(57)【要約】  本発明は、患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための方法に関する。本発明の方法は、腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者の動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値（以下、「ＦＭＤ／Ｃ値」という）を受け取ることを含む。本発明の方法は、受け取った値を、動脈瘤リスクモデルにおける値に対して評価することにより、予測される増大を示すリスク因子を決定することも含む。動脈瘤リスクモデルは、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる。
2019521748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための、以下のことを含む方法：
腹部大動脈のサイズを代表する値、および患者の動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値（ＦＭＤ／Ｃ値）、を受け取ること、ならびに
受け取った値を動脈瘤リスクモデルにおける値に対して評価することにより、予測される増大を示すリスク因子を決定すること、
ここで、該動脈瘤リスクモデルは、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる。
【請求項２】
決定したリスク因子に基づいて、患者に対する臨床的介入についての決定を導くことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
腹部大動脈のサイズが、下限値および上限値を含む４０ｍｍ〜５５ｍｍの範囲にある場合、臨床的介入が侵襲的臨床的介入である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
臨床的介入が、非侵襲的または認知的な臨床的介入である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
腹部大動脈のサイズを代表する値、および患者動脈の血流依存性血管拡張値（ＦＭＤ値）を受け取ることを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ＦＭＤ値が、患者の上腕動脈のＦＭＤ値である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
患者の上腕動脈においてＦＭＤ値を測定することをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
ＦＭＤ値を、超音波を用いる上腕動脈の連続的画像化により測定することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
動脈瘤リスクモデルがルックアップテーブルである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
動脈瘤リスクモデルが、
第１の時点における、ＦＭＤ／Ｃ測定値および患者腹部大動脈のサイズ；および
第１の時点とは異なる第２の時点における、ＦＭＤ／Ｃ測定値および患者腹部大動脈のサイズ
に基づいて作製される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
動脈瘤リスクモデルが、第１の時点における腹部大動脈のサイズを代表する値、および第２の時点における腹部大動脈のサイズに基づいても作製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該方法が、腹部大動脈が３５〜５５ｍｍまたは４０〜５５ｍｍのサイズであると確認された患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するために用いられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
受け取られる腹部大動脈のサイズを代表する値が、サイズが３５〜５５ｍｍまたは４０〜５５ｍｍである腹部大動脈を代表する、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記動脈瘤リスクモデルの、前記の与えられる腹部大動脈のサイズを代表する値が、３５〜５５ｍｍまたは４０〜５５ｍｍのサイズである、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための、以下のものを含む装置：
以下を受け取るためのデータインプット：
患者の腹部大動脈のサイズを代表する値、および
患者の動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値（ＦＭＤ／Ｃ値）；
少なくとも１つのプロセッサ；ならびに
以下を含むメモリ：
与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる、動脈瘤リスクモデル、および
前記少なくとも１つのプロセッサに、該受け取ったデータインプットを用いて該動脈瘤リスクモデルから、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を引き出させる、該少なくとも１つのプロセッサにより実行可能な指示。
【請求項１６】
リスク因子が、患者に対する臨床的介入についての決定を導くために使用可能である、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
腹部大動脈のサイズが、下限値および上限値を含む４０ｍｍ〜５５ｍｍの第１範囲にある場合、臨床的介入が侵襲的臨床的介入である、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
臨床的介入が、非侵襲的または認知的な臨床的介入である、請求項１６に記載の装置。
【請求項１９】
データインプットが、腹部大動脈のサイズを代表する値、および患者動脈の血流依存性血管拡張値（ＦＭＤ値）を受け取る、請求項１５〜１８のいずれかに記載の装置。
【請求項２０】
ＦＭＤ値が、患者の上腕動脈のＦＭＤ値である、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
患者の上腕動脈のＦＭＤ値を測定するために構成された、データインプットとデータ通信するセンサデバイスをさらに含む、請求項１５〜２０のいずれかに記載の装置。
【請求項２２】
センサデバイスが、ＦＭＤ値を、超音波を用いる上腕動脈の連続的画像化により測定する、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
動脈瘤リスクモデルがルックアップテーブルである、請求項１５〜２２のいずれかに記載の装置。
【請求項２４】
動脈瘤リスクモデルが、
第１の時点における、ＦＭＤ／Ｃ測定値および患者腹部大動脈のサイズ；および
第１の時点とは異なる第２の時点における、ＦＭＤ／Ｃ測定値および患者腹部大動脈のサイズ
に基づいて作製される、請求項１５〜２３のいずれかに記載の装置。
【請求項２５】
動脈瘤リスクモデルが、第１の時点における腹部大動脈のサイズを代表する値、および第２の時点における腹部大動脈のサイズに基づいても作成される、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための、プロセッサにより実行可能な指示が符号化されている、非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体において、該機械読み取り可能な記憶媒体が下記指示を含む、非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体：
以下を受け取る指示：
腹部大動脈のサイズを代表する値、および
患者の動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値（ＦＭＤ／Ｃ値）、
受け取った値を動脈瘤リスクモデルにおける値に対して評価することにより、予測される増大を示すリスク因子を決定する指示、
ここで、該動脈瘤リスクモデルは、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる。
【請求項２７】
決定したリスク因子に基づいて、患者に対する臨床的介入についての決定を導く指示をさらに含む、請求項２６に記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項２８】
腹部大動脈のサイズが、下限値および上限値を含む４０ｍｍ〜５５ｍｍの範囲にある場合、臨床的介入が侵襲的臨床的介入である、請求項２７に記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項２９】
臨床的介入が、非侵襲的または認知的な臨床的介入である、請求項２７に記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項３０】
腹部大動脈のサイズを代表する値、および患者動脈の血流依存性血管拡張値（ＦＭＤ値）を受け取る指示を含む、請求項２６〜２９のいずれかに記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項３１】
ＦＭＤ値が、患者の上腕動脈のＦＭＤ値である、請求項３０に記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項３２】
患者の上腕動脈においてＦＭＤ値を測定する指示を含む、請求項３０または３１に記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項３３】
ＦＭＤ値を、超音波を用いる上腕動脈の連続的画像化により測定する指示をさらに含む、請求項３２に記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項３４】
動脈瘤リスクモデルがルックアップテーブルである、請求項２５〜３３のいずれかに記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項３５】
動脈瘤リスクモデルが、
第１の時点における、ＦＭＤ／Ｃ測定値および患者腹部大動脈のサイズ；および
第１の時点とは異なる第２の時点における、ＦＭＤ／Ｃ測定値および患者腹部大動脈のサイズ
に基づいて作製される、請求項２５〜３４のいずれかに記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【請求項３６】
動脈瘤リスクモデルが、第１の時点における腹部大動脈のサイズを代表する値、および第２の時点における腹部大動脈のサイズに基づいても作成される、請求項３５に記載の非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための装置および方法に関する。本発明は特に、腹部大動脈瘤の将来の進行を見極めるために用いうる。
【背景技術】
【０００２】
大動脈瘤、特に腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）には、血管の生物学的変化、全身的炎症の症候、および内皮機能障害が関連する。ＡＡＡが破裂すると、９０％もの症例が死亡しうる。ＡＡＡは患者においてさまざまなサイズで存在しうる。ＡＡＡは典型的には、腹部大動脈の大動脈外径が３０ｍｍを上回る部分として定義される。動脈瘤部分の大動脈外径が５５ｍｍを超えた場合、腹部大動脈瘤は大きいと見なされる。ＡＡＡが５５ｍｍを上回る直径を有することが確認された場合、手術によるＡＡＡ治療が考慮されるが、これは、ＡＡＡ破裂のリスクが手術に伴う通常のリスクよりも大きいからである。現在の医療では、確認されるＡＡＡの直径が５５ｍｍに達しない場合は、手術によるリスクの方が動脈瘤破裂のリスクよりも大きいと通常考えられるので、手術は典型的には考慮されない。現在、ＡＡＡが患者において確認され、そのサイズが約３０ｍｍ〜５５ｍｍである場合は、ＡＡＡサイズが経時的にモニターされる。動脈瘤が増大するとき、増大の速度はさまざまでありうる。動脈瘤が増大して５５ｍｍを超えると、典型的には、動脈瘤治療のために手術が行われうる。
【０００３】
血流依存性血管拡張（flow-mediation vasodilation；ＦＭＤ）は、遠位血管床、最も一般的には前腕に血管拡張刺激を生じさせた後に測定される。これは実際には、血圧計カフを前腕に適用し、それを最高収縮期血圧を上回るまで膨張させて短時間の駆血を生じさせることによりうる。超音波により動脈（例えば上腕動脈）を連続的に画像化して、血流の変化によるずり応力によって引き起こされる動脈直径の変化を検出する。この試験には、内因性の酸化窒素放出により誘発されるＦＭＤに対するコンパレータとして役立つ、内皮非依存性の血管拡張反応を評価するために、ニトログリセリン薬物供給を組み合わせてもよい。動脈（例えば上腕動脈）を駆血するプロセスは血流低下状態をもたらし、血流依存性血管収縮（flow mediated constriction；ＦＭＣ）と称される動脈の収縮を導きうる。これは、エンドセリン放出によってもたらされる基礎血管収縮トーンを反映するものと考えられる。
【０００４】
本開示は、少なくとも、患者のＦＭＤ値を用いてＡＡＡ増大を予測することによる、従来の動脈瘤解析方法に対する代替方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
本発明の態様を、添付の図面を参照して、例を挙げてさらに説明する。
【図１Ａ】図１Ａは、１６２名の患者のそれぞれについて、ＡＡＡ直径に対してＦＭＤパーセンテージをプロットしたグラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａに示す値のサブセットを示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、ＡＡＡ直径が３０〜５５ｍｍの範囲のものについて、ＡＡＡ直径に対して、後のＡＡＡ増大速度をプロットしたグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＡＡＡ直径が４０〜５５ｍｍの範囲のものについて、ＡＡＡ直径に対して、後のＡＡＡ増大速度をプロットしたグラフである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＡＡＡ直径が３０〜３９ｍｍの範囲のものについて、ＡＡＡ直径に対して、後のＡＡＡ増大速度をプロットしたグラフである。
【図２Ｄ】図２Ｄは、ＡＡＡ直径が３０〜５５ｍｍの範囲のものについて、ＦＭＤパーセンテージに対して、後のＡＡＡ増大速度をプロットしたグラフである。
【図２Ｅ】図２Ｅは、ＡＡＡ直径が４０〜５５ｍｍの範囲のものについて、ＦＭＤパーセンテージに対して、後のＡＡＡ増大速度をプロットしたグラフである。
【図３】図３は、ＦＭＤとＡＡＡ進行との関連、およびＦＭＤとＡＡＡ手術との関連を示す。
【図４】図４は、本開示の例に従う装置を示す図である。
【図５】図５は、本開示の例に従う方法を示すフローチャートである。
【図６】図６は、本開示の例に従う方法を示すフローチャートである。
【発明の概要】
【０００６】
詳細な説明
本発明は、患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための方法を提供する。本発明の方法は、腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者の動脈の血流依存性血管拡張（flow-mediated vasodilation）または血流依存性血管収縮（flow-mediated constriction）の値（以下、「ＦＭＤ／Ｃ値」という）を受け取ることを含む。本発明の方法は、受け取った値を、動脈瘤リスクモデルにおける値に対して評価することにより、予測される増大を示すリスク因子を決定することも含む。動脈瘤リスクモデルは、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる。
【０００７】
現在の医療では、腹部大動脈瘤を外科的に除去すべきか否かの判断の指標として、患者の腹部大動脈瘤のサイズが用いられている。上述のとおり、動脈瘤が、例えば５５ｍｍという外科的閾値のサイズに達したら、外科的介入が推奨される。閾値未満では通常、手術のリスクの方が動脈瘤除去のベネフィットよりも大きいと考えられている。
【０００８】
動脈瘤サイズが破裂リスクの絶対的な予測因子であるということはないであろうから、上記従来のアプローチは本質的に不十分であることがわかっている。さらに、ＡＡＡの進行速度は、個体毎に大きく異なりうる。例えば、比較的小さいＡＡＡ（例えば３５〜５５ｍｍまたは４０〜５５ｍｍ）を有する個体において破裂のリスクがある可能性があり、ＡＡＡが最初は小さい／中程度のサイズであった多くの患者が、進行により５年以内に手術を要するようになる可能性がある。そのような考慮は、介入を受けることに関連するリスクは年齢と共に増大することから、高齢者において重要でありうる。
【０００９】
本開示の方法においては、個々の患者の腹部大動脈瘤の将来の増大速度を、患者の腹部大動脈瘤のサイズ、および患者動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値に基づいて予測しうる。サイズの小さい（例えば３０〜３９ｍｍ）腹部大動脈瘤を有する患者においては、大きい（例えば５５ｍｍを超える）腹部大動脈瘤を有する患者におけるよりも、ＦＭＤ値が高い傾向がある。しかしながら、小さい（３０〜３９ｍｍ）または中程度の（例えば４０〜５５ｍｍ）サイズの腹部大動脈瘤を有する患者において、ＦＭＤ／Ｃとサイズの相関関係は有意ではない。
【００１０】
個々の患者の腹部大動脈瘤の将来の増大速度を、患者の腹部大動脈瘤のサイズ、および患者動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値（ＦＭＤ／Ｃ値）から予測しうることがわかった。その相関関係は、腹部大動脈瘤のサイズが中程度、例えば３５〜５５ｍｍまたは４０〜５５ｍｍの範囲である場合に、特に有意である。これは、このようなサイズ範囲において、ＦＭＤ／Ｃとサイズの間には有意な相関関係が見られないことから、驚くべきことである。したがって、好ましい一態様において、本発明の方法は、５５ｍｍ未満、例えば３０〜５５ｍｍ、好ましくは３５〜５５ｍｍ、より好ましくは４０〜５５ｍｍのサイズの腹部大動脈を有するとして特定された患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するために使用される。したがって、本発明の方法は、腹部大動脈のサイズを代表する値を受け取ることを含み得、ここで、腹部大動脈のサイズは、５５ｍｍ未満、例えば３０〜５５ｍｍ、または好ましくは３５〜５５ｍｍもしくは４０〜５５ｍｍでありうる。ＡＡＡサイズが３５〜５５ｍｍまたは好ましくは４０〜５５ｍｍである患者サブグループが、臨床的処置の変更の可能性に関して、特に重要でありうる。外科医は、例えば予測される増大速度に基づく、十分な正当性がある場合に、このサブグループ（例えば３５〜４０ｍｍまたは４０〜５５ｍｍ）の患者において外科的介入を行うことに納得しうる。
【００１１】
本発明の方法は、決定したリスク因子に基づいて、患者への臨床的介入についての決定を導くことをさらに含みうる。例えば、患者の決定されたリスク因子が高い場合、患者の動脈瘤は速く増大しうる。したがって、その患者は、動脈瘤のサイズが、手術が通常実施される外科的閾値（例えば５５ｍｍ）を下回っていても、手術を受けることが有益でありうる。本発明の方法は、侵襲的臨床的介入を早期に、例えば患者の動脈瘤が外科的閾値（例えば５５ｍｍ）のサイズに達する前であっても、受けることが有益でありうる患者を特定するために使用しうる。いくつかの態様においては、例えば腹部大動脈のサイズが外科的閾値を下回る場合（例えば４０〜５５ｍｍ）において、臨床的介入は、侵襲的臨床的介入でありうる。したがって、本発明の方法は、（速く増大するＡＡＡを有する患者は近い将来に手術を要しうるので）無用な手術遅延を否定するために使用することができる。
【００１２】
本発明の方法はまた、非侵襲的または認知的な臨床的介入についての決定を導くために使用しうる。例えば、患者の決定されたリスク因子が低い場合、患者の動脈瘤はゆっくりと増大しうる。したがって、その患者は、例えば患者の動脈瘤が、手術が通常行われる閾値サイズ（例えば５５ｍｍ）に比較的近いものであっても、高頻度にモニターする必要はない。したがって、スケジュール、例えば患者の将来の検査のスケジュールを、少なくとも部分的に、決定されたリスク因子によって決定しうる。したがって、いくつかの態様においては、本発明の方法は、例えば患者のフォローアップ予約間隔に関する、医師の決定を導くために使用しうる。いくつかの態様においては、この監視または時間間隔は、予測される将来ＡＡＡ増大傾向に基づいて、患者毎に個別に考慮しうる。
【００１３】
一態様において、本発明の方法は、腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者動脈の血流依存性血管拡張の値（以下、「ＦＭＤ値」という）を受け取ることを含む。ＦＭＤ値は、患者の上腕動脈のＦＭＤ値でありうる。好ましい態様においては、本発明の方法は、患者の上腕動脈においてＦＭＤ値を測定することをさらに含む。任意の適当なＦＭＤ値測定方法を用いうる。例えば、ＦＭＤ値を、超音波を利用する上腕動脈の（例えば連続的な）画像化によって測定しうる。ＦＭＤは、他の動脈、例えば大腿動脈において測定することもできる。
【００１４】
本発明の方法は、患者の腹部大動脈のサイズを測定することをも含みうる。任意の適当な測定方法を用いうる。例えば、腹部大動脈の最大前後径（外側から外側）を、例えば、超音波スキャン、コンピュータ断層撮影、または磁気共鳴映像法によって測定しうる。
【００１５】
いくつかの態様においては、動脈瘤リスクモデルは、ルックアップテーブルである。動脈瘤リスクモデルは、以下に基づいて作製しうる：第１の時点における少なくとも１人の患者のＦＭＤ／Ｃ測定値および腹部大動脈サイズ；ならびに第１の時点とは異なる第２の時点における該少なくとも１人の患者のＦＭＤ／Ｃ測定値および腹部大動脈サイズ。動脈瘤リスクモデルは、第１の時点における腹部大動脈のサイズを代表する値、および第２の時点における腹部大動脈のサイズに基づいて作製してもよい。いくつかの例においては、動脈瘤リスクモデルは、多数の患者（例えば臨床試験における）から収集したデータから作製する。
【００１６】
患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子は、定性的（例えば、速い、中程度、または遅い）または定量的（例えば、単位時間当たりのｍｍ）な測量でありうる。
【００１７】
本発明の方法は、ＦＭＤ／Ｃ測定値と同様、対象の内皮機能を示す他のインプットを受け取ることをも含みうる。そのようなインプットの例は、患者の血中に循環する内皮機能バイオマーカーの濃度でありうる。そのような循環内皮機能バイオマーカーは、以下の１つまたはそれ以上でありうる：エンドセリンタンパク質、リラキシンタンパク質、複数のタンパク質、ゲノムおよび／または代謝物。一態様においては、循環タンパク質および／または代謝物のプロファイルは、多数の、例えば５０を超える、タンパク質および／または代謝物を含みうる。本発明の方法は、動脈瘤サイズおよび患者動脈ＦＭＤ／Ｃと組み合わせた循環タンパク質および／または代謝物のプロファイルから、動脈瘤増大のリスク因子を決定することをさらに含みうる。
【００１８】
一態様においては、本発明は、５５ｍｍ未満、好ましくは３０〜５５ｍｍ、より好ましくは３５〜５５ｍｍ、より一層好ましくは４０〜５５ｍｍのサイズの腹部大動脈瘤を有する患者において、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定する方法を提供する。該方法は、腹部大動脈のサイズを代表する値を受け取ることを含み、ここで、受け取られる値は、５５ｍｍ未満、好ましくは３０〜５５ｍｍ、より好ましくは３５〜５５ｍｍ、より一層好ましくは４０〜５５ｍｍのサイズの腹部大動脈を代表する。該方法は、ＦＭＤ／Ｃ値を受け取ることをも含む。該方法は、受け取った値を、動脈瘤リスクモデルの値に対して評価することによって、予測される増大を示すリスク因子を決定することをさらに含む。動脈瘤リスクモデルは、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる。リスクモデルの、与えられる腹部大動脈サイズを代表する値は、５５ｍｍ未満、好ましくは３０〜５５ｍｍ、より好ましくは３５〜５５ｍｍ、より一層好ましくは４０〜５５ｍｍのサイズの腹部大動脈を代表する値でありうる。
【００１９】
いくつかの例においては、本発明の方法は、３５〜５５ｍｍ、好ましくは３６〜５３ｍｍ、より好ましくは３８〜５０ｍｍのサイズの腹部大動脈瘤を有する患者において、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するために用いうる。該方法は、腹部大動脈のサイズを代表する値を受け取ることを含み、ここで、受け取られる値は、３５〜５５ｍｍ、好ましくは３６〜５３ｍｍ、より好ましくは３８〜５０ｍｍのサイズの腹部大動脈を代表する。リスクモデルの、与えられる腹部大動脈サイズを代表する値は、３５〜５５ｍｍ、好ましくは３６〜５３ｍｍ、より好ましくは３８〜５０ｍｍのサイズの腹部大動脈を代表する値でありうる。
【００２０】
さらなる側面において本発明は、患者の腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための装置を提供する。該装置は、患者の腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者の動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値（ＦＭＤ／Ｃ値）、を受け取るためのデータインプットを含む。該装置は、少なくとも１つのプロセッサ；ならびに、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる動脈瘤リスクモデルを含むメモリ、をも含む。該メモリは、該少なくとも１つのプロセッサにより実行されうる、該プロセッサに、該受け取ったデータインプットを用いて該動脈瘤リスクモデルから、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を引き出させる指示をも含む。
【００２１】
本発明の装置において、データインプットは、腹部大動脈のサイズを代表する値；およびＦＭＤ値を受け取りうる。ＦＭＤ値は、上腕ＦＭＤ値でありうる。
【００２２】
いくつかの態様においては、データインプットは、ユーザーインプットデバイス、例えばタッチスクリーンインターフェースまたはキーパッドでありうる。データインプットは、患者の腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者動脈の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値を記憶する取り外し可能な記憶媒体を受け入れる、取り外し可能なメモリコネクタでありうる。データインプットは、患者の腹部大動脈のサイズを代表する値；および／または患者動脈のＦＭＤ／Ｃ値を、感知するか、または感知されたデータに基づき決定するために構成されたセンサデバイスへの、有線または無線のデータ接続でありうる。
【００２３】
いくつかの態様においては、本発明の装置は、患者上腕動脈のＦＭＤ値を測定するために構成された、データインプットとデータ通信するセンサデバイスをさらに含む。該センサデバイスは、超音波を用いる上腕動脈の（例えば連続的な）画像化によって、ＦＭＤ値を測定しうる。
【００２４】
本発明の装置が、データインプットとデータ通信するデータメモリを含む場合、該データメモリは、患者の腹部大動脈のサイズを代表する少なくとも１つの値；および患者のＦＭＤ／Ｃ値、の１つまたはそれ以上を記憶するために構成しうる。該メモリは、プロセッサに、患者の腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者のＦＭＤ／Ｃ値、の１つまたはそれ以上を、該データメモリから読み取らせる指示を含みうる。該メモリは、プロセッサに、ＦＭＤ／Ｃ値または腹部大動脈のサイズを測定させる指示をさらに含みうる。
【００２５】
本発明はさらに別の側面において、患者腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク因子を決定するための、プロセッサにより実行可能な指示が符号化されている、非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体を提供する。該機械読み取り可能な記憶媒体は、腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者の血流依存性血管拡張または血流依存性血管収縮の値（ＦＭＤ／Ｃ値）を受け取る指示を含む。該機械読み取り可能な記憶媒体は、受け取った値を動脈瘤リスクモデルの値に対して評価することによって、予測される増大を示すリスク因子を決定する指示をも含む。ここで、動脈瘤リスクモデルは、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、腹部大動脈瘤の予測される増大を示すリスク値に関係付けられる。
【００２６】
非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体はまた、腹部大動脈のサイズを代表する値；および患者動脈の血流依存性血管拡張の値（ＦＭＤ／Ｃ値）を受け取る指示を含みうる。ＦＭＤ値は、患者の上腕動脈のＦＭＤ値でありうる。
【００２７】
非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体は、患者の上腕動脈においてＦＭＤ値を測定する指示をさらに含みうる。
【００２８】
非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体は、超音波を用いて上腕動脈を連続的に画像化することによってＦＭＤ値を測定する指示をさらに含みうる。
【００２９】
非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体は、ルックアップテーブルの形態の動脈瘤リスクモデルをさらに含みうる。
【００３０】
本発明はさらに別の側面において、対象についての将来大動脈瘤増大指数を決定するための装置を提供する。該装置は、対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取るためのデータインプット、少なくとも１つのプロセッサ、および該少なくとも１つのプロセッサにより実行可能な指示を含むメモリを含む。該指示は、該少なくとも１つのプロセッサに、該内皮機能指数または各内皮機能指数を、それぞれの参照値および該対象のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較させる。該指示はさらに、プロセッサに、該比較に基づき将来大動脈瘤増大指数を決定させる。該方法は、将来腹部大動脈瘤増大指数を決定しうる。将来大動脈瘤増大とは、将来大動脈瘤進行の測量であると理解しうる。
【００３１】
したがって、本発明は、対象について将来動脈瘤進行（例えば増大）指数を決定するための装置を提供する。該装置は、対象に対して、対象が動脈瘤を有することがわかっているか否かに関わらず使用しうる。多くの例において、該装置は、動脈瘤が存在することおよびそのサイズが既にわかっている対象において使用しうる。内皮機能指数は、内皮（血管内壁）の機能を示す任意の値であると理解しうる。内皮機能指数は、動脈瘤を含む血管域だけを対象とする測定に由来するものでなくてもよい。内皮機能指数のある指数タイプは、該特定のタイプの内皮機能の指標である。
【００３２】
将来動脈瘤進行指数は、定性的または定量的でありうる。
【００３３】
少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上は、血流依存性血管拡張の値を示すものでありうる。少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上は、血流依存性血管収縮の値を示すものでありうる。少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上は、対象の循環する内皮機能バイオマーカー１つまたはそれ以上の濃度を示すものでありうる。少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上は、対象の過去の動脈瘤増大パターンに基づきうる。いくつかの態様において、前記の内皮機能指数または各内皮機能指数は、以下の少なくとも１つを示すものでありうる：血流依存性血管拡張の値；血流依存性血管収縮の値；動脈瘤サイズ、対象の循環する内皮機能バイオマーカー１つまたはそれ以上の濃度；および対象の過去の動脈瘤増大パターン。いくつかの態様において、前記の内皮機能指数または各内皮機能指数は、以下の少なくとも１つを示すものでありうる：血流依存性血管拡張の値または血流依存性血管収縮の値；動脈瘤サイズ、および場合によりさらに、対象の循環する内皮機能バイオマーカー１つまたはそれ以上の濃度；ならびに対象の過去の動脈瘤増大パターン。
【００３４】
循環する内皮機能バイオマーカーは、エンドセリンタンパク質、リラキシンタンパク質、複数のタンパク質、ゲノムおよび／または代謝物の１つまたはそれ以上であり得、それによって循環タンパク質、ゲノムおよび／または代謝物のプロファイルが作成されうる。一態様においては、循環タンパク質および／または代謝物のプロファイルは、多数の、例えば５０を超えるタンパク質および／または代謝物を含みうる。本発明の方法は、循環タンパク質および／または代謝物のプロファイルから、内皮機能指数を決定することをさらに含みうる。本発明の方法は、ゲノムプロファイルから、内皮機能指数を決定することを含みうる。エンドセリンタンパク質は、複数のエンドセリンタンパク質でありうる。リラキシンタンパク質は、複数のリラキシンタンパク質でありうる。
【００３５】
データインプットは、ユーザーインプットデバイス、例えばタッチスクリーンインターフェースまたはキーパッドでありうる。データインプットは、対象の少なくとも１つの内皮機能指数を記憶する取り外し可能な記憶媒体を受け入れる、取り外し可能なメモリコネクタでありうる。データインプットは、少なくとも１つの内皮機能指数を、感知するか、または感知されたデータに基づき決定するために構成されたセンサデバイスへの、有線または無線のデータ接続でありうる。いくつかの例において、データインプットは、前記選択肢の組み合わせによって提供されうる。センサデバイスは、ＦＭＤ／Ｃを決定するセンサ、および少なくとも１つのバイオマーカー評価もしくは測定モジュール、血圧評価モジュール、例えば血圧計カフの形態のもの、または１つまたはそれ以上の予め規定された循環内皮機能バイオマーカーの存在または濃度を決定するように血液サンプルもしくはそれに由来するサンプルを分析するために構成された血液サンプル分析モジュールを含みうる。
【００３６】
前記装置は、データインプットとデータ通信するデータメモリをさらに含みうる。データメモリは、少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を記憶するために構成しうる。該メモリは、プロセッサに、少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を該データメモリから読み取らせる指示を含みうる。
【００３７】
該メモリはさらに、プロセッサに、モジュールを血流依存性血管拡張値を測定するよう操作することによって少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示を含みうる。該メモリはさらに、プロセッサに、モジュールを血流依存性血管収縮値を測定するよう操作することによって少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示を含みうる。該メモリはさらに、プロセッサに、血液サンプル分析モジュールを対象の１つまたはそれ以上の循環内皮機能バイオマーカーの濃度を測定するよう操作することによって少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示を含みうる。
【００３８】
少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上は、第１の時点で行われる測定に基づきうる。さらなる内皮機能指数は、第２の時点で行われる測定に基づきうる。第２の時点は、第１の時点とは異なりうる。したがって、将来動脈瘤増大指数の決定のために、時間を隔てた内皮機能指数のセットを用いうる。このようにして、対象の内皮機能の経時変化についての情報を、決定し、潜在的な動脈瘤増大の速度についての情報の決定のために使用しうる。第２の時点は、第１の時点よりも後でありうる。第２の時点は、第１の時点から１週間以上後でありうる。第２の時点は、第１の時点から１箇月以上後でありうる。第２の時点は、第１の時点から１年以上後でありうる。第２の時点は、第１の時点から６箇月以上後でありうる。
【００３９】
いくつかの態様においては、少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上のある指数タイプは、さらなる内皮機能指数の指数タイプとは異なりうる。例えば、メモリは、プロセッサに、血流依存性血管拡張値の指標を、１つまたはそれ以上の異なる内皮機能指標と比較させる指示を含みうる。例えば、メモリは、プロセッサに、血流依存性血管拡張（または収縮）値の指標を、対象の１つまたはそれ以上の循環内皮機能バイオマーカーの濃度の指標と比較させる指示を含みうる。いくつかの例においては、さらなる内皮機能指数は、少なくとも１つの内皮機能指数のさらなる１つでありうる。いくつかの態様においては、少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上の指数タイプは、さらなる内皮機能指数の指数タイプと同じでありうる。例えば、少なくとも１つの指数の１つまたはそれ以上と、さらなる指数との両方が、血流依存性血管拡張値を示すものでありうる。
【００４０】
参照値は、内皮機能指数の平均値または期待値でありうる。
【００４１】
少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上が、１つまたはそれ以上の循環バイオマーカーの濃度を示す場合、メモリは、プロセッサに、血液サンプル分析モジュールを用いて対象の血液サンプル由来のサンプルをインビトロ分析させる指示をさらに含みうる。メモリは、プロセッサに、該サンプルの分析に基づいて、少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示をさらに含みうる。
【００４２】
少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上が、血流依存性血管拡張値を示す場合、メモリは、プロセッサに、血管内の血流速の変化（例えば増大）の結果としての血管拡張を示す拡張値を決定させる指示をさらに含みうる。メモリは、プロセッサに、該拡張値の決定に基づいて、少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示をさらに含みうる。
【００４３】
少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上が、血流依存性血管収縮値を示す場合、メモリは、プロセッサに、血管内の血流速の変化（例えば低下）の結果としての血管収縮を示す収縮値を決定させる指示をさらに含みうる。メモリは、プロセッサに、該収縮値の決定に基づいて、少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示をさらに含みうる。
【００４４】
メモリは、プロセッサに、将来動脈瘤増大指数をメモリに記憶させる指示をさらに含みうる。メモリは、プロセッサに、将来動脈瘤増大指数を、さらなるメモリに記憶させる指示をさらに含みうる。
【００４５】
別の一側面から述べると、本発明は、対象について将来動脈瘤増大指数を決定する方法を提供する。該方法は、対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取ること、該内皮機能指数または各内皮機能指数を、それぞれの参照値および該患者のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較すること、ならびに該比較に基づき将来動脈瘤増大指数を決定すること、を含む。
【００４６】
別の一側面から述べると、本発明は、患者についての将来動脈瘤増大指数を決定する、コンピュータにより実現される方法を提供する。該方法は、少なくとも１つのプロセッサ、および該少なくとも１つのプロセッサにより実行される指示を含むメモリ、を含むコンピュータにおいて実現される。該方法は、コンピュータのメモリが、対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取ることを含む。該方法は、少なくとも１つのプロセッサが、該内皮機能指数を、それぞれの参照値および該患者のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較することをさらに含む。該方法は、少なくとも１つのプロセッサが、該比較に基づいて、将来動脈瘤増大指数を決定することをさらに含む。
【００４７】
該コンピュータにより実現される方法は、将来動脈瘤増大指数を、前記メモリまたはさらなるメモリに記憶させることをさらに含みうる。
【００４８】
本発明は、プロセッサにより実行可能な指示が符号化されている、非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体にも関する。該機械読み取り可能な記憶媒体は、対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取る指示を含む。該機械読み取り可能な記憶媒体は、該内皮機能指数を、それぞれの参照値および該患者のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較する指示をさらに含む。該機械読み取り可能な記憶媒体は、該比較に基づいて、将来動脈瘤増大指数を決定する指示をさらに含む。
【００４９】
本開示は、本書に開示される装置により実施される方法のステップのいずれにも及ぶと理解される。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の態様を、添付の図面を参照して、以下、より詳細に説明する。
【００５１】
血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）は、全身的内皮機能を非侵襲的に評価する方法の主流である。血流依存性血管拡張は、（例えば血流計カフを使用した）血流抑制後の動脈内血流増加に応答する動脈直径増加パーセンテージの測定である。ＦＭＤの変化は通常、ＦＭＤ変化パーセンテージ（ＦＭＤ％）で示される。ＦＭＤとＡＡＡサイズとの間に関連があることがわかっている。図１Ａは、５１歳〜９２歳の年齢範囲の患者１６２名のＡＡＡ直径に対してＦＭＤパーセンテージをプロットしたグラフである。ＦＭＤ％値は、概ね−２％〜１４％の範囲にある。ＡＡＡサイズ測定値は、概ね３０ｍｍ〜１２０ｍｍの範囲にある。データは、ＦＭＤ％とＡＡＡサイズとが逆相関することを示している。換言すると、患者のＡＡＡが大きいほど、ＦＭＤ％値は低い傾向にある。図１Ｂは、図１Ａに示すデータのサブセット（点線域）を示すグラフである。すなわち、図１Ｂのグラフのデータは、直径が４０ｍｍ〜５５ｍｍの間のＡＡＡのものに限定されている。図１Ｂに示すデータサブセットにおいては、ＦＭＤ％値とＡＡＡ直径との間に相関関係はない。
【００５２】
図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃは、将来ＡＡＡ増大速度を、ベースラインにおけるＡＡＡ直径に対してプロットしたグラフである。これらのデータポイントは、図１Ａおよび１Ｂのグラフの作成に用いたのと同じデータセットに由来する。各患者の動脈瘤の第１の直径を、第１の測定時点で測定し、記録した。各患者の動脈瘤の第２の直径を、第２の測定時点で測定し、記録した。第２の測定時点は、第１の測定時点の約１年後であった。この群におけるフォローアップ期間のメジアンは、３６５日であった（四分位範囲：３４３〜３８１日）。第１の直径、第１の測定時点（日付を含む）、第２の直径、および第２の測定時点（日付を含む）を用いて、観察された動脈瘤増大の速度を％直径増大／年で決定することができた。
【００５３】
図２Ａは、ベースラインのＡＡＡ直径と、その後の１２箇月の増大速度との間に、全体として相関関係があったことを示している。しかしながら、ＡＡＡ直径（３０〜３９ｍｍ、４０〜５５ｍｍ）に従って患者をさらに層別化したところ、その１２箇月間のメジアン増大速度は、小ＡＡＡ群（３０〜３９ｍｍ）と中ＡＡＡ群（４０〜５５ｍｍ）とでは有意に異なっていた（２．６％と４．２％、マン−ホイットニー検定、Ｐ＜０．０１）。ＡＡＡサブグループをさらに検討したところ、中サイズＡＡＡ群（４０〜５５ｍｍ）（図２Ｂ、スピアマンｒ＝０．１２、Ｐ＝０．３９）においても小サイズＡＡＡ群（３０〜３９ｍｍ）（図２Ｃ、スピアマンｒ＝−０．０２、Ｐ＝０．９）においても、ベースライン直径とその後の増大速度との間に相関関係がないことがわかった。すなわち、小および中ＡＡＡ群（３０〜３９ｍｍ、４０〜５５ｍｍ）において、動脈瘤サイズとその後の増大との間に相関関係はほとんどなかった。
【００５４】
図２Ｄおよび２Ｅは、ベースラインにおけるＦＭＤパーセンテージに対して、その後のＡＡＡ増大速度をプロットしたグラフである。これらのデータポイントは、図１Ａおよび１Ｂのグラフの作成に用いたのと同じデータセットに由来する。各患者の動脈瘤の第１の直径を、第１の測定時点で測定し、記録した。各患者の動脈瘤の第２の直径を、第２の測定時点で測定し、記録した。第２の測定時点は、第１の測定時点の約１年後であった。この群におけるフォローアップ期間のメジアンは、３６５日であった（四分位範囲：３４３〜３８１日）。第１の直径、第１の測定時点（日付を含む）、第２の直径、および第２の測定時点（日付を含む）を用いて、観察された動脈瘤増大の速度を％直径増大／年で決定することができた。
【００５５】
図２Ｄは、ＡＡＡ直径３５〜５５ｍｍの患者を含む。第１の測定時点で測定したＦＭＤ％値と、第１の測定時点と第２の測定時点の間の動脈瘤増大速度とが、逆相関することがわかる。図２Ｅは、ＡＡＡ直径４０〜５５ｍｍの患者サブグループを含む。このサブセットにおいて、関連性の強さはより大きい（スピアマンρ係数により示される）。これは、臨床的に意味のあるＡＡＡ直径４０〜５５ｍｍのサブグループにおいてＦＭＤ観察が重要であることを、一層強調するものである。図２Ｄおよび２Ｅのグラフは、将来の動脈瘤（特に大動脈瘤、なかでも腹部大動脈瘤）の進行とＦＭＤとの間に関連性があるという知見を支持するものである。このデータセットを利用して、個体の先１２箇月のＡＡＡ増大を予測するための数学的方法を構築することができる。例えば、本方法によって＜１ｍｍ／年のＡＡＡ増大を予測する受信者動作特性（ＲＯＣ）解析において、以下の統計値でＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＲＯＣ）は８０％である：特異度９４％、陽性適中率（ＰＰＶ）８０％、陰性適中率（ＮＰＶ）７８％。別の一例においては、≧３ｍｍ／年のＡＡＡ増大を予測する場合、以下の統計値でＡＵＲＯＣは６７％である：特異度８６％、ＰＰＶ ３８％、ＮＰＶ ７１％。
【００５６】
このデータは、患者が動脈瘤（特に大動脈瘤、とりわけ腹部大動脈瘤）を有する場合に、動脈瘤増大速度が小さいかまたは大きい（さらなるモニタリングを要しうる）であろう患者を特定するために、例えばＦＭＤを用いることを支持する。いくつかの場合において、医師は、動脈瘤処置のためのモニタリング頻度または手術時期の決定のために患者の潜在的リスク−ベネフィットプロファイルを評価するために、将来動脈瘤増大の情報を他の患者情報と併せて用いうる。
【００５７】
図２Ｄおよび２ＥのデータはＦＭＤと将来動脈瘤増大との関連を示すが、該データは潜在的に、他の内皮機能指数タイプと将来動脈瘤進行との関連の妥当性を示しうると理解しうる。将来の動脈瘤増大を予測するために、他の指数タイプを、ＦＭＤ／Ｃと組み合わせて使用しうる。そのような他の指数タイプの例には、血流依存性血管収縮の値、１つまたはそれ以上の循環内皮機能バイオマーカーの濃度（単独または組み合わせ）、等が含まれる。また、将来動脈瘤進行指数の決定において内皮機能指数の複数の指数タイプを組み合わせることは、将来動脈瘤進行指数の、より正確な決定を導きうると理解しうる。将来瘤進行指数は、定性的または定量的でありうる。
【００５８】
図３は、ＦＭＤとＡＡＡ進行、およびＦＭＤと手術の関連を示す。ＦＭＤは、ＡＡＡサーベイランス中の評価時点間に有意に低下した（ベースラインにおいて２．０％であったメジアンが、フォローアップ時に１．２％に低下、ウィルコクソンの符号付き順位検定（Wilcoxon matched pairs signed rank test）[ＷＭＰＳＴ]、Ｐ＝０．００４）。５０名の患者においてＦＭＤをＡＡＡ手術の前に測定し、８〜１２週後に再測定した。ＦＭＤは手術後に有意に改善し（術前の１．１％から術後の３．８％に上昇、ＷＭＰＳＴ、Ｐ＜０．０００１）、これは、行った手術の種類を問わなかった（ＥＶＡＲ、ｎ＝２８；観血的（open）手術、ｎ＝２２）。
【００５９】
図４は、本開示の一例に従う装置を示す図である。装置４００は、プロセッサ４０２およびメモリ４０４を含む。メモリ４０４の指示域４０６は、プロセッサに、本書に記載される方法のステップを行わせる指示を含む。装置４００は、ＦＭＤ／Ｃを測定するためのセンサ（図示せず）、または血圧評価モジュール（バイオマーカー評価モジュール）（図示せず）（例えば血圧計カフの形態のもの）、および場合により血液サンプル分析モジュール（図示せず）をさらに含みうる。装置４００は特に、腹部大動脈のサイズを代表する値および患者動脈のＦＭＤ／Ｃ値に基づいて、患者の予測される腹部大動脈瘤増大を示すリスク因子を決定することにおいて、使用される。
【００６０】
本書に記載される例は、ハードウェア、またはハードウェアとソフトウェアの組み合わせの形で実現されうることが理解されうる。そのようなソフトウェアは、揮発性または不揮発性の記憶装置、例えば、消去もしくは書き換えが可能もしくは不可能なＲＯＭのような記憶デバイスの形で、またはメモリ、例えばＲＡＭ、メモリチップ、デバイスもしくは集積回路の形で、または光学的もしくは磁気的に読み取り可能な媒体、例えばＣＤ、ＤＶＤ、磁気ディスクもしくは磁気テープ上に、記憶されうる。記憶デバイスおよび記憶媒体は、実行されたとき本書に記載される例を実現するプログラムを記憶するのに適当な、非一過性の機械読み取り可能な記憶装置の例であることを理解しうる。したがって、例は、本書に記載されるシステムまたは方法を実現するためのコードを含むプログラム、およびそのようなプログラムを記憶する機械読み取り可能な記憶装置を提供する。
【００６１】
図５は、本開示の一例に従う方法を示すフローチャートである。方法５００は、腹部大動脈のサイズを代表する値を受け取るという、第１の方法ステップ５０２を含む。該方法は次に、患者動脈のＦＭＤ／Ｃ値を受け取るという、第２の方法ステップ５０４を含む。該方法は次に、受け取った値を動脈瘤リスクモデル（該動脈瘤リスクモデルは、与えられた、腹部大動脈のサイズを代表する値、および与えられたＦＭＤ／Ｃ値に対する、予測される腹部大動脈瘤増大を示すリスク値に関係付けられる）の値に対して評価することにより、予測される増大を示すリスク因子を決定するという、第３の方法ステップを含む。理解されるように、本方法は、ここに記載される順序で実施される。他の一態様においては、第１ステップ５０２および第２ステップは、入れ替えることができ、あるいはまた、同時に行うこともできる。
【００６２】
図６は、本開示の一例に従う方法を示すフローチャートである。方法６００は、開始６０２を含む。方法６００は次に、内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取るという、第１の方法ステップ６０４を含む。方法６００はさらに、第１の方法ステップ６０４の後に第２の方法ステップ６０６を含む。第２の方法ステップ６０６は、該内皮機能指数または各内皮機能指数を、それぞれの参照値およびさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較することを含む。方法６００はさらに、第２の方法ステップ６０６において行った比較に基づき、動脈瘤進行指数を決定するという、第３の方法ステップ６０８を含む。方法６００は、第３の方法ステップ６０８の後の終了ステップ６１０で終了する。理解されるように、方法６００は、ここに記載される順序で実施される。
【実施例】
【００６３】
方法
腎臓下ＡＡＡ（動脈直径≧３０ｍｍ）が監視下にある患者、および手術を要するＡＡＡを有すると偶発的に診断された患者を、本研究のために集めた。
【００６４】
ＡＡＡサイズおよびサブグループ
各参加者のＡＡＡサイズを得た。ＡＡＡサイズは、最大前後径（外側から外側）と定義した。本研究のために、ＡＡＡは、最大前後径（ＡＰＤ）が３０ｍｍを超えるものと定義した。さらに、ＡＰＤにより、小ＡＡＡ（３０〜３９ｍｍ）、中ＡＡＡ（４０〜５５ｍｍ）、および大ＡＡＡ（＞５５ｃｍ）のサブグループを定義した。サーベイランス中のＡＡＡの年間増大速度を、以下により計算した：（ΔＡＰＤ／ベースラインＡＰＤ）／（経過日数／３６５日）。
【００６５】
将来増大速度に関する解析には、参加の時点で５５ｍｍ未満であったＡＡＡを対象とした。この基準を超えると、現在の臨床診療では大ＡＡＡ（＞５５ｍｍ）の患者に直ちに手術を受けるよう勧めていることから、それに与える将来ＡＡＡ進行のバイオマーカーの影響力は小さいと考えられ、また、そのサイズを上回るが手術を受けない患者は、他の交絡因子の影響を受けうるものと考えられる。ＡＡＡを早期手術するか監視するかについての過去の臨床試験では４０〜５５ｍｍを患者選択のためのサイズ基準としていたので、小および中サイズＡＡＡサブグループの間で線引きした。一方、小ＡＡＡ（３０〜３９ｍｍ）の患者は、臨床試験設定においても手術を勧められることはありそうにない。
【００６６】
超音波画像の取得および解析
次に、血流依存性応答を記録するために、上腕動脈の超音波による画像化を行った。この手順は、薄暗い静かな部屋で患者を仰臥させて行った。ＥＣＧ同期画像取得を可能にするために、ＥＣＧタブを適用した。右腕の上腕動脈を超音波により特定し、ベースライン測定を行った。前腕に血圧計カフによって、収縮期血圧を超える圧力を５分間適用することにより駆血した。血流依存性の直径変化を調べるために、駆血の間および血圧計カフを除去した後の特定の時点で、上腕動脈直径を記録した。
【００６７】
各患者の臨床的特徴を知らされていない評価者が、Vascular Research Tool（バージョン6.7.4、Medical Imaging Applications LLC）を標準化された操作手順に忠実に使用して、血流依存性血管拡張解析を行った。血流依存性血管拡張における変化パーセンテージを、以下によって計算した：（血流刺激前後のΔ上腕動脈直径／ベースライン上腕動脈直径）。ＦＭＤ％およびＮＭＤ％の計算のために、各測定期間中の上腕動脈最大直径を用いた。本実施例においてはこの方法が用いられるが、他のＦＭＤ測定方法を用いてもよいと理解される。
【００６８】
本実施例において、ＦＭＤ解析の再現性を調べるために、同じ条件で１０名の健常者について、異なる評価者２名による反復スキャンを行った。スキャン間に３０分の時間を空けた。同一評価者による、ランダムに選択されたスキャンの再解析によって、観察者内変動を調べた。ＦＭＤ解析の再現性および観察者内変動の係数はそれぞれ、５％および６％であった。本実施例においてはこの方法が用いられるが、ＦＭＤ解析の再現性を評価する他の方法を使用してもよいと理解される。
【００６９】
統計学的解析
Graphpad Prism Version 6.01により統計学的解析を行った。データセットの初期検討のために、探索的データ解析を行った。要約統計量を、分布の正規性によって、平均（ＳＤを伴う）またはメジアン（ＩＱＲを伴う）で表した。多くの変数が非ガウス分布を示したので、すべての比較分析のためにノンパラメトリック検定（ウィルコクソンの符号付き順位検定、マン−ホイットニー検定、クラスカル−ウォリス検定、およびスピアマンの順位相関）を用いることを選んだ。データの変換は行わなかった。
【００７０】
結果
参加者の特徴付け
１６２名のＡＡＡ患者を集めた（男性ｎ＝１４７；女性ｎ＝１５）。メジアンＡＡＡ直径は５０ｍｍ（ＩＱＲ：４０〜５７ｍｍ）であった。参加者の同意の時点の平均年齢は７５（±７）歳であった。その多くが元喫煙者で（６６％）、１９％が現在喫煙している者であった。この群において、症候性アテローム性動脈疾患の病歴を持つ者が多かった（虚血性心疾患：４０％；末梢動脈疾患：２０％；脳血管疾患１２％）。参加者の多くが、過去に動脈性高血圧（６５％）および高コレステロール血症（５９％）の診断を受けたと報告した。しかしながら、これらは、参加時点でのコントロールされたＳＢＰ／ＤＢＰ（１３８／７９±１７／１２ｍｍＨｇ）および全般的に正常なコレステロールプロファイル［メジアン＝３．９ｍｍｏｌ／Ｌ（ＩＱＲ：３．３〜４．７）、参加者の８２％において５．２ｍｍｏｌ／Ｌ未満］に反映されるように、長期薬物療法［抗高血圧：７１％、スタチン：７５％、抗血小板：６２％］によって良好にコントロールされていた。参加者の１７％が糖尿病の病歴を報告し、１９％が慢性呼吸器疾患を有し、１９％が治療された新生物を有し、２４％がｅＧＦＲ＜６０の慢性腎疾患を有した。
【００７１】
ＦＭＤとＡＡＡ直径との相関
参加者全体において、ベースライン評価時のＡＡＡ直径とＦＭＤの間に、有意な小さい逆相関があった（スピアマンｒ＝−０．２８、Ｐ＝０．０００３）（図１Ａ）。しかしながら、中サイズＡＡＡ（４０〜５５ｍｍ）のサブグループ内（図１Ｂ、スピアマンｒ＝−０．１、Ｐ＝０．４）または小サイズＡＡＡ（３０〜３９ｍｍ）のサブグループ内（スピアマンｒ＝０．０４、Ｐ＝０．８、データを示さず）においては、そのような相関関係は見られなかった。これは、臨床診療上意味のある、ＡＡＡサブグループを標的とする解析の重要性を強調するものである。
【００７２】
ベースラインＡＡＡ直径と、その後１２箇月のＡＡＡ増大との相関
監視下にある小ないし中サイズのＡＡＡ（３０〜５５ｍｍ）を有する参加者８８名を、１２箇月後に再調査した。この群のメジアンフォローアップ期間は、３６５日（ＩＱＲ：３４３〜３８１日）であった。この統合された患者群におけるこの期間のメジアン進行速度は、２．８％／年（ＩＱＲ：０％〜５．７％／年）であった。ベースラインＡＡＡ直径と、その後１２箇月の増大速度との間に、全般的に相関関係があった（図２Ａ、スピアマンｒ＝０．３０、Ｐ＜０．００５）。
【００７３】
ＡＡＡ直径（３０〜３９ｍｍ、４０〜５５ｍｍ）に従って参加者をさらに層別化したところ、その後１２箇月間のメジアン増大速度は、小ＡＡＡ群（３０〜３９ｍｍ）と中ＡＡＡ群（４０〜５５ｍｍ）とでは有意に異なっていた（２．６％と４．２％、マン−ホイットニー検定、Ｐ＜０．０１）。ＡＡＡサブグループをさらに検討したところ、中サイズＡＡＡ群（４０〜５５ｍｍ）（図２Ｂ、スピアマンｒ＝０．１２、Ｐ＝０．３９）においても小サイズＡＡＡ群（３０〜３９ｍｍ）（図２Ｃ、スピアマンｒ＝−０．０２、Ｐ＝０．９）においても、ベースライン直径とその後の増大速度との間に相関関係がないことがわかった。
【００７４】
これら知見は、図２Ａに見られる有意な相関関係は、小ＡＡＡ群（３０〜３９ｍｍ）と中ＡＡＡ群（４０〜５５ｍｍ）との間に見られる全体的増大速度の差によるものであることを示唆する。しかしながら、小ＡＡＡサブグループ内および中ＡＡＡサブグループ内では、ベースライン直径は将来増大速度について予測的な意味を持たない。このエビデンスは、患者を小および中サイズのサブグループに層別化した場合には、ベースライン直径は単独では、将来増大速度の予測に役立たないことを示唆する。
【００７５】
ＦＭＤと、その後のＡＡＡ増大との相関
同じフォローアップ期間において、ベースラインＦＭＤは、その後の増大速度と有意に相関した。この有意な小さい相関は、小および中ＡＡＡの両方（３０〜５５ｍｍ）で見られた（図２Ｄ、スピアマンｒ＝−０．３５、Ｐ＜０．００５）。これらサブグループにおいてはまた、中サイズＡＡＡ群（４０〜５５ｍｍ）において、ＦＭＤとその後の１２箇月の増大との間に、有意な中程度の相関が見られた（図２Ｅ、スピアマンｒ＝−０．４０、Ｐ＜０．００５）。このエビデンスは、特に中サイズＡＡＡ群において、ＦＭＤが将来ＡＡＡ増大の予測マーカーでありうることを示す。
【００７６】
ＦＭＤは、ＡＡＡ進行の間に悪化し、ＡＡＡ手術により改善する
ＦＭＤは、ＡＡＡサーベイランス中の評価時点間に有意に低下した（ベースラインにおいて２．０％であったメジアンが、フォローアップ時に１．２％に低下、ウィルコクソンの符号付き順位検定「ＷＭＰＳＴ」、Ｐ＝０．００４）。５０名の患者においてＦＭＤをＡＡＡ手術の前に測定し、８〜１２週後に再測定した。ＦＭＤは手術後に有意に改善し（術前の１．１％から術後の３．８％に上昇、ＷＭＰＳＴ、Ｐ＜０．０００１）、これは、行った手術の種類を問わなかった（ＥＶＡＲ、ｎ＝２８；観血的手術、ｎ＝２２）（図３）。
【００７７】
ＮＭＤとＡＡＡ進行
内皮に依存しない血管拡張反応（ニトログリセリン誘発性血管拡張、ＮＭＤ）を調べるために、７６名の患者においてニトログリセリン薬物供給を伴う血管拡張測定を行った。これは、内皮の酸化窒素放出により誘発されるＦＭＤに対するコンパレータとして役立つ。ＡＡＡ直径とＮＭＤとの間に相関関係は無かった。ＡＡＡサーベイランス中にＮＭＤは悪化しなかった。
【００７８】
考察
本発明の実施例は、ヒトＡＡＡとの関連においてＦＭＤを検討する、これまでに最大の前向きコホート研究であることに加えて、下記知見を示す：ＦＭＤは将来のＡＡＡ増大に相関する；ＡＡＡ進行の間にＦＭＤは悪化する；手術によるＡＡＡ処置後にＦＭＤは改善する。これらの知見は、ＦＭＤが新規なＡＡＡ進行バイオマーカーでありうることを示す。個別化医療の時代にあって、ＡＡＡ進行バイオマーカーは、臨床診療に対し顕著な影響力を持ちうる。
【００７９】
ＡＡＡサイズは従来、将来のＡＡＡ進行速度の予測判断材料であると見なされている。この相関関係は、直径の大きい（例えば５５ｍｍおよびそれ以上の）ＡＡＡにおいて見られうる。しかしながら、「ベースラインＡＡＡ直径」と「将来ＡＡＡ増大」との関連の評価においては、これら２つの変数は両方ともＡＡＡ直径の派生物であり、したがってデフォルトで共変量であるという事実の故に、本質的に交絡があることに注意することが重要である。興味深いことに、中サイズ（４０〜５５ｍｍ）群内では、ベースライン直径はもはや、将来ＡＡＡ増大の予測判断材料ではなく、ＦＭＤが予測判断材料であった。これらの知見は、ＦＭＤを潜在的な将来ＡＡＡ進行バイオマーカーとして利用することが、特に４０〜５５ｍｍ群において、有益でありうることを示している。
【００８０】
中サイズ（４０〜５５ｍｍ）ＡＡＡ群は、臨床診療上の意義の点から重要でありうる。なぜなら、この群には、例えばＡＡＡが手術閾値サイズ（５５ｍｍ）に達していなくても外科的介入を受けることによって、利益を受けうる患者が多数含まれうるからである。
【００８１】
本実施例は、ＦＭＤは、ＡＡＡ監視の自然歴において悪化し、手術方法を問わずＡＡＡ手術によって改善しうることも示す。
【００８２】
本明細書および特許請求の範囲の記載を通じて、用語「を含む」およびその派生語は、「を含むがそれに限定されない」ことを意味するので、他の部分、付加物、成分、整数またはステップを、排除することを意図したものではない（また、排除するものではない）。本明細書および特許請求の範囲の記載を通じて、単数形は、文脈において別な必要がない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞が用いられる場合、文脈において別な必要がない限り、単数のものも複数のものも包含されると理解されるものとする。
【００８３】
本発明の特定の側面、態様または例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化合物部分またはグループは、本書に記載される任意の他の側面、態様または例に、それと不適合でない限り、適用可能であると理解されるものとする。本書（特許請求の範囲、要約書および図面をも含む）に開示されるすべての特徴、および／または本書に開示される任意の方法もしくはプロセスのすべてのステップは、そのような特徴および／またはステップの少なくともいくつかが相容れない組み合わせを除く任意の組み合わせにおいて、組み合わせうる。本発明は、前記のいずれかの態様の詳細に限定されない。本発明の範囲は、本書（特許請求の範囲、要約書および図面をも含む）に開示される特徴の、任意の新規な１つ、もしくは任意の新規な組み合わせ、または、本書に開示される任意の方法もしくはプロセスのステップの、任意の新規な１つ、もしくは任意の新規な組み合わせにも及ぶ。
【００８４】
以下の番号付けした項に本発明の特徴を記載する：
１．対象について将来大動脈瘤増大の指数を決定するための、以下のものを含む装置：対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取るためのデータインプット；少なくとも１つのプロセッサ；ならびに該少なくとも１つのプロセッサに、該内皮機能指数または各内皮機能指数を、それぞれの参照値および該患者のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較させ、該比較に基づき将来大動脈瘤増大指数を決定させる、該少なくとも１つのプロセッサにより実行可能な指示を含むメモリ。
【００８５】
２．前記内皮機能指数または各内皮機能指数が、血流依存性血管拡張値、血流依存性血管収縮値、１つまたはそれ以上の循環内皮機能バイオマーカーの濃度、および該対象の過去の動脈瘤増大パターンの少なくとも１つを示す、上記項１に記載の装置。
【００８６】
３．循環内皮機能バイオマーカーが、エンドセリンタンパク質；リラキシンタンパク質；循環タンパク質および／または代謝物のプロファイルがそれにより作成される、複数のタンパク質および／または代謝物；ならびに、ゲノムプロファイルがそれにより作成される、複数の遺伝子、の１つまたはそれ以上である、上記項２に記載の装置。
【００８７】
４．前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を測定するために構成された、データインプットとデータ通信するセンサデバイスをさらに含む、上記項１〜３のいずれかに記載の装置。
【００８８】
５．センサデバイスが、血流依存性血管拡張値および血流依存性血管収縮値の少なくとも１つを測定するための、血圧計カフまたはバイオマーカー測定モジュールを含む、上記項４に記載の装置。
【００８９】
６．前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を記憶する、データインプットとデータ通信するデータメモリをさらに含む、上記項１〜５のいずれかに記載の装置。
【００９０】
７．前記指示が前記プロセッサに、前記内皮機能指数または各内皮機能指数をさらなる内皮機能指数と比較させる場合、前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上は、第１の時点で行われた測定に基づき、前記さらなる内皮機能指数は、第１の時点とは異なる第２の時点で行われた測定に基づく、上記項１〜６のいずれかに記載の装置。
【００９１】
８．前記指示が前記プロセッサに、前記内皮機能指数または各内皮機能指数をさらなる内皮機能指数と比較させる場合、前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上の指数タイプは、前記さらなる内皮機能指数の指数タイプとは異なる、上記項１〜７のいずれかに記載の装置。
【００９２】
９．前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上が、１つまたはそれ以上の循環バイオマーカーの濃度を示す場合、該装置が、血液サンプル分析モジュールをさらに含み、前記メモリが、前記プロセッサに、該血液サンプル分析モジュールを用いて対象の血液サンプル由来のサンプルをインビトロ分析させ、該サンプル分析に基づいて前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示をさらに含む、上記項２に従属する項のいずれかに記載の装置。
【００９３】
１０．前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上が血流依存性血管拡張値を示す場合、前記メモリが、前記プロセッサに、血管内の血流速の増加の結果としての血管拡張を示す拡張値を決定させ、該拡張値の決定に基づいて前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示をさらに含む、上記項２に従属する項のいずれかに記載の装置。
【００９４】
１１．前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上が血流依存性血管収縮値を示す場合、前記メモリが、前記プロセッサに、血管内の血流速の低下の結果としての血管収縮を示す収縮値を決定させ、該収縮値の決定に基づいて前記少なくとも１つの内皮機能指数の１つまたはそれ以上を決定させる指示をさらに含む、上記項２に従属する項のいずれかに記載の装置
【００９５】
１２．前記メモリが、前記プロセッサに、前記将来動脈瘤増大指数を該メモリまたはさらなるメモリに記憶させる指示をさらに含む、上記項１〜１１のいずれかに記載の装置。
【００９６】
１３．対象について将来大動脈瘤増大指数を決定するための、以下のことを含む方法：対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取ること；該内皮機能指数または各内皮機能指数を、それぞれの参照値および該対象のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較すること；ならびに該比較に基づき将来大動脈瘤増大指数を決定すること。
【００９７】
１４．対象について将来大動脈瘤増大指数を決定するための、コンピュータにより実現される、以下のことを含む方法：コンピュータのメモリが、対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取ること；該コンピュータの少なくとも１つのプロセッサが、前記少なくとも１つの内皮機能指数をメモリから読み取ること；該コンピュータの該少なくとも１つのプロセッサが、該内皮機能指数を、それぞれの参照値および該対象のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較すること；ならびに該少なくとも１つのプロセッサが、該比較に基づいて将来大動脈瘤増大指数を決定すること。
【００９８】
１５．前記の決定された将来大動脈瘤増大指数を、前記メモリまたはさらなるメモリに記憶させることをさらに含む、上記項１４に記載のコンピュータにより実現される方法。
【００９９】
１６．プロセッサにより実行可能な指示が符号化されている、非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体において、該機械読み取り可能な記憶媒体が下記指示を含む、非一過性の機械読み取り可能な記憶媒体：動脈瘤を有する対象の内皮機能の少なくとも１つの指数を受け取る指示；該内皮機能指数を、それぞれの参照値および該患者のさらなる内皮機能指数、の少なくとも１つと比較する指示；ならびに該比較に基づいて該対象についての将来大動脈瘤増大指数を決定する指示。
【図１Ａ】
2019521748.tif 000003
【図１Ｂ】
2019521748.tif 000004
【図２Ａ】
2019521748.tif 000005
【図２Ｂ】
2019521748.tif 000006
【図２Ｃ】
2019521748.tif 000007
【図２Ｄ】
2019521748.tif 000008
【図２Ｅ】
2019521748.tif 000009
【図３】
2019521748.tif 000010
【図４】
2019521748.tif 000011
【図５】
2019521748.tif 000012
【図６】
2019521748.tif 000013
【国際調査報告】
2019521748.tif 000014
2019521748.tif 000015