他の薬剤、例えば、テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、ピロキシカム、及びフェニドンであり得る。
【０３１０】
本発明の医薬ＤＭＦ組成物及び第２の治療剤は、（別々の組成物としてまたは単一の剤形で一緒に）、または重複するもしくは重複しない間隔にわたって連続的に投与され得る。逐次投与では、ＤＭＦ組成物及び第２の治療剤は、任意の順序で投与され得る。
いくつかの実施形態では、重複する間隔の長さは、２、４、６、１２、２４、４８週を超えるかまたはそれ以上である。
【０３１１】
本明細書に記載の発明がより十分に理解され得るために、以下の実施例を記述する。
これらの実施例は、例示の目的のみのためであり、いかなる手法でも本発明を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０３１２】
実施例１．本発明の医薬ビーズ組成物を調製するための方法
以下のコーティングプロセスを、Ｗｕｒｓｔｅｒ挿入物を有する流動床造粒機を使用して行った。流動床においてＤＭＦ含有溶液（表１）を糖球体上に噴霧することによってＡＰＩフマル酸ジメチルをまず糖球体の表面上に積層した。
【０３１３】
【表１】
2019504859.tif 000002
【０３１４】
次いで、ＡＰＩ層状球体を酸保護のために腸溶性コーティングした。
【０３１５】
【表２】
2019504859.tif 000003
【０３１６】
次いで徐放性機能性コーティング（表３、４、５及び６）を腸溶性コーティングされた球体に適用した。
【０３１７】
【表３】
2019504859.tif 000004
【０３１８】
【表４】
2019504859.tif 000005
【０３１９】
【表５】
2019504859.tif 000006
【０３２０】
【表６】
2019504859.tif 000007
【０３２１】
具体的には、製剤Ｄは、表１に記載されたＤＭＦ溶液及び表２に記載された腸溶性コーティング溶液を使用して、上述の一般的手順に従って調製される。製剤Ｄは機能性コーティングを有しない。製剤Ｅ及びＦは、製剤Ｄについての手順に従って調製され、表３に記載された機能性コーティング溶液で更にコーティングされる。製剤Ｅ中の機能性コーティングの重量百分率は、糖球体及びＤＭＦ層の総重量の２．５％である。製剤Ｆ中の機能性コーティングの重量百分率は、糖球体及びＤＭＦ層の総重量の５．０％である。製剤Ｄ、Ｅ及びＦは、１〜１．２ｍｍの直径を有するビーズである。
【０３２２】
製剤Ａは、表１に記載されたＤＭＦ溶液、表２に記載された腸溶性コーティング溶液及び以下の表３ａに記載された機能性コーティング溶液を使用して、上述の一般的手順に従って調製される。
【０３２３】
【表７】
2019504859.tif 000008
【０３２４】
製剤Ａ中の各成分の重量百分率は以下の通りである：
糖コア−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の１９％；
ＤＭＦ−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の７４％；
バインダー−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の７％；
腸溶性コーティング−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の１２％；及び
機能性コーティング−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の４．５％。
【０３２５】
製剤Ｂは、表１に記載されたＤＭＦ溶液及び表２に記載された腸溶性コーティング溶液を使用して、上述の一般的手順に従って調製される。製剤Ｂは機能性コーティングを有しない。製剤Ｂ中の各成分の重量百分率は以下の通りである：
糖コア−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の１９％；
ＤＭＦ−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の７４％；
バインダー−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の７％；及び
腸溶性コーティング−糖球体及びＤＭＦ層の総重量の１２％。
【０３２６】
実施例２.本発明の医薬組成物の調製（混合ビーズ製剤）
２つの投入部（各投入部がビーズの各種類用である）を有するカプセル化機を使用して、白色不透明本体及び白色不透明キャップを有するサイズ０の硬ゼラチンカプセル内に、第１の医薬ビーズ組成物（上述の製剤Ｂ）及び第２の医薬ビーズ組成物（上述の製剤Ａ）を組み合わせて封入することによって混合ビーズ製剤を調製した。第１の医薬ビーズ組成物（製剤Ｂ）と第２の医薬ビーズ組成物（製剤Ａ）との重量比は３：１である。
【０３２７】
実施例３．混合ビーズ製剤の溶出プロファイル
第１の医薬ビーズ組成物と第２の医薬ビーズ組成物との間の異なる重量比を有する様々なビーズ製剤の溶出プロファイルを、ＵＳＰ装置ＩＩ及びＩＶを使用してＵＳＰ−ＮＦによって公表された標準的手順である以下に記載の方法に従って決定した。
【０３２８】
試験１．ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）において試験の最初の２時間は溶出媒体として０．１Ｎ塩酸を、次いで溶出媒体としてパンクレアチンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＩＦ）を用いるインビトロ溶出試験に本発明の医薬組成物を供した。
【０３２９】
試験２．ＵＳＰ装置ＩＶ（フロースルーセル）において試験の最初の２時間は溶出媒体としてペプシンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＧＦ）を、次いで溶出媒体としてパンクレアチンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＩＦ）を用いるインビトロ溶出試験に本発明の医薬組成物を供した。
【０３３０】
試験３．ＵＳＰ装置ＩＶ（フロースルーセル）において溶出媒体としてパンクレアチンを有しないＵＳＰ模擬腸液（ＳＩＦ）を用いるインビトロ溶出試験に本発明の医薬組成物を供した。
【０３３１】
ＵＳＰ  ＳＩＦ溶液は、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載された手順に従って調製され得る。１Ｌスケールの場合、ＳＩＦ溶液は、６．８ｇのリン酸二水素カリウムを２５０ｍＬの水に溶解し、続いて混合することによって調製され得る。７７ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウム及び５００ｍＬの水を逐次添加する。得られた溶液のｐＨを、０．２Ｎ水酸化ナトリウムまたは０．２Ｎ塩酸のいずれかで６．８±０．１のｐＨに調節し、続いて水で希釈して１０００ｍＬとする。ＵＳＰ  ＳＧＦ溶液は、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載された手順に従って調製され得る。１Ｌスケールの場合、ＳＧＦ溶液は、２．０ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を７．０ｍＬの塩酸（ＨＣｌ）及び十分な水に溶解し、１０００ｍＬとすることによって調製され得る。
【０３３２】
製剤１は、ビーズ製剤Ｂとビーズ製剤Ａとの混合物を含有し、製剤Ｂと製剤Ａの重量比は３：１である。製剤２は、ビーズ製剤Ｂとビーズ製剤Ａとの混合物を含有し、製剤Ｂと製剤Ａの重量比は１：３である。製剤３はビーズ製剤Ａのみを含有する。製剤１、２及び３の溶出プロファイルを図１（試験１を使用）及び図２（試験２を使用）に示す。
【０３３３】
実施例４．押出球状化によるビーズ製剤の調製方法
代替的に、ビーズ製剤は、押出球状化を使用して調製され得る。ＤＭＦをまず賦形剤及び溶媒と混合して湿った塊とする。次いで、湿った塊を押出機に通して円筒状のペレットを形成する。ペレットの直径は、装置の設定に応じて０．６ｍｍ〜２ｍｍの範囲である。次いで、押出されたペレットは、回転ディスクを有する球状化機において球状化される。球体の直径は、初期の円筒状のペレットのサイズに依存して、０．６〜２ｍｍの範囲であり得る。以下の表７及び表８は、例示的な製剤を列挙している。
【０３３４】
【表８】
2019504859.tif 000009
【０３３５】
【表９】
2019504859.tif 000010
【０３３６】
次いで、ＤＭＦ球体を上述の腸溶性コーティング及び機能性コーティングでコーティングする。
【０３３７】
実施例５．流動床球状化によるビーズ製剤の調製方法
本発明のビーズ製剤は、ＧｌａｔｔのＣＰＳユニットを利用して、フマル酸ジメチル及び賦形剤（ＭＣＣ及び崩壊剤）を溶媒（水、エタノールまたはＡＰＩ）を用いて球状化して５００μｍ〜１．５ｍｍの範囲のサイズを有する球体とすることで調製することもできる。
【図１】
2019504859.tif 000011
【図２】
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【国際調査報告】
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