(57)【要約】  特にがんの予防または処置において、プロタイド化合物を用いてがん幹細胞を標的化するための医学的使用および方法が提供される。プロタイドは、ＮＵＣ−１０３１、コルジセピンに由来するプロタイド、および８−クロロアデノシンに由来するプロタイドからなる群から選択されるもの以外であり得る。がん幹細胞を標的化するための医学的使用および方法は、ヒト患者における再燃がんまたは難治性がんの処置において特に有用である。また、本発明は、本発明の医学的使用または処置の方法によるがんの予防または処置から利益を得る患者を選択する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん幹細胞の標的化において使用するためのプロタイド化合物。
【請求項２】
ＮＵＣ−１０３１、コルジセピンに由来するプロタイド、および８−クロロアデノシンに由来するプロタイドからなる群から選択されたもの以外の、請求項１に記載の使用のためのプロタイド化合物。
【請求項３】
がんの予防または処置において、がん幹細胞を標的化するための、請求項１または２に記載の使用のためのプロタイド。
【請求項４】
がんが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頸部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、皮膚がん（メラノーマなど）、口腔扁平上皮癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆道がん、例えば胆管細胞癌または胆管がん、膵がん、結腸がん、結腸直腸がん、ならびに卵巣がん、子宮内膜がん、卵管がん、子宮がん、および子宮頸部上皮癌などの子宮頸がんなどの婦人科がんからなる群から選択される、請求項３に記載の使用のためのプロタイド。
【請求項５】
がんが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性骨髄白血病または急性非リンパ球性白血病としても公知である）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病、慢性骨髄球性白血病、または慢性顆粒球性白血病としても公知である）、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血病、およびヘアリー細胞白血病からなる群から選択される白血病である、請求項４に記載の使用のためのプロタイド。
【請求項６】
がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、および小リンパ球性リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、請求項４に記載の使用のためのプロタイド。
【請求項７】
ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、およびＣＰＦ−５８５からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３およびＣＰＦ−７９１、チオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１およびＣＰＦ−７６２、フルダラビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−５４４およびＣＰＦ−６８２、ならびにクロファラビンに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−７２０、ＣＰＦ−７２７、およびＣＰＦ−４４８からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択される、請求項３から６のいずれかに記載の使用のためのプロタイド。
【請求項８】
ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３、ならびにチオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１からなる群から選択される、請求項７に記載の使用のためのプロタイド。
【請求項９】
ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択される、請求項８に記載の使用のためのプロタイド。
【請求項１０】
がん幹細胞の標的化が、それらの死をもたらす、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のためのプロタイド。
【請求項１１】
がんの発生を低減または予防することによる、請求項３〜１０のいずれかに記載のがんの予防または処置における使用のためのプロタイド。
【請求項１２】
がんの進行を低減または予防することによる、請求項３〜１０のいずれかに記載のがんの予防または処置における使用のためのプロタイド。
【請求項１３】
がんの再発を低減または予防することによる、請求項３〜１０のいずれかに記載のがんの予防または処置における使用のためのプロタイド。
【請求項１４】
がんの増殖を低減または予防することによる、請求項３〜１０のいずれかに記載のがんの予防または処置における使用のためのプロタイド。
【請求項１５】
がんが、再燃がんまたは難治性がんである、請求項３〜１４のいずれかに記載のがんの予防または処置における使用のためのプロタイド。
【請求項１６】
がん幹細胞の集団に、前記がん幹細胞を標的化するのに十分な量のプロタイド化合物を提供することを含む、がん幹細胞を標的化する方法。
【請求項１７】
プロタイド化合物が、ＮＵＣ−１０３１、コルジセピンに由来するプロタイド、および８−クロロアデノシンに由来するプロタイドからなる群から選択されるもの以外である、請求項１６に記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項１８】
がんの予防または処置における、請求項１６または１７に記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項１９】
がんが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頸部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、皮膚がん（メラノーマなど）、口腔扁平上皮癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆道がん、例えば胆管細胞癌または胆管がん、膵がん、結腸がん、結腸直腸がん、ならびに卵巣がん、子宮内膜がん、卵管がん、子宮がん、および子宮頸部上皮癌などの子宮頸がんなどの婦人科がんからなる群から選択される、請求項１８に記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項２０】
がんが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性骨髄白血病または急性非リンパ球性白血病としても公知である）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病、慢性骨髄球性白血病、または慢性顆粒球性白血病としても公知である）、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血病、およびヘアリー細胞白血病からなる群から選択される白血病である、請求項１９に記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項２１】
がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、および小リンパ球性リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、請求項１９に記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項２２】
プロタイドが、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、およびＣＰＦ−５８５からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３およびＣＰＦ−７９１、チオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１およびＣＰＦ−７６２、フルダラビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−５４４およびＣＰＦ−６８２、ならびにクロファラビンに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−７２０、ＣＰＦ−７２７、およびＣＰＦ−４４８からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択される、請求項１６〜２１のいずれかに記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項２３】
プロタイドが、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３、ならびにチオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１からなる群から選択される、請求項２２に記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項２４】
プロタイドが、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のがん幹細胞を標的化する方法。
【請求項２５】
がんまたは前がん状態を有する患者が、プロタイド化合物によるがんの予防または処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、
患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関して確認することを含み、生体試料中のがん幹細胞の存在は、患者がプロタイド化合物による処置から利益を得ることを示す方法。
【請求項２６】
がんまたは前がん状態を有する患者にとって好適な養生法を決定する方法であって、
患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関して確認することを含み、生体試料中のがん幹細胞の存在は、好適な養生法がプロタイド化合物による患者の処置を含むことを示す、方法。
【請求項２７】
プロタイド化合物が、ＮＵＣ−１０３１、コルジセピンに由来するプロタイド、および８−クロロアデノシンに由来するプロタイドからなる群から選択されるもの以外である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
がんが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頸部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、皮膚がん（メラノーマなど）、口腔扁平上皮癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆道がん、例えば胆管細胞癌または胆管がん、膵がん、結腸がん、結腸直腸がん、ならびに卵巣がん、子宮内膜がん、卵管がん、子宮がん、および子宮頸部上皮癌などの子宮頸がんなどの婦人科がんからなる群から選択される、請求項２５から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
がんが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性骨髄白血病または急性非リンパ球性白血病としても公知である）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病、慢性骨髄球性白血病、または慢性顆粒球性白血病としても公知である）、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血病、およびヘアリー細胞白血病からなる群から選択される白血病である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、および小リンパ球性リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
プロタイドが、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、およびＣＰＦ−５８５からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３およびＣＰＦ−７９１、チオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１およびＣＰＦ−７６２、フルダラビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−５４４およびＣＰＦ−６８２、ならびにクロファラビンに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−７２０、ＣＰＦ−７２７、およびＣＰＦ−４４８からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択される、請求項２５から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
プロタイドが、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３、ならびにチオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
プロタイドが、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＣＰＦ４４７、ＣＰＦ７２７、ＣＰＦ５４４、ＣＰＦ６８０、ＣＰＦ５４５およびＣＰＦ６８２、ならびにＣＰＦ７９２から選択されるプロタイド、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
ＣＰＦ４４７、ＣＰＦ７２７、ＣＰＦ５４４、ＣＰＦ６８０、ＣＰＦ５４５およびＣＰＦ６８２、ならびにＣＰＦ７９２から選択されるプロタイド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの予防または処置において、がん幹細胞を標的化するための医学的使用および方法に関する。また本発明は、ヒト患者における再燃がん、または難治性がんの処置のための医学的使用および方法にも関する。さらに本発明は、医学的使用または処置によるがんの予防または処置により利益を得る患者を選択する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
がん幹細胞の仮想的存在については、白血病および固形腫瘍などの多くのヒトがんにおいて提唱されてきた。がん幹細胞の仮説では、腫瘍細胞のうちのわずかな部分集団のみが腫瘍の大部分の形成および維持の役割を果たすと考えられる。この概念の出現は、ラピッド（Ｌａｐｉｄｏｔ）ら（１９９４）の研究にまで遡ることができ、彼らによって、急性骨髄白血病細胞のうちのわずかな割合しか、マウスにおいて白血病を引き起こす能力を有しないという証拠が示された。これらの細胞は、通常の造血幹細胞と同様の細胞表面マーカー（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−）を発現することが示されており、腫瘍において、同様の階層構成が生じ得ることを示唆している。その後、乳、肺、結腸、前立腺、卵巣、皮膚、および膵臓などの幅広い固形腫瘍において、がん幹細胞が特定されてきた。
【０００３】
従来の抗がんの手法は、主として、大部分の腫瘍集団を対象としている。そのような戦略は、本来備わっているか、もしくは獲得された薬剤耐性、および／または電離放射線に対する耐性により、効力が限定されていることが多いため、再燃および薬剤耐性の出現は、多くのがんに共通である。治療耐性の機序には、療法誘発性のＤＮＡ損傷の認識および修復の増加、細胞周期チェックポイント制御の変化、アポトーシス経路の機能障害、および薬物を排出するＡＢＣトランスポーターの発現の増加に起因する薬物蓄積の低減が含まれる。がん幹細胞が、化学療法および放射線療法に対する耐性が増加しており、再燃した患者において豊富に存在することが多いという証拠が明らかになっている。がん幹細胞の、顕性の化学療法耐性が、ヒト白血病、悪性メラノーマ、ならびに乳がん、膵がん、および結腸直腸がんなどのいくつかの固形腫瘍において報告されている。
【０００４】
がん幹細胞に特異的な表現型および機能は、腫瘍形成能、がんの進行、および治療耐性に寄与することが示されている。また、がん幹細胞の持続性は、処置の不成功に寄与する可能性もある。したがって、がん幹細胞は、がん療法にとって新規であり、また翻訳的に関連する標的の代表である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、がん幹細胞の標的化における使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド（ＰｒｏＴｉｄｅ）化合物を提供するものである。
【０００６】
本発明は、がん幹細胞を標的化するための医薬の製造における、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用を提供する。
【０００７】
本発明は、がん幹細胞の集団に、そのようながん幹細胞を標的化するのに十分な量の、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供することを含む、がん幹細胞を標的化する方法を提供する。
【０００８】
本発明において言及するがん幹細胞の標的化は、がんの予防または処置において用いることができる。このような実施形態においては、がん幹細胞の集団は、そのような標的化を必要とする患者におけるがん、または前がん状態であってもよく、この方法は、患者に対して、治療有効量の、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を投与することを含んでいてもよい。
【０００９】
本発明は、抗がん幹細胞医薬としての使用のための、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を提供するものである。この、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の使用は、がんの予防または処置においても採用することができる。
【００１０】
本発明は、がんまたは前がん状態を有する患者が、本発明の化合物によるがんの予防または処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、
患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関して評価することを含み、生体試料中のがん幹細胞の存在は、患者が本発明の化合物による処置から利益を得ることを示す方法を提供するものである。
【００１１】
本発明は、がんまたは前がん状態を有する患者にとって好適な処置レジメンを決定する方法であって、
患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関して評価することであって、生体試料中のがん幹細胞の存在は、好適な処置レジメンが本発明の化合物による患者の処置を含んでいると判断することを含む方法を提供するものである。
【００１２】
本発明は、このような処置のために選択された患者におけるがんの予防または処置における使用のための本明細書で定義されているようなプロタイド化合物であって、このような処置は、患者におけるがんまたは前がん状態を示す生体試料を、がん幹細胞の存在に関してアッセイすることを含む方法によってなされ、ここで生体試料中のがん幹細胞の存在は、患者が本発明の化合物による処置にとって好適であることを示す、プロタイド化合物を提供するものである。
【００１３】
上記した方法は、本発明の化合物を使用して、がんまたは前がん状態を、予防または処置するステップをさらに含んでいてもよい。
【００１４】
本発明の方法の好適な実施形態において、がんは、再燃がんまたは難治性がんである。本明細書で定義されているようなプロタイド化合物は、そのような再燃がんまたは難治性がんの処置のために使用することができる。
【００１５】
また本発明は、対象における難治性がんの処置における使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供するものである。本発明は、対象における再燃がんの処置における使用のための、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を提供するものである。対象は、ヒト患者であってもよい。
【００１６】
本発明は、ヒト患者における再燃がん、または難治性がんの処置のための医薬の製造における、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用を提供するものである。
【００１７】
本発明は、対象における再燃がんまたは難治性がんを処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に対して、治療有効量の、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を提供することを含む方法を提供するものである。
【００１８】
本発明は、がんの処置における使用のための、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物であって、少なくとも１回の最初の処置サイクルで、１週間当たり、およそ５００ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２との間の用量で使用するためのものであり、ひいては、少なくとも１回のさらなる処置サイクルで、より低い週間用量で使用するためのものである、プロタイド化合物を提供するものである。がんは、再燃がんまたは難治性がんであってもよい。
【００１９】
また本発明は、ＣＰＦ４４７、ＣＰＦ７２７、ＣＰＦ５４４、ＣＰＦ６８０、ＣＰＦ５４５およびＣＰＦ６８２、ならびにＣＰＦ７９２から選択されるプロタイド、または薬学的に許容されるその塩も提供するものである。さらに、本発明は、ＣＰＦ４４７、ＣＰＦ７２７、ＣＰＦ５４４、ＣＰＦ６８０、ＣＰＦ５４５およびＣＰＦ６８２、ならびにＣＰＦ７９２から選択されるプロタイド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤も提供するものである。プロタイドは、ＣＰＦ６８０、ＣＰＦ５４４、ＣＰＦ６８２、およびＣＰＦ７９２、または薬学的に許容されるその塩から選択されてもよい。プロタイドは、ＣＰＦ４４７、ＣＰＦ７２７、ＣＰＦ５４４、ＣＰＦ６８０、ＣＰＦ５４５およびＣＰＦ６８２、ならびにＣＰＦ７９２から選択されてもよい。プロタイドは、ＣＰＦ６８０、ＣＰＦ５４４、ＣＰＦ６８２、およびＣＰＦ７９２から選択されてもよい。これらのプロタイドのそれぞれを、がん幹細胞の標的化において使用することができるため、これらのプロタイドは、上に延べた本発明の様々な態様、および実施形態に従う使用にとって、好適なプロタイドとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の様々な態様は、本明細書で定義するようなプロタイド化合物が、がん幹細胞の数を効果的に低減させることができるという知見に基づいている。この知見は、がん幹細胞が多くの化学療法剤に対して耐性を有することが公知であり、かつ本発明の主題であるプロタイド化合物が、がん幹細胞を標的化させることが可能であるという知見は、従来存在しなかったという点において、驚くべきものである。したがって、本発明者らが確認した知見である、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が、がん幹細胞を標的化するため、それらの数を低減させることが可能であるという知見は、幅広いがんにおいて適用可能であり、本発明の化合物は、様々な新しい治療適用を可能にするという、驚くべきブレイクスルーとなるものである。
【００２１】
本発明の化合物によって発揮される生物学的活性については、本明細書の他の部分で記載されており、これまで述べてこなかったが、これらの化合物が、再燃がん、または難治性がんを有する患者において有効である可能性が高い処置を提供することができるということを示している。本発明の化合物を使用するこの種の処置は、腫瘍サイズの低減、および／または臨床的に関連するバイオマーカーの低減をもたらすことができ、これらのどちらも、より有利な予後と関連付けることができる。さらに、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による処置は、再燃がん、または難治性がんを有する患者における腫瘍のサイズの低減を維持するのに役立つものである。したがって、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を使用する処置は、再燃がん、または難治性がんを有する患者において、高く、かつ持続的な疾患制御率（ＤＣＲ）を達成することができる。
【００２２】
いかなる仮説にも束縛されるものではないが、本発明者らは、本発明の化合物のがん幹細胞を標的化する能力が、再燃がんまたは難治性がんの処置において、治療に有効に寄与していると考えている。
【００２３】
文脈上別途解釈される場合を除き、本明細書において使用するプロタイド化合物に対する言及は、本明細書に記載されている本発明の化合物の医学的使用のいずれに対しても、当てはまるものである。同様に、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を使用する本発明の「方法」に関する言及は、本明細書に記載されている本発明の方法のいずれに対しても、当てはまるものと解釈されるべきである。
【００２４】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の、がん幹細胞を標的化する能力は、処置が最も困難であると考えられるがん細胞、および多くの既存のがん療法の有効性を限定する耐性において主要な役割を果たすと考えられるがん細胞を対象とした新しい療法を可能にする。また、この能力は、がんの発生、進行、再発、および増殖と関連付けられると考えられる細胞を標的化する方法も提供する。したがって、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の、この抗がん幹細胞活性が、新しく、有効な療法が長く希求されてきたという状況において、利益をもたらすことが認識しうると思う。
【００２５】
本発明は、ある一群のプロタイド化合物によって、相当程度まで発揮される生物学的活性に関する本発明者らの知見に基づいている。後にさらに詳しく説明するように、これらのプロタイド化合物の生物学的活性は、本明細書において考慮する様々な臨床的状況において、治療活性を有することを明確に示している。本発明の様々な態様によるプロタイド化合物の使用は、がん、さらには再燃がん、または難治性がんの予防または処置において、特に有用である。
【００２６】
本発明者らは、化学療法剤ゲムシタビンのプロタイド誘導体である「プロタイド」化合物、ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル］−ホスフェート（ＮＵＣ−１０３１、または商品名Ａｃｅｌａｒｉｎとも呼ばれる）が、臨床研究において、再燃がんまたは難治性がんの有効な処置など、がんの有効な処置を提供可能であることを見出した。この様式でのがんの処置におけるＮＵＣ−１０３１の有効性は、この化合物の、がんの処置において、がん幹細胞を標的化する能力に由来するようである。プロタイド、ＮＵＣ−１０３１によって提供されるがんの有効な処置は、がん幹細胞の数の低減、疾患進行の緩徐化、腫瘍サイズの低減、ならびにがんバイオマーカー、例えばがん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原（ＣＡ）１９．９、ＣＡ１２５、およびインヒビンＢのレベルの低減をもたらすものである。ＮＵＣ−１０３１の治療上の有用性を実証する臨床研究の詳細については、本明細書の比較例２に提示されている。
【００２７】
ＮＵＣ−１０３１の治療上の有用性は、この化合物の生物学的活性から生じている。ＮＵＣ−１０３１は、インビトロで、がん幹細胞に対して細胞傷害性である。さらに、この効果は選択的である。すなわち、ＮＵＣ−１０３１は、がん幹細胞および非幹がん細胞の両方に対して細胞傷害性であるが、ＮＵＣ−１０３１は、この効果を、かなりの程度までがん幹細胞に対して発揮することが見出されている。したがって、がん幹細胞および非幹がん細胞の混合集団において、ＮＵＣ−１０３１による処置は、存在するがん幹細胞の割合を、処置前に見出されたレベルより下まで低減させる。がん幹細胞、および非幹がん細胞の混合集団に対する、ＮＵＣ−１０３１および親化合物ゲムシタビンの効果の比較は、ＮＵＣ−１０３１によって実証される選択性が、親化合物による標的化よりも統計学的に有意に大きいことを示している。本発明者らは、ＮＵＣ−１０３１のこれらのインビトロ活性が、この化合物のインビボでの提供において、観察されるがんの処置と等しいと考えている。
【００２８】
本明細書の他の部分において示されているように、本発明の実施にとって好適なプロタイド化合物の定義からは、ＮＵＣ−１０３１は除外され、また、抗がん剤、コルジセピンおよび８−クロロアデノシンに基づくプロタイド化合物も、除外されるものと解釈することができる。したがって、本発明に従うプロタイド化合物は、ＮＵＣ−１０３１、コルジセピンに由来するプロタイド、および８−クロロアデノシンに由来するプロタイドからなる群から選択されるもの以外のプロタイド化合物であることとなる。
【００２９】
本明細書の他の部分において示されているように、本発明者らは、ＮＵＣ−１０３１以外のプロタイド化合物が、がん幹細胞を標的化し、それにより、プロタイドで処置された細胞の集団内におけるがん幹細胞の割合を低減できることを確認した。このような使用にとって好適であることが認められたプロタイド化合物の例としては、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、およびＣＰＦ−５８５からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３およびＣＰＦ−７９１、チオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１およびＣＰＦ−７６２、フルダラビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−５４４、およびＣＰＦ−６８２、ならびにクロファラビンに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−７２０、ＣＰＦ−７２７、およびＣＰＦ−４４８からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００３０】
さらに、本発明者らは、ＮＵＣ−１０３１以外のある特定のプロタイド化合物が、それらの元となる抗がん性の親化合物よりも有効に、がん幹細胞を標的化できることを確かめた。このようなプロタイド化合物は、本明細書に記載されている治療のための使用にとって、非常に有望な薬剤となり、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３、ならびにチオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００３１】
また、本発明者らは、ＮＵＣ−１０３１以外のある特定のプロタイド化合物が、それらの元となる抗がん性の親化合物よりも有効に、がん幹細胞を標的化することができるばかりでなく、それらの元となる親化合物よりも大きい抗がん効能を発揮することも確かめた。この活性の組み合わせは、ＮＵＣ−１０３１によって、インビトロで示されており、本明細書で定義されているようなこれらのプロタイド化合物の、インビトロで同じ活性プロファイルを達成する能力のために、これらの化合物は、ＮＵＣ−１０３１に関して認められている臨床効果と同じ優れた臨床効果を発揮する、特に有望な薬剤となる。このようなプロタイド化合物としては、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００３２】
本明細書に記載されているように、本発明者らは、ＣＰＦ−３７３（異性体Ａ）、ＣＰＦ−３７３（異性体Ｂ）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、ＣＰＦ−７８２、ＣＰＦ−７７５、ＣＰＦ−５４４、ＣＰＦ−６８２、ＣＰＦ−７９３、ＣＰＦ−４４８、ＣＰＦ−５８５、ＣＰＦ−７９１、ＣＰＦ−７２０、ＣＰＦ−７２７、ＣＰＦ−７６１、およびＣＰＦ−７６２からなる群から選択されるものなどのプロタイドが、非幹がん細胞ではなく、がん幹細胞を選択的に標的化することを見出した。
【００３３】
ＣＰＦ−３７３（異性体Ａ）、ＣＰＦ−３７３（異性体Ｂ）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、ＣＰＦ−７８２、ＣＰＦ−７７５、ＣＰＦ−５４４、ＣＰＦ−６８２、ＣＰＦ−７９３、およびＣＰＦ−４４８からなる群から選択されるものなどのプロタイドは、がん幹細胞に対して高い選択性を示している。
【００３４】
最後に、ＣＰＦ−３７３（異性体Ａ）、ＣＰＦ−３７３（異性体Ｂ）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、およびＣＰＦ−７８２からなる群から選択されるものなどのプロタイドは、がん幹細胞に対して高い選択性を示し、また驚くべきことに、それらの元となるそれぞれの親化合物と比較して、より大きい効能も示している。
【００３５】
従来報告されてこなかったこれらの知見は、ＮＵＣ−１０３１以外のプロタイドが、がんの処置、または予防のためのがん幹細胞の標的化において、同じ有用性を発揮することが可能であることを示している。したがって、これらの他のプロタイド化合物は、ＮＵＣ−１０３１に関して有効であることが示されてきた、がんの処置におけるがん幹細胞の標的化に伴う利点と同じ利点を提供することができる。
【００３６】
定義
プロタイド化合物
「プロタイド」という用語は、当該技術分野において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体のアリールオキシホスホロアミデート誘導体を意味するものとして容易に理解される。したがって、プロタイドは、式（Ｉ）に従う構造を有する化合物：
【化１】
2019521971.tif 000002
(I)
（式中、
Ｒ１は、アリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ０〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、またはＣ０〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ６から選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、３から６員シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体であり、
Ｒ６は、独立して、アリール（例えば、フェニル）、イミダゾール、インドール、ＳＲａ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２ＮＲａＲａ、ＮＲａＲｂ、およびＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、かつ
あらゆるアリール基は、フェニルまたはナフチルのいずれかであり、あらゆるフェニルまたはナフチル基は、任意選択で、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２ＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される１から４個の置換基で置換されており、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択され、Ｒｂは、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される）であり得る。
【００３７】
しかしながら、ＮＵＣ−１０３１（ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート、またはその完全な化学名を与えると、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート）は、本発明の範囲から明示的に除外される。
【００３８】
また、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019521971.tif 000003
(II)
（式中、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）およびＨからなる群から選択される。ただし、Ｗ１およびＷ２のうちの少なくとも１つが、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）であることを条件とし、
ＵおよびＶは、Ｗ１およびＷ２のそれぞれに関して独立して、以下の（ａ）および（ｂ）：
（ａ）Ｕは、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲＤ−ＣＲＡＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣであり、
Ａｒは、Ｃ６〜３０アリールおよび５〜３０ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択的に置換されており、
ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、独立して、Ｈ、ならびにＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキルＣ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキシおよび５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されており、
ＲＣは、Ｈ、ならびにＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキルＣ６〜３０アリールおよび５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されており、
ＲＤは、Ｈ、ならびにＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキルＣ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキシおよび５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されており、かつ
（ｂ）ＵおよびＶのそれぞれは、独立して、−ＮＲＥＲＦから選択され、
ＲＥは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ＲＦは、−ＣＲＧＲＨＣＯ２ＲＩであり、ＲＧおよびＲＨは、独立して、Ｈを含む天然型のアルファアミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ＲＩは、Ｈ、ならびにＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル−、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキルＣ６〜３０アリールおよび５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されているか、または
ＲＥおよびＲＦは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５から８個の環原子を含む環部分を形成するようになっている群から選択され、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、およびＣＲＪＲＫからなる群から選択され、ＲＪおよびＲＫは、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１〜６アルキルから選択され、
ＸおよびＺは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲＬＲＭからなる群から選択され、ＲＬおよびＲＭは、独立して、Ｈ、およびＣ１〜６アルキル、および−ＳＲＮから選択され、ＲＮは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＮＲＯＲＰからなる群から選択され、ＲＯおよびＲＰは、独立して、Ｈ、およびＣ１〜６アルキル、および−ＳＲＱから選択され、ＲＱは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも、本発明の範囲から明示的に除外される。
【００３９】
ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、次の構造を有していてもよい。
【化３】
2019521971.tif 000004
（式中、
Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＲａ、およびＣＨ２から選択され、
Ｒ７は、独立して、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロ（例えばＦ）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４−アルキニルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたピリミジンまたは置換されたプリンを形成し、プリンまたはピリミジンは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４−アルキニルから選択される１から５個の基で置換されている）。
【００４０】
ｎは、典型的には、０から４の整数である。ｎは、１から３の整数であってもよい。当業者であれば容易に理解するように、ピリミジンまたはプリンが、ピリミジン核またはプリン核の窒素原子のうちの１つに隣接する炭素原子に結合するＯＨ基によって置換されている場合、ピリミジンまたはプリンは、典型的には、主として互変異性型、すなわち、窒素と隣接する炭素との間には二重結合が存在しないが、隣接する炭素とＯＨ基の酸素との間には二重結合が存在するものとして存在することになる。この窒素自体が、例えばＣ１〜Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい。
【００４１】
プロタイドは、式（ＩＩＩ）に従う構造を有する化合物である。
【化４】
2019521971.tif 000005
(III)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に関して上で記載した通りである）
であってもよい。ＮＵＣ−１０３１は本発明の範囲から除外されるため、誤解を避けるために記すと、プロタイドが式（ＩＩＩ）の化合物である場合、Ｒ１が非置換のフェニルであり、Ｒ２が非置換のベンジルであり、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨである場合は該当し得ない。式（ＩＩＩ）のプロタイドは、ゲムシタビンの誘導体である。
【００４２】
プロタイドは、式（ＩＶ）に従う構造を有する化合物である。
【化５】
2019521971.tif 000006
(IV)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に関して上で記載した通りである）
であってもよい。式（ＩＶ）のプロタイドは、ＦＵＤＲの誘導体である。
【００４３】
プロタイドは、式（Ｖ）に従う構造を有する化合物である。
【化６】
2019521971.tif 000007
(V)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に関して上で記載した通りである）
であってもよい。式（Ｖ）のプロタイドは、クロファラビンの誘導体である。
【００４４】
プロタイドは、式（ＶＩ）に従う構造を有する化合物である。
【化７】
2019521971.tif 000008
(VI)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に関して上で記載した通りである）
であってもよい。式（ＶＩ）のプロタイドは、フルダラビンの誘導体である。
【００４５】
プロタイドは、式（ＶＩＩ）に従う構造を有する化合物である。
【化８】
2019521971.tif 000009
(VII)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に関して上で記載した通りである）
であってもよい。式（ＶＩＩ）のプロタイドは、クラドリビンの誘導体である。
【００４６】
以下に述べることは、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）のいずれかのプロタイドに当てはまる。これらの陳述は、独立的であり、かつ互換性を有する。換言すれば、以下の陳述のうちのいずれか１つにおける特色のいずれかを、（化学的に許容される場合）１つまたは複数の他の陳述において記載される特色と組み合わせてもよい。具体的には、ある化合物が、本明細書において例示または例証されている場合、その化合物の特色について記載している陳述のうちのいずれか２つ以上が、いかなるレベルの一般性で表現されていたとしても、本発明の内容の一部を形成するものとして、本発明の主題を表すように組み合わせてもよい。
【００４７】
Ｒ１は、置換されたか、または非置換のフェニルであってもよい。Ｒ１は、置換されたか、または非置換のナフチル（例えば、１−ナフチル）であってもよい。好ましくは、Ｒ１は、非置換のフェニルまたは非置換のナフチル（例えば、１−ナフチル）である。したがって、Ｒ１は、非置換のフェニルであってもよい。あるいは、Ｒ１は、非置換のナフチル（例えば、１−ナフチル）であってもよい。
【００４８】
Ｒ２は、好ましくは、それが５個以上の炭素原子を含むように選択される。したがって、Ｒ２は、それが６個以上の炭素原子を含むように選択されてもよい。Ｒ２は、好ましくは、それが炭素原子および水素原子のみを含むように選択される。Ｒ２は、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８−アルキル、およびベンジルから選択されてもよく、任意選択で、これらの基は非置換である。
【００４９】
Ｒ４は、Ｈであってもよい。Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ６から選択されてもよい。Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであってもよい。Ｒ３は、メチルであってもよい。
【００５０】
Ｑは、好ましくは、Ｏである。
【００５１】
例示的な式（ＩＩＩ）のプロタイドとしては、ＷＯ２００５／０１２３２７に記載の化合物が挙げられる。これは参照のために本明細書に組み込まれる。
【００５２】
例示的な式（ＩＶ）のプロタイドとしては、ＷＯ２０１２／１１７２４６に記載の化合物が挙げられる。これは、参照用として本明細書に組み込まれる。例示的な式（ＩＶ）のプロタイドとしては、以下のものが挙げられる。
【化９】
2019521971.tif 000010
(CPF373),
2019521971.tif 000011
(CPF581),
2019521971.tif 000012
(CPF381), および
2019521971.tif 000013
(CPF585)
【００５３】
例示的な式（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）のプロタイドとしては、ＷＯ２００６／１００４３９に記載の化合物が挙げられる。例示的な式（Ｖ）のプロタイドとしては、以下のものが挙げられる。
【化１０】
2019521971.tif 000014
(CPF448),
2019521971.tif 000015
(CPF447),
2019521971.tif 000016
(CPF720); および
2019521971.tif 000017
(CPF727)
【００５４】
例示的な式（ＶＩ）のプロタイドとしては、以下のものが挙げられる。
【化１１】
2019521971.tif 000018
(CPF545), 
2019521971.tif 000019
(CPF544), 
2019521971.tif 000020
(CPF 680), および
2019521971.tif 000021
(CPF 682).
【００５５】
例示的な式（ＶＩＩ）のプロタイドとしては、以下のものが挙げられる。
【化１２】
2019521971.tif 000022
(CPF794)および
2019521971.tif 000023
(CPF792)
【００５６】
本明細書において記載される、さらなる例示的なプロタイド化合物としては、以下のものが挙げられる。
【化１３】
2019521971.tif 000024
(CPF761)
2019521971.tif 000025
(CPF762)
2019521971.tif 000026
(CPF775)
2019521971.tif 000027
(CPF782)
2019521971.tif 000028
(CPF791)
2019521971.tif 000029
(CPF793)
【００５７】
「がん幹細胞の標的化」
本発明は、本発明の化合物をがん幹細胞の標的化のために使用することができるという第１の指標を提供するものである。本発明の化合物のがん幹細胞を標的化する能力については、異なる濃度のプロタイド化合物による処置を、生き残ったＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋細胞の割合について調査する研究において例証した。これを、本明細書の他の部分において開示されている実施例において示す。
【００５８】
実施例において報告されている結果からは、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物（ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、ＣＰＦ−５８１、およびＣＰＦ−５８５からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３およびＣＰＦ−７９１、チオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１およびＣＰＦ−７６２、フルダラビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−５４４およびＣＰＦ−６８２、ならびにクロファラビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７２０、ＣＰＦ−７２７、およびＣＰＦ−４４８）が、がん幹細胞を含むがん細胞の集団に提供された場合、その化合物は、存在するがん幹細胞を標的化し、がん細胞の総数、およびがん幹細胞の表現型マーカーを呈するがん細胞全体の割合における低減をもたらすことが確認できた。
【００５９】
ある特定のプロタイド化合物は、元となる親化合物と比較して、有意に上昇しているがん幹細胞を標的化する能力を呈する。これらのプロタイド化合物としては、ＦＵＤＲに由来するプロタイド化合物、特にＣＰＦ−３７３（異性体Ａまたは異性体Ｂであるかにかかわらず）、ＣＰＦ−３８１、およびＣＰＦ−５８１からなる群から選択されるプロタイド化合物、チオグアノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７７５またはＣＰＦ−７８２、クラドリビンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７９３、ならびにチオイノシンに由来するプロタイド化合物、特にプロタイド化合物ＣＰＦ−７６１からなる群から選択されるプロタイドが挙げられる。
【００６０】
いかなる仮説にも束縛されるものではないが、本発明者らは、がん幹細胞の数における低減は、がん細胞集団内でのがん幹細胞の標的殺傷の結果として発生すると考えている。すなわち、本発明の化合物は、非幹がん細胞の殺傷と比較して、がん幹細胞を優先的に殺傷するため、がん幹細胞の死、およびがん細胞集団全体の中でのがん幹細胞の割合の低減を引き起こすようである。
【００６１】
本発明者らが、本発明の化合物は、非幹がん細胞と比較して、がん幹細胞を優先的に殺傷すると考えている一方で、他の機序もまた、本発明の化合物のがん幹細胞の標的化によって引き起こされる、がん幹細胞の割合における低減に寄与する場合がある。
【００６２】
単なる例示として、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物による処置は、がん幹細胞の分化の上昇を引き起こし、それによってがん幹細胞の数、また、がん細胞全体のうちのがん幹細胞によって表される割合が低減されている場合もある。あるいは、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、がん幹細胞にそれらの幹細胞表現型を失わせ、例えば、自己再生するそれらの能力を失わせ、それによってがん幹細胞の数が低減されている場合もある。
【００６３】
本明細書におけるがん幹細胞の標的化に対する言及は、そのように解釈されるべきである。本発明の目的のために、がん幹細胞の「標的化」は、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が、インビトロまたはインビボにかかわらず、細胞集団中に存在するがん幹細胞の割合を低減するあらゆる機序を包括するものと解釈することができる。特に、がん幹細胞の標的化は、他の細胞型と比較した場合、特に非幹がん細胞と比較した場合の、がん幹細胞の優先的殺傷を包括するものと解釈することができる。
【００６４】
「がん幹細胞」
別途「腫瘍始原細胞」と呼ばれることもあるがん幹細胞は、当業者には周知である。本明細書において使用される場合、「がん幹細胞」という用語は、非対称分裂を通じて自己再生する能力、腫瘍形成を開始する能力、および分化によって、より成熟した非幹細胞がんの後代をもたらす能力を保有する細胞であるという、広く受け入れられている意味に解釈されるべきである。
【００６５】
がん幹細胞は、がんの発生、進行、再発、および増殖において主要な役割を果たす。したがって、本発明の化合物ががん幹細胞を標的化し、それによって、がん幹細胞の数を低減することが可能であるという知見は、がん幹細胞の活性の予防または処置における治療上の可能性を提供する。
【００６６】
本明細書の他の部分において、より詳細に考察されるように、がん幹細胞は、前がん状態で見出され、がん幹細胞の存在が、前がん状態のがんへの発達に寄与すると考えられる。したがって、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が、がん幹細胞を標的化するために使用される、本発明の処置の方法および医学的使用は、前がん状態（例えば、骨髄異形成症候群、または本明細書の他の部分で考慮される他の状態）においてがん幹細胞の数を低減し、したがって、そのような前がん状態のがんへの進行を予防するために使用することができる。
【００６７】
上で言及したように、がん幹細胞の非対称細胞分裂は、分化した非幹がん細胞をもたらす。したがって、がん幹細胞は、腫瘍の大部分の形成および維持の役割を果たす。
【００６８】
そのような非幹がん細胞の蓄積は、がんの進行において主要な役割を果たす。本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による、がん幹細胞の標的化は、がん幹細胞の数を低減することが可能であり、これはひいては、非幹がん細胞の後代の数を低減させる。したがって、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の処置の方法および医学的使用は、がんの進行を予防することによるがんの処置において有益である。そのような実施形態については、本明細書の他の部分において、より詳細に記載されている。
【００６９】
がん幹細胞はまた、がん細胞の貯蔵所として作用することもできるため、がん幹細胞は、緩解後のがんの再発を引き起こす場合がある。患者のがん細胞の大部分が除去された結果（例えば、外科手術、放射線療法、または化学療法によって、単独でも併用でもよい）、観察できるほどのがんの徴候が残っていない場合でも、がん幹細胞の継続的な存在は、経時的に、がんの再発を核生成し得る。本明細書で定義されているようなプロタイド化合物によるがん幹細胞の標的化は、がん幹細胞の数を低減させ、がん幹細胞を殺傷することができる新しい形態を提供する。したがって、本明細書の他の部分において、より詳細に考察されるように、好適な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が、がんの再発を予防または遅延する方法、および医学的使用を提供するものである。
【００７０】
さらに、がんの部位から体内の別の場所へのがん幹細胞の移動は、例えば転移をもたらすことによって、がんの増殖に寄与する可能性がある。したがって、結果的に、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の、がん幹細胞を標的化する能力は、がんの増殖の予防または処置における、新しい処置の方法および医学的使用を提供する。
【００７１】
それらの生物学的活性に加えて、がん幹細胞は、ある特定の特徴的な細胞表面マーカーを発現させることから、特定することができる。血液学的悪性腫瘍において特定されるがん幹細胞は、典型的にはＣＤ３４＋であり、固形腫瘍において、ＣＤ４４＋、ＣＤ１３３＋、およびＣＤ９０＋が、がん幹細胞マーカーとして特定されている。以下の表は、公知のがん幹細胞表面表現型の例について要約している。これらの形態のがん幹細胞のそれぞれを、本発明に従う、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を使用することで標的化することが可能である。そのため、そのようなプロタイド化合物を用いる方法または使用は、これらのマーカーのセットのうちのどれを発現するがん幹細胞と関連付けられるがんの予防または処置においても、使用できることが予想される。
【表１】
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【００７２】
実施例において示されているデータは、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物が、白血病幹細胞系のがん幹細胞、具体的には、急性骨髄白血病細胞系ＫＧ１ａに存在するがん幹細胞を標的化することが可能であることを実証している。この細胞系は、別個の免疫表現型（Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋）を伴う小さな幹細胞様コンパートメントを顕在化させ、これを、本明細書で定義されるプロタイドが標的化する。したがって、本発明に従う、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の処置の方法または医学的使用は、これらの特徴的マーカーを発現するがん幹細胞と関連付けられる白血病、または他のがんを予防または処置するために使用することができる。
【００７３】
また、本発明は、患者が、本発明の化合物を利用するがんの予防または処置に関して、患者のがんまたは前がん状態を表す生体試料中のがん幹細胞の存在の特定に基づいて選択される方法および医学的使用も提供するものである。上に示したマーカーは、そのような本発明の実施形態に従って、がん幹細胞の存在を特定するために使用することができる好適な例を提供する。これらのマーカーの発現を生体試料中で調査することができる好適な技法については、本明細書の他の部分において、述べられている。
【００７４】
「がんの予防または処置」
本発明は、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物が、がんの予防または処置のために使用される、医学的使用および処置の方法を提供するものである。本発明の文脈において、がんの「予防」とは、がんの発生前に、がんの発生を停止する目的をもって使用される、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の予防的適用に関するものとみなされるべきである。他方で、がんの「処置」とは、がんが発生した後の、がん細胞の増殖、および腫瘍成長を減速または停止することによって、がんを緩解することを目指す、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用に関するものと解釈される。有利なことに、がんの処置は、がん細胞の数および腫瘍サイズにおける部分的または完全な低減を引き起こし得る。がんの有効な処置は、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｕｒｓ、固形腫瘍における応答評価基準）のルールに従って、「安定化する」または「応答する」疾患をもたらすことができる。
【００７５】
以下でより詳細に述べるように、本発明によるがんの予防は、がんが発生する可能性を増加させる前がん状態を有する患者において、特に有益である。
【００７６】
「がんの予防」
本発明によるがんの予防は、本明細書に記載される本発明の様々な態様、または実施形態に従って、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を使用する、前がん状態の処置によって成し遂げられる。
【００７７】
特に、本明細書の文脈におけるがんの予防は、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物が、前がん状態を有する患者に対して提供される本発明の方法、または医学的使用によって達成され得る。この実施形態に従う処置の方法、または医学的使用は、処置される前がん状態のがんへの発達を予防し、それによって、がんの有効な予防を提供することができる。
【００７８】
また、本明細書におけるがんの予防に対する言及は、本発明の化合物の、他の予防的適用も含むものである。例えば、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の、がん幹細胞を標的化し、それによって、がんの発生を予防する能力、および／またはがんの進行を予防する能力、および／またはがんの再発を予防する能力、および／またはがんの増殖を予防する能力である。
【００７９】
「前がん状態」
がんと言えば、前がん状態の発生が先行することが多く、この前がん状態自体は、がん性ではないものの、がんのリスクの増加と関連付けられる。遺伝的変化または後成的変化の蓄積によって、以前は正常であった細胞が、がん幹細胞表現型を発生させることがある。したがって、がん幹細胞は、がん状態だけでなく、そのような前がん状態にも存在することがある。
【００８０】
前がん状態におけるがん幹細胞の存在は、これらの状態のがんへの発達に寄与すると考えられる。本発明の方法および医学的使用は、前がん状態に存在するがん幹細胞を標的化し、それによって、そのような状態を処置するために適用することができる。本発明の化合物が、がん幹細胞を標的化するという、新しく、予期しなかった知見は、そのような化合物による前がん状態の処置が、処置される状態ががんへ発達するのを予防するために使用できることを意味することは理解しうると思う。これは、本明細書の他の部分において考慮されているように、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を、がんの予防のために、医学的に使用することができることを意味している。
【００８１】
本発明に従って処置することができる前がん状態の例としては、限定されるものではないが、光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頸部形成異常、白板症、紅板症、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、単クローン性Ｂ細胞リンパ球増加症（ＭＢＬ）、骨髄異形成症候群、ならびに胃の前がん状態、例えば萎縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃断端、胃ポリープおよびメネトリエ病からなる群から選択されるものが挙げられる。リストに挙げた胃の前がん状態の中でも、萎縮性胃炎、悪性貧血、胃断端、およびある特定の種類の胃ポリープは、高められた、がんへの発達のリスクを有している。
【００８２】
前がん状態は、形成異常細胞または過形成細胞を含む病巣の形態をとることが多い。したがって、がん幹細胞に特徴的な発現マーカー、または表現型を有する細胞の存在の代替として、またはそれに加えて、形成異常または過形成の存在を、前がん状態の特定において使用することができる。
【００８３】
形成異常の重症度は、異なる前がん状態の間で、または単一の前がん状態の経時的な発達に伴って変化し得る。一般的に、前がん状態に関連付けられる形成異常が進行すれば進行するほど、前がん状態ががんへと発達する可能性が高くなる。形成異常は、典型的には、軽度、中度、または重度に分類される。重度の形成異常は通常、処置されないまま放置された場合、がんへ発達する。したがって、好適には、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を用いる処置の方法または医学的使用を、重度の形成異常と関連付けられる前がん状態を有する患者を処置するために使用することができる。
【００８４】
本発明の好適な実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、重度の子宮頸部形成異常を有する患者を処置するために使用される。重度の子宮頸部形成異常は、スメア試験によって診断することができる。本発明の別の実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、重度の食道形成異常（「バレット食道」）を処置するために使用される。重度の食道形成異常は、組織生検に従って診断することができる。
【００８５】
また、最近、がんを有することを知られていない個体の細胞における体細胞変異を検出することによって、前悪性腫瘍も特定可能であることが報告された。具体的には、年齢関連性のクローン性造血が、全体的な死亡率の増加、および心血管代謝疾患のリスクの増加と関連付けられる、一般的な前悪性状態であることが報告された。血液細胞中で検出される変異の大部分は、３つの遺伝子：ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、およびＡＳＸＬ１において発生した。したがって、がん幹細胞を標的化し、それによって、前がん状態を処置するための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用から利益を得ることになる患者は、ＤＮＭＴ３Ａ、および／またはＴＥＴ２、および／またはＡＳＸＬ１のうちの少なくとも１つにおいて、前がん状態を示す遺伝子変異の存在に関して、血液細胞を含む試料をアッセイすることによって特定することができる。
【００８６】
また、がん幹細胞を標的化するための、本発明に従う、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による処置から利益を得ることができる前がん状態は、本明細書の他の部分において考察される、がん幹細胞に特徴的なマーカー、またはがん幹細胞表現型の発現に基づく技法のいずれかを参照して、がん幹細胞の存在を決定することによって特定することができる。
【００８７】
「がんの処置」
当業者であれば、がんの「処置」について評価することができる測定法が多く存在することを理解していると思う。単なる例示として、がんの発生、がんの進行、がんの再発、またはがんの増殖の任意の低減または予防が、有効ながんの処置を示しているとみなすことができる。
【００８８】
ある特定の実施形態として、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を、がん細胞の集団中のがん幹細胞の割合を低減するため、および／または腫瘍成長を阻害するため、および／または腫瘍形成能を低減するため、および／または原発がんを予防もしくは処置するため、および／または再燃がんを予防もしくは処置するため、および／または転移がんもしくは二次がんを予防もしくは処置するため、および／または転移もしくは再発を処置、予防、もしくは阻害するため、および／または難治性がんを処置もしくは予防するために使用することができる。
【００８９】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を使用するがん処置の、腫瘍サイズの低減をもたらす能力、また、処置が投与される期間中／期間後に、腫瘍サイズにおける低減を維持する能力は、特に関連性のある、有効ながん処置の指標である。実施例において示されているように、以前は、他の療法による処置に対して耐性であった再燃がん、または難治性がんを表す細胞を使用するモデルにおいても、本発明の処置または医学的使用は、驚くほど有効であることが証明された。
【００９０】
実施例において提示されるデータは、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による処置が、がん細胞の集団中のがん幹細胞の割合を低減することを例証している。がん幹細胞を特定することができる特徴的な生物学的活性、または細胞表面マーカーについては、本明細書の他の部分において記載している。好適な実施形態において、本発明によるがんの処置は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％の、患者のがん中に存在するがん幹細胞の割合における低減をもたらすことができる。好適な実施形態においては、本発明によるがんの処置は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の、患者のがん中に存在するがん幹細胞の割合における低減をもたらすことができる。本発明によるがんの処置は、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の、患者のがん中に存在するがん幹細胞の割合における低減をもたらすことができる。実際、本発明によるがんの処置は、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはさらには１００％の、患者のがん中に存在するがん幹細胞の割合における低減をもたらすことができる（結果として、残存するがん幹細胞は実質的に存在しない）。
【００９１】
がん幹細胞の非対称分裂は、腫瘍の成長に寄与する。本発明により、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物によるがんの処置は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％の、腫瘍成長の阻害をもたらすことができる。好適には、本発明に従うがんの処置は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の、腫瘍成長の阻害をもたらすことができる。本発明によるがんの処置は、そのように処置される患者において、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の、腫瘍成長の阻害をもたらすことができる。実際、本発明に従うがんの処置は、処置されるがんにおいて、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはさらには１００％の、腫瘍成長の阻害をもたらすことができる。
【００９２】
腫瘍成長は、腫瘍のサイズにおける変化が経時的に評価される任意の好適な方法によって評価することができる。好適には、がん処置前の腫瘍のサイズを、がん処置中、またはがん処置後の同じ腫瘍のサイズと比較してもよい。腫瘍のサイズを評価することができるいくつかの方法が公知である。例えば、腫瘍のサイズは、患者の内部において、インサイチュで腫瘍を画像化することによって評価することができる。好適な技法、例えば画像化技法は、腫瘍の体積の決定および腫瘍の体積における変化の評価を可能にする。
【００９３】
本明細書の実施例において提示される結果に示されているように、本明細書で定義されるような本発明によるプロタイド化合物の処置の方法、および医学的使用は、腫瘍成長を阻止することができるのみならず、再燃がんまたは難治性がんを有する患者などの、がんを有する患者における腫瘍体積の低減をもたらすことができる。好適には、本発明に従うがんの処置は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％の、腫瘍体積における低減をもたらすことができる。好適な実施形態において、本発明によるがんの処置は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の、腫瘍体積における低減をもたらすことができる。本発明によるがんの処置は、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の、腫瘍体積における低減をもたらすことができる。実際、本発明によるがんの処置は、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはさらには１００％の、腫瘍体積における低減をもたらすことができる。
【００９４】
上に記載した種類の腫瘍体積における低減は、好適な対照に関して計算することができる。例えば、インビトロで、または好適な動物モデルにおいて、インビボで実行される研究において、腫瘍体積における低減は、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物で処置された腫瘍の体積と、対照腫瘍（未処置であってもよく、または本発明の化合物による処置以外の処置を受けていてもよい）の体積とを直接比較することによって決定することができる。腫瘍の処置の欠如を必要とするようなモデルは、臨床治験または患者の治療管理の状況では倫理的に許容することができず、この場合、腫瘍体積における低減は、処置された腫瘍の体積を、処置前の同じ腫瘍の体積と、または処置が投与されなかった場合に腫瘍が獲得したであろう予測体積と比較することによって評価できることが理解しうると思う。
【００９５】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の処置の方法および医学的使用は、がんを示すバイオマーカーにおける低減をもたらすことができる。そのようなバイオマーカーの低減は、がんの有効な処置を実証することができるさらなる評価を提供する。そのようなバイオマーカーの好適な例は、処置されるがんの種類に基づいて選択することができる。婦人科がんの場合、ＣＡ１２５が、バイオマーカーの好適な例となり、一方で膵がんまたは胆道がんの場合、ＣＡ１９．９が、バイオマーカーの好適な例となり、結腸直腸がんの場合、ＣＥＡが、好適なバイオマーカーとなる。
【００９６】
好適には、本発明に従うがんの処置は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％の、がんバイオマーカーにおける低減をもたらすことができる。好適な実施形態において、本発明に従うがんの処置は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の、がんバイオマーカーにおける低減をもたらすことができる。本発明に従うがんの処置は、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の、がんバイオマーカーにおける低減をもたらすことができる。実際、本発明に従うがんの処置は、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはさらには１００％の、がんバイオマーカーにおける低減をもたらすことができる。
【００９７】
本発明によるがんの処置において観察される有益な効果、例えば存在するがん幹細胞の割合における低減、腫瘍成長における低減、または腫瘍体積、もしくはがんバイオマーカーにおける低減は、少なくとも１カ月間維持することができる。好適には、このような有益な効果は、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、または少なくとも６カ月間維持することができる。実際、このような有益な効果は、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、または少なくとも２４カ月間維持することができる。好適には、有益な効果は、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、または１０年間以上維持することができる。
【００９８】
本発明の好適な実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、がん幹細胞を標的化することにより、がんまたは前悪性状態を予防または処置する方法において使用される。好適な実施形態において、本発明は、がんまたは前悪性状態を予防または処置する方法における、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用であって、方法が、１個または複数のがん幹細胞の腫瘍形成能を低減する、使用を提供する。好適には、そのような方法は、がんの進行を予防したり、または腫瘍成長を阻害したりすることができる。
【００９９】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物が、本発明の方法または医学的使用において、がんの進行を予防または処置するために使用される場合、そのような予防または処置によって、がんの進行を減速、遅延、または完全に停止することができる。
【０１００】
がんの進行は、典型的には、がんにステージを割り当てることによって決定される。ステージ分類は通常、ＩからＩＶの数をがんに割り当てることによって実行される。Ｉは、孤立したがんのことであり、ＩＶは、評価の測定限界まで広がったがんのことである。ステージ分類の細目は、がんの間で異なるものの、ステージでは、一般に、腫瘍のサイズ、腫瘍が隣接する器官に浸潤しているか、腫瘍がいくつの所属（周辺の）リンパ節に広がっているか（存在する場合）、および腫瘍がより遠位に現れているか（転移しているか）が考慮される。
【０１０１】
一般に、ステージＩは、身体の一部分に局在しており、外科的切除によって処置することができる（十分に小さい固形腫瘍の場合）。ステージＩＩは、限局進行性であり、化学療法、放射線療法、外科手術、またはそれらの組み合わせによって処置可能である。ステージＩＩＩもまた、限局進行性であり、ステージＩＩまたはステージＩＩＩの指定は具体的ながんの種類に左右されるが、ステージＩＩＩは、一般に、「後期」限局進行性であることが受け入れられている。ステージＩＶのがんは、第２の器官に転移していることが多い。本発明の方法または医学的使用における、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を使用するがんの処置は、がん幹細胞を標的化することによって、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのがんを処置するために使用することができる。本明細書で定義されているようなプロタイド化合物による処置は、がんのあるステージから、次のステージへの進行を予防するために使用することができる。一実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による処置は、ステージＩからステージＩＩへの進行を予防するために使用される。別の実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による処置は、ステージＩＩからステージＩＩＩへの進行を予防するために使用される。さらに別の実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による処置は、ステージＩＩＩからステージＩＶへの進行を予防するために使用される。
【０１０２】
がんの進行、例えば、がんが限局的に広がるステージＩからステージＩＩへの進行、またはがんが他の器官に転移するステージＩＩＩからステージＩＶへの進行の予防または阻害は、がんの拡散の予防にとって特に重要である。がん幹細胞は腫瘍形成性であるため、限局性および転移性の両方で、がんの拡散において非常に重要な役割を果たすと考えられる。したがって、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を用いる本発明の処置の方法または医学的使用は、腫瘍形成性がん幹細胞を標的化し、したがって、それらの数を低減させることによって、がんの拡散を予防するために使用することができる。
【０１０３】
「がん」
本発明の主題であるプロタイド化合物は、有益な抗がん活性を実証しており、一部は、それらの元となる化合物と比較して、上昇した抗がん活性を実証している。これらのプロタイド化合物によって呈される抗がん活性には、がん幹細胞および非幹がん細胞の両方に関して観察される活性が含まれる。
【０１０４】
がん幹細胞は、幅広いがんの生物学的活性において役割を担っている。したがって、本発明に従って予防または処置することができるがんが、幅広く存在している。
【０１０５】
本明細書の他の部分において考察されているように、がん幹細胞は、液体腫瘍（血液学的腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫など）、および固形腫瘍（例えば、乳、肺、結腸、前立腺、卵巣、皮膚、膀胱、胆道、および膵臓の腫瘍）を含む、多くの腫瘍型において存在することが公知である。したがって、がん幹細胞を標的化するための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の処置の方法および医学的使用は、そのようながんの予防または処置において有用であることが想定される。
【０１０６】
好適には、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頸部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、皮膚がん（メラノーマなど）、口腔扁平上皮癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆道がん、例えば胆管細胞癌または胆管がん、膵がん、結腸がん、結腸直腸がん、ならびに卵巣がん、子宮内膜がん、卵管がん、子宮がん、および子宮頸部上皮癌などの子宮頸がんなどの婦人科がんからなる群から選択されるがんの予防または処置において使用することができる。好適な実施形態において、がんは白血病であり、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性骨髄白血病または急性非リンパ球性白血病としても公知である）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病、慢性骨髄球性白血病、または慢性顆粒球性白血病としても公知である）、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血病、およびヘアリー細胞白血病からなる群から選択することができる。さらに好ましい実施形態においては、がんは、急性リンパ芽球性白血病である。好適な実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、および小リンパ球性リンパ腫からなる群から選択され得るリンパ腫である。
【０１０７】
好適には、そのようながんにおけるがん幹細胞の標的化は、がんの発生を予防もしくは処置することによって、がんの進行を予防もしくは処置し、がんの再発を予防もしくは処置することによって、またはがんの増殖を予防もしくは処置することによって、がんの有効な処置を行うことができる。
【０１０８】
好適な実施形態において、本発明は、転移性がんの予防または処置における、がん幹細胞の標的化における使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供するものである。
【０１０９】
好適な実施形態において、本発明は、再燃がん、または難治性がんの処置における、がん幹細胞の標的化における使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供するものである。
【０１１０】
好適な実施形態において、本発明は、原発がんの処置における、がん幹細胞の標的化における使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供するものである。好適には、処置される原発がんは、二次原発がんであってもよい。
【０１１１】
本発明は、二次がんの処置における、がん幹細胞の標的化における使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供するものである。好適な実施形態においては、二次がんは転移性がんである。
【０１１２】
好適な実施形態において、本発明は、がん幹細胞の標的化における使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物であって、がん幹細胞の標的化が、（ｉ）がんの再発、（ｉｉ）二次原発がんの出現、または（ｉｉｉ）がんの転移を予防または阻害する、プロタイド化合物を提供する。
【０１１３】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物が、がん幹細胞を標的化するその能力に基づいて用いられる、処置の方法または医学的使用は、再燃がんまたは難治性がんの処置において使用することができる。このような実施形態における、再燃がんまたは難治性がんに関する配慮事項は、文脈が別途要求する場合を除き、本発明の他の態様または実施形態と関連する再燃がん、または難治性がんの処置に関する配慮事項と同じである。
【０１１４】
「再燃がんまたは難治性がん」
上述したように、本発明のある特定の態様および実施形態は、特に、再燃がんまたは難治性がんの処置における、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用に関する。
【０１１５】
本発明の目的のために、難治性がんは、本発明の化合物を利用するもの以外の抗がん療法による処置に対する耐性を実証しているがんと解釈し得る。例えば、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、放射線療法による処置に対して耐性である難治性がんの処置において使用することができる。あるいは、または加えて、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、がんの処置において使用される生物学的薬剤に対して耐性である難治性がんの処置において使用することができる。好適な実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、本発明の化合物以外の化学療法剤による処置に対して耐性である難治性がんの処置において使用することができる。
【０１１６】
特に、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を用いる本発明の医学的使用の処置の方法から利益を得る可能性がある難治性がんとしては、様々なプロタイドが由来する親化合物に対して耐性であるようながん（例えば、ＦＵＤＲ、チオグアノシン、クラドリビン、チオイノシン、フルダラビン、またはクロファラビンに対して耐性であるがん）が挙げられる。
【０１１７】
再燃がん（または再発がん）は、がんを検出できない緩解期間の後に再来したものである。がんの再発は、最初のがんの部位で発生したり（限局性がんの再発）、最初のがんの部位に近い部位で発生したり（局所がんの再発）、または最初のがんの部位から遠位の部位で発生したりする（末梢がんの再発）。がん幹細胞は、がんの再発において役割を担っており、再燃がんの細胞を生成する供給源を提供していると考えられている。したがって、がん幹細胞の標的化を可能にする、本明細書で定義されているような本発明のプロタイド化合物の処置の方法および医学的使用は、再燃がんの文脈において非常に有益であり得る。本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の、がん幹細胞を標的化する能力は、再発をもたらし得るそのような細胞の集団を除去し、したがって再燃がんの発生を予防するために使用することができる。また、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の抗がん幹細胞活性は、再発したがん中のがん幹細胞を標的化するのみならず、非幹がん細胞に対して潜在的に細胞傷害性効果を発揮し、それによって、再燃がんの処置を提供するために使用することもできる。
【０１１８】
上記の点から見て、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、再燃がんの予防または処置のための本発明の方法または使用において使用できることを理解しうると思う。本明細書で定義されているようなプロタイド化合物は、限局性がん、局所がん、または遠隔再燃がんの予防または処置のための本発明の方法または使用において使用することができる。
【０１１９】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物は、少なくとも２カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、または少なくとも３０カ月間の緩解を提供することによって、がんの再発を予防するために、本発明の方法または使用において使用することができる。実際、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、または少なくとも１０年間の緩解を提供することによって、がんの再発を予防するために使用することができる。
【０１２０】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物は、少なくとも２カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、または少なくとも３０カ月間の緩解の後に再発した再燃がんを処置するために、本発明の方法または使用において使用することができる。実際、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、または少なくとも１０年間の緩解の後に再発した再燃がんを処置するために使用することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の、がん幹細胞を標的化する能力は、これらの化合物に、本発明の医学的使用または処置の方法に従って、がんを予防または処置する能力をもたらす。しかしながら、本発明の化合物は、腫瘍の大部分を構成する非幹がん細胞に対する直接的な細胞傷害性効果も発揮することに留意すべきである。がん幹細胞の活性が、再燃がんまたは難治性がんの処置を非常に困難なものとしている耐性の大部分の根底にあり得る一方で、非幹がん細胞もまた、そのような再燃がんまたは難治性がんの主要な構成要素である。
【０１２２】
本発明の化合物は、非幹がん細胞に対して、本発明の化合物が由来する化学療法分子が発揮するよりも大きい細胞傷害性効果を発揮することができる。したがって、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を、再燃がんまたは難治性がんの処置において作用させる機序は、この化合物の抗がん幹細胞活性のみに限定することはできず、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の非幹がん細胞に対する作用も利用し得る。そのような使用において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物による処置は、がん幹細胞および非幹がん細胞の両方の総数を低減することになるが、処置後に残存するがん幹細胞の割合を優先的に低減することになる。
【０１２３】
本発明の化合物の治療有効用量
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の治療有効量は、がん細胞の死を誘発するのに十分な量であり得る。本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘発するのに十分な量であり得る。一部の実施形態、特に再燃がんまたは難治性がんの処置に関する実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘発し、また非幹がん細胞の死も誘発するのに十分な量であり得る。
【０１２４】
治療上有効な化合物、例えば本発明の化合物の患者に対して投与されるべき量を計算したり、表現したりすることができる多種多様な方法が存在する。がんの予防または処置のための薬剤の用量に特に重要であるとみなされるそのような方法の１つは、患者の単位体表面積当たりの投与される薬剤の量である。そのような用量は、典型的には、表面積１平方メートル（ｍ２）当たりの薬剤の量（質量によって決定されてもよい）の見地から表現される。
【０１２５】
がんの予防または処置のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用は、２５０ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２との間の週間用量を利用し得る。そのような処置は、例えば、３７５ｍｇ／ｍ２と９００ｍｇ／ｍ２との間の週間用量を利用し得る。例えば、再燃がんまたは難治性がんの有効な処置は、およそ５００ｍｇ／ｍ２と８２５ｍｇ／ｍ２との間の範囲の、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の週間用量が患者に提供される場合に実施される。
【０１２６】
いかなる仮説にも束縛されるつもりはないが、本発明者らは、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の、がん幹細胞を標的化する能力が、別途予期される用量よりも低い用量で本化合物を使用して達成される治療上の有効性を可能にすると考えている。単なる例示として、８２５ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、または５００ｍｇ／ｍ２もの低い本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の週間用量が、本発明の使用および方法において治療上有効であることが証明される場合もある。
【０１２７】
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の、選択された週間用量は、１週間の間に単回の投与で提供されてもよく、または複数回の投与で提供されてもよい。例えば、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の週間用量は、２回の投与で提供されてもよく、３回の投与で提供されてもよく、またはそれ以上でもよい。したがって、７５０ｍｇ／ｍ２の週間用量の場合、これは、１週間にわたって、３回の２５０ｍｇ／ｍ２の投与によって達成されてもよく、または１週間の間に２回の３７５ｍｇ／ｍ２の投与によって達成されてもよい。同様に、６００ｍｇ／ｍ２の週間用量の場合、これは、１週間にわたって、３回の２００ｍｇ／ｍ２の投与によって達成されてもよく、または１週間の間に２回の３００ｍｇ／ｍ２の投与によって達成されてもよい。
【０１２８】
１週間にわたって本化合物の必要用量を提供するために、単回の処置で投与されるべき、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の好適な量は、およそ１００ｍｇ／ｍ２と３００ｍｇ／ｍ２との間であり得る。
【０１２９】
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の週間用量は、処置の過程で減少させてもよい。例えば、処置は、約１０００ｍｇ／ｍ２、９００ｍｇ／ｍ２、８２５ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、または７２５ｍｇ／ｍ２の週間用量で開始してもよく、処置の過程で、必要な用量は、約７５０ｍｇ／ｍ２（初回用量がこの量を上回っていた場合）、約６５０ｍｇ／ｍ２、約６２５ｍｇ／ｍ２、さらには約５００ｍｇ／ｍ２もしくは約３７５ｍｇ／ｍ２に減少させてもよい。
【０１３０】
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の用量は、無論、他の様式で提示されてもよい。これらの様式のうちで最も一般的なものは、単位体重当たりに提供される活性剤の量である。平均的なヒト患者の場合、１ｍｇ／ｍ２の用量は、体重１ｋｇ当たり、およそ０．０２５ｍｇに等しいと計算されている。したがって、データは、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が、再燃がんまたは難治性がんの処置の場合、およそ６．２５ｍｇ／ｋｇから、およそ２５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で有効であることを示している。好適な用量は、例えば、約９．５ｍｇ／ｋｇと２２．５ｍｇ／ｋｇとの間であり得る。好適な実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、およそ１２．５ｍｇ／ｋｇと２０．５ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の週間用量が患者に提供される場合に、再燃がんまたは難治性がんの有効な処置を達成する。
【０１３１】
本発明の予防または処置の方法、および医学的使用における使用にとって好適な、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の製剤に関する配慮事項は、本明細書の他の部分において記載されている。本発明が化合物の注射可能製剤の場合、これらは、静脈内に投与することができる。静脈内投与は、任意の好適な時間枠にわたって、例えば、１０分間の注射などで行うことができる。
【０１３２】
処置の種類
好適な実施形態として、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を、がんの第一選択処置として、がん幹細胞を標的化するために使用することができる。
【０１３３】
しかしながら、本発明の化合物が、がん幹細胞を標的化し、それによって再燃がんまたは難治性がんを処置することができるという知見は、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が、他の処置が効果的でないと証明された状況において、がんの有効な処置を提供できることを例証している。したがって、好適な実施形態において、本発明は、がんの第二選択処置として、がん幹細胞を標的化するための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供する。実際、好適な実施形態において、本発明は、がんの第三、またはそれ以降の選択処置として、がん幹細胞を標的化するための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供する。
【０１３４】
好適な実施形態において、がんの処置におけるネオアジュバントとしての使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が提供される。ネオアジュバントとは、「主要な」抗がん療法、例えばがんの外科的除去の前に腫瘍のサイズを低減するために、患者に対して提供される薬剤である。本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、後にがんの外科的処置および／またはがんのための放射線療法を受けることになる患者に対するネオアジュバント療法として使用することができる。
【０１３５】
あるいは、または加えて、本発明は、がんの処置におけるアジュバントとしての使用のための、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を提供する。アジュバントは、「主要な」抗がん療法、例えばがんの外科的除去の後に、主要な療法後のがんの再来を予防するために、患者に対して提供される薬剤である。本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、がんの外科的処置および／またはがんのための放射線療法を受けた患者に対するアジュバントとして使用することができる。
【０１３６】
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物は、本発明の方法または使用において、単独療法で、すなわち、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物が、予防または処置において利用される治療活性の実質的にすべてを提供する予防または処置において用いてもよい。
【０１３７】
あるいは、本発明の方法または使用は、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を、併用療法で用いてもよい。そのような実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、少なくとも１種のさらなるがん療法と併せて使用される。さらなるがん療法は、外科手術および／または放射線療法を含み得る。加えて、またはあるいは、さらなるがん療法は、達成されるべきがんの予防または処置に寄与する少なくとも１種のさらなる治療剤の使用を含むことができる。好適には、そのような薬剤は、がんの予防または処置において使用される化学療法剤または生物学的薬剤であってもよい。
【０１３８】
併用療法の好適な実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物およびさらなる治療剤は、患者に対して、同時に提供されてもよい。好適な例において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物、およびさらなる治療剤は、同じ医薬組成物の一部として製剤化されてもよい。あるいは、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物およびさらなる治療剤は、患者に対して実質的に同時に提供するために、別個に製剤化されてもよい。
【０１３９】
併用療法の別の好適な実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物およびさらなる治療剤は、患者に対して、異なる時間に提供されてもよい。本明細書で定義されるようなプロタイド化合物およびさらなる治療剤は、患者に対して、順次提供されてもよい。例えば、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、さらなる治療剤の提供前に、患者に対して提供されてもよい。あるいは、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、さらなる治療剤の提供後に、患者に対して提供されてもよい。
【０１４０】
「さらなる治療剤」
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、がんの予防または処置のための、幅広いさらなる治療剤と組み合わせて使用されてもよい。これらの治療剤としては、がんの予防または処置のために使用することができる、生物学的薬剤、免疫療法剤、および化学療法剤が挙げられる。
【０１４１】
好適なさらなる薬剤の具体例について、以下で考慮するが、これらは、本発明の化合物を伴う使用にとって好適な、さらなる治療剤の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実際、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の、がん幹細胞を標的化する能力は、このプロタイド化合物が、有益なことに、がんの予防または処置において使用されるさらなる薬剤が、がん幹細胞を標的化するか、非幹がん細胞を標的化するか、またはがんの発生、維持、再発、増殖に関与する他の細胞もしくは構成要素を標的化するかにかかわらず、任意のそのようなさらなる治療剤と組み合わせて使用され得ることを示している。
【０１４２】
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物と組み合わせて使用することができるさらなる治療剤の例としては、次のものが挙げられる。
（ａ）抗血管新生薬であって、任意選択で、（ｉ）ＶＥＧＦ経路の阻害剤、任意選択でベバシズマブ、（ｉｉ）チロシンキナーゼ阻害剤、任意選択でソラフェニブ、スニチニブもしくはパゾパニブ、もしくは（ｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、任意選択でエベロリムスである、抗血管新生薬、
（ｂ）アルキル化剤、
（ｃ）抗代謝剤、
（ｄ）抗腫瘍性抗生物質、
（ｅ）トポイソメラーゼ、
（ｆ）有糸分裂阻害剤、
（ｇ）モノクローナル抗体、
（ｈ）金属剤、または
（ｉ）能動もしくは受動免疫療法。
【０１４３】
文脈が別途要求する場合を除き、前述のリスト中に提示されたさらなる治療剤は、すべて、上で考慮した本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を伴う併用療法の実施形態のどれにおいても、使用にとって好適であるとみなされる。
【０１４４】
患者の選択
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物はがん幹細胞を標的化することができるという本発明者らの知見によって、特定の患者が、がん、例えば再燃がん、または難治性がんの予防または処置において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の受容から利益を得る可能性が高いかどうかを決定できるいくつかの方法が可能となっている。
【０１４５】
したがって、本発明は、がんまたは前がん状態を有する患者が、本発明の化合物によるがんの予防または処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関してアッセイすることを含み、生体試料中のがん幹細胞の存在は、患者が本発明の化合物による処置から利益を得ることを示す方法を提供するものである。
【０１４６】
さらに、本発明は、がんまたは前がん状態を有する患者にとって好適な処置レジメンを決定する方法であって、患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関してアッセイすることを含み、生体試料中のがん幹細胞の存在は、好適な処置レジメンが本発明の化合物による患者の処置を含むことを示す方法を提供するものである。
【０１４７】
また、本発明は、このような処置のために選択された患者におけるがんの予防または処置における使用のための本明細書において定義されるようなプロタイド化合物であって、このような処置は、患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関してアッセイすることを含む方法によってなされ、ここで生体試料中のがん幹細胞の存在は、患者が本発明の化合物による処置にとって好適であることを示す、プロタイド化合物も提供する。
【０１４８】
好適な実施形態において、生体試料中のがん幹細胞は、それらが、本発明において先に考察した特徴的なマーカーのパターンを発現することから特定することができる。
【０１４９】
当業者であれば、本発明の実施形態において使用することができる生体試料、例えば上で提示したものの好適な例は多く存在することを理解しうると思う。好適には、そのような試料は、がんまたは前がん状態に由来する細胞を含んでいてもよい。好適な生体試料は、組織試料、例えば組織学的検査において使用するための試料であってもよい。そのような試料中の細胞は、それらががん幹細胞マーカー、例えば上で提示したものを発現しているか、直接評価することができる。
【０１５０】
あるいは、または加えて、好適な生体試料は、がんまたは前がん状態の細胞による遺伝子発現を表す標的分子を含んでいてもよい。このような標的分子の例としては、発現される遺伝子によってコードされているタンパク質、または遺伝子発現を表す核酸、例えばｍＲＮＡが挙げられる。
【０１５１】
がん幹細胞マーカーの発現を評価することができる技法の好適な例は、試料の種類に関して選択することができる。発現されたマーカーを調査するための技法は、多くの場合、（例えば、診断目的または予後目的の）臨床的評価の状況において使用され、それらの技法の使用は、本発明の状況において、それらを実践する必要があるものにはよく知られてと思われる。単なる例示として、タンパク質を含有する試料において、がん幹細胞マーカーの存在は、問題となるがん幹細胞マーカーと反応する抗体を使用する好適な技法によって評価することができる。タンパク質がん幹細胞マーカーを含有するそのような試料の例としては、組織学的試料（マーカーの存在が、好適な免疫細胞化学技法によって可視化され得る場合）、または循環に由来する試料が挙げられる。循環するがん幹細胞（転移を通じてがんの増殖に寄与すると考えられる）の存在は、フローサイトメトリーなどの技法を使用して評価することができる。
【０１５２】
がん幹細胞マーカーの発現を表す核酸を含有する試料において、そのような発現は、好適な分子生物学技法によって、例えば好適なプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅によって評価することができる。
【０１５３】
合成
本明細書において考察されるプロタイドは、ＷＯ２００５／０１２３２７、ＷＯ２０１２／１１７２４６、およびＷＯ２００６／１００４３９に記載の方法に従って、またはそれらと同様に合成することができる。
【０１５４】
これより、本発明について、以下の実施例および添付の図面を参照しながらさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１Ａ】抗がん剤チオイノシンおよびこの薬剤に由来するプロタイド化合物の効能の調査結果を例証する図である。図１Ａは、チオイノシン、ＣＰＦ  ７６１、およびＣＰＦ  ７６２のＬＤ５０値を比較している。すべてのアッセイは、ＫＧ１ａ細胞を使用して実行し、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として提示されている。
【図１Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を例証する図である。図１Ｂは、チオイノシン、ならびにプロタイド、ＣＰＦ  ７６１およびＣＰＦ  ７６２の白血病幹細胞標的化能力の分析を提供している。すべてのデータは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図２Ａ】抗がん剤クロファラビンおよびこの薬剤に由来するプロタイド化合物の効能の調査結果を例証する図である。図２Ａは、クロファラビン、ＣＰＦ  ４４８、ＣＰＦ  ７２０、およびＣＰＦ  ７２７のＬＤ５０値を比較している。すべてのアッセイは、ＫＧ１ａ細胞を使用して実行し、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として提示されている。
【図２Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を例証する図である。
【図３Ａ】抗がん剤クロファラビン、ならびにこの薬剤に由来する、プロタイド化合物（ＣＰＦ  ７２７）、およびプロタイド化合物ＣＰＦ  ４４８）の異性体（ＡおよびＢ）の効能の調査結果を例証する図である。
【図３Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を例証する図である。
【図４Ａ】抗がん剤クラドリビン、およびこの薬剤に由来するプロタイド化合物の効能の調査結果を例証する図である。図４Ａは、クラドリビン、ＣＰＦ  ７９１、およびＣＰＦ  ７９３のＬＤ５０値を比較している。すべてのアッセイは、ＫＧ１ａ細胞を使用して実行し、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として提示されている。
【図４Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を例証する図である。図４Ｂは、クラドリビン、ならびにプロタイド、ＣＰＦ  ７９１およびＣＰＦ  ７９３の白血病幹細胞標的化能力の分析を提供する。すべてのデータは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図５Ａ】抗がん剤フルダラビン、およびこの薬剤に由来するプロタイド化合物の効能の調査結果を例証する図である。図５Ａは、フルダラビン、ＣＰＦ  ６８２、およびＣＰＦ  ５４４のＬＤ５０値を比較している。すべてのアッセイは、ＫＧ１ａ細胞を使用して実行し、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として提示されている。
【図５Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を示す図である。図５Ｂは、フルダラビン、ＣＰＦ  ６８２、およびＣＰＦ  ５４４の白血病幹細胞標的化能力の分析を示す図である。すべてのデータは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図６Ａ】抗がん剤チオグアノシンおよびこの薬剤に由来するプロタイド化合物の効能の調査結果を例証する図である。図６Ａは、チオグアノシン、ならびにプロタイド、ＣＰＦ  ７７５およびＣＰＦ  ７８２のＬＤ５０値を比較している。すべてのアッセイは、ＫＧ１ａ細胞を使用して実行し、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として示されている。
【図６Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を例証する図である。図６Ｂは、チオグアノシン、ならびにプロタイド、ＣＰＦ  ７７５およびＣＰＦ  ７８２の白血病幹細胞標的化能力の分析を提供している。すべてのデータは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図７Ａ】抗がん剤ＦＵＤＲ、およびこの薬剤に由来するプロタイド化合物の効能の調査結果を例証する図である。図７Ａは、５−ＦＵ、ＦＵＤＲ、ならびにプロタイド、ＣＰＦ  ３７３（混合物）およびその精製された異性体、ＣＰＦ  ５８５、ＣＰＦ  ３８１、ならびにＣＰＦ  ５８１のＬＤ５０値を比較している。すべてのアッセイは、ＫＧ１ａ細胞を使用して実行し、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として提示されている。
【図７Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を例証する図である。図７Ｂは、５−ＦＵ、ＦＵＤＲ、ならびにプロタイド、ＣＰＦ  ３７３（混合物）およびその精製された異性体、ＣＰＦ  ５８５、ＣＰＦ  ３８１、ならびにＣＰＦ  ５８１の白血病幹細胞標的化能力の分析を提供している。すべてのデータは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図８Ａ】抗がん剤ゲムシタビンおよびこの薬剤に由来する比較用プロタイド化合物ＮＵＣ−１０３１の効能の調査結果を例証する図である。図８Ａは、ゲムシタビン、プロタイドであるＮＵＣ−１０３１、ならびにその精製されたＲｐ体およびＳｐ体のＬＤ５０値を比較している。
【図８Ｂ】これらの化合物のがん幹細胞を標的化する能力を調査する研究の結果を例証する図である。図８Ｂは、ゲムシタビンおよびＮＵＣ−１０３１  プロタイドの白血病幹細胞標的化能力の分析を提供している。すべてのデータは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【実施例】
【０１５６】
実施例および比較例
１  プロタイド化合物によるがん幹細胞の優先的な標的化
以下の研究は、本明細書において定義されるようなプロタイド化合物の、インビトロでＣＳＣを優先的に標的化し、それによってがん細胞の集団中に存在するＣＳＣの割合を低減する能力について例証している。本発明によって包括されるプロタイド化合物のがん幹細胞標的化能力を、比較用プロタイド化合物、ＮＵＣ−１０３１のものと比較する。
【０１５７】
１．１  原発性急性骨髄白血病芽球における、プロタイド化合物およびそれらの元となる親化合物のＬＤ５０値の比較
本明細書において定義されるようなプロタイド化合物、および比較用プロタイド化合物ＮＵＣ−１０３１を、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）芽球の一次培養物に対するそれらの細胞傷害性効果に関してアッセイした。本発明のプロタイド化合物およびそれらの元となる親化合物に関して、ＬＤ５０値（培養物中の腫瘍細胞の５０％を殺傷するのに必要とされる濃度）を計算した。確認できるように（下に提示される）、プロタイド化合物のうちある特定のものは、それらの元となる親化合物よりも大きい効能を呈した。本明細書において定義されるようなプロタイド化合物（およびそれらの親化合物）のＬＤ５０値を、比較用プロタイド、ＮＵＣ−１０３１およびその親化合物ゲムシタビンと比較した。
【表２】
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【０１５８】
原発性急性骨髄白血病細胞におけるインビトロ細胞傷害性アッセイ
新たに診断された、以前には未処置である、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）患者から、骨髄試料を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）中に採集した。ＡＭＬ芽球を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）を使用する密度勾配遠心分離で濃縮し、続いて、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地（ＲＰＭＩ）において維持した。細胞を、ある範囲の実験濃度の、プロタイド化合物（本発明によって包括されるもの、または比較用プロタイド、ＮＵＣ−１０３１のいずれか）、またはプロタイドの親化合物で処置し、４８時間インキュベートした。すべての培養物を、５％  ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃に維持した。
【０１５９】
原発性ＡＭＬ細胞におけるインビトロアポトーシスの測定
細胞を収集し、ＣＤ３４−フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）で標識し、次いで、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ、Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ＵＫ）で標識したアネキシンＶを４μＬ含有する結合バッファー２００μＬ中に再懸濁させた。Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６フローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、ＣＤ３４＋ＡＭＬ細胞におけるアポトーシスを定量化した。少なくとも１０，０００イベントを得て、続いて、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ  Ｉｎｃ．、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を使用して、データを分析した。すべてのＬＤ５０値（細胞のうち５０％を殺傷するのに必要とされる薬物の濃度）を、用量応答曲線から導出した。
【０１６０】
原発性ＡＭＬ細胞におけるＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋部分集団の特定および定量化
ＣＤ３４およびＣＤ１２３の二重発現によって、仮想的白血病幹細胞を特定した。これらの細胞の、プロタイドおよびそれらの親化合物の効果に対する相対的感受性を、モル等量のそれぞれの薬剤に対して曝露した後に生存可能なままであったこれらの細胞の百分率の関数として評価した。
【０１６１】
この研究の結果により、プロタイド化合物およびそれらの元となる親抗がん剤の両方に関して得られた平均ＬＤ５０値の計算が可能となった。プロタイド誘導体のＬＤ５０値がそれらの親化合物のものよりも低いことは、プロタイド誘導体の効能が上昇したことを示す。また、この研究で得られた結果については、さらに後に考察する。
【０１６２】
また、ＡＭＬ芽球培養物における、ある範囲の実験濃度でのプロタイド化合物、およびそれらの親抗がん剤の、ＣＳＣを激減させる能力も調査し、その結果を下に報告している。プロタイドまたは親化合物の幹細胞を標的化する能力は、処置された細胞の集団中に存在するがん幹細胞の割合における低減によって実証される。
【０１６３】
１．２  ＮＵＣ−１０３１によるＣＳＣの優先的な標的化
ＮＵＣ−１０３１およびゲムシタビンそれぞれの、ＣＳＣを標的化する能力について、ＡＭＬ細胞系ＫＧ１ａにおいて調査した。この研究のために、ＫＧ１ａ細胞系が特に選択されたが、その理由は、集団内のＣＳＣがＬｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋免疫表現型を呈し、これにより、ＣＳＣを集団内で非幹がん細胞（「大部分の」がん細胞とも呼ばれる）から容易に区別することができるためである。
【０１６４】
１．３  ＫＧ１ａ細胞培養条件
急性骨髄白血病（ＡＭＬ）ＫＧ１ａ細胞系を、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）において維持した。続いて、細胞を９６ウェルプレートに分割し（細胞１０５個／１００μＬ）、それぞれの化合物について実験的に決定された濃度のＮＵＣ−１０３１、またはゲムシタビンの存在下で、５％二酸化炭素の加湿雰囲気中、３７℃で７２時間インキュベートした。加えて、薬剤を添加していない対照培養も実行した。続いて、遠心分離によって細胞を収集し、アネキシンＶアッセイを使用して、フローサイトメトリーによって分析した。
【０１６５】
１．４  インビトロアポトーシスの測定
培養した細胞を、遠心分離によって収集し、次いで、カルシウムリッチバッファー１９５μｌ中に再懸濁させた。続いて、５μＬのアネキシンＶ（Ｃａｌｔａｇ  Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｏｔｏｌｐｈ  Ｃｌａｙｄｏｎ、ＵＫ）を細胞懸濁液に添加し、細胞を、暗中１０分間インキュベートした後、洗浄した。最後に、細胞を、１０μＬのヨウ化プロピジウムと一緒に、カルシウムリッチバッファー１９０μＬ中に再懸濁させた。先に記載したような二色免疫蛍光フローサイトメトリーによって、アポトーシスを評価した。続いて、それぞれのヌクレオシド類似体およびプロタイドのＬＤ５０値（培養物中の細胞の５０％を殺傷するのに必要とされる用量）を計算した。
【０１６６】
１．５  白血病幹細胞コンパートメントの免疫表現型の特定
幅広い濃度の、それぞれのヌクレオシド類似体およびそれらそれぞれのプロタイドの存在下において、ＫＧ１ａ細胞を７２時間培養した。次いで、細胞を収集し、抗ｌｉｎｅａｇｅ抗体（ＰＥ−ｃｙ７）、抗ＣＤ３４（ＦＩＴＣ）、抗ＣＤ３８（ＰＥ）、および抗ＣＤ１２３（ＰＥＲＣＰ  ｃｙ５）のカクテルで標識した。続いて、白血病幹細胞（ＬＳＣ）の表現型を発現する部分集団を特定し、培養物中に残されたすべての生細胞の百分率として表現した。次いで、残存する幹細胞の百分率を、用量応答グラフにプロットし、がん幹細胞の割合を、様々な濃度のプロタイド、およびそれらそれぞれの親化合物にまたがって、それらががん幹細胞を優先的に標的化するかどうかを決定するために比較した。
【０１６７】
１．６  統計的分析
一元配置分散分析を使用して、これらの実験において得られたデータを評価した。オムニバスＫ２試験を使用して、すべてのデータをガウス分布またはガウス近似として確認した。ＬＤ５０値を、Ｓ字状用量応答曲線の非線形回帰、およびベストフィットライン分析から計算した。すべての統計的分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して行った。
【０１６８】
１．７  チオイノシンおよびチオイノシンのプロタイド誘導体
チオイノシンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した（図１Ａ）。
【０１６９】
ＫＧ１ａ細胞において、チオイノシン、ＣＰＦ−７６１、またはＣＰＦ−７６２による処置は、非幹がん細胞と比較すると、がん幹細胞の割合の低減をもたらし（図１Ｂ）、チオイノシン、ＣＰＦ−７６１、およびＣＰＦ−７６２が、がん幹細胞を優先的に標的化することが示唆された。
【０１７０】
さらに、ＣＰＦ−７６１およびＣＰＦ−７６２は、がん幹細胞に対して、チオイノシンよりも大きい選択性を示した。３つの化合物の中でも、ＣＰＦ−７６１が、がん幹細胞に対して最も選択的であるようであり、選択性における増加は、親化合物と比較すると統計学的に有意であった。
【０１７１】
１．８  クロファラビンおよびクロファラビンのプロタイド誘導体
クロファラビンのプロタイド誘導体であるＣＰＦ−７２７は、親化合物の効能と有意差のない効能を呈したが、一方で、プロタイド、ＣＰＦ−４４８およびＣＰＦ−７２０は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した（図２Ａ）。ＣＰＦ−４４８の異性体ＡおよびＢの特性のさらなる調査によって、これらは両方とも、親化合物よりも効能が有意に低いが、異性体Ａは異性体Ｂよりも効能が有意に高いことが示された。
【０１７２】
ＫＧ１ａ細胞において、クロファラビン、ＣＰＦ−４４８、ＣＰＦ−７２０、またはＣＰＦ−７２７による処置は、非幹がん細胞と比較すると、がん幹細胞の割合における低減を示した（図２Ａ）。このことは、クロファラビン、ＣＰＦ−４４８、ＣＰＦ−７２０、およびＣＰＦ−７２７もまた、がん幹細胞を優先的に標的化することを示唆している。この選択効果は、およそ６×１０−８Ｍの非常に低い濃度ですら観察された。また、ＣＰＦ−４４８が、がん幹細胞に対して、クロファラビン自体よりも大きい選択性を示したことにも留意されたい。
【０１７３】
ＣＰＦ−４４８の異なる異性体の、がん幹細胞を選択的に標的化する能力について調査したところ、異性体Ａが、異性体Ｂよりも選択的であることが証明され、異性体Ａのみが、選択性において統計学的に有意な増加を示した。この選択性における増加は、親化合物およびプロタイド化合物ＣＰＦ−７２７の両方との比較において認められた（図３Ｂ）。
【０１７４】
１．９  クラドリビンおよびクラドリビンのプロタイド誘導体
クラドリビンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した（図４Ａ）。
【０１７５】
ＫＧ１ａ細胞において、クラドリビン、ＣＰＦ−７９１、またはＣＰＦ−７９３による処置は、非幹がん細胞と比較すると、がん幹細胞の割合における低減をもたらし（図４Ｂ）、これら３つの化合物もまた、がん幹細胞を優先的に標的化することが示唆された。がん幹細胞の割合における低減は、ＣＰＦ−７９３で処置された細胞において特に顕著であった。この化合物の選択性は、非常に低い濃度（およそ６×１０−８Ｍ）ですら観察された。
【０１７６】
加えて、プロタイド誘導体（ＣＰＦ−７９１およびＣＰＦ−７９３）は両方とも、がん幹細胞に対して、親化合物、クラドリビンよりも大きい選択性を示した。この選択性における増加は、プロタイド、ＣＰＦ−７９３に関して統計学的に有意であった。
【０１７７】
１．１０  フルダラビンおよびフルダラビンのプロタイド誘導体
フルダラビンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した（図５Ａ）。
【０１７８】
ＫＧ１ａ細胞において、フルダラビン、ＣＰＦ−５４４、またはＣＰＦ−６８２による処置は、非幹がん細胞と比較すると、がん幹細胞の割合における有意な減少をもたらした（図５Ｂ）。このことは、フルダラビン、ＣＰＦ−５４４、またはＣＰＦ−６８２が、がん幹細胞を優先的に標的化することを示している。プロタイド誘導体（ＣＰＦ−５４４およびＣＰＦ−６８２）のがん幹細胞に対する選択性は、フルダラビンの選択性に匹敵することが見出された。
【０１７９】
１．１１  チオグアノシンおよびチオグアノシンのプロタイド誘導体
チオグアノシンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した（図６Ａ）。
【０１８０】
ＫＧ１ａ細胞において、チオグアノシン、ＣＰＦ−７８２、またはＣＰＦ−７７５による処置は、非幹がん細胞と比較すると、がん幹細胞の割合における強力な低減を示した（図６Ｂ）。このことは、３つの化合物すべてが、がん幹細胞を優先的に標的化することを示している。これらの化合物の中でも、ＣＰＦ−７８２が最も選択的であったが、ＣＰＦ−７８２およびＣＰＦ−７７５は両方とも、ある特定の濃度において、選択性における統計学的に有意な増加を呈した。
【０１８１】
１．１２  ＦＵＤＲおよびＦＵＤＲのプロタイド誘導体
ＦＵＤＲ、およびプロタイド、ＣＰＦ−５８５、ＣＰＦ−３７３（異性体Ａ）、ＣＰＦ−３７３（異性体Ｂ）、ＣＰＦ−３８１、またはＣＰＦ−５８１（すべてＦＵＤＲに由来する）のインビトロ効能について研究したところ、ＣＰＦ−５８５以外のプロタイド誘導体のすべてが、ＦＵＤＲよりも有意に大きい効能を有することが見出された（図７Ａ）。例えば、ＣＰＦ−５８１のＬＤ５０値は、０．０２７μＭであることが見出され、１．１８μＭに等しいＦＵＤＲのＬＤ５０値と比較すると、ＣＰＦ−５８１はＦＵＤＲよりも５０倍を超えて効能が高いことが示された。
【０１８２】
ＫＧ１ａ細胞において、ＦＵＤＲ、ＣＰＦ−５８５、ＣＰＦ−３７３（異性体Ａ）、ＣＰＦ−３７３（異性体Ｂ）、ＣＰＦ−３８１、またはＣＰＦ−５８１による処置は、非幹がん細胞と比較すると、がん幹細胞の割合における低減を示し、これらの処置が、がん幹細胞を優先的に標的化することが示された（図７Ｂ）。がん幹細胞における低減は、ＣＰＦ−３７３（異性体Ａ）、ＣＰＦ−３７３（異性体Ｂ）、ＣＰＦ−３８１、またはＣＰＦ−５８１によって処置された細胞において特に有意であり、がん幹細胞の数の割合は、およそ８×１０−８Ｍの非常に低い濃度で処置された細胞においても低減された。また、上述のＦＵＤＲのプロタイド誘導体のすべてが、がん幹細胞に対して、ＦＵＤＲよりも大きい選択性を示し、選択性における増加は、ＣＰＦ−３７３のアイソフォームの場合に統計学的に有意であったことにも留意されたい。
【０１８３】
１．１３  比較例：ＮＵＣ−１０３１はがん幹細胞を優先的に標的化する
ＫＧ１ａ細胞において、ＮＵＣ−１０３１（およびその精製された異性体）は、ゲムシタビンと比較した場合、上昇したインビトロ効能を示した（図８Ａ）。しかしながら、ＮＵＣ−１０３１の未分離混合物と、精製された異性体との間に、効能における有意差は存在しなかった。
【０１８４】
ＮＵＣ−１０３１は、ゲムシタビンと比較した場合、ＣＳＣの優先的な標的化を示した。このことは、マイクロモル濃度未満のプロタイドにおいて、一貫して観察された（図８Ｂ）。また、ＮＵＣ−１０３１の２つの精製された異性体は、本発明者らの実験システムにおいて、それらのＣＳＣを標的化する能力においても有意差を示さなかった。
【０１８５】
インビトロでのＮＵＣ−１０３１の生物学的活性は、上に言及したいくつかの他のプロタイド化合物に関して観察されたものと極めて類似していることが確認できる。したがって、本発明者らは、これらのプロタイド化合物が、以下の比較例においてさらに考察されるＮＵＣ−１０３１の臨床的有効性も共有すると考える、理に適った理由を有する。
【０１８６】
２  比較臨床例：ＮＵＣ−１０３１は、ヒト患者における再燃がんまたは難治性がんを処置することができる。
以下のデータは、現在まで使用されてきたあらゆる従来の療法にとって難治性であるか、またはその上で再燃した進行がんの進行を有するヒト患者における、ＮＵＣ−１０３１の臨床研究において生み出された。この結果は、ＮＵＣ−１０３１の、難治性がんを成功裏に処置する能力を明確に例証している。
【０１８７】
この研究の用量漸増部の一次目標は、第ＩＩ相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）および安全性プロファイルを決定することであったが、二次目標には、ＰＫプロファイルを決定することが含まれた。しかしながら、様々な難治性がんを有する患者の有効な処置もまた、本研究の一部として観察された。
【０１８８】
総数６８名の患者がこの用量漸増研究に参加し、そのうち４９名が、ＮＵＣ−１０３１を少なくとも２サイクル受容したため、ＲＥＣＩＳＴ  １．１評価に関して適格であったという点において、臨床応答について評価可能であった。
【表３】
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【０１８９】
ＮＵＣ−１０３１を、５から３０分間の低速静脈内ボーラス注射として投与した。
・スケジュールＡ：ＮＵＣ−１０３１を、４週サイクルの１日目、８日目、１５日目に投与した。
・スケジュールＢ：ＮＵＣ−１０３１を、４週サイクルの１日目、５日目、８日目、１２日目、１５日目、１９日目に投与した。
【０１９０】
評価可能な患者［ｎ＝４９］
評価可能な患者は、ＮＵＣ−１０３１を２サイクル以上受容し、したがって、サイクル２の最後にＲＥＣＩＳＴ  １．１評価に関して適格であった患者であった。疾患応答期間は、月単位で測定されているが、後ろに「＋」が付けられている場合、これは最終来院日時点で疾患制御が進行中であることを示している。
【０１９１】
患者００４  乳がん：安定疾患
女性（６７歳）
２００２年、グレード２の浸潤性乳管癌と診断された（ＥＲ＋ｖｅ、ＨＥＲ２−ｖｅ）。第一選択処置として、彼女には外科手術が施され、アジュバントとしてエピルビシン＋ドセタキセル、放射線療法、およびタモキシフェンによる維持ホルモン療法、次いで２０１０年までアナストロゾールを受容した。２０１０年、患者は骨の転移性疾患と診断され、姑息的放射線療法で処置され、第二選択処置として、イバンドロネート（ibondronate）およびフルベストラントを開始した。
【０１９２】
２０１２年には、疾患進行が認められ、彼女には、カペシタビンおよびナベルビンによる第三選択化学療法が４カ月間施されたが、処置中にも彼女の疾患は進行し、新たに肝臓および肺に転移した。２０１２年９月、患者はＰＩ３Ｋ阻害剤（第Ｉ相試験）を開始し、２サイクル（２カ月間）受容したが、疾患は進行し、処置中にも肝臓の転移巣のサイズが増加した。
【０１９３】
２０１２年１２月３日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週５００ｍｇ／ｍ２で開始した。６サイクルを完了し、処置はよく耐容された。患者は、研究の最後には安定疾患を有し、ＮＵＣ−１０３１の第７サイクルの情状的継続を要求し、次いで、サイクル７の後で「休薬期間」が選択された。疾患が進行するまで、さらなる処置を伴わず、さらに５カ月間安定なままであった。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（１２カ月）。
【０１９４】
患者００５  卵巣がん：安定疾患
女性（５８歳）
２００９年、ステージ３ｃ（グレード３）の両側漿液性卵巣がんと診断された。２００９年６月２３日、患者には、腹式子宮全摘出術および卵管卵巣摘出術が行われたが、切除不能な大網沈着物はインサイチュに残された。
【０１９５】
２００９年１０月、患者は、第一選択化学療法として、カルボプラチン＋パクリタキセルを６サイクル受容したが、最終処置サイクルで、カルボプラチンに対するアレルギー反応を起こした。
【０１９６】
最初の再燃は８カ月後であり、２０１０年１２月、患者は６サイクルのＣａｅｌｙｘ＋ＶＥＧＦＲ−２阻害剤を開始し（第ＩＩ相臨床研究）、維持としてＶＥＧＦＲ−２の単独療法が継続された。第２の再燃は９カ月後であり、ＣＡ１２５が上昇し、ＣＴから、３．２ｃｍと測定された左側骨盤腔内腫瘤が証明された。第三選択化学療法が開始され、パクリタキセルを毎週６サイクル受容し、ＣＡ１２５の低下および腫瘍体積のいくらかの低減を伴う、中度の初期応答があった。５カ月後、ＣＡ１２５のレベルが上昇し、腫瘍サイズが増加していることから、疾患進行が確認された。パクリタキセルの最終用量を患者が受容したのは、２０１２年３月であった。
【０１９７】
２０１３年１月７日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週５００ｍｇ／ｍ２で開始した。研究プロトコルに従って６サイクルを完了し、安定疾患となり、次いでさらに６カ月間ＮＵＣ−１０３１を受容し、結果として１２カ月間の処置を完了した。患者は処置によく耐容した。ＣＡ１２５のレベルは、研究開始時点の２０８から、サイクル６の最後には１４０に降下した。１２カ月後、患者は療法の停止を選択し、処置停止後３カ月で再燃した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（１５カ月）。
【０１９８】
患者００６  胆管細胞癌：安定疾患
男性（４３歳）
２００９年、原発性胆管細胞癌と診断された。ウィップル法を行い、患者にはアジュバントとして６サイクルのゲムシタビンが与えられた。２０１２年２月に疾患が再発し、患者にはＣａｐｅＯｘが開始され、２０１２年７月まで続いた。その年の後ほど、ＣＴスキャンが骨転移を示し、これらの転移は腰背部への一連の放射線療法によって処置された。
【０１９９】
２０１３年１月３１日、ＮＵＣ−１０３１を、週２回３７５ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。５００ｍｇ／ｍ２のスケジュールＡに変更し、さらなる１回用量を受容した。わずか２回のＮＵＣ−１０３１の服用の後、ＣＡ１９．９は、１２５，００２から５９，２８５に低減された。ＣＴスキャンにより、転移性肺病巣およびリンパ節のベースラインからの低減が明らかとなった。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（３カ月）。
【０２００】
患者００７  結腸直腸がん：安定疾患
男性（７３歳）
２００８年、結腸直腸がんと診断された。２００９年４月、６サイクルのＦＯＬＦＯＸの後に、原発性腫瘍は除去された。２００９年８月、さらに外科手術を行い、右肝切除術および回腸瘻造設術を行った。２０１０年７月、ＰＩＣＣＯＬＯ試験（パニツムマブ＋イリノテカン）に参加した。６カ月後、さらなる合併症のために、高周波アブレーション（ＲＦＡ）＋胆道ステント術を受容した。２０１１年１２月、彼は７サイクルのセツキシマブ＋イリノテカン＋５−ＦＵを受容したが、その後も疾患は進行した。
【０２０１】
２０１３年２月１１日、ＮＵＣ−１０３１を、週２回３７５ｍｇ／ｍ２で開始し、０．５サイクルを完了した。
処置の遅れに従い、また患者の便宜上の要望によって、５００ｍｇ／ｍ２の週間スケジュールに彼は変更され、２サイクルを完了した。処置期間中、彼は血小板減少症（Ｇ３）を発症した（ベースラインで見られた脾腫に関連する可能性がある）。２０１３年２月２５日、超音波スキャンにより、脾腫の結果としての血栓症の可能性による門脈の圧迫が示された。ＣＥＡは３６１から２８６に低減され、ＣＡ１９．９は３，１５１から２，９５７に低減された。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（３カ月）。
【０２０２】
患者００８  原発不明がん：安定疾患
女性（３７歳）
２０１２年、原発不明の後腹膜腫瘤および転移性疾患と診断された。２０１２年８月からの４サイクルのゲムシタビン＋シスプラチンの後に、腫瘍は急速に進行した。
【０２０３】
２０１３年２月１２日、ＮＵＣ−１０３１を、週２回３７５ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。サイクル１の間、患者は処置により症状が緩和し、気分および幸福感が一般に改善された。一過性の（Ｇ３）高トランスアミナーゼ血症（ＡＬＴおよびＡＳＴ）が発生した。ベースラインにおいて存在したリンパ浮腫が、サイクル２の間進行していた。
【０２０４】
また、胸水貯留（Ｇ３）も発生したが、これは研究薬物に関連する可能性は低いと評価された。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（３カ月）。
【０２０５】
患者０１０  子宮内膜がん：安定疾患
女性（６０歳）
２０１２年、子宮内膜がん（ステージＩＶ、グレード３）と診断された。２０１２年２月、患者は、骨盤腔内腫瘤に対する放射線療法、および６サイクルのカルボプラチン＋パクリタキセルを受容した。２０１２年１１月、疾患が進行すると、３サイクルのパクリタキセルを受容し、その後、２０１３年１月、メゲースのサイクル中に疾患が急速に進行した。
【０２０６】
２０１３年３月１９日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを完了した。サイクル１の間、好中球減少症（Ｇ３）が発生したが、ＧＣＳＦによる介入後、数日で消散した。サイクル２では用量が５００ｍｇ／ｍ２に低減され、この用量で５サイクルを完了した。患者は一過性グレード３貧血症を有した。ＣＡ１２５は７２７から４８８に低減された。患者は、研究中、安定疾患を有し、これが、ＮＵＣ−１０３１を停止した後さらに３カ月間維持された。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（９カ月）。
【０２０７】
患者０１１  子宮癌肉腫：安定疾患
女性（６７歳）
子宮癌肉腫（子宮の再発ＭＭＭＴ）、ならびに肝臓、肺、および傍大動脈リンパ節転移と診断された。２０１１年６月、広汎性子宮全摘出術および両側卵管卵巣摘出術の外科手術を行った。２０１１年６月から２０１２年１１月、患者は、アジュバント、シスプラチンおよびドキソルビシンを受容し、６サイクルを完了した（処置に対して良好に応答し、ほぼ完全に緩解した）。
２０１２年６月、前方臓器摘出術、直腸解剖、ならびに端々吻合術による回腸導管修復および形成術のさらなる外科手術を受けた。２０１２年６月、彼女にはさらなる外科手術が行われ、彼女の回腸導管への尿管の移植を伴う開腹手術および直腸瘻のためのＨａｒｔｍａｎ法を受けた。２０１３年３月、週１回のパクリタキセルを６サイクル完了したが、この処置期間を通じて腫瘍は進行した。
【０２０８】
２０１３年４月１５日、ＮＵＣ−１０３１を、週２回３７５ｍｇ／ｍ２で開始し、２．６サイクルを完了した。患者は、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患を有し、腫瘍体積が２６％低減された。処置の間、一過性の好中球減少症（Ｇ３）および低ヘモグロビン（Ｇ２）を有した。患者の要望により、サイクル４では、週間スケジュールを６２５ｍｇ／ｍ２に変更し、さらに１サイクルを完了した。２０１３年８月の、サイクル４の最後（４カ月目の最後）でのＣＴスキャンは、進行性疾患を示した。３つの新しい病巣が、肺に２つ、および後大静脈リンパ節に１つ現れた。肝臓における原病巣のサイズは減少し続け、肺における他の標的病巣は安定を維持していた。患者は研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）。
【０２０９】
患者０１２  胆管細胞癌：安定疾患
女性（４８歳）
２０１３年、右側の腹部痛の調査後に、ステージＩＶ、グレード３の胆管細胞癌と診断された。ＣＴスキャンは、肝臓、肺、および腹膜転移を示した。２０１３年１月から４月、患者は３サイクルのシスプラチン＋ゲムシタビンを受容したが、疾患は急速に進行した。
【０２１０】
２０１３年５月１６日、ＮＵＣ−１０３１を、週２回３７５ｍｇ／ｍ２で開始し、３サイクルを完了した。患者の要望により、サイクル４では、週間スケジュールを６２５ｍｇ／ｍ２に変更し、さらに３サイクルを完了し、処置はよく耐容された。患者は、研究の最後には安定疾患を有し、さらに２サイクルを受け、合計８サイクルを受けた。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（８カ月）。
【０２１１】
患者０１３  子宮頸がん：部分応答
女性（５１歳）
２０１１年９月、手術不能の低分化型扁平上皮子宮頸がん（ステージ２ｂ、Ｇ２／３）と診断された。彼女は、シスプラチン（４サイクル）＋放射線療法によって処置され、担当臨床医から「良好な応答」を有していると言われた。
【０２１２】
２０１２年７月、患者において疾患進行が発生し、２０１２年７月と２０１２年１１月との間に、６用量のカルボプラチン＋パクリタキセル＋セジラニブ（ＣＩＲＣＣＡ試験）を与えられ、安定疾患を達成した。２０１３年４月、ＭＲＩスキャンによって疾患進行が示され、腸骨リンパ節の増大が併発していた。
【０２１３】
２０１３年５月２８日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。用量を６２５ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに４サイクルを完了した。研究前から下方骨盤痛を有したが、処置によってこの疼痛は緩和され、オピオイドの使用は有意に低減された。
患者は、ＮＵＣ−１０３１の開始前および処置中の両方において、両側の金属製尿管ステントに起因する、反復性尿路感染症の問題を抱えていた。
【０２１４】
患者は、ＰｒｏＧｅｍ１研究の完了時において部分応答を有し、次いで、週１回５００ｍｇ／ｍ２に低減された用量でさらに３サイクルを完了し、合計９サイクルのＮＵＣ−１０３１を完了した。患者の腫瘍は、さらなる減量手術のために再評価を受ける程度にまで縮小した。
ＲＥＣＩＳＴによる部分応答（９カ月、ＰＦＳ  １１カ月）。
【０２１５】
患者０１４  中皮腫：進行性疾患
女性（５１歳）
２０１２年、患者は右半胸郭に再発性類上皮型中皮腫があると診断された。４サイクルのペメトレキセド＋カルボプラチンを受容した。２０１２年１２月に進行すると、臨床研究に参加し、ダサチニブを受容したが非応答性であり、疾患進行を有していた。
【０２１６】
２０１３年６月２０日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを完了した。用量を６２５ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに１サイクルを完了した。研究から撤退した。
進行性疾患。
【０２１７】
患者０１５  がん（原発不明）：部分応答
男性（５４歳）
腹部痛の症状について調査していたところ、２０１２年９月に、原発不明がんと診断された。
【０２１８】
その時点で、彼は、肝臓および肺転移を有することを告知された。肝臓生検によって、病巣性腺分化を伴う低分化型癌が示された。２０１２年１０月から２０１３年４月まで、「ＣＵＰ」臨床研究において、８サイクルのエピルビシン＋シスプラチン＋カペシタビンを受容したが、浮腫、胸水貯留、および腹水貯留を伴う進行性疾患が発生し、体重が２０ｋｇ増えた。患者は、このレジメンにおいて、重度の悪心、および嘔吐、および疲労を経験した。
【０２１９】
２０１３年６月２０日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、２用量を受容した。用量を６２５ｍｇ／ｍ２に低減してサイクル１を完了し、このより低い用量で、さらに５サイクルを受容した。研究参加時点で、患者は、下肢の浮腫および腹部の腹水貯留（およそ２０ｋｇ）を記録していた。サイクル１の後、浮腫および腹水貯留は消滅し、患者は気分が遥かに良くなったことが報告された。サイクル１の間、８日目に、血小板減少症（Ｇ３）、リンパ球減少症（Ｇ３）、および好中球減少症（Ｇ２）が発生したため、処置が２週間遅延した。サイクル２の最後に、スキャンによって、すべての標的病変における低減が示され、ＲＥＣＩＳＴ評価は安定疾患であった。サイクル４の最後に、スキャンによって、すべての標的病変のさらなる低減が示され、ＲＥＣＩＳＴ評価は部分応答であり、これは研究の最後まで維持された。情状的継続が要望され、この用量でさらに３サイクルを完了した。それぞれのサイクルの８日目の後に、血球数が一貫した減少が示され始めた。
サイクル１０から、用量をさらに５００ｍｇ／ｍ２に低減し、所望される効果が得られ、さらに１０サイクルを完了した（合計１９）。
【０２２０】
２０１５年１月９日の、最近のＣＴスキャンによって、持続性の部分応答（腫瘍サイズがおよそ５８％低減）および標的腸間膜リンパ節がもはや視認できないことが示された。サイクル１０の間、両脚に液体が溜まったが、スピロノラクトンに対してよく応答し、完全に消散した。１９カ月間インサイチュに設置した後、２０１４年１２月１２日にヒックマン・ラインを取り替えたが、悪影響はなかった。患者は、臨床的に非常によい状態を維持している。ＣＩによる考察の後、幸いなことに、患者は処置を中断し、オプションについて話し合うために、腫瘍学者に差し戻されることになる。
ＲＥＣＩＳＴによる部分応答（２０カ月＋、ＰＦＳ  ２４カ月＋）進行中。
【０２２１】
患者０１７  肺がん：部分応答
女性（６０歳）
２０１１年９月、肺、肝臓、および副腎転移を伴った肺腺癌と診断された。縦隔、腹腔内、および頸部リンパ節にも疾患を有していた。患者には、２０１１年１２月に胸膜癒着術が行われ、その後、彼女は、３サイクルのシスプラチン＋ペメトレキセドを２０１２年３月に完了し、部分応答を達成した。２０１２年３月から９月まで、彼女は、合計６サイクルのドセタキセルを受容し、部分応答が得られた。２０１３年４月、彼女は疾患進行を有し、ドセタキセルに再挑戦したが、２サイクルのドセタキセルの間にも進行した。
【０２２２】
２０１３年７月、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、１用量を受容した。用量を６２５ｍｇ／ｍ２に低減し、彼女は、２用量を受容してサイクル１を完了し、さらに５サイクルを完了した。肺感染症および低血小板症に起因して、処置が４週間遅延した。罹患していたリンパ節、特に首において有意な応答があった。
標的病巣は縮小を続け、これは、サイクル２およびサイクル４後のＣＴスキャンによって証明された。この段階で、ＲＥＣＩＳＴ評価は応答を安定疾患と分類した。
【０２２３】
サイクル６の最後に、ＣＴスキャンによってさらなる低減が示され、ＲＥＣＩＳＴ評価は、研究の最後に、すべての標的病変において部分応答へと変更された。情状的使用に基づく継続が要望され、さらに３サイクルを完了した。患者は、ＮＵＣ−１０３１をよく耐容し、嗄声および嚥下障害が改善された。サイクル９の最後の、２０１４年４月１７日のスキャンによって、標的病巣における成長および新たな肝病巣を伴った進行性疾患が示された。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる部分応答（３カ月、ＰＦＳ  １０カ月）。
【０２２４】
患者０１８  肺がん：安定疾患
女性（６５歳）
２０１１年５月、肺扁平上皮がんと診断された。２０１１年６月から１０月まで、ＳＱＵＩＲＥ試験において、６サイクルのゲムシタビン＋シスプラチンを受容した。２０１２年４月、疾患が再燃し、右肺門に単回照射の姑息的放射線療法を受容し、２０１２年５月から９月まで、６サイクルのドセタキセルを受容した。
【０２２５】
２０１２年１０月、進行性疾患。２０１２年１２月から３カ月間、エルロチニブを開始したが、２０１３年３月、右肺門に進行性疾患を有することが見出された。
【０２２６】
２０１３年７月２５日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週６２５ｍｇ／ｍ２で開始し、４サイクルを完了した。ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）。大静脈閉塞症による症状悪化に起因して、患者は研究から撤退した。閉塞症の消散を試みて、低線量の放射線療法を受容し、情状的アクセスプログラムに基づいて、ＮＵＣ−１０３１を再び開始した。さらなる１用量のＮＵＣ−１０３１の後に、患者は、情状的アクセスプログラムから撤退することが同意された。患者の疾患の大部分は、脱落時点で安定であった。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）。
【０２２７】
患者０２１  卵管がん：部分応答
女性（６１歳）
２００８年、再発したステージ２ａ、グレード２の卵巣の類内膜腺癌と診断された。彼女は、６サイクルのカルボプラチン＋パクリタキセルを受容し、２００８年１０月に完了した。２０１１年６月、彼女は再燃し、胸膜、皮膜下肝臓、大網、および腸間膜腫瘍結節を有することを告知され、ＩＣＯＮ６研究に募集され、６サイクルのカルボプラチン＋パクリタキセル＋／−セジラニブを受容した。彼女は、療法に対する部分応答を達成した。２０１２年３月まで維持セジラニブを継続したが、ＣＡ１２５が上昇したこと、および進行性腹膜疾患に起因して、処置を中断した。
【０２２８】
２０１２年３月から７月まで、彼女は週１回のパクリタキセルを６サイクル受容し、当初は、腹膜疾患に対する良好な放射線的応答が得られた。２０１３年２月、彼女は、新たな浸出液および腹膜疾患の増加を有することが見出された。彼女は、カルボプラチン＋パクリタキセル、およびＡＫＴＲＥＳ研究に基づく毎日のＡＫＴ阻害剤を開始したが、３サイクル後の２０１３年５月、疾患は進行した（新たな骨盤腔内腫瘤）。
【０２２９】
２０１３年８月２８日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週６２５ｍｇ／ｍ２で開始し、６サイクルを完了した。腹部の腹水貯留の有意な低減が認められた。研究参加前は、２週間ごとのドレナージの要望があったが、ＮＵＣ−１０３１の開始以降、さらなるドレナージは要求されなかった。患者はＮＵＣ−１０３１によく耐容した。研究の最後には、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であった。情状的使用に基づく継続が要望され、さらに１サイクルを完了した。サイクル７の最後の、２０１４年２月２６日のＣＴスキャンによって、腫瘍体積のさらなる低減が示され、これにより、ＲＥＣＩＳＴによる部分応答が確認された。有意なＣＡ１２５応答：ベースライン（３７２）からサイクル６の最後（３５）まで、９１％の低減。
【０２３０】
現在までの最良総合応答率は、ＲＥＣＩＳＴによれば部分応答（３カ月）またはＧＣＩＧ評価基準によれば部分応答（９カ月）。
部分応答。
【０２３１】
患者０２４  原発不明がん：進行性疾患
女性（５１歳）
２０１２年４月、原発不明がんと診断された。２０１２年４月から１０月まで、８サイクルのＣＡＰＯＸを受容した。２０１２年１０月、イリノテカンを受容し、２０１２年１１月にはベバシズマブを追加したが、応答はなかった。
【０２３２】
２０１３年９月２６日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週６７５ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示された。
進行性疾患。
【０２３３】
患者０２５  中皮腫：安定疾患
男性（５４歳）
２０１３年３月、右肺のＴ４Ｎ３Ｍ０類上皮型中皮腫と診断された。２０１３年５月から８月まで、４サイクルのペメトレキセド＋シスプラチンを受容した。
【０２３４】
２０１３年１０月２３日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７２５ｍｇ／ｍ２で開始し、４サイクルを完了した。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示された。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）。
【０２３５】
患者０２６  結腸直腸がん：安定疾患
女性（６３歳）
２００７年２月、肺および膀胱転移を伴った、Ｔ４Ｎ２結腸直腸がんと診断された。２００７年１１月、１２サイクルのアジュバントＦＯＬＦＯＸを受容した。２００９年、骨盤の再発性疾患が発生し、カペシタビンを受容した。
【０２３６】
２０１２年に再燃し、２０１２年９月にＦＯＬＦＩＲＩを受容し、２０１３年１月までカペシタビン＋イリノテカンを受容した。２０１３年７月、ＣＴによって、進行性疾患、仙骨の破壊を引き起こす仙骨前方腫瘍の再発、および肺結節が示された。
【０２３７】
２０１３年１０月１７日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７２５ｍｇ／ｍ２で開始し、４サイクルを完了した。疼痛は有意に改善され、オピオイド鎮痛薬の使用は劇的に低減された。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示された。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）。
【０２３８】
患者０２７  卵巣がん：安定疾患
女性（４６歳）
２００９年１２月、両方の卵巣の漿液性腺癌と診断された。子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘出術および大網切除術の後に、彼女は、６サイクルのカルボプラチン＋パクリタキセルを受容し、２０１０年５月、完全応答を達成した。２０１１年６月、患者は再燃し、６サイクルのカルボプラチン＋パクリタキセルを受容した（ＩＣＯＮ６研究）。２０１２年１２月、患者には、さらに３サイクルのゲムシタビン＋カルボプラチンが与えられたが、カルボプラチンに対するアレルギー反応が起こり、これはシスプラチンに変更された。彼女は合計で６サイクルを完了し、２０１３年４月、部分応答を達成した。この後、６カ月のタモキシフェンが続いたが、２０１３年７月、ＣＴスキャンによって、新たな縦隔リンパ節の併発症およびＣＡ１２５レベルの増加が示された。２０１３年１０月のＣＴスキャンは、腹膜沈着物のサイズにおける増加を示した。
【０２３９】
２０１３年１０月３０日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７２５ｍｇ／ｍ２で開始した。サイクル１の１日目の後で、上昇したＡＬＴ（Ｇ３）が発生し、このコホートに関して、ＤＬＴがベースラインの９６から７日目には２５６まで上昇した。数日後に、ＡＬＴはＧ２まで回復し、患者は、サイクル１の８日目に、６７５ｍｇ／ｍ２の低減された用量を受容することができた。低減された用量でサイクル１を完了し、継続してさらに３サイクルを受容した。患者は、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患を達成し、腫瘍体積が２３％低減された。ＣＡ１２５は、ベースラインの１８８から、サイクル６の最後には９９に低減された。軽度の好中球減少症に起因して、サイクル５では、用量はさらに６２５ｍｇ／ｍ２まで低減された。さらなる問題を伴わずに、この用量で研究を完了した。情状的継続が要望され、さらに１サイクルを受容した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（８カ月）。
【０２４０】
患者０２９  乳がん：安定疾患
女性（５３歳）
２００２年、多発性骨転移および肝臓転移を伴った、転移性乳がん（ＥＲおよびＰＧＲ陽性）と診断された。６サイクルのＦＥＣ、アジュバント放射線療法、およびゴセレリンを伴うタモキシフェンを受容した。２０１０年、新たな骨転移が検出され、ゾラデックス、レトロゾール、およびパミドロネートで処置された。２０１１年７月、ゾラデックスおよびエキセメスタンに変更し、１１月にファスロデックスで増強した。２０１２年、さらに進行し、カペシタビン＋ゾメタに続き、パクリタキセルを３サイクルのみ受容した。２０１３年５月、ルカパリブによる処置を開始した。２０１３年７月、肝疾患が進行し、ゲムシタビン＋カルボプラチンを３サイクル受容した。
【０２４１】
２０１３年１１月１４日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７２５ｍｇ／ｍ２で開始した。３サイクルを完了した。研究に関連することではないが、不幸なことに、在宅中致命的な心停止を起こした。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）。
【０２４２】
患者０３０  卵巣がん：安定疾患
女性（６２歳）
２０１２年、卵巣の漿液性腺癌と診断された。２０１２年７月、６サイクルのアジュバント、カルボプラチン＋パクリタキセルを受容し、完全応答を達成した。２０１３年８月、疾患が進行し、カルボプラチン＋Ｃａｅｌｙｘを開始したが、３サイクル後にも進行していた。
【０２４３】
２０１３年１１月２１日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７２５ｍｇ／ｍ２で開始した。３サイクルを完了し、研究薬物はよく耐容された。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。不安定な食事問題のため、脱水症状と栄養失調が引き起こされたため、処置の長期遅延がもたらされた。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（３カ月）。
【０２４４】
患者０３１  胆管細胞癌：進行性疾患
女性（７６歳）
２０１３年７月、胆管細胞癌と診断された。７月２７日、彼女は、改良ウィップル法を受けた。外科手術の際、彼女は、複数の肝臓転移を有することを告知された。２０１３年８月、彼女は、２週間ごとに与えられるゲムシタビン＋オキサリプラチンを６サイクル開始した。
【０２４５】
２０１３年１２月９日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示された。
研究から撤退した。
【０２４６】
患者０３２  食道がん：安定疾患
男性（５６歳）
２０１３年６月、食道の扁平上皮癌と診断された。２０１３年７月から９月まで、３サイクルのシスプラチン＋カペシタビンを受容した。腹膜および肺転移を伴った進行性疾患。２０１３年１０月、食道ステントを挿入して、嚥下障害の症状を制御した。
【０２４７】
２０１３年１２月１６日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。患者は、肺／気瘻に困難を抱えていた。臨床的進行のために、研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（２カ月）。
【０２４８】
患者０３３  胆管細胞癌：安定疾患
女性（３７歳）
２０１３年６月、肝臓、腹膜、および傍大動脈リンパ節転移、ならびに小さな肺結節を伴った、進行性胆管細胞癌と診断された。６月、彼女は肝生検を受け、これによって、低分化型胆管細胞がんの可能性が示され、いくつかの特色により、肝臓原発であることが示唆された。２０１３年７月、彼女は、ゲムシタビンおよびシスプラチンによる化学療法を開始し、６サイクルを受容したが、好中球減少性敗血症のため入院したので、サイクル５の一部は省略した。
不幸なことに、彼女のインターバルスキャンは部分応答を示したものの、２０１３年１１月２８日の彼女の処置後ＣＴスキャンでは、肝臓病巣は安定しているものの、彼女の肺転移のサイズは増加しており、いくつかの新しい腹膜沈着物を伴った進行性疾患が示された。また、彼女は溶解性胸骨病巣を有することを告知された。
【０２４９】
２０１４年１月３日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週７５０ｍｇ／ｍ２で開始し、４サイクルを完了した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。サイクル４の最後に、スキャンによって、進行性疾患であることが示され、患者は研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（３カ月）
【０２５０】
患者０３６  腎癌：安定疾患
男性（２０歳）
２０１２年１２月、髄質細胞腎癌と診断された。２０１３年１月から７月まで、５サイクルのゲムシタビン＋パクリタキセル＋カルボプラチンを受容し、処置中は安定疾患がもたらされた。血小板減少症および好中球減少症に起因して、患者の処置は遅延し、Ｇ−ＣＳＦによる介入を必要とした。再燃後、２０１３年７月に、ゲムシタビン＋ドキソルビシンを開始したが、２０１３年９月には、２サイクルを通じて進行していた。
【０２５１】
２０１４年１月２８日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、４サイクルを完了した。サイクル１の間、患者は疲労と倦怠感を経験した。ロラゼパムを中断したところ、彼は遥かに覚醒した。彼は、ＮＵＣ−１０３１は、彼の以前のレジメンよりも遥かに良好に耐容できたと報告した。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、持続性の安定疾患が示され、腫瘍体積は７％低減した。サイクル５の１日目の後、血小板減少症（Ｇ３）が発生し、用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減した。サイクル５の８日目の後、疲労、食欲不振が発生し、さらなる処置はなんら提示しなかった。臨床的進行のために、研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（５カ月）。
【０２５２】
患者０３７  膵がん：部分応答
女性（７０歳）
２０１３年３月、膵臓腺癌と診断された。ウィップル法が２０１３年３月２６日に計画されたが、広範囲の癒着のため、がんは切除することはできず、生検を採取した。肝臓の楔状切除により、転移性疾患であることが確認された。組織学的検査によって、中分化型腺癌であることが示された。２０１３年５月から１０月まで、患者は、６サイクルのゲムシタビンを受容した。２０１３年１１月のＣＴスキャンでは、膵臓腫瘍の部分応答が示唆されたものの、肝臓の外側左葉に新たな転移があることが示唆された。
【０２５３】
２０１４年２月４日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週１，０００ｍｇ／ｍ２で開始し、この用量で１サイクルを受容した。この時点で、ＤＳＭＣは、１名の患者（患者０３９）におけるＤＬＴに起因して、このコホートのすべての患者の用量を９００ｍｇ／ｍ２に低減することを決定した。患者は、新たな用量でさらに１サイクル受容した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示され、腫瘍体積は１８．４％低減された。
【０２５４】
腹部および背中の疼痛が有意に改善された。患者に１日２回オキシコンチン８０ｍｇを投与し、その時点でモルヒネは完全に停止した。また、腫瘍マーカーにおいて極めて有意な減少を有した。ＣＡ１９．９は、ベースラインの１５，０００から４，０００に減少し、ＣＥＡは、ベースラインの５３６から４２に減少した。それぞれのサイクルの後の疲労が、大きな問題となった。２０１４年４月２９日のＣＴスキャンによって、３０％に至る、腫瘍体積におけるさらなる低減が示され、ＲＥＣＩＳＴによる部分応答が達成された。患者は、食欲不振、重度の疲労に陥り、研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる部分応答（１カ月、ＰＦＳ  ４カ月）。
【０２５５】
患者０３８  卵巣がん：進行性疾患
女性（６５歳）
２０００年、再発したステージ３ｃ、グレード３の、卵巣の漿液性腺癌と診断された。２０００年１１月、彼女は、腹式子宮全摘出術を、両側卵管卵巣摘出術および減量手術と一緒に受け、最小限の残存病変が残った。２００１年３月まで、週３回のカルボプラチン＋パクリタキセルを６サイクル受容した。２００２年の再燃の後、６サイクルのカルボプラチン＋エトポシドを受容して、２００３年３月に完全緩解した。２００５年、さらに再燃し、さらなる減量手術を受けた後、６サイクルのカルボプラチン＋ゲムシタビンを２００６年７月に終了するまで続け、完全応答を得た。２００９年の再燃の後、脾臓摘出術を含むさらなる減量手術が必要となった。この後、６サイクルのカルボプラチン＋Ｃａｅｌｙｘが続き、完全応答が達成された。２０１０年に、手術不能と考えられる、右外腸骨血管近傍の右骨盤内再発が認められた。患者は、カルボプラチン＋パクリタキセルを６サイクル受容し、これを彼女は２０１１年４月に完了し、部分応答を得た。２０１１年１０月、彼女は進行のエビデンスを示し、２０１２年３月まで、トポテカンを６サイクル受容し、安定疾患を得た。この時点で、彼女は、水腎症のため右尿管ステントの挿入を受けた。２０１２年６月、新たな両側肺転移を伴って、さらに疾患が進行した後、２０１３年３月まで、彼女は、週１回のカルボプラチン＋パクリタキソル＋ベバシズマブを開始し、次いで、２０１３年９月まで、維持ベバシズマブ＋レトロゾールを開始した。この後、３サイクルのシクロホスファミド＋ベバシズマブが続いたが、インターバルスキャンによって進行性疾患が示され、２０１３年１１月１１日、彼女の処置は中断された。
２０１４年１月、右尿管ステントを交換した。
【０２５６】
２０１４年３月４日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。主要毒性は遅発性疲労で、これは３日目から４日目に起こった。サイクル２の最後に、スキャンによって、進行性疾患であることが示され、腫瘍体積は２５％増加していた。研究から撤退した。
進行性疾患。
【０２５７】
患者０４０  胆管細胞癌：安定疾患
女性（６９歳）
２０１３年５月、総胆管の障害となり、黄疸の原因となる、１１ｃｍの肝臓腫瘤を伴った肝内グレード２の胆管細胞癌と診断された。胆道ステントを挿入した。８月から１２月まで、７サイクルのゲムシタビン＋シスプラチンを受容した。
【０２５８】
２０１４年２月２０日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週１，０００ｍｇ／ｍ２で開始し、１用量を受容した。２月２７日、サイクル１の８日目に、発熱、悪寒、およびビリルビンの上昇が提示された。入院し、感染源（Ｇ３）は、腫瘍で遮断されたステントおよび胆管嚢胞であった。２個の新しいステントは良好に機能していた。このコホートのＤＬＴに起因して、サイクル１は９００ｍｇ／ｍ２で完了した。３サイクルを完了した。５月２３日、サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示され、腫瘍体積はベースの８５から８２．１へわずかに低減された。６月４日、ＣＡ１９．９は、ベースラインの６６４から１５５に減少した。２０１４年６月、譫妄によって入院し、尿路感染症と診断された。さらなる調査により、肝臓における進行性疾患が明らかとなった。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）。
【０２５９】
患者０４１  乳がん：安定疾患
女性（５４歳）
両側の腋窩リンパ節、肺、および肝臓転移を伴った、転移性浸潤性乳管がん（ＥＲおよびＰＲ＋ｖｅ）と診断された。ＦＥＣ×３サイクル、パクリタキセル×９サイクル、カペシタビン×８サイクル、エリブリン（ｅｕｒｉｂｕｌｉｎ）×３サイクル、およびゲムシタビン＋カルボプラチン×１用量を受容した。彼女の化学療法の最終用量は２０１３年１２月１９日であり、登録前の最後のＣＴスキャンでは、進行性疾患であることが示された。
【０２６０】
２０１４年３月１８日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、３サイクルを完了した。好中球減少症に起因して、サイクル１の８日目および１５日目の後に、２回の処置遅延があった。この好中球減少症は、１週間以内に自発的に消散した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。ＣＡ１５．３腫瘍マーカーは、ベースでは７２６、サイクル２では８４５、および２０１４年５月１９日には８２４であった。（この腫瘍マーカーは、従来から常に、信頼性の高い応答の指標である。）サイクル３の間、疲労（Ｇ３）を経験したが、なんとかオピオイドを有意に低減させた。サイクル４では、ＮＵＣ−１０３１の用量を８２５ｍｇ／ｍ２に低減した。サイクル４の最後のスキャンによって、標的部位における増加および新たな骨病巣を伴った進行性疾患が示された。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）
【０２６１】
患者０４２  胆管細胞癌：進行性疾患
男性（４８歳）
２０１３年１月、転移性胆管細胞癌と診断された。２０１３年２月、部分肝切除術。ＢＩＬＣＡＰ試験観察アーム（胆管がんの外科手術後の観察によるカペシタビンとの比較）を開始した。進行中、６サイクルのゲムシタビンおよびシスプラチンを開始した。２０１３年１１月、さらに進行したため、彼はカペシタビンを開始した。しかしながら、２カ月後に彼が扁桃炎を発症したため、これは停止された。さらなる進行中、彼は、５ＦＵ×６週間を開始したが、肺、肝臓、および骨転移を伴う進行性疾患を有していた。
【０２６２】
最後の処置は、２０１４年１月であった。２０１４年１月２０日、右肩甲骨転移の疼痛のため、姑息的放射線療法を受容した。
【０２６３】
２０１４年３月１８日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。研究薬物の後３〜５日で、遅発性疲労（Ｇ２）を経験した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、一次標的病巣の腫瘍体積における９％の低減が示されたが、新たな肺および骨病巣が示された。研究から撤退した。進行性疾患。
【０２６４】
患者０４３  卵巣がん：安定疾患
女性（５４歳）
ステージ４、グレード３の乳頭状漿液性腹膜がんと診断された。２００７年９月、両側卵管卵巣摘出術および大網切除術を伴った、腹式子宮全摘出術を行った。カルボプラチン＋パクリタキセル×４サイクルを受容した後、神経障害に起因して、カルボプラチン単独を２サイクル受容し、２００８年１月にコースを完了した。２０１１年４月、再発性骨盤腔内腫瘤のために二次減量手術を受けた。患者は、アジュバント化学療法または放射線療法を希望しなかった。２０１２年７月、疾患がさらに再発し、水腎症のためにステントを挿入した。２０１２年８月、疾患が再発し、カルボプラチン＋ゲムシタビンを開始した。２０１３年３月のＣＴスキャンによって、疾患進行が明らかとなった。患者は、６サイクルのＣａｅｌｙｘを２０１３年１０月に完了した。２０１４年初頭、胸水貯留を伴った進行性疾患により、極めて定期的なドレナージが必要とされた。
【０２６５】
２０１４年３月２０日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、６サイクルを完了した。２０１４年４月７日、ＰＥＴスキャンを受けたところ、安定疾患が示され、いくつかの標的腫瘍におけるＳＵＶは低下していた。ＣＡ１２５は、ベースラインの１．０９９から、サイクル２の始めには７８３に低減されていた。胸水貯留に由来する流体の量も減少していた（週当たり３００ｍｌのドレナージであったが、今や週当たり１５０ｍｌのドレナージになった）。４日目および５日目に遅発性疲労（Ｇ２）が発生し、他の時間はずっとＧ１であった。サイクル６の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示され、腫瘍体積はベースラインから全体的に１０％低減された。７月１５日、ＣＡ１２５は、ベースラインの１，０９９から９１０に降下した。研究は完了したが、情状的継続が要望された。サイクル７では、用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに１サイクルを受容した。脚の浮腫がＧ３に発達し、疾患進行はなかったものの、新しい処置オプションが希求されたため、研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（１３カ月）。
【０２６６】
患者０４４  肺がん：安定疾患
女性（６４歳）
２０１０年２月、７カ月間未解決の咳が続いた後、肺（左下葉）の腺癌と診断された。２０１１年１月と２０１２年４月の間に、患者は、ゲフィチニブ２５０ｍを受容したが、進行性疾患を有した。２０１２年４月から２０１２年１１月まで、アファチニブを受容した（ただし、皮膚毒性のため用量は低減）が、再度進行性疾患を有した。咳がひどくなり、原発性病巣が進行した後、２０１２年１１月から２０１３年６月まで、患者には、エルロチニブが与えられた。２０１３年６月、左眼に視覚異常と黒い影が発症し、脈絡膜転移を有することが見出されたため、彼女は、両眼に放射線療法を受容し、視覚が改善された。２０１３年６月、６サイクルの維持ペメトレキセド＋カルボプラチンを開始した後、２０１４年２月６日までペメトレキセドを続けたが、その時点で進行性疾患と診断された。
【０２６７】
２０１４年３月２７日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを完了した。４月１９日、Ｇ３肺感染症を有したが、抗生物質に対してよく応答した。サイクル２を、８２５ｍｇ／ｍ２に低減された用量で開始し、さらに２サイクルを完了した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示され、腫瘍体積は１０％低減された。腹水のドレナージのため２回の処置遅延を有し、血小板減少症のためさらに２回遅延した。サイクル４の最後のスキャンによって、肺における進行性疾患および新たな肝臓転移が示された。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（５カ月）。
【０２６８】
患者０４６  副腎癌：安定疾患
男性（３６歳）
２０１１年８月、２０×１９×９ｃｍの大きな副腎皮質癌と診断された。Ｋｉ６７  ３５〜４０％の核分裂指数、２５／５０ｈｐｆ、Ｗｅｉｓｓ  ｓｃｏｒｅ  ６で、外縁部が０．３ｍｍに拡がった腫瘍であるが、腎臓の併発症はない。２０１２年１月まで、アジュバントミトタンを受容したが、悪心および下痢のため、停止した。２０１２年６月にミトタンを再開した。２０１３年６月に新たな肝臓転移を伴って再燃し、エトポシド＋カルボプラチンを開始した。
【０２６９】
２０１３年９月、ステージングＣＴスキャンにより、差次的応答ではあるが、全体的な安定疾患が示された。彼は、さらに３サイクルを受容し、２０１３年１１月の完了時点で安定を維持した。２０１４年１月、肝臓における進行性疾患が示された。
【０２７０】
２０１４年４月１６日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週１，０００ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを完了した。サイクル１の間に、患者は、遅発性疲労、悪心および嘔吐（すべてＧ３）を経験した。サイクル２では、用量を９００ｍｇ／ｍ２に減少させ、この用量でさらに５サイクルを受容し、研究を完了した。サイクル６の最後に、ＣＴスキャンによって、腫瘍体積はベースラインから１２．６％減少したことが示された。情状的継続が要望され、さらに３サイクルを完了した。サイクル８の１日目の後に、疲労（Ｇ３）および好中球減少症（Ｇ２）を発症し、サイクル８では、用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに２サイクルを受容した。Ｇ１に改善されたが、疲労は継続し、悪心と嘔吐を発症したため、サイクル１１では、用量を６２５ｍｇ／ｍ２にさらに低減した。さらに２用量を受容した。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（１１カ月）。
【０２７１】
患者０４８  卵巣がん：安定疾患
女性（６３歳）
２０００年、ステージ１ａの卵巣の顆粒膜細胞腫瘍と診断され、腹式子宮全摘出術および両側卵管卵巣摘出術＋大網切除術を受けた。２００４年２月に再発し、ＢＥＰ（ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン）の３サイクルを開始したが、疾患が進行した。２００４年７月、二次減量術。
【０２７２】
２００６年６月、部分肝切除術、脾臓摘出術、ならびに胃および腹膜からの沈着物の切除を受けた。この後、肝臓沈着物に高周波アブレーションを受けた。２００８年９月、４つのさらなる転移性沈着物に関する開腹手術および切除を受けた。２００９年３月、週３回のカルボプラチン＋パクリタキセルを開始し、混合した応答を得た。２００９年５月１２日、週１回のカルボプラチン＋低用量のパクリタキセルに変更した。２００９年１０月、ＰＲおよびＣＡ−１２５陰性で完了した。２０１１年１０月、さらなる減量手術を受け、ＩＴＵにおける長期滞在を必要とする合併症を伴った。２０１４年４月のＣＴスキャンによって、肝臓のセグメント８における病巣のサイズが大きくなっていること、胃肝間隔膜靭帯における新しい小さな腹膜転移、および小腸腸間膜におけるいくつかの新しい小体積のリンパ節腫脹、ならびに直腸Ｓ状結腸移行部周辺の骨盤におけるさらなる小さな腹膜沈着物が示された。
【０２７３】
２０１４年４月２９日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週１，０００ｍｇ／ｍ２で開始し、１用量を受容した。サイクル１の１日目の後に、ＡＬＴ（Ｇ３、ａＤＬＴ）、ＡＳＴおよび好中球減少症（Ｇ２）、ＡＬＰ（Ｇ１）を発症した。サイクル１の８日目では、用量を９００ｍｇ／ｍ２に低減した。８日目および１５日目の後、ＡＬＴは、Ｇ３に戻った。サイクル２では、用量を８２５ｍｇ／ｍ２に低減した。サイクル１の最後に、ＰＥＴスキャンの結果によって、安定疾患および標的部位におけるＳＵＶの低減が示された。２０１４年１月、インヒビンＢは４３０であったが、研究参加前に１，０３８に増加した。２０１４年７月、インヒビンＢは１，１０６に安定し、８月には１１４８に、９月には１０５３に安定した。Ｇ−ＣＳＦによる介入にもかかわらず、好中球減少症（Ｇ３）に起因して、サイクル４の１５日目では、用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減した。この用量で研究を完了した。１１月１１日、サイクル６の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが確認された。情状的継続が要望された。各用量後の下痢のため、サイクル７は、６２５ｍｇ／ｍ２に低減された用量で開始した。ヒックマン・ラインの近傍で塞栓症を発症し、これは、クレキサンに対して応答したが、患者は研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（８カ月）。
【０２７４】
患者０５０（２０２）  食道がん：進行性疾患
女性（４１歳）
２０１３年１１月、肝臓転移を伴ったステージ４の食道の扁平上皮癌と診断された。２０１３年１２月から２０１４年４月まで、６サイクルのシスプラチン＋カペシタビンを受容した。彼女の処置後のスキャンによって、進行性疾患および新しい肺沈着物が示された。
【０２７５】
２０１４年５月２１日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、３サイクルを受容した。サイクル１の１日目の後に、いずれもＧ３のＡＬＴおよび疲労を発症し、サイクル１の８日目では用量を低減した。サイクル２の最後に、スキャンにより、不確実ではあるが、一部のベースライン病巣に疾患進行が示されたとみられる。
【０２７６】
患者は、嚥下障害の改善を伴った臨床上の利益が得られていたため、さらに１サイクル許容することを決定した。サイクル３の最後に、スキャンによって、疾患進行が確認され、患者は研究から撤退した。
進行性疾患。
【０２７７】
患者０５１（２０３）  肛門がん：進行性疾患
女性（５１歳）
２０１３年１０月、肛門の転移性扁平上皮癌と診断された。２０１３年１０月から２０１４年３月まで、６サイクルのシスプラチン＋５ＦＵの後、進行した。
【０２７８】
２０１４年６月３日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを受容した。サイクル２の間に、輸血が必要になったが、処置はよく耐容された。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示された。
進行性疾患。
【０２７９】
患者０５２（２０４）  食道がん：安定疾患
男性（６６歳）
２０１２年１２月、ステージＩＶの食道がんと診断された。２０１３年１月から２０１３年７月まで、ＦＯＸを受容し、部分応答を得た。２０１４年４月、進行性疾患が示された。食道ステントを挿入した。
【０２８０】
２０１４年６月１０日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを完了した。疲労のため、サイクル２では、用量を８２５ｍｇ／ｍ２に低減し、良好な効果が得られた。この用量で、さらに２サイクルを完了した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。継続したことにより骨痛を発症したが、スキャンによって、これは疾患に関連するものではないことが判明した。嚥下障害が悪化した。１１月１０日、サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、疾患進行が明らかとなった。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（５カ月）。
【０２８１】
患者０５３（２０５）  結腸がん：進行性疾患
女性（３１歳）
２００８年、結腸のＴ３  Ｎ１  Ｍ０腺癌と診断された。切除し、１２サイクルのＦＯＬＦＯＸを受容し、これは、２００９年に完了した。２０１１年、進行により、１３サイクルのＦＯＬＦＩＲＩ（そのうち６サイクルは、アバスチンを含む）を受容した。２０１２年、さらなる進行により、１２サイクルのＦＯＬＦＯＸ（そのうち６サイクルは、アバスチンを含む）を受容した。２０１４年１月、肺および椎骨への転移を伴ったさらなる進行性疾患となった。脊椎への放射線療法を受容した。
【０２８２】
２０１４年６月１２日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを完了した。一連の感染症を発症し、腸管安静を目的とした回腸瘻造設術が必要となった。多数の処置遅延の後で、サイクル２の１５日目を受容し、サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、肺および肝臓における新たな病巣を伴った進行性疾患が示された。
進行性疾患。
【０２８３】
患者０５５（２０７）  卵巣がん：安定疾患
女性（４２歳）
２００２年１月、ステージ２ｃ、グレード１の卵巣の乳頭状漿液性腺癌と診断された。腹式子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘出術、および大網切除術を受け、６サイクルのアジュバント、カルボプラチン＋パクリタキセルを受容し、２００２年６月に処置が完了した。
【０２８４】
２０１２年１月、新たなグレード３ステージ３ｃの直腸Ｓ状結腸移行部を含む原発性腹膜がんを発症した。盲腸、直腸、およびＳ字結腸の切除に加え、大網切除術および腹膜除去を含む後方臓器摘出術を受けた。２０１２年３月から８月まで、６サイクルのアジュバント、カルボプラチン＋パクリタキセルを受容した。
【０２８５】
２０１３年１月に疾患が再発し、２０１３年５月まで、週１回のパクリタキセルを６サイクルを受容した。２０１３年１０月、さらに進行した後、週３回のパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＡＫＴＲＥＳ研究内の毎日のＡＫＴ阻害剤を開始した。２０１４年５月、ＣＴによって、新たな病巣および進行性疾患が示された。
【０２８６】
２０１４年７月２日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを受容した。サイクル２では、疲労により、用量を８２５ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに４サイクルを完了した。化学療法の後、悪心および嘔吐を経験したため、サイクル６では用量を６２５ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに１サイクルを完了した。サイクル６の最後に、２０１４年１２月１６日のＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる継続的な安定疾患であることが示され、腫瘍体積はベースラインから１８％低減された。患者のＣＡ１２５は、ベースラインで３６であったが、２０１５年１月では２４であった。研究は完了したが、情状的継続が要望された。情状的アクセスプログラムの下で、さらに２サイクルを受容したが、さらなる問題は伴わなかった。患者は、長距離の移動をしており、休暇を要求したため、研究からの撤退を選択した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（１０カ月＋）。
【０２８７】
患者０５７（２０９）  卵巣がん：安定疾患
女性（５８歳）
２０１１年１０月、ステージ３ｃ、グレード３の漿液性卵巣がんと診断された。３サイクルのネオアジュバント、カルボプラチン＋タキソールを受容したが、サイクル３でタキソールのアレルギーが発生した。２０１１年１２月２１日、後方臓器摘出術、卵巣減量術、一次吻合術を伴う前方切除術、および大網切除術を受けた。２０１２年３月、３サイクルのカルボプラチン＋ドセタキセルを完了した。２０１３年６月に再燃し、２０１３年１１月まで、６サイクルのカルボプラチン＋Ｃａｅｌｙｘを受容した。２０１４年２月、ＣＴによって、再発性疾患が証明され、２０１４年３月から６月まで、３サイクルのカルボプラチン＋ゲムシタビンを受容した。
【０２８８】
２０１４年７月９日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週９００ｍｇ／ｍ２で開始し、２用量を受容した。７月３０日、サイクル１の１５日目に、貧血症Ｇ３および腹水貯留Ｇ３が提示された。
サイクル２では、用量を８２５に低減し、さらに２サイクルを受容した。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる継続的な安定疾患であることが示され、腫瘍体積はベースラインから１０％低減された。
肋膜ドレーンを行い、隔週ごとに、およそ１，０００ｍｌの多量の血の混じった体液を排出した。疲労のため、サイクル４の１日目から用量を７５０ｍｇ／ｍ２にさらに低減し、さらに１サイクル受容した。腹水が増加した。臨床的進行のために、研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（５カ月）
【０２８９】
患者０５８（２１０）  肺がん：安定疾患
男性（５４歳）
２０１４年１月リンパ節および骨転移を伴った転移性非小細胞肺腺癌と診断された。
【０２９０】
３サイクルのシスプラチン＋ペメトレキセドを開始し、安定疾患の応答を得た。２０１４年３月、維持ペメトレキセドを開始し、２０１４年４月まで、４サイクルを受容した。２０１４年５月、両側肺転移を伴った進行性疾患が示されたので、ペメトレキセドをさらに１用量受容した。
【０２９１】
２０１４年７月１４日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを受容した。Ｇ３高トランスアミナーゼ血症（ＡＬＴ）およびＤＬＴに起因して、サイクル１の１５日目は１週間遅延され、用量は７５０ｍｇ／ｍ２に低減された。しかしながら、肝臓酵素の上昇の一部は、先天性の肝臓状態に起因する可能性がある。７５０ｍｇ／ｍ２で、さらに１サイクル受容した。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示され、骨に新しい病巣が示された。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（４カ月）
【０２９２】
患者０５９（２１１）  子宮頸がん：安定疾患
女性（５２歳）
２０１２年１２月、ステージＩＶの子宮頸部の扁平上皮癌と診断された。カルボプラチン＋タキソールの化学療法を開始したが、２０１３年２月、毒性、特にタキソールに由来する毒性（発疹および掻痒感）から、これを停止した。２０１３年３月から２０１３年７月まで、６サイクルのシスプラチン＋トポテカンを開始し、安定疾患を達成した。２０１３年１０月のＣＴスキャンは、疾患進行を示した。彼女は、３０Ｇｙの１０分割された骨盤腔内放射線療法を受容し、これは２０１３年１１月に完了した。２０１３年１２月、ゲムシタビン＋カルボプラチンを開始し、３サイクルを受容した。しかしながら、２０１４年２月のインターバルＣＴスキャンでは、疾患進行が示された。
【０２９３】
２０１４年７月２４日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを完了した。血小板減少症（Ｇ３）に起因して、サイクル１の１５日目は１週間遅延された。サイクル２では、用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに２サイクルを完了した。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる継続的な安定疾患であることが示された。サイクル３の間に経験した疲労（Ｇ３）に起因して、サイクル４では、用量は６２５ｍｇ／ｍ２に低減され、良い効果が得られた。この用量で、さらに２サイクルを完了した。尿管ステントは、患者を非常に不快にさせたので、２０１５年１月に抜去した。サイクル６の間、患者は、非常に疲れたと報告し、研究からの撤退を選択した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（７カ月）。
【０２９４】
患者０６０（２１２）  膵がん：進行性疾患
男性（８３歳）
２０１４年１月、多発性肝臓転移を伴った転移性膵がん（中分化型腺癌）と診断された。２０１４年１月から６月まで、マエストロ研究の姑息的化学療法（１日、８日および１５日にゲムシタビンおよび低酸素症活性化ＴＨ３０２）を選択したが、進行性疾患を得た。
【０２９５】
２０１４年８月５日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを完了した。９月１０日、ＡＬＰ（Ｇ３）、ＡＳＴ（Ｇ３）、ＡＬＴ（Ｇ３）を提示した。新しいステントを要望した。処置の遅延を受けて、１０月１日にサイクル２を完了した。ＣＴスキャンは、進行性疾患を示し、新たな肝臓病巣があった。
進行性疾患。
【０２９６】
患者０６１（２１３）  結腸直腸がん：安定疾患
女性（５３歳）
２０１２年、結腸がんと診断された。両側卵管卵巣摘出術、大網切除術、および回腸瘻造設術を伴う外科手術を受けた。２０１３年１月から７月までの１２サイクルのＦＯＬＦＯＸを開始した。２０１４年４月の疾患再発の後、２０１４年４月から７月まで、８サイクルのＦＯＬＦＩＲＩおよびセツキシマブを受容した。すべての化学療法に対して、重度の悪心および嘔吐を催した。
【０２９７】
２０１４年８月１１日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、４サイクルを完了した。処置の間、悪心または嘔吐はなかった。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示され、腫瘍体積は２％低減された。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示され、脾臓および肝臓に新たな病巣が示された。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（３カ月）。
【０２９８】
患者０６３（２１５）  卵巣がん：安定疾患
女性（７８歳）
２０１１年５月、同時に、外陰部メラノーマ（クラークレベル４）およびステージ３ｂの卵巣がんと診断された。２０１１年８月から９月まで、３サイクルのカルボプラチン＋パクリタキセルを開始し、その後、腹式子宮全摘出術、両側卵管卵巣切除術、および大網切除術を含む中間期減量手術を受けた。次いで、彼女は、さらに、３サイクルのカルボプラチン＋パクリタキセルを受容し、２０１１年１１月に処置を完了した。疾患が進行したので、２０１３年９から２０１４年２月まで、６サイクルのゲムシタビン＋カルボプラチン＋アバスチンを開始した。次いで、２０１４年４月から６月まで、２サイクルのＣａｅｌｉｘを受容した。
【０２９９】
２０１４年８月２７日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、１サイクルを受容した。サイクル２、１５日目では、貧血症および好中球減少症により、用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに２サイクルを受容した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。サイクル４、１日目では、疲労（Ｇ３）により、用量を、６２５ｍｇ／ｍ２に低減し、サイクル３を経験した。持続的な息切れが発生した。研究から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（３カ月）。
【０３００】
患者０６４（２１６）  トロホブラストがん：進行性疾患
女性（３８歳）
２０１１年６月、再発したステージ３の混合胎盤部、および類上皮型トロホブラスト腫瘍（ＰＳＴＴ／ＥＴＴ）と診断された。広汎性子宮全摘出術、およびリンパ節サンプリングの後、２０１１年６月から１０月まで、パクリタキセル＋シスプラチン（最終的にはパクリタキセル＋エトポシド）によるアジュバント化学療法を受容し、その後、２０１１年１１月、リンパ漏出のための外科手術、および２０１２年２月に両側尿管挿入術を受けた。
【０３０１】
２０１３年２月、再発疾患の左卵巣摘出術および膀胱漿膜切除術を受け、２０１３年３月から７月まで、高用量エトポシドのアジュバント化学療法を提供され、続いて、自家幹細胞移植を受けた。２０１４年１月、膣上部、直腸、および膀胱の切除術、左卵巣、膣前部、腸間膜結節および右尿管の除去術を含む、後方臓器摘出術を受けた。２０１４年２月から５月まで、５サイクルのペメトレキセド＋カルボプラチンを受容した。これは、ＨＣＧレベルが上昇したため、ゲムシタビン＋カルボプラチンに変更された。２サイクルを受容したが、インターバルＣＴスキャンによって、手術不可能と考えられる左下肺葉病巣が示された。
【０３０２】
２０１４年９月３日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを受容した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示され、肺および腹膜の既存の病巣の成長が示された。
進行性疾患。
【０３０３】
患者０６６（２１８）  結腸直腸がん：安定疾患
男性（６５歳）
２０１１年５月、Ｓ状結腸のｐＴ４ｂ  ｐＮ０中分化型腺癌と初めて診断された。２０１１年１１月、前方切除術を受け、２０１２年１月、ＦＯＬＦＯＸ化学療法を開始した。３サイクルの後で、抹消神経障害が発生し、５ＦＵの単独療法に変更した。下痢および不快感のため、遅延トラブルも発生した。５ＦＵの３カ月の投与後、安定したマーカー応答が示されたが、２０１２年７月のＣＴスキャンでは、混合した応答が示された。２０１３年５月まで、処置を伴わずに安定を維持したが、彼のＣＴスキャンでは、進行が示され、腫瘍マーカーレベルが２倍になっていた。再度、５ＦＵ＋アバスチンを開始し、これを２０１３年１０月に完了した。処置は複雑であり、胸部感染症および胸部疼痛により、数多くの入院を繰り返した。２０１４年３月から７月まで、８サイクルのセツキシマブを受容した。ＣＴスキャンによって疾患進行が示されたため、５ＦＵ＋アバスチンに変更した。２０１４年６月、腹膜内の転移性沈着物に由来する癒着のため、開腹手術および癒着剥離術を受けた。アバスチンのさらなるサイクルを受容したが、ＣＥＡが上昇したため、中断した。多くの併存疾患、ＣＯＰＤ、虚血性心疾患、およびうっ血性心不全を有していた。
【０３０４】
２０１４年９月１６日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを受容した。サイクル３では、疲労により、用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに１サイクルを受容した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。
ヘルニアに由来する合併症のため、直近で２回入院したため、処置の遅延がもたらされた。１２月３０日、予定になかったＣＴスキャンによって、継続した安定疾患が示され、腫瘍体積は、ベースラインから１６％低減された。サイクル４では、疲労により、用量を、６２５ｍｇ／ｍ２にさらに低減した。さらなる問題を伴わずに、この用量でさらに１サイクルを受容した。サイクル５の間、急性背部痛、認められた古い骨折により入院した（研究に関連するものではない）。外科的評価の下に継続した。処置の遅延のために、研究から脱落した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（８カ月＋）。
【０３０５】
患者０６７（２１９）  骨肉腫：安定疾患
男性（３８歳）
２０１１年５月、２０１２年２月２４日、近位右脛骨の骨肉腫と診断された。
２０１２年２月から１１月まで、６サイクルのシスプラチン＋ドキソルビシン＋メトトレキサートを受容した。２０１２年１１月、近位脛骨交換を行い、ポスト化学療法ミファムルチドを６カ月間受容した。２０１４年８月のＣＴスキャンによって、下大静脈の下方および右心房に隣接する、新たな肺内および心膜病巣を伴う転移性再発が示された。
【０３０６】
２０１４年９月３０日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、５サイクルを受容した。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示された。それぞれのサイクルの最後に向かって、好中球減少症Ｇ２が発生する傾向があるが、数は直ぐに元に戻る。２０１５年３月３日、研究を完了した。研究薬物はよく耐容された。ＥＯＳ  ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患を示し、ベースラインから１％の増加を示した。また、スキャンは、腫瘍の有意な石灰化も示した。患者は、研究薬物の情状的継続を要望し、２０１５年４月２日、７５０ｍｇ／ｍ２の低減された用量で、サイクル７を完了することになる。２０１５年４月２６日に左肺を手術して、下肺葉の標的病巣を除去する胸部外科医によって評価された。胸部外科医は、２０１５年４月２６日、下肺葉の石灰化した標的病巣を除去した。この病巣は完全に除去され、正常な周辺組織の周縁部は明瞭であった。患者は、手術から順調に回復した。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（７カ月＋）。
【０３０７】
患者０６８（２２０）  肺がん
男性（６０歳）
２０１１年５月、右肺のＴ３Ｎ３Ｍ１ｂ非小細胞癌（腺癌）と診断され、２０１３年２月、ＥＧＦＲ野生型と診断された。２０１３年２月から１２月まで、１０サイクルのペメトレキセドおよびシスプラチンを受容し、その後、姑息的胸部放射線療法を受容した。２０１４年１月から５月まで、ドセタキセルアームに基づくＰＯＰＬＡＲ試験に登録した。
【０３０８】
２０１４年１０月３日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、２サイクルを受容した。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、進行性疾患であることが示された。研究から脱落した。
進行性疾患。
【０３０９】
患者０６９（２２１）  結腸直腸がん
女性（４５歳）
２０１１年５月、結腸直腸がんと診断された。２０１１年８月、ネオアジュバント、カペシタビンと放射線療法を受容し、次いで、２０１１年１２月、一次減量手術を受容した。２０１２年１月から７月まで、アジュバントＦＯＬＦＯＸを受容した。２０１３年４月、単一の肺再発が発生し、これを切除した。２０１３年７月、いくつかの真皮および皮下がん沈着物とともに、右後頭頭頂部再発が見出され、これを除去した。２０１３年９月から、ＦＯＬＦＩＲＩとともにセツキシマブを開始し、２０１４年９月まで、維持セツキシマブを続けた。２０１４年９月、脳転移のためガンマナイフ処置を行った。無症候性神経性症状である。
【０３１０】
２０１４年１０月９日、ＮＵＣ−１０３１を、毎週８２５ｍｇ／ｍ２で開始し、３サイクルを受容した。３０／１０のＰＥＴスキャンは、部分応答を示した。サイクル２前の検査の間、皮膚性および皮下転移が大きく低減されているか、またはほぼ消えており、新たな転移が現れていなかった。サイクル２の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示され、腫瘍体積はベースラインから１１％低減された。サイクル３の間、好中球減少症（Ｇ４）および白血球減少症（Ｇ３）が発生し、サイクル４では用量を７５０ｍｇ／ｍ２に低減した。サイクル４の最後に、ＣＴスキャンによって、ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患であることが示され、腫瘍体積はベースラインから２６％低減された。サイクル４、１日目の後、好中球減少症および白血球減少症、Ｇ３が発生したため、用量を、サイクル４、８日目では６７５ｍｇ／ｍ２に低減した。サイクル５、８日目では、好中球減少症および白血球減少症、Ｇ２のために、用量を６２５ｍｇ／ｍ２に低減した。視覚障害を経験し、ＣＴスキャンでは、脳の病巣が増加していることが示された。これは、サイバーナイフで除去された。２０１５年４月２９日のサイクル７、１日目に、彼女は、５００ｍｇ／ｍ２の低減された用量で、研究薬物を再度開始することになる。
ＲＥＣＩＳＴによる安定疾患（７カ月＋）。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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