(57)【要約】【課題】窒素含有複素環アミド誘導体及びその製造方法、並びに医薬上の用途。【解決手段】一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、及び製造方法、並びに気道閉塞性疾患を治療するための薬物の製造における使用である。［化１］2019504069.tif 000121【選択図】なし
2019504069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ。
【化１】
2019504069.tif 000105
[式(I)中：
R1は、
【化２】
2019504069.tif 000106
から選ばれ；
環C1及び環C2は、それぞれ独立に、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、前記の炭素環又は複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、カルボキシル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、-NHC1-4アルキル基、-N(C1-4アルキル)2、-S(=O)-C1-4アルキル基、-S(=O)2-C1-4アルキル基又は-C(=O)O-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0〜5個で置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1〜3個含有し；
環C3は、4〜7員窒素含有複素環から選ばれ、且つ、前記の窒素含有複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、CF3、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0〜4個で置換されており、且つ、前記の窒素含有複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1〜3個含有し；
R2は、結合又はC1-4アルキレン基から選ばれ、前記アルキレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0〜5個で置換されており；
Xは、結合、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-又は-NRx-から選ばれ；
Rxは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキル基から選ばれ；
Aは、結合、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、前記の炭素環又は複素環は、更に任意に、0〜5個のRAで置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1〜4個含有し；
RAは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、(=O)、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、-OC3-6シクロアルキル基、C1-4アルキルチオ基、-S(=O)-C1-4アルキル基、-S(=O)2-C1-4アルキル基、-C(=O)-C1-4アルキル基、-C(=O)O-C1-4アルキル基、-OC(=O)-C1-4アルキル基、5〜6員ヘテロアリール基又は-C(=O)NH2から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアリール基、NH2及び-C(=O)NH2は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基又は-C(=O)-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0〜4個で置換されており；
R3は、C1-6アルキレン基から選ばれ、前記アルキレン基は、更に任意に、R3a から選ばれる置換基0〜5個で置換されており；
R3aは、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、フェニル基又はフェニル-C1-4アルキレン基から選ばれ；
あるいは、二つのR3aは、それらと連結している原子と共に3〜6員炭素環を1個形成してもよく、前記炭素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0〜5個で置換されており；
R4、R5は、それぞれ独立にH又はC1-4アルキル基から選ばれ；
【化３】
2019504069.tif 000107
は、β-アドレナリン受容体結合基を表す。]
【請求項２】
Bは、
【化４】
2019504069.tif 000108
から選ばれ；
ただし、Qは、-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-又は-OC(CH3)2-から選ばれる
請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ。
【請求項３】
環C1及び環C2は、それぞれ独立に、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、前記の炭素環又は複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル)2から選ばれる置換基0〜5個で置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1〜3個含有し；
RAは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、カルボキシル基、シアノ基、(=O)、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、-OC3-6シクロアルキル基又はC1-4アルキルチオ基から選ばれ、前記アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびNH2は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基又は-C(=O)-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0〜4個で置換されている
請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ。
【請求項４】
環C1及び環C2は、それぞれ独立にベンゼン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環又はベンゾオキサゾール環から選ばれ、前記ベンゼン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環又はベンゾオキサゾール環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル)2から選ばれる置換基0〜5個で置換されており；
環C3は、4〜7員窒素含有複素環から選ばれ、前記の窒素含有複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、メチル基又はエチル基から選ばれる置換基0〜4個で置換されており、且つ前記窒素含有複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1〜3個含有し；
R2は、結合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基から選ばれ、前記のメチレン基、エチレン基又はプロピレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれる置換基0〜5個で置換されており；
Aは、結合、フェニレン基又はピリジレン基から選ばれ、前記のフェニレン基、ピリジレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、CHF2、CF3、メトキシ基、エトキシ基、-OCHF2、-OCF3、エチニル基またはプロピニル基から選ばれる置換基0〜4個で置換されており；
Xは、結合、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-又は-NRxC(=O)O-から選ばれ；
Rxは、H、メチル基、エチル基又はプロピル基から選ばれ；
R3は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基又は
【化５】
2019504069.tif 000109
から選ばれ、前記メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基又は
【化６】
2019504069.tif 000110
は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれる置換基0〜5個で置換されており；
R4、R5は、それぞれ独立にH、メチル基又はエチル基から選ばれ；
Bは、
【化７】
2019504069.tif 000111
から選ばれる
請求項3に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ。
【請求項５】
R1は、
【化８】
2019504069.tif 000112
から選ばれ；
R2は、結合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基から選ばれ；
R3は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、ブチレン基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
【化９】
2019504069.tif 000113
又はペンチレン基から選ばれ；
Aは、結合、フェニレン基又はピリジレン基から選ばれ、前記のフェニレン基又はピリジレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、CHF2、CF3、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、-OCHF2、-OCF3、エチニル基またはプロピニル基から選ばれる置換基0〜4個で置換されている
請求項4に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ。
【請求項６】
前記の化合物は、一般式(II)で示される化合物から選ばれる
請求項4に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ。
【化１０】
2019504069.tif 000114
[式(II)中、環C3は、
【化１１】
2019504069.tif 000115
から選ばれ；
Aは、結合又はフェニレン基から選ばれ、前記のフェニレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、CHF2、CF3、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、-OCHF2、-OCF3、エチニル基またはプロピニル基から選ばれる置換基0〜4個で置換されている。]
【請求項７】
前記の化合物は、次のものから選ばれる
請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ。
【化１２】
2019504069.tif 000116
【請求項８】
治療有効用量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、媒介物又は賦形剤を含み；
一種又は複数種の他の治療剤を更に含んで良い薬物組成物。
【請求項９】
前記の他の治療剤は、PDE4阻害剤、M受容体拮抗剤、コルチコステロイド及びβ-アドレナリン受容体作動薬から選ばれる一種又は複数種である
請求項8に記載の薬物組成物。
【請求項１０】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、又は請求項8〜9のいずれか一項に記載の薬物組成物の、気道閉塞性疾患を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１１】
前記の気道閉塞性疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患又は気管支炎から選ばれる
請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグを投薬すること、又は請求項8又は9に記載の薬物組成物を投薬することを含む、気道閉塞性疾患を治療する方法。
【請求項１３】
前記の気道閉塞性疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患又は気管支炎から選ばれる
請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体を製造する中間体であって、
一般式(I-M1)又は(I-M2)で示される化合物又はその立体異性体から選ばれる中間体。
【化１３】
2019504069.tif 000117
[式(I-M1)、(I-M2)中、Rm1は、-COOH、-COOC1-4アルキル基、シアノ基、-CHO、
【化１４】
2019504069.tif 000118
から選ばれ；
Rm2は、H又はアミノ保護基から選ばれ；
Pは、ヒドロキシ保護基から選ばれ；
R1、R2、R3、R4、R5、A、B、環C3及びXの定義は、請求項1における定義と同義である]
【請求項１５】
次の化合物の内の一つである
請求項14に記載の中間体。
【化１５−１】
2019504069.tif 000119
【化１５−２】
2019504069.tif 000120
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、窒素含有複素環アミド誘導体、その製造方法及び医薬上の用途に係るものであり、具体的に、ムスカリン受容体拮抗とβ2-アドレナリン受容体作動との二重活性を有する新規な窒素含有複素環アミド誘導体又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、その薬物組成物及びその医薬上の用途に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
気管支拡張薬が呼吸器疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び喘息等)の治療に重要な役割を果たす。臨床で広く使用されている気管支拡張薬は、ムスカリン受容体拮抗剤及びβ2-アドレナリン作動薬を含む。ムスカリン受容体拮抗剤は、気道平滑筋の迷走神経コリン作動性レベルを低下することにより気管支拡張の効果を果たす。現在使用されている吸入ムスカリン受容体拮抗剤は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化グリコピロニウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム及び臭化ウメクリジニウムを含む。β2-アドレナリン作動薬は、気道平滑筋のアドレナリン受容体を刺激することにより気管支を拡張させて、気管支収縮剤の各種の媒介(例えば、アセチルコリン)に対する反応を逆転する。現在使用されているβ2-アドレナリン作動薬は、サルブタモール、サルメテロール、アルホルモテロール、フォルモテロール、ビランテロール及びインダカテロールを含む。それらの薬物は、肺の機能を改善できる他に、患者の生活品質も改善でき、病状の悪化を抑制できる。
【０００３】
より多くの臨床研究により、ムスカリン受容体拮抗剤とβ2-アドレナリン作動薬との併用投与が両者の内の一つの治療剤の単独投与より有効であることが発見された。目下の臨床では、ムスカリン受容体拮抗剤とβ2-アドレナリン作動薬を複合製剤に製造し、喘息及び中等度/重度COPDの治療に使用している。このような複合製剤は、主に、Anoro Ellipta(臭化ウメクリジニウム/ビランテロール)、Ultibro Breezhaler(臭化グリコピロニウム/ブリーズヘラー)及び臭化イプラトロピウム/サルブタモール等を含む。複合製剤は、そのうちの単一製剤より良い治療効果を有するが、しかし、製剤の製造上でより高い要求を有する。
【０００４】
その為、ムスカリン受容体拮抗とβ2-アドレナリン作動性との二重作用を併有する薬物の開発が期待されている。このような二重機能薬物は、二種の成分の組み合わせによる薬学的な利点を有すると共に、単一の分子薬物動態を有する。それらの化合物は、単一治療剤として投薬され、二種の異なり、且つ相乗的に作用可能な作動モードで気管支拡張作用を提供できる。又、ムスカリン受容体拮抗とβ2-アドレナリン受容体との二重作用(MABA)を有する化合物は、コルチコステロイド(ICS)抗炎症剤薬物と組み合わせることができ、二種の治療剤(MABA/ ICS)を構成して、三重作用の治療効果を提供できる(非特許文献１)。
【０００５】
従って、より効果的な単一治療剤又は複合製剤を提供して、患者により多くの臨床使用薬の選択を提供するため、新規的な、ムスカリン受容体拮抗とβ2-アドレナリン受容体との二重活性を同時に有する薬物を開発する必要が有る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Expert Opin. Investig. Drugs(2014) 23(4):453-456
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
【化１】
2019504069.tif 000003
【０００９】
[式(I)中：
R1は、
【００１０】
【化２】
2019504069.tif 000004
【００１１】
から選ばれ；
環C1及び環C2は、それぞれ独立に、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、前記の炭素環又は複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、カルボキシル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、-NHC1-4アルキル基、-N(C1-4アルキル)2、-S(=O)-C1-4アルキル基、-S(=O)2-C1-4アルキル基又は-C(=O)O-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2又は3個含有し；
環C3は、4〜7員窒素含有複素環から選ばれ、且つ、前記の窒素含有複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、CF3、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており、且つ、前記の窒素含有複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2又は3個含有し；
R2は、結合又はC1-4アルキレン基から選ばれ、前記アルキレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
Xは、結合、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-又は-NRx-から選ばれ；
Rxは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキル基から選ばれ；
Aは、結合、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、前記の炭素環又は複素環は、更に任意に、0、1、2、3、4又は5個のRAで置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2、3又は4個含有し；
RAは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、(=O)、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、-OC3-6シクロアルキル基、C1-4アルキルチオ基、-S(=O)-C1-4アルキル基、-S(=O)2-C1-4アルキル基、-C(=O)-C1-4アルキル基、-C(=O)O-C1-4アルキル基、-OC(=O)-C1-4アルキル基、5〜6員ヘテロアリール基又は-C(=O)NH2から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアリール基、NH2及び-C(=O)NH2は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基又は-C(=O)-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており；
R3は、C1-6アルキレン基から選ばれ、前記アルキレン基は、更に任意に、R3a から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
R3aは、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、フェニル基又はフェニル-C1-4アルキレン基から選ばれ；
あるいは、二つのR3aは、それらと連結している原子と共に3〜6員炭素環を形成してもよく、前記炭素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
R4、R5は、それぞれ独立にH又はC1-4アルキル基から選ばれ；
【００１２】
【化３】
2019504069.tif 000005
【００１３】
は、β-アドレナリン受容体結合基を表す。]
【００１４】
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグであり、式(I)中：
【００１５】
【化４】
2019504069.tif 000006
【００１６】
は、β-アドレナリン受容体結合基を表し；
Bは、好ましくは
【００１７】
【化５】
2019504069.tif 000007
【００１８】
であり、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17又はR18は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、シアノ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、-C(=O)C1-4アルキル基、-C(=O)OC1-4アルキル基、-NHC(=O)H、-NHS(=O)2-C1-4アルキル基、-NHS(=O)2-NH2又は-NHS(=O)2-NHC1-4アルキル基から選ばれ、Qは、-CRq1=CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-から選ばれ、前記Rq1、Rq2、Rq3又はRq4は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I又はC1-4アルキル基から選ばれ； 
Bは、より好ましくは
【００１９】
【化６】
2019504069.tif 000008
【００２０】
であり、ただし、Qは、-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-又は-OC(CH3)2-から選ばれ；
Bは、更に好ましくは
【００２１】
【化７】
2019504069.tif 000009
【００２２】
であり；
R1は、
【００２３】
【化８】
2019504069.tif 000010
【００２４】
から選ばれ；
環C1及び環C2は、それぞれ独立に、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、前記の炭素環又は複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、カルボキシル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、-NHC1-4アルキル基、-N(C1-4アルキル)2、-S(=O)-C1-4アルキル基、-S(=O)2-C1-4アルキル基又は-C(=O)O-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2又は3個含有し；
環C3は、4〜7員窒素含有複素環から選ばれ、且つ、前記の窒素含有複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、CF3、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており、且つ、前記の窒素含有複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2又は3個含有し；
R2は、結合又はC1-4アルキレン基から選ばれ、前記アルキレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
Xは、結合、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-又は-NRx-から選ばれ；
Rxは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキル基から選ばれ；
Aは、結合、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、前記の炭素環又は複素環は、更に任意に、0、1、2、3、4又は5個のRAで置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2、3又は4個含有し；
RAは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、(=O)、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、-OC3-6シクロアルキル基、C1-4アルキルチオ基、-S(=O)-C1-4アルキル基、-S(=O)2-C1-4アルキル基、-C(=O)-C1-4アルキル基、-C(=O)O-C1-4アルキル基、-OC(=O)-C1-4アルキル基、5〜6員ヘテロアリール基又は-C(=O)NH2から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアリール基、NH2及び-C(=O)NH2は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基又は-C(=O)-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており；
R3は、C1-6アルキレン基から選ばれ、前記アルキレン基は、更に任意に、R3a から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
R3aは、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、フェニル基又はフェニル-C1-4アルキレン基から選ばれ；
あるいは、二つのR3aは、それらと連結している原子と共に3〜6員炭素環を1個形成し、前記炭素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
R4、R5は、それぞれ独立にH又はC1-4アルキル基から選ばれる。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグであり、式(I)中：
R1は、
【００２６】
【化９】
2019504069.tif 000011
【００２７】
から選ばれ；
環C1及び環C2は、それぞれ独立に、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、好ましくはベンゼン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環又はベンゾオキサゾール環から選ばれ、前記炭素環、複素環、ベンゼン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環又はベンゾオキサゾール環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル)2から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2又は3個含有し；
環C3は、4〜7員窒素含有複素環から選ばれ、且つ、前記の窒素含有複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、CF3、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており、且つ、前記の窒素含有複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2又は3個含有し；
R2は、結合又はC1-4アルキレン基から選ばれ、好ましくは、結合、メチレン基、エチレン基、プロピレン基又はブチレン基であり、前記アルキレン基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基又はブチレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、OH、シアノ基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
Xは、結合、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-又は-NRx-から選ばれ、好ましくは、結合、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-又は-NRxC(=O)O-であり；
Rxは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキル基から選ばれ、好ましくはH、メチル基、エチル基又はプロピル基であり；
Aは、結合、C6-10炭素環又は5〜10員複素環から選ばれ、好ましくはフェニレン基又はピリジレン基であり、前記の炭素環、複素環、フェニレン基又はピリジレン基は、更に任意に、0、1、2、3、4又は5個のRAで置換されており、且つ前記複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2、3又は4個含有し；
RAは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、カルボキシル基、シアノ基、(=O)、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、-OC3-6シクロアルキル基又はC1-4アルキルチオ基から選ばれ、好ましくはF、Cl、Br、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、CHF2、CF3、メトキシ基、エトキシ基、-OCHF2、-OCF3、エチニル基またはプロピニル基であり、前記アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびNH2は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基又は-C(=O)-C1-4アルキル基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており；
R3は、C1-6アルキレン基から選ばれ、好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基又はブチレン基であり、前記アルキレン基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基又はブチレン基は、更に任意に、R3a から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
R3aは、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、フェニル基又はフェニル-C1-4アルキレン基から選ばれ；
あるいは、二つのR3aは、それらと連結している原子と共に3〜6員炭素環を1個形成し、前記炭素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
R4、R5は、それぞれ独立にH又はC1-4アルキル基から選ばれ、好ましくはH、メチル基又はエチル基であり；
Bは、
【００２８】
【化１０】
2019504069.tif 000012
【００２９】
から選ばれ、ただし、Qは、-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-又は-OC(CH3)2-から選ばれ；
Bは、好ましくは
【００３０】
【化１１】
2019504069.tif 000013
【００３１】
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグであり、式(I)中：
R1は、
【００３２】
【化１２】
2019504069.tif 000014
【００３３】
から選ばれ；
環C1及び環C2は、それぞれ独立にベンゼン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環又はベンゾオキサゾール環から選ばれ、前記ベンゼン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環又はベンゾオキサゾール環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル)2から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
環C3は、4〜7員窒素含有複素環から選ばれ、前記の窒素含有複素環は、更に任意に、F、Cl、Br、I、CF3、メチル基又はエチル基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており、且つ前記窒素含有複素環は、N、O又はSから選ばれる複素原子を1、2又は3個含有し；
R2は、結合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基から選ばれ、前記のメチレン基、エチレン基又はプロピレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
Xは、結合、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-又は-NRx-から選ばれ、好ましくは結合、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-又は-NRxC(=O)O-であり；
Rxは、H、メチル基、エチル基又はプロピル基から選ばれ；
Aは、結合、フェニレン基又はピリジレン基から選ばれ、前記のフェニレン基又はピリジレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、CHF2、CF3、メトキシ基、エトキシ基、-OCHF2、-OCF3、エチニル基またはプロピニル基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており；
R3は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基又は
【００３４】
【化１３】
2019504069.tif 000015
【００３５】
から選ばれ、前記メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基又は
【００３６】
【化１４】
2019504069.tif 000016
【００３７】
は、更に任意に、F、Cl、Br、I、シアノ基、OH、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されており；
R4、R5は、それぞれ独立にH、メチル基又はエチル基から選ばれ；
Bは、
【００３８】
【化１５】
2019504069.tif 000017
【００３９】
から選ばれ、ただし、Qは、-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-又は-OC(CH3)2-から選ばれ；
Bは、好ましくは
【００４０】
【化１６】
2019504069.tif 000018
【００４１】
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグであり、式(I)中：
R1は、
【００４２】
【化１７】
2019504069.tif 000019
【００４３】
から選ばれ；
R2は、結合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基から選ばれ；
Xは、結合、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-又は-NRxC(=O)O-から選ばれ；
Rxは、H、メチル基、エチル基又はプロピル基から選ばれ；
Aは、結合、フェニレン基又はピリジレン基から選ばれ、前記のフェニレン基又はピリジレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、CHF2、CF3、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、-OCHF2、-OCF3、エチニル基またはプロピニル基から選ばれる置換基0、1、2、3又は4個で置換されており；
R3は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、ブチレン基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
【００４４】
【化１８】
2019504069.tif 000020
【００４５】
又はペンチレン基から選ばれ；
R4、R5は、それぞれ独立にH、メチル基又はエチル基から選ばれ；
Bは、
【００４６】
【化１９】
2019504069.tif 000021
【００４７】
から選ばれ、ただし、Qは、-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-又は-OC(CH3)2-から選ばれ；
Bは、好ましくは
【００４８】
【化２０】
2019504069.tif 000022
【００４９】
本発明は、一般式(II)で示される化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグを提供する。
【００５０】
【化２１】
2019504069.tif 000023
【００５１】
[式(II)中：環C3は、
【００５２】
【化２２】
2019504069.tif 000024
【００５３】
から選ばれ；
R2は、結合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基から選ばれ；
Xは、結合、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-又は-NRxC(=O)O-から選ばれ；
Rxは、H、メチル基、エチル基又はプロピル基から選ばれ；
Aは、結合又はフェニレン基から選ばれ、前記のフェニレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、CHF2、CF3、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、-OCHF2、-OCF3、エチニル基またはプロピニル基から任意に選ばれる置換基0〜4個で置換されており；
R3は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、ブチレン基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
【００５４】
【化２３】
2019504069.tif 000025
【００５５】
又はペンチレン基から選ばれ；
R4、R5は、それぞれ独立にH、メチル基又はエチル基から選ばれ；
Bは、
【００５６】
【化２４】
2019504069.tif 000026
【００５７】
から選ばれ、ただし、Qは、-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-又は-OC(CH3)2-から選ばれ；
Bは、好ましくは
【００５８】
【化２５】
2019504069.tif 000027
【００５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明が係る化合物は、次の化合物から選ばれるが、それらに制限されない。
【００６０】
【化２６】
2019504069.tif 000028
【００６１】
本発明は、薬物組成物を更に提供する。前記の薬物組成物は、治療有効用量の一般式(I)又は(II)のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、媒介物又は賦形剤を含有し；前記の組成物は、更に、一種又は複数種の他の治療剤を含んでもよく；好ましくは、そのうち、前記の他の治療剤は、PDE4阻害剤、M受容体拮抗剤、コルチコステロイド及びβ-アドレナリン受容体作動薬から選ばれる一種又は複数種である。
【００６２】
本発明は、更に、一般式(I)又は(II)前記の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、及び前記の薬物組成物、気道閉塞性疾患を治療するための薬物の製造における使用、好ましくは喘息、慢性閉塞性肺疾患又は気管支炎を治療するための薬物の製造における使用を提供する。
【００６３】
本発明は、更に、気道閉塞性疾患を治療するための方法を提供する。前記方法は、前記の一般式(I)又は(II)前記の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、又は前記の薬物組成物を投薬することを含む。
【００６４】
本発明は、更に、喘息、慢性閉塞性肺疾患又は気管支炎を治療する方法を提供する。前記方法は、前記の一般式(I)又は(II)前記の化合物又はその立体異性体、水和物、代謝物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共晶またはプロドラッグ、又は前記の薬物組成物を投薬することを含む。
【００６５】
本発明は、一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体を製造する中間体であって、一般式(I-M1)又は(I-M2)で示される化合物又はその立体異性体から選ばれる中間体を提供する。
【００６６】
【化２７】
2019504069.tif 000029
【００６７】
[式中、Rm1は、-COOH、-COOC1-4アルキルシアノ基、-CHO、
【００６８】
【化２８】
2019504069.tif 000030
【００６９】
から選ばれ；
Rm2は、H又はアミノ保護基から選ばれ、前記のアミノ保護基は、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニル基又はベンジル基であり；
Pは、ヒドロキシ保護基から選ばれ、好ましくはベンジル基又はtert-ブチルジメチルシリル基であり；
R1、R2、R3、R4、R5、A、B、環C3及びXの定義は、一般式(I)で示される化合物における定義と同義である。]
【００７０】
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I)で示される化合物又はその立体異性体を製造する中間体であって、任意に次の化合物の内の一つから選ばれる中間体を提供する。
【００７１】
【化２９−１】
2019504069.tif 000031
【００７２】
【化２９−２】
2019504069.tif 000032
【００７３】
反対の記載がない限り、明細書及び請求の範囲に記載の用語は、下記の意味を有する。
【００７４】
本願における前記の基及び化合物が係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、いずれも、それらの同位体を含み、又、本願における前記の基及び化合物が係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、更に任意に、1個又は複数個のそれらに対応の同位体に代替されており、その内、炭素の同位体は、12C、13C及び14Cを含み、水素の同位体は、プロチウム(H)、デューテリウム(D、重水素ともいう)、トリチウム(T、超重水素ともいう)を含み、酸素の同位体は、16O、17O及び18Oを含み、硫黄の同位体は、32S、33S、34S及び36Sを含み、窒素の同位体は、14N及び15Nを含み、弗素の同位体は、19Fを含み、塩素の同位体は、35Cl及び37Clを含み、臭素の同位体は、79Br及び81Brを含む。
【００７５】
「アルキル基」とは、直鎖および分岐鎖の1価飽和炭化水素基を意味し、主鎖が1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子、更に好ましくは1〜4個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含み、最も好ましくは1〜2個の炭素原子である。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基およびn-デシル基等を含むが、それらに制限されない；前記のアルキル基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよく、ただし、R19及びR19aは、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、C1-8アルキル基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3〜10員炭素環基、4〜10員複素環基、3〜10員炭素環オキシ基又は4〜10員複素環オキシ基から選ばれ、kは、0、1、2、3、4又は5から選ばれ、jは、0、1又は2から選ばれる。本明細書に記載のアルキル基k、j、R18及びR18aは、前記と同義である。
【００７６】
「アルキレン基」とは、直鎖および分岐鎖の2価の飽和炭化水素基を意味し、-(CH2)v-(vは、1〜10の整数である)を含む。アルキレン基の例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基及びブチレン基等を含むが、それらに制限されない；前記のアルキレン基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)a-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。アルキレン基における置換基の数が2個以上である場合、置換基は、共に環状構造に縮合してよい。本明細書に記載のアルキレン基は、前記と同義である。
【００７７】
「アルコキシ基」とは、O-アルキル基の1価基を意味し、その内、アルキル基は、本願明細書における定義と同義である。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、1-ブトキシ基、2-メチル-1-プロポキシ基、2-ブトキシ基、2-メチル-2-プロポキシ基、1-ペントキシ基、2-ペントキシ基、3-ペントキシ基、2-メチル-2-ブトキシ基、3-メチル-2-ブトキシ基、3-メチル-1-ブトキシ基及び2-メチル-1-ブトキシ基等を含むが、それらに制限されない。
【００７８】
「アルケニル基」とは、直鎖および分岐鎖の1価不飽和炭化水素基を意味し、少なくとも1個、通常1、2又は3個の炭素-炭素二重結合を有し、主鎖が2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、更に好ましくは主鎖に2〜4個の炭素原子を有し、アルケニル基の例は、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、 3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-3-ブテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、 3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、1-メチル-1-ペンテニル基、2-メチル-1-ペンテニル基、1-ヘプテニル基、2-ヘプテニル基、3-ヘプテニル基、4-ヘプテニル基、1-オクテニル基、3-オクテニル基、1-ノネニル基、3-ノネニル基、1-デセニル基、4-デセニル基、1,3-ブタジエン、1,3-ペンタジエン、1,4-ペンタジエンおよび1,4-ヘキサジエン等を含むが、それらに制限されない；前記のアルケニル基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。本明細書に記載のアルケニル基は、前記と同義である。
【００７９】
「アルケニレン基」とは、二価のアルケニル基を意味し、ただし、アルケニル基は、前記と同義である。
【００８０】
「アルキニル基」とは、直鎖および分岐鎖の1価不飽和炭化水素基を意味し、少なくとも1個、通常、1、2又は3個の炭素-炭素三重結合を有し、主鎖は、2〜10個の炭素原子を含み、更に好ましくは2〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは主鎖に2〜4個の炭素原子がある。アルキニル基の例は、エチレン基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、4-ペンチニル基、3-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、2-ヘプチニル基、3-ヘプチニル基、4-ヘプチニル基、3-オクチニル基、3-ノニニル基及び4-デシニル基等を含むが、それらに制限されない；前記のアルキニル基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。本明細書に記載のアルキニル基は、前記と同義である。
【００８１】
「アルキニレン基」とは、二価のアルキニル基を意味し、アルキニル基は、前記と同義である。
【００８２】
「シクロアルキル基」とは、1価飽和炭素環式炭化水素基を意味し、通常3〜10個の炭素原子を有する。非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基等を含む。前記のシクロアルキル基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。本明細書に記載のシクロアルキル基は、前記と同義である。
【００８３】
「シクロアルキレン基」とは、2価のシクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は、前記と同義である。
【００８４】
「アリール基」とは、単環又は縮合環を有する1価芳香族炭化水素基を意味し、通常、6〜10個の炭素原子を有し、非限定的な例は、フェニル基、ナフタレン-1-イル基又はナフタレン-2-イル基を含む。前記のアリール基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。本明細書に記載のアリール基は、前記と同義である。
【００８５】
「アリーレン基」とは、二価のアリール基を意味し、ただし、アリール基は、前記と同義である。
【００８６】
「ヘテロアリール基」とは、単環又は2個の縮合環を有し、且つ、環にN、O又はSから選ばれる複素原子を少なくとも1個含む1価アリール基を意味し、通常、5〜8員の原子からなる。非限定的な例は、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基又はピラジニル基を含む。前記のヘテロアリール基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。本明細書に記載のヘテロアリール基は、前記と同義である。
【００８７】
「ヘテロアリーレン基」とは、2価のヘテロアリール基を意味し、ただし、ヘテロアリール基は、前記と同義である。
【００８８】
「炭素環基」又は「炭素環」とは、飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を意味し、芳香環又は非芳香環は、3〜10員の単環、4〜12員の二環の又は10〜15員の三環系でよく、炭素環基は、橋かけ環又はスピロ環を連結してよい。非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1-シクロペント-1-エン基、1-シクロペント-2-エン基、1-シクロペント-3-エン基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセン-2-エン基、1-シクロヘキセン-3-エン基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、フェニル基、ナフチル基、
【００８９】
【化３０】
2019504069.tif 000033
【００９０】
を含む。前記の炭素環基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。本明細書に記載の炭素環基は、前記と同義である。
【００９１】
「複素環基」又は「複素環」とは、飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を指し、芳香環又は非芳香環は、3〜10員の単環、4〜12員の二環又は10〜15員の三環系でよく、且つN、O又はSから選ばれる複素原子を1〜4個含み、3〜8員の複素環基が好ましく、複素環基の環中に選択的に置換したN、Sは、各種の酸化状態に酸化されてよい。複素環基は、複素原子又は炭素原子に連結してよく、複素環基は、橋かけ環又はスピロ環を連結してよく、非限定的な例は、エチレンオキシド基、プロピレンオキシド基、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキソラニル、1,3-ジオキサン、アゼパニル、オキセパニル、チアゼパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピリジル、ピペリジル、ホモピペリジル、フリル、チエニル、ピラニル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、1,3-ジチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジル、ピロロピリジル、ベンゾジヒドロフラニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ジヒドロインドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキシル、3H-インドリルキノリニル、N-ピリジル尿素、1,1-ジオキソチオモルホリニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[5.2.0]ノニル、オキサトリシクロ[5.3.1.1]ドデシル、アザアダマンチル及びオキサスピロ[3.3]ヘプタニルを含む。前記の複素環基は、更に任意に、F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、ヒドロキシル基、-SR19、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19又は-NR19R19aから選ばれる置換基0、1、2、3、4又は5個で置換されてよい。本明細書に記載の複素環基は、前記と同義である。
【００９２】
「β-アドレナリン受容体結合基」とは、β-アドレナリン受容体と結合可能な基を指し；例えば、総説「β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)」を参照されたい。前記の基は、例えばWO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315及びWO/2006032627を更に参照されたい。非限定的な例は、
【００９３】
【化３１】
2019504069.tif 000034
【００９４】
(R4、R5は、それぞれ独立にH又はC1-4アルキル基から選ばれ、Bは、
【００９５】
【化３２】
2019504069.tif 000035
【００９６】
から選ばれ；ただし、Qは、-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-又は-OC(CH3)2-から選ばれる)を含む。
【００９７】
「アミノ基の保護基」とは、アミノ基を保護するための基を意味し、該基は、アミノ基の保護に適用され、アミノ基を化学反応させないが、分子の他の部分の必要な化学反応が終了した後、該基が容易に除去される。ベンジル基、p-メトキシベンジル基、トリチル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基又はベンゾイル基を含むが、それらに制限されない。
【００９８】
「水酸基の保護基」とは、水酸基を保護するための基を意味し、該基は、水酸基の保護に適用し、水酸基を化学反応させないが、分子の他の部分の必要な化学反応が終了した後、該基が容易に除去される。ベンジル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリ-tert-ブチルシリル基、メチル基、tert-ブチル基、アリル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、モノクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基又はtert-ブチリル基を含むが、それらに制限されず、前記のベンジル基、ベンジルオキシメチル基及びベンゾイル基は、任意に、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、F、Cl、Br又はIから選ばれる置換基0〜5個で置換されてよい。
【００９９】
「任意」又は「任意に」とは、後に記載の事件又は環境が発生してよいが、必ず発生するのではないことを意味し、それは、該当事件又は環境の発生場合又は不発生の場合を含むことを示す。例えば、「任意にFで置換されたアルキル基」とは、アルキル基がFで置換されてよいが、必ずFで置換されているのではないことを意味し、それは、アルキル基がFで置換されている場合もアルキル基がFで置換されていない場合も含むことを示す。
【０１００】
「薬物組成物」は、一種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学/薬学的に許容される塩と他の組成成分との混合物を示し、ただし、他の成分は生理学/薬学的に許容される担体及び賦形剤を含む。
【０１０１】
「担体」とは、生体に顕著な刺激を与えず且つ投与される化合物に生物活性及び特性を失わせない担体又は希釈剤を意味する。
【０１０２】
「賦形剤」とは、薬物組成物に添加されて、さらに化合物の投薬に依頼する不活性物質を意味する。賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及び異なる種類の澱粉、セルロース誘導体(微結晶セルロースを含む)、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール系、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含むが、それらに制限されない。
【０１０３】
「プロドラッグ」とは、生理条件下で生物活性を示すことができる本発明の化合物、又は溶剤で溶解することにより生物活性を示すことができる本発明の化合物に転換できる化合物を意味する。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物における官能基を修飾することにより製造される。該修飾は、通常の操作により、又は、体内で該修飾を除去して、親化合物を得ることが出来る。
【０１０４】
「立体異性体」とは、分子における原子の立体配置の違いによる異性体を意味し、シスおよびトランス異性体、鏡像異性体並びに構造異性体を含む。
【０１０５】
「有効用量」とは、組織、システム又は被験者に生理的又は医学的な反応を発見させる化合物の量を意味し、該量が求めるのは、被治療者に投薬する時、治療される疾患又は病症の一種又は複数種の症状の発生を予防するに足りる化合物の量、又は該症状をある程度に軽減するに足りる化合物の量を含む。
【０１０６】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物又はその塩を意味し、それらは、分子間非共有結合力で結合した化学量論又は非化学量論的な溶剤も含む。溶剤が水である場合、水和物となる。
【０１０７】
「IC50」とは、半数阻害濃度であって、最大阻害効果の半分を示すときの濃度を意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
以下、図面及び実施例に基づいて、本発明を具体的に説明するが、本発明の保護範囲がそれらに限定されない。
【０１０９】
化合物の構造を核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量分析(MS)により確定した。10-6(ppm)をNMRシフト(δ)の単位とした。NMRは、(Bruker Avance III 400及びBruker Avance 300)核磁気共鳴装置を使用し、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)を測定溶剤とし、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として測定した。
【０１１０】
MSの測定には、(Agilent 6120B(ESI)及びAgilent 6120B(APCI))を使用した。
【０１１１】
HPLCの測定には、Agilent 1260DAD高圧液体クロマトグラフィー装置(Zorbax SB-C18 100 x 4.6 mm)を使用した。
【０１１２】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートには、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー法(TLC)において使用されたシリカゲルプレートの仕様が、0.15 mm〜0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィー分離及び精製製品の仕様が、0.4 mm〜0.5 mmであった。 
【０１１３】
カラムクロマトグラフィーには、通常、煙台黄海シリカゲル200〜300目シリカゲルを担体として使用した。 
【０１１４】
本発明の周知された出発原料は、本分野において知られている方法を採用し、又は本分野において知られている方法に準じて合成できるし、又はTitan Scientific Co.,Ltd.、Energy Chemical、SHANG HAI DEMO MEDICAL TECH CO.,LTD.、Chengdu Kelong Chemical Co Ltd、Accela ChemBio Co. Ltd、J&K Scientific等公司から購入できた。
【０１１５】
窒素雰囲気とは、反応フラスコに1個の約1L容積の窒素バルーンを接続していることを意味した。
【０１１６】
水素雰囲気とは、反応フラスコに1個の約１L容積の水素バルーンを接続していることを意味した。
【０１１７】
水素化反応について、通常、真空にし、水素ガスを充填する操作を3回繰り返した。
【０１１８】
実施例において、特に断らない限り、窒素雰囲気下で反応を行った。
【０１１９】
実施例において、特に断らない限り、溶液とは、水溶液を意味した。
【０１２０】
実施例において、特に断らない限り、反応の温度を室温とした。
【０１２１】
室温は、最適的な反応温度であり、20℃〜30℃である。
【０１２２】
Mは、1リットルあたりのモル数(mol/L)を示した。
【０１２３】
TBSは、tert-ブチルジメチルシリルを示した。
【０１２４】
Bocは、tert-ブチルオキシカルボニルを示した。
【０１２５】
Bn は、ベンジルを示した。
【０１２６】
TFAは、トリフルオロ酢酸を示した。
【０１２７】
HATU ：2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(CAS: 148893-10-1)
【０１２８】
中間体1：[1-[3-[4-[(4-ホルミルフェニル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(中間体1) 
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate 
【０１２９】
【化３３】
2019504069.tif 000036
【０１３０】
第1工程：4-[[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(1c) 
tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyl]piperidine-1-carboxylate
【０１３１】
【化３４】
2019504069.tif 000037
【０１３２】
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸(1b)(3.0 g ,13 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン(1a)(2.2 g ,13 mmol)、HATU(5.5g ,14 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.5 g, 65 mmol)を順に添加し、3hour室温反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、分層・抽出した。水相をジクロロメタン(20 mL×1)で抽出して、有機相を合併した。有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(酢酸エチル：石油エーテル(v/v)=1:9〜1:0)、4-[[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(1c)(黄色油状(5.0 g、収率100%))を得た。
LCMS m/z =399.3[M+23]。
【０１３３】
第2工程：N-(4-ホルミルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1d) 
N-(4-formylphenyl)piperidine-4-carboxamide
【０１３４】
【化３５】
2019504069.tif 000038
【０１３５】
4-[[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(1c)(5.0 g, 13 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.6 g ,66 mmol)を添加して、室温で2hour反応させた。反応液にアンモニア水を添加してpHを8〜9に調整し、ジクロロメタン(20 mL)及び水(20 mL)を添加し、抽出・分層し、水相をジクロロメタン(50 mL×6)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、N-(4-ホルミルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1d)(黄色固体(0.550 g、収率18%))を得た。
LCMS m/z =233.3[M+1]。
【０１３６】
第3工程：[1-[3-[4-[(4-ホルミルフェニル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(中間体1)
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate
【０１３７】
【化３６】
2019504069.tif 000039
【０１３８】
N-(4-ホルミルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1d)(0.441 g, 1.90 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(0.700 g, 1.90 mmol)、HATU(1.08 g, 2.85 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.96 g, 15.2 mmol)を順に添加して、3hour室温反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、抽出・分層し、水相をジクロロメタン(20 mL×1)で抽出して、有機相を合併した。有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(酢酸エチル：石油エーテル(v/v)=1:1〜1:0、メタノール：ジクロロメタン(v/v)= 3:97〜1:19)、[1-[3-[4-[(4-ホルミルフェニル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(中間体1)(黄色固体(0.470 g、収率42.4%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.90(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96-7.68(m, 4H), 7.49(t, 2H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.39-7.32(m, 3H), 7.25-7.19(m, 1H), 7.19-7.10(m, 1H), 6.64(d, 1H), 4.86(s, 1H), 4.60(d, 1H), 3.93(d, 1H), 3.17-3.06(m, 2H), 3.01-2.91(m, 3H), 2.86-2.67(m, 5H), 2.66-2.48(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 2.00-1.85(m, 5H)。
LCMS m/z =583.3[M+1]。
【０１３９】
中間体2：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(中間体2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate
【０１４０】
【化３７】
2019504069.tif 000040
【０１４１】
第1工程：4-[[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]カルバモイルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(2b) 
tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyloxymethyl]piperidine- 1-carboxylate
【０１４２】
【化３８】
2019504069.tif 000041
【０１４３】
4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(2a)(1.0 g, 4.64 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.8 g, 13.9 mmol)を添加し、0℃でトリホスゲン(0.689 g, 2.32 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温し、1hour反応させて、反応液1を得た。4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン(1a)(0.767 g, 4.64 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.8 g, 13.9 mmol)を添加し、0℃で反応液1を滴下し、室温まで徐々に昇温し、1hour反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタン(30 mL)及び水(30 mL)を添加し、抽出・分層し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(酢酸エチル：石油エーテル(v/v)=1:9〜3:7)、4-[[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]カルバモイルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(2b)(白色固体(0.850 g、収率45%))を得た。
LCMS m/z =429.3[M+23]。
【０１４４】
第2工程：4-ピペリジルメチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(2c) 
4-piperidylmethyl N-(4-formylphenyl)carbamate
【０１４５】
【化３９】
2019504069.tif 000042
【０１４６】
4-[[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]カルバモイルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(2b)(0.850 g ,2.09 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.19 g ,10.5 mmol)を添加し、室温で2hour反応させた。反応液にアンモニア水を添加してpHを8〜9に調整し、ジクロロメタン(20 mL)及び水(20 mL)を添加し、抽出・分層し、水相をジクロロメタン(20 mL×1)で抽出して、有機相を合併した。有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、4-ピペリジルメチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(2c)(白色固体(0.490 g、収率89.3%))を得た。
LCMS m/z =263.1[M+1]。
【０１４７】
第3工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(中間体2) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate
【０１４８】
【化４０】
2019504069.tif 000043
【０１４９】
4-ピペリジルメチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(2c)(0.427 g ,1.63 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(0.600 g ,1.63 mmol)、HATU(0.929 g ,2.44 mmol)、2-イソプロピルエチルアミン(1.68 g ,13.0 mmol)を順に添加して、3hour室温反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、抽出・分層し、水相をジクロロメタン(20 mL×1)で抽出して、有機相を合併した。有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(酢酸エチル：石油エーテル(v/v) = 1:1〜1:0、メタノール：ジクロロメタン(v/v)= 3:97〜1:19)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(中間体2)(白色固体(0.740 g、収率74.2%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.85-7.76(m, 2H), 7.68-7.53(m, 3H), 7.52-7.43(m, 2H), 7.43-7.31(m, 4H), 7.23(dd, 1H), 7.20-7.12(m, 1H), 6.75(s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.57(d, 1H), 4.06(d, 2H), 3.86(d, 1H), 3.28-2.82(m, 10H), 2.82-2.71(m, 1H), 2.64-2.51(m, 1H), 2.18-2.06(m, 2H), 2.00-1.85(m, 3H), 1.73(t, 2H)。
LCMS m/z =613.2[M+1]。
【０１５０】
中間体3：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(中間体3) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate 
【０１５１】
【化４１】
2019504069.tif 000044
【０１５２】
第1工程：4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(3b) 
tert-butyl 4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]piperidine -1-carboxylate
【０１５３】
【化４２】
2019504069.tif 000045
【０１５４】
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド(3a)(6.9 g ,37.2 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、トリホスゲン(5.51 g, 18.6 mmol)を添加し、120℃で2hour反応させ、濃縮して、反応液1を得た。4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(2a)(2.00 g ,9.29 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、反応液1を添加し、トリエチルアミン(3.76 g, 37.2 mmol)を更に添加し、70℃で2hour反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(酢酸エチル：石油エーテル(v/v) = 1:9 〜 3:7)、4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(3b)(黄色油状(2.2 g、収率74%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.16(d, 2H), 4.09(d, 2H), 3.95(s, 3H), 2.73(m, 2H), 1.96-1.83(m, 1H), 1.75(d, 2H), 1.46(s, 9H), 1.32-1.18(m, 2H)。
LCMS m/z =449.3[M+23]。
【０１５５】
第2工程: 4-ピペリジルメチルN-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(3c) 
4-piperidylmethyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
【０１５６】
【化４３】
2019504069.tif 000046
【０１５７】
4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(3b)(2.2 g, 5.2 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.9 g ,26 mmol)を添加し、室温で2hour反応させた。反応液にアンモニア水を添加してpHを8〜9に調整し、ジクロロメタン(20 mL)及び水(20 mL)を添加し、抽出・分層し、水相をジクロロメタン(20 mL×1)で抽出して、有機相を合併した。有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、4-ピペリジルメチルN-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(3c)(黄色固体(1.6 g、収率95%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.42(s, 1H), 4.09(d, 2H), 3.95(s, 3H), 3.20(d, 2H), 2.69(m, 2H), 1.95-1.83(m, 1H), 1.80(d, 2H), 1.42-1.30(m, 2H)。
LCMS m/z =327.2[M+1]。
【０１５８】
第3工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(中間体3) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
【０１５９】
【化４４】
2019504069.tif 000047
【０１６０】
4-ピペリジルメチルN-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(3c)(0.532 g ,1.63 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(0.600 g, 1.63 mmol)、HATU(0.929 g ,2.44 mmol)、2-イソプロピルエチルアミン(1.68 g ,13.0 mmol)を順に添加し、3hour室温反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、分層・抽出した。水相をジクロロメタン(20 mL×1)で抽出して、有機相を合併した。有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(酢酸エチル：石油エーテル(v/v)=1:1〜1:0、メタノール：ジクロロメタン(v/v)= 1:99〜3:97)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(中間体3)(黄色固体(1.0 g、収率91%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29(s, 1H), 8.04(s, 2H), 7.82(s, 1H), 7.52-7.44(m, 2H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.38-7.32(m, 3H), 7.22(dd, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 6.65(s, 1H), 4.86-4.73(m, 1H), 4.64(d, 1H), 4.09(d, 2H), 3.92(d, 4H), 3.01-2.83(m, 5H), 2.73-2.51(m, 6H), 2.06-1.92(m, 4H), 1.92-1.71(m, 4H)。
LCMS m/z =677.3[M+1]。
【０１６１】
実施例1：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物1) 
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０１６２】
【化４５】
2019504069.tif 000048
【０１６３】
第1工程：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(1B) 
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate
【０１６４】
【化４６】
2019504069.tif 000049
【０１６５】
[1-[3-[4-[(4-ホルミルフェニル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(中間体1)(0.470 g, 0.807 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(WO2007102771A1に記載の製造方法を参照)(0.270 g, 0.807 mmol)を添加し、無水塩化亜鉛(0.440 g, 3.23 mmol)を添加して、55℃で1hour反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.152 g, 2.42 mmol)を添加して、55℃で2hour反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)を添加して、分層・抽出した。水相をジクロロメタン(30 mL×1)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(1B)(黄色固体(0.80 g、収率100%))を得た。
LCMS m/z =451.4[(M+2)/2]。
【０１６６】
第2工程：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物1) 
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl) carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０１６７】
【化４７】
2019504069.tif 000050
【０１６８】
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(1B)(0.800 g, 0.888 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(1.43 g ,8.88 mmol)を添加し、室温で24hour反応させた。反応液に10%メタノール/ジクロロメタン(v/v)溶液(50 mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、pHを8左右に調整し、抽出・分層し、水相を10%メタノール/ジクロロメタン(v/v)溶液(20 mL×2)で抽出して、有機相を合併した。有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)/アセトニトリル(B)、アイソクラティック溶出B:A=25%、溶出時間:20分間)、[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物1)(白色固体(0.060 g、収率6.7%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.22(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.43-7.28(m, 7H), 7.26(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.38(t, 1H), 4.90(s, 1H), 4.58(d, 1H), 4.26(s, 2H), 3.99(d, 1H), 3.48(s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.26-3.13(m, 4H), 3.13(s, 1H), 2.94(s, 2H), 2.84-2.62(m, 2H), 2.16(s, 1H), 1.06-1.90(m, 4H), 1.86-1.59(m, 3H)。
19F NMR(376 MHz, CD3OD) δ -74.83。
LCMS m/z =394.3[(M+2)/2]。
【０１６９】
実施例2：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物2) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０１７０】
【化４８】
2019504069.tif 000051
【０１７１】
第1工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート(2A) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
【０１７２】
【化４９】
2019504069.tif 000052
【０１７３】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(中間体2)(0.400 g, 0.653 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(0.262 g, 0.783 mmol)を添加し、無水塩化亜鉛(0.356 g, 2.61 mmol)を添加し、55℃で1hour反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.123 g, 1.96 mmol)を添加し、55℃で2hour反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)を添加し、分層・抽出した。水相をジクロロメタン(30 mL×1)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート(2A)(黄色固体(0.40 g、収率65.8%))を得た。
LCMS m/z =466.4[(M+2)/2]。
【０１７４】
第2工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物2) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０１７５】
【化５０】
2019504069.tif 000053
【０１７６】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート(2A)(0.400 g, 0.430 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(0.692 g ,4.30 mmol)を添加し、室温で24hour反応させた。反応液に10%メタノール/ジクロロメタン(v/v)溶液(50 mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、pHを8左右に調整し、抽出・分層し、水相を10%メタノール/ジクロロメタン(v/v)溶液(20 mL×2)で抽出して、有機相を合併した。有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)/アセトニトリル(B)、アイソクラティック溶出B:A=25%、溶出時間:20分間)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物2)(白色固体(0.050 g、収率11%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20(d, 1H), 7.54(d, 3H), 7.47-7.22(m, 11H), 7.02(d, 1H), 6.63(d, 1H), 5.37(t, 1H), 4.90(s, 1H), 4.56(d, 1H), 4.24(s, 2H), 4.05(d,2H), 3.94(d, 1H), 3.59(s, 1H), 3.48(d, 1H), 3.39(s, 2H), 3.22-3.03(m, 5H), 2.92(s, 2H), 2.70(t, 1H), 2.22-1.95(m, 4H), 1.93-1.70(m, 3H), 1.40-1.10(m, 2H)。
19F NMR(376 MHz, CD3OD) δ -75.49。
LCMS m/z =817.4[M+1]。
【０１７７】
化合物2の遊離塩基：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
【０１７８】
【化５１】
2019504069.tif 000054
【０１７９】
化合物2(0.040 g, 0.038 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、15分間左右撹拌し、反応液のpHを測定し、pH8〜9となった時に、分液し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物2の遊離塩基(淡黄色固体(0.025 g、収率80.6%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.27(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.48-7.36(m, 8H), 7.34-7.21(m, 4H), 7.22(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.63(d, 1H), 5.24(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.58(d, 1H), 4.07(m, 3H), 3.84(m, 2H), 3.17(m,1H), 2.95-2.83(m, 2H), 2.72-2.61(m, 7H), 2.38(t, 2H), 2.02(m, 1H), 1.88(m, 4H), 1.66(m, 2H), 1.40-1.21(m, 2H)。
LCMS m/z =817.4[M+1]。
【０１８０】
実施例3：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチル N-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート；ビス(2,2,2-トリフルオロ)酢酸(化合物3) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０１８１】
【化５２】
2019504069.tif 000055
【０１８２】
第1工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(3A) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
【０１８３】
【化５３】
2019504069.tif 000056
【０１８４】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(中間体3)(1.00 g, 1.48 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(0.494 g, 1.48 mmol)を添加し、無水塩化亜鉛(0.805 g, 5.91 mmol)を添加し、55℃で1hour反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.278 g, 4.43 mmol)を添加し、55℃で2hour反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)を添加し、分層・抽出した。水相をジクロロメタン(30 mL×1)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(3A)(黄色固体(0.80 g、収率54.4%))を得た。
LCMS m/z =498.4[(M+2)/2]。
【０１８５】
第2工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチル N-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物3) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０１８６】
【化５４】
2019504069.tif 000057
【０１８７】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(3A)(0.800 g, 0.803 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(1.3 g ,8.03 mmol)を添加し、室温で24hour反応させた。反応液に10%メタノール/ジクロロメタン(v/v)溶液(50 mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、pHを8左右に調整し、抽出・分層し、水相を10%メタノール/ジクロロメタン(v/v)溶液(20 mL×2)で抽出して、有機相を合併した。有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)/アセトニトリル(B)、アイソクラティック溶出B:A=25%、溶出時間:20分間)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチル N-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物3)(白色固体(0.450 g、収率50.5%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48-7.23(m, 10H), 7.03(d, 1H), 6.64(d, 1H), 5.40(dd, 1H), 4.90(s, 1H), 4.57(d, 1H), 4.27(s, 2H), 4.10(d, 2H), 3.99-3.85(m, 4H), 3.66-3.34(m, 4H), 3.26-3.00(m, 5H), 2.92(s, 2H), 2.71(t, 1H), 2.23-1.94(m, 4H), 1.94-1.68(m, 3H), 1.40-1.12(m, 2H)。
19F NMR(376 MHz, CD3OD) δ -75.03。
LCMS m/z =441.3[(M+2)/2]。
【０１８８】
実施例4：[(3R)-1-[3-(4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチルN-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート; ジ(トリフルオロ酢酸)塩
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo- 1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０１８９】
【化５５】
2019504069.tif 000058
【０１９０】
第1工程：(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(4B) 
tert-butyl(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
【０１９１】
【化５６】
2019504069.tif 000059
【０１９２】
(R)-ピロリジン-3-メタノール(4A)(2 g、19.77 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(4.75 g、21.75 mmol)を添加し、添加終了後、室温で徹夜反応させた。反応液を直接に減圧濃縮して、(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(4B)(無色粘性液体(3.97 g、収率100.00%))を得た。
LCMS m/z =224.2[M+23]。
【０１９３】
第2工程：(3R)-3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(4C) 
tert-butyl(3R)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
【０１９４】
【化５７】
2019504069.tif 000060
【０１９５】
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド(3a)(462 mg、2.49mmol)をトルエン(15 mL)に溶解し、トリエチルアミン(630 mg、6.22mmol)を添加し、窒素保護下でトリホスゲン(554 mg、1.87mmol)を添加し、添加終了後、120 ℃下1hour反応させた。室温に冷却し、反応液1を得た。(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(4B)(500 mg、2.49mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、トリエチルアミン(630 mg、6.22mmol)を添加し、その後、そこに反応液1を添加し、添加終了後、85℃で3hour反応させた。反応液を室温に冷却し、水(50 mL)を添加し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、(3R)-3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(4C)(茶色液体)を得た。精製せず、直接に次の反応に用いた。
LCMS m/z =451.4[M+39]。
【０１９６】
第3工程：[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(4D) 
[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl) carbamate
【０１９７】
【化５８】
2019504069.tif 000061
【０１９８】
反応第2工程で得られた(3R)-3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(4C)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、室温で4hour反応させた。反応液を減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、残余物に溶液のpHを7〜8に調整するように飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)溶液を添加して、ジクロロメタンで(70 ml×2)抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v:v) = 30:1〜10:1)、[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(4D)(淡黄色固体(500 mg、二工程収率64.35%))を得た。
LCMS m/z =313.2[M+1]。
【０１９９】
第4工程：[(3R)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(4E) 
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
【０２００】
【化５９】
2019504069.tif 000062
【０２０１】
[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(4D)(500 mg、1.6mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(708 mg、1.92mmol)、HATU(912 mg、2.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(413 mg、3.2mmol)を添加し、添加終了後、室温下で3hour反応させた。反応液に水(50 mL)を添加し、ジクロロメタン(70 ml×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製して(溶離液は、石油エーテル:酢酸エチル(v:v) =6:1〜1:1)、[(3R)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(4E)(黄色固体(600 mg、収率57.14%))を得た。
LCMS m/z =663.3[M+1]。
【０２０２】
第5工程：[(3R)-1-[3-(4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(4F) 
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H- quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
【０２０３】
【化６０】
2019504069.tif 000063
【０２０４】
[(3R)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(4E)(600 mg、0.91mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(360 mg、1.08mmol)及び無水塩化亜鉛(496 mg、3.04mmol)を添加し、45℃で1hour反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(172 mg、2.73mmol)を更に添加し、45℃で続けて1hour反応させた。室温に冷却し、水(100 mL)を添加し、ジクロロメタン(100 ml×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、[(3R)-1-[3-(4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(4F)(白色固体)を得た。精製せず、直接に次の反応に用いた。
LCMS m/z =491.4[(M+2)/2]。
【０２０５】
第6工程：[(3R)-1-[3-(4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチルN-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート；ビス(2,2,2-トリフルオロ)酢酸(化合物4) 
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl) ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２０６】
【化６１】
2019504069.tif 000064
【０２０７】
第5工程で得られた[(3R)-1-[3-(4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(4F)をテトラヒドロフラン(15 mL)で溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(1.5 mL)を添加し、添加終了後、室温で6hour反応させ、減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH9に調整し、ジクロロメタン(50 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)/アセトニトリル(B)、アイソクラティック溶出B:A=25%、溶出時間:20分間)、[(3R)-1-[3-(4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチルN-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物4)(白色固体(150 mg、収率19.03%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20(dd,1H), 7.74(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.37(m, 6H), 7.26(m, 3H), 7.02(d,1H), 6.77-6.57(m, 1H), 5.40(dd,1H), 4.89(m, 1H), 4.26(m, 2H), 4.31-4.16(m, 4H), 3.89(s, 3H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.51-3.34(m, 4H), 3.21(t, 2H), 3.09(d, 2H), 2.98-2.55(m, 3H), 2.15(m, 2H), 2.03-1.60(m, 4H)。
LCMS m/z =434.3[(M+2)/2]。
【０２０８】
実施例5：[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート; ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物5) 
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl) ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２０９】
【化６２】
2019504069.tif 000065
【０２１０】
(R)-ピロリジン-3-メタノール(4A)の立体異性体である(S)-ピロリジン-3-メタノールを出発原料とし、実施例4と似ている合成経路により化合物5を得た。
【０２１１】
第1工程： (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(5B) 
(tert-butyl(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
【０２１２】
【化６３】
2019504069.tif 000066
【０２１３】
(S)-ピロール-3-メタノール(5A)(2g、19.77 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(4.75g、21.75 mmol)を添加し、添加終了後、室温で徹夜反応させた。溶剤を減圧下で回転蒸発器で除去して、(3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(5B)(無色粘性液体(3.97 g、収率100.00%))を得た。
LCMS m/z =224.2[M+23]。
【０２１４】
第2工程： (3S)-3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(5C) 
tert-butyl(3S)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
【０２１５】
【化６４】
2019504069.tif 000067
【０２１６】
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド(3a)(1.38g、7.45mmol)をトルエン(15ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.75g、7.45mmol)を添加し、窒素保護下でビス(トリクロロメチル)カーボネート(1.1 mg、3.72mmol)を添加し、添加終了後、120 ℃下1hour反応させた。室温に冷却し、反応液を得た。(3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(5B)(0.6g、2.98mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.75g、7.45mmol)を添加し、反応液をそこに添加し、添加終了後、85℃で3hour反応させた。反応液を室温に冷却し、水(50ml)を添加し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、(3S)-3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(5C)(茶色液体)を得た。直接に次の反応に用いた。
【０２１７】
第3工程：[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(5D) 
[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
【０２１８】
【化６５】
2019504069.tif 000068
【０２１９】
前の工程で得られた(3S)-3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバモイルオキシメチル]ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(5C)をジクロロメタン(15ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、室温下で4hour反応させ、溶剤を減圧下で回転蒸発器で除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)を添加し、溶液のpHを7〜8に調整し、ジクロロメタン(70ml×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v:v) =30:1〜10:1)、[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(5D)(淡黄色固体(500mg、二工程収率54.94%))を得た。
LCMS m/z =313.2[M+1]。
【０２２０】
第4工程：[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(5E) 
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
【０２２１】
【化６６】
2019504069.tif 000069
【０２２２】
[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(5D)(0.28g、0.9mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(0.4g、1.08mmol)、HATU(0.51 g、1.35mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.23 g、1.8mmol)を添加し、添加終了後、室温下で3hour反応させた。水(50ml)を添加し、ジクロロメタン(70ml×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製して(溶離液は、石油エーテル:酢酸エチル(v:v) =6:1〜1:1)、[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(5E)(黄色固体(0.4 g、収率67.34%))を得た。
LCMS m/z =663.3[M+1]。
【０２２３】
第5工程：[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(5F)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H- quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
【０２２４】
【化６７】
2019504069.tif 000070
【０２２５】
[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)カルバメート(5E)(0.4g、0.6mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(0.24g、0.72mmol)、無水塩化亜鉛(0.33g、2.4mmol)を添加し、添加終了後、45℃で1hour反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、1.8mmol)を添加し、添加終了後、45℃で1hour反応させた。室温に冷却し、水(100ml)を添加し、ジクロロメタン(100ml×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(5F)(白色固体)を得た。直接に次の反応に用いた。
LCMS m/z =491.4[(M+2)/2]。
【０２２６】
第6工程：[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート;ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物5)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl) ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２２７】
【化６８】
2019504069.tif 000071
【０２２８】
[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]カルバメート(5F)をテトラヒドロフラン(15 mL)で溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(1.5 mL)を添加し、添加終了後、室温で6hour反応させ、減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH9に調整し、ジクロロメタン(50 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物を分取カラムで分離・精製して、[(3S)-1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピロリジン-3-イル]メチル N-[2-クロロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-5-メトキシ-フェニル]カルバメート; ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物5)(白色固体(0.11 g、二工程収率21.15%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20(dd,1H), 7.74(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.37(m, 6H), 7.26(m, 3H), 7.02(d,1H), 6.77-6.57(m, 1H), 5.40(dd,1H), 4.89(m, 1H), 4.26(m, 2H), 4.26-4.13(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.51-3.34(m, 4H), 3.21(t, 2H), 3.09(d, 2H), 2.98-2.55(m, 4H), 2.15(m, 2H), 2.03-1.60(m, 4H), 0.88(m,1H)。
LCMS m/z =434.3[M/2+1]。
【０２２９】
実施例6：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]エチル-メチル-カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２３０】
【化６９】
2019504069.tif 000072
【０２３１】
第1工程：1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(6A)
ethyl 1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]piperidine-4-carboxylate
【０２３２】
【化７０】
2019504069.tif 000073
【０２３３】
3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(5.00g, 36.7 mmol)にジクロロメタン(25 mL)及び塩化チオニル(1.94g, 16.3 mmol)を添加し、室温で1hour撹拌した。減圧濃縮により溶剤を除去して反応液1を得た。ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(0.854g, 5.43 mmol)をジクロロメタン(25 ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.40g, 10.9 mmol)を添加し、撹拌下で反応液1を添加し、添加終了後、室温で2hour反応させた。反応液に水(100 mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(100 ml×2)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(100 ml×2)、無水硫酸乾燥し、減圧濃縮により溶剤を除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v/v)=99:1〜97:3)、1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(6A)(白色固体(2.30g、収率83.5%))を得た。
【０２３４】
第2工程：1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸(6B) 
1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]piperidine-4-carboxylic acid
【０２３５】
【化７１】
2019504069.tif 000074
【０２３６】
1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(6A)(2.00 g, 3.94 mmol)を20 mLテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム(3.50 g, 87.5 mmol)の水溶液5 mLを添加し、室温で1hour撹拌した。反応液に水(20 mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(50 mL×3)、有機相を合併し、無水硫酸乾燥し、減圧濃縮して、1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸(6B)(白色固体(1.8 g、収率95.3%))を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15(s, 1H), 10.13(d, 1H), 8.79(d, 1H), 7.49-7.25(m, 8H), 4.68(d, 1H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.78(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.46(d, 1H), 3.36(s, 1H), 3.29-3.17(m, 2H), 3.06(dd, 2H), 2.87(d, 2H), 2.77(dd, 1H), 1.96(dd, 2H), 1.91-1.67(m, 4H), 1.59-1.44(m, 1H), 1.43-1.30(m, 1H), 1.24(s, 1H)。
【０２３７】
第3工程：[1-[3-[4-[2,2-ジメトキシエチル(メチル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6C)
[1-[3-[4-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate
【０２３８】
【化７２】
2019504069.tif 000075
【０２３９】
1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸(6B) (0.600 g, 1.25 mmol)をジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、2,2-メトキシ-N-メチル-エチルアミン(0.149 g, 1.25mmol)、HATU(0.713 g, 1.88 mmol)及びトリエチルアミン(0.380g, 3.75 mmol)を添加し、添加終了後、1hour室温保持して、反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(20 mL)を添加し、抽出・分層し、有機相を更に飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL×1 )で洗浄し、無水硫酸ナトリウム干燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v/v)=99:1〜97:3)、[1-[3-[4-[2,2-ジメトキシエチル(メチル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6C)(白色固体(0.120 g、収率16.5%))を得た。
LCMS m/z =581.4[M+1]。
【０２４０】
第4工程：[1-[3-[4-[メチル(2-オキソエチル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6D) 
[1-[3-[4-[methyl(2-oxoethyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate
【０２４１】
【化７３】
2019504069.tif 000076
【０２４２】
[1-[3-[4-[2,2-ジメトキシエチル(メチル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6C)(1.00 g, 1.59 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(0.445g, 2.58 mmol)を添加し、室温で2hour反応させた。反応液に水(30 mL)を添加し、ジクロロメタン(50 ml×2)で抽出して分層し、有機層を合併し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し(30 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、[1-[3-[4-[メチル(2-オキソエチル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6D)(黄色固体(0.200 g、収率72.4%))を得た。
LCMS m/z =535.3[M+1]。
【０２４３】
第5工程：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]エチル-メチル-カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6E) 
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate
【０２４４】
【化７４】
2019504069.tif 000077
【０２４５】
[1-[3-[4-[メチル(2-オキソエチル)カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6D)(0.200g, 0.374 mmol)及び5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(0.125 g, 0.374mmol)を10 mL無水メタノールに溶解し、室温で1hour撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.0705 g, 1.12 mmol)を添加し、更に3hour撹拌した。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、抽出・分層し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン/メタノール(v:v) = 1/0 〜 9/1)、[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]エチル-メチル-カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6E)(淡黄色固体(0.200 g、収率62.7%))を得た。
LCMS m/z =427.4[(M+2)/2]。
【０２４６】
第6工程：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]エチル-メチル-カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２４７】
【化７５】
2019504069.tif 000078
【０２４８】
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]エチル-メチル-カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(6E)(0.250 g, 0.293 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(0.189 g, 1.17mmol)を添加し、室温で徹夜反応させ、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、8%メタノール/ジクロロメタン(v/v=8:92, 100 mL)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)、0.05％TFAを含むアセトニトリル(B)、グラジエント溶出A:B=10%〜55%、溶出時間：39 min、流速：1.0 mL/min、カラム温度：40℃)、[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]エチル-メチル-カルバモイル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル] N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物6)(白色固体(0.200 g、収率70.6%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.38(dd, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48-7.24(m, 9H), 7.03(dd, 1H), 6.68(dd, 1H), 5.40(m, 1H), 4.91(s, 1H), 4.46(t, 1H), 3.91(d, 1H), 3.75(dd, 1H), 3.65(dd, 2H), 3.46(d, 4H), 3.26(d, 2H), 3.18(dd, 5H), 2.95(d, 3H), 2.77(dd, 1H), 2.18(d, 1H), 2.02(s, 3H), 1.74(d, 3H), 1.68-1.54(m, 1H), 1.49-1.24(m, 2H)。
LCMS m/z =370.3[(M+2)/2]。
【０２４９】
実施例7：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[2-フルオロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物7)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２５０】
【化７６】
2019504069.tif 000079
【０２５１】
第1工程：(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル(4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバメート(7B) 
(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl(4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
【０２５２】
【化７７】
2019504069.tif 000080
【０２５３】
4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(7A)(5.00g, 36.7 mmol)及び炭酸トリクロロメチル(5.45g, 18.4 mmol)をトルエン(30 mL)に添加し、100℃に加熱して、1hour反応させた。室温に冷却し、減圧濃縮により溶剤を除去して、テトラヒドロフラン(30 mL)、トリエチルアミン(7.43g, 73.5 mmol)及びN-ベンジルピペリジン-4-メタノール(8.29g, 40.4 mmol)を添加し、80℃で1hour反応させた。室温に冷却し、反応液に水(100 mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(100 ml×2)、無水硫酸乾燥し、減圧濃縮により溶剤を除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v/v)=99:1〜49:1)、(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル(4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバメート(7B)(白色固体(5.0g、収率37.1%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(t, 1H), 7.71-7.53(m, 3H), 7.43(dd, 4H), 7.39-7.32(m, 1H), 4.26-4.05(m, 4H), 3.46(s, 2H), 2.72(s, 2H), 2.20(s, 2H), 1.94(s, 3H)。
LCMS m/z =368.1[M+1]。
【０２５４】
第2工程：ピペリジン-4-イルメチル(4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバメート(7C) 
piperidin-4-ylmethyl(4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
【０２５５】
【化７８】
2019504069.tif 000081
【０２５６】
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル(4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバメート(7B)(3.00 g, 8.17 mmol)をジクロロメタン(20 mL)及びメタノール(10 mL)に添加し、水酸化パラジウム/炭(1.00 g, 33.3% w.t.)で常圧下で4hour水素化反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v/v)=49:1〜9:1)、ピペリジン-4-イルメチル(4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバメート(7C)(白色固体(1.2 g、収率53.0%))を得た。
【０２５７】
第3工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)カルバメート(7D) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-cyano-2-fluoro-phenyl)carbamate
【０２５８】
【化７９】
2019504069.tif 000082
【０２５９】
ピペリジン-4-イルメチル(4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバメート(7C)(0.800 g, 2.88 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(1.06 g, 2.88 mmol)、HATU(1.65 g, 4.33 mmol)及びトリエチルアミン(0.876 g, 8.65 mmol)を添加し、添加終了後、室温を保持したまま、1hour反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(20 mL)を添加し、抽出・分層し、有機相を更に飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL×1 )で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v/v)=99:1〜97:3)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)カルバメート(7D)(白色固体(1.12 g、収率61.8%))を得た。
LCMS m/z =628.3[M+1]。
【０２６０】
第4工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(2-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)カルバメート(7E) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
【０２６１】
【化８０】
2019504069.tif 000083
【０２６２】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)カルバメート(7D)(1.20 g, 1.91 mmol)を無水蟻酸(15 ml)に溶解し、水(5 mL)及びアルミニウム-ニッケル合金(0.200g, 4.65mmol)を添加し、90℃下で2hour反応させた。反応液を室温に冷却し、水(20 mL)を添加し、ジクロロメタン(50 ml×2)で抽出し、有機層を合併し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し(30 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(2-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)カルバメート(7E)(淡黄色固体(0.700 g、収率58.1%))を得た。
LCMS m/z =631.3[M+1]。
【０２６３】
第5工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-フルオロ-フェニル]カルバメート(7F) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin- 5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-fluoro-phenyl]carbamate
【０２６４】
【化８１】
2019504069.tif 000084
【０２６５】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(2-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)カルバメート(7E)(0.900 g, 1.43 mmol)及び5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(0.477 g, 1.43 mmol)を10 mLの無水メタノールに溶解し、室温で1hour撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.274 g, 4.28 mmol)を添加し、更に3hour撹拌した。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、抽出・分層し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン/メタノール(v:v) = 1/0 〜 9/1)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-フルオロ-フェニル]カルバメート(7F)(淡黄色固体(0.800 g、収率59.1%))を得た。
【０２６６】
第6工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[2-フルオロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物7) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２６７】
【化８２】
2019504069.tif 000085
【０２６８】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-2-フルオロフェニル]カルバメート(7F)(0.850 g, 0.895 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(0.0575 g, 3.58 mmol)を添加し、室温で徹夜反応させ、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、8%メタノール/ジクロロメタン(v/v=8:92, 100 mL)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)、0.05％TFAを含むアセトニトリル(B)、グラジエント溶出A:B=10%〜55%、溶出時間：39 min、流速：1.0 mL/min、カラム温度：40℃)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[2-フルオロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物7)(白色固体(0.550 g、収率57.8%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.27(d, 1H), 7.98(t, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48-7.20(m, 11H), 7.02(d, 1H), 6.64(d, 1H), 5.41(t, 1H), 4.89(s, 1H), 4.55(d, 1H), 4.27(s, 2H), 4.07(d, 2H), 3.93(d, 1H), 3.60(s, 1H), 3.48(d, 1H), 3.39(s, 2H), 3.23(d, 2H), 3.12(t, 3H), 2.92(t, 2H), 2.69(t, 1H), 2.14(s, 1H), 2.00(s, 3H), 1.92-1.70(m, 3H), 1.41-1.13(m, 2H)。
LCMS m/z =418.4[(M+2)/2]。
【０２６９】
実施例8：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[3-フルオロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物8)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２７０】
【化８３】
2019504069.tif 000086
【０２７１】
第1工程：4-((((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(8B) 
tert-butyl 4-((((4-cyano-3-fluorophenyl)carbamoyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
【０２７２】
【化８４】
2019504069.tif 000087
【０２７３】
4-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(5.00g, 36.7 mmol)及び炭酸トリクロロメチル(5.45g, 18.4 mmol)をトルエン(30 mL)に添加し、100℃に加熱して、1hour反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮により溶剤を除去して、テトラヒドロフラン(30 mL)、トリエチルアミン(7.43g, 73.5 mmol)及び4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(8.70g, 40.4 mmol)を添加し、80℃で1hour反応させた。反応液を室温に冷却し、水(100 mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(100 ml×2)、無水硫酸乾燥し、減圧濃縮により溶剤を除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v/v)=99:1〜49:1)、4-((((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(8B)(白色固体(5.0g、収率36.1%))を得た。
LCMS m/z =400.3[M+23]。
【０２７４】
第2工程：ピペリジン-4-イルメチル(4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバメート(8C) 
piperidin-4-ylmethyl(4-cyano-3-fluorophenyl)carbamate
【０２７５】
【化８５】
2019504069.tif 000088
【０２７６】
4-((((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(8B)(3.85 g, 2.80 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を添加し、室温で2hour撹拌した。減圧濃縮により溶剤を除去して、水(20 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(10 mL)を添加し、10%(v/v)メタノール/ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、無水硫酸乾燥し、減圧濃縮して、ピペリジン-4-イルメチル(4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバメート(8C)(白色固体(2.8 g、収率99.0%))を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40(s, 1H), 7.88-7.73(m, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.38(dd, 1H), 4.01(d, 2H), 3.21-3.03(m, 2H), 2.76-2.56(m, 2H), 1.86(m, 1H), 1.73(d, 2H), 1.31-1.21(m, 2H)。
LCMS m/z =278.1[M+1]。
【０２７７】
第3工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)カルバメート(8D) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-cyano-3-fluoro-phenyl)carbamate
【０２７８】
【化８６】
2019504069.tif 000089
【０２７９】
ピペリジン-4-イルメチル(4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバメート(1B)(1.11 g, 4.00 mmol)をジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(1.47 g, 4.00 mmol)、HATU(2.28 g, 6.00 mmol)及びトリエチルアミン(1.22 g, 12.0 mmol)を添加し、添加終了後、室温1hour反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(20 mL)を添加し、抽出・分層し、有機相を更に飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL×1 )で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン:メタノール(v/v)=99:1〜97:3)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)カルバメート(8D)(白色固体(1.52 g、収率60.5%))を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.82(t, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.46-7.26(m, 10H), 4.41(d, 2H), 4.07-3.98(m, 2H), 3.91(d, 1H), 3.30(d, 1H), 3.00(t, 1H), 2.69-2.52(m, 3H), 2.49-2.38(m, 3H), 2.23-2.05(m, 2H), 1.91(t, 1H), 1.71(s, 4H), 1.40(d, 2H), 1.24(s, 1H), 1.12-1.00(m, 1H)。
【０２８０】
第4工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(3-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)カルバメート(8E) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(3-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
【０２８１】
【化８７】
2019504069.tif 000090
【０２８２】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)カルバメート(8D)(1.00 g, 1.59 mmol)を無水蟻酸(7.5 ml)に溶解し、水(2.5 mL)及びアルミニウム-ニッケル合金(0.800g, 18.6 mmol)を添加し、90℃下で4hour反応させた。反応液を室温に冷却し、水(20 mL)を添加し、ジクロロメタン(50 ml×2)で抽出し、有機層を合併し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し(30 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(3-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)カルバメート(8E)(淡黄色固体(1.00 g、収率99.5%))を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.77(t, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43-7.26(m, 10H), 4.40(d, 2H), 4.01(d, 3H), 3.90(d, 1H), 2.99(t, 1H), 2.60(s, 2H), 2.46(d, 3H), 2.13(t, 2H), 1.92(s, 1H), 1.71(s, 4H), 1.46-1.35(m, 2H), 1.26-1.14(m, 2H), 1.07(d, 1H)。
LCMS m/z =631.3[M+1]。
【０２８３】
第5工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-3-フルオロ-フェニル]カルバメート(8F) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin- 5-yl)ethyl]amino]methyl]-3-fluoro-phenyl]carbamate
【０２８４】
【化８８】
2019504069.tif 000091
【０２８５】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-(3-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)カルバメート(8E)(1.10 g, 1.74 mmol)及び5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(0.583 g, 1.74 mmol)を無水メタノール(10 mL)に溶解し、室温で1hour撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.335 g, 5.23 mmol)を添加し、更に3hour撹拌した。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、抽出・分層し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液は、ジクロロメタン/メタノール(v:v) = 1/0 〜 9/1)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-3-フルオロフェニル]カルバメート(8F)(淡黄色固体(1.10 g、収率66.5%))を得た。
【０２８６】
第6工程：[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[3-フルオロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物8) 
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
【０２８７】
【化８９】
2019504069.tif 000092
【０２８８】
[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]-3-フルオロフェニル]カルバメート(8F)(1.45 g, 1.53 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(0.0980 g, 6.11 mmol)を添加し、室温で徹夜反応させ、反応液を飽和重炭酸ナトリウムでアルカリ性に調整し、8%メタノール/ジクロロメタン(v/v=8:92, 100 mL)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)、0.05％TFAを含むアセトニトリル(B)、グラジエント溶出A:B=10%〜55%、溶出時間：39 min、流速：1.0 mL/min、カラム温度：40℃)、[1-[3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロパノイル]-4-ピペリジル]メチルN-[3-フルオロ-4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物8)(白色固体(0.710 g、収率43.7%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.29(d, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.41(m, 7H), 7.32-7.20(m, 4H), 7.03(d, 1H), 6.64(d, 1H), 5.43(t, 1H), 4.89(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.41-4.27(m, 2H), 4.04(d, 2H), 3.93(d, 1H), 3.60(s, 1H), 3.48(d, 1H), 3.39(s, 2H), 3.24(t, 2H), 3.13(dd, 3H), 2.92(s, 2H), 2.69(t, 1H), 2.23-1.92(m, 4H), 1.91-1.70(m, 3H), 1.41-1.12(m, 2H)。
LCMS m/z =418.3[(M+2)/2]。
【０２８９】
実施例9:[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバマート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
【０２９０】
【化９０】
2019504069.tif 000093
【０２９１】
第1工程：4-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(1B)
tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)piperidine-1-carboxylate
【０２９２】
【化９１】
2019504069.tif 000094
【０２９３】
2-(4-ピペリジル)酢酸エチルエステル(9A)(10.0 g, 58.4 mmol)を無水テトラヒドロフラン(80 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(19.1 g, 87.6 mmol)を添加し、55℃に昇温し、4hour反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=0:1〜3:1)、4-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(9B)(無色液体(2.5 g、収率16%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.13(m, 2H), 4.08(m, 2H), 2.72(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.93(m, 1H), 1.69(dd, 2H), 1.44(m, 9H), 1.26(m, 3H), 1.15(m, 2H)。
LCMS m/z =272.2[M+1]。
【０２９４】
第2工程：2-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)酢酸(9C)
2-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)acetic acid
【０２９５】
【化９２】
2019504069.tif 000095
【０２９６】
4-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(9B)(2.5 g, 9.2 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(1.8 g, 46 mmol)の水溶液(5 mL)を添加し、90℃に昇温し、1hour反応させた。反応液を室温に冷却し、氷浴下で、2 Mの塩酸水溶液を徐々に滴下してpHを2に調整し、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム(20ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=0:1〜1:1)、2-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)酢酸(9C)(黄色固体(1.9 g、収率85%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.09(d, 2H), 2.73(t, 2H), 2.29(d, 2H), 1.93(d, 1H), 1.73(d, 2H), 1.45(s, 9H), 1.21(m, 2H)。
LCMS m/z =266.3[M+23]。
【０２９７】
第3工程：4-[2-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリノ)-2-オキソ-エチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(9D)
tert-butyl 4-[2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]piperidine-1-carboxylate
【０２９８】
【化９３】
2019504069.tif 000096
【０２９９】
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)酢酸(9C)(1.9 g, 7.7 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン(1.4 g, 8.65 mmol)、HATU(4.5 g, 11.7mmol)を添加し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 g, 15.6 mmol)を滴下し、室温下で3hour反応させた。反応液に水(50 mL)を添加し、分層・抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=0:1〜3:1)、4-[2-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリノ)-2-オキソ-エチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(9D)(黄色固体(3.0 g、収率98%))を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.33(m, 2H), 5.65(s, 1H), 4.03(m, 2H), 3.92(m, 4H), 2.80(s, 2H), 2.26(t, 2H), 1.93(m, 1H), 1.64(d, 2H), 1.36(m, 9H), 1.07(m, 2H)。
LCMS m/z =413.3[M+23]。
【０３００】
第4工程：N-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-ピペリジル)アセトアミド(9E)
N-(4-formylphenyl)-2-(4-piperidyl)acetamide
【０３０１】
【化９４】
2019504069.tif 000097
【０３０２】
4-[2-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリノ)-2-オキソ-エチル]ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル(9D)(3.0 g, 7.7 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.4 g, 38.4 mmol)を添加し、室温下で3hour反応させた。反応液にアンモニア水を添加してpHを8〜9に調整し、ジクロロメタン(20 mL)及び水(20 mL)を添加し、抽出・分層し、水相を10%(v/v)メタノール/ジクロロメタン混合溶剤(20 mL×5)で抽出し、メタノール/ジクロロメタンを混合した有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、N-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-ピペリジル)アセトアミド(9E)(黄色油状(1.7 g、収率90%))を得た。
LCMS m/z =247.3[M+23]。
【０３０３】
第5工程：[1-[3-[4-[2-(4-ホルミルアニリノ)-2-オキソ-エチル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(9F)
[1-[3-[4-[2-(4-formylanilino)-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
【０３０４】
【化９５】
2019504069.tif 000098
【０３０５】
N-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-ピペリジル)アセトアミド(9E)(1.7 g, 6.8 mmol)及び3-[4-[(2-フェニルフェニル)カルバモイルオキシ]-1-ピペリジル]プロピオン酸(1e)(2.5 g, 6.5 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃に冷却し、HATU(3.9 g, 10 mmol)を添加し、ジイソプロピルエチルアミン(2.6 g, 20 mmol)を滴下し、室温下で3hour反応させた。反応液にジクロロメタン(50 mL)及び水(50 mL)を添加し、分層・抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン:メタノール(v/v)=1:0〜9:1)、[1-[3-[4-[2-(4-ホルミルアニリノ)-2-オキソ-エチル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(9F)(黄色固体(1.7 g、収率42%))を得た。
LCMS m/z =597.3[M+1]。
【０３０６】
第6工程：[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]アニリノ]-2-オキソエチル]-1-ピペリジル]-3-オキソプロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(9G)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate
【０３０７】
【化９６】
2019504069.tif 000099
【０３０８】
[1-[3-[4-[2-(4-ホルミルアニリノ)-2-オキソ-エチル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(9F)(0.7 g, 1.2 mmol)及び5-[(1R)-2-アミノ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1A)(0.39 g, 1.2 mmol)をメタノール/ジクロロメタン(v/v=1/1)(10 mL)に溶解し、室温で1hour撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.37 g, 1.8 mmol)、酢酸(0.07 g, 1.2 mmol)を添加して、12hour撹拌した。反応液にジクロロメタン(30 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)を添加して、抽出した。水相をジクロロメタン(20 mL×1)で抽出して、有機相を合併した。有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]アニリノ]-2-オキソエチル]-1-ピペリジル]-3-オキソプロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(9G)(黄色固体(0.7 g、収率65%))を得た。
LCMS m/z =458.4[(M+2)/2]。
【０３０９】
第7工程：[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
【０３１０】
【化９７】
2019504069.tif 000100
【０３１１】
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート(9G)(0.7g, 0.77mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミントリスフッ化水素酸塩(1.2 g, 7.7 mmol)を添加し、室温で徹夜反応させ、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、8%のメタノール/ジクロロメタン(v/v)( 100 mL×1)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を液体分取カラムで分離・精製して(液体分取条件は、C18逆相分取カラム、移動相：0.05％TFAを含む脱イオン水(A)、0.05％TFAを含むアセトニトリル(B)、グラジエント溶出A:B=10%〜55%、溶出時間：39 min、流速：1.0 mL/min、カラム温度：40℃)、[1-[3-[4-[2-[4-[[[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1H-キノリン-5-イル)エチル]アミノ]メチル]アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-ピペリジル]-3-オキソ-プロピル]-4-ピペリジル]-N-(2-フェニルフェニル)カルバメート；ジ(トリフルオロ酢酸)塩(化合物9)(淡黄色固体(0.26 g、収率42%))を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.37(m, 11H), 7.02(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.36(dd, 1H), 4.53(d, 1H), 4.26(s, 2H), 3.91(d, 1H), 3.53(d, 2H), 3.39(s, 2H), 3.16(m, 5H), 2.91(s, 2H), 2.71(t, 1H), 2.36(d, 2H), 2.14(s, 2H), 1.91(m, 6H), 1.26(m, 2H)。
LCMS m/z =401.2[(M+2)/2]。
【０３１２】
生物学的試験例
試験例1：ヒトムスカリンM3受容体に対する抑制活性
ヒトムスカリン受容体3(hM3)及びapo-Aequorinを安定に発現するCHO細胞(PerkinElmer，ES-212-AF)を10%のウシ胎仔血清(FBS)(Gibico 10099-141)、400μg/mLのG418 (sigma G5013)及び250μg/mLのZeocin(invivogen ant-zn-5p)を含むHam’S F12培地(Invitrogen 12500-062)に培養し、37℃、5%CO2の条件下で培養して、90〜100％の融合に達した。PBS/5mM EDTAで細胞を洗浄・分離し、遠心収集し、0.1%のBSA(BOVOGEN BSAS 100)を含むフェノールレッド非含有Ham’s F12培地(Invitrogen 11039-021)で細胞を再懸濁し、カウントして、細胞濃度を1×106 cells/mLに調整した。15mlの細胞懸濁液を50mLの遠心管に添加し、Coelenterazine-h(promega S2011)を最終濃度5μMまで添加し、光遮蔽するように錫箔で包み込で、ロータリーシェーカーで20℃下で4hour孵化させた。更に、0.1%のBSA/フェノールレッド非含有Ham’s F12培地で細胞を最終濃度5.0×105cells/mLに希釈し、細胞をロータリーシェーカーに置いて低速回転させ、室温下で少なくとも1hour孵化させた。実施例の化合物をDMSOで10mMの母液に調製し、0.1%のBSA/フェノールレッド非含有Ham’s F12培地で勾配希釈して(log(M ):-7,-8,-9,-10,-11)、96ウェルプレートにウェルごとに50μLに添加した。ウェルごとに更に50μL細胞懸濁液(25000個細胞/ウェル)を添加して、室温で15分間孵化させた。96ウェルプレートをマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer，Envision)に入れて、マイクロプレートリーダーピペットでウェルごとに濃度112.92 nM(hM3)の塩化アセチルコリン(Sigma A6625)溶液50μLを添加し、発光を20秒記録して、origin7.5でIC50を計算・分析した。本発明の化合物のヒトムスカリン受容体の抑制活性を以上の実験により測定して得られたIC50値を下記の表1に示す。
【０３１３】
【表１】
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【０３１４】
結論：本発明の化合物は、ヒトムスカリンM3受容体に対して顕著な抑制活性を有する。
【０３１５】
試験例2：ヒトアドレナリンβ2受容体に対する作動活性
実施例の化合物の人アドレナリン受容体に対する作動活性をLANCE Ultra cAMP Assayにより測定した。
【０３１６】
人アドレナリン受容体(hβ2)を安定に発現するCHO細胞(PerkinElmer，ES-034-CF)を10%のウシ胎仔血清(FBS)(Gibico 10099-141)及び250 μg/mLのZeocin(InvivoGen ant-zn-5p)を含むMEM-alpha培地(Invitrogen 12561-056)に培養し、37℃、5% CO2の条件下で培養し、90〜100％の融合に達した後、LANCE Ultra cAMP Assayキット(PerkinElmer TRF0263)で実施例のcAMPに対する作動作用を測定した。PBS/5mM EDTAで細胞を分離し、遠心収集し、Stimulation Buffer(1 x HBSS, 5 mMのHEPES, 0.5 mMのIBMX, 0.1%のBSA, PH7.4)で細胞を再懸濁して、細胞濃度を6x105 cells/mlに調整した。実施例の化合物をDMSOで10mMの母液に調製し、Stimulation Bufferで勾配希釈した後、384ウェルプレートにウェルごとに5μlを添加した。更にウェルごとに5μLの細胞懸濁液(3000個細胞/ウェル)を添加し、室温で30分間孵化させた後、ウェルごとに5μl 4 x Eu-cAMP tracer使用液を添加し、その後、ウェルごとに5μl 4 x Ulight-anti-cAMP使用液を添加し、室温下で1hour孵化させた。TR-FRET法により384ウェルプレートをマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer，Envision)で測定し、origin7.5でEC50を計算・分析した。本発明の化合物の人アドレナリン受容体に対する作動活性を上記の実験により測定して得られたEC50値を表2に示す。
【０３１７】
【表２】
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【０３１８】
結論：本発明の化合物は、β2アドレナリン受容体に対して顕著な作動活性を有する。
【０３１９】
試験例3：メタコリン誘導性のモルモット気管支収縮の抑制作用
モルモット(全て雄性、8週齡)をVital Riverから購入し、3日間適応させた後、実験を始めた。被験化合物を83%の無水エタノール+17%のトウェイン80で0.6mMの原液に調製した。投薬前に水で500倍希釈して使用した。投薬前に、小動物麻酔機(Matrx；VME2)を使用し、5%のイソフルランを投与して動物を麻酔時間が1.5〜2分間となるように麻酔させた。モルモットを麻酔させた後、モルモットを気管挿管プラットフォーム上に固定し、ラット液体エアロゾルデリバリーキット(penn-century；MSA-250-R)で気管内投薬し、モルモット1匹ごとに体積250μlを投薬した。投薬後、4hour、24hourに全身プレチスモグラフィー(DSI；GS220A12-R7B)を使用し、モルモットのエンハンスドポーズ(enhanced pause；PenH)値を測定した。霧化時間36秒、記録時間7分間で3mg/mlのメタコリン(Mch)を霧化投与した。PenH平均値を計算した。(文献J Pharmacol Exp Ther 345:260-270.を参照)。実験結果を表3に示す。
PenH計算公式：PenH=PEP/PIP*Pause ； Pause=(Te-Tr)/Tr
Te：呼気時間(s)
Tr：弛緩時間(s)
PEP：ピーク呼気流量(ml/s)
PIP：ピーク弛緩流量(ml/s)
【０３２０】
【表３】
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【０３２１】
結論：本発明の化合物は、メタコリン誘導性のモルモット気管支に対して、明らかな収縮抑制作用を有し、24hour投薬した後も、良好的な気管支収縮抑制効果を有する。
【０３２２】
試験例4：薬物動態学評価
SDラット18匹(雄性、8週齡)をVital Riverから購入し、3日間適応させた後、実験を始めた。SDラットをランダムに3群に分けた。投薬前に、1日間絶食させたが、絶水させなかった；3群の動物のそれぞれに1mg/kgで尾静脈注射(iv)又は気管内投薬(it)した。化合物を83%のエタノール及び17%のトウェインで濃度20mg/mLの母液に調製した。静脈注射では、原液0.1mlを採取し、9.9mlの生理食塩水を添加して、最終体積に希釈した。気管内投薬では、原液0.25mlを採取し、4.75mlの生理食塩水を添加して、最終体積に希釈した。静脈注射投薬群について、投薬前(0 h)及び投薬後5 min、15min、30 min、1.0、2.0、4.0、8.0、24.0hに眼窩から0.1 ml採血し、ヘパリンで抗凝固化し、4℃、3000 rpmで10 min遠心した後、血漿を分離し、-80℃で保存し、測定に準備した。気管内投薬群について、投薬前及び投薬後、5 min、15 min、30 min、1.0、2.0、4.0、8.0、24.0hに採血し、静脈注射投薬群と同じ処理方法を採用した。各時点のラットから血漿30μLを採取し、内部標準含有アセトニトリル溶液200μLを添加して混合した後、1分間ボルテックス混合し、11300rpmで10分間遠心し、上清液175μLを取り、96ウェルプレートでLC-MS/MS分析を行った。主な薬物動態学パラメーターをWinNonlin 6.3ソフトウェアでノンコンパートメントモデル解析した。
【０３２３】
【表４】
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【０３２４】
結論：iv及びitの投薬後、化合物2は、インビボ曝露レベルが低く、良いシステム安全性を有することが予期される。
【国際調査報告】
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