(57)【要約】  本開示の態様は、Ｎｒｆ２を活性化する化合物を含む。そうした化合物は、自己免疫性および炎症性の疾患および障害、例えば乾癬や多発性硬化症などの治療において用途が見出される。本開示の実施形態は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための工程ならびにこれらの工程における有用な中間体にも関する。
2019504084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019504084.tif 000130
（式中：
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019504084.tif 000131
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩａ）の化合物：
【化３】
2019504084.tif 000132
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である、または式（ＩＩｂ）の化合物：
【化４】
2019504084.tif 000133
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2019504084.tif 000134
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化６】
2019504084.tif 000135
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である、または式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化７】
2019504084.tif 000136
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2019504084.tif 000137
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＶａ）の化合物：
【化９】
2019504084.tif 000138
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である、または式（ＩＶｂ）の化合物：
【化１０】
2019504084.tif 000139
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘａが、アルキル−ＳＯ２−、置換アルキル−ＳＯ２−、アルケニル−ＳＯ２−、置換アルケニル−ＳＯ２−、シクロアルキル−ＳＯ２−、置換シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−、置換ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、置換アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−および置換ヘテロアリール−ＳＯ２−から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘａが、アルキル−ＳＯ２−、置換アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−または置換アリール−ＳＯ２−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１１】
2019504084.tif 000140
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎｒｆ２を活性化する方法であって：
Ｎｒｆ２を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含み、前記接触させるステップがＮｒｆ２の活性を増大させるのに十分である方法。
【請求項１４】
それを必要とする対象における疾患または障害を治療する方法であって：
前記対象に、前記疾患または障害を治療するのに十分な薬学上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含み、
前記疾患または障害が自己免疫疾患または炎症性疾患である
方法。
【請求項１５】
前記疾患または障害が乾癬または多発性硬化症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｎｒｆ２を活性化する方法であって：
Ｎｒｆ２を、α，β不飽和スルホン誘導体である化合物またはその塩もしくは立体異性体と接触させるステップを含み、前記接触させるステップがＮｒｆ２の活性を増大させるのに十分である方法。
【請求項１７】
前記化合物が：
【化１２】
2019504084.tif 000141
：（（Ｅ）−メチル３−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アクリレート）；
【化１３】
2019504084.tif 000142
：（（Ｅ）−メチル３−（メチルスルホニル）アクリレート）；
【化１４】
2019504084.tif 000143
：（（Ｚ）−メチル３−（４−フルオロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【化１５】
2019504084.tif 000144
：（（Ｅ）−エチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【化１６】
2019504084.tif 000145
：（（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【化１７】
2019504084.tif 000146
：（（Ｅ）−メチル３−（ナフタレン−２−イルスルホニル）アクリレート）；
【化１８】
2019504084.tif 000147
：（２Ｈ−チエト−１，１−ジオキシド）；
【化１９】
2019504084.tif 000148
：（（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【化２０】
2019504084.tif 000149
：（（Ｅ）−メチル３−（２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【化２１】
2019504084.tif 000150
：（（Ｅ）−メチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【化２２】
2019504084.tif 000151
：（（Ｅ）−メチル３−（５−メチル−２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；および
【化２３】
2019504084.tif 000152
：（（Ｅ）−３−（メチルスルホニル）アクリル酸）
から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
疾患または障害の治療を必要とする対象に、薬学上有効な量の化合物を投与するステップを含み、Ｎｒｆ２の活性の増大が前記対象における疾患または障害を治療するのに十分である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、自己免疫性疾患または炎症性疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または障害が、乾癬または多発性硬化症である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）にしたがって、２０１６年２月３日出願の米国仮出願第６２／２９０，７４８号の出願日に対する優先権を主張するものである。この開示を、参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
ＮＦＥ２Ｌ２またはＮｒｆ２としても公知の核因子（赤血球由来２）様２は、ヒトにおいてＮＦＥ２Ｌ２遺伝子によってコードされる転写因子である。Ｎｒｆ２は、損傷や炎症によって誘発される酸化的損傷を防ぐ抗酸化タンパク質の発現を調節する塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）タンパク質である。
【０００３】
フマル酸は、クエン酸回路の中間生成物である。フマル酸は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形態での細胞内エネルギーの供給源であり、酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼによるアデニロコハク酸の酸化によって生成され、次いでこれは酵素であるフマラーゼによってマレエートへ転換される。フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）などのフマル酸エステル（ＦＡＥ）は、乾癬や多発性硬化症（multiple sclerosis）の治療において使用されている。経口摂取の後、ＤＭＦはエステラーゼによって急速に加水分解されてその代謝体フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）になる。
【０００４】
播種性硬化症（disseminated sclerosis）または播種性脳脊髄膜炎（encephalomyelitis disseminata）としても公知の多発性硬化症（ＭＳ）は、脳および脊髄の中の神経細胞を防護する被覆が損傷を受ける炎症性疾患である。この損傷は、神経系の一部が情報交換する能力を破壊する。ＭＳの３つの主な特徴は、中枢神経系における病変（斑（plaque）とも称される）の形成、炎症、およびニューロンのミエリン鞘の破壊である。ＭＳは、免疫系によるニューロンのミエリン鞘の破壊によるか、またはミエリン産生細胞の機能不全によって引き起こされ得る。
【０００５】
乾癬は、赤色の鱗状斑点、丘疹および斑によって特徴づけられる慢性再発／寛解型の免疫介在性皮膚疾患である。主に５つの種類の乾癬：斑状、滴状（guttate）、倒置性（inverse）、膿疱性（pustular）および紅皮症性（erythrodermic）がある。尋常性乾癬は最も一般的な形態であり、典型的な症状は、皮膚の最上層上の赤色および白色の鱗状斑点である。乾癬は、免疫系が正常な皮膚細胞を病原体と間違え、新規の皮膚細胞の過剰産生をもたらす炎症性の化学的シグナル（サイトカイン）を分泌することによって引き起こされると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示の態様はＮｒｆ２を活性化する化合物を含む。そうした化合物は、例えば乾癬や多発性硬化症などの自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療において用途を見出し得る。本開示の実施形態は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これらの化合物の実施形態を、本開示を通して提供する。特定の実施形態では、これらの化合物は、以下の式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2019504084.tif 000003
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表されるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０００９】
特定の実施形態では、それらの化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２】
2019504084.tif 000004
で表される。
【００１１】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩａ）：
【００１２】
【化３】
2019504084.tif 000005
（式中、Ｘａはスルホニルである）
の化合物である。
【００１３】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩｂ）：
【００１４】
【化４】
2019504084.tif 000006
（式中、Ｘａはスルホニルである）
の化合物である。
【００１５】
特定の実施形態では、それらの化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化５】
2019504084.tif 000007
で表される。
【００１７】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【００１８】
【化６】
2019504084.tif 000008
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である。
【００１９】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【００２０】
【化７】
2019504084.tif 000009
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である。
【００２１】
特定の実施形態では、それらの化合物は、以下の式（ＩＶ）：
【００２２】
【化８】
2019504084.tif 000010
で表される。
【００２３】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
【００２４】
【化９】
2019504084.tif 000011
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である。
【００２５】
特定の実施形態では、その化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物：
【００２６】
【化１０】
2019504084.tif 000012
（式中、Ｘａはスルホニルである）
である。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｘａは、アルキル−ＳＯ２−、置換アルキル−ＳＯ２−、アルケニル−ＳＯ２−、置換アルケニル−ＳＯ２−、シクロアルキル−ＳＯ２−、置換シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−、置換ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、置換アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−および置換ヘテロアリール−ＳＯ２−から選択される。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｘａは、アルキル−ＳＯ２−、置換アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−または置換アリール−ＳＯ２−である。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｘａはアルキル−ＳＯ２−である。特定の実施形態では、Ｘａはメチル−ＳＯ２−である。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｘａは置換アリール−ＳＯ２−である。特定の実施形態では、Ｘａはトシルである。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１はピリジニルである。
【００３４】
特定の実施形態では、その化合物は：
【００３５】
【化１１】
2019504084.tif 000013
から選択される。
【００３６】
本開示の態様は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００３７】
本開示の態様は、Ｎｒｆ２を活性化する方法であって、Ｎｒｆ２を本開示の化合物と接触させるステップを含み、その接触させるステップがＮｒｆ２の活性を増大させるのに十分である方法を含む。
【００３８】
本開示の態様は、それを必要とする対象における疾患または障害を治療する方法を含む。本方法は、その疾患または障害が自己免疫性疾患または炎症性疾患である、疾患または障害を治療するのに十分な薬学上有効な量の本開示の化合物を対象に投与するステップを含む。
【００３９】
特定の実施形態では、その疾患または障害は、乾癬または多発性硬化症である。
【００４０】
本開示の実施形態は、Ｎｒｆ２を活性化する方法であって、Ｎｒｆ２を、α，β不飽和スルホン誘導体である化合物またはその塩もしくは立体異性体と接触させるステップを含み、その接触させるステップがＮｒｆ２の活性を増大させるのに十分である方法を含む。
【００４１】
特定の実施形態では、その化合物は：
【００４２】
【化１２】
2019504084.tif 000014
（（Ｅ）−メチル３−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アクリレート）；
【００４３】
【化１３】
2019504084.tif 000015
（（Ｅ）−メチル３−（メチルスルホニル）アクリレート）；
【００４４】
【化１４】
2019504084.tif 000016
（（Ｚ）−メチル３−（４−フルオロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【００４５】
【化１５】
2019504084.tif 000017
（（Ｅ）−エチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【００４６】
【化１６】
2019504084.tif 000018
（（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【００４７】
【化１７】
2019504084.tif 000019
（（Ｅ）−メチル３−（ナフタレン−２−イルスルホニル）アクリレート）；
【００４８】
【化１８】
2019504084.tif 000020
（２Ｈ−チエト−１，１−ジオキシド）；
【００４９】
【化１９】
2019504084.tif 000021
（（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【００５０】
【化２０】
2019504084.tif 000022
（（Ｅ）−メチル３−（２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【００５１】
【化２１】
2019504084.tif 000023
（（Ｅ）−メチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【００５２】
【化２２】
2019504084.tif 000024
（（Ｅ）−メチル３−（５−メチル−２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；および
【００５３】
【化２３】
2019504084.tif 000025
（（Ｅ）−３−（メチルスルホニル）アクリル酸）
から選択される。
【００５４】
特定の実施形態では、本方法は、疾患または障害の治療を必要とする対象に、薬学上有効な量の上記化合物を投与するステップを含み、Ｎｒｆ２の活性の増大はその対象における疾患または障害を治療するのに十分である。
【００５５】
特定の実施形態では、その疾患または障害は、自己免疫性疾患または炎症性疾患である。
【００５６】
特定の実施形態では、その疾患または障害は、乾癬または多発性硬化症である。
【００５７】
本開示の実施形態は、本明細書で説明するような化合物を含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、その医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。
【００５８】
本開示の実施形態は、疾患または障害を治療するのに十分な薬学的に許容される量の本明細書で説明するような化合物を投与することによって、対象における疾患または障害を治療する方法も含む。いくつかの実施形態では、その疾患または障害は、自己免疫疾患または炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、その疾患または障害は、乾癬または多発性硬化症である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本開示の実施形態による化合物１についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図２】本開示の実施形態による化合物２についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図３】本開示の実施形態による化合物３についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図４】本開示の実施形態による化合物１５についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図５】本開示の実施形態による化合物１６についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図６】本開示の実施形態による化合物１７についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図７】本開示の実施形態による化合物１８についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図８】本開示の実施形態による化合物１９についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図９】本開示の実施形態による化合物２０についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図１０】本開示の実施形態による化合物２１についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図１１】本開示の実施形態による化合物２２についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図１２】本開示の実施形態による化合物２３についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図１３】本開示の実施形態による化合物２４についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【図１４】本開示の実施形態による化合物２５についてのＮｒＦ２転座アッセイからのデータのグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本開示の態様は、Ｎｒｆ２を活性化させる化合物を含む。そうした化合物は、自己免疫性および炎症性の疾患および障害、例えば乾癬や多発性硬化症などの治療において用途を見出し得る。本開示の実施形態は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための工程、およびこれらの工程において有用な中間体にも関する。
【００６１】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、説明される特定の実施形態に限定されるものではなく、したがって、もちろん変化し得ることを理解すべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるので、本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明する目的のためのみのものであり、限定しようとするものではないことも理解すべきである。
【００６２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「１つの（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明白な指示のない限り、複数形の指示対象を含むことに留意すべきである。特許請求の範囲は、どんな任意選択の要素も排除するように書き得ることにさらに留意されたい。したがって、この表記は、特許請求の範囲の要素の記述または「否定的な」限定の使用の関連において「もっぱら（solely）」、「ただ１つ（only）」などのような、そうした排他的な専門用語の使用のための先行詞（antecedent basis）としての役割を果たすことを目的とするものである。
【００６３】
値の範囲が示されている場合、文脈による別段の明白な指示のない限り、その範囲の上限値と下限値の間の、下限値の１０分の１の単位までの各介在値、およびその記述されている範囲内の他の任意の記述値または介在値が具体的に考慮されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限値および下限値は、記述されている範囲内の特に排除されている限界値に従うことを前提として、そのより小さい範囲中に独立に含まれてよく、これらもやはり本発明に包含される。記述されている範囲がその限界値の一方または両方を含む場合、それらの含まれている範囲のいずれかまたは両方を除く範囲も、本発明に含まれる。
【００６４】
本明細書で論じる刊行物は、本出願の出願日以前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書では、本発明が、先行発明のため、そうした刊行物に先行する資格を有さないことを承認するものと解釈されるべきではない。さらに、提供される出版の日付は、実際の刊行日と異なっている可能性があり、これは、独立に確認する必要があり得る。
【００６５】
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明するものと類似しているまたは同等な任意の方法および材料も、本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書で挙げるすべての出版物を、その出版物が引用されているものに関連してその方法および／または材料を開示し説明するために、参照により本明細書に組み込む。
【００６６】
別途記述されている場合を除いて、本発明の実施形態の方法および技術は、一般に、当業界で周知の慣用的な方法に従って、かつ、本明細書を通して引用され論じられている様々な一般的およびより具体的な参照において記載されているように実行される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年、３６０〜３６１頁、１０８４〜１０８５頁；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；またはＶｏｇｅｌ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８年を参照されたい。
【００６７】
目的化合物（subject compound）を称するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例において例示されている。この命名法は、一般に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ．）を用いて誘導されている。
【００６８】
用語
以下の用語は、別段の指定のない限り、以下の意味を有する。定義されていない用語は、当業界で認められているそれらの意味を有する。
【００６９】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基を含む。
【００７０】
「置換アルキル」という用語は、そのアルキル鎖（Ｃ１炭素原子を除く）中の１個または複数の炭素原子が任意選択で−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０〜２である）、−ＮＲ−（Ｒは水素またはアルキルである）などのヘテロ原子で置き換えられており、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環（heterocyclic）から選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。
【００７１】
「アルキレン」は、直鎖状かまたは分枝状であり、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−などから選択される１つまたは複数の基で任意選択で中断されている、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などを含む。
【００７２】
「置換アルキレン」は、以下で「置換されている（substituted）」という定義において炭素について説明されるような置換基で置き換えられている、１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。
【００７３】
「アルカン」という用語は、本明細書で定義されるようなアルキル基およびアルキレン基を指す。
【００７４】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’が本明細書で定義されるようなアルキル基であり、Ｒ”が本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である基Ｒ’ＮＨＲ”を指す。
【００７５】
「アルカリル」または「アラルキル」という用語は、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールが本明細書で定義されている基−アルキレン−アリールおよび−置換アルキレン−アリールを指す。
【００７６】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義されるとおりである基−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。「アルコキシ」という用語は、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルが本明細書で定義されるとおりである基アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−およびアルキニル−Ｏ−も指す。
【００７７】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルが本明細書で定義されるとおりである基置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−および置換アルキニル−Ｏ−を指す。
【００７８】
「アルコキシアミノ」という用語は、アルコキシが本明細書で定義される基−ＮＨ−アルコキシを指す。
【００７９】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１個または複数の水素原子がハロ基で置換されており、例として、トリフルオロメトキシなどの基を含む基アルキル−Ｏ−を指す。
【００８０】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基上の１個または複数の水素原子がハロ基で置換されている上記のような置換アルキル基を指す。そうした基の例には、これらに限定されないが、フルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００８１】
「アルキルアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書で定義されるとおりである基−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｏ−置換アルキルを指す。
【００８２】
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書で定義されるとおりである基−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００８３】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位の二重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、ビビニル、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルを含む。この用語に含まれるものには、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物がある。
【００８４】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。
【００８５】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位の三重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状の一価ヒドロカルビル基を指す。そうしたアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００８６】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。
【００８７】
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが本明細書で定義されるとおりである基−Ｏ−アルキニルを指す。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが含まれる。
【００８８】
「アシル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を指す。例えば、アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００８９】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−
ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環式環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環式環を指す。ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環は本明細書で定義されるとおりである。
【００９０】
「アミノカルボニル」、または「アミノアシル」という用語は、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環式環または置換複素環式環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を指す。
【００９１】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ基が一緒になってヘテロシクリル基を形成している基−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３を指す。
【００９２】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、各Ｒが独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが本明細書で定義されるとおりである基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００９３】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが本明細書で定義されるとおりである、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００９４】
「アミノスルホニル」は、Ｒ２１およびＲ２２が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環、置換複素環式環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環式環または置換複素環式環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである基−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２を指す。
【００９５】
「スルホニルアミノ」は、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している原子と一緒になって複素環式環または置換複素環式環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである基−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を指す。
【００９６】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（フェニル基中に存在するものなど）、あるいは、その縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよく、ただし、その結合点が芳香環の原子を介している複数の縮合環（そうした芳香環系の例にはナフチル、アントリルおよびインダニルが含まれる）を有する環系を有する、６〜１８個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を指す。この用語は、例として、フェニルおよびナフチルを含む。アリール置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうしたアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００９７】
「アリールオキシ」は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたアリール基を含む、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、アリールが本明細書で定義されるとおりである基−Ｏ−アリールを指す。
【００９８】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００９９】
「置換アミノ」という用語は、各Ｒが水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、少なくとも１つのＲが水素ではない基−ＮＲＲを指す。
【０１００】
「アジド」という用語は、基−Ｎ３を指す。
【０１０１】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【０１０２】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換
シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式環を指す。
【０１０３】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式環を指す。
【０１０４】
「シアノ」または「ニトリル」は基−ＣＮを指す。
【０１０５】
「シクロアルキル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の環状環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。そうしたシクロアルキル基には、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または複数の環構造、例えばアダマンタニルなどが含まれる。
【０１０６】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【０１０７】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環を有し、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１つ〜２つの二重結合を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【０１０８】
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【０１０９】
「シクロアルキニル」は、単一または複数の環を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、５〜１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
【０１１０】
「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【０１１１】
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【０１１２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【０１１３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【０１１４】
「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、およびその環内の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そうしたヘテロアリール基は、単環（ピリジニル（すなわち、ピリジル）、イミダゾリルまたはフリルなど）、または環系中に複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルなどの基中のように）を有することができる。ここで、その環系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、その環系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、ただし、その結合点は芳香環の原子を介しているものとする。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択で、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分をもたらしていてよい。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。ヘテロアリール置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうしたヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールならびにトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【０１１５】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキレンおよびヘテロアリールが本明細書で定義されている基−アルキレン−ヘテロアリールを指す。この用語は、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどを含む。
【０１１６】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【０１１７】
「複素環（heterocycle）」、「複素環式環（heterocyclic）」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択され、縮合環系において、その環の１つまたは複数はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ただし、その結合点は非芳香環を介するものとする。特定の実施形態では、複素環式環基の窒素および／または硫黄原子は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分をもたらす。
【０１１８】
複素環およびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【０１１９】
複素環式環置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうした複素環式環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび縮合複素環から選択される１〜５個または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【０１２０】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【０１２１】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は基複素環式環−Ｓ−を指す。
【０１２２】
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書で定義されるような複素環により形成されるジラジカル基を指す。
【０１２３】
「ヒドロキシアミノ」という用語は基−ＮＨＯＨを指す。
【０１２４】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【０１２５】
「オキソ」は原子（＝Ｏ）を指す。
【０１２６】
「スルホニル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式環および−ＳＯ２−置換複素環式環を指す。スルホニルには、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−が含まれる。
【０１２７】
「スルホニルオキシ」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義されるとおりである、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式環および−ＯＳＯ２置換複素環式環を指す。
【０１２８】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、各Ｒが独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環が本明細書で定義されるとおりである基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲを指す。
【０１２９】
「チオール」は基−ＳＨを指す。
【０１３０】
「チオキソ」または「チオケト」という用語は原子（＝Ｓ）を指す。
【０１３１】
「アルキルチオ」、または「チオアルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で定義されるとおりである基−Ｓ−アルキルを指す。特定の実施形態では、硫黄は酸化されて−Ｓ（Ｏ）−となっていてよい。スルホキシドは、１つまたは複数の立体異性体として存在することができる。
【０１３２】
「置換チオアルコキシ」という用語は基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【０１３３】
「チオアリールオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義される任意選択で置換されたアリール基を含む、アリール基が本明細書で定義されるとおりである基アリール−Ｓ−を指す。
【０１３４】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたアリール基を含む、ヘテロアリール基が本明細書で定義されるとおりである基ヘテロアリール−Ｓ−を指す。
【０１３５】
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたヘテロシクリル基を含む、ヘテロシクリル基が本明細書で定義されるとおりである基ヘテロシクリル−Ｓ−を指す。
【０１３６】
「トシル」という用語は基
【０１３７】
【化２４】
2019504084.tif 000026
を指す。波線は、それを介してトシル基がその分子の残りと連結されている結合を表す。
【０１３８】
本明細書での開示に加えて、指定された基またはラジカルを修飾するために使用される場合、「置換された（substituted）」という用語は、その指定された基またはラジカルの１個または複数の水素原子が、それぞれ、互いに独立に以下で定義されるような同じかまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味することもできる。
【０１３９】
本明細書での個々の用語に関して開示されている基に加えて、指定された基またはラジカル中の飽和炭素原子上の１つまたは複数の水素を置換する（単一の炭素上の任意の２つの水素を＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えることができる）ための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−
Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−
Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は独立に水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０は独立にＲ７０である、あるいは２つのＲ８０は、それらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同じかまたは異なる１〜４個の追加のヘテロ原子を任意選択で含むことができ、そのうちのＮが−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてよい５−、６−または７員ヘテロシクロアルキルを形成しており；各Ｍ＋は、正味単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は独立に、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５または［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであってよい（添字０．５は、そうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化された形態であってよく、他方がクロリドなどの典型的な対イオンであってよい、あるいは、本明細書で開示される２つのイオン化された化合物が、そうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役目を果たすことができる、または、二重にイオン化された本発明の化合物がそうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役目を果たすことができることを意味する）。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【０１４０】
本明細書での開示に加えて、「置換された（substituted）」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素のための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、
トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−
Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−
Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−
Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義したとおりである。ただし、置換されたアルケンまたはアルキンの場合、その置換基は−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０または−Ｓ−Ｍ＋ではないものとする。
【０１４１】
本明細書での個々の用語に関して開示されている基に加えて、「置換された（substituted）」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素のための置換基は、別段の
指定のない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここでＲ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義したとおりである。
【０１４２】
本明細書での開示に加えて、特定の実施形態では、置換されている基は、１、２、３もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基または１個の置換基を有する。
【０１４３】
上記に定義したすべての置換された基において、それら自体に対するさらなる置換基で置換基を定義することによって到達されたポリマー（例えば、置換アリール基等でさらに置換されている、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書では含まれないものとすることを理解されたい。そうした場合、そうした置換の最大数は３つである。例えば、本明細書で具体的に考慮される置換アリール基の一連の置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１４４】
別段の指定のない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、結合点の方への隣接官能基が後続する官能基の末端部に名前をつけることによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１４５】
１つまたは複数の置換基を含む本明細書で開示される基のいずれかについて、もちろん、そうした基は、立体的に実現困難でかつ／または合成的に実行可能でない任意の置換または置換パターンを含まないことを理解されたい。さらに、目的化合物は、これらの化合物の置換に由来するすべての立体化学的異性体を含む。
【０１４６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容される塩（所与の投薬レジームについて許容される哺乳動物安全性を有する対イオンとの塩）を意味する。そうした塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基および薬学的に許容される無機または有機の酸から誘導することができる。「薬学的に許容される塩」は、その塩が、当業界で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；およびその分子が塩基性官能基を含む場合の有機または無機の酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む化合物の薬学的に許容される塩を指す。
【０１４７】
「その塩」という用語は、酸のプロトンが、カチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオンなどによって置き換えられる場合に形成される化合物を意味する。適切な場合には、その塩は薬学的に許容される塩であるが、これは、患者への投与を意図されていない中間化合物の塩について要求されるものではない。例として、本発明の化合物の塩には、その化合物が無機または有機の酸によってプロトン化されてカチオン（無機または有機の酸の共役塩基を、その塩のアニオン成分として）を生成するものが含まれる。
【０１４８】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンが一緒になることによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物または両方の混合物であってよい。溶媒のいくつかの例には、これらに限定されないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１４９】
「立体異性体」および「立体異性体（複数）」は、同じ原子連結性（atomic connectivity）を有するが、空間において異なる原子配列を有する化合物を指す。立体異性体には、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ＥおよびＺ異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１５０】
「互変異性体」は、原子の電子的な結合だけが、かつ／またはプロトンの位置だけが異なる交互に起きる形態の分子、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配列を含む互変異性形態のヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを理解されよう。
【０１５１】
「あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体」という用語は、目的化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの塩、溶媒和物および立体異性体のすべての変更物を含むものとすることを理解されよう。
【０１５２】
「薬学上有効な量」および「治療上有効な量」は、特定の障害もしくは疾患またはその症状の１つもしくは複数を治療する、かつ／またはその疾患または障害の発生を防止するのに十分な化合物の量を指す。例えば、腫瘍形成増殖性障害に関連して、薬学上または治療上有効な量は、とりわけ、腫瘍に、腫瘍の成長速度が縮減または低下するようにさせるのに十分な量を含む。
【０１５３】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト対象、特に哺乳動物対象を指す。
【０１５４】
本明細書で使用されるような「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」という用語は：（ａ）疾患または病状が生じるのを防止すること、例えば対象の予防的治療；（ｂ）疾患または病状を改善すること、例えば、患者におけるその疾患または病状の排除もしくはその退縮を引き起こさせること；（ｃ）例えば患者における疾患または病状の増悪を遅延もしくは停止させることによって、その疾患または病状を抑制すること；あるいは、（ｄ）患者における疾患または病状の症状を緩和させることを含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または病状を治療することまたはその治療を意味する。
【０１５５】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、種々の態様および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、そうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするかまたは本開示の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特定の指定のない限り、本開示から他の値または置換基を排除しようとするものでは全くない。
【０１５６】
これらの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、したがって、これらの実施形態は、別段の指定のない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体豊富な混合物などを対象とする。特定の立体異性体が本明細書で示されているかまたは挙げられている場合、当業者は、別段の指定のない限り、そうした他の異性体の存在によってその組成物の全体としての所望の有用性が排除されるものではないという条件で、その組成物中に少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解されよう。
【０１５７】
本開示の実施形態はＮｒｆ２活性化化合物を含む。「活性化すること（activating）」は、ある化合物が特定の標的の活性を選択的に増大させることを意味する。活性化化合物は「アゴニスト」とも称し得る。例えば、いくつかの実施形態では、その化合物の非存在下でのＮｒｆ２の活性と比較して、目的化合物は、Ｎｒｆ２の活性を選択的に増大させる。例えば、いくつかの実施形態では、目的Ｎｒｆ２活性化化合物は、Ｎｒｆ２の活性を、その化合物の非存在下でのＮｒｆ２の活性と比較して、５％以上、例えば１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上または１００％以上増大させる。
【０１５８】
特定の実施形態では、Ｎｒｆ２活性化化合物はα，β不飽和スルホン誘導体である。例えば、Ｎｒｆ２活性化化合物は、α，β不飽和スルホニル官能基を含むことができる。
【０１５９】
本開示の組成物は、以下に示す式の化合物を含む。本開示の医薬組成物および方法は、以下の式の化合物も使用する。
【０１６０】
式Ｉ
本開示化合物の実施形態は、以下の式（Ｉ）：
【０１６１】
【化２５】
2019504084.tif 000027
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表されるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮである。いくつかの例では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。いくつかの例では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。いくつかの例では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【０１６３】
特定の実施形態では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。いくつかの例では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素である。いくつかの例では、Ｙ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。
【０１６４】
式（Ｉ）中のＲ１置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１６５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は対称性ダイマー（例えばそのダイマー中の式（Ｉ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（Ｉ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（Ｉ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばそのダイマー中の式（Ｉ）の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、異なる構造を有する式（Ｉ）の第２の化合物との連結基を介して連結された式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
【０１６６】
式（Ｉ）中の連結基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１６７】
式ＩＩ
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がＮでありＸ２がＮである化合物を含む。したがって、本開示の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【０１６８】
【化２６】
2019504084.tif 000028
（式中、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表すことができるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６９】
本明細書で説明する化学式の種々の置換基の説明において、式（ＩＩ）への参照は、適切な場合、本明細書で説明するような式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）を含むものとする。
【０１７０】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。いくつかの例では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素である。いくつかの例では、Ｙ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。
【０１７１】
式（ＩＩ）中のＲ１置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１７２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が同じ構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩ）の別の化合物との連結基を介して連結されている式（ＩＩ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩ）の化合物とは異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結されている式（ＩＩ）の化合物を含むことができる。
【０１７３】
式（ＩＩ）中の連結基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１７４】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）
上記したように、式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。したがって、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：
【０１７５】
【化２７】
2019504084.tif 000029
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表すことができるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７６】
したがって、本開示の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物：
【０１７７】
【化２８】
2019504084.tif 000030
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０１７８】
さらに、本開示の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物：
【０１７９】
【化２９】
2019504084.tif 000031
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０１８０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は対称性ダイマー（例えば式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である。式（ＩＩａ）のいくつかの例では、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩａ）の化合物を含む。式（ＩＩｂ）のいくつかの例では、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩｂ）の化合物を含む。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩａ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩｂ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩｂ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩａ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩｂ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩｂ）の化合物を含むことができる。
【０１８１】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の中のＸａ置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１８２】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の中のＲ１置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１８３】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の中の連結基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１８４】
式ＩＩＩ
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がＣＨでありＸ２がＮである化合物を含む。したがって、本開示の化合物は以下の式（ＩＩＩ）：
【０１８５】
【化３０】
2019504084.tif 000032
（式中、
Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表すことができる、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１８６】
本明細書で説明する化学式の種々の置換基の説明において、式（ＩＩＩ）への参照は、適切な場合、本明細書で説明するような式（ＩＩＩａ）および式（ＩＩＩｂ）を含むものとする。
【０１８７】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。いくつかの例では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素である。いくつかの例では、Ｙ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。
【０１８８】
式（ＩＩＩ）中のＲ１置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１８９】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は連結基および式（ＩＩＩ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は対称性ダイマー（例えばダイマー中の式（ＩＩＩ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩＩ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩＩ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩＩ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩＩ）の化合物を含むことができる。
【０１９０】
式（ＩＩＩ）中の連結基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１９１】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）
上記したように、式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。したがって、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）：
【０１９２】
【化３１】
2019504084.tif 000033
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表すことができるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１９３】
したがって、本開示の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【０１９４】
【化３２】
2019504084.tif 000034
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０１９５】
さらに、本開示の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【０１９６】
【化３３】
2019504084.tif 000035
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０１９７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は対称性ダイマー（例えば式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である。式（ＩＩＩａ）のいくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＩＩａ）の化合物を含む。式（ＩＩＩｂ）のいくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩＩａ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩＩａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＩＩｂ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩＩｂ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩＩａ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩＩａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＩＩｂ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＩＩｂ）の化合物を含むことができる。
【０１９８】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の中のＸａ置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０１９９】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の中のＲ１置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０２００】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の中の連結基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０２０１】
式ＩＶ
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである化合物を含む。したがって、本開示の化合物は以下の式（ＩＶ）：
【０２０２】
【化３４】
2019504084.tif 000036
（式中、
Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表すことができる、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２０３】
本明細書で説明する化学式の種々の置換基の説明において、式（ＩＶ）への参照は、適切な場合、本明細書で説明するような式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）を含むものとする。
【０２０４】
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。いくつかの例では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素である。いくつかの例では、Ｙ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。
【０２０５】
式（ＩＶ）中のＲ１置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０２０６】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＶ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は対称性ダイマー（例えばダイマー中の式（ＩＶ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＶ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＶ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＶ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＶ）の化合物を含むことができる。
【０２０７】
式（ＩＶ）中の連結基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０２０８】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）
上記したように、式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１はスルホニルであり、Ｙ２は水素であるか、またはＹ２はスルホニルであり、Ｙ１は水素である。したがって、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）：
【０２０９】
【化３５】
2019504084.tif 000037
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
で表すことができるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２１０】
したがって、本開示の実施形態は式（ＩＶａ）の化合物：
【０２１１】
【化３６】
2019504084.tif 000038
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０２１２】
さらに、本開示の実施形態は、式（ＩＶｂ）の化合物：
【０２１３】
【化３７】
2019504084.tif 000039
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒ１は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択され、Ｒ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０２１４】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１がＲ１５であるダイマーである。いくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を含む。特定の実施形態では、その化合物は、対称性ダイマー（例えば式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の各化合物が同じ構造を有する場合）である。式（ＩＶａ）のいくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＶａ）の化合物を含む。式（ＩＶｂ）のいくつかの例では、Ｒ１５は、連結基および式（ＩＶｂ）の化合物を含む。例えば、いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＶａ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＶａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、対称性ダイマーは、同じ構造を有する式（ＩＶｂ）の別の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＶｂ）の化合物を含むことができる。他の実施形態では、その化合物は非対称性ダイマー（例えばダイマー中の各化合物が異なる構造を有する場合）である。例えば、いくつかの例では、非対称性ダイマーは、ダイマー中で式（ＩＶａ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＶａ）の化合物を含むことができる。いくつかの例では、非対称性ダイマーは、二量体中で式（ＩＶｂ）の化合物と異なる構造を有する式（Ｉ）の化合物との連結基を介して連結された式（ＩＶｂ）の化合物を含むことができる。
【０２１５】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中のＸａ置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０２１６】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中のＲ１置換基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０２１７】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中の連結基の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【０２１８】
目的化合物の追加的な説明
適切な場合、本節における目的化合物の説明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物に適合する。
【０２１９】
特定の実施形態では、Ｘａはスルホニルである。例えば、Ｘａは、アルキル−ＳＯ２−、置換アルキル−ＳＯ２−、アルケニル−ＳＯ２−、置換アルケニル−ＳＯ２−、シクロアルキル−ＳＯ２−、置換シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−、置換ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、置換アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−および置換ヘテロアリール−ＳＯ２−から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｘａは、アルキル−ＳＯ２−または置換アルキル−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘａは、アルケニル−ＳＯ２−または置換アルケニル−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘａは、シクロアルキル−ＳＯ２−または置換シクロアルキル−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘａは、ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−または置換ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘａは、アリール−ＳＯ２−または置換アリール−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘａは、ヘテロアリール−ＳＯ２−または置換ヘテロアリール−ＳＯ２−である。
【０２２０】
例えば、Ｘａがアルキル−ＳＯ２−である実施形態では、Ｘａは、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−またはＣ１〜５アルキル−ＳＯ２−またはＣ１〜４アルキル−ＳＯ２−またはＣ１〜３アルキル−ＳＯ２−またはＣ１〜２アルキル−ＳＯ２−であってよい。いくつかの例では、Ｘａはメチル−ＳＯ２−である。他の実施形態では、Ｘａは、置換アルキル−ＳＯ２−、例えば置換Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−または置換Ｃ１〜５アルキル−ＳＯ２−または置換Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−または置換Ｃ１〜３アルキル−ＳＯ２−または置換Ｃ１〜２アルキル−ＳＯ２−などであってよい。
【０２２１】
特定の実施形態では、Ｘａは、アリール−ＳＯ２−または置換アリール−ＳＯ２−である。例えば、Ｘａがアリール−ＳＯ２−である実施形態では、Ｘａはフェニル−ＳＯ２−であってよい。
【０２２２】
他の実施形態では、Ｘａは、置換アリール−ＳＯ２−、例えば置換フェニル−ＳＯ２−などである。特定の実施形態では、置換アリール−ＳＯ２−中のアリール基上の置換基は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルである。特定の実施形態では、置換アリール−ＳＯ２−中のアリール基上の置換基はメチルである。例えば、置換アリール−ＳＯ２−は、例えば置換フェニル−ＳＯ２−中のフェニル基上の置換基がＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルである置換フェニル−ＳＯ２−であってよい。特定の実施形態では、置換フェニル−ＳＯ２−中のフェニル基上の置換基はメチルである。例えば、Ｘａは、２−メチルフェニル−ＳＯ２−（すなわち、ｏ−トリルスルホニル）、３−メチルフェニル−ＳＯ２−（すなわち、ｍ−トリルスルホニル）または４−メチルフェニル−ＳＯ２−（すなわち、トシル）であってよい。特定の実施形態では、Ｘａは４−メチルフェニル−ＳＯ２−（すなわち、トシル）である。
【０２２３】
特定の実施形態では、置換アリール−ＳＯ２−中のアリール基上の置換基はハロゲンである。置換アリール−ＳＯ２−は、１個または複数のハロゲン置換基、例えば５、４、３、２または１個のハロゲン置換基を含むことができる。２個以上のハロゲン置換基を含む置換アリール−ＳＯ２−の実施形態では、各ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される。いくつかの例では、置換アリール−ＳＯ２−は１個のハロゲン置換基を含む。ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択することができる。いくつかの例では、ハロゲン置換基はフルオロである。例えば、置換アリール−ＳＯ２−は、置換フェニル−ＳＯ２−中のフェニル基上の置換基がハロゲンである置換フェニル−ＳＯ２−であってよい。上記したように、置換フェニル−ＳＯ２−は、１個または複数のハロゲン置換基、例えば５、４、３、２または１個のハロゲン置換基を含むことができる。２個以上のハロゲン置換基を含む置換フェニル−ＳＯ２−の実施形態では、各ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される。いくつかの例では、置換フェニル−ＳＯ２−は１個のハロゲン置換基を含む。ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択することができる。いくつかの例では、ハロゲン置換基はフルオロである。例えば、Ｘａは、２−フルオロフェニル−ＳＯ２−、３−フルオロフェニル−ＳＯ２−または４−フルオロフェニル−ＳＯ２−であってよい。特定の実施形態では、Ｘａは４−フルオロフェニル−ＳＯ２−である。
【０２２４】
例えば、特定の実施形態では、式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）の化合物は、以下の化合物：
【０２２５】
【化３８】
2019504084.tif 000040
（式中、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである）
から選択することができる。
【０２２６】
例えば、特定の実施形態では、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＩＩｂ）の化合物は、以下の化合物：
【０２２７】
【化３９】
2019504084.tif 000041
（式中、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである）
から選択することができる。
【０２２８】
例えば、特定の実施形態では、式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）の化合物は、以下の化合物：
【０２２９】
【化４０】
2019504084.tif 000042
（式中、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである）
から選択することができる。
【０２３０】
本明細書で説明する化合物の実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＲ１５から選択される。
【０２３１】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、例えばＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキル、例えば置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜５アルキルまたは置換Ｃ１〜４アルキルまたは置換Ｃ１〜３アルキルまたは置換Ｃ１〜２アルキルである。特定の実施形態では、置換アルキル中のアルキル基上の置換基は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。例えば、置換アルキル中のアルキル基上の置換基はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルであってよい。いくつかの例では、置換アルキル中のアルキル基上の置換基は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。いくつかの例では、置換アルキル中のアルキル基上の置換基は、アリールまたは置換アリールである。いくつかの例では、置換アルキル中のアルキル基上の置換基は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。例えば、置換アルキルは、そのメチル基上の置換基がシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである置換メチル基であってよい。いくつかの例では、メチル基上の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。いくつかの例では、メチル基上の置換基は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。いくつかの例では、メチル基上の置換基は、アリールまたは置換アリールである。例えば、メチル基上の置換基は、アリール、例えばフェニル（すなわち、Ｒ１はベンジルである）であってよい。いくつかの例では、メチル基上の置換基は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、例えばピリジルまたは置換ピリジル（例えば、３−ピリジルまたは置換３−ピリジル）である。
【０２３２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。
【０２３３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルまたは置換シクロペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルまたは置換シクロブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたは置換シクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、４−テトラヒドロピラニルまたは置換４−テトラヒドロピラニルである。
【０２３４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたは置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ピリジルまたは置換ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、３−ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換２−ピリジル、置換３−ピリジルまたは置換４−ピリジルである。
【０２３５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルなどの置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換メチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換エチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換プロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は置換ヘキシルである。Ｒ１上の置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシル、アミノアシル、アシルアミノ、チオアルコキシ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールが含まれる。例えば、Ｒ１は、ヒドロキシルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）であってよい。いくつかの例では、Ｒ１は、アルコキシまたは置換アルコキシ、例えばＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６置換アルコキシで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アミノまたは置換アミノで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アミノアシルまたはアシルアミノで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、チオアルコキシまたはスルホニルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、例えばＣ３〜８シクロアルキルもしくはＣ３〜８置換シクロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルもしくはＣ３〜６置換シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルもしくはＣ３〜５置換シクロアルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルもしくはＣ３〜４置換シクロアルキルなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、例えばＣ３〜８ヘテロシクリルもしくはＣ３〜８置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルもしくはＣ３〜６置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜５ヘテロシクリルもしくはＣ３〜５置換ヘテロシクリルまたはＣ３〜４ヘテロシクリルもしくはＣ３〜４置換ヘテロシクリルなどで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、アリールまたは置換アリール、例えばＣ３〜６アリールまたはＣ３〜６置換アリールなど、例えばフェニルまたは置換フェニルで置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの例では、Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、例えばＣ３〜６ヘテロアリールまたはＣ３〜６置換ヘテロアリールなど、例えばピリジルまたは置換ピリジル（例えば、３−ピリジルまたは置換３−ピリジル）で置換された置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル）である。Ｒ１上の上記置換基の組合せも含まれる。本明細書で説明するＲ１基のいずれをも、本開示の化合物に含めることができる。
【０２３６】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（ＩＩａ）の化合物は以下の：
【０２３７】
【化４１】
2019504084.tif 000043
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスフェートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２３８】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（ＩＩｂ）の化合物は以下の：
【０２３９】
【化４２】
2019504084.tif 000044
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスフェートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４０】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下の：
【０２４１】
【化４３】
2019504084.tif 000045
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスフェートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４２】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（ＩＩＩｂ）の化合物は以下の：
【０２４３】
【化４４】
2019504084.tif 000046
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスフェートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４４】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（ＩＶａ）の化合物は以下の：
【０２４５】
【化４５】
2019504084.tif 000047
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスフェートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４６】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、したがって、式（ＩＶｂ）の化合物は以下の：
【０２４７】
【化４６】
2019504084.tif 000048
（式中、
Ｘａはスルホニルであり；
各Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルホキシおよびホスフェートから独立に選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２４８】
上記化合物の特定の実施形態では、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒは水素である。特定の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の例では、Ｒはフルオロである。特定の例では、Ｒはクロロである。特定の例では、Ｒはブロモである。特定の例では、Ｒはヨードである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキル、例えばＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）である。特定の実施形態では、Ｒは、置換アルキル、例えばＣ１〜６置換アルキル（例えば、置換メチル、置換エチル、置換プロピル、置換ブチル、置換ペンチルまたは置換ヘキシル）である。特定の実施形態では、Ｒは、アルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８置換シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６置換シクロアルキル、またはＣ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５置換シクロアルキルなどのシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８ヘテロシクリルまたはＣ３〜８置換ヘテロシクリル、またはＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６置換ヘテロシクリル、またはＣ３〜５ヘテロシクリルまたはＣ３〜５置換ヘテロシクリルなどのヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８アリールまたはＣ３〜８置換アリール、またはＣ３〜６アリールまたはＣ３〜６置換アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）などのアリールまたは置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ３〜８ヘテロアリールまたはＣ３〜８置換ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロアリールまたはＣ３〜６置換ヘテロアリールなどのヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩である。特定の実施形態では、Ｒは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたはその塩である。
【０２４９】
上記したように、いくつかの実施形態では、目的化合物は二量体である。これらの実施形態では、Ｒ１はＲ１５であって、そこでＲ１５は連結基および式（Ｉ）の化合物を含む。「連結基」は、２つ以上の部分を、１つまたは複数の共有結合および原子を介して一緒に連結する部分を意味する。特定の実施形態では、その連結基は、Ｃ１〜１０アルキル連結基またはＣ１〜８アルキル連結基またはＣ１〜６アルキル連結基またはＣ１〜３アルキル連結基などのアルキル連結基である。特定の実施形態では、連結基は、式（Ｉ）の第１の化合物を式（Ｉ）の第２の化合物と結合させる。いくつかの例では、式（Ｉ）の第１の化合物はＲ１位で結合している連結基の一方の端部を有しており、連結基の他方の端部は、式（Ｉ）の第２の化合物のＲ１位で結合している。これらの実施形態では、二量体中の式（Ｉ）の２つの化合物は、その連結基を介してそれらのそれぞれのＲ１位で互いに連結されている。
【０２５０】
特定の実施形態では、その連結基は構造：−（ＣＨ２）ｗ−Ｚｘ−（ＣＨ２）ｙ−
を有する。ここで、
ｗは１〜６の整数であり；
ｘは０または１であり；
ｙは０または１〜６の整数であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２５１】
特定の実施形態では、ｗは、１〜６の整数、例えば１、２、３、４、５または６である。
【０２５２】
特定の実施形態では、ｘは、０または１である。特定の実施形態では、ｘは０であり、したがってＺは存在しない。特定の実施形態では、ｘは１であり、したがってＺは存在する。
【０２５３】
特定の実施形態では、ｙは０または１〜６の整数である。特定の実施形態では、ｙは０であり、したがって連結基の−（ＣＨ２）ｙ−部分は存在しない。特定の実施形態では、ｙは、１〜６の整数、例えば１、２、３、４、５または６である。
【０２５４】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＯである。特定の実施形態では、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＳである。特定の実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２５５】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは３であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは４であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは５であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは６であり、ｘは０であり、ｙは０である。
【０２５６】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは０であり、ｙは０である。特定の実施形態では、ｗは０であり、ｘは０であり、ｙは１である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＯである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＯである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳである。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳである。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１であり、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２であり、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２５７】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２５８】
【化４７】
2019504084.tif 000049
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２５９】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２６０】
【化４８】
2019504084.tif 000050
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２６１】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２６２】
【化４９】
2019504084.tif 000051
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２６３】
特定の実施形態では、ｗは１であり、ｘは１であり、ｙは１である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２６４】
【化５０】
2019504084.tif 000052
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２６５】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２６６】
【化５１】
2019504084.tif 000053
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２６７】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２６８】
【化５２】
2019504084.tif 000054
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２６９】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２７０】
【化５３】
2019504084.tif 000055
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２７１】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｘは１であり、ｙは２である。したがって、特定の実施形態では、その化合物は式：
【０２７２】
【化５４】
2019504084.tif 000056
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’はそれぞれ独立に、上記のようなＸａであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である）
を有するか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２７３】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮである。いくつかの例では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。いくつかの例では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。いくつかの例では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【０２７４】
特定の実施形態では、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮである。いくつかの例では、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＮである。いくつかの例では、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである。いくつかの例では、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮである。
【０２７５】
特定の実施形態では、Ｘａ’およびＸａ’’は互いに独立に、上記のようなＸａ（例えば、スルホニル）である。特定の実施形態では、Ｘａ’とＸａ”は同じである。特定の実施形態では、Ｘａ’とＸａ”は異なっている。
【０２７６】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＯである。特定の実施形態では、ＺはＮＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。特定の実施形態では、ＺはＳである。特定の実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）である。特定の実施形態では、ＺはＳＯ２である。特定の実施形態では、Ｚは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−である。
【０２７７】
例えば、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物：
【０２７８】
【化５５−１】
2019504084.tif 000057
【０２７９】
【化５５−２】
2019504084.tif 000058
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘａ’およびＸａ’’は上記のとおりである）
またはその塩もしくは立体異性体から選択される二量体である。
Ｘａ’およびＸａ”は上記のとおりである、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０２８０】
その化合物が二量体である特定の実施形態では、化合物は二量体プロドラッグであってよい。これらの実施形態では、二量体中の式（Ｉ）の２つの化合物を連結する連結基は、切断可能な連結基であってよい。「切断可能な（cleavable）」ということは、その連結基中の１つまたは複数の共有結合が分解され得ることを意味する。いくつかの例では、二量体中の連結基の切断によって活性薬剤部分（例えば、２つの薬学的に活性な化合物）が放出される。例えば、切断可能な連結基は、二量体中の式（Ｉ）の第１の化合物と式（Ｉ）の第２の化合物を連結する連結基中の１つまたは複数の結合の加水分解によって切断し得る。いくつかの実施形態では、切断可能な連結基の切断は、インビボで、例えば胃腸管（例えば、胃、小腸、大腸等）中、またはその化合物の所望の作用部位で行うことができる。特定の場合、切断可能な連結基を含む化合物は、所望の作用部位での、または、その二量体の投与の後の所望時間量後での薬学的に活性な形態の化合物（例えば、遅延放出製剤、制御放出製剤など）の送達を容易にすることができる。
【０２８１】
特定の実施形態では、本明細書で説明する化合物は、プロドラッグの形態で提供することができる。「プロドラッグ」は、体内などの使用条件下で変換を受けて活性化合物を放出する活性化合物（例えば、薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずというわけではないが、活性薬物へ転換されるまで薬理学的に不活性であってよい。プロドラッグは、プロ基での活性のために一部必要と考えられる薬物中の官能基をマスキングして、特定の使用条件下で切断などの変換を受けて官能基、したがって活性薬物を放出するプロ部分を形成させることによって得ることができる。プロ部分の切断は、加水分解反応などによって自発的に進行させることができ、また、別の作用因子（agent）、例えば酵素、光、酸によって、あるいは、温度変化などの物理的もしくは環境的パラメーターの変化またはそれへの曝露によって触媒作用させるまたは誘発させることができる。この作用因子は、それにプロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素などの使用の条件、または胃の酸性条件に対して内因性であっても、あるいは、それは外因的に供給されてもよい。特定の場合、プロ基を含む化合物は、胃腸浸透性の増大、胃腸吸収性の増大および／または化合物の溶解性の増大を容易にすることができる。特定の場合、プロ基を含む化合物は、薬学的に活性な形態の化合物のための所望の作用部位で、または、化合物（例えば、遅延放出製剤、制御放出製剤など）の投与の後の所望時間量後でのプロ基の取り外しを容易にすることができる。活性薬物中の官能基をマスキングしてプロドラッグを得るのに適した広範囲のプロ基ならびに得られるプロ部分を使用することができる。例えば、ヒドロキシル官能基は、インビボで加水分解されてヒドロキシル基を提供できるスルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスキングすることができる。アミノ官能基は、インビボで加水分解されてアミノ基を提供できる、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスキングすることができる。カルボキシル基は、インビボで加水分解されてカルボキシル基を提供できる、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスキングすることができる。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の具体的な例は、当業者に明らかであろう。本開示によるプロ基の実施形態も、以下でより詳細に説明する。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物の実施形態を以下の表に示す。
【０２８３】
【表１−１】
2019504084.tif 000059
【０２８４】
【表１−２】
2019504084.tif 000060
【０２８５】
本明細書で開示される具体的な化合物、およびその塩もしくは溶媒和物または立体異性体には：
化合物１：（Ｅ）−１−（ピリジン−３−イル）−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物２：（Ｅ）−１−メチル−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物３：（Ｅ）−１−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物１６：（Ｅ）−１−エチル−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物１７：（Ｅ）−１−ベンジル−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物１８：（Ｅ）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ビニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物１９：（Ｅ）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ビニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物２０：（Ｅ）−４−メチル−２−（２−トシルビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
化合物２１：（Ｅ）−２−メチル−４−（２−トシルビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
化合物２２：（Ｅ）−１−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物２３：（Ｅ）−１−メチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
化合物２４：（Ｅ）−４−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；および
化合物２５：（Ｅ）−２−メチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
が含まれる。
【０２８６】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２８７】
【化５６】
2019504084.tif 000061
を有する。
【０２８８】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２８９】
【化５７】
2019504084.tif 000062
を有する。
【０２９０】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２９１】
【化５８】
2019504084.tif 000063
を有する。
【０２９２】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２９３】
【化５９】
2019504084.tif 000064
を有する。
【０２９４】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２９５】
【化６０】
2019504084.tif 000065
を有する。
【０２９６】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２９７】
【化６１】
2019504084.tif 000066
を有する。
【０２９８】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０２９９】
【化６２】
2019504084.tif 000067
を有する。
【０３００】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０３０１】
【化６３】
2019504084.tif 000068
を有する。
【０３０２】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０３０３】
【化６４】
2019504084.tif 000069
を有する。
【０３０４】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０３０５】
【化６５】
2019504084.tif 000070
を有する。
【０３０６】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０３０７】
【化６６】
2019504084.tif 000071
を有する。
【０３０８】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０３０９】
【化６７】
2019504084.tif 000072
を有する。
【０３１０】
特定の実施形態では、その化合物は構造：
【０３１１】
【化６８】
2019504084.tif 000073
を有する。
【０３１２】
追加的なＮｒｆ２活性化化合物
本開示の組成物（例えば、医薬組成物）および方法は、以下で論じるようなＮｒｆ２活性化化合物を含むことができる。例えば、以下で論じるように、その化合物が存在しないＮｒｆ２の活性と比較して、目的化合物は、Ｎｒｆ２の活性を選択的に増大させ得る。
【０３１３】
特定の実施形態では、Ｎｒｆ２活性化化合物は、α，β不飽和スルホン誘導体である。例えば、Ｎｒｆ２活性化化合物は、α，β不飽和スルホニル官能基を含むことができる。
【０３１４】
特定の実施形態では、Ｎｒｆ２活性化化合物は、以下のもの（その塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含む）：
【０３１５】
【化６９】
2019504084.tif 000074
（（Ｅ）−メチル３−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３１６】
【化７０】
2019504084.tif 000075
（（Ｅ）−メチル３−（メチルスルホニル）アクリレート）；
【０３１７】
【化７１】
2019504084.tif 000076
（（Ｚ）−メチル３−（４−フルオロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３１８】
【化７２】
2019504084.tif 000077
（（Ｅ）−エチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３１９】
【化７３】
2019504084.tif 000078
（（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３２０】
【化７４】
2019504084.tif 000079
（（Ｅ）−メチル３−（ナフタレン−２−イルスルホニル）アクリレート）；
【０３２１】
【化７５】
2019504084.tif 000080
（２Ｈ−チエト−１，１−ジオキシド）；
【０３２２】
【化７６】
2019504084.tif 000081
（（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３２３】
【化７７】
2019504084.tif 000082
（（Ｅ）−メチル３−（２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３２４】
【化７８】
2019504084.tif 000083
（（Ｅ）−メチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３２５】
【化７９】
2019504084.tif 000084
（（Ｅ）−メチル３−（５−メチル−２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；および
【０３２６】
【化８０】
2019504084.tif 000085
（（Ｅ）−３−（メチルスルホニル）アクリル酸）
から選択される構造を有する。
【０３２７】
説明される化合物には、１個または複数の原子が通常自然界でみられる原子質量とは異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書で開示される化合物中に含め得る同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等が含まれる。したがって、開示化合物は、そうした同位体の天然存在度に対してこれらの同位体の１つまたは複数が濃縮されていてよい。例として、重水素（２Ｈ；Ｄ）は約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、自然に存在するおよそ６，５００個の水素原子毎に１個の重水素原子が存在する。本明細書で特に考慮されるのは、１つまたは複数の位置で重水素が濃縮されている化合物である。したがって、本開示の重水素を含有する化合物は、１つまたは複数の位置で（場合によって）で０．０１５％超の豊富な重水素を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される目的化合物のいずれか１つのＲ１基の１個または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７個またはそれ以上）の水素原子が重水素で置換されている。
【０３２８】
医薬組成物
特定の実施形態では、開示化合物は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害などの疾患または障害の治療のために有用である。したがって、少なくとも１つの開示化合物を含む医薬組成物も本明細書で説明される。例えば、本開示は、薬学的に許容される担体、および治療上有効な量の本開示の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０３２９】
目的化合物を含む医薬組成物は、患者に、単独かまたは他の補助的な活性薬剤と併用して投与することができる。例えば、本開示による１つまたは複数の化合物は、補助的活性薬剤を含むか含まないで患者に投与することができる。例として、補助的な活性薬剤には、フマル酸ジメチルおよびフマル酸モノメチル、およびその塩が含まれる。医薬組成物は、これらに限定されないが、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠化、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥などを含む様々なプロセスのいずれかを使用して製造することができる。医薬組成物は、これらに限定されないが、滅菌液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧乾燥された分散剤、凍結乾燥物（lyophilisate）、錠剤、微小錠剤（microtablet）、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤または投与に適した他の任意の剤形を含む様々な形態のいずれかとすることができる。
【０３３０】
目的化合物は、病状または症状の所望の低減をもたらすことができる任意の好都合な手段を使用して対象に投与することができる。したがって、目的化合物を、治療的に投与のための様々な製剤中に取り込むことができる。より具体的には、目的化合物は、適切な薬学的に許容される担体または賦形剤（diluent）と一緒にすることによって医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体またはガス状の形態で製剤化して、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、エアゾール剤などの調製物（preparations）にすることができる。
【０３３１】
医薬組成物用の製剤は、例えば、開示化合物の薬学的送達に適した製剤（およびその成分）の例を説明している、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１９版、１９９５年に記載されている。目的化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を、ヒトまたは獣医用医薬で使用するために製剤化することができる。開示医薬組成物の具体的な製剤は、例えば、投与方式および／または治療を受ける対象の場所に依存する可能性がある。いくつかの実施形態では、製剤は、目的化合物などの少なくとも１つの活性成分に加えて薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療を受ける疾患または状態に対して、類似した、関連したまたは補完的な効果を有する他の医薬品または薬剤を、活性成分としてその医薬組成物中に含めることもできる。
【０３３２】
本開示の方法および組成物に有用な薬学的に許容される担体は、用いられる具体的な投与方式に依存する可能性がある。例えば、非経口製剤は、注入可能な液体、例えば、これらに限定されないが、水、生理食塩水、平衡塩溶液（balanced salt solution）、水性デキストロース、グリセロールまたはビヒクルとしての同種のものなどの薬学的および生理学的に許容される液体を含むことができる。固体組成物（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤の形態）のためには、非毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性な担体に加えて、投与しようとする医薬組成物は、任意選択で、少量の非毒性の補助物質（例えば、添加剤（excipient））、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤およびｐＨ緩衝剤など；例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含むことができる。添加剤の他の例には、非イオン性可溶化剤、例えばクレモフォール（cremophor）またはタンパク質、例えばヒト血清アルブミンまたは血漿分画製剤（plasma preparations）が含まれる。
【０３３３】
薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例には：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）水（例えば、パイロジェン除去水）；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸
無水物；ならびに（２２）医薬製剤で使用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
【０３３４】
開示医薬組成物は、開示化合物の薬学的に許容される塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩の例には、所望の、遊離塩基の薬理学的活性を有する遊離塩基形態の化合物の非毒性塩が含まれる。これらの塩は、無機または有機の酸から誘導することができる。適切な無機酸の非限定的な例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸およびリン酸である。適切な有機酸の非限定的な例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラガス酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、その組合せなどである。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩にはギ酸が含まれる。薬学的に許容される塩の他の例には、本開示による化合物の遊離酸形態の非毒性塩が含まれる。そうした塩は無機または有機の塩基から誘導される。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩、その組合せなどの無機塩基から誘導されるものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。本明細書で開示される化合物の塩は、これらに限定されないが、第一、第二および第三アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（「トリス」塩）、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、その組合せなどを含む薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導することができる。薬学的に許容される塩は、さらに、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年；６６：１〜１９頁およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９５年に記載されている。
【０３３５】
目的化合物は、単独か、あるいは錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作るための適切な添加物、例えば慣用的な添加物、例えばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；望むなら賦形剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて使用することができる。そうした調製物は、経口投与のために使用することができる。
【０３３６】
目的化合物は、水性または非水性溶媒、例えば植物油もしくは同様の他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールの中にその化合物を、望むなら、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの慣用的な添加物と一緒に溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用の調製物に製剤化することができる。この調製物を乳化させるか、または活性成分をリポソームビヒクル中にカプセル化することもできる。注射に適した製剤は、硝子体内、眼球内、筋肉内、皮下、舌下、または他の投与経路、例えば歯肉組織もしくは他の口腔組織中への注射によって投与することができる。そうした製剤は局所投与にも適している。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、目的化合物は、連続送達系で送達することができる。「連続送達系」という用語は、本明細書では「制御送達系」と互換的に使用され、これは、カテーテル、注入デバイス、およびその様々なものが当業界で公知である同様のものと組み合わせた連続（例えば、制御）送達デバイス（例えば、ポンプ）を包含する。
【０３３８】
目的化合物は、吸入により投与されることになるエアゾール製剤で使用することができる。目的化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など加圧型の許容される噴射剤中に製剤化することができる。
【０３３９】
さらに、目的化合物は、乳化用ベースまたは水溶性ベースなどの様々なベースと混合することによって坐剤にすることができる。目的化合物は、坐剤によって経直腸で投与することができる。坐剤は、体温で溶融するが室温では実質的に固体であるココアバター、カルボワックスポおよびリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
【０３４０】
本明細書で使用するような「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物対象のための単位投薬量として適している物理的に離散した単位を指し、各単位は、所望効果をもたらすのに十分な量で計算された所定量の目的化合物を、薬学的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと一緒に含む。目的化合物のための仕様は、使用される具体的な化合物、達成しようとする効果、および宿主中での各化合物に関係する薬力学に依存する。
【０３４１】
開示医薬組成物の剤形は、選択される投与方式によって決定することができる。例えば、注射可能な液体に加えて、局所または経口剤形を使用することができる。局所調製物は、点眼剤、軟膏剤、噴霧剤などを含むことができる。経口製剤は液体（例えば、シロップ剤、液剤または懸濁剤）であっても、固体（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤）であってもよい。そうした剤形を調製する方法は公知であるか、または当業者に明らかであろう。
【０３４２】
目的化合物を含む医薬組成物の特定の実施形態は、正確な投薬量の個々の投与に適した単位剤形で製剤化することができる。投与される活性成分の量は、治療を受ける対象、その苦痛の重症度、投与の仕方に依存する可能性があり、これは、当業者に公知である。特定の場合、投与される製剤は、治療を受ける対象において所望の効果を達成するのに効果的な量で、本明細書で開示される化合物の量を含む。
【０３４３】
各治療化合物は独立に、本明細書で説明するものなどの任意の剤形であってよく、やはり本明細書で説明するような様々な手段で投与することができる。例えば、これらの化合物は、併用製品として、単一の投薬単位で一緒に（すなわち、例えばカプセル剤、錠剤、散剤または液剤等の１つの形態で一緒に）製剤化し得る。あるいは、単一の投薬単位で一緒に製剤化しない場合、個々の目的化合物を、別の治療化合物と同時に、またはその任意の順番で逐次投与することができる。
【０３４４】
開示化合物は、唯一の活性薬剤として単独で、あるいは、１つまたは複数の追加の本開示の化合物と組み合わせて、または他の薬剤と一緒に投与することができる。組合せて投与する場合、これらの治療剤を、同時かまたは異なる時点で投与される別個の組成物として製剤化することができ、あるいは、これらの治療剤を、２つ以上の治療剤を組み合わせた単一の組成物として一緒に投与することができる。したがって、本開示の化合物を含む本明細書で開示される医薬組成物は、任意選択で他の治療剤を含む。したがって、特定の実施形態は、その組成物が、当業者に公知なものとして選択された治療上有効な量の薬剤をさらに含む、そうした医薬組成物を対象とする。
【０３４５】
投与方法
目的化合物は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害などの対象における疾患または障害を治療するための用途が見出される。投与経路は、これらに限定されないが、治療を受ける状態、使用される製剤および／またはデバイス、治療を受ける患者などを含む様々な因子によって選択し得る。開示の方法で有用な投与経路には、これらに限定されないが、経口および非経口経路、例えば静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、経直腸、局所、眼内（ophthalmic）、経鼻および経皮が含まれる。これらの剤形用の製剤を本明細書で説明する。
【０３４６】
目的化合物の有効量は、少なくとも、具体的な使用方法、治療を受ける対象、その苦痛の重症度、および治療組成物の投与の仕方に依存する可能性がある。組成物の「治療上有効な量」は、治療を受ける対象（例えば、患者）において所望の効果を達成するのに十分な特定の化合物の量である。例えば、これは、自己免疫性または炎症性の疾患または障害などの対象における疾患または障害を防止、抑制、軽減または緩和するのに必要な目的化合物の量であってよい。理想的には、化合物の治療上有効な量は、対象の宿主細胞に対して実質的な細胞毒性効果を引き起こすことなく、対象における疾患または障害を防止、抑制、軽減または緩和するのに十分な量である。
【０３４７】
当業者は、適用可能な本明細書で開示される化合物のＥＣ５０と少なくとも同じ高さの局所（例えば、組織）濃度を達成するのを目的として、目的化合物または医薬組成物の治療有効用量を決定することができる。
【０３４８】
投薬範囲の例は、単一または分割用量で、経口で０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投薬範囲は、単一または分割用量で、経口で１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、１．０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、１．０〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を含む１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である（平均体重を約７０ｋｇと仮定する；値は、平均より多いかまたは少ないその人の重量に応じて調整することができる）。経口投与のために、その組成物は、治療を受ける対象への症状による投薬量の調整のため、例えば、約１０〜約１０００ｍｇの活性成分、例えば２５〜７５０ｍｇまたは５０〜５００ｍｇ、例えば７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。経口投薬レジメンの特定の実施形態では、５００ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤を１回投与し（例えば、ローディング用量）、続いて、３日間またはそれ以上にわたって６〜２４時間毎に、１／２（すなわち、半分）投薬量錠剤（例えば２５０〜５００ｍｇ）を投与する。
【０３４９】
特定の任意の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができ、それは、目的化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与の方式および時間、排出速度、薬物の組合せならびに治療を受ける宿主の状態の重症度を含む、様々な因子に依存する可能性がある。
【０３５０】
本開示の実施形態は、１つまたは複数の開示化合物と、疾患または障害の治療において有用な１つまたは複数の他の薬剤または治療法の併用も含む。特定の場合、その疾患または障害は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害である。特定の場合、その疾患または障害は、尋常性乾癬などの乾癬である。特定の場合、その疾患または障害は多発性硬化症である。例えば、１つまたは複数の開示化合物を、治療有効用量の他の医薬品および薬剤と併用して、または他の非医薬品治療、例えばホルモン（例えば、コルチコステロイド）もしくは放射線治療（例えば、光線療法）と併用して投与することができる。「併用での投与（administration in combination with）」という用語は、活性薬剤の同時投与と逐次投与の両方を指す。
【０３５１】
治療方法
本開示において説明される化合物は、治療を必要とする対象における疾患または障害、例えば酸化的ストレス（例えば、損傷または自己免疫もしくは炎症性の疾患または障害によって引き起こされる酸化的ストレス）によって引き起こされる疾患または障害を治療するのに有用である。特定の例では、その疾患または障害は、抗酸化物質による、例えば１つまたは複数の抗酸化タンパク質による治療に適している疾患または障害である。特定の例では、その疾患または障害は、治療を必要とする対象における抗酸化タンパク質の発現の増大による治療に適している疾患または障害である。特定の例では、その疾患または障害は、治療を必要とする対象における、その抗酸化タンパク質の発現がＮｒｆ２によって調節される、抗酸化タンパク質の発現の増大による治療に適している疾患または障害である。
【０３５２】
特定の場合、その疾患または障害は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害である。特定の場合、その疾患または障害は尋常性乾癬などの乾癬である。特定の場合、その疾患または障害は多発性硬化症である。本明細書で開示される化合物で治療できる他の疾患には、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝炎、外傷性脳損傷、放射線曝露ならびにシアン化物などの毒性薬品に対する曝露が含まれる。
【０３５３】
したがって、本開示は、炎症を治療するために、有効量のその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含む目的化合物を投与することによって、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。例えば、本開示は、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、この方法は、対象（例えば、患者）に、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を投与するステップを含む。
【０３５４】
さらに、本開示は、自己免疫疾患を治療するために、有効量のその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含む目的化合物を対象に投与することによって、対象における自己免疫疾患を治療する方法も提供する。例えば、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療する方法も提供する。特定の実施形態では、この方法は、対象（例えば、患者）に、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を投与するステップを含む。
【０３５５】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物には、本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０３５６】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３５７】
【化８１】
2019504084.tif 000086
である。
【０３５８】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３５９】
【化８２】
2019504084.tif 000087
である。
【０３６０】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３６１】
【化８３】
2019504084.tif 000088
である。
【０３６２】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物には、以下で挙げるような構造を有する化合物：
【０３６３】
【化８４】
2019504084.tif 000089
（（Ｅ）−メチル３−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３６４】
【化８５】
2019504084.tif 000090
（（Ｅ）−メチル３−（メチルスルホニル）アクリレート）；
【０３６５】
【化８６】
2019504084.tif 000091
（（Ｚ）−メチル３−（４−フルオロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３６６】
【化８７】
2019504084.tif 000092
（（Ｅ）−エチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３６７】
【化８８】
2019504084.tif 000093
（（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３６８】
【化８９】
2019504084.tif 000094
（（Ｅ）−メチル３−（ナフタレン−２−イルスルホニル）アクリレート）；
【０３６９】
【化９０】
2019504084.tif 000095
（２Ｈ−チエト−１，１−ジオキシド）；
【０３７０】
【化９１】
2019504084.tif 000096
（（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３７１】
【化９２】
2019504084.tif 000097
（（Ｅ）−メチル３−（２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３７２】
【化９３】
2019504084.tif 000098
（（Ｅ）−メチル３−（フェニルスルホニル）アクリレート）；
【０３７３】
【化９４】
2019504084.tif 000099
（（Ｅ）−メチル３−（５−メチル−２−ニトロフェニルスルホニル）アクリレート）；または
【０３７４】
【化９５】
2019504084.tif 000100
（（Ｅ）−３−（メチルスルホニル）アクリル酸）
が含まれる。
【０３７５】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３７６】
【化９６】
2019504084.tif 000101
である。
【０３７７】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３７８】
【化９７】
2019504084.tif 000102
である。
【０３７９】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３８０】
【化９８】
2019504084.tif 000103
である。
【０３８１】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３８２】
【化９９】
2019504084.tif 000104
である。
【０３８３】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３８４】
【化１００】
2019504084.tif 000105
である。
【０３８５】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３８６】
【化１０１】
2019504084.tif 000106
である。
【０３８７】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３８８】
【化１０２】
2019504084.tif 000107
である。
【０３８９】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３９０】
【化１０３】
2019504084.tif 000108
である。
【０３９１】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３９２】
【化１０４】
2019504084.tif 000109
である。                     
【０３９３】
特定の実施形態では、本明細書で開示される治療の方法（例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するため）において有用な化合物は以下の構造の化合物：
【０３９４】
【化１０５】
2019504084.tif 000110
である。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、目的化合物は、インビボでの分解に対して耐性がある。特定の実施形態では、目的化合物はインビボで安定である。例えば、本開示の化合物は、インビボで実質的に切断されない共有結合を介してその化合物のテトラゾロンまたはトリアゾロン環と結合しているＲ１基（例えば、本明細書で説明するような）を含むことができる。特定の場合、目的化合物は、インビボでの長い半減期、例えば４時間以上、例えば６時間以上、８時間以上、１２時間以上、１日以上、２日以上、３日以上、４日以上、５日以上、６日以上、１週間以上、２週間以上、４週間以上、さらにはそれを超える半減期を有する。本明細書で使用するような「インビボでの半減期」という用語は、着目物質の血漿中の濃度が、その定常状態値の２分の１に達するまでにかかる時間を指す。
【０３９６】
本開示による治療のための疾患または状態には、これらに限定されないが、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患および関節炎が含まれる。例えば、本開示による治療のための疾患または状態には、これらに限定されないが：乾癬、例えば尋常性乾癬；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、例えば気管支炎、肺気腫ならびに他の肺疾患、例えば石綿肺症、塵肺症および肺新生物；リウマチ性関節炎、若年性関節リウマチ（若年性特発性関節炎）、乾癬性関節炎および関節の炎症をもたらす強直性脊椎炎を含む炎症性関節炎などの関節炎；左心室不全、心筋梗塞および狭心症を含む心不全；パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、網膜色素変性症およびミトコンドリア脳筋症などのミトコンドリア病および神経変性疾患；移植拒絶；多発性硬化症、虚血および再かん流傷害を含む自己免疫疾患、年齢によるゲノム損傷；クローン病および潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ならびにＮＦ−κΒ介在疾患を含む免疫学的な自己免疫性および／または炎症性疾患が含まれる。
【０３９７】
本開示による治療のための他の疾患または状態には、これらに限定されないが、リウマチ（性）（rheumatica）、環状肉芽腫、狼瘡、自己免疫性心臓炎、湿疹、サルコイドーシス、ならびに急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型真性糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス（lupus erythematosus）、混合性結合組織疾患、モルフェア、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑症およびウェゲナー肉芽腫症を含む自己免疫疾患が含まれる。
【０３９８】
本開示による治療のための追加的な疾患または状態には、これらに限定されないが、リポイド類壊死症、環状肉芽腫、サルコイドーシス、円形脱毛症、肉芽腫性口唇炎、再発性口腔内アフタ、非感染性慢性膣炎、毛孔性紅色粃糠疹、環状弾性線維融解性巨細胞性肉芽腫（annular elastolytic giant cell granuloma）などが含まれる。本開示による治療のための疾患または状態には、ハンチントン病、マラリア、ＨＩＶ、ＨＩＶ関連神経変性障害、気管支喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、ＨＳＶ１角膜炎および臓器移植に起因する免疫抑制も含まれる。
【０３９９】
特定の実施形態では、目的化合物は、細胞増殖性障害などの疾患または障害を治療するのに有用である。本明細書で開示される目的化合物で治療可能な細胞増殖性障害は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の障害に関連している。これらには、良性または悪性、転移性または非転移性の様々な腫瘍およびがんが含まれる。組織侵襲性または転移などのがん特異的な特徴は、本明細書で説明される方法を用いて標的化することができる。細胞増殖性障害には、とりわけ、乳がん、結腸がん、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、腎臓がん（renal cancer）、消化管がん、腎臓がん（kidney cancer）、膀胱がん、膵臓がん、肺扁平上皮がん腫（lung squamous carcinoma）および腺がん（adenocarcinoma）を含む様々ながんが含まれる。
【０４００】
本開示の化合物は、研究手段としての用途も見出すことができる。したがって、本開示は、生物学的な系または試料を試験する、あるいは対象における自己免疫性または炎症性の疾患または障害を治療するための用途を有する新規な化合物を発見するための研究手段として、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を使用する方法も提供する。
【０４０１】
実施形態は、治療において、または医薬品として使用するための本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体も対象とする。例えば、実施形態は、医薬品の製造のため；例えば自己免疫性または炎症性の疾患または障害の治療用の医薬品の製造のための本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用を含む。いくつかの場合、これらの実施形態は、多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療用の医薬品の製造のための、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用も対象とする。これらの実施形態は、乾癬などの炎症性の疾患または障害の治療用の医薬品の製造のための、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用も対象とする。本開示による治療のための他の疾患または状態は上記に論じられている。
【０４０２】
機能特性の特性評価
以下は、本開示の化合物の活性を評価するのに有用なアッセイの例である。
【０４０３】
Ａ．インビトロ
１．グルタチオン枯渇アッセイ
１つの態様では、本発明の化合物は、反応性チオール基に対してインビボでマイケル受容体として作用することによってそれらの治療効果を発揮する。例えば、ＬｅｈｍａｎｎらのＤｉｍｅｔｈｙｆｕｍａｒａｔｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｉａ  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｍｅ  Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ  １、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００７年）１２７巻、８３５〜８４５頁を参照されたい。したがって、本発明の化合物を、以下のようにして、グルタチオンと反応させることによってインビトロで評価し得る：
【０４０４】
ｄ６−ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中のフマル酸ジメチル（５．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と還元型グルタチオン（２２．４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ；２ｅｑｕｉｖ．）の混合物を、ねじぶた付き（screw-top）バイアル瓶中で混合し、混合物を３５℃で撹拌した（ねじぶたをしっかり閉じて）。一定分量の試料を間欠的な時間点で取り出し、１Ｈ  ＮＭＲ測定をした［注記：１Ｈ  ＮＭＲによる分析後、試料を、加熱されたバイアル瓶に戻し、反応を続行することができる）。１Ｈ  ＮＭＲは、３時間後でのグルタチオンとの大部分の反応（二重結合へのマイケル付加による）、および２７時間までの完全な反応を示している。
【０４０５】
上記反応を、ｄ６−ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中３５℃で、フマル酸モノメチル（１１．４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）および還元型グルタチオン（５５．５ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を使用して繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによる判定で、２７時間までに大部分の反応が確認された。
【０４０６】
上記反応を、ｄ６−ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中３５℃で、メチル（Ｅ）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート（６．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および還元型グルタチオン（２２．４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を使用して繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによる判定で、３０時間までに大部分の反応が確認された。
【０４０７】
上記反応を、ｄ６−ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中３５℃で、メチル（Ｅ）−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート（６．６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および還元型グルタチオン（２２．４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を使用して繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによる判定で、３０時間までに大部分の反応が確認された。
【０４０８】
上記の場合のすべてにおいて、出発原料からのアルケンプロトンシグナルの消失を、グルタチオンでのマイケル反応の程度を判定するために使用する。
【０４０９】
当業者に理解されるように、上記実験は、還元型グルタチオンの当量を変化させることによって（０．５〜２当量）繰り返すことができ；反応をｄ６−ＤＭＳＯとＤ２Ｏの混合物中でも行うことができ；反応温度を室温〜３５℃（３５℃は体温を模倣するために使用される）で変化させることもできる。本明細書で使用するような「大部分の反応」は、１Ｈ  ＮＭＲで確認して、アルケンプロトンシグナルの５０％超の減少を意味する。
【０４１０】
当業者に周知の他のインビトロでのアッセイを、本発明の化合物の抗炎症効能を実証するために使用することができる。例えば、特定の化合物は、ＬＰＳで刺激されたΤΗΡ１細胞中での炎症性サイトカインＩＬ−２３の産生を阻止した。
【０４１１】
Ｂ．インビボ
１．マウス実験による自己免疫性脳脊髄炎アッセイ
自己免疫疾患に対する化合物のインビボでの効能は、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて実証することができる。
【０４１２】
モデルの説明：ＥＡＥは、多発性硬化症（ＭＳ）、ＣＮＳ白質の免疫細胞浸潤によって引き起こされるＣＮＳの自己免疫疾患のための有用なモデルである。炎症、および続くミエリンの破壊は、進行性の麻痺を引き起こす。ヒトの疾患のように、ＥＡＥは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）またはミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質（ＭＯＧ）などのミエリンタンパク質と自己反応性であるＴ細胞の末梢活性化と関連している。活性化された神経抗原特異性Ｔ細胞は、血液脳関門を通過し、限局的な単核細胞の浸潤および脱髄をもたらす。ＥＡＥは、アジュバントと組み合わせたミエリン特異性タンパク質での免疫化によって、感受性マウス株において誘発させることができる。これらの試験で使用されるＳＪＬマウスモデルにおいて、後肢および尾部の麻痺が免疫化後１０日目で現れ、疾患重症度のピークを１０〜１４日目の間に観察することができ、部分的な自然寛解、続く再発のサイクルを、３５日目まで観察することができる。これらの結果は、化合物が、疾患重症度を抑制し、免疫細胞からのＦｃγＲ介在サイトカイン放出の結果であり得る疾患の症状の再発を防止する潜在性を実証することができる。
【０４１３】
試験プロトコール：ＥＡＥのＳＪＬマウスモデルにおいて、各マウスを、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）／完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で感作させる（合計０．２ｍｌの乳剤について、後方側腹の４つの部位上に、０．０５ｍｌのホモジネート中の２００μｇ  ＣＦＡを含む１５０μｇのＰＬＰ１３９−１５１を、ＥＡＥを誘発させるために使用する）。抑制プロトコールにおいて、ビヒクルかまたは種々の用量の試験化合物を、免疫化の日（０日目）にスタートして経口強制飼養により投与する。治療プロトコールにおいて、疾患の発症時に、動物を、最初に、類似した平均臨床スコアを有する群が得られるように分離し、ビヒクル、または種々の投薬頻度の試験化合物を経口強制飼養により投与する。両方のプロトコールにおいて、臨床スコアを毎日監視し、体重を週２回測定する。
【０４１４】
結果の判定：ＰＬＰ免疫化後１０日間で、それらの平均臨床スコアの増大で証明されるように、ＳＪＬマウスは、臨床的ＥＡＥを発現することができる。麻痺スコアは、ビヒクルだけで治療された動物において、免疫化の日（０日目）から徐々に増大することができ、１４日目で、平均スコアは約５．１のピークに達することができる。疾患のピーク（例えば、１４日目）で、日に１回かまたは日に２回治療された動物における平均臨床スコアを大幅に減少させることができる。１６日目で、動物は平均臨床的重症度の部分寛解を示すことができ、これは、ＳＪＬモデルの特徴である。試験化合物で日に２回治療された動物におけるより低い臨床スコアは、３０日目にその動物が屠殺されるまで、実験を通して有意で留まることができる。治療期間を通したこれらのより低いスコアは、大幅に低い累積疾患指標（ＣＤＩ）および累積重量指標（ＣＷＩ）の増大に反映されている。
【０４１５】
疾患発症時（例えば、１１日目）に試験化合物で治療されたＳＪＬマウスは、ＣＤＩの有意な減少を示すことができる。さらに、ビヒクルで治療された動物における再発の数と比較して、試験化合物で治療された動物における再発の数の減少があり得る。
【０４１６】
２．実験的な自己免疫性脳脊髄炎の動物モデル
多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療するための化合物のインビボでの治療効能を、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の動物モデルで評価することができる。
【０４１７】
動物およびＥＡＥ誘発：メスのＣ５７ＢＬ／６マウス、８〜１０週齢を、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（４ｍｇ／ｍＬ結核菌（Mycobacterium tuberculosis）を含む）で乳化された２００μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド（ＭＯＧ３５−５５）（１：１体積比）を用いて、側腹部および中肩甲部の皮下で免疫化する。この乳剤は、三方コックが連結された２つのガラス製ルアーロック（Luer-Lock）シリンジを用いてシリンジ押出法により調製する。マウスには、免疫化の当日および免疫化後２日目に、２００ｎｇの百日咳毒素の腹腔内注射も施す。マウスを計量し、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の臨床兆候について毎日観察する。餌と水を適宜与え、動物が病気の症状を示し始めたら、ケージ底部に餌を与える。
【０４１８】
治療プロトコール：種々の濃度の試験化合物を含む液剤を、異なる治療群に、免疫化後３日目から出発して終わりまで経口強制飼養により１日２回投与する。デキサメタゾンを、１×ＰＢＳ緩衝液（１ｍｇ／ｋｇ）に溶解し、これを１日１回皮下で投与する。
【０４１９】
臨床評価：マウスを、免疫化後７日目から初めて１日１回スコア化する。臨床採点スケールは以下のとおりである：０＝正常；１＝尾の完全下垂（limp tail）または後肢の虚弱（歩行の際のケージ上部のバー間での足のスリップで定義される）；２＝尾部の完全下垂および後肢の虚弱；３＝部分的な後肢麻痺（後肢に体重負荷はかけられないが、なお、一方または両方の後肢をある程度動かすことができると定義される）；４＝完全な後肢麻痺；５＝瀕死の状態（前肢麻痺を含む）または死。いくつかの実施形態では、化合物１（メチル（Ｅ）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート）は、免疫化の当日に開始して６０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、疾患麻痺の発現を著しく防止する。
【０４２０】
３．乾癬の治療における治療効能を評価するための動物モデル
乾癬を治療するための化合物のインビボでの治療効能は、実験動物モデルで評価することができる。例えば、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルを、ヒトの乾癬を治療するための化合物の効能を評価するために使用することができる。
【０４２１】
ＳＣＩＤマウスを組織レシピエントとして使用する。それぞれの正常または乾癬性志願者について１つのバイオプシーを、レシピエントマウスの背面上に移植する。治療を、移植後１〜２週間で開始する。ヒト皮膚移植片を有する動物を治療群に分ける。動物を１日２回、１４日間治療する。治療の最後に、動物を写真撮影し、次いで安楽死させる。移植されたヒト組織を、周りのマウス皮膚と一緒に摘出し、１０％ホルマリン中に固定し、顕微鏡検査用に試料を得る。表皮厚さを測定する。組織切片を、移植された組織におけるヒトＴリンパ球を検出するための、増殖関連抗原Ｋｉ−６７への抗体、および抗ヒトＣＤ３＋モノクローナル抗体で染色する。切片を、また、ｃ−ｍｙｃおよびβ−カテニンに対する抗体でもプローブする。治療に対する肯定応答は、乾癬性皮膚移植片の平均表皮厚さの減少に反映される。肯定応答は、ケラチノサイト中のＫｉ−６７の発現減少にも関連している。
【０４２２】
４．多発性硬化症の治療における治療効能を評価するための動物モデル
多発性硬化症を治療するための化合物のインビボでの治療効能は、実験動物モデルで評価することができる。
【０４２３】
実験を、４〜６週齢で体重１７〜２０ｇのメスのＣ５７ＢＬ／６マウスで実施する。実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を、≧９５％純度の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５、ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ）（配列番号１）を使用して積極的に誘発させる。各マウスを麻酔し、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水中に乳化された２００μｇのＭＯＧペプチド、およびキラヤ樹皮からの１５μｇのサポニン抽出物を各マウスに施す。２５μＬの用量を、４つの側腹部領域に皮下注射する。マウスには、また、２００μＬのＰＢＳ中の２００ｎｇの百日咳毒素も腹腔内注射する。４８時間後に、百日咳毒素の２回目の同じ注射を施す。
【０４２４】
試験化合物を、用量を変えて投与する。対照動物に２５μＬのＤＭＳＯを施す。毎日の治療を、免疫化後２６日目から３６日目まで延長する。臨床スコアを、免疫化後０日目から６０日目まで毎日得る。臨床兆候を以下のプロトコールを用いてスコア化する：０、検出可能な兆候なし；０．５、遠位の尾部の下垂（limpness）、猫背の外観および静かな態度；１、尾部の完全下垂；１．５、尾部の完全下垂および後肢虚弱（不安定な歩行および後肢での弱い握り）；２、一方の部分的な後肢麻痺；２．５、両方の後肢麻痺；３、完全な両方の後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺および一方の前肢麻痺；４、後肢および前肢の完全麻痺。
【０４２５】
炎症および脱髄を、ＥＡＥマウスのＣＮＳからの切片についての組織学的検査によって評価する。マウスを３０日または６０日後に安楽死させ、全脊髄を取り出し、４℃で終夜０．３２Ｍスクロース溶液中に置く。組織を用意し、薄片にする。ルクソールファストブルー染料を、脱髄の領域を観察するために使用する。ヘマトキシリンおよびエオシン染色を用いて、単核細胞の核を濃く染色することによって炎症領域を強調させる。Ｈ＆Ｅで染色された免疫細胞を、光学顕微鏡下で盲検によりカウントする。切片を灰白質と白質に分け、各区域を手作業でカウントし、次いで一緒にして切片についての合計を得る。Ｔ細胞を、抗ＣＤ３＋モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄した後、切片をヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体でインキュベートする。次いで、切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫化後３０日および６０日でマウスから単離された脾細胞を溶解バッファーで処理して赤血球を除去する。次いで細胞をＰＢＳに再懸濁し、カウントする。約３×１０６細胞／ｍＬの密度で、細胞を、２０μｇ／ｍＬのＭＯＧペプチドで終夜インキュベートする。刺激された細胞からの上澄みを、適切なマウスＩＦＮ−γイムノアッセイシステムを用いて、ＩＦＮ−γタンパク質レベルについてアッセイする。
【０４２６】
研究用途
目的化合物は、自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療のために用途が見出されるので、そうした化合物は、研究手段としても有用である。本開示は、これらの目的化合物を、生物学的な系または試料を試験するため、または乾癬もしくは多発性硬化症などの自己免疫性および炎症性の疾患および障害の治療に使用できる新規な化合物を発見するための研究手段として使用する方法も提供する。
【０４２７】
本開示は、自己免疫性または炎症性の疾患または障害と関係していることが公知である生物学的な系または試料を試験する方法であって：（ａ）生物学的試料を本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体と接触させるステップと；（ｂ）生物学的試料の治療に対するその化合物の効能を判定するステップを含む方法を提供する。
【０４２８】
適切な任意の生物学的試料を、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。そうした試験に適した代表的な生物学的試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、細胞膜（plasma membrane）、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれ、哺乳動物に特に関心がもたれる。
【０４２９】
研究手段として使用する場合、生物学的試料を一般に、薬学上有効な量の目的化合物と接触させる。生物学的試料をその化合物に曝露させた後、化合物の効果を、慣用的な手順および装置、例えば本明細書で開示されるアッセイを用いて判定する。曝露は、生物学的試料をその化合物と接触させること、または対象にその化合物を投与することを包含する。その判定ステップは、応答の測定（定量分析）を含むことができる、または、観察の実施（定性分析）を含むことができる。応答を測定することは、例えば、放射性リガンド結合アッセイなどの慣用的な手順および装置を使用して、生物学的試料に対する化合物の効果を判定するステップ、および、機能アッセイにおけるリガンド介在変化を測定するステップを含む。アッセイ結果は、活性レベル、ならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち薬学上有効な量を決定するために使用できる。
【０４３０】
さらに、目的化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、自己免疫性または炎症性の疾患または障害の治療に有用な新規な化合物を発見するためのアッセイをスクリーニングするのにも有用である。このやり方で、目的化合物を、試験化合物で得られた結果と目的化合物で得られた結果の比較ができるようにして、もしあれば、およそ同等かまたはより優れた活性を有するそれらの試験化合物を特定するためのアッセイにおける標準品として使用することができる。例えば、試験化合物または試験化合物の群についてのＥＣ５０データを目的化合物についてのＥＣ５０データと比較して、所望の特性を有するそれらの試験化合物、例えば、もしあれば、目的化合物とおよそ同等かまたはそれより優れたＥＣ５０を有する試験化合物を特定する。
【０４３１】
この態様は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用して）と、着目する試験化合物を特定するためのテストデータの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイで：（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；（ｂ）目的化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって；ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、後かまたはそれと同時に実施するステップと；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップを含む方法によって評価することができる。マウスＥＡＥアッセイなどの比較データの生成のために使用できるアッセイは、本明細書で開示されている。
【０４３２】
一般的合成手順
開示化合物を合成するのに有用な一般に公知の化学的な合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的文献が入手可能である（例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；またはＶｏｇｅｌ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８年を参照されたい）。
【０４３３】
本明細書で説明するような化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを含む当業界で公知の任意の精製プロトコールで精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む適切な任意の固定相を使用することができる。特定の実施形態では、開示化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒおよびＪ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９７９年；ならびにＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６９年を参照されたい。
【０４３４】
目的化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい可能性がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３年、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年、”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；３巻（編者ら：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１年、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、１５巻／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  ＢｅａｃｈおよびＢａｓｅｌ  １９８２年、および／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年などの標準的な著作物に記載されているような慣用的な保護基によって達成することができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、後続の好都合な段階で取り外すことができる。
【０４３５】
目的化合物は、市販の出発原料および／または慣用的な合成方法で調製される出発原料を使用して、様々な異なる合成経路により合成することができる。本明細書で説明する化合物（プロドラッグを含む）はすべて、これらの方法を適合させることによって調製することができる。
【０４３６】
本明細書で開示される化合物を合成するのに使用できる合成経路の例（例えば、スキームＡ〜Ｄ）を、以下の実施例（例えば、方法Ａ〜Ｄ）において説明する。
【０４３７】
化合物の立体異性体は、当業者に公知の手順で単離することができる。個々の立体異性体は、例えば、分割技術またはクロマトグラフィー技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィー等）によって得ることができる。
【０４３８】
本明細書で論じる合成スキームでは保護基の使用が例示されていないかもしれないが、当業者は、いくつかの場合、特定の置換基が保護を必要とする官能基を含み得ることを理解されよう。使用される保護基の正確なアイデンティティーが、とりわけ、保護される官能基のアイデンティティーおよび具体的な合成スキームにおいて使用される反応条件に依存することになるが、それは当業者に明らかであろう。具体的な用途に適した保護基の選択、それらの取り付けおよび取り外しのためのガイダンスは、例えば上記のＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓに見ることができる。
【０４３９】
本明細書で説明されるようなプロドラッグは、本明細書で説明される方法のルーチン改変によって調製することができる。あるいは、そうしたプロドラッグは、適切に保護された化合物を適切なプロ基と反応させることによって調製することができる。そうした反応を実行し、生成物を脱保護して本明細書で説明されるようなプロドラッグを得るための条件は周知である。
【０４４０】
特定の実施形態では、上記方法において、本方法は、分割技術により異性体を分離するステップをさらに含む。特定の実施形態では、上記方法において、本方法は、キラルクロマトグラフィーで異性体を分離するステップをさらに含む。特定の実施形態では、本開示は、光学的に活性な化合物を調製する方法を提供する。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、本明細書で開示される化合物の塩を形成させるステップをさらに含む。実施形態は、本明細書で説明される他のプロセスを対象とし、かつ、本明細書で説明されるプロセスのいずれかによって調製される生成物を対象とする。
【０４４２】
いくつかの例では、目的化合物は、以下で説明する合成スキームＡ〜Ｄの１つにしたがって調製される。
【０４４３】
【化１０６】
2019504084.tif 000111
【０４４４】
ここで、それぞれのＲ’およびＲ”は独立に、本明細書で説明するような任意の好都合な基であってよい。いくつかのケースでは、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかのケースでは、Ｒ”は、アルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、３−ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０４４５】
いくつかの例では、目的化合物は、置換アセチレンスルホンの１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンとの反応による、スキームＡに示した戦略によって調製される。スキームＡによる目的化合物の調製において用途が見出されるアセチレンスルホンは、米国特許公開第２０１１／０２８１１７７号に記載のそれらの方法を適合させることによって調製することができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンは、任意の好都合な手順を使用して調製することができる。
【０４４６】
【化１０７】
2019504084.tif 000112
【０４４７】
ここで、それぞれのＲ’およびＲ”は独立に、本明細書で説明するような任意の好都合な基であってよい。いくつかのケースでは、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかのケースでは、Ｒ”は、アルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、３−ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０４４８】
いくつかの例では、目的化合物は、二量体ビニルスルホンの１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンとの反応による、スキームＢに示した戦略によって調製される。スキームＢによる目的化合物の調製において用途が見出される二量体ビニルスルホンは、Ｔｉｅｃｃｏら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８巻、４７９５〜４８００頁）により記載されているそれらの方法を適合させることによって調製することができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンは、任意の好都合な手順を使用して調製することができる。
【０４４９】
【化１０８】
2019504084.tif 000113
【０４５０】
ここで、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン）であり、それぞれのＲ’およびＲ”は独立に、本明細書で説明するような任意の好都合な基であってよい。いくつかのケースでは、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかのケースでは、Ｒ”は、アルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、３−ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０４５１】
いくつかの例では、目的化合物は、単量体ビニルスルホンの１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンとの反応による、スキームＣに示した戦略によって調製される。スキームＣによる目的化合物の調製において用途が見出されるビニルスルホンは、Ｇｕａｎら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００７年、１０巻、１４６５〜７０頁）により記載されているそれらの方法を適合させることによって調製することができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンは、任意の好都合な手順を使用して調製することができる。
【０４５２】
【化１０９】
2019504084.tif 000114
【０４５３】
ここで、それぞれのＲ’およびＲ”は独立に、本明細書で説明するような任意の好都合な基であってよい。いくつかのケースでは、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかのケースでは、Ｒ”は、アルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、３−ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０４５４】
いくつかの例では、目的化合物は、テトラゾロン中間体へ転換され、次いで１位において任意の好都合な置換基（Ｒ”）でさらに置換されるスルホニルアクリル酸から、スキームＤに示した戦略によって調製される。スキームＤによる目的化合物の調製において用途が見出されるスルホニルアクリル酸出発原料（例えば、（Ｅ）−３−（メチルスルホニル）アクリル酸）は、Ｇｕａｎら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００７年、１０巻、１４６５〜７０頁）により記載されているそれらの方法を適合させることによって調製することができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。スルホニルアクリル酸は、様々な方法を用いてテトラゾロンに転換させることができる。いくつかのケースでは、スルホニルアクリル酸を活性化させ（例えば、塩化アシルまたはアシルアジドにし）、これを、アジド試薬（例えば、トリメチルシリルアジド、ＴＭＳ−Ｎ３）とさらに反応して中間体１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンを生成させる。例えば、スルホニルアクリル酸の転換は、試薬ジフェニルホスホリルアジドと反応させ、続いて、トリメチルシリルアジドと反応させることによって遂行することができる。あるいは、スルホニルアクリル酸の転換は、試薬塩化オキサリルと反応させ、続いて、トリメチルシリルアジドと反応させることによって遂行することができる。
【０４５５】
次いで、様々な方法を用いて、テトラゾロン中間体を１位でさらに置換することができる。いくつかのケースでは、置換は、塩基性条件下でアルキルハライド試薬を使用して遂行することができる。いくつかのケースでは、求核性芳香族置換反応を、アリールまたはヘテロアリール置換基を１位で取り込むように実施することができる。
【０４５６】
本明細書で説明する合成スキームＡ〜Ｄのいくつかの実施形態では、Ｒ’は、アルキル（例えば、メチル）または置換アルキル（例えば、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。
【０４５７】
本明細書で説明するスキームＡ〜Ｄは、式（Ｉ）のテトラゾロン化合物を合成するために使用することができ、式（Ｉ）のトリアゾロン化合物を合成するために使用することができる。
【０４５８】
本明細書で開示される化合物を合成するために使用できる合成経路の追加的な例を以下の実施例で説明する。
【実施例】
【０４５９】
以下の実施例は、その実施形態をいかに作製し使用するかということの完全な開示および説明を当業者に提供するために示すものであり、本発明者らがその発明とみなすものの範囲を限定しようとするものではなく、かつ、これらは、以下の実験が、実行されるすべてのまたは唯一の実験であることを表すとするものでもない。使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを期すための努力をしてきたが、いくらかの実験誤差および偏差があるはずである。有機合成および医薬品化学の技術分野の当業者によって理解されるように、以下に示される具体的な条件は、例示的なものであり、慣行的な仕方で他の試薬および製品に変更するまたは適合させることができる。別段の指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧またはその近傍である。標準的な略語を使用することができる。
【実施例１】
【０４６０】
（Ｅ）−１−（ピリジン−３−イル）−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物１）の調製
【０４６１】
【化１１０】
2019504084.tif 000115
【０４６２】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン塩酸塩（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−（エチニルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ；３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約５ｍｉｎかけて添加した。次いで、混合物を０℃から室温へ加温し、終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：８）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）による精製によって、生成物（１８６ｍｇ、２７％）を固体として得た。追加的な生成物を、中央画分の両側のサイド画分から回収することができる。
【０４６３】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 149.7, 146.3, 145.4, 140.9, 137.0, 130.7, 130.3, 129.7, 128.0, 126.7, 124.1, 120.5, 21.8
m/z = 344.15 [M+H]+および385.17 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C15H13N5O3S m/zの計算値344.0817, 実測値344.0825
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ C15H13N5O3S.MeCN m/zの計算値385.1083, 実測値385.106
【実施例２】
【０４６４】
（Ｅ）−１−メチル−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物２）の調製
【０４６５】
【化１１１】
2019504084.tif 000116
【０４６６】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２００ｍｇ、２．０ｍｏｌ）および１−（エチニルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ；３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約５ｍｉｎかけて添加した。次いで、混合物を０℃から室温へ加温し、終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）による精製によって、生成物（３５６ｍｇ、６３％）を固体として得た。
【０４６７】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 148.5, 145.1, 137.3, 130.2, 130.2, 127.9, 119.5, 31.7, 21.8
m/z = 281.17 [M+H]+および322.18 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C11H12N4O3S m/zの計算値281.0708, 実測値281.0710
HRMS (EI): [M+H]+ C11H12N4O3S. MeCN m/zの計算値322.0974, 実測値322.0985
【実施例３】
【０４６８】
（Ｅ）−１−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物３）の調製
【０４６９】
【化１１２】
2019504084.tif 000117
【０４７０】
（Ｅ）−１，２−ビス（メチルチオ）エタンの調製
（Ｅ）−１，２−ビス（メチルチオ）エタンは、溶媒として、へキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）ではなく１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を使用したこと以外、Ｔｉｅｃｃｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８巻、４７９５〜４８００頁にしたがって調製した。その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０４７１】
ナトリウムチオメトキシド（約９０％純度、Ａｌｄｒｉｃｈ；２．３４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温でのＤＭＰＵ（２５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１，２−ジクロロエチレン（０．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一括添加した。反応は穏やかに発熱性となり、これを室温で２ｈｒ撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）に注加した。水層と有機層を分配させ、有機層を、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、次いで無水（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄し、濾過し、その間シリカゲルにドライローディングしながら、真空下で溶媒を除去した。溶離液としてヘキサンを使用したシリカゲル（４０ｇのＩＳＣＯカラム）でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、生成物（８９０ｍｇ、７４％）を油状物として得た（これは−１８℃の冷凍庫中で貯蔵すると固体になった）。
【０４７２】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.99 (s, 2H), 2.27 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 121.4, 16.1
【０４７３】
（Ｅ）−１−（メチルスルフィニル）−２−（メチルスルホニル）エタンの調製
（Ｅ）−１−（メチルスルフィニル）−２−（メチルスルホニル）エタンは、Ｔｉｅｃｃｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８巻、４７９５〜４８００頁にしたがって調製した。その開示を参照により本明細書に組み込む。しかし、混合スルホキシド／スルホンへの酸化物は以下で詳述する条件を用いて単離した。過酸化水素（Ｈ２Ｏ中に３５％；５．８ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）を、周囲水浴冷却を用いて、室温でのＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−１，２−ビス（メチルチオ）エタン（０．８９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１５ｍｉｎかけて添加した（Ｈ２Ｏ２を添加すると穏やかな発熱が認められた）。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が混合スルホキシド／スルホンへ進行していることを示した。そこで、反応容積の約２５％を取り出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その間シリカゲルにドライローディングしながら、溶媒を真空下で除去した。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物（３３ｍｇ）を固体として得た。
【０４７４】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
m/z = 169.21 [M+H]+
【０４７５】
（Ｅ）−１−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物３）の調製
１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン塩酸塩（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（メチルスルフィニル）−２−（メチルスルホニル）エタン（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一括添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、生成物への部分変換を示した。そこで、混合物を５０℃に加熱し、さらに２日間撹拌した。冷却後、混合物をシリカゲルにドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜７：３）を使用したシリカゲル（１２ｇのＩＳＣＯカラム）でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、生成物（２８ｍｇ、５４％）を固体として得た。
【０４７６】
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.0, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H) 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz): δ 149.5, 146.7, 141.4, 130.4, 130.2, 128.2, 124.5, 118.4, 42.9
m/z = 268.25 [M+H]+および309.28 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C9H9N5O3S m/zの計算値268.0504, 実測値268.0498
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ C19H16N6O4. MeCN m/zの計算値309.0770, 実測値309.0729
【実施例４】
【０４７７】
（Ｅ）−３−（メチルスルホニル）アクリル酸（化合物１５）の調製
【０４７８】
【化１１３】
2019504084.tif 000118
【０４７９】
（Ｅ）−３−（メチルスルホニル）アクリル酸は、Ｇｕａｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００７年、１４６５〜１４７０頁にしたがって調製した。その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０４８０】
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 13.50 (br. s, 1H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ 164.7, 142.6, 131.7, 41.5
m/z = 149.07 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C4H6O4S m/zの計算値148.9909, 実測値148.9905
【実施例５】
【０４８１】
（Ｅ）−１−エチル−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物１６）の調製
【０４８２】
【化１１４】
2019504084.tif 000119
【０４８３】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温でのＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１−エチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１２５ｍｇ、１．１ｍｏｌ）および１−（エチニルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ；１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（２０ｍＬねじぶた付きバイアル）に、約５ｍｉｎかけて添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）によって実施して生成物（２５２ｍｇ、８３％）を固体として得た。
【０４８４】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 148.1, 145.1, 137.3, 130.2, 130.2, 127.9, 119.4, 40.7, 21.8, 13.7
m/z = 295.15 [M+H]+および336.15 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C12H14N4O3S m/zの計算値295.0865, 実測値295.0842
【実施例６】
【０４８５】
（Ｅ）−１−ベンジル−４−（２−トシルビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物１７）の調製
【０４８６】
【化１１５】
2019504084.tif 000120
【０４８７】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温でのＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１９４ｍｇ、１．１ｍｏｌ）および１−（エチニルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ；１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（２０ｍＬねじぶた付きバイアル）に約１ｍｉｎかけて添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）による精製によって実施して生成物（２１５ｍｇ、６０％）を固体として得た。
【０４８８】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 7H), 7.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3,100MHz): δ 148.1, 145.1, 137.3, 133.4, 130.2, 130.2, 129.2, 129.1, 128.6, 127.9, 119.5, 49.2, 21.8
m/z = 357.14 [M+H]+および398.15 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C17H16N4O3S m/zの計算値357.1021, 実測値357.1025
【実施例７】
【０４８９】
（Ｅ）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ビニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物１８）の調製
【０４９０】
【化１１６】
2019504084.tif 000121
【０４９１】
１−（エチニルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８年、７３巻、４６３０〜４６３７頁を参照されたい）、Ｐａｒａ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１．３７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で３０〜４５ｍｉｎ撹拌し、次いで０℃に冷却した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中のビス（トリメチル）アセチレン（１．７５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を０℃で５〜１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、室温へ加温させ、１８ｈｒ撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、分配させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３／ＫＨＣＯ３（７×１０−３Ｍ；２０ｍＬ）の水溶液を加えた。混合物を６０ｍｉｎ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルにドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、生成物（３８４ｍｇ、２０％）を固体として得た。
【０４９２】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 3.52 (s, 1H)
19F NMR (CDCl3, 376MHz): δ -101.3 (m)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 166.5 (d, J = 257 Hz, ピークが167.7および165.2に出現), 136.9 (d, J = 3 Hz), 130.8 (d, J = 10 Hz), 117.0 (d, J = 23 Hz), 82.0, 80.1
【０４９３】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ＋１ｍＬリンス）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でのＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の１−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および１−（エチニルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（１００ｍｇ、０５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約１〜２ｍｉｎかけて添加した。次いで、混合物を０℃から室温へ加温し、終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）による精製によって、生成物（１１０ｍｇ、７１％）を固体として得た。
【０４９４】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.65 (s, 3H)
19F NMR (CDCl3, 376MHz): δ -102.9 (m)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 166.0 (d, J = 256 Hz, ピークが167.3および164.7に出現), 148.5, 136.3 (d, J = 3 Hz), 130.9 (d, J = 9Hz), 130.7, 119.0, 117.0 (d, J = 23 Hz), 31.7
m/z = 285.12 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C10H9FN4O3S m/zの計算値285.0458, 実測値285.0467
【実施例８】
【０４９５】
（Ｅ）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ビニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物１９）の調製
【０４９６】
【化１１７】
2019504084.tif 000122
【０４９７】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ＋１ｍＬリンス）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でのＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン塩酸塩（１６２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と１−（エチニルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、約１〜２ｍｉｎかけて添加した。次いで混合物を０℃から室温へ加温し、終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）による精製によって、生成物（７８ｍｇ、４５％）を固体として得た。
【０４９８】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.18 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.4, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H)
19F NMR (CDCl3, 376MHz): δ -102.5 (m)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 166.1 (d, J = 256 Hz, ピークが167.4および164.9に出現), 149.8, 146.3, 140.9, 136.1 (d, J = 3Hz), 130.9 (d, J = 10Hz), 130.8, 130.3, 126.7, 124.1, 120.0, 117.0 (d, J = 23Hz)
m/z = 348.11 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C14H10FN5O3S m/zの計算値348.0567, 実測値348.0555
【実施例９】
【０４９９】
（Ｅ）−４−メチル−２−（２−トシルビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（化合物２０）の調製
【０５００】
【化１１８】
2019504084.tif 000123
【０５０１】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温でのＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｅｎａｍｉｎｅより；１１０ｍｇ、１．１ｍｏｌ）および１−（エチニルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ；１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（２０ｍＬねじぶた付きバイアル）に、約５ｍｉｎかけて添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）による精製によって、生成物（１７１ｍｇ、６１％）を固体として得た。
【０５０２】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.91 (dd, J = 13.6, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (m, dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 151.8, 144.4, 139.8, 138.4, 133.0, 130.0, 127.5, 114.7, 29.2, 21.7
m/z = 280.14 [M+H]+および321.14 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C12H13N3O3S m/zの計算値280.0756, 実測値280.0754
【実施例１０】
【０５０３】
（Ｅ）−２−メチル−４−（２−トシルビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（化合物２１）の調製
【０５０４】
【化１１９】
2019504084.tif 000124
【０５０５】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｅｎａｍｉｎｅより；１１０ｍｇ、１．１ｍｏｌ）および１−（エチニルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ；１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約１〜２ｍｉｎかけて添加した。次いで混合物を０℃から室温へ加温し、終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）によって実施して生成物（１４８ｍｇ、５３％）を固体として得た。
【０５０６】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.78 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 150.7, 144.9, 137.6, 132.5, 130.8, 130.2, 127.7, 118.5, 32.7, 21.8
m/z = 280.14 [M+H]+および321.14 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C12H13N3O3S.MeCN m/zの計算値321.1021, 実測値321.0998
【実施例１１】
【０５０７】
（Ｅ）−１−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物２２）の調製
【０５０８】
【化１２０】
2019504084.tif 000125
【０５０９】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素下でのＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン塩酸塩（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−１，２−ビス（フェニルスルホニル）エチレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより；３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱し終夜撹拌した。冷却後、次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）によって実施して生成物（１２６ｍｇ、３８％）を固体として得た。
【０５１０】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 149.7, 146.3, 140.9, 140.0, 134.2, 130.7, 130.1, 129.7, 127.9, 126.7, 124.1, 120.1
m/z = 330.11 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C14H11N5O3S m/zの計算値330.0661, 実測値330.0657
【実施例１２】
【０５１１】
（Ｅ）−１−メチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（化合物２３）の調製
【０５１２】
【化１２１】
2019504084.tif 000126
【０５１３】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素下でのＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の１−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−１，２−ビス（フェニルスルホニル）エチレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより；３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱し終夜撹拌した。冷却後、次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）によって実施して生成物（１４９ｍｇ、５６％）を固体として得た。
【０５１４】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.97-7.93 (m, 3H), 7.66 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 148.5, 140.2, 134.0, 130.6, 129.6, 127.8, 119.1, 31.7
m/z = 267.12 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C10H10N4O3S m/zの計算値267.0552, 実測値267.0546
【実施例１３】
【０５１５】
（Ｅ）−４−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（化合物２４）の調製
【０５１６】
【化１２２】
2019504084.tif 000127
【０５１７】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素下でのＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｅｎａｍｉｎｅより；１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−１，２−ビス（フェニルスルホニル）エチレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより；３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱し終夜撹拌した。冷却後、次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）によって実施して生成物（５４ｍｇ、２０％）を固体として得た。
【０５１８】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.95-7.91 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 6.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 151.8, 141.4, 139.7, 133.4, 133.4, 129.4, 127.6, 114.5, 29.3
m/z = 266.10 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C11H11N3O3S m/zの計算値266.0590, 実測値266.0575
【実施例１４】
【０５１９】
（Ｅ）−２−メチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ビニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（化合物２５）の調製
【０５２０】
【化１２３】
2019504084.tif 000128
【０５２１】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素下でのＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｅｎａｍｉｎｅより；１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−１，２−ビス（フェニルスルホニル）エチレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより；３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱し終夜撹拌した。冷却後、次いで混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルにドライロードした。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：７）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）によって実施して生成物（１８２ｍｇ、６９％）を固体として得た。
【０５２２】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.92-7.89 (m, 2H), 7.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 150.7, 140.5, 133.8, 132.5, 131.3, 129.6, 127.7, 118.2, 32.7
m/z = 266.10 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C11H11N3O3S.MeCN m/zの計算値307.0865, 実測値387.0865
【実施例１５】
【０５２３】
化合物の生物学的活性
全細胞核転座アッセイでのＮｒＦ２活性化
化合物を、米国特許第８，１０１，３７３号（この開示を参照により本明細書に組み込む）に示されている方法を適合させることによって、ＮｒＦ２（核因子（赤血球由来２）様２）転座アッセイでテストした。本発明の化合物によって示されたＮｒＦ２活性化はそれらの抗炎症活性を実証している。
【０５２４】
フマル酸モノメチルおよびフマル酸ジメチルは、それぞれ約１２７および７．９ミクロモル（μＭ）のＥＣ５０値でのＮｒＦ２活性化を示した。表２に示すように、本明細書で開示される化合物は、ＮｒＦ２転座アッセイで、フマル酸モノメチルおよびフマル酸ジメチルと比較して、それに匹敵する、またはそれより低いＥＣ５０値を示している。フマル酸モノメチルおよびフマル酸ジメチルに加えて、バルドキソロンメチルを陽性対照（データは示していない）として使用した。
【０５２５】
図１〜１４は、それぞれ化合物１、２、３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４および２５についてのＮｒＦ２転座アッセイによるデータのグラフを示す。
【０５２６】
【表２】
2019504084.tif 000129
【０５２７】
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、種々の変更を加えることができ、均等物で置き換えることができることを当業者は理解されるはずである。さらに、特定の状況、材料、組成物質（composition of matter）、プロセス、プロセスステップまたはステップ（複数）を本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるために、多くの修正を加えることができる。そうしたすべての修正は、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１】
2019504084.tif 000153
【図２】
2019504084.tif 000154
【図３】
2019504084.tif 000155
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019504084.tif 000159
【図８】
2019504084.tif 000160
【図９】
2019504084.tif 000161
【図１０】
2019504084.tif 000162
【図１１】
2019504084.tif 000163
【図１２】
2019504084.tif 000164
【図１３】
2019504084.tif 000165
【図１４】
2019504084.tif 000166
【国際調査報告】
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2019504084.tif 000168