【手続補正書】
【提出日】令和3年12月6日(2021.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、(i) Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法、ここで：(a) 前記CXCR2アゴニストは：(i) Gro-β Tである；(ii) 約100 μg/kg〜約250 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する；(iii) 約125 μg/kg〜約225 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する；(iv) 約150 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する；及び／若しくは(v) 前記ドナーに静脈内投与する；並びに／又は、(b) 前記CXCR4アンタゴニストは：(i) 前記ドナーに皮下投与する；(ii) プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩である、任意選択的にここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約50 μg/kg〜約500 μg/kgの用量で、例えば、約200 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で、例えば、約240 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。
【請求項３】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、前記方法は、以下を含む：
ａ．動員させる量のCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与すること；
ｂ．前記ドナーの末梢血のサンプルを特徴付ける、表２に列挙した1つ以上のパラメータの各々についての入力値を取得すること；並びに、
ｃ．前記1つ以上のパラメータの各々についての入力値が前記1つ以上のパラメータの各々についての対応する参照基準を満たす場合、前記サンプルを、哺乳動物の患者における1種以上の幹細胞障害を治療する際に使用するための造血幹細胞をex vivoで増殖させることに、供すること。
【請求項４】
請求項３に記載の方法、ここで：(a) 前記1つ以上の基準パラメータが、表3〜6の何れか1つに列挙したパラメータの組合せである；及び／若しくは、(b) 前記サンプルを、ex vivoで増殖させることに供する場合、前記方法は、ex vivoで前記造血幹細胞を増殖させることを更に含む；並びに／又は、(c) 前記サンプルを、1種以上の幹細胞障害を治療する際に使用するために供する場合、前記方法は、前記造血幹細胞又はその子孫を、前記1種以上の幹細胞障害に罹患している哺乳動物に注入することを更に含む。
【請求項５】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで：(a) 前記集団中の白血球に対するCD34+細胞の比率は約0.0008〜約0.0021である、若しくは、約0.0010〜約0.0018である；又は(b) 前記集団中の好中球に対するCD34+細胞の比率は約0.0018〜約0.0058である、若しくは、約0.0026〜約0.0046である；又は(c) 前記集団中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は約0.0021〜約0.0094である、若しくは、約0.0025〜約0.0035である；又は(d) 前記集団中の単球に対するCD34+細胞の比率は約0.0071〜約0.0174である、若しくは、約0.0100〜約0.0140である；又は(e) 前記集団中のCD34+細胞の頻度は約0.051%〜約0.140%である、若しくは、約0.080%〜約0.120%である；又は(f) 前記集団中の白血球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0003〜約0.0016である、若しくは、約0.0006〜約0.0012である；又は(g) 前記集団中の好中球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0007〜約0.0043である、若しくは、約0.0014〜約0.0034である；又は(h) 前記集団中のリンパ球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0008〜約0.0069である、若しくは、約0.0011〜約0.0031である；又は(i) 前記集団中の単球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0028〜約0.0130である、若しくは、約0.0063〜約0.0083である；又は(j) 前記集団中のCD34+細胞に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.393〜約0.745である、若しくは、約0.625〜約0.725である；又は(k) 前記集団中のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の頻度は約0.020%〜約0.110%である、若しくは、約0.046%〜約0.086%である。
【請求項６】
哺乳動物の患者における幹細胞障害を治療する方法であって、前記方法は以下を含む：請求項１〜４の何れか一項に記載の方法に従って、哺乳動物のドナーにおいて造血幹細胞の集団を動員させること；及び、治療的有効量の造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入すること、任意選択的にここで、前記幹細胞障害は、以下のうちの何れか1種である：
異常ヘモグロビン症障害（鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、再生不良性貧血、及びウィスコット‐アルドリッチ症候群からなる群より選択される）、
骨髄異形成障害、
先天性免疫不全症、
後天性免疫不全症（ヒト免疫不全ウイルス又は後天性免疫不全症候群からなる群より選択される）、
代謝性障害（グリコーゲン蓄積症, ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質投与量、及び異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される）、
がん（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、又は非‐ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)からなる群より選択される）、
アデノシン・デアミナーゼ欠損症及び重度複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック‐東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチからなる群より選択される障害、又は、
自己免疫障害（多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬の治療、1型糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎(coeliac sprue-dermatitis herpetiformis)、寒冷凝集素症、CREST症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び／又は急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病、重症筋無力症、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オルド甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症(primary agammaglobulinemia)、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフ・パーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、及びヴェーゲナー肉芽腫症、からなる群より選択される）。
【請求項７】
請求項６に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞は：(a) 前記患者に対して自己である；(b) 前記患者に対して同種異系である、任意選択的に、前記患者に対してHLA適合である；及び／又は(c) 内因性遺伝子を破壊するように遺伝的に改変されている、任意選択的にここで、前記内因性遺伝子が主要組織適合性遺伝子複合体タンパク質をコードする。
【請求項８】
同種異系造血幹細胞移植を、それを必要とする患者において実施する方法であって、治療的有効量の同種異系造血幹細胞を前記患者に注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i) Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii) CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる、方法。
【請求項９】
移植後感染の予防、発症のリスクの低減、又は重症度の低減を、それを必要とする患者において実施する方法であって、前記患者に治療的有効量の造血幹細胞を注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i) Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii) CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる、方法。
【請求項１０】
移植片対宿主病(GVHD)の予防、発症のリスクの低減、又は重症度の低減を、それを必要とする患者において実施する方法であって、前記患者に治療的有効量の造血幹細胞を注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i) Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii) CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる、方法。
【請求項１１】
請求項１~４及び６〜１０の何れか一項に記載の方法、ここで：(a) 前記CD34dim細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員させた場合よりも、少なくとも2〜10倍高い量で末梢血中に存在する；及び／又は(b) 前記CD34dim細胞は、レシピエントに投与した場合に、同種反応性T-リンパ球が増殖することを抑制することができる。
【請求項１２】
請求項１~４及び６〜１１の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストを、哺乳動物のドナーに、前記CXCR2アゴニストを投与する、約30分から約180分前、約40分から約160分前、約50分から約150分前、約60分から約140分前、約70分から約130分前、又は約120分前、に投与する。
【請求項１３】
Gro-β Tを生産する方法、ここで、前記方法は、Gro-β Tを化学的合成することを含む、ここで、5%未満、1%未満、又は0.1%未満の前記Gro-β Tは、脱アミド化したAsn65残基を含む。
【請求項１４】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、(i) Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、ここで、10%未満、5%未満、1%未満、又は0.1%未満の前記Gro-β Tは、脱アミド化したAsn65残基を含む、を前記ドナーに投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストは：(i) 前記ドナーに皮下投与する；(ii) プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩である、任意選択的にここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約50 μg/kg〜約500 μg/kgの用量で、例えば、約200 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で、例えば、約240 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する、及び任意選択的にここで、前記CXCR4アンタゴニストを、哺乳動物のドナーに、前記CXCR2アゴニストを投与する、約30分から約180分前、に投与する。