(57)【要約】均一性制御膜がマイクロニードルアレイの上流面に強固に係合されており、これにより、均一性制御膜を通る流体の流れに対する抵抗が、マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも実質的に大きくなるように構成した。このような流れ抵抗の差により、液体製剤を患者の皮膚に毛細管作用などによって均一に、広範囲に、かつ比較的低い圧力で投与することができる。患者の皮膚の広範囲への液体製剤の投与は、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの少なくとも大部分を介した液体製剤の投与により実現することができる。【選択図】図１
2019515742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルアレイアセンブリであって、
マイクロニードルアレイであって、
上流面及びその反対の下流面を有する基体、及び
前記下流面から延出する複数のマイクロニードルを含む、該マイクロニードルアレイと、
前記基体の前記上流面に係合された少なくとも１つの膜と、を含み、
前記マイクロニードルアレイ及び前記少なくとも１つの膜は、複数の流路が当該マイクロニードルアレイアセンブリを貫通して延在し、かつ前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗が前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約３０倍大きくなるように、互いに協働的に構成されたことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項２】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも約３０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項３】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約４０倍大きいことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項４】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも約４０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項３に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項５】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約５０倍大きいことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項６】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも約５０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項７】
前記基体の前記上流面に係合された前記少なくとも１つの膜は、前記基体の前記上流面に係合される膜下流面を有し、該膜下流面と前記基体の前記上流面との間の界面における、当該マイクロニードルアレイアセンブリを貫通して延在する前記複数の流路間での液体の流動を制限すること特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項８】
前記少なくとも１つの膜は、比較的滑らかな面及び比較的粗い面を有し、
前記比較的滑らかな面が、前記基体の前記上流面に係合されることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項９】
前記少なくとも１つの膜は、トラックエッチング膜であることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項１０】
薬物送達装置であって、
請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリと、
前記少なくとも１つの膜を通じて前記マイクロニードルアレイに液体を供給するために前記マイクロニードルアレイに動作可能に接続されたリザーバと、を備えることを特徴とする薬物送達装置。
【請求項１１】
前記リザーバから前記マイクロニードルアレイアセンブリに前記液体の少なくとも一部を供給するための力供給部をさらに備えることを特徴とする、請求項１０に記載の薬物送達装置。
【請求項１２】
前記力供給部は、液体の圧力を増加させるためのものであり、
前記少なくとも１つの膜は、前記液体の圧力を減少させるためのものであり、
前記圧力の増加分の絶対値は、前記圧力の減少分の絶対値とほぼ等しいことを特徴とする、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１３】
前記プレナムチャンバの上流面に流体連通されたプレナムチャンバをさらに備え、
前記力供給部は、前記リザーバから前記プレナムチャンバに前記液体の少なくとも一部を供給するためのものであることを特徴とする、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１４】
前記プレナムチャンバに流体連通されたカニューレをさらに備え、
当該薬物送達装置は、その使用時に、前記液体製剤が、前記リザーバから前記カニューレを通って前記プレナムチャンバに供給された後に、前記少なくとも１つの膜を通って前記マイクロニードルアレイに排出されるように構成されたことを特徴とする、請求項１３に記載の薬物送達装置。
【請求項１５】
マイクロニードルアレイアセンブリの動作方法であって、
前記マイクロニードルアレイアセンブリの複数の製剤流路を通じて液体を供給する液体供給ステップを含み、
前記マイクロニードルアレイアセンブリは、マイクロニードルアレイを含み、前記製剤流路の下流部分は、前記マイクロニードルアレイを貫通して延在しており、
前記液体供給ステップは、
前記製剤流路の少なくともいくつかの上流部分に圧力降下の存在を含み、
前記圧力降下は、前記液体が前記製剤流路の前記下流部分の下流開口部の少なくとも約５０％を通って外側へ流れるように、前記製剤流路の少なくともいくつかの下流部分の前記下流開口部に近位する前記液体の気泡内の圧力の差を平衡化するのに十分な大きさを有する、ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記製剤流路の前記上流部分は、前記マイクロニードルアレイの上流面に係合する少なくとも１つの膜を貫通して延在することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記液体供給ステップは、
前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下の存在を含み、
前記圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも少なくとも約３０倍大きいことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも約３０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも少なくとも約４０倍大きいことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも約４０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも少なくとも約５０倍大きいことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも約５０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記液体の少なくともいくつかの気泡内の圧力が約１２００Ｐａであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
上述した及び／または添付図面に示した装置。
【請求項２５】
上述した及び／または添付図面に示した方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、液体製剤を患者の皮膚に送達するための装置に関する。特に、本開示は、液体製剤を経皮送達するためのマイクロニードルアレイを有する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、マイクロニードルアレイを利用して流体薬物及び他の医薬組成物を経皮送達するための様々な装置が開発されてきた。例えば、マイクロニードルは、それよりも大きな従来型ニードルと比較して、患者が受ける痛みが少ないという利点を有する。加えて、従来型ニードルを使用した、従来式の流体薬物の皮下（しばしば、筋肉内）送達では、一度に大量の流体薬物を送達するため、しばしば薬物のバイオアベイラビリティが急増することがあった。特定の代謝プロファイルを有する薬物の場合は、このことは大きな問題ではない。しかし、多くの薬物は、患者の血流が定常状態の濃度を有することによって恩恵を受ける。そのような薬物のよく知られた例はインスリンである。
【０００３】
いくつかの状況下では、マイクロニードルアレイを含む経皮薬物送達装置は、液体製剤を、長期間にわたって実質的に一定の流量で、かつ広い適用範囲に投与することを目的としている。また、そのようなマイクロニードルアレイは、いくつかの状況下では、液体製剤が毛細管作用によって投与されるように、液体製剤を比較的低い圧力で排出することが望ましい。しかしながら、マイクロニードルアレイを通る流体の流れに関連する相反要因が存在するため、マイクロニードルアレイのうちのごく少数のマイクロニードルしか液体が流れないことがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の一態様によれば、液体製剤を患者の皮膚に、均一に、広範囲に、かつ比較的低い圧力で投与するように構成されたマイクロニードルアレイアセンブリを含む薬物送達装置が提供される。本開示の薬物送達装置は、液体製剤を患者の皮膚に、長期間にわたって実質的に一定の流量で、かつ広い適用範囲に投与することができ、液体製剤の患者の皮膚への投与は、毛細管作用などによって、比較的低い圧力で行われる。
【０００５】
例えば、マイクロニードルアレイアセンブリは、マイクロニードルアレイの上流面に強固に係合された少なくとも１つの均一性制御膜を含み、任意選択で、マイクロニードルアレイの下流面を別の膜で覆うようにしてもよい。均一性制御膜は、トラックエッチング膜などであり得る。均一性制御膜及びマイクロニードルアレイは、均一性制御膜を通る流体の流れに対する抵抗が、マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも実質的に大きくなるように、協働的に構成される。このような流れ抵抗の差により、例えば、液体製剤を患者の皮膚に、毛細管作用などによって、均一に、広範囲に、かつ比較的低い圧力で投与することができる。患者の皮膚の広範囲への液体製剤の投与は、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの少なくとも大部分を介した液体製剤の投与により実現することができる。したがって、液体投与に関与するマイクロニードルの数を増やすことにより、液体製剤を低圧でより広範囲に投与することができる。
【０００６】
上記の要約は、基本的な理解を提供するために、本開示のいくつかの態様の簡略化された概要を提示するためのものである。上記の要約は、広範囲に及ぶものではなく、また、本発明の主要な要素または重要な要素の特定や本発明の範囲の限定を意図するものではない。上記の要約の目的は、後述する詳細な説明の前置きとして、本開示のいくつかの概念を簡略化した形態で提示することにある。例えば、他の態様が、以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
以下、添付図面を参照して説明するが、添付図面は概略的なものであり、必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではない。添付図面は単なる例示であり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０００８】
【図１】本開示の第１実施形態による薬物送達装置の断面図
【図２】図１に示す薬物送達装置の一部の詳細図
【図３】図２に示すマイクロニードルアレイアセンブリの一部のより詳細な概略断面図
【図４】均一性制御膜を有していない比較例としてのマイクロニードルアレイの排出パターンを示す図
【図５】本開示の第２実施形態によるマイクロニードルアレイアセンブリの一部の概略図
【図６】第２実施形態において、適切に構成された均一性制御膜が、マイクロニードルアレイのマイクロニードルに関連する気泡圧力の差の影響を、どのようにして有利に減少させるかを概略的に示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【０００９】
例示的な実施形態が以下に記載されており、また、添付図面に示されている。添付の図面において、同様の参照符号は、同様の構成要素を指す。以下に記載された実施形態は例を提供するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。以下に記載された実施形態の他の実施形態、変形、及び改良は当業者には想到可能であり、そのような他の実施形態、変形、及び改良も全て本発明の範囲に含まれるものとする。
【００１０】
以下、第１実施形態の薬物送達装置１０について、ごく簡潔にかつ概略的に説明し、その後に、薬物送達装置１０の個別のサブアセンブリのいくつかについて、より詳細に説明する。また、主として薬物送達装置１０の構造的特徴について説明し、その後に、本開示の方法についてより具体的に説明する。
【００１１】
図１を参照すると、薬物送達装置１０が、部分的に駆動された形態で示されている。薬物送達装置１０は、自己完結型の複数の主要サブアセンブリを含むことを特徴とする。メインサブアセンブリは、レセプタクル１３と、カートリッジ１６（または、レセプタクル１３内に変位可能に取り付けられた他の適切な容器またはリザーバ）と、カートリッジ１６に取り付けられた機械的コントローラ１９とを含む。
【００１２】
コントローラ１９は、内部力供給部２５を有するかまたは有さないプランジャ２２を含む。コントローラ１９は、リザーバまたはカートリッジ１６に対して圧力を加えることにより、カートリッジ１６からマイクロニードルアレイ２８に液体薬物製剤または任意の他の適切な液体製剤を放出するのを助けるためのものである。
【００１３】
第１実施形態のレセプタクル１３は、マイクロニードルアレイ２８を含む。マイクロニードルアレイ２８は、例えば液体薬物製剤の形態であり得る流体をユーザの皮膚に供給するために、ユーザの皮膚に穿刺するための多数のマイクロニードル３１（図２）を有する。マイクロニードルアレイ２８は、より一般的には、患者または他のユーザの皮膚と係合し、（例えば、ユーザの皮膚の表皮部分に液体製剤をディスペンスすることによって）ユーザの皮膚に液体製剤をディスペンスするためのデバイスと呼ぶことができる。図１に示した状態の薬物送達装置１０とは対照的に、通常は、マイクロニードルアレイ２８のマイクロニードル３１の少なくとも一部が、レセプタクル１３の下側開口部を通じて外向きに突出している。薬物送達装置１０の例は、米国仮特許出願第６１／９９６，１４９号、同第６１／９９６，１５６号、同第６１／９９６，１５７号、及び同第６１／９９６，１５８号にさらに記載されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【００１４】
例として、マイクロニードルアレイ２８は、ＲｏｓｓのＷＯ  ２００２／０２０３３２、ＲｏｓｓのＷＯ  ２０１１／１０７０４５７、ＲｏｓｓのＷＯ  ２０１１／１３５５３２、ＲｏｓｓのＵＳ２０１１／０２７０２２１、ＲｏｓｓのＵＳ２０１３／０１６５８６１、及び米国仮特許出願第６１／９９６，１４８号（これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする）のうちの１以上に記載されているようにして構成され得る。一般的に、薬物送達装置１０のマイクロニードルアレイ２８は、液体製剤をユーザの皮膚上に、皮膚中に、及び／または皮膚を通じて送達するための、当分野で既知の任意の適切な構造を有し、例えば、適切な基体または支持体（例えば、ベースまたはベースプレート３４と称される）から外向きに延出する複数のマイクロニードル３１を有するように構成され得る。図３に示すように、ベースプレート３４は、上面３７（例えば、上流面）及び底面４０（例えば、下流面）を有し、複数のマイクロニードル３１は、底面から外向きに延出している。ベースプレート３４及びマイクロニードル３１は、一般的に、金属材料、セラミック材料、ポリマー（例えば、プラスチック）材料、及び／または任意の他の適切な材料などの、硬質、半硬質、または可撓性の材料シートから構成され得る。例えば、ベースプレート３４及びマイクロニードル３１は、反応性イオンエッチング、または任意の他の適切な方法によって、シリコンから形成され得る。
【００１５】
ベースプレート３４には、一般的に、上面３７と底面３７との間で液体製剤が流れるのを可能にするために、上面３７と底面３７との間に延在する複数の流路（孔または貫通孔４３と称する）が画定され得る。例えば、各マイクロニードル３１の位置に隣接して配置された単一の貫通孔４３が、ベースプレート３４に画定され得る。なお、他の実施形態では、ベースプレート３４には、各マイクロニードル３１の位置に隣接して配置された、及び／または各マイクロニードル３１の位置から離間して配置された、任意の他の適切な数の貫通孔４３が画定され得る。第１実施形態では、各貫通孔４３は、各マイクロニードル３１に画定され該ニードルに沿って延びる外部チャンネル４９に連通する一対の下流開口部または出口開口部４６を有するかまたは該開口部に連通される。あるいは、詳細については後述するが、各貫通孔４３は、ベースプレート３４及びマイクロニードル３１を貫通して延在するように形成してもよい。
【００１６】
マイクロニードルアレイ２８の各マイクロニードル３１は、ベースプレート３４の底面４０から下向きに延出し、かつ底面４０から離間した先端部５２を有する鋭利なまたはニードル様の形状（例えば、円錐形、ピラミッド形、または、円錐形またはピラミッド形に推移する円筒形）に推移する基部を含む。各マイクロニードル３１の先端部５２は、ベースプレート３４から最も離れた位置に位置し、各マイクロニードル３１の最小寸法（例えば、直径または断面幅）を規定する。加えて、各マイクロニードル３１は、一般的に、その基部とその先端部との間に、マイクロニードル３１が角質層を穿通してユーザの表皮内に挿入されるのを可能にするのに十分な任意の適切な長さＬを有する。マイクロニードル３１の長さは、マイクロニードル３１が表皮の内側面を貫通して真皮内に穿刺することがないような長さに制限することが望ましく、このことは、有益なことに、液体製剤が投与される患者の痛みを最小限に抑えるのに役立つ。
【００１７】
各マイクロニードル３１は、約１０００マイクロメートル（μｍ）未満、例えば、約８００μｍ未満、または約７５０μｍ未満、または約５００μｍ未満（例えば、約２００μｍないし約４００μｍの範囲）、またはそれらの間の任意の他の部分範囲の長さＬを有し得る。特定の一例では、マイクロニードル３１は、約２９０μｍの長さＬを有し得る。マイクロニードル３１の長さは、薬物送達装置１０が使用されるユーザの身体部位に応じて様々であり得る。例えば、ユーザの脚部に使用される薬物送達装置１０のマイクロニードル３１の長さは、ユーザの腕部に使用される薬物送達装置１０のマイクロニードルの長さとは実質的に異なり得る。各マイクロニードル３１は、一般的に、任意の適切なアスペクト比（すなわち、各マイクロニードル３１の長さＬの、断面幅寸法Ｗに対する比）を有し得る。アスペクト比は、２以上、例えば、３以上、または４以上であり得る。断面幅寸法（例えば、直径）が各マイクロニードル３１の長さに沿って変化する場合、アスペクト比は平均断面幅寸法に基づいて規定され得る。
【００１８】
各マイクロニードル３１には、ベースプレート３４に画定された貫通孔４３と流体連通する１以上の外部チャンネル４９が画定され得る。一般的に、外部チャンネル４９は、各マイクロニードル３１の任意の適切な位置に画定され得る。例えば、図３に示すように、外部チャンネル４９は、各マイクロニードル３１の外面に沿って画定され得る。より具体的な例では、各外部チャンネル４９は、マイクロニードル３１の外面に画定され、該ニードルの長さに沿って延びる、外向きに開口した溝であり得る。代替的に及び／または追加的に、チャンネル４９は、各マイクロニードル３１が中空シャフトを形成するように、マイクロニードル３１の内部を貫通して延在するように形成され得る。この場合、詳細については後述するが、貫通孔４３と、マイクロニードル３１の内部のチャンネル４９とは、互いに同一の直径を有し、かつ互いに同軸的であり得る。いずれの場合でも、外部チャンネル４９は一般的に、貫通孔４３と組み合わせて、液体製剤がベースプレート３４の上面３７から貫通孔４３を通って外部チャンネル４９に流入することを可能にする下流側流路を形成するように構成され得る。外部チャンネル４９に流入した液体製剤は、その後、ユーザの皮膚上に、皮膚中に、及び／または皮膚を通じて送達され得る。外部チャンネル４９は、任意の適切な断面形状を画定するように構成され得る。例えば、各外部チャンネル４９は、半円形または円形の形状を画定し得る。あるいは、各外部チャンネル４９は、「ｖ」字状または任意の他の適切な断面形状などの非円形形状を画定し得る。
【００１９】
マイクロニードル３１によって画定された外部チャンネル４９の寸法は、液体製剤の毛細管流動を誘導するように特別に選択され得る。外部チャンネル４９内の毛細管圧力は、外部チャンネル４９の断面寸法に反比例し、対象液体の表面エネルギーに正比例し、液体と外部チャンネル４９との間に画定された界面における液体の接触角のコサインが乗じられる。したがって、マイクロニードルアレイ２８を通じた液体製剤の毛細管流動を促進するために、外部チャンネル４９の断面幅寸法（例えば、外部チャンネル４９の直径）が選択的に調節され、外部チャンネル４９の断面幅寸法を小さくすると、毛細管圧力は高くなる。例えば、外部チャンネル４９の断面幅寸法は、各外部チャンネル４９の幅に関して、各外部チャンネル４９の断面積が約１、０００平方マイクロメートル（μｍ２）ないし約１２５、０００μｍ２、例えば、約１、２５０μｍ２ないし約６０，０００μｍ２、約６、０００μｍ２ないし約２０、０００μｍ２、またはそれらの間の任意の他の部分範囲となるように選択され得る。
【００２０】
マイクロニードルアレイ２８は、一般的に、そのベースプレート３４から延出する任意の適切な数のマイクロニードル３１を含み得る。例えば、マイクロニードルアレイ２８に含まれるマイクロニードル３１の実際の数は、約１０マイクロニードル／ｃｍ２ないし約１、５００マイクロニードル／ｃｍ２、例えば、約５０マイクロニードル／ｃｍ２ないし約１２５０マイクロニードル／ｃｍ２、約１００マイクロニードル／ｃｍ２ないし約５００マイクロニードル／ｃｍ２、またはそれらの間の任意の他の部分範囲であり得る。マイクロニードル３１は、一般的に、任意の特定の用途のために設計された様々なパターンでベースプレート３４上に配置され得る。例えば、いくつかの実施形態では、マイクロニードル３１は、例えば長方形または正方形グリッド状または同心円状などの均一な態様で互いに離間して配置され得る。このような実施形態では、マイクロニードル３１の間隔は一般的に、これに限定しないが、例えば、マイクロニードル３１の長さ及び幅や、マイクロニードル３１を通じてまたはマイクロニードル３１に沿って送達させる液体製剤の量及び種類などの様々な因子に依存する。
【００２１】
図２を参照すると最も良く理解されるように、マイクロニードルアレイ２８のベースプレート３４の少なくとも一部は、（ベースプレート単独で考慮して）下向きに開口した周縁外部チャンネル５５の形態であるかまたは該チャンネル５５を有する実質的に矩形状の周縁部を有し、全体としては実質的に矩形形状または他の任意の適切な形状を有し得る。図２に示す実施形態では、マイクロニードルアレイ２８は、バッキング構造体５８に取り付けられる。バッキング構造体５８は、（バッキング構造体５８単独で考慮して）下向きに開口した内側外部チャンネル６１及び外側外部チャンネル６４を有し、全体としては実質的に矩形形状、または他の任意の適切な形状を有し得る。
【００２２】
実質的に矩形のガスケット６７が、バッキング構造体５８の内側外部チャンネル６１に強固に係合されるとともに、マイクロニードルアレイ２８の上面３７と係合して上面３７を覆う少なくとも１つの均一性制御膜７０の周縁部に強固に係合されている。ガスケット６７に関連するこれらの強固な係合は、少なくとも一部には、フレーム７３が、マイクロニードルアレイ２８の周縁外部チャンネル５５と、バッキング構造体５８の外側外部チャンネル６４との間に固定的に取り付けられることに起因する。フレーム７３は、例えば締まり嵌め及び／または任意の他の適切な締結技術などの１以上の機械的結合によって、周縁外部チャンネル５５と外側外部チャンネル６４との間に取り付けられる。第１実施形態では、マイクロニードルアレイ２８は、対象の結合によって、レセプタクル１４の支持アセンブリのバッキング構造体５８に対して実質的に固定的に結合されている。
【００２３】
フレーム７３は、実質的にＳ字状の断面を有する実質的に矩形状のベゼル（bezel）として特徴付けることができる。フレーム７３の外側周縁部は、外側外部チャンネル６４に圧入され、圧縮された状態で、外側外部チャンネル６４の一部分であるかまたは該チャンネル６４に関連する（例えば、該チャンネル６４を部分的に画定する）フランジ７６と対向して直接接触する。また、フレーム７３の内側周縁部は、圧縮された状態で、ベースプレート３４の底面４０と対向して面接触する。より具体的には、フレーム７３は、ベースプレート３４の周縁外部チャンネル５５の表面に係合される。
【００２４】
再び図１を参照して、レセプタクル１３は、バッキング構造体５８に固定的に取り付けられバッキング構造体５８と共に変位する少なくとも１つのカニューレ７９をさらに含む。例えば、カニューレ７９の下側部分は、例えば締まり嵌め、接着材料、及び／または任意の他の適切な締結技術などの１以上の機械的結合によって、バッキング構造体５８を貫通して延存する供給ポートに固定的に取り付けられる。カニューレ７９の下側開口端は、均一性制御膜７０（図２）の上流面と流体連通している。また、カニューレ７９の一般的に鋭く尖っている上側開口端部は、カートリッジ１６の所定部分を穿孔してその内部リザーバ８０にアクセスするために、バッキング構造体５８から軸方向上方に延びている。
【００２５】
少なくともマイクロニードルアレイ２８と均一性制御膜７０との組み合わせが、本明細書ではマイクロニードルアレイアセンブリ７１と称される。少なくともバッキング構造体５８及びマイクロニードルアレイアセンブリ７１は、それらの間に、周縁が閉鎖されたプレナムチャンバ８２（図３）が画定されるように協働的に構成される。プレナムチャンバ８２は、バッキング構造体５８を貫通して延在するカニューレ７９を介して供給ポートに対して開口していること、及び均一性制御膜７０の孔８５（図３）に対して開口していることを除いて、密封または密閉されていることが好ましい。
【００２６】
図１に実質的に示すように構成した後の薬物送達装置１０の動作中は、プランジャ２２がカートリッジ１６に対して圧力を加えると、液体製剤がカニューレ７９を通ってプレナムチャンバ８２内に流入する。液体製剤は、均一性制御膜７０の孔８５を通ってプレナムチャンバ８２から流出する。その後、液体製剤は、ベースプレート３４の貫通孔４３を通って、マイクロニードル３１に関連する外部チャンネル４９に流れ、外部チャンネル４９からユーザの皮膚中に流入する。
【００２７】
図３に示すように、マイクロニードルアレイ２８のベースプレート３４の上面３７を１以上の均一性制御膜７０で覆うことにより、マイクロニードルアレイアセンブリ７１が少なくとも部分的に形成される。均一性制御膜７０は、液体製剤が該膜７０を通って流れるときに圧力降下を発生させるように構成された透過性、半透過性、または微孔性材料から作製される。一例では、所定の薬物製剤が均一性制御膜７０を所定の流速で通過するときの適切な圧力降下は、０．２５ｋＰａないし５０ｋＰａ、１．０ｋＰａないし１０ｋＰａ、２．０ｋＰａないし５．０ｋＰａ、約０．２５ｋＰａないし約５０ｋＰａ、約１．０ｋＰａないし約１０ｋＰａ、約２．０ｋＰａないし約５．０ｋＰａ、またはそれらの間の任意の他の部分範囲であり得る。
【００２８】
均一性制御膜７０は、液体製剤がプレナムチャンバ８２（均一性制御膜７０の上流面）から貫通孔４３（均一性制御膜７０の下流面）に流れるのを可能にするためのいくつかの個別の孔８５を有するものとして概略的にモデル化することができる。第１実施形態では、全ての孔８５の断面積の合計は、全ての貫通孔４３の断面積の合計よりも小さい。
【００２９】
均一性制御膜７０は、トラックエッチング膜であり得る。トラックエッチング膜は、液体製剤の流れを均一性制御膜７０の一方の面から他方の面への厚さ方向に制限し、液体製剤の均一性制御膜７０の厚さ方向に対して垂直な横方向への拡散を実質的に防止するので、有益である。好適なトラックエッチング膜は、米国ワシントン州ケント所在のステアリテック社（Sterlitech Corporation）から入手可能であり、０．０５μｍ親水性ポリカーボネートトラックエッチ膜などの形態であり得る。
【００３０】
第１実施形態では、均一性制御膜７０は、均一性制御膜７０とベースプレート３４との間での液体製剤の横方向（側方）への流動を制限または防止するように、ベースプレート３４の上面３７に取り付けられている。換言すれば、或る貫通孔４３に関連する（例えば、近位する）液体製剤が、上面３７に沿って流動して、その貫通孔４３に隣接する貫通孔４３に流入することが一般的に防止される。均一性制御膜７０がトラックエッチング膜である場合、均一性制御膜７０は、滑らかな面及び粗い面を有し得る。一般的に、液状製剤の望ましくない側方流動を防止するために、均一性制御膜７０の滑らかな面が、ベースプレート３４の上面３７に係合されることが好ましい。
【００３１】
均一性制御膜７０は、均一性制御膜７０の周縁部の周囲に配置されたフレーム７３及びガスケット６７から加えられる押圧力によって、ベースプレート３４の上面３７に緊密に結合される。薬物送達装置１０の動作中、プレナムチャンバ８２内の医薬製剤の液体圧力は、均一性制御膜７０の中央領域をベースプレート３４の上面３７に結合させるのに十分な大きさであり得る。
【００３２】
再び図１を参照すると、薬物送達装置１０の動作中、液体製剤は、コントローラ１９のプランジャ２２及び内部力供給部２５によってカートリッジ１６から押し出され、プレナムチャンバ８２（図３）内に実質的に均一に充填され、均一性制御膜７０を実質的に均一に湿潤させる。換言すれば、図３を参照すると、液体製剤が、ベースプレート３４の上面３７の各貫通孔４３に流入可能となる。図１を参照すると、カートリッジ１６からカニューレ７９を通じてプレナムチャンバ８２に液体製剤を提供してカートリッジ１６を実質的に完全に空にするために、内部力供給部２５（例えば、少なくとも１つのばね）がプランジャ２２に関連して機能する。プランジャ２２及び内部力供給部は、１．１Ｎないし１．３Ｎ、約１．１Ｎないし約１．３Ｎ、２Ｎないし２．２Ｎ、約２Ｎないし約２．２Ｎ、２．４Ｎないし２．６Ｎ、約２．４Ｎないし約２．６Ｎ、２．７Ｎないし２．９Ｎ、約２．７Ｎないし約２．９Ｎの範囲、またはそれらの間の任意の他の下位範囲の力を提供し得る。図１の薬物送達装置１０は、一例としてのみ示したものである。すなわち、マイクロニードルアレイアセンブリ７１は、任意の他の適切な装置と共に使用してもよいし、または任意の他の適切な装置内に組み込んでもよい。例えば、プランジャ２２、力供給部２５、及び／またはコントローラ１９は、液体製剤をプレナムチャンバ８２内に押し出すための他の適切な要素と置き換えてもよい。
【００３３】
均一性制御膜７０は、液体製剤が均一性制御膜７０を通過することによって生じる圧力降下により、プランジャ２２及び内部力供給部２５から液体製剤に付与された圧力エネルギーが実質的に全て消費されるように選択され得る。例えば、プランジャ２２及び内部力供給部２５による圧力の増加分の絶対値が、均一性制御膜７０による圧力の減少分の絶対値とほぼ等しくなるようにする。第１実施形態の動作方法によれば、均一性制御膜７０のすぐ下流側に残っている圧力は、液体製剤をマイクロニードル３１の外部チャンネル４９に到達させ、毛細管流動させるのに十分な大きさである。
【００３４】
潜在的に望ましい毛細管流動を生成するために、いくつかの変数をまとめて考慮する必要がある。例えば、プランジャ２２によって加えられる力が大きいほど、カニューレ７９に加わる圧力が高くなり、またプレナムチャンバ８２内の液体製剤の圧力も高くなる。目標の流量を維持するためには、均一性制御膜７０は、プレナムチャンバ８２内の圧力の増加を補償するために、圧力降下の増加を可能にするべきである。結果として、均一性制御膜７０は一般的に、プレナム圧力と、プランジャ２２及び力供給部２５（存在する場合）を含むサブシステムとに関連して選択される流れに対する抵抗を有する。
【００３５】
さらに、第１実施形態のマイクロニードルアレイアセンブリ７１に関して、図３を参照すると最も良く理解されるように、マイクロニードルアレイアセンブリ７１は、該アセンブリを貫通して延在する多数の製剤流路を有し、各製剤流路は、上流側流路と、少なくとも１つの下流側流路とを含む。マイクロニードルアレイアセンブリ７１を貫通して延在する各製剤流路について、上流側流路は、均一性制御膜７０の１以上の孔８５から構成され得る。そのため、各上流側流路は符号８５で示す。マイクロニードルアレイアセンブリ７１を貫通して延在する各製剤流路について、少なくとも１つの下流側流路は各々、貫通孔４３及び１以上の出口開口部または下流開口部４６を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらから構成される。そのため、説明を簡略化するために、下流側流路は、符号４３及び４６、または符号４３のみで示す。少なくとも理論上は、上述したように、第１実施形態の製剤流路の各々または大部分については、上流側流路８５の下流側端部は、側方バイパス流動を防止するために、下流側流路４３の上流側端部と直接的に連通している。
【００３６】
第１の比較例として、図４は、均一性制御膜７０が上流面に設けられていないマイクロニードルアレイ２８の下流面を示している。このマイクロニードルアレイの下流面からは、毛細管作用などによって、約２００μｌ／時間の流量で、かつ比較的低い圧力で水が排出される。図４に示すように、この第１の比較例１では、マイクロニードルアレイ２８の上流面全体に水が均一に適用された場合であっても、水は、少数の別々の位置でしかマイクロニードルアレイを通過しないので、マイクロニードルアレイの下流面の面積の大部分は乾いたままである。すなわち、図４は、下流側流路４３のごく一部からのみ水が排出されており、水の排出に関与している下流側流路４３の数が比較的少ないことを示す。このことは、第１の比較例は、マイクロニードルアレイ２８を通じた水の排出の均一性を実質的に欠いており、マイクロニードルアレイの適用範囲（有効領域）の効率が大幅に低下していることを示唆する。
【００３７】
一般的に、製造技術に起因して、下流側流路４３の各下流開口部を全く同じ直径または断面積に形成する能力が制限され、このことにより、或る状況下では、図４に示す排出均一性の欠如のように、排出均一性の実質的な欠如をもたらす。より具体的には、製造技術に起因して、下流側流路４３の下流開口部を全く同じ直径または断面積に形成する能力が制限されるという事実に関して、断面積が比較的大きい下流側流路４３から排出される液体製剤の気泡は、断面積が比較的小さい下流側流路４３から排出される液体製剤の気泡と比較して、より大きな気泡半径及びより小さい表面張力を有する。追加の液体製剤をより大きい気泡に加えるのに必要なエネルギーは、液体製剤をより小さい気泡に加えてより小さい下流側流路４３から押し出すのに必要なエネルギーよりも小さい。図４を参照して上述した第１の比較例では、大きな気泡は若干大きくなり、その気泡の圧力はさらに低下する。したがって、より小さい下流側流路が液体製剤で完全に満たされていても、液体製剤は、より小さい下流側流路を流れるのではなく、より大きい下流側流路４３の１つまたはいくつかを通って流れることとなる。
【００３８】
第１実施形態によれば（例えば、図４の比較例とは対照的に）、均一性制御膜７０は、マイクロニードルアレイ２８を通じた排出均一性を高めるように構成される。例えば、少なくとも均一性制御膜７０及びマイクロニードルアレイ２８は、液体製剤が、毛細管作用などによって、比較的広い領域に、比較的低い圧力で、実質的に均一に投与されるように協働的に構成される。広い領域に実質的に均一に投与された液体製剤は、下流側流路４３の比較的大部分を定常的に流れて下流側流路４３から排出される。つまり、マイクロニードルアレイ２８を通じた液体製剤の排出に関与する下流側流路の数が比較的多くなる。すなわち、均一性制御膜７０は、実質的に同様の目標流量及び比較的低い投与圧力を維持するとともに、液体排出に関与する下流側流路４３の数を増加させることによって、第１の比較例と比べて、マイクロニードルアレイ２８の有効領域の効率を向上させるように構成される。
【００３９】
液体排出に関与する下流側流路４３の各々について、液体製剤は、下流側流路４３を定常的に流れ、下流側流路４３から排出される。すなわち、マイクロニードルアレイ２８を通じた液体排出に関与する下流側流路４３は、液体製剤が流れて排出される下流側流路である。液体排出に関与する下流側流路４３の数の増加とは、液体製剤が所定の目標流量及び圧力で流れる下流側流路の割合の増加を意味する。液体排出に関与する下流側流路４３の数が増加することによって、液体製剤を、マイクロニードルアレイ２８の有効領域により均一に投与できると考えられる。薬剤に対する身体の応答は領域依存性であるので、マイクロニードルアレイ２８からの排出均一性を高めることにより、身体に対する薬剤の有効性を高めることができる。
【００４０】
本明細書で説明したような均一性制御膜７０を使用することにより、所定の目標流量及び圧力でのマイクロニードルアレイ２８の液体排出に関与する下流側流路４３の数の予想外の重大な改善がもたらされる。これに関して、均一性制御膜７０の流れ抵抗は、マイクロニードルアレイ２８の流れ抵抗よりも、約３０倍以上、約４０倍以上、約５０倍以上、約３０倍ないし約１００倍、約４０倍ないし約１００倍、または約５０倍ないし約１００倍大きくあり得る。これらの流れ抵抗及びそれに関連する流路については、本開示の第１実施形態、本開示の第２実施形態、第１の比較例、及び第２の比較例を参照して、より詳細に後述する。
【００４１】
本開示の第２実施形態は、以下に記載した変形及び当業者には明らかな変形を除けば、第１実施形態と同様であり得る。したがって、第１実施形態の構成要素に少なくともほぼ対応する第２実施形態の構成要素の参照番号は、１００ずつ大きくした。
【００４２】
図５に概略的に示すように、この第２実施形態では、マイクロニードルアレイ１２８の各下流側流路１４３は、代替的にまたは任意選択で、各マイクロニードル１３１が中空シャフトを形成するようにマイクロニードル１３１の内部を貫通して延在する内部チャンネルの形態であり得る。すなわち、第２実施形態の各下流側流路１４３は、内部流路を含んでもよく、例えば、第１実施形態の外部チャンネル４９は省略してもよい。
【００４３】
一例として、マイクロニードルアレイアセンブリ１７１の使用時に、液体製剤が上流側流路１８５を通って流れて下流側流路１４３の上流開口部に達すると、液体製剤は下流側流路１４３の上流開口部に流入しようとする。例えば、液体製剤が下流側流路１４３となす接触角度が９０度未満である場合（例えば、接着力が凝集力よりも強い場合）、毛細管作用に起因して、下流側流路１４３は、その下流開口部まで液体製剤で満たされる。この時点では、各下流側流路１４３の下流開口部は、液体製剤と空気との間に独立した境界を有すると概括することができる。液体（例えば、液体薬物製剤）と気体（例えば、空気）との間の境界は、表面張力を有する。液体と気体との境界が変形すると、境界に形成された表面の曲率の変化に起因して、表面張力が変化する。液体製剤が下流側流路１４３の下流開口部から外側に押し出されると、液体製剤が空気中に押し出され、液体製剤の液滴または気泡が下流側流路の各下流開口部に形成される。これらの気泡の曲率は、最初は小さいが、液体製剤が下流側流路１４３を流れるにしたがって大きくなる。しかし、上記に示唆したように、或る状況下では、下流側流路１４３の下流開口部のサイズのばらつきや１または複数の他の理由に起因して、或る下流開口部に形成された液体製剤の気泡が他の下流開口部に形成された気泡よりも大きくなることがある。
【００４４】
液体製剤の流れ及びそれに関連する気泡に関する因子のいくつかの態様は、図５の理論的システム及び以下に提示する方程式及び計算を参照することにより理解できるであろう。以下の方程式及び計算のために、プレナムチャンバ１８２、上流側流路１８５、及び下流側流路１４３は流体で満たされており、下流側流路の下流開口部に流体／空気界面が存在するものとする。第１の下流側流路１４３を流れる流量をＱ１とし、第２の下流側流路１４３を流れる流量をＱ２とする。Ｒ１は、上流側流路１８５の上流開口部のすぐ上流側の流れに対する抵抗を表す。Ｒ２及びＲ４は、均一性制御膜１７０を通る流体の流れに対する抵抗、より具体的には上流側流路１８５を通る流体の流れに対する抵抗である。Ｒ３は、第１の下流側流路１４３を通る流体の流れに対する抵抗、Ｒ５は、第２の下流側流路１４３を通る流体の流れに対する抵抗である。Ｐｉｎは、ソースでの圧力である。Ｐ１及びＰ４は、上流側流路１８５の上流開口部での圧力である。Ｐ２及びＰ５は、下流側流路１４３の上流開口部での圧力である。Ｐ３及びＰ６は、下流側流路１４３の下流開口部での圧力である。
【００４５】
下流側流路１４３の下流開口部での圧力Ｐ３及びＰ６は一般的に、一定ではなく、かつゼロでもない。より具体的には、これらの圧力Ｐ３及びＰ６はそれぞれ、下流側流路１４３の下流開口部から排出される流体の形状に依存する。一例では、下流側流路１４３の下流開口部での圧力Ｐ３及びＰ６（例えば、気泡圧力）はそれぞれ、各下流側流路１４３の下流開口部から流体を空気中に押し出すのに必要な圧力を表す約１２００Ｐａであり得る。
【００４６】
下流側流路１４３の下流開口部での圧力Ｐ３及びＰ６は、下記に示すように、流体／気体界面における表面張力、流体曲率、及び圧力降下に関するヤング−ラプラス方程式（方程式１）を用いて計算することができる。
【００４７】
【数１】
2019515742.tif 000003
【００４８】
上記のヤング−ラプラス方程式において、ｒ１及びｒ２は、下流側流路１４３の下流開口部から排出される液体製剤の気泡の主曲率半径である。曲率半径は、下流側流路１４３を流れた流体の流量によって変化する。流量が小さいときは、曲率半径は小さく、圧力は大きい。流体が流れるにしたがって、曲率半径は増加し、圧力は減少する。
【００４９】
液体製剤を比較的低い圧力で投与する場合に問題を引き起こす可能性があるのは、直前の文章で述べた減圧である。例えば、第１の下流側流路１４３の下流開口部が第２の下流側流路の下流開口部よりも若干大きい場合には、第１の下流側流路の下流開口部での気泡圧力は、第２の下流側流路の下流開口部での気泡圧力よりも若干小さくなり、これにより、上流側の液体製剤は第１の下流側流路に優先的に流入することとなる。この結果、第１の下流側流路１４３の下流開口部での液体製剤の大きな泡はより大きくなり、第２の下流側流路の下流開口部での液体製剤の小さな泡はより小さくなり、液体製剤は、第２の下流側流路よりも第１の下流側流路を流れることとなる。これにより、上述したように、このような気泡圧力の差により、マイクロニードルアレイ１２８内での流れの低均一性が生じる。
【００５０】
本開示の一態様によれば、均一性制御膜７０、１７０は、所定の目標流量及び圧力での液体排出に関与する下流側流路４３、１４３の数を最適化するために、気泡圧力の差の影響を低下させるように構成される。例えば、均一性制御膜７０、１７０は有利なことに、互いに隣接する下流側流路の一方を通る流体の流れが他方を通る流体の流れに対して悪影響を及ぼさないように、一方の下流側流路４３、１４３の上流開口部での圧力が他方の下流側流路を通る流体の流れに応答して大幅に低下するのを阻止するように構成される。互いに隣接する一対の下流側流路４３、１４３の間のこのような関係は、以下に示す方程式を参照することにより、概ね理解できるであろう。
【００５１】
図５の理論的システムの場合、システム内の流量は、下記の方程式２によって示されるように、第１及び第２の下流側流路１４３を流れる流量の和である。
【００５２】
【数２】
2019515742.tif 000004
【００５３】
流量は、圧力降下に比例し、抵抗に反比例する。したがって、第１の下流側流路１４３を流れる流量は、下記の方程式３から求められる。
【００５４】
【数３】
2019515742.tif 000005
【００５５】
同様に、第２の下流側流路４３を通る流量は、下記の方程式４から求められる。
【００５６】
【数４】
2019515742.tif 000006
【００５７】
上記の方程式から、圧力降下、抵抗、及び流量に関する一連の方程式を作成して解くことができる。例えば、下記の表は、図５に基づくが、均一性制御を事実上含まない第２の比較例に関連する値を示す。
【００５８】
【表１】
2019515742.tif 000007
【００５９】
第１及び第２実施形態では、均一性制御膜７０、１７０は、或る下流側流路４３、１４３の上流開口部での圧力が、それに隣接する下流側流路４３、１４３を通る流体の流れに応答して大幅に変化しないように構成される。これに関して、上記の方程式から、Ｐ２を求めるための下記の方程式５を導出することができる。
【００６０】
【数５】
2019515742.tif 000008
【００６１】
Ｐ６の変化に応じてＰ２がどのように変化するかを求めるために、Ｒ１が０であり、Ｒ２及びＲ４が互いに等しく、Ｒ３及びＲ５が互いに等しいと仮定し、かつＰ６とＰ３との間の差をβで表すことによって上記の方程式５を簡素化して、下記の方程式６を作成した。
【００６２】
【数６】
2019515742.tif 000009
【００６３】
上記の簡素化された方程式６から、Ｐ２と均一性制御膜１７０の抵抗（すなわち、Ｒ２）との関係、及び下流側流路１４３の互いに隣接する下流開口部間の圧力差（すなわち、β）を計算するために、一連の方程式を作成して解いた。例えば、方程式６は、０．０２７μｍ３／秒（すなわち、１００μｌ／時間）のＱｉｎ、１２００ＰａのＰ３、及び１０、０００Ｐａ・ｓ／μｍ３のＲ３を用いて解くことができる。この計算された関係は、直立軸（すなわち、ｚ軸）がＰ２を表す図６に示されている。
【００６４】
図６は、適切に構成された均一性制御膜７０、１７０が、下流側流路１４３の下流開口部での気泡圧力の差（例えば、β（ＢＥＴＡ）、より具体的にはＰ３とＰ６との間の差）の影響を、どのようにして有益に減少させるかを概略的に示す。例えば、図５のシステム及び方程式６を参照すると、Ｐ２の変化率（例えば、Ｐ３とＰ６との間の差、βで表される）は、下流側流路１４３の互いに隣接する下流開口部における気泡圧力の差の関数として、下記の方程式７で表される。
【００６５】
【数７】
2019515742.tif 000010
【００６６】
上記の方程式７は、適切に構成された均一性制御膜７０、１７０が、下流側流路１４３の下流開口部での気泡圧力の変動（例えば、β、またはより具体的にはＰ３とＰ６との間の変動）の影響を、どのようにして有益に減少させるかについての知見を提供する。例えば、下流側流路１４３の下流開口部での気泡圧力が１２００Ｐａまで変化し、それと圧力Ｐ２との差が１％未満であることが望ましい場合、方程式７は、下記のように表すことができる。
【００６７】
【数８】
2019515742.tif 000011
【００６８】
この方程式８は、Ｒ２がＲ３と比べてどれだけ（何倍）大きくあるべきか、または、より一般的には、均一性制御膜７０、１７０を通る流体の流れに対する抵抗が、マイクロニードルアレイ２８、１２８を通る流体の流れの抵抗と比べてどれだけ（何倍）大きくあるべきかを求めるために、下記のように表すことができる。
【００６９】
【数９】
2019515742.tif 000012
【００７０】
式９を解くと、結果は４９となる。したがって、この例では、Ｒ２はＲ３よりも少なくとも約５０倍大きい必要がある。また、より一般的には、均一性制御膜７０及び１７０を通る流体の流れに対する抵抗は、マイクロニードルアレイ２８及び１２８を通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約５０倍大きい必要がある。より一般的には、均一性制御膜７０及び１７０を通る流体の流れに対する抵抗は、マイクロニードルアレイ２８及び１２８を通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、約３０倍ないし約１００倍、約４０倍ないし約１００倍、または約５０倍ないし約１００倍大きくあり得る。
【００７１】
図５を参照して上述したように、一例によれば、下流側流路４３、１４３の各下流開口部の圧力Ｐ３及びＰ６（例えば、流体製剤の気泡圧力）は、流体製剤を下流側流路の下流開口部から空気中に押し出すのに必要な圧力を表す約１２００Ｐａであり得る。動作方法の例では、均一性制御膜７０及び１７０を横切る圧力降下は、流体製剤を下流側流路４３、１４３の下流開口部から空気中に押し出すのに必要な圧力よりも少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、約３０倍ないし約１００倍、約４０倍ないし約１００倍、または約５０倍ないし約１００倍大きくあり得る。流体製剤を下流側流路４３、１４３の下流開口部から空気中に押し出すのに必要な圧力は、一般的に、マイクロニードルアレイ２８、１２８の気泡圧力と呼ぶことができる。したがって、均一性制御膜７０及び１７０を横切る圧力降下は、マイクロニードルアレイ２８及び１２８の気泡圧力よりも少なくとも約３０倍以上、少なくとも約４０倍以上、少なくとも約５０倍以上、約３０倍ないし約１００倍、約４０倍ないし約１００倍、または約５０倍ないし約１００倍大きくあり得る。
【００７２】
上記に示唆したように、マイクロニードルアレイアセンブリ７１、１７１を貫通して延在する各製剤流路については、例えば、均一性制御膜７０、１７０がマイクロニードルアレイ２８、１２８の上流面に強固に係合されることにより、上流側流路８５、１８５の下流開口部は、下流側流路４３、１４３の上流開口部に直接連通され得る。本開示の一態様では、上流側流路８５及び１８５を通る流体の流れに対する抵抗は、下流側流路４３及び１４３を通る流体の流れに対する抵抗よりも大幅に大きくなる。このような流れ抵抗の差は、例えば、液体製剤を患者の皮膚に、毛細管作用などによって、広範囲に、均一に、かつ比較的低い圧力で投与することを容易にする。広範囲にわたる患者の皮膚への液体製剤の投与は、液体製剤がマイクロニードルアレイ２８、１２８のマイクロニードルの少なくとも大部分を介して投与されるように、下流側流路４３、１４３の少なくとも大部分を介して液体製剤を投与することを含み得る。
【００７３】
すなわち、均一性制御膜７０、１７０は、各製剤流路（例えば、下流側流路４３、１４３並びに上流側流路８５、１８５）を通る流体の流れに対する抵抗を大幅に増加させ、かつ、各製剤流路間の全体的な流れ抵抗の差を最小化するという効果を有する。この結果、液体製剤が低圧で投与された場合でも、液体製剤が多数の製剤流路を活発に利用して（すなわち、多数の製剤流路を通って流れて）、液体製剤の大部分が毛細管作用により投与されるようにすることができる。すなわち、流体排出に関与する製剤流路の数が増加し、これにより、液体製剤を低圧でより広範囲に投与することが可能となる。下流側流路４３、１４３の少なくとも大部分を介して投与される液体製剤は、下流側流路４３、１４３の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％を介して投与される。
【００７４】
本開示の一態様では、液体製剤が上流側流路８５、１８５の上流開口部に最初に供給されてその製剤流路を満たしたとき、液体製剤の気泡が下流側流路４３、１４３の下流開口部に外側に突出するように形成され、これらの気泡は下流側流路４３、１４３を通る流体の流れに対する抵抗に寄与する。一例では、液体製剤の気泡は、液体製剤が投与される患者の皮膚の一部を覆う空気の薄い層などの、周囲大気または環境中での液体製剤の小球（globule）であり得る。さらに、下流側流路４３、１４３の下流開口部に最初に形成された液体製剤の外側に突出した気泡に関しては、比較的小さい気泡がいくつかの下流開口部に形成され、比較的大きい気泡が他の下流開口部に形成される。比較的小さな気泡中の液体製剤の圧力は、比較的大きい気泡中の液体製剤の圧力よりも大きいため、小さな気泡に起因する流れ抵抗は大きな気泡に起因する流れ抵抗よりも大きい。少なくとも理論的には、均一性制御膜７０、１７０を通る流体の流れに対する抵抗は十分大きく、比較的大きなかつ膨張する気泡を有する製剤流路の上流側流路８５、１８５を通る圧力降下は、比較的小さな気泡を有する製剤流路の上流部分の圧力降下を上回る。これに関して、比較的大きなかつ膨張する気泡を有する製剤流路の上流部分における圧力降下は、製剤流路の流れが実質的に等しくなるように、比較的小さな気泡を有する製剤流路の上流部分の圧力降下を上回り、これにより、製剤流路の下流部分の下流開口部で形成された気泡の大部分が破裂し、液体製剤の継続的な外向きに流れる流れに置き換えられる。
【００７５】
上記の例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。本開示が例示的な実施形態を参照して上記に説明されたが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な追加、変形、及び変更が可能であり、そのいくつかの態様が特許請求の範囲に記載されていることが理解できるであろう。
【図１】
2019515742.tif 000013
【図２】
2019515742.tif 000014
【図３】
2019515742.tif 000015
【図４】
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【図５】
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【図６】
2019515742.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月12日(2018.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルアレイアセンブリであって、
マイクロニードルアレイであって、
上流面及びその反対の下流面を有する基体、及び
前記下流面から延出する複数のマイクロニードルを含む、該マイクロニードルアレイと、
前記基体の前記上流面に係合された少なくとも１つの膜と、を含み、
前記マイクロニードルアレイ及び前記少なくとも１つの膜は、複数の流路が当該マイクロニードルアレイアセンブリを貫通して延在し、かつ前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗が前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約３０倍大きくなるように、互いに協働的に構成されたことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項２】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも約３０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項３】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約４０倍大きいことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項４】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも約４０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項３に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項５】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも少なくとも約５０倍大きいことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項６】
前記少なくとも１つの膜を通る流体の流れに対する抵抗は、前記マイクロニードルアレイを通る流体の流れに対する抵抗よりも約５０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項７】
前記基体の前記上流面に係合された前記少なくとも１つの膜は、前記基体の前記上流面に係合される膜下流面を有し、該膜下流面と前記基体の前記上流面との間の界面における、当該マイクロニードルアレイアセンブリを貫通して延在する前記複数の流路間での液体の流動を制限すること特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項８】
前記少なくとも１つの膜は、比較的滑らかな面及び比較的粗い面を有し、
前記比較的滑らかな面が、前記基体の前記上流面に係合されることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項９】
前記少なくとも１つの膜は、トラックエッチング膜であることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリ。
【請求項１０】
薬物送達装置であって、
請求項１に記載のマイクロニードルアレイアセンブリと、
前記少なくとも１つの膜を通じて前記マイクロニードルアレイに液体を供給するために前記マイクロニードルアレイに動作可能に接続されたリザーバと、を備えることを特徴とする薬物送達装置。
【請求項１１】
前記リザーバから前記マイクロニードルアレイアセンブリに前記液体の少なくとも一部を供給するための力供給部をさらに備えることを特徴とする、請求項１０に記載の薬物送達装置。
【請求項１２】
前記力供給部は、液体の圧力を増加させるためのものであり、
前記少なくとも１つの膜は、前記液体の圧力を減少させるためのものであり、
前記圧力の増加分の絶対値は、前記圧力の減少分の絶対値とほぼ等しいことを特徴とする、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１３】
前記プレナムチャンバの上流面に流体連通されたプレナムチャンバをさらに備え、
前記力供給部は、前記リザーバから前記プレナムチャンバに前記液体の少なくとも一部を供給するためのものであることを特徴とする、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１４】
前記プレナムチャンバに流体連通されたカニューレをさらに備え、
当該薬物送達装置は、その使用時に、前記液体が、前記リザーバから前記カニューレを通って前記プレナムチャンバに供給された後に、前記少なくとも１つの膜を通って前記マイクロニードルアレイに排出されるように構成されたことを特徴とする、請求項１３に記載の薬物送達装置。
【請求項１５】
マイクロニードルアレイアセンブリの動作方法であって、
前記マイクロニードルアレイアセンブリの複数の製剤流路を通じて液体を供給する液体供給ステップを含み、
前記マイクロニードルアレイアセンブリは、マイクロニードルアレイを含み、前記製剤流路の下流部分は、前記マイクロニードルアレイを貫通して延在しており、
前記液体供給ステップは、
前記製剤流路の少なくともいくつかの上流部分に圧力降下の存在を含み、
前記圧力降下は、前記液体が前記製剤流路の前記下流部分の下流開口部の少なくとも約５０％を通って外側へ流れるように、前記製剤流路の少なくともいくつかの下流部分の前記下流開口部に近位する前記液体の気泡内の圧力の差を平衡化するのに十分な大きさを有する、ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記製剤流路の前記上流部分は、前記マイクロニードルアレイの上流面に係合する少なくとも１つの膜を貫通して延在することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記液体供給ステップは、
前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下の存在を含み、
前記圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも少なくとも約３０倍大きいことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも約３０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも少なくとも約４０倍大きいことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも約４０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも少なくとも約５０倍大きいことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記液体供給ステップの前記少なくとも１つの膜を横切る圧力降下は、それと同時に発生する前記マイクロニードルアレイを横切る圧力降下よりも約５０倍ないし約１００倍大きいことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記液体の少なくともいくつかの気泡内の圧力が約１２００Ｐａであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【国際調査報告】
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2019515742.tif 000020
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