(57)【要約】  体外で肝臓に潅流する潅流ループアセンブリであって、第１及び第２のブランチラインを通して潅流流体に流れを与える少なくとも１つのポンプ、特に１つのポンプを有し、第１のブランチラインは、肝臓の肝動脈（固有肝動脈または総肝動脈）へ潅流流体の第１の部分を供給するように構成され、少なくとも１つの第１のガス交換器、特に１つの第１のガス交換器と結合されており、第２のブランチラインは、肝臓の門脈（肝門脈）へ潅流流体の第２の部分を供給するように構成され、肝臓の門脈への潅流流体の流れを制御する少なくとも１つの第１のバルブをさらに備え、体外で肝臓を保持するように構成された肝臓チェンバーアセンブリと、体外で肝臓の大静脈（下大静脈）に取り付けられる肝臓出口ラインと、肝臓出口ラインと接続される、少なくとも１つのポンプよりも上流にある少なくとも１つの容器と、を有する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外で肝臓（１３）に潅流する潅流ループアセンブリであって、
第１のブランチライン（１１０）及び第２のブランチライン（１２０）を通して潅流流体に流れを与える少なくとも１つのポンプ（１０１）、特に１つのポンプ（１０１）を有し、
前記第１のブランチライン（１１０）は、前記肝臓（１３）の肝動脈（１１１）（固有肝動脈または総肝動脈）へ前記潅流流体の第１の部分を供給するように構成され、少なくとも１つの第１のガス交換器（１１２）、特に１つの第１のガス交換器（１１２）と結合されており、
前記第２のブランチライン（１２０）は、前記肝臓の前記門脈（１２１）（肝門脈）へ前記潅流流体の第２の部分を供給するように構成され、前記肝臓（１３）の前記門脈（１２１）への前記潅流流体の流れを制御する少なくとも１つの第１のバルブ（１２２）をさらに備え、
体外で前記肝臓（１３）を保持するように構成された肝臓チェンバーアセンブリ（１３０）と、
体外で前記肝臓（１３）の大静脈（１４２）（下大静脈）に取り付けられる肝臓出口ライン（１４０）と、
前記肝臓出口ライン（１４０）と接続される、前記少なくとも１つのポンプ（１０１）よりも上流にある少なくとも１つの容器（１５０）と、
を有する潅流ループアセンブリ。
【請求項２】
体外で肝臓に潅流する潅流ループアセンブリであって、
潅流流体に流れを与える少なくとも１つのポンプ（１０１）、特に１つのポンプ（１０１）と、
前記少なくとも１つのポンプ（１０１）の下流にある少なくとも１つの第３のガス交換器（１７０）、特に１つの第３のガス交換器（１７０）と、
を有し、
前記少なくとも１つの第３のガス交換器（１７０）よりも下流において、前記潅流流体の流れが第１のブランチライン（１１０）と第２のブランチライン（１２０）とに分岐され、
前記第１のブランチライン（１１０）は、前記肝臓（１３）の肝動脈（１１１）（固有肝動脈または総肝動脈）へ前記潅流流体の第１の部分を供給するように構成され、
前記第２のブランチ（１２０）は、前記肝臓（１３）の門脈（１２１）（肝門脈）へ前記潅流流体の第２の部分を供給するように構成され、前記肝臓（１３）の前記門脈（１２１）への前記潅流流体の流れを制御する少なくとも１つの第１のバルブ（１２２）をさらに備え、
体外で前記肝臓（１３）を保持するように構成されている肝臓チェンバーアセンブリ（１３０）と、
体外で前記肝臓（１３）の大静脈（１４２）（下大静脈）に取り付けられる肝臓出口ライン（１４０）と、
前記肝臓出口ライン（１４０）と接続される、前記少なくとも１つのポンプ（１０１）よりも上流にある少なくとも１つの容器（１５０）と、
を有する潅流ループアセンブリ。
【請求項３】
前記第１のブランチライン（１１０）、前記第２のブランチライン（１２０）及び／または前記肝臓出口ライン（１４０）は、前記肝臓の前記肝動脈（１１１）、前記門脈（１２１）及び／または前記大静脈（１４２）とのインタフェース、特に挿管部をそれぞれ備える、請求項１または２に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項４】
前記第１のブランチライン（１１０）、前記第２のブランチライン（１２０）及び／または前記出口ライン（１４０）は、少なくとも１つの流量センサ（１１４、１２４、１４３）及び／または少なくとも１つの圧力センサ（１１３、１２３、１４１）を備える、請求項１から３のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項５】
複数のセンサ（１１４、１２４、１４３、１１３、１２３、１４１）、特に潅流流体の特性に関する流量センサ、圧力センサ、光センサ及び／または温度センサからのデータは、前記潅流ループアセンブリ及び／または操作装置をモニタする及び／または制御する制御システム（３０）に転送され、
特にポンプパラメータ、温度、前記容器（１５０）の液体のヘッド、前記肝臓チェンバーアセンブリ（１３０）内の湿度及び／または薬剤投与が、測定された前記センサデータに応じて前記制御システム（３０）で制御される、請求項１から４のいずれか1項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項６】
前記第２のブランチライン（１２０）は、特に前記少なくとも１つのポンプ（１０１）の下流に、少なくとも１つの第２のガス交換器（１２５）を備える、請求項１から５のいずれか1項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項７】
前記第２のブランチライン（１２０）における前記少なくとも１つの第１のバルブ（１２２）は、比例式ピンチバルブである、請求項１から６のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項８】
前記少なくとも１つの容器（１５０）は、肝臓出口（１４１）の近傍のハードシェル容器またはソフトシェル容器である、請求項１から７のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項９】
体外の前記肝臓（１３）に対する前記少なくとも１つの容器（１５０）の高さは、特に前記液体のヘッドを調整するためのリニアモータによって制御される、請求項１から８のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１０】
前記制御システム（３０）は、前記大静脈の前記肝臓出口ブランチにおける所望の圧力変動に影響を及ぼし、
前記制御システムは、前記大静脈ライン（１４０）に少なくとも１つのピンチバルブ（１４１ａ）を備え、及び／または前記容器（１５０）、特にソフトシェル容器（１５０）の高さを交互に調整する、請求項１から９のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１１】
前記潅流ループアセンブリは、分析のために薬剤及び／または流体（例えば、血液）を回収する少なくとも１つのポートを備える、請求項１から１０のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１２】
前記潅流媒体から毒素及び所望の物質を除去する透析装置を備える、請求項１から１１のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１３】
前記第１のブランチライン（１１０）は、前記第１のガス交換器（１１２）の下流で始まり、前記肝臓（１３）のそばを通り過ぎて前記門脈ブランチ（１４２）へ向かう、前記肝臓出口ブランチ（１４１）へ至るバイパス（１６０）としての少なくとも１つのブランチラインを備える、請求項１から１２のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１４】
前記第２のブランチライン（１２０）、すなわち前記門脈ブランチラインの少なくとも１つのバルブ（１２２）及び／またはバイパス（１６０）のフロースロットリングは、特に手動及び／または自動で調整可能な個別の圧縮部（２００）から成る、１つまたは複数の段階で達成される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１５】
体外で前記肝臓（１３）によって生成される胆汁（１９０）及び／または腹水（１８０、１８１、１８２）のための、特に継続して制御、モニタ及び／または処理するための、少なくとも１つのモニタ装置、制御装置及び／または処理装置を備える、請求項１から１４のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１６】
前記モニタ装置、制御装置及び／または処理装置は、胆汁及び／または腹水の生成量の測定値、胆汁及び／または腹水の光学パラメータ、並びに／あるいは胆汁及び／または腹水の流量を使用する、請求項１５に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１７】
前記腹水から毒素及び尿素を除去する少なくとも１つの透析装置を備える、請求項１５または１６に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１８】
ループの温度は、２℃から平熱温度の範囲、特に平熱温度である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ。
【請求項１９】
体外で肝臓（１３）を保持するように構成された肝臓チェンバーアセンブリであって、
前記肝臓（１３）のための少なくとも１つのチェンバー（１１）と、
少なくとも１つの肝臓支持構造（１５）と、
前記肝臓（１３）を覆う少なくとも１つの任意の内層（１６）と、
体外で前記潅流されている肝臓（１３）の少なくとも一部を機械的に操作する少なくとも１つの任意の手段（１７ａ、１７ｂ、２０）、特に圧縮するための手段と、
を有する肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２０】
前記肝臓（１３）を機械的に操作する手段（１７ａ、１７ｂ、２０）は、体外で潅流されている前記肝臓（１３）の少なくとも一部に時間依存性の圧力、特に周期性の圧力を与える、請求項１９に記載の肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２１】
前記肝臓（１３）に圧縮をかけるための力の位置、方向及び／または量は、時間依存性、特に周期性である、請求項１９または２０に記載の肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２２】
前記機械的に操作する少なくとも１つの手段（１７ａ）は、少なくとも１つの収縮及び膨張可能なクッションを備える、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２３】
前記機械的に操作する前記手段は、少なくとも１つの回転機構、特にドラム（１７ｂ）を備える、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２４】
機械的に操作する前記手段は、少なくとも１つの液体支持体の少なくとも１つの圧縮手段を備える、請求項１９から２３のいずれか１項に記載の肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの肝臓支持構造は、液体またはゲルで満たされた、予め形成されたベッド、特にクッションである、請求項１９から２４のいずれか１項に記載の肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２６】
前記圧縮するための手段が、電気刺激手段を備える、請求項１９から２５のいずれか１項に記載の肝臓チェンバーアセンブリ。
【請求項２７】
請求項１から１８のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリと結合される、請求項１９から２６のいずれか１項に記載の肝臓チェンバーアセンブリ
【請求項２８】
請求項１から１８のいずれか１項に記載の潅流ループアセンブリ及び／または請求項１９から２７のいずれか１項に記載の肝臓チェンバーアセンブリ（１３０）を用いることで、体外で肝臓に潅流する、特に肝臓を体外で再生する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１及び２に記載の体外で肝臓に潅流する潅流ループアセンブリ（perfusion loop assembly）、並びに請求項１９に記載の肝臓チェンバーアセンブリ（liver chamber assembly）に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で、毎年５０万人を超える新たな患者が、肝臓の原発性癌と診断されている。さらに、肝臓は、ほとんどの癌にとって転移の原発部位である。また、それらの患者の大多数は不治である。
【０００３】
肝臓が再生する能力を有するという理解は、何世紀にもわたって知られている。肝臓癌を治療するための肝臓の切除（肝臓の患部の外科的切除）は、数十年にわたって行われている。
【０００４】
しかしながら、肝臓の一部をあまりに大きく切除することは死を招くため、多くの患者は未だに肝臓手術による利益を受けることができない。
【０００５】
臓器ドナープールの不足は、西洋諸国で増加している。新しい戦略によって現在のドナー臓器の不足を緩和する必要がある。肝臓の再生能力は、肝移植で使用できるドナープールを増やすことを可能にし、健康なドナーの肝臓は潅流機械内で成長させて２人以上の患者に移植される、一組の部位に分割される。
【０００６】
潅流システムは、Ravikumarらの「Normothermic liver preservation: a new paradigm?」、Steunstichting ESOT 28(2015)、690-699、米国特許第７４１０４７４号、国際公開第２０１３／０３２３１９号明細書及び国際公開第２０１５／１８７７３７号明細書によって知られている。
【０００７】
体外における肝組織の生存率を延ばして肝組織を成長させる（例えば、肝臓を再生するシステム及び方法を可能にする）システム及び方法が必要とされている。
【０００８】
課題は、体外で肝臓の生存率を延ばすためのシステム及び方法を提供することである。そのようなシステムは、以前は切除不可能であった肝臓を有する患者が、患者自身の肝組織の再移植を受けられることを可能にする。他人の肝臓に代えて自己の肝臓を移植に用いることで、重い副作用を伴う生涯にわたる免疫抑制の必要性を低減できる。
【発明の概要】
【０００９】
上記本発明の目的は、以下で説明するような潅流ループアセンブリ及び肝臓チェンバーアセンブリ、並びにさらなるシステムで対処される。
潅流ループアセンブリ
例えば、カニューレ（cannula）のような適切な手段によって肝臓に接続される潅流ループを備えるべきである。肝臓は、２つの入口ポート、具体的には肝動脈及び門脈を介して潅流ループに接続されるべきであり、１つの出口ポート、具体的には大静脈を通して潅流ループに接続されるべきである。
【００１０】
このことを考慮に入れると、第１の態様によれば、
第１のブランチライン及び第２のブランチラインを通して潅流流体に流れ（fluid flow）を与える少なくとも１つのポンプ、特に１つのポンプを備え、
第１のブランチラインは、肝臓の肝動脈（固有肝動脈または総肝動脈）へ潅流流体の第１の部分を供給するように構成され、少なくとも１つの第１のガス交換器と結合されており、
第２のブランチラインは、肝臓の門脈（肝門脈）へ潅流流体の第２の部分を供給するように構成され、第２のブランチラインは、肝臓の門脈への潅流流体の流れを制御する少なくとも１つの第１のバルブをさらに備え、
体外で肝臓を保持するように構成された肝臓チェンバーアセンブリと、
体外で肝臓の大静脈（下大静脈）に取り付けられる肝臓出口ラインと、
肝臓出口ラインと接続される、上記少なくとも１つのポンプよりも上流にある少なくとも１つの容器と、
を有する、体外で肝臓に潅流するための第１の潅流ループが提供される。
【００１１】
第２の態様によれば、
潅流流体に流れを与える少なくとも１つのポンプ、特に１つのポンプと、
少なくとも１つのポンプの下流にある少なくとも１つの（第３の）ガス交換器と、
を有し、
少なくとも１つの第３のガス交換器よりも下流において、上記潅流流体の流れが第１のブランチラインと第２のブランチラインとに分岐され、
上記第１のブランチラインは、肝臓の肝動脈（固有肝動脈または総肝動脈）へ潅流流体の第１の部分を供給するように構成され、
上記第２のブランチは、肝臓の門脈（肝門脈）へ潅流流体の第２の部分を供給するように構成され、肝臓の門脈への潅流流体の流れを制御する少なくとも１つの第１のバルブをさらに備え、
体外で肝臓を保持するように構成された肝臓チェンバーアセンブリと、
体外で肝臓の大静脈（下大静脈）に取り付けられる肝臓出口ラインと、
肝臓出口ラインと接続される、少なくとも１つのポンプよりも上流にある少なくとも１つの容器と、
を有する、体外で肝臓に潅流する第２の潅流ループが提供される。
【００１２】
潅流ループアセンブリは、必要な栄養素、代謝物、ホルモン、薬剤、電解質、タンパク質及びガス供給、特に酸素供給を提供することが可能であり、成長をモニタするだけでなく、体外における肝臓の機能的能力、例えば再生を評価する機構を備える。これは、以前は手術不可能であった肝臓癌を有する患者の外科的切除を可能にする。さらに、自己移植（患者が患者自身の体から肝組織を受け取る）を実行することで、生涯にわたる免疫抑制の必要性及びそれに伴う重い副作用を避けるようにする。本再生戦略は、臓器移植が唯一の治療オプションである末期の慢性肝疾患のための、他人からの肝移植（患者がドナーから肝組織を受け取る）にも使用できる。この第２のアプローチでは、健康なドナーの肝臓を潅流機械内で成長させて、複数の部位、好ましくは２から５つの部位、または７つまでの部位に分割できる、十分なクリティカルサイズを有する移植可能な複数の臓器をもたらす。このアプローチを用いれば、臓器のドナープールを増加させて、現在のドナー臓器不足の緩和に役に立つ。
【００１３】
上述した潅流ループアセンブリの両方の実施態様は、好ましい実施態様において、必要な構成要素を含む完全な潅流ループとして、１つのポンプと、１つのガス交換器（酸素供給器）とを有する。潅流の流れは、ポンプの下流で分岐されて、肝動脈ブランチと門脈ブランチとに分かれる。１つのポンプと１つのガス交換器（酸素供給器）とを使用することで、ループを通して継続して送り出される血液全体の溶血を低減する。
【００１４】
潅流ループの両方の実施態様は、１つのポンプに加えて第２のブランチライン、すなわち門脈ブランチ（すなわち、潅流の流れの分岐後）に少なくとも１つのバルブを備える。
【００１５】
一実施態様において、第１のブランチライン、第２のブランチライン及び／または肝臓出口ラインは、肝臓の肝動脈、門脈及び／または大静脈とのインタフェース、特に挿管部（cannulation）をそれぞれ備える。これらのインタフェースは、効率よく作製できる。
【００１６】
効率的な制御に関する潅流ループアセンブリの一実施態様は、少なくとも１つの流量センサ及び／または少なくとも１つの圧力センサを有する第１のブランチライン、第２のブランチライン及び／または出口ラインを備える。さらなる実施態様において、センサからのデータは、潅流ループアセンブリをモニタ及び／または制御する制御システムに転送される。
【００１７】
本発明のコンテキストにおいて、以下でさらに与えられる圧力値は、常に平均圧力を指すことを理解されたい。さらに、肝血管または肝ポート（門脈ＰＶ、肝動脈ＨＡ、大静脈ＶＣ）の圧力は、常にできるだけ細かく測定されるべきである。好ましくは、流量の測定点に続いて肝血管にさらなるブランチまたは合流点が存在すべきではない。このような方法では、肝臓を通過する正確な流量を知ることができる。
【００１８】
他の実施態様において、第２のブランチラインは、特に少なくとも１つのポンプの下流に少なくとも１つの第２のガス交換器を備える。
【００１９】
潅流ループアセンブリの一実施態様において、第２のブランチラインにおける少なくとも１つのバルブは、例えば制御システムにより連続して調整可能な比例式ピンチバルブである。ピンチバルブ（またはゲートクランプ）は、チューブを押しつぶしてフロー断面を制限することで、流量や圧力を調整できる。比例式ピンチバルブは、リニアモータの位置によって制御される。リニアモータは０から１００％までの連続する範囲でピンチバルブを開閉できる。
【００２０】
例えば、ポンプを調整することで、例を挙げると遠心ポンプの羽根車の回転速度を調整することで、並びに第２の門脈ブランチにおける比例式ピンチバルブ及び大静脈ブランチにおけるさらなるピンチバルブを開閉することで、一定の流量または圧力の設定値に基づき肝臓の出入口の両方を独立して制御する制御システムが確立される（以下、より詳細に説明する）。
【００２１】
これは、２つの能動素子（ポンプ及び比例式ピンチバルブ）が独立した２つの流れのブランチ（肝動脈及び門脈）を制御するために可能である。制御システムは、能動素子を調整することで、流量及び／または圧力に関して設定された設定値が継続して維持されることを保証する。このシステムは、人手の介在も人手によるモニタも必要としない。一定の流量または圧力は、潅流期間全体を通して維持できる。
【００２２】
連続的な流れの代わりに、微妙な遠心ポンプの羽根車の回転速度の変動は、肝臓の肝動脈入口ブランチにおける脈動流を生じさせる。心臓の鼓動で発生する流れと類似するカスタム状の脈動流を生じさせることができる。脈動流の周波数は、０．１から１０Ｈｚの範囲であり、より具体的には１Ｈｚである。脈動流の圧力変化（平均圧力）は、−４０から＋４０ｍｍＨｇの範囲である。肝臓の門脈入口ブランチにおける脈動流は、比例式ピンチバルブを開放することで減少または無くすことができる。追加の手段（measure）として、スナバ（snubber）または膨張容器を、この目的のために用いてもよい。
【００２３】
上述した潅流ループアセンブリの各変形例は、少なくとも１つのガス交換器、特に酸素供給器（oxygenator）を備える。酸素供給器は、一体型熱交換器を備える模型人工肺（membrane oxygenator）でもよい。請求項１に記載の第１の変形例において、酸素供給器は第１の肝動脈ブランチに単独で配置される。これは、最も生理的なアプローチである。
【００２４】
一方、この第１の潅流ループの変形例において、第２の門脈ブランチに、特に少なくとも１つのポンプの下流及び少なくとも１つのバルブの上流に、第２のガス交換器（すなわち酸素供給器）を追加的に備えることも可能である。
【００２５】
潅流ループアセンブリに係る請求項２の第２の変形例において、少なくとも１つのポンプの下流及びフロー分割器（flow divider）の上流に１つの酸素供給器を備えることが好ましい。この場合、酸素供給器は、潅流の流れが肝動脈ブランチと門脈ブランチとに分岐または分割される前に使用される。
【００２６】
上述した本潅流ループの第１のブランチは、少なくとも１つの流量計及び／または少なくとも１つの圧力センサと、肝臓の肝動脈への接続要素とを備える。流量計及び／または圧力センサの位置は変更することが可能であり、個別の要求に適合する。
【００２７】
肝動脈の流量は、０から１０００ｍｌ／ｍｉｎ、具体的には２００から５００ｍｌ／分、より具体的には３００から４００ｍｌ／ｍｉｎの範囲である。例えば、肝動脈の流量は、１００個の肝組織あたり２５ｍｌ／ｍｉｎとしてもよい。流量は、例えば超音波法を用いて、流量センサによって測定される。肝動脈の平均圧力は、０から２００ｍｍＨｇ、具体的には５０から１２０ｍｍＨｇ、より具体的には、８０から１００ｍｍＨｇ、さらにより具体的には６０から９０ｍｍＨｇの範囲である。圧力は、例えば圧電抵抗法を用いて、圧力センサによって大気圧を基準に相対量が測定される。一変形例において、収縮期圧は、最大で１５０ｍｍＨｇとすればよく、拡張期圧は、４０ｍｍＨｇ以上、好ましくは６０から９０ｍｍＨｇとすればよい。
【００２８】
さらに、第２のブランチは、特にバルブの下流に少なくとも１つの流量計を備え、及び／または特に肝臓の門脈との接続要素、流量計及びバルブの下流に少なくとも１つの圧力センサを備える。門脈の流量は、０から２ｌ／ｍｉｎ、具体的には０．７５から１．２ｌ／ｍｉｎ、より具体的には０．８から１ｌ／ｍｉｎの範囲である。例えば、門脈の流量は、１００ｇの肝組織あたり７５ｍｌ／ｍｉｎから１２０ｍｌ／ｍｉｎの範囲としてもよい。門脈の圧力は、０から２０ｍｍＨｇ、具体的には１から１２ｍｍＨｇ、より具体的には５から１０ｍｍＨｇの範囲である。
【００２９】
具体的な実施態様において、肝動脈の流量は、６０から９０ｍｍＨｇの圧力のときに０．２〜０．６ｌ／ｍｉｎであり、門脈の流量は、約５ｍｍＨｇの圧力のときに０．８〜１．２ｌ／ｍｉｎである。
【００３０】
肝動脈及び門脈に適用する様々な圧力及び流量により、肝動脈ＲＨＡにおけるフロー抵抗が、生理的な構成を模倣する門脈ＲＰＶの抵抗よりも大きい（すなわちＲＨＡ＞＞ＲＰＶ）ことが保証される。
【００３１】
一般に、流量測定は、潅流ループの全ての入口ライン及び出口ラインで行ってもよい。圧力測定は、潅流ループのチューブ内で発生する圧力低下または肝臓とセンサ間の圧力差の悪影響を避けるため、できるだけ肝臓の近くで行えばよい。
【００３２】
流量値及び圧力値は、所定の設定値（set-point）を保証するために、（ポンプやバルブのセッティング等の）アクチュエータのセッティングに連続して作用する制御システムのフロー制御アルゴリズムで用いてもよい。設定値には、潅流ループにおける流量または圧力がなり得る。設定値は、潅流中にいつでも変更できる。このアプローチは、肝臓のための生理的流れ及び圧力の条件を、設定、達成及び制御できることを保証する。肝臓は潅流下で動的挙動を有するため、例えば、潅流ループ及び／または肝臓に投与される薬剤を含む制御システムによる潅流パラメータの制御が有益である。薬剤（例えば、血管拡張剤、血管収縮剤）は、肝臓を通過する流量及び／または圧力低下に影響することがある。
【００３３】
上述した潅流ループの実施態様は、少なくとも１つの容器を備える。そのような（閉鎖系としての）容器は、肝臓で起こり得る流体吸収から生じる潅流媒体の容積変化を緩和するために必要とされる。肝臓は流体を排出することも可能である。
【００３４】
本潅流ループアセンブリのさらなる実施態様において、少なくとも１つの容器は、ハードシェル容器またはソフトシェル容器、肝臓出口（大静脈）近傍の血液バッグのようなものである。血液バッグ等の容器の体積は、０から５ｌ、より具体的には０．２５から３ｌの範囲にできる。容器の充填レベルは、システム内の潅流媒体の体積に依存し、肝臓による流体の吸収及び放出のために潅流の期間にわたって変化する可能性がある。充填レベルは、検出素子、例えば重量測定用の天秤秤によってモニタ及び測定できる。容器の充填レベル及び高さは、大静脈のピンチバルブと併せて、大静脈における肝臓の出口圧力を決定する。
【００３５】
さらに、少なくとも１つの容器の高さは肝臓に応じて制御及び調整できる。容器の高さ調整は、リニアモータまたはウインチによって行えばよい。
【００３６】
一実施態様において、標準的な容器の高さの変化量は、０から＋／−２０ｃｍ、より具体的には０から＋／−５ｃｍの範囲である。ソフトシェル容器等の容器の高さ調整は、０から＋／−１ｍ、より具体的には＋／−２０から＋／−６０ｃｍの範囲とすることができる。標準的な容器の高さの変化の周波数は、０．１から１Ｈｚの範囲である。
【００３７】
容器の高さの調整は、肝臓の出口（大静脈）における（ピンチバルブと共に、下記参照）圧力の制御または変更を可能にするために有益である。これは、肝臓出口における生理的な圧力条件の生成を可能にする。生理的な圧力条件は、肝臓における流体交換にとって不可欠である。容器の高さ及び容器の充填レベルを調整することで、肝臓出口に圧力を加えることができる。リニアモータによって制御される容器及び高さの変更は、肝臓出口の圧力変動を起こさせることができる。加えて、心臓の鼓動及び呼吸に類似する圧力の脈動を起こさせることができる。
【００３８】
大静脈の圧力は、−１０から１０ｍｍＨｇ、より具体的には−５から５ｍｍＨｇの範囲に調整することが好ましい。圧力は、例えば圧電抵抗法を用いて、圧力センサによって測定される。
【００３９】
さらに、ソフトシェル容器の高さを調整することで、一定の圧力設定値に基づき肝臓出口ブランチで大静脈の圧力を制御する制御システムを提供してもよい。このシステムは、潅流期間全体を通して維持できる、大静脈の肝臓出口の一定な圧力を可能にする。
【００４０】
また、ソフトシェル容器の高さを交互に調整することで、大静脈の肝臓出口ブランチにおける所望の圧力変動を制御する制御システムを提供してもよい。このシステムは、潅流期間全体を通して維持できる、大静脈の肝臓出口の生理的な圧力変動を可能にする。
【００４１】
大静脈出口の圧力（並びに、例えば流量）のためのそのような制御システムは、肝臓の大静脈ラインの下流に配置される少なくとも１つのピンチバルブ（大静脈圧力制御、ＶＣＰＣ）によって達成される。具体的には、圧力は、（第３の）圧力センサを用いて大静脈出口またはその近傍で測定され、前記圧力センサの下流に位置する少なくとも１つのピンチバルブで調整される。一実施態様において、大静脈ラインにおけるピンチバルブは、呼吸で生成される生理的な圧力変動が大静脈で生じるように、大静脈出口における圧力の調整を可能にする。例えば、１回の呼吸シーケンス中、大静脈の圧力は、吸い込み及び吐き出す時に＋１５から−１０ｍｍＨｇの間で変動する。
【００４２】
容器は、門脈ブランチ等の潅流ループにおける（大静脈出口よりも近くの）その他の位置にも、おそらく同様の効果を有して取り付けることができる。
【００４３】
さらなる実施態様において、潅流ループアセンブリは、分析のために薬剤及び／または流体（例えば、血液）を回収するための少なくとも１つのポートを備える。全ての薬剤ポートは、何らかの細菌感染を防ぐために少なくとも１つのフィルタシステムを備えていてもよい。ループ潅流アセンブリへの薬剤の供給及び／または試料の回収は、制御システムによって制御またはモニタされていてもよい。
【００４４】
本潅流ループアセンブリの別の好ましい実施態様において、バイパスとしての少なくとも１つのブランチは、門脈ブランチにおける十分な酸素飽和度を確保するために、ループ設計（特に、１つの酸素供給器を有するループ設計）に含まれていてもよい。不十分な酸素飽和度は、肝臓及び閉ループ設計の高い酸素消費が原因で、特に肝動脈ブランチに酸素を送り込むときに発生する可能性がある。
【００４５】
より良好な流体混合を提供できるバイパスは、肝動脈と門脈との間に直接あってもよく、または肝動脈と大静脈との間に間接的にあってもよい。バイパスは、チューブと、クランプまたは比例式バルブとを有することができる。バイパスブランチは、スムーズ性（ラインに沿って低い圧力勾配）確保するために、滑らかに圧縮または拡張することが可能であり、それゆえ血液に害を及ぼすことなく（低溶血）圧力が変化する。
【００４６】
好ましいケースにおいて、バイパスは肝動脈と大静脈との間にある。したがって、ガス交換器の下流から始まり、肝臓のそばを通り過ぎて肝臓出口ブランチへ至る第１の肝動脈ブランチからのバイパスが提供される。そのようなバイパスは、肝動脈（９０から１００％の酸素飽和度）及び門脈（７０から８０％の酸素飽和度）において、生理的な酸素供給が得られることを可能にする。
【００４７】
このバイパスソリューションにおいて、肝動脈ブランチにおける少なくとも１つの酸素供給器は、肝動脈を通過して肝臓に注入する潅流媒体に十分な酸素を供給する。肝動脈の肝臓入口ブランチにおける血液の酸素飽和度は、＞９０％に達する。
【００４８】
門脈の肝臓入口ブランチには、酸素供給器が配置されていないことが好ましい。そのため、門脈の肝臓入口ブランチにおける血液の酸素飽和度は大静脈の肝臓出口に依存する。肝臓による酸素消費が高い場合、大静脈及び門脈における血液の酸素飽和度は生理的レベル未満（＜７０％）に低下する可能性がある。
【００４９】
肝動脈ブランチ（高い酸素飽和度）から肝臓のそばを通り過ぎて大静脈ブランチ（低い酸素濃度）へ至る上記バイパスを設けることで、肝臓から出る潅流媒体の酸素飽和度が増大する。そして、大静脈における本ループ内の潅流媒体が門脈ブランチへ入るため、その後、肝臓では、門脈ブランチによって肝臓へ入る血液の総酸素飽和度が生理的レベル（７０から８０％）へ増大する。本バイパスソリューションは、潅流期間全体を通して維持できる、門脈入口ブランチ（または大静脈出口ブランチ）における血液の一定の酸素飽和度を可能にする。
【００５０】
バイパスを通して流れる潅流媒体の量は、比例式ピンチバルブ等の適切なバルブによって制御されてもよい。バイパスを通過する流量は０から２０００ｍｌ／ｍｉｎの範囲にできる。肝動脈、門脈及び大静脈における潅流媒体の酸素飽和度は、血液ガス分析または継続的な血液ガスモニタシステムによって測定されることが好ましい。さらに、バイパス内に配置された前記バルブの開口部を調整することで、一定の酸素飽和度の設定値に基づき門脈入口ブランチまたは大静脈出口ブランチの酸素飽和度を制御する制御システムを確立できる。大静脈における飽和度の設定値は＞７０％である。システム内の乳酸濃度が増大する場合、飽和度の設定値はより高いレベルに設定される。
【００５１】
門脈ブランチ、大静脈及びバイパスのバルブにおけるフロースロットリングは、個別の圧縮部から成る、１つまたは複数の段階で達成されてもよい。この構成は、高い圧力勾配から生じる潅流媒体の損傷、例えば血液の場合は溶血を抑制するのに有益な、潅流媒体のラインに沿ったより緩やかでなだらかな圧力低下を可能にする。
【００５２】
さらに、特に継続的なモニタ及び／または処理のための、少なくとも１つのモニタ装置及び／または処理装置は、体外の肝臓で生成される胆汁及び／または腹水のために用いることができる。これは、制御システムによって制御することができる。
【００５３】
本潅流ループアセンブリの他の実施態様では、透析装置が実現される。前記透析装置は、腹水を潅流媒体へ戻す前に、該腹水から毒素及び尿素を除去し、電解質平衡を再構築する。本明細書の範囲内において、腹水は肝臓の表面から排出される液体を含む。
【００５４】
本潅流ループアセンブリの他の実施態様において、透析装置は潅流ループに実装される。前記透析装置は潅流媒体から毒素及び所望の物質を除去する。
【００５５】
腹水生成は、０から５００ｍｌ／ｈ、より具体的には、０から２００ｍｌ／ｈの範囲である。電解質平衡異常（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、Ｃａ２＋、ＰＯ４３−）及び腹水中の尿素の含有率は、潅流媒体中の電解質平衡異常と同一である。電解質平衡異常は、透析装置によって是正される。尿素は、透析装置内で除去される。処理された腹水を潅流媒体へ戻すとき、改善された潅流媒体平衡が確立される。腹水のみを透析装置に通過させることで、フィルタ及びローラ（またはロータ）ポンプを通ることで潅流媒体を損傷させる、透析装置に潅流媒体全体を通過させることがないため、より丁寧な処理が可能である。
【００５６】
透析装置は、肝臓（例えば肝臓チェンバー）及び肝臓出口ブランチ（大静脈ブランチ）を保持する装置と接続されるように、本ループシステムに備えていてもよい。前記透析装置ブランチは、腹水を保持する少なくとも１つの容器と、腹水を送り出すのに適した少なくとも１つのポンプとをさらに備えていてもよい。
【００５７】
本潅流ループのさらなる態様において、胆汁の生成を継続して測定及びモニタする装置が提供される。本装置は、常時及び全ての時間にわたって、胆汁の総生成量及び生成速度を即座に決定することを可能にする。生成される典型的な胆汁の量は、０から５０ｍｌ／ｈ、好ましくは１０から３０ｍｌ／ｈである。本装置は、その目的のために、はかり、すなわち関連する範囲内で動作する少なくとも１つの流量センサまたは光学装置（例えば、分光測光器）を備える。一変形例において、胆汁は、（例えば、排水チューブまたはカニューレを用いて）肝臓から前記モニタ装置へ排水される。胆汁の生成をモニタする前記装置は、コントローラ及びデータロギングシステムに接続されていることが好ましい。
肝臓チェンバーアセンブリ
肝臓は、成人の体重の約２．５％から３．５％を占める人体で最大の腺である。人の場合、肝臓は、腹部の右上四半部において、横隔膜の下方及び胃の上方に位置している。肝臓は、間膜によって主として隔膜、腹部及び消化管に取り付けられている。さらに、肝臓は、主要な血管（下大静脈、肝静脈、門脈）で吊られている。主に５つの間膜（肝鎌状間膜、肝冠状間膜、２つの肝三角間膜、肝円索）が存在する。また、肝臓は、肝胃間膜及び肝十二指腸間膜によって胃及び十二指腸に取り付けられている。
【００５８】
胸部及び腹部における臓器の移動は、主に呼吸や心臓の動きが原因である。肝臓と胃との繋がりに起因して、肝臓は胃の動き／変位でも移動する。肝臓の移動は、最終的に肝臓の表面に対する圧縮及び減圧をもたらす、肝臓に作用する力が原因である。移動によるそれぞれの変位は、全ての空間的な方向で生じる。肝臓の主な動きは、上下方向に生じ、典型的には５から５０ｍｍの範囲である。人体内部の肝臓の移動は、患者の姿勢、体の大きさ、呼吸状態、肝臓のサイズ、胃の活動等のいくつかの要因に依存する。身体において、この移動は、一般に、肺で空気を吸い込むまたは吐き出す呼吸、鼓動する心臓、消化管の動き、身体の移動によって生じる。
【００５９】
体外における肝臓の生存率を延ばすため、例えば体外における肝臓の保管に生理的な条件を適用することが有利である。したがって、肝臓チェンバーを保持する装置は、できる限り体内における肝臓の生理的な条件をシミュレーションできるようにすべきである。
【００６０】
このことは、生理的な肝臓の動きをシミュレーションするために、まず第１に、肝臓の保管及び位置決め、並びに移動による肝臓表面の圧縮及び減圧も含まれる。さらに、圧力、温度及び湿度のような環境条件も生理的な範囲にしなければならない。肝臓チェンバーアセンブリは、体内における肝臓の形状、位置、配置及び接触部位を考慮しなければならない。
【００６１】
肝臓の移動／動き／マッサージは、肝臓内における潅流媒体の循環を改善して小血管内部の微小循環を高める。これは、身体の外側における（体外での）肝臓全体の一様な潅流を実現するのに役に立つ。肝臓チェンバーアセンブリ内部の肝臓の移動を実現する異なる機構が想定できる。肝臓の移動は、血液の循環及び血流分布の改善に影響を与えると考えられる。呼吸は、腹部における肝臓の位置、形状及び圧縮に影響する横隔膜の移動を引き起こす。呼吸の周波数は、０．１から１Ｈｚの範囲である。身体の移動は、腹部における肝臓の向きを変化させる。身体の移動の周波数は０．０１から１０Ｈｚの範囲である。
【００６２】
前述したように、本潅流ループは、体外で肝臓を保持または保管する少なくとも１つの装置を備える。前記保管装置は、体外において所望の条件下で肝臓を保持するように構成された少なくとも１つの肝臓チェンバーアセンブリを備える。
【００６３】
体外で肝臓を保持するように構成された前記肝臓チェンバーアセンブリは、少なくとも１つのチェンバーと、少なくとも１つの肝臓支持構造と、オプションとして、肝臓を覆うための生体適合材料の少なくとも１つの層と、オプションとして、潅流されている肝臓を圧縮させる少なくとも１つの圧縮手段とを備える。
【００６４】
一実施態様において、肝臓を機械的に操作する手段は、体外で潅流されている肝臓の少なくとも一部に時間に依存した圧力、特に周期的な圧力を加える。これは、肝臓の意図的な圧縮である。さらに、肝臓に圧縮を及ぼす力の位置、方向及び／または量は、時間に依存する、特に周期的である。そのような設備を用いると、複雑で及び／または適応性のある圧縮手順を生成することが可能である。
【００６５】
本肝臓チェンバーアセンブリは、体外で肝臓を保持するように構成されており、無菌状態を確保すると共に、温度、湿度、ガス組成及び圧力に関して所望の内部状態を制御する少なくとも１つのチェンバーを備える。前記チェンバーは、環境インパクト（温度変動、殺菌されていない空気または流体）から肝臓を保護する密閉箱または密閉されたフレキシブルバッグでもよい。チェンバー内の温度は、前記肝臓チェンバーアセンブリの一部である加熱／冷却ユニットによって制御される。加熱／冷却ユニットには、ペルチェ素子または再循環冷却装置が使用できる。必要に応じて、前記チェンバー内の湿度は、蒸発ユニット内のチェンバー内部の水を蒸発させることで５０％から１００％で制御してもよい。また、必要に応じて、このチェンバーは気密であり、該チェンバー内部を所望のガス組成にするガス供給を有する。空気がチェンバー内に入るのを防止して無菌状態を維持するため、チェンバー内部は、このガス供給によって大気圧よりもわずかに高い（ｍｂａｒ）圧力に調整してもよい。該チェンバーは、肝臓または肝臓チェンバーアセンブリの内部部品と接続される複数のライン（センサライン、電力、圧縮空気）及び複数のチューブのためのいくつかのシールされたダクトを有する。前記複数のライン及びチューブは、例えば、肝動脈、門脈、大静脈、胆汁流出、腹水流出などである。
【００６６】
本肝臓チェンバーアセンブリの一部としての肝臓支持構造は、肝臓を、丁寧にかつ生理的な方法でチェンバー内に位置決めし、固定し、最終的に保管することが必要とされる。前記肝臓支持構造は、肝臓の表面全体または肝臓のある一部を覆ってもよい。肝臓（肝動脈、門脈、大静脈、胆汁流出）に接続される複数のライン、または、例えば流体用の複数の追加供給ラインのために、該支持構造を貫通する複数のダクトがあってもよい。加えて、肝臓の表面またはセンサに接続される電極（電気刺激）用の複数のライン及び複数のモニタラインもまた支持構造を貫通することができる。さらに、支持構造は、無菌状態を保つことができると共に、肝臓の表面から分泌される腹水または水分損失を回収できる。
【００６７】
支持構造は、固体またはフレキシブルな材料から作り出してもよい。流体またはガスで満たされたクッションのようなフレキシブルな材料、スポンジのような構造、ゲルのような構造または箔は、潅流された肝臓の形状にスムーズに適合できるため、潅流中に肝臓を丁寧に保管できる。
【００６８】
本肝臓チェンバーアセンブリのさらなる実施態様において、少なくとも１つの肝臓支持構造は、予め形成されたベッド、特に液体またはゲルで満たされた予め形成されたクッション、または任意の他のパッドである。液体の肝臓支持体もまた想定できる。所定の形状は、クッション形状によってもたらされる。所定の形状は、古典的な製造方法、例えばミリングや３Ｄプリンティングで形成できる。
【００６９】
本肝臓チェンバーアセンブリの生体適合性材料で作製された（任意の）層（内層とも呼ばれる）は、支持構造の内部に配置され、この内層は肝臓と直接接触しており、生体適合材料から作り出されるべきである。この内層は、（例えば、ポリマーから作り出された）（半）浸透性の薄膜または箔であってもよい。この追加の層は、温度、湿度を制御し、無菌状態を保つために有益である。前記内層は、肝臓の表面全体または肝臓の特定の部位を覆っていてもよい。肝臓（肝動脈、門脈、大静脈、胆汁流出）に接続される複数のラインのために、内層を貫通するシールされた複数のダクトがあってもよい。加えて、肝臓の表面またはセンサに接続される電極（電気刺激）用の複数のライン及び複数のモニタ用ラインは（シールされた）内層を貫通してもよい。さらに、内層は、肝臓の表面から分泌された腹水または水分損失を回収できる。この内層は、潅流されている肝臓の形状にスムーズに適合するように薄いフレキシブルな材料から作り出されている。
【００７０】
潅流されている肝臓のマッサージ（圧縮及び減圧）のための（任意の）圧縮手段は、技術的解決策によってチェンバー内部で実現されることが好ましい。前記圧縮手段を設けることで呼吸中の生理的な肝臓の移動及び身体の移動を模倣できる。
【００７１】
一般に、肝臓は、肝臓の表面に作用する力によって機械的に刺激することができる。その一方で、肝臓は、肝臓の表面に配置された電極によって電気的に刺激することができる。肝臓の表面を圧縮及び減圧する力は、肝臓表面に作用する能動的及び移動する要素によって伝えることができる。そのような能動的要素としては、収縮及び膨張可能なクッション、肝臓を覆う内層に衝突する噴流、肝臓をマッサージする指、肝臓表面上で回転するローラ等があり得る。
【００７２】
一実施態様において、圧縮手段は収縮及び膨張可能なクッションのシステムによって実現されてもよい。ここで、流体は、特定の周波数（０．０１Ｈｚから１０Ｈｚ）で吸引されて送り出される。収縮及び膨張可能なクッションのシステムは、単一のクッションまたは個別に制御可能な幾つかのクッションのシステムから構成できる。様々なコンパートメントが荷重を分散させるために想定できる。これらのクッションの膨張及び収縮プロセス中に、力は提案するプロトコルに従って最終的にマッサージする肝臓の表面へ伝達される。前記クッションシステムは、生理的な方法でチェンバー内部に肝臓を丁寧に配置し、固定し、最終的に保管するのに役に立つ。前記クッションシステムは、肝臓の表面全体または肝臓の特定の部位を覆ってもよい。不浸透性のシートを用いて肝臓を覆うことで、クッションは肝臓を完全に包むことが可能であり、廃棄される液体、例えば腹水をさらに回収できる。この構成は、生理的な配置と最も酷似している。肝臓（肝動脈、門脈、大静脈、胆汁流出）に接続される複数のラインのためのクッションシステムを貫通する複数のダクトがあってもよい。加えて、肝臓の表面またはセンサに接続される電極（電気刺激）及びモニタラインのための複数のラインを貫通してもよい。さらに、クッションシステムは、無菌状態を保つことができると共に、肝臓の表面から分泌される腹水または水分損失を回収できる。クッションシステムは、潅流されている肝臓の形状にスムーズに適合するためにフレキシブルで薄い材料で作製される。クッション内部のパッド材料は、流体、ガス、ゲルまたは粉末であってもよい。
【００７３】
本圧縮手段のさらなる実施態様は、少なくとも１つの回転機構を備える。肝臓は、支持構造の内部に固定及び位置決めされ、オプションとして内層内に置かれる。このシステムは、少なくとも１軸の周りを回転する機能を有するドラムに配置される。回転方向は交互に変更することができる。あるいは回転方向は潅流プロセス中では同じ方向で継続させることもできる。回転は、肝臓に作用する重力方向に対して肝臓の位置／向きを連続して変化させる。そのため、肝臓の表面に作用する力が連続して変化して、肝臓表面のマッサージを可能にする。このように設定された手段により、肝臓は、それ自体の重量によって圧縮及び減圧される（マッサージされる）。そのような回転は、生理的な肝臓の移動を最終的に模倣できる。ドラムに接続される全てのライン、チューブ及び結合部は、ねじれることなくドラムの回転を可能にする特殊な継手を備える。このシステムの利点は、肝臓の重量が常に肝臓の様々な表面エリアに広がっていることである。したがって、肝組織が肝臓の重量で圧縮される圧力のホットスポットは、肝臓表面上でその位置が常に変化する。
【００７４】
本圧縮手段のさらなる実施態様として、液体の肝臓支持体が提供される。ここで、浮力は、液体内で肝臓を保管するのに使用される。このアプローチによって、肝臓周囲の圧力分布は同程度で一様であり、圧力のホットスポットを避けることができる。内部に肝臓を適切に収容して配置するのに必要な液体の浮力は、この液体自体（保管液）の密度で調整できる。そのため、提案する所定量の液体（保管液）を収容するのに必要な剛性及び安定性を有する箱またはバッグ（保管容器）がある。加熱、冷却ユニットを、肝臓の保管液として働く前記液体の温度を制御するために、この保管容器に組み込むことができる。そのような保管液は、塩類水溶液、水、油、グリセリンまたは任意の他の液体でもよい。肝臓は、臓器全体を覆う内層内に配置される。この内層は、保管液で満たされた保管容器の内部に配置されて保管バッグを形成するように最終的に閉じられて密封される。保管容器の内部では、保管バッグが位置決め装置によって所定の場所で保持される。この保管バッグは、保管液が入ることができない、密封されたものでなければならない。肝臓（肝動脈、門脈、大静脈、胆汁流出）に接続される複数のラインのための保管バッグの内層をそれぞれ貫通するシールされた複数のダクトがある。加えて、肝臓の表面またはセンサに接続される電極（電気刺激）用の複数のライン及び複数のモニタ用ラインが、（シールされた）内層を貫通してもよい。また、内層は、肝臓の表面から分泌された腹水または水分損失を回収できる。
【００７５】
（必要に応じて）肝臓のマッサージ及び肝臓の移動を可能にするため、いくつかのノズルから作り出されるシステムが、保管容器の内部で保管バッグを囲んでいる。このマルチノズルシステムの全てのノズルは、質量流量に関して経時的に個別に制御可能である。全てのノズルは個別に開閉することができる。マルチノズルシステム内部にわずかに高い圧力を持たせるため、保管液がポンプ（例えば、遠心ポンプ）によってマルチノズルシステムへ（連続して）送り込まれる。各ノズルを個別に開閉することで、流体の噴流が保管バッグの表面に衝突する。この衝突は、それぞれが局所マッサージとなる、肝臓表面の変形をもたらす。
【００７６】
さらなる実施態様において、肝臓のマッサージは、気密の肝臓チェンバー内の圧力変化によって達成できる。例えば、ガス（空気、窒素）を気密のチェンバーに周期的に注入することで、わずかな過圧状態（または超過圧力状態）を発生させればよい。（例えば、制御バルブによって）肝臓ボックスのガスの一部を解放する場合、周期的な圧力変動を該ボックス内で作り出すことが可能であり、肝臓表面のマッサージを促進できる。これは、第１の位置において加圧された空気が過圧力を発生させるために予め設定された期間にわたってチェンバー内に送り込まれ、バルブの第２の位置においてチェンバーと外側環境とのコンタクトが予め設定された期間にわたって確立される、３／２ウェイバルブによって実現することができる。このプロセスは数回繰り返される。チェンバー内に導入されるガスは、無菌状態であるべきである。
潅流媒体
本潅流ループで使用される潅流媒体は、付加的輸液、並びに（肺の機能としての）独立したＯ２、ＣＯ２及びＮ２供給で提供される血液に基づくものである。
【００７７】
一態様において、付加的輸液は、重炭酸塩、インスリン、ヘパリン、フローラン、タウロコール酸、非経口栄養、カリウムイオン（Ｋ＋）、抗生物質及びグルコン酸カルシウムを含むグループから選択される。
【００７８】
重炭酸塩は潅流媒体のｐＨに影響を与えて該ｐＨを維持する緩衝液である。
【００７９】
ＣＯ２は、潅流媒体内で解離して、潅流媒体のｐＨに影響を及ぼす。重炭酸塩溶液はシリンジポンプによって潅流媒体に注入される。
【００８０】
重炭酸塩の注入量は、０から５０ｍｌ／ｈ、より具体的には２から１０ｍｌ／ｈの範囲である。
【００８１】
インスリンは、肝臓の代謝活動を調整する。インスリンは、肝臓が無条件に必要とする唯一のホルモンであることが明らかにされている。インスリンは、血糖値が下がるように該血糖値を調整する。
【００８２】
ヘパリンは、血栓の防止に役に立つ。しかしながら、タンパク質のアンチトロンビンＩＩＩと組み合わせたときに唯一有効である。ヘパリンは、血液の凝固時間を長くして、活性化凝固時間（ＡＣＴ）を向上させる。
【００８３】
（組織ホルモンとしてのエポプロステノールナトリウムを含む）フローランは、血管拡張剤として働き、内皮細胞が損傷するのを防止する。
【００８４】
タウロコール酸は胆汁酸または塩である。通常、胆汁酸の９０％は消化管を通して肝臓へ再循環される。本システムではこれができないため、肝臓が全ての酸を生成しないように、胆汁酸（すなわちタウロコール酸）を代用する。タウロコール酸を加えることで胆汁の生成が維持される。
【００８５】
非経口栄養には、グルコース、アミノ酸、脂質及び電解質等の栄養素を含む。非経口栄養は肝臓に栄養を供給し、グルコースを増加させる。
【００８６】
カリウムイオンは、細胞の代謝及びオスモル濃度において重要な役割を果たす。カリウムイオンを加えることで、Ｋ＋濃度が生理的レベルで保たれる。
【００８７】
輸液は、以下の輸液プロトコルに従って本潅流ループ内の潅流媒体に追加される。抗生物質、グルコン酸カルシウム（５から１５ｍｌ、好ましくは１０ｍｌの１０％グルコン酸カルシウム溶液）及びＮａＨＣＯ３（１０から２０ｍｌ、好ましくは１５ｍｌのナトリウム重炭酸塩８．４％（１ｍｍｏｌ／ｍｌ））のボーラス注入（bolus injection）がある。続いて、さらなる追加の化合物：インスリン（１ｍｌ／ｈ）、ヘパリン（２．５ｍｌ／ｈ）、フローラン（１ｍｌ／ｈ）、タウロコール酸（３．５ｍｌ／ｈ）、ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ／ｈ）及びＫ＋（２ｍｌ／ｈ）が、一定の注入速度で与えられる。非経口栄養は、動脈ブランチにてグルコースレベルが約２００ｍｇ／ｄｌへ到達したときに開始される。
【００８８】
上述したように、ＣＯ２、Ｏ２及びＮ２は、独立したガス供給として与えられる。ＣＯ２は、血液中のｐＣＯ２、その結果としてｐＨに影響を与える。ＣＯ２の供給は、低い肝臓代謝を補う。Ｏ２の追加は、血液中のｐＯ２、その結果として酸素飽和度に影響を与える。Ｎ２は、封入ガスとして働き、酸素供給器において一定のガス流量の維持を可能にする。
【００８９】
酸素供給器へのＯ２、ＣＯ２及びＮ２のガス供給は独立して調整できる。ガス供給は、ガス流量計によって測定及び調整される。Ｏ２ガスの流量は、０から５ｌ／ｍｉｎ、より具体的には３００から８００ｍｌ／ｍｉｎの範囲である。ＣＯ２ガスの流量は、０から１０００ｍｌ／ｍｉｎ、より具体的には０から５０ｍｌ／ｍｉｎの範囲である。潅流媒体の二酸化炭素分圧は、ＣＯ２ガス供給によって直接影響を受ける。さらに、潅流媒体のｐＨはＣＯ２ガス供給によって影響を受ける。Ｎ２ガスの流量は、０から５ｌ／ｍｉｎ、より具体的には３００〜８００ｍｌ／ｍｉｎの範囲である。潅流媒体の酸素分圧及び酸素飽和度（例えば、血液）は、Ｏ２ガス供給によって直接影響を受ける。酸素供給器への一定の総ガス流量を維持する場合、窒素を封入ガスとして使用できる。最初のガス供給は、ＣＯ２を流量５０ｍｌ／ｍｉｎ、Ｏ２を流量７５０ｍｌ／ｍｉｎ、Ｎ２を流量０ｍｌ／ｍｉｎのプロトコルに従って行ってもよい。その後のガス供給は、ＣＯ２を流量０ｍｌ／ｍｉｎ、Ｏ２を流量４００ｍｌ／ｍｉｎ、Ｎ２を流量４００ｍｌ／ｍｉｎのプロトコルを使用してもよい。
【００９０】
潅流媒体のｐＨ、酸素分圧、酸素飽和度及び二酸化炭素分圧は、血液ガス分析または継続して血液ガスをモニタするシステムによって測定できる。
【００９１】
重炭酸塩の注入及び様々なガス流量を調整することで、一定の設定値に基づいて潅流媒体のｐＨ、酸素分圧、酸素飽和度、二酸化炭素分圧を制御する制御システムを確立できる。潅流媒体の一定のｐＨ、酸素分圧、酸素飽和度及び二酸化炭素分圧は、潅流期間全体を通して維持できる。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
実施形態では、以下の図面を参照しながらいくつかの実施例を用いてより詳細に説明する。
【図１Ａ】潅流ループアセンブリの第１の実施形態の図である。
【図１Ｂ】図１の潅流ループアセンブリのシミュレーション及び測定した性能を示す図である。
【図２】潅流ループアセンブリの第２の実施形態の図である。
【図３】潅流ループアセンブリの第３の実施形態の図である。
【図４】潅流ループアセンブリの第４の実施形態の図である。
【図５】潅流ループアセンブリの第５の実施形態の図である。
【図６】肝臓チェンバーアセンブリの第１の実施形態の断面図である。
【図７】圧縮手段の第１の実施形態の図である。
【図８】圧縮手段の第２の実施形態の図である。
【図９】圧縮手段の第３の実施形態の図である。
【図１０】圧縮部を有するバイパスの概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
図１Ａは、潅流媒体の流れを保つためのポンプ１０１を備える潅流ループアセンブリの第１の実施形態を示している。ポンプ１０１の下流では、ラインが第１のブランチライン１１０と第２のブランチライン１２０とに分岐する。分岐点１０２（例えば、分割器）には、そのポンプに由来するラインにおける機械的素子または分岐部（split）がなり得る。
【００９４】
第１のブランチライン１１０は、肝臓チェンバーアセンブリ１３０に収納される肝臓の肝動脈（固有肝動脈または総肝動脈）１１１に潅流流体の第１の部分を供給する。
【００９５】
酸素供給器、ここではガス交換器１１２は、第１のブランチライン１１０、すなわち肝動脈ブランチに単独で配置される。流量センサ１１４は、ガス交換器１１２よりも上流の第１のブランチライン１１０の流量を測定する。
【００９６】
第２のブランチライン１２０は、肝臓チェンバーアセンブリ１３０内の肝臓の門脈（肝門脈）１２１に潅流流体の第２の部分を供給するように構成されている。第２のブランチライン１２０は、肝臓チェンバーアセンブリ１３０内の肝臓の門脈１２１への潅流流体の流れを制御するための少なくとも１つのバルブ１２２を備える。
【００９７】
バルブ１２２は、門脈１２１内への流れを調整する比例式ピンチバルブ（Resolution Air, MPPV-8）である。比例式ピンチバルブ１２２は、（門脈１２１における流量が最大で２．０ｌ／ｍｉｎ）完全な開放から、およそまたは完全な閉鎖まで変化させることができる。流量センサ１２４は、バルブ１２２の上流で第２のブランチライン１２０における潅流媒体の流れを測定する。
【００９８】
圧力センサ１１３、１２３は、第１のブランチライン１１０（肝動脈１１１のブランチ）及び第２のブランチライン（門脈１２１のブランチ）における体外の潅流条件下の液圧を測定する。圧力センサ１１３、１２３は、肝動脈１１１及び／または門脈１２１の挿管部（ここでは不図示）内またはその近くに配置できる。
【００９９】
以下、肝臓チェンバー１３０の様々な実施形態について説明する。
【０１００】
潅流媒体は、肝臓の大静脈（下大静脈）１４２に取り付けられる肝臓出口ライン１４０を通して回収される。下大静脈１４２の挿管部（ここでは不図示）内またはその近くに配置できる圧力センサ１４１は、潅流循環下における圧力を測定する。
【０１０１】
肝臓チェンバーアセンブリ１３０の流出部、すなわち大静脈１４２の出力部は肝臓出口ライン１４０に接続され、ポンプ１０１よりも上流の容器１５０に導かれる。そのため、閉潅流ループを生成することが可能である。（例えば、水分損失を補うための）システム内への追加のフローライン及び（例えば、パージ流としての）システムから外への追加のフローラインを有することが可能である。
【０１０２】
ライン１１０、１２０、１４０と、血管１１１、１２１、１４２（肝動脈、門脈、大静脈）との接続は、挿管部を通してそれぞれ行われる、すなわちライン１１０、１２０、１４０の端部は、圧縮されて血管１１１、１２１、１４２内に挿入される。挿管部は、外科的に縫合されることでシールされる。
【０１０３】
肝動脈１１１の肝臓入口ブランチに関しては、３／１６”（０．００４７６ｍ、内径）または１／４”のチューブが使用される。門脈１２１の肝臓入口ブランチに関しては、１／４”（０．００６３５ｍ、内径）または３／８”のチューブが使用される。潅流ループの残りのチューブに関しては、３／８”（０．００９５２ｍ、内径）または１／２”のチューブが使用される。様々なサイズの結合部が、ループの個々のブランチを接続するために使用される。
【０１０４】
容器１５０は、大静脈１４２の肝臓出口ブランチライン１４０に取り付けられており、密閉された潅流媒体に大気圧をかけることができる。容器１５０は、調整可能な高さ設定（＋／−５０ｃｍ）を用いて肝臓の保管チェンバーとほぼ同じ高さに取り付けられている。これは、肝臓（大静脈）の出口で液体のヘッドを制御する機械的な手段によって調整できる（ここでは不図示）。
【０１０５】
全てのチューブは、異種表面（foreign surface）を最小とするためにできるだけ短く保たれる。また、潅流ループ内の屈曲及びコネクタの数は最小限にすべきである。潅流ループにおける層流から乱流への流れの遷移（加速及び減速）は、溶血を最小限にするために避けるべきである。個々のチューブセクションの長さは、５から１００ｃｍの範囲である。
【０１０６】
潅流ループにおける各ラインの長さは、潅流媒体と接触する外面を最小とするために最小限に保たれるべきである。
【０１０７】
容器１５０（Eurosets, Variable Venous Reservoir 1800）は、大気圧（基準圧力）を得るために下大静脈１４２の後に追加される。ほぼ線形な圧力流量特性を有するポンプ１０１（Thoratec, Centrimag）が、潅流流体を循環させるために使用される。
【０１０８】
流量センサ１１４、１２４、１４３（Sonotec, sonoflow CO.56）及び圧力センサ１１３、１２３、１４１（Edwards Lifesciences, TrueWave）は、潅流ループに組み込まれる。潅流媒体の流量及び圧力は、全ての肝臓ラインブランチ１１０、１２０、１４０（肝動脈、門脈、大静脈）で測定される。
【０１０９】
潅流ループアセンブリの制御は、図１Ａで概略的に示された制御システム３０によって達成される。制御システム３０は、関連する測定点（例えば、圧力、流量、組成、光学的測定）及び関連する制御要素（例えば、バルブ、ポンプモータ、薬剤の投与、容器１５０の位置による液体のヘッドの調整）と、接続または結合される。測定変数及び操作変数については、以下で説明する。
【０１１０】
図１Ａで示した実施形態は、潅流ループアセンブリの一例である。以下、図２から図５と関連して示すように、他の実施形態は、例えば異なるセンサ配置、追加ライン及び他のユニットを有していてもよい。
【０１１１】
数値水圧類推モデルは、潅流ループのフロー特性を検証する。肝臓は、一定の圧力低下によってシミュレーションされる。数値モデルの実験検証は、調整可能なゲートクランプによって肝臓の圧力低下をシミュレーションすることで実行される。結果を図１Ｂの図で示すと共に、以下で、さらに詳細に説明する。
【０１１２】
比例式ピンチバルブ１２２を徐々に閉じることで、システムにおける一定の総流量が維持されることを示すことができる。肝動脈入口ブランチ１１０の圧力は、比例式ピンチバルブを徐々に閉じ、このブランチ１１０を通過する流量を増加させることで広範囲にわたって変更することが可能であり、このようにして生理的な値に到達する。
【０１１３】
門脈入口ブランチ１２０における圧力は、このブランチ１２０を通過する流量を減少させても、常に生理的範囲内のままである。数値と実験結果とは、ある程度適合する。
【０１１４】
ピンチバルブ１２２を閉じると、水圧回路における全体の抵抗が増大するため、ポンプは回転速度を速くすることでより多くのパワーを供給する必要がある。
【０１１５】
システム（すなわち、潅流ループアセンブリ）における圧力は、大気圧に対して−３００ｍｍＨｇから３００ｍｍＨｇの範囲である。システムにおける、ポンプ入口のシステム最小圧力とポンプ出口のシステム最高圧力との圧力差は、該ポンプによって克服される。
【０１１６】
潅流媒体の温度は、（図１Ａでは不図示）外部の再循環冷却装置と接続された、酸素供給器が内蔵する熱交換器によって制御される。潅流ループアセンブリは、人の場合は３７℃の平熱の潅流を与えるように最適化されている。原則として、潅流流体装置における流体の温度範囲は、２°から平熱温度である。この温度は、例えば冷却装置によって制御される。
【０１１７】
容器１５０周りの断熱層または容器１５０の加熱は、主として露出したチューブで生じる潅流ループアセンブリ内の熱損失を補償するのに役に立つ。
【０１１８】
モデルの実験的検証を行っており、その結果を図１Ｂで示す。１．８ｌ／ｍｉｎの一定の流量は、ポンプ１０１用のコントローラを用いて調整される。室温におけるフロー媒体としては、水を使用する（密度ρ＝１００００ｋｇ／ｍ３及び動粘度μ＝０．００１Ｐａｓ）。肝動脈１１１（Sonotec, sonoflow CO.55, 3/16”）、門脈１２１（Sonotec, sonoflow CO.56, 1/4”）及び大静脈１４２（Em-tec, 3/16”）内の流れは、超音波センサで記録する。圧力モニタリングセット（Edwards Lifesciences, TrueWave (3cc)/12 in (30cm)）を個々の圧力を測定するために使用する。肝動脈１１１及び門脈１２１（調整可能なゲートクランプ）を通過する肝臓の抵抗力を調整するため、比例式ピンチ制御バルブ１２２が完全に開いている状態に到達するように以下のステップを実行する。
１．肝動脈を完全に閉じて、流量を１．５ｌ／ｍｉｎに調整する。
２．圧力低下（ｐ１−ｐ３）が８８．５ｍｍＨｇに達するまで肝動脈側のクランプ（肝臓の抵抗力）を調整する。
３．肝動脈を開いて門脈を完全に閉じ、流量を０．３ｌ／ｍｉｎに調整する。
４．圧力低下（ｐ２−ｐ３）が６ｍｍＨｇに達するまで門脈側のクランプ（肝臓の抵抗力）を調整する。
【０１１９】
モデルの数値結果（実線）及び実験的検証結果（破線）を図１Ｂで示す。どちらの場合も、まず門脈側のピンチバルブが完全に開かれ、次いで肝動脈で０．５ｌ／ｍｉｎの流量が得られるまで閉じられている。
【０１２０】
本モデルは、フロー範囲全体にわたって門脈１２１の圧力をとても良く予測する。しかしながら、理論的な仮定及び予想に反して、実験内で非線形な挙動が存在する。肝動脈１１１における圧力低下は、流量が増加するにつれてモデルから逸脱し始め、実験的検証結果がより大きい差を示した。これは、より大きい排水のときに乱流を促進させて圧力低下が増大する結果となる、肝動脈１１１におけるよりきつく閉じられたクランプに起因すると説明できる。
【０１２１】
上述した潅流ループアセンブリの実施形態の利点は、容器１５０に起因して大静脈１４２の出口に正の圧力が常に存在することである。短期間にわたって圧力がわずかに負になる可能性がある。
【０１２２】
容器は、大静脈１４２で過圧力を有さないように、肝臓出口のとても近くに配置しなければならない。肝臓出口は大気圧に対する過大及び過少な圧力に関して非常に敏感であるため、容器１５０の肝臓に対する高さがとても狭い範囲のときは注意が必要である。
【０１２３】
さらなる２つの実験を、より多い（２．５ｌ／ｍｉｎ）流量及びより少ない（１ｌ／ｍｉｎ）流量を有する同じ構成で実行した。主な結果は、ポンプ速度を変化させ、ピンチバルブの位置を適合させることで、門脈の流量が調整できることである。例えば、肝動脈における同じ圧力及びフロー条件（例えば、図１Ｂの特定のポイント）に到達するが、門脈を通過するより少ない流量を望む場合、ポンプ速度を低減しなければならず、ピンチバルブはさらに閉じていなければならない。門脈を通過するより大きい流量を望むときは、反対の手順を適用しなければならない。この場合、ポンプはより多くの流れを供給し（出力を増大させ）なければならず、ピンチバルブは、圧力を下げて肝動脈直前の流れを減少させるために開かなければならない。
【０１２４】
（水圧類推モデルから得られる）肝動脈、酸素供給器及びピンチバルブの抵抗の影響はとても大きい。これらの構成要素は、潅流ループに最大の影響を及ぼし、システムに最大の圧力低下を発生させる。そのため、これらが溶血に大きな影響を与えることも予想される。
【０１２５】
図２は、潅流ループアセンブリの第２の実施形態を示しており、図１Ａで示した第１の実施形態に加えて、第２のブランチライン１２０（門脈ブランチ）におけるポンプ１０１及びフロー分割器１０２の下流、並びにピンチバルブ１２２の上流に、第２の酸素供給器１２５が設けられている。圧力及び流量は、フロー分割器の下流で測定される。
【０１２６】
明確性の理由から、図２では図１Ａで示したいくつかの細部が示されていないが、基本的な機能は図１Ａの実施形態で参照できるものと同じである。
【０１２７】
図１Ａに示す構成に加えて、さらなるピンチバルブ１４１ａが大静脈出口ライン１４０における大静脈出口１４２の下流に配置されている。ピンチバルブ１４１ａは、例えば呼吸によって生成される生理的な圧力値の変動が大静脈内で生じるように、大静脈出口における圧力の調整を可能にする。例えば、１回の呼吸シーケンス中、大静脈の圧力は吸い込み時及び吐き出し時で＋１５から−１０ｍｍＨｇまで変わる。しかしながら、ピンチバルブを使用する場合、大静脈の圧力を生理的レベルで一定に保つことも可能である。
【０１２８】
図３は、図１Ａの第１の実施形態に加えて、（バルブ１６１を有する）バイパス１６０が第１のブランチライン１１１（肝動脈ブランチ）から大静脈１４２の分岐ラインまで設けられた、潅流ループの第３の実施形態を示している。したがって、肝臓チェンバーアセンブリ１３０は、このラインによってバイパスされる。前記バイパス１６０は、ポンプ１０１を使用したより大きい流量を除いて、上述した潅流ループアセンブリに影響を及ぼさない。
【０１２９】
バイパス１６０全体の圧力低下は、ここでは図示しない図１０で示す個別の圧縮部２００から成る、１つまたは複数の段階によって達成できる。複数の圧縮部は、潅流媒体における圧力勾配を最小にすることで、潅流システムにおける溶血の要因を最小にする、より緩やかな圧力展開を可能にする。比例式ピンチバルブ１６１は、潅流媒体の酸素飽和度に基づいてバイパス１６０を通過する流量を制御する。バイパス１６０は、（第２の）門脈ブランチライン１２０（９０〜１００％の酸素飽和度）及び門脈１２１（７０〜８０％の酸素飽和度）の生理的な酸素供給の取得を可能にする。明確性の理由から、図３では図１Ａで示した他のユニットが示されていないが、基本的な機能は図１Ａの実施形態で参照できるものと同じである。
【０１３０】
他の実施形態において、流れ図はバイパス１６５が第１のブランチライン１１０と第２のブランチライン１２０との間にあるという点で図３と同様である。
【０１３１】
図４に示す潅流ループの実施形態は、潅流ループを第１のブランチライン１１０（肝動脈ブランチ）と第２のブランチライン１２０（門脈ブランチ）とに分岐する分割器１０２の直前または上流に酸素供給器１７０が位置するという点で図１Ａの実施形態とは異なっている。この場合、１つの酸素供給器１７０が、肝臓のブランチライン１１１、１２１の両方に酸素を供給するために使用される。これは、潅流ループ内に異種表面が小さい（酸素供給器は膜型人工肺に起因してとても大きい異種表面を有する）ことを意味しており、潅流ループにおける溶血の要因をより少なくする。明確性の理由から、図４では図１Ａで示した他のユニットが示されていないが、基本的な機能は図１Ａの実施形態で参照できるものと同じである。
【０１３２】
図５の実施形態は、肝臓表面から腹水を回収するために、肝臓チェンバーアセンブリ１３０からポンプ１８２を介して大静脈ブランチ１４０へ至るバイパス１８０またはブランチの付加的特徴を有する、図３で示した実施形態の変形例である。腹水は、容器１８１で回収され、潅流ループへ還流するように毒素及び尿素を除去する透析装置（不図示）を通して導かれてもよい。
【０１３３】
（代替として任意の実施形態と共に使用できる）さらなる付加的特徴は、胆汁１９０の生成の定数測定（constant measurement）またはモニタリングである。
【０１３４】
この目的のため、（分光測光器等の）適切な装置が肝臓に接続されて、肝臓フローが捕捉及びモニタされる。人の胆汁１９０（すなわち肝臓の胆汁）の色は性質を表している。例えば、正常な黄金色または明るい茶色からの色のずれは、肝臓チェンバーアセンブリ１３０内で潅流されている肝臓の機能のずれを示す可能性がある。このずれは、例えばポンプ１０１の速度を調整する制御ループ（ここでは不図示）、並びに／あるいはガス交換または与える輸液及び投薬に使用してもよい。色に加えて、または代替として、物理的特性（例えば、粘度）、胆汁の組成及び／またはｐＨ値を、制御ループ内でモニタまたは使用してもよい。
【０１３５】
単独または他のものと組み合わせて使用できるその他の測定可能なパラメータは、胆汁におけるヘモグロビン（または血液に関連する別の値）である。この値が所定の閾値を超えて増大する場合、体外肝臓がその機能を果たしていないことを示している。
【０１３６】
図６は、その原理的な特徴を示す本肝臓チェンバーアセンブリ１０の一実施形態の概略断面図を示している。チェンバー１１は、剛性の箱またはよりフレキシブルなバッグであってよく、肝臓１３を保持するように構成されている。チェンバー１１は、無菌状態を保つとともに、（温度、湿度、ガス組成、圧力等の）肝臓潅流プロセスに関する所望の内部状態を制御するように設計されている。チェンバー１１内の湿度は、蒸発ユニット１２を用いて調整できる。チェンバー１１は、肝臓１３と接続される、または肝臓チェンバーアセンブリ１０の内部部品と接続される電気ライン１４ａ、流体用のチューブ１４ｂ、肝動脈（ＨＡ）、門脈（ＰＶ）、大静脈（ＶＣ）、胆汁流出、腹水（ＡＺ）流出のためのライン１４ｃ及びセンサライン１４ｄのためのいくつかのシールされたダクトを有する。腹水及び胆汁は、肝臓１３から継続して除去されてモニタされる。データは、潅流ループアセンブリ（例えば、図１Ａ、図２、図３、図４及び図５で示した実施形態）、並びに／または肝臓チェンバーアセンブリ１０の制御に使用できる。
【０１３７】
肝臓１３は、該肝臓１３を固定及び収容する肝臓支持構造１５に配置される。支持構造１５は、流体で満たされたクッション等のフレキシブルな材料を備えていてもよい。複数のライン及びチューブ１４ａ〜ｃは、支持構造１５を貫通する。代替として、支持構造１５は、個々に移動できるプラスチックシート材、薄膜及び／または１セットの剛性要素を備えることができる。
【０１３８】
生体適合材料で作製された内層１６（例えば、薄膜または箔）は、無菌状態、湿度、温度を保つように肝臓１３の周りに配置され、肝臓１３の表面から分泌される腹水または水分損失を回収する。肝臓１３の表面またはセンサと接続される電極のための（例えば、電気刺激のための）複数のライン及びモニタ用のライン１４ｄは、（シールされた）内層１６を貫通することもできる。
【０１３９】
圧縮手段１７は、潅流されている肝臓１３の圧縮及び減圧（それぞれ何らかのマッサージ）を促すためのものである。これは、生理的な肝臓の動きを模倣するように作製されてもよい。肝臓１３は、機械的及び／または電気的に刺激されてもよい。
【０１４０】
圧縮手段１７の様々な実施形態が図７から図９でそれぞれ示されている。基本的な機能は図６で説明したため、この説明を参照してもよい。このコンテキストにおいて、圧縮は、例えば特に動いていない（静止した）肝臓に対する、重力による圧力とは異なる、肝臓１３の表面または肝臓１３の表面の一部に強いられる任意の種類の圧力を意味する。圧縮は、板等の（特に、肝組織よりも堅い）硬質部位に対して肝臓を周期的に移動させることで実行してもよい。この場合、作用の方向、周期的な力は、重さによる力と硬質部位に対する押圧力との合計である。これは、動的な圧縮力の一実施形態である。
【０１４１】
動的な圧縮の他の実施形態において、通常、圧力（すなわち肝臓表面の特定のエリアに分散する力）の方向は、重力の方向、すなわちそれ自体の重さによる肝臓１３への圧力の方向からずれている。この動的な圧縮は、マッサージのようなものであることに留意されたい。それは、肝臓表面の様々な部位が、様々な時間に様々な圧力（すなわち、位置、加えられた力の量及び／または方向）を受けることを意味する。これは、軽擦運動のような肝臓表面の全てにわたる力の移動を含むこともできる。
【０１４２】
このことは、生理的な圧力形態とは異なる圧縮パターンも可能にする。
【０１４３】
動的な圧縮は、例えば肝臓の特定の部位における潅流の増加の方向性を可能にする。これは、例えば電気刺激によって達成または増進できる。圧縮、特に動的な圧縮は、肝臓表面の色に基づいて制御することも可能である。画像システムは、肝臓表面の変色を検出し、それらのエリアにおける圧縮、特に方向性を有する動的な圧縮を変化させることができる。他の実施形態において、（図７から図９で概略的に示す）圧縮手段１７の制御システム３０（例えば、コンピュータ、マイクロプロセッサ）は、それらの測定値を取得し、該測定値に従って圧縮手段１７（例えば、クッション１７ａ、ドラム１７ｂ、ノズル２０）の動作主体（actor）を調整する。
【０１４４】
図７で示す圧縮手段１７の第１の実施形態は、個別に制御できる複数の収縮及び膨張可能なクッション１７ａを備える。クッション１７ａは、フレキシブルな薄い材料で作製される。クッション１７ａは、肝臓１３の周囲に配置され、肝臓１３を位置決めして固定するのに役に立つ。収縮及び膨張プロセスは、所定の周波数（例えば、０．５Ｈｚ）でクッション１７ａへ流体を送り込む及びクッション１７ａから流体を送り出すことで制御される。そうすることで、肝臓１３は、与えられたプロトコルに従ってマッサージされる。肝臓１３に接続される複数のライン及びチューブ１４ａ〜ｃは、クッション１７ａを貫通する。さらに、肝臓１３の表面またはセンサに接続される電極（電気刺激）のための複数のライン及びモニタ用のライン１４ｄもクッションを貫通してもよい。
【０１４５】
図８で示す圧縮手段の第２の実施形態は、適切な流体（例えば、等張水、リンガー液）で任意に満たされたドラム１７ｂの形状の回転機構を備える。ここで、肝臓１３は、支持構造１５の内部で固定及び位置決めされ、必要に応じて内層１６で覆われている。このシステムは、ドラム１７ｂに配置される。ドラム１７ｂは、Ｘ軸周りに回転する。回転の方向は、交互に変化させる、または同じ方向で継続させる。回転は、肝臓１３に作用する重力方向に対して、肝臓１３の位置／向きを連続して変化させる。したがって、時間と共に、肝臓１３の表面のマッサージを可能にする、肝臓１３の表面に作用する力が連続して変化する。肝臓１３は、それ自体の重量によって圧縮及び減圧される（マッサージされる）。
【０１４６】
図９で示す圧縮手段の第３の実施形態は、保管液１９で満たされた保管容器１８内に肝臓１３の保管場所を備えている。保管容器１８は、特定の体積の保管液１９を収容するために必要な剛性及び安定性を有する箱またはバッグで作製される。保管液１９は、塩類水溶液、水、油、グリセリンまたは任意の他の液体でもよい。
【０１４７】
肝臓１３は、肝臓１３全体を覆う内層１６内に配置され、必要に応じて支持構造１５内に配置される。この内層は、保管液１９で満たされた保管容器１８内に配置される保管バッグを形成するように最終的に閉じられてシールされる。
【０１４８】
保管容器１８の内部では、前記バッグが位置決め装置によって所定の場所で保持される。この保管バッグは、保管液が入らない、密封されたものでなければならない。複数のライン及びチューブ１４ａ〜ｃは、内層１６を貫通し、必要に応じて支持構造１５も貫通している。
【０１４９】
いくつかのノズル２０は、肝臓１３をマッサージし、移動させるために、保管バッグ（内側層１６）をそれぞれ囲み、必要に応じて支持構造１５をそれぞれ囲んでいる。全てのノズル２０は、質量流量に関して経時的に個別に制御される。マルチノズルシステム内部に高い圧力を持たせるため、保管液１９がポンプ（例えば、遠心ポンプ）によってマルチノズルシステムへ送り込まれる。ノズルを個別に開閉することで、流体の噴流が、保管バッグの表面にそれぞれ衝突し、必要に応じて支持構造１５の表面にそれぞれ衝突する。この衝突は、それぞれが局所マッサージとなる、肝臓表面の変形をもたらす。
【０１５０】
上述したように、図７から図９のコンテキストにおいて、圧縮手段及びこの圧縮手段を動作させるための詳細、特に圧縮力の時間依存性の方向を有する動的な圧縮は、上述した全ての実施形態と共に使用することができる。
【０１５１】
以下では、（図１Ａで概略的に示した）潅流ループアセンブリ及び肝臓チェンバーアセンブリ１３０の制御システム３０のさらなる詳細を示す。
【０１５２】
典型的な測定信号は、流量、圧力、温度、湿度、腹水データ（例えば、流量）、胆汁データ（例えば、流量、組成）、ポンプ速度及びバルブ位置（例えば、比例式ピンチバルブの位置）、並びに肝臓組織及び血液分析のパラメータを含む。信号処理ユニットは、これらのデータを、例えば埋め込み型マイクロプロセッサへ送信する。血液ガス分析及び／または化学分析からの信号もまた該マイクロプロセッサへ転送してもよい。
【０１５３】
制御システム３０のマイクロプロセッサは、例えば以下の項目を操作することで潅流ループアセンブリを制御できる。
・第１のブランチライン１１０（肝動脈）の流れ及び／または圧力
・第２のブランチライン１２０（門脈）の流れ及び／または圧力
・１つのバイパス（例えば、肝動脈１１１から大静脈１４２へのバイパス１６０）を通過する流量
・大静脈１４２の圧力
・潅流媒体の温度
・肝臓チェンバーアセンブリ１３０内の湿度
・ガス交換器、例えば酸素供給器１１２、１２５、１７０へのガス供給
・腹水のリターン
・少なくとも１つの薬剤の投与
これらの制御変数及び操作変数を用いて、潅流ループアセンブリ及び／または肝臓チェンバーアセンブリ１３０の自動制御を実行できる。設定値はいつでも変更できる。
【０１５４】
入出力データは、進捗状況をモニタするために動的に視覚化してもよい。データは、制御システム内に記録される。これは、潜在的に機密の医療データを含むため、該データは暗号化される。データ処理は、潅流ループアセンブリ及び／または肝臓チェンバーアセンブリの分散されたネットワークに関して一元的に実行されてもよい。
【０１５５】
図１０には、例えば図３で示した実施形態で使用されるバイパスの概略図が示されている。潅流流体Ｆは左から右へ流れ、５つの圧縮部２００、すなわちバイパスの断面積を小さくするための手段を通過する。圧縮部２００は、バイパスにおける圧力膨張を制御するように手動または自動で変更されてもよい。
【符号の説明】
【０１５６】
１１    肝臓チェンバーアセンブリのチェンバー
１２    蒸発ユニット
１３    肝臓
１４ａ    電気ライン
１４ｂ    流体用のチューブ
１４ｃ    血管（肝動脈、門脈、大静脈）、胆汁、腹水用のライン
１４ｄ    センサライン
１５    肝臓支持構造
１６    内層
１７    圧縮手段
１７ａ    クッション
１７ｂ    ドラム
１８    保管容器
１９    保管液
２０    ノズル
３０    制御システム
１０１    ポンプ
１０２    フロー分割器
１１０    第１のブランチライン（肝動脈）
１１１    肝動脈血管
１１２    第１の酸素供給器、ガス交換器
１１３    第１の圧力センサ
１１４    第１の流量センサ
１２０    第２のブランチライン（門脈）
１２１    門脈血管
１２２    第１のバルブ
１２３    第２の圧力センサ
１２４    第２の流量センサ
１２５    第２の酸素供給器、ガス交換器 
１０、１３０    肝臓チェンバーアセンブリ
１４０    出口ライン
１４１    第３の圧力センサ
１４１ａ    大静脈ピンチバルブ
１４２    大静脈血管
１４３    第３の流量センサ
１５０    容器
１６０    肝動脈ブランチから大静脈ブランチへのバイパス
１６１    第４のバルブ
１７０    第３の酸素供給器、ガス交換器
１８０    腹水用バイパス
１８１    容器
１８２    腹水ポンプ
２００    圧縮部
【図１Ａ】
2019525776.tif 000003
【図１Ｂ】
2019525776.tif 000004
【図２】
2019525776.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
2019525776.tif 000008
【図６】
2019525776.tif 000009
【図７】
2019525776.tif 000010
【図８】
2019525776.tif 000011
【図９】
2019525776.tif 000012
【図１０】
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【国際調査報告】
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