(57)【要約】  本発明は、（加熱）溶融押出によって処理されるポリマー含有組成物のための、可塑剤としての、Parteck（登録商標）SIなどの噴霧乾燥ソルビトールの使用に関する。その特別な生産プロセス（噴霧乾燥）によって達成されるその改善された特性に起因して、この直接圧縮可能な賦形剤は、結晶状態にある同じ物質よりも多くの付加的な有益性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスまたは溶融押出プロセスのためのポリマー含有組成物における、可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールの使用。
【請求項２】
加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出によって処理される、活性医薬成分の非晶質固体分散体の形態の医薬製剤の製造のためのポリマー含有組成物における、可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールの使用。
【請求項３】
噴霧乾燥ソルビトールが、Parteck（登録商標）SI 150、Parteck（登録商標）SI 200、Parteck（登録商標）SI 400、Parteck（登録商標）SI 400 LEX、Parteck（登録商標）SI 450の群から選択される市販の製品であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
適用される噴霧乾燥ソルビトールが、加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスまたは溶融押出プロセスにおけるポリマー含有組成物のガラス転移温度Ｔｇおよび融解温度Ｔｍを低減することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
適用される噴霧乾燥ソルビトールが、ポリマー含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低減することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
適用される噴霧乾燥ソルビトールが、熱的に不安定な活性医薬成分（ＡＰＩ）を安定させ、およびそれらの熱分解を低減させることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ソルビトールが、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出の間、適用される水難溶性ＡＰＩのための可溶化促進剤として、およびポリマーマトリックスにおける、製造されるＡＰＩの非晶質固体分散体のための安定剤として、作用する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
噴霧乾燥ソルビトールが、加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスまたは溶融押出プロセスのためのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有組成物において適用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
噴霧乾燥ソルビトールが、ポリマー含有組成物において適用され、ここで、
ａ）噴霧乾燥ソルビトールが、１５〜５０％の範囲にある重量パーセントの量で含有されること、
ｂ）ポリマーが、５０〜８５％の範囲にある重量パーセントの量で含有されること、
および
ｃ）ＡＰＩが、０．０１〜４０％の範囲にある重量パーセントの量で含有されること、
を特徴とし、ただし組成物の全成分の合計が１００％になるという条件である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、および可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトール、少なくとも１種の活性医薬成分、ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される１種以上の添加剤を含む、粉状組成物であって、
ａ．成分を均一混合物中へ物理的にブレンドするまたは粒状にするステップ、
ｂ．加熱溶融押出または溶融押出ステップ、
および
ｃ．続いて、粉末にするステップ
によって得られる、前記組成物。
【請求項１１】
可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールと組み合わせて、熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコール、および少なくとも１種の活性医薬成分を含む、請求項１０に記載の粉状組成物。
【請求項１２】
熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１種の噴霧乾燥ソルビトールの担体マトリックスにおける、少なくとも１種の活性医薬成分の長期安定非晶質固体分散体である、請求項１０または１１に記載の粉状組成物。
【請求項１３】
請求項１０、１１および１２のいずれか一項に記載の粉状組成物の製造のためのプロセスであって、
ａ）少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、噴霧乾燥ソルビトール、少なくとも１種の活性医薬成分、ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される１種以上の添加剤が、物理的にブレンドすることまたは粒状にすることによって均一混合物に処理されること、
これが、
ｂ）加熱溶融押出または溶融押出によって処理されること、
これによって、熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１種の噴霧乾燥ソルビトールの担体マトリックスにおいて、ＡＰＩの非晶質固体分散体が、作られること、
および
ｃ）続いて、粉末にされること
を特徴とする、前記プロセス。
【請求項１４】
請求項１３に記載のプロセスであって、ポリビニルアルコール、噴霧乾燥ソルビトールおよび少なくとも１種の活性医薬成分、ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される１種以上の添加剤が、物理的にブレンドすることまたは粒状にすることによって均一混合物に処理されること、次いでこれが、≦１６０℃の温度で加熱溶融押出または溶融押出によって処理されること、および粉末にされることを特徴とする、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（加熱）溶融押出によって処理されるポリマー含有組成物のための可塑剤としての、Parteck（登録商標）SIなどの噴霧乾燥ソルビトールの使用に関する。その特別な生産プロセス（噴霧乾燥）によって達成されるその改善された特性に起因して、この直接圧縮可能な賦形剤は、結晶状態にある同じ物質よりも多くの付加的な有益性を示す。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
固体分散体は、不活性な固体マトリックスにおける１種以上の活性成分の分散体と定義され、結晶状態または非晶質状態において薬物物質を含有するものとして大別され得る［Chiou W. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281-1301］。結晶状態にある医薬活性成分含有固体分散体は、単に表面張力を減少させること、凝集を低減させること、および活性物質の濡れ性(wettability)を改善させることによって、溶解促進を提供する［Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113-124］。
【０００３】
結晶系が、それに対応する非晶質のものより熱力学的に安定である一方、その結晶構造は、溶解プロセスの間、エネルギーを要求するため、中断されなければならない。活性成分（これは薬物を意味する）を含有する（分子レベルで溶解されている）固体分散体は、非晶質固体溶液として知られており、溶解速度および過飽和度において著しい増大をもたらし得る［DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980］。これらの系は、幾つかの利点を有している一方、分子運動性および薬物の再結晶しやすい傾向に起因する物理的な不安定性が、問題になり得る。高ガラス転移温度をもつポリマー担体は、分子運動性を制限することによって、これらの系を安定化するのに十分に適しているようである。
【０００４】
固体分散体はそれ自体、噴霧乾燥、（加熱）溶融押出、および熱速度論的配合(thermokinetic compounding)を包含するがこれらに限定されない数多の方法によって、作り出され得る。
【０００５】
融合加工技法である加熱溶融押出は、食品およびプラスチックの業界において１世紀超にわたって使用されているが、それは、医薬業界においては、押出によって処理される活性成分を含む製剤の調製のために、ごく最近になって認められたにすぎない。今日、加熱溶融押出（ＨＭＥ）は、医薬生産技術として導入されており、連続的および効果的な加工、制限されたプロセスステップ数、溶媒フリーのプロセス等の有益性をもつ固体分散体を製剤化するための周知のプロセスになっている。加熱溶融押出の間、活性成分、熱可塑性賦形剤、および他の機能的な加工助剤の混合物は、押出機の内部で加熱されて軟化または溶融され、ノズルを通して種々の形態へ押出される。
【０００６】
この方法において、熱可塑性担体は、医薬活性物質および任意の不活性な賦形剤およびさらなる添加剤とともに混合されてもよい。混合物は、加熱帯中へ粉末を運ぶ回転スクリュー中へ送出され、前記加熱帯においてせん断力が混合物へ伝えられ、溶融塊が得られるまで材料が配合される。
【０００７】
溶融押出を経由する非晶質分散体については、ポリマー担体ビヒクルはまず第一に、ポリマーが押出機を通過することを可能にする熱可塑性を保有しなければならず、他方で、その担体は、ポリマーのガラス転移温度または融点を上回るバレル温度で熱的に安定でなければならない。
【０００８】
加熱溶融押出の間、活性成分は、ポリマーおよび可塑剤などの賦形剤とともに混合され、これらの中に包埋される。さらにまた、薬物物質は、しばらくの間、高温にさらされる。様々な因子が、押出された物質の滞留時間分布に影響を及ぼし得るが、これらの時間は典型的には、１〜２分の範囲内に収まる（Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2002), 54, 107-117）。
【０００９】
長期にわたって高温にさらされることは、熱的に不安定な化合物の分解を誘発し得るか、または化学的に不安定な化合物の分解を加速し得る。しかし、可塑剤などの加工助剤の添加によって、加工が、より低温度で実行されやすくなることがある（Schilling S. U. et al.; Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO; J. Pharm. Pharmacol. (2007), 59(11), 1493-1500）。
【００１０】
可塑剤は典型的には、プラスチックポリマーを軟化することが可能な、固体状態または液体状態のいずれかにある相対的に低い分子量をもつ成分であり、（加熱）溶融押出加工の間にマトリックスを柔軟にさせる（Michael A. Repka. et al.; Melt extrusion: process to product; Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(1), 105-125)）。可塑剤は、（加熱）溶融押出のために使用して、ポリマー鎖二次結合の相互作用を低減させている間に、ポリマーのガラス転移温度および融点（結晶性または半結晶性ポリマー）を低減させ、より多くの運動性を提供することが可能である。
【００１１】
可塑剤は、自由体積のポリマーをもたらし、それによってそのポリマーの局所的な液体構造を緩める（Gordon, M. and Taylor, J.S.; Ideal copolymers and second-order transitions of synthetic rubbers. Journal of Applied Chemistry (1952), 2, 493-500）。このケースにおいて、可塑剤はまた、溶融された組成物の溶融粘度、引張強度、硬度、密度をも減少させることができ、それと同時に、破断点伸び、靭性および誘電率などのパラメータをも増大させ得る。加熱溶融押出は、熱的および機械的プロセスの両方であり、これらの力およびプロセス条件は、押出の加工性を決定し、したがって製剤のポリマーまたは活性成分の熱的および機械的分解のいずれかを引き起こすことがある。したがって、可塑剤は、（加熱）溶融押出加工において重大な役割を果たす。
【００１２】
理想的な可塑剤は、ポリマーとの高い適合性を有するべきである：ポリマーと混合可能であり、製剤化後に再結晶がない。加えて、理想的な可塑剤はまた、加熱溶融押出条件下で安定でもあるべきであり、充分に潤滑でもあるべきであり、活性成分を含む最終製品においても安定であるべきである。医薬適用にとってより重要なことには、可塑剤は、健康安全規則に適合していなければならない。したがって、医薬適用に承認された可塑剤の利用可能な選択肢は制限されている。
【発明の概要】
【００１３】
解決されるべき問題
固体分散体の形態の医薬製剤の調製において、加熱溶融押出により、必要とされる成分を互いに均一化するのは、一般的な方法である。しかし、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の、既に上に記載された問題のある化学的および物理的特性のせいで、必要とされる温度において活性成分に影響を及ぼすことなく、および任意にその部分的分解もなく、活性成分のための担体としてＰＶＡを含む対応する固体組成物を加熱溶融押出により製造するのは困難である。
【００１４】
したがって、好適な添加剤を提供することが本発明の目的であり、この添加剤によって、医薬活性成分および担体としてのＰＶＡを含む混合物全体の融点は、適用されるＰＶＡの融点Ｔｍを下回る温度、かつ活性成分が溶融押出の間に安定した状態のままでいる程度に低い温度まで低下され得る。好適な添加剤を提供することが本発明のさらなる目的であり、この添加剤によって、押出プロセスの間における、活性成分のための担体または賦形剤としてＰＶＡを含む混合物の粘度。添加剤を提供することもまた、本発明の目的であり、この添加剤によって、該混合物の粘度は、押出の間に好適なやり方で調整される。
【００１５】
これに加え、活性成分のための担体としてのＰＶＡおよび少なくとも１種の添加剤を好適な量で含む製剤を提供することもまた、本発明の目的であるが、前記製剤は、これが含む活性成分が、加熱溶融押出の間、安定した状態のままでいるように、および、押出が何の中断もなく可能となるように、適用されるＰＶＡの融点を下回る融点Ｔｍを示し、かつ好適な粘度を有する。
【００１６】
とりわけ、ＰＶＡおよび添加剤、ならびに任意に他の成分を含む組成物を提供することはしたがって、本発明の目的であるが、前記組成物は、活性成分（ＡＰＩ）を含有する固体分散体の形態の安定した均一混合物の製剤化を可能にし、前記混合物は、加熱溶融押出によって処理される。
【００１７】
本発明の概要
予想外にも、医薬製剤の調製に関し、加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスまたは溶融押出プロセスのためのポリマー含有組成物における可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールの使用が、大きな利点と関連することが、実験から見出された。好適な噴霧乾燥ソルビトールは、市販されており、Parteck（登録商標）SI 150、Parteck（登録商標）SI 200、Parteck（登録商標）SI 400、Parteck（登録商標）SI 450の群から選択される。
【００１８】
担体マトリックスとしてポリマーを含有する医薬製剤の調製のためのこれらの噴霧乾燥ソルビトールの使用は、適用されるポリオールが、加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスまたは溶融押出プロセスにおいて、該ポリマー含有組成物のガラス転移温度Ｔｇおよび融解温度Ｔｍを低減させることを特徴とする。
有利なことに、適用されるソルビトールは、加えて、ポリマー含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低減させる。
【００１９】
さらなる有利な効果は、噴霧乾燥ソルビトール、とくにParteck（登録商標）SIの使用が、熱的に不安定な活性医薬成分（ＡＰＩ）を安定化し、それらの熱分解を低減させ、加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出の間、適用される水難溶性ＡＰＩのための可溶化促進剤として、および加熱溶融押出（ＨＭＥ）または溶融押出の間、ポリマーマトリックスにおいて、ＡＰＩの製造される非晶質固体分散体のための安定剤として、作用する。この文脈においてとりわけ好ましいのは、加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスまたは溶融押出プロセスのための、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有組成物における噴霧乾燥ソルビトールの使用である。
【００２０】
さらにまた、これらのポリオールの使用は、組成物の調製にとりわけ有利であり、ここで、
ａ）噴霧乾燥ソルビトールは、１５〜５０％の範囲にある重量パーセントの量で含有され、
ｂ）ポリマーは、５０〜８５％の範囲にある重量パーセントの量で含有され、
および
ｃ）ＡＰＩが、０．０１〜４０％の範囲にある重量パーセントの量で含有される、
ただし組成物の全成分の合計が１００％になるという条件である。
【００２１】
よって、本発明の一部はまた、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、および可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトール、少なくとも１種の活性医薬成分ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される１種以上の添加剤を含む、粉状組成物でもあり、前記組成物は、
ａ．成分を均一混合物中へ物理的にブレンドするまたは粒状にするステップ、
ｂ．加熱溶融押出または溶融押出ステップ、
および
ｃ．続いて、粉末にするステップ
によって得られる。
【００２２】
とりわけ、本発明の一部は、可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールおよび少なくとも１種の活性医薬成分と組み合わせて、熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコールを含む、かかる粉状組成物である。
【００２３】
この粉状組成物のとりわけ有利な点は、熱可塑性ポリマーおよび噴霧乾燥ソルビトールの担体マトリックスにおける、少なくとも１種の活性医薬成分の長期安定非晶質固体分散体であることである。
【００２４】
本発明はまた、本発明に従う上の粉状組成物の製造のためのプロセスも提供し、前記プロセスは、
ａ）少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、噴霧乾燥ソルビトール、少なくとも１種の活性医薬成分ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される１種以上の添加剤が、物理的にブレンドすることまたは粒状にすることによって、均一混合物に処理されること、
および
ｂ）この均一混合物の加熱溶融押出または溶融押出が処理され、これによって、熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１種の噴霧乾燥糖類、とくに噴霧乾燥ソルビトールの担体マトリックスにおいて、ＡＰＩの固体分散体が作られること、
および
ｃ）押出生成物が、続いて、粉末にされること
を特徴とする。
【００２５】
このプロセスは、ポリビニルアルコール、噴霧乾燥ソルビトールおよび少なくとも１種の活性医薬成分ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される１種以上の添加剤が、物理的にブレンドすることまたは粒状にすることによって、均一混合物に処理されること、次いでこれが、≦１６０℃の温度での加熱溶融押出または溶融押出によって処理されること、および粉末にされることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＤＭＳＯ−ｄ６中２０ｍｇインドメタシンおよび２０ｍｇマレイン酸のＮＭＲスペクトログラムを示す。
【図２】種々のソルビトールタイプを含むＰＶＡ粉末の流動性。
【図３】Parteck（登録商標）SIおよび結晶性ソルビトールの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。
【図４】Parteck（登録商標）SIおよび結晶性ソルビトールの走査電子顕微鏡。
【図５】ＰＶＡ／Parteck（登録商標）SIおよびＰＶＡ／結晶性ソルビトールの押出物とインドメタシンとのリアルタイム溶解。
【図６】２５℃／６０％の下での６カ月保管後の押出物ＰＶＡ／Parteck（登録商標）SI／インドメタシンのＤＳＣ。
【図７】２５℃／６０％の下での６カ月保管後の押出物ＰＶＡ／結晶性ソルビトール／インドメタシンのＤＳＣ：ソルビトールの再結晶ピークは、６カ月後に観察された（赤色円において：ソルビトールの再結晶化が、６カ月後に観察された）。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の詳細な記載
本発明は、（加熱）溶融押出によって処理されるポリマー含有組成物のための、とりわけＰＶＡ含有製剤のための可塑剤としての、Parteck（登録商標）SIなどの噴霧乾燥ソルビトールの使用に関する。この文脈において、薬物のバイオアベイラビリティおよび可溶性の実質的な改善が達成され得る。加えて、Parteck（登録商標）SIなどの噴霧乾燥ソルビトールとともに製剤化された押出物は、この押出物のより高い機械的強度に起因して、極めて容易に粉砕され得る。
【００２８】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、合成ポリマーであって、酢酸ビニルの重合化およびその結果得られるエステル化ポリマーの部分加水分解によって製造される。ＰＶＡの化学的および物理的特性（粘度、可溶性、熱特性等）は、その重合化度（ＰＶＡポリマーの鎖長）および加水分解度に極めて依存している。ＰＶＡは、様々な医学的状態を処置するための種々の投与経路に有用であり、広範な医薬剤形で使用され、眼への適用、経皮適用、局所適用、とくに経口適用を包含する。
【００２９】
特定の加熱溶融押出剤形を生産するためには、活性成分は、ポリマーマトリックスに包埋される。ＨＭＥに使用されるポリマーに対する基本的必要条件は：熱可塑性、医薬品グレード、好適なガラス転移温度、高熱安定性、無毒性および高い生体適合性である。したがって、医薬品グレードＰＶＡは、活性成分を含む組成物を製剤化するのに選ばれ、前記組成物は、加熱溶融押出を使用して製造される。
【００３０】
しかし一般に、販売される活性成分の約４０％および実験用の活性成分の最大９０％までが、水難溶性という大きな問題を有する。したがって、特別なポリマーマトリックスにおける改善された可溶性をもつＢＳＣ（生物薬剤学分類システム(Biopharmaceutics Classification System)）クラスＩＩおよびＩＶからの活性成分を含む製剤の製造のための好適なやり方および１種以上の添加剤を提供することは、本発明の目的である。押出プロセスが、他の製剤化方法と比較して、それ自体実施するのが容易であることから、本目的は、加熱溶融押出または溶融押出される製剤によって、上記の必要条件を解決することである。
【００３１】
よって、本明細書に開示のとおりに特徴付けられ、ここで特徴付けられるとおりのプロセスによって得られ得る固体医薬剤形は、本発明の主題である。この固体製剤を利用可能にすることによって、上記のとおりの不利な点は、簡単なやり方で解消され得る。
【００３２】
ポリマー含有製剤の押出性を可塑剤の添加によって改善することは、一般的な方法である。ここで、専門家は、医薬製剤に対する必要条件を満たし、かつ加熱溶融押出技術において適用され得る、様々な可塑剤から選び得る。
【００３３】
生物薬剤学分類システムは、薬物をそれらの可溶性および透過性に基づいて区別するためのシステムである。クラスＩは、高い透過性、高い可溶性の薬物を表す；クラスＩＩは、高い透過性、低い可溶性の薬物、例えばインドメタシンについてであり、一方、クラスＩＩＩは、低い透過性、高い可溶性の薬物についてであり、クラスＩＶは、低い透過性、低い可溶性の薬物についてである。驚くべきことに、とりわけParteck（登録商標）SIなどの噴霧乾燥ソルビトールが、ＰＶＡの押出性に対してプラスの効果を奏するが、同時にそれはまた、ＰＶＡマトリックスにおいて水難溶性の活性剤の可溶性をも改善することが、実験から見出された。
【００３４】
しかし、可塑剤としてのParteck（登録商標）SIの適用は、活性成分タイプを含む組成物に制限されない。
【００３５】
本発明の様々な態様を作製するおよび使用することは、下に詳細に論じられているところ、本発明が、ここで詳細に記載されるのより適用可能な発明思想を提供することは解されるべきである。本明細書に論じられる特定の態様は、本発明の特定の作製のし方および使用のし方を単に説明するだけであって、本発明の範囲を定めるものではない。
【００３６】
本発明の理解を容易にするため、数多の用語が下に定義される。本明細書に定義される用語は、本発明に関係する領域の当業者によって一般的に理解されるとおりの意味を有する。「a」、「an」および「the」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図しておらず、一般クラスも包含するが、その特定の例は、説明のために使用されてもよい。本明細書の専門用語は、本発明の特定の態様を記載するために使用されるが、それらの使用は、クレームに概説されるものを除いて、本発明を定めるものではない。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、用語「均一な溶融物、または混合物または形態」は、粉砕することおよび選択されたふるい分画物(sieve fractions)を組み合わせることによって調製される、まとめられた原料物質(made-up source material)を押出すことによって作製され得る様々な組成物を指す。
【００３８】
本明細書に使用されるとき、用語「異種の均一な複合物」は、少なくとも２種の異なる材料を有する材料組成物を指し、前記材料は、個々の体積全体にわたって均等におよび一様に分布されており、１種以上のＡＰＩおよび１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤（複合物中に前処置されたＰＶＡを包含する）から調製される。
【００３９】
本明細書に使用されるとき、「バイオアベイラビリティ」は、薬物が身体へ投与された後に標的組織に対して利用可能になる度合を意味する用語である。不十分なバイオアベイラビリティは、医薬組成物、とりわけ高度に可溶性ではない活性成分を含有する医薬組成物の開発において直面する深刻な問題である。
【００４０】
本明細書に使用されるとき、句「薬学的に許容し得る」は、一般にヒトへ投与されたときアレルギー反応または類似の有害反応を起こさない分子実体(molecular entities)、組成物、材料、賦形剤、担体等を指す。
【００４１】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る担体」または「薬学的に許容し得る材料」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を包含する。医薬活性物質のためのかかる媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。
【００４２】
本明細書に使用されるとき、用語「可塑剤」は、本明細書において特徴付けられるとおりの適用されるポリマー、好ましくはポリビニルアルコールを可塑化することが可能なすべての化合物を包含する。可塑剤は、加熱溶融押出プロセスの間のより低い加工温度、押出機トルクおよび圧力を可能にさせるために、ポリマーのガラス転移温度または軟化点を低下させることができなければならない。可塑剤は一般に、ポリマーの平均分子量を大きくし、それによってそのガラス転移温度または軟化点を低下させる。可塑剤はまた一般に、ポリマー溶融物の粘度をも低減させ、それによって加熱溶融押出の間のより低い加工温度および押出機トルクを可能にさせる。可塑剤がいくつかのとりわけ有利な物理的特性を製造される医薬製剤へ付与することは、可能である。
【００４３】
本明細書に使用されるとき、用語「活性医薬成分」または「ＡＰＩ」は、哺乳動物において所望される有益な効果および治療効果を有する有機化学物質を意味する。かかる化合物は一般に、薬剤または生物製剤(biological)として分類される。治療化合物が、生体液にさらされたときに製剤から分散し得る限り、その構造はとくに決定的なものではない。
【００４４】
ＡＰＩは、その１種以上の薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形態で見出されてもよい。本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る塩」は、酸と塩基との相互作用、酸の水素原子が塩基の陽イオンによって置き換えられることによって、形成される化合物を意味するものと理解される。
【００４５】
本発明の範囲内であると企図されるＡＰＩは、疎水性、親水性および両親媒性の化合物を包含する。それらは、それらの遊離酸形態、遊離塩基形態、または薬学的に許容し得る塩形態であってもよい。それらは、所与の薬剤の誘導体またはプロドラッグであってもよい。
【００４６】
本発明において使用されるあるＡＰＩが、非対称に置換された炭素原子を含有していてもよいこと、および光学活性体またはラセミ体で単離されてもよいことは理解されるであろう。光学活性出発材料から、ラセミ体の分割によってまたは合成によってなど、光学活性体をどのように調製するかは、当該技術分野において周知である。また、治療化合物のシスおよび幾何学的トランス異性体が記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離されてもよいことも認識されている。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない場合、構造体のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体形態およびすべての幾何異性体形態が意図される。
【００４７】
本明細書に使用されるとき、「難溶性」は、１ｇの物質を溶解するのに≧１００ｍｌの溶媒を必要とする物質を意味する可溶性を有することを指す。
【００４８】
ＡＰＩが、あらゆる所与の製剤構成成分に可溶であることは必要でない。ＡＰＩは、製剤のポリマーマトリックスにおいて、溶解されても、部分的に溶解されても、または懸濁されてもよい。使用される加熱溶融押出プロセス条件の間、ＡＰＩは安定であることが必要である。安定であるとは、治療化合物の大部分が、加熱溶融押出プロセスの間中、著しく分解または変質しないであろうことを意味する。
【００４９】
本明細書使用されるとき、「誘導体」は、元のＡＰＩの所望される効果または特性を依然として保持する、化学的に修飾されたインヒビターまたは刺激剤(stimulator)を指す。かかる誘導体は、親分子上の１以上の化学的骨格の付加、除去または置換によって誘導されてもよい。かかる骨格は、水素またはハロゲン化物などの元素、またはメチル基などの分子基を包含し得るが、これらに限定されない。かかる誘導体は、当業者に知られているいずれの方法によって調製されてもよい。かかる誘導体の特性は、それらの所望する特性について、当業者に知られているいずれの手段によってアッセイされてもよい。本明細書に使用されるとき、「類似体」は、構造上の均等物または模倣物を包含する。
【００５０】
様々な投与経路が、ＡＰＩを必要とする患者へ送達するために利用可能である。選択される具体的な経路は、選択される具体的な薬物、患者の重量および年齢、および治療効果に必要とされる投薬量に依存するであろう。医薬組成物は、便宜上、単位剤形で存在していてもよい。本開示に従う使用に好適なＡＰＩ、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物は、単独で投与され得るが、一般には、意図される投与経路および標準的な医薬業務(pharmaceutical practice)に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤、または担体と混和されて投与されるであろう。
【００５１】
ＡＰＩは、錠剤、カプセルまたは懸濁液としての経口送達；肺および鼻への送達；エマルション、軟膏またはクリームとしての局所送達；経皮送達；および懸濁液、マイクロエマルションまたはデポーとしての非経口送達を包含する、様々な適用法において使用されてもよい。本明細書に使用されるとき、用語「非経口（の）」は、皮下の、静脈内の、筋肉内の、または注入(infusion)の投与経路を包含する。
【００５２】
溶液において使用される溶液剤(solution agent)は、水などの水性のもの、１種以上の有機溶媒、またはこれらの組み合わせであり得る。使用される有機溶媒は、水混和性または非水混和性であり得る。好適な有機溶媒は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ．−ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンの群から選択されてもよい。しかし、この群は網羅的ではないので、より一層多くの溶媒がここでは使用されてもよい。溶媒は、そのまま適用され得るか、またはそれらの混合物として適用され得る。
【００５３】
本発明の組成物および複合物の調製のために使用されてもよい賦形剤および補助剤は、抗酸化剤などそれ自体に既にある活性を有するが、一般に、含んでいる活性成分の効率および／または有効性を高める化合物としてこの適用のために選ばれる。１種より多くの有効成分を、押出プロセスにおいて使用される特別な溶液（製造される生成物粒子(product particle)が１種より多くの有効成分を含有するという効果をもつ）へ加えることもまた可能である。既に上で指摘されているとおり、賦形剤および補助剤は、製剤におけるＡＰＩの有効性および効率を高めるために使用されてもよい。
【００５４】
本発明に従って調製される組成物および複合物はまた、熱バインダーを含んでいてもよく、製剤化されて、製剤される水難溶性薬物が増大した溶解速度を示し得る。
【００５５】
所望される投与形態に応じて、製剤は、当業者に周知の種々の放出モデルにおいて好適であるように設計され得る。前記放出モデルには、即時、急速または持続放出、遅延放出または制御放出、徐放剤形または１種以上の活性医薬成分のための２つ以上の放出プロファイルを包含する混合型放出、時限放出剤形、標的化放出剤形、パルス放出剤形、または他の放出形態がある。
【００５６】
本発明の製剤において加熱溶融押出されてもよいＡＰＩは、例としておよび制限せずに、炎症、通風、高コレステロール血症、微生物感染、ＡＩＤＳ、結核、真菌感染、アメーバ感染、寄生虫感染、がん、腫瘍、臓器拒絶、糖尿病、心不全、関節炎、ぜんそく、疼痛、鬱血、尿路感染、膣感染、発作関連障害、鬱病、精神病、痙攣、糖尿病、血液凝固、高血圧および避妊などの適応症を処置するために使用されてもよい。
【００５７】
最終製剤中へのＡＰＩのローディングは、下の技法に続き、達成されてもよい。一般に、治療化合物は、それをポリビニルアルコールおよびいずれか他の製剤構成成分と予め混合すること、およびその混合物を加熱溶融押出することによって、ロードされる。固体が混合物中に存在するとき、それらは、例としておよび制限せずに、粉末状、結晶性、非晶質、ペレット状、ビーズ状、球状、粒状などのいずれであってもよい。
【００５８】
製剤中へロードされるＡＰＩの量が、前押出（pre-extruded）混合物において使用される、例えばポリマー：ＡＰＩ比またはポリマー：可塑剤：ＡＰＩ比に従って、変動されてもよいことは理解されるべきである。所与のローディング方法が、具体的なポリビニルアルコール：ＡＰＩの組み合わせに最適であってもよいが、記載の方法のすべてが一般に、ある程度のＡＰＩローディングをもたらすであろう。
【００５９】
製剤中へロードされるＡＰＩの治療量は、ＡＰＩの薬理活性、処置される適応症、標的化された投薬計画、投与の計画方法、最終製剤の完全性または安定性または他のかかる理由に従って変動するであろう。
【００６０】
米国薬局方−国民医薬品集は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、８５％〜８９％の間の加水分解のパーセンテージ、ならびに５００〜５０００の間の重合度を有さなければならないことを義務付けている。重合度（ＤＭ）は、方程式：
ＤＭ＝（モル質量）／（（８６）−（０．４２（加水分解度）））
によって計算される。
【００６１】
ヨーロッパ薬局方は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、２８０以下のエステル価および２０，０００〜１５０，０００の間の平均相対分子量を有さなければならないことを義務付けている。加水分解のパーセンテージ（Ｈ）は、以下の方程式：
Ｈ＝（（１００−（０．１５３５）（ＥＶ））／（１００−（０．０７４９）（ＥＶ）））×１００
から計算され得る。
【００６２】
ここでＥＶは、ポリマーのエステル価である。よって、ヨーロッパ薬局方の承認基準に従うと、７２．２％より大きい加水分解のパーセンテージをもつポリマーしか許容し得ない。
【００６３】
既に上で述べられたとおり、粒子形態の商業用ポリビニルアルコールは、とくにそれらが低粘度（４％水性溶液中２０℃にて測定される）によって特徴付けられている場合、不十分な流動挙動を有する。その結果、これらの粉末は、支障のない連続的な流動性を有さない。しかしながら、後者は、かかる粉末材料の加工に対する一様な送出(feed)のための必須条件である。
【００６４】
理論上、粉末（その粒子形状は、むしろ丸く球状である）は一般に、最良の流動挙動を有する。その結果、これまでにも、球状粒子をもつポリビニルアルコール粉末をその合成によって直接製造する試みは既になされてきた。例えば、DE 38 11 201Aから、懸濁重合による球状粒子の製造のための方法は知られている。しかしながら、この反応は、反応条件の特別な調整を必要とする。加えて、この反応は、その後に加水分解反応が続かなければならない。異なる粒子サイズでは、ポリマー粒子の一様な加水分解度を達成することが困難となる。この方法によって、８０ｍＰａ・ｓまたはこれより高い粘度を有するポリビニルアルコール粉末が製造される。
【００６５】
したがって、本発明のものと同程度のポリビニルアルコール粉末の製造において、とくに≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するＰＶＡグレードがここでは所望されるところ、この方法は、代替となるものを提供しない。
【００６６】
≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するこれらのポリビニルアルコールグレードはまた、それらが以下に開示されるとおりに前処置される場合、溶融押出によって生産されるのにも好適であること、およびポリビニルアルコール中に医薬活性成分が均一に分散した固体溶液は、押出によって製造され得ること、および適用されるＰＶＡ粉末は、問題なくフィーダー中へ送出され得ることが、今や見出された。
【００６７】
このようにして、難溶性の医薬活性成分（ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶからの）もまた、固体分散体を作るためにＰＶＡと均一に混合され得る。さらにまた、≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する異なる加水分解度のＰＶＡが、溶融押出によって、難溶性の活性成分、とくにヨーロッパ薬局方の承認基準に従うＰＶＡであって、かつ７２．２％より大きい加水分解グレードの薬学的に許容し得る前記ＰＶＡ、とくにＵＳＰ（８５〜８９％の間の加水分解）またはＰｈ．Ｅｕｒ．（７２．２％より大きい加水分解グレード）のいずれかによって薬学的に許容し得るグレードのＰＶＡを包含する前記ＰＶＡと、均一に混合され得ることが実験から見出された。これらＰＶＡの品質は、１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にある分子量を有する。
【００６８】
本発明に従う粉状組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡと組み合わせて、別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わせられる、少なくとも生物学的活性成分を含んでいてもよい。かかる薬学的に許容し得るポリマーは、また親水性ポリマーの群からも選択されてもよく、本明細書に開示の組成物に包含され得る一次または二次ポリマー担体であってもよく、前記ポリマー担体は、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例として、POLOXAMER（商標））、カルボマー、ポリカルボフィル、またはキトサンを包含するが、ただしこれらは、流動性の良い粉末としてであって、かつ押出可能なポリマーに限られる。
【００６９】
本発明との使用のための親水性ポリマーはまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グァーガム、アラビアガム、トラガカントガム、またはキサンタンガムなどの天然ガム、およびポビドンの１種以上をも包含してもよい。親水性ポリマーはまた、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングルコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラギーナン  アルギン酸塩、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物をも包含する。
【００７０】
一般に、加熱溶融押出の賦形剤として使用されるポリマーには特別な必要条件があることが考慮されなければならない。
【００７１】
ポリマーは、熱可塑性でなければならず、好適なガラス転移温度および高い熱安定性を有さなければならない。ポリマーは、無毒特性を有さなければならず、高い生体適合性等も有さなければならない。したがって、加熱溶融押出による活性成分を含む製剤の調製のために選ばれる、医薬グレードのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、低粘度を有するものである。
【００７２】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、酢酸ビニルの重合およびその結果得られるエステル化ポリマーの部分加水分解によって製造される合成ポリマーである。上で既に述べられたとおり、ポリビニルアルコールの粘度、可溶性、熱的特性等の化学的および物理的特性は、その重合度、ＰＶＡポリマーの鎖長、および加水分解度に極めて依存している。
【００７３】
ＰＶＡは、様々な障害を処置するための様々な投与様式のための種々の製剤の製造のために使用され得る。その結果、ＰＶＡは、眼への、経皮の、局所の、とくに経口の適用形態を包含する、広範な医薬剤形に処理される。
【００７４】
本明細書に使用されるとき、用語「加熱溶融押出可能な」は、加熱溶融押出され得る化合物または製剤を指す。加熱溶融押出可能なポリマーは、標準周囲温度および圧力では充分に硬いが、高熱または高圧下では変形することが可能かまたは半液体状態を形成することが可能であるポリマーである。
【００７５】
言及されるプロセスは加熱溶融押出と呼ばれるが、他の同等のプロセスが使用されてもよい。これらの方法のいずれかを使用することによって、製剤は、所望される投与様式、例として、錠剤、ピル、トローチ剤、坐剤等に従い、必要とされるとおりに成形されてもよい。
【００７６】
本発明のいくつかの態様において採用される加熱溶融押出プロセスは、高温、すなわち室温（約２０℃）を上回る押出機の加熱帯（単数または複数）にて実施される。加工の間の活性医薬化合物の分解または変質を最小化するであろう操作温度範囲を選択することは重要なことである。操作温度範囲は一般に、以下の実験によっておよび押出機の加熱帯（単数または複数）設定によって決定されるとおり、約６０℃〜約１６０℃までの範囲にある。これらの実験は、操作温度が、≦１６０℃の温度に設定され得ることを示した。
【００７７】
本発明の好ましい態様において、加熱溶融押出は、ポリビニルアルコール、噴霧乾燥ソルビトールおよび活性成分および任意にさらなる化合物を含む、固体の粉末状フィードまたは他のこのようなフィードを採用して、実施され得る。乾燥フィードは、本発明のプロセスにおいて有利に採用される。
【００７８】
加熱溶融押出プロセスは一般に、以下のように記載される。有効量の粉末状ＡＰＩは、担体マトリックスとして作用する好適なポリマーとともに、およびここで開示されるとおり、噴霧乾燥ソルビトールなどの可塑剤とともに、混合される。他の構成成分は、本発明の様々な態様において加えられてもよい。
【００７９】
本発明の独創的な態様においては、選択される活性医薬成分の所望される放出プロファイル、薬理活性および毒性、および他のかかる考慮すべき事項に応じて、
ａ）噴霧乾燥ソルビトール、好ましくはParteck（登録商標）SIは、１５〜５０％の範囲にある重量パーセント量で組成物に含有され、
ｂ）ポリマー、好ましくはＰＶＡは、５０〜８５％の範囲にある重量パーセント量で含有され、
および
ｃ）ＡＰＩは、０．０１〜４０％の範囲にある重量パーセント量で含有される、
ただし組成物の全成分の合計が１００％である
場合に有利であることが証明されている。
【００８０】
混合物は次いで、押出機フィーダー中に置かれ、ポリマーおよび可塑剤が溶融または軟化するであろう温度で押出機の加熱領域を通過させられて、全体にわたって活性成分が均一に分散されているマトリックスを形成する。溶融または軟化された混合物は次いで、ダイ（die）または他のかかる要素を経由して出るが、その時点で、混合物（今や押出物（extrudate）と呼ばれる）は硬化し始める。押出物は、ダイから出た際はまだ温かいかまたは熱いから、それは、容易に成形されても（shaped）、型により成形されても（molded）、刻まれても、グラインドされても、型により成形されても、ビーズ状に球状化されても、鎖状に切られても、錠剤にされても、または別の方法で所望される物理的形態へ処理されてもよい。好ましくは、押出物は、粉状組成物にされる。
【００８１】
本発明を実践するために使用される押出機は、乾燥フィードを扱うために装備され、固体運搬帯、１つまたは複数の加熱帯、および押出ダイを有する、いずれのかかる市販モデルであってもよい。２段単軸スクリュー押出機(two stage single screw extruder)は、１つのかかる装置である。押出機が複数の別個の温度制御可能加熱帯を保有することは、とりわけ有利である。
【００８２】
とりわけ有利な製剤に到達するための多くの条件が、押出プロセスの間、変動されてもよい。かかる条件は、例として、製剤の組成、送出速度、操作温度、押出機スクリューＲＰＭ、滞留時間、ダイの形状、加熱帯の長さおよび押出機のトルクおよび／または圧力を包含する。かかる条件の最適化のための方法は、当業者に知られている。
【００８３】
上述のとおり、押出プロセスにおいて固体の工業的加工が達成されるには、一様な連続的計測が押出機のフィードにおいて可能であることもまた必要である。
実験は、この目的において、固体が、適切な粒子サイズおよび流動性または流動度を包含する好適な粒子特徴を有さなければならないことを示している。
【００８４】
適切な市販のＰＶＡの独創的な前処置によって、任意に好適な成分とブレンドすることによって、安定な生成物が得られることもまた、実験を通して見出されたが、前記生成物は、すぐに使える(ready-to-use)生成物として調製されてもよい。かかる生成物は、何の中断もなく、押出機のフィーダー中へ容易にロードされ得る。前記生成物は、ＰＶＡが≦４０ｍＰａ・ｓの低粘度を有する賦形剤として使用されても、押出プロセスを実行可能にさせる。
【００８５】
医薬グレードであって≦４０ｍＰａ・ｓの低粘度をもつ市販のＰＶＡが、細かい粉末に粉砕されて成分とブレンドされる場合に、容易に押出可能な生成物が得られ得ることが見出された。
【００８６】
その結果得られた混合物は、問題なくおよび何の停止もなく連続的に、押出機のフィーダー中へ送出され得る。よって、適用されるＰＶＡの前処置により、押出プロセスが簡単なやり方で実行可能であるようにする。加えて、細かい粉末に粉砕することのみが、ＰＶＡ粉末を押出機のフィーダー中へ一様に送出することを改善するのではないことも見出した。驚くべきことに、粉砕されたポリマー粉末の流動性におけるさらなる著しい改善は、粉砕されたポリマーをふるいにかけて様々なふるい分画物に分けること、およびそれに続く、特定の粒径を有するあるふるい分画物を互いに組み合わせることによって、達成される。要約すれば、明確に定義された粒子サイズおよびサイズ分布は、著しく改善された流動性をもつＰＶＡ粉末をもたらし、よって得られた（received）ＰＶＡ粉末の改善されたプロセス可能性をもたらす。
【００８７】
驚くべきことに、医薬製剤の調製のための実験によって、Parteck（登録商標）SI（登録商標）などの噴霧乾燥ソルビトールが、活性成分のためのポリマーマトリックスとしてＰＶＡを含有する製剤のための可塑剤として、加熱溶融押出のために並外れて好適であることが見出された。
【００８８】
このことは、噴霧乾燥ソルビトールそれ自体が、錠剤形態の医薬製剤の調製のための直接圧縮可能な担体として有用であることから、予想外であり、一方で、結晶性ソルビトールは、この文脈においては問題がある。上のParteck SI（登録商標）は、Merck Millipore（Darmstadt）から市販されている。実験は、噴霧乾燥ソルビトールまたはParteck（登録商標）SIが、成分の可溶性をより効果的に増大させ、押出物をより安定にさせ得ることを示す。加えて、ポリマーマトリックスとしてのＰＶＡとともに製剤化された押出物は、押出物のより高い機械的強度に起因して、粉砕されるのは容易である。
【００８９】
加熱溶融押出の医薬適用のため、可塑剤は、組成物へ加えられ、活性成分および他の追加の機能的賦形剤とともに最終剤形（これは大抵、錠剤、カプセル、ペレットまたはポリマーフィルムである）へ製剤化される。この文脈において、直接圧縮可能な賦形剤であるParteck（登録商標）SIは、通常の結晶性ソルビトールと比較して、（加熱）溶融押出のための優れた可塑剤である。Parteck（登録商標）SIは、ユニークな噴霧乾燥技術を使用して製造される、固体投薬調製物のための直接圧縮可能なソルビトールである。それは、たった１つの構成成分であるソルビトールからなり、追加のバインダーは含まれていない。そのユニークで極めて大きい表面積は、優れた圧縮率および活性成分の吸着を作り出し、低用量製剤であったとしても良好な含量均一性を裏付ける。
【００９０】
直接圧縮可能な賦形剤として、Parteck（登録商標）SIは、高圧縮率、大きく高度に構造化された表面積、速い崩解等の有益性を有する。Parteck（登録商標）SI、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur、USP、JPE、Merck KGaA（Darmstadt、Germany）：
●Parteck（登録商標）SI 150  商品番号103583
●Parteck（登録商標）SI 200  商品番号115079
●Parteck（登録商標）SI 400  商品番号103140
●Parteck（登録商標）SI 400 LEX  商品番号111597
●Parteck（登録商標）SI 450  商品番号103557
【００９１】
処理実験は、ポリビニルアルコールの溶融粘度およびＴｇおよびＴｍを低減させるために、Parteck（登録商標）SIを噴霧乾燥ソルビトールとしておよび可塑剤として使用して、実行される。この直接圧縮可能な賦形剤は、その特別な生産プロセス（噴霧乾燥させること）に起因するその改善された特性のために選ばれる。この直接圧縮可能な賦形剤は、可塑剤として好適であり、ポリマーのガラス転移温度および融点を効果的に低減させる。
【００９２】
Parteck（登録商標）SIは、噴霧乾燥を使用して製造されていない結晶状態の同じ物質よりも、多くの付加的な有益性を示す：
１．成分の可溶性のより高度な増大
２．製造される押出物の長期安定性の増大
３．長期保管後に可塑剤が再結晶化しないこと
４．押出物のより良好な機械的強度（これは、押出物を粉砕すること／グラインドすること（grinding）にとって重要である）
５．（加熱）溶融押出組成物の改善された流動性
【００９３】
例
さらなる説明が何らなされない場合であっても、当業者は、上の記載をその最も広い範囲で利用し得る。したがって、好ましい態様および例は、決して開示を限定するものではなく、単に記載されたものと見なされるべきである。
【００９４】
より良好な理解のため、および解説のため、本発明の保護の範囲内にある例を下に与える。これらの例はまた、可能な変形の解説にも役に立つ。
【００９５】
上におよび下に述べられるすべての出願、特許および刊行物の完全な開示は、参照により本出願において組み込まれ、疑念がある場合には明確化のために役立つであろう。
【００９６】
与えられる例において、および本記載の残りの部分においてもまた、組成物中に存在する構成成分の引用される百分率データは常に、合計１００％になり、それを超えないことは言うまでもない。与えられる温度は、℃で測定される。
【００９７】
方法および材料
１．        原料および生産方法
１．１      材料
原料：
Parteck（登録商標）SI 150、商品番号103583、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur、USP、JPE、Merck KGaA、Darmstadt、Deutschland：
Sorbogem 834（結晶性ソルビトール）、製品コード10111、PI Pharma、
ポリビニルアルコール4-88、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur、USP、JPE、商品番号1.41350、Merck KGaA、Darmstadt、Deutschland
インドメタシン、活性成分、Sigma、17378-100G
【００９８】
１．２      実験＆分析のための機器
●安息角のための計器DIN ISO 4324
→スターラー（常に必要ではない）
→ガラス漏斗
→漏斗の出口を閉めるまたは開けるためのデバイス（フラップ）
→透明なプラスチック容器（直径１０ｃｍ）
→（粉末のコーンを測定するための）測定ブロック
→ディスクをもつスタンド
→アルコール水準器
●種々のサイズのふるい
●押出機：Brabender（登録商標）Mini-Compounder KETSE 12/36 D
●活性成分を包含する、加熱溶融押出のための組成物の物理的ブレンド：TURBULA（登録商標）Shaker-Mixer
【００９９】
●押出物をグラインドして粉末にするための製粉機(Miller)：IKA（登録商標）M 20 Universalmill
●Brabender（登録商標）Pelletizer
●溶解実験：
→Sotax AT 7オン／オフライン
→ポンプCY-7-50／ポンプCP 7-35
→試験管用C613 14 Channel三方弁バー(3-way valve bar)
→Agilent 8453 Photometer
→Photometer Analytic Jena Specord 200 plus
●示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
→TA Instruments Q2000 Differential Scanning Calorimeter
【０１００】
１．３      実験および特徴付けの方法
１．３．１  加熱溶融押出および押出性
まず、可塑剤、ポリマーおよび活性成分の混合物を、TURBULA（登録商標）Shaker-Mixerを使用して均一にブレンドした（ポリマーおよび活性成分の濃度は、それらのタイプおよび物理的特性に依存する）。次いで混合物を、送出速度、スクリューの設計、スクリューのスピード、押出温度等の、十分に設計された押出パラメータをもつ押出機中へロードした。それらのパラメータのセットアップは、ポリマーおよび活性成分のタイプおよび物理的特性にもまた、依存する。３０％インドメタシンとＰＶＡだけの押出のために、我々は、以下の加熱溶融押出加工パラメータを使用した：
【０１０１】
●温度のセッティング：８０°Ｃ／２００°Ｃ／２００°Ｃ／２００°Ｃ／２００°Ｃ
●スクリューのスピード：１７０ｒｐｍ
●組成物のローディング速度：１７０ｇ／ｈ
可塑剤としてのParteck（登録商標）SIおよび追加の３０％インドメタシンを含むＰＶＡの押出のため、我々は、以下の加熱溶融押出加工パラメータを使用した：
●温度のセッティング：８０°Ｃ／１６０°Ｃ／１６０°Ｃ／１６０°Ｃ／１６０°Ｃ
●スクリューのスピード：１７０ｒｐｍ
●組成物のローディング速度：１７０ｇ／ｈ
【０１０２】
可塑剤としてのSorbogem 834（結晶性ソルビトール）および追加の３０％インドメタシンとＰＶＡとの押出のため、我々は、以下の加熱溶融押出加工パラメータを使用した：
●温度のセッティング：８０°Ｃ／１６０°Ｃ／１６０°Ｃ／１６０°Ｃ／１６０°Ｃ
●スクリューのスピード：１７０ｒｐｍ
●組成物のローディング速度：１７０ｇ／ｈ
【０１０３】
１．３．２  押出物の粉砕
得られる押出物を、万能製粉機を使用して、細かい粒子（＜１０００μｍ）になるまで微粉化する。
１．３．３  溶解
リアルタイム溶解性能のため、我々は、以下の機器を使用した：
系１：
●Sotax AT 7オン／オフライン
●ポンプCY-7-50
●試験管用C613 14 Channel三方弁バー
●Agilent 8453 Photometer
【０１０４】
系２：
●Sotax AT 7オン／オフライン
●ポンプCP 7-35
●試験管用C 613 14 Channel三方弁バー
●Photometer Analytic Jena Specord 200 plus
【０１０５】
１．３．４  示差走査熱量測定
●最低温度：−２０℃
●最高温度：１５０℃
●加熱速度：１０Ｋ／ｍｉｎ
【０１０６】
１．３．５  活性成分のペイロード（ＡＰＩの濃度）
押出物の活性成分の濃度を、活性成分の熱的または機械的な分解があったか否かを評価するため、ＮＭＲ分光法によって検出した。
【０１０７】
ＮＭＲ分光法によるインドメタシン含量の決定
インドメタシン含量の決定のため、約２０ｍｇの試料および２０ｍｇのマレイン酸を正確に秤量し、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解する。澄んだ溶液を、５ｍｍ ＮＭＲチューブ中へ移す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、冷凍冷却されたＴＣＩプローブを備える500MHz Bruker Avance III分光計上に記録する。ＦＩＤを、２５ｐｐｍのスペクトル幅上に１２８ｋデータポイントによってデジタル化する。３２スペクトル全体を、各スキャンの間１０ｓの遅延時間(relaxation delay)で集積させる。フーリエ変換に先立ち、記録されたＦＩＤは指数関数で乗算する（ｌｂ＝０，３Ｈｚ）。位相およびベースラインを、得られたスペクトルについて補正する。
【０１０８】
インドメタシン含量の計算のため、マレイン酸のＣＨプロトン（およそ６．３ｐｐｍ）およびインドメタシンのＣＨプロトン（例として、６．７ｐｐｍ、６．９ｐｐｍまたは７．０ｐｐｍ）の共鳴を積分する。マレイン酸の積分を１００に設定する。含量を一般式に従い計算する：
【数１】
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ｗＳｔ［％］＝％での標準の含量
ｚＳｔ＝シグナルに寄与する標準のプロトン数
Ｍｘ＝対象の化合物ｘのモル質量
Ｉｘ＝対象の化合物ｘのシグナルの積分
ｍＳｔ＝標準の秤量された質量
ｚｘ＝シグナルへ寄与する対象の化合物ｘのプロトン数
ＭＳｔ＝標準のモル質量
ＩＳｔ＝標準のシグナルの積分
ｍｘ＝対象の化合物ｘの秤量された質量
【０１０９】
図１：ＤＭＳＯ−ｄ６中２０ｍｇインドメタシンおよび２０ｍｇマレイン酸のＮＭＲスペクトログラムを示す。
【０１１０】
１．４．６  押出物の長期安定性
ＰＶＡ（マトリックス）、ソルビトール（可塑剤）およびインドメタシン（活性成分）を含む押出物を、細かい微粒子になるまで粉砕し、２５℃／６０％の条件下、密閉容器中で少なくとも６カ月間保管した。長期保管後の試料を、活性成分または可塑剤の再結晶化があったか分析する。
【０１１１】
２．        研究結果
２．１      可塑剤の物理的特徴付け
我々は、Parteck（登録商標）SIおよび結晶性ソルビトールの物理的特性を特徴付けし、（加熱）溶融押出のための可塑剤としてのそれらの効率に関してそれらを比較した。
２．１．１  流動性
図２：種々のソルビトールタイプを含むＰＶＡ粉末の流動性。
【０１１２】
２．１．２  ＤＳＣ
図３：Parteck（登録商標）SIおよび結晶性ソルビトールの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。
２．１．３  ＲＥＭ
図４：Parteck（登録商標）SIおよび結晶性ソルビトールの走査電子顕微鏡。
【０１１３】
２．１．４  押出物の外観
表１：種々のソルビトールタイプに基づく押出物の物理的特性
【表１】
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【０１１４】
表２：ソルビトール濃度とＨＭＥ加工温度との関係
【表２】
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【０１１５】
２．２      ＡＰＩの可溶性改善（溶解）
図５：ＰＶＡ／Parteck（登録商標）SIおよびＰＶＡ／結晶性ソルビトールの押出物との、インドメタシンのリアルタイム溶解。
【０１１６】
２．３      押出物の長期安定性
２５℃／６０％の条件下での６カ月保管後、我々は、ＤＳＣを使用し、ソルビトールの再結晶化があったか否かをチェックした。
図６：２５℃／６０％の下での６カ月保管後の押出物ＰＶＡ／Parteck（登録商標）SI／インドメタシンのＤＳＣ。
図７：２５℃／６０％の下での６カ月保管後の押出物ＰＶＡ／結晶性ソルビトール／インドメタシンのＤＳＣ：ソルビトールの再結晶ピークは、６カ月後に観察された（赤色円において：ソルビトールの再結晶化が、６カ月後に観察された）。
【０１１７】
２．４      結果の要約
我々の研究活動において、我々は、通常の結晶性ソルビトールと比較して、加熱溶融押出可塑剤としてのParteck（登録商標）SIについて幾つかの顕著な有益性を見出した：
●活性成分の可溶性のさらなる増大（インドメタシンのリアルタイム溶解結果）
●押出物の長期安定性の増大：活性成分およびParteck（登録商標）SIそれ自体の再結晶化がない
●押出物のより良好な機械的強度：Parteck（登録商標）SIのＴｇは、結晶性ソルビトールより高く、押出物の長期安定性および粉砕にとっての利点
●加熱溶融押出のための共賦形剤(co-excipients)の流動性増大
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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