(57)【要約】  様々な基準についてフィルタリング処理された腫瘍ネオエピトープの選択を可能にするシステムおよび方法が提示される。特に企図される態様では、フィルタリング処理は、ネオエピトープを導く突然変異が癌ドライバー遺伝子に位置するものとして確認されるステップを含む。【選択図】図１および図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の免疫療法のためのネオエピトープを選択する方法であって、
腫瘍組織および適合した正常組織から患者のオミックスデータを取得し、かつ前記オミックスデータを用いて複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定することと、
前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを前記患者のＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理して、それにより、ＨＬＡ適合ネオエピトープを得ることと、前記ＨＬＡ適合ネオエピトープの影響を受けた遺伝子型ごとに前記ＨＬＡ適合ネオエピトープをフィルタリング処理して、これにより、癌ドライバーネオエピトープを得ることと、を含む、方法。
【請求項２】
前記オミックスデータが、全ゲノム配列データ、全エクソーム配列データ、ＲＮＡｓｅｑデータ、および定量的プロテオミクスデータからなる群から選択される少なくとも２つのオミックスデータを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップは、前記腫瘍組織および前記適合した正常組織からのオミックスデータの位置指針による同期アライメント（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｇｕｉｄｅｄ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
単一ヌクレオチド多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカ、短いタンデムリピート、ヘテロ接合性配列、多ヌクレオチド多型、および命名された変異体からなる群から選択される先行技術により公知の分子変異体のうちの少なくとも１つによって前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍組織が固形腫瘍組織であり、前記適合した正常組織が血液である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＨＬＡ型ごとに前記ネオエピトープをフィルタリング処理する前記ステップは、変化したアミノ酸が前記ネオエピトープ配列内に別個の場所を有する複数の別個の個々のネオエピトープ配列を用いて、前記ネオエピトープの各々に対して実施される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記個々のネオエピトープ配列は、７〜２０個のアミノ酸の長さを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、前記患者オミックスデータから前記ＨＬＡ型を決定すること含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、少なくとも４桁の深さまで実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、前記患者の少なくとも１つのＭＨＣクラスＩサブタイプおよび少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩサブタイプに対する前記ネオエピトープの親和性を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＬＡ適合ネオエピトープが、１５０ｎＭ以下の前記患者の少なくとも１つのＭＨＣクラスＩサブタイプまたは少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩサブタイプに対する親和性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記影響を受けた遺伝子型が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群から選択される癌の癌ドライバー遺伝子である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記影響を受けた遺伝子型が、ＡＵＲＫＡ、ＢＡＰ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＧＦ４、ＥＲＢＢ２、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＴ、ＮＦ１、ＰＴＥＮ、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＴＫ１１、およびＴＰ５３からなる群から選択される癌ドライバー遺伝子である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記影響を受けた遺伝子型における機能不全を決定するステップをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記影響を受けた遺伝子型ごとにコードされたタンパク質を標的とする非免疫治療薬の推奨を生み出すステップをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌ドライバーネオエピトープを使用して、免疫治療剤を調製するステップをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫治療剤が、前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成癌ドライバーネオエピトープ、前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップは、前記腫瘍組織および前記適合した正常組織からのオミックスデータの位置指針による同期アライメントを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
単一ヌクレオチド多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカ、短いタンデムリピート、ヘテロ接合性配列、多ヌクレオチド多型、および命名された変異体からなる群から選択される先行技術により公知の分子変異体のうちの少なくとも１つによって前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍組織が固形腫瘍組織であり、前記適合した正常組織が血液である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＬＡ型ごとに前記ネオエピトープをフィルタリング処理する前記ステップは、変化したアミノ酸が前記ネオエピトープ配列内に別個の場所を有する複数の別個の個々のネオエピトープ配列を用いて、前記ネオエピトープの各々に対して実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記個々のネオエピトープ配列は、７〜２０個のアミノ酸の長さを有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、前記患者オミックスデータから前記ＨＬＡ型を決定すること含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、少なくとも４桁の深さまで実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
（キャンセル）
【請求項２６】
（キャンセル）
【請求項２７】
前記影響を受けた遺伝子型が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群から選択される癌の癌ドライバー遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記影響を受けた遺伝子型が、ＡＵＲＫＡ、ＢＡＰ１、ＢＲＣＡＬ、ＢＲＣＡ２、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＧＦ４、ＥＲＢＢ２、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＴ、ＮＦ１、ＰＴＥＮ、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＴＫ１１、およびＴＰ５３からなる群から選択される癌ドライバー遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記影響を受けた遺伝子型における機能不全を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記影響を受けた遺伝子型ごとにコードされたタンパク質を標的とする非免疫治療薬の推奨を生み出すステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌ドライバーネオエピトープを使用して、免疫治療剤を調製するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記免疫治療剤が、前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成癌ドライバーネオエピトープ、前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
免疫療法を用いて患者の癌を治療する方法であって、
腫瘍組織および適合した正常組織から患者のオミックスデータを取得し、かつ前記オミックスデータを用いて複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定することと、
前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープから癌ドライバーネオエピトープ誘導することと、
前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成癌ドライバーネオエピトープ、前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む免疫治療剤を前記患者に投与することと、を含む、方法。
【請求項３４】
前記オミックスデータが、全ゲノム配列データ、全エクソーム配列データ、ＲＮＡｓｅｑデータ、および定量的プロテオミクスデータからなる群から選択される少なくとも２つのオミックスデータを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップは、前記腫瘍組織および前記適合した正常組織からのオミックスデータの位置指針による同期アライメントを含む、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを、単一ヌクレオチド多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカ、短いタンデムリピート、ヘテロ接合性配列、多ヌクレオチド多型、および命名された変異体からなる群から選択される先行技術により公知の分子変異体の少なくとも１つごとにフィルタリング処理するステップをさらに含む、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記腫瘍組織が、固形腫瘍組織であり、前記適合した正常組織が、血液である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
癌ドライバーネオエピトープを誘導する前記ステップが、前記患者のＨＬＡ型ごとに前記患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップを含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップにおいては、変化したアミノ酸が前記ネオエピトープ配列内の別個の位置を有し、かつ前記個々のネオエピトープ配列が７〜２０個のアミノ酸の長さを有する複数の別個の個々のネオエピトープ配列を使用する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、前記患者オミックスデータから前記ＨＬＡ型を決定すること含む、請求項３８または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、少なくとも４桁の深さまで実施される、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、
前記患者の少なくとも１つのＭＨＣクラスＩサブタイプおよび少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩサブタイプに対する前記ネオエピトープの親和性を決定することを含む、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌ドライバーネオエピトープが、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群から選択される遺伝子内に配置される、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌ドライバー遺伝子が、表１に列挙される、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌ドライバーネオエピトープを含むタンパク質を標的とする非免疫治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項３３〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップは、前記腫瘍組織および前記適合した正常組織からのオミックスデータの位置指針による同期アライメントを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
単一ヌクレオチド多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカ、短いタンデムリピート、ヘテロ接合性配列、多ヌクレオチド多型、および命名された変異体からなる群から選択される先行技術により公知の分子変異体のうちの少なくとも１つによって前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
前記腫瘍組織が、固形腫瘍組織であり、前記適合した正常組織が、血液である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
癌ドライバーネオエピトープを誘導する前記ステップが、前記患者のＨＬＡ型ごとに前記患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５０】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップにおいては、変化したアミノ酸が前記ネオエピトープ配列内の別個の位置を有し、かつ前記個々のネオエピトープ配列が７〜２０個のアミノ酸の長さを有する複数の別個の個々のネオエピトープ配列を使用する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、
前記患者オミックスデータから前記ＨＬＡ型を決定すること含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、少なくとも４桁の深さまで実施される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、
前記患者の少なくとも１つのＭＨＣクラスＩサブタイプおよび少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩサブタイプに対する前記ネオエピトープの親和性を決定することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌ドライバーネオエピトープが、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群から選択される遺伝子内に配置される、請求項３３に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌ドライバー遺伝子が、表１に列挙される、請求項３３に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌ドライバーネオエピトープを含むタンパク質を標的とする非免疫治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５７】
（ｉ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、（ｉｉ）合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープ、（ｉｉｉ）前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、または（ｉｖ）前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体に連結する担体を含む、免疫治療組成物。
【請求項５８】
前記担体が単一のタンパク質を含むか、または薬学的に許容可能なポリマーを含む、請求項５７に記載の免疫治療組成物。
【請求項５９】
前記担体が、免疫コンピテント細胞である、請求項５７に記載の免疫治療組成物。
【請求項６０】
前記免疫コンピテント細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項５９に記載の免疫治療組成物。
【請求項６１】
前記担体が、組換えウイルスである、請求項５７に記載の免疫治療組成物。
【請求項６２】
注射または注入に好適な薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項５７に記載の免疫治療組成物。
【請求項６３】
癌の治療における免疫治療剤の使用であって、前記免疫治療剤は、患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープ、患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む、使用。
【請求項６４】
前記合成抗体が、ＮＫ細胞または単一のタンパク質を含むかもしくは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープが、単一タンパク質を含むか、または薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸は、免疫コンピテント細胞またはウイルスに含まれるか、または単一のタンパク質を含むかもしくは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６７】
患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体をコードする核酸、または前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む、組換え免疫コンピテント細胞。
【請求項６８】
前記免疫コンピテント細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞、またはＮＫ９２誘導体である、請求項６７に記載の組換え免疫コンピテント細胞。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年２月１２日に出願された米国仮出願第６２／２９４６６５号を優先権として主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、特に、ネオエピトープをベースにした免疫療法における標的エピトープの選択に関連する場合、治療の選択肢を予測するためのオミックスデータの計算的解析である。
【背景技術】
【０００３】
背景技術の説明は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書で提供される情報のいずれかが先行技術であるか、または現在請求されている発明と関連していること、または具体的または暗示的に参照されている出版物のいずれも先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
本明細書中のすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み込まれるように示されているのと同程度に、参照により組み込まれる。組み込まれた参考文献における用語の定義または使用が、本明細書で提供されるその用語の定義に一貫性がないか、または反している場合、本明細書で提供されるその用語の定義が適用され、かつ参照におけるその用語の定義は適用されない。
【０００５】
特定の癌に共通する特定の抗原を標的とする癌免疫療法は、一部の患者において顕著な反応をもたらしている。残念なことに、多くの患者は、同じ抗原が明らかに発現しているにもかかわらず、このような免疫療法に応答しなかった。このように奏効しなかった考えられる１つの理由は、免疫系の様々なエフェクター細胞が十分な量で存在していないか、または枯渇している可能性があることである。さらに、患者間の細胞内抗原プロセッシングおよびＨＬＡ可変性は、抗原および／または抗原提示の不十分なプロセシングをもたらし、治療上無効となるか、または応答の欠如を導く可能性がある。
【０００６】
免疫療法の標的の選択を増やすために、腫瘍細胞におけるいくつかのランダム突然変異が固有の腫瘍特異的抗原（ネオエピトープ）を生じさせる可能性があることから、ランダム突然変異が近年検討されている。したがって、少なくとも概念的には、ネオエピトープは、免疫療法のための独特の正確な標的をもたらし得る。さらに、細胞溶解性Ｔ細胞応答は、非常に少量のペプチドによって誘発され得ることが示されている（例えば、Ｓｙｋｕｌｅｖら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，第４巻、Ｉｓｓｕｅ  ６，ｐ５６５−５７１，１９９６年６月１日）。さらに、多くの癌において比較的多数の突然変異であるために、考えられる標的の数は比較的多い。これらの知見を考慮して、治療標的として癌ネオエピトープを同定することが大きな注目を集めている。残念ながら、現在のデータは、すべてまたはほとんどすべての癌ネオエピトープが患者および特定の腫瘍に固有であることを示唆していると考えられ、したがって、どのネオエピトープが治療上有効な免疫療法剤に有用であり得るかについての特定の示唆を提供することはできない。
【０００７】
免疫療法の可能性のある多数の標的に関連する問題の少なくとも一部を克服するために、ネオエピトープは、変異の型（例えば、ミスセンスまたはナンセンス変異を確認するため）、突然変異遺伝子の転写を確認するため、およびタンパク質の発現を確認するための転写のレベルでフィルタリング処理できる。さらに、このようにフィルタリング処理されたネオエピトープは、国際出願第２０１６／１７２７２２号に記載されているように、患者のＨＬＡシステムへの特異的結合についてさらに分析され得る。このようなシステムは、比較的多数の潜在的なネオエピトープを有利に減少させるが、治療結果に関するこれらのネオエピトープの重要性は依然として不明である。
【０００８】
したがって、ネオエピトープの複数の同定方法が当該技術分野において公知であるが、それらのすべてまたはほとんどすべてが１つ以上の欠点を有する。結果として、免疫療法における治療応答の可能性を高めるネオエピトープを同定するための改良されたシステムおよび方法を有することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主題は、腫瘍細胞上に発現され提示されるのみでなく、腫瘍細胞に機能上の利点をも与えるネオエピトープを標的とする免疫療法のためのネオエピトープを選択するための様々な組成物および方法に関する。最も好ましくは、企図されるネオエピトープとしては、癌ドライバー突然変異が挙げられる。そのようなものとして、企図される組成物および方法は、腫瘍細胞およびそれらの変異ドライバーを液性免疫応答および細胞性免疫応答に付し、このため、治療効果の可能性を高める。
【００１０】
本発明の主題の１つの態様において、本発明者らは、腫瘍組織および適合した正常組織のオミックスデータを患者から取得するステップと、オミックスデータを用いて、複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップと、を含む、癌の免疫療法のためのネオエピトープを選択する方法を企図する。さらなるステップでは、発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを、患者のＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理して、これによりＨＬＡ適合ネオエピトープを得、さらなるステップでは、ＨＬＡ適合ネオエピトープによって影響を受ける遺伝子型ごとにＨＬＡ適合ネオエピトープをフィルタリング処理して、これにより癌ドライバーネオエピトープを得る。
【００１１】
このような方法では、オミックスデータは、全ゲノム配列データ、全エクソーム配列データ、ＲＮＡｓｅｑデータ、および定量的プロテオミクスデータからなる群から選択される少なくとも２つのオミックスデータを含むこと、かつ／または複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップが、腫瘍組織および適合した正常組織のオミックスデータの位置を指針とした同期アライメント（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｇｕｉｄｅｄ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を含むことがさらに企図される。所望される場合、意図される方法は、単一ヌクレオチド多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカ、短いタンデムリピート、ヘテロ接合性配列、多ヌクレオチド多型、および命名された変異体からなる群から選択される先行技術により公知の分子変異体のうちの少なくとも１つによって発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップをさらに含み得る。最も典型的には、腫瘍組織は固形腫瘍組織であり、適合した正常組織は血液である。
【００１２】
有利には、患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理するステップは、変化したアミノ酸がネオエピトープ配列内の別個の位置を有する複数の別個の個々のネオエピトープ配列を用いて、ネオエピトープの各々に対して実施され得る。例えば、個々のネオエピトープ配列は、７〜２０個アミノ酸の長さを有し得る。
【００１３】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理するステップは、患者のオミックスデータからＨＬＡ型を決定することを含むことができることがさらに企図される。必須ではないが、典型的には、ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理するステップは、少なくとも２桁、より典型的には少なくとも４桁の深さまで実施される。追加的に、または代替的に、ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理するステップには、患者の少なくとも１つのＭＨＣクラスＩサブタイプおよび少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩサブタイプに対するネオエピトープの親和性を決定することを含むこともできる。例えば、ＨＬＡ適合ネオエピトープは、１５０ｎＭ以下の患者の少なくとも１つのＭＨＣクラスＩサブタイプまたは少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩサブタイプに対する親和性を有し得る。
【００１４】
影響を受ける遺伝子型に関しては、一般に、遺伝子型は、典型的には、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群から選択される癌のための癌ドライバーおよび／またはパッセンジャー遺伝子であることが企図される。例えば、好適な癌ドライバー遺伝子を表１に列挙する。
【００１５】
所望される場合、好適な方法は、罹患した癌ドライバー遺伝子における機能不全を決定するステップをさらに含み得る。このような場合、罹患した癌ドライバー遺伝子によってコードされるタンパク質を標的とする非免疫治療薬についての推奨がなされ得る。さらに、本明細書中に提示される方法は、免疫治療剤を調製するために癌ドライバーネオエピトープを使用するステップをさらに含み得ることが企図される。例えば、好適な免疫治療剤は、癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成癌ドライバーネオエピトープ、癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含み得る。
【００１６】
したがって、本発明者らはまた、免疫療法を用いて患者の癌を治療する方法を企図する。このような方法は、腫瘍組織および適合した正常組織からの患者オミックスデータを取得するステップと、オミックスデータを使用して複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップと、を含む。別のステップでは、癌ドライバーネオエピトープは、発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープに由来する。さらに別のステップでは、癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成癌ドライバーネオエピトープ、癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む免疫治療剤を患者に投与する。
【００１７】
前述のように、オミックスデータは、典型的には、全ゲノム配列データ、全エクソーム配列データ、ＲＮＡｓｅｑデータ、および定量的プロテオミックスデータからなる群から選択される少なくとも２つのオミックスデータを含み、かつ／または複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップは、腫瘍組織および適合した正常組織のオミックスデータの位置を指針とした同期アライメントを含み得ることが企図される。企図された方法はまた、発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを、単一ヌクレオチド多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカ、短いタンデムリピート、ヘテロ接合性配列、多ヌクレオチド多型、および命名された変異体からなる群から選択される先行技術により公知の分子変異体の少なくとも１つごとにフィルタリング処理するさらなるステップを含んでもよい。
【００１８】
必須ではないが、典型的には、癌ドライバーネオエピトープを誘導するステップは、患者のＨＬＡ型（変化したアミノ酸がネオエピトープ配列内に別個の位置を有する、複数の別個の個々のネオエピトープ配列を使用してもよく、個々のネオエピトープ配列は、７〜２０個のアミノ酸の長さを有してもよい）ごとに、患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップを含む。さらに、ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理するステップは、患者オミックスデータからＨＬＡ型を決定すること含むことができ、かつ／または少なくとも４桁の深さまで実施してもよく、かつ／または、患者の少なくとも１つのＭＨＣクラスＩサブタイプおよび少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩサブタイプに対するネオエピトープの親和性を決定することを含んでもよい。
【００１９】
企図される癌ドライバーネオエピトープは、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群から選択される遺伝子内に配置され得、かつ例示的な癌ドライバー遺伝子を表１に列挙する。さらに、企図される方法は、癌ドライバーネオエピトープを含むタンパク質を標的とする非免疫治療薬を投与するステップを含み得る。
【００２０】
結果として、本発明者らは、（ｉ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、（ｉｉ）合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープ、（ｉｉｉ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、または（ｉｖ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体に連結する担体を含む免疫治療組成物も企図している。
【００２１】
好適な担体は、単一のタンパク質を含み得るか、または薬学的に許容可能なポリマーを含み得る。あるいは、担体は、免疫コンピテント細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞）または組換えウイルスであってもよい。所望であれば、注射または注入に好適な薬学的に許容可能な担体を含めることができる。
【００２２】
したがって、異なる観点から見ると、本発明者らは、癌の治療における免疫治療剤の使用も企図しており、免疫治療剤は、患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープ、患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む。
【００２３】
例えば、合成抗体は、ＮＫ細胞、または単一のタンパク質を含むかもしくは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結されてもよく、かつ／または患者特異的合成癌ドライバーネオエピトープは、単一のタンパク質を含むかもしくは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結されてもよい。あるいは、患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸は、免疫コンピテント細胞またはウイルスに含まれていてもよく、または単一のタンパク質を含むかもしくは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結されていてもよい。
【００２４】
したがって、本発明者らはまた、患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体をコードする核酸、または患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換え免疫コンピテント細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞、またはＮＫ９２誘導体）を企図する。
【００２５】
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様、および利点は、同様の数字が同様の構成要素を表す添付の図面とともに、以下の好ましい実施形態の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】様々な癌でのネオエピトープ頻度およびコード変異頻度を示す例示的なグラフ表示、ならびに様々な癌での独特のネオエピトープ頻度を表すグラフ表示である。
【図２】様々な癌に対するＨＬＡ適合ネオエピトープ頻度を示す例示的グラフ表示であり、癌ドライバー遺伝子内の独特のネオエピトープ頻度を示すグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明者らは、腫瘍細胞に機能上の利点を付与する発現された患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを標的化することで、ネオエピトープをベースにした免疫療法がさらに改善され得ることを発見したところである。最も好ましくは、ネオエピトープは、既知の、予測された、または疑いのある癌ドライバー遺伝子によってコードされるタンパク質内に位置することになる。結果として、このような癌ドライバーネオエピトープに対する免疫応答は、細胞傷害性免疫応答をもたらすだけでなく、癌ドライバータンパク質に対する液性応答をもたらすことが企図される。例えば、癌ドライバー遺伝子がＫＩＴ（マスト／幹細胞増殖因子受容体）であり、ネオエピトープを含む場合、ＫＩＴネオエピトープに結合する抗体は、ＮＫ細胞およびＴ細胞による細胞毒性破壊のためにタンパク質にタグを付けるのみでなく、受容体経路を介するシグナル伝達を阻害し、従って、癌ドライバー機能を阻害し得る。
【００２８】
そのために、好ましくは患者の腫瘍物質（例えば、生検試料）および適合した正常組織（非腫瘍であり、典型的には同じ患者の健康な組織）を使用するプロセスにおいて、癌ドライバーネオエピトープを同定できることが企図される。その後、オミックス分析は、オミックスデータ、最も典型的にはゲノミクスデータ（全ゲノム配列データ、全エクソームデータなど）、トランスクリプトミクスデータ（特にＲＮＡｓｅｑデータ）、および／またはプロテオミクスデータ（定性的または定量的であり得る）を得るために、患者試料に対して行うことができる。その後、オミックスデータを使用して、以下により詳細に記載されるように、癌ドライバーネオエピトープを同定し、フィルタリング処理することができる（発現された、ならびにＨＬＡ適合患者特異的および腫瘍特異的）。従って、同定された癌ドライバーネオエピトープはその後、細胞ベースの治療、癌ワクチン、治療抗体などの様々な治療様式を用いた免疫療法に使用され得る。
【００２９】
ネオエピトープは、独特の腫瘍特異的抗原を生成する腫瘍細胞内において発現されたランダム突然変異として特徴付けられ得る。したがって、異なる観点から見ると、ネオエピトープは、突然変異の型（例えば、欠失、挿入、転換、転位、転座）、および突然変異の影響（例えば、ナンセンス、ミスセンス、フレームシフトなど）を考慮することによって同定され得、それ自体、第１の内容物フィルタとして機能し得、そのフィルタを介してサイレントおよび他の非関連（例えば非発現）突然変異が排除される。ネオエピトープ配列は、比較的短い長さ（例えば７〜１１ｍｅｒ）を有する配列ストレッチとして定義することができ、このようなストレッチはアミノ酸配列における変化（複数可）を含むとさらに理解されるべきである。最も典型的には、変化したアミノ酸は中心アミノ酸位置に、またはその近くにある。例えば、典型的なネオエピトープは、Ａ４−Ｎ−Ａ４、またはＡ３−Ｎ−Ａ５、またはＡ２−Ｎ−Ａ７、またはＡ５−Ｎ−Ａ３、またはＡ７−Ｎ−Ａ２の構造を有することができ、Ａはタンパク質原性アミノ酸であり、Ｎは変化したアミノ酸である（野生型に対して、または適合している正常に対して）。例えば、本明細書で企図されるネオエピトープ配列には、比較的短い長さ（例えば、５〜３０ｍｅｒ、より典型的には７〜１１ｍｅｒ、または１２〜２５ｍｅｒ）を有する配列ストレッチが含まれ、このようなストレッチには、アミノ酸配列の変化（複数可）を含む。
【００３０】
したがって、単一のアミノ酸変化は、変化したアミノ酸の位置に応じて、変化したアミノ酸を含む多数のネオエピトープ配列に提示できることを理解されたい。有利には、このような配列の可変性は、ネオエピトープの複数の選択肢を可能にし、したがって、１つ以上の望ましい形質（例えば、患者ＨＬＡ型に対する最も高い親和性、最も高い構造的安定性等）に基づいて、選択され得る潜在的に有用な標的の数が増加し得る。最も典型的には、ネオエピトープは、２〜５０個のアミノ酸、より典型的には５〜３０個のアミノ酸、最も典型的には９〜１５個のアミノ酸の長さを有すると計算され、変化したアミノ酸は、好ましくは中央に位置付けられ、または他の方法で、ＭＨＣとの結合を改善する様式で置かれる。例えば、エピトープがＭＨＣ−Ｉ複合体によって提示される場合、典型的なネオエピトープ長は約８〜１１個のアミノ酸であり、ＭＨＣ−ＩＩ複合体による提示のための典型的なネオエピトープ長は約１３〜１７個のアミノ酸の長さを有する。容易に理解されるように、ネオエピトープにおいて変化したアミノ酸の位置は中心以外である可能性もあるので、実際のペプチド配列およびそれを有するネオエピトープのその実際のトポロジーはかなり変化し得る。
【００３１】
当然のことながら、ネオエピトープの同定または発見は、新鮮な生検材料、凍結されたまたは他の方法で保存された組織または細胞試料、循環腫瘍細胞、エキソソーム、様々な体液（および特に血液）など様々な生体材料により開始し得ることを理解されたい。したがって、オミックス分析の好適な方法としては、核酸シーケンシング配列決定、具体的にはＤＮＡ上で操作するＮＧＳ法（例えば、イルミナシーケンシング、イオントレントシーケンシング、４５４パイロシーケンシング、ナノポアシーケンシングなど）、ＲＮＡシーケンシング（例えば、ＲＮＡｓｅｑ、逆転写ベースシーケンシングなど）、およびタンパク質シーケンシングまたは質量分析ベースのシーケンシング（例えば、ＳＲＭ、ＭＲＭ、ＣＲＭなど）が挙げられる。
【００３２】
したがって、特に核酸ベースのシーケンシングの場合、腫瘍組織のハイスループットゲノムシーケンシングにより、ネオエピトープの迅速な同定が可能になることが特に認識されるべきである。しかしながら、このようにして得られた配列情報が標準的な参照と比較される場合、通常生じる患者間の変動（例えば、ＳＮＰ、短いｉｎｄｅｌ、異なるリピート数などに起因する）、ならびにヘテロ接合性が、比較的多数の潜在的な偽陽性ネオエピトープをもたらすことを理解する必要がある。特に、このような不正確さは、患者の腫瘍試料が同じ患者の適合した正常（すなわち、非腫瘍）試料と比較される場合に排除することができる。
【００３３】
本発明の主題の１つの特に好ましい態様において、ＤＮＡ分析は、腫瘍試料および適合している正常試料の両方の全ゲノムシーケンシングおよび／またはエクソームシーケンシング（典型的には、少なくとも１０倍、より典型的には少なくとも２０倍のカバレッジ深度で）によって行われる。あるいは、ＤＮＡデータは、以前の配列決定で既に確立された配列記録（例えば、ＳＡＭ、ＢＡＭ、ＦＡＳＴＡ、ＦＡＳＴＱ、またはＶＣＦファイル）から提供されてもよい。したがって、データセットは、未処理データセットまたは処理済みデータセットを含むことができ、例示的データセットとしては、ＢＡＭＢＡＭフォーマット、ＳＡＭＢＡＭフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマット、またはＦＡＳＴＡフォーマットを有するデータセットが挙げられる。しかし、データセットがＢＡＭＢＡＭフォーマットまたはＢＡＭＢＡＭ  ｄｉｆｆオブジェクトとして提供されることが特に好ましい（例えば、米国特許明細書第２０１２／００５９６７０（Ａ１）号および同第２０１２／００６６００１（Ａ１）号を参照されたい）。さらに、データセットは、このように患者特異的および腫瘍特異的情報を得るために、同じ患者の腫瘍試料および適合している正常試料を反映していることに留意すべきである。したがって、腫瘍を生じさせない遺伝的生殖系列の改変（例えば、サイレント突然変異、ＳＮＰなど）は、排除することができる。当然のことながら、腫瘍試料は、初期腫瘍、治療開始時の腫瘍、再発腫瘍、または転移部位などに由来し得ることは認識されたい。ほとんどの場合、患者の適合している正常試料は、腫瘍と同じ組織型の血液または非罹患組織であり得る。
【００３４】
同様に、配列データのコンピュータ解析は、多数の様式で実施することができる。しかし、最も好ましい方法では、例えばＢＡＭファイルおよびＢＡＭサーバを用いて米国特許明細書第２０１２／００５９６７０（Ａ１）号および同第２０１２／００６６００１（Ａ１）号に開示されているように、腫瘍試料および正常試料の位置を指針とした同期アライメントによって、インシリコで分析が実施される。このような分析は、偽陽性のネオエピトープを有利にも減少させ、メモリおよび計算資源に対する要求を著しく減少させる。
【００３５】
サーバ、インターフェース、システム、データベース、エージェント、ピア、エンジン、コントローラなどのコンピューティングデバイス、または個別に、もしくは集合的に動作する他のタイプのコンピューティングデバイスの任意の好適な組み合わせを備えるように、コンピュータに向けられた任意の言語は、いずれも読み取るべきであることに留意すべきである。コンピューティングデバイスは、有形の非一時的なコンピュータ可読記憶媒体（例えば、ハードドライブ、ソリッドステートドライブ、ＲＡＭ、フラッシュ、ＲＯＭなど）に記憶されたソフトウェア命令を実行するように構成されたプロセッサを備えることを理解されたい。ソフトウェア命令は、開示された装置に関して以下に説明するように、役割、責任、または他の機能を提供するようにコンピューティングデバイスを構成することが好ましい。開示された技術は、コンピュータベースのアルゴリズム、プロセス、方法、または他の命令の実装に関連する開示されたステップをプロセッサに実行させるソフトウェア命令を格納する非一時的コンピュータ可読媒体を含むコンピュータプログラム製品として組み込むことができる。特に好ましい実施形態では、標準化されたプロトコルまたはアルゴリズムを用いる、様々なサーバ、システム、データベース、またはインターフェース交換データは、ＨＴＴＰ、ＨＴＴＰＳ、ＡＥＳ、公開鍵−秘密鍵交換、ウェブサービスＡＰＩ、既知の金融取引プロトコル、または他の電子情報交換法に可能な限り基づく。デバイス間のデータ交換は、パケット交換ネットワーク、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮ、ＶＰＮ、または他のタイプのパケット交換ネットワーク、回線交換ネットワーク、セル交換ネットワーク、または他のタイプのネットワークを介して行うことができる。
【００３６】
異なる観点から見ると、５〜２５個のアミノ酸の所定の長さを有し、少なくとも１つの変化したアミノ酸を含む配列の患者特異的および癌特異的インシリココレクションを確立することができる。このようなコレクションは、典型的には、各変化したアミノ酸について、変化したアミノ酸の位置が同一でない少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのメンバーを含む。次いで、このようなコレクションは、以下でより詳細に記載されるように、更なるフィルタリング処理（例えば、細胞内位置、転写／発現レベル、ＭＨＣ−１および／またはＩＩ親和性など）に使用され得る。
【００３７】
例えば、本発明者らは、腫瘍および適合している正常配列データに対する同期位置を指針とした分析を使用して、以下の癌型など、様々な癌および患者由来の様々な癌のネオエピトープを事前に同定した：ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＥＳＣ、ＣＯＡＤ、ＤＬＢＣ、ＧＢＭ、ＨＮＳＣ、ＫＩＣＨ、ＫＩＲＣ、ＫＩＲＰ、ＬＡＭＬ、ＬＧＧ、ＬＩＨＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＥＡＤ、ＳＡＲＣ、ＳＫＣＭ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣ。すべてのネオエピトープデータは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／２９２４４に見出すことができる。
【００３８】
チェックポイント阻害剤が患者に与えられた場合、癌の型および段階に応じて、同定されたネオエピトープのすべてが必ずしも患者において治療上同等に有効な反応を導くわけではないことに留意すべきである。実際、当技術分野では、ネオエピトープのわずか一部のみが免疫応答を生じることは、周知である。治療的に望ましい応答の可能性を高めるために、ネオエピトープをさらにフィルタリング処理することができる。当然のことながら、下流分析は、本明細書に提示される方法の目的のためにサイレント突然変異を考慮する必要はないことを理解されたい。しかしながら、好ましい突然変異分析は、突然変異の型（例えば、欠失、挿入、転換、転位、転座）に加えて、突然変異の影響の情報（例えば、非センス、ミスセンスなど）をもたらし、第１の内容物フィルタとして機能し得、そのフィルタを介してサイレント突然変異が排除される。例えば、ネオエピトープは、突然変異がフレームシフト、ナンセンス、および／またはミスセンス突然変異であるとするさらなる考察のために選択することができる。
【００３９】
さらなるフィルタリング処理アプローチにおいて、ネオエピトープはまた、細胞内位置パラメータについての詳細な分析に供され得る。例えば、ネオエピトープが、膜関連位置を有するものとして同定される場合（例えば、細胞の細胞膜の外側に位置するなど）、かつ／またはインシリコ構造計算によって、ネオエピトープが溶媒に暴露される可能性があるか、または構造的に安定なエピトープなどを提示することを確認する場合、さらなる考察のためにネオエピトープ配列を選択することができる（例えば、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１４年）。
【００４０】
ネオエピトープのフィルタリング処理に関して、オミックス（または他の）分析によりネオエピトープが実際に発現することを明らかにする本明細書での使用に、ネオエピトープが特に好適であることが一般的に企図される。ネオエピトープの発現および発現レベルの同定は、当技術分野で知られているあらゆる様式で実施することができ、好ましい方法としては、定量的ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡもしくはｍＲＮＡ）分析および／または定量的プロテオミクス分析が挙げられる。最も典型的には、ネオエピトープを含むための閾値レベルは、対応する適合した正常な配列の発現レベルの少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の発現レベルであり、したがって、（ネオ）エピトープは、確実に、少なくとも潜在的に免疫系にとって「見える」ものである。結果として、オミックス分析はまた、突然変異を有する遺伝子の発現レベルをこのように同定するのを助けるために、遺伝子発現の分析（トランスクリプトーム解析）も含むことが一般に好ましい。
【００４１】
当技術分野で公知のトランスクリプトーム解析の方法は数多くあり、公知の方法のすべてが本明細書での使用に好適であると考えられる。例えば、好ましい物質には、ｍＲＮＡおよび一次転写物（ｈｎＲＮＡ）が含まれ、ＲＮＡ配列情報は、同じ患者の腫瘍試料および適合した正常（健康な）試料から順に得られる逆転写ポリＡ＋−ＲＮＡから得ることができる。同様に、ポリＡ＋−ＲＮＡは典型的にはトランスクリプトームの表現として好ましいが、他の形態のＲＮＡ（ｈｎ−ＲＮＡ、非ポリアデニル化ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡなど）も本明細書での使用に好適であると考えられることに留意すべきである。好ましい方法としては、定量的ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡもしくはｍＲＮＡ）分析および／または定量的プロテオミクス分析、特にＲＮＡｓｅｑなどの分析が挙げられる。他の態様では、ＲＮＡ定量およびシーケンシングは、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ｑＰＣＲおよび／またはｒｔＰＣＲをベースとした方法を用いて行われるが、種々の代替方法（例えば、固相ハイブリダイゼーションをベースとした方法）も好適であると考えられる。異なる観点から見ると、トランスクリプトーム解析（単独で、またはゲノム分析と組み合わせて）は、癌特異的および患者特異的突然変異を有する遺伝子を同定および定量するために好適であり得る。
【００４２】
同様に、プロテオミクス分析は、多数の様式で実施されて、ネオエピトープのＲＮＡの実際の翻訳を確かめることができ、プロテオミクス分析のすべての既知の様式が本明細書において企図される。しかし、特に好ましいプロテオミクス法には、抗体をベースとした方法および質量分析法が含まれる。さらに、プロテオミクス分析は、タンパク質そのものに関する定性的または定量的情報を提供するのみでなく、タンパク質が触媒活性または他の機能的活性を有するタンパク質活性データも含み得ることに留意すべきである。プロテオミクスアッセイを実施するための１つの例示的な技術は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７４７３５３２号に記載されている。タンパク質発現の同定およびさらには定量のためのさらに好適な方法としては、種々の質量分光分析（例えば、選択的反応モニタリング（ＳＲＭ）、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）、および連続的反応モニタリング（ＣＲＭ））が挙げられる。結果として、上記の方法は、ネオエピトープを含むタンパク質の細胞内位置（例えば、膜の位置）、発現強度（例えば、同じ患者の適合している正常試料と比較して過剰に発現する）などによってさらにフィルタリング処理され得る患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを提供することを認識されたい。
【００４３】
フィルタリング処理のさらに別の態様において、ネオエピトープは、このようにヒトと同一の配列の使用を避けるために、既知のヒト配列（例えば、患者または患者のコレクション）を含むデータベースと比較することができる。さらに、フィルタリング処理には、ＳＮＰが腫瘍および適合した正常な配列の両方に存在する患者のＳＮＰによりネオエピトープ配列を除去すること含むこともできる。例えば、ｄｂＳＮＰ（Ｔｈｅ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｄａｔａｂａｓｅ）は、国立ヒトゲノム研究所（ＮＨＧＲＩ）と協力して国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）によって開発されホストされている様々な生物種内および様々な生物種間の遺伝的変異に関する無料の公開アーカイブである。データベースの名前は、多型の１つのクラス（単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ））のコレクションを意味するが、実際には、（１）ＳＮＰ、（２）短い欠失および挿入多型（ｉｎｄｅｌ／ＤＩＰ）、（３）マイクロサテライトマーカまたは短いタンデムリピート（ＳＴＲ）、（４）多ヌクレオチド多型（ＭＮＰ）、（５）ヘテロ接合配列、および（６）命名された変異など、比較的広い範囲の分子変異を含む。ｄｂＳＮＰは、明らかに中性の多型、既知の表現型に対応する多型、および変異のない領域を受け入れる。こうしたデータベースおよび上記のような他のフィルタリング処理のオプションを使用して、患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理してそれらの既知の配列を除去し、実質的に減少した偽陽性を有する複数のネオエピトープ配列を有する配列セットを得ることができる。
【００４４】
それでも、フィルタリング処理にもかかわらず、ネオエピトープも患者のＭＨＣ複合体上に提示する必要があることから、すべてのネオエピトープが免疫系にとって見えるものではないことを認識すべきである。実際、ネオエピトープのほんの一部は、提示に十分な親和性を有し、ＭＨＣ複合体の多様性が大きいことは、すべてではないにしても、ほとんどの共通のネオエピトープが使用されることが排除される。従って、免疫療法の文脈において、ネオエピトープがＭＨＣ複合体に結合し提示される場合、ネオエピトープがより有効である可能性が高いことが容易に明らかであるものとする。別の観点から見ると、チェックポイント阻害剤を用いた治療により奏効するには、ネオエピトープが患者のＨＬＡ型に対して最小の親和性を有する必要があるＭＨＣ複合体を介して提示される複数のネオエピトープを必要とする。したがって、効果的な結合および提示は、ネオエピプトープの配列と患者の特定のＨＬＡ型とを組み合わせた機能であることを理解されたい。もっとも典型的には、ＨＬＡ型の決定には、少なくとも３つのＭＨＣ−Ｉサブタイプ（例えば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ）、および少なくとも３つのＭＨＣ−ＩＩサブタイプ（例えば、ＨＬＡ−ＤＰ、ＨＬＡ−ＤＱ、ＨＬＡ−ＤＲ）を含み、好ましくは、各サブタイプは、少なくとも２桁の深さまたは少なくとも４桁の深さまで決定される。しかし、本明細書では、より大きい深さ（例えば、６桁、８桁）も企図される。
【００４５】
患者のＨＬＡ型が確認されると（既知の化学またはインシリコ決定を使用して）、ＨＬＡ型の構造解が計算されるか、またはデータベースから得られ、その後、インシリコ内のドッキングモデルにおいて使用され、（典型的にはフィルタリング処理された）ネオエピトープのＨＬＡ構造溶液への結合親和性を決定する。以下にさらに論じるように、結合親和性を決定するための好適なシステムとしては、ＮｅｔＭＨＣプラットフォームが挙げられる（例えば、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００８  Ｊｕｌ  １；３６（Ｗｅｂ  Ｓｅｒｖｅｒ  ｉｓｓｕｅ）：Ｗ５０９−Ｗ５１２）を参照されたい。治療創出のために、ＭＨＣ−Ｉ／ＩＩサブタイプの知識と共に、以前に決定されたＨＬＡ型に対する高い親和性（例えば、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満）を有するネオエピトープが選択される。
【００４６】
ＨＬＡの決定には、当該分野で周知の湿式化学における種々の方法を用いて行うことができ、これらの方法のすべては、本明細書での使用に好適であると考えられる。しかし、特に好ましい方法では、ＨＬＡ型は、以下でより詳細に示されるように、既知のおよび／または共通のＨＬＡ型の大部分またはすべてを含む参照配列を用いて、インシリコのオミックスデータから予測することもできる。
【００４７】
例えば、本発明の主題による１つの好ましい方法では、染色体６ｐ２１．３（またはＨＬＡ対立遺伝子が発見される場所に近い任意の他の位置／ＨＬＡ対立遺伝子が発見される任意の他の位置）にマッピングする比較的多数の患者配列リードが、データベースまたはシーケンシング装置によってもたらされる。最も典型的には、配列のリードは約１００〜３００の塩基の長さを有し、リードの質、アライメント情報、配向、位置などを含むメタデータを含む。例えば、好適なフォーマットとしては、ＳＡＭ、ＢＡＭ、ＦＡＳＴＡ、ＧＡＲなどが挙げられる。本発明の主題に限定されるものではないが、患者配列リードが、少なくとも５倍、より典型的には少なくとも１０倍、さらにより典型的には少なくとも２０倍、最も典型的には少なくとも３０倍のカバレッジ深さを提供することが一般に好ましい。
【００４８】
意図された方法は、患者配列リードに加えて、既知の別個のＨＬＡ対立遺伝子の複数の配列を含む１つ以上の参照配列がさらに使用される。例えば、典型的な参照配列は、そのＨＬＡ型の複数のＨＬＡ対立遺伝子を有する少なくとも１つのＨＬＡ型の配列セグメントを含む（対応するヒトまたは他の哺乳類対応物のない）合成配列であってもよい。例えば、好適な参照配列は、ＨＬＡ−Ａの少なくとも５０の異なる対立遺伝子の既知のゲノム配列のコレクションを含む。代替的に、または追加的に、参照配列は、ＨＬＡ−Ａの少なくとも５０個の異なる対立遺伝子についての既知のＲＮＡ配列のコレクションを含むこともできる。当然のことながら、さらに詳細に後述するように、参照配列はＨＬＡ−Ａの５０個の対立遺伝子に限定されるものではなく、ＨＬＡ型および対立遺伝子の数／組成に関して代替の組成を有してもよい。最も典型的には、参照配列はコンピュータ可読フォーマットであり、データベースまたは他のデータ記憶装置から提供される。例えば、好適な参照配列フォーマットとしては、ＦＡＳＴＡ、ＦＡＳＴＱ、ＥＭＢＬ、ＧＣＧ、またはＧｅｎＢａｎｋフォーマットが挙げられ、公的データレポジトリ（例えば、ＩＭＧＴ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、またはＴｈｅ  Ａｌｌｅｌｅ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｎｅｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ、ＥＵＲＯＳＴＡＭ、ＵＲＬ：ｗｗｗ．ａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ．ｎｅｔ）のデータから直接得られるか、または構築され得る。あるいは、参照配列は、対立遺伝子頻度、民族対立遺伝子分布、共通または希少対立遺伝子型などの１つ以上の所定の基準に基づいて、個々の既知のＨＬＡ対立遺伝子から構築されてもよい。
【００４９】
現在、参照配列を使用して、患者配列リードを、ｄｅ  Ｂｒｕｉｊｎグラフに通して、最良の適合性を有する対立遺伝子を同定することができるようになった。この文脈において、各個体は各ＨＬＡ型について２つの対立遺伝子を担持しており、これらの対立遺伝子は非常に類似しているか、場合によっては同一であり得ることに留意すべきである。このような高度の類似性は、従来のアライメントスキームにとって重要な問題を提起する。本発明者は、配列リードを比較的小さいｋ−ｍｅｒ（典型的には１０〜２０塩基の長さを有する）に分解することによって、および各患者配列リードが、対立遺伝子の配列に適合するそのｋ−ｍｅｒの配列リードに基づいて、対立遺伝子の各々についての投票（定量的ｋ−ｍｅｒの読み取り支援）をもたらす加重投票プロセスを実施することによって、ｄｅＢｒｕｉｊｎグラフが構築されるアプローチを使用することで、ＨＬＡ対立遺伝子、および非常に密接に関連した対立遺伝子でさえ解決することができることを見出したところである。次いで、対立遺伝子の累積的に最も高い投票は、予測される最も可能性の高いＨＬＡ対立遺伝子を示す。さらに、対立遺伝子に適合する各断片が、その対立遺伝子の全体的なカバレッジおよびカバレッジの深さを計算するためにも使用されることが、一般に好ましい。
【００５０】
スコアリングは、特に、トップヒットの多くが類似している場合（例えば、これらのスコアのかなりの部分が高度に共有されたｋ−ｍｅｒセット由来である場合）、必要に応じて改善またはリファインメントを行うことができる。例えば、スコアのリファインメントには、現在のトップヒットと実質的に類似している（例えば、＞９９％、または他の所定の値）対立遺伝子がその後の検討から除去される重み付けスキームを含むことができる。現在のトップヒットによって使用されるｋ−ｍｅｒの数は、係数（例えば、０．５）によって再加重され、各ＨＬＡ対立遺伝子のスコアは、これらの加重カウントを合計することによって再計算される。この選択プロセスは、新たなトップヒットを見つけるために繰り返される。この方法の精度は、腫瘍によって発現される対立遺伝子の同定を可能にするＲＮＡ配列データを用いてさらに改善され得る。この対立遺伝子は、ＤＮＡに存在する２つの対立遺伝子のうちの１つのみであり得る。企図されるシステムおよび方法のさらなる有利な態様では、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、またはＤＮＡとＲＮＡの両方の組み合わせを処理して、非常に正確であり、かつ腫瘍または血液ＤＮＡもしくはＲＮＡから誘導され得るＨＬＡ予測を行うことができる。高精度インシリコ  ＨＬＡタイピングのさらなる態様、好適な方法、および考察は、参照により本明細書に組み込まれる国際ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７６８に記載されている。
【００５１】
患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープおよびＨＬＡ型が同定されると、ネオエピトープをＨＬＡにドッキングし、最良の結合剤（例えば、最低ＫＤ、例えば５００ｎＭ未満、または２５０ｎＭ未満、または１５０ｎＭ未満、または５０ｎＭ未満）を、例えば、ＮｅｔＭＨＣを用いて決定することによって、さらなるコンピュータ分析を実施することができる。このようなアプローチは、患者および腫瘍にとって純種である特定のネオエピトープを同定するのみでなく、細胞上に提示される可能性が最も高いネオエピトープおよび治療効果を有する免疫応答を誘発する可能性が最も高いネオエピトープも同定するであろうことは認識されたい。当然のことながら、このように同定されたＨＬＡ適合ネオエピトープは、さらに後述するようにエピトープをコードする核酸をペイロードとしてウイルスに含める前にインビトロで生化学的に確認できることも理解されたい。
【００５２】
当然のことながら、患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープに対する患者のＨＬＡ型の適合は、ＮｅｔＭＨＣ以外のシステムを用いて行うことができ、好適なシステムとしては、ＮｅｔＭＨＣ  ＩＩ、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ、ＩＥＤＢ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ（ＵＲＬｉｍｍｕｎｅｅｐｉｔｏｐｅ．ｏｒｇ）、ＲａｎｋＰｅｐ、ＰＲＥＤＥＰ、ＳＶＭＨＣ、Ｅｐｉｐｒｅｄｉｃｔ、ＨＬＡＢｉｎｄｉｎｇ、およびその他が挙げられる（例えば、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１１；３７４：１−４を参照されたい）ことは理解されたい。最も高い親和性を計算する際には、改変されたアミノ酸の場所が動かされたネオエピトープ配列のコレクション（上記）を用いることができることに留意すべきである。代替的には、または追加的には、ネオエピトープの修飾は、発現されたネオエピトープの患者のＨＬＡ型への結合をさらに増加させるためにＮ−および／またはＣ−末端修飾を加えることによって実施され得る。したがって、ネオエピトープは、同定されたとおり天然型であるか、特定のＨＬＡ型にさらに適合するように、さらに修飾されていてもよい。さらに、所望であれば、対応する野生型配列（すなわち、アミノ酸変化のないネオエピプトープ配列）の結合を計算して、高い差異親和性を確実にすることができる。例えば、ネオエピトープとその対応する野生型配列との間のＭＨＣ結合における特に好ましい高差異親和性は、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍など）である。
【００５３】
ネオエピトープに対する所望のレベルのフィルタリング処理が達成されると（例えば、ネオエピトープが腫瘍対正常および／または発現レベル、および／または細胞内位置、および／または患者特異的ＨＬＡ適合、および／または既知の変異体によってフィルタリング処理される）、ネオエピトープによって影響を受ける遺伝子型を考慮に入れた更なるフィルタリング処理ステップが企図される。例えば、好適な遺伝子型としては、癌ドライバー遺伝子、細胞分裂の調節に関連する遺伝子、アポトーシスに関連する遺伝子、およびシグナル伝達に関連する遺伝子が挙げられる。しかし、特に好ましい態様では、癌ドライバー遺伝子が特に好ましい（これは、機能ごとに、受容体遺伝子、シグナル伝達遺伝子、転写調節遺伝子などの様々な遺伝子型に及ぶことができる）。さらなる企図される態様において、好適な遺伝子型は、既知のパッセンジャー遺伝子および代謝に関与する遺伝子であってもよい。
【００５４】
既に前述したように、癌ドライバー遺伝子を標的とすることは、増強された治療効果をもたらすと考えられることが企図される。これは、癌ドライバーによってコードされたタンパク質に対する免疫応答が腫瘍細胞に対する細胞に基づく細胞毒性効果を促進することに加えて、癌ドライバーネオエピトープを有する癌ドライバー遺伝子によってコードされるタンパク質との機能的干渉を促進するためである。別の観点から見ると、本明細書で企図されるシステムおよび方法を用いる治療的応答は、免疫治療アプローチおよびより伝統的なタンパク質機能ベースのアプローチの両方において、癌細胞を標的にする。従って、フィルタリング処理されたネオエピトープをさらに分析して、特定の遺伝子とのそれらの関連性（例えば、フィルタリング処理されたネオエピトープが転写された遺伝子のエキソン中に存在するか、またはｍＲＮＡ中に存在する）を決定し、次いで、遺伝子が所望の遺伝子型に属するものとして、および特に癌ドライバー遺伝子であるとして同定されることが企図される。例えば、癌ドライバー遺伝子に存在するネオエピトープは、癌ドライバーネオエピトープと同定される。
【００５５】
癌ドライバー遺伝子である遺伝子の同定または他の決定（例えば、予測）に関して、様々な方法および予測アルゴリズムが当該分野で公知であり、本明細書での使用に好適であると考えられる。例えば、好適なアルゴリズムとしては、ＭｕｔｓｉｇＣＶ（Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４，５０５（７４８４）：４９５−５０１），ＡｃｔｉｖｅＤｒｉｖｅｒ（Ｍｏｌ  Ｓｙｓｔ  Ｂｉｏｌ  ２０１３，９：６３７）、ＭｕＳｉＣ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ  ２０１２，２２（８）：１５８９−１５９８）、ＯｎｃｏｄｒｉｖｅＣｌｕｓｔ（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２０１３，２９（１８）：２２３８−２２４４）、ＯｎｃｏｄｒｉｖｅＦＭ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２０１２，４０（２１）：ｅ１６９）、ＯｎｃｏｄｒｉｖｅＦＭＬ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２０１６，１７（１）：１２８）、Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ（ＴＵＳＯＮ）（Ｃｅｌｌ  ２０１３，１５５（４）：９４８−９６２），２０／２０＋（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ＫａｒｃｈｉｎＬａｂ／２０２０ｐｌｕｓ）、およびｏｎｃｏｄｒｉｖｅＲＯＬＥ（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（２０１４）３０（１７）：ｉ５４９−ｉ５５５）が挙げられる。
【００５６】
癌ドライバー遺伝子はまた、確率的経路分析ツールを使用して同定することができ、特に好ましいツールとしては、ＰＡＲＡＤＩＧＭ（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、２０１０年、第２６巻（頁ｉ２２７−ｉ２４５））が挙げられる。ＰＡＲＡＤＩＧＭは、観察のデータセットＤから推論を引き出すことにより、遺伝子経路ダイアグラムφのコンテキストで遺伝子の活性を評価する。経路図φは、隠れた遺伝子発現変数、それらの対応する観察データ、および任意の制御入力および出力の間の関係を記述する。変数は、相互接続された変数を制約する確率依存性をコード化する因子によって互いに接続される。次にＰＡＲＡＤＩＧＭは、遺伝子発現、コピー数および遺伝子相互作用を組み合わせることによって、各遺伝子、複合体、タンパク質ファミリーおよび細胞プロセスの推定経路レベル（ＩＰＬ）を計算するためにφに由来する因子グラフ上の信念伝播アルゴリズムを使用する。陽性ＩＰＬは、遺伝子が腫瘍内においてどの程度活性であるか（および癌ドライバー遺伝子である可能性がある）を反映し、陰性ＩＰＬは、遺伝子が正常と比較して腫瘍内でどの程度不活性であるかを反映する。このような方法は、他の場所で説明されているように、遺伝子の活性の観察された下流の結果と、その制御入力から予想されるものとを比較する、直観に基づくＳｈｉｆｔ（ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＳＨＩＦＴ）スコアを計算することによって、さらにリファインメントされ得る（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（２０１２年）２８（１８）：ｉ６４０〜ｉ６４６）。
【００５７】
代替的に、または追加的に、癌ドライバー遺伝子の同定には、既知の癌ドライバー遺伝子および特定の癌とのそれらの関連について、様々な供給源を用いてもよい。例えば、ドライバー突然変異のＩｎｔｏｇｅｎ  Ｃａｔａｌｏｇ（２０１６．５；ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｉｎｔｏｇｅｎ．ｏｒｇ）は、２８の腫瘍型の汎癌コホートの６，７９２個のエクソームにわたってＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｅｒにより行われたドライバー分析の結果を含む。有効な発癌性突然変異は最先端の臨床および実験データに従って同定されるが、未知の有意性の突然変異の効果はＯｎｃｏｄｒｉｖｅＭＵＴ法によって予測される。同様に、Ｉｎｔｏｇｅｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｉｖｅｒｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ（２０１４．１２；ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｉｎｔｏｇｅｎ．ｏｒｇ）には、Ｒｕｂｉｏ−ＰｅｒｅｚおよびＴａｍｂｏｒｅｒｏらのドライバーとして同定された遺伝子に関する情報が含まれる（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７（２０１５年），ｐｐ．３８２−３９６）。
【００５８】
さらに、以下の表１は、特定の癌における最も一般的な癌ドライバー遺伝子およびその役割の例示的な選択肢を提供する。
【表１】
2019511907.tif 000003
2019511907.tif 000004
【００５９】
特定の癌のためのさらなる例示であり、本明細書に提示される教示と共に使用するのに好適である癌ドライバー遺伝子は、以下を含む：
【００６０】
ＡＬＬ（急性リンパ球性白血病）ドライバー遺伝子としては、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ３、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＫＲＡＳ、ＮＦ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＰＬ５、ＳＨ２Ｂ３、およびＴＰ５３が挙げられる。
【００６１】
ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）ドライバー遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＣＢＦＢ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＤ４、ＣＵＬ１、ＤＩＳ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＺＨ２、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＥＤ１２、ＮＦ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＨＦ６、ＰＲＰＦ８、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＴＡＧ２、ＳＵＺ１２、ＴＥＴ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、およびＷＴ１が挙げられる。
【００６２】
ＢＣＬＡ（膀胱癌）ドライバー遺伝子は、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ１、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＲ、ＡＮＫ３、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ３、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＥ１、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＬＧ１、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ１、ＥＬＦ３、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＣＣ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＴ１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＫＢＰ５、ＦＬＴ３、ＦＮ１、ＦＵＳ、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＳ、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＥＡＰ１、ＫＬＦ６、ＬＩＭＡ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ２４、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＴＯＲ、ＭＹＨ１０、ＭＹＨ１１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＮＣＦ２、ＮＣＯＲ２、ＮＤＲＧ１、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲＡＳ、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＲＢＭ５、ＲＨＯＡ、ＲＰＳＡＰ５８、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＭＡＤ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＴＡＦ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＮＰＯ１、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＴＳＣ１、ＴＸＮＩＰ、ＺＦＰ３６Ｌ２、ＺＭＹＭ２、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００６３】
ＢＲＣＡ（乳癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＦＦ４、ＡＨＮＡＫ、ＡＫＡＰ９、ＡＫＴ１、ＡＮＫ３、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ４Ｂ、ＡＲＮＴＬ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＰＭ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＣＯＲ、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＢＦＢ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ４、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ３、ＣＳＤＥ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＵＬ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＳ３、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ１、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、ＦＵＳ、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳ２、ＨＣＦＣ１、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＦ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＴＳＮ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＥＡＰ１、ＫＬＦ４、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＰＨＮ２、ＬＲＰ６、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＸ、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ２３、ＭＥＤ２４、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＬＬＴ４、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＭＵＣ２０、ＭＹＢ、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ１４、ＭＹＨ９、ＮＣＯＲ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＺ、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＲＵ、ＲＢ１、ＲＢＢＰ７、ＲＢＭ５、ＲＦＣ４、ＲＨＥＢ、ＲＰＧＲ、ＲＰＬ５、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＧＡＰ１、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＩＰ１、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＳＶＥＰ１、ＴＡＦ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＮＰＯ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＺＦＰ３６Ｌ１、およびＺＦＰ３６Ｌ２が挙げられる。
【００６４】
ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＴＧ１、ＡＮＫ３、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、ＢＣＯＲ、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＤＤＸ３Ｘ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＨＮＲＰＤＬ、ＩＤＨ１、ＩＲＦ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＲＡＳ、ＭＥＤ１２、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＴＯＲ、ＭＹＤ８８、ＮＣＯＲ１、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲＡＳ、ＰＢＲＭ１、ＰＬＣＢ１、ＲＢ１、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＴＡＧ２、ＴＰ５３、およびＸＰＯ１が挙げられる。
【００６５】
ＣＭ（皮膚黒色腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＴＧ１、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＦＦ４、ＡＨＣＴＦ１、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＮＫ３、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ２９、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ２、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＰＭ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲＸ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＷＤ１、Ｃ１５ｏｒｆ５５、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＡＴ、ＣＢＦＢ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＤ６、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＣＣ１、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＳＰＮ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＰＳ２、ＣＲＴＣ３、ＣＳＤＡ、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＣＹＴＨ４、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＬＧ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＩＦ４Ｇ３、ＥＬＦ１、ＥＬＦ３、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＢＢ３、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＣＲＬ４、ＦＧＦＲ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＮＧ２、ＧＯＬＧＡ５、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ９、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＦ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＲＥＢ２、ＩＲＦ７、ＩＴＧＡ９、ＩＴＳＮ１、ＪＭＹ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ４、ＫＬＦ６、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＤＨＡ、ＬＮＰＥＰ、ＬＲＰ６、ＬＲＰＰＲＣ、ＭＡＧＩ２、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＴ２Ａ、ＭＣＭ３、ＭＣＭ８、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＮ１、ＭＦＮＧ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ３、ＭＳＲ１、ＮＣＦ２、ＮＣＫＡＰ１、ＮＣＯＲ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＴＮ４、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＣＤＨ１８、ＰＥＲ１、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＯＭ１２１、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＲＸ１、ＰＳＭＡ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＲＡＣ１、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＡ２、ＲＢ１、ＲＢＢＰ７、ＲＧＳ３、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＨＯＴ１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ５、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＵＲＦ２、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＯＸ９、ＳＰＯＰ、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＺ１２、ＳＶＥＰ１、ＳＹＫ、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＯＫ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ４、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＪＰ２、ＴＮＰＯ１、ＴＰ５３、ＴＲＥＲＦ１、ＵＳＰ６、ＶＨＬ、ＶＩＭ、ＷＡＳＦ３、ＷＩＰＦ１、ＷＮＫ１、ＷＴ１、ＸＲＮ１、ＹＢＸ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＦＰ３６Ｌ２、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ６３８、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００６６】
ＣＯＲＥＡＤ（結腸直腸腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＫＡＰ９、ＡＰＣ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＮＴＬ、ＡＳＰＭ、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＸＩＮ２、ＢＣＯＲ、ＢＭＰＲ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＷＤ１、ＣＡＤ、ＣＡＳＰ８、ＣＤＣ７３、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ４、ＣＨＤ９、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＤＩＳ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＬＦ３、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＢＸＷ７、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＸＲ１、ＧＡＴＡ３、ＧＮＡＳ、ＧＯＬＧＡ５、ＩＤＨ２、ＩＴＳＮ１、ＫＲＡＳ、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ２４、ＭＧＡ、ＭＬＬ２、ＭＳＲ１、ＭＹＨ１０、ＮＦ１、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＴＮ４、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＣＢＰ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＢＭ１０、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＳ２、ＳＯＸ９、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＡＧ２、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＦ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＷＩＰＦ１、ＷＴ１、およびＺＣ３Ｈ１１Ａが挙げられる。
【００６７】
ＤＬＢＣ（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＴＢ、ＡＫＡＰ９、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＨＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＢＸＯ１１、ＭＬＬ２、ＭＹＣ、ＳＭＡＲＣＡ４、およびＴＰ５３が挙げられる。
【００６８】
ＥＳＣＡ（食道癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＨＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＮＴＬ、ＡＳＰＭ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＣＬＡＦ１、ＢＬＭ、ＢＰＴＦ、ＣＡＰＮ７、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ４、ＣＩＣ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＤＤＸ５、ＤＬＧ１、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ３、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＨＧＦ、ＨＬＡ−Ｂ、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＩＴＳＮ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ６Ａ、ＬＲＰ６、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＬＬ２、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＮＣＫＡＰ１、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＢＭ１０、ＲＨＯＡ、ＲＴＮ４、ＳＥＴＤ２、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨＭＴ１、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＧＡＰ３、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＦ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＸ３、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＷＴ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＦＰ３６Ｌ２、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００６９】
ＧＢＭ（多形性グリア芽腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＤＡＭ１０、ＡＫＡＰ９、ＡＮＫ３、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ１、ＣＨＤ８、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＳＤＥ１、ＣＵＬ１、ＤＩＳ３、ＥＧＦＲ、ＥＺＨ２、ＦＡＴ１、ＦＮ１、ＨＤＡＣ９、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＤＨ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＲＡＳ、ＬＲＰ６、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＸ、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＬ、ＮＣＦ２、ＮＣＯＲ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＲ２Ｆ２、ＮＵＰ１０７、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＢ１、ＲＰＬ５、ＲＰＳＡＰ５８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＸ９、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴＡＧ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＪＰ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＷＴ１、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００７０】
ＨＣ（肝癌（ｈｅｐａｔｏｃａｒｉｎｏｍａ））ドライバー遺伝子としては、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＰＣ、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＲＸ、ＢＬＭ、ＢＰＴＦ、ＣＥＰ２９０、ＣＮＯＴ１、ＣＴＮＮＢ１、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、ＩＴＳＮ１、ＭＡＣＦ１、ＭＬＬ３、ＭＹＨ１０、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＢＲＭ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＲＴＮ４、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、およびＴＰ５３が挙げられる。
【００７１】
ＨＮＳＣ（頭頸部扁平上皮癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ１、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭ１０、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＰＡＦ１、ＡＰＣ、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬ１１Ａ、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＷＤ１、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ９、ＣＩＩＴＡ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ４、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＬＦ１、ＥＬＦ４、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ２、ＥＺＨ２、ＦＡＴ１、ＦＡＴ２、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＳ、ＧＰＳＭ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰＡ８、ＩＲＥＢ２、ＩＲＦ６、ＩＲＳ２、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ６、ＬＡＭＡ２、ＬＰＨＮ２、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＥＤ１７、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＮ１、ＭＧＡ、ＭＧＭＴ、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＭＵＣ２０、ＭＹＨ９、ＮＣＦ２、ＮＣＫＡＰ１、ＮＣＯＲ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＰＡＢＰＣ３、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＸ１、ＰＳＩＰ１、ＲＡＣ１、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＨＯＡ、ＲＰＬ２２、ＲＰＳＡＰ５８、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＰＯＰ、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＩＰ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ４、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ２、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＴＲＩＰ１０、Ｕ２ＡＦ１、ＷＨＳＣ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、およびＺＮＦ７５０が挙げられる。
【００７２】
ＬＧＧ（低悪性度神経膠腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＲＸ、ＣＡＤ、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＤＤＸ３Ｘ、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＴ１、ＦＵＢＰ１、ＨＧＦ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＡＸ、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＴ、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＴＯＲ、ＮＣＯＲ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＯＴＣＨ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＳＥＴＤ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＡＦ１、ＴＣＦ１２、ＴＪＰ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ２９２、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００７３】
ＬＵＡＤ（肺腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＣＯ１、ＡＣＴＧ１、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＫＴ１、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＷＤ１、ＣＡＰＮ７、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ３、ＣＮＯＴ４、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＰＳ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＮＫＬ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＦＴＵＤ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＥＺＨ２、ＦＡＴ１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＩ１、ＧＮＧ２、ＧＰＳＭ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＬＦ６、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＤＨＡ、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＸ、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＬＬ３、ＭＭＰ２、ＭＳＲ１、ＭＹＢ、ＭＹＨ１０、ＮＣＫ１、ＮＣＫＡＰ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＮ４、ＮＴＲＫ２、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＸ１、ＰＳＭＡ６、ＰＳＭＤ１１、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＢＭ５、ＲＨＥＢ、ＲＴＮ４、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＨＭＴ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＰＲＲ３、ＳＴＡＧ１、ＳＴＩＰ１、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ４、ＳＶＥＰ１、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ４、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＰＯ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＵＰＦ３Ｂ、ＺＭＹＭ２、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００７４】
ＬＵＳＣ（肺小細胞癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＢＬ２、ＡＣＡＤ８、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＮＴＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＬＭ、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＯＣＫ、ＣＮＯＴ３、ＣＮＯＴ４、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＡ、ＣＳＤＥ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＴＮ、ＣＵＬ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨＸ１５、ＤＨＸ９、ＤＬＧ１、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＬＦ１、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＺＨ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＮＡＩ１、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳＭ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＦ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＩＴＳＮ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＵＣ２０、ＭＹＢ、ＮＣＦ２、ＮＣＫ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＴＮ４、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＧＳ３、ＲＰＬ５、ＲＴＮ４、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＡＧ１、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ２、ＴＮＰＯ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＵＰＦ３Ｂ、ＷＩＰＦ１、ＷＴ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、およびＺＦＰ３６Ｌ２が挙げられる。
【００７５】
ＭＢ（髄芽腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＣＣＡＲ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＴＮＮＢ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＦＢＸＷ７、ＦＭＲ１、ＫＤＭ６Ａ、ＭＧＡ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＮＦ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＴＣＨ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＯ、ＴＡＦ１、ＴＣＦ４、およびＴＰ５３が挙げられる。
【００７６】
ＭＭ（多発性骨髄腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＰＣ、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ２、ＢＲＡＦ、ＣＡＳＰ８、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ９、ＤＤＸ３Ｘ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＸＲ１、ＫＲＡＳ、ＭＥＣＯＭ、ＮＦ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＳＦ３Ｂ１、およびＴＰ５３が挙げられる。
【００７７】
ＮＢ（神経芽細胞腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＨＲ、ＡＬＫ、ＡＮＫ３、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＣＥＰ２９０、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＫＬＦ４、ＬＲＰ６、ＭＡＣＦ１、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＴ、ＭＬＬ２、ＭＹＣＮ、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲＡＳ、ＰＢＲＭ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＴＰＮ１１、ＳＴＡＧ１、ＴＡＦ１、およびＴＲＩＯが挙げられる。
【００７８】
ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＫＡＰ９、ＡＰＣ、ＨＧＦ、ＫＡＬＲＮ、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＭＬＬ３、ＲＢ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＭＡＲＣＡ４、およびＴＰ５３が挙げられる。
【００７９】
ＯＶ（卵巣癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＴＧ１、ＡＦＦ４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＰＭ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＡＳＰ１、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＫ１２、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ４、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＳＤＥ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＤＤＸ５、ＤＬＧ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＲＢＢ２ＩＰ、Ｆ８、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＧＮＡＳ、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳ２、ＨＤＡＣ３、ＨＧＦ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＴＳＮ１、ＫＲＡＳ、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ２、ＭＹＨ１０、ＮＣＫＡＰ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＨＯＡ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＯＳ１、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＴＢＸ３、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＪＰ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、およびＹＢＸ１が挙げられる。
【００８０】
ＰＡＡＤ（膵臓腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＨＮＡＫ、ＡＮＫ３、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＭ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＰＣ１、ＫＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＬＬ３、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＧＦＢＲ２、およびＴＰ５３が挙げられる。
【００８１】
ＰＲＡＤ（前立腺腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＤＣＹ１、ＡＨＮＡＫ、ＡＫＡＰ９、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＡＰ３、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＣＡＳＰ１、ＣＡＴ、ＣＤＣ２７、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ２、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ３、ＣＮＴＮＡＰ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＰ３００、ＥＲＣＣ２、ＦＡＴ１、ＦＧＦＲ２、ＦＩＰ１Ｌ１、ＦＮ１、ＦＲＧ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＳ、ＨＧＦ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＥＡＰ１、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＬＬ２、ＭＹＨ１０、ＮＡＰ１Ｌ１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＵＰ９８、ＰＣＤＨ１８、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＬＸＮＡ１、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＲＰＳＡＰ５８、ＳＣＡＩ、ＳＥＴＤＢ１、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＰＯＰ、ＳＶＥＰ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ１、ＴＪＰ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＮＴ５Ａ、ＺＦＨＸ３、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００８２】
ＲＣＣＣ（腎明細胞癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＴＧ１、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＦ１、ＡＴＭ、ＢＡＰ１、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＢＭＰＲ２、ＣＡＤ、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＨＥＫ２、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ３、ＣＮＯＴ４、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＡ、ＣＴＣＦ、ＣＵＬ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ１、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＺＨ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＦＵＳ、Ｇ３ＢＰ２、ＨＤＡＣ９、ＨＬＦ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＤＨ１、ＩＴＳＮ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＥＡＰ１、ＬＣＰ１、ＬＰＨＮ２、ＬＲＰ６、ＭＡＸ、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＬ３、ＭＴＯＲ、ＮＣＯＲ１、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＴＮ４、ＮＵＰ９８、ＰＡＢＰＣ１、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＳＭＡ６、ＰＳＭＥ３、ＰＴＥＮ、ＲＡＳＡ１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ５、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤ２、ＳＨＭＴ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＲＧＡＰ３、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ１２、ＴＪＰ１、ＴＪＰ２、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＶＨＬ、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＴ１、ＺＦＰ３６Ｌ２、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００８３】
ＳＣＬＣ（小細胞肺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＲ、ＡＫＡＰ９、ＡＮＫ３、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＰＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＲＷＤ１、ＣＣＴ５、ＣＤＫ１２、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＥＫ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＲＥＢＢＰ、ＤＩＣＥＲ１、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＰ３００、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＴ１、ＦＮ１、ＧＮＡＳ、ＨＧＦ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＴＳＮ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ６Ａ、ＭＥＤ１２、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＮＤＡ、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＭＹＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＵＰ１０７、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＢ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＰＴＡＮ１、ＴＡＦ１、ＴＢＸ３、ＴＪＰ１、ＴＰ５３、およびＺＣ３Ｈ１１Ａが挙げられる。
【００８４】
ＳＴＡＤ（胃腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＫＡＰ９、ＡＮＫ３、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ４Ａ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＣＯＲ、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＤ、ＣＡＰＮ７、ＣＡＳＰ８、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＥＫ２、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ４、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＡ、ＣＳＤＥ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＳ３、ＤＬＧ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ３、ＥＰＨＡ１、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＥＺＨ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＳ、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＩ１、ＧＯＬＧＡ５、ＨＤＡＣ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＦ２、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ４、ＫＬＦ６、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＰＨＮ２、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ１７、ＭＥＴ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＳＲ１、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ９、ＮＡＰ１Ｌ１、ＮＣＫ１、ＮＣＫＡＰ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＣＳＫ５、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＲＲＸ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＦ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＢＢＰ７、ＲＢＭ５、ＲＨＯＡ、ＲＰＬ２２、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＥＴＤ２、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＯＸ９、ＳＰＯＰ、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＡＲＤ１３、ＳＴＩＰ１、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＴＡＦ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ４、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ１、ＴＪＰ２、ＴＮＰＯ１、ＴＮＰＯ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＷＩＰＦ１、ＷＴ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、およびＺＭＹＭ２が挙げられる。
【００８５】
ＴＨＣＡ（甲状腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＨＮＡＫ、  ＡＫＡＰ９、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＩＤ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ１２、ＣＨＤ３、ＣＴＮＮＢ１、ＤＩＣＥＲ１、ＥＩＦ１ＡＸ、ＧＮＡＳ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＬＤＨＡ、ＭＬＬ、ＭＬＬ３、ＮＣＫ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＲＰＳＡＰ５８、ＴＪＰ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＷＩＰＦ１、およびＺＣ３Ｈ１１Ａが挙げられる。
【００８６】
ＵＣＥＣ（子宮体部子宮内膜癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＣＡ、  ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ１、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＮＫ３、ＡＲＡＰ３、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲＮＴＬ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＸＩＮ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＰＮ７、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＴ、ＣＡＴ、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＨＤ３、ＣＨＤ４、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ４、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＮＮＤ１、ＣＵＬ１、ＣＵＸ１、ＤＥＰＤＣ１Ｂ、ＤＨＸ１５、ＤＨＸ３５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ３、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＦＯＸＡ２、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＩ１、ＧＰＳ２、ＧＰＳＭ２、ＨＤＡＣ３、ＨＧＦ、ＩＤＨ１、ＩＮＧ１、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰＬ１、ＩＲＥＢ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ４、ＫＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＸ、ＭＥＤ１７、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＨ３、ＭＵＣ２０、ＭＹＢ、ＭＹＨ１０、ＮＣＦ２、ＮＣＫＡＰ１、ＮＣＯＲ１、ＮＤＲＧ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲＡＳ、ＮＵＰ９３、ＰＣＤＨ１８、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＬＣＧ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＸ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＲＢＢＰ７、ＲＢＭ５、ＲＨＥＢ、ＲＯＢＯ２、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ５、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ３１Ａ、ＳＨＭＴ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ１７、ＳＰＯＰ、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＩＰ１、ＳＵＺ１２、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＶＨＬ、ＷＩＰＦ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＦＨＸ３、ＺＦＰ３６Ｌ２、ＺＭＹＭ２、およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００８７】
フィルタリング処理されたネオエピトープを癌ドライバーネオエピトープとして同定する時に、癌ドライバーネオエピトープの配列情報を用いて、１つ以上の免疫治療剤を調製することができる。他の剤の中でも、腫瘍に対する免疫応答を開始させるために、同定されたネオエピトープのうちの少なくとも１つの発現をもたらす核酸構築物で遺伝子改変されたウイルスを用いて患者が治療され得ることが特に好ましい。例えば、好適なウイルスとしては、アデノウィルス、アデノ随伴ウイルス、アルファウィルス、ヘルペスウィルス、レンチウィルスなどが挙げられる。しかし、アデノウィルスが特に好ましい。さらに、ウイルスは、選択されたウイルスタンパク質（例えば、Ｅ１、Ｅ３タンパク質）の標的化された欠失によって典型的に達成される複製欠損および非免疫原性ウイルスであることがさらに好ましい。このような望ましい特性は、Ｅ２ｂ遺伝子機能を欠失させることによってさらに増強され得、高力価の組換えウイルスは、最近報告されたような遺伝子改変ヒト２９３細胞（例えば、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．１９９８年２月；７２（２）：９２６−９３３）で達成され得る。最も典型的には、（ウイルス感染細胞からの発現のための）所望の核酸配列は、当技術分野で周知の適切な調節エレメントの制御下にある。組換えウイルスの種類にかかわらず、患者（または非患者細胞）細胞にエクスビボまたはインビボで感染させるためにウイルスが使用され得ることが企図される。例えば、ウイルスは、患者の抗原提示細胞をこのように感染させるために、皮下または静脈内に注射することができる。あるいは、免疫コンピテント細胞（例えば、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞など）をインビトロで感染させ、次いで患者に輸血してもよい。あるいは、免疫療法はウイルスに依存する必要はないが、核酸ワクチン接種、または所望の細胞、特に免疫コンピテント細胞においてネオエピトープ（例えば、単一ペプチド、タンデムミニ遺伝子など）の発現を導く他の組換えベクターによる影響を受ける可能性がある。
【００８８】
同様に、（ウイルス）発現ベクター以外のさらなる免疫療法剤もまた好適であると考えられ、癌ドライバーネオエピトープに対して親和性を有するキメラ抗原受容体か、または癌ドライバーネオエピトープに特異的に結合する抗体に対して親和性を有する高親和性ＣＤ１６受容体を発現する遺伝子操作された細胞（および特に様々な免疫コンピテント細胞）を含む。例えば、企図される免疫療法剤には、ＮＫ細胞（例えば、ＮＫ細胞、ｈａＮＫ細胞、もしくはｔａＮＫ細胞（ＮａｎｔＫｗｅｓｔ、９９２０  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｂｌｖｄ．Ｃｕｌｖｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９０２３２より市販されている））、遺伝子改変Ｔ細胞（例えば、Ｔ細胞受容体を発現する）、またはエクスビボにてＨＬＡ適合患者および癌特異的ネオエピトープで刺激されたＴ細胞が含まれる。
【００８９】
あるいは、癌ドライバーネオエピトープ（複数可）は、癌ワクチンとして作用するように、任意により担体タンパク質に結合してペプチドとして投与することもできる。さらなる企図された態様において、癌ドライバーネオエピトープはまた、癌ドライバーネオエピトープに特異的に結合する抗体を作製するために使用され得る。このような抗体は、国際出願第２０１６／１７２７２２号に記載されているように、ヒト抗体、ヒト化抗体、または完全合成抗体であってもよい。
【００９０】
さらに、ネオエピトープが癌ドライバーネオエピトープとして同定されると、癌ドライバーネオエピトープを有する癌ドライバー遺伝子によってコードされるタンパク質を標的とする薬物が選択され得ることもまた認識されるべきである。例えば、癌ドライバー遺伝子が受容体をコードする場合、受容体（またはそのリガンド）に対する受容体アンタゴニストまたは阻害剤または抗体を投与することができ、これらは、その受容体に特異的である。同様に、癌ドライバー遺伝子がキナーゼをコードする場合、キナーゼ阻害剤を患者に投与することができる。したがって、癌ドライバーネオエピトープの同定は、免疫系および変異タンパク質の機能を用いて突然変異タンパク質を標的とする併用治療の選択肢となり得ることを理解されたい。
【００９１】
結果として、本発明者らはまた、免疫治療組成物は、（ｉ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、（ｉｉ）合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープ、（ｉｉｉ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、または（ｉｖ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体に連結される担体を含むことが企図される。例えば、免疫治療組成物がワクチンとして配合される場合、担体は、典型的には、ワクチン接種に好適な単一の担体タンパク質（例えば、ＫＬＨまたはアルブミン）、または薬学的に許容可能なポリマーを含む。他方で、免疫治療組成物が細胞またはウイルスをベースとした組成物として使用される場合、担体は、典型的には、免疫コンピテント細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、またはＮＫ細胞）または癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルス（アデノウィルス）が挙げられる。当技術分野で慣習的であるように、免疫治療組成物は、一般に、注射または注入に好適な薬学的に許容可能な担体を含む。
実施例
【００９２】
データセット：以下に示す種々の癌のＴＣＧＡ  ＷＧＳおよびＲＮＡｓｅｑデータを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ（ＵＣＳＣ）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｈｕｂ（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｇｈｕｂ．ｕｃｓｃ．ｅｄｕ／）からダウンロードした。ＴＣＧＡ試料は、インシリコ  ＨＬＡタイピングを助けるための完全なＷＧＳデータの利用可能性に基づいて選択された。利用可能な場合、対応する試料のＲＮＡｓｅｑデータを使用した。
【００９３】
腫瘍変種およびネオエピトープの同定：実質的に米国特許明細書２０１２／００５９６７０（Ａ１）号および米国特許明細書２０１２／００６６００１（Ａ１）号に開示されている様式で、ＢＡＭファイルを用いて、腫瘍および正常試料の位置を指針とした同期アライメントにより、単一ヌクレオチド変異体（ＳＮＶ）および挿入／欠失（ｉｎｄｅｌ）を同定した。ＨＬＡ−Ａ対立遺伝子は主に９−ｍｅｒのペプチド断片に結合するので、本発明者らは９−ｍｅｒのネオエピトープの同定に焦点を合わせた。ネオエピトープは、同定されたＳＮＶまたはｉｎｄｅｌに由来する９−ｍｅｒのアミノ酸ストリング（すなわち、各９−ｍｅｒは、固有の場所に変化したアミノ酸を有する）のすべての可能な順列を作成することによって同定された。特定のネオエピトープの、生じるおそれのあるオフターゲット効果を低減する手段として、本発明者らは、あらゆる既知のヒト遺伝子から作製されたすべての考えられる９−ｍｅｒのペプチド配列に対して同定されたすべてのネオエピトープをフィルタリング処理した。さらに、本発明者らは、シーケンシングデータ内に見逃された可能性のある希少タンパク質配列を説明するために、ｄｂＳＮＰ（ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＳＮＰ／）からの単一ヌクレオチド多型についてもフィルタリング処理した。ネオエピトープは、ＲＮＡの発現だけでなく、腫瘍異質性に起因する問題を相殺するために、観察されたコード変異体の対立遺伝子頻度によってさらにランク付けされた。
【００９４】
ＨＬＡタイピング：ＴＣＧＡ試料のＨＬＡタイピングデータは利用できなかった。このため、本発明者らは、ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７６８に記載されているように、実質的にＷＧＳ、ＲＮＡｓｅｑデータ、およびＨＬＡフォレストアルゴリズムを使用してインシリコＨＬＡタイピングを行った。簡単に説明すると、Ｂｕｒｒｏｗｓ−Ｗｈｅｅｌｅｒアラインメントアルゴリズムを使用して、シーケンシングリードをＩＭＧＴ／ＨＬＡデータベース内のすべての異なるＨＬＡ対立遺伝子（ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｉｐｄ／ｉｍｇｔ／ｈｌａ／）と整列させた。各アライメントには、リード品質スコアを考慮した塩基の保存に基づくスコアが付与される。次いで、各ＨＬＡ対立遺伝子は、各リードが特定のＨＬＡ対立遺伝子とどれくらいよく整列するかを説明するスコアの合計を有し、最も高いスコアを有する対立遺伝子が主要対立遺伝子型として選択される。次いで、一次対立遺伝子タイピングに対して完全に整列しているリードを除去することにより二次対立遺伝子タイピングを行い、その後、一次対立遺伝子に対するアラインメントを行わずにその後のリードのスコア付けを再度行う。このプロセスを用いて、本発明者らは、すべての試料について、少なくとも４桁のレベルまでＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１のタイピング結果を得た。
【００９５】
ネオエピトープ−ＨＬＡ親和性の決定：ネオエピトープが特定のＨＬＡ対立遺伝子に結合するかどうかを予測するために、ＮｅｔＭＨＣ３．４（ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣ−３．４／）を用いた。本発明者らは、ＨＬＡ対立遺伝子が最もよく特徴づけられたＨＬＡ対立遺伝子であり、かつ最良の結合親和性モデルを有するため、複雑な空間を減らすために、ＨＬＡ−Ａ対立遺伝子に対する結合分析を制限することを選択した。ＮｅｔＭＨＣ３．４ツールは、識別されたすべてのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子のモデルを持たないため、ＮｅｔＭＨＣ３．４で使用するために患者のＨＬＡ−Ａタイピングを利用できない場合、結合を予測するためにＨＬＡスーパータイプが選択された。タンパク質濃度５００ｎＭ未満の予測された結合親和性を有するネオエピトープは、さらなる分析のために保持された。しかし、他のより厳格な結合基準（＜２５０ｎＭ、または＜１５０ｎＭ、または＜５０ｎＭ）もまた適切であると考えられる。
【００９６】
癌型にわたるコード化突然変異およびネオエピプトープの負荷：利用可能である場合、ＷＧＳデータおよび対応するＲＮＡｓｅｑデータが、図１に示すとおり、２３の癌分類全体の７５０名の患者試料のコードＤＮＡのメガベース当たりの潜在的なネオエピトープおよび体細胞コード変異体のベースラインを確立するために使用された。ここでは、ＴＣＧＡ内の２３の癌分類全体７５０名の患者試料について、ネオエピトープおよび変異体数が示されている。上部パネルはネオエピトープ数を示し、下部パネルは変異体数を示す。ｙ軸は、メガベース当たりのコードＤＮＡの数を示す（ヒトゲノムアセンブリ（ｈｇ）１９については８８ＭＢ）。ｘ軸は、各癌分類を示し、括弧内に患者試料の数を示している。中央値の試料数は四角で示す。下部の円グラフは、すべての癌型内のネオエピトープおよび正常エピトープ（ここでは適合した正常組織または既知のＳＮＰデータベースに見出されるもの）の割合（百分率）を示す。
【００９７】
図１から容易に理解できるように、突然変異およびネオエピプトープの負荷は、様々な癌型で変化し、メラノーマおよび扁平上皮細胞肺癌は、最も高いネオエピトープの負荷を有し、ならびに甲状腺癌および急性骨髄性白血病は、最も低いネオエピトープ負荷を有する。潜在的なオフターゲット効果を除去するための既知のヒト配列のデータベースに対する推定ネオエピトープのフィルタリング処理により、同定されたネオエピトープのわずか１０％が既知のタンパク質の断片にマッピングすること、このため、ほとんどの突然変異が、固有のタンパク質配列を生成することを明らかにした。しかし、固有のネオエピトープの割合が比較的高いにもかかわらず、発現および提示が起こると推定することはできない。実際、以下にさらに詳細に示すように、発現および提示されるネオエピトープの数は、シーケンシングのみによって同定されるネオエピトープの数よりも劇的に少ないことが認識されるべきである。
【００９８】
本発明者らは、ＴＣＧＡデータセット、および上述の方法を用いて、腫瘍対正常（ＤＮＡ＋）、発現した腫瘍対正常（ＤＮＡ＋、ＲＮＡ＋）、ならびに発現し、ＨＬＡが適合した腫瘍対正常（ＤＮＡ＋、ＲＮＡ＋、ｎｅｔＭＨＣ＋）ごとにネオエピトープをフィルタリング処理した。ここで、本発明者らは、分析を、北米全域において高頻度で生じるＨＬＡ−Ａ＊０２：０１対立遺伝子を含む試料に限定した。注目すべきことに、および図２にグラフで示されているように、予測されるネオエピトープ、発現されたネオエピトープ、およびＨＬＡ−Ａ＊０２：０１に対する親和性を有するネオエピプトープの数はそれぞれ２１１、２８５、８９，３５１、および１，７３２であった。異なる試料サイズの補正、予測されるネオエピトープ、発現されたネオエピプトープ、およびＨＬＡ−Ａ＊０２：０１に対する親和性を有するネオエピプトープの平均数は、それぞれ２３，２７２、９，６１９、および１３８であった。次に、フィルタリング処理されていないネオエピトープ、およびフィルタリング処理したネオエピトープを、上記の既知の癌ドライバー遺伝子のコレクションを用いて、所望の遺伝子型（ここでは癌ドライバー遺伝子）内のそれらの位置について分析した。興味深いことに、図２の円グラフに示されているように、すべての癌において、ネオエピトープの６％のみが癌ドライバー遺伝子に発生しており、潜在的に大きい影響を有する比較的少ない数の標的に対して、混乱を招くほど多くの数の潜在的標的を別の方法で減少させるのにさらに有用である。さらに、特に、フィルタリング処理されたネオエピトープの数が比較的少ない場合、癌ドライバーネオエピトープの同定は、他の方法では実現し得ない治療のためのネオエピトープの選択の機会を提示することになる。
【００９９】
本明細書の値の範囲の列挙は、その範囲内にある別個の値のそれぞれを個々に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書中で他に示されない限り、個々の各値は、本明細書中に個別に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書の特定の実施形態に関して提供される任意のおよびすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく例解することを意図しており、別の方法で特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいずれの言語も、本発明の実施に不可欠な任意の特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０１００】
既に説明した以外の多くの変更が、本明細書に記載の本発明の概念から逸脱することなく可能であることは、当業者には明らかであることは認識されたい。したがって、本発明の主題は、添付の特許請求の範囲を除いて限定されるものではない。さらに、明細書および特許請求の範囲の両方を解釈するにあたり、すべての用語は、文脈と一致する最も広い可能な様式で解釈されるべきである。特に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非排他的な様式で要素、構成要素、またはステップに言及するものとして解釈されるべきであり、これは言及される要素、構成要素、もしくはステップが、明示的に言及されていない他の要素、構成要素、またはステップとともに存在するか、利用されるか、または組み合わされ得ることを示している。明細書の請求項が、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＮからなる群から選択されるものの少なくとも１つを指す場合、本文は、Ａ＋Ｎ、またはＢ＋Ｎなどではなく、その群の要素の１つのみを必要とすると解釈されるべきである。
【図１】
2019511907.tif 000005
【図２】
2019511907.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月31日(2018.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の免疫療法のためのネオエピトープを選択する方法であって、
腫瘍組織および適合した正常組織から患者のオミックスデータを取得し、かつ前記オミックスデータを用いて複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定することと、
前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを前記患者のＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理して、それにより、ＨＬＡ適合ネオエピトープを得ることと、前記ＨＬＡ適合ネオエピトープの影響を受けた遺伝子型ごとに前記ＨＬＡ適合ネオエピトープをフィルタリング処理して、これにより、癌ドライバーネオエピトープを得ることと、を含む、方法。
【請求項２】
前記オミックスデータが、全ゲノム配列データ、全エクソーム配列データ、ＲＮＡｓｅｑデータ、および定量的プロテオミクスデータからなる群から選択される少なくとも２つのオミックスデータを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープを決定するステップは、前記腫瘍組織および前記適合した正常組織からのオミックスデータの位置指針による同期アライメントを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
単一ヌクレオチド多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカ、短いタンデムリピート、ヘテロ接合性配列、多ヌクレオチド多型、および命名された変異体からなる群から選択される先行技術により公知の分子変異体のうちの少なくとも１つによって前記発現されたミスセンスに基づく患者特異的および腫瘍特異的ネオエピトープをフィルタリング処理するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍組織が固形腫瘍組織であり、前記適合した正常組織が血液である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＨＬＡ型ごとに前記ネオエピトープをフィルタリング処理する前記ステップは、変化したアミノ酸が前記ネオエピトープ配列内に別個の場所を有する複数の別個の個々のネオエピトープ配列を用いて、前記ネオエピトープの各々に対して実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記個々のネオエピトープ配列は、７〜２０個のアミノ酸の長さを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、前記患者オミックスデータから前記ＨＬＡ型を決定すること含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＨＬＡ型ごとにフィルタリング処理する前記ステップが、少なくとも４桁の深さまで実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記影響を受けた遺伝子型が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群から選択される癌の癌ドライバー遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記影響を受けた遺伝子型が、ＡＵＲＫＡ、ＢＡＰ１、ＢＲＣＡＬ、ＢＲＣＡ２、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＧＦ４、ＥＲＢＢ２、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＴ、ＮＦ１、ＰＴＥＮ、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＴＫ１１、およびＴＰ５３からなる群から選択される癌ドライバー遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記影響を受けた遺伝子型における機能不全を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記影響を受けた遺伝子型ごとにコードされたタンパク質を標的とする非免疫治療薬の推奨を生み出すステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌ドライバーネオエピトープを使用して、免疫治療剤を調製するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫治療剤が、前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成癌ドライバーネオエピトープ、前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、前記癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および前記癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、（ｉｉ）合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープ、（ｉｉｉ）前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、または（ｉｖ）前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体、に連結する担体を含む、免疫治療組成物。
【請求項１７】
前記担体が単一のタンパク質を含むか、または薬学的に許容可能なポリマーを含む、請求項１６に記載の免疫治療組成物。
【請求項１８】
前記担体が、免疫コンピテント細胞である、請求項１６に記載の免疫治療組成物。
【請求項１９】
前記免疫コンピテント細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項１８に記載の免疫治療組成物。
【請求項２０】
前記担体が、組換えウイルスである、請求項１６に記載の免疫治療組成物。
【請求項２１】
注射または注入に好適な薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１６に記載の免疫治療組成物。
【請求項２２】
癌の治療における免疫治療剤の使用であって、前記免疫治療剤は、患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有する合成抗体、合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープ、患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸、患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体を担持する免疫コンピテント細胞、および患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む組換えウイルスのうちの少なくとも１つを含む、使用。
【請求項２３】
前記合成抗体が、ＮＫ細胞、または単一のタンパク質を含むかもしくは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記合成患者特異的癌ドライバーネオエピトープが、単一タンパク質を含むかまたは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸は、免疫コンピテント細胞またはウイルスに含まれるか、または単一のタンパク質を含むかもしくは薬学的に許容可能なポリマーを含む担体に連結される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
患者特異的癌ドライバーネオエピトープに対する結合特異性を有するキメラ抗原受容体をコードする核酸、または前記患者特異的癌ドライバーネオエピトープをコードする核酸を含む、組換え免疫コンピテント細胞。
【請求項２７】
前記免疫コンピテント細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞、またはＮＫ９２誘導体である、請求項２６に記載の組換え免疫コンピテント細胞。
【国際調査報告】
2019511907.tif 000007
2019511907.tif 000008
2019511907.tif 000009