(57)【要約】本開示は、がんを治療するための併用療法を提供する。詳細には、本開示は、非ホジキンリンパ腫を治療するための方法を提供し、本方法は、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを投与することを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ホジキンリンパ腫の治療方法であって、前記非ホジキンリンパ腫を有する対象に、以下：
ＳＹＫ阻害剤；及び
第二治療薬
を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、低悪性度非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物：
【化１】
2019520419.tif 000047
またはその薬学上許容される塩である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物：
【化２】
2019520419.tif 000048
またはその結晶形である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記組み合わせは、さらに、１種または複数のさらなる治療薬（複数可）を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫の治療方法であって、前記非ホジキンリンパ腫を有する対象に、以下：
ＳＹＫ阻害剤；及び
第二治療薬
を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
前記非ホジキンリンパ腫は、低悪性度非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物：
【化３】
2019520419.tif 000049
またはその薬学上許容される塩である、請求項７から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
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またはその結晶形である、請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組み合わせは、さらに、１種または複数のさらなる治療薬（複数可）を含む、請求項７から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
非ホジキンリンパ腫の治療方法であって、前記非ホジキンリンパ腫を有する対象に、以下：
ＳＹＫ阻害剤；及び
イブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬
を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、低悪性度非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物：
【化５】
2019520419.tif 000051
またはその薬学上許容される塩である、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2019520419.tif 000052
またはその結晶形である、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組み合わせは、さらに、１種または複数のさらなる治療薬（複数可）を含む、請求項１３から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第二治療薬は、ナイトロジェンマスタードである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ナイトロジェンマスタードは、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、及びベンダムスチンから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組み合わせは、さらに、抗ＣＤ２０抗体を含む、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、及びトシツモマブから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンであり、かつ前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第二治療薬は、ヌクレオシド類似体である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン及び５−ＦＵから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第二治療薬は、免疫調節剤である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記免疫調節剤は、サリドマイド類似体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記サリドマイド類似体は、レナリドミドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第二治療薬は、ＢＴＫ阻害剤である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第二治療薬は、イブルチニブである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第二治療薬は、ＢＣＬ−２阻害剤である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ＢＣＬ−２阻害剤は、ベネトクラクスである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第二作用剤は、２１日サイクルの１日目及び２日目に、約９０ｍｇ／ｍ２用量で投与されるベンダムスチンである、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記組み合わせは、さらに、２１日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与されるリツキシマブを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第二作用剤は、２１日サイクルの１日目及び８日目に、約１０００ｍｇ／ｍ２用量で投与されるゲムシタビンである、請求項１から１８または２６から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第二作用剤は、２８日サイクルの１日目から２１日目まで１日１回、約２５ｍｇ用量で投与されるレナリドミドである、請求項１から１８または２９から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記第二作用剤は、２８日サイクルの毎日において１日１回、約５６０ｍｇ用量で投与されるイブルチニブである、請求項１から１２または３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記第二作用剤は、１日１回、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ用量で投与されるベネトクラクスである、請求項１から１８、３４、または３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第二作用剤は、２８日サイクルの１日目及び１５日目に、２週に１回、約３ｍｇ／ｋｇ用量で投与されるニボルマブである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記第二作用剤は、２８日サイクルの１日目及び１５日目に、２週に１回、約２４０ｍｇ用量で投与されるニボルマブである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＳＹＫ阻害剤は、１日１回投与される、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＳＹＫ阻害剤の用量は、１日あたり約２０ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項１から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＳＹＫ阻害剤の前記用量は、１日あたり約４０ｍｇであり、かつ前記ＳＹＫ阻害剤は、１日１回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＹＫ阻害剤の前記用量は、１日あたり約６０ｍｇであり、かつ前記ＳＹＫ阻害剤は、１日１回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＳＹＫ阻害剤の前記用量は、１日あたり約８０ｍｇであり、かつ前記ＳＹＫ阻害剤は、１日１回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＳＹＫ阻害剤の前記用量は、１日あたり約１００ｍｇであり、かつ前記ＳＹＫ阻害剤は、１日１回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＳＹＫ阻害剤は、経口投与される、請求項１から４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記第二治療薬と前記ＳＹＫ阻害剤は、同時に投与される、請求項１から５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記第二治療薬と前記ＳＹＫ阻害剤は、順次投与される、請求項１から５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記第二治療薬は、前記ＳＹＫ阻害剤の前に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＳＹＫ阻害剤は、前記第二治療薬の前に投与される、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月１３日出願の米国仮出願第６２／３６１，９９９号及び２０１６年１１月２２日出願の同第６２／４２５，５７８号の優先権を主張し、これらの開示は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
【０００２】
本開示は、がん治療の併用療法を提供する。詳細には、本開示は、非ホジキンリンパ腫の治療方法を提供し、本方法は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤と第二治療薬を併用して投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、７２ｋＤａの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、ゼータ関連タンパク質７０（ＺＡＰ−７０）のものと類似した一次アミノ酸配列を有し、受容体介在シグナル伝達に関与している。ＳＹＫのＮ末端ドメインは、２つのＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインを有し、これらは、多くの免疫受容体複合体の細胞質シグナル伝達ドメインで見られるジホスホリル化免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）と結合する。Ｃ末端は、触媒ドメインを有するとともに、複数の触媒ループ自己リン酸化部位を有し、この部位は、受容体誘導型ＳＹＫ活性化及びそれに続く下流のシグナル伝播を担っている。ＳＹＫは、適応免疫及び自然免疫に関与する多くの細胞型で発現し、そのような細胞型として、リンパ球（Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞）、顆粒球（好塩基球、好中球、及び好酸球）、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び肥満細胞が挙げられる。ＳＹＫは、他の細胞型でも発現し、そのような細胞型として、上気道系の気道上皮及び線維芽細胞が挙げられる。例えば、ＴＵＲＮＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，  ２１（３）：１４８−５４  （２０００）；及びＳＡＮＤＥＲＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  ８：８７−９５  （２００９）を参照。
【０００４】
ＩＴＡＭ依存性シグナル伝達におけるＳＹＫの役割、及び多くの細胞型でＳＹＫが発現することは、ＳＹＫ活性を阻害する化合物が、血液系腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、及びＴ細胞リンパ腫（例えば、末梢性Ｔ細胞リンパ腫）など；ならびに上皮癌、例えば、肺癌、膵癌、及び結腸癌などの治療に有用である可能性があることを示唆する。例えば、ＨＡＨＮ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  １６：２８１−２９４  （２００９）；  ＣＨＵ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．，  １６５：１６７−１８０  （１９９８）；  ＦＥＬＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２２：１１３９−４３  （２００８）；  ＲＩＮＡＬＤＩ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，  １３２：３０３−３１６  （２００６）；  ＳＴＲＥＵＢＥＬ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２０：３１３−１８  （２００６）；  ＢＵＣＨＮＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６９（１３）：５４２４−３２  （２００９）；  ＢＡＵＤＯＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２８：３２６１−７３  （２００９）；及びＳＩＮＧＨ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  １５：４８９−５００（２００９）を参照。
【０００５】
より有効ながん治療レジメンを開発することができたなら、有益であると思われる。がんの治療及び抗癌剤に対する耐性の克服の両方が可能ながん治療の併用は、特に有用であると思われる。すなわち、新たながん治療が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。
【０００７】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、またはそのクエン酸塩である（「化合物Ａ」）。
【０００８】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬は、抗癌剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬は、ベンダムスチン、リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、イブルチニブ、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ニボルマブ、及び／またはペンブロリズマブである。
【０００９】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ及びベンダムスチンを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ及びゲムシタビンを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ及びレナリドミドを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ及びイブルチニブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ及びベネトクラクスを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ及びニボルマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物Ａ及びペンブロリズマブを含む。
【００１０】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫を治療するための医療キットであり、本キットは、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫を治療するための医療キットであり、本キットは、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫を治療するための医療キットであり、本キットは、ＳＹＫ阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、びまん性ＤＬＢＣＬを治療するための医療キットであり、本キットは、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】Ａ２０マウス同系Ｂ細胞リンパ腫に対する化合物Ａ及び抗ＰＤ−１の単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１２】
【図２】ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片に対する化合物Ａ及びベンダムスチンの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１３】
【図３】Ｌｙ１９異種移植片に対する化合物Ａ及びベンダムスチンの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１４】
【図４】ＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒトＤＬＢＣＬ異種移植片に対する化合物Ａ、イブルチニブ、またはベンダムスチンの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１５】
【図５】ＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒトリンパ腫異種移植片に対する化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１６】
【図６】ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片に対する化合物Ａ及びゲムシタビンの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１７】
【図７】ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片に対する化合物Ａ及びゲムシタビンの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１８】
【図８】ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片に対する化合物Ａ及びゲムシタビンの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００１９】
【図９】ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片に対する化合物Ａ及びレナリドミドの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【００２０】
【図１０】Ｌｙ１０モデルに対する化合物Ａ及びＡＢＴ−１９９の単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を実証する。
【００２１】
【図１１】ＷＳＵ−Ｌｕｃヒトリンパ腫異種移植片に対する化合物Ａ及びイブルチニブの単剤としてのまたは併用での抗腫瘍活性を実証する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特に定義されない限り、本明細書中使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書中参照される全ての特許及び刊行物は、そのまま全体が参照として援用される。
【００２３】
特定の専門用語
本明細書中使用される「脾臓チロシンキナーゼ」という用語は、チロシンキナーゼからなるＳｙｋファミリーの任意のメンバーを示す。ＳＹＫは、７２ｋＤａの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。
【００２４】
本明細書中使用される「脾臓チロシンキナーゼ阻害剤」または「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、脾臓チロシンキナーゼと相互作用する能力を有し、脾臓チロシンキナーゼの酵素活性を阻害する化合物を示す。
【００２５】
本明細書中使用される場合、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、及び「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」という用語は、対象が罹患しているがんへの介入を全範囲で含むことを意味し、介入とは、例えば、がんの１つまたは複数の症候を軽減する、遅くする、停止させる、または反転させるための、あるいは例えがんが実際には除去されないとしてもがんの進行を遅らせるための、組み合わせの投与などである。治療として、例えば、症候の重篤度、症候数、または再発頻度の低下、例えば、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の抑止、または既存の腫瘍の退縮などを挙げることができる。
【００２６】
「対象」という用語は、本明細書中使用される場合、哺乳類を意味し、「哺乳類」として、ヒトが挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態において、対象は、本開示の方法による治療を開始する前に、作用剤、例えば、ＳＹＫ阻害剤及び／または別の作用剤などで治療を受けたことがある。ある特定の実施形態において、対象は、がんが再発するまたはがんの再発を経験するリスクがある。ある特定の実施形態において、対象は、がん患者である。
【００２７】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法薬」という用語は、腫瘍性症状の治療に有用な任意の作用剤を示す。抗癌剤の１つのクラスは、化学療法薬を含む。
【００２８】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、投与された場合に（順次または同時いずれかで）所望の生物学的または医薬的反応、例えば、標的癌細胞の破壊、あるいは対象におけるがんの進行の遅延または抑止いずれかなどを誘発する、化合物または１種または複数の化合物の組み合わせの量を示す。治療上有効量は、意図した用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、または治療される対象及び疾患症状、例えば、対象の体重及び年齢、疾患症状の重篤度、投与様式などに依存して変化する可能性があり、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞において特定の反応、例えば、血小板粘着の減少及び／または細胞遊走などを誘導する用量にも当てはまる。例えば、「治療上有効量」は、本明細書中使用される場合、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬が、併用で投与される場合に、有益な効果を有する量を示す。別の例において、「治療上有効量」は、本明細書中使用される場合、ＳＹＫ阻害剤、第二治療薬、及びさらなる治療薬（複数可）が、併用で投与される場合に、有益な効果を有する量を示す。ある特定の実施形態において、併用効果は相加的である。ある特定の実施形態において、併用効果は相乗的である。さらに、当業者なら理解できるが、併用療法の場合、ＳＹＫ阻害剤、第二治療薬、及び／またはさらなる治療薬（複数可）の量は、「治療量未満の量」で、すなわち、ＳＹＫ阻害剤、第二治療薬、またはさらなる治療薬（複数可）単独での治療上有効量未満の量で使用することができる。
【００２９】
「約」という用語は、近似的に、〜の範囲で、大体、または付近を示す。「約」という用語が数字または数値範囲と共に使用される場合、この用語は、参照される数字または数値範囲が、実験的変動内（または統計的実験誤差内）での近似であり、したがって、この数字または数値範囲が、例えば、記載された数字または数値範囲の１％〜１５％で変動する可能性があることを意味する。概して、「約」という用語は、本明細書中、ある数値を、その記載された値より上下±１０％の差異で修飾するのに使用される。
【００３０】
「併用投与」、または「併用で投与される」という用語は、複数の薬学的活性成分（本明細書中開示されるとおりの、ＳＹＫ阻害剤、第二治療薬、及び１種または複数のさらなる治療薬（複数可）が挙げられるが、これらに限定されない）を、対象に投与することを示す。併用投与は、本明細書中開示されるとおりの、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬、またはＳＹＫ阻害剤、第二治療薬、及びさらなる治療薬（複数可）の同時投与を示すことも、順次投与を示すこともできる。
【００３１】
「同時の」及び「同時に」という用語は、本明細書中開示されるとおりのＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を、対象に、同時に、または２時間以内で離れて異なる２つの時点で投与することを示す。この用語は、本明細書中開示されるとおりの、さらなる治療薬（複数可）、ＳＹＫ阻害剤、及び第二治療薬を、対象に、同時に、または２時間以内で離れて異なる２つの時点で投与することも示す場合がある。この用語は、本明細書中開示されるとおりのさらなる治療薬（複数可）及びＳＹＫ阻害剤を、対象に、同時に、または２時間以内で離れて異なる２つの時点で投与することも示す場合がある。この用語は、本明細書中開示されるとおりのさらなる治療薬（複数可）及び第二治療薬を、対象に、同時に、または２時間以内で離れて異なる２つの時点で投与することも示す場合がある。
【００３２】
「順次の」及び「順次に」という用語は、本明細書中開示されるとおりのＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を、対象に、２時間超離れて異なる２つの時点、例えば、約３時間、４時間、５時間、約８時間、１２時間、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、またはそれより長く離れた時点で、投与することを示す。この用語は、本明細書中開示されるとおりのＳＹＫ阻害剤及びさらなる治療薬（複数可）を、対象に、２時間超離れて異なる２つの時点、例えば、約３時間、４時間、５時間、約８時間、１２時間、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、またはそれより長く離れた時点で、投与することも示す場合がある。この用語は、本明細書中開示されるとおりの第二治療薬及びさらなる治療薬（複数可）を、対象に、２時間超離れて異なる２つの時点、例えば、約３時間、４時間、５時間、約８時間、１２時間、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、またはそれより長く離れた時点で、投与することも示す場合がある。
【００３３】
「相乗効果」という用語は、２種以上の作用剤の併用が、個々の作用剤それぞれの効果の合計よりも大きい効果をもたらす状況を示す。この用語は、治療しようとする障害の症候の低減だけでなく、副作用プロファイルの改善、忍容性の改善、患者の服薬遵守の改善、有効性の改善、またはその他任意の臨床成績の改善も包含する。
【００３４】
作用剤または治療の「治療量未満の量」という用語は、その作用剤または治療に関して単剤としては有効量未満の量であるが、別の作用剤または治療の有効量または治療量未満の量と併用した場合に、例えば、結果として生じる有効な効果の相乗作用、または副作用の低下により、医師が望む結果をもたらし得る量である。
【００３５】
「薬学上許容される塩」という用語は、当該分野で周知である種々の有機及び無機対イオンに由来する塩を示す。薬学上許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成させることができる。適切な塩の総説については、例えば、ＢＥＲＧＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照。適切な酸塩の限定ではなく例として、以下が挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など。適切な塩基塩の限定ではなく例として、以下が挙げられる：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなど。
【００３６】
「薬学上許容されるキャリア」または「薬学上許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質に対するそのような媒体及び作用剤の使用は、当該分野で周知である。どの媒体または作用剤であっても、それが活性成分と不適合である場合を除いて、本開示の治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分も、組成物に組み込むことができる。
【００３７】
「キャリア」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書中同義で使用され、所望の特定剤形に適切なとおりに、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、及び他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００は、薬学上許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリア及びその調製のための既知の技法を開示している。どの従来のキャリア媒体であっても、それが本開示の化合物と不適合である場合を除いて、本開示の範囲内でその使用が企図され、不適合とは、例えば望ましくない生物学的効果をもたらす、または薬学上許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で何かしら相互作用することによるなどである。
【００３８】
特に記載がない限り、本明細書中開示される化合物には、１種または複数の同位体原子が濃縮されて存在する点のみが異なる化合物が含まれる。例えば、水素原子が重水素もしくはトリチウムにより置換されている、または炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内に含まれる。
【００３９】
特に記載がない限り、本明細書中開示される化合物には、その構造の全ての立体化学形、すなわち、各不斉中心に関するＲ配置及びＳ配置が含まれる。したがって、本発明化合物の、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内に含まれる。本明細書中開示される化合物において相対立体化学が定義されている場合、そのような化合物のジアステレオマー純度は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％が可能である。本明細書中使用される場合、「ジアステレオマー純度」という用語は、存在する全てのジアステレオマーの合計量に対するパーセンテージで表された、示された相対立体化学を有する化合物の量を示す。
【００４０】
「置換された」は、化学置換基または部分（例えば、アルキル基）と共に使用される場合、置換基または部分の１個または複数の水素原子が、１つまたは複数の非水素原子または基で置き換えられたものを意味するが、ただし、原子価の必要条件を満たし、置換により化学的に安定な化合物が生成するものである。
【００４１】
「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１−３アルキルは、炭素原子を１〜３個有するアルキル基を示し、Ｃ１−６アルキルは、炭素原子を１〜６個有するアルキル基を示す、など）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子を有する。アルケニル基の例として、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子を有する。アルキニル基の例として、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが挙げられる。
【００４４】
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲノ」は、同義で使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを示す。
【００４５】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基が、１個または複数のハロゲン原子で置換されたものを示し、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、上記で定義されたものであり、概して指定された個数の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
【００４６】
「シクロアルキル」は、単環式及び二環式の飽和炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子が１つまたは複数の環に含まれる（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、環員として３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す）。二環式炭化水素基として、孤立した環（２つの環が、炭素原子をまったく共有していない）、スピロ環（２つの環が、１個の炭素原子を共有している）、縮合環（２つの環が、２個の炭素原子、及び２個の共有炭素原子間の結合を共有している）、及び架橋環（２つの環が、２個の炭素原子を共有しているが、共有する結合がない）を挙げることができる。シクロアルキル基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であるが、ただし、そのような結合が原子価の必要条件を破らない限りにおいてである。また、シクロアルキル基は、１つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような置換が原子価の必要条件を破らない限りにおいてである。
【００４７】
単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例として、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、及びビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例として、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例として、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。孤立二環式シクロアルキル基の例として、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）などに由来するものが挙げられる。
【００４８】
本明細書中使用される場合、「アリール」は、完全不飽和単環式芳香族炭化水素、及び少なくとも１つの芳香環を有する多環式炭化水素を示し、単環式及び多環式どちらのアリール基も、概して指定された個数の炭素原子がそれらの環員に含まれる（例えば、Ｃ６−１４アリールは、環員として６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を示す）。アリール基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であり、また、１つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような結合または置換が原子価の必要条件を破らない限りにおいてである。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオン由来の基などが挙げられる。
【００４９】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、同義で使用することができ、炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子で構成される環原子を有する飽和または部分不飽和の、単環式または二環式基を示す。単環式及び二環式どちらの基も、概して指定された個数の炭素原子がそれらの１つまたは複数の環に含まれる（例えば、Ｃ２−５ヘテロシクリルは、環員として、２〜５個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を示す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基として、孤立した環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を挙げることができる。ヘテロシクリル基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であり、また、１つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような結合または置換が原子価の必要条件を破らない、または化学的に不安定な化合物をもたらさらない限りにおいてである。単環式ヘテロシクリル基の例として、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン−１−イル及びアジリジン−２−イル）、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、不飽和単環式芳香族基、及び少なくとも１つの芳香環を有する多環式基を示し、これらの基それぞれが、炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子で構成される環原子を有する。単環式及び多環式どちらの基も、概して指定された個数の炭素原子を環員として有し（例えば、Ｃ１−９ヘテロアリールは、環員として、１〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を示す）、上記の単環式複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式基を含むことができる。ヘテロアリール基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であり、また、１つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような結合または置換が原子価の必要条件を破らない、または化学的に不安定な化合物をもたらさらない限りにおいてである。ヘテロアリール基の例として、単環式基、例えば、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、及びピロール−３−イル）、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどが挙げられる。
【００５１】
ヘテロアリール基の例として、二環式基、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、及びピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルなども挙げられる。
【００５２】
「オキソ」は、二重結合酸素（＝Ｏ）を示す。
【００５３】
ＳＹＫ阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化１】
2019520419.tif 000003
またはその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｇは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、−ＮＨ−及び結合から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択されるか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合した原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、及びＣ１−９ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択に置換され；
Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及びＣ１−９ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択に置換され；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ１−５ヘテロアリール、及びＲ１０から選択され、これらアルキル、アルケニル、アルキニル部分は、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、及びＲ１０から独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択に置換され、このヘテロシクリル部分は、３〜６個の環原子を有し、このヘテロアリール部分は、５または６個の環原子を有し、これらヘテロシクリル及びヘテロアリール部分は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択に置換され；
各Ｒ６は、独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−５ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択に置換され；
各Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素から、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−５ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択に置換され；
各Ｒ１０は、独立して、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され；
各ｎは、独立して、０、１、及び２から選択され；かつ
各ｍは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され；
上記ヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロシクリル部分はそれぞれ、飽和または部分不飽和であって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する。
【００５４】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物、すなわち６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン：
【化２】
2019520419.tif 000004
または、その薬学上許容される塩である。
【００５５】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物、すなわち６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン−クエン酸塩（「化合物Ａ」）：
【化３】
2019520419.tif 000005
またはその結晶形である。
【００５６】
式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物は、ＷＯ２０１１／０７９０５１、ＵＳ８，４４０，６８９、及びＵＳ１４／９７３１８０に記載されている。それらは、当業者に既知の方法により、及び／またはＷＯ２０１１／０２２４３９、ＵＳ８，４４０，６８９、及びＵＳ１４／９７３１８０に記載の方法により調製することができ、ＷＯ２０１１／０７９０５１、ＵＳ８，４４０，６８９、及びＵＳ１４／９７３１８０はそれぞれ、そのまま全体が参照として援用される。
【００５７】
治療方法及び／または医療用途
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。
【００５８】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、さらに、１種または複数のさらなる治療薬（複数可）を含む。
【００５９】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療法であり、本方法は、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、非胚中心Ｂ細胞（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬである。
【００６０】
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、抗癌剤である。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ベンダムスチン、リツキシマブ、レナリドミド、イブルチニブ、ベネトクラクス、ニボルマブ、及び／またはペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）は、抗癌剤である。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬は、リツキシマブである。
【００６１】
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ナイトロジェンマスタードである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びナイトロジェンマスタードを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ以外のＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びナイトロジェンマスタードを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びナイトロジェンマスタードを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、ナイトロジェンマスタードは、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、及びベンダムスチンから選択される。ある特定の実施形態において、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物、またはその結晶形であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、さらに、抗ＣＤ２０抗体を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、及びトシツモマブから選択される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンであり、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンであり、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤及びベンダムスチンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩及びベンダムスチンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその結晶形及びベンダムスチンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその結晶形、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む組み合わせを投与することを含む。
【００６２】
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ以外のＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びフルダラビン以外のヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン及び５−ＦＵから選択される。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤及びゲムシタビンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びゲムシタビンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその結晶形、及びゲムシタビンを含む組み合わせを投与することを含む。
【００６３】
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、免疫調節剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び免疫調節剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ以外のＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び免疫調節剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び免疫調節剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、サリドマイド類似体である。ある特定の実施形態において、サリドマイド類似体は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びレナリドミドを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、サリドマイド類似体は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、サリドマイド類似体は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤及びレナリドミドを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びレナリドミドを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその結晶形、及びレナリドミドを含む組み合わせを投与することを含む。
【００６４】
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ＢＴＫ阻害剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ以外のＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びイブルチニブ以外のＢＴＫ阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤及びイブルチニブを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びイブルチニブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形、及びイブルチニブを含む組み合わせを投与することを含む。
【００６５】
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ＢＣＬ−２阻害剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ以外のＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、ＢＣＬ−２阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、ＢＣＬ−２阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤及びベネトクラクスを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びベネトクラクスを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその結晶形、及びベネトクラクスを含む組み合わせを投与することを含む。
【００６６】
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、免疫治療薬である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び免疫治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ以外のＮＨＬの治療法であり、本方法は、ＮＨＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び免疫治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び免疫治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１作用剤、例えば抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体などである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ＰＤ−１阻害剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤から選択される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ＰＤ−１阻害剤である。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ある特定の実施形態において、免疫治療は、ペンブロリズマブ及びニボルマブから選択される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ニボルマブである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、免疫治療薬は、ニボルマブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、免疫治療薬は、ニボルマブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩であり、免疫治療薬は、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、免疫治療薬は、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤及びニボルマブを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びニボルマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその結晶形、及びニボルマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤及びペンブロリズマブを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びペンブロリズマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、式ＩＩＩのＳＹＫ阻害剤またはその結晶形、及びペンブロリズマブを含む組み合わせを投与することを含む。
【００６７】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤は、経口投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、経口投与または静脈内投与される。ある特定の実施形態において、１種または複数のさらなる治療薬（複数可）は、経口投与または静脈内投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤は、経口投与され、第二治療薬は、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬は、どちらも経口投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、経口投与され、第二治療薬は、静脈内投与され、さらなる治療薬は、静脈内投与される。
【００６８】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬及びＳＹＫ阻害剤は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬及びＳＹＫ阻害剤は、順次投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ＳＹＫ阻害剤の前に投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、第二治療薬の前に投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、さらに、１種または複数のさらなる治療薬（複数可）を含む。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）は、ＳＹＫ阻害剤及び／または第二治療薬と同時にまたは順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）、ＳＹＫ阻害剤、及び第二治療薬は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）及びＳＹＫ阻害剤は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）及び第二治療薬は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）、ＳＹＫ阻害剤、及び第二治療薬は、順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）及びＳＹＫ阻害剤は、順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）及び第二治療薬は、順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬（複数可）は、ＳＹＫ阻害剤の前、ＳＹＫ阻害剤の後、第二治療薬の前、または第二治療薬の後に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬は、第二治療薬の後に投与される。
【００６９】
本明細書中提供される方法及びキット用の、ＳＹＫの選択的阻害剤、第二治療薬、及びさらなる治療薬（複数可）の量または適切な用量は、複数の要因に依存し、そのような要因として、治療しようとする症状の重篤度の性質、特定の阻害剤または作用剤、投与経路、ならびに個々の対象の年齢、体重、全身の健康状態、及び反応が挙げられる。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、皮膚有糸分裂指数の上昇、または腫瘍有糸分裂細胞での染色体整列及び紡錘体双極性の減少、あるいはがん患者で曝露効率を測定する他の標準方法により測定した場合に有効曝露を達成するものである。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、腫瘍退縮、あるいは病勢進行、無増悪生存期間、全生存期間、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、または無増悪期間（ＴＴＰ）を測定する他の標準方法により測定した場合に治療効果を達成するものである。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、リンパ腫に関する国際作業部会基準を用いて測定した場合に治療効果を達成するものである。ＣＨＥＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２５（５）：５７９−８６  （２００７）。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、この治療効果を達成し、かつ治療薬の投与に関連する任意の副作用を最小限に抑えるものである。
【００７０】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤は、毎日投与される。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのＳＹＫ阻害剤の適切な１日投薬量は、単回用量、分割用量、または複数回用量で、一般に、１日あたり約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日あたり約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲が可能である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の用量は、１日あたり約２０ｍｇ〜約２００ｍｇである。ある特定の実施形態において、適切な一日量は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、１日あたり約１５０ｍｇ、１日あたり約１６０ｍｇ、１日あたり約１７０ｍｇ、１日あたり約１８０ｍｇ、１日あたり約１９０ｍｇ、または１日あたり約２００ｍｇである。ある特定の実施形態において、適切な用量は、１日に１回で与えることも可能であるし、化合物が１日に２回または３回与えられるように分割することも可能である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約２０ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約３０ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約４０ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約６０ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約８０ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約１００ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約１２０ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約１５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の１日量は、約２００ｍｇである。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、１日に１回投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、１日に１回、経口投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の用量は、１日あたり約４０ｍｇであり、ＳＹＫ阻害剤は、１日に１回投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の用量は、１日あたり約６０ｍｇであり、ＳＹＫ阻害剤は、１日に１回投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の用量は、１日あたり約８０ｍｇであり、ＳＹＫ阻害剤は、１日に１回投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤の用量は、１日あたり約１００ｍｇであり、ＳＹＫ阻害剤は、１日に１回投与される。
【００７１】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬は、地域独自の指針に従って投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のさらなる治療薬（複数可）は、地域独自の指針に従って投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、第二治療薬の添付文書または製品概要に従って投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬は、さらなる治療薬の添付文書または製品概要に従って投与される。
【００７２】
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）［処方情報］、Ｎｏｒｔｈ  Ｗａｌｅｓ，  ＰＡ：  Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．，  ２０１５、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｅａｎｄａｈｃｐ．ｃｏｍ／ｐｄｆ／ＴＲＥＡＮＤＡ＿ｆｉｎａｌ＿ＰＩ．ｐｄｆ；ベンダムスチン塩酸塩［製品概要］、Ｅａｓｔ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，  ＵＫ：  Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （ＵＫ）  Ｌｔｄ．，  ２０１５、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｈｒａ．ｇｏｖ．ｕｋ／ｈｏｍｅ／ｇｒｏｕｐｓ／ｓｐｃｐｉｌ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｓｐｃｐｉｌ／ｃｏｎｌ４５０４１７２６９７７１．ｐｄｆ、を参照。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（リツキシマブ）［処方情報］、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ：  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．，  ２０１３、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１３／１０３７０５ｓ５４１４ｌｂｌ．ｐｄｆ；ＭａｂＴｈｅｒａ  １００ｍｇ濃縮製剤、点滴注射液用（リツキシマブ）［製品概要］、Ｇｅｒｍａｎｙ：  Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ，  ２０１５を参照。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ゲムシタビン（ゲムシタビン塩酸塩）［処方情報］、Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，  ＩＬ：  Ｚｙｄｕｓ  Ｈｏｓｐｉｒａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｔｄ．，  ２０１４、以下で入手可能ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｏｓｐｉｒａ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｉｍａｇｅｓ／ＥＮ−３５２３＿ｔｃｍ８１−９２６７８．ｐｄｆ；ジェムザール［製品概要］、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，  ＵＫ：  Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  ２０１４、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｈｒａ．ｇｏｖ．ｕｋ／ｈｏｍｅ／ｇｒｏｕｐｓ／ｓｐｃｐｉｌ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｓｐｃｐｉｌ／ｃｏｎ１４６３７２０３０３０３７．ｐｄｆを参照。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミド）［処方情報］、Ｓｕｍｍｉｔ，  ＮＪ：  Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  ２０１５、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｖｌｉｍｉｄ．ｃｏｍ／ｗｐ−ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／ｆｕｌｌ−ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ｐｄｆ；Ｒｅｖｌｉｍｉｄ  ２．５ｍｇ硬カプセル剤（レナリドミド）［製品概要］、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ：  Ｐｅｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、２０１５を参照。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）［処方情報］、Ｐｈａｒｍａｃｙｌｉｃｓ  ＬＬＣ，  ２０１６、以下で入手可能ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉ���ｂｒｕｖｉｃａ．ｃｏｍ／ｄｏｃｓ／ｌｉｂｒａｒｉｅｓｐｒｏｖｉｄｅｒ７／ｄｅｆａｕｌｔ−ｄｏｃｕｍｅｎｔ−ｌｉｂｒａｒｙ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ＿ｉｍｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ｐｄｆ；ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ  １４０ｍｇ硬カプセル剤（イブルチニブ）［製品概要］、Ｂｅｌｇｉｕｍ：  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ，  ２０１５を参照。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（ベネトクラクス）［処方情報］、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ，  ＡｂｂＶｉｅＩｎｃ．，  ２０１６、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｘａｂｂｖｉｅ．ｃｏｍ／ｐｄｆ／ｖｅｎｃｌｅｘｔａ．ｐｄｆを参照。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、その米国添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）［処方情報］、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ：  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，  ２０１６、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｐａｃｋａｇｅｉｎｓｅｒｔｓ．ｂｍｓ．ｃｏｍ／ｐｉ／ｐｉ＿ｏｐｄｉｖｏ．ｐｄｆ；ＯＰＤＩＶＯ  １０ｍｇ／ｍＬ濃縮製剤、点滴注射液用（ニボルマブ）［製品概要］、以下で入手可能ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／ＥＰＡＲ＿−＿Ｐｒｏｄｕｃｔ＿Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｈｕｍａｎ／００３９８５／ＷＣ５００１８９７６５．ｐｄｆを参照。
【００７３】
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、ベンダムスチン塩酸塩である。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン塩酸塩は、ベンダムスチン塩酸塩一水和物である。ベンダムスチンという用語は、ベンダムスチンクロリド及びベンダムスチン塩酸塩一水和物を含む。ベンダムスチンクロリドという用語は、ベンダムスチン塩酸塩一水和物を含む。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、２１日サイクルの１日目及び２日目に、約９０ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高８サイクルまで投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、６０分かけて投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目及び２日目に、約９０ｍｇ／ｍ２用量で６０分かけて、静脈内投与される。
【００７４】
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、溶液または凍結乾燥粉末になったベンダムスチン塩酸塩の形状をしている。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、単回用量バイアルに入った４５ｍｇ／０．５ｍＬまたは１８０ｍｇ／２ｍＬ溶液のベンダムスチン塩酸塩の形状をしている。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、単回用量バイアルに入った再構成用の２５ｍｇまたは１００ｍｇ凍結乾燥粉末になったベンダムスチン塩酸塩の形状をしている。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、点滴注射液用濃縮製剤用の２５ｍｇ（１バイアル）または１００ｍｇ（１バイアル）粉末のベンダムスチン塩酸塩一水和物の形状をしている。
【００７５】
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高６サイクルまでで、２８日サイクルの１日目及び２日目に、３０分かけて、１００ｍｇ／ｍ２用量で静脈点滴される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、血液毒性を理由に修飾される：グレード３以上の毒性の場合、用量は、１日目及び２日目において、５０ｍｇ／ｍ２に低下させる；グレード３以上の毒性が再発する場合、用量は、１日目及び２日目において、２５ｍｇ／ｍ２に低下させる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、非血液毒性を理由に修飾される：臨床上問題があるグレード３以上の毒性の場合、用量は、各サイクルの１日目及び２日目において、５０ｍｇ／ｍ２に低下させる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量の再上昇を検討する場合がある。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、５０ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、２５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目及び２日目に、６０分かけて、１２０ｍｇ／ｍ２用量で静脈点滴される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、血液毒性を理由に修飾される：グレード４以上の毒性の場合、用量は、各サイクルの１日目及び２日目において、９０ｍｇ／ｍ２に低下させる；グレード４以上の毒性が再発する場合、用量は、各サイクルの１日目及び２日目において、６０ｍｇ／ｍ２に低下させる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、非血液毒性を理由に修飾される：グレード３以上の毒性の場合、用量は、各サイクルの１日目及び２日目において、９０ｍｇ／ｍ２に低下させる；グレード３以上の毒性が再発する場合、用量は、各サイクルの１日目及び２日目において、６０ｍｇ／ｍ２に低下させる。ある特定の実施形態において、治療は、グレード４の血液毒性または臨床上問題があるグレード２超の非血液毒性を理由に遅らせることになる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、９０ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、６０ｍｇ／ｍ２用量で投与される。
【００７６】
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、静脈点滴として３０〜６０分かけて投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、４週間ごとに、１日目及び２日目に、１００ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、３週間ごとに、１日目及び２日目に、１２０ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、４週間ごとに、１日目及び２日目に、１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で投与される。ある特定の実施形態において、治療は、白血球及び／または血小板値が、それぞれ＜３，０００／μｌまたは＜７５，０００／μｌに低下した場合、中止または遅延される；治療は、白血球値が＞４，０００／μｌに上昇し、及び血小板値が＞１００，０００／μｌに上昇した後で続けることができる。ある特定の実施形態において、白血球及び血小板は１４〜２０日後にナディアに到達し、３５週後に再生する；無治療期間中は、血球数の厳密なモニタリングが推奨される。ある特定の実施形態において、非血液毒性による用量低下が、先行サイクルにおける最悪の共通毒性基準（ＣＴＣ）グレードに基づく場合：ＣＴＣグレード３の毒性の場合は、５０％用量低下が推奨される；ＣＴＣグレード４の毒性の場合、治療中断が推奨される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、５０％低下させられる。ある特定の実施形態において、患者が用量の修飾を必要とする場合、各治療サイクルの１日目及び２日目に、個別計算により低下させた用量が投与されなければならない。ある特定の実施形態において、中度の肝障害（血清ビリルビン１．２〜３．０ｍｇ／ｄｌ）がある患者では、ベンダムスチンの３０％用量低下が推奨される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、３０％低下させられる。
【００７７】
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、２１日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高８サイクルまで投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、地域独自の指針に従って投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２用量で、地域独自の指針に従って静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、２１日サイクルの１日目及び２日目に、約９０ｍｇ／ｍ２用量で投与され、リツキシマブは、２１日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目及び２日目に、約９０ｍｇ／ｍ２用量で６０分かけて、静脈内投与され、リツキシマブは、最高８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２用量で、地域独自の指針に従って静脈内投与される。
【００７８】
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、単回用量バイアルに入った１００ｍｇ／１０ｍＬまたは５００ｍｇ／５０ｍＬ液剤の形状をしている。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、１４００ｍｇ／１１．７ｍＬ（１バイアル）または１６００ｍｇ／１３．４ｍＬ（１バイアル）皮下注射液の形状をしている。
【００７９】
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、静脈点滴として３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、４回または８回の用量の間、週に１回、静脈点滴として３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、４回の用量の間、週に１回、静脈点滴として３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高８回の用量まで、化学療法の各サイクルの１日目に、静脈点滴として３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、併用療法でのリツキシマブ投与完了後に８週間投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、１２回の用量の間、８週間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、６〜８サイクルの化学療法の完了後、リツキシマブは、６ヶ月間隔で最大１６回の用量まで、４回の用量の間、１週に１度投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高８回までの点滴の間、化学療法の各サイクルの１日目に投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初のサイクルにおいて３７５ｍｇ／ｍ２用量及び２巡目〜６巡目のサイクル（毎サイクル２８日間）の１日目において５００ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、２５０ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、４週間、週に１度、３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与される。
【００８０】
ある特定の実施形態において、リツキシマブの最初の点滴は、５０ｍｇ／ｈｒの速度で開始される；点滴毒性がない場合、点滴速度は、３０分ごとに５０ｍｇ／ｈｒの上昇幅で、最高４００ｍｇ／ｈｒまで上昇させる。ある特定の実施形態において、リツキシマブのその後の点滴は、１００ｍｇ／ｈの速度で開始される；点滴毒性がない場合、点滴速度は、３０分ごとに１００ｍｇ／ｈｒの上昇幅で、最高４００ｍｇ／ｈｒまで上昇させる。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、９０分の点滴として投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初の３０分で、投与される全用量の２０％となる速度で投与され、続いて６０分かけて、投与される全用量の残り８０％が投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、約２５０ｍｇ／ｈｒの速度で点滴される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初の３０分間は約２５０ｍｇ／ｈｒの速度で点滴され、次の９０分間は約６００ｍｇ／ｈｒで点滴される。ある特定の実施形態において、リツキシマブ点滴は、点滴反応を理由に、中断されるまたは点滴速度を遅くする；点滴は、症候の改善に際し、先行速度の２分の１で続けられる。
【００８１】
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高８サイクルまで、化学療法の各サイクルの１日目に、１サイクルあたり３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、病勢が進行しないかぎり、または最長２年の期間まで２ヶ月ごとに１回、３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、病勢が進行しないかぎり、または最長２年の期間まで３ヶ月ごとに１回、３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、４週間、週に１度、静脈点滴として、３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、８サイクルの間、化学療法の各サイクルの１日目に、３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、治療の最初のサイクルの０日目に３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与され、続いて合計で６サイクルの間、その後の各サイクルの１日目に、５００ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与される。
【００８２】
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、１４００ｍｇ用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、１６００ｍｇ用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初のサイクルで、３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与され、続いて最高８サイクルまで、化学療法の各サイクルの１日目に、１サイクルあたり１４００ｍｇの固定用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、病勢が進行しないかぎり、または最長２年の期間まで３ヶ月ごとに１回、１４００ｍｇ用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、約５分かけて（１４００ｍｇ用量の場合）皮下注射により投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、治療の最初のサイクルの０日目に３７５ｍｇ／ｍ２の体表面積用量で静脈内投与され、続いてその後の各サイクル（合計：６サイクル）の１日目に、１サイクルあたり１６００ｍｇの固定用量で皮下注射により投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、約７分かけて（１６００ｍｇ用量の場合）皮下注射により投与される。
【００８３】
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、ゲムシタビン塩酸塩である。ゲムシタビンという用語は、ゲムシタビン塩酸塩を含む。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に、約１０００ｍｇ／ｍ２用量で投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、３０分かけて投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に、約１０００ｍｇ／ｍ２用量で、３０分かけて、静脈内投与される。
【００８４】
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、２００ｍｇ／５．２６ｍＬの注射バイアル、１ｇ／２６．３ｍＬの注射バイアル、または２ｇ／５２．６ｍＬの注射バイアルの形状をしている。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、ゲムシタビン塩酸塩を（遊離塩基で表して）２００ｍｇ、１ｇ、または２ｇ含有する注射用ゲムシタビンのバイアル（複数可）の形状をしている。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、点滴注射液用の粉末２００ｍｇの形状をしている。ある特定の実施形態において、１つのバイアルは、ゲムシタビン２００ｍｇに等しいゲムシタビン塩酸塩を含有する。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、点滴注射液用の粉末１０００ｍｇの形状をしている。ある特定の実施形態において、１つのバイアルは、ゲムシタビン１０００ｍｇに等しいゲムシタビン塩酸塩を含有する。ある特定の実施形態において、再構成後、溶液は、３８ｍｇ／ｍｌのゲムシタビンを含有する。
【００８５】
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各２１日サイクルの１日目及び８日目に、１０００ｍｇ／ｍ２用量で、３０分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各２１日サイクルの１日目及び８日目に、１２５０ｍｇ／ｍ２用量で、３０分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に、１０００ｍｇ／ｍ２用量で、３０分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各２１日サイクルの１日目及び８日目に、１２５０ｍｇ／ｍ２用量で、３０分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、最長７週間まで（または毒性が用量の低下または維持を必要としない限り）、週に１回、１０００ｍｇ／ｍ２用量で、３０分かけて静脈内投与され、続いて１週間、治療を休む。ある特定の実施形態において、その後のサイクルは、４週間ごとに、４週間のうち３週連続して週に１回の点滴からなる。ある特定の実施形態において、毒性に基づき用量の低下または中断が必要となる場合がある。ある特定の実施形態において、ゲムシタビン用量は、総量の５０または７５％に低下させられる。
【００８６】
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ２用量で、３週間、週に１回、３０分の静脈点滴により与えられ、続いて１週間の休息期がある；この４週サイクルを、その後繰り返す。ある特定の実施形態において、各サイクルでのまたはサイクル内での投薬量の低下を、患者に出た毒性のグレードに基づいて適用する場合がある。
【００８７】
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、約２５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、約２５ｍｇ用量で経口投与される。
【００８８】
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇカプセル剤の形状をしている。
【００８９】
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、約２５ｍｇ用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回、１０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回、２．５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回、５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回、１０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回、１５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、４８時間ごとに１５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、前回の用量より５ｍｇ少ない用量で投与される。
【００９０】
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回、７．５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、１日１回、２０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、最長９サイクルまで、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、１０ｍｇ用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、病勢が進行しないかぎり、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、１０ｍｇ用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、１０ｍｇ用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、２．５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２８日目まで、２日に１回、２．５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、１日１回、２．５ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、週に２回、２．５ｍｇ用量で投与される。
【００９１】
ある特定の実施形態において、イブルチニブは、２８日サイクルの各日において、１日１回、約５６０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、経口投与される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、１日１回投与される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、２８日サイクルの各日において、１日１回、約５６０ｍｇ用量で経口投与される。
【００９２】
ある特定の実施形態において、イブルチニブは、１４０ｍｇカプセル剤の形状をしている。
【００９３】
ある特定の実施形態において、イブルチニブは、１日１回、経口で摂取される５６０ｍｇ用量で投与される（例えば、４つの１４０ｍｇカプセル剤を１日１回）。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、１日１回、経口で摂取される４２０ｍｇ用量で投与される（例えば、３つの１４０ｍｇカプセル剤を１日１回）。ある特定の実施形態において、イブルチニブカプセル剤は、コップの水とともに経口で摂取される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、１日１回、経口で摂取される１４０ｍｇ用量で投与される（例えば、１つの１４０ｍｇカプセル剤を１日１回）。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、１日１回、経口で摂取される２８０ｍｇ用量で投与される（例えば、２つの１４０ｍｇカプセル剤を１日１回）。
【００９４】
ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約１０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約２０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約５０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約１００ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約２００ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約３００ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１日１回、約４００ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、経口投与される。
【００９５】
ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇ錠剤の形状をしている。
【００９６】
ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、７日間、１日１回、２０ｍｇ用量で投与され、続いて、４００ｍｇの推奨一日量まで、毎週用量を漸増させる投薬スケジュールで投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、７日間、１日１回、２０ｍｇ用量で投与され、その後７日間、１日１回、５０ｍｇ用量で投与され、その後７日間、１日１回、１００ｍｇ用量で投与され、その後７日間、１日１回、２００ｍｇ用量で投与され、その後４００ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、１０ｍｇ（２０ｍｇ用量の場合の中断時）、２０ｍｇ（５０ｍｇ用量の場合の中断時）、５０ｍｇ（１００ｍｇ用量の場合の中断時）、１００ｍｇ（２００ｍｇ用量の場合の中断時）、２００ｍｇ（３００ｍｇ用量の場合の中断時）、または３００ｍｇ（４００ｍｇ用量の場合の中断時）の減少用量で投与される。ある特定の実施形態において、漸増段階中、ベネトクラクスの減少用量は、用量を増加させる前に１週間継続させる。
【００９７】
ある特定の実施形態において、ニボルマブは、２８日サイクルの１日目及び１５日目において、２週ごとに１回、約３ｍｇ／ｋｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、２週ごとに１回、約２４０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、２８日サイクルの１日目及び１５日目において、２週ごとに１回、約２４０ｍｇ用量で投与される。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、静脈内投与される。
【００９８】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の免疫治療薬は、２週ごとに１回、または３週ごとに１回、投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、２週ごとに１回投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、３週ごとに１回投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、４週ごとに１回投与される。免疫治療薬の適切な用量は、一般に、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇまたは約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲が可能である。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、２ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、２４０ｍｇである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ニボルマブであり、２週ごとに、例えば２８日サイクルの１日目及び１５日目において、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ニボルマブであり、２週ごとに、例えば２８日サイクルの１日目及び１５日目において、２４０ｍｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ペンブロリズマブであり、３週ごとに、例えば２８日サイクルの１日目及び２２日目において、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、静脈内投与される。
【００９９】
本明細書中提供される方法及びキット用の化合物を含む対象組み合わせの治療上有効量は、意図する用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、あるいは治療される対象及び疾患、例えば、対象の体重及び年齢、疾患症状の重篤度、投与様式などに依存して変化する可能性がある。この用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の減少、または標的タンパク質の活性の下方制御などを誘導する用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択された特定化合物、従う予定の投薬レジメン、その化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるのかどうか、投与のタイミング、その化合物が投与される組織、及びその化合物が運ばれる身体送達系に依存して変化することになる。
【０１００】
本開示の方法及びキットの量または適切な用量は、複数の要因に依存し、そのような要因として、治療しようとする症状の重篤度の性質、特定の阻害剤または作用剤、投与経路、ならびに個別の対象の年齢、体重、全身の健康状態、及び反応が挙げられる。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、腫瘍退縮、あるいは病勢進行、無増悪生存期間、または全生存期間を測定する他の標準方法により測定した場合に治療効果を達成するものである。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、この治療効果を達成し、かつ治療薬の投与に関連する任意の副作用を最小限に抑えるものである。適切な用量レベルとは、治療効果を延長させる及び／または寿命を延長させるものの場合がある。
【０１０１】
当然のことながら、適切な用量の第二治療薬、ＳＹＫ阻害剤、及びさらなる治療薬（複数可）は、昼夜いつでも摂取することができる。ある特定の実施形態において、適切な用量の各治療薬は、朝、摂取される。いくつかの他の実施形態において、適切な用量の各治療薬は、夜、摂取される。ある特定の実施形態において、適切な用量の各治療薬は、朝及び夜の両方で摂取される。当然のことながら、適切な用量の各阻害剤は、食物とともにまたはなしで摂取される。ある特定の実施形態において、適切な用量の治療薬は、食事とともに摂取される。ある特定の実施形態において、適切な用量の治療薬は、空腹時に摂取される。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＤＬＢＣＬの治療法であり、本方法は、ＤＬＢＣＬを有する対象に、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含み、この組み合わせは、さらに、１種または複数のさらなる治療薬を含む。
【０１０３】
医薬組成物
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のＳＹＫ阻害剤及び第二作用剤は、固形剤形または液状剤形などで、両方とも経口投与される。ある特定の実施形態において、第二作用剤は、固形剤形で投与される。ある特定の実施形態において、第二作用剤は、液状剤形で投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、固形剤形で投与される。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、液状剤形で投与される。
【０１０４】
経口投与用の固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学上許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、及び／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイなど、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤、例えば、リン酸塩または炭酸塩なども含むことができる。
【０１０５】
同じような種類の固形組成物を、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤にも、充填剤として用いることができ、例えば、賦形剤として、ラクトースまたは乳糖など、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどが使用できる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、被覆剤及び殻、例えば、腸溶被覆剤及び製薬分野で周知の他の被覆剤などを用いて調製することができる。これらは、任意選択で、不透明化剤を含有することができ、活性成分（複数可）を、腸管の特定部分のみで、またはその部分で優先的に、任意選択で、遅延様式で、放出する組成物の一部分であることが可能である。ある特定の実施形態において、固形剤形は、高分子物質及びワックスを含むことが可能な包埋組成物の場合がある。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、経口投与用の液状剤形として、薬学上許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液状剤形は、活性化合物の他に、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有することができ、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびに、それらの混合物などが使用される。経口組成物は、不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤なども含むことができる。
【０１０７】
医薬キット
本開示は、医薬キットも提供する。ある特定の実施形態において、キットは、本明細書中記載されるとおりのＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む。ある特定の実施形態において、キットは、適切な包装中に、本明細書中記載されるとおりのＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬、ならびに資料を含み、資料は、使用説明書、臨床試験の解説、副作用一覧などを含む場合がある。ある特定の実施形態において、キットは、科学文献参照、添付文書、臨床試験結果、及び／またはこれらの概要などの情報も含むことができ、これらの情報は、組成物の活性及び／または利点を提示または証明するものであり、及び／またはこれらは、投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療従事者に有用な他の情報を説明するものである。ある特定の実施形態において、そのような情報は、様々な研究結果、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づく場合がある。ある特定の実施形態において、キットは、さらに、１種または複数のさらなる治療薬（複数可）を含有する場合がある。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤及び第二作用剤は、キット内の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤及び第二作用剤は、キットの１つの容器内の単一組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤、第二作用剤、及び１種または複数のさらなる治療薬（複数可）は、キット内の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤、第二作用剤、及び１種または複数のさらなる治療薬（複数可）は、キットの１つの容器内の単一組成物として提供される。ある特定の実施形態において、適切な包装及び使用のための追加物品（例えば、液状製剤用の計量カップ、空気との接触を最小限に抑えるためのホイル包装など）は、当該分野で既知であり、キットに含まれる場合がある。ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、処方採用職員などを含む医療従事者に対して、提供、販売、及び／または推奨することが可能である。ある特定の実施形態において、キットは、消費者に対して直接販売することもできる。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ治療用の医薬キットであり、本キットは、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ以外のＮＨＬ治療用の医薬キットであり、本キットは、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ治療用の医薬キットであり、本キットは、ＳＹＫ阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴＬＤ、またはＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キットは、さらに、リツキシマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ベンダムスチンであり、この医薬キットは、さらに、リツキシマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のＳＹＫ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ニボルマブである。
【０１０９】
さらなる併用療法
本発明は、さらなる併用療法の方法も提供し、この方法では、ＳＹＫ阻害剤及び第二治療薬に加えて、他の経路または同一経路を調節することが既知である１種または複数の作用剤を使用することができる。ある特定の実施形態において、そのような療法として、所望の相乗的または相加的治療効果をもたらすために、本明細書中記載されるとおりの少なくとも１種のＳＹＫ阻害剤及び少なくとも１種の第二治療薬を含む組成物と、１種または複数のさらなる治療薬、例えば、抗癌剤、化学療法薬、治療抗体、及び放射線治療などとの併用が挙げられるが、これに限定されない。追加の作用剤を投与することにより標的とすることが可能な経路として、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＭＡＰキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ａｋｔ、ＮＦｋＢ、ＷＮＴ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、及び／またはＰＫＣシグナル伝達経路が挙げられるが、これらに限定されない。追加の作用剤は、１つまたは複数のシグナル伝達経路の１つまたは複数のメンバーを標的とすることができる。核内因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）経路の代表的メンバーとして、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ｃ−Ｒｅｌ、ｐ５０／ｐ１０５（ＮＦ−κΒ１）、ｐ５２／ｐ１００（ＮＦ−κＢ２）、ＩｋＢ、及びＩｋＢキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。１種または複数の作用剤による標的とすることができるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路のメンバーである受容体チロシンキナーゼの限定ではなく例として、ＦＬＴ３  ＬＩＧＡＮＤ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦＲ、及びＰＤＧＦＲが挙げられる。本発明の方法により作用剤の標的とすることができるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の下流メンバーとして、フォークヘッドボックスＯ転写因子、Ｂａｄ、ＧＳＫ−３β、Ｉ−κＢ、ｍＴＯＲ、ＭＤＭ−２、及びＳ６リボソームサブユニットが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：Ａ２０マウス同系Ｂ細胞リンパ腫を担持するメスＢａｌｂ／ｃマウスにおける、化合物Ａ及び抗ＰＤ−１（それぞれ、経口または腹腔内投与）単独での、または化合物Ａと抗ＰＤ−１を併用した場合の抗腫瘍活性。
Ｂａｌｂ／Ｃマウスに、Ａ２０腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均体積８０ｍｍ３に到達した時点で、処置を開始した。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇで、２１日間連続で毎日（ＱＤ）、ＰＯ投与した。抗ＰＤ−１を１０ｍｇ／ｋｇで、４日ごとに１回（Ｑ４Ｄ）、合計３回投与した。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇと、抗ＰＤ−１を１０ｍｇ／ｋｇとを併用して、単剤の場合と同じ投薬レジメンに従って投与した。
【０１１１】
ビヒクルとの対比較の結果は、化合物Ａを単独で６０ｍｇ／ｋｇ毎日投与、または抗ＰＤ−１を単独で１０ｍｇ／ｋｇ投与した結果、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）値が、それぞれ、１９日目に１５．３％（ΔＡＵＣ、ｐ＞０．０５）及び７．４％（ΔＡＵＣ、ｐ＞０．０５）であったことを示した。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇと、抗ＰＤ−１を１０ｍｇ／ｋｇとを併用した場合、相加的抗腫瘍活性が見られ、ＴＧＩ値は、１９日目に５１．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であった。
【０１１２】
この試験では、０日目〜２１日目の処置期間中、死亡も、大幅な体重減少（ＢＷＬ）も観察されなかった。腫瘍体積が終了点（＞２０００ｍｍ３）に到達したため、数匹のマウスが、処置期間中に試験から除外された。化合物Ａと抗ＰＤ−１の併用は、Ａ２０Ｂ細胞同系マウスモデルにおいて、相加的効果を有した。単剤または併用での処置は、マウスにとって十分忍容性があった。
【０１１３】
実験計画：メスＢａｌｂ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；処置開始時の体重は１９．５ｇであった）に、５．０×１０６のＡ２０細胞をマトリゲル（商標）とともに（細胞浮遊液）、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２で計算し、式中、Ｖ＝腫瘍体積、Ｗ＝腫瘍幅、及びＬ＝腫瘍長である。平均腫瘍体積が約８０ｍｍ３に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた（ｎ＝８／群）。次いで、マウスに、０．５％メチルセルロースまたは化合物Ａまたは抗ＰＤ−１を２１日の期間にわたり投薬した（詳細は表１を参照）。腫瘍成長及び体重を、週に２回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の１９日目に計算した。
【０１１４】
統計分析：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較の結果を、表２にまとめる。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０１１５】
薬物の併用を、観察されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群について計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観察された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、４種に分類することができる：相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。相乗性評価の結果を、表３にまとめる。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例２に提示する。
【０１１６】
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日（典型的には処置の最終日）に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、処置／対照（Ｔ／Ｃ）比を各動物について計算した。両側ウェルチｔ検定を用いて、処置群にわたるＴ／Ｃ比を、対照群のＴ／Ｃ比と比較した。
【０１１７】
この実施例では、＜０．０５であるｐ値を全て、統計上有意であるとした。１９を超える日にちは含めなかった。この試験で除外された動物数を表１に示す。
【０１１８】
結果及び考察：ビヒクルとの対比較の結果は、化合物Ａを単独で６０ｍｇ／ｋｇ毎日投与、または抗ＰＤ−１を単独で１０ｍｇ／ｋｇ投与した結果、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）値が、それぞれ、１９日目に１５．３％（ΔＡＵＣ、ｐ＞０．０５）及び７．４％（ΔＡＵＣ、ｐ＞０．０５）であったことを示した。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇと、抗ＰＤ−１を１０ｍｇ／ｋｇとを併用した場合、相加的抗腫瘍活性が見られ、ＴＧＩ値は、１９日目に５１．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であった。腫瘍成長速度が速いため、ＴＧＩ計算は全て、１９日目に終了させた。
【０１１９】
この試験では、動物をグループ分けした０日目と比較して、２１日目に、ビヒクル群の平均体重が９．７％増加した。４匹のマウスが、腫瘍体積が大きくなった（＞２０００ｍｍ３）ため、１４日目に試験終了となりビヒクル群から除外された。化合物Ａを単独で６０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ×２１日間）及び抗ＰＤ−１を単独で１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ、Ｑ４Ｄ×３）で処置された動物について、平均体重は、０日目と比較した場合に、１９日目に、それぞれ１５．８％及び１７．３％増加した。
【０１２０】
併用処置群の場合、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ×２１日間）と抗ＰＤ−ｌ（ＩＰ、Ｑ４Ｄ×３）とを併用して処置した動物に、ＢＷＬは観察されなかった。この群の平均体重は、０日目と比較した場合に、１９日目に、１１．２％増加した。処置期間中に試験から除外されたマウスはいなかった。併用群のマウスは全て、処置に十分忍容性があった。
【０１２１】
Ａ２０マウス同系Ｂ細胞リンパ腫モデルに対する、化合物Ａ、抗ＰＤ−１、及び化合物Ａと抗ＰＤ−１の併用の抗腫瘍活性を表１にまとめるとともに、図１にグラフで表す。対比較の結果を表２にまとめる。併用分析の結果を表３にまとめる。
表１．腫瘍成長阻害。
【表１】
2019520419.tif 000006
ＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の１９日目に計算した。
ａ体重変化％（処置期間内の変化最大日）。
ｂ平均値の標準偏差。
ｃ処置／対照。
ｄＴＧＩ＝１００−［（処置群の平均体積／対照の平均体積）×１００］。
ｅ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表２．対比較の結果。
【表２】
2019520419.tif 000007
表３．併用分析の結果。
【表３】
2019520419.tif 000008
【０１２２】
Ａ２０Ｂ細胞同系マウスモデルにおいて、化合物Ａと抗ＰＤ−１の併用は、相加的効果を有した。
【０１２３】
実施例２：実施例１〜実施例１４の統計分析方法
全ての腫瘍値（腫瘍体積または光子束）は、その値に１を加えてから、ｌｏｇ１０変換した。これらの値を処置群にまたがり比較して、経時的な傾向の差が統計上有意であるかどうかを評価した。処置群のペアを比較するため、最尤法を用いて以下の線形混合回帰モデルをデータに当てはめた：
Ｙｉｊｋ−Ｙｉ０ｋ＝Ｙｉ０ｋ＋ｔｒｅａｔｉ＋ｄａｙｊ＋ｄａｙｊ２＋（ｔｒｅａｔ＊ｄａｙ）ｉｊ＋（ｔｒｅａｔ＊ｄａｙ２）ｉｊ＋εｉｊｋ
式中、Ｙｉｊｋは、ｉ番目の処置群のｋ番目の動物のｊ番目の時点でのｌｏｇ１０腫瘍値であり、Ｙｉ０ｋは、１番目の処置群のｋ番目の動物での０日目（ベースライン）のｌｏｇ１０腫瘍値であり、ｄａｙｊは、中間時点であり（ｄａｙｊ２とともに）、連続変数として処理し、εｉｊｋは、予測誤差である。空間べき乗則共分散行列を用いて、同一動物で経時的に測定を繰り返すことを考慮に入れた。相互作用項ならびにｄａｙｊ２項は、それらが統計上有意ではない場合には除去した。
【０１２４】
尤度比検定を用いて、処置群の所定のペアが示した差が統計上有意であるかどうかを評価した。フルモデルの−２対数尤度を、どのような処理項もないもの（変数を減らしたモデル）と比較し、値の差を、カイ二乗検定を用いて検定した。検定の自由度を、フルモデルの自由度と変数を減らしたモデルの自由度との差として計算した。
【０１２５】
ｌｏｇ腫瘍値（Ｙｉｊｋ−Ｙｉ０ｋ、ｌｏｇ１０（０日目に対する変化の倍数）と解釈することができる）の予測される差を、上記のモデルから得て、各処置群の平均ＡＵＣ値の計算に使用した。次いで、ｄＡＵＣ値を、以下のとおり計算した：
【数１】
2019520419.tif 000009
これは、ＡＵＣｃｔｌが正であると仮定したものである。ＡＵＣｃｔｌが負である場合、上記の式に−１を掛けた。
【０１２６】
相乗性分析に関しては、ｌｏｇ腫瘍値で観察された差を用いて、各動物のＡＵＣ値を計算した。処置群の動物が、試験から除去された場合、最後に観察された腫瘍値を、その後の全ての時間に適用した。対照、すなわちビヒクル群のＡＵＣは、上記の対比較モデルから予測される値を用いて計算した。併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決するため、以下の統計計算を行った：
【数２】
2019520419.tif 000010
相乗スコア＝（平均（ＦｒａｃＡ）＋平均（ＦｒａｃＢ）−平均（ＦｒａｃＡＢ））＊１００
式中、Ａｋ及びＢｋは、個々の処置群のｋ番目の動物であり、ＡＢｋは、併用処置群のｋ番目の動物である。ＡＵＣｃｔｌは、対照群についてモデルから予測されるＡＵＣであり、変数を持たない定数として処理した。相乗スコアの標準誤差は、Ａ、Ｂ、及びＡＢ群にまたがる標準誤差の二乗の合計の平方根として計算した。自由度は、ウェルチ・サタスウェイトの式を用いて推定した。仮説検定を行って、相乗スコアが０ではないかどうかを判定した。Ｐ値は、相乗スコアをその標準誤差で除算することにより計算し、上記で計算した自由度のｔ分布（両側）に対して検定した。併用処置の効果は、相乗スコアが０未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと０との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが０より大きく、しかし併用の平均ＡＵＣが２つの単剤処置のうち最小平均ＡＵＣよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが０より大きく、かつ併用の平均ＡＵＣが単剤処置の少なくとも１つの平均ＡＵＣよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
【０１２７】
この試験が予備的な性質のものであることを考えて、多重比較のために予め定めた調整はなく、対比較または併用の分析で検討される終点も存在しなかった。これらの分析で＜０．０５であるＰ値は全て、統計上有意であるとされた。
【０１２８】
実施例３：ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに対する、化合物Ａ及びベンダムスチン（経口または静脈内での）単独投与の、または化合物Ａとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性。
化合物Ａ、ベンダムスチン、またはビヒクルを、ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに投与した。投与は、１日目から開始して１４日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の１４日目に計算した。最終測定は、試験の２２日目に行った。
【０１２９】
化合物Ａは、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝３８．５％（ｐ＜０．０１）であった。ベンダムスチンは、静脈内（ＩＶ）で、週に２回、火曜日及び金曜日（ＢＩＷ）に、１ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝１３．４％（ｐ＜０．０５）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチン１ｍｇ／ｋｇとを併用して投与したところ、併用活性は、相加的であることがわかり、全抗腫瘍活性は、単剤どちらのものより大きかった（ＴＧＩ＝５５．２％、ｐ＜０．００１）。
【０１３０】
動物群は全て、十分な忍容性があり、試験を通じて動物の減少も体重の減少もなかった。化合物Ａとベンダムスチンの併用は、相加的反応をもたらし、単剤のものより改善された抗腫瘍活性をもたらした。
【０１３１】
実験計画：メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；処置開始時の体重は約１９ｇであった）に、５．０×１０６のＴＭＤ８細胞（細胞浮遊液）を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２で計算し、式中、Ｖ＝腫瘍体積、Ｗ＝腫瘍幅、及びＬ＝腫瘍長である。平均腫瘍体積が約２１０ｍｍ３に達したら、動物を無作為に処置群に分けた（ｎ＝８／群）。次いで、マウスに、０．５％メチルセルロースまたは化合物Ａまたはベンダムスチンを１４日の期間にわたり投薬した（詳細は表４を参照）。腫瘍成長及び体重を、週に２回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の１４日目に計算した。
【０１３２】
統計分析：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０１３３】
薬物の併用を、観察されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、４種に分類することができる：相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。相乗性評価の結果を、表５にまとめる。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例２に提示する。
【０１３４】
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日（典型的には処置の最終日）に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、Ｔ／Ｃ比を各動物について計算した。両側ウェルチｔ検定を用いて、処置群にわたるＴ／Ｃ比を、対照群のＴ／Ｃ比と比較した。
【０１３５】
この実施例では、＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。１４を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
【０１３６】
結果及び考察：化合物Ａ、ベンダムスチン、またはビヒクルを、ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに投与した。投与は、１日目から開始して１４日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の１４日目に計算した。最終測定は、試験の２２日目に行った。
【０１３７】
化合物Ａは、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝３８．５％（ｐ＜０．０１）であった。ベンダムスチンは、静脈内（ＩＶ）で、週に２回、火曜日及び金曜日（ＢＩＷ）に、１ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝１３．４％（ｐ＜０．０５）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチン１ｍｇ／ｋｇとを併用して投与したところ、併用活性は、相加的であることがわかり、全抗腫瘍活性は、単剤どちらのものより大きかった（ＴＧＩ＝５５．２％、ｐ＜０．００１）。
【０１３８】
動物群は全て、十分な忍容性があり、試験を通じて動物の減少も体重の減少もなかった。試験から除外された動物はなかった。
【０１３９】
ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに対する、化合物Ａ、ベンダムスチン、及び化合物Ａとベンダムスチンの併用の抗腫瘍活性を、表４にまとめるとともに、図２にグラフで表す。
表４．腫瘍成長阻害。
【表４】
2019520419.tif 000011
ＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の１４日目に計算した。
ａ体重変化％（処置期間内の変化最大日）。
ｂ平均値の標準誤差。
ｃ処置／対照。
ｄＴＧＩ＝１００−［（処置群の平均体積／対照の平均体積）×１００］。
ｅ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表５．併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表５】
2019520419.tif 000012
【０１４０】
実施例４：Ｌｙ１９異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ及びベンダムスチン単独での、または化合物Ａとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性。
この試験では、化合物Ａ及びベンダムスチン単独での、または化合物Ａとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性を、皮下（ＳＣ）移植されたＬｙ１９異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスで評価した。化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）は、経口胃管栄養法（ＰＯ）により、１４日間毎日（ＱＤ×１４）投与した。ベンダムスチン（１．０または２．０ｍｇ／ｋｇ）は、静脈内（ＩＶ）で、２週間、週に２回（ＢＩＷ×２）、投与した。対比較の結果は、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ単独で用いた処置、またはベンダムスチン２．０ｍｇ／ｋｇと併用した処置が、それぞれ、３２．６％及び５２．１％という腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）値をもたらしたことを示した。一方で、ベンダムスチン単独または化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチン１．０ｍｇ／ｋｇとを併用した場合、ＴＧＩ値は、１４．６％及び２２．３％であった。化合物Ａとベンダムスチンの間の相互作用は、拮抗または相加的いずれかであった。Ｌｙ１９異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスは、化合物Ａまたはベンダムスチンを用いた処置に耐えることができ、化合物の投与が単独であっても併用であっても、一過性の体重減少だけで死亡はなかった。
【０１４１】
試験物質及び対照物質：化合物Ａ：純度＞９９重量％；固体、白色〜オフホワイト粉末；貯蔵条件＝室温。注射用ベンダムスチンＨＣｌ：粉末（１００ｍｇ／バイアル）；貯蔵条件＝室温。化合物Ａ用のビヒクルは、０．５％メチルセルロースであった。ベンダムスチン用のビヒクルは、０．９％生理食塩水であった。
【０１４２】
投薬用溶液製剤を、表６にまとめる。
表６．化合物Ａの投薬用溶液製剤（１週間分）及びベンダムスチンの投薬用溶液製剤（１日分）。
【表６】
2019520419.tif 000013
【０１４３】
化合物Ａ（１週間分）に必要な体積は、以下のとおり計算した：動物２４匹×２０ｇ×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×７×１．５＝５０．４ｍＬ。ビヒクル：０．５％メチルセルロース。化合物Ａの６．０ｍｇ／ｍＬ溶液５０ｍＬを作成する手順：（１）化合物Ａ粉末４６８ｍｇを計量する；（２）粉末を、０．５％メチルセルロース５０．０ｍＬに加える；（３）得られるオフホワイト色の懸濁液を、室温で５分間、超音波処理し、次いで３０分間ボルテックスする；（４）ｐＨを確認する、その値はｐＨ＝３．５のはずである；（５）室温で貯蔵し、これを用いて、１週間、動物２４匹に投与する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
【０１４４】
ベンダムスチンの投薬１日分に必要な体積は、以下のとおり計算した：動物１６匹×２０ｇ×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×１．５＝４．８ｍＬ。ベンダムスチンの各瓶には、活性化合物１００ｍｇが入っている。ベンダムスチン溶液を作成する手順は、以下のとおりであった：（１）ベンダムスチン１瓶から粉末を全て収集し、１０本のバイアルに均等に分配した（例えば、各バイアルにはベンダムスチン１０ｍｇが入っている）；（２）バイアルをアルミニウム箔で覆って遮光し、室温で貯蔵する；（３）ベンダムスチン（１ｍｇ／ｍＬ）１０ｍＬの場合−（ａ）上記で調製したベンダムスチン（１０ｍｇ）のうちバイアル１本を使い、滅菌水１０ｍＬを加える；（ｂ）全ての粉末を溶解させて、１ｍｇ／ｍＬの溶液を生成させる；（４）ベンダムスチン（０．２ｍｇ／ｍＬ）５．０ｍＬの場合−（ａ）（３）で調製したベンダムスチン溶液から１．０ｍＬを採取する、（ｂ）滅菌水４．０ｍＬを加える、（ｃ）３時間以内に、これを使用して動物１６匹に投与する；（５）ベンダムスチン（０．１ｍｇ／ｍＬ）５．０ｍＬの場合−（ａ）（３）で調製したベンダムスチン溶液から０．５ｍＬを採取する、（ｂ）滅菌水４．５ｍＬを加える、（ｃ）３時間以内に、これを使用して動物１６匹に投与する。
【０１４５】
投薬レジメン：表７は、この試験で使用した各処置群への投薬レジメンを示す。ビヒクル（０．５％メチルセルロース）または化合物Ａは、ＰＯで毎日（ＱＤ×１４）投与した。ベンダムスチンは、ＩＶで（ＢＩＷ×２）、１、４、８、及び１１日目に投与した。投薬は、１日目に開始し、動物が計画された処置レジメンを完了するように最長１４日目まで継続した。
表７．投薬レジメン。
【表７】
2019520419.tif 000014
【０１４６】
データ収集：腫瘍モデル作成のため、各動物（Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．のメスＳＣＩＤマウス；０日目の群平均体重は、１９．３〜２０．６ｇであった）の右側腹部に、２×１０６のＬｙ１９腫瘍細胞（０．１ｍＬ中、マトリゲル（商標）と１：１）を接種した。体重及び腫瘍成長を週に２回モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の０．１ｍｍまで測定し、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を当てはめた、式中、Ｖ＝腫瘍移植片体積、Ｗ＝腫瘍移植片幅、及びＬ＝腫瘍移植片長である。異種移植片は、５日後、約１３０ｍｍ３の平均寸法に達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表７に示す８つの群の１つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、０．５％メチルセルロース、化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）、ベンダムスチン（１．０または２．０ｍｇ／ｋｇ）、イブルチニブ（６または２０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ａ＋ベンダムスチンいずれかでの処置を開始し、最長１４日間まで行った。
【０１４７】
この試験の場合、継代数は１７であった。試験は１７日目に終了した。
【０１４８】
統計検定：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な変化が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０１４９】
薬物の併用を、観察されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、準相加的または拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると見なされるはずである。この実施例では、＜０．０５であるｐ値を全て、統計的有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０１５０】
結果及び考察：Ｌｙ１９異種移植片の成長が速いため、処置は１４日間しか続けず、試験は１７日目に終了させた。
【０１５１】
この試験では、ビヒクル処置した（０．５％メチルセルロース、ＰＯ、ＱＤ×１４）対照群のＬｙ１９異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、体重減少は観察されなかった。１４日目、ビヒクル群の平均体重は、０日目よりも１５．８％（または３．２ｇ）増加した。化合物Ａ単独で６０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ×１４）で処置された動物において、平均体重の最大減少は、１．２％（または０．３ｇ、３日目）であり、１４日目、この群の平均体重は、０日目よりも８．６％（または１．６ｇ）増加した。化合物Ａ単独で６０ｍｇ／ｋｇだと、ＴＧＩ値は、３２．６％（ｄＡＵＣ＝１８．８、Ｐ＜０．０１）であった。ベンダムスチン単独で１．０または２．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ、ＢＩＷ×２）で処置された動物に、体重減少は観察されなかった。それにもかかわらず、ベンダムスチンは、ＴＧＩ値が、それぞれ１６．２％（ｄＡＵＣ＝１０．９、Ｐ＜０．０５）及び１８．７％（ｄＡＵＣ＝１１．９、Ｐ＞０．０５）であった。
【０１５２】
化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチンを１．０または２．０ｍｇ／ｋｇとを併用して処置された動物において、平均体重の最大減少は、それぞれ、０．８％（または０．２ｇ、３日目）及び２．９％（または０．５ｇ、３日目）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチンを１．０ｍｇ／ｋｇとの併用は、ＴＧＩ値が１４．６％（ｄＡＵＣ＝９．０、Ｐ＞０．０５）であり、拮抗的効果を有した（スコア＝２０．８、Ｐ＜０．０５）。一方で、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチン２．０ｍｇ／ｋｇとを併用した場合、相加的効果（スコア＝１．２、Ｐ＞０．０５）が観察され；ＴＧＩ値は、５２．１％（ｄＡＵＣ＝３１．６、Ｐ＜０．０１）であった。
【０１５３】
化合物Ａ及びベンダムスチン単独で、または化合物Ａとベンダムスチンを併用して投与した後の動物の体重変化を、表８にまとめる。Ｌｙ１９異種移植片に対する、化合物Ａ及びベンダムスチン単独での、または化合物Ａとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性を表９にまとめるとともに、図３にグラフで表す。併用分析の結果を表１０にまとめる。
表８．動物の体重（ｇ）に対する化合物Ａ及びベンダムスチンの効果。
【表８】
2019520419.tif 000015
データは、各群８匹の動物の平均で表してある。
表９．腫瘍成長に対する化合物Ａ及びベンダムスチンの効果。
【表９】
2019520419.tif 000016
ａデータは、各群８匹の動物の平均±ＳＥＭで表してある。
ｂＴＧＩ＝（Ｖｖｅｈｉｃｌｅ−Ｖｔｒｅａｔｍｅｎｔ）／Ｖｖｅｈｉｃｌｅ×１００％であり、値は、１４日目の測定に基づいて計算した。
ｃ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表１０．併用分析の結果。
【表１０】
2019520419.tif 000017
【０１５４】
化合物Ａとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性は、拮抗的または相加的効果であることが示された。動物は、化合物Ａ及びベンダムスチンが、単独で投与されても併用で投与されても、それらを用いた処置に、十分な忍容性がある。
【０１５５】
実施例５：ＯＣＩ−ＬＹ１０ヒトＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ、イブルチニブ、またはベンダムスチン単独でのまたは併用での抗腫瘍活性。
マウスの右側腹部に、ＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒトＤＬＢＣＬ細胞を皮下（ＳＣ）接種し、ビヒクルまたは化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）投与して処置した。イブルチニブは、ＱＤ  ＰＯで投与し、ベンダムスチンは、単剤として、または化合物Ａと併用して、２１日間、週に２回（ＢＩＷ）、静脈内（ＩＶ）投与した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。忍容性は、体重減少（ＢＷＬ）パーセント、死亡率、及び処置関連の有害副作用の臨床兆候により評価した。体重は、ＢＩＷで測定した。ＴＧＩパーセンテージは、２１日目に特定した。処置群とビヒクルとの間の腫瘍成長の統計的比較を行い、腫瘍体積時間曲線下面積の変化（ΔＡＵＣ）に対する線形混合回帰分析を用いて、抗腫瘍活性を評価した。０．０５未満であるｐ値を、統計上有意であるとした。相乗分析を行い、単剤処置のみと比較した併用処置の効果を評価した。さらなる詳細について、実施例２を参照。
【０１５６】
化合物Ａは、ＱＤ、ＰＯ、６０ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩは３８．８％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。イブルチニブは、ＱＤ、ＰＯ、６ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ビヒクルと比べた場合に、ＴＧＩ＝１８．０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０１）であることがわかった。ベンダムスチンは、ＢＩＷスケジュール（６回の用量）、１ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した結果、ビヒクルと比べた場合に、ＴＧＩ＝４３．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。化合物Ａとイブルチニブの併用は、ＴＧＩが６８．８％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であることがわかり、この併用は相乗的であって、単剤処置に勝る統計上有意な治療上の有利性をもたらした。化合物Ａとベンダムスチンの併用は、ＴＧＩ＝７８．６％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。この併用も相乗的であり、いずれの単剤処置にも勝る治療可能性の向上を実証した。
【０１５７】
化合物Ａとイブルチニブまたはベンダムスチンの併用は、相乗的であることがわかった。全ての処置及び併用は、十分に忍容性があった。最大ＢＷＬの平均の最大値（１．７％、５日目）は、イブルチニブ６ｍｇ／ｋｇの単剤処置群で、観察された。
【０１５８】
試験物質及び対照物質：この試験で使用される第一試験物質は、化合物Ａであり、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に配合されていた。化合物Ａは、毎週調製して、室温（１８℃〜２５℃）で貯蔵した。この試験で使用される第二試験物質は、イブルチニブであり、０．５％ＭＣに配合されていた。イブルチニブは、毎週調製して、室温（１８℃〜２５℃）で貯蔵した。この試験で使用される第三試験物質は、ベンダムスチンであり、０．９％食塩水に配合されていた。ベンダムスチンは、等分割して、約−２０℃で貯蔵し、各投薬について新たに分取分を調製した。ビヒクル対照は、０．５％ＭＣであった。各ビヒクルまたは化合物の用量体積は、０．１ｍＬであった。
【０１５９】
実験計画：メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，  Ｉｎｃ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｉｔｙ，  ＩＮ；投薬開始時の平均体重は１９ｇであった）に、４．０×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞を含む５０％マトリゲル（商標）（細胞浮遊液）を、側腹部にＳＣ接種した。腫瘍成長は、ノギスを用いてＢＩＷでモニタリングし、平均腫瘍体積（ＭＴＶ）は、式（０．５×［長さ×幅２］）で計算した。ＭＴＶが約２２５ｍｍ３に達したら、動物を無作為に処置群に分けた（ｎ＝７／群）。次いで、マウスに、ビヒクル（０．５％ＭＣ）、あるいは化合物Ａ、イブルチニブ、またはベンダムスチンを、単剤としてまたは併用で、２１日の期間にわたり投薬した。
【０１６０】
腫瘍成長及び体重を、ＢＩＷで測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の２１日目に計算した。投薬の初日は、１日目であり、投薬は２１日目に終了した。測定値は４８日目まで収集したが、２１日目以降の測定はこの試験には含めなかった。最大ＢＷＬの平均を、測定期間から得られた平均体重データを用いて各群について求め、最大体重変化パーセントの平均を、投薬前体重に基づき計算した。ＴＧＩパーセントは、２１日目に計算した。腫瘍成長の阻害は、以下の式を用いてＴＧＩパーセントを計算することにより求めた：ＴＧＩパーセント＝（対照群のＭＴＶ−処置群のＭＴＶ）÷対照群のＭＴＶ×１００。
【０１６１】
抗腫瘍活性は、処置群とビヒクルの間の腫瘍成長の統計的比較により求め、比較は、ΔＡＵＣに対して線形混合回帰分析を用いて行った。さらなる詳細については、実施例２を参照。
【０１６２】
統計分析：ビヒクル対照と処置群の間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。比較についてモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて対照及び処置群について腫瘍体積時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの群（ビヒクル及び処置）について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。＜０．０５であるＰ値を、統計上有意であるとした。さらなる詳細については、実施例２を参照。
【０１６３】
２１日を超える日にちは含めなかった。全ての動物が含まれた。
【０１６４】
併用スコアの計算を用いて、併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決した。効果は、相乗スコアが０未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと０との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが０より大きく、しかし併用の平均ＡＵＣが２つの単剤処置のうち最小平均ＡＵＣよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも１つの平均ＡＵＣよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
【０１６５】
結果及び考察：マウスの右側腹部に、ＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒトＤＬＢＣＬ細胞をＳＣ接種し、ビヒクルまたは化合物ＡをＱＤ、ＰＯで投与して処置した。イブルチニブは、ＱＤ  ＰＯで投与し、ベンダムスチンは、単剤としてまたは化合物Ａとの併用として、２１日間、ＢＩＷ、ＩＶで投与した。ＴＧＩパーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。忍容性は、ＢＷＬパーセント、死亡率、及び処置関連の有害副作用の臨床兆候により評価した。体重は、ＢＩＷで測定した。ＴＧＩパーセンテージは、２１日目に求めた。処置群とビヒクルとの間の腫瘍成長の統計的比較を行い、ΔＡＵＣに対する線形混合回帰分析を用いて、抗腫瘍活性を評価した。０．０５未満であるｐ値を、統計上有意であるとした。相乗分析を行い、単剤処置のみと比較した併用処置の効果を評価した。
【０１６６】
化合物Ａは、ＱＤ、ＰＯ、６０ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩは３８．８％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。イブルチニブは、ＱＤ、ＰＯ、６ｍｇ／ｋｇで投与し、ビヒクルと比べた場合に、ＴＧＩ＝１８．０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０１）であることがわかった。ベンダムスチンは、ＢＩＷスケジュール（６回の用量）、１ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した結果、ＴＧＩが４３．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。
【０１６７】
化合物Ａとベンダムスチンの併用は、ビヒクルと比べた場合に、ＴＧＩ＝７８．６％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。この併用も相乗的であり、いずれの単剤治療にも勝る治療可能性の向上を実証した。各群の経時的なＭＴＶを、図４にグラフで示す。
【０１６８】
併用処置を含む全ての処置が、全ての動物にとって十分忍容性があった。イブルチニブ及びベンダムスチン単剤の部門は、２％未満の最大ＢＷＬの平均を有し、その他の群は全て、体重が増加した（表１１を参照）。これらの結果は、両方の試験で体重変化が許容できるものであったことから証明されるとおり、マウスでは毒性を目立って増加させることなく、イブルチニブまたはベンダムスチンを化合物Ａと併用することが可能であることを示唆する。
【０１６９】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０  ＤＬＢＣＬ異種移植片に対する、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びイブルチニブの単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を、表１１にまとめるとともに、図４にグラフで表す。併用分析の結果を表１２にまとめる。
表１１．試験計画及びＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒト腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Ａについての調査結果。
【表１１】
2019520419.tif 000018
ΔＡＵＣ＝腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化；ＢＩＤ＝１日２回；ＢＩＷ＝週に２回；ＢＷＬ＝体重減少；Ｆ＝メス（複数可）；ＩＶ＝静脈内（で）；ＭＣ＝メチルセルロース；Ｎ／Ａ＝該当せず；ＰＯ＝経口（で）；ＱＤ＝１日１回；ＴＧＩ＝腫瘍成長阻害。
ａＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の２１日目に計算した。
ｂΔＡＵＣ＝線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。＜０．０５というＰ値を、統計上有意とみなした。
ｃ最大ＢＷＬパーセントの平均値；０％は、ＢＷＬがないことを示し、その群にいる動物は体重が増加した。
ｄ相乗性＝効果は、相乗スコアが０未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと０との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが０より大きく、しかし併用した場合の腫瘍体積時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）の平均が２つの単剤処置のうち最小の平均ＡＵＣよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも１つの平均ＡＵＣよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
表１２．ＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒト腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Ａとイブルチニブまたはベンダムスチンとの併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表１２】
2019520419.tif 000019
ＢＩＤ＝１日２回；ＢＩＷ＝週に２回；ＱＤ＝１日１回；ＳＥＭ＝平均値の標準偏差。
注：効果は、相乗スコアが０未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと０との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが０より大きく、しかし併用した場合の腫瘍体積時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）の平均が２つの単剤処置のうち最小の平均ＡＵＣよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも１つの平均ＡＵＣよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
【０１７０】
化合物Ａをイブルチニブまたはベンダムスチンと併用すると、相乗的であることがわかった。全ての処置及び併用は、十分な忍容性があった。
【０１７１】
実施例６．ＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブを単独でまたは併用で投与した場合の抗腫瘍活性。
担癌マウスを、０．５％メチルセルロース（例えば、化合物Ａ用のビヒクル）、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブで３週間処置した。試験の２１日目に腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。処置群対対照で、腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化（ΔＡＵＣ）を求めた；＜０．０５であるｐ値を、統計上有意であるとした。忍容性は、体重減少（ＢＷＬ）及び死亡率により評価した。
【０１７２】
化合物Ａは、ＰＯ、３０または６０ｍｇ／ｋｇで、１日１回の投与を２１日間（ＱＤ×２１）行った。ベンダムスチン及びリツキシマブは、それぞれ、静脈内（ＩＶ）、１ｍｇ／ｋｇで、週に２回（ＢＩＷ）及び週に１回（ＱＷ）で３週間の投薬を行った。対比較の結果は、化合物Ａ単独を３０ｍｇ／ｋｇだと、２１日目のＴＧＩ値は、２４．２％（ΔＡＵＣ、ｐ＝０．２６９）であったことを示した。一方で、化合物Ａ単独を６０ｍｇ／ｋｇ及びベンダムスチンまたはリツキシマブ単独を１ｍｇ／ｋｇだと、２１日目のＴＧＩ値は、それぞれ、５１．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）、４９．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）、及び３３．４％（ΔＡＵＣ、ｐ＝０．０４７）であった。
【０１７３】
化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブを対で併用して処置した動物では、その結果、２１日目のＴＧＩ値が、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇ＋ベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇ、及びベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇについて、それぞれ、７２．９％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）、３４．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＝０．００２）、及び８３．２％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。単剤処置と比較して、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブを対で併用すると、この試験では相加的抗腫瘍活性が見られた。最後に、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇと、ベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇならびにリツキシマブを１ｍｇ／ｋｇとで併用して処置した動物では、２１日目のＴＧＩ値が、この３種併用群について７０．０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。
【０１７４】
この試験では、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブが単剤として与えられたか併用されたかにかかわらず、死亡例はなかった。０日目〜２１日目の期間中、ビヒクル（０．５％メチルセルロース）対照動物で平均体重の減少は観察されなかった。処置群で検出されたＢＷＬ％の最大値は、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇならびにリツキシマブを１ｍｇ／ｋｇとで併用して処置した動物における１．１％であった。
【０１７５】
試験物質及び対照物質：この試験で使用される第一試験物質は、化合物Ａであり、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に配合されていた。化合物Ａ溶液は、毎週調製して、室温（１８℃〜２５℃）で貯蔵した。この試験で使用される第二試験物質は、ベンダムスチンであり、注射用水（ＷＦＩ）に配合されていた。ベンダムスチン溶液は、０日目に調製して、使用するまで−２０℃で貯蔵した。この試験で使用される第三試験物質は、リツキシマブ注射液（１００ｍｇ／１０ｍＬ）であり、０．９％食塩水に配合されていた。リツキシマブ溶液は、投薬前の２時間以内に調製して氷上で貯蔵した。ビヒクル群の動物には、０．５％メチルセルロースが与えられた。ＰＯ及びＩＶ投与の用量体積は、１０ｍＬ／ｋｇ体重であった。
【０１７６】
投薬用溶液製剤を、表１３にまとめる。
表１３．化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブの投薬用溶液製剤。
【表１３】
2019520419.tif 000020
【０１７７】
化合物Ａを１週間投薬するのに必要な体積は、以下のとおり計算した：６０ｍｇ／ｋｇの場合：２０ｇ（体重）×８（動物数）×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×７×１．５＝１６．８ｍＬ。３０ｍｇ／ｋｇの場合：２０ｇ（体重）×３２（動物数）×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×７×１．５＝６７．２ｍＬ。ビヒクル：０．５％メチルセルロース。化合物Ａの６ｍｇ／ｍＬ溶液１５ｍＬを作成する手順は以下のとおりであった：（１）化合物Ａ粉末１４０．４ｍｇを計量する；（２）粉末を、０．５％メチルセルロース１５ｍＬに加える；（３）５分間、超音波処理し、次いで３０分間ボルテックスする；（４）ｐＨを確認する、その値はｐＨ＝３．５のはずである；（５）室温（１８〜２５℃）で１週間貯蔵する。化合物Ａの３ｍｇ／ｍＬ投薬溶液６０ｍＬを作成する手順は以下のとおりであった：（１）化合物Ａ粉末２８０．８ｍｇを計量する；（２）粉末を、０．５％メチルセルロース６０ｍＬに加える；（３）５分間、超音波処理し、次いで３０分間ボルテックスする；（４）ｐＨを確認する、その値はｐＨ＝３．５のはずである；（５）室温（１８〜２５℃）で１週間貯蔵する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
【０１７８】
ベンダムスチンの投薬１回分に必要な体積は、以下のとおり計算した：２０ｇ×３２（動物数）×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×１．５％（５０％の予備）＝９．６ｍＬ。ベンダムスチン（１ｍｇ／ｍＬ）溶液１０ｍＬを作成する手順は、以下のとおりであった：（１）ベンダムスチンのバイアル１本を使用、バイアルには活性化合物１０ｍｇが入っている；（２）注射用水（ＷＦＩ）１０ｍＬを加える；（３）粉末を全て溶解させて、１ｍｇ／ｍＬ溶液を生成させる；（４）溶液を１０本の試験管に等分する（１ｍＬ／試験管）。ベンダムスチン（０．１ｍｇ／ｍＬ）溶液１０ｍＬを作成する手順は、以下のとおりであった：（１）上記で調製した、１ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンが１ｍＬ入ったバイアル１本を使用；（２）ＷＦＩを９ｍＬ加える；（３）十分に混合して、−２０℃で貯蔵する；（４）投薬前に、バイアルを取り出して室温（１８〜２５℃）で溶解させる。（５）２時間以内に、投薬に使用する。
【０１７９】
リツキシマブの投薬１回分に必要な体積は、以下のとおり計算した：２０ｇ（体重）×３２（動物数）×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×１．５％＝９．６ｍＬ。リツキシマブ原液は、１０ｍｇ／ｍＬ（１００ｍｇ／１０ｍＬ）であった。リツキシマブ（０．１ｍｇ／ｍＬ）溶液１０ｍＬを作成する手順は、以下のとおりであった：（１）リツキシマブ原液０．１ｍＬを遠心管に入れる；（２）０．９％生理食塩水９．９ｍＬを加え、手動で混合する；（３）氷上で貯蔵し、２時間以内に使用する。
【０１８０】
細胞接種：ＯＣＩ−Ｌｙ１０（ヒトリンパ腫細胞株）腫瘍細胞株を使用した。ＭＡＰ及びマイコプラズマ検査は陰性であった。調製は、イスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）＋５５ｕＭメルカプトエタノール＋２０％ＦＢＳであった。継代数１９。ビヒクルはＩＭＤＭであり、注射した細胞数は、マウス１匹あたり４×１０６個であった（５０％マトリゲル（商標）中）。
【０１８１】
投薬：表１４に、この試験で使用した各処置群用に計画された投薬レジメンを示す。ビヒクル（例えば、０．５％メチルセルロース）及び化合物Ａを３０または６０ｍｇ／ｋｇは、ＰＯ（ＱＤ×２１）で投与した。１ｍｇ／ｋｇでベンダムスチンを、１、４、８、１１、１５、及び１８日目（ＢＩＷ×３）にＩＶで投与した。１ｍｇ／ｋｇでリツキシマブを、１、８、及び１５日目（ＱＷ×３）にＩＶで投薬した。処置の初日を１日目とし、投薬は２１日目まで継続した。
【０１８２】
腫瘍体積及び体重測定：各動物（メスＳＣＩＤマウス、Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．、０日目で２１．１〜２２．０ｇ）の右側腹部に、４×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ１０腫瘍細胞（０．１ｍＬ中、マトリゲル（商標）と１：１）を接種した。体重及び腫瘍成長を、週に２回、モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の０．１ｍｍまで測定し、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を当てはめた、式中、Ｖ＝腫瘍移植片体積、Ｗ＝腫瘍移植片幅、及びＬ＝腫瘍移植片長である。異種移植片は、１７日後、約２１０ｍｍ３の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表１４に示す９つの群の１つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、ビヒクル（０．５％メチルセルロース）、化合物Ａ、ベンダムスチン、リツキシマブ、または化合物Ａ＋ベンダムスチン及び／またはリツキシマブ併用いずれかでの処置を開始した。
【０１８３】
腫瘍の大きさ及び体重は、動物をグループ分けした日（０日目）から開始して週に２回測定した。試験は、２１日目の測定を最後に終了した。抗腫瘍活性は、２１日目に、以下の式を用いてＴＧＩパーセントを計算することにより求めた：ＴＧＩパーセント＝（対照群のＭＴＶ−処置群のＭＴＶ）÷対照群のＭＴＶ×１００。処置群とビヒクルの間での腫瘍成長の統計的比較を、ΔＡＵＣに対して線形混合回帰モデルを用いて行った。
【０１８４】
統計検定：デルタＡＵＣ。ビヒクル対照と処置群の間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したことを考慮に入れる。比較についてモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて対照及び処置群について腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの群（ビヒクル及び処置）について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。＜０．０５であるＰ値を、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細については、実施例２を参照。
【０１８５】
併用処置の効果：併用スコアの計算を用いて、併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決した。効果は、相乗スコアが０未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと０との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが０より大きく、しかし併用の平均ＡＵＣが２つの単剤処置のうち最小平均ＡＵＣよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが０より大きく、かつ併用の平均ＡＵＣが単剤処置の少なくとも１つの平均ＡＵＣよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
【０１８６】
結果及び考察：０日目〜２１日目の期間中、ビヒクル処置群（０．５％メチルセルロース、ＰＯ、ＱＤ×２１）のＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスで平均体重の減少は観測されなかった。２１日目、ビヒクル群の平均体重は、動物をグループ分けした０日目と比べて１１．６％増加した。
【０１８７】
同じ期間中、化合物Ａ単独を６０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ×２１）、ベンダムスチン単独を１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ、ＢＩＷ×３）、またはリツキシマブ単独を１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ、ＱＷ×３）で用いて処置した動物で、平均体重の減少は観測されなかった。一方平均％ＢＷＬの最大値は、化合物Ａ単独を３０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ×２１）で用いて処置した動物で１．０％（４日目）であった。
【０１８８】
０日目〜２１日目の期間中、リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇ＋化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇまたはベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇの併用で処置された動物で平均体重の減少は観測されなかった。一方平均％ＢＷＬの最大値は、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇ＋ベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇにリツキシマブを１ｍｇ／ｋｇを加えたまたは加えない併用で処置された動物で、それぞれ、１．１％（１８日目）及び０．２％（１４日目）であった。
【０１８９】
単剤または併用処置群いずれにおいても死亡例は発生しなかった。化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブを単剤としてまたは併用で投与した後の動物の体重変化を表１４にまとめる。
【０１９０】
化合物Ａ単独を３０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）でＰＯ投与すると、ＴＧＩ値は、２１日目で２４．２％（ΔＡＵＣ＝１５．７、ｐ＝０．２６９）であった。一方、化合物Ａ単独を６０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）、ベンダムスチン単独を１ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＷ）、またはリツキシマブ単独を１ｍｇ／ｋｇ（ＱＷ）の場合、２１日目のＴＧＩ値は、それぞれ、５１．１％（ΔＡＵＣ＝３４．３、ｐ＜０．００１）、４９．７％（ΔＡＵＣ＝３０．６、ｐ＜０．００１）、及び３３．４％（ΔＡＵＣ＝２１．４、ｐ＝０．０４７）であった。
【０１９１】
化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブを対で併用して投与すると、その結果、２１日目のＴＧＩ値が、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇ＋ベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇ、及びベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇについて、それぞれ、７２．９％（ΔＡＵＣ＝５１．６、ｐ＜０．００１）、３４．７％（ΔＡＵＣ＝１９．４、ｐ＝０．００２）、及び８３．２％（ΔＡＵＣ＝７０．４、ｐ＜０．００１）であった。相乗性分析は、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブ間の相互作用が、相加的であることを示した（スコア＝１５．６、−６．５、及び−１９．４、ｐ＞０．０５、詳細については表１５を参照）。化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇで、ベンダムスチンを１ｍｇ／ｋｇ及びリツキシマブを１ｍｇ／ｋｇ両方と併用して投与すると、その結果、２１日目のＴＧＩ値は、７０．０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。
【０１９２】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片に対する、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブ単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を表１４にまとめるとともに、図５にグラフで表す。併用分析の結果を表１５にまとめる。
表１４．化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブに関する試験計画及び調査結果。
【表１４】
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ΔＡＵＣ＝腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化；ＢＩＷ＝週に２回；ＢＷＬ＝体重減少；ＩＶ＝静脈内で；Ｎ／Ａ＝該当せず；ＰＯ＝経口で；ＱＤ＝１日１回；ＱＷ＝週に１回；ＴＧＩ＝腫瘍成長阻害。
ａＰＯまたはＩＶ投与の投薬体積は、１０ｍＬ／ｋｇ体重であった。
ｂＴＧＩ値は、処置開始後２１日目に計算した。
ｃ０日目〜２１日目の平均ＢＷＬパーセントの最大値。
ｄΔＡＵＣ＝線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。＜０．０５というＰ値を、統計上有意とみなした。
表１５．化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブの併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表１５】
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ＢＩＷ＝週に２回；ＩＶ＝静脈内で；ＰＯ＝経口で；ＱＤ＝１日１回；ＱＷ＝週に１回；ＳＥＭ＝平均値の標準偏差。
相乗性分析：ｐ＞０．０５＝相加的；ｐ＜０．０５かつスコア＜０＝相乗的；ｐ＜０．０５、スコア＞０、かつ併用での増殖率が、両方の単剤での増殖率よりも低い＝準相加的；ｐ＜０．０５、スコア＞０、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率の少なくとも１つより高い＝拮抗的。＜０．０５というＰ値を、統計上有意とみなした。
【０１９３】
化合物Ａと、ベンダムスチンまたはリツキシマブとの間の対での相互作用は、相加的であった。一方、ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスは、化合物Ａ、ベンダムスチン、及びリツキシマブが、単剤であるか併用であるかにかかわらず、それらを投与する処置に十分忍容性があった。
【０１９４】
実施例７：ＯＣＩ−ＬＹ１０異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ及びゲムシタビン（それぞれ、経口投与及び腹腔内投与される）のまたはそれらの併用での抗腫瘍活性。
ＯＣＩ−ＬＹ１０異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに、化合物Ａ、ゲムシタビン、またはビヒクルを、１日目から開始して２１日間投与した。試験の２１日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の４２日目に最後の測定を行った。
【０１９５】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで、合計２１回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝６５．５％（ΔＡＵＣ、ｐ≦０．００１）であった。ゲムシタビンを、３日ごとに（Ｑ３Ｄ）、腹腔内（ＩＰ）で合計４回の用量、２．５ｍｇ／ｋｇ、で投与し、その結果、ＴＧＩ＝５２．６％（ΔＡＵＣ、ｐ０．００１）であった。ゲムシタビンを、３日ごとに（Ｑ３Ｄ）、腹腔内（ＩＰ）、５ｍｇ／ｋｇで合計４回の用量で投与した。その結果ＴＧＩ＝７２．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。
【０１９６】
化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとゲムシタビンを２．５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝８１．９％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用は、相加的であることがわかった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとゲムシタビンを５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝９０．６％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用も、相加的であることがわかった。群は全て、十分に忍容性があり、体重減少はなかった。化合物Ａとゲムシタビンを２．５ｍｇ／ｋｇの併用は、相加的であると判断された。化合物Ａとゲムシタビンを５ｍｇ／ｋｇの併用も、相加的であると判断された。
【０１９７】
実験計画：メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；処置開始時の体重は２０ｇであった）に、４．０×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞（細胞浮遊液）を、側腹部に皮下接種した。腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２で計算し、式中、Ｖ＝腫瘍体積、Ｗ＝腫瘍幅、及びＬ＝腫瘍長である。平均腫瘍体積が約１９９ｍｍ３に到達したら、動物を無作為に６つの処置群に分けた（ｎ＝８／群）。次いで、マウスに、０．５％メチルセルロースまたは化合物Ａまたはゲムシタビンを２１日の期間にわたり投薬した（詳細は表１６を参照）。腫瘍成長及び体重を、週に２回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の２１日目に計算した。
【０１９８】
統計分析：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０１９９】
薬物の併用を、観測されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、４種に分類することができる：相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例２に提示する。
【０２００】
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日（典型的には処置の最終日）に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、Ｔ／Ｃ比を各動物について計算した。両側ウェルチｔ検定を用いて、処置群にわたるＴ／Ｃ比を、対照群のＴ／Ｃ比と比較した。
【０２０１】
＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。２１を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
【０２０２】
結果及び考察：化合物Ａ、ゲムシタビン、またはビヒクルを、ＯＣＩ−ＬＹ１０異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに投与した。投与は、１日目から開始して２１日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の２１日目に計算した。最終測定は、試験の４２日目に行った。
【０２０３】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで合計２１回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝６５．５％（ΔＡＵＣ、ｐ≦０．００１）であった。ゲムシタビンを、３日ごとに（Ｑ３Ｄ）、腹腔内（ＩＰ）、２．５ｍｇ／ｋｇで合計４回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝５２．６％（ΔＡＵＣ、ｐ０．００１）であった。ゲムシタビンを、３日ごとに（Ｑ３Ｄ）、腹腔内（ＩＰ）、５ｍｇ／ｋｇで合計４回の用量で投与した。その結果、ＴＧＩ＝７２．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとゲムシタビンを２．５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝８１．９％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用は、相加的であることがわかった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとゲムシタビンを５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝９０．６％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用も、相加的であることがわかった。
【０２０４】
群は全て、十分に忍容性があり、体重減少はなかった。この試験から除外された動物はなかった。
【０２０５】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片に対する、化合物Ａ及びゲムシタビンの単独または併用での抗腫瘍活性を、表１６にまとめるとともに、図６にグラフで表す。併用分析の結果は、表１７にまとめる。
表１６．腫瘍成長阻害。
【表１６】
2019520419.tif 000024
ＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の２１日目に計算した。
ａ体重変化％（処置期間内の変化最大日）。
ｂ平均値の標準偏差。
ｃ処置／対照。
ｄＴＧＩ＝１００−［（処置群の平均体積／対照の平均体積）×１００］。
ｅ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表１７．併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表１７】
2019520419.tif 000025
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている（すなわちより低いＡＵＣを有する）場合、準相加的組み合わせ（「Ｓｕｂ−ａｄｄ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると見なされる。この実施例では、＜０．０５未満のｐ値は、統計上有意であるとした。
【０２０６】
化合物Ａとゲムシタビンを２．５ｍｇ／ｋｇの併用は、相加的であると判断された。化合物Ａとゲムシタビンを５ｍｇ／ｋｇの併用も、相加的であると判断された。
【０２０７】
実施例８：ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ及びゲムシタビン（それぞれ、経口投与及び腹腔内投与される）のまたはそれらの併用での抗腫瘍活性。
ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、化合物Ａ、ゲムシタビン、またはビヒクルを、１日目から開始して１４日間投与した。試験の１４日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の４０日目に最後の測定を行った。
【０２０８】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで、合計１４回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝−６．８％（ΔＡＵＣ、ｐ＞０．０５）であった。ゲムシタビンを、３日ごとに１回で合計４回の用量（Ｑ３Ｄ×４）、腹腔内（ＩＰ）、５ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝６７．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。化合物Ａとゲムシタビンの併用は、ＴＧＩ＝９６．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用は、相乗的であることがわかり、動物８匹のうち５匹は、１４日目に測定可能な腫瘍を有していなかった。
【０２０９】
群は全て、十分に忍容性があり、ゲムシタビン単剤及び併用群で１％未満のＢＷ減少があったが、その他の群は全て体重が増加した。化合物Ａは、試験した用量及びスケジュールでは、この試験で単剤としてどのような活性も有していなかった。化合物Ａとゲムシタビンの併用は、抗腫瘍活性をもたらし、その抗腫瘍活性は、相乗的であることがわかった。
【０２１０】
実験計画：メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；処置開始時の体重は１９ｇであった）に、５．０×１０６のＴＭＤ８細胞（細胞浮遊液）を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長はノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２で計算し、式中、Ｖ＝腫瘍体積、Ｗ＝腫瘍幅、及びＬ＝腫瘍長である。平均腫瘍体積が約２１５ｍｍ３に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた（ｎ＝８／群）。次いで、マウスに、０．５％メチルセルロースまたは化合物Ａまたはゲムシタビンを１４日の期間にわたり投薬した（詳細は表１８を参照）。腫瘍成長及び体重を、週に２回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の１４日目に計算した。
【０２１１】
統計分析：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０２１２】
薬物の併用を、観察されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、４種に分類することができる：相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例２に提示する。
【０２１３】
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日（典型的には処置の最終日）に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、Ｔ／Ｃ比を各動物について計算した。両側ウェルチｔ検定を用いて、処置群にわたるＴ／Ｃ比を、対照群のＴ／Ｃ比と比較した。
【０２１４】
この実施例では、＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。１４を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
【０２１５】
結果及び考察：化合物Ａ、ゲムシタビン、またはビヒクルを、ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに投与した。投与は、１日目から開始して１４日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の１４日目に計算した。最終測定は、試験の４０日目に行った。
【０２１６】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで合計１４回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝−６．８％（ΔＡＵＣ、ｐ＞０．０５）であった。ゲムシタビンを、３日ごとに１回で合計４回の用量（Ｑ３Ｄ×４）、腹腔内（ＩＰ）、５ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝６７．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。化合物Ａとゲムシタビンの併用は、ＴＧＩ＝９６．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用は、相乗的であることがわかり、動物８匹のうち５匹は、１４日目に測定可能な腫瘍を有していなかった。
【０２１７】
群は全て、十分に忍容性があり、ゲムシタビン単剤及び併用群で１％未満のＢＷ減少があったが、その他の群は全て体重が増加した。この試験から除外された動物はなかった。
【０２１８】
ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片に対する、化合物Ａ及びゲムシタビンの単独または併用での抗腫瘍活性を、表１８にまとめるとともに、図７にグラフで表す。併用の分析の結果は、表１９にまとめる。
表１８．腫瘍成長阻害。
【表１８】
2019520419.tif 000026
ＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の１４日目に計算した。
ａ体重変化％（処置期間内の変化最大日）。
ｂ平均値の標準偏差。
ｃ処置／対照。
ｄＴＧＩ＝１００−［（処置群の平均体積／対照の平均体積）×１００］。
ｅ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表１９．併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表１９】
2019520419.tif 000027
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている（すなわちより低いＡＵＣを有する）場合、準相加的組み合わせ（「Ｓｕｂ−ａｄｄ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると見なされる。＜０．０５未満のｐ値は、統計上有意であるとした。
【０２１９】
化合物Ａとゲムシタビンの併用は、相乗的であることがわかった。
【０２２０】
実施例９：ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ、ＡＢＴ−１９９、及びゲムシタビン（経口投与、腹腔内投与される）の、または化合物ＡとＡＢＴ−１９９もしくはゲムシタビンとの併用の抗腫瘍活性。
ＴＭＤ８Ｄ  ＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、化合物Ａ、ＡＢＴ−１９９、ゲムシタビン、またはビヒクルを、１日目から開始して１４日間投与した。試験の１４日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の２９日目に最後の測定を行った。
【０２２１】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで、合計１４回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝２５．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であった。ＡＢＴ−１９９を、ＱＤ、ＰＯ、２５ｍｇ／ｋｇで合計１４回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝２９．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）を達成した。ゲムシタビンを、３日ごとに１回で合計４回の用量（Ｑ３Ｄ×４）、腹腔内（ＩＰ）、５ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝７０．３％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。化合物ＡとＡＢＴ−１９９の併用は、相加的であることがわかり、ＴＧＩ＝３６．０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。化合物Ａとゲムシタビンの併用は、相乗的であることがわかり、ＴＧＩ＝１００％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。この群の動物は、１４日目の処置終了時にどのような触知可能な腫瘍も有していなかった。処置中止後、腫瘍は再形成された。
【０２２２】
単剤処置及び併用処置は全て、十分に忍容性があり、対照処置群で８．６％の体重増加があったのに比べて、ＡＢＴ−１９９及びゲムシタビン単剤処置群で最大でも１％未満の体重減少しかなかった。化合物ＡとＡＢＴ−１９９の併用は、相加的であった。化合物Ａとゲムシタビンの併用は、この試験で相乗的であることがわかり、処置終了時に完全な腫瘍退縮をもたらした。
【０２２３】
実験計画：メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；処置開始時の体重は１９ｇであった）に、５．０×１０６のＴＭＤ８細胞（細胞浮遊液）を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２で計算し、式中、Ｖ＝腫瘍体積、Ｗ＝腫瘍幅、及びＬ＝腫瘍長である。平均腫瘍体積が約２４５ｍｍ３に到達したら、動物を無作為に６つの処置群に分けた（ｎ＝８／群）。次いで、マウスに、０．５％メチルセルロースまたは化合物ＡまたはＡＢＴ−１９９またはゲムシタビンを１４日の期間にわたり投薬した（詳細は表２０を参照）。腫瘍成長及び体重を、週に２回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の１４日目に計算した。
【０２２４】
統計分析：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０２２５】
薬物の併用を、観測されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、４種に分類することができる：相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例２に提示する。
【０２２６】
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日（典型的には処置の最終日）に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、Ｔ／Ｃ比を各動物について計算した。両側ウェルチｔ検定を用いて、処置群にわたるＴ／Ｃ比を、対照群のＴ／Ｃ比と比較した。
【０２２７】
この実施例では、＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。１４を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
【０２２８】
結果及び考察：ＴＭＤ８  ＤＬＢＣＬ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、化合物Ａ、ＡＢＴ−１９９、ゲムシタビン、またはビヒクルを、１日目から開始して１４日間投与した。試験の１４日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の２９日目に最後の測定を行った。
【０２２９】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで、合計１４回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝２５．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であった。ＡＢＴ−１９９を、ＱＤ、ＰＯ、２５ｍｇ／ｋｇで合計１４回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝２９．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）を達成した。ゲムシタビンを、３日ごとに１回で合計４回の用量（Ｑ３Ｄ×４）、腹腔内（ＩＰ）、５ｍｇ／ｋｇで投与し、その結果、ＴＧＩ＝７０．３％（ΔＡＵＣ、ｐ０．００１）であった。化合物ＡとＡＢＴ−１９９の併用は、相加的であることがわかり、ＴＧＩ＝３６．０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。化合物Ａとゲムシタビンの併用は、相乗的であることがわかり、ＴＧＩ＝１００％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。この群の動物は、１４日目の処置終了時にどのような触知可能な腫瘍も有していなかった。処置中止後、腫瘍は再形成された。
【０２３０】
単剤処置及び併用処置は全て、十分に忍容性があり、対照処置群で８．６％の体重増加があったのに比べて、ＡＢＴ−１９９及びゲムシタビン単剤処置群で最大でも１％未満の平均体重減少しかなかった。処置期間中に除外された動物はなかった。
【０２３１】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片に対する、化合物Ａ及びゲムシタビンの単独または併用での抗腫瘍活性を、表２０にまとめるとともに、図８にグラフで表す。併用分析の結果は、表２１にまとめる。
表２０．腫瘍成長阻害。
【表２０】
2019520419.tif 000028
ＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の１４日目に計算した。
ａ体重変化％（処置期間内の変化最大日）。
ｂ平均値の標準偏差。
ｃ処置／対照。
ｄＴＧＩ＝１００−［（処置群の平均体積／対照の平均体積）×１００］。
ｅ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表２１．併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表２１】
2019520419.tif 000029
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている（すなわちより低いＡＵＣを有する）場合、準相加的組み合わせ（「Ｓｕｂ−ａｄｄ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると見なされる。＜０．０５未満のｐ値は、統計上有意であるとした。
【０２３２】
化合物ＡとＡＢＴ−１９９の併用は、相加的であった。化合物Ａとゲムシタビンの併用は、この試験では相乗的であることがわかり、処置終了時に完全に腫瘍退縮しており、先行試験の結果を裏付けた。
【０２３３】
実施例１０：ＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ及びレナリドミドの単剤としてまたは併用で投与された場合の抗腫瘍活性。
担癌マウスを、０．５％メチルセルロース（例えば、化合物Ａ用のビヒクル）、化合物Ａ、及びレナリドミドで３週間処置した。試験の２１日目に腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。処置群対対照で、腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化（ΔＡＵＣ）を求めた；＜０．０５であるｐ値を、統計上有意であるとした。相乗性分析は、相乗スコアに基づき４つの異なるカテゴリーに分類した：相乗的、準相加的、相加的、及び拮抗的である。忍容性は、体重減少パーセンテージ（ＢＷＬ％）及び死亡率により評価した。
【０２３４】
化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ、及びレナリドミドを１０ｍｇ／ｋｇを、経口（ＰＯ）で、１日１回、２１日間（ＱＤ×２１）、投与した。対比較の結果は、化合物Ａ単独で６０ｍｇ／ｋｇまたはレナリドミド単独で１０ｍｇ／ｋｇだと、２１日目のＴＧＩ値は、それぞれ、４３．６％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）及び２１．１％（ΔＡＵＣ、ｐ＝０．０１４）であったことを示した。化合物Ａ＋レナリドミドの併用は、２１日目のＴＧＩ値が、７１．４％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。単剤処置と比べて、化合物Ａ＋レナリドミド１０ｍｇ／ｋｇの併用は、相加的であった（スコア＝６．８、ｐ＞０．０５）。
【０２３５】
この試験では、化合物Ａ及びレナリドミドが単剤として与えられたか併用されたかにかかわらず、死亡例はなかった。０日目〜２１日目の期間中、ビヒクル（０．５％メチルセルロース）対照動物で平均体重の減少は観察されなかった。
【０２３６】
試験物質及び対照物質：化合物Ａは、０．５％メチルセルロースに配合されていた。化合物Ａ溶液は、毎週調製して、室温（１８℃〜２５℃）で貯蔵した。レナリドミド（遊離塩基）は、１×リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に配合されていた。レナリドミド溶液は、試験全体用に１回調製して、日々使用するまで−２０℃で凍結しておいた。
【０２３７】
ビヒクル群の動物には、０．５％メチルセルロースが与えられた。化合物Ａ投与の用量体積は、１０ｍＬ／ｋｇ体重であった。レナリドミド投与の用量体積は、５ｍＬ／ｋｇ体重であった。投薬用溶液製剤を、表２２にまとめる。
表２２．化合物Ａ及びレナリドミドの投薬用溶液製剤。
【表２２】
2019520419.tif 000030
【０２３８】
化合物Ａの６ｍｇ／ｍＬ溶液６０ｍＬの調製手順は以下のとおりであった。：（１）化合物Ａ粉末５６１．６ｍｇを計量する；（２）粉末を、０．５％メチルセルロース６０ｍＬに加える；（３）５分間、超音波処理し、次いで３０分間ボルテックスする；（４）ｐＨを確認する、その値はｐＨ＝３．５のはずである；（５）室温（１８〜２５℃）で１週間貯蔵する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
【０２３９】
レナリドミドを２１回投薬するのに必要な体積は、以下のとおり計算した。：２０ｇ（体重）×１６（動物数）×５ｍＬ／ｋｇ／１０００×２１×１．５＝５０．４ｍＬ。レナリドミドは、使用しない場合は冷凍庫で貯蔵し、開封前に、周辺温度まで昇温させた。ビヒクル：１×ＰＢＳ。レナリドミドの２ｍｇ／ｍＬ溶液５０ｍＬの調製手順は以下のとおりであった。：（１）レナリドミド粉末１００ｍｇを計量する；（２）１×ＰＢＳを４３．３ｍＬ加える；（３）１ＮのＨＣｌ（約２ｍＬ）を加えてｐＨ約２にする、その結果、無色透明溶液になる；（４）１ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを約６．５に調整する；（５）１×ＰＢＳを加えて合計体積を５０ｍＬにする；（６）１バイアルあたり約２．２ｍＬの溶液を分取し、２１本のバイアルに等分する；（７）バイアルを−２０度で凍結させる；（８）毎日１本のバイアルを取り出し、投薬するため室温（１８〜２５℃）で溶解させる。
【０２４０】
細胞接種：ＯＣＩ−Ｌｙ１０（ヒトリンパ腫細胞株）腫瘍細胞株を使用した。ＭＡＰ及びマイコプラズマ検査は陰性であった。調製は、ＩＭＤＭ＋５５ｕＭのメルカプトエタノール＋２０％ＦＢＳであった。継代数１７。ビヒクルはＩＭＤＭであり、注射した細胞数は、マウス１匹あたり４×１０６個であった（５０％マトリゲル（商標）中）。
【０２４１】
投薬レジメン：表２３に、この試験で使用した各処置群用に計画された投薬レジメンを示す。ビヒクル（例えば、０．５％メチルセルロース）、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ、及びレナリドミドを１０ｍｇ／ｋｇは、ＰＯ（ＱＤ×２１）で投与した。処置の初日を１日目とし、投薬は２１日目まで継続した。
【０２４２】
腫瘍体積及び体重測定：各動物（メスＳＣＩＤマウス、Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．；群平均体重は、０日目で２０．３〜２１．２ｇ；順化期間＞３日間）の右側腹部に、４×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ１０腫瘍細胞（０．１ｍＬ中、マトリゲル（商標）と１：１）を接種した。体重及び腫瘍成長を、週に２回、モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の０．１ｍｍまで測定し、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を当てはめた、式中、Ｖ＝腫瘍移植片体積、Ｗ＝腫瘍移植片幅、及びＬ＝腫瘍移植片長である。異種移植片は、１４日間後、それらが、約２００ｍｍ３の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表２３に示す群の１つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、ビヒクル（０．５％メチルセルロース）、化合物Ａ、レナリドミド、または化合物Ａ＋レナリドミド併用いずれかでの処置を開始した。
【０２４３】
腫瘍の大きさ及び体重は、動物をグループ分けした日（０日目）から開始して週に２回測定した。試験は、４２日目の測定を最後に終了した。抗腫瘍活性は、２１日目に、以下の式を用いてＴＧＩパーセントを計算することにより求めた：ＴＧＩパーセント＝（ＭＴＶビヒクル群−ＭＴＶ処置群）÷ＭＴＶビヒクル群×１００。処置群とビヒクルの間での腫瘍成長の統計的比較を、ΔＡＵＣに対して線形混合回帰モデルを用いて行った。
【０２４４】
統計検定：ビヒクル対照と処置群の間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したことを考慮に入れる。比較についてモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて対照及び処置群について腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの群（ビヒクル及び処置）について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。この実施例では、＜０．０５であるＰ値を、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細については、実施例２を参照。
【０２４５】
併用スコアの計算を用いて、併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決した。効果は、相乗スコアが０未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと０との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが０より大きく、しかし併用の平均ＡＵＣが２つの単剤処置のうち最小平均ＡＵＣよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが０より大きく、かつ併用の平均ＡＵＣが単剤処置の少なくとも１つの平均ＡＵＣよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
【０２４６】
結果及び考察：０日目〜２１日目までの期間中、ビヒクル処置群（０．５％メチルセルロース、ＰＯ、ＱＤ×２１）のＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに平均体重の減少は観察されなかった。２１日目、ビヒクル群の平均体重は、動物をグループ分けした０日目と比べて８．８％増加した。
【０２４７】
同じ期間中、化合物Ａ単独を６０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ×２１）、またはレナリドミド単独を１０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ×２１）で用いて処置した動物に、平均体重の減少は観察されなかった。平均ＢＷＬ％の最大値は、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ＋レナリドミドを１０ｍｇ／ｋｇで併用して処置した動物における０．４％（４日目）であった。単剤または併用処置群いずれにおいても死亡例はなかった。化合物Ａ及びレナリドミドを単剤としてまたは併用で投与した後の動物の体重変化を表２３にまとめる。
【０２４８】
相乗性分析は、化合物Ａとレナリドミドを１０ｍｇ／ｋｇとの間の相互作用が、相加的であることを示した（スコア＝６．８、ｐ＝０．３９５）。
【０２４９】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片に対する、化合物Ａ及びレナリドミド単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を表２３にまとめるとともに、図９にグラフで表す。併用分析の結果を表２４にまとめる。
表２３．化合物Ａ及びレナリドミドに関する試験計画及び調査結果。
【表２３】
2019520419.tif 000031
ΔＡＵＣ＝腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積の変化；ＢＷＬ＝体重減少；ＩＰ＝腹腔内で；Ｎ／Ａ＝該当せず；ＰＯ＝経口で；ＱＤ＝１日１回；ＱＷ＝週に１回；ＴＧＩ＝腫瘍成長阻害。
ａ０．５％メチルセルロース及び化合物Ａ投与の用量体積は、１０ｍＬ／ｋｇ体重であった。レナリドミド投与の用量体積は、１０ｍＬ／ｋｇ体重であった。
ｂＴＧＩ値は、処置開始後２１日目に計算した。
ｃ０日目〜２１日目の平均ＢＷＬパーセントの最大値。
ｄΔＡＵＣ＝線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。＜０．０５というＰ値を、統計上有意とみなした。
表２４．化合物Ａ及びレナリドミドの併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表２４】
2019520419.tif 000032
ＩＶ＝腹腔内で；ＰＯ＝経口で；ＱＤ＝１日１回；ＱＷ＝週に１回；ＳＥＭ＝平均値の標準偏差。
相乗性分析：ｐ＞０．０５＝相加的；ｐ＜０．０５かつスコア＜０＝相乗的；ｐ＜０．０５、スコア＞０、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率両方よりも低い＝準相加的；ｐ＜０．０５、スコア＞０、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率の少なくとも１つより高い＝拮抗的。＜０．０５というＰ値を、統計上有意とみなした。
【０２５０】
化合物Ａとレナリドミドとの間の相互作用は、相加的であった。一方、ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスは、化合物Ａ及びレナリドミドが、単剤であるか併用であるかにかかわらず、それらを投与する処置に十分忍容性があった。
【０２５１】
実施例１１：Ｌｙ１０モデルにおける、化合物Ａの単剤としてのまたはＡＢＴ−１９９と併用した場合の抗腫瘍活性。
ＯＣＩ−ＬＹ１０異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに、化合物Ａ、ＡＢＴ−１９９、またはビヒクルを、０日目から開始して２１日間投与した。試験の２１日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の４６日目に最後の測定を行った。
【０２５２】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで、合計２１回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝６１．０％（ΔＡＵＣ、ｐ０．００１）であった。ＡＢＴ−１９９を、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、１２．５ｍｇ／ｋｇで合計２１回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であることがわかった。ＡＢＴ−１９９を、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、２５ｍｇ／ｋｇで合計２１回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝９．２％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとＡＢＴ−１９９を１２．５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝８３．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。この併用は、相乗的であることがわかった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとＡＢＴ−１９９を２５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝８７．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用は、相乗的であることがわかった。
【０２５３】
実験計画：メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、処置開始時は約２１ｇ）に、４．０×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ細胞（細胞浮遊液）を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２で計算し、式中、Ｖ＝腫瘍体積、Ｗ＝腫瘍幅、及びＬ＝腫瘍長である。平均腫瘍体積が約１７５ｍｍ３に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた（ｎ＝５／群）。次いで、マウスに、０．５％メチルセルロースまたは化合物ＡまたはＡＢＴ−１９９を２１日の期間にわたり投薬した（表２５を参照）。腫瘍成長及び体重を、週に２回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の２１日目に計算した。
【０２５４】
統計分析：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０２５５】
薬物の併用を、観察されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、４種に分類することができる：相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例２に提示する。
【０２５６】
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日（典型的には処置の最終日）に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、Ｔ／Ｃ比を各動物について計算した。両側ウェルチｔ検定を用いて、処置群にわたるＴ／Ｃ比を、対照群のＴ／Ｃ比と比較した。
【０２５７】
この実施例では、＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。
【０２５８】
結果及び考察：ＯＣＩ−ＬＹ１０異種移植片を担持するメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに、化合物Ａ、ＡＢＴ−１９９、またはビヒクルを、０日目から開始して２１日間投与した。試験の２１日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の４６日目に最後の測定を行った。
【０２５９】
化合物Ａを、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、６０ｍｇ／ｋｇで、合計２１回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝６１．０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。ＡＢＴ−１９９を、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、１２．５ｍｇ／ｋｇで合計２１回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝０％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であることがわかった。ＡＢＴ−１９９を、１日１回（ＱＤ）、経口（ＰＯ）、２５ｍｇ／ｋｇで合計２１回の用量で投与し、その結果、ＴＧＩ＝９．２％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとＡＢＴ−１９９を１２．５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝８３．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用は、相乗的であることがわかった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとＡＢＴ−１９９を２５ｍｇ／ｋｇの併用は、ＴＧＩ＝８７．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）を達成した。この併用は、相乗的であることがわかった。
【０２６０】
群は全て、十分に忍容性があった。化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）とＡＢＴ−１９９（１２．５ｍｇ／ｋｇ）の併用群で、動物１匹が除外された（死亡が確認された）。ＡＢＴ−１９９（２５ｍｇ／ｋｇ）群で、動物１匹が除外された（呼吸の異常及び触って冷たかったため）。
【０２６１】
Ｌｙ１０モデルに対する、化合物Ａ及びＡＢＴ−１９９の単独または併用での抗腫瘍活性を、表２５にまとめるとともに、図１０にグラフで表す。併用の分析の結果は、表２６にまとめる。
表２５．腫瘍成長阻害。
【表２５】
2019520419.tif 000033
ＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の２１日目に計算した。
ａ体重変化％（処置期間内の変化最大日）。
ｂ平均値の標準偏差。
ｃ処置／対照。
ｄＴＧＩ＝１００−［（処置群の平均体積／対照の平均体積）×１００］。
ｅ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表２６．併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表２６】
2019520419.tif 000034
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている（すなわちより低いＡＵＣを有する）場合、準相加的組み合わせ（「Ｓｕｂ−ａｄｄ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると見なされる。この実施例では、＜０．０５未満のｐ値は、統計上有意であるとした。
【０２６２】
実施例１２：ＷＳＵ−Ｌｕｃヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ及びイブルチニブを単剤としてまたは併用で経口投与した場合の抗腫瘍活性。
ＷＳＵ  ＬＵＣ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、化合物Ａ、イブルチニブ、またはビヒクルを、単剤としてまたは併用で、０日目から開始して２１日間投与した。試験は２０日目の投薬で終了した。化合物Ａ、イブルチニブ、及びビヒクルは、ＱＤ、ＰＯで投与した。
【０２６３】
化合物Ａを、ＱＤ、ＰＯ、６０ｍｇ／ｋｇで、合計２１回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝３７．６（ｐ＜０．０５）であった。イブルチニブを、ＱＤ、ＰＯ、２０ｍｇ／ｋｇで合計２１回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝０．５（ｐ＞０．０５）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとイブルチニブを２０ｍｇ／ｋｇを併用してＱＤで投与したところ、この併用は、相加的であると判断され、ＴＧＩ＝２０．７（ｐ＞０．０５）であった。
【０２６４】
実験計画：メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；処置開始時の体重は約１８ｇであった）に、４．０×１０６のＷＳＵ−Ｌｕｃ細胞（細胞浮遊液）を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２で計算し、式中、Ｖ＝腫瘍体積、Ｗ＝腫瘍幅、及びＬ＝腫瘍長である。平均腫瘍体積が約１９０ｍｍ３に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた（ｎ＝８／群）。次いで、マウスに、０．５％メチルセルロースまたは化合物Ａまたはイブルチニブを２１日の期間にわたり投薬した（詳細は表２７を参照）。腫瘍成長及び体重を、週に２回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の２０日目に計算した。
【０２６５】
統計分析：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０２６６】
薬物の併用を、観測されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、４種に分類することができる：相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例２に提示する。
【０２６７】
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日（典型的には処置の最終日）に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、Ｔ／Ｃ比を各動物について計算した。両側ウェルチｔ検定を用いて、処置群にわたるＴ／Ｃ比を、対照群のＴ／Ｃ比と比較した。
【０２６８】
この実施例では、＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。２１を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
【０２６９】
結果及び考察：ＷＳＵ−Ｌｕｃ異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、化合物Ａを単剤としてまたはイブルチニブと併用して、あるいはビヒクルを、０日目から開始して２１日間投与した。試験は２０日目の投薬で終了した。
【０２７０】
化合物Ａを、ＱＤ、ＰＯ、６０ｍｇ／ｋｇで、合計２１回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝３７．６（ｐ＜０．０５）であった。イブルチニブを、ＱＤ、ＰＯ、２０ｍｇ／ｋｇで合計２１回の用量で投与したところ、ＴＧＩ＝０．５（ｐ＞０．０５）であった。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇとイブルチニブを２０ｍｇ／ｋｇを併用してＱＤで投与したところ、この併用は、相加的であると判断され、ＴＧＩ＝２０．７（ｐ＞０．０５）であった。
【０２７１】
処置群は全て、十分に忍容性があり、平均体重減少の最大値は、ビヒクル処置群で４％であり、全ての処置群では４％未満であった。動物が１匹、処置の１５日目にビヒクル群から除外されたが、これは身体割合での体重減少が理由である。
【０２７２】
ＷＳＵ−Ｌｕｃヒトリンパ腫異種移植片に対する、化合物Ａ及びイブルチニブの単独または併用での抗腫瘍活性を、表２７にまとめるとともに、図１１にグラフで表す。併用の分析の結果は、表２８にまとめる。
表２７．腫瘍成長阻害。
【表２７】
2019520419.tif 000035
ＴＧＩ値及びＴ／Ｃ値は、処置の２０日目に計算した。
ａ体重変化％（処置期間内の変化最大日）。
ｂ平均値の標準偏差。
ｃ処置／対照。
ｄＴＧＩ＝１００−［（処置群の平均体積／対照の平均体積）×１００］。
ｅ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表２８．併用の比較（ｌｏｇ変換したもの）。
【表２８】
2019520419.tif 000036
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている（すなわちより低いＡＵＣを有する）場合、準相加的組み合わせ（「Ｓｕｂ−ａｄｄ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると見なされる。この実施例では、＜０．０５未満のｐ値は、統計上有意であるとした。
【０２７３】
化合物Ａとイブルチニブの併用は、相加的であった。
【０２７４】
実施例１３：Ｌｙ１０異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ及びリツキシマブの単独または併用での抗腫瘍活性。
概要：この試験では、ＳＣ移植されたＬｙ１０ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスで、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇで１日１回、２１日間（ＱＤ×２１）、経口胃管栄養法（ＰＯ）により与えた場合の抗腫瘍活性を、リツキシマブ（１ｍｇ／ｋｇ）を週に１回、３週間（ＱＷ×３）、静脈内（ＩＶ）投与で併用した場合としない場合とで評価する。化合物Ａとリツキシマブを併用した場合の抗腫瘍活性は、準相加的であった。動物は、化合物Ａ及びリツキシマブを単独または併用で用いる処置を生き延びた。
【０２７５】
試験物質：化合物Ａ（純度＞９９重量％；固体（白色〜オフホワイト色粉末））は、室温で貯蔵した。注射用リツキシマブ（１００ｍｇ／１０ｍＬ；液状）は、４℃で貯蔵した。化合物Ａ用のビヒクルは、０．５％メチルセルロースであった。リツキシマブ用のビヒクルは、０．９％生理食塩水であった。
【０２７６】
投薬用溶液製剤を、表２９にまとめる。
表２９．化合物Ａ（１週間分）及びリツキシマブ（１用量分）の投薬用溶液製剤。
【表２９】
2019520419.tif 000037
【０２７７】
化合物Ａ用のビヒクル：０．５％メチルセルロース。化合物Ａの６．０ｍｇ／ｍＬ溶液８０．０ｍＬを作成する手順は、以下のとおりであった：（１）化合物Ａ粉末７４８．８ｍｇを計量する；（２）粉末を、０．５％メチルセルロース８０．０ｍＬに加える；（３）得られるオフホワイト色の懸濁液を、室温で５分間、超音波処理し、次いで３０分間ボルテックスする；（４）ｐＨを確認する、その値はｐＨ＝３．５のはずである；（５）室温で貯蔵し、これを用いて、１週間、動物に投薬する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
【０２７８】
リツキシマブの投薬１回分に必要な体積は、以下のとおり計算した：動物１６匹×２０ｇ×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×１．５＝４．８ｍＬ。リツキシマブ原液は、１０ｍｇ／ｍＬ（１００ｍｇ／１０ｍＬ）であった。リツキシマブ（０．１ｍｇ／ｍＬ）溶液１０ｍＬを作成する手順は、以下のとおりであった：（１）リツキシマブ原液０．１ｍＬを遠心管に入れる；（２）０．９％生理食塩水９．９ｍＬを加え、手動で混合する。
【０２７９】
投薬レジメン：表３０は、この試験で使用した各処置群用の投薬レジメンを示す。ビヒクル（０．５％メチルセルロース）または化合物Ａは、ＰＯ（ＱＤ×２１）で投与した。リツキシマブは、ＩＶで（ＢＩＷ×３）、１、８、及び１５日目に投与した。投薬は、１日目に開始し、動物が計画された処置レジメンを完了するように最長２１日目まで継続した。
表３０．投薬レジメン。
【表３０】
2019520419.tif 000038
【０２８０】
データ収集：腫瘍モデル作成のため、各動物（メスＳＣＩＤマウス；Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ；０日目の群平均体重は、１９．５〜２０．２ｇであった；順化期間＞５日間）の右側腹部に、４×１０６のＬｙ１０腫瘍細胞（０．１ｍＬ中、マトリゲル（商標）と１：１）を接種した。体重及び腫瘍成長を週に２回モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の０．１ｍｍまで測定し、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ１２を当てはめた、式中、Ｖ＝腫瘍移植片体積、Ｗ＝腫瘍移植片幅、及びＬ＝腫瘍移植片長である。異種移植片は、２０日後、約２５０ｍｍ３の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表３０に示す群の１つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、０．５％メチルセルロース、化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）、リツキシマブ（１ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ａ＋リツキシマブの併用いずれかでの処置を開始し、最長２１日間まで行った。
【０２８１】
この試験の場合、継代数は１７であった。試験は３９日目に終了した。
【０２８２】
体重及び腫瘍の大きさの測定結果ならびにＴＧＩ計算を、それぞれ、表３１（体重）及び表３２（腫瘍成長阻害）にまとめる。
【０２８３】
統計検定：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な変化が異なっていたことを示唆する。
【０２８４】
薬物の併用を、観察されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、準相加的または拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると判断されるはずである。
【０２８５】
この実施例では、＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０２８６】
結果及び考察：この実施例では、ビヒクル処置した（０．５％メチルセルロース、ＯＤ×２１）対照群のＬｙ１０異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、２１日の処置期間中、平均体重の減少は検出されなかった。２１日目、ビヒクル群の平均体重は、０日目よりも８．９％（または１．７ｇ）増加した。単剤処置群で観察された平均体重の最大減少は、それぞれ、７．１％（または１．４ｇ、２１日目、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×２１の場合）及び１．５％（または０．３ｇ、２１日目、リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ×３の場合）あった。化合物Ａまたはリツキシマブ単独で処置した結果、ＴＧＩ値は、それぞれ、７６．０％（ｄＡＵＣ＝１２２．４、Ｐ＜０．００１、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇの場合）及び６６．７％（ｄＡＵＣ＝７７．６、Ｐ＜０．００１、リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇの場合）であった。
【０２８７】
平均体重の０．８％減少（または０．１ｇ、３日目）が、化合物Ａとリツキシマブ１ｍｇ／ｋｇを併用して処置した群で観察された。化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブの併用処置は、ＴＧＩ値が８２．３％（ｄＡＵＣ＝１４４．０、Ｐ＜０．００１、化合物Ａ＋リツキシマブを１ｍｇ／ｋｇの場合）という結果になった。とはいえ、化合物Ａとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、この試験では、準相加的にすぎないことがわかった。
【０２８８】
化合物Ａ及びリツキシマブを単独でまたは併用して投与した後の動物の体重変化を、表３１にまとめる。Ｌｙ１０異種移植片に対する、化合物Ａ及びベンダムスチン単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を表３２にまとめる。併用分析の結果を表３３にまとめる。
表３１．動物の体重（ｇ）に対する化合物Ａ及びリツキシマブの効果。
【表３１】
2019520419.tif 000039
データは、各群８匹の動物の平均で表してある。
表３２．腫瘍成長に対する化合物Ａ及びリツキシマブの効果。
【表３２】
2019520419.tif 000040
ａデータは、各群８匹の動物の平均±ＳＥＭで表してある。
ｂＴＧＩ＝（Ｖｖｅｈｉｃｌｅ−Ｖｔｒｅａｔｍｅｎｔ）／Ｖｖｅｈｉｃｌｅ×１００％であり、値は、２１日目の測定に基づいて計算した。
ｃ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表３３．併用の分析の結果。
【表３３】
2019520419.tif 000041
【０２８９】
化合物Ａとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、準相加的であった。動物は、化合物Ａまたはリツキシマブを単独または併用で用いる処置に、十分な忍容性がある。
【０２９０】
実施例１４：Ｌｙ１９異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスにおける、化合物Ａ及びリツキシマブの単独または併用での抗腫瘍活性。
この実施例では、ＳＣ移植されたＬｙ１９ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスで、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇで１日１回、１４日間（ＱＤ×１４）、経口胃管栄養法（ＰＯ）により投与した場合、またはリツキシマブを１０ｍｇ／ｋｇで、週に１回、２週間（ＱＷ×２）、静脈内（ＩＶ）投与した場合の抗腫瘍活性を、評価する。対比較の結果は、化合物Ａ及びリツキシマブ処置が、単独であるか併用であるかにかかわらず、３６．６％（化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ単独の場合）〜７９．５％（リツキシマブを１０ｍｇ／ｋｇ単独の場合）の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）値をもたらしたことを示した。化合物Ａとリツキシマブの併用処置の抗腫瘍活性は、拮抗的であった。動物は、化合物Ａ及びリツキシマブを単独または併用で用いる処置を生き延びた。
【０２９１】
試験物質及び対照物質：化合物Ａ（純度＞９９重量％；固体（白色〜オフホワイト色粉末））は、室温で貯蔵した。注射用リツキシマブ（１００ｍｇ／１０ｍＬ；液状）は、４℃で貯蔵した。化合物Ａ用のビヒクルは、０．５％メチルセルロースであった。リツキシマブ用のビヒクルは、０．９％生理食塩水であった。
【０２９２】
投薬用溶液製剤を、表３４にまとめる。
表３４．化合物Ａ（１週間分）及びリツキシマブ（１用量分）の投薬用溶液製剤。
【表３４】
2019520419.tif 000042
【０２９３】
化合物Ａ用のビヒクル：０．５％メチルセルロース。化合物Ａの６．０ｍｇ／ｍＬ溶液６０．０ｍＬを作成する手順は、以下のとおりであった：（１）化合物Ａ粉末５６１．６ｍｇを計量する；（２）粉末を、０．５％メチルセルロース６０．０ｍＬに加える；（３）得られるオフホワイト色の懸濁液を、室温で５分間、超音波処理し、次いで３０分間ボルテックスする；（４）ｐＨを確認する、その値はｐＨ＝３．５のはずである；（５）室温で貯蔵し、これを用いて、１週間、動物に投薬する。（６）毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
【０２９４】
リツキシマブの投薬１回分に必要な体積は、以下のとおり計算した：動物１６匹×２０ｇ×１０ｍＬ／ｋｇ／１０００×１．５＝４．８ｍＬ。リツキシマブ原液は、１０ｍｇ／ｍＬ（１００ｍｇ／１０ｍＬ）であった。リツキシマブ（０．１ｍｇ／ｍＬ）溶液１０ｍＬを作成する手順は、以下のとおりであった：（１）リツキシマブ原液０．５ｍＬを遠心管に入れる；（２）０．９％生理食塩水４．５ｍＬを加え、手動で混合する。
【０２９５】
投薬レジメン：表３５は、この試験で使用した各処置群用の計画された投薬レジメンを示す。ビヒクル（０．５％メチルセルロース）または化合物Ａは、ＰＯ（ＱＤ×１４）で投与した。リツキシマブは、ＩＶで（ＱＷ×２）、１日目及び８日目に投与した。投薬は、１日目に開始し、動物が計画された処置レジメンを完了するように最長１４日目まで継続した。
表３５．投薬レジメン。
【表３５】
2019520419.tif 000043
【０２９６】
データ収集：腫瘍モデル作成のため、各動物（メスＳＣＩＤマウス；Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ；０日目の群平均体重は、１８．９〜１９．９ｇ；順化期間＞５日間）の右側腹部に、１×１０６のＬｙ１９腫瘍細胞（０．１ｍＬ中、マトリゲル（商標）と１：１）を接種した。体重及び腫瘍成長は、週に２回モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の０．１ｍｍまで測定し、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ１２を当てはめた、式中、Ｖ＝腫瘍移植片体積、Ｗ＝腫瘍移植片幅、及びＬ＝腫瘍移植片長である。異種移植片は、６日後、約１３７ｍｍ３の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表３５に示す群の１つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、５％メチルセルロース、化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）、リツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ａ＋リツキシマブ併用いずれかでの処置を開始し、最長１４日間まで行った。
【０２９７】
この実施例の場合、継代数は１７であった。試験は１４日目に終了した。
【０２９８】
体重及び腫瘍の大きさの測定結果ならびにＴＧＩ計算を、それぞれ、表３６（体重）及び表３７（腫瘍成長阻害）にまとめる。
【０２９９】
統計検定：処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。次いで、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）を計算した。統計上有意なＰ値は、２つの処置群について経時的な変化が異なっていたことを示唆する。
【０３００】
薬物の併用を、観察されたＡＵＣ値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するＡＵＣの変化を単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。２種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたＡＵＣの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ（「Ｓｙｎ．」）であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、準相加的または拮抗的組み合わせ（「Ａｎｔａｇ．」）であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的（「Ａｄｄ．」）であると判断されるはずである。
【０３０１】
この実施例では、＜０．０５であるＰ値を全て、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細は、実施例２に提示する。
【０３０２】
結果及び考察：この実施例では、ビヒクル処置した（５％メチルセルロース）対照群のＬｙ１９異種移植片を担持するメスＳＣＩＤマウスに、１４日間の処置期間中、平均体重の減少は検出されなかった。１４日目、ビヒクル群の平均体重は、０日目よりも１６．６％（３．１ｇ）増加した。同様に、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ×１４）単独で、またはリツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＱＷ×２）と併用して用いて処置した動物に、平均体重の減少は検出されなかった。平均体重の減少の最大値は、リツキシマブを１０ｍｇ／ｋｇ単独（ＱＷ×２）で用いて処置した動物における１．６％（０．３ｇ、７日目）であった。
【０３０３】
化合物Ａまたはリツキシマブ単独で処置した結果、ＴＧＩ値は、３６．６％（ｄＡＵＣ＝１１．５、Ｐ＜０．０５、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇの場合）及び７９．５％（ｄＡＵＣ＝６１．８、Ｐ＜０．００１、リツキシマブを１０ｍｇ／ｋｇの場合）であった。化合物Ａとリツキシマブの併用処置は、ＴＧＩ値が５１．９％（ｄＡＵＣ＝２８．１、Ｐ＜０．００１、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブを１０ｍｇ／ｋｇの場合）という結果になった。とはいえ、化合物Ａとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、この試験では、拮抗的であることがわかった（スコア＝４７．１、Ｐ＜０．０１）。
【０３０４】
化合物Ａ及びリツキシマブを単独でまたは併用して投与した後の動物の体重変化を、表３６にまとめる。Ｌｙ１９異種移植片に対する、化合物Ａ及びリツキシマブの単独または併用での抗腫瘍活性を表３７にまとめる。併用分析の結果を表３８にまとめる。
表３６．動物の体重（ｇ）に対する化合物Ａ及びリツキシマブの効果。
【表３６】
2019520419.tif 000044
データは、カッコ内の値で指定されない限り、各群８匹の動物の平均で表してある。
表３７．動物における腫瘍成長に対する化合物Ａ及びリツキシマブの効果。
【表３７】
2019520419.tif 000045
ａデータは、カッコ内の値で指定されない限り、各群８匹の動物の平均±ＳＥＭで表してある。
ｂＴＧＩ＝（Ｖｖｅｈｉｃｌｅ−Ｖｔｒｅａｔｍｅｎｔ）／Ｖｖｅｈｉｃｌｅ×１００％であり、値は、１４日目の測定に基づいて計算した。
ｃ腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。＜０．０５というＰ値は、参照群に対するＡＵＣの減少パーセント（ｄＡＵＣ）が統計上有意であったことを示す。
表３８．併用分析の結果。
【表３８】
2019520419.tif 000046
【０３０５】
腫瘍成長が速かったため、この試験では、処置は１４日間しか続けなかった。化合物Ａとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、拮抗的であった。動物は、化合物Ａ及びリツキシマブが、単独で投与されても併用で投与されても、それらを用いた処置に、十分な忍容性がある。
【０３０６】
実施例１５：非ホジキンリンパ腫の臨床試験計画−進行非ホジキンリンパ腫を持つ対象における、化合物Ａと、ベンダムスチン、ベンダムスチン及びリツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブとの併用の検討。
化合物Ａは、経口で生体利用可能であり、強力かつ可逆的な、ＳＹＫ及びＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の阻害剤である。ＳＹＫは、Ｂ細胞及びＴ細胞ならびにある特定のＮＫ細胞上に位置するホスホリル化ＩＴＡＭと結合するＳＨ２結合ドメインを持つ非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、ＩＴＡＭと結合することで活性化し、それに続いて下流のシグナル伝達カスケードの活性化を制御するが、このシグナル伝達カスケードは、これらの細胞型で、細胞の生存、成長、及び増殖、転写活性化、ならびにサイトカイン放出を促進する。ＳＹＫは、造血細胞で偏在的に発現し、ＳＹＫの異常機能は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ＤＬＢＣＬ、及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含むＮＨＬと関係付けられてきた。化合物Ａは、感受性細胞系において、ＳＹＫ精製酵素を、３．２ｎＭのＩＣ５０及び２５〜４００ｎＭの範囲のＥＣ５０で阻害する。非臨床試験では、化合物Ａは、ＯＣＩ−Ｌｙ１０モデル、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬモデルを含む複数のマウスＤＬＢＣＬ異種移植片モデル；ＯＣＩ−Ｌｙ１９モデル、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬモデル；ＰＨＴＸ−９５Ｌモデル、一次ヒトＤＬＢＣＬモデル；ＲＬ  ＦＬモデル；ならびにＭＩＮＯ  ＭＣＬモデルにおいて、抗腫瘍活性を示している。化合物Ａは、非臨床ＤＬＢＣＬモデルにおいて、再発／難治性状況で使用される複数の作用剤との併用で試験されており、そのような作用剤として、ゲムシタビン、ベンダムスチン、イブルチニブ、及びレナリドミドが挙げられる。臨床活性に関して、最近の研究では、効果判定可能な対象２０例中６例が、治療に反応した。ＤＬＢＣＬを持つ対象３例で部分奏効（ＰＲ）が得られ、ＦＬを持つ対象１例で完全奏効（ＣＲ）が得られ、ＦＬを持つ対象２例で安定（ＳＤ）が得られた。
【０３０７】
ゲムシタビンＨＣｌは、ＤＮＡ合成を行っている（Ｓ期）細胞を主に殺傷し、またＧ１／Ｓ期境界を超える細胞周期の進行も遮断するヌクレオシド類似体である。化合物Ａは、非臨床モデルにおいて、ゲムシタビンと併用した場合に相乗的抗腫瘍活性を示した。イブルチニブは、ＣＬＬ、ＭＣＬワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び辺縁帯リンパ腫に認可されているＢＴＫ阻害剤であり、現在ＤＬＢＣＬに関する臨床試験が行われている。ＳＹＫ阻害と合わせて、ＳＹＫの下流にあるＢＴＫを標的とすることにより、血液系腫瘍でより顕著な反応を導くことができると仮定される。非臨床動物モデルにおいて、化合物Ａとイブルチニブの併用は、相乗的抗腫瘍活性を示した。ベンダムスチンは、ＮＨＬ患者を治療する第二選択治療としてリツキシマブと併用される標準治療薬である。ベンダムスチンも、化合物Ａと併用した場合に相乗的ＴＧＩを示した。レナリドミドは、サイトカイン産生を変化させ、Ｔ細胞同時刺激を調節し、ＮＫ細胞の細胞毒性を増強させることにより、免疫系の異なる要素を調節することが示されている免疫調節剤である。レナリドミドの免疫調節特性は、その臨床有効性と関連しており、化合物Ａと併用する理論的根拠を提供する。これらの作用剤を、非臨床試験で併用したところ、マウスモデルで相加的腫瘍阻害を示した。全体として、非臨床試験に基づくデータは、化合物Ａが、再発性または難治性ＮＨＬの患者を、ゲムシタビン、ベンダムスチン、イブルチニブ、またはレナリドミドと併用して治療するのに効果的な作用剤である可能性を支持する。
【０３０８】
試験計画：この試験は、少なくとも１つの先行治療を受けた後の進行非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の成人患者において、ベンダムスチン、ベンダムスチン＋リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブ（コホートＡ−Ｅ）との併用で、化合物Ａを用量漸増する、第１ｂ相試験である。この試験の主要目的は、各併用で投与した場合の化合物Ａの、最大耐用量（ＭＴＤ）または第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を特定することである。
【０３０９】
用量漸増中、化合物Ａの用量は、３＋３用量漸増スキームに従って漸増していく（漸増の用量レベルとして計画される２つのレベル：６０及び１００ｍｇ）；ベンダムスチン、ベンダムスチン＋リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、及びイブルチニブは、固定用量及びレジメンで投与されることになる。投薬は、１００ｍｇを１日１回（ＱＤ）まで増加していくが、ただし、６０ｍｇ用量の安全性及び忍容性が実証された場合にかぎる。６０〜１００ｍｇの間にある増加幅２０ｍｇの中間用量レベル（例えば、８０ｍｇ）または開始用量である６０ｍｇより少ない用量レベル（例えば、４０ｍｇ）も、適宜、評価することができる。用量漸増は、ＭＴＤに到達するまで、または化合物Ａを１００ｍｇでＱＤ（最大で投与される用量［ＭＡＤ］）というのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、またはＲＰ２Ｄが、ＭＴＤともＭＡＤとも異なるならば、サイクル１及びその後に観察される安全性、忍容性、ならびに予備薬物動態（ＰＫ）データ及び有効性データ（利用可能であれば）に基づき同定されるまで、続けることになる。各併用についてさらなる安全性評価のため、約６人の追加患者を、ＭＴＤ／ＭＡＤ／ＲＰ２Ｄで加えることになる。連続ＰＫ試料を、サイクル１のあらかじめ指定された時点で採取し、化合物Ａが併用レジメンのそれぞれで与えられた場合の化合物ＡのＰＫを特性決定する。毒性は、国立癌研究所有害事象共通用語規準バージョン４．０３に従って評価することになる。Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  （ＣＴＣＡＥ）．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  Ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ４．０３．  Ｊｕｎｅ  １４，  ２０１０．  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０．
【０３１０】
主要目的：ベンダムスチン、ベンダムスチン＋リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブと併用して投与する場合の、化合物ＡのＭＴＤまたはＲＰ２Ｄを特定すること。副次目的：各併用で投与した場合の化合物Ａの血漿ＰＫを特性決定すること、及び≧１の先行治療後に再発及び／または難治性の進行リンパ腫を持つ患者で化合物Ａの有効性を予備的に観察すること。追加目的：ベンダムスチン、ベンダムスチン＋リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブとの併用における化合物Ａの安全性及び忍容性を評価すること。探索目的：反応予測バイオマーカーを評価すること、バイオマーカーとして、起源細胞の分類、体細胞変異、コピー数変化、及び遺伝子発現が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Ａの代謝もしくは処分に関与する薬物代謝酵素及び／または輸送体をコードする遺伝子における生殖系列多形性変動を評価すること。リンパ腫悪性腫瘍を持つ対象中の循環サイトカイン／ケモカインの基礎レベル及び投与後レベルを測定することにより、化合物Ａの薬力学的効果を評価すること。
【０３１１】
対象集団：少なくとも１つの先行治療を受けた後の任意の組織像の進行ＮＨＬを持つ患者。対象数：約１００人の患者（１部門あたり約２０人の患者）。施設数：北米及び欧州で、推定で合計１５カ所。
【０３１２】
用量レベル（複数可）：化合物Ａ：計画では、６０または１００ｍｇを経口で（ＰＯ）ＱＤ＋以下のうち１種：ベンダムスチン：９０ｍｇ／ｍ２を、最長８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目及び２日目に、１０分または６０分かけて（どの配合物が使用されるかによる）静脈内（ＩＶ）投与；ベンダムスチン＋リツキシマブ：９０ｍｇ／ｍ２のベンダムスチンを、最長８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目及び２日目に、１０分または６０分かけて（どの配合物が使用されるかによる）ＩＶ投与、及び３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを、最長８サイクルまでで、２１日サイクルの１日目及び２日目に、地域独自の指針及びラベルに従ってＩＶ投与；ゲムシタビン：１０００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルの１日目及び８日目に、３０分かけて、ＩＶ点滴；レナリドミド：２８日サイクルの１日目〜２１日目まで、２５ｍｇをＰＯ、ＱＤ；あるいは、イブルチニブ：２８日サイクルで、５６０ｍｇをＰＯ、ＱＤ。
【０３１３】
投与経路：化合物ＡはＰＯ、ベンダムスチンはＩＶ、リツキシマブはＩＶ、レナリドミドはＰＯ、ゲムシタビンはＩＶ、及びイブルチニブはＰＯである。治療期間：治療は、病勢進行、許容できない毒性、または他の理由による中止がない限り続けられる。推定治療期間は、１２ヶ月である。評価期間：患者は、試験薬の最終投薬後２８日間、またはその後の抗がん治療の開始、いずれか早い方が起こるまで経過観察されることになる。
【０３１４】
試験集団：対象は、任意の組織像の進行ＮＨＬであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されていなければならず（ただし、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））の患者を除く）、悪性リンパ腫に関する国際作業部会（ＩＷＧ）基準に従って少なくとも１つの標的病変を持つＸ線検査または臨床的に測定可能な疾患でなければならず、かつ少なくとも１つの先行治療を受けた後に難治性または再発していなければならず、かつ治験責任医師の診断に従って利用可能な標準治療で有効なものがまったくなければならない。ＣＨＥＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  ２５（５）：５７９−５８６  （２００７）。対象はまた、イブルチニブ、イデラリシブ、またはＳＹＫを直接標的としない任意の他の治験中のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）経路阻害剤に対して、治療上ナイーブであるか、再発した／難治性であるか、他の理由により治療不成功となった、いずれかでなければならない。
【０３１５】
選択基準：各患者は、本試験に登録するために以下の選択基準全てを満たさなければならない。（１）１８歳以上の男性または女性患者である。（２）任意の組織像の進行ＮＨＬであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されている（ただしＷＭ及びＣＬＬの患者を除く）。（３）悪性リンパ腫に関するＩＷＧ基準に従って少なくとも１つの標的病変を持つＸ線検査または臨床的に測定可能な疾患である。（４）少なくとも１つの先行治療を受けた後に難治性または再発した患者であり、かつ治験責任医師の診断に従ってその患者にとって利用可能な標準治療で有効なものがない：（ａ）イブルチニブ、イデラリシブ、またはＳＹＫを直接標的としない任意の他の治験中のＢＣＲ経路阻害剤に対して、治療上ナイーブであるか、再発した／難治性であるか、他の理由により治療不成功となったいずれかである；（ｂ）併用薬物を含むレジメンを用いた先行治療は、治験責任医師が、その作用剤を用いる治療が適切であると判断するならば、そのコホートから患者を排除する必要はない；しかしながら、特定の併用薬物に対して禁忌を有する患者または毒性を理由に特定作用剤を用いた先行治療を中止した患者は、その特定コホートに含まれる資格がなくなる。（５）米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の全身状態の指標が０または１であり、平均余命が３ヶ月超である。ＯＫＥＮ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  ５（６）：６４９−６５５  （１９８２）。（６）患者は、以下を含む、適切な臓器機能を有していなければならない：（ａ）適切な骨髄貯蔵：好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ、血小板数≧７５，０００／μＬ（骨髄病変の患者の場合は≧５０，０００／μＬ）、及びヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（赤血球［ＲＢＣ］及び血小板輸血は、評価の≧１４日前まで許容される）、（ｂ）肝機能：総ビリルビン≦１．５×正常範囲の上限値（ＵＬＮ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びＡＳＴ≦２．５×ＵＬＮ。（ｃ）腎機能：コッククロフト・ゴールト式により推定して、または採尿（１２または２４時間）に基づいてのいずれかで、クレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分、（ｄ）リパーゼ≦１．５×ＵＬＮ及びアミラーゼ≦１．５×ＵＬＮであり、膵炎または胆嚢炎を示唆する臨床兆候がないこと、（ｅ）血圧≦グレード１（高血圧の対象は、高血圧薬により血圧を≦グレード１に制御することができ、かつグリコシル化ヘモグロビン［ＨｂＡ１Ｃ］≦６．５％ならば、許容される）。ＣＯＣＫＣＲＯＦＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｐｈｒｏｎ，  １６（１）：３１−４１  （１９７６）。
【０３１６】
（７）以下の女性患者：（ａ）スクリーニングで来訪する少なくとも１年前に閉経している、または（ｂ）外科的に生殖不能である、または（ｃ）妊娠可能な場合には、インフォームドコンセントに署名した時点から、試験薬物の最終投薬後１８０日間までを通じて、非常に有効な避妊方法を１つ及び同時に追加の有効な（バリアー避妊）方法を１つ実施することに同意、または（ｄ）完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。ＥＵ加盟各国の規制機関首脳による会議（ＨＭＡ）臨床試験促進部会（ＣＴＦＧ）、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  （２０１４）、以下で入手可能ｈｍａ．ｅｕ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｄａｔｅｉｅｎ／Ｈｕｍａｎ＿Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／０１−Ａｂｏｕｔ＿ＨＭＡ／Ｗｏｒｋｉｎｇ＿Ｇｒｏｕｐｓ／ＣＴＦＧ／２０１４＿０９＿ＨＭＡ＿ＣＴＦＧ＿Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．ｐｄｆ。周期的避妊法（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法）、膣外射精、殺精子薬のみ、及び授乳性無月経は、避妊法として認められない。女性用及び男性用コンドームは、一緒に使用してはならない。男性患者は、たとえ外科的に生殖不能（すなわち、精管切除後状態）であっても、以下の者である。（ａ）全試験治療期間中及び試験薬物の最終投薬後１８０日間を通じて、有効なバリアー避妊法を実施することに同意、または（ｂ）完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法）、膣外射精、殺精子薬のみ、及び授乳性無月経は、避妊法として認められない。女性用及び男性用コンドームは、一緒に使用してはならない。（８）リツキシマブ併用部門（コホートＢ）の男性及び女性は両方とも、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名した時点から、試験薬物の最終投薬後１２ヶ月までを通じて、上記のとおり避妊を実施しなければならない。（９）レナリドミド併用部門（コホートＤ）の男性及び女性は両方とも、ＲｅｖＡｓｓｉｓｔプログラムの指針を忠実に守らなければならない、または市販品を使用するのではない場合、同様なプログラムを忠実に守らなければならない。（１０）標準医療の一部ではない治験関連手技を行う前には、どの手技であっても書面による自発的な同意が得られなければならず、同意は、将来の医療を侵害することなく、任意の時点で、患者により取り消すことができると理解されている。（１１）先行する抗がん治療の可逆的効果から回復している（すなわち、≦グレード１の毒性）。
【０３１７】
除外基準：以下の除外基準のいずれかに当てはまる対象は、本試験に登録されない。（１）中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；腰椎穿刺による陽性細胞診断またはＣＴスキャン／核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により示されるとおり、活動性脳または軟膜髄膜転移。例外として、ステロイドではない根治治療を完了し、根治治療及びステロイドの完了後少なくとも２週間、神経学的に安定した状態を有しており、神経学的事象及び他の有害事象（ＡＥ）の評価を混乱させる可能性がある神経学的機能不全を有していない対象は、含まれる。（２）既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨｌＶ）関連悪性腫瘍。（３）特定併用薬物のいずれかに対する既知の過敏症（例えば、アナフィラキシー反応及びアナフィラクトイド反応）は、患者をその特定コホートへの選択不適格にする。（４）レナリドミド併用部門の患者の場合、レナリドミドに対する過敏症の現れ（例えば、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症など）。（５）ステロイド治療を必要とする薬物誘発間質性肺炎の病歴；特発性肺線維症、器質化肺炎の病歴、または胸部ＣＴスキャンによるスクリーニングで活動性間質性肺炎のエビデンス；照射野の放射線間質性肺炎の病歴（線維症）は、許容される。（６）治験責任医師の見解で、患者をこの試験に不適格にする可能性がある、がんとは無関係の命に関わる疾病。（７）泌乳中及び授乳中である、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または１日目の試験薬物の最初の投薬前に尿妊娠検査が陽性である、女性患者。（８）治験責任医師の見解で、このプロトコルに従う治療の完了を妨害する可能性がある、薬物乱用またはアルコール中毒を含む任意の重篤な医学的疾患または精神疾患。（９）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性が既知である。（１０）Ｂ型肝炎表面抗原陽性が既知である、または活動性Ｃ型肝炎感染が既知もしくは疑われる。（１１）試験治療の最初の投薬前、少なくとも２週間未満（巨大分子作用剤の場合は≦４週間）に、全身抗がん治療（治験薬を含む）または放射線治療を受けている、あるいは先行する化学療法及び放射線治療による急性毒性効果から回復していない。（１２）試験薬物の最初の投薬前≦２１日間またはそれらの半減期の≦５倍（いずれか短い方）の期間内に、治験薬を用いた先行治療。（１３）サイクル１の１日目の前、６ヶ月以内での先行する自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）または造血が完全に回復していない任意の時点での先行するＡＳＣＴ、あるいは任意の時点での同種幹細胞移植。
【０３１８】
（１４）あらゆる臨床上問題がある併存疾患、例えば、制御不能の肺疾患、既知の心機能不全または臨床上問題がある心疾患（以下で定める）、活動性ＣＮＳ疾患、活動性感染、または患者がこの試験に参加することを危うくする可能性がある任意の他の症状。以下の心血管症状のいずれかを有する患者は除外される：（ａ）試験薬物を開始する前、６ヶ月以内の急性心筋梗塞；（ｂ）ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶの心不全を現在罹患しているまたはその病歴がある；（ｃ）現在、制御不能の心血管症状があることのエビデンス、エビデンスとして、心不整脈、狭心症、肺高血圧、または急性虚血もしくは活動性伝導系異常があることの心電図上のエビデンスが挙げられる；（ｄ）スクリーニング期間中、１２誘導心電図で、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｉａ補正後ＱＴ時間（ＱＴｃＦ）が＞４５０ミリ秒（ｍｓｅｃ）（男性）または＞４７５ｍｓｅｃ（女性）；（ｅ）１２誘導心電図での異常、異常として、治験責任医師の見解で臨床上問題があると判断される、リズム及び間隔の変化が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔｈｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｇｒｅａｔ  Ｖｅｓｓｅｌｓ．  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄ．  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ：  Ｌｉｔｔｌｅ，  Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏ；  １９９４：２５３−２５６．
【０３１９】
（１５）全ての併用部門（コホートＡ〜Ｅ）の患者について、以下の物質のいずれかの使用または消費：（ａ）Ｐ−ｇｐの阻害剤である及び／またはＣＹＰ３Ａの強力な可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の５倍長い期間内（合理的な半減期の推定が既知である場合）または７日間以内（合理的な半減期の推定が不明の場合）で。一般に、そのような作用剤の使用は、ＡＥを管理しなければならない場合を除いて、試験中に許容されない。例えば、Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  −  Ｓｔｕｄｙ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｏｓｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  （２０１２），  これは以下で入手可能、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇＯｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｍｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｍｉａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ２９２３６２．ｐｄｆ；  Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，  これは以下で入手可能、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ／％２０ＤｒｕｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓＬａｂｅｌｉｎｇ／ｕｃｍ０８０４９９．ｈｔｍ、を参照。（ｂ）ＣＹＰ３Ａ機構に基づく強力な阻害剤または強力なＣＹＰ３Ａ誘発剤及び／またはＰ−ｇｐ誘発剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、７日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の５倍長い期間内（いずれか長い方）で。一般に、そのような作用剤の使用は、ＡＥを管理しなければならない場合を除いて、試験中に許容されない。（ｃ）グレープフルーツ含有食物または飲料を、試験薬物の最初の投薬の前、５日間以内で。なお、グレープフルーツ含有食物または飲料は、試験中許容されない。
【０３２０】
（１６）さらに、イブルチニブ併用部門（コホートＥ）の患者について、以下の物質のいずれかの使用または消費：（ａ）ＣＹＰ３Ａの中度可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の５倍長い期間内（合理的な半減期の推定が既知である場合）または７日間以内（合理的な半減期の推定が不明の場合）で。一般に、そのような作用剤の使用は、ＡＥを管理しなければならない場合を除いて、この併用について試験中に許容されない。（ｂ）ＣＹＰ３Ａの機構に基づく中度の阻害剤または中度の誘発剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、７日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の５倍長い期間内（いずれか長い方）で。一般に、そのような作用剤の使用は、ＡＥを管理しなければならない場合を除いて、この併用について試験中に許容されない。（ｃ）セビリアオレンジを、試験薬物の最初の投薬の前、５日間以内、及び試験中。
【０３２１】
（１７）試験薬物の最初の投薬の前、１４日間以内に大手術を受け、手術による合併症がどのようなものであっても、そこから完全には回復していない。（１８）試験薬物の最初の投薬の前、１４日間以内の、ＩＶ抗生物質治療を必要とする全身感染症または他の重篤な感染症。（１９）試験開始の２年以内に、別の悪性腫瘍があった患者。任意の型の非黒色腫皮膚癌または細胞癌をｉｎ  ｓｉｔｕで有する患者は、完全切除を受けているならば除外されず、試験登録時に無疾患と判断される。（２０）化合物Ａの経口吸収または忍容性に干渉する可能性がある既知のＧＩ疾患またはＧＩ手技、これには、錠剤の嚥下が困難であることまたは支持療法にもかかわらずグレード１超の下痢が含まれる。（２０）化合物Ａの最初の投薬の前、１４日間以内の、抗がん目的で高用量コルチコステロイドを用いた治療；１０ｍｇの経口プレドニゾンに等しいまたはそれ以下の一日量は、許容される。外用使用のまたは鼻スプレーもしくはインヘラーのコルチコステロイドは、許容される。
【０３２２】
評価及び分析の主要基準：主要：（１）ＭＴＤ（用量漸増法）；（２）ＲＰ２Ｄ（用量漸増法）。副次：（１）用量漸増コホートによる、サイクル１の１日目及び１５日目で観察された化合物Ａの最高濃度（Ｃｍａｘ）の要約統計量；（２）用量漸増コホートによる、サイクル１の１日目及び１５日目での化合物ＡのＣｍａｘの最初の出現時点（Ｔｍａｘ）の要約統計量；（３）用量漸増コホートによる、サイクル１の１日目及び１５日目での投薬間隔中の化合物Ａの血漿濃度時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣτ）の要約統計量；（４）客観的反応速度；（５）奏功期間；（６）無増悪期間。追加：（１）ＡＥの患者のパーセンテージ。（２）グレード３以上のＡＥの患者のパーセンテージ。（３）重篤な有害事象のある患者のパーセンテージ。（４）ＡＥを理由に中止した患者のパーセンテージ。（５）臨床上問題がある検査値。（６）臨床上問題があるバイタルサイン測定値。（６）用量漸増コホートによる、サイクル１の１５日目での、化合物Ａの見かけ上経口クリアランス、ピーク対トラフ比、蓄積比、及びトラフ濃度の要約統計量。（７）用量漸増コホートによる、サイクル１の１日目及び１５日目での化合物Ａの血漿中濃度の要約統計量。探索的：（１）本試験で試験した併用のいずれかについて、反応予測バイオマーカー（複数可）の候補、バイオマーカーとして、起源細胞の分類、特異的体細胞変異（複数可）、シグネチャー（複数可）、コピー数変化及び／または遺伝子発現により定義されるもの、ならびに診断値及び予後診断値を持つ他の疾患関連分子バイオマーカー、例えば、ＢＣＬ−２、ＭＹＣ、ＢＣＬ−６、及びＫｉ−６７などが挙げられるが、これらに限定されない。（２）薬力学的バイオマーカーとして、患者血液のサイトカイン／ケモカインパネルが挙げられ、サイトカイン／ケモカインとして、Ｂ細胞受容体性サイトカイン／ケモカインが挙げられるが、これらに限定されない。（３）化合物Ａの代謝または移動に関与する薬物代謝酵素及び／または輸送体をコードする遺伝子の生殖系列多形。
【０３２３】
統計学的考察：各併用について、標準３＋３用量漸増スキームに従って用量漸増法を行い、用量規定毒性（ＤＬＴ）評価可能な患者約１２人が登録されることになる。用量漸増法は、ＭＴＤに到達する、または化合物Ａを１００ｍｇでＱＤ（ＭＡＤ）というのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、またはＲＰ２Ｄが、ＭＴＤともＭＡＤとも異なるならば、サイクル１及びその後に観察される安全性、忍容性、ならびに予備ＰＫデータ及び有効性データ（利用可能であれば）に基づき同定されるまで、続けることになる。ＭＴＤ／ＭＡＤ／ＲＰ２Ｄコホートは、少なくとも６人の患者を、含むことになる。各併用コホートの用量漸増は、その他のコホートから独立している。
【０３２４】
サンプルサイズ設計：この試験の用量漸増法は、３＋３計画を使用することになる。リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、及びイブルチニブの用量は、使用説明ラベルに従った用量になる。ベンダムスチンの用量は、先行する併用試験でのその使用に基づくことになる。ＲＵＭＭＥＬ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  ２３（１５）：３３８３−３３８９  （２００５）；  ＶＡＣＩＲＣＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．，  ９３（３）：４０３−４０９  （２０１４）。化合物Ａに計画される用量は、６０ｍｇ及び１００ｍｇである。各併用部門について、用量漸増部分に９〜１２人のＤＬＴ評価可能な患者が必要になる。また、各部門について、安全性拡張のため別に６人の患者が必要となる。脱落率１０％と仮定すると、各部門について、２０人の患者が必要になる；したがって、この試験の全被験者数は、５部門全てを合わせて、１００となる。
【０３２５】
実施例１６：臨床試験計画−進行固形腫瘍を持つ対象における化合物Ａとニボルマブの併用の検討。
最近の研究から、骨髄系由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）が、ＣＤ７９−ＩＴＡＭシグナル伝達を利用しており、このシグナル伝達は、シグナル伝達メディエータとしてＳＹＫを使用することが示されている。さらに、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）及びそのリガンドが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＭＤＳＣを誘導することが示されている。ＬＥＣＨＮＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ９：９０  （２０１１）。
【０３２６】
ＭＤＳＣ介在型免疫抑制が、多くの固形腫瘍で報告されてきており、そのような腫瘍として、乳癌、頭頚部、及びＮＳＣＬＣが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＯＴＥＣＨＩＮＩ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ．，  ２１（４）：  ３４３−５０  （２０１５）。また、腫瘍免疫におけるＢ細胞の役割が研究されてきており、腫瘍の成長及び転移におけるＢ細胞の必要性が報告されている。ＤＩＬＩＬＬＯ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １８４（７）：４００６−４０１６  （２０１０）。ＳＹＫは、Ｂ細胞の発生、成長、及び維持に不可欠であることが知られている。
【０３２７】
ＳＹＫ阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ両方で、ＭＤＳＣの減少及びＴ細胞反応の活性化をもたらす。例えば、ＬＵＧＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ８（１０）：ｅ７６１１５  （２０１３）を参照。ＳＹＫ介在型ＭＤＳＣまたはＢ細胞免疫抑制が活性である腫瘍での前臨床実験は、化合物Ａが、直接Ｔ細胞を阻害することも活性化することもなかったことを示したものの、ある特定の実施形態において、Ｔ細胞機能を促進するＰＤ−１受容体阻害剤がＳＹＫ阻害剤と併用で投与される場合に、相乗的活性が観測される場合がある。抗ＰＤ−１作用剤を化合物Ａとともに投与することの利益が、非臨床試験で観察されており、この効果は、化合物Ａで処置した腫瘍の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＣＤ１１ｂ＋ＭＤＳＣまたはＢ２２０＋Ｂ細胞の減少に間接的に起因している可能性がある。詳細には、この併用を、ｉｎ  ｖｉｖｏでＣＴ２６マウス同系結腸癌モデルで評価した。この先行非臨床試験では、化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ−１（５ｍＬ／ｋｇで投薬、最終用量１０ｍｇ／ｋｇは腹腔内投与（ＩＰ））を併用して処置した動物の８０％で、最終用量を投与してから３０日後でさえも、腫瘍がなかった。このことは、併用により長期間にわたる完治がもたらされたことを示す。比較して、化合物Ａ単独で処置された動物では、２０％のみが、最終投薬後３０日間生存し、抗ＰＤ−１抗体単独で処置された動物では、３０％のみが、最終投薬後３０日間生存した。
【０３２８】
したがって、化合物ＡなどのＳＹＫ阻害剤を抗ＰＤ−１作用剤に加えることで、腫瘍微小環境中の腫瘍浸潤免疫細胞及び他の免疫細胞の調節を介して、腫瘍退縮を改善する可能性がある。腫瘍の型ごとに異なる腫瘍微小環境の構成は、この試験で評価すべき疾患の選択について情報を与える。ＭＤＳＣまたはＢ細胞を抑制することに特に関心が持たれる腫瘍：非臨床評価は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）などの腫瘍が、ＭＤＳＣ介在型腫瘍性免疫抑制を示すことを示唆する。腫瘍微小環境は評価すべき疾患の選択について情報を与えるため、この臨床試験の結果は、他のがんに拡大することができる。
【０３２９】
ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、及びＨＮＳＣＣなどの進行固形腫瘍を持つ対象における化合物Ａとニボルマブの併用の臨床試験の結果は、他のがんを持つ患者における化合物Ａとニボルマブの併用投与に関する様々なパラメーター（例えば、ＭＴＤ及びＲＰ２Ｄ）について情報を提供する可能性がある。例えば、そのような臨床試験を用いて、ＤＬＢＣＬ患者における化合物Ａとニボルマブの併用投与に関するパラメーター（例えば、ＭＴＤ及びＲＰ２Ｄ）を特定することができる。そのような臨床試験を用いて、ＮＨＬの患者、あるいはＣＬＬ以外のＮＨＬ、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、またはＰＴＬＤの患者における化合物Ａとニボルマブの併用投与に関するパラメーターを特定することもできる。
【０３３０】
本試験は、３種の進行固形腫瘍型（ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、及びＨＮＳＣＣ）における化合物Ａとニボルマブの併用効果を臨床評価することを意図する。これら適応症のそれぞれにおけるニボルマブ単剤療法で観察された約２０％という奏功率を参照にして、この併用レジメンの付加利益を、奏効期間（ＤＯＲ）及び延命効果など他の有効性測定結果の評価と合わせて、全奏効率（ＯＲＲ；目標ＯＲＲは４０％）に顕著な改善が観察されるかどうかにより評価することになる。各コホートの対象の大部分（反応評価可能な対象の２４／３０）は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌｌ、及び任意の他の免疫指向性抗腫瘍療法に対してナイーブでなければならないものの、反応評価可能な対象の６／３０からなる抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−作用剤に以前曝露したことがある小サブセットを登録して、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断に関して、この再発／難治性状況における化合物Ａ＋ニボルマブの併用効果をどのようなものでも観察することになる。また、この試験の最初の用量漸増期間の間に化合物Ａをニボルマブと同時投与した場合の安全かつ忍容性のある併用用量を特定した後、併用療法前に、２週間の、単剤として化合物Ａによる治療期間が、各拡張コホートの１０人の反応評価可能な対象で予定される。腫瘍免疫におけるＳＹＫの役割及び、もしあれば、直接の腫瘍効果をより機構的に理解する意図で、これらの対象から採取した処置前及び処置後の腫瘍生検及び末梢血試料での相関科学試験を計画する。
【０３３１】
本試験は、進行固形腫瘍を持つ対象においてニボルマブとの併用で化合物Ａを用量漸増する、非盲検、多施設、第１ｂ相試験である。この試験の目的は、進行固形腫瘍を持つ対象におけるニボルマブと併用での化合物Ａの、最大耐用量（ＭＴＤ）または第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）、安全性、及び有効性を評価することである。この試験の結果を用いて、ＤＬＢＣＬを持つ対象においてニボルマブと併用した場合の化合物Ａの投与に関するパラメーター（例えばＭＴＤ及びＲＰ２Ｄ）を特定することができる。この試験の結果を用いて、ＮＨＬを持つ患者、あるいはＣＬＬ以外のＮＨＬ、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、またはＰＴＬＤを持つ患者においてニボルマブと併用した場合の化合物Ａの投与に関するパラメーターも特定することができる。
【０３３２】
試験される薬物は、化合物Ａである。この試験は、化合物Ａをニボルマブと併用して摂取した対象における全奏効率（ＯＲＲ）により測定されるＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ及び有効性を特定しようとするものである。この試験は、用量漸増期間（第１部）及び用量拡張期間（第２部）を含むことになる。
【０３３３】
全ての対象は、試験全体を通じて毎日同じ時間に化合物Ａの錠剤を摂取することを求められる。対象は、２週ごとに１回同じ時間にニボルマブの静脈点滴も受けることになる。この多施設試験は、世界中で行われることになる。この試験で治療を受ける全治療期間は、約１２ヶ月である。対象は、試験薬物の最終投薬から、６ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）経過観察（ＰＤ以外の理由により中止した対象について）及び１２ヶ月のＯＳ経過観察の間、疾患の反応及びＰＤについて評価されることになる。
【０３３４】
この試験は、用量漸増期間（第１部）及び用量拡張期間（第２部）を含むことになる。用量漸増期間では、対象集団は、１種または複数の先行治療が失敗しており、治験責任医師の評価に基づき利用可能な治療選択肢で有効なものがない進行固形腫瘍を持つ対象全員からなる。用量拡張期間は、３つのコホートを含むことになる：（１）転移性三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）を有し、≧１の先行する化学療法を受けたことがある対象；（２）先行して白金系化学療法を受けているまたは受けた後の局所的進行または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を持つ対象；及び（３）最後の白金系化学療法から６ヶ月以内に進行または再発した局所的進行または転移性頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を持つ対象。
【０３３５】
この試験には、約１２０人の対象が登録されることが予想される：用量漸増コホートに約９〜１２人の対象、及び３つの用量拡張コホートそれぞれにおいて約３６人の対象（３０人の評価可能な対象＋１５％の脱落率）。対象は、４つの治療群のうち１つに割り当てられる：第１部の化合物Ａ＋ニボルマブ；第２部の転移性ＴＮＢＣ；第２部の転移性ＮＳＣＬＣ；及び第２部の転移性ＨＮＳＣＣ。
【０３３６】
いったん試験に登録されると、対象者は、２８日間の治療サイクルで毎サイクル中、化合物Ａを経口で１日１回投与されることになる。併用療法を受ける対象は、２８日間の治療サイクルで毎サイクルの１日目及び１５日目に、ニボルマブを２週ごとに１回、６０分かけて静脈内（ＩＶ）投与されることになる（併用療法を開始する前に２週間の化合物Ａ単剤治療を受ける対象の場合、最初のニボルマブ点滴は、サイクル１の１５日目に投与されることになる）。化合物Ａ及びニボルマブ両方が投与されることになる日に、化合物Ａの用量を最初に投与し、続いてニボルマブを点滴する（点滴は、化合物Ａの投与後３０分以内に開始する）。対象は、完全奏効を達成したものも含めて、本人に病勢進行（ＰＤ）または許容できない毒性が出ない限り、試験治療を受けることができる。
【０３３７】
ニボルマブの用量は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶとなる。化合物Ａの開始用量は、６０ｍｇのＱＤとなる。用量漸増は、標準の３＋３漸増スキームに従うことになり、投薬は、１００ｍｇのＱＤまで増加していくが、ただし、６０ｍｇ用量の安全性及び忍容性が実証された場合に限る。６０〜１００ｍｇの間にある中間用量レベル（例えば、８０ｍｇ）または開始用量である６０ｍｇより少ない用量レベル（例えば、４０ｍｇ）も、適宜、評価することができる。用量漸増は、最大耐用量（ＭＴＤ）に達するまで、または化合物Ａを１００ｍｇでＱＤ（最大で投与される用量［ＭＡＤ］）というのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、または第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）が、ＭＴＤともＭＡＤとも異なるならば、それがサイクル１及びその後に観測される安全性、忍容性、ならびに予備薬物動態（ＰＫ）データ及び有効性データ（利用可能であれば）に基づき同定されるまで、続けることになる。少なくとも６人の対象を、ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤ、ＭＡＤ、または特定された量より少ない用量）で評価してから、さらに用量拡張を進めるかどうかの決定を下すことになる。
【０３３８】
併用ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤ、ＭＡＤ、またはそれより少ない用量）が特定された後、ＴＢＣ、ＮＳＣＬＣ、及びＨＮＳＣＣを持つ対象で拡張コホートを計画する。３０人の反応評価可能な対象が、各拡張コホートに登録されることになり、各コホートには、評価可能な連続生検を提供することが可能な対象約１０人が含まれる。さらに、各拡張コホートは、抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１療法に対してナイーブな２４人の反応評価可能な対象及び先行する抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１療法に対して再発／難治性である６人の反応評価可能な対象を含むことになる。各拡張コホートで１０人の反応評価可能な対象が、最初に、ニボルマブとの併用であらかじめ特定されたＲＰ２Ｄでの化合物Ａでの単剤治療を２週間受けることになる。２週間の単剤治療後、化合物Ａ療法を、第３週の間及びそれ以降、ニボルマブを併用して続ける（同一用量で）ことになる。
【０３３９】
第１週及び第２週の間、単剤としての化合物Ａをその併用時のＲＰ２Ｄで用いて治療される拡張対象のサブセットは、コア生検または切除生検のため到達可能な腫瘍を有していなければならず、生検を行う許可が得られていなければならない。これらの対象は、化合物Ａの単剤治療を開始する前、２週間の治療期間の終了時、及び化合物Ａをニボルマブと併用して用いた６週間の治療後に、必須生検を受けることになり；任意選択の生検も、ＰＤの時点で行われることになる。生検は、腫瘍細胞に対する、及び腫瘍組織を支持する免疫／間質細胞に対する化合物Ａの効果を評価するバイオマーカー分析に使用されることになる。
【０３４０】
各拡張コホートの残りの２０人の反応評価可能な対象は、化合物Ａをその併用時のＲＰ２Ｄで、ニボルマブと併用して投与されることになり、投与は第１週、１日目から開始になる。
【０３４１】
用量漸増中、化合物Ａの血漿ＰＫを評価するための連続血液試料が、サイクル１の１日目及び１５日目、すなわち化合物Ａ及びニボルマブ両方が投与された日に、化合物Ａの投薬後２４時間採取されることになる。化合物Ａとニボルマブの間の薬物‐薬物相互作用のリスクは低いと予想されるものの、用量漸増における併用投与後の化合物Ａの血漿ＰＫを、単剤投与後の既存血漿ＰＫと比較して、単剤設定と併用設定の間で化合物ＡのＰＫに臨床上意味のある差異がないことを確認する。集団ＰＫ分析のため、単剤投与期間及び併用投与期間両方の間、拡張コホートでＰＫ試料の低密度収集が行われる。
【０３４２】
拡張コホートの全ての対象は、ＰＤまたは許容できない毒性の出現いずれかがない限り治療される。これら拡張コホートの目的は、全奏効率（ＯＲＲ）により測定した場合のニボルマブと併用した化合物Ａの有効性を評価すること、及びニボルマブと併用した化合物Ａの安全性及び忍容性を判定することである。
【０３４３】
主要目的：（１）ニボルマブと併用して投与した場合の、化合物ＡのＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを特定すること（用量漸増）。（２）ＯＲＲにより測定した場合の化合物Ａ＋ニボルマブの有効性を特定すること（用量拡張）。
【０３４４】
副次目的：（１）ニボルマブと併用で投与した場合の化合物Ａの安全性及び忍容性を判定すること。（２）他の有効性評価項目、例えば、疾患制御率（奏効＋安定）、奏効期間（ＤＯＲ）、６ヶ月でのＰＤの割合、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）などを評価すること。（３）ニボルマブと併用で投与した場合の化合物Ａの血漿ＰＫを特性決定すること。
【０３４５】
対象集団：
用量漸増：１つまたは複数の先行治療が失敗しており、治験責任医師の評価に基づき利用可能な治療選択肢で有効なものがない進行固形腫瘍を持つ１８歳以上の対象。用量拡張：以下を有する１８歳以上の対象：（１）転移性ＴＮＢＣを有し、≧１の先行する化学療法を受けたことがある；（２）先行して白金系化学療法を受けているまたは受けた後の局所的進行または転移性ＮＳＣＬＣを有する；あるいは（３）最後の白金系化学療法から６ヶ月以内に進行または再発した局所的進行または転移性ＨＮＳＣＣを有する。
【０３４６】
症例数：
この試験には、約１２０人の対象が登録されることが予想される：用量漸増コホートに約９〜１２人の対象、及び３つの用量拡張コホートそれぞれにおいて約３６人の対象。
【０３４７】
用量レベル（複数可）：
化合物Ａ：６０ｍｇ及び１００ｍｇで計画された３＋３用量漸増で、毎日経口投与。用量漸増中にニボルマブとの併用で特定されたＲＰ２Ｄを、用量拡張コホートに使用することになる。ニボルマブ：２週間ごとに（各２８日サイクルの１日目及び１５日目）６０分かけて、３ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与。化合物Ａを用いた２週間単剤療法の導入期間に参加する対象の場合、最初の投薬は、サイクル１の１５日目になる。
【０３４８】
治療期間：
治療は、病勢進行（ＰＤ）、許容できない毒性、または他の理由による中止がない限り続けることになる。推定治療期間は、１２ヶ月である。
【０３４９】
投与経路：
化合物Ａ：経口。ニボルマブ：ＩＶ。
【０３５０】
評価期間：
試験薬物の最終投薬から、６ヶ月のＰＦＳ経過観察（ＰＤ以外の理由により中止した対象について）及び１２ヶ月のＯＳ経過観察が計画される。
【０３５１】
部門：
第１部の化合物Ａ＋ニボルマブ：ＰＤまたは許容できない毒性が出ない限り、化合物Ａを６０ｍｇで、錠剤として、経口で、２８日間の治療サイクルで毎サイクル中、１日１回、に併用して、ニボルマブ３ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）を、静脈点滴で、６０分かけて、２８日間の治療サイクルで毎サイクルの１日目及び１５日目。併用療法を開始する前に２週間の化合物Ａ単剤治療を受ける対象の場合、最初のニボルマブ点滴は、サイクル１の１５日目に投与されることになる。化合物Ａの１００ｍｇへの用量漸増は、３＋３用量漸増計画を用いて行うことができ、これにより最大耐用量（ＭＴＤ）及び／または第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を特定することができる。
【０３５２】
第２部の転移性ＴＮＢＣ：転移性三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）を持つ対象は、病勢進行または許容できない毒性が出ない限り、化合物Ａを、第１部で特定したとおりのＲＰ２Ｄで、錠剤として、経口で、２８日間の治療サイクルで毎サイクル中、１日１回、に併用して、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇを、静脈点滴で、６０分かけて、サイクル１は１５日目のみの１回（最初の化合物Ａの２週間の単剤療法後）、及びその後２８日間の治療サイクルで毎サイクルの１日目及び１５日目に、投与されることになる。
【０３５３】
第２部の転移性ＮＳＣＬＣ：転移性ＮＳＣＬＣを持つ対象は、病勢進行または許容できない毒性が出ない限り、化合物Ａを、第１部で特定したとおりのＲＰ２Ｄで、錠剤として、経口で、２８日間の治療サイクルで毎サイクル中、１日１回、に併用して、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇを、静脈点滴で、６０分かけて、サイクル１は１５日目のみの１回（最初の化合物Ａの２週間の単剤療法後）、及びその後２８日間の治療サイクルで毎サイクルの１日目及び１５日目に、投与されることになる。
【０３５４】
第２部の転移性ＨＮＳＣＣ：転移性ＨＮＳＣＣを持つ対象は、病勢進行または許容できない毒性が出ない限り、化合物Ａを、第１部で特定したとおりのＲＰ２Ｄで、錠剤として、経口で、２８日間の治療サイクルで毎サイクル中、１日１回、に併用して、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇを、静脈点滴で、６０分かけて、サイクル１は１５日目のみの１回（最初の化合物Ａの２週間の単剤療法後）、及びその後２８日間の治療サイクルで毎サイクルの１日目及び１５日目に、投与されることになる。
【０３５５】
選択基準：
（１）１８歳以上の男性または女性対象者である。（２）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態の指標が０または１である。
【０３５６】
（３）以下の女性対象者：（ａ）スクリーニングで来訪する少なくとも１年前に閉経している、または（ｂ）外科的に生殖不能である、または（ｃ）妊娠可能な場合には、インフォームドコンセントに署名した時点から、試験薬物の最終投薬後１８０日間までを通じて、有効な避妊方法を２つ、同時に、実施することに同意、または（ｄ）完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法）及び膣外射精は、避妊法として認められない。男性対象者は、たとえ外科的に生殖不能（すなわち、精管切除後状態）であっても、以下の者である：（ａ）全試験治療期間中及び試験薬物の最終投薬後１８０日間までを通じて、有効なバリアー避妊法を実施することに同意、または（ｂ）完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法（例えば、女性パートナーのカレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法）及び膣外射精は、避妊法として認められない。
【０３５７】
（４）標準医療の一部ではない治験関連手技を行う前には、どの手技であっても書面による自発的な同意が得られなければならず、同意は、将来の医療を侵害することなく、任意の時点で、対象者により取り消すことができると理解されている。（５）ＰＫ及び薬力学用試料採取を含む、治験に必要な血液採取に適した静脈路を有する。
【０３５８】
（６）試験薬物の最初の投薬の前、２８日以内に、以下に指定されるとおりの臨床検査値を有する：（ａ）総ビリルビンは、１．５＊正常範囲の上限値（ＵＬＮ）以下（≦）でなければならない。（ｂ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）は、≦２．５＊ＵＬＮでなければならない。（ｃ）血清クレアチニンは、≦１．５＊ＵＬＮでなければならない、またはクレアチニンクリアランスもしくは計算されたクレアチニンクリアランスが５０ミリリットル毎分（ｍＬ／分）より高く（＞）なければならない。（ｄ）ヘモグロビンは、８グラム毎デシリットル（ｇ／ｄＬ）以上（≧）でなければならない、好中球絶対数（ＡＮＣ）は、≧１５００毎マイクロリットル（／ｍｃＬ）でなければならない、及び血小板数は、≧７５，０００／ｍｃＬでなければならない。
【０３５９】
（７）先行する抗がん治療の可逆的効果から回復している（すなわち、≦グレード１の毒性）。（８）この試験の用量漸増期間に登録されるためには、対象は、Ｘ線検査または臨床的に評価可能な腫瘍を有していなければならないが、この試験に参加するために、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１により定義されるとおりの測定可能な疾患である必要はない。ＥＩＳＥＮＨＡＵＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ４５（２）：２２８−２４７  （２００９）。
【０３６０】
（９）ＴＮＢＣ拡張コホートに登録されるためには、対象は以下を有していなければならない：（ａ）組織学的に確認された、転移性ＴＮＢＣであり、固形腫瘍の反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に従って測定可能な疾患がある。（ｂ）転移性腫瘍病変の組織学的生検で確認された（受容体変換は認められない）三種陰性疾患（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及びヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性）、（ｃ）２週間の化合物Ａ単剤療法の導入治療及びそれに続く化合物Ａ＋ニボルマブ併用治療を受ける患者の場合、一連の前処置及び後処置生検のために安全にアプローチ可能な腫瘍病変（治験責任医師の評価に基づく）が必要とされる（同様に、反応評価可能な対象の約１０／３０）；以前に照射を受けていない転移性腫瘍病変の、適切で新たに得られたコア生検または切除生検が必要とされる。必須生検は、化合物Ａ単剤療法の前、２週間の化合物Ａ単剤療法の後、及び６週間の化合物Ａ＋ニボルマブ併用療法の後に採取されることになる。選択的生検は、対象から追加の同意を受けてＰＤで採取することができる、（ｄ）転移性疾患の１つ、２つ、または３つの化学療法を受けており、最後の治療レジメンで病勢進行している。この試験の目的に関して、ネオアジュバント及び／またはアジュバント化学療法レジメンは、先行治療として考慮しない。先行治療は、ネオアジュバント、アジュバント、転移性状況においてアントラサイクリン及び／またはタキサンを含むものでなければならないが、ただし、これらの化学療法が臨床上禁忌である対象を除外する。
【０３６１】
（１０）ＮＳＣＬＣ拡張コホートに登録されるためには、対象は以下を有していなければならない：（ａ）局所的に進行または転移性の（ステージＩＩＩＢ、ステージＩＶ、または再発）ＮＳＣＬＣであり、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って測定可能な疾患がある。（ｂ）少なくとも１つの先行治療中またはその後にＰＤである。対象は、局所的に進行、切除不能／手術不能、または転移性ＮＳＣＬＣのため先行する白金含有、２薬レジメンを受けたことがある、あるいは白金系アジュバント／ネオアジュバントレジメンまたは治療目的で組み合わされたモダリティ（例えば、化学放射線治療）レジメンでの治療の６ヶ月以内に疾患が再発しているのでなければならない、（ｃ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ゲノム変異を有する対象は、それらの異常のための先行治療に対してＰＤでなければならない、（ｄ）２週間の化合物Ａ単剤療法の導入治療及びそれに続く化合物Ａ＋ニボルマブ併用治療を受ける患者の場合、一連の前処置及び後処置生検のために安全にアプローチ可能な腫瘍病変（治験責任医師の評価に基づく）が必要とされる（反応評価可能な対象の約１０／３０）；以前に照射を受けていない転移性腫瘍病変の、適切で新たに得られたコア生検または切除生検が必要とされる。必須生検は、化合物Ａ単剤療法の前、２週間の化合物Ａ単剤療法の後、及び６週間の化合物Ａ＋ニボルマブ併用療法の後に採取されることになる。選択的生検は、対象から追加の同意を受けてＰＤで採取することができる。
【０３６２】
（１１）ＨＮＳＣＣ拡張コホートに登録されるためには、対象は以下を有していなければならない：（ａ）組織学的に確認された、再発または転移性ＨＮＳＣＣ（口腔、咽頭、喉頭）、ステージＩＩＩ／ＩＶであり、治療目的の局所治療（化学療法を伴うまたは伴わない手術または放射線療法）が不能である。原発巣不明あるいは非扁平上皮組織の、組織学的に確認された、再発または転移性扁平上皮癌（例えば、粘膜黒色腫）は、認められない。組織学的に確認された、再発または転移性鼻咽腔癌は認められるが、ただしそのような対象は、ＨＮＳＣＣの有効分析のため、反応評価可能な対象としては含まれない。（ｂ）ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って測定可能な疾患。（ｃ）アジュバント（すなわち、手術後放射線照射を用いる）、一次（すなわち、放射線照射を用いる）、再発、または転移性状況の白金系治療の最終投薬から６ヶ月以内の腫瘍増悪または再発、（ｄ）２週間の化合物Ａ単剤療法の導入治療及びそれに続く化合物Ａ＋ニボルマブ併用治療を受ける対象の場合、一連の前処置及び後処置生検のために安全にアプローチ可能な腫瘍病変（治験責任医師の評価に基づき）が必要とされる（反応評価可能な対象の約１０／３０）；以前に照射を受けていない転移性腫瘍病変の、適切で新たに得られたコア生検または切除生検が必要とされる。必須生検は、化合物Ａ単剤療法の前、２週間の化合物Ａ単剤療法の後、及び６週間の化合物Ａ＋ニボルマブ併用療法の後に採取されることになる。選択的生検は、対象から追加の同意を受けてＰＤで採取することができる。
【０３６３】
除外基準：
（１）活動性脳転移または軟膜髄膜転移を有する。
【０３６４】
（２）活動性自己免疫疾患が、既知であるまたは疑われる。
【０３６５】
（３）治療の１４日以内に、コルチコステロイド（１日あたりプレドニゾン＞１０ｍｇと同等）または他の免疫抑制薬を用いる全身治療を必要とする、免疫不全または任意の症状と診断。
【０３６６】
（４）ステロイドを用いる治療を必要とする間質性肺炎の病歴；特発性肺線維症、薬剤性間質性肺炎、器質化肺炎、または胸部ＣＴスキャンによるスクリーニングで活動性間質性肺炎のエビデンスの病歴を有する；照射野の放射線間質性肺炎の病歴（線維症）は、許容される。
【０３６７】
（５）間質性肺疾患の病歴を有する。
【０３６８】
（６）実験的抗腫瘍ワクチンを用いた先行治療；あらゆる、Ｔ細胞同時刺激剤またはチェックポイント経路阻害剤、例えば、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、抗プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、抗プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、抗ＣＤ１３７、または抗ＣＴＬＡ４抗体など；あるいはＴ細胞を特異的に標的とする他の作用剤は、禁止される。しかしながら、各拡張コホートにおいて、以前に抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１作用剤と接触したことがある反応評価可能な対象は６人が登録可能である。
【０３６９】
（７）治験責任医師の見解で、このプロトコルに従う治療の完了を妨害する可能性がある、薬物乱用またはアルコール中毒を含む任意の重篤な医学的疾患または精神疾患を有する。
【０３７０】
（８）がんとは無関係の命に関わる疾病。
【０３７１】
（９）女性対象者の場合、泌乳中及び授乳中である、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または１日目の試験薬物の最初の投薬前に尿妊娠検査が陽性である。
【０３７２】
（１０）試験治療の最初の投薬の前、２週間より短い期間内（ＰＤのエビデンスがあるモノクローナル抗体の場合は≦４週間）に、全身抗がん治療または放射線治療を受けている、あるいは先行する化学療法及び放射線治療による急性毒性効果から回復していない。
【０３７３】
（１１）試験治療の最初の投薬前、≦２１日間または≦５＊治験薬の半減期（いすれか短い方）の期間内に、治験薬を用いた先行治療を受けている。治療プロトコルを開始するためには、最短でも先行治療から１０日間経過していなければならない。
【０３７４】
（１２）試験薬物の最初の投薬の前、１４日間以内に大手術を受け、手術による合併症がどのようなものでも、そこから完全には回復していない。
【０３７５】
（１３）試験薬物の最初の投薬の前、１４日間以内の、静脈内抗生物質治療を必要とする全身感染症または他の重篤な感染症。
【０３７６】
（１４）化合物Ａの最初の投薬の前、１４日間以内の、抗がん目的で高用量コルチコステロイドを用いた治療；１０ｍｇの経口プレドニゾンに等しいまたはそれ以下の一日量は、許容される。外用使用のまたは鼻スプレーもしくはインヘラーのコルチコステロイドは、許容される。
【０３７７】
（１５）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性が既知（検査不要）。
【０３７８】
（１６）Ｂ型肝炎表面抗原陽性が既知、あるいは活動性Ｃ型肝炎感染が既知または疑われる（検査不要）。
【０３７９】
（１７）治療を必要とする活動性続発性悪性腫瘍。任意の型の非黒色腫皮膚癌または細胞癌をｉｎ  ｓｉｔｕで有する患者は、完全切除を受けており、かつ試験登録時に無疾患と判断されるならば、除外されない。
【０３８０】
（１８）あらゆる臨床上問題がある併存疾患、例えば、制御不能の肺疾患、既知の心機能不全または臨床上問題がある心疾患（以下で定める）、活動性中枢神経系疾患、活動性感染、または対象がこの試験に参加することを危うくする可能性がある任意の他の症状。以下の心血管症状のいずれかを有する患者は除外される：（ａ）試験薬物を開始する前、６ヶ月以内の急性心筋梗塞；（ｂ）ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶの心不全を現在罹患しているまたはその病歴がある；（ｃ）現在、制御不能の心血管症状があることのエビデンス、エビデンスとして、心不整脈、狭心症、肺高血圧、または急性虚血もしくは活動性伝導系異常があることの心電図上のエビデンスが挙げられる；（ｄ）スクリーニング期間中、１２誘導心電図（ＥＣＧ）で、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｉａ補正後ＱＴ時間（ＱＴｃＦ）が＞４５０ミリ秒（ｍｓｅｃ）（男性）または＞４７５ｍｓｅｃ（女性）；（ｅ）１２誘導心電図での異常、異常として、治験責任医師の見解で臨床上問題があると判断される、リズム及び間隔の変化が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８１】
（１９）化合物Ａの経口吸収または忍容性に干渉する可能性がある既知のＧＩ疾患またはＧＩ手技、これには、錠剤の嚥下が困難であること；支持療法にもかかわらずグレード１超の下痢が含まれる。
【０３８２】
（２０）以下の物質のいずれかの使用または消費：（ａ）Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤及び／またはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａの強力な可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の５倍長い期間内（合理的な半減期の推定が既知である場合）または７日間以内（合理的な半減期の推定が不明の場合）で。Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤及び／またはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａの強力な可逆的阻害剤の使用は、試験中に許容されず、許容されないものとして、例えば、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール、ケルセチン、キニジン、ラノラジン、チカグレロル、ベラパミル、及びボリコナゾールがある。禁止される強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ可逆的阻害剤及び／またはＰ−ｇｐ阻害剤の一覧は、包括的なものではなく、ＵＳＦＤＡ暫定ＤＤＩガイダンスに基づくものである、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ機構に基づく強力な阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えばクラリスロマイシン、コニバプタン、ミベフラジル、テリスロマイシンなど、あるいは強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤及び／またはＰ−ｇｐ誘導剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えばアバシミブ、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファブチン、リファペンチン、リファンピン、セントジョーンズワートを、試験薬物の最初の投薬の前、７日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の５倍長い期間内（いずれか長い方）で。こうした作用剤の使用は、試験中に許容されない。禁止される強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤及び／またはＰ−ｇｐ誘導剤の一覧は、包括的なものではなく、ＵＳＦＤＡ暫定ＤＤＩガイダンスに基づくものである。（ｃ）グレープフルーツ含有食物または飲料を、試験薬物の最初の投薬の前、５日間以内で。なお、グレープフルーツ含有食物または飲料は、試験中禁止される。
【０３８３】
（２１）腫瘍生検を受ける予定の用量拡張の対象の場合：（ａ）ＥＣＯＧの全身状態の指標が＞１。（ｂ）活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）または血漿トロンボプラスチン（ＰＴ）が、正常範囲外。（ｃ）血小板数が＜７５，０００／ｍｃＬ。（ｄ）既知の出血素因または異常出血の病歴、あるいは腫瘍生検手技が禁忌となる可能性がある任意の他の血液凝固異常。（ｅ）腫瘍生検を可能にするためには継続することが不可である任意の抗凝固剤または抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル、クマジン、ヘパリン、またはワルファリン）を用いた治療を現在受けている。
【０３８４】
評価及び分析の主要基準：
主要評価項目：（１）ＭＴＤまたはＲＰ２Ｄ（用量漸増）。（２）ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って治験責任医師により評価されるとおりのＯＲＲ（用量拡張）。
【０３８５】
副次評価項目：（１）有害事象（ＡＥ）あり、グレード３及びグレード４のＡＥあり、重篤なＡＥあり、及びＡＥにより試験中止、ならびに臨床上顕著な、正常範囲外の臨床検査値及びバイタルサイン測定結果の対象のパーセンテージ。（２）疾患制御率。（３）ＤＯＲ。（４）６ヶ月でのＰＤ率。（５）ＰＦＳ。（６）ＯＳ。（７）化合物Ａの最大（ピーク）血漿中濃度、最大（ピーク）血漿中濃度に達する最初の時点、及び用量漸増コホートによる、サイクル１の１日目及び１５日目での投薬間隔にわたる血漿中濃度対時間曲線の曲線下面積、の要約統計量。
【０３８６】
統計学的考察：用量漸増期間に収集したデータを用いて、標準３＋３方法により、ＭＴＤ／ＭＡＤを推定することになる。ＡＥは、治療群ごとに、及び全体で要約されることになる。ＯＲＲ、疾患制御率、及び６ヶ月でのＰＤ率などのカテゴリー変数は、治療群ごとに、及び全体で表集計することになる。ＤＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳなどの時間対事象の変数は、カプランマイヤー生存曲線を用いて分析することになり、カプランマイヤー中央値（推定可能な場合）が得られることになる。ＰＫパラメーターは、適宜要約される。
【０３８７】
サンプルサイズ設計：用量漸増期間中、用量漸増は、標準の３＋３用量漸増スキームに従って行うことになり、約９〜１２人の用量規定毒性評価可能な対象が登録されることになる。ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄコホートは、少なくとも６人の対象を含むことになる。各拡張コホートのサンプルサイズは、有意水準α＝０．１及び検定力８０％で、片側厳密二項検定を用いて見積もる。各コホートは、抗ＰＤ／ＰＤ−Ｌ１及び任意の他の免疫指向型抗腫瘍治療に対してナイーブな対象に関して反応率≧４０％という対立仮説に対して、反応率≦２０％という帰無仮説を用いる。したがって、各コホートに約２４人の反応評価可能な対象が必要となる。また、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に接触したことがある反応評価可能な対象６人が、各拡張コホートに登録されることになる。合計で、各コホートに３０人の反応評価可能な対象、及び合計で９０人の反応評価可能な対象（脱落率１５％に基づき、約１０８人の対象）が、全拡張コホートに必要となる。
【０３８８】
主要評価項目測定基準：
（１）第１部、ＭＴＤ（ベースラインは最長２８日目まで）：ＭＴＤ：用量コホート実験の対象６人中１人以下（≦）の最高用量レベル。第１部、ＲＰ２Ｄ（ベースラインは最長６ヶ月まで）：化合物ＡのＲＰ２Ｄは、サイクル１及びその後に観測される安全性、忍容性、予備薬物動態（ＰＫ）、及び有効性データに基づき、第１部（用量漸増）で特定されることになる。
【０３８９】
（２）第２部、ＯＲＲ（ベースラインは試験治療の最終投薬後最長６ヶ月まで、約１８ヶ月）：ＯＲＲは、完全奏効（ＣＲ）または固形腫瘍の反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に従って部分奏効（ＰＲ）した対象のパーセンテージとして定義される。ＣＲは、結節性疾患を除く全ての標的病変及び非標的疾患の完全な消失と定義される。全ての結節は、標的及び非標的の両方とも、縮小して正常にならなければならない（短軸＜１０ｍｍ）。新規病変なし。ＰＲは、全ての標的病変の直径の合計のベースラインより≧３０％減少と定義される。短軸は、標的結節の合計に使用され、一方、最長直径は、他の標的病変全ての合計に使用される。非標的疾患の明白な増悪なし。新規病変なし。
【０３９０】
副次評価項目測定基準：
（１）１つまたは複数の、治療により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した対象のパーセンテージ（ベースラインは、試験薬物の最終投薬後２８日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方（最長約１２ヶ月））。
【０３９１】
（２）１つまたは複数の、グレード３及びグレード４のＡＥが出た対象のパーセンテージ（ベースラインは、試験薬物の最終投薬後２８日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方（最長約１２ヶ月））。
【０３９２】
（３）重篤有害事象（ＳＡＥ）を経験した対象のパーセンテージ（ベースラインは、試験薬物の最終投薬後２８日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方（最長約１２ヶ月））。
【０３９３】
（４）試験薬物の中止を招いたＴＥＡＥが出た対象のパーセンテージ（ベースラインは、試験薬物の最終投薬後２８日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方（最長約１２ヶ月））。
【０３９４】
（５）臨床上問題がある検査値を持つ対象数（ベースラインは、試験薬物の最終投薬後２８日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方（最長約１２ヶ月））。
【０３９５】
（６）臨床上問題があるバイタルサイン測定値を持つ対象数（ベースラインは、試験薬物の最終投薬後２８日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方（最長約１２ヶ月））。
【０３９６】
（７）第２部：疾患制御された対象のパーセンテージ（ベースラインは、試験薬物の最終投薬後最長６ヶ月まで（約１８ヶ月））。疾患制御率：ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従ってＣＲ、ＰＲ、または安定（ＳＤ）である対象のパーセンテージ。ＣＲ：結節性疾患を除く全ての標的病変及び非標的疾患の完全な消失。
【０３９７】
（８）第２部：奏効期間（ＤＯＲ）（最初の投薬から、病勢進行、許容できない毒性、または死亡により試験を中止するまで（約１８ヶ月））。ＤＯＲは、反応の最初の記述日からＲＥＣＩＳＴバージョン１．１基準によるＰＤの最初の記述日までと定義される。ＰＤは、以下のうち最小値からの≧２５％上昇と定義される：血清／尿Ｍ成分；関与及び未関与ＦＬＣレベルの差；骨髄形質細胞パーセント；新規骨病変の発生、または軟部組織プラズマ細胞腫発生、または既存の骨病変もしくは軟部組織プラズマ細胞腫の大きさの増加；高カルシウム血症発症。分析時点でＰＤの記述がない対象は、その対象が最後にＳＤまたはより良好という反応評価を得た日付で打ち切られることになる。
【０３９８】
（９）第２部：６ヶ月目で病勢進行（ＰＤ）のある対象のパーセンテージ。ＰＤは、以下のうち最小値からの≧２５％上昇と定義される：血清／尿Ｍ成分；関与及び未関与ＦＬＣレベルの差；骨髄形質細胞パーセント；新規骨病変の発生、または軟部組織プラズマ細胞腫発生、または既存の骨病変もしくは軟部組織プラズマ細胞腫の大きさの増加；高カルシウム血症発症。
【０３９９】
（１０）第２部：無増悪生存期間（ＰＦＳ）（ベースラインは、試験治療の最終投薬後最長６ヶ月まで（約１８ヶ月））。無増悪生存期間は、無作為化の日付から病勢進行が最初に記述されるまたは任意の原因による死亡、いずれか早く起こったほうの日付までの時間と定義される。ＰＤは、以下のうち最小値からの≧２５％上昇と定義される：血清／尿Ｍ成分；関与及び未関与ＦＬＣレベルの差；骨髄形質細胞パーセント；新規骨病変の発生、または軟部組織プラズマ細胞腫発生、または既存の骨病変もしくは軟部組織プラズマ細胞腫の大きさの増加；高カルシウム血症発症。
【０４００】
（１１）第２部：全生存期間（ＯＳ）（ベースラインは、試験治療の最終投薬後最長６ヶ月まで（約１８ヶ月））。全生存期間は、試験登録から死亡時までの時間と定義される。
【０４０１】
（１２）第１部：化合物Ａについて観測された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（サイクル１：１日目及び１５日目：前投与及び複数の時点において（最長８時間））。
【０４０２】
（１３）第１部：化合物ＡについてＣｍａｘ（Ｔｍａｘ）に達する時間（サイクル１：１日目及び１５日目：前投与及び複数の時点において（最長８時間））。
【０４０３】
（１４）第１部：０時点からｔａｕ時点までの血漿中濃度時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣｔａｕ）（サイクル１：１日目及び１５日目：前投与及び複数の時点において（最長８時間））。
【０４０４】
実施例１７：臨床試験計画−進行非ホジキンリンパ腫を持つ対象における化合物Ａとベネトクラクスの併用の検討。
【０４０５】
非臨床試験のデータは、化合物Ａが、再発または難治性ＮＨＬの対象の治療において、ベネトクラクスと併用した場合に有効な作用剤である可能性を支持する。
【０４０６】
進行ＮＨＬの対象における、ベネトクラクスと併用した化合物Ａの臨床試験結果は、他のがんを持つ対象におけるベネトクラクスと併用した化合物Ａの投与に関する様々なパラメーター（例えば、ＭＴＤ及びＲＰ２Ｄ）について情報を提供することができる。例えば、そのような臨床試験を用いて、進行固形腫瘍、例えばＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、及びＨＮＳＣＣなどを持つ対象におけるベネトクラクスと併用した化合物Ａの投与について、パラメーター（例えば、ＭＴＤ及びＲＰ２Ｄ）を特定することができる。
【０４０７】
この試験は、ベネトクラクスと併用して化合物Ａを摂取する対象における、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ及び全奏効率（ＯＲＲ）により測定した有効性の特定に注目する。この試験は、用量漸増期間（第１部）及び用量拡張期間（第２部）を含むことになる。
【０４０８】
この試験は、少なくとも１つの先行治療を受けた後の進行ＮＨＬの成人対象において、ベネトクラクスと併用で化合物Ａを用量漸増する、第１ｂ相試験である。この試験の主要目的は、併用で投与される場合の化合物Ａ及びベネトクラクスの最大耐用量（ＭＴＤ）及び／または第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を特定することである。化合物Ａ及びベネトクラクスの用量は、以下に示す過剰用量制御を伴う漸増スキームでベイズ流ロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）に従って漸増していく。化合物Ａ／ベネトクラクスのＭＴＤ／ＲＰ２Ｄは、観察された安全性データ、予備薬物動態（ＰＫ）データ、及びあらゆる初期抗腫瘍活性を、ＢＬＲＭによる統計推論と合わせて検討して、施設での集団成績から特定することになる。
【０４０９】
サイクル１の間、ベネトクラクスの用量は、最大一日量４００ｍｇを１日１回（ＱＤ）で投与される対象については３週間の期間にわたり、及び最大一日量８００ｍｇをＱＤで投与される対象については４週間の期間にわたり、増量される。ベネトクラクスをＱＤで一日量４００ｍｇまで増量する場合、対象は、１週目にベネトクラクス１００ｍｇをＱＤで投与され、２週目にベネトクラクス２００ｍｇをＱＤで投与され、そして３週目及びその後はベネトクラクス４００ｍｇをＱＤで投与されることになる。ベネトクラクスをＱＤで一日量８００ｍｇまで増量する場合、対象は、１週目にベネトクラクス１００ｍｇをＱＤで投与され、２週目にベネトクラクス２００ｍｇをＱＤで投与され、３週目にベネトクラクス４００ｍｇをＱＤで投与され、そして４週目及びその後はベネトクラクス８００ｍｇをＱＤで投与されることになる。化合物Ａの用量（６０ｍｇでＱＤまたは１００ｍｇでＱＤ）は、サイクル１の１日目に開始されることになる。
【０４１０】
化合物Ａの開始用量は６０ｍｇのＱＤであり、ベネトクラクスの開始用量（増量後）は４００ｍｇのＱＤである。開始用量で、登録された対象から収集された安全性データを、ＢＬＲＭに加えて、より多くの対象を開始用量で登録すべきかどうか、またはいずれかの用量を漸増させるべきかどうか、及び最適な漸増経路を決定することになる。計画は、順応性があり、中間用量を受け入れることができる。
【０４１１】
化合物Ａの、６０〜１００ｍｇの間にある増加幅２０ｍｇの中間用量レベル（例えば、８０ｍｇ）または開始用量である６０ｍｇより少ない用量レベル（例えば、４０ｍｇ）も、適宜、評価することができる。毎回、２つの作用剤の用量のうち１つのみを増加させることができる。各コホートについて、少なくとも３人の用量規定毒性（ＤＬＴ）評価可能な対象がいなければならない。化合物Ａ＋ベネトクラクスの用量漸増は、併用ＭＴＤに達するまで、または化合物Ａを１００ｍｇでＱＤ（最大で投与される用量［ＭＡＤ］）＋ベネトクラクスを８００ｍｇというのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、またはＲＰ２Ｄが、ＭＴＤともＭＡＤとも異なるならば、それがサイクル１及びその後に観察される安全性、忍容性、ならびに予備ＰＫデータ及び有効性データ（利用可能であれば）に基づき同定されるまで、続けることになる。代替レジメン／スケジュールは、もしそのような測定が対象の安全性のためにまたは化合物Ａもしくはベネトクラクスの用量毒性及び用量曝露量関連性をよりよく理解するために必要であるならば、許容される。
【０４１２】
用量漸増後、化合物Ａ＋ベネトクラクス併用のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの安全性及び忍容性を、２つの用量安全性拡張コホートでさらに調査することになる。コホート１は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象であり、コホート２は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象である。
【０４１３】
連続ＰＫ試料を、用量漸増及び安全性拡張コホートの間、サイクル１のあらかじめ指定された時点で採取し、併用で投与された場合の化合物Ａ及びベネトクラクスのＰＫを特性決定する。毒性は、国立癌研究所有害事象共通用語規準バージョン４．０３に従って評価することになる。Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  （ＣＴＣＡＥ）．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ４．０３．  Ｊｕｎｅ  １４，  ２０１０．  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０．
【０４１４】
主要目的：（１）ベネトクラクスと併用して投与した場合の化合物ＡのＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを特定すること。（２）ベネトクラクスとの併用での化合物Ａの安全性及び忍容性を評価すること。
【０４１５】
副次目的：（１）ベネトクラクスと併用して投与した場合の化合物Ａの血漿ＰＫを特性決定すること。（２）≧１の先行治療後に再発した及び／または難治性の進行非ホジキンリンパ腫を持つ対象で化合物Ａとベネトクラクスの併用の有効性を予備的に観察すること。
【０４１６】
対象集団：
任意の組織像の進行ＮＨＬであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されている、１８歳以上の男性及び女性対象（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症［ＷＭ］、マントル細胞リンパ腫［ＭＣＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、またはリンパ芽球性リンパ腫／白血病の対象は例外である）、これには、悪性リンパ腫に関する国際作業部会（ＩＷＧ）基準に従って≧１の標的病変を持つＸ線検査または臨床的に測定可能な疾患が含まれる、ＣＨＥＳＯＮＢＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２５（５）：５７９−８６（２００７）。対象は、少なくとも１つの先行治療後に難治性または再発しているのでなければならず、治験責任医師の診断によればその対象にとって利用可能な標準治療で有効なものがなく、かつイブルチニブ、イデラリシブ、または脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）を直接標的としない任意の他の治験Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）経路阻害剤を用いた治療に対して、（１）治療上ナイーブである；（２）再発した／難治性である；または（３）治療失敗した（他の理由により）のいずれかでなければならない。対象は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態の指標が０または１、適切な臓器機能及び凝固機能、及び３ヶ月超の平均余命を有していなければならない。
【０４１７】
症例数：
合計５０人と見積もられ、これに含まれるのは、用量漸増期間に１８人の用量規定毒性（ＤＬＴ）評価可能な対象、ならびにＤＬＢＣＬ及びＦＬ拡張コホートのそれぞれに１２人の反応評価可能な対象であり、脱落率１５％と仮定している。
【０４１８】
用量レベル（複数可）：
化合物Ａ：計画されるのは、６０または１００ｍｇを経口で（ＰＯ）、ＱＤ＋以下のうち１種：（１）ベネトクラクス：１週目に１００ｍｇをＱＤ、２週目に２００ｍｇをＱＤ、３週目及びその後は４００ｍｇをＱＤ；または（２）１週目に１００ｍｇをＱＤ、２週目に２００ｍｇをＱＤ、３週目に４００ｍｇをＱＤ、４週目及びその後は８００ｍｇをＱＤ。化合物Ａ及びベネトクラクスは、２８日サイクルで、投与することになる。
【０４１９】
治療期間：
治療は、病勢進行、許容できない毒性、または他の利用による中止がない限り続けることになる。治療期間の推定中央値は、６ヶ月である。
【０４２０】
投与経路：
化合物Ａ：経口。ベネトクラクス：経口。
【０４２１】
評価期間：
死亡以外の何らかの理由により試験を中止した対象は、化合物Ａの最終投与後２８日間、またはその後の抗がん治療の開始までいずれか早い方で、有害事象（ＡＥ）について経過観察を続けることになる。
【０４２２】
選択基準：
（１）１８歳以上の男性または女性対象である。
【０４２３】
（２）対象は、任意の組織像の進行ＮＨＬであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されていなければならない（ＷＭ、ＭＣＬ、またはＣＬＬ、ＰＴＬＤ、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、またはリンパ芽球性リンパ腫／白血病の対象は例外である）。
【０４２４】
（３）対象は、少なくとも１つの先行治療後に難治性または再発した進行ＮＨＬを有していなければならず、治験責任医師の診断によればその対象にとって利用可能な標準治療で有効なものがないのでなければならない。治療は、イブルチニブ、イデラリシブ、またはＳＹＫを直接標的としない任意の他の治験ＢＣＲ経路阻害剤を用いた治療に対して、（１）ナイーブである；（２）再発した／難治性である；または（３）治療失敗した（他の理由により）のいずれかである。
【０４２５】
（４）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態の指標が０または１である。
【０４２６】
（５）対象は、以下を含む適切な臓器機能及び凝固機能を有していなければならない：（ａ）以下と一致する骨髄機能：好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１，０００／μＬ、血小板数≧７５，０００／μＬ（骨髄病変のある対象の場合は≧５０，０００／μＬ）、及びヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（赤血球［ＲＢＣ］輸血は、評価の≧１４日前まで許容される）。（ｂ）肝機能：総ビリルビン≦１．５×正常範囲の上限値（ＵＬＮ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ。（ｃ）腎機能：コッククロフト・ゴールト式により推定して、または採尿（１２または２４時間）に基づいて、クレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分。（ｄ）ＰＴＴ及びＰＴが、１．２×ＵＬＮを超えない。（ｅ）その他：リパーゼ≦１．５×ＵＬＮ及びアミラーゼ≦１．５×ＵＬＮであり、膵炎または胆嚢炎を示唆する臨床症候がないこと、（ｉｉ）血圧≦グレード１（高血圧の対象は、高血圧薬により血圧が≦グレード１に制御することができ、かつグリコシル化ヘモグロビンが≦６．５％ならば、許容される）。
【０４２７】
（６）以下の女性対象：（ａ）スクリーニングで来訪する少なくとも１年前に閉経している、または（ｂ）外科的に生殖不能である、または（ｃ）妊娠可能な場合には、インフォームドコンセントに署名した時点から、試験薬物の最終投薬後１８０日間までを通じて、有効な避妊方法を２つ、同時に、実施することに同意、または（ｄ）完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法）及び膣外射精は、避妊法として認められない。男性対象は、たとえ外科的に生殖不能（すなわち、精管切除後状態）であっても、以下の者である：（ａ）全試験治療期間中及び試験薬物の最終投薬後１２０日間まで（または薬物が非常に長い半減期を有する場合は、９０日間＋半減期の５倍）を通じて、有効なバリアー避妊法を実施することに同意、または（ｂ）完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法（例えば、女性パートナーによるカレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法）及び膣外射精は、避妊法として認められない。
【０４２８】
（７）標準医療の一部ではない治験関連手技を行う前には、どの手技であっても書面による自発的な同意が得られなければならず、同意は、将来の医療を侵害することなく、任意の時点で、患者により取り消すことができると理解されている。（８）ＰＫ及び薬力学用試料採取を含む、試験に必要な血液採取に適した静脈路を有する。（９）先行する抗がん治療の可逆的効果から回復している（すなわち、≦グレード１の毒性）。
【０４２９】
除外基準：
（１）女性対象の場合、泌乳中及び授乳中である、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または１日目の試験薬物の最初の投薬前に尿妊娠検査が陽性である。
【０４３０】
（２）腰椎穿刺による陽性細胞診断またはコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン／核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により示されるとおりの、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；活動性脳転移または軟膜髄膜転移腫瘍転移を有する対象。
【０４３１】
（３）ステロイドを用いる治療を必要とする薬剤性間質性肺炎の病歴；特発性肺線維症、器質化肺炎の病歴；または胸部ＣＴスキャンによるスクリーニングで活動性間質性肺炎のエビデンス；を有する対象。照射野の放射線間質性肺炎の病歴（線維症）は、許容される。
【０４３２】
（４）ワルファリンの使用を必要とする対象。
【０４３３】
（５）弱毒生ワクチンを最近受けた。
【０４３４】
（６）以前に、別のＢ細胞リンパ腫（Ｂｃｌ）−２ファミリータンパク質阻害剤による、血小板減少症以外の顕著な毒性の病歴がある。
【０４３５】
（７）治験責任医師の見解で、このプロトコルに従う治療の完了を妨害する可能性がある、任意の重篤な医学的疾患または精神疾患を有する。
【０４３６】
（８）試験治療の最初の投薬の前、＜２週間（非抱合型抗体、抗体薬物複合体、及び二重特異性Ｔ細胞誘導剤を含む抗体系治療の場合は≦４週間、細胞系治療または抗腫瘍ワクチンの場合は≦８週間）の間に全身抗がん治療（治験薬を含む）または放射線治療を受けている、あるいは先行する化学療法及び放射線治療による急性毒性効果から回復していない。
【０４３７】
（９）試験薬物の最初の投薬の前、１４日間以内に大手術を受け、手術による合併症がどのようなものでも、そこから完全には回復していない。
【０４３８】
（１０）試験薬物の最初の投薬の前、１４日間以内の、静脈内抗生物質治療を必要とする全身感染症または他の重篤な感染症。
【０４３９】
（１１）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性が既知。
【０４４０】
（１２）Ｂ型肝炎表面抗原陽性が既知、あるいは活動性Ｃ型肝炎感染が既知または疑われる。
【０４４１】
（１３）試験開始の２年以内に、別の悪性腫瘍を有する対象。任意の型の非黒色腫皮膚癌または細胞癌をｉｎ  ｓｉｔｕで有する患者は、完全切除を受けており、かつ試験登録時に無疾患と判断されるならば、除外されない。
【０４４２】
（１４）あらゆる臨床上問題がある併存疾患、例えば、制御不能の肺疾患、既知の心機能不全または臨床上問題がある心疾患（以下で定める）、活動性中枢神経系疾患、活動性感染、または対象がこの試験に参加することを危うくする可能性がある任意の他の症状。以下の心血管症状のいずれかを有する患者は除外される：（ａ）試験薬物を開始する前、６ヶ月以内の急性心筋梗塞；（ｂ）ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶの心不全を現在罹患しているまたはその病歴がある；（ｃ）現在、制御不能の心血管症状があることのエビデンス、エビデンスとして、心不整脈、狭心症、肺高血圧、または急性虚血もしくは活動性伝導系異常があることの心電図上のエビデンスが挙げられる；（ｄ）スクリーニング期間中、１２誘導心電図（ＥＣＧ）で、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｉａ補正後ＱＴ時間（ＱＴｃＦ）が＞４５０ミリ秒（ｍｓｅｃ）（男性）または＞４７５ｍｓｅｃ（女性）；（ｅ）１２誘導心電図での異常、異常として、治験責任医師の見解で臨床上問題があると判断される、リズム及び間隔の変化が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４３】
（１５）試験薬物の経口吸収または忍容性に干渉する可能性がある既知の胃腸（ＧＩ）疾患またはＧＩ手技、これには、錠剤の嚥下が困難であることが含まれる。
【０４４４】
（１６）以下の物質のいずれかの使用または消費：（ａ）Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えば、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、クラリスロマイシン、コニバプタン、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケルセチン、キニジン、ラノラジン、チカグレロル、ベラパミルなど、及び／またはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａの強力なもしくは中度の可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えば、クラリスロマイシン、コニバプタン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール、アプレピタント、シプロフロキサシン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ベラパミルなどを、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の５倍長い期間内（合理的な半減期の推定が既知である場合）または７日間以内（合理的な半減期の推定が不明の場合）で。一般に、こうした作用剤の使用は、試験中に許容されない。禁止される強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ可逆的阻害剤及び／またはＰ−ｇｐ阻害剤の一覧は、包括的なものではなく、ＵＳＦＤＡ暫定ＤＤＩガイダンスに基づくものである。（ｂ）ＣＹＰ３Ａ機構に基づく強力なまたは中度の阻害剤または強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えばアバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セントジョーンズワートなど、及び／またはＰ−ｇｐ誘導剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えば、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セントジョーンズワートなどを、試験薬物の最初の投薬の前、７日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の５倍長い期間内（いずれか長い方）で。一般に、こうした作用剤の使用は、試験中に許容されない。禁止される強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤及び／またはＰ−ｇｐ誘導剤の一覧は、包括的なものではなく、ＵＳＦＤＡ暫定ＤＤＩガイダンスに基づくものである。（ｃ）グレープフルーツ含有食物または飲料を、試験薬物の最初の投薬の前、５日間以内で。なお、グレープフルーツ含有食物または飲料は、試験中に許容されない。
【０４４５】
評価及び分析の主要基準：
主要評価項目：（１）有害事象（ＡＥ）ありの対象のパーセンテージ。（２）グレード３の有害事象（ＡＥ）ありの対象のパーセンテージ。（３）重篤有害事象（ＳＡＥ）ありの対象のパーセンテージ。（４）有害事象（ＡＥ）により試験中止の対象のパーセンテージ。（５）用量規定毒性（ＤＬＴ）の出た対象数。（６）臨床上問題がある検査値の対象のパーセンテージ。（７）臨床上問題があるバイタルサイン測定対象のパーセンテージ。
【０４４６】
副次評価項目：（１）併用用量レジメンによるサイクル１の１日目と、及び２２日目または２８日目いずれかとにおける、化合物Ａ及びベネトクラクスについて観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の要約統計量。（２）併用用量レジメンによるサイクル１の１日目と、及び２２日目または２８日目いずれかとにおける、化合物Ａ及びベネトクラクスの、最初のＣｍａＸ到達時（Ｔｍａｘ）の要約統計量。（３）併用用量レジメンによるサイクル１の１日目と、及び２２日目または２８日目いずれかとにおける、化合物Ａの、投薬間隔にまたがる血漿中濃度対時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣτ）の要約統計量。（４）全奏効率（ＯＲＲ）。（５）完全奏効率（ＣＲＲ）。（６）無増悪期間（ＴＰＰ）。
【０４４７】
統計学的考察：約５０人の対象がこの試験に登録されると見積もられ、用量漸増期間に約１８人の用量規定毒性（ＤＬＴ）評価可能な対象、ならびにＤＬＢＣＬ及びＦＬ安全性拡張コホートのそれぞれに１２人の反応評価可能な対象であり、脱落率１５％と仮定している。
【０４４８】
用量漸増の推奨量及びＭＴＤの推定を目的として、この試験では、過剰用量制御を伴う漸増を行う順応型ＢＬＲＭを、使用する。５パラメーターモデルを使用し、３人の対象からなるコホート後に毎回アップデートする。各用量レベルについて、以下の区間に含まれるＤＬＴ率を有する事後確率を、推定することになる：（ａ）［０，０．１６）：過少量投薬、（ｂ）［０．１６，０．３５）：標的毒性、（ｃ）［０．３５，１．００）：過剰毒性。
【０４４９】
化合物Ａ及びベネトクラクスに関するＮＨＬでの先行単剤試験で得られたデータは、ＢＬＲＭでの先行情報として使用することになる。用量漸増中、段階ごとに、２種の薬物のうち１つのみを増加させ、その特定の１種の薬物の増加は、現在の用量の１００％を超えることはできない。次に推奨される用量の選択は、安全性、ＰＫ、及び薬力学について利用可能な他の情報と合わせて決定することになる。
【０４５０】
サンプルサイズ設計：本試験は、安全性データ評価及びＰＫガイダンスとともにＢＬＲＭを用いる順応型計画を採用する。試験計画は、柔軟なコホート規模を可能にする。用量漸増中の対象の合計数は、観察された安全特性及びＰＫガイダンスに依存し、これらは、併用用量コホートあたりの対象数、ならびにＭＴＤを達成するために必要な用量漸増数を決定することになる。約１８人の対象が、最大６つのコホートで、用量漸増に登録されることになると予測される。また、別の２４人の対象が、安全性拡張のために登録され、ＤＬＢＣＬ及びＦＬ安全性拡張のそれぞれに１２人の対象がいる。脱落率は１５％と仮定すると、この試験のサンプルサイズ合計は、約５０になる。
【０４５１】
本明細書中記載される実施形態は、例示であることのみを意図しており、当業者なら、特定化合物、材料、及び手順の多数の等価物がわかる、または常用実験にすぎないものを用いて確認することができる。そのような等価物は全て、本開示の範囲内に含まれるとみなされる。
【０４５２】
本明細書中記載される実施形態の全ての組み合わせが、本開示の範囲内に含まれる。
【０４５３】
本明細書中参照される特許、特許出願、及び刊行物は全て、そのまま全体が、本明細書中援用される。本出願における参考文献の引用または特定は、どの文献についても、その参照が、本出願に対する先行技術として利用可能であることの承認を与えるものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することでより深く理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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