(57)【要約】  本発明は、抗感染症薬として有用な式Ｉ2019518771.tif 000374の複素環式化合物に関する。本発明は、そのような化合物を投与することによって感染症を治療する方法およびそのような化合物を含む医薬組成物にさらに関する。
2019518771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019518771.tif 000372
（式中、
Ａは、ＳおよびＯから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々は、独立して、ＣおよびＮから選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、
−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキル−アミノであって、アミノ基は、任意選択により１または２つのＣ１〜６アシルまたはＣ１〜６アルキル基で置換される、−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、および
−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルであって、ヘテロシクリル基は、５員または６員の脂肪族ヘテロシクリルまたは任意選択によりベンゾ縮合された芳香族ヘテロシクリルであり、かつ任意選択により１つ以上のＲ６基で置換される、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と合わせて、１つ以上のＲ５基で置換された５員または６員の縮合複素環を形成し；
Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−フェニルおよび−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリル基は、５員または６員の脂肪族複素環または任意選択によりベンゾ縮合された芳香族複素環であり、かつＲ３は、任意選択により１つ以上のＲ６基で置換され；
Ｒ４およびＲ８の各々は、Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−ヘテロシクリルおよび−ＣＯＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍから選択され、ここで、ヘテロシクリル基は、５員または６員の脂肪族複素環または任意選択によりベンゾ縮合された芳香族複素環であり；
Ｒ５の各例は、独立して、
−Ｈ、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ１〜６アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ２〜６アルケニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−フェニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ＝Ｃ−Ｐｈ、および
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキルであって、ヘテロシクリル基は、５員、６員または７員の脂肪族複素環または任意選択によりベンゾ縮合された芳香族複素環である、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ６の各例は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−ＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ−Ｃ１〜６ジアルキルからなる群から選択され；
ｎおよびｍは、整数であり、ここで、ｎの各例は、独立して、２または３から選択され、かつｍの各例は、独立して、０または１から選択され；
ただし、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルでないことを条件とする）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2019518771.tif 000373
（式中、
Ａは、ＳおよびＯから選択され；
Ｘ１は、ＣおよびＮから選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、
−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ１〜３アルキル−アミノであって、アミノ基は、任意選択により１または２つのアセチルまたはＣ１〜３アルキル基で置換される、−Ｃ１〜３アルキル−アミノ、および
−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、ヘテロシクリル基は、イミダゾリル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択され、かつ任意選択により１つ以上のＲ６基で置換される、−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と合わせて、１つ以上のＲ５基で置換された５員または６員の縮合複素環を形成し；
Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨ−ピペラジニル、−フェニル、−ピリジニル、−インドリル、−ベンゾイミダゾリル、−ベンゾチアゾリルおよび−ベンゾピラゾリルから選択され、ここで、Ｒ３は、任意選択により１つ以上のＲ６基で置換され；
Ｒ４およびＲ８の各々は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ２、−ピペラジニル、−インドリルおよびＣＯＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍから選択され；
Ｒ５の各例は、独立して、
−Ｈ、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ１〜３アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ２〜３アルケニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−フェニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ＝Ｃ−Ｐｈ、および
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキルであって、ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびインドリルから選択される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ６の各例は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ２、−ＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅからなる群から選択され；
ｎおよびｍは、整数であり、ここで、ｎの各例は、独立して、２または３から選択され、かつｍの各例は、独立して、０または１から選択され；
ただし、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルでないことを条件とする）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルでなく、かつＲ８は、Ｈでないことを条件とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８は、Ｈではない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、Ｃである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、−ＮＨ２および−ＮＨＲ５からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、Ｓである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、−ＣＦ３および−インドリルからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記療法は、感染症の治療または予防である、請求項１１に記載の使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記感染症は、細菌、真菌または寄生虫感染症である、請求項１２に記載の使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）およびマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるかまたは併発される細菌感染症である、請求項１１に記載の使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記細菌感染症は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）から選択される細菌種によって引き起こされるかまたは併発される、請求項１４に記載の使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記感染症は、細菌、真菌または寄生虫感染症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）およびマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるかまたは併発される細菌感染症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記細菌感染症は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）から選択される細菌種によって引き起こされるかまたは併発される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
細菌のリボヌクレアーゼＰ活性の阻害における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２３】
殺菌薬としての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２４】
薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤および／または担体と合わせて、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗感染症薬として有用な複素環式化合物に関する。本発明は、そのような化合物を投与することによって感染症を治療する方法にさらに関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤耐性は、世界的な公衆衛生に対してますます深刻な脅威となっている。新たな抵抗機序が発生し、世界的に広がることで、細菌、寄生虫および真菌によって引き起こされる様々な感染症の効果的な予防および治療に脅威を与えている。
【０００３】
提起された脅威を示すために、いくつかの例を挙げることができる。２０１３年に約５０万の多剤耐性結核の新たな症例があった。熱帯熱マラリアに対して最も有効な治療であるアルテミシニン系併用療法に対する抵抗性が大メコン圏において検出された。ＭＲＳＡなどの高度耐性細菌が高い院内感染率をもたらしている。このような薬剤耐性感染症を有する患者は、非耐性細菌に感染した患者と比較して臨床成績の悪化および死亡のリスクが増大する。１０の国々が、最終手段（第３世代セファロスポリン）の治療に対する耐性のために淋病が治療不能であった症例を報告した。そのため、淋病は、直ちに治療不能となる可能性がある。
【０００４】
このように、治療における使用のための新規の抗感染症薬に対して高くかつ喫緊の必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、感染症の治療または予防に有用な化合物を提供することである。さらなる目的は、細菌、真菌または寄生虫感染症などの感染症を治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの目的は、添付の特許請求の範囲により開示される化合物によって達成される。
【０００７】
化合物は、式Ｉ：
【化１】
2019518771.tif 000003
（式中、
Ａは、ＳおよびＯから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々は、独立して、ＣおよびＮから選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、
−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキル−アミノであって、アミノ基は、任意選択により１または２つのＣ１〜６アシルまたはＣ１〜６アルキル基で置換される、−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、および
−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルであって、ヘテロシクリル基は、５員または６員の脂肪族ヘテロシクリルまたは任意選択によりベンゾ縮合された芳香族ヘテロシクリルであり、かつ任意選択により１つ以上のＲ６基で置換される、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と合わせて、１つ以上のＲ５基で置換された５員または６員の縮合複素環を形成し；
Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−フェニルおよび−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリル基は、５員または６員の脂肪族複素環または任意選択によりベンゾ縮合された芳香族複素環であり、かつＲ３は、任意選択により１つ以上のＲ６基で置換され；
Ｒ４およびＲ８の各々は、Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−ヘテロシクリルおよび−ＣＯＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍから選択され、ここで、ヘテロシクリル基は、５員または６員の脂肪族複素環または任意選択によりベンゾ縮合された芳香族複素環であり；
Ｒ５の各例は、独立して、
−Ｈ、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ１〜６アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ２〜６アルケニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−フェニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ＝Ｃ−Ｐｈ、および
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキルであって、ヘテロシクリル基は、５員、６員または７員の脂肪族複素環または任意選択によりベンゾ縮合された芳香族複素環である、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ６の各例は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−ＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ−Ｃ１〜６ジアルキルからなる群から選択され；
ｎおよびｍは、整数であり、ここで、ｎの各例は、独立して、２または３から選択され、かつｍの各例は、独立して、０または１から選択され；
ただし、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルでないことを条件とする）
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０００８】
したがって、式Ｉで定義される化合物または塩を感染症、特に細菌感染症の治療または予防において使用することができる。
【０００９】
理論に束縛されるものではないが、上に開示される化合物は、少なくとも部分的にリボヌクレアーゼＰの阻害により、それらの抗菌作用を果たす。リボヌクレアーゼＰは、全ての生細胞に存在するリボ核タンパク質複合体である。それは、ｔＲＮＡ前駆体および類似の分子からの５’リーダー配列の除去を触媒する。細菌では、リボヌクレアーゼＰは、１つのＲＮＡサブユニットおよび小さい塩基性タンパク質からなり、触媒活性がそのＲＮＡサブユニットに関連していることが示されている。リボヌクレアーゼＰは、細菌の生存に不可欠であり、かつリボヌクレアーゼＰの構造が細菌と真核生物との間で異なるため、潜在的に有望な薬物標的である。例えば、細菌において重要なＰ−１５ループは、抗菌薬の設計にとって有望な標的である。
【００１０】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化２】
2019518771.tif 000004
を有する化合物のサブセットまたはその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００１１】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、
Ａは、ＳおよびＯから選択され；
Ｘ１は、ＣおよびＮから選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、
−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ１〜３アルキル−アミノであって、アミノ基は、任意選択により１または２つのアセチルまたはＣ１〜３アルキル基で置換される、−Ｃ１〜３アルキル−アミノ、および
−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、ヘテロシクリル基は、イミダゾリル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択され、かつ任意選択により１つ以上のＲ６基で置換される、−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と合わせて、１つ以上のＲ５基で置換された５員または６員の縮合複素環を形成し；
Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨ−ピペラジニル、−フェニル、−ピリジニル、−インドリル、−ベンゾイミダゾリル、−ベンゾチアゾリルおよび−ベンゾピラゾリルから選択され、ここで、Ｒ３は、任意選択により１つ以上のＲ６基で置換され；
Ｒ４およびＲ８の各々は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ２、−ピペラジニル、−インドリルおよびＣＯＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍから選択され；
Ｒ５の各例は、独立して、
−Ｈ、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ１〜３アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ２〜３アルケニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−フェニル、
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ＝Ｃ−Ｐｈ、および
任意選択により１つ以上のＲ６基で置換された−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキルであって、ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびインドリルから選択される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ６の各例は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ２、−ＮＨｍ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］２〜ｍ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅ２からなる群から選択され；
ｎおよびｍは、整数であり、ここで、ｎの各例は、独立して、２または３から選択され、かつｍの各例は、独立して、０または１から選択され；
ただし、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルでないことを条件とする、構造を有し得る。
【００１２】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルでなく、かつＲ８は、Ｈでないことを条件とする、構造を有し得る。
【００１３】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ８は、Ｈではない、構造を有し得る。そのため、本発明の化合物は、Ｒ１位、Ｒ３位およびＲ８位または代わりにＲ２位、Ｒ３位およびＲ８位に置換基を有し得る。こうして置換された化合物は、感染症の治療または予防において特に有効であることが見出された。
【００１４】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、Ｃである、構造を有し得る。
【００１５】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ１は、Ｈである、構造を有し得る。
【００１６】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ２は、−ＮＨ２および−ＮＨＲ５からなる群から選択される、構造を有し得る。
【００１７】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である、構造を有し得る。
【００１８】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ２は、Ｈである、構造を有し得る。
【００１９】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ４は、Ｈである、構造を有し得る。
【００２０】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ａは、Ｓである、構造を有し得る。
【００２１】
式ＩまたはＩＩの化合物は、構造であって、Ｒ３は、−ＣＦ３および−インドリルからなる群から選択される、構造を有し得る。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、本発明の目的は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するための、上に開示される式ＩまたはＩＩによる化合物によって達成される。療法は、感染症の治療または予防であり得る。感染症は、細菌、真菌または寄生虫感染症であり得る。感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）およびマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるかまたは併発される細菌感染症であり得る。細菌感染症は、群：Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）から選択される細菌種によって引き起こされ得るかまたは併発され得る。細菌感染症は、群：Ｍ．フォルトゥイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．フレイ（Ｍ．ｐｈｌｅｉ）、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）から選択される細菌種によって引き起こされ得るかまたは併発され得る。
【００２３】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の目的は、感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の上に開示される化合物を投与することを含む方法によって達成される。感染症は、細菌、真菌または寄生虫感染症であり得る。感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）およびマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるかまたは併発される細菌感染症であり得る。細菌感染症は、群：Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）から選択される細菌種によって引き起こされ得るかまたは併発され得る。細菌感染症は、群：Ｍ．フォルトゥイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．フレイ（Ｍ．ｐｈｌｅｉ）、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）から選択される細菌種によって引き起こされ得るかまたは併発され得る。
【００２４】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の目的は、細菌のリボヌクレアーゼＰ活性の阻害における、上に開示される化合物またはその塩の使用によって達成される。
【００２５】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の目的は、殺菌薬としての、上に開示される化合物またはその塩の使用によって達成される。
【００２６】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の目的は、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤および／または担体と合わせて、上に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物によって達成される。
【００２７】
さらなる態様、目的および利点は、添付の図面を参照する下記の詳細な説明において定義される。
【００２８】
本発明ならびにそのさらなる目的および利点の理解のために、以下に述べる詳細な説明を添付の図面とともに読むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＩを示す。
【図２】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＩＩを示す。
【図３】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＩＩＩを示す。
【図４】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＩＶを示す。
【図５】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＶを示す。
【図６】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＶＩを示す。
【図７】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＶＩＩを示す。
【図８】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＶＩＩＩを示す。
【図９】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＩＸを示す。
【図１０】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸを示す。
【図１１】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＩを示す。
【図１２】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＩＩを示す。
【図１３】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＩＩＩを示す。
【図１４】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＩＶを示す。
【図１５】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＶを示す。
【図１６】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＶＩを示す。
【図１７】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＩＩＩを示す。
【図１８】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＩＶを示す。
【図１９】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＶを示す。
【図２０】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＶＩを示す。
【図２１】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＶＩＩを示す。
【図２２】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＶＩＩＩを示す。
【図２３】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＶＩＸを示す。
【図２４】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＸを示す。
【図２５】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＸＩを示す。
【図２６】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＸＩＩを示す。
【図２７】本発明に従って選択された化合物の合成のための一般的な合成スキームＸＸＸＩＩＩを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一般的な合成方法
他に明記しない限り、全ての反応を乾燥窒素およびまたはアルゴン雰囲気下で実施した。他に明記しない限り、全ての未処理の出発物質、溶媒および試薬を民間の供給元（例えば、ＡＶＲＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｂｅｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｕｌｔｒａ  Ｌａｂｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｈｏｕｓｅ、ＲＦＣＬ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｓｐｅｃｔｒｏ  Ｃｈｅｍ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｌｅｏｎｉｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｌｏｂａ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｙａｎｇｙｕａｎ、ＮｅｏＳｙｎｔｈ．、Ｒａｎｋｅｍなど）から購入し、さらに精製することなくそのまま使用した。代わりに、試薬は、文献において知られている手順によって合成され得る。
【００３１】
以下の略称が使用され、示される定義を有する：ＭＨｚは、メガヘルツ（周波数）であり、ｍは、多重項であり、ｔは、三重項であり、ｄは、二重項であり、ｓは、一重項であり、ｂｒは、広幅であり、ＣＤＣｌ３は、重クロロホルムであり、ｃａｌｃｄは、計算値であり、ｍｉｎは、分であり、ｈは、時間であり、ｇは、グラムであり、ｍｍｏｌは、ミリモルであり、ｍＬは、ミリリットルであり、Ｎは、規定度（濃度）であり、Ｍは、モル濃度（濃度）であり、μＭは、マイクロモル濃度であり、ｅｅは、エナンチオマー過剰率であり、ｄｅは、ジアステレオマー過剰率であり、℃は、摂氏度であり、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィー−質量分析であり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＥＡは、ジエチルアミンであり、ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＨは、エチルアルコールであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ＲＴは、室温であり、ＨＣｌは、塩化水素または塩酸であり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＥｔＭｇＢｒは、臭化エチルマグネシウムであり、ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり、Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり、Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり、ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＩＰＡは、ジイソプロピルアミンであり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミンであり、ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＮＣＳは、Ｎ−クロロコハク酸イミドであり、ＴＢＡＢは、テトラブチル臭化アンモニウムである。
【００３２】
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）ＯｎｅおよびＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）自動フラッシュ精製システムは、各々の手順において記載されている溶出液の組合せを用いる粗生成物の精製のために使用された。フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｈｅｍＬａｂｓのシリカゲル（６０〜１００、１００〜２００および２３０〜４００メッシュ）を用いて窒素および／または圧縮空気により行われた。分取薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル（ＧＦ  １５００μＭ  ２０×２０ｃｍおよびＧＦ  ２０００μＭ  ２０×２０ｃｍ  ｐｒｅｐ−ｓｃｏｒｅｄプレート、Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）を用いて実施された。薄層クロマトグラフィーは、プレコートシリカゲルシート（Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４）を用いて実施された。目視による検出を紫外線、ｐ−アニスアルデヒド染色、ニンヒドリン染色、ジニトロフェニルヒドラジン染色、過マンガン酸カリウム染色またはヨウ素により行った。低温での反応を、冷浴、例えば０℃のＨ２Ｏ／氷および−７８℃のアセトン／ドライアイスを用いて行った。ＬａｂＩｎｄｉａのＭＲ−ＶＩＳ視覚的溶融範囲装置を用いて融点を決定した。１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｖ４００分光計、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（特に別の指定がない場合）を用いて４００ＭＨｚ、周囲温度において、内部標準としてテトラメチルシランを使用して記録された。化学シフト値は、δ（百万分率）で示されている。全ての中間体および最終化合物の質量スペクトルは、６１５０  ＳＱＤ装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣ−ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（登録商標）を用いて記録された。ＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（登録商標）ＵＨＰＬＣおよびＡｌｌｉａｎｃｅ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて記録された。ＬＣＭＳスペクトルは、Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×２．７ｍｉｃ）および／またはＸ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×３．０ミクロン）カラムを用いる、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）検出ＬＣ−ＭＳ機器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００（登録商標）ＬＣＭＳ／Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０（登録商標）ＵＨＰＬＣ−ＳＱＤを使用して記録された。最終化合物のそれぞれの純度は、ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ（登録商標）ＰＤＡまたは６１５０  ＳＱＤ機器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）ＤＡＤを用いて検出された。
【００３３】
式ＩおよびＩＩによる化合物は、従来の有機合成方法を用いて調製される。好適な合成経路を下記の一般的な反応スキームにおいて示す。当業者は、本明細書に記載される置換基が、本明細書に記載される合成方法に適合しない場合、置換基が、反応条件に対して安定な好適な保護基によって保護され得ることを理解するであろう。保護基を反応シーケンスの好適な段階で除去して、所望の中間体または目的の化合物をもたらすことができる。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られており、それらの例をＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）に見出すことができる。一部の例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特異的に選択され得る。これらの状況下において、反応条件により、選択された置換基を中間体化合物として有用であるかまたは目的の化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【実施例】
【００３４】
合成の説明
図１は、選択された３，Ｎ−１０−二置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＩを示す。２−アミノチオフェノール（Ｉａ）のハロゲン化アリール（Ｉｂ）との求核置換により、対応するチオエーテル（Ｉｃ）を得た。チオエーテル（Ｉｃ）のＮ−ホルミル化に続くスマイルス転位により、３−置換フェノチアゼン（Ｉｅ）を得た。塩基としてＮａＨを用いる異なるアルキルハロゲン化物によるＩｅのＮ−アルキル化により、対応するＮ−１０−アルキル化フェノチアゼン（ＩｆおよびＩｈ）を得た。モノハロアルキル化フェノチアゼン（Ｉｆ）を求核剤（アミンおよびアルコール）と反応させ、その後、ＨＣｌを用いて塩を調製して、対応する塩（Ｉｈ）を得た。Ｉｈのエステル類似体の場合、エステル加水分解に続いてアミドを形成して標題の化合物（Ｉｉ）を得た。
【００３５】
図２は、選択された１，３，Ｎ−１０−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＩＩを示す。２−アミノチオフェノール（ＩＩａ）のハロゲン化アリール（ＩＩｂ）との求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、１，３−二置換フェノチアゼン（ＩＩｃ）を得、これをＰｄ／Ｃにより還元して、対応する１−アミノ置換フェノチアゼン（ＩＩｄ）を得た。フェノチアゼン（ＩＩｄ）を、塩基としてＮａＨを用いて異なるアルキルハロゲン化物によりＮ−１０位で選択的にアルキル化して、対応するＮ−１０−アルキル化フェノチアジン（ＩＩｅ）を得た。Ｎ−１０−アルキル化フェノチアゼン（ＩＩｅ）をアミンと反応させてＩＩｆを得た。酸塩化物または酸との反応によるアミン（ＩＩｆ）のアミド形成により、対応するアミド類似体（ＩＩｇ）を得た。ＨＣｌを用いるＩＩｇの脱保護により標題の化合物ＩＩｈを得た。ＩＩｆのＣＳＣｌ２との反応に続くＮＨ３との反応により、標題の化合物ＩＩｈを得た。
【００３６】
スキームＩＩの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を続ける。
【００３７】
化合物８７：１−（１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）チオ尿素
【化３】
2019518771.tif 000005
工程１：１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化４】
2019518771.tif 000006
２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（８．０ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８．８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣をＥｔＯＨ、続いてＨ２Ｏで洗浄して、茶色固体として標題の化合物を得た（１６．０ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ）＋．
【００３８】
工程２：３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化５】
2019518771.tif 000007
１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（５．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品、０．４ｇ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、淡桃色固体として標題の化合物を得た（６．０ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ−Ｈ）＋．
【００３９】
工程３：１０−（３−ヨードプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化６】
2019518771.tif 000008
３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（２．５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中において０℃の窒素雰囲気下で撹拌した溶液に水素化ナトリウム（０．５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌し、続いて１，３−ジヨードプロパン（１．２ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、青色固体として標題の化合物を得た（２．７ｇ、粗製）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４０】
工程４：１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化７】
2019518771.tif 000009
１０−（３−ヨードプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（１．７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にヨウ化カリウム（１．６ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のジメチルアミン（０．２５ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：１０）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色固体として標題の化合物を得た（０．２６ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．６１（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４１】
工程５：３−（１−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化８】
2019518771.tif 000010
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（０．１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸水素ナトリウム溶液（０．０２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を冷却条件下で添加し、反応混合物を同一の温度で１時間撹拌し、チオホスゲン（０．０３７ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た（０．０６ｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００４２】
工程６：１−（１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）チオ尿素
【化９】
2019518771.tif 000011
３−（１−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に水性アンモニア（０．２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：９）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として標題の化合物を得た（０．０１０ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９４．６５％．
【００４３】
表ＩＩに、スキームＩＩの方法により合成される化合物の例を列挙する。
【００４４】
【表１】
2019518771.tif 000012
【００４５】
図３は、選択された１，３−二置換フェノチアゼンの合成のための一般的な反応スキームＩＩＩを示す。２−アミノチオフェノール／２−アミノフェノール（ＩＩＩａ）の置換ハロゲン化アリール（ＩＩＩｂ）との求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、置換フェノチアゼン／置換フェノキサジン（ＩＩＩｃ）を得た。化合物ＩＩＩｃをＰｄ／Ｃを用いて還元して、対応する１−アミノフェノチアゼン／１−アミノフェノキサジン（ＩＩＩｄ）を得た。化合物ＩＩＩｄを酸塩化物または酸と反応させて、対応するアミドＩＩＩｅを形成し、さらに脱保護して、対応する標題の化合物ＩＩＩｇを得た。化合物ＩＩＩｄの様々なアルデヒドとの還元的アミノ化により、対応するｎ−アルキル化フェノチアジンＩＩＩｆを得、これをさらに脱保護して、対応する標題の化合物ＩＩＩｇを得た。化合物ＩＩＩｇのさらなる還元的アミノ化に続く脱保護により、ＩＩＩｋを得た。
【００４６】
スキームＩＩＩの方法により合成されるいくつかの化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【００４７】
化合物１０５：３−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０】
2019518771.tif 000013
工程１：１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化１１】
2019518771.tif 000014
２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（１０．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１．１ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、得られた固体を水、続いてＥｔＯＨで洗浄して、茶色固体として標題の化合物を得た（２５．０ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４８】
工程２：３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化１２】
2019518771.tif 000015
１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（２５ｇ、８０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品、５ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２ガス（バルーン）下において室温で１６時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、淡桃色固体として標題の化合物を得た（２０ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４９】
工程３：（３−（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３】
2019518771.tif 000016
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１０．３ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ｍＬ）中で撹拌した溶液にＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（１０ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶出液として２０％酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の標題の化合物を得た（６ｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．０９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）−．
【００５０】
工程４：３−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１４】
2019518771.tif 000017
（３−（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、室温で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンでトリチュレートして、灰白色固体として標題の化合物を得た（２ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．１８−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６５％．
【００５１】
化合物１３３：Ｎ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化１５】
2019518771.tif 000018
工程１：１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化１６】
2019518771.tif 000019
２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（１０．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１．１ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、得られた固体を水、続いてＥｔＯＨで洗浄して、茶色固体として標題の化合物を得た（２５．０ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５２】
工程２：３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化１７】
2019518771.tif 000020
１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（２５ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品、５ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２ガス（バルーン）により、室温で１６時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、淡桃色固体の標題の化合物を得た（２０ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５３】
工程３：（３−（（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
2019518771.tif 000021
３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（１０ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液にＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１１ｇ、１７７．３ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た（１１ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．７７−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，３Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５４】
工程４：Ｎ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化１９】
2019518771.tif 000022
（３−（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル、続いてヘキサンでトリチュレートした。粗生成物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をアセトニトリルでトリチュレートして、淡黄色固体の標題の化合物を得た（５ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．６５−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７８％．
【００５５】
化合物１４０：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化２０】
2019518771.tif 000023
工程１：１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化２１】
2019518771.tif 000024
２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（１０．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１．１ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、得られた固体を水、続いてＥｔＯＨで洗浄して、茶色固体として標題の化合物を得た（２５．０ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５６】
工程２：３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化２２】
2019518771.tif 000025
１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（２５ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品、５ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２ガス（バルーン）下において室温で１６時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、淡桃色固体として標題の化合物を得た（２０ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５７】
工程３：４−（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
2019518771.tif 000026
３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１１．２６ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をさらに精製することなく次の工程にそのまま取り入れた（１３ｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５８】
工程４：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化２４】
2019518771.tif 000027
４−（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で撹拌した溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残渣を、溶出液として８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルにより精製して、黒色固体の標題の化合物を得た（６．５８ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５９】
工程５：（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
2019518771.tif 000028
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（５．５８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）中で撹拌した溶液に（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出液として８％メタノール／ジクロロメタン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（４ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ−Ｈ）＋．
【００６０】
工程６：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化２６】
2019518771.tif 000029
（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で５時間撹拌して反応させた。反応混合物を濃縮し、ペンタンで洗浄した。粗生成物を水中に溶解させて、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、濾過し、固体をジエチルエーテル、続いてｎ−ペンタンでトリチュレートして、茶色固体として所望の生成物であるＮ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミンを得た（３．９ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．４１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２，８２−２．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１０％．
【００６１】
表ＩＩＩに、スキームＩＩＩの方法により合成される化合物の例を列挙する。
【００６２】
【表２】
2019518771.tif 000030
【００６３】
【表３】
2019518771.tif 000031
【００６４】
【表４】
2019518771.tif 000032
【００６５】
【表５】
2019518771.tif 000033
【００６６】
【表６】
2019518771.tif 000034
【００６７】
スキームＩＶ：３，Ｎ−１０−二置換フェノチアゼンの合成
図４は、選択された３，Ｎ−１０−二置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＩＶを示す。２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（ＩＶａ）の１−クロロ−２−ニトロベンゼン（ＩＶｂ）との求核置換により、化合物ＩＶｃを得た。化合物ＩＶｃのＮ−ホルミル化に続くスマイルス転位により、３−ブロモフェノチアゼン（ＩＶｅ）を得た。ＮａＨを用いる臭化アルキルによる化合物ＩＶｅのＮ−アルキル化により、Ｎ−１０−アルキル化フェノチアゼン（ＩＶｆ）を得た。化合物ＩＶｆの求核置換に続く還元および得られたアミンの保護により、化合物ＩＶｇを得た。並行して、化合物ＩＶｆのアミンとの反応により、化合物ＩＶｈを得た。化合物ＩＶｇおよびＩＶｈのアリールボラン化合物との鈴木カップリングにより、対応する３−アリールフェノチアゼン（ＩＶｊおよびＩＶｉ）を得た。化合物ＩＶｊおよびＩＶｉの脱保護により、標題の化合物ＩＶｌおよびＩＶｋを得る。最後に、ＩＶｋと塩化アシルまたはハロゲン化アルキルの反応により、対応する標題の化合物ＩＶｌを得た。
【００６８】
スキームＩＶの方法により合成されるいくつかの化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【００６９】
化合物１１１：３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化２７】
2019518771.tif 000035
工程１：２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）アニリン
【化２８】
2019518771.tif 000036
１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（５０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（２３ｍＬ、２１５．１６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８．６ｇ、２１５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌して反応させた。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として標題の化合物を得た（６５ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．５３（ｓ，２Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３６（ｍ，１Ｈ）．
【００７０】
工程２：Ｎ−２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）フェニル）ホルムアミド
【化２９】
2019518771.tif 000037
２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）アニリン（６０ｇ）とギ酸（３００ｍＬ）との混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を砕氷に注ぎ、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、黄色固体として標題の化合物を得た（５０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）．
【００７１】
工程３：３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン
【化３０】
2019518771.tif 000038
Ｎ−２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）フェニル）ホルムアミド（５０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）中で撹拌した溶液にＫＯＨ（２５ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を水中で懸濁させ、５時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、淡茶色固体として標題の化合物を得た（４０ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【００７２】
工程４：３−ブロモ−１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化３１】
2019518771.tif 000039
３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン（１８ｇ、６４．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に水素化ナトリウム（３．８ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に３−ブロモクロロプロパン（１２．２ｇ、７７．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌を続けた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物（２０ｇ）をさらに精製することなく、次の工程にそのまま取り入れた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【００７３】
工程５：３−（３−ブロモ−１０Ｈフェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化３２】
2019518771.tif 000040
３−ブロモ−１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン（１５ｇ、４２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に２ＭのＮ，Ｎ−ジメチルアミンのＴＨＦ（４．７ｍＬ、８４．５７ｍｍｏｌ）溶液、リン酸カリウム（２６．９ｇ、１２６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を氷冷水、続いて塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルにより精製して、茶色液体として標題の化合物を得た（８ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【００７４】
工程６：２−（１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
2019518771.tif 000041
３−（３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（５０／５ｍＬ）混合物中の溶液に炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル）ボロン酸（３．２ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。反応混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１０分間パージし、１６時間還流した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルにより精製して、茶色の粘稠液体として標題の化合物を得た（２ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７５】
工程７：３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化３４】
2019518771.tif 000042
２−（１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルにより精製して、灰白色固体として３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを得た（１．３ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．９４（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，２Ｈ），１１．４０  ９ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７６】
例１５０：３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミン
【化３５】
2019518771.tif 000043
工程１：２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）アニリン
【化３６】
2019518771.tif 000044
１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（５０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（２３ｍＬ、２１５．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８．６ｇ、２１５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として標題の化合物を得た（６５ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．５３（ｓ，２Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３６（ｍ，１Ｈ）．
【００７７】
工程２：Ｎ−２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）フェニル）ホルムアミド
【化３７】
2019518771.tif 000045
２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）アニリン（６０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）とギ酸（３００ｍＬ）との混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を砕氷に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、黄色固体として標題の化合物を得た（５０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）．
【００７８】
工程３：３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン
【化３８】
2019518771.tif 000046
Ｎ−２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）フェニル）ホルムアミド（５０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）中で撹拌した溶液にＫＯＨ（２５ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、淡茶色固体として標題の化合物を得た（４０ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【００７９】
工程４：３−ブロモ−１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化３９】
2019518771.tif 000047
３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン（１８ｇ、６４．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に水素化ナトリウム（３．８ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に３−ブロモクロロプロパン（１２．２ｇ、７７．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物（２０ｇ）をさらに精製することなく、次の工程にそのまま取り入れた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【００８０】
工程５：１０−（３−アジドプロピル）−３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン
【化４０】
2019518771.tif 000048
３−ブロモ−１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン（１０ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液にアジ化ナトリウム（１０．９ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として１００％ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して、粘稠固体として所望の精製物を得た（９ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【００８１】
工程６：３−（３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミン
【化４１】
2019518771.tif 000049
１０−（３−アジドプロピル）−３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン（９ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物中で撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（１３ｇ、４９．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に取り入れた（９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ，Ｍ＋２Ｈ）＋．
【００８２】
工程７：（３−（３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2019518771.tif 000050
３−（３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミン（９ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液にＥｔ３Ｎ（７．４ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．６ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して、茶色の粘稠液体として所望の生成物を得た（９ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．７４−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋２）＋．
【００８３】
工程８：２−（１０−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
2019518771.tif 000051
（３−（３−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル）ボロン酸（１．３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（５５／５ｍＬ）の混合物中で撹拌した溶液に炭酸カリウム（０．９ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。反応混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１０分間パージし、１２時間還流した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して、茶色の粘稠液体として標題の化合物を得た（１．６ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８４】
工程９：３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミン
【化４４】
2019518771.tif 000052
２−（１０−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＴＦＡ（１２ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色固体として３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンを得た（１．９ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７８−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４５％．
【００８５】
表ＩＶに、スキームＩＶの方法により合成される化合物のいくつかの例を列挙する。
【００８６】
【表７】
2019518771.tif 000053
【００８７】
【表８】
2019518771.tif 000054
【００８８】
【表９】
2019518771.tif 000055
【００８９】
図５は、選択された１，３−二置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＶを示す。２−アミノチオフェノール（Ｖａ）のハロゲン化アリール（Ｖｂ）との求核置換に続く、ＮａＯＨを用いるその場でのスマイルス転位により、１，３−二置換フェノチアゼン（Ｖｃ）を得る。化合物Ｖｃの異なるアミンとの酸−アミンカップリングにより、対応するアミドＶｄを得た。ＶｄのＮＯ２基をＰｄ／Ｃを用いて還元して、対応するアミン化合物Ｖｅを得た。対応する酸または酸塩化物を用いる化合物Ｖｅのアミド形成に続くアミン基の脱保護により、標題の化合物Ｖｈを得た。カルボニル化合物による化合物Ｖｅの並行した還元的アミノ化に続く脱保護により、標題の化合物Ｖｈを得た。
【００９０】
表Ｖに、スキームＶの方法により合成される化合物のいくつかの例を列挙する。
【００９１】
【表１０】
2019518771.tif 000056
【００９２】
図６は、選択された３，Ｎ−１０−二置換アザフェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＶＩを示す。置換アミノチオフェノール（ＶＩａ）の２−クロロ−３−ニトロピリジン（ＶＩｂ）との求核置換により、化合物ＶＩｃを得る。ＶＩｃのアセチル化に続くスマイルス転位により、化合物ＶＩｅを得た。ＨＣｌを用いる化合物ＶＩｅの脱保護により、３−ハロアザフェノチアゼンＶＩｆを得る。塩化アルキル／ＮａＨを用いる化合物ＶＩｆのアルキル化に続くアリールボロン酸による鈴木カップリングにより、標題の化合物ＶＩｈを得た。
【００９３】
スキームＶＩの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【００９４】
化合物１３５：３−（７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化４５】
2019518771.tif 000057
工程１：４−ブロモ−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）チオ）アニリン
【化４６】
2019518771.tif 000058
４−ブロモ−２アミノ−ベンゼンチオール（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ３−ニトロ−ピリジン（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をエタノール中で攪拌した溶液に水酸化ナトリウム（１．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で４時間、攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、固体をＤＭ水で洗浄し、完全に乾燥させて、黄色固体として所望の生成物を得た（１．３ｇ、４２％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．５５（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９５】
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）チオ）フェニル）アセトアミド
【化４７】
2019518771.tif 000059
４−ブロモ−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）チオ）アニリン（１．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に無水酢酸（２．８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＭ水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をエーテルで洗浄して、淡黄色固体として標題の化合物を得た（２ｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９６】
工程３：７−ブロモ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン
【化４８】
2019518771.tif 000060
Ｎ−（４−ブロモ−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）チオ）フェニル）アセトアミド（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＫＯＨ（０．９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を、溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、暗黒色固体として標題の化合物を得た（１．４ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９７】
工程４：３−（７−ブロモ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化４９】
2019518771.tif 000061
水素化ナトリウム（０．３５０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液に７−ブロモ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加し、撹拌を２０分間続けた。反応混合物に３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（０．１．１２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を、溶出液として５％メタノール／ジクロロメタン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粘着性物質として標題の化合物を得た（０．５５ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９８】
工程５：２−（１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2019518771.tif 000062
３−（７−ブロモ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（０．３０ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（６／２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）１Ｈ−インドル−２−イル）ボロン酸（０．３２０ｇ、０．１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１０分間パージし、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を再び窒素で１０分間パージし、１２時間還流した。反応混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、溶出液として５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカカラムにより精製して、粘着性物質として標題の化合物を得た（０．１２０ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．１６（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，５Ｈ），２．３１−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９９】
工程６：３−（７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化５１】
2019518771.tif 000063
２−（１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、溶出液として１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．０４０ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．８４（ｂｓ，Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度：９９．２％．
【０１００】
表ＶＩに、スキームＶＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を列挙する。
【０１０１】
【表１１】
2019518771.tif 000064
【０１０２】
図７は、選択された３，Ｎ−１０−二置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＶＩＩを示す。フェノチアゼン（ＶＩＩａ）のウロトロピンを用いるＣ−３位でのホルミル化により、３−ホルミルフェノチアゼン（ＶＩＩｂ）を得た。化合物ＶＩＩｂの臭化アルキルによるＮａＨを用いるＮ−１０アルキル化により、化合物ＶＩＩｃを得る。化合物ＶＩＩｃのアミンとの反応により、化合物ＶＩＩｄを得たが、これをさらにアリールジアミンまたはアリールアミノチオールと反応させて、標題の化合物ＶＩＩｅを得る。
【０１０３】
スキームＶＩＩの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１０４】
化合物１４３：３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化５２】
2019518771.tif 000065
工程１：１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルバルデヒド
【化５３】
2019518771.tif 000066
１０Ｈ−フェノチアジン（３．０ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液にヘキサメチレンテトラミン（３．１５ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で添加し、マイクロ波照射を行った。反応混合物を水中に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてｂｉｏｔａｇｅの精製装置により精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（０．３３ｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．０７（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．９４（４，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０５】
工程２：１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルバルデヒド
【化５４】
2019518771.tif 000067
ＮａＨ（０．０７８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）溶液に１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルバルデヒド（０．３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（０．２４７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として３％酢酸エチル／ヘキサンを用いてｂｉｏｔａｇｅの精製装置により精製して、粘稠液体として標題の化合物を得た（０．１５ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．１１−１．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０６】
工程３：１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルバルデヒド
【化５５】
2019518771.tif 000068
１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルバルデヒド（０．１５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０ｍＬ）中で撹拌した溶液にリン酸カリウム（０．３１４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として７％メタノール／ジクロロメタンを用いてｂｉｏｔａｇｅの精製装置により精製して、粘稠液体として標題の化合物を得た（０．１ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０７】
工程４：３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化５６】
2019518771.tif 000069
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−ベンゼンチオール（０．０２４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として７％メタノール／ジクロロメタンを用いてｂｉｏｔａｇｅの精製装置により精製して、緑色固体として標題の化合物を得た（０．０１２ｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３８％．
【０１０８】
表ＶＩＩに、スキームＶＩＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０１０９】
【表１２】
2019518771.tif 000070
【０１１０】
図８は、選択された１，３，７−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＶＩＩＩを示す。置換アリールアミノチオール（ＶＩＩＩａ）のハロゲン化アリール（ＶＩＩＩｂ）との求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、三置換フェノチアジン（ＶＩＩＩｃ）を得た。ＶＩＩＩｃのアリールボロン酸との鈴木カップリングに続くＰｄ／Ｃによるニトロ基の還元により、化合物ＶＩＩＩｅを得る。環状ケトンによるＶＩＩＩｅの還元的アミノ化に続く、ＨＣｌを用いる脱保護により、標題の化合物ＶＩＩＩｇを得た。
【０１１１】
スキームＶＩＩＩの方法により合成されるいくつかの化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１１２】
化合物２１２：７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミントリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2019518771.tif 000071
工程１：７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化５８】
2019518771.tif 000072
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（０．９ｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０７ｇ、３．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．２３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、黒色固体として標題の化合物を得た（０．９ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１１３】
工程２：７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化５９】
2019518771.tif 000073
７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（０．７ｇ、１．７８９ｍｍｏｌ））を１，４−ジオキサン／水（２：１）中で撹拌した溶液に（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル）ボロン酸（０．７ｇ、２．６８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンガスで１５分間パージした。反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０７３ｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブ内において１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２．３）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡茶色固体として標題の化合物を得た（０．１５ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１４】
工程３：７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化６０】
2019518771.tif 000074
７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（０．１５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２．３）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡緑色固体として標題の化合物を得た（０．０１ｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９５．０９％．
【０１１５】
工程４：２−（９−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2019518771.tif 000075
７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０６９ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶出液を用いてシリカゲルで精製して、標題の化合物を得た（０．０２ｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１６】
工程５：７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミントリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2019518771.tif 000076
２−（９（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として水／アセトニトリル中の０．０１％ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黒色固体として標題の化合物を得た（０．００４ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ，遊離塩基＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：８９．９％．
【０１１７】
化合物２４２：Ｎ−（７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミド
【化６３】
2019518771.tif 000077
工程１：７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化６４】
2019518771.tif 000078
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ））をエタノール（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．９５ｇ、２２．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．５２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、黒色固体として標題の化合物を得た（５ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８．９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１１８】
工程２：７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化６５】
2019518771.tif 000079
７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ））を１，４−ジオキサン／水（２：１）（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液に（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル）ボロン酸（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンガスで１５分間パージした。反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブ内において１００℃で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黒色固体として標題の化合物を得た（０．２５ｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１１９】
工程３：７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化６６】
2019518771.tif 000080
７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（０．２５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素雰囲気下において室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２．３）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡緑色固体として標題の化合物を得た（０．０７ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２０】
工程４：（３−（（７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2019518771.tif 000081
７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（０．０７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ））をピリジン（３ｍＬ）中で撹拌した溶液にＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）を添加し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．０６４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡茶色固体の標題の化合物を得た（０．０２ｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
工程５：Ｎ−（７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミド
【化６８】
2019518771.tif 000082
（３−（（７−（１Ｈ−インドル−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２ｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ））をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をｎ−ペンタン−ジエチルエーテルにより再結晶して、淡緑色固体として標題の化合物を得た（０．００１ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度；９８．４２％．
【０１２２】
表ＶＩＩＩに、スキームＶＩＩＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０１２３】
【表１３】
2019518771.tif 000083
【０１２４】
図９は、選択された１，３，８−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＩＸを示す。置換２−アミノチオフェノール（ＩＸａ）のハロゲン化アリール（ＩＸｂ）との求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、標題の化合物ＩＸｃを得た。
【０１２５】
図１０は、選択された１，３，７−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＸを示す。置換２−アミノチオフェノール（Ｘａ）のハロゲン化アリール（Ｘｂ）との求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、標題の化合物Ｘｃを得た。Ｐｄ／Ｃを用いる化合物Ｘｃの還元に続く塩の調製により、標題の化合物Ｘｅを得た。
【０１２６】
図１１は、選択された１，３，８−三置換フェノチアジンの合成のための一般的な合成スキームＸＩを示す。２−ブロモ−５−フルオロアニリン（ＸＩａ）のＮ−アシル化に続く、チオール代替物を用いる求核置換反応により、化合物ＸＩｄを得た。ＮａＯＥｔを用いるアルキル鎖の脱保護に続く求核置換およびスマイルス転位により、化合物ＸＩｇを得る。ＳＯＣｌ２を用いる化合物ＸＩｇの脱保護に続くＰｄ／Ｃを用いる還元により、化合物ＸＩｉを得た。ＸＩｉのＸＩｊとの酸−アミンカップリングに続くＨＣｌを用いる脱保護により、標題の化合物ＸＩｌを得た。
【０１２７】
スキームＸＩの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１２８】
化合物１２４：３−アミノ−Ｎ−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド。ＴＦＡ塩
【化６９】
2019518771.tif 000084
工程１：Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド
【化７０】
2019518771.tif 000085
２−ブロモ−５−フルオロアニリン（３．０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ））、続いて塩化アセチル（１．７ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタンで化合物を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶出液として６％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてｂｉｏｔａｇｅにより精製して、灰白色固体として所望の生成物１４２ａを得た（３．０ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２９】
工程２：３−（（２−アセトアミド−４−フルオロフェニル）チオ）プロパン酸３−エチルヘプチル
【化７１】
2019518771.tif 000086
Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（２．０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロパン酸２−エチルヘキシルをトルエン（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）、続いてキサントホス（０．０４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。続いて、Ｎ２で１０分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、さらにＮ２で１０分間パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶出液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてｂｉｏｔａｇｅにより精製して、灰白色固体として所望の生成物を得た（．１．７ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８６−０．９６．０５（ｍ，７Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０４（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３０】
工程３：ナトリウム２−アセトアミド−４−フルオロベンゼンチオラート
【化７２】
2019518771.tif 000087
３−（（２−アセトアミド−４−フルオロフェニル）チオ）プロパン酸３−エチルヘプチル（０．７ｇ、０．００１８９ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にエタノール（１ｍＬ）中のナトリウムエトキシド溶液を０℃で添加し、続いて０℃で２時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた粗製物（１．０ｇ）を次の工程に進めた。
【０１３１】
工程４：１−（８−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタノン
【化７３】
2019518771.tif 000088
２−アセトアミド−４−フルオロベンゼンチオラート（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌した懸濁液を１００℃で１４時間加熱した。これに５０ｍＬの氷冷水を添加し、化合物をＥｔＯＡｃに抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてｂｉｏｔａｇｅにより精製して、生成物を得た（０．８ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
工程５：８−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化７４】
2019518771.tif 000089
１−（８−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタノン（０．８ｇ、０．００２１５ｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液に塩化チオニル（６ｍＬ）を０℃で添加し、７０Ｃで１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素塩溶液により反応混合物をクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃに抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてｂｉｏｔａｇｅにより精製して、生成物を得た（０．３ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１３３】
工程６：８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化７５】
2019518771.tif 000090
８−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（１４２ｅ、０．３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にｐｄ／Ｃ（５０％、水ウェット品、０．２ｇ）の溶液を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た（０．３ｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３４】
工程７：（３−（（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2019518771.tif 000091
８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（１４２ｆ、０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中で撹拌した溶液にＰＯＣｌ３溶液（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのＤＭ水を添加し、化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてｂｉｏｔａｇｅにより精製して、灰白色固体として標題の化合物１４２を得た（０．０６０ｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１３５】
工程８：３−アミノ−Ｎ−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド。ＴＦＡ塩
【化７７】
2019518771.tif 000092
（３−（（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で撹拌した溶液にＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０％、０．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣにより精製して標題の化合物を得た（０．０２０ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３６−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８９（ｂｓ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，３Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度：９９．１％．
【０１３６】
図１２は、選択されたトリアゾロフェノチアゼンおよびイミダゾロフェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＸＩＩを示す。２−アミノチオフェノール（ＸＩＩａ）のハロゲン化アリール（ＸＩＩｂ）との求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、化合物ＸＩＩｃを得た。Ｐｄ／Ｃを用いる化合物ＸＩＩｃの還元により、化合物ＸＩＩｄを得た。アルデヒド（Ｂ）による化合物ＸＩＩｄの環化に続く脱保護により、イミダゾロフェノチアゼン（ＸＩＩｇ）を得た。並行して、ニトロソ化合物（Ｃ）による化合物ＸＩＩｄの環化により、トリアゾロフェノチアゼン（ＸＩＩｆ）を得た。
【０１３７】
スキームＸＩＩの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１３８】
化合物２３９：２−（４−（４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタンアミン
【化７８】
2019518771.tif 000093
工程１：１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化７９】
2019518771.tif 000094
２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（７．９ｍＬ、７４．０７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８．８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、残渣を濾過し、ＥｔＯＨ、続いてＨ２Ｏで洗浄して、茶色固体として標題の化合物を得た（２０ｇ、８６％）。生成物をＴＬＣにおいて基準と比べた。
【０１３９】
工程２：３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化８０】
2019518771.tif 000095
１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（２５ｇ、１８．１２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で撹拌した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品、５．０ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下において室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、淡茶色固体として標題の化合物を得た（１５ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４０】
工程３：４−（４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８１】
2019518771.tif 000096
３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（０．８ｇ、２．８３６ｍｍｏｌ））をエタノール（３０ｍＬ）およびピロリジン（０．２３ｍＬ、２．８３６ｍｍｏｌ）中で撹拌した溶液に４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｍＬ、２．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡茶色液体として粗化合物を得た（０．３ｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４１】
工程４：１−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン
【化８２】
2019518771.tif 000097
４−（４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、粗製）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶媒系を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として化合物を得た（０．０３５ｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４２】
工程５：（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2019518771.tif 000098
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ））をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として１００％酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として標題の化合物を得た（０．１７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４３】
工程６：２−（４−（４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタンアミン
【化８４】
2019518771.tif 000099
（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５，１−ｋｌ］フェノチアジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、室温で５時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびペンタンにより再結晶して、灰白色固体として標題の化合物を得た（０．０３ｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４８％．
【０１４４】
表ＸＩＩに、スキームＸＩＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０１４５】
【表１４】
2019518771.tif 000100
【０１４６】
図１３は、選択された三置換フェノチアジンの合成のための一般的な反応スキームＸＩＩＩを示す。置換アミノチオールＸＩＩＩａの置換ジニトロハロゲン化アリールＸＩＩＩｂとの求核置換反応に続くその場でのスマイルス転位により、三置換フェノチアゼンＸＩＩＩｃの構造を得た。Ｐｄ／Ｃによるニトロ基還元により、化合物ＸＩＩＩｄを得、それを、適切なケトンを用いて還元的アミノ化して、対応するアミン化合物（ＸＩＩＩｅ）を得、続いて脱保護して標題の化合物ＸＩＩＩｆを得た。
【０１４７】
スキームＸＩＩＩの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１４８】
化合物２２６：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化８５】
2019518771.tif 000101
工程１：７−クロロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化８６】
2019518771.tif 000102
２−アミノ−５−クロロベンゼンチオール（５ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．４ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．５ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を、溶出液としてジクロロメタン／ヘキサン（２％）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黒色固体として標題の化合物２３４ａを得た（３ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１４９】
工程２：７−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化８７】
2019518771.tif 000103
７−クロロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＺｎ粉末（１ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２ｇ、４．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌を続けた。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、黒色固体として標題の化合物を得た（１ｇ、粗製）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．４１（ｂｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
工程３：（２−（４−（（７−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
2019518771.tif 000104
７−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および（２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に酢酸（０．４７ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物にＮａＣＮＢＨ３（０．４９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３％）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黒色固体として標題の化合物を得た（０．１ｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１５１】
工程４：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化８９】
2019518771.tif 000105
（２−（４−（（７−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、灰白色固体として標題の化合物を得た（０．００６ｇ、８％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１４％．
【０１５２】
図１４は、選択された三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＸＩＶを示す。化合物ＸＩＶａの水中加水分解により、置換アミノチオールＸＩＶｂを得、置換ジニトロハロゲン化アリールＸＩＶｃとの求核置換反応に続いて、その場でのスマイルス転位により、三置換フェモチアキシゼン（ｐｈｅｍｏｔｈｉａｘｚｅｎｅ）ＸＩＶｄの構造を得た。Ｐｄ／Ｃによるニトロ基還元により、化合物ＸＩＶｆを得た。適切なケトンによるＸＩＶｆの還元的アミノ化により化合物ＸＩＶｆｇを得、続いて脱保護して化合物ＸＩＶｊを得た。代わりに、化合物ＸＩＶｆｇをＲａｎｙ−Ｎｉにより還元して、対応するアミンを得、続いて脱保護して標題の化合物ＸＩＶｉを得た。
【０１５３】
スキームＸＩＶの方法により合成されるいくつかの化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１５４】
化合物２２７：ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化９０】
2019518771.tif 000106
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール
【化９１】
2019518771.tif 000107
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１ｇ、４．３６４ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＫＯＨ（７．３４ｇ、１３０．９４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷酢酸により０℃で酸性化（約ｐＨ６まで）し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、淡緑色固体として粗製の標題の化合物を得た（０．９５ｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１５５】
工程２：７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化９２】
2019518771.tif 000108
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（０．９ｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＮａＯＨ（０．５２ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２０分間撹拌を続けた。反応混合物に２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０７ｇ、３．９６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏで洗浄して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．９ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１５６】
工程３：９−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル
【化９３】
2019518771.tif 000109
７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（０．８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ））をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液にＣｕＣＮ（０．３６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２．３）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黒色固体として標題の化合物を得た（０．５ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０１５７】
工程４：９−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル
【化９４】
2019518771.tif 000110
９−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル（０．７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に亜鉛粉末（０．１３ｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２ｇ、４．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２．３）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．４ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６．０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１５８】
工程５：（２−（４−（（７−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
2019518771.tif 000111
９−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル（３，０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ））をジクロロエテン（３ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液に（２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４，０．３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、５分間撹拌を続けた。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１０％）混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た（０．０７ｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｂｓ，４Ｈ），２．０７（ｂｓ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｓ，２Ｈ），２．８１（ｂｓ，２Ｈ），３．００（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０１５９】
工程６：（２−（４−（（７−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
2019518771.tif 000112
（２−（４−（（７−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液にラネーＮｉ（０．０５ｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下において２０ｐｓｉの圧力および室温で水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて、淡茶色固体の標題の化合物を得た（０．０８ｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
工程７：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化９７】
2019518771.tif 000113
（２−（４−（（７−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にＨＣｌ／ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加し、４時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．００２ｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８４（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．４７（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｓ，４Ｈ，塩）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．４（Ｍ−Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９７．０３％．
【０１６１】
化合物２１７：９−（（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル
【化９８】
2019518771.tif 000114
（３−（（（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８６、０．０６ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中において０℃で撹拌した溶液にＨＣｌ／ジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を添加し、４時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡茶色固体として標題の化合物を得た（０．０３ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．４２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｓ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｂｓ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８％．
【０１６２】
図１５は、選択された三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＸＶを示す。Ｂｒ２によるフェノチアゼンＸＶａの臭素化により、ジブロモフェノチアゼンＸＶｂを得、インドールボロン酸との鈴木カップリングにより化合物ＸＶｃを得た。ジハロゲン化物によるＮ−１０アルキル化に続くアジド形成により、化合物ＸＶｅを得た。アジド還元に続くアミン保護により化合物ＸＶｇを得た。パラジウムに触媒されたアミノ化／シアノ化に続く脱保護により、標題の化合物ＸＶｉを得た。
【０１６３】
スキームＸＶの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１６４】
化合物２４４：３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミン
【化９９】
2019518771.tif 000115
工程１：３，７−ジブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン
【化１００】
2019518771.tif 000116
１０Ｈ−フェノチアジン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＢｒ２（３．３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、乾燥させて、茶色固体として標題の化合物を得た（７ｇ、定量的）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ６．５５−６．５７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，４Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【０１６５】
工程２：２−（７−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
2019518771.tif 000117
３，７−ジブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン（３．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル）ボロン酸（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（５５／５ｍＬ）混合物の混合物中で撹拌した溶液に炭酸カリウム（４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１５分間パージした。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１０分間パージし、密閉チューブ内において１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、溶出液として１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（１．５ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【０１６６】
工程３：２−（７−ブロモ−１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０２】
2019518771.tif 000118
２−（７−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｂ、１．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液に水素化ナトリウム（０．１８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、０℃で１５分間撹拌を続けた。反応混合物に３−ブロモクロロプロパン（０．５７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体として標題の化合物を得た（１．５ｇ、粗製）。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程にそのまま取り入れた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【０１６７】
工程４：２−（１０−（３−アジドプロピル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
2019518771.tif 000119
２−（７−ブロモ−１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｃ、１．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液にアジ化ナトリウム（０．５１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．９ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【０１６８】
工程５：２−（１０−（３−アミノプロピル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０４】
2019518771.tif 000120
２−（１０−（３−アジドプロピル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｄ、０．９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物中で撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（０．８１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粘稠固体として標題の化合物を得た（１ｇ、粗製）。化合物をさらに精製することなく、次の工程に取り入れた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋２Ｈ）＋．
【０１６９】
工程６：２−（７−ブロモ−１０−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
2019518771.tif 000121
２−（１０−（３−アミノプロピル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｅ、１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．８ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た（０．６５ｇ、５５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７０】
工程７：２−（１０−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
2019518771.tif 000122
２−（７−ブロモ−１０−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（１５ｍＬ）の混合物中で撹拌した溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００６５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で１５分間パージした。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１０分間パージし、密閉チューブ内において１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．１５ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
工程８：３−（３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミン
【化１０７】
2019518771.tif 000123
２−（１０−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、茶色固体として標題の化合物を得た（２５ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．９３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，８Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｓ，３Ｈ，ＴＦＡ塩），８．７８（ｂｓ，２Ｈ，ＴＦＡ塩），１１．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３８％．
【０１７２】
表に、スキームＸＶの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０１７３】
【表１５】
2019518771.tif 000124
【０１７４】
図１６は、選択された三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＸＶＩを示す。置換ベンゾチアゾールＸＶＩａを水酸化カリウムにより加水分解して、対応するアミノチオールＸＶＩｂを得、ハロゲン化アリールとの求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、対応する置換フェノチアゼンＸＶＩｃを得た。ＸＶＩｃのエステル化に続くニトロ基の還元により、対応するアミンＸＶＩｅを得、これの適切なカルボニル化合物による還元的アミノ化により、化合物ＸＶＩｆを得、これを酸により脱保護して標題の化合物ＸＶＩｇを得た。
【０１７５】
スキームＸＶＩの方法により合成される化合物の詳細な合成の説明を下に提供する。
【０１７６】
化合物２４７：９−（（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル
【化１０８】
2019518771.tif 000125
工程１：４−アミノ−３−メルカプト安息香酸
【化１０９】
2019518771.tif 000126
２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ））水溶液（２５ｍＬ）を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をクエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として標題の化合物を得た（１．６２５ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
工程２：９−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸
【化１１０】
2019518771.tif 000127
４−アミノ−３−メルカプト安息香酸（１．６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＮａＯＨ（１．１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、クエン酸溶液で中和し、固体を濾過し、トルエンを用いる共沸蒸留により乾燥させて、茶色固体として標題の化合物を得た（１．６ｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１７８】
工程３：９−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル
【化１１１】
2019518771.tif 000128
９−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸（０．２ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．１８ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３６９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１７９】
工程４：９−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル
【化１１２】
2019518771.tif 000129
９−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＺｎ粉末（０．１５８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、蒸発させて、黄色固体として標題の化合物を得た（０．１６５ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１８０】
工程５：９−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル
【化１１３】
2019518771.tif 000130
９−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ））を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に（２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を、溶出液として５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た（０．１２ｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８１】
工程６：９−（（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル
【化１１４】
2019518771.tif 000131
９−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸メチル（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で撹拌した溶液にジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０℃で添加し、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ｎ−ペンタン（１：１０）で洗浄して、茶色固体として標題の化合物を得た（０．００９ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ，１．４３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４３％．
【０１８２】
図１７は、選択された１，３，６−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な反応スキームＸＸＩＩＩを示す。６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンまたは７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ＸＸＩＩＩａ）をＫＯＨで加水分解し、２−アミノ−５−ブロモチオフェノールまたは２−アミノ４−ブロモチオフェノール／２−アミノ５−ブロモフェノールまたは２−アミノ４−ブロモチオフェノール（ＸＸＩＩＩｂ）の置換ハロゲン化アリールとの求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、置換フェノチアゼン／置換フェノキサジン（ＸＸＩＩＩｃ）を得た。化合物ＸＸＩＩＩｃを、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌを用いて還元して、対応する１−アミノ６−ブロモフェノチアゼンまたは１−アミノ７−ブロモフェノチアゼン／１−アミノ６−ブロモフェノキサジンまたは１−アミノ７−ブロモフェノチアゼン（ＸＸＩＩＩｄ）を得た。種々のアルデヒドまたはケトンによる化合物ＸＸＩＩＩｄの還元的アミノ化により、対応するｎ−アルキル化フェノチアジンＸＸＩＩＩｅを得、これをさらに脱保護して、対応する遊離アミンＸＸＩＩＩｆを得、アルキル化してＸＸＩＩＩｇを得た。さらに、ｂｏｃ無水物によりＸＸＩＩＩｇを保護して、３カ所が保護されたＸＸＸＩＩＩｈの化合物を得た。さらに、種々のアミンによる化合物ＸＸＩＩＩｈのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングに続く脱保護により、対応する塩を伴うＸＸＩＩＩ１を得た。さらに、ボロン酸によるＸＸＶＩＩＩｈの化合物の鈴木カップリングに続く脱保護により、対応する塩を伴うＸＸＩＩＩ３を得、また酸化白金によるＸＸＩＩＩｊの二重結合の還元に続く脱保護によりＸＸＩＩＩ２を得た。
【０１８３】
化合物２７２：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化１１５】
2019518771.tif 000132
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール
【化１１６】
2019518771.tif 000133
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１００ｇ、４３６．６８ｍｍｏｌ、化合物−１）をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）中で撹拌した溶液に水酸化カリウム（５００ｇ、８９２８．５７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃まで冷却し、０℃で酢酸により中和（約ｐＨ７）し、室温で撹拌した。反応混合物を１０分間撹拌した後、トルエン（２×５００ｍＬ）を添加し、合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、５０℃未満の減圧下で濃縮した。粗化合物をエタノール（４００ｍＬ）の添加により精製して還流温度で２０分間撹拌した。化合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、黄色固体として２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオールを得た（５０ｇ、収率：５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ  １Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２０４．０
【０１８４】
工程２：７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
【化１１７】
2019518771.tif 000134
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（３０ｇ、１４７．０５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３９．９ｇ、１４７．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に水酸化ナトリウム（１８８ｇ、４４１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をエタノール（１２０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、黒色固体として７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジンを得た（１０ｇ、収率：１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０（ｄ，，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３（ｄ，，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）．
【０１８５】
工程３：７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化１１８】
2019518771.tif 000135
７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（１１ｇ、２８．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＺｎ粉末（９．１３ｇ、１４０．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７．５ｇ、１４０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、黒色固体として７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミンを得た（８ｇ、収率：８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４−５．６（ｍ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．７−６．８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２１Ｈ），δ７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３６１．０４
【０１８６】
工程４：４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１９】
2019518771.tif 000136
７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４２ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）および４Ａ°モレキュラーシーブ粉末（１０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．７７ｇ、５６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、緑色固体として４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５ｇ、収率：８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２−１．３（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝２１．４６Ｈｚ，２Ｈ），２．９−３．０（ｂｒ，２Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），５．２（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５４４．０．
【０１８７】
工程５：７−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン
【化１２０】
2019518771.tif 000137
４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化（ＰＨ−７〜８）し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、緑色固体として７−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミンを得た（３．４ｇ、収率：８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｓ，２Ｈ），１．３−１．４（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．７（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４−３．４３（ｍ，１Ｈ），５．２（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．２３（ｍ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４４．０．
【０１８８】
工程６：（２−（４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２１】
2019518771.tif 000138
７−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（３．４ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３４ｍＬ）中で撹拌した溶液にＫ２ＣＯ３（３．１７ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）、続いて（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、黄色固体として（２（４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（７００ｍｇ、収率：１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｓ，１Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，５Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝２７．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝２４．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），８．３−８．４（ｍ，４Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５８７．１９．
【０１８９】
工程７：７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１２２】
2019518771.tif 000139
（２−（４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＤＭＡＰ（３６４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、灰白色固体として７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（７００ｍｇ、収率：７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｓ，２Ｈ），１．３（ｓ，１０Ｈ），１．５（ｓ，１９Ｈ），１．６−１６５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．５−３．６（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ  １Ｈ），７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７８７．２．
【０１９０】
工程８：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２３】
2019518771.tif 000140
７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１  ４−ジオキサン（４ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱気し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出）により精製して、灰色固体として１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３０ｍｇ、収率：１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ），１．４４−１．４６（ｍ，２０Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：９０６．１
【０１９１】
工程９：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン：
【化１２４】
2019518771.tif 000141
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰白色固体としてＮ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミンを得た（２０ｍｇ、収率：８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，８Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，６Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５０７．１
【０１９２】
化合物３５９：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩
【化１２５】
2019518771.tif 000142
工程１０：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
2019518771.tif 000143
７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を１  ４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴンで１０分間脱気した後、シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（５８ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ錯体（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して再び５分間脱気し、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２〜３％ＥＡ／石油エーテルにより溶出）に続いて分取ＴＬＣにより精製して、粘着性液体として１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−７−シクロペンテニル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８５ｍｇ、収率：６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３（ｓ，１８Ｈ），１．５−１．６（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１７−２．２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７７５
【０１９３】
工程１１：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩
【化１２７】
2019518771.tif 000144
１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−７−シクロペンテニル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０３８７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサンＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、淡黄色固体としてＮ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩を得た（１４ｍｇ、収率：７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），２．１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），３．６−３．７（ｍ，３Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．５−６．６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  １Ｈ），８．２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７５．２
【０１９４】
化合物３５４：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩
【化１２８】
2019518771.tif 000145
工程１２：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２９】
2019518771.tif 000146
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０６４５９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に酸化白金（３０ｍｇ）をＨ２雰囲気下において室温で６時間添加した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を分取ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、無色の粘着性固体として１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２１ｍｇ、収率：４２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７７７．１
【０１９５】
工程１３：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩
【化１３０】
2019518771.tif 000147
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサンＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、淡黄色固体としてＮ−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩を得た（１２ｍｇ、収率：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０（ｍ，４Ｈ），２．１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，１Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），５．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７７．２
【０１９６】
表ＸＸＩＩＩに、スキームＸＸＩＩＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０１９７】
【表１６】
2019518771.tif 000148
【０１９８】
【表１７】
2019518771.tif 000149
【０１９９】
【表１８】
2019518771.tif 000150
【０２００】
【表１９】
2019518771.tif 000151
【０２０１】
図１８は、選択された１，３，６−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な反応スキームＸＸＩＶを示す。（ＸＸＩＶｂ）のブロモエタノールによるアルキル化を伴う２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＩＶａ）のＢｏｃ保護に続くメシル化により、ｂｏｃで２カ所が保護されたメタンスルホン酸２−（ビス（２−アミノエチル）アミノ）エチルを得、ＸＸＩＶｄを得た。化合物ＸＸＩＶｄをＸＸＸＩＩＩｆによりｎ−アルキル化して、対応するｎ−アルキル化フェノチアジンＸＸＩＶｅを得た。さらに、ｂｏｃ無水物によりＸＸＩＶｅを保護して、３カ所が保護されたＸＸＩＶｆの化合物を得た。さらに、種々のアミンによる化合物ＸＸＩＶｇのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングに続く脱保護により、対応する塩を伴うＸＸＩＶを得た。
【０２０２】
化合物３３５：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ１−（２−（４−（（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
【化１３１】
2019518771.tif 000152
工程１：（アザンジイルビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
2019518771.tif 000153
イミダゾール（５ｇ、７３．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１５．２５ｇ、６９．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応の完了後、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得、これにＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（３．５ｍＬ、３３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得、これを勾配クロマトグラフィー（生成物は、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出される）により精製して、無色の液体として（アザンジイルビス）（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４．３ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，１８Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，４Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ）．
【０２０３】
工程２：（（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
2019518771.tif 000154
（アザンジイルビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１２．９２ｇ、１２２．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加して、１０分間撹拌し、次に２−ブロモエタノール（３．８１ｇ）を反応混合物に添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得、これを勾配クロマトグラフィー（生成物は、５％メタノール／ＤＣＭにより溶出される）により精製して、無色の液体として（（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３．８ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｓ，１８Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ）
【０２０４】
工程３：メタンスルホン酸２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル
【化１３４】
2019518771.tif 000155
（（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液にトリエチルアミン（０．４５ｇ、４．４４７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．３ｇ、２．５８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、氷水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色液体としてメタンスルホン酸２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチルを得（粗製、０．８ｇ）、これをさらに精製することなく次に使用した。
【０２０５】
工程４：（（（２−（４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３５】
2019518771.tif 000156
７−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加して室温で１０分間撹拌した。これにメタンスルホン酸２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル（０．２３５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得、これを勾配クロマトグラフィー（生成物は、４％メタノール／ＤＣＭにより溶出される）により精製して、青色固体として（（（２−（４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６５ｍｇ、１８．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４（ｓ，２３Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，５Ｈ），５．２（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｍ，４Ｈ），６．８（ｄｂ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）
【０２０６】
工程５：１−（（１−（２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
2019518771.tif 000157
（（（２−（４−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液に４−ジメチルアミンピペリジン（０．１６５ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）およびジカルバミン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．４２２ｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを勾配クロマトグラフィー（生成物は、３％メタノール／ＤＣＭにより溶出される）により精製して、茶色固体として１−（（１−（２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．１０４ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３（ｓ，２９Ｈ），１．４（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，３Ｈ），１．５−１−５７（ｍ，１Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），２．３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，６Ｈ），２．８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２（ｍ，４Ｈ），３．４−３．４５（ｍ，１Ｈ），６．６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ）
【０２０７】
工程６：１−（（１−（２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３７】
2019518771.tif 000158
１−（（１−（２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８０ｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で撹拌した溶液に水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．３９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔブチルＸｐｈｏｓ（５．８２ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱気し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出）により精製して、茶色固体として１−（（１−（２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３５ｍｇ、収率：４３．７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３（ｓ，２８Ｈ），１．５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，６Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），２．３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，５Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，４Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），３．４−３．４５（ｍ，１Ｈ），５．２（ｂｒ，１Ｈ），６．５−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝０．０２１６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０８】
工程７：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ１−（２−（４−（（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
【化１３８】
2019518771.tif 000159
１−（（１−（２−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰色固体としてＮ１−（２−アミノエチル）−Ｎ１−（２−（４−（（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩を得た（２５ｍｇ、収率：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．０  ３．０９（ｍ，４Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，４Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），６．５−７．４（ｍ，２Ｈ），８．２（ｂｒ，５Ｈ），１０．３（ｂｒ，１Ｈ）
【０２０９】
表ＸＸＩＶに、スキームＸＸＩＶの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０２１０】
【表２０】
2019518771.tif 000160
【０２１１】
図１９は、選択された１，３，６−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な反応スキームＸＸＶを示す。ニトロブロモフェノチアジン（ＸＸＶａ）のＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、置換フェノチアゼン／置換フェノキサジン（ＸＸＶｂ）を得た。化合物ＸＸＶｂをＺｎ／ＮＨ４Ｃｌにより還元して、対応する１−アミノ６−置換フェノチアゼン／１−アミノ６置換フェノキサジン（ＸＸＶｃ）を得た。化合物ＸＸＶｃを酸塩化物または酸と反応させて、対応するアミドＸＸＶｄを形成し、さらに脱保護して対応する塩を伴うＸＸＶｅを得、ＸＸＶｄをボランＤＭＳにより還元してＸＸＶｆを得、さらに脱保護して対応する塩を伴うＸＸＶを得た。
【０２１２】
化合物３００：Ｎ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン：
【化１３９】
2019518771.tif 000161
工程−１：１−ニトロ−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４０】
2019518771.tif 000162
７−ブロモ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（９０７ｍｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸セシウム（２．４９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてアルゴンで１５分間脱気した。次に、キサントホス（２９５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、２〜３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶出）により精製して、茶色固体として１−ニトロ−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８５０ｍｇ、収率：８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），１．９４−１．９６（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ），６．５９−６．６１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８２．１
【０２１３】
工程−２：１−アミノ−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４１】
2019518771.tif 000163
１−ニトロ−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、工程−１）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、７：３）中で撹拌した溶液にＺｎ（９１８ｍｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（７９１ｍｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色固体として１−アミノ−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（７００ｍｇ、収率：８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．４７−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）４５２．１
【０２１４】
工程−３：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４２】
2019518771.tif 000164
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（６５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をピリジン（２．５ｍＬ）中で撹拌した溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（２．５ｍＬ）中の１−アミノ−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、０〜１０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）にゆっくりと十分慎重に滴下して注ぎ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、２〜３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭにより溶出）により精製して、灰色固体として１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３０ｍｇ、収率：１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０−１．３２（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，１３Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．１９（ｓ，４Ｈ），４．１９−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７３９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．１７（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：６７７．２
【０２１５】
工程−４：３−アミノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
【化１４３】
2019518771.tif 000165
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、続いて反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰色固体として３−アミノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た（５ｍｇ、収率：４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，８Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，６Ｈ），６．２０−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，５Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）４７７．２
【０２１６】
工程−５：１−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチルアミノ）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４４】
2019518771.tif 000166
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、工程−３）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で撹拌した溶液を０℃まで冷却し、ＢＨ３．ＤＭＳ（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下してクエンチし、続いて酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔｏＡｃ／石油エーテルにより溶出）により精製して、黄色固体として１−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチルアミノ）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２０ｍｇ、収率：１５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２−１．２４（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．１（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）６６３．２
【０２１７】
工程−６：Ｎ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミンの合成：
【化１４５】
2019518771.tif 000167
１−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチルアミノ）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、工程−５）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサンＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）を０℃で添加し、続いて反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体としてＮ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩を得た（９ｍｇ、収率：５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．０（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，３Ｈ），６．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：４６３．１
【０２１８】
表ＸＸＶに、スキームＸＸＶの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０２１９】
【表２１】
2019518771.tif 000168
【０２２０】
図２０は、選択された１，３，６−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な反応スキームＸＸＶＩを示す。ＸＸＶＩａを酸塩化物と反応させて、１，３  ６三置換フェノチアゼン／置換フェノキサジンの対応するアミド（ＸＸＶＩｂ）を得た。化合物ＸＸＶＩｂをさらにマイクロ波中でアルキル化してＸＸＶＩｃを得た。ジオキサン中のＨＣｌを用いて化合物ＸＸＶＩｃのＢｏｃを脱保護して、対応する塩ＸＸＶＩｄを得、ＸＸＶＩｃはアミド結合を還元し、続いてｂｏｃを脱保護して、対応する塩を伴うＸＸＶＩｅを得た。
【０２２１】
化合物２９８：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン
【化１４６】
2019518771.tif 000169
工程１：Ｎ−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−３−クロロプロパンアミド
【化１４７】
2019518771.tif 000170
７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（２ｇ、５．１１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にピリジン（５．２ｍＬ）および塩化３−クロロプロパノイル（０．８ｇ、６．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得、これを氷に注ぎ、０．５時間撹拌し、固体を濾過により回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡緑色固体としてＮ−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−３−クロロプロパンアミドを得た（１．１ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５２．１１
【０２２２】
工程２：（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４８】
2019518771.tif 000171
Ｎ−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−３−クロロプロパンアミド（０．５ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射における１２０℃で０．５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）に注ぎ、固体を濾過し、乾燥させて、緑色固体として（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．４ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ  ９Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５７７
【０２２３】
工程３：３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパンアミド
【化１４９】
2019518771.tif 000172
（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、続いて反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテル（２×３ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、茶色固体として３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパンアミド塩酸塩を得た（５０ｍｇ、収率：４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７５．１２
【０２２４】
工程４：（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＩ−００１−００２７−１５０）
【化１５０】
2019518771.tif 000173
（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液にＴＨＦ溶液中の２ＭボランＤＭＳを０℃で添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、氷でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得、これを勾配カラムクロマトグラフィー（生成物は、３％メタノール／ＤＣＭにより溶出される）により精製して、茶色固体として（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１３０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５６３
【０２２５】
工程５：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン（ＢＩ−００１−００２７−１６７）
【化１５１】
2019518771.tif 000174
（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、続いて反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテル（３ｍＬ）およびｎ−ペンタン（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体としてＮ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩を得た（３０ｍｇ、収率：６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，８Ｈ），３．１１−３．２４（ｍ，８Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）９．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）４６１．２
【０２２６】
表ＸＸＶＩに、スキームＸＸＶＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０２２７】
【表２２】
2019518771.tif 000175
【０２２８】
図２１は、選択された１，３，６−三置換フェノチアゼンの合成のための一般的な反応スキームＸＸＶＩＩを示す。ＸＸＶｃを酸塩化物と反応させて、１，３  ６三置換フェノチアゼン／置換フェノキサジンの対応するアミド（ＸＸＶＩＩａ）を得た。化合物ＸＸＶＩＩａをさらにマイクロ波中でアルキル化してＸＸＶＩＩｂを得た。化合物ＸＸＶＩＩｂは、アミド結合を還元し、続いてｂｏｃを脱保護して、対応する塩を伴うＸＸＶＩＩを得た。
【０２２９】
化合物３１５：−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパンアミド塩酸塩
【化１５２】
2019518771.tif 000176
工程１：１−（３−クロロプロパンアミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
2019518771.tif 000177
１−アミノ−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にピリジン（２ｍＬ）および塩化３−クロロプロパノイル（０．２１８ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを勾配カラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、灰白色固体として１−（３−クロロプロパンアミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．７ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５４２．１１
【０２３０】
工程２：１−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2019518771.tif 000178
１−（３−クロロプロパンアミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で撹拌した溶液に（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射における１２０℃で０．５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を勾配カラムクロマトグラフィー（３〜４％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、灰白色固体として１−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．６２ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）１．９５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，４Ｈ），６．５１−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：６６６．３０
【０２３１】
工程３：３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパンアミド塩酸塩
【化１５５】
2019518771.tif 000179
１−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド）−７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、続いて反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテル（３ｍＬ）およびｎ−ペンタン（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰色固体として３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパンアミド塩酸塩を得た（６０ｍｇ、収率：７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，９Ｈ），６．２０−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，４Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），１０．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６６．３８
【０２３２】
表ＸＸＶＩＩに、スキームＸＸＶＩＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０２３３】
【表２３】
2019518771.tif 000180
【０２３４】
図２２は、選択された１，３，置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＸＸＶＩＩＩを示す。２−アミノチオフェノール（ＸＸＶＩＩＩａ）のハロゲン化アリール（ＸＸＶＩＩＩｂ）との求核置換に続くその場でのスマイルス転位により、１，３−二置換フェノチアゼン（ＸＸＶＩＩＩｃ）を得、これをＺｎ／ＮＨ４Ｃｌにより還元して、対応する１−アミノ置換フェノチアゼン（ＸＸＶＩＩＩｄ）を得た。化合物ＸＸＶＩＩＩｄのケトによる還元的アミノ化により、対応するｎ−アルキル化フェノチアジンＸＸＶＩＩＩｇを得、化合物ＸＸＶＩＩＩｇをｂｏｃにより保護して３つのｂｏｃを有するＸＸＶＩＩＩｈを得、これを加水分解して酸（ＸＸＶＩＩＩｉ）を得、ＸＸＶＩＩＩｉを酸塩化物または酸と反応させて対応するアミドＸＸＶＩＩＩｊを形成し、さらにこれを脱保護して対応する標題の化合物ＸＸＶＩＩＩを得た。
【０２３５】
化合物２８８：（１−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１５６】
2019518771.tif 000181
工程−１：４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチルの合成：
【化１５７】
2019518771.tif 000182
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をＭｅｏＨ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に濃硫酸（５ｍＬ）を０℃で添加し、続いて反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣を氷水（２００ｍＬ）で希釈した。続いて、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチルを得た（９．５ｇ、収率：９０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：
【０２３６】
工程−２：１−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルの合成：
【化１５８】
2019518771.tif 000183
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（１ｇ、８ｍｍｏｌ、工程−１）をエタノール（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液に２−アミノベンゼンチオール（２．０８ｇ、８ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、茶色固体として１−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルを得た（１．３ｇ、収率：５２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１７．１
【０２３７】
工程−３：１−アミノ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルの合成：
【化１５９】
2019518771.tif 000184
１−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、工程−２）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：３ｍＬ、７：３）中で撹拌した溶液にＺｎ（１．３１ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＮＨ４Ｃｌ（１．０９ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を塩水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体として１−アミノ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルを得た（６００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８６．１
【０２３８】
工程−４：１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルの合成：
【化１６０】
2019518771.tif 000185
１−アミノ−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、工程−３）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液にモレキュラーシーブ粉末（１０ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、１０％ＥｔｏＡｃ／ＤＣＭにより溶出）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、黄色固体として１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルを得た（７００ｍｇ、収率：７０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７０．２
【０２３９】
工程−５：１−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルの合成：
【化１６１】
2019518771.tif 000186
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、工程−４）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサンＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）を０℃で添加し、続いて反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた粗製物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で約ｐＨ７まで塩基性化し、続いて５％ＭｅｏＨ：ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体として１−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルを得た（１．２ｇ、収率：８５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３７０．１
【０２４０】
工程−６：１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルの合成：
【化１６２】
2019518771.tif 000187
１−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、工程−５）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。続いて、２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、５％ＭｅｏＨ：ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、２〜３％ＭｅｏＨ／ＤＣＭにより溶出）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、黄色固体として１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルを得た（１．１ｇ、収率：６６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５１３．２
【０２４１】
工程−７：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３，１０−ジカルボン酸１０−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルの合成：
【化１６３】
2019518771.tif 000188
１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＤＭＡＰ（４７６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、続いてジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、１０％ＥｔｏＡｃ／石油エーテルにより溶出）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、灰色固体として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３，１０−ジカルボン酸１０−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルを得た（４００ｍｇ、収率：３６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７１２．１
【０２４２】
工程−８：１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸の合成：
【化１６４】
2019518771.tif 000189
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３，１０−ジカルボン酸１０−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍＬ）中で撹拌した溶液にＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５８．９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗製物を１０％クエン酸溶液で酸性化（約ｐＨ４）し、固体を得た。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、灰白色固体として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３，１０−ジカルボン酸１０−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルを得た（２００ｍｇ、収率：６９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：６８５．３
【０２４３】
工程−９：１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１６５】
2019518771.tif 000190
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３，１０−ジカルボン酸１０−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（９．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（３３．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。続いて、ＨＡＴＵ（４８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。続いて、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌し、固体を得た。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。固体を分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出）により精製して、灰白色固体として１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２０ｍｇ、収率：３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：６３８．３．
【０２４４】
工程−１０：（１−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの合成：
【化１６６】
2019518771.tif 000191
１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサンＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）を０℃で添加し、続いて反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体として（１−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを得た（１５ｍｇ、収率：７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｓ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，９Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，４Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，３Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３８．２
【０２４５】
表ＸＸＶＩＩＩに、スキームＸＸＶＩＩＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０２４６】
【表２４】
2019518771.tif 000192
【０２４７】
図２３は、選択された１，３，８−三置換フェノチアジンの合成のための一般的な合成スキームＸＸＩＸを示す。２−ブロモ−アミノ−ピリジン（ＸＸＩＸａ）のＮ−アシル化に続く、チオール代替物を用いる求核置換反応により、化合物ＸＸＩＸｄを得た。ＮａＯＥｔを用いるアルキル鎖の脱保護に続く求核置換およびスマイルス転位により、化合物ＸＸＩＸｅを得る。ＸＸＩＸｅの酸−アミンカップリングまたは還元的アミノ化に続くＨＣｌを用いる脱保護により、対応する塩を得た。
【０２４８】
化合物２５７：３−アミノ−Ｎ−（８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６７】
2019518771.tif 000193
工程１：Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）アセトアミド
【化１６８】
2019518771.tif 000194
３−ブロモピリジン−４−アミン（１．０ｇ、５．７８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６７８ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．４５ｍＬ、６．３４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。灰白色固体としてのＮ−（３−ブロモピリジン−４−イル）アセトアミドとして得られた粗生成物（１．２４ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６２（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２１５．０
【０２４９】
工程２：３−（４−アセトアミドピリジン−３−イルチオ）プロパン酸３−エチルヘプチル
【化１６９】
2019518771.tif 000195
Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）アセトアミド（１．１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロパン酸２−エチルヘキシル（１．４ｍＬ、６．１３８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（４．８５ｍＬ、２７．６２ｍｍｏｌ）、続いてキサントホス（０．０６１ｇ、０．１０２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。続いて、アルゴンで１０分間パージし、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）を添加し、さらにアルゴンで５分間パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶出液として３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる勾配カラムにより精製して、無色の油として３−（４−アセトアミドピリジン−３−イルチオ）プロパン酸３−エチルヘプチルを得た（１．４ｇ、７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０９（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５３．４８
【０２５０】
工程３：ナトリウム４−アセトアミドピリジン−３−チオラート
【化１７０】
2019518771.tif 000196
３−（４−アセトアミドピリジン−３−イルチオ）プロパン酸３−エチルヘプチル（１．５ｇ、４．２２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にエタノール（３ｍＬ）中の２１％ナトリウムエトキシド溶液を０℃で添加し、続いて０℃で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、ナトリウム４−アセトアミドピリジン−３−チオラート（０．７５ｇ）を得、得られたものを次の工程に進めた。
【０２５１】
工程４：６−ニトロ−８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
【化１７１】
2019518771.tif 000197
ナトリウム４−アセトアミドピリジン−３−チオラート（０．７５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中で撹拌した懸濁液を１００℃で１２時間加熱した。これに５０ｍＬの氷冷水を添加し、化合物をＥｔＯＡｃに抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、溶出液として２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配カラムにより精製して、灰黒色固体として６−ニトロ−８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジンを得た（０．８ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１４．２
【０２５２】
工程５：８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−アミン
【化１７２】
2019518771.tif 000198
６−ニトロ−８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン（０．３ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にｐｄ／Ｃ（１０％、水ウェット品、０．０４ｇ）の溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、茶色固体として８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−アミンを得た（０．２００ｇ、７４％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８４．１
【０２５３】
工程６：３−（８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７３】
2019518771.tif 000199
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．２１ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中で撹拌した溶液にＰＯＣｌ３溶液（０．８ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１０分間撹拌し、８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−アミンのピリジン（２ｍＬ）溶液を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、化合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を勾配カラムクロマトグラフィー（生成物は、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出される）により精製して、灰白色固体として３−（８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．１２０ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．６２−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５０９．５６
【０２５４】
工程７：３−アミノ−Ｎ−（８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７４】
2019518771.tif 000200
３−（８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、灰白色固体として３−アミノ−Ｎ−（８−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た（０．０４ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４０９．１
【０２５５】
表ＸＸＩＸに、スキームＸＸＩＸの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０２５６】
【表２５】
2019518771.tif 000201
【０２５７】
図２４は、選択された置換フェノチアゼンの合成のための一般的な合成スキームＸＸＸを示す。ＸＸＸａの２−アミノシクロヘキサノールをｂｏｃにより保護し、ＸＸＸｄのメシル化を介したチオ酢酸カリウムを用いることによるチオ−ル代替物との求核置換反応に続くその場でのスマイルス転位により、三置換フェモチアキシゼン（ｐｈｅｍｏｔｈｉａｘｚｅｎｅ）ＸＸＸｄの構造を得た。Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌによるニトロ基還元により、化合物ＸＸＸｇを得た。適切なケトンによるＸＸＸｈの還元的アミノ化により化合物ＸＸＸｉを得、続いて脱保護して、化合物ＸＸＸを得た。
【０２５８】
化合物２５９：．Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−アミン：
【化１７５】
2019518771.tif 000202
工程−１：（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７６】
2019518771.tif 000203
２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（６．５ｇ、４３．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＴＥＡ（１５ｍＬ、１０７．６１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてカルバミン酸ジｔｅｒｔブチル（８．７５ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色固体として（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８．５ｇ、収率：９２％）。
【０２５９】
工程−２：メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルの合成：
【化１７７】
2019518771.tif 000204
（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液にトリエチルアミン（１７ｍＬ、１１８．６０ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（４ｍＬ、５１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色固体としてメタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルを得た（１０．１ｇ、収率：８７％）。
【０２６０】
工程−３：メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルの合成：
【化１７８】
2019518771.tif 000205
メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（１０ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液にチオ酢酸カリウム（１１．６、１０２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（４〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、灰白色固体としてメタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルを得た（２．４ｇ、収率：２６％）。
【０２６１】
工程−４：（２−メルカプトシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７９】
2019518771.tif 000206
水素化リチウムアルミニウム（０．４２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）中で撹拌した溶液にジエチルエーテル（３５ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。形成された固体をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（２０〜２５℃）、無色の固体として（２−メルカプトシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３８０ｍｇ、粗製）。粗化合物を精製することなく次の工程で使用した。
【０２６２】
工程−５：メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルの合成：
【化１８０】
2019518771.tif 000207
（２−メルカプトシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８１８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＮａＯＨ（３６４ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（４〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、黄色油としてメタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルを得た（１８０ｍｇ、収率：１４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１８．４３
【０２６３】
工程−６：９−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−１０（１０ａＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１８１】
2019518771.tif 000208
メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液にＮＨ４Ｃｌ（２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いてＺｎ粉末（２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）に続いて分取ＴＬＣにより精製して、黄色の粘着性液体として９−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−１０（１０ａＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２５ｍｇ、収率：８０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８９．３３
【０２６４】
工程−７：７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−アミンの合成：（ＢＩ−００１−００１５−１６１）
【化１８２】
2019518771.tif 000209
９−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−１０（１０ａＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で撹拌した溶液にジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の液体として７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−アミンを得た（３５ｍｇ、収率：７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８９．３
【０２６５】
工程−８：４−（（７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１８３】
2019518771.tif 000210
７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）中で撹拌した溶液にモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色液体として４−（（７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６０ｍｇ、粗製）。粗化合物を精製することなく次の工程で使用した。
【０２６６】
工程−９：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−アミンの合成：
【化１８４】
2019518771.tif 000211
４−（（７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、灰色固体としてＮ−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェノチアジン−９−アミンを得た（９ｍｇ、収率：２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３７２．１
【０２６７】
図２５は、選択された（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが塩基の存在下で３−クロロプロパン酸エチルによりアルキル化されてＸＸＸＩｂを得、これをさらにｂｏｃ無水物で保護してＮ−保護エステルＸＸＸＩｃを得、ＸＸＸＩｃを水素化リチウムアルミニウムによりエステル還元してＸＸＸＩｄを得、続いてマーチン試薬により酸化して対応するアルデヒドＸＸＸＩｅを得る合成のための一般的な反応スキームＸＸＸＩを示す。種々のアルデヒドまたはケトンによる化合物ＸＸＸＩｅの還元的アミノ化により、対応するｎ−アルキル化フェノチアジンＸＸＸＩｆを得、これをさらに脱保護して、対応する遊離アミンＸＸＸＩｇを得た。また、アルキル化してＸＸＸＩｈを得、さらにＸＸＸＩｈをｂｏｃ無水物により保護して４カ所がｂｏｃ保護されたＸＸＸＩｉの化合物を得た。さらに、種々のアミンによる化合物ＸＸＸＩｉのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングに続く脱保護により、対応する塩を伴うＸＸＸＩ１を得た。さらに、ボロン酸によるＸＸＸＩｉの化合物の鈴木カップリングに続く脱保護により、対応する塩を伴うＸＸＸＩ３を得、また酸化白金によるＸＸＸＩｊの二重結合の還元に続く脱保護によりＸＸＸＩ２を得た。
【０２６８】
化合物３４６：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
【化１８５】
2019518771.tif 000212
工程１：３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパン酸エチル：
【化１８６】
2019518771.tif 000213
（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１２４．８４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６８．９ｇ、４９９．２７５ｍｍｏｌ）および３−クロロギ酸エチル（１８．９ｇ、１３８．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（５％メタノール／ＤＣＭ）により追跡した。反応の完了後、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を勾配カラムクロマトグラフィー（生成物は、１００％ＤＣＭにより溶出される）により精製して、無色の液体として３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパン酸エチルを得た（２０ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），４．０（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ  ２Ｈ）．
【０２６９】
工程２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパン酸エチル：
【化１８７】
2019518771.tif 000214
３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパン酸エチル（２０ｇ、７６．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３１．１ｇ、３０７．３４２ｍｍｏｌ）、続いてジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル（２８．７ｇ、１３１，６５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を勾配カラムクロマトグラフィー（生成物は、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出される）により精製して、無色の液体として３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパン酸エチルを得た（２３ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｓ，１９Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），３．１（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ），３．３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），６．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２７０】
工程３：（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１８８】
2019518771.tif 000215
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロパン酸エチル（１２ｇ、３３．２９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１．５３ｇ、４０．３２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、無機塩類を除去するためにセライトに通して濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を勾配カラムクロマトグラフィー（生成物は、４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出される）により精製して、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８ｇ、７５．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４（ｓ，１８Ｈ），１．５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｑ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），４．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２７１】
工程４：（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１８９】
2019518771.tif 000216
（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、２５．１５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（１６ｇ、３７．７３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して無機塩類を除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した（８ｇ、粗製）。
【０２７２】
工程５：（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９０】
2019518771.tif 000217
７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（５．２ｇ、１４．４４８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４８５ｇ、１７．３３７ｍｍｏｌ）および４Ａ°モレキュラーシーブ粉末（１０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．１８４ｇ、４３．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、灰白色固体として（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３ｇ、３１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３−１．５（ｍ，１１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３（ｔ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）．
【０２７３】
工程６：７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１９１】
2019518771.tif 000218
（２−（（３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、４．５３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＤＭＡＰ（１．９ｇ、１５．８７１ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２２．６７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、灰白色固体として７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．１ｇ、５３．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６））δ１．２（ｓ，５Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１２Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｍ，５Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），６．２（ｂｒ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
【０２７４】
工程７：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９２】
2019518771.tif 000219
７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピペリジン（３１．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を１  ４−ジオキサン（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に水酸化ナトリウム（１３．９２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．７５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＸ−ｐｈｏｓ（８．８５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱気し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出）により精製して、灰白色固体として１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３０ｍｇ、２４．１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６−０．８（ｍ，１Ｈ），０．９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２（ｓ，４Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，１８Ｈ），１．５−１．６（ｍ，５Ｈ），１．７−１．９（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（ｍ，４Ｈ），５．４（ｂｒ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７５】
工程８：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
【化１９３】
2019518771.tif 000220
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰色固体としてＮ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩を得た（１６ｍｇ、９０．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８−０．９（ｍ，７Ｈ），１．１−１．３（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，９Ｈ），３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ  ２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，３Ｈ），８．３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），９．３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４９４．２３
【０２７６】
化合物３５８：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
【化１９４】
2019518771.tif 000221
工程９：１（（３（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）（２（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９５】
2019518771.tif 000222
（２００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、化合物−１）を１  ４ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中で撹拌した溶液に炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴンで１０分間脱気した後、ボロン酸（５２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＰｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ錯体（１０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加して再び５分間脱気し、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２〜３％ＥＡ／石油エーテルにより溶出）に続いて分取ＴＬＣにより精製して、灰白色固体として１（（３（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）（２（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８２ｍｇ、収率：４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｓ，１８Ｈ），１．３１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，１８Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７４９．２
【０２７７】
工程１０：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
【化１９６】
2019518771.tif 000223
１（（３（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）（２（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサンＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、淡黄色固体としてＮ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩を得た（１２ｍｇ、収率：８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１０Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｓ，３Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４９．３
【０２７８】
化合物３５３：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
【化１９７】
2019518771.tif 000224
工程１１：１−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９８】
2019518771.tif 000225
１（（３（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）（２（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．０８０２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に酸化白金（３０ｍｇ）を水素雰囲気下において室温で６時間添加した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を分取ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、無色のゲルとして１−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４２ｍｇ、収率：７０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７５１．２
【０２７９】
工程１２：Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
【化１９９】
2019518771.tif 000226
１−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサンＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、淡黄色固体としてＮ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（７−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩を得た（２４ｍｇ、収率：９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．１−３．２（ｍ，８Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），８．２−８．３（ｍ，４Ｈ），９．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０２８０】
表ＸＸＸＩに、スキームＸＸＸＩの方法により合成される化合物のいくつかの例を提供する。
【０２８１】
【表２６】
2019518771.tif 000227
【０２８２】
図２６は、選択された１，３，６−三置換フェノチアジンの合成のための一般的な反応スキームＸＸＸＩＩを示す。アクリル酸ｔｅｒｔブチルを保護された２−アミンエタノールにより処理してＸＸＸＩＩａを得、さらに水素化リチウムアルミニウムによる還元に続き、デス・マーチン試薬により酸化して、対応するアルデヒド（ＸＸＸＩＩｄ）を得た。ＸＸＩＩＩｄによる化合物ＸＸＸＩＩｄの還元的アミノ化により、対応するｎ−アルキル化フェノチアジンＸＸＸＩＩｅを得、さらに脱保護して、対応する塩を伴うＸＸＸＩＩを得た。
【０２８３】
化合物３４３：Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）プロピル）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩
【化２００】
2019518771.tif 000228
工程−１：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０１】
2019518771.tif 000229
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｇ、１２４．２２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に６０％ＫＯＨ水溶液を室温で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（０〜２ＭｅＯＨ％／ＤＣＭにより溶出）により精製して、無色の油として３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１２ｇ、収率：６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，１．４０−１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５０（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２８４】
工程−２：２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０２】
2019518771.tif 000230
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１７．３０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に水素化リチウムアルミニウムを０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を硫酸ナトリウム飽和水溶液により０℃でクエンチし、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出）により精製して、無色の油として２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．５ｇ、収率：６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２８５】
工程−３：２−（３−オキソプロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０３】
2019518771.tif 000231
２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液にデス・マーチン試薬（１．６４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油として２−（３−オキソプロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３４０ｍｇ、粗製）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２８６】
工程−４：２−（３−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イルアミノ）プロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０４】
2019518771.tif 000232
７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（４２０ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）および２−（３−オキソプロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（３ｇ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液を室温で１時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを窒素雰囲気下において０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出）により精製して、茶色油として２−（３−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イルアミノ）プロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１２０ｍｇ、収率：１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），６．５４０７（ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５６１．９
【０２８７】
工程−５：Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）プロピル）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩の合成：
【化２０５】
2019518771.tif 000233
２−（３−（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イルアミノ）プロポキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）、ペンタン（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、淡緑色固体としてＮ−（３−（２−アミノエトキシ）プロピル）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩を得た（９０ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．９０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，４Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６２
【０２８８】
図２７は、選択された１，３，６−三置換フェノチアジンの合成のための一般的な反応スキームＸＸＸＩＩＩを示す。３アミノシクロヘキシルカルボン酸をｂｏｃ無水物により保護してＸＸＸＩＩＩａを得、続いてｗｅｉｎｒｅｂアミンを用いる酸アミドカップリングによりＸＸＸＩＩＩｃを得、さらに水素化リチウムアルミニウムを用いる還元により、対応するアルデヒド（ＸＸＸＩＩＩｄ）を得た。ＸＸＩＩＩｄによる化合物ＸＸＸＩＩＩｄの還元的アミノ化により、対応するｎ−アルキル化フェノチアジンＸＸＸＩＩＩｅを得、さらに脱保護して、対応する塩を伴うＸＸＸＩＩＩを得た。
【０２８９】
化合物３４３：Ｎ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩
【化２０６】
2019518771.tif 000234
工程−１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化２０７】
2019518771.tif 000235
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃まで冷却し、続いて１Ｎ  ＨＣｌを添加してＰＨを４に調整し、固体沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を得た（７．０ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８５−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１４４．０５
【０２９０】
工程−２：３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０８】
2019518771.tif 000236
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３．０ｇ、１２．３４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液にＴＥＡを０℃で添加し、１５分間撹拌し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンおよびＰｙ−Ｂｏｐを添加し、さらに室温で１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液により０℃でクエンチし、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（２０酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出）により精製して、茶色油として標題の化合物を得た（３．２ｇ、収率：９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，１．１−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６２−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２５８−３．２９８（ｍ，１Ｈ），３．６５３（ｓ，３Ｈ），５．７４２（ｓ，１Ｈ），６．７３６−６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  １Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１８７．１
【０２９１】
工程−３：３−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０９】
2019518771.tif 000237
３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１２．１９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に水素化リチウムアルミニウム（４６３ｍｇ、１２．１９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、反応塊を濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、無色の油として標題の化合物３−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得（１．３ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，０．９−１．２９（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．９（ｍ，５Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），９．５９（ｓ．１Ｈ）．
【０２９２】
工程−４：３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イルアミノ）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１０】
2019518771.tif 000238
３−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６２ｇ、４．６７８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン（１．４ｇ、３．８９９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（３ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを窒素雰囲気下において０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を勾配カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出）により精製して、茶色油として３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イルアミノ）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．２ｇ、収率：２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），１．７５１−１．９５７（ｍ，５Ｈ），１．９７７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），６．５３０−６．５５８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．８２２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），８．１２５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５７２．１．
【０２９３】
工程−５：Ｎ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩
【化２１１】
2019518771.tif 000239
３−（（７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−イルアミノ）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で撹拌した溶液にジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）、ペンタン（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、淡黄色固体としてＮ−（（３−アミノシクロヘキシル）メチル）−７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−アミン塩酸塩を得た（５１ｍｇ、収率：８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４２−０．８６６（ｍ，１Ｈ）０．９８１−１．０１４（ｍ，１Ｈ），１．１９９−１．３０８（ｍ，３Ｈ），１．７６１−１．８２８（ｍ，１Ｈ）６．４９−６．５１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ  ２Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．９０１（ｓ，３Ｈ），８．６６０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７１．９８
【０２９４】
合成された化合物の特徴付け
下の表１３は、合成された化合物のＬＣ−ＭＳデータを提供し、化合物を得るためにいずれの一般的な合成方法（スキーム番号）が使用されたかを示す。
【０２９５】
【表２７】
2019518771.tif 000240
【０２９６】
【表２８】
2019518771.tif 000241
【０２９７】
【表２９】
2019518771.tif 000242
【０２９８】
【表３０】
2019518771.tif 000243
【０２９９】
【表３１】
2019518771.tif 000244
【０３００】
【表３２】
2019518771.tif 000245
【０３０１】
【表３３】
2019518771.tif 000246
【０３０２】
【表３４】
2019518771.tif 000247
【０３０３】
【表３５】
2019518771.tif 000248
【０３０４】
【表３６】
2019518771.tif 000249
【０３０５】
【表３７】
2019518771.tif 000250
【０３０６】
【表３８】
2019518771.tif 000251
【０３０７】
【表３９】
2019518771.tif 000252
【０３０８】
【表４０】
2019518771.tif 000253
【０３０９】
【表４１】
2019518771.tif 000254
【０３１０】
【表４２】
2019518771.tif 000255
【０３１１】
【表４３】
2019518771.tif 000256
【０３１２】
【表４４】
2019518771.tif 000257
【０３１３】
【表４５】
2019518771.tif 000258
【０３１４】
【表４６】
2019518771.tif 000259
【０３１５】
【表４７】
2019518771.tif 000260
【０３１６】
【表４８】
2019518771.tif 000261
【０３１７】
【表４９】
2019518771.tif 000262
【０３１８】
【表５０】
2019518771.tif 000263
【０３１９】
【表５１】
2019518771.tif 000264
【０３２０】
【表５２】
2019518771.tif 000265
【０３２１】
【表５３】
2019518771.tif 000266
【０３２２】
【表５４】
2019518771.tif 000267
【０３２３】
【表５５】
2019518771.tif 000268
【０３２４】
【表５６】
2019518771.tif 000269
【０３２５】
【表５７】
2019518771.tif 000270
【０３２６】
【表５８】
2019518771.tif 000271
【０３２７】
【表５９】
2019518771.tif 000272
【０３２８】
【表６０】
2019518771.tif 000273
【０３２９】
【表６１】
2019518771.tif 000274
【０３３０】
【表６２】
2019518771.tif 000275
【０３３１】
【表６３】
2019518771.tif 000276
【０３３２】
【表６４】
2019518771.tif 000277
【０３３３】
【表６５】
2019518771.tif 000278
【０３３４】
【表６６】
2019518771.tif 000279
【０３３５】
【表６７】
2019518771.tif 000280
【０３３６】
【表６８】
2019518771.tif 000281
【０３３７】
【表６９】
2019518771.tif 000282
【０３３８】
【表７０】
2019518771.tif 000283
【０３３９】
【表７１】
2019518771.tif 000284
【０３４０】
【表７２】
2019518771.tif 000285
【０３４１】
【表７３】
2019518771.tif 000286
【０３４２】
【表７４】
2019518771.tif 000287
【０３４３】
【表７５】
2019518771.tif 000288
【０３４４】
【表７６】
2019518771.tif 000289
【０３４５】
【表７７】
2019518771.tif 000290
【０３４６】
【表７８】
2019518771.tif 000291
【０３４７】
【表７９】
2019518771.tif 000292
【０３４８】
【表８０】
2019518771.tif 000293
【０３４９】
【表８１】
2019518771.tif 000294
【０３５０】
【表８２】
2019518771.tif 000295
【０３５１】
表１４は、合成された化合物に対するＮＭＲデータの概要を提供する。
【０３５２】
【表８３】
2019518771.tif 000296
【０３５３】
【表８４】
2019518771.tif 000297
【０３５４】
【表８５】
2019518771.tif 000298
【０３５５】
【表８６】
2019518771.tif 000299
【０３５６】
【表８７】
2019518771.tif 000300
【０３５７】
【表８８】
2019518771.tif 000301
【０３５８】
【表８９】
2019518771.tif 000302
【０３５９】
【表９０】
2019518771.tif 000303
【０３６０】
【表９１】
2019518771.tif 000304
【０３６１】
【表９２】
2019518771.tif 000305
【０３６２】
【表９３】
2019518771.tif 000306
【０３６３】
【表９４】
2019518771.tif 000307
【０３６４】
【表９５】
2019518771.tif 000308
【０３６５】
【表９６】
2019518771.tif 000309
【０３６６】
【表９７】
2019518771.tif 000310
【０３６７】
【表９８】
2019518771.tif 000311
【０３６８】
【表９９】
2019518771.tif 000312
【０３６９】
【表１００】
2019518771.tif 000313
【０３７０】
【表１０１】
2019518771.tif 000314
【０３７１】
【表１０２】
2019518771.tif 000315
【０３７２】
【表１０３】
2019518771.tif 000316
【０３７３】
【表１０４】
2019518771.tif 000317
【０３７４】
【表１０５】
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【０３７５】
【表１０６】
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【０３７６】
【表１０７】
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【０３７７】
【表１０８】
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【０３７８】
【表１０９】
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【０３７９】
【表１１０】
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【０３８０】
【表１１１】
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【０３８１】
【表１１２】
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【０３８２】
【表１１３】
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【０３８３】
【表１１４】
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【０３８４】
【表１１５】
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【０３８５】
【表１１６】
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【０３８６】
【表１１７】
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【０３８７】
【表１１８】
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【０３８８】
【表１１９】
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【０３８９】
【表１２０】
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【０３９０】
【表１２１】
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【０３９１】
【表１２２】
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【０３９２】
【表１２３】
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【０３９３】
【表１２４】
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【０３９４】
【表１２５】
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【０３９５】
【表１２６】
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【０３９６】
【表１２７】
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【０３９７】
【表１２８】
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【０３９８】
【表１２９】
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【０３９９】
【表１３０】
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【０４００】
【表１３１】
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【０４０１】
【表１３２】
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【０４０２】
【表１３３】
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【０４０３】
【表１３４】
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【０４０４】
【表１３５】
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【０４０５】
【表１３６】
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【０４０６】
【表１３７】
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【０４０７】
【表１３８】
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【０４０８】
【表１３９】
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【０４０９】
【表１４０】
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【０４１０】
【表１４１】
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【０４１１】
合成された化合物の抗感染症活性
本出願により開示される化合物は、抗感染症活性を有する。
【０４１２】
初期最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を２種類の細菌株で行った。
−  エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ２５９２２）
−  スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２５９２３）
これらの試験の結果を表１５に示す。
【０４１３】
選択された化合物のＭＩＣをいくつかのさらなる株に対して決定した。
エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＡＴＣＣ２９２１２）
シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ２７８５３）
スタフィロコッカス・アウレウス亜種アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）
クレブシエラ・ニューモニエ亜種ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ１３８８３）
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ３３４００）
ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（ＡＴＣＣ４９７６６）
ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（ＡＴＣＣ１３０７７）
リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）（ＡＴＣＣ１５３１３）
レジオネラ・ニューモフィラ亜種ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ  ｓｕｂｓｐ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（ＡＴＣＣ３３１５２）
マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ  ＢＣＧ）（ＡＴＣＣ１９２１０）
これらの試験の結果を表１６に示す。
【０４１４】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
ＭＩＣ値を、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）によるガイドラインに基づく標準的な微量液体希釈法を用いて決定した。簡潔に述べると、化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭとした。それらを陽イオン調整ミュラーヒントン培地（ＣＡＭＨＢ）中において、試験した最高濃度の４倍に希釈した。ＣＡＭＨＢにおける段階２倍希釈を微量希釈プレート中で行った。試験される細菌株の接種菌液を、ＣＡＭＨＢ中で１８〜２４時間経たプレート由来のコロニーの懸濁液を作製することにより調製した。接種菌液を希釈し、それにより、播種後の各ウェルは、約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを含有した。ＣＡＭＨＢ中の５０μｌの量の化合物に等量の接種菌液を添加した。トレーをプラスチックバッグに密封し、３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。増殖の検出を促進するために、レサズリン色素を最終濃度０．００１％となるように添加し、室温で１時間インキュベートした。レサズリンの還元、結果として細菌の増殖が青色から桃色への変化として見られる。ＭＩＣは、微生物の増殖を完全に阻害する化合物の最小濃度である。
【０４１５】
使用された方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ０７−Ａ９．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０１２において詳細に記載されている。
【０４１６】
細菌のリボヌクレアーゼＰ活性の阻害
本アッセイは、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）リボヌクレアーゼＰ  ＲＮＡ、Ｍ１  ＲＮＡによる基質ｐＡＴＳｅｒＵＧの切断が化合物によりどの程度阻害されるかに基づく。
【０４１７】
基質ｐＡＴＳｅｒＵＧは、ｔＲＮＡｓｅｒ前駆体のＴ−ステム／ループ構造を維持する４５ｎｔ長のモデル基質である。それをＤｈａｒｍａｃｏｎ／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入し、５’末端を標準的な方法に従って［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを用いて３２Ｐで標識し、変性ポリアクリルアミドゲルの電気泳動により精製した。
【０４１８】
Ｍ１  ＲＮＡを、鋳型としてＭ１  ＲＮＡ遺伝子を用いて、ＰＣＲ産物を用いるＴ７インビトロ転写により生成した。
【０４１９】
試験される化合物をアッセイ用緩衝液（下記を参照されたい）に溶解させた。アッセイ用緩衝液を理論濃度１０ｍＭになるまで添加した。ボルテックスおよび室温での３０分間のインキュベーション後、溶解していない化合物を遠心分離（１７，０００×ｇ  １０分）により除去した。上清の化合物濃度を、化合物が最大の吸光度を有した波長での吸光度を測定することにより、分光学的に決定した。ＤＭＳＯ中に溶解した化合物の既知濃度から較正曲線を作成した。
【０４２０】
切断反応をアッセイ用緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．９、１ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＰＥＧ６０００、１０ｍＭスペルミジン）中で行った。
【０４２１】
Ｍ１  ＲＮＡをアッセイ用緩衝液により使用される濃度の１０倍に希釈し、３７℃で１０分間プレインキュベートして、適切にフォールディングさせた。Ｍ１  ＲＮＡの最終濃度を酵素の各バッチに対して決定し、１０分間の反応で基質の約５０％が切断される濃度であった。フォールディングしたＭ１  ＲＮＡを試験される化合物と混合して総量を９μｌにし、３７℃で１０分間さらにインキュベートした。基質を３７℃で５分間別途予熱した。１μｌの基質をＭ１  ＲＮＡ化合物の混合物に添加することにより反応を開始した。３７℃で１０分間のインキュベーション後、２０μｌの停止溶液（１０Ｍ尿素、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０，０５％ブロモフェノールブルー、０，０５％キシレンシアノール）の添加により反応を停止した。続いて、９５℃で３分間反応を加熱し、氷上で冷却し、２０％ポリアクリルアミド／７Ｍ尿素／ＴＢＥゲルにより分離し、Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒを用いて検出した。ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅまたはＩｍａｇｅＬａｂソフトウェアを用いてシグナルを定量した。
【０４２２】
リボヌクレアーゼＰ活性の初期阻害
化合物に関して阻害が検出され得るかどうかを試験するためにリボヌクレアーゼＰ活性の初期阻害を測定した。最大量の化合物、すなわち、１０μｌの切断反応液中におけるアッセイ用緩衝液中に新たに溶解した化合物から８μｌの上清を使用した。阻害の程度を、正規化された切断（化合物を有する切断を化合物なしの切断で割った比）から判断した。この比が０．５未満であった場合、ＩＣ５０値が決定される。
【０４２３】
ＩＣ５０の決定
８つの異なる濃度、概して化合物の最高濃度から８０００倍希釈の範囲について切断を試験した。ＩＣ５０値およびヒル勾配をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。決定されたＩＣ５０値を表１５に列挙する。
【０４２４】
【表１４２】
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【０４２５】
【表１４３】
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【０４２６】
【表１４４】
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【０４２７】
【表１４５】
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【０４２８】
【表１４６】
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【０４２９】
【表１４７】
2019518771.tif 000360
【０４３０】
【表１４８】
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【０４３１】
【表１４９】
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【０４３２】
【表１５０】
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【０４３３】
【表１５１】
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【０４３４】
【表１５２】
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【０４３５】
【表１５３】
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【０４３６】
【表１５４】
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【０４３７】
【表１５５】
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【０４３８】
【表１５６】
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【０４３９】
【表１５７】
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【０４４０】
【表１５８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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