【手続補正書】
【提出日】令和3年11月22日(2021.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021504367.tif 000001
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
または、Ｒ２とＲ３が連結して５〜６員飽和複素環を形成し、ここで、前記の５〜６員飽和複素環は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２】
2021504367.tif 000002
からなる群から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、
式（ＩＶ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【請求項２】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2021504367.tif 000003
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はＨである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化４】
2021504367.tif 000004
からなる群から選択され、
前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化５】
2021504367.tif 000005
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【化６】
2021504367.tif 000006
からなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２および
【化７】
2021504367.tif 000007
からなる群から選択される、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４は、Ｈ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化８】
2021504367.tif 000008
からなる群から選択され、
前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化９】
2021504367.tif 000009
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化１０】
2021504367.tif 000010
からなる群から選択される、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造単位
【化１１】
2021504367.tif 000011
は、
【化１２】
2021504367.tif 000012
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位
【化１３】
2021504367.tif 000013
は、
【化１４】
2021504367.tif 000014
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記の化合物は、
【化１５】
2021504367.tif 000015
から選択され、
但し、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜３、７〜１１、１３のいずれか１項に定義した通りである、
請求項１〜３、７〜１１、１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記の化合物は、
【化１６】
2021504367.tif 000016
から選択され、
但し、
Ｌ１およびＬ２は、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ１は、請求項１または３に定義した通りであり；
Ｒ２は、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基およびＣ２−６アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、請求項１または９に定義した通りであり；
Ｒ５およびＲ６は、請求項１、１０または１１のいずれか１項に定義した通りであり；
Ｒは、請求項１または２に定義した通りである、
請求項１〜６、９〜１１、１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記の化合物は、
【化１７】
2021504367.tif 000017
から選択され、
但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１５に定義した通りである、
請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記の化合物は、
【化１８】
2021504367.tif 000018
から選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、請求項１６に定義した通りである、
請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記の化合物は、
【化１９】
2021504367.tif 000019
【化２０】
2021504367.tif 000020
【化２１】
2021504367.tif 000021
からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬを阻害する医薬品の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項１９に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
前記のｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬを阻害する医薬品は、腫瘍を治療する医薬品である、請求項２０に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
2021504367.tif 000022
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３−６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基および３−６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され；
または、Ｒ２とＲ３が連結して５〜６員飽和複素環を形成し、ここで、前記の５〜６員飽和複素環は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2021504367.tif 000023
からなる群から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４】
2021504367.tif 000024
からなる群から選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化９】
2021504367.tif 000025
からなる群から選択され、他の変数は上記で定義した通りである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明は、式（ＩＶ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１６】
2021504367.tif 000026
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
または、Ｒ２とＲ３が連結して５〜６員飽和複素環を形成し、ここで、前記の５〜６員飽和複素環は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１７】
2021504367.tif 000027
からなる群から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
工程５
５００ｍｇの５ｇ（８８０．４μｍｏｌ，１ｅｑ）を９ｍＬのＤＭＦに溶解した後、３ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で３４０ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（１．０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、２０℃条件下で反応液を３時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％−６０％，３２ｍｉｎ）で分離して、生成物である実施例５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ）  １．２０−１．３１（ｍ，１Ｈ）  ３．８６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ５．９４（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４２（ｓ，２Ｈ）  ７．２７−７．５１（ｍ，６Ｈ）  ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９１（ｓ，１Ｈ）  １１．００（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
工程３
１５０ｍｇの１ｆ１（５３２μｍｏｌ，１ｅｑ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、８８０μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、１２５ｍｇの１０ｆ生成物を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、３０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、水相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、１１ｇを得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
工程５
８０ｍｇの１２ｅ（２６５μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら１μＬのＤＭＦおよび４６μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物１１ｆを得た。生成物を精製せず、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液に７５ｍｇの１ｆ１（２６５μｍｏｌ，１ｅｑ）および１５０μＬのトリエチルアミン（１．０６ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、２５℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、１０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した後、水相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物を２ｍＬのメタノールでスラリー化して１２ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １１．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
工程６
５０ｍｇの１２ｆ（８７μｍｏｌ，１ｅｑ）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で５６ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（１７３．６８μｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、２５℃条件下で反応液を１時間攪拌した後、１０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した後、水相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；  Ｂ％：１０％−４０％，３３ｍｉｎ）で精製して実施例１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １１．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
工程４
１５℃で４０ｍｇの１４ｄ（１０２．２２μｍｏｌ，１ｅｑ）、３０ｍｇの５ｅ（１０２．２２μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応系に３１．０３ｍｇのトリエチルアミン（３０６．６７μｍｏｌ，３ｅｑ）および５８．３０ｍｇのＨＡＴＵ（１５３．３４μｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順次に加え、１５℃で反応液を０．５時間攪拌し、４０℃に加熱して、１時間攪拌した。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの水を添加し、濾過を行い、水で固体を洗浄して、乾燥し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、１４ｅを得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
工程２
２４０ｍｇの１５ｈ（３８３．６５μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に９５９μＬのジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，５ｅｑ）を加え、２０℃で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー  （カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−６５％，２０ｍｉｎ）で分離して実施例１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．３９−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
工程３
工程２の反応液に１．６４ｇの２１ｅ（１６．０３ｍｍｏｌ，２．０８ｍＬ，２ｅｑ）を加え、室温で反応液を１６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に８０ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈し、飽和食塩水（８０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０  ｕｍ；移動相：［ｗａｔｅｒ（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％，３０ＭＩＮ）で分離して生成物２１ｆを得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
腫瘍の接種：
０．２ｍＬ（２×１０６個、細胞：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）のＨＳ  ７４６Ｔ細胞を、各マウスの右背部に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、各群への投与を開始した。