(57)【要約】  本発明は、押出成形によって調製することができる、小さなコレスチラミンペレット剤に関する。本ペレット剤は、高いコレスチラミン担持量を有しており、かつ1つ又は複数のコーティング層によりコーティングされるほど十分に安定である。本発明はまた、このようなペレット剤の調製のための方法、及びこのようなペレット剤を含む多粒子薬物送達系に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも70%w/wのコレスチラミン、並びに
i.  少なくとも7%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、又は
ii.  少なくとも6%w/wのビニルピロリドン系ポリマーと少なくとも2%w/wのアクリレートコポリマーとの組合せ、又は
iii.  少なくとも5%w/wのビニルピロリドン系ポリマーと少なくとも3%w/wのアクリレートコポリマーとの組合せ、又は
iv.  少なくとも6%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、少なくとも1%w/wのアクリレートコポリマー及び少なくとも10%w/wの微結晶セルロースの組合せ、又は
v.  少なくとも5%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、少なくとも2%w/wのアクリレートコポリマー及び少なくとも20%w/wの微結晶セルロースの組合せ
を含むペレット剤。
【請求項２】
微結晶セルロースも含む、請求項1に記載のペレット剤。
【請求項３】
微結晶セルロースを含まない、請求項1に記載のペレット剤。
【請求項４】
少なくとも85%w/wのコレスチラミンを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項５】
少なくとも90%w/wのコレスチラミンを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項６】
ビニルピロリドン系ポリマーがコポビドンである、請求項1から5のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項７】
アクリレートコポリマーが、アンモニオメタクリレートコポリマーである、請求項1から6のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項８】
80〜92%w/wのコレスチラミン、6〜12%w/wのコポビドン、2〜5%w/wのアンモニオメタクリレートコポリマー、及び0〜5%w/wの微結晶セルロースを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項９】
80〜93%w/wのコレスチラミン、7〜12%w/wのコポビドン、及び0〜10%w/wの微結晶セルロースを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項１０】
ペレット剤の直径が1000μm〜1400μmである、請求項1から9のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項１１】
結腸への標的送達のために製剤化されている、請求項1から10のいずれか一項に記載のペレット剤。
【請求項１２】
i)  乾燥成分を混合する工程、
ii)  水、及び場合により前記アクリレートコポリマーを添加して、湿潤物質を得る工程、
iii)  前記湿潤物質を押出成形する工程、
iv)  この押出物を球形化する工程、及び
v)  得られたペレット剤を乾燥する工程
を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のペレット剤の調製のための方法。
【請求項１３】
水が、コレスチラミンの量の少なくとも1.75倍の量(w/w)で乾燥成分の混合物に添加される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
請求項1から10のいずれか一項に記載のコレスチラミンのペレット剤を複数含む多粒子薬物送達系。
【請求項１５】
コレスチラミンのペレット剤が、結腸への標的送達のために製剤化されている、請求項14に記載の薬物送達系。
【請求項１６】
結腸への標的送達が酵素制御放出に基づく、請求項15に記載の薬物送達系。
【請求項１７】
結腸への標的送達がpH及び拡散制御放出に基づく、請求項15に記載の薬物送達系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、押出成形によって調製することができる、小さなコレスチラミンペレット剤に関する。本ペレット剤は、高いコレスチラミン担持量を有しており、かつ1つ又は複数のコーティング層によりコーティングされるほど十分に安定である。本発明はまた、このようなペレット剤の調製のための方法、及びこのようなペレット剤を含む多粒子薬物送達系に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆汁酸吸収不良は、多くの場合、慢性の下痢に至る、結腸中の過剰の胆汁酸により特徴付けられる状態である。胆汁酸は、肝臓中で合成されて抱合を受けたステロイド酸である。胆汁酸は、肝臓から、胆汁系を介して小腸に分泌され、ここで、胆汁酸は、食事の脂質及び脂溶性ビタミンの可溶化及び吸収に関与する。胆汁酸が回腸に到達すると、胆汁酸は、門脈循環に再吸収されて肝臓に戻る。分泌された胆汁酸の少量は、回腸では再吸収されず、結腸に到達する。ここで、細菌の作用により、胆汁酸は脱抱合及び脱ヒドロキシル化され、二次胆汁酸デオキシコレート及びリトコレートが産生する。
【０００３】
結腸では、胆汁酸(特に、デヒドロキシル化胆汁酸ケノデオキシコレート及びデオキシコレート)は、電解質及び水の分泌を刺激する。これにより、結腸の運動性が高まり、結腸での移動時間が短縮される。胆汁酸が過剰に存在する場合、胆汁酸は、膨満、切迫及び大便失禁等の、他の胃腸症状を伴う下痢をもたらす。このような胆汁酸塩又は胆汁酸吸収不良、又はBAMの状態の理解において、近年、いくつかの進歩がある(Pattni及びWalters、Br. Med. Bull. 2009、92巻、79〜93頁;Islam及びDi Baise、Pract. Gastroenterol. 2012、36巻(10)、32〜44頁)。遠位回腸が胆汁酸の吸収をできない理由に応じて、胆汁酸吸収不良は、タイプ1、タイプ2及びタイプ3のBAMに分類することができる。
【０００４】
下痢はまた、回腸胆汁酸吸収(IBAT)阻害剤による処置等の、胆汁酸の産生を向上させる及び/又は小腸による胆汁酸の再吸収に影響を及ぼす薬物による処置後、大腸において胆汁酸の濃度が高くなる結果でもあり得る。
【０００５】
胆汁酸吸収不良の現行の処置は、胃腸管において、小腸の近位部分以降で、過剰の胆汁酸を結合し、これにより、胆汁酸の分泌作用を低下させることを目的としている。この目的の場合、コレスチラミンは、胆汁酸隔離剤（bile acid sequestrant）として一般に使用される。コレスチラミン(cholestyramine)(又はコレスチラミン(colestyramine);CAS番号11041-12-6)は、水にはほとんど溶けない強塩基性陰イオン交換樹脂であり、胃腸管から吸収されない。代わりに、コレスチラミンは、腸内の胆汁酸を吸収し、これと一緒になって不溶性複合体を形成する。胆汁酸がこの樹脂に結合した際に形成される複合体は、排便中に分泌される。これにより、この樹脂は、腸肝循環からの胆汁酸の通常の再吸収を防止し、コレステロールの胆汁酸への変換率を向上して、再吸収から除去されるものを置き換える。この変換は、低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールを主に低下させることによって、血漿中コレステロール濃度を低下させる。
【０００６】
コレスチラミンはまた、高コレステロール血症、II型高リポタンパク血症及び2型糖尿病の処置における、脂質降下剤として使用される。コレスチラミンは、回腸切除、クローン病、迷走神経切離術、糖尿病性迷走神経ニューロパシー及び放射線に関連する下痢の軽減、並びに胆汁鬱滞を有する患者における掻痒の処置に更に使用される。
【０００７】
高脂血症及び下痢の現行の処置では、経口コレスチラミンの用量は、1日12〜24gであり、単回用量として、又は最大4回の分割用量として投与される。掻痒の処置では、4〜8gの用量が、通常十分である。コレスチラミンは、胃腸への影響を最小限にするため、3〜4週間かけて徐々に導入されることがある。最も一般的な副作用は便秘である一方、他の胃腸での副作用は、膨満、腹部の不快感及び疼痛、胸焼け、鼓腸及び吐き気/嘔吐である。胆汁中でコレステロール濃度が向上するために、胆石のリスクが増大する。用量が高いと、脂肪の胃腸管での吸収、及び付随する脂溶性ビタミンの吸収の低下による妨害によって、脂肪便を引き起こすことがある。慢性投与は、ビタミンK欠乏症に関連する低プロトロンビン血症により、出血傾向が増大する恐れがあるか、又はカルシウム及びビタミンDの吸収阻害による骨粗鬆症に至る恐れがある。舌、皮膚及び肛門周囲の領域の皮膚発疹及び掻痒が、やはり時おり報告されている。味及び質感が劣ること、及び様々な副作用があるために、>50%の患者は、12か月以内に治療を中止している。
【０００８】
コレスチラミンを使用する現行の処置に伴う別の短所は、この薬剤が、エストロゲン、チアジド利尿薬、ジゴキシン及び関連アルカロイド、ロペラミド、フェニルブタゾン、バルビツレート、甲状腺ホルモン、ワルファリン及び一部の抗生物質等の、同時に投与される他の薬物の吸収を低下させることである。したがって、他の薬物は、コレスチラミンを投与の少なくとも1時間前、又はコレスチラミンの投与の4〜6時間後に服用されるべきであると推奨されている。同時に服用される薬物の用量調節を行うことが依然として必要とされ得る。
【０００９】
これらの副作用を鑑みると、コレスチラミンが、結腸放出用製剤として、すなわち結腸の近位部分においてコレスチラミンを放出するために製剤化することができれば望ましいと思われる。このような製剤は、より少ない用量のコレスチラミンしか必要とせず、質感及び味に関してより優れた特性を有するはずであり、したがって、患者によりよく認容され得る。より重要なことに、コレスチラミンの結腸での放出では、結腸で増加した分泌及び運動性を低下させるために依然として胆汁酸に結合するが、他の薬物との相互作用は生じないはずであり、脂肪及び脂溶性ビタミンの吸収不良のリスクを誘発しないはずである。患者のコンプライアンスの理由のため、服用される丸剤の数が可能な限り少なく維持され得る場合、更に望ましいと思われる。したがって、各丸剤は、可能な限り多量のコレスチラミンを含有すべきである。
【００１０】
EP1273307は、小腸の下部から盲腸までの領域周辺での胆汁酸吸着剤の放出を可能にするよう、ポリマーによりコーティングされている胆汁酸吸着剤を含む、胆汁酸性下痢を予防するための調製物を開示している。HPMCAS-HF又はエチルセルロースによりコーティングされているコレスチラミン顆粒剤は、胃環境を模倣した条件下で、広範囲の膨潤及び破裂を示すことが知られている。
【００１１】
Jacobsenら(Br. Med. J. 1985、290巻、1315〜1318頁)は、回腸切除を受けた患者に、酢酸フタル酸セルロースによりコーティングされているコレスチラミン錠剤を500mg投与(1日12錠)した検討を記載している。この検討において14名の患者のうちの5名において、錠剤は、所望の場所で崩壊しなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】EP1273307
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Pattni及びWalters、Br. Med. Bull. 2009、92巻、79〜93頁
【非特許文献２】Islam及びDi Baise、Pract. Gastroenterol. 2012、36巻(10)、32〜44頁
【非特許文献３】Jacobsenら、Br. Med. J. 1985、290巻、1315〜1318頁
【非特許文献４】Vertommen及びKinget、Drug Dev. Ind. Pharm. 1997、23巻、39〜46頁
【非特許文献５】Sinha及びKumria、Eur. J. Pharm. Sci. 2003、18巻、3〜18頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この領域において進歩はあったにもかかわらず、コレスチラミン製剤のさらなる改善が依然として必要とされている。特に、高コレスチラミン含有量を有しており、かつコーティング過程の間、安定な、コレスチラミン小粒子が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
コレスチラミン、及びビニルピロリドン系ポリマー又はビニルピロリドン系ポリマーとアクリレートポリマーとの組合せ物を含む混合物のペレットを押出成形することにより、コレスチラミンの小さく安定なコアを得ることができることが発見された。このようなペレット剤は、高コレスチラミン含有量を有しており、かつコア上に1つ又は複数のコーティング層を適用するために慣用的に使用される条件に耐えるほど十分に安定である。
【００１６】
第1の態様では、本発明は、少なくとも70%w/wのコレスチラミン、並びに
i.  少なくとも7%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、又は
ii.  少なくとも6%w/wのビニルピロリドン系ポリマーと少なくとも2%w/wのアクリレートコポリマーとの組合せ、又は
iii.  少なくとも5%w/wのビニルピロリドン系ポリマーと少なくとも3%w/wのアクリレートコポリマーとの組合せ、又は
iv.  少なくとも6%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、少なくとも1%w/wのアクリレートコポリマー及び少なくとも10%w/wの微結晶セルロースの組合せ、又は
v.  少なくとも5%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、少なくとも2%w/wのアクリレートコポリマー及び少なくとも20%w/wの微結晶セルロースの組合せ
を含むペレット剤に関する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「ペレット剤」とは、押出成形されたペレット剤、すなわち、押出成形及び球形化により得られるペレット剤を指す。押出成形ペレット剤の調製は、通常、粉末と液体とを混合して湿潤物質を得る工程、この湿潤物質を押出成形する工程、この押出物を球形にする工程、及び湿潤ペレット剤を乾燥する工程を含む。
【００１８】
ペレット剤は、ペレット剤の乾燥及びコーティング等の取り扱い中、機械的応力に耐えるほど、十分に安定であることが必須である。ペレット剤の安定性は、摩損度（friability）として表現することができ、摩損度は、固体物質(錠剤、粒剤、球体又はペレット剤等)が、例えば、摩耗、破損又は変形によって、より小さな破片へと小さくなる能力である。摩損度の程度が低いことは、固体物質が、ほんの低い程度にしかより小さな破片に破壊されないことを意味する。本明細書で使用する場合、摩損度は、ペレット剤が、回転、振動、流動化等の機械的負荷を受けた際に発生する、ペレット剤の質量の低下として定義される。摩損度を測定する方法は、当分野において既知である(例えば、欧州薬局方8.0の試験2.9.7又は2.9.41)。
【００１９】
試験により、上で特定されているよりも少ない量のビニルピロリドン系ポリマー及び/又はアクリレートコポリマーが含まれていると、より低いペレット剤の収率及びより高いペレット剤の摩損度となることが示された。一般に、ペレット剤に対する許容可能な摩損度を定義することは可能ではないが、摩損度の値が<1.7%w/wとなる摩損度であれば、流動床コーティング、取り扱い及び他の過程に伴う応力に耐えるのに許容可能であるものとして報告されている(Vertommen及びKinget、Drug Dev. Ind. Pharm. 1997、23巻、39〜46頁)。本発明のコレスチラミンペレット剤に関すると、2.1%の摩損度であれば、依然として許容可能であることが分かった。摩損度は、好ましくは2.0%未満、より好ましくは1.5%未満、更により好ましくは1.0%未満である。
【００２０】
ビニルピロリドン系ポリマー（または、「ビニルピロリドンをベースにするポリマー」ともいう）は、ポリビニルピロリドン(ポビドン)又はビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(コポビドン)とすることができる。ポビドンは、N-ビニルピロリドンから作製される、直鎖状の水溶性ポリマーである。コポビドン(コポリビドンとしても知られている)は、6:4の質量比の、1-ビニル-2-ピロリドン(ポビドン)と酢酸ビニルとの直鎖状の水溶性コポリマーである。好ましい実施形態では、ビニルピロリドン系ポリマーは、コポビドンである。
【００２１】
アクリレートコポリマーは、アクリレートモノマーを含む、任意の薬学的に許容されるコポリマーであってもよい。アクリレートモノマーの例としては、以下に限定されないが、アクリレート(アクリル酸)、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸(メタクリレート)、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルが挙げられる。いくつかのアクリレートコポリマーは、Eudragit(登録商標)という商標名で知られている。
【００２２】
ポリ(アクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド)は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び低含有量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド(四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル)からなるコポリマーである。このコポリマーは、アンモニオメタクリレートコポリマーとも称される。このコポリマーは不溶性であるが、アンモニウム塩基の存在が、コポリマーを浸透性にしている。このコポリマーは、1:2:0.2の混合物(タイプA)として、又は1:2:0.1の混合物(タイプB)として利用可能である。タイプA及びタイプBの30%水性分散体は、それぞれ、Eudragit(登録商標)RL30D及びEudragit(登録商標)RS30Dという商標名で販売されている。
【００２３】
ポリ(アクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸)7:3:1は、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸からなるコポリマーである。ポリ(アクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸)は、酸性媒体に不溶性であるが、pH7.0超で塩を形成することにより溶解する。30%水性分散体は、Eudragit(登録商標)FS30Dという商標名で市販されている。
【００２４】
ポリ(メタクリル酸-co-アクリル酸エチル)1:1は、アクリル酸エチルとメタクリル酸とのコポリマーである。ポリ(メタクリル酸-co-アクリル酸エチル)は、pH5.5未満の酸性媒体中では不溶性であるが、このpHを超えると、塩形成により溶解する。30%水性分散体は、Eudragit(登録商標)L30D-55という商標名で市販されている。
【００２５】
更に好適なアクリレートコポリマーには、ポリ(アクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル)2:1が挙げられ、これは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの水不溶性コポリマーである。30%水性分散体が、Eudragit(登録商標)NE30D及びEudragit(登録商標)NM30Dという商標名で市販されている。
【００２６】
好ましいアクリレートコポリマーは、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸)7:3:1及びポリ(メタクリル酸-co-アクリル酸エチル)1:1である。より好ましくは、アクリレートポリマーは、アンモニオメタクリレートコポリマーであり、最も好ましくは、アクリレートポリマーはポリ(アクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド)1:2:0.2である。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、少なくとも70%w/wのコレスチラミン、及び
i.  少なくとも7%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、又は
ii.  少なくとも6%w/wのビニルピロリドン系ポリマーと少なくとも2%w/wのアクリレートコポリマーとの組合せ
を含むペレット剤に関する。
【００２８】
より好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも70%w/wのコレスチラミン、及び
iii.  少なくとも7%w/wのコポビドン、又は
iv.  少なくとも6%w/wのコポビドンと少なくとも2%w/wのアンモニオメタクリレートコポリマーとの組合せ
を含むペレット剤に関する。
【００２９】
本ペレット剤は、微結晶セルロース（又は、「マイクロクリスタリンセルロース」ともいう）等の添加剤を更に含んでもよい。微結晶セルロース又はMCCは精製された、結晶性のより短いポリマー鎖を有する、部分的に解重合されているセルロースである。その結合性能により、MCCは、薬物製剤中で最も一般に使用される充填剤及び結合剤の1つとなる。
【００３０】
一実施形態では、本ペレット剤は、0〜20%w/wの微結晶セルロースを含み、例えば0〜10%w/wの微結晶セルロースを含む。より好ましい実施形態では、本ペレット剤は、0〜5%w/wの微結晶セルロースを含む。
【００３１】
別の実施形態では、本ペレット剤は微結晶セルロースを含まない。
【００３２】
コレスチラミンペレット剤が、結腸中の過剰の胆汁酸と結合するために使用される場合、このペレット剤は、結腸に標的送達するために製剤化されるべきである。これは、コレスチラミンペレット剤が結腸に到達するまで、腸内容物にコレスチラミンが利用可能となるのを遅延させる、1つ又は複数の層により、上記のペレット剤をコーティングすることにより達成することができる。次に、本コーティングペレット剤は、例えば、該コーティングペレット剤が含有されるカプセル剤の形態で、又は液体又はソフトな食物中に分散することができるスプリンクル製剤(sprinkle formulation)として経口投与することができる。患者のコンプライアンスの理由のため、製剤の全体積は可能な限り小さく維持されることが望ましい。ペレット剤のコレスチラミン含有量は、その理由のため、できる限り多量であるべきである。本発明のペレット剤は、少なくとも70%w/wのコレスチラミン、より好ましくは少なくとも75%w/wのコレスチラミン、より好ましくは少なくとも80%w/wのコレスチラミン、更により好ましくは少なくとも85%w/wのコレスチラミン、及び最も好ましくは少なくとも90%w/wのコレスチラミンを含有する。
【００３３】
一実施形態では、本ペレット剤は、70〜92%w/wのコレスチラミン、6〜12%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、2〜5%w/wのアクリレートコポリマー及び0〜20%w/wの微結晶セルロースを含む。より好ましくは、本ペレット剤は、80〜92%w/wのコレスチラミン、6〜12%w/wのビニルピロリドン系ポリマー、2〜5%w/wのアクリレートコポリマー及び0〜5%w/wの微結晶セルロースを含む。
【００３４】
別の実施形態では、本ペレット剤は、70〜92%w/wのコレスチラミン、6〜12%w/wのコポビドン、2〜5%w/wのアンモニオメタクリレートコポリマー及び0〜20%w/wの微結晶セルロースを含む。より好ましくは、本ペレット剤は、80〜92%w/wのコレスチラミン、6〜12%w/wのコポビドン、2〜5%w/wのアンモニオメタクリレートコポリマー及び0〜5%w/wの微結晶セルロースを含む。
【００３５】
別の実施形態では、本ペレット剤は、70〜93%w/wのコレスチラミン、7〜12%w/wのビニルピロリドン系ポリマー及び0〜20%w/wの微結晶セルロースを含む。より好ましくは、本ペレット剤は、70〜93%w/wのコレスチラミン、7〜12%w/wのコポビドン及び0〜20%w/wの微結晶セルロースを含む。
【００３６】
更に別の実施形態では、本ペレット剤は、80〜93%w/wのコレスチラミン、7〜12%w/wのビニルピロリドン系ポリマー及び0〜10%w/wの微結晶セルロースを含む。より好ましくは、本ペレット剤は、80〜93%w/wのコレスチラミン、7〜12%w/wのコポビドン及び0〜10%w/wの微結晶セルロースを含む。
【００３７】
ペレット剤のサイズは、押出成形工程において使用される篩の直径により最初に支配される。押出成形及び球形化工程の後に、本ペレット剤は、狭いサイズ分布を有するペレット剤の画分を得るよう、篩にかけられてもよい。コレスチラミンペレット剤の直径は、好ましくは、500μm〜3000μm、より好ましくは750μm〜2000μm、更により好ましくは、1000〜1600μmである。最も好ましい実施形態では、ペレット剤の直径は、1000〜1400μmである。
【００３８】
別の態様では、本発明は、本明細書において開示されている少なくとも70%w/wのコレスチラミンを含むペレット剤を調製する方法であって、
i)  乾燥成分を混合する工程、
ii)  水、及び場合によりアクリレートコポリマーを添加して、湿潤物質を得る工程、
iii)  この湿潤物質を押出成形する工程、
iv)  この押出物を球形化する工程、及び
v)  得られたペレット剤を乾燥する工程
を含む方法に関する。
【００３９】
乾燥済みペレット剤は、均質なサイズのペレット剤を得るために、その後に、篩にかけることができる。
【００４０】
工程i)における乾燥成分は、コレスチラミン及びビニルピロリドン系ポリマーを含んでおり、微結晶セルロース等の追加の添加剤を場合により含んでもよい。
【００４１】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書において開示されている少なくとも70%w/wのコレスチラミンを含むペレット剤を調製する方法であって、
i)  乾燥コレスチラミン及びコポビドン、並びに場合により微結晶セルロースを混合する工程、
ii)  水、及び場合によりアンモニオメタクリレートコポリマーを添加して、湿潤物質を得る工程、
iii)  この湿潤物質を押出成形する工程、
iv)  この押出物を球形化する工程、及び
v)  得られたペレット剤を乾燥する工程
を含む方法に関する。
【００４２】
その物理的性質のために、コレスチラミン粉末は、多量の水を吸収することができ、れは材料の相当な膨潤を引き起こす。したがって、乾燥コレスチラミンから湿潤物質を調製するために、乾燥成分から湿潤物質を調製するために通常使用される量の水よりも多量の水を加える必要がある。好ましくは、水は、コレスチラミンの量の少なくとも1.5倍(w/w)の量、より好ましくは、コレスチラミンの量の少なくとも1.75倍(w/w)の量、及び更により好ましくは、コレスチラミンの量の少なくとも2倍(w/w)の量で、乾燥成分の混合物に添加される。
【００４３】
コーティングされていないペレット剤は、水性条件下で急速に崩壊する。しかし、コーティングされていないペレット剤は、ペレット剤上にコーティング層を適用するために必要な条件に耐えるほど十分に安定である。
【００４４】
本明細書において開示されているコレスチラミンペレット剤は、結腸に標的送達するために製剤化され得る。次に、このペレット剤は、結腸の所望の部分に到達するまで、腸内容物にコレスチラミンが利用可能となるのを遅延させる、1つ又は複数の層によりコーティングされる。ペレット剤の放出位置及び放出速度を制御するために、細菌環境(すなわち、酵素制御放出)若しくはpH(pH制御放出)の変化に基づく技法、コーティングの段階的な浸食(時間制御放出)に基づく技法、又は浸透性フィルムによる拡散(拡散制御放出)に基づく技法、又は上記の技法の2つ以上の組合せを使用することができる。
【００４５】
酵素制御放出の場合、ペレット剤は、あるアゾポリマー及び多糖類等の、結腸中に存在する細菌により分解するポリマーによりコーティングすることができる。細菌分解性多糖類の例としては、キトサン、ペクチン、グアーガム、デキストラン、イヌリン、デンプン及びアミロース、並びにそれらの誘導体が挙げられる(Sinha及びKumria、Eur. J. Pharm. Sci. 2003、18巻、3〜18頁)。
【００４６】
pH制御放出の場合、ペレット剤は、pH感受性ポリマーによりコーティングすることができる。このようなポリマーは、通常、あるpH値未満では不溶性であるが、そのpH値より高いと可溶性である。したがって、コーティングは、コーティングペレット剤が、一旦、ポリマーが可溶性となるpHを有する胃腸管の領域に到達すると、ペレット剤から消失する。このようなpH感受性ポリマーの例としては、以下に限定されないが、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(メタクリル酸-co-メタクリル酸メチル)1:1、ポリ(メタクリル酸-co-メタクリル酸メチル)1:2、ポリ(メタクリル酸-co-アクリル酸エチル)1:1、ポリ(アクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸)7:3:1、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、アルギン酸ナトリウム及びゼイン、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００４７】
拡散制御放出の場合、ペレット剤は、任意のpHで水溶性ではないが、水及びその中に溶解している低分子に浸透性であるポリマーによりコーティングされ得る。このようなポリマーの例には、以下に限定されないが、エチルセルロース(例えば、Surelease(登録商標));ポリ(酢酸ビニル)(例えば、Kollicoat(登録商標)SR30D);アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びアミノアルキルメタクリル酸エステルのコポリマー(ポリ(アクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド)1:2:0.2(Eudragit(登録商標)RL30D)及びポリ(アクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド)1:2:0.1(Eudragit(登録商標)RS30D)等);及びアクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマー(ポリ(アクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル)2:1(Eudragit(登録商標)NE30D又はEudragit(登録商標)NM30D)等)が挙げられる。
【００４８】
コレスチラミンペレット剤上へのコーティング層の接着を改善するため、又はペレット剤中のコーティング層とコレスチラミンとの間の相互作用を最小化するため、追加のバリアコーティングが、ペレット剤とコーティング層の間に場合により存在してもよい。バリアコーティングはまた、2種の異なるコーティング層が互いに物理的に隔離されて維持されるべき場合に、存在することもできる。バリアコーティングに特に好適な材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
【００４９】
制御放出コーティング及び任意選択のバリアコーティングは、酸及び塩基、可塑剤、流動促進剤並びに界面活性剤等の1種又は複数の添加物を含んでもよい。好適な酸の例としては、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸及びシュウ酸等の有機酸、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸が挙げられる。適切な塩基の例としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウム等の無機塩基が挙げられる。好適な可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、三酢酸グリセリル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジブチル及びセバシン酸ジブチルが挙げられる。好適な流動促進剤の例としては、タルク、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸、中鎖トリグリセリド及びコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。好適な界面活性剤の例としては、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80及びモノオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【００５０】
コーティングは、穴の空いたパン及び流動床を含むフィルムコーティング等の、当分野において公知の方法によって、コレスチラミンペレット剤上に適用することができる。
【００５１】
別の態様では、本発明は、複数のコーティングコレスチラミンペレット剤を含む多粒子薬物送達系に関する。好ましい実施形態では、コレスチラミンペレット剤は、結腸に標的送達するために製剤化される。このような実施形態では、本ペレット剤は、該コーティングペレット剤が結腸に到達するまで、コレスチラミンペレット剤の放出を遅延させる1つ又は複数の層によりコーティングされている。一実施形態では、結腸への標的送達は、ペレット剤の酵素制御放出に基づく。別の実施形態では、結腸への標的送達は、ペレット剤のpH及び拡散制御放出に基づく。
【００５２】
コレスチラミンは溶解度が非常に低いために、コレスチラミンは、これが製剤から溶出して腸内に拡散するという点で、コーティングされたコレスチラミンペレット剤を含む製剤から「放出」されない。代わりに、コレスチラミンは、コーティングされたペレット剤の徐々に分解する構造内部に恐らく、留まっている。したがって、本明細書で使用する場合、コレスチラミンの「放出」という用語は、腸内容物の成分(すなわち、胆汁酸)に結合させるために、腸内容物へのコレスチラミンを利用することを指す。
【００５３】
水性環境中のコレスチラミンの溶解度が低いために、コーティングされているコレスチラミンペレット剤を含む製剤からのコレスチラミンの放出を直接測定することができない。代わりに、経時的な、及び様々なpH値における、コレスチラミンの腸内容物への利用度は、胃腸管を模倣した条件下で、製剤の隔離能を測定する等によって、インビトロで決定することができる。このような方法は、胃腸管を代表する液体媒体中で、遊離胆汁酸の低下量(すなわち、隔離される化合物)を測定する工程を含む。コレスチラミン樹脂(米国薬局方40、3404頁)の公式モノグラムも参照されたい。
【００５４】
本発明は、以下の実施例によって更に例示され、この実施例は、決して本発明を限定するものではない。引用されている文書及び参照文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【００５５】
(実施例1)
押出成形試験
試験はすべて、100〜200gスケールで行った。乾燥成分(コレスチラミン、ビニルピロリドン系ポリマー及び/又は微結晶セルロース)を、以下に表示されている量で混合した。水を50〜100グラムに分けて、各添加の間に3分間混合して加えた。アクリレートコポリマーをこの試験に用いた場合、水中の2%w/wの分散体として加えた(20ｇのアクリレートコポリマー(水性分散体30%)を最大300gの水に加えた)。必要な場合、純水の最後の分量分を加えた。各試験において、添加した液体の総量は、固体物質の量の1.7〜2.3倍(w/w)の間であった。
【００５６】
湿潤物質は、25rpm(1分当たりの回転数)で操作した、1.5mmの篩を備えた押出成形器に移し、押出物をステンレス鋼トレイ上に回収した。約100gの押出物を、1分間、730rpmの速度のスフェロナイザー(spheronizer)で加工(run)した。次に、球形化した材料を、ステンレス鋼トレイに移して、乾燥オーブンに入れ、50℃で16時間、乾燥した。収率は、1.6mmの篩は通り抜けるが、1.0mmの篩上に保持されるペレット剤の画分として算出した。
【００５７】
摩損度試験は、欧州薬局方、8.0試験2.9.7に記載されている装置及び手順を使用して行った。このペレット剤は、秤量前に、500μmの篩でふるいにかけて、ルースダスト（loose dust）を除去した。
【００５８】
コポビドン及びEudragit(登録商標)RL30Dを使用した結果を、表1に示し、ポビドン及び他のEudragit(登録商標)コポリマーを使用した結果を表2に示す。
【００５９】
【表１】
2019504885.tif 000002
【００６０】
【表２】
2019504885.tif 000003
【００６１】
(実施例2)
ペレット剤の調製
表1の試験8による組成を有するペレット剤を、押出成形工程において200gのバッチサイズ、及び100gの球形化工程で製造した。170gのコレスチラミン、15gのコポビドン及び9gの微結晶セルロースをプラネタリーミキサーに投入した。このミキサーを中程度の速度で運転し、液体を各添加の間混合しながら、分けてゆっくりと加えた。20gのEudragit(登録商標)RL30D(30%の乾燥質量)を含む最初の水300gを、各添加の間3分間混合しながら、3回の等量分に分けて加えた。最後に、40gの純水を加え、混合を更に30秒間行った。次に、この湿潤物質を押出成形器に移した。1.5mmの篩を備えた押出成形器を25rpmで操作し、得られた押出物をステンレス鋼トレイ上に回収した。約100gの押出物を、1分間、730rpmの速度のスフェロナイザーで加工した。次に、球形化した材料を、ステンレス鋼トレイに移して、乾燥オーブンに入れ、50℃で16時間乾燥した。乾燥済みペレット剤を篩にかけ、1mm〜1.6mmの間の画分を回収した。
【００６２】
(実施例3)
コレスチラミンペレット剤の安定性試験
実施例1のペレット(10g)を、プロペラスターラーを用いた300rpmでの撹拌下、リン酸緩衝液(50mM、pH6.8)400mLに加えた。表1の試験8のペレットは、1分25秒以内に完全に崩壊し、表2の試験1のペレットは、1分50秒以内に完全に崩壊した。
【国際調査報告】
2019504885.tif 000004
2019504885.tif 000005
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