(57)【要約】本発明はプロテインキナーゼ活性の調節可能で、プロテインキナーゼ関連疾患の予防および治療に用いられる化合物を開示する。具体的に、本発明はベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬に関し、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）活性を調節する化合物に属し、このような化合物の調製方法およびこのような化合物をＡＬＫ関連疾患を予防または治療する薬の製造に用いる用途を提供し、第一世代のＡＬＫ阻害薬、第二世代のＡＬＫ阻害薬の薬物耐性の問題を解決することができる。【選択図】図２
2019520382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬であって、
以下のような一般構造式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化１】
2019520382.tif 000108
ここで、Ｒ１は、
【化２】
2019520382.tif 000109
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアン基またはアミノ基から選択され、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アミド基、ホウ素基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアン基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
前記複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−１２員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択され、ｎは１または２である、
ことを特徴とする、ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項２】
ｎが１である場合、以下のような一般構造式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化３】
2019520382.tif 000110
ここて、Ｒ１は、
【化４】
2019520382.tif 000111
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基から選択され、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、ホウ素基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアン基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
前記複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される、
ことを特徴とする、請求項１に記載のベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項３】
一般構造式Ｉａにおいて、Ｒ１は、
【化５】
2019520382.tif 000112
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は同時に水素であり、または、
Ｒ２、Ｒ３のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４、Ｒ５は同時に水素であり、または、
Ｒ４、Ｒ５のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４および／またはＲ５はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ６、Ｒ７は同時に水素であり、または、
Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ６および／またはＲ７はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素であり、または、
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、アミノ基を含有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基または複素環基から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
前記複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される、
ことを特徴とする、請求項２に記載のベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項４】
ｎが２である場合、以下のような一般構造式Ｉｂの化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化６】
2019520382.tif 000113
ここで、Ｒ１は、
【化７】
2019520382.tif 000114
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基から選択され、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、ホウ素基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアン基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
前記複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される、
ことを特徴とする、請求項１に記載のベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項５】
一般構造式Ｉｂにおいて、Ｒ１は、
【化８】
2019520382.tif 000115
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は同時に水素であり、または、
Ｒ２、Ｒ３のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４、Ｒ５は同時に水素であり、または、
Ｒ４、Ｒ５のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４および／またはＲ５はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ６、Ｒ７は同時に水素であり、または、
Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ６および／またはＲ７はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１５、Ｒ１６は同時に水素であり、または、
Ｒ１５、Ｒ１６のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ１５および／またはＲ１６はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素であり、または、
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、アミノ基を含有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基または複素環基から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
前記複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択される３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される、
ことを特徴とする、請求項４に記載のベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項６】
以下のような一般構造式Ｉｃの化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化９】
2019520382.tif 000116
ここで、Ｒ１は、
【化１０】
2019520382.tif 000117
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｒ６はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素であり、または、
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、アミノ基を含有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基または複素環基から選択され、
Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
前記複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される、
ことを特徴とする、請求項３に記載のベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項７】
前記アリール基はフェニル基、ナフチル基またはアントリル基であり、前記複素環基はモルホリニル基、ピペリジル基、ピラニル基、ピラゾール基、フラン基、ピリジル基またはピリミジン基であり、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の１種または複数種である、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項８】
ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬であって、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（１−メチル−ピペリジル））−８−ジヒドロベンゾピラン−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−アセチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ピペリジル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−イソプロピル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（３−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（３−ピロリジノン）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（３−（１−メチル−ピロリジノン））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−５−フルオロ−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（４−ピペリジル）−８−ジヒドロベンゾピラン）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−５−フルオロ−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（１−メチル−ピペリジル））−８−ジヒドロベンゾピラン）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（７−（４−（１−メチル−ピペリジル））−１，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノ［３，２−ｄ］チエノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノ［３，２−ｄ］チエノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジンのような特徴化合物から選択される、
ことを特徴とする、ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬。
【請求項９】
医薬組成物であって、
請求項１に定義された化合物または活性成分としてその薬学的に許容可能な塩、および１種または複数種の薬学的に許容可能な担体を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に定義された化合物またはその薬学的に許容可能な塩のプロテインキナーゼ関連疾患の治療または予防に用いられる薬物の調製における用途。
【請求項１１】
請求項１に定義された化合物またはその薬学的に許容可能な塩の未分化リンパ腫キナーゼ関連疾患の治療または予防に用いられる薬物の調製における用途。
【請求項１２】
前記疾患は細胞増殖性疾患から選択され、腫瘍が好ましく、前記細胞増殖性疾患は非小細胞肺がん、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、鼻咽腔がん、乳がん、大腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、肝がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、卵巣がん、全身性組織球症および神経芽細胞腫を含む、ことを特徴とする請求項１０または１１に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ活性を調節し、かつプロテインキナーゼ関連疾患の予防および治療に用いられる化合物に関する。具体的には、本発明はベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬に関し、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）活性を調節する化合物に属し、このような化合物の調製方法およびこのような化合物のＡＬＫ関連疾患の予防および治療に用いられる薬の製造用途を提供する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は人間の健康を深刻に脅威する一般疾患および発生頻度の高い疾患であり、その特徴は細胞または変異細胞が異常に増殖することである。腫瘍細胞の増殖、アポトーシス、転移などは細胞内外の一連のシグナル伝達経路の一部に異常が発生したことに密接に関連している。これらのシグナル伝達経路において、１つの重要な分子はプロテインキナーゼであり、プロテインキナーゼの異常は腫瘍の発生、発展および予後転帰に密接に関連し、一連のその他の炎症または増殖反応に関連する人間の疾患の主な原因でもあり、標的プロテインキナーゼの薬物を開発することは関連疾患を治療する主な手段であり、多くの薬物が承認され発売されており、このような薬物は標的部位が明らかであり、治療効果が明確であり、安全性が高いという特徴を有するため、より深い臨床医療実践における認可と支持を得ている。
【０００３】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、プロテインキナーゼファミリの重要な一員であり、現在の研究によれば、ＡＬＫの過剰発現、突然変異および融合タンパク質は様々な腫瘍と直接関連し、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）などを含むがそれに限定されない。ＡＬＫ融合遺伝子に対する第一世代抗薬物であるクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）および第二世代薬物であるセリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）はそれぞれ２０１１年および２０１４年に発売され、ＡＬＫ陽性の肺癌患者に対する治療は顕著な無進行生存および客観的奏効率を取得し、該標的部位の明らかな臨床的価値が実証された。薬物効用は顕著であるが、腫瘍の不均一性の特徴および腫瘍細胞の環境圧力に対する適応のため、より多くの研究報告から、腫瘍抵抗性、疾患の継続的発展は依然としてこのような患者の避けられない運命であることが明らかになり、また、従来の薬物の深刻な副作用、例えば、消化管の副作用率が高すぎ、肝毒性およびＱＴ間隔が延長するなどの問題も、このような薬物の適用を制限している。
【０００４】
例えば、Ｌｕｃ  Ｆｒｉｂｏｕｌｅｔ、Ｎａｎｘｉｎ  Ｌｉ、Ｒｙｏｈｅｉ  Ｋａｔａｙａｍａ、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａ  Ｅｎｇｅｌｍａｎらは、第一世代のＡＬＫ阻害薬Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｎｂで治療した後、約１年くらいでほとんどの患者において薬物耐性が現れ、主にＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｓ１２０６ＹおよびＩ１１７１Ｔ部位突然変異が発生し、ここで、Ｌ１１９６Ｍは通門部位であり、第二世代のＡＬＫ阻害薬Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂは第一世代のＡＬＫ阻害薬の薬物耐性の問題を解決することができるが、ＣｅｒｉｔｉｎｉｂはＧ１２０２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、１１５１Ｔ−ｉｎｓ、Ｌ１１５２ＲおよびＦ１１７４Ｃ部位突然変異に対しても薬物耐性現象（Ｔｈｅ  ＡＬＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；２０１４年４月；４（６）：  ６６２−６７３）が発生した。
【０００５】
上記に鑑みて、上記問題に対応するために、良好なＡＬＫ阻害活性および安全性を有する新たな化合物を研究し続け、開発し発売することは、重要な社会的実益および価値を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、構造が新たなベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬を提供することを目的とし、基に対する置換および修飾により、抗腫瘍活性を有する一連の化合物を合成し選別する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記発明の目的を実現するために、本発明は以下の技術的解決手段を採用する。
ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬であって、
以下のような一般構造式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化１】
2019520382.tif 000003
ここで、Ｒ１は、
【化２】
2019520382.tif 000004
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアン基またはアミノ基から選択され、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アミド基、ホウ素基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアン基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−１２員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択され、ｎは１または２である。
【０００８】
好ましくは、ｎが１である場合、以下のような一般構造式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化３】
2019520382.tif 000005
ここて、Ｒ１は、
【化４】
2019520382.tif 000006
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基から選択され、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、ホウ素基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアン基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される。
【０００９】
さらに好ましくは、一般構造式Ｉａにおいて、Ｒ１は、
【化５】
2019520382.tif 000007
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は同時に水素であり、または、
Ｒ２、Ｒ３のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４、Ｒ５は同時に水素であり、または、
Ｒ４、Ｒ５のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４および／またはＲ５はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ６、Ｒ７は同時に水素であり、または、
Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ６および／またはＲ７はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素であり、または、
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、アミノ基を含有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基または複素環基から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される。
【００１０】
好ましくは、ｎが２である場合、以下のような一般構造式Ｉｂの化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化６】
2019520382.tif 000008
ここで、Ｒ１は、
【化７】
2019520382.tif 000009
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基から選択され、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、ホウ素基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアン基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される。
【００１１】
さらに好ましくは、一般構造式Ｉｂにおいて、Ｒ１は、
【化８】
2019520382.tif 000010
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は同時に水素であり、または、
Ｒ２、Ｒ３のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４、Ｒ５は同時に水素であり、または、
Ｒ４、Ｒ５のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ４および／またはＲ５はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ６、Ｒ７は同時に水素であり、または、
Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ６および／またはＲ７はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１５、Ｒ１６は同時に水素であり、または、
Ｒ１５、Ｒ１６のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ１５および／またはＲ１６はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素であり、または、
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結して５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンと縮合環を構成し、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、アミノ基を含有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基または複素環基から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択される３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される。
【００１２】
好ましくは、ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬であって、以下のような一般構造式Ｉｃの化合物およびその薬学的に許容可能な塩であり、
【化９】
2019520382.tif 000011
ここで、Ｒ１は、
【化１０】
2019520382.tif 000012
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｒ６はＲ型、Ｓ型または鏡像異性体であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素であり、または、
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つの基は水素であり、別の基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、シアン基またはアミノ基であり、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、アミド基、アミノ基を含有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基または複素環基から選択され、
Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
前記複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−６員複素環であり、
ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択される。
【００１３】
好ましくは、前記一般構造式Ｉ、Ｉａ、ＩｃまたはＩｂにおいて、アリール基はフェニル基、ナフチル基またはアントリル基であり、複素環基はモルホリニル基、ピペリジル基、ピラニル基、ピラゾール基、フラン基、ピリジル基またはピリミジン基であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の１種または複数種である。
【００１４】
ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬であって、番号がＲＥＸ−Ｄ１〜ＲＥＸ−Ｄ４１の以下の特徴化合物及びその異性体から選択される。
ＲＥＸ−Ｄ１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ４：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ５：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ６：５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（１−メチル−ピペリジル））−８−ジヒドロベンゾピラン−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ７：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ８：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ９：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１０：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−アセチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１３：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ピペリジル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１４：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−イソプロピル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１５：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１６：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（３−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１７：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１８：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（３−ピロリジノン）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ１９：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（３−（１−メチル−ピロリジノン））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２０：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−５−フルオロ−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２２：５−クロロ−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（４−ピペリジル）−８−ジヒドロベンゾピラン）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２３：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２４：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−５−フルオロ−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２５：５−クロロ−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（１−メチル−ピペリジル））−８−ジヒドロベンゾピラン）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２６：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２７：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２８：５−クロロ−Ｎ２−（７−（４−（１−メチル−ピペリジル））−１，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ２９：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノ［３，２−ｄ］チエノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３０：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノ［３，２−ｄ］チエノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３３：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３４：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３５：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３６：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３７：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３８：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ３９：（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ４０：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン、
ＲＥＸ−Ｄ４１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン。
【００１５】
前記番号がＲＥＸ−Ｄ１〜ＲＥＸ−Ｄ４１の化合物であって、その構造式が以下のとおりである。
【化１１】
2019520382.tif 000013
【００１６】
本発明はさらに前記の一般構造式Ｉである化合物の合成方法を提供し、総括反応経路は以下のとおりである。
一般構造式Ｉ：
【化１２】
2019520382.tif 000014
【００１７】
上記総括反応経路に基づくと、以下のよう合成解決手段を含む。
ステップ１において、化合物１−１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを徐々に加えた後、さらに化合物１−２を加え、窒素置換後に１００℃に加熱し１４時間反応させる。反応が終了した後、少量の氷水を加えて破壊し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを乾燥させた後に減圧し遠心力で脱水し、化合物１−３を得る。
【００１８】
ステップ２において、化合物１−３、化合物１−４をジオキサンに溶解し、炭酸セシウム、触媒である酢酸パラジウムおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを加え続け、窒素置換後、マイクロ波で加熱し３０分間反応させる。反応が終了した後、減圧濾過により余分の触媒を除去し、直接カラムクロマトグラフィを行い、目標化合物Ｉを得る。
【００１９】
前記のような合成解決手段において、Ｒ１は、
【化１３】
2019520382.tif 000015
から選択され、
Ｒ０、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アシル基、アミド基、スルホ基、スルホンアミド基、ヒドロキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアン基またはアミノ基から選択され、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６ナフテン基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アミド基、ホウ素基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアン基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６ナフテン基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ウレイド基、スルホニル基、スルホンアミド基、リン酸化基、ホウ素基、アリール基、複素環基の１種または複数種から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ母核におけるピリミジンにより置換され、または、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに連結されて５−７員飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し、母核におけるピリミジンとともに縮合環を構成し、
複素環基はＮ、Ｏヘテロ原子から選択された３−１２員複素環であり、ｍは０〜３のいずれか１つの整数値から選択され、ｐは０〜６のいずれか１つの整数値から選択され、ｎは１または２である。
【００２０】
本発明に記載の「化合物」はすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。
【００２１】
本発明に記載の「化合物」は非対称のものであってもよく、例えば、１つまたは複数の立体異性体を有してもよい。別途の説明がない限り、すべての立体異性体はいずれも、例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。本発明における不斉炭素元素を含有する化合物は、光学活性の純粋な形式またはラセミ形式で分離されることができる。光学活性の純粋な形式はラセミ混合物から分割されるか、またはキラルな原料またはキラルな試薬を使用することにより合成されることができる。
【００２２】
本発明に記載の「化合物」は、さらに互変異性体の形式を含む。互変異性体形式は１つの単結合および隣接する二重結合を交換するとともに１つのプロトンの移動を伴うことに由来する。
【００２３】
本発明は、さらに、中間体または最後の化合物にかかわらず、全ての同位体の原子を含む。同位体の原子は同じ原子数を有するが、質量数が異なるものを有するものを含む。例えば、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。
【００２４】
前記一般式の構造を含有する化合物に対し、本明細書に用いられる用語は以下の意味を有する。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、フッ素、塩素または臭素が好ましい。
用語「シアン基」とは、−ＣＮを指す。
用語「ヒドロキシル基」とは、−ＯＨを指す。
【００２５】
用語「アルキル基」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、例えば、Ｃ１−２０アルキル基であり、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ−プロピルおよびイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル、イソブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基、２−メチルヘキシルなどである。前記アルキル基は置換されてないものであってもよく、または１つまたは複数の置換基により置換されたものであってもよく、置換基はアルキル基、アルコキシ基、シアン基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基を含むがそれに限定されない。
【００２６】
用語「アミノ基」とは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２を指し、アルキル基の意味は前記のとおりである。−ＮＨ（アルキル）の構造形式は、
【化１４】
2019520382.tif 000016
であり、具体的な例としては、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ２Ｈ５などを含むがそれに限定されず、−Ｎ（アルキル）２の構造形式は、
【化１５】
2019520382.tif 000017
であり、具体的な例としては、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などを含むがそれに限定されない。
【００２７】
用語「アリール基」とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環または縮合環を指し、一般的に６〜１４個の炭素原子を有し、６〜１２個の炭素原子を有することが好ましく、６個の炭素原子を有することが最も好ましい。アリール基は置換されないものであってもよく、または１つまたは複数の置換基により置換されたものであってもよく、置換基はアルキル基、アルコキシ基、シアン基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基を含むがそれに限定されない。置換されてないアリール基の実例はフェニル基、ナフチル基およびアントリル基を含むがそれに限定されない。
【００２８】
用語「複素環基」とは、３〜１２個（整数）の環原子を有する単環または縮合環を指し、１、２または３個の環原子はＮ、Ｏの１つまたは複数から選択され、その他の環原子はＣであり、完全に共役したπ電子系を有する。複素環基は置換されてないものであってもよく、または１つまたは複数の置換基により置換されたものであってもよく、置換基はアルキル基、アルコキシ基、シアン基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基を含むがそれに限定されない。置換されてない複素環基の実例としては、ピロリル基、インドール基、ピロリジノン基、イミダゾール基、ピラゾール基、テトラゾリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピペリジル基、ピリミジン基、ピラジニル基、ピペラジニル基、フラン基、ピラニル基、モルホリニル基を含むがそれに限定されない。
【００２９】
本発明に係る医薬組成物は、前記化合物または活性成分としてその薬学的に許容可能な塩、および１種または複数種の薬学的に許容可能な担体を含む。
【００３０】
本発明に記載の「医薬組成物」とは、１種または複数種の本発明の化合物またはその塩および当該分野の一般的に受け入れられている生物活性化合物を有機体（例えば、人間）に輸送する担体に用いられる製剤を指す。医薬組成物の目的は有機体に対する投与輸送に有益なことである。
【００３１】
用語「薬学的に許容可能な担体」とは、活性成分と共に投与され、活性成分の投与に有益な物質を指し、国家食品薬品監督管理局に許可された受け入れ可能な人間または動物（例えば、家畜）に用いられる如何なる流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味増進剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むがそれに限定されない。例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および様々なでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含むがそれに限定されない。
【００３２】
本発明に記載の医薬組成物は、固体状態、半固体状態、液体状態またはガス状製剤、例えば、錠剤、丸薬、カプセル製剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏製剤、乳剤、懸濁化剤、溶液製剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアロゾルなどに調製することができる。
【００３３】
本発明に記載の医薬組成物は、当該分野の公知の方法、例えば、一般的な混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、研和法、乳化法、凍結乾燥法などを採用して調製することができる。
【００３４】
本発明に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはその医薬組成物の投与経路は、経口、直腸、経粘膜、経直腸投与、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、経膣、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むがそれに限定されない。好ましい投与経路は経口投与である。
【００３５】
経口投与にとって、活性化合物および当該分野の公知の薬学的に許容可能な担体を混合することにより、該医薬組成物を調製することができる。これらの担体は本発明の化合物を錠剤、丸薬、トローチ剤、糖衣剤、カプセル製剤、液体、ゲル、シロップ剤、懸濁化剤などに調製させ、患者の経口投与に用いることができる。例えば、経口投与に用いられる医薬組成物は、以下のような方式により錠剤にすることができる。活性成分および１種または複数種の固体担体を合併し、必要に応じて、得られた混合物を造粒し、必要に応じて、少量の賦形剤を加えて混合物または粒子に加工して、錠剤または核錠を形成する。核錠はいずれか１つの腸溶に適するコーティング材と結合され、有機体（例えば、人間）の吸収にさらに有益なコーティング製剤形式に加工することができる。
【００３６】
本発明はさらに、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩のプロテインキナーゼ関連疾患の治療または予防に用いられる薬物の調製における用途を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫキナーゼ）関連疾患の治療または予防に用いられる薬物の調製における用途を提供する。
【００３８】
好ましくは、前記ＡＬＫキナーゼ関連疾患は細胞増殖性疾患から選択され、好ましくは腫瘍である。
【００３９】
好ましくは、前記細胞増殖性疾患は非小細胞肺がん、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、鼻咽腔がん、乳がん、大腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、肝がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、卵巣がん、全身性組織球症および神経芽細胞腫を含む。
【００４０】
本発明において、発明者は合成により得られた一連のベンゾフランピラゾールアミン類化合物に対し、ＡＬＫキナーゼ阻害活性およびＡＬＫ関連突然変異部位の結合率の測定実験を行った結果、一部の化合物がＡＬＫに対して高い阻害活性を表し、ＡＬＫ突然変異部位（例えば、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）に対して好ましい結合率を表すことを見出し、また、さらに、様々ながん細胞株の細胞増殖実験、ゼブラフィッシュ表現型のスクリーニング実験およびヌードマウス移植腫瘍実験を行った結果、一部の化合物の生体内における抗腫瘍活性が顕著であることを見出した。
【００４１】
従来技術に比べて、本発明により提供されるベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬は、標的の合理的な薬物設計に基づき、基に対する置換および修飾により、構造が新たな一連の化合物を取得し、キナーゼ活性実験、細胞増殖実験、ゼブラフィッシュ表現型のスクリーニング実験およびヌードマウス移植腫瘍実験を結合して、抗腫瘍活性を有する一連の化合物を最適化しスクリーニングしている。そのため、新世代プロテインキナーゼ阻害薬を開発するのに用いられ、第一世代ＡＬＫ阻害薬、第二世代ＡＬＫ阻害薬に存在する薬物耐性の問題を解決し、ＡＬＫ媒介性疾患に対する標的療法または予防に対し大きな臨床応用の価値があり、市場の潜在力が非常に大きい。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】Ａｌｂｉｎｏゼブラフィッシュの虹彩色素細胞の背骨における分布図である。
【図２】ＲＥＸ−Ｄ２のゼブラフィッシュの虹彩色素細胞に対する影響の線量効果関係図である。
【図３】ＲＥＸ−Ｄ２のゼブラフィッシュの虹彩色素細胞に対する影響の図である。
【図４】ＲＥＸ−Ｄ２の人間肺がんＮＣＩ−Ｈ２２２８皮下移植モデルにおける薬効図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下は本発明の具体的な実施例であり、本発明の技術的解決手段に対するさらなる説明であるが、本発明の保護範囲はこれらの実施例に限定されない。本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で行われた変更または等価置換はいずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【００４４】
本発明により提供される目標化合物の調製方法において、液体クロマトグラフィはＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８クロマトグラフィカラムを採用する。薄層クロマトグラフィはＧＦ２５４（０．２５ミリメートル）を採用する。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＢｒｕｋｅｒ−４００の核磁気共鳴装置を使用して測定し、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計（カラム：ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、ミリメートル、５ミクロン、３５℃）を使用し、ＥＳＩ（＋）イオンモードを採用する。
【００４５】
また、酸化または加水分解されやすい原料に関するすべての操作はいずれも窒素保護で行われる。別途の説明がない限り、本発明に使用される原料はいずれも市販の原料であり、さらに浄化する必要なく、直接使用することができる。
【００４６】
〔実施例１〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ１」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化１６】
2019520382.tif 000018
＜合成解決手段２＞
【化１７】
2019520382.tif 000019
＜合成解決手段３＞
【化１８】
2019520382.tif 000020
【００４７】
＜合成解決手段１＞
化合物ＳＭ５の合成：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−アミノ−２，５−ジメチル−２，３−（４−ベンゾフラニル））ピペリジル−１−カルボン酸エステル
（ステップ１）
１−（ベンジル）−２−ブロモ−４−メチルフェニル（即ち、化合物１）の調製
２−ブロモ−メチルフェノール（原料ＳＭ１、２０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）をアセトニトリル（２４０ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（原料ＳＭ２、１５．２ｍｌ、２１．９５ｇ、０．１２８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４．３ｇ、０．３２１ｍｏｌ）を反応液に加え、還流するまで加熱し４時間撹拌する。反応が終了した後、室温になるまで再加熱し、４００ｍＬ水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９８：２）を行って化合物１（２３．０ｇ）を取得し、収率：７７．０％である。
【００４８】
（ステップ２）
（Ｓ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−２−イソプロパノール（即ち、化合物２）の調製
化合物１（２３ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−６５℃の窒素保護で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８３ｍｌ、０．２０７ｍｏｌ）を徐々に滴下し、温度を−５５℃〜−６５℃に保持しながら２時間反応させた後、−６５℃の窒素保護で、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（原料ＳＭ３、１１．６ｍｌ、９．６ｇ、０．１６６ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エチルエーテル（２０．５ｍｌ、２３．６ｇ、０．１６６ｍｏｌ）を徐々に滴下し、温度を−５５℃〜−６５℃に保持しながら３時間反応させる。反応が終了した後、室温になるまで再加熱し、３００ｍＬの水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９８：２）を行って化合物２（９．０ｇ）を取得し、収率：４２．０％である。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．００９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．２０８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５４５〜  ２．７５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３５  〜  ３．９４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０６４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８５７  〜  ６．９８５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２９０  〜  ７．４７３  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【００４９】
（ステップ３）
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェノール（即ち、化合物３）の調製
化合物２（１２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（８０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭（３３％、２．４ｇ）を反応系に徐々に加え０℃で１５分間撹拌し、水素で３回置換し、室温で撹拌し一晩放置する。反応が終了した後、吸引濾過し、濾液が濃縮された後、化合物３（７．７ｇ）を取得し、収率：９９％である。
【００５０】
（ステップ４）
（Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３−ベンゾフラン（即ち、化合物４）の調製
化合物３（７．７８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４．５５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（１４ｍｌ、１６．３ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を反応系に徐々に加え、窒素で３回置換し、３０℃で４時間撹拌する。反応が終了した後、室温になるまで再加熱し、３００ｍＬの水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後にカラムクロマトグラフィを行って化合物４（４．３ｇ）を取得し、収率：６２％である。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：  １．３５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０７（ｓ，３Ｈ），２．６６５〜２．７４８（ｍ，１Ｈ），３．１９４〜３．２８１（ｍ，１Ｈ），４．７８８〜４．８８８（ｍ，１Ｈ），６．５８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７２（ｓ，１Ｈ）．
【００５２】
（ステップ５）
（Ｒ）−２，５−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ベンゾフラン（即ち、化合物５）の調製
亜硝酸ナトリウム（５．６ｇ、８０．９７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、０℃で３０分間撹拌する。化合物４（１０ｇ、６７．４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、０℃の反応系に徐々に加え、０℃で１時間撹拌する。反応が終了した後、室温になるまで再加熱し、３００ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後にカラムクロマトグラフィを行って化合物５（８ｇ）を取得し、収率：６１％である。
【００５３】
（ステップ６）
（Ｒ）−２，５−ジメチル−７−アミノ−２，３−ベンゾフラン（即ち、化合物６）の調製
化合物５（８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（８０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭（３３％、１．６ｇ）を反応系に徐々に加え、０℃で１５分間撹拌し、水素で３回置換し、室温で撹拌して一晩放置する。反応が終了した後、吸引濾過し、濾液が濃縮された後、化合物６（６．２ｇ）を取得し、収率：９２％である。
【００５４】
（ステップ７）
（Ｒ）−４−ブロモ−２，５−ジメチル−７−アミノ−２，３−ベンゾフラン（即ち、化合物７）の調製
化合物６（６．２ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−スクシンイミド（６．７６ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）を反応系に徐々に加え、０℃で３０分間撹拌する。反応が終了した後、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させた後にカラムクロマトグラフィを行って化合物７（７ｇ）を取得し、収率：７６．１％である。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．３８８  （ｄ，  Ｊ＝  ６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．１３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６５１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．８５３  〜  ４．９５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４３１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００５６】
（ステップ８）
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−アミノ−２，５−ジメチル−２，３−（４−ベンゾフラニル））ジヒドロピリジン−１−カルボン酸エステル（即ち、化合物８）の調製
化合物７（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（原料ＳＭ４、１０１．５４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３６．４４ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（フェニルホスフィン）パラジウム（４７．７ｍｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ）および水（０．９ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応系を１３５℃で１時間撹拌する。反応を完了させた後、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させた後にカラムクロマトグラフィを行って化合物８（８０ｍｇ）を取得し、収率：８０．６％である。
【００５７】
（ステップ９）
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−アミノ−２，５−ジメチル−２，３−（４−ベンゾフラニル））ピペリジル−１−カルボン酸エステル（即ち、化合物ＳＭ５）の調製
化合物８（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭（３３％、３００ｍｇ）を反応系に徐々に加え、０℃で１５分間撹拌し、水素で３回置換し、室温で撹拌して一晩放置する。反応を完了させた後、吸引濾過し、濾液を濃縮させた後、化合物ＳＭ５（５６ｍｇ）を取得し、収率：６３％である。
【００５８】
＜合成解決手段２＞
化合物ＳＭ１０の合成：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノ
（ステップ１）
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（即ち、化合物１２）の調製
４−ニトロピラゾール（原料ＳＭ６、１０ｇ，８８．４４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、１．３ｅｑ、４．６０ｇ、１１４．９７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（原料ＳＭ７、２５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を、乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に加え、窒素置換を行い、０℃で撹拌して一晩放置する。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させ、化合物１２（１１ｇ）を取得し、収率：９２％である。
【００５９】
（ステップ２）
３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（即ち、化合物１３）の調製
化合物１２（１１ｇ、８６．５５ｍｍｏｌ）、  Ｎ−クロロスクシンイミド（（１３．８７ｇ、１０３．８５ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、窒素置換を行い、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１．５ｅｑ、２６％  ｉｎ  ＴＨＦ、２１．７２ｇ、１２９．８２ｍｍｏｌ、９３．７７ｍＬ）を滴下し、−７８℃を保持しながら２時間撹拌する。反応を完了させた後、室温になるまで再加熱し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）を行って化合物１３（７ｇ）を取得し、収率：５０％である。
【００６０】
（ステップ３）
３−（イソプロピルチオ）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（即ち、化合物１４）の調製
化合物１３（７．００ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）、プロピルメルカプタン（原料ＳＭ８、３．９７ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．９９ｇ、１０８．４８ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、窒素置換を行い、１００℃に加熱してから１４時間撹拌する。反応を完了させた後、室温になるまで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）を行って化合物１４（７ｇ）を取得し、収率：８０．３％である。
【００６１】
（ステップ４）
３−（イソプロピルチオ）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（即ち、化合物１５）の調製
化合物１４（７．００ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ）、メタクロロ過安息香酸（１５．０１ｇ、８６．９６ｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、室温で１４時間撹拌する。反応を完了させた後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）を行って化合物１５（４．８ｇ）を取得し、収率：６０．３％である。
【００６２】
（ステップ５）
３−（イソプロピルチオ）−１−メチル−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（即ち、化合物１６）の調製
化合物１５（４．８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭（３３％、４８０ｍｇ）を乾燥したメチルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、水素置換を行い、室温で１４時間撹拌する。反応を完了させた後、濾過によりパラジウム炭を除去し、濾液を濃縮しカラムクロマトグラフィを行った後、化合物１６（３．８ｇ）を取得し、収率：９０．３％である。
【００６３】
（ステップ６）
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノ（即ち、化合物ＳＭ１０）の調製
化合物１６（１．２３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１３ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（原料ＳＭ９、１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を乾燥したイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、９５℃で１４時間撹拌する。反応を完了させた後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を行って化合物ＳＭ１０（０．８ｇ）を取得し、収率：４０．３％である。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．２６０〜１．２３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．７５１〜３．７５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０８１  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ８．２３０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５０１  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．２９８１（Ｓ，  １  Ｈ）．
【００６５】
＜合成解決手段３＞
目標化合物ＲＥＸ−Ｄ１の合成：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン
（ステップ１）
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−（（５−クロロ−４−（（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）アミノ）−２−ピリミジン）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ベンゾフラニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（即ち、化合物１７）の調製
化合物ＳＭ５（１００ｍｇ、２８８．６３μｍｏｌ）、化合物ＳＭ１０（１５１．６３ｍｇ、４３２．９５  μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７６．１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５０ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、９５℃で１４時間撹拌する。反応を完了させた後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を行って化合物１７（４０ｍｇ）を取得し、収率：２０．３％である。
【００６６】
（ステップ２）
目標化合物（即ち、ＲＥＸ−Ｄ１）の調製
化合物１７（４０ｍｇ、６０．５９μｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌアセトアミジン塩酸塩（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、室温で４時間撹拌する。反応を完了させた後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＲＥＸ−Ｄ１（３２ｍｇ）を取得し、収率：９４％。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５６１．２［Ｍ＋１］である。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．２６０〜１．２３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ，  １．３５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４６０  〜  １．５４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５４５  〜  １．７１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１２４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６２０  〜  ２．８６０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２３８  〜  ３．３１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５１  〜  ３．７５６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９２０  〜  ４．１４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０８１  （Ｓ，  ３  Ｈ），４．２８９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．６８３  〜  ４．７８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２５８  （ｓ，  １  Ｈ）．  ８．２３０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５０１  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．２９８１（Ｓ，  １  Ｈ）．  ８．６８１−８．７１０（ｍ，  １  Ｈ）．  ９．０６１（Ｓ，  １  Ｈ）．
【００６８】
〔実施例２〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ２」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化１９】
2019520382.tif 000021
＜合成解決手段２＞
【化２０】
2019520382.tif 000022
＜合成解決手段３＞
【化２１】
2019520382.tif 000023
【００６９】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ１を取得し、全収率：５．０％であり、さらに１ステップの反応により目標化合物ＲＥＸ−Ｄ２を調製し、具体的には以下のとおりである。
ＲＥＸ−Ｄ１（４０ｍｇ、７０．１４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、室温でホルムアルデヒド水溶液（２２ｍｇ、７１０μｍｏｌ）、酢酸（１１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２００ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌する。反応を完了させた後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って目標化合物ＲＥＸ−Ｄ２（３０ｍｇ）を取得し、収率：７８．３％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７６．１［Ｍ＋１］。
【００７０】
〔実施例３〕
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化２２】
2019520382.tif 000024
＜合成解決手段２＞
【化２３】
2019520382.tif 000025
＜合成解決手段３＞
【化２４】
2019520382.tif 000026
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１における２，４，５−トリクロロピリミジン（即ち、原料ＳＭ９）を２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（即ち、原料ＳＭ９）に置換え、反応により化合物１０：２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得し、全収率：２８．０％である。
【００７１】
さらに、本実施例の合成解決手段３に従い、２ステップの反応により目標化合物ＲＥＸ−Ｄ３を調製し、具体的には以下のとおりである。
（ステップ１）
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−（（５−トリフルオロメチル−４−（（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）アミノ）−２−ピリミジン）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ベンゾフラニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（即ち、化合物１７’）の調製
化合物ＳＭ５（１００ｍｇ、２８８．６３μｍｏｌ）、化合物１０（２２１．５４ｍｇ、５７７．２６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７６．１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５０ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、９５℃で１４時間撹拌する。反応を完了させた後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を行って化合物１７（４１ｍｇ）を取得し、収率：２０．５％である。
【００７２】
（ステップ２）
目標化合物（即ち、ＲＥＸ−Ｄ３）の調製
化合物１７（４１ｍｇ、６１．５９μｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌのアセトアミジン塩酸塩（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、室温で４時間撹拌する。反応を完了させた後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＲＥＸ−Ｄ３（３３ｍｇ）を取得し、収率：９４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９４．６［Ｍ＋１］。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．２６０〜１．２３０  （ｍ  ３  Ｈ）  ，  １．３３７  （ｄ，  ｍ，  ３  Ｈ），  １．７５８  〜  １．７７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８３０  〜  １．８４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９４０  〜  ３．００５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２３８  〜  ３．３１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３３９  〜  ３．４５６  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０００  〜  ４．００７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０３０  （Ｓ，  ３  Ｈ），４．０８９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．６８３  〜  ４．７８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８３０  （ｓ，  １  Ｈ）．  ７．１７１  〜  ７．６５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．３８０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．１９１（Ｓ，  １  Ｈ）．  ９．４８０〜  ９．６５０  （ｍ，  １  Ｈ）．  １０．０６１（Ｓ，  １  Ｈ）．
【００７４】
〔実施例４〕
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−４−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ４」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化２５】
2019520382.tif 000027
＜合成解決手段２＞
【化２６】
2019520382.tif 000028
＜合成解決手段３＞
【化２７】
2019520382.tif 000029
【００７５】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例３の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３を取得し、全収率：３．０％であり、さらに１ステップの反応により目標化合物ＲＥＸ−Ｄ４を調製し、具体的には以下のとおりである。
ＲＥＸ−Ｄ３（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、室温でホルムアルデヒド水溶液（７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、酢酸（１２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２００ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌する。反応を完了させた後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行ってＲＥＸ−Ｄ４（３５ｍｇ）を取得し、収率：７９．３％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０９．１［Ｍ＋１］。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２３−１．３０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７８−１．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２５  （Ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８７−２．９８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４２−  ２．９８３．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７８−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００７７】
〔実施例５〕
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ５」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化２８】
2019520382.tif 000030
＜合成解決手段２＞
【化２９】
2019520382.tif 000031
＜合成解決手段３＞
【化３０】
2019520382.tif 000032
【００７８】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例３の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３を取得し、全収率：３．０％であり、さらに２ステップの反応により目標化合物ＲＥＸ−Ｄ５を調製し、具体的には以下のとおりである。
（ステップ１）
目標化合物（１９）の調製
ＲＥＸ−Ｄ３（３００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＳＭ１１（２９３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、室温で酢酸（１２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２００ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌する。反応を完了させた後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させてからカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）を行って化合物１９：（１５０ｍｇ）を取得し、収率：５９．３％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：７５２．１［Ｍ＋１］。
【００７９】
（ステップ２）
目標化合物（即ちＲＥＸ−Ｄ５）の調製
化合物１９（１５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌのアセトアミジン塩酸塩（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、室温で４時間撹拌する。反応を完了させた後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＲＥＸ−Ｄ５（３０ｍｇ）を取得し、収率：２４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６５５．６［Ｍ＋１］。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１−１．２７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３６−１．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６５−１．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５７−２．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９３−２．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１０−３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５２−３．５９  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．９５−３．９９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００８１】
〔実施例６〕
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４−（１−メチル−４−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ８」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化３１】
2019520382.tif 000033
＜合成解決手段２＞
【化３２】
2019520382.tif 000034
＜合成解決手段３＞
【化３３】
2019520382.tif 000035
【００８２】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１における２−ブロモ−４−メチル−フェノール（即ち、原料ＳＭ１）を２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールに置換え、反応により化合物ＳＭ５：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−アミノ−２−メチル−５フルオロ−２，３−（４−ベンゾフラニル））ピペリジル−１−カルボン酸エステルを取得する。全収率：２５．０％である。
【００８３】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例４の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ８を取得し、全収率：５．０％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６１２．６［Ｍ＋１］。
【００８４】
〔実施例７〕
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ９」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化３４】
2019520382.tif 000036
＜合成解決手段２＞
【化３５】
2019520382.tif 000037
＜合成解決手段３＞
【化３６】
2019520382.tif 000038
【００８５】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例４の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例４におけるヨードメタン（即ち、原料ＳＭ７）をシクロプロピルボロン酸に置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：３０．０％である。
【００８６】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例４の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ９を取得し、全収率：６．２％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６３４．６［Ｍ＋１］。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１−１．２７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４０−１．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８０−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２７−２．２９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９１−３．０３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４７−３．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５２−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００８８】
〔実施例８〕
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ１０」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化３７】
2019520382.tif 000039
＜合成解決手段２＞
【化３８】
2019520382.tif 000040
＜合成解決手段３＞
【化３９】
2019520382.tif 000041
【００８９】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例４の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例４におけるプロピルメルカプタン（即ち、原料ＳＭ８）をイソブチルメルカプタンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：３５．０％である。
【００９０】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例４の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ１０を取得し、全収率：４．２％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６２２．６［Ｍ＋１］。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  ０．９８−０．９９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２３−１．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７３−１．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２．００−２．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６−２．２８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９５−３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１３−３．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３３−３．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８３−４．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９９−７．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５−９．１７  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ９．３４−９．３７  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ９．７４  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００９２】
〔実施例９〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ１１」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化４０】
2019520382.tif 000042
＜合成解決手段２＞
【化４１】
2019520382.tif 000043
＜合成解決手段３＞
【化４２】
2019520382.tif 000044
【００９３】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例５の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例５における２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（即ち、原料ＳＭ９）を２，４，５−トリクロロピリミジンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：４５．０％である。
【００９４】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例５の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ１１を取得し、全収率：８．２％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０５．１［Ｍ＋１］。
【００９５】
〔実施例１０〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−アセチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ１２」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化４３】
2019520382.tif 000045
＜合成解決手段２＞
【化４４】
2019520382.tif 000046
＜合成解決手段３＞
【化４５】
2019520382.tif 000047
【００９６】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２、合成解決手段３の方法を参照し、実施例２におけるホルムアルデヒド（即ち、原料ＳＭ１１）を塩化アセチルに置換え、反応により化合物ＲＥＸ−Ｄ１２を取得し、全収率：５．２％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０３．１［Ｍ＋１］。
【００９７】
〔実施例１１〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ピペリジル−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ１３」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化４６】
2019520382.tif 000048
＜合成解決手段２＞
【化４７】
2019520382.tif 000049
＜合成解決手段３＞
【化４８】
2019520382.tif 000050
【００９８】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２、合成解決手段３の方法を参照し、実施例２におけるホルムアルデヒド（即ち、原料ＳＭ１１）をＮ−Ｂｏｃ−ピペリドンに置換え、反応により化合物ＲＥＸ−Ｄ１３を取得し、全収率：３．０％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６４４．１［Ｍ＋１］。
【００９９】
〔実施例１２〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−イソプロピル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ１４」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化４９】
2019520382.tif 000051
＜合成解決手段２＞
【化５０】
2019520382.tif 000052
＜合成解決手段３＞
【化５１】
2019520382.tif 000053
【０１００】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２、合成解決手段３の方法を参照し、実施例２におけるホルムアルデヒド（即ち、原料ＳＭ１１）をアセトンに置換え、反応により化合物ＲＥＸ−Ｄ１４を取得し、全収率：５．０％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０３．１［Ｍ＋１］。
【０１０１】
〔実施例１３〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−５−フルオロ−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ２１」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化５２】
2019520382.tif 000054
＜合成解決手段２＞
【化５３】
2019520382.tif 000055
＜合成解決手段３＞
【化５４】
2019520382.tif 000056
【０１０２】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１における２−ブロモ−４−メチル−フェノール（即ち、原料ＳＭ１）を２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールに置換え、反応により化合物ＳＭ５：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−アミノ−２−メチル−５フルオロ−２，３−（４−ベンゾフラニル））ピペリジル−１−カルボン酸エステルを取得する。全収率：２４．０％である。
【０１０３】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ２１を取得し、全収率：６．０％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５６５．１［Ｍ＋１］。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．２３−１．２６  （ｍ，  ６  Ｈ）  ，  １．３５−１．３８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８１  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１３  −  ２．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１  −  ３．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６６  −  ３．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０２  （Ｓ，  ３  Ｈ），４．９２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ８．１９−８．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．５３−８．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．７７−８．７９（ｍ，  １  Ｈ）．  ９．１２（Ｓ，  １  Ｈ）．
【０１０５】
〔実施例１４〕
５−クロロ−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（４−ピペリジル）−８−ジヒドロベンゾピラン）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ２２」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化５５】
2019520382.tif 000057
＜合成解決手段２＞
【化５６】
2019520382.tif 000058
＜合成解決手段３＞
【化５７】
2019520382.tif 000059
【０１０６】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１における（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェノール（即ち、化合物３）を２−（３−ヒドロキシブチル）−４−メチルフェノールに置換え、反応により化合物ＳＭ５：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（８−アミノ−２，６−ジメチル−（５−ベンゾピラン））ピペリジル−１−カルボン酸エステルを取得する。全収率：２２．０％である。
【０１０７】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ２２を取得し、全収率：３．０％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７５．１［Ｍ＋１］。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ：  １．２２−１．２９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ，  １．３９−１．４３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．０６  −  ２．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５  −  ２．４９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０１  −  ３．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２０  −  ３．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６１  −  ３．７５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．０９  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．５１−９．８１  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０１０９】
〔実施例１５〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−５−フルオロ−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ２４」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化５８】
2019520382.tif 000060
＜合成解決手段２＞
【化５９】
2019520382.tif 000061
＜合成解決手段３＞
【化６０】
2019520382.tif 000062
【０１１０】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２における２−ブロモ−４−メチル−フェノール（即ち、原料ＳＭ１）を２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールに置換え、反応により化合物ＳＭ５：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（７−アミノ−２−メチル−５フルオロ−２，３−（４−ベンゾフラニル））ピペリジル−１−カルボン酸エステルを取得する。全収率：２４．０％である。
【０１１１】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ２４を取得し、全収率：４．０％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７９．１［Ｍ＋１］。
【０１１２】
〔実施例１６〕
５−クロロ−Ｎ２−（２，６−ジメチル−５−（４−（１−メチル−ピペリジル））−８−ジヒドロベンゾピラン）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番はＲＥＸ−Ｄ２５」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化６１】
2019520382.tif 000063
＜合成解決手段２＞
【化６２】
2019520382.tif 000064
＜合成解決手段３＞
【化６３】
2019520382.tif 000065
【０１１３】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２における（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェノール（即ち、化合物３）を２−（３−ヒドロキシブチル）−４−メチルフェノールに置換え、反応により化合物ＳＭ５：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−（８−アミノ−２，６−ジメチル−（５−ベンゾピラン））ピペリジル−１−カルボン酸エステルを取得する。全収率：２１．０％である。
【０１１４】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ２５を取得し、全収率：２．８％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８９．１［Ｍ＋１］。
【０１１５】
〔実施例１７〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノ［３，２−ｄ］チエノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ２９」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化６４】
2019520382.tif 000066
＜合成解決手段２＞
【化６５】
2019520382.tif 000067
＜合成解決手段３＞
【化６６】
2019520382.tif 000068
【０１１６】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１における２，４，５−トリクロロピリミジン（即ち、原料ＳＭ９）を２，４−ジクロロチオフェノール［３，２−ｄ］ピリミジンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２−クロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）［３，２−ｄ］チエノピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２５．０％である。
【０１１７】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ２９を取得し、全収率：５．８％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８２．７［Ｍ＋１］。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ：  １．３４−１．４０  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４７−  １．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９２  −  １．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４７  −  ２．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０３  −  ３．０９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２７−  ３．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５７  −  ３．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１０  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ４．８９  −  ４．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．２２−８．３７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ９．６２−９．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０１１９】
〔実施例１８〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノ［３，２−ｄ］チエノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３０」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化６７】
2019520382.tif 000069
＜合成解決手段２＞
【化６８】
2019520382.tif 000070
＜合成解決手段３＞
【化６９】
2019520382.tif 000071
【０１２０】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２における２，４，５−トリクロロピリミジン（即ち、ＳＭ９）を２，４−ジクロロチオフェノール［３，２−ｄ］ピリミジンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２−クロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）［３，２−ｄ］チエノピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２４．０％である。
【０１２１】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３０を取得し、全収率：３．５％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９６．７［Ｍ＋１］。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ：  １．２７−１．２９  （ｍ，  ６  Ｈ）  ，  １．３４−１．４０  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．９０  −  ２．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１  −  ２．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．８５  −  ３．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０９  −  ３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２９  −  ３．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６７  −  ３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０６  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ４．７５  −  ４．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５２−７．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８５−７．８６  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ８．８８−８．８９  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０１２３】
〔実施例１９〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３１」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化７０】
2019520382.tif 000072
＜合成解決手段２＞
【化７１】
2019520382.tif 000073
＜合成解決手段３＞
【化７２】
2019520382.tif 000074
【０１２４】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をシクロプロピルボロン酸に置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：３４．０％である。
【０１２５】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３１を取得し、全収率：３．５％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８７．１［Ｍ＋１］。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．０６−１．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  １．２１−１．３１  （ｍ，  ９  Ｈ）  ，１．７３−１．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１３  −  ２．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６  −  ２．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０１  −  ３．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  −  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６９  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０７  −  ４．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７９  −  ４．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１２７】
〔実施例２０〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３２」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化７３】
2019520382.tif 000075
＜合成解決手段２＞
【化７４】
2019520382.tif 000076
＜合成解決手段３＞
【化７５】
2019520382.tif 000077
【０１２８】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をヨウ化イソプロピルに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２４．０％である。
【０１２９】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３２を取得し、全収率：５．５％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８９．１［Ｍ＋１］。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．２１−１．２７  （ｍ，  ９  Ｈ）  ，１．４０−１．４２  ｍ，  ６  Ｈ），  １．７１  −  １．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６  −  ２．３０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．１１  −  ３．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  −  ３．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４２  −  ３．５３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．７９  −  ４．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９７  −  ４．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１３１】
〔実施例２１〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３３」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化７６】
2019520382.tif 000078
＜合成解決手段２＞
【化７７】
2019520382.tif 000079
＜合成解決手段３＞
【化７８】
2019520382.tif 000080
【０１３２】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をヨードエタンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２７．０％である。
【０１３３】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３３を取得し、全収率：４．５％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７５．１［Ｍ＋１］。
【０１３４】
〔実施例２２〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３４」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化７９】
2019520382.tif 000081
＜合成解決手段２＞
【化８０】
2019520382.tif 000082
＜合成解決手段３＞
【化８１】
2019520382.tif 000083
【０１３５】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をシクロプロピルボロン酸に置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：３４．０％である。
【０１３６】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３４を取得し、全収率：３．２％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６００．１［Ｍ＋１］。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．０６−１．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  １．１９−１．２４  （ｍ，  １０  Ｈ）  ，１．７６−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７３  −  ２．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９３  −  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  −  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６８  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０６  −  ４．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７７  −  ４．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１３８】
〔実施例２３〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３５」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化８２】
2019520382.tif 000084
＜合成解決手段２＞
【化８３】
2019520382.tif 000085
＜合成解決手段３＞
【化８４】
2019520382.tif 000086
【０１３９】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をヨウ化イソプロピルに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２２．０％である。
【０１４０】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３５を取得し、全収率：４．８％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０２．１［Ｍ＋１］。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．２３−１．２７  （ｍ，  ９  Ｈ）  ，１．４１−１．４２  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．７６  −  １．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６  −  ２．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６９  −  ２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２  −  ３．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５８  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７７  −  ４．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９７  −  ４．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１４２】
〔実施例２４〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３６」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化８５】
2019520382.tif 000087
＜合成解決手段２＞
【化８６】
2019520382.tif 000088
＜合成解決手段３＞
【化８７】
2019520382.tif 000089
【０１４３】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をヨードエタンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−エチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２７．０％である。
【０１４４】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３６を取得し、全収率：４．０％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８８．１［Ｍ＋１］。
【０１４５】
〔実施例２５〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３７」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化８８】
2019520382.tif 000090
＜合成解決手段２＞
【化８９】
2019520382.tif 000091
＜合成解決手段３＞
【化９０】
2019520382.tif 000092
【０１４６】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例１におけるプロピルメルカプタン（即ち、ＳＭ８）をイソブチルメルカプタンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２５．０％である。
【０１４７】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例１の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３７を取得し、全収率：４．３％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７５．１［Ｍ＋１］。
【０１４８】
〔実施例２６〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番はＲＥＸ−Ｄ３８」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化９１】
2019520382.tif 000093
＜合成解決手段２＞
【化９２】
2019520382.tif 000094
＜合成解決手段３＞
【化９３】
2019520382.tif 000095
【０１４９】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２におけるプロピルメルカプタン（即ち、ＳＭ８）をイソブチルメルカプタンに置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得する。全収率：２４．０％である。
【０１５０】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３８を取得し、全収率：４．６％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８９．１［Ｍ＋１］。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：０．９７−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），４．７９−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０１５２】
〔実施例２７〕
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−ヒドロキシエチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル））−Ｎ４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ３９」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化９４】
2019520382.tif 000096
＜合成解決手段２＞
【化９５】
2019520382.tif 000097
＜合成解決手段３＞
【化９６】
2019520382.tif 000098
【０１５３】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例５の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例５におけるプロピルメルカプタン（即ち、ＳＭ８）をイソブチルメルカプタンに置換え、反応により化合物ＳＭ５：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソブチルスルホてル）−１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得し、全収率：２０．０％である。
【０１５４】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例５の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ３９を取得し、全収率：５．２％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６１８．１［Ｍ＋１］。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  ０．８１−０．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７−０．９９  （ｍ，  ６  Ｈ）  ，  １．２４  −１．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２−１．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７８  −  １．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０１  −  ２．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２５  −  ２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１  −  ２．９７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４７  −  ３．５７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７８  −  ３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０２−  ４．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．７９  −  ４．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．３７  −  ５．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ８．７３  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ９．９０−９．９１  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０１５６】
〔実施例２８〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−ピペリジル）−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−イソブチルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ４０」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化９７】
2019520382.tif 000099
＜合成解決手段２＞
【化９８】
2019520382.tif 000100
＜合成解決手段３＞
【化９９】
2019520382.tif 000101
【０１５７】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２５の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２５におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をシクロプロピルボロン酸に置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得し、全収率：１７．０％である。
【０１５８】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２５の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ４０を取得し、全収率：３．２％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０１．１［Ｍ＋１］。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  １．１１−  １．１４  （ｍ，  ６  Ｈ）  ，１．２２−１．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３３  −  １．４０  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．９４  −  １．９８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２２  −  ２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  −  ２．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０２  −  ３．０８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２３  −  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５５  −  ３．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０２−  ４．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８３  −  ４．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．３７  −  ５．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ９．７７  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１６０】
〔実施例２９〕
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（２，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−ピペリジル））−２，３−（７−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）−２，４−ジアミノピリミジン「連番ＲＥＸ−Ｄ４１」の調製
合成経路は以下のとおりである。
＜合成解決手段１＞
【化１００】
2019520382.tif 000102
＜合成解決手段２＞
【化１０１】
2019520382.tif 000103
＜合成解決手段３＞
【化１０２】
2019520382.tif 000104
【０１６１】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２６の合成解決手段１、合成解決手段２の方法を参照し、実施例２６におけるヨードメタン（即ち、ＳＭ７）をシクロプロピルボロン酸に置換え、反応により化合物ＳＭ１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−４−ピラゾール）ピリミジン−４−アミノを取得し、全収率：１８．０％である。
【０１６２】
本実施例により提供される合成経路に記載のように、先に実施例２６の合成方法を参照して化合物ＲＥＸ−Ｄ４１を取得し、全収率：４．４％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６１５．２［Ｍ＋１］。
【０１６３】
〔実施例３０〕
ＡＬＫキナーゼ阻害活性および関連突然変異部位の結合率の測定
上記一部の実施例により製造された化合物ＲＥＸ−Ｄ１〜Ｄ５、ＲＥＸ−Ｄ９〜Ｄ１４、ＲＥＸ−Ｄ３１〜３６に対し、Ｚ’−ＬＹＴＥ（Ｒ）（ＦＲＥＴ）方法を採用して上記化合物のＡＬＫキナーゼに対する阻害活性を測定し、該阻害活性はＩＣ５０の指標で表示され、ＩＣ５０はＡＬＫキナーゼの活性が５０％阻害された場合の化合物の濃度である。
【０１６４】
同時にＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅ（登録商標）  Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｇｉｎｇ  Ａｓｓａｙ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を採用して本発明の化合物のＡＬＫ関連突然変異部位（例えば、ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ）に対する結合率を測定し、同じくＩＣ５０の指標を採用して表示する。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｅｕキナーゼ結合実験はＥｕ標識抗体または抗タグ抗体を添加することによりＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ抱合体またはキナーゼ「トレーサー」との結合を検出する。トレーサーおよび抗体のキナーゼとの結合により高いＦＲＥＴが発生し、逆にトレーサーの代わりにキナーゼ阻害因子を使用するとＦＲＥＴ喪失が発生する。
【０１６５】
本発明はＬｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ会社のｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙプラットフォームを利用して測定し、測定結果は図１に示すとおりである。
【０１６６】
結果によれば、本発明により提供される化合物は良好なＡＬＫ阻害活性を有し、ＡＬＫの突然変異部位（例えば、ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ）に対しても良好な結合率を有する。
【０１６７】
【表１】
2019520382.tif 000105
【０１６８】
〔実施例３１〕
細胞増殖実験（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ＧＬＯ法による検出）
測定対象化合物：陽性対照薬Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、本発明の実施例により製造される化合物である。
【０１６９】
細胞株：Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＮＣＩ−Ｈ３１２２は、南京科佰生物科技有限公司から購入し、ＴＥＬ−ＡＬＫ−  Ｆ１１７４Ｌ−ＢａＦ３、ＴＥＬ−ＡＬＫ−Ｇ１２０２Ｒ−ＢａＦ３、ＴＥＬ−ＡＬＫ−Ｃ１１５６Ｙ−ＢａＦ３、ＴＥＬ−ＡＬＫ−Ｌ１１９６Ｍ−ＢａＦ３は、合肥中科普瑞昇生物医薬科技有限公司から購入。
【０１７０】
方法：対数増殖期の細胞を収集して計数し、完全培地で細胞を改めて懸濁させ、適切な濃度に細胞濃度（細胞密度の最適化実験の結果により決定する）を調整し、９６オリフィス板に接種し、各穴に１００μｌの細胞懸濁液を加える。細胞を３７℃、１００％の相対湿度、５％のＣＯ２の培養器で２４時間孵化する。培地で測定対象の化合物を設けられた該当の作用濃度に希釈し、２５μｌ／穴で細胞を加える。化合物作用の終末濃度を１０μＭから始め、３倍勾配で希釈し、合計１０つの濃度点がある。細胞を３７℃、１００％の相対湿度、５％のＣＯ２の培養器に置いて７２時間孵化する。孵化を完了させた後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬明細書の要求に従い、細胞板に調製された試薬を加え、均一に混合した後に室温で光を避けて１０分間孵化する。細胞板をプレートリーダーに入れて分析し、化学発光を読み取りデータを記録するように設ける。阻害率を算出する。各化合物の異なる濃度の各細胞成長に対する阻害率に基づき、ｇｒａｐｈａｄ  ６．０で各化合物の各細胞におけるＩＣ５０値を算出する。
計算式：
阻害率（％）＝１００％−（薬物群ＯＤ値−ブランク群ＯＤ値）／（溶媒対照群ＯＤ値−ブランク群ＯＤ値）×１００％
結果：表２に示すとおりである。
【０１７１】
【表２】
2019520382.tif 000106
注：「−」は測定していないことを表示する。
【０１７２】
〔実施例３２〕
ゼブラフィッシュ表現型のスクリーニング実験
ゼブラフィッシュは脊椎動物であり、人間の遺伝子との相同性は８５％に達し、そのシグナル伝達経路は人間と基本的に類似し、生物学的構造および生理的機能は哺乳動物と高度に類似しており、その体積が小さく、発育が速く、胚が透明であり、産卵量が高いというこれらの独特の優勢は、ゼブラフィッシュを人間の疾患に対する研究および生体ハイスループットスクリーニングの最適モードの生物体の１つにさせる。ここで、未分化リンパ腫キナーゼＡＬＫ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ）の人間およびゼブラフィッシュにおける遺伝子の相同性は７６％に達する。ゼブラフィッシュの白血球チロシンキナーゼｌｔｋ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）はゼブラフィッシュの虹彩色素細胞の生成（Ｌｏｐｅｓ，  Ｓ．  Ｓ．，  Ｙａｎｇ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．（２００８）．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ，  ４  ．）を調節し、虹彩色素細胞はゼブラフィッシュにおいて銀色小体に表現され、頭部、目、脊柱外側（反射光による観察）に分布されており、メラニンの欠損のＡｌｂｉｎｏゼブラフィッシュを利用して、色透過光において銀色小体が黒であることが観察することができ、明細書の図面の図１に示すとおりである。ＡＬＫとＬＴＫはｓｉｓｔｅｒ  ｋｉｎａｓｅであり、研究者は、外因性のＡＬＫプラスミドを注射することにより同様に虹彩色素細胞の生成を調節することができることを見出し、実験結果も、ＡＬＫ阻害薬はＬＴＫ活性を有することが多く、虹彩色素細胞の生成を阻害することができることを示す（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，  Ｆ．  Ｓ．，  Ｙａｎｇ，  Ｘ．，  Ｎｉｋａｉｄｏ，  Ｍ．，  Ｌｉｕ，  Ｑ．，  ＆  Ｋｅｌｓｈ，  Ｒ．  Ｎ．  （２０１２）．  Ａ  ｓｉｍｐｌｅ，  ｈｉｇｈｌｙ  ｖｉｓｕａｌ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｃｒｅｅｎ  ｆｏｒ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，  ７，  １９６８−１９７４．）。
【０１７３】
そのため、この原理を利用して、化合物の正常虹彩色素細胞に対する影響を観察し、化合物の生体内の抗ＡＬＫ活性の強さを検討する。
【０１７４】
実験（一）  化合物の正常虹彩色素細胞に対する影響
解決手段：６ｈｐｆ（ｈｏｕｒｓ  ｐｏｓｔ  ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）の魚卵を選択し、無作為にグループを分け、それから各濃度の試験薬物を加え、３ｄｐｆ（  ｄａｙｓ  ｐｏｓｔ  ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）になる際に画像収集を行い、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで排出腔から尾びれ部位までのゼブラフィッシュ背骨側の虹彩色素細胞のＩＯＤ（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｏｐｔｉｏｎ  ｄｅｎｓｉｔｙ）値を分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍ６．０を採用してＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  Ｔ−検定を行って統計分析を行い、ｐ＜０．０５は統計的に有意な差を示し、虹彩色素の阻害率の計算式は以下のとおりである。
虹彩色素の阻害率（％）＝（１−ＩＯＤ（薬物処理群）／ＩＯＤ（溶媒群））１００％
【０１７５】
【表３】
2019520382.tif 000107
ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ，  ＊，  ｐ＜０．０５；  ＊＊，  ｐ＜０．０１
【０１７６】
本発明の化合物ＲＥＸ−Ｄ２のゼブラフィッシュ虹彩色素細胞に対する影響の線量効果関係図は、図２に示すとおりであり、化合物ＲＥＸ−Ｄ２のゼブラフィッシュ虹彩色素細胞に対する影響図は、図３に示すとおりであり、図から分かるように、化合物ＲＥＸ−Ｄ２は異なる濃度用量において、虹彩色素細胞の形成に対する顕著な阻害作用を有し、本化合物の生体内の抗ＡＬＫ活性が顕著であることを示す。
【０１７７】
〔実施例３３〕
人間肺がんのＮＣＩ−Ｈ２２２８皮下移植モデルにおける薬効図試験
（１）実験方法
Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕｄｅマウスにＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞を皮下接種し、皮下腫瘍モデルを構築する。試験は陰性対照群、試験薬物ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ群（対照薬物）、試験薬物ＲＥＸ−Ｄ２群に分けられ、試験薬群のそれぞれの投与量はいずれも３０ｍｇ／ｋｇであり、各群は８匹のマウスがあり、各群はいずれも経口で連続的に胃内投与を行い、１日に１回投与し、合計１４日投与し、それから投与を停止し２週間観察する。動物重量の変化および死亡状況に基づいて安全性評価を行う。
【０１７８】
（２）評価指標
腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ）の計算式はＴＶ＝ａ×ｂ２／２である。ここで、ａ、ｂはそれぞれ測定長さおよび幅を表す。
【０１７９】
相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）の計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０である。ここで、Ｖ０はグループを分けて投与する場合の腫瘍体積であり、Ｖｔは測定時の腫瘍体積である。
【０１８０】
抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）および腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）であり、計算式はそれぞれＴ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％である。ＴＲＴＶは治療群ＲＴＶであり、ＣＲＴＶは陰性対照群ＲＴＶであり、腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％である。
【０１８１】
（３）実験結果：図４参照。
投与後１４日（即ち、投与を完了させた後の初日）の際に、陰性対照群のマウスの平均腫瘍体積は３５０ｍｍ３である。試験薬物ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、ＲＥＸ−Ｄ２は、３０ｍｇ／ｋｇの用量条件において、いずれも顕著な抗腫瘍作用（ｐ値はそれぞれｐ＝０．００１、ｐ＜０．００１）を発生し、平均腫瘍体積はそれぞれ１７ｍｍ３、１３ｍｍ３であり、投与開始の際に比べていずれも腫瘍は著しく縮小しまたは治癒され、各治療群の相対腫瘍阻害率ＴＧＩはそれぞれ、ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ治療群が９４．７％、ＲＥＸ−Ｄ２治療群が９６．１％である。
【０１８２】
実験終点（即ち、投与を完了させた後の第１５日）の場合、陰性対照群のマウスの平均腫瘍体積は５１５ｍｍ３であり、治療群のマウスの腫瘍はいずれも腫瘍成長がなく、縮小する傾向がある。各治療群の相対腫瘍阻害率ＴＧＩはそれぞれ、ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ治療群が９５．３％、ＲＥＸ−Ｄ２治療群が９８．８％である。
【０１８３】
結論：３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に１回投与し、１４日間連続投与した条件において、試験薬物ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、ＲＥＸ−Ｄ２はＮＣＩ−Ｈ２２２８人間の肺がんの皮下移植モデルに対していずれも顕著な抗腫瘍効果を発生し、各試験薬物に対し本実験で設けられた条件においてマウスはいずれも耐性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2019520382.tif 000123
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