(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌性化合物に関する（式中、Ｕ１はＮ又はＣＨを表し、Ｕ２はＮ又はＣＨを表し、Ｕ３はＮ又はＣＨを表し、Ｕ１、Ｕ２及びＵ３の最大２つが、同時にＮを表すことができるものとし；Ｖ１はＮ又はＣＨを表し、Ｖ２はＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表し、Ｖ３はＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表し、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３の最大２つが、同時にＮを表すことができるものとし；点線「−−−−−」は、結合であるか又は存在せず；Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；Ｑは、Ｏ又はＳを表す。）。本発明はさらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌を含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。【化１】2019511551.tif 000018【選択図】    なし
2019511551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその化合物の塩：
【化１】
2019511551.tif 000016
式中、
Ｕ１はＮ又はＣＨを表し、Ｕ２はＮ又はＣＨを表し、Ｕ３はＮ又はＣＨを表し、Ｕ１、Ｕ２及びＵ３の最大２つが、同時にＮを表すことができるものとし；
Ｖ１はＮ又はＣＨを表し、Ｖ２はＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表し、Ｖ３はＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表し、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３の最大２つが、同時にＮを表すことができるものとし；
点線「−−−−−」は、結合であるか又は存在せず；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表す。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩：
【化２】
2019511551.tif 000017
式中、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｕ２はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＣＨを表し、Ｕ２はＮを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２はそれぞれＮを表し、Ｕ３はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１はＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１はＮを表し、かつ、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｕ２はＣＨを表し、Ｖ１及びＶ３はそれぞれＣＨを表し、かつ、Ｖ２はＮを表すか、又は、
Ｕ１はＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３はそれぞれＮを表し、かつ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｕ２はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、Ｖ２はＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３はＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２はそれぞれＮを表し、Ｕ３はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、Ｖ２はＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３はＣＨを表し；
点線「−−−−−」は、結合であるか又は存在せず；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表す。
【請求項３】
点線「−−−−−」が存在しない、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項４】
点線「−−−−−」が結合を表す、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項５】
ＸがＣＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項６】
ＸがＮを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項７】
ＱがＯを表す、請求項６に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＣＨを表し、Ｕ２がＮを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＮを表し、かつ、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１及びＶ３がそれぞれＣＨを表し、かつ、Ｖ２がＮを表すか、又は、
Ｕ１がＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３がそれぞれＮを表し、かつ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれ
ぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表し；
点線「−−−−−」が存在しない；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項９】
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣＨを表し、かつ、Ｖ３がＣ（ＯＨ）を表し；
点線「−−−−−」が存在しない；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１０】
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＮを表し、かつ、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表し；
点線「−−−−−」が存在しない；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１１】
下記から選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩：
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛５−［２−（｛４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾール−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−５−（２−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛２−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−５−（２−｛［３’−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾール−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；及び
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛３−ヒドロキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ細菌によりもたらされる細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有するオキセタン−３−イルオキシ置換された二芳香族誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、多様なヒト及び動物の病原体、中でもグラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの耐性株に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；また、カルバペネムは、その有効性を失いつつある（例えば、カルバペネム耐性Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている（Ｓ．Ｌ．Ｓｏｌｏｍｏｎら，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｓｔｅｐｐｉｎｇ  Ｂａｃｋ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｎｋ，Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，９４０頁  ８９巻，１２号，６月１５日，２０１４）。したがって、これらの多剤耐性菌、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅに打ち勝つ新規の抗菌剤が医療上大いに必要とされている。
【０００５】
ＷＯ２０１４／１７０８２１には、式（Ａ１）の抗菌化合物が記載されている；
【０００６】
【化１】
2019511551.tif 000003
【０００７】
式中、
Ｒは、Ｈ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメトキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、２−エトキシ−２−オキソエトキシ、２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ、（１−シアノシクロブチル）メトキシ、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル又は（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシであり；
Ｕ１は、Ｎ又はＣＲ１であり、Ｕ２は、Ｎ又はＣＲ２であり、Ｕ３は、Ｎ又はＣＲ３であり、Ｕ４は、Ｎ又はＣＲ４であるが、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３及びＵ４のうち最大３個が、同時にＮであることができるものとし；
Ｖ１は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｖ２は、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｖ３は、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｖ４は、Ｎ又はＣＨであるが、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４のうち最大２個が、同時にＮであることができるものとし；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はカルボキサミドであり；
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
点線「−−−−−」は、結合であるか又は存在せず；
点線「−−−−−」が結合である場合には、Ｗは、ＣＨ又はＮであり、又は点線「−−−−−」が存在しない場合には、ＷはＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｑは、Ｏ又はＳである。
【発明の概要】
【０００８】
より最近の未公開出願において、本出願人は、さらに式（Ａ２）の抗菌化合物を記載している；
【０００９】
【化２】
2019511551.tif 000004
【００１０】
式中、
ｎは、０、１、２又は３を表し；
Ｒ１ａは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−ＮＲ４ａＲ４ｂを表し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−ＮＲ５ａＲ５ｂを表し、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらを担持する炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらを担持する窒素原子と一緒に、６〜８員の二環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該二環式ヘテロシクロアルキル環は、任意に、基ＮＲ６Ｒ７により置換されていてもよく、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらを担持する窒素原子及び隣接するＣＲ２ａＲ２ｂ又はＣＲ３ａＲ３ｂと一緒に、アミジン基を形成し；又は、
Ｒ１ａ及びＲ３ａは、それらを担持する炭素原子及びこれら後者の２原子を結合する炭素原子と一緒に、４〜６員のシクロアルキル環を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、それぞれＨを表し、ｎは１を表し；又は、
Ｒ１ａ及びＲ４は、それらを担持する炭素及び窒素原子並びに後者の２原子を結合する炭素原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、任意のＲ３ａ及び任意のＲ３ｂは、それぞれＨを表し、ｎは０又は１を表し、当該４〜６員のヘテロシクロアルキル環は、ＯＣＨ３及びＣＨ３から選択される置換基を任意に含み；又は、
Ｒ２ａ及びＲ４は、それらを担持する炭素及び窒素原子並びに後者の２原子を結合する任意の炭素原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１ａ、任意のＲ３ａ及び任意のＲ３ｂは、それぞれＨを表し、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＮＨ２又はＯＨを表し、ｎは、０、１又は２を表し；
Ｕ１はＮ又はＣＨを表し、Ｕ２はＮ、ＣＨ、Ｃ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ−ＣＮを表し、Ｕ３はＮ又はＣＨを表し、Ｕ４はＮ又はＣＨを表し、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３及びＵ４
の最大３つが、同時にＮを表すことができるものとし；
Ｖ１はＮ又はＣＨを表し、Ｖ２はＮ又はＣＨを表し、Ｖ３はＮ又はＣＨを表し、Ｖ４はＮ又はＣＨを表し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の最大３つが、同時にＮを表すことができるものとし；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表す。
【００１１】
本発明は、ビフェニル又はヘテロ芳香族ビフェニル様モチーフを基礎とする新規の抗菌性二芳香族誘導体、つまり本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供するものである。
【００１２】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
【００１３】
１）  本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１４】
【化３】
2019511551.tif 000005
【００１５】
式中、
Ｕ１はＮ又はＣＨを表し、Ｕ２はＮ又はＣＨを表し、Ｕ３はＮ又はＣＨを表し、Ｕ１、Ｕ２及びＵ３の最大２つが、同時にＮを表すことができるものとし；
Ｖ１はＮ又はＣＨを表し、Ｖ２はＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表し、Ｖ３はＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表し、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３の最大２つが、同時にＮを表すことができるものとし；
点線「−−−−−」は、結合であるか又は存在せず；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表す。
【００１６】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１７】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜３個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含
む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル及びイソ−プロピルが挙げられる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００１８】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００１９】
「メチシリン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、メチシリンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６に記載の標準法により測定される。）。
【００２０】
「セファロスポリン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、セファロスポリン、特に第３世代のセファロスポリンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６に記載の標準法により測定される。）。
【００２１】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、抗生物質の少なくとも２つの確立されたクラス、例えば、キノロン類とセファロスポリン類に対して耐性の菌株を意味する。
【００２２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００２３】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記のラジカル
【００２４】
【化４】
2019511551.tif 000006
【００２５】
は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル基である。
【００２６】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００２７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００２８】
２）  従って、特に、本発明は式ＩＣＥの化合物でもある、式Ｉの化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する；
【００２９】
【化５】
2019511551.tif 000007
【００３０】
式中、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｕ２はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＣＨを表し、Ｕ２はＮを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２はそれぞれＮを表し、Ｕ３はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１はＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｖ１はＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１はＮを表し、かつ、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は
、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｕ２はＣＨを表し、Ｖ１及びＶ３はそれぞれＣＨを表し、かつ、Ｖ２はＮを表すか、又は、
Ｕ１はＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３はそれぞれＮを表し、かつ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３はそれぞれＮを表し、Ｕ２はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、Ｖ２はＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３はＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２はそれぞれＮを表し、Ｕ３はＣＨを表し、Ｖ１はＮを表し、Ｖ２はＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３はＣＨを表し；
点線「−−−−−」は、結合であるか又は存在せず；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表す。
【００３１】
３）  本発明のさらなる態様は、式ＩＥ１の化合物でもある、点線「−−−−−」が存在しない、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関し、
【００３２】
【化６】
2019511551.tif 000008
【００３３】
式中、オキサゾリジノン環の不斉炭素の絶対配置は、式ＩＥ１で表される通りである［すなわち、オキサゾリジノン環の不斉炭素の絶対配置は（Ｓ）である。］。
【００３４】
４）  本発明のなおさらなる態様は、式ＩＥ２の化合物でもある、点線「−−−−−」が存在しない、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関し、
【００３５】
【化７】
2019511551.tif 000009
【００３６】
式中、オキサゾリジノン環の不斉炭素の絶対配置は、式ＩＥ２で表される通りである［すなわち、オキサゾリジノン環の不斉炭素の絶対配置は（Ｒ）である。］。
【００３７】
５）  本発明の一側面によれば、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物は、点線「−−−−−」が存在しないような化合物である。
【００３８】
６）  本発明の他の側面によれば、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物は、点線「−−−−−」が結合を表すような化合物である。
【００３９】
７）  本発明の主たる変形の１つによれば、態様１）〜６）に定義する式Ｉの化合物は、ＸがＣＨを表すような化合物である。
【００４０】
８）  本発明の他の主たる変形によれば、態様１）〜６）に定義する式Ｉの化合物は、ＸがＮを表すような（特に、ＸがＮを表し、かつ、ＱがＯを表すような）化合物である。
【００４１】
９）  本発明の一側面によれば、態様１）〜８）に定義する式Ｉの化合物は：
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＣＨを表し、Ｕ２がＮを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＮを表し、かつ、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１及びＶ３がそれぞれＣＨを表し、かつ、Ｖ２がＮを表すか、又は、
Ｕ１がＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３がそれぞれＮを表し、かつ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表し；
点線「−−−−−」が存在しないような化合物である。
【００４２】
１０）  特に、態様９）に定義する式Ｉの化合物は、ＸがＮであり、かつ、ＱがＯであるような化合物である。
【００４３】
１１）  本発明の別の側面によれば、態様１）〜８）に定義する式Ｉの化合物は：
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣＨを表し、かつ、Ｖ３がＣ（ＯＨ）を表し；
点線「−−−−−」が存在しないような化合物である。
【００４４】
１２）  特に、態様１１）に定義する式Ｉの化合物は、ＸがＮであり、かつ、ＱがＯであるような化合物である。
【００４５】
１３）  本発明の具体的な態様の１つは、Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表す、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物（特に、Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表す化合物）に関する。
【００４６】
１４）  本発明の別の具体的な態様は、Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣＨを表し、かつ、Ｖ３がＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表す、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物（特に、Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表す化合物）に関する。
【００４７】
１５）  本発明のなお別の具体的な態様は、Ｕ１がＮを表し、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２がそれぞれＣＨを表し、かつ、Ｖ３がＣＨ又はＣ（ＯＨ）を表す、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物（特に、Ｕ１がＮを表し、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表す化合物）に関する。
【００４８】
１６）  好ましくは、態様１）〜８）に定義する式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物は：
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＮを表し、かつ、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＣＨを表し、Ｕ２及びＵ３がそれぞれＮを表し、かつ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表すような化合物である。
【００４９】
１７）  特に、態様１６）に定義する式Ｉの化合物は、ＸがＮであり、かつ、ＱがＯであるような化合物である。
【００５０】
１８）  より好ましくは、態様１）〜４）に定義する式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２
の化合物は：
Ｕ１及びＵ３がそれぞれＮを表し、Ｕ２がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、かつ、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１がＮを表し、かつ、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３がそれぞれＣＨを表すか、又は、
Ｕ１及びＵ２がそれぞれＮを表し、Ｕ３がＣＨを表し、Ｖ１がＮを表し、Ｖ２がＣ（ＯＨ）を表し、かつ、Ｖ３がＣＨを表し；
点線「−−−−−」が存在しないような化合物である。
【００５１】
１９）  特に、態様１８）に定義する式Ｉの化合物は、ＸがＮであり、かつ、ＱがＯであるような化合物である。
【００５２】
２０）  好ましくは、態様１）又は２）に従う式Ｉの下記の化合物である：
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛５−［２−（｛４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾール−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−５−（２−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛２−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−５−（２−｛［３’−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾール−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；及び
６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
並びにこれらの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００５３】
本発明、すなわち、上記態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物は、ヒト及び動物医療における化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。
【００５４】
本発明に従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物医療における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ群Ｃ及びＧ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えばベータ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（微小コロニー（ｍｉｎｕｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ）ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ又はコアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｕｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（食中毒及び毒素ショック症候群）又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した毒素疾患；Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；を含む、これら病原体を原因とする局所及
び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適しうる。
【００５５】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００５６】
従って、本発明に従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療（特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを原因とする細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【００５７】
従って、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症又は眼感染症から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【００５８】
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物及びその薬学的に許容される塩は、さらに、（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ等の）グラム陽性細菌により、特にＢａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓからなる群より選択されるグラム陽性細菌によりもたらされる感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌（特に、キノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌）によりもたらされる細菌感染症の治療のための医薬の製造に使用することができ、その治療に好適である。
【００５９】
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物及びその薬学的に許容される塩は、さらに、（Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｉｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ等の）グラム陰性細菌により、特にＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ及びＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓからなる群より選択されるグラム陰性細菌によりもたらされる感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌（特に、多剤耐性又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌）及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によりもたらされる細菌感染症の治療のための医薬の製造に使用することができ、その治療に好適である。
【００６０】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ又はグラム陽性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物の使用又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ又はグラム陽性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６１】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００６２】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物の薬理学的に許容される塩並びに組成物及び製剤に関する。
【００６３】
本明細書における式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００６５】
式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６７】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性細菌によりもたらされる細菌感染症（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌、とりわけ多剤耐性又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によりもたらされる細菌感染症）の予防又は治療方法を提供する。本発明はさらに、薬学的に活性な量の、態様１）〜２０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許
容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陽性細菌によりもたらされる細菌感染症（特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌、とりわけキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌によりもたらされる細菌感染症）の予防又は治療方法を提供する。
【００６８】
さらに、本発明の式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【００６９】
従って、本発明は、態様１）〜４）に定義する式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物、又はその従属関係に応じて態様５）〜２０）のいずれか１つの特徴によりさらに限定される式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、特に、グラム陽性細菌によりもたらされる細菌感染症（特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌、とりわけキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌によりもたらされる細菌感染症）の予防又は治療のための、又はグラム陰性細菌によりもたらされる細菌感染症（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌、とりわけ多剤耐性又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によりもたらされる細菌感染症）の予防又は治療のための、そして特にキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によりもたらされる細菌感染症の予防又は治療のための、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）〜４）に従う式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＥ１及びＩＥ２の化合物に関して、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、６＋１、６＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋３＋２＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋３＋２＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋３＋２＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋３＋２＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋２＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋８＋１、９＋８＋２＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋３＋２＋１、９＋８＋４＋１、９＋８＋４＋２＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋５＋２＋１、９＋８＋６＋１、９＋８＋６＋２＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋２＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋３＋２＋１、１０＋９＋４＋１、１０＋９＋４＋２＋１、１０＋９＋５＋１、１０＋９＋５＋２＋１、１０＋９＋６＋１、１０＋９＋６＋２＋１、１０＋９＋７＋１、１０＋９＋７＋２＋１、１０＋９＋７＋３＋１、１０＋９＋７＋３＋２＋１、１０＋９＋７＋４＋１、１０＋９＋７＋４＋２＋１、１０＋９＋７＋５＋１、１０＋９＋７＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋６＋１、１０＋９＋７＋６＋２＋１、１０＋９＋８＋１、１０＋９＋８＋２＋１、１０＋９＋８＋３＋１、１０＋９＋８＋３＋２＋１、１０＋９＋８＋４＋１、１０＋９＋８＋４＋２＋１、１０＋９＋８＋５＋１、１０＋９＋８＋５＋２＋１、１０＋９＋８＋６＋１、１０＋９＋８＋６＋２＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋３＋２＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋２＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋３＋２＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋４＋２＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋７＋５＋２＋１、１１＋７＋６＋１、１１＋７＋６＋２＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋２＋１、１１＋８＋３＋１、１１＋８＋３＋２＋１、１１＋８＋４＋
１、１１＋８＋４＋２＋１、１１＋８＋５＋１、１１＋８＋５＋２＋１、１１＋８＋６＋１、１１＋８＋６＋２＋１、１２＋１１＋１、１２＋１１＋２＋１、１２＋１１＋３＋１、１２＋１１＋３＋２＋１、１２＋１１＋４＋１、１２＋１１＋４＋２＋１、１２＋１１＋５＋１、１２＋１１＋５＋２＋１、１２＋１１＋６＋１、１２＋１１＋６＋２＋１、１２＋１１＋７＋１、１２＋１１＋７＋２＋１、１２＋１１＋７＋３＋１、１２＋１１＋７＋３＋２＋１、１２＋１１＋７＋４＋１、１２＋１１＋７＋４＋２＋１、１２＋１１＋７＋５＋１、１２＋１１＋７＋５＋２＋１、１２＋１１＋７＋６＋１、１２＋１１＋７＋６＋２＋１、１２＋１１＋８＋１、１２＋１１＋８＋２＋１、１２＋１１＋８＋３＋１、１２＋１１＋８＋３＋２＋１、１２＋１１＋８＋４＋１、１２＋１１＋８＋４＋２＋１、１２＋１１＋８＋５＋１、１２＋１１＋８＋５＋２＋１、１２＋１１＋８＋６＋１、１２＋１１＋８＋６＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋３＋２＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋４＋２＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋６＋１、１３＋７＋６＋２＋１、
１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋３＋２＋１、１３＋８＋４＋１、１３＋８＋４＋２＋１、１３＋８＋５＋１、１３＋８＋５＋２＋１、１３＋８＋６＋１、１３＋８＋６＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋３＋２＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋７＋３＋２＋１、１４＋７＋４＋１、１４＋７＋４＋２＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋７＋５＋２＋１、１４＋７＋６＋１、１４＋７＋６＋２＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋３＋２＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋４＋２＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋８＋５＋２＋１、１４＋８＋６＋１、１４＋８＋６＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋３＋２＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋６＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋７＋３＋２＋１、１５＋７＋４＋１、１５＋７＋４＋２＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋７＋５＋２＋１、１５＋７＋６＋１、１５＋７＋６＋２＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋８＋３＋２＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋４＋２＋１、１５＋８＋５＋１、１５＋８＋５＋２＋１、１５＋８＋６＋１、１５＋８＋６＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋３＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋７＋１、１６＋７＋２＋１、１６＋７＋３＋１、１６＋７＋３＋２＋１、１６＋７＋４＋１、１６＋７＋４＋２＋１、１６＋７＋５＋１、１６＋７＋５＋２＋１、１６＋７＋６＋１、１６＋７＋６＋２＋１、１６＋８＋１、１６＋８＋２＋１、１６＋８＋３＋１、１６＋８＋３＋２＋１、１６＋８＋４＋１、１６＋８＋４＋２＋１、１６＋８＋５＋１、１６＋８＋５＋２＋１、１６＋８＋６＋１、１６＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋２＋１、１７＋１６＋３＋１、１７＋１６＋３＋２＋１、１７＋１６＋４＋１、１７＋１６＋４＋２＋１、１７＋１６＋５＋１、１７＋１６＋５＋２＋１、１７＋１６＋６＋１、１７＋１６＋６＋２＋１、１７＋１６＋７＋１、１７＋１６＋７＋２＋１、１７＋１６＋７＋３＋１、１７＋１６＋７＋３＋２＋１、１７＋１６＋７＋４＋１、１７＋１６＋７＋４＋２＋１、１７＋１６＋７＋５＋１、１７＋１６＋７＋５＋２＋１、１７＋１６＋７＋６＋１、１７＋１６＋７＋６＋２＋１、１７＋１６＋８＋１、１７＋１６＋８＋２＋１、１７＋１６＋８＋３＋１、１７＋１６＋８＋３＋２＋１、１７＋１６＋８＋４＋１、１７＋１６＋８＋４＋２＋１、１７＋１６＋８＋５＋１、１７＋１６＋８＋５＋２＋１、１７＋１６＋８＋６＋１、１７＋１６＋８＋６＋２＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋３＋１、１８＋３＋２＋１、１８＋４＋１、１８＋４＋２＋１、１９＋１８＋１、１９＋１８＋２＋１、１９＋１８＋３＋１、１９＋１８＋３＋２＋１、１９＋１８＋４＋１、１９＋１８＋４＋２＋１、２０＋１及び２０＋２＋１。
【００７０】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「８＋５＋１」は、態様８）であって、態様５）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「８＋５＋１」は、態様５）及び８）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「９＋７＋３＋１」は、態様７）及び３）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様９）を意味し、すなわち、態様「９＋７＋３＋１」は、態様３）の特徴によりさらに限定され、また態様７）及び９）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
Ｂｕ              ｎ−ブチル
ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ              シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡＤ          ジエチル  アゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ          ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＨＶ              高真空条件
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ            分
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｒｇ．          有機
ＰＣｙ３          トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ          ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ              フェニル
ＰＢｕ３            トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用高圧液体クロマトグラフィー
ＰＴＦＥ            ポリテトラフルオロエチレン
ＰＴＳＡ            パラ−トルエンスルホン酸
Ｑ−ｐｈｏｓ        ペンタフェニル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｑｕａｎｔ．        定量的収率
ｒｔ                室温
ｓａｔ．            飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ    ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）  クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ        ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ    ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                保持時間
【００７２】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４若しくはＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃から１１０℃の間、好ましくは０℃から６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｓａｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。あるいは、イミン中間体は、（ＰＰｈ３との反応によりアジドからｉｎ  ｓｉｔｕで生成した）イミノホスフォランとアルデヒドの間のアザ−Ｗｉｔｔｉｇ反応により得ることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００６）、７１、２８３９−２８４７、及びその引用文献）。
【００７３】
一般的反応技術２（アセタール保護基の除去）：
ＴＨＦ又はアセトン等の溶媒中に溶解したアセタール誘導体を、ａｑ．ＡｃＯＨ、ａｑ．ＴＦＡ、ＣＢｒ４又はＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ若しくはＴＨＦ中のＨＣｌ等の酸性条件下、０℃から＋７０℃の間で処理する。アセタール基を除くさらなる方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２９３−３２９（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【００７４】
一般的反応技術３（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｍｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ｍａｕｇｅｒ及びＭｉｇｎａｎｉ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４、Ｋａｎｔｃｈｅｖら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、９７−１１１、Ｆｕ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【００７５】
一般的反応技術４（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）：
ｐｈｅｎｏｌ誘導体を、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＣＭ等の溶媒中、０から５０℃までの間で、アルコール、ＰＰｈ３又はＰＢｕ３等のホスフィン及びＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ等のアゾジカルボキシレートと反応させる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に関するさらなる情報は、Ｌ．Ｋｕｅｒｔｉ  ａｎｄ  Ｂ．Ｃｚａｋｏ、Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｍｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（２００５）、２９４−２９５（出版元：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）中に記載されている。
【００７６】
一般的反応技術５（求核芳香族置換）：
アリールハライド又はトリフレートを、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下、０℃にて、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中で、−２０℃から＋５０℃までの間で、アルコールと反応させる。
【００７７】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【００７８】
下記の一般的方法において、特に示さない限り、包括的な基、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｘ及びＱ並びに点線「−−−−−」は、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、そして記載される。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。
【００７９】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【００８０】
【化８】
2019511551.tif 000010
【００８１】
（式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３は、式Ｉにおいて定義した通りである。）を、式ＩＩＩの化合物
【００８２】
【化９】
2019511551.tif 000011
【００８３】
（式中、Ｘ及びＱは、式Ｉにおいて定義した通りである。）と、一般的反応技術１を用いて反応させることにより得られる。
【００８４】
Ｖ２及びＶ３の少なくとも１つがＣ（ＯＨ）を表す式Ｉの化合物の製造の場合には、上記式ＩＩの化合物のベンジル保護体、すなわち、ヒドロキシ基が（それぞれ）ベンジルオキシで置き換えらえたそのような化合物を使用してもよく、次いで、得られた中間体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上において、水素化分解条件下で処理し、式Ｉの化合物を得る。
【００８５】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【００８６】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【００８７】
式ＩＩ及びＩＩＩの合成中間体の製造：
式ＩＩの化合物：
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【００８８】
【化１０】
2019511551.tif 000012
【００８９】
スキーム１において、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３は、式Ｉ、Ｉにおいて定義した通りであり、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃはそれぞれ、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン又
はトリフリル基を表し、Ｄ１及びＤ２は、Ｈ、メチル若しくはエチルを表すか、又はＤ１及びＤ２は、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２若しくはＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す。
【００９０】
式Ｉ−２のボロン酸エステル又は酸は、式Ｉ−１のアリールハライドと一般的反応技術３を用いて反応させることができ（スキーム１）、式ＩＩの化合物を与える。あるいは、後者は、式Ｉ−３のボロン酸エステル又は酸を、式Ｉ−４のアリールハライドと、一般的反応技術３を用いて反応させることにより得ることもできる。
【００９１】
式ＩＩの化合物は、式Ｉ−５の化合物をオキセタン−３−オールと、一般的反応技術４を用いて反応させることにより得ることもできる（スキーム１）。さらに、式ＩＩの化合物は、式Ｉ−６の化合物をオキセタン−３−オールと、一般的反応技術５を用いて反応させることにより、又は、式Ｉ−６の化合物をオキセタン−３−オールと、トルエン中、炭酸セシウム等の塩基、パラジウム触媒及びホスフィンリガンドの存在下、８０℃から１００℃の間で反応させることにより得ることができる。あるいは、式ＩＩの化合物は、式Ｉ−７の化合物を酸化マンガン（ＩＶ）と、ＭｅＣＮ等の溶媒中、５５℃から７５℃の間で、又は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン等の他の酸化剤とＤＣＭ中で反応させることにより得ることもできる。
【００９２】
最後に、スキーム１に示すアルデヒド中間体は、任意で、それらの対応するアセタールとして保護してもよい。次いで、アセタール保護基は一般的反応技術２を用いて除くことができる。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物：
式ＩＩＩの化合物は、ＷＯ２０１４／１７０８２１に記載されるように製造することができる。
【００９４】
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、１−４、１−５、１−６及びＩ−７の合成中間体の製造：式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３及び１−４の化合物は、ＷＯ２０１４／１７０８２１に記載されるように、又は、同様の方法により製造することができる。
【００９５】
式Ｉ−５、１−６及びＩ−７の化合物は市販されているか、あるいは「実施例」のセクションに記載されるように、それに類するように又は当業者に公知の標準的な方法により製造することができる。
【００９６】
本発明の具体的な態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【００９７】
実施例
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
【００９８】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行った。検出は、ＵＶで、又は、ＫＭｎＯ４（１０ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｇ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【００９９】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又は、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済ＳｉＯ２カートリッジを用いて行った；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物を用いて、適宜な
勾配で行った。
【０１００】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＰｌｕｓ）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにする。
【０１０１】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
ＭＳ１データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳ；
−  メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００ＳＤ；
−  ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３００００ＲＳ；
−  ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ；
−  ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂ（０．００ｍｉｎ〜０．０１ｍｉｎ）、５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０１ｍｉｎ〜１．００ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．００ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０１０２】
ＭＳ２データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  ＳＢ−Ａｑ、３．０ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ；
−  注入量：０．３０μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  ポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ；
−  メイクアップポンプ：なし；
−  ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２Ａ；
−  ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ；
−  ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ９０；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：１．６ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂ（０．００ｍｉｎ〜０．０１ｍｉｎ）、５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０１ｍｉｎ〜１．２０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．２０ｍｉｎ〜１．９０ｍｉｎ）。
【０１０３】
ＭＳ３データ：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ／ＮＨ３（ｃ（ＮＨ３）＝１３ｍｍｏｌ／Ｌ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  その他は、ＭＳ２データを取得するためのパラメータに同じである。
【０１０４】
ＭＳ４データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  ポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ；
−  メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ；
−  ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２Ａ；
−  ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ；
−  ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ９０；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂ（０．００ｍｉｎ〜０．０８ｍｉｎ）、５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０８ｍｉｎ〜１．０７ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０７ｍｉｎ〜１．５７ｍｉｎ）。
【０１０５】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０１０６】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４ポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１０７】
方法２：
−  勾配：９５％Ａから５０％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜３．０ｍｉｎ）、５０％Ａから５％Ａへ（３．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
−  その他は、方法１において記載したパラメータに同じである。
【０１０８】
下記の他の精製法をさらに用いた：
−  Ｓｉ−炭酸塩によるろ過：：テトラメチル炭酸アンモニウムのシリカ結合等価物、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ  ＳＰＥカートリッジ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、２００ｍｇ、３ｍＬ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ−０３Ｇ）。
−  アルミナカートリッジによるろ過：極性吸着剤  塩基性、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ  ＳＰＥカートリッジ  Ａｌｕｍｉｎａ  Ｎｅｕｔｒａｌ、１ｇ、６ｍＬ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ
ＳＰＥ−ＡＵＴ−００５４−０６Ｓ）。
【０１０９】
製造：
一般的構成要素
製造ＢＢ１：    ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルバルデヒド：
４−ブロモピリジン−２−カルボキサルデヒド（１．８６ｇ；市販）、ビス（ピナコラート）−ジボロン（２．８２ｇ）、酢酸カリウム（２．４８ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０８ｍｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２で
５ｍｉｎ脱気し、９０℃にて２ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮して、次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）；８．８２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、１２Ｈ）。
【０１１０】
製造ＢＢ２：    ２−（２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−オール：
ＢＢ２．ｉ．    ４−ブロモ−２−ジメトキシメチル−ピリジン：
４−ブロモピリジン−２−カルボキサルデヒド（１０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（２３．３ｍＬ）及びＰＴＳＡ（１．５１ｇ）をＭｅＯＨ（２６１ｍＬ）中に溶解したものを、還流下１日撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥＡを添加し、層を分離し、水層をＥＡで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １／１を溶媒として用いて、２００ｍＬのシリカゲル上でろ過して精製した。表題化合物を無色の液体（１１．５ｇ；収率９５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３１．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０１１１】
ＢＢ２．ｉｉ．    （２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル）ホウ酸のリチウム塩：
オーヴンで乾燥した丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、中間体ＢＢ２．ｉ（１１．９ｇ）、トルエン（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を仕込み、−７２℃に冷却した。トリイソプロピルボレート（１２．５ｍＬ）を滴下し、次いで、温度を−６５℃未満に保ちながら、ＢｕＬｉ（２１．６ｍＬ）を３０ｍｉｎにわたって滴下した。混合物を−７８℃にて（ゆっくりとｒｔに温めながら）一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られたベージュ色の固体をアセトン（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で懸濁し、混合物を４５℃にて２ｈ撹拌した。アセトンの大部分を溜去し、残渣を凍結乾燥して、オレンジ色の固体を得た（１１．７５ｇ；ｑｕａｎｔ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  δ：８．２７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｓ、１Ｈ）；７．５０−７．５２（ｍ、１Ｈ）；５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．９６−４．９９（ｍ、６Ｈ）。
【０１１２】
ＢＢ２．ｉｉｉ．    ４−ベンジルオキシ−２−（２−ジメトキシメチル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン：
オーヴンで乾燥した丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、４−ベンジルオキシ−２−クロロピリミジン（１．７３ｇ、市販）及び中間体ＢＢ２．ｉｉ（１．４４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０７ｍｇ）及びＰＣｙ３（２２６ｍｇ）を仕込んだ。ジオキサン（２５ｍＬ）と水（６．２５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をＮ２で脱気し、反応フラスコを封止し、１００℃にて２．５ｈ加熱した。トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡで懸濁し、固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＣＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／１へ）による精製の後、表題化合物を灰白色の固体（１．０８ｇ、収率４９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．９０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０１１３】
ＢＢ２．ｉｖ．    ２−（２−ジメトキシメチル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−オール：
中間体ＢＢ２．ｉｉｉ（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１０％；９．０７ｍｇ）を添加した。混合物を１ｈ水素化した。懸濁液をＰＴＦＥフィルター上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＴＢＭＥから結晶化した後、表題化合物を無色の固体（６６０ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０１１４】
製造ＢＢ３：    ２−クロロ−６−（４−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン：
２−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ピリジン（１１６ｍｇ、市販）、６−クロロピラジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１８０ｍｇ、市販）及びａｑ．２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７５ｍＬ）をジオキサン（２ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２で１０ｍｉｎ脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｇ）を添加し、得られたオレンジ色の懸濁液を、蓋をしたフラスコ内で８５℃（予め加熱したオイルバス）にて１ｈ、ｒｔにて２日間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水とＥＡを添加した。層を分離し、水相をＥＡで抽出した（ｘ２）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、Ｈｅｐｔ中０−１０％ＥＡ）により精製して、表題化合物を黄色のオイル（５５ｍｇ；収率４１％）として得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。
【０１１５】
製造ＢＢ４：    ｒａｃ−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−４−イル）−ボロン酸：
ＢＢ４．ｉ．    Ｒａｃ−５−ベンジルオキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピラン−４−オン：
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピラン−４−オン（１１．５ｇ；市販）及びＰＴＳＡ（４４．４ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁したものに、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．５９ｍＬ；市販）を添加し、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（０．２８１ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ０／１へ）による精製の後、表題化合物を無色の固体（１５．３６ｇ；収率９８％）としてを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．０５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０１１６】
ＢＢ４．ｉｉ．    Ｒａｃ−５−ベンジルオキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン：
中間体ＢＢ４．ｉ（１５．３ｇ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１６０ｍＬ）中に懸濁した濃厚な懸濁液を、注意深く、段階的に９０℃に一晩加熱した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除いた。沈殿物をろ過し、ＴＢＭＥで２回粉砕し、ろ過し、ＨＶ下で乾燥して、表題化合物を無色の結晶（１２．７５ｇ；収率８３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６．１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０１１７】
ＢＢ４．ｉｉｉ．    Ｒａｃ−トリフルオロ−メタンスルホン酸  ５−ベンジルオキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−４−イルエステル：
中間体ＢＢ４．ｉｉ（５．０ｇ）及びＴＥＡ（３．３１ｍＬ）をＤＣＭ／ＤＭＦ  ２／１（１５．９ｍＬ）中に懸濁した冷却した懸濁液に、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６．２ｇ；市販）を０−５℃にて少しずつ添加した。混合物をｒｔに温まるようにし、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３とＥＡの間で分画した。水相をＥＡで抽出した。有機抽出物を合わせたものを水と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ０／１へ）による精製の後、表題化合物を無色の固体（６．１０ｇ；収率８６％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４８．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．００ｍｉｎ。
【０１１８】
ＢＢ４．ｉｖ．    Ｒａｃ−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−４−イル）−ボロン酸：
中間体ＢＢ４．ｉｉｉ（５００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３０４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５．６ｍｇ）及びＫＯＡｃ（１６６ｍｇ）のＮ２で脱気した混合物に、ジオキサン（５．５ｍＬ）を添加した。懸濁液をＮ２で脱気し、次いで、速やかに９０℃に加熱した（予め加熱したメタルブロック）。混合物をｒｔに冷まし、ＴＢＭＥで希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色のオイル（７００ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０１１９】
製造ＢＢ５：    ２−（オキセタン−３−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン：
２−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン（１８７ｍｇ、市販）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３３７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｇ）及びＫＯＡｃ（２９４ｍｇ）のＮ２で脱気した混合物に、ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。懸濁液をＮ２で脱気し、次いで、９０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ＥＡで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮し、次の工程で直接使用した。
【０１２０】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
１．ｉ．    ２−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン：
２，６−ジブロモピラジン（２００ｍｇ、市販）及びオキセタン−３−オール（６４．２ｍｇ；市販）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に混合したものを、撹拌下、０℃にてＮａＨ（３３ｍｇ）で処理した。混合物を０℃にて９０ｍｉｎ撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／１へ）による精製の後、表題化合物を無色の固体（９７ｍｇ；収率５１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３１．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０１２１】
１．ｉｉ．    ４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド：
中間体１．ｉ（９３ｍｇ）、製造ＢＢ１の化合物（１８８ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１６７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）中に懸濁したものに、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．３ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でフラッシュし、マイクロ波中で１１０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＥＡと水の間で分画し、水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ
１／２へ）による精製の後、表題化合物を黄色の固体（７９ｍｇ；収率７６％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．８９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０１２２】
１．ｉｉｉ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１．ｉｉ（７２ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６５．４ｍｇ、ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中に溶解したものを、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）
３（１４２ｍｇ）で処理し、ｒｔにて９０ｍｉｎ撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を灰白色の固体（４９ｍｇ；収率４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．０１（ｓ、１Ｈ）；８．６５−８．６６（ｍ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．７１−５．７８（ｍ、１Ｈ）；５．００（ｍ、２Ｈ）；４．８４（ｍ、１Ｈ）；４．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．６１（ｓ、２Ｈ）；４．２３（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、２Ｈ）；３．７５−３．８０（ｍ、１Ｈ）；２．６７−２．７３（ｍ、２Ｈ）；１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０１２３】
実施例２：    ６−｛５−［２−（｛４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾール−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１．ｉｉ（２７ｍｇ）及び６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２７．４ｍｇ、ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を無色の固体（２８ｍｇ；収率５７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１８．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１２４】
実施例３：    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
３．ｉ．    ２−ブロモ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン：
２−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン（２００ｍｇ；市販）、オキセタン−３−オール（９４．１ｍｇ）及びＰＰｈ３（３３２ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＡＤ（０．１８ｍＬ）を滴下した。次いで、混合物を５５℃に加熱し、この温度にて１日撹拌した。ＤＩＡＤ（０．１８ｍＬ）を再び添加し、混合物を５５℃にて３日間撹拌した。混合物をＥＡと水の間で分画し、水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／２へ）による精製の後、表題化合物を黄色の固体（１１７ｍｇ；収率４４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０１２５】
３．ｉｉ．    ４−（オキセタン−３−イルオキシ）−［２，４’］ビピリジニル−２’−カルバルデヒド：
中間体３．ｉ（１１３ｍｇ）及び製造ＢＢ１の化合物（７９．８ｍｇ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ２／１からＥＡへ）による精製の後に、表題化合物をオレンジ色のオイル（６５ｍｇ；収率６１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０１２６】
３．ｉｉｉ．    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−
オン：
中間体３．ｉｉ（６０ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４１ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を無色の固体（３９ｍｇ；収率５４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１９．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０１２７】
実施例４：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
４．ｉ．    ２−（２−ジメトキシメチル−ピリジン−４−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン：
製造ＢＢ２の化合物（８０ｍｇ）、オキセタン−３−オール（２７．８ｍｇ）及びＰＰｈ３（９３．４ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＡＤ（０．０５ｍＬ）を滴下した。混合物を５０℃にて７ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、表題化合物を黄色のオイル（５３ｍｇ；収率５４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０１２８】
４．ｉｉ．    ４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド：
中間体４．ｉ（５５ｍｇ）を水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＰＴＳＡ（７．０４ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃に１日加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で５ｍｉｎ乾燥して、表題化合物を黄色がかったオイル（６０ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０１２９】
４．ｉｉｉ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（４６．６ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４２．８ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、本化合物を得た。粗生成物をＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１＋１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製し、次いで、ＭｅＣＮ／２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ／ＴＢＭＥで粉砕し、ろ過し、ＨＶ下で乾燥して、無色の固体（２６ｍｇ；収率２８％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１３０】
実施例５：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
５．ｉ．    ３−クロロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン：
ＮａＨ（９６ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、オキセタン−３−オール（１７２ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを添加した。得られた灰色の懸濁液を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、３，５−ジクロロピリダジン（３０１ｍｇ）を一度に添加し、得られた黄色の懸濁液をｒｔにて１ｈ撹拌した。水を添加し、混合物
をＥＡで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １：１へ）による精製の後、表題化合物を無色の固体（２３２ｍｇ；収率６２％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８７．２５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０１３１】
５．ｉｉ．    ４−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド：
製造ＢＢ１の化合物（４６６ｍｇ）、中間体５．ｉ（２３２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２９２ｍｇ）、ＰＣｙ３（４３．１ｍｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５６．９ｍｇ）を、ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２で１０ｍｉｎ脱気した。得られた茶色の懸濁液を封止したフラスコ内で８５℃にて１５ｈ撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、グラスファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／１へ）による精製の後、表題化合物をオレンジ色の固体（２１６ｍｇ；収率６８％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．８７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０１３２】
５．ｉｉｉ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体５．ｉｉ（２１６ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２３４ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭからＤＣＭ／［ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３］  ９／１へ）による精製の後、表題化合物を薄黄色のフォーム（２７５ｍｇ；収率６３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．０５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０１３３】
実施例６：    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
６．ｉ．    ２−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン：
２，６−ジブロモピリジン（３００ｍｇ、市販）及びオキセタン−３−オール（９６．８ｍｇ；市販）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に混合したものを、撹拌下、ＮａＨ（４９．６ｍｇ）で０℃にて処理した。混合物をｒｔにて３日間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ２／１へ）による精製の後、表題化合物を無色の固体（１７９ｍｇ；収率６３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３０．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０１３４】
６．ｉｉ．    ３−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−ベンズアルデヒド：
中間体６．ｉ（１６０ｍｇ）及び３−ホルミルフェニルボロン酸（１１２ｍｇ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／１へ）による精製の後、表題化合物を無色のオイル（１２９ｍｇ；収率７３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５６．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０１３５】
６．ｉｉｉ．    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジ
ン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体６．ｉｉ（６０ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６１．８ｍｇ、ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を無色の固体（３６ｍｇ；収率３３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１８．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０１３６】
実施例７：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛２−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
７．ｉ．    ２−（４−ジメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン：
製造ＢＢ３の化合物（１５０ｍｇ）及びオキセタン−３−オール（６６ｍｇ；市販）を出発物質として、実施例５、工程５．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（１７０ｍｇ；収率９９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０１３７】
７．ｉｉ．    ２−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−４−カルバルデヒド：
中間体７．ｉ（１５０ｍｇ）を出発物質として、実施例４、工程４．ｉｉと同様に進めて、表題化合物をオレンジ色の固体（１５３ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．８７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０１３８】
７．ｉｉｉ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛２−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体７．ｉｉ（８０ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４５．４ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を明黄色の固体（１６ｍｇ；収率２０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０１３９】
実施例８：    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
８．ｉ．    ５−クロロ−３−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−ピリダジン：
３，５−ジクロロピリダジン（３１４ｍｇ、市販）、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（５５２ｍｇ、市販）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．５ｍｇ）、ｄｐｐｆ（５７．２ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ）を、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２で１０ｍｉｎ脱気し、Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコに封入した。得られた暗茶色の懸濁液を７０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／１へ）による精製の後、表題化合物を無色の固体（３３９ｍｇ；収率６５％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０１４０】
８．ｉｉ．    ３−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン：
中間体８．ｉ（１２０ｍｇ）及びオキセタン−３−オール（２６８ｍｇ；市販）を出発物質として、実施例５、工程５．ｉ．と同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／４へ）による精製の後、表題化合物を黄色のオイル（６６．４ｍｇ；収率４８％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０１４１】
８．ｉｉｉ．    ３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ベンズアルデヒド：
中間体８．ｉｉ（９４．２ｍｇ）を、ＭｅＣＮ／水  １：１（４．４ｍＬ）中で、ＣＢｒ４（２０８ｍｇ）の存在下、８０℃にて１ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥＡで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を黒色のオイル（２２６ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０１４２】
８．ｉｖ．    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ベンジルアミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体８．ｉｉｉ（８０．５ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８７．４ｍｇ、ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を、ＤＣＭ（３．２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．６６ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２００ｍｇ）で処理した。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。混合物を数滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）及びＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１へ）で精製して、表題化合物を暗黄色の固体（５４ｍｇ；収率３３％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１９．０５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０１４３】
実施例９：    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛［３’−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
９．ｉ．    ２−（３’−ブロモ−ビフェニル−３−イル）−［１，３］ジオキソラン：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（１．７２ｇ；市販）をＤＭＥ（１２．５ｍＬ）中に溶解したものに、順次、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．６７６ｍＬ、市販）及び２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（７．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３６．５ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃にて６ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄した。残渣をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ５：１へ）により精製した後、表題化合物を無色のオイル（４００ｍｇ；収率２５％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．８２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０１４４】
９．ｉｉ．    ２−［３’−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イル］−［１，３］ジオキソラン：
中間体９．ｉ（１５０ｍｇ）、オキセタン−３−オール（４９．８ｍｇ）及び炭酸セシウム（２４３ｍｇ）をトルエン（２．２ｍＬ）中に懸濁したものに、Ｎ２下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．３ｍｇ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（１３．４ｍｇ）を添加し、次いで、９０
℃にて一晩加熱した。ＥＡをオレンジ色の溶液に添加し、混合物を水で洗浄した。水層をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  １／１へ）による精製の後、表題化合物を黄色のオイル（１１６ｍｇ；収率７９％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０１４５】
９．ｉｉｉ．    ３’−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルバルデヒド：
中間体９．ｉｉ（１０８ｍｇ）を水（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＰＴＳＡ（１１．５ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃にて２ｈ加熱した。ＥＡを添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を明黄色のオイル（７６ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１０．１２（ｍ、１Ｈ）；８．０９（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．０１（ｍ、１Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２９−５．３４（ｍ、１Ｈ）；５．０２−５．０５（ｍ、２Ｈ）；４．８２−４．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４６】
９．ｉｖ．    ６−［（Ｓ）−５−（２−｛［３’−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体９．ｉｉｉ（３０ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２８．３ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を無色の固体（１２ｍｇ；収率２４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０１４７】
実施例１０：    ６−｛（Ｒ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（４０ｍｇ）及び６−［（Ｒ）−５−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３６ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を無色の固体（３５ｍｇ；収率５４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１４８】
実施例１１：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（４０ｍｇ）及び６−［（Ｓ）−５−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（３８．４ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を明るい無色の固体（２４ｍｇ；収率３６％）として得た。ＭＳ１（Ｅ
ＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０１４９】
実施例１２：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（４０ｍｇ）及び６−［（Ｓ）−５−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（３８．３ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を無色の固体（２１ｍｇ；収率３２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３５．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０１５０】
実施例１３：    ６−｛５−［２−（｛４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾール−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（３０ｍｇ）及び６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３３．１ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、表題化合物を黄色がかった固体（１５ｍｇ；収率３１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１８．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０１５１】
実施例１４：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
１４．ｉ．    Ｒａｃ−２−［５−ベンジルオキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン：
製造ＢＢ４の化合物（６５０ｍｇ）、中間体１．ｉ（３８１ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４５５ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（７．６ｍＬ）及び水（０．０８ｍＬ）中に懸濁したものに、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５．２ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でフラッシュし、１１０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡと水の間で分画し、水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ０／１へ）による精製及びＨｅｐｔ／ＴＢＭＥからの再結晶の後、表題化合物を灰白色の結晶（３８０ｍｇ、収率５１％）として得た、ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１５２】
１４．ｉｉ．    ｛５−ベンジルオキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−メタノール：
中間体１４．ｉ（３５５ｍｇ）を水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）で懸濁し、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）を氷冷下で添加した。氷浴を除き、混合物をｒｔから７５℃にて３ｈ撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、水で希釈し、ＮａＯＨで注意深く塩基性化した。混合物をＥＡで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。表題化合物をベージュ色の固体（３２４ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０１５３】
１４．ｉｉｉ．    ５−ベンジルオキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド：
中間体１４．ｉｉ（３２４ｍｇ）をＭｅＣＮ（８ｍＬ）中に溶解し、混合物を６５℃に加熱した。この温度にて酸化マンガン（ＩＶ）（８５６ｍｇ；市販）を添加し、混合物を６５℃にて１．５ｈ撹拌した。熱混合物をグラスファイバーフィルター上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物をベージュ色の固体（２５０ｍｇ、収率７８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０１５４】
１４．ｉｖ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ベンジルオキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１４．ｉｉｉ（２５０ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１６５ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０−１０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１＋１％ＮＨ４ＯＨ］）による精製の後、表題化合物を灰白色のフォーム（２３５ｍｇ；収率６３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２６．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０１５５】
１４．ｖ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１４．ｉｖ（２３５ｍｇ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６９ｍｇ）をＮ２下で添加した。混合物を２０ｈ水素化した。混合物を８ｍＬのＤＣＭで希釈し、Ｐｄ／Ｃを４５μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターを介してろ過し、混合物を減圧下で濃縮した。ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨからの再結晶の後、表題化合物を黄色の結晶（１７５ｍｇ；収率８７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６．１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０１５６】
実施例１５：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
１５．ｉ．    Ｒａｃ−２−［５−ベンジルオキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−４−イル］−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン：
製造ＢＢ４の化合物（９６６ｍｇ）及び２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン（３５０ｍｇ、市販）を出発物質として、実施例１４、工程１４．ｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ０／１へ）による精製の後、表題化合物を茶色のオイル（４２０ｍｇ；収率５５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０１５７】
１５．ｉｉ．    ｛５−ベンジルオキシ−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−メタノール：
中間体１５．ｉ（４２０ｍｇ）を出発物質として、実施例１４、工程１４．ｉｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ０／１へ）による精製の後、表題化合物を無色の固体（１５０ｍｇ；収率５２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０１５８】
１５．ｉｉｉ．    ５−ベンジルオキシ−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド：
中間体１５．ｉｉ（１５０ｍｇ）を出発物質として、実施例１４、工程１４．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（１５０ｍｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０１５９】
１５．ｉｖ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ベンジルオキシ−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−メチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１５．ｉｉｉ（１５０ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１５ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０−１０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１＋１％ＮＨ４ＯＨ］）による精製の後、表題化合物をわずかに黄色がかった固体（１４１ｍｇ；収率５５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２６．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０１６０】
１５．ｖ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛５−ヒドロキシ−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１５．ｉｖ（１４１ｍｇ）を出発物質として、実施例１４、工程１４．ｖと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０−１０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１＋１％ＮＨ４ＯＨ］）による精製の後、表題化合物をわずかに黄色がかった固体（１０ｍｇ；収率８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６．１９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０１６１】
実施例１６：    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛３−ヒドロキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
１６．ｉ．    ３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド：
３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２２ｍｇ、市販）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものに、水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（１．２ｍＬ）を−７８℃にて滴下した。得られた薄オレンジ色の溶液を−７８℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の溶液を添加し、混合物をｒｔに温め、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ  ３／１へ）による精製の後、表題化合物を薄黄色のオイル（２０８ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
１６．ｉｉ．    ３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ジメトキシメチル−ピリジン：
中間体１６．ｉ（２０８ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（０．１０３ｍＬ）及びｐ−ＰＴＳＡ（４．０６ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したものを、５０℃にて２日間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥＡを添加した。層を分離し
、水相をＥＡで抽出した（ｘ２）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥＡ
１／１へ）による精製の後、表題化合物を薄黄色のオイル（１９０ｍｇ、７９％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０１６３】
１６．ｉｉｉ．    ２−（３−ベンジルオキシ−２−ジメトキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン：
中間体１６．ｉｉ（１０３ｍｇ）、ＢＢ５（２７８ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ）を、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．２ｍｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１０．６ｍｇ）を添加し、蓋をした反応フラスコを８５℃にて１ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＨｅｐｔからＥＡへ）による精製の後、表題化合物を薄黄色の固体（１０６ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１０．１９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【０１６４】
１６．ｉｖ．    ３−ベンジルオキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド：
中間体１６．ｉｉｉ（１０６ｍｇ）及びＰＴＳＡ（１０．１ｍｇ）を水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを、６５℃にて８ｈ加熱した。ｒｔに冷却した後、トルエン（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、次の工程で直接使用した。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．１７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０１６５】
１６．ｖ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛３−ベンジルオキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１６．ｉｖ（９４．１ｍｇ）及び（Ｓ）−６−（５−（２−アミノエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７２．１ｍｇ；ＷＯ２０１４／１７０８２１に従って製造。）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０−１０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１＋１％ＮＨ４ＯＨ］）による精製の後、表題化合物を黄色のオイル（１０３ｍｇ；収率６４％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２５．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０１６６】
１６．ｖｉ．    ６−｛（Ｓ）−５−［２−（｛３−ヒドロキシ−４−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１６．ｖ（１０３ｍｇ）を出発物質として、実施例１４、工程１４．ｖと同様に進めて、ＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０−１０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１＋１％ＮＨ４ＯＨ］）による精製の後、表題化合物を黄色の固体（２０ｍｇ；収率２３％）として得た。ＭＳ４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６．１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１６７】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０１６８】
結果：
全実施例化合物を関連するグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ
Ｔ６４７４は、多剤耐性系統（特にキノロン耐性）であり、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  Ａ８９４及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  ＡＴＣＣ２９２１２は、キノロン感受性系統である。
【０１６９】
【表１】
2019511551.tif 000013
【０１７０】
さらに、実施例９の化合物の抗菌特性をＷＯ２０１４／１７０８２１の実施例５０の化合物と比較した。これらの２種の化合物はともに、構造
【０１７１】
【化１１】
2019511551.tif 000014
【０１７２】
（式中、ｎは０であり、かつ、ＷはＯであるか（実施例９）、又は、ｎは１であり、かつ、ＷはＣＨ２である（ＷＯ２０１４／１７０８２１の実施例５０））に相当する。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０１７３】
【表２】
2019511551.tif 000015
【国際調査報告】
2019511551.tif 000019
2019511551.tif 000020