(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規化合物：2019520334.tif 000183［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ａ１およびＡ２は、上記の通りである］、該化合物を含む組成物および該化合物を用いる方法を提供する。【選択図】なし
2019520334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019520334.tif 000178
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、オキソピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、カルボキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イルまたは２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成しており、ここで、ピロリジニルは、未置換であるか、または独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ピリジニル、（ジＣ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよびモルホリニルカルボニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびハロフェニルＣＨ（−Ｏ−カルボニルＣ１−６アルキル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【化２】
2019520334.tif 000179
を形成しており；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＮまたはＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ただし、１−［５−フルオロ−９−（オキセタン−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジンは、除外される］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、オキソピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、カルボキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イルまたは２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成しており、ここで、ピロリジニルは、未置換であるか、または独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ピリジニル、（ジＣ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよびモルホリニルカルボニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、未置換であるか、または独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ピリジニル、（ジＣ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよびモルホリニルカルボニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、Ｃ１−６アルコキシピロリジニル、カルボキシピロリジニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、メトキシピロリジニル、カルボキシピロリジニルまたはメトキシカルボニルピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ２が、水素である、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたはカルボキシピロリジニルを形成している、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１０】
Ａ１が、ＣＨである、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１１】
請求項４に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたはカルボキシピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたはカルボキシピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１３】
請求項４に記載の化合物であって、以下：
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
メチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−クロロ−４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−２−メチル−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
５−クロロ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
２，５−ジフルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
５−クロロ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キサンテン−９−オン；
２−クロロ−４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［９−オキソ−５−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（２，５−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−シアノ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−ヒドロキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［５−クロロ−９−オキソ−８−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
（３Ｒ）−１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−７−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；および
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１４】
請求項４に記載の化合物であって、以下：
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−８−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［５−クロロ−９−オキソ−８−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；および
（３Ｒ）−１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒にアミノピロリジニル、カルボキシ（メチル）ピロリジニル、カルボキシ（ジメチル）ピロリジニル、カルボキシ（トリフルオロメチル）ピロリジニル、カルボキシ（フルオロフェニル）ピロリジニル、カルボキシ（クロロフェニル）ピロリジニル、カルボキシ（ピリジニル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、モルホリニルカルボニルピロリジニルまたはピリジニルピロリジニルを形成している、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、以下：
２−［１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］酢酸；
５−クロロ−３−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−３−［３−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；および
５−クロロ−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１７】
Ａ１およびＡ２の一方が、Ｎであり、他方が、ＣＨである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、以下：
１−（６−クロロ−１０−オキソ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン；
９−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン；および
５−クロロ−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒にオキソピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、カルボキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イルまたは２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成している、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、以下：
５−フルオロ−３−（１−ピペリジル）キサンテン−９−オン；
５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）キサンテン−９−オン；
３−（アゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−２−オン；
５−フルオロ−３−モルホリノ−キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キサンテン−９−オン；
３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；および
３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたは３−カルボキシ−ピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびハロフェニル−ＣＨ（−Ｏ−カルボニルＣ１−６アルキル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【化３】
2019520334.tif 000180
を形成しており；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素またはハロゲンであり；
Ａ２は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたは３−カルボキシ−ピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびフルオロクロロフェニル−ＣＨ（−Ｏ−カルボニルメチル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【化４】
2019520334.tif 000181
を形成しており；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素またはクロロであり；
Ａ２は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはクロロであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物であって、以下：
１−（５’−フルオロスピロ［テトラヒドロフラン−２，９’−キサンテン］−３’−イル）ピロリジン；
１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；
１−（５−クロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；
１−（２，４，５−トリクロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；
１−［５−クロロ−９−（オキセタン−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン；
［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチル］  アセテート；
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オール；
１−［５−クロロ−９−メトキシ−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン；
１−［５−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン；
１−（５−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；および
１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；および
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程：
（ａ）式（Ａ）の化合物
【化５】
2019520334.tif 000182
の、式（Ｂ）の化合物
ＮＨＲ５Ｒ６（Ｂ）
との、触媒、配位子および塩基の存在下でのカップリング［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｙ、Ａ１およびＡ２は、請求項１〜２４のいずれか１項におけるように定義され、Ｍは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を含むプロセス。
【請求項２６】
療法上有効な物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物および療法的に不活性なキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＨＢＶ感染の治療または予防のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＨＢＶ感染の治療または予防のための医薬品の調製のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ｃｃｃＤＮＡの阻害のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
ＨＢｅＡｇの阻害のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ＨＢｓＡｇの阻害のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
ＨＢＶ  ＤＮＡの阻害のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
ＨＢＶ感染の治療または予防のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項２５に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＨＢＶ感染の治療または予防のための方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項３７】
本明細書において前に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における療法および／または予防に有用な有機化合物に、特にＨＢＶ感染を治療するために有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。
本発明は、医薬活性を有する新規キサントン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬品としての可能性のある使用に関する。
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００３】
【化１】
2019520334.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ａ１およびＡ２は、下記の通りである］またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーに関する。
【背景技術】
【０００５】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界中で最も蔓延しているウイルス感染症の１つであり、慢性肝疾患および肝移植の主因である。世界中で、２０億の人々が、過去または現在のＨＢＶへの感染の証拠を有すると推定されている。２億５０００万人より多くの人が、現在ＨＢＶに慢性感染しており、従って肝線維症、肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）を発現する高いリスクがある。１年あたり約８００，０００件の死亡がＨＢＶ感染に直接結び付けられることを示すデータが、存在する(Lozano, R. et al., Lancet (2012), 380 (9859), 2095-2128; Goldstein, S.T. et al., Int J Epidemiol (2005), 34 (6), 1329-1339)。
【０００６】
世界における多くの国が、出生時または幼児期に開始するＢ型肝炎ワクチンを投与しており、それは、過去数十年間にわたってほとんどの風土病地域においてＢ型肝炎の発生率および有病率を大きく低減してきた。しかし、ワクチンは、末期肝疾患またはＨＣＣの発現においてワクチンの広い使用の前に感染した人々には影響を有しない(Chen, D.S., J Hepatol (2009), 50 (4), 805-816)。ＨＢＶ陽性の母親に対して生まれる乳児の出生時のワクチン接種は、通常は垂直感染の保護に十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組み合わせが、必要とされる(Li, X.M. et al., World J Gastroenterol (2003), 9 (7), 1501-1503)。
【０００７】
慢性Ｂ型肝炎に関する現在ＦＤＡに認可されている治療法は、２種類の１型インターフェロン（ＩＦＮ）（ＩＦＮアルファ−２ｂおよびペグ化ＩＦＮアルファ−２ａである）および５種類のヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体（ＮＡ）（ラミブジン（３ＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）およびエンテカビル（ＥＴＶ）である）を含む。ＩＦＮ治療は、有限であるが、重篤な副作用を有することが知られており、患者のごく一部のみが、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定されるウイルス学的著効を示した。ＮＡは、ＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、治療された患者の大多数においてウイルス負荷を大いに低減し、肝機能の著しい向上ならびに肝不全および肝細胞癌の発生率の低減をもたらす。しかし、ＮＡは、薬剤耐性の増大、無限の治療期間およびウイルスのリバウンドを含む臨床的問題と関係している(Ahmed, M. et al., Drug Discov Today (2015), 20 (5), 548-561; Zoulim, F. and Locarnini, S., Gastroenterology (2009), 137 (5), 1593-1608 e1591-1592)。
【０００８】
ＨＢＶの慢性感染は、共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続性により引き起こされ、それは、肝細胞の核中にエピソーム形態として存在する。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写およびその後のウイルスＤＮＡ生成のための鋳型の役目を果たす。肝細胞ごとのｃｃｃＤＮＡの少数のコピーのみでもウイルス複製を確立する、または再開することができる。従って、慢性Ｂ型肝炎の治癒は、ｃｃｃＤＮＡの排除またはｃｃｃＤＮＡの永久的サイレンシングを必要とするであろう。しかし、ｃｃｃＤＮＡは、本質的に非常に安定であり、現在利用可能な療法は、ｃｃｃＤＮＡを排除することもｃｃｃＤＮＡを永久にサイレンシングすることもできないであろう(Nassal, M., Gut (2015), 64 (12), 1972-1984; Gish, R.G. et al., Antiviral Res (2015), 121, 47-58; Levrero, M. et al., J Hepatol (2009), 51 (3), 581-592.)。ＮＡは、残っている未感染の肝細胞を保護することができるが、それらは、感染した細胞中に既に存在しているｃｃｃＤＮＡを排除することはできないであろう。慢性化の源であるｃｃｃＤＮＡを排除する、または永久にサイレンシングするための新規の抗ＨＢＶ試薬を発見および開発する緊急の必要性が、存在する(Ahmed, M. et al., Drug Discov Today (2015), 20 (5), 548-561; Nassal, M., Gut (2015), 64 (12), 1972-1984)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Lozano, R. et al., Lancet (2012), 380 (9859), 2095-2128
【非特許文献２】Goldstein, S.T. et al., Int J Epidemiol (2005), 34 (6), 1329-1339
【非特許文献３】Chen, D.S., J Hepatol (2009), 50 (4), 805-816
【非特許文献４】Li, X.M. et al., World J Gastroenterol (2003), 9 (7), 1501-1503
【非特許文献５】Ahmed, M. et al., Drug Discov Today (2015), 20 (5), 548-561
【非特許文献６】Zoulim, F. and Locarnini, S., Gastroenterology (2009), 137 (5), 1593-1608 e1591-1592
【非特許文献７】Nassal, M., Gut (2015), 64 (12), 1972-1984
【非特許文献８】Gish, R.G. et al., Antiviral Res (2015), 121, 47-58
【非特許文献９】Levrero, M. et al., J Hepatol (2009), 51 (3), 581-592
【発明の概要】
【００１０】
本発明の対象は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明に従う化合物に基づく医薬品およびそれらの生産ならびに式Ｉの化合物のｃｃｃＤＮＡ阻害剤としての、そしてＨＢＶ感染の治療または予防のための使用である。式Ｉの化合物は、優秀な抗ＨＢＶ活性を示す。加えて、式Ｉの化合物は、良好なＰＫプロフィールも示す。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化２】
2019520334.tif 000004
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、オキソピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、カルボキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イルまたは２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成しており、ここで、ピロリジニルは、未置換であるか、または独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ピリジニル、（ジＣ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよびモルホリニルカルボニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびハロフェニルＣＨ（−Ｏ−カルボニルＣ１−６アルキル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【００１４】
【化３】
2019520334.tif 000005
【００１５】
を形成しており；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＮまたはＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、ＯまたはＳである；
ただし、１−［５−フルオロ−９−（オキセタン−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジンは、除外される］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ｃｃｃＤＮＡ  サザンブロットアッセイにおける実施例２の結果であり、実施例２がＨｅｐＤＥＳ１９細胞においてｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低減したことを示している。
【図２】ｃｃｃＤＮＡ  サザンブロットアッセイにおける実施例３の結果であり、そ実施例３がＨｅｐＤＥＳ１９細胞においてｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低減したことを示している。
【図３】ｃｃｃＤＮＡ  サザンブロットアッセイにおける実施例４の結果であり、実施例４がＨｅｐＤＥＳ１９細胞においてｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低減したことを示している。
【図４】ｃｃｃＤＮＡ  サザンブロットアッセイにおける実施例５の結果であり、実施例５がＨｅｐＤＥＳ１９細胞においてｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低減したことを示している。
【図５】ｃｃｃＤＮＡ  サザンブロットアッセイにおける実施例７の結果であり、実施例７がＨｅｐＤＥＳ１９細胞においてｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低減したことを示している。
【図６】ｃｃｃＤＮＡ  サザンブロットアッセイにおける実施例２６の結果であり、実施例２６がＨｅｐＤＥＳ１９細胞においてｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低減したことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
句“ａ”または“ａｎ”実体は、本明細書で用いられる際、その実体の１以上を指し；例えば、化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。従って、用語“ａ”（または“ａｎ”）、“１以上”および“少なくとも１”は、本明細書において互換的に用いられることができる。
【００１８】
本明細書において用いられる際、移行句中または請求項の本体中のどちらにおいても、用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））”および“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、開放型の（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）意味を有するものと解釈されるべきである。すなわち、その用語は、句“少なくとも〜を有すること”または“少なくとも〜を含むこと”と同義的に解釈されるべきである。プロセスの文脈において用いられる際、用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、そのプロセスは少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程も含むことができることを意味する。化合物または組成物の文脈において用いられる際、用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、その化合物または組成物は少なくとも列挙された特徴または構成要素を含むが、追加の特徴または構成要素も含むことができることを意味する。
【００１９】
用語“約”は、本明細書において、おおよそ、〜の辺り、大まかに、またはおよそを意味するように用いられている。用語“約”が数値範囲と合わせて用いられている場合、それは、示されている数値の上および下の境界を拡張することによりその範囲を修正する。一般に、用語“約”は、本明細書において、数値をその記載された値の上および下に２０％の変動により修正するように用いられている。
【００２０】
本明細書で用いられる際、ある変数に関する数値範囲の列挙は、本発明がその範囲内の値のいずれかと等しい変数を用いて実行されることができることを伝えることが意図されている。従って、本質的に不連続である変数に関して、変数は、その範囲の終点を含め、その数値範囲のあらゆる整数値と等しいことができる。同様に、本質的に連続的である変数に関して、変数は、その範囲の終点を含め、その数値範囲のあらゆる実数値に等しいことができる。例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に不連続である変数に関して０、１または２であることができ、本質的に連続的である変数に関して０．０、０．１、０．０１、０．００１またはあらゆる他の実数値であることができる。
【００２１】
本明細書で用いられる際、単独または組み合わせでの用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を意味する。特定の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。より詳細には、“Ｃ１−６アルキル”基は、メチルである。
【００２２】
単独または組み合わせでの用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（式中、“Ｃ１−６アルキル”は、上記で定義された通りである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等を意味する。特定の“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。より詳細には、“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシである。
【００２３】
用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語“ハロＣ１−６アルキル”は、Ｃ１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられているＣ１−６アルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを含む。特定の“ハロＣ１−６アルキル”基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２４】
用語“アミノ”は、式−ＮＲ’Ｒ”を意味し、式中、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロＣ３−７シクロアルキルを形成することができる。
【００２５】
単独または組み合わせでの用語“カルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
単独または組み合わせでの用語“シアノ”は、基−ＣＮを指す。
用語“ハロフェニル”は、ハロゲンにより１回、２回または３回置換されているフェニルを意味する。ハロフェニルの例は、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニルおよびフルオロクロロフェニルを含むが、それらに限定されない。特定の“ハロフェニル”基は、フルオロフェニルまたはクロロフェニルである。
【００２６】
用語“鏡像異性体”は、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオマー”は、２個以上のキラリティーの中心を有する立体異性体を意味し、その分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル的特性および反応性を有する。
【００２７】
本発明に従う化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩類の形態で存在することができる。用語“薬学的に許容可能な塩”は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、適切な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩類または塩基付加塩類を指す。酸付加塩類は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸由来の塩類、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等由来の塩類を含む。塩基付加塩類は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム由来の塩類を含む。医薬化合物を塩にする化学修飾は、化合物の向上した物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および可溶性を得るための、薬剤師に周知の技法である。それは、例えばBastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435において記載されている。特定のものは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００２８】
１個または数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性な単一の異性体のいずれとして存在することもできる。ラセミ体は、既知の方法に従って鏡像異性体へと分離することができる。特に、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩類は、光学活性な酸、例えばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から形成される。
【００２９】
本明細書で用いられる際、初代ヒト肝細胞に関する略語である“ＰＨＨ”は、インビボでＨＢＶに感染した宿主細胞であり、一般にＨＢＶ感染に関する理想的な細胞モデルであると考えられている。
【００３０】
本明細書で用いられる際、“凍結保存”は、細胞小器官、細胞、組織、細胞外マトリックス、器官またはあらゆる他の生物学的構造体が非常に低い温度までの冷却により保存されるプロセスである(Pegg, David E. (2007-01-01).“Principles of cryopreservation”. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.) 368: 39-57.)（典型的には、固体二酸化炭素を用いる−８０℃または液体窒素を用いる−１９６℃）。
【００３１】
本明細書で用いられる際、“凍結保存されたＰＨＨ”は、凍結保存により保存されている初代ヒト肝細胞を意味する。凍結保存されたＰＨＨは、例えばＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｅｎｔｅｓｔ、ＩＶＡＬ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＡＤＭＥＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  ＩＶＴから商業的に入手可能である。
【００３２】
本明細書で用いられる際、“ＰＨＨ培養培地”は、ＰＨＨの生存能力および生物学的活性を維持するために用いられる培地である。ＰＨＨ培養培地は、通常は基本培地、一部の必須の因子、例えばヒト上皮成長因子、デキサメタゾン、肝細胞の増殖に必要とされるヒト組み換えインスリン、ならびに一部の抗生物質、例えばペニシリンおよびストレプトマイシンを含む。
【００３３】
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する化合物
【００３４】
【化４】
2019520334.tif 000006
【００３５】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、オキソピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、カルボキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イルまたは２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成しており、ここで、ピロリジニルは、未置換であるか、または独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ピリジニル、（ジＣ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよびモルホリニルカルボニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびハロフェニルＣＨ（−Ｏ−カルボニルＣ１−６アルキル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【００３６】
【化５】
2019520334.tif 000007
【００３７】
を形成しており；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＮまたはＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、ＯまたはＳである；
ただし、１−［５−フルオロ−９−（オキセタン−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジンは、除外される］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーを提供する。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、オキソピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、カルボキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イルまたは２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成しており、ここで、ピロリジニルは、未置換であるか、または独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ピリジニル、（ジＣ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよびモルホリニルカルボニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００３９】
本発明の別の態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、未置換であるか、または独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ピリジニル、（ジＣ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよびモルホリニルカルボニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４０】
本発明の別の態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、Ｃ１−６アルコキシピロリジニル、カルボキシピロリジニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、（ｖ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、メトキシピロリジニル、カルボキシピロリジニルまたはメトキシカルボニルピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素またはクロロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、メトキシピロリジニル、カルボキシピロリジニルまたはメトキシカルボニルピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４４】
本発明の別のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ２が、水素であり、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４５】
本発明の別のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４６】
本発明の別のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたはカルボキシピロリジニルを形成しており、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４７】
本発明の別のさらなる態様は、（ｘｉ）Ａ１が、ＣＨであり、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４８】
本発明の別の態様は、（ｘｉｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたはカルボキシピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたはカルボキシピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００５０】
本発明の別の態様（ｘｉｖ）において、本発明の特定の化合物は、以下：
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
メチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−クロロ−４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−２−メチル−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
５−クロロ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
２，５−ジフルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
５−クロロ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キサンテン−９−オン；
２−クロロ−４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［９−オキソ−５−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（２，５−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−シアノ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−ヒドロキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−８−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［５−クロロ−９−オキソ−８−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
（３Ｒ）−１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−７−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；および
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーから選択される。
【００５１】
本発明のさらなる態様（ｘｖ）において、本発明の特定の化合物は、以下：
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−８−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［５−クロロ−９−オキソ−８−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；および
（３Ｒ）−１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーから選択される。
【００５２】
本発明の別の態様は、（ｘｖｉ）Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒にアミノピロリジニル、カルボキシ（メチル）ピロリジニル、カルボキシ（ジメチル）ピロリジニル、カルボキシ（トリフルオロメチル）ピロリジニル、カルボキシ（フルオロフェニル）ピロリジニル、カルボキシ（クロロフェニル）ピロリジニル、カルボキシ（ピリジニル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、モルホリニルカルボニルピロリジニルまたはピリジニルピロリジニルを形成しており、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００５３】
本発明の別の態様（ｘｖｉｉ）において、本発明の特定の化合物は、以下：
２−［１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］酢酸；
５−クロロ−３−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−３−［３−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；および
５−クロロ−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーから選択される。
【００５４】
本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ａ１およびＡ２の一方が、Ｎであり、他方が、ＣＨであり、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００５５】
本発明の別の態様（ｘｉｘ）において、本発明の特定の化合物は、以下：
１−（６−クロロ−１０−オキソ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン；
９−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン；および
５−クロロ−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン；
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーから選択される。
【００５６】
本発明の別の態様は、（ｘｘ）Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒にオキソピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、カルボキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イルまたは２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成しており、かつ全ての残りの置換基が、本明細書において前記で与えられた意味を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００５７】
本発明の別の態様（ｘｘｉ）において、本発明の特定の化合物は、以下：
５−フルオロ−３−（１−ピペリジル）キサンテン−９−オン；
５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）キサンテン−９−オン；
３−（アゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−２−オン；
５−フルオロ−３−モルホリノ−キサンテン−９−オン；
５−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キサンテン−９−オン；
３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；および
３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン；
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーから選択される。
【００５８】
本発明の別の態様は、（ｘｘｉｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたは３−カルボキシ−ピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびハロフェニルＣＨ（−Ｏ−カルボニルＣ１−６アルキル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【００５９】
【化６】
2019520334.tif 000008
【００６０】
を形成しており；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素またはハロゲンであり；
Ａ２は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｉｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルまたは３−カルボキシ−ピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびフルオロクロロフェニル−ＣＨ（−Ｏ−カルボニルメチル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【００６２】
【化７】
2019520334.tif 000009
【００６３】
を形成しており；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素またはクロロであり；
Ａ２は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはクロロであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００６４】
本発明の別の態様は、（ｘｘｉｉｉ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびハロフェニルＣＨ（−Ｏ−カルボニルＣ１−６アルキル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【００６５】
【化８】
2019520334.tif 000010
【００６６】
を形成しており；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素またはハロゲンであり；
Ａ２は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００６７】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｖ）式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、オキセタニルおよびフルオロクロロフェニル−ＣＨ（−Ｏ−カルボニルメチル）−から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に
【００６８】
【化９】
2019520334.tif 000011
【００６９】
を形成しており；
Ａ１は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素またはクロロであり；
Ａ２は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはクロロであり；
Ｙは、Ｏである］
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
【００７０】
本発明の別の態様（ｘｘｖ）において、本発明の特定の化合物は、以下：
１−（５’−フルオロスピロ［テトラヒドロフラン−２，９’−キサンテン］−３’−イル）ピロリジン；
１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；
１−（５−クロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；
１−（２，４，５−トリクロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；
１−［５−クロロ−９−（オキセタン−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン；
［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチル］  アセテート；
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オール；
１−［５−クロロ−９−メトキシ−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン；
１−［５−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン；
１−（５−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン；および
１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーから選択される。
【００７１】
本発明の別の態様（ｘｘｖｉ）において、化合物は、以下：
１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；および
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩類、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーから選択される。
【００７２】
合成
本発明の化合物は、あらゆる従来の手段により調製することができる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスならびにそれらの出発物質は、下記のスキームにおいて、そして実施例において提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ａ１およびＡ２は、別途示されない限り、上記で定義された通りである。さらに、別途明確に記載されない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００７３】
化合物Ｉａに関する一般的合成経路（スキーム１）
スキーム１
【００７４】
【化１０】
2019520334.tif 000012
【００７５】
式Ｉａの化合物は、スキーム１に従って調製することができ、式中、ＱおよびＭは、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
置換されたベンズアルデヒドＩＩのハロゲン化アリールＩＩＩとのカップリングは、ベンズアルデヒドＩＶを与える。その反応は、金属触媒、例えばＣｕＣｌ２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、配位子、例えばＰＰｈ３およびＳｐｈｏｓならびに適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４の存在下で、適切な溶媒、例えばＮＭＰおよびＤＭＦ中で実施することができる。化合物ＩＶの、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中での適切な酸化剤、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンおよび適切なルイス酸、例えばＦｅＣｌ３を用いる処理は、環化した中間体Ｖを与える。触媒、例えばＣｕＣｌ２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、配位子、例えばＰＰｈ３およびＳｐｈｏｓならびに適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３の存在下での、適切な溶媒、例えばＮＭＰおよびＤＭＦ中での中間体Ｖの化合物ＮＨＲ６Ｒ７とのカップリングは、化合物Ｉａを与える。
【００７６】
化合物Ｉａに関する代替の一般的合成経路（スキーム２）
スキーム２
【００７７】
【化１１】
2019520334.tif 000013
【００７８】
式Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って調製することもでき、式中、ＱおよびＭは、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
適切な試薬、例えばＳＯＣｌ２の存在下での置換された酸ＶＩのアルコールとのエステル化は、エステルＶＩＩを与える。金属触媒、例えばＣｕＣｌ２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、配位子、例えばＰＰｈ３およびＳｐｈｏｓならびに適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３の存在下での、適切な溶媒、例えばＮＭＰおよびＤＭＦ中でのエステルＶＩＩの中間体ＶＩＩＩとのカップリングは、中間体ＩＸを与える。化合物ＩＸの適切な塩基、例えばＮａＯＨによる加水分解は、酸Ｘを与える。ルイス酸、例えば濃硫酸（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）の存在下での酸Ｘの環化は、中間体Ｖを与える。触媒、例えばＣｕＣｌ２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、配位子、例えばＰＰｈ３、Ｓｐｈｏｓならびに適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３の存在下での、適切な溶媒、例えばＮＭＰおよびＤＭＦ中での中間体Ｖの化合物ＮＨＲ６Ｒ７とのカップリングは、最終化合物Ｉｂを与える。
【００７９】
本発明は、以下の工程を含む式Ｉの化合物の調製のためのプロセスにも関する：
（ａ）式（Ａ）の化合物
【００８０】
【化１２】
2019520334.tif 000014
【００８１】
の式（Ｂ）の化合物
ＮＨＲ５Ｒ６（Ｂ）
との、触媒、配位子および塩基の存在下でのカップリング；式中
Ｒ１〜Ｒ６、Ｙ、Ａ１およびＡ２は、上記の通りに定義され、Ｍは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
ここで、金属触媒は、例えばＣｕＣｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２であることができ；
配位子は、例えばＰＰｈ３またはＳｐｈｏｓであることができ；
塩基は、例えばＫ３ＰＯ４またはＣｓ２ＣＯ３であることができる。
【００８２】
上記のプロセスに従って製造された場合の式Ｉの化合物も、本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明は、療法的に有効な物質としての使用のための式Ｉの化合物にも関する。別の態様は、本発明の化合物および療法的に不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびに本発明の化合物を用いてそのような組成物および医薬品を調製する方法を提供する。一例において、式Ｉの化合物は、周囲温度において適切なｐＨで、そして所望の程度の純度で、生理的に許容可能なキャリヤー、すなわち用いられる投与量および濃度において受容者に非毒性であるキャリヤーと共に混合することにより、生薬（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投与形態中に配合されることができる。配合物のｐＨは、主に化合物の特定の使用および濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物は、酢酸緩衝液中でｐＨ５において配合される。別の態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥された配合物として、または水溶液として保管することができる。
【００８３】
組成物は、良好な医療行為と両立する様式で配合、投薬および投与される。これに関連して考慮される要因は、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、および医師に既知の他の要因を含む。投与されるべき化合物の“有効量”は、そのような考慮すべき事柄により左右されると考えられ、ＨＢＶ患者においてｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ  ｅ抗原）の低減をもたらすために必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞または全体としての哺乳類に毒性である量未満であり得る。
【００８４】
一例において、用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日あたり約０．０１〜１００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ、あるいは約０．１〜５０ｍｇ／患者の体重１ｋｇの範囲であると考えられ、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様において、経口単位剤形、例えば錠剤およびカプセルは、好ましくは約２５〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、局所（バッカルおよび舌下を含む）、直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外ならびに鼻内、そして局所治療に関して所望される場合は病巣内投与を含む、あらゆる適切な手段により投与されることができる。非経口注入は、筋内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、あらゆる好都合な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において一般的に用いられている成分、例えば希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤およびさらなる有効薬剤を含有することができる。
【００８７】
典型的な配合物は、本発明の化合物およびキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤーおよび賦形剤は、当業者には周知であり、例えばAnsel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;およびRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005において詳細に記載されている。配合物は、１種類以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤および薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の優雅な体裁（ｅｌｅｇａｎｔ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を提供する、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を助けるための他の既知の添加剤も含むことができる。
【００８８】
適切な経口剤形の例は、約９０〜３００ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に調合された約２５〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状の成分が、まず一緒に混合され、次いでＰＶＰの溶液と混合される。結果として得られた組成物は、従来の設備を用いて乾燥し、顆粒化してステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤形態にすることができる。エアロゾル配合物の一例は、本発明の化合物、例えば５ｍｇ〜４００ｍｇを適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中で溶解させ、所望であれば等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムのような塩を添加することにより調製することができる。溶液は、例えば不純物および混入物を除去するために０．２ミクロンフィルターを用いて濾過することができる。
【００８９】
従って、一態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
さらなる態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
【００９０】
別の態様は、ＨＢＶ感染の治療における使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
適応症および治療の方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療または予防に有用である。
【００９１】
本発明は、ｃｃｃＤＮＡの阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢｅＡｇの阻害のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
本発明は、さらに、ＨＢｓＡｇの阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９２】
本発明は、ＨＢＶ  ＤＮＡの阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染の治療または予防のための式Ｉの化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染に関連する疾患の治療または予防において有用な医薬品の調製のための式Ｉの化合物の使用は、本発明の対象である。
【００９３】
本発明は、特にＨＢＶ感染の治療または予防のための医薬品の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
別の態様は、ＨＢＶ感染の治療または予防のための方法を含み、その方法は、有効量の式Ｉの化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩類を投与することを含む。
【実施例】
【００９４】
本発明は、以下の実施例の参照により、より完全に理解されるであろう。しかし、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で用いられる略語は、以下の通りである：
μＬ:マイクロリットル
μｍ:マイクロメートル
μＭ:リットルあたりのマイクロモル
Ｍ：モル濃度
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｈｒ（ｓ）：時間（単数または複数）
ｍＭ：リットルあたりのミリモル
ｎＭ：リットルあたりのナノモル
ｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｓｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＥ：石油エーテル
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
δ：化学シフト
ｏｂｓｄ．：実測値
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＩＣ５０：その標的に関する阻害作用の５０％をもたらす化合物の濃度
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｔｅｔ：テトラサイクリン
ＤＭＥＭ−Ｆ１２：ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ−１２
ＮＥＡＡ：非必須アミノ酸
ＰＳ：ペニシリン  ストレプトマイシン
Ｇ４１８：ジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＲＰＭ：毎分回転数
ＴＡＥ：トリス−酢酸電気泳動
ＤＩＧ：ジゴキシゲニン
ＰＨＨ：初代ヒト肝細胞
ＣＬＩＡ：化学発光免疫アッセイ
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＲＣＦ：相対遠心力
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の機器の１つを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製された：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００９５】
中間体および最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣにより精製された。
【００９６】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｍａｓｓを用いて得られた。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（分析時間３分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸および１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００９７】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみが報告され、別途記載されない限り、引用される質量イオンは、正質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて得られた。
【００９８】
空気に感受性の試薬を含む全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施された。試薬は、別途言及されない限り、商業的供給業者から受け取られたままでそれ以上の精製なしで使用された。
【００９９】
調製例
中間体１：３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン
【０１００】
【化１３】
2019520334.tif 000015
【０１０１】
中間体１は、スキーム３に従って調製された。
スキーム３
【０１０２】
【化１４】
2019520334.tif 000016
【０１０３】
工程１：２−（３−ブロモフェノキシ）−３−クロロ−ベンズアルデヒドの調製
【０１０４】
【化１５】
2019520334.tif 000017
【０１０５】
３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中における溶液に、３−ブロモフェノール（１３．１ｇ、７５．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（０．４２ｇ、３．１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．２４ｇ、４．７４７ｍｍｏｌ）を２５℃において添加し、次いで、その混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。その反応を、水（５００ｍＬ）の添加により停止させ、結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１による溶離）により精製すると、２−（３−ブロモフェノキシ）−３−クロロ−ベンズアルデヒド（１４．１ｇ、７１％）が油として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:311.0。
【０１０６】
工程２：３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オンの調製
【０１０７】
【化１６】
2019520334.tif 000018
【０１０８】
２−（３−ブロモフェノキシ）−３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中における混合物に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２６．２ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（３１．２ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を、水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１による溶離）により精製すると、３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（７．６ｇ、６３．０％）が淡緑色の固体として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:309.0。
【０１０９】
中間体２：３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−キサンテン−９−オン
【０１１０】
【化１７】
2019520334.tif 000019
【０１１１】
中間体２は、スキーム４に従って調製された。
スキーム４：
【０１１２】
【化１８】
2019520334.tif 000020
【０１１３】
工程１：メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾエートの調製
【０１１４】
【化１９】
2019520334.tif 000021
【０１１５】
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸（１．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中における混合物に、ＳＯＣｌ２（２．３ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、その混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、その混合物を減圧下で濃縮すると、メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾエート（１．６ｇ、１００％）の粗製物質が淡い色の（ｐａｌｅ）固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。
【０１１６】
工程２：メチル  ４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−ベンゾエートの調製
【０１１７】
【化２０】
2019520334.tif 000022
【０１１８】
メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾエート（１．９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中における溶液に、２−フルオロフェノール（１．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（２．９ｇ、４６．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いで、その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、２０℃に冷却し、濾過し、得られたケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１による溶離）により精製すると、メチル  ４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−ベンゾエート（６００．０ｍｇ、収率：２３．０８％）および再利用される４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾエート（８９０．０ｍｇ）が得られた。メチル  ４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−ベンゾエート、ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:339.0。
【０１１９】
工程３：４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−安息香酸の調製
【０１２０】
【化２１】
2019520334.tif 000023
【０１２１】
メチル  ４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−ベンゾエート（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１８０．０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中における混合物を、６０℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）中で再溶解させた。その溶液を、１Ｎ  ＨＣｌの滴加によりｐＨ＝３〜４に調整し、結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−安息香酸（５５０．０ｍｇ、粗製）が淡い白色の固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:324.8。
【０１２２】
工程４：３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−キサンテン−９−オンの調製
【０１２３】
【化２２】
2019520334.tif 000024
【０１２４】
４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−安息香酸（０．４５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）（２０ｍＬ）中における溶液を、９０℃でＮ２雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、１５分間撹拌した。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−キサンテン−９−オン（０．４ｇ、６１．５４％）が淡い白色の固体として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:312.4。
【０１２５】
中間体３：３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０１２６】
【化２３】
2019520334.tif 000025
【０１２７】
中間体３は、スキーム５に従って調製された。
スキーム５：
【０１２８】
【化２４】
2019520334.tif 000026
【０１２９】
工程１：メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエートの調製
【０１３０】
【化２５】
2019520334.tif 000027
【０１３１】
４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中における混合物に、ＳＯＣｌ２（２．３ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、その混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、その混合物を減圧下で濃縮すると、メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエート（１．６ｇ、１００％、粗製）の粗製物質が淡い色の固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。
【０１３２】
工程２：メチル  ４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）ベンゾエートの調製
【０１３３】
【化２６】
2019520334.tif 000028
【０１３４】
メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエート（８．３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（４．８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１３．６ｇ、２１３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、結果として得られた混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル  ４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）ベンゾエート（粗製、１０．０ｇ）が褐色の油として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:325.0。
【０１３５】
工程３：４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）  安息香酸の調製
【０１３６】
【化２７】
2019520334.tif 000029
【０１３７】
メチル  ４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）ベンゾエート（９．７５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、上記で調製された粗製物質）、ＮａＯＨ（３．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合溶媒中における混合物を、６０℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ４に調整すると、懸濁液が得られた。固体を濾過により収集し、乾燥させると、４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（粗製、５．１ｇ）が白色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:311.0。
【０１３８】
工程４：３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オンの調製
【０１３９】
【化２８】
2019520334.tif 000030
【０１４０】
４−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（５．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、上記で調製された粗製物質）およびＨ２ＳＯ４（５０．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。その混合物を、氷（１００．０ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（３．２ｇ、粗製）が白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:293.0。
【０１４１】
中間体４：３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−キサンテン−９−オン
【０１４２】
【化２９】
2019520334.tif 000031
【０１４３】
中間体４は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２においてメチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエートおよび２−フルオロフェノールの代わりにメチル  ３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾエートおよび３−ブロモ−４−メチル−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１４４】
中間体５：３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０１４５】
【化３０】
2019520334.tif 000032
【０１４６】
中間体５は、中間体２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸の代わりに４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸を出発物質として用いることにより調製された。
【０１４７】
中間体６：６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０１４８】
【化３１】
2019520334.tif 000033
【０１４９】
中間体６は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１５０】
中間体７：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オン
【０１５１】
【化３２】
2019520334.tif 000034
【０１５２】
中間体７は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１５３】
中間体８：６−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシ−キサンテン−９−オン
【０１５４】
【化３３】
2019520334.tif 000035
【０１５５】
中間体８は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに２−クロロ−５−メトキシ−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１５６】
中間体９：６−ブロモ−１−クロロ−４−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０１５７】
【化３４】
2019520334.tif 000036
【０１５８】
中間体９は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに５−クロロ−２−フルオロ−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１５９】
中間体１０：６−ブロモ−１，４−ジクロロ−キサンテン−９−オン
【０１６０】
【化３５】
2019520334.tif 000037
【０１６１】
中間体１０は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに２，５−ジクロロフェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１６２】
中間体１１：６−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−キサンテン−９−オン
【０１６３】
【化３６】
2019520334.tif 000038
【０１６４】
中間体１１は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに２−ジクロロ−５−メチル−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１６５】
中間体１２：３，６−ジクロロクロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン
【０１６６】
【化３７】
2019520334.tif 000039
【０１６７】
中間体１２は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２においてメチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエートおよび２−フルオロフェノールの代わりにメチル  ４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレートおよび２−クロロフェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１６８】
中間体１３：３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０１６９】
【化３８】
2019520334.tif 000040
【０１７０】
中間体１３は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸の代わりに４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−安息香酸を出発物質として用いて、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに２−クロロフェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１７１】
中間体１４：３−ブロモ−２，５−ジクロロ−キサンテン−９−オン
【０１７２】
【化３９】
2019520334.tif 000041
【０１７３】
中間体１４は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸の代わりに３−クロロ−２−フルオロ−安息香酸を出発物質として用いて、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに３−ブロモ−４−クロロ−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１７４】
中間体１５：６−ブロモ−４−クロロ−９−オキソ−キサンテン−１−カルボニトリル
【０１７５】
【化４０】
2019520334.tif 000042
【０１７６】
工程１：６−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−キサンテン−９−オンの調製
【０１７７】
【化４１】
2019520334.tif 000043
【０１７８】
６−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−キサンテン−９−オンは、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１７９】
工程２：６−ブロモ−４−クロロ−９−オキソ−キサンテン−１−カルボニトリルの調製
【０１８０】
【化４２】
2019520334.tif 000044
【０１８１】
メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾエート（０．３ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中における混合物に、ＮａＣＮ（３０．０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。９０℃で１６時間撹拌した後、結果として得られた混合物を、水（２０．０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１による溶離）により精製すると、６−ブロモ−４−クロロ−９−オキソ−キサンテン−１−カルボニトリル（０．１ｇ、３２．６％）が黄色固体として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:323.9。
【０１８２】
中間体１６：３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−キサンテン−９−オン
【０１８３】
【化４３】
2019520334.tif 000045
【０１８４】
中間体１６は、中間体２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸の代わりに４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−安息香酸を出発物質として用いることにより調製された。
【０１８５】
中間体１７：２−クロロ−９−フルオロ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【０１８６】
【化４４】
2019520334.tif 000046
【０１８７】
中間体１７は、中間体２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸の代わりに４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸を出発物質として用いることにより調製された。
【０１８８】
中間体１８：６−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オン
【０１８９】
【化４５】
2019520334.tif 000047
【０１９０】
中間体１８は、中間体３の調製に関して記載された手順に類似して、工程２において２−フルオロフェノールの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１９１】
中間体１９：３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０１９２】
【化４６】
2019520334.tif 000048
【０１９３】
中間体１９は、中間体１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−ブロモフェノールの代わりに２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−ブロモ−４−クロロ−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。
【０１９４】
実施例１：５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン
【０１９５】
【化４７】
2019520334.tif 000049
【０１９６】
３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１、０．１ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中における混合物に、ピロリジン（４６．２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１４ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を再結晶（ＥｔＯＡｃ、１０ｍＬ）により精製すると、５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン（３３．０ｍｇ、３３．８％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.091-8.071 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.973-7.933 (m, 2H), 7.425-7.386 (m, 1H), 6.784-6.757 (m, 1H), 6.509-6.505 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.449-3.418 (t, J=6.8 Hz , 4H), 2.032-1.998 (t, J=6.5 Hz ,4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:300.1。
【０１９７】
実施例２：１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０１９８】
【化４８】
2019520334.tif 000050
【０１９９】
３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１、０．０７ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中における混合物に、ピロリジン−３−カルボン酸（３９．１ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、供給業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号：５９３７８−８７−９、カタログ番号：ＳＹ００８９９７）およびＫ３ＰＯ４（０．０９６ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製すると、１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（３５．０ｍｇ、４５．０％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.61 (br s, 1H), 8.08 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83-8.01 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.56-3.76 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 2.12-2.40 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:344.1。
【０２００】
実施例３：（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２０１】
【化４９】
2019520334.tif 000051
【０２０２】
３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１、０．１２ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）中における混合物に、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（８９．３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、供給業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号：７２５８０−５４−２、カタログ番号：ＳＹ０１０１７８）およびＫ３ＰＯ４（０．１６５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（４８．０ｍｇ、３６．０％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.60 (br s, 1H), 8.07 (dd, J=1.59, 7.95 Hz, 1H), 7.94 (t, J=9.51 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.89 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.26, 8.99 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.20 Hz, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.37-3.54 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:343.9。
【０２０３】
実施例４：（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２０４】
【化５０】
2019520334.tif 000052
【０２０５】
３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１、０．１０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）中における混合物に、（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（７４．４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、供給業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号：７２５８０−５３−１、カタログ番号：ＳＹ０１０１７７）およびＫ３ＰＯ４（０．１３７ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（４８．０ｍｇ、３０．６％）が黄色固体として得られた。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ ppm 8.15 (dd, J=1.51, 8.03 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.51, 7.78 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.91 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.26, 9.03 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.26 Hz, 1H), 3.72 (d, J=6.78 Hz, 2H), 3.42-3.66 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.29-2.57 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:344.0。
【０２０６】
実施例５：１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２０７】
【化５１】
2019520334.tif 000053
【０２０８】
工程１：メチル  １−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２０９】
【化５２】
2019520334.tif 000054
【０２１０】
３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３、０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（０．２６４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、供給業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号：１９８９５９−３７−４、カタログ番号：ＳＹ００８０８４）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（０．２６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中における混合物を、１４０℃で１０時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル  １−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．１２ｇ）の粗製物質が褐色の油として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:342.2。
【０２１１】
工程２：１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０２１２】
【化５３】
2019520334.tif 000055
【０２１３】
メチル  １−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、粗製、上記で調製されたもの）、ＮａＯＨ（０．０７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒中における混合物を、５０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約４に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の粗製物質が得られ、それをＭｅＯＨ中で再結晶させると、１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．０２４ｇ、２０．８％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.43-12.81 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:328.2。
【０２１４】
実施例６：１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２１５】
【化５４】
2019520334.tif 000056
【０２１６】
実施例６は、スキーム６に従って調製された：
スキーム６：
【０２１７】
【化５５】
2019520334.tif 000057
【０２１８】
工程１：４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）スルファニル−ベンゾニトリルの調製
【０２１９】
【化５６】
2019520334.tif 000058
【０２２０】
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンチオール（０．５８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。６０℃で１０時間撹拌した後、結果として得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（３０ｍＬ）と共に撹拌し、次いで濾過すると、４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）スルファニル−ベンゾニトリル（０．７ｇ、５４．３％）が白色固体として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:324.1。
【０２２１】
工程２：４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）スルファニル−安息香酸の調製
【０２２２】
【化５７】
2019520334.tif 000059
【０２２３】
４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）スルファニル−ベンゾニトリル（２００．０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で１０時間撹拌した。次いで、結果として得られた混合物を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整すると、白色の懸濁液が得られた。次いで、その懸濁液を濾過し、固体を収集し、真空中で乾燥させると、４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）スルファニル−安息香酸（１５０．０ｍｇ、７０．８％）が白色固体として得られた。
【０２２４】
工程３：３−ブロモ−５−クロロ−チオキサンテン−９−オンの調製
【０２２５】
【化５８】
2019520334.tif 000060
【０２２６】
４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）スルファニル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５ｍＬ）中における溶液を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）中に注いだ。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−ブロモ−５−クロロ−チオキサンテン−９−オン（１００ｍｇ、１００％）の粗製物質が白色固体として得られた。その粗生成物を、それ以上精製せずに次の工程において直接用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:326.9。
【０２２７】
工程４：メチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２２８】
【化５９】
2019520334.tif 000061
【０２２９】
３−ブロモ−５−クロロ−チオキサンテン−９−オン（５０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中における溶液に、メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１６３．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８６．８％）の粗製物質が得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。
【０２３０】
工程５：１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０２３１】
【化６０】
2019520334.tif 000062
【０２３２】
メチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＯＨ（６１．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その混合物を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）の添加によりｐＨ＝５〜６に調整した。結果として得られた混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ  ：ＭｅＯＨ＝  ２０：１による溶離）により精製すると、１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（３１．０ｍｇ、５５．９％）が黄色固体として得られた。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ ppm 8.39-8.51 (m, 1H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.43-3.61 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.27-2.44 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:360.0。
【０２３３】
実施例７：１−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２３４】
【化６１】
2019520334.tif 000063
【０２３５】
実施例７は、スキーム７に従って調製された。
スキーム７：
【０２３６】
【化６２】
2019520334.tif 000064
【０２３７】
工程１：４−ブロモ−２−（２−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリルの調製
【０２３８】
【化６３】
2019520334.tif 000065
【０２３９】
２−ブロモフェノール（３．０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２．８５ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中における混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．１７ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（５．８ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、結果として得られた混合物を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４−ブロモ−２−（２−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリル（４．２ｇ、７８．７％）の粗製物質が黄色の油として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに直接用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:353.9。
【０２４０】
工程２：４−ブロモ−２−（２−ブロモフェノキシ）安息香酸の調製
【０２４１】
【化６４】
2019520334.tif 000066
【０２４２】
４−ブロモ−２−（２−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリル（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中における混合物に、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。９０℃で１６時間撹拌した後、結果として得られた混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４−ブロモ−２−（２−ブロモフェノキシ）安息香酸（１．５ｇ、７０．５％）の粗製物質が褐色の油として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに直接用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:373.0。
【０２４３】
工程３：３，５−ジブロモキサンテン−９−オンの調製
【０２４４】
【化６５】
2019520334.tif 000067
【０２４５】
４−ブロモ−２−（２−ブロモフェノキシ）安息香酸（０．５ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１０ｍＬ）中における溶液を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注いだ。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３，５−ジブロモキサンテン−９−オン（０．４ｇ、６５．８％）の粗製物質が黄色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに直接用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:354.1。
【０２４６】
工程４：メチル  １−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２４７】
【化６６】
2019520334.tif 000068
【０２４８】
３，５−ジブロモキサンテン−９−オン（０．２ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびメチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（７３．４ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中における混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。９０℃で１６時間撹拌した後、結果として得られた混合物を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル  １−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．２ｇ、８７．５％）の粗製物質が黄色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:402.1。
【０２４９】
工程５：１−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０２５０】
【化６７】
2019520334.tif 000069
【０２５１】
メチル  １−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、粗製、上記で調製されたもの）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶媒中における混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２．９ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を２５℃において添加し、次いでその混合物を２５℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）の添加によりｐＨ＝５〜６に調整した。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の粗製物質が得られ、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で再結晶させると、１−（５−ブロモ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．０７ｇ、３６．０％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.12-8.06 (m, 2H), 7.96-7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.32 (t, 1H), 6.78-6.75 (t, 1H), 6.50-6.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.29-2.20 (m,2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:389.1。
【０２５２】
実施例８：２−［１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］酢酸
【０２５３】
【化６８】
2019520334.tif 000070
【０２５４】
実施例８は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりに２−ピロリジン−３−イル酢酸を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.12-12.39 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.89-8.00 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 1H), 6.68-6.78 (m, 1H), 6.41-6.50 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:358.0。
【０２５５】
実施例９：５−フルオロ−３−（１−ピペリジル）キサンテン−９−オン
【０２５６】
【化６９】
2019520334.tif 000071
【０２５７】
実施例９は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）およびピペリジンを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.86 - 8.03 (m, 2 H), 7.75 (ddd, J=11.04, 8.03, 1.25 Hz, 1 H), 7.39 (td, J=8.03, 4.52 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.29, 2.26 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 3.47 - 3.59 (m, 4 H), 1.53 - 1.70 (m, 6 H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:298.1。
【０２５８】
実施例１０：５−クロロ−３−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン
【０２５９】
【化７０】
2019520334.tif 000072
【０２６０】
実施例１０は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジンの代わりにピロリジン−３−イルメタノールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.08 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.39-6.56 (m, 1H), 4.78 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.38-3.60 (m, 4H), 3.23 (dd, J=10.2, 6.7 Hz, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 1H), 1.83 (br dd, J=12.2, 7.2 Hz, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:330.1。
【０２６１】
実施例１１：メチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【０２６２】
【化７１】
2019520334.tif 000073
【０２６３】
実施例１１は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジンの代わりにメチル  ピロリジン−３−カルボキシレートを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.08 (dd, J=1.63, 7.91 Hz, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.55 (d, J=2.26 Hz, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:358.1。
【０２６４】
実施例１２：５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）キサンテン−９−オン
【０２６５】
【化７２】
2019520334.tif 000074
【０２６６】
実施例１２は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジンの代わりにピペリジン−３−オールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.08 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.70-3.95 (m, 2H), 3.60 (td, J=8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.08-3.23 (m, 1H), 3.03 (dd, J=12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.84-1.99 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.37-1.60 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:330.1。
【０２６７】
実施例１３：３−（アゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０２６８】
【化７３】
2019520334.tif 000075
【０２６９】
実施例１３は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）およびアゼパンを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.02 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=10.8, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 1H), 6.90 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.57-3.71 (m, 3H), 3.33 (dt, J=3.3, 1.6 Hz, 3H), 1.87 (br s, 3H), 1.54-1.69 (m, 3H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:312.1。
【０２７０】
実施例１４：１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０２７１】
【化７４】
2019520334.tif 000076
【０２７２】
実施例１４は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりにピペリジン−３−カルボン酸を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.08 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.25-3.41 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 1.91-2.04 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.46-1.63 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:358.1。
【０２７３】
実施例１５：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２７４】
【化７５】
2019520334.tif 000077
【０２７５】
実施例１５は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１０４７６５１−７７−３）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.15 (br d, J=6.52 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.78 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 3.88-4.08 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.57 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:438.0。
【０２７６】
実施例１６：１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
【０２７７】
【化７６】
2019520334.tif 000078
【０２７８】
実施例１６は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりに３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号：８８５９５３−２７−５）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.68 (br s, 1H), 8.08 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.80-8.01 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.37-3.69 (m, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 1H), 1.36 (s, 3H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:358.1。
【０２７９】
実施例１７：１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸
【０２８０】
【化７７】
2019520334.tif 000079
【０２８１】
実施例１７は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりに４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号：２６１８９６−３５−９）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.56-12.68 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.49-6.53 (m, 1H), 3.71 (d, J=8.03 Hz, 2H), 3.41 (d, J=10.04 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.99 (t, J=8.03 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:372.0。
【０２８２】
実施例１８：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２８３】
【化７８】
2019520334.tif 000080
【０２８４】
実施例１８は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１３３０８３０−３０−２）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.78 (br s, 1H), 8.57-8.70 (m, 1H), 8.18 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.89-8.02 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.74 (br t, J=9.4 Hz, 1H), 3.54-3.66 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:421.1。
【０２８５】
実施例１９：１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２８６】
【化７９】
2019520334.tif 000081
【０２８７】
実施例１９は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号：９１６４２３−５７−９）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 14.12 (br s, 1H), 8.07-8.17 (m, 1H), 7.99 (br d, J=9.03 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:412.0。
【０２８８】
実施例２０：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２８９】
【化８０】
2019520334.tif 000082
【０２９０】
実施例２０は、実施例２の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１０４７６５１−８２−０）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.73 (br s, 1H), 8.09 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.85-8.02 (m, 2H), 7.26-7.57 (m, 5H), 6.76-6.90 (m, 1H), 6.54-6.69 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 2H), 3.61-3.86 (m, 2H), 3.38-3.59 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:455.1。
【０２９１】
実施例２１：５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン
【０２９２】
【化８１】
2019520334.tif 000083
【０２９３】
実施例２１は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.96 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.69-7.78 (m, 1 H), 7.37 (td, J=7.91, 4.52 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=9.03, 1.76 Hz, 1 H), 6.55(s, 1 H), 3.42 (m., 4 H), 2.01 (m, 4 H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:284.1。
【０２９４】
実施例２２：１−クロロ−４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルキサンテン−９−オン
【０２９５】
【化８２】
2019520334.tif 000084
【０２９６】
実施例２２は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに６−ブロモ−１−クロロ−４−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体９）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.02-8.09 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.56 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.36 (t, J=6.4 Hz, 4H), 1.97-2.07 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:318.1。
【０２９７】
実施例２３：１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−２−オン
【０２９８】
【化８３】
2019520334.tif 000085
【０２９９】
実施例２３は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）およびピロリジン−２−オンを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.18-8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 3.98-3.95 (t, 2H), 2.63-2.59 (t, 2H), 2.14-2.10 (t, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:298.0。
【０３００】
実施例２４：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キサンテン−９−オン
【０３０１】
【化８４】
2019520334.tif 000086
【０３０２】
実施例２４は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）およびピロリジン−３−オールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.98-7.95 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.76-6.73 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.12-5.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57-3.53 (m, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:300.1。
【０３０３】
実施例２５：５−フルオロ−２−メチル−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン
【０３０４】
【化８５】
2019520334.tif 000087
【０３０５】
実施例２５は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−キサンテン−９−オン（中間体２）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.09 (td, J=1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (ddd, J=1.6, 8.0, 10.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.58 - 3.52 (t, J=8.0 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.05 - 2.02 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:298.1。
【０３０６】
実施例２６：１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３０７】
【化８６】
2019520334.tif 000088
【０３０８】
実施例２６は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに６−ブロモ−１，４−ジクロロ−キサンテン−９−オン（中間体１０）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 14.54 - 11.04 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:378.1。
【０３０９】
実施例２７：５−クロロ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン
【０３１０】
【化８７】
2019520334.tif 000089
【０３１１】
実施例２７は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジンの代わりに（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.09-8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97-7.93 (t, 2H), 7.42-7.38 (t, 1H), 6.77-6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H). 5.11-5.10 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:316.1。
【０３１２】
実施例２８：２，５−ジフルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン
【０３１３】
【化８８】
2019520334.tif 000090
【０３１４】
実施例２８は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−キサンテン−９−オン（中間体１６）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.95 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.65(d, J=14 Hz,1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.51-3.47 (m, 4H), 1.94 (t, J=6.5 Hz, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:302.1。
【０３１５】
実施例２９：５−フルオロ−３−モルホリノ−キサンテン−９−オン
【０３１６】
【化８９】
2019520334.tif 000091
【０３１７】
実施例２９は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）およびモルホリンを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.31 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.75 - 6.86 (m, 1 H) , 6.57 (td, J=7.91, 4.52 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=9.16, 2.13 Hz, 1 H), 6.19 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 4 H), 2.64 - 2.74 (m, 4 H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:300.0。
【０３１８】
実施例３０：５−クロロ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン
【０３１９】
【化９０】
2019520334.tif 000092
【０３２０】
実施例３０は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてピロリジンの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.09-8.07 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.43-7.39 (t, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.50-6.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.11-5.10 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:316.1。
【０３２１】
実施例３１：５−フルオロ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン
【０３２２】
【化９１】
2019520334.tif 000093
【０３２３】
実施例３１は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）および（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.98-7.95 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.75-6.73 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.12-5.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57-3.53 (m, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.99-1.98(m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:300.1。
【０３２４】
実施例３２：５−フルオロ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン
【０３２５】
【化９２】
2019520334.tif 000094
【０３２６】
実施例３２は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.98-7.95 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.76-6.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.11-5.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57-3.53 (m, 3H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:300.1。
【０３２７】
実施例３３：５−フルオロ−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キサンテン−９−オン
【０３２８】
【化９３】
2019520334.tif 000095
【０３２９】
実施例３３は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）および３−メトキシピロリジンを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.98-7.95 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.76-6.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.40(s, 3H),3.34-3.27 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:314.1。
【０３３０】
実施例３４：５−フルオロ−３−［３−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン
【０３３１】
【化９４】
2019520334.tif 000096
【０３３２】
実施例３４は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）および４−ピロリジン−３−イルピリジン（ＣＡＳ番号：１５０２８１−４７−３）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.74-8.95 (m, 2H), 8.05-8.20 (m, 3H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.78-6.89 (m, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 3.94-4.14 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 3H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.27-2.44 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:361.2。
【０３３３】
実施例３５：２−クロロ−４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン
【０３３４】
【化９５】
2019520334.tif 000097
【０３３５】
実施例３５は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体６）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.12 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=9.91, 2.38 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=9.03, 2.26 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 3.43 (t, J=6.40 Hz, 4 H),2.01 - 2.18 (m, 4 H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:318.1。
【０３３６】
実施例３６：１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３３７】
【化９６】
2019520334.tif 000098
【０３３８】
実施例３６は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１においてメチル  ピロリジン−３−カルボキシレートの代わりにメチル  ピロリジン−２−カルボキシレートを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.04-8.11 (m, 1H), 7.90-8.01 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 6.64-6.79 (m, 1H), 6.33-6.56 (m, 1H), 4.39-4.54 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.08 (m., 3H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:343.9。
【０３３９】
実施例３７：１−［９−オキソ−５−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸
【０３４０】
【化９７】
2019520334.tif 000099
【０３４１】
実施例３７は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オン（中間体７）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.56-3.76 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 2.12-2.40 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:378.1。
【０３４２】
実施例３８：５−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キサンテン−９−オン
【０３４３】
【化９８】
2019520334.tif 000100
【０３４４】
実施例３４は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）およびピロリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）および１−メチルピペラジンを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.86 - 8.05 (m, 2 H), 7.73 (t, J=8.85 Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.11 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 3.46 (m, 4 H), 2.43 (m, 4 H), 2.22 (br. s., 3 H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:313.1。
【０３４５】
実施例３９：１−（５−クロロ−２−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３４６】
【化９９】
2019520334.tif 000101
【０３４７】
実施例３９は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−キサンテン−９−オン（中間体４）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.05-8.10 (m, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.10 (td, J=6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.48 (br. s., 3H), 2.10-2.21 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:358.0。
【０３４８】
実施例４０：１−（５−クロロ−８−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３４９】
【化１００】
2019520334.tif 000102
【０３５０】
実施例４０は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに６−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−キサンテン−９−オン（中間体１１）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.61 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:358.2。
【０３５１】
実施例４１：１−（６−クロロ−１０−オキソ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３５２】
【化１０１】
2019520334.tif 000103
【０３５３】
実施例４１は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに３，６−ジクロロクロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン（中間体１２）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.58 (br. s., 1H), 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.52-3.86 (m, 4H), 3.14-3.27 (m, 1H), 2.06-2.36 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345.2。
【０３５４】
実施例４２：１−（５−クロロ−２−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３５５】
【化１０２】
2019520334.tif 000104
【０３５６】
実施例４２は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体１３）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.12-8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 6.71-6.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:362.0。
【０３５７】
実施例４３：１−（２，５−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３５８】
【化１０３】
2019520334.tif 000105
【０３５９】
実施例４３は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに３−ブロモ−２，５−ジクロロ−キサンテン−９−オン（中間体１４）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.70-8.10 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, J=5.0 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, J=8.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.99-2.24 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:378.0。
【０３６０】
実施例４４：１−（５−クロロ−８−シアノ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３６１】
【化１０４】
2019520334.tif 000106
【０３６２】
実施例４４は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに６−ブロモ−４−クロロ−９−オキソ−キサンテン−１−カルボニトリル（中間体１５）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.10-8.05 (m, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.50-6.48 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:369.0。
【０３６３】
実施例４５：６−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン
【０３６４】
【化１０５】
2019520334.tif 000107
【０３６５】
実施例４５は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに２−クロロ−９−フルオロ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（中間体１７）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.59 (m, 4H), 1.99 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:285.1。
【０３６６】
実施例４６：１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−３−カルボキサミド
【０３６７】
【化１０６】
2019520334.tif 000108
【０３６８】
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（実施例３、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１７．８ｍｇ、２１８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６．４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−３−カルボキサミドが固体として得られた（２８．０ｍｇ、５１．９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.08 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87-8.02 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.45-3.74 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.01-2.17 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:371.1。
【０３６９】
実施例４７：３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０３７０】
【化１０７】
2019520334.tif 000109
【０３７１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製
【０３７２】
【化１０８】
2019520334.tif 000110
【０３７３】
３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（０．１ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中における混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（８６．９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、供給業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ）  Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．Ｌｔｄ、ＣＡＳ番号：８８５２７０−８４−８、カタログ番号：ＰＢ００７１７）およびＫ３ＰＯ４（０．１４５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１による溶離）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、３４．５％）が得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:425.1。
【０３７４】
工程２：３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オンの調製
【０３７５】
【化１０９】
2019520334.tif 000111
【０３７６】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を、０℃においてＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。結果として得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（２０ｍｇ、３９％）が固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.35 (br s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 7.75 (ddd, J=11.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.92-4.13 (m, 4H), 3.06 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.13 (br t, J=7.0 Hz, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:325.1。
【０３７７】
実施例４８：３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０３７８】
【化１１０】
2019520334.tif 000112
【０３７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートの調製
【０３８０】
【化１１１】
2019520334.tif 000113
【０３８１】
３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（０．１ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中における混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、供給業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号：２３６４０６−４９−８、カタログ番号：ＳＹ００９３８０）およびＫ３ＰＯ４（０．１４５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１で溶離）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（５５．０ｍｇ、３６．８％）が得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:439.1。
【０３８２】
工程２：３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オンの調製
【０３８３】
【化１１２】
2019520334.tif 000114
【０３８４】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１１４μｍｏｌ）を、０℃においてＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（２７ｍｇ、５２％）が固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=11.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J=8.0, 4.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.16 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.83-1.93 ppm (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:338.9。
【０３８５】
実施例４９：３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０３８６】
【化１１３】
2019520334.tif 000115
【０３８７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製
【０３８８】
【化１１４】
2019520334.tif 000116
【０３８９】
３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（０．１ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中における混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０．１３７ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、供給業者  Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号：１１２２７５−５０−０、カタログ番号：ＳＹ００４２６４）およびＫ３ＰＯ４（０．１４５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１による溶離）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１４１．０ｍｇ、１００％）が得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:413.0。
【０３９０】
工程２：３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オンの調製
【０３９１】
【化１１５】
2019520334.tif 000117
【０３９２】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１４１．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、０℃においてＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（９ｍｇ、６．２％）が固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.73 (br s, 1H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J=11.1, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (td, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.53 (br d, J=1.8 Hz, 2H), 2.05-2.15 ppm (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:312.9。
【０３９３】
実施例５０：３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０３９４】
【化１１６】
2019520334.tif 000118
【０３９５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製
【０３９６】
【化１１７】
2019520334.tif 000119
【０３９７】
３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（０．１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中における混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１０８．９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（９５．６ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。９０℃で１６時間撹拌した後、結果として得られた混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１による溶離）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（０．０９ｇ、６６．２％）が黄色固体として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:399.2。
【０３９８】
工程２：３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オンの調製
【０３９９】
【化１１８】
2019520334.tif 000120
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（０．０９ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の塩化水素溶液（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、３．０ｍＬ）中における溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、結果として得られた懸濁液を濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、その固体を収集すると、３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（３５．０ｍｇ、４６．１％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.45 (s, 2H), 8.02-7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78-7.73 (t, 1H), 7.41-7.39 (t, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.61-6.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64(m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:299.2。
【０４０１】
実施例５１：３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン
【０４０２】
【化１１９】
2019520334.tif 000121
【０４０３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製
【０４０４】
【化１２０】
2019520334.tif 000122
【０４０５】
３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（３００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中における混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３２６．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（２２９．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１による溶離）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２８２．０ｍｇ、６９．１５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:399.2。
【０４０６】
工程２：３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オンの調製
【０４０７】
【化１２１】
2019520334.tif 000123
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２７０．０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中における溶液に、塩化水素溶液（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、４ｍＬ）を０℃で滴加した。２０℃で１５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮すると、３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（４５．０ｍｇ、１９．８％）が褐色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.35 (dt, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.85 (dd, J=6.2, 11.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.28 (tdd, J=4.2, 8.4, 13.0 Hz, 1H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:299.0。
【０４０９】
実施例５２：１−（５’−フルオロスピロ［テトラヒドロフラン−２，９’−キサンテン］−３’−イル）ピロリジン
【０４１０】
【化１２２】
2019520334.tif 000124
【０４１１】
３−クロロプロパン−１−オール（８０．１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中における冷却溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。次いで、結果として得られた混合物を、−３０℃において５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン（１２０ｍｇ、０．４μｍｏｌ）のＴＨＦ中における冷却溶液中に滴加した。添加が完了した後、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（５’−フルオロスピロ［テトラヒドロフラン−２，９’−キサンテン］−３’−イル）ピロリジン（２．０ｍｇ、１．２％）が白色固体として得られた。1H NMR (CD3Cl, 400MHz): δ ppm 8.09 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.98-8.06 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.91 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 6.65 (br dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 3.76 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 3.37-3.51 (m, 2H), 1.94-2.17 (m, 5H), 1.31-1.40 ppm (m, 5H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:325.9。
【０４１２】
実施例５３：１−（５−クロロ−８−ヒドロキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４１３】
【化１２３】
2019520334.tif 000125
【０４１４】
実施例５３は、スキーム８に従って調製された。
スキーム８：
【０４１５】
【化１２４】
2019520334.tif 000126
【０４１６】
工程１：メチル  １−（５−クロロ−８−メトキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０４１７】
【化１２５】
2019520334.tif 000127
【０４１８】
６−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシ−キサンテン−９−オン（０．３ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中における混合物に、メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（０．２３ｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３４ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた溶液を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル  １−（５−クロロ−８−メトキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．３５ｇ、純度１５％）の粗製物質が淡黄色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:388.1。
【０４１９】
工程２：１−（５−クロロ−８−ヒドロキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０４２０】
【化１２６】
2019520334.tif 000128
【０４２１】
メチル  １−（５−クロロ−８−メトキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．２３ｇ、粗製、上記で調製されたもの）およびＤＣＭ（８ｍＬ）の混合物に、ＢＢｒ３（０．７４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでその混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（５−クロロ−８−ヒドロキシ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２工程にわたって０．０７ｇ、２１．５％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.239 (s, 1H), 7.927-7.904 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.754-7.732 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.786-6.748 (m, 2H), 6.488 (s, 1H), 3.659-3.609 (m, 2H), 3.501-3.485 (m, 2H), 3.274-3.257 (m, 1H), 2.269-2.211 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:360.1。
【０４２２】
実施例５４：１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン
【０４２３】
【化１２７】
2019520334.tif 000129
【０４２４】
工程１：１−（５−クロロ−９−メチレン−キサンテン−３−イル）ピロリジンの調製
【０４２５】
【化１２８】
2019520334.tif 000130
【０４２６】
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン（４６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における冷却溶液に、メチルリチウム（ヘキサン中１Ｍ、１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、その反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）により停止させ、結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により３回抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮すると、１−（５−クロロ−９−メチレン−キサンテン−３−イル）ピロリジンの粗生成物（３００ｍｇ、６５．６％）が得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:298.1。
【０４２７】
工程２：１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジンの調製
【０４２８】
【化１２９】
2019520334.tif 000131
【０４２９】
１−（５−クロロ−９−メチレン−キサンテン−３−イル）ピロリジン（１２０ｍｇ、４０３μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中における溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温においてＨ２雰囲気下で一夜水素化した。反応が完了した後、その混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン（５ｍｇ、４％）が白色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.37 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.38 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.07 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.24 (br t, J=6.7 Hz, 4H), 1.90-1.99 (m, 4H), 1.36 ppm (d, J=7.0 Hz, 3H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:300.0。
【０４３０】
実施例５５：１−（５−クロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン
【０４３１】
【化１３０】
2019520334.tif 000132
【０４３２】
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２による溶離）により精製すると、１−（５−クロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン（６５０ｍｇ、８１％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.23-7.28 (m, 1H), 6.89-7.11 (m, 3H), 6.30-6.43 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 1.97-2.08 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:287.4。
【０４３３】
実施例５６：１−（２，４，５−トリクロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン
【０４３４】
【化１３１】
2019520334.tif 000133
【０４３５】
１−（５−クロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン（２０ｍｇ、７０μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中における溶液に、ＮＣＳ（２７．９ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２による溶離）により精製すると、１−（２，４，５−トリクロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン（１５ｍｇ、６０．４％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.30-7.34 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.35 (t, J=6.40 Hz, 4H), 2.00-2.06 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:356.2。
【０４３６】
実施例５７：１−［５−クロロ−９−（オキセタン−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン
【０４３７】
【化１３２】
2019520334.tif 000134
【０４３８】
１−（５−クロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン（７０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％）（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合溶媒中における溶液に、３−ブロモオキセタン（２６８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を６５℃で４８時間撹拌した。その反応を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で停止させ、結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により３回抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−［５−クロロ−９−（オキセタン−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン（８．４ｍｇ、９．３％）が白色固体として得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.32 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.33-6.39 (m, 1H), 4.63-4.71 (m, 2H), 4.54 (q, J=7.53 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.03 Hz, 1H), 3.27-3.36 (m, 4H), 3.17 (dd, J=7.53, 15.81 Hz, 1H), 2.00-2.08 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:342.1。
【０４３９】
実施例５８：［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチル］  アセテート
【０４４０】
【化１３３】
2019520334.tif 000135
【０４４１】
１−（５−クロロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン（５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中における冷却溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中２．４Ｍ、１．１ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で、温度を−６０℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、その溶液に、２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１ｍＬ  ＴＨＦ中で溶解させたもの）を添加し、結果として得られた反応混合物を、−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物にさらに無水酢酸（２．６ｇ、１７５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５ｇ、１７５μｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温でさらに１２時間撹拌し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２：１による溶離）により精製すると、［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチル］  アセテート（４．０ｍｇ、４％）が白色粉末として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.43 (dd, J=1.51, 7.78 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 6.72-6.89 (m, 2H), 6.22-6.33 (m, 2H), 6.04-6.08 (m, 1H), 4.47 (dd, J=5.40, 10.67 Hz, 1H), 3.23 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 7H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:486.1。
【０４４２】
実施例５９：５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オール
【０４４３】
【化１３４】
2019520334.tif 000136
【０４４４】
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン（１００ｍｇ、３３４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．３４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オール（７．８ｍｇ、６．２％）が白色粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.84-7.90 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.38-6.42 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:370.0。
【０４４５】
実施例６０：１−［５−クロロ−９−メトキシ−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン
【０４４６】
【化１３５】
2019520334.tif 000137
【０４４７】
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オール（５０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、９８４μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１２０ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で２０時間撹拌し、次いでその反応にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２：１による溶離）により精製すると、１−［５−クロロ−９−メトキシ−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン（２０ｍｇ、３２．８％）が油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.59-7.65 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50-6.55 (m, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 3.38 (br t, J=6.65 Hz, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.06 (td, J=3.26, 6.53 Hz, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:384.0。
【０４４８】
実施例６１：１−［５−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン
【０４４９】
【化１３６】
2019520334.tif 000138
【０４５０】
５−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−９−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オール（５０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、トリエチルシラン（３００ｍｇ、４１２μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（２８０ｍｇ、２５０μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで結果として得られた混合物を、室温で一夜撹拌した。反応が完了した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−［５−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ピロリジン（６．０ｍｇ、１１．９％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.59 (dd, J=1.38, 7.91 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 6.44-6.51 (m, 1H), 6.34 (d, J=2.51 Hz, 1H), 5.15 (br d, J=9.03 Hz, 1H), 3.28 (br t, J=6.53 Hz, 4H), 1.97 (td, J=3.39, 6.27 Hz, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:354.1。
【０４５１】
実施例６２：１−（５−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン
【０４５２】
【化１３７】
2019520334.tif 000139
【０４５３】
５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２による溶離）により精製すると、１−（５−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン（２５０ｍｇ、４４．２％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.87-7.06 (m, 4H), 6.37 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.29 (t, J=6.65 Hz, 4H), 2.02 (td, J=3.29, 6.71 Hz, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:270.2。
【０４５４】
実施例６３：９−フルオロ−２−ピロリジン−１−イル−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【０４５５】
【化１３８】
2019520334.tif 000140
【０４５６】
実施例６３は、スキーム９に従って調製された。
スキーム９：
【０４５７】
【化１３９】
2019520334.tif 000141
【０４５８】
工程１：６−クロロ−２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−カルボン酸の調製
【０４５９】
【化１４０】
2019520334.tif 000142
【０４６０】
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（６．６８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（３．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１０．２ｇ、１６０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、結果として得られた混合物を濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ５に調整した。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６−クロロ−２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−カルボン酸の粗生成物（粗製、７．０ｇ、純度７６．８％）が得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:268.1。
【０４６１】
工程２：９−フルオロ−２−ヒドロキシ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【０４６２】
【化１４１】
2019520334.tif 000143
【０４６３】
６−クロロ−２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、上記で調製された粗製物質）の濃Ｈ２ＳＯ４（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  Ｈ２ＳＯ４（２０．０ｍＬ）中における混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を、氷（１００ｇ）中に注ぎ、１５分間撹拌すると、白色の懸濁液が得られた。結果として得られた懸濁液を濾過し、その固体を真空中で乾燥させると、９−フルオロ−２−ヒドロキシ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（０．８ｇ、６１．５％）が淡い色の固体として得られた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:231.9。
【０４６４】
工程３：（９−フルオロ−５−オキソ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）  トリフルオロメタンスルホネート
【０４６５】
【化１４２】
2019520334.tif 000144
【０４６６】
９−フルオロ−２−ヒドロキシ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１８０．０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における混合物に、ＴＥＡ（１９７．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３０．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで反応を水（２０ｍＬ）で停止させ、結果として得られた混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（９−フルオロ−５−オキソ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）  トリフルオロメタンスルホネート（２０７．０ｍｇ、７３．２０％）の粗製物質が淡い白色の固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値(ESI+) [(M+H)+]:364.0。
【０４６７】
工程４：９−フルオロ−２−ピロリジン−１−イル−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製
【０４６８】
【化１４３】
2019520334.tif 000145
【０４６９】
（９−フルオロ−５−オキソ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）  トリフルオロメタンスルホネート（２００．０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のピロリジン（１０．０ｍＬ）中における混合物を、６０℃で１５時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、９−フルオロ−２−ピロリジン−１−イル−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（３５．０ｍｇ、２２．３６％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 1.5, 8.2, 10.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:285.0。
【０４７０】
実施例６４：９−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【０４７１】
【化１４４】
2019520334.tif 000146
【０４７２】
９−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンは、実施例６３の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において２−フルオロフェノールの代わりに２−クロロフェノールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 8.29-8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15-8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89-7.87 (t, 1H), 7.43-7.39 (t, 1H), 6.71-6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:301.1。
【０４７３】
実施例６５：５−クロロ−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オン
【０４７４】
【化１４５】
2019520334.tif 000147
【０４７５】
１−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（実施例３、０．５０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における溶液に、モルホリン（１２．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５．３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。室温で１時間撹拌した後、結果として得られた混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−クロロ−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−１−イル］キサンテン−９−オンが固体として得られた（１３．０ｍｇ、２１．６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.07-8.11 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.54 (d, J=2.26 Hz, 1H), 3.53-3.74 (m, 8H), 3.44-3.52 (m, 5H), 2.11-2.28 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:413.1。
【０４７６】
実施例６６：１−（５−クロロ−８−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４７７】
【化１４６】
2019520334.tif 000148
【０４７８】
実施例６６は、スキーム１０に従って調製された。
スキーム１０：
【０４７９】
【化１４７】
2019520334.tif 000149
【０４８０】
工程１：４−ブロモ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）ベンゾニトリルの調製
【０４８１】
【化１４８】
2019520334.tif 000150
【０４８２】
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（４．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−フェノール（３．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（７．９ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ）を２５℃において添加し、次いでその混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注いだ。結果として得られた混合物を、１Ｎ  ＨＣｌの滴加によりｐＨ＝４〜５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４−ブロモ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）ベンゾニトリルの粗製物質（５．０ｇ、純度６５．３％）が黄色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに直接用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:357.9。
【０４８３】
工程２：１−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−シアノ−フェニル］ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０４８４】
【化１４９】
2019520334.tif 000151
【０４８５】
４−ブロモ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）ベンゾニトリル（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、上記で調製されたもの）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、結果として得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを収集し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−シアノ−フェニル］ピロリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、１８．２％）が黄色固体として得られた。ＭＳ実測値(ESI+) [(M+H)+]:361.0。
【０４８６】
工程３：１−（５−クロロ−８−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０４８７】
【化１５０】
2019520334.tif 000152
【０４８８】
１−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−シアノ−フェニル］ピロリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のポリリン酸（２ｍＬ）中における溶液を、１５０℃においてＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（５−クロロ−８−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、１３．３％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.64 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:362.0。
【０４８９】
実施例６７：１−［５−クロロ−９−オキソ−８−（トリフルオロメチル）キサンテン−３−イル］ピロリジン−３−カルボン酸
【０４９０】
【化１５１】
2019520334.tif 000153
【０４９１】
実施例６７は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）の代わりに６−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）キサンテン−９−オン（中間体１８）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.66 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96-7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J=8.4, 1H), 6.82-6.79 (d, J=8.8, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:412.0。
【０４９２】
実施例６８：２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−キサンテン−９−オン
【０４９３】
【化１５２】
2019520334.tif 000154
【０４９４】
実施例６８は、実施例１の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体１９）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.59 (t, J=6.4 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:318.0。
【０４９５】
実施例６９：（３Ｒ）−１−（５，８−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４９６】
【化１５３】
2019520334.tif 000155
【０４９７】
実施例６９は、実施例５の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において３−ブロモ−５−フルオロ−キサンテン−９−オン（中間体３）およびメチル  ピロリジン−３−カルボキシレートの代わりに６−ブロモ−１，４−ジクロロ−キサンテン−９−オン（中間体１０）およびメチル  （３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボキシレートを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.97-7.79 (m, 2H), 7.34-7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66-6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.48-3.16 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:377.8。
【０４９８】
実施例７０：１−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４９９】
【化１５４】
2019520334.tif 000156
【０５００】
実施例７０は、スキーム１１に従って調製された。
スキーム１１：
【０５０１】
【化１５５】
2019520334.tif 000157
【０５０２】
工程１：メチル  ４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾエートの調製
【０５０３】
【化１５６】
2019520334.tif 000158
【０５０４】
メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾエート（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェノール（２．１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（４．９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、結果として得られた混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル  ４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾエート（粗製、４．５ｇ）が黄色の油として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:376.9。
【０５０５】
工程２：４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）安息香酸の調製
【０５０６】
【化１５７】
2019520334.tif 000159
【０５０７】
メチル  ４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾエート（４．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、上記で調製された粗製物質）、ＮａＯＨ（１．４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の、メタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合溶媒中における混合物を、６０℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整すると、懸濁液が得られた。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させると、４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）安息香酸（粗製、２．４ｇ）が白色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:362.9。
【０５０８】
工程３：６−ブロモ−２，４−ジクロロ−キサンテン−９−オンの調製
【０５０９】
【化１５８】
2019520334.tif 000160
【０５１０】
４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）安息香酸（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、上記で調製された粗製物質）およびＨ２ＳＯ４（５０．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。その混合物を、氷（１００ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−キサンテン−９−オン（１．５ｇ、粗製）が白色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:342.8。
【０５１１】
工程４：メチル  １−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０５１２】
【化１５９】
2019520334.tif 000161
【０５１３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−キサンテン−９−オン（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、上記で調製された粗製物質）、メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．７３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。その混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル  １−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４５ｇ）の粗製物質が褐色の油として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:392.0。
【０５１４】
工程５：１−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０５１５】
【化１６０】
2019520334.tif 000162
【０５１６】
メチル  １−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、粗製、上記で調製されたもの）、水酸化リチウム一水和物（０．１４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒中における混合物を、５０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを用いて約ｐＨ４に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の粗製物質が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（５，７−ジクロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（５７．０ｍｇ、１３．７％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:378.0。
【０５１７】
実施例７１：１−（５−クロロ−７−フルオロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０５１８】
【化１６１】
2019520334.tif 000163
【０５１９】
実施例７１は、実施例７０の調製に関して記載された手順に類似して、工程１において２−クロロ−４−フルオロ−フェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−フェノールを出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.03 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:362.0。
【０５２０】
実施例７２：（３Ｓ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０５２１】
【化１６２】
2019520334.tif 000164
【０５２２】
実施例７２は、実施例４の調製に関して記載された手順に類似して、３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−チオキサンテン−９−オン（化合物６ｃ）を用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.60 (br s, 1H), 8.31-8.54 (m, 1H), 8.14-8.30 (m, 1H), 7.83-7.97 (m, 1H), 7.43-7.65 (m, 1H), 6.76-6.97 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 2.15-2.32 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:359.8。
【０５２３】
実施例７３：（３Ｒ）−１−（５−クロロ−９−オキソ−チオキサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０５２４】
【化１６３】
2019520334.tif 000165
【０５２５】
実施例７３は、実施例３の調製に関して記載された手順に類似して、３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−チオキサンテン−９−オン（化合物６ｃ）を用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.60 (br s, 1H), 8.31-8.54 (m, 1H), 8.14-8.30 (m, 1H), 7.83-7.97 (m, 1H), 7.43-7.65 (m, 1H), 6.76-6.97 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 2.15-2.32 (m, 2H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:359.8。
【０５２６】
実施例７４：（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０５２７】
【化１６４】
2019520334.tif 000166
【０５２８】
実施例７４は、実施例３の調製に関して記載された手順に類似して、３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１）の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−キサンテン−９−オン（中間体４）を出発物質として用いることにより調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.10-8.08 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:358.1。
【０５２９】
実施例７５：１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０５３０】
【化１６５】
2019520334.tif 000167
【０５３１】
実施例７５は、スキーム１２に従って調製された。
スキーム１２：
【０５３２】
【化１６６】
2019520334.tif 000168
【０５３３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０５３４】
【化１６７】
2019520334.tif 000169
【０５３５】
３−ブロモ−５−クロロ−キサンテン−９−オン（中間体１、３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（２５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１４ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。その混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ）の粗製物質が黄色固体として得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:400.1。
【０５３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−メチレン−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０５３７】
【化１６８】
2019520334.tif 000170
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、上記で調製された粗製物質）のＴＨＦ（４ｍＬ）中における冷却溶液に、メチルリチウム（ヘキサン中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、その反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）により停止させ、結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により３回抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−メチレン−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの粗生成物（２９０ｍｇ、９７．５％）が得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:398.1。
【０５３９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０５４０】
【化１６９】
2019520334.tif 000171
【０５４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−メチレン−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温においてＨ２雰囲気で一夜水素化した。反応が完了した後、反応をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの粗製物質（２００ｍｇ）が得られ、それを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:400.1。
【０５４２】
工程５：１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０５４３】
【化１７０】
2019520334.tif 000172
【０５４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ）の濃塩酸（５ｍＬ）中における懸濁液を、還流下で２時間撹拌した。反応が完了した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（５−クロロ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（１１．０ｍｇ、６．４％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 7.36 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.08-2.29 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ＭＳ実測値 (ESI+) [(M+H)+]:344.1。
【０５４５】
参照化合物：５，８−ジヒドロキシ−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−キサンテン−９−オン（スウェルチアノリン（Ｓｗｅｒｔｉａｎｏｌｉｎ））
【０５４６】
【化１７１】
2019520334.tif 000173
【０５４７】
ＣＮ１０４３７０８７１（Ａ）において開示されたスウェルチアノリンが、参照化合物として用いられた。
生物学的実施例
実施例７６：ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
当該アッセイは、新規ｃｃｃＤＮＡ阻害剤に関して一次スクリーニングするために用いられた。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１単位長のＨＢＶゲノムを含有する操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡの転写は、テトラサイクリン（Ｔｅｔ）により制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡの転写が誘導されるであろうが、ＨＢＶ  ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）は、ＨＢｅＡｇ開始コドンの前の非常に短いリーダー配列が開始コドンを混乱させるという事実により、このｐｇＲＮＡから生成されることはできないであろう。ｃｃｃＤＮＡが形成された後にのみ、欠けているリーダー配列および開始コドン変異が、ｐｇＲＮＡの３’末端冗長性から修復されると考えられ、次いでＨＢｅＡｇが合成されることができるであろう。従って、ＨＢｅＡｇは、ｃｃｃＤＮＡに関する代用マーカーとして用いられることができるであろう(Zhou, T. et al., Antiviral Res(2006), 72(2), 116-124; Guo, H. et al., J. Virol (2007), 81(22), 12472-12484)。
【０５４８】
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞を、Ｔ１５０フラスコあたり２×１０６細胞で播種し、培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ：Ｆ１２，Ｇｉｂｃｏ  カタログ番号１１３２０−８２）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  カタログ番号６３１１０１）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ  カタログ番号１１１４０−０５０）、５０μｇ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１５１４０−１６３）、５００μｇ／ｍＬ  ジェネティシン（Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１０１３１−０２７）、３μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号８７１２８）を含有）を用いて５日間培養された。次いで、細胞を、上記と同じ培養培地中でＴｅｔの非存在下でＴ１５０あたり４×１０６細胞で８日間播種した。次いで、細胞を回収し、１ｍＬあたり２×１０６細胞の密度で凍結した。化合物試験のため、凍結された細胞を、融解し、９６ウェルプレート中にウェルあたり６×１０４細胞の密度で播種した。播種後２４時間の時点で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０）を用いて作製した化合物の半対数（ｈａｌｆ  ｌｏｇ）系列希釈物を、さらに上記と同じ培養培地で希釈した後、それらを所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に達するように細胞に添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベルおよび細胞生存度を測定した。細胞外ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｋｅｈｕａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を用いて測定した。細胞生存度を、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（Ｄｏｎｊｉｎｄｏ、カタログ番号ＣＫ０４−２０）を用いて評価した。ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線適合法を用いて用量反応曲線から得た。
【０５４９】
本発明の化合物を、本明細書において記載されたように細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するそれらの能力に関して試験した。本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。式Ｉの特定の化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を、表１に示す。
【０５５０】
【表１−１】
2019520334.tif 000174
【０５５１】
【表１−２】
2019520334.tif 000175
【０５５２】
実施例７７：ｃｃｃＤＮＡサザンブロットアッセイ：
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞を、培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  カタログ番号１１３２０−８２）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  カタログ番号６３１１０１）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ  カタログ番号１１１４０−０５０）、５０μｇ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１５１４０−１６３）、５００μｇ／ｍＬ  ジェネティシン（Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１０１３１−０２７））中で、Ｔｅｔの非存在下で、Ｔ１５０あたり４×１０６細胞で８日間播種した。これらの細胞を、６ウェルプレート中にウェルあたり１×１０６細胞の密度で播種した。播種後２４時間の時点で、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０）を用いて作製した化合物の系列希釈物を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、それらを所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に達するように細胞に添加した。５日間の化合物処理の後、６ウェルプレートの一つのウェルにおいて増殖している細胞を、５００μＬの再懸濁緩衝液（５０ｍＭトリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン  ｐＨ７．５）、１０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５０μｇ／ｍＬ  ＲＮアーゼＡ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号１５８９２２）で再懸濁した。次いで、５００μＬの１．２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を、細胞を溶解させるために再懸濁した細胞中に添加した。１５分間のインキュベーション後、７００μＬの沈殿緩衝液（３Ｍ塩化セシウム、１Ｍ酢酸カリウム、０．６７Ｍ酢酸）を添加し、溶解物を、４℃で２時間インキュベートした。溶解物を、１５０００毎分回転数（ＲＰＭ）で４℃において１５分間遠心分離した。上清を、収集し、Ｑｉａｇｅｎ  ｍｉｎｉｐｒｅｐカラム（ＱＩＡｐｒｅｐ  ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉ  ｐｒｅｐキット、カタログ番号２７０１６）上に装填した。１５０００ＲＰＭで１分間の遠心分離後、カラムをＱＩＡｐｒｅｐ  ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉ  ｐｒｅｐキットの洗浄緩衝液ＰＥ  ７５０μＬで１回洗浄した。８０μＬの再蒸留水を、Ｈｉｒｔ  ＤＮＡを溶離するためにカラムに装填した。
【０５５３】
それぞれの試料のＨｉｒｔ  ＤＮＡを、１．２％  １×トリス−酢酸電気泳動（ＴＡＥ）アガロースゲル中に装填し、９０ボルトで３時間分離した。次いで、そのゲルを５０ｍＭ  ＮａＡｃ−ＨＡｃ、ｐＨ４．２中で室温（ＲＴ）において３０分間処理し、次いで変性緩衝液（０．５Ｍ水酸化ナトリウム、１．５Ｍ塩化ナトリウム）中に室温で３０〜４５分間浸すことにより変性させた。次いで、当該ゲルを、中和緩衝液（１Ｍトリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンｐＨ７．４および１．５Ｍ  ＮａＣｌ）で室温において３０〜４５分間処理した。
【０５５４】
ゲルを、予め湿らせたナイロン膜（ＧＥ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｈｙｂｏｎｄ  Ｎ＋）上にキャピラリー転写法により一夜転写し、続いてＵＶ架橋を行った。膜を、ハイブリダイゼーションチューブ中に移し、次いで再蒸留水で６０℃において５分間すすいだ。１０ｍＬのハイブリダイゼーション緩衝液（Ｌａｂ  ｋｉｔｓ、中国）を、添加し、結果として得られた試料を、ハイブリダイゼーションオーブン中で６０℃で１時間回転させた。ジゴキシゲニン（ＤＩＧ）標識されたＨＢＶプローブ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）を、９５℃で１０分間変性し、次いで７μＬの変性したプローブを、ハイブリダイゼーションチューブに添加し、それを、ハイブリダイゼーションオーブン中で６０℃で一夜回転させた。
【０５５５】
２日目に、膜をＤＩＧ洗浄およびブロッキング緩衝液セットキット（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１  ５８５  ７６２  ００１）の手順に従って洗浄し、次いで５０ｍＬの抗体溶液（新しい１×ブロッキング緩衝液中で１：１０，０００で希釈したＡＰ標識抗ジゴキシゲニン抗体Ｆａｂ断片（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１０９３２７４９１０））と共に１時間インキュベートした。膜を、５０ｍＬの洗浄緩衝液（０．３％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む１×マレイン酸緩衝液）で１５分間、２回洗浄し、２０ｍＬの検出緩衝液（０．１Ｍトリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンｐＨ９．５、０．１Ｍ塩化ナトリウム）で５分間平衡化した。ＣＤＰ−Ｓｔａｒ基質（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１２０４１６７７００１）を、膜に５分間添加し、次いで膜をＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｖｉｓｕａｌｉｚｅ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏｒａｄ、ＣｈｅｍｉＤｏｃ−ＭＰ，シリアル番号７３１ＢＲ００９１６）により走査した。
【０５５６】
ｃｃｃＤＮＡサザンブロットアッセイの結果を、図１〜６に示す。結果は、本発明の化合物がＨｅｐＤＥＳ１９細胞において用量依存的にｃｃｃＤＮＡレベルを低減したことを示している。
【０５５７】
実施例７８：凍結保存初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を、３７℃において融解し、予め温められたＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ  ＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１７）中に穏やかに移した。当該混合物を、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で室温において３分間遠心分離し、上清を廃棄した。予め温められたＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ  ＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を、細胞を穏やかに再懸濁するために細胞のペレットに添加した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ  ＣＰ培地を有するＩ型コラーゲンコートされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号Ａ１１４２８０３）に、ウェルあたり５．８×１０４細胞の密度で播種した。全てのプレートを、５％ＣＯ２および湿度８５％で３７℃においてインキュベートした。
【０５５８】
プレーティング後２０時間の時点で、培地を、ＰＨＨ培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３２０−０３３）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０１−１２２）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ４９０２）および２５０ｎｇ／ｍＬヒト組み換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１２５８５−０１４））に換えた。そして、細胞を、３７℃において５％ＣＯ２および湿度８５％で４時間培養した。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ１４５８−５０ＭＬ）および１％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０）を含有する予め温められたＰＨＨ培養培地に換えた。５．８×１０６ゲノム等価のＨＢＶを、培地中に添加した。
【０５５９】
感染後２４時間の時点で、細胞を、ＰＢＳで穏やかに洗浄し、１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ｍａｔｒｉｘゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６２３７）を補ったＰＨＨ培養培地をウェルあたり２００μＬで新たに補充した。全てのプレートを、すぐに３７℃のＣＯ２インキュベーター中に置いた。
【０５６０】
２４時間後、ＤＭＳＯを用いて作製した化合物の系列希釈物を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ｍａｔｒｉｘゲルを補ったＰＨＨ培養培地）でさらに希釈した後、それらを、所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に達するように細胞に添加した。化合物を含有する培地は、３日ごとに新しくした。
【０５６１】
化合物処理後９日目の時点で、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを、化学発光免疫アッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇ定量ＣＬＩＡ）を用いて測定した。細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡが、ＭａｇＮＡ  Ｐｕｒｅ  ９６システム（Ｒｏｃｈｅ）により抽出し、次いで以下のプライマーおよびプローブを用いた定量ＰＣＲにより決定した：
ＨＢＶ−Ｆｏｒｗａｒｄプライマー（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ（５’→３’）；
ＨＢＶ−Ｒｅｖｅｒｓｅプライマー（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ（５’→３’）；
ＨＢＶ−プローブ：５’＋テトラメチルローダミン＋ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４＋ｂｌａｃｋ  ｈｏｌｅ  ｑｕｅｎｃｈｅｒ  ２−３’、ここで、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４は、ＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣである。
【０５６２】
ＨＢｓＡｇ  ＩＣ５０およびＨＢＶ  ＤＮＡ  ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティック曲線適合法を用いる用量反応曲線から得られた。凍結保存ＰＨＨアッセイの結果を、表２および表３に示す。
【０５６３】
【表２】
2019520334.tif 000176
【０５６４】
【表３】
2019520334.tif 000177
【０５６５】
それらの特定の形態で、または開示された機能を実施するための手段もしくは開示された結果を達成するための方法もしくはプロセスの観点で表されている、前記の記載または以下の特許請求の範囲において開示された特徴は、適宜別々に、またはそのような特徴のあらゆる組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用することができる。
【０５６６】
前記の発明は、明確さおよび理解のために説明および例としていくらか詳細に記載されてきた。当業者には、変更および修正が、添付された特許請求の範囲の範囲内で実行されることができることは、明らかであろう。従って、上記の記載が説明的であり限定的ではないことが意図されていることは、理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照せずに決定されるべきであり、以下の添付された特許請求の範囲をそのような特許請求の範囲が権利を与えられている均等物の完全な範囲と共に参照して決定されるべきである。
【０５６７】
本明細書において言及された特許、公開された出願、および科学文献は、当業者の知識を確立し、それぞれが具体的かつ個々に参照により援用されると示された場合と同程度まで本明細書に参照により全体が援用される。本明細書において引用されたあらゆる参考文献および本明細書の特定の教示の間のあらゆる矛盾は、後者の利益となるように解決されるものとする。同様に、単語または句の当該分野で理解されている定義および本明細書において具体的に教示されている単語または句の定義の間のあらゆる矛盾は、後者の利益となるように解決されるものとする。
【図１】
2019520334.tif 000184
【図２】
2019520334.tif 000185
【図３】
2019520334.tif 000186
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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