(57)【要約】  本発明は、ヒト対象における良性または悪性新生物の処置における、ＨＤＡＣ阻害剤レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド）またはその塩もしくは溶媒和物の医薬用途であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、医薬用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における良性または悪性新生物の処置における使用のための医薬の製造のための、レスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、使用。
【請求項２】
ヒト対象における良性または悪性新生物の処置のための、レスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、使用。
【請求項３】
ヒト対象における良性または悪性新生物の処置における使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、レスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
処置を必要とするヒト対象における良性または悪性新生物の処置方法であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記方法が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に治療有効量の少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、方法。
【請求項５】
前記さらなる化学療法剤が分子標的剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用、使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、または方法。
【請求項６】
前記さらなる化学療法剤がＶＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用、使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、または方法。
【請求項７】
前記さらなる化学療法剤がソラフェニブである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項８】
ソラフェニブが約８００ｍｇの１日用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項９】
前記処置がレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物およびソラフェニブを次の隔週投薬レジメン：
ａ：レスミノスタット約４００ｍｇの１日用量を５日間投与し、続いて９日間休薬する、および
ｂ：ソラフェニブ約８００ｍｇの１日用量を投与する
で投与することを含む、請求項８に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１０】
レスミノスタットおよび／またはソラフェニブの毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする、請求項９に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１１】
前記ヒト対象が東南アジアまたは北東アジア遺伝子群のメンバーである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１２】
前記ヒト対象が、サモエード、モンゴル、チベット、韓国、日本、アイヌ、南中国（Ｓｏｕｔｈ  Ｃｈｉｎｅｓｅ）、モンクメール、タイ、インドネシア、フィリピン、またはマレーシア遺伝子群のメンバーである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１３】
前記ヒト対象が北東アジア遺伝子群のメンバーである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１４】
前記ヒト対象がサモエード、モンゴル、チベット、韓国、日本、またはアイヌ遺伝子群のメンバーである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１５】
前記ヒト対象が韓国または日本遺伝子群のメンバーである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１６】
レスミノスタットの前記塩がレスミノスタットメシル酸塩である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１７】
前記良性または悪性新生物が癌、特に肝細胞癌である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１８】
乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、肺、咽頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（ｒｅｎａｌ）、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の固形腫瘍、ならびに網膜芽腫およびウィルムス腫瘍によって例示される癌、ならびに前記器官における原発性腫瘍および遠隔器官における対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）からなる群から選択され得る悪性新生物、ならびに高悪性度および低悪性度の形態の白血病およびリンパ腫、すなわち、非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫および骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位の癌、およびエイズ関連悪性腫瘍からなる群から選択される血液系腫瘍からなる群から選択される固形腫瘍および血液系腫瘍を含む悪性新生物が処置される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【請求項１９】
前記良性または悪性新生物が、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、胆道癌および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）からなる群より選ばれ、より特には、ＨＣＣ、ＣＴＣＬおよびＮＳＣＬＣからなる群より選ばれる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト対象における良性または悪性新生物の処置における、ＨＤＡＣ阻害剤レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド）またはその塩もしくは溶媒和物の医薬用途であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特にプロモーターおよびエンハンサー領域における、特定のヒストン部位からのアセチル基の除去を触媒する酵素であり、これは細胞遺伝子転写の調節の必須部分である。ＨＤＡＣはまた、ＤＮＡ結合タンパク質、転写因子、シグナル伝達物質、ＤＮＡ修復およびシャペロンタンパク質などの非ヒストンタンパク質のアセチル化を媒介することによって間接的に遺伝子発現を調節する（Ｖｅｒｖｅｒｉｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：４７−６０，２０１３；Ｖｉｔｔ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．Ｉｎ：ＲＳＣ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．  ４８：Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｄｉｔｏｒ：Ｎｅｓｓａ  Ｃａｒｅｙ．Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６）。
【０００３】
レスミノスタット（（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド）は、経口的に利用可能なＨＤＡＣ阻害剤ヒストン−脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。
【０００４】
第ＩＩａ相ＳＨＥＬＴＥＲ試験（臨床試験に関するさらなる情報については、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖで検索可能）は、単独療法として、または第一選択ソラフェニブ療法下での放射線病（ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の進行が判明した後の進行ＨＣＣに対する第二選択処置としてのソラフェニブと組み合わせたものとして、レスミノスタットを評価した。この試験は、単独療法群および併用療法の両方において、主要エンドポイントを満たした。レスミノスタット／ソラフェニブ併用療法を受けた患者は、１２週間後の無増悪生存率（ＰＦＳＲ）７０．０％および５．４ヶ月のＰＦＳ中央値を示し、全生存期間（ＯＳ）中央値は８．１ヶ月となった。
【０００５】
進行ホジキンリンパ腫（ＨＬ）を有する患者の第ＩＩ相ＳＡＰＨＩＲＥ試験では、単独療法におけるレスミノスタットは、実質的な抗腫瘍活性を実証しており、非常に良好な安全性および忍容性と共に、３４％の全体応答率、および高度に前処置された患者集団の５４％における臨床的利益を有する。
【０００６】
さらに、レスミノスタットは、進行結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者における第Ｉ相用量漸増アプローチで試験され、標準化学療法的ＦＯＬＦＩＲＩレジメンと組み合わせてレスミノスタットを評価した。
【０００７】
近年、肝臓癌（ＨＣＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の適応症においてレスミノスタットを研究する２つの第Ｉ／ＩＩ相試験が終了した。これらの研究は、アジア人患者において、従来の抗癌剤であるソラフェニブ（ＨＣＣにおいて）およびドセタキセル（ＮＳＣＬＣにおいて）との併用療法でのレスミノスタットを、それぞれの抗癌剤による単独療法と比較して試験した。また、第Ｉ相臨床試験は、アジア人患者において、胆道癌および膵臓癌で行われている。
【０００８】
ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド；商品名Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、マルチキナーゼ阻害剤の群からの経口で利用可能なプロテインキナーゼ阻害剤である。これは多くの臨床研究で評価され、これまで、進行腎細胞癌、進行肝細胞癌、および放射性ヨウ素治療抵抗性進行甲状腺癌の処置につき、承認されている。
【０００９】
ＨＤＡＣ阻害剤は、続発する腫瘍細胞の分化またはアポトーシスによる増殖停止を引き起こすが、正常細胞は影響を受けないことが記載されている。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ１９４−２０２）の総説論文に要約されるように、ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｇ１期および／またはＧ２期に細胞周期停止を引き起こす。増殖阻害効果は、血液系腫瘍および上皮性腫瘍の両方から生じる細胞系を含む、実質的に全ての形質転換細胞型においてインビトロで実証されている。ＨＤＡＣ阻害剤の増殖阻害細胞機構は、細胞周期阻害剤ＣＤＫＮ１Ａの発現の特異的誘導として記載されている（ｐ２１）。さらに、この総説論文は、腫瘍保有マウスにおけるＨＤＡＣ阻害剤による増殖停止の誘導を要約している。ＨＤＡＣ阻害剤の有効性は、乳癌、前立腺癌、肺癌および胃癌、神経芽細胞腫ならびに白血病などの多様な癌型の動物モデルにおいて実証されている。
【００１０】
ＨＤＡＣ阻害剤による多くの癌型の処置は、入手可能な文献に記載されている。ＨＤＡＣ阻害は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ、ｒａｆ−１、サイクリンＡおよびＢ、Ｂａｘ、Ｂａｄ、ｐ５３、ｃ−ｍｙｃ、カスパーゼ３、ｐ２１およびＥＲαなどの腫瘍関連プロセスにおいて中心的役割を果たす多数のタンパク質の発現に影響を及ぼす。Ｖｉｌｌａｒ−Ｇａｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１１２，１７１-１７８（２００４））の総説によると、癌は、遺伝的疾患であると同時にエピジェネティックであると考えられており、ＨＤＡＣ阻害剤を使用する主な目標は、プロモーター関連ヒストン脱アセチル化によって転写的に発現抑制された腫瘍サプレッサー遺伝子の遺伝子発現の回復であろう。Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５．４５：４９５-５２８）は、癌細胞におけるヒストンおよび非ヒストン基質の分子機構および結果を総説しているが、これはＨＤＡＣのエフェクターであり、ＨＤＡＣはまた、ヒストン以外のいくつかの重要なタンパク質のアセチル化を促進する。前記総説によると、アセチル化は重要な細胞内経路の調節に関与する多くのタンパク質の主要な翻訳後修飾であり、これらの基質の多くは、組織／発生特異的（ＥＫＬＦ、ＧＡＴＡ−１、ＥＲα、ＭｙｏＤ）、発癌性（ｃ−Ｍｙｂ）、腫瘍抑制性（ｐ５３）、さらには、ある程度遍在性（ＴＦＩＩＥ、ＴＦＩＩＦ、ＴＣＦ、ＨＮＦ−４）である。それらのタンパク質の調節は、細胞周期停止、分化およびアポトーシスの誘導をもたらし得、その全ては癌の処置につき望ましい機構である。Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ，１１（１２），２００２）は、一般にＨＤＡＣ阻害剤について、および癌治療におけるそれらの適用について、さらなる総説を提供する。
【００１１】
米国ＮＩＨの公式ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖは、ＨＤＡＣ阻害剤で処置された癌適応症につき５４５例の臨床試験、中でも、様々な形態の白血病（例えば、ＣＭＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞新生物、一般に固形腫瘍、小腸癌、中皮腫、前立腺、乳房（男性および女性）、肺癌（非小細胞および小細胞を含む）、神経内分泌、悪性上皮新生物、膵臓、皮膚癌（メラノーマを含む）、多発性骨髄腫、子宮頸部、腎細胞、頭頸部、胃、卵巣、肝臓癌、結腸、直腸、胸腺腫、卵管、腹膜、鼻咽頭、前庭神経鞘腫、髄膜腫、聴神経腫、神経線維腫症２型、甲状腺、尿路上皮、神経膠腫、脳、食道、星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、巨細胞膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、混合神経膠腫、脳腫瘍、および卵巣を挙げている（ステータス：２０１６年２月）。
【００１２】
国際公開第２００５／０８７７２４  Ａ２号パンフレットには、特定のＮ−スルホニルピロール誘導体が記載され、製薬業において医薬組成物の製造のために使用されることが記載されている。
【００１３】
国際公開第２００７／３９４０４  Ａ１号パンフレットには、新規Ｎ−スルホニルピロール誘導体およびこれらのＮ−スルホニルピロール誘導体の特定の塩が記載され、製薬業において医薬組成物の製造のために使用されることが記載されている。
【００１４】
国際公開第２００９／１１２５２９  Ａ１号パンフレットには、Ｎ−スルホニルピロール誘導体およびその塩の特定の製造方法が記載され、製薬業において医薬組成物の製造のために使用されることが記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】８００ｍｇコホートの西洋人およびアジア人での第Ｉ相試験、またはこれらの試験の第Ｉ相部分、のＡＵＣ０−６ｈの比較を示す（実施例の項参照）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ここで、予想外にも、レスミノスタット処置下にあるアジア人患者は、例えば西洋人／白人患者に、以前に投与されたものとは異なる用量で利益を受けることが見出された。
【００１７】
従って、本発明は、ヒト対象における良性または悪性新生物の処置における、ＨＤＡＣ阻害剤レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド）またはその塩もしくは溶媒和物の医薬用途であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、医薬用途に関する。
【００１８】
本発明の特定の実施形態を以下の項目に列挙する。
１．ヒト対象における良性または悪性新生物の処置における使用のための医薬の製造のための、レスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、使用。
２．ヒト対象における良性または悪性新生物の処置のための、レスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、使用。
３．ヒト対象における良性または悪性新生物の処置における使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記処置が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、レスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物。
４．処置を必要とするヒト対象における良性または悪性新生物の処置方法であって、前記ヒト対象がアジア人であり、前記方法が、レスミノスタット６００ｍｇ未満の１日用量で、前記ヒト対象にレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、および前記ヒト対象に治療有効量の少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与することを含む、方法。
５．前記さらなる化学療法剤が分子標的剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用、使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、または方法。
６．前記さらなる化学療法剤がＶＥＧＦＲ阻害剤である、項目１〜５のいずれかに記載の使用、使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、または方法。
７．前記さらなる化学療法剤がソラフェニブである、項目１〜６のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
８．ソラフェニブが約８００ｍｇの１日用量で前記ヒト対象に投与される、項目１〜７のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
９．前記処置がレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物およびソラフェニブを次の隔週投薬レジメン：
ａ：レスミノスタット約４００ｍｇの１日用量を５日間投与し、続いて９日間休薬する、および
ｂ：ソラフェニブ約８００ｍｇの１日用量を投与する
で投与することを含む、請求項８に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１０．レスミノスタットおよび／またはソラフェニブの毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする、請求項９に記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１１．前記ヒト対象が東南アジアまたは北東アジア遺伝子群のメンバーである、項目１〜１０のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１２．前記ヒト対象が、サモエード、モンゴル、チベット、韓国、日本、アイヌ、南中国（Ｓｏｕｔｈ  Ｃｈｉｎｅｓｅ）、モンクメール、タイ、インドネシア、フィリピン、またはマレーシア遺伝子群のメンバーである、項目１〜１０のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１３．前記ヒト対象が北東アジア遺伝子群のメンバーである、項目１〜１０のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１４．前記ヒト対象がサモエード、モンゴル、チベット、韓国、日本、またはアイヌ遺伝子群のメンバーである、項目１〜１０のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１５．前記ヒト対象が韓国または日本遺伝子群のメンバーである、項目１〜１０のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１６．レスミノスタットの前記塩がレスミノスタットメシル酸塩である、項目１〜１５のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
１７．前記良性または悪性新生物が癌、特に肝細胞癌である、項目１〜１６のいずれかに記載の使用のためのレスミノスタットまたはその塩もしくは溶媒和物、使用、または方法。
【００１９】
本発明において、レスミノスタットの１日用量は、６００ｍｇ未満、特に５５０ｍｇ以下、より特定的には５００ｍｇ以下、さらにより特定的には５００ｍｇ以下、さらにより特定的には４５０ｍｇ以下、さらにより特定的には４００ｍｇ以下、さらにより特定的には３５０ｍｇ以下、さらにより特定的には３００ｍｇ以下、さらにより特定的には２５０ｍｇ以下、さらにより特定的には２００ｍｇ以下である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、レスミノスタット（国際一般名、すなわちＩＮＮ）および（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（その化学名）は互換的に使用され、両方、次式の化合物を指す：
【化１】
2019511544.tif 000002
【００２１】
本発明の特定の実施形態において、前記さらなる化学療法剤は、キナーゼ阻害剤、特にクラス３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、特にマルチキナーゼ阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤の群からのＶＥＧＦＲ阻害剤であり、さらにより特定的にはスニチニブ、ソラフェニブ、ラムシルマブおよびバタラニブからなる群から選択されるＶＥＧＦＲ阻害剤、またさらにより特定的にはソラフェニブである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、分子標的剤は、患者における１種以上の分子標的、すなわちタンパク質、との特異的相互作用を介して作用する化学療法剤である。これは、例えば、ＤＮＡインターカレーションまたはＤＮＡ修飾（アルキル化またはＤＮＡ架橋など）を介して作用する一般的な細胞毒性剤などの、非特異的相互作用を介して作用する薬剤と相対する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、ソラフェニブ（国際一般名）および４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（その化学名）は互換的に使用され、両方、下式の化合物を指す。ソラフェニブは、商品名Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）としても知られている。
【化２】
2019511544.tif 000003
【００２４】
レスミノスタットに適した塩は、酸付加塩または塩基との塩である。薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基が薬学において慣習的に使用されることが特に言及され得る。一方では、水不溶性の、特に水溶性酸の付加塩であり、酸が等モル量比で塩調製に用いられるもの、または特に等モル量比という点において、それと異なるものが適している。他方では、置換に依存して、塩基との塩も適しており、塩基が等モル量比で塩調製に用いられるもの、またはそれと異なるものである。例えば、工業的規模でのレスミノスタットの調製中にプロセス生成物として得られ得る、薬学的に許容されない塩は、当業者に公知のプロセスによって薬学的に許容される塩に変換される。本発明によると、レスミノスタットおよびその塩は、例えば、結晶形態で単離された場合、異なる溶媒量を含有し得る。従って、本発明の範囲内に含まれるのは、レスミノスタットの全ての溶媒和物、特に全ての水和物、およびレスミノスタットの全ての溶媒和物、特に全ての水和物、特にレスミノスタットまたはその塩１分子当たり約０．５、１または２個の溶媒分子または水分子を含む、そのような溶媒和物または水和物である。
【００２５】
本発明の文脈における特定の塩は、特にモル比が約１：１の、レスミノスタットとメタンスルホン酸との塩である。
【００２６】
レスミノスタットおよびその塩は、例えば、国際公開第２００５／０８７７２４  Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／３９４０４  Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００９／１１２５２９  Ａ１号パンフレットにそれぞれ詳細に記載されているように調製することができる。
【００２７】
ソラフェニブは市販されており、その調製方法は周知である。
【００２８】
本明細書で言及される「アジア」「東南アジア、北東アジア、サモエード、モンゴル、チベット、韓国、日本、アイヌ、南中国、モンクメール、タイ、インドネシア、フィリピン、マレーシア」遺伝子群は、Ｃａｖａｌｌｉ−Ｓｆｏｒｚａ，Ｍｅｎｏｚｚｉ  ａｎｄ  Ｐｉａｚｚａ，“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｇｅｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｓ”，１９９４，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：９７８０６９１０８７５０４）において分類されたものであると理解されたい。
【００２９】
「アジア人」という用語は、本明細書では特に、先住民起源を有するか、または祖先を有する人、例えば、少なくとも１人の親が、特に、例えば、中国、モンゴル、台湾、シンガポール、韓国、日本、ベトナム、カンボジア、ラオス、ビルマ、タイ、マレーシア、インドネシア、フィリピンを含むが、より特定的にはインド亜大陸を除く、極東または東南アジアに先住民起源を有する人であると定義される。
【００３０】
本発明では、対象はまた、自己識別（例えばアンケートによる）またはその身体形質および／またはその出身国またはその先祖の出身国に基づいた医師による割り当てにより、アジア人、または本明細書で定義されるアジア人の定義に含まれる特定のグループのいずれかとして特定され得る。
【００３１】
アジア人の子孫は、公知の文献に記載されるマイクロサテライトマーカーによっても決定することができる。
【００３２】
レスミノスタットおよびその各塩ならびにソラフェニブの生物学的および医薬的特性は、本明細書に引用される参考文献を含む先行技術に詳細に記載されている。
【００３３】
癌は、悪性新生物としても知られており、本明細書で使用される場合、異なる器官または組織に転移する腫瘍細胞を特徴とする病状である。本発明の実施形態で処置される悪性新生物の例には、固形および血液系腫瘍が含まれる。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、肺、咽頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（ｒｅｎａｌ）、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍によって例示される。悪性新生物には、網膜芽腫およびウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性新生物には、前記器官における原発性腫瘍および遠隔器官における対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液系腫瘍は、高悪性度および低悪性度の形態の白血病およびリンパ腫、すなわち、非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫によって例示される。また、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位の癌、およびエイズ関連悪性腫瘍も含まれる。
【００３４】
本発明の文脈における特定の癌のタイプは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、胆道癌および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）であり、より特定的にはＨＣＣ、ＣＴＣＬおよびＮＳＣＬＣである。
【００３５】
一般に、悪性腫瘍は、４つの生物学的性質：構造、増殖速度、侵襲的増殖、および転移による播種性増殖、において良性腫瘍とは異なる。良性および悪性の両方の腫瘍に共通するのは、細胞の異常な増殖である。ＨＤＡＣ阻害剤は、悪性腫瘍につき証明されている、細胞周期依存性遺伝子およびタンパク質の調節による増殖の阻害または細胞周期停止の誘導ができるため、良性新生物の処置にもＨＤＡＣ阻害剤を使用できることは明らかである。
【００３６】
本発明の文脈における良性新生物の特定の形態は、結腸ポリープ、腺腫、乳頭腫、嚢胞腺腫、肝細胞腺腫、胞状奇胎、尿細管腺腫、扁平上皮乳頭腫、胃ポリープ、血管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、リンパ管腫、平滑筋腫、横紋筋腫、星細胞腫、母斑、髄膜腫、神経節腫、および子宮内膜症が挙げられる。子宮内膜症およびＨＤＡＣに関する情報については、Ｒｅｐｒｏｄ  Ｓｃｉ．２０１２  Ｍａｙ；１９（５）：４８３−９２を参照されたい。
【００３７】
薬剤耐性は、標準的な癌治療の頻繁にある失敗として特に重要である。この薬剤耐性は、薬物排出ポンプの過剰発現、細胞標的タンパク質内の突然変異または染色体転座によって形成される融合タンパク質のような様々な細胞機構および分子機構によって生じる。レスミノスタットの産業上の利用可能性は、患者の第一選択処置に限定されない。癌化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対する耐性を有する患者もまた、例えば第二選択または第三選択処置サイクルにつき、レスミノスタットでの処置に修正可能であり得る。顕著な例は、レチノイドによる標準治療に耐性であるＰＭＬ−ＲＡＲα融合タンパク質を有する急性前骨髄球性白血病患者によって与えられる。これらの患者は、レスミノスタットなどのＨＤＡＣ阻害薬による処置によってレチノイドに対して再感作することができる。
【００３８】
本発明において、レスミノスタットおよび少なくとも１つのさらなる化学療法剤は、同時に、連続的にまたは別個に投与し得る。
【００３９】
本発明のさらなる文脈において、「活性薬剤」という用語は、疾患または病状に対する医学的効果（例えば、その改善）を発揮する化合物を指し、前記用語は、特に、レスミノスタットおよびソラフェニブを含む。
【００４０】
本発明の実施形態では、活性薬剤は、１つ以上の前記活性薬剤および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物中に提供され得る。特に、レスミノスタットおよびソラフェニブは、同じ医薬組成物（一定の組み合わせとしても知られる）または別個の医薬組成物（例えば、２つの別個の錠剤）で提供され得る。
【００４１】
そのような医薬組成物は、医薬品の文脈で提供されてもよく、例えば、１つ以上の医薬組成物および包装材料を含む。前記包装材料は、典型的には、活性薬剤（単数または複数）が本明細書に詳述される疾患の処置に有用であることを示すラベルまたは添付文書を含む。その他の点では、包装材料、ラベルおよび添付文書は、関連した効用を有する医薬品用の標準的な包装材料、ラベルおよび添付文書と一般的にみなされるものと相似または類似している。
【００４２】
本発明による医薬組成物は、それ自体公知であり当業者によく知られている方法によって製造される。医薬組成物として、活性薬剤は、そのままで、または好ましくは適切な医薬助剤および／または賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、パッチ（例えば、ＴＴＳとして）、エマルジョン、懸濁液、ゲルまたは溶液の形態で使用され、活性薬剤の含量は、好ましくは０．１〜９５％であり、補助剤および／または賦形剤の適切な選択によって、活性薬剤および／または所望の作用開始にちょうど適した医薬投与形態（例えば、遅延放出形態または腸溶性形態）を達成することができる。
【００４３】
当業者は、その専門知識から、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適した助剤、溶媒、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントに精通している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の賦形剤に加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤または浸透促進剤が用いられ得る。
【００４４】
処置される良性または悪性新生物の特定のタイプに応じて、前記良性または悪性新生物を処置するために通常投与される、さらなる治療活性薬剤を、任意選択により、レスミノスタットおよびソラフェニブと同時投与してもよい。
【００４５】
このようなさらなる治療的に活性な薬剤の例は、癌治療に使用される公知の化学療法抗癌剤であり、限定されるものではないが、（ｉ）シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド（Ｈｏｌｏｘａｎ（登録商標））、チオテパ（ＴｈｉｏｔｅｈｐａＬｅｄｅｒｌｅ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、またはクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）などのアルキル化／カルバミル化剤；（ｉｉ）シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｅｘ（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチンまたはカルボプラチン（Ｃａｂｒｏｐｌａｔ（登録商標）ＢＭＳ）のなどの白金誘導体；（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）などの抗有糸分裂剤／チューブリン阻害剤、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（登録商標））、タキソテール（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（登録商標））および類似体などのタキサン類、ならびにそれらの新規製剤および結合剤；（ｉｖ）アントラサイクリン（例えば、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ／Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎ（登録商標））、エピポドフィロトキシン（例えば、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ／Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））およびカンプトテシン類似体（例えば、Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ／Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））などのトポイソメラーゼ阻害剤；（ｖ）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（Ａｌｅｘａｎ（登録商標））またはゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））などのピリミジンアンタゴニスト；（ｖｉ）６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、６−チオグアニンまたはフルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））などのプリンアンタゴニスト、および最後に（ｖｉｉ）メトトレキセート（Ｆａｒｍｉｔｒｅｘａｔ（登録商標））などの葉酸アンタゴニストを含む。
【００４６】
実験的または標準的な癌治療において使用される標的特異的抗癌剤クラスの例は、限定されるものではないが、（ｉ）例えば、Ｇｌｉｖｅｃ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ（登録商標））、ＺＤ−１８３９／Ｉｒｅｓｓａ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（登録商標））、ＳＵ１１２４８（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））またはＯＳＩ−７７４／Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（登録商標））などのキナーゼ阻害剤；（ｉｉ）ＰＳ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））などのプロテアソーム阻害剤；（ｉｉｉ）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）などの熱ショックタンパク質９０阻害剤；（ｉｖ）ＶＥＧＦ抗体Ａｖａｓｔｉｎ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（登録商標））またはＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｖａｔａｌａｎｉｂ（登録商標））などの血管標的剤（ＶＴＡ）および抗血管新生薬；（ｖ）Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（登録商標））またはＭａｂＴｈｅｒａ／Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（登録商標））などのモノクローナル抗体、変異体、ならびにモノクローナル抗体および抗体断片の結合体；（ｖｉ）Ｇ−３１３９／Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ（登録商標））などのオリゴヌクレオチド系治療剤；（ｖｉｉ）プロテアーゼ阻害剤（ｖｉｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミドまたはカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えば、ロイプロリド、ゴセレリンまたはトリプトレリン）およびアロマターゼ阻害剤などのホルモン治療剤を含む。
【００４７】
併用療法に使用することができる他の公知の抗癌剤には、ブレオマイシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）などのレチノイド、２−デオキシシチジン誘導体デシタビン（Ｄｏｃａｇｅｎ（登録商標））などのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、アラノシン、インターロイキン−２などのサイトカイン、インターフェロンα２またはインターフェロン−γなどのインターフェロン、ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬおよびＴＮＦ−Ｒアゴニスト、ならびに最後に、ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、バルプロ酸（ＶＰＡ）および酪酸塩などの本発明に記載のスルホニルピロール誘導体とは異なるヒストンデアセチラーゼ阻害剤が含まれる。
【００４８】
本明細書に記載の併用療法において本発明の化合物と組み合わせて使用するための例示的な抗癌剤としては、以下の薬剤が挙げられ得るが、これらに限定されず、５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリクス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルホシン、エフロニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビタックス、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホスカルネット、ホスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、イマチニブ、インプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルホスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、スピロムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジコン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウレデパ、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびボロゾールが挙げられる。
【００４９】
併用療法に使用することができる他の公知の抗癌剤には、免疫チェックポイント阻害剤またはショートチェックポイント阻害剤（ｓｈｏｒｔ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、すなわち、阻害性チェックポイント分子などの阻害性チェックポイント分子を阻害する薬剤、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６とも呼ばれる）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１とも呼ばれる）、ＢおよびＴリンパ球減衰剤（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２とも呼ばれる）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４の略（ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２とも呼ばれる）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ３）、プログラム死１受容体（ＰＤ−１）、プログラム死１受容体リガンド（ＰＤ−Ｌ１）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、Ｃ１０ｏｒｆ５４とも呼ばれる）として一般に知られている薬剤が含まれる。そのようなチェックポイント阻害剤の例には、ＭＧＡ２７１（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ社製）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、トレメリムマブ（以前はＣＰ−６７５，２０６）、リリルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ社製）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ社製）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ガリキシマブ、ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｎｔｅｐ社製）、ＢＭＳ−６６３５１３（ＢＭＳ社製）、ＰＦ−０５０８２５６６（ファイザー社製）、ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／ＢＭＳ社製）、ＫＷ−０７６１（Ｋｙｏｗａ  Ｋｉｒｉｎ社製）、ＣＤＸ−１１２７（ＣｅｌｌＤｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社製）、ＭＥＤＩ−６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製）、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製）、ＣＰ−８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社製）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社製）、ＡＭＰ−５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ社製）、ＭＥＤＩ４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ社製）、ＡＵＮＰ１２ペプチド（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ社製）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ社製）が含まれる。
【００５０】
本発明の実施においては、上述の詳細、特性、または使用目的に応じて、本発明による活性薬剤を別個に、連続的に、同時にまたは時間的にずらして（例えば、組み合わせた単位剤形として、別個の単位剤形または隣接する別個の単位剤形として、一定または不定の組み合わせとして、キットとして、または混合物として）投与してもよい。
【００５１】
「一定の組み合わせ」は、第１の活性成分（例えば、レスミノスタット）および少なくとも１つのさらなる活性成分（例えば、ソラフェニブ）が、１つの単位用量または単一の実体として一緒に存在する組み合わせとして定義される。「一定の組み合わせ」の一例は、前記第１の活性成分および前記さらなる活性成分が、単一製剤などの同時投与のための混合物として存在する、医薬組成物である。「一定の組み合わせ」の別の例は、前記第１の活性成分および前記さらなる活性成分が混合されずに１単位中に存在する医薬組み合わせ剤である。
【００５２】
「キット」は、前記第１の活性成分と前記さらなる活性成分とが２つ以上の単位で存在する組み合わせとして定義される。「キット」の一例は、前記第１の活性成分と前記さらなる活性成分とが別個に存在する組み合わせである。キットの構成要素は、別個に、連続的に、同時にまたは時間的にずらして投与し得る。
【００５３】
本発明による組み合わせまたはキットの第１およびさらなる活性成分は、別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され、これらはその後、併用療法における同時の、連続的な、別個の、または時間的にずらした使用のために一緒にされてもよく、または併用療法における同時の、連続的な、別個の、または時間的にずらした使用のための組み合わせパックの別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい。
【００５４】
本発明による組み合わせまたはキットの第１およびさらなる活性成分の医薬製剤のタイプは類似していてもよく、すなわち、両方の成分が別個の錠剤またはカプセル剤に製剤化されていてもよく、または異なっていてもよく、すなわち、例えば、１種の活性成分が錠剤またはカプセルとして製剤化され、他の活性成分が例えば静脈内投与用に製剤化されるなど、異なる投与形態に適していてもよい。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、不定形態で、レスミノスタットまたはその塩、特にレスミノスタットメシル酸塩（すなわちメタンスルホン酸塩）、および１種以上の当技術分野で公知の標準治療薬、特に当該分野で公知の化学療法薬または標的特異的抗癌剤（上記のものなど）、特にソラフェニブを、任意の順序での治療における連続的な、別個の、同時の、または時間的にずらした使用のために含む、組み合わせである。任意選択により、前記組み合わせは治療におけるその使用のための説明書を含む。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、例えば、レミノスタットまたはその塩の調製物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含むキット；さらなる活性成分、特にソラフェニブの製剤、および薬学的に許容される担体または希釈剤；および任意選択により、治療における同時、連続的、別個または時間的にずらして使用するための説明書などの組み合わせ製剤である。
【００５７】
本発明のさらなる態様は、レスミノスタットまたはその塩の単位用量、さらなる活性成分、特にソラフェニブの単位用量、および任意選択により治療における同時、連続的または別個の使用のための説明書を含むキットである。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、レスミノスタット、または前記化合物を含む１種以上の医薬組成物；および１種以上の当分野で公知の治療剤、特にソラフェニブ、または治療において同時、連続的、または別個に使用するための、前記治療剤を含む１種以上の医薬組成物、を含む医薬品である。任意選択により、本医薬品は、前記治療における使用のための説明書を含む。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、レスミノスタットまたはその塩、当技術分野で知られている標準的治療剤である、さらなる活性成分、特にソラフェニブ、および任意選択により薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合物中に含む単位剤形としての医薬組成物である。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、１種以上の当技術分野で公知の標準治療薬、特にソラフェニブと同時、連続的または別個に使用するための説明書と共に、レスミノスタットまたはその塩を含む市販用パッケージである。
【００６１】
さらに、本発明による組み合わせは、良性または悪性新生物の手術前または手術後の処置に使用することができる。
【００６２】
さらに付加的に、本発明による組み合わせは、放射線療法、特に標準放射線療法に対する患者の感作において、併用することができる。
【００６３】
本発明による組み合わせおよび本発明による医薬組成物の投与は、当技術分野で利用可能な一般的に認められている投与様式のいずれかで行われ得る。適切な投与様式の実例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および直腸送達を含む。経口および静脈内送達が好ましい。
【００６４】
本発明の実施形態において、用量は、前記化合物の遊離形態、すなわち前記化合物の遊離酸または遊離塩基形態に関する化合物の量を指す。その結果、そのような遊離酸または遊離塩基形態の付加物、塩などは、対イオンまたは付加物パートナーの重量を考慮して、実際には対応するより高い用量で投与されるべきである。例えば、レスミノスタットメシル酸塩に関し、「レスミノスタット４００ｍｇの用量」は、レスミノスタット遊離塩基４００ｍｇおよびメタンスルホン酸１１０ｍｇを含む、５１０ｍｇ（丸め）のレスミノスタットメシル酸塩に関する（レスミノスタットの分子量＝３４９．４；レスミノスタットメシル酸塩の分子量＝４４５．５；従って、４００÷３４９．４×４４５．５＝５１０）。
【００６５】
本発明を詳細に説明したが、本発明の範囲は、記載された特徴または実施形態にのみ限定されるものではない。当業者には明らかであるように、記載された発明に対する修正、類推、変形、誘導、承認および適合は、当技術分野で公知の知識に基づき、および／または特に本開示（例えば、明示的、暗示的または内在的開示）に基づき、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、行うことができる。
【００６６】
本発明において、活性薬剤の投与は、活性薬剤を毎日投与する期間および活性薬剤が投与されない期間を含み得る、特定のスケジュールに従ってもよい。例えば、そのようなスケジュールは、５日間の活性薬剤（またはレスミノスタット）投与、続いて活性薬剤を投与しない９日間（「休薬期間」）（１４日サイクル）、５日間の活性薬剤（またはレスミノスタット）投与、続いて１６日間の休薬期間（２１日サイクル）、または１４日間の活性薬剤（またはレスミノスタット）投与、続いて７日間の休薬期間（２１日サイクル）、の反復サイクルからなっていてもよい。
【実施例】
【００６７】
以下の実施例は、本発明を制限することなくさらに説明するためのものである。
【００６８】
臨床試験：
ヒト初回投与試験（ＦＩＭ；  ７３４１／ＥＭ−００１）：これは、進行悪性腫瘍を有する患者における経口投与レスミノスタットの、オープンラベル、用量漸増、第Ｉ相試験であった。試験は英国で実施された。標準治療に抵抗性である、または標準治療が存在しない、組織学的にまたは細胞学的に実証された原発性または転移性の固形腫瘍を有する患者を含めた。腫瘍は進行性（新しい病変もしくは進行性の病変または上昇するＰＳＡ）であった。さらに、患者は良好なパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ０〜１）および適切な肝臓、腎臓、心臓および骨髄機能、ならびに１２週を超える推定平均余命を有しなければならなかった。レスミノスタットによる処置は、１４日間の処置サイクル中、１日目〜５日目の１日１回の経口投与と、その後９日間の休薬からなった。患者の連続コホートを、レスミノスタットの漸増用量で処置し、これは８００ｍｇで７人の患者を含んでいた。
【００６９】
ＳＡＰＨＩＲＥ（４ＳＣ−２０１−２−２００９）：これは、進行ホジキンリンパ腫（ＨＬ）を有する患者における経口投与レスミノスタットの、オープンラベル第ＩＩ相試験であった。試験の第一の目的は、レスミノスタットの反復経口投与の客観的奏効率（ＯＲＲ）を決定することであった。第二の目的は、レスミノスタットによる処置の安全性および忍容性、有効性、薬物動態および薬力学を評価することであった。エンドポイントには、ＯＳ、ＰＦＳ、ＴＴＰ、および奏功期間（ＤＯＲ）が含まれていた。試験はチェコ共和国、ポーランドおよびルーマニアの５つの施設で実施された。本試験には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）の反応基準に基づいて、組織学的または細胞学的に実証された、再発性または難治性のＨＬを有する患者が含まれていた。患者は良好なパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ０〜１）および適切な肝臓、腎臓、心臓および骨髄機能を有しなければならなかった。試験の主要部分では、１４日間の処置サイクル中、１日目〜５日目に患者を６００ｍｇまたは８００ｍｇのレスミノスタットで１日１回処置し、その後９日間休薬した。患者を少なくとも１２週間（６つの処置サイクル）または腫瘍の進行まで処置した。１２週間後、進行性疾患のない患者は、試験のフォローアップ部分において、レスミノスタットによる処置を最長１年間継続する選択肢を有していた。
【００７０】
ＳＨＯＲＥ（４ＳＣ−２０１−３−２０１０）：これは、進行結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する患者における経口投与レスミノスタットの、オープンラベル第Ｉ／ＩＩ相試験であった。レスミノスタットは、標準ＦＯＬＦＩＲＩレジメンと組み合わせて投与した。試験の第Ｉ相用量漸増部分は、ドイツの２つの施設で実施された。本試験には、組織学的にまたは細胞学的に進行期のＣＲＣが確認された患者を含めた。患者は、進行ＣＲＣにつき以前に処置を受けており、第二または第三選択処置においてＦＯＬＦＩＲＩを用いた化学療法を予見されていなければならなかった。主な適格基準には、ＥＣＯＧ０〜１のパフォーマンスステータス、十分な肝臓、腎臓、心臓および骨髄機能および１２週以上の平均余命が含まれていた。レスミノスタットによる処置は、１４日間の処置サイクル中、１日目〜５日目の１日１回または２回のレスミノスタット経口投与と、その後９日間の休薬からなる。ＦＯＬＦＩＲＩは、各レスミノスタット処置サイクルの３日目および４日目に投与した。用量漸増の間に、３〜８人の患者の連続コホートを漸増用量で処置し、そのうち８人は毎日２×４００ｍｇのレスミノスタット＋ＦＯＬＦＩＲＩを投与した。
【００７１】
試験ＹＨＩ−１００１−ＳＴ−０１：これは、進行固形腫瘍を有するアジア人患者における経口投与レスミノスタットの、オープンラベル第Ｉ相試験であった。試験の第一の目的は、用量制限毒性（ＤＬＴ）および安全性に基づいて、アジア人患者集団におけるレスミノスタットの最大耐量（ＭＴＤ）を決定することであった。第二の目的は、レスミノスタットの反復経口投与の薬物動態学、薬力学および有効性を評価することであった。試験は日本の単一施設で実施された。標準治療に失敗したか、または処置の選択肢が得られなかった、組織学的にまたは細胞学的に確認された進行固形腫瘍を有する患者は、本試験に含まれた。主な適格基準には、ＥＣＯＧ０〜２のパフォーマンスステータス、十分な肝臓、腎臓、心臓および骨髄機能および１２週を超える平均余命が含まれていた。１４日間の処置サイクル中、１日目〜５日目に、３〜６人の患者の連続コホートを４００ｍｇ（Ｎ＝３）、６００ｍｇ（Ｎ＝３）または８００ｍｇ（Ｎ＝６）のレスミノスタットの漸増用量で１日１回処置し、その後９日間休薬した。合計で、１２人の患者を少なくとも２つの処置サイクルの間、または腫瘍の進行もしくは患者の離脱まで処置した。
【００７２】
試験ＹＨＩ−１００１−ＨＣＣ−０２：これは、アジア人患者集団において、ＭＴＤを決定し、ソラフェニブと組み合わせたレスミノスタットの安全性および有効性を評価するための、全身化学療法（第一選択療法）で未処置の進行ＨＣＣ患者における、オープンラベル、多施設第Ｉ／ＩＩ相試験である。この研究は日本および韓国で行われる。主な適格基準には、ＥＣＯＧ０〜１のパフォーマンスステータス、十分な肝臓、腎臓、心臓および骨髄機能および１２週を超える平均余命が含まれていた。
【００７３】
第Ｉ相部分では、３〜６人の患者の連続コホートを、８００ｍｇのソラフェニブと組み合わせた４００ｍｇ（Ｎ＝３）または６００ｍｇ（Ｎ＝６）のレスミノスタットの漸増用量で処置した。処置は、１４日間の処置サイクル中、レスミノスタット４００ｍｇの１日用量を５日間投与し、続いて９日間休薬すること、およびソラフェニブ８００ｍｇの１日用量を投与することからなる。合計で、９人の患者を少なくとも２つの処置サイクルの間、または腫瘍の進行もしくは患者の離脱まで処置した。４００ｍｇレスミノスタットの用量では、２人の患者が部分奏功（ＰＲ）を達成し、１人の患者が病勢安定（ＳＤ）を有した。６００ｍｇレスミノスタットの用量では、患者はいずれもＰＲを達成せず、４人の患者がＳＤを有した。６００ｍｇレスミノスタットの用量では、１回のみ用量制限毒性（グレード４の血小板減少症）が観察された。最初の２サイクルの間に観察され、レスミノスタット投与に関連する主な毒性は、下の表３に示される。
【００７４】
血漿試料の採取および調製：
静脈血試料（２ｍｌ）を３ｍｌのＫ２ＥＤＴＡバキュテナー（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  １３×７５ｍｍ）中に採取し、次いで注意深く８〜１０回回転させ、氷上に置いた。採血後１５分以内に、試料を２７００×ｇおよび＋４℃で１０分間遠心分離した。上清（血漿）をポリプロピレンチューブに移し、直ちに−８０℃で凍結させた。
【００７５】
ＰＫ測定：
各ＰＫ測定のために、２００μＬのヒト血漿試料を、９６ウェルのディープウェルブロック内の５０μＬの内部標準作業溶液（ヒト血漿中、２０μｇ／ＬのＤ６−レスミノスタット［ジ（トリ−ジュウテロ−メチル）−アミノメチル−誘導体］）に添加した。続いて、６００μＬのジイソプロピルエーテル／イソアミルアルコール（８０／２０  ｖ／ｖ）を各キャビティにピペットで入れた。ディープウェルブロックを密封した後、激しく自動混合（５分）し、その後遠心分離（５分、３０００ｒｐｍ）した。各ウェルからの５００μＬの有機層（上層）を第２のディープウェルプレートに移した。窒素気流下で蒸発させた後、残留物を３０μＬのＤＭＳＯおよび３０μＬの水で再構成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために２μＬサンプルループに１０μＬを注入した。クロマトグラフィーは、Ｌｕｎａ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標））Ｃ１８、５μｍ、１００Å、５０ｍｍ×２ｍｍ分析カラムで、カラム切替技術を用いた二重カラムモードで流速０．５ｍＬ／分で行った。移動相Ａ：０．２％ギ酸（ｖ／ｖ）を含む水中の５ｍＭギ酸アンモニウム（３１５．３ｍｇ／Ｌ）；移動相Ｂ：０．２％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するアセトニトリル／水  ９５／５（ｖ／ｖ）中の５ｍＭギ酸アンモニウム（３１５．３ｍｇ／Ｌ）；
【００７６】
【表１】
2019511544.tif 000004
【００７７】
質量分析は、ＡＰＩ３０００（ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）三重四重極質量分析計において、ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ（登録商標）インターフェースを用いたＭＲＭモード（多重反応モニタリング）で行った。質量分析計は、５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液中、４．７５％〜９５％のアセトニトリルの直線勾配を用いて陽イオンモードで操作した。レスミノスタットの選択された前駆体イオンおよび生成物イオンは、それぞれｍ／ｚ  ３５０．０およびｍ／ｚ  ３１７．０であった。内部標準に選択された前駆体イオンおよび生成物イオンは、それぞれｍ／ｚ  ３５６．２およびｍ／ｚ  ３２３．０であった。２００μＬのヒト血漿に基づくＢＹＫ４０９５７８の定量下限（ＬＬＯＱ）は０．１００μｇ／Ｌであり、定量上限（ＵＬＯＱ）は１００μｇ／Ｌであった。標準曲線は、加重線形回帰分析（１／×２；濃度二乗加重）を用いて線形であった。較正曲線の相関係数（ｒ）は、０．９９６５〜０．９９８８の範囲であった。
【００７８】
有害事象
ＦＩＭ用量設定試験およびＹＨＩ−１００１−ＳＴ−０１用量設定試験の両方において、レスミノスタット投与に関連する有害事象が記録された。血球減少に関する結果を以下の表に示す。
【００７９】
【表２】
2019511544.tif 000005
【００８０】
【表３】
2019511544.tif 000006
【００８１】
【表４】
2019511544.tif 000007
【００８２】
第Ｉ相部分の結果から、ソラフェニブと組み合わせた４００ｍｇのレスミノスタットは、６００ｍｇのレスミノスタットの投与よりも高い有効性および忍容性を示した。
【００８３】
西洋人患者では血球減少症の発生は１回のみであったのに対し、アジア人患者ではより多くがレスミノスタットでの処置でそのような事象を経験した。
【００８４】
特に、６００ｍｇ／日の用量は、アジア人患者において、西洋人患者では観察されなかった血球減少の増進を示し、４００ｍｇ／日は、アジア人患者において十分に耐容される。
【００８５】
ＰＫ比較  西洋人／アジア人
探索的データ分析およびＡＵＣ値の決定は、ソフトウェアプログラムＷｉｎＮｏｎＬｉｎを用いて、以下に列挙した試験で実施された非区画分析（ＮＣＡ）に基づいていた。サイクル１の１日目におけるアジア人および西洋人の第Ｉ相患者からのそれぞれ８００ｍｇコホートのＡＵＣ０〜６ｈの比較（ＦＩＭ、ＳＡＰＨＩＲＥおよびＳＨＯＲＥの組み合わせ対ＹＨＩ−１００１−ＳＴ−０１試験）は、西洋人対アジア人の平均ＡＵＣ平均値において有意な差異（両側ｔ検定）を生じなかった。結果を図１に示す。
【００８６】
これらの結果は、アジア人患者における忍容性に対する影響が薬物動態効果とは無関係であることを示している。
【図１】
2019511544.tif 000008
【国際調査報告】
2019511544.tif 000009
2019511544.tif 000010
2019511544.tif 000011