(57)【要約】  安定性の透明な眼科製剤、ならびに、眼科的処置に有効な量のＴＲＰＡ１アンタゴニストに使用する方法、該製剤は、水性ビヒクル中に、眼科的に許容可能なオスモル濃度およびｐＨの緩衝系、増粘剤、任意の保存料、を全て含む。これらの製剤は、とりわけドライアイ疾患、ぶどう膜炎、または、目の手術もしくは目の怪我によって引き起こされた任意の外傷を含む、眼痛および炎症の過程によって引き起こされ、これに伴い、またはこれに付随する眼の疾病または症状を処置するのに有効である。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼用製剤であって、
該眼用製剤は、
（ｉ）水性緩衝液、増粘剤、および、眼科的に許容可能な無機塩または等張化剤、を含む薬学的に許容可能な担体と；
（ｉｉ）薬学的に有効な量のＴＲＰＡ１アンタゴニストと；を含み、
ここで、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、以下の式Ｉの化合物：
【化１】
2019521189.tif 000042
または、その薬学的に許容可能な塩、であり、
式中：
Ａは式Ｉａの環式基であり：
【化２】
2019521189.tif 000043
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、それぞれＮ、ＣＨ、ＣＲａおよびＮＲｃからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｚ１またはＺ６について、Ｚ１またはＺ６部分およびＸは、それらが結合している環の原子と一体となって、０〜４個のＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６からなる群から選択される少なくとも１つの部分はＮであり；
Ｒｚはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つのＲｚ置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、結合して、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは式Ｉｂの環式基であり：
【化３】
2019521189.tif 000044
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｙ２＝Ｙ３−部分あるいは−Ｙ４＝Ｙ５−部分は、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分に組み合わさり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲａまたはＲｂが、それらが結合している基Ａまたは基Ｂの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｃはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択される部分であり；
ｕは、それぞれ０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであり；あるいは、代替的に、ＸはＣＲｄであり、ここでＸおよびＺ１部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、０〜４個のＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｄはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｃは式Ｉｃの環式基であり：
【化４】
2019521189.tif 000045
式中、Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、ＦおよびＧからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ、独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し、ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｒｆはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの縮合した環を形成し；あるいは、代替的に、２つのジェミナルなＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し；あるいは、代替的に、（Ｗ１およびＷ２）、（Ｗ２およびＷ３）および（Ｗ３およびＷ４）からなる群から選択されたＷｎのペアの２つのアキシャルなＲｆ置換基が、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
ｔはそれぞれ、２または３から選択される整数であり；
Ｄは式Ｉｄの二環式基であり：
【化５】
2019521189.tif 000046
Ｅは式Ｉｅの二環式基であり：
【化６】
2019521189.tif 000047
Ｆは式Ｉｆのスピロ環式基であり：
【化７】
2019521189.tif 000048
Ｇは式Ｉｇの二環のスピロ環式基であり：
【化８】
2019521189.tif 000049
Ｈは式Ｉｈの縮合した基であり：
【化９】
2019521189.tif 000050
式中、Ｈ環は、縮合した５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
ｖは０〜４の整数であり；
ｗは０〜２の整数であり；
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０はそれぞれ、存在する場合、Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｙ８およびＹ９について、−Ｙ６＝Ｙ７−部分または−Ｙ８＝Ｙ９−部分は、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分へ組み合される、
眼用製剤。
【請求項２】
眼用製剤は、
（ｉ）薬学的に許容可能な担体と；
（ｉｉ）薬学的に有効な量のＴＲＰＡ１アンタゴニストと；を含み
ここで、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、以下の式Ｉの化合物：
【化１０】
2019521189.tif 000051
または、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中：
Ａは式Ｉａの環式基であり：
【化１１】
2019521189.tif 000052
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、それぞれＮ、ＣＨ、およびＣＲａからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｚ１について、Ｚ１部分およびＸは、それらが結合している環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ただし、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４からなる群から選択される少なくとも１つの部分はＮであり；
Ｒｚはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つのＲｚ置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、結合して、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは式Ｉｂの環式基であり：
【化１２】
2019521189.tif 000053
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｙ２＝Ｙ３−部分あるいは−Ｙ４＝Ｙ５−部分は、ＮＨ、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分に組み合わさり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲａまたはＲｂが、それらが結合している基Ａまたは基Ｂの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｃはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択される部分であり；
ｕは、それぞれ０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであり；あるいは、代替的に、ＸはＣＲｄであり、ここでＸおよびＺ１部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｄはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、およびＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｃは式Ｉｃの環式基であり：
【化１３】
2019521189.tif 000054
式中、Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、ＦおよびＧからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ、独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し、ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｒｆはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり；
あるいは、代替的に、２つの隣接したＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの縮合した環を形成し；
あるいは、代替的に、２つのジェミナルなＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し；
あるいは、代替的に、（Ｗ１およびＷ２）、（Ｗ２およびＷ３）および（Ｗ３およびＷ４）からなる群から選択されたＷｎのペアの２つのアキシャルなＲｆ置換基が、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
ｔはそれぞれ、２または３から選択される整数であり；
Ｄは式Ｉｄの二環式基であり：
【化１４】
2019521189.tif 000055
Ｅは式Ｉｅの二環式基であり：
【化１５】
2019521189.tif 000056
Ｆは式Ｉｆのスピロ環式基であり：
【化１６】
2019521189.tif 000057
Ｇは式Ｉｇの二環のスピロ環式基であり：
【化１７】
2019521189.tif 000058
Ｈは式Ｉｈの縮合した基であり：
【化１８】
2019521189.tif 000059
式中、Ｈ環は、縮合した５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
ｖは０〜４の整数であり；
ｗは０〜２の整数であり；
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０はそれぞれ、存在する場合、Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｙ８およびＹ９について、−Ｙ６＝Ｙ７−部分または−Ｙ８＝Ｙ９−部分は、ＮＨ、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分へ組み合される、
請求項１に記載の眼用製剤。
【請求項３】
ＱはＣ（Ｒｅ）（Ｄ）およびＦからなる群から選択される部分であり；
Ｌ２はそれぞれ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から独立して選択される部分である、請求項２に記載の眼用製剤。
【請求項４】
Ｄは以下からなる群から選択される部分である、請求項３に記載の眼用製剤。
【化１９】
2019521189.tif 000060
【請求項５】
Ｄは以下からなる群から選択される部分である、請求項３に記載の眼用製剤。
【化２０】
2019521189.tif 000061
【請求項６】
Ａは以下からなる群から選択される部分である、請求項３に記載の眼用製剤。
【化２１】
2019521189.tif 000062
【請求項７】
Ｂは以下からなる群から選択される部分である、請求項１から６のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【化２２】
2019521189.tif 000063
【請求項８】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストの薬学的に有効な量は０．００１％から５．０％（ｗ／ｖ）までである、請求項１から７のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項９】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストの薬学的に有効な量は０．０１％から２．０％（ｗ／ｖ）までである、請求項８に記載の眼用製剤。
【請求項１０】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストの薬学的に有効な量は０．０１％から０．０５％（ｗ／ｖ）までである、請求項９に記載の眼用製剤。
【請求項１１】
担体は等張化剤を含む、請求項１から１０のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項１２】
水性緩衝液はホウ酸−ホウ酸系、クエン酸−クエン酸系、リン酸系、酢酸−酢酸系、または、その組み合わせである、請求項１から１１のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項１３】
眼用製剤のｐＨは約６から１０までである、請求項１から１２のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項１４】
眼用製剤のｐＨは約６．３から８．０までである、請求項１３に記載の眼用製剤。
【請求項１５】
ｐＨは約６．８から７．５までである、請求項１４に記載の眼用製剤。
【請求項１６】
ｐＨは約７．０から８．０までである、請求項１４に記載の眼用製剤。
【請求項１７】
眼用製剤は増粘剤を含む、請求項１から１６のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項１８】
増粘剤は、多糖類、デキストラン、ポリアクリレート、ポリビニルおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項１９】
増粘剤は、０．１％から１．５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．１％から１．２％（ｗ／ｖ）のヒドロキシエチルセルロース、０．１％から２．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース、０．１％から１．６％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール、０．１％から２．０％（ｗ／ｖ）のポリビニルピロリジン、０．１％から５．０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート、０．１％から５．０％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール、０．１％から２．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース、０．１％から１．０％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコール、０．１％から１．０％のヒアルロン酸、０．１％から２％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸塩、および、その組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の眼用製剤。
【請求項２０】
眼用製剤は、眼科的に許容可能な無機塩を含む、請求項１から１９のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項２１】
眼科的に許容可能な無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはその組み合わせである、請求項２０に記載の眼用製剤。
【請求項２２】
眼用製剤は等張化剤を含み、等張化剤は、ブドウ糖、グリセリン、マンニトールおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１から２１のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項２３】
眼用製剤のオスモル濃度は約１７０ｍＯＳｍ／ｋｇから５００ｍＯＳｍ／ｋｇである、請求項１から２２のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項２４】
眼用製剤のオスモル濃度は約２５０ｍＯＳｍ／ｋｇから３５０ｍＯＳｍ／ｋｇである、請求項２３に記載の眼用製剤。
【請求項２５】
眼用製剤のオスモル濃度は約２８０ｍＯＳｍ／ｋｇから３１０ｍＯＳｍ／ｋｇである、請求項２４に記載の眼用製剤。
【請求項２６】
眼用製剤は非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から２５のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項２７】
非イオン性界面活性剤は約０．０１％ｗ／ｖから約０．５％ｗ／ｖまでである、請求項２６に記載の眼用製剤。
【請求項２８】
非イオン性界面活性剤は約０．０２％ｗ／ｖから約０．３％ｗ／ｖまでである、請求項２７に記載の眼用製剤。
【請求項２９】
非イオン性界面活性剤は、アルキルアリールポリエーテルアルコール、または、ポリオキシエチレンアルキルエーテルである、請求項２６に記載の眼用製剤。
【請求項３０】
アルキルアリールポリエーテルアルコールはチロキサポールである、請求項２９に記載の眼用製剤。
【請求項３１】
非イオン性界面活性剤は、Ｂｒｉｊ  ３５、Ｂｒｉｊ  ７８、Ｂｒｉｊ  ９８、Ｂｒｉｊ  ７００、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４、スパン２０、スパン４０、スパン６０およびスパン８０からなる群から選択される、請求項２６に記載の眼用製剤。
【請求項３２】
眼用製剤は、抗生物質、散瞳薬、局所麻酔薬、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド抗炎症剤、低涙液産生の治療薬、抗ヒスタミン剤、およびその組み合わせからなる群から選択される第２の薬物を含む、請求項１から３１のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項３３】
第２の薬物は、シクロスポリンＡ、アジスロマイシン、またはその組み合わせである、請求項３２に記載の眼用製剤。
【請求項３４】
眼用製剤はエマルジョンである、請求項１から３３のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項３５】
眼用製剤は、動物油、植物油、脂肪酸グリセリド、およびその組み合わせからなる群から選択される油を含む、請求項３４に記載の眼用製剤。
【請求項３６】
油はヒマシ油、オリーブオイルまたはその組み合わせである、請求項３５に記載の眼用製剤。
【請求項３７】
眼用製剤は約０．６２５％（ｗ／ｖ）から約１．５％（ｗ／ｖ）までの油を含む、請求項３５に記載の眼用製剤。
【請求項３８】
眼用製剤はカルボマーを含む、請求項３４に記載の眼用製剤。
【請求項３９】
眼用製剤のｐＨは約６．０から１０．０であり；眼用製剤のオスモル濃度は約１７０ｍＯＳｍ／ｋｇから３５０ｍＯＳｍ／ｋｇである、請求項８に記載の眼用製剤。
【請求項４０】
眼用製剤は保存料を含む、請求項１から３９のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項４１】
保存料は、四級アンモニウム化合物、ヘキセチジン、アルキル水銀塩、パラベン、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の眼用製剤。
【請求項４２】
保存料は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ヘキセチジン、フェニル水銀塩、クロロブタノール、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクォータニウム−１、チオメルサール、ポリヘキサメチレンビグアニド、ペロオキシホウ酸ナトリウム、ＳｏｆＺｉａ緩衝系またはその組み合わせである、請求項４１に記載の眼用製剤。
【請求項４３】
式Ｉの化合物は、
１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；２−フルオロ−４−｛３−［１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；３−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−３’−（４−フルオロフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３（４’−イミダゾリジン］−５’−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；５，６，７−トリフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−チオン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６−フルオロ−２−オキソ−１−｛１−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；１−｛１−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６，７−ジフルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−｛１−［１−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；１−（４−フルオロフェニル）−８−［１−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；１−｛１−［５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−｛８−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；１−（４−フルオロフェニル）−８−｛１−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；５，６，７−トリフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；８−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−チオン；１−（１−｛１−［３（４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；１−｛１−［４−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；（８ａＳ）−７−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピペラジン−３−オン；２−フルオロ−５−｛３−［１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；５，６−ジフルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；８−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−３’−（４−フルオロフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３（４’−イミダゾリジン］−５’−オン；６−フルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；８−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；５−｛３−［４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；４−｛３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−８−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；４−｛３−［４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；５−フルオロ−３−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；１−（１−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；１−（１−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６−フルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−８−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６−フルオロ−１’−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；４−｛３−［４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；５−フルオロ−２−オキソ−３−｛１−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；１−（１−｛１−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；２−フルオロ−４−（３−｛［３’−（４−フルオロフェニル）−５’−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，４’−イミダゾリジン］−８−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６−フルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６−クロロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−｛１−［５−（ピリダジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−２−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；７−フルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１−（１−｛１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；８−｛１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；１−｛１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；および、８−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；からなる群から選択される部分である、請求項１から４２のいずれか１つに記載の眼用製剤。
【請求項４４】
ドライアイの症状を処置するための方法であって、該方法は、請求項１から４３のいずれか１つに記載の眼用製剤を哺乳類の眼に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
眼用製剤は局所投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
眼用製剤は１日のうちに１〜４回局所投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
眼用製剤は１日１回局所投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ドライアイは屈折矯正手術に付随する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
屈折矯正手術は、光学的角膜切除（ＰＲＫ）手術、  レーザー上皮細胞屈折矯正術（ＬＡＳＥＫ）、または、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
眼の痛みまたは眼の炎症を処置するための方法であって、該方法は：
請求項１から４３のいずれか１つに記載の眼用製剤を哺乳類の眼に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
眼用製剤は局所投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
眼用製剤は１日のうちで１〜４回局所投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
眼用製剤は１日１回局所投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
眼の炎症はアレルギー性、ウイルス性、または細菌性結膜炎；虹彩炎；角膜炎；化学薬品、放射線または熱傷からの傷；異物の侵入；眼瞼炎；または、強膜炎によって引き起こされる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
眼の痛みは屈折矯正手術に付随する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
屈折矯正手術は、光学的角膜切除（ＰＲＫ）手術、  レーザー上皮細胞屈折矯正術（ＬＡＳＥＫ）、または、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
目の手術に付随する痛みまたは炎症の処置のための方法であって、該方法は：
目の手術の４８時間前までの間に患者に請求項１から４３のいずれかに記載の眼用製剤を予め投与する工程であって、眼用製剤は患者の眼に１日１〜３回適用される工程；または、
手術後約１４日間、もしくは、痛みまたは炎症が軽減されるまで眼用製剤を適用する工程であって、眼用製剤は患者の眼に１日１〜３回適用される工程、を含む、方法。
【請求項５８】
眼の手術の前、その間、または、その後に、患者の眼に眼用製剤を投与する工程をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
眼用製剤を予め患者に投与する工程および手術後に適用する工程の両方を含む、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
眼の手術は白内障手術である、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
痛みまたは炎症は手術後の目の手術によって引き起こされる、請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
痛みは屈折矯正手術に付随する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６３】
屈折矯正手術は、光学的角膜切除（ＰＲＫ）手術、  レーザー上皮細胞屈折矯正術（ＬＡＳＥＫ）、または、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）である、請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年７月６日に出願された米国仮出願、第６２，３５９，１２２号「ＴＲＰＡ１  ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＲＹ  ＥＹＥ、ＯＣＵＬＡＲ  ＰＡＩＮ、ＡＮＤ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ」の優先権を主張する国際出願であり、この開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究および開発の下でなされた発明に対する権利についての記述
本発明は国立薬物乱用研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ）によって与えられた認可番号１Ｒ４３ＤＡ０３１５１６下で政府の支援をうけて作られた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、眼痛、炎症、および、ドライアイ障害の症状の処置に関する。特に、本発明は、ドライアイ疾患、眼痛および眼の炎症の処置における特定の一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＡメンバー１（ＴＲＰＡ１）阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
痛みは、身体における局所刺激に対する知覚された侵害需要反応である。中枢神経系のレベルでの痛みの知覚は、末梢性感覚神経繊維による、痛みを伴う刺激の送信を必要とする。組織の刺激（すなわち、熱的、機械的または化学的）により、電気化学信号が感覚神経終末から脳に伝達され、そこで痛みが知覚される。
【０００５】
角膜は、様々な痛みを伴う刺激を中枢神経系に伝達する感覚求心性神経線維で高度に神経支配されている。したがって、目に関する痛みの症状は、以下のような多数の原因および症状から発生する場合がある：異物の刺激、炎症、ドライアイ症候群、偶発性外傷、外科手術および手術後の回復。例えば、眼痛は、光学的角膜切除（ｐｈｏｔｏｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）（「ＰＲＫ」）、即ちレーザーを使用して角膜を整形する視覚矯正手術、に起因する場合がある。このプロセスは、ボーマン膜の光切除および角膜の間質レベルに関与する。その結果、神経を含む角膜の上皮層の露出により、皮膜組織が再生するまで、患者がレーザー手術後に痛みを受ける場合がある。
【０００６】
様々な処置が眼痛の緩和のために試みられてきた。ジクロフェナク、ブロムフェナク、およびケトロラックなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が眼痛および炎症を処置するために利用されている。これらの薬剤はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）依存性プロスタグランジン合成を阻害する。しかしながら、眼のＮＳＡＩＤの使用からの重症な合併症を経験した患者もいる。組織損傷のない角膜炎および潰瘍形成、角膜および強膜の融解、ならびに角膜・強膜の穿孔は、局所的なＮＳＡＩＤ使用で生じるより重症な合併症である。例として、サルコイドーシス、酒さ、化学熱傷、または眼の周囲の局所的な放射線療法を受けている患者を含む、より危険度の高いグループの患者でも、局所的なＮＳＡＩＤの使用を避けなければならない。
【０００７】
局所麻酔薬は、神経細胞機能を直接阻害することによって痛みを軽減する別種の疼痛調節剤である。局所麻酔薬処置に関する１つの問題は、麻酔は作用期間が短いということである。局所麻酔薬の使用に関するまた別の問題は、それらの作用機序−即ち電位依存性ナトリウムチャンネル多くのサブタイプに対する非特異的な阻害−が、神経伝導の遮断を引き起こし、これは感覚の喪失および「しびれ」感をもたらす、ということである。さらに、電位依存性ナトリウムチャンネルはまた、平滑筋を含む他の非ニューロンの細胞型および心筋上に存在する。
【０００８】
ドライアイおよび多くの眼の痛みおよび炎症性疾患を処置するには、数日から数ヶ月続く慢性症状に対する治療的処置を提供することが重要である。そのような症状の治療的処置については、そんなに長い間の角膜表面を麻痺させることは安全ではなく実際的ではない。局所麻酔薬は、線維芽細胞および周囲の神経細胞などの他の細胞の生物学的機能も阻害するという望ましくない偶然の効果を有する可能性がある。したがって、たとえ痛みの感覚が局所麻酔薬の処置で緩和される場合があっても、組織の治癒および正常な機能は著しく損なわれる場合がある。
【０００９】
したがって、眼内の感覚求心性神経による有痛性刺激の伝達を強力かつ特異的に阻害するが、眼内投与後に局所麻酔作用または麻痺作用がない薬剤を発見することが必要とされている。眼の疾患を処置するために眼にＴＲＰＡ１アンタゴニストを投与することで、しびれまたは感覚の欠如を引き起こすことなく痛みの軽減を提供することができ、したがってこの問題に対する解決策が提示される。
【００１０】
さらに、このような薬理的な薬剤は、正常な眼圧および流涙の維持、眼毒性を示さないこと、および網膜を含む眼の後部の機能に影響を及ぼさないことなど、眼または眼組織の他の敏感な正常機能の機能に影響を及ぼすことなく痛みを抑制するために所望の活性において非常に特異的でなければならない。
【００１１】
眼痛の処置に加えて、局所麻酔薬を局所的に眼に適用することが、ドライアイの症状を処置するために眼表面上の感覚を低減または除去するために提案されている。しかしながら、局所麻酔薬の慢性的な外用は、傷害を受けた眼の上皮の再生を深刻に遅らせるか妨げると考えられており、慢性的な使用は中毒性の副作用を伴うことがある。従って、施術者によるこのような使用は勧められない。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは局所麻酔薬に関連した悪影響のないドライアイを処置するために使用することができる。
【００１２】
乾性角結膜炎とも呼ばれるドライアイ症候群またはドライアイ疾患（以下、ドライアイ疾患と呼ぶ）は、毎年何百万人もの人々が罹患している一般的な眼科疾患である。この疾患は、生殖能力の停止後のホルモン変化のために閉経後の女性に特に広まっている。ドライアイは、さまざまな重症度で個人を苦しめることがある。軽度の場合には、患者は、眼瞼と眼表面との間に小さな異物があることによってしばしば引き起こされるような、灼熱感、刺痛、乾燥、ざらつき、かゆみおよび持続的な刺激を経験しうる。多くの場合、角膜および結膜の炎症の兆候がある。重度の場合には、視覚が実質的に損なわれることがある。シェーグレン病や瘢痕性類天疱瘡などの他の疾患もドライアイ疾患をもたらすことがある。屈折矯正手術に付随する一時的なドライアイの症状は、場合によっては手術後６週間から６ヶ月以上続くことが報告されている。ドライアイ疾患は特有の症状および臨床所見に基づいて診断することができる。
【００１３】
ドライアイは多数の無関係な病因に起因していることがあるように見えるが、合併症の症状（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）はすべて共通の影響を有し、これは即ち眼球前涙液膜の崩壊であり、これは眼球表面の露出、脱水症、および、上記の症状の多くをもたらすサイトカイン産生をもたらす（Ｌｅｍｐ，  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅｓ，  Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ｖｏｌｕｍｅ  ２１，  ｎｕｍｂｅｒ  ４，  ｐａｇｅｓ  ２２１−２３１  （１９９５））。
【００１４】
施術者は、ドライアイの症状を処置するためにいくつかのアプローチを取ってきた。一般的なの１つのアプローチは、一日を通して注入されるいわゆる人工涙液を使用して、眼の涙液膜を補充して安定させることである。他のアプローチは、涙液の代用を提供する眼内挿入物の使用、または内因性涙液産生の刺激、を含む。涙液代用アプローチの例としては、緩衝化した（ｂｕｆｆｅｒｅｄ）等張食塩水、すなわち溶液をより粘性にし、従って目で容易に流れないようにした水溶性ポリマーを含む水溶液の使用が含まれる。
【００１５】
これらのアプローチはある程度成功したが、しかしながら、涙液の代用物を使用することは一時的には効果があるものの、疾病のプロセスを修正せず一般的には長期間（何週間から何年にもわたって）繰り返しの適用が必要であるため、ドライアイの処置における問題が残存している。人工涙液を使用するアプローチは、眼痛信号の発生源である角膜侵害受容器神経線維の末端の活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を直接調節しない。人工涙液でのドライアイ疾患の処置は、進行を遅延または停止させないので、疾患を調節するものではない。
【００１６】
これに対して、本発明の特定の態様では、目の表面へのＴＲＰＡ１アンタゴニストの投与することで、痛みと焦燥感の発生源である角膜の神経の活性を調節するために直接作用する。したがって、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストを使用する薬理学的処置は、これらの化合物が単に一時的に症状を軽減するのではなく疾病を調節する薬物として機能する能力を有するので、独特なものである。
【００１７】
主としてドライアイに関連した症状の対症的な緩和を対象とする上述の試みに加えて、そのような症状を引き起こす生理学的状態の処置を対象とする方法および組成物もまた追求されてきた。例えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性のドライアイの症状を処置するために、結合型エストロゲンなどの性ステロイドの使用を開示する；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、前眼の涙液層産生を刺激するために微細な（ｆｉｎｅｌｙ  ｄｉｖｉｄｅｄ）カルシウムイオン組成物の使用を開示する。
【００１８】
ドライアイの根本的な原因を処置するためのこのような試みは、関連する眼組織の炎症およびマイボーム腺機能不全の処置に集中してきた。ステロイド（例えば米国特許第５，９５８，９１２号；Ｍａｒｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｏｎ−ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ  ｉｎ  Ｓｊｏｇｒｅｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  １０６（４）：８１１−８１６（１９９９）；およびＰｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第６，１５３，６０７号）、サイトカイン放出阻害剤（Ｙａｎｎｉ，  Ｊ．  Ｍ．；  ｅｔ．  ａｌ．  ＷＯ  ００／０３７０５  Ａ１）、シクロスポリンＡ（Ｔａｕｂｅｒ，  Ｊ．  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  １９９８，  ４３８  （Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ，  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ２），  ９６９）、および１５−ＨＥＴＥなどの粘膜分泌促進物質（ｍｕｃｏｓｅｃｒｅｔａｔｏｇｕｅｓ）（Ｙａｎｎｉ  ｅｔ．  ａｌ．，米国特許第５，６９６，１６６号）を含む、ドライアイ患者のそのような処置のための様々なタイプの薬剤の使用が開示されている。
【００１９】
一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＡメンバー１（ＴＲＰＡ１）は、一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーに属する受容体イオンチャネルである。ＴＲＰＡ１は、特定のシクロプロスタンプロスタグランジンなどの内因性アゴニスト、および多数の求電子性外因性化合物（例えば、ＡＩＴＣ）によって活性化することができる非選択的陽イオンチャネルである。ＴＲＰＡ１の活性化は、カチオンの流入および神経線維末端の脱分極をもたらし、侵害受容器神経繊維シグナル伝達をもたらし、そして痛みと炎症をもたらす。ＴＲＰＡ１活性化によって引き起こされた炎症と痛みを緩和することができるＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＡ１の活性化を選択的に阻害し、特定の痛みの神経繊維の活性化を阻害することができる。本明細書に議論されるように、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは効果的に眼痛を軽減し、眼表面に対する麻酔の影響を引き起こすことなくドライアイの症状を低減することができる。
【００２０】
本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストのための有効な眼用製剤の開発は、局所的な眼用薬物送達が眼を保護する障壁によって制限されているので、挑戦的な試みである。治療上有効な本発明のＴＲＰＡ１修飾物質については、化合物は、全身暴露を最小限に抑えながら、長期間にわたって角膜などの重要な標的部位で薬物の有効濃度に達しなければならない。活性なＴＲＰＡ１薬物の眼へのバイオアベイラビリティは、点眼薬などの局所適用で克服するべき重要なハードルである。点眼薬の吸収の範囲は、比較的不透過性の角膜関門を含む生理学的制約によって厳しく制限されている。加えて、親油性、可溶性、分子のサイズおよび形、生じうる電位またはイオン化、などのＴＲＰＡ１修飾物質の生理化学的な薬物特性は、角膜の薄膜を通じての浸透の経路および割合に影響するだろう。従って、本発明のＴＲＰＡ１修飾物質のための製剤の設計を成功させるには、薬物分子の独特の特性および眼球投与経路の制約についての総合的な知識が必要である。眼の疾病の処置に適しているＴＲＰＡ１アンタゴニストの局所的な製剤は未だ存在せず、市販のＴＲＰＡ１アンタゴニスト製剤は入手できない。眼球送達のための局所用水溶液の開発における大きな課題は、水溶性が低いこと、および非常に少量で直接眼に送達することができる高濃度の化合物を達成する必要性、を含むがこれに限定されない、本発明の化合物の化学的性質である。
【００２１】
本発明のある好ましい態様では、製剤は、角膜薬物吸収を最大化することにより、ならびに、増粘剤および（特定の態様では）浸透増強剤を含むことによって角膜前薬物損失を最小化することにより、バイオアベイラビリティおよび眼表面での持続時間を改善する眼薬物送達のために設計されている。別の主な懸案は、角膜毒性、眼内圧に対する影響、ならびに網膜および視神経を含む眼の後部の機能に対する悪影響などの、眼の有害な副作用なしに有効性を達成することである。また、眼用製剤が視力障害を引き起こさず、および患者または医者によって注入された時に非刺激性であり不快でないことが重要である。この目的のために、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト製剤は透明な溶液であり、そして溶液の粘度は点眼注入後長期間にわたって涙液分泌および反射的な瞬きを引き起こさないことが望ましい。本発明内に記述されるように、これらの製剤特性は、各薬剤または賦形剤の所与の濃度範囲内の、水性緩衝液、増粘剤、浸透促進剤、ｐＨ範囲、オスモル濃度、および、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、の適切で選択的な組み合わせによって作成されうる。
【００２２】
さらに、生理学的制約および解剖学的制約のために、局所投与量のごくわずかな量、典型的には点滴投与量の約１％しか効果的に吸収されない。臨床的に効果的であるように、ＴＲＰＡ１修飾物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）を、有効量を約５０〜１００マイクロリットルという少量（例えば、典型的な点眼剤）で送達するために、局所製剤中に比較的高濃度で存在させる必要がある場合がある。このことは、眼科用製剤と適合するために親油性と親水性の物理化学的特性の間で適切なバランスを持たなければならず、かつ、有効な眼科用薬であるために必要な薬理学的および薬物動態学的特性も有さねばならないＴＲＰＡ１修飾物質に適切な眼用製剤の達成に対するさらなる課題を提示する。
【００２３】
ある好ましい態様では、本発明は、痛み、炎症、ドライアイ疾患の処置のための、または、眼の外科的処置に関連する使用のための、眼の表面への送達に適した眼科用薬物製剤についての複数の要件を達成した。
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、レーシック手術などの屈折矯正手術に付随するドライアイの症状を含む、ドライアイ症状の処置のための組成物と方法を供給する。本発明の方法の特定の態様では、特定のＴＲＰＡ１アンタゴニストが、ドライアイ症候群またはドライアイ疾患に苦しむ患者に投与される。
【００２５】
本発明はまた、眼痛および炎症の処置のための組成物および方法を提供する。本発明の方法の特定の態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、眼の痛みを予防または緩和するために患者に投与される。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は眼用製剤を提供し、該眼用製剤は
（ｉ）水性緩衝液、増粘剤、および、眼科的に許容可能な無機塩または等張化剤、を含む薬学的に許容可能な担体と；
（ｉｉ）薬学的に有効な量のＴＲＰＡ１アンタゴニストと；を含み、
ここで、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、以下の式Ｉの化合物：
【００２７】
【化１】
2019521189.tif 000002
または、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中：
Ａは式Ｉａの環式基であり：
【００２８】
【化２】
2019521189.tif 000003
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、それぞれＮ、ＣＨ、ＣＲａおよびＮＲｃからなる群から選択される部分（ｍｅｍｂｅｒ）であり；あるいは、代替的に、Ｚ１またはＺ６について、Ｚ１またはＺ６部分およびＸは、それらが結合している環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６からなる群から選択される少なくとも１つの部分はＮであり；
Ｒｚはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ２アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つのＲｚ置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは式Ｉｂの環式基であり：
【００２９】
【化３】
2019521189.tif 000004
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｙ２＝Ｙ３−部分あるいは−Ｙ４＝Ｙ５−部分は、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分に組み合わさり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲａまたはＲｂが、それらが結合している基Ａまたは基Ｂの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｃはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択される部分であり；
ｕは、それぞれ０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであり；あるいは、代替的に、ＸはＣＲｄであり、ここでＸおよびＺ１部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｄはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｃは式Ｉｃの環式基であり：
【００３０】
【化４】
2019521189.tif 000005
式中、Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、ＦおよびＧからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ、独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し、ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｒｆはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；あるいは、代替的に、２つのジェミナルなＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し；あるいは、代替的に、（Ｗ１およびＷ２）、（Ｗ２およびＷ３）および（Ｗ３およびＷ４）からなる群から選択されたＷｎのペアの２つのアキシャルなＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
ｔはそれぞれ、２または３から選択される整数であり；
Ｄは式Ｉｄの二環式基であり：
【００３１】
【化５】
2019521189.tif 000006
Ｅは式Ｉｅの二環式基であり：
【００３２】
【化６】
2019521189.tif 000007
Ｆは式Ｉｆのスピロ環式基であり：
【００３３】
【化７】
2019521189.tif 000008
Ｇは式Ｉｇの二環のスピロ環式基であり：
【００３４】
【化８】
2019521189.tif 000009
Ｈは式Ｉｈの縮合した基であり：
【００３５】
【化９】
2019521189.tif 000010
式中、Ｈ環は、縮合した５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
ｖは０〜４の整数であり；
ｗは０〜２の整数であり；
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０はそれぞれ、存在する場合、Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｙ８およびＹ９について、−Ｙ６＝Ｙ７−部分または−Ｙ８＝Ｙ９−部分は、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分へ組み合される。
【００３６】
特定の態様では、本発明は、ドライアイの症状を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書で態様または実施形態に記載された眼用製剤を哺乳類の眼に投与する工程を含む。
【００３７】
特定の態様では、本発明は、眼痛または眼の炎症を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書で態様または実施形態に記載された眼用製剤を哺乳類の眼に投与する工程を含む。
【００３８】
特定の態様では、本発明は、目の手術に付随する痛みまたは炎症を処置する方法を提供し、該方法は：目の手術の４８時間前までの間に患者に本明細書に記載の眼用製剤を予め投与する工程であって、眼用製剤は患者の眼に１日１〜３回適用される工程；または、手術後約１４日間、もしくは、痛みまたは炎症が軽減されるまで眼用製剤を適用する工程であって、眼用製剤は患者の眼に１日１〜３回適用される工程、を含む。
【００３９】
本発明の特定の好ましい実施形態は、特定の好ましい実施形態の以下のより詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明によれば、ＴＲＰＡ１の阻害剤はドライアイに苦しむ患者に投与される。本発明で使用するのに適している化合物は、患者の目（例えば角膜）の中のＴＲＰＡ１に結合することにより、ＴＲＰＡ１の活性を阻害し、それによってドライアイに関連するＴＲＰＡ１シグナル伝達の影響を弱める。ドライアイを処置するためのＴＲＰＡ１アンタゴニストの使用は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの局所的な処置が麻酔に伴う眼の感覚の喪失を引き起こさず、または中枢鎮痛効果を有するので、麻酔を含む現在の治療を超える利点を提供する。本明細書の実施例において示されるように、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、神経性の炎症性要素を有する様々な眼痛状態および他の症状の処置において有益である。特に、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＡ１内因性アゴニストを阻害することができ、これは特定の眼痛状態に大きく寄与する。本明細書中の実施例はまた、ＴＲＰＡ１アンタゴニストが局所麻酔薬作用なしに著しい局所鎮痛作用を有し、従ってドライアイの症状の処置および眼痛の処置に非常に有用であることを示す。
【００４１】
Ｉ．定義
他に明記のない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  （２００７）  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ  ＬＬＣ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料中に見つけられうる。
【００４２】
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。例えば、「ＴＲＰＡ１を調節する化合物および賦形剤」を含む実施形態は、少なくとも第２のＴＲＰＡ１を調節する化合物、少なくとも第２の賦形剤、またはその両方を備えた態様を提示すると理解されねばならない。
【００４３】
さらに、文脈によって特に要求されない限り、本明細書で使用される単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【００４４】
特に示されない限り、本発明の実施は、有機合成化学、質量分光法、クロマトグラフィーの調整方法および分析方法、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術および薬物学の従来の方法を利用するだろう。従来の有機化学の方法は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍ．Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ２００７に含まれるものを含む。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料が実施され得、あるいは本発明の実施例の試験に用いることができるが、適切な方法および／または材料が下記に記載されている。加えて、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定を意図するものではない。
【００４５】
数値を修飾するために本明細書で使用される「約」という用語は、その値の周りの定義された範囲を示す。もし「Ｘ」を数値とすると、「約Ｘ」は、一般的には０．９５Ｘから１．０５Ｘまでの値を示すだろう。「約Ｘ」に対する参照は、具体的には、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、および１．０５Ｘを示す。したがって、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」という、特許請求の範囲の制限についてのサポートの記載を教示し提供することを意図している。量「Ｘ」が整数値（例えば「Ｘ個の炭素」）のみを含む場合、「約Ｘ」は（Ｘ−１）から（Ｘ＋１）までを示す。この場合、本明細書に使用される「約Ｘ」は、具体的には、値ＸおよびＸ−１およびＸ＋１を少なくとも示す。
【００４６】
「約」が数の範囲の始めに適用されるとき、それは範囲の両端に適用される。したがって、「約５から２０まで」は「約５から約２０まで」と同等である。「約」が１セットの値の第１の値に適用されるとき、それはそのセット中の全ての値に適用される。したがって、「約７、９、または１１％」は、「約７％、約９％、または約１１％」と同等である。
【００４７】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書に定義されるアルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、またはヘテロアロイル基を含む。アシル基の例は、限定されないが、アセチル、ベンゾイル、およびニコチノイル（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ）を含む。
【００４８】
用語「アゴニスト」は、例えば、記載された標的タンパク質の発現を増加、促進、活性化させるか、または、活性化を結合し、刺激し、増大させ、開き、活性化し、向上させ、増大させるか、または、１つ以上のタンパク質（またはコード化ポリヌクレオチド）の活性をアップレギュレートする、薬剤を包含する。本明細書で使用されるように、「アゴニスト」は、一般に、部分アゴニスト、完全アゴニスト、およびスーパーアゴニスト（すなわち、完全アゴニスト以上）を含む。化合物がタンパク質を「刺激（ａｇｏｎｉｚｅ）する」か「刺激しない」かを判定するためのアッセイには、例えば、タンパク質と化合物とを接触させてからタンパク質活性に対する機能的な効果を判定すること、または、タンパク質を発現している細胞を化合物と接触させてから記載されている標的タンパク質活性に対する機能的な効果を判定すること、が含まれる。当業者は、アッセイが、化合物がタンパク質を刺激するかどうかを判定するのに適しているかどうかを判定することができるであろう。ＴＲＰＡ１目標を含むサンプルまたはアッセイを試験化合物で処置し、試験化合物を含まない対照サンプル（および既知のＴＲＰＡ１アゴニストへの曝露により活性化された陽性対照サンプル）と比較してＴＲＰＡ１活性に対する効果の程度を測定する。対照サンプル（アゴニストで処置していない）はベースライン活性値を確定するために使用される。ＴＲＰＡ１タンパク質またはチャネルのアゴニズムは、未処理対照と比較して活性値が増加（例えば２０％、３０％、４０％、５０％、７５％または１００％またはそれ以上の増加）した時に達成される。
【００４９】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、記載された標的タンパク質の発現を遅延または低減するか、または、活性化を遮断し、刺激せず、減少させ、終了し、非活性化し、妨害するか、または１つ以上のタンパク質（またはコード化ポリヌクレオチド）の活性をダウンレギュレートする、薬剤を包含する。本明細書で使用されるように、「アンタゴニスト」は概して部分アンタゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）および完全アンタゴニスト（ｆｕｌｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）を含む。化合物がタンパク質を「アンタゴナイズする」か「アンタゴナイズしない」かを判定するためのアッセイには、例えば、タンパク質と試験化合物とを接触させてからタンパク質活性に対する機能的な効果を判定すること、または、タンパク質を発現している細胞を試験化合物と接触させてから記載されている標的タンパク質活性に対する機能的な効果を判定すること、が含まれる。当業者は、アッセイが、化合物がタンパク質をアンタゴナイズするかどうかを判定するのに適しているかどうかを判定することができるであろう。ＴＲＰＡ１標的を含むサンプルまたはアッセイは、推定されるアンタゴニストで処置され、ＴＲＰＡ１活性に対する影響の範囲を測定するために化合物（および既知のアゴニストによって活性化された対照サンプルに）のない対照サンプルと比較される。アゴニストに活性化された対照サンプル（アンタゴニストで処置されていない）には、１００％の相対活量値を割り当てる。アゴニストに活性化された対照と比較した活性値が１００％未満（例えば８０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、またはそれ以下）である場合、ＴＲＰＡ１タンパク質またはチャンル活性のアンタゴニズムが達成される。
【００５０】
用語「ＴＲＰＡ１アンタゴニスト」および「ＴＲＰＡ１阻害剤」は、点眼濃度でＴＲＰＡ１の活性を阻害（即ちＴＲＰＡ１媒介性シグナル伝達を遮断）することができるあらゆる薬剤を含んでいる。
【００５１】
本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を判定するために使用される細胞は、ＴＲＰＡ１をコードする適切な核酸で一過性または恒久的にトランスフェクトまたは形質転換された細胞または細胞株であってもよく、または内因性遺伝子由来のＴＲＰＡ１を発現する細胞または細胞株であってもよい。典型的には、ＴＲＰＡ１受容体チャネルはヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）、ＣＨＯ、ＳＨ−ＳＹ５ＹまたはＣＯＳ−７細胞などの組換え宿主細胞の表面に発現される。あるいは、後根神経節ニューロンなどのＴＲＰＡ１を内因的に発現する細胞を、動物から単離し、培養し、そしてアンタゴニスト活性を判定するために使用することができる。使用に適したＴＲＰＡ１を内因的に発現する細胞株の例には、ヒトＷＩ−３８細胞株、分化ヒト神経芽腫ＩＭＲ−３２細胞株および分化ラットＰＣ１２細胞株も含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記述されたアッセイはまた、変種ＴＲＰＡ１タンパク質を発現する細胞で行なうことができる。化合物がＴＲＰＡ１チャンネルのアゴニストまたはアンタゴニストかどうかを判定するためにアッセイを行なう方法は、当技術分野において周知である。非限定的な１つの例には分光蛍光アッセイが含まれ、これは、細胞内カルシウム濃度に感受性のある蛍光染料を負荷した細胞を、細胞内カルシウム濃度を変化させるそれらの能力を判定するために対象の化合物と接触させるものである。他の方法は、パッチクランプ法などの電気生理学的アッセイを用いて化合物を試験することを含む。
【００５２】
本明細書に使用される「アルカノイル」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を包含し、ここでアルキル基は本明細書で定義の通りである。アルカノイル基の例は、限定されないが、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【００５３】
「アルキル」という用語は、単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の範囲内で、１個から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のラジカルを包含する。「低級アルキル」ラジカルは１個から約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを含む。用語「アルキレン」は、架橋する二価の直鎖および分岐鎖のアルキルラジカルを包含する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが含まれる。
【００５４】
「アルケニル」は、２個から約１２個の炭素原子の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のラジカルを包含する。「低級アルケニル」は、２個から約６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、アリール、プロペニル、ブチニル、および、４−メチルブテニルを含む。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【００５５】
本明細書に使用される「アルコキシル」という用語は、置換基として低級アルキル基を有する酸素を企図し、メトキシ、エトキシ、ブトキシなどを含む。
【００５６】
「アルキニル」は、２個から約１２個の炭素原子の少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のラジカルを包含する。「低級アルキニル」ラジカルは２個から約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００５７】
本明細書に使用される「アロイル」という用語は、アリール−ＣＯ−基を包含し、ここでアリール基は本明細書で定義の通りである。例としては、ベンゾイル、ナフト−１−オイルおよびナフト−２−オイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでこのような環は縮合して一緒に結合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルのような芳香族ラジカルを包含する。
【００５９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、指示された成分を含むが他の要素を排除するものではなく、オープンエンドであることを意味する。
【００６０】
「環式基（ｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを意味する。
【００６１】
「シクロアルキル」という用語は、３個から１０個の炭素の飽和炭素環式基を含む。低級シクロアルキル基はＣ２−Ｃ６環を含む。例としては、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００６２】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキルアルキル」はアルキル基を包含し、ここでアルキル基は１個以上のシクロアルキル置換基（典型的には１個）を含む。例は、限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロプロピルメチルを含む。
【００６３】
本明細書に互換的に使用される「製剤」、「医薬組成物」および「組成物」は、薬学的用途のための物質の組成物を指す同等の用語である。
【００６４】
「ジェミナル」という用語は、同一の原子に直接結合している２つ以上の置換基を包含する。例としては、シクロヘキシルまたはスピロシクロヘキシル環の３，３−ジメチル置換がある。
【００６５】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）などのハロゲンを意味する。
【００６６】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の１個以上が上記で定義したような１個以上のハロで置換されているラジカルを包含する。例には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むポリハロアルキルラジカルが含まれる。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子をラジカル内に有することがある。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２個以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１個から６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含んでいる。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフルオロ原子で置換されているアルキルラジカルを意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００６７】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル炭素原子の１個以上が上記で定義したような１個以上のハロで置換されているラジカルを包含する。例には、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびペルハロアルコキシを含むポリハロアルコキシラジカルが含まれる。例にはさらに、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシが含まれる。
【００６８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１以上のヘテロ原子を含むアリール環系を示し、この環の窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子が随意に四級化されている。例としては、１個から４個の窒素原子を含む不飽和の５員から６員のヘテロモノシクリル基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル；酸素原子を含む不飽和の５員から６員の複素単環式基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含む不飽和の５員から６員の複素単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニルなど；１個から２個の酸素原子および１個から３個の窒素原子を含む不飽和の５員から６員の複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１個から２個の硫黄原子および１個から３個の窒素原子を含む不飽和の５員から６員の複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］。
【００６９】
「ヘテロアロイル」という用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を包含し、ここで、ヘテロアリールは本明細書で定義されている通りである。ヘテロアロイル基には、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、およびピリジノイルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００７０】
「ヘテロシクリル」（または「ヘテロシクロ」）という用語は、飽和および部分飽和のヘテロ原子含有環ラジカルを包含し、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。複素環は、単環式の６〜８員環、ならびに５〜１６員の二環式環系（架橋縮合およびスピロ縮合二環式環系を含み得る）を含む。それは−Ｏ−Ｏ−．−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。
【００７１】
飽和ヘテロシクロ基の例には、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含む飽和３〜６員複素単環式基［例えばモルホリニル］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含む飽和３〜６員複素単環式基［例えばチアゾリジニル］；が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【００７２】
部分飽和および不飽和複素環式基の特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、などが含まれる。
【００７３】
ヘテロシクロ基は、複素環式ラジカルがアリールラジカルと縮合（ｆｕｓｅｄ）／縮合（ｃｏｎｄｅｓｅｄ）しているラジカル：１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および、１〜２個の酸素原子または硫黄原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環式基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］、を含む。
【００７４】
「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を包含し、ここでヘテロシクリルは本明細書で定義されている通りである。例としては、Ｎ−メチルプロリノイルおよびテトラヒドロフラノイルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを包含する。
【００７６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の１つ以上が１つ以上のヒドロキシ基で置換されているラジカルを包含する。例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、および（Ｒ）−または（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００７７】
任意の２つの置換基または同一の置換基の任意の２つの例が選択肢のリストから「独立して選択される」場合、それらの基は同一でも異なっていてもよい。例えば、ＲａおよびＲｂがアルキル、フルオロ、アミノ、および、ヒドロキシアルキルから独立して選択される場合、２つのＲａ基および２つのＲｂ基を有する分子は、全ての基がアルキル基（例えば４つの異なるアルキル基）であってもよい。あるいは、第１のＲａはアルキルであり得、第２のＲａはフルオロであり得、第１のＲｂはヒドロキシアルキルであり得、そして第２のＲｂはアミノ（またはその群から選ばれる任意の他の置換基）であり得る。あるいは、Ｒａおよび第１のＲｂの両方がフルオロであり得る一方で、第２のＲｂはアルキルであり得る（すなわち、置換基のいくつかの対は同じであり得る一方、他の対は異なり得る）。いくつかの実施形態では、選択肢のリストから選択しうる変数の複数の例が独立して選択される。
【００７８】
「介入処置（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）」という用語は、切開、穿刺、体腔内への進入、またはイオン化、電磁気もしくは音響エネルギーの使用を含む、診断または処置に使用される任意の医療的処置を包含する。
【００７９】
本明細書に使用される「眼用製剤」は、目の疾患または障害の処置に使用するための、または、眼の外科的または診断的処置に使用するための、医薬組成物である。
【００８０】
本明細書に使用されるように、活性剤の「点眼濃度（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」は５．０％（ｗ／ｖ）未満である。
【００８１】
本明細書に使用されるように、「または」は一般に非排他的に解釈されるべきである。例えば、「ＡまたはＢを含む組成物」の実施形態は、典型的にはＡとＢの両方を含む組成物を備えた態様を提示するだろうし、「処置または予防する方法」の実施形態は、処置、予防、またはその両方の組み合わせを行うことができる。しかしながら、「または」は、矛盾なく組み合わせることができない、提示されたこれらの側面（例えば、９〜１０または７〜８の間の組成物ｐＨ）を排除すると解釈されるべきである。
【００８２】
本明細書に使用されるような「オキソ」という用語は、二重結合で結合する酸素原子を企図する。
【００８３】
「周術期に」という用語は、医学的処置の間（術中に）、その前に（術前に）、またはその後に（術後に）化合物を投与することを包含する。一実施形態では、本発明の化合物は（ｉ）術前にまたは術後に；および  （ｉｉ）術中に、投与される。本発明の化合物は、当業者に周知の技術により外科的、診断的または治療的な処置部位に投与される。化合物は周術期に投与することができ、「周術期に」とは「手術に際して」（すなわち、手術の前、最中またはその後）を含む。
【００８４】
「薬学的に許容可能な」とは、連邦政府または州政府の当局によって承認されたものまたは承認されうるもの、あるいは米国薬局方またはその他の一般に認められている薬局方に動物用、さらに具体的にはヒト用として列挙されているものを意味する。これは、生物学的またはそれ以外でも望ましくないものではない材料であることができ、つまり、該材料はどんな望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれかを用いる有害の方法で相互作用することなく、個体に投与され得る。
【００８５】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容される（すなわち治療用量で無毒）、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。薬学的に許容可能な塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸を有する塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニア塩；トロメタミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩；および、リジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸を有する塩、が含まれる。場合によっては、塩は水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。
【００８６】
本明細書に使用されるとおり、式Ａ、Ｂ、Ｃの組成物またはその塩への言及は、Ａ、Ａの塩、Ｂ、Ｂの塩、Ｃ、または、Ｃの塩を包含する。
【００８７】
「スピロシクロアルキル」という用語は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換されて１，１−置換環を形成する際に結合しているシクロアルキルを包含する。例えば、限定されないが、より長い炭素鎖の一部だった−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）基については、Ｒ１とＲ２が結合（ｊｏｉｎ）して、Ｒ１とＲ２が結合（ｂｏｎｄ）した炭素を組み込んだシクロプロピル環を形成する場合、これはスピロシクロアルキル基（すなわち、スピロシクロプロピル）となるであろう。
【００８８】
「スピロヘテロシクリル」という用語は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換されて１，１−置換環を形成する際に結合しているヘテロシクロアルキルを包含する。例えば、限定されないが、より長い炭素鎖の一部だった−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）基については、Ｒ１とＲ２が結合（ｊｏｉｎ）して、Ｒ１とＲ２が結合（ｂｏｎｄ）した炭素を組み込んだピロリジン環を形成する場合、これはスピロヘテロシクリル基となるであろう。
【００８９】
「ＴＲＰＡ１修飾物質（ＴＲＰＡ１  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」という用語は、ＴＲＰＡ１の活性を測定可能に増加または減少させる組成物である。特定の好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１修飾物質は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストである。
【００９０】
本開示の化合物は立体異性体として存在することができ、ここで、不斉中心またはキラル中心が存在する。立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の構成に応じて（Ｒ）または（Ｓ）と呼ばれる。本明細書で使用される用語（Ｒ）および（Ｓ）は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  （１９７６），  ４５：  １３−３０に定義される通りの構成であり、これは参照により組み込まれる。本開示は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図し、そしてこれらの異性体（例えば、本発明のキラル化合物の実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマー）は、本開示の範囲内に特に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができ、またはラセミ混合物を調製した後に当業者に周知の分割によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および、補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または、（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマー混合物の直接分離、が例となる。
【００９１】
特定の実施形態では、本発明の化合物はＮ−酸化物として得ることができる。本発明の化合物中の三級アミン基（すなわち式Ｒ３Ｎを有する化合物）の対応するＮ−オキシド（すなわち
【００９２】
【化１０】
2019521189.tif 000011
を有する化合物）への転換は、当技術分野で公知の方法に従い化学的に行う事ができる。化合物のＮ−酸化物への転換はまた、被験体または患者への投与後に生じる場合がある。場合によっては、そのような転換は酵素に（例えば、シトクロムＰ４５０酵素によって）触媒される。いくつかの例では、Ｎ−酸化物は、本発明の化合物中にある三級アミンの代謝物質になりえる。Ｎ−酸化物は、第三級アミンとそのＮ−脱アルキル化類似体との間の中間体であり得る。特定の化合物に応じて、Ｎ−酸化物はその親アミンよりも活性が高いかまたは活性が低い可能性がある。
【００９３】
本開示の化合物がＦ、Ｉ、ＣまたはＨを含む場合、本開示はこれらの元素の最も一般的な同位体に限定されない。例えば１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈおよび２Ｈを含む化合物は、本開示に含まれているものとして特に企図される。本発明の化合物は多くの既知の技術によって放射標識することができる。例えば、１つ以上のハロゲンの放射性同位体（例えば、１２５Ｉ）を芳香環に付加することによって、または、本発明の化合物の窒素を、放射性同位体を含む基でアルキル化することによって、化合物を放射標識することができる。放射標識された化合物は、ＴＲＰＡ１への化合物の結合を測定するために；化合物が投与される被験体の細胞、組織または器官の化合物を検出するために；化合物新陳代謝の分析を可能にするために；または、放射線療法技術のために、使用できる。本発明の放射標識された化合物は、天然ＴＲＰＡ１リガンドを特徴付けるための研究における競合的結合剤としても使用することができる。さらに他の元素の同位体を本発明の化合物および方法と一緒に使用することができる。
【００９４】
上記の発明の概要、詳細な説明および下記の請求項では、方法の工程を含む本発明の特定の特徴および態様が言及される。本明細書における本発明の開示は、少なくともそのような組み合わせが矛盾しない範囲で、開示された本発明の実施形態内のそのような特定の特徴のすべての可能な組み合わせを含む。例えば、詳細な説明が実施形態の態様Ａ、ＢおよびＣ提示する場合、これは、態様Ａ、ＢおよびＣを備えた特定の実施形態と同様に、態様ＡとＢの両方を備えた特定の実施形態、態様ＢとＣの両方を備えた特定の実施形態、態様ＡとＣの両方を備えた特定の実施形態、も開示していると理解される。
【００９５】
本明細書において使用される（および当技術分野でよく理解されている）「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、臨床的結果を含む、被験体の症状における有益な結果または望ましいは結果を得るためのいかなるアプローチも含む。有益なまたは所望の臨床的結果には、限定されないが、部分的または全体的なものであるにせよ、そして検出可能か検出不可能なものであるにせよ、１つ以上の兆候または症状の緩和または改善、疾患の範囲の減少、疾病の状態を安定させること（即ち悪化させないこと）、疾患の進行または拡大の防止、疾患の進行の延滞または遅延、疾患の状態の改善または緩和、疾患の再発の減少、および、寛解を含むことができる。
【００９６】
明細書において使用されるような「処置する」および「処置」は、さらに予防処置を含むこともある。処置方法は、被験体に活性薬剤の治療的に有効な量を投与する工程を含む。投与する工程は、一回投与からなり、または一連の投与を含むこともある。処置期間の長さは、疾病の重症度、  患者の年齢、  活性薬剤の濃度、  処置において使用される組成物の活性、または  それらの組み合わせなどの様々な因子に依存する。処置または予防のために使用される薬剤の有効量は、特定の処置または予防の計画の間に増加または減少されることもあることも理解されるだろう。投薬量の変化が結果として生じ、当技術分野において既知である標準的な診断アッセイにより明白となりうる。いくつかの実施形態では、長期投与が求められることもある。例えば、組成物は、ある量で患者を治療するのに十分な期間被験体に投与される。
【００９７】
ＩＩ．製剤
特定の態様では、本発明は眼用製剤を提供し、該眼用製剤は
（ｉ）薬学的に許容可能な担体と；
（ｉｉ）薬学的に有効な量のＴＲＰＡ１アンタゴニストと；を含み、
ここで、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、以下の式Ｉの化合物：
【００９８】
【化１１】
2019521189.tif 000012
または、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中：
Ａは式Ｉａの環式基であり：
【００９９】
【化１２】
2019521189.tif 000013
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、それぞれＮ、ＣＨ、ＣＲａおよびＮＲｃからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｚ１またはＺ６について、Ｚ１またはＺ６部分およびＸは、それらが結合している環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６からなる群から選択される少なくとも１つの部分はＮであり；
Ｒｚはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ２アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つのＲｚ置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは式Ｉｂの環式基であり：
【０１００】
【化１３】
2019521189.tif 000014
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｙ２＝Ｙ３−部分あるいは−Ｙ４＝Ｙ５−部分は、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分に組み合わさり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲａまたはＲｂが、それらが結合している基Ａまたは基Ｂの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｃはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択される部分であり；
ｕは、それぞれ０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであり；あるいは、代替的に、ＸはＣＲｄであり、ここでＸおよびＺ１部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｄはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｃは式Ｉｃの環式基であり：
【０１０１】
【化１４】
2019521189.tif 000015
式中、Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、ＦおよびＧからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ、独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し、ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｒｆはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；あるいは、代替的に、２つのジェミナルなＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し；あるいは、代替的に、（Ｗ１およびＷ２）（Ｗ２およびＷ３）および（Ｗ３およびＷ４）からなる群から選択されたＷｎのペアの２つのアキシャルなＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
ｔはそれぞれ、２または３から選択される整数であり；
Ｄは式Ｉｄの二環式基であり：
【０１０２】
【化１５】
2019521189.tif 000016
Ｅは式Ｉｅの二環式基であり：
【０１０３】
【化１６】
2019521189.tif 000017
Ｆは式Ｉｆのスピロ環式基であり：
【０１０４】
【化１７】
2019521189.tif 000018
Ｇは式Ｉｇの二環のスピロ環式基であり：
【０１０５】
【化１８】
2019521189.tif 000019
Ｈは式Ｉｈの縮合した基であり：
【０１０６】
【化１９】
2019521189.tif 000020
式中、Ｈ環は、縮合した５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
ｖは０〜４の整数であり；
ｗは０〜２の整数であり；
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０はそれぞれ、存在する場合、Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｙ８およびＹ９について、−Ｙ６＝Ｙ７−部分または−Ｙ８＝Ｙ９−部分は、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分へ組み合される。
【０１０７】
特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の眼用製剤を提供し、該ＴＲＰＡ１アンタゴニストは式Ｉの化合物：
【０１０８】
【化２０】
2019521189.tif 000021
または、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中：
Ａは式Ｉａの環式基であり：
【０１０９】
【化２１】
2019521189.tif 000022
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、それぞれＮ、ＣＨ、およびＣＲａからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｚ１について、Ｚ１部分およびＸは、それらが結合している環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ただし、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４からなる群から選択される少なくとも１つの部分はＮであり；
Ｒｚはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ２アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つのＲｚ置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは式Ｉｂの環式基であり：
【０１１０】
【化２２】
2019521189.tif 000023
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｙ２＝Ｙ３−部分あるいは−Ｙ４＝Ｙ５−部分は、ＮＨ、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分に組み合わさり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲａまたはＲｂが、それらが結合している基Ａまたは基Ｂの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｃはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択される部分であり；
ｕは、それぞれ０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであり；あるいは、代替的に、ＸはＣＲｄであり、ここでＸおよびＺ１部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｄはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４  ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、およびＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｃは式Ｉｃの環式基であり：
【０１１１】
【化２３】
2019521189.tif 000024
式中、Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、ＦおよびＧからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ、独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であり；あるいは、代替的に、−Ｗ３−Ｑ−部分または−Ｗ４−Ｑ−部分は結合してＨ部分を形成し；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し、ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｒｆはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、２つの隣接したＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有する、さらなる、縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；あるいは、代替的に、２つのジェミナルなＲｆは、それらが結合している基Ｃの中の原子と一体となって、０〜４つのＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し；あるいは、代替的に、（Ｗ１およびＷ２）、（Ｗ２およびＷ３）および（Ｗ３およびＷ４）からなる群から選択されたＷｎのペアの２つのアキシャルなＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；あるいは、代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のＲｅおよびＲｆ置換基は結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
ｔはそれぞれ、２または３から選択される整数であり；
Ｄは式Ｉｄの二環式基であり：
【０１１２】
【化２４】
2019521189.tif 000025
Ｅは式Ｉｅの二環式基であり：
【０１１３】
【化２５】
2019521189.tif 000026
Ｆは式Ｉｆのスピロ環式基であり：
【０１１４】
【化２６】
2019521189.tif 000027
Ｇは式Ｉｇの二環のスピロ環式基であり：
【０１１５】
【化２７】
2019521189.tif 000028
Ｈは式Ｉｈの縮合した基であり：
【０１１６】
【化２８】
2019521189.tif 000029
式中、Ｈ環は、縮合した５員から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
ｖは０〜４の整数であり；
ｗは０〜２の整数であり；
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０はそれぞれ、存在する場合、Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂからなる群から独立して選択される部分であり；あるいは、代替的に、Ｙ８およびＹ９について、−Ｙ６＝Ｙ７−部分または−Ｙ８＝Ｙ９−部分は、ＮＨ、ＮＲｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される単一の部分へ組み合される。
【０１１７】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、ＱはＣ（Ｒｅ）（Ｄ）およびＦからなる群から選択される部分であり；Ｌ２はそれぞれ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から独立して選択される部分である。
【０１１８】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、Ｄは以下からなる群から選択される部分である。
【０１１９】
【化２９】
2019521189.tif 000030
【０１２０】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、Ｄは以下からなる群から選択される部分である。
【０１２１】
【化３０】
2019521189.tif 000031
【０１２２】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、Ａは以下からなる群から選択される部分である。
【０１２３】
【化３１】
2019521189.tif 000032
【０１２４】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、Ｂは以下からなる群から選択される部分である。
【０１２５】
【化３２】
2019521189.tif 000033
【０１２６】
上述の定式と群からの代表的な化合物を調製するための手順は、国際公開番号２０１５／１０３０６０  （ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０７２２９１）、およびその一部継続出願（ｉｔｓ  ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ−ｉｎ−ｐａｒｔ）の、代理人整理番号０９７６８２−１０１６５１１−０００１２０ＵＳ（２０１６年７月６日に出願）により指定される米国特許出願に記載されている。
【０１２７】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの薬学的に有効な量は０．００１％から５．０％（ｗ／ｖ）までである。特定の態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの薬学的に有効な量は０．０１％から２．０％（ｗ／ｖ）までである。特定の態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの薬学的に有効な量は０．０１％から０．０５％（ｗ／ｖ）までである。
【０１２８】
好ましくは、本発明によって投与される組成物は、局所投与のための溶液、懸濁液および他の剤形として製剤されるだろう。製剤の容易さ、ならびに発症した眼に１−２滴の溶液を滴下することによってそのような組成物を容易に投与する患者の能力に基づいて、水溶液が一般に好ましい。しかしながら、組成物はまた、エマルジョン、粘性もしくは半粘性のゲル、または他の種類の固体もしくは半固体組成物であってもよい。
【０１２９】
本発明によって投与される組成物はまた、界面活性剤、等張化剤、緩衝液、保存料、共溶媒および増粘剤を含むがこれらに限定されない、様々な他の成分を含んでいてもよい。
【０１３０】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、担体は水性緩衝液を含む。特定の態様では、水性緩衝液は、ホウ酸−ホウ酸系、クエン酸−クエン酸系、リン酸系、酢酸−酢酸系、または、その組み合わせである。
【０１３１】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤のｐＨは、約６から１０までである。特定の態様では、眼用製剤のｐＨは、約６．３から８．０まで（例えば約６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０）である。特定の態様では、眼用製剤のｐＨは、約６．８から７．５まで（例えば約６．８、６．８５、６．９、６．９５、７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、７．４、７．４５または７．５）である。特定の態様では、ｐＨは約７．０〜８．０までである。
【０１３２】
適切な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素塩、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸、ＴＲＩＳ）が、緩衝能力を提供するため、貯蔵条件下でのｐＨドリフトを防ぐため、および眼表面との生理学的適合性を維持するために、組成物に加えられても良い。特定の濃度は利用される薬剤に応じて変動するだろう。特定の実施形態では、緩衝液は、０．５〜１００ミリモル、０．５〜７５ｍＭ、０．５〜５０ｍＭ、０．５〜２０ｍＭ、または１〜１０ｍＭの範囲内の濃度を維持するように選択されるであろう。（例えば、約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００）。特定の好ましい態様では、緩衝液はｐＨ６．０−８．５、好ましくは６．５−７．５、の範囲内の目標ｐＨを維持するために選ばれるだろう（例えば約６．５、６．５５、６．６、６．６５、６．７、６．７５、６．８、６．８５、６．９、６．９５、７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、７．４、７．４５または７．５）。この溶液のｐＨは、室温または３７℃のいずれかで標準ｐＨメーターによって測定される。
【０１３３】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は増粘剤を含む。特定の態様では、増粘剤は、安定性を改善するためにおよび／または前角膜滞留時間を延ばすために眼科用製剤の粘度を高めるために眼用製剤に添加される。前角膜滞留時間の改善は、前眼房への薬物のより大きな経角膜浸透およびバイオアベイラビリティの改善をもたらす。例示的な薬剤としては、セルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類など、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１３４】
加えて、増粘性の向上は、薬物のバイオアベイラビリティの向上をもたらしうる。適切な増粘剤には、ヒプロメロースとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００およびＰＥＧ３００、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）も含まれることが有り、そのような種のポリマーは薬物の効果的な送達に適していると認められる。溶液中のこれらのポリマーの濃度は、製剤の粘度を３０〜１５０センチポアズ（ｃｐｓ）の範囲内、またはこの範囲内の任意の特定の値、しかし好ましくは７０〜１００ｃｐｓ（例えば７７〜８８ｃｐｓ；７０〜８０ｃｐｓ；７０〜９０ｃｐｓ；７５〜９０ｃｐｓ；または８０〜１００ｃｐｓ）にするために、０．１％〜２．５％の範囲である。この眼用製剤の粘度は、粘度計またはレオメーターの使用などの当技術分野で公知の標準的な方法に従って測定することができ、そのような測定は温度および剪断速度（ｓｈｅａｒ  ｒａｔｅ）によって影響を受けることがある。
【０１３５】
特定の態様では、増粘剤は、多糖類、デキストラン、ポリアクリレート、ポリビニル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の好ましい態様では、増粘剤は、以下からなる群から選択される；０．１％から１．５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース）；０．１％から１．２％（ｗ／ｖ）のヒドロキシエチルセルロース（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１または１．２％のヒドロキシエチルセルロース）；０．１％から２．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５％のメチルセルロース）；０．１％から１．６％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５または１．６％のポリビニルアルコール）；０．１％から２．０％（ｗ／ｖ）のポリビニルのピロリジン（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０％のポリビニルピロリジン）；０．１％から２．１％または０．１から５．０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート（例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリエチレングリコールソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート  （例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０ポリソルベート）；０．１％から２．０％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０％のポリエチレングリコール）；０．１％から２．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５％のカルボキシメチルセルロース）；０．１％から１．０％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコール（例えば約０．１、０���２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０％のプロピレングリコール）；０．１％から１．０％のヒアルロン酸（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０％のヒアルロン酸）；０．１％から２．０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸塩（例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０％のヒアルロン酸塩）；および、それらの組み合わせ。
【０１３６】
特定の態様では、本発明は、表１に挙げられた増粘剤の１つ以上を含む眼用製剤を提供する。
【０１３７】
【表１】
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【０１３８】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は眼科的に許容される無機塩を含む。特定の好ましい態様では、眼科的に許容可能な無機塩は塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはその組み合わせである。
【０１３９】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は等張化剤を含む。特定の態様では、眼用製剤は、ブドウ糖、グリセリン、マンニトールおよびその組み合わせからなる群から選択される等張化剤を含む。
【０１４０】
様々な等張化剤は、組成物の張度を、好ましくは眼科用組成物の場合は天然の涙液の張度に調整するために使用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、グリセリン、プロピレングリコール、および／または、マンニトールが生理的な張度に近づけるために組成物に加えられてもよい。そのような等張化剤の量は添加される薬剤に応じて変わるだろう。しかしながら、一般的には、組成物は、最終組成物が眼科用製剤に対して許容可能なオスモル濃度（一般に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）を有するのに十分な量の等張化剤を有するであろう。
【０１４１】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤のオスモル濃度は約１７０ｍＯＳｍ／ｋｇから５００ｍＯＳｍ／ｋｇである。特定の好ましい態様では、眼用製剤のオスモル濃度は、約２５０  ｍＯＳｍ／ｋｇから３５０ｍＯＳｍ／ｋｇまで（例えば約２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０または３５０  ｍＯＳｍ／ｋｇ）である。特定の好ましい態様では、眼用製剤のオスモル濃度は、約２８０  ｍＯＳｍ／ｋｇから３１０ｍＯＳｍ／ｋｇまで（例えば約２８０、２８５、２９０、２９５、３００または３１０  ｍＯＳｍ／ｋｇ）である。
【０１４２】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は非イオン性界面活性剤を含む。ある好ましい態様では、非イオン性界面活性剤はアルキルアリールポリエーテルアルコールである。ある好ましい態様では、非イオン性界面活性剤はチロキサポールである。
【０１４３】
特定の態様では、非イオン性界面活性剤は、Ｂｒｉｊ  ３５、Ｂｒｉｊ７８、Ｂｒｉｊ９８、Ｂｒｉｊ７００、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４、スパン２０、スパン４０、スパン６０、スパン８０およびチロキサポール（Ｔｙｌｏｘｐｏｌ）を含む群から選択される。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はＢｒｉｊ３５である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はＢｒｉｊ７８である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はＢｒｉｊ９８である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はＢｒｉｊ７００である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はポリソルベート２０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はポリソルベート４０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はポリソルベート６０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はＳｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はスパン２０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はスパン４０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はスパン６０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はスパン８０である。特定の態様では、非イオン性界面活性剤はチロキサポールである。
【０１４４】
随意に、非イオン性界面活性剤を製剤に添加して製剤の吸収性を増大させるかまたは安定性を増大させることができ、これは、オクトキシノール４０、チロキサポール、ポリオキシル４０ステアレートなどを含み得る。
【０１４５】
特定の態様では、組成物は、ポリアルキレングリコールアルキルエーテルである少なくとも１つの薬学的に許容可能な界面活性剤を含む。ポリアルキレングリコールアルキルエーテルは、約０．１、０．１５、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０％ｗ／ｖといった、最大約２％ｗ／ｖで存在し得る。より好ましくは、ポリアルキレングリコールアルキルエーテルは、約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５または１．２％ｗ／ｖといった、最大約１．２％ｗ／ｖで存在し得る。
【０１４６】
特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の非イオン性界面活性剤を含む眼用製剤を提供する、非イオン性界面活性剤は、約０．０１％のｗ／ｖから約０．５％のｗ／ｖまでである。特定の態様では、非イオン性界面活性剤は、約０．０２％のｗ／ｖから約０．３％のｗ／ｖまでである。
【０１４７】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供する、そこではその製剤は、抗生物質（例えばアジスロマイシン）、瞳孔拡大薬、局所麻酔薬、非ステロイド抗炎症剤、ステロイドの抗炎症性の薬、低い涙産生（例えばシクロスポリン）の処置のための薬、反ヒスタミンおよびその組み合わせからなる群から選択される第２の薬を含む。特定の好ましい態様では、第２の薬物はシクロスポリンＡ、アジスロマイシンまたはその組み合わせである。
【０１４８】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤はエマルジョンである。
【０１４９】
特定の態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１アゴニスト化合物を単独、またはシクロスポリンＡと組み合わせた、乳化成分と組み合わせた、等張化成分と組み合わせた、高分子電解質成分と組み合わせた、界面活性剤成分と組み合わせた、粘度誘導成分と組み合わせた、および組成物のｐＨを調整するための酸または塩基と組み合わせた、眼用エマルジョンを提供する。シクロスポリンＡまたはＴＲＰＡ１アゴニストは、エマルジョン組成物中で不連続相を含むと考えられる疎水性成分に可溶化される。
【０１５０】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は、動物油、植物油、脂肪酸グリセリドおよびその組み合わせからなる群から選択される油を含む。いくつかの実施形態では、油は、ヒマシ油、オリーブ油、またはそれらの組み合わせである。特定の態様では、眼用製剤は、約０．６２５％（ｗ／ｖ）から約１．５％（ｗ／ｖ）まで（例えば約０．６２５、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５または１．５％）の油を含む。
【０１５１】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤はカルボマーを含む。
【０１５２】
特定の好ましい態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は：緩衝液、増粘剤、および、眼科的に許容可能な無機塩または等張化剤を含み；ここで、眼用製剤のｐＨは約６．０から１０．０までであり；および、眼用製剤のオスモル濃度は約１７０ｍＯＳｍ／ｋｇから３５０ｍＯＳｍ／ｋｇまでである。
【０１５３】
特定の好ましい態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は：（ｉ）水性緩衝液、増粘剤、および、眼科的に許容可能な無機塩または等張化剤、を含む薬学的に許容可能な担体と；（ｉｉ）本明細書の態様および実施形態のいずれかに記載の、薬学的に有効な量のＴＲＰＡ１アンタゴニストと、を含む。
【０１５４】
特定の好ましい態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、ここで、眼用製剤は保存料を含む。特定の態様では、保存料は、四級アンモニウム化合物、ヘキセチジン、アルキル水銀塩、パラベン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の態様では、保存剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ヘキセチジン、フェニル水銀塩、クロロブタノール、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸、ポリクォータニウム−１、チオメルサール、ポリヘキサメチレンビグアニド、ペロオキシホウ酸ナトリウム、ＳｏｆＺｉａ緩衝液系、またはその組み合わせである。
【０１５５】
局所眼用製品はまた、多用量形態で包装されてもよい。従って防腐剤は使用中の微生物汚染を防ぐために必要とされうる。適切な防腐剤には：クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクォータニウム−１、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、チオメルサール、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、ペロオキシホウ酸ナトリウム、当業者に知られている他の薬剤、が含まれる。そのような保存料は、典型的には０．００１から５．０％ｗ／ｖの濃度で使用される。本発明の単位用量の組成物は無菌であるが、典型的には保存されていない。したがって、そのような組成物は概して保存料を含まないであろう。本発明の眼用組成物はまた、保存料を含まずに提供され、単位投与形態で包装されてもよい。
【０１５６】
本発明の特定の態様では、医薬組成物は、所定の期間にわたってその化学的または物理的属性に関して実質的に安定している。測定可能な属性は、有効成分の割合、不純物の割合、ｐＨ、または色および微粒子の存在などの視覚的属性を含み得るが、これらに限定されない。本発明の他の態様では、医薬組成物は、２５℃での約４、８、または１２週間の貯蔵後も実質的に安定している。本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、４０℃での約４、８、または１２週間の貯蔵後も実質的に安定している。ＴＲＰＡ１有効成分の割合および不純物の割合を測定するための方法は当業者に周知である。
【０１５７】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の眼用製剤を提供し、式Ｉの化合物は以下からなる群から選択される部分である。１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；２−フルオロ−４−｛３−［１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；３−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−５−カルボニトリル；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−３’−（４−フルオロフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３（４’−イミダゾリジン］−５’−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；５，６，７−トリフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−チオン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６−フルオロ−２−オキソ−１−｛１−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−５−カルボニトリル；１−｛１−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６，７−ジフルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−｛１−［１−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；１−（４−フルオロフェニル）−８−［１−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；１−｛１−［５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−｛８−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；１−（４−フルオロフェニル）−８−｛１−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；５，６，７−トリフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；８−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−チオン；１−（１−｛１−［３（４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；１−｛１−［４−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；（８ａＳ）−７−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピペラジン−３−オン；２−フルオロ−５−｛３−［１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；５，６−ジフルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；８−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−３’−（４−フルオロフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３（４’−イミダゾリジン］−５’−オン；６−フルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；８−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；５−｛３−［４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；４−｛３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−８−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；４−｛３−［４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；５−フルオロ−３−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−４−カルボニトリル；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；１−（１−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−５−カルボニトリル；１−（１−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６−フルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−５−カルボニトリル；１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−８−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６−フルオロ−１’−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；４−｛３−［４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；５−フルオロ−２−オキソ−３−｛１−［５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−４−カルボニトリル；１−（１−｛１−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；２−フルオロ−４−（３−｛［３’−（４−フルオロフェニル）−５’−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，４’−イミダゾリジン］−８−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］インダゾール−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；６−フルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（８−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６−クロロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−｛１−［５−（ピリダジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；６，７−ジフルオロ−１−（１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−２−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；７−フルオロ−１’−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２−オン；１−（１−｛１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；８−｛１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；１−｛１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾル−２−オン；および、８−［５−（１−ベンジル１Ｈイミダゾール−４−イル）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン。
【０１５８】
ＩＩＩ．方法
特定の態様では、本発明はドライアイの症状を処置する方法を提供し、該方法は：
本明細書の態様または実施形態に記載の眼用製剤を哺乳動物の目に投与する工程を含む。
【０１５９】
特定の態様では、本発明は眼の痛みまたは眼の炎症を処置する方法を提供し、該方法は：
本明細書の態様または実施形態に記載の眼用製剤を哺乳動物の目に投与する工程を含む。
【０１６０】
特定の他の態様では、本発明の方法において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストには、例えば、米国特許出願公開第ＵＳ  ２０１１／０００９４３０  Ａ１号に記載されているような縮合アザ二環式、複素環式、およびアミド化合物が含まれるが、これらに限定されない。他のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、例えば、米国特許第９，２６０，４３０号；国際公開番号ＷＯ２００９／０８９０８３、２００９／１４７０７９、２００９／００２９３３、２００９／１１８５９６、２００９／１４４５４８、２０１０／００４３９０、２０１０／１３８８７９２００７／０７３５０５および２０１０／０３９２８９；米国特許出願公開番号２０１１／０００９３７９および２０１０／０２４９１５４；および、米国特許第７，６７１，０６１号、に記載のものを含む。
【０１６１】
特定の好ましい態様では、本発明は本明細書に記載の方法を提供し、ここで、眼用製剤は局所投与される。特定の態様では、眼用製剤は、前房内注射、硝子体内注射、または眼周囲注射によって投与することができる。
【０１６２】
特定の態様では、本発明は本明細書に記載の方法を提供し、ここで、眼用製剤は１日間で１〜４回局所投与される。特定の態様では、眼用製剤は１日１回局所投与される。
【０１６３】
特定の態様では、本発明は、本明細書に記載のドライアイを処置する方法を提供し、ここで、ドライアイは屈折矯正手術に付随するものである。特定の態様では、屈折矯正手術は、光学的角膜切除（ＰＲＫ）手術、レーザー上皮細胞屈折矯正術（ＬＡＳＥＫ）、または、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）である。
【０１６４】
特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の眼の炎症を処置する方法を提供し、ここで、眼の炎症はアレルギー、ウイルス、または細菌性結膜炎；虹彩炎；角膜炎；化学薬品、放射線または熱傷からの傷；異物の侵入；眼瞼炎；または、強膜炎によって引き起こされる。
【０１６５】
特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の眼の痛みを処置する方法を提供し、ここで、眼の痛みは屈折矯正手術に付随するものである。特定の態様では、屈折矯正手術は、光学的角膜切除（ＰＲＫ）手術、  レーザー上皮細胞屈折矯正術（ＬＡＳＥＫ）、または、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）である。
【０１６６】
特定の態様では、本発明は、目の手術に付随する痛みまたは炎症を処置する方法を提供し、該方法は：
目の手術の４８時間前までの間に患者に本明細書に記載の眼用製剤を予め投与する工程であって、眼用製剤は患者の眼に１日１〜３回適用される工程；または、
手術後約１４日間、もしくは、痛みまたは炎症が軽減されるまで眼用製剤を適用する工程であって、眼用製剤は患者の眼に１日１〜３回適用される工程、を含む。
【０１６７】
特定の態様では、本発明は、目の手術に付随する痛みまたは炎症を処置する方法を提供し、該方法は、さらに、周術期、眼科手術の前、最中または後に、眼用製剤を患者の眼に投与する工程を含む。
【０１６８】
特定の好ましい態様では、本発明は、目の手術に付随する痛みまたは炎症を処置する方法を提供し、ここで、該方法は、眼用製剤を予め患者に投与する工程および手術後に適用する工程の両方を含む。
【０１６９】
特定の態様では、本発明は、目の手術に付随する痛みまたは炎症を処置する方法を提供し、ここで、目の手術は白内障手術である。
【０１７０】
特定の態様では、本発明は、目の手術に付随する痛みまたは炎症を処置する方法を提供し、ここで、痛みまたは炎症は術中または術後の眼科手術期間中に起こる。特定の態様では、痛みまたは炎症は手術後の目の手術によって引き起こされる。
【０１７１】
特定の態様では、本発明は、目の手術に付随する痛みまたは炎症を処置する方法を提供し、ここで、痛みは屈折矯正手術に付随するものである。特定の態様では、屈折矯正手術は、光学的角膜切除（ＰＲＫ）手術、レーザー上皮細胞屈折矯正術（ＬＡＳＥＫ）、または、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）である。
【０１７２】
ある好ましい態様では、様々な刺激に関連した眼痛を予防または改善するために、ＴＲＰＡ１アンタゴニストが患者に投与される。例えば、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストおよび組成物は、コンタクトレンズおよび手術などによる、アレルゲン、炎症、外傷、ドライアイ、および／または異物感覚から生じる痛みの処置に使用することができる。本発明の化合物は、ＰＲＫ手術などの眼の手術後の痛みの処置のために使用されてもよい。そのような処置で、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、個別に投与することもできるし、または米国特許第５，４０１，５１０号およびＰＣＴ／ＵＳ１４／７２２９１に開示されている方法などによって他の医薬品と組み合わせて投与することもできる。これらの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。化合物は、眼痛および／または炎症を予防または改善するのに効果的な濃度または投与量で利用されるだろう。
【０１７３】
特定の態様では、局所眼投与または結膜嚢への移植または眼の前房への注入のための１つ以上の特定のＴＲＰＡ１アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与する。組成物は、特定の所望の投与経路について当該分野で公知の方法に従って処方される。
【０１７４】
本発明によって投与された医薬組成物は、薬学的に有効な量の特定のＴＲＰＡ１アンタゴニストの１つ以上を含む。本明細書に使用されるように、「薬学的に有効な量」とは、眼痛を予防または軽減する、および／またはドライアイの症状を軽減もしくは除去するのに十分な１つ以上のＴＲＰＡ１アンタゴニストの量を指す。好ましくは、組成物は、点眼薬または眼軟膏剤の形態で眼に局所的に投与されるように意図され、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの総量は約０．００１〜５．０％（ｗ／ｖ）になるだろう。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの量は、約０．０１から約２．０％（ｗ／ｖ）（例えば約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．０１、０．０１１、０．０１２、０．０１３、０．０１４、０．０１５、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０３５、０．０４、０．０４５、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０％）である。最も好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの量は、約０．０５−１．０％（ｗ／ｖ）（例えば約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．０１、０．０１１、０．０１２、０．０１３、０．０１４、０．０１５、０．０２、０．０２１、０．０２２、０．０２３、０．０２４、０．０２５、０．０２６、０．０２７、０．０２８、０．０２９、０．０３、０．０３３、０．０３５、０．０３８、０．０４、０．０４５、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５または１．０％）である。
【０１７５】
本発明の好ましい組成物は、眼痛、炎症またはドライアイの症状に苦しむヒトの患者への投与を意図されている。好ましくは、そのような組成物は局所投与されるだろう。組成物はまた、洗浄溶液中で周術期に眼の前部に投与されてもよい。一般に、上記の目的のために使用される用量は変動するであろうが、眼の痛みを軽減または除去するためにおよび／またはドライアイ疾患の症状を除去または改善するために有効な量であろう。概して、そのような組成物の１〜２滴が、１日当たり１回以上投与されるだろう。例えば、組成物は、１日当たり２〜３回投与することができ、あるいは、または眼のケアの提供者の指示に従って投与することができる。液滴の体積は様々であり得るが、典型的には１５〜１００マイクロリットルの間であろう。
【０１７６】
特定の態様では、本発明は、本明細書に記述された処置の方法のいずれかにおいて使用するための本明細書の態様または実施形態のいずれかに記載の薬剤の製造のための方法を提供する。特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の方法（例えば、ドライアイ疾患の処置）のいずれかに使用するための、本明細書の態様または実施形態のいずれかに記載の製剤の使用を提供する。
【実施例】
【０１７７】
実施された実験および達成された結果を含む以下の実施例は、例示の目的のためにのみ提供され、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない（例えば、製剤は代表的な製剤として提供されている）。
【０１７８】
実施例１：製剤  代表的な点眼薬製剤が以下に提供される。
【０１７９】
【表２】
2019521189.tif 000035
【０１８０】
上記の組成物は下記の方法によって調製されている。バッチ量のホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよびポリクォータニウム−１を計量し（ｗｅｉｇｈｅｄ）、バッチ量の９０％の精製水または注射用水に撹拌して溶解する。ｐＨをＮａＯＨおよび／またはＨＣｌで７．４±０．１に調節する。原液としてのＴＲＰＡ１アンタゴニストのバッチ量を測定し加える。１００％になるまで精製水を適量加える。混合物を５分間撹拌して均質化し、次いで滅菌フィルター膜を通して滅菌容器へと濾過する。
【０１８１】
実施例２：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む製剤
以下の溶液は、眼に点眼するための多回投与および単回投与の両方の眼科用水性製剤に適しており、原薬（例えばＴＲＰＡ１アンタゴニスト）およびビヒクルからなる。ビヒクルは、増粘剤の緩衝水溶液、防腐剤を含むまたは含まない等張化剤、例えば、ポリクォータニウム−１（ＰＱ１またはＰｏｌｙｑｕａｄ）からなる。
【０１８２】
【表３】
2019521189.tif 000036
【０１８３】
特定の実施形態では、ヒプロメロースとも呼ばれるＨＰＭＣは、最終粘度が３５〜６０ｃｐｓになるまで撹拌しながら約０．１ｇ／分の速度でそれを添加することによって、温水（６０〜８０℃）に溶解させ、そして冷却させる。薬物製品中のＨＰＭＣの目標濃度は０．１％−１％（ｗ／ｖ）の間である。測定量のＨＰＭＣ溶液を緩衝溶液に加えてビヒクルを製造する。原薬、および随意に保存料、をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は２８０〜３１０ｍＯＳｍ／ｋｇの間である。溶液のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨを使用して、ｐＨ６．８〜７．４の指定範囲に調節することができる。これらの製剤中のＴＲＰＡ１アンタゴニスト薬物濃度は、０．２ｍＭ〜１．０ｍＭに相当する０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）の間の範囲である。
【０１８４】
実施例３：カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）を含むＴＲＰＡ１製剤
特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）は、最終粘度が３５〜６０ｃｐｓになるまで撹拌しながら約０．１ｇ／分の速度でそれを添加することによって、温水（６０〜８０℃）に溶解させ、そして冷却させる。特定の態様では、薬物製品中のＣＭＣの目標濃度は０．１％−１％の間である。測定量のＣＭＣ溶液を緩衝溶液に加えてビヒクルを製造する。原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は２８０〜３１０ｍＯＳｍ／ｋｇの間である。溶液のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨ  ６．８〜７．４の指定範囲に調節することができる。
【０１８５】
【表４】
2019521189.tif 000037
【０１８６】
実施例４：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００およびプロピレングリコールを含むＴＲＰＡ１製剤
特定の態様では、ＴＲＰＡ１原薬用のビヒクルは、ＰＥＧ４００およびプロピレングリコールの緩衝溶液からなる。原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は２８０〜３１０ｍＯＳｍ／ｋｇの間である。溶液のｐＨをチェックし、必要ならばｐＨ６．８〜７．４の規定の範囲に調節する。特定の態様では、これらの溶液中のＰＥＧ４００の濃度は０．２％〜０．６％の範囲であり、プロピレングリコール含有量は０．２％〜０．５％の間である。
【０１８７】
【表５】
2019521189.tif 000038
【０１８８】
実施例５：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００を含むＴＲＰＡ１製剤
特定の態様では、ＴＲＰＡ１原薬用のビヒクルは、ＰＥＧ４００の緩衝溶液からなる。原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は２８０〜３１０ｍＯＳｍ／ｋｇの間である。溶液のｐＨをチェックし（必要ならば）ｐＨ６．８〜７．４の規定の範囲に調節する。特定の態様では、製剤中のＰＥＧ４００の濃度は０．２％−０．６％の範囲である。
【０１８９】
【表６】
2019521189.tif 000039
【０１９０】
特定の態様では、ＴＲＰＡ１原薬用のビヒクルは、ＰＥＧ４００の緩衝溶液からなる。原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は２８０〜３１０ｍＯＳｍ／ｋｇの間である。溶液のｐＨをチェックし（必要ならば）ｐＨ６．８〜７．４の規定の範囲に調節する。特定の態様では、製剤中のＰＥＧ４００の濃度は０．２％−０．６％の範囲である。
【０１９１】
実施例６：ＰＥＧ３００を含むＴＲＰＡ１製剤
特定の態様では、これらの溶液中のＴＲＰＡ１原薬用のビヒクルは、ＰＥＧ３００の緩衝溶液からなる。規定の量の原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は２８０〜３１０ｍＯＳｍ／ｋｇの間である。溶液のｐＨをチェックし、必要ならばｐＨ６．８〜７．４の規定の範囲に調節する。特定の態様では、製剤中のＰＥＧ３００の濃度は０．２％−０．６％の範囲である。
【０１９２】
【表７】
2019521189.tif 000040
【０１９３】
実施例７：ＴＲＰＡ１エマルジョン製剤
特定の態様では、これらの溶液中のＴＲＰＡ１修飾物質（例えばアンタゴニスト）のビヒクルは、エマルジョン製剤である。特定の態様では、エマルジョン製剤は第２の活性化合物を含む。
【０１９４】
疎水性成分は、エマルジョン組成物中に、好ましくは組成物の約０．６２５重量％を超える量で、より好ましくは最大約１．０重量％まで、または約１．５重量％以上までの量で存在する。疎水性成分は、好ましくは１種以上の油性物質を含み、そして、限定されないが、ヒマシ油、オリーブ油もしくはそれらの任意の組み合わせ、または任意の動物もしくは植物油、鉱物油、および任意の高級脂肪酸グリセリドからなりうる。
【０１９５】
エマルジョン組成物は、カルボマーなどの架橋ポリアクリレートを含む乳化安定剤を含む。好ましくは、乳化安定剤は、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマークラス、またはアクリル酸およびそのような種の関連化合物の高分子量コポリマー由来のものであり得る。
【０１９６】
エマルジョン製剤は、粘度を提供し、かつエマルジョンを安定させるために有用なポリアニオン成分（ｐｏｌｙａｎｉｏｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）を含んでいてもよい。そのような高分子電解質／乳化安定剤は、組成物の約０．０１重量％以下から約１重量％以上まで、またはより好ましくは約０．０２重量％から約０．５重量％の範囲の量で存在してもよい。
【０１９７】
適切な等張化剤が本組成物中で利用され、本明細書に記載のエマルション製剤の他の成分を妨害しないために、非イオン性であるそのような張度成分を含むであろう。有用な等張化剤には、限定されないが、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなどを含む。本組成物は、等張化剤を、好ましくは等張性が約１０〜２０％となる範囲で含み得る。
【０１９８】
眼科用増粘剤は、好ましくは約０．０１重量％、約０．５重量％、約１．０重量％の範囲の有効量でエマルジョン製剤中に含まれてもよい。特定の態様では、増粘剤は、０．０２重量％から約０．５重量％までの範囲の量でエマルジョン製剤に含まれている。
【０１９９】
組成物のｐＨは、水酸化ナトリウムおよび塩酸を使用して、従来の方法で、６〜約１０、好ましくは約７．０〜約８．０、さらにより好ましくは約７．２〜約７．６のｐＨ範囲に調整することができる。
【０２００】
緩衝液系が本組成物に組み入れられてもよい。適切なｐＨを維持するために緩衝剤が必要とされる場合、代表的な緩衝剤系には、（非限定的に）リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩などが含まれるであろう。
【０２０１】
本組成物は、有効なレベルの保存料を含みうる。そのような保存料は、（非限定的に）塩化ベンザルコニウム、メチルおよびエチルパラベン、ヘキセチジン、ならびにフェニル水銀塩を含み得る。
【０２０２】
この製剤に使用される水中油型エマルジョン系は、最終組成物になる前に別々に滅菌するか、または滅菌濾過するか、またはオートクレーブ蒸気滅菌はどの加熱により最終滅菌することができる。
【０２０３】
【表８】
2019521189.tif 000041
【０２０４】
実施例８：眼の痛みに対するＴＲＰＡ１アンタゴニストの効果
一過性受容器電位受容体サブファミリーＡメンバー１（ＴＲＰＡ１）アンタゴニストのラットの眼痛に対する効果を、ホルマリン誘発瞬き反応アッセイ（ａ  ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｌｉｎｋ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓａｙ）を用いて試験した。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを２０μＬのビヒクルの局所眼投与で処置し、試験される組成物を片眼のみに塗布する。約５分の適切な前処理時間の後、５μＬの０．１％ホルマリンを眼に局所的に適用する。ラットはそれぞれ透明なプラスチック箱に入れ、瞬きの数をホルマリン投与直後の１分間計数する。各試験群についての時間依存性変化を確定させるために、追加の期間および間隔が含まれる。試験群には、ビヒクル対照および複数の濃度または用量のＴＲＰＡ１アンタゴニスト（例えば、０．０５、０．１０、または０．２０％ｗ／ｖ）が含まれる。
【０２０５】
瞬き反応アッセイの結果の減少は、用量依存的な様式でのホルマリン誘発瞬き反応の阻害を示し、本発明の眼用製剤において試験される最も高いＴＲＰＡ１アンタゴニスト濃度でより大きな阻害を示す。
【０２０６】
実施例９：ＴＲＰＡ１アンタゴニストの眼局所鎮痛活性の測定
ＴＲＰＡ１アンタゴニストの角膜の鎮痛効果は機械的なタッチによって生じた瞬きの抑制の分析により調査される。正常ラットにおけるＴＲＰＡ１アンタゴニストの角膜麻酔活性を判定するために、コシェ−ボンネットエステジオメーター（Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ  Ｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用する。
【０２０７】
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）を各６匹の群に分け、ＤｅｃａｐｉＣｏｎｅラット拘束具で拘束し、そして後部をテープで固定する。右目を露出させるよう穴を円錐に切開する。実験の２４時間前に、まつ毛とヒゲをはさみで切り取る。右眼に２０μｌの薬物またはビヒクルを投与し、ラットの時間（ｔｈｅ  ｒａｔ  ｔｉｍｅ）を順応させるためにタイマーを５分間に設定する。コシェボンネットエステジオメーターファイバーを３０ｍｍに設定し、カウント間は３秒で、マスクされた観察者が角膜の中心に１０回垂直にタッチする。瞬きは、ファイバーに触れるたびに数えられ、１０回中のトータルのスコアが記録される。１回のタッチで複数の瞬きが発生した場合、このイベントは１回の瞬き反応としてカウントされる。
【０２０８】
局所麻酔薬の０．５％プロパラカイン（Ａｌｃａｉｎｅ）を使用して、機械的瞬き反応を約９５％抑制し、研究のための麻酔薬基準を得る。試験されるＴＲＰＡ１組成物は、その活性が麻酔的（すなわち無感覚）よりもむしろ鎮痛的（すなわち痛みの感覚の減少）であると予想されるので、瞬き反応を完全に阻害するとは予想されない。したがって、眼の痛みおよび角膜感受性に対するＴＲＰＡ１アンタゴニストの効果を測定し、そして局所麻酔活性を示さずに有意な局所鎮痛活性を生じることを示すことができる。
【０２０９】
実施例１０：ドライアイ疾患のモデルにおけるＴＲＰＡ１アンタゴニストの効能試験
ヒトの眼におけるドライアイ疾患（ＤＥＤ）またはドライアイ症候群（ＤＥＳ）を模倣する検証済の実験動物モデルが知られており、眼科学の分野における前臨床試験に利用されている。これらの前臨床動物モデルは、ドライアイの概念証明研究を実施し、治療候補を試験および選択するために十分に使用することができる。複数の種におけるさまざまな動物モデルを、ＤＥＤのさまざまな病態生理学的メカニズムを模倣するために利用できる。
【０２１０】
マウス涙腺ドライアイモデル
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ野生型のマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得た。成体のオスのマウスをキシラジン（３ｍｇ／ｇ）とケタミン（１５ｍｇ／ｇ）の混合物で麻酔し、眼と耳の間の皮膚を５ｍｍ切開し、両方の眼窩外（ｅｘｔｒａｏｒｂｉｔａｌ）涙腺をピンセットでそっと分離し除去した。マウスには３対の涙腺があるため、眼窩外涙腺のみを除去すると部分的に涙液分泌不全が引き起こされるが、マウスにはまだ他の涙液源がある。擬似群（対照）のマウスは、腺を除去せずに同じ手順を受ける。次いで、皮膚を６〜０の黒色モノフィラメントナイロン（Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｉｎｃ．のＥｔｈｉｃｏｎ）で縫合する。すべてのマウスは、手術後２日間、抗生物質（１００μＬのＥｎｒｏｆｌｏｘ（商標）、毎日の筋肉内注射）および局所鎮痛（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉａ）（２％リドカインゲル）を受ける。行動アッセイは手術後２〜４週間で行われる。マウスの各試験群は、１群あたり７〜１０匹のマウスを含む。
【０２１１】
涙液容積は、当技術分野で周知の方法によって以前から記載されたようにフェノールレッド綿糸を用いて測定される。糸を鉗子で保持し、外側の眼角に３０秒間当てる。その直後、解剖顕微鏡下で糸の濡れをｍｍ単位で読み取る。角膜剥離（Ｃｏｒｎｅａｌ  ａｂｒａｓｉｏｎ）を、０．５μｌの０．２５％フルオレセインナトリウムを当てた後、コバルトブルー光の下で評価する。剥離のグレードは、角膜染色の領域に基づくグレード分けシステムで分類される。グループ分けは観察者に見えないように行われる。分析後の結果に従って結果をグループ分けする。複数の様々な研究時点で分析を実施することができる。角膜のフルオレセイン染色は測定用の１つの評価項目である。本研究において、充血および眼球表面感受性を含む追加の評価項目（ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）は、コシェボンネットエステジオメーターによって測定された。
【０２１２】
一元配置分散分析に続いてＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ事後検定を用いるなどの標準的な統計分析を、ビヒクル群と各ＴＲＰＡ１アンタゴニスト投与群との比較に用いる。各時点での様々なパラメータを比較するために、反復測定分散分析に続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を使用する。
【０２１３】
管理された有害な環境または抗コリン薬の使用に基づくドライアイ動物有効性モデル  マウスまたはラットのモデルでは、ドライアイ疾患は、皮下に移植された浸透圧ポンプを介したスコポラミンの２１日間の全身的かつ連続的な送達を用いて誘発されうる。マウスモデルでは、ＤＥＤは、マウスを管理された有害な環境に置くことによって引き起こされる。マウスを２５％未満（例えば１５％）の相対湿度、毎分１５リットルの空気流で制御された環境チャンバに入れ、スコポラミン（涙の産生を最小化する抗ムスカリン性コリン作動薬）を投与する。スコポラミンを使用する両方のげっ歯類モデルは、涙液産生の急速な減少および角膜欠損の増大を引き起こすことによってドライアイを効果的に誘発する。研究の評価項目および統計分析は涙腺削除モデルのために記述されたものと同じ物である。
【０２１４】
前述の開示は本発明のある特定の実施形態を強調しており、それと等価のすべての修正形態または代替形態は添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲内にあることを理解されたい。本明細書において開示された全ての特許および他の刊行物は、それら全体が参照することにより組み込まれる。
【国際調査報告】
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2019521189.tif 000065