(57)【要約】  本発明は、下記の式Iの化合物又はその医薬的に許容される鏡像異性体又は塩を提供する。本発明はまた、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼの選択的阻害剤としての式Iの化合物の使用に関する。本発明はまた、癌及び中枢神経系疾病又は障害の処置又は予防の為の、単一の剤としての又は他の治療剤との組み合わせの何れかにおける式Iの化合物の使用に関する。2019520411.tif 000018【選択図】なし
2019520411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
【化１】
2019520411.tif 000013
式I
R1は、水素又はフルオロから成る群から選択され、
R2は、水素又はフルオロから成る群から選択され、ただし、R1がフルオロである場合には、R2は水素であり、及びR1が水素である場合には、R2はフルオロであり、
R3は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
R4は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
R6は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
Aは、
【化２】
2019520411.tif 000014
からなる群から選択され、
R7は、
a）水素、
b）ヒドロキシ(1〜6C)アルキルオキシ、
c）ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、
d）ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、
e）アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、
f）アミノ(1〜6C)アルキル、
g）(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキル、
h）(3〜7C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、
i）(3〜7C)シクロアルキル、
j）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、
k）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
l）(1〜9C)ヘテロアリール(1〜6C)アルキル、
m）(1〜6C)アルキル、
n）(1〜6C)アルコキシカルボニル(1〜6C)アルキル、
o）(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキル、
p）(1〜5C)ヘテロアリール、
q）(1〜6C)アルキルオキシカルボニル(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
R7は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシル、 アミノ、 シアノ、 ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、 ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、(6〜10C)アリール、(3〜7C)シクロアルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルカルボニル、(1〜6C)アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノチオカルボニル、(1〜6C)アルキルアミノカルボニル又は(1〜6C)アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
R8は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
又は、R7及びR8は、それらが結合しているN原子と一緒に、１以上のハロゲン、アミノ又はヒドロキシ(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい(1〜5C)ヘテロアリール又は(2〜7C)ヘテロシクロアルキルを形成し、
R9は、
a）水素、
b）(1〜6)アルキル)
からなる群から選択され、
R10は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル、
c）ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、
d）(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキル、
e）(3〜7C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、
f）(3〜7C)シクロアルキル、
g）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、
h）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
i）(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキル、
j）(1〜6C)アルキルチオ(1〜6C)アルキル、
k）(1〜6C)アルキルスルホニル(1〜6C)アルキル、
l）(1〜6C)アルコキシカルボニル(1〜6C)アルキル、
m）(1〜6C)アルキルアミノ(1〜6C)アルキル、
n）(1〜5C)ヘテロアリール(1〜6C)アルキル、
o）N(R101R102)
からなる群から選択され、
R10は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、(1〜6C)アルキル又は(2〜7C)ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
R101は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル、
からなる群から選択され、
R102は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル
からなる群から選択される、
上記の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R1がフルオロであり、且つR2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、水素、ハロゲン又は(1〜6C)アルキルから成る群から選択され、
R4が、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
R5が、水素又はハロゲンから成る群から選択され、
R6が、水素又はハロゲンから成る群から選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
R6が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、水素、フルオロ又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R5が、水素又はフルオロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が、水素、フルオロ、クロロ又はメトキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Aが、
【化３】
2019520411.tif 000015
からなる群から選択され、
R7が、
a）水素、
b）ヒドロキシ(1〜6C)アルキルオキシ、
c）ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、
d）ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、
e）アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、
f）アミノ(1〜6C)アルキル、
g）(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキル、
h）(3〜7C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、
i）(3〜7C)シクロアルキル、
j）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、
k）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
l）(1〜9C)ヘテロアリール(1〜6C)アルキル、
m）(1〜6C)アルキル、
n）(1〜6C)アルコキシカルボニル(1〜6C)アルキル、
o）(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキル、
p）(1〜5C)ヘテロアリール、
q）(1〜6C)アルキルオキシカルボニル(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
R7は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、(6〜10C)アリール、(3〜7C)シクロアルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルカルボニル、(1〜6C)アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノチオカルボニル、(1〜6C)アルキルアミノカルボニル又は(1〜6C)アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
R8が水素である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Aが、
【化４】
2019520411.tif 000016
からなる群から選択され、
R7が、
a）ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、
b）ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、
c）アミノ(1〜6C)アルキル、
d）(3〜7C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、
e）(3〜7C)シクロアルキル、
f）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、
g）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
h）(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
R7は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、(6〜10C)アリール、(3〜7C)シクロアルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルカルボニル、(1〜6C)アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノチオカルボニル、(1〜6C)アルキルアミノカルボニル又は(1〜6C)アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
R8が水素である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Aが、
【化５】
2019520411.tif 000017
からなる群から選択され、
R7が、
a）ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、
b）アミノ(1〜6C)アルキル、
c）ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、
d）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、
e）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
f）(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
R7は任意的に、フルオロ、(1〜6C)アルキル又はジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
R8が水素である、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤として使用する為の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに１以上の医薬的に許容される添加剤、及び任意的に、少なくとも１つの追加の治療的活性剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療における医薬品として使用する為の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
増加したTDO活性を伴う疾病、障害又は状態の処置において使用する為の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌又は中枢神経系疾病又は障害、例えば精神神経疾患及び神経変性疾患、の処置において使用する為の、請求項１４に記載された化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼの選択的阻害剤としての置換された3-フェニル-1H-インドール誘導体に、それらの化合物を含む医薬組成物に、及び治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、癌及び中枢神経系疾病の処置の為の置換された3-フェニル-1H-インドール誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明は、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼの活性を調節する、特にはトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼの活性を阻害する、置換された3-フェニル-1H-インドール化合物に関する。トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO，EC  1.13.11.11)は、L-トリプトファン分解のキヌレニン経路の最初且つ律速段階を触媒するオキシドレダクターゼである。L-トリプトファンは、タンパク質の合成並びに神経伝達物質5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)及びナイアシン(ビタミンB3)の製造に必要とされる必須アミノ酸である。キヌレニン経路に沿って形成されたL-トリプトファン及びL-トリプトファンの代謝産物は両方とも免疫応答の調節因子である。
【背景技術】
【０００３】
TDOは主に肝臓において発現され、ストレスホルモンのコルチゾールによって及びL-トリプトファンによって誘発される。さらに、TDOは、多くの腫瘍において過剰発現する。特に、TDOは、膀胱癌、黒色腫及び肝細胞癌からの腫瘍サンプルにおいて発現されることが見出された(Pilotte，L．，等，Proc．Natl．Acad．Sci．米国  109：2497；2012年)。TDOはまた、脳、肝臓及び結腸癌の細胞系において発現されることが見出された(Pilotte等；Opitz，C．A．，等，Nature  478：197；2011年；Seegers，N．，等，J．Biomol．Screen．19：1266；2014年)。癌細胞におけるTDOの発現は、L-トリプトファンを枯渇させることによって活性化T細胞の増殖を阻害した(Schmidt，S．K．，等，Eur．J．Immunol．39：2755；2009年)。マウス腫瘍細胞において発現されたTDOはそれらの拒絶反応を妨げ、そしてこの効果は、TDOの選択的阻害剤であるLM10によって元に戻すことができる(Pilotte，L．，等)。該効果は、免疫適格マウスのみで起こり、且つ免疫不全マウス系統で起こらなかった。これは、腫瘍におけるTDOの過剰発現が免疫寛容の状態を作り出すことができること、及びこの状態がTDO阻害剤で破壊されることができることを示唆する。LM10で処理されたマウスは、肝臓や他の臓器に何らの毒性の徴候を示さず、TDO阻害剤での処置が安全であることを示す(Pilotte，L．，等)。
【０００４】
上記のデータは、選択的な抗癌療法の為のアプローチとしてのTDO阻害剤の使用の基礎を提供する。
【０００５】
TDO阻害剤は、単一の抗癌剤(単剤療法)として又は他の抗癌剤との組み合わせで抗癌治療において適用されることができる。TDO阻害剤はまた、免疫応答を活性化する他の剤での抗癌療法、例えば放射線療法、若しくは又は腫瘍細胞、例えばナチュラルキラー細胞、を直接的に攻撃する細胞療法、又はT細胞療法において適用されうる。
【０００６】
キヌレニン経路に沿って形成されたL-トリプトファン及び代謝産物は、中枢神経系の機能の調節において多様な役割を果たす(Vecsei，L．，等，Nat．Rev．Drug  Discov．12：64；2013年)。L-トリプトファンはセロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン)の前駆体であり、一方、キヌレニン経路において形成された代謝産物は、神経毒性を有する。TDOタンパク質及びmRNAの増加したレベル、並びに増加した代謝産物が、統合失調症及び双極性障害を有する患者の死後サンプルにおいて見出された(Miller，C．L，等，Brain  Res．1073-1074：25；2006年)。代謝産物の増加したレベルはまた、ハンチントン病(Reynolds，G．P．，等，J．Neurochem．50：1959年；1988；Reynolds，G．P．，及びPearson，S．J．，Lancet  2：979；1989年)、パーキンソン病(Ogawa，T．，等，Neurology  42：1702；1992年)、神経認知障害を伴うヒト免疫不全ウイルス(HIV)(AIDS認知症症候群)(Heyes，M.P．，等，FASEB  J．，12：881；1998年)を有する人々の脳において見出されている。TDO遺伝子を欠損したマウスは、より少ない不安関連行動及び増加した神経発生を示した(Kanai，M．，等，Mol．Brain  2：8；2009年)。ミバエであるDrosophila  melanogasterにおける及び回虫であるCaenorhabditis  elegansのTDOの遺伝的不活性化は、ハンチントン病及びパーキンソン病のモデルにおけるタンパク質の毒性蓄積を減少させた(Campesan，S．， 等，Curr．Biol． 21：961；2011年；van  der  Goot，A．，等，Proc．Natl．Acad．Sci．米国  109：14912；2012年)。Madge等(Bioorg．Med．Chem．Lett．6，857；1996年)は、TDO阻害剤としてのインドール誘導体を記載した。ラットの投与は、脳脊髄液中のL-トリプトファンレベルの2.5倍の増加及びセロトニンレベルの1.5倍の増加を結果としてもたらした。
【０００７】
上記のデータは、中枢神経系の疾病の処置におけるTDO阻害剤の適用の為の生物学的基礎を提供する。
【０００８】
TDO阻害剤は、単剤(単剤療法)として、又は他の治療的活性剤、例えばうつ病を処置する為の選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRIs：selective  serotonin  reuptake  inhibitors)、と組み合わせて適用されることができる。
【０００９】
従って、TDO活性を阻害し、それによってL-トリプトファン濃度を増加させ、L-トリプトファン代謝物濃度を減少させることは、増加したL-トリプトファン分解から生じる疾病、障害及び他の病的状況を処置する為の有望な方法である。
【００１０】
TDOの小分子阻害剤は、L-トリプトファンの増加した分解に又はL-トリプトファンの代謝産物の増加した形成に依存する又はそれらによって誘発される病的状況、例えば上記した疾病及び障害、を処置又は予防する為に現在開発されている。治療におけるTDOの小分子阻害剤の使用が記載されている。
【００１１】
Madge，D．J．，等(Bioorg．Med．Chem．Lett．6，857；1996年)は、TDO阻害活性を有するインドール誘導体、並びにTDO及びセロトニンの取り込みの組み合わせられた阻害剤を記載している。
【００１２】
国際公開2015／067782A1号は、TDOの阻害剤としての4-(インドール-3-イル)-ピラゾール誘導体を記載する。国際公開2015／121812A1号は、TDO酵素を調節する3(-インドール-3-イル)-ピリジン誘導体を開示する。国際公開2015／140717A1号は、TDO阻害剤としての置換されたインドール誘導体を記載する。
【００１３】
幾つかのTDO阻害剤がまた、生化学アッセイにおけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の活性を阻害する(Seegers，N．，等，J．Biomol．Screen．19：1266；2014年)。例えば、国際公開2016／024233A1号、国際公開2016／026772A1号、国際公開2016／071283A1号及び国際公開2016／071293A1号は、組み合わせられたTDO及びIDO1阻害活性を有する種々の化学クラス(chemical  classes)を記載する。
【００１４】
IDO1は、キヌレニン経路においてTDOと同じ反応を触媒する構造的に無関係のオキシドレダクターゼである。IDO1は、TDO(190μM)よりもL-トリプトファン(6μM)に対して、高い親和性(KM，Trp)を示す(Lu，C．，等．J．Am．Chem．Soc．131：12866；Klockow，J．L．等．，Organic  Lett．15：235；2013年)。IDO1は、免疫細胞活性の部位で広く発現され、且つガンマインターフェロンによって誘導される。IDO1に対するTDO阻害剤の交差反応性は、酵素アッセイにおいて決定されることができる。
【００１５】
TDO及びIDO1の両方がヘム補因子を含む。また、肝臓及び他の器官における薬物の代謝の関与する酵素であるチトクロムP450酵素(CYPs)がヘム補因子を含む。CYPの阻害によって1つの薬物が第2の薬物の代謝及びクリアランスに影響を及ぼしうるので、CYP活性の阻害は有害な薬物相互作用を引き起こすことができる。その結果、該第2の薬物は体内で毒性レベルまで蓄積し得、投与量レベルの調整が必要でありうる。CYPに対するTDO阻害剤の交差反応性は、酵素アッセイにおいて決定されることができる。
【００１６】
TDOの活性の増加した活性に関連付けられた増加したL-トリプトファン分解から生じるヒトの様々な疾病、障害及び病的状況(の発症)におけるTDOの役割の観点において、強力で、選択的であり且つIDO1及び／又はCYPsと交差反応しないTDO阻害剤の明らかな必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、新規のTDO阻害剤を提供することである。本発明の他の目的は、TDOに対して選択的であり且つIDO1及び／又はCYPと交差反応しない新規なTDO阻害剤を提供することである。本発明のなお更なる目的は、強力な細胞活性を有する新規な、選択的なTDO阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、そのようなTDO阻害剤を提供する。特に、本発明は、TDOの強力な阻害剤としての置換された3-フェニル-1H-インドール誘導体を提供する。本発明は、TDO活性を選択的に阻害する置換された3-フェニル-1H-インドール誘導体、単独剤として又は他の治療活性成分と組み合わせての何れかで治療におけるそれらの使用、並びにそのような化合物及び医薬担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
特に、本発明は、癌及び中枢神経系疾病又は障害を含む、TDOの活性の増加された活性に関連付けられた多様な一連の疾病、病理学的状態及び障害の処置及び／又は予防における置換された3-フェニル-1H-インドール誘導体の使用に関する。
【００２０】
より特には、本発明は、下記の式Iに従う置換された3-フェニル-1H-インドール誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２１】
【化１】
2019520411.tif 000003
【００２２】
ここで、
R1は、水素又はフルオロから成る群から選択され、
R2は、水素又はフルオロから成る群から選択され、ただし、R1がフルオロである場合には、R2は水素であり、及びR1が水素である場合には、R2はフルオロであり、
R3は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
R4は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
R6は、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、
Aは、
【化２】
2019520411.tif 000004
からなる群から選択され、
R7は、
a）水素、
b）ヒドロキシ(1〜6C)アルキルオキシ、
c）ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、
d）ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、
e）アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、
f）アミノ(1〜6C)アルキル、
g）(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキル、
h）(3〜7C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、
i）(3〜7C)シクロアルキル、
j）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、
k）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
l）(1〜9C)ヘテロアリール(1〜6C)アルキル、
m）(1〜6C)アルキル、
n）(1〜6C)アルコキシカルボニル(1〜6C)アルキル、
o）(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキル、
p）(1〜5C)ヘテロアリール、
q）(1〜6C)アルキルオキシカルボニル(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
R7は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、(6〜10C)アリール、(3〜7C)シクロアルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルカルボニル、(1〜6C)アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノチオカルボニル、(1〜6C)アルキルアミノカルボニル又は(1〜6C)アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
R8は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
又は、R7及びR8は、それらが結合しているN原子と一緒に、１以上のハロゲン、アミノ又はヒドロキシ(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい(1〜5C)ヘテロアリール又は(2〜7C)ヘテロシクロアルキルを形成し、
R9は、
a）水素、
b）(1〜6)アルキル)
からなる群から選択され、
R10は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル、
c）ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、
d）(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキル、
e）(3〜7C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、
f）(3〜7C)シクロアルキル、
g）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、
h）(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
i）(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキル、
j）(1〜6C)アルキルチオ(1〜6C)アルキル、
k）(1〜6C)アルキルスルホニル(1〜6C)アルキル、
l）(1〜6C)アルコキシカルボニル(1〜6C)アルキル、
m）(1〜6C)アルキルアミノ(1〜6C)アルキル、
n）(1〜5C)ヘテロアリール(1〜6C)アルキル、
o）N(R101R102)
からなる群から選択され、
R10は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、(1〜6C)アルキル又は(2〜7C)ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
R101は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル
からなる群から選択され、
R102は、
a）水素、
b）(1〜6C)アルキル
からなる群から選択される。
【００２３】
本明細書で使用される語は下記を言及する。
【００２４】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、フッ素、塩素又は臭素が好ましいハロゲンであり、フッ素又は塩素がより好ましい。
【００２５】
(1〜2C)アルキルは、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル又はエチルであり、メチルが好ましい。メチル基は、Me又はCH3として示されてもよい。
【００２６】
(1〜3C)アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、(1〜2C)アルキル基が好ましい。
【００２７】
(1〜4C)アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、(1〜3C)アルキル基が好ましい。
【００２８】
(1〜5C)アルキルは、1〜5個の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びイソペンチルであり、(1〜4C)アルキル基が好ましい。
【００２９】
(1〜6C)アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルである。(1〜5C)アルキル基が好ましく、(1〜4C)アルキルがより好ましい。
【００３０】
(1〜2C)アルコキシは1〜2個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は上記に定義された同じ意味を有する。
【００３１】
(2〜4C)アルコキシは2〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、例えばエトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、及びtertブチルオキシである。エチルオキシ及びプロピルオキシが好ましい。エチルオキシ基がより好ましい。
【００３２】
(1〜3C)アルコキシは1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は上記に定義された同じ意味を有する。(1〜2C)アルコキシ基が好ましい。
【００３３】
(1〜4C)アルコキシは、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は上記に定義された同じ意味を有する。(1〜3C)アルコキシ基が好ましく、(1〜2C)アルコキシ基が最も好ましい。
【００３４】
(1〜5C)アルコキシは、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は上記に定義された同じ意味を有する。(1〜4C)アルコキシ基が好ましく、(1〜3C)アルコキシ基がより好ましい。
【００３５】
(1〜6C)アルコキシは、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は上記に定義された同じ意味を有する。(1〜5C)アルコキシ基が好ましく、(1〜4C)アルコキシ基がより好ましい。
【００３６】
ヒドロキシ(1〜6C)アルキルは、水酸基で置換された、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００３７】
ヒドロキシ(1〜6C)アルキルオキシは、上記に定義された同じ意味を有するヒドロキシ(1〜6C)アルキル基で置換されたオキシ基を意味する。
【００３８】
ヒドロキシ(1〜6C)アルキルは、水酸基で置換された(1〜6C)アルキル基であって、上記に定義された同じ意味を有する、1〜6個の炭素原子を有する(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００３９】
(1〜6C)アルキルアミノは、1〜6個の炭素原子を有し且つ上記に定義された同じ意味を有するアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。好ましい(1〜6C)アルキルアミノ基はメチルアミノである。
【００４０】
ジ[(1〜6C)アルキルアミノは、1以上のアルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、該アルキル基は、それぞれ独立して1〜6個の炭素原子を有し且つ上記に定義された同じ意味を有する。好ましいジ[(1〜6C)アルキル]アミノ基はジメチルアミノである。
【００４１】
ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有するジ[(1〜6C)アルキル]アミノ基で置換されたアルキル基であって、1〜6個の炭素原子を有し且つ上記に定義された同じ意味を有するアルキル基を意味する。
【００４２】
アミノカルボニル(1〜6C)アルキルは、アミノカルボニル基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００４３】
アミノ(1〜6C)アルキルは、アミノ基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００４４】
(6〜10C)アリールは、6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はインデニル、を意味する。好ましい(6〜10C)アリール基はフェニルである。
【００４５】
(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(6〜10C)アリール基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００４６】
(3〜7C)シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。好ましい(3〜7C)シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル又はシクロプロピルであり、より好ましい(3〜7C)シクロアルキル基は、シクロブチル及びシクロプロピルである。
【００４７】
(3〜7C)シクロアルキル(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(3〜7C)シクロアルキル基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００４８】
(2〜7C)ヘテロシクロアルキルは、2〜7個の炭素原子、好ましくは2〜5個の炭素原子、及びN、O及び／又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はN又はOである。好ましい(2〜7C)ヘテロシクロアルキル基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルであり、より好ましい(2〜7C)ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル及びピペリジルである。ヘテロシクロアルキル基は、可能である場合には、ヘテロ原子を解して結合されうる。
【００４９】
(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(2〜7C)ヘテロシクロアルキル基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００５０】
(1〜5C)ヘテロアリールは、5〜6個の環原子、そのうち1〜5個の炭素原子及びN、O及び／又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子、を有する置換された又は置換されていない芳香族基を意味する。(1〜5C)ヘテロアリールは任意的に置換されていてもよい。典型的な(1〜5C)ヘテロアリール環の例は、5員単環式環基、例えばチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど；6員単環式基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含み；好ましい(1〜5C)ヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルであり、より好ましい(1〜5C)ヘテロアリールは、イソオキサゾリル及びピラゾリルである。
【００５１】
(1〜9C)ヘテロアリールは、8〜10個の原子、そのうち1〜9個の炭素原子及びN、O及び／又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子、を有する置換された又は置換されていない芳香族基を意味する。(1〜9C)ヘテロアリールは任意的に、置換されていてもよい。典型的な(1〜9C)ヘテロアリール環の例は、5員単環式環基、例えばチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど；6員単環式基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど；及び多環式複素環基、例えばベンゾ[b]チエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルなどを含む。(1〜5C)ヘテロアリール基が好ましい。
【００５２】
(1〜9C)ヘテロアリール(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜9C)ヘテロアリール基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００５３】
(1〜6C)アルコキシカルボニルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００５４】
(1〜6C)アルコキシカルボニル(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルコキシカルボニル基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００５５】
(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルコキシ基で置換された、上記に定義された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００５６】
(1〜6C)アルキルカルボニルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００５７】
(1〜6C)アルキルオキシは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルコキシ基で置換されたオキシ基を意味する。
【００５８】
(1〜6C)アルキルオキシカルボニルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキルオキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００５９】
アミノスルホニルは、アミノ基で置換されたスルホニル基を意味する。
【００６０】
(1〜6C)アルキルスルホニルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。
【００６１】
(1〜6C)アルキルアミノカルボニルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００６２】
(1〜6C)アルキルチオは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキル基で置換されたチオ基を意味する。
【００６３】
(1〜6C)アルキルチオ(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキルチオ基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００６４】
(1〜6C)アルキルスルホニル(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキルスルホニル基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００６５】
(1〜6C)アルキルアミノ(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキルアミノ基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００６６】
(1〜6C)アルキルアミノチオカルボニルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜6C)アルキルアミノ基で置換されたチオカルボニル基を意味する。
【００６７】
(1〜5C)ヘテロアリール(1〜6C)アルキルは、上記に定義された同じ意味を有する(1〜5C)ヘテロアリール基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
【００６８】
多官能基を有する上記の定義において、結合点が最後の基にある。
【００６９】
置換基の定義において、該置換基の「全てのアルキル基」が任意に置換されていてもよいことが示されている場合に、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分を含む。
【００７０】
語「置換された」は、指定された１つの原子／複数の原子が、示された群からの選択で置き換えられることを意味し、ただし、現況の環境下で指定された原子の都城の原子価が超えないこと、及び置換が、安定な化合物を結果として生じることを条件とする。置換基及び／又は変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を結果として生じる場合にのみ許容される。
【００７１】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分頑強な化合物又は構造として定義される。
【００７２】
語「任意的に置換された」は、特定の基、ラジカル又は部分での任意的な置換を意味する。
【００７３】
本発明の式Iに従う化合物はTDO活性を阻害することが見出され、それはそれらを、増加したTDO活性を伴う疾病、障害及び他の病的状況、特に、増加したL-トリプトファン分解から生じるそれらの疾病、障害及び病的状況、の処置又は予防において使用する為の優れた候補にする。
【００７４】
１つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物であって、R1がフルオロであり、R2が水素であり、且つR3〜R6及びAが上記に定義された通りである、該化合物を提供する。
【００７５】
他の実施態様において、本発明は式Iに従う化合物であって、R3が、水素、ハロゲン又は(1〜6C)アルキルから成る群から選択され、R4が、水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が、水素又はハロゲンから成る群から選択され、R6が、水素又はハロゲンから成る群から選択され、より好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、ハロゲン又は(1〜6C)アルキルから成る群から選択され、R4が水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が水素又はハロゲンから成る群から選択され、及びR6が水素又はハロゲンから成る群から選択される、上記の化合物を提供する。
【００７６】
なお他の実施態様において、本発明は式Iに従う化合物であって、R6が水素であり、より好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R6が水素であり、さらにより好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、ハロゲン又は(1〜6C)アルキルから成る群から選択され、R4が水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が水素又はハロゲンから成る群から選択され、及びR6が水素である、上記の化合物を提供する。
【００７７】
また他の実施態様において、本発明は式Iに従う化合物であって、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、好ましくはR1がフルオロであり、R2が水素であり、及びR3が水素、フルオロ又はメチルであり、より好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、R4が水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が水素又はハロゲンから成る群から選択され、R6が水素又はハロゲンから成る群から選択され、さらにより好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、R4が水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が水素又はハロゲンから成る群から選択され、及びR6が水素である、上記の化合物を提供する。
【００７８】
更なる実施態様において、本発明は式Iに従う化合物であって、R5が水素又はフルオロであり、好ましくはR1がフルオロであり、R2が水素であり、及びR5が水素又はフルオロであり、より好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、ハロゲン又は(1〜6C)アルキルから成る群から選択され、R4が水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が水素又はフルオロであり、R6が水素又はハロゲンから成る群から選択され、さらにより好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、R4が水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が水素又はフルオロであり、及びR6が水素又はハロゲンから成る群から選択され、特に好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、R4が水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル又は(1〜6C)アルコキシから成る群から選択され、R5が水素又はフルオロであり、及びR6が水素である、上記の化合物を提供する。
【００７９】
なお更なる実施態様において、本発明は式Iに従う化合物化合物であって、R4が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシであり、好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、及びR4が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシであり、より好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、ハロゲン又は(1〜6C)アルキルから成る群から選択され、R4が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシから成る群から選択され、R5が水素又はハロゲンから成る群から選択され、及びR6が水素又はハロゲンから成る群から選択され、さらにより好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、ハロゲン又は(1〜6C)アルキルから成る群から選択され、R4が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシであり、R5が水素又はハロゲンから成る群から選択され、R6が水素であり、特に好ましくはR1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、R4が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシであり、R5が水素又はハロゲンから成る群から選択され、R6が水素であり、より特に好ましくは、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、R4が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシであり、R5が水素又はフルオロであり、及びR6が水素である、上記の化合物を提供する。
【００８０】
また更なる実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物を提供する。ここで、Aが、
【００８１】
【化３】
2019520411.tif 000005
であり、
ここで、R7が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(1〜6C)アルキルからなる群から選択され、R7は任意的に、フルオロ、(1〜6C)アルキル又はジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、及びR8が水素であり、及びR1〜R6が先の定義のいずれか1つを有しうる。
【００８２】
特に興味深い実施態様において、本発明は、IDO1及び／又はCYPに対して優れた選択性を有する非常に強力なTDO阻害剤であることが実証されている式Iに従う化合物であって、R1がフルオロであり、R2が水素であり、R3が水素、フルオロ又はメチルであり、R4が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシ、好ましくはフルオロ又はクロロであり、R5が水素又はフルオロ、好ましくはフルオロ、であり、R6が水素であり、及びAが
【００８３】
【化４】
2019520411.tif 000006
【００８４】
である上記化合物を提供する。
【００８５】
ここで、R7が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル(1〜6C)アルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(1〜6C)アルキルからなる群から選択され、R7は任意的に、フルオロ、(1〜6C)アルキル又はジ[(1〜6C)アルキル]アミノ(1〜6C)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、及びR8が水素である。
【００８６】
本発明はまた、本明細書の上記で定義された本発明の様々な観点におけるR1〜R6、A及びR7〜10並びに全ての置換基が式Iの化合物の定義内の任意の組み合わせで生じるそれら化合物を提供する。本発明に従う適切な化合物が、下記の実施例1〜138の式Iに従う化合物である。
【００８７】
式Iに従う化合物は、細胞におけるTDOに対して2μM以下のIC50で阻害能力を有する。より好ましくは、式Iに従う化合物、例えば、例えば下記の実施例3、4、10、12、13、14、16、17、26、27、31、36、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、56、57、59、60、61、62、63、64、66、86、87、93、94、95、97、100、102、103、104、105、106、107、109、110、111、112、113、114、115、116、117、119、120、122、127、129、131、132、136の化合物、は、500nM以下のIC50を有するTDOに対する阻害能力を有する。特に好ましいのは、200nM以下のIC50を有するTDOに対する阻害能力を有する式Iに従う化合物、例えば、例えば下記の実施例2、8、15、19、20、21、23、24、25、52、54、55、58、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、118、123、124、125、133、134、135、137の化合物、である。式Iに従う化合物は、IDO1及びCYPを超える選択性を有する優れた細胞能力を有することが見出された。
【００８８】
語IC50は、イン・ビトロでのその最大効果の50%阻害に必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
【００８９】
TDO活性の阻害は、TDO及び試験化合物を含む反応混合物中のN-ホルミルキヌレニン(NFK)内においてL-トリプトファンの酵素的転化を決定することによって測定されることができる。NFKの形成は、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)方法、によって、又は内在蛍光によって直接的に検出されることができる。NFKの形成はまた、NFKと特異的に反応する化学プローブ用いて測定して、蛍光生成物を形成することができる(Seegers，N．等，J．Biomol．Screen．19：1266；2014年)。代替的に、上記反応中に形成されるNFKは、化学反応後に決定されることができる、すなわち、NFKはキヌレニンに加水分解されることができ、それは吸光度、蛍光又はHPLC方法によって測定されることができる(Matin，A．，等，Anal．Biochem．349：96；2006年)。
【００９０】
TDO阻害剤の生物学的活性は、上記の検出方法を試験化合物で処理される細胞に適用することによって測定されることができる。TDOの内因性発現は、種々の癌細胞系においえ決定されている(Pilotte等；Seegers，等)、又はTDOは、TDO  cDNAを含む発現ベクター-のトランスフェクションによって内因性TDOを欠く細胞において発現されることができる。本発明の目的の為に、IC50は、生化学又は細胞ベースのアッセイ、例えば、Seegers等，2014年（上記を参照によって記載されたアッセイ、において測定された、イン・ビトロでのその最大の効果の50%阻害に必要である試験化合物の濃度である。好ましいアッセイは、細胞ベースのNFK  GreenScreen(商標)アッセイ(Seegers等，上記を参照)であり、それはTDOに対する化合物の細胞阻害活性を測定する。本発明の目的の為に、強力な細胞活性が、例えば上記のSeegers等，2014年（上記を参照）によって記載された細胞ベースのアッセイによって測定された、2μM以下のIC50値を有すると定義される。別に表現されない限り、TDOに対する阻害能力に関連する全てのIC50値は、TDO阻害剤の細胞ベースの阻害活性に基づく。IDO1を超える選択性が、例えばNFK  GreenScreen(商標)アッセイのような生化学アッセイにおいて測定された、25μM以上のIC50値を有するIDO1に対する生化学阻害活性を有するとして定義される。CYPを超える選択性は、例えばP450-Glo  CYP3A4ルシフェリンイソプロピルアセタール(Luc-IP)アッセイ(Promega，Madison，WI，米国，カタログ番号  V9920)のような生化学アッセイにおいて測定された、5μM以上のIC50値を有するCYPに対する生化学阻害活性を有するとして定義される。
【００９１】
式Iの化合物は塩を形成することができ、それはまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Iの化合物への言及は、他に示されない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる語「(1以上の)塩」は、無機及び／又は有機の酸と形成された酸性塩、並びに、無機及び／又は有機の塩基と形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Iの化合物が、塩基性部分、例えばこれらに制限されないがピリジン又はイミダゾール、及び酸性部分の両方を含みうる場合に、双性イオン(「分子内塩」)が形成されてもよく、且つ本明細書中で用いられる語「(1以上の)塩」内に含まれる。薬学的に許容される(すなわち、無毒性の、生理学的に許容可能な)塩が好ましい。式Iの化合物の塩は、媒体、例えば塩が沈殿する媒体、中で又は水性媒中で、例えば、酸又は塩基の量、例えば当量、と式Ｉの化合物を反応させ、そして凍結乾燥することによって形成されうる。
【００９２】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩(camphorates)、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonates)、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などを含む。さらに、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成する為に適していると一般的に考えられている酸が、例えばP．Stahl等，Camille  G.(編)  Handbook  of  Pharmaceutical  Salts．Properties，Selection  and  Use．(2002年)  Zurich：Wiley-VCH；S．Berge等，J．of  Pharm．Sci．(1977年)  66(1)  1-19；P．Gould，Int．J．Pharm．(1986年)  33  201-217；Anderson等，The  Practice  of  Medicinal  Chemistry(1996年)，Academic  Press，New  Yorkによって；及びThe  Orange  Book(Food  ＆  Drug  Administration，Washington，D．C．彼らのウェブサイト上)において考察されている。
【００９３】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、有機塩基との塩（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、tert-ブチルアミン、並びにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジン、などを含む。塩基性窒素含有基は、剤、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨー化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、及びジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨー化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）など、で四級化されうる。
【００９４】
式Iの化合物は、多型(polymorphism)として知られている特徴である、1超の形で結晶化する能力を有していてもよく、そのような多形形態(polymorphic  forms)(「多形」(polymorphs))は、式Iの範囲内であることが理解される。多型(polymorphism)は一般に、温度若しくは圧力またはその両方の変化に対する応答として生じることができ、及びまた、結晶化プロセスにおける変動からも結果として生じることができる。多形(Polymorphs)は、当技術分野において公知の様々な物理的特徴、例えばX線回折パターン、溶解度及び融点、によって区別されることができる。
【００９５】
式Iの化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み、及びそれ故に、異なる立体異性形態で存在する。式Iの化合物の全ての立体異性体形態、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物、は、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば式Iの化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランスの両方の形態並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００９６】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離されることができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸(Mosher’s  acid)塩化物）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化する（例えば加水分解する）ことによって分離されることができる。また、式Iの化合物の幾つかは、アトロプ異性体(例えば置換ビアリール)であってもよく、及び本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離されることができる。
【００９７】
式Iの化合物がまた、異なる互変異性型で存在しうることが可能であり、及び全てのそのような型は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物の全てのケト−エノール及びイミンエナミン型が本発明内に包含される。
【００９８】
本発明の化合物(該化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)、例えば様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態(不斉炭素が存在しなくとも存在しうる)、回転異性体形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む）、は、本発明の範囲内と考えられる。本発明のキラル中心は、IUPAC  1974  Recommendationsによって定義されるように、S又はRの配置を有することができる。語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明に従う化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも同様に適応することが意図される。
【００９９】
式Iを有する化合物又は薬学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物を形成しうる。荷電された化合物は、水で凍結乾燥される場合に水和種を形成すること又は適切な有機溶媒で溶液中で濃縮される場合に溶媒和種を形成することが当業者に知られている。本発明の化合物は、列挙した化合物の水和物又は溶媒和物を含む。
【０１００】
式Iの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在量を示してもよく、又は該原子の1以上が同じ原子番号を有する特定の同位体中に人為的に高められていてもよく、しかし、天然において主に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数でありうる。本発明は、式Iの化合物の全ての適切な同位体変形物を含むことを意味する。例えば、水素(H)の異なる同位体形態は、プロチウム(1H)及び重水素(2H)を含む。プロチウムは、自然界に見られる主な水素同位体である。
【０１０１】
より重い同位体、例えば重水素(すなわち、2H)、での置換は、より大きな代謝安定性を結果として生じる或る治療上の利点(例えば、イン・ビボ半減期の増加又は必要容量の減少)をもたらし得、従って幾つかの状況において好ましいことがありうる。式Iの同位体で標識された化合物は一般に、適切に同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬で置き換えることによって、上記のスキームにおいて開示された及び／又は本明細書の下記に開示された実施例におけるそれらと類似の手順に従って調製されることができる。
【０１０２】
本発明の第２の観点において、式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩は、治療における医薬品として使用されることができる。より特には、式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩は、TDOの増加された活性によって引き起こされる又はTDOの増加された活性を伴う疾病又は状態、特には、増加したトリプトファン代謝によって引き起こされる又は増加したトリプトファン代謝に伴う疾病又は障害、の処置の為に使用されることができる。
【０１０３】
特に、式Iの化合物又はその塩、並びにそれらの医薬組成物は、癌を処置する為に使用されることができる。
【０１０４】
他の実施態様において、本発明の化合物、それらの塩及びそれらの医薬組成物は、１以上の他の抗癌剤、例えば化学療法剤、ワクチン、抗体又は細胞療法の有効性を高める為に使用されることができる。
【０１０５】
また他の観点において、本発明の化合物、それらの塩及びそれらの医薬組成物は、精神神経疾患、例えば統合失調症及び双極性障害、における、TDOの増加した活性に関連する、トリプトファン代謝産物の悪影響を処置し又は予防する為に使用されることができる。
【０１０６】
なお更なる実施態様において、本発明の化合物、それらの塩及びそれらの医薬組成物は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病又はハンチントン病、を処置し又は予防する為に使用されることができる。
【０１０７】
本発明の更なる他の観点は、TDOタンパク質の過剰発現又は過剰活性によって引き起こされる又はTDOタンパク質の過剰発現又は過剰活性に伴う疾病、障害及び病的状況、特に、増加したトリプトファン分解が顕著な役割を果たす疾病、障害及び状態、の処置において式1の化合物、それらの薬学的に許容される塩及び医薬組成物の使用にある。
【０１０８】
式Iの少なくとも１つの化合物又はその医薬的に許容される塩が単剤として又は他の少なくとも１つの治療的活性剤と組み合わせて投与されるところの処置の方法及び／又は医薬組成物が本明細書に含まれる。他の治療的活性剤は、化学療法剤、抗体、遺伝子操作された免疫細胞又は活性ポリペプチドであることができる。
【０１０９】
従って、１つの実施態様において、本発明は、他の１以上の薬物と組み合わせた式Iの化合物又はそれらの塩に関する。
【０１１０】
第3の観点において、本発明はさらに、式Iの化合物及びそれらの塩、並びに１以上の医薬的に許容される担体、希釈剤又は添加剤を含む医薬組成物を提供する。1以上の担体、1以上の希釈剤または1以上の添加剤が、製剤の他の成分と相容性であり、それらのレシピエントに有害ではないという意味で許容されるものでなければならない。
【０１１１】
標準的な参考文献であるGennaro,A.R.等，Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy(第20版．，Lippincott  Williams  &  Wilkins，2000年，特にPart  5：Pharmaceutical  Manufacturing)に記載されている通り、そのような薬学的に許容される助剤と混合される。活性剤は、固体投与単位、例えば丸剤、錠剤、に圧縮されてもよく、又はカプセル剤若しくは坐剤に加工されてもよい。薬学的に許容される液体によって、活性剤が、溶液、懸濁液、乳剤の形態において液体組成物として、例えば注射製剤として、又はスプレー、例えば鼻腔用スプレー、として適用されることができる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、単位投与量当たり所定量の活性成分を含む単位投与量形態で提供されうる。そのような単位は、処置される状態、投与の経路、並びに患者の年齢、体重、及び状態に依存して、式Iの化合物の、例えば5μg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mg、を含みうる。それ故に、そのような単位投与量は、1日に1回以上投与されうる。好ましい単位投与量組成物は、本明細書において上記に列挙されたとおり、活性成分の一日用量若しくはサブ用量又はそれらの適切な割合を含むものである。その上、そのような医薬組成物は、製薬業界において周知の任意の方法によって調製されうる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、投与の為の単位投与形態の全てにおいて、任意の適切な経路による、例えば経口(口腔若しくは舌下を含む)、直腸、局所(topical)、吸入、鼻、眼、舌下、皮下、部分(local)又は非経口（静脈内及び筋肉内を含む）経路などによる、投与に適合されうる。そのような組成物は、薬学の分野において知られている任意の方法によって、例えば活性成分を1以上の担体又は1以上の賦形剤と一緒にすることによって、調製されうる。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、タンパク質−薬物抱合体として投与されることができる。該化合物は、任意的にリンカー分子を用いて、ペプチド又はタンパク質、例えば結合タンパク質、例えば抗体、に共有結合されることができる。この手法を用いて、該抱合体が、標的組織に送達されることができる。そのような抱合体を調製する為の方法は、当業者に周知である。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、(バイオ)ポリマーナノ粒子−薬物系として投与されることができる(Park，W．等，Nanomed．Nanobiotechnol．7：494-508；2015年)。該化合物は、任意的にリンカー分子を用いて、ナノ粒子系、例えば、限定されないが高分子ミセル、に共有結合されることができる。この手法を用いて、該ナノ粒子が、標的組織に送達されることができる。そのようなナノ粒子を調製する為の方法は、当業者に周知である。
【０１１６】
本発明の化合物が、吸入、静脈内、経口又は鼻腔内の経路によって通常投与される他の治療剤と組み合わせて投与される場合、結果として生じる医薬組成物は同じ経路によって投与されることができることは当然のことである。
【０１１７】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば動物の年齢及び体重、処置を必要とする正確な状態及びその重症度、式Iを有する特定の化合物、製剤の性質、並びに投与の形態を含む多くの因子に依存し、且つ主治医または獣医師の裁量に最終的には委ねられるだろう。しかしながら、不適切なTDOタンパク質に伴う疾病又は状態の処置の為の式Iの化合物の有効量は、一般に、一日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重kg当たり5μg〜100mg、及びより普通には、一日当たり5μg〜10mg／kg、であるだろう。この量は、一日当たりの単回投与量で、又はより一般的には、一日当たりの合計投与量が同じになるように、一日当たり多数(例えば、2回、3回、4日)の副投与量で与えられうる。それらの塩又は溶媒和の有効量は、式Iの化合物それ自体の有効量の割合として決定されうる。
【０１１８】
一般に、非経口投与は、吸収に応じてより強く依存する他の投与方法よりも低い投与量を必要とする。しかしながら、ヒトへの投与量は好ましくは、体重1kg当たり、0.0001〜25mgの式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。所望の投与量は、一日を通じて適切な間隔で投与される1回投与量又は複数回のサブ用量として、又は女性のレシピエントの場合、月経周期を通じて適切な毎日間隔で投与されるべき用量として示されてもよい。投与量並びに投与のレジメンは、女性のレシピエントと男性のレシピエントとの間で異なりうる。
【０１１９】
本発明はまた薬学的に許容される助剤及び任意的に他の治療剤との組み合わせにおいて式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。該助剤は、該組成物の他の成分と相容性であり、それらのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１２０】
本発明はさらに、少なくとも１つの他の治療的活性剤との組み合わせにおいて少なくとも１つの式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
【０１２１】
癌の処置の為に、式Iの化合物は１以上の抗癌剤と組み合わされる。そのような薬剤の例は、Cancer  Principles  and  Practice  of  Oncology  by  V．T．Devita  and  S．Hellman(編集者)，第6版(2001年2月15日),Lippincott  Williams  &  Wilkins  Publishersのおいて見い出されることができる。当業者は、関与する薬剤及び癌の特定の特徴に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを見分けることができるだろう。
【０１２２】
本発明の3-フェニル-1H-インドール誘導体は、有機化学の分野において周知の方法によって調製されることができる。例えば、J．March，‘Advanced  Organic  Chemistry’第4版，John  Wiley  and  Sonsを参照。合成シーケンスの間、関係する分子のいずれか上の敏感な又は反応性の基を保護することが必要である及び／又は望ましいかもしれない。これは、慣用的な保護基、例えばT．W．Greene  and  P．G．M．Wutts，‘Protective  Groups  in  Organic  Synthesis’  第3版，John  Wiley  and  Sons，1999年に記載された保護基、によって達成される。該保護基は任意的に、当分野において周知の方法を用いて、慣用的なその後の段階で除去される。
【０１２３】
反応の生成物は任意的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない慣用的な技術を用いて、必要に応じて、分離され、そして精製される。そのような物質は任意的に、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用的な手段を用いて特徴付けられる。
【０１２４】
式Iの化合物を含む置換された3-フェニル-1H-インドール(ここで、R1〜Rxは先に定義された意味を有する)は、下記のスキームIにおいて示される一般的な合成経路によって調製されることができる。
【０１２５】
2019520411.tif 000007
【０１２６】
ベンジルスルホニル又はトシル-保護された3-ブロモインドール(I)が、適切な溶媒、例えばTHF又はDMF、中で、NaH、LiHMDS又はBEMPのような塩基でインドールを脱プロトン化することから始まり、そして引き続きトシルクロライド又はベンジルスルホニルクロライドとの反応での2段階合成において、商業的に入手可能なブロモインドールから調製されることができる。ジクロロメタン中、臭素を用いて、スルホニル-保護されたインドールを臭素化した後に、誘導体Iが得られた。置換されたフェニルカルボキシレートが、誘導体IIを生成する為に、ジオキサン及び水のような適切な溶媒系中、無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カルシウム、の存在下で、適切なパラジウム触媒系、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド又はテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)、の存在下で、誘導体I及びそれらの対応するフェニル-置換された4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸又は置換された4-ボロノ安息香酸の反応によって導入されることができる。誘導体IIの脱保護は、誘導体IIIを得る為に、メタノール中、還流温度で、2時間、2MのNaOH溶液を用いて達成することができる。N(R7R8)の導入は、誘導体IV又はVを得る為に、当分野において周知の標準的なカップリング反応を用いて行われることができる。誘導体IVは、誘導体Vを得る為に、メタノール中、2MのNaOH溶液を用いて又はTHF中、1MのTBAF溶液との反応を用いて、還流温度で脱保護されることができる。最終的に、分取HPLCを用いた精製が、式(I)の化合物を誘導した。
【０１２７】
式Iの化合物を含む置換された3-フェニル-1H-インドール(ここで、R1〜Rxは先に定義された意味を有する)はまた、下記のスキームIIにおいて示される一般的な合成経路によって調製されることができる。
【０１２８】
2019520411.tif 000008
【０１２９】
トシル保護された3-ブロモインドール(I)は、スキームIに記載された通りに調製さえることができる。置換されたフェニルカルボキシレートが、誘導体VIを生成する為に、ジオキサン及び水のような適切な溶媒系中、無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カルシウム、の存在下で、適切なパラジウム触媒系、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、の存在下で、誘導体I及びそれらの対応するフェニル-置換された4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン又は置換された(4-アミノフェニル)ボロン酸の反応によって導入されることができる。誘導体VIの脱保護は、誘導体VIIを得る為に、メタノール中、還流温度で、2MのNaOH溶液を用いて達成することができる。R10COOHの導入は、誘導体VIII又はIXを得る為に、当分野において周知の標準的なカップリング反応を用いて行われることができる。誘導体VIIIは、誘導体IXを得る為に、メタノール中、2MのNaOH溶液を用いて又はTHF中、1MのTBAF溶液との反応を用いて、還流温度で脱保護されることができる。最終的に、分取HPLCを用いた精製が、式(I)の化合物を誘導した。
【０１３０】
代替的に、式Iの化合物を含む置換された3-フェニル-1H-インドール(ここで、R1〜Rxは先に定義された意味を有する)はまた、下記のスキームIIIにおいて示される一般的な合成経路によって調製されることができる。
【０１３１】
2019520411.tif 000009
【０１３２】
置換された3-フェニル-1H-インドール(X)が、誘導体Xを生成する為に、ジオキサン及び水のような適切な溶媒系中、無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カルシウム、の存在下で、適切なパラジウム触媒系、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、誘導体I及びそれらの対応するボロン酸から開始して調製されることができる。誘導体Xの脱保護は、誘導体XIを得る為に、メタノール中、還流温度で、2MのNaOH溶液を用いて達成することができる。最終的に、分取HPLCを用いた精製が、式(I)の化合物を誘導した。
【０１３３】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１３４】
実施例
【０１３５】
下記の実施例は本発明の例示的な実施形態であり、本発明の範囲を決して制限するものでない。試薬は、商業的に入手可能であるか又は文献で知られている手順に従って調製される。
【０１３６】
【表１】
2019520411.tif 000010
【０１３７】
【表２】
2019520411.tif 000011
【０１３８】
【表３】
2019520411.tif 000012
【０１３９】
下記の略語が、化学用語に関して本出願を通じて用いられる。
HATU         O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
DCM          ジクロロメタン
THF          テトラヒドロフラン
DMF          N,N-ジメチルホルムアミド
DMA          N,N-ジメチルアセトアミド
HOBt         1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
TBAF         テトラブチルアンモニウムフルオリド
EDCI.HCl     N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミドハイドロクロライド
DiPEA        N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HPLC         高速液体クロマトグラフィー
LCMS         質量分析検出を備えている液体クロマトグラフィー
HCl          塩化水素
NaHCO3       炭酸水素ナトリウム
Na2S2O3      チオ硫酸ナトリウム
PdCl2(dppf)  [1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)，ジクロロメタンとの複合体
K2CO3        炭酸カリウム
Boc          Tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz          ベンジルオキシカルボニル
【０１４０】
下記の実施例における最終製品の名称は、Accelrys  Draw(バージョン4.1)を用いて生成された。
【０１４１】
中間体1
3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール
(a)6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール
無水THF(50 ml)中、6-フルオロインドール(5 g，32.45 mmol)の冷溶液(4℃)に水素化ナトリウム(鉱油中、60%懸濁，1.56 g，39.93 mmol)が添加され、そして反応該混合物が20分間撹拌された。p-トルエンスルホニルクロライド(7.42 g，39.93 mmol)が添加され、そして反応混合物が室温で、一晩撹拌された。反応が飽和NaHCO3溶液(500 ml)を加えることによってクエンチされ、そして引き続き、混合物が酢酸エチルで抽出された。組み合わされた有機層が水、食塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして蒸発された。残渣が酢酸エチル／ヘプタンで摩砕され、形成された固体が濾過され、ヘプタンで洗われ、そして真空下で乾燥されて、5.76 gの標記化合物を与えた(収率：61.4%)。
【０１４２】
(b)3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール
ジクロロメタン(166 ml)中、6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール(16.1 g，55.6 mmol)の冷溶液(0℃)に、ジクロロメタン(40 ml)中、臭素(3.13 ml，61.2 mmol)の溶液が45分間掛けて滴下された。反応混合物が、0℃で、30分間撹拌された。次に、飽和水性Na2S2O3(150 ml)が添加され、そして混合物が室温で、1時間撹拌された。有機層が分離され、そして水性層がジクロロメタンで抽出された(2x)。引き続き、組み合わされた有機層が5%のNaHCO3溶液、及び食塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮された。残渣が45分間、60℃で、ヘプタン／酢酸エチル80／20 v／v%(100 ml)で摩砕された。白色固体が濾過され、そして真空下で乾燥されて、20.01 gの標記化合物を与えた(92%)。
【０１４３】
中間体2
1-(ベンゼンスルホニル)-3-ブロモ-5-フルオロ-インドール
この化合物は、5-フルオロインドール及びベンゼンスルホニルクロライドから出発して、中間体1について記載された同様の方法で調製されて、標記化合物を与えた(1.4g，定量的)。
【０１４４】
中間体3
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)安息香酸
(a)4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]安息香酸
3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール(3.9 g，10.59 mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(3.94 g，15.88 mmol)がジオキサン(60 mL)中に溶解され、そして水(26.5 ml)中、2N  K2CO3の溶液が加えられた。反応混合物が窒素で、5分間パージされ、その後、PdCl2(dppf)(424 mg，0.52 mmol)が加えられた。反応混合物が、窒素雰囲気下、20時間、70°Cで撹拌された。混合物が酢酸エチルで希釈され、デカライト(Decalite)(商標)で濾過された。濾過液が集められ、そしてpHが2N  HCl水溶液の添加によってpH3に調製された。有機層が分離され、そして水及び食塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして蒸発乾固されて、粗生成物を与えた。該粗生成物が、50℃で、15分間、アセトニトリルで摩砕された。冷却後、沈殿物が濾過され、そしてアセトニトリルで洗われ、真空下で乾燥されて、薄茶色の固体として3.7 gの標記化合物を与えた(91%)。
【０１４５】
(b)4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)安息香酸
4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]安息香酸(3.74 g，14.6 mmol)が水(17.8 ml，73 mmol)、メタノール(20 ml)及び2M  NaOH溶液の混合物中に溶解され、そして混合物が85℃で、2時間撹拌された。室温に冷却後、pHが2M  HCl溶液の添加によってpH3に調製された。得られた懸濁液が30分間、室温で撹拌され、そして濾過された。沈殿物が水で洗われそして真空下で乾燥されて、2.3 gの標記化合物を与えた(62%)。
【０１４６】
中間体4
4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)安息香酸
この化合物は、1-(ベンゼンスルホニル)-3-ブロモ-5-フルオロ-インドール(中間体2)から出発して、中間体3について記載された同様の方法で調製されて、標記化合物を与えた(172 mg，92%)。
【０１４７】
中間体5
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アニリン
(a)4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]アニリン
3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール(500 mg，1.36 mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(313mg，1.43mmol)がジオキサン(10.5 ml)中に溶解され、そして水(3.4 ml，6.75 mmol)中、2N  K2CO3の溶液が加えられた。混合物が窒素で、5分間パージされ、その後、PdCl2(dppf)(111 mg，0.14 mmol)が加えられた。混合物が、N2雰囲気下で、さらに3分間撹拌された。反応混合物が、マイクロ波照射下で、30分間、120℃で加熱された。混合物がジクロロメタンで希釈され、そしてデカライト(商標)で濾過された。濾過液が蒸発され、そして粗生成物がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン  対  酢酸エチル ＝ 10／0〜0／10  v／v%)によって精製されて、451 mgの4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]アニリンを与えた(87%収率)。
【０１４８】
(b)4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アニリン
4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]アニリン (413 mg，1.09 mmol)がメタノール (27 ml)中に溶解され、そして水 (2.7 ml，5.42 mmol)中、2N  NaOH溶液が加えられた。反応混合物が一晩還流された。該混合物が水の添加によって希釈され、そしてジクロロメタンで抽出された(3x)。組み合わされた有機層が水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして蒸発された。粗生成物がカラムクロマトグラフィー (ヘプタン  対  酢酸エチル ＝ 10／0〜1／1  v／v%)によって精製されて、215 mgの標記化合物を与えた(87% 収率)。
【０１４９】
中間体 6 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)安息香酸
この化合物は、3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール (中間体1)及び2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸から出発して、中間体3について記載された同様の方法で調製されて、標記化合物を与えた(132 mg，定量的)。
【０１５０】
中間体7
2,6-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)安息香酸
この化合物は、3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール (中間体1)及び4-ボロノ-2,6-ジフルオロ安息香酸から出発して、中間体3について記載された同様の方法で調製されて、標記化合物を与えた(60 mg，94%)。
【０１５１】
中間体 8 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-メトキシ安息香酸
この化合物は、3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール (中間体1)及び3-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 ピナコールエステルから出発して、中間体3について記載された同様の方法で調製されて、標記化合物を与えた(200 mg，95%)。
【０１５２】
中間体 9 
2-フルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)安息香酸
この化合物は、3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール(中間体1)及び4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸から出発して、中間体3について記載された同様の方法で調製されて、標記化合物を与えた(34 mg，35%)。
【０１５３】
中間体10 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-メチル安息香酸
この化合物は、3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール (中間体1)及び4-ボロノ-3-メチル安息香酸から出発して、中間体3について記載された同様の方法で調製されて、標記化合物を与えた(58 mg，77%)。
【０１５４】
実施例1
N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-エチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
DCM／DMF ＝ 4／1 v／v% (1.5 ml)中、4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)安息香酸 (中間体3, 30mg，0.09 mmol)及びN,N-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン (18.4 mg，0.27 mmol)の冷溶液(0 ℃)に、トリエチルアミン (38.1 μl， 0.18 mmol)及びHATU (41 mg，0.11 mmol)が加えられ、その後、反応混合物が室温に温められ、そして3時間撹拌された。反応混合物が5 mlの DCMで希釈され、引き続き水、水性5%  NaHCO3、そして食塩水で洗われた。有機層がPEフィルターを介して濾過により分離されて、そして真空中で濃縮された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10.4 mg，32%)。データ：LCMS (B)  Rt：6.896 分；m／z  340.2  (M+H)+。
【０１５５】
実施例2 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-イソプロピル-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び イソプロピルアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(3mg，11%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.296 分；m／z  297.1  (M+H)+。
【０１５６】
実施例3
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-プロピル]ベンズアミド
DCM／DMF ＝ 4／1  v／v%(1.5ml)中、4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]安息香酸 (中間体3-a, 35 mg，0.094 mmol)及び(2S)-2-アミノ-3-メチル-ブタン-1-オール (10 mg，0.1 mmol)の冷溶液 (0 ℃)に、トリエチルアミン (36 μl， 0.26 mmol)及びHATU (35 mg，0.086 mmol)が添加され、その後、反応混合物が室温に温められ、そして3時間撹拌された。反応混合物がDCM (5 ml)で希釈され、引き続き水、水性 5%  NaHCO3、そして食塩水で洗われた。有機層がPEフィルターを介して濾過により分離されて、そして真空中で濃縮された。粗生成物がカラムクロマトグラフィー (ヘプタン  対  酢酸エチル ＝ 10／0〜0／10 v／v%)により精製されて、4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-プロピル]ベンズアミドを与えた：35 mg(64.5% 収率)。精製された化合物がTHF (5 ml)中に溶解され、そしてTHF (350 μl， 0.35 mmol)中、1M  TBAFが反応混合物に加えられた。2時間、還流下で加熱後、反応混合物が真空中で濃縮された。精製が分取HPLC用いて行われて、標記化合物を与えた(2.6 mg，9%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.675 分；m／z  341.2  (M+H)+。
【０１５７】
実施例4 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]アセトアミド
3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール (中間体1，56 mg，0.15mmol )及びN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アセトアミド (49 mg，0.19 mmol)が1,4-ジオキサン(1 ml)中に溶解され、そしてマイクロ波用フラスコ中に移された。水 (0.333 ml)中、2M  K2CO3の溶液が加えられて、反応混合物がN2雰囲気下で、5分間撹拌された。引き続き、PdCl2(dppf) (12 mg，0.015 mmol)が加えられ、そして反応混合物がN2雰囲気下で、さらに3分間撹拌された。反応混合物が、マイクロ波照射下で、30分間、120°Cで加熱された。次に、反応混合物がDCMで希釈され、そしてPEフィルターにおいてデカライト(商標)を介して濾過された。有機層が真空中で濃縮され、そして結果として生じた粗生成物がカラムクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル ＝ 1／1 v／v%)によって精製されて、N-[4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]フェニル]アセトアミドを与えた：59 mg (95% 収率)。
【０１５８】
脱保護が、水／メタノール中、2M  NaOH溶液を用いて、85 ℃で、3時間行われた。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8 mg，22%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.147 分；m／z  269.2  (M+H)+。
【０１５９】
実施例5
1-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-メチル尿素
この化合物は、実施例4に記載された手順に従って、中間体1及び1-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10 mg，25%)。データ：LCMS (B)  Rt：9.719 分；m／z  284.2  (M+H)+。
【０１６０】
実施例6 
1-エチル-3-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]尿素
この化合物は、実施例4に記載された手順に従って、中間体1及び1-エチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(23 mg，55%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.666 分；m／z  298.2  (M+H)+。
【０１６１】
実施例7 
3-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-1,1-ジメチル尿素
この化合物は、実施例4に記載された手順に従って、中間体1及び1,1-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(12 mg，27%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.482 分；m／z  298.2  (M+H)+。
【０１６２】
実施例8 
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及びN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(3 mg，10%)。データ：LCMS(B)  Rt：12.949 分；m／z  359.1  (M+H)+。
【０１６３】
実施例9 
N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び (3,3-ジフルオロシクロブチル)-mエタンアミン ハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16 mg，52%)。データ：LCMS (B)  Rt：12.823 分；m／z  359.2  (M+H)+。
【０１６４】
実施例10 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例3 に記載された手順に従って、中間体3-a及び 2-アミノエタノールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(5 mg，19%)。データ：LCMS (B)  Rt：8.625 分；m／z   299.1  (M+H)+。
【０１６５】
実施例12 
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び 1-アミノシクロプロパンカルボニトリルハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(35 mg，58%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.934 分；m／z  320.1  (M+H)+ 。
【０１６６】
実施例13 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び 1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(13 mg，46%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.748 分；m／z   327.2  (M+H)+。
【０１６７】
実施例14 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び (2R)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7 mg，25%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.262 分；m／z   313.1  (M+H)+。
【０１６８】
実施例15 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7 mg，27%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.305 分；m／z  313.1  (M+H)+。
【０１６９】
実施例16 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び (2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10 mg，31%)。データ：LCMS (B)  Rt：11.516 分；m／z  375.1  (M+H)+。
【０１７０】
実施例17 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び (2R)-1-メトキシプロパン-2-アミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.7 mg，32%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.893 分；m／z  327.1  (M+H)+ 。
【０１７１】
実施例18 
メチル (2R)-2-[[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロパノエート
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び メチル (2R)-2-アミノプロパノエート ハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(0.7 mg，2%)。データ：LCMS (A)   Rt：5.639 分；m／z  341.1  (M+H)+。
【０１７２】
実施例19 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び tert-ブチル (3S)-3-アミノ-ピペリジン-1-カルボキシレートから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7 mg，38%)。データ：LCMS(A)  Rt：4.221 分；m／z  338.2  (M+H)+。
【０１７３】
実施例20 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-キヌクリジン -3-イル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (S)-(-)-3-アミノキヌクリジンジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(3.5 mg，11%)。データ：LCMS (B)  Rt：6.930 分；m／z  364.1 (M+H)+。
【０１７４】
実施例21 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 2-アミノ-3-ブタノールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(5.8 mg，20%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.859 分；m／z  327.2  (M+H)+。
【０１７５】
実施例22 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(1-メチルブチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 2-アミノペンタンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14 mg，48%)。データ：LCMS (B)  Rt：11.689 分；m／z  325.2  (M+H)+。
【０１７６】
実施例23 
N-[2-(ジエチルアミノ)-1-メチル-エチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び N1,N1-ジエチルプロパン-1,2-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14 mg，42%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.146 分；m／z  368.2  (M+H)+。
【０１７７】
実施例24 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 4-アミノ-1-メチルピペリジンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7.3 mg，19%)。データ：LCMS (B)  Rt：6.744 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０１７８】
実施例25 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(1-メチル-3-ピペリジル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 3-アミノ-1-メチルピペリジン ジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14 mg，36%)。データ：LCMS (B)  Rt：6.933 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０１７９】
実施例26 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 3-オキセタンアミン ハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(2.5 mg，7.3%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.745 分；m／z  311.1  (M+H)+。
【０１８０】
実施例27 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-メトキシ-アセトアミド
メトキシ酢酸 (10 μL， 0.131 mmol) がDMF (1 ml)中に溶解された。HATU (38 mg，0.1 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (35 μl，0.25 mmol)が加えられ、混合物が10 分間、室温で撹拌された。4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]アニリン (中間体 5-a，40mg，0.1 mmol)が加えられ、そして混合物が室温で、一晩撹拌された。引き続き、混合物が5%  NaHCO3の溶液及び5%  クエン酸溶液で洗われた。有機層がPEフィルターを介して濾過されることによって水層から分離された。有機層が真空中で濃縮され、そして粗生成物がTHF (3 ml)中に溶解された。この溶液に1M  TBAF 溶液 (0.5 ml，0.5 mmol)が加えられ、そして反応混合物が、還流下で、30 分間、加熱された。反応混合物が室温に冷やされ、そして引き続き、真空中で濃縮された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(12.8 mg，42.9%)。データ：LCMS (B)  Rt：11.065 分；m／z  299.1  (M+H)+。
【０１８１】
実施例28 
2-シクロプロピル-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]アセトアミド
この化合物は、実施例27に記載された手順に従って、中間体5-a及び シクロプロピル酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16.9 mg，54.8%)。データ：LCMS (B)  Rt：12.471 分；m／z  309.2  (M+H)+。
【０１８２】
実施例29 
2-(エチルアミノ)-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]アセトアミド
この化合物は、実施例27に記載された手順に従って、中間体5-a及びBoc-N-エチル-グリシンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7.9 mg，25.3%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.293 分；m／z  312.2  (M+H)+。
【０１８３】
実施例30 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-(オキセタン-3-イル)アセトアミド
この化合物は、実施例27に記載された手順に従って、中間体5-a及び 2-(オキセタン-3-イル)酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15.1 mg，46.5%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.651 分；m／z  325.2  (M+H)+。
【０１８４】
実施例31 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-メチルスルファニル-アセトアミド
この化合物は、実施例27に記載された手順に従って、中間体5-a及び (メチルチオ)酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14.8 mg，47.1%)。データ：LCMS(B)  Rt：11.790 分；m／z  315.1  (M+H)+。
【０１８５】
実施例32 
2-シアノ-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]アセトアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 2-シアノ酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(23 mg，93%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.524 分；m／z  294.1  (M+H)+。
【０１８６】
実施例33 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-メトキシ-2-メチル-プロパンアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 3-メトキシ-2-メチル-プロパン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.4 mg，31%)。データ：LCMS(B)  Rt：11.476 分；m／z  327.2  (M+H)+。
【０１８７】
実施例34 
(3S)-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-ヒドロキシ-ブタンアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び (3S)-3-ヒドロキシブタン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(17.4 mg，66%)。データ：LCMS (B)  Rt：9.655 分；m／z  313.1  (M+H)+。
【０１８８】
実施例35 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタンアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(9.6 mg，35%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.577 分；m／z  327.1  (M+H)+。
【０１８９】
実施例36 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3R)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (R)-(-)-3-アミノ-1-Boc-ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(1 mg，5%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.458 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０１９０】
実施例37 
4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及び(2R)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10.1 mg，32%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.309 分；m／z  313.1  (M+H)+。
【０１９１】
実施例38 
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及びN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(13.3 mg，39%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.155 分；m／z  340.2  (M+H)+。
【０１９２】
実施例39 
4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及び2,2,2-トリフルオロエチルアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16.7 mg，50%)。データ：LCMS (B)  Rt：12.523 分；m／z  337.1  (M+H)+。
【０１９３】
実施例40 
4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(9.5 mg，30%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.308 分；m／z  313.1  (M+H)+。
【０１９４】
実施例41 
4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及び(S)-3-アミノ-1-Boc-ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(18.1 mg，34%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.364 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０１９５】
実施例42 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[[(3R)-3-ピペリジル]メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (S)-Boc-3-(アミノメチル)ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(19.7 mg，33%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.513 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０１９６】
実施例43 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S,4R)-3-メトキシ-4-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (3S,4R)-4-アミノ-1-Boc-3-メトキシ-ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(12.2 mg，66%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.550 分；m／z  368.2  (M+H)+。
【０１９７】
実施例44 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-テトラヒドロピラン-4-yl-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 4-アミノテトラヒドロピラン ハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(29 mg，57%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.526 分；m／z  339.1  (M+H)+。
【０１９８】
実施例45 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-1-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (1S)-1-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエタンアミンジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(33 mg，55%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.972 分；m／z  400.1  (M+H)+。
【０１９９】
実施例46 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[2-(1-ピペリジル)エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 2-(1-ピペリジル)エタンアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(20.2 mg，50%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.982 分；m／z  366.2  (M+H)+。
【０２００】
実施例47 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン ジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11 mg，26%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.581 分；m／z  378.2  (M+H)+。
【０２０１】
実施例48 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.9 mg，23%)。 データ：LCMS (B)  Rt：9.252 分；m／z  343.1  (M+H)+。
【０２０２】
実施例49 
N-[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (S)-3-メチル-2-ブチルアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16.9 mg，47%)。データ：LCMS (B)  Rt：13.773 分；m／z  325.1  (M+H)+。
【０２０３】
実施例50 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及びトランス-2-アミノシクロヘキサノール ハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16.2 mg，42%)。データ：LCMS(B)  Rt：11.060 分；m／z  353.1  (M+H)+。
【０２０４】
実施例51 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び (2R)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16 mg，54%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.085 分；m／z  347.1  (M+H)+ (クロライドパターン)。
【０２０５】
実施例52 
2-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16 mg，50%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.585 分；m／z  374.1  (M+H)+(クロライドパターン) 。
【０２０６】
実施例53 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び 2,2,2-トリフルオロエタンアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16 mg，50%)。データ：LCMS (B)  Rt：13.430 分；m／z  371.0  (M+H)+ (クロライドパターン) 。
【０２０７】
実施例54 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.5 mg，38%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.085 分；m／z  347.1  (M+H)+ (クロライドパターン)。
【０２０８】
実施例55 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び tert-ブチル (3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(26 mg，58%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.770 分；m／z  372.1  (M+H)+ (クロライドパターン)。
【０２０９】
実施例56 
2,6-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び (2R)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(17 mg，57%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.932 分；m／z  349.1  (M+H)+。
【０２１０】
実施例57 
2,6-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び 2,2,2-トリフルオロエタンアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(3 mg，7%)。データ：LCMS (B)  Rt：13.318 分；m／z  373.1  (M+H)+。
【０２１１】
実施例58 
2,6-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び tert-ブチル (3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10.5 mg，25%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.627 分；m／z 374.1 (M+H)+。
【０２１２】
実施例59 
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,6-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(23 mg，41%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.456 分；m／z 376.2 (M+H)+。
【０２１３】
実施例60 
2,6-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7 mg，12%)。データ：LCMS(B)  Rt：9.939 分；m／z  349.1  (M+H)+。
【０２１４】
実施例61 
N-(シス-4-アミノシクロヘキシル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 1-N-Boc-シス-1,4-シクロヘキシルジアミンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7.3 mg，16.9%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.326 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０２１５】
実施例62 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 1-(アミノメチル)シクロブタノールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14 mg，38%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.626 分；m／z  339.1  (M+H)+。
【０２１６】
実施例63 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピペリジル)メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 4-(アミノメチル)-1-メチル-ピペリジン-4-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(18.5 mg，44%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.072 分；m／z  382.2  (M+H)+。
【０２１７】
実施例64 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-6-アミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15.2 mg，41%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.314 分；m／z  337.1  (M+H)+。
【０２１８】
実施例65 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び O-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ヒドロキシルアミンから調製された。精製が、ジメチルケタール脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10.7 mg，32%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.658 分；m／z  345.1  (M+H)+。
【０２１９】
実施例66 
N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び O-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]ヒドロキシルアミンから調製された。精製が、ジメチルケタール脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.6 mg，35%)。データ：LCMS (B)  Rt：8.363 分；m／z  345.1  (M+H)+。
【０２２０】
実施例67 
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び O-[[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]ヒドロキシルアミンから調製された。精製が、ジメチルケタール脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.26 mg，24%)。データ：LCMS (B)  Rt：8.365 分；m／z 345.1 (M+H)+。
【０２２１】
実施例68 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(1-メチル-3-ピペリジル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び 1-メチルピペリジン-3-アミン ジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11 mg，33%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.956 分；m／z 386.1 (M+H)+ (クロライドパターン)。
【０２２２】
実施例69 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び 1-メチルピペリジン-4-アミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.6 mg，35%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.695 分；m／z 386.1 (M+H)+ (クロライドパターン)。
【０２２３】
実施例70 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2-ピロリジン -1-イルエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び 2-(1-ピペリジル)エタンアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(22.3 mg，65%)。データ：LCMS (B)  Rt：8.141 分；m／z  386.1  (M+H)+(クロライドパターン)。
【０２２４】
実施例71 
N-(2-アミノプロピル)-2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び tert-ブチル N-(2-アミノ-1-メチル-エチル)カルバメート ハイドロクロライドから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16 mg，54%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.497 分；m／z  346.1  (M+H)+(クロライドパターン)。
【０２２５】
実施例72 
2-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.2 mg，22%)。データ：LCMS (B)  Rt：6.794 分；m／z 429.1 (M+H)+ (クロライドパターン)。
【０２２６】
実施例73 
2-クロロ-N-[2-(ジエチルアミノ)-1-メチル-エチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び N1,N1-ジエチルプロパン-1,2-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(20 mg，58%)。データ：LCMS (B)  Rt：8.342 分；m／z  402.1  (M+H)+ (クロライドパターン)。
【０２２７】
実施例74 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、中間体3及び(3S,4R)-tert-ブチル 4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(30 mg，52%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.294 分；m／z 356.1 (M+H)+。
【０２２８】
実施例75 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-メトキシ-N-[(3S)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び (S)-3-アミノ-1-Boc-ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16.6 mg，41%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.105 分；m／z  368.1  (M+H)+。
【０２２９】
実施例76 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(4-フルオロ-4-ピペリジル)メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び tert-ブチル 4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート ハイドロクロライドから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15 mg，25%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.633 分；m／z  370.1  (M+H)+。
【０２３０】
実施例77 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(2-ピロリジン -1-イルエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 1-(2-アミノエチル)ピロリジンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(29.3 mg，76%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.620 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０２３１】
実施例78 
N-[3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 1-アミノ-3-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.5 mg，29%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.111 分；m／z 356.1 (M+H)+。
【０２３２】
実施例79 
N-[2-(ジエチルアミノ)-1-メチル-エチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及びN1,N1-ジエチルプロパン-1,2-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(22.4 mg，51%)。データ：LCMS (B)  Rt：8.536 分；m／z  398.2  (M+H)+。
【０２３３】
実施例80 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-メチルスルホニル-アセトアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び メタンスルホニル酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15.4 mg，40.4%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.373 分；m／z  347.0  (M+H)+。
【０２３４】
実施例81 
N-(2-ジエチルアミノエチル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び N,N-ジエチルエチレンジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15.4 mg，40.4%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.373 分；m／z  347.0  (M+H)+。
【０２３５】
実施例82 
2-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-エチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及びN1,N1-ジメチルプロパン-1,2-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10.3 mg，32%)。データ：LCMS (B)  Rt：8.108 分；m／z  374.1  (M+H)+(クロライドパターン)。
【０２３６】
実施例83 
N-(アゼパン-4-イル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び1-N-Boc-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-アミンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(13 mg，33%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.495 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０２３７】
実施例84 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[[(2S)-ピロリジン -2-イル]メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び(S)-2-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピロリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(12.5 mg，23%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.535 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０２３８】
実施例85 
(3-アミノピラゾール-1-イル)-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]メタノン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 3-アミノピラゾールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(5 mg，15%)。データ：LCMS (B)  Rt：11.261 分；m／z  321.1  (M+H)+。
【０２３９】
実施例86 
N-シクロプロピル-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び シクロプロピルアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(17 mg，52%)。データ：LCMS(B)  Rt：11.017 分；m／z  395.1  (M+H)+。
【０２４０】
実施例87 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び トランス-(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール ハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16 mg，43%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.628 分；m／z  339.1  (M+H)+。
【０２４１】
実施例88 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-1,2,2-トリメチルプロピル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び(S)-(+)-3,3-ジメチル-2-ブチルアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(37 mg，99%)。データ：LCMS (B)  Rt：14.798 分；m／z  339.2  (M+H)+。
【０２４２】
実施例89 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 1-アミノメチル-1-シクロヘキサノールハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(38 mg，94%)。データ：LCMS(B)  Rt：12.278 分；m／z  367.1  (M+H)+。
【０２４３】
実施例90 
N-(2-アミノエチル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び tert-ブチル N-(2-アミノエチル) カルバメートから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7 mg，58%)。データ：LCMS(B)  Rt：6.840 分；m／z  298.1  (M+H)+。
【０２４４】
実施例91 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[[(3S)-ピロリジン -3-イル]メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び(R)-3-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピロリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8 mg，21%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.225 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０２４５】
実施例92 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[[(3S)-1-(イソプロピルカルバモチオイル)-3-ピペリジル]メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び(S)-1-Boc-3-(アミノメチル)ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護、そしてその後のイソプロピルイソチオシアネートとの反応の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた。データ：LCMS (B)  Rt：13.346 分；m／z  453.2  (M+H)+。
【０２４６】
実施例93 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-モルホリノ-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び N-アミノモルホリンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.2 mg，22%)。データ：LCMS (B)  Rt：9.267 分；m／z  340.1  (M+H)+。
【０２４７】
実施例94 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[[(3S)-3-ピペリジル]メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び(R)-1-Boc-3-(アミノメチル)ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14 mg，36%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.615 分；m／z  352.1  (M+H)+。
【０２４８】
実施例95 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[[(3R)-ピロリジン -3-イル]メチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び(S)-3-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピロリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(3 mg，8%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.251 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０２４９】
実施例96 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-フェニル-プロパンアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 3-フェニルプロピオン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(18.0 mg，45.7%)。データ：LCMS(B)  Rt：14.591 分；m／z  359.1  (M+H)+。
【０２５０】
実施例97 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-6-アザスピロ[2.5] オクタン-2-カルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 6-(tert-ブトキシカルボニル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸から調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16.2 mg，40.4%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.186 分；m／z  364.1  (M+H)+。
【０２５１】
実施例98 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(6.3 mg，16.1%)。データ：LCMS(B)  Rt：12.463 分；m／z  353.1  (M+H)+。
【０２５２】
実施例99 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-(5-メチルイソキサゾール -3-イル)アセトアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 2-(5-メチルイソキサゾール -3-イル)酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.7 mg，30.3%)。データ：LCMS (B)  Rt：12.092 分；m／z  350.1  (M+H)+。
【０２５３】
実施例100 
(1R,5S)-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び(1R,5S)-3-オキサビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(26.6 mg，71.8%)。データ：LCMS(B)  Rt：11.456 分；m／z  337.1  (M+H)+。
【０２５４】
実施例101 
2,2-ジフルオロ-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 2,2-ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14.9 mg，39.3%)。 データ：LCMS (B)  Rt：13.239 分；m／z  345.1  (M+H)+。
【０２５５】
実施例102 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-モルホリン -2-イル-アセトアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び2-(4-tert-ブトキシカルボニルモルホリン -2-イル)酢酸から調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.7 mg，22.4%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.625 分；m／z  354.1  (M+H)+。
【０２５６】
実施例103 
(1R,3S)-3-アミノ-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び(1R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸から調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(4.7 mg，12.3%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.258 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０２５７】
実施例104 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸から調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7.9 mg，21.4%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.676 分；m／z  336.1  (M+H)+。
【０２５８】
実施例105 
(1S,3R)-3-アミノ-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び(1S,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸から調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(2 mg，5.1%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.285 分；m／z  352.1  (M+H)+。
【０２５９】
実施例106 
(1R,3S)-3-アミノ-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び(1R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸から調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7.7 mg，20.8%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.834 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０２６０】
実施例107 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-(1-メチルピラゾール-4-イル)プロパンアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 3-(1-メチルピラゾール-4-イル)プロパン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(27.2 mg，68.2%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.958 分；m／z  363.1  (M+H)+。
【０２６１】
実施例108 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び 1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.7 mg，29.2%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.175 分；m／z  366.1  (M+H)+。
【０２６２】
実施例109 
N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-酢酸から調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15.3 mg，37.8%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.412 分；m／z  367.1  (M+H)+。
【０２６３】
実施例110 
(3R,4R)-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]-3-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及びシス-1-N-Boc-3-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸から調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(10.7 mg，27.6%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.058 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０２６４】
実施例111 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び(2R)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(6.7 mg，18%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.385 分；m／z  343.1  (M+H)+。
【０２６５】
実施例112 
N-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び グリシンアミドハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(3.7 mg，11%)。データ：LCMS(B)  Rt：8.436 分；m／z  312.1  (M+H)+。
【０２６６】
実施例113 
N-(2-アセトアミドエチル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び N-アセチルエチレンジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15.6 mg，42%)。 データ：LCMS (B)  Rt：8.996 分；m／z  340.1  (M+H)+。
【０２６７】
実施例114 
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 3,3-ジフルオロシクロブタンアミン ハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(14.7 mg，39%)。データ：LCMS (B)  Rt：12.785 分；m／z  343.0  (M+H)+。
【０２６８】
実施例115 
2-クロロ-N-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン -1-イル]エチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び(3S,4S)-1-(2-アミノエチル)ピロリジン-3,4-ジオールジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(6 mg，17%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.504 分；m／z  418.1  (M+H)+。
【０２６９】
実施例116 
2-クロロ-N-[2-[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン -1-イル]エチル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び(3R,4R)-1-(2-アミノエチル)ピロリジン-3,4-ジオールジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(6.7 mg，19%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.511 分；m／z  418.1  (M+H)+。
【０２７０】
実施例117 
3-フルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
(a) 3-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
DMF (5 ml)中、3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(109 mg，0.59 mmol)及び(2R)-2-アミノプロパン-1-オール (42 μl， 0.71 mmol)の撹拌溶液に、引き続き、HOBt (96 mg，0.71 mmol) トリエチルアミン (247 μl， 1.77 mmol)及びEDCI ハイドロクロライド (136 mg，0.71 mmol)が加えられた。反応混合物が、室温で、一晩撹拌された。混合物が水／食塩水／酢酸エチル ＝ 1／1／1 v／v% (100 ml)中に注がれ、そして10 分間、撹拌された。有機層が分離され、食塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして真空中で濃縮されて、44mgの標記化合物を与えた。
【０２７１】
(b) 3-フルオロ-4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
【０２７２】
3-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール (30 mg，0.08 mmol)及び3-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(44 mg，0.136mmol) がジオキサン (1 ml)中に溶解され、そして水 (0.2 ml, 0.41 mmol)中、2N  K2CO3の溶液が加えられた。混合物が窒素で5分間パージされ、その後PdCl2(dppf)(13 mg，0.016 mmol)が加えられた。混合物が、さらに3 分間、N2雰囲気下で撹拌された。反応混合物が、マイクロ波照射下で、6時間、120 ℃で加熱された。混合物がジクロロメタンで希釈され、そしてデカライト(商標)を介して濾過された。濾過液が蒸発され、そして粗生成物がカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン  対  メタノール ＝ 10／0 to 9／1 v／v%)によって精製されて、16 mgの 3-フルオロ-4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミドを与えた(41% 収率)。
【０２７３】
(c) 3-フルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
3-フルオロ-4-[6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-3-イル]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミドの脱保護が、実施例3に記載された手順に従って行われた。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(1.1 mg，10%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.033 分；m／z  331.1  (M+H)+。
【０２７４】
実施例118 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(3-ピペリジル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (+/-)-3-アミノ-1-N-Boc-ピペリジンから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(234 mg，72%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.374 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０２７５】
実施例119 
N-(1-アセチル-3-ピペリジル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
DCM (1 mL)及びDMA (0.3 mL)中、4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(3-ピペリジル)ベンズアミド (実施例118, 25 mg，0.07 mmol)及びDIPEA (26.2 μL， 0.15 mmol)の冷溶液(4 ℃)に、DCM (0.5 mL)中、塩化アセチル (5.4 μl， 0.07mmol)の溶液が滴下された。反応混合物が室温まで温められ、そして2時間撹拌された。反応が水性飽和NH4Cl溶液の添加によってクエンチされ、そして酢酸エチルが加えられた。有機層が分離され、食塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして真空中で濃縮された。粗生成物が、アセトニトリルで摩砕された。白色固体が濾過され、ジエチルエーテルで洗われ、そして乾燥されて、13 mgの標記化合物を与えた(収率：49%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.240 分；m／z  380.2  (M+H)+。
【０２７６】
実施例120 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(1-メチルスルホニル-3-ピペリジル)ベンズアミド
この化合物は、実施例119に記載された手順に従って、実施例118及び メタンスルホニルクロライドから調製されて、標記化合物を与えた(12 mg，41%)。データ：LCMS (B)  Rt：11.197 分；m／z  416.1  (M+H)+。
【０２７７】
実施例121 
エチル 3-[[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例119に記載された手順に従って、実施例118及び クロロ蟻酸エチルから調製されて、標記化合物を与えた(14 mg，48%)。データ：LCMS (B)  Rt：12.616 分；m／z  410.2  (M+H)+。
【０２７８】
実施例122 
メチル 2-[[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-2-(4-ピペリジル)アセテート
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 4-(アミノ-メトキシカルボニル-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(22 mg，76%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.969 分；m／z  410.2  (M+H)+。
【０２７９】
実施例123 
2-フルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(7.2 mg，30%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.135 分；m／z  331.1  (M+H)+。
【０２８０】
実施例124 
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-フルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8 mg，34%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.487 分；m／z  358.1  (M+H)+。
【０２８１】
実施例125 
2-フルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び tert-ブチル (3S)-3-アミノ-ピペリジン-1-カルボキシレートから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(9.6 mg，30%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.655 分；m／z  356.1  (M+H)+。
【０２８２】
実施例126 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-3-メチル-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体10及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.5 mg，31%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.161 分；m／z  327.1  (M+H)+。
【０２８３】
実施例127 
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-メチル-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体10及び N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.7 mg，35%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.766 分；m／z  354.2  (M+H)+。
【０２８４】
実施例128 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-3-メチル-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体10及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.5 mg，68%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.160 分；m／z  327.1  (M+H)+。
【０２８５】
実施例129 
2-フルオロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(0.7 mg，6%)。
【０２８６】
実施例130 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-メチル-N-[(3S)-3-ピペリジル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体10及び tert-ブチル (3S)-3-アミノ-ピペリジン-1-カルボキシレートから調製された。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(30 mg，66%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.981 分；m／z  352.2  (M+H)+。
【０２８７】
実施例131 
(3R)-N-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例1 に記載された手順に従って、中間体5及び (R)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステルから調製された。精製が、Cbz-脱保護 (10% Pd／C，接触水素化) の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(8.8 mg，20%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.814 分；m／z  338.1  (M+H)+。
【０２８８】
実施例132 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(1-スルファモイル-3-ピペリジル)ベンズアミド
ジクロロメタン (1 ml)中、クロロスルホニル イソシアネート (12.3 μl， 0.14 mmol)の冷溶液(0 ℃)に、温度を約0 ℃に維持しながら、ジクロロメタン (1 ml)中の、t-BuOH (14.3 μl， 0.15 mmol)の溶液に加えられた。混合物が、45 分間、0 ℃で撹拌された。反応混合物に、4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(3-ピペリジル)ベンズアミド (実施例118, 47.1 mg，0.14 mmol)及びトリエチルアミン (38.9 μl， 0.28 mmol)の懸濁液が加えられた。反応混合物が室温まで、1時間温められ、そしてさらに2時間、室温で撹拌された。反応が、水性飽和NH4Cl溶液の添加によってクエンチされ、そして酢酸エチルが加えられた。有機層が分離され、食塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして真空中で濃縮された。粗生成物が、メタノールで摩砕された。白色固体が濾過され、ジエチルエーテルで洗われ、そして乾燥されて、28 mgの tert-ブチル N-[[3-[[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジル]スルホニル]カルバメートを与えた(収率：38%)。精製が、Boc脱保護の後に、分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(4 mg，24%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.424 分；m／z  417.1  (M+H)+。
【０２８９】
実施例133 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(3R)-キヌクリジン -3-イル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び (R)-(+)-3-アミノキヌクリジンジハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(15 mg，37%)。データ：LCMS(B)  Rt：7.573 分；m／z  364.2  (M+H)+。
【０２９０】
実施例134 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及び 3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16 mg，54%)。データ：LCMS (B)  Rt：12.622 分；m／z  351.1  (M+H)+。
【０２９１】
実施例135 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び 1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(16.8 mg，35%)。データ：LCMS (B)  Rt：6.323 分；m／z  395.2  (M+H)+。
【０２９２】
実施例136 
4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び (2S)-2-アミノプロパン-1-オールから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(11.4 mg，30%)。データ：LCMS (B)  Rt：10.402 分；m／z  343.1  (M+H)+。
【０２９３】
実施例137 
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(18.8 mg，46%)。データ：LCMS (B)  Rt：7.833 分；m／z  370.2  (M+H)+。
【０２９４】
実施例138
メチル2-[[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]アセテート
この化合物は、実施例3に記載された手順に従って、中間体3-a及びメチル2-アミノアセテートハイドロクロライドから調製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、標記化合物を与えた(6.7mg，23%)。データ：LCMS(B)  Rt：10.092分；m／z  327.1  (M+H)+。
【０２９５】
実施例139
TDO用生化学アッセイ
NFK  GreenScreen(商標)アッセイ技術はまた、TDOに対する化合物の阻害活性を決定する為に使用された(Seegers，N．，等，J．Biol．Screen．19：1266；2014年)。化合物は、DMSOで、そして最後に、0.02%のTween-20(カタログ番号  P7949；Sigma  Aldrich)で補なわれた、100mMのNaH2PO4，pH 7.0，からなるTDO反応バッファで段階的に希釈された。組み換えTDO(Seegers，N．，等)及び全ての他のアッセイ成分が、TDO反応バッファで希釈された。10μlの化合物溶液及び200μMのアスコルビン酸で補われた20μlの酵素溶液が黒色の384-ウェルプレート(カタログ番号  3573；Corning，Corning，NY，米国)のウェル中で混ぜられ、そして60分間、室温でインキュベーションされた。引き続き、0.8mMの基質L-トリプトファンの10μlが加えられた。すなわち、L-トリプトファンの最終濃度が200μMであった。アッセイにおけるDMSO濃度は0.3%であった。TDOの濃度は50nMであった。インキュベーションは、15分間、室温で続けられた。次に、10μlのNFK  Green(商標)(NTRC，Oss，オランダ)が加えられ、プレートが密封され、そして反応が3時間、37°Cで進行された。N-ホルミルキヌレニン(NFK)の生産を決定する為に、上記密封が取り除かれ、そして蛍光がEnVisionマルチモードリーダー(Perkin  Elmer，Waltham，MA，米国)で読み取られた。IC50が、XLfit(商標)ソフトウェア(ID  Business  Solutions，Ltd．，Surrey，英国)を用いて計算された。全ての例示化合物のIC50値は、25μMよりも小さいことが見出された。実施例6、7、16、28、45、80、85、88、89、92、96、99、100、108、111、113、119、126、128、132、134の化合物はIC50値>1μM及び<5μMを示し、並びに実施例1、2、3、4、5、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、81、82、83、84、86、87、90、91、93、94、95、97、98、102、103、104、105、106、109、110、112、115、116、117、118、121、122、123、124、125、127、129、130、131、133、135、136、137、138の化合物は<1μMのIC50を示した。
【０２９６】
実施例140
TDOの為の細胞ベースのアッセイ
NFK  GreenScreen(商標)アッセイ技術がまた、SW48結腸直腸癌細胞中のTDOに対する化合物の阻害活性を決定する為に使用された(Seegers，N．，等，J．Biol．Screen．19：1266；2014年)。SW48結腸直腸癌細胞はLGC  Standards  GmbH(Wesel，ドイツ)から購入され、10%(v／v)ウシ仔牛血清(bovine  calf  serum)で補われたRPMI  1640組織培養培地(Life  Technologies，Bleiswijk，オランダ)中で培養された。化合物がDMSO中に溶解され、RPMI  1640中で希釈された。アッセイ中の最終DMSO濃度が0.4%(v／v)であった。40μl中の1ウェル当たり8000細胞が黒色の384-ウェル組織プレート(カタログ番号  781086；Greiner  Bio-One  GmbH，Frickenhausen，ドイツ)中に播種され、そして37°Cで、湿度95%、及び5%CO2で、3時間のインキュベーションにより接着された。その後、5μlの化合物溶液が該細胞に加えられた。1時間のインキュベーション後に、RPMI  1640中の5μlのL-トリプトファンが加えられ、そしてインキュベーションが18時間続けられた。NFKレベルを決定する為に、12μlのNFK  Green(商標)(NTRC，Oss，オランダ)が各ウェルに加えられ、そしてプレートが密封されて、4時間、37°Cでインキュベーションされた。蛍光がEnVisionマルチモードリーダー(Perkin  Elmer，Waltham，MA，米国)で測定された。IC50が、XLfit(商標)ソフトウェア(ID  Business  Solutions，Ltd．，Surrey，英国)を用いて計算された。全ての例示化合物のIC50値は、2μMよりも小さいことが見出された。実施例3、4、10、12、13、14、16、17、26、27、31、36、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、56、57、59、60、61、62、63、64、66、86、87、93、94、95、97、100、102、103、104、105、106、107、109、110、111、112、113、114、115、116、117、119、120、122、127、129、131、132、136の化合物はIC50値>200nM及び<500nMを示し、並びに実施例1、2、8、15、19、20、21、23、24、25、52、54、55、58、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、118、123、124、125、133、134、135、137の化合物は<200nMのIC50を示した。
【０２９７】
実施例141
生化学IDO1アッセイ
IDO1に対する化合物の阻害活性を決定する為に、NFK  GreenScreen(商標)アッセイ技術が使用され、それはNFKを検出する為に、化学プローブを利用する(Seegers，N．，等，J．Biol．Screen．19：1266；2014)。化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)で、そして最後に、0.1%のTween-20(カタログ番号  P7949；Sigma  Aldrich)及び2%のグリセロールで補われた、50mMのNaH2PO4，pH7.0，からなるIDO1反応バッファで段階的に希釈された。組み換え全長IDO1(Seegers，N．，等)及び全ての他のアッセイ成分が、IDO1反応バッファで希釈された。10μlの化合物溶液、20mMのアスコルビン酸で補われた20μlの酵素溶液、20μg／mlのカタラーゼ，及び20μMのメチレンブルーが黒色の384-ウェルプレート(カタログ番号  3573；Corning，Corning，NY，米国)のウェル中で混ぜられ、そして30分間、室温でインキュベーションされた。引き続き、10μlの0.4mMの基質L-トリプトファンが加えられた。すなわち、L-トリプトファンの最終濃度が100μMであった。アッセイにおけるDMSO濃度は0.3%であった。IDO1の濃度は25nMであった。インキュベーションは、60分間、室温で続けられた。次に、10μlのNFK  Green(商標)(NTRC，Oss，オランダ)が加えられ、プレートが密封され、そして反応が3時間、37°Cで進行された。N-ホルミルキヌレニン(NFK)の生産を決定する為に、上記密封が取り除かれ、そして蛍光がEnVisionマルチモードリーダー(Perkin  Elmer，Waltham，MA，米国)で読み取られた。IC50が、XLfit(商標)ソフトウェア(ID  Business  Solutions，Ltd．，Surrey，英国)を用いて計算された。全ての例示化合物のIC50値は、25μMよりも高いことが見出された。
【０２９８】
実施例143
チトクロムP450アッセイ
CYP3A4酵素に対する化合物の阻害能力を決定する為に、P450-Glo  CYP3A4ルシフェリンイソプロピルアセタール(Luc-IP)アッセイが使用された(Promega，Madison，WI，米国，カタログ番号  V9920)。該アッセイは、ルシフェラーゼ酵素の基質である甲虫ルシフェリンからの誘導体である発光性イソプロピルアセタール(IPA)基質を利用する。IPA基質はCYP3A4によってルシフェリンに転換され、それは次にルシフェラーゼと反応して、CYP3A4の活性に正比例する量の光を生成する。化合物がDMSO中で、そして最後に、400mMのK2HPO4，pH7.4，中で段階的に希釈された。5μlの化合物溶液及び5μlのCYP3A4／基質溶液が白の384ウェルのオプティプレート(Optiplate)(Perkin  Elmer)のウェル中で混ぜられた。アッセイ中のDMSO濃度は0.1%であった。10分間、室温、暗所でのインキュベーション後に、10μlのNADPH再生システムが加えられ、そしてインキュベーションが10分間続けられた。その後、20μlのルシフェリン検出試薬が加えられて、反応が停止され、そしてインキュベーションがさらに20分間続けられた。蛍光がEnvisionマルチモードリーダーで測定され、そしてIC50値がXLfit(商標)を用いて計算された。酵素、基質及び他の試薬の濃度が、製造者の指示書(Promega  document  TB325，revision3／15)に従って設定された。96-ウェルプレートでなく、アッセイが384-ウェルの白のPerkin  Elmer  オプティプレート(カタログ番号  6007290)で行われた。
【０２９９】
同様のアッセイが、CYP2D6に対する化合物の阻害能力を決定する為に用いられた。P450-Glo  CYP2D6  Luc-IPアッセイ(Promega；カタログ番号  V9890)が、CYP2D6によりルシフェリンに転化される発光性基質(ME  EGE)を利用する。このアッセイは、96-ウェルプレートの代わりに、384-ウェルの白のPerkin  Elmerオプティプレート(カタログ番号  6007290)で行われたという違いを除いて、製造者の指示書(Promega  document  TB325，revision 3／15)に従って行われた。製造者の指示書に言及されている全ての量が、2.5倍に分けられた。アッセイのインキュベーション期間中のDMSO濃度は0.1%であった。全ての例示化合物のIC50値は、両方のアッセイにおいて、5μM超であることが見出された。実施例16、23、42、43、45、46、55、57、61、62、65、66、67、68、70、71、72、74、75、81、82、91、94、102、104、106、110、117、119、122、123、124、125、126、128、130及び135の化合物は、CYP3A4についてIC50値>5μM及び<10μMを示し、並びに実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、44、47、48、49、50、51、52、53、54、56、58、59、60、63、64、69、73、76、77、78、79、80、83、84、85、86、87、88、89、90、92、93、95、96、97、98、99、100、101、103、105、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、120、121、127、129、131、132、133、134、136、137及び138の化合物はCYP3A4について>10μMのIC50を示した。
【０３００】
実施例10、14、16、57、72、85、117、126及び128の化合物は、CYP2D6についてIC50値>5μM及び<10μMを示し、並びに実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、124、125、127、129、130、131、132、133、134、135、136、137及び138の化合物は、CYP2D6について>10μMのIC50を示した。
【国際調査報告】
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