(57)【要約】本発明は、Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの結晶形、及びそれを含む薬学的組成物に係り、該結晶形は、それを活性成分として含む薬学的組成物の製造に容易に使用される。
2019504046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１の化合物の結晶形：
【化１】
2019504046.tif 000010
。
【請求項２】
前記結晶形は、無水物であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形は、水和物であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
前記水和物は、二水和物または三水和物であることを特徴とする請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．６゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜及び１７．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する二水和物であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、９．４゜±０．２゜、１０．３゜±０．２゜、１３．７゜±０．２゜、１７．９゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２２．１゜±０．２゜、２３．６゜±０．２゜及び２６．４゜±０．２゜の回折角２θでのピークをさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．３゜±０．２゜及び１６．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する三水和物であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、２０．７゜±０．２゜、２５．４゜±０．２゜及び２８．５゜±０．２゜の回折角２θでのピークをさらに含むことを特徴とする請求項７に記載の結晶形。
【請求項９】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、３．８゜±０．２゜及び１１．６゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質形であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、９．８゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜及び１９．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の結晶形。
【請求項１１】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１１．１゜±０．２゜、２０．３゜±０．２゜及び２０．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する無水物形態であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項１２】
前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１４．６゜±０．２゜、１５．５゜±０．２゜、２１．０゜±０．２゜及び２２．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークをさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の結晶形。
【請求項１３】
前記結晶形は、実質的に純粋なものであることを特徴とする請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の結晶形、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼまたはその変異体によって誘導された癌の治療に使用することを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノピリミジン化合物の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物に係り、さらに具体的には、本発明は、Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの結晶形、及びそれを含む薬学的組成物に係わる。
【背景技術】
【０００２】
化合物名がＮ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド｛ＩＮＮ：２−プロペンアミド、Ｎ−［３−［［２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］フェニル］｝である下記化学式１の化合物は、ＰＣＴ ＷＯ２０１１／１６２５１５号に公開されている。前記化合物は、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼに対する選択的阻害活性を有する。
【０００３】
【化１】
2019504046.tif 000003
【０００４】
また、前記参照文献には、化学式１の化合物を製造する方法を開示している。
【０００５】
しかし、前記参照文献で製造した化学式１の化合物は、一般的に、医薬品の大規模生産にそれほど適さない形態である非晶質固状（amorphous solid）に製造される。例えば、かように製造された化学式１の化合物形態は、薬剤学的製剤の安定性及び非吸湿性の側面で不十分である。
【０００６】
従って、薬学的固状形態、並びに製剤に係わる厳格な要件及び細部事項を十分に満足させることができる結晶形としても化学式１の化合物の開発が必要である。また、化学式１の化合物は、濾過及び乾燥の容易性のように、合成時における生成物の取り扱いを容易にし、また経済的目的のために、望ましくは、特別な保存条件を必要とせず、長期間安全な維持を可能にする形態を有することが望ましい。
【０００７】
かような状況において、本発明者らは、化学式１の化合物の新規結晶質を開発するための多くの努力を傾けた。本発明者らは、特定結晶形態が、安定性、非吸湿性のような全般的に優秀な物理化学的特性を提供することができ、前記結晶形態は、それを活性成分として含む薬学的組成物の製造に容易に使用されることを発見し、それにより、本発明の完成に至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＰＣＴ ＷＯ２０１１／１６２５１５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、化学式１の化合物の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するために、本発明の一様態によれば、以下に記載された化学式１の化合物の結晶形が提供される。
【００１１】
【化２】
2019504046.tif 000004
【００１２】
前記結晶形の具体的な例は、下記に表示されている通りである：
【００１３】
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．６゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜及び１７．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化学式１の化合物の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、９．４゜±０．２゜、１０．３゜±０．２゜、１３．７゜±０．２゜、１７．９゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２２．１゜±０．２゜、２３．６゜±０．２゜及び２６．４゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；
【００１４】
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．３゜±０．２゜及び１６．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化学式１の化合物の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、２０．７゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；
【００１５】
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、３．８゜±０．２゜及び１１．６゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化学式１の化合物の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、９．８゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜及び１９．８゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；
【００１６】
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１１．１゜±０．２゜、２０．３゜±０．２゜及び２０．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化学式１の化合物の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１４．６゜±０．２゜、１５．５゜±０．２゜、２１．０゜±０．２゜及び２２．２゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；
【００１７】
他の一様態において、本明細書に記載された化学式１の化合物の結晶形は、それぞれ実質的に純粋な形態である。
【００１８】
本明細書で使われた用語「実質的に純粋な」は、少なくとも９５％純粋、望ましくは、９９％純粋なものを意味し、９５％純粋なものは、５％以下、９９％純粋なものは、１％以下の化学式１の化合物が、他形態（その他結晶形、非晶質形など）で存在することを意味する。
【００１９】
本発明の他の一様態によれば、前記結晶形から選択された任意の一つ、並びに少なくとも１つの薬剤学的に許容可能な担体及び／または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２０】
前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼまたはその変異体によって誘導された癌の治療に使用される。
【発明の効果】
【００２１】
本発明による前記化学式１の化合物の結晶形は、全般的にすぐれたレベルの物理化学的特性を有し、それにより、前記結晶形は、それを有効成分として含む薬学的組成物の製造に容易に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】本発明の実施例１で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図面である。
【図１Ｂ】本発明の実施例２製造された化学式１の化合物に係わる結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図面である。
【図１Ｃ】本発明の実施例３で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図面である。
【図１Ｄ】本発明の実施例４で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図面である。
【図１Ｅ】本発明の比較例１で製造された化学式１の化合物に係わる非晶質形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図面である。
【図２Ａ】本発明の実施例１で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）グラフを示す図面である。
【図２Ｂ】本発明の実施例２で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）グラフを示す図面である。
【図２Ｃ】本発明の実施例３製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）グラフを示す図面である。
【図２Ｄ】本発明の実施例４で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）グラフを示す図面である。
【図２Ｅ】本発明の比較例１で製造された化学式１の化合物に係わる非晶質形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）グラフを示す図面である。
【図３Ａ】本発明の実施例１で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示す図面である。
【図３Ｂ】本発明の実施例２で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示す図面である。
【図３Ｃ】本発明の実施例３で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示す図面である。
【図３Ｄ】本発明の実施例４で製造された化学式１の化合物に係わる結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示す図面である。
【図３Ｅ】本発明の比較例１で製造された化学式１の化合物に係わる非晶質形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。しかし、それら実施例は、ただ例示的なものであり、本発明は、それら実施例によって制限されるものであると意図されるものではない。
【００２４】
取り立てて言及されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的な用語を含む全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者により、一般的に理解される意味と同一の意味を有する。しかし、取り立てて明示されない限り、以下に記載された用語は、本明細書全体にわたり、以下に記載されたような意味を有する：
【００２５】
本明細書に使用されている用語「約」は、特定値または特定範囲の５％以内で、望ましくは、１％〜２％以内である。例えば、「約１０％」は、９．５％〜１０．５％、そして望ましくは、９．８％〜１０．２％を意味する。他の例において、「約１００℃」は、９５℃〜１０５℃、そして望ましくは、９８℃〜１０２゜Ｃを意味する。
【００２６】
取り立てて明示されない限り、熟練された当業者は、本発明で報告されたＸ線粉末回折研究からのピーク値が、典型的に、当該分野で観察可能な実験誤差と係わりがあるということを理解するであろう。具体的には、該ピークは、本明細書に報告された値の±０．５゜内に位置すると解釈される。さらに具体的には、該ピークは、本明細書に報告された値の±０．２゜内に位置すると解釈される。
【００２７】
化学式１の化合物の塩結晶形
本発明は、下記化学式１の化合物の結晶形、すなわちＮ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドを提供する。
【００２８】
【化３】
2019504046.tif 000005
【００２９】
前記化学式１の化合物（遊離塩基）は、その開示が参照として本明細書に含まれたＷＯ２０１１／１６２５１５号に記載された従来の方法によっても製造される。
【００３０】
前記化学式１の化合物は、結晶形、非晶質形、またはそれらの混合物形態に製造され、望ましくは、結晶形に製造される。なぜならば、該結晶形は、安定性及び非吸湿性にすぐれ、従って、製造が容易であるという物理化学的性質を有するからである。
【００３１】
本発明によれば、前記化学式１の化合物は、多様な結晶形に製造され、可能なそれぞれの結晶形は、下記のように、詳細に説明することができる。
【００３２】
本発明の一実施例において、化学式１の化合物の結晶形が提供される。本発明の一具体例において、前記結晶形は、無水物である。他の一具体例において、前記結晶形は、水和物である。さらに他の一具体例において、前記水和物は、二水和物である。さらに他の具体的な一実施例において、前記結晶形は、三水和物である。
【００３３】
一実施例によれば、本発明は、化学式１の化合物に係わる結晶質の二水和物形態（二水和物結晶形）（タイプＡ）を提供する。該タイプＡは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．６゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜及び１７．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．６゜±０．２゜、９．４゜±０．２゜、１０．３゜±０．２゜、１３．７゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１７．９゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２２．１゜±０．２゜、２３．６゜±０．２゜及び２６．４゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記結晶形（タイプＡ）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．６゜±０．２゜、９．４゜±０．２゜、１０．３゜±０．２゜、１３．７゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１７．９゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２２．１゜±０．２゜、２２．３゜±０．２゜、２３．２゜±０．２゜、２３．６゜±０．２゜、２６．４゜±０．２゜、２９．７゜±０．２゜及び３５．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。前記ピークは、約２０％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するものでもある。
【００３４】
前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／分）による測定時、約７５℃で開始点、及び約９３℃で最低点を有する吸熱ピーク、約１４１℃で開始点、及び約１４９℃で最高点を有する発熱ピーク、並びに約１９９℃で開始点、及び約２０５℃で最低点を有する吸熱ピークを有することができる。
【００３５】
前記結晶形の溶融点は、約２０３℃〜２０４℃でもある。
【００３６】
前記結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で測定された吸収量は、約１．５％〜２．５％でもある。
【００３７】
他の実施例によれば、本発明は、化学式１の化合物の三水和物結晶形（タイプＣ）を提供する。該タイプＢは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．３゜±０．２゜及び１６．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．３゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜及び２０．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記化学式１の化合物の結晶形（タイプＢ）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．３゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜、２０．７゜±０．２゜、２５．４゜±０．２゜及び２８．５゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。前記ピークは、約７％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するものでもある。
【００３８】
前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／分）による測定時、約７４℃で開始点、及び約９５℃で最低点を有する吸熱ピーク、約１３６℃で開始点、及び約１４５℃で最高点を有する発熱ピーク、並びに約１９５℃で開始点、及び約２０３℃で最低点を有する吸熱ピークを有することができる。
【００３９】
前記結晶形の溶融点は、約２０４℃〜２０５℃でもある。
【００４０】
前記結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で測定された吸収量は、約５％〜６％でもある。
【００４１】
さらに他の実施例によれば、本発明は、化学式１の化合物の無水結晶形（タイプＣ）を提供する。該タイプＣは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、３．８゜±０．２゜及び１１．６゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、３．８゜±０．２゜、９．８゜±０．２゜、１１．６゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜及び１９．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記化学式１の化合物の結晶形（タイプＣ）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、３．８゜±０．２゜、９．８゜±０．２゜、１１．６゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜、１９．８゜±０．２゜、２０．２゜±０．２゜、２１．９゜±０．２゜、２４．３゜±０．２゜及び２４．７゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。前記ピークは、約７％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するものでもある。
【００４２】
前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／ｍｉｎ）で約１９４℃の開始点と、約２０７℃の最高点とを有する吸熱ピークを有することができる。
【００４３】
前記結晶形の溶融点は、約２０４℃〜２０５℃でもある。
【００４４】
前記結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で測定された吸収量は、約０．９％〜１．１％でもある。
【００４５】
さらに他の実施例によれば、本発明は、化学式１の化合物の無水結晶形（タイプＤ）を提供する。該タイプＤは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１１．１゜±０．２゜、２０．３゜±０．２゜及び２０．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１１．１゜±０．２゜、１４．６゜±０．２゜、１５．５゜±０．２゜、２０．３゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２１．０゜±０．２゜及び２２．２゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらに具体的には、前記結晶形（タイプＤ）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．８゜±０．２゜、１０．５゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜、１４．６゜±０．２゜、１５．５゜±０．２゜、１７．５゜±０．２゜、１９．２゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜、２０．３゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２１．０゜±０．２゜、２２．２゜±０．２゜、２３．１゜±０．２゜、２３．４゜±０．２゜、２５．０゜±０．２゜及び２５．２゜±０．２゜の回折角２θで現われるピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。前記ピークは、約１０％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するものでもある。
【００４６】
前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／ｍｉｎ）において、約２０４℃の開始点と、約２０８℃の最高点とを有する吸熱ピークを有することができる。
【００４７】
前記結晶形の溶融点は、約２０４℃〜２０５℃でもある。
【００４８】
前記結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で測定された吸収量は、約０．２％〜０．５％でもある。
【００４９】
医学的用法及び薬学的組成物
【００５０】
ＷＯ２０１１／１６２５１５号に開示されているように、前記化学式１の化合物は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼまたはその突然変異体の変異によって誘導された癌細胞成長に対する選択的であって効率的な阻害活性及びその薬物耐性において有用であるということが明らかにされた。
【００５１】
一様態において本発明は、１以上のＥＧＦＲ（epidermal growth factor receptor）変異を伴う癌の治療用途として、本明細書に記載された化学式１の化合物の結晶形をさらに提供する。
【００５２】
他の一様態において本発明は、癌の治療を必要とする患者に、本明細書に記載された化学式１の化合物に係わる結晶形の治療的有効量を投与する段階を含む癌治療方法を提供し、前記治療対象癌は、１以上のＥＧＦＲ変異を伴う癌である。
【００５３】
他の一様態において、前記治療対象癌は、１以上のＥＧＦＲ変異を伴う癌であり、少なくとも１つのＥＧＦＲ変異は、Ｄｅｌ１９（エクソン１９欠失）、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍのうちから選択される。
【００５４】
他の一様態において、前記治療対象癌は、Ｄｅｌ１９ＥＧＦＲ変異を伴う癌である。
【００５５】
他の一様態において、前記治療対象癌は、ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒを伴う癌である。
【００５６】
他の一様態において、前記治療対象癌は、ＥＧＦＲ変異Ｔ７９０Ｍを伴う癌である。
【００５７】
他の一様態において、前記治療対象癌は、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍによって構成された群から選択される少なくとも２つのＥＧＦＲ変異を伴う癌である。
【００５８】
本様態において、前記化学式１の化合物の結晶形は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼまたはその変異体による癌または腫瘍の予防または治療のための薬学的組成物の製造使用される。前記薬学的組成物は、前述の化学式１の化合物の結晶形について記載されたようなＥＧＦＲ変異を伴う同一癌の治療にも使用される。
【００５９】
それにより、本発明は、化学式１の化合物の結晶形、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼまたはその変異体によって誘導された癌または腫瘍の治療にも使用される。
【００６０】
化学式１の化合物の結晶形、またはそれを含む薬学的組成物の投与量は、治療対象、治療対象の疾病深刻性または健康状態、投与経路、医師の診断などによって異なる。しかし、一般的に、７０ｋｇの体重の人を対象に、化学式１の化合物について、有効成分として、１０ｍｇ〜２，０００ｍｇ、望ましくは、５０ｍｇ〜１，０００ｍｇの投与量で、１日１〜４回、またはオン／オフ（on/off）スケジュールで、経口または非経口の経路を通じても投与される。場合によっては、前述のところより少ない投与量を投与することがさらに適切でもあり、有害な副作用を誘発しなければ、前記投与量よりさらに多くの投与量が投与されもする。顕著に多くの投与量が投与される場合、該投与は、投与当たり、さらに少ない投与量で何回かに分割投与し、毎日遂行されてもよい。
【００６１】
本発明による前記薬学的組成物は、従来の方法により、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの多様な経口投与形態で、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態の多様な剤形に製造されもする。
【００６２】
前記薬学的組成物は、一般的に使用される非毒性であり、薬学的に許容可能な任意の担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビークルを含んでもよい。
【００６３】
本発明による前記薬学的組成物は、経口投与用剤形に製造される場合、前記利用される担体は、例えば、セルロース、ケイ酸カルシウム、とうもろこし片栗粉、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤、希釈剤などを含んでもよい。さらには、前記薬学的組成物が経口投与用剤形に製造される場合、前記利用される希釈剤は、ラクトース、マンニトール、サッカライド、微細結晶質セルロース、セルロース誘導体、とうもろこし粉末などを含んでもよい。前記本発明による前記薬学的組成物が注射用剤形に製造される場合、前記利用される担体は、例えば水、食塩水、水溶性類似糖（sugar-like）溶液、アルコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤などを含んでもよい。
【００６４】
以下、本発明について、実施例によって詳細に説明する。しかし、それら実施例は、ただ例示的なものであり、本発明は、それら実施例によって制限されるものであると意図されるものではない。
【実施例】
【００６５】
分析機器及び測定方法
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折分光（ＸＲＰＤ：Ｘ−ray powder diffraction）分析は、サンプルを３゜２θから４０゜２θまで、Ｄ８ Advance（Bruker ＡＳＸ、ドイツ）分析機で行った。該サンプルの量が１００ｍｇ未満である場合、約５ｍｇ〜１０ｍｇのサンプルを、サンプルホルダに固定されたガラススライド上に柔らかく圧着させた。該サンプルの量が１００ｍｇ超過である場合、サンプル表面が平滑であり、サンプルホルダレベルの真上なるように、約１００ｍｇのサンプルを、プラスチックサンプルホルダに柔らかく圧着させた。
【００６６】
測定は、下記のように行った：
負極物質（Ｋα）：Ｃｕ−Ｋα（１．５４０５６Å）
スキャニング範囲：３゜〜４０゜
発電機設定：１００ｍＡ、４０．０ｋＶ
スキャニング速度：１秒／ステップ
ダイバースリット（diver slit）：０．３゜
アンチスキャッタスリット（anti-scatter slit）：０．３゜
温度：２０℃
ステップサイズ：０．０２゜ ２θ
回転：使用
測角器（goniometer）半径：４３５ｍｍ
【００６７】
２．示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ：differential scanning calorimeter）分析を、ＳＴＡ−１０００（Scinco、韓国）を使用し、３０゜Ｃ〜３５０゜Ｃで行った。５ｍｇ〜１０ｍｇの量にサンプルを秤量し、アルミニウム示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）パンに付加し、アルミニウム示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）パンは、密閉しない方式で、穿孔アルミニウムふたで封がなされた。その後、前記サンプルを、１０℃／分のスキャニング速度で、３０℃から３５０゜Ｃに加熱し、発生した熱流動反応を、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で観察した。
【００６８】
３．動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
動的蒸気吸着（ＤＶＳ：dynamic vapor sorption：ＤＶＳ）分析は、２５゜Ｃ、相対湿度０％〜９０％で、ＤＶＳ−advantage（Surface measurement system、英国）分析機を使用した。１０ｍｇのサンプルを、ワイヤメッシュ蒸気吸着秤パン（wire-mesh vapor sorption balance pan）に入れ、表面測定システム（surface measurement system）を介するＤＶＳ−advantage動的蒸気吸着秤（dynamic vapor sorption balance）に付着させた。安定した重量に逹するまで（９９．５％段階の完了）サンプルを各段階で維持しながら、サンプルを１０％増分で、１０％〜９０％の相対湿度のランピングプロファイル（ramping profile）に適用した。吸着サイクルの完了後、前記サンプルを、相対湿度を０％以下に維持しながら、特定工程を介して乾燥させた。吸着（ａdsorption）／脱着（desorption）サイクル（３回反復）の間のサンプル重量の変化を記録し、前記サンプルの吸湿性を測定した。
【００６９】
４．高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：high performance liquid chromatography）分析を、純度及び含量、例えば、安定性テストなどを分析するための目的で、Agilent １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステム（Agilent、米国）分析機を使用して行った。該ＨＰＬＣに使用された条件は、下記の通りであった。
【００７０】
純度及び含量分析条件：チエノピリミジン化学式１の化合物
カラム：ハイドロスフィアＣ１８（ＹＭＣ）、５μｍ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：ＵＶ分光光度計
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３５分
溶離剤：ＮａＣｌＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４−リン酸塩バッファ溶液（ｐＨ２．５±０．１）／ＣＨ３ＣＮ＝４０／６０（ｖ／ｖ％）
【００７１】
５．カール刀フィッシャ滴定器（Karl-Fischer titrator）：Metrohm、７９５ＫＦＴ Titrino
【００７２】
６．溶融点分析機（melting point analyzer）：Bastead electro thermal、９３００
【００７３】
７．核磁気共鳴（ＮＭＲ：nuclear magnetic resonance）：BRUKER、Advance ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）
【００７４】
化学式１の化合物の結晶形製造
比較例１：非晶質形の化学式１の化合物製造
非晶質形の化学式１の化合物は、本明細書に、参照として記載されたＷＯ２０１１／１６２５１５に開示された方法、またはそれと類似した方法によって製造されもする。
含水量：０．３％
溶融点：２０３℃〜２０５℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４８７．１９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，４Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）
【００７５】
特性分析
比較例１で製造した非晶質形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ），示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析結果は、それぞれ図１Ｅ、図２Ｅ及び図３Ｅに都市される。
【００７６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、前記非晶質形は、特定の回折値を示していない。
【００７７】
また、前記非晶質形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／分）による測定時、約５３．７℃で開始点、及び約７３．６４℃で最高点を有する吸熱ピーク、並びに約１４０．６４℃で開始点、及び約１５０．１３℃で最高点を有する発熱ピークを有するということが分かり、それは、相転移（phase transition）がなされたと予想された。吸熱ピークは、２０５．８９℃と示された。
【００７８】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析で、約７３．６４℃での吸熱ピークは、脱水点を示し、約２０５．８９℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。該溶融点は、約２０４℃〜約２０５℃の範囲で測定された。
【００７９】
また、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析で、非晶質形態は、約５％〜約６％の水分含量まで、１０％〜９０％の相対湿度を有する領域での連続した吸湿性傾向を示し、それは、吸湿性側面で不安定であると予想される。
【００８０】
実施例１：化学式１の化合物の結晶形（タイプＡ）の製造
比較例１で得た標題化合物（１００ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、アセトン（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との混合溶媒に加え、前記混合物を２時間加熱還流した。次に、反応結果物を、１５℃〜２０℃、またはそれ以下に冷却し、１２時間撹拌し、生成された固体を濾過し、混合溶媒（アセトン／水＝４／１）で洗浄し、５０℃で乾燥させ、化学式１の化合物を、結晶形で得た（７８ｇ、収率７８％）
含水量：７．０％（二水和物の理論的数値：６．９０％）
【００８１】
特性分析
実施例１で製造した結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析結果は、それぞれ図１Ａ、図２Ａ及び図３Ａに示されている。
【００８２】
前記結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークは、下記表１に記載されている。該ピークのＩ／Ｉｏ比率が２０％以上である場合、該ピークは、８．６゜、９．４゜、１０．３゜、１３．７゜、１６．０゜、１７．２゜、１７．９゜、１９．７゜、２２．１゜、２２．３゜、２３．２゜、２３．６゜、２６．４゜、２９．７゜及び３５．３゜（２θ±０．２゜）の回折角で示された。
【００８３】
【表１】
2019504046.tif 000006
【００８４】
また、前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／分）による測定時、約７５．０５℃で開始点、及び約９３．０１℃で最高点を有する吸熱ピーク、並びに約１４０．６１℃で開始点、及び約１４８．８０℃で最高点を有する発熱ピークを示し、それは、相転移と予想された。また、吸熱ピークは、１９８．５６℃で開始点を有し、２０４．６７℃で最高点を示した。
【００８５】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析で、約９３．０１℃での吸熱ピークは、脱水点を示し、約２０４．６７℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。該溶融点は、約２０３℃〜約２０４℃の範囲で測定された。
【００８６】
また、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析で、前記結晶形態は、約１．５％の水分含量まで、１０％〜９０％の相対湿度を有する領域において、連続的な吸湿性傾向を示し、それは、吸湿性側面で安定していると予想される。
【００８７】
実施例２：化学式１の化合物の結晶形（タイプＢ）の製造
比較例１で製造した非晶質型（２００ｇ、０．４２ｍｏｌ）を、アセトン（２．２ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との混合溶媒に加え、そこから得た混合物を、６０℃で１時間加熱して溶解させた。次に、活性炭素で処理し、セライトで濾過し、アセトン（４００ｍＬ）で洗浄した。
【００８８】
濾過液を、３０℃〜４０℃で水（６００ｍｌ）で処理し、徐々に室温まで冷却させた後、３時間撹拌し、５℃〜１０℃にさらに冷却させた後、２時間撹拌した。
【００８９】
生成された固体を濾過し、アセトンと水との混合溶媒（３００ｍＬ）（ｖ／ｖ＝２．５／１）で洗浄した後、５０℃で乾燥させ、化学式１の化合物（１５２．０ｇ、収率７６．０％）を結晶形で得た。
含水量：９．８％（三水和物の理論的数値：１０．０％）
【００９０】
特性分析
実施例２で製造した結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ），示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析結果は、それぞれ図１Ｂ、図２Ｂ図及び３Ｂに示されている。
【００９１】
前記結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークは、下記表２に記載されている。該ピークのＩ／Ｉｏ比率が７％以上である場合、該ピークは、５．３゜、１６．２゜、２０．７゜、２５．４゜及び２８．５゜（２θ±０．２゜）の回折角で示された。
【００９２】
【表２】
2019504046.tif 000007
【００９３】
また、前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／分）による測定時、約７４．１７℃で開始点、及び約９５．３８℃で最低点を有する吸熱ピーク、並びに約１３５．８１℃で開始点、及び約１４５．４５℃で最高点を有する発熱ピークを有し、それは、相転移されていると予想された。また、１９４．７１℃で開始点を有し、２０２．９６℃で最高点を有する吸熱ピークが示された。
【００９４】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析で、約９５．３８℃での吸熱ピークは、化学式１の化合物の脱水物に対する結晶形の脱水点を示し、約１９４．７１℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。
溶融点は、約２０４℃〜約２０５℃の範囲で測定された。
【００９５】
また、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析で、前記結晶形は、約５％〜約５．５％の水分含量まで、１０％〜９０％の相対湿度を有する領域で吸湿性傾向を示す。
【００９６】
実施例３：化学式１の化合物の結晶形（タイプＣ）の製造
比較例１で得た見出しの化合物（５．０ｇ）に対して、減量乾燥装置（ＬＯＤ）を利用し、１７０℃で３０分間乾燥させ、水を除去し、化学式１の化合物を結晶形で得た。
【００９７】
特性分析
実施例３で製造した結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ），示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析結果は、それぞれ図１Ｃ、図２Ｃ及び図３Ｃに示されている。
【００９８】
前記結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークは、下記表３に記載されている。該ピークのＩ／Ｉｏ比率が７％以上である場合、該ピークは、３．８、９．８゜、１１．６゜、１６．９゜、１９．８゜、２０．２゜、２１．９゜、２４．３゜及び２４．７゜（２θ±０．２゜）の回折角で示された。
【００９９】
【表３】
2019504046.tif 000008
【０１００】
さらには、前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／ｍｉｎ）で、約１９３．６９℃の開始点と、約２０７．２５℃の最高点とを有する吸熱ピークを有することができる。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で、該吸熱ピークは、脱水点を示す。溶融点は、約２０４℃〜約２０５℃の範囲で測定された。
【０１０１】
また、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）で、前記結晶形は、１０％〜９０％の相対湿度を有する領域において、約０．８％〜約０．９％の吸湿レベルを示した。かような結果から、前記結晶形は、吸湿性側面で非常に安定していると予想された。また、かような結果から、前記結晶形は、長期間保管条件（２５゜Ｃの温度、及び６０％の相対湿度）下、並びに加速条件（４０゜Ｃの温度、及び７５％の相対湿度）下で、安定していると確認された。
【０１０２】
実施例４：化学式１の化合物の結晶形（タイプＤ）の製造
実施例１及び２で得た標題化合物（５．０ｇ）を、イソプロパノール（５０ｍＬ）に加え、２時間加熱還流させた。次に、反応混合物を常温（room temperature）に冷やし、３時間の撹拌後、得られた固体を濾過し、イソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した後、５０℃で乾燥させ、化学式１の化合物を結晶形で得た（３．７ｇ、収率：７４％）。
含水量：０．２％
【０１０３】
特性分析
実施例４で製造した結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ），示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析結果は、それぞれ図１Ｄ、図２Ｄ及び図３Ｄに示されている。
【０１０４】
前記結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークは、下記表４に記載されている。該ピークのＩ／Ｉｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、８．８゜、１０．５゜、１１．１゜、１４．６゜、１５．５゜、１７．５゜、１９．２゜、１９．４゜、２０．３゜、２０．８゜、２１．０゜、２２．２゜、２３．１゜、２３．４゜、２５．０゜、２５．２゜（２θ±０．２゜）の回折角で示された。
【０１０５】
【表４】
2019504046.tif 000009
【０１０６】
さらには、前記結晶形は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（１０℃／ｍｉｎ）で、約２０４．３２℃の開始点と、約２０８．３４℃の最高点とを有する吸熱ピークを有することができる。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において該吸熱ピークは、溶融点を示す。該溶融点は、約２０５℃〜約２０７℃の範囲で測定された。
【０１０７】
また、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）で、前記結晶形は、１０％〜９０％の相対湿度を有する領域において、約０．２％〜約０．５％の吸湿レベルを示した。かような結果から、前記結晶形は、吸湿性観点で非常に安定していると予想される。また、かような結果から、前記結晶形は、長期間保管条件（２５゜Ｃの温度、及び６０％の相対湿度）した、並びに加速条件（４０゜Ｃの温度、及び７５％の相対湿度）下で、安定していると確認された。
【０１０８】
当業者は、本発明が、その思想、または本質的な特性を外れずに、他の特定形態によって具体化されるということを認識するであろう。記述された実施例は、全ての面において、ただ例示的なものであり、制限的なものではない。従って、本発明の範囲は、前述の説明よりは、特許請求の範囲によって提示される。特許請求の範囲と均等な意味、及びその範囲内にある全ての変更は、本発明の範囲内に含まれたものである。
【図１Ａ】
2019504046.tif 000011
【図１Ｂ】
2019504046.tif 000012
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【国際調査報告】
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