(57)【要約】  本願は、脱エポキシ化エポチロン誘導体の医薬品製剤を提供し、特にアレルゲン及び毒性を低下させた化合物の製剤剤形に関し、さらに、腫瘍の治療におけるその使用、特にその他の一般的な化学療法剤に耐性のある固形腫瘍におけるその使用、及び単独投与あるいはその他の抗腫瘍薬や補助薬との併用による癌の治療におけるその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物の結晶と賦形剤とを含み、前記賦形剤がエタノールを少なくとも１種の可溶化剤（又は、水含有）と一定の割合で混合してなり、賦形剤の総体積に対して、エタノールが２０〜５０％（ｖ／ｖ）である、医薬品製剤。
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式Ｉ
（式Ｉ中、Ｒ２＝ＣＨ３又はＨである。）
【請求項２】
前記医薬品製剤が非経口若しくは経口投与可能な溶液形態である、請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項３】
前記可溶化剤がポリオキシエチレンヒマシ油とプロピレングリコールの組み合わせであり、具体的には、賦形剤が無水エタノール：ポリオキシエチレンヒマシ油：プロピレングリコール＝５：２：３（ｖ／ｖ）からなる、請求項１又は請求項２に記載の医薬品製剤。
【請求項４】
前記医薬品製剤における式Ｉで示される化合物の濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項５】
前記医薬品製剤が、非経口投与で用いられる場合、前記式Ｉで示される化合物の濃度が０．０５ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌになるように希釈剤で希釈され、好ましくは、使用される希釈剤が注射用５％ブドウ糖注射液、滅菌注射用水又は注射用滅菌生理食塩水から選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項６】
前記可溶化剤がカプチソールであり、得られた医薬品製剤が５〜２０％（ｗｔ）のカプチソール溶液（エタノールとプロピレングリコールとを含むか、又は含まない）であり、或いは、カプチソール溶液を凍結乾燥したり固体経口剤形としたりする、請求項１から請求項５のうちいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項７】
使用時、前記医薬品製剤としてのカプチソール溶液を、式Ｉで示される化合物の濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌである医薬品溶液になるように緩衝液（好ましくはリン酸塩緩衝剤）で希釈し、或いは、凍結乾燥物を（エタノールとプロピレングリコールとを含むか、又は含まない希釈剤で）再溶解して、式Ｉで示される化合物の濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌである医薬品溶液を形成する、請求項６に記載の医薬品製剤。
【請求項８】
抗腫瘍薬の調製における請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬品製剤の使用、または、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬品製剤を腫瘍患者に投与することを含む腫瘍患者に対する治療方法。
【請求項９】
腫瘍患者へ投与する前記化合物の用量を約１０ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日とする、請求項８に記載の使用又は方法。
【請求項１０】
前記化合物を約３０分間〜約３時間以内に静脈内注射で投与する、請求項８又は請求項９に記載の使用又は方法。
【請求項１１】
経口投与で使用される場合、腫瘍患者へ投与する前記化合物の用量を５０ｍｇ／ｍ２／日〜２００ｍｇ／ｍ２／日とし、１日１〜３回、複数日間連続投与する、請求項８から請求項１０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１２】
前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項８から請求項１１のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１３】
前記固形腫瘍が乳癌、肺腫瘍、リンパ腫、結腸癌、前立腺癌、脳癌、卵巣癌、肝癌、肺癌、胃癌、頭頸部腫瘍、腎癌及び神経系腫瘍から選択される、請求項１２に記載の使用又は方法。
【請求項１４】
前記医薬品製剤が、タキサン系抗腫瘍薬による治療に耐性又は再発がある腫瘍、又は治療が困難な腫瘍、又は微小管安定剤による治療が有効な腫瘍を治療するために用いられる、請求項１３に記載の使用又は方法。
【請求項１５】
前記医薬品製剤が、以前に癌に対する治療を受けたことがないか、又は既に癌に対する治療を受けた癌に用いられ、前記癌が特にヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性乳癌、好ましくはＨＥＲ２陰性・ホルモン受容体陽性乳癌である、請求項１３又は請求項１４に記載の使用又は方法。
【請求項１６】
前記化合物を１８〜２４日間を１つの治療期間として投与し、１〜５日目に、１日１回、３日間又は５日間連続で、静脈内注射で投与する、請求項８から請求項１５のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１７】
前記医薬品製剤は少なくとも１種のその他の抗癌剤と併用することができる、請求項８から請求項１６のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１８】
前記その他の抗癌剤が例えばカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）のような５−フルオロウラシル類といった化学療法剤、または例えばカルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）やシスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）といったアルキル化剤、または例えばイレッサ、グリベック、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブといった標的薬、または例えばトラスツズマブ（ハーセプチン、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（アバスチン、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（パージェタ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）といったモノクローナル抗体薬、または例えば抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４といった腫瘍免疫療法剤、またはゾラデックスやレトロゾールといったホルモン類内分泌療法薬から選択される、請求項１７に記載の使用又は方法。
【請求項１９】
前記式Ｉで示される化合物をその他の抗癌剤と併用し、その他の抗癌剤がカペシタビンである場合、式Ｉで示される化合物を３週間を１つの治療期間として、１〜５日目に１日１回、５日間連続で静脈内注射で投与し、カペシタビンを１〜１４日目に、１日２回、１４日間連続で経口投与する、請求項１８に記載の使用又は方法。
【請求項２０】
式Ｉで示される化合物は約１０ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で静脈内投与され、カペシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２／日〜２５００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与される、請求項１９に記載の使用又は方法。
【請求項２１】
式Ｉで示される化合物は、単独投与される場合、約４０ｍｇ／ｍ２／日の初期用量で静脈内投与され、カペシタビンと併用される場合、式Ｉで示される化合物が約３０ｍｇ／ｍ２／日の初期用量で静脈内投与され、カペシタビンが約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与される、請求項８から請求項２０のいずれか１項に記載の使用又は方法。  
【請求項２２】
化合物Ｉをアルコール（例えばエタノール）及び４０〜６０％ｖ／ｖ、好ましくは５０％ｖ／ｖの水と混合した後、２０〜５０ｍＬ／ｇで低温〜室温の条件で晶析させ、得られた結晶を真空乾燥により２４時間〜９８時間、好ましくは４８時間乾燥させた後、化合物の結晶を得ることを含む、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の結晶を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、脱エポキシ化エポチロン（ＤＥ-ＥＰＯＸＩＤＩＺＥＤ ＥＰＯＴＨＩＬＯＮＥ）誘導体の医薬品製剤の調製方法、及び癌の治療における医薬品製剤の使用に関し、特に、当該種類の化合物の医薬品製剤の調製方法、単独投与若しくはその他の抗腫瘍薬との併用による癌、特に末期乳癌の治療におけるその臨床使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
毎年、世界中で新たにがんと診断される患者の数は１４００万強であり、癌は既に人への危害が非常に大きい、よく見られる且つ多く発生する疾患となっている。癌の早期診断及び治療が満足できる水準に達していないため、大多数の癌患者は、手術や放射線療法を受けても、再発又は全身への転移が起こり得るので、全身治療を受ける必要がある。現在、全身治療、特に中期・末期癌患者に対する治療に用いられる主な手段は、依然として化学薬物療法である。現在、既に高用量のアントラサイクリン系抗生物質及びタキサン系による治療を受けた末期乳癌患者にとっては、承認されたカペシタビンとゲムシタビン以外、選択可能な治療医薬品はかなり少なく、且つ第二選択又は第三選択としてゲムシタビンの使用は不明である。その他の医薬品として、ビノレルビン、ベバシズマブ＋パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、ビンブラスチン及び応用が極めて少ないフルオロウラシル注射液が、顕著な治療効果をもたらしたという証拠がほとんどない。このため、安全且つ有効な小分子抗癌剤の開発は、依然として各国において積極的に求められている癌の治療方法及びルートである。
【０００３】
エポチロンＡ（ＥｐｏＡ）とエポチロンＢ（ＥｐｏＢ）は、ポリケチドから誘導される新規１６員マクロライド化合物であり、最初に土壌細菌であるソランギウムセルロスム（Ｓｏｒａｎｇｉｕｍｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ）菌株Ｓｏｃｅ９０から単離され、その構造式が以下の通りである。それらは一番最初に単離、合成、且つ確認されたエポチロンである（Ｈｏｆｌｅｅｔａｌ．，１９９６，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３５（１３／１４）：１５６７−１５６９；Ｇｅｒｔｈｅｔａｌ．，１９９６．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４９（６）：５６０−５６３）。ポリケチドは、自然界において多くの生体に存在し、ポリケチド合成酵素ＰＫＳ（ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ）により合成される。
【０００４】
エポチロンは癌の治療において巨大な潜在能力がある。エポチロンは、主流の化学療法剤であるパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）に較べ、構造的には異なるが、チューブリン重合を誘発し、微小管の構築を安定化させるという機能メカニズムが極めて類似している。これらの化合物は異なる癌細胞株に対し強い細胞傷害性を示す。特に、それらは多剤耐性（ＭＤＲ）の腫瘍細胞株、特に耐タキサンの腫瘍細胞株に対して、注目される効果を示す（Ａｌｔｍａｎｎｅｔａｌ．，２０００．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１４７０（３）：Ｍ７９−９１；Ｂｏｌｌａｇｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５５（１１）：２３２５−２３３３）。
【０００５】
エポチロン化合物は、顕著な治療の性質を有するものの、一部の性質上の理由から、医薬品の調製及び臨床的応用上で、技術者にとっていくつかの困難がある。本願の式Ｉで示される化合物は、安全的に調製され、且つ注射により投与される。多くの抗癌剤は、毒性に関する作用を有し、毒性のため、多くの有効的な抗癌剤による治療が制限される。このため、当分野では、適切な製剤配合、投与方法、又は投与用量によって抗癌剤に関する毒性を低減又は回避することに着目して、臨床的に使用可能な有効的な抗癌剤が得られる。
【発明の概要】
【０００６】
本願は、腫瘍治療用の脱エポキシ化エポチロンの非経口投与医薬品製剤及びその使用を含む。
【０００７】
本願に係る方法及び製剤は、脱エポキシ化エポチロン（式Ｉ）を含む製剤及びその調製方法に関する。
【０００８】
脱エポキシ化エポチロン誘導体は、水性媒体に対して非常に低い溶解度を持ち、且つ水性媒体と接触すると急速に析出又は分解し、調製が困難になる。本願の医薬品製剤はこの問題を解決することができる。
【０００９】
一態様によれば、本願は、脱エポキシ化エポチロン誘導体としての式Ｉで示される化合物の結晶と賦形剤とを含む医薬品製剤を提供し、前記賦形剤がアルコール（例えばエタノール）を少なくとも１種（例えば１〜３種）の可溶化剤とそれぞれ一定の割合で混合してなり、ここで、アルコール（例えばエタノール）が２０〜５０％（ｖ／ｖ）であり、各可溶化剤がそれぞれ５〜５０％（ｖ／ｖ）であってもよい。
2019504893.tif 000002
式Ｉ
（式Ｉ中、Ｒ２＝ＣＨ３又はＨである。）
【００１０】
本願の一部の実施形態によれば、前記可溶化剤がポリオキシエチレンヒマシ油（クレモフォールＥＬ又はコリフォールＲＥＬＰ）、プロピレングリコール、ＰＥＧ（例えばポリエチレングリコール３００−５００）、ソルトールＨＳ１５、カプチソール又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）などから選ばれる。１種以上の可溶化剤を使用する場合、その中、各可溶化剤の含有量が５〜５０％（ｖ／ｖ）であってもよい。
【００１１】
一部の実施形態によれば、前記賦形剤が無水エタノールとポリオキシエチレンヒマシ油（クレモフォールＥＬ又はＥＬＰ）とプロピレングリコールとからなることが好ましい。賦形剤が無水エタノール：ポリオキシエチレンヒマシ油：プロピレングリコール（体積比）＝５：２：３からなることがより好ましい。
【００１２】
一部の実施形態によれば、本願の医薬品製剤が非経口投与可能な溶液形態である。
【００１３】
一部の実施形態によれば、本願の医薬品製剤における式Ｉで示される化合物が、Ｒ２＝ＣＨ３である化合物から選択される。
【００１４】
一部の実施形態によれば、本願の医薬品製剤における式Ｉで示される化合物の濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌである。当該医薬品製剤が３ｍｌ又は５ｍｌで独立したガラスバイアルに入れられる。
【００１５】
本願の他の態様によれば、本願は抗腫瘍薬の調製における上記の医薬品製剤の使用に関する。
【００１６】
本願の別の態様によれば、本願は、本願に係る医薬品製剤を患者に投与することを含む患者の腫瘍の治療方法を提供する。
【００１７】
本願のさらに他の態様によれば、本願は、抗腫瘍又は腫瘍患者の治療に用いられる上記の医薬品製剤を提供する。
【００１８】
本願の一部の実施形態によれば、前記抗腫瘍薬が抗固形腫瘍薬である。具体的には、前記固形腫瘍が乳癌、肺腫瘍、リンパ腫、結腸癌、前立腺癌、神経系腫瘍（脳癌）、卵巣癌、肝癌、頭頸部腫瘍、胃癌及び腎癌から選択される。乳癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌及び胃癌が好ましい。
【００１９】
本願の一部の実施形態によれば、前記抗腫瘍薬が、以前に固形癌に対する治療を受けたことがない患者、又は以前に既に固形癌に対する治療を受けた患者の治療に用いられる。
【００２０】
本願の一部の実施形態によれば、前記抗腫瘍薬が、タキサン系抗腫瘍薬による治療に耐性又は再発がある腫瘍、或いは治療が困難な腫瘍を治療するために用いられる。
【００２１】
本願の一部の実施形態によれば、本願に係る医薬品製剤は、その中の前記誘導体の濃度が０．０５ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌになるように適量の非経口的希釈剤で希釈される。使用される希釈剤が注射用５％ブドウ糖注射液、乳酸ナトリウムリンゲル液、滅菌注射用水又は注射用滅菌生理食塩水であり、例えば注射用滅菌生理食塩水である。
【００２２】
一部の実施形態によれば、本願に係る医薬品製剤において含まれる可溶化剤はカプチソール（β−シクロデキストリンスルフォブチルエーテル）であり、医薬品製剤として５〜２０％のカプチソール溶液（エタノールとプロピレングリコールとを含むか、又は含まない）を形成し、８％カプチソールが好ましく、当該カプチソール含有医薬品製剤を、式Ｉで示される化合物を０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌ含有する希釈後の医薬品製剤になるように緩衝液で希釈し、臨床使用に供する。前記緩衝液が例えばリン酸塩緩衝剤である。または、カプチソール製剤を凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）してもよい。または、使用時、その中の式Ｉで示される化合物の最終濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌになるように適量の通常用いられる希釈剤（エタノールとプロピレングリコールとを含むか、又は含まない）で希釈（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）する。
【００２３】
本願の一態様によれば、前記抗腫瘍薬により患者を治療する方法は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を前記患者に静脈内または経口投与することを含む。毎回、静脈内注射又は経口投与、或いは同時に静脈内注射及び経口投与する際に、人に用いられる用量の例として１０ｍｇ／ｍ２／日〜１７５ｍｇ／ｍ２／日であり、用量として一括で投与してもよく、分割して投与してもよい。本願の一部の実施形態によれば、前記医薬品製剤を静脈内投与する。例えば、１〜５日目に静脈内投与し、１日１回、５日間連続投与し、３週間を１つの治療期間とし、静脈内注射で投与する。前記式Ｉで示される化合物の投与用量を約１０ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日とし、例えば約４０ｍｇ／ｍ２／日の用量で静脈内投与する。
【００２４】
式Ｉで示される化合物が、経口投与される場合、薬学的に許容される、酸を中和する緩衝剤、例えば炭酸塩又はリン酸塩とともに投与されることが好ましい。前記式Ｉで示される化合物含有溶液はリン酸塩緩衝剤（ｐＨが約８で、濃度が１Ｍである）を含み、この緩衝剤が患者の胃の中の酸を中和して式Ｉで示される化合物の分解速度を低下させることができる。固体経口剤形（例えば錠剤又は粉剤、腸溶性コーティングの施された丸剤又はカプセル剤）又は液体経口剤形として経口投与されてもよい。
【００２５】
本願の一部の実施形態によれば、前記式Ｉで示される化合物を約３０分間〜約３時間以内に静脈内投与し、例えば約１．５時間以内に投与する。
【００２６】
本願の一部の実施形態によれば、前記医薬品製剤は少なくとも１種のその他の抗癌剤と併用することができる。
【００２７】
本願の一部の実施形態によれば、前記その他の抗癌剤が例えばカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）のような５−フルオロウラシル類といった化学療法剤、または例えばカルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）やシスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）のようなアルキル化剤、または例えばイレッサ、グリベック、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブといった標的薬、または例えばトラスツズマブ（ハーセプチン、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（アバスチン、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（パージェタ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）といったモノクローナル抗体薬、または例えば抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４などの腫瘍免疫療法剤、またはゾラデックスやレトロゾールといったホルモン類内分泌療法薬から選択される。
【００２８】
本願の一部の実施形態によれば、前記化合物を３週間を１つの治療期間として投与し、ここで、前記式Ｉで示される化合物を１〜５日目に、１日１回、静脈内注射で５日間連続投与する。その他の抗癌剤がカペシタビンから選択される場合、即ち、カペシタビンと併用する場合、カペシタビンを１〜１４日目に、１日２回、１４日間連続で経口投与する。例えば、式Ｉで示される化合物が約１０ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で静脈内投与され、ここで、カペシタビンが約１０００ｍｇ／ｍ２／日〜２５００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与される。例えば、式Ｉで示される化合物が約３０ｍｇ／ｍ２／日の用量で静脈内投与され、カペシタビンが約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与される。
【００２９】
本願は、さらに、式Ｉで示される化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む腫瘍の治療方法に関する。
【００３０】
本願は、さらに、本願の式Ｉで示される化合物の結晶を調製するための方法に関し、前記方法が以下のステップを含む。式Ｉで示される化合物をアルコール（例えばエタノール）に添加してから、４０〜６０％ｖ／ｖ、好ましくは５０％（アルコール：水）の水と２０〜５０ｍＬ／ｇの添加量で混合した後、式１で示される化合物を室温以下で晶析させ、得られた結晶を真空乾燥又は凍結乾燥により２４時間〜９８時間、好ましくは４８時間乾燥させた後、化合物の結晶を得る。
【００３１】
本願に係る医薬品製剤は独特であり、医薬品としての安定性が良好であり、臨床的投与方法も科学的有効であり、これにより、脱エポキシ化エポチロン誘導体の治療効果及び比較的少ない不良反応を有すること、特に骨髄抑制毒性がほとんどないという利点が明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本願に係る医薬品製剤は以下の方法により得られる。式Ｉで示される化合物を１種のアルコール例えばエタノール及び４０％〜６０％ｖ／ｖ、好ましくは５０％の水により、２０〜５０ｍＬ／ｇの添加量で晶析させ、得られた結晶を真空乾燥又は凍結乾燥により２４時間〜９８時間、好ましくは４８時間乾燥させて、製剤の保存及び調製のための原薬が得られ、製品における残留溶媒及び水を除去し、医薬品における有害な内毒素を低減することができる。製剤溶液におけるポリオキシエチレンヒマシ油の量を最小に低下させるために、乾燥された式Ｉで示される化合物を、５０％ｖ／ｖ無水エタノール（ＵＳＰ）と３０％ｖ／ｖプロピレングリコール（ＵＳＰ）と２０％ｖ／ｖその他の可溶化剤との混合物を溶剤とした賦形剤を使用して製剤として調製し、ここで、前記その他の可溶化剤が好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油（クレモフォールＥＬ又はＥＬＰ）であり、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌの式Ｉで示される化合物を有する溶液を形成するのに十分な量の賦形剤を提供することで、式Ｉで示される化合物の初期製剤と希釈後の臨床用配合剤に、より優れた安定性を持たせることができる。同時に、可溶化剤であるプロピレングリコールを使用することで、ヒマシ油の濃度を必要最小量に低下させ、当該溶媒によるアレルギー反応を低減する。本願の製剤で認められたアレルギー反応のレベルがいくつかのその他の抗腫瘍製剤（５０％ヒマシ油含有）よりも有意に低くなる。
【００３３】
本願に提供される医薬品製剤における式Ｉで示される化合物は様々な光学異性体、立体異性体として存在してもよく、様々な有機酸及び無機酸と塩を形成してもよい。
【００３４】
本願により調製される製剤は、充填機セットによりアンプルやバイアルに無菌充填することができ、５ｍｌのバイヤルが好ましく、約０．５ｍｌ〜約５ｍｌの製剤を充填することができ、医薬用ポリテトラフルオロエチレン系フィルム被覆のブチルゴム栓で密封し、少なくとも２〜８℃の温度で２４ヶ月を超えて保存することができる。
【００３５】
臨床使用における本願の製剤中の化合物の最終希釈は、適切な希釈剤を用いて達成することができ、例えば、５％ブドウ糖注射液、滅菌注射用水又は注射用滅菌生理食塩水、乳酸塩リンゲル液を使用して、体積が約５０ｍｌ〜３００ｍｌで、好ましくは約１００ｍｌ〜２５０ｍｌである注射液を調製することができる。希釈後の溶液は、その中の前記式Ｉで示される化合物の最終投与濃度が好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌの式Ｉで示される化合物を含むように、投与前に室温で約２４時間以上保存することができる。  
【００３６】
式Ｉで示される化合物は、悪心、アレルギー又は胃腸の反応を予防するために、１種又は複数種のその他の物質とともに投与することができ、前記その他の物質が例えば制吐剤又はＨ１、Ｈ２抗ヒスタミン薬である。
【００３７】
本願に調製された製剤を上記の方法で希釈した後、点滴静脈注射に使用でき、点滴静脈注射の時間が３０分間〜３時間、好ましく１．５時間であり、１日１回、５日間連続投与し、２１日間を１つの治療期間とする。１０００ｍｇ／ｍ２／回、１日２回、１〜１４日連続投与し、２１日間を１つの治療期間とするカペシタビンの経口投与と併用してもよい。前記式Ｉで示される化合物を、３週間を１つ治療期間として、１〜５日目に１日１回、５日間連続で静脈内注射で投与する。前記静脈内注射が、約４５分間〜約３時間以内に投与し、約１．５時間以内に投与することが好ましくい。
【００３８】
その他の使用可能な可溶化剤は、ＰＥＧ、カプチソール、ソルトールＨＳ１５であり、エタノール及び／又はプロピレングリコールと混合して使用してもよい。
【００３９】
本願は癌患者の治療方法にさらに関し、前記方法は１種又は複数種の治療有効量の式Ｉで示される化合物又はその製剤を患者に投与することを含み、好ましくは静脈内投与の方法である。いくつかの実施例において、脱エポキシ化エポチロンである式Ｉが含まれる投与レジメン及び投与用量が記載され、分割して投与される場合、特定の患者に対する投与用量と投与頻度は、薬物の代謝、患者の一般状況、癌疾患の重症度、及び医薬品に対する不良反応などの要因に依存して変動する。好ましくは、本願の医薬品製剤を１日１回、５日間連続投与し、約３〜４週間（１８〜２８日間、好ましくは３週間、１８〜２４日間）を１つの治療期間とし、単位期間あたりの静脈内注射のための薬剤の用量が約５ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日の範囲、より好ましくは２０ｍｇ／ｍ２／日〜４０ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。一般的に、患者に投与する際に、医薬品関連の不良反応が現れる場合、投与を中止したり、用量を低減したり、投与を遅らせたりすることが必要である。用量を開始用量の２０％〜３０％、好ましくは２０％に減らして投与を続ける。
【００４０】
本願は抗腫瘍における式Ｉで示される脱エポキシ化エポチロン誘導体の使用をさらに提供する。治療時、治療有効量の本願の医薬品製剤を癌患者に非経口投与することを含み、必要に応じて、癌の拡散又は癌の根治のために、投与を繰り返してもよい。一方で、本願の医薬品製剤は、単独で使用してもよく、その他の抗癌剤又は療法と併用してもよい。例えば、本願の化合物との併用療法に使用可能なその他の化学療法薬は、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）といった代謝拮抗剤、または例えばカルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）やシスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）といったアルキル化剤、または例えばイレッサ、グリベック、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブといった標的薬、または例えばトラスツズマブ（ハーセプチン、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（アバスチン、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（パージェタ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）といったモノクローナル抗体薬、または例えば抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１や抗ＣＴＬＡ−４などの腫瘍免疫療法剤、またはゾラデックスやレトロゾールといったホルモン類内分泌療法薬から選択される。併用療法は、順次に投与する方式、即ち順次に本願の医薬品製剤及びその他の化学療法薬をそれぞれ投与する方式を採用してもよく、同時に投与する方式を採用してもよい。
【００４１】
本願の医薬品製剤は、転移性腫瘍及び原発腫瘍の治療及び／又は予防に用いられる。本願は、これまで単独で又は同時に固形腫瘍の放射線療法及び化学療法を受けた患者の治療も含み、自然的にタキサン系医薬品に対して敏感でない、又は後発的に敏感でなくなる腫瘍にも用いられる。
【００４２】
いくつかの実施例において、本願の医薬品製剤の投与用量が１日１回、５日間連続投与し、約３週間を１つの治療期間とし、１日あたりの静脈内注射のための用量が、約５ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日の範囲、より好ましくは２０ｍｇ／ｍ２／日〜４０ｍｇ／ｍ２／日の範囲であることを含む。
【００４３】
本願の式Ｉで示される化合物は、アルキル化剤、代謝拮抗剤類、抗生物質類、ホルモン類、植物製品、モノクローナル抗体薬又は腫瘍免疫療法剤を含むその他の抗癌剤と併用することができる。
【００４４】
本願は、末期乳癌、特にヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性（ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２−ｎｅｇａｔｉｖｅ）乳癌、好ましくはＨＥＲ２陰性及びホルモン受容体陽性（Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＲ ｏｒ／ａｎｄ ＰＲ）−ｐｏｓｉｔｉｖｅ）乳癌の治療における、式Ｉで示される化合物含有医薬品製剤の単独使用又はカペシタビンとの併用をさらに含む。
【００４５】
本願は、末期乳癌又は肺癌を含む固形腫瘍の治療における、式Ｉで示される化合物（又は「脱エポキシ化エポチロン誘導体」ともいう）と免疫療法医薬品との併用をさらに提供する。
【００４６】
本願は、本願に記載の医薬品製剤を患者に非経口投与又は経口投与することを含む腫瘍患者の治療方法をさらに提供する。
【００４７】
一部の実施形態によれば、前記医薬品製剤を２１日間又はそれ以上の期間内に静脈内投与又は経口投与し、１つの期間内に単回投与でも複数回投与でもよく、複数回投与が好ましい。
【００４８】
本願の脱エポキシ化エポチロン誘導体とカペシタビンとを併用して末期の転移性乳癌を治療する場合、治療有效量の脱エポキシ化エポチロン誘導体と一定の用量の（２０００〜２５００ｍｇ／ｍ２／日）カペシタビンとを併用する。
【００４９】
以下の実施例は、例示に過ぎず、本願を限定するものではない。
製造例
実施例１  製剤の調製
製剤の調製プロセスは結晶の製造、製剤の調製、濾過、充填、打栓、密封などのステップを含む。
【００５０】
１）、濃度が２０ｍＬ／ｇになるように、乾燥された式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ２＝ＣＨ３）の乾燥体７５ｇを１００％エタノールで溶解した後、０．２μｍのフィルムで無菌化濾過し、濾液を攪拌しながら４０％水を徐々に加え、その後、少量の種晶を加えてから３０分間撹拌を続けた。次いでエタノールの濃度が５０％になるように残りの水を溶液に加えた。攪拌中、冷水浴を用いて結晶の溶液の温度を４℃まで下げ、２〜１２時間攪拌を続けた。結晶を真空で吸引濾過し、その後４℃の冷却した３０％エタノール水溶液で迅速に洗浄した。結晶を真空乾燥箱に置いて４８時間乾燥させた。製品６０ｇが得られ、清潔で乾燥したガラス瓶に保存することができる。
【００５１】
２）ステップ１）で得られた製品について、化合物１ｇあたり無水エタノール（薬局方グレード）２０ｇで溶解して溶液を形成し、攪拌しながらポリオキシエチレンヒマシ油（薬局方グレード）２１．０ｇを加え、１０〜１５ｍｉｎ攪拌混合し、次いでプロピレングリコール（薬局方グレード）３１．１ｇを混合溶液に加えて１０〜１５ｍｉｎ撹拌を続け、最後に無水エタノール（薬局方グレード）１９．４５ｇを添加し、溶液が透明になるまで（５〜１０分間）撹拌を続けて、１０ｍｇ／ｍｌの式Ｉで示される化合物含有製剤の溶液が得られ、ここで、賦形剤である無水エタノール：ポリオキシエチレンヒマシ油：プロピレングリコールの体積比が５：２：３であった。
【００５２】
３）ステップ２）で得られた製剤を０．２μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過滅菌し、滅菌後、製剤を５ｍｌバイアルに充填し、各バイアルに３ｍｌ＋０．２５ｍｌ又は５ｍｌ＋０．３ｍｌを充填し、その後、栓で密封し、２〜８℃で保存して準備した。保存期間は２４ヶ月を超える。これらの過程において、薬物の分解又は析出が認められず、薬物の溶解度が良好で安定であり、保存に有利である。
【００５３】
４）この医薬品製剤を１：２０又は１：５０の生理食塩水で希釈でき、室温で２４時間以内にその外観色、ｐＨ値、目に見える異物、含有量及び関連物質に有意な変化がないので、式Ｉで示される化合物と通常用いられる溶液希釈剤とが配合禁忌ではないことが示されている。室温で少なくとも２４時間以上安定して保存することができる。
【００５４】
実施例２  製剤の調製
本実施形態は、カプチソールを使用して式Ｉで示される化合物の溶解度を増加し、ポリオキシエチレンヒマシ油を低減したり、使用しなくてもよいようにすることにより、患者の過敏症という不良反応を低下させる目的を達成することを主目的とする。
【００５５】
１．カプチソール１００ｇを水（ＷＦＩ：注射用水）２００ｍｌに溶解して５０％カプチソールの濃溶液を調製した。
【００５６】
２．式１で示される化合物を４００ｍｇ取り、エタノール１０ｍｌを加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍｌのエタノールのサンプル溶液を得た。
【００５７】
３．以下の表に従ってカプチソール含有サンプル溶液を調製した。
2019504893.tif 000003
【００５８】
４．製剤Ａ、Ｂ、Ｃを調製した後、完全に溶解させ、室温で０ｈ及び２４ｈ放置した後、１ｍＬずつサンプリングを行い、１２０００ｒｐｍの高速で１０分間遠心分離した後、上澄み液を採取し、アセトニトリル溶媒を加えて希釈してからＨＰＬＣにより分析したところ、回收率＞９８％であった。
【００５９】
５．室温で２４時間放置した後、式Ｉで示される化合物が製剤Ａ、Ｂ、Ｃ溶液に完全に溶解し、且つ２４ｈの間に析出が生じないので、薬物の溶解度が良好で安定であり、保存に有利であることが示されている。製剤Ａを希釈した後、カプチソールが２．５％又は１．２５％であり、２４ｈの間に析出しない。
【００６０】
６．製剤Ａは、５ｍｌ規格の濃溶液として調製して保存した。臨床使用時、例えば滅菌注射用水や注射用滅菌生理食塩水、またはリン酸塩緩衝液などの希釈剤を選択して希釈し、式１で示される化合物を０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌ含有する溶液を調製することができ、室温で１２ｈの間に希釈液は有意に変化しなかった。
【００６１】
７．製剤Ｂを１０ｍｌ取り４８ｈ凍結乾燥し、白色粉末を形成した。ＨＰＬＣ分析によって、サンプルの分解が認められなかった。この製剤は凍結乾燥することにより、安定性が良好であり、保存に有利であることが示されている。
【００６２】
８．ステップ７で乾燥されたサンプルに対して１０ｍｌ又は２０ｍｌの１種の希釈液、例えば滅菌注射用水や滅菌生理食塩水、またはリン酸塩緩衝剤（１％プロピレングリコールと１０％エタノールとを含むか、又は含まない）を加え、式１で示される化合物を０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌ含有する溶液を調製した。室温で１２ｈの間に希釈液には有意な変化がなかった。
【００６３】
生物活性実験
以下の生物活性試験に使用される本願の医薬品製剤は、全て実施例１で調製された製剤である。
【００６４】
実施例３  経口投与のバイオアベイラビリティー
式Ｉの医薬品製剤（賦形剤である無水エタノール：ポリオキシエチレンヒマシ油：プロピレングリコールの体積比が５：２：３である）をリン酸塩緩衝液で１．０ｍｇ／ｍｌに希釈し、それぞれ点滴静脈注射（１時間）又は経口投与チューブでビーグル犬に投与し、異なる時間（投与開始から２４ｈまで）に血液サンプルを収集し、血中濃度を分析し、ビーグル犬の血中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）及びバイオアベイラビリティーを算出した。
2019504893.tif 000004
【００６５】
本実施例によれば、式Ｉで示される化合物（特にＲ＝ＣＨ３）がビーグル犬において経口投与により良好なバイオアベイラビリティ（＞５０％）を有し、経口製剤の調製及び投与に使用されることが証明された。
【００６６】
実施例４  ｉｎ  ｖｉｖｏで本願の医薬品製剤を静脈内ボーラス投与することによるヒト腫瘍細胞の異種移植モデルにおける抗腫瘍試験
１）動物数：実験群、陽性対照群、陰性対照群はそれぞれ２群とし、各群はそれぞれ６匹のヌードマウス（体重：２０〜２１ｇ）とした。
【００６７】
２）用量の設置及び投与レジメン：所定の用量に従って行った（実験結果における説明を参照する）。注射体積は０．２ｍｌ／マウスであった
【００６８】
３）実験対照：陰性対照は、対応する溶媒とし、陽性対照は、臨床的に広く使用されている抗腫瘍薬であるパクリタキセルとした。
【００６９】
４）実験の主なステップ
無菌条件で増殖が旺盛な腫瘍を採取し、ホモジネート法で約１〜３×１０７／ｍｌの細胞懸濁液として調製し、対応する宿主の脇の下に０．２ｍｌ／マウスで皮下接種した。接種された腫瘍が達した後、投与を開始し、実験設計スキームに準じて投与した。３〜４週間程度後に各群の動物を致死させ、解剖して腫瘍を取り、重量を測定した。下記式に基いて腫瘍抑制率を算出した。
腫瘍抑制率％＝［（陰性対照群の平均腫瘍重量一薬物投与群の平均腫瘍重量）／陰性対照群の平均腫瘍重量）×１００％
【００７０】
５）実験結果：
本願の製剤を２．５、１．０、０．４ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×１０ｂｉｄのレジメンに準じて投与したところ、ヒト腫瘍腸癌ＨＣＴ−１５を脇の下に皮下異種移植した固形腫瘍モデルにおける腫瘍抑制率は、それぞれ、８７．７４％、７７．４２％、６０．１９％であり、パクリタキセル対照群では、１０ｍｇ／ｋｇ／回、ｉｖ×７ｑｄの投与レジメンによる治療効果として、腫瘍抑制率が５２．２％であった。
【００７１】
式Ｉで示される化合物は、本願の製剤として２．５、１．０、０．４ｍｇ／ｋｇ／回の用量で、ｉｖ×１０ｂｉｄのレジメンに準じて投与したところ、ヒト腫瘍肝癌Ｈｅｐ−Ｇ２を脇の下に皮下異種移植した固形腫瘍モデルにおける腫瘍抑制率は、それぞれ、８１．２６％、６９．４１％、５８．６７％であり、パクリタキセル対照群では、１０ｍｇ／ｋｇ／回、ｉｖ×７ｑｄの投与レジメンによる治療効果として、腫瘍抑制率が５２．２％であった。
【００７２】
式Ｉで示される化合物は、本願の製剤として２．５、１．０、０．４ｍｇ／ｋｇ／回の用量で、ｉｖ×１０ｂｉｄのレジメンに準じて投与したところ、ヒト腫瘍前立腺癌ＰＣ−３を脇の下に皮下異種移植した固形腫瘍モデルにおける腫瘍抑制率は、それぞれ、７０．００％、６１．１５％、４９．０８％であり、パクリタキセル対照群では、１０ｍｇ／ｋｇ／回、ｉｖ×７ｑｄの投与レジメンによる治療効果として、腫瘍抑制率が４１．３１％であった。
【００７３】
この実施例により、式Ｉで示される化合物が腸癌、肝癌、前立腺癌などの固形腫瘍を治療するための医薬品の調製に使用され、対照群と比較して治療効果がより優れたことが十分に実証された。
【００７４】
実施例５  式Ｉで示される化合物とその他の化学療法剤との併用による、ヒト腫瘍を脇の下に皮下異種移植した固形腫瘍モデルにおける腸癌への治療効果
実験方法として、実施例２と同様に、０．４ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×１０ｂｉｄの用量で式Ｉで示される化合物を単独或いは用量５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×３、ｑ３ｄのゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）ＥＤ５０と併用するか、又は５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×３、ｑ３ｄのゲムシタビンを単独で投与したところ、ヒト腫瘍肺癌Ａ５４９を脇の下に皮下異種移植した固形腫瘍モデルにおける腫瘍抑制率は、それぞれ５１．２８％、８２．１８％、３９．２３％であった。
【００７５】
０．４ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×１０ｂｉｄで式Ｉで示される化合物を単独或いは用量１ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×７、ｑｄのシスプラチン（ＤＤＰ）ＥＤ５０と併用するか、又は１ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×７、ｑｄのＤＤＰを単独で投与したところ、ヒト腫瘍肝癌Ｈｅｐ−Ｇ２を脇の下に皮下異種移植した固形腫瘍モデルにおける２つの実験結果の腫瘍抑制率は、それぞれ５８．６７％、８５．３３％、４５．３３％であった。
【００７６】
０．４ｉｖ×１０ｂｉｄのレジメンで式Ｉで示される化合物を単独或いは用量１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×７ｑｄの５Ｆｕ ＥＤ５０と併用するか、又は１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｉｖ×７ｑｄの５Ｆｕを単独で投与したところ、ヒト腫瘍腸癌ＨＣＴ−１５を脇の下に皮下異種移植した固形腫瘍モデルにおける腫瘍抑制率は、それぞれ６０．１９％、７３．６８％、４２．７１％であった。
【００７７】
ｉｎ ｖｉｖｏにおいて低用量で複数種の通常用いられる抗腫瘍化学療法薬（ＥＤ５０の用量）を併用することにより、相乗又は増幅の効果が示された。ゲムシタビンとの併用が肺癌Ａ５４９に対して、ＤＤＰとの併用が肝癌ＨｅｐＧ２に対して、それぞれ相乗効果を示した。式１で示される化合物と５Ｆｕとの併用は、腸癌ＨＣＴ−１５に対しても増幅効果を示す傾向があった。
【００７８】
実施例６  化合物の静脈内投与
選択基準に適合する２１例の転移性末期固形腫瘍患者に対し、６つの用量群（２５〜２２５ｍｇ／ｍ２）で式Ｉで示される化合物による治療を行うことで、抗腫瘍薬のＭＴＤ（最大耐量）、ＤＬＴ（用量制限毒性）、薬物動態学及び薬力学の評価を行った。
【００７９】
被験者において、男性患者が５人、女性患者が１６人、年齢が２５〜６４歳であり、そのうち、乳癌患者が１０人、非小細胞性肺癌患者が４人、悪性黒色腫患者が２人、Ｓ状結腸癌、顎下腺癌、肩甲骨の小細胞悪性腫瘍及び葉上嚢肉腫患者がそれぞれ１人であり、そのうち、１９例の患者が既にその他の化学療法剤による治療を受けたことがあった。
【００８０】
実施例１に従って調製された式Ｉで示される化合物の製剤を５０ｍｇ：５ｍｌの規格で単一のバイヤルに保存し、患者の体表面積に応じて適切な製剤を取り、１００ｍｌの注射用生理食塩水で希釈した後、定量輸液ポンプで定速で点滴静脈注射し、３時間かけて完了した。３週間毎に１日目で１回投与し、３週間を１つの治療期間とした投与方法を採用した。治療期間において、患者に対してＤＬＴをモニタリングした。結果として、重大な毒性もアレルギー反応も示さずに、式Ｉで示される化合物を１７０ｍｇ／ｍ２と高い用量で、３週間毎に投与することができることが明らかになった。
【００８１】
第２の研究では、選択基準に適合する１５人の末期固形腫瘍患者に対し、３つの用量群（３５、４０、４５ｍｇ／ｍ２／ｄ）で式Ｉで示される化合物による治療を行った。男性患者が３人、女性患者が１２人であり、そのうち、乳癌患者が８人、直腸癌患者が２人であり、非小細胞性肺癌、胃癌及び左肩甲骨の悪性腫瘍がそれぞれ１人であり、全ての被験患者は、以前その他の化学療法剤による治療を受けたことがあった。毎日１．５時間点滴静脈注射し、５日間連続投与し、３週間を１つの治療期間とした。結果として、式Ｉで示される化合物を４０ｍｇ／ｍ２／日と高い用量（ＭＴＤ）で毎日投与し、５日間連続で、３週間を１つの治療期間とし、少なくとも６つの治療期間以上投与することができ、重大な毒性が現れることなく、安全に制御可能であることが明らかになった。特に、その他の一般的な化学療法剤及びその他の投与方式に起因した重大な骨髄抑制という不良反応はない。被験者のうち患者１３人は２つの治療期間以上を完了したので、治療効果の評価に用いられ、そのうち、最適な治療効果として３人がＰＲ、３人がＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、患者７人がＳＤ（Ｓｔａｂｌｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）であり、治療効果が明らかであった。この研究から、さらに、既に化学療法を受けた乳癌、結腸癌、肺癌などが式Ｉで示される化合物による治療に応答することが明らかになった。
【００８２】
実施例７  式Ｉで示される化合物とカペシタビンとの併用による末期乳癌患者の治療における静脈内投与
【００８３】
選択基準に適合する３３例の転移性乳癌患者（年齢が２８〜７１歳にある）に対し、３つの用量群（２５、３０、３５ｍｇ／ｍ２／ｄ）で式Ｉで示される化合物を投与し、毎日１．５時間点滴静脈注射し、１〜５日間連続投与し、それぞれ、カペシタビン（２０００ｍｇ／ｍ２／ｄ、毎日２回、１４日間連続）と併用治療し、３週間を１つの治療期間とした。全ての被験患者は、その他の化学療法剤による治療を受けたことがあり、そのうち、３０例の患者が、既に転移性化学療法レジメンの治療を受けたことがあり、２７例が、既にタキサン系とアントラサイクリン系を用いた転移性化学療法を受けたことがあり、１１例が、タキサン系、アントラサイクリン系及びカペシタビンの３種類以上の医薬品による治療を受けたことがあった。結果として、３２人の被験者が治療効果の評価に用いられ、そのうち、１人がＣＲ、１３人がＰＲ、１５人がＳＤ、３人がＰＤであり、客観的寛解率ＯＲＲ（完全寛解率ＣＲ及び部分寛解率ＰＲ）が４３．８％であったことが明らかになった。寛解出現時間中央値は６週であった。治療期間中央値は６であった（即ち、レジメンで規定された実験中止治療期間数である）。寛解持続時間中央値は７．８ヶ月であった。ＰＦＳ中央値は７．９ヶ月であった。治療期間において、患者の死亡が認められなく、ＳＡＥも発生しなかった。手足の麻痺と疼痛（ＰＮ）、及び手のひらと足の赤く腫れと疼痛（手足症候群）といった一般的な不良も生じなく、重大な骨髓抑制も発生しなかった。本願の併用レジメンを採用することにより、カペシタビンに関連する毒性副作用、特に手足症候群が増加することはなかった。これにより、本願の製剤と投与レジメンの採用により、式Ｉで示される化合物の治療効果が顕著であり、毒性が低く制御されることが証明された。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月22日(2018.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物の結晶と賦形剤とを含み、前記賦形剤がエタノールを少なくとも１種の可溶化剤（又は、水含有）と一定の割合で混合してなり、賦形剤の総体積に対して、エタノールが２０〜５０％（ｖ／ｖ）である、医薬品製剤。
2019504893.tif 000006
式Ｉ
（式Ｉ中、Ｒ２＝ＣＨ３又はＨである。）
【請求項２】
前記医薬品製剤が非経口若しくは経口投与可能な溶液形態である、請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項３】
前記可溶化剤がポリオキシエチレンヒマシ油とプロピレングリコールの組み合わせであり、具体的には、賦形剤が無水エタノール：ポリオキシエチレンヒマシ油：プロピレングリコール＝５：２：３（ｖ／ｖ）からなる、請求項１又は請求項２に記載の医薬品製剤。
【請求項４】
前記医薬品製剤における式Ｉで示される化合物の濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項５】
前記医薬品製剤が、非経口投与で用いられる場合、前記式Ｉで示される化合物の濃度が０．０５ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌになるように希釈剤で希釈され、好ましくは、使用される希釈剤が注射用５％ブドウ糖注射液、滅菌注射用水又は注射用滅菌生理食塩水から選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項６】
前記可溶化剤がカプチソールであり、得られた医薬品製剤が５〜２０％（ｗｔ）のカプチソール溶液（エタノールとプロピレングリコールとを含むか、又は含まない）であり、或いは、カプチソール溶液を凍結乾燥したり固体経口剤形としたりする、請求項１から請求項５のうちいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項７】
使用時、前記医薬品製剤としてのカプチソール溶液を、式Ｉで示される化合物の濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌである医薬品溶液になるように緩衝液（好ましくはリン酸塩緩衝剤）で希釈し、或いは、凍結乾燥物を（エタノールとプロピレングリコールとを含むか、又は含まない希釈剤で）再溶解して、式Ｉで示される化合物の濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌである医薬品溶液を形成する、請求項６に記載の医薬品製剤。
【請求項８】
抗腫瘍薬の調製における請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬品製剤の使用、または、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の医薬品製剤を腫瘍患者に投与することを含む腫瘍患者に対する治療方法。
【請求項９】
腫瘍患者へ投与する前記化合物の用量を約１０ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日とする、請求項８に記載の使用又は方法。
【請求項１０】
前記化合物を約３０分間〜約３時間以内に静脈内注射で投与する、請求項８又は請求項９に記載の使用又は方法。
【請求項１１】
経口投与で使用される場合、腫瘍患者へ投与する前記化合物の用量を５０ｍｇ／ｍ２／日〜２００ｍｇ／ｍ２／日とし、１日１〜３回、複数日間連続投与する、請求項８から請求項１０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１２】
前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項８から請求項１１のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１３】
前記固形腫瘍が乳癌、肺腫瘍、リンパ腫、結腸癌、前立腺癌、脳癌、卵巣癌、肝癌、肺癌、胃癌、頭頸部腫瘍、腎癌及び神経系腫瘍から選択される、請求項１２に記載の使用又は方法。
【請求項１４】
前記医薬品製剤が、タキサン系抗腫瘍薬による治療に耐性又は再発がある腫瘍、又は治療が困難な腫瘍、又は微小管安定剤による治療が有効な腫瘍を治療するために用いられる、請求項１３に記載の使用又は方法。
【請求項１５】
前記医薬品製剤が、以前に癌に対する治療を受けたことがないか、又は既に癌に対する治療を受けた癌に用いられ、前記癌が特にヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性乳癌、好ましくはＨＥＲ２陰性・ホルモン受容体陽性乳癌である、請求項１３又は請求項１４に記載の使用又は方法。
【請求項１６】
前記化合物を１８〜２４日間を１つの治療期間として投与し、１〜５日目に、１日１回、３日間又は５日間連続で、静脈内注射で投与する、請求項８から請求項１５のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１７】
前記医薬品製剤は少なくとも１種のその他の抗癌剤と併用することができる、請求項８から請求項１６のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項１８】
前記その他の抗癌剤が例えばカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）のような５−フルオロウラシル類といった化学療法剤、または例えばカルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）やシスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）といったアルキル化剤、または例えばイレッサ、グリベック、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブといった標的薬、または例えばトラスツズマブ（ハーセプチン、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（アバスチン、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（パージェタ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）といったモノクローナル抗体薬、または例えば抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４といった腫瘍免疫療法剤、またはゾラデックスやレトロゾールといったホルモン類内分泌療法薬から選択される、請求項１７に記載の使用又は方法。
【請求項１９】
前記式Ｉで示される化合物をその他の抗癌剤と併用し、その他の抗癌剤がカペシタビンである場合、式Ｉで示される化合物を３週間を１つの治療期間として、１〜５日目に１日１回、５日間連続で静脈内注射で投与し、カペシタビンを１〜１４日目に、１日２回、１４日間連続で経口投与する、請求項１８に記載の使用又は方法。
【請求項２０】
式Ｉで示される化合物は約１０ｍｇ／ｍ２／日〜５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で静脈内投与され、カペシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２／日〜２５００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与される、請求項１９に記載の使用又は方法。
【請求項２１】
式Ｉで示される化合物は、単独投与される場合、約４０ｍｇ／ｍ２／日の初期用量で静脈内投与され、カペシタビンと併用される場合、式Ｉで示される化合物が約３０ｍｇ／ｍ２／日の初期用量で静脈内投与され、カペシタビンが約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与される、請求項８から請求項２０のいずれか１項に記載の使用又は方法。  
【請求項２２】
式Ｉで示される化合物をアルコール（例えばエタノール）及び４０〜６０％ｖ／ｖ、好ましくは５０％ｖ／ｖの水と混合した後、２０〜５０ｍＬ／ｇで低温〜室温の条件で晶析させ、得られた結晶を真空乾燥により２４時間〜９８時間、好ましくは４８時間乾燥させた後、化合物の結晶を得ることを含む、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の結晶を調製するための方法。
【国際調査報告】
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