(57)【要約】  式(Ｉ)：2019525939.tif 000176の化合物およびこのような化合物を含む医薬組成物が開示される。処置を必要とする対象における神経または精神疾患および障害を処置する方法もまた、開示される。
2019525939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2019525939.tif 000160
〔式中、
式中、
Ｙは直接結合、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)−および−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素および(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択され、ここで、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素は１以上のハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノで場合により置換されていてよく；
または、Ｒ１およびＲ２は一体となって、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、フッ素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびアミノスルホニルから選択され；
または、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のいずれかの隣接する組合せは一体となって、場合によりフッ素でモノまたはジ置換された縮合１，３−ジオキソール、ジヒドロ−１，４−ジオキシン、ジフルオロ−１，３−ジオキソール、場合によりフッ素でモノまたはジ置換された２，３−ジヒドロフランまたは場合によりフッ素でモノまたはジ置換された２，５−ジヒドロフランを形成してよい、
ただし：
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ１２またはＲ１３の１つのみがメトキシでなくてよいならば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の残りはＨであり；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の１つまたは２つがメトキシのとき、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈおよびメチルから選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2019525939.tif 000161
のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が両方水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９およびＲ１０が独立して、Ｈ、フルオロおよびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１０が独立して、Ｈ、フルオロおよびメチルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の１つがフルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、残りの３つがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つがフルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、残りの２つがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つが縮合１，３−ジオキソールを形成し、残りの２つがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つが縮合ジヒドロ−１，４−ジオキシンを形成し、残りの２つがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２およびＲ１３がＨであり、Ｒ１１およびＲ１４の１つがフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、Ｒ１１およびＲ１４のもう１つがＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３がＨであり、Ｒ１１およびＲ１４がフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つが縮合１，３−ジオキソールを形成し、残りの２つがＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１およびＲ１４の１つがフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、Ｒ１１およびＲ１４のもう１つがＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２およびＲ１３がＨであり、Ｒ１１およびＲ１４がフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１４がフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０が水素であり；そしてＲ１３およびＲ１４が縮合１，３−ジオキソールを形成し、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０が水素であり；そしてＲ１４がフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が水素またはメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ９およびＲ１０が水素であり；Ｒ１２およびＲ１３の１つがフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、Ｒ１２およびＲ１３のもう１つが水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が水素またはメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ９およびＲ１０の１つまたは両方がメチルおよびフルオロから選択され；そしてＲ１２およびＲ１３が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であり；Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４の１つがフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、残りの３つがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０が水素であり；Ｒ１１およびＲ１４がフルオロであり；そしてＲ１２およびＲ１３がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ３が水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２の１つがフルオロであり、もう１つが水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ３が水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２が水素であり；Ｒ９が水素またはフルオロであり；Ｒ１１が水素またはフルオロであり；そしてＲ１３およびＲ１４が水素であるか、Ｒ１３およびＲ１４が一体となって、縮合１，３−ジオキソールを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ３が水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が水素であり；Ｒ１０が水素またはメチルであり；Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；そしてＲ１２およびＲ１３が縮合１，３−ジオキソールを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ３が水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が水素であり；Ｒ１０が水素またはメチルであり；Ｒ１１が水素またはフッ素であり；Ｒ１２およびＲ１３が水素であり；そしてＲ１４が水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０が水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
イソクロマンのＣ(１)が、絶対配置：
【化３】
2019525939.tif 000162
のものである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
イソクロマンのＣ(１)が、絶対配置：
【化４】
2019525939.tif 000163
のものである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
式：
【化５】
2019525939.tif 000164
のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式：
【化６】
2019525939.tif 000165
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式ＩＩａ：
【化７】
2019525939.tif 000166
のものである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
式ＩＩｂ：
【化８】
2019525939.tif 000167
のものである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が水素であり；そしてＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が水素であり；そしてＲ６が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が水素であり；そしてＲ９およびＲ１０が各々独立して水素、メチルまたはフルオロである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が両方水素であり；
Ｒ５およびＲ６が両方水素であり；
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、メチル、およびフルオロから選択され；
Ｒ１１が水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ１２が水素またはフルオロであり；
Ｒ１３が水素またはフルオロであり；そして
Ｒ１４が水素、メチルおよびフルオロであり；または
Ｒ１３およびＲ１４が縮合１，３−ジオキソールを形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２がメチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ９およびＲ１０が両方水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の１つのみが水素以外であるか、Ｒ１３およびＲ１４が縮合１，３−ジオキソールを形成し、かつＲ１１およびＲ１２が両方水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
イソクロマンのＣ(１)が絶対配置
【化９】
2019525939.tif 000168
のものである、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
イソクロマンのＣ(１)が絶対配置
【化１０】
2019525939.tif 000169
のものである、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、アジュバントもしくはビークルを含む、組成物。
【請求項４９】
有効量の化合物請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における神経または精神疾患または障害を処置するための方法。
【請求項５０】
神経または精神疾患または障害がうつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、または他の精神病性疾患、強迫性障害、嗜癖、社会不安障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症または認知疾患もしくは障害である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
神経または精神疾患または障害がうつ病である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
うつ病が治療抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、大うつ病障害(ＭＤＤ)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の疾患もしくは障害に関連するうつ病である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
神経または精神疾患または障害が運動障害またはてんかんである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
有効量の請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、該対象における神経疾患または障害における神経精神および行動症状を処置するための方法。
【請求項５５】
神経疾患または障害がアルツハイマー病およびパーキンソン病である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
神経または精神疾患または障害が双極性障害、不安、うつ病、激越をともなうアルツハイマー病、攻撃性をともなうアルツハイマー病または攻撃性、激越をともなうアルツハイマー病である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のいずれかの隣接する組合せが縮合１，３−ジオキソール、ジヒドロ−１，４−ジオキシンまたはジフルオロ−１，３−ジオキソール環を形成し得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が：
【化１１】
2019525939.tif 000170
【化１２】
2019525939.tif 000171
【化１３】
2019525939.tif 000172
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
化合物が：
【化１４】
2019525939.tif 000173
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
化合物が：
【化１５】
2019525939.tif 000174
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
有効量の
【化１６】
2019525939.tif 000175
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における双極性障害、不安、うつ病、激越をともなうアルツハイマー病、攻撃性をともなうアルツハイマー病または激越、攻撃性をともなうアルツハイマー病から選択される神経もしくは精神疾患または障害を処置する方法。
【請求項６２】
有効量の請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における双極性障害を処置する方法。
【請求項６３】
有効量の請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における不安障害を処置する方法。
【請求項６４】
有効量の請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象におけるうつ病を処置する方法。
【請求項６５】
有効量の請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における激越をともなうアルツハイマー病を処置する方法。
【請求項６６】
有効量の請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における攻撃性をともなうアルツハイマー病を処置する方法。
【請求項６７】
有効量の請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における激越、攻撃性をともなうアルツハイマー病を処置する方法。
【請求項６８】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における双極性障害を処置する方法。
【請求項６９】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における不安障害を処置する方法。
【請求項７０】
神経疾患または障害における神経精神および行動症状が、激越をともなうアルツハイマー病、攻撃性をともなうアルツハイマー病または攻撃性、激越をともなうアルツハイマー病である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項７１】
エナンチオマー純度が９０％より高い、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
エナンチオマー純度が９５％より高い、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
エナンチオマー純度が９０％より高い、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７４】
エナンチオマー純度が９５％より高い、請求項６０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は中枢神経系疾患および障害の処置のための１−アミノメチルイソクロマン化合物およびそれらを含む医薬組成物に関する。このような疾患および障害は、うつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、精神刺激、嗜癖、社会不安障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、自閉症、認知機能障害、またはアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経障害における無感情、うつ病、不安障害、認知機能障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御障害および睡眠障害のような神経精神症状を含む。
【０００２】
本願における全ての公報、特許出願および他の引用文献は、全ての目的のために参照により本明細書に包含され、それぞれ個々の公報、特許出願および他の引用文献が全ての目的のために全体の参照により包含されると具体的かつ別個に示されるのと同程度まで本明細書に包含される。本明細書における文献の引用は、それが本発明に対する先行技術であることの承認として理解されるべきではない。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系疾患および障害は、重症度が様々な広範囲の集団に影響を与える。神経および精神疾患および障害は、とりわけ、大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害(ＯＣＤ)、パニック障害および心的外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)を含む。これらの疾患および障害はヒトの思考、気分、行動および社会的交流に影響を与え、日常の機能を著しく損なわせることがある。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (2000) ("DSM-IV-TR"); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association (2013) ("DSM 5")を参照。さらに、無感情、うつ病、不安障害、認知機能障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御障害および睡眠障害のような神経精神症状は現在、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経疾患および障害の中心的な機能障害として認識されている。
【０００４】
これらの疾患および障害のいくつかの局面のための医薬が存在するが、双極性障害および関連する障害、神経および精神疾患および障害のための有効な処置が依然として必要である。例えば、リチウムおよびバルプロエートのような気分安定剤、抗うつ剤および抗精神病薬剤は、気分障害を処置するために使用されるが、より有効な医薬が必要である。そして現在の精神病薬剤は統合失調症の陽性症状の処置においては成功するかもしれないが、陰性および認知症状についてはそれほど良好ではない。さらに、現在の抗うつ剤は一般的に、うつ病を有する対象の一部にのみ有効である。さらに、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経疾患の行動および精神症状が対象の施設収容の主な理由であるにもかかわらず、それらを処置するための薬剤はほとんど存在しない。
【発明の概要】
【０００５】
ある態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2019525939.tif 000003
〔式中、
Ｙは直接結合、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)−および−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素および(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択され、ここで、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素は１以上のハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノで場合により置換されていてよく；
または、Ｒ１およびＲ２は一体となって、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、フッ素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびアミノスルホニルから選択され；
または、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のいずれかの隣接する組合せは一体となって、場合によりフッ素でモノまたはジ置換された縮合１，３−ジオキソール、ジヒドロ−１，４−ジオキシン、ジフルオロ−１，３−ジオキソール、場合によりフッ素でモノまたはジ置換された２，３−ジヒドロフランまたは場合によりフッ素でモノまたはジ置換された２，５−ジヒドロフランを形成してよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
これらの化合物および組成物において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つは水素以外である。また、Ｒ１２またはＲ１３の１つのみがメトキシならば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の残りはＨでなくてもよい。さらに、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の１つまたは２つがメトキシのとき、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
【０００７】
別の態様において、本発明は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における神経または精神疾患または障害を処置する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１ａおよび１ｂは、強制水泳試験におけるマウスに対する代表的な本発明の化合物の効果を示す。
【図２】図２ａ〜２ｂは、ＰＣＰ誘発性ＨＬＡの阻害に対する代表的な本発明の化合物の効果を示す。
【図３】図３ａ〜３ｄは、アンフェタミン誘発性異常自発運動アッセイにおけるマウスに対する代表的な本発明の化合物の効果を示す。
【図４】図４ａ〜４ｃは、マウス尾懸垂試験におけるマウスに対する本発明の化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
本発明の方法は、神経または精神疾患、障害または機能障害を処置するための、本明細書に開示される化合物および組成物の使用に関する。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害はうつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、精神刺激、嗜癖、社会不安障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病または認知機能障害である。ある実施態様において、疾患または障害はうつ病、特に治療抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、大うつ病障害(ＭＤＤ)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の疾患または障害に関連するうつ病である。ある実施態様において、疾患または障害はうつ病、特に処置抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、大うつ障害(ＭＤＤ)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の障害または疾患に関連するうつ病である。いくつかの実施態様において、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経疾患または障害における機能障害は、無感情、うつ病、不安障害、認知機能障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御障害および／または睡眠障害のような神経精神症状を含む。
【００１１】
ある実施態様において、本発明は式Ｉ：
【化２】
2019525939.tif 000004
〔式中、
Ｙは直接結合、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)−および−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよび脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択され、ここで脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素は１以上のハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ場合により置換されていてよく；
または、Ｒ１およびＲ２は一体となって、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、フッ素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびアミノスルホニルから選択され；
または、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のいずれかの隣接する組合せは一体となって、場合によりフッ素でモノまたはジ置換された縮合１，３−ジオキソール、ジヒドロ−１，４−ジオキシン、ジフルオロ−１，３−ジオキソール、場合によりフッ素でモノまたはジ置換された２，３−ジヒドロフランまたは場合によりフッ素でモノまたはジ置換された２，５−ジヒドロフランを形成してよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
いくつかの実施態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つは水素以外である。いくつかの実施態様において、Ｒ１２またはＲ１３の１つのみがメトキシならば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の残りはＨでなくてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の１つまたは２つがメトキシのとき、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
【００１３】
ある実施態様において、本発明は式Ｉ：
【化３】
2019525939.tif 000005
〔式中、
Ｙは直接結合、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)−および−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素および(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択され、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素は１以上のハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノで場合により置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ２は一体となって、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、フッ素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)炭化水素、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノまたはアミノスルホニルから選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
ある実施態様において、配置は式Ｉａ：
【化４】
2019525939.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩のものである。
【００１５】
ある実施態様において、配置は式Ｉｂ：
【化５】
2019525939.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩のものである。
【００１６】
ある実施態様において、Ｙ−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)−および化合物は式ＩＩ：
【化６】
2019525939.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩のものである。
【００１７】
ある実施態様において、配置は式ＩＩａ：
【化７】
2019525939.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩のものである。
【００１８】
ある実施態様において、配置は式ＩＩｂ：
【化８】
2019525939.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩のものである。
【００１９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００２０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００２１】
いくつかの実施態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素である。
【００２２】
いくつかの実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、フルオロおよびメチルから選択される。
【００２３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素またはメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素である。
【００２４】
いくつかの実施態様において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、フルオロおよびメチルから選択される。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はＨである。他の実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の１つはフルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、残りの３つはＨである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１２およびＲ１３はＨであり、Ｒ１１およびＲ１４の１つはフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、Ｒ１１およびＲ１４のもう１つはＨである。さらに他の実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つはフルオロ、クロロ、メチルまたはシアノから選択され、残りの２つはＨである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１２およびＲ１３はＨであり、Ｒ１１およびＲ１４はフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される。さらに他の実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つは、縮合１，３−ジオキソールを形成し、残りの２つはＨである。さらなる実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つは縮合ジヒドロ−１，４−ジオキシンを形成し、残りの２つはＨである。例えば、下の構造はＲ１３およびＲ１４が縮合１，３−ジオキソールおよび縮合ジヒドロ−１，４−ジオキシンをそれぞれ形成する例を示す。
【化９】
2019525939.tif 000011
【００２６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素；Ｒ２は水素またはメチルであり；Ｒ３は水素；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は水素である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の２つは縮合１，３−ジオキソールを形成し、残りの２つはＨである。実施態様、Ｒ１２およびＲ１３はＨであり、Ｒ１１およびＲ１４の１つはフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、Ｒ１１およびＲ１４のもう１つはＨである。さらなる他のこれらの実施態様において、Ｒ１２およびＲ１３はＨであり、Ｒ１１およびＲ１４はフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１４はフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素またはメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は水素であり；Ｒ１３およびＲ１４は縮合１，３−ジオキソールを形成し、Ｒ１１およびＲ１２はＨである。
【００２８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素またはメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は水素であり；Ｒ１４はフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３はＨである。
【００２９】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素またはメチル；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４は水素；Ｒ９およびＲ１０は水素；Ｒ１２およびＲ１３の１つはフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、Ｒ１２およびＲ１３のもう１つは水素である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素またはメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４は水素であり；Ｒ９およびＲ１０の一方または両方はメチルおよびフルオロから選択され；Ｒ１２およびＲ１３は水素である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ３はメチルである。
【００３１】
いくつかの実施態様において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４の１つはフルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択され、残りの３つはＨである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は水素であり；Ｒ１１およびＲ１４はフルオロであり；Ｒ１２およびＲ１３はＨである。
【００３３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２の１つはフルオロであり、もう１つは水素である。
【００３４】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２は水素；Ｒ９は水素またはフルオロであり；Ｒ１１は水素またはフルオロであり；Ｒ１３およびＲ１４は水素であるか、あるいはＲ１３およびＲ１４は一体となって、縮合１，３−ジオキソールまたはジヒドロ−１，４−ジオキシンを形成する。
【００３５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９は水素；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１１およびＲ１４は水素であり；Ｒ１２およびＲ１３は縮合１，３−ジオキソールを形成する。
【００３６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９は水素であり；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１１およびＲ１２は水素であり；Ｒ１３およびＲ１４は縮合１，３−ジオキソールを形成する。
【００３７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９は水素であり；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１３およびＲ１４は水素であり；Ｒ１１およびＲ１２は縮合１，３−ジオキソールを形成する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９であり水素であり；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１１は水素またはフッ素であり；Ｒ１２およびＲ１３は水素であり；Ｒ１４は水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびシアノから選択される。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１０は水素であり。これらの実施態様のいくつかにおいて、イソクロマンのＣ(１)は絶対配置：
【化１０】
2019525939.tif 000012
のものである。
【００３９】
他の実施態様において、イソクロマンのＣ(１)は絶対配置：
【化１１】
2019525939.tif 000013
のものである。
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素またはメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ５は水素であり；そしてＲ６は水素。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ４は水素であり；そしてＲ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して、水素、メチルまたはフルオロから選択される。
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素またはメチルであり；Ｒ３およびＲ４は両方水素であり；Ｒ５およびＲ６は両方水素であり；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、メチルおよびフルオロから選択され；Ｒ１１は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ１２は水素またはフルオロである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１３は水素またはフルオロであり、Ｒ１４は水素、メチルおよびフルオロから選択される。他のこれらの実施態様において、Ｒ１３およびＲ１４は縮合１，３−ジオキソールを形成する。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ２はメチルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０は両方水素である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の１つのみが水素以外である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は縮合１，３−ジオキソールを形成し、Ｒ１１およびＲ１２は両方水素である。いくつかの実施態様において、イソクロマンのＣ(１)は絶対配置：
【化１２】
2019525939.tif 000014
のものである
【００４２】
他の実施態様において、イソクロマンのＣ(１)は絶対配置：
【化１３】
2019525939.tif 000015
のものである。
【００４３】
９０％より高いエナンチオマー純度である式(Ｉ)の化合物が提供される。別の態様において、９５％より高いエナンチオマー純度である式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００４４】
ある実施態様において、化合物が：
【化１４】
2019525939.tif 000016
【化１５】
2019525939.tif 000017
【化１６】
2019525939.tif 000018
である式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
ある実施態様において、化合物が：
【化１７】
2019525939.tif 000019
である式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４６】
別の実施態様において、化合物が：
【化１８】
2019525939.tif 000020
である式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４７】
別の実施態様において、化合物が：
【化１９】
2019525939.tif 000021
であり、９０％より高いエナンチオマー純度を有する式Ｉの化合物が提供される。別の実施態様において、前記化合物は９５％より高いエナンチオマー純度を有する。
【００４８】
化合物および組成物および定義：
本発明の化合物および組成物は上に一般的に記載される化合物および組成物を含み、本明細書に記載されるクラス、サブクラスおよび種によりさらに説明される。本明細書で使用される以下の定義は、特に示されない限り適用されるべきである。有機化学者(すなわち当業者)により使用される略語の包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号に見られる。「Standard List of Abbreviations」と表題付けされた表に一般的に表されるその中の定義は、本明細書において使用される定義である。
【００４９】
本明細書において使用されるラセミ化合物、アンビスケールミック(ambiscalemic)化合物およびスケールミック(scalemic)化合物またはエナンチオマー的に純粋な図式的表現は、Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)から取った記号を修飾したものである。単純な線は立体化学についての情報を提供せず、結合性のみを伝え；実線および破線の楔はキラル元素の絶対配置を示すために使用され；実線および破線の太線は、示されている相対配置を示すが、必ずしもラセミ性質を示すものではない幾何学的記述子であり；中抜きおよび点線または破線の楔形は、未確定の絶対配置の示された相対立体化学のエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。例えば、図式的表記
【化２０】
2019525939.tif 000022
は、任意の割合で、純粋なエナンチオマーからラセミ体まで、２つのキラル中心がｔｒａｎｓの関係、つまり以下の２つの表記：
【化２１】
2019525939.tif 000023
にあることを示し、一方、表記：
【化２２】
2019525939.tif 000024
は示される絶対配置を有する単一のエナンチオマー、例えば、上の図における((Ｒ)−１−((Ｒ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンを示す。実施例の立体化学を示す文章において、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓの慣例が使用される。従って、「(Ｒ)−１−((Ｒ)−５−ｒｅｌ−．．．」は、２つのキラル中心は実線の太線および破線によって構造図に示されるその相対的関係にあることを示し、一方「ｒｅｌ」を有さない「(Ｒ)−１−((Ｒ)−５−．．．」は、実線の太線および破線によって構造図に示されるその絶対配置の単一のエナンチオマーを示す
【００５０】
組成物の「エナンチオマー過剰率」または「％エナンチオマー過剰率」は、以下に示す式を用いて計算できる。以下に示す例において、組成物は９０％の一方のエナンチオマー、例えば、Ｓエナンチオマー、および１０％の他方のエナンチオマー、例えば、Ｒエナンチオマーを含む。ｅｅ＝(９０−１０)／１００＝８０％。
【００５１】
このように、９０％の一方のエナンチオマーおよび１０％の他方のＲエナンチオマーを含む組成物は、８０％エナンチオマー過剰率を有すると言える。本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％または９９％のエナンチオマー過剰率のＳエナンチオマーを含む。換言すると、組成物はＲエナンチオマーを上回るエナンチオマー過剰率のＳエナンチオマーを含む。他の実施態様において、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％または９９％のエナンチオマー過剰率のＲエナンチオマーを含む。換言すると、組成物はＳエナンチオマーを上回るエナンチオマー過剰率のＲエナンチオマーを含む。
【００５２】
例えば、いくつかの実施態様において、異性体／エナンチオマーは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され、本明細書において互換可能に「光学的に富化した」、「エナンチオマー的に富化した」、「エナンチオマー的に純粋な」および「非ラセミ的な」として示され得る。これらの用語は、一方のエナンチオマーの重量パーセントがラセミ組成物の対照混合物におけるその一方のエナンチオマーより高い(例えば、１：１より高い重量)組成物を示す。例えば、Ｓエナンチオマーのエナンチオマー的に富化した製造物は、Ｒエナンチオマーと比較して５０重量％を超える、例えば少なくとも約７５重量％、さらに少なくとも約８０重量％のＳエナンチオマーを有する化合物の製造を意味する。いくつかの実施態様において、富化は約８０重量％よりはるかに高く、他方のエナンチオマーと比較して少なくとも約８５重量％、例えば少なくとも約９０重量％、およびさらに例えば少なくとも９５重量％の一方のエナンチオマーを有する組成物の製造を示す「実質的にエナンチオマー的に富化した」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」または「実質的に非ラセミ的な」製造を提供する。特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物は少なくとも約９０重量％の一方のエナンチオマーのものが製造される。他の実施態様において、化合物は少なくとも約９５％、９８％または９９重量％の一方のエナンチオマーのものが製造される。
【００５３】
いくつかの実施態様において、化合物は(Ｓ)−異性体と(Ｒ)−異性体のラセミ混合物である。他の実施態様において、混合物の個々の化合物が(Ｓ)−または(Ｒ)−異性体配置で優勢に存在する化合物の混合物が本明細書において提供される。例えば、化合物の混合物は約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｓ)−エナンチオマー過剰率を有する。他の実施態様において、化合物の混合物は約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｓ)−エナンチオマー過剰率を有する。
【００５４】
他の実施態様において、化合物の混合物は約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｒ)−エナンチオマー過剰率を有する。他の実施態様において、化合物の混合物は約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｒ)−エナンチオマー過剰率を有する。
【００５５】
他の実施態様において、化合物の混合物は、それらの立体化学配置を除いて同一の化学物質、すなわち、(Ｓ)−異性体または(Ｒ)−異性体を含む。例えば、本明細書に開示される化合物が−−ＣＨ(Ｒ)−−単位を有し、かつＲが水素でないならば、そのとき−−ＣＨ(Ｒ)−−は同一の化学物質の各々に対して(Ｓ)−立体配置または(Ｒ)−立体配置である。いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物は(Ｓ)−異性体と(Ｒ)−異性体のラセミ混合物である。別の実施態様において、(それらの立体化学配置を除いて)同一の化学物質の混合物は優勢に(Ｓ)−異性体または優勢に(Ｒ)−異性体を含む。例えば、同一の化学物質の混合物における(Ｓ)−異性体は、(Ｒ)−異性体と比較して約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％またはそれ以上で存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物における(Ｓ)−異性体は、約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｓ)−エナンチオマー過剰率で存在する。
【００５６】
別の実施態様において、(それらの立体化学配置を除いて)同一の化学物質の混合物における(Ｒ)−異性体は、(Ｒ)−異性体と比較して約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％またはそれ以上で存在する。いくつかの実施態様において、(それらの立体化学配置を除いて)同一の化学物質の混合物における(Ｒ)−異性体は、約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｒ)−エナンチオマー過剰率で存在する。
【００５７】
ヒドロカルビルは、元素成分として水素および炭素のみを含む任意の置換基を示す。Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素は、例えばアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組合せを含む。その例はベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンファリルおよびナフチルエチルを含む。芳香族炭化水素はベンゼン(フェニル)、ナフタレン(ナフチル)、アントラセンなどを含む。脂肪族炭化水素は芳香族ではない炭化水素であり；それらは飽和もしくは不飽和、環式、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せである。脂肪族炭化水素は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびそれらの組合せを含む。脂肪族炭化水素の非限定的な例は、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ノルボロニルなどを含む。
【００５８】
特に明記しない限り、アルキル(またはアルキレン)は直鎖または分岐鎖飽和炭化水素構造およびそれらの組合せを含むことを意図する。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子からのアルキル基をいう。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。
【００５９】
シクロアルキルは炭化水素のサブセットであり、３〜８個の炭素原子からの環式炭化水素基である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボロニルなどを含む。
【００６０】
特に明記しない限り、用語「炭素環」は環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意図する。従って、(Ｃ３−Ｃ１０)炭素環はシクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンのような環系を含む非芳香族および芳香族形態の両方を示し；(Ｃ８−Ｃ１２)炭素多環はノルボラン、デカリン、インダンおよびナフタレンのような系を示す。特に限定されないならば、炭素環は架橋構造を含む単環、二環および多環を示す。
【００６１】
ヘテロ環は、１〜４個の炭素がＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子により置換された脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてよい。特に明記しない限り、ヘテロ環は非芳香族(ヘテロ脂肪族)または芳香族(ヘテロアリール)であり得る。特に限定されないならば、ヘテロ環は架橋構造を含む単環、二環および多環を示す。ヘテロ環の例は、限定されないが、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール(置換基として存在するとき、一般にメチレンジオキシフェニルと称される)、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、アトロフィン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど。ヘテロシクリル残基の例は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル(歴史的にチオフェニルとも称される)、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ジヒドロフリル、ジオキソール、ジヒドロジオキシンおよびテトラヒドロキノリニルを含む。
【００６２】
ヒドロカルビルオキシは、酸素により親構造に結合した１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子から成る基を示す。アルコキシはヒドロカルビルオキシのサブセットであり、直線または分岐形状の基を含む。その例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。低級アルコキシは１〜４個の炭素を含む基を示す。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００６３】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ある実施態様において、ハロゲンはフッ素または塩素であり得る。さらなる実施態様において、ハロゲンはフッ素である。
【００６４】
特に明記しない限り、アシルはホルミルおよびカルボニル官能基により親構造に結合した１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個および８個の炭素原子の直鎖、分岐、環式形状、飽和、不飽和および芳香族およびそれらの組合せの基を示す。その例はアセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどを含む。低級アシルは１〜４個の炭素を含む基を示す。置換基自体として言及されるとき、二重結合した酸素は「オキソ」と称される。
【００６５】
本明細書において使用される用語「場合により置換されていてよい」は、「非置換または置換」と互換可能に使用され得る。用語「置換」は、特定の基における１以上の水素原子の特定の基による置換を示す。例えば、置換アルキル、置換アリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルなどは、各基における１以上のＨ原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロカルビル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル[−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル]、アルコキシカルボニルアミノ[ＨＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル]、アミノカルボニル(カルボキサミドとしても知られる)[−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２]、アルキルアミノカルボニル[−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキル]、ジアルキルアミノカルボニル[−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２]、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル(シクロアルキルアミノアルキルを含む)、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置換されたアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを示す。「オキソ」はまた、「場合により置換されていてよい」と言及される置換基の中に包含され；オキソは二価の基であるため置換基(例えばフェニル上の)として適切でない状況が存在すると当業者により理解される。ある実施態様において、１個、２個、または３個の水素原子が特定の基により置換される。アルキルおよびシクロアルキルの場合、３個以上の水素原子がフッ素により置換され得る；実際に、すべての利用可能な水素原子はフッ素により置換され得る。特定の実施態様において、置換基はハロゲン、ハロ(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビル、ハロ(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビルオキシ、シアノ、チオシアナト、(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビル−スルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、アセチルおよびアセトアミドである。好ましい置換基はハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アシルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルコキシである。
【００６６】
置換基Ｒｎは一般に、導入されたときに一般的に定義され、明細書および特許請求の範囲全体でその定義を保持する。
【００６７】
ここで使用され、かつ当業者に理解されるとおり、「化合物」という記載は  −表現上さらに限定されない限り−  その化合物の塩を含むことを意図する。従って、例えば、塩基性アミン残基−ＮＲ３Ｒ４を含む上で示される記載「式Ｉの化合物」は、Ｘ−が任意の対イオンである塩−ＮＨＲ３Ｒ４＋Ｘ−を含む。特定の実施態様において、用語「式Ｉの化合物」は化合物またはその薬学的に許容される塩を示し；明記されていないとしても、この用語は化合物の薬学的に許容される塩を示す。特に明記しない限りまたは示されない限り、本明細書において示される構造はまた、その構造の全ての立体異性(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体)形態；例えば、各非対称中心についてのＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体(または配座異性体)混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１以上の同位体豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃもしくは１４Ｃ豊富な炭素による炭素の置換以外の存在する構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。治療的使用に加えて、このような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００６８】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益/リスク比と釣り合っている、それらの塩を示す。薬学的に許容される塩は当分野において既知である。例えば、S.M.BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機酸および有機酸に由来する塩を含む。薬学的に許容される塩の例、非毒性酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸と形成される、またはイオン交換のような当分野において使用される他の方法により形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ボロン酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。薬学的に許容される対イオンは、医薬製剤を製造するのに好ましいが、他のアニオン合成中間体として他のアニオンが全て許容されるわけではない。従って、このような塩が化学中間体であるとき、Ｘはヨウ化物、シュウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸塩などのような望ましくないアニオンであり得る。
【００６９】
特に明記しない限り、単語「含む(includes)」(またはそのいずれかの変型、例えば、「含む(include)」、「含む(including)」など)は制約がないことを意図する。例えば、「Ａは１、２および３を含む」は、１、２および３を含むが、Ａがこれに限定されるものではないことを意味する。
【００７０】
特に明記しない限り、語句「のような」は、制約がないことを意図する。例えば、「Ａは塩素または臭素のようなハロゲンであり得る」は、Ａが塩素または臭素であり得るが、これに限定されるものではないことを意味する。
【００７１】
別の実施態様によると、本発明は、本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、対象における多様な神経および／または精神疾患、障害ならびに／または症状を治療、予防および／または処置するために有効な量である。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする対象に投与するために製剤される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は対象への経口投与のために製剤される。
【００７２】
本明細書において使用される用語、考慮される「対象」は、限定されないが、ヒト(すなわち任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象(例えば、乳児、幼児、青年)または成人対象(例えば、若年の成人、中年の成人または高齢の成人))および／または他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌのような商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳動物；および／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラおよび／またはシチメンチョウのような商業的に関連する鳥類を含む。
【００７３】
特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物(例えば、医薬組成物)が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む処置を必要とする患者における神経もしくは精神疾患および障害を治療する方法が本明細書において提供される。担体および賦形剤の例は当業者に既知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤(すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物)の優れた見栄えまたは医薬製品(すなわち医薬)の製造における目的を提供するための１以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、風味剤、希釈剤および他の既知の添加剤を含む。
【００７４】
本発明の組成物は経口的に、非経腸的に、吸入、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、舌下的に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバーにより投与され得る。本明細書において使用される用語「非経腸」は皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または吸入技術を含む。好ましくは、組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射用の形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野において既知の技術により製剤され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒における無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。使用され得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は従来から溶媒または懸濁媒体として使用される。本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含む任意の経口的に許容される投与形態で経口的に投与され得る。
【００７５】
単回投与形態で組成物を製造するために担体材料と組み合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与様式を含む多様な要因により変化する。任意の特定の対象についての特定の投与及び処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食習慣、投与時間、排出速度、薬剤の組合せおよび処置医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む多様な要因により変化すると理解されるべきである。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物における特定の化合物次第である。
【００７６】
本明細書において使用される用語「処置」、「処置する(treat)」および「処置する(treating)」は、疾患または障害またはそれらの１以上の症状の発症を回復する、軽減する、遅延させるまたは阻害することを示す。いくつかの実施態様において、処置は１以上の症状が発症した後に施され得る。他の実施態様において、処置は症状がない状態で施され得る。例えば、処置は症状の発症前に(例えば、過去の症状および／または遺伝的または他の感受性要因の観点から)影響を受けやすい個体に施され得る。処置はまた、症状が回復した後に、例えばそれらの再発を予防するまたは遅延させるために継続され得る。
【００７７】
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)または本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)を含む組成物を投与することを含む、対象における神経または精神疾患または障害を処置する方法を提供する。神経および／または精神疾患および障害疾患は、無感情、うつ病、不安、認知機能障害、精神病、攻撃性、動揺、衝動制御障害および睡眠障害を含む多様な精神および行動的症状を示し得る。
【００７８】
ある実施態様において、神経または精神疾患または障害は双極性障害、不安障害、うつ病、激越をともなうアルツハイマー病、攻撃性をともなうアルツハイマー病または激越、攻撃性をともなうアルツハイマー病である。
【００７９】
ある実施態様において、神経または精神疾患または障害は、双極性障害、不安障害、うつ病、認知症、アルツハイマー病、激越をともなうアルツハイマー病、攻撃性をともなうアルツハイマー病または激越、攻撃性をともなうアルツハイマー病、神経認知障害、行動的および心理的症状をともなう神経認知障害である。
【００８０】
ある実施態様において、神経または精神疾患または障害は、認知症およびアルツハイマー病を含む神経認知障害の行動的および心理的症状である。行動的および心理的症状は、妄想(強迫観念)、幻覚、激越(容易な動揺、質問の反復、口論もしくは不平、ためこみ、ペーシング、不適切な叫び、泣き叫び、破壊音、外出治療の拒絶)、攻撃性(心理的または言語的)、抑うつまたは不機嫌、不安(心配、つきまとい)、無感情もしくは無関心、脱抑制(社会的不適切行動、性的不適切行動、興奮または不安定)、運動障害(目的のない反復行動、徘徊、物色、夜間行動(夜間の覚醒および起床)、衝動、注意欠陥、実行機能不全を含む知覚、思考内容、気分または行動における障害を含む。
【００８１】
代表的な候補処置剤を特定するために、本明細書においてアッセイが使用される。処置候補の例は、限定されないが、激越をともなうアルツハイマー病、攻撃性をともなうアルツハイマー病および攻撃性、激越をともなうアルツハイマー病の処置を含む。攻撃性および激越は、神経および精神疾患ならびに障害における一般的症状である。攻撃性および激越は皮質下脳領域の活動亢進に関連し、これは覚醒剤(例えば、ＰＣＰ、アンフェタミン)を用いた動物においてモデル化され得る。例えば、覚醒剤は動物における自発運動亢進活性(ＨＬＡ)を誘発する。抗精神病剤(例えば、ハロペリドール、クロザピンおよびリスペリドン)は覚醒剤誘発性ＨＬＡを減少させることが示され、アルツハイマー病における激越に有効である。アルツハイマー病の激越についてオフラベルで使用されている、または現在臨床試験で研究中の他の薬物は、リチウム(アンフェタミン誘発性ＨＬＡもまた、減少させる)などの気分安定剤、および抗うつ剤(例えばシタロプラム)である。抗うつ剤は、強制水泳および尾懸垂試験のようなアッセイにおいて活性を示す。従って、前述のアッセイはアルツハイマー病における激越および他の神経および精神疾患ならびに障害における／攻撃性についての処置候補を特定するのに有用である。
【００８２】
有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における双極性障害を処置する方法が提供される。
【００８３】
ある実施態様において、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む、処置を必要とする対象における不安障害を処置する方法が提供される。
【００８４】
ある実施態様において、有効量の
【化２３】
2019525939.tif 000025
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、双極性障害、不安障害、うつ病、激越をともなうアルツハイマー病、攻撃性をともなうアルツハイマー病または激越、攻撃性をともなうアルツハイマー病から選択される神経もしくは精神疾患または障害を処置する方法が提供される。
【００８５】
ある実施態様において、有効量の
【化２４】
2019525939.tif 000026
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、双極性障害を処置する方法が提供される。
【００８６】
本発明のある実施態様において、有効量の
【化２５】
2019525939.tif 000027
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、不安障害を処置する方法が提供される。
【００８７】
本発明のある実施態様において、有効量の
【化２６】
2019525939.tif 000028
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、うつ病を処置する方法が提供される。
【００８８】
本発明のある実施態様において、有効量の
【化２７】
2019525939.tif 000029
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、激越をともなうアルツハイマー病を処置する方法が提供される。
【００８９】
本発明のある実施態様において、有効量の
【化２８】
2019525939.tif 000030
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、攻撃性をともなうアルツハイマー病を処置する方法が提供される。
【００９０】
本発明のある実施態様において、有効量の
【化２９】
2019525939.tif 000031
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、激越、攻撃性をともなうアルツハイマー病を処置する方法が提供される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、神経もしくは精神疾患または障害は、統合失調症(妄想型、混乱型、緊張型または鑑別不能型)、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的状態による精神病性障害および物質誘発性もしくは薬剤誘発性(例えば、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔剤、アンフェタミンおよび他の覚醒剤ならびにコカイン)精神病性障害、感情障害関連性精神病、短期反応精神病、統合失調症性感情精神病、統合失調症または統合失調症性パーソナリティ障害のような「統合失調症スペクトラム」障害、または統合失調症の陽性、陰性および認知症状および他の精神病の両方を含む精神病(例えば、大うつ病、躁うつ(双極性)障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群)に関連する病気を含む精神病；認知症(意味性認知症、前頭側頭骨性認知症、うつ病性認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、パーキンソニスム−ＡＬＳ認知症複合およびアルツハイマー病関連性認知症、虚血、多発拘束性認知症、心的外傷、欠陥症、卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、ピック病、クライツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症または物質濫用)を含む認知障害、せん妄、健忘性障害または加齢性認知減退；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交不安障害、限局性恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的な医学的状態による不安を含む不安障害；薬物関連障害および嗜癖行動(薬物誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘性障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤または抗不安薬を含む物質への耐性、依存性またはそれらの中止を含む)；肥満、神経性過食症、異食症および強迫性摂食障害のような摂食障害；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／薬物誘発性双極性障害および関連障害、別の医学的状態による双極性障害および関連障害、他の特定の双極性障害および関連障害、ならびに不特定型双極性障害および関連障害を含む双極性障害；単極性うつ病、季節性うつ病および分娩後うつ病、非定型うつ病、強硬症うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリー性うつ病、周産期うつ病、状況性うつ病、慢性うつ病を含むうつ病、月経前緊張症(ＰＭＳ)および月経前不快気分障害(ＰＤＤ)、一般的な医学的状態による気分障害および物質誘発性気分障害；自閉性障害を含む広汎性発達障害のような注意障害、学習障害ならびに発達障害、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)を含む注意障害および行為障害、自閉症および自閉症スペクトラム障害(アスペルガー症候群、広汎性発達障害、レット症候群および脆弱Ｘ症候群を含む)、うつ病、良性健忘症、幼年期学習障害、限局性学習障害、知的発達障害のような障害および閉鎖性頭部損傷；振戦、ジスキネジア、ジストニア、チック、発声障害、運動失調、本態性振戦、遅発性ジスキネジア、レストレスレッグス症候群、トゥレット症候群、多系統萎縮症、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病および���定型パーキンソニズムを含む運動障害および症状；てんかん；尿失禁；眼球損傷、眼の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚機能障害および喪失、および脳浮腫を含む神経損傷；嘔吐；不眠症、中途覚醒(disturbed sleep)、時差ぼけ、過眠症、カタプレキシー、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、レム睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害、概日リズム睡眠障害、睡眠相後退障害、夢遊病、夜驚症、夜尿症、急速眼球運動睡眠行動障害、交代勤務睡眠障害、日中の過剰な眠気、非２４時間睡眠覚醒障害、睡眠時麻痺およびナルコレプシーを含む睡眠障害から選択される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、神経もしくは精神疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、認知機能障害、卒中、統合失調症、ダウン症候群または胎児性アルコール症候群である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はパーキンソン病である。いくつかの実施態様において、神経もしくは精神疾患または障害はうつ病である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は認知機能障害である。いくつかの実施態様において、認知機能障害はうつ病(例えば大うつ病)関連性認知障害である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は卒中である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は統合失調症である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はダウン症候群である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は胎児性アルコール症候群である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、神経もしくは精神疾患または障害は双極性障害である。双極性障害(双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害の両方を含む)は人口の約２％の有病率を有する重篤な精神障害であり、両方の性別に等しく影響を与える。それは高揚(すなわち、躁)およびうつ気分の間の周回により特徴付けられる再発寛解状態であり、大うつ病性障害および統合失調症のような他の障害と区別される。大部分の個体は重篤なうつ病を経験するが、双極Ｉ型は完全な躁病エピソードの発症により定義される。躁病の症状は高揚または過敏性気分、多動症、誇大的態度、必要な睡眠の減少、観念奔逸および一部の例では精神病を含む。うつ病エピソードは無快感症、悲しい気分、絶望、自尊心の欠如、集中力低下および嗜眠により特徴付けられる。対象はうつ病状態で大半の時間を過ごすが、双極ＩＩ型は大うつ病エピソードおよび軽躁(躁病ほど重篤ではない)エピソードの発症として定義される。他の関連する状態は気分循環性障害を含む。
【００９４】
いくつかの実施態様において、神経もしくは精神疾患または障害は統合失調症である。統合失調症は通常青年期の初期に現れ、精神病症状、一過性の進行および発症、ならびに／または社会行動および専門能力における劣化のような特徴により特徴付けられる原因不明の障害である。特徴的な精神病性症状は思考内容(例えば、多重的、断片的、散乱的、不信的または単純妄想的内容または迫害的思考)および心理(例えば、連想性の喪失、空想奔逸、不可解による矛盾)の障害ならびに知覚(例えば、幻覚)、感情(例えば、表面的または不適切な感情)、自己知覚、意志、衝動および／または人間関係の障害ならびに、および精神運動障害(例えば、緊張病)。他の症状もまた、この障害と関連性がある。統合失調症は、サブグループ：妄想および幻覚および思考欠如障害、混乱行動および感情荒廃により特徴付けられる妄想型；思考障害および荒廃感情が共存する「破瓜型統合失調症」とも称される混乱型；顕著な精神運動障害が明らかであり、症状が緊張病性昏迷およびろう屈症を含み得る緊張型；および精神病性症状が存在するが、妄想型、混乱型または緊張型の基準を満たさない鑑別不能型に分類される。統合失調症の症状は通常、３つの広いカテゴリ：陽性、陰性および認知症状において現れる。陽性症状は、幻覚および妄想のような通常の経験の「過剰」を表すものである。陰性症状は、対象が無快感症および社会的相互行為の減少のような通常の経験の欠如を有するものである。認知症状は、持続的注意の欠如および意志決定における欠如のような統合失調症患者における認知機能障害に関する。
【００９５】
いくつかの実施態様において、神経もしくは精神疾患または障害は不安障害である。不安障害は、通常は状況に対する過剰反応として一般化され、注目されない恐怖、心配および困惑により特徴付けられる。不安障害は恐怖、不安もしくは忌避行動および関連する認知的思考を誘発する対象の状況または類型により異なる。不安は受け止められる将来的な脅威に対する感情的応答であるが、恐怖は受け止められるまたは現実の直接的な脅威に関連する点で、恐怖とは異なる。それらはまた、関連した思考または信念の内容において異なる。不安障害の例は、分離不安障害、選択的無言症、限局性恐怖症、社会的不安障害(社交不安障害)、パニック障害、パニック発作指示子、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物誘発性不安障害、別の医学的状態による不安障害、病気不安障害、社会的(現実的)コミュニケーション障害、他の限局的不安障害および非限局的不安障害；反応性愛着障害、抑止された社会的関与障害、心的外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、急性ストレス障害および適応障害を含むストレス要因関連障害を含む。
【００９６】
認知機能障害は認知機能または認知領域、例えば、行動的記憶、注意および覚醒状態、言語的学習および記憶、視覚的学習および記憶、論理的思考および問題解決(例えば、実行機能、処理速度および／または社会的認知)における低下を含む。特に、認知機能障害は注意力欠如、混乱した思考、遅い思考、理解困難、集中力低下、問題解決の機能障害、記憶力低下、思考表現困難および／もしくは思考、感情および行動の統一における困難または不適切な思考の消失における困難を示し得る。
【００９７】
いくつかの実施態様において、神経もしくは精神疾患または障害は認知(ＤＳＭ−５により定義される認知領域は：複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、社会的認知である)における欠如を含む。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はドーパミンシグナル伝達における欠如に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は大脳基底核機能不全に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は調節不全性自発運動活性に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は前頭葉皮質機能の機能障害に関連する。
【００９８】
いくつかの実施態様において、本発明は本明細書に記載される１以上の神経および／もしくは精神疾患または障害の症状を処置する方法を提供する。このような疾患または障害は、双極Ｉ障害、双極ＩＩ障害、躁病、気分循環性障害、物質／薬物誘発性双極性障害および関連する障害、別の医学的状態による双極性および関連する障害、他の限局的双極性障害および関連する障害、および非限局的双極性障害および関連する障害を含む気分障害；統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、統合失調質パーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的状態による精神病性障害、薬剤誘発性精神病(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、統合失調感情性障害、動揺、攻撃性、せん妄、カタレプシー、緊張病、解離性同一性、妄想性パーソナリティ障害、精神病性うつ病、統合失調症型パーソナリティ障害、小児期崩壊性障害(ヘラー症候群)、崩壊性精神病、解離性健忘、身体症状症、パーキンソン精神病、興奮精神病、トゥレット症候群ならびに基質またはＮＯＳ精神病を含む精神病性障害；重篤気分調節症、大うつ病性障害(ＭＤＤ)(大うつエピソードを含む)、気分変調症、永続性うつ病性障害(気分変調症)、治療抵抗性うつ病、月経前不快気分障害、物質／薬物誘発性うつ病性障害、別の医学的状態によるうつ病性障害、他の限局性うつ病性障害および限局性うつ病性障害を含むうつ病性障害；不安障害；物質(例えば、ニコチン、アルコール、コカイン)乱用または依存、嗜癖、インターネットゲーム障害、摂食障害、行動障害、発作、回転性めまい、てんかん、動揺、攻撃性、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、月経前不快気分障害、注意欠陥障害(ＡＤＤ)および注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ))、多動症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、運動障害、レストレスレッグス症候群(ＲＬＳ)、多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬物の誘眠副作用、不眠症、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、レット症候群およびハンチントン不随意運動を含む他の障害を含む。いくつかの実施態様において、神経および／または精神障害は動揺および攻撃性を含む。
【００９９】
いくつかの実施態様において、動揺および攻撃性はアルツハイマー病、パーキンソン病および／または自閉症に関連する。
【０１００】
いくつかの実施態様において、神経および／もしくは精神疾患または障害は、強迫性障害および関連性障害(例えば、身体醜形障害、ためこみ症、抜毛症、皮膚むしり症)である。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、神経および／もしくは精神疾患または障害は、反抗挑発症、間欠性爆発性障害、行動障害、反社会的パーソナリティ障害、放火症、窃盗症、他の限局性破壊的、衝動抑制および行動障害、非限局性破壊的、衝動抑制および行動障害を含む破壊的、衝動制御および行動障害を含む。
【０１０２】
うつ病性障害は大うつ病性障害および気分変調症を含み、抑うつ気分(悲しみ)、集中力低下、不眠症、疲労感、食欲障害、過度の罪悪感および自殺願望に関連する。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、本発明は、うつ病(例えば、大うつ病性障害または気分変調症)；双極性障害、季節性情動障害；認知欠如；精神状態により引き起こされる睡眠障害を含む睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、カタプレキシー)；慢性疲労症候群；不安(例えば、全般的不安障害、社会的不安障害、パニック障害)；強迫性障害；閉経後血管運動症状(例えば、ホットフラッシュ、寝汗)；神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球(萎縮)麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮(例えば、クーゲルベルク−ウェランダー病とも称されるＳＭＡＩ型、ＳＭＡＩＩ型、ウェルドニッヒ−ホフマン病とも称されるＳＭＡＩＩＩ型および進行性球脊髄性筋萎縮症とも称されるケネディー病)、ハラーホルデン−スパッツ症候群、Ｓｅｉｔｅｌｂｅｒｇｅｒ病(小児神経軸索ジストロフィー)、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、常染色体優性小脳失調(ＡＤＣＡ)、純粋自律神経失調症(Ｂｒａｄｂｕｒｙ−Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ症候群)、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群およびバッテン病(Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ))のようなニューロンセロイド脂褐素障害；躁病；気分変調障害；および肥満を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、うつ病障害は急性自殺念慮または希死念慮に関連する。米国食品医薬品局は、何名かの、自殺念慮および行動のリスクを増大させ得ることを示すことにおいて「黒枠」ラベル警告を採用した。いくつかの実施態様において、提供される化合物は、子供、青年および若年成人においてうつ病障害、例えばＭＤＤとともに自殺念慮および／または行動のリスクを増大させない。いくつかの実施態様において、本発明は自殺念慮および／または行動のリスクを増大させることなく、子供、青年および若年成人におけるうつ病障害(例えば、ＭＤＤ)のうつ病障害(例えば、ＭＤＤ)を処置するための方法を提供する。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、本発明は老人性認知症、早期発症型アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘性症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、発話障害、認知障害、失語症、失行症、軽度認知機能障害(ＭＣＩ)、良性健忘症、軽度神経認知障害、重度神経認知障害、疾患(例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病、外傷性脳傷害、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ)による神経認知障害、ビンスワンガー病(皮質下白質脳症)およびカプグラ症候群を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、本発明は疼痛、例えば、神経障害性疼痛、感作付随性神経障害性疼痛または炎症性疼痛の１以上の症状を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、疼痛は、ヘルペス後(または帯状疱疹後)神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛または神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、および末梢ニューロパチー(例えば、糖尿病性ニューロパチーまたは慢性アルコール使用から生じるニューロパチー)を含む神経障害性疼痛である。いくつかの実施態様において、疼痛は、急性疼痛、侵害受容性疼痛、関節炎痛、リウマチ性関節炎、骨関節症、関節痛、筋骨格痛、背部痛、背痛、椎間板ヘルニア、股関節痛、内臓痛、頭痛、緊張性頭痛、急性緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、慢性群発性頭痛、普通型片頭痛、典型的片頭痛、群発性頭痛、混合性片頭痛、外傷後頭痛、眼精疲労頭痛、短時間型片側性神経痛性(ＳＵＮＣＴ)頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、帯状疱疹、急性帯状疱疹、帯状疱疹、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、灼熱痛、中枢性疼痛、中枢性疼痛症候群、慢性背痛、神経痛、神経障害性疼痛症候群、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病関連ニューロパチー、糖尿病関連神経疼痛、結合織炎、化学療法により引き起こされる末梢ニューロパチー、末梢神経疾患、末梢ニューロパチー、神経疼痛、神経外傷、感作付随性神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群、圧迫性ニューロパチー、頭蓋顔面痛、慢性関節痛、慢性膝痛、慢性疼痛症候群、癌痛、三叉神経痛、疼痛性チック、反射性交感神経性灼熱痛、有痛性末梢性ニューロパチー、脊髄神経傷害、クモ膜炎、脊椎痛、ベルンハルト−ロート症候群症候群(知覚異常性大腿神経痛)、手根管症候群、脳脊髄液症候群、シャルコー−マリー−トゥース病、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、腓骨筋萎縮症、クラスター−チック症候群、尾骨痛症候群、コンパートメント症候群、編成円板疾患、脊椎手術後疼痛症候群、性器−骨盤症／挿入障害、痛風、炎症性疼痛、腰部神経根症、神経腫(有痛性瘢痕)、多発性硬化症関連疼痛、骨盤底障害、幻肢痛、梨状筋症候群、心因性疼痛、神経根痛症候群、レーダー症候群、関連痛、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、坐骨神経痛、坐骨神経痛疼痛、脊柱側弯症、椎間板ヘルニア、体性疼痛、脊柱管狭窄、スティッフパーソン症候群／スティッフマン症候群、断端痛、交感神経依存性疼痛、トローザ−ハント症候群、むち打ち症またはライム病関連疼痛である。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、本発明は、肥満；片頭痛または片頭痛型頭痛；ならびに限定されないが、男性または女性における心理学的および／または生理学的要因により引き起こされる性機能不全、勃起不全、早漏症、膣乾燥、性的興奮欠如、性感極期獲得不能および限定されないが、性機能不全、性的欲求低下、性的興奮低下、女性性感極期低下、男性性感極期低下、機能性性交疼痛、機能性膣痙および非定型精神性機能不全を含む精神性機能不全を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、睡眠中および日中の相当する両方の急速眼球運動(ＲＥＭ)を抑制する方法を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、本発明は夜間または日中の相当する病的または過剰ＲＥＭを抑制するまたは排除する方法を提供する。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、本発明はカタプレキシー(起床中の筋肉衰弱または麻痺の突発的な非不随意一過性発作)；夜間睡眠障害／ナルコレプシー関連睡眠断片化または他の状態；ナルコレプシー関連睡眠麻痺または他の状態；ナルコレプシー関連入眠時および覚醒時幻覚または他の状態；およびナルコレプシーに関連する日中の過剰な眠気、睡眠時無呼吸または交代勤務障害ならびに癌、慢性疲労症候群および線維筋痛症のような他の医学的状態を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、本発明は無動症、不動性硬直症候群、ジスキネジアおよびジストニアを含む運動疾患または障害の１以上の症状を処置する方法を提供する。無動症および不動性硬直症候群の例は、パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、二次性パーキンソン病、パーキンソン付随症候群、非定型パーキンソン病、特発性パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病−ＡＬＳ認知症複合症および大脳基底核石灰化、薬物誘発性パーキンソン病(例えば、神経遮断剤誘発性パーキンソン病、神経遮断剤悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニア、神経遮断剤誘発性急性アカシジア、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬物誘発性体位性振戦)、ジル−ドゥ−ラ−トゥレット症候群、てんかん、振戦を含む筋痙攣または衰弱を含む筋痙縮および障害を含む。ジスキネジアの例は、薬物(例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ)誘発性ジスキネジア振戦(例えば、安静時振戦、体位性振戦、企図振戦)、舞踏病(例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病およびヘミバリズム)、ミオクローヌス(全般性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む)、チック(単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む)を含む。ジストニアの例は、全般性ジストニア、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア、発作性ジストニア、限局性ジストニア、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアを含む。運動疾患または障害の他の例は、常動運動症、永続性(慢性)運動障害、薬物誘発性運動障害、心因性運動障害、物質／薬物誘発性運動障害、錐体外路系運動障害、多動性運動障害、運動低下性運動障害、交代性片麻痺、アンジェルマン症候群、ハラーフォルデン−シュパッツ病、運動失調症、歯状回小脳失調症、毛細血管拡張性運動失調症(ルイ−バー症候群)、フリードライヒ運動失調症、遺伝性脊髄性運動失調症、遺伝性脊髄性硬化症、マシャド−ジョセフ病、脊髄小脳失調症、進行性ミオクローヌス性運動失調、アテトーシス、バリズム、眼瞼痙攣(眼痙攣)、脳性麻痺、遅発性ジストニア、遅発性ジスキネジア、特発性捻転ジストニア、捻転ジストニア、限局性ジストニア、特発性家族性ジストニア、特発性非家族性ジストニア、頸部ジストニア(痙性斜頸)、原発性ジストニア、口腔顔面ジストニア、発達性協調運動症、球脊髄性筋萎縮症(ケネディー病)、シャイ−ドレーガー症候群およびスティッフパーソン(スティッフマン)症候群を含む。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、本発明は、腹部てんかん、欠伸発作、後天性てんかん、後天性てんかん型失語症、アイカルディ症候群、アルパース病、アルパース−フッテンロッハー症候群、アンジェルマン症候群、良性限局性てんかん、幼少期良性限局性てんかん、良性頭蓋内高血圧、良性ローランドてんかん(ＢＲＥ)、ＣＤＫＬ５障害、幼少期欠伸てんかん、歯状小脳失調、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、認知障害性焦点発作、大発作てんかんを伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、てんかん性片麻痺、熱性痙攣、焦点発作、前頭葉てんかん、全般性強直間代発作、遺伝性てんかん、グルコーストランスポーター１欠損症、視床下部過誤腫、特発性てんかん、特発性全般性てんかん、特発性局在関連てんかん、特発性部分てんかん、特発性発作、若年性欠伸てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ疾患、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ−クレフナー症候群、ラスール−グラハム−リトル症候群、レノックス症候群、レノックス−ガストー症候群、医学的難治性てんかん、内側側頭葉硬化症、ミオクローヌス発作、新生児てんかん、後頭葉てんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、頭頂葉てんかん、ＰＣＤＨ１９てんかん、感光性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン脳炎、ラスムッセン症候群、難治性てんかん、発作障害、てんかん重積、スタージ−ウェーバー症候群、症候性全般性てんかん、症候性部分てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、側頭葉てんかん、側頭葉発作、強直間代発作、ウエスト症候群、振戦、小脳振戦、小脳拍出振戦、企図振戦、本態性振戦、良性本態性振戦、パーキンソン病様振戦および薬物誘発性体位性振戦を含むてんかんおよび／または発作の１以上の症状を処置する方法を提供する。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬品と併用して投与することを含む、本明細書に記載の神経および／または精神疾患または障害を処置する方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当な医薬品は、抗パーキンソン薬物、抗アルツハイマー薬物、抗うつ剤、抗精神病剤、抗虚血剤、ＣＮＳ抑制剤、抗コリン作用剤、向知性剤、てんかん剤、注意(例えば、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ)薬物、睡眠促進薬物、覚醒促進薬物および疼痛薬物を含む。いくつかの実施態様において、適当な医薬品は抗不安剤である。
【０１１４】
適当な抗パーキンソン薬物はドーパミン置換療法(例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ、カルピドパ、エンタカポンまたはトルカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤)、ドーパミンアゴニスト(例えば、Ｄ１アゴニスト、Ｄ２アゴニスト、混合Ｄ１／Ｄ２アゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ピペリジルまたはアポモルヒネとドンペリドンの組合せ剤)、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、セレギリン、ラサギリン、サフィナミドおよびトラニルシプロミン)、ピマバンセリン(非ドーパミン作動性非定型抗精神病剤およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の逆アゴニスト)およびアマンタジンのような特定の非定型抗精神病剤を含む。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、レボドパ(カルピドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含むまたは含まない)、ビペリデン(場合によりその塩酸塩または乳酸塩)およびトリヘキシフェニジル(ベンズヘキシル)塩酸塩のような抗コリン作用剤、エンタカポンまたはトルカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ  Ａ／Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作用性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用され得る。ドーパミンアゴニストは薬学的に許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態であり得ると理解される。リスリドおよびプラミペキソールは一般に、非塩形態で使用される。
【０１１６】
適切な抗アルツハイマー薬物は、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤(例えばドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン)、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体を含むＮＳＡＩＤを含む。いくつかの実施態様において、抗アルツハイマー薬物はメマンチンである。
【０１１７】
適切な抗うつ剤および抗不安剤はノルエピネフリン再取り込み阻害剤(三環式三級アミンおよび三環式二級アミンを含む)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＭＡＯＩ)、可逆性モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＲＩＭＡ)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)アンタゴニストを含む。
【０１１８】
特に適切な抗うつ剤および抗不安剤はアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラフェキシン；デスベンラフェキシン、デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、ビラゾドン、ミルタザピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、レボキセチン、ボルチオキセチン、クロラゼプ酸およびケタミンならびにその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、適切な抗うつ剤および抗不安剤はチアネプチンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
適切な抗精神病剤および気分安定剤は、Ｄ２アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａアンタゴニスト、非定型精神病剤、リチウムおよび抗痙攣剤を含む。
【０１２０】
適切な抗精神病剤および気分安定剤は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、アミスルプリド、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフロペラジン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、ブレクスピプラゾール、パリペリドン、カリプラジン、ピマバセリン、イロペリドン、ルマテペロン、ＭＩＮ−１０１、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、フルペンチキソール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、ズクロペンチキソール、オランザピンおよびフルオキセチン、リチウム、カルバマゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、イロペリドン、チオチキセン、ガバペンチン、チアガビンおよびその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２１】
適切なてんかん薬物療法は、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、クロバザム、レチガビン、ゾニサミド、フェルバメート、エスリカルボアゼピンアセテート、ラコサミド、カルバマゼピン、チアギャビン、エトスクシミド、プロガビド、バルプロ酸、ラモトリジン、ブリバラセタム、ルフィナミド、トピラメートおよびペランパネルを含む。
【０１２２】
適切な注意薬物療法は、メチルフェニデート、アトモキセチン、グアンファシン、Ｄ−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メチルアンフェタミン、およびクロニジンを含む。
【０１２３】
適切な睡眠促進薬物は、ラメルテオン、トリアゾラム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、テマゼパムおよびトラゾドンを含む。
【０１２４】
適切な覚醒促進剤薬物は、モダフィニル、Ｄ−アンフェタミン、カフェインおよびアルモダフィニルである。
【０１２５】
適切な疼痛薬物療法は、右旋性メトロファン、タペンタドール、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナロキセゴール、オキシコドン、トラマドール、ガバペンチン、ジフルプレドナート、プレガバリン、アセチルサリチル酸、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、ケトロラク、meoxicanおよびナプロキセンを含む。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物および組成物は他の療法と組み合わせて使用され得る。適切な療法は精神療法、認知行動療法、電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激、迷走神経刺激および脳深部刺激を含む。
【０１２７】
要求される正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、状態の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などにより、対象間で異なる。本発明の化合物および組成物は、好ましくは、投与の容易性および用量の均一性のために、用量単位形態に製剤される。本明細書において使用される表現「用量単位形態」は、処置される対象に適切な薬剤の物理的に分散した単位を示す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されると理解される。
【０１２８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症により、ヒトおよび他の動物に経口または経鼻スプレーなどとして経口、直腸、非経腸、嚢内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏またはドロップ剤により)、口腔、舌下で投与され得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために経口または非経腸で、１日あたり対象の体重に対して約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日１回以上投与され得る。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、２以上の治療剤の組合せ剤は本発明の化合物と併用して投与され得る。いくつかの実施態様において、３以上の治療剤の組合せ剤は本発明の化合物と併用して投与され得る。
【０１３０】
本発明の化合物および組成物と組み合わせられ得る薬剤の他の例は：ビタミンおよび栄養補助食品、制吐剤(例えば５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピンまたは抗コリン作用剤)、多発性硬化症(ＭＳ)治療剤(例えば、ベータインターフェロン(例えば、アボネックス(登録商標)およびレビフ(登録商標)、ダルファムプリジン、アレムツズマブ)、コパキソン(登録商標)およびミトキサントロン)；テトラベナジンのようなハンチントン病治療剤；アルブテロールおよびシングレア(登録商標)のような喘息治療剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジンのような抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンのような免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールのような神経栄養因子、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤およびナイアシンのような心血管疾患治療剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤のような肝疾患治療剤；コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子のような血液障害治療剤；ガンマグロブリンのような免疫不全障害治療剤；ならびにビグアナイド(メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン)、チアゾリジンジオン(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン)、スルホニル尿素(トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド)、メグリチナイド(レパグリニド、ナテグリニド)、アルファグルコシダーゼ阻害剤(ミグリトール、アカルボース)、インクレチン模倣剤(エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)、胃抑制ポリペプチドペプチドアナログ、ＤＰＰ−４阻害剤(ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン)、アミリンアナログ(プラムリンチド)およびインスリンおよびインスリンアナログのような抗糖尿病剤を含む。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アンチセンス剤、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０１３２】
それらのさらなる薬剤は、本発明の化合物を含む組成物と別個に、複数用量レジメンの一部として投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一の組成物に本発明の化合物を混合して、単回投与形態で投与され得る。複数用量レジメンの一部として投与されるならば、２つの活性成分は同時に、逐次的にまたは互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投与され得る。
【０１３３】
本明細書で使用される用語「組合せ」、「組み合わせた」およびそれに関連する用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を示す。例えば、本発明の化合物は別の治療剤とともに、別々の単位投与形態で同時にもしくは逐次的にまたは単回単位用量形態で併用して投与され得る。従って、本発明は式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、さらなる治療剤および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む単回単位用量形態を提供する。
【０１３４】
単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わせられ得る(上記のさらなる治療剤を含む組成物における)本発明の化合物およびさらなる治療剤の療法の量は、処置される宿主および特定の投与様式により変化する。好ましくは、本発明の組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の本発明の化合物が投与され得るように製剤されるべきである。
【０１３５】
さらなる治療剤を含むそれらの組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用し得る。従って、このような組成物におけるさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法において必要である量より少ない。このような組成物において、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量のさらなる治療剤が投与され得る。
【０１３６】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性成分として含む組成物において投与される量より少ない。好ましくは開示される組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性成分として含む組成物において投与される量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、本発明は少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む医薬を提供する。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、本発明は神経および／または精神疾患または障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例において示されるように、いくつかの実施態様において、化合物は以下の方法により製造される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者に既知の他の方法は本明細書に記載の全ての化合物ならびにこれらの各々のサブクラスおよび種に適用され得ると理解される。
【０１４０】
一般スキーム
下のスキームは、本明細書において提供される化合物を製造するための典型的な合成法を提供する。当業者は、本明細書において提供される化合物を製造するために、類似の方法が使用され得ることを理解する。換言すると、当業者は所望の実施態様を準備するために、試薬、保護基、反応条件、反応順、精製法およびキラル分離条件についての適当な調整を使用する。反応は製造する物質の量に適するように拡大または縮小して調整され得る。
【０１４１】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は当分野において既知のおよび／または商業的供給源から入手可能な適切な出発物質を用いて、次のスキーム１〜１０に従って製造され得る。ある実施態様において、スキーム１〜１０の出発物質は当分野において既知の方法および条件を用いて商業的に入手可能な化合物から製造され得る。
【０１４２】
【化３０】
2019525939.tif 000032
ある実施態様において、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのような酸またはルイス酸の存在下、適切なヒドロキシアルキル置換ベンゼン(１−１)を適切な２，２−ジアルコキシエタンアミンまたはＮ−保護された２，２−ジアルコキシエタンアミン(１−２)と反応させて環化生成物(Ｉ)(スキーム１)を得て、キラルＨＰＬＣ用いて分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーが得られ得る。いくつかの場合において、Ｉの精製を容易にするために、粗製のＩを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、ＢＯＣ保護基でＮ−保護した。精製後、ＢＯＣ基を酸性条件下で除去し、式(Ｉ)の化合物を得た。ＨＰＬＣ／キラルＨＰＬＣを用いてＩの立体異性体を分離し、単一のエナンチオマー(Ｉ)を得る。
【０１４３】
【化３１】
2019525939.tif 000033
別の実施態様において、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのような酸またはルイス酸の存在下、適切な１−ヒドロキシアルキル  ２−ブロモ−置換ベンゼン(２−１)を適切な２，２−ジアルコキシエタンアミンまたはＮ−保護された２，２−ジアルコキシエタンアミン(２−２)と反応させて環化生成物(２−３)(スキーム２)を得て、キラルＨＰＬＣ用いて分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーが得られ得る。２−３のＰｄ−Ｃ触媒ヒドロ脱ハロゲン化により化合物Ｉを得て、キラルＨＰＬＣ用いて分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーが得られ得る。いくつかの場合において、２−３を初めにＢＯＣ基でＮ保護後、ヒドロ脱ハロゲン化および脱保護により化合物Ｉを得て、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離して、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーを得ることができる。
【０１４４】
【化３２】
2019525939.tif 000034
別の実施態様において、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのような酸またはルイス酸の存在下、適切なヒドロキシル−１−クロロ−アルキル置換ベンゼン(３−１)を適切な２，２−ジアルコキシエタンアミンまたはＮ−保護された２，２−ジアルコキシエタンアミン(３−２)と反応させて環化生成物(３−３、またはＲ９＝ＣｌであるＩ)(スキーム３)を得る。３−３の硝酸銀、酢酸中亜鉛粉末での処理により、ヒドロキシル化合物(３−４、Ｒ９＝ＯＨであるＩ)を得て、これをＢＡＳＴのようなフッ素化試薬を用いて化合物Ｉ(Ｒ９＝Ｆ)へ変換する。ＨＰＬＣ／キラルＨＰＬＣを用いてＩの立体異性体を分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーを得る。
【０１４５】
【化３３】
2019525939.tif 000035
別の実施態様において、適切なＯ−保護ヒドロキシルアルキル置換ブロモベンゼン(４−１)をｎ−ＢｕＬｉのようなリチウム試薬で処理し、アミノアセトアルデヒドまたはＮ−保護アミノアセトアルデヒド(４−２)と反応させ、Ｏ−保護基を除去して化合物４−３(スキーム４)を得る。メタンスルホニルクロライドおよびＴＥＡを用いた４−３の処理、ｔ−ＢｕＯＫとの反応により化合物Ｉを得て、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーを得る。
【０１４６】
【化３４】
2019525939.tif 000036
別の実施態様において、適切なＯ−保護ヒドロキシルアルキル置換ブロモベンゼン(５−１)をｎ−ＢｕＬｉのようなリチウム試薬で処理し、適切なＯ−保護ヒドロキシアセトアルデヒド(５−２)と反応させ、その後Ｏ−保護基(Ｐｇ)の選択的除去により化合物５−３(スキーム５)を得る。４−トルエンスルホニルクロライドおよびｔ−ＢｕＯＫを用いた５−３の処理により環化化合物５−４を得て、これをトリフルオロメタンスルホン酸と反応させてベンジル保護基を脱保護して、化合物５−５を得る。化合物５−５をＭｓＣｌ／ＴＥＡで処理し、適切なアミンと反応させることにより、化合物Ｉを製造する。キラルＨＰＬＣを用いてＩを分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーを得る。
【０１４７】
【化３５】
2019525939.tif 000037
別の実施態様において、適切な２−アシル−置換安息香酸(６−１)を水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、酸存在下で閉環させてイソベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン(６−２)を得る。イソベンゾフラン−１(３Ｈ)−カルボニトリル中間体を経由する標準的な方法を用いて、イソベンゾフラン−１(３Ｈ)−イル−メタンアミン(６−３)を製造した。６−３と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応、アルキル化および脱保護により、化合物Ｉを得る。ＨＰＬＣ／キラルＨＰＬＣを用いてＩの立体異性体を分離し、単一のエナンチオマー(Ｉ)を得る。
【０１４８】
【化３６】
2019525939.tif 000038
別の実施態様において、適切な２−(２−ブロモフェニル)オキシラン(７−１)をｎ−ＢｕＬｉおよびｔｅｒｔ−ブチルメチル(２−オキソエチル)カルバメートと反応させ、ＨＣｌで処理して中間体７−２を形成させる。ＴＭＳトリフルオロメタンスルホネートを用いた７−２の処理により、１−(４−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(７−３、またはＲ９＝ＣｌであるＩ)を得る。Ｂｏｃ−保護した７−３の硝酸銀、酢酸中亜鉛粉末での処理により、クロライドを対応するヒドロキシドに変換する。保護しているＢＯＣ基の除去により、化合物Ｉを得る。ＨＰＬＣ／キラルＨＰＬＣを用いてＩの立体異性体を分離し、単一のエナンチオマー(Ｉ)を得る。
【０１４９】
【化３７】
2019525939.tif 000039
別の実施態様において、Ｂｏｃ保護された中間体を経由してアルキルハライドを用いて直接的にアルキル化することによりまたはケトンもしくはアルデヒドを用いた還元的アミノ化により、適切なＮ−非置換化合物Ｉ(８−１)をアルキルして化合物Ｉが得られ得る。ＨＰＬＣ／キラルＨＰＬＣを用いてＩの立体異性体を分離し、単一のエナンチオマー(Ｉ)を得る。
【０１５０】
【化３８】
2019525939.tif 000040
別の実施態様において、適切なアリールブロマイド(９−１)をｎ−ＢｕＬｉおよび適切なＮ−保護されたアミノアセトアルデヒド９−２と反応させ、中間体９−３を形成させる。９−３と３，３，４，４−テトラメチル−１−ビニルボロランのような適切なビニル−１，３，２−ジオキサボロランのカップリングにより、９−４を得る。９−４のヒドロホウ素化−酸化により、９−５を得る。メシル化、環化、そしてＢＯＣ−脱保護により化合物Ｉを得る。あるいは、９−４のブロモ化により９−６を得て、これを環化および脱保護することによりＩを得る。ＨＰＬＣ／キラルＨＰＬＣを用いてＩの立体異性体を分離し、単一のエナンチオマー(Ｉ)を得る。
【０１５１】
【化３９】
2019525939.tif 000041
別の実施態様において、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのような酸またはルイス酸の存在下、適切な１−ヒドロキシアルキル  ２−ブロモ−置換ベンゼン(１０−１)を適切な２，２−ジアルコキシエタンアミンまたはＮ−保護された２，２−ジアルコキシエタンアミン(１０−２)と反応させ、環化生成物(１０−３)(スキーム１０)を得る。１０−３の保護、Ｐｄ触媒ホウ素化、そして過ホウ酸ナトリウムを用いた処理により化合物Ｉを得て、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーが得られ得る。いくつかの場合において、２−３を初めにＢＯＣ基でＮ−保護し、ヒドロ脱ハロゲン化および脱保護により化合物Ｉを得て、これをＨＰＬＣ／キラルＨＰＬＣを用いてＩの立体異性体を分離し、式(Ｉ)の単一のエナンチオマーを得ることができる。
【０１５２】
実施例１〜１１４
上の一般スキームおよび下の方法を用いて、代表的な本発明の化合物を次の実施例において製造した。
一般的方法Ａ：
１．１  (Ｓ)−１−(５−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３２)および(Ｒ)−１−(５−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３３)の製造
【化４０】
2019525939.tif 000042
(ａ)．１−(５−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン
【化４１】
2019525939.tif 000043
０℃で、２−(２−クロロフェニル)エタノール(３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１５ｍＬ)溶液に、２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン(４．５５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ)およびトリフルオロメタンスルホン酸(８．４ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で１時間撹拌した。０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(８．４ｍＬ)を再び添加した。反応物を環境温度でさらに２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  水酸化ナトリウム(ａｑ．)を用いてｐＨ＝８に中和し、ジクロロメタン(３ｘ１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後濃縮して粗製の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５３】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル(５−クロロイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化４２】
2019525939.tif 000044
１−(５−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(９．３１ｇ、４４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１９．２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ)および重炭酸ナトリウム(１１．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタン(８０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗製の生成物粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１)により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル９((５−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを黄色油状物(１３ｇ)を得た。
【０１５４】
(ｃ)．(Ｓ)−１−(５−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３２)および(Ｒ)−１−(５−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３３)
【化４３】
2019525939.tif 000045
Ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１ｇ)をキラルＨＰＬＣ(ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ(Ｄａｃｅｌ)、移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ｛０．２％  アンモニア(７Ｍ  メタノール)｝＝８５／１５、流速：８０ｇ／分、背圧：１００バール、サイクル時間：４．７分)により分離し、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(３５０ｍｇ)および(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを無色油状物(３５０ｍｇ)として得た。
【０１５５】
０℃で、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(１ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(７３３ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して３２のＨＣｌ塩を白色固体(０．２２ｇ)として得た。ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７．３９(ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、７．２９(ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．２１(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、５．１１−５．０９(ｍ、１Ｈ)、４．３１−４．２７(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６４(ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ)、３．３６−３．３４(ｍ、１Ｈ)、２．９８−２．８５(ｍ、２Ｈ)、２．７９(ｓ、３Ｈ)。
【０１５６】
０℃で、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(１０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(７３３ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して３３のＨＣｌ塩を白色固体(０．２２ｇ)として得た。ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７．３９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．２９(ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．２１(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、５．１１−５．０９(ｍ、１Ｈ)、４．３１−４．２７(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６４(ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ)、３．３６−３．３４(ｍ、１Ｈ)、２．９６−２．８５(ｍ、２Ｈ)、２．７９(ｓ、３Ｈ)。
【０１５７】
１．２  (Ｓ)−１−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３)および(Ｒ)−１−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(４)の製造
【化４４】
2019525939.tif 000046
２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３)および(Ｒ)−１−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(４)を製造した。
(Ｓ)−１−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２２．１(Ｍ＋１)＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩)  ｄ  ８．８７(ｂｓ、１Ｈ)、６．８２(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７０(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．０２(ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ)、５．００(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、４．０５−４．１０(ｍ、１Ｈ)、３．７２−３．７８(ｍ、１Ｈ)、３．４８−３．４５(ｍ、１Ｈ)、３．２１−３．１５(ｍ、１Ｈ)、２．６１−２．７１(ｍ、２Ｈ)、２．５７(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−１−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(４)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２２．１(Ｍ＋１)＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩)  ｄ  ８．６６(ｂｓ、１Ｈ)、６．８２(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７０(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．０２(ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ)、５．０１(ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．７２−３．７８(ｍ、１Ｈ)、４．０５−４．１０(ｍ、１Ｈ)、３．４８−３．４５(ｍ、１Ｈ)、３．２１−３．１５(ｍ、１Ｈ)、２．６１−２．７５(ｍ、２Ｈ)、２．５７(ｓ、３Ｈ)。
【０１５８】
１．３  (Ｓ)−１−(７，８−ジヒドロ−５Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]イソクロメン−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(５)および(Ｒ)−１−(７，８−ジヒドロ−５Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]イソクロメン−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６)の製造
【化４５】
2019525939.tif 000047
２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(７，８−ジヒドロ−５Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]イソクロメン−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(５)および(Ｒ)−１−(７，８−ジヒドロ−５Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]イソクロメン−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６)を製造した。
(Ｓ)−１−(７，８−ジヒドロ−５Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]イソクロメン−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(５)：ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ６．７０(ｓ、１Ｈ)、６．６８(ｓ、１Ｈ)、５．９３(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ)、４．９７(ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ)、４．１８−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．８１−３．７５(ｍ、１Ｈ)、３．５４−３．５０(ｄｄ、Ｊ１＝１２．９、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．２８−３．２５(ｍ、１Ｈ)、２．９１−２．８７(ｍ、１Ｈ)、２．７５(ｓ、３Ｈ)、２．８−２．６２(ｍ、１Ｈ)。
(Ｒ)−１−(７，８−ジヒドロ−５Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｇ]イソクロメン−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２２２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ６．５８(ｓ、１Ｈ)、６．５７(ｓ、１Ｈ)、５．９０−５．８９(ｍ、２Ｈ)、４．７９−４．７７(ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ)、４．１１−４．０７(ｍ、１Ｈ)、３．７６−３．７０(ｍ、１Ｈ)、２．９６−２．８１(ｍ、３Ｈ)、２．６１−２．５７(ｍ、１Ｈ)、２．４８(ｓ、３Ｈ)。
【０１５９】
１．４  (Ｓ)−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)メタンアミン(１１)および(Ｒ)−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)メタンアミン(１２)の製造
【化４６】
2019525939.tif 000048
トリフルオロメタンスルホン酸の代替としてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下、２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)エタノールおよび２，２−ジメトキシエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)メタンアミン１１および(Ｒ)−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)メタンアミン１２を製造した。
(Ｓ)−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)メタンアミン(１１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ６．７６−６．７４(ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ)、６．６９−６．６７(ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ)、５．９７９(ｓ、２Ｈ)、４．９５−４．９３(ｄｄ、Ｊ１＝８．６、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．２３−４．１８(ｍ、１Ｈ)、３．８３−３．７６(ｍ、１Ｈ)、３．４９−３．４５(ｄｄ、Ｊ１＝１３．１、Ｊ２＝３．１Ｈｚ、１Ｈ)、３．２０−３．１５(ｍ、１Ｈ)、２．８４−２．８０(ｍ、１Ｈ)、２．７３−２．６８(ｄｔ、Ｊ１＝１６．６、Ｊ２＝３．５Ｈｚ、１Ｈ)。
(Ｒ)−(８，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｆ]イソクロメン−６−イル)メタンアミン(１２)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ６．７６−６．７４(ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ)、６．７０−６．６８(ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．９７７(ｓ、２Ｈ)、４．９６−４．９３(ｄｄ、Ｊ１＝８．６、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．２３−４．１８(ｍ、１Ｈ)、３．８３−３．７６(ｍ、１Ｈ)、３．５０−３．４６(ｄｄ、Ｊ１＝１３．１、Ｊ２＝３．１Ｈｚ、１Ｈ)、３．２０−３．１５(ｍ、１Ｈ)、２．８４−２．８０(ｍ、１Ｈ)、２．７３−２．６８(ｄｔ、Ｊ１＝１６．６、Ｊ２＝３．５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１６０】
１．５  (Ｓ)−１−(７−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１３)および(Ｒ)−１−(７−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１５)の製造
【化４７】
2019525939.tif 000049
２−(４−フルオロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(７−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１３)および(Ｒ)−１−(７−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１５)を製造した。
(Ｓ)−１−(７−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１３)：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．２５−７．２３(ｍ、１Ｈ)，７．０３−６．９８(ｍ、２Ｈ)、５．０９−５．０７(ｍ、１Ｈ)、４．２４５−４．２１(ｍ、１Ｈ)、３．８６−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６３−３．６０(ｄｄ、Ｊ１＝１２．９、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．３５−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．０３−２．９５(ｍ、１Ｈ)、２．７８(ｓ、３Ｈ)、２．７４−２．７２(ｍ  １Ｈ)。
(Ｒ)−１−(７−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１５)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．２６−７．２３(ｍ、１Ｈ)，７．０４−７．０１(ｍ、２Ｈ)、５．０９−５．０７(ｍ、１Ｈ)、４．２４５−４．２１(ｍ、１Ｈ)、３．８７−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６３−３．６０(ｄｄ、Ｊ１＝１２．９、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．３５６−３．３４(ｍ、１Ｈ)、３．０３−２．９５(ｍ、１Ｈ)、２．７８(ｓ、３Ｈ)、２．７４−２．７２(ｍ  １Ｈ)。
【０１６１】
１．６  (Ｓ)−１−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１８)および(Ｒ)−１−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１４)の製造。
【化４８】
2019525939.tif 000050
２−(２−フルオロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１８)および(Ｒ)−１−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１４)を製造した。
(Ｓ)−１−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(１８)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３１−７．２６(ｍ、１Ｈ)、７．０７−７．０１(ｍ、２Ｈ)、５．１１−５．０９(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．８８−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６６−３．６２(ｍ、１Ｈ)、３．３７−３．３０(ｍ、１Ｈ)、２．８９−２．８３(ｍ、２Ｈ)、２．７７(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−１−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１４)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３１−７．２６(ｍ、１Ｈ)、７．０６−７．０２(ｍ、２Ｈ)、５．１０(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．８８−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６３(ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．３７−３．３３(ｍ、１Ｈ)、２．９６−２．７９(ｍ、２Ｈ)、２．７７(ｓ、３Ｈ)。
【０１６２】
１．７  (Ｓ)−１−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１６)および(Ｒ)−１−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１７)の製造
【化４９】
2019525939.tif 000051
２−(３−フルオロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１６)および(Ｒ)−１−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１７)を製造した。
(Ｓ)−１−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１６)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋．１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．２５−７．２１(ｍ、１Ｈ)、７．０３−６．９７(ｍ、２Ｈ)、５．０８(ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ)、４．２３−４．１８(ｍ、１Ｈ)、３．８７−３．８１(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２７(ｍ、１Ｈ)、３．０６−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．８１−２．７６(ｍ、４Ｈ)。
(Ｒ)−１−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１７)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．２７−７．２１(ｍ、１Ｈ)、７．０２−６．９７(ｍ、２Ｈ)、５．０９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、４．２３−４．１８(ｍ、１Ｈ)、３．８７−３．８１(ｍ、１Ｈ)、３．６２−３．５８(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２７(ｍ、１Ｈ)、３．０６−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．８１−２．７５(ｍ、４Ｈ)。
【０１６３】
１．８  Ｎ−メチル−１−((１Ｓ，４Ｓ)−４−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(１９)およびＮ−メチル−１−((１Ｒ，４Ｓ)−４−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(２０)の製造
【化５０】
2019525939.tif 000052
(Ｓ)−２−フェニルプロパン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いてＮ−メチル−１−((１Ｓ，４Ｓ)−４−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(１９)およびＮ−メチル−１−((１Ｒ，４Ｓ)−４−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(２０)を製造した。
Ｎ−メチル−１−((１Ｓ，４Ｓ)−４−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(１９)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９２(Ｍ＋Ｈ)＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３０−７．２５(ｍ、３Ｈ)、７．１８(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．０５(ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ)、３．９９−３．９２(ｍ、２Ｈ)、３．６８−３．６５(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２７(ｍ、１Ｈ)、２．９２−２．８６(ｍ、１Ｈ)、２．７９(ｓ、３Ｈ)、１．３９(ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ)。
Ｎ−メチル−１−((１Ｒ，４Ｓ)−４−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(２０)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３８(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．３３−７．２５(ｍ、２Ｈ)、７．１８(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．１２(ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ)、４．１６(ｄｄ、Ｊ＝１１．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．６０−３．５１(ｍ、２Ｈ)、３．３５−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．０７−３．０４(ｍ、１Ｈ)、２．７８(ｓ、３Ｈ)、１．２９(ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１６４】
１．９  (Ｓ)−１−(４，４−ジメチルイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２３)および(Ｒ)−１−(４，４−ジメチルイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２４)の製造
【化５１】
2019525939.tif 000053
２−メチル−２−フェニルプロパン−１−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル(２，２−ジメトキシエチル)(メチル)カルバメートから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(４，４−ジメチルイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２３)および(Ｒ)−１−(４，４−ジメチルイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２４)を製造した。
(Ｓ)−１−(４，４−ジメチルイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２３)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２０６[Ｍ＋Ｈ]＋、１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ７．４６(ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．３４−７．１２(ｍ、３Ｈ)、５．１１(ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．８１(ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ)、３．６８−３．５５(ｍ、２Ｈ)、３．３１−３．２７(ｍ、１Ｈ)、２．７９(ｓ、３Ｈ)、１．３５(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−１−(４，４−ジメチルイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２４)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２０６[Ｍ＋Ｈ]＋、１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ７．４６(ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．３４−７．１２(ｍ、３Ｈ)、５．１１(ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．８１(ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ)、３．６８−３．５５(ｍ、２Ｈ)、３．３１−３．２７(ｍ、１Ｈ)、２．７９(ｓ、３Ｈ)、１．３５(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ、３Ｈ)。
【０１６５】
１．１０  (Ｒ)−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(２９)の製造
【化５２】
2019525939.tif 000054
２−(２−フルオロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｒ)−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(２９)を製造した。
(Ｒ)−(５−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(２９)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１８２[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３２−７．２７(ｍ、１Ｈ)，７．０６−７．０３(ｍ、２Ｈ)、５．０４−５．０２(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２４(ｍ、１Ｈ)、３．８７−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．５７−３．５４(ｄｄ、Ｊ１＝１３．１、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．２６−３．２１(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８７(ｍ、１Ｈ)、２．８３−２．８０(ｍ、１Ｈ)。
【０１６６】
１．１１  (Ｓ)−１−(５，８−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３０)および(Ｒ)−１−(５，８−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３１)の製造
【化５３】
2019525939.tif 000055
２−(２，５−ジフルオロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて。(Ｓ)−１−(５，８−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３０)および(Ｒ)−１−(５，８−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３１)を製造した。
(Ｓ)−１−(５，８−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３０)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２１４[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．１５−７．０５(ｍ、２Ｈ)、５．２７−５．２５(ｍ、１Ｈ)、４．２２−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．９２−３．８７(ｍ、１Ｈ)、３．５９−３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．５０−３．４２(ｍ、１Ｈ)、２．８５(ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−１−(５，８−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３１)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２１４[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)、δ  ７．１５−７．０５(ｍ、２Ｈ)、５．２６−５．２５(ｍ、１Ｈ)、４．２２−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．９２−３．８７(ｍ、１Ｈ)、３．５９−３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．４７−３．４３(ｍ、１Ｈ)、２．８７−２．８４(ｍ、２Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
【０１６７】
１．１２  (Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３８)および(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３９)の製造
【化５４】
2019525939.tif 000056
２−(ｏ−トリル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３８)および(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３９)を製造した。
(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３８)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９２[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．１８−７．１２(ｍ、２Ｈ)、７．０４−７．０２(ｍ、１Ｈ)、５．０９−５．０６(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．８９−３．８３(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２６(ｍ、１Ｈ)、２．８５−２．８１(ｍ、１Ｈ)、２．７６(ｓ、３Ｈ)、２．７２−２．６７(ｍ、１Ｈ)、２．２７(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３９)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９２[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．１８−７．１２(ｍ、２Ｈ)、７．０５−７．０３(ｍ、１Ｈ)、５．０９−５．０７(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．８９−３．８３(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２６(ｍ、１Ｈ)、２．８８−２．８１(ｍ、１Ｈ)、２．７６(ｓ、３Ｈ)、２．７２−２．６６(ｍ、１Ｈ)、２．２７(ｓ、３Ｈ)。
【０１６８】
１．１３  化合物(４２)、(４３)、(５２)および(５３)：((Ｒ)−１−((Ｒ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、((Ｓ)−１−((Ｓ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｒ)−１−((Ｓ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンおよび(Ｓ)−１−((Ｒ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンの製造(順番は不明)
【化５５】
2019525939.tif 000057
２−(２−フルオロフェニル)エタン−１−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル(１−オキソプロパン−２−イル)カルバメートから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて((Ｒ)−１−((Ｒ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン  、((Ｓ)−１−((Ｓ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｒ)−１−((Ｓ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンおよび(Ｓ)−１−((Ｒ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンを製造した。全ての４つの立体異性体を合成し、特徴付けた。
(４２)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９６(Ｍ＋Ｈ)＋、１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３６−７．３２(ｍ、１Ｈ)、７．１６(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．０９−７．０６(ｍ、１Ｈ)、４．８９(ｓ，１Ｈ)、４．３６−４．３３(ｍ、１Ｈ)、３．９８−３．９４(ｍ、１Ｈ)、３．８０−３．７５(ｍ、１Ｈ)、２．９４−２．８０(ｍ、２Ｈ)、１．５５−１．５４(ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ)。
(４３)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９６(Ｍ＋Ｈ)＋、１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３６−７．３２(ｍ、１Ｈ)、７．１５−７．１４(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．０９−７．０６(ｍ、１Ｈ)、４．８９(ｓ，１Ｈ)、４．３６−４．３３(ｍ、１Ｈ)、３．９８−３．９４(ｍ、１Ｈ)、３．８０−３．７５(ｍ、１Ｈ)、２．９４−２．８０(ｍ、２Ｈ)、１．５５−１．５４(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)。
(５３)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９６(Ｍ＋１)＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３３−７．２８(ｍ、１Ｈ)、７．０７−７．０２(ｍ、２Ｈ)、５．０７(ｓ，１Ｈ)、４．３８−４．３３(ｍ、１Ｈ)、４．０１−３．９６(ｍ、１Ｈ)、３．７９−３．７２(ｍ、１Ｈ)、２．８８−２．７９(ｍ、２Ｈ)、１．０５−１．０４(ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ)。
(５２)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９６(Ｍ＋１)＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３３−７．２８(ｍ、１Ｈ)、７．０７−７．０２(ｍ、２Ｈ)、５．０７(ｓ，１Ｈ)、４．３７−４．３３(ｍ、１Ｈ)、４．００−３．９６(ｍ、１Ｈ)、３．７９−３．７２(ｍ、１Ｈ)、２．８７−２．７９(ｍ、２Ｈ)、１．０５−０．９８(ｍ、３Ｈ)。
【０１６９】
１．１４  (Ｒ)−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３４)
【化５６】
2019525939.tif 000058
２−(３−フルオロフェニル)エタノールから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｒ)−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３４)を製造した。
(Ｒ)−(６−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３４)：(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝１８２[Ｍ＋Ｈ]＋、１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．２５−７．２３(ｍ、１Ｈ)、７．０３−７．００(ｍ、２Ｈ)、５．０１(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、４．２３−４．１９(ｍ、１Ｈ)、３．８７−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．５１−３．５５(ｍ、１Ｈ)、３．２３−３．１９(ｍ、１Ｈ)、３．０７−３．００(ｍ、１Ｈ)、２．８１−２．７６(ｍ、１Ｈ)。
【０１７０】
１．１５  (Ｓ)−(５−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(６６)および(Ｒ)−(５−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(６７)の製造
【化５７】
2019525939.tif 000059
２−(２−クロロフェニル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−(５−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(６６)および(Ｒ)−(５−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(６７)を製造した。
(Ｓ)−(５−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(６６)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９８[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．２８(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．０４−５．０２(ｍ、１Ｈ)、４．３０−４．２５(ｍ、１Ｈ)、３．９０−３．８４(ｍ、１Ｈ)、３．５８−３．５４(ｍ、１Ｈ)、３．２６−３．２１(ｍ、１Ｈ)、２．９９−２．８４(ｍ、２Ｈ)。
(Ｒ)−(５−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(６７)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９８[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．２８(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．０３−５．０１(ｍ、１Ｈ)、４．３０−４．２５(ｍ、１Ｈ)、３．９０−３．８４(ｍ、１Ｈ)、３．５７−３．５３(ｍ、１Ｈ)、３．２６−３．２１(ｍ、１Ｈ)、２．９７−２．８４(ｍ、２Ｈ)。
【０１７１】
１．１６  (Ｓ)−１−(７−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６４)および(Ｒ)−１−(７−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６５)の製造
【化５８】
2019525939.tif 000060
２−(４−クロロフェニル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(７−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６４)および(Ｒ)−１−(７−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６５)を製造した。
(Ｓ)−１−(７−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６４)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２１２[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３０−７．２２(ｍ、３Ｈ)、５．０８−５．０６(ｍ、１Ｈ)、４．２６−４．２１(ｍ、１Ｈ)、３．８８−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６４−３．６０(ｍ、１Ｈ)、３．３７−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．０４−２．９６(ｍ、１Ｈ)、２．８０−２．７２(ｍ、４Ｈ)。
(Ｒ)−１−(７−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６５)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２１２[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３０−７．２２(ｍ、３Ｈ)、５．０８−５．０６(ｍ、１Ｈ)、４．２６−４．２０(ｍ、１Ｈ)、３．８８−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６４−３．６０(ｍ、１Ｈ)、３．３７−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．０４−２．９６(ｍ、１Ｈ)、２．８０−２．７４(ｍ、４Ｈ)。
【０１７２】
１．１７  (Ｓ)−１−(５−メトキシイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６２)および(Ｒ)−１−(５−メトキシイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６３)の製造
【化５９】
2019525939.tif 000061
２−(２−メトキシフェニル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｓ)−１−(５−メトキシイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６２)および(Ｒ)−１−(５−メトキシイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６３)を製造した。
(Ｓ)−１−(５−メトキシイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６２)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２０８[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．２５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．９０(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、６．８０(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、５．０７−５．０４(ｍ、１Ｈ)、４．２６−４．２１(ｍ、１Ｈ)、３．８６(ｓ、３Ｈ)、３．８４−３．７９(ｍ、１Ｈ)、３．６２−３．５８(ｍ、１Ｈ)、３．３２−３．２９(ｍ、１Ｈ)、２．７９−２．７７(ｍ、５Ｈ)。
(Ｒ)−１−(５−メトキシイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６３)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２０８[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．２５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．９０(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、６．８０(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、５．０６−５．０４(ｍ、１Ｈ)、４．２６−４．２１(ｍ、１Ｈ)、３．８６(ｓ、３Ｈ)、３．８４−３．７９(ｍ、１Ｈ)、３．６２−３．５８(ｍ、１Ｈ)、３．３２−３．２８(ｍ、１Ｈ)、２．７９−２．７７(ｍ、５Ｈ)。
【０１７３】
１．１８  (Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)イソクロマン−１−イル−メタンアミン(７９)および(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)イソクロマン−１−イル)−メタンアミン(７８)の製造
【化６０】
2019525939.tif 000062
２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)イソクロマン−１−イル−メタンアミン(７９)および(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)イソクロマン−１−イル)−メタンアミン(７８)を製造した。
(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)イソクロマン−１−イル−メタンアミン(７９)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝２４６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．６７(ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．５３(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．４６(ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、５．２２−５．２０(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８５(ｍ、１Ｈ)、３．６８−３．６４(ｍ、１Ｈ)、３．４０−３．３５(ｍ、１Ｈ)、３．１６−３．０８(ｍ、１Ｈ)、３．０１−２．９７(ｍ、１Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)イソクロマン−１−イル)−メタンアミン(７８)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝２４６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．６７(ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．５３(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．４６(ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、５．２２−５．２０(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８５(ｍ、１Ｈ)、３．６８−３．６４(ｍ、１Ｈ)、３．４０−３．３５(ｍ、１Ｈ)、３．１６−３．０８(ｍ、１Ｈ)、３．０１−２．９７(ｍ、１Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
【０１７４】
１．１９  (Ｒ)−１−(６−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(８１)および(Ｓ)−１−(６−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(８０)の製造
【化６１】
2019525939.tif 000063
２−(３−クロロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｒ)−１−(６−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(８１)および(Ｓ)−１−(６−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(８０)を製造した。
(Ｒ)−１−(６−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(８１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ−ｄ２)：δ  ７．２１−７．１８(ｍ、２Ｈ)、７．０７−７．０５(ｍ、１Ｈ)、５．０７−５．０４(ｍ、１Ｈ)、４．０７−４．０２(ｍ、１Ｈ)、３．７９−３．７３(ｍ、１Ｈ)、３．４５−３．３５(ｍ、２Ｈ)、２．８９−２．８１(ｍ、１Ｈ)、２．７２−２．７０(ｍ、１Ｈ)、２．６５(ｓ、３Ｈ)。
(Ｓ)−１−(６−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(８０)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ−ｄ２)：δ  ７．２０−７．１８(ｍ、２Ｈ)、７．０７−７．０５(ｍ、１Ｈ)、５．０６−５．０４(ｍ、１Ｈ)、４．０７−４．０２(ｍ、１Ｈ)、３．７９−３．７３(ｍ、１Ｈ)、３．４５−３．３５(ｍ、２Ｈ)、２．８９−２．８１(ｍ、１Ｈ)、２．７２−２．７０(ｍ、１Ｈ)、２．６５(ｓ、３Ｈ)。
【０１７５】
１．２０  (Ｒ)−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７３)および(Ｓ)−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７２)の製造
【化６２】
2019525939.tif 000064
２−(ｏ−トリル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−エタンアミンから出発し、一般的方法Ａおよびスキーム１を用いて(Ｒ)−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７３)および(Ｓ)−(５−メチルイソ−クロマン−１−イル)メタンアミン(７２)を製造した。
(Ｒ)−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７３)：(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１７８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４)  δ  ７．１９−７．１３(ｍ、２Ｈ)、７．０４−７．０２(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．９０−３．８４(ｍ、１Ｈ)、３．５４−３．５０(ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．２２−３．１６(ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、２．９０−２．８２(ｍ、１Ｈ)、２．７３−２．６７(ｍ、１Ｈ)。
(Ｓ)−(５−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７２)：(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１７８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４)  δ  ７．１９−７．１３(ｍ、２Ｈ)、７．０４−７．０２(ｍ、１Ｈ)、４．２８−４．２３(ｍ、１Ｈ)、３．９０−３．８４(ｍ、１Ｈ)、３．５４−３．５０(ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．２２−３．１６(ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、２．９０−２．８２(ｍ、１Ｈ)、２．７３−２．６７(ｍ、１Ｈ)。
【０１７６】
２．一般的方法Ｂ
２．１  (Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２５)および(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２６)の製造
【化６３】
2019525939.tif 000065
(ａ)．１−(５−ブロモ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン
【化６４】
2019525939.tif 000066
０℃で、２−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)  エタノール(８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、２、２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン(６．５１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ)およびトリフルオロメタンスルホン酸(３２．７ｇ、２１８ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、水を添加した反応をクエンチし、ｐＨ  １０〜１１まで水酸化ナトリウム(１Ｎ、ａｑ．)を添加した。得られた溶液をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１７７】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル(５−ブロモ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)  メチル(メチル)  カルバメート
【化６５】
2019525939.tif 000067
１−(５−ブロモ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ)の水(１５０ｍＬ)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(９．５０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌した。完了後、混合物をＤＣＭ(１００ｍＬ×２)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥからＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出)により精製し、所望の化合物を無色油状物(９．２６ｇ)として得た。
【０１７８】
(ｃ)．ｔｅｒｔ−ブチル  (８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化６６】
2019525939.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−ブロモ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(９．２６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ)のメタノール(１００ｍＬ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(２．５９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ)を添加した。Ｈ２雰囲気下、反応物を環境温度で４時間撹拌した。完了後、混合物をろ過し、濃縮した。粗製物をＥＡ(１００ｍＬ)に溶解し、水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物(６．７ｇ)を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１７９】
(ｄ)．(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２５)および(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２６)
【化６７】
2019525939.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル  ((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)  カルバメート(６．７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ)のＥＡ(２０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ(３Ｍ、３０ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ(５０ｍＬ)に溶解した。溶液を水酸化ナトリウム(１５％、ａｑ．)で中和し、水(５０ｍＬ×２)および塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して所望の化合物のラセミ混合物を油状物(３．６ｇ)として得た。混合物をキラルＨＰＬＣ｛カラム：ＡＹ−Ｈ(２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ)および移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％ＤＥＡ)：エタノール(０．１％ＤＥＡ)＝９０：１０｝により分離し、(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミンを油状物(１．２５ｇ、２６)として、および(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミンを油状物(１．０１ｇ、２５)として得た。
【０１８０】
０℃で、(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１．０１ｇ、２５)の酢酸エチル(２０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル溶液(３Ｍ、２ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で３０分間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(３０ｍＬ)で洗浄し、ろ過し、乾燥させて(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２５)のＨＣｌ塩を得た。
【０１８１】
(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１．２５ｇ、２６)の酢酸エチル(２０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル溶液(３Ｍ、２ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で３０分間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(３０ｍＬ)で洗浄し、ろ過し、乾燥させて(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２６)のＨＣｌ塩を得た。
(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１．０１ｇ、２５)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３４−７．２８(ｍ、１Ｈ)、７．０８(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４−６．９９(ｍ、１Ｈ)、５．２６−５．２４(ｍ、１Ｈ)、４．１９−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．８９−３．８３(ｍ、１Ｈ)、３．５９−３．５４(ｍ、１Ｈ)、３．４３−３．３７(ｍ、１Ｈ)、２．９６−２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．８９−２．８４(ｍ、１Ｈ)、２．７７(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１．２５ｇ、２６)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３４−７．２９(ｍ、１Ｈ)、７．０８(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４−６．９９(ｍ、１Ｈ)、５．２６−５．２４(ｍ、１Ｈ)、４．１９−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．８９−３．８３(ｍ、１Ｈ)、３．５９−３．５４(ｍ、１Ｈ)、３．４３−３．３７(ｍ、１Ｈ)、２．９６−２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．８９−２．８４(ｍ、１Ｈ)、２．７８(ｓ、３Ｈ)。
【０１８２】
２．２  (Ｓ)−１−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１)および(Ｒ)−１−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２)の製造
【化６８】
2019525939.tif 000070
(ａ)．２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタン−１−オール
【化６９】
2019525939.tif 000071
２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)酢酸(２５ｇ、１３８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ(１Ｍ、１６０ｍＬ)を添加した。完了まで(約１６時間)、反応物を環境温度で撹拌した。完了後、氷水を添加して反応をクエンチし、混合物をＥＡで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製の物質(２１．３ｇ、純度約９３％)をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １４９[Ｍ−１８＋Ｈ]＋
【０１８３】
(ｂ)．２−(６−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタン−１−オール
【化７０】
2019525939.tif 000072
２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタン−１−オール(２２ｇ、１３２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５００ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２５．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ)を添加した。完了まで(約３時間)、反応物を環境温度で撹拌した。完了後、混合物をＮａＨＳＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の物質(２４ｇ、純度約９０％)をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２７、２２９[Ｍ−１８＋Ｈ]＋。
【０１８４】
(ｃ)．１−(５−ブロモ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン
【化７１】
2019525939.tif 000073
０℃で、２−(６−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタン−１−オール(８．７６ｇ、３５．７．５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５０ｍＬ)溶液に、２、２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン(５．１０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ)およびトリフルオロメタンスルホン酸(２６．７ｇ、１７８ｍｍｏｌ)を添加した。完了まで(約１６時間)、反応物を環境温度で撹拌した。完了後、氷水を添加して反応をクエンチし、ｐＨ  ９〜１０まで水酸化ナトリウム(１Ｎ、ａｑ．)を添加した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製の物質(純度約９５％)をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３００、３０２[Ｍ、Ｍ＋２]＋
【０１８５】
(ｄ)．ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−ブロモ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化７２】
2019525939.tif 000074
１−(５−ブロモ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(９．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(３．０９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(９．３４ｇ、４２．８ｍｍｏｌ)。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から８５：１５で溶出)により精製し、所望の化合物を無色油状物(１２．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、収率：９８％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３００，３０２[Ｍ−１００、Ｍ−１００＋２]＋
【０１８６】
(ｅ)．ｔｅｒｔ−ブチル((６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化７３】
2019525939.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−ブロモ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１２．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ)のメタノール(１００ｍＬ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(３．１９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ)。Ｈ２雰囲気下、反応物を環境温度で３時間撹拌した。完了後、混合物をろ過し、濃縮した。粗製物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２６６、２２２[Ｍ−５６＋１，Ｍ−１００＋１]＋
【０１８７】
(ｆ)．(Ｓ)−１−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１)および(Ｒ)−１−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２)
【化７４】
2019525939.tif 000076
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  ((６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(５０ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。完了後、混合物をろ過し、残渣を水に溶解し、ＮＨ４ＯＨ(５０ｍＬ)を用いて中和し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２)で抽出し、合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、乾燥させて所望の生成物のラセミ混合物を白色固体(７．３１ｇ、７６％)として得た。
【０１８８】
【化７５】
2019525939.tif 000077
ラセミ混合物(７．３１ｇ)をキラルＨＰＬＣ｛カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ(２５０×４．６ｍｍ、５μｍ)および移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％ＤＥＡ)：エタノール(０．１％ＤＥＡ)＝８０：２０｝により分離した。
(Ｓ)−１−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１)(３．０ｇ、収率：４１％)(油状物)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  ６．６８−６．７０(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．６２−６．６０(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、５．９７(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．８９(ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ)、４．９４−４．９７(ｄｄ、Ｊ１＝８．４、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．０６−４．１１(ｍ、１Ｈ)、３．７２−３．７８(ｍ、１Ｈ)、３．１５−３．１９(ｄｄ、Ｊ１＝１２．６、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ)、２．９４−２．９９(ｍ、１Ｈ)、２．８２−２．８６(ｍ、１Ｈ)、２．６５−２．７０(ｍ、１Ｈ)、２．５０(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−１−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２)(３．０ｇ、収率：４１％)(油状物)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  ６．６９−６．７１(ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、６．６２−６．６０(ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、５．９８−６．９７(ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ)、５．９０(ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ)、４．９５−４．９８(ｄｄ、Ｊ１＝８．４、Ｊ２＝２．３Ｈｚ、１Ｈ)、４．０７−４．１２(ｍ、１Ｈ)、３．７３−３．７９(ｍ、１Ｈ)、３．１６−３．１９(ｄｄ、Ｊ１＝１２．６、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ)、２．９４−３．０(ｍ、１Ｈ)、２．８３−２．８７(ｍ、１Ｈ)、２．６６−２．７１(ｍ、１Ｈ)、２．５１(ｓ、３Ｈ)。
【０１８９】
【化７６】
2019525939.tif 000078
０℃で、(Ｓ)−１−(７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１)(３．０ｇ)のＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ(４Ｍ、５．５ｍＬ)を添加した。反応物を環境温度で３０分間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣は白色固体(１、３．２６ｇ、収率：９３％)としての所望の化合物の塩酸塩であった。キラルＨＰＬＣ：カラム  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ(２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；緩和時間＝７．１７分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ６．７８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．７１(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．０１(ｓ、１Ｈ)、５．９６(ｓ、１Ｈ)、５．１０(ｍ、１Ｈ)、４．１８(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６７(ｍ、１Ｈ)、３．４１(ｍ、１Ｈ)、２．８８(ｍ、１Ｈ)、２．７６(ｓ、３Ｈ)、２．７４−２．６８(ｍ、１Ｈ)。
【０１９０】
【化７７】
2019525939.tif 000079
０℃で、(Ｒ)−１−(７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２)(３．０ｇ)のＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ(４Ｍ、５．５ｍＬ)を添加した。反応物を環境温度で３０分間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣は白色固体(２、３．２６ｇ、収率：９３％)としての所望の化合物の塩酸塩であった。キラルＨＰＬＣ：カラム  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ(２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；緩和時間＝６．１８分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ６．７８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．７１(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．０１(ｓ、１Ｈ)、５．９６(ｓ、１Ｈ)、５．１０(ｍ、１Ｈ)、４．１８(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６７(ｍ、１Ｈ)、３．４１(ｍ、１Ｈ)、２．８８(ｍ、１Ｈ)、２．７６(ｓ、３Ｈ)、２．７４−２．６８(ｍ、１Ｈ)。
【０１９１】
(Ｒ)−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３５)の製造
【化７８】
2019525939.tif 000080
２−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシエタンアミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｒ)−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３５)を製造した。
(Ｒ)−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(３５)：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  １８２[Ｍ＋Ｈ]＋、１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．３４−７．３０(ｍ、１Ｈ)、７．０９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４−７．００(ｍ、１Ｈ)、５．１９−５．１８(ｍ、１Ｈ)、４．１８−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．８９−３．８５(ｍ、１Ｈ)、３．５１(ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ)、３．３３−３．２７(ｍ、１Ｈ)、２．９９−２．９４(ｍ、１Ｈ)、２．８９−２．８４(ｍ、１Ｈ)。
【０１９２】
(Ｓ)−１−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３６)および(Ｒ)−１−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３７)の製造
【化７９】
2019525939.tif 000081
２−(２−ブロモ−５−クロロフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｓ)−１−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３６)および(Ｒ)−１−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３７)を製造した。
(Ｓ)−１−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３６)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．３３−７．２８(ｍ、２Ｈ)、７．２３(ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ)、５．２７(ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．６Ｈｚ、１Ｈ)、４．１７−４．１１(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６４(ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．４４(ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、２．９４−２．９０(ｍ、２Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−１−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３７)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．３４−７．２８(ｍ、２Ｈ)、７．２３(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ)、５．２８(ｄｄ、Ｊ＝２．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ)、４．１７−４．１１(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６４(ｄｄ、Ｊ＝２．８、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．４４(ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ)、２．９４−２．９０(ｍ、２Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
【０１９３】
２．５  (Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(４０)および(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(４１)の製造
【化８０】
2019525939.tif 000082
２−(２−ブロモ−５−メチルフェニル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(４０)および(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(４１)を製造した。
(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(４０)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９２[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．１９−７．１６(ｍ、１Ｈ)、７．１０−７．０４(ｍ、２Ｈ)、５．２６−５．２４(ｍ、１Ｈ)、４．１７−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．８４−３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．３８−３．３５(ｍ、１Ｈ)、３．３３−３．２７(ｍ、１Ｈ)、２．８９−２．８８(ｍ、２Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ))、２．３３(ｓ、３Ｈ)。
(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(４１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９２[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．１９−７．１６(ｍ、１Ｈ)、７．１０−７．０４(ｍ、２Ｈ)、５．２６−５．２５(ｍ、１Ｈ)、４．１７−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．８４−３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．３８−３．３５(ｍ、１Ｈ)、３．３３−３．２７(ｍ、１Ｈ)、２．８９−２．８８(ｍ、２Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ))、２．３３(ｓ、３Ｈ)。
【０１９４】
２．６  化合物(４８)、(４９)、(５０)および(５１)：(Ｓ)−１−((Ｒ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｒ)−１−((Ｓ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｓ)−１−((Ｓ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンおよび(Ｒ)−１−((Ｒ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンの製造(順番は不明)
【化８１】
2019525939.tif 000083
２−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)エタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル(１−オキソプロパン−２−イル)カルバメートから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて((Ｓ)−１−((Ｒ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｒ)−１−((Ｓ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｓ)−１−((Ｓ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンおよび(Ｒ)−１−((Ｒ)−８−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンを製造した。全ての４つの立体異性体を合成し、特徴付けた。
(４８)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６  [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３５−７．２９(ｄｄ、Ｊ１＝１３．７、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、７．１０−７．０８(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４−６．９９(ｄｄ、Ｊ１＝１０．９、Ｊ２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、５．２５(ｓ、１Ｈ)、４．３１−４．２７(ｍ、１Ｈ)、４．０９−４．００(ｍ、１Ｈ)、３．７４−３．６８(ｔｄ、Ｊ１＝１１．６、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ)、３．１１−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．７５−２．７１(ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ)、１．０６−１．０５(ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ)。
(４９)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．３５−７．２９(ｄｄ、Ｊ１＝１３．７、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、７．１０−７．０８(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４−６．９９(ｄｄ、Ｊ１＝１０．９、Ｊ２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、５．２５(ｓ、１Ｈ)、４．３１−４．２７(ｍ、１Ｈ)、４．０９−４．００(ｍ、１Ｈ)、３．７４−３．６８(ｔｄ、Ｊ１＝１１．６、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ)、３．１１−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．７５−２．７１(ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ)、１．０６−１．０５(ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ)。
(５０)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７．３５−７．３１(ｄｄ、Ｊ１＝１３．８、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．１３−７．０１(ｍ、２Ｈ)、５．０７(ｓ、１Ｈ)、４．３４−４．２８(ｄｄ、Ｊ１＝１１．０、Ｊ２＝５．０Ｈｚ、１Ｈ)、３．９５−３．９３(ｍ、１Ｈ)、３．７４−３．６７(ｔｄ、Ｊ１＝１１．３、Ｊ２＝２．３Ｈｚ、１Ｈ)、３．１３−３．０５(ｍ、１Ｈ)、２．７５−２．７１(ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ)、１．５１−１．５０(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ)。
(５１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６  [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７．３５−７．３１(ｄｄ、Ｊ１＝１３．８、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．１３−７．０１(ｍ、２Ｈ)、５．０７(ｓ、１Ｈ)、４．３４−４．２８(ｄｄ、Ｊ１＝１１．０、Ｊ２＝５．０Ｈｚ、１Ｈ)、３．９５−３．９３(ｍ、１Ｈ)、３．７４−３．６７(ｔｄ、Ｊ１＝１１．３、Ｊ２＝２．３Ｈｚ、１Ｈ)、３．１３−３．０５(ｍ、１Ｈ)、２．７５−２．７１(ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ)、１．５１−１．５０(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１９５】
２．７  化合物(５５)および(５４)：(Ｓ)−１−((Ｓ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)エタン−１−アミンおよび(Ｓ)−１−((Ｒ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)エタン−１−アミンの製造(順番は不明)
【化８２】
2019525939.tif 000084
２−(６−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタノールおよび(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−オキソプロパン−２−イル)カルバメートから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて((Ｓ)−１−((Ｓ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)エタン−１−アミンおよび(Ｓ)−１−((Ｒ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)エタン−１−アミンを製造した。これら２つの立体異性体を合成し、特徴付けた。
(５５)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２２２[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ６．８２(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７４(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、６．０５−５．９７(ｍ、２Ｈ)、４．９１(ｓ、１Ｈ)、４．２９−４．２５(ｍ、１Ｈ)、４．１７−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．７７−３．７１(ｍ、１Ｈ)、３．０６−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．６６(ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ)、１．５２(ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ)。
(５４)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２２２[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ６．８０−６．７１(ｍ、２Ｈ)、６．０１−５．９４(ｍ、２Ｈ)、５．０９(ｓ、１Ｈ)、４．３０−４．２５(ｍ、１Ｈ)、４．１６(ｓ、１Ｈ)、３．７７−３．７１(ｍ、１Ｈ)、３．００−２．９２(ｍ、１Ｈ)、２．６６(ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ)、１．１２(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１９６】
２．８  化合物(５７)および(５６)：(Ｓ)−１−((Ｓ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルエタン−１−アミンおよび(Ｓ)−１−((Ｒ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルエタン−１−アミンの製造(順番は不明)
【化８３】
2019525939.tif 000085
２−(６−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−メチル(１−オキソプロパン−２−イル)カルバメートから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｓ)−１−((Ｓ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルエタン−１−アミンおよび(Ｓ)−１−((Ｒ)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルエタン−１−アミンを製造した。これら２つの立体異性体を合成し、特徴付けた。
(５７)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２３６[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ６．８４(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７６(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．０６−５．９７(ｍ、２Ｈ)、４．９６(ｓ、１Ｈ)、４．３１−４．２７(ｍ、１Ｈ)、４．１０−４．０５(ｍ、１Ｈ)、３．７９−３．７３(ｍ、１Ｈ)、３．０７−２．９９(ｍ、１Ｈ)、２．６９(ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ)、２．５９(ｓ、３Ｈ)、１．５５(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ)。
(５６)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２３６[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ６．８０(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７４(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．０１−５．９５(ｍ、２Ｈ)、５．２３(ｓ、１Ｈ)、４．２９−４．２５(ｍ、１Ｈ)、４．０３−３．９７(ｍ、１Ｈ)、３．７９−３．７３(ｍ、１Ｈ)、３．０１−２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．８１(ｓ、３Ｈ)、２．６７(ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ)、１．１４(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１９７】
２．９  (Ｓ)−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミン(７)および(Ｒ)−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミン(８)の製造
【化８４】
2019525939.tif 000086
２−(６−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタノールおよび２，２−ジメトキシエタンアミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｓ)−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミン(７)および(Ｒ)−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミン(８)。
(Ｓ)−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミン(７)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ６．７８(ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、６．７１(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．００(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．９５(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．０５−５．０２(ｍ、１Ｈ)、４．１９−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．８４−３．７８(ｍ、１Ｈ)、３６１−３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２６(ｍ、１Ｈ)、２．９５−２．８７(ｍ、１Ｈ)、２．７３−２．６７(ｍ、１Ｈ)。
(Ｒ)−(６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミン(８)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ６．７８(ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、６．７１(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．００(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．９５(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．０５−５．０２(ｍ、１Ｈ)、４．１９−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．８４−３．７８(ｍ、１Ｈ)、３６１−３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２６(ｍ、１Ｈ)、２．９５−２．８７(ｍ、１Ｈ)、２．７３−２．６７(ｍ、１Ｈ)。
【０１９８】
２．１０  (Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，７，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−[１，４]ジオキシノ[２，３−ｈ]イソクロメン−１０−イル)メタンアミン(９)および(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，７，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−[１，４]ジオキシノ[２，３−ｈ]イソクロメン−１０−イル)メタンアミン(１０)の製造
【化８５】
2019525939.tif 000087
２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル)エタノールおよび１，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，７，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−[１，４]ジオキシノ[２，３−ｈ]イソクロメン−１０−イル)メタンアミン(９)および(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，７，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−[１，４]ジオキシノ[２，３−ｈ]イソクロメン−１０−イル)メタンアミン(１０)を製造した。
(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，７，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−[１，４]ジオキシノ[２，３−ｈ]イソクロメン−１０−イル)メタンアミン(９)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２３６(Ｍ＋Ｈ)＋．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ６．７８−６．８０(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．６９−６．７１(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、４．９３−５．１１(ｍ、１Ｈ)、４．３４−４．３９(ｍ、１Ｈ)、４．２２−４．２９(ｍ，３Ｈ)，４．０６−４．１１(ｍ、１Ｈ)、３．７８−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．６４(ｍ、１Ｈ)、３．３２−３．３８(ｍ、１Ｈ)、２．７１−２．８３(ｍ、５Ｈ)。
(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，７，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−[１，４]ジオキシノ[２，３−ｈ]イソクロメン−１０−イル)メタンアミン(１０)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２３６[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：δ  ６．７９−６．８０(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ)、６．６９−６．７１(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、４．９３−５．１３(ｍ、１Ｈ)、４．３４−４．３９(ｍ、１Ｈ)、４．２１−４．２９(ｍ，３Ｈ)，４．０６−４．１１(ｍ、１Ｈ)、３．７８−３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．６４(ｍ、１Ｈ)、３．３２−３．３８(ｍ、１Ｈ)、２．７１−２．８４(ｍ、５Ｈ)。
【０１９９】
２．１１  (Ｒ)−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７５)および(Ｓ)−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７４)の製造
【化８６】
2019525939.tif 000088
２−(２−ブロモ−５−メチルフェニル)エタノールおよび１，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−プロパン−２−アミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｒ)−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７５)および(Ｓ)−(８−メチルイソクロマン−１−イル)−メタンアミン(７４)を製造した。
(Ｒ)−(８−メチルイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７５)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１７８(Ｍ＋Ｈ)＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．１８(ｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．０７(ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、２Ｈ)、５．１８−５．１５(ｍ，１Ｈ)、４．１６−４．１０(ｍ，１Ｈ)、３．８６−３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．２８−３．２１(ｍ、１Ｈ)、３．１８−３．１５(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８７(ｍ、２Ｈ)、２．３１(ｓ、３Ｈ)。
(Ｓ)−(８−メチルイソクロマン−１−イル)−メタンアミン(７４)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１７８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．１８(ｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．０７(ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、２Ｈ)、５．１８−５．１５(ｍ，１Ｈ)、４．１６−４．１０(ｍ，１Ｈ)、３．８６−３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．２８−３．２１(ｍ、１Ｈ)、３．１８−３．１５(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８７(ｍ、２Ｈ)、２．３１(ｓ、３Ｈ)。
【０２００】
２．１２  (Ｒ)−(８−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７１)および(Ｓ)−(８−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７０)の製造
【化８７】
2019525939.tif 000089
２−(２−ブロモ−５−クロロフェニル)エタノールおよび１，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−プロパン−２−アミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｒ)−(８−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７１)および(Ｓ)−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−メタンアミン(７０)を製造した。
(Ｒ)−(８−クロロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(７１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９８(Ｍ＋Ｈ)＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．３３−７．２７(ｍ、２Ｈ)、７．２３−７．２１(ｍ、１Ｈ)、５．２２−５．１８(ｍ、１Ｈ)、４．１６−４．１０(ｍ、１Ｈ)、３．９３−３．８７(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２８(ｍ、１Ｈ)，)、２．９５−２．８７(ｍ、２Ｈ)。
(Ｓ)−(８−クロロイソクロマン−１−イル)−メタンアミン(７０)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．３３−７．２７(ｍ、２Ｈ)、７．２３−７．２１(ｍ、１Ｈ)、５．２２−５．１８(ｍ、１Ｈ)、４．１６−４．１０(ｍ、１Ｈ)、３．９３−３．８７(ｍ、１Ｈ)、３．６０−３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．３２−３．２８(ｍ、１Ｈ)，)、２．９８−２．８７(ｍ、２Ｈ)。
【０２０１】
２．１３  化合物(８８)、(８９)、(９０)、および(９１)：(Ｓ)−１−((Ｒ)−８−クロロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｒ)−１−((Ｓ)−８−クロロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン)、(Ｓ)−１−((Ｓ)−８−クロロイソ−クロマン−１−イル)エタン−１−アミン)および(Ｒ)−１−((Ｒ)−８−クロロイソクロマン−１−イル)−エタン−１−アミンの製造(順番は不明)
【化８８】
2019525939.tif 000090
２−(２−ブロモ−５−クロロフェニル)エタノールおよびｔ−ブチル(１−オキソプロパン−２−イル)カルバメートから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて((Ｓ)−１−((Ｒ)−８−クロロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｒ)−１−((Ｓ)−８−クロロイソ−クロマン−１−イル)エタン−１−アミン、(Ｓ)−１−((Ｓ)−８−クロロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンおよび(Ｒ)−１−((Ｒ)−８−クロロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンを製造した。
(８８)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．３７−７．２３(ｍ、３Ｈ)、５．３３(ｓ、１Ｈ)、４．３０−４．２５(ｍ、２Ｈ)、３．６３(ｔ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．０５(ｔ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ、１Ｈ)、２．７３(ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ)、１．００(ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ)。
(８９)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．３７−７．２３(ｍ、３Ｈ)、５．３３(ｓ、１Ｈ)、４．３０−４．２５(ｍ、２Ｈ)、３．６３(ｔ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．０５(ｔ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ、１Ｈ)、２．７３(ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ)、１．００(ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ)。
(９０)：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．３８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．３２(ｔ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．２４(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．１２(ｓ、１Ｈ)、４．３０−４．２６(ｍ、１Ｈ)、４．０９−４．０７(ｍ、１Ｈ)、３．６３(ｔ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．３４−３．０８(ｍ、１Ｈ)、２．７２(ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ)、１．５１(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ)。
(９１)：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．３８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．３２(ｔ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．２４(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．１２(ｓ、１Ｈ)、４．３０−４．２６(ｍ、１Ｈ)、４．０９−４．０７(ｍ、１Ｈ)、３．６３(ｔ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．３４−３．０８(ｍ、１Ｈ)、２．７２(ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ)、１．５１(ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２０２】
２．１４  化合物(１０５)および(１０６)：(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，６，９−テトラヒドロ−７Ｈ−フロ[３，２−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンおよび(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，６，９−テトラヒドロ−７Ｈ−フロ[３，２−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンの製造
【化８９】
2019525939.tif 000091
２−(５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，６，９−テトラヒドロ−７Ｈ−フロ[３，２−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンおよび(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(２，３，６，９−テトラヒドロ−７Ｈ−フロ[３，２−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンを製造した。
【０２０３】
(ａ)．２−(５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)エタン−１−オール
【化９０】
2019525939.tif 000092
６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン(３．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ)の１．４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ／２５ｍＬ)溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン(５．８５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５．２４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２．７７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１０５℃に加熱し、反応が完了するまで(約１６時間)その温度で撹拌した。反応物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して６−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフランを褐色油状物として得た。２．６ｇ、収率＝７９．４％。
【０２０４】
環境温度で、６−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン(２．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＢＨ３・ＴＨＦ(１７．１ｍＬ、１．０Ｍ、１７．１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌し、その後水の添加によりクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、その後Ｈ２Ｏ２を添加した。混合物が発熱し、その後室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、分離した有機層を１Ｎ  ＦｅＳＯ４溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して２−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)エタン−１−オールを白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６５[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０５】
２−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)エタノール(２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液に、ＮＢＳ(２．５８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を完了まで(約２時間)環境温度で撹拌した。完了後、混合物をＮａ２ＳＯ３溶液、塩水で洗浄し、その後乾燥させた。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−(５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)エタン−１−オールを白色固体として得た。２．８ｇ、収率＝８７％。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２５、２２７[Ｍ−１８]＋。
【０２０６】
(ｂ)．キラル分離、脱保護および塩(１０６)
【化９１】
2019525939.tif 000093
ＳＦＣ−２００(Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ)(ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ(ダイセル)および移動相ＣＯ２／ＭｅＯＨ(アンモニア中０．２％  メタノール)＝９０／１０、流速＝１４０ｇ／分；背圧＝１００バール；スタック注入のサイクル時間＝２．５分を使用)により、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((３，６，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ[３，２−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメート(１．４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ)をそのエナンチオマー、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((３，６，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ[３，２−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメートおよび(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((３，６，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ[３，２−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメートに分離した。
ｅｅ決定のためのキラルＨＰＬＣ：カラム  ＡＹ−Ｈ(２５０＊４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分。
化合物１０５：緩和時間＝７．４７１分；エナンチオマー純度：９９．７％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．１３(ｄ、１Ｈ)、６．７１(ｄ、１Ｈ)、５．０７−５．０５(ｍ、１Ｈ)、４．６８−４．５４(ｍ、２Ｈ)、４．１８−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．８５−３．７９(ｍ、１Ｈ)、３．７０−３．６７(ｍ、１Ｈ)、３．３９−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．２１(ｔ、２Ｈ)、２．９６−２．８９(ｍ、１Ｈ)、２．７５(ｓ、３Ｈ)、２．７６−２．７２(ｍ、１Ｈ)。
化合物１０６：緩和時間＝６．２７４分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．１３(ｄ、１Ｈ)、６．７１(ｄ、１Ｈ)、５．０７−５．０５(ｍ、１Ｈ)、４．６８−４．５４(ｍ、２Ｈ)、４．１８−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．８５−３．７９(ｍ、１Ｈ)、３．７０−３．６７(ｍ、１Ｈ)、３．３９−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．２１(ｔ、２Ｈ)、２．９６−２．８９(ｍ、１Ｈ)、２．７５(ｓ、３Ｈ)、２．７６−２．７２(ｍ、１Ｈ)。
【０２０７】
２．１５  化合物(１０７)および(１０８)：(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３，４，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[２，３−ｈ]イソクロメン−１−イル)メタンアミンおよび(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(３，４，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[２，３−ｈ]イソクロメン−１−イル)メタンアミンの製造
【化９２】
2019525939.tif 000094
２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３，４，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[２，３−ｈ]イソクロメン−１−イル)メタンアミンおよび(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(３，４，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[２，３−ｈ]イソクロメン−１−イル)メタンアミンを製造した。
【０２０８】
(ａ)．２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)エタン−１−オール
【化９３】
2019525939.tif 000095
２−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)酢酸(４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ)のメタノール(４０ｍＬ)に、硫酸(２１９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)を添加した。溶液を塩水で洗浄し、その後有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してメチル  ２−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)アセテートを黄色油状物(４．０ｇ、収率：９３％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９３[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０９】
０℃で、メチル  ２−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)アセテート(４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ)のＡｃＯＨ(４０ｍＬ)に、酢酸ナトリウム(１．７０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ)および臭素(４．３１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１)により精製してメチル  ２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)アセテートを黄色油状物(４．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２７１[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)  δ  ７．１７(ｓ、１Ｈ)、７．０５(ｓ、１Ｈ)、４．６５(ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ)、３．７０(ｓ、３Ｈ)、３．５２(ｓ、２Ｈ)、３．３０(ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ)。
【０２１０】
メチル  ２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)アセテート(９．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(２／１)(１００ｍＬ)溶液に、水酸化ナトリウム(３．９７ｇ、９９．３ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。その後混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)により、残渣をｐＨ＝２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)酢酸を黄色固体(８．１０ｇ、収率：９５％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２５７[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)  δ  ７．１８(ｓ、１Ｈ)、７．０５(ｓ、１Ｈ)、４．６６(ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ)、３．５３(ｓ、２Ｈ)、３．３０(ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ)。
【０２１１】
２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)酢酸(４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ(３１．０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌した。水(１０ｍＬ)をゆっくりと添加して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１)により精製して２−(７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)エタノールを黄色油状物(３．５５ｇ、収率：４７％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２５[Ｍ−ＯＨ−]＋。
【０２１２】
(ｂ)．キラル分離、脱保護および塩形成。
【化９４】
2019525939.tif 000096
ＳＦＣ−８０(Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ)(ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ(ダイセル)および移動相ＣＯ２／ＩＰＡ(アンモニア中０．２％  メタノール)＝８０／２０、流速＝８０ｇ／分；背圧＝１００バールを使用)により、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((３，４，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[２，３−ｈ]イソクロメン−１−イル)メチル)カルバメート(１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ)をそのエナンチオマーに分離した。
ｅｅ決定のためのキラルＨＰＬＣ：カラム  ＡＹ−Ｈ(２５０＊４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝９０：１０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分。
化合物１０７塩酸塩：緩和時間＝１２．３７分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ４)  δ  ６．９７(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、６．６９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、５．１１(ｄｄ、Ｊ＝２．５／９．５Ｈｚ、１Ｈ)、４．６７−４．６４(ｍ、１Ｈ)、４．５２−４．４７(ｍ、１Ｈ)、４．１７−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．８４−３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．４５−３．４２(ｍ、１Ｈ)、３．３６−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．２５−３．２０(ｍ、１Ｈ)、３．１８−３．１３(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８６(ｍ、１Ｈ)、２．８５(ｓ、３Ｈ)、２．８５−２．７３(ｍ、１Ｈ)。
化合物１０８塩酸塩：緩和時間＝１１．５３分；エナンチオマー純度：９９．７％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ４)  δ  ６．９７(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、６．６９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、５．１１(ｄｄ、Ｊ＝２．５／９．５Ｈｚ、１Ｈ)、４．６７−４．６４(ｍ、１Ｈ)、４．５２−４．４７(ｍ、１Ｈ)、４．１７−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．８４−３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．４５−３．４２(ｍ、１Ｈ)、３．３６−３．３２(ｍ、１Ｈ)、３．２５−３．２０(ｍ、１Ｈ)、３．１８−３．１３(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８６(ｍ、１Ｈ)、２．８５(ｓ、３Ｈ)、２．８５−２．７３(ｍ、１Ｈ)。
【０２１３】
２．１６  化合物(１０９)および(１１０)：(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(１，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ[３，４−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンおよび(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(１，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ[３，４−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンの製造(順番は不明)
【化９５】
2019525939.tif 000097
２−(６−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エタノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンから出発し、一般的方法Ｂおよびスキーム２を用いて(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(１，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ[３，４−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンおよび(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(１，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ[３，４−ｈ]イソクロメン−９−イル)メタンアミンを製造した。
【０２１４】
(ａ)．２−(６−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エタン−１−オール
【化９６】
2019525939.tif 000098
−７８℃で、５−ブロモイソベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン(２１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２００ｍＬ)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(１８４ｇ、１３０ｍｍｏｌ)を添加した。反応が完了するまで(約２時間)、反応物を−７８℃で撹拌した。１０ｍＬの水を添加し、１０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ(ａｑ．)を添加し、その後４０ｍＬの水を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)により精製して５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オールを白色固体(１３ｇ、６０．４ｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９６．９[Ｍ−１６＋１]＋。
【０２１５】
０℃で、５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール(１２ｇ、１０５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、トリエチルシラン(３２ｇ，２７８ｍｍｏｌ)および２，２，２−トリフルオロ酢酸(１２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(４０ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液(２ｘ５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ(０％)および石油エーテル(１００％)からＥｔＯＡｃ(２０％)および石油エーテル(８０％)のグラジエント溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを白色固体(１０．２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２００[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１６】
５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン(７．９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ(６０ｍＬ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０．９ｇ、７９．２ｍｍｏｌ)、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン(９．１４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ)および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２．８９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １００：０から９０：１０)により精製して５−ビニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを無色油状物(４．５０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １４７[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２１７】
５−ビニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン(１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ(８３ｍｇ、６００ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、水の添加によりクエンチし、その後水酸化ナトリウム(４ｇ、１００ｍｍｏｌ)を添加し、Ｈ２Ｏ２(３．４ｇ、１０００ｍｍｏｌ)を添加した。混合物が発熱し、その後室温で２時間撹拌した。混合物をＦｅＳＯ４溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を添加し、層を分離し、有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)により精製して２−(１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エタノールを無色油状物(２．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６５[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１８】
２−(１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エタノール(６５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン(７１１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ)およびトリフルオロメタンスルホン酸(３．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。氷水(１０ｍＬ)を添加した。ＮａＯＨ固体を添加してｐＨ＝１４に調整し、その後相を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテルとＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)により精製して２−(６−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エタノールを無色油状物(１．１０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２７[Ｍ−１７＋Ｈ]＋。
【０２１９】
(ｂ)．キラル分離、脱保護および塩形成。
【化９７】
2019525939.tif 000099
カラム(ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ(ダイセル)および移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ(０．２％メタノール  アンモニア)＝８７／１３。流速＝８０ｇ／分；背圧＝１００バール；スタック注入のサイクル時間：６．５分)を用いて、ＳＦＣ−８０(Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ)により、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((３，６，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[３，４−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメート(１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ)をそのエナンチオマー、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((３，６，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[３，４−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメート(４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((３，６，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ[３，４−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメート(４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ)に分離した。
ｅｅ決定のためのキラルＨＰＬＣ：カラム  ＡＹ−Ｈ(１００＊４．６ｍｍ、５μｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ(アンモニア中０．１％メタノール)；温度＝４４℃；流速＝１．０ｍＬ／分。
化合物１０９塩酸塩；緩和時間＝１．０２分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ９．４１(ｓ、１Ｈ)、８．６８(ｓ、１Ｈ)、７．２０(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．１２(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、５．１５−４．９６(ｍ、５Ｈ)、４．０８-４．０２(ｍ、１Ｈ)、３．８３−３．７８(ｍ、１Ｈ)、３．３３−３．２６(ｍ、１Ｈ)、３．１０-３．０４(ｍ、１Ｈ)、２．８４-２．８２(ｍ、２Ｈ)、２．５９(ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ)。
化合物１１０塩酸塩：緩和時間＝１．８１分；エナンチオマー純度：９９．２％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ９．５２(ｓ、１Ｈ)、８．７２(ｓ、１Ｈ)、７．２０(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．１２(ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ)、５．１６−４．９６(ｍ、５Ｈ)、４．０８−．０２(ｍ、１Ｈ)、３．８３−３．７８(ｍ、１Ｈ)、３．３３−３．２６(ｍ、１Ｈ)、３．０８−３．０５(ｍ、１Ｈ)、２．８４−２．７６(ｍ、２Ｈ)、２．５９(ｓ、３Ｈ)。
【０２２０】
一般的方法Ｃ
３．１  １−((１Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２１)および１−((１Ｒ，４Ｒ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２２)の製造
【化９８】
2019525939.tif 000100
(ａ)．１−(４−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン
【化９９】
2019525939.tif 000101
２−クロロ−２−フェニルエタノール(８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ)および２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン(９．７２ｇ８１．６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(３６．６ｇ、２４４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１５℃で１日間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、水酸化ナトリウム(３Ｎ  ａｑ．)でｐＨ＝８に中和した。その後、それをＤＣＭ(３×１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２１】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル  (４−クロロイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化１００】
2019525939.tif 000102
１−(４−クロロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液に、水酸化ナトリウム(１．８９ｇ、４７．５ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(８．２９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌した。完了後、混合物を水(１００ｍＬ×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝８０：１〜１０：１)により精製してｔｅｒｔ−ブチル((４−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(６．３ｇ)を得た。
【０２２２】
(ｃ)．ｔｅｒｔ−ブチル  (４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化１０１】
2019525939.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル  ((４−クロロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／水(８０ｍＬ、１：１)溶液に、硝酸銀(１１．９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物をろ過し、を酢酸エチル(１００ｍＬ×３)により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸(３０ｍＬ)に溶解し、それに亜鉛(４．３１ｇ、６６．０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈し、水(１５０ｍＬ×４)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝４：１から１：１)により精製してｔｅｒｔ−ブチル((４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(２．９ｇを得た)。
【０２２３】
(ｄ)．ｔｅｒｔ−ブチル  (４−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化１０２】
2019525939.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル  ((４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ)のＢＡＳＴ(９ｍＬ)溶液を７０℃で３時間撹拌した。完了後、それを氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得て、これをＨＰＬＣにより精製／分離し、ｔｅｒｔ−ブチル  ((４−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを黄色油状物(４ｇ)として得た。
【０２２４】
(ｅ)．１−((１Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２１)および１−((１Ｒ，４Ｒ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２２)
【化１０３】
2019525939.tif 000105
Ｔｅｒｔ−ブチル  ((４−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ)をキラルＨＰＬＣ：｛Ｇｉｌｓｏｎ−２８１、カラム：ＡＹ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ(ダイセル)、移動相：ヘキサン(０．１％ＤＥＡ)／エタノール(０．１％ＤＥＡ)＝９５／５、流速：５０ｍＬ／分およびサイクル時間：１５分｝により分離し、ｔｅｒｔ−ブチル(((１Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを黄色油状物(３００ｍｇ)として、およびｔｅｒｔ−ブチル  (((１Ｒ，４Ｒ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを黄色油状物(３００ｍｇ)として得た。
【０２２５】
１−((１Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２１)：ｔｅｒｔ−ブチル  (((１Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(２０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン(３６．３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して(２１)を黄色固体(０．１５ｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．５６(ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ)、７．５０−７．４１(ｍ、２Ｈ)、７．３１(ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．５７−５．４５(ｍ、１Ｈ)、５．２２−５．２１(ｍ，１Ｈ)、４．３５−４．２７(ｍ、１Ｈ)、４．０９−４．０３(ｍ，１Ｈ)、３．５０−３．４３(ｍ、２Ｈ)、２．８２(ｓ、３Ｈ)。
【０２２６】
１−((１Ｒ，４Ｒ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２２)：ｔｅｒｔ−ブチル  (((１Ｒ，４Ｒ)−４−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(２０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン(１８１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して(２２)を黄色固体(０．１６ｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９６(Ｍ＋Ｈ)＋。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)  δ  ７．５６−７．５４(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．４８−７．４２(ｍ、２Ｈ)、７．３１(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、５．５１(ｍ、１Ｈ)、５．２２(ｓ、１Ｈ)、４．３５−４．２７(ｍ  １Ｈ)、４．０９−４．０３(ｍ、１Ｈ)、３．５０−３．４３(ｍ、２Ｈ)、２．８２(ｓ、３Ｈ)。
【０２２７】
一般的方法Ｄ
４．１  (Ｓ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２７)および(Ｒ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２８)の製造
(ａ)．(２−(２−ブロモフェニル)−２，２−ジフルオロエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン
【化１０４】
2019525939.tif 000106
【化１０５】
2019525939.tif 000107
２−(２−ブロモフェニル)−２，２−ジフルオロエタノール(３０ｇ、１２６．３ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２００ｍＬ)溶液に、１Ｈ−イミダゾール(１７．２ｇ、２５２．６ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２８．５ｇ、１８９．３ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１２時間撹拌した。水(２００ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン(５００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル(１０％)および石油エーテル(９０％)の定組成溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(２−(２−ブロモフェニル)−２，２−ジフルオロエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランを無色油状物(３５ｇ)として得た。
【０２２８】
(ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−((２−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−５−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)−メチル)ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2019525939.tif 000108
窒素雰囲気下、−７８℃で、(２−(２−ブロモフェニル)−２，２−ジフルオロエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(３．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(１４．９ｍｍｏｌ、２．５Ｎ、６ｍＬ)を添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル(２−オキソエチル)カルバメート(２．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を添加した。添加後、混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後室温まで昇温させた。混合物を水(１００ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(６０ｍＬ×２)で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１，１−ジフルオロエチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル(メチル)−カルバメートを黄色油状物(９００ｍｇ)として得た。
【０２２９】
(ｃ)．２−(２−(１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル(メチル)カルバメート
【化１０７】
2019525939.tif 000109
Ｔｅｒｔ−ブチル  (２−(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−１，１−ジフルオロエチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(８９１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に、ＴＢＡＦ(１．０４ｇ、４．００ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水(１００ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(６０ｍＬ×２)で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  ２−(２−(１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル(メチル)カルバメートを黄色油状物(７００ｍｇ)として得た。
【０２３０】
(ｄ)．ｔｅｒｔ−ブチル  (４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)  カルバメート
【化１０８】
2019525939.tif 000110
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−(１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(６５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(８０８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(３０ｍＬ)溶液に、ＭｓＣｌ(２６９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(１０ｍＬ)溶液を添加した。添加後、混合物をこの温度で２時間撹拌した。混合物を水(３０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２０ｍＬ×２)で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、０℃で溶液にｔ−ＢｕＯＫ(４３６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。混合物を水(１００ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２)で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、調製により精製したＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出する分取ＴＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル  (４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメートを油状物(４００ｍｇ)として得た。
【０２３１】
(ｅ)．(Ｓ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２７)および(Ｒ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２８)
【化１０９】
2019525939.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブチル  ((４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１５ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(６ｍＬ)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、２５％アンモニア水溶液で中和し、ＤＣＭ(３０ｍＬ×２)で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミンを黄色油状物(５６０ｍｇ)としておよびラセミ混合物として得た。機器(ＳＦＣ−８０(Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ)、カラム：ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ(ダイセル)、カラム温度：３５℃および移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ｛０．５％  アンモニア(７Ｍ  メタノール)｝＝８５／１５。流速は８０ｇ／分であり、背圧は１００バールであり、検出波長は２４０ｎｍであり、サイクル時間は３．６分であった)を用いて分取ＳＦＣにより、混合物をそのエナンチオマー、(Ｓ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２７、２５０ｍｇ  油状物)および(Ｒ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２８、２５０ｍｇ  油状物)に分離した。
(Ｓ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２７)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１４[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：７．７５(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．４９−７．４１(ｍ、２Ｈ)、７．２２(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、４．９４−４．９３(ｍ、１Ｈ)、４．３６−４．３１(ｍ、１Ｈ)、３．９９−３．９１(ｍ、１Ｈ)、３．１４−３．１１(ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ)、３．０３−２．９９(ｍ，１Ｈ)、２．５３(ｓ、３Ｈ)、１．７５(ｂｒｓ、１Ｈ)。
(Ｒ)−１−(４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２８)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１４[Ｍ＋Ｈ]＋。遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：７．７５(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．４９−７．４１(ｍ、２Ｈ)、７．２１(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、４．９４−４．９２(ｍ、１Ｈ)、４．３６−４．３０(ｍ、１Ｈ)、３．９９−３．９１(ｍ、１Ｈ)、３．１４−３．１１(ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ)、３．０３−２．９９(ｍ，１Ｈ)、２．５３(ｓ、３Ｈ)、１．７１(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２３２】
４．２  (Ｓ)−１−(９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６０)および(Ｒ)−１−(９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６１)の製造
【化１１０】
2019525939.tif 000112
３−(２−ブロモ−３−フルオロフェニル)プロパン−１−オールから出発し、一般的方法Ｄおよびスキーム４を用いて(Ｓ)−１−(９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６０)および(Ｒ)−１−(９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６１)を合成した。
((Ｓ)−１−(９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６０)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１０[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．３３−７．２８(ｍ、１Ｈ)、７．０７−７．００(ｍ、２Ｈ)、５．３５−５．３３(ｍ、１Ｈ)、４．１９−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．７４−３．６７(ｍ、１Ｈ)、３．５２−３．４６(ｍ、１Ｈ)、３．４０−３．３３(ｍ、２Ｈ)、２．７９−２．７２(ｍ、４Ｈ)、２．１７−２．１１(ｍ、１Ｈ)、１．８３−１．７６(ｍ、１Ｈ)。(Ｒ)−１−(９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１０[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．３３−７．２８(ｍ、１Ｈ)、７．０７−７．００(ｍ、２Ｈ)、５．３５−５．３３(ｍ、１Ｈ)、４．１９−４．１３(ｍ、１Ｈ)、３．７４−３．６７(ｍ、１Ｈ)、３．５２−３．４６(ｍ、１Ｈ)、３．４０−３．３２(ｍ、２Ｈ)、２．７９−２．７４(ｍ、４Ｈ)、２．１７−２．１１(ｍ、１Ｈ)、１．８３−１．７７(ｍ、１Ｈ)。
【０２３３】
４．３  (Ｒ)−１−(７−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(６９)および(Ｓ)−１−(７−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(６８)の製造
【化１１１】
2019525939.tif 000113
((２−ブロモ−３−フルオロベンジル)オキシ)−(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランおよび２−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒドから出発し、一般的方法Ｄおよびスキーム５を用いて(Ｒ)−１−(７−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６９)および(Ｓ)−１−(７−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６８)を製造した。
(Ｒ)−１−(７−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６９)：ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８２  [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４)：δ  ７．４８−７．４４(ｍ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．１３−７．０９(ｍ、１Ｈ)、δ  ５．６９−５．６７(ｍ、１Ｈ)、５．３２−５．２９(ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ)、５．１８(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、３．５９−３．５６(ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１２．５Ｈｚ、１Ｈ)、３．３４−３．３(ｍ、１Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
(Ｓ)−１−(７−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６８)：ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８２[Ｍ＋Ｈ]＋。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４)：δ  ７．４８−７．４４(ｍ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．１１(ｔ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ)、δ  ５．６９−５．６７(ｍ、１Ｈ)、５．３２−５．２９(ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１２．５Ｈｚ、１Ｈ)、５．１８(ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ)、３．５９−３．５６(ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ)、３．３４−３．３(ｍ、１Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
【０２３４】
一般的方法Ｅ
５．１  (Ｓ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−８−カルボニトリル(４４)および(Ｒ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−８−カルボニトリル(４５)の製造方法
【化１１２】
2019525939.tif 000114
(ａ)．ｔｅｒｔ−ブチル((８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１１３】
2019525939.tif 000115
４−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエチル)フェノールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンから出発し、一般的方法Ｂ(実施例２．１の工程ａ、ｂ、ｃ)を用いてｔｅｒｔ−ブチル((８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを製造した。
【０２３５】
(ｂ)．１−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)イソクロマン−８−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化１１４】
2019525939.tif 000116
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  ((８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ)およびピリジン(４．０４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液に、トリフルオロメタンスルホン無水物(２．８７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ)を添加した。完了後、氷水(３０ｍＬ)を添加して反応をクエンチし、有機相を分離し、ＨＣｌ溶液(水溶液、０．１２Ｍ、２×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２３６】
(ｃ)．ｔｅｒｔ−ブチル((８−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１１５】
2019525939.tif 000117
１−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)イソクロマン−８−イル  トリフルオロメタンスルホネート(２．１７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(３０ｍＬ)溶液に、ジシアノ亜鉛(１．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ)およびパラジウム−トリフェニルホスファン(１：４)(５８８ｍｇ、５０９μｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。完了後、水を混合物に添加し、その後ろ過し、固体をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。得られた油状物を石油エーテル(１００％)およびＥｔＯＡｃ(０％)から石油エーテル(８０％)およびＥｔＯＡｃ(２０％)の定組成溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル((８−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを白色固体(ラセミ混合物)(１．３５ｇ)として得た。
【０２３７】
(ｄ)．(Ｓ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−８−カルボニトリル(４４)および(Ｒ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−８−カルボニトリル(４５)
【化１１６】
2019525939.tif 000118
上で得られたｔｅｒｔ−ブチル((８−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートのラセミ混合物(１．３５ｇ)を、キラルＨＰＬＣ(カラム：セルロース−２(４．６＊２５０ｍｍ  ５μｍ)；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％ＤＥＡ)／エタノール(０．１％ＤＥＡ)＝９０：１０)により分離して(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((８−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートおよび(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((８−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを得た。
【０２３８】
((８−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(０．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(３Ｍ、６ｍＬ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過し、乾燥させた。(Ｓ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−８−カルボニトリル(４４)を白色固体(ＨＣｌ塩、２８１．０４ｍｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０３[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７．７０(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．５９(ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ)、７．４８(ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ)、５．４１−５．３８(ｄｄ、Ｊ１＝９．６、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．２１−４．１９(ｍ、１Ｈ)、３．９４−３．９１(ｍ、１Ｈ)、３．６０−３．５５(ｍ、２Ｈ)、２．９８−２．９５(ｍ、２Ｈ)、２．８４(ｓ、３Ｈ)。
【０２３９】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((８−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(０．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(３Ｍ、６ｍＬ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過し、乾燥させた。(Ｒ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−８−カルボニトリル(４５)を白色固体(ＨＣｌ塩、２７０．３３ｍｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０３[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ７．７０−７．６９(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．６０−７．５８(ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．５１−７．４７(ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ)、５．４１−５．３８(ｄｄ、Ｊ１＝９．８、Ｊ２＝２．９Ｈｚ、１Ｈ)、４．２２−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．９４−３．８９(ｍ、１Ｈ)、３．６３−３．５０(ｍ、２Ｈ)、２．９９−２．９５(ｍ、２Ｈ)、２．８４(ｓ、３Ｈ)。
【０２４０】
一般的方法Ｆ
６．１  (Ｓ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−５−カルボニトリル(４６)および(Ｒ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−５−カルボニトリル(４７)の製造
【化１１７】
2019525939.tif 000119
(ａ)．ｔｅｒｔ−ブチル((５−ブロモイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１１８】
2019525939.tif 000120
２−(２−ブロモフェニル)エタン−１−オールおよび２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンから出発し、一般的方法Ｂ(実施例２．１の工程ａ、ｂ)を用いてｔｅｒｔ−ブチル((５−ブロモイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを製造した。
【０２４１】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル((５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１１９】
2019525939.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル((５−ブロモイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(２．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２０ｍＬ)溶液に、ジシアノ亜鉛(１．３１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ)およびパラジウム−トリフェニルホスファン(１：４)(６４８ｍｇ、５６１μｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。完了後、水を混合物に添加し、その後ろ過し、固体をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。得られた油状物を石油エーテル(１００％)／ＥｔＯＡｃ(０％)から石油エーテル(８０％)／ＥｔＯＡｃ(２０％)の定組成溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル  ((５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを無色油状物(ラセミ混合物、１．５ｇ)。
【０２４２】
(ｃ)．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(４６)および(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(４７)
【化１２０】
2019525939.tif 000122
キラルＨＰＬＣ(分取ＳＦＣ；共溶媒：ｎ−ヘキサン(０．１％ＤＥＡ)／ＥｔＯＨ(０．１％ＤＥＡ)＝９０：１０；カラム：ＡＹ−Ｈ(２５０＊４．６ｍｍ  ５μｍ)；カラム温度：４０℃；流速：１０ｍＬ／分；検出波長：２４０ｎｍ；サイクル時間：６．７分)により、上で得られたｔｅｒｔ−ブチル((５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(ラセミ混合物、１．５ｇ)を、そのエナンチオマー、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートおよび(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートに分離した。
【０２４３】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート(５５０ｍｇ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(１ｍＬ)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ(３ｍＬ)およびＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(３Ｍ、０．９９ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１５分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で洗浄して(Ｓ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−５−カルボニトリル(４６)を白色固体(３０５ｍｇ  ＨＣｌ塩)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０３[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩)：７．７１(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．５９−７．５６(ｍ、１Ｈ)、７．４９−７．４４(ｍ、１Ｈ)、５．１６−５．１５(ｍ、１Ｈ)、４．３４−４．２８(ｍ、１Ｈ)、３．９６−３．９０(ｍ、１Ｈ)、３．６７−３．６５(ｍ、１Ｈ)、３．４０−３．３７(ｍ、１Ｈ)、３．１８−３．１０(ｍ、１Ｈ)、３．０２−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
【０２４４】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(５−シアノイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート(６５０ｍｇ)のＤＣＭ(２．７５ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(１．２５ｍＬ)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ(３ｍＬ)およびＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(３Ｍ、１．３１ｍＬ)を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で洗浄して(Ｒ)−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−５−カルボニトリル(４７)を白色固体(４０１ｍｇ  ＨＣｌ塩)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０３[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：７．７１(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．５９−７．５６(ｍ、１Ｈ)、７．４８−７．４４(ｍ、１Ｈ)、５．１６−５．１４(ｍ、１Ｈ)、４．３４−４．２８(ｍ、１Ｈ)、３．９６−３．９０(ｍ、１Ｈ)、３．６９−３，６６(ｍ、１Ｈ)、３．４０−３。３７(ｍ、１Ｈ)、３．１８−３．１０(ｍ、１Ｈ)、３．０２−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
【０２４５】
上記の方法により製造され得る他の化合物は次の非限定的な例を含む。
【化１２１】
2019525939.tif 000123
【０２４６】
一般的方法Ｇ
７．１  (Ｒ)−１−(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(９３)および(Ｓ)−１−(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(９２)の製造
【化１２２】
2019525939.tif 000124
(ａ)．４−クロロイソベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン
【化１２３】
2019525939.tif 000125
３−クロロ−２−ホルミル安息香酸(２４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ)のメタノール(２５０ｍＬ)溶液に、ＮａＢＨ４(５．１４ｇ、１３６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて３−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)安息香酸を黄色油状物として得た。油状物のＴＨＦ(８０ｍＬ)溶液に塩化水素のジオキサン溶液(６Ｎ、２０ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１)により精製して４−クロロイソベンゾフラン−１(３Ｈ)−オンを黄色固体(１２ｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ＝１６９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４７】
(ｂ)．(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メタンアミン
【化１２４】
2019525939.tif 000126
−７８℃に冷却した４−クロロイソベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン(７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１２０ｍＬ)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(７．６６ｇ、５３．９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、水(２．２ｍＬ)を添加した。混合物を０℃まで昇温させ、１５％  ＮａＯＨ(２．２ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５．４ｍＬ)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オールを黄色油状物(５．００ｇ)として得た。
【０２４８】
−２０℃で、４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール(５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(８０ｍＬ)溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(１２．４ｇ、８７．９ｍｍｏｌ)およびトリメチルシランカルボニトリル(１４．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、ＮａＯＨ(６０ｍＬ、ａｑ．１Ｍ)を添加した。得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。水層をＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−カルボニトリルを黄色油状物(５．００ｇ)として得た。
【０２４９】
４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−カルボニトリル(５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ(７．０８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌した。水(５０ｍＬ)をゆっくりと添加して反応をクエンチした。得られた混合物をＥＡ(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メタンアミンを黄色油状物(４．００ｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ＝１８４[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２５０】
(ｃ)．ｔｅｒｔ−ブチル((４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１２５】
2019525939.tif 000127
(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メタンアミン(８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液に、トリエチルアミン(１３．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１４．２ｇ、６５．２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌した。混合物をその後濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)により精製してｔｅｒｔ−ブチル(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)カルバメートを白色固体(１０．０ｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝１８４[Ｍ−１００＋Ｈ]＋
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)カルバメート(９００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液に、水素化ナトリウム(１５２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ)およびヨードメタン(８９９ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１時間撹拌した。水(１００ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を(２×５０ｍＬ)および水(２×６０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ(１０％)および石油エーテル(９０％)の定組成溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメートを無色油状物(９００ｍｇ)として得た。
【０２５２】
(ｄ)．(Ｒ)−１−(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(９３)および(Ｓ)−１−(４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−Ｎ−メチル−メタンアミン(９２)
【化１２６】
2019525939.tif 000128
キラルＨＰＬＣ(溶媒：ＭｅＯＨ(０．２％  アンモニア)；ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ  ＡＤ  ４．６＊１００ｍｍ  ５μｍ)により、上で得られたｔｅｒｔ−ブチル((４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(ラセミ混合物、９００ｍｇ)をエナンチオマーに分離して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)(メチル)−カルバメートを無色油状物(５００ｍｇ、１００％ｅｅ)としておよび(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル((４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(４８０ｍｇ、９８％ｅｅ)を無色油状物として分離した。
【０２５３】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ)のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ、３Ｎ)を添加した。混合物を環境温度で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を白色固体として得て、これをＥｔＯＡｃで洗浄して化合物９３塩酸塩を白色固体(２５０ｍｇ、１００％ｅｅ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９８(Ｍ＋１)。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．４１−７．３９(ｍ、２Ｈ)、７．３５−７．３３(ｍ、１Ｈ)、５．６２−５．６０(ｍ、１Ｈ)、５．３０−５．２６(ｍ、１Ｈ)  ５．１９−５．１５(ｍ、１Ｈ)、３．５７−３．５３(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２６(ｍ、１Ｈ)、２．７９(ｓ、３Ｈ)。
【０２５４】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((４−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(４８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ)のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで洗浄して化合物９２を白色粉末塩酸塩(２４０ｍｇ、９９％ｅｅ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝１９８(Ｍ＋１)。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．４１−７．４０(ｍ、２Ｈ)、７．３４−７．３３(ｍ、１Ｈ)、５．６２−５．６０(ｍ、１Ｈ)、５．２９−５．２５(ｍ、１Ｈ)  ５．１８−５．１５(ｍ、１Ｈ)、３．５７−３．５３(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２６(ｍ、１Ｈ)、２．７９(ｓ、３Ｈ)。
【０２５５】
一般的方法Ｈ
８．１  (１Ｒ，４Ｒ)−８−フルオロ−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−４−オール(９９)および(１Ｓ，４Ｓ)−８−フルオロ−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−４−オール(９８)
【化１２７】
2019525939.tif 000129
(ａ)．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−(２−フルオロ−６−(オキシラン−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル(メチル)カルバメート
【化１２８】
2019525939.tif 000130
−７８℃で、２−(２−ブロモ−３−フルオロフェニル)オキシラン(１１．７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２．５Ｍ)(２４ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ)を添加した。−７８℃で１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル(２−オキソエチル)カルバメート(１３．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した後、ＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ、４０ｍＬ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩加温した。混合物をろ過し、ろ液を水(２×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を石油エーテル(１００％)およびＥｔＯＡｃ(０％)から石油エーテル(１００％)およびＥｔＯＡｃ(４５％)の定組成溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−(１−クロロ−２−ヒドロキシエチル)−６−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメートを黄色油状物(８．６０ｇ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５６】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル  １−(４−クロロ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン
【化１２９】
2019525939.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−(１−クロロ−２−ヒドロキシエチル)−６−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(０．２３ｇ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(１４．６ｇ、６６．１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で２日間撹拌した。完了後、氷水を添加して反応をクエンチし、ＮａＯＨ(２０％  水性)溶液を添加してｐＨを１０〜１１に調整した。得られた混合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ＝２３０[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２５７】
(ｃ)．ｔｅｒｔ−ブチル  (８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化１３０】
2019525939.tif 000132
１−(４−クロロ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(０．１４３ｇ)の水(１０ｍＬ)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２０２ｍｇ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌した。完了後、混合物をＤＣＭ(２×５０ｍＬ)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１)により精製してｔｅｒｔ−ブチル  ((４−クロロ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１３０ｍｇ)を得た。ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０[Ｍ−１００＋Ｈ]＋。
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル((４−クロロ−８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１３０ｍｇ)のＴＨＦ／水(１：１)(３０ｍＬ)溶液に、(ニトロオキシ)銀(３３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、６０℃で６時間撹拌した。完了後、水(１００ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)および水(２×５０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の油状物をＨＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解し、Ｚｎ粉末を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、水(１００ｍＬ)を反応容器に添加した。得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)および水(２×５０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル(８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)−メチル(メチル)カルバメート(３．６ｇ)を得た。
【０２５９】
(ｄ)．(１Ｒ，４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメートおよび(１Ｓ，４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化１３１】
2019525939.tif 000133
得られたｔｅｒｔ−ブチル(８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)−メチル(メチル)カルバメート(３．６ｇ)をキラルＨＰＬＣ(ＭｅＯＨ(０．２％  アンモニア)；ＡＤ−Ｈ(４．６＊１００＊５μｍ))により精製して２つのエナンチオマー：(１Ｒ，４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  (８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)  カルバメート(１．５３ｇ、１００％ｅｅ)および(１Ｓ，４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  (８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル(メチル)カルバメートを無色油状物(１．６９ｇ、９７％ｅｅ)として得た。
【０２６０】
(ｅ)．(１Ｒ，４Ｒ)−８−フルオロ−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−４−オール(９９)および(１Ｓ，４Ｓ)−８−フルオロ−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−４−オール(９８)
【化１３２】
2019525939.tif 000134
溶液  ｏｆ(１Ｓ，４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  (８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル−(メチル)カルバメート(１．６９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２５ｍＬ)溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ、１５ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(５０ｍＬ)に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で洗浄した。水層を凍結乾燥させて(１Ｓ，４Ｓ)−８−フルオロ−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−４−オール(９８)を白色固体(１．１２ｇ、純度：１００％、収率：９２．５％、９８％ｅｅ)として得た。ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９．５２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８．８３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７．４３−７．３５(ｍ、２Ｈ)、７．１８−７．１３(ｍ、１Ｈ)、５．３４−５．３１(ｍ、１Ｈ)、４．５４(ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ)、４．１０−４．０６(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．３２−３．２４(ｍ、２Ｈ)、２．５９(ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２６１】
(１Ｒ，４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル  (８−フルオロ−４−ヒドロキシイソクロマン−１−イル)メチル−(メチル)カルバメート(１．５３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２５ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、１５ｍＬ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(５０ｍＬ)に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出した。水層を凍結乾燥させて(１Ｒ，４Ｒ)−８−フルオロ−１−((メチルアミノ)メチル)イソクロマン−４−オール(９９)を白色固体(１．１６ｇ、純度：１００％、収率：９５．８％、９９％ｅｅ)として得た。ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９．５２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８．８３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７．４３−７．３５(ｍ、２Ｈ)、７．１８−７．１３(ｍ、１Ｈ)、５．３４−５．３１(ｍ、１Ｈ)、４．５４(ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ)、４．１０−４．０６(ｍ、１Ｈ)、３．６１−３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．３２−３．２４(ｍ、２Ｈ)、２．５９(ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２６２】
一般的方法Ｉ
９．１  (Ｒ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミン(８７)および(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミン(８６)の製造
【化１３３】
2019525939.tif 000135
(ａ)．(Ｒ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミン(８７)
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)カルバメート(０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＮａＨ(６０％)(２１２ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ)を添加した。１時間撹拌後、ブロモエタン(３８５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌した。完了後、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を添加し、その後混合物を塩水(５×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を石油エーテル(１００％)から石油エーテル(９２％)／ＥｔＯＡｃ(８％)のグラジエント溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して無色油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)に溶解した。溶液にＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(３Ｍ、６ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解し、ろ過し、乾燥させた。(Ｒ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミンを白色固体(３２６ｍｇ、収率：８２．９％)として得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２１０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．３５−７．２９(ｄｄ、Ｊ＝８．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．１０(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４(ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ)、５．２９(ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ)、４．２１−４．１５(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８５(ｍ、１Ｈ)、３．５８−３．５４(ｄｄ、Ｊ＝２．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．４１−３．３６(ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．２１−３．１６(ｍ、２Ｈ)、３．０１−２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８３(ｍ、１Ｈ)、１．３９(ｍ、３Ｈ)。
【０２６３】
(ｂ)．(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミン(８６)
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル  ((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)カルバメートから出発し、(Ｒ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミン(８７)と同様に(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミン(８６)を製造した。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ：２１０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．３５−７．２９(ｄｄ、Ｊ＝８．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．１０(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４(ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ)、５．２９(ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ)、４．２１−４．１５(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８５(ｍ、１Ｈ)、３．５８−３．５４(ｄｄ、Ｊ＝２．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．４１−３．３６(ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．２１−３．１６(ｍ、２Ｈ)、３．０１−２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８３(ｍ、１Ｈ)、１．３９(ｍ、３Ｈ)。
【０２６４】
一般的方法Ｊ
１０．１  (Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミン(９６)および(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)エタンアミン(９７)
【化１３４】
2019525939.tif 000136
(ａ)．(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミン(９６)
(Ｓ)−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(０．８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ)およびシクロブタノン(４０１ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３０ｍＬ)溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(５５４ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(０．０１％  ＴＦＡ水溶液)で精製して(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミンを黄色油状物(２０２ｍｇ)として得た。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ：２３６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２６５】
０℃で、(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミン(０．２０２ｇ)のＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(３Ｍ、０．４ｍＬ)を添加した。反応物を環境温度で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＰＥで洗浄し、ろ過し、乾燥させて(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミン塩酸塩を白色固体(１５４ｍｇ)として得た。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ：２３６[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．３５−７．２９(ｍ、１Ｈ)、７．１０(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４−６．９９(ｄｄ、Ｊ＝８．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ)、５．２５−５．２２(ｍ、１Ｈ)、４．２０−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８２(ｍ、２Ｈ)、３．４４−３．４０(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２５(ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．００−２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８３(ｍ、１Ｈ)、２．４２−２．２１(ｍ、４Ｈ)、１．９９−１．９０(ｍ、２Ｈ)。
【０２６６】
(ｂ)．(Ｒ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミン(９７)
(Ｒ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミンから出発し、(Ｓ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミンと同様に(Ｒ)−Ｎ−((８−フルオロイソクロマン−１−イル)メチル)シクロブタンアミンを製造した。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ：２３６[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．３５−７．２９(ｍ、１Ｈ)、７．１０(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．０４−６．９９(ｄｄ、Ｊ＝８．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ)、５．２５−５．２２(ｍ、１Ｈ)、４．２０−４．１４(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８２(ｍ、２Ｈ)、３．４４−３．４０(ｍ、１Ｈ)、３．３１−３．２５(ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．００−２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．９０−２．８３(ｍ、１Ｈ)、２．４２−２．２１(ｍ、４Ｈ)、１．９９−１．９０(ｍ、２Ｈ)。
【０２６７】
一般的方法Ｋ
１１．１  (Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン(８５)および(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン(８４)の製造
【化１３５】
2019525939.tif 000137
(ａ)．(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン(８５)
(Ｒ)−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)メタンアミン(０．８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３０ｍＬ)溶液に、パラホルムアルデヒド(３９６ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(５５４ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で３時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(０．０１％  ＴＦＡ溶液)により精製して(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを黄色油状物(４０２ｍｇ)として得て、これをＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)に溶解した。溶液にＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(３Ｍ、１ｍＬ)を添加し、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過し、乾燥させて(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩を白色固体として得た。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ：２１０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．３５−７．３０(ｄｄ、Ｊ＝８．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．１１(ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．０５(ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．４４(ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ)、４．２３−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．９２−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６９(ｍ、１Ｈ)、３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．０７(ｓ、３Ｈ)、２．９８(ｍ、４Ｈ)、２．９０−２．８４(ｍ、１Ｈ)。
【０２６８】
(ｂ)．(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン(８４)
(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンから出発し、(Ｒ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン(８５)と同様に(Ｓ)−１−(８−フルオロイソクロマン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン(８４)を合成した。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ＝２１０[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７．３５−７．３０(ｄｄ、Ｊ＝８．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．１１(ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．０５(ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ)、５．４４(ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ)、４．２３−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．９２−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６９(ｍ、１Ｈ)、３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．０７(ｓ、３Ｈ)、２．９８(ｍ、４Ｈ)、２．９０−２．８４(ｍ、１Ｈ)。
【０２６９】
一般的方法Ｌ
１２．１  (Ｒ)−１−(２，２−ジフルオロ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１０１)および(Ｓ)−１−(２，２−ジフルオロ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１０２)(順番は不明)
【化１３６】
2019525939.tif 000138
(ａ)．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート
【化１３７】
2019525939.tif 000139
−７８℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン(ＴＭＰ)(２．９０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液にｎ−ブチルリチウム(１．３１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物をその後、５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール(４．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３０ｍＬ)に添加し、ｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソエチル)カルバメート(３．２７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ)を添加した。反応が完了するまで(約３時間)、反応物を−７８℃で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた二相性混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から６０／４０)により精製してｔｅｒｔ−ブチル  (２−(５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメートを無色油状物(４．４６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ)として得た。
【０２７０】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル  (２−(２，２−ジフルオロ−５−ビニルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート
【化１３８】
2019525939.tif 000140
Ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(４．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(２０ｍＬ)および水(２ｍＬ)に、Ｎａ２ＣＯ３(３．７２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ)および３，３，４，４−テトラメチル−１−ビニルボロラン(５．２６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、反応が完了するまで(約１６時間)。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から７０／３０)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  (２−(２，２−ジフルオロ−５−ビニルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメートを黄色固体(３．０４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ)として得た。
【０２７１】
(ｃ)．ｔｅｒｔ−ブチル  ((２，２−ジフルオロ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１３９】
2019525939.tif 000141
Ｔｅｒｔ−ブチル  (２−(２，２−ジフルオロ−５−ビニルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(２．０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液に、ボラン(７７．３ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム(２２．３ｍｇ、５５９μｍｏｌ、１０ｍＬ水溶液)および過酸化水素(５６８ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ)。反応物を環境温度で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)を添加し、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた懸濁液をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から７０／３０)により精製してｔｅｒｔ−ブチル  (２−(２，２−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル)(メチル)カルバメートを黄色固体(１．０４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ)として得た。
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  (２−(２，２−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に、メタンスルホニルクロライド(３３４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(８０６ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ)を添加した。反応が完了するまで(約１６時間)、反応物を環境温度で撹拌し、そして反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から７０／３０)により精製して２−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エチルメタンスルホネートを黄色固体(９６０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ)として得た。
【０２７３】
２−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エチルメタンスルホネート(９００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に、カリウムブタン−１−オーレート(４４４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ)を添加した。完了するまで(約３時間)、反応物を環境温度で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)を添加し、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から８０／２０)により精製してｔｅｒｔ−ブチル((２，２−ジフルオロ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメートを無色油状物(６２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ)として得た。
【０２７４】
(ｄ)．脱保護、キラル分離および塩形成。
【化１４０】
2019525939.tif 000142
Ｔｅｒｔ−ブチル(２，２−ジフルオロ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル(メチル)カルバメート(６５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ)の３Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の生成物(４６８ｍｇ、収率：１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２５７[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２７５】
カラム：ＡＹ−Ｈ(２５０×４．６ｍｍ、５μｍ)  移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝９０：１０  温度：４０℃。注入体積：１５μＬを用いて、１−(２，２−ジフルオロ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(４６８ｍｇ)を(Ｒ)−１−(２，２−ジフルオロ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミンおよび(Ｓ)−１−(２，２−ジフルオロ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミンに分離した。
ｅｅ決定のためのキラルＨＰＬＣ：カラム  ＡＹ−Ｈ(１５０＊４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝９０：１０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分。
化合物１０１塩酸塩：緩和時間＝７．２１分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２５８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ７．１７(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ)、７．０７(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ)，５．２４(ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ)、４．２７−４．２２(ｍ、１Ｈ)、３．９２−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６７−３．６３(ｍ、１Ｈ)、３．４７−３．４１(ｍ、１Ｈ)、３．０２−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．８４(ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)。
化合物１０２塩酸塩：緩和時間＝４．９９７分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２５８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ)：δ  ７．１７(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、７．０７(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ)，５．２４(ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．２７−４．２２(ｍ、１Ｈ)、３．９２−３．８６(ｍ、１Ｈ)、３．６７−３．６３(ｍ、１Ｈ)、３．４７−３．４１(ｍ、１Ｈ)、３．０２−２．９８(ｍ、１Ｈ)、２．８４(ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ)、２．８１(ｓ、３Ｈ)。
【０２７６】
一般的方法Ｍ
１３．１  (６Ｓ，９Ｒ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オール(１１１)、(６Ｒ，９Ｓ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オール(１１２)、(６Ｓ，９Ｓ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オール(１１３)および(６Ｒ，９Ｒ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オール(１１４)の製造。
【化１４１】
2019525939.tif 000143
(ａ)．ｔｅｒｔ−ブチル(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(５−ビニルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)エチル)(メチル)カルバメート
【化１４２】
2019525939.tif 000144
窒素雰囲気下、−７８℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン(ＴＭＰ)(４．６０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(２．５Ｎ)(１．９２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ)を滴下添加した。１時間撹拌後、５−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール(５．０６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を添加し、この温度でさらに２時間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル  メチル(２−オキソエチル)カルバメート(５．２１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ：３００[Ｍ−５６−１７]＋、純度：７８％、２１４ｎｍ；８．０ｇの黄色油状物を得た、収率：６６．４％。
【０２７７】
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ)のジオキサン／水＝４／１(１０ｍＬ)溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン(５８９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１５５ｍｇ、２１３μｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(５６３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１０５℃に加熱して一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−２−(５−ビニルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)エチル(メチル)カルバメートを淡黄色油状物(５００ｍｇ、収率：６７％；純度：９２％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２４８[Ｍ−５６−１７]＋。
【０２７８】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル−２−(５−(２−ブロモ−１−メトキシエチル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル(メチル)カルバメート
【化１４３】
2019525939.tif 000145
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル(２−ヒドロキシ−２−(５−ビニルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)エチル)(メチル)カルバメート(１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ＝１：１(２０ｍＬ)溶液に、ＮＢＳ(１．０９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をその後室温まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮して残渣を得て、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  ２−(５−(２−ブロモ−１−メトキシエチル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル(メチル)カルバメートを黄色油状物(１．２ｇ、収率：４２％、純度：８６％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３００、３０２[Ｍ−３１−１００]＋。
【０２７９】
(ｃ)．９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オール
【化１４４】
2019525939.tif 000146
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  (２−(５−(２−ブロモ−１−メトキシエチル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル)−２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(１．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ(６２０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をその後室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮して残渣を得て、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  (６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル(メチル)カルバメートを黄色固体(６００ｍｇ；収率：５３％；純度：８６％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３７４[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２８０】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル((６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]  イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート(５４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(６ｍＬ)溶液にＨＣｌ(６．０Ｎ  水溶液、２．５５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、その後ろ液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オールを褐色油状物(５００ｍｇ；収率：６９％；  純度：５０％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２８１】
(ｄ)．Ｔｒａｎｓ異性体(６Ｓ，９Ｒ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オールおよび(６Ｒ，９Ｓ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オール(１１１および１１２)、ｃｉｓ異性体(６Ｓ，９Ｓ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オールおよび(６Ｒ，９Ｒ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−６−オール(１１３および１１４)。
【化１４５】
2019525939.tif 000147
０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の分取ＨＰＬＣにより、４つの異性体の混合物をｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体のラセミ混合物に分離した。混合物を別々に凍結乾燥して乾固させた。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。Ｐ１、純度：９８％、２１４ｎｍ；７５ｍｇの白色固体を得た、収率：１４．７％。Ｐ２、純度：９３％、２１４ｎｍ；１４０ｍｇの白色固体を得た、収率：２６％。
【０２８２】
キラル分離(機器：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１，カラム：ＯＺ  ２０×２５０、１０μｍ、移動相：ｎ−Ｈｅｘ(０．１％ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％ＤＥＡ)＝８：２および注入１回あたりの実行時間：１０分)により、ｔｒａｎｓ異性体のラセミ混合物(１１１および１１２)を分離して２つの異性体を得た。混合物を別々に真空下で蒸発させて２つの所望の生成物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｔｒａｎｓ異性体ピーク１  化合物１１１：保持時間８．７０分。純度：９９％、ｅｅ％：９９％、９０ｍｇの白色固体を得た、収率：３０％。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  ６．９０(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７９(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、６．０３(ｓ、１Ｈ)、５．９４(ｓ、１Ｈ)、５．０２(ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ)、４．４５(ｓ、１Ｈ)、４．１５(ｄｄ、Ｊ＝２．０／１１．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．７７(ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．１６−３．０５(ｍ、２Ｈ)、２．７５(ｂｒｓ、２Ｈ)、２．３７(ｓ、３Ｈ)。
Ｔｒａｎｓ異性体ピーク２  化合物１１２：保持時間１１．０３分。純度：１００％、ｅｅ％：１００％、７０ｍｇの白色固体を得た、収率：２３％。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  ６．９１(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．８０(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．０４(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．９５(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．０２(ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．４５(ｓ、１Ｈ)、４．１５(ｄｄ、Ｊ＝２．０／１１．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．７８(ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．１６−３．０５(ｍ、２Ｈ)、２．３８(ｓ、３Ｈ)、２．２１(ｂｒｓ、２Ｈ)。
【０２８３】
キラル分離(機器：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１、カラム：ＯＺ  ２０×２５０、１０μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％ＤＥＡ)＝８：２および注入１回あたりの実行時間：１０分)により、ｃｉｓ異性体(１１３および１１４)を精製して２つの異性体を得た。混合物を別々に真空下で蒸発させて２つの所望の生成物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｃｉｓ異性体ピーク１  化合物１１３：保持時間：１５．５２分。純度：１００％、ｅｅ％：１００％、３２０ｍｇの白色固体を得た、収率：６７％。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  ６．９９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、５．９９(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．９２(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．０２(ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ)、４．５４(ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ)、４．０９(ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．７７(ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ)、３．０１−２．９１(ｍ、２Ｈ)、２．５(ｓ、３Ｈ)、２．１３(ｂｒｓ、２Ｈ)。
Ｃｉｓ異性体ピーク２  化合物１１４：保持時間：２１．１２分。純度：１００％、ｅｅ％：１００％、３４０ｍｇの白色固体を得た、収率：７１％。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ  ６．９９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、６．７９(ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ)、５．９９(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．９２(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ)、５．０２(ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ)、４．５４(ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ)、４．０９(ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．７７(ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ)、３．０１−２．９１(ｍ、２Ｈ)、２．５(ｓ、３Ｈ)、２．１３(ｂｒｓ、２Ｈ)。
【０２８４】
一般的方法Ｎ
１４．１  (Ｒ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−５−オール(１０３)および(Ｓ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−５−オール(１０４)の製造
【化１４６】
2019525939.tif 000148
(ａ)．２−(６−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタン−１−オール
【化１４７】
2019525939.tif 000149
２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)酢酸(２０ｇ、１１１ｍｍｏｌ)のＢＨ３／ＴＨＦ(１６６ｍＬ、１．０Ｍ、１６６ｍｍｏｌ)溶液を、反応が完了するまで(約４時間)環境温度で撹拌した。混合物をその後氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２０：１から１０：１)で精製して２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタノールを無色油状物(１６．５ｇ、収率＝８９．６％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １４９[Ｍ−１８＋１]＋。
【０２８５】
２−(ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタノール(１６．５ｇ、９９．２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)溶液に、ＮＢＳ(１９．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を完了まで(約４時間)環境温度で撹拌した。混合物をその後ＮａＨＳＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。２１ｇ(収率：１００％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２７、２２９[Ｍ−１８＋１]＋。
【０２８６】
(ｂ)．ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−ブロモ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１４８】
2019525939.tif 000150
０℃で、２−(６−ブロモベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)エタノール(８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)溶液に、２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン(７．７６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ)およびトリフルオロメタンスルホン酸(１４．６ｇ、９７．８ｍｍｏｌ)を添加した。反応物をその後、完了まで(約１６時間)環境温度で撹拌した。混合物をさらに精製することは駆、次の工程で使用した。
【０２８７】
０℃で、１−(５−ブロモ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ)のＨ２Ｏ(５０ｍＬ)溶液に、ＮａＯＨ(２．１２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ)および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１．７４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を完了まで(約１６時間)環境温度で撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)を添加し、反応物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３００、３０２[Ｍ−１００＋Ｈ]＋。
【０２８８】
(ｃ)．ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメート
【化１４９】
2019525939.tif 000151
Ｔｅｒｔ−ブチル  ((５−ブロモ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１５０ｍＬ)溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(７．５９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(５．８６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１．０８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ)を添加した。完了まで(約１６時間)、反応混合物を撹拌し、１００℃に加熱した。反応混合物をその後濃縮し、その後水およびＥｔＯＡｃを添加した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２０：１で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル  メチル((５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメートを得た。１０．０ｇ、収率＝７５．１％。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３４８[Ｍ−１００＋Ｈ]＋。
【０２８９】
(ｄ)．ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート
【化１５０】
2019525939.tif 000152
Ｔｅｒｔ−ブチル  メチル((５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)カルバメート(８．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ／４０ｍＬ)溶液に、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ(８．２２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を完了まで(約３時間)環境温度で撹拌した。反応物を濃縮し、その後水およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１)により精製してｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメートを白色固体(３．４ｇ、収率：５７％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２９０】
(ｅ)．(Ｒ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−５−オール(１０３)および(Ｓ)−９−((メチルアミノ)メチル)−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−５−オール(１０４)
【化１５１】
2019525939.tif 000153
Ｇｉｌｓｏｎ−２８１(ＡＹ  ２０＊２５０、１０μｍおよび移動相  ヘキサン(０．１％ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％ＤＥＡ)＝９５：５。流速＝５０ｍＬ／分)により、ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート(１．５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ)をそのエナンチオマー、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメートおよび(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメートに分離した。(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメートが白色固体(０．６ｇ、収率＝４０．２％)として、および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメートが白色固体(０．６ｇ、収率＝４０．２％)として得られた。
【０２９１】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート(０．３２ｇ、９４８μｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(１．５ｍＬ、３．０Ｍ、４．７３ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で４時間撹拌した。ろ過により化合物１０３塩酸塩を白色固体(０．１８ｇ、収率：７８．５％)として得た。キラルＨＰＬＣ：  カラム  ＡＹ−Ｈ(２５０＊４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；緩和時間＝５．３９分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ６．４(ｓ、１Ｈ)、５．９２(ｓ、１Ｈ)、５．８７(ｓ、１Ｈ)、５．０７−５．０４(ｍ、１Ｈ)、４．２２−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．８２−３．７６(ｍ、１Ｈ)、３．６６−３．６３(ｍ、１Ｈ)、３．４２−３．３７(ｍ、１Ｈ)、２．７５(ｓ、３Ｈ)、２．６８(ｔ、２Ｈ)。
【０２９２】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル((５−ヒドロキシ−７，９−ジヒドロ−６Ｈ−[１，３]ジオキソロ[４，５−ｈ]イソクロメン−９−イル)メチル)(メチル)カルバメート(０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(１．７ｍＬ、３．０Ｍ、５．１５ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で４時間撹拌した。ろ過により、化合物１０４塩酸塩を白色固体(０．１９ｇ；収率：７６．２％)として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム  ＡＹ−Ｈ(２５０＊４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン(０．１％  ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ(０．１％  ＤＥＡ)＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；緩和時間＝６．０５分；エナンチオマー純度：１００％ｅｅ。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：δ  ６．４(ｓ、１Ｈ)、５．９２(ｓ、１Ｈ)、５．８７(ｓ、１Ｈ)、５．０７−５．０４(ｍ、１Ｈ)、４．２２−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．８２−３．７６(ｍ、１Ｈ)、３．６６−３．６３(ｍ、１Ｈ)、３．４２−３．３７(ｍ、１Ｈ)、２．７５(ｓ、３Ｈ)、２．６８(ｔ、２Ｈ)。
【０２９３】
実施例１１５
生物学的アッセイ
神経薬理学的アッセイ(ＳｍａｒｔＣｕｂｅＴＭ)
提供される化合物の神経および精神疾患および障害の処置のための有用性を示すために、S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103 (doi: 10.3389/fnins.2011.00103) ("Roberds")に記載の神経薬理学的スクリーニングを用いて実施例化合物を評価した。Roberdsに報告されているように、精神疾患は一般に、細胞−細胞伝達または回路の障害に起因するため、インタクトな系は疾患に関連するエンドポイントにおける改善を検出するのに有用である。これらのエンドポイントは一般的に、自然の行動に関するものであり、しばしば人間観察および解釈が必要である。精神疾患に関連する行動的影響に対する複数の化合物の試験を簡略化するために、PsychoGenics社(タリタウン、ニューヨーク、「PGI」)は、化合物で処置したマウスの行動をデジタルビデオで撮り、コンピュータアルゴリズムで解析する自動化システムであるSmartCubeTMを開発した(D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112)。PGI解析システムは、試験化合物の行動シグネチャと、広範な多様な参照化合物を用いて得られた行動シグネチャを比較するために、SmartCubeTMからのデータを使用する(データベースの組成物ならびに方法のバリデーションはRoberdsに記載されている)。この方法では、試験化合物の神経薬理学的効果は、抗精神病剤、抗不安剤および抗うつ剤のような化合物の主な分類に対する類似性により予測され得る。
【０２９４】
ＳｍａｒｔＣｕｂｅＴＭシステムは、投与された用量で試験化合物の活性が所定の分類の神経薬理学剤と一致する可能性を示す活性シグネチャを示す(例えば、Ｒｏｂｅｒｄｓ、図２および３を参照)。試験化合物は複数の分類の薬剤に対して同時に比較され；従って、個別の可能性がそれぞれの測定された行動的効果(例えば、抗不安剤活性、鎮痛剤活性など)について生じる。下の表において、これらの可能性はそれぞれの測定された行動的効果について次の通り報告される。
【表１】
2019525939.tif 000154
【０２９５】
提供された化合物をＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅＴＭ(Ｎ−メチル−２−ピロリドン)、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの混合物に溶解し、行動試験の１５分前に腹腔内注射した。それぞれの化合物について、３種の異なる用量で注射液を投与した。測定されたそれぞれの行動的効果について、最も効果的な用量についての結果を示す。下の表において、ＤＰ：抗うつ；ＡＸ：抗不安；ＳＤ：催眠鎮静；ＰＳ：抗精神病；ＭＳ：気分安定；ＡＤ：ＡＤＨＤ；ＣＥ：向知性剤；ＡＧ：鎮痛剤；ＵＮ：性質不明ＣＮＳ活性である。
【０２９６】
表中の多数の化合物の効力はＳｍａｒｔＣｕｂｅＴＭシステムにおいてもまた、決定した。完全な用量−応答曲線を得るために必要ならば用量範囲を増大または減少させたが、試験化合物を１ｋｇあたり０.３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇおよび３０ｍｇ(ｍｐｋ)の用量レベルで規定どおりに試験した。化合物の最小有効用量(ＭＥＤ)は化合物の効力の測定である。ＭＥＤはＳｍａｒｔＣｕｂｅにおいて５０％以上の全活性を有する(ｍｐｋにおける)用量として定義した。化合物の効力を次の方法で区別したｍｐｋにおける効力値とともに、次の表に示す。
【表２】
2019525939.tif 000155
【０２９７】
【表３−１】
2019525939.tif 000156
【表３−２】
2019525939.tif 000157
【表３−３】
2019525939.tif 000158
【０２９８】
実施例１１６
さらなる齧歯類試験
強制水泳試験方法
強制水泳試験(ＦＳＴ)は、試験化合物の抗うつ剤様活性の指標である。雄性Ｂａｌｂ／ｃＪマウス(２６〜３１ｇ)をビークル(無菌水)、セルトラリン対照または試験化合物で３０分で前処置した。ＦＳＴは、２３±２℃の温度の水を含む、個々の不透明なシリンダー中で強制的に泳がせる１回の６分の時間から成る。マウスは泳ぎ、その後「絶望状態」で不動となり、不動に費やした時間を６分間の試験の間記録した。抗うつ剤様活性を有する化合物は、６分間の試験の間マウスが不動になる時間を減少させる。分散分析(ＡＮＯＶＡ)によりデータを分析し、適切な場合には、フィッシャー検定で事後比較した。データを図１ａおよび１ｂに示す。
【０２９９】
フェンシクリジン(ＰＣＰ)誘発生異常自発運動
ＰＣＰ誘発生異常自発運動アッセイは、抗精神病剤様の活性の指標である。雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス(２０〜２６ｇ)にビークルまたは試験化合物を投与し、待機ケージで３０分間放置し、その後ベースラインキャプチャーの３０分間、自発運動チャンバーに置いた。試験チャンバーは内部に２つの金属フレーム(９．５ｘ１８インチ)が取り付けられ、水平および垂直自発運動をモニタリングするための２次元の４ｘ８ビームグリッドを備えたプレキシグラス長方形チャンバー(２４ｘ４５ｃｍ)である。総移動距離は、動物が移動したときの水平方向のビーム遮断から測定した。３０分間のベースライン期間の後、全てのラット食塩水またはＰＣＰ(２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．)を注射し、６０分間の試験時間のために自発運動チャンバーに戻した。抗精神病剤様活性を有する化合物は、ＰＣＰの投与後の移動距離を減少させる。分散分析(ＡＮＯＶＡ)によりデータを分析し、適切な場合には、フィッシャー試験で事後比較した。データを図２ａおよび２ｂに示す。
【０３００】
アンフェタミン誘発性異常自発運動アッセイ
アンフェタミンは、擬似的な躁病様の状態を誘発するためにしばしば使用される。雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて試験化合物の抗躁病様効果を評価した。試験前の少なくとも１時間、実験室に順化させた。マウス(１群あたりｎ＝１０)にビークルまたは試験化合物を投与し、ベースライン活性測定の３０分間、オープンフィールド(ＯＦ)チャンバーに入れた。水またはＡＭＰＨ(４ｍｇ／ｋｇ)をその後マウスに注射し、刺激誘発性異常運動行動(全移動距離、直立および常同行動)に対する試験化合物の効果を測定する６０分間の試験時間の間、ＯＦチャンバーに戻した。分散分析(ＡＮＯＶＡ)によりデータを分析し、適切な場合には、フィッシャー検定で事後比較した。データを図３ａおよび３ｂに示す。
【０３０１】
尾懸垂試験
尾懸垂試験(ＴＳＴ)は、潜在的な(ヒト)抗うつ薬物についての齧歯類スクリーニング試験である。それは動物が嫌悪刺激(ストレス性)刺激を積極的に回避するとの仮説に基づく。回避が不可能ならば、動物は最終的に試みを停止する(「絶望状態」)。ＴＳＴにおいて、マウスは、頭を下向きにして身体が空中にぶら下げるように、尾によりぶら下げられる。マウスは、初めは顔を上に上げ、固体表面によじ登ろうと奮闘する。奮闘するのを止め、動かずにぶら下がるとき、動物は「絶望状態」と考えられる。より短い不動期間は抗うつ剤様の活性の特徴である。従って、より長い不動期間はうつ様の状態を示すと考えられる。抗うつ薬物が、動物が動かずにいる時間を減少させることが示されている。一般には、L. Steru et al., Psychopharmacology (Berl). 1985;85(3):367-70; B. Thierry et al., Psychopharmacology 1986;90:284-85を参照。
【０３０２】
方法。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの成熟雄性ＡＪマウスにビークル(無菌水)または試験化合物を胃管栄養法により経口で、または陽性対照のデシプラミン(２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.)を１０ｍＬ／ｋｇ注入体積で尾懸垂試験に供する３０分前に投与した。本試験において、尾部のおよそ中央から尾部の先端まで約２ｃｍのテープ長で尾部に装着した一片の透明(Ｓｃｏｔｃｈ(登録商標))テープにより、不動の時間消費を測定する１０分間、尾懸垂チャンバー(３３ｘ３３ｘ３１.７５ｃｍ寸法の白色ポリ塩化ビニル性の小部屋)にマウスを入れた。ビークル条件と比較した全不動時間の減少は、抗うつ薬物様の応答を示す。データを図４ａおよび４ｂに示す。
【０３０３】
実施例１１６における試験についてのデータを下の表に示す。
【表４】
2019525939.tif 000159
【０３０４】
審査により、医薬組成物および化学化合物についての特許請求の範囲から現在排除外されていないさらなる種および属が、本出願において本発明者らにとって特許性がないことが判明するかもしれない。その場合において、出願人の請求の範囲における種と属のその後の除外は、特許審査の所産であり、発明者の概念または彼らの発明の記載の反映ではないと考えられるべきである。組成物態様において、本発明は、公共財産である化合物を除く全ての式Ｉの化合物である。
【０３０５】
特定の実施態様の変化が為され、それはなお特許請求の範囲の範囲内に含まれ得るため、本発明は上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではないと理解されるべきである。
【図１ａ】
2019525939.tif 000177
【図１ｂ】
2019525939.tif 000178
【図２ａ】
2019525939.tif 000179
【図２ｂ】
2019525939.tif 000180
【図３ａ】
2019525939.tif 000181
【図３ｂ】
2019525939.tif 000182
【図３ｃ】
2019525939.tif 000183
【図３ｄ】
2019525939.tif 000184
【図４ａ】
2019525939.tif 000185
【図４ｂ】
2019525939.tif 000186
【図４ｃ】
2019525939.tif 000187
【国際調査報告】
2019525939.tif 000188
2019525939.tif 000189
2019525939.tif 000190