(57)【要約】【課題】Ｎ−［（ヘテロアリールオキシ）プロパニル］ヘテロアリールカルボキサミド誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、および治療、特にオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置または防止におけるそれらの使用を提供する。【解決手段】本発明は、式Ｉの化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、およびオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置におけるそれらの使用に関する。Ａｒ1およびＡｒ2は明細書において与えられる意味を有する。2019511543.tif 000119【選択図】なし
2019511543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【化１】
2019511543.tif 000104
（式中、
Ａｒ1は
【化２】
2019511543.tif 000105
2019511543.tif 000106
を表し、
Ａｒ2は
【化３】
2019511543.tif 000107
を表す）
【請求項２】
Ａｒ1が
【化４】
2019511543.tif 000108
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ2が
【化５】
2019511543.tif 000109
を表す、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が
【化６】
2019511543.tif 000110
を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
【化７】
2019511543.tif 000111
2019511543.tif 000112
2019511543.tif 000113
2019511543.tif 000114
2019511543.tif 000115
2019511543.tif 000116
2019511543.tif 000117
2019511543.tif 000118
からなる群から選択される化合物である請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【請求項６】
医薬品としての使用のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された形で含む医薬組成物。
【請求項８】
衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（ヘテロアリールオキシ）プロパニル］ヘテロアリールカルボキサミド誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、および治療、特にオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置または防止におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、覚醒状態（arousal）、覚醒（wakefulness）、食欲、食物摂取、認知、動機付け行動（motivated behaviour）、報酬（reward）、気分およびストレスなどの多くの生理学的挙動の調節において重要な役割を果たす視床下部神経ペプチドである。ヒポクレチン１とも称されるオレキシンＡは３３個のアミノ酸を含むペプチドであり、ヒポクレチン２とも称されるオレキシンＢは２８個のアミノ酸を含むペプチドである。どちらも、プレ−プロ−オレキシンと称される共通前駆体ペプチドから誘導される［Sakurai et al., Cell, 1998 Feb 20;92(4):573-85, and De Lecea et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1998 Jan 6;95(1):322-7）。オレキシンは、中枢神経系ならびに副腎、生殖腺および腸などの末梢器官の中に広く分布している２つのオーファンＧタンパク質共役受容体、オレキシン１型受容体（ＯＸ１Ｒ）およびオレキシン２型受容体（ＯＸ２Ｒ）と結合する。オレキシンＡはＯＸ１Ｒと支配的に結合するのに対し、オレキシンＢは、ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方と結合することができる。
オレキシンは、例えば、情動および報酬、認知、衝動制御の調節、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態、不眠状態（vigilance）および睡眠覚醒状態の調節を含む広範囲の挙動の調節に関与している（Muschamp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 Apr 22;111(16):E1648-55;for a recent review see Sakurai, Nat. Rev. Neurosci.,2014;Nov;15(11):719-31;Chen et al., Med. Res. Rev.,2015;Jan;35(1):152-97;Gotter et al., Pharmacol. Rev., 2012, 64:389-420およびさらに多くのもの）。
【０００３】
小分子によるＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒの二重拮抗作用は、不眠症の処置において臨床的に有効であり、そのために、薬物スボレキサント、［［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン］が販売承認を受けている（Kishi et al., PLoS One, 2015;10(8):e0136910）。二重オレキシン受容体アンタゴニストの睡眠誘導効果は、ＯＸ２Ｒを介して支配的に媒介される（Bonaventure et al., J. Pharmacol.Exp.Ther., March 2015, 352, 3, 590-601）が、他の生理学的状態、例えば情動および報酬、認知、衝動制御、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態および不眠状態の調節は、むしろ、ＯＸ１Ｒを介して媒介される。
それらの睡眠誘導効果に起因して、二重のＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒアンタゴニストは、嗜癖（addiction）、例えば物質使用障害、パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害（borderline personality disorder）、摂食障害、例えば過食性障害（binge eating disorder）または注意欠陥多動障害においてみられるような衝動制御欠如に関連した障害を処置するのには適していない。したがって、衝動制御欠如の処置のためのＯＸ１Ｒ選択的アンタゴニストを提供することが望まれる。
【０００４】
種々の構造的クラスのオレキシン受容体アンタゴニストが、Roecker et al.(J. Med.Chem. 2015, 59, 504-530)においてレビューされている。ＷＯ２０１３／１８７４６６、ＷＯ２０１６／０３４８８２およびBioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 1260-1275は、オレキシン受容体アンタゴニスを記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの新規なＮ−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（ヘテロアリールオキシ）プロパン−２−イル］ピリジン、ピラジンおよびピリミジンカルボキサミド誘導体
【化１】
2019511543.tif 000003
（式中、
Ａｒ1は
【０００６】
【化２】
2019511543.tif 000004
2019511543.tif 000005
を表し、
Ａｒ2は
【０００７】
【化３】
2019511543.tif 000006
を表す）
またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａｒ2は上記実施形態で定義したのと同じ意味を有し、Ａｒ1は、
【化４】
2019511543.tif 000007
を表す。
【０００９】
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａｒ1は上記実施形態で定義したのと同じ意味を有し、Ａｒ2は、
【化５】
2019511543.tif 000008
を表す。
【００１０】
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａｒ2は上記実施形態で定義したのと同じ意味を有し、Ａｒ1は、
【化６】
2019511543.tif 000009
を表す。
【００１１】
本発明の化合物は、強力なＯＸ１Ｒアンタゴニストである。それらは、ＷＯ２０１３／１８７４６６に開示されている好ましい例より、ＯＸ２Ｒと比べＯＸ１Ｒに対してより選択的である。本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１８７４６６に開示されているものとは、それらが、Ｈｅｔ２がフェニルまたはピリジルであるＨｅｔ１−Ｈｅｔ２部分の代わりに、置換−Ｏ−ピリミジル、−Ｏ−ピラジニルまたは−Ｏ−ピリジニル部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、ＯＸ２Ｒと比べたＯＸ１Ｒに対する選択性における明白な増強をもたらす。
本発明の化合物は、ＷＯ２０１６／０３４８８２（最も近い従来技術）における例７３、４６、８４、４７、７０および７１とは、それらが、Ｎ−メチル−またはＮ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに、それらが中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、−Ｎ−ピリミジル、−Ｎ−ピラジニルまたは−Ｎ−ピリジニル部分の代わりに、−Ｏ−ピリミジル、−Ｏ−ピラジニルまたは−Ｏ−ピリジニル部分を含むという点で構造的に異なっている。この構造的な差は、予想外に、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の改善によって実証される優れた薬物速度論的特性をもたらす。したがって、本発明の化合物は、中程度〜低いインビボでのクリアランスを、したがって、より長い作用の持続時間を有し、効能と、悪影響、例えば眠気および睡眠の間のより大きいウィンドウのため、より良好な忍容性を有すると期待される。したがって、本発明の化合物はヒトでの使用に、より実行可能であるはずである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一般的定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。
【００１３】
立体化学：
特別の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体、およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ化合物ならびに異なる割合での別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそうした異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。
【００１４】
塩：
「薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）」という語句は、本明細書では健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトや動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応しているそのような化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって改変されている本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述したもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【００１５】
生物学的アッセイ
略語：
ＩＰ１      Ｄ−ミオイノシトール−１−ホスフェート
ＩＰ３      Ｄ−ミオイノシトール−１，４，５−トリホスフェート
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＢＳＳ    ハンクス平衡塩溶液
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＣＨＯ      チャイニーズハムスター卵巣
【００１６】
細胞株において発現するオレキシン受容体の活性化は、細胞内ＩＰ３濃度の増大をもたらす。ＩＰ３の下流代謝産物であるＩＰ１は、受容体活性化に続いて細胞中で蓄積し、ＬｉＣｌの存在下で安定である。Ｌｕｍｉ４−Ｔｂクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙから市販されている）および適切な蛍光プレートリーダーを用いた均一性時間分解蛍光技術を使用する。この機能的応答は、Trinquet et al. Anal.Biochem. 2006, 358, 126-135, Degorce et al.Curr.Chem.Genomics 2009, 3, 22-32に記載されているようにして、検出可能であり、定量化可能である。この技術は、オレキシン受容体の薬理学的修飾を特性評価するために使用される。
【００１７】
化合物の生物学的活性は以下の方法によって決定される：
Ａ．  ＯＸ１Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ１Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン１受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの（Ham’s）栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯＸ１細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり１００００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果（edge effect）を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。
アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：０．５ｎＭおよび／または５０ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μＬの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μＬのＩＰ１−ｄ２希釈液を加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。
６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００１８】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。
【００１９】
Ｂ．ＯＸ２Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ２Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン２受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯＸ２細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり５０００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：０．５ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μＬの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μＬのＩＰ１−ｄ２希釈液をプレートのすべてのウェルに加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００２０】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。
次いで、アッセイＡ（ＯＸ１Ｒ）およびアッセイＢ（ＯＸ２Ｒ）からのＫｂ値は、アゴニスト（オレキシンＡ）濃度に依存しない選択性比を提供することができる。
【００２１】
生物学的データ
ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイとアッセイＡおよびアッセイＢの比較
ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイは、以下の点においてアッセイＡおよびＢと異なっている：
＊  その技術および読み出し：ＩＰ１（アッセイＡおよびＢ）のルミネッセンス測定の代わりに、細胞内Ｃａ2+変化の蛍光測定（ＷＯ２０１３／１８７４６６）
＊  ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイのために使用されるＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒ過剰発現細胞株は、アッセイＡおよびＢのために使用される細胞株と異なる由来のものである
＊  オレキシンＡの代わりに、アゴニストとしての、修飾されたオレキシンＡ（２個のアミノ酸は置換されている）の使用
＊  ＯＸ１Ｒアッセイについて３００ｐＭのアゴニスト濃度が使用され、ＯＸ２Ｒアッセイについて３ｎＭが使用される（ＥＣ７５対ＥＣ１００；Okumura T. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001）（ＷＯ２０１３／１８７４６６）による。報告されているＩＣ50値はアゴニスト濃度に対して依存性がある。これらのＩＣ50値から計算された選択性比は、アッセイＡおよびＢにより得られるアゴニスト濃度非依存性Ｋｂ値から計算された選択性比と比較することはでいない。
【００２２】
アッセイ間のこれらの差のため、直接比較を確立しなければならない。したがって、ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されている例６９、７０（最も選択的なもの）および５（最も強力なもの）を、本発明の化合物と直接比較されるように、アッセイＡおよびＢにおいてテストする（表１を参照されたい）。
【００２３】
【表１】
2019511543.tif 000010
【００２４】
【表２】
2019511543.tif 000011
2019511543.tif 000012
【００２５】
表３は、本発明の化合物のヒト肝臓ミクロソームでのＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒの効力ならびに安定性と、ＷＯ２０１６／０３４８８２における最も近い従来技術の化合物のものとの生物学的データの比較を示す。これらのデータは、本発明の化合物が、ヒト肝臓ミクロソームにおいてより安定であることを実証している。
【００２６】
本発明の例２３および３０は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３および４６とは、それらが、ａ）Ｎ−メチル−またはＮ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、ｂ）−Ｎ−ピリミジル置換基の代わりに−Ｏ−ピリミジル部分を含むという点で構造的に異なっている。例３０は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３および４６とは、それが異なる位置にピリジン窒素およびメチル置換基を有するという点で構造的にさらに異なっている。予想外に、これらの構造的な差は、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善をもたらす。
【００２７】
本発明の例１５および１１は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４とは、それらが、ａ）Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、ｂ）−Ｎ−ピリミジル置換基の代わりに−Ｏ−ピリミジル部分を含むという点で構造的に異なっている。例１５は、それが、ピリジン上にメチル置換基を欠いており、そのピリジンが、ピリミジル基の代わりにフェニルで置換されているという点で構造的にさらに異なっている。予想外に、これらの構造的な差は、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善をもたらす。
例１１は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４とは、それがピリジンの代わりにピリミジンを有しており、これが、ピリミジル基の代わりにフェニルで置換されているという点で構造的にさらに異なっている。さらに、そのメチル置換基は異なった位置にある。予想外に、これらの構造的な差は、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善ならびにＯＸ１Ｒ選択性の増大をもたらす。
【００２８】
本発明の例１０、３３および９は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例４７および７０とは、それらが、ａ）Ｎ−メチル−またはＮ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、ｂ）−Ｎ−ピラジニル置換基の代わりに−Ｏ−ピラジニル部分を含むという点で構造的に異なっている。例３３は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４７および７０とは、それが異なる位置にピリジン窒素およびメチル置換基を有するという点で構造的にさらに異なっている。例９は、それがピリジンの代わりにピリミジンを有しており、それが、トリアゾイル基の代わりにフェニルで置換されているという点で構造的にさらに異なっている。さらに、そのメチル置換基は異なった位置にある。予想外に、これらの構造的な差は、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善をもたらす。
本発明の例５３および４５は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４とは、それらが、ａ）Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、ｂ）−Ｎ−ピリミジル部分の代わりに−Ｏ−ピラジニルを含むという点で構造的に異なっている。予想外に、これらの構造的な差は、例５３のヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善をもたらす。
【００２９】
例４５は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４とは、それが異なる位置にピリジン窒素を有しておりそのピリジンがメチル置換基の代わりにフルオロを有するという点で構造的にさらに異なっている。予想外に、これらの構造的な差は、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善をもたらし、ＯＸ１Ｒ選択性の増大ももたらす。
本発明の例５、１２、８、２６、５７、７１、６、１７、３６、５６、６１、７２、２１、２２、４２、４３、４４、４８、５１、５４、６０、２０、３４、３７、５０、６４、３、２４、２７、２８、２９、３２、３８、４０、５８、６９および５９は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１とは、それらが、ａ）Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、ｂ）−Ｎ−ピリジル部分の代わりに−Ｏ−ピリジルを含むという点で構造的に異なっている。例１２、８、５７、７１、２１、２２、４２、４３、４４、４８、５１、５４および６０は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１と、そのＯ−ピリジルがＣＦ3基の代わりに追加のフルオロ−置換基またはＣｌ−置換基で置換されているという点で構造的にさらに異なっている。例２６、５７、７１、６、１７、３６、５６、６１、７２、２１、２２、４２、４３、４４、４８、５１、５４、６０、２０、３４、３７、５０、６４、３、２４、２７、２８、２９、３２、３８、４０、５８、６９および５９は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１とは、それらが、ピリジル上にメチル置換基を欠いている、もしくはそれを異なる位置で有している、またはそれらが、メチル置換基の代わりに同じかまたは異なる位置でメトキシ、フルオロ、クロロまたはＣＦ3などの置換基を有しているという点で構造的にさらに異なっている。さらに、いくつかの場合、そのピリジン窒素は異なった位置にある。さらに、例２０、３４、３７、５０、６４、３、２４、２７、２８、２９、３２、３８、４０、５８、６９、および５９は、トリアゾイル基の代わりに異なる５員ヘテロアリール環を有する。これらの構造的な差、予想外に、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７１と比較して、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善をもたらす。
【００３０】
本発明の例３５および７０は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４とは、ａ）それらがＮ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、−Ｎ−ピリミジル置換基の代わりに−Ｏ−ピリジル部分を含み；ｂ）メチルの代わりにフルオロで置換されているそのピリジンが、異なる異性体（異なる位置にある窒素）であるという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性の顕著な改善ならびにＯＸ１Ｒ選択性の増大をもたらす。
【００３１】
【表３】
2019511543.tif 000013
2019511543.tif 000014
2019511543.tif 000015
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【００３２】
処置での使用／使用方法
本発明は、ＯＸ１Ｒの拮抗作用が、これらに限定されないが、衝動制御欠如に関連した精神医学的および神経学的状態の処置および／または防止を含む治療利益である、疾患、障害および状態の処置において有用な化合物を対象とする。そうした衝動制御欠如は、物質使用障害を含む嗜癖；パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害；摂食障害、例えば過食性障害；または注意欠陥多動障害においてみられる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物は、覚醒状態／覚醒、食欲／食物摂取、認知、動機付け行動／報酬、気分およびストレスにおけるＯＸ１Ｒに関連する病態生理学的障害（disturbance）の処置において有用である。
【００３３】
それらの薬理学的効果を考慮すると、本発明の化合物は、
（１）物質の乱用／依存／探求または嗜癖の処置または防止ならびに再発防止（これらに限定されないが、薬物、例えばコカイン、オピエート、例えばモルヒネ、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、ニコチン／たばこおよび他の精神刺激剤を含む）、アルコール依存症およびアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖または再発、麻薬に対する耐性または麻薬の禁断症状、
（２）摂食障害、例えば過食、神経性過食症、神経性食欲不振症、他の特定の摂食（specified feeding）または摂食障害、肥満、過体重、悪液質、食欲／味覚障害、嘔吐、吐き気、プラダーウィリ症候群、過食症、食欲／味覚障害、
（３）注意欠陥多動障害、行為障害、注意力不足および関連障害、睡眠障害、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、認知症、運動障害、重度精神遅滞、例えば脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋衰弱複合（amyotrophy complex）、パリド−ポント−黒質変性症（pallido-ponto-nigral degeneration）の疾病分類学的エンティティを含む神経変性障害、
（４）精神医学的または神経学的障害における認知機能不全、統合失調症、アルツハイマー病、および他の神経学的および精神医学的障害と関連した認知障害、
（５）気分障害、双極性障害、躁病、抑うつ、躁うつ病、情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、攻撃性、例えば衝動的攻撃性、自殺傾向、前頭側頭型認知症、強迫性障害、せん妄、情動性神経症／障害、抑うつ神経症／障害、不安神経症、気分変調性障害
（６）性的障害、性機能障害、精神性的障害、
（７）衝動制御障害、例えば病的賭博、抜毛症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、衝動買い（compulsive shopping）、インターネット嗜癖、性的強制、
（８）睡眠障害、例えばナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠時随伴症、生物学的および概日性リズム障害（disturbed biological and circadian rhythms）、精神医学的および神経学的障害に関連した睡眠障害、
（９）任意の精神医学的および／または神経学的状態における、衝動性および／または衝動制御欠如および／または行動的脱抑制の処置、防止および再発コントロール
（１０）パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドおよび統合失調型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、他の特定のおよび特定不能のパーソナリティ障害
（１１）神経学的疾患、例えば脳浮腫および血管浮腫、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの大脳性認知症、老年性認知症；多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤抵抗性てんかん、発作性疾患、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、ＨＩＶならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害
から選択される疾患または状態の処置における使用に適している。
【００３４】
本発明の化合物の適用可能な１日用量は、０．１〜２０００ｍｇで変化し得る。実際の薬学的有効量または治療用量は、患者の年齢や体重、投与経路および疾患の重症度などの当業者に公知の因子によって左右されることになる。どんな場合でも、薬剤物質は、その患者の状態に適した薬学的有効量が送達されるような用量および仕方で投与されることになる。
【００３５】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適した製剤（preparations）は、当業者に明らかであろう。それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が含まれる。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５質量％、好ましくは５．０〜９０質量％の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成させることによって得ることができる。
【００３６】
併用治療
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点にある兆候のいずれかの処置に関係して、当業界で使用されることが公知の他の処置選択肢と併用することができる。本発明による処置と併用するのが適切であると考えられるそうした処置選択肢の中には：
−  抗うつ剤
−  気分安定剤
−  抗精神病剤
−  抗不安剤
−  抗てんかん薬
−  睡眠剤
−  向知性剤
−  刺激剤
−  注意欠陥多動障害のための非刺激性医薬品
−  追加的な向精神薬
がある。
【００３７】
一般的合成法
本発明は、式（Ｉ）の化合物を作製するためのプロセスも提供する。別段の指定のない限り、以下の式中のＡｒ1およびＡｒ2は、上記本発明の詳細な説明において式Ｉについて定義された通りの意味を有するものとする。
最適反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物に応じて変化し得る。別段の指定のない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の部で提供される。一般に、反応の進行は、望むなら、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって監視することができ、中間体および生成物は、クロマトグラフィーおよび／または再結晶化により精製することができる。
以下の例は、当業者に理解されるように例示的なものであり、具体的な試薬または条件は、過度の実験を行うことなく、個々の化合物に必要なように改変することができる。以下の方法において使用される出発原料および中間体は、市販されているか、または、当業者によって市販の材料から容易に調製される。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で例示される方法で合成することができる：
【化７】
2019511543.tif 000022
スキーム１
【００３９】
スキーム１に示すように、ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨなどの適切な塩基の存在下での求核的芳香族置換反応で、式ＩＩのアルコールをアリールハライドＩＩＩ（Ｘ＝ハライド）と反応させて式ＩＶのエーテルを提供する。脱ベンジル化反応は、’Protective Groups in Organic Synthesis’, 3’ edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。水素化試薬として１−クロロエチルクロロホーメートを使用する化合物ＩＶの脱ベンジル化を、１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で用いて、式Ｖのアミンを提供することができる。あるいは、Ａｒ2が置換ピリジンである式ＩＶの化合物のために、その脱ベンジル化を、水素圧下、メタノールなどの適切な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）2などの適切な触媒の存在下で実施することもできる。
【００４０】
当業者に公知のペプチドカップリング反応（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）を適用して、式Ｖの第二アミンを式ＶＩのカルボン酸と反応して式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、アミンＶとカルボン酸ＶＩを、カップリング剤２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理して、式Ｉの化合物を得る。
あるいは、式Ｉの化合物を、スキーム２に例示したようにして合成することができる：
【００４１】
【化８】
2019511543.tif 000023
スキーム２
脱ベンジル化反応は、’Protective Groups in Organic Synthesis’, 3’ edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。水素圧下、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下での化合物ＩＩの脱ベンジル化は、式ＶＩＩの第二アミンをもたらす。
【００４２】
当業者に公知のペプチドカップリング反応（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）を適用して、式ＶＩＩの第二アミンを式ＶＩのカルボン酸と反応して式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。例えば、カルボン酸ＶＩを、ＤＣＭ、ＤＭＦおよびトルエンなどの適切な溶媒中、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理して酸クロリドを得、次いでこれをＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で式ＶＩＩのアミンで処理して式ＶＩＩＩの化合物を提供する。ＨＡＴＵなどの他のペプチドカップリング試薬を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で使用することができる。
【００４３】
式ＶＩＩＩのアルコールを、ジオキサン、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨなどの適切な塩基の存在下での求核的芳香族置換反応で、アリールハライドＩＩＩと反応させて式Ｉの化合物を提供する。
あるいは、式Ｖのアミンを、スキーム３に例示したようにして合成することができる：
【００４４】
【化９】
2019511543.tif 000024
スキーム３
式ＶＩＩのアルコールを、ジオキサン、ＤＭＳＯおよびＤＭＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨなどの適切な塩基の存在下での求核的芳香族置換反応で、アリールハライドＩＩＩ（Ｘ＝ハライド）と反応させて式Ｖの化合物を提供する。
あるいは、式Ｉの化合物を、スキーム４に例示したようにして合成することができる：
【００４５】
【化１０】
2019511543.tif 000025
スキーム４
式ＩＸのアルコーを、ジオキサンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨなどの適切な塩基の存在下での求核的芳香族置換反応で、アリールハライドＩＩＩと反応させて式Ｘの化合物を提供する。
【００４６】
当業者に公知のペプチドカップリング反応（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）を適用して、式Ｘの第二アミンを式ＶＩのカルボン酸と反応して式ＸＩの化合物を得ることができる。例えば、ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵなどのペプチドカップリング試薬を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で使用することができる。ＤＭＦなどの適切な溶媒、およびＮａＨまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基中で、ヨウ化エチルなどの適切なアルキル化剤を用いたアミドＸＩのアルキル化は式Ｉの化合物を提供する。
あるいは、式Ｉの化合物を、スキーム５に例示したようにして合成することができる：
【化１１】
2019511543.tif 000026
式中、Ａｒ3は、上記の本発明の詳細な説明において式Ｉについて定義した通りのＡｒ1基のコアに対応するハロ置換ヘテロアリールを表し；
Ａｒ4は、上記の本発明の詳細な説明において式Ｉについて定義した通りのＡｒ1基の、周縁部の芳香族部分に対応するヘテロアリール基を表す。
スキーム５
【００４７】
当業者に公知のペプチドカップリング反応（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）を適用して、式Ｖの第二アミンを式ＸＩＩのハロ置換ヘテロアリール（Ａｒ3）カルボン酸と反応して式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。例えば、アミンＶおよびハロ置換ヘテロアリール（Ａｒ3）カルボン酸ＸＩＩを、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、カップリング剤ＣＩＰまたはＨＡＴＵで処理して式ＸＩＩＩのアミドを得る。スチル（Stille）または鈴木型クロスカップリング反応または当業者に公知のＣｕ触媒作用によるＮ−アリール化反応などの金属触媒作用による反応によって、式ＸＩＩＩのアミドを、式Ｉの化合物へ転換させることができる。例えば、アミドＸＩＩＩおよび式ＸＩＶのヘテロアリール（Ａｒ4）ボロン酸またはエステルを、ジオキサン、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3などの適切な塩基の存在下での、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭなどの適切な触媒の存在下で、式Ｉの化合物を得る。あるいは、アミドＸＩＩＩおよびピラゾールまたはトリアゾールＮＨ−ヘテロアリール（Ａｒ4）部分を、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｃｕ2ＯまたはＣｕＩなどの適切なＣｕ触媒およびＣｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3などの適切な塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得る。
【００４８】
あるいは、式ＶＩＩＩのアルコールを、スキーム６に例示したようにして合成することができる：
【化１２】
2019511543.tif 000027
式中、
Ａｒ3は、上記の本発明の詳細な説明において式Ｉについて定義した通りのＡｒ1基のコアに対応するハロ置換ヘテロアリール基を表し；
Ａｒ4は、上記の本発明の詳細な説明において式Ｉについて定義した通りのＡｒ1基の、周縁部の芳香族部分に対応するヘテロアリール基を表す。
スキーム６
【００４９】
当業者に公知のペプチドカップリング反応（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）を適用して、式ＩＸの第二アミンを式ＸＩＩのカルボン酸と反応して式ＸＶの化合物を得ることができる。例えば、式ＸＩＩのハロ置換ヘテロアリール（Ａｒ3）カルボン酸を、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、ＣＤＩで処理して式ＸＶのアミドを得る。アルコールの保護は、’Protective Groups in Organic Synthesis’, 3’ edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。例えば、アミドＸＶを、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、イミダゾールの存在下でＴＢＤＭＳ−Ｃｌと反応して式ＸＶＩのアミドを提供することによって、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基などのシリル保護基（ＰＧ）を導入することができる。
【００５０】
スチル反応などの金属触媒作用によるカップリング反応によって、式ＸＶＩのアミドを、式ＸＶＩＩＩのアミドに変換することができる。例えば、式ＸＶＩのアミドを、１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などの適切な触媒の存在下およびＣｕＩの存在下で、式ＸＶＩＩのアリール（Ａｒ4）トリブチルスズを用いて式ＸＶＩＩＩのアミドに転換する。ＤＭＦなどの適切な溶媒およびＮａＨまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基中での、ヨウ化エチルなどの適切なアルキル化剤を用いたアミドＸＶＩＩＩのアルキル化によって式ＸＩＸのアミドを提供する。’Protective Groups in Organic Synthesis’, 3’ edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている脱保護反応を、化合物ＸＶＩＩＩからアルコールＶＩＩＩを提供するのに適用することができる。例えば、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを使用することができる。
【００５１】
式Ｉの化合物のさらなる改変は、当業者に公知の方法にしたがって実施することができる。例えば、フルオロピリジンを、求核的芳香族置換反応でアルコールと反応して式Ｉの化合物を提供することができる。
中間体カルボン酸ＶＩおよびＸＩＩは、市販されているか、または、それらを、文献に記載されている方法にしたがってまたはそれと同様にして合成することができる。
【００５２】
実験の部
略語のリスト
【表４】
2019511543.tif 000028
【００５３】
ＨＰＬＣ方法：
方法名：Ａ
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム供給業者：Ａｇｉｌｅｎｔ
【００５４】
【表５】
2019511543.tif 000029
方法名：Ｂ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  フェニル−ヘキシル、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ、
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５５】
【表６】
2019511543.tif 000030
方法名：Ｃ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ
カラム供給業者：Ｍｅｒｃｋ
【００５６】
【表７】
2019511543.tif 000031
方法名：Ｄ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５７】
【表８】
2019511543.tif 000032
方法名：Ｅ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５８】
【表９】
2019511543.tif 000033
方法名：Ｆ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５９】
【表１０】
2019511543.tif 000034
方法名：Ｇ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ  
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６０】
【表１１】
2019511543.tif 000035
方法名：Ｈ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６１】
【表１２】
2019511543.tif 000036
方法名：Ｉ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５  μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６２】
【表１３】
2019511543.tif 000037
方法名：Ｊ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６３】
【表１４】
2019511543.tif 000038
方法名：Ｋ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６４】
【表１５】
2019511543.tif 000039
方法名：Ｌ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６５】
【表１６】
2019511543.tif 000040
方法名：Ｍ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、３．０μｍ  ２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６６】
【表１７】
2019511543.tif 000041
方法名：Ｎ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【００６７】
【表１８】
2019511543.tif 000042
方法名：Ｏ
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６８】
【表１９】
2019511543.tif 000043
方法名：Ｐ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６９】
【表２０】
2019511543.tif 000044
方法名：Ｑ
カラム：ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００７０】
【表２１】
2019511543.tif 000045
方法名：Ｒ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００７１】
【表２２】
2019511543.tif 000046
方法名：Ｓ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００７２】
【表２３】
2019511543.tif 000047
方法名：Ｔ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ａｇｉｌｅｎｔ
【００７３】
【表２４】
2019511543.tif 000048
方法名：Ｕ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００７４】
【表２５】
2019511543.tif 000049
方法名：Ｖ
カラム：Ｌｕｎａ−Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、５μｍ
カラム供給業者：Ａｇｉｌｅｎｔ
【００７５】
【表２６】
2019511543.tif 000050
方法名：Ｘ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００７６】
【表２７】
2019511543.tif 000051
方法名：Ｚ
カラム：Ｌｕｎａ−Ｃ１８  ５μｍ、２．０＊５０ｍｍ  
カラム供給業者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【００７７】
【表２８】
2019511543.tif 000052
例およびいくつかの高度な中間体のＨＰＬＣトレースおよびＮＭＲスペクトルは、これらの化合物が、複数の回転異性体（rotameric form）の平衡において存在するという事実に起因して、複雑度のより高いものである。ＨＰＬＣスペクトルにおいて複数のピークがある場合は、主ピークの保持時間が報告される。
【００７８】
中間体の調製
【化１３】
2019511543.tif 000053
2019511543.tif 000054
2019511543.tif 000055
2019511543.tif 000056
【００７９】
６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−２３：
【化１４】
2019511543.tif 000057
ステップ１：密封バイアル中で、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＡ−２３．１（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ａ−２３．２（１．４０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ａ−２３．３（０．３３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（７．６０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で終夜加熱する。この低温混合物を水に注加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水相をＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％ＨＣＯＯＨ＝１００／０〜９５／５を使用して）によって精製して０．９８ｇのＡ−２３を得る。ＥＳ＋／−：２０５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７６分間（方法Ｍ）。
【００８０】
５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−２４：
【化１５】
2019511543.tif 000058
ステップ１：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ−２４．１（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ａ−２４．２（３．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ａ−２４．３（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．３０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に加熱し、４０分間撹拌する。混合物を水に注加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水相をＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％ＥＡ〜ＥＡ／ＭｅＯＨ＝９／１を使用して）によって精製して３．６ｇのＡ−２４．４を得る。ＡＰＣＩ＋／−：３６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１０分間（方法Ｎ）。
ステップ２：ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中のＡ−２４．４（３．６０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）に、Ａ−２４．５（０．８６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を還流下で終夜加熱し、次いで、室温に冷却する。溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して２．３ｇのＡ−２４．６を得る。ＥＳ＋／−：３９５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２３分間（方法Ｐ）。
ステップ３：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のＡ−２４．６（２．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．２０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加える。反応容器を、水素（２バール）の雰囲気下で撹拌し、終夜撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、クエン酸（飽和水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して１．４ｇのＡ−２４．７を得る。ＥＳ＋／−：２３７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分間（方法Ｐ）。
ステップ４：水（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の中のＡ−２４．７（０．８５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、水相をＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して０．６ｇのＡ−２４を得る。ＥＳ＋／−：２０９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６１分間（方法Ｏ）。
【００８１】
Ａ−２４のための代替経路：
【化１６】
2019511543.tif 000059
ステップ１：１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）の中のＡ−２４．１（１５．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、Ａ−２４．８（１１．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５３．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射により１００℃に加熱し、１０分間撹拌する。低温混合物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相を水で洗浄し、水相をＨＣｌ（５Ｎ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して１２ｇのＡ−２４．９とＡ−２４．１０の混合物を得る。
ステップ２：Ａ−２４．９とＡ−２４．１０のこの混合物（４．００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ａ−２４．１１（Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍ溶液、１６．４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を、０℃でその混合物に滴下添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸でクエンチし、ＥＡで抽出する。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、ＮＨ4ＨＣＯ3を含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２．６ｇのＡ−２４．１２を単一異性体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分間（方法Ｐ）。
【００８２】
以下の酸を、上記手順、およびＡ−２４．７からＡ−２４について説明した加水分解ステップと同様にして作製した：
【化１７】
2019511543.tif 000060
【００８３】
６−メチル−３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸Ａ−２５：
【化１８】
2019511543.tif 000061
ステップ１：０℃でのＤＭＦ（２００ｍＬ）に、Ａ−２５．１（２０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、Ａ−２５．２（２３．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＡ−２５．３（１９．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、氷水でクエンチする。沈殿物を濾過し、乾燥し、濃縮して１９ｇのＡ−２５．４を得る。
ステップ２：窒素雰囲気下、０℃でのＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のＡ−２５．４（１９．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３７．０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）およびＡ−２５．５（１９．０ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。反応物を、ＤＣＭで希釈し、氷水で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ９０／１０を使用して）により精製して２０ｇのＡ−２５．６を得る。
ステップ３：トルエン（２００ｍＬ）中のＡ−２５．６（２０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とＡ−２５．７（１３．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の混合物にＫ2ＣＯ3（１１．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで１５分間脱ガスする。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、６ｈ撹拌する。反応物を、室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。得られた粗製物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／ＥＡ９５／５を使用して）により精製して１４ｇのＡ−２５．８を得る。
ステップ４：０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡ−２５．８（１４．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でクエンチし、水層をＥＡで抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ９０／１０を使用して）により精製して８．０ｇのＡ−２５．９を得る。
ステップ５：０℃でのＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中のＡ−２５．９（８．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物にＫＭｎＯ4（８．５０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、濾過し、濾液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１０％水溶液）を加えてｐＨを５に調節する。水層をＤＣＭで抽出し、一緒にした有機相を乾燥し濃縮して２．２ｇのＡ−２５を得る。ＥＳ−ＡＰＩ：２１４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．０２分間（方法Ｄ）。
【００８４】
６−メチル−４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−２６：
【化１９】
2019511543.tif 000062
ステップ１：Ａ−２６．１（５０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中に４Ｎ、１Ｌ）中、８０℃で１４時間撹拌する。混合物を濃縮して５０ｇのＡ−２６．２を得る。ＥＳ−ＡＰＩ：１６８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１０分間（方法Ｃ）。
ステップ２：トルエン（２００ｍＬ）中のＡ−２６．２（２０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物にＡ−２６．３（４９．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱し、５時間撹拌する。次いで、反応物を−３０℃に冷却し、ＭｅＯＨを滴下添加する。溶液を濃縮し、ＥＡに溶解し、有機相をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１〜１：１の石油エーテル：ＥＡを使用して）により精製して２０ｇのＡ−２６．４を得る。ＥＳ−ＡＰＩ：２３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５７分間（方法Ｃ）。
ステップ３：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の中のＡ−２６．４（１０．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６．５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで、濃縮して１２ｇの粗製物Ａ−２６．５を得る。これを、さらに精製することなく、次のステップで使用する。ＥＳ−ＡＰＩ：２１６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７４分間（方法Ａ）。
ステップ４：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＡ−２６．５（１１．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、Ａ−２６．６（６．２０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１４．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。４．７ｇのＡ−２６．７とＡ−２６．８の混合物を得る。
ステップ５：窒素雰囲気下、０℃でのＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＡ−２６．７＋Ａ−２６．８（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａ−２６．９（２．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いでこれを濃縮し、粗生成物をＥＡに取り、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、石油エーテル中の１％〜５０％ＥＡを使用して）により精製して０．９ｇのＡ−２６．１０を得る。ＥＳ−ＡＰＩ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．６１分間（方法Ａ）。
ステップ６：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５．０ｍＬ）の中のＡ−２６．１０（０．８０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、５〜３５％ＡＣＮを含むＨ2Ｏ＋０．０７５％ＴＦＡを使用して）により精製して０．６ｇのＡ−２６を得る。ＥＳ−ＡＰＩ：２０５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６２分間（方法Ａ）。
【００８５】
３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸Ａ−２７：
【化２０】
2019511543.tif 000063
ステップ１：無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＡ−２７．１（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、Ａ−２７．２（０．６０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ａ−２７．３（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱する。混合物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒シクロヘキサン／ＥＡ＝８／２の混合物での定組成溶離液を使用して）により精製して０．４ｇのＡ−２７．４を得る。ＡＰＣＩ＋／−：１７２［Ｍ−Ｈ］-；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：２．５７分間（方法Ｎ）。
ステップ２：０℃での無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ−２７．４（０．６１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（８Ｎ水溶液、４．５０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で４時間加熱する。反応混合物を濃縮し、水相をＥｔ2Ｏで洗浄し、ＨＣｌ（４Ｎ水溶液）を用いてｐＨをｐＨ４に調節する。水相を濃縮し、残留する固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１混合液で処理し、混合物を濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮して０．７ｇのＡ−２７を得る。ＥＳ＋／−：１９１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分間（方法Ｑ）。
【００８６】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−２８：
【化２１】
2019511543.tif 000064
ステップ１：Ｃｓ2ＣＯ3（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ−２８．２（１．６８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。混合物を１０分間撹拌し、続いて、Ａ−２８．１（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＡ−２８．３（６３．４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射により１１０℃に加熱し、３０分間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、水に注加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、ｎ−ヘキサン／ＥＡ＝８／２〜ＥＡ１００％を使用して）によって精製して１．５ｇのＡ−２８．４を得る。ＥＳ＋／−：３４８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５７分間（方法Ｐ）。
ステップ２：無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ−２８．４（２．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）に、Ａ−２８．５（１．１４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭに溶解し、有機相をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒シクロヘキサン／ＥＡ＝８５／１５の混合物での定組成溶離液を使用して）により精製して１．６ｇのＡ−２８．６を得る。ＥＳ＋／−：３７７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１８分間（方法Ｐ）。
ステップ３：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＡ−２８．６（１．６０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．２０ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．４０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、水素（２バール）の雰囲気下で３時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭに取り、クエン酸（１０％水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して０．９ｇのＡ−２８．７を得る。ＥＳ＋／−：２１９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分間（方法Ｕ）。
ステップ４：水（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の中のＡ−２８．７（１．６０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ  Ｈ2Ｏ（０．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を除去し、水相を、ＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化し０℃とする。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１で処理する。固体を濾別し、残留物を濃縮して０．８ｇのＡ−２８を得る。ＥＳ＋／−：１９１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５９分間（方法Ｑ）。
【００８７】
４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−２９：
【化２２】
2019511543.tif 000065
１．４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）の中のＡ−２９．１（０．５０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（１．４０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１０分間撹拌し、次いでＡ−１０（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＡ−２９．２（７０．０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波照射により１１０℃で６０分間加熱する。冷却後、混合物を水に注加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水相をＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化し、濃縮する。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／２で処理し、固体を濾別し、残留物を濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＣＯＯＨ＝９８／１．８／０．２を使用して）により精製して０．４ｇのＡ−２９  ＥＳ＋／−：１９１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２５分（方法Ｐ）および０．３０ｇのＡ−２９．３を得る。ＥＳ＋／−：１９１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２４分間（方法Ｐ）。
【００８８】
５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ニコチン酸Ａ−３０：
【化２３】
2019511543.tif 000066
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の中のＡ−１６（９．７０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物にＡ−３０．１（６．２０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。Ａ−３０．２（４．９０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、石油エーテル／ＥＡ＝１／０〜５／１を使用して）によって精製して４．０ｇのＡ−３０．３を得る。ＡＰＣＩ＋／−：２７６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５２分間（方法Ｎ）。
ステップ２：無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＡ−３０．３（３．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物にＡ−３０．４（５．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、石油エーテル／ＥＡ＝１／０〜５／１を使用して）によって精製して２．０ｇのＡ−３０．５を得る。ＡＰＣＩ＋／−：２５８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：２．５８分間（方法Ｎ）。
ステップ３：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＡ−３０．５（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（２．６０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１．５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で５０℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、石油エーテル／ＥＡ＝１／０〜５／１を使用して）によって精製して１．４ｇのＡ−３０．６を得る。
ステップ４：ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）の中のＡ−３０．６（１．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃に加熱し、４時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、水相をＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化してｐＨを＜６に調節する。得られた固体を濾過し、乾燥して０．９ｇのＡ−３０を得る。ＥＳ＋／−：２２４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．８９分間（方法Ｖ）。
【００８９】
５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−３１：
【化２４】
2019511543.tif 000067
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ−２４．７（１．１０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の２５質量％溶液、３．７０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で５時間加熱する。水およびＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）を加える。次いで混合物を濃縮する。残留物を３０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０で処理する。塩を濾別し、濾液を濃縮して０．５ｇのＡ−３１を得る。ＥＳ＋／−：２２１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分間（方法Ｑ）。
【００９０】
３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−イソニコチン酸Ａ−３２：
【化２５】
2019511543.tif 000068
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＡ−３７．１（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、Ａ−３７．２（１１４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ａ−３７．３（２８．０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、１．５時間撹拌する。冷却後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。水相を濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで処理する。固体を濾別し、残留物を濃縮する。水相および有機相からの一緒にした残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、５〜３５％ＡＣＮを含むＨ2Ｏ＋０．０７５％ＴＦＡを使用して）により精製して９５ｍｇのＡ−３７を得る。ＥＳ＋／−：１９１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２６分間（方法Ｘ）。
【００９１】
アミン中間体
エチル−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミンＢ−１：
【化２６】
2019511543.tif 000069
ステップ１：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＢ−１．１（５．００ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．２（６．８０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４４．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−１．３（１１．０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、０℃で、１０分間以内で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。追加のＢ−１．３（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、２００ｍＬ）および固体ＮａＨＣＯ3を、ガス発生が弱まるまで加える。水相をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して１２ｇの化合物Ｂ−１．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１３分間（方法Ｅ）。
ステップ２：無水ジオキサン（８０ｍＬ）中のＢ−１．４（２．７５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＢ−１．５（２．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液）で抽出し、乾燥し、濃縮して４．７ｇの化合物Ｂ−１．６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３１分（方法Ｆ）。
ステップ３：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＢ−１．６（４．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を加える。反応物を、水素（３．５バール）の雰囲気下、室温で２時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を除去して３．１ｇのＢ−１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０４分間（方法Ｆ）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.03 (m, 3 H), 1.06 (d, 3 H), 2.60 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 4.13 (dd,1 H), 4.24 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 8.56 (m, 1 H).
【００９２】
エチル−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−エチル］−アミンＢ−２：
【化２７】
2019511543.tif 000070
Ｂ−２を、保護基を取り外すために、Ｐｄ／Ｃの代わりにＰｄ（ＯＨ）2を使用し、ステップ３を改変して、上記手順と同様にして調製する。ＥＳＩ−ＭＳ：３５７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３２分間（方法Ｆ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.01 (t, 3 H); 1.08 (d, 3 H); 2.61 (m, 1 H) 2.51-2.56 (m, 2 H); 3.03 (m,1 H); 4.21-4.26 (dd, 1 H); 4.33-4.37 (dd, 1 H); 8.19 (d, 1 H); 8.4 (m, 1 H).
【００９３】
［（Ｓ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−エチル］−エチル−アミン塩酸塩Ｂ−３：
【化２８】
2019511543.tif 000071
ステップ１：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＢ−１．４（９．０１ｇ、４６．６２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（０．９０ｇ）を加え、反応物を、水素（４バール）の雰囲気下、室温で４時間撹拌する。触媒を濾別する。ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１４．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を濃縮して６．００ｇのＢ−３．１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２０分間（方法Ｌ）。
ステップ２：窒素雰囲気下、５℃での無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＢ−３．１（２．６０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）にＮａＨ（３．００ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。Ｂ−３．２（４．２４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０〜７０℃に加熱し、２時間撹拌する。反応物を冷クエン酸（１０％水溶液）で処理し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水相を分離し、ＮＨ4ＯＨでｐＨ１０になるまで処理し、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。残留物をＥＡに溶解し、０℃で、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理する。固体を濾別し、ＥＡおよびｎ−ヘキサンで洗浄して３．５０ｇのＢ−３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２１５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．１７分間（方法Ｏ）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, 3 H), 1.34 (d, 3 H), 2.95-3.08 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 4.39-4.49 (m, 2 H), 6.91-6.97 (m, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 9.09-9.23 (br. s., 2 H).
【００９４】
エチル−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩Ｂ−４：
【化２９】
2019511543.tif 000072
ステップ１：無水ジオキサン（６０ｍＬ）中のＢ−１．４（３．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を分割添加し、混合物を１５分間撹拌し、続いてＢ−４．１（３．６４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃に加熱し、室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。水を加え、混合物をＥＡで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％シクロヘキサン〜８５％シクロヘキサンおよび１５％ＥＡを使用して）によって精製して１．３ｇのＢ−４．２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．４７分間（方法Ｐ）
ステップ２：窒素雰囲気下０℃での無水１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のＢ−４．２（１．３０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ−４．３（０．４５ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流下で加熱し、４時間撹拌する。１５ｍＬのＭｅＯＨを加え、反応物を６０℃に加熱し、１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％ＤＣＭ〜９４％ＤＣＭおよび６％ＭｅＯＨ＋０．６％ＮＨ3を使用して）により精製する。得られた化合物をＥＡに取り、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液、１．７２ｍＬ）を撹拌下で加える。溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、濾過して０．４ｇのＢ−４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：２．１８分間（方法Ｎ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.05 (dd, J=7.04, 3.91 Hz, 2 H) 3.62-3.72 (m, 1 H) 4.52-4.71 (m, 2 H) 9.03 (br. s., 2 H) 9.12 (d, J=0.78 Hz, 2 H).
【００９５】
エチル−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩Ｂ−５：
【化３０】
2019511543.tif 000073
Ｂ−５を上記手順と同様にして調製する。ＥＳＩ−ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７１分間（方法Ｐ）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 (t, 3 H), 1.35 (d, 3 H), 3.04 (m, 2 H), 3.67 (m, 1 H), 4.53 (dd, 1 H), 4.63 (dd, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.65-9.00 (br s, 2H).
【００９６】
（Ｓ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミンＢ−６：
【化３１】
2019511543.tif 000074
窒素雰囲気下、５℃での無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＢ−１．１（０．８０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を分割添加する。混合物を室温で１ｈ撹拌する。Ｂ−６．１（２．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２ｈ撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、ＥＡで抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１を使用して）により精製して１．６ｇのＢ−６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６６分間（方法Ｐ）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03-1.09 (d, 3 H), 3.16-3.23 (m, 1 H), 4.07-4.16 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 8.54-8.57 (m, 1 H).
【００９７】
アルコール中間体
３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸エチル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミドＣ−１：
【化３２】
2019511543.tif 000075
ステップ１：トルエン（６．０ｍＬ）中のＡ−３１（０．４１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）混合物に、Ｃ−１．１（０．１７ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。１滴のＤＭＦを加え、混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＢ−２．１（０．９０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。水を加え、有機層を分離し、クエン酸（１０％水溶液）およびＫＨＣＯ3（水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、ｎ−ヘキサン／ＥＡ＝８／２〜１００％ＥＡを使用して）によって精製して４５ｍｇのＣ−１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．７６（方法Ｒ）。
【００９８】
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−ピリミジン−２−イル−ニコチンアミドＣ−２：
【化３３】
2019511543.tif 000076
ステップ１：無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＣ−２．１（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）とＢ−１．１（２．３０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＣ−２．２（５．１０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加える。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥＡ／ｎ−ヘキサン／ＭｅＯＨ＝７０／３０／１を使用して）により精製して３．０ｇのＣ−２．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５７（方法Ｐ）。
ステップ２：無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＣ−２．３（２．９０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．９４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣ−２．４（２．０７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水を加え、有機層を分離し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し、濃縮して４．０ｇのＣ−２．５を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．４２（方法Ｐ）。
ステップ３：Ｃ−２．６（０．２０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、室温で、無水１，２−ジメトキシエタン中のＣ−２．５（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。混合物を窒素により脱ガスし、反応物を、マイクロ波照射により１２０℃で６０分間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／３の溶離液を使用して）により精製して２００ｍｇのＣ−２．７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３９１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２３（方法Ｐ）。
ステップ４：ＮａＨ（３０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下５℃で、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＣ−２．７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。３０〜４０分間後、Ｃ−２．８（８５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を３時間撹拌する。混合物を水で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ  １００／２の溶離液を使用して）により精製して７０ｍｇのＣ−２．９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３７（方法Ｐ）。
ステップ５：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＣ−２．９（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。１ｈ後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ  １００／３の溶離液を使用して）により精製して３０ｍｇのＣ−２．１０を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３０５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６０（方法Ｐ）。
【００９９】
アミド中間体
３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチル−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミドＤ−１：
【化３４】
2019511543.tif 000077
無水ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中のＡ−７（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＢ−１（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２０９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＣＩＰ（１４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。反応物をＤＭＦおよびＨ2Ｏで希釈し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製して１００ｍｇのＤ−１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１２分間（方法Ｆ）。
【０１００】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用して、上記手順と同様にして調製する。
【化３５】
2019511543.tif 000078
2019511543.tif 000079
2019511543.tif 000080
【０１０１】
本発明の化合物の調製
（例８）
【化３６】
2019511543.tif 000081
ＡＣＮ（９０μＬ）およびＤＩＰＥＡ（５．２０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の中のＡ−１（２．０４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡＣＮ（１００μＬ）中のＢ−３（２．５０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ＡＣＮ（５０μＬ）中のＣＩＰ（３．６０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜振とうさせる。ＤＭＦ（５０μＬ）およびＫ2ＣＯ3（３Ｍ水溶液、１５μＬ）を加え、混合物を２０分間振とうさせる。混合物をＡｌｏｘで濾過し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ＝９／１で洗浄し、濃縮して２．２ｍｇの例８を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分間（方法Ｓ）。
【０１０２】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用して、上記手順と同様にして調製する。
【化３７】
2019511543.tif 000082
【０１０３】
（例１０）
【化３８】
2019511543.tif 000083
ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のＡ−１（３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ−５（３５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４．０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のＣＩＰ（４４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間振とうさせる。混合物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製して４０ｍｇの例１０を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０８分間（方法Ｆ）。
【０１０４】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、反応時間を：例６１については終夜の反応；例５３については６０℃で９０分間；例３６、４２、４８、５２については３時間；例２５、３０については４時間；例２６、５７については５時間；例５１については２日間に調整して、上記手順と同様にして調製する。
例３６、４２、４８、５２は、ＡＣＮの代わりにＤＭＡで実施する。
例５１、３０、３３、３６、４２、４８、５２の合成のため、後処理（work-up）を以下の通り実施する：反応混合物を濃縮し、ＤＣＭまたはＥＡを加え、有機相を水または飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、およびクエン酸１０％溶液で洗浄する。次いで有機相を乾燥し、濃縮する。粗製物を、ＨＰＬＣ−ＭＳまたはシリカカラムにより精製する。
【０１０５】
【化３９】
2019511543.tif 000084
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2019511543.tif 000086
【化４０】
2019511543.tif 000087
【０１０６】
（例３）
【化４１】
2019511543.tif 000088
Ｄ−１２（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３．１（５９．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4・ｎＨ2Ｏ（４０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｕ2Ｏ（１．２６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で混合する。混合物を１５０℃で３０分間撹拌する。ＤＭＦおよびＭｅＯＨを加え、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製する。次いで、それらの画分を凍結乾燥して２３ｍｇの例３を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）：４８８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２０（方法Ｆ）。
【０１０７】
（例６）
【化４２】
2019511543.tif 000089
ＡＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解したＢ−１（９９．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ａ−２４（１２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０８μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌する。混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製する。ＡＣＮを蒸発させ、水相をＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して１６４ｍｇの例６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０４分間（方法Ｆ）。
【０１０８】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、反応時間を２時間に調整して、上記手順と同様にして調製する。
【化４３】
2019511543.tif 000090
【０１０９】
（例２０）
【化４４】
2019511543.tif 000091
無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＤ−１（４５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２０．１（４２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ触媒（９．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、１１０℃に加熱し、終夜撹拌する。冷却後、反応物をＳＰＥチオールカートリッジ（Thiol cartridge）に通し、濃縮し、次いでＤＭＦで希釈し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製する。次いで、それらの画分を凍結乾燥して１９ｍｇの例２０を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）：４４８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０７（方法Ｆ）。
【０１１０】
以下の例を、上述したような対応するアミド（アミド中間体を参照されたい）を使用し、上記手順と同様にして調製する。
【化４５】
2019511543.tif 000092
2019511543.tif 000093
【０１１１】
（例３４）
【化４６】
2019511543.tif 000094
無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＤ−５（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３４．１（１９．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（３Ｎ水溶液、９３．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（６．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、１１０℃に加熱し、終夜加熱し、次いで冷却し、混合物をＳＰＥチオールカートリッジに通す。この溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して１７ｍｇの例３４を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）：４３４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０３分間（方法Ｆ）。
【０１１２】
（例６９）
【化４７】
2019511543.tif 000095
無水ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中のＤ−４（４３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および６９．１（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｃｕ2Ｏ（３．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および６９．２（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃に加熱し、５日間撹拌する。冷却後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＰＥチオールカートリッジに通し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製する。次いで、それらの画分を凍結乾燥して１２ｍｇの例６９を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）：４２０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０４分間（方法Ｆ）。
【０１１３】
以下の例を、上述したような対応するアミド（アミド中間体を参照されたい）を使用し、上記手順と同様にして調製する。
【化４８】
2019511543.tif 000096
【０１１４】
（例６０）
【化４９】
2019511543.tif 000097
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＡ−２３（４０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、ＨＡＴＵ（８２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｂ−２（８５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により直接精製して６１ｍｇの例６０を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．４７分（方法Ｒ）。
【０１１５】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、例５６については反応時間を５時間に調整し、上記手順と同様にして調製する。
例５４の合成のため、後処理を以下の通り実施する：反応混合物を濃縮し、ＤＣＭを加え、有機相を水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮する。粗製物をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する。
【化５０】
2019511543.tif 000098
2019511543.tif 000099
【０１１６】
例５６のための代替経路：
【化５１】
2019511543.tif 000100
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の例６（２．５０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＭｅ（６．１６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、水を加え、これをＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、シクロヘキサン／ＥＡ８８／１２〜１００％ＥＡを使用して）により精製して１．２ｇの例５６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．４５分間（方法Ｂ）。
【０１１７】
（例７０）
【化５２】
2019511543.tif 000101
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＣ−２（４５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、５℃でＮａＨ（６．０．ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。次いで７０．１（３０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５℃で２時間撹拌する。水を反応物に加え、生成物をＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３を使用して）により精製して２０ｍｇの例７０を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．３３分間（方法Ｒ）。
【０１１８】
以下の例を、上述したような対応するアルコール（アルコール中間体を参照されたい）および対応するアリールハライドを使用し、上記手順と同様にして調製する。
【化５３】
2019511543.tif 000102
【０１１９】
（例７１）
【化５４】
2019511543.tif 000103
無水ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のＣ−１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および７１．２（６５．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で７１．１（４９．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。水を反応物に加え、生成物をＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、８／２〜１／１のｎ−ヘキサン／ＥＡを使用して）により精製して６４ｍｇの例７１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．３６分間（方法Ｒ）。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月12日(2018.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその塩。
【化１】
2019511543.tif 000120
（式中、
Ａｒ1は
【化２】
2019511543.tif 000121
2019511543.tif 000122
を表し、
Ａｒ2は
【化３】
2019511543.tif 000123
を表す）
【請求項２】
Ａｒ1が
【化４】
2019511543.tif 000124
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ2が
【化５】
2019511543.tif 000125
を表す、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が
【化６】
2019511543.tif 000126
を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
【化７】
2019511543.tif 000127
2019511543.tif 000128
2019511543.tif 000129
2019511543.tif 000130
2019511543.tif 000131
2019511543.tif 000132
2019511543.tif 000133
2019511543.tif 000134
からなる群から選択される化合物である請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載される化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された形で含む医薬組成物。
【請求項９】
衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2019511543.tif 000135
2019511543.tif 000136