(57)【要約】  ピタバスタチン又はその塩由来の苦味が抑制された経口剤を提供する。  本発明の経口剤は、ピタバスタチン又はその塩と、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチン又はその塩と、
酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有する経口剤。
【請求項２】
マグネシウム化合物の合計含有量がピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩１質量部に対して３０質量部未満である、請求項１記載の経口剤。
【請求項３】
更に、矯味剤を含有する、請求項１又は２記載の経口剤。
【請求項４】
更に、甘味料を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口剤。
【請求項５】
口腔内崩壊型の製剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口剤。
【請求項６】
口腔内崩壊型の製剤が口腔内崩壊型錠剤又は口腔内崩壊型フィルム剤である、請求項５記載の経口剤。
【請求項７】
酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を有効成分として含有する、ピタバスタチン又はその塩の苦味抑制剤。
【請求項８】
ピタバスタチン又はその塩の苦味を抑制するための、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物の使用。
【請求項９】
ピタバスタチン又はその塩の苦味が抑制された経口剤の製造方法であって、ピタバスタチン又はその塩に酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有せしめる工程を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味の抑制された経口剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピタバスタチンカルシウム（化学名：(+)-monocalcium bis｛(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝）などのピタバスタチン又はその塩は優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。【０００３】
しかしながら、ピタバスタチン又はその塩は苦味を有するため、経口剤とした場合における服用感が損なわれやすかった。そのため、ピタバスタチン又はその塩を含有する経口剤における苦味の抑制技術が検討されてきた。【０００４】
係る苦味の抑制技術としては、例えば、ピタバスタチンを含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ゲル化剤、高分子化合物、緩衝剤、甘味剤、基剤及び水からなりｐＨが７から１０であるゲル状経口製剤が報告されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１−２７９８６６号公報
【特許文献２】特開２００７−２２９４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、係る技術はゲル状の製剤に限定され汎用性のあるものではなく、苦味の抑制技術として十分なものではなかった。【０００７】
本発明の課題は、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味が抑制された経口剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、驚くべきことに、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物が、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味の抑制に有効であることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
本発明は、以下のとおりである。
〔１〕ピタバスタチン又はその塩と、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有する経口剤。
〔２〕酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を有効成分として含有する、ピタバスタチン又はその塩の苦味抑制剤。【００１０】
〔３〕マグネシウム化合物の合計含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩１質量部に対して、好ましくは３０質量部未満、より好ましくは０．００１〜２５質量部、更に好ましくは０．００５〜２０質量部、特に好ましくは０．０１〜１０質量部である、上記〔１〕又は〔２〕記載の剤。
〔４〕マグネシウム化合物の合計含有量が、当該剤の全質量に対して、好ましくは０．００１〜６０質量％、より好ましくは０．０１〜４０質量％、更に好ましくは０．０５〜２０質量％である、上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一に記載の剤。【００１１】
〔５〕更に、矯味剤を含有する、上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の剤。
〔６〕矯味剤が、好ましくはテルペン類、より好ましくはメントール、更に好ましくはｌ−メントールである、上記〔５〕記載の剤。
〔７〕矯味剤の含有量が、当該剤の全質量に対して、好ましくは０．００５〜２０質量％、より好ましくは０．０１〜１５質量％、更に好ましくは０．０２〜１０質量％である、上記〔５〕又は〔６〕記載の剤。【００１２】
〔８〕更に、甘味料を含有する、上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一に記載の剤。
〔９〕甘味料が、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びサッカリンナトリウムから選ばれる少なくとも１種である、上記〔８〕記載の剤。
〔１０〕甘味料が、スクラロースである、上記〔８〕記載の剤。
〔１１〕甘味剤の含有量が、当該剤の全質量に対して、好ましくは０．１〜３０質量％、より好ましくは０．２〜２５質量％、更に好ましくは０．５〜２０質量％である、上記〔８〕〜〔１０〕のいずれか一に記載の剤。【００１３】
〔１２〕フェノフィブラート、ユビデカレノン及びグルタチオンを含有しないものである、上記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一に記載の剤。
〔１３〕ピタバスタチン又はその塩を、当該剤の全質量に対して、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは０．０１〜３０質量％、より好ましくは０．０５〜２０質量％、更に好ましくは０．１〜１５質量％含有する、上記〔１〕、〔３〕〜〔１２〕のいずれか一に記載の剤。
〔１４〕ピタバスタチン又はその塩を、１日あたり、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは０．１〜１６ｍｇ、より好ましくは０．５〜８ｍｇ、更に好ましくは１〜４ｍｇ服用できるものである、上記〔１〕、〔３〕〜〔１３〕のいずれか一に記載の剤。【００１４】
〔１５〕口腔内崩壊型の製剤である、上記〔１〕、〔３〕〜〔１４〕のいずれか一に記載の剤。
〔１６〕口腔内崩壊型の製剤が口腔内崩壊型錠剤又は口腔内崩壊型フィルム剤である、上記〔１５〕記載の剤。
〔１７〕口腔内崩壊型フィルム剤が、ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物と、所望により矯味剤及び甘味剤から選ばれる少なくとも１種を含有する薬物含有層の両面に、矯味剤を含有しない薬物非含有層を有するものである、上記〔１６〕記載の剤。
〔１８〕口腔内での崩壊時間が、好ましくは９０秒以内、より好ましくは６０秒以内、更に好ましくは３０秒以内である、上記〔１５〕〜〔１７〕のいずれか一に記載の剤。【００１５】
〔１９〕ピタバスタチン又はその塩に、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有せしめる、ピタバスタチン又はその塩の苦味抑制方法。
〔２０〕ピタバスタチン又はその塩を含有する経口剤の苦味抑制方法であって、ピタバスタチン又はその塩に酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有せしめる工程を含む苦味抑制方法。
〔２１〕ピタバスタチン又はその塩の苦味が抑制された経口剤の製造方法であって、ピタバスタチン又はその塩に酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有せしめる工程を含む製造方法。【００１６】
〔２２〕マグネシウム化合物の合計含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩１質量部に対して、好ましくは３０質量部未満、より好ましくは０．００１〜２５質量部、更に好ましくは０．００５〜２０質量部、特に好ましくは０．０１〜１０質量部である、上記〔１９〕〜〔２１〕のいずれか一に記載の方法。【００１７】
〔２３〕更に、矯味剤を含有する、上記〔１９〕〜〔２２〕のいずれか一に記載の方法。
〔２４〕矯味剤が、好ましくはテルペン類、より好ましくはメントール、更に好ましくはｌ−メントールである、上記〔２３〕記載の方法。
〔２５〕矯味剤の含有量が、当該剤の全質量に対して、好ましくは０．００５〜２０質量％、より好ましくは０．０１〜１５質量％、更に好ましくは０．０２〜１０質量％である、上記〔２３〕又は〔２４〕記載の方法。【００１８】
〔２６〕更に、甘味料を含有する、上記〔１９〕〜〔２５〕のいずれか一に記載の方法。
〔２７〕甘味料が、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びサッカリンナトリウムから選ばれる少なくとも１種である、上記〔２６〕記載の方法。
〔２８〕甘味料が、スクラロースである、上記〔２６〕記載の方法。
〔２９〕甘味剤の含有量が、当該剤の全質量に対して、好ましくは０．１〜３０質量％、より好ましくは０．２〜２５質量％、更に好ましくは０．５〜２０質量％である、上記〔２６〕〜〔２８〕のいずれか一に記載の方法。【００１９】
〔３０〕ピタバスタチン又はその塩の苦味を抑制するための、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物の使用。
〔３１〕マグネシウム化合物の合計使用量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩１質量部に対して、好ましくは３０質量部未満、より好ましくは０．００１〜２５質量部、更に好ましくは０．００５〜２０質量部、特に好ましくは０．０１〜１０質量部である、上記〔３０〕記載の使用。【００２０】
〔３２〕更に、矯味剤を使用する、上記〔３０〕又は〔３１〕記載の使用。
〔３３〕矯味剤が、好ましくはテルペン類、より好ましくはメントール、更に好ましくはｌ−メントールである、上記〔３２〕記載の使用。
〔３４〕矯味剤の使用量が、当該剤の全質量に対して、好ましくは０．００５〜２０質量％、より好ましくは０．０１〜１５質量％、更に好ましくは０．０２〜１０質量％である、上記〔３２〕又は〔３３〕記載の使用。【００２１】
〔３５〕更に、甘味料を使用する、上記〔３０〕〜〔３４〕のいずれか一に記載の使用。
〔３６〕甘味料が、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びサッカリンナトリウムから選ばれる少なくとも１種である、上記〔３５〕記載の使用。
〔３７〕甘味料が、スクラロースである、上記〔３５〕記載の使用。
〔３８〕甘味剤の使用量が、当該剤の全質量に対して、好ましくは０．１〜３０質量％、より好ましくは０．２〜２５質量％、更に好ましくは０．５〜２０質量％である、上記〔３５〕〜〔３７〕のいずれか一に記載の使用。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の経口剤は、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味が十分に抑制されており、服用感が良好であるため、服用コンプライアンスの高い医薬品として有用である。特に、本発明の経口剤が口腔内崩壊型の製剤である場合、当該製剤を口腔内にて崩壊させた場合のピタバスタチン又はその塩由来の苦味が十分に抑制されており、しかも水無しで服用が可能なため、服用コンプライアンスの高い医薬品として極めて有用である。
また、本発明の経口剤は、ピタバスタチン又はその塩に、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有せしめることによって容易に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明において「ピタバスタチン又はその塩」には、ピタバスタチンそのもののほか、ピタバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、更にはピタバスタチン又はその薬学上許容される塩と、水又はアルコール等との溶媒和物も含まれる。本発明においては、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
これらの中でも、ピタバスタチンカルシウム（化学名：(+)-monocalcium bis｛(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝）が好ましい。
ピタバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特開平１−２７９８６６号公報、米国特許第５８５４２５９号明細書、米国特許第５８５６３３６号明細書等に記載の方法により製造することができる。なお、これらの文献の記載は、全て本明細書に引用するものとする。
【００２４】
本発明の経口剤におけるピタバスタチン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜決定することができるが、例えば、ピタバスタチン又はその塩を、１日あたり、ピタバスタチンカルシウム換算で０．１〜１６ｍｇ、更に０．５〜８ｍｇ、特に１〜４ｍｇ服用できるものが好ましい。
本発明においては、ピタバスタチン又はその塩を、経口剤の全質量に対して、ピタバスタチンカルシウム換算で０．０１〜３０質量％含有する製剤が好ましく、０．０５〜２０質量％含有する製剤がより好ましく、０．１〜１５質量％含有する製剤が特に好ましい。
【００２５】
本発明の経口剤は、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有せしめることにより、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味を抑制することを一つの特徴とする。本発明においては、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムを単独で用いてもよく、両者を組み合わせて用いてもよい。
本発明において「酸化マグネシウム」の粒子径や比容等は特に限定されず、重質酸化マグネシウムであっても軽質酸化マグネシウムであってもよい。本発明においては、第十五改正  日本薬局方に記載の酸化マグネシウムが好ましい。酸化マグネシウムは、公知の方法により製造したものを用いても、市販品を用いてもよい。更に、当該市販品としては、他の化合物との混合物として市販されているものを用いてもよい。酸化マグネシウムの市販品として、具体的には、協和化学工業製の酸化マグネシウム、協和化学工業製のアルカマックなどが挙げられる。
本発明において「水酸化マグネシウム」の粒子径や比容等は特に限定されない。本発明においては、日本薬局方外医薬品規格２００２に記載の水酸化マグネシウムが好ましい。水酸化マグネシウムは、公知の方法により製造したものを用いても、市販品を用いてもよい。更に、当該市販品としては、他の化合物との混合物として市販されているものを用いてもよい。当該市販品として、具体的には、協和化学工業製の水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【００２６】
本発明の経口剤におけるマグネシウム化合物の含有量は特に限定されず、苦味強度に応じて適宜決定することができるが、苦味抑制の観点から、経口剤の全質量に対してマグネシウム化合物を合計で０．００１〜６０質量％含有することが好ましく、０．０１〜４０質量％含有することがより好ましく、０．０５〜２０質量％含有することが特に好ましい。
【００２７】
本発明の経口剤におけるピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物の含有質量比率は特に限定されず、苦味強度に応じて適宜決定することができるが、苦味抑制の観点から、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩の合計１質量部に対して、マグネシウム化合物を合計で３０質量部未満、更に０．００１〜２５質量部、殊更０．００５〜２０質量部、特に０．０１〜１０質量部含有することが好ましい。
【００２８】
本発明の経口剤は、更に矯味剤を含有することが好ましい。これにより、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味をより一層抑制することができる。
【００２９】
矯味剤としては、例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノールなどのテルペン；トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油などのテルペンを含有する精油（以下、テルペン及びテルペンを含有する精油をまとめて「テルペン類」と称する。）；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩などの酸味剤などが挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、テルペン類が好ましく、メントールがより好ましく、ｌ−メントールが特に好ましい。なお、本発明の経口剤における矯味剤の含有量は特に限定されないが、苦味抑制の観点から、経口剤の全質量に対して０．００５〜２０質量％、更に０．０１〜１５質量％、特に０．０２〜１０質量％であることが好ましい。
【００３０】
本発明の経口剤は、更に甘味剤を含有することが好ましい。これにより、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味をより一層抑制することができる。
【００３１】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウムなどが挙げられ、これらは１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、スクラロースが好ましい。なお、本発明の経口剤における甘味剤の含有量は特に限定されないが、苦味抑制の観点から、経口剤の全質量に対して０．１〜３０質量％、更に０．２〜２５質量％、特に０．５〜２０質量％であることが好ましい。
【００３２】
本発明においては、マグネシウム化合物のみならず、矯味剤を少なくとも含有することが好ましく、矯味剤及び甘味剤を含有することが特に好ましい。矯味剤及び甘味剤の好適な組み合わせとしては、テルペン類（とりわけｌ−メントール）と、スクラロースが挙げられる。
【００３３】
本発明の経口剤は、剤形に応じて、当該技術分野において通常用いられている添加剤を含有していてもよい。当該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、可塑剤、フィルム形成剤、難水溶性高分子物質、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、香料、流動化剤、液状媒体などが挙げられる。これらは１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することが可能である。なお、各添加剤の使用量は本発明の目的を妨げない範囲内で適宜決定することができる。なお、本発明の経口剤としては、フェノフィブラート、ユビデカレノン及びグルタチオンを含有しないものが好ましい。
【００３４】
賦形剤としては、例えば、酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、二酸化ケイ素、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、含水無晶形酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン等）、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、結晶セルロース、ショ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、マルトース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤やカルメロース、カルメロースカルシウム、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００３５】
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３６】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９、以下、「ｎ」は重合度を示す）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）］等が挙げられる。可塑剤としては、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合わせが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール及びマクロゴール４００からなる群より選ばれる１種以上がより好ましい。
【００３７】
フィルム形成剤としては、フィルム形成能を有する限り、その種類は特に限定されるものではない。具体的には、メチルセルロース、エチルセルロースなどのアルキルセルロース；アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸又はその塩；カラギーナン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロース；キサンタンガム；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などのヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのヒドロキシアルキルセルロースフタレート；プルラン；ポリ酢酸ビニル；ポリ酢酸ビニルフタレート；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン等が挙げられ、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合せが好ましい。
【００３８】
難水溶性高分子物質としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００３９】
本発明において「経口剤」とは、経口投与される製剤を意味し、その具体的な形態（剤形）は特に限定されるものではない。例えば、固形状、半固形状及び液状のいずれの形態であってもよく、医薬品において通常利用される形態とすることができる。具体的には、錠剤（チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠などを含む）、フィルム剤、トローチ剤、ドロップ剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤などの固形製剤；舐剤、チューインガム剤、ゼリー剤、ゼリー状ドロップ剤、ホイップ剤などの半固形製剤；シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤、液剤などの液状製剤などの、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等に記載の剤形とすることができる。
【００４０】
本発明の経口剤の剤形としては、口腔内崩壊型の製剤が好ましく、口腔内崩壊型の固形製剤がより好ましく、口腔内崩壊型錠剤又は口腔内崩壊型フィルム剤が特に好ましい。口腔内崩壊型の製剤は、口腔内で短時間に崩壊させることによって服用するものであり、服用時に製剤を口腔内で完全に崩壊させることによりピタバスタチン又はその塩が直接舌に接触することとなるため苦味による服用感の悪さが特に大きな問題となるところ、後記試験例１に具体的に開示されているとおり、本発明によれば、経口剤の剤形が口腔内崩壊型の製剤である場合において、苦味の抑制作用が有効に発揮されることが明らかとなった。
なお、本発明において、口腔内崩壊型の製剤の、口腔内での崩壊時間（健常人の口腔内の唾液で製剤が完全に崩壊するまでの時間）は特に限定されず、製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば、好ましくは９０秒以内、より好ましくは６０秒以内、特に好ましくは３０秒以内である。
【００４１】
本発明の経口剤は、上記剤形に応じて、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等に記載の公知の方法により、製造することができる。
例えば、本発明の好適な一剤形である口腔内崩壊型錠剤（以下、「ＯＤ錠」と称する。）の場合、ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物と、所望により、矯味剤及び甘味剤から選ばれる１以上と添加剤等を用いて、直接圧縮成形する方法；ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物とを混合し、板状圧縮成形又はスラッグ錠に圧縮成形した後、粉砕し、所望により、矯味剤及び甘味剤から選ばれる１以上と添加剤等を混合し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法；ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物と、所望により、矯味剤及び甘味剤から選ばれる１以上と添加剤等を混合後、適当な方法で造粒し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法等が挙げられる。
【００４２】
また、ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物を含有する懸濁液や溶液をブリスターポケット等の鋳型に充填し、凍結乾燥し、乾燥凝固してＯＤ錠を製造する方法が挙げられる。前記懸濁液や溶液には、更にゼラチン、デキストラン、アルギン酸やアルギン酸の塩、糖アルコール（エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等）、グリシン等を含有せしめることができる。
【００４３】
更に、ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物と、糖類及び／又は糖アルコールを含有する混合物を水やアルコール水溶液等で湿潤して低圧で成形する方法、いわゆる湿式打錠することによりＯＤ錠を製造する方法が挙げられる。
また更に、ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物と、結晶セルロース等のセルロース系化合物と、アクリル酸系化合物やゼラチン等の易成形性の添加剤や微細化した添加剤等と、所望により、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤を用いて、乾式打錠することによりＯＤ錠を製造する方法が挙げられる。
【００４４】
また、乳糖水和物、マンニトール、ブドウ糖水和物、白糖やキシリトール等の成形性の低い糖類及びマルトース、マルチトール、ソルビトールや、乳糖果糖等のオリゴ糖等の成形性の高い糖類を用いて造粒物を製し、次いで造粒物を打錠する方法が挙げられる。なお、当該方法においては、ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物は前記造粒物中に含有せしめてもよいし、造粒物を製した後に混合してもよいが、前記造粒物中に含有せしめたものが好ましい。
【００４５】
さらに、ピタバスタチン又はその塩や他の添加剤の融点や分解点よりも低い、キシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、グルコース、マルチトール、マンニトール、白糖、乳糖水和物等の相対的低融点糖類を用いて、ピタバスタチン又はその塩や他の添加剤との溶融固化物を製造し、次いで溶融固化物を打錠してＯＤ錠を製造する方法が挙げられる。当該方法においては、ピタバスタチン又はその塩は前記溶融固化物中に含有せしめてもよいし、溶融固化物を製した後に混合してもよいが、溶融固化物中に含有せしめたものが好ましい。
【００４６】
本発明のＯＤ錠において用いられる賦形剤や崩壊剤等の添加剤の含有量は特に限定されないが、本発明のＯＤ錠の全質量に対して、賦形剤は２０〜９５質量％、更に３０〜９０質量％、特に３５〜８５質量％含有することが好ましい。また、崩壊剤は、本発明のＯＤ錠の全質量に対して、０．５〜２５質量％、更に１〜２０質量％、特に２〜１５質量％含有することが好ましい。
【００４７】
本発明の好適な他の剤形である口腔内崩壊型フィルム剤（以下、単に「フィルム剤」と称する。）は、公知の方法により適宜製造できる。
具体的には、プラスチックフィルム、台紙等の保持基材の上に、ピタバスタチン又はその塩、マグネシウム化合物、所望により、矯味剤及び甘味剤から選ばれる１以上と添加剤を配合した懸濁液を塗布、噴霧等した後、これを乾燥させることにより製造することができる。なお、懸濁液における溶媒としては、水、アルコール（エタノール等）及びそれらの混液などが挙げられる。
また、本発明のフィルム剤は、複数の層を積層した多層型のフィルム（multi-layer film）剤であってもよく、複数の層のうち少なくとも一層にピタバスタチン又はその塩とマグネシウム化合物を含有していればよい。さらに、ピタバスタチン又はその塩とマグネシウム化合物はそれぞれ異なる層に含有していてもよいが、苦味抑制の観点から、ピタバスタチン又はその塩とマグネシウム化合物は同一の層に含有することが好ましい。なお、多層型のフィルム剤を製造する場合においては、例えば、保持基材の上に複数の層を別々に形成した後、各層を圧着することにより積層して製造してもよいし、懸濁液の塗布・噴霧、乾燥を順次繰り返すことにより積層して製造してもよい。
【００４８】
本発明のフィルム剤において用いられるフィルム形成剤や可塑剤等の添加剤の含有量は特に限定されないが、本発明のフィルム剤の全質量に対して、フィルム形成剤は２５〜９５質量％、更に３０〜８０質量％、特に３５〜６５質量％含有することが好ましい。また、可塑剤は、本発明のフィルム剤の全質量に対して、１〜２５質量％、更に３〜２０質量％、特に５〜１５質量％含有することが好ましい。
【００４９】
本発明のフィルム剤としては、ピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物と、所望により矯味剤及び甘味料から選ばれる少なくとも１種を含有する薬物含有層の両面に、矯味剤を含有しない薬物非含有層を有するフィルム剤であることが好ましい。後記試験例２に具体的に開示されているとおり、このような構成を有するフィルム剤とすることにより、顕著な苦味の抑制効果が認められることが見出された。
【００５０】
本発明の経口剤は、ピタバスタチン又はその塩を含有することから、例えば、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤、家族性高コレステロール血症治療剤などとして利用できる。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。【００５２】
〔実施例１〕
水１２ｇと無水エタノール２８ｇを混合し、これにスクラロース２ｇ、ｌ−メントール０．１５ｇ及びピタバスタチンカルシウム１ｇを溶解し、更に酸化マグネシウム１ｇを分散した。この液にヒプロメロース１５．８５ｇを溶解し、フィルム調製液を得た。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上にフィルム調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が１０ｍｇの層を形成し、中間製品１を得た。
中間製品１を２式準備し、層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、片側のＰＥＴフィルムを剥離し、中間製品２とした。中間製品２を２式準備し、層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、中間製品３を得た。
中間製品３を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、実施例１のフィルム剤を得た。【００５３】
〔比較例１〕
酸化マグネシウムの代わりにヒプロメロースを配合したほかは実施例１と同様の方法により、比較例１のフィルム剤を得た。【００５４】
［試験例１］苦味抑制試験
実施例１及び比較例１のフィルム剤について、６名のパネラーにより官能試験を実施し、服用感（苦味）を評価した。
苦味の評価は、フィルム剤をパネラーの口腔内において唾液により完全に崩壊させた際の服用感につき、全く苦味を感じない場合を１０点、耐え難い苦味を感じる場合を０点とするビジュアルアナログスケール法により実施した。
官能試験結果（各フィルム剤における６名のパネラーによる評価の平均点数）を、各フィルム剤の組成（フィルム剤１枚当りの成分量（ｍｇ））とともに表１に示す。【００５５】
【表１】
2012029913.tif 000002
【００５６】
表１に示す試験結果より、苦味を有するピタバスタチンカルシウムに加えて更に酸化マグネシウムを含有する実施例１のフィルム剤においては、酸化マグネシウムを含有しない比較例１のフィルム剤と比較して、口腔内で崩壊させた際の苦味が顕著に抑制されていることが明らかとなった。【００５７】
以上の試験結果より、マグネシウム化合物が、ピタバスタチン又はその塩の苦味を抑制する作用を有することが明らかとなった。【００５８】
〔実施例２〕
水４８０ｇと無水エタノール４８０ｇを混合し、これにマクロゴール３０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１２０ｇ及びトレハロース３０ｇを溶解し、更に酸化チタン３０ｇ及び三二酸化鉄３ｇを分散した。この液にヒプロメロース２４０ｇを溶解し、薬物非含有層調製液を得た。
水６００ｇと無水エタノール６００ｇを混合し、これにマクロゴール３０ｇ、塩化カルシウム  二水和物６０ｇ、スクラロース３０ｇ及びｌ−メントール１５ｇを溶解し、更にピタバスタチンカルシウム６０ｇ及び酸化マグネシウム３０ｇを分散した。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００ｇを溶解し、薬物含有層調製液を得た。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が７．５５ｍｇの薬物非含有層を形成した。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が８．７５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得た。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得た。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、実施例３のフィルム剤を得た。【００５９】
［試験例２］苦味抑制試験
実施例２のフィルム剤について、５名のパネラーにより官能試験を実施し、服用感（苦味）を評価した。
苦味の評価は、フィルム剤をパネラーの口腔内において唾液により完全に崩壊させた際の服用感につき、以下の評価基準に従いスコア化することにより実施した。
「苦味がほとんど気にならない」：２点
「苦味がやや気になる」：１点
「苦味が気になり、不味である」：０点
官能試験結果（フィルム剤における５名のパネラーによる評価の合計点数）を、各フィルム剤の組成（フィルム剤１枚当りの成分量（ｍｇ））とともに表２に示す。【００６０】
【表２】
2012029913.tif 000003
【００６１】
表２に示す試験結果より、苦味を有するピタバスタチンカルシウムを酸化マグネシウム、メントールとともに含有させた薬物含有層を、メントールを含有しない薬物非含有層で挟み込んだ形態の本発明のフィルム剤（実施例２）は、ピタバスタチンカルシウムの苦味が抑制された、服用し易いフィルム剤であることが確認された。【００６２】
以上の試験結果から、苦味を有するピタバスタチン又はその塩と、マグネシウム化合物と、テルペン類を含有する薬物含有層の両面に、テルペン類を含有しない薬物非含有層を有するフィルム剤は、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味が抑制されているため、服用時における不快感が緩和されることが明らかとなった。【００６３】
［製造例１］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部と結晶セルロース２０１．６質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム７２質量部、ヒプロメロース７４質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、アスパルテーム７０質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部及び酸化マグネシウム１４４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧してコーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４５６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスカルメロースナトリウム１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００６４】
［製造例２］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部、結晶セルロース２０１．６質量部及びピタバスタチンカルシウム７２質量部の混合物に、ヒプロメロース５９．６質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、アスパルテーム７０質量部、ｌ−メントール１４．４質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部及び酸化マグネシウム１４４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４５６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスポビドン１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００６５】
［製造例３］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部とクロスポビドン２０１．６質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム７２質量部、ヒプロメロース８６．４質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、スクラロース７２質量部、ｌ−メントール１４．４質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム４３．２質量部及び酸化マグネシウム７２質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４５６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスポビドン１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００６６】
［製造例４］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部とクロスポビドン２０１．６質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム７２質量部、ヒプロメロース８６．４質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、スクラロース７２質量部、ｌ−メントール１４．４質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部及び酸化マグネシウム１１５．２質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒２２８質量部、Ｄ−マンニトール３７０質量部、キシリトール２８質量部、結晶セルロース４４０質量部、クロスポビドン１０５質量部、無水リン酸水素カルシウム２２質量部及びヨーグルトミクロン１質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム６質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径７ｍｍ、質量１２０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００６７】
［製造例５］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部とクロスポビドン２０１．６質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム７２質量部、ヒプロメロース８６．４質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、スクラロース７２質量部、ｌ−メントール１４．４質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム４３．２質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部、酸化チタン２６６．４質量部及び酸化マグネシウム７２質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４５６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスポビドン１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００６８】
［製造例６］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部とクロスポビドン２０１．６質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム７２質量部、ヒプロメロース８６．４質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、スクラロース７２質量部、ｌ−メントール１４．４質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１１５．２質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４５６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスポビドン１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００６９】
［製造例７］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部とクロスポビドン２０１．６質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム７２質量部、ヒプロメロース８６．４質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、スクラロース７２質量部、ｌ−メントール１４．４質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム４３．２質量部及び水酸化マグネシウム７２質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４５６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスポビドン１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００７０】
［製造例８］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部、クロスポビドン２０１．６質量部とピタバスタチンカルシウム７２質量部の混合物に、ヒプロメロース５９．６質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、アスパルテーム７０質量部、ｌ−メントール１４．４質量部及び酸化マグネシウム２１６質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４５６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスポビドン１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００７１】
［製造例９］
Ｄ−マンニトール５２５．６質量部とクロスポビドン２０１．６質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム７２質量部、ヒプロメロース８６．４質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １０８質量部、スクラロース７２質量部、ｌ−メントール１４．４質量部、塩化カルシウム  二水和物７２質量部及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム４３．２質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース７２質量部、黄色三二酸化鉄３６質量部及び酸化チタン２６６．４質量部を含む７０％エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒４３６質量部、Ｄ−マンニトール４００質量部、キシリトール３０質量部、結晶セルロース５５０質量部、クロスポビドン１２９質量部、無水リン酸水素カルシウム２５質量部、酸化マグネシウム２０質量部及びヨーグルトミクロン２質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム８質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、質量１６０ｍｇの口腔内崩壊型の錠剤を得ることができる。【００７２】
［製造例１０］
水４８０質量部と無水エタノール４８０質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２０質量部及びトレハロース３０質量部を溶解し、更に酸化チタン３０質量部及び黄色三二酸化鉄３質量部を分散する。この液にヒプロメロース２４０質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水６００質量部と無水エタノール６００質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、塩化カルシウム  二水和物６０質量部、スクラロース３０質量部及びｌ−メントール１５質量部を溶解し、更にピタバスタチンカルシウム６０質量部及び酸化マグネシウム６質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が７．５５ｍｇの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が８．３５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得る。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得る。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、口腔内崩壊型のフィルム剤を得ることができる。【００７３】
［製造例１１］
水４８０質量部と無水エタノール４８０質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２０質量部及びトレハロース３０質量部を溶解し、更に酸化チタン３０質量部及び黄色三二酸化鉄３質量部を分散する。この液にヒプロメロース２４０質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水６００質量部と無水エタノール６００質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、塩化カルシウム  二水和物６０質量部、スクラロース３０質量部及びｌ−メントール１５質量部を溶解し、更にピタバスタチンカルシウム６０質量部及び酸化マグネシウム１５０質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が７．５５ｍｇの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が１０．７５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得る。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得る。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、口腔内崩壊型のフィルム剤を得ることができる。【００７４】
［製造例１２］
水４８０質量部と無水エタノール４８０質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２０質量部及びトレハロース３０質量部を溶解し、更に酸化チタン３０質量部及び黄色三二酸化鉄３質量部を分散する。この液にヒプロメロース２４０質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水６００質量部と無水エタノール６００質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、スクラロース３０質量部及びｌ−メントール１５質量部を溶解し、更にピタバスタチンカルシウム６０質量部及び酸化マグネシウム２１０質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が７．５５ｍｇの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が１０．７５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得る。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得る。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、口腔内崩壊型のフィルム剤を得ることができる。【００７５】
［製造例１３］
水４８０質量部と無水エタノール４８０質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２０質量部及びトレハロース３０質量部を溶解し、更に酸化チタン３０質量部及び黄色三二酸化鉄３質量部を分散する。この液にヒプロメロース２４０質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水６００質量部と無水エタノール６００質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、塩化カルシウム  二水和物６０質量部、スクラロース３０質量部及びｌ−メントール１５質量部を溶解し、更にピタバスタチンカルシウム６０質量部及び水酸化マグネシウム３０質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が７．５５ｍｇの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が８．７５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得る。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得る。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、口腔内崩壊型のフィルム剤を得ることができる。【００７６】
［製造例１４］
水４８０質量部と無水エタノール４８０質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２０質量部及びトレハロース３０質量部を溶解し、更に酸化チタン３０質量部、黄色三二酸化鉄３質量部及び酸化マグネシウム３０質量部を分散する。この液にヒプロメロース２４０質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水６００質量部と無水エタノール６００質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、塩化カルシウム  二水和物６０質量部、スクラロース３０質量部及びｌ−メントール１５質量部を溶解し、更にピタバスタチンカルシウム６０質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が８．０５ｍｇの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が８．２５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得る。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得る。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、口腔内崩壊型のフィルム剤を得ることができる。【００７７】
［製造例１５］
水４８０質量部と無水エタノール４８０質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２０質量部及びトレハロース３０質量部を溶解し、更に酸化チタン３０質量部及び黄色三二酸化鉄３質量部を分散する。この液にヒプロメロース２４０質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水６００質量部と無水エタノール６００質量部を混合し、これにマクロゴール３０質量部、スクラロース３０質量部及びｌ−メントール１５質量部を溶解し、更にピタバスタチンカルシウム６０質量部及び水酸化マグネシウム９０質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が７．５５ｍｇの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が８．７５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得る。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得る。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、口腔内崩壊型のフィルム剤を得ることができる。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明によれば、ピタバスタチン又はその塩由来の苦味が十分に抑制された、服用感が良好で服用コンプライアンスの高い経口剤を提供することができ、医薬品産業等において利用できる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月23日(2013.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチン又はその塩と、
酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物を含有し、
マグネシウム化合物の合計含有量がピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩１質量部に対して３０質量部未満である、経口剤。
【請求項２】
更に、矯味剤を含有する、請求項１記載の経口剤。
【請求項３】
更に、甘味料を含有する、請求項１又は２記載の経口剤。
【請求項４】
錠剤又はフィルム剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口剤。
【請求項５】
口腔内崩壊型の製剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口剤。
【国際調査報告】
2012029913.tif 000004
2012029913.tif 000005
2012029913.tif 000006
2012029913.tif 000007