(57)【要約】  構造式（Ｉ）（｛５−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−アミノピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝カルボキサミド塩酸塩）によって表される化合物、及び該化合物の水和物又は溶媒和物の新規の結晶形態を提供する。上記化合物及び結晶形態の製造方法、関連中間体、該化合物を含む医薬組成物、疾患、症状又は障害を治療するための医薬品の調製のために該化合物又は結晶形態を使用する用途、並びに疾患、症状又は障害を治療する治療法を更に提供する。    【化１】2019518026.tif 000046【選択図】なし
2019518026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式Ｉの化合物を作製する方法
【化１】
2019518026.tif 000041
【請求項２】
以下の工程を含む、式Ｉの化合物を作製する方法
【化２】
2019518026.tif 000042
【請求項３】
以下の工程を含む、式Ｉの化合物を作製する方法
【化３】
2019518026.tif 000043
【請求項４】
中間体化合物：
【化４】
2019518026.tif 000044
【請求項５】
式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物
【化５】
2019518026.tif 000045
【請求項６】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが４．９±０．２°、１０．０±０．２°及び１９．３±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項７】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが４．９±０．２°、１０．０±０．２°、１４．７±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５又は６に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項８】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが４．９±０．２°、１０．０±０．２°、１４．７±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２５．５±０．２°及び３０．７±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項９】
おおよそ図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１０】
二水和物である、請求項５〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１１】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが１０．５±０．２°、１７．４±０．２°及び２１．１±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１２】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが１０．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．７±０．２°、２１．１±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５又は１１に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１３】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが１０．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．７±０．２°、２１．１±０．２°、２１．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．２±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５、１１又は１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１４】
おおよそ図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５、１１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１５】
三水和物である、請求項５、１１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１６】
８５％以上の純度を有する、請求項５〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１７】
９５％以上の純度を有する、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１８】
９９％以上の純度を有する、請求項５〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態。
【請求項１９】
治療有効量の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント及び／又は担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を、他の活性成分の少なくとも１つと組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２１】
経口製剤の形態である、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
錠剤又はカプセルの形態である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
２０ｍｇ〜１５０ｍｇの請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態が、少なくとも１つの賦形剤、アジュバント及び／又は担体とともに、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの総量まで配合されている、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記賦形剤、アジュバント及び／又は担体が、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はステアリン酸である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
０．０１重量％〜９９重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
０．１重量％〜７０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
１重量％〜７０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
１重量％〜５０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１重量％〜３０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１０重量％〜３０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
患者における疾患、障害又は病態を治療する薬剤の製造における請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、該疾患、障害又は病態がｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、Ａｘｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＥｐｈＡ２、ＲＯＳ１又はＲＯＳ１融合タンパク質、ＴＲＫＡ又はＴＲＫＡ融合タンパク質、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＡＬＫ、ＡＬＫＡＴＩ又はＡＬＫ融合タンパク質によって媒介される、使用。
【請求項３２】
前記ＡＬＫ融合タンパク質がＥＭＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記疾患、障害又は病態が癌及び／又は増殖性疾患である、請求項３１又は３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記疾患、障害又は病態が、肺癌、黒色腫、結腸癌、乳癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌及び／又は頭頸部扁平上皮癌である、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患、障害又は病態がクリゾチニブ療法に抵抗性を示す非小細胞肺癌である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患、障害又は病態が黒色腫である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記疾患、障害又は病態が神経疾患、精神疾患、肥満、糖尿病及び／又は心血管疾患である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
前記精神疾患が統合失調症、欝病、及び／又は薬物嗜癖若しくは乱用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記薬物嗜癖又は乱用が、コカイン、タバコ又はアルコールの嗜癖又は乱用である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
患者において疾患、障害又は病態を治療する方法であって、患者に請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記疾患、障害又は病態が、ｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、Ａｘ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＥｐｈＡ２、ＲＯＳ１又はＲＯＳ１融合タンパク質、ＴＲＫＡ又はＴＲＫＡ融合タンパク質、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＡＬＫ、ＡＬＫＡＴＩ又はＡＬＫ融合タンパク質によって媒介される、請求項４０に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４２】
前記ＡＬＫ融合タンパク質がＥＭＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼである、請求項４１に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４３】
前記疾患、障害又は病態が癌及び／又は増殖性疾患である、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４４】
前記疾患、障害又は病態が、肺癌、黒色腫、結腸癌、乳癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌及び／又は頭頸部扁平上皮癌である、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４５】
前記疾患、障害又は病態がクリゾチニブ療法に抵抗性を示す非小細胞肺癌である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４６】
前記疾患、障害又は病態が黒色腫である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４７】
前記疾患、障害又は病態が神経疾患、精神疾患、肥満、糖尿病及び／又は心血管疾患である、請求項４０に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４８】
前記精神疾患が統合失調症、欝病、及び／又は薬物嗜癖若しくは乱用である、請求項４７に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項４９】
前記薬物嗜癖又は乱用が、コカイン、タバコ又はアルコールの嗜癖又は乱用である、請求項４８に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
【請求項５０】
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を作製する方法であって、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れ、気密エタノール若しくはアセトニトリル雰囲気中に６日〜１０日間、室温で保管して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをエタノールに添加し、４℃〜２５℃で撹拌し、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをエタノールに４℃〜２５℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液に撹拌下で多量の結晶が観察されるまでｎ−ヘプタンを添加し、次いで濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／エタノール若しくはｎ−ヘプタン／エタノールに５５℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−２０℃で固体が観察されるまで撹拌し、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、３５℃〜５０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液にカルボキシメチルセルロースを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、
を含む、方法。
【請求項５１】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を作製する方法であって、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール、エタノール若しくは水に添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、室温（２０℃）〜４０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール／水、メタノール／アセトン、メタノール／酢酸エチル、メタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、エタノール／水、エタノール／ブタノン、エタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／ｎ−ヘプタン、トリフルオロエタノール／水、トリフルオロエタノール／酢酸エチル、トリフルオロエタノール／テトラヒドロフラン、水／メタノール、水／エタノール、水／トリフルオロエタノール、水／イソプロパノール、水／アセトン、水／テトラヒドロフラン若しくは水／アセトニトリルに添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液を濾過し、室温（２０℃）〜４０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を低級アルコール、水、ニトロメタン、ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン若しくはｎ−ヘプタンに添加して懸濁液を形成した後、該懸濁液を４日〜５日間、室温〜４０℃で撹拌し、遠心分離して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を水飽和酢酸エチル層、酢酸エチル飽和水層、エタノール／ジエチルエーテル、トルエン／アセトニトリル、ブタノン／エタノール若しくはトルエン／イソプロピルエーテルに添加して懸濁液を形成した後、該懸濁液を４℃〜４０℃で４日〜５日間撹拌し、遠心分離して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール、アセトン／水（３：１  ｖ／ｖ）若しくはアセトニトリル／水（３：２  ｖ／ｖ）に室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液にヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポビドンＫ３０、ポリアリルアミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロース若しくはポリビニルアルコールを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を低級アルコール若しくは水に６０℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、４℃で結晶が観察されるまで撹拌し、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をアセトン／トリフルオロエタノール、アセトン／水、ジオキサン／水、アセトニトリル／水若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−プロパノールに５５℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−２０℃で結晶が観察されるまで撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をニトロメタン／メタノール、アセトニトリル／メタノール、ブタノン／エタノール、酢酸エチル／エタノール、１，４−ジオキサン／エタノール若しくはテトラヒドロフラン／水に６０℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール、エタノール、水、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール若しくはジメチルスルホキシドに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過し、該濾液にアセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ｎ−ヘプタン、塩化メチレン若しくはクロロホルムを多量の結晶が観察されるまで滴加し、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール若しくはエタノールに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液を濾過して濾液を得て、次いで該濾液にジクロロメタン若しくはテトラヒドロフランを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れた後、該遠心分離管をｎ−ブタノール、水、ニトロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム及びトルエンの雰囲気中に置いて拡散させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをｎ−プロパノール、水、ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、エステル、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ｓｅｃ−ブタノール、ニトロメタン若しくはトルエンに添加し、−４℃〜−４０℃で３０分間撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをイソプロピルエーテル／メタノール、酢酸エチル／メタノール、１，４−ジオキサン／メタノール、ブタノン／エタノール、アセトニトリル／エタノール、ｎ−ヘプタン／トリフルオロエタノール、ニトロメタン／トリフルオロエタノール、エーテル／トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン／トリフルオロエタノール、アセトン／水、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／イソプロパノール、酢酸イソプロピル／ｎ−プロパノール、メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール、アセトン／ジメチルスルホキシド、酢酸エチル／ジメチルスルホキシド、アセトニトリル／ジメチルスルホキシド、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／クロロホルム若しくはトルエン／酢酸エチルに添加して懸濁液を形成し、４℃〜４０℃で撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを室温、８５％ＲＨの湿度に置いて前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を水若しくはメタノールに溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を回転蒸発させて乾燥させ、前記結晶形態を得る工程、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物｛５−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−アミノピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝カルボキサミド塩酸塩の新たな結晶形態、及びその水和物又は溶媒和物に関する。本発明は、上記化合物及び結晶形態の作製方法、関連中間体、記載の化合物を含む医薬組成物、並びにプロテインキナーゼ（ＰＫ）の活性の阻害におけるそれらの使用に更に関する。本発明は、プロテインキナーゼの変調と関連する疾患、障害又は病態を治療するために、上記の化合物又は結晶形態及び医薬組成物の少なくとも１つを使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒する酵素であり、大抵の場合、リン酸化はタンパク質のセリン（ｓｅｒ）、トレオニン（ｔｈｒ）及びチロシン（ｔｙｒ）残基で起こる。細胞寿命の多くの局面（細胞成長、分化、増殖、細胞周期及び生存等）がプロテインキナーゼの活性に依存する。さらに、プロテインキナーゼの異常活性は、癌及び炎症等の多くの障害と関連する。
【０００３】
５００種を超えるプロテインキナーゼがこれまでに発見されている。これらは、基質タンパク質がリン酸化されるアミノ酸残基の種類に応じて以下の５つのカテゴリーに分けることができる：１．セリン／トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）プロテインキナーゼ：タンパク質のヒドロキシルがリン酸化される；２．チロシン（Ｔｙｒ）プロテインキナーゼ：タンパク質のフェノール性ヒドロキシルがリン受容体として働く；３．ヒスチジンプロテインキナーゼ：タンパク質のヒスチジン、アルギニン又はリシンの塩基性基がリン酸化される；４．トリプトファンプロテインキナーゼ：タンパク質トリプトファン残基がリン受容体として働く；５．アスパルチル／グルタミルプロテインキナーゼ：タンパク質のアシル基がリン酸受容体として働く。
【０００４】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、１００を超えるファミリーメンバーが現在発見されており、細胞分化、成長及び活性化の調節において重要な役割を果たす。ＰＴＫは、それらの構造に応じて受容体型及び非受容体型の２つのカテゴリーに分けることができ、前者は膜貫通ＰＴＫとして知られ、後者は細胞内ＰＴＫとして知られる。
【０００５】
ヒト腫瘍の発生及び成長は、一連の癌遺伝子の活性化及び腫瘍抑制遺伝子の不活性化に依存する。上皮性腫瘍の研究において、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の膜貫通タンパク質が細胞成長、分化及び生存の調節において基本的な役割を果たし、腫瘍の発生及び成長において極めて重要な役割を果たすことが見出されている。
【０００６】
ＲＴＫのＭＥＴ癌原遺伝子サブファミリーは、ＭＥＴ及びＲＯＮ（receptor d'origine nantais）の２つのメンバーを有する。
【０００７】
Ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子は、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼをコードする。１９０ＫＤａのグリコシル化二量体複合体であるＭｅｔ受容体は、１４５ＫＤａのβ鎖にジスルフィド結合した５０ＫＤａのα鎖からなる。α鎖は細胞外に見出され、β鎖は膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含む。Ｍｅｔは腫瘍形成及び転移において役割を果たし、Ｍｅｔは、そのリガンド肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の発現により転換、腫瘍形成及び転移を生じる（非特許文献１、非特許文献２）。Ｃ−Ｍｅｔは、かなりの割合のヒト癌において過剰発現されており、原発腫瘍と転移との間の移行時に増幅される。多くの研究により、Ｃ−Ｍｅｔ及び／又はＨＧＦ／ＳＦの発現と種々のタイプの癌の進行とが関連付けられている。加えて、Ｃ−Ｍｅｔ又はＨＧＦの過剰発現は、様々な主要ヒト癌（肺癌、肝癌、胃癌及び乳癌を含む）における予後不良及び疾患の予後と相関することが示されている。Ｃ−Ｍｅｔは膵癌、神経膠腫及び肝細胞癌等の治療に成功していない癌にも直接関与する。
【０００８】
ＲＯＮのホモログにはＳｔｋ（マウス）及びＳｅａ（ニワトリ）が含まれる。そのリガンドは、ＨＧＦと相同の血清タンパク質であるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）である。ＲＯＮ遺伝子はヒト染色体３ｐ２１上に位置し、２０個のエクソン及び１９個のイントロンを含む。成熟ＲＯＮタンパク質は、分子量が約１８５ＫＤａのαサブユニット及びβサブユニットから構成されるヘテロ二量体である。ＲＯＮ遺伝子産物は、様々な正常ヒト組織において検出することができる。ＲＯＮはヒト上皮細胞、顆粒球、単核マクロファージ、巨核球、破骨細胞、扁桃胚層（tonsillar germinal layer）、小腸、結腸、腎臓、肺及び骨髄細胞において発現される。近年、消化器系、泌尿器系、肺及び乳房を含む多くのヒト原発腫瘍及び腫瘍細胞株において、ＲＯＮの発現が品質及び量の点で顕著に変化することが研究により示されている。ＲＯＮの発癌活性はキナーゼの活性と相関し、ＲＯＮキナーゼ活性は細胞の悪性転換、成長及び移動を引き起こす過剰発現、突然変異及び切断機構によって顕著に上方調節される可能性がある。ＲＯＮは、単独又は他の因子と共同で腫瘍浸潤及び転移を生じるように働く可能性もある（非特許文献３）。
【０００９】
Ｃ−ｆｍｓとしても知られるＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）は、一本鎖膜貫通受容体チロシンキナーゼであり、免疫グロブリン（Ｉｇ）モチーフを含有するＲＴＫファミリーのメンバーである。ＣＳＦ１Ｒは、単球系の細胞並びに女性生殖管及び胎盤の細胞で主に発現される。ＣＳＦ１Ｒが皮膚のランゲルハンス細胞、平滑筋細胞のサブグループ、Ｂ細胞及び小膠細胞において発現されることも見出されている。ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の主な生物学的効果は、単球系の前駆体マクロファージ及び破骨細胞の分化、増殖、遊走及び生存により生じる。
【００１０】
Ａｘｌは、Ｔｙｒｏ  ３及びＭｅｒも含む受容体チロシンキナーゼのサブファミリーに属する。Ａｘｌの過剰発現は、多くのヒト癌において報告されており、肺癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、腎細胞癌及び膠芽腫における感染及び転移と関連する。最近の研究から、「チロシンキナーゼスイッチ」を介したＡｘｌの過剰発現が消化管間質腫瘍におけるイマチニブ耐性を生じることが示されている。Ａｘｌの発現は化学療法薬によって誘導され、Ａｘｌの過剰発現は急性骨髄性白血病における耐性を引き起こし、Ａｘｌが腫瘍形成の様々な局面の調節に関与し得ることが示唆される（非特許文献４）。
【００１１】
ＥｐｈＡ２は受容体チロシンキナーゼの最大のサブグループＥＰＨ  ＲＴＫに属し、ＥｐｈＡ２が腫瘍を含む病的状態の一連の調節と関連することが研究により示されている（非特許文献５）。近年、ＥｐｈＡ２遮断が肺癌において獲得されたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の耐性を克服し得ることが研究により示されている（非特許文献６）。
【００１２】
ＲＯＳ１は、インスリン受容体ファミリーのメンバーである。近年、ＲＯＳ１再構成が少数の肺癌患者において見出された。また、ＲＯＳ１の阻害剤であるｋａｚｏｌｉｎｉｂがこれらの患者の治療に極めて効果的である（非特許文献７）。
【００１３】
腫瘍形成能及び薬物感受性を有するＮＴＲＫ１再構成も肺癌において見出されている（非特許文献８）。ＮＴＲＫ１遺伝子は、高親和性神経成長因子受容体（ＴＲＫＡ）タンパク質をコードする。
【００１４】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、ＲＴＫスーパーファミリーに属する。異所性ｔ２染色体のために、発癌性の構成的活性型ＡＬＫ融合タンパク質が未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）及び炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）において発現される。ＡＬＫは近年、非小細胞肺癌及び神経細胞腫のごく一部の癌原遺伝子と考えられている（非特許文献９、非特許文献１０）。
【００１５】
近年、ＡＬＫの新たなアイソタイプが黒色腫及び他の散発性ヒト癌型の１１％で発現されるが、正常組織では発現されないことが見出された（非特許文献１１）。新たなＡＬＫ転写産物は、ＡＬＫＡＴＩとして知られるＡＬＫ１９のイントロンの代替転写開始（alternative transcription initiation；ＡＴＩ）を開始する。
【００１６】
ＡＬＫは神経系疾患にも関与する。ＡＬＫが成人の脳において前頭皮質及び海馬の機能を調節することが示されており、精神科的症状（統合失調症、欝病及び薬物（コカイン）嗜癖等）の新たな標的としてＡＬＫが同定されている。
【００１７】
クリゾチニブがＨＧＦ受容体チロシンキナーゼ（Ｃ−Ｍｅｔ）及びＡＬＫの効果的な阻害剤として報告されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。
【化１】
2019518026.tif 000003
【００１８】
クリゾチニブの第Ｉ相臨床試験では、６４％の奏効率（ＯＲＲ）が達成され、９０％が疾患管理状態に達した（非特許文献１２）。残念なことに、クリゾチニブに対する強烈な応答は一時的なものに過ぎない。殆どの患者が治療の６ヶ月〜１８ヶ月後に耐性及び疾患の進行を生じる。特に、かなりの割合の患者がクリゾチニブによって治療されない脳転移を有する。
【００１９】
先の特許文献（特許文献４、特許文献５、特許文献６）は、プロテインキナーゼ阻害剤として置換ピリダジンカルボキシアミド化合物を記載しており、その殆どがｃ−Ｍｅｔ及びＡＬＫを１００ｎＭ未満のＩＣ５０で効果的に阻害する。キナーゼ媒介性疾患の治療の選択において依然として満たされていない必要性があることから、患者の医学的必要性を満たすために置換ピリダジンカルボキシアミド化合物の多形体を更にスクリーニングする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００４０７６４１２号
【特許文献２】国際公開第２００６０２１８８１号
【特許文献３】国際公開第２００６０２１８８６号
【特許文献４】国際公開第２００９／１５４７６９号
【特許文献５】国際公開第２０１２／０４８２５９号
【特許文献６】中国特許第１０３２９８８０６号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Jefferson, M. et al, Oncogene 1996, 13, 853-856
【非特許文献２】Michieli, P. et al, Oncogene 1999, 18, 5221-5231
【非特許文献３】International Journal of Pathology and Clinical Medic, 2005, 25(5):441-443
【非特許文献４】Oncogene, 2009, 28:3442
【非特許文献５】Pasquale EB. Eph receptors and ephrins in cancer: bidirectional signaling and beyond. Nat Rev Cancer 2010;10:165-80
【非特許文献６】Amato et al. Cancer Res 2016; 76(2); 305-18
【非特許文献７】Bergethon et al. J. Clin. Oncol. 2012; 30(8), 863
【非特許文献８】Vaishnavi1 et al. Nature Medicine 2013; 19(11), 1469
【非特許文献９】Choi et al, Cancer Res 2008;68:(13)
【非特許文献１０】Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 2009; 9(3),331-356
【非特許文献１１】Wiesner et al. Nature 2015; 526, 453
【非特許文献１２】J Clin Oncology 2010; 28: 7S, Suppl; abstr3
【発明の概要】
【００２２】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2019518026.tif 000004
の｛５−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−アミノピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝カルボキサミド塩酸塩を提供することを目的とする。
【００２３】
本発明は、様々なほぼ純粋な式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物にも関する。
【００２４】
本発明において、式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物は１つ以上の結晶形態で存在する。
【００２５】
本発明は第一に、式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を提供するが、そのＸ線粉末回折パターンは４．９±０．２°、１０．０±０．２°及び１９．３±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する。便宜上、本発明は結晶形態Ａとみなされる。
【００２６】
第二に、本発明は上記の結晶形態Ａの好ましい実施の形態を更に提供する。
【００２７】
上記の結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは４．９±０．２°、１０．０±０．２°、１４．７±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００２８】
結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは４．９±０．２°、１０．０±０．２°、１４．７±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２５．５±０．２°及び３０．７±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００２９】
上記の結晶形態Ａは、おおよそ図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するのが好ましい。
【００３０】
本発明では、表１に示すように結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンがまとめられる。
【００３１】
【表１】
2019518026.tif 000005
【００３２】
結晶形態Ａは、８５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００３３】
結晶形態Ａは、９５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００３４】
結晶形態Ａは、９９％以上の純度を有するのが好ましい。
【００３５】
結晶形態Ａは、９９．５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００３６】
結晶形態Ａは、二水和物であるのが好ましい。
【００３７】
本発明は、式Ｉの化合物の別の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を更に提供するが、そのＸ線粉末回折パターンは１０．５±０．２°、１７．４±０．２°及び２１．１±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する。便宜上、本発明は結晶形態Ｂとみなされる。
【００３８】
本発明は上記の結晶形態Ｂの好ましい実施の形態を更に提供する。
【００３９】
上記の結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンは１０．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．７±０．２°、２１．１±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００４０】
上記の結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンは１０．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．７±０．２°、２１．１±０．２°、２１．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．２±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００４１】
上記の結晶形態Ｂは、おおよそ図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するのが好ましい。
【００４２】
本発明では、表２に示すように結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンがまとめられる。
【００４３】
【表２】
2019518026.tif 000006
【００４４】
結晶形態Ｂは、８５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００４５】
結晶形態Ｂは、９５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００４６】
結晶形態Ｂは、９９％以上の純度を有するのが好ましい。
【００４７】
結晶形態Ｂは、９９．５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００４８】
結晶形態Ｂは、三水和物であるのが好ましい。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物の別の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を更に提供するが、そのＸ線粉末回折パターンは１０．２±０．２°、２０．６±０．２°及び２１．８±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する。便宜上、本発明は結晶形態Ｃとみなされる。
【００５０】
第二に、本発明は上記の結晶形態Ｃの好ましい実施の形態を更に提供する。
【００５１】
上記の結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンは１０．２±０．２°、１４．７±０．２°、１９．４±０．２°、２０．６±０．２°、２１．８±０．２°及び２４．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００５２】
上記の結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンは８．７±０．２°、１０．２±０．２°、１４．７±０．２°、１９．４±０．２°、２０．６±０．２°、２１．８±０．２°、２４．５±０．２°及び２５．９±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００５３】
上記の結晶形態Ｃは、おおよそ図３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するのが好ましい。
【００５４】
本発明では、表３に示すように結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンがまとめられる。
【００５５】
【表３】
2019518026.tif 000007
【００５６】
結晶形態Ｃは、８５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００５７】
結晶形態Ｃは、９５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００５８】
結晶形態Ｃは、９９％以上の純度を有するのが好ましい。
【００５９】
結晶形態Ｃは、９９．５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００６０】
結晶形態Ｃは、メタノール溶媒和物（solvent compound）であるのが好ましい。
【００６１】
本発明は、式Ｉの化合物の別の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を更に提供するが、そのＸ線粉末回折パターンは９．２±０．２°、１８．０±０．２°及び１８．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する。便宜上、本発明は結晶形態Ｄとみなされる。
【００６２】
第二に、本発明は上記の結晶形態Ｄの好ましい実施の形態を更に提供する。
【００６３】
上記の結晶形態ＤのＸ線粉末回折パターンは４．５±０．２°、９．２±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°及び２０．１±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００６４】
上記の結晶形態ＤのＸ線粉末回折パターンは４．５±０．２°、９．２±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．１±０．２°、２２．３±０．２°及び２３．１±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００６５】
上記の結晶形態Ｄは、おおよそ図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するのが好ましい。
【００６６】
本発明では、表４に示すように結晶形態ＤのＸ線粉末回折パターンがまとめられる。
【００６７】
【表４】
2019518026.tif 000008
【００６８】
結晶形態Ｄは、８５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００６９】
結晶形態Ｄは、９５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００７０】
結晶形態Ｄは、９９％以上の純度を有するのが好ましい。
【００７１】
結晶形態Ｄは、９９．５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００７２】
結晶形態Ｄは、ジメチルスルホキシド溶媒和物であるのが好ましい。
【００７３】
本発明は、式Ｉの化合物の別の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を更に提供するが、そのＸ線粉末回折パターンは４．８±０．２°、９．６±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する。便宜上、本発明は結晶形態Ｅとみなされる。
【００７４】
第二に、本発明は上記の結晶形態Ｅの好ましい実施の形態を更に提供する。
【００７５】
上記の結晶形態ＥのＸ線粉末回折パターンは４．８±０．２°、９．６±０．２°、１６．３±０．２°、１８．１±０．２°、２０．８±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００７６】
上記の結晶形態ＥのＸ線粉末回折パターンは４．８±０．２°、９．６±０．２°、１６．３±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２０．８±０．２°、２５．８±０．２°及び２６．７±０．２°の回折角２θで特性ピークを有するのが好ましい。
【００７７】
上記の結晶形態Ｅは、おおよそ図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するのが好ましい。
【００７８】
本発明では、表５に示すように結晶形態ＥのＸ線粉末回折パターンがまとめられる。
【００７９】
【表５】
2019518026.tif 000009
【００８０】
結晶形態Ｅは、８５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００８１】
結晶形態Ｅは、９５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００８２】
結晶形態Ｅは、９９％以上の純度を有するのが好ましい。
【００８３】
結晶形態Ｅは、９９．５％以上の純度を有するのが好ましい。
【００８４】
結晶形態Ｅは、二水和物であるのが好ましい。
【００８５】
本発明は、おおよそ図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する式Ｉの化合物の非晶質形態、その水和物及び／又は溶媒和物を更に提供する。
【００８６】
本発明は、治療有効量の上記の結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂを含む医薬組成物を更に提供する。
【００８７】
本発明は、上記の医薬組成物の好ましい実施の形態も提供する。
【００８８】
医薬組成物は、治療有効量の本明細書に提示される結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂと、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント又は担体とを含むのが好ましい。
【００８９】
医薬組成物は、治療有効量の本明細書に提示される結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂと、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント又は担体とを含むのが好ましい。
【００９０】
医薬組成物は、治療有効量の本発明の結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを、少なくとも１つの他の有効成分と組み合わせて含むのが好ましい。
【００９１】
医薬組成物は、治療有効量の本発明の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを、少なくとも１つの他の有効成分と組み合わせて含むのが好ましい。
【００９２】
医薬組成物は、経口製剤の形態であるのが好ましい。
【００９３】
医薬組成物は、錠剤又はカプセルの形態であるのが好ましい。
【００９４】
医薬組成物は、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂを含み、少なくとも１つの賦形剤、アジュバント及び／又は担体で約５０ｍｇ〜５００ｍｇの総量に配合されるのが好ましい。
【００９５】
医薬組成物中の賦形剤、アジュバント及び／又は担体は微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はステアリン酸であるのが好ましい。
【００９６】
医薬組成物は、０．０１ｗｔ％〜９９ｗｔ％の結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【００９７】
医薬組成物は、０．０１ｗｔ％〜９９ｗｔ％の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【００９８】
医薬組成物は、０．１ｗｔ％〜７０ｗｔ％の結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【００９９】
医薬組成物は、０．１ｗｔ％〜７０ｗｔ％の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１００】
医薬組成物は、１ｗｔ％〜７０ｗｔ％の結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０１】
医薬組成物は、１ｗｔ％〜７０ｗｔ％の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０２】
医薬組成物は、１ｗｔ％〜５０ｗｔ％の結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０３】
医薬組成物は、１ｗｔ％〜５０ｗｔ％の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０４】
医薬組成物は、１ｗｔ％〜３０ｗｔ％の結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０５】
医薬組成物は、１ｗｔ％〜３０ｗｔ％の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０６】
医薬組成物は、１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０７】
医薬組成物は、１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを含むのが好ましい。
【０１０８】
本発明は、患者における疾患、障害又は病態を治療する薬剤の製造における結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂの使用であって、該疾患、障害又は病態がｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、Ａｘｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＥｐｈＡ２、ＲＯＳ１又はＲＯＳ１融合タンパク質、ＴＲＫＡ又はＴＲＫＡ融合タンパク質、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＡＬＫ、ＡＬＫＡＴＩ又はＡＬＫ融合タンパク質によって媒介される、使用も提供する。
【０１０９】
本発明は、結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂの上記の使用の好ましい実施の形態も提供する。
【０１１０】
ＡＬＫ融合タンパク質はＥＭＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼであるのが好ましい。
【０１１１】
上記疾患、障害又は病態は癌及び／又は増殖性疾患であるのが好ましい。
【０１１２】
上記疾患、障害又は病態は肺癌、黒色腫、結腸癌、乳癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌及び／又は頭頸部扁平上皮癌であるのが好ましい。
【０１１３】
上記疾患、障害又は病態はクリゾチニブ療法に抵抗性を示す非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であるのが好ましい。
【０１１４】
上記疾患、障害又は病態は黒色腫であるのが好ましい。
【０１１５】
上記疾患、障害又は病態は神経疾患、精神疾患、肥満、糖尿病及び／又は心血管疾患であるのが好ましい。
【０１１６】
上記精神疾患は統合失調症、欝病、及び／又は薬物嗜癖若しくは薬物乱用であるのが好ましい。
【０１１７】
上記薬物嗜癖又は乱用はコカイン、タバコ又はアルコールの嗜癖又は乱用であるのが好ましい。
【０１１８】
本発明は、本明細書に提示される結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂを患者に投与することによって疾患、障害又は病態を治療する方法も提供する。
【０１１９】
本発明は、結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂを用いて患者の疾患、障害又は病態を治療する上記の方法の好ましい実施の形態を更に提供する。
【０１２０】
上記疾患、障害又は病態はｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、Ａｘ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＥｐｈＡ２、ＲＯＳ１又はＲＯＳ１融合タンパク質、ＴＲＫＡ又はＴＲＫＡ融合タンパク質、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＡＬＫ、ＡＬＫＡＴＩ又はＡＬＫ融合タンパク質によって媒介されるのが好ましい。
【０１２１】
ＡＬＫ融合タンパク質はＥＭＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼであるのが好ましい。
【０１２２】
上記疾患、障害又は病態は癌及び／又は増殖性疾患であるのが好ましい。
【０１２３】
上記疾患、障害又は病態は肺癌、黒色腫、結腸癌、乳癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌及び／又は頭頸部扁平上皮癌であるのが好ましい。
【０１２４】
上記疾患、障害又は病態はクリゾチニブ療法に抵抗性を示す非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であるのが好ましい。
【０１２５】
上記疾患、障害又は病態は黒色腫であるのが好ましい。
【０１２６】
上記疾患、障害又は病態は神経疾患、精神疾患、肥満、糖尿病及び／又は心血管疾患であるのが好ましい。
【０１２７】
上記精神疾患は統合失調症、欝病、及び／又は薬物嗜癖若しくは乱用であるのが好ましい。
【０１２８】
上記薬物嗜癖又は乱用はコカイン、タバコ又はアルコールの嗜癖又は乱用であるのが好ましい。
【０１２９】
本発明は、以下のような式Ｉの化合物の作製方法を更に提供する。
方法１：
【化３】
2019518026.tif 000010
方法２：
【化４】
2019518026.tif 000011
方法３：
【化５】
2019518026.tif 000012
【０１３０】
本発明は、以下のような式Ｉの化合物の作製における中間体を更に提供する。
【化６】
2019518026.tif 000013
【０１３１】
本発明は、式Ｉの化合物の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂ、その水和物及び／又は溶媒和物を作製する方法を更に提供する。
【０１３２】
ここで、結晶形態Ａは、以下のように調製される：
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れ、気密エタノール若しくはアセトニトリル雰囲気中に６日〜１０日間、室温で保管して結晶形態Ａを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをエタノールに添加し、４℃〜２５℃で撹拌し、濾過して結晶形態Ａを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをエタノールに４℃〜２５℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液に撹拌下で多量の結晶が観察されるまでｎ−ヘプタンを添加し、次いで濾過して結晶形態Ａを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／エタノール若しくはｎ−ヘプタン／エタノールに５５℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−２０℃で固体が観察されるまで撹拌し、濾過して結晶形態Ａを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをｓｅｃ−ブチルアルコールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、３５℃〜５０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Ａを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液にカルボキシメチルセルロースを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Ａを得る。
【０１３３】
ここで、結晶形態Ｂを作製する方法は以下の通りである：
結晶形態Ａをメタノール、エタノール若しくは水に添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、室温（２０℃）〜４０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａをメタノール／水、メタノール／アセトン、メタノール／酢酸エチル、メタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、エタノール／水、エタノール／ブタノン、エタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／ｎ−ヘプタン、トリフルオロエタノール／水、トリフルオロエタノール／酢酸エチル、トリフルオロエタノール／テトラヒドロフラン、水／メタノール、水／エタノール、水／トリフルオロエタノール、水／イソプロパノール、水／アセトン、水／テトラヒドロフラン若しくは水／アセトニトリルに添加し、溶解して透明な溶液を得た後、溶液を濾過し、室温（２０℃）〜４０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａを低級アルコール、水、ニトロメタン、ブタノン、エチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン若しくはｎ−ヘプタンに添加して懸濁液を形成した後、懸濁液を４日〜５日間室温〜４０℃で撹拌し、遠心分離して結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａを水飽和酢酸エチル層、酢酸エチルの飽和水層、エタノール／ジエチルエーテル、トルエン／アセトニトリル、ブタノン／エタノール若しくはトルエン／イソプロピルエーテルに添加して懸濁液を形成した後、懸濁液を４℃〜４０℃で４日〜５日間撹拌し、遠心分離して結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａをメタノール、アセトン／水（３：１  ｖ／ｖ）若しくはアセトニトリル／水（３：２  ｖ／ｖ）に室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、溶液にヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポビドンＫ３０、ポリアリルアミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロース若しくはポリビニルアルコールを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａを低級アルコール若しくは水に６０℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、４℃で結晶が観察されるまで撹拌し、結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａをアセトン／トリフルオロエタノール、アセトン／水、ジオキサン／水、アセトニトリル／水若しくはメチルｔ−ブチルエーテル／ｎ−プロパノールに５５℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、溶液を濾過して濾液を得た後、濾液を−２０℃で結晶が観察されるまで撹拌した後、濾過して結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａをニトロメタン／メタノール、アセトニトリル／メタノール、ブタノン／エタノール、酢酸エチル／エタノール、１，４−ジオキサン／エタノール若しくはテトラヒドロフラン／水に６０℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａをメタノール、エタノール、水、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール若しくはジメチルスルホキシドに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得て、溶液を濾過し、濾液にアセトン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン若しくはクロロホルムを多量の結晶が観察されるまで滴加し、結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａをメタノール若しくはエタノールに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、溶液を濾過して濾液を得て、次いで濾液にジクロロメタン若しくはテトラヒドロフランを撹拌下で添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Ｂを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れた後、遠心分離管をｎ−ブタノール、水、ニトロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム若しくはトルエンの雰囲気中に置いて拡散させ、結晶形態Ｂを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをｎ−プロパノール、水、ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、エチルエーテル、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ｓｅｃ−ブタノール、ニトロメタン若しくはトルエンに添加し、４℃〜４０℃で３０分間撹拌した後、濾過して結晶形態Ｂを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをイソプロピルエーテル／メタノール、酢酸エチル／メタノール、１，４−ジオキサン／メタノール、ブタノン／エタノール、アセトニトリル／エタノール、ｎ−ヘプタン／エタノール、ニトロメタン／トリフルオロエタノール、エーテル／トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン／トリフルオロエタノール、アセトン／水、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／イソプロパノール、酢酸イソプロピル／ｎ−プロパノール、メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール、アセトン／ジメチルスルホキシド、酢酸エチル／ジメチルスルホキシド、アセトニトリル／ジメチルスルホキシド、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／クロロホルム若しくはトルエン／酢酸エチルに添加して懸濁液を形成し、４℃〜４０℃で撹拌した後、濾過して結晶形態Ｂを得る、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを室温、８５％ＲＨの湿度で１０日間置いて結晶形態Ｂを得る、又は、
結晶形態Ａを水若しくはメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、溶液を濾過して濾液を得た後、濾液を回転蒸発させて４０℃〜６０℃で乾燥させ、結晶形態Ｂを得る。
【０１３４】
本発明の結晶形態は、ほぼ純粋である。
【０１３５】
本明細書で使用される「ほぼ純粋な」という用語は、式Ｉに示される化合物の少なくとも８５ｗｔ％、好ましくは少なくとも９５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９９．５ｗｔ％が本発明の結晶形態、特に結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂで存在することを指す。
【０１３６】
上記の結晶形態には主ピークのみをまとめる。主要ピークは再現可能であり、誤差限界（±０．２）内である。
【０１３７】
本発明において、「図１に示されるＸ線粉末回折パターン」又は「図２に示されるＸ線粉末回折パターン」は、図１又は図２に見られるような主ピークを示すＸ線粉末回折パターンを指し、ここで主ピークは、図１又は図２中の最高ピーク（その相対強度を１００％と指定する）に対して１０％を超える、好ましくは３０％を超える相対強度を有するピークを指す。
【０１３８】
本発明において、結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂを作製する方法に関わる「メタノール／アセトンに添加する」は、該方法においてメタノールを初めに添加し、次いでアセトンを添加したことを意味する。同様に、「エタノール／水」はエタノールを初めに添加し、次いで水を添加したことを意味し、「トリフルオロエタノール／酢酸エチル」は、トリフルオロエタノールを初めに添加し、次いで酢酸エチルを添加したことを意味する。同様に、例えば「溶媒１／溶媒２」は溶媒１を初めに添加し、次いで溶媒２を添加したことを意味し、「溶媒２／溶媒１」は溶媒２を初めに添加し、次いで溶媒１を添加したことを意味する。
【０１３９】
本発明において、「治療有効量」という用語は、疾患、又は疾患若しくは障害の臨床症状の少なくとも１つを治療するために被験体に投与した場合に、かかる疾患、障害又は症状の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は化合物、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される被験体の年齢、及び／又は治療される被験体の体重により変化し得る。任意の所与の場合に適切な量は当業者に明らかであり得るか、又は常用の実験によって決定することができる。併用療法の場合、「治療有効量」は疾患、障害又は病態の効果的な治療のための併用対象の総量を指す。
【０１４０】
本発明の医薬組成物の全ての配合物は、薬学分野の従来の方法によって作製することができる。例えば、活性成分を１つ以上の賦形剤と混合した後、所望の配合物とすることができる。
【０１４１】
「薬学的に許容可能な担体」は、所望の医薬配合物に好適な従来の医薬担体、例えば水、様々な有機溶媒等のような希釈剤、賦形剤；デンプン、スクロース等のような充填剤；セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の結合剤；グリセロール等の湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム等の崩壊剤；第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；ヘキサデカノール等の界面活性剤；カオリン及びベントナイト（soap clay）等の吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等のような滑沢剤を指す。加えて、医薬組成物は分散剤（decentralized agent）、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、浸透促進剤、ポリマー、香料、甘味料及び染料等の他の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。賦形剤は所望の配合物及び投与タイプに好適であるのが好ましい。
【０１４２】
「疾患」又は「障害」又は「病態」という用語は任意の疾患、不快感、病気、症状又は適応症を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】式Ｉに示される化合物の結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】式Ｉに示される化合物の結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３】式Ｉに示される化合物の結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】式Ｉに示される化合物の結晶形態ＤのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図５】式Ｉに示される化合物の結晶形態ＥのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図６】式Ｉに示される化合物の非晶質サンプルのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図７】式Ｉに示される化合物の結晶形態Ａの動的水吸着パターンを示す図である。
【図８】式Ｉに示される化合物の結晶形態Ｂの動的水吸着パターンを示す図である。
【図９】式Ｉに示される化合物の非晶質サンプルの動的水吸着パターンを示す図である。
【図１０】式Ｉに示される化合物の結晶形態Ａの示差熱分析を示す図である。
【図１１】式Ｉに示される化合物の結晶形態Ｂの示差熱分析を示す図である。
【図１２】式Ｉに示される化合物の非晶質サンプルの示差熱分析を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４４】
図１〜図６に示されるＸ線粉末回折パターンの検出装置及び方法を表６にまとめる。
【０１４５】
図７〜図９に示される動的水吸着パターンの検出装置及び方法を表７にまとめる。
【０１４６】
図１０〜図１２に示される走査パターンの示差熱分析の検出装置及び方法を表８にまとめる。
【０１４７】
【表６】
2019518026.tif 000014
【０１４８】
【表７】
2019518026.tif 000015
【０１４９】
【表８】
2019518026.tif 000016
【実施例】
【０１５０】
本発明を説明する以下の実施例によって本発明を更に例証するが、本発明は以下の実施例に限定されない。本発明の実施例において、技法又は方法は明記しない限り、当該技術分野における従来の技法又は方法である。
【０１５１】
略語：
Ｂｏｃ：ブトキシカルボニル；
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ：２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
Ｎ：ｍｏｌ／Ｌ；
ＴＦＡ：トリフルオロアセテート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１５２】
実施例１：式Ｉの化合物の合成：
化合物Ｍ１の合成：
８．５７ｇ（０．０２４ｍｏｌ、１．００当量）の化合物ＳＭ１を８５．７ｍＬの無水メタノールに溶解し、５％パラジウム炭素（０．８６ｇ）を窒素下で添加した。混合物を水素で３回置き換え、水素雰囲気中で３時間反応させた。原料の反応が完了した時点で、濾液を濾過によって収集した後、固体になるまで濃縮し、真空下で乾燥させて、化合物Ｍ１である白色の固体を１００％の収率及び９７．３２％の純度で得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３３４。
【０１５３】
化合物Ｍ２の合成：
９．６０ｇ（０．０１７ｍｏｌ、１．００当量）の化合物ＳＭ２を５３ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応混合物を−５℃〜５℃まで冷却した。１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１．４０ｇのＫＯＨ及び２５ｍＬの水）を滴加し、混合物を１℃〜１０℃でインキュベートし、４時間撹拌した。１Ｎ希塩酸を添加してｐＨ値を約５に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で１時間乾燥させ、続いて濾過し、真空下で濃縮して粘性の油を得て、２３ｍＬのジクロロメタンを添加して上記の粘性の油を溶解した後、真空下で濃縮して再び高粘度の油を得た。６９ｍＬのジクロロメタンを添加して高粘度の油を再び溶解し、真空下で濃縮して、９．１０ｇの中間体Ｍ２を黄色の固体として９９．７％の収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５４６。
【０１５４】
化合物Ｍ２の合成：
９．６０ｇ（０．０１７ｍｏｌ、１．００当量）の化合物ＳＭ２を５３ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応混合物を０℃〜１０℃まで冷却した。１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１．０５ｇのＬｉＯＨ＋２５ｍＬの水）を滴加した。添加の３０分後に、温度を室温まで徐々上昇させ、反応混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、真空下で濃縮した。得られる残渣を１００ｍＬの水に溶解し、５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、撹拌し、分離した。ｐＨ値を約５に調整するために１Ｎ希塩酸を水相に滴加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で１時間乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、８．５８ｇの中間体Ｍ２を黄色の固体として得た。収率は９４％であった。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５４６。
【０１５５】
化合物Ｍ３の合成：
８．２３ｇ（０．０１５ｍｏｌ、１．１５当量）の化合物Ｍ２を６６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０℃〜２０℃まで冷却した。４．３０ｇ（０．０１３ｍｏｌ、１．００当量）の化合物Ｍ１、３．００ｇ（０．０２２ｍｏｌ、１．６９当量）のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、４．５８ｇ（０．０２４ｍｏｌ、１．８５当量）の１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び６．９０ｇ（０．０６８ｍｏｌ、５．２３当量）のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を順に添加した。混合物をインキュベートし、２０℃〜３０℃で１６時間撹拌し、１６ｍＬの水を反応混合物に添加し、１０分間〜１５分間撹拌し、静置して液体を分離し、１６ｍＬの１Ｎ希塩酸を有機層に添加し、５分間撹拌し、静置して液体を分離し、有機層を１６ｍＬの１Ｎ希塩酸、５ｍＬの１Ｎ  ＫＯＨ水溶液及び３０ｍＬの飽和塩水のそれぞれによって洗浄し、静置して液体を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、続いて濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ＋２０ｍＬ＋６ｍＬ）で３回洗浄し、濾過して固体を収集し、固体を乾燥させて、７．９５ｇの黄色がかった（yellow-like）固体を化合物Ｍ３として７１．６％の収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：８６１。
【０１５６】
化合物Ｍ３の合成：
７．９６ｇ（０．０１５ｍｏｌ、１．１５当量）の化合物Ｍ２を４０ｍＬのＤＭＦに溶解し、これに５．２３ｇ（０．０１４ｍｏｌ、１．０８当量）のＨＡＴＵ、４．１７ｇ（０．０１３ｍｏｌ、１．００当量）の化合物Ｍ１及び２．１７ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応系に添加し、続いて撹拌し、濾過した。得られる固体を６０ｍＬの水で叩解した（beaten）後、濾過した。固体を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し、有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、乾燥させて、１０．０３ｇの化合物Ｍ３を褐色の固体として９３．２％の収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：８６１。
【０１５７】
化合物Ｍ３の合成：
９．７７ｇ（０．０１８ｍｏｌ、１．２０当量）の化合物Ｍ２を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、これに６．２１ｇ（０．０３０ｍｏｌ、２．００当量）のジシクロヘキシルカルボジイミド、０．９６ｇ（０．００７９ｍｏｌ、０．５３当量）のＤＭＡＰ及び５．００ｇ（０．０１５ｍｏｌ、１．００当量）の化合物Ｍ１を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。２０ｍＬの水を反応系に添加し、撹拌し、静置して液体を分離した。２０ｍＬの１Ｎ希塩酸を有機相に添加し、５分間撹拌し、静置して液体を分離した。有機層を２０ｍＬの希塩酸、６ｍＬの１Ｎ  ＫＯＨ水溶液及び３５ｍＬの飽和塩水のそれぞれによって洗浄し、静置して液体を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ＋２５ｍＬ＋８ｍＬ）を添加することによって３回洗浄した。濾過して固体を収集し、固体を乾燥させて、１０．６２ｇの褐色の固体を化合物Ｍ３として８２．３％の収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：８６１。
【０１５８】
式Ｉの化合物の合成：
７．９５ｇ（０．０９２ｍｏｌ）の化合物Ｍ３を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応溶液を−５℃〜５℃まで冷却し、これに１５ｍＬのトリフルオロアセテートを撹拌しながら室温で２時間かけて滴下した。混合物を１０℃〜２０℃まで冷却した後、この反応混合物に６０ｍＬの飽和炭酸カリウム水溶液をゆっくりと添加し、続いて撹拌し、静置成層（static stratification）を行った。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過し、濃縮した。得られる残渣を４１．２ｇのイソプロパノールに溶解し、その後（after）、混合物を１０℃〜２０℃まで冷却し、この反応混合物に５ｍＬの濃塩酸を室温で撹拌しながら添加した。濾過して固体を収集し、固体をイソプロパノールによって洗浄し、真空中で乾燥させて５．７５ｇの式Ｉの化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５〜１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．９１（ｄ，３Ｈ）、３．１５〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．８９（ｍ，０．５Ｈ）、４．５５〜４．７８（ｍ，０．５Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｑ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
実施例２：結晶形態Ａの調製方法
結晶形態Ａの調製方法１
約５ｍｇ〜１０ｍｇの式Ｉの非晶質化合物をｓｅｃ−ブタノールに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、溶液を４０℃に曝露して結晶形態Ａを得た。
【０１６０】
結晶形態Ａの調製方法２
約１０ｍｇの式Ｉの非晶質化合物をメタノールに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、これに１ｍｇのカルボキシメチルセルロースを添加した。混合物を室温に曝露して結晶形態Ａを得た。
【０１６１】
結晶形態Ａの調製方法３及び４
対応する温度で、約１０ｍｇの式Ｉの非晶質化合物を溶媒２に添加し、続いて溶媒１に添加して透明な溶液を得た後、濾過し、−２０℃下で撹拌して固体を沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集して結晶形態Ａを得た。
【０１６２】
【表９】
2019518026.tif 000017
【０１６３】
結晶形態Ａの調製方法５
室温で約１０ｍｇの式Ｉの非晶質化合物をエタノールに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行った。ｎ−ヘプタンを溶液に撹拌下で多量の固体が観察されるまで滴下し、濾過し、結晶形態Ａを回収した。
【０１６４】
結晶形態Ａの調製方法６及び７
およそ１０ｍｇの式Ｉの非晶質化合物を２．０ｍＬ容の遠心分離管に入れ、対応する閉鎖溶媒雰囲気中で６日間室温に曝露した。結晶形態Ａが得られた。
【０１６５】
【表１０】
2019518026.tif 000018
【０１６６】
結晶形態Ａの調製方法８
およそ１５ｍｇの式Ｉの非晶質化合物を０．２ｍＬのエタノールに４℃で添加し、混合物を対応する温度で３０分間撹拌し、濾過して結晶形態Ａを得た。
【０１６７】
実施例３：結晶形態Ｂの調製方法
第１の実験方法
約５ｍｇ〜１０ｍｇの結晶形態Ａを適切な溶媒に溶解して透明な溶液を得た後、濾過した。混合物を揮発のために対応する温度に曝露して結晶形態Ｂを得た。
【０１６８】
【表１１】
2019518026.tif 000019
【０１６９】
第２の実験方法
約１０ｍｇの結晶形態Ａを溶媒１に添加し、続いて溶媒２に添加して透明な溶液を得て、濾過した後、揮発のために対応する温度に曝露して結晶形態Ｂを得た。
【０１７０】
【表１２】
2019518026.tif 000020
【０１７１】
第３の実験方法
約１５ｍｇ〜３０ｍｇの結晶形態Ａを対応する溶媒に添加して懸濁液を形成し、室温で５日間撹拌し、濾過して結晶形態Ｂを得た。
【０１７２】
【表１３】
2019518026.tif 000021
【０１７３】
第４の実験方法
約１５ｍｇ〜２０ｍｇの結晶形態Ａを対応する溶媒に添加して懸濁液を形成し、４０℃で５日間撹拌し、濾過して結晶形態Ｂを得た。
【０１７４】
【表１４】
2019518026.tif 000022
【０１７５】
第５の実験方法
約１５ｍｇ〜４０ｍｇの結晶形態Ａを初めに溶媒２に添加し、次いで溶媒１に添加して懸濁液を形成し、対応する温度で４日間撹拌し、濾過して結晶形態Ｂを得た。
【０１７６】
【表１５】
2019518026.tif 000023
【０１７７】
第６の実験方法
約１０ｍｇの結晶形態Ａをアセトン：水＝３：１（体積比）、アセトニトリル：水＝３：２（体積比）の対応する溶媒に添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、これに１ｍｇのポリマーを添加した。混合物を揮発のために室温に曝露して結晶形態Ｂを得た。
【０１７８】
【表１６】
2019518026.tif 000024
【０１７９】
第７の実験方法
約１５ｍｇ〜５０ｍｇの結晶形態Ａを対応する溶媒に対応する温度で溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、撹拌を維持しながら固体が観察されるまで濾液を４℃に置き、濾過して結晶形態Ｂを得た。中でも、イソプロパノール中では結晶形態が４℃で撹拌により観察されないため、次いで揮発のために室温に曝露して結晶形態Ｂを得た。
【０１８０】
【表１７】
2019518026.tif 000025
【０１８１】
第８の実験方法
約１０ｍｇ〜１５ｍｇの結晶形態Ａを初めに溶媒２に添加し、次いで溶媒１に添加して、透明な溶液を対応する温度で得て、続いて濾過を行った後、濾液を−２０℃で固体が観察されるまで撹拌し、結晶形態Ｂを回収した。中でも、結晶形態Ｂの調製方法６９〜７４を用いると結晶形態が撹拌により観察されないため、濾液を揮発のために室温に曝露して結晶形態Ｂを得た。
【０１８２】
【表１８】
2019518026.tif 000026
【０１８３】
第９の実験方法
約１０ｍｇ〜１５ｍｇの結晶形態Ａを溶媒１に添加して、室温で超音波により透明な溶液を得た後、濾過し、溶媒２に撹拌しながら多量の固体が観察されるまで滴加し、濾過して結晶形態Ｂを得た。中でも、結晶形態Ｂの調製方法８９及び９０を用いると固体が観察されないため、次いで混合物を揮発のために室温に曝露して結晶形態Ｂを得た。
【０１８４】
【表１９】
2019518026.tif 000027
【０１８５】
第１０の実験方法
約１０ｍｇの式Ｉの化合物の非晶質サンプルを２．０ｍＬ容の遠心分離管に入れた。次いで、遠心分離管を対応する溶媒雰囲気に室温で６日間置き、結晶形態Ｂを得た。
【０１８６】
【表２０】
2019518026.tif 000028
【０１８７】
第１１の実験方法
約１５ｍｇ〜３０ｍｇの式Ｉの化合物の非晶質サンプルを対応する溶媒に対応する温度で添加し、３０分間撹拌し、続いて濾過を行って結晶形態Ｂを得た。
温度）
【０１８８】
【表２１】
2019518026.tif 000029
【０１８９】
第１２の実験方法
約１５ｍｇ〜３０ｍｇの式Ｉの化合物の非晶質サンプルを初めに溶媒２に添加し、次いで溶媒１に添加して懸濁液を得て、３０分間対応する温度で撹拌し、濾過して結晶形態Ｂを得た。
【０１９０】
【表２２】
2019518026.tif 000030
【０１９１】
第１３の実験方法
結晶形態Ｂの調製方法１４２
約１０ｍｇの式Ｉの化合物の非晶質サンプルを８５％ＲＨ湿度の雰囲気中に１０日間室温で置き、結晶形態Ｂを得た。
【０１９２】
第１４の実験方法
適切な量のサンプルを対応する溶媒に添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行った後、濾液を対応する水浴温度で急速にスピン乾燥させて、結晶形態Ｂを得た。
【０１９３】
【表２３】
2019518026.tif 000031
【０１９４】
実施例４：結晶形態Ｃの調製方法
結晶形態Ｃの調製方法１：
１００ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを２．８ｍＬのイソプロピルエーテルに添加し、続いて２．８ｍＬのメタノールに添加して懸濁液を形成した。混合物を４日間室温で撹拌し、真空中で濾過して、７３ｍｇの結晶形態Ｃを得た。
【０１９５】
結晶形態Ｃの調製方法２：
１００ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを１．０ｍＬのイソプロピルエーテルに添加し、続いて３．０ｍＬのメタノールに添加して懸濁液を形成した。混合物を５日間室温で撹拌し、真空中で濾過して、６３ｍｇの結晶形態Ｃを得た。
【０１９６】
結晶形態Ｃの調製方法３及び４：
約１５ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを溶媒２に溶解し、続いて溶媒１に溶解して透明な溶液を得て、濾過し、−２０℃で固体が観察されるまで撹拌し、結晶形態Ｃを回収した。
【０１９７】
【表２４】
2019518026.tif 000032
【０１９８】
結晶形態Ｃの調製方法５：
約１０ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを２．０ｍＬ容の遠心分離管に入れ、４ｍＬのメタノール閉鎖溶媒雰囲気に６日間室温で曝露して結晶形態Ｃを得た。
【０１９９】
実施例５：結晶形態Ｄの調製方法
結晶形態Ｄの調製方法１：
１００ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを２．０ｍＬの酢酸エチルに添加した後、１．０ｍＬのジメチルスルホキシドに添加して懸濁液を形成した。懸濁液を室温で１日間撹拌して結晶形態Ｄを得た。
【０２００】
結晶形態Ｄの調製方法２：
約５ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを０．１ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、揮発のために４０℃に曝露して結晶形態を得た。
【０２０１】
結晶形態Ｄの調製方法３：
約２０ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを溶媒２に添加した後、溶媒１に添加して懸濁液を形成した。混合物を対応する温度で４日間撹拌して結晶形態Ｄを得た。
【０２０２】
【表２５】
2019518026.tif 000033
【０２０３】
結晶形態Ｄの調製方法４及び５：
約１５ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを溶媒１に添加し、超音波によって室温で透明な溶液を得て、続いて濾過を行った後、溶媒２を溶液に撹拌しながら多量の固体が観察されるまで滴加して、結晶形態Ｄを回収した。
【０２０４】
【表２６】
2019518026.tif 000034
【０２０５】
実施例６：結晶形態Ｅの調製方法
約２０ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを８５％ＲＨ湿度の装置内に２６日間にわたって室温で置き、結晶形態Ｅを得た。
【０２０６】
実施例７：非晶質（amorphis）の調製方法
非晶質の調製方法１：
２００ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを０．６ｍＬのトリフルオロエタノールに添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、濾液を真空中４０℃で急速にスピン乾燥させて非晶質を得た。
【０２０７】
非晶質の調製方法２：
２００ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを７．０ｍＬのメタノールに添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、真空中４０℃で急速にスピン乾燥させて非晶質を得た。
【０２０８】
非晶質の調製方法３〜５：
５ｍｇ〜１０ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを対応する溶媒に溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、揮発のために対応する温度に曝露して非晶質を得た。
【０２０９】
【表２７】
2019518026.tif 000035
【０２１０】
非晶質の調製方法６〜９：
約１０ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを対応する溶媒に溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、揮発のために対応する温度に曝露して非晶質を得た。
【０２１１】
【表２８】
2019518026.tif 000036
【０２１２】
非晶質の調製方法１０：
約１５ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを２．０ｍＬのｎ−ヘプタンに添加し、混合物を室温で５日間撹拌して非晶質を得た。
【０２１３】
非晶質の調製方法１１及び１２：
約１０ｍｇ〜１５ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを対応する溶媒に溶解し、透明な溶液を対応する温度で得て、続いて濾過を行い、−２０℃で固体が観察されるまで撹拌し、非晶質を回収した。
【０２１４】
【表２９】
2019518026.tif 000037
【０２１５】
非晶質の調製方法１３：
約１５ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを０．２ｍＬのトリフルオロエタノールに添加し、超音波により室温で透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、１．０ｍＬのイソプロピルエーテルを溶液に撹拌しながら多量の固体が観察されるまで滴加して、非晶質を回収した。
【０２１６】
非晶質の調製方法１４〜１７：
約１０ｍｇ〜１５ｍｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａを対応する溶媒に溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、濾液を対応する温度で急速にスピン乾燥させて非晶質を得た。
【０２１７】
【表３０】
2019518026.tif 000038
【０２１８】
実施例８：結晶形態の安定性
結晶形態Ａ及びＢのサンプルを８０℃に２４時間、２５℃−６０％ＲＨに１０日間、及び４０℃−７５％ＲＨに１０日間それぞれ置いたが、結晶形態の変化は見られなかった。
【０２１９】
結晶形態Ｃは真空中、室温で一晩乾燥させる条件下で結晶形態Ａへとほぼ完全に転換した。
【０２２０】
結晶形態Ｄの大部分が、室温で乾燥させるか又は真空中、室温で乾燥させる条件下で結晶形態Ｂに変換されたが、これは安定に存在することができない。
【０２２１】
結晶形態Ｅの大部分が、乾燥器内に２日間置く条件下で結晶形態Ａに変換されたが、これは不安定である。
【０２２２】
実施例９：動的蒸気収着（ＤＶＳ）アッセイ
結晶形態Ａ：０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で約２．３％の重量変化が見られた。結晶形態Ａの水和物は、０％ＲＨ乾燥段階で約１．５％の水分を除去し、０％ＲＨ〜８０％ＲＨ範囲で約２．３％の水分を吸収した。脱着段階では、１．５％の水分を３０％ＲＨの条件下で除去することができ、重量の変化は３０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で２％未満であった。
【０２２３】
結晶形態Ｂ：０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で約２．３％の重量変化が見られた。結晶形態Ｂの水和物は、１０％ＲＨ下で約４％の水分を除去することができ、吸着段階において１０％ＲＨの条件下で約４％の水分を吸収し、重量の変化は１０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で２％未満であった。
【０２２４】
非晶質：０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で約１５．７％の重量変化が見られ、極めて吸湿性であった。
【０２２５】
実施例１０：溶解度の決定
式Ｉに示される化合物の結晶形態Ａの水への溶解度は室温で２０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬであり、式Ｉに示される化合物の遊離塩基非晶質の水への溶解度は１ｍｇ／ｍＬ未満である。
【０２２６】
実施例１１．  カプセル配合物
経口薬の明示的な実施形態として、約２０ｍｇ〜１５０ｍｇの実施例１及び／又は実施例２に記載される多形に、微粉微結晶性セルロース及び／又はステアリン酸を配合して、０号カプセルを充填するのに約５０ｍｇ〜５００ｍｇの総量を得る。
【０２２７】
実施例１２．  錠剤又はカプセルの配合物
経口薬の明示的な実施形態として、約２０ｍｇ〜１５０ｍｇの実施例１及び／又は実施例２に記載される多形に、以下の賦形剤：微粉微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はステアリン酸の２つ以上を配合して、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの総量の錠剤又はカプセルに割り当てる。
【０２２８】
実施例１３：薬物動態データ
６匹の雌性ＳＤラットを、各群３匹のラットの２つの群に分けた。５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物の結晶形態Ａ及び式Ｉの化合物の遊離塩基非晶質を、胃内強制投与（intragastric gavage）により単一用量で各雌性ＳＤラットにそれぞれ投与した。血液サンプルを、頸静脈を介して指定の時点で採取し、血漿をこれらのサンプルから分離し、冷蔵庫に−８０℃で保管した。
【０２２９】
これらのサンプルからの上記の血漿について、アセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させ、上清を水により３倍希釈した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ試験のために５μＬの溶液を取った。データを表９に示す。
【０２３０】
【表３１】
2019518026.tif 000039
【０２３１】
５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉに示される化合物の結晶形態Ａ及び式Ｉに示される化合物の遊離塩基非晶質をラットに経口投与したが、Ｔｍａｘはそれぞれ２．６７時間及び４．６７時間であり、Ｃｍａｘはそれぞれ１４４０ｎｇ／ｍＬ及び８９０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣｌａｓｔはそれぞれ１１５５１時間・ｎｇ／ｍＬ及び８１６５時間・ｎｇ／ｍＬであった。
【０２３２】
上記の結果から、式Ｉに示される化合物の結晶形態Ａがｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉに示される化合物の遊離塩基非晶質よりも高い吸収を示したことが示唆される。
【０２３３】
実施例１４：式Ｉの化合物の生化学的キナーゼ活性
式Ｉに示される化合物の生化学的キナーゼ活性は、米国ペンシルベニア州モルバーンにあるReaction Biology Corpによって試験された。試験規則は、Anastassiadis et alによるNat Biotechnol. 2011; 29(11):1039-45に記載される。式Ｉの化合物が以下のキナーゼを潜在的に阻害し得ることが見出された。
【０２３４】
【表３２】
2019518026.tif 000040
【０２３５】
本発明をその好ましい実施形態に関して添付の図面を参照して完全に説明したが、様々な変更及び修正が当業者に明らかであることに留意されたい。かかる変更及び修正は本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【図１】
2019518026.tif 000047
【図２】
2019518026.tif 000048
【図３】
2019518026.tif 000049
【図４】
2019518026.tif 000050
【図５】
2019518026.tif 000051
【図６】
2019518026.tif 000052
【図７】
2019518026.tif 000053
【図８】
2019518026.tif 000054
【図９】
2019518026.tif 000055
【図１０】
2019518026.tif 000056
【図１１】
2019518026.tif 000057
【図１２】
2019518026.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月20日(2019.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式Ｉの化合物を作製する方法
【化１】
2019518026.tif 000059
【請求項２】
以下の工程を含む、式Ｉの化合物を作製する方法
【化２】
2019518026.tif 000060
【請求項３】
以下の工程を含む、式Ｉの化合物を作製する方法
【化３】
2019518026.tif 000061
【請求項４】
中間体化合物：
【化４】
2019518026.tif 000062
【請求項５】
式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物
【化５】
2019518026.tif 000063
【請求項６】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが４．９±０．２°、１０．０±０．２°及び１９．３±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項７】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが４．９±０．２°、１０．０±０．２°、１４．７±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５又は６に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項８】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが４．９±０．２°、１０．０±０．２°、１４．７±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２５．５±０．２°及び３０．７±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項９】
おおよそ図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物の結晶形態の二水和物である、請求項５〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１１】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが１０．５±０．２°、１７．４±０．２°及び２１．１±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１２】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが１０．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．７±０．２°、２１．１±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５又は１１に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１３】
前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが１０．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．７±０．２°、２１．１±０．２°、２１．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．２±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角２θで特性ピークを有する、請求項５、１１又は１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１４】
おおよそ図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５、１１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物の結晶形態の三水和物である、請求項５、１１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１６】
８５％以上の純度を有する、請求項５〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１７】
９５％以上の純度を有する、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１８】
９９％以上の純度を有する、請求項５〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント及び／又は担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を、他の活性成分の少なくとも１つと組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２１】
経口製剤の形態である、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
錠剤又はカプセルの形態である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
２０ｍｇ〜１５０ｍｇの請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物が、少なくとも１つの賦形剤、アジュバント及び／又は担体とともに、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの総量まで配合されている、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記賦形剤、アジュバント及び／又は担体が、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はステアリン酸である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
０．０１重量％〜９９重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
０．１重量％〜７０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を含む、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
１重量％〜７０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を含む、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
１重量％〜５０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１重量％〜３０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を含む、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１０重量％〜３０重量％の請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物を含む、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
患者における疾患、障害又は病態を治療するための請求項５〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、該疾患、障害又は病態がｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、Ａｘｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＥｐｈＡ２、ＲＯＳ１又はＲＯＳ１融合タンパク質、ＴＲＫＡ又はＴＲＫＡ融合タンパク質、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＡＬＫ、ＡＬＫＡＴＩ又はＡＬＫ融合タンパク質によって媒介される、患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＡＬＫ融合タンパク質がＥＭＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼである、請求項３１に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３３】
前記疾患、障害又は病態が癌及び／又は増殖性疾患である、請求項３１又は３２に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３４】
前記疾患、障害又は病態が、肺癌、黒色腫、結腸癌、乳癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌及び／又は頭頸部扁平上皮癌である、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３５】
前記疾患、障害又は病態がクリゾチニブ療法に抵抗性を示す非小細胞肺癌である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３６】
前記疾患、障害又は病態が黒色腫である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３７】
前記疾患、障害又は病態が神経疾患、精神疾患、肥満、糖尿病及び／又は心血管疾患である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３８】
前記精神疾患が統合失調症、欝病、及び／又は薬物嗜癖若しくは乱用である、請求項３７に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項３９】
前記薬物嗜癖又は乱用が、コカイン、タバコ又はアルコールの嗜癖又は乱用である、請求項３８に記載の患者における疾患、障害又は病態を治療するための結晶形態、その水和物及び／又は溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項４０】
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を作製する方法であって、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れ、気密エタノール若しくはアセトニトリル雰囲気中に６日〜１０日間、室温で保管して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをエタノールに添加し、４℃〜２５℃で撹拌し、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをエタノールに４℃〜２５℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液に撹拌下で多量の結晶が観察されるまでｎ−ヘプタンを添加し、次いで濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／エタノール若しくはｎ−ヘプタン／エタノールに５５℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−２０℃で固体が観察されるまで撹拌し、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、３５℃〜５０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液にカルボキシメチルセルロースを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、
を含む、方法。
【請求項４１】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を作製する方法であって、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール、エタノール若しくは水に添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、室温（２０℃）〜４０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール／水、メタノール／アセトン、メタノール／酢酸エチル、メタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、エタノール／水、エタノール／ブタノン、エタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／ｎ−ヘプタン、トリフルオロエタノール／水、トリフルオロエタノール／酢酸エチル、トリフルオロエタノール／テトラヒドロフラン、水／メタノール、水／エタノール、水／トリフルオロエタノール、水／イソプロパノール、水／アセトン、水／テトラヒドロフラン若しくは水／アセトニトリルに添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液を濾過し、室温（２０℃）〜４０℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を低級アルコール、水、ニトロメタン、ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン若しくはｎ−ヘプタンに添加して懸濁液を形成した後、該懸濁液を４日〜５日間、室温〜４０℃で撹拌し、遠心分離して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を水飽和酢酸エチル層、酢酸エチル飽和水層、エタノール／ジエチルエーテル、トルエン／アセトニトリル、ブタノン／エタノール若しくはトルエン／イソプロピルエーテルに添加して懸濁液を形成した後、該懸濁液を４℃〜４０℃で４日〜５日間撹拌し、遠心分離して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール、アセトン／水（３：１  ｖ／ｖ）若しくはアセトニトリル／水（３：２  ｖ／ｖ）に室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液にヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポビドンＫ３０、ポリアリルアミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロース若しくはポリビニルアルコールを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を低級アルコール若しくは水に６０℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、４℃で結晶が観察されるまで撹拌し、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をアセトン／トリフルオロエタノール、アセトン／水、ジオキサン／水、アセトニトリル／水若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−プロパノールに５５℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−２０℃で結晶が観察されるまで撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をニトロメタン／メタノール、アセトニトリル／メタノール、ブタノン／エタノール、酢酸エチル／エタノール、１，４−ジオキサン／エタノール若しくはテトラヒドロフラン／水に６０℃〜７０℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール、エタノール、水、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール若しくはジメチルスルホキシドに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過し、該濾液にアセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ｎ−ヘプタン、塩化メチレン若しくはクロロホルムを多量の結晶が観察されるまで滴加し、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態をメタノール若しくはエタノールに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液を濾過して濾液を得て、次いで該濾液にジクロロメタン若しくはテトラヒドロフランを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れた後、該遠心分離管をｎ−ブタノール、水、ニトロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム及びトルエンの雰囲気中に置いて拡散させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをｎ−プロパノール、水、ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、エステル、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ｓｅｃ−ブタノール、ニトロメタン若しくはトルエンに添加し、−４℃〜−４０℃で３０分間撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルをイソプロピルエーテル／メタノール、酢酸エチル／メタノール、１，４−ジオキサン／メタノール、ブタノン／エタノール、アセトニトリル／エタノール、ｎ−ヘプタン／トリフルオロエタノール、ニトロメタン／トリフルオロエタノール、エーテル／トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン／トリフルオロエタノール、アセトン／水、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／イソプロパノール、酢酸イソプロピル／ｎ−プロパノール、メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール、アセトン／ジメチルスルホキシド、酢酸エチル／ジメチルスルホキシド、アセトニトリル／ジメチルスルホキシド、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／クロロホルム若しくはトルエン／酢酸エチルに添加して懸濁液を形成し、４℃〜４０℃で撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Ｉの化合物の非晶質サンプルを室温、８５％ＲＨの湿度に置いて前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態を水若しくはメタノールに溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を回転蒸発させて乾燥させ、前記結晶形態を得る工程、
を含む、方法。
【国際調査報告】
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