(57)【要約】  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート、それを含む組成物ならびにそのような結晶の製造方法および使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの化学量論水和物。
【請求項２】
式Ｉに対する水のモル比が４．５：１以下である、請求項１に記載の水和物。
【請求項３】
式Ｉに対する水のモル比が３：１〜４：１である、請求項１に記載の水和物。
【請求項４】
式Ｉに対する水のモル比が４：１である、請求項１に記載の水和物。
【請求項５】
式Ｉに対する水のモル比が３：１以下である、請求項１に記載の水和物。
【請求項６】
式Ｉに対する水のモル比が２：１以下である、請求項１に記載の水和物。
【請求項７】
式Ｉに対する水のモル比が２：１である、請求項１に記載の水和物。
【請求項８】
８．８、９．５、１１．１、１５．２、１５．５、１６．４、２０．２、２０．６、２３．６、２４．０、２４．９および２７．２から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ここでＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの水和物。
【請求項９】
結晶形態５．８の表Ｉに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ここでＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、請求項８に記載の水和物。
【請求項１０】
１０．０、９．３、８．０、５．８、５．７、５．４、４．４、４．３、３．８、３．７、３．６および３．３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項８または９に記載の水和物。
【請求項１１】
結晶形態５．８の表Ｉに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の水和物。
【請求項１２】
結晶形態５．１４の表Ｊに示されるｄ間隔(Å)値を少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の水和物。
【請求項１３】
ＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、図２４に示されるＸＲＰＤを示す、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の水和物。
【請求項１４】
カール・フィッシャー分析により１４％の水を含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の水和物。
【請求項１５】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの非溶媒和非水和物。
【請求項１６】
６．６、１１．０、１２．６、１４．５、１４．６、１８．０、１９．７、２０．１、２１．０、２１．６、２２．０、２２．４、２３．８、２４．５、２４．８および２７．４から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ここでＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、請求項１５に記載の非溶媒和非水和物。
【請求項１７】
結晶形態６．５の表Ｃに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ここでＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、請求項１５または１６に記載の非溶媒和非水和物。
【請求項１８】
１３．３、８．１、７．０、６．１、４．９、４．５、４．４、４．２、４．１、４．０、３．７、３．６および３．３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも５含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
【請求項１９】
結晶形態６．５の表Ｃに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
【請求項２０】
結晶形態６．１１の表Ｄに示されるｄ間隔(Å)値を少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
【請求項２１】
ＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、図２１に示されるＸＲＰＤを示す、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１６年５月１３日に出願された米国仮出願第６２／３３６，５４９号および２０１６年５月１３日に出願された米国仮出願第６２／３３６，６５２号に基づく優先権を主張するものであり、これらの双方はそれらの参照によりその全体を包含させる。
【０００２】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(５−クロロ−２−ホスホノオキシ−Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］ベンズアミドとしても知られる)を含む結晶、同一のものを含む組成物およびこのような結晶の製造方法および使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートは、国際公開第２０１３／１６９９３９号(米国特許公開第２０１５／０１３３４０５として公開された米国国内移行出願)に記載されている。本化合物は、例えば、水不均衡の疾患、例えば頭部外傷および虚血性卒中に起因する脳浮腫のようなアクアポリン介在状態の予防、処置および制御のために使用され得る。
【０００４】
活性医薬成分は種々の物理的形態(例えば、種々の結晶、非晶質、水和物、または溶媒和物形態において液体または固体)で存在し得て、加工性、安定性、溶解度、バイオアベイラビリティ、または薬物動態(吸収、分布、代謝、排泄など)および／または活性医薬成分およびそれを含む医薬組成物の生物学的同等性が異なることがある。
【０００５】
従って、有利な物理的形態(例えば、固体、液体、結晶、水和物、溶媒和物または非晶質形態)を有する活性医薬成分を特定する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートは以下の式Ｉとして示される。
【化１】
2019521086.tif 000002
【０００７】
卒中または他の重篤な衰弱性疾患もしくは状態、例えば患者が意識がないか、または嚥下できないことがある場合において、ＩＶ点滴またはＩＶ急速静注が好ましいことがある。さらに、患者が卒中を有するか、または外傷性脳傷害もしくは脊髄傷害を有するとき、治療剤の治療有効量を急速に達成することが治療結果の成功に重要であり得る。病院における、特に卒中、外傷性脳傷害および心筋梗塞についての急性期医療環境において、ベストプラクティスはＩＶにより薬物を投与することである。しかしながら、水および／または生理学的媒体に限られた溶解度しか有しないおよび／または限られた安定性しか有しない治療剤は、治療剤の非経腸投与、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下または脳内投与を困難とし得る。Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドはアクアポリン阻害剤であるが、水におけるその溶解度は３μｇ／ｍｌである。Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドのアラニンおよびジ−アラニンプロドラッグは、水およびｐＨ７．４の水において不溶性である。Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドのプロドラッグ塩形態は改善された溶解度を示し、特に、ｐＨ８．５の水における２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニルホスフェート二ナトリウム塩の溶解度は２０ｍｇ／ｍｌである。しかしながら、Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドのプロドラッグ塩形態は、固体状態であってもＮ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドに戻ることがある。例えば、２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル水素ホスフェートモノナトリウム塩(「モノナトリウム塩」)、２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルホスフェートビスナトリウム塩(「ビスナトリウム塩」)および２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルホスフェートビスエタノールアミン塩(「ビスエタノールアミン塩」)は固体状態で１日あたり１％の加水分解を示す。従って、治療有効量のＮ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの迅速な達成を可能にする安定な医薬組成物が必要とされている。
【０００８】
参照により全体として本明細書に包含させる国際公開第２０１５／０６９９５６号には、治療有効量のＮ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの迅速な達成を可能にし得る２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの製剤が記載されている。例えば、国際公開第２０１５／０６９９５６号には、組成物が固体である２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを含む組成物が記載されている。
【０００９】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)は、複数の多型／溶媒和物形態、例えば、酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ)、水和物(形態Ｎ)および無水／非溶媒和物形態(形態Ｂ)として存在する傾向が高いことが見出された。形態Ａ、ＢおよびＮの相互変換を図３０に示す。これら形態はそれらの物理的性質、スペクトルデータ、安定性、および製造方法について互いに異なる。形態Ａの製造は、滅菌でもある最終的なろ過を可能にする。しかしながら、酢酸エチルは形態を薬学的により望ましくないものとし、形態Ａは顕著な吸湿性(５〜９５％ＲＨで約６％重量増加)を示す。さらに、形態Ａのより大規模な合成において、酢酸エチルを用いた抽出はトリフルオロ酢酸および酢酸不純物を除去できないことが見出された。溶媒内容物の欠如および低吸湿性(５〜９５％ＲＨで約０．６％重量増加)のため、形態Ａと比較して、形態Ｂが薬学的により望ましい。形態Ｎは有機溶媒内容物の欠如のためおよびＤＶＳにより低い吸湿性(５〜９５％ＲＨで約３％重量増加)を示したため、形態Ａと比較して薬学的により好ましい。
【００１０】
国際公開第２０１５／０６９９５６号に記載される医薬組成物、方法またはキットに使用され得る結晶形態の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)が本明細書において提供される。
【００１１】
従って、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートのヘミ溶媒和物(例えば、ヘミ酢酸エチル、ヘミアセトニトリル、ヘミ−ｐ−ジオキサンまたはヘミメタノール溶媒和物)、例えば以下の結晶式１〜４に記載される溶媒和物が提供される。
【００１２】
さらに、
【化２】
2019521086.tif 000003
の酢酸エチル溶媒和物(結晶形態１、本明細書において形態Ａとも称される)が提供される。結晶形態１は以下のとおりに提供される。
１．１  式Ｉに対する酢酸エチルのモル比が１モルの式Ｉに対して最大で０．５モルの酢酸エチル(すなわち、０．５モルまでの酢酸エチル)、例えば、１モルの式Ｉに対して０．４〜０．５モルの酢酸エチルである、結晶形態１。
１．２  式Ｉに対する酢酸エチルのモル比が０．５：１である、１または１．１の結晶形態。
１．３  結晶形態が不定の酢酸エチル溶媒和物である、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４  ヘミ酢酸エチル溶媒和物、すなわち、非対称ユニットが式Ｉおよび一分子の酢酸エチルを含む、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５  単斜晶系の結晶系で結晶化し、Ｃ２／ｃ空間群に属し、および以下の単位細胞パラメーターを有する、１以降のいずれかの結晶形態：ａ＝２６．２２２３(３)Å、ｂ＝９．１０５８１(１０)Å、ｃ＝３４．９０８０(４)Å、β＝９７．３２５６(１１)°α＝γ＝９０°。
【００１３】
１．６  Ｖ＝８２６７．１３(１６)Å３の計算体積を有する、結晶形態１．５。
１．７  結晶構造がおよそ０．５６３ｘ０．０８９ｘ０．０３９ｍｍ３の体積を有する結晶、例えばおよそ０．５６３ｘ０．０８９ｘ０．０３９ｍｍ３の体積を有する無色針状結晶を用いて得られる、１．５または１．６の結晶形態。
１．８  結晶構造がＣｕＫα照射、例えば、λ＝１．５４１８４Åを有するＣｕＫα照射を用いて得られる、１．５〜１．７のいずれかの結晶形態。
１．９  結晶構造が１５０Ｋ、例えば、１５０．００(１０)Ｋで得られる、１．５〜１．８のいずれかの結晶形態。
１．１０  図８に示される計算ＸＲＰＤパターンを有する、１以降のいずれかの結晶形態。
【００１４】
１．１１  ５．１、６．６、８．０、１３．８、１４．５、１６．１、１６．５、１７．４、１９．３、２０．９、２１．２、２２．０、２３．２および２３．８から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１２  ５．１、６．６、８．０、１３．８、１４．５、１６．１、１６．５、１７．４、１９．３、２０．９、２１．２、２２．０、２３．２および２３．８から成る群から選択される２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１３  ５．０７、６．６１、７．９９、１３．８０、１４．４６、１６．０５、１６．５２、１７．４０、１９．２９、２０．９３、２１．１８、２１．９９、２３．１７および２３．８２から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１４  ５．０７、６．６１、７．９９、１３．８０、１４．４６、１６．０５、１６．５２、１７．４０、１９．２９、２０．９３、２１．１８、２１．９９、２３．１７および２３．８２から成る群から選択される２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１５  以下の表Ａに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【表１】
2019521086.tif 000004
【００１５】
１．１６  結晶形態１．１５の表Ａに示される２θ(°)値を示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１７  ５．１、６．６、８．０、８．７、１０．２、１１．３、１１．５、１２．６、１３．３、１３．８、１４．２、１４．５、１４．６、１５．４、１６．１、１６．５、１７．２、１７．４、１７．７、１８．３、１９．３、２０．０、２０．２、２０．７、２０．９、２１．２、２１．７、２２．０、２３．２、２３．８、２４．３、２４．７、２５．０、２５．２、２５．９、２６．２、２６．８、２７．０、２７．５、２７．９、２８．２、２８．６および２９．４から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１８  以下の２θ(°)値：
５．１、６．６、８．０、８．７、１０．２、１１．３、１１．５、１２．６、１３．３、１３．８、１４．２、１４．５、１４．６、１５．４、１６．１、１６．５、１７．２、１７．４、１７．７、１８．３、１９．３、２０．０、２０．２、２０．７、２０．９、２１．２、２１．７、２２．０、２３．２、２３．８、２４．３、２４．７、２５．０、２５．２、２５．９、２６．２、２６．８、２７．０、２７．５、２７．９、２８．２、２８．６および２９．４
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１９  ５．０７、６．６１、７．９９、８．６７、１０．１５、１１．２５、１１．４９、１２．５８、１３．２７、１３．８０、１４．２１、１４．４６、１４．５８、１５．３９、１６．０５、１６．５２、１７．１６、１７．４０、１７．６８、１８．２６、１９．２９、１９．９６、２０．１８、２０．６５、２０．９３、２１．１８、２１．６５、２１．９９、２３．１７、２３．８２、２４．２８、２４．７０、２４．９５、２５．２３、２５．９３、２６．２１、２６．７９、２６．９８、２７．４６、２７．８６、２８．２２、２８．６３および２９．４３から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．２０  以下の２θ(°)値：
５．０７、６．６１、７．９９、８．６７、１０．１５、１１．２５、１１．４９、１２．５８、１３．２７、１３．８０、１４．２１、１４．４６、１４．５８、１５．３９、１６．０５、１６．５２、１７．１６、１７．４０、１７．６８、１８．２６、１９．２９、１９．９６、２０．１８、２０．６５、２０．９３、２１．１８、２１．６５、２１．９９、２３．１７、２３．８２、２４．２８、２４．７０、２４．９５、２５．２３、２５．９３、２６．２１、２６．７９、２６．９８、２７．４６、２７．８６、２８．２２、２８．６３および２９．４３
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００１６】
１．２１  以下の表Ａに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【表２】
2019521086.tif 000005
１．２２  結晶形態１．２１の表Ｂに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．２３  １７．４、１３．４、１１．１、６．４、６．１、５．５、５．４、５．１、４．６、４．２、４．０、３．８および３．７から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．２４  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４、１３．４、１１．１、６．４、６．１、５．５、５．４、５．１、４．６、４．２、４．０、３．８および３．７
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．２５  １７．４３、１３．３６、１１．０６、６．４１、６．１２、５．５２、５．３６、５．０９、４．６０、４．２４、４．１９、４．０４、３．８４および３．７３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００１７】
１．２６  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４３、１３．３６、１１．０６、６．４１、６．１２、５．５２、５．３６、５．０９、４．６０、４．２４、４．１９、４．０４、３．８４および３．７３
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．２７  １７．４３０、１３．３６４、１１．０５５、６．４１０、６．１２１、５．５１８、５．３６３、５．０９３、４．５９７、４．２４１、４．１９２、４．０３９、３．８３５および３．７３２から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．２８  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４３０、１３．３６４、１１．０５５、６．４１０、６．１２１、５．５１８、５．３６３、５．０９３、４．５９７、４．２４１、４．１９２、４．０３９、３．８３５および３．７３２
含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．２９  結晶形態１．１５の表Ａに示されるｄ間隔(Å)値から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３０  結晶形態１．１５の表Ａに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００１８】
１．３１  １７．４、１３．４、１１．１、１０．２、８．７、７．９、７．７、７．０、６．７、６．４、６．２、６．１、５．８、５．５、５．４、５．２、５．１、５．０、４．９、４．６、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１および３．０から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３２  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４、１３．４、１１．１、１０．２、８．７、７．９、７．７、７．０、６．７、６．４、６．２、６．１、５．８、５．５、５．４、５．２、５．１、５．０、４．９、４．６、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１および３．０を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３３  １７．４３、１３．３６、１１．０６、１０．１９、８．７１、７．８６、７．７０、７．０３、６．６７、６．４１、６．２３、６．１２、６．０７、５．７５、５．５２、５．３６、５．１６、５．０９、５．０１、４．８６、４．６０、４．４４、４．４０、４．３０、４．２４、４．１９、４．１０、４．０４、３．８４、３．７３、３．６６、３．６０、３．５７、３．５３、３．４３、３．４０、３．３３、３．３０、３．２５、３．２０、３．１６、３．１２および３．０３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３４  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４３、１３．３６、１１．０６、１０．１９、８．７１、７．８６、７．７０、７．０３、６．６７、６．４１、６．２３、６．１２、６．０７、５．７５、５．５２、５．３６、５．１６、５．０９、５．０１、４．８６、４．６０、４．４４、４．４０、４．３０、４．２４、４．１９、４．１０、４．０４、３．８４、３．７３、３．６６、３．６０、３．５７、３．５３、３．４３、３．４０、３．３３、３．３０、３．２５、３．２０、３．１６、３．１２および３．０３
を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３５  １７．４３０、１３．３６４、１１．０５５、１０．１９０、８．７０５、７．８６２、７．６９５、７．０２９、６．６６９、６．４１０、６．２２８、６．１２１、６．０７０、５．７５３、５．５１８、５．３６３、５．１６２、５．０９３、５．０１３、４．８５６、４．５９７、４．４４４、４．３９７、４．２９８、４．２４１、４．１９２、４．１０１、４．０３９、３．８３５、３．７３２、３．６６３、３．６０１、３．５６６、３．５２７、３．４３３、３．３９７、３．３２５、３．３０２、３．２４６、３．１９９、３．１６０、３．１１５および３．０３３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００１９】
１．３６  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４３０、１３．３６４、１１．０５５、１０．１９０、８．７０５、７．８６２、７．６９５、７．０２９、６．６６９、６．４１０、６．２２８、６．１２１、６．０７０、５．７５３、５．５１８、５．３６３、５．１６２、５．０９３、５．０１３、４．８５６、４．５９７、４．４４４、４．３９７、４．２９８、４．２４１、４．１９２、４．１０１、４．０３９、３．８３５、３．７３２、３．６６３、３．６０１、３．５６６、３．５２７、３．４３３、３．３９７、３．３２５、３．３０２、３．２４６、３．１９９、３．１６０、３．１１５および３．０３３
を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３７  結晶形態１．２１の表Ｂに示されるｄ間隔(Å)値から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３８  結晶形態１．２１の表Ｂに示されるｄ間隔(Å)値を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．３９  ５．１、６．７、１４．６、１６．６、１９．３、２１．２、２２．１、２３．２および２３．９から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４０  ５．１、６．７、１４．６、１６．６、１９．３、２１．２、２２．１、２３．２および２３．９の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２０】
１．４１  ５．１０、６．６５、１４．６０、１６．５６、１９．２９、２１．１９、２２．０７、２３．２３および２３．９４から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４２  ５．１０、６．６５、１４．６０、１６．５６、１９．２９、２１．１９、２２．０７、２３．２３および２３．９４から成る群から選択される２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４３  以下の表ＡＡに示される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【表３】
2019521086.tif 000006
１．４４  結晶形態１．４３の表ＡＡに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４５  ５．１、６．７、８．１、８．７、１０．２、１０．４、１１．３、１１．５、１２．６、１４．０、１４．３、１４．６、１６．３、１６．６、１６．９、１７．２、１７．４、１７．７、１８．３、１８．５、１９．３、１９．７、２０．１、２０．５、２０．７、２１．０、２１．２、２１．７、２２．１、２２．２、２３．２、２３．９、２４．３、２４．８、２５．２、２５．４、２５．７、２６．０、２６．２、２６．５、２７．１、２７．６、２８．４、２８．８および２９．５から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも９、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２１】
１．４６  以下の２θ(°)値：
５．１、６．７、８．１、８．７、１０．２、１０．４、１１．３、１１．５、１２．６、１４．０、１４．３、１４．６、１６．３、１６．６、１６．９、１７．２、１７．４、１７．７、１８．３、１８．５、１９．３、１９．７、２０．１、２０．５、２０．７、２１．０、２１．２、２１．７、２２．１、２２．２、２３．２、２３．９、２４．３、２４．８、２５．２、２５．４、２５．７、２６．０、２６．２、２６．５、２７．１、２７．６、２８．４、２８．８および２９．５
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４７  ５．１０、６．６５、８．１１、８．６８、１０．２３、１０．４３、１１．３０、１１．４９、１２．６０、１３．９８、１４．２９、１４．６０、１６．２９、１６．５６、１６．８８、１７．２０、１７．４０、１７．６９、１８．２９、１８．４６、１９．２９、１９．７２、２０．０９、２０．５１、２０．６５、２０．９６、２１．１９、２１．６９、２２．０７、２２．２４、２３．２３、２３．９４、２４．３０、２４．７８、２５．１５、２５．３８、２５．７１、２５．９６、２６．２２、２６．５１、２７．１１、２７．６０、２８．３５、２８．８１および２９．４８から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも９、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４８  以下の２θ(°)値：
５．１０、６．６５、８．１１、８．６８、１０．２３、１０．４３、１１．３０、１１．４９、１２．６０、１３．９８、１４．２９、１４．６０、１６．２９、１６．５６、１６．８８、１７．２０、１７．４０、１７．６９、１８．２９、１８．４６、１９．２９、１９．７２、２０．０９、２０．５１、２０．６５、２０．９６、２１．１９、２１．６９、２２．０７、２２．２４、２３．２３、２３．９４、２４．３０、２４．７８、２５．１５、２５．３８、２５．７１、２５．９６、２６．２２、２６．５１、２７．１１、２７．６０、２８．３５、２８．８１および２９．４８
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．４９  以下の表ＢＢに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも９、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【表４】
2019521086.tif 000007
１．５０  結晶形態１．４９の表ＢＢに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２２】
１．５１  １７．３、１３．３、６．１、５．３、４．６、４．２、４．０、３．８、および３．７から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５２  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３、１３．３、６．１、５．３、４．６、４．２、４．０、３．８および３．７
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５３  １７．３０、１３．２８、６．０６、５．３５、４．６０、４．１９、４．０２、３．８３および３．７１から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５４  結晶が以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３０、１３．２８、６．０６、５．３５、４．６０、４．１９、４．０２、３．８３および３．７１
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５５  １７．２９９、１３．２７６、６．０６４、５．３４８、４．５９７、４．１８９、４．０２４、３．８２７および３．７１４から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２３】
１．５６  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．２９９、１３．２７６、６．０６４、５．３４８、４．５９７、４．１８９、４．０２４、３．８２７および３．７１４
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５７  結晶形態１．４３の表ＡＡに示されるｄ間隔(Å)値から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５８  結晶形態１．４３の表ＡＡに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．５９  １７．３、１３．３、１０．９、１０．２、８．６、８．５、７．８、７．７、７．０、６．３、６．２、６．１、５．４、５．３、５．２、５．１、５．０、４．８、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１および３．０から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも９、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．６０  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３、１３．３、１０．９、１０．２、８．６、８．５、７．８、７．７、７．０、６．３、６．２、６．１、５．４、５．３、５．２、５．１、５．０、４．８、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１および３．０
を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２４】
１．６１  １７．３０、１３．２８、１０．８９、１０．１８、８．６４、８．４７、７．８３、７．７０、７．０２、６．３３、６．１９、６．０６、５．４４、５．３５、５．２５、５．１５、５．０９、５．０１、４．８５、４．８０、４．６０、４．５０、４．４２、４．３３、４．３０、４．２３、４．１９、４．０９、４．０２、４．００、３．８３、３．７１、３．６６、３．５９、３．５４、３．５１、３．４６、３．４３、３．４０、３．３６、３．２９、３．２３、３．１５、３．１０および３．０３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも９、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．６２  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３０、１３．２８、１０．８９、１０．１８、８．６４、８．４７、７．８３、７．７０、７．０２、６．３３、６．１９、６．０６、５．４４、５．３５、５．２５、５．１５、５．０９、５．０１、４．８５、４．８０、４．６０、４．５０、４．４２、４．３３、４．３０、４．２３、４．１９、４．０９、４．０２、４．００、３．８３、３．７１、３．６６、３．５９、３．５４、３．５１、３．４６、３．４３、３．４０、３．３６、３．２９、３．２３、３．１５、３．１０および３．０３
を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．６３  １７．２９９、１３．２７６、１０．８９２、１０．１８３、８．６４０、８．４７２、７．８２７、７．６９８、７．０２０、６．３３０、６．１９４、６．０６４、５．４３８、５．３４８、５．２４９、５．１５２、５．０９１、５．００９、４．８４７、４．８０１、４．５９７、４．４９８、４．４１７、４．３２７、４．２９８、４．２３４、４．１８９、４．０９３、４．０２４、３．９９５、３．８２７、３．７１４、３．６６０、３．５９１、３．５３８、３．５０７、３．４６３、３．４３０、３．３９６、３．３５９、３．２８７、３．２２９、３．１４６、３．０９６および３．０２８から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも９、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．６４  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．２９９、１３．２７６、１０．８９２、１０．１８３、８．６４０、８．４７２、７．８２７、７．６９８、７．０２０、６．３３０、６．１９４、６．０６４、５．４３８、５．３４８、５．２４９、５．１５２、５．０９１、５．００９、４．８４７、４．８０１、４．５９７、４．４９８、４．４１７、４．３２７、４．２９８、４．２３４、４．１８９、４．０９３、４．０２４、３．９９５、３．８２７、３．７１４、３．６６０、３．５９１、３．５３８、３．５０７、３．４６３、３．４３０、３．３９６、３．３５９、３．２８７、３．２２９、３．１４６、３．０９６および３．０２８を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．６５  表ＢＢに示されるｄ間隔(Å)値から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも９、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含む、１．４９の結晶形態。
【００２５】
１．６６  表ＢＢに示されるｄ間隔(Å)値から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を有するＸＲＰＤパターンを示す、１．４９の結晶形態。
１．６７  ５．１、６．６、８．０、１１．５、１３．９、１４．５、１６．２、１６．５、１７．４、１９．３、２０．９、２１．１、２２．０、２３．２および２３．９から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．６８  ５．１、６．６、８．０、１１．５、１３．９、１４．５、１６．２、１６．５、１７．４、１９．３、２０．９、２１．１、２２．０、２３．２および２３．９の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．６９  ５．０８、６．６２、８．０３、１１．４７、１３．８６、１４．５３、１６．１５、１６．５３、１７．３６、１９．２６、２０．９３、２１．１３、２２．０３、２３．１７および２３．８８から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．７０  ５．０８、６．６２、８．０３、１１．４７、１３．８６、１４．５３、１６．１５、１６．５３、１７．３６、１９．２６、２０．９３、２１．１３、２２．０３、２３．１７および２３．８８の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２６】
１．７１  以下の表ＣＣに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【表５】
2019521086.tif 000008
１．７２  表ＣＣに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．７３  ５．１、６．６、８．０、８．６、１０．２、１１．３、１１．５、１２．６、１３．９、１４．５、１６．２、１６．５、１７．４、１７．７、１８．３、１９．３、２０．０、２０．６、２０．９、２１．１、２２．０、２３．２、２３．９、２４．２、２４．７、２５．３、２６．０および２６．２から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．７４  以下の２θ(°)値：
５．１、６．６、８．０、８．６、１０．２、１１．３、１１．５、１２．６、１３．９、１４．５、１６．２、１６．５、１７．４、１７．７、１８．３、１９．３、２０．０、２０．６、２０．９、２１．１、２２．０、２３．２、２３．９、２４．２、２４．７、２５．３、２６．０および２６．２
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．７５  ５．０８、６．６２、８．０３、８．６４、１０．１８、１１．２８、１１．４７、１２．５８、１３．８６、１４．５３、１６．１５、１６．５３、１７．３６、１７．６７、１８．３２、１９．２６、１９．９７、２０．５８、２０．９３、２１．１３、２２．０３、２３．１７、２３．８８、２４．２４、２４．７４、２５．２８、２５．９５および２６．１７から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２７】
１．７６  以下の２θ(°)値：
５．０８、６．６２、８．０３、８．６４、１０．１８、１１．２８、１１．４７、１２．５８、１３．８６、１４．５３、１６．１５、１６．５３、１７．３６、１７．６７、１８．３２、１９．２６、１９．９７、２０．５８、２０．９３、２１．１３、２２．０３、２３．１７、２３．８８、２４．２４、２４．７４、２５．２８、２５．９５および２６．１７
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．７７  以下の表ＤＤに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【表６】
2019521086.tif 000009
１．７８  結晶形態１．７７の表ＤＤに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．７９  １７．４、１３．３、１１．０、７．７、６．４、６．１、５．５、５．４、５．１、４．６、４．２、４．０、３．８および３．７から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．８０  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４、１３．３、１１．０、７．７、６．４、６．１、５．５、５．４、５．１、４．６、４．２、４．０、３．８および３．７
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００２８】
１．８１  １７．３７、１３．３５、１１．００、７．７１、６．３９、６．０９、５．４８、５．３６、５．１０、４．６１、４．２４、４．２０、４．０３、３．８４および３．７２から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．８２  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３７、１３．３５、１１．００、７．７１、６．３９、６．０９、５．４８、５．３６、５．１０、４．６１、４．２４、４．２０、４．０３、３．８４および３．７２
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．８３  １７．３７２、１３．３４９、１０．９９８、７．７１０、６．３８５、６．０９１、５．４８３、５．３５９、５．１０３、４．６０６、４．２４０、４．２０１、４．０３１、３．８３５および３．７２３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．８４  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３７２、１３．３４９、１０．９９８、７．７１０、６．３８５、６．０９１、５．４８３、５．３５９、５．１０３、４．６０６、４．２４０、４．２０１、４．０３１、３．８３５および３．７２３
を含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．８５  表ＣＣに示されるｄ間隔(Å)値から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターン示す、１．７１のいずれかの結晶形態。
【００２９】
１．８６  表ＣＣに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、１．７１の結晶形態。
１．８７  １７．４、１３．３、１１．０、１０．２、８．７、７．８、７．７、７．０、６．４、６．１、５．５、５．４、５．１、５．０、４．８、４．６、４．４、４．３、４．２、４．０、３．８、３．７、３．６、３．５および３．４から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．８８  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．４、１３．３、１１．０、１０．２、８．７、７．８、７．７、７．０、６．４、６．１、５．５、５．４、５．１、５．０、４．８、４．６、４．４、４．３、４．２、４．０、３．８、３．７、３．６、３．５および３．４
を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．８９  １７．３７、１３．３５、１１．００、１０．２２、８．６８、７．８４、７．７１、７．０３、６．３９、６．０９、５．４８、５．３６、５．１０、５．０２、４．８４、４．６１、４．４４、４．３１、４．２４、４．２０、４．０３、３．８４、３．７２、３．６７、３．６０、３．５２、３．４３および３．４０から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．９０  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３７、１３．３５、１１．００、１０．２２、８．６８、７．８４、７．７１、７．０３、６．３９、６．０９、５．４８、５．３６、５．１０、５．０２、４．８４、４．６１、４．４４、４．３１、４．２４、４．２０、４．０３、３．８４、３．７２、３．６７、３．６０、３．５２、３．４３および３．４０
を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００３０】
１．９１  １７．３７２、１３．３４９、１０．９９８、１０．２２３、８．６８２、７．８３７、７．７１０、７．０２９、６．３８５、６．０９１、５．４８３、５．３５９、５．１０３、５．０１５、４．８３９、４．６０６、４．４４２、４．３１１、４．２４０、４．２０１、４．０３１、３．８３５、３．７２３、３．６６９、３．５９６、３．５２１、３．４３０および３．４０２から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．９２  以下のｄ間隔(Å)値：
１７．３７２、１３．３４９、１０．９９８、１０．２２３、８．６８２、７．８３７、７．７１０、７．０２９、６．３８５、６．０９１、５．４８３、５．３５９、５．１０３、５．０１５、４．８３９、４．６０６、４．４４２、４．３１１、４．２４０、４．２０１、４．０３１、３．８３５、３．７２３、３．６６９、３．５９６、３．５２１、３．４３０および３．４０２
を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．９３  表ＤＤに示されるｄ間隔(Å)値から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、１．７７の結晶形態。
１．９４  結晶形態１．７７の表Ｄに示されるｄ間隔(Å)値を有するＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．９５  図１０に示されるＸＲＰＤの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００３１】
１．９６  図１０に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピーク含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．９７  図１０に示されるＸＲＰＤパターンの代表的なピーク含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．９８  図１０に示されるＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．９９  図１１に示されるＸＲＰＤパターンの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１００  図１１に示されるＸＲＰＤの特徴的なピーク含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
【００３２】
１．１０１  図１１に示されるＸＲＰＤパターンの代表的なピーク含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１０２  図１１に示されるＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１０３  図１２ａに示されるＸＲＰＤパターンの少なくとも５ピーク、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１０４  図１２ａに示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１０５  図１２ａに示されるＸＲＰＤパターンの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
【００３３】
１．１０６  図１２ａに示されるＸＲＰＤパターンを示す、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１０７  図１２ａに示されるＸＲＰＤパターンの少なくとも５ピーク、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１０８  図１２ｂに示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１０９  図１２ｂに示されるＸＲＰＤパターンの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１０  図１２ｂに示されるＸＲＰＤパターンを示す、ＸＲＰＤが銅源を用いて得られる、例えばＣｕＫα照射を用いて得られる、１以降のいずれかの結晶形態。
【００３４】
１．１１１  図１０、１１、１２ａ、１２ｂ、３１、３２、３３、３５、３６、３８、３９、５８または５９に示される、例えば図１０または１１または１２ａまたは１２ｂまたは３１または３２または３３または３５または３６または３８または３９または５８または５９に示されるＸＲＰＤの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１２  図１０、１１、１２ａ、１２ｂ、３１、３２、３３、３５、３６、３８、３９、５８または５９に示される、例えば図１０または１１または１２ａまたは１２ｂまたは３１または３２または３３または３５または３６または３８または３９または５８または５９に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１３  図１０、１１、１２ａ、１２ｂ、３１、３２、３３、３５、３６、３８、３９、５８または５９に示される、例えば図１０または１１または１２ａまたは１２ｂまたは３１または３２または３３または３５または３６または３８または３９または５８または５９に示されるＸＲＰＤパターンの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１４  実質的に図１０、１１、１２ａ、１２ｂ、３１、３２、３３、３５、３６、３８、３９、５８または５９、例えば、実質的に図１０または１１または１２ａまたは１２ｂまたは３１または３２または３３または３５または３６または３８または３９または５８または５９に示される、例えば、実質的に本明細書に示される結晶形態ＡについてのいずれかのＸＲＰＤに示されるＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１５  ９０℃および１６５℃の間に、例えば６〜９重量％の重量減少、例えば７〜９重量％の重量減少、例えば７〜８重量％の重量減少、例えば７．８重量％の重量減少を含む、１以降のいずれかの結晶形態。
【００３５】
１．１１６  図２５に示される熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１７  １１３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１８  １２３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１１９  １３１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１２０  １７６℃における吸熱、例えば１７０℃における開始を伴う１７６℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
【００３６】
１．１２１  図２５に示される示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１２２  ５％〜９５％の相対湿度(ＲＨ)の増加により、７％以下の重量増加、例えば６．５％以下の重量増加、例えば６〜７％の重量増加、例えば５％〜７５％の相対湿度で２％以下の重量増加、および７５％〜９５％の相対湿度で５％以下の重量増加、例えば５％〜７５％の相対湿度で１〜２％の重量増加および７５％〜９５％の相対湿度で４〜５％の重量増加を含む動的(水)蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線を示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１２３  図３４に示される動的(水)蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線を示す、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１２４  結晶の精製が、１以上の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート、２  ｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル水素ホスフェートモノアニオンおよび２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニルホスフェートジアニオンを含む水溶液を、例えば塩酸を用いて、例えばｐＨ２未満、例えばｐＨ１未満、例えば塩酸を用いて、例えばｐＨ１に酸性化することを含む、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１２５  有機溶媒、例えば酢酸エチルで２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを抽出し、水性フラクションおよび有機フラクションを形成することをさらに含む、１．１２４の結晶形態。
【００３７】
１．１２６  有機フラクションを分離することをさらに含む、１．１２５の結晶形態。
１．１２７  有機フラクションを、例えば硫酸ナトリウムで乾燥させることをさらに含む、１．１２６の結晶形態。
１．１２８  有機溶媒を蒸発させることを含む、１．１２７の結晶形態。
１．１２９  結晶を単離することをさらに含む、１．１２４〜１．１２８のいずれかの結晶形態。
１．１３０  有機溶媒を減圧下で濃縮して油状物を提供することをさらに含む、１．１２４〜１．１２８のいずれかの結晶形態。
【００３８】
１．１３１  油状物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)中で場合により撹拌して溶解することをさらに含む、１．１３０の結晶形態。
１．１３２  場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えばｎ−ヘプタン)を添加すること、例えば過剰の貧溶媒、貧溶媒、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が２．５：１、有機溶媒に対して貧溶媒が５：１以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が１２：１以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が２．５：１〜１２：１を添加することをさらに含む、１．１３１の結晶形態。
１．１３３  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、１．１３２の結晶形態。
１．１３４  固体を貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、ｎ−ヘプタン)で洗浄することをさらに含む、１．１３３の結晶形態。
１．１３５  真空下で固体を乾燥させることをさらに含む、１．１３４の結晶形態。
【００３９】
１．１３６  結晶を単離することをさらに含む、１．１２４〜１．１３５のいずれかの結晶形態。
１．１３７  結晶の製造が、有機溶媒(例えば、酢酸エチルまたは酢酸エチルを含む混合物)に、場合により室温でおよび／または場合により撹拌して２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを溶解することを含む、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１３８  場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えばｎ−ヘプタン)を添加すること、例えば過剰の貧溶媒、貧溶媒、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が２．５：１、有機溶媒に対して貧溶媒が５：１以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が１２：１以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が２．５：１〜１２：１を添加することをさらに含む、１．１３７の結晶形態。
１．１３９  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、１．１３８の結晶形態。
１．１４０  固体を貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、ｎ−ヘプタン)で洗浄することをさらに含む、１．１３９の結晶形態。
【００４０】
１．１４１  真空下で固体を乾燥させることをさらに含む、１．１４０の結晶形態。
１．１４２  結晶を単離することをさらに含む、１．１２４〜１．１４１のいずれかの結晶形態。
１．１４３  結晶が方法１以降の工程(下記参照)により製造される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１４４  結晶が形態Ａを精製するいずれかの実施例に記載されるとおり製造される、１以降のいずれかの結晶形態。
１．１４５  ＸＲＰＤパターンが±０．２°の許容される偏差を有する、１以降のいずれかの結晶形態。
【００４１】
【化３】
2019521086.tif 000010
のヘミナトリウム塩結晶(結晶形態２ａ)がさらに提供される
【００４２】
【化４】
2019521086.tif 000011
のアセトニトリル溶媒和物(結晶形態２ｂ)がさらに提供される。
【００４３】
結晶形態２ａおよび結晶形態２ｂが以下のとおりさらに提供される。
２．１  結晶形態がヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物である、例えば、非対称単位が４分子の式Ｉ(２つの式Ｉの中性分子および２つの式Ｉのモノ脱プロトン化分子)、２つのナトリウムカチオンおよび２つのアセトニトリル分子を含む、結晶形態２ａまたは結晶形態２ｂ。Ｎａは半分子のＰＯ４基上で１つのプロトンを置換する。
２．２  式Ｉに対するアセトニトリルのモル比が０．５：１である、２ａ、２ｂまたは２．１のいずれかの結晶形態。
２．３  式Ｉに対するナトリウムのモル比が０．５：１である、２ａ、２ｂまたは２．１〜２．２のいずれかの結晶形態。
２．４  アセトニトリル：ナトリウム：式Ｉの比が０．５：０．５：１である、２ａ、２ｂまたは２．１〜２．３のいずれかの結晶形態。
２．５  結晶形態が単斜晶系の結晶系において結晶化し、Ｐ２１空間群に属し、以下の単位セルパラメーター：ａ＝９．０３１９(２)Å、ｂ＝１５．４６８５(４)Å、ｃ＝２７．７４４７(５)Å、β＝９６．９１５７、α＝γ＝９０°を有する、２ａ、２ｂまたは２．１〜２．４のいずれかの結晶形態。
【００４４】
２．６  Ｖ＝３８４８．０１(１５)Å３の計算体積を有する、２．５の結晶形態。
２．７  結晶構造がおよそ０．２５ｘ０．１０ｘ０．０９ｍｍ３の体積を有する結晶、例えばおよそ０．２５ｘ０．１０ｘ０．０９ｍｍ３の体積を有する棒状結晶を用いて得られる、２．５または２．６に記載の結晶形態。
２．８  結晶構造がＣｕＫα照射、例えば、γ＝１．５４１７８Åを有するＣｕＫα照射を用いて得られる、２．５〜２．７の結晶形態。
２．９  結晶構造が１００Ｋ、例えば、１００(２)Ｋで得られる、２．５〜２．８の結晶形態。
２．１０  図２０に示される計算ＸＲＰＤを有する、２以降のいずれかの結晶形態。
【００４５】
２．１１  結晶が実施例５に記載のとおり製造される、２以降のいずれかの結晶形態。
２．１２  結晶が方法１以降の工程(下記参照)により製造される、２以降のいずれかの結晶形態。
２．１３  ＸＲＰＤパターンの２θ(°)値が±０．２°の許容される偏差を有する、２以降のいずれかの結晶形態。
【００４６】
【化５】
2019521086.tif 000012
のｐ−ジオキサン溶媒和物(結晶形態３、本明細書において式Ｉとも称される)がさらに提供される。結晶形態３は以下のとおりさらに提供される。
【００４７】
３．１  結晶形態がヘミｐ−ジオキサン溶媒和物、すなわち、式Ｉに対するｐ−ジオキサンのモル比が０．５：１である、結晶形態３。
３．２  ６．４、８．５、１６．３、１７．１、１９．３、２０．１、２１．６および２３．７から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３または３．１の結晶形態。
３．３  ６．４、８．５、１６．３、１７．１、１９．３、２０．１、２１．６および２３．７から成る群から選択される２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．４  ６．３７、８．４９、１６．３３、１７．０６、１９．２８、２０．１４、２１．６１および２３．６５から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．５  ６．３７、８．４９、１６．３３、１７．０６、１９．２８、２０．１４、２１．６１および２３．６５から成る群から選択される２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
【００４８】
３．６  以下の表Ｅに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
【表７】
2019521086.tif 000013
３．７  ３．６の結晶形態の表Ｅに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．８  ６．４、８．５、１０．７、１２．２、１２．８、１３．６、１４．１、１６．１、１６．３、１７．１、１７．６、１９．３、１９．７、２０．１、２１．０、２１．６、２１．９、２２．２、２２．５、２２．７、２３．７、２４．１、２４．６、２５．２、２５．４、２６．５、２７．５、２８．０、２８．４、２９．０、２９．２、２９．４、２９．９および３０．２から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降の結晶形態。
３．９  以下の２θ(°)値：
６．４、８．５、１０．７、１２．２、１２．８、１３．６、１４．１、１６．１、１６．３、１７．１、１７．６、１９．３、１９．７、２０．１、２１．０、２１．６、２１．９、２２．２、２２．５、２２．７、２３．７、２４．１、２４．６、２５．２、２５．４、２６．５、２７．５、２８．０、２８．４、２９．０、２９．２、２９．４、２９．９および３０．２
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．１０  ６．３７、８．４９、１０．７０、１２．２２、１２．７７、１３．６３、１４．０７、１６．１０、１６．３３、１７．０６、１７．５８、１９．２８、１９．７３、２０．１４、２１．０４、２１．６１、２１．９２、２２．１９、２２．４７、２２．７２、２３．６５、２４．１３、２４．６１、２５．１５、２５．４０、２６．５３、２７．４７、２８．０４、２８．３５、２８．９５、２９．１７、２９．４４、２９．８８および３０．１９から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
【００４９】
３．１１  以下の２θ(°)値：
６．３７、８．４９、１０．７０、１２．２２、１２．７７、１３．６３、１４．０７、１６．１０、１６．３３、１７．０６、１７．５８、１９．２８、１９．７３、２０．１４、２１．０４、２１．６１、２１．９２、２２．１９、２２．４７、２２．７２、２３．６５、２４．１３、２４．６１、２５．１５、２５．４０、２６．５３、２７．４７、２８．０４、２８．３５、２８．９５、２９．１７、２９．４４、２９．８８および３０．１９
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．１２  以下の表Ｆに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
【表８】
2019521086.tif 000014
３．１３  結晶形態３．１２の表Ｆに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．１４  １３．９、１０．４、５．４、５．２、４．６、４．４、４．１および３．８から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．１５  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．９、１０．４、５．４、５．２、４．６、４．４、４．１および３．８
を含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
【００５０】
３．１６  １３．８７、１０．４０、５．４２、５．１９、４．６０、４．４１、４．１１および３．７６から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．１７  結晶が以下のｄ間隔(Å)値：
１３．８７、１０．４０、５．４２、５．１９、４．６０、４．４１、４．１１および３．７６
を含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．１８  １３．８７０、１０．４０２、５．４２２、５．１９４、４．６００、４．４０５、４．１０８および３．７５８から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．１９  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．８７０、１０．４０２、５．４２２、５．１９４、４．６００、４．４０５、４．１０８および３．７５８
を含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２０  結晶形態３．６の表Ｅに示されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
【００５１】
３．２１  結晶形態３．６の表Ｅに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２２  １３．９、１０．４、８．３、７．２、６．９、６．５、６．３、５．５、５．４、５．２、５．０、４．６、４．５、４．４、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．２、３．１および３．０から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２３  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．９、１０．４、８．３、７．２、６．９、６．５、６．３、５．５、５．４、５．２、５．０、４．６、４．５、４．４、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．２、３．１および３．０を有するＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２４  １３．８７、１０．４０、８．２６、７．２４、６．９３、６．４９、６．２９、５．５０、５．４２、５．１９、５．０４、４．６０、４．５０、４．４１、４．２２、４．１１、４．０５、４．００、３．９５、３．９１、３．７６、３．６９、３．６１、３．５４、３．５０、３．３６、３．２４、３．１８、３．１５、３．０８、３．０６、３．０３、２．９９および２．９６から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２５  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．８７、１０．４０、８．２６、７．２４、６．９３、６．４９、６．２９、５．５０、５．４２、５．１９、５．０４、４．６０、４．５０、４．４１、４．２２、４．１１、４．０５、４．００、３．９５、３．９１、３．７６、３．６９、３．６１、３．５４、３．５０、３．３６、３．２４、３．１８、３．１５、３．０８、３．０６、３．０３、２．９９および２．９６を有するＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
【００５２】
３．２６  １３．８７０、１０．４０２、８．２６３、７．２３５、６．９２８、６．４８９、６．２９０、５．５０２、５．４２２、５．１９４、５．０４１、４．６００、４．４９７、４．４０５、４．２１９、４．１０８、４．０５１、４．００３、３．９５４、３．９１０、３．７５８、３．６８５、３．６１４、３．５３９、３．５０４、３．３５７、３．２４４、３．１８０、３．１４５、３．０８２、３．０５９、３．０３１、２．９８８および２．９５８から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２７  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．８７０、１０．４０２、８．２６３、７．２３５、６．９２８、６．４８９、６．２９０、５．５０２、５．４２２、５．１９４、５．０４１、４．６００、４．４９７、４．４０５、４．２１９、４．１０８、４．０５１、４．００３、３．９５４、３．９１０、３．７５８、３．６８５、３．６１４、３．５３９、３．５０４、３．３５７、３．２４４、３．１８０、３．１４５、３．０８２、３．０５９、３．０３１、２．９８８および２．９５８
を有するＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２８  結晶形態３．１２の表Ｆに示されるｄ間隔(Å)値から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．２９  結晶形態３．１２の表Ｆに示されるｄ間隔(Å)値を有するＸＲＰＤパターンを示す、３以降のいずれかの結晶形態。
３．３０  図２２に示されるＸＲＰＤの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも８、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
【００５３】
３．３１  図２２に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．３２  図２２に示されるＸＲＰＤパターンの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．３３  図２２に示されるＸＲＰＤパターンのを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．３４  結晶の製造が、式Ｉをｐ−ジオキサンを含む溶媒中に、場合により超音波を用いて溶解することを含む、３以降のいずれかの結晶形態。
３．３５  固体を、例えば、ろ過することにより単離することをさらに含む、３．３４の結晶形態。
【００５４】
３．３６  固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、３．３５の結晶形態。
３．３７  結晶を単離することをさらに含む、３．３４〜３．３６のいずれかの結晶形態。
３．３８  結晶をが実施例６に記載のとおり製造される、３以降のいずれかの結晶形態。
３．３９  ＸＲＰＤパターンの２θ(°)値が±０．２°の供される偏差を有する、３以降のいずれかの結晶形態。
３．４０  結晶が方法１以降の工程(下記参照)により製造される、３以降のいずれかの結晶形態。
【００５５】
【化６】
2019521086.tif 000015
のメタノール溶媒和物(結晶形態４、本明細書において形態Ｌとも称される)がさらに提供される。結晶形態４は以下のとおりさらに提供される。
【００５６】
４．１  式Ｉに対するメタノールのモル比が１モルの式Ｉに対して最大で０．６モルのメタノール(すなわち、０．６モルまでのメタノール)である結晶形態４。
４．２  結晶形態がヘミ溶媒和物、すなわち、メタノール：式Ｉのモル比が０．５：１である、４または４．１の結晶形態。
４．３  １９．０、２０．３、２１．８、２２．０および２６．０の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．４  １８．９８、２０．２７、２１．７５、２１．９７および２５．９６の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．５  以下の表Ｇに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
【表９】
2019521086.tif 000016
【００５７】
４．６  ６．３、８．８、９．５、１１．３、１２．６、１４．２、１４．４、１６．４、１７．６、１８．２、１９．０、２０．３、２０．８、２１．８、２２．０、２２．２、２２．７、２３．１、２３．７、２４．０、２４．８、２５．０、２５．２、２６．０、２６．６、２７．０、２７．２、２７．８、２８．６、２９．０、２９．３、２９．７および２９．９から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．７  以下の２θ(°)値：
６．３、８．８、９．５、１１．３、１２．６、１４．２、１４．４、１６．４、１７．６、１８．２、１９．０、２０．３、２０．８、２１．８、２２．０、２２．２、２２．７、２３．１、２３．７、２４．０、２４．８、２５．０、２５．２、２６．０、２６．６、２７．０、２７．２、２７．８、２８．６、２９．０、２９．３、２９．７および２９．９
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．８  ６．２９、８．７６、９．４５、１１．２６、１２．６０、１４．１５、１４．４４、１６．３８、１７．５７、１８．１７、１８．９８、２０．２７、２０．７５、２１．７５、２１．９７、２２．２１、２２．６７、２３．０８、２３．７３、２３．９５、２４．８１、２４．９５、２５．１６、２５．９６、２６．５５、２６．９７、２７．１９、２７．７６、２８．６４、２９．００、２９．３２、２９．７３および２９．９１から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．９  以下の２θ(°)値：
６．２９、８．７６、９．４５、１１．２６、１２．６０、１４．１５、１４．４４、１６．３８、１７．５７、１８．１７、１８．９８、２０．２７、２０．７５、２１．７５、２１．９７、２２．２１、２２．６７、２３．０８、２３．７３、２３．９５、２４．８１、２４．９５、２５．１６、２５．９６、２６．５５、２６．９７、２７．１９、２７．７６、２８．６４、２９．００、２９．３２、２９．７３および２９．９１
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１０  以下の表Ｈに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
【表１０】
2019521086.tif 000017
【００５８】
４．１１  結晶形態４．１０の表Ｈに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１２  以下のｄ間隔(Å)値：
４．７、４．４、４．１、４．０および３．４
を含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１３  結晶が以下のｄ間隔(Å)値：
４．６７、４．３８、４．０８、４．０４および３．４３
を含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１４  以下のｄ間隔(Å)値：
４．６７１、４．３７７、４．０８３、４．０４２および３．４２９
を含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１５  結晶形態４．５の表Ｇに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
【００５９】
４．１６  １４．０、１０．１、９．３、７．８、７．０、６．３、６．１、５．４、５．０、４．９、４．７、４．４、４．３、４．１、４．０、３．９、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１および３．０から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１７  以下のｄ間隔(Å)値：
１４．０、１０．１、９．３、７．８、７．０、６．３、６．１、５．４、５．０、４．９、４．７、４．４、４．３、４．１、４．０、３．９、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１および３．０
を有するＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１８  １４．０４、１０．０８、９．３５、７．８５、７．０２、６．２６、６．１３、５．４１、５．０４、４．８８、４．６７、４．３８、４．２８、４．０８、４．０４、４．００、３．９２、３．８５、３．７５、３．７１、３．５９、３．５７、３．５４、３．４３、３．３６、３．３０、３．２８、３．２１、３．１１、３．０８、３．０４、３．００および２．９９から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．１９  以下のｄ間隔(Å)値：
１４．０４、１０．０８、９．３５、７．８５、７．０２、６．２６、６．１３、５．４１、５．０４、４．８８、４．６７、４．３８、４．２８、４．０８、４．０４、４．００、３．９２、３．８５、３．７５、３．７１、３．５９、３．５７、３．５４、３．４３、３．３６、３．３０、３．２８、３．２１、３．１１、３．０８、３．０４、３．００および２．９９
を有するＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２０  １４．０３９、１０．０８１、９．３４７、７．８４８、７．０１９、６．２５６、６．１３１、５．４０９、５．０４２、４．８７７、４．６７１、４．３７７、４．２７６、４．０８３、４．０４２、３．９９８、３．９２０、３．８５１、３．７４７、３．７１３、３．５８６、３．５６６、３．５３７、３．４２９、３．３５５、３．３０３、３．２７７、３．２１１、３．１１４、３．０７６、３．０４３、３．００２および２．９８５から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
【００６０】
４．２１  以下のｄ間隔(Å)値：
１４．０３９、１０．０８１、９．３４７、７．８４８、７．０１９、６．２５６、６．１３１、５．４０９、５．０４２、４．８７７、４．６７１、４．３７７、４．２７６、４．０８３、４．０４２、３．９９８、３．９２０、３．８５１、３．７４７、３．７１３、３．５８６、３．５６６、３．５３７、３．４２９、３．３５５、３．３０３、３．２７７、３．２１１、３．１１４、３．０７６、３．０４３、３．００２および２．９８５
を有するＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２２  結晶形態４．１０の表Ｈに示されるｄ間隔(Å)値から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０含むＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２３  結晶形態４．１０の表Ｈに示されるｄ間隔(Å)値を有するＸＲＰＤパターンを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２４  図２３に示されるＸＲＰＤの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２５  図２３に示されるＸＲＰＤの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
【００６１】
４．２６  図２３に示されるＸＲＰＤの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２７  図２３に示されるＸＲＰＤを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２８  ９０℃〜１５０℃の間に段階的な重量減少、例えば、３〜５重量％の重量減少、例えば４〜５重量％の重量減少、例えば４．２重量％の重量減少を含む熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．２９  図２９に示される熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、４以降のいずれかの結晶形態。
４．３０  メタノール、例えばメタノールおよび水を含む混合物、例えば溶媒混合物が低い水分活性(ａｗ)(例えばａｗが０．９未満である)を有するメタノールおよび水を含む混合物を含む溶媒に溶解させる、４以降のいずれかの結晶形態。
【００６２】
４．３１  溶液をゆっくりと冷却し、場合により、室温で溶液を静置することをさらに含む、４．３０の結晶形態。
４．３２  溶液を冷凍庫で保存し、場合により室温まで昇温させることをさらに含む、４．３０または４．３１の結晶形態。
４．３３  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、４．３２の結晶形態。
４．３４  固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、４．３３の結晶形態。
４．３５  結晶を単離することをさらに含む、４．３０〜４．３４のいずれかの結晶形態。
【００６３】
４．３６  結晶が実施例７に記載のとおり製造される、４以降のいずれかの結晶形態。
４．３７  ＸＲＰＤパターンの２θ(°)値が±０．２°の許容される偏差を有する、４以降のいずれかの結晶形態。
４．３８  方法１以降の工程(下記参照)により製造される、４以降のいずれかの結晶形態。
【００６４】
【化７】
2019521086.tif 000018
の水和物(結晶形態５、本明細書において形態Ｎとも称される)がさらに提供される。結晶形態５は以下のとおりさらに提供される。
【００６５】
５．１  水：式Ｉのモル比が３：１〜４：１である、結晶形態５。
５．２  水：式Ｉのモル比が４．５：１以下、例えば４．２：１以下、例えば４．２：１であり、例えば水：式Ｉのモル比が４：１以下、例えば３：１以下、例えば２：１以下、例えば４：１、例えば３：１、例えば２：１である、結晶形態５。
５．３  結晶形態が化学量論水和物である、５以降のいずれかの結晶形態。
５．４  ８．８、９．５、１１．１、１５．２、１５．５、１６．４、２０．２、２０．６、２３．６、２４．０、２４．９および２７．２から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．５  ８．８、９．５、１１．１、１５．２、１５．５、１６．４、２０．２、２０．６、２３．６、２４．０、２４．９および２７．２の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
【００６６】
５．６  ８．８２、９．４９、１１．１２、１５．２３、１５．５３、１６．３５、２０．２０、２０．６２、２３．６３、２３．９５、２４．８９および２７．１６から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．７  ８．８２、９．４９、１１．１２、１５．２３、１５．５３、１６．３５、２０．２０、２０．６２、２３．６３、２３．９５、２４．８９および２７．１６の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．８  以下の表Ｉに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
【表１１】
2019521086.tif 000019
５．９  結晶形態５．８の表Ｉに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．１０  ４．７、５．４、５．６、８．８、９．５、９．９、１０．８、１１．１、１３．１、１４．０、１４．９、１５．２、１５．５、１６．４、１６．５、１７．６、１７．７、１８．８、１９．１、１９．３、１９．５、１９．８、２０．０、２０．２、２０．６、２０．９、２１．２、２１．７、２１．９、２２．４、２２．７、２２．８、２３．２、２３．３、２３．６、２４．０、２４．９、２５．５、２５．８、２６．３、２６．５、２７．０、２７．２および２７．４から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
【００６７】
５．１１  以下の２θ(°)値：
４．７、５．４、５．６、８．８、９．５、９．９、１０．８、１１．１、１３．１、１４．０、１４．９、１５．２、１５．５、１６．４、１６．５、１７．６、１７．７、１８．８、１９．１、１９．３、１９．５、１９．８、２０．０、２０．２、２０．６、２０．９、２１．２、２１．７、２１．９、２２．４、２２．７、２２．８、２３．２、２３．３、２３．６、２４．０、２４．９、２５．５、２５．８、２６．３、２６．５、２７．０、２７．２および２７．４
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．１２  ４．７３、５．３６、５．５５、８．８２、９．４９、９．８５、１０．７７、１１．１２、１３．０５、１３．９９、１４．９１、１５．２３、１５．５３、１６．３５、１６．５３、１７．５９、１７．７０、１８．７８、１９．０７、１９．３０、１９．４７、１９．７５、１９．９９、２０．２０、２０．６２、２０．９１、２１．１６、２１．６５、２１．８９、２２．３９、２２．６８、２２．８３、２３．１７、２３．３１、２３．６３、２３．９５、２４．８９、２５．５４、２５．８３、２６．３２、２６．５２、２７．００、２７．１６および２７．４２から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．１３  以下の２θ(°)値：
４．７３、５．３６、５．５５、８．８２、９．４９、９．８５、１０．７７、１１．１２、１３．０５、１３．９９、１４．９１、１５．２３、１５．５３、１６．３５、１６．５３、１７．５９、１７．７０、１８．７８、１９．０７、１９．３０、１９．４７、１９．７５、１９．９９、２０．２０、２０．６２、２０．９１、２１．１６、２１．６５、２１．８９、２２．３９、２２．６８、２２．８３、２３．１７、２３．３１、２３．６３、２３．９５、２４．８９、２５．５４、２５．８３、２６．３２、２６．５２、２７．００、２７．１６および２７．４２
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．１４  以下の表Ｊに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
【表１２】
2019521086.tif 000020
５．１５  結晶形態５．１４の表Ｊに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
【００６８】
５．１６  １０．０、９．３、８．０、５．８、５．７、５．４、４．４、４．３、３．８、３．７、３．６および３．３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．１７  以下のｄ間隔(Å)値：
１０．０、９．３、８．０、５．８、５．７、５．４、４．４、４．３、３．８、３．７、３．６および３．３
を含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．１８  １０．０２、９．３１、７．９５、５．８１、５．７０、５．４２、４．３９、４．３１、３．７６、３．７１、３．５７および３．２８から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．１９  以下のｄ間隔(Å)値：
１０．０２、９．３１、７．９５、５．８１、５．７０、５．４２、４．３９、４．３１、３．７６、３．７１、３．５７および３．２８
を有するＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２０  １０．０１９、９．３１１、７．９５２、５．８１３、５．７００、５．４１７、４．３９２、４．３０５、３．７６３、３．７１３、３．５７４および３．２８０から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
【００６９】
５．２１  以下のｄ間隔(Å)値：
１０．０１９、９．３１１、７．９５２、５．８１３、５．７００、５．４１７、４．３９２、４．３０５、３．７６３、３．７１３、３．５７４および３．２８０
を含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２２  結晶形態５．８の表Ｉに示されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２３  結晶形態５．８の表Ｉに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２４  １８．７、１６．５、１５．９、１０．０、９．３、９．０、８．２、８．０、６．８、６．３、５．９、５．８、５．７、５．４、５．０、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４および３．３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２５  以下のｄ間隔(Å)値：
１８．７、１６．５、１５．９、１０．０、９．３、９．０、８．２、８．０、６．８、６．３、５．９、５．８、５．７、５．４、５．０、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、および３．３
を有するＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
【００７０】
５．２６  １８．６８、１６．４８、１５．９２、１０．０２、９．３１、８．９７、８．２１、７．９５、６．７８、６．３３、５．９４、５．８１、５．７０、５．４２、５．３６、５．０４、５．０１、４．７２、４．６５、４．６０、４．５６、４．４９、４．４４、４．３９、４．３１、４．２５、４．１９、４．１０、４．０６、３．９７、３．９２、３．８９、３．８４、３．８１、３．７６、３．７１、３．５７、３．４９、３．４５、３．３８、３．３６、３．３０、３．２８および３．２５から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２７  以下のｄ間隔(Å)値：
１８．６８、１６．４８、１５．９２、１０．０２、９．３１、８．９７、８．２１、７．９５、６．７８、６．３３、５．９４、５．８１、５．７０、５．４２、５．３６、５．０４、５．０１、４．７２、４．６５、４．６０、４．５６、４．４９、４．４４、４．３９、４．３１、４．２５、４．１９、４．１０、４．０６、３．９７、３．９２、３．８９、３．８４、３．８１、３．７６、３．７１、３．５７、３．４９、３．４５、３．３８、３．３６、３．３０、３．２８および３．２５
を有するＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２８  １８．６８２、１６．４７９、１５．９１６、１０．０１９、９．３１１、８．９６９、８．２０６、７．９５２、６．７７９、６．３２７、５．９３７、５．８１３、５．７００、５．４１７、５．３５９、５．０３８、５．００６、４．７２２、４．６４９、４．５９６、４．５５５、４．４９２、４．４３８、４．３９２、４．３０５、４．２４５、４．１９４、４．１０１、４．０５６、３．９６８、３．９１７、３．８９２、３．８３６、３．８１３、３．７６３、３．７１３、３．５７４、３．４８５、３．４４６、３．３８４、３．３５８、３．３００、３．２８０および３．２５０。から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．２９  以下のｄ間隔(Å)値：
１８．６８２、１６．４７９、１５．９１６、１０．０１９、９．３１１、８．９６９、８．２０６、７．９５２、６．７７９、６．３２７、５．９３７、５．８１３、５．７００、５．４１７、５．３５９、５．０３８、５．００６、４．７２２、４．６４９、４．５９６、４．５５５、４．４９２、４．４３８、４．３９２、４．３０５、４．２４５、４．１９４、４．１０１、４．０５６、３．９６８、３．９１７、３．８９２、３．８３６、３．８１３、３．７６３、３．７１３、３．５７４、３．４８５、３．４４６、３．３８４、３．３５８、３．３００、３．２８０および３．２５０
を有するＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３０  結晶形態５．１４の表Ｊに示されるｄ間隔(Å)値から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０含むＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
【００７１】
５．３１  結晶形態５．１４の表Ｊに示されるｄ間隔(Å)値を有するＸＲＰＤパターンを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３２  図２４に示されるＸＲＰＤの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３３  図２４に示されるＸＲＰＤの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３４  図２４に示されるＸＲＰＤの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３５  図２４に示されるＸＲＰＤを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
【００７２】
５．３６  図２４、４４、４５、４６、４８、５０、５１、５２、５４、または５７に示される、例えば図２４または４４または４５または４６または４８または５０または５１または５２または５４または５７に示されるＸＲＰＤの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１２、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３７  図２４、４４、４５、４６、４８、５０、５１、５２、５４または５７に示される、例えば、図２４または４４または４５または４６または４８または５０または５１または５２または５４または５７に示されるＸＲＰＤの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３８  図２４、４４、４５、４６、４８、５０、５１、５２、５４または５７に示される、例えば、図２４または４４または４５または４６または４８または５０または５１または５２または５４または５７に示されるＸＲＰＤの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．３９  図２４、４４、４５、４６、４８、５０、５１、５２、５４または５７に示される、例えば、図２４または４４または４５または４６または４８または５０または５１または５２または５４または５７に示されるＸＲＰＤを実質的に示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．４０  ２０℃および８０℃の間、例えば２３℃〜７０℃の間、例えば２３℃〜７０℃の間に、例えば３〜４重量％の重量減少、例えば３．５重量％の重量減少、例えば３．７重量％の重量減少を含む熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
【００７３】
５．４１  ６０℃〜１１０℃の間に、例えば７０℃〜１０５℃の間に、例えば３〜４重量％の重量減少、例えば３．６重量％の重量減少、例えば３．７重量％の重量減少を含む熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．４２  １００℃〜１７０℃の間に、例えば１０５℃〜１６０℃の間に、例えば０．１〜２重量％の重量減少、例えば０．６重量％の重量減少、例えば１．３重量％の重量減少を含む熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、結晶形態５。
５．４３  図２６に示される熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、結晶形態５。
５．４４  ８５℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．４５  ９１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
【００７４】
５．４６  ９５℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．４７  １１８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．４８  １７８℃おける吸熱、例えば１６９℃における開始を伴う１７８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．４９  図２６に示される示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、５以降のいずれかの結晶形態
５．５０  ５％相対湿度の平衡後に３０％の重量減少を含む動的(水)蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線を示す、５以降のいずれかの結晶形態。
【００７５】
５．５１  相対湿度の５％から９５％への増加後の４％以下の重量増加、例えば相対湿度の５％から９５％への増加後の３％以下の重量増加、例えば、相対湿度の５％から９５％への増加後の３％の重量増加を示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．５２  図２７に示される動的(水)蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線を示す、５以降のいずれかの結晶形態。
５．５３  カール・フィッシャー(ＫＦ)分析により１４％の水、例えばカール・フィッシャー(ＫＦ)分析により１４．２％の水(４．２モルの水と等価)を含む、５以降のいずれかの結晶形態。
５．５４  結晶の製造が、水(例えば、水のみと混合させることを含むまたは水を含む混合物(例えば、混合物が高い水分活性(ａｗ)(例えばａｗが０．９以上である)を有する))と２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを場合により撹拌して混合させることを含む、５以降のいずれかの結晶形態。
５．５５  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、結晶形態５．５４
【００７６】
５．５６  固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、結晶形態５．５５。
５．５７  結晶を単離することをさらに含む、５．５４〜５．５６のいずれかの結晶形態。
５．５８  結晶が、形態Ｎを製造するいずれかの実施例に記載のとおり製造される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．５９  方法１以降の工程(下記参照)により製造される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．６０  方法２以降、方法３以降、または方法４以降の工程(下記参照)により製造される、５以降のいずれかの結晶形態。
５．６１  ＸＲＰＤパターンの２θ(°)値が±０．２°の許容される偏差を有する、５以降のいずれかの結晶形態。
【００７７】
【化８】
2019521086.tif 000021
(結晶形態６、本明細書において形態Ｂとも称される)。結晶形態６は以下のとおりさらに提供される。
【００７８】
６．１  ６．６、１１．０、１２．６、１４．５、１４．６、１８．０、１９．７、２０．１、２１．０、２１．６、２２．０、２２．４、２３．８、２４．５、２４．８および２７．４から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、結晶形態６。
６．２  ６．６、１１．０、１２．６、１４．５、１４．６、１８．０、１９．７、２０．１、２１．０、２１．６、２２．０、２２．４、２３．８、２４．５、２４．８および２７．４から成る群から選択される２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、結晶形態６または６．１。
６．３  ６．６４、１０．９５、１２．５５、１４．４８、１４．６１、１７．９９、１９．７４、２０．０７、２０．９７、２１．６３、２２．０２、２２．４０、２３．８０、２４．５０、２４．７８および２７．４２から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．４  ６．６４、１０．９５、１２．５５、１４．４８、１４．６１、１７．９９、１９．７４、２０．０７、２０．９７、２１．６３、２２．０２、２２．４０、２３．８０、２４．５０、２４．７８および２７．４２の２θ(°)値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、結晶形態６以降のいずれかの結晶形態。
６．５  以下の表Ｃに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
【表１３】
2019521086.tif 000022
【００７９】
６．６  結晶形態６．５の表Ｃに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．７  ６．６、１１．０、１１．１、１２．６、１４．５、１４．６、１５．３、１６．４、１７．１、１８．０、１９．７、２０．１、２１．０、２１．４、２１．６、２２．０、２２．４、２２．８、２３．８、２４．５、２４．８、２５．８、２７．４、および２９．０から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも１６、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．８  以下の２θ(°)値：
６．６、１１．０、１１．１、１２．６、１４．５、１４．６、１５．３、１６．４、１７．１、１８．０、１９．７、２０．１、２１．０、２１．４、２１．６、２２．０、２２．４、２２．８、２３．８、２４．５、２４．８、２５．８、２７．４、および  ２９．０
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．９  ６．６４、１０．９５、１１．１３、１２．５５、１４．４８、１４．６１、１５．２８、１６．３５、１７．０９、１７．９９、１９．７４、２０．０７、２０．９７、２１．３６、２１．６３、２２．０２、２２．４０、２２．７７、２３．８０、２４．５０、２４．７８、２５．７６、２７．４２および２９．０１から成る群から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも１６、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．１０  以下の２θ(°)値：
６．６４、１０．９５、１１．１３、１２．５５、１４．４８、１４．６１、１５．２８、１６．３５、１７．０９、１７．９９、１９．７４、２０．０７、２０．９７、２１．３６、２１．６３、２２．０２、２２．４０、２２．７７、２３．８０、２４．５０、２４．７８、２５．７６、２７．４２および２９．０１
を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
【００８０】
６．１１  以下の表Ｄに示される２θ(°)値から選択される２θ(°)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも１６、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
【表１４】
2019521086.tif 000023
６．１２  結晶形態６．１１の表Ｄに示される２θ(°)値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．１３  １３．３、８．１、７．０、６．１、４．９、４．５、４．４、４．２、４．１、４．０、３．７、３．６および３．３から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．１４  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．３、８．１、７．０、６．１、４．９、４．５、４．４、４．２、４．１、４．０、３．７、３．６および３．３
を含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．１５  １３．３０、８．０８、７．０５、６．１１、６．０６、４．９３、４．５０、４．４２、４．２３、４．１１、４．０３、３．９７、３．７４、３．６３、３．５９および３．２５から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
。
【００８１】
６．１６  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．３０、８．０８、７．０５、６．１１、６．０６、４．９３、４．５０、４．４２、４．２３、４．１１、４．０３、３．９７、３．７４、３．６３、３．５９および３．２５
を含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．１７  １３．２９８、８．０７５、７．０４９、６．１１０、６．０６０、４．９２６、４．４９５、４．４２１、４．２３３、４．１０６、４．０３３、３．９６５、３．７３５、３．６３０、３．５９０および３．２５１から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．１８  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．２９８、８．０７５、７．０４９、６．１１０、６．０６０、４．９２６、４．４９５、４．４２１、４．２３３、４．１０６、４．０３３、３．９６５、３．７３５、３．６３０、３．５９０および３．２５１
を含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．１９  結晶形態６．５の表Ｃに示されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２０  結晶形態６．５の表Ｃに示されるｄ間隔(Å)値を含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降
のいずれかの結晶形態。
【００８２】
６．２１  １３．３、８．１、７．９、７．０、６．１、５．８、５．４、５．２、４．９、４．５、４．４、４．２、４．１、４．０、３．９、３．７、３．６、３．５、３．３および３．１から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも１６含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２２  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．３、８．１、７．９、７．０、６．１、５．８、５．４、５．２、４．９、４．５、４．４、４．２、４．１、４．０、３．９、３．７、３．６、３．５、３．３および３．１
を有するＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２３  １３．３０、８．０８、７．９４、７．０５、６．１１、６．０６、５．７９、５．４２、５．１９、４．９３、４．５０、４．４２、４．２３、４．１６、４．１１、４．０３、３．９７、３．９０、３．７４、３．６３、３．５９、３．４６、３．２５および３．０８から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも１６、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２４  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．３０、８．０８、７．９４、７．０５、６．１１、６．０６、５．７９、５．４２、５．１９、４．９３、４．５０、４．４２、４．２３、４．１６、４．１１、４．０３、３．９７、３．９０、３．７４、３．６３、３．５９、３．４６、３．２５および３．０８
を有するＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２５  １３．２９８、８．０７５、７．９４４、７．０４９、６．１１０、６．０６０、５．７９３、５．４１７、５．１８５、４．９２６、４．４９５、４．４２１、４．２３３、４．１５７、４．１０６、４．０３３、３．９６５、３．９０１、３．７３５、３．６３０、３．５９０、３．４５６、３．２５１および３．０７５から成る群から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１６、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
【００８３】
６．２６  以下のｄ間隔(Å)値：
１３．２９８、８．０７５、７．９４４、７．０４９、６．１１０、６．０６０、５．７９３、５．４１７、５．１８５、４．９２６、４．４９５、４．４２１、４．２３３、４．１５７、４．１０６、４．０３３、３．９６５、３．９０１、３．７３５、３．６３０、３．５９０、３．４５６、３．２５１および３．０７５
を有するＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２７  結晶形態６．１１の表Ｄに示されるｄ間隔(Å)値から選択されるｄ間隔(Å)値を少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１６、例えば少なくとも２０含むＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２８  結晶形態６．１１の表Ｄに示されるｄ間隔(Å)値を有するＸＲＰＤパターンを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．２９  図２１に示されるＸＲＰＤの少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３０  図２１に示されるＸＲＰＤの特徴的なピークを含む、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
【００８４】
６．３１  図２１に示されるＸＲＰＤの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３２  図２１に示されるＸＲＰＤを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３３  図２１、図３７、図４１、図４２、図４３、図４９、図５３または図５５に示される、例えば図２１または図３７または図４１または図４２または図４３または図４９または図５３または図５５に示される少なくとも３、例えば少なくとも５、例えば少なくとも１０、例えば少なくとも１４、例えば少なくとも１５、例えば少なくとも２０、例えば少なくとも２５、例えば少なくとも３０、例えば少なくとも３５、例えば少なくとも４０、例えば全てのピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３４  図２１、図３７、図４１、図４２、図４３、図４９、図５３または図５５に示される、例えば図２１または図３７または図４１または図４２または図４３または図４９または図５３または図５５に示されるＸＲＰＤの特徴的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３５  図２１、図３７、図４１、図４２、図４３、図４９、図５３または図５５に示される、例えば図２１または図３７または図４１または図４２または図４３または図４９または図５３または図５５に示されるＸＲＰＤの代表的なピークを含み、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
【００８５】
６．３６  図２１、図３７、図４１、図４２、図４３、図４９、図５３または図５５、例えば図２１または図３７または図４１または図４２または図４３または図４９または図５３または図５５に実質的に示されるＸＲＰＤを示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３７  ５％〜９５％の相対湿度で０．６重量％の水蒸気吸着を含む動的(水)蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線を示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３８  図２８に示される動的(水)蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線を示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．３９  １７７℃における吸熱、例えば１７３℃における開始を有する１７７℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．４０  図４０に示される示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
【００８６】
６．４１  ２３℃〜１５０℃の間に０．１〜１重量％、例えば、０．７重量％の重量減少を含む熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．４２  図４０に示される熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す、６以降のいずれかの結晶形態。
６．４３  結晶の製造が、場合により撹拌しながら、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートと有機溶媒、例えば、ハロゲン化された有機溶媒、例えば、フッ素化された有機溶媒(例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)、２，２，２−トリフルオロエタノール(ＴＦＥ)、および／またはクロロホルム)および／またはトルエンを混合することを含む、６以降のいずれかの結晶形態。
６．４４  混合物を冷却することをさらに含む、結晶形態６．４３。
６．４５  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、６．４３または６．４４の結晶形態。
【００８７】
６．４６  固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、結晶形態６．４３。
６．４７  結晶を単離することをさらに含む、６．４３〜６．４６のいずれかの結晶形態。
６．４８  結晶が方法１以降の工程(下記参照)により製造される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．４９  結晶が方法５以降の工程(下記参照)により製造される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．５０  結晶が、形態Ｂを製造する実施例のいずれかに記載のとおり製造される、６以降のいずれかの結晶形態。
６．５１  ＸＲＰＤパターンの２θ(°)値が±０．２°の許容される偏差を有する、６以降のいずれかの結晶形態。
【００８８】
結晶形態において２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)を製造するための、例えば、結晶形態１以降の結晶形態、結晶形態２以降の結晶形態、結晶形態３以降の結晶形態、結晶形態４以降の結晶形態、結晶形態５以降の結晶形態、および結晶形態６以降の結晶形態のいずれか、例えば、結晶形態１を製造するための方法(方法１)がさらに提供される。方法１は以下のとおりさらに提供される。
【００８９】
１．１  例えば、ｐＨ２未満まで、例えば、ｐＨ１まで、例えば、ＨＣｌを用いて、例えば、ＨＣｌを用いてｐＨ１まで、１以上の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル水素ホスフェートモノアニオンおよび２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニルホスフェートジアニオンを含む水溶液を酸性化することを含む、方法１。
１．２  有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出し、水性フラクションおよび有機フラクションを生成することをさらに含む、１．１の方法。
１．３  有機フラクションを分離することをさらに含む、１．２の方法。
１．４  例えば、硫酸ナトリウムを用いて有機フラクションを乾燥させることをさらに含む、１．３の方法。
１．５  有機溶媒を蒸発させることをさらに含む、１．４の方法。
【００９０】
１．６  結晶を単離することをさらに含む、１．５の方法。
１．７  有機溶媒を減圧下で濃縮してを提供することをさらに含む、１．４の方法。
１．８  場合により撹拌しながら、油状物質を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に溶解することをさらに含む、１．７の方法。
１．９  場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば、有機貧溶媒(例えば、ｎ−ヘプタン)を添加することをさらに含む１．８の方法。
１．１０  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、１．９の方法。
【００９１】
１．１１  固体を貧溶媒、例えば、有機貧溶媒(例えば、ｎ−ヘプタン)で洗浄することをさらに含む、１．１０の方法。
１．１２  固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、１．１１の方法。
１．１３  結晶を単離することをさらに含む、１．１１または１．１２の方法。
１．１４  室温で、場合により撹拌しながら、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に溶解することをさらに含む、１以降のいずれかの方法。
１．１５  場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、ｎ−ヘプタン)を添加することをさらに含む、１．１４の方法。
【００９２】
１．１６  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、１．１５の方法。
１．１７  固体を貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、ｎ−ヘプタン)で洗浄することをさらに含む、１．１６の方法。
１．１８  真空下で乾燥させることをさらに含む、１．１７の方法。
１．１９  結晶を単離することをさらに含む、１．１７または１．１８の方法
１．２０  式Ｉを有機溶媒および場合により貧溶媒と混合させる、例えば、式Ｉを酢酸エチル、ヘプタン、アセトニトリル、トルエン、メタノールおよびｐ−ジオキサンの１以上と混合させることをさらに含む、１以降のいずれかの方法。混合物は場合により、撹拌および／または冷却してよい。
１．２１  結晶を単離することをさらに含む、１以降のいずれかの方法。
１．２２  １以降のいずれかの方法により製造された２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを含む、結晶。
１．２３  結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態３以降、結晶形態４以降、結晶形態５以降および結晶形態６以降のいずれか、例えば結晶形態１以降のいずれかであって、結晶が方法１．１〜１．２１の方法のいずれかにより製造される、結晶形態。
【００９３】
１以降のいずれかの方法により製造される結晶が、さらに提供される。
【００９４】
有機溶媒(例えば、酢酸エチル、ヘプタン、アセトニトリル、メタノール、トルエン、例えば、酢酸エチル／ヘプタンの１以上)から２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを結晶化させて溶媒和物を得ること、および溶媒和物を水と撹拌および／または水で洗浄して有機溶媒を含まない２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを得ることを含む、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)の製造方法(方法２)が、さらに提供される。方法２は以下のとおり、さらに提供される。
【００９５】
２．１  有機溶媒が酢酸エチル、ヘプタン、アセトニトリル、メタノールおよびトルエン、例えば、酢酸エチル、例えば、酢酸エチル／ヘプタンの１以上である、方法２。
２．２  溶媒和物を水で撹拌すること、例えば溶媒和物を水で、室温で撹拌すること、例えば溶媒和物を水で、室温で２時間撹拌することを含む、２または２．１の方法。
２．３  固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む２．２の方法。
２．４  固体を水で洗浄することをさらに含む、２．３の方法。
２．５  固体を乾燥させること、例えば固体を真空下で１時間乾燥させることをさらに含む、２．４の方法。
２．６  固体を場合により結晶形態で単離することをさらに含む、２以降のいずれかの方法。
２．７  最終生成物が２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート、例えば、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの水和物、例えば結晶形態５以降のいずれかを含む結晶である、２以降のいずれかの方法。
【００９６】
２以降のいずれかの方法により製造された結晶が、さらに提供される。
【００９７】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(例えば、結晶形態１以降のいずれか、例えば、形態Ａ)と水を場合により撹拌しながら混合することを含む、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)(例えば、結晶形態５以降のいずれか)の水和物の製造方法(方法３が提供される)。方法３は以下のとおり、さらに提供される。
【００９８】
３．１  場合により撹拌しながら、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(例えば、結晶形態１以降のいずれか)および水と貧溶媒(例えば、トルエン)を混合することをさらに含む、方法３。
３．２  固体をろ過により回収することをさらに含む、３または３．１の方法。
３．３  固体を真空乾燥させることをさらに含む、３．２の方法。
３．４  結晶を単離することをさらに含む、３以降のいずれかの方法。
【００９９】
方法３以降のいずれかにより製造された結晶が、さらに提供される。
【０１００】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを場合により撹拌して水と混合することを含む、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)(例えば、結晶形態５以降のいずれか)の水和物を製造するための方法(方法４)が提供される。方法４は以下のとおり、さらに提供される。
【０１０１】
４．１  場合により撹拌しながら、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを水および有機溶媒、例えば貧溶媒ｔｐ混合することを含む、方法４。
４．２  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを、高い水分活性(ａｗ)(例えば０．９以上)を有する水を含む溶媒混合物で混合することを含む、４または４．１の方法。
４．３  固体をろ過により回収することをさらに含む、４以降のいずれかの方法。
４．４  固体を真空乾燥させることをさらに含む、４以降のいずれかの方法。
４．５  固体を単離することをさらに含む、４以降のいずれかの方法。
【０１０２】
４以降のいずれかの方法により製造された結晶が、さらに提供される。
【０１０３】
場合により撹拌しながら、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートと有機溶媒(例えば、ハロゲン化された有機溶媒、例えば、フッ素化された有機溶媒(例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)、２，２，２−トリフルオロエタノール(ＴＦＥ)、および／またはクロロホルム)および／またはトルエン)を混合することを含む、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)(例えば、結晶形態６以降のいずれか)の非溶媒和物非水和物結晶形態えお製造するための方法(方法５)が、さらに提供される。方法５は以下のとおり、さらに提供される。
【０１０４】
５．１  有機溶媒がハロゲン化された有機溶媒、例えば、フッ素化された有機溶媒(例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)、２，２，２−トリフルオロエタノール(ＴＦＥ)、および／またはクロロホルム)である、方法５。
５．２  有機溶媒がトルエンである、５または５．１の方法。
５．３  混合物を冷却することをさらに含む、５以降のいずれかの方法
５．４  固体を、例えばろ過により単離することをさらに含む、５以降のいずれかの方法。
５．５  固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、５．４の方法。
５．６  結晶を単離することをさらに含む、５以降のいずれかの方法。
【０１０５】
結晶形態、例えば１以降のいずれかの結晶形態、２以降のいずれかの結晶形態、５以降のいずれかの結晶形態、および６以降のいずれかの結晶形態、例えば１以降のいずれかの結晶形態、例えば５以降のいずれかの結晶形態、例えば６以降のいずれかの結晶形態において２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)を含む医薬組成物(組成物１)、例えば国際公開番号ＷＯ２０１５／０６９９５６号に記載される医薬組成物がさらに提供され、その全体を参照することにより本明細書に包含させる。
【０１０６】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(結晶式Ｉ)、例えば結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態５以降、および結晶形態６以降のいずれか、例えば、結晶形態１以降のいずれか、例えば、結晶形態５以降のいずれかを含む結晶を含む医薬組成物(組成物１)が、さらに提供される。組成物１は以下のとおり、さらに提供される。
【０１０７】
１．１  ２５〜５００ｍｇ、例えば２５〜３００ｍｇまたは３５０ｍｇ、例えば２５〜２００ｍｇ、例えば１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００〜１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ、例えば３５ｍｇ、例えば３５０ｍｇの結晶式Ｉを含む、組成物１。
１．２  ０．０１ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．５〜１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、０．０５〜１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの用量、例えば０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば１〜２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの用量のＮ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを提供するために十分な量で結晶式Ｉを含む、１または１．１の組成物。
１．３  １．１〜１．２の組成物であって、溶媒、例えば水溶液に組成物を溶解した後に、組成物が７、７．５または８〜１０．５、例えば７、７．５または８〜９．５、例えば、７または７．５〜８、例えば７．５〜８．５、例えば７．５、例えば８．５、例えば８〜８．５、例えば８．２のｐＨを有する塩基、例えば６、７、８、９または１０〜１１、例えば６、７、８または９〜１０、例えば７〜９、例えば８〜９のｐＨを有する塩基を含み、ここで塩基が：
ａ)Ｃ１−８−アルキルモノ、ジ、またはトリカルボン酸塩、例えば、コハク酸塩、例えば金属コハク酸塩(例えば、アルカリおよび／またはアルカリ性クエン酸塩、例えばアルカリクエン酸塩、例えばクエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、アルカリ酒石酸塩、例えば酒石酸ナトリウム)、例えばコハク酸塩(例えば、金属コハク酸塩、例えばアルカリコハク酸塩、例えばコハク酸ジナトリウム塩)および／または例えば乳酸塩(例えば、金属乳酸塩、例えばアルカリ乳酸塩、例えば乳酸ナトリウム)、
ｂ)リン酸塩、例えば、金属リン酸塩(例えば、アルカリおよび／またはアルカリ性リン酸塩、例えばアルカリリン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、および／またはその塩、例えば(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、［(ＨＯ)ｎＲ８］２ＮＨ、［(ＨＯ)ｎＲ８］３Ｎ、および／またはその塩(ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは０またはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えばＣ１−４−アルキレン、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば−Ｃ(ＣＨ２)３−、例えば一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎは独立して１−８(例えば、１、２、３、４、５または６)である)、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩 (例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンアセテート(トリスアセテートとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミン、および／またはジエタノールアミン)、例えばアミンの共役酸および／またはその塩が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、６、７、８、または９〜１０、例えば７〜９、例えば８〜９のｐＫａを有する、前記のいずれか、
ｄ)酢酸塩、例えば、金属酢酸塩(例えばアルカリおよび／またはアルカリ性酢酸塩、例えばアルカリ酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)ヒドロキシドおよび／またはアルコキシド塩、例えば、金属ヒドロキシドおよび／または金属アルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／またはコリンヒドロキシド、水酸化リチウム、水酸化アルミニウムヒドロキシド、例えば、アルカリおよび／またはアルカリ性ヒドロキシド塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)炭酸塩および／または重炭酸塩、例えば、金属炭素炭酸塩および／または金属重炭酸塩(例えば、アルカリおよび／またはアルカリ性炭酸塩、例えばアルカリおよび／またはアルカリ性重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム)、または
ｇ)ホウ酸塩、例えば、金属ホウ酸塩(例えば、アルカリホウ酸塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
またはそれらのいずれかの組み合わせ、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリスアセテート)の１以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えばクエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１以上、例えばＮａ２ＨＰＯ４、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１以上
である、１以降のいずれかの組成物。
【０１０８】
１．４  １ｍｇまたは５〜２００ｍｇまたは５００ｍｇ、例えば１ｍｇまたは５ｍｇまたは１０〜１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇ、例えば１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００〜２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇの塩基の塩基を含む、１．３の組成物。
１．５  塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えばＨ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩であり、ここでＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、１以上の−ＯＨで場合により置換されていてよい(例えば、１〜８個、例えば１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで場合により置換されていてよい)Ｃ１−８−アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンアセテート(トリスアセテートとしても知られる)メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えばアミンの共役酸および／またはその塩が６、７、８、９または１０〜１１、例えば６、７、８、または９〜１０、例えば７〜９、例えば８〜９のｐＫａを有する、前記のいずれかである１．３または１．４の組成物。
１．６  塩基がトリス塩基である、１．３〜１．５のいずれかの組成物。
１．７  塩基の共役酸、例えばアミンおよび／またはその塩が６、７、８、９または１０〜１１、例えば６、７、８、または９〜１０、例えば７〜９、例えば８〜９のｐＫａを有する、１．３〜１．６のいずれかの組成物。
１．８  塩基に対する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートのモル比が少なくとも１：１、例えば、塩基に対する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートのモル比が少なくとも２：１である、１．３〜１．７のいずれかの組成物。
【０１０９】
１．９  塩基に対する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートのモル比が少なくとも１：２、例えば少なくとも１：２、１：３、１：４、または１：５〜１：６、１：７、１：８、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば少なくとも１：２．５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、または１：３０、例えば少なくとも１：２．５、例えば少なくとも１：５、例えば少なくとも１：１０である、１．３〜１．７のいずれかの組成物。
１．１０  充填剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えばデキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、例えばの１以上、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えばデキストラン４０)の１以上、例えばデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、１以降のいずれかの組成物。
１．１１  ５ｍｇまたは１０ｍｇまたは５０ｍｇ〜２ｇまたは５ｇの充填剤、例えば、５０ｍｇまたは１００〜２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇまたは８００ｍｇ、または１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの充填剤を含む、１以降のいずれかの組成物。
１．１２  組成物が固体である、例えば薬学的に許容される賦形剤、例えば１以上の塩基が固体である、１以降のいずれかの組成物。
１．１３  薬学的に許容される液体(例えば溶液または懸濁液、例えば溶液)に水溶液と混合するために適切な、１以降のいずれかの組成物。
１．１４  注射、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば筋肉内または静脈内、例えば皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内ボーラス注射のための、１以降のいずれかの組成物。
１．１５  静脈内注射、例えば、ＩＶボーラス注射および／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラス注射後のＩＶ点滴のための、１．１４の組成物。
１．１６  筋肉内注射、例えば、ＩＭボーラス注射および／またはＩＭ点滴、例えば、ＩＭボーラス注射後のＩＭ点滴のための、１．１４の組成物。
１．１７  結晶式Ｉおよび塩基をともに粉末状にする、１．３〜１．１６のいずれかの組成物。
【０１１０】
１．１８  ２０〜５００ｍｇ、例えば２５〜４５０ｍｇ、例えば３０〜４００ｍｇ、例えば３５〜３５０ｍｇの結晶式Ｉ、および塩基、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１以上の塩基、例えば１５〜１０００ｍｇ、例えば２０〜６００ｍｇ、例えば５０〜２００ｍｇ、例えば５０〜１５０ｍｇ、例えば１０〜１５００ｍｇ、例えば１５〜１０００ｍｇ、例えば２０〜６００ｍｇ、例えば５０〜２００ｍｇ、例えば５０〜１５０ｍｇの塩基を含む、組成物１。
１．１９  ２０〜５００ｍｇ、例えば２５〜４５０ｍｇ、例えば３０〜４００ｍｇ、例えば３５〜３５０ｍｇの結晶式Ｉ、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば１０〜６００ｍｇ、例えば２０〜５００、例えば４０〜５００ｍｇのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、１．１８の組成物。
１．２０  室温で少なくとも１週間、例えば、少なくとも１か月、２か月、４か月、６か月、８か月または１２か月安定である、例えば、＜２０％  Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１５％  Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１０％  Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜５％  Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜２％  Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、１％  Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、または＜１％  Ｎ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを有する、１以降のいずれかの組成物。
１．２１  １０％未満、１５％未満または２０％未満のＮ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、例えば５％未満、４％未満、３％未満、または２％未満のＮ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを少なくとも１週間、例えば少なくとも１か月、２か月、４か月、６か月、８か月または１２か月含む、１以降のいずれかの組成物。
【０１１１】
１．２２  結晶式Ｉが結晶形態１以降のいずれかである、１以降のいずれかの組成物。
１．２３  結晶式Ｉが結晶形態２以降のいずれかである、１以降のいずれかの組成物。
１．２４  結晶式Ｉが結晶形態５以降のいずれかである、１以降のいずれかの組成物。
１．２５  結晶式Ｉが結晶形態６以降のいずれかである、１以降のいずれかの組成物。
１．２６  本明細書に記載のいずれかの方法における使用のための、例えば方法１以降および方法２以降(下記参照)のいずれかにおける使用のための、１以降のいずれかの組成物。
１．２７  図４７の上部に示される(または図５６の上部に示される)ようなＸＲＰＤパターンを実質的に示し、ＸＲＰＤがＣｕＫα照射を使用して測定される、例えばＸＲＰＤが波長１．５４０５９Åの照射を用いて測定される、１以降のいずれかの組成物。
１．２８  組成物のＸＲＰＤパターンが結晶形態１以降、２以降、５以降、または６以降のいずれかに示される２θ(°)値および／またはｄ間隔(Å)値(例えば特徴的、代表的および／または主ピーク)のいずれかを含む、１以降のいずれかの組成物。
【０１１２】
結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態５以降、または結晶形態６以降のいずれかと薬学的に許容される液体、例えば水溶液、例えば無菌溶液を混合することを含む、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)のモノアニオンまたはジアニオンを含む医薬組成物を製造する方法(方法４)がさらに提供される。方法４は以下のとおり、さらに提供される。
【０１１３】
４．１  式Ｉのモノアニオンが
【化９】
2019521086.tif 000024
である、方法４。
４．２  式Ｉのジアニオンが
【化１０】
2019521086.tif 000025
である、方法４。
４．３  組成物１以降のいずれかおよび液体、例えば水溶液を混合することを含む、４以降のいずれかの方法。
４．４  モノアニオンまたはジアニオンの濃度が０．０１ｍＭまたは０．０２ｍＭまたは０．０５ｍＭまたは０．１ｍＭまたは０．５ｍＭまたは１ｍＭまたは２〜２５０ｍＭ、例えば０．０１ｍＭまたは０．１ｍＭまたは０．５〜１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭ、１５０ｍＭ、１７５ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭまたは１０００ｍＭ、例えば１〜２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭまたは６０ｍＭ、例えば、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭまたは５０〜１００ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭ、５００ｍＭまたは１０００ｍＭ、例えば、２ｍＭ、２０ｍＭまたは２００ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭ、５０ｍＭ、５００ｍＭ、５００ｍＭまたは１０００ｍＭである、４以降のいずれかの方法。
４．５  液体、例えば水溶液が塩基を含む、４以降のいずれかの方法。
【０１１４】
４．６  塩基およびその量が１．３〜１．９、１．１２、１．１８および１．１９、上記のいずれかの組成物に記載される、４．５の方法。
４．７  液体が、方法４．５または４．６の方法のとおり塩基を場合により含んでよい、注射のための無菌水を含む、４以降のいずれかの方法。
４．８  液体が方法４．５または４．６の方法のとおり塩基を場合により含んでよいデキストロース(例えば、デキストロース注射  ５％)を含む無菌溶液である、４以降のいずれかの方法。
４．９  液体が方法４．５または４．６の方法のとおり塩基を場合により含んでよい塩化ナトリウム(例えば、０．９％塩化ナトリウム注射)を含む無菌溶液である、４以降のいずれかの方法。
４．１０  液体が方法４．５または４．６の方法のとおり塩基を場合により含んでよいベンジルアルコール(例えば、ベンジルアルコールを注射するための静菌性水またはベンジルアルコールを注射するための塩化ナトリウム)を含む無菌溶液である、４以降のいずれかの方法。
【０１１５】
４．１１  液体が方法４．５または４．６の方法のとおり塩基を場合により含んでよい乳酸リンガー溶液を含む、４以降のいずれかの方法。
４．１２  ０．５〜５００ｍＬ、例えば１ｍＬまたは２ｍＬ〜５００ｍＬ、例えば１ｍＬまたは２ｍＬ〜５ｍＬ、１０ｍＬ、２５ｍＬ、３０ｍＬ、３５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬまたは５００ｍＬ、例えば１ｍＬまたは２ｍＬ〜５ｍＬ、１０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、１００ｍＬまたは２００ｍＬ、例えば３．５ｍＬまたは５〜１０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬまたは１００ｍＬ、例えば３．５ｍＬまたは３５ｍＬの液体、例えば水溶液、例えば方法４．５〜４．１１に示されるいずれかの液体を、結晶式Ｉと混合する、４以降のいずれかの方法。
４．１３  医薬組成物が７、７．５または８〜１０．５、例えば７、７．５または８〜９．５、例えば７または７．５〜８、例えば７．５〜８．５、例えば７．５、例えば８．５、例えば８〜８．５、例えば８．２のｐＨを有する、４以降のいずれかの方法。
４．１４  医薬組成物が注射、例えば皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば筋肉内または静脈内、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内ボーラス注射のためのものである、４以降のいずれかの方法。
４．１５  静脈内注射、例えば、ＩＶボーラス注射および／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラス注射後のＩＶ点滴のためのものである、４以降のいずれかの方法。
【０１１６】
４．１６  医薬組成物が筋肉内注射、ＩＭボーラス注射および／またはＩＭ点滴、例えば、ＩＭボーラス注射後のＩＭ点滴のためのものである、４以降のいずれかの方法。
４．１７  注射前に粒子および微生物を除去するために医薬組成物をろ過することをさらに含む、４．１４〜４．１６のいずれかの方法。
４．１８  結晶式Ｉが結晶形態１以降のいずれかである、４以降のいずれかの方法。
４．１９  結晶式Ｉが結晶形態２以降のいずれかである、４以降のいずれかの方法。
４．２０  結晶式Ｉが結晶形態５以降のいずれかである、４以降のいずれかの方法。
【０１１７】
４．２１  結晶式Ｉが結晶形態６以降のいずれかである、４以降のいずれかの方法。
４．２２  投与を必要とする患者への投与直前または投与前に、例えば結晶式Ｉおよび薬学的に許容される液体を混合することにより、医薬組成物を調製する、４以降のいずれかの方法。
４．２３  投与を必要とする患者への投与前、２４時間以内、例えば１２時間以内、例えば１０時間以内、例えば８時間以内、例えば２時間以内、例えば１時間以内、例えば３０分以内、例えば２０分以内、例えば１５分以内、例えば１０分以内、例えば５分以内、例えば３分以内、例えば２分以内、例えば１分以内に医薬組成物を調製する、４以降のいずれかの方法。
４．２４  液体と混合する前に結晶式Ｉおよび塩基を(例えば固体形態で、例えば、ともに粉末で)混合する、４以降のいずれかの方法。
４．２５  結晶式Ｉを液体と混合し、ここで液体が塩基を含む、４以降のいずれかの方法。
【０１１８】
薬学的に許容される液体に溶解したとき、組成物への金属ヒドロキシド塩(例えばＮａＯＨおよび／またはＫＯＨ、例えばＮａＯＨ)の添加により所望のｐＨを達成するために、本明細書に開示される医薬組成物、例えば組成物１以降のいずれかの組成物のｐＨを調製し得る。
【０１１９】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(結晶式Ｉ)を含む結晶、例えば、結晶形態１以降のいずれか、結晶形態２以降のいずれか、結晶形態５以降のいずれか、および結晶形態６以降のいずれか、例えば、結晶形態１以降のいずれか、例えば、結晶形態５以降のいずれかを含むキットがさらに提供される。キット１は以下のとおり、さらに提供される。
【０１２０】
１．１  ２５〜５００ｍｇ、例えば２５〜３００ｍｇまたは３５０ｍｇ、例えば、ｆｒｏｍ  ２５〜２００ｍｇ、例えば１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００〜１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ、例えば３５ｍｇ、例えば３５０ｍｇの結晶式Ｉを含む、キット１。
１．２  組成物が０．０１ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．５〜１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．０５〜１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇのＮ−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを提供するために十分な量の結晶式Ｉを含む、１または１．１のキット。
１．３  塩基をさらに含み、例えば、ここで塩基およびその量が前記１．３〜１．９、１．１２、１．１８、および１．１９の組成物のいずれかに記載されるとおりである、１または１．１のキット。
１．４  １ｍｇまたは５〜２００ｍｇまたは５００ｍｇ、例えば１ｍｇまたは５ｍｇまたは１０〜１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇ、例えば１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇまたは１００〜２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇの塩基を含む、キット１．３。
１．５  塩基の濃度が０．０１ｍＭまたは０．１ｍＭまたは０．５ｍＭまたは１ｍＭまたは２〜２５０ｍＭ、例えば０．０１ｍＭまたは０．１ｍＭまたは０．５〜１、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭ、１５０ｍＭ、１７５ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭまたは１０００ｍＭ、例えば１〜２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭまたは６０ｍＭ、例えば５〜５０ｍＭ、例えば５、１０、１５、２０、２５または５０〜１００、２００、２５０、３００、４００、５００ｍＭまたは１０００ｍＭ、例えば、２ｍＭ、２０ｍＭまたは２００ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭ、５０ｍＭ、５００ｍＭ、５００ｍＭまたは１０００ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭまたは５０〜１００ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭ、５００ｍＭまたは１０００ｍＭのものである、１．３または１．４のキット。
【０１２１】
１．６  塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、および／またはその塩(ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、１以上の−ＯＨで場合により置換されていてよい(例えば、１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで場合により置換されていてよい)Ｃ１−８−アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えばＣ２−アルキル、例えば−ＣＨ３)、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンアセテート(トリスアセテートとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えばアミンの共役酸および／またはその塩が６、７、８、９または１０〜１１、例えば６、７、８または９〜１０、例えば７〜９、例えば８〜９のｐＫａを有する、前記のいずれかである、１．３〜１．５のいずれかのキット。
１．７  塩基がトリス塩基である、１．３〜１．６のいずれかのキット。
１．８  塩基の共役酸、例えば、アミンおよび／またはその塩が６、７、８、９または１０〜１１、例えば６、７、８または９〜１０、例えば７〜９、例えば８〜９のｐＫａを有する、１．３〜１．７のキット。
１．９  塩基に対して２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを少なくとも１：１のモル比、例えば塩基に対する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを少なくとも２：１のモル比で含む、１．３〜１．８のいずれかのキット。
１．１０  １以上の塩基に対して２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを少なくとも１：２、例えば少なくとも１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば少なくとも１：２．５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば少なくとも１：２．５、例えば少なくとも１：５、例えば少なくとも１：１０のモル比で含む、１．３〜１．８のいずれかのキット。
【０１２２】
１．１１  薬学的に許容される賦形剤、例えば充填剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールの１以上、例えばマンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１以上をさらに含む、１以降のいずれかのキット。
１．１２  ５ｍｇまたは１０ｍｇまたは５０ｍｇ〜２ｇまたは５ｇの充填剤、例えば５０ｍｇまたは１００〜２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇまたは８００ｍｇまたは１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの充填剤を含む、キット１．１１。
１．１３  結晶式Ｉ、例えば２５〜４５０ｍｇ、例えば３０〜４００ｍｇ、例えば３５〜３５０ｍｇの結晶式Ｉ、および塩基、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１以上、例えば、１５〜１０００ｍｇの塩基、例えば２０〜６００ｍｇ、例えば５０〜２００ｍｇ、例えば５０〜１５０ｍｇ、例えば１０〜１５００ｍｇの塩基、例えば１５〜１０００ｍｇ、例えば２０〜６００ｍｇ、例えば５０〜２００ｍｇ、例えば５０〜１５０ｍｇの塩基を含む、キット１。
１．１４  ２０〜５００ｍｇ、例えば２５〜４５０ｍｇ、例えば３０〜４００ｍｇ、例えば３５〜３５０ｍｇの結晶式Ｉおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、１０〜６００ｍｇ、例えば、２０〜５００ｍｇ、例えば、４０〜５００ｍｇのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、１．１３のキット。
１．１５  結晶式Ｉが、水溶液を薬学的に許容される液体(例えば溶液または懸濁液、例えば溶液)に混合するために適切である、１以降のいずれかのキット。
【０１２３】
１．１６  薬学的に許容される液体、例えば無菌溶液、例えば場合により塩基例えば前記１．３〜１．９、１．１２、１．１８および１．１９の組成物のいずれかに記載の塩基およびその量、例えば１．３〜１．１０、１．１３または１．１４のいずれかのキットに記載される塩基またはその量を含んでよい水溶液を含む、１以降のいずれかのキット。
１．１７  液体が注射のための無菌水を含む、１．１６のキット。
１．１８  液体がデキストロースを含む無菌溶液(例えば、デキストロース注射  ５％)である、１．１６または１．１７のキット。
１．１９  液体が塩化ナトリウムを含む無菌溶液(例えば、０．９％塩化ナトリウム注射)である、１．１６〜１．１８のいずれかのキット。
１．２０  液体がベンジルアルコールを含む無菌溶液(例えば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)である、１．１６〜１．１９のいずれかのキット。
【０１２４】
１．２１  液体が乳酸リンガー溶液を含む、１．１６〜１．２０のいずれかのキット。
１．２２  ０．５〜５００ｍＬの液体、例えば水溶液、例えば１ｍＬまたは２ｍＬ〜５００ｍＬ、例えば１ｍＬまたは２ｍＬ〜５ｍＬ、１０ｍＬ、２ｍＬ５、３０ｍＬ、３５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬまたは５００ｍＬ、例えば１ｍＬまたは２ｍＬ〜５ｍＬ、１０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、１００ｍＬまたは２００ｍＬ、例えば３．５ｍＬまたは５〜１０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬまたは１００ｍＬ、例えば３．５ｍＬまたは３５ｍＬの水溶液を含む、１．１６〜１．２１のいずれかのキット。
１．２３  結晶式Ｉ、例えば組成物１以降のいずれかを含む医薬組成物を含む、１以降のいずれかのキット。
１．２４  キットの成分が同一の容器または１以上の異なる容器に存在する、１以降のいずれかのキット。
１．２５  結晶式Ｉおよび塩基が同一の容器(容器１)に存在し、液体が異なる容器(容器２)に存在する、１．２４のキット。
【０１２５】
１．２６  液体および塩基が同一の容器(容器１)に存在し、結晶式Ｉが異なる容器(容器２)に存在する、キット１．２４のキット。
１．２７  結晶式Ｉが容器(容器１)に存在し、塩基が異なる容器(容器２)に存在し、液体が異なる容器(容器３)に存在する、１．２４のキット。
１．２８  薬学的に許容される賦形剤が容器１に存在する、１．２５〜１．２７のいずれかのキット。
１．２９  薬学的に許容される賦形剤が容器２に存在する、１．２５〜１．２７のいずれかのキット。
１．３０  薬学的に許容される賦形剤が容器３に存在する、１．２７のキット。
【０１２６】
１．３１  結晶式Ｉ、塩基、液体および薬学的に許容される賦形剤のそれぞれが別個の容器に存在する、１．２４のキット。
１．３２  結晶式Ｉが結晶形態１以降のいずれかである、１以降のいずれかのキット。
１．３３  結晶式Ｉが結晶形態２以降のいずれかである、１以降のいずれかのキット。
１．３４  結晶式Ｉが結晶形態５以降のいずれかである、１以降のいずれかのキット。
１．３５  結晶式Ｉが結晶形態６以降のいずれかである、１以降のいずれかのキット。
１．３６  アクアポリンが介在する疾患または状態を処置または制御するために２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを使用するための(例えば、本明細書に記載の疾患または状態を処置または制御するための、例えば前記方法１以降および方法２以降のいずれかの使用(下記参照)のための)指示書、例えば、投与を必要とする患者に２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを投与するための指示書、例えば結晶式Ｉを塩基および／または液体と混合することについての指示書、例えばアクアポリンが介在する疾患または状態を処置または制御するためにキット１．２３の医薬組成物を使用するための(例えば、例えば、本明細書に記載の疾患または状態を処置または制御するための、例えば前記方法１以降および方法２以降のいずれかの使用(下記参照)のための)指示書、例えば、投与を必要とする患者にキット１．２３の医薬組成物を投与するための指示書、例えばキット１．２３の医薬組成物を製造するための指示書を含む、１以降のいずれかのキット。
１．３７  本明細書に記載のいずれかの使用のための、例えば、方法１以降および方法２以降(下記参照)のいずれかの使用のための、１以降のいずれかのキット。
【０１２７】
アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば水不均衡および他の疾患の疾患または状態を処置または制御する方法であって、投与を必要とする患者に有効量の(または有効量の医薬組成物を含む)２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを含む結晶、例えば結晶形態１以降のいずれか、結晶形態２以降のいずれか、結晶形態５以降のいずれか、および結晶形態６以降のいずれか、例えば結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降のいずれかを含む、方法(方法１)がさらに提供される。方法１は以下のとおり、さらに提供される。
【０１２８】
１．１  疾患または疾患が、浮腫、てんかん、視神経脊髄炎、片頭痛、低ナトリウム血症、網膜虚血または眼内圧異常および／または組織水和に関連する他の眼疾患、過剰体液貯留、心筋虚血、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、および敗血症から選択される、方法１。
１．２  疾患または状態が浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫である１または１．１の方法。
１．３  疾患または状態が脳浮腫、例えば、虚血性卒中による脳浮腫、例えば細胞毒性脳浮腫、例えば虚血性卒中による細胞毒性脳浮腫である１．２の方法。
１．４  疾患または状態が脳浮腫、例えば外傷(例えば、頭部外傷)による細胞毒性脳浮腫、卒中(例えば虚血性卒中)、外傷性脳傷害、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、低酸素症(一般的な全身性低酸素症および心臓発作または他の脳への血液灌流の妨害による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝臓脳症または糖尿病性ケトアシドーシス、例えば頭部外傷による、例えば卒中(例えば虚血性卒中)による、例えば外傷性脳傷害による、例えば臓発作または他の脳への血液灌流の妨害による低酸素症による脳浮腫である、１．３の方法。
１．５  疾患または状態が脳浮腫、例えば、微小重力曝露、放射線曝露、侵襲性中枢神経系手術(例えば、神経手術、血管内凝塊除去、脊髄穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激)、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病または狼瘡脳炎による細胞毒性脳浮腫である、１．３の方法。
【０１２９】
１．６  疾患または状態が脊髄浮腫、例えば脊髄損傷による脊髄浮腫、例えば脊髄圧迫である。１．２の方法。
１．７  疾患または状態が網膜浮腫、微小重力または放射線曝露による眼神経浮腫、低酸素症による浮腫、または心臓浮腫(例えば心臓虚血または他の心臓への血流の妨害による心臓浮腫)である、１．２の方法。
１．８  疾患または状態が低ナトリウム血症および過剰体液貯留、例えば心不全、肝硬変、ネフローゼ障害または不適切な抗利尿ホルモン分泌の症候群(ＳＩＡＤＨ)による低ナトリウム血症または過剰体液貯留から選択される、１または１．１の方法。
１．９  疾患または状態が神経膠芽腫、卵巣過刺激症候群、肺浮腫、線維筋痛症および多発性硬化症から選択される、方法１。
１．１０  疾患または状態が国際公開番号ＷＯ２０１３／１６９９３９(米国特許公開番号第２０１５／０１３３４０５号として公開された米国国内出願)または国際公開番号ＷＯ２０１５／０６９９４８(米国国内出願番号第１５／０３４，５４３号)、ＷＯ２０１５／０６９９５６(米国国内出願番号第１５／０３５，００６号)、ＷＯ２０１５／０６９９６１(米国国内出願番号第１５／０３４，２７４)またはＷＯ２０１６／０７７７８７号に記載され、これらの各々を本明細書に包含させる、１または１．１〜１．９のいずれかの方法。
【０１３０】
有効量の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート、例えば、結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態５以降、および結晶形態６以降のいずれか、例えば結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降のいずれかを含む結晶(または有効量を含む医薬組成物)を、それらを必要とする患者に投与することを含む、移植片拒絶反応の処置または予防、移植された生物学的原料の拒絶反応の阻害、または移植による浮腫の予防、処置または制御のための方法がさらに提供される。方法２は以下のとおり、さらに提供される。
【０１３１】
２．１  移植片拒絶反応の処置または予防を含む、方法２。
２．２  移植生物学的原料の拒絶を阻害することを含む、方法２。
２．３  移植による浮腫の予防、処置または制御を含む、方法２。
２．４  拒絶反応または浮腫、例えば移植片拒絶反応、例えば浮腫が、臓器(例えば腎臓、肝臓、膵臓、肺、心臓、胸腺、腸、子宮、例えば、心臓)またはそれらの一部の移植によるものである、２以降のいずれかの方法。
２．５  浮腫、例えば移植片拒絶反応、例えば浮腫が、顔、肢(例えば、手)、眼、気管、筋肉または食道移植によるものである、２または２．１〜２．３のいずれかの方法。
２．６  移植片拒絶反応が超急性または促進性拒絶反応、例えば、超急性拒絶反応、例えば促進性拒絶反応である、２以降のいずれかの方法。
２．７  移植片拒絶反応が急性拒絶反応である、２または２．１〜２．５のいずれかの方法。
２．８  移植片拒絶反応が慢性拒絶反応である、２または２．１〜２．５のいずれかの方法。
２．９  移植片拒絶反応、移植された生物学的原料の拒絶反応の阻害、または予防、処置または移植による浮腫の予防、処置または制御が、全体の参照により本明細書に包含させる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６０７３１号に記載されるものである、２以降のいずれかの方法。
【０１３２】
有効量の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート、例えば、結晶形態１以降のいずれか、結晶形態２以降、結晶形態５以降、および結晶形態６以降のいずれか、例えば、結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降のいずれかを含む結晶(有効量を含む医薬組成物)を、それらを必要とする患者に投与することを含む、心臓手術、例えば心臓切開手術中の心臓の保護のための方法がさらに提供される。
【０１３３】
さらに、
(ｉ)本明細書に記載の方法における使用または疾患または状態のいずれかの処置における使用のための、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)、例えば結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態５以降および結晶形態６以降のいずれか、例えば、結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降のいずれかを含む結晶、
(ｉｉ)本明細書に記載のいずれかの疾患または状態を処置するための(医薬の製造における)、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)、例えば、結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態５以降および結晶形態６以降のいずれか、例えば結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降のいずれかを含む結晶、
(ｉｉｉ)本明細書に記載の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを含む結晶、例えば、結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態５以降および結晶形態６以降のいずれか、例えば結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降のいずれかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せてまたは共に含む医薬組成物、例えば組成物１以降のいずれか、および
(ｉｖ)本明細書に記載のいずれかの疾患または状態の処置において使用するための、本明細書に記載の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)を含む結晶、例えば結晶形態１以降のいずれか、結晶形態２以降、結晶形態５以降および結晶形態６以降、例えば結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せてまたは共に含む医薬組成物、例えば組成物１以降のいずれか
が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】形態Ａの非対称単位の原子変位楕円図面を示す。原子は５０％の確率の異方性熱振動楕円により表される。
【図２】形態Ａの原子変位楕円図面を示す。原子は５０％の確率の異方性熱振動楕円により表される。２分子の式Ｉの一方を、原子ラベルを用いて示す。
【図３】結晶軸ａと平行に見た形態Ａの充填図を示す。
【図４】結晶軸ｂと平行に見た形態Ａの充填図を示す。
【図５】結晶軸ｃと平行に見た形態Ａの充填図を示す。
【図６】形態Ａの非対称単位における２つの分子の周辺の水素結合環境を示す。
【図７】形態Ａのｂ軸と平行な水素結合鎖を示す。
【図８】形態Ａの計算ＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】形態Ａの実験および計算ＸＲＰＤパターンを示す。上部ＸＲＰＤパターンは室温での実験ＸＲＰＤパターンである。中部ＸＲＰＤパターンは室温に調整した計算ＸＲＰＤパターンである。ＸＲＰＤパターンは１５０Ｋでの計算ＸＲＰＤパターンである。
【図１０】ＣｕＫα照射を使用して回収した形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】ＣｕＫα照射を使用して回収した形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２】図１２ａ(上部)１２ｂ(下部)は銅源を用いて回収した形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の原子変位楕円図面を示す。原子は５０％の確率の異方性熱振動楕円により表される。
【図１４】ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の原子変位楕円図面を示す。原子は５０％の確率の異方性熱振動楕円により表される。
【図１５】結晶軸ａと平行に見たヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の充填図を示す。
【図１６】結晶軸ｂと平行に見たヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の充填図を示す。
【図１７】結晶軸ｃと平行に見たヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の充填図を示す。
【図１８】ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物に対するａ軸と平行な式Ｉとアセトニトリルのナトリウム相互作用を示す。
【図１９】ホスフェート基とヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の間の水素結合を示す。
【図２０】ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の計算ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２１】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２２】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＬのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２４】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２５】形態ＡについてのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図２６】形態ＮについてのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図２７】形態ＮのＤＶＳ等温線を示す。
【図２８】形態ＢのＤＶＳ等温線を示す
【図２９】形態ＬのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３０】形態Ａ、ＢおよびＮの相互変換を示す。
【図３１】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３２】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３３】形態ＡＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。上部ＸＲＰＤパターンは実施例２Ａ(図１０および３１に示されるＸＲＰＤパターン)に由来する形態Ａである。下部ＸＲＰＤパターンは実施例３(図１１および３２に示されるＸＲＰＤパターン)に由来する形態Ａである。
【図３４】形態ＡのＤＶＳ等温線を示す。
【図３５】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３６】形態ＡＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。上部ＸＲＰＤパターンは実施例２Ｂ(図３５に示されるＸＲＰＤパターン)に由来する形態Ａである。下部ＸＲＰＤパターンは実施例２Ａ(図１０および３１に示されるＸＲＰＤパターン)に由来する形態Ａである。
【図３７】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３８】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３９】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態Ａ(および未知の微量成分)のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４０】形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図４１】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４２】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４４】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４５】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４６】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４７】形態Ａ＋トリス塩基、形態Ａおよびトリス塩基のＸＲＰＤパターンを示す。上部ＸＲＰＤパターンはトリス塩基とともに粉末化した形態Ａである。中部ＸＲＰＤパターンは実施例２Ａに由来する形態Ａである。下部ＸＲＰＤパターンはトリス塩基である。
【図４８】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４９】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５０】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５１】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５２】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５３】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５４】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５５】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５６】形態Ａ＋トリス塩基のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５７】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＮのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５８】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５９】ＣｕＫα照射を使用して収集された形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３５】
詳細な説明
本明細書に記載の結晶、例えば結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態３以降、結晶形態４以降、結晶形態５以降、および結晶形態６以降のいずれかの結晶化度、形態学および性質は、限定されないが、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、極性光学顕微鏡、熱顕微鏡、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、熱重量分析(ＴＧＡ)、動的(水)蒸気収着、赤外線吸収スペクトロスコピー、およびラマンスペクトロスコピーを含む多くの方法により決定され得る。
【０１３６】
所定のサンプルのＸＲＰＤパターン使用される機器、測定するときの時間およびサンプルの温度および標準的な実験誤差により変化する(標準偏差)ことがあると理解される。従って、２θ値(°２θ)、ｄ間隔値、高さおよびピークの相対強度は、許容されるレベルの偏差を有する。例えば、その値は、例えば２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％の許容される偏差を有し得る。特定の実施態様において、本明細書に記載の結晶形態ＸＲＰＤパターンの２θ(°)値またはｄ間隔(Å)値は、０．２°および／または±０．２Åの許容される偏差を有し得る。さらに、本明細書に記載の結晶形態のＸＲＰＤパターンは、当業者により認識される特徴的なピークにより特定され得る。例えば、本明細書に記載の結晶形態、例えば結晶形態１以降、２以降、３以降、４以降または５以降のいずれかは、例えば、２つの特徴的なピーク、ある場合においては３つの特徴的なピーク、別の場合においては５つの特徴的なピークにより特定され得る。従って、特定の図において用語「実質的に」示されるなる用語とは、当業者により認識される主要なおよび／または特徴的なおよび／または代表的なピークを有するＸＲＰＤを有するいずれかの結晶をいう。
【０１３７】
所定のサンプルの示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムは、使用される機器、測定するときの時間およびサンプルの温度および標準的な実験誤差により変化する(標準偏差)ことがあることもまた、理解される。温度値自体は基準温度の±１０℃、好ましくは±５℃、好ましくは±３℃まで逸脱することがある。
【０１３８】
ＵＳＰガイドラインによって、可変水和物および溶媒和物は、±０．２°２θより大きなピーク分散を示すことがある。従って、±０．２°２θのピーク分散はこれらの物質に適用できないことがある。
【０１３９】
複数の回折パターンが利用可能であるならば、粒子統計(ＰＳ)および／または方位配列(ＰＯ)の評価が可能である。単一の回折計において解析された複数のサンプルに由来するＸＲＰＤ間の再現性は、粒子統計が適正であることを示す。複数の回折計に由来するＸＲＰＤパターン間の相対強度の一貫性は良好な配列統計を示す。あるいは、利用可能ならば、観察されるＸＲＰＤパターンは単結晶構造に基づく計算ＸＲＰＤパターンと比較され得る。エリア検出器を用いた２次元散乱パターンもまた、ＰＳ／ＰＯを評価するために使用され得る。ＰＳおよびＰＯ両方の影響が無視できると決定されるならば、その後ＸＲＰＤパターンはサンプルについての粉末平均強度の代表であり、顕著なピークが「代表的なピーク」として特定され得る。一般に、代表的なピークを決定するために収集されたデータが多いほど、それらのピークの分類がより確実になり得る。
【０１４０】
「特徴的なピーク」は、存在する限り、代表的なピークのサブセットであり、ある多型を別の結晶多型(同一の化学組成物を有する結晶形態である多型)と区別するために使用され得る。特徴的なピークは、もしあれば、ある化合物の全ての既知の結晶多型のピークの±０．２°２θ以内までに対して、どの代表的なピークがのその化合物の結晶多型に存在するかを評価することにより決定される。化合物の結晶多型は必ずしも、少なくとも１つの特徴的ピークを有するとは限らない。
【０１４１】
本明細書において使用される、「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折を意味する。
【０１４２】
本明細書において使用される、「患者」は、ヒトおよび非ヒトを含む。ある実施態様において、患者はヒトである。別の実施態様において、患者は非ヒトである。
【０１４３】
本明細書において使用される、「ボーラス投与」とは、比較的短時間、例えば６０分以下、３０分以下、２０分以下、１０分以下、５分以下、例えば３分以下、例えば１分以下継続する単回注射における治療剤の投与をいう。ボーラス投与は治療有効量の治療剤を血液へ迅速に送達する。
【０１４４】
本明細書において使用される、用語「溶媒和物」とは、結晶構造に包含される化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む結晶をいう。
【０１４５】
本明細書において使用される、用語「非溶媒和物」とは、結晶構造内に溶媒分子を含まないまたは実質的に含まない結晶をいう。
【０１４６】
本明細書において使用される、用語「水和物」とは、結晶構造内に包含される化学量論量または非化学量論量の水を含む結晶をいう。
【０１４７】
本明細書において使用される、用語「非水和物」とは、結晶構造内に水分子を含まないまたは実質的に含まない結晶をいう。
【０１４８】
本明細書において使用される、「化学量論水和物」とは、拡大された相対湿度(ＲＨ)範囲を上回る特定の水含有量を有する結晶物質をいう。
【０１４９】
本明細書において使用される、「可変性水和物」とは、拡大された相対湿度(ＲＨ)範囲を上回る可変の水含有量を有するが、相は変化しない結晶物質をいう。
【０１５０】
本明細書において使用される、用語「非晶質」とは、分子の無秩序配列の固体をいい、識別可能な結晶格子を有しない。
【０１５１】
本明細書において使用される、「貧溶媒」は、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)が溶解度であるか、不溶性である溶媒を意味する。例えば、貧溶媒は２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)が３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度、例えば１０〜３０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度、例えば１〜１０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度、例えば１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する溶媒を含む。
【０１５２】
本明細書において使用される、「結晶式Ｉ」は２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(式Ｉ)、例えば、結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態５以降および結晶形態６以降のいずれか、例えば結晶形態１以降のいずれか、例えば結晶形態５以降のいずれかを含む結晶を意味する。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、本明細書において使用される塩基は固体である。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、本明細書において使用される「塩基」は無機または有機ブレンステッド塩基である。
【０１５５】
本明細書における計算間隔(Å)値、１．５４０５９２９Åに対して使用される波長はＣｕ−Ｋα１波長(Holzer, G. et al., E. Phys. Rev., 1997, A56 (6), 4554-4568)。各ｄ間隔でにおけるｄ間隔予測に関連する変動はＵＳＰ推奨から計算され、代表的なデータ表に提供される。
【実施例】
【０１５６】
実施例１  一般的方法
実施例１Ａ  一般的なＸＲＰＤ方法
長い高精度焦点光源を使用して生成されるＣｕ照射の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いてＸＲＰＤパターンを収集する。ＣｕＫαＸ線を、試料を通過し、検出器に集中させるために楕円面多層ミラーを使用する。解析前に、シリコン試料(ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ)を解析してＳｉ  １１１のピーク位置を確認する。サンプル試料Ａを３μｍ厚のフィルムに挟み、透過幾何学で解析する。ビームを停止させ、空気により発生したバックグラウンドを最小限にするために短い散乱防止拡張部および散乱防止ナイフエッジを使用する。軸方向の発散からの広がりを最小限にするために、入射および回折ビームに対してソーラスリットを使用する。試料およびＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂから２４０ｍｍに位置するスキャン位置感受性検出器(Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ)を用いて回折パターンを収集する。
【０１５７】
約３０°２θまでの範囲内のピークを選択する。データ収集に使用する機器および／または固有のピーク分割により丸めアルゴリズムを使用して各ピークを最も近い０．１°２θまたは０．０１°２θまで処理する。ピーク位置変化が±０．２°２θ以内で生じる。異なる機器で独立して調整したサンプルの第三者測定により、±０．２°２θ以上の変化がもたらされ得る。
【０１５８】
好ましくは重複していない強い強度を有する低角度ピークを特定することにより、観察されたピークから顕著なピークを選択する。
【０１５９】
実施例１Ｂ−ＸＲＰＤ指数付け
所定の指数付けされたＸＲＰＤパターンについて参照される図において、棒で示された許容ピーク位置と観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位セル決定を示す。特に断らない限り、パターンの指数付けの成功は、サンプルが主に単結晶相から成ることを示す。一時的な指数付けした解(indexing solution)を確認するために、結晶単位セル内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填への試みは実施されていない。
【０１６０】
実施例１Ｃ  示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
ａ．標準ＤＳＣ
ＤＳＣはＴＡ機器２９２０示差走査熱量計を使用して実施される。温度較正を、ＮＩＳＴ−追跡可能インジウム金属を使用して実施する。サンプルをアルミニウムＤＳＣパンに置き、蓋で覆い、重量を正確に記録する。サンプルパンとして設定された重量測定されたアルミニウムパンをセルの基準側に置く。サーモグラムの方法コードは開始および収量温度ならびに加熱速度の略語であり；例えば、(−３０)−２５０−１０は「−３０℃〜２５０℃、１０℃／分」を意味する。略語Ｔ０ＣはＴゼロクリンプパンの使用を示す。
ｂ．変調ＤＳＣ
変調ＤＳＣデータは冷蔵冷却システム(ＲＣＳ)を備えたＴＡ機器Ｑ２０００示差走査熱量計において得られる。温度較正を、ＮＩＳＴ−追跡可能インジウム金属を使用して実施する。サンプルをアルミニウムＤＳＣパンに置き、蓋で覆い、重量を正確に記録する。サンプルパンとして設定された重量測定されたアルミニウムパンをセルの基準側に置く。２〜２００℃まで２℃／分の加熱速度で１．００℃および６０秒間の調節幅を用いて得られる。報告されたガラス転移温度は、温度曲線に対する熱流の可逆成分における段階変化の屈折点から得られる。
【０１６１】
実施例１Ｄ  動的水蒸気吸着(ＤＶＳ)
動的水蒸気吸着(ＤＶＳ)データをＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにおいて収集する。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正標準として使用する。解析前にサンプルを乾燥させない。吸着および脱離データを窒素パージ下、１０％ＲＨ増加で５％〜９５％相対湿度(ＲＨ)の範囲で収集する。解析に使用される平衡基準は３時間の最大平衡時間を有し、５分間で０．０１００％未満の重量変化である。サンプルの初期水分含量に対して、データは補正しない。
【０１６２】
実施例１Ｅ  熱重量分析(ＴＧＡ)
ＴＧ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＱ５０００  ＩＲ熱重量分析器を使用して行う。温度較正を、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌＴＭを用いて行う。各サンプルをアルミニウムパンの中に置く。サンプルを密閉し、蓋に穴を開け、その後ＴＧ加熱炉に挿入する。加熱炉を窒素雰囲気下で加熱する。１０℃／分の傾斜速度でデータを収集する。
【０１６３】
実施例１Ｆ  エネルギー分散Ｘ線スペクトロスコピー(ＥＤＸ)
ＥＤＸは、ＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ２００  ＳＥＭを備えたＥＤＡＸＴＭ  Ｓａｐｐｈｉｒｅ  Ｘ線検出器を使用して収集し、ＥＤＡＸ  Ｇｅｎｅｓｉｓソフトウェア(ｖ．３．５)を用いて分析する。ＮＩＳＴ−追跡可能アルミニウムおよび銅を用いて検出器を較正する。分析のために、サンプルを調製し、アルミニウム台に担持した炭素付着性タブ上に少量のサンプルを置く。検出器有効計測時間に記録された分析時間は２００秒であり、１０マイクロ秒の時間および１５ｋＶのビームボルテージを使用する。
【０１６４】
実施例１Ｇ  カール・フィッシャー電量滴定分析(ＫＦ)
水分測定のための電量カール・フィッシャー分析は、Ｓｔｒｏｍｂｏｌｉオーブンアタッチメントを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９カール・フィッシャー滴定装置を使用して実施する。２つのサンプルの複製を約１３０〜１４０℃の温度の乾燥オーブンセットに置く。乾燥オーブンを乾燥窒素とともに滴定器にパージする。その後サンプルを電気的酸化：２Ｉ−→Ｉ２＋２ｅ−によりヨウ素を生成する発生器電極により滴定する。電量計の動作を点検するために、ＮＩＳＴ追跡水標準(ハイドラナール水標準１０．０)を分析する。
【０１６５】
実施例１Ｈ  クラッシュ冷却(ＣＣ)
式Ｉの濃縮した溶液を上昇した温度で溶媒中で調製する。溶液を場合により温かい状態で０．２μｍナイロンフィルターを通して温かいバイアルへろ過する。溶液に蓋をして、クラッシュ冷却のための冷凍庫へ直接入れる。溶液を冷凍庫に一定時間入れたままにして、存在するあらゆる固体を回収する。
【０１６６】
実施例１Ｉ  クラッシュ沈殿(ＣＰ)
式Ｉの溶液を調製する。溶液を場合により０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過する。撹拌しながら、沈殿が生じるまで貧溶媒のアリコートを分配する。固体を単離する。
【０１６７】
実施例１Ｊ  急速冷却(ＦＣ)
式Ｉの濃縮した溶液を高温で溶媒中で調製する。溶液を場合により温かい状態で０．２μｍナイロンフィルターを通して温かいバイアルへろ過する。溶液に蓋をして、実験台に直接置いて室温まで急速に冷却する。溶液を環境条件のまま一定時間維持し、存在する任意の固体を回収する。
【０１６８】
実施例１Ｋ  低速蒸発(ＳＥ)
式Ｉの溶液を調製する。溶液を場合により０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過する。低速蒸発の低下をもたらす条件下、緩く蓋をしたバイアルまたは穴を開けたアルミニウムホイルで覆ったバイアルなどで蒸発させる。方法が部分的な低速蒸発の低下(残存する少量の溶媒とともに存在する固体)でない限り、溶液を蒸発乾固させる。固体を単離する。
【０１６９】
実施例２Ａ  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ)
【化１１】
2019521086.tif 000026
工程１：
【化１２】
2019521086.tif 000027
Ｎ２雰囲気下、５−クロロサリチル酸(４３．７ｇ、３００ｍｍｏｌ、１当量)をトルエン(１５００ｍＬ)に溶解し、その後三塩化リン(１０．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、０．５当量)を滴下添加し、その後３，５−ビス(トリフルオロメチル)アニリン(５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ、０．８７当量)を添加する。反応混合物を還流下で１２時間撹拌し、室温まで冷却する。別の０．１当量の三塩化リン(２ｍｌ)を添加し、反応物をさらに４時間加熱すし、冷却し、１Ｌの酢酸エチルを添加する。反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、シリカゲルカラムを３Ｌの酢酸エチルで溶出し、溶媒の蒸発後に７０ｇの生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  １１．３５(ｂｓ、１Ｈ)、１０．８５(ｂｓ、１Ｈ)、８．４０(ｓ、２Ｈ)、７．８０−７．７９(ｍ、２Ｈ)、７．５０(ｄｄ、１Ｈ)、７．００(ｄ、１Ｈ)。
【０１７０】
工程２：
【化１３】
2019521086.tif 000028
Ｎ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(４０．０ｇ、０．１ｍｏｌ、１当量)をＣＨ３ＣＮ(４００ｍＬ)に溶解し、その後ＤＭＡＰ(０．８ｇ、０．００１ｍｏｌ、０．０６当量)、ヒューニッヒ塩基(３４ｍＬ、０．２１ｍｏｌ、２当量)およびＣＣｌ４(８２．０２ｇ、０．５２ｍｏｌ、５当量)をこの順番で添加する。溶液を０℃に冷却し、((ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２Ｐ(Ｏ)Ｈ(４６ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．５当量)のＣＨ３ＣＮ(５０ｍＬ)溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後水(６Ｌ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(２Ｌ)で２回抽出する。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗製の物質を得て、これを次の工程で使用する。１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  １０．２０(ｂｓ、１Ｈ)、８．３２(ｓ、２Ｈ)、７．９０(ｓ、１Ｈ)、７．６２(ｓ、１Ｈ)、７．４５−７．４０(ｍ、１Ｈ)、７．３０−７．２８(ｍ、１Ｈ)、４．４０−４．３０(ｍ、４Ｈ)、１．２０−１．００(ｍ、４Ｈ)、０．０(ｓ、１８Ｈ)。
【０１７１】
工程３：
【化１４】
2019521086.tif 000029
２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(６４ｇ、０．１ｍｏｌ、１当量)をＴＦＡ：水(５：１、５００ｍＬ)混合物に溶解する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を濃縮する。粗製の油状物質を０．４モルのＮａＯＨ(１６ｇ)を含む１Ｌの水に溶解する。濁った溶液を１Ｌの酢酸エチルで２回抽出する。水相を濃塩酸でｐＨ１まで酸性化し１．５Ｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチルフラクションをａ硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、２４ｇのＸＲＰＤによる結晶である灰白色固体を得た。質量スペクトル  Ｍ＋１＝４６３．９９４６、Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ６ＮＯ５Ｐについての計算値＝４６３．９８８９。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ８．３８(ｓ、２Ｈ)、７．７８(ｓ、１Ｈ)、７．７０(ｓ、１Ｈ)、７．５５−７．５０(ｍ、１Ｈ)、７．４５−７．４３(ｍ、１Ｈ)。１Ｈ  ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６)：δ  １１．２(ｓ、１Ｈ)、８．０７(ｓ、２Ｈ)、７．８(ｓ、１Ｈ)、７．７５(ｓ、１Ｈ)、７．７０(ｄ、１Ｈ)、７．４(ｄ、１Ｈ)。
元素分析：３９．６７％  Ｃ、２．２３％  Ｈ、２．８７％  Ｎ、７．１５％  Ｃｌ、２０．４９％  Ｆ、６．２８％  Ｐ
イオンクロマトグラフィー(ＩＣ)および誘導結合プラズマ発光分析(ＩＣＰ−ＯＥＳ)(Ｎａ＋分析)：ＩＣにより０．１８％  Ｎａ＋、ＩＣＰ−ＯＥＳ(酸分解法)により０．１９％  Ｎａ＋
【０１７２】
本実施例に記載のとおり製造した２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図１２ａおよび１２ｂに示す。ＸＲＰＤは銅源を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ｐｈａｓｅｒで得られる。
【０１７３】
本実施例に記載のとおり製造した２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。ＸＲＰＤパターンをまた、図３１に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。図１０および３１に示されるＸＲＰＤパターンの２θ値、ｄ間隔およびピーク強度は結晶形態１．２１の表Ｂにおいて上で提供される。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア数：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．０１−３９．９８°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１７秒、スキャン速度３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０１７４】
図１０におけるＸＲＰＤパターン(図３１にも示される)は指数付けに成功し、本物質が主にまたは排他的に単結晶相から成ることを示す。指数付けした解から得られる単位セル体積は、式Ｉを１モルの式Ｉにつき最大約０．５モルのＥｔＯＡｃに適応させ得る。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲは１モルの２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートにつき０．４モルのＥｔＯＡｃを示す。
【０１７６】
ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを図２５に示す(ＤＳＣパラメーター：サイズ：２．５９００ｍｇ、方法：(−３０)−２５０−１０、Ｔ０Ｃ、機器：２９２０  ＭＤＳＣ  Ｖ２．６Ａ、ＴＧＡ：１２．８９７４ｍｇ)。０．５重量％の重量減少が２３℃〜９０℃に観察される。７．８重量％の重量減少が９０℃〜１６５℃に観察される。重量減少中にＥｔＯＡｃがわずかに揮発すると仮定すると、重量減少は０．４モルのＥｔＯＡｃと等価である。１１３℃、１２３℃および１３１℃で最大ピークを有する吸熱現象の重なりが生じ、脱溶媒和と対応すると考えられる。鋭い吸熱が１７６℃(１７０℃付近)で観察され、恐らく融解と対応している。分解は融解に続くようであり、ＴＧＡサーモグラムにおける急落により明らかである。
【０１７７】
形態Ａの速度論的および熱力学的吸湿性をＤＶＳおよび上昇したＲＨでの荷重により、それぞれ評価する。約９７％ＲＨで７日間の形態Ａサンプルの荷重は少量の形態Ｎ(水和物)成分と原料の混合物への形態変化を誘導する。
【０１７８】
ＤＶＳ等温線を図３４に示す。初めに、サンプルは５％ＲＨで平衡により０．７６重量％減少し、環境保存および／または結合したＥｔＯＡｃ部分による吸着に由来する水分の減少に対応すると考えられる。物質は顕著な吸湿性を示し、５％〜９５％ＲＨで６．０７重量％の水分を取り込む(１．６５％  重量増加  ５％〜７５％  ＲＨ、４．４２％重量増加  ７５％〜９５％ＲＨ)。膨大な水吸着(４．４２％)が７５％〜９５％ＲＨで起こる。９５％〜５％ＲＨで起こる固定の８．７３％の重量減少とともに、重要なヒステリシスが吸着による等温線に示される。脱着におけるより大きな重量減少は、結合したＥｔＯＡｃおよび水の吸着からの同時現象を示す。実験における２つの段階は最大平衡時間に達する：吸着について８５％〜９５％および脱着について８５％〜７５％ＲＨ。平衡時間がより長いならば、サンプルは対応するＲＨ条件でさらなる蒸気吸着または脱着を受けることがある。
【０１７９】
ＤＶＳ後サンプルのＸＲＰＤは障害となる未知の物質への変化を示す。
【０１８０】
実施例５に記載のとおり、本ロットの形態Ａを使用して成長した単結晶構造を溶解する。結晶構造は式ＩのヘミＡＣＮヘミ塩と一致する。単結晶が形態Ａのロット全体の代表であるかどうかを調査するために、物質を元素分析(ＥＡ)、イオンクロマトグラフィー(ＩＣ)、誘導結合プラズマ発光分析(ＩＣＰ−ＯＥＳ)およびエネルギー分散Ｘ線スペクトロスコピー(ＥＤＸ)および得られたにより分析し、理論上の組成割合と得られた測定値の比較を表１に示す。
【表１５】
2019521086.tif 000030
【０１８１】
Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ、ＦおよびＰについての測定値はヘミナトリウム塩と遊離の酸の間で区別することができないため、ＥＡ試験は比較的包括的である。ＩＣ、ＩＣＰ−ＯＥＳ(酸分解を使用)およびＥＤＸによる分析は全てごく少量のナトリウム含量を示し、このロットの形態Ａは式Ｉ(遊離の酸)から成ることが確認される。ＳＣＸＲＤにより分析されたヘミＮａ塩は、ヘミＮａ塩として溶液から晶出した物質中の少量のＮａ不純物に由来し得る。
【０１８２】
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物中における式Ｉのクラッシュ沈殿、低速蒸発の低下、クラッシュ冷却、および急速冷却は全て、形態Ａをもたらす。
【０１８３】
実施例２Ｂ  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ)の再調製
実施例２Ａ由来の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの一部のＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ  ＨＣｌと混合する。蒸発により白色固体を単離する。６００ＭＨｚ  ＮＭＲは約０．２８モルのＥｔＯＡｃを示す。物質をＥＤＸにより分析し、結果を表２に示す。
【表１６】
2019521086.tif 000031
【０１８４】
本実施例に記載のとおり製造した２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図３５に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。図３５に示されるＸＲＰＤパターンの２θ値、ｄ間隔およびピーク強度は結晶形態１．７７の表ＤＤにおいて上で提供される。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１６秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０１８５】
ＸＲＰＤパターンはサンプルが形態Ａと可能性のある少量の未知成分を示す。
【０１８６】
実施例３  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ)
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートをＥｔＯＡｃ中で１Ｎ  ＨＣｌと共に撹拌し、蒸発させる。固体をその後ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでクラッシュ沈殿させ、真空ろ過する。
【０１８７】
合成についてのさらなる実験の詳細を次の段落に示す。実施例２Ｂ(２８．１ｍｇ)由来の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを超音波処理しながらＥｔＯＡｃ(０．１ｍＬ)に溶解し、透明な溶液を生じさせる。ヘプタン(４ｘ０．１ｍＬ)のアリコートを撹拌しながら添加し、沈殿を生じさせる。不透明な白色懸濁液が観察される。得られた固体を真空ろ過で単離し、および減圧下で２分間空気乾燥させる。
【０１８８】
生成物(２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物)のＸＲＰＤパターンを図１１に示す。ＸＲＰＤパターンをまた、図３２に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。図１１および３２に示されるＸＲＰＤパターンの２θ値、ｄ間隔およびピーク強度は結晶形態１．４９の表ＢＢにおいて上で提供される。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２１秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０１８９】
形態ＡのＸＲＰＤパターン中にピークシフトが示され、結晶格子の拡大または縮小を引き起こす変化し得るＥｔＯＡｃ含量により引き起こされると考えられる。
【０１９０】
比較目的で、図１１のＸＲＰＤパターン(図３２にも示される)を指数付けする。体積が実施例２Ａに由来の形態Ａの体積より少し小さいがこの物質についての単位セル体積はまた、１モルの式Ｉにつき最大約０．５モルのＥｔＯＡｃを適応させる。図１０および３１のＸＲＰＤパターンならびに図１１および３２のＸＲＰＤパターンの間に観察されたピークシフトを示すＸＲＰＤオーバーレイを図３３に示す。指数付けはＥｔＯＡｃ含量(および結果的に単位セル体積)における極めて小さな差異が、ＸＲＰＤによる比較的顕著なピークシフトを引き起こすという提示をもたらす。
【０１９１】
実施例４  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート  ヘミ酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ)の製造および単結晶構造決定。
導入
単結晶の構造は、単結晶Ｘ線回折により決定される。単結晶データ収集、構造解析および微調整はｃＧＭＰ明細に従って実施される。
【０１９２】
結果および検討
単斜晶セルパラメーターおよび計算体積は：ａ＝２６．２２２３(３)Å、ｂ＝９．１０５８１(１０)Å、ｃ＝３４．９０８０(４)Å、β＝９７．３２５６(１１)°(α＝γ＝９０°)、Ｖ＝８２６７．１３(１６)Å３である。形態Ａの結晶構造における非対称単位の式量は、Ｚ＝８である１０１５．４１ｇｍｏｌ−１であり、１．６３２ｇｃｍ−３の計算密度を与える。間隔群はＣ２／ｃ(ｎｏ．１５)であると決定される。結晶データおよび結晶データ収集パラメーターの概要を表３に提供する。
【０１９３】
適合残差(Ｒ)は(３．８８％)である。
【０１９４】
形態Ａの非対称単位の原子変位楕円図面を図１に示し、原子ラベルを図２に示す。
【０１９５】
図１に示される非対称単位は２分子の式Ｉおよび１つの酢酸エチル分子を含み、形態Ａがヘミ酢酸エチル溶媒和物であることを示す。
【０１９６】
式Ｉの分子の各々における−ＣＦ３部分の１つは不規則であるとしてモデル化される。
【０１９７】
結晶軸ａ、ｂおよびｃと平行に見た充填図をそれぞれ図３〜５に示す。非対称単位における両方の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート分子周辺の水素結合環境を図６に示す。水素結合は隣接する分子のアミド窒素からアミド酸素までおよびｂ軸の下に１次元の鎖を形成する隣接する分子のホスフェート部分の間で生じる(図７)。酢酸エチル分子は鎖の下の代替ホスフェート分子に水素結合する。
【０１９８】
図８は単結晶構造から生じる形態Ａの計算ＸＲＰＤパターンを示す。図９において形態Ａの実験ＸＲＰＤパターンを計算ＸＲＰＤパターンと重ねている。実験的パターンの全てのピークが計算ＸＲＰＤパターンに表される。
【０１９９】
計算および実験粉末回折パターンの強度における差異はしばしば、好ましい配列による。好ましい配列は結晶が一定のある角度で一直線になる傾向がある。サンプルのこの好ましい配列は実験粉末回折パターンにおいてピーク強度に重要な影響を与え得るが、ピーク位置には与えない。さらに、計算および実験粉末回折パターンの間のピーク位置におけるいくつかのシフトは、実験粉末回折パターンは環境温度で補正され、単結晶データは１５０Ｋで補正されるためであると予想され得る。構造の質を改善するために単結晶解析において低い温度が使用されるが、結晶が縮小し、計算粉末回折パターンに反映される単位セルパラメーターにおける変化をもたらす。これらのシフトは特に高い回折角度で明白である。ＸＲＰＤ指数付けに由来する単位セルパラメーターは、計算パターンを室温に調整するために使用される。
【０２００】
表３．形態Ａの結晶データおよびデータ収集パラメーター
【表１７】
2019521086.tif 000032
【０２０１】
実験項
製造
単結晶はヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８１：１９(ｖ／ｖ)中での温度サイクルにより成長させる。
【０２０２】
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを１Ｎ  ＨＣｌとともにＥｔＯＡｃ中で撹拌し、蒸発させた。固体をその後ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８１：１９(ｖ／ｖ)中で７４℃から室温までゆっくり冷却し、室温で１日静置した。溶液を時々混ぜながら(撹拌しない)７１℃まで再加熱し、７１℃から室温までゆっくり冷却し、室温で３日静置した。溶液を振盪させながら７１℃に再加熱し７１℃から室温まで５時間以上かけてゆっくり冷却し(振盪しない)、室温で１日静置した。溶液を振盪させながら７２℃まで再加熱し、７２℃から室温まで５時間以上かけてゆっくり冷却し(撹拌しない)、室温で１日静置した。薄い針状結晶が観察される。
【０２０３】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。実施例２Ｂに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(３１．２ｍｇ)のヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８１：１９(ｖ／ｖ、２．３５ｍＬ)溶液を撹拌しながら７４℃に加熱し、透明な溶液を得る。溶液をホットプレート上のヒートブロックに残し、熱源を切り、サンプルを環境温度までゆっくりと冷却する。環境温度で１日静置した後、サンプルが透明な液体と多量の白色固体から成ることが観察される。少量の溶解しない固体が残るまでサンプルを時々手で回しながら、７１℃に加熱する。ホットプレート上のヒートブロックでサンプルを撹拌せずに再び環境温度までゆっくりと冷却する。環境温度で３日静置した後、白色固体および透明な液体相が観察される。少量の溶解しない固体が残るまで、サンプルをオービタルシェーカーを用いて振盪させながら７１℃に再加熱する。オービタルシェーカーを３０分毎に５℃ずつ冷却するように設定し、振盪せずに環境温度まで冷却する。環境温度で１日静置した後、白色固体および透明な液体相が観察される。少量の溶解しない固体が残るまで、サンプルを振盪させながら７２℃に再加熱し、オービタルシェーカーを同一のパラメーターに設定する。環境温度で１日静置した後、サンプルが透明な液体と複屈折の薄い針状結晶から成る白色固体を含むことが観察される。単結晶を回収し、単結晶Ｘ線回折により分析する。
【０２０４】
データ収集
約０．５６３ｘ０．０８９ｘ０．０３９ｍｍ３の体積を有するＣ３４Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ１２Ｎ２Ｏ１２Ｐ２［２(Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ６ＮＯ５Ｐ)、Ｃ４Ｈ８Ｏ２］の無色針状結晶をランダム配列でファイバー上に設置する。予備試験およびデータ収集を、銅アノード微小焦点シールドＸ線管を備えたＲｉｇａｋｕ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａ  回折計およびＤｅｃｔｒｉｓ  Ｐｉｌａｔｕｓ３  Ｒ  ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器でＣｕＫα照射(λ＝１．５４１８４Å)を用いて実施する。ＳＨＥＬＸＬ−２０１４(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2008, A64, 112-122)を用いて微調整を行う。データ収集のためのセル一貫性および配列マトリックスは、４°＜θ＜７７°の範囲で１３０５４の反射角の設定を用いて最小二乗微調整から得られる。間隔群はＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ(ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  １．１７１．３８．４１ｒ(Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５))により(ｎｏ．１５)であると決定される。データは１５０Ｋの温度、１５４．６７°の最大回折角(２θ)で収集される。
【０２０５】
データ整理
ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  (ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  １．１７１．３８．４１ｒ(Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５))を用いてフレームを積分する。。合計２１８０１の反射が収集され、８４８６が独特である。ローレンツおよび極性化補正をデータに適用する。ＣｕＫα照射について、線吸収係数は３．２２１ｍｍ−１である。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  (ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  １．１７１．３８．４１ｒ(Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５))を用いた数値吸収補正を適用する。透過係数範囲は０．４２４〜０．８８８である。第二減衰補正を適用する。最小二乗において微調整された最終係数は、０．００００９３(１３)(絶対単位)である。同等の反射強度を平均化する。平均化の一致係数は、強度を基準として２．９２％である。
【０２０６】
構造解析および微調整
Ｏｌｅｘ２(Dolomanov, O.V. et al., J. Appl. Cryst., 2009, 42, 339-341)を用いて、ＳＨＥＬＸＴ(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2015, A71, 3-8)を用いる直接的方法により構造を明らかにする。残りの原子は後の差フーリエ合成に位置する。ＳＨＥＬＸＬ−２０１４(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2008, A64, 112-122)を用いて微調整を行う。酸素または窒素上に位置する水素原子は独立して微調整される。全ての他の水素原子は微調整に包含されるが、結合する原子上に存在することを抑制される。関数：
【数１】
2019521086.tif 000033
を最小化することにより、完全行列最小二乗において構造が微調整される。
【０２０７】
重みｗは
【数２】
2019521086.tif 000034
として定義される。
【０２０８】
散乱因子は、"International Tables for Crystallography" (International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.14)から得られる。微調整において使用される８４８６の反射について、Ｆｏ２＞２σ(Ｆｏ２)を有する反射のみを適合残差、Ｒの計算に使用する。合計７４４２の反射を計算に使用する。微調整の最終サイクルは６６０の可変パラメーターを含み、非荷重および荷重一致係数：
【数３】
2019521086.tif 000035
に収束した。
【０２０９】
単位荷重の観察値の標準偏差(適合度)は１．０３９である。最終差フーリエにおける最も高いピークは０．７９３ｅ／Å３の高さである。最小のネガティブピークは−０．５３７ｅ／Å３の高さを有する。
【０２１０】
計算Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターン
Ｍｅｒｃｕｒｙ(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いてＣｕ照射および単結晶構造からの原子配列、間隔群および単位セルパラメーターについて計算ＸＲＰＤパターンを生じさせる。単結晶データは低温(１５０Ｋ)で収集されるため、特に大きな回折角で、ピークシフトが低温データから計算されるパターンと室温の実験的粉末回折パターンの間で明白であり得る。室温に対する計算ＸＲＰＤパターンを調整するために、ＸＲＰＤ指数付けから得られる単位セルを使用する。
【０２１１】
原子変位楕円図および充填図
Ｍｅｒｃｕｒｙ(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いて原子変位楕円図を作成する。原子は５０％の確率の異方性熱振動楕円により表される。充填図およびさらなる図面をまた、Ｍｅｒｃｕｒｙを用いて作成する。水素結合を破線で表す。
【０２１２】
実施例５  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物(ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物)の調製および単結晶構造決定
導入
単結晶Ｘ線回折により、単結晶の構造を決定する。単結晶データ収集、構造解析および微調整はｃＧＭＰ明細に従って行わない。
【０２１３】
結果および議論
単斜晶セルパラメーターおよび計算体積は：９．０３１９(２)Å、ｂ＝１５．４６８５(４)Å、ｃ＝２７．７４４７(５)Å、β＝９６．９１５７(１５)°(α＝γ＝９０°)、Ｖ＝３８４８．０１(１５)Å３である。ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の結晶構造における非対称単位の式量は、Ｚ＝４である９９０．３４ｇｍｏｌ−１であり、１．７０９ｇｃｍ−３の計算密度を与える。間隔群はＰ２１(ｎｏ．４)であると決定される。結晶データおよび結晶データ収集パラメーターの概要を表４に提供する。
【０２１４】
適合残差(Ｒ)は０．０５０９(５．０９％)である。
【０２１５】
ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の原子変位楕円図を図１３に示し、原子ラベルを図１４に示す。図１３に示す非対称単位は２分子の式Ｉ、２つのモノ脱プロトン化した式Ｉのアニオン、２つのナトリウムカチオンおよび２つのアセトニトリル分子を含む。結晶軸ａ、ｂおよびｃと平行に見た充填図をそれぞれ図１５〜１７に示す。図１８に示すとおり、ナトリウム原子は５配列であり、アセトニトリル窒素原子に加えて、４つの異なる式Ｉの分子から、２つのホスフェート酸素原子および２つのアミド酸素原子との相互作用を形成し、ａ軸に平行な鎖を形成する。図１９に示すとおり、水素結合は隣接するホスフェート基の間でｂ軸に平行に生じ、２次元ネットワークを生じる。
【０２１６】
図２０単結晶構造から生じるヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の計算ＸＲＰＤパターンを示す。
【０２１７】
表４．ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の結晶データおよびデータ収集パラメーター
【表１８】
2019521086.tif 000036
【０２１８】
実験項
製造
超音波処理しながら、３：８(ｖ／ｖ)アセトニトリル(ＡＣＮ)：トルエン溶媒混合物を２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートへ添加する。溶液をろ過する(０．２μｍナイロン)。結晶を一部低速蒸発(緩く蓋したバイアル)により溶液から成長させる。長く、厚い針状結晶が観察される。
【０２１９】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。超音波処理しながら、実施例２Ａに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(２８．６ｍｇ)にアセトニトリル／トルエン  ３：８(ｖ／ｖ、８ｍＬ)を加え、溶解していない固体を含む懸濁液を得る。懸濁液を０．２μｍナイロンフィルターでろ過し、透明な溶液を得る。環境条件での低速蒸発のために溶液のキャップを緩める。１５日かけて部分的に蒸発させた後、サンプルが透明な液体相と底面にわずかな無色針状結晶を含むことが観察される。
【０２２０】
データ収集
約０．２５ｘ０．１０ｘ０．０９ｍｍ３の体積を有するＣ３２Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ１２Ｎ３ＮａＯ１０Ｐ２［Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ６ＮＯ５Ｐ、Ｃ１５Ｈ８ＣｌＦ６ＮＯ５Ｐ、Ｎａ、Ｃ２Ｈ３Ｎ］の無色棒状結晶をランダム配列でナイロンループに置く。予備試験およびデータ収集を、共焦点光学を備えたＲｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ  ＩＩ回折計でＣｕＫα照射(λ＝１．５４１８４Å)を用いて実施する。ＳＨＥＬＸＬ−２０１４(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2015, C71, 3-8)を用いて微調整を行う。
【０２２１】
データ収集のためのセル一貫性および配列マトリックスは、１°＜θ＜７２°の範囲で４２９８４の反射角の設定を用いて最小二乗微調整から得られる。間隔群は以下の条件：０ｋ０ｋ＝２ｎの規則正しい存在およびその後の最小二乗微調整からＰ２１(ｎｏ．４)であると決定される。データは１４４．２８°の最小回折角(２θ)１００Ｋの温度で収集される。
【０２２２】
データ整理
ＨＫＬ３０００(Otwinowski, Z. et al., Methods Enzymol., 1997, 276, 307)を用いてフレームを積分する。合計４２９８４の反射が収集され、１３８７０が独特である。ローレンツおよび極性化補正をデータに適用する。ＣｕＫα照射について、線吸収係数は３．５１４ｍｍ−１である。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ(Otwinowski, Z. et al., Methods Enzymol., 1997, 276, 307)を用いた数値吸収補正を適用する。透過係数範囲は０．５３８〜０．７４３である。第二減衰補正を適用する。最小二乗において微調整された最終係数は、０．００００９３(１３)(絶対単位)である。同等の反射強度を平均化する。平均化の一致係数は、強度を基準として４．７１％である。
【０２２３】
構造解析および微調整
ＳＨＥＬＸＳ−９７(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2015, C71, 3-8)を用いる直接的方法により構造を明らかにする。残りの原子は後の差フーリエ合成で位置決めする。ＳＨＥＬＸＬ−２０１４(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2008, A64, 112-122)を用いて微調整を行う。酸水素原子は独立して微調整される。全ての他の水素原子は微調整に包含されるが、結合する原子上に存在することを抑制される。関数：
【数４】
2019521086.tif 000037
を最小化することにより、完全行列最小二乗において構造が微調整される。
【０２２４】
重みｗは
【数５】
2019521086.tif 000038
として定義される。
【０２２５】
散乱因子は、"International Tables for Crystallography" (International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.14)から得られる。微調整において使用される１３８７０の反射について、Ｆｏ２＞２σ(Ｆｏ２)を有する反射のみを適合残差、Ｒの計算に使用する。合計７４４２の反射を計算に使用する。微調整の最終サイクルは２６５の可変パラメーターを含み、非荷重および荷重一致係数：
【数６】
2019521086.tif 000039
に収束した。
【０２２６】
単位荷重の観察値の標準偏差(適合度)は１．１１５である。最終差フーリエにおける最も高いピークは０．６６２ｅ／Å３の高さである。最小のネガティブピークは−０．４５２ｅ／Å３の高さを有する。
【０２２７】
計算Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターン
Ｍｅｒｃｕｒｙ(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いてＣｕ照射および単結晶構造からの原子配列、間隔群および単位セルパラメーターについて計算ＸＲＰＤパターンを生じさせる。単結晶データは低温(１００Ｋ)で収集されるため、特に大きな回折角で、ピークシフトが低温データから計算されるパターンと室温の実験的粉末回折パターンの間で明白であり得る。室温に対する計算ＸＲＰＤパターンを調整するために、ＸＲＰＤ指数付けから得られる単位セルを使用する。
【０２２８】
原子変位楕円図および充填図
Ｍｅｒｃｕｒｙ(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いて原子変位楕円図を作成する。原子は５０％の確率の異方性熱振動楕円により表される。充填図およびさらなる図面をまた、Ｍｅｒｃｕｒｙを用いて作成する。水素結合を破線で表す。
【０２２９】
実施例６  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート  ｐ−ジオキサン溶媒和物(形態Ｉ)
ｐ−ジオキサンからの急速蒸発により、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート  ｐ−ジオキサン溶媒和物を製造する。
【０２３０】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。超音波処理しながら、実施例２Ａに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(３７．２ｍｇ)をｐ−ジオキサン(１ｍＬ)に溶解し、透明な溶液を得る。溶液を０．２μｍナイロンフィルターでろ過し、環境条件で開放したバイアルから蒸発乾固させる。わずかに蝋状の白色固体が観察される。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲは１モルの２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートにつき０．５モルのｐ−ジオキサンを示す。
【０２３２】
生成物(２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート  ｐ−ジオキサン溶媒和物)のＸＲＰＤパターンを図２２に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。図２２に示されるＸＲＰＤパターンについての２θ値、ｄ間隔およびピーク強度は結晶形態３．１２の表Ｆにおいて上で提供される。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２１秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２３３】
図２２におけるＸＲＰＤパターンは指数付けが成功し、サンプルが主にまたは排他的に単結晶相から成ることを示す。指数付けした解指数付した解から得られる単位セル体積はヘミジオキサン溶媒和物と一致する(最大約０．５モルのｐ−ジオキサンを収容できる)。
【０２３４】
実施例７  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートメタノール溶媒和物(形態Ｌ)
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートをＭｅＯＨ／水  ２６：７４(ｖ／ｖ、ａｗ  ０．８９)中で６３℃から室温までゆっくりと冷却し、室温で５日静置する。溶液を冷凍庫で４日間保存する。溶液を次に、室温と平衡させ、真空ろ過する。
【０２３５】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。実施例２Ａに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(３０．０ｍｇ)のＭｅＯＨ／水  ２６：７４(ｖ／ｖ、１．３２ｍｌ)溶液を撹拌しながら６３℃に加熱し、わずかに濁った溶液を得る。溶液を予め温めたシリンジおよび０．２μｍナイロンフィルターを用いて温かいバイアルへろ過する。ろ過した後、溶液をわずかに濁ったまま維持する。溶液をホットプレート上のヒートブロックに残し、熱源を切り、撹拌せずにサンプルを環境温度までゆっくりと冷却する。環境温度で５時間静置した後、半透明のゼリー状物質および透明な液体が観察される。サンプルを冷凍庫で４日間保存した。冷凍庫から取り出すと、半透明のゲルが観察される。環境温度への平衡により、懸濁液中でゲルが白色固体を有する液体になる。得られた固体を真空ろ過で回収し、フィルター上で減圧下で１分間空気乾燥させる。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲは１モルの２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートにつき０．６モルのメタノールを示す。
【０２３７】
生成物(２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート  ｐ−ジオキサン溶媒和物)のＸＲＰＤパターンを図２３に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。図２３に示されるＸＲＰＤパターンについての２θ値、ｄ間隔およびピーク強度は結晶形態４．１０の表Ｈにおいて上で提供される。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．０１−３９．９８°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１８秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２３８】
図２３におけるＸＲＰＤパターンは指数付けが成功し、サンプルが主にまたは排他的に単結晶相から成ることを示す。指数付けした解から得られる単位セル体積は、最大約０．５モルのＭｅＯＨの存在と一致する。
【０２３９】
生成物(１．２３４８ｍｇ)のＴＧＡサーモグラムを図２９に示す。重量減少は最大９０℃まで重量減少はほとんど観察されない(６０℃〜９０℃で０．５重量％減少)。９０℃〜１５０℃で４．２重量％の段階的な重量減少が観察され、溶媒の減少に対応すると考えられる。ＭｅＯＨのみが揮発したと考えるならば重量減少は０．６モルのＭｅＯＨに対応する。
【０２４０】
実施例８  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート水和物(形態Ｎ)
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを室温で５分間、水(ｐＨ５)中でスラリー状にする。室温で２４時間スラリー化を継続する。溶液を真空ろ過する。灰白色ペーストとして現れる副サンプル(部分１)を除去する。残り(部分２)をフィルター上で５分間空気乾燥させる。スラリー化後の水のｐＨは１．６である。
【０２４１】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。実施例２Ａに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(７４．６ｍｇ)を使用して、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの懸濁液を調製する。懸濁液を環境条件で撹拌したままにする。５分後、粘性の懸濁液が観察される。スラリーを２４時間撹拌し、得られた固体の一部を真空ろ過によって単離し、湿気のある間に。フィルターから回収する(部分１)。得られた固体の別の一部を真空ろ過し、フィルター上で、減圧下で５分間乾燥させる(部分２)。
【０２４２】
部分１のＸＲＰＤパターンを図２４に示す。ＸＲＰＤパターンはまた、図４４に示される。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。図２３に示されるＸＲＰＤパターンについての２θ値、ｄ間隔およびピーク強度は結晶形態５．１４の表Ｊにおいて上で提供される。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１８秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２４３】
図２４における(図４４にもまた示される)ＸＲＰＤパターンは指数付けが成功し、サンプルが主にまたは排他的に単結晶相から成ることを示す。指数付けした解から得られる単位セル体積は、１モルの式Ｉにつき最大３モルの水を式Ｉに適応できる。
【０２４４】
部分２のＸＲＰＤパターンは、それが形態Ｎであることもまた示す。部分２のＸＲＰＤパターンは、図４５に示される。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１９秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２４５】
部分２のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが得られる (ＤＳＣパラメーター：重量：１．４６２０ｍｇ、方法：(−３０)−２５０−１０、Ｔ０Ｃ、機器：２９２０  ＭＤＳＣ  Ｖ２．６Ａ、ＴＧＡ：７．６１０２３ｍｇ)。ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを図２６に示す。サンプルは２３℃〜７０℃の３．５重量％および７０℃〜１０５℃の３．６重量％の２つの別々の重量減少段階を示し、これはＤＳＣによる８５℃、９１℃、および９５℃における一連の重複する吸熱と対応する。水のみが揮発したと考えるならば、各重量減少は１モルの２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートにつき１モルの水に対応し、これはサンプルが二水和物から成ることを示す。ＴＧＡサーモグラムにおいて１０５℃〜１６０℃に０．６重量％の減少が見られる。脱水に続いて、１１８℃に小さな吸熱が観察され、これが恐らく結晶化現象に対応する。比較的鋭い吸熱が１６９℃で開始して１７８℃で見られ、ＴＧＡサーモグラムにおける急落および１７５℃以上のＤＳＣによる不安定な熱挙動により明らかなとおり、付随的な融解および分解に対応すると考えられる。可能性のある融解開始は、無水／非溶媒和形態Ｂ（形態Ｂについては１６９℃対１７３℃）についての融解開始よりわずかに低い温度であり、脱水時に形態Ｎが形態Ｂに変換しないと考えられる。
【０２４６】
形態Ｎの化学的組成をさらに確認するために、物質をヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)中で１日間スラリー化し、ＸＲＰＤにより形態Ｂ(２３°２θに微量のピークを含む)への変換をもたらす。生成物のＸＲＰＤパターンを図４９に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１８秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２４７】
実施例９  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート水和物(形態Ｎ)
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートをＥｔＯＡｃ中で１Ｎ  ＨＣｌとともに撹拌し、蒸発させる。固体をその後室温で、水中でスラリー化させて真空ろ過する。
【０２４８】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。実施例２Ｂに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(１２７．６ｍｇ)および水(５ｍＬ)を使用して、２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの懸濁液を調製する。懸濁液を環境条件で撹拌したままにし、不透明な白色懸濁液を生じさせる。得られた固体をを真空ろ過によって単離し、フィルター上で、減圧下で４分間乾燥させる。
【０２４９】
生成物のＸＲＰＤパターンは、それが形態Ｎであることを示す。生成物のＸＲＰＤパターンを図４６に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２１秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２５０】
生成物のＤＶＳ等温線を図２７に示す。生成物は５％相対湿度との平衡により３０％の重量減少を示し、これは残存する水の減少を示すと考えられる。残存する水の存在は生成物の製造により得られる＞１００の収率と一致する。可能性のある結合していない水がこの平衡段階においても減少しているかどうかは不明である。相対湿度を５％〜９５％まで増加させるとサンプルは３重量％増量し、吸湿性を示す。この重量の全ては、３５％〜５％の相対湿度の間で見られるわずかなヒステリシスを有する脱着により減少する。ＤＶＳ後の物質のＸＲＰＤは、形態が変化していないことを示す。ＤＶＳ後の物質のＸＲＰＤは図５４。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２０秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２５１】
カール・フィッシャー(ＫＦ)分析により、生成物は４．２モルの水と等価な１４．２％の水分を含むことが明らかになる。測定された水分の一部は、サンプル中に残存する水に起因することがある。ＫＦによるパーセント水分含量は％の相対湿度でＤＶＳ試験において見られたパーセント重量減少より低く、これは恐らく、ＫＦ分析のための分析および／または調製の一部乾燥によるものである。
【０２５２】
実施例１０  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(形態Ｂ)
ヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)を２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートに添加し、溶液を２か月間冷蔵し、真空ろ過する。
【０２５３】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。超音波処理しながら、実施例２Ａに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(２９．３ｍｇ)をヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)と組み合わせ、濃厚な不透明な懸濁液を得る。サンプルを２か月間冷蔵で保存し、その後真空ろ過により固体を回収し、懸濁液を環境条件で撹拌したままにし、不透明な白色懸濁液を生じさせる。得られた固体を真空ろ過によって単離し、フィルター上で、減圧下で０．５〜１分間乾燥させる。
【０２５４】
溶媒は１Ｈ  ＮＭＲにより検出されず、これは非溶媒和物質であることを示す。
【０２５５】
生成物のＸＲＰＤパターンを図２１(形態Ｂ＋約２３°θの微量ピーク)に示す。ＸＲＰＤパターンはまた、図３７に示される。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。図２１に示されるＸＲＰＤパターンについての２θ値、ｄ間隔およびピーク強度は結晶形態６．１１の表Ｄにおいて上で提供される。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．０１−３９．９８°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１８秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２５６】
図２１におけるＸＲＰＤパターン(図３７にも示される)は指数付けが成功し、サンプルが主にまたは排他的に単結晶相から成ることを示す。しかしながら、約２３°２θにさらなるブロードピークが、本明細書で議論される形態Ｂの全てのＸＲＰＤパターンに存在し、指数付けした解により与えられるピーク位置が一致せず、これは形態Ｂのサンプルがさらなる未知相を含むことを示す。指数付けした解から得られる単位セル体積は、無水／非溶媒和物の式Ｉと一致する。
【０２５７】
ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを図４０に示す(ＤＳＣパラメーター：重量：１．３６７０ｍｇ、方法：(−３０)−２５０−１０、Ｔ０Ｃ、機器：２９２０  ＭＤＳＣ  Ｖ２．６Ａ、ＴＧＡ：２．８６１１３ｍｇ)。ＴＧＡサーモグラム２３℃〜１５０℃の間で０．７重量％の減少を示す。ブロードの脱溶媒和吸熱はＤＳＣにより観察されず、無水／非溶媒和物の物質と一致する。ＤＳＣサーモグラムは１７７℃(開始１７３℃)で急激な吸熱を示し、これは融解およびそれと同時の分解に対応すると考えられ、ＤＳＣによる不安定な熱挙動およびＴＧＡによる約１５０℃以上での急激な重量減少により明らかにされる。
【０２５８】
実施例１１  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(形態Ｂ)
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを、ＥｔＯＡｃ中で１Ｎ  ＨＣｌとともに撹拌し、蒸発させる。その後、数分間撹拌しながらアセトニトリルを固体に添加した。撹拌しながらＭｅＯＨを添加する。撹拌しながらトルエンを添加する(トルエン／アセトニトリル／ＭｅＯＨ  ２４：６：１  ｖ／ｖ／ｖ)。一部低速蒸発させる。液相をろ過し、固体を廃棄する。Ｎ２下で５分間蒸発させる。ヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)を固体に添加する。室温で１日スラリー化させ、その後真空ろ過する。
【０２５９】
合成についてのさらなる実験の詳細を本パラグラフで説明する。撹拌しながら、実施例２Ｂに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(８６．９ｍｇ)をアセトニトリルに溶解し、透明な溶液を得る。数分間撹拌後、沈殿が観察される。撹拌しながらＭｅＯＨ(０．１ｍＬ)を添加し、透明な溶液を得る。その後撹拌しながらトルエン(２．４ｍＬ)を添加し(トルエン／アセトニトリル／ＭｅＯＨ  ２４：６：１  ｖ／ｖ／ｖ)、透明な溶液が観察される。溶液を静置して穴を開けたアルミホイルで覆ったバイアルから１日間一部蒸発させ、溶媒表面および底部にわずかに固体を有する透明な液相を得る。液相を０．２μｍナイロンフィルターでろ過し、透明な溶液を得て、固体を廃棄する。ろ過した溶液を６０〜６９℃のウォーターバスを備えたロータリーエバポレーターに接続する。３０分間蒸発させたのち、体積の顕著な減少が観察されなくなる。その後溶液を間に見える液体が残らなくなるまで(５分)Ｎ２気流下で蒸発させる。得られた白色固体をヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)(２ｍｌ)と組み合わせ、不溶の固体が存在する。スラリーを環境温度で１日撹拌し、不透明な白色懸濁液を生じさせる。固体を真空ろ過によって単離し、フィルター上で、減圧下で２分間乾燥させる。
【０２６０】
生成物のＸＲＰＤパターンは、それが形態Ｂ(形態Ｂ＋約２３°θの微量ピーク)であることを示す。生成物のＸＲＰＤパターンを図４１に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１６秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２６１】
形態Ｂの吸湿性をＤＶＳにより評価しおよび上昇した相対湿度での荷重により、それぞれ評価する(上昇した相対湿度については実施例１２を参照)。
【０２６２】
形態ＢについてのＤＶＳ等温線を図２８に示す。物質は５％相対湿度で０．０４重量％の減少を示す。物質は相対的に低い速度論的吸湿性を示し、５％〜９５％相対湿度の吸収により、０．６重量％の水蒸気を取り込む。この重量の全ては注記したわずかなヒステリシスを有する脱着における減少である。ＤＶＳ後の物質のＸＲＰＤ分析は形態が変化していないことを示す。ＤＶＳ後の物質のＸＲＰＤパターンを図５５に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．０１−３９．９８°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１９秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２６３】
実施例１２  形態Ｂと形態Ｎ
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートおよびヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)を室温で４日間スラリー状にして、その後真空ろ過する。
【０２６４】
生成物のＸＲＰＤは形態Ｂ(形態Ｂ＋約２３°θの微量ピーク)であることを示す。生成物のＸＲＰＤパターンを図４２に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．０１−３９．９８°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１９秒、スキャン速度３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２６５】
生成物を９７％相対湿度で７日間荷重し、一部形態Ｎへの変換が生じる。注記した７日後の一部変換は、長期間後に形態Ｂが水和物形態Ｎに完全に変化することを示す。
【０２６６】
生成物を、室温で７日間、水を用いてスラリー化させることにより形態Ｎへ変換し、真空ろ過する。生成物のＸＲＰＤパターンを図５０に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１５秒、スキャン速度３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２６７】
スラリー化を１９時間繰り返し、どの程度の早さで変換が起こり、形態Ｎが再び生じるかを測定し、これは１９時間以内に形態が変化することを示す(出発物質は本実施例および実施例２１に由来する生成物である)。生成物のＸＲＰＤパターンを図５１に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１９秒、スキャン速度３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２６８】
実施例１３  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート
工程１  Ｎ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、５−クロロサリチル酸(８６．５ｇ、５０１．６ｍｍｏｌ、１当量)をトルエン(１５００ｍＬ)に溶解し、三塩化リン(２２ｍｌ、２５０．８２ｍｍｏｌ、０．５当量)を少量に分割して室温で１５分かけて添加する。その後、室温で３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン(１００ｇ、４３６．４ｍｍｏｌ、０．８７当量)を１ロットで反応混合物に添加する。反応混合物を１０５±５℃に加熱し、この温度でさらに１６時間撹拌する。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応物をその後室温まで冷却する。反応混合物をＮａＨＣＯ３(５０ｇ)の水溶液(８００ｍＬ)でクエンチし、得られた溶液を１５〜２０分間撹拌する。有機層および水層の両方を分離し、回収する。上方の有機層を濃塩酸(２５ｍＬ)の水溶液(４００ｍＬ)および塩水(４００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層をろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得る。ヘプタン(５００ｍＬ)を白色固体に添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ろ過してＮ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを白色固体(１５０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９９％
【０２６９】
工程２  ２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート
Ｎ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(１４５ｇ、３７７．９ｍｍｏｌ、１当量)をＣＨ３ＣＮ(１４５０ｍＬ)に溶解する。撹拌条件下、室温でＤＭＡＰ(２．７７ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ、０．０６当量)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)(９７．７４ｇ、７５５．９８ｍｍｏｌ、２当量)およびＣＣｌ４(２９０．７ｇ、１８８９．９ｍｍｏｌ、５当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を０℃に冷却し、２℃未満条件に制御して、ホスファイト試薬((ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２Ｐ(Ｏ)Ｈ)(１６０．７ｇ、５９９．９ｍｍｏｌ、１．５当量)のＣＨ３ＣＮ(１４５ｍＬ)溶液を３０分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で２２時間撹拌する。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、水(２．１７５Ｌ)を反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(２．１７５Ｌおよび１．１６０Ｌ)で２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(１．４５０Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の物質(２７１ｇ)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。ＨＰＬＣ＝８２．９％
【０２７０】
工程３  リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステル
粗製の２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(２７０ｇ)をＴＦＡ：水(５：１、２．１Ｌ)の混合物に添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物をトルエン：水(２０：３０、１３．５Ｌ)の混合物に注ぎ、室温で１時間撹拌する。反応混合物をろ過し、トルエン(０．５４Ｌ)で洗浄し、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを灰白色固体(１６０ｇ)として得る。
【０２７１】
工程４  精製
粗製の固体(１６０ｇ、３４５．０５ｍｍｏｌ、１当量)をＮａＯＨ(８０ｇ、２０００ｍｍｏｌ、５．８当量)の水溶液(４Ｌ)に添加し、室温で４５分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(２ｘ１．６Ｌ)で２回抽出する。水溶液をその後濃ＨＣｌ(２３０〜２５０ｍＬ)を用いてｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル(２ｘ１．６Ｌ)で２回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１４０ｇの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(１６０ｍＬ)に溶解し、室温で３０分間撹拌する。撹拌を継続しながら、ｎ−ヘプタン(１．４４Ｌ)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(８０ｍＬ)で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させ、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを灰白色固体(１２４ｇ)として得る。ＮＭＲは酢酸のピークを示す。ＨＰＬＣ＝９８．８％
【０２７２】
工程５  再精製
灰白色固体(１２４ｇ)を酢酸エチル(１２４ｍＬ)に溶解し、室温で３０分間撹拌し、撹拌しながらｎ−ヘプタン(１．１１Ｌ)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(６２ｍｌ)で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させ、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを白色固体(１０３ｇ)として得る。
【０２７３】
実施例１４  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート水和物(形態Ｎ)
工程１  Ｎ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、５−クロロサリチル酸(８６．５ｇ、５０１．６ｍｍｏｌ、１当量)をトルエン(１５００ｍＬ)に溶解し、三塩化リン(２２ｍｌ、２５０．８２ｍｍｏｌ、０．５当量)を少量に分割して室温で１５分かけて添加する。その後、室温で３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン(１００ｇ、４３６．４ｍｍｏｌ、０．８７当量)を１ロットで反応混合物に添加する。反応混合物を１０５±５℃に加熱し、この温度でさらに１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応物をその後室温まで冷却する。反応混合物をＮａＨＣＯ３(５０ｇ)の水溶液(８００ｍＬ)でクエンチし、得られた溶液を１５〜２０分間撹拌する。有機層および水層の両方を分離し、回収する。上方の有機層を濃塩酸(２５ｍＬ)の水溶液(４００ｍＬ)および塩水(４００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層をろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得る。ヘプタン(５００ｍＬ)を白色固体に添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ろ過してＮ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを白色固体(１５０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９９％
【０２７４】
工程２  ２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート
ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)水素ホスファイト試薬の調製
窒素雰囲気下、０℃で、冷却したトリメチルシリルエタノール(４００ｇ、３．３８２ｍｏｌ、３．０当量)のＤＣＭ(７．０Ｌ)溶液に、トリエチルアミン(２２８ｇ、２．２５５ｍｏｌ、２．０当量)を添加する。ＰＣｌ３(１５４．８ｇ、１．１２７ｍｏｌ、１．０当量)をその後少量に分割して、０〜１０℃で４５分かけて添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温に戻す。ＤＭ水(２．０Ｌ)を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌する。下の有機層を分離し、上の水層をＤＣＭ(１．６Ｌ)で抽出する。合わせた有機抽出物をＤＭ水(２．０Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を４５℃で、真空下で濃縮し、４℃で３０分間脱気して粗製のホスファイト試薬を淡褐色油状物質(４５０．０ｇ)として得て、０〜５℃で保存する。
【０２７５】
２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェートの製造
Ｎ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(１５０ｇ、３９１ｍｍｏｌ、１当量)をＣＨ３ＣＮ(１５００ｍＬ)に溶解させる。撹拌条件下、室温でＤＭＡＰ(２．８６ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ、０．０６当量)、ＤＩＰＥＡ(１０１．０７ｇ、７８２ｍｍｏｌ、２当量)およびＣＣｌ４(３００ｇ、１９５５ｍｍｏｌ、５当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を０℃に冷却し、２℃未満の条件に制御して、ホスファイト試薬｛((ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２Ｐ(Ｏ)Ｈ)｝(１６６ｇ、５８６．５ｍｍｏｌ、１．５当量)のＣＨ３ＣＮ(１５０ｍＬ)溶液を３０分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で２２時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、水(２．２５Ｌ)を反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(２．２５Ｌおよび１．２Ｌ)で２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(１．５Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の物質(２８５ｇ)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
【０２７６】
工程３  リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステル
粗製の２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(２８５ｇ)をＴＦＡ：水(５：１、２．２Ｌ)の混合物に添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物をトルエン：水(２０：３０、１４．２５Ｌ)の混合物に注ぎ、室温で１時間撹拌する。反応混合物をろ過し、トルエン(０．５７Ｌ)で洗浄し、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを灰白色の湿潤固体(２１２ｇ)として得る。
【０２７７】
湿潤固体(２１２ｇ)を二等分する。
【０２７８】
第一の湿潤部分(１０６ｇ)を室温で１４時間乾燥させ、灰白色固体(８８ｇ)として乾燥固体を得る。ＨＰＬＣ＝９６．０％
【０２７９】
第二の湿潤部分(１０６ｇ)を酢酸エチル(２１２ｍｌ)に溶解し、５０℃に加熱して固体を完全に溶解させ、その後室温まで冷却し、撹拌条件でｎ−ヘプタンを添加する。懸濁液を室温で３時間撹拌し、ろ過し、沈殿をｎ−ヘプタン(５５ｍＬ)で洗浄し、湿潤固体９８ｇを得て、これを室温で９時間乾燥させて７８ｇを灰白色固体として得る。ＨＰＬＣ＝９９．１％
【０２８０】
ＮＭＲでいくつかの追加ピークがなお存在する。
【０２８１】
工程４(ｉ)  精製
粗製の固体(工程３の第一部分から２５ｇ＋工程３の第二部分から２５ｇ、合計５０ｇ、１０７．８２ｍｍｏｌ、１当量)をＮａＯＨ(２５ｇ、６２５ｍｍｏｌ、５．８当量)の水溶液(１．２５Ｌ)に添加し、室温で４５分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(２ｘ０．５Ｌ)で２回抽出し、不純物を除去する。水溶液をその後、濃ＨＣｌ(７０〜８０ｍＬ)を用いて酸性化し、酢酸エチル(２ｘ０．５Ｌ)で２回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４１ｇの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(５０ｍＬ)に溶解し、室温で３０分間撹拌する。撹拌しながら、ｎ−ヘプタン(０．４５０Ｌ)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(２５ｍＬ)で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させ、生成物、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを灰白色固体(２５ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９６．７％
【０２８２】
工程４(ｉｉ)工程３からの残存量(１１０ｇ)の精製
粗製の固体(工程３の第一部分から６０ｇ＋工程３の第二部分から５０ｇ、合計１１０ｇ、２３７．２２ｍｍｏｌ、１当量)をＮａＯＨ(５５ｇ、１３７５ｍｍｏｌ、５．８当量)の水溶液(１．７５Ｌ)に添加し、室温で４５分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(２ｘ１．１Ｌ)で２回抽出し、不純物を除去する。水溶液をその後、濃ＨＣｌ(１６０〜１８０ｍＬ)を用いて酸性化し、酢酸エチル(２ｘ１．１Ｌ)で２回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１０５ｇの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(１１０ｍＬ)に溶解し、室温で３０分間撹拌する。撹拌しながら、ｎ−ヘプタン(０．９９０Ｌ)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(５５ｍＬ)で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させ、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステル生成物−１(６５ｇ)を得て、再びろ液に生じる析出物をろ過し、生成物−２を白色固体(１１ｇ)として得る。ＮＭＲは酢酸のピークを示す。ＨＰＬＣ＝９５．８％
【０２８３】
工程５  再精製
灰白色固体(生成物−１および生成物−２)(７６ｇ)を酢酸エチル(７６ｍＬ)に溶解し、５０℃に加熱して固体を完全に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、撹拌しながらｎ−ヘプタン(６８４ｍＬ)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(３８ｍＬ)で洗浄し、真空下で３０分乾燥させ、純粋な生成物、再精製されたリン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステル、生成物−１(３５ｇ)およびろ液に再び生じる沈殿をろ過して再精製された生成物−２を白色固体(３０ｇ)として得る。再精製された生成物−１  ＨＰＬＣ＝９７．６％、再精製された生成物−２  ＨＰＬＣ＝９９．５％
【０２８４】
工程６  水処理
灰白色固体の再精製された生成物−１(３５ｇのうち７ｇ)をＤＭ水(１４０ｍＬ)に懸濁し、懸濁液を室温で２時間撹拌し、ろ過し、固体をＤＭ水(３５ｍＬ)で洗浄し、真空下で１時間乾燥させ、酢酸エチルを含まないリン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを白色固体(６ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９９．５％
【０２８５】
生成物のＸＲＰＤパターンを図５２に示す(形態Ｎと未知物質)。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１９秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２８６】
生成物(３．３７１０ｍｇ)のＴＧＡサーモグラムが得られる。サンプルは２９℃〜７０℃の間の３．７％重量減少および７０℃〜１０５℃の間の３．７％重量減少の２つの別個の重量減少段階を示す。ＴＧＡサーモグラムにおいて１０５℃〜１６０℃の間に１．３％の重量減少が見られる。
【０２８７】
実施例１５
２．５〜５当量のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを結晶の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(例えば、結晶形態１以降、結晶形態２以降、結晶形態３以降、結晶形態４以降、結晶形態５以降、結晶形態６以降のいずれか)に添加する。
【０２８８】
混合物に水を添加し、溶液を撹拌または超音波処理する。少なくとも２４時間安定な１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液を得る。
【０２８９】
結晶の２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートおよび塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンから形成される組成物の安定性をアッセイするためのＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
Ｈｐｌｃ条件  ｃ１８  ＳＢ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ４．６ｘ１２５ｍｍカラム３または５ｕ
１分あたり１．５ｍＬの１０％〜１００％  アセトニトリル(水４Ｌあたり２ｇの酢酸アンモニウムの溶液を含む)
Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５  ｈｐｌｃ  ｒｕｎｎｉｎｇ  ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ３２ソフトウェアを使用
ベースライン減算なし
【０２９０】
実施例１６  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ)
工程１  Ｎ−(３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１５】
2019521086.tif 000040
窒素雰囲気下、５−クロロサリチル酸(２１．９ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量)をトルエン(３７５．０ｍＬ)に溶解し、三塩化リン(５．５ｍＬ、６３．４５ｍｍｏｌ、０．５当量)を少量に分割して室温で１５分かけて添加する。その後、室温で３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン(２５．０ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ、および０．８７当量)を１ロットで反応混合物に添加する。反応混合物を１０５±５℃に加熱し、この温度でさらに１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応物を室温まで冷却する。反応混合物をシリカゲル(０．５ｋｇ)カラムに注ぎ、溶媒を蒸発させた後にカラムを酢酸エチル(１．５Ｌ)で溶出して白色固体を得る。このようにして得られた固体をｎ−ヘプタン(１５０．０ｍＬ)に懸濁し、室温で１時間撹拌する。懸濁液をブフナー漏斗でろ過し、Ｎ−(３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを白色固体(３１．０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９８．９％
【０２９１】
工程２  ２−((３、５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート
【化１６】
2019521086.tif 000041
ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)水素ホスファイト試薬の調製
【化１７】
2019521086.tif 000042
窒素雰囲気下、０℃で、冷却したトリメチルシリルエタノール(５０．０ｇ、４２２．８ｍｍｏｌ、３．０当量)のＤＣＭ(０．８７５Ｌ)溶液に、トリエチルアミン(２８．５ｇ、２８１．８ｍｍｏｌ、２．０当量)を添加する。ＰＣｌ３(１９．３ｇ、２８１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量)をその後少量に分割して、０〜１０℃で４５分かけて添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温に戻す。ＤＭ水(０．２５Ｌ)を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌し、層を分離する。水層をＤＣＭ(０．２５Ｌ)で抽出する。合わせた有機抽出物をＤＭ水(０．２５Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を４５℃で、真空下で濃縮し、４５℃で３０分間脱気して粗製のホスファイト試薬を淡褐色油状物質(４５．０ｇ)として得て、０〜５℃で保存する。
【０２９２】
２−((３、５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェートの製造
Ｎ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(３０．０ｇ、７８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量)をＣＨ３ＣＮ(３００．０ｍＬ)に溶解させる。撹拌しながら、室温でＤＭＡＰ(０．５７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、０．０６当量)、ＤＩＰＥＡ(２７．２ｍｌ、１５６．３８ｍｍｏｌ、２．０当量)およびＣＣｌ４(６０．１ｇ、３９０．９６ｍｍｏｌ、５．０当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を０℃に冷却し、２℃未満の条件に制御して、ホスファイト試薬(３３．１０ｇ、１１７．２８ｍｍｏｌ、１．５当量)のＣＨ３ＣＮ(３０ｍＬ)溶液を３０分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で２２時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(１．０Ｌ)および水(１．０Ｌ)で希釈し、層を分離する。水相を酢酸エチル(２ｘ０．５Ｌ)で２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(０．５Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の物質(５６．０ｇ)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
【０２９３】
工程３  リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル］エステル
【化１８】
2019521086.tif 000043
粗製の２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(５５．０ｇ、８２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量)をＴＦＡ：水(５：１、４２８．０ｍＬ)の混合物に添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。反応混合物を７０℃未満で真空下で濃縮し、揮発性溶媒を除去する。残渣をＮａＯＨ(１８．０ｇ、４５０．０ｍｍｏｌ、および５．４当量)の水溶液(０．５５Ｌ)に添加し、室温で１５分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(２ｘ０．５５Ｌ)で２回洗浄し、不純物を除去する。水溶液をその後、濃ＨＣｌ(３５．０ｍＬ)を用いて酸性化し、酢酸エチル(２ｘ０．８２５Ｌ)で２回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して３５ｇの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(３５ｍＬ)に溶解し、撹拌しながら、ｎ−ヘプタン(１７５．０ｍＬ)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(５５ｍＬ)で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させ、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを灰白色固体(１２．０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９７．７％
【０２９４】
生成物のＸＲＰＤパターンを図３８に示す(形態Ａ)。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２０秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０２９５】
実施例１７  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ＋微量ピーク)
工程１  Ｎ−(３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、５−クロロサリチル酸(２１．９ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量)をトルエン(３７５．０ｍＬ)に溶解し、三塩化リン(５．５ｍＬ、６３．４５ｍｍｏｌ、０．５当量)を少量に分割して室温で１５分かけて添加する。その後、室温で３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン(２５．０ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ、および０．８７当量)を１ロットで反応混合物に添加する。反応混合物を１０５±５℃に加熱し、この温度でさらに１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応物を室温まで冷却する。反応混合物をシリカゲル(０．５ｋｇ)カラムに注ぎ、溶媒を蒸発させた後にカラムを酢酸エチル(１．５Ｌ)で溶出して白色固体を得る。このようにして得られた固体をｎ−ヘプタン(１５０．０ｍＬ)に懸濁し、室温で１時間撹拌する。懸濁液をろ過し、Ｎ−(３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを白色固体(３１．０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９８．９％
【０２９６】
工程２  ２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート
ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)水素ホスファイト試薬の調製
窒素雰囲気下、０℃で、冷却したトリメチルシリルエタノール(５０．０ｇ、４２２．８ｍｍｏｌ、３．０当量)のＤＣＭ(０．８７５Ｌ)溶液に、トリエチルアミン(２８．５ｇ、２８１．８ｍｍｏｌ、２．０当量)を添加する。ＰＣｌ３(１９．３ｇ、２８１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量)をその後少量に分割して、０〜１０℃で４５分かけて添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温に戻す。ＤＭ水(０．２５Ｌ)を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌し、層を分離する。水層をＤＣＭ(０．２５Ｌ)で抽出する。合わせた有機抽出物をＤＭ水(０．２５Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を４５℃で、真空下で濃縮し、４５℃で３０分間脱気して粗製のホスファイト試薬を淡褐色油状物質(４４．０ｇ)として得て、０〜５℃で保存する。
【０２９７】
２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェートの製造
Ｎ−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(３０．０ｇ、７８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量)をＣＨ３ＣＮ(３００．０ｍＬ)に溶解させる。撹拌しながら、室温でＤＭＡＰ(０．５７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、０．０６当量)、ＤＩＰＥＡ(２７．２ｍｌ、１５６．３８ｍｍｏｌ、２．０当量)およびＣＣｌ４(６０．１ｇ、３９０．９６ｍｍｏｌ、５．０当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を０℃に冷却し、２℃未満の条件に制御して、ホスファイト試薬(３３．１０ｇ、１１７．２８ｍｍｏｌ、１．５当量)のＣＨ３ＣＮ(３０ｍＬ)溶液を１５分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で２２時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。ＴＬＣ(１０％  酢酸エチル：ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(１．０Ｌ)および水(１．０Ｌ)で希釈し、層を分離する。水相を酢酸エチル(２ｘ０．５Ｌ)で２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(０．５Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の物質(５６．０ｇ)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
【０２９８】
工程３  リン酸モノ［２−(３、５−ビス−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル］エステル
粗製の２−((３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル  ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(５５．０ｇ、８２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量)をＴＦＡ：水(５：１、４２８．０ｍＬ)の混合物に添加する。反応混合物を室温で３．０時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ(移動相  ヘキサン中１０％  酢酸エチル)によりモニタリングする。反応混合物を７０℃未満で真空下で濃縮し、揮発性溶媒を除去する。残渣をＮａＯＨ(１８．０ｇ、４５０．０ｍｍｏｌ、および５．４当量)の水溶液(０．５５Ｌ)に添加し、室温で１５分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(２ｘ０．５５Ｌ)で２回洗浄し、不純物を除去する。水溶液をその後、濃ＨＣｌ(３５．０ｍＬ)を用いて酸性化し、酢酸エチル(２ｘ０．８２５Ｌ)で２回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して３８．０ｇの無色油状物質を得る。油状の粗製物を酢酸エチル(１５．０ｍＬ)に溶解し、撹拌しながら、ｎ−ヘプタン(１７５．０ｍＬ)を添加する。反応混合物を室温で３．０時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(３５．０ｍＬ)で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させ、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを灰白色固体(１２．４ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９６．４％
【０２９９】
生成物のＸＲＰＤパターンを図３９に示す(形態Ａと未知成分)。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２１秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０３００】
実施例１８  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート水和物(形態Ｎ)
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(１６５．０ｇ、０．３５５ｍｏｌ、１．０当量)をＮａＯＨ(８２．５ｇ、２．０６２ｍｏｌ、５．８当量)の水溶液(４．１２Ｌ)に添加し、室温で４５分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(２ｘ１．６５Ｌ)で２回洗浄し、不純物を除去する。合わせた有機層を水(０．８２Ｌ)で抽出する。合わせた水層を濃ＨＣｌ(２３０．０〜２５０．０ｍＬ)を用いて酸性化し、酢酸エチル(２ｘ１．６５Ｌ)で２回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１４０．０ｇの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(１６５．０ｍＬ)に溶解し、室温で３０分間撹拌する。撹拌しながら、ｎ−ヘプタン(８２．０ｍＬ)を添加する。混合物を室温で３．０時間撹拌し、ろ過する。固体をｎ−ヘプタン(８２．０ｍＬ)で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させ、リン酸モノ［２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−４−クロロ−フェニル］エステルを灰白色固体(１１８．０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９５．０％
【０３０１】
灰白色固体(１０８．０ｇ)を水(２．３６Ｌ)に溶解する。混合物を室温で３．０時間撹拌し、ろ過する。固体を水(０．５９０Ｌ)で洗浄し、真空下で１．０時間乾燥させ、純粋な湿潤生成物を得る。湿潤固体を室温で３日と１７時間乾燥させ、乾燥生成物を灰白色固体(９５．０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９９．４％
【０３０２】
灰白色固体(９５．０ｇ)をトルエン(０．９５Ｌ)と３０分間撹拌し、ろ過する。固体トルエン(９５．０ｍＬ)で洗浄し、リン酸モノ［２−(３、５−ビス−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル］エステルを白色固体(９０．０ｇ)として得る。ＨＰＬＣ＝９９．４％
【０３０３】
生成物のＸＲＰＤパターンを図４８に示す(形態Ｎ)。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２１秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０３０４】
実施例１９  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(形態Ｂ)
実施例２Ａに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートの２，２，２−トリフルオロエタノール(ＴＦＥ)の濃縮溶液を、キャップをした後に７３℃から室温までゆっくりと冷却し、室温で３日間静置する。溶液を室温で２９日間保存し、その後真空ろ過する。生成物のＸＲＰＤは、生成物が形態Ｂ(形態Ｂ＋約２３°θの微量ピーク、ＰＯ)であることを示す。生成物のＸＲＰＤを図４３に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．０１−３９．９８°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１８秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０３０５】
実施例２０  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート水和物(形態Ｎ)
３ｍＬの水を７５ｍｇの実施例２Ａに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートに添加することにより、飽和溶液を調製する。サンプルを環境温度で２４時間撹拌(５００ｒｐｍ)する。２４時間後、を遠心分離(１３０００ｒｐｍで５分間)し、上清を０．４５μｍＰＶＤＦフィルターでろ過する。固体が形態Ｎであることを示す遠心分離したサンプルに由来する固体のＸＲＰＤパターンを図５７に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９８°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７２０秒、スキャン速度  ３．２°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０３０６】
実施例２１  ２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート(形態Ｂ)
実施例２Ｂに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートをヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰＡ)中で４日間スラリー化し、真空ろ過する。生成物のＸＲＰＤは、生成物が形態Ｂ(形態Ｂ＋約２３°θの微量ピーク、ＰＯ)であることを示す。生成物のＸＲＰＤパターンを図５３に示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１９秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０３０７】
実施例２２  トリス塩基と粉末化した２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェート酢酸エチル溶媒和物(形態Ａ)
２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートをトリス塩基とともに粉末化する。図４７における上部ＸＲＰＤパターンはトリス塩基とともに粉末化した形態Ａを示す。ＸＲＰＤはまた、図５６に示される。ＸＲＰＤパターンは形態Ａおよびトリス塩基の物理的混合物と一致し、製剤により形態が変化しないことを示す。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１７秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０３０８】
実施例２３  形態Ａの乾燥試験
形態Ａの乾燥を乾燥させるためのいくつかの試みを実施する。ＴＧＡ重量減少が観察される高温範囲(９０℃)によ、厳格な条件を初めに選択する。８０℃で１日真空下で乾燥させることにより、バイアルに固着した褐色固体を得る。重量測定により３０％の重量減少が計算され、得られた固体は光学顕微鏡により結晶であるとは見えない。
【０３０９】
より温和な条件下での乾燥試験を試みる。環境温度で真空下で乾燥させることにより、実験を開始する。顕著な重量測定による重量変化は測定されないため、温度を穏やかに上昇させ、重量をモニタリングする。６３〜６５℃で６時間後、少量の重量減少が見られたため、サンプルをこの温度で１日、真空オーブンで保持し、１１％の重量測定による重量減少が得られる。得られた淡褐色固体がバイアルに固着し、光学顕微鏡により結晶であることは確認されない。これらの実験は、上昇した温度での形態Ａの真空乾燥は、分解および結晶構造の崩壊を引き起こす傾向があることを示す。
【０３１０】
実施例２４  形態Ａ
実施例２Ｂに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを７５℃のヘプタン／ＥｔＯＡｃ(８０：２０、ｖ／ｖ)溶液から冷凍庫でクラッシュ冷却し、その後冷凍庫に３時間静置する。液相をデカンテーションし、固体をＮ２下で短時間乾燥させる。生成物のＸＲＰＤパターンを図５８に示す(形態Ａ、ＰＯ)。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１８秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【０３１１】
実施例２Ｂに由来する２−｛［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］カルバモイル｝−４−クロロフェニル二水素ホスフェートを７５℃のヘプタン／ＥｔＯＡｃ(８０：２０、ｖ／ｖ)溶液から室温へ急速冷却し、その後室温で３時間静置する。液相をデカンテーションし、固体をＮ２下で短時間乾燥させる。生成物のＸＲＰＤパターンを図５９に示す(形態Ａ、ＰＯ)。ＸＲＰＤパターンは実施例１の一般的なＸＲＰＤ法に記載のとおり得られる。ＸＲＰＤについてのデータ収集パラメーターは：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０  Ｐｒｏ、Ｘ線管：Ｃｕ(１．５４０５９Å)、電圧：４５ｋＶ、アンペア：４０ｍＡ、スキャン範囲：１．００−３９．９９°２θ、刻み幅：０．０１７°２θ、収集時間：７１８秒、スキャン速度  ３．３°／分、スリット：ＤＳ：１／２°、ＳＳ：ヌル、回転時間：１．０秒、モード：透過である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【国際調査報告】
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