(57)【要約】  ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ）を評価するための方法が提供される。被験体の涙液サンプルの糸状流動化動態は、弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）機器を用いて測定される。涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値は、少なくとも部分的に、測定された糸状流動化動態に基づいて算出される。 ＤＥＤは、涙液サンプルの少なくとも１つの算出された物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて評価される。ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ病（ＤＥＤ）を評価するための装置も提供される。装置は、弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）機器、及び涙液サンプルの算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいてＤＥＤを評価するように構成された処理装置を含む。
2019525196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ）を評価するための方法であって、以下の工程：
弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）機器を用いて、前記被験体の涙液サンプルの糸状流動化動態を測定すること；
前記測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて、前記涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値を算出すること；及び
前記涙液サンプルの前記算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいてＤＥＤを評価すること；
を包含している、
上記方法。
【請求項２】
糸状流動化動態を測定することは、以下の工程： 
前記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて前記涙液サンプルの糸状流動化データを取得すること；及び
前記糸状流動化データを分析して前記糸状流動化動態を測定すること；
を包含している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
糸状流動化データを取得することは、以下の工程：
前記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて前記涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジを形成すること；及び
糸状流動化の間に前記流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化の測定をすること；
を包含している、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
流体毛管現象ブリッジを形成する工程が、以下の工程：
流体毛管現象ブリッジが形成されうる対向する２つのプレートと、前記プレートの１つの上に配置された作動面を有する弾性波アクチュエータとを有するＡＤＭｉＥＲ機器を提供すること；
前記涙液サンプルを前記弾性波アクチュエータの前記作動面に施与すること；及び
前記プレート間に前記涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジを生成するために前記弾性波アクチュエータに通電すること；
を包含している、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記弾性波アクチュエータは、
表面弾性波（ＳＡＷ）、
バルク波、
表面反射バルク波（ＳＲＢＷ）、又は
それらの組み合わせ
を用いるように構成されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＤＭｉＥＲ機器は、糸状流動化の間に前記流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化を測定するためのセンサを含んでいる、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
以下の工程：
被験体の眼から基本的な涙液サンプルを採取すること；
をさらに包含している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
以下の工程：
前記採取された涙液サンプルをサンプル用カートリッジに投与すること；及び
前記サンプル用カートリッジを前記ＡＤＭｉＥＲ機器を収容する装置に装填すること；
をさらに包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記涙液サンプルが１ｎＬから１０ｍＬの範囲の体積を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
以下の工程：
ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を識別することであって、前記１以上の基準値が各個人の母集団から得られたデータから識別される、
を包含している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＤＥＤを評価することは、以下の工程：
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値を１以上の基準値と比較すること;  及び
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値と前記１以上の基準値との比較に基づいてＤＥＤを評価すること；
を包含している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＤＥＤを評価することが、以下の工程：
ＤＥＤの存在を診断すること；
ＤＥＤの重症度を評価すること；及び
ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別すること；
のうちの１以上を包含している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１以上の基準値は、
ＤＥＤの存在、
ＤＥＤの重症度、及び
ＤＥＤの臨床的サブタイプ
のうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値が、ＤＥＤの存在を示す閾値未満又は基準値の範囲内にあるときに、前記ＤＥＤの存在が診断される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＥＤの重症度を評価することは、境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして重症度を分類する工程を包含する、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値が、境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤを示すそれぞれの閾値未満又は基準値のそれぞれの範囲内にあるときに、前記重症度は、境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして分類される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＤＥＤの重症度を評価することは、確定的ＤＥＤの臨床的重症度を、軽度、中程度、又は重度の確定的ＤＥＤの１つとして分類することをさらに含む、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
確定的ＤＥＤの前記臨床的重症度は、前記涙液サンプルの前記少なくとも１つの物理的パラメータ値、及びさらなる物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて分類される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別することは、ＤＥＤの臨床的サブタイプを涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方として分類する工程を包含する、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別することは、ＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤのうちの１つとして分類する工程をさらに包含する、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値が、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方及び主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの１つを表すそれぞれの閾値未満又はそれぞれの基準値の範囲内にあるときに、前記臨床的サブタイプは、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方として、及び主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの１つとして分類される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＤＥＤの前記評価の１以上の結果を提供する工程をさらに包含している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体に関するＤＥＤの以前の評価の１以上の結果を提供する工程をさらに包含している、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記１以上の結果が、
ＤＥＤの存在、
境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤ、
軽度、中程度、又は重度の確定的ＤＥＤ、
涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤ、及び
主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤ、
のうちの１以上を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＤＥＤの評価の１以上の結果を以前のＤＥＤの評価と比較し、前記１以上の結果における変化を観察することによってＤＥＤを監視する工程をさらに包含している、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値は、
表面／界面の張力、
表面／界面の粘性、
表面／界面の弾性、
最終破壊時間、
緩和時間、
ずり粘度及び伸長粘性
を含むグループのうちの１つから選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ）を評価するための装置であって、
弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）機器、並びに
処理装置であって、
前記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて、前記被験体の涙液サンプルの糸状流動化動態を測定するように、
前記測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて、前記涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値を算出するように、及び
前記涙液サンプルの前記算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいてＤＥＤを評価するように、
構成されたもの、
を含む、上記装置。
【請求項２８】
前記処理装置は、
前記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて得られた前記涙液サンプルの糸状流動化データを受け取ること、及び
前記糸状流動化データを分析して糸状流動化動態を測定すること
によって、糸状流動化動態を測定するように構成されている、請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記糸状流動化データは、糸状流動化中の前記涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化を含み、前記流体毛管現象ブリッジが、前記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて形成される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記ＡＤＭｉＥＲ機器は、
流体毛管現象ブリッジがそれらの間に形成されうる対向する複数のプレート、及び
前記プレートの１つに配置された作動面を有する弾性波アクチュエータ、
を含み、
前記涙液サンプルが前記弾性波アクチュエータの前記作動面に施与されるとき、前記弾性波アクチュエータが励振されると、前記涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジが、前記複数のプレート間に生成される、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記弾性波アクチュエータは、表面弾性波（ＳＡＷ）、バルク波、表面反射バルク波（ＳＲＢＷ）、又はそれらの組み合わせを用いるように構成されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＡＤＭｉＥＲ機器は、糸状流動化の間に前記流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化を測定するためのセンサを含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３３】
前記糸状流動化データを格納するための、前記処理装置と通信するメモリ装置を含む、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３４】
前記涙液サンプルを保存するサンプル用カートリッジを受け取るように構成されたハウジングを含む、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３５】
前記サンプル用カートリッジは、涙液サンプルの完全性を保つために他の構成要素とは別に収容されている、請求項３４に記載の装置。
【請求項３６】
前記装置は、前記涙液サンプルをサンプル用カートリッジから投与し、それを前記ＡＤＭｉＥＲ機器の前記弾性波アクチュエータの作動面に施与するように構成されている、請求項３０又は請求項３１に従属する限りでの請求項３４又は請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
前記装置は、新しいサンプル用カートリッジを受け取ると同時に前記ＡＤＭｉＥＲ機器の表面を洗浄するように構成されている、請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
前記サンプル用カートリッジは使い捨てである、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３９】
前記涙液サンプルは、１ｎＬから１０ｍＬの範囲の体積を有する、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４０】
前記処理装置は、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を受け取るように構成されている、請求項２７〜３９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４１】
前記１以上の基準値は、前記処理装置と通信するメモリ装置から受信され、前記１以上の基準値が、各個人の母集団から得られたデータを用いて識別される、請求項４０に記載の装置。
【請求項４２】
前記処理装置は、
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値を前記１つ以上の基準値と比較すること；  及び
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値を前記１つ以上の基準値と比較することに基づいてＤＥＤを評価すること；
によって、ＤＥＤを評価するように構成されている、請求項４０又は４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記処理装置は、以下の：
ＤＥＤの存在を診断すること；
ＤＥＤの重症度を評価すること；及び
ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別すること；
のうちの１つ以上によってＤＥＤを評価するように構成されている、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
前記１以上の基準値は、以下の：
ＤＥＤの存在；
ＤＥＤの重症度；
ＤＥＤの臨床的サブタイプ；
のうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
前記処理装置は、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法の工程を実行することによって、ＤＥＤを評価するように構成されている、請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
前記処理装置は、ＤＥＤの前記評価の１以上の結果を提供するように構成されている、請求項２７〜４５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４７】
前記処理装置は、前記被験体に対するＤＥＤの以前の評価の１以上の結果を提供するようにさらに構成されている、請求項２７〜４６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４８】
前記ＤＥＤの以前の評価の前記１以上の結果を受け取るように構成されたユーザインタフェースをさらに含む、請求項４７に記載の装置。
【請求項４９】
前記１以上の結果が、以下の：
ＤＥＤの存在；
境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤ；
軽度、中等度、又は重度の確定的ＤＥＤ；
涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤ；及び
主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤ；
のうちの１以上を含む、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５０】
前記処理装置は、前記ＤＥＤの評価の前記１以上の結果を前記ＤＥＤの以前の評価と比較することによって、及び前記１以上の結果の変化を表示装置に表示することによって前記被験体におけるＤＥＤを監視するように構成されている、請求項４９に記載の装置。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値は、以下の：
表面／界面の張力；
表面／界面の粘性；
表面／界面の弾性；
最終破壊時間；
緩和時間；
ずり粘度と伸長粘性；
を包含するグループのうちの１つから選択される、請求項２７〜５０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５２】
ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ）を評価するための方法であって、以下の工程： 
ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を識別すること；
前記被験体の涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値を識別することであって、前記少なくとも１つの物理的パラメータ値が、前記涙液サンプルの測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて算出されていること；及び
前記識別された少なくとも１つの物理パラメータ値を前記１以上の基準値と比較することに基づいてＤＥＤを評価すること；
を包含している、
上記方法。
【請求項５３】
ＤＥＤを評価することは、以下の工程；
ＤＥＤの存在を診断すること；
ＤＥＤの重症度を評価すること；及び
ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別すること；
のうちの１以上を包含している、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記１以上の基準値が、以下の：
前記ＤＥＤの存在；
前記ＤＥＤの重症度；
前記ＤＥＤの臨床的サブタイプ；
のうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲
を包含している、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＤＥＤを評価することは、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法の工程を包含している、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法の工程をさらに包含している、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの物理的パラメータ値は、
表面／界面の張力；
表面／界面の粘性；
表面／界面の弾性；
最終破壊時間；
緩和時間；
ずり粘度と伸長粘性；
を含むグループのうちの１つから選択される、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年８月２４日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０１６９０３３６２号の優先権を主長するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ:Dry Eye Disease）を評価するための方法及び装置に関する。それは、より具体的には、しかしそれ以外を排除するのではなく、ＤＥＤを診断及び監視し、ＤＥＤの重症度を評価し、且つＤＥＤの臨床的サブタイプを識別するための方法、及び診断方法を実行するための専用の装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドライアイ症（ＤＥＤ）は、ヒト又は動物の眼の涙液膜及び眼球表面に影響を及ぼし、不快感及び視力障害をもたらす非常に一般的な症状である。
【０００４】
ＤＥＤは、涙腺及びその付属腺、眼球表面成分（すなわち角膜及び結膜）、マイボーム腺、瞼及びそれらに関連したものからなる涙管機能単位（ＬＦＵ:lacrimal function unit）への摂動を含む多因子症状である。感覚神経と運動神経生理学的条件下では、ＬＦＵは、内因性及び外因性の要因に応じて涙液の分泌、分布及びクリアランスを調節して、眼球表面の完全性を維持する。ＬＦＵの１つ又は複数の成分に対する層破壊は、涙液恒常性の喪失及びＤＥＤを特徴付ける涙液膜機能不全を促進する。
【０００５】
涙液浸透圧の低下及び／又は過度の涙液蒸発の結果である涙液高浸透圧は、ＤＥＤの確立された特徴である。涙液浸透圧の測定は、歴史的に実験室の設定に限定されていたが、最近ではTearLab（商標）システムを用いた微小（マイクロ）チップ技術によって臨床的実施が容易になっている。しかし、TearLab（商標）システムを用いた測定の信頼性は、様々な要因（例えば、周囲温度やオペレータエラー）によって影響を受ける。さらに、システムのコストはかなりのものであり、比較的高価な使い捨ての消耗品を使用するので、臨床診療での使用は制限されている。
【０００６】
浸透圧の上昇に加えて、ＤＥＤは、眼のムチンの発現変化、涙液プロテオーム変化及び涙液脂質への構造特異的変化と関連している。これらの変化は涙液層の機能を損なう。涙液層の性能は伝統的に眼にフルオレセインナトリウム（ＮａＦＩ）を点眼すること及びコバルトブルー照明を通してスリットランプ生物顕微鏡を用いて涙液層を観察することを含む「涙液層破壊時間」（ＴＢＵＴ:tear break-up time）を用いて臨床的に評価される。ＴＢＵＴは、完全な瞬きと涙液層中の破れ（又は暗いパッチ）の最初の出現との間の時間（秒）として記録される。涙液層安定性を評価するこの方法は、特に眼に流体を注入することが涙液層安定性を乱すという公知の限界を有する。この技術はまた、様々な要因、例えば、ＮａＦＩ点眼液のｐＨと液滴サイズ、照明技術、及び臨床医の専門知識、の影響を受けるため、再現性が低い。患者のまばたきの特徴（例えば品質や完成度）などの内因性の要因も、涙液層安定性の尺度のばらつきに寄与しうる。
【０００７】
他の特殊な試験、例えば、涙液干渉測定法、角膜共焦点顕微鏡法、及び光コヒーレンストモグラフィはまた、涙液の挙動を調べるために存在するが、これらの装置のコスト及び／又はそれらの操作の複雑さにより臨床診療への取り入れが制限されている。一例としては、涙液層安定性の推定値を提供し、脂質産生マイボーム腺の視覚化を可能にするために写真及びビデオ撮像を組み込んだ角膜トポグラファーであるKeratograph（商標）５Ｍ（Oculus社）が含まれる。しかしながら、臨床的検証及び客観的な定量的尺度の欠如はその使用を制限してきた。
【０００８】
臨床的には、ＤＥＤは、病因論において涙液減少型及び／又は蒸発型（蒸発亢進型）としてサブタイプに分類されうる。前者は主に涙腺分泌の減少を伴うのに対し、後者は主に脂質分泌マイボーム腺の異常によるものと考えられている。ドライアイの管理を適切に指導するために、臨床医はこれらのサブタイプの相対的な寄与を確かめようとするとき、別の臨床的課題に直面する。ＤＥＤのサブタイプを識別するのを助けるためのいくつかの臨床試験、例えば涙液減少症に対するシルマー試験及び蒸発型ドライアイに対するマイボーム腺発現、が存在するが、これらの手順は一般に侵襲的であり、それらの全体的な分解能は限られている。
【０００９】
多数の診断テストが日常的に使用されているが、ＤＥＤの臨床診断は、その診断提示のかなりの変動性及び伝統的なテストと患者の症状との間の関連が弱いことにより複雑なままである。ほとんどのドライアイ臨床診断検査は標準化が不十分であり、実際の診断の正確さを悪化させる。この状況に対する最適な臨床診断プロトコルに関する普遍的なコンセンサスも欠如している。２００７年の国際ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の診断方法論小委員会は、ＤＥＤを診断するためのアプローチ：即ち、初期患者歴、一般眼科検査、検証済みドライアイ症状アンケート、及び涙液層状態、眼球表面健康状態、及び/又はマイボーム腺の完全性を評価するための少なくとも２つの客観検査、の概要を述べた。しかし、ＤＥＤ診断は、多様の患者層における臨床医の間での自己報告されたＤＥＤに対する診断アプローチにおいて、著しい変動性のために臨床的に複雑である。現在のアプローチにおけるそのような矛盾及と不正確さとは、ＤＥＤに対する改良された診断様式の必要性を示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
被験体におけるＤＥＤを確実にかつ正確に評価及び監視するための新規な診断方法であって、先行技術の１つ以上の問題又は不都合を改善及び／又は克服するものを提供することが望ましい。また、単純で迅速で客観的である新規な診断方法であって、臨床現場でのその識別のためにＤＥＤの複雑な涙液層の生理学的構成及び病因を捉えるための単一のパラメータを測定するものを提供することも望ましい。また、新規な診断方法を実行するように専用化されたコンピュータプログラム及び装置を提供することも望ましい。
【００１１】
本明細書における特許文献又は先行技術として識別されるどのような他の事項への言及も、その特許文献又は他の事項が既知であること、又はそれに含まれる情報が本請求の優先日での一般常識の一部であったことの承認とみなされるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１の態様において、本発明は、ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ）を評価するための方法であって、以下の工程：弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）機器を用いて、前記被験体の涙液サンプルの糸状流動化動態を測定すること；前記測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて、涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値を算出すること；及び前記涙液サンプルの前記算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいてＤＥＤを評価すること；を含む上記方法を提供する。
【００１３】
本発明は、ヒト又は動物の涙液の粘弾性特性を定量化するために、弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）を用いて、ＤＥＤの臨床診断及びモニタリングのための涙液層の完全性を評価するための新規のアプローチを提供する。有利には、ＤＥＤは、被験体の涙液層状態を捉えるための単一の物理的パラメータの算出に基づいて評価されうる。さらに、上記単一の物理的パラメータの算出は、涙液サンプルの糸状流動化動態を確実に測定するＡＤＭｉＥＲ機器を用いることによって、簡単、迅速かつ客観的である。追加の物理的パラメータが、ＤＥＤ診断に関する追加の情報を提供するために用いられてもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態において、糸状流動化動態を測定することは、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて上記涙液サンプルの糸状流動化データを取得する工程と、上記糸状流動化データを分析して上記糸状流動化動態を測定する工程とを含む。上記糸状流動化データは、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジを形成し、糸状流動化中の流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化を測定することによって得ることができる。好ましくは、流体毛管現象ブリッジの半径は頸部で測定され、頸部は毛管現象応力の下で糸状が最初に細くなり破断する場所として定義される。ＡＤＭｉＥＲ機器は、その間に流体毛管現象ブリッジを形成しうる対向するプレートと、プレートのうちの１つに配置された作動面を有する弾性波アクチュエータとを備えうる。涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジは、弾性波アクチュエータの作動面に涙液サンプルを施与し、弾性波アクチュエータを励振することによってプレート間に生成されうる。弾性波アクチュエータは、表面弾性波（ＳＡＷ）、バルク波、表面反射バルク波（ＳＲＢＷ）、又はそれらの組み合わせを使用するように構成されうる。
【００１５】
糸状流動化動態は、糸状流動化の間、流体毛管現象ブリッジの画像を捕捉するための検出器及び照明器を使用して、監視されうる。いくつかの実施形態において、検出器は顕微鏡レンズアタッチメントを備えた高速度カメラであり、照明器はＬＥＤを用いて容易にされるが、しかし様々な検出機構（これらに限定されるものではないが、例えば、レーザマイクロメータ（測微計）、線走査カメラ、光検出器、又は拡大レンズ付き携帯用若しくは移動電話用カメラを含む）が、糸状寸法の変化を監視するために用いられてよい。上記頸部の半径は、標準的な画像解析技術を用いて画像から抽出されうる。代わりに、上記ＡＤＭｉＥＲ機器が、糸状流動化中に流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化を測定するセンサを含みうる。好ましくは、上記センサは、涙液層の毛管現象流動化をコンパクトにかつ安定して測定するための光学マイクロメータとして機能する線走査カメラである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、上記方法は、被験体の眼から基本的な涙液サンプルを採取する工程をさらに含む。基本的な涙液サンプルは、例えば微小な毛細管の使用によって、被験体の眼から非侵襲的に採取されうる。採取された涙液サンプルは、ＡＤＭｉＥＲ機器を収容する装置に装填されるサンプル用カートリッジに投与されうる。上記装置は、糸状流動化動態の迅速な処理及びＤＥＤの評価のための方法工程のうちの１以上の自動化を可能にしうる。上記涙液サンプルは、１ｎＬから１０ｍＬの範囲の体積、好ましくは１〜２μＬの範囲の体積を有しうる。
【００１７】
方法はまた、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を識別する工程を含みうる。１以上の基準値は、各個人の母集団から得られたデータから識別されうる。上記データは、臨床的医によってアクセス可能なデータベースに配置されうる。ＤＥＤを評価する工程は、少なくとも１つの物理パラメータ値を１以上の基準値と比較する工程と、少なくとも１つの物理パラメータ値と１以上の基準値との比較に基づいてＤＥＤを評価する工程とを含みうる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ＤＥＤを評価することは、以下の工程：ＤＥＤの存在を診断すること；ＤＥＤの重症度を評価すること；及びＤＥＤの臨床的サブタイプを識別すること；のうちの１以上を含む。上記識別された１以上の基準値は、以下：ＤＥＤの存在；ＤＥＤの重症度；及びＤＥＤの臨床的サブタイプ；のうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含みうる。
【００１９】
ＤＥＤの存在は、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、ＤＥＤの存在を示す、閾値未満であるか又は基準値の範囲内にある場合に診断されうる。ＤＥＤの重症度を評価する工程は、重症度を境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして分類する工程を含みうる。上記重症度は、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤを示す、それぞれの閾値未満か又はそれぞれの基準値の範囲内にある場合に、境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして分類されうる。
【００２０】
ＤＥＤの上記重症度を評価する工程は、確定的ＤＥＤの臨床的重症度を軽度、中程度、又は重度の確定的ＤＥＤの１つとして分類することをさらに含みうる。確定的ＤＥＤの臨床的重症度は、涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値及び追加の物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて分類されうる。
【００２１】
ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別する工程は、ＤＥＤの臨床的サブタイプを、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの一つ又は両方として分類する工程を含みうる。ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別する工程は、ＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを主に涙液減少型のＤＥＤ、又は主に蒸発型のＤＥＤのうちの１つとして分類する工程をさらに含みうる。上記臨床的サブタイプは、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方、並びに主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの一方を示すそれぞれの閾値未満であるか又はそれぞれの基準値の範囲内にある場合に、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方、並びに主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの１つとして分類されうる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、ＤＥＤの評価の１以上の結果を提供することをさらに含む。上記方法は、被験体に対するＤＥＤの以前の評価の1以上の結果を提供する工程をさらに含みうる。上記１以上の結果は、以下：ＤＥＤの存在；境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤ；軽度、中等度、又は重度の確定的ＤＥＤ；涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤ；及び主として涙液減少型のＤＥＤ又は主として蒸発型のＤＥＤ；のうちの１以上を含みうる。上記方法は、ＤＥＤの評価の１以上の結果をＤＥＤの以前の評価と比較し、かつ１以上の結果の変化を観察することによって、ＤＥＤを監視する工程をさらに含みうる。例えば、観察される変化は、１以上の結果における偏り又は傾向でありうる。
【００２３】
上記少なくとも１つの物理的パラメータ値は、以下：表面／界面の張力；表面／界面の粘性；表面／界面の弾性；最終層破壊時間；緩和時間；ずり粘度及び伸長粘性；を含むグループのうちの１つから選択されうる。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１つの物理的パラメータ値は、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて得られた伸長測定値に基づく見掛けの粘性として現れる。
【００２４】
ＤＥＤの存在を示す基準値の範囲は、約０．０００１Ｐａ.ｓ〜約０．０２５Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。確定的ＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．００７９Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、境界域ＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．０００２Ｐａ.ｓ〜約０．０３Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００４５５Ｐａ.ｓ〜約０．０２５９Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００７９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含み得る。ＤＥＤの存在を示す閾値は、約０．０１１５Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００８７３Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００９３Ｐａ.ｓを含みうる。確定的ＤＥＤを示す閾値は、約０．００９３Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００７９Ｐａ.ｓを含みうる。確定的ＤＥＤは、測定された涙液伸長粘性が約０．００７９Ｐａ.ｓ又は好ましくは約０．０１０４Ｐａ.ｓの閾値未満である場合に、評価され得、さもなければＤＥＤの重症度は、境界域ＤＥＤとして評価される。
【００２５】
主に涙液減少型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００３０７Ｐａ.ｓ〜約０．０１０５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。主に蒸発型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００４５５Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、識別の実施形態において、測定された涙液伸長粘性が約０．００６５１Ｐａ.ｓの閾値未満である場合、感度が約６３％で且つ特異度が約６２％で、主に涙液減少型のＤＥＤと分類されることができ、さもなければ蒸発型ＤＥＤと分類される。閾値は、感度及び特異度に応じて変わりうる。主に涙液減少型のＤＥＤ及び主に蒸発型のＤＥＤを示す閾値及び基準値の範囲はまた、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方の臨床的サブタイプの分類のために、それぞれ涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤを示すものでありうる。
【００２６】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ）を評価するための装置を提供するものであり、上記装置は、弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）機器、並びに処理装置であって、上記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて、上記被験体の涙液サンプルの糸状流動化動態を測定するように構成され、上記測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて上記涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値を算出するように構成され、及び上記涙液サンプルの上記算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいてＤＥＤを評価するように構成されたものを含んでいる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、上記処理装置は、上記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて得られた上記涙液サンプルの糸状流動化データを受け取ること、及び上記糸状流動化データを分析して糸状流動化動態を測定することによって、糸状流動化動態を測定するように構成されている。上記糸状流動化データは、糸状流動化中の上記涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化を含みうる。好ましくは、半径の変化は、毛管現象応力の下で糸状が最初に細くなり破断する場所として定義される流体毛管現象ブリッジの頸部で測定された。上記流体毛管現象ブリッジは、上記ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて形成されうる。上記ＡＤＭｉＥＲ機器は、流体毛管現象ブリッジがそれらの間に形成されうる対向する複数のプレート、及び上記プレートの１つに配置された作動面を有する弾性波アクチュエータを含みうる。上記涙液サンプルが上記弾性波アクチュエータの上記作動面に施与され且つ上記弾性波アクチュエータが励振されると、涙液サンプルの流体毛管現象ブリッジが上記プレート間に生成されうる。上記弾性波アクチュエータは、表面弾性波（ＳＡＷ）、バルク波、表面反射バルク波（ＳＲＢＷ）、又はそれらの組み合わせを用いるように構成されうる。
【００２８】
上記ＡＤＭｉＥＲ機器は、糸状流動化の間に前記流体毛管現象ブリッジに沿った半径の変化を測定するためのセンサを含みうる。上記装置は、糸状流動化データを格納するための、上記処理装置と通信するメモリ装置を含みうる。上記ＡＤＭｉＥＲ機器は、上記センサによって測定された糸状流動化データを記憶するための上記メモリ装置と通信しうる。上記メモリ装置はまた、記憶された糸状流動化データが糸状流動化動態を測定する際に用いられるために上記処理装置によって検索されうるように、上記処理装置と通信しうる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、上記装置は、涙液サンプルを保存するサンプル用カートリッジを受け取るように構成されたハウジングを含んでいる。上記サンプル用カートリッジは、涙液サンプルの完全性を保つために他の構成要素とは別に収容されうる。いくつかの実施形態日本語おいて、上記装置は、サンプル用カートリッジを上記ＡＤＭｉＥＲ機器及び上記処理装置から分離するインターフェースを含みうる。上記装置は、上記涙液サンプルをサンプル用カートリッジから投与し、それを上記ＡＤＭｉＥＲ機器の弾性波アクチュエータの作動面に施与するように構成されうる。さらに、上記装置は、新しいサンプル用カートリッジを受け取ると同時に上記ＡＤＭｉＥＲ機器の表面を洗浄するように構成されうる。上記サンプル用カートリッジは、使い捨て及び１回使用であることが好ましい。上記涙液サンプル体積は、１ｎＬ〜１０ｍＬの範囲の体積、好ましくは１〜２μＬの範囲の体積を有しうる。
【００３０】
上記処理装置は、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を受け取るように構成されうる。上記１以上の基準値は、上記処理装置と通信するメモリ装置から受信されうる。上記１以上の基準値は、各個人の母集団から得られたデータを使用して識別されうる。上記処理装置はまた、少なくとも１つの物理パラメータ値を１つ以上の基準値と比較すること、及び少なくとも１つの物理パラメータ値と１つ以上の基準値との比較に基づいてＤＥＤを評価することによってＤＥＤを評価するように構成されうる。
【００３１】
いくつかの実施形態において、上記処理装置は、以下：ＤＥＤの存在を診断すること；ＤＥＤの重症度を評価すること；ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別すること；のうちの１つ以上によってＤＥＤを評価するように構成されている。上記識別された１以上の基準値は、以下：ＤＥＤの存在；ＤＥＤの重症度；ＤＥＤの臨床的サブタイプ；のうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含みうる。
【００３２】
上記処理装置は、ＤＥＤの存在を診断するために、ＤＥＤの重症度を評価するために、及びＤＥＤの臨床的サブタイプを識別するために、上述の方法の工程を実行することによってＤＥＤを評価するように構成されうる。
【００３３】
上記処理装置は、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、ＤＥＤの存在を示す閾値未満又は基準値の範囲内にある場合に、ＤＥＤの存在を診断するように構成されうる。上記処理装置はまた、重症度を境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして分類することによってＤＥＤの重症度を評価するように構成されうる。上記処理装置は、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、境界域ＤＥＤ若しくは確定的ＤＥＤを示すそれぞれの閾値未満又は基準値のそれぞれの範囲内にあるとき、重症度を境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして分類するように構成されている。
【００３４】
いくつかの実施形態において、上記処理装置は、確定的ＤＥＤの臨床的重症度を軽度のＤＥＤ、中程度のＤＥＤ、又は重度のＤＥＤのうちの1つとして分類することによって、ＤＥＤの重症度を評価するように構成されうる。確定的ＤＥＤの臨床的重症度は、涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値及びさらなる物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて分類されうる。上記処理装置は、上記処理装置と通信するメモリ装置から涙液サンプルのさらなる物理的パラメータ値を受け取るように構成されうる。
【００３５】
上記処理装置は、ＤＥＤの臨床的サブタイプを涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方として分類することによって、ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別するように構成されうる。上記処理装置はまた、ＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤのうちの１つとしてさらに分類することによって、ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別するように構成されうる。上記処理装置は、上記少なくとも１つの物理的パラメータ値が、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方、及び主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの１つを示す、それぞれの閾値未満又はそれぞれの基準値の範囲内である場合に、臨床的サブタイプを涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方として、並びに主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの１つとして分類しうる。
【００３６】
上記処理装置はまた、ＤＥＤの評価の１つ以上の結果を提供するように構成されうる。上記処理装置はまた、被験体に対するＤＥＤの以前の評価の１つ以上の結果を提供するように構成されうる。１以上の結果は、以下：ＤＥＤの存在；境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤ；軽度、中程度、又は重度の確定的ＤＥＤ；涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤ；主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤ；のうちの１つ又は複数を含みうる。上記装置は、被験体に対するＤＥＤの以前の評価の1以上の結果を受け取るように構成されたユーザインタフェースを含みうる。上記処理装置は、ＤＥＤの評価の１以上の結果と以前のＤＥＤの評価とを比較し、１以上の結果の変化を表示装置に表示することによって上記被験体のＤＥＤを監視するように構成されうる。例えば、上記変化は、上記１以上の結果における偏向又は傾向でありうる。これは、臨床医が、少なくとも１つの物理的パラメータ値の偏向又は傾向、並びに長期治療及びＤＥＤの監視のためのＤＥＤの評価の結果に基づいて、被験体の涙液層の状態の変化を識別することを可能にする。
【００３７】
物理的パラメータ値は、次のもの：表面／界面の張力；表面／界面の粘性；表面／界面の弾性；最終破壊時間；緩和時間;ずり粘度と伸長粘性；を包含する群のうちの１つから選択されうる。いくつかの実施形態において、上記物理的パラメータ値は、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて得られた伸長測定に基づく見掛けの粘性として現れる。
【００３８】
ＤＥＤの存在を示す基準値の範囲は、約０．０００１Ｐａ.ｓ〜約０．０２５Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。確定的ＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．００７９Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、境界域ＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．０００２Ｐａ.ｓ〜約０．０３Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００４５５Ｐａ.ｓ〜約０．０２５９Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００７９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。ＤＥＤの存在を示す閾値は、約０．０１１５Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００８７３Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００９３Ｐａ.ｓを含みうる。確定的ＤＥＤを示す閾値は、約０．００９３Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００７９Ｐａ.ｓを含みうる。測定された涙液伸長粘性が約０．００７９Ｐａ.ｓ、又は好ましくは約０．０１０４Ｐａ.ｓの閾値未満であるとき、確定的ＤＥＤは評価され得、そうでなければ、ＤＥＤの重症度は境界域ＤＥＤとして評価される。
【００３９】
主に涙液減少型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００３０７Ｐａ.ｓ〜約０．０１０５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。主に蒸発型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００４５５Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、識別の実施形態において、測定された涙液伸長粘性が約０．００６５１Ｐａ.ｓの閾値未満である場合に、感度約６３％及び特異度約６２％で、主に涙液減少型のＤＥＤに分類され得、そうでなければ蒸発型ＤＥＤに分類される。上記閾値は、感度及び特異度に応じて変わりうる。主に涙液減少型のＤＥＤ及び主に蒸発型のＤＥＤを示す閾値及び参照値の範囲はまた、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方の臨床的サブタイプの分類に関して、それぞれ涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤを示し得る。
【００４０】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物の被験体におけるドライアイ症（ＤＥＤ）を評価するための方法を提供する。本方法は、以下の工程：ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を識別すること；上記被験体の涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値を識別すること、ここで、上記少なくとも１つの物理的パラメータ値は、上記涙液サンプルの測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて算出されている；及び上記識別された少なくとも１つの物理パラメータ値を上記１以上の基準値と比較することに基づいてＤＥＤを評価すること；を包含している。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ＤＥＤを評価することは、以下の工程：ＤＥＤの存在を診断すること；ＤＥＤの重症度を評価すること；及びＤＥＤの臨床的サブタイプを識別すること；のうちの１以上を包含している。識別された上記１以上の基準値が、以下：上記ＤＥＤの存在；上記ＤＥＤの重症度；上記ＤＥＤの臨床的サブタイプ；のうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を包含している。ＤＥＤを評価する工程は、ＤＥＤの存在を診断する工程、ＤＥＤの重症度を評価する工程、及びＤＥＤの臨床的サブタイプを識別するために上に記載されたような上記方法の工程を包含しうる。
【００４２】
ＤＥＤの存在は、上記少なくとも１つの物理的パラメータ値がＤＥＤの存在を示す閾値未満又は基準値の範囲内にあるときに、診断されうる。ＤＥＤの重症度を評価する工程は、重症度を境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして分類する工程を含みうる。重症度は、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤを示すそれぞれの閾値未満又はそれぞれの基準値の範囲内にあるときに、境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤとして分類されうる。
【００４３】
ＤＥＤの重症度を評価する工程はさらに、確定的ＤＥＤの臨床的重症度を軽度、中程度、又は重度の確定的ＤＥＤの１つとして分類することを含みうる。確定的ＤＥＤの臨床的重症度は、涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値及びさらなる物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて分類されうる。
【００４４】
ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別する工程は、ＤＥＤの臨床的サブタイプを涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方として分類する工程を含みうる。ＤＥＤの臨床的サブタイプを識別する工程は、ＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤのうちの１つとして分類する工程をさらに含みうる。臨床的サブタイプは、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの一方又は両方、並びに主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの一方を示すそれぞれの閾値未満又はそれぞれの基準値の範囲内にある場合に、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方、並びに主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤの１つとして分類されうる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記方法は、ＤＥＤの評価の１以上の結果を提供することをさらに含む。上記方法は、被験体に対するＤＥＤの以前の評価の1以上の結果を提供する工程をさらに含みうる。上記１以上の結果は、以下:ＤＥＤの存在；境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤ；軽度、中等度、又は重度の確定的ＤＥＤ；涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤ；及び主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤ；のうちの１以上を含みうる。上記方法は、ＤＥＤの評価の１以上の結果をＤＥＤの以前の評価と比較することと上記１以上の結果の変化を観察することとによって、ＤＥＤを監視する工程をさらに含みうる。例えば、観察された変化は、１以上の結果における偏向又は傾向でありうる。
【００４６】
上記物理的パラメータは、次のもの：表面／界面の張力；。表面／界面の粘性；表面／界面の弾性；最終破壊時間；緩和時間；;ずり粘度と伸長粘性；を含む群のうちの１つから選択しうる。いくつかの実施形態において、上記物理的パラメータ値は、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて得られた伸長測定に基づく見掛けの粘性として現れる。
【００４７】
ＤＥＤの存在を示す基準値の範囲は、約０．０００１Ｐａ.ｓ〜約０．０２５Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。確定的ＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．００７９Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、境界域ＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．０００２Ｐａ.ｓ〜約０．０３Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００４５５Ｐａ.ｓ〜約０．０２５９Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００７９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。ＤＥＤの存在を示す閾値は、約０．０１１５Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００８７３Ｐａ.ｓ、より好ましくは約０．００９３Ｐａ.ｓを含みうる。確定的ＤＥＤを示す閾値は、約０．００９３Ｐａ.ｓ、好ましくは約０．００７９Ｐａ.ｓを含みうる。確定的ＤＥＤは、測定された涙液伸長粘性が約０．００７９Ｐａ.ｓ、又は好ましくは約０．０１０４Ｐａ.ｓの閾値未満であるとき、評価され得、そうでなければ、ＤＥＤの重症度は境界域ＤＥＤとして評価される。
【００４８】
主に涙液減少型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００３０７Ｐａ.ｓ〜約０．０１０５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。主に蒸発型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００４５５Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、識別の実施形態において、上記測定された涙液伸長粘性が約０．００６５１Ｐａ.ｓの閾値未満である場合、感度が約６３％で且つ特異度が約６２％で、主に涙液減少型のＤＥＤと分類され得、さもなければ蒸発型ＤＥＤと分類される。上記閾値は、感度及び特異度に応じて変わりうる。主に涙液減少型のＤＥＤ及び主に蒸発型のＤＥＤを示す閾値及び基準値の範囲はまた、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方の臨床的サブタイプの分類のために、それぞれ涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤを示すものでありうる。
【００４９】
本発明は、添付の図面を参照してより詳細に説明されよう。添付の図面において、同様の特徴は同様の参照符号によって表される。示されている実施形態は例にすぎず、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明の１実施形態による、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを評価査定するための方法における工程を説明するフローチャートである。
【図２】本発明の１実施形態による、糸状流動化動態を測定することに関する図１の方法のさらなる工程を示すフローチャートである。
【図３】本発明の１実施形態による、糸状流動化データを取得することに関する図２の方法のさらなる工程を示すフローチャートである。
【図４】本発明の１実施形態による、流体毛管現象ブリッジを形成することに関する図３の方法のさらなる工程を示すフローチャートである。
【図５】本発明の１実施形態による、図１〜図４の方法で使用するためのＡＤＭｉＥＲ機器を示す。
【図６】本発明の１実施形態による、プレートの１つに施与された涙液滴を示す図５のＡＤＭｉＥＲ機器の平面図である。
【図７】本発明の１実施形態による、流体毛管現象ブリッジの形成を示す概略図である。
【図８】本発明の１実施形態による、流体毛管現象ブリッジの形成及び毛管現象応力下での流動化を示す一連の時間経過写真である。
【図９】本発明の１実施形態による、涙液サンプルの採取に関する図１〜図４の方法のさらなる工程を示すフローチャートである。
【図１０】本発明の１実施形態による、ＤＥＤを評価することに関する図１〜図４及び図９の方法におけるさらなる工程を示すフローチャートである。
【図１１】本発明の１実施形態による、ＤＥＤの存在を診断することに関する図１０の方法におけるさらなる工程を示すフローチャートである。
【図１２】本発明の１実施形態による、確定的ＤＥＤ又は境界域ＤＥＤとしてＤＥＤの重症度を分類することに関する図１０の方法におけるさらなる工程を示すフローチャートである。
【図１３】本発明の１実施形態による、蒸発型ＤＥＤ又は涙液減少型ＤＥＤとしてＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを分類することに関する図１０の方法におけるさらなる工程を示すフローチャートである。
【図１４】本発明の１実施形態による、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを評価するための別の方法における工程を説明するフローチャートである。
【図１５】本発明の１実施形態による、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを評価するための装置の構成要素を示す概略図である。
【図１６】実施例１に係る涙液層状態の臨床診断のための涙液見掛け粘性測定の結果を示すチャートである。
【図１７】実施例１に係る涙液見掛け粘性と浸透圧との関係の結果を示すチャートである。
【図１８】実施例１に係る涙液減少型ＤＥＤの、蒸発型ＤＥＤの、及び健康な涙液層に対する糸状流動化の結果を示すチャートである。
【図１９】実施例２に係る、涙液層状態の臨床診断のための涙液伸長粘性測定結果を示す図である。
【図２０】実施例２に係る、涙液伸長粘性と臨床的ドライアイ重症度スコアとの間の関係の結果を示す図である。
【図２１】実施例２に係る、データの受信者オペレータ特性（ＲＯＣ）曲線分析を示すチャートである。
【図２２】ＤＥＤの存在を診断するための例示的な涙液伸長粘性の閾値を示す図２０のチャートを示す図である。
【図２３】実施例２に係る涙液伸長粘性と涙液破断時間との関係の結果を示す図表である。
【図２４】実施例２に係るＤＥＤの主な臨床的サブタイプを分類するための涙液伸長粘性測定の結果を示すチャートである。
【図２５】実施例２に係る涙液伸長粘性とシルマー試験スコアとの関係の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の実施形態は、図面を参照して本明細書で説明される。これら図面は、一定の縮尺ではなく且つ単に本発明の説明を補助することを意図されている。本発明の方法及び装置は、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤの評価、特に、ＤＥＤの存在を診断すること、確定的ＤＥＤ又は境界域ＤＥＤとして重症度を評価すること、及び涙液減少型ＤＥＤ又は蒸発型ＤＥＤとして主要なＤＥＤの臨床的サブタイプを分類すること、における１以上の有用性を有する。ＤＥＤは非常に一般化している状態であるので、ＤＥＤを評価するための正確で信頼できる診断方法及び装置を提供することは有用である。
【００５２】
図１は、本発明の好ましい実施形態による、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを評価するための方法における工程を表すフローチャートを示す。本方法は、工程１００で、弾性波駆動微少流体伸長レオメトリー（ＡＤＭｉＥＲ）機器２００（図５も参照のこと）を用いて、被験体の涙液サンプル２２８の糸状流動化動態を測定することを含む。涙液サンプル２２８の少なくとも１つの物理的パラメータ値は、工程１００で測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて工程１０２で算出される。本方法は、涙液サンプル２２８の算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて工程１０４でのＤＥＤを評価することを含む。
【００５３】
図２は、図１に示された方法の追加の工程を表すフローチャートを示す。いくつかの実施形態において、糸状流動化動態を測定することは、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて涙液サンプル２２８の糸状流動化データを取得する工程１０６を含む。この方法はまた、図３のフローチャートにおいて示されたように糸状流動化データを得ることに関する追加の工程を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、工程１１０で、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて涙液サンプル２２８の流体毛管現象ブリッジ２２４を形成すること（図５も参照）、及び工程１１２で、糸状流動化データを得るための糸状流動化の間の流体毛管現象ブリッジ２２４に沿った半径の変化を測定することを含む。次に、図２における工程１０８で、涙液サンプル２２８の糸状流動化動態を測定するために糸状流動化データを分析する。
【００５４】
図４は、流体毛管現象ブリッジ２２４を形成することに関する図３に示す方法の追加の工程を表すフローチャートを示す。この方法は、工程１１４で、対向するプレート２０２、２０４を有するＡＤＭｉＥＲ機器２００を提供することを含みうる。それらプレート２０２、２０４間で流体毛管現象ブリッジ２２４が形成され得、且つ弾性波アクチュエータ２０６はプレート２０２の１つの側に配置された作動面を有する（図５も参照）。この方法は、工程１１６で、弾性波アクチュエータ２０６の作動面に涙液サンプル２２８を適用すること、及び工程１１８で、弾性波アクチュエータ２０６に通電してプレート２０２、２０４の間に涙液サンプル２２８の流体毛管現象ブリッジ２２４を生成することを含みうる。
【００５５】
例示的なＡＤＭｉＥＲ機器２００が、図５及び図６に示されている。ＡＤＭｉＥＲ機器２００は、弾性波アクチュエータ２０６を有する上部プレート２０２と、下部プレート２０４とを含む。弾性波アクチュエータ２０６は、表面弾性波（ＳＡＷ）、バルク波、表面反射バルク波（ＳＲＢＷ）、又はそれらの組み合わせを用いるように構成されうる。いくつかの実施形態において、弾性波アクチュエータ２０６は、表面弾性波（ＳＡＷ）の形態の短い超弾性波パルスを発生するように構成される。弾性波アクチュエータ２０６は、図６に示されたように、チップ上の交互噛み合わせ（ＩＤＴ）電極２２２にそのＩＤＴの共振周波数と釣り合った周波数でパルスＡＣ信号を印加することによってＳＡＷを生成するための圧電チップを含みうる。パルス信号パラメータ、ＩＤＴ設計、及びチップの厚さは、同じ周波数又はより高い高調波周波数（例えば１ＭＨｚ〜１００ＧＨｚ）でバルク弾性波、表面弾性波、又は表面又はバルク混合弾性波を発生させることを可能にする。これら弾性波は、マイクロリットルの液滴から流体毛管現象ブリッジを生成するための振幅が典型的には約１０ｎｍであるけれども、１ピコメートル（ｐｍ）から１００ナノメートル（ｎｍ）の範囲の振幅でチップ上に放射され又はチップを通過させられる。好ましくは、生成されたＳＡＷは約１０ｎｍの振幅を有する。
【００５６】
圧電チップを有する弾性波アクチュエータ２０６の作動面は、上部プレート２０２の下面側に配置されうる。図６及び図７に示されたように、涙液サンプル２２８は、固着液滴２２８の形態で作動面へ施与される。この液滴は、約１ｍｍの直径を有しうる。次いで、弾性波アクチュエータ２０６はＳＡＷバースト２２６を生成して、固着液滴２２８を下部プレート２０４の方へ射出する。これは、上部及び下部プレート２０２、２０４との間に流体毛管現象ブリッジ２２４の形成をもたらす。代替の実施形態においては、圧電チップを有する弾性波アクチュエータ２０６が、下部プレート２０４（図示せず）の上面に配置されうる。弾性波アクチュエータ２０６によってＳＡＷバースト２２６が生成されると、固着液滴２２８は下部プレート２０４の上面から上部プレート２０４へ重力に抗して射出されて流体毛管現象ブリッジ２２４を形成する。両方の実施形態において、流体毛管現象ブリッジ２２４は、毛管現象応力の下で実質的に細くなり、そして流体の表面張力により、かつその粘性によって抵抗され、臨界糸状太さ以下で破断する。
【００５７】
図８は、流体毛管現象ブリッジ２２４の形成及び毛管現象応力下での流動化を示す一連のミリ秒時間経過の写真を示す。固着液滴２２８は、最初に上部プレート２０２上の作動面に施与され、１．５〜６．０ｍｓで下部プレート２０４に向かって射出される。流体毛管現象ブリッジ２２４は、７．５ｍｓで形成され、次に９．０〜１０．５ｍｓの間で、毛管現象応力下で細くなる。最後に流体毛管現象ブリッジ２２４は、１２．０ｍｓで、臨界糸状径未満で破断する。ＡＤＭｉＥＲ機器２００を使用して形成された流体毛管現象ブリッジ２２４の毛管現象流動化は、その巨視的対応物における確立された物理−Capillary Breakup Elongational Rheometer（毛管層破壊伸長レオメーター）（ＣａＢＥＲ）に従う。ＣａＢＥＲは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１３／８０５，７１１号の主題である。
【００５８】
糸状流動化動態は、糸状流動化の間の流体毛管現象ブリッジ２２４の画像を取り込むために、図８に示されたように検出器２０８及び照明器２１０を用いて監視されうる。検出器２０８は、顕微鏡レンズアタッチメント（例えばInfinity K2/SC）を有する高速カメラ（例えばPhotron SA5）を含み得，そして照明器２１０はＬＥＤを含みうる。流体毛管現象ブリッジ２２４に沿った半径は、標準的な画像解析技術を用いて各画像フレーム内の半径を抽出することによって、糸状流動化の間に測定されうる。代わりに、いくつかの実施形態において、ＡＤＭｉＥＲ機器２００は、糸状流動化の間に流体毛管現象ブリッジ２２４に沿った半径の変化を測定するためのセンサ３１０（図１５も参照のこと）を含む。センサは、半径の変化の糸状流動化データを得るための光学顕微鏡として機能する線走査カメラでありうる。流体毛管現象ブリッジ２２４の半径は、図８に示されるように９．０から１０．５ｍｓの範囲で頸部２３０において測定されることが好ましい。頸部２３０は、流体毛管現象ブリッジ２２４の糸状が毛管現象応力下で最初に締め付けられ破断する場所として定義される。
【００５９】
糸状流動化動態は、細糸化状態及び液体の性質、特にその伸長粘性及び表面張力によって左右される。これは、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて得られた粘弾性特性を介して、複雑な生理学的流体（例えば涙液膜サンプル）の特徴付けを容易にする。しかし、生理学的流体のそのような特性は、従来の伸長レオメーターに対して、特に低粘性の液体について一貫して毛管現象ブリッジを生成することが困難であるために、かなりの難題を課す。さらに標準的レオロジー分析は、大量（即ちミリリットル）のサンプル体積を必要とし、これは涙液サンプルについては容易ではない。対照的に、水と同じくらい低い粘性のマイクロリットルの液体サンプルから毛管現象ブリッジを形成するＡＤＭｉＥＲ機器２００の能力は、涙液サンプルの粘弾性特性をテストするための独自のプラットフォームを提供する。そのような小さいサンプルサイズ及び速い（例えば１秒未満の）処理時間は、診断にとって有利であるだけでなく、典型的には測定値を混乱させる蒸発及び重力効果を無視できるようにする。
【００６０】
図９は、本発明の１実施形態による涙液サンプルの採取に関する図１〜図４の方法の追加の工程を示すフローチャートである。本方法は、工程１２０で、被験者の眼から基礎涙液サンプル２２８を採取することを含む。基礎涙液サンプル２２８は、被験体の眼から非侵襲的に、例えば微小な毛細管チューブを使用することによって採取されうる。いくつかの実施形態において、本方法はまた、採取された涙液サンプル２２８をサンプル用カートリッジ３１８に投与する工程１２２を含む（図１５も参照のこと）。サンプル用カートリッジ３１８は、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を収容する装置３００内に装填されうる（図１５も参照のこと）。装置３００は、糸状流動化動態の迅速な処理及びＤＥＤの評価のための方法の工程のうちの１以上の自動化を可能にしうる。採取された涙液サンプル２２８は、１ｎＬ〜１０ｍＬの範囲の体積、好ましくは１〜２μＬの範囲の体積を有しうる。
【００６１】
本方法はまた、図１０のフローチャートに示されたようにＤＥＤを評価することに関する追加の工程を含みうる。工程１２６において、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値が識別される。基準値は、各個人の母集団から得られたデータから識別されうる。方法はまた、工程１２８で、工程１０２で算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値と工程１２６から識別された基準値とを比較することを含みうる。次にＤＥＤは、工程１３０で、算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値と識別された基準値との比較に基づいて評価されうる。
【００６２】
図１１〜図１３は、工程１３２でのＤＥＤの存在を診断すること、工程１３４、１３６での確定的ＤＥＤ又は境界域ＤＥＤとしてＤＥＤの重症度を分類すること、及び工程１３８、１４０での涙液減少型ＤＥＤ又は蒸発型ＤＥＤとしてのＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを分類することに関連する図１０の方法の追加の工程を示すフローチャートである。診断方法の各々は、物理的パラメータ値とＤＥＤの識別の評価を示すそれぞれの閾値又は基準値の範囲との比較を含む。従って、識別された基準値は、ＤＥＤの存在、ＤＥＤの重症度、及びＤＥＤの臨床的サブタイプのうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含みうる。
【００６３】
図１１は、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、ＤＥＤの存在を示す閾値未満か又は基準値の範囲内にあるときに、工程１３２でＤＥＤの存在が診断されることを示している。そうでなければ、被験体にＤＥＤが存在しない、すなわち被験体は健康な涙液膜を有する。ＤＥＤの存在が診断されると、重症度及び主要な臨床的サブタイプが、図１２及び１３のフローチャートの工程によって分類されうる。図１２は、ＤＥＤの重症度を評価することが、工程１３４で確定的ＤＥＤ又は工程１３７で境界域ＤＥＤとして重症度を分類することを含む。少なくとも１つの物理的パラメータ値が確定的ＤＥＤを示す閾値未満又は基準値の範囲内にある場合に、重症度は工程１３４で確定的ＤＥＤとして分類される。そうでなければ、重症度は工程１３６で境界域ＤＥＤとして分類される。
【００６４】
図示されていないが、この方法は、ＤＥＤの臨床的サブタイプを、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方として分類することによって、臨床的サブタイプのＤＥＤを識別することを含みうる。従って、被験体は以下のタイプのＤＥＤ：（i）涙液減少型ＤＥＤのみ；（ii）蒸発型ＤＥＤのみ；又は涙液減少型及び蒸発型ＤＥＤの両方；を示しうる。有利には、本発明は、これらの臨床的サブタイプのＤＥＤのそれぞれの存在を識別することを可能にしうる。臨床的サブタイプは、少なくとも１つの物理的パラメータ値が、涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤを示す閾値未満又は基準値の範囲内である場合に、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの一方又は両方として分類される。
【００６５】
図１３は、臨床的サブタイプのＤＥＤを識別することが、工程１３８で主要な臨床的サブタイプを主に涙液減少型のＤＥＤとして分類すること、又は工程１４０で主に蒸発型のＤＥＤとして分類することを含みうることを示す。少なくとも１つの物理的パラメータ値が、主に涙液減少型のＤＥＤを示す閾値未満又は基準値の範囲内にあるときに、臨床的サブタイプは、工程１３８で主に涙液減少型のＤＥＤとして分類される。そうでなければ、臨床的サブタイプは、工程１４０で主に蒸発型のＤＥＤとして分類される。
【００６６】
いくつかの実施形態（図示されず）において、ＤＥＤの重症度を評価することは、確定的ＤＥＤの臨床的重症度を軽度、中程度、又は重度の確定的ＤＥＤのうちの１つとして分類することをさらに含む。確定的ＤＥＤの臨床的重症度は、涙液サンプルの少なくとも１つの物理的パラメータ値及び追加の物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて分類されうる。
【００６７】
いくつかの実施形態（図示されず）において、本方法は、ＤＥＤの評価の１以上の結果を提供することをさらに含む。本方法は、被験体に対するＤＥＤの以前の評価の1以上の結果を提供する工程をさらに含みうる。１以上の結果は、以下のもの：ＤＥＤの存在；境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤ；軽度、中等度、又は重度の確定的ＤＥＤ；涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤ；及び主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤ；のうちの１以上を含みうる。本方法は、ＤＥＤの評価の１以上の結果をＤＥＤの以前の評価と比較することによる、及び１以上の結果における変化を観察することによる、ＤＥＤを監視する工程をさらに含みうる。例えば、観察された変化は、１以上の結果における偏移又は傾向でありうる。
【００６８】
従って、本発明の実施形態は、被験体におけるＤＥＤの評価、及び健康な被験体と境界域ＤＥＤ又は確定的ＤＥＤを有する被験体とを区別する能力を有利に提供する。さらに、確定的ＤＥＤを有すると評価された被験体について、本発明の実施形態はまた、軽度、中等度及び重度の確定的ＤＥＤの１つとして、確定的ＤＥＤの重症度の評価を有利に提供する。ＤＥＤについての疾患重症度に基づいて層別化する能力は、ＤＥＤを評価しそして監視するために望ましい。
【００６９】
図１４は、本発明の好ましい実施形態による、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを評価するための別の方法における工程を表すフローチャートを示す。本方法は、工程１２６で、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を識別することを含む。本方法はまた、工程１４２で、被験体の涙液サンプル２２８の少なくとも１つの物理的パラメータ値を識別することを含む。少なくとも１つの物理的パラメータ値は、涙液サンプル２２８の測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて算出されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの物理的パラメータ値の効果は、涙液サンプル２２８の糸状流動化動態の測定された広範な測定に少なくとも部分的に基づいて見掛けの粘性として算出される。本方法はまた、工程１２８及び１３０で、識別された少なくとも１つの物理的パラメータ値と１以上の基準値との比較に基づいてＤＥＤを評価することを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本方法は、工程１３２でＤＥＤの存在を診断すること、工程１３４、１３６でＤＥＤの重症度を確定的ＤＥＤ又は境界域ＤＥＤとして分類すること、及び図１１〜１３に示された工程を実行することにより、工程１３８、１４０で主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤとして、ＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを分類することによってＤＥＤの臨床的サブタイプを識別することを含む。したがって、識別された１以上の基準値は、ＤＥＤの存在、ＤＥＤの重症度、及びＤＥＤの臨床的サブタイプのうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値、又は基準値の範囲を含みうる。さらに、糸状流動化動態は、特に図２〜図４を参照して本明細書で記載された方法の工程の何れか１つに従って、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて確定されうる。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態において、コンピュータプログラム製品が提供され、これはヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを評価するために処理装置３０２を制御するための命令を格納する（図１５も参照のこと）。処理装置３０２は、当業者によって理解されるように、プロセッサ又はコントローラを含みうる。命令は、処理装置３０２に、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて被験体の涙液サンプル２２８の糸状流動化動態を確定させ、そして測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて、涙液サンプル２２８の少なくとも１つの物理パラメータ値を算出させうる。命令はまた、涙液サンプル２２８の算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいて、処理装置にＤＥＤを評価させうる。
【００７２】
命令は、処理装置３０２に、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて取得された涙液サンプル２２８の糸状流動化データを受信させ、糸状流動化データを分析させ、糸状流動化動態を確定させうる。糸状流動化データは、糸状流動化の間の涙液サンプル２２８の流体毛管現象ブリッジ２２４に沿った半径の変化を含みうる。流体毛管現象ブリッジ２２４は、本明細書に記載されるようにＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて形成されうる。命令は、処理装置３０２に、本明細書に記載されるような方法の工程のうちのいずれか１つに従って、特に図２〜図４を参照して、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて糸状流動化動態を確定させうる。
【００７３】
いくつかの実施形態において、糸状流動化データは、処理装置３０２と通信しているメモリ装置３０４から受信される（図１５も参照のこと）。命令はまた、処理装置３０２に、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を受け取らせうる。この基準値は、メモリ装置３０４から受信されてもよく、各個人の母集団から得られたデータを用いて識別されていてもよい。命令はさらに、少なくとも１つの物理パラメータ値を１以上の基準値と比較し、その比較に基づいてＤＥＤを評価することによって、処理装置３０２にＤＥＤを評価させうる。
【００７４】
命令はまた、処理装置３０２に、工程１３２でＤＥＤの存在を診断させること、工程１３４、１３６で確定的ＤＥＤ又は境界域ＤＥＤとしてＤＥＤの重症度を分類させること、及び図１１〜図１３に示される方法の工程を実行させることによって、工程１３８、１４０において主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤとしてＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを分類することによりＤＥＤの臨床的サブタイプを識別させることによって、ＤＥＤを評価させうる。命令はまた、処理装置３０２に、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方としてＤＥＤの臨床的サブタイプを分類させることによってＤＥＤの臨床的サブタイプを識別させうる（図示せず）。従って、識別された１以上の基準値は、ＤＥＤの存在、ＤＥＤの重症度、及びＤＥＤの臨床的サブタイプのうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含みうる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、命令は、表示装置３１６にＤＥＤの評価の１以上の結果を提供させるための表示信号を処理装置に生成させる（図１５も参照のこと）。１以上の結果は、ＤＥＤの存在、境界域又は確定的なＤＥＤ、涙液減少型ＤＥＤ、及び／又は蒸発型ＤＥＤ、及び主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤのうちの１以上を含みうる。命令はまた、ＤＥＤの以前の評価の１以上の結果を、例えばメモリ装置３０４から処理装置３０２に受信させうる。いくつかの実施形態において、命令は、処理装置３０２にＤＥＤの評価の１以上の結果とＤＥＤの以前の評価とを比較させ、そして１以上の結果における傾向又は偏差を表示装置３１６に表示させる。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態において、ヒト又は動物の被験体においてＤＥＤを評価するために、処理装置３０２を制御するための命令を格納する別のコンピュータプログラム製品が提供される（図１５も参照のこと）。命令は、処理装置３０２に、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を受信させ、被験体の涙液サンプル２２８の少なくとも１つの物理的パラメータ値を識別させ、そして識別された少なくとも１つの物理パラメータ値と1以上の参照値との比較に基づいてＤＥＤを評価させうる。少なくとも１つの物理的パラメータ値は、涙液サンプル２２８の測定された流動化動態に少なくとも部分的に基づいて算出されていてもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの物理的パラメータ値の効果は、涙液サンプル２２８の糸状流動化動態の測定された伸長測定に少なくとも部分的に基づく見掛けの粘性として算出される。
【００７７】
命令はまた、処理装置３０２に、工程１３２でＤＥＤの存在を診断させること、工程１３４、１３６で確定的ＤＥＤ又は境界域ＤＥＤとしてＤＥＤの重症度を分類させること、及び図１１〜図１３に示される方法の工程を実行させることによって、工程１３８、１４０において主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤとしてＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを分類することによりＤＥＤの臨床的サブタイプを識別させることによって、ＤＥＤを評価させうる。命令はまた、処理装置３０２に、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤの１つ又は両方としてＤＥＤの臨床的サブタイプを分類させることによってＤＥＤの臨床的サブタイプを識別させうる（図示せず）。従って、識別された１以上の基準値は、ＤＥＤの存在、ＤＥＤの重症度、及びＤＥＤの臨床的サブタイプのうちの１以上を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含みうる。
【００７８】
図１５は、本発明の好ましい実施形態による、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを評価するための装置３００の構成要素を示す概略図である。装置３００は、ＡＤＭｉＥＲ機器２００と処理装置３０２とを含む。処理装置３０２は、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて被験体の涙液サンプル２２８の糸状流動化動態を測定するように構成され、測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて涙液サンプル２２８の少なくとも１つの物理的パラメータ値を算出するように構成され、且つ涙液サンプル２２８の算出された少なくとも１つの物理的パラメータ値に少なくとも部分的に基づいてＤＥＤを評価するように構成されている。
【００７９】
いくつかの実施形態において、処理装置３０２は、糸状流動化動態を測定するための分析モジュール３０６を含む。この分析モジュール３０６は、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて得られた涙液サンプル２２８の糸状流動化データを受け取ること、及び糸状流動化動態を測定するために糸状流動化データを分析することによって、糸状流動化動態を測定する。糸状流動化データは、糸状流動化の間の涙液サンプル２２８の流体毛管現象ブリッジ２２４に沿った半径の変化を含みうる。流体毛管現象ブリッジ２２４は、本明細書で特に図２〜８を参照して記載されたように、ＡＤＭｉＥＲ機器２００を用いて形成されうる。装置３００はまた、糸状流動化データを記憶するための、処理装置３０２と通信する記憶装置３０４を含みうる。分析モジュール３０６はまた、測定された糸状流動化動態に少なくとも部分的に基づいて、涙液サンプル２２８の少なくとも１つの物理的パラメータ値を算出するように構成されている。いくつかの実施形態入力おいて、少なくとも１つの物理的パラメータ値の効果は、涙液サンプル２２８の糸状流動化動態の測定された伸長測定に少なくとも部分的に基づいて見掛けの粘性として算出される。算出は、ここで参照することによって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１３／８０５，７１１号に記載されているような確立された方法を用いて実行されうる。
【００８０】
処理装置３０２はまた、ＤＥＤを評価するための評価モジュール３０８を含みうる。評価モジュール３０８は、ＤＥＤを評価するための１以上の基準値を、例えばメモリ装置３０４から受け取るように構成されうる。１以上の基準値は、各個人の母集団から得られたデータを用いて識別されうる。評価モジュール３０８はまた、少なくとも１つの物理パラメータ値を１以上の基準値と比較しその比較に基づいてＤＥＤを評価することによって、ＤＥＤを評価するように構成されうる。
【００８１】
評価モジュール３０８は、ＤＥＤの存在を診断すること、ＤＥＤの重症度を評価すること、及びＤＥＤの臨床的サブタイプを識別することのうちの1つ又は複数によって、ＤＥＤを評価するように構成されうる。いくつかの実施形態において、評価モジュール３０８は、図１１〜図１３に示された方法、例えば、工程１３２でＤＥＤの存在を診断すること、工程１３４、１３６で確定的ＤＥＤ又は境界域ＤＥＤとしてＤＥＤの重症度を分類すること、及び工程１３８、１４０で涙液減少型ＤＥＤ又は蒸発型ＤＥＤとしてＤＥＤの主要な臨床的サブタイプを分類することによって臨床的サブタイプのＤＥＤを識別すること、のうちの１以上の工程を実行するように構成されている。評価モジュール３０８はまた、涙液減少型ＤＥＤ及び蒸発型ＤＥＤのうちの１つ又は両方としてＤＥＤの臨床的的サブタイプを分類することによって、臨床的サブタイプを識別するように構成されうる（図示されず）。従って、識別された１以上の基準値は、ＤＥＤの存在、ＤＥＤの重症度、及びＤＥＤの臨床的サブタイプのうちの１つ又は複数を示す少なくとも１つの閾値又は基準値の範囲を含みうる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、処理装置３０２は、ＤＥＤの評価の１以上の結果を表示装置３１６に表示するように構成されている。表示装置３１６は、図１５に示されたように装置３００内に含められうる。１以上の結果は、ＤＥＤの存在、境界域又は確定的ＤＥＤ、涙液減少型ＤＥＤ及び／又は蒸発型ＤＥＤ、及び主に涙液減少型のＤＥＤ又は主に蒸発型のＤＥＤのうちの１つ又は複数を含みうる。装置３００はまた、図１５に示されたようにユーザインタフェース３１４を含みうる。ユーザインタフェース３１４は、ＤＥＤの以前の評価の１以上の結果を、例えばメモリ装置３０４から受け取るように構成されうる。評価モジュール３０８は、評価の１つ又は複数の結果を以前のＤＥＤの評価と比較するように、かつ１以上の結果における傾向又は偏差を表示装置３１６に表示するように構成されうる。
【００８３】
装置３００は、涙液サンプル２２８を格納するサンプル用カートリッジ３１８（図示されず）を受容するように構成されたハウジングを含みうる。装置３００は、一体型アセンブリとしてサンプル用カートリッジ３１８と共に、表示装置３１６を有するＡＤＭｉＥＲ機器２００、処理装置３０２、ユーザインタフェース３１４を収容しうる。好ましくは、サンプル用カートリッジ３１８は、涙液サンプルの完全性を保つために装置３００内の他の構成要素とは別に収容される。装置３００はまた、図１５に示されたように、装置ハウジングに対するサンプル用カートリッジ３１８の装填及び取り外しを検出するためのトランスデューサ（変換器）３２０及びドライバ（駆動器）３２２を含みうる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、装置３００は、涙液サンプル２２８をサンプル用カートリッジ３１８から投与し、それをＡＤＭｉＥＲ機器２００の弾性波アクチュエータ２０６の作動面に施与するように構成されうる。さらに装置３００は、新たなサンプル用カートリッジ３１８を受け取る際にＡＤＭｉＥＲ機器の表面を洗浄するように構成されうる。装置３００は、弾性波アクチュエータ２０６の作動面、ＡＤＭｉＥＲ機器２００のプレート２０２、及びＡＤＭｉＥＲ機器２００のプレート２０４のうちの１つ又は複数を洗浄しうる。好ましくは、装置３００は、ＡＤＭｉＥＲ機器２００の作動面、及びプレート２０２、２０４を洗浄する。いくつかの実施形態において、サンプル用カートリッジは使い捨て、及び１回使用でありうる。
【００８５】
図１５に示されるように、装置３００は、商用電源に接続された電源（電力供給装置）３２４と、電源３２４に接続されたバッテリー３２６とを含みうる。バッテリー３２６は、装置３００の携帯使用、例えば病院若しくは診療所、又は病理検査施設における使用のために再充電されうる。
【００８６】
本明細書に記載されたような方法、コンピュータ製品プログラム、及び装置における少なくとも1つの物理パラメータ値は、表面／界面の粘性、表面／界面の弾性、最終破断時間、緩和時間、ずり粘度、及び伸長粘性を含むがこれらに限定されないグループのうちの1つから選択されうる。本発明者らは、涙液粘弾性測定値（表面／界面の張力、表面／界面の粘性、表面／界面の弾性、最終破断時間、緩和時間、剪断粘性、及び伸長粘性を含む）とＤＥＤの臨床診断との間に相関があると仮定する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの物理的パラメータ値は、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて得られた伸長測定値に基づく見掛けの粘性又は伸長粘性として現れる。見掛けの粘性測定値とＤＥＤの臨床診断との間の可能な相関関係は、実施例１及び２において後述される。本発明者らは、同様の相関関係が本明細書に記載の他の涙液粘弾性測定値に当てはまると仮定する。
【００８７】
本発明の方法、コンピュータ製品プログラム、及び装置は、ヒト又は動物の被験体におけるＤＥＤを確実かつ正確に評価するための新規な診断様式を提供する。実施された新規な診断方法は、簡単、迅速、かつ客観的であり、且つ被験体の涙液層の状態を捕捉しそしてＤＥＤを評価するために単一の物理的パラメータの測定を可能にする。さらなる物理的パラメータが、ＤＥＤの診断に関する追加の情報を提供するために用いられうる。有利には、本発明の方法、コンピュータ製品プログラム、及び装置は、ヒト又は動物の涙液サンプルの粘弾性特性を定量化するためにＡＤＭｉＥＲ機器の使用を含む。従来技術とは対照的に、ＡＤＭｉＥＲ機器は、涙液膜の毛管現象流動化の客観的でかつ頑強な測定を提供するために、マイクロリットルの涙液サンプルから低粘性流体についての毛管現象ブリッジを一貫して形成しうる。さらに、従来技術の診断様式とは対照的に、消耗品が全く不要か最小限でよいので、それは検査コストを大幅に削減する。
【００８８】
添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲から逸脱することなく、前述の部分に対して様々な修正、追加、及び／又は交替がなされてもよいことが理解されるべきである。
【００８９】
「含む」、「備える」又は「有する」のいずれか又は全ての用語が本明細書（請求項を含む）において使用される場合、それらは記載された特徴の存在を識別するものとして解釈されるべきである。ただし、１以上の他の特徴、整数、工程、又は構成要素の存在を排除するものではない。
【００９０】
本発明の実施形態の適用を説明する実施例がこれから記載される。実施例は、文脈を提供し且つ本発明の特徴及び利点を説明するために与えられるのであり、請求項において規定されるような本発明の範囲を限定するものではない。
【００９１】
実施例１
１１人の成人（２２の眼）を含む研究において、涙液層の状態は、涙液浸透圧濃度の知見に基づいて、３つのカテゴリー：「健康」（＜３０８ｍOsmol／Ｌ）；「境界域」（３０８〜３１５ｍOsmol／Ｌ）；又は「ドライ」（≧３１６ｍOsmol／Ｌ）；のうちの１つに等級付けされた。基礎涙液サンプル（眼当たり約２μl）が、ガラス製の微小な毛細管を用いて非侵襲的に採取され、涙液粘弾性測定値を導き出すために、直ちにＡＤＭｉＥＲ機器を用いて分析された。ＤＥＤの臨床的発現を特徴付けるために、一連の標準的なドライアイ診断試験が以下のように実施された。
【００９２】
【表１】
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【００９３】
【表２】
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表２は、実施例１に関するＤＥＤについての一連の標準的な診断試験からの結果を示す。
【００９４】
添付された図面の中に見出せる表２（訳注：日本の特許出願書式に適合させるため表２は本明細書中に上記したように移動させた）は、表１に概説されたプロトコルに従って行われた一連の標準的なドライアイ診断試験の結果を示す。因子「ｎ」は分析に含まれる眼の数を表し、データは、ｐ＜０．０５を表している＊記号を伴う、平均値±ＳＥＭとして示される。予想通り、臨床的パラメータ間の有意差は「健康な」眼と「ドライ」眼との間で明らかであり（表２参照）、後者（「ドライ」眼）は、比較的高い涙浸透圧、低い涙液層安定性（ＮＩＴＢＵＴ及びＮａＦ１ ＴＢＵＴ）、高いレベルの眼表面染色、及び涙液産生の減少（全ての比較についてｐ＜０．０５）を示す。
【００９５】
グループの涙液粘弾性データの分析は、図１６のチャートに示されたように、健康な眼と比較してドライアイでは有意に低い見掛けの粘性を示した。データは平均値±ＳＥＭ（Standard Error of the Mean:標準誤差）として示され、＊記号はｐ＜０．０５を表す。涙液層状態の範疇についての涙液見掛け粘性の代表的な範囲は以下：「健康な」涙液は０．０１１５０６Ｐａ.ｓ〜０．０２２６６Ｐａ.ｓ； 「境界域」涙液は０．００７８５７ Ｐａ.ｓ〜０．０１１５０６ Ｐａ.ｓ；そして「ドライ」涙液は０．００５９７３Ｐａ.ｓ〜０．００７８５７Ｐａ.ｓであった。本発明者らは、０．００８７３Ｐａ.ｓの見掛けの粘性カットオフ基準を使用すると、ＤＥＤの存在を診断するための８３％の潜在的感度及び９４％の特異性が得られることを見出した。
【００９６】
したがって、この研究は、ＤＥＤの存在の診断及び重症度の評価に使用することができる見掛けの涙液粘性の代表的な範囲及び閾値を提供する。特に、ＤＥＤの存在を示す基準値の範囲は、０．００５９Ｐａ.ｓ〜０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。確定的ＤＥＤ（「ドライ」涙液）を示す基準値の範囲は、０．００５９Ｐａ.ｓ〜０．００７９Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、境界域ＤＥＤを示す基準値の範囲は、０．００７９Ｐａ.ｓ〜０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。測定された涙液見掛け粘性が０．０１１５Ｐａ.ｓ、より好ましくは０．００８７３Ｐａ.ｓの閾値未満である場合にも、ＤＥＤと診断されうる。さらに、測定された涙液見掛け粘性が０．００７９Ｐａ.ｓの閾値未満である場合に、確定的ＤＥＤ（「ドライ」涙液）と評価され得、そうでなければＤＥＤの重症度は境界域ＤＥＤとして評価される。
【００９７】
涙液粘弾性がＤＥＤにおいて損なわれるという発見は、涙液保持を増加させるための比較的粘性のある合成涙液サプリメントの点眼を含む、最も一般的なＤＥＤ治療法の理論的根拠と一致する。本発明者らは、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いていくつかの人工涙液製品の分析を行い、それらの粘弾性が健康な涙液の粘弾性を超えることを確認した（データは示さず）。このデータは、涙液サンプルの見掛けの粘性値とＤＥＤの臨床診断の間に相関があるという仮説を支持する。
【００９８】
涙液高浸透圧は、異なるＤＥＤサブタイプを区別することはできないが、ＤＥＤ重症度の好ましい指標であると考えられている。本発明者らは、ＤＥＤのより深刻な臨床的発現が、涙液の見掛け粘性のより大きな低下（すなわち、全体的な涙液層の粘弾性がより低い）と関連すると仮定している。この仮説を支持するものは、２２の眼の研究からのデータであり、このデータは、涙液浸透圧に対する涙液見掛け粘性をプロットしている図１７のチャートに示されている。本発明者らは、涙液見掛け粘性と涙液モル浸透圧濃度との間に中程度の強い負の相関（スピアマンの相関係数：ｒ＝−０．６５、ｐ＝０．０００８）を見出した。したがって、本発明者らは、各疾患サブタイプ（即ち、減少した房水対改変脂質）で起こる涙液層の完全性への異なる変化の結果として、主に蒸発型ドライアイ対涙液減少型ドライアイのサンプル間の涙液見掛け粘性に差が存在すると仮定する。
【００９９】
図１８は、臨床的に定義された涙液減少型ＤＥＤと蒸発型ＤＥＤとの間の細糸状流動化の減衰における潜在的な差を示唆する、２２の眼の研究からの細糸状破壊データを提供するチャートである。確定的な涙液減少型ＤＥＤは、５分で５ｍｍ以下のシルマー片試験測定と関連して、有意な涙液高浸透圧（≧３１６ ｍOsmol/L）の存在によって規定された。確定的な蒸発型ＤＥＤは、５分で少なくとも１０ｍｍのシルマー片試験測定とマイボーム腺機能不全の証拠（マイバムの質；腺の発現性のレベル；及びBron／Foulks採点システムを用いる腺の分泌量；のうちの１以上における、少なくともグレード２の発見として考えられる）とに関連して、有意な涙液高浸透圧（≧３１６ ｍOsmol/L）の存在によって規定された。
【０１００】
図１８は、より短時間の破壊がより粘性の低い不健康な涙液において生じることを示しており、さもなければ健康なサンプルにおいて見られる成分の不在を示唆する。本発明者らはまた、これらのサブタイプについて特に販売されている涙液サプリメント製品の粘弾性特性における有意差を定量化した（データは示さず）。まとめると、データは、涙液粘弾性分析がＤＥＤの重症度を評価するのに、及び／又はその臨床的サブタイプを区別するのに有用でありうるという仮説を支持する。
【０１０１】
実施例２
ＤＥＤ（ＤＥＤの存在又は不存在）を診断し、ＤＥＤの重症度（確定的又は境界域ＤＥＤ）を評価し、ＤＥＤをその主な臨床的サブタイプ（涙液減少型ＤＥＤ又は蒸発型ＤＥＤ）に分類するために、ＡＤＭｉＥＲ機器を用いて得られた涙液伸長粘性測定値を用いる際の診断試験の精度を評価するために横断試験が実施された。この研究は、平均±標準偏差（ＳＤ）の年齢で３２±１２歳（１８〜７７歳の範囲）且つ性別で６９％の女性を含む７８人の成人（１５６眼）の眼の初期診療集団を含んだ。
【０１０２】
【表３】
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表３は、実施例２に関するＤＥＤ及び涙液伸長粘性測定のための一連の標準的な診断試験からの結果を示す。
【０１０３】
添付図面中に見出される表３（訳注：日本の特許出願書式に適合させるため表３は本明細書中に上記したように移動させた）は、表１において概説されたプロトコルに基づいて行われたＤＥＤに対する一連の標準ドライアイ診断試験及びＡＤＭｉＥＲを用いて行われた涙液伸長粘性測定からの要約結果を示す。臨床的ドライアイ重症度スコア（０．０〜４．０）は、標準化されたドライアイ質問表（眼球面疾患指数（ＯＳＤＩ:Ocular Surface Disease Index））及び標準化された患者の眼の乾燥評価（ＳＰＥＥＤ:Standardized Patient Evaluation of Eye Dryness））及びＤＥＤの臨床的徴候（包括的なスリットランプ検査、赤目評価、フルオレセインナトリウム涙液層破壊時間、角膜フルオレセインナトリウム染色、結膜リサミングリーン染色、マイボーム腺評価及びシルマー試験スコアからの所見の組み合わせに関する複合スコアによって確定されるような）を用いて客観的に導き出された。スコア（０．０〜４．０）は、ＤＥＷＳ（２００７）Diagnostic Methodology（診断方法）小委員会の分類に基づいていた。臨床的に有意なＤＥＤは、１．０以上の臨床的ドライアイスコアによって参照された。因子「ｎ」は分析の眼の数を表し、データは平均値±ＳＤとして示される。実施例１と同様に、臨床パラメータ間の統計的に有意な差は、「健康な」眼と「ドライ」眼との間で明らかであり、後者はより高い臨床的ドライアイ重症度スコア、涙液層安定性（ＴＢＵＴ）の低下及び涙液生成の低下（シルマー試験）を示す。
【０１０４】
グループの涙液伸長粘性データの分析は、図１９のチャートに示されるように、「健康な」眼及び「境界域の」眼と比較して、確定的な「ドライ」眼において統計的に有意な低い伸長粘性値を示した（ｐ＜０．０００１）。涙液層状態のカテゴリーについての平均値±ＳＤ涙伸長粘性値は、表３に示されたように以下の通り：「健康な」涙液は０．０１３３±０．００５Ｐａ.ｓ、「境界域」涙液は０．０１２±０．００５ Ｐａ.ｓ、そして「ドライ」涙液は０．００７±０．００３ Ｐａ.ｓであった。涙液層状態のカテゴリーについての涙伸長粘性値の代表的な範囲は以下の通り：「健康な」涙液は０．００６９９Ｐａ.ｓ〜０．０２７５Ｐａ.ｓ、「境界域」涙液は０．００４５５Ｐａ.ｓ〜０．０２９Ｐａ.ｓ、そして、「ドライ」涙液は０．００３０７Ｐａ.ｓ〜０．０１５１Ｐａ.ｓであった
【０１０５】
図２０は、この研究についての涙液伸長粘性と臨床的ドライアイ重症度スコアとの間の関係の結果を示すチャートである。本発明者らは、涙液伸長粘性と臨床的ドライアイ重症度スコアとの間に中程度の負の相関（スピアマンの相関係数：ｒ＝−０．４６、ｐ＜０．０００１）を見出した。１．０を超える臨床的ドライアイ重症度スコアについて、低い涙液伸長粘性とＤＥＤの軽度又は中等度の重症度との間に統計的に有意な相関があった。したがって、より低い涙液伸長粘性はより厳しいＤＥＤを示す。
【０１０６】
図２１は、この研究についての受容器オペレータ特性（ＲＯＣ：Receiver Operator Characteristic）曲線分析を示すチャートである。分析は、０．００９３Ｐａ.ｓのカットオフ基準がＤＥＤの存在（「ドライ」涙液対「健康」及び「境界域」涙液の組合せ）を診断するために８３％の感度と７５％の特異度をもたらすことを明らかにした。曲線下方面積（ＡＵＣ：Area Under Curve）は、０．７８〜０．９１の９５％信頼限界（ＣＬ：Confidence Limit）（ｐ＜０．０００１）で、０．８４あった。図２２は、ＤＥＤを診断するための例示的な涙液伸長粘性値を示す図２０のチャートを示す。ＤＥＤの陽性適中率は８１％、ＤＥＤの陰性適中率は７８％であった。
【０１０７】
したがって、この研究は、ＤＥＤの存在の診断とその重症度の評価に用いられうる伸長粘性の代表的な範囲及び閾値を提供する。ＤＥＤの存在を示す基準値の範囲は、約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓの範囲、より具体的には約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。確定的ＤＥＤ（「ドライ」涙液）を示す基準値の範囲は、約０．００３１Ｐａ.ｓ〜約０．０１５１Ｐａ.ｓの範囲、より具体的には約０．００５９Ｐａ.ｓ〜約０．００７９Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、境界域ＤＥＤを示す基準値の範囲は、約０．００４５５Ｐａ．ｓ〜０．０２５９Ｐａ．ｓの範囲、より具体的には約０．００７９Ｐａ.ｓ〜約０．０１１５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。測定された涙液伸長粘性が約０．００９３Ｐａ.ｓの閾値未満である場合にも、ＤＥＤと診断されうる。さらに、測定された涙液伸長粘性が約０．００９３Ｐａ.ｓの閾値未満であるときに、確定的なＤＥＤ（「ドライ」涙液）が評価されてもよく、そうでなければ涙液は健康又は境界域として評価される。
【０１０８】
図２３は、この研究についての涙液伸長粘性とフルオレセインナトリウム涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）との間の関係の結果を示すチャートである。本発明者らは、涙液伸長粘性とＴＢＵＴとの間に適度な正の相関（スピアマンの相関係数：ｒ＝０．２８、ｐ＝０．０００５）を見出した。したがって、涙液伸長粘性は臨床的に定義された涙液層安定性（ＴＢＵＴ）と統計的に有意な相関関係を示す。
【０１０９】
図２４は、涙液減少型ＤＥＤ又は蒸発型ＤＥＤとして主要な臨床的サブタイプのＤＥＤを分類するための、この研究からの涙液伸長粘性測定の結果を示すチャートである。本発明者らは、主に涙液減少型眼と蒸発型眼との間で平均涙液伸帳粘性値に統計的に有意な差を見出し、後者はより高い平均涙伸展粘性値（ｐ＝０．０１）を示している。従って、涙液伸長粘性は、主に蒸発型のドライアイと比較して主に涙液減少型の眼においてより低い。
【０１１０】
図２５は、ＤＥＤの臨床的サブタイプを区別するための涙液伸長粘性とシルマー試験スコアとの間の関係の結果を示すチャートである。本発明者らは、涙液伸長粘性とシルマー試験スコアとの間に中程度の正の相関（スピアマンの相関係数：ｒ＝０．２２、ｐ＝０．００６）を見出した。５ｍｍ／５分以下のシルマー試験スコア値は、確定的な涙液減少型ＤＥＤと蒸発型ＤＥＤについて伸長粘性において統計的に有意な差を示す。特に、確定的蒸発型ＤＥＤは、確定的涙液減少型ＤＥＤ及び５ｍｍ／５分を超えるシルマー試験スコアよりもより高い涙液伸長粘性値と関連している。
【０１１１】
伸長粘性データ群の分析は、涙液層状態のカテゴリーについての平均値±ＳＤでの涙液伸長粘性が以下の通り：「主に水分性」の（ｎ＝４７）涙液は０．００６６５±０．００２Ｐａ.ｓ。；そして「主に蒸発型」（ｎ＝４０）涙液は０．００８０７±０．００３Ｐａ.ｓ；であることを示す。臨床的サブタイプＤＥＤについての涙液伸長粘性の代表的な範囲は以下の通り：「主に水分性」の涙液は０．００００７Ｐａ.ｓ〜０．０１０５Ｐａ.ｓ；そして「主に蒸発型」涙液は０．００４５５Ｐａ.ｓ〜０．０１５１Ｐａ.ｓ；であった。
【０１１２】
従って、この研究は、ＤＥＤのサブタイプを分類するために用いられうる伸長粘性の代表的な範囲及び閾値を提供する。主に涙液減少型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、０．００３０７Ｐａ.ｓ〜０．０１０５Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。主に蒸発型のＤＥＤを示す基準値の範囲は、０．００４５５Ｐａ.ｓ〜０．０１５１Ｐａ.ｓの範囲を含みうる。さらに、測定された涙液伸長粘性が約０．００６５１Ｐａ.ｓの閾値未満である場合には、涙液減少型ＤＥＤと分類されて得、そうでなければ臨床的サブタイプは蒸発型ＤＥＤとして分類される。
【０１１３】
添付の特許請求の範囲は例としてのみ提供されており、将来の任意の出願において特許請求されうるものの範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。諸特徴は、本発明を後日さらに定義又は再定義するように、請求項に追加又は請求項から削除されうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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