(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）： 2019521137.tif 000179［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；Ｒ1は、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、(５〜６員)ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり；Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルであり；Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールまたは−ＯＲaである］で示される化合物に関する。本発明は、また、治療に用いるための該化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物の製造のための中間体に関する。
2019521137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2019521137.tif 000176
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｒ1は、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、(５〜６員)ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、(５〜６員)ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、−ＯＨおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaは、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲd、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲcＲd、−ＮＲcＳ(Ｏ)2Ｒb、−ＯＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒb、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリールからなる群を表し；
Ｒ7は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−からなる群を表し；
Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−または(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し；
Ｒbは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルを表し；
ＲcおよびＲdは、各々、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルを表す］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび５員ヘテロアリールからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび５員ヘテロアリールが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、クロロ、メチルまたはジフルオロメチルを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がメチルを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がメチルを表す、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニルまたは−ＯＲaを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニルまたは−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、−ＯＲb、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7がハロゲンを表す、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒaが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒbが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＲcおよびＲdが、各々、独立して、Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す、請求項１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
下記のものからなるリストから選択される、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物：
５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロフラン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロフラン−２−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]プロパンニトリル、
３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]プロパンニトリル、
１−[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(２−フルオロフェニル)メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(３,３−ジフルオロシクロペンチル)メタノン、
(２Ｓ)−１−[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−２−メチル−ブタン−１−オン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロブチル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロペンチル−メタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロプロパンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(３,３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[５−クロロ−３−[[４−(シクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２,２−ジフルオロ−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]ブタン−１−オン、
シクロプロピル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(２−メチルシクロプロピル)メタノン、
シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(３,３−ジフルオロシクロペンチル)−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２−シクロブチル−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]エタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(３−メチルトリアゾール−４−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−メチルピラゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[(５−イソオキサゾール−５−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(オキセタン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(シアノメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロピラン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(５−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(５Ｓ)−２−オキソオキサゾリジン−５−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−[(２Ｓ)−４−オキソアゼチジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｓ)−モルホリン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル・二塩酸塩、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−オキソ−４−ピペリジル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−メチルピラゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(５−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−アミノエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(シアノメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−モルホリン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(ヒドロキシメチル)オキサゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(３,３−ジフルオロシクロペンチル)−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]および
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｓ)−５−オキソピロリジン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
化合物が、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として用いるための、請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
自己免疫性または炎症性疾患の処置に用いるための、請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
乾癬の処置に用いるための、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項２２】
１種類以上の他の治療活性化合物を一緒に含む、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
乾癬の予防、処置または寛解方法であって、乾癬に罹患しているヒトに、場合により薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒に、場合により他の治療活性化合物と併せて、請求項１〜１７いずれか１項記載の１種類以上の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ＲＯＲγの調節に反応する疾患、障害または状態の処置に用いるための、請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019521137.tif 000177
［式中、
Ｒ2は、ハロゲンおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ4は、基(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物。
【請求項２６】
化合物が、下記のものからなるリストから選択される、請求項２５記載の化合物：
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]チオ尿素、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−フェニル]チオ尿素、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]チオ尿素、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−フェニル]チオ尿素。
【請求項２７】
一般式（ＩＸ）： 
【化３】
2019521137.tif 000178
［式中、
Ｒ2は、ハロゲンおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ4は、基(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物。
【請求項２８】
化合物が、下記のものからなるリストから選択される、請求項２７記載の化合物：
(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
[(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＲγモジュレーターである化合物、その製造中間体、治療に用いるための該化合物、および該化合物を含む医薬組成物、および該化合物により疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連オーファン受容体（ＲＯＲ）遺伝子ファミリーは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一部であり、３種類のメンバー、ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγからなっている。各ＲＯＲ遺伝子は、異なるアイソフォームで発現する；これらアイソフォームは、それらの組織特異的発現のパターンが異なっており、異なる生理学的プロセスおよび標的遺伝子を調節することができる。より詳しくは、ＲＯＲγの２種類のアイソフォームが同定されている；ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとして知られている）。ＲＯＲγ１は、心臓、脳、腎臓、肺、肝臓および筋肉などの複数の組織において発現する；一方、ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞に限定され、胸腺などのリンパ器官において発現する（非特許文献１）。
【０００３】
ＲＯＲγｔは、Ｔヘルパー１７細胞（ＴＨ１７細胞）の発生に極めて重要であることが示されている（非特許文献２）。ＩＬ−１７、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を産生するＴＨ１７細胞は、多発性硬化症、乾癬および関節リウマチなどの多くの自己免疫性および炎症性障害の発症に極めて重要な役割を果たす（非特許文献３；非特許文献４）；これは、ＲＯＲγモジュレーターの発生が自己免疫性および炎症性疾患の処置に有益であることを示唆している（非特許文献５）。
【０００４】
最近、乾癬患者を対象とした第２ａ相臨床試験で、経口ＲＯＲγｔ阻害剤（ＶＴＰ４３７４２）を使用して概念実証が示された。
【０００５】
ＲＯＲγｔを調節するいくつかの他の化合物が報告されている。例えば、
特許文献１には、「自己免疫性および炎症性疾患の処置に用いるためのレチノイド関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）のモジュレーター」が開示されている。
特許文献２、特許文献３および特許文献４には、新規レチノイド関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）モジュレーターおよび自己免疫性および炎症性疾患の処置におけるそれらの使用が開示されている。
【０００６】
かくして、自己免疫性および炎症性障害の処置に用いるためのＲＯＲγの活性を調節する化合物の提供が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０８６８９４号
【特許文献２】国際公開第２０１５／１８０６１２号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１８０６１３号
【特許文献４】国際公開第２０１５／１８０６１４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Jetten, A. M.; Adv. Dev. Biol. (2006), 16, 313-355
【非特許文献２】Ivanov et.a l., Cell (2006), 126, 1121-1133
【非特許文献３】Betelli, E. et al., Nature Immunol. (2007), 8, 345-350
【非特許文献４】Fouser, L. et al. Immunol. Rev. (2008), 226, 87-102
【非特許文献５】Kojetin, D. et al.; Nature Rev Drug Discovery (2014) 13, 197-215
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の新規化合物がＲＯＲγに対する影響の調節を呈し、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、接触皮膚炎（刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を包含する）および脊椎関節炎などの自己免疫性または炎症性疾患；ならびに癌（前立腺癌および非小細胞肺癌を包含する）を包含するＲＯＲγによって媒介される疾患に対する治療薬として有用であり得ることを見出した。
【００１０】
本発明の化合物は、有利な経口アベイラビリティ、溶解性、吸収および代謝安定性などの有利な薬物動態学的および薬力学的特性、または有利な毒性プロファイルを有し得る。
【００１１】
本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおける低いクリアランスを有し得、かくして、それらを経口使用に適したものにし得るか；または本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおける高いクリアランスを有し得、かくして、局所的な抗炎症効果を維持しながら低い全身性副作用を有し得るのでそれらを局所使用に適したものにし得る。
【００１２】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2019521137.tif 000003
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｒ1は、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、(５〜６員)ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、(５〜６員)ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、−ＯＨおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaからなる群から選択され；ここで、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaは、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲd、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲcＲd、−ＮＲcＳ(Ｏ)2Ｒb、−ＯＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒb、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリールからなる群を表し；
Ｒ7は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−からなる群を表し；
Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−または(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し；
Ｒbは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルを表し；
ＲcおよびＲdは、各々、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルを表す］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、医薬として使用するための一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫性または炎症性疾患の処置に使用するための一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、乾癬の予防、処置または寛解方法であって、乾癬に罹患しているヒトに、場合により薬学的に許容される担体もしくは１種類以上の賦形剤と一緒に、場合により他の治療活性化合物と併せて、一般式（Ｉ）で示される１種類以上の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造の中間体として有用な一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019521137.tif 000004
［式中、
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、−ＯＨおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaからなる群から選択され；ここで、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaは、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−からなる群を表す］
で示される化合物に関する。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造の中間体として有用な一般式（ＩＸ）：
【化３】
2019521137.tif 000005
［式中、
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、−ＯＨおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaからなる群から選択され；ここで、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaは、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−からなる群を表す］
で示される化合物に関する。
【００１９】
発明の詳細な説明
【００２０】
定義
用語「アルキル」は、分枝鎖または直鎖状炭化水素から１個の水素原子を取り除いたときに得られるラジカルを示すことが意図される。該アルキルは、１〜６個、好ましくは１〜４個、例えば１〜３個、例えば２〜３個、または、例えば１〜２個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラスである直鎖状アルキル（ｎ−アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。
【００２１】
用語「アルキルシクロアルキル」は、本明細書で定義されるシクロアルキル基を介して親分子部分に付加されるアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００２２】
用語「(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル」は、本明細書で定義される(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基を介して親分子部分に付加される(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルラジカルを示すことが意図される。
【００２３】
用語「アルキルヘテロアリール」は、本明細書で定義されるヘテロアリール基を介して親分子部分に付加されるアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００２４】
用語「アルキルヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基を介して親分子部分に付加されるアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００２５】
用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で示されるアルキルであり、該アルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加される）で示されるラジカル、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ3）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなどを示すことが意図され。
【００２６】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環との縮合炭素環を包含する、６〜１３個の炭素原子、例えば６〜９個の炭素原子、例えば６個の炭素原子を含む芳香族炭素環、特に５員環または６員環のラジカルを示すことが意図される。該アリール基が縮合炭素環である場合、アリール基の親分子部分への結合点は、該アリール基内の芳香族炭素原子または脂肪族炭素原子を介してもよい。アリールの代表的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子部分に付加される−ＣＮ基を示すことが意図される。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子、例えば３〜５個の炭素原子、または、例えば３〜４個の炭素原子を含む、二環ラジカルのような多環ラジカルを包含する飽和シクロアルカン炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを示すことが意図される。
【００２９】
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されるシクロアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００３０】
用語「(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」は、本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を介して親分子部分に付加される(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００３１】
用語「(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」は、本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を介して親分子部分に付加される(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００３２】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義される１個以上のハロゲン、例えばフルオロまたはクロロで置換されている本明細書で定義されるアルキル基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを示すことが意図される。
【００３３】
「(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキル」は、本明細書で定義される１個以上のハロゲン、例えばフルオロまたはクロロで置換されている本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを示すことが意図される。
【００３４】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロおよびブロモのような周期表の第ＶＩＩ族からの置換基を示すことが意図される。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環系環のラジカルを示すことが意図される。
【００３６】
用語「(５〜６員)ヘテロアリール」は、１〜５個の炭素原子と、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子、例えば１〜２個のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する、５員環または６員環を含む、すなわち５原子または６原子の環サイズを有する、単環式芳香族複素環系環のラジカルを示すことが意図される。ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のいずれかの位置に含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合し得る。(５〜６員)ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「(５員)ヘテロアリール」は、１〜４個の炭素原子と、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子、例えば１〜２個のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する、５員環を含む、すなわち５原子の環サイズを有する、単環式芳香族複素環系環のラジカルを示すことが意図される。ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のいずれかの位置に含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合し得る。(５員)ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されるヘテロアリールラジカルを示すことが意図される。
【００３９】
用語「(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」は、本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を介して親分子部分に付加される(５〜６員)ヘテロアリールラジカルを示すことが意図される。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられている本明細書に記載のシクロアルカンラジカルを示すことが意図される。
【００４１】
用語「(３〜７員)ヘテロシクロアルキル」は、３〜７原子の環サイズを有し、１〜６個の炭素原子、例えば２〜５個または２〜４個の炭素原子を含み、さらに１〜６個のヘテロ原子、好ましくはＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子、または例えばＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられている本明細書に記載のシクロアルカンラジカル；例えば、３個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、４員ヘテロシクロアルキル；例えば、３〜５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、(５〜６員)ヘテロシクロアルキル、例えば、４個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、(５員)ヘテロシクロアルキル、例えば、４〜５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、(６員)ヘテロシクロアルキルを示すことが意図される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキル基内のいずれかの位置に含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合し得る。(３〜７員)ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されるヘテロシクロアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００４３】
用語「(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」は、本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を介して親分子部分に付加される(３〜７員)ヘテロシクロアルキルを示すことが意図される。
【００４４】
用語「炭化水素ラジカル」は、水素と炭素原子のみを含有するラジカルを示すことが意図され、１つ以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を含有し得、分枝鎖または直鎖部分と併せて環状部分を含み得る。該炭化水素は、１〜１０個の炭素原子を含み、好ましくは、１〜８個、例えば１〜６個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば１〜２個の炭素原子を含む。この用語としては、本明細書で示される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリールが挙げられる。
【００４５】
炭化水素ラジカル（例えば、以下に示されるアルキルおよびシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「(Ｃa〜Ｃb)」によって示され、ここで、ａは、炭化水素ラジカル中の炭素原子の最小個数であり、ｂはその最大個数である。かくして、例えば、（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルラジカルを示すことが意図され、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキルラジカルを示すことが意図され、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、３〜７個の炭素環原子を含むシクロアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００４６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシ、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルで置換されている、上記で定義したアルキル基を示すことが意図される。
【００４７】
用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分と結合する酸素原子（＝Ｏ）を示すことが意図される。
【００４８】
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルなど、上記で定義した用語の２つ以上を併せて用いる場合、最初に記載したラジカルが後に記載したラジカルの置換基であり、親分子部分との結合点が後者のラジカルにあると解されるべきである。
【００４９】
この基Ｃ(Ｏ)は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００５０】
置換基が独立して一群から選択されるように記載されている場合、各置換基は、他の置換基から独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
【００５１】
用語「置換されていてもよい」とは、「非置換であるかまたは置換されている」ことを意味し、したがって、本明細書に記載の一般式は、具体的に記載した任意の置換基を含有する化合物および該任意の置換基を含有しない化合物を包含する。
【００５２】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉで示される化合物を、好適な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、フマル酸およびエチレンジアミン四酢酸と反応させることによって調製される塩を示すことが意図される。酸性部分を含む式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される塩は、また、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または好適な非毒性アミン、例えば低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、シクロアルキルアミン、もしくはベンジルアミン、またはＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンとの反応によって調製され得る。薬学的に許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００５３】
用語「ＲＯＲガンマ」および「ＲＯＲγ」は、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔを記載するために使用される
【００５４】
用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Ｉで示される化合物と、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される種（ここで、該種は、アモルファスであるか、または結晶形態である）を示すことが意図される。水が溶媒である場合、該種は、水和物をいう。
【００５５】
用語「プロトン性溶媒」は、酸性水素を有する溶媒、例えば水、または、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを示すことが意図される。
【００５６】
用語「非プロトン性溶媒」は、酸性水素を有しない溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンを示すことが意図される。
【００５７】
用語「処置」とは、本明細書で用いる場合、疾患、障害または状態と戦うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、疾患、障害もしくは状態の進行の遅延、症状および合併症の寛解、軽減もしくは緩和、ならびに／または疾患、障害もしくは状態の治癒もしくは除去を包含することが意図される。この用語はまた、状態の予防を包含し得、この予防は、疾患、状態または障害と戦うことを目的とした患者の管理およびケアであると解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための該活性化合物を投与することを包含する。それにもかかわらず、予防的な（prophylactic）（予防的な（preventive））処置と治療的な（therapeutic）（治癒的な（curative））処置は、２つの異なる態様である。
【００５８】
特記しない限り、本明細書に記載されている全ての正確な値は、対応する近似値の代表であり、例えば、特定の測定値に関して提供された例示的な正確な値は、必要に応じて「約」によって修飾された、対応する近似測定値も提供すると見なすことができる。
【００５９】
本明細書で引用される刊行物、特許出願および特許を包含する全ての文献は、別々に提供された本明細書の他の箇所で行われた特定の文書の組み込みにかかわらず、あたかも各文献が出典明示により個別にかつ具体的に組み込まれることが示されるのと同程度に、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００６０】
本発明の実施態様
【００６１】
本発明の１つ以上の実施態様において、ＸはＮを表す。
【００６２】
本発明の１つ以上の実施態様において、ＸはＣＨを表す。
【００６３】
本発明の１つ以上の実施態様において、Ｒ1は、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
【００６４】
本発明の１つ以上の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチルまたはジフルオロメチルを表す。
【００６５】
本発明の１つ以上の実施態様において、Ｒ3は、メチルを表す。
【００６６】
本発明の１つ以上の実施態様において、Ｒ4は、メチルを表す。
【００６７】
本発明の１つ以上の実施態様において、Ｒ5は、フェニル、プロピル、ブチル、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピルまたはシクロブチルメチルを表す。
【００６８】
本発明の１つ以上の実施態様において、Ｒ6は、−ＯＨ、−ＣＮ、フルオロ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルを表す。
【００６９】
本発明の１つ以上の実施態様において、Ｒ7は、フルオロまたは−ＯＨを表す。
【００７０】
本発明の１つ以上の実施態様において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記のものからなるリストから選択される：
５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロフラン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロフラン−２−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]プロパンニトリル、
３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]プロパンニトリル、
１−[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(２−フルオロフェニル)メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(３,３−ジフルオロシクロペンチル)メタノン、
(２Ｓ)−１−[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−２−メチル−ブタン−１−オン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロブチル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロペンチル−メタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロプロパンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(３,３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[５−クロロ−３−[[４−(シクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２,２−ジフルオロ−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]ブタン−１−オン、
シクロプロピル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(２−メチルシクロプロピル)メタノン、
シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(３,３−ジフルオロシクロペンチル)−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２−シクロブチル−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]エタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(３−メチルトリアゾール−４−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−メチルピラゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[(５−イソオキサゾール−５−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(オキセタン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(シアノメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロピラン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(５−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(５Ｓ)−２−オキソオキサゾリジン−５−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−[(２Ｓ)−４−オキソアゼチジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｓ)−モルホリン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル・二塩酸塩、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−オキソ−４−ピペリジル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−メチルピラゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(５−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−アミノエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(シアノメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−モルホリン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、および
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(ヒドロキシメチル)オキサゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【００７１】
本明細書に記載の２つ以上の実施態様の組合せは本発明の範囲内と見なされる。
【００７２】
本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が本明細書のいずれかの箇所に記載されている任意の組み合わせで組み合わせられている全ての実施態様を包含する。
【００７３】
式Ｉで示される化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接、または有機溶媒もしくは該溶媒の混合物および有機であっても無機であってもよい共溶媒、例えば水からの結晶化もしくは再結晶によって、結晶形態で得ることができる。結晶は、本質的に無溶媒の形態で、または溶媒和物、例えば水和物として、単離することができる。本発明は、全ての結晶形態、例えば多形体および疑似多形体、およびその混合物をも包含する。
【００７４】
他に何も示されていなければ、実施例の記載における用語「固体」とは、本発明の化合物が非結晶性化合物として調製されたことを意味する。
【００７５】
式Ｉで示される化合物は、異性体、例えば、エナンチオマーおよび場合によりジアステレオマーの存在をもたらす、非対称的に置換されている（キラル）炭素原子を含む。本発明は、光学的に純粋な形態での、またはその混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学的混合物）としての、このような異性体の全てに関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において公知の手順を適用することによって得ることができる。種々の異性体は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離方法によって分離することができる。エナンチオマーは、光学活性酸を用いて形成され得るそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離され得る。光学的に精製された化合物は、続いて、該精製されたジアステレオマー塩から遊離させることができる。エナンチオマーは、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することもできる。別法として、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって分離することができる。純粋な立体異性体は、該反応が立体選択的または立体特異的に生じるという条件で、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が望まれる場合、該化合物は、立体選択的または立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、有利には、キラル純粋出発物質を用いる。
【００７６】
一般式Ｉで示される化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在量を示してもよく、または、原子の１つ以上は、同じ原子番号を有するが天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人工的に濃縮されてもよい。本発明は、一般式Ｉで示される化合物の好適な同位体変種の全てを包含することを意味する。例えば、水素の異なる同位体としては、1Ｈ、2Ｈおよび3Ｈが挙げられ、炭素の異なる同位体としては、12Ｃ、13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。重水素（2Ｈ）についての濃縮は、例えば、インビボ半減期を増加させ得るかまたは投与計画を減少させ得、または、生物学的サンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体濃縮化合物は、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の慣用技術によって、または、本明細書の一般的な手順および実施例に記載の方法と類似の方法によって、調製することができる。
【００７７】
本発明の１つ以上実施態様において、上記で定義された一般式（Ｉ）で示される化合物は、治療に、特に乾癬の処置に使用するために有用である。
【００７８】
本発明の１つ以上実施態様において、上記で定義された一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＯＲγの調節に反応する疾患、障害または状態の処置に有用である。
【００７９】
本発明の１つ以上実施態様において、一般式（Ｉ）で示される化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に１種類以上の他の治療活性化合物と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の１つ以上実施態様において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、自己免疫性または炎症性疾患の予防、処置または寛解のための医薬の製造に有用である。
【００８１】
本発明の１つ以上実施態様において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、乾癬の予防、処置または寛解のための医薬の製造に有用である。
【００８２】
本発明の１つ以上実施態様において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、自己免疫性または炎症性の疾患または状態の予防、処置または寛解の方法であって、少なくとも１つの上記疾患に罹患しているヒトに、場合により薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒に、場合により他の治療活性化合物と併せて、１種類以上の一般式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に有用である。
【００８３】
ヒトの処置に有用である以外に、本発明の化合物は、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを包含する動物の獣医学的処置に有用でもあり得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物
【００８５】
治療に用いるために、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクルまたは担体と一緒に、場合により１種類以上の他の治療活性化合物と一緒に、式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００８６】
好都合には、活性成分は、製剤の０.０００１〜５０重量％を含む。
【００８７】
投与単位の形態で、当該化合物は、適当な間隔で１日１回以上投与され得るが、常に患者の状態に応じて、および医師によって作成される処方に従って、投与され得る。好都合には、投与単位の製剤は、式Ｉで示される化合物０.００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば５０〜２００ｍｇを含有する。
【００８８】
本発明の化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重篤度、ならびに開業医に周知の他の要因に依存する。該化合物は、経口的、非経口的、局所的、経皮的または皮内的のいずれか＋異なる投与計画に従って、例えば１日ごとに、１週間間隔で、または１か月間隔で、他の経路で、投与され得る。一般に、１回量（single dose）は、０.００１〜４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。該化合物は、ボーラスとして投与され得る（すなわち、全日用量が一度に投与される）か、または１日２回以上に分割して投与され得る。
【００８９】
局所処置に関連しては、患者に投与することが可能であり、活性成分そのもの、またはそれと固体、半固体または液体の医薬希釈剤または担体との混合物を含む物理的および化学的に安定な単位用量（unit dose）のままで取扱いおよび包装が容易であり得る１回用量を意味する「使用単位」（usage unit）に言及することがより適切であり得る。
【００９０】
局所使用に関連する用語「使用単位」は、処置面積１平方センチメートル当たり問題の活性成分０.００１μｇ〜１ｍｇ、好ましくは０.０５μｇ〜０.５ｍｇの適用で患者に局所投与することが可能な、ユタリー用量、すなわち単位用量を意味する。
【００９１】
特定の処置計画では、より長い間隔での投与、例えば、隔日投与、毎週投与、またはより長い間隔での投与さえも、有益であり得ることも想定している。
【００９２】
処置が他の治療活性化合物の投与を含む場合、当該化合物の有用な投与量については、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., L. L. Brunton (Ed.), McGraw-Hill 2010を参考にすることが推奨される。
【００９３】
１種類以上の他の活性化合物と一緒に本発明の化合物を投与するのは、同時または順次のどちらでもよい。
【００９４】
製剤としては、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与（皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、関節内投与および静脈内投与を含む）、経皮投与、皮内投与、眼投与、局所投与、鼻投与、舌下投与または頬側投与に適切な形態のものが挙げられる。
【００９５】
製剤は、好都合には、投与単位形態で提供され得、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., 2013に記載されるような、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得るが、それらに限定されない。全ての方法は、活性成分を、１種類以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体、半固体担体もしくは微細な固体担体またはこれらの組合せと均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００９６】
経口および頬側投与に適した本発明の製剤は、それぞれが予め決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガムまたはロゼンジ剤として個別単位（discrete unit）の形態；粉末、顆粒またはペレットの形態；エタノールまたはグリセロールなどの水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態；またはゲル、ナノもしくはマイクロエマルション、水中油型エマルション、油中水型エマルションまたは他の調剤システム（dispensing system）の形態であり得る。油は、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの（しかし、これらに限定されない）食用油であり得る。水性懸濁液に好適な分散剤もしくは懸濁化剤としては、トラガカント、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステルなどの（しかし、これらに限定されない）合成または天然の界面活性剤および増粘剤が挙げられる。活性成分は、また、ボーラス、舐剤またはペーストの形態でも投与され得る。
【００９７】
錠剤は、場合により１種類以上の副成分と一緒に、活性成分を圧縮、成形または凍結乾燥することによって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤および／または増量剤、例えば、ラクトース、グルコース、マンニトール、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスもしくは同類のもの；滑沢剤、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムもしくは同類のもの；崩壊剤、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンもしくは同類のもの、または、分散剤、例えば、ポリソルベート８０と混合されていてもよい粉末または顆粒などの流動性形態の活性成分を、好適なマシーンで圧縮することによって製造され得る。成形錠剤は、粉末状の活性成分と不活性液体希釈剤で湿らせた好適な担体との混合物を好適なマシーンで成形することによって製造され得る。凍結乾燥錠剤は、原薬（drug substance）の溶液から凍結乾燥器で形成され得る。好適な充填剤を含むことができる。
【００９８】
直腸投与用製剤は、本発明の化合物がカカオ脂、硬化植物油、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの低融点の水溶性または水不溶性固体と混合されている坐剤の剤形であり得、一方、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリスチルを使用して製造され得る。
【００９９】
非経口投与に適した製剤は、好都合には、活性成分の滅菌油性または水性製剤を含み、これは好ましくはレシピエントの血液と等張性である、例えば、等張生理食塩水、等張グルコース溶液またはバッファー溶液。さらにまた、該製剤は、共溶媒、可溶化剤および／または錯体形成剤を含有し得る。該製剤は、好都合には、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の照射、または製剤の加熱によって滅菌され得る。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に記載されているようなリポソーム製剤もまた、非経口投与に適している。
【０１００】
別法として、式Ｉで示される化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解される、滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供され得る。
【０１０１】
経皮製剤は、プラスター、パッチ、マイクロニードル、リポソームもしくはナノ粒子送達系、または皮膚に適用される他の皮膚製剤の形態であり得る。
【０１０２】
眼投与に適している製剤は、活性成分の滅菌水性製剤の形態であり得、これは微結晶形態、例えば微結晶水性懸濁液の形態であり得る。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に記載されているような、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系もまた、眼投与のための活性成分を提供するために使用され得る。
【０１０３】
経皮投与、皮内投与または眼投与などの局所投与に適している製剤としては、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤（applicants）、スプレー剤、フォーム剤、フィルム形成系、マイクロニードル、マイクロエマルションもしくはナノエマルション、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの液体または半固体製剤；または滴剤のような液剤または懸濁剤が挙げられる。
【０１０４】
局所投与については、式Ｉで示される化合物は、典型的には、組成物の０.００１〜２０重量％の量、例えば０.０１％〜約１０％の量で存在し得るが、組成物の約１００％までの量で存在してもよい。
【０１０５】
経鼻または頬側投与に適している製剤としては、エアゾール竿およびアトマイザーなどの粉末状自己推進性スプレー製剤が挙げられる。このような製剤は、Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York および Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkにさらに詳しく記載されている。
【０１０６】
上記の成分に加えて、式Ｉで示される化合物の製剤は、希釈剤、バッファー、矯味矯臭剤（flavouring agent）、着色剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、溶解促進剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤および同類のものなど１種類以上のさらなる成分を含み得る。
【０１０７】
活性成分が薬学的に許容される非毒性酸または塩基との塩の形態で投与される場合、好ましい塩は、特定の適切な吸収速度を得るために、例えば、水易溶性であるか、または水に溶けにくい。
【０１０８】
医薬組成物は、さらに、自己免疫性または炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、円形脱毛症、接触皮膚炎、脊椎関節炎；および癌の処置に慣用的に使用される１種類以上の他の活性成分を含み得る。
【０１０９】
製造方法
本発明の化合物は、合成分野において当業者に周知の多くの方法で製造され得る。式Ｉで示される化合物は、例えば、合成有機化学の分野において公知の方法、または当業者に理解されるようなそれらの変法と共に、以下に概略記載される反応および技術を使用して製造され得る。好ましい方法としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、使用される試薬および物質に適切で、かつ、行われる変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を含む提案された全ての反応条件は、当業者によって容易に認識されるべきであるその反応にとって標準の条件であるように選択されると理解されるべきである。所与のクラスに分類される全ての化合物が、記載されている方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかに適合し得るとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、代替法を使用することができる。本発明の化合物または中間体は、必要に応じて、合成有機化学者に周知の標準的な方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載の方法を用いて精製され得る。出発物質は、市販の公知化合物であるか、または、当業者に周知の合成方法によって製造され得る。
【０１１０】
合成経路
以下のスキームは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が上記のとおりである式（Ｉ）で示される化合物の製造を例示する：
【０１１１】
Ｘ＝Ｎの場合、
【化４】
2019521137.tif 000006
【０１１２】
化合物（ＩＩＩ）としての使用に適している酸は、市販されているか、文献公知であるか、または標準的な方法によって製造することができる。
【０１１３】
工程（ａ）：酸（ＩＩＩ）をアミノチオ尿素（ＩＩ）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る。この反応は標準的な方法によって行われる。
【０１１４】
カップリングは、下記のいずれかを使用して行うことができる；
（ｉ）酸（ＩＩＩ）の酸塩化物誘導体＋アミノチオ尿素（ＩＩ）を、好適な溶媒中にて過剰の塩基と、次いで、加熱しながらまたは加熱せずにＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ中にてＷＳＣＤＩまたはＤＣＣとの脱硫環化；または６５℃でＴＨＦ中にて塩化トシルおよび過剰のピリジンと
（ｉｉ）酸（ＩＩＩ）＋アミノチオ尿素（ＩＩ）を、加熱しながらまたは加熱せずにＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ中のＷＳＣＤＩまたはＤＣＣと；または６５℃でＴＨＦ中の塩化トシルおよび過剰のピリジンと。
【０１１５】
典型的には、条件は以下のとおりである：
（ｉ）酸（ＩＩＩ）の酸塩化物（インサイチュで生じたか、または市販品）、過剰のアミノチオ尿素（ＩＩ）を、場合によりＤＣＭまたはＴＨＦ中の過剰の第三アミン、例えばＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基またはＮＭＭと、１〜２４時間加熱せずに、次いで、１〜１６時間加熱せずにＤＣＭまたはＴＨＦ中のＷＳＤＣＩと
（ｉｉ）酸（ＩＩＩ）、ＷＳＣＤＩまたはＤＣＣ、アミノチオ尿素（ＩＩ）を、加熱せずにＴＨＦ、ＤＣＭ中、または６０℃で１〜１６時間ＤＭＳＯ中で；または、酸（ＩＩＩ）、アミノチオ尿素（ＩＩ）を、６５℃で１〜２時間ＴＨＦ中で過剰のピリジンおよび塩化トシルと。
【０１１６】
好ましい条件は、室温で最大１６時間、ＤＣＭ中にて、１.２当量の酸（ＩＩＩ）、１当量のアミノチオ尿素（ＩＩ）、４当量のＷＳＣＤＩである。
【０１１７】
別法として、Ｘ＝ＮまたはＣＨの場合：
化合物（ｉ）は、スキーム１.１に概略記載されるように製造することができる。
【化５】
2019521137.tif 000007
【０１１８】
化合物（Ｖ）としての使用に適している酸は、市販されているか、または文献公知である。
【０１１９】
工程（ｂ）：酸（Ｖ）をアミン（ＩＶ）と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得る。この反応は標準的な方法によって行われる。
【０１２０】
カップリングは、下記のいずれかを使用して行うことができる；
（ｉ）酸（Ｖ）の酸塩化物誘導体＋アミン（ＩＶ）を、好適な溶媒中にて過剰の塩基と、または
（ｉｉ）酸（Ｖ）、アミン（ＩＶ）、ＨＡＴＵを、ＴＨＦまたはＤＭＦ中にて過剰のＮＭＭ、ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基と室温で４〜１６時間；または酸（Ｖ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣおよびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、アミン（ＩＶ）を、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中にて過剰のＮＭＭ、ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基と室温で４〜１６時間。
【０１２１】
好ましい条件は、室温で最大１６時間、ＤＭＦ中にて、１.０当量の酸（Ｖ）、１.０当量のアミン（ＩＶ）、１.５当量のＨＡＴＵおよび過剰のである。
【０１２２】
別法として、Ｘ＝ＮまたはＣＨ、かつ、Ｒ5＝ＯＲaの場合：
化合物（ｉ）をスキーム１.２に概略記載されるように製造することができる。
【化６】
2019521137.tif 000008
【０１２３】
化合物（ＶＩ）としての使用に適しているアルコールは、市販されているか、または文献公知である。
【０１２４】
ＬＧは、脱離基、典型的にはクロロを表し、化合物（ＶＩＩ）としての使用に適している化合物は文献公知であるか、または市販されている。
【０１２５】
工程（ｃ）：アルコール（ＩＶ）をインサイチュで反応性中間体（ＩＶ'）に変換し、ＬＧがクロロである場合、（ＩＶ'）は塩化カルバモイルである。
【０１２６】
典型的な条件は、
（ｉ）好適な非プロトン性溶媒中のアルコール(ＶＩ）を、第三級塩基の存在下で、ホスゲン、トリホスゲン、ジホスゲンまたはＣＤＩと、加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１２７】
好ましい条件は、ＤＣＭ中のアルコール(ＶＩ）をトリホスゲン（０.４当量）およびヒューニッヒ塩基（２当量）と、加熱せずに２時間である。
【０１２８】
工程（ｄ）：反応性中間体（ＶＩ'）をアミン（ＩＶ）と反応させる。典型的な条件は、
（ｉ）好適な非プロトン性溶媒中の反応性中間体（ＩＶ'）を、アミン（ＩＶ）と、ＮＭＭ、ヒューニッヒ塩基、ＴＥＡのような第三級塩基の存在下で、加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１２９】
好ましい条件は、反応性中間体（ＶＩ'）（１.３当量）を、アミン（ＩＶ）と、ＤＣＭ中にてヒューニッヒ塩基（３当量）と、低温で２時間である。
【０１３０】
Ｘ＝ＮまたはＣＨの場合、
【化７】
2019521137.tif 000009
【０１３１】
ＰＧは、窒素の好適な保護基を表す。例えば“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wutsに記載されている窒素保護基についての標準的な方法が用いられる。
【０１３２】
当業者には、明らかなことであるが、式（ＩＶ*）で示される化合物は、化合物（Ｉ）と同一の式の構造を有し得るがこれに限定されない。（例えば、Ｒ5は、Ｏ−tert−ブチルまたはＯ−ベンジルである）
【０１３３】
工程（ａ*）：化合物（ＩＸ）の脱保護は、“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wutsに記載されるような標準的な方法を用いて行われる。
【０１３４】
好ましい条件は、ＰＧがＢｏｃである場合、それは、室温で１〜１６時間、１,４−ジオキサンのような好適な溶媒中の塩化水素、または１〜２時間トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶液である。
【０１３５】
【化８】
2019521137.tif 000010
【０１３６】
ＰＧは、窒素の好適な保護基を表す。テキスト、例えば“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wutsに記載されているような窒素保護基についての標準的な方法が用いられる。
【０１３７】
ＬＧは、脱離基、典型的にはクロロを表し、化合物（ＶＩＩ）としての使用に適している化合物は、文献公知であるか、または市販されている。
【０１３８】
工程（ｅ）：アミン（ＶＩＩ）をチオカルボニル化合物（ＶＩＩＩ）と反応させて、式（ＩＸ）で示される化合物を得る。この反応は、標準的な方法によって行われる。
【０１３９】
典型的な条件は、
（ｉ）好適な非プロトン性溶媒中のアミン（ＩＩ）を二塩化チオカルボニルと、場合により塩基の存在下で、加熱せずに１〜２４時間
（ｉｉ）好適な非プロトン性溶媒中のアミン（ＩＩ）をビス(２−ピリジルオキシ)メタンチオンおよびＤＭＡＰと、加熱せずに１〜３時間
である。
【０１４０】
好ましい条件は、クロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液中のアミンおよび二塩化チオカルボニル（１当量）で、加熱せずに１時間である。
【０１４１】
工程（ｆ）：イソチオシアネート（ＩＸ）を市販のヒドラジン組成物、例えば水素化ヒドラジンまたはヒドラジン塩酸塩と反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物を得る。この反応は、標準的な方法によって行われる。
【０１４２】
好ましい条件は、ＣＨＣｌ3中にてイソチオシアネートを水素化ヒドラジン（１.０５当量）と、加熱せずに１〜１６時間である。
【０１４３】
別法として、
化合物（ＩＩ）は、以下によりアクセスされ得る
工程（ｇ）：イソチオシアネート（ＩＸ）を市販の保護ヒドラジンと反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物を得る。この反応は、標準的な方法によって行われる。
【０１４４】
好ましい条件は、ＣＨＣｌ3中にてイソチオシアネートを水素化ヒドラジン（１.０５当量）と、加熱せずに１〜１６時間である。
【０１４５】
工程（ｈ）：化合物（ＩＸ）の脱保護は、“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wutsに記載されるような標準的な方法を用いて行われる。
【０１４６】
ＰＧがＢｏｃである場合、好ましい方法は、１,４−ジオキサンのような好適な溶媒中の塩化水素で室温にて１〜１６時間、またはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶液で１〜２時間である。
【０１４７】
【化９】
2019521137.tif 000011
【０１４８】
工程（ｉ）：ニトロ化合物（ＸＩ）を還元条件下で反応させて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る。この反応は、標準的な方法によって行われる。
【０１４９】
典型的な条件は、
（ｉ）水素ガスの圧力下、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中にて、ニトロ化合物（ＸＩ）および好適なＰｄ触媒で、加熱しながら４〜２４時間
（ｉｉ）非プロトン性共溶媒を用いてまたは用いずに、ＡｃＯＨ中にてニトロ化合物（ＸＩ）およびＺｎまたはＦｅで、加熱せずに４〜２４時間
である。
【０１５０】
好ましい条件は、ＡｃＯＨ中にてニトロ化合物（ＸＩ）およびＦｅ粉末（２当量）で、加熱せずに１６時間である。
【０１５１】
【化１０】
2019521137.tif 000012
【０１５２】
工程（ｊ）：ベンジル系アルコール（ＸＩＩ）を活性化試薬と反応させて、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得る。ＬＧがクロロである場合、（ＸＩＩＩ）は、塩化ベンジルである。ＬＧがＯＳＯ2ＣＨ3である場合、（ＸＩＩＩ）は、メタンスルホナートである。
【０１５３】
典型的な条件は、
（ｉ）ＴＥＡまたはヒューニッヒ塩基などの塩基を用いて、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）および塩化チオニルで、加熱しながらまたは加熱せずに１〜２４時間
（ｉｉ）ピリジン中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）および塩化チオニルで、加熱しながらまたは加熱せずに１〜２４時間
（ｉｉｉ）ＴＥＡまたはヒューニッヒ塩基などの塩基を用いて、好適な非プロトン性溶媒中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）および塩化メタンスルホニルで、加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１５４】
好ましい条件は、０〜５℃でＤＣＭ中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）、塩化メタンスルホニル（２当量）およびＴＥＡ（３当量）である。
【０１５５】
工程（ｋ）：ベンジル系塩化物またはメタンスルホナート（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＶ）と反応させて、式（ＸＩ）で示される化合物を得る。
【０１５６】
典型的な条件は、
（ｉ）場合によりＫＩを用いて、好適な非プロトン性溶媒中にてベンジル系塩化物（ＸＩＩＩ）、アミン（ＸＶ）、およびＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮＭＭまたはＫ2ＣＯ3で、加熱しながらまたは加熱せずに１〜２４時間
（ｉｉ）好適な非プロトン性溶媒中にてベンジル系メタンスルホナート（ＸＩＩＩ）、アミン（ＸＶ）、およびＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮＭＭまたはＫ2ＣＯ3で、加熱しながらまたは加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１５７】
好ましい条件は、ＭｅＣＮ中にてベンジル系メタンスルホナート（ＸＩＩＩ）、アミン（ＸＶ）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）で、０〜７５℃で１６時間である。
【０１５８】
別法
化合物（ＩＩ）は、以下によりアクセスされ得る
工程（l)：ベンジル系アルコール（ＸＩＩ）を反応させて、式（ＸＩＶ）で示される化合物を得る。
【０１５９】
典型的な条件は、
（ｉ）好適な非プロトン性溶媒中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）およびＭｎＯ2で、加熱しながらまたは加熱せずに１〜２４時間
（ｉｉ）−７８℃でＤＣＭ中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）、塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびＴＥＡで
（ｉｉｉ）好適な非プロトン性溶媒中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）、ＰＣＣで、加熱しながらまたは加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１６０】
好ましい条件は、ＤＣＭ中にてベンジル系アルコール（ＸＩＩ）およびＰＣＣ（１.３当量）で、加熱せずに３時間である。
【０１６１】
工程（ｍ）：アルデヒド（ＸＩＶ）をアミン（ＸＶ）と反応させて、式（ＸＩ）で示される化合物を得る。
【０１６２】
典型的な条件は、
（ｉ）ＭｅＯＨのようなプロトン性溶媒中にてアルデヒド（ＸＩＶ）、アミン（ＸＶ）、Ｔｉ(ＯＰｒ−ｉ)4およびＮａＢＨ4で、加熱せずに１〜２４時間
（ｉｉ）ＤＣＭ中にてアルデヒド（ＸＩＶ）、アミン（ＸＶ）およびＮａＨＢ(ＯＡｃ)3で、加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１６３】
好ましい条件は、ＤＣＭ中にてアルデヒド（ＸＩＶ）、アミン（ＸＶ）（１.１当量）およびＮａＨＢ(ＯＡｃ)3（２当量）で、加熱せずに４時間である。
【０１６４】
【化１１】
2019521137.tif 000013
【０１６５】
ＬＧは、脱離基、典型的にはクロロを表し、化合物（ＶＩＩ）としての使用に適している化合物は、文献公知であるか、または市販されている。
【０１６６】
工程（ｃ）：アルコール（ＩＶ）をインサイチュで反応性中間体（ＩＶ'）に変換し、ＬＧがクロロである場合、（ＩＶ'）は塩化カルバモイルである。
【０１６７】
典型的な条件は、
（ｉ）第三級塩基の存在下にてホスゲン、トリホスゲン、ジホスゲンまたはＣＤＩを用いて、好適な非プロトン性溶媒中のアルコール(ＶＩ）で、加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１６８】
好ましい条件は、トリホスゲン（０.４当量）およびヒューニッヒ塩基（２当量）を用いて、ＤＣＭ中にてアルコール(ＶＩ）で、加熱せずに２時間である。
【０１６９】
工程（ｄ）：反応性中間体（ＶＩ'）をアミン（ＸＶＩ）と反応させる。典型的な条件は、
（ｉ）ＮＭＭ、ヒューニッヒ塩基、ＴＥＡなどの第三級塩基の存在下にて好適な非プロトン性溶媒中の反応性中間体（ＩＶ'）をアミン（ＸＶＩ）と、加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１７０】
好ましい条件は、ＤＣＭ中のヒューニッヒ塩基（３当量）を用いて、反応性中間体（ＶＩ'）（１.３当量）をアミン（ＸＶＩ）と、低温で２時間である。
【０１７１】
工程（ｎ）：カルバメート（ＸＶＩＩ）を反応させて式（ＸＶ）で示される化合物を得る。
【０１７２】
典型的な条件は、
（ｉ）トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶液中にてカルバメート（ＸＶＩＩ）で、１〜２時間
（ｉｉ）ＤＣＭまたは１,４−ジオキサン中にてカルバメート（ＸＶＩＩ）および塩化水素で、１〜１６時間
である。
【０１７３】
好ましい条件は、１,４−ジオキサン中にてカルバメート（ＸＶＩＩ）および過剰のＨＣｌで、加熱せずに１６時間である。
【０１７４】
【化１２】
2019521137.tif 000014
【０１７５】
化合物（ＸＶＩＩＩ）としての使用に適している酸は、市販されているか、文献公知であるか、または、特にKuntz et al., J. Med. Chem (2016), 59, 1556-1564、Sun et al., PCT 2004073612、Jackson Bioorg Med Chem Lett. (2011), 21, 3227-3231に概略記載されている方法、またはスキーム７に定義されているような方法を用いて市販の中間体から製造することができる。
【０１７６】
工程（ｏ）：酸（ＸＶＩＩＩ）を反応させて式（ＸＩＩ）で示される化合物を得る。
【０１７７】
典型的な条件は、
（ｉ）ＴＨＦのような好適な非プロトン性溶媒中にて酸（ＸＶＩＩＩ）およびボラン・テトラヒドロフラン錯体で、加熱しながら３〜１６時間
（ｉｉ）好適な非プロトン性溶媒中にて酸（ＸＶＩＩＩ）およびＬｉＡｌＨ4で、加熱せずに１〜２４時間
である。
【０１７８】
好ましい条件は、ＴＨＦ中にて酸（ＸＶＩＩＩ）およびボラン・ＴＨＦ錯体（３当量）で加熱しながら３時間である。
【０１７９】
【化１３】
2019521137.tif 000015
【０１８０】
工程（ｐ）：酸（ＸＩＸ）を反応させて、式（ＸＸ）で示される化合物を得る。
【０１８１】
典型的な条件は、
（ｉ）酸（ＸＩＸ）、ｃ.Ｈ2ＳＯ4およびｃ.ＨＮＯ3で、加熱せずに１〜３時間
（ｉｉ）酸（ＸＩＸ）、ｃ.Ｈ2ＳＯ4およびＫＮＯ3で、加熱しながら２〜１６時間
である。
【０１８２】
好ましい条件は、ｃ.ＨＮＯ3／ｃ.Ｈ2ＳＯ4の混合物を用いてｃ.Ｈ2ＳＯ4中の酸（ＸＩＸ）で、加熱せずに１時間である。
【０１８３】
工程（ｑ）：酸（ＸＸ）を反応させて式（ＸＸＩ）で示される化合物を得る。
【０１８４】
典型的な条件は、
（ｉ）ＭｅＯＨを用いて、好適な非プロトン性溶媒中の酸（ＸＸ）、ＴＭＳＣＨＮ2で加熱せずに２〜１６時間
（ｉｉ）好適な非プロトン性溶媒中の酸（ＸＸ）、ＭｅＩおよびＫ2ＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3で、加熱せずに３〜２４時間
である。
【０１８５】
好ましい条件は、ＤＭＦ中の酸（ＸＸ）、ＭｅＩ（２当量）およびＫ2ＣＯ3（３当量）で、０℃にて３時間である。
【０１８６】
工程（ｒ）：アルデヒド（ＸＸＩ）を反応させて、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を得る。
【０１８７】
典型的な条件は、
（ｉ）ＤＣＭのような好適な溶媒中のアルデヒド（ＸＸＩ）およびＤＡＳＴで、加熱せずに２〜２４時間
（ｉｉ）場合によりＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒を用いて、ＤＣＭのような好適な溶媒中のアルデヒド（ＸＸＩ）およびデオキシフルオル（Deoxyfluor）で、加熱しながらまたは加熱せずに
である。
【０１８８】
好ましい条件は、ＤＣＭ中のアルデヒド（ＸＸＩ）およびＤＡＳＴ（２当量）で、加熱せずに１６時間である。
【０１８９】
工程（ｓ）：エステル（ＸＸＩＩ）を反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る。
【０１９０】
化合物（ＸＸＩＩ）の脱保護は、“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wutsに記載されるような標準的な方法を用いて行われる。
【０１９１】
好ましい条件は、ＴＨＦ水溶液中にてエステル（ＸＸＩＩ）をＬｉＯＨと、加熱せずに５時間である。
【０１９２】
以下のスキームは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が前記で定義されたとおりである式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物の製造を例示する：
【０１９３】
Ｘ＝ＣＨの場合、
【化１４】
2019521137.tif 000016
【０１９４】
ＬＧは、脱離基、典型的にはクロロを表し、化合物（ＸＸＩＶ）としての使用に適している化合物は、文献公知であるか、または市販されているか、または文献に概略記載されている方法を用いて市販の中間体から製造され得る。
【０１９５】
工程（ｔ）：アミン（ＶＩＩ）をオキサゾール（ＸＸＩＶ）と反応させて、式（Ｉ'）で示される化合物を得る。
【０１９６】
ＬＧがクロロまたはブロモである場合、典型的な条件は、
（ｉ）好適な溶媒中のアミン（ＶＩＩ）、オキサゾール（ＸＸＩＶ）で、加熱しながら０.５〜２４時間
（ｉｉ）ＮａＨのような強塩基を用いて、好適な非プロトン性溶媒中のアミン（ＶＩＩ）、オキサゾール（ＸＸＩＶ）で、加熱しながら１〜２４時間
である。
【０１９７】
ＬＧが硫黄である場合、典型的な条件は、
（ｉ）ＴＥＡまたはピリジンなどの塩基を用いて、アミン（ＶＩＩ）、オキサゾール（ＸＸＩＶ）、ＰＯＣｌ3またはＳＯＣｌ2で、加熱しながら１〜２４時間
（ｉｉ）好適な溶媒中にてｍｃｐｂａまたはオキソン（Oxone）を用いてアミン（ＶＩＩ）、オキサゾール（ＸＸＩＶ）で、加熱しながら１〜２４時間
である。
【０１９８】
好ましい条件は、ＬＧはクロロであり：ＩＰＡ中にてアミン（ＶＩＩ）およびオキサゾール（ＸＸＩＶ）で、マイクロ波照射を用いて３０分間である。
【０１９９】
一般的な手順、製造法および実施例
他に特記しない限り、３００ＭＨｚで1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍ）は、テトラメチルシラン（δ＝０.００）内部標準と相対して引用される。範囲が引用されない限り、近似中点（approximate midpoint）で、定義された二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）または（ｍ）のいずれかである多重項の値が与えられる。（ｂｒ）は、幅広いピークを示すが、（ｓ）は、一重項を示す。全てのＮＭＲスペクトルは、別の溶媒が記載されない限り、ＤＭＳＯ−ｄ6中にて記録されている。
【０２００】
使用した有機溶媒は、通常、無水であった。示される溶媒比は、特記しない限り、ｖｏｌ：ｖｏｌを表す。
【０２０１】
ＬＣＭＳ方法１：ＫＩＮＥＴＥＸ−１.７ｕ  ＸＢ−Ｃ１８カラム、アセトニトリルを含む水中０.０５％ＦＡ
【０２０２】
ＬＣＭＳ方法２：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、アセトニトリルを含む水中０.０５％ＦＡ
【０２０３】
ＬＣＭＳ方法３：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、アセトニトリルを含む水中０.０１Ｍ  ＮＨ4ＣＯ3
【０２０４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法４：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μｍ、２.１×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃。
ＵＶ：ＰＤＡ  ２１０〜４００ｎｍ。
注入体積：２μｌ。
溶離液：Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムおよび０.１％ギ酸。
Ｂ：１００％アセトニトリルおよび０.１％ギ酸。
2019521137.tif 000017
ＭＳ：陽イオン化と陰イオン化の間で切り替えるエレクトロスプレー。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ
【０２０５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μｍ；２.１×５０ｍｍ
流速：０.７ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム＋０.１％ギ酸
Ｂ：１００％アセトニトリル＋０.１％ギ酸
ＵＶ：２４０〜４００ｎｍ
注入体積：２μｌ
2019521137.tif 000018
ＵＰＬＣ（インレット法）：ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ
ＭＳ  −  方法：ＰｏｓＮｅｇ＿５０＿１０００
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ
【０２０６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法６：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μｍ；２.１×５０ｍｍ
流速：０.７ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
移動相：Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム＋０.１％ギ酸
Ｂ：１００％アセトニトリル＋０.１％ギ酸
ＵＶ：２４０〜４００ｎｍ
注入体積：１μｌ
2019521137.tif 000019
ＵＰＬＣ（インレット法）：ＸＥＶ  Ｍｅｔｏｄｅ  １  ＣＭ
ＭＳ  −  方法：Ｐｏｓ＿５０＿１０００  または  Ｎｅｇ＿５０＿１０００
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＥＶＯ  Ｇ２−ＸＳ  ＱＴｏｆ
【０２０７】
塩基性分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ
溶離液：ギ酸アンモニア（５０ｍＭ）／アセトニトリル、１０〜１００％アセトニトリル
流速：３０ｍＬ／分
【０２０８】
酸性分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＸＴｅｒｒａ（登録商標）  ＲＰ−１８  ５μｍ  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ
溶離液：水中０.１％ギ酸／アセトニトリル、１０〜１００％アセトニトリル
流速：３０ｍＬ／分
【０２０９】
略語のリスト
2019521137.tif 000020
2019521137.tif 000021
【０２１０】
【化１５】
2019521137.tif 000022
【０２１１】
製造例１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
【化１６】
2019521137.tif 000023
５−クロロ−２−メチル安息香酸（７５.０ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５２５ｍｌ、７ｖｏｌ）に０℃で滴下した。添加完了後、内部温度を０℃に維持しながら、濃硝酸（４１.１ｇ、９７８ｍｍｏｌ、６７％）の濃硫酸（８２.５ｍｌ）中溶液を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。該混合物を氷／水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（８０.０ｇ、８４.４％、異性体の混合物として）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ＝8.18 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。7.55 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)でのピークは、幾何異性体に関する。ＬＣＭＳ方法１：m/z 214.03 [M-H+]; RT = 2.49分。
【０２１２】
製造例２：(５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−フェニル)メタノール
【化１７】
2019521137.tif 000024
ボラン・テトラヒドロフラン錯体溶液（１.１１Ｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を製造例１からの酸（８０.０ｇ、３７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温に加温し、次いで、還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。ガスの発生がおさまるまでメタノールを滴下した。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、薄茶色の固体として標記化合物を得た。（７５.０ｇ、１００％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.71 (br d, J＝6.8 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 0.24H), 7.27-7.32 (m, 0.24H), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s, 0.5H), 2.47 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)。
【０２１３】
製造例３：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
【化１８】
2019521137.tif 000025
クロロクロム酸ピリジニウム（１０４ｇ、４８３ｍｍｏｌ）を製造例２からのアルコール（７５.０ｇ、３７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中撹拌溶液に徐々に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧除去した。得られた残留物を、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（３９.０ｇ、５２.５％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ＝10.34 (s, 1H), 8.02 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 198.08 [M-H+]；82.8%；RT＝2.74分。
【０２１４】
製造例４：(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１９】
2019521137.tif 000026
(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４３.１ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を製造例３からのアルデヒド（３９.０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７８０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３.１ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で注意深くクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物のｎ−ペンタンによるトリチュレーションにより、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（４３.０ｇ、５７.３％）
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ＝7.92 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.67 (br d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.88-3.02 (m, 1H), 2.69 (br d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.57 (br d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (dd, J＝11.3, 3.6 Hz, 1H), 1.98 (td, J＝11.7, 3.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 384.66 [M+H+]；RT＝3.47分。
【０２１５】
製造例５：(２Ｓ)−４−[(３−アミノ−５−クロロ−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２０】
2019521137.tif 000027
鉄粉（７.２９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を製造例４からのニトロ化合物（２５.０ｇ、６５.３ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、少量に減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨをｐＨ８に調整した。該混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（１８.０ｇ、７８.１％）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ＝6.59 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.07 (br s, 1H), 3.65 (br d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 2.91 (br t, J＝11.4 Hz, 1H), 2.67 (br d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.56 (br d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94-2.12 (m, 1H), 1.86 (td, J＝11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (d, , J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 354.27 [M+H+]；RT＝2.19分。
【０２１６】
製造例６：(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２１】
2019521137.tif 000028
二塩化チオカルボニル（０.１７ｍＬ、２.１２ｍｍｏｌ）を製造例５からの生成物（７５０ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）中急速撹拌混合物に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（８３９ｍｇ、１００％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝7.20 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.80 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.05 (td, J＝12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.67 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (dd, J＝11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 1.46 (d, J＝0.6 Hz, 9H), 1.21 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 396.2 [M+H+]；RT＝1.15分。
【０２１７】
製造例７：(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２２】
2019521137.tif 000029
クロロホルム（４ｍＬ）中の製造例６からのチオイソシアネート（８３９ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）を水素化ヒドラジン（１１１ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に１０分間かけて添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、薄黄色の固体として標記化合物を得た。（９０６ｍｇ、９９％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝8.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (1H), 7.23 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.05 (td, J＝12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 2.01 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 396.2 [M+H+]；RT＝0.74分。
【０２１８】
【化２３】
2019521137.tif 000030
【０２１９】
製造例８：５−クロロ−２−メチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アラニン・二塩酸塩
【化２４】
2019521137.tif 000031
塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を製造例５からのピペラジン化合物（３.００ｇ、８.４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、無色の固体として標記化合物を得、如何なる精製も行わずに使用した。（２.７７ｇ、１００％）ＬＣＭＳ方法４：m/z 254.2 [M+H+]；RT＝0.42分。
【０２２０】
製造例９：[(２Ｓ)−４−[(３−アミノ−５−クロロ−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン
【化２５】
2019521137.tif 000032
安息香酸（５６１ｍｇ、４.５９ｍｍｏｌ）を製造例８からのアミン（１.５０ｇ、４.５９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中溶液に添加した。この混合物にトリエチルアミン（３.８４ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１.８３ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をヘプタン中０〜６０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た。（１.３６ｇ、８３.０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ＝7.42-7.45 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 2H), 6.59 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.10 (bs, 1H), 2.71 (d, J＝10.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 2.12 (dd, J＝11.3, 3.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H),  1.22 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 358.3 [M+H+]；RT＝0.42分。
【０２２１】
製造例１０：[(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン
【化２６】
2019521137.tif 000033
製造例９に記載の化合物（６７５ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例６に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（７５０ｍｇ、９９％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝7.30 - 7.47 (m, 5H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.11 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J＝6.8 Hz,, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 400.3 [M+H+]；RT＝1.04分。
【０２２２】
製造例１１：１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]チオ尿素
【化２７】
2019521137.tif 000034
製造例１０に記載の化合物（５５０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。（４９０ｍｇ、８２％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝8.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (tdd, J＝6.4, 2.8, 1.9 Hz, 5H), 7.20 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J＝15.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.63 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.11 (d, J＝11.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J＝6.7 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 432.2 [M+H+]；RT＝0.64分。
【０２２３】
【化２８】
2019521137.tif 000035
【０２２４】
製造例１２：(３Ｓ)−１−[(５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−フェニル)メチル]−３−メチル−ピペラジン・塩酸塩
【化２９】
2019521137.tif 000036
塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２００ｍＬ）を製造例４からのピペラジン化合物（１５.０ｇ、３９.２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮して、無色の固体として標記化合物を得た。（１２.５ｇ、１００％）
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ＝7.86-8.17 (m, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (br d, J＝6.6 Hz, 3H)。
ＬＣＭＳ方法１：m/z 284, 17 [M+H+]；RT＝2.04分。
【０２２５】
製造例１３：(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化３０】
2019521137.tif 000037
クロロギ酸イソプロピル（トルエン中２Ｍ溶液、３.６６ｍｍｏｌ）を製造例１２からのアミン（９００ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.５ｍＬ、８.４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２時間かけて室温まで撹拌した。該混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の油状物として標記化合物を得た。（６００ｍｇ、５７.７％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ＝7.69 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 1.24 (m, 9H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 370.62 [M+H+]；RT＝3.18分。
【０２２６】
製造例１４：(２Ｓ)−４−[(３−アミノ−５−クロロ−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化３１】
2019521137.tif 000038
製造例１３からのニトロ化合物（３.３０ｇ、８.９４ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例５に記載の手順と同様の手順を用いて、茶色のガム状物として標記化合物を製造した（２.６０ｇ、８５.８％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ＝6.59 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.17 (d, J＝6.1 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 384. [M+H+]；98.8%；RT＝2.05分。
【０２２７】
製造例１５：(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化３２】
2019521137.tif 000039
製造例１４に記載の化合物（１.００ｇ、２.９４ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例６に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（１.１１ｇ、９８.８％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.92 (h, J＝6.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.08 (td, J＝12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.03 (td, J＝11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.24 (d, J＝4.6, Hz, 6H) overlapping 1.22 (d, J＝6.5, Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 382.1 [M+H+]；RT＝1.08分。
【０２２８】
製造例１６：(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化３３】
2019521137.tif 000040
製造例１５に記載の化合物（１.１１ｇ、２.９１ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（８６９ｍｇ、７２.２％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ＝7.59 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.93 (p, J＝6.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.09 (td, J＝12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J＝10.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.13 - 1.88 (m, 1H), 1.24 (d, J＝4.6, Hz, 6H) overlapping 1.22 (d, J＝6.5, Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 414.1 [M+H+]；RT＝0.66分。
【０２２９】
【化３４】
2019521137.tif 000041
【０２３０】
製造例１７：２,５−ジメチル−３−ニトロ−安息香酸
【化３５】
2019521137.tif 000042
２,５−ジメチル安息香酸（４０.０g、２６６ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例１に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（３７.０ｇ、７１.１％、異性体の混合物）。
1H NMR (400MHz, アセトン- d6) δ＝7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.54(s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
【０２３１】
製造例１８：（２,５−ジメチル−３−ニトロ−フェニル)メタノール
【化３６】
2019521137.tif 000043
製造例１７からの酸（３７.０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例２に記載の手順と同様の手順を用いて、薄茶色の固体として標記化合物を製造した（１５.９ｇ、４６.３％、異性体の混合物）。精製せずにそのまま用いた。
【０２３２】
製造例１９：２,５−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
【化３７】
2019521137.tif 000044
製造例１８に記載の化合物（１２.０ｇ、６６.２ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例３に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（１０.５ｇ、８８.４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝10.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
【０２３３】
製造例２０：(２Ｓ)−４−[(２,５−ジメチル−３−ニトロ−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３８】
2019521137.tif 000045
製造例１９からの化合物（１０.５ｇ、５６.６ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例４に記載の手順と同様の手順を用いて、無色のガム状物として標記化合物を製造した（１１.５ｇ、５４.０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ＝7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 2.86-2.99 (m, 1H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 5H), 2.11-2.14 ( m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J＝6.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 364.91 [M+H+]；RT＝2.86分。
【０２３４】
製造例２１：(２Ｓ)−４−[(３−アミノ−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３９】
2019521137.tif 000046
製造例２０に記載の化合物（１１.５ｇ、３１.７ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例５に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。（９.９０ｇ、９３.８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ＝6.37 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 1H), 2.67 (br d, J＝10.8 Hz, 1H), 2.57 (br d, J＝11.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.80 (td, J＝11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.10 (d, J＝6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 334.15 [M+H+]；RT＝1.93分。
【０２３５】
製造例２２：２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アラニン・二塩酸塩
【化４０】
2019521137.tif 000047
製造例２１に記載の化合物（４００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を用い、溶媒として１,４−ジオキサンをメタノールに置き換えた以外は製造例１２に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造し、そのまま次工程で使用した。（３６６ｍｇ、１００％）
ＬＣＭＳ方法４：m/z 232.2 [M+H+]；RT＝0.31分。
【０２３６】
製造例２３：(２Ｓ)−４−[(３−アミノ−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化４１】
2019521137.tif 000048
製造例２２に記載の化合物（１０.０ｇ、３２.６ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例１３に記載の手順と同様の手順を用いて、茶色の油状物として標記化合物を製造した。（５.６０ｇ、５４.０％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ＝6.37 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.76 (quin, J＝6.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (br s, 1H), 3.68 (br d, J＝12.8 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.68 (br d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.58 (br d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.82 (td, J＝11.7, 3.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J＝6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法２：m/z 320.38 [M+H+]；RT＝1.24分。
【０２３７】
製造例２４：(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化４２】
2019521137.tif 000049
製造例２３に記載の化合物（３.５２ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例６に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造し、そのまま次工程で使用した。（３.９８ｇ、１００％）ＬＣＭＳ方法４：m/z 362.2 [M+H+]；RT＝1.06分。
【０２３８】
製造例２５：(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化４３】
2019521137.tif 000050
製造例２４に記載の化合物（３.９８ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（３.１７ｇ、７３.２％）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ＝8.95 (s, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 4.92 (p, J＝6.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.84 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.07 (td, J＝12.8, 3.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J＝10.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.00 (td, J＝11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.24 (dd, J＝6.2, 1.6 Hz, 6H), 1.21 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 294.2 [M+H+]；RT＝0.50分。
【０２３９】
【化４４】
2019521137.tif 000051
【０２４０】
製造例２６：(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４５】
2019521137.tif 000052
製造例２１に記載の化合物（１.１５ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例６に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（１.４０ｇ、１００％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝6.97 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.78 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.24 (m, 2H), 3.03 (td, J＝12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (d, J＝0.8 Hz, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z  376.2 [M+H+]；RT＝1.12分。
【０２４１】
製造例２７：(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４６】
2019521137.tif 000053
製造例２６に記載の化合物（１.４０ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（１.５０ｇ、９８.７％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ＝8.95 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.66 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 2.92 (t, J＝12.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J＝11.5 Hz, 1H), 2.59 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (dd, J＝11.1, 4.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 408.2 [M+H+]；RT＝0.54分。
【０２４２】
【化４７】
2019521137.tif 000054
【０２４３】
製造例２８：シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化４８】
2019521137.tif 000055
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート（４７８ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を製造例２２からの生成物（２８０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（１０５ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７３ｍＬ、５.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３.０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物（２７０ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を急速撹拌しながら、二塩化チオカルボニル（０.０６９ｍＬ、０.８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（２６０ｍｇ、８０％）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ＝6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.34-4.47 (m, 0.5H), 3.81-3.86 (m, 0.5H), 3.31-3.39 (m, 2.5H), 3.16-3.26 (m, 1.5H), 2.90 (td, J＝12.9, 3.5 Hz, 0.5H), 2.70 (dd, J＝32.9, 11.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J＝12.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H) covering 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (qq, J＝12.4, 6.8, 5.2 Hz, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.86 (tt, J＝12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 358.2 [M+H+]；RT＝1.00分。
【０２４４】
製造例２９：１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−フェニル]チオ尿素
【化４９】
2019521137.tif 000056
製造例２８に記載の化合物（２６０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、無色の固体として標記化合物を製造した。（２４０ｍｇ、８４.７％）
ＬＣＭＳ方法４：m/z 390.2 [M+H+]；RT＝0.46分。
【０２４５】
【化５０】
2019521137.tif 000057
【０２４６】
製造例３０：５−ホルミル−２−メチル−安息香酸
【化５１】
2019521137.tif 000058
ｎ−ブチルリチウム（１３９ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２,５Ｍ溶液）を５−ブロモ−２−メチル安息香酸（３０.０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド（５４.０ｍＬ、６９７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化水素水溶液（５００ｍＬ、１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色固体として標記化合物を得、精製せずに次工程で使用した。（１２.０ｇ、５２.４％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ＝13.16 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.34 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J＝1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)。ＬＣＭＳ方法２：m/z 164.80 [M+H+]；RT＝1.43分。
【０２４７】
製造例３１：５−ホルミル−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸
【化５２】
2019521137.tif 000059
製造例３０に記載の化合物（４２.０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例１に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。（３２.０ｇ、５９.８％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ＝13.80 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.49 (d, J＝2.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 208.32 [M-H+]；RT＝1.81分。
【０２４８】
製造例３２：５−ホルミル−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチル
【化５３】
2019521137.tif 000060
炭酸カリウム（６３.０ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を製造例３１からの生成物（３２.０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１０分間撹拌した後、温度を約０℃に維持しながらヨウ化メチル（３３.９ｍＬ、３０６.２ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を３時間撹拌し、室温に到達させた後、氷／水に注ぎ（５００ｍＬ）、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物を得、精製せずに次工程で使用した。（３０.０ｇ、８７.８％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ＝10.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。ＬＣＭＳ方法２：m/z 222.19 [M-H+]；RT＝2.33分。
【０２４９】
製造例３３：５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチル
【化５４】
2019521137.tif 000061
Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノサルファートリフルオリド（３５.０ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を製造例３２からの生成物（３０.０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に−１０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（２０.０ｇ、６０.７％）
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ＝8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.87 - 6.52 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。
【０２５０】
製造例３４：５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸
【化５５】
2019521137.tif 000062
水酸化リチウム・水和物（２２.７ｇ、５４２ｍｍｏｌ）を製造例３３からの生成物（１９.０ｇ、７７.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。沈殿した固体を回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させて、無色の固体として標記化合物を得た。（１７.０ｇ、９４.９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ＝8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.95 - 6.50 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ方法２：m/z 230.10 [M-H+]；RT＝1.76分。
【０２５１】
製造例３５：[５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−ニトロ−フェニル]メタノール
【化５６】
2019521137.tif 000063
製造例３４に記載の化合物（１７.０ｇ、７３.６ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例２に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。（１６.０ｇ、１００％）
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ＝7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.31 - 6.99 (m, 1H), 5.58 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J＝5.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)。ＬＣＭＳ方法２：m/z 215.71 [M-H+]；RT＝1.81分。
【０２５２】
製造例３６：メタンスルホン酸[５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−ニトロ−フェニル]メチル
【化５７】
2019521137.tif 000064
トリエチルアミン（２７.０ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を製造例３５からの生成物（１４.０ｇ、６４.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。１０分後、温度を０℃に維持しながら塩化メタンスルホニル（１０.０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物を得た。さらなる精製を行わずに使用した。（１８.０ｇ、９４.５％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ＝7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.86 - 6.52 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
【０２５３】
製造例３７：(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−ニトロ−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化５８】
2019521137.tif 000065
炭酸カリウム（１０.８ｇ、７９.３ｍｍｏｌ）を製造例３６からの生成物（７.８０ｇ、２６.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル(１００ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。製造例４９からの(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル・塩酸塩（５.０４ｇ、２６.４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を７５℃まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、茶色のガム状物として標記化合物を得た。（８.０ｇ、７９.２％）
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ＝7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.85 - 6.44 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 9H)。ＬＣＭＳ方法２：m/z 386.37. [M+H+]；RT＝2.93分。
【０２５４】
製造例３８：(２Ｓ)−４−[[３−アミノ−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化５９】
2019521137.tif 000066
製造例３７に記載の化合物（８.０ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例５に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色のガム状物として標記化合物を製造した。（６.４０ｇ、８６.０％）
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ＝6.98 - 6.57 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 4H), 1.9-1.86 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 9H).ＬＣＭＳ方法３：m/z 356.2 [M+H+]；RT＝6.0分。
【０２５５】
製造例３９：(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化６０】
2019521137.tif 000067
製造例３８に記載の化合物（４３０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例６に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（４４７ｍｇ、９２.９％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ＝7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (t, J＝56.3 Hz, 1H), 4.92 (h, J＝6.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (d, J＝13.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.09 (td, J＝12.7, 3.5 Hz, 1H), 2.68 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (dd, J＝11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (td, J＝11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.24 (d, J＝6.1 Hz, 6H) overlapping with 1.22 (d, J＝6.1 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 398.2 [M+H+]；RT＝1.01分。
【０２５６】
製造例４０：(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化６１】
2019521137.tif 000068
製造例３９に記載の化合物（４４７ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（３５７ｍｇ、７３.９％）
1H NMR (300 MHz, , CDCl3) δ＝7.65 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.63 (t, J＝56.6 Hz, 1H), 4.93 (hept, J＝6.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (td, J＝12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J＝1.4 Hz, 3H), 2.21 (dd, J＝11.2, 3.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.24 (d, J＝6.1 Hz, 6H) overlapping with 1.22 (d, J＝6.1 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 430.2 [M+H+]；RT＝0.62分
【０２５７】
【化６２】
2019521137.tif 000069
【０２５８】
製造例４１：５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
【化６３】
2019521137.tif 000070
製造例３５に記載の化合物（１.０ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例３に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（５００ｍｇ、５０.５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝10.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.52-6.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。ＬＣＭＳ方法１：m/z 356.2 [M+H+]；RT＝2.51分。
【０２５９】
製造例４２：(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−ニトロ−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６４】
2019521137.tif 000071
製造例４１に記載の化合物（６００ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例４に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（７００ｍｇ、６２.８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.95-7.27 (m, 1H), 4.08 - 4.10 (m, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.91-3.02 (m, 1H), 2.69 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.14 - 2.18 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (d, J＝6.4 Hz, 3H)；ＬＣＭＳ方法１：m/z 356.2 [M+H+]；RT＝3.11分。
【０２６０】
製造例４３：(２Ｓ)−４−[[３−アミノ−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６５】
2019521137.tif 000072
製造例４２に記載の化合物（７.０ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例５に記載の手順と同様の手順を用いて、粘着性のある黄色固体として標記化合物を製造した（５.１ｇ、７９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝6.80 (s, 1H), 6.77 (s 1H), 6.40-6.64 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) 2.14-2.17 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法２：m/z 270.2 [M+H+]；RT＝1.57分。
【０２６１】
製造例４４：５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アラニン・二塩酸塩
【化６６】
2019521137.tif 000073
製造例４３に記載の化合物（１.１０ｇ、２.９８ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例８に記載の手順と同様の手順を用いて、無色の泡沫体として標記化合物を製造した。（１.０ｇ、１００％）ＬＣＭＳ方法４：m/z 270.2 [M+H+]；RT＝0.37分。
【０２６２】
製造例４５：[(２Ｓ)−４−[[３−アミノ−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロブチル−メタノン
【化６７】
2019521137.tif 000074
製造例４４に記載の化合物（１.１０ｇ、２.９８ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸を用いた以外は製造例９に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（１.０３ｇ、９８％）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ＝6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J＝1.4 Hz, 1H), 6.52 (t, J＝56.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.36 (d, J＝13.4 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 0.5H), 3.46 (dd, J＝12.9, 9.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J＝15.1, 11.3 Hz, 1.5H), 3.17-3.25 (m, 1.5H), 2.87-2.93 (m, 0.5H)。2.76 (s, 0.5H), 2.67-2.72 (m, 0.5H), 2.61 (dd, J＝27.1, 11.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.43 (m, 0.5H), 2.25 - 2.35 (m, 1.5H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 3H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 1.19-1.27 (m, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 352.2 [M+H+]；RT＝0.58分。
【０２６３】
製造例４６：シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化６８】
2019521137.tif 000075
製造例４５に記載の化合物（５５０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例６に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（５８８ｍｇ、９５％）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ＝7.33 (s, 1H) overlapping with 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.74 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 0.5H), 3.85 (s, 0.5H), 3.38-3.48 (m, 2.5H), 3.16-3.28 (m, 1.5H), 2.89-2.95 (m, 0.5H), 2.75 (d, 0.5H), 2.68 (d, 0.5H), 2.58 (dd, J＝21.4, 11.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H) overlapping with 2.38-2.43 (m, 0.5H), 2.27 - 2.37 (m, 1.5H), 2.06 - 2.33 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.86 (d, J＝10.1 Hz, 1H), 1.25 (dd, J＝37.8, 6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 394.2 [M+H+]；RT＝0.95分。
【０２６４】
製造例４７：１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]チオ尿素
【化６９】
2019521137.tif 000076
製造例４６に記載の化合物（５８８ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した。（６１７ｍｇ、９７％）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ＝9.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.64 (t, J＝56.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 0.5H), 4.38 (d, J＝13.4 Hz, 0.5H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (s, 0.5H), 3.52 (dd, J＝13.4, 8.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1.5H), 3.17 - 3.28 (m, 1.5H), 2.93 (td, J＝12.9, 3.5 Hz, 0.5H), 2.71 - 2.80 (m, 1H), 2.62 (dd, J＝25.7, 11.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.45 (m, 0.5H), 2.27 - 2.35 (m, 1.5H) overlapping 2.33 (s, 3H), 1.92 - 2.22 (m, 5H), 1.86 (t, J＝10.0 Hz, 1H), 1.17-1.30 (m, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 426.3 [M+H+]；RT＝0.56分。
【０２６５】
【化７０】
2019521137.tif 000077
【０２６６】
製造例４８：(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１,４−ジカルボン酸Ｏ４−tert−ブチルＯ１−イソプロピル
【化７１】
2019521137.tif 000078
クロロギ酸イソプロピル（３９.０ｍＬ、７８.０ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ溶液）をジイソプロピルエチルアミン（３４.０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）および(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１３.０ｇ、６５.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２時間かけて室温まで加温させた。該混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の油状物として標記化合物を得た。（１２.０ｇ、６４.５％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ＝4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 - 3.67 (m, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (d, J＝6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。
【０２６７】
製造例４９：(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化７２】
2019521137.tif 000079
製造例４８に記載の化合物（１２.０ｇ、４１.９ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例８に記載の手順と同様の手順を用いて、無色の固体として標記化合物を製造した。（９.０ｇ、９６.４％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ＝9.52 (br s, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 1.27 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J＝6.2 Hz, 6H)。
【０２６８】
【化７３】
2019521137.tif 000080
【０２６９】
製造例５０：２−[３−[[(３Ｓ)−４−tert−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]オキサゾール−５−カルボン酸エチル
【化７４】
2019521137.tif 000081
２−クロロオキサゾール−５−カルボン酸エチル（３７２ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）を製造例５からの(２Ｓ)−４−[(３−アミノ−５−クロロ−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（５.０ｍＬ）中溶液に添加し、マイクロ波照射下にて１６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残留物を、ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の油状物として標記化合物を得た。（１３０ｍｇ、１８.７％）
ＬＣＭＳ方法４：m/z 493.3 [M+H+]；RT＝0.94分。
【０２７０】
製造例５１：５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【化７５】
2019521137.tif 000082
オキサム酸（７.４２ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）を製造例１１からの生成物（３０.０ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.６ｍＬ）中溶液に添加し、次いで、３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（５３.３ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）に添加した。該反応を、完了するまで室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ジメチルホルムアミド（０.７ｍＬ）に溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た（６.０ｍｇ、１８.４％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 469.2 [M+H+]；RT＝0.63分。
【０２７１】
製造例５２：(１Ｒ)−１−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]エタノール・二塩酸塩
【化７６】
2019521137.tif 000083
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（４２３ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を製造例２７からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）および(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパン酸（６６.３ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０.０ｍＬ）中溶液に室温で添加し、２時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を、ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体としてカルバミン酸tert−ブチル中間体を得た。塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１.０ｍＬ）をカルバミン酸tert−ブチル中間体（７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３.０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、次いで、溶媒を減圧除去して、無色の固体として標記化合物を得た。（７２ｍｇ、２３％）
ＬＣＭＳ方法４：m/z 346.2 [M+H+]；RT＝0.36分。
【０２７２】
製造例５３：(１Ｓ)−１−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]エタノール・二塩酸塩
【化７７】
2019521137.tif 000084
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（７１５ｍｇ、３.７５ｍｍｏｌ）を製造例２７からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５４５ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロパン酸（１２０ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０.０ｍＬ）中溶液に室温で添加し、１６時間撹拌した。該混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体としてカルバミン酸tert−ブチル中間体を得た。塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ、８.０ｍＬ）をこの中間体物質（２８０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４.０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、無色の固体として標記化合物を得た。（２６３ｍｇ、４７％）
ＬＣＭＳ方法４：m/z 346.2 [M+H+]；RT＝0.37分。
【０２７３】
製造例５４：２−[５−[５−クロロ−２−メチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル・二塩酸塩
【化７８】
2019521137.tif 000085
(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに２−シアノ酢酸を用い、製造例７からのチオセミカルバジドを用いた以外は製造例５２に記載の手順と同様の手順を用いて、無色の固体として標記化合物を製造した。（１１２ｍｇ、６１％）
ＬＣＭＳ方法４：m/z 341.2 [M+H+]；RT＝0.36分。
【０２７４】
製造例５５：３−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]シクロブタノール・二塩酸塩
【化７９】
2019521137.tif 000086
(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにcis−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸を用いた以外は製造例５２に記載の手順と同様の手順を用いて、無色の固体として標記化合物を製造した。（１４６ｍｇ、６１％）
ＬＣＭＳ方法４：m/z 372.2 [M+H+]；RT＝0.36分。
【０２７５】
【化８０】
2019521137.tif 000087
【０２７６】
製造例５６：(１Ｓ)−１−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]エタン−１,２−ジオール・塩酸塩
【化８１】
2019521137.tif 000088
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（８４６ｍｇ、４.４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した製造例２７からの生成物（６００ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）および(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸（３２３ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の油状物として中間体生成物を得た。（６００ｍｇ、８１.２％）ＬＣＭＳ方法４：m/z 502.4 [M+H+]；RT＝0.77分。塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２.９９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を該中間体のメタノール(５ｍＬ）中溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、無色の泡沫体として標記化合物を得、如何なる精製も行わずに使用した。（４７６ｍｇ、１００％）ＬＣＭＳ方法４：m/z 362.3 [M+H+]；RT＝0.33分。
【０２７７】
【化８２】
2019521137.tif 000089
【０２７８】
製造例５７：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ)−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化８３】
2019521137.tif 000090
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（４５０ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）を製造例２５からの生成物（２６４ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（１５９ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に添加し、室温で４.５時間撹拌した。該混合物を少量に濃縮し、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た。（２９２ｍｇ、７８％）ＬＣＭＳ方法５：m/z 557.3 [M+H+]；RT＝2.23分。
【０２７９】
製造例５８：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化８４】
2019521137.tif 000091
塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２.６０ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）を製造例５７からの生成物（２９０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のメタノール(４ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。該残留物をＤＭＳＯに溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た。（２２４ｍｇ、９４％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ : 9.26 (s, 1H), 7.39 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J＝8.1, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (t, J＝5.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J＝13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.95 (td, J  12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J＝10.0, 7.6, 5.7 Hz, 1H), 2.83 (dt, J＝9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J＝11.2, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J＝11.2, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.81 (dddd, J＝13.9, 12.0, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.17 (dd, J＝6.3, 0.9 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法４：m/z 457.4 [M+H+]；RT＝0.45分。
【０２８０】
【化８５】
2019521137.tif 000092
【０２８１】
製造例５９：シクロペンチル−[(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メタノン・塩酸塩
【化８６】
2019521137.tif 000093
シクロペンタンカルボニルクロリド（１２.３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１８.４ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６.１ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。添加が完了したら、反応混合物を２時間かけて室温まで撹拌した。該混合物を濃縮乾固させ、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸（ａｑ）、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で連続して洗浄した。有機層をシリカの小プラグで濾過し、次いで、真空濃縮して、粗中間体物質を得た。この中間体物質（２７.０ｇ）をジクロロメタンに溶解し、製造例８に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（２１.０ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 197.2 [M+H+]；RT＝0.35分。
【０２８２】
【化８７】
2019521137.tif 000094
【０２８３】
製造例６０：１−(クロロメチル)−２,５−ジメチル−３−ニトロ−ベンゼン
【化８８】
2019521137.tif 000095
メタンスルホニルクロリド（３.３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を製造例１８からの生成物（５.１ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に室温で添加し、７２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０.５Ｍ  ａｑ、５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ、５ｍＬ）、水およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。（５.６ｇ、１００％ ）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ : 7.57 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
【０２８４】
製造例６１：シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[(２,５−ジメチル−３−ニトロ−フェニル)メチル]−２−メチル−２ピペラジン−１−イル]メタノン
【化８９】
2019521137.tif 000096
炭酸カリウム（１２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を製造例６０からの生成物（５.６ｇ、２８ｍｍｏｌ）、製造例５９からの生成物（７.２ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.２３ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で１８時間撹拌した。該混合物を真空濃縮乾固させた。該残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物を、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、黄色油状物として標記化合物を得た（８.４３ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 360.3 [M+H+]；RT＝0.90分。
【０２８５】
製造例６２：[(２Ｓ)−４−[(３−アミノ−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロペンチル−メタノン
【化９０】
2019521137.tif 000097
鉄粉（１９.６ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を製造例６１からの生成物（８.４３ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）の酢酸（２１０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で１８時間撹拌した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、該パッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液およびメタノール洗液を濃縮乾固させた。粗残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ１２に塩基性化した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）およびブラインで連続して洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄黄色の油状物として生成物を得た（７.６６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 330.3 [M+H+]；RT＝0.57分。
【０２８６】
製造例６３：シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化９１】
2019521137.tif 000098
製造例６２に記載の化合物（６.００、１８.２ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例６に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した（６.７６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 330.3 [M+H+]；RT＝1.05分。
【０２８７】
製造例６４：１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−フェニル]チオ尿素
【化９２】
2019521137.tif 000099
製造例６３に記載の化合物（６.００、１８.２ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例７に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色油状物として標記化合物を製造した（６.０６ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 330.3 [M+H+]；RT＝0.54分。
【０２８８】
【化９３】
2019521137.tif 000100
【０２８９】
製造例６５：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化９４】
2019521137.tif 000101
(２Ｓ,３Ｒ)−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（０.８９ｇ、３.３６ｍｍｏｌ）および製造例２７からの生成物（１.１４ｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例３１に記載の手順と同様の手順を用いた。得られた残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の油状物として標記化合物を得た（０.８５ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 621.5 [M+H+]；RT＝0.74分。
【０２９０】
製造例６６：(２Ｓ,３Ｒ)−２−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化９５】
2019521137.tif 000102
塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、６.８５ｍＬ、２７.３ｍｍｏｌ）を製造例６５からの生成物（０.８５ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）のメタノール(５ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、トルエンと共沸させた。該残留物を塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た。（４４３ｍｇ、６２％）ＬＣＭＳ方法４：m/z 521.3 [M+H+]；RT＝0.56分。
【０２９１】
例示した化合物への一般的な経路：
例示したオキサジアゾール化合物はすべて、スキーム１０.１に記載される２つの一般的な経路によりアクセスされ得る。
【０２９２】
【化９６】
2019521137.tif 000103
【０２９３】
当業者は、Ｒ1およびＲ5が、脱保護するためにさらなる標準的な方法を必要とする保護官能基を担持し得ることを認識する。これらの保護基の除去のためのこのような方法は、例えば、“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wutsに見出すことができる。
【０２９４】
例示化合物を下記の表１に示す。
【０２９５】
選択された化合物の特定の製造法を下記の実施例に記載する。
【０２９６】
【表１−１】
2019521137.tif 000104
【表１−２】
2019521137.tif 000105
【表１−３】
2019521137.tif 000106
【表１−４】
2019521137.tif 000107
【表１−５】
2019521137.tif 000108
【表１−６】
2019521137.tif 000109
【表１−７】
2019521137.tif 000110
【表１−８】
2019521137.tif 000111
【表１−９】
2019521137.tif 000112
【表１−１０】
2019521137.tif 000113
【表１−１１】
2019521137.tif 000114
【表１−１２】
2019521137.tif 000115
【表１−１３】
2019521137.tif 000116
【表１−１４】
2019521137.tif 000117
【表１−１５】
2019521137.tif 000118
【表１−１６】
2019521137.tif 000119
【表１−１７】
2019521137.tif 000120
【表１−１８】
2019521137.tif 000121
【表１−１９】
2019521137.tif 000122
【表１−２０】
2019521137.tif 000123
【表１−２１】
2019521137.tif 000124
【表１−２２】
2019521137.tif 000125
【表１−２３】
2019521137.tif 000126
【表１−２４】
2019521137.tif 000127
【表１−２５】
2019521137.tif 000128
【０２９７】
実施例１：５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル
【化９７】
2019521137.tif 000129
２,２,２−トリフルオロ酢酸無水物（０.００６ｍＬ、０.０４３ｍｍｏｌ）を製造例５１からの５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（４.０ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.０１４ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（０.２ｍＬ）中溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、２,２,２−トリフルオロ酢酸無水物のさらなるアリコート（０.００６ｍＬ、０.０４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。次いで、粗物質をジメチルホルムアミド（０.７ｍＬ）に溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た（１.７ｍｇ、３９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (td, J＝11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J＝6.6 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：m/z 450.2 [M+H+]；RT＝2.44分。
【０２９８】
実施例２：[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン
【化９８】
2019521137.tif 000130
２−メトキシアセチルクロリド（７.９１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）を製造例１１からの生成物（３０.０ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.７３ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２.０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。室温で１６時間後、トリエチルアミンのさらなるアリコート（７.７３ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）および２−メトキシアセチルクロリドのさらなるアリコート（７.９１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加した。完了後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗中間体をジクロロメタン（３.０ｍＬ）に溶解し、これに３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（２６.６ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。得られた残留物を、ヘプタン中３５〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た。（７.０ｍｇ、２１％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.82 (d,2.2 Hz, 1H), 7.44 (q, J＝2.8, 2.3 Hz, 3H), 7.35 (dd, J＝6.5, 3.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.73 (br s, 1H), 2.62 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (dd, J＝11.2, 3.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.23 (d, J＝6.3 Hz, 3H)。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：m/z [M+H+]；RT＝2.2分
【０２９９】
実施例３：[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロフラン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン
【化９９】
2019521137.tif 000131
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１４.２ｍｇ、４当量）を製造例１１からの生成物（８.０ｍｇ、）およびテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２.５８ｍｇ、１.２当量）のジクロロメタン（０.３ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ジメチルホルムアミド（０.３ｍＬ）に再溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た（０.８ｍｇ、９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.59 (s, 1H), 7.84 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (ddd, J＝4.9, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J＝8.6, 7.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.77 (td, J＝8.0, 6.6 Hz, 1H), 3.65 (ddt, J＝8.8, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.04-3.24 (br s, 1H), 2.73 (d, J＝14.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 3H), 2.02 (td, J＝11.6, 3.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：m/z 496.2 [M+H+]；RT＝2.19分。
【０３００】
実施例１９：シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化１００】
2019521137.tif 000132
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（２１６ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を製造例２９からの１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−フェニル]チオ尿素（２２０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）および(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパン酸（６１.０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８.０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。該反応を１.５時間撹拌し、次いで、自動シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（２１.０ｍｇ、８.７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.78 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.79 (qd, J＝6.6, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 3.27 (dq, J＝16.9, 8.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J＝12.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J＝24.2, 11.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 1.96 (m, 5H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J＝6.5 Hz, 1H), 1.08 (d, J＝6.7 Hz, 2H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.75分。
【０３０１】
実施例２０：シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化１０１】
2019521137.tif 000133
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を製造例５３からの(１Ｓ)−１−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]エタノール・塩酸塩（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（２８.７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２１ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４.０ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（２５.０ｍｇ、２４.５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.34 (s, 1H), 7.38 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.09 (q, J＝5.9 Hz, 1H), 3.66 (dt, J＝13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (ddt, J＝11.1, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 2.59 (dt, J＝11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.88 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J＝6.8 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.75分。
【０３０２】
実施例２１：２,２−ジフルオロ−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]ブタン−１−オン
【化１０２】
2019521137.tif 000134
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート（８.７ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を製造例５２からの(１Ｒ)−１−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]エタノール・塩酸塩（８.０ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）、２,２−ジフルオロブタン酸（２.３７ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１.６ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）中溶液に添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（０.８ｍｇ、９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.35 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.84 (m, 1H), 4.52 (s, 0.5H), 4.33 (s, 0.5H), 4.14 (d, J＝13.5 Hz, 0.5H), 3.88 (d, J＝13.7 Hz, 0.5H), 3.28-3.43 (m, 3H), 2.97 (t, J＝12.7 Hz, 0.5H), 2.80 (t, J＝15.3 Hz, 1H), 2.68 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 3.5H), 1.94 (dt, J＝28.0, 11.9 Hz, 1H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.23 (dd, J＝65.2, 6.6 Hz, 3H), 0.97 (q, J＝7.5 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.99分。
【０３０３】
実施例２２：シクロプロピル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化１０３】
2019521137.tif 000135
シクロプロパンカルボン酸（１.６５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例２１に記載の手順と同様の手順を用いて、標記化合物を製造した。３時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（０.８ｍｇ、１０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.07 (br d, J＝39.4 Hz, 1H), 3.39 (q, J＝13.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J＝10.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01-2.18 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.05-1.30 (m, 3H), 0.68 (br d, J＝9.5 Hz, 4H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.66分。
【０３０４】
実施例２３：[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(２−メチルシクロプロピル)メタノン
【化１０４】
2019521137.tif 000136
２−メチルシクロプロパンカルボン酸を用いた以外は実施例２１に記載の手順と同様の手順を用いて、標記化合物を製造した。３時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（４.５ｍｇ、５４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.78 (qd, J＝6.6, 5.3 Hz, 1H),  4.40-4.50 (m, 1H), 4.04 (d, J＝47.1 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J＝28.7, 13.0, 4.9 Hz, 2H), 2.75 (d, J＝10.7 Hz, 1H), 2.58-2.69 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80 - 2.20 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.06 (d, J＝3.5 Hz, 3H), 0.52 (s, 1H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.74分。
【０３０５】
実施例２５：（３,３−ジフルオロシクロペンチル)−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化１０５】
2019521137.tif 000137
３,３−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸を用いた以外は実施例２１に記載の手順と同様の手順を用いて、標記化合物を製造した。３時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（５.７ｍｇ、６３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.35 (s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.79 (qd, J＝6.6, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 0.5H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.71 (t, J＝15.5 Hz, 0.5H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.14-3.31 (m, 1.5H),  2.71-2.81 (m, 1.5H), 2.62 (d, J＝6.6 Hz 1H), 2.28 - 2.44 (m, 0.5H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.75 (m, 0.5H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.09 - 1.25 (m, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.75分。
【０３０６】
実施例２６：２−シクロブチル−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]エタノン
【化１０６】
2019521137.tif 000138
２−シクロブチル酢酸を用いた以外は実施例２１に記載の手順と同様の手順を用いて、標記化合物を製造した。３時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（３.５ｍｇ、４２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝ 9.35 (s, 1H), 7.39 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.79 (qd, J＝6.6, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 0.5H), 4.13 (d, J＝13.3 Hz, 0.5H), 4.06 (s, 0.5H), 3.62 (d, J＝13.2 Hz, 0.5H), 3.37 (q, 2H), 3.16 (t, J＝12.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J＝11.2 Hz, 1.5H), 2.54 - 2.64 (m, 1.5H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.32 (dt, J＝22.9, 7.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.12 (m, 0.5H), 2.01 (s, 2.5H), 1.88-1.94 (m, 0.5H), 1.74-1.85 (m, 2.5H), 1.62 (dq, J＝12.0, 8.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.13 (dd, J＝78.2, 6.6 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.83分。
【０３０７】
実施例２７：シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化１０７】
2019521137.tif 000139
製造例４７からの１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]チオ尿素（３００ｍｇ、０.２３９０ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロパン酸を用いた以外は実施例１９に記載の手順と同様の手順を用いて、無色の固体として標記化合物を製造した（４０.０ｍｇ、１５.３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (t, J＝56.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 4.81 (td, J＝6.6, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 0.5H), 4.16 (d, J＝13.0 Hz, 0.5H), 3.90 (s, 0.5H), 3.42-3.49 (m, 2.5H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.10 (m, 0.5H), 2.68-2.80 (m, 1.5H), 2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99-2.22 (m, 5H), 1.89 (qq, J＝17.9, 9.5 Hz, 2H), 1.73 (dd, J＝12.1, 7.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.15 (dd, J＝55.9, 6.6 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.90分。
【０３０８】
実施例３１：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−メチルピラゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１０８】
2019521137.tif 000140
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩を製造例２７からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８.５５ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（３.１７ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.０ｍＬ）中溶液に添加した。３時間後、反応混合物を水（０.５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。該残留物をジメチルホルムアミド（０.４ｍＬ）に溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（１.０ｍｇ、１０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.68 (s, 1H), 7.60 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.74 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.67 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.91 (t, J＝13.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J＝11.5, 2.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J＝6.6 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.13分。
【０３０９】
実施例３３：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１０９】
2019521137.tif 000141
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩を製造例２７からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８.５５ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）および１,２,５−チアジアゾール−３−カルボン酸（３.２５ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.０ｍＬ）中溶液に添加した。３時間後、反応混合物を水（０.５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。該残留物をジメチルホルムアミド（０.４ｍＬ）に溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（１.９４ｍｇ、１９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.95 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.39 (q, J＝19.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J＝12.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 2.60 (dt, J＝11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (d, J＝17.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J＝11.4, 4.0 Hz, 2H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.21分。
【０３１０】
実施例３４：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１１０】
2019521137.tif 000142
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩を製造例２７からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８.５５ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）および４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−カルボン酸（３.２０ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.０ｍＬ）中溶液に添加した。３時間後、反応混合物を水（０.５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。該残留物をジメチルホルムアミド（０.４ｍＬ）に溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（１.４ｍｇ、１３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝10.07 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.67 (d, J＝12.8 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 2.91 (t, J＝13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (dt, J＝11.5, 2.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.38分。
【０３１１】
実施例３６：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１１】
2019521137.tif 000143
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（７３.１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を製造例２５からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（５０.０ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−プロパン酸（２８.７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３.０ｍＬ）中溶液に添加し、１２時間撹拌した。反応混合物を水（２.０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、中間体化合物、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−２−ヒドロキシ−エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（３３.０ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ、４７.５％）を得た。塩化水素（０.６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を中間体(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−２−ヒドロキシ−エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルのジクロロメタン（５.０ｍＬ）中溶液に添加し、１時間撹拌した。懸濁液をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、メタノール性アンモニア（２Ｎ）で溶離する１ｇ  ＳＣＸカラムで精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（２５.０ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ、全体で４４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.30 (s, 1H), 7.39 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.77 (hept, J＝6.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.01 (t, J＝5.9 Hz, 1H), 3.70 (dt, J＝12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J＝5.9, 2.4 Hz, 2H), 3.32-3.41 (m, 3H), 2,91-3.00 (m, 1H), 2.71 (ddt, J＝11.0, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (dt, J＝11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.17 (dd, J＝6.2, 1.1 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.8 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.68分。
【０３１２】
実施例３８：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１２】
2019521137.tif 000144
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（２７.８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を製造例１６からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（１５.０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）および(２Ｒ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸（７.７３ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.０ｍＬ）中溶液に添加し、１２時間撹拌した。反応混合物をヘプタン中３３％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、中間体化合物、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルを得た。（１５ｍｇ、７３％）
塩化水素（０.６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を中間体(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（１５ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.０ｍＬ）中溶液に添加し、５時間撹拌した。該反応を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（７.０ｍｇ、全体で５７％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ＝9.56 (s, 1H), 7.83 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J＝12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (dd, J＝13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J＝11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (td, J＝11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.59-1.85 (m, 2H), 1.17 (d, J＝6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J＝6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J＝7.4 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.91分。
【０３１３】
実施例４１：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１３】
2019521137.tif 000145
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（７３.１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を製造例２５からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（５０.０ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）および(２Ｓ,３Ｒ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−ブタン酸（３０.６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５.０ｍＬ）中溶液に添加し、１２時間撹拌した。反応混合物を水（２.０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、中間体化合物、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（３３.０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ、４６.３％）を得た。塩化水素（０.６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を中間体(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルのジクロロメタン中溶液に添加し、１２時間撹拌した。懸濁液をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、メタノール性アンモニア（２Ｎ）で溶離する１ｇ  ＳＣＸカラムで精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（２３.０ｍｇ、全体で４０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝ 9.28 (s, 1H), 7.39 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.77 (hept, J＝6.2 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.82 (q, J＝6.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 3.70 (dt, J＝13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.36 (q, J＝15.7 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.70 (ddt, J＝11.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (dt, J＝11.4, 1.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (td, J＝11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J＝6.3, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝6.2 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.68分。
【０３１４】
実施例４３：(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１４】
2019521137.tif 000146
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（７８.１ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を製造例４０からの(２Ｓ)−４−[[３(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（５０.０ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロパン酸（１２.６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（１６.０ｍｇ、２９.４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (t, J＝56.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J＝5.4 Hz, 1H) 4.72-4.88 (m, 2H), 4.12 (q, J＝6.5, 6.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J＝13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.92-3.06 (m, 1H), 2.71 (ddt, J＝11.2, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (dt, J＝11.4, 2.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J＝1.5 Hz, 3H), 2.12 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.97 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J＝6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.00分。
【０３１５】
実施例４８：(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１５】
2019521137.tif 000147
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１４.８ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を製造例１６からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（８.０ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）および２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３.０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.８ｍＬ）中溶液に添加した。５時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（４.８ｍｇ、４６％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ＝9.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97 (t, J＝9.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.77 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (t, J＝12.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.54 (s, 29H), 2.51 (s, 6H), 2.47 (ddd, J＝12.5, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.11 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.95 (td, J＝11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 9H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.01分。
【０３１６】
実施例５２：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(５Ｓ)−２−オキソオキサゾリジン−５−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１６】
2019521137.tif 000148
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１９５ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および製造例２５からの(５Ｓ)−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸（４８.１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２.０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー、次いで、酸性分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の固体として標記化合物を得た（２０.０ｍｇ、１６.６％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J＝9.2, 5.7 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.88 (t, J＝9.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J＝9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.70 (dt, J＝13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.96 (td, J＝12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J＝11.2, 3.7, 1.9 Hz, 1H), 2.59 (dt, J＝11.4, 1.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.90 (td, J＝11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J＝6.3, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.82分。
【０３１７】
実施例５３：(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−[(２Ｓ)−４−オキソアゼチジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１７】
2019521137.tif 000149
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１８.５ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）を製造例１６からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（１０.０ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）および４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（３.６ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.６ｍＬ）中溶液に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（４.９ｍｇ、４２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ＝8.56 (s, 1H), 7.83 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.74-4.82 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.71 (d, J＝12.8 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 3H), 3.15 (dd, J＝14.8, 2.5 Hz, 1H), 2.91-3.07 (m, 1H), 2.71 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.95 (td, J＝11.5, 3.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J＝6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J＝6.6 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.04分。
【０３１８】
実施例５５：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｓ)−モルホリン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル・二塩酸塩
【化１１８】
2019521137.tif 000150
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（９７.４ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を製造例２５からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５０.０ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）および(３Ｓ)−４−tert−ブトキシカルボニルモルホリン−３−カルボン酸（３８.２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３.０ｍＬ）中溶液に添加し、２.５時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を、ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、中間体化合物３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−イソプロポキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（５６.０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ、７７％）を得た。塩化水素（１.５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を中間体３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−イソプロポキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（５２.０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５.０ｍＬ）中溶液に添加し、３時間撹拌した。トルエン（３.０ｍＬ）を添加し、固体を回収し、減圧乾燥させて、無色の塩として標記化合物を得た。（５２.０ｍｇ、０,０９１ｍｍｏｌ、全体で７７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝ 10.59 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.88 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 4.80 (hept, J＝6.3 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.23 (dd, J＝12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.89-4.02 (m, 3H), 3.84 (ddd, J＝12.3, 9.2, 2.8 Hz, 2H), 3.66-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.51 (m, 0.5H), 3.36 (s, 2H), 3.23 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.13 (dd, J＝31.5, 12.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (d, J＝7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J＝6.3 Hz, 6H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.72分。
【０３１９】
実施例５６：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１１９】
2019521137.tif 000151
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（２１９ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を製造例２５からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）および(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパン酸（４１.２ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に添加し。１時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（１６.０ｍｇ、２９.４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.78 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.74-4.82 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.70 (d, J＝12.9 Hz, 1H), 3.37 (q, J＝15.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J＝12.2 Hz, 1H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.17 (dd, J＝6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.83分。
【０３２０】
実施例６３：(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１２０】
2019521137.tif 000152
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１４.８ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を製造例１６からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（８.０ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロパン酸（３.０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.８ｍＬ）中溶液に添加した。５時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（２.６ｍｇ、１２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.66 (s, 1H), 7.83 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 4.77 (h, J＝6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.70 - 3.73 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (t, J＝12.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.59 (dt, J＝13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J＝11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.95 (td, J＝11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.17 (dd, J＝6.2, 0.8 Hz, 6H), 1.14 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.08分。
【０３２１】
実施例６５：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１２１】
2019521137.tif 000153
メタンスルホニルクロリド（４.５７ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を製造例５８からのピロリジン化合物（１９.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０４ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０.８ｍＬ）中溶液に添加し、室温で０.５時間撹拌した。該混合物をそのまま酸性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。（４.３ｍｇ、２４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.40 (s, 1H), 7.39 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J＝8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.2 Hz, 1H), 4.12 (dq, J＝10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dt, J＝13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (td, J＝12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J＝11.1,3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J＝11.2, 1.8 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J＝6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：m/z 535.3 [M+H+]；RT＝1.95分。
【０３２２】
実施例６６：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１２２】
2019521137.tif 000154
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（２９２ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）を製造例２５からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボンキシレート（２００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロパン酸（５０.０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に添加した。３時間後、反応混合物を水（２.０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜８５％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た。（１２４ｍｇ、５６.６％）ＮＭＲおよびＭＳデータは下記に示されるとおりである。
【０３２３】
代替の製造法
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１１.７ｇ、６０.９ｍｍｏｌ）を製造例２５からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（６.００ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロパン酸（２.２０ｇ、２４.１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル(１５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該反応混合物に水酸化リチウム溶液（９１.５ｍＬ、１.０Ｍ）を添加し、１０分間撹拌した。該反応混合物に水（１００ｍＬ）、次いで、酢酸（５.２３ｍＬ、９１.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を真空下で少量に減少させた。水性残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で中和し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の非晶質固体として標記化合物を得た（３.０５ｇ、４６.４％）。この得られた物質（２.５８ｇ、５.９８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５.８ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）に溶解した。該混合物を１２時間かけて結晶化させた。結晶を回収し、真空乾燥させて、結晶性固体として標記物質を得た。（２.３１ｇ、融点１２０〜１２１℃、８９.５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.34 (s, 1H), 7.38 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.70 (dt, J＝13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.71 (ddt, J＝11.1, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J＝11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.17 (dd, J＝6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.83分。
【０３２４】
実施例６７：(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(５−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１２３】
2019521137.tif 000155
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１４.８ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を製造例１６からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（８.０ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）および２−オキソピロリジン−４−カルボン酸（３.０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.８ｍＬ）中溶液に添加した。５時間撹拌した後、反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（２.６ｍｇ、２７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.62 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.09 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.88 (dddd, J＝9.5, 8.3, 6.8, 5.7 Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (t, J＝12.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J＝11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.95 (td, J＝11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J＝6.2, 0.9 Hz, 6H), 1.14 (d, J＝6.8 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.99分。
【０３２５】
実施例６８：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−アミノエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１２４】
2019521137.tif 000156
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（４６.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を製造例２５からの(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３２.０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）および(２Ｒ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸（１６.９ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３.０ｍＬ）中溶液に添加し、２.５時間撹拌した。反応混合物を水（２.０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、中間体化合物(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（２１.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、４８.７％）を得た。塩化水素（０.６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を中間体(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（２１.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５.０ｍＬ）中溶液に添加し、２時間撹拌した。得られた懸濁液をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、メタノール性アンモニア（２Ｎ）で溶離する１ｇ  ＳＣＸカラムで精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（１６.０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ、９３.９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ＝7.53 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.75 (d, J＝1.7 Hz,  1H), 5.04 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.97 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.76 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.98 (td, J＝12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.64 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.50 (dt, J＝11.0, 1.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (dd, J＝11.2, 3.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 1.50 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J＝6.2 Hz, 6H), 1.12 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.68分。
【０３２６】
実施例６９：(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(シアノメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化１２５】
2019521137.tif 000157
カルボノクロリド酸２,２,２−トリフルオロエチル（４.１２ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）を製造例５４からの２−[５−[５−クロロ−２−メチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル・二塩酸塩（１０.０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０１６ｍＬ、０.１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.７ｍＬ）中溶液に添加した。該反応は１時間後に完了した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、ジメチルホルムアミド（０.４ｍＬ）で希釈した。これに水酸化リチウム溶液（０.０３ｍＬ、１Ｎ）を添加し、該反応を１時間撹拌した。該反応を塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（０.８ｍｇ、８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.81 (s, 1H), 7.77 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝2.2 Hz, 1H),  4.65-4.76 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.73 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.75 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (dd, J＝11.5, 3.9 Hz, 1H), 2.00 (td, J＝11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J＝6.8 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.39分。
【０３２７】
実施例７０：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化１２６】
2019521137.tif 000158
カルボノクロリド酸２,２,２−トリフルオロエチルのジクロロメタン（０.１５ｍＬ、０.１８Ｍ、０.０２７ｍｍｏｌ）中溶液を製造例５５からの３−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]シクロブタノール・二塩酸塩（１２.０ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０３ｍＬ、０.２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.８ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（０.１５ｍＬ、０.１８Ｍ、０.０２７ｍｍｏｌ）中のカルボノクロリド酸２,２,２−トリフルオロエチルのさらなるアリコートを添加し、撹拌し続けた。１時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、ジメチルホルムアミド（０.６ｍＬ）で希釈し、塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（１.０ｍｇ、１１％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (d, J＝6.5 Hz, 1H), 4.64-4.77 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.72 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.38 (q, J＝12.8 Hz, 2H), 3.04 (td, J＝10.8, 10.1, 5.7 Hz, 2H), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.63 (dt, J＝11.1, 1.7 Hz, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 3H), 1.94 (td, J＝11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.17 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.96分。
【０３２８】
実施例７１：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチル
【化１２７】
2019521137.tif 000159
ジクロロメタン（０.０２４ｍＬ、０.０２４ｍｍｏｌ）中のカルボノクロリド酸エチルを製造例５２からの(１Ｒ)−１−[５−[２,５−ジメチル−３−[[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]エタノール・二塩酸塩（１０.０ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４.５ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.７ｍＬ）中溶液に添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、ジメチルホルムアミド（０.６ｍＬ）で希釈し、塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（０.５ｍｇ、５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝7.38 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.78 (q, J＝6.6 Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.03 (qq, J＝10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.71 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.71 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (dt, J＝18.9, 7.0 Hz, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.73分。
【０３２９】
実施例７２：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１２８】
2019521137.tif 000160
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（２９.２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した(２Ｓ)−４−[[３(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（２０.０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）および製造例２５からの(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸（８.１７ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２.０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５.０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、中間体化合物(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（２２.０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ、８８.８％）を得た。塩化水素（０.６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を該中間体(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル（２２.０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ、８８.８％）のジクロロメタン（５.０ｍＬ）中溶液に添加した。１時間後、溶媒を減圧除去し、残留物をトルエンに溶解し、減圧下で蒸発させた（２×２０ｍＬ）。粗生成物を塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標記化合物を得た（９.０ｍｇ、３９.５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝7.39 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.77 (h, J＝6.3 Hz, 1H), 4.61 (t, J＝6.7 Hz, 1H), 4.12 (dt, J＝11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J＝13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.60 (dt, J＝11.2, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J＝6.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.74分。
【０３３０】
実施例７４：(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(ヒドロキシメチル)オキサゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１２９】
2019521137.tif 000161
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２.３Ｍ、０.０２６ｍＬ、０.０６１ｍｍｏｌ）を製造例５０からの２−[３−[[(３Ｓ)−４−tert−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]オキサゾール−５−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で添加した。１時間撹拌した後、該混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。該残留物を塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た（４.０ｍｇ、２１.８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.22 (s, 1H), 7.97 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.19 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J＝4.7 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.67 (dt, J＝13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.93 (t, J＝12.2, 1H), 2.69 (dp, J＝11.2, 1.9 Hz, 1H), 2.58 (dt, J＝11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.92 (td, J＝11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝2.21分。
【０３３１】
実施例７５：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]
【化１３０】
2019521137.tif 000162
炭酸ビス(トリクロロメチル)（１５０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を(２Ｒ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール（１６０ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１７ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６.０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。添加が完了したら、反応混合物を４時間かけて室温に加温し、完了後、反応混合物を製造例５６からの生成物（４７６ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.６７ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。該反応を１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。該残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の非晶質固体として標記化合物を得た（１４０ｍｇ、２３.３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.35 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.91 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 5.33 (p, J＝6.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 4.61 (td, J＝6.6, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.70 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.64 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d, J＝11.5 Hz, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.35 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。UPLC-MS Method 6: m/z 502.2 [M+H+]；RT＝1.88分。
【０３３２】
実施例７６：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１３１】
2019521137.tif 000163
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（２９.２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を製造例２５からの生成物（１５.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）および(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（６.２０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に室温で添加した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、真空濃縮乾固させた。該残留物を１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ）に再溶解し、水酸化リチウム溶液（０.２ｍＬ、１.０Ｍ）を添加した。該混合物を０.５時間撹拌した。反応混合物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の油状物として標記化合物を得た（１６ｍｇ、９１％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ : 7.39 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.77 (hept, J＝6.2 Hz, 1H), 4.11 (hept, J＝8.9, 6.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J＝8.6, 7.6 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J＝10.8, 8.3, 5.8 Hz, 2H), 3.77 (td, J＝7.9, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J＝12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.62 (ddt, J＝8.9, 7.6, 5.8 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (ddt, J＝11.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (dt, J＝11.2, 1.8 Hz, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (ddt, J＝12.4, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.06- 2.10 (m, 1H), 1.89 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J＝6.2, 1.1 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：m/z 458.2 [M+H+]；RT＝1.92分。
【０３３３】
実施例７７：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１３２】
2019521137.tif 000164
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１.０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を製造例２５からの生成物（５００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および(２Ｓ,３Ｒ)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で１.５時間撹拌した。該混合物を真空濃縮乾固させた。得られた残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、真空濃縮して、無色の油状物として中間体生成物を得た。ＬＣＭＳ方法４：m/z 473.4 [M+H+]；RT＝0.68分。
塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２.２７ｍＬ、９.０８ｍｍｏｌ）をこのピペラジン中間体（５２０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。画分をプールし、真空濃縮し、得られた残留物を塩基性ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ）によって再精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、無色の非晶質固体として標記化合物を得た。（２０８ｍｇ、４８.４％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ :  9.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.98 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.3 Hz, 1H), 4.35 (p, J＝5.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.09 (ddd, J＝9.9, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (ddd, J＝9.9, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J＝10.6 Hz, 1H), 2.60 (dt, J＝11.2, 1.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.96 (ddt, J＝12.2, 8.0, 6.0 Hz, 1H), 1.89 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.77 (dddd, J＝12.6, 8.0, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J＝6.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ方法５：m/z 473.2 [M+H+]；RT＝1.67分。
【０３３４】
実施例７８：シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン
【化１３３】
2019521137.tif 000165
３−(エチルイミノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン・塩酸塩（１.２１ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）を製造例６４からの生成物（６３５ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）および(２Ｓ,３Ｒ)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（４３７ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をブライン水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。該残留物を２Ｍ  ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨに溶解し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに負荷した。メタノールで洗浄し、次いで、２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離した。関連する画分を合わせ、真空濃縮した。該残留物を、４％メタノール性アンモニア溶液の酢酸エチル中０〜２０％勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって再精製した。関連する画分を合わせ、真空濃縮して、無色の油状物として中間体物質を得た（７２４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ、７８％）。ＬＣＭＳ方法４：m/z 473.4 [M+H+]；RT＝0.67分。
トリフルオロ酢酸（４.０ｍＬ、５２.２ｍｍｏｌ）をこの中間体（７２４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル(４.０ｍＬ）中溶液に添加し、１時間撹拌し、次いで、濃縮乾固させた。該残留物を２Ｍ  ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨに溶解し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに負荷した。メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中２Ｎ  アンモニアで溶離した。関連する画分を合わせ、真空濃縮した。該残留物をアセトニトリルに溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た（３４９ｍｇ、５８.２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ : 9.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.99 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J＝7.4 Hz, 0.5H), 4.35 (p, J＝5.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 0.5H) overlapping 4.17 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J＝13.3 Hz, 0.5H), 3.16 (t, J＝12.6 Hz, 0.5H), 3.09 (ddd, J＝10.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.91 (q, J＝7.1 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J＝10.0, 8.2, 6.3 Hz, 1H), 2.77 (m, 0.5H) overlapping 2.73 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (ddt, J＝12.3, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 1.86 (m, 0.5H), 1.77 (dddd, J＝12.8, 8.1, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.15 (dd, J＝82.7, 6.6 Hz, 3H)。)。ＬＣＭＳ方法６：m/z 483.3 [M+H+]；RT＝1.63分。
【０３３５】
実施例８０：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]
【化１３４】
2019521137.tif 000166
製造例６６からの生成物（３０.０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および(２Ｒ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール（２４.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例７５に記載の手順と同様の手順を用いて、中間体化合物を製造した。該粗中間体生成物を塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を合わせ、真空濃縮して、無色の泡沫体として中間体生成物を得た（１７.０ｍｇ、４４％）。水素雰囲気下にて、単離した中間体（１７.０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）のエタノール(２ｍＬ）中溶液に１０％パラジウム炭素（４.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解し、塩基性ＨＰＬＣによって精製した。クリーンな画分を合わせ、真空濃縮して、無色の非晶質固体として標記生成物を得た（８.０ｍｇ、６２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.23 (s, 1H), 7.41 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 5.33 (hept, J＝6.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 4.35 (p, J＝5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J＝5.7 Hz, 1H) overlapping 4.14 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J＝13.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (ddd, J＝10.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.82 (ddd, J＝10.0, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 2.74 (ddt, J＝11.2, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (dd, J＝12.0, 4.0 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (dddd, J＝12.8, 8.1, 6.2, 4.8 Hz, 1H), 1.35 (dd, J＝6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法４：RT＝0.71分。
【０３３６】
実施例８１：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化１３５】
2019521137.tif 000167
実施例８０に記載の手順を用い、製造例６６からの生成物（２９.０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロエタノール(７０.０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、次いで、パラジウム炭素による中間体脱保護、ならびに塩基性ＨＰＬＣ精製を用いて、標記化合物を無色の非晶質固体として単離した。（４.０ｍｇ、全体で１４％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.22 (s, 1H), 7.41 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.35 (p, J＝5.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (ddd, J＝9.8, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (dd, J＝11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.17 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法４：RT＝0.68分。
【０３３７】
実施例８２：(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]
【化１３６】
2019521137.tif 000168
実施例８０に記載の手順を用い、製造例６６からの生成物（３０.０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および(２Ｒ)−ブタン−２−オール（９０.０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）、次いで、パラジウム炭素による中間体脱保護、ならびに塩基性ＨＰＬＣ精製を用いて、標記化合物を無色の非晶質固体として単離した。（４.０ｍｇ、全体で１４％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.23 (s, 1H), 7.41 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 4.61 (hept, J＝6.2 Hz, 1H), 4.35 (p, J＝5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 3.71 (dt, J＝13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.09 (ddd, J＝10.1, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (ddd, J＝10.0, 8.2, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (dt, J＝11.1, 1.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.77 (dddd, J＝12.7, 8.1, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.14 (m, 6H), 0.85 (t, J＝7.4 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法４：RT＝0.71分。
【０３３８】
実施例８３：(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｓ)−５−オキソピロリジン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化１３７】
2019521137.tif 000169
製造例２７からの生成物（７５０ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）および(３Ｓ)−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２９５ｍｇ、２.２９ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載の手順と同様の手順を用いて、標記化合物を製造した。得られた残留物を、酢酸エチル中０〜１５％メタノール勾配液で溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を減圧下で蒸発させて、無色の非晶質固体として標記化合物を得た（７００ｍｇ、７８％）。得られた生成物（１５ｍｇ）を酢酸エチル（０.１ｍＬ）に溶解すると、すぐに結晶化した。該結晶性物質を回収し、加圧下にて乾燥させた後、酢酸エチル（５ｍＬ）中にて残りの生成物（６５０ｍｇ）に播種するために使用した。沈殿した物質を回収し、加圧下にて乾燥させて、結晶性固体として標記化合物を得た。（６２５ｍｇ、融点１６９〜１７０℃、９３％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ＝9.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 4.77 (hept, J＝6.3 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (dt, J＝13.0, 2.6 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (dd, J＝9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.95 (td, J＝12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.70 (dp, J＝11.2, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (dd, J＝16.5, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J＝11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (td, J＝11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J＝6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.12 (d, J＝6.7 Hz, 3H)。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５：RT＝1.79分。
【０３３９】
ＲＯＲγ結合アッセイ
このアッセイを使用して、放射性リガンドの置換に基づいて、化合物の、ヒトＲＯＲｇｔ核内受容体のリガンド結合ポケットへの結合親和性を評価する。４パラメータ適合を使用してＥＣ50値を算出する。ＲＯＲｇｔへ高親和性をもって結合する化合物はＥＣ50値が低い。
【０３４０】
該アッセイは、ＳＰＡビーズの表面に固定されているＲＯＲｇＴリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質への結合について、非標識試験化合物とトリチウム標識２５−ヒドロキシコレステロールとの競合を含むＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）である。これらのビーズは、放射性粒子によって励起された場合に発光するシンチラントを含有し、この光は、シンチレーションカウンターを用いて検出される。このアッセイにおいて、トリチウム標識２５−ヒドロキシコレステロールは、放射性トレーサーとして使用される。
【０３４１】
ＤＭＳＯ中の滴定した試験化合物および参照化合物４００ｎＬをＥｃｈｏリキッドハンドリングシステムによって３８４ウェルアッセイプレートに移し、次いで、[３Ｈ]−２５−ヒドロキシコレステロール（Perkin Elmer）５μＬおよび下記のアミノ酸配列（ＨＩＳ−ＦＬＧ−ｔａｇ）を有する希釈したＲＯＲｇＴ  ＬＢＤタンパク質３５μＬを添加した：ＭＡＨＨＨＨＨＨＧＳ  ＤＹＫＤＤＤＤＫＧＳ  ＳＧＡＳＬＴＥＩＥＨ  ＬＶＱＳＶＣＫＳＹＲ  ＥＴＣＱＬＲＬＥＤＬ  ＬＲＱＲＳＮＩＦＳＲ  ＥＥＶＴＧＹＱＲＫＳ  ＭＷＥＭＷＥＲＣＡＨ  ＨＬＴＥＡＩＱＹＶＶ  ＥＦＡＫＲＬＳＧＦＭ  ＥＬＣＱＮＤＱＩＶＬ  ＬＫＡＧＡＭＥＶＶＬ  ＶＲＭＣＲＡＹＮＡＤ  ＮＲＴＶＦＦＥＧＫＹ  ＧＧＭＥＬＦＲＡＬＧ  ＣＳＥＬＩＳＳＩＦＤ  ＦＳＨＳＬＳＡＬＨＦ  ＳＥＤＥＩＡＬＹＴＡ  ＬＶＬＩＮＡＨＲＰＧ  ＬＱＥＫＲＫＶＥＱＬ  ＱＹＮＬＥＬＡＦＨＨ  ＨＬＣＫＴＨＲＱＳＩ  ＬＡＫＬＰＰＫＧＫＬ  ＲＳＬＣＳＱＨＶＥＲ  ＬＱＩＦＱＨＬＨＰＩ  ＶＶＱＡＡＦＰＰＬＹ  ＫＥＬＦＳＴＥＴＥＳ  ＰＶＧＬＳＫ（Proteros Biostructures GmbHから購入した）。
【０３４２】
３０分間プレインキュベートした後、ＨＩＳ−ＴＡＧ  ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Perkin Elmer）４０μＬを添加した。次いで、該プレートを暗所にて室温で最低４時間インキュベートした後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートシンチレーションカウンターを使用してＳＰＡシグナルを測定した。
【０３４３】
最終アッセイ条件は、総体積８０μＬ／ウェル中、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.１％ＢＳＡ、４μｇ／ウェル  ＨＩＳ−ＴＡＧ  ＰＶＴ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ、３０ｎｇ／ウェル  ＲＯＲｇＴ  ＬＢＤ（１２ｎＭの最終濃度と等しい）、１５ｎＭ  [３Ｈ]−２５−ヒドロキシコレステロール、０.５％  ＤＭＳＯおよび可変濃度の試験化合物であった。４パラメータ非線形回帰曲線適合モデルを用いてＥＣ50値を算出した。
【０３４４】
例示した化合物をＲＯＲγ結合アッセイで試験した。
結果を表２に示す。
【０３４５】
ヒトＰＢＭＣ  ＩＬ−１７Ａアッセイ
このアッセイは、ヒト末梢単核細胞における試験化合物のＩＬ−１７Ａ阻害能を測定する。
【０３４６】
密度勾配遠心分離（Lymphoprep, Medinor）を使用してヒトバフィーコートから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、ＰＢＳで２回洗浄し、後で使用するために−１５０℃で凍結させた。
【０３４７】
試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステムによって、滴定した試験化合物および参照化合物７０ｎＬを３８４ウェルアッセイプレートに移して、該ウェル中０.１％ＤＭＳＯの最終濃度を得た。
【０３４８】
ＰＢＭＣを解凍し、洗浄し、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、グルタマックス（glutamax）および１０％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０に懸濁させた。該細胞を抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コートビーズ（ビーズ１個につき１細胞）（ＭｉｌｔｅｎｅｙＴ細胞伸長キット）と混合し、直後に、細胞を１３０,０００ｃ／ウェルでプレートにピペッティングした。プレートを加湿空気／ＣＯ2（９５％／５％）中にて３日間インキュベートでした。３日目に、αＬＩＳＡキット（Perkin Elmer）を用いて培養上清中のＩＬ−１７Ａのレベルを測定する。６ｕＬ／ウェルのＰｒｅｓｔｏｂｌｕｅ（著作権）（Life Technologies）を添加し、２時間インキュベートし、次いで、蛍光測定（Ｅｘ５３５／Ｅｍ６１５）することによって、細胞バイアビリティを測定した。４パラメータ非線形回帰曲線適合モデルを用いてＥＣ50値を算出した。
ＩＬ−１７Ａを高分泌するＰＢＭＣを選択するために、ドナーを予備スクリーニングすることができる。
【０３４９】
例示した化合物をヒトＰＢＭＣ  ＩＬ−１７Ａアッセイで試験した。
結果を表２に示す。
【０３５０】
ヒト全血ＩＬ−１７Ａアッセイ
このアッセイにより報告されるＥＣ50値は、３日間インキュベートした後の血中ＩＬ−１７Ａレベルの阻害における試験化合物の効力の指標である。
【０３５１】
試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステムによって、滴定した化合物８０ｎＬを３８４ウェルアッセイプレートに移して、該ウェル中０.１％ＤＭＳＯの最終濃度を得た。
【０３５２】
ヘパリンで安定化された新たに採血したヒト末梢血を、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよびグルタマックスを添加したＸ−ｖｉｖｏ１５培地（Lonza）で１：１に希釈した。この希釈した血液に３００ｎｇ／ｍＬのスタフィロコッカス・エンテロトキシン（Staphylococcus enterotoxin）Ｂ（Sigma）を添加した直後、８０ｕＬ／ウェルをウェルにピペッティングした。該プレートを加湿空気／ＣＯ2（９５％／５％）中にて３７℃で３日間インキュベートした。３日間インキュベートした後、αＬＩＳＡキット（Perkin Elmer）を用いてＩＬ−１７Ａのレベルを測定した。
【０３５３】
４パラメータ非線形回帰曲線適合モデルを用いてＥＣ50値を算出した。
例示した化合物をヒト全血ＩＬ−１７Ａアッセイで試験した。
結果を表２に示す。
【０３５４】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）アッセイ
本発明の化合物をヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）アッセイで試験した。
【０３５５】
０.５μＭのリン酸緩衝液ｐＨ７.４で希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物のインキュベーションを、ヒト肝ミクロソーム（０.５ｍｇ／ｍＬ）を用いて行った。インキュベーションにおける有機溶媒のパーセンテージは１％であった。該リン酸緩衝液中ヒト肝ミクロソーム懸濁液をＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と混合し、予め３７℃に加熱した後、試験化合物を添加した。０分目、５分目、１０分目、２０分目、３０分目および４０分目にアリコートを取り、冷アセトニトリル含有分析用内部標準（ＩＳ）の添加により反応を停止させた。
【０３５６】
結果をみかけのクリアランス（Ｃｌapp）（ｍＬ／分／ｋｇ）として表し、試験化合物枯渇の消失速度定数（ｋ）（分-1）から肝抽出率（Ｅｈ）（％）を算出した。みかけのクリアランスは、肝臓からの化合物消失の指標である。
【０３５７】
【表２−１】
2019521137.tif 000170
【表２−２】
2019521137.tif 000171
【表２−３】
2019521137.tif 000172
【０３５８】
下記のものは、本発明のさらなる実施態様である：
【０３５９】
実施態様１．一般式（Ｉ）：
【化１３８】
2019521137.tif 000173
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ1は、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、(５〜６員)ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、(５〜６員)ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、−ＯＨまたはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaからなる群から選択され；ここで、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaは、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲd、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲcＲd、−ＮＲcＳ(Ｏ)2Ｒb、−ＯＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒb、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６員)ヘテロアリールからなる群を表し；
Ｒ7は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−からなる群を表し；
Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−または(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し；
Ｒbは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルを表し；
ＲcおよびＲdは、各々、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルを表す］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３６０】
実施態様２．ＸがＮを表す、実施態様１に記載の化合物。
【０３６１】
実施態様３．Ｒ1が、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび５員ヘテロアリールからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび５員ヘテロアリールが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６２】
実施態様４．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ6が、−ＯＨ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、および−ＯＲbからなる群を表し；Ｒbが、メチルまたはエチルを表し；ＲcおよびＲdが、独立して、水素、メチルまたはエチルを表す、実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６３】
実施態様５．Ｒ1が、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該(３〜７員)ヘテロシクロアルキルが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ6が、−Ｓ(Ｏ)2Ｒbを表し、Ｒbが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す、実施態様１〜４いずれか１つに記載の化合物。
【０３６４】
実施態様６．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、１個以上の−ＯＨで置換されていてもよい、実施態様１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６５】
実施態様７．Ｒ1が、(５〜６員)ヘテロアリールから選択され、該(５〜６員)ヘテロアリールが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６６】
実施態様８．Ｒ1が、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルから選択され、該(３〜７員)ヘテロシクロアルキルが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６７】
実施態様９．Ｒ1が、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニルおよびピロリジニルを表し、該シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニルおよびピロリジニルが、１個以上の−ＯＨまたは＝Ｏで置換されていてもよい、実施態様１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６８】
実施態様１０．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびピロリジニルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびピロリジニルが、１個以上の−ＯＨで置換されていてもよい、実施態様１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６９】
実施態様１１．Ｒ1が、メチル、エチル、プロピルおよびピロリジニルからなる群から選択され、該メチル、エチル、プロピルおよびピロリジニルが、１個以上の−ＯＨで置換されていてもよい、実施態様１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７０】
実施態様１２．Ｒ1が、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、該メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルが、１個以上の−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＣＮ、＝Ｏ、フルオロ、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよい、実施態様１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７１】
実施態様１３．Ｒ2が、ハロゲンおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７２】
実施態様１４．Ｒ2が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す、実施態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７３】
実施態様１５．Ｒ2がメチルを表す、実施態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７４】
実施態様１６．Ｒ2およびＲ3がどちらもメチルを表す、実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７５】
実施態様１７．Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々がメチルを表す、実施態様１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７６】
実施態様１８．ＸがＮを表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々がメチルを表す、実施態様１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７７】
実施態様１９．Ｒ2が、クロロまたはジフルオロメチルを表す、実施態様１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７８】
実施態様２０．Ｒ2が、クロロ、メチルまたはジフルオロメチルを表す、実施態様１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３７９】
実施態様２１．Ｒ3が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す、実施態様１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８０】
実施態様２２．Ｒ3がメチルを表す、実施態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８１】
実施態様２３．Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す、実施態様１〜２２に記載の化合物。
【０３８２】
実施態様２４．Ｒ4がメチルを表す、実施態様１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８３】
実施態様２５．Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８４】
実施態様２６．Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7が、ハロゲンを表し、Ｒaが、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す、実施態様１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８５】
実施態様２７．Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒaが、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、Ｒ7が、ハロゲンを表す、実施態様１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８６】
実施態様２８．Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、１個以上のフルオロで置換されていてもよく、Ｒaが、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す、実施態様１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８７】
実施態様２９．Ｒ5がフェニルを表し；該フェニルがＲ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８８】
実施態様３０．Ｒ5がフェニルを表し；該フェニルが、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、実施態様１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８９】
実施態様３１．Ｒ5がシクロペンチルを表し；該シクロペンチルが、１個以上のフルオロで置換されていてもよい、実施態様１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９０】
実施態様３２．Ｒ5が、フェニル、プロピル、ブチル、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピルまたはシクロブチルメチルを表す、実施態様１〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９１】
実施態様３３．Ｒ5が、フェニル、プロピル、ブチル、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピルまたはシクロブチルメチルを表し；該フェニル、プロピル、ブチル、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピルまたはシクロブチルメチルが、１個以上のフルオロで置換されていてもよい、実施態様１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９２】
実施態様３４．Ｒ6が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、−ＯＲb、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群を表す、実施態様１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９３】
実施態様３５．Ｒ6が、−ＯＨ、−ＣＮ、フルオロ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルを表す、実施態様１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９４】
実施態様３６．Ｒ6が−ＯＨを表す、実施態様１〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９５】
実施態様３７．Ｒ7がハロゲンを表す、実施態様１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９６】
実施態様３８．Ｒ7がフルオロを表す、実施態様１〜３７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９７】
実施態様３９．Ｒ7がフルオロまたは−ＯＨを表す、実施態様１〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９８】
実施態様４０．Ｒaが、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す、実施態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９９】
実施態様４１．Ｒbが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す、実施態様１〜４０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４００】
実施態様４２．Ｒbがメチルを表す、実施態様１〜４１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０１】
実施態様４３．ＲcおよびＲdが各々、独立して、Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す、実施態様１〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０２】
実施態様４４．ＲcおよびＲdが各々、独立して、Ｈまたはメチルを表す、実施態様１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０３】
実施態様４５．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびピロリジニルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびピロリジニルが１個以上の−ＯＨで置換されていてもよく；Ｒ2が、ハロゲン、または１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ5が、 (Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7がハロゲンを表し、Ｒaが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＸがＮを表す、実施態様１〜４４のいずれか１つに記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４０４】
実施態様４６．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびピロリジニルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびピロリジニルが１個以上の−ＯＨで置換されていてもよく；ＸがＮを表し；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々がメチルを表し；Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、独立してＲ7から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ7がフルオロを表し、Ｒaがエチル、プロピルまたはイソプロピルを表す、実施態様１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４０５】
実施態様４７．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ6が、−ＯＨ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、および−ＯＲbからなる群を表し；Ｒbが、メチルまたはエチルを表し；ＲcおよびＲdが、独立して、水素、メチルまたはエチルを表し；Ｒ2が、ハロゲン、または１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7がハロゲンを表し、Ｒaが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＸがＮを表す、実施態様４６のいずれか１つに記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４０６】
実施態様４８．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ6が、−ＯＨ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、および−ＯＲbからなる群を表し；Ｒbが、メチルまたはエチルを表し；ＲcおよびＲdが、独立して、水素、メチルまたはエチルを表し；Ｒ2が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7が、ハロゲンを表し、Ｒaが、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＸがＮを表す、実施態様１〜４７のいずれか１つに記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４０７】
実施態様４９．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ6が、−ＯＨ、ハロゲン、＝Ｏ、−ＮＨ2および−ＯＲbからなる群を表し；Ｒbが、メチルまたはエチルを表し；Ｒ2が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7が、ハロゲンを表し、Ｒaが、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＸがＮを表す、実施態様１〜４８のいずれか１つに記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４０８】
実施態様５０．Ｒ1が、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび５員ヘテロアリールからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルおよび５員ヘテロアリールが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ6が、−ＯＨ、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲcＲd、および−ＯＲbからなる群を表し；Ｒbが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＲcおよびＲdが、独立して、Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し；Ｒ2が、ハロゲン、または１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｘが、Ｎを表し；Ｒ5が、フェニルを表し；該フェニルが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7が、ＣＮ、ハロゲンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す、実施態様１〜４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４０９】
実施態様５１．Ｒ1が、(５員)ヘテロアリールから選択され、該(５員)ヘテロアリールが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ2が、ハロゲン、または１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ5が、 (Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7が、ハロゲンを表し；Ｒaが、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、Ｘが、Ｎを表す、実施態様１〜５０いずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４１０】
実施態様５２．Ｒ1が、(３〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該(３〜７員)ヘテロシクロアルキルが、Ｒ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ6が、−Ｓ(Ｏ)2Ｒbを表し、Ｒbが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ2が、ハロゲン、または１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび−ＯＲaが、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7が、ハロゲンを表し；Ｒaが、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、Ｘが、Ｎを表す、実施態様１〜５１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４１１】
実施態様５３．下記のものからなるリストから選択される実施態様１〜５２のいずれか１つに記載の化合物：
５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロフラン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロフラン−２−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]プロパンニトリル、
３−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]プロパンニトリル、
１−[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(２−フルオロフェニル)メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(３,３−ジフルオロシクロペンチル)メタノン、
(２Ｓ)−１−[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−２−メチル−ブタン−１−オン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロブチル−メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(メトキシメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−シクロペンチル−メタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロプロパンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[３−[[(３Ｓ)−４−(３,３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
２−[５−[５−クロロ−３−[[４−(シクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２−メチル−アニリノ]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アセトニトリル、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２,２−ジフルオロ−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]ブタン−１−オン、
シクロプロピル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−(２−メチルシクロプロピル)メタノン、
シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(３,３−ジフルオロシクロペンチル)−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
２−シクロブチル−１−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]エタノン、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(３−メチルトリアゾール−４−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−メチルピラゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[(５−イソオキサゾール−５−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(オキセタン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(シアノメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−テトラヒドロピラン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−アミノエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(５−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(５Ｓ)−２−オキソオキサゾリジン−５−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−[(２Ｓ)−４−オキソアゼチジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｓ)−モルホリン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル・二塩酸塩、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−オキソ−４−ピペリジル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−(２−メチルピラゾール−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシプロピル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[[５−(５−オキソピロリジン−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−アミノエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(シアノメチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−メチル−３−[(５−モルホリン−３−イル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−３−[[５−(ヒドロキシメチル)オキサゾール−２−イル]アミノ]−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]、
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(３,３−ジフルオロシクロペンチル)−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル、
(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]および
(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｓ)−５−オキソピロリジン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０４１２】
実施態様５４．(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、実施態様１〜５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１３】
実施態様５５．化合物が、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]である、実施態様１〜５４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１４】
実施態様５６．(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、実施態様１〜５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１５】
実施態様５７．化合物が、(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルである、実施態様１〜５３または５６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１６】
実施態様５８．(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、実施態様１〜５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１７】
実施態様５９．化合物が、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルである、実施態様１〜５３または５８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１８】
実施態様６０．化合物が、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(１Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル]、またはその薬学的に許容される塩である、実施態様１〜５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１９】
実施態様６１．化合物が、(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、またはその薬学的に許容される塩である、実施態様１〜５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２０】
実施態様６２．化合物が、(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、またはその薬学的に許容される塩である、実施態様１〜５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２１】
実施態様６３．化合物が、シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、またはその薬学的に許容される塩である、実施態様１〜５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２２】
実施態様６４．(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、実施態様１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２３】
実施態様６５．化合物が、(２Ｓ)−４−[[２,５−ジメチル−３−[[５−[(２Ｓ)−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルである、実施態様１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２４】
実施態様６６．シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、実施態様１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２５】
実施態様６７．化合物が、シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[[３−[[５−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ]−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノンである、実施態様１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２６】
実施態様６８．医薬として用いるための、実施態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２７】
実施態様６９．自己免疫性または炎症性疾患の処置に用いるための、実施態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２８】
実施態様７０．自己免疫性または炎症性疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を包含する接触皮膚炎脊椎関節炎から選択される、実施態様６９記載の化合物。
【０４２９】
実施態様７１．前立腺癌および非小細胞肺癌を包含する癌の処置に用いるための、実施態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３０】
実施態様７２．自己免疫性または炎症性疾患が乾癬である、実施態様６９〜７０に従って用いるための化合物。
【０４３１】
実施態様７３．実施態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【０４３２】
実施態様７４．１種類以上の他の治療活性化合物を一緒に含む、実施態様１〜７３記載の医薬組成物。
【０４３３】
実施態様７５．乾癬の予防、処置または寛解方法であって、乾癬に罹患しているヒトに、場合により薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒に、場合により他の治療活性化合物と併せて、実施態様１〜６７のいずれか１つに記載の１種類以上の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【０４３４】
実施態様７６．ＲＯＲγの調節に反応する疾患、障害または状態の処置に用いるための、実施態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３５】
実施態様７７．一般式（ＩＩ）：
【化１３９】
2019521137.tif 000174
［式中、
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、−ＯＨおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaは、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−からなる群を表す］
で示される化合物。
【０４３６】
実施態様７８．Ｒ2が、ハロゲンおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ4が、基(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaが、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
実施態様７７に記載の化合物。
【０４３７】
実施態様７９．化合物が下記のものからなるリストから選択される、実施態様７７〜７８に記載の化合物：
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−クロロ−２−メチル−フェニル]チオ尿素、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−クロロ−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−フェニル]チオ尿素、
(２Ｓ)−４−[[３−(アミノカルバモチオイルアミノ)−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−５−(ジフルオロメチル)−２−メチル−フェニル]チオ尿素、
１−アミノ−３−[３−[[(３Ｓ)−４−(シクロペンタンカルボニル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]メチル]−２,５−ジメチル−フェニル]チオ尿素。
【０４３８】
実施態様８０．一般式（ＩＸ）：
【化１４０】
2019521137.tif 000175
［式中、
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、−ＯＨおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(３〜７員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、(５〜６員)ヘテロアリールおよび−ＯＲaは、Ｒ7から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル−からなる群を表す］
で示される化合物。
【０４３９】
実施態様８１．Ｒ2が、ハロゲンおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され、該(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ4が、基(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaからなる群から選択され；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、フェニルおよび−ＯＲaが、ハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
実施態様８０に記載の化合物。
【０４４０】
実施態様８２．化合物が下記のものからなるリストから選択される実施態様８０〜８１に記載の化合物：
(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
[(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル−メタノン、
(２Ｓ)−４−[(５−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル、
シクロブチル−[(２Ｓ)−４−[[５−(ジフルオロメチル)−３−イソチオシアナト−２−メチル−フェニル]メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン、
シクロペンチル−[(２Ｓ)−４−[(３−イソチオシアナト−２,５−ジメチル−フェニル)メチル]−２−メチル−ピペラジン−１−イル]メタノン。
【国際調査報告】
2019521137.tif 000180
2019521137.tif 000181
2019521137.tif 000182
2019521137.tif 000183