(57)【要約】本開示は、式Iで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を提供し、式中、B、R1、R5、Q1、Q2、L、X、Y、およびZは明細書に記載のように規定される。本開示は、がんなどのBETブロモドメインの分解に応答する状態または障害を処置するための使用のための式Iの化合物も提供する。2019511528.tif 000227
2019511528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
2019511528.tif 000199
式中
Bは
2019511528.tif 000200
からなる群より選択され；
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され；
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2e)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
【請求項２】
式II
2019511528.tif 000201
を有する、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式III
2019511528.tif 000202
を有する、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Q1が=CH-であり、かつQ2が-N=である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Q1が=N-であり、かつQ2が-CH=である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Q1が=N-であり、かつQ2が-N=である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Xが-C(=O)N(H)-、-CH2O-、-CH2N(H)-からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Yが-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択される、請求項1、2、4〜7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Yが存在しない、請求項1、2、4〜7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
LがC1〜12アルキレニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Lが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Lが3〜20員ヘテロアルキレニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Lが-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；
oが2または3であり；
pが0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
qが2または3であり；
rが2、3、または4であり；
sが3、4、または5であり；かつ
tが2または3である、請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Lが
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される、請求項13記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Lが-(CH2)m-W-(CH2)n-である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Wがフェニレニルである、請求項15記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項15記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項15記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Lが
2019511528.tif 000203
からなる群より選択される、請求項15記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Lが
2019511528.tif 000204
からなる群より選択され；
Q3が-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6が水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項17記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Lが
2019511528.tif 000205
からなる群より選択される、請求項18記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
式IV：
2019511528.tif 000206
を有し、式中
BはB-1であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され；
mは1、2、または3であり；かつ
nは0、1、2、3、または4である、
請求項20記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
式V：
2019511528.tif 000207
を有し、式中
BはB-1であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され；
mは0、1、または2であり；かつ
nは0、1、2、または3である、
請求項20記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式VI：
2019511528.tif 000208
を有し、式中
BはB-1であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され；
R6は水素およびメチルからなる群より選択され；
mは0、1、2、または3であり；かつ
nは1、2、または3である、
請求項20記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
式VII：
2019511528.tif 000209
を有し、式中
BはB-1であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され；
R6は水素およびメチルからなる群より選択され；
mは0、1、2、または3であり；かつ
nは1、2、または3である、
請求項20記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
式VIII：
2019511528.tif 000210
を有し、式中
BはB-1であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され；
mは1、2、または3であり；かつ
nは0、1、2、3、または4である、
請求項20記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
式IX：
2019511528.tif 000211
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり；かつ
nは0、1、2、または3である、
請求項20記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
式X：
2019511528.tif 000212
を有し、式中
BはB-1であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり；かつ
nは0、1、2、または3である、
請求項21記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
式XI：
2019511528.tif 000213
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり；かつ
nは0、1、2、または3である、
請求項21記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
式XII：
2019511528.tif 000214
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり；かつ
nは0、1、2、または3である、
請求項21記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
式XIII：
2019511528.tif 000215
を有し、式中
BはB-1であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され；
mは0、1、または2であり；かつ
nは0、1、2、または3である、
請求項21記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
R1が、置換されていてもよいアリールである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
R1が
2019511528.tif 000216
からなる群より選択される、請求項32記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
R1が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
R1が
2019511528.tif 000217
からなる群より選択される、請求項34記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
R1が-N(H)R3である、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
R3が、置換されていてもよいアリールである、請求項36記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
R3が
2019511528.tif 000218
である、請求項37記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
R3が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項36記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
R3が
2019511528.tif 000219
からなる群より選択される、請求項39記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
R3が
2019511528.tif 000220
である、請求項40記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Zが-CH2-である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Zが-C(=O)-である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
R5が水素である、請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
表1の化合物のうちの1つまたは複数より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項４７】
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を有する患者に治療有効量の請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、患者を処置する方法。
【請求項４８】
患者ががんを有する、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項48記載の方法。
【請求項５１】
疾患または状態の処置に有用な治療有効量の第2の治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項47〜50のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を処置する際の使用のための、請求項46記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
がんを処置する際の使用のための、請求項52記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、請求項53記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項53記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染の処置における使用のための、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
がんを処置する際の使用のための、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、請求項57記載の化合物。
【請求項５９】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項57記載の化合物。
【請求項６０】
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６１】
がんの処置のための、請求項60記載の使用。
【請求項６２】
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、請求項61記載の使用。
【請求項６３】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項61記載の使用。
【請求項６４】
請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を有する患者に該化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与するための指示書と
を含む、キット。
【請求項６５】
患者ががんを有する、請求項64記載のキット。
【請求項６６】
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、請求項65記載のキット。
【請求項６７】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項65記載のキット。
【請求項６８】
1つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項65〜67のいずれか一項記載のキット。
【請求項６９】
式XIVを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
2019511528.tif 000221
式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R7aはクロロおよび-OR7bからなる群より選択され；かつ
R7bは水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【請求項７０】
Q1が=CH-であり、かつQ2が-N=である、請求項69記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
Q1が=N-であり、かつQ2が-CH=である、請求項69記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７２】
Q1が=N-であり、かつQ2が-N=である、請求項69記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７３】
R1が、置換されていてもよいアリールである、請求項69〜72のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
R1が
2019511528.tif 000222
からなる群より選択される、請求項73記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
R1が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項69〜72のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７６】
R1が
2019511528.tif 000223
からなる群より選択される、請求項75記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７７】
R1が-N(H)R3である、請求項69〜72のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７８】
R3が、置換されていてもよいアリールである、請求項77記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７９】
R3が
2019511528.tif 000224
である、請求項78記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８０】
R3が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項77記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８１】
R3が
2019511528.tif 000225
からなる群より選択される、請求項80記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８２】
R3が
2019511528.tif 000226
である、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８３】
BETブロモドメインタンパク質の減少を必要とする患者に請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、患者の細胞内のBETブロモドメインタンパク質を減少させる方法。
【請求項８４】
患者の細胞がバイオマーカーを含む、請求項48記載の方法。
【請求項８５】
バイオマーカーが、MCL-1とBCL-XLの同時過剰発現である、請求項84記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、BETブロモドメインタンパク質分解剤、ならびに1つまたは複数のBETブロモドメインの分解が恩恵をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に体系化されている。二重鎖DNAの長い鎖がヒストンタンパク質の八量体(通常はヒストンH2A、H2B、H3、およびH4のコピーを2つ含む)に巻き付いてヌクレオソームを形成し、次いでヌクレオソームがさらに圧縮されて高度に凝集したクロマチン構造を形成する。広範な異なる凝集状態になる可能性があり、この構造の密集度は細胞周期の間に変化する。クロマチン構造は遺伝子転写を調節する際に重要な役割を果たすが遺伝子転写は高度に凝集したクロマチンからは効率的に起こり得ない。クロマチン構造はヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4に対する一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化を含む。
【０００３】
静電特性を変えることによって修飾がDNAとヒストン八量体との相互作用を緩めるので、ヒストンのアセチル化は通常は遺伝子転写の活性化と関連する。この物理的変化に加えて、特異的なタンパク質がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合してエピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、タンパク質内の小さく(アミノ酸約110個)明確なドメインであり、ヒストンの状況において排他的ではなく一般的にアセチル化リジンに結合する。ブロモドメインを含むことが公知であるタンパク質約50種類のファミリーがあり、細胞内で広範な機能を有する。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質(「BETブロモドメイン」または「BETブロモドメインタンパク質」)のBETファミリーは4つのタンパク質、すなわちBRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tを含み、これらは、近接した2つのアセチル化リジン残基に結合することができ、これにより相互作用の特異性を向上させるタンデムブロモドメインを含む。BRD2およびBRD3は活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと会合し、転写伸長の促進に関与することがある一方で、BRD4は誘導遺伝子に対するpTEF-β複合体の動員に関与することがあり、RNAポリメラーゼのリン酸化および転写産物の増加をもたらす。BRD4またはBRD3はNUT(精巣中の核タンパク質)と融合することもあり、高度に悪性形態の上皮新生物において新規な融合がん遺伝子BRD4-NUTまたはBRD3-NUTを形成する。データはBRD-NUT融合タンパク質が発がんに寄与することを示唆している。BRD-tは精巣および卵巣で独特に発現する。ファミリーメンバーはすべて細胞周期の局面を制御するかまたは実行する際に何らかの機能を有することが報告され、細胞分裂中は染色体との複合体のままであることが示されており、これはエピジェネティックメモリーの維持における役割を示唆している。さらに、いくつかのウイルスはこれらのタンパク質を利用してウイルス複製プロセスの一部として宿主細胞のクロマチンにそれらのゲノムを繋ぎ止める。
【０００５】
BETタンパク質に関する考察はWO 2012/075456、WO 2012/075383、およびWO 2011/054864に見出し得る。BETブロモドメイン阻害剤、例えばI-BET-151およびI-BET-762に関する考察はDelmore et al., Cell 146:904-917 (2011)およびSeal et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22:2968-2972 (2012)に見出し得る。
【０００６】
BETブロモドメインの小分子阻害剤は、BETブロモドメインが役割を果たす、がんを含む疾患および状態の処置のための治療的可能性を有する。BETブロモドメイン阻害剤は以下の米国特許：US 8044042、US 8476260、US 8114995、US 8557984、およびUS 8580957；以下の米国特許出願公開：US 20120059002、US 20120208800、US 2012202799、US 2012252781、US 20130252331、US 20140011862、US 20130184264、US 2013079335、US 20140011862、US 20140005169、US 20130331382、US 20130281450、US 20130281399、US 20120157428、US 20100286127、US 20140256706、およびUS 2015/0246923；ならびに以下の国際出願：WO 1998011111、WO 2006129623、WO 2008092231、WO 2009084693、WO 2009158404、WO 2010123975、WO 2011054843、WO 2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO 2011054848、WO 2011143651、WO 2011143660、WO 2011143669、WO 2011161031、WO 2012075383、WO 2012116170、WO 2012151512、WO 2012174487、WO 2013024104、WO 2013027168、WO 2013030150、WO 2013033268、WO 2013097601、およびWO 2014164596に開示されている。
【０００７】
フタルイミド系薬物、例えばサリドマイドまたはレナリドミドは、タンパク質分解機構、例えばセレブロン(CRBN；ユビキチンE3リガーゼ複合体の一部)に結合する。これは疾患の進行に必須である2つの転写因子(IKZF1およびIKZF3)の動員を促進することがあり、薬物誘導性のユビキチン化およびプロテアソームによる分解をもたらす。例えば、Ito et al., Science 327:1345-1350 (2010)およびWinter et al., Science 348:1376-1381 (2015)を参照されたい。
【０００８】
高親和性VHLリガンド（Bondeson et al., Nat. Chem. Biol. 11:611 617 (2015)を参照されたい）は、標的タンパク質をE3ユビキチンリガーゼに動員することがあり、薬物誘導性のユビキチン化および分解をもたらす。例えば、van Hagen et al., Nucleic Acids Research 38: 1922-1931 (2010)；Buckley et al., J. Am. Chem. Soc. 134:4465-4468 (2012); Buckley et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 51:11463-11467 (2012)；Lipkowitz and Weissman, Nat Rev Cancer 11:629-643 (2011);およびZengerle et al., ACS Chem. Biol. 10:1770-1777 (2015)を参照されたい。
【０００９】
BETブロモドメイン活性の調節解除および/またはBETブロモドメインタンパク質の分解に応答してがんおよび他の疾患を処置するための新規な薬剤、例えば小分子に対する継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
1つの局面では、本開示は、集合的に「開示の化合物」と呼ぶ下記式I〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。開示の化合物はBETブロモドメインタンパク質分解剤であり、よってBETブロモドメイン、例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRD-t、またはそれらのアイソフォームもしくは変異体の分解が恩恵をもたらす疾患または状態の処置に有用である。
【００１１】
別の局面では、本開示は、集合的に「開示の中間体」と呼ぶ下記式XIVまたは式XVで表される合成中間体ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。開示の中間体は式I〜XIIIを有するBETブロモドメインタンパク質分解剤を調製するために用い得る。
【００１２】
別の局面では、本開示は、治療有効量の開示の化合物を、それを必要とする個体、例えばヒトに投与することによって、状態または疾患を処置する方法を提供する。目的の疾患または状態はBETブロモドメインタンパク質の分解によって治療可能であり、例えば、がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染である。望ましくない増殖細胞を特徴とする状態を呈する危険性のある対象に治療有効量の開示の化合物を投与する段階を含む、対象におけるがんなどでの望ましくない増殖細胞の増殖を防止する方法も提供される。いくつかの態様では、開示の化合物は望ましくない細胞の増殖をそれらの細胞においてアポトーシスを誘導することによって減少する。
【００１３】
別の局面では、本開示は、治療有効量の開示の化合物を、それを必要とする患者に投与する段階を含み、患者の細胞がバイオマーカー、例えばMCL-1(MCL1とも呼ばれる)の過剰発現、BCL-XLの過剰発現、またはMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現を含む、がんを有する患者を処置する方法を提供する。
【００１４】
別の局面では、本開示は、BETブロモドメインタンパク質の減少を必要とする個体に開示の化合物を投与する段階を含む、個体の細胞内でBETブロモドメインタンパク質を減少させる方法を提供する。
【００１５】
別の局面では、本開示は、有効量の少なくとも1つの開示の化合物を個体に投与する段階を含む、個体におけるBETブロモドメインタンパク質を分解する方法を提供する。
【００１６】
別の局面では、本開示は、開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
【００１７】
別の局面では、本開示は、BETブロモドメインタンパク質の分解が恩恵をもたらす疾患または状態、例えばがんを処置する使用のための、開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１８】
別の局面では、本開示は、(a)開示の化合物と、(b)第2の、治療上活性のある薬剤と、(c)任意で賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１９】
別の局面では、本開示は、目的の疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための開示の化合物を提供する。
【００２０】
別の局面では、本開示は、目的の疾患または状態、例えばがんを処置するための薬剤の製造のための開示の化合物の使用を提供する。
【００２１】
別の局面では、本開示は、開示の化合物と、任意で、目的の疾患または状態の処置に有用な第2の治療剤を含むパッケージングされた組成物と、疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための指示を含む添付文書とを含むキットを提供する。
【００２２】
別の局面では、本開示は、開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００２３】
開示のさらなる態様および利点は以下の説明に部分的に記され、説明から導き出されるか、または開示の実施によって習得され得る。開示の態様および利点は添付の請求項で特に指摘する要素および組み合わせによって実現され達成される。
【００２４】
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも例示的および説明的なものに過ぎず、請求項に係る発明の限定ではないと理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】BETタンパク質分解剤が、MOLM-13白血病細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを(2時間で)誘導することを示す図である。
【図２】BETタンパク質分解剤が、MOLM-13白血病細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを(8時間で)誘導することを示す図である。
【図３】BETタンパク質分解剤が、MDA-MB-231乳がん細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを(2時間で)誘導することを示す図である。
【図４】BETタンパク質分解剤が、MDA-MB-231乳がん細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを(40時間で)誘導することを示す図である。
【図５】化合物番号9(10mg/kg、静脈内投与)が、マウスのMDA-MB-231腫瘍組織においてBETタンパク質の分解を誘導することを示す図である。
【図６】化合物番号4(5mg/kg、静脈内投与)が、マウスのMDA-MB-231腫瘍組織においてBETタンパク質の分解を誘導することを示す図である。
【図７】化合物番号9が、マウスのMDA-MB-231異種移植モデルにおける腫瘍増殖を減少させることを示す線グラフである。
【図８】化合物番号4が、マウスのWHIM24 PDXモデルにおける腫瘍増殖を減少させることを示す線グラフである。
【図９】化合物番号4が、マウスのMDA-MB-453異種移植モデルにおける腫瘍増殖を減少させることを示す線グラフである。
【図１０】化合物番号4および6がマウスのMDA-MB-231異種移植モデルにおける腫瘍増殖を減少させることを示す線グラフである。
【図１１】化合物番号4および6が、マウスのMDA-MB-468異種移植モデルにおける腫瘍増殖を減少させることを示す線グラフである。
【図１２】化合物番号4が、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)細胞株においてアポトーシスを誘導することを示す棒グラフである。
【図１３】化合物番号4がMDA-MB-468細胞においてMCL1タンパク質のダウンレギュレーションを誘導することを示す図である。
【図１４】小分子BCL-XL阻害剤が、MDA-MB-468細胞における化合物番号4によるアポトーシス誘導を増強することを示す棒グラフである。
【図１５】BM-1197が、MDA-MB-213細胞における化合物番号4によるアポトーシス誘導を増強することを示す棒グラフである。
【図１６】BM-1197が、MDA-MB-453細胞における化合物番号4によるアポトーシス誘導を増強することを示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
開示の化合物はBETブロモドメインタンパク質を分解する。
【００２７】
1つの態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物
2019511528.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
BはE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基であり、例えばBは
2019511528.tif 000004
であり；
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され；
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はL2に結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はL2に結合し；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-、および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
A1は-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は-C(R16c)=および-N=からなる群より選択されるが；
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
【００２８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000005
からなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-1である。別の態様では、L2はL2-2である。
【００２９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000006
からなる群より選択され；Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつR6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-3である。別の態様では、L2はL2-4である。別の態様では、L2はL2-5である。別の態様では、L2はL2-6である。別の態様では、L2はL2-7である。別の態様では、L2はL2-8である。別の態様では、L2はL2-9である。
【００３０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000007
からなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-10である。別の態様では、L2はL2-11である。別の態様では、L2はL2-12である。別の態様では、L2はL2-13である。
【００３１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000008
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-14である。別の態様では、L2はL2-15である。別の態様では、L2はL2-16である。別の態様では、L2はL2-17である。別の態様では、L2はL2-18である。
【００３２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000009
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-19である。別の態様では、L2はL2-20である。
【００３３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000010
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-21である。別の態様では、L2はL2-22である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【００３４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000011
からなる群より選択され；Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつR6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-23である。別の態様では、L2はL2-24である。別の態様では、L2はL2-25である。別の態様では、L2はL2-26である。別の態様では、L2はL2-27である。別の態様では、L2はL2-28である。別の態様では、L2はL2-29である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【００３５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000012
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-30である。別の態様では、L2はL2-31である。別の態様では、L2はL2-32である。別の態様では、L2はL2-33である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【００３６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000013
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-34である。別の態様では、L2はL2-35である。別の態様では、L2はL2-36である。別の態様では、L2はL2-37である。別の態様では、L2はL2-38である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【００３７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019511528.tif 000014
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-39である。別の態様では、L2はL2 40である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【００３８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中BはB-1aである。別の態様では、BはB-2である。別の態様では、BはB-3である。
【００３９】
別の態様では、開示の化合物は式Iで表される化合物
2019511528.tif 000015
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Bは
2019511528.tif 000016
からなる群より選択され；
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され；
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在しない、つまりBはLに直接結合し；
ここで-N(R2g)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2e)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
【００４０】
別の態様では、開示の化合物は式IIで表される化合物
2019511528.tif 000017
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され；
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択される。
【００４１】
別の態様では、開示の化合物は式IIIで表される化合物
2019511528.tif 000018
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され；
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；かつ
R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００４２】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=である。
【００４３】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=である。
【００４４】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Q1は=N-であり、かつQ2は-N=である。
【００４５】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Xは-C(=O)N(H)-、-CH2O-、-CH2N(H)-からなる群より選択される。
【００４６】
別の態様では、開示の化合物は式I-A、IまたはIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Yは-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)-CH2N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、-N(H)-、および-C(=O)N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００４７】
別の態様では、開示の化合物は式I-A、IまたはIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Yは存在しない。
【００４８】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中LはC1〜12アルキレニルである。
【００４９】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【００５０】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは3〜20員ヘテロアルキレニルである。
【００５１】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；
oは2または3であり；
pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
qは2または3であり；
rは2、3、または4であり；
sは3、4、または5であり；かつ
tは2または3である。
【００５２】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
【００５３】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様では、mは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。
【００５４】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Wはフェニレニルである。
【００５５】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、Wは5員ヘテロアリーレニルである。
【００５６】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【００５７】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは
2019511528.tif 000019
からなる群より選択される。
【００５８】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Lは
2019511528.tif 000020
からなる群より選択され；かつ
Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００５９】
別の態様では、開示の化合物は式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは
2019511528.tif 000021
からなる群より選択される。
【００６０】
別の態様では、開示の化合物は式IVで表される化合物
2019511528.tif 000022
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
mは1、2、または3であり；
nは0、1、2、3、または4であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００６１】
別の態様では、開示の化合物は式IVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００６２】
別の態様では、開示の化合物は式IVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００６３】
別の態様では、開示の化合物は式IVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００６４】
別の態様では、開示の化合物は式Vで表される化合物
2019511528.tif 000023
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
mは0、1、または2であり；
nは0、1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００６５】
別の態様では、開示の化合物は式Vで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００６６】
別の態様では、開示の化合物は式Vで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００６７】
別の態様では、開示の化合物は式Vで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００６８】
別の態様では、開示の化合物は式VIで表される化合物
2019511528.tif 000024
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
R6は水素およびメチルからなる群より選択され；
mは0、1、2、または3であり；
nは1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００６９】
別の態様では、開示の化合物は式VIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００７０】
別の態様では、開示の化合物は式VIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００７１】
別の態様では、開示の化合物は式VIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００７２】
別の態様では、開示の化合物は式VIIで表される化合物
2019511528.tif 000025
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
R6は水素およびメチルからなる群より選択され；
mは0、1、2、または3であり；
nは1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００７３】
別の態様では、開示の化合物は式VIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００７４】
別の態様では、開示の化合物は式VIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００７５】
別の態様では、開示の化合物は式VIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００７６】
別の態様では、開示の化合物は式VIIIで表される化合物
2019511528.tif 000026
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず
mは1、2、または3であり；
nは0、1、2、3、または4であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００７７】
別の態様では、開示の化合物は式VIIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００７８】
別の態様では、開示の化合物は式VIIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００７９】
別の態様では、開示の化合物は式VIIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００８０】
別の態様では、開示の化合物は式IXで表される化合物
2019511528.tif 000027
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
mは0、1、または2であり；
nは0、1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００８１】
別の態様では、開示の化合物は式IXで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００８２】
別の態様では、開示の化合物は式IXで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００８３】
別の態様では、開示の化合物は式IXで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００８４】
別の態様では、開示の化合物は式Xで表される化合物
2019511528.tif 000028
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
mは0、1、または2であり；
nは0、1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００８５】
別の態様では、開示の化合物は式Xで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００８６】
別の態様では、開示の化合物は式Xで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００８７】
別の態様では、開示の化合物は式Xで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００８８】
別の態様では、開示の化合物は式XIで表される化合物
2019511528.tif 000029
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
mは0、1、または2であり；
nは0、1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００８９】
別の態様では、開示の化合物は式XIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００９０】
別の態様では、開示の化合物は式XIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００９１】
別の態様では、開示の化合物は式XIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００９２】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物
2019511528.tif 000030
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
mは0、1、または2であり；
nは0、1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００９３】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００９４】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００９５】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【００９６】
別の態様では、開示の化合物は式XIIIで表される化合物
2019511528.tif 000031
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
mは0、1、または2であり；
nは0、1、2、または3であり；かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
【００９７】
別の態様では、開示の化合物は式XIIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1、B-2、またはB3である。別の態様では、BはB-1aである。
【００９８】
別の態様では、開示の化合物は式XIIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつYは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【００９９】
別の態様では、開示の化合物は式XIIIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-2であり、かつYは存在しない。
【０１００】
別の態様では、開示の化合物は式I〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は置換されていてもよいアリールである。別の態様では、R1は
2019511528.tif 000032
からなる群より選択される。
【０１０１】
別の態様では、開示の化合物は式I〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、R1は
2019511528.tif 000033
からなる群より選択される。
【０１０２】
別の態様では、開示の化合物は式I〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は-N(H)R3である。
【０１０３】
別の態様では、開示の化合物は式I〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は-N(H)R3であり、かつR3は置換されていてもよいアリールである。別の態様では、R3は
2019511528.tif 000034
である。
【０１０４】
別の態様では、開示の化合物は式I〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は-N(H)R3であり、かつR3は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、R3は
2019511528.tif 000035
からなる群より選択される。別の態様では、R3は
2019511528.tif 000036
である。
【０１０５】
別の態様では、開示の化合物は式I、II、またはIV〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつZは-CH2-である。
【０１０６】
別の態様では、開示の化合物は式I、II、またはIV〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつZは-C(=O)-である。
【０１０７】
別の態様では、開示の化合物は式I、II、またはIV〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1であり、かつR5は水素である。
【０１０８】
別の態様では、開示の化合物は式I、II、またはIV〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-1aである。別の態様では、A1は-C(R16a)=であり、かつR16aは水素およびハロからなる群より選択される。別の態様では、A2は-C(R16b)=であり、かつR16bは水素およびハロからなる群より選択される。別の態様では、A3は-C(R16c)=であり、かつR16cは水素およびハロからなる群より選択される。別の態様では、A1は-N=であり、A2は-C(R16b)=であり、かつA3は-C(R16c)=である。別の態様では、A1は-C(R16a)=であり、A2は-N=であり、かつA3は-C(R16c)=である。別の態様では、A1は-C(R16a)=であり、A2は-C(R16b)=であり、かつA3は-N=である。別の態様では、Zは-CH2-である。別の態様では、Zは-C(=O)-である。別の態様では、R5は水素である。
【０１０９】
別の態様では、開示の化合物は式I、II、またはIV〜XIIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中BはB-3である。
【０１１０】
別の態様では、開示の化合物は表1の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１１１】
【表１】
2019511528.tif 000037
2019511528.tif 000038
2019511528.tif 000039
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2019511528.tif 000043
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2019511528.tif 000045
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2019511528.tif 000048
2019511528.tif 000049
2019511528.tif 000050
2019511528.tif 000051
【０１１２】
開示の中間体は、開示の化合物を調製するための合成中間体として用い得る化合物である。1つの態様では、開示の中間体は式XIVで表される化合物
2019511528.tif 000052
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；かつ
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R7aはクロロおよび-OR7bからなる群より選択され；かつ
R7bは水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１１３】
1つの態様では、開示の中間体は式XIVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R7aは-OR7bであり、かつR7bは水素である。
【０１１４】
別の態様では、開示の中間体は式XIVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は置換されていてもよいアリールである。別の態様では、R1は
2019511528.tif 000053
からなる群より選択される。
【０１１５】
別の態様では、開示の中間体は式XIVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、R1は
2019511528.tif 000054
からなる群より選択される。
【０１１６】
別の態様では、開示の中間体は式XIVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は-N(H)R3である。
【０１１７】
別の態様では、開示の中間体は式XIVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は-N(H)R3であり、かつR3は置換されていてもよいアリールである。別の態様では、R3は
2019511528.tif 000055
である。
【０１１８】
別の態様では、開示の中間体は式XIVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R1は-N(H)R3であり、かつR3は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、R3は
2019511528.tif 000056
からなる群より選択される。別の態様では、R3は
2019511528.tif 000057
である。
【０１１９】
別の態様では、開示の中間体は式XVで表される化合物
2019511528.tif 000058
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Bは
2019511528.tif 000059
からなる群より選択され；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2e)-の炭素原子はLに結合し；
R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
【０１２０】
別の態様では、開示の中間体は式XVIで表される化合物
2019511528.tif 000060
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中L、Y、Z、およびR5は式XVに関連して規定したとおりである。
【０１２１】
別の態様では、開示の中間体は式XVIIで表される化合物
2019511528.tif 000061
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは式XVに関連して規定したとおりである。
【０１２２】
別の態様では、開示の中間体は式XVまたはXVIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Yは-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)-CH2N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、-N(H)-、および-C(=O)N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。
【０１２３】
別の態様では、開示の中間体は式XVまたはXVIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Yは存在しない。
【０１２４】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中LはC1〜12アルキレニルである。
【０１２５】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【０１２６】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは3〜20員ヘテロアルキレニルである。
【０１２７】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；
oは2または3であり；
pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
qは2または3であり；
rは2、3、または4であり；
sは3、4、または5であり；かつ
tは2または3である。
【０１２８】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
【０１２９】
別の態様では、開示の中間体は式XVで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様では、mは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。
【０１３０】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Wはフェニレニルである。
【０１３１】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、Wは5員ヘテロアリーレニルである。
【０１３２】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１３３】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは式Iに関連して規定したL-1およびL2からなる群より選択される。
【０１３４】
別の態様では、開示の中間体は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは式Iに関連して規定したL-3、L-4、L-5、L-6、およびL-7からなる群より選択される。
【０１３５】
別の態様では、開示の化合物は式XV〜XVIIのいずれか1つで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Lは式Iに関連して規定したL-8およびL-9からなる群より選択される。
【０１３６】
別の態様では、開示の中間体は式XVまたはXVIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Zは-CH2-である。
【０１３７】
別の態様では、開示の中間体は式XVまたはXVIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中Zは-C(=O)-である。
【０１３８】
別の態様では、開示の中間体は式XVまたはXVIで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中R5は水素である。
【０１３９】
別の態様では、開示の中間体は表2の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１４０】
【表２】
2019511528.tif 000062
2019511528.tif 000063
2019511528.tif 000064
2019511528.tif 000065
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2019511528.tif 000068
2019511528.tif 000069
2019511528.tif 000070
【０１４１】
別の態様では、開示の中間体は表3の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１４２】
【表３】
2019511528.tif 000071
【０１４３】
別の態様では、開示は式Iを有する化合物
2019511528.tif 000072
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を作製する方法を提供し、式中
Bは
2019511528.tif 000073
からなる群より選択され；
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは-C(=O)N(H)-であり、ここで-C(=O)N(H)-の窒素原子はLに結合し、
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2e)-の炭素原子はLに結合し；
R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在せず、
該方法は以下の工程を含む：
(1)式XIVを有する化合物であって
2019511528.tif 000074
式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか；または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり；
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R7aはクロロおよび-OR7bからなる群より選択され；かつ
R7bは水素である化合物を、以下の、
式XVを有する化合物であって
2019511528.tif 000075
式中
Bは
2019511528.tif 000076
からなる群より選択され；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し；
R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない化合物と
好適な有機溶媒、例えばDMF、THFなどにおいて反応させる、例えば縮合させる工程；および
(2)式Iを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を単離する工程。
【０１４４】
別の態様では、開示はXが-C(=O)N(H)-でありかつ-C(=O)N(H)-の窒素原子がLに結合する式IIを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を作製する方法を提供し、
該方法は以下の工程を含む：
(1)R7bが水素である式XIVを有する化合物を、式XVIを有する化合物と好適な有機溶媒中で反応させる、例えば縮合させる工程；および
(2)式IIを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を単離する工程。
【０１４５】
別の態様では、開示はXが-C(=O)N(H)-でありかつ-C(=O)N(H)-の窒素原子がLに結合する式IIIを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を作製する方法を提供し、
該方法は以下の工程を含む：
(1)R7bが水素である式XIVを有する化合物を、式XVIIを有する化合物と好適な有機溶媒中で反応させる、例えば縮合させる工程；および
(2)式IIIを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を単離する工程。
【０１４６】
本開示の化合物はBETブロモドメインタンパク質を分解するものであり、種々の疾患および状態の処置において有用である。特に、本開示の化合物はBETブロモドメインタンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態、例えばがんおよび増殖性疾患を処置する方法において有用である。本開示の治療方法は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む。本方法はまた、個体に本開示の化合物に加えて第2の治療剤を投与する段階を含む。第2の治療剤は、該処置を必要とする個体が罹患している疾患または状態を処置する上で有用であることが知られている薬物、例えば特定のがんを処置する上で有用であることが知られている化学療法剤および/または放射線より選択される。一態様では、第2の治療剤はMCL-1阻害剤である。別の態様では、第2の治療剤はBCL-XL阻害剤、例えばABT-199(venetoclax)である。
【０１４７】
本開示の化合物の塩、水和物、および溶媒和物も、本明細書に開示される方法において使用することができる。本開示は、本開示の化合物のすべてのありうる立体異性体および幾何異性体をさらに含み、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。単一の鏡像異性体としての本開示の化合物が望ましい場合は、最終生成物の分割によって、または異性体的に純粋な出発原料からのもしくはキラル補助試薬の使用による立体特異的合成によって、得ることができる。例えばZ. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)を参照。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の任意の好適な方法で実現することができる。さらに、本開示の化合物の互変異性体がありうる状況では、本開示は本化合物のすべての互変異性形態を含むように意図される。
【０１４８】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の塩または双性イオン形態を意味する。本開示の化合物の塩は、本化合物の最終単離および精製中に調製してもよく、本化合物と好適なカチオンを含む酸とを反応させることで別途調製してもよい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩でありうる。薬学的に許容される塩を形成するために使用可能な酸の例としては硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。本開示の化合物の塩の非限定的な例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられるがそれに限定されない。さらに、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル; 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル; 塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル; ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。上記に照らせば、本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、本開示の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物を含むように意図されている。
【０１４９】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、したがって薬理学的等価物として機能しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在しうるものであり、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はvan Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒(有機溶媒、水、またはその混合物)を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【０１５０】
本開示は、BETブロモドメインタンパク質の分解が有益な効果を示す種々の疾患および状態の処置用のBETブロモドメインタンパク質分解剤としての、本開示の化合物を提供する。通常、本開示の化合物は100μM未満、例えば50μM未満、25μM未満、5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のBETブロモドメインに対する結合親和性(IC50)を有する。一態様では、本開示は、BETブロモドメインタンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態に罹患した個体を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【０１５１】
本開示の化合物が１つまたは複数のBETブロモドメインタンパク質分解剤であることから、BETブロモドメインタンパク質が媒介するいくつかの疾患および状態を、これらの化合物を使用して処置することができる。したがって、本開示は一般に、BRD2、BRD3、BRD4、BRD-t、またはそのアイソフォームもしくは変異体の分解に応答する状態または障害に罹患しているかまたは罹患する危険性がある動物、例えばヒトにおいて該状態または障害を処置する方法であって、該動物に有効量の1つまたは複数の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。一態様では、状態または障害は、BRD4の分解に応答する。
【０１５２】
本開示はさらに、BETブロモドメインタンパク質を分解することを必要とする動物においてそれを行う方法であって、該動物に有効量の少なくとも1つの本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【０１５３】
本開示は、対象においてトリプルネガティブ乳がんを処置する方法もまた指向しており、本方法は、該対象にBETブロモドメイン分解剤の治療有効量を投与する段階を含む。一態様では、BETブロモドメイン分解剤は、本開示の化合物である。
【０１５４】
本開示の方法は、本開示の化合物を純化合物としてまたは薬学的組成物として投与することで達成することができる。本開示の化合物の薬学的組成物または純化合物の投与は、関心対象の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。通常、薬学的組成物は無菌であり、投与される際に有害反応を引き起こす毒性化合物、発がん性化合物、または変異原性化合物を含有しない。別々にまたは一緒に包装された、本開示の化合物、ならびに場合によって、BETブロモドメインタンパク質の分解が有益性を示す疾患および状態の処置において有用な第2の治療剤と、これらの有効剤を使用するための説明書を有する添付文書とを含む、キットがさらに提供される。
【０１５５】
一態様では、本開示の化合物は、BETブロモドメインタンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤との組み合わせで投与される。第2の治療剤は本開示の化合物とは異なる。所望の効果を実現するために、本開示の化合物および第2の治療剤を同時投与または順次投与することができる。さらに、本開示の化合物および第2の治療剤を単一の組成物または2つの別々の組成物から投与することができる。
【０１５６】
第2の治療剤は、その所望の治療効果を実現する量で投与される。各第2の治療剤の有効投与量範囲は当技術分野において公知であり、第2の治療剤は該処置を必要とする個体にそのような既定の範囲内で投与される。
【０１５７】
本開示の化合物および第2の治療剤は1つの単位剤形として一緒に、または複数の単位剤形として別々に投与することができ、後者では、本開示の化合物は第2の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。本開示の化合物の1つもしくは複数の剤形、および/または第2の治療剤の1つもしくは複数の剤形を投与することができる。したがって、本開示の化合物を、例えば抗がん剤であるがそれに限定されない1つまたは複数の第2の治療剤との組み合わせで使用することができる。
【０１５８】
本開示の方法によって処置可能な疾患および状態としては、がんおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。一態様では、ヒト患者は、該患者においてBETブロモドメインタンパク質を分解するために十分な量で投与される本開示の化合物、または本開示の化合物を含む薬学的組成物で処置される。
【０１５９】
1つの態様では、開示の化合物によって処置する疾患はがんである。処置可能ながんの例は表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数を非限定的に含む。
【０１６０】
【表９】
2019511528.tif 000077
2019511528.tif 000078
2019511528.tif 000079
【０１６１】
別の態様では、がんは白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、および混合型白血病(MLL)より選択される白血病である。別の態様では、がんはNUT正中線がんである。別の態様では、がんは多発性骨髄腫である。別の態様では、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の態様では、がんは神経芽細胞腫である。別の態様では、がんはバーキットリンパ腫である。別の態様では、がんは子宮頸がんである。別の態様では、がんは食道がんである。別の態様では、がんは卵巣がんである。別の態様では、がんは結腸直腸がんである。別の態様では、がんは前立腺がんである。別の態様では、がんは乳がんである。別の態様では、がんはトリプルネガティブ乳がん（TNBC）である。
【０１６２】
別の態様では、本開示は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、および声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群などであるがそれに限定されない良性増殖性障害を処置する方法を提供する。
【０１６３】
また、本開示の化合物は、感染性および非感染性の炎症事象ならびに自己免疫疾患および他の炎症性疾患の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本化合物の投与によって行うことができる。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置される自己免疫性および炎症性の疾患、障害、および症候群の例としては骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植臓器超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性状態および自己免疫性血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群および虚血再灌流障害などの)、ならびにグレーブス病が挙げられる。
【０１６４】
別の態様では、本開示は、LPS誘発性エンドトキシンショックおよび/または細菌性敗血症などの全身性炎症反応症候群の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本開示の化合物の投与によって行う方法を提供する。
【０１６５】
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症およびウイルス疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置されるウイルス感染症およびウイルス疾患の例としては、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスを含むがそれに限定されないエピソームベースのDNAウイルスが挙げられる。
【０１６６】
別の態様では、本開示は、上記の疾患、特にがん、炎症性疾患、および/またはウイルス性疾患におけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および/またはアポトーシスの治療的調節を、該治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することで行う方法を提供する。
【０１６７】
別の態様では、本開示は、細胞と本開示の化合物とを接触させることで内在性プロモーター活性または異種プロモーター活性を制御する方法を提供する。
【０１６８】
別の態様では、開示はがん、例えばトリプルネガティブ乳がん(「TNBC」)、白血病、去勢抵抗性前立腺がん(「CRPC」)を有する患者のための個別化医療の手法を提供し、個々のがん患者にとって良好な転帰となる可能性が最も高い治療選択肢の選択を包含する。別の局面では、開示はTNBC、白血病、またはCRPCなどのがんを有する患者における治療転帰、例えば好ましい応答または治療の成功の可能性を予測するためのアッセイの使用に関する。
【０１６９】
別の態様では、開示は、患者から生体試料、例えば血球を得る段階；バイオマーカーの存在について患者からの生体試料を検査する段階；および生体試料がバイオマーカーを含む場合に処置のために該患者を選択する段階を含む、開示の化合物でがんを処置するための患者、例えばヒト対象を選択する方法を提供する。別の態様では、方法は、生体試料がバイオマーカーを含む場合に、治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階をさらに含む。バイオマーカーの例は、MCL-1の過剰発現、BCL-XLの過剰発現、およびMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現を非限定的に含む。
【０１７０】
別の態様では、開示は、患者から生体試料を得る段階；バイオマーカー、例えばMCL-1の過剰発現、BCL-XLの過剰発現、およびMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現の存在について患者からの生体試料を検査する段階を含む方法であって、バイオマーカーの検出が治療有効量の開示の化合物の投与に対して患者が良好に応答することを示す、がん、例えばTNBC、白血病、またはCRPCを有する患者における治療転帰を予測する方法を提供する。好ましい応答は、血液学的応答、例えば患者における血球、つまり白血球、赤血球、および血小板数の正常化(簡単な血液検査によって検出可能)；細胞遺伝学的応答、例えば患者におけるフィラデルフィア染色体陽性細胞数の減少または消失(標準的な検査室方法によって検出可能)および/または分子的応答、例えば患者における異常なBCR-ABLタンパク質量の減少または消失(PCRアッセイによって検出可能)を非限定的に含む。
【０１７１】
別の態様では、開示は、患者の細胞がバイオマーカー、例えばMCL-1の過剰発現、BCL-XLの過剰発現、およびMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現を含むがんの患者、例えばヒト対象に治療有効量の開示の化合物を投与する段階を含む、がん、例えばTNBC、白血病、またはCRPCを処置する方法を提供する。1つの態様では、患者は、患者の細胞がバイオマーカーを含むと決定された後に開示の化合物での処置のために選択される。
【０１７２】
別の態様では、がんを有する患者を処置する方法は、患者から生体試料を得る段階；生体試料がMCL-1の過剰発現を含むかどうか決定する段階；および生体試料がMCL-1の過剰発現を含む場合に治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階を含む。別の態様では、方法は治療有効量のMCL-1阻害剤を患者に投与する段階をさらに含む。
【０１７３】
別の態様では、がんを有する患者を処置する方法は、患者から生体試料を得る段階；生体試料がBCL-XLの過剰発現を含むかどうか決定する段階；および生体試料がBCL-XLの過剰発現を含む場合に治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階を含む。別の態様では、方法は治療有効量のBCL-XL阻害剤を患者に投与する段階をさらに含む。
【０１７４】
別の態様では、がんを有する患者を処置する方法は、患者から生体試料を得る段階；生体試料がMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現を含むかどうか決定する段階；および生体試料がMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現を含む場合に治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階を含む。別の態様では、方法は治療有効量のMCL-1阻害剤、治療有効量のBCL-XL阻害剤、または治療有効量のMCL-1阻害剤とBCL-XL阻害剤の両方を投与する段階をさらに含む。
【０１７５】
本明細書において用いる「バイオマーカー」という用語は、インビボで患者においてまたは患者から得られた生体試料において検出および/または定量し得るタンパク質、タンパク質の断片、ペプチド、ポリペプチド、核酸などの任意の生体化合物を指す。さらに、バイオマーカーは完全な分子全体であり得るか、またはその一部または断片であり得る。1つの態様では、バイオマーカーの発現レベルが測定される。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、バイオマーカーのタンパク質またはRNA(例えばmRNA)レベルを検出することによって測定し得る。いくつかの態様では、バイオマーカーの一部または断片は、例えば、抗体または他の特異的結合剤によって検出または測定し得る。いくつかの態様では、バイオマーカーの測定可能な局面は、がんの特定のステージなどの患者の所与の状態に関連する。タンパク質またはRNAレベルで検出されるバイオマーカーについては、そのような測定可能な局面は、例えば、患者または患者から得られた生体試料におけるバイオマーカーの存在、欠如、または濃度(すなわち発現レベル)を含むことがある。核酸レベルで検出されるバイオマーカーについては、そのような測定可能な局面は、例えば、バイオマーカーの対立遺伝子型、または本明細書においては変異状態ともいうバイオマーカーの変異の種類、速度および/もしくは程度を含むことがある。
【０１７６】
タンパク質またはRNAの発現レベルに基づいて検出されるバイオマーカーについては、異なる表現型状態間で測定される発現レベルは、例えば、異なる群におけるバイオマーカーの発現レベルの平均値または中央値が統計的に有意であると計算される場合には異なるとみなし得る。統計的有意性についての一般的な検定は、中でもt検定、ANOVA、クラスカル・ウォリス、ウィルコクソン、マン・ホイットニー、マイクロアレイの有意性分析、オッズ比などを含む。バイオマーカーは、単独または組み合わせて、対象がある表現型状態または別の表現型状態に属する相対的可能性の尺度を提供する。したがって、それらはとりわけ疾患のマーカーとして、および特定の治療的処置レジメンが有益な患者の転帰をもたらす可能性があるという指標として有用である。
【０１７７】
1つの態様では、バイオマーカーはMCL-1、BCL-XL、またはMCL-1およびBCL-XLである。別の態様では、MCL-1、BCL-XL、またはMCL-1とBCL-XLの測定可能な局面は過剰発現状態、例えばMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現である。
【０１７８】
よって、開示の一定の局面では、バイオマーカーは、ある表現型状態の対象(例えば、MCL-1およびBCL-XLが同時過剰発現したがん、例えばTNBCを有する患者)では別の表現型状態(例えば、正常な非罹患患者、または変異をもつ細胞のないがんを有する患者)と比べると差次的に存在するMCL-1、BCL-XL、またはMCL-1およびBCL-XLである。
【０１７９】
バイオマーカー基準物質は、生体試料が対象から得られる前に決定されるか、同時に決定されるか、または後に決定され得る。本明細書において記載の方法での使用のためのバイオマーカー基準物質は、例えば、がんのない対象に由来する試料からのデータ；進行性、再発性、および/または転移性のがんではないがん、例えばTNBCをもつ対象に由来する試料からのデータ；および進行性、再発性、および/または転移性のがんであるがん、例えばTNBCをもつ対象に由来する試料からのデータを含み得る。異なるクラスの対象、例えば罹患した対象と罹患していない対象に対する所定の閾値バイオマーカー基準物質を確立するために比較を行い得る。基準物質は同じアッセイで実行し得るかまたは以前のアッセイからの既知の基準物質であり得る。
【０１８０】
個々の生体化合物、例えばMCL-1、BCL-XLに加えて、本明細書において用いる「バイオマーカー」という用語は、複数の生体化合物の群または集合を含むことを意味している。例えば、MCL-1とBCL-XLの組み合わせがバイオマーカーを構成してもよい。よって「バイオマーカー」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30またはそれ以上の生体化合物を含んでもよい。
【０１８１】
患者におけるバイオマーカーの発現レベルまたは変異状態の決定は、当技術分野で公知の多くの方法のいずれかを用いて実施し得る。患者または生体試料における特定のタンパク質を定量し、かつ/またはMCL-1および/もしくはBCL-XL過剰発現を検出するために、当技術分野で公知の任意の方法を開示の方法において用いてもよい。例は、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)またはRT-PCR、ノーザンブロット、ウェスタンブロット、ELISA(酵素結合抗体免疫吸着検定法)、RIA(ラジオイムノアッセイ)、RNA発現の遺伝子チップ解析、免疫組織化学検査または免疫蛍光検査(例えば、Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998)を参照されたい)を非限定的に含む。開示の一定の態様は、バイオマーカーRNA発現(転写)を決定する方法を含む。開示の別の態様は、生体試料におけるタンパク質発現を決定する方法を含む。例えば、Harlow et al., Antibodies；A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988)およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995)を参照されたい。ノーザンブロットまたはRT-PCR分析については、RNAはRNAseフリー技術を用いて腫瘍組織試料から単離される。そのような技術は当技術分野では一般に公知である。
【０１８２】
インビボで患者において定量される場合、MCL-1またはそのバリアントなどのタンパク質の発現レベルは、MCL-1に特異的に結合する抗体(例えば米国特許出願公開第2006/0127945号を参照されたい)を投与することおよび結合の度合いを決定することによって決定してもよい。抗体は、例えば、炭素-11、窒素-13、酸素-15、およびフッ素-18などの放射性同位体で検出可能に標識してもよい。次いで標識は陽電子放射断層撮影法(PET)によって検出してもよい。
【０１８３】
開示の1つの態様では、生体試料は患者から得られ、生検における細胞はバイオマーカー発現または変異状態の決定のために分析される。
【０１８４】
開示の1つの態様では、バイオマーカー発現を決定するためにPET画像化法が用いられる。
【０１８５】
開示の別の態様では、腫瘍細胞試料におけるバイオマーカー転写のノーザンブロット分析が実施される。ノーザン分析は、試料におけるmRNAレベルの検出および/または定量のための標準的な方法である。はじめに、ノーザンブロット分析を用いて分析するために試料からRNAを単離する。分析では、RNA試料をまず変性条件下にてアガロースゲル中での電気泳動を介して大きさごとに分ける。次いでRNAを膜に転写し、架橋し、標識プローブとハイブリダイズさせる。典型的には、ノーザンハイブリダイゼーションは、インビトロで放射性標識または非同位体標識DNAを重合すること、またはハイブリダイゼーションプローブとしてのオリゴヌクレオチドの生成を伴う。典型的には、RNA試料を保持する膜はプローブハイブリダイゼーションの前にプレハイブリダイズされるかまたはブロックされて、プローブが膜をコーティングするのを防止し、よって非特異的バックグラウンドシグナルを減少させる。ハイブリダイゼーション後、典型的には、ハイブリダイズしていないプローブは緩衝液を数回交換して洗浄することによって除去される。洗浄およびハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーは任意の当業者によって設計、選択、および実践され得る。検出は検出可能に標識されたプローブおよび好適な検出方法を用いて達成される。放射標識および非放射標識プローブならびにそれらの使用は当技術分野において周知である。分析されるバイオマーカーの発現の存在および/または相対レベルは、例えば、デンシトメトリーを用いて定量し得る。
【０１８６】
開示の別の態様では、バイオマーカー発現および/または変異状態はRT-PCRを用いて決定される。RT-PCRは標的遺伝子のPCR増幅の進捗をリアルタイムで検出することが可能である。開示のバイオマーカーの発現および/または変異状態を検出するために必要なプライマーおよびプローブの設計は当業者の技術範囲内である。RT-PCRは腫瘍組織試料における開示のバイオマーカーをコードするRNAのレベルを決定するために用い得る。開示の態様では、生体試料からのRNAはRNAseフリー条件下で単離され、次いで逆転写酵素での処理によってDNAに変換される。RNAからDNAへの逆転写酵素変換の方法は当技術分野において周知である。PCRの説明は以下の文献に提供されている：Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986)；EP 50,424；EP 84,796；EP 258,017；EP 237,362；EP 201,184；米国特許第4,683,202号；4,582,788号；4,683,194号。
【０１８７】
RT-PCRプローブは、標的アンプリコン(バイオマーカー遺伝子)にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドを加水分解するためにPCRに用いられるDNAポリメラーゼの5'-3'ヌクレアーゼ活性に依存する。RT-PCRプローブは、5'末端に結合した蛍光レポーター色素と3'末端に結合したクエンチャー部分と(またはその逆)を有するオリゴヌクレオチドである。これらのプローブはPCR産物の内部領域にハイブリダイズするように設計される。ハイブリダイズしていない状態では、蛍光分子と消光分子の近接がプローブからの蛍光シグナルの検出を防止する。PCR増幅時は、RT-PCRプローブが結合した鋳型をポリメラーゼが複製するとポリメラーゼの5'-3'ヌクレアーゼ活性がプローブを切断する。これにより蛍光色素および消光色素が分離され、FRETがもはや発生しなくなる。よって、プローブの切断量に比例する様式で蛍光が各サイクルにおいて増加する。反応から放出された蛍光シグナルは、通常の慣例的な技術を用い、市販の装置を用いて経時的に測定または追跡し得る。
【０１８８】
開示のさらに別の態様では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現はウェスタンブロット分析によって検出される。ウェスタンブロット(イムノブロットとしても公知である)は、組織ホモジネートまたは抽出物の所与の試料におけるタンパク質検出のための方法である。それはゲル電気泳動を用いて変性タンパク質を質量ごとに分離する。次いでタンパク質はゲルから膜(例えば、ニトロセルロースまたはポリフッ化ビニリデン(PVDF))へと転写され、ここでタンパク質に特異的に結合する一次抗体を用いて検出される。次いで結合した抗体は、検出可能な標識(例えば、ビオチン、ホースラディッシュペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ)とコンジュゲートした二次抗体によって検出し得る。二次標識シグナルの検出はタンパク質の存在を示す。
【０１８９】
開示のさらに別の態様では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は酵素結合抗体免疫吸着検定法(ELISA)によって検出される。開示の1つの態様では、「サンドイッチELISA」は、捕捉抗体でプレートをコーティングする段階；試料を加え、存在する任意の抗原が捕捉抗体に結合する段階；抗原にも結合する検出抗体を加える段階；検出抗体に結合する酵素結合二次抗体を加える段階；および二次抗体上の酵素によって検出可能な形態へと変換される基質を加える段階を含む。二次抗体からのシグナルの検出はバイオマーカー抗原タンパク質の存在を示す。
【０１９０】
開示のさらに別の態様では、バイオマーカーの発現は遺伝子チップまたはマイクロアレイの使用によって評価される。そのような技術は当技術分野における通常の技術範囲内である。
【０１９１】
本明細書において用いる「生体試料」という用語は、MCL-1および/またはBCL-XL発現状態などのバイオマーカーを検出するのに好適な患者からの任意の組織または液体を指す。有用な生体試料の例は生検組織および/または細胞、例えば、固形腫瘍、リンパ腺、炎症組織、状態または疾患に関与する組織および/または細胞、血液、血漿、漿液、脳脊髄液(cerebrospinal fluid)、唾液、尿、リンパ液、脳脊髄液(cerebral spinal fluid)などを非限定的に含む。他の好適な生体試料は関連する技術分野において通常の技術を有するものには馴染があるであろう。生体試料は当技術分野において公知の任意の技術を用いてバイオマーカーの発現および/または変異について分析され得、十分に臨床従事者の通常の知識範囲内にある技術を用いて得られ得る。開示の1つの態様では、生体試料は血球を含む。
【０１９２】
本開示は、がんを有する患者のための個別化医療に関して以下の特定の態様を提供する。
【０１９３】
態様I：
治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階を含み、
患者の細胞がバイオマーカーを含み、かつバイオマーカーが、MCL-1の過剰発現、BCL-XLの過剰発現、またはMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現である、
がんを有する患者を処置する方法。
【０１９４】
態様II：
がんを有する患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法：
(a)患者からの生体試料におけるMCL-1、BCL-XL、またはMCL-1とBCL-XLの発現レベルを決定する段階；および、
発現レベルが対照試料、例えば、正常な非罹患患者からの、またはMCL-1、BCL-XL、もしくはMCL-1とBCL-XLの過剰発現のないがんを有する患者からの試料のよりも高いと判定された場合に、
(b)治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階。
【０１９５】
態様III：
治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階を含む、患者においてMCL-1、BCL-XL、またはMCL-1とBCL-XLを過剰発現するがんを処置するための方法。
【０１９６】
態様IV：
少なくとも1つの追加の抗がん剤が患者に投与される、態様I〜IIIいずれか1つの方法。
【０１９７】
態様V：
少なくとも1つの追加の抗がん剤が、BCL-XL阻害剤、例えばABT-199である、態様IVの方法。
【０１９８】
態様V：
少なくとも1つの追加の抗がん剤が、MCL-1阻害剤である、態様IVの方法。
【０１９９】
態様VI：
TNBCを有するヒト患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法：
(a)患者から生体試料を得る段階；
(b)生体試料がMCL-1とBCL-XLを同時過剰発現するかどうか決定する段階；および
(c)生体試料がMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現を示す場合に、治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階。
【０２００】
態様VII：
がん、例えばTNBCを有するヒト患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法：
(a)開示の化合物を対象に投与する前に、患者から採取した生体試料におけるMCL-1発現レベルを測定する段階；
(b)MCL-1発現レベルが所定の閾値基準より高いかどうかを決定する段階；および
(c)MCL-1発現レベルが所定の閾値基準よりも高い場合に、治療有効量の化合物および任意でMCL-1阻害剤を患者に投与する段階。
【０２０１】
態様VIII：
がん、例えばTNBCを有するヒト患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法：
(a)開示の化合物を対象に投与する前に、患者から採取した生体試料中のBCL-XL発現レベルを測定する段階；
(b)BCL-XL発現レベルが所定の閾値基準より高いかどうか決定する段階；および
(c)BCL-XL発現レベルが所定の閾値基準よりも高い場合に、治療有効量の化合物および任意でBCL-XL阻害剤を患者に投与する段階。
【０２０２】
態様IX：
上昇したMCL-1発現レベルを有する患者に治療有効量の開示の化合物および任意でMCL-1阻害剤を投与する段階を含む、がん、例えばTNBCを処置する方法。
【０２０３】
態様X：
上昇したBCL-XL発現レベルを有する患者に治療有効量の開示の化合物および任意でBCL-XL阻害剤を投与する段階を含む、がん、例えばTNBCを処置する方法。
【０２０４】
別の態様では、開示は、治療有効量の開示の化合物およびMCL-1阻害剤を患者に投与する段階を含む、TNBCを有するヒト患者を処置する方法を提供する。
【０２０５】
別の態様では、開示は、治療有効量の開示の化合物およびBCL-XL阻害剤を患者に投与する段階を含む、TNBCを有するヒト患者を処置する方法を提供する。
【０２０６】
本開示の方法では、通常は薬学的慣行に従って製剤化される治療有効量の本開示の化合物が、該処置を必要とするヒトに投与される。そのような処置が必要であるか否かは、個々の場合に依存するものであり、存在する徴候、症状、および/または機能不全、特定の徴候、症状、および/または機能不全を発症させる危険性などの要因を考慮に入れた医学的評価(診断)を前提とする。
【０２０７】
本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、例えば経口投与、頬側投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、腰椎穿刺を通じた大槽内もしくはくも膜下腔内投与、経尿道投与、経鼻投与、経皮(percutaneous)投与、すなわち経皮(transdermal)投与、または非経口投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠内投与、皮内投与、乳腺内投与、腹腔内投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、眼球後投与、肺内注射、および/もしくは特定部位における外科移植を含む)によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
【０２０８】
薬学的組成物は、所期の目的を実現するために有効な量で本開示の化合物が投与される、薬学的組成物を含む。正確な製剤化、投与経路、および投与量は、診断される状態または疾患を考慮して個々の医師が決定する。治療効果を維持するために十分な本開示の化合物のレベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。
【０２０９】
本開示の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養液または実験動物中での標準的な薬学的手順、例えば、動物中で毒性を引き起こさない最高用量と規定される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果(例えば腫瘍増殖の阻害)との用量比を治療指数とする。投与量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。治療有効量の決定は、特に本明細書に示される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２１０】
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および体調に応じて異なり、最終的には主治医が決定する。所望の治療効果を維持するために十分なBETブロモドメインタンパク質分解剤の血漿中レベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。所望の用量を、単一用量で、または適切な間隔で投与される複数用量として、例えば1日当たり1、2、3、4、もしくはそれ以上の分割用量として、好都合に投与することができる。多くの場合、複数用量が望ましいかまたは必要である。例えば、本開示の化合物を以下の頻度で投与することができる: 4用量を1日当たり1用量として4日間隔で送達(q4dx4); 4用量を1日当たり1用量として3日間隔で送達(q3dx4); 1日当たり1用量を5日間隔で送達(qdx5); 週当たり1用量を3週間(qwk3); 毎日1用量を5日間、2日休止、さらに毎日1用量を5日間(5/2/5); または状況に適するように決定される任意の投与レジメン。
【０２１１】
本開示の方法において使用される本開示の化合物は、用量当たり約0.005〜約500ミリグラム、用量当たり約0.05〜約250ミリグラム、または用量当たり約0.5〜約100ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は用量当たり約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、または500ミリグラムの量で投与することができ、これは0.005〜500ミリグラムの間のすべての量を含む。
【０２１２】
本開示の化合物を含有する組成物、または該組成物を含有する組成物の投与量は、約1ng/kg〜約200mg/kg、約1μg/kg〜約100mg/kg、または約1mg/kg〜約50mg/kgでありうる。組成物の投与量は、約1μg/kgを含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。組成物の投与量は、約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、またはそれ以上を含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。上記投与量は平均的な場合の例示であるが、個々の例では、それよりも多いまたは少ない投与量が相応であることがあり、そのような例は本開示の範囲内である。実際には、医師が、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、投与レジメンは、特定の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なりうる。
【０２１３】
上記のように、本開示の化合物を第2の治療有効剤との組み合わせで投与することができる。いくつかの態様では、第2の治療剤はエピジェネティック薬である。本明細書において使用される「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤を意味する。エピジェネティック制御因子の例としてはヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてはボリノスタットが挙げられるがそれに限定されない。
【０２１４】
別の態様では、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤と本開示の化合物とを組み合わせることができる。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な治療および抗がん剤の例としては、手術、放射線療法(例えばγ線、中性子線療法、電子線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体)、内分泌療法、生体応答修飾物質(例えばインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法および寒冷療法、任意の有害作用を減弱させる剤(例えば制吐薬)、ならびに任意の他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【０２１５】
抗増殖化合物の例としてはアロマターゼ阻害剤; 抗エストロゲン薬; 抗アンドロゲン薬; ゴナドレリンアゴニスト; トポイソメラーゼI阻害剤; トポイソメラーゼII阻害剤; 微小管活性剤; アルキル化剤; レチノイド、カロテノイド、もしくはトコフェロール; シクロオキシゲナーゼ阻害剤; MMP阻害剤; mTOR阻害剤; 代謝拮抗薬; プラチン化合物; メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤; ビスホスホネート; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害剤; Ras発がんアイソフォーム阻害剤; テロメラーゼ阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物; Flt-3阻害剤; Hsp90阻害剤; キネシンスピンドルタンパク質阻害剤; MEK阻害剤; 抗腫瘍抗生物質; ニトロソウレア; タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【０２１６】
非限定的で例示的なアロマターゼ阻害剤としては、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタンなどのステロイド、ならびにアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールなどの非ステロイドが挙げられるがそれに限定されない。
【０２１７】
非限定的な抗エストロゲン薬としてはタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が挙げられるがそれに限定されない。抗アンドロゲン薬としてはビカルタミドが挙げられるがそれに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとしてはアバレリックス、ゴセレリン、およびゴセレリン酢酸塩が挙げられるがそれに限定されない。
【０２１８】
例示的なトポイソメラーゼI阻害剤としてはトポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子カンプトテシン結合体PNU-166148が挙げられるがそれに限定されない。トポイソメラーゼII阻害剤としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシンなどのアントラサイクリン; ミトキサントロンおよびロソキサントロンなどのアントラキノン; ならびにエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシンが挙げられるがそれに限定されない。
【０２１９】
微小管活性剤としては微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤が挙げられ、これらはパクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン; ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド; ディスコデルモリド; コルヒチンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体を含むがそれに限定されない。
【０２２０】
例示的で非限定的なアルキル化剤としてはシクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ならびにカルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
【０２２１】
例示的で非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【０２２２】
例示的で非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(「MMP阻害剤」)としてはコラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B、およびAAJ996が挙げられる。
【０２２３】
例示的で非限定的なmTOR阻害剤としては、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)を阻害しかつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、CCI-779、およびABT578が挙げられる。
【０２２４】
例示的で非限定的な代謝拮抗薬としては5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられる。
【０２２５】
例示的で非限定的なプラチン化合物としてはカルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【０２２６】
例示的で非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としてはベンガミドまたはその誘導体、およびPPI-2458が挙げられる。
【０２２７】
例示的で非限定的なビスホスホネートとしてはエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０２２８】
例示的で非限定的な抗増殖性抗体としてはトラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PR064553、および2C4が挙げられる。「抗体」という用語は、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全抗体から形成される多重特異性抗体、および、所望の生物活性を示す限りにおいて抗体断片を含む。
【０２２９】
例示的で非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、ヘパリン硫酸分解を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPI-88およびOGT2115が挙げられる。
【０２３０】
本明細書において使用される、H-Ras、K-Ras、またはN-Rasなどの「Ras発がんアイソフォーム阻害剤」という用語は、Rasの発がん活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL-744832、DK8G557、ティピファニブ、およびロナファーニブを意味する。
【０２３１】
例示的で非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンが挙げられる。
【０２３２】
例示的で非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブを含むがそれに限定されない、プロテアソームの活性を標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。
【０２３３】
本明細書において使用される、「血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物」という語句は、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害剤; インターフェロン、Ι-β-D-アラビノフラノシルシトシン(ara-c)、およびブスルファン; ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低減、または阻害する化合物であるALK阻害剤を含む。
【０２３４】
例示的で非限定的なFlt-3阻害剤としてはスタウロスポリン誘導体であるPKC412、すなわちミドスタウリンや、SU11248、およびMLN518が挙げられる。
【０２３５】
例示的で非限定的なHSP90阻害剤としては、HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物; あるいは、ユビキチンプロテアソーム経路を通じてHSP90クライアントタンパク質を分解、標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物としては、特に、HSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体である17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG); 他のゲルダナマイシン関連化合物; ラディシコール、およびHDAC阻害剤がある。
【０２３６】
本明細書において使用される、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、タンパク質チロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、a) 血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、SU101、SU6668、およびGFB-111; b) 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物; c) インスリン様増殖因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばIGF-IRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; d) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、あるいはエフリンB4阻害剤; e) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; f) Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; g) Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; h) c-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; i) c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばBcr-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブもしくはニロチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; またはダサチニブ; j) タンパク質キナーゼC(PKC)、およびRafセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPKファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリンなどの米国特許第5,093,330号に開示されたスタウロスポリン誘導体; さらなる化合物の例としてはUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン; イルモホシン; RO 318220およびRO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; イソキノリン化合物; ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤; PD184352もしくはQAN697、またはAT7519が挙げられる; k) タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブメシル酸塩、またはチロホスチンA23/RG-50810; AG 99; チロホスチンAG 213; チロホスチンAG 1748; チロホスチンAG 490; チロホスチンB44; チロホスチンB44(+)鏡像異性体; チロホスチンAG 555; AG 494; チロホスチンAG 556、AG957、およびアダフォスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダフォスチン)などのチロホスチン; 1) 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼのファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばCP 358774、ZD 1839、ZM 105180; トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3��およびE7.6.3、ならびに7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体; ならびに、m) c-Met受容体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物を含む。
【０２３７】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、または阻害する例示的な化合物としてはホスファターゼ1阻害剤、ホスファターゼ2A阻害剤、またはCDC25阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。
【０２３８】
さらなる抗血管新生化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない活性について別の機構を有する化合物、例えばサリドマイドおよびTNP-470が挙げられる。
【０２３９】
その1つまたは複数が本BETブロモドメイン分解剤との組み合わせで使用可能である、さらなる非限定的で例示的な化学療法化合物としては、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、PKC412、6-メルカプトプリン(6-MP)、フルダラビンリン酸エステル、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン(macugon); FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、RPI 4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および/またはアンタゴニスト、リンホカインまたはインターフェロンなどの生体応答修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA、ならびにsiRNAが挙げられる。
【０２４０】
その1つまたは複数がやはり本BETブロモドメイン分解剤と組み合わせ可能である、第2の治療剤の他の例としては、アルツハイマー病用処置薬、例えばドネペジルおよびリバスチグミン; パーキンソン病用処置薬、例えばL-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン; 多発性硬化症(MS)を処置するための剤、例えばβインターフェロン(例えばAVONEX(登録商標)およびREBIF(登録商標))、グラチラマー酢酸塩、ならびにミトキサントロン; 喘息用処置薬、例えばアルブテロールおよびモンテルカスト; 統合失調症を処置するための剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール; 抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン; 免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン; 神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病薬; 心血管疾患を処置するための剤、例えばβ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはスタチン; 肝疾患を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤; 血液障害を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、または増殖因子; あるいは免疫不全障害を処置するための剤、例えばγグロブリンが挙げられるがそれに限定されない。
【０２４１】
その1つまたは複数が本開示の化合物との組み合わせで使用可能である、上記の第2の治療有効剤は、当技術分野において記載のように調製および投与される。
【０２４２】
通常、本開示の化合物は、所期の投与経路および標準的な薬学的慣行に関して選択される薬学的担体との混合物として投与される。本開示に従って使用される薬学的組成物は、本開示の化合物の加工を容易にする、賦形剤および/または補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来のように製剤化される。
【０２４３】
これらの薬学的組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥の過程によって製造することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。治療有効量の本開示の化合物を経口投与する場合、組成物は通常、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、またはエリキシル剤の形態である。組成物は、錠剤形態で投与される場合、ゼラチンまたは助剤などの固体担体をさらに含有してもよい。錠剤、カプセル剤、および散剤は約0.01%〜約95%、好ましくは約1%〜約50%の本開示の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、石油、または動物起源もしくは植物起源の油などの液体担体を加えてもよい。組成物の液体形態は、生理食塩水、ブドウ糖溶液もしくは他の糖類の溶液、またはグリコールをさらに含有してもよい。組成物は、液体形態で投与される場合、約0.1重量%〜約90重量%、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本開示の化合物を含有する。
【０２４４】
治療有効量の本開示の化合物を静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射により投与する場合、組成物は、非経口的に許容されるパイロジェンフリー水溶液剤の形態である。pH、等張性、安定性などを考慮した、そのような非経口的に許容される溶液剤の調製は、当技術分野における技能の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射に好ましい組成物は通常、等張性媒体を含有する。
【０２４５】
本開示の化合物と当技術分野において周知の薬学的に許容される担体とを容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。そのような担体によって、有効剤を、処置される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することが可能になる。経口用の薬学的製剤は、本開示の化合物を固体賦形剤に加え、場合によっては得られた混合物を粉砕し、好適な補助剤を所望であれば加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては例えば充填剤およびセルロース調製物が挙げられる。所望であれば崩壊剤を加えてもよい。
【０２４６】
本開示の化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加された保存料と共に、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０２４７】
非経口投与用の薬学的組成物としては、水溶性形態の有効剤の水溶液剤が挙げられる。さらに、本開示の化合物の懸濁液剤を、適切な注射用油性懸濁液剤として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては脂肪油または合成脂肪酸エステルが挙げられる。注射用水性懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を増加させる物質を含有してもよい。懸濁液剤は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させかつ高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含有してもよい。あるいは、本組成物は、好適な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に再構成される粉末形態であってもよい。
【０２４８】
本開示の化合物を、例えば従来の坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。既に記載の製剤以外に、本開示の化合物をデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植(例えば皮下もしくは筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて(例えば許容される油中の乳剤として)、またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０２４９】
特に、本開示の化合物を、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でのもしくは賦形剤との混合物としてのカプセル剤もしくは膣坐薬として、または香味料もしくは着色料を含有するエリキシル剤もしくは懸濁液剤の形態で、経口投与、頬側投与、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本開示の化合物を非経口注射、例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、または冠内注射することもできる。非経口投与では、本開示の化合物は通常、滅菌水溶液剤の形態で使用され、滅菌水溶液剤は、該溶液剤を血液と等張性にするための他の物質、例えば塩、またはマンニトールもしくはブドウ糖などの単糖を含有しうる。
【０２５０】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供し、該化合物または組成物は、本開示の方法を実施するためのその使用を促進するように包装されている。一態様では、キットは、密封ボトルまたは密封容器などの容器中に包装された本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含み、本開示の方法を実施するための該化合物または組成物の使用が記載されたラベルが、容器に添付されているかまたはキットに含まれる。一態様では、該化合物または組成物は単位剤形中に包装されている。キットは、所期の投与経路に従って該組成物を投与するために好適な装置をさらに含みうる。
【０２５１】
本明細書において用いる「BETブロモドメイン」または「BETブロモドメインタンパク質」または「BET」という用語は、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tまたはそれらのアイソフォームもしくは変異体の1つまたは複数を意味する。
【０２５２】
「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基」は、親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドからの水素もしくは他の好適な原子、例えばBr、I、または基、例えばOHの除去から誘導される。水素原子もしくは他の好適な原子または基の除去はBETブロモドメイン阻害剤への親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの連結を促進して、式Iを有するヘテロ二官能性化合物が得られる。1つの態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-NH2基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-N(H)-基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-CH3、-CH2-、-CH=基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、BrまたはI原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適なアリールまたはヘテロアリール基から除去される。E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの例示的で非限定的な一価の基は
2019511528.tif 000080
を含む。
【０２５３】
「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンド」または「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対する親リガンド」または「E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンド」などは、フォン・ヒッペル・リンドウタンパク質(VHL)を含むE3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合する（例えば阻害する）化合物を指す。E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドは当業者に公知である。E3ユビキチンリガーゼタンパク質の例示的で非限定的なリガンドは、サリドマイドなどのフタルイミド系薬物を含む。
【０２５４】
「BETブロモドメインタンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態」という用語は、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tのうち少なくとも１つ、ならびに/またはBRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tのうち少なくとも１つの作用が、例えば該疾患または状態の発症、進行、表出に重要または必要である状態、あるいは、BETブロモドメインタンパク質の阻害剤または分解剤によって処置されることが知られている疾患または状態に関する。そのような状態の例としては、がん、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。当業者であれば、任意の特定の細胞型について、BETブロモドメインが媒介する疾患または状態をある化合物が処置するか否かを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用可能なアッセイによって容易に決定することができる。
【０２５５】
「第2の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なりかつ関心対象の疾患または状態を処置することが知られている、治療剤を意味する。例えば、関心対象の疾患または状態ががんである場合、第2の治療剤は、例えばタキソールのような公知の化学療法薬、または放射線でありうる。
【０２５６】
「疾患」または「状態」という用語は、概して病的状態または病的機能であると見なされ、かつ特定の徴候、症状、および/または機能不全の形態で顕在化しうる、擾乱および/または異常を意味する。以下に示すように、本開示の化合物は、BETブロモドメインタンパク質の分解剤であり、BETブロモドメインの分解が有益性を示す疾患および状態を処置する上で使用可能である。
【０２５７】
本明細書において使用される用語「処置する」、「処置すること」、「処置」は、疾患もしくは状態、および/またはそれに関連する症状を除去すること、減少させること、または寛解させることを意味する。疾患または状態を処置することは、疾患、状態、またはそれに関連する症状を完全に除去することを否定するものではないが、そのことを必ず伴うものではない。本明細書において使用される用語「処置する」、「処置すること」、「処置」は、「予防的処置」を含むことができ、予防的処置とは、疾患もしくは状態を有していないが、疾患もしくは状態の再発または疾患もしくは状態の再現の危険性があるかまたはそれが容易である対象において、疾患もしくは状態の再発の可能性を減少させるか、または既に管理された疾患もしくは状態の再現の可能性を減少させることを意味する。「処置する」という用語および同義語は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与することを想定する。
【０２５８】
本開示の意味の範囲内で、「処置」は、再発予防または病相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状、および/または機能不全の処置も含む。例えば症状を抑制するために、処置を症状に適応させることができる。処置は短期間行われてもよく、中期間適応させてもよく、例えば維持療法の範囲内で長期処置であってもよい。
【０２５９】
本明細書において使用される「治療有効量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される際に、関心対象の状態または疾患の処置用の有効成分を該処置を必要とする個体に有効に送達するために十分な、有効成分の量を意味する。がんまたは他の増殖性障害の場合、治療有効量の剤は、望ましくない細胞増殖を減少させ(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); がん細胞の数を減少させ; 腫瘍のサイズを減少させ; 末梢臓器中へのがん細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍増殖をある程度阻害し; 標的細胞中でのBETブロモドメインシグナル伝達を減少させ; かつ/または、がんに関連する1つもしくは複数の症状をある程度緩和することができる。投与される化合物または組成物は、既存のがん細胞の増殖を予防しかつ/またはそれを死滅させる限りにおいて、細胞増殖抑制性および/または細胞毒性でありうる。
【０２６０】
「容器」という用語は、薬品の保管、輸送、分注、および/または取り扱いに好適な任意の収容部および閉鎖部を意味する。
【０２６１】
「添付文書」という用語は、薬品に添付される情報を意味し、この情報は、どのようにして薬品を投与するかに関する記述を、医師、薬剤師、および患者が薬品の使用に関してインフォームドデシジョンを行うことを可能にするために必要な安全性および有効性データと共に示す。一般に、添付文書は薬品用の「ラベル」と見なされる。
【０２６２】
「同時期投与」、「組み合わせで投与される」、「同時投与」、および同様の語句は、処置される対象に2つ以上の剤が同時期に投与されることを意味する。「同時期に」とは、各剤が同時投与されるか、または異なる時点にて任意の順序で順次投与されることを意味する。しかし、同時投与されない場合、これらの剤は、所望の治療効果を得るために順次かつ十分に短い時間間隔で個体に投与されるように、かつ、協調して作用しうるように意図される。例えば、本開示の化合物を、第2の治療剤と同時に投与するか、または第2の治療剤と異なる時点にて任意の順序で順次投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤を、任意の適切な形態および任意の好適な経路で別々に投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤が同時期に投与されない場合、それらは該投与を必要とする対象に任意の順序で投与可能であるものと理解される。例えば、本開示の化合物の投与を、該投与を必要とする個体に対して、第2の治療剤の処置様式(例えば放射線療法)の実行の前に(例えば5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、もしくは12週間前に)、それと同時に、またはその後に(例えば5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、もしくは12週間後に)行うことができる。様々な態様では、本開示の化合物および第2の治療剤は1分空けて、10分空けて、30分空けて、1時間未満空けて、1時間空けて、1時間〜2時間空けて、2時間〜3時間空けて、3時間〜4時間空けて、4時間〜5時間空けて、5時間〜6時間空けて、6時間〜7時間空けて、7時間〜8時間空けて、8時間〜9時間空けて、9時間〜10時間空けて、10時間〜11時間空けて、11時間〜12時間空けて、24時間以下空けて、または48時間以下空けて投与される。一態様では、併用療法の成分は約1分〜約24時間空けて投与される。
【０２６３】
本開示の記述(特に特許請求の範囲中での)における「１つの(a)」、「１つの(an)」、「その(the)」という用語、および同様の指示語の使用は、別途指示がない限り、単数および複数の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別途指示がない限り、該範囲内のそれぞれの値に個々に言及する簡略的な方法として使用されるように意図されるのみであり、それぞれの値は、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み入れられる。本明細書において示される、あらゆる例、または例示用の語法(例えば「などの(such as)」)の使用は、本開示をよりよく例示するように意図されており、別途特許請求されない限り、本開示の範囲の限定とはならない。本明細書におけるいかなる語法も、特許請求されない任意の要素が本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０２６４】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9〜11を意味する。
【０２６５】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを指す。
【０２６６】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ニトロ」という用語は-NO2を指す。
【０２６７】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「シアノ」という用語は-CNを指す。
【０２６８】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ヒドロキシ」という用語は-OHを指す。
【０２６９】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含有する非置換直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、すなわちC1〜20アルキル、または指定した炭素原子数、例えばC1アルキル例えばメチル、C2アルキル例えばエチル、C3アルキル例えばプロピルまたはイソプロピル、C1〜3アルキル例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどを指す。1つの態様では、アルキルはC1〜10アルキルである。別の態様では、アルキルはC1〜6アルキルである。別の態様では、アルキルはC1〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜10アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜10アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜6アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜6アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖または分岐鎖C3〜4アルキルである。非限定的で例示的なC1〜10アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む。非限定的で例示的なC1〜4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルを含む。
【０２７０】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも1つの-CH2-が少なくとも1つの-O-、-N(H)-、または-S-で置換された、3〜30個の鎖原子を含有する非置換直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、すなわち3〜30員ヘテロアルキル、または指定した鎖原子数のものを指す。-O-、-N(H)-、または-S-は独立して、各-O-、-N(H)-、または-S-基が少なくとも2個の-CH2-基により離間している限り、脂肪族炭化水素鎖の任意の内部位置に配置され得る。1つの態様では、1個の-CH2-基が1個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、2個の-CH2-基が2個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、3個の-CH2-基が3個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、4個の-CH2-基が4個の-O-基で置き換えられる。非限定的で例示的なヘテロアルキル基は、
-CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2CH3；
-CH2CH2CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2OCH3；および
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3
を含む。
【０２７１】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において用いられる「アルキレニル」という用語はアルキル基の二価形態を指す。1つの態様では、アルキレニルはC1〜12アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜10アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜8アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜6アルキルの二価形態である。別の態様では、アルキレニルはC1〜4アルキルの二価形態である。非限定的で例示的なアルキレニル基は、
-CH2-、
-CH2CH2-、
-CH2CH2CH2-、
-CH2(CH2)2CH2-、
-CH(CH2)3CH2-、
-CH2(CH2)4CH2-、
-CH2(CH2)5CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-、および
-CH2C(CH3)2CH2-
を含む。
【０２７２】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において用いられる「ヘテロアルキレニル」という用語はヘテロアルキル基の二価形態を指す。1つの態様では、ヘテロアルキレニルは3〜12員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜10員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜8員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜6員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜4員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは式-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-の基であり、式中oは2または3であり；pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつqは2または3である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは式-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-の基であり、式中rは2、3、または4であり；sは3、4、または5であり；かつtは2または3である。非限定的で例示的なヘテロアルキレニル基は、
-CH2OCH2-；
-CH2CH2OCH2CH2-；
-CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-；および
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-
を含む。
【０２７３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、上記定義のアルキルが非置換であるか、または独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは1個の置換基で置換されている。非限定的で例示的な置換されていてもよいアルキル基としては-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、および-CH2C6H11が挙げられる。
【０２７４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する1〜3個の環を含む飽和および部分不飽和(1個もしくは2個の二重結合を含む)の脂肪族環状炭化水素(すなわちC3〜12シクロアルキル)、または指定された数の炭素を有するそのような脂肪族環状炭化水素を意味する。一態様では、シクロアルキル基は2個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は1個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基より選択される。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基より選択される。非限定的で例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０２７５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、上記定義のシクロアルキルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換基で置換されている。
【０２７６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルケニル基はC2〜6アルケニル基より選択される。別の態様では、アルケニル基はC2〜4アルケニル基より選択される。非限定的で例示的なアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０２７７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、上記定義のアルケニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【０２７８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素-炭素三重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルキニルは1個の炭素-炭素三重結合を有する。一態様では、アルキニル基はC2〜6アルキニル基より選択される。別の態様では、アルキニル基はC2〜4アルキニル基より選択される。非限定的で例示的なアルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０２７９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、上記定義のアルキニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【０２８０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、および/またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、アルキル基が1個、2個、または3個のフッ素原子および/または塩素原子で置換されている。別の態様では、ハロアルキル基はC1〜4ハロアルキル基より選択される。非限定的で例示的なハロアルキル基としてはフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０２８１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個または複数、例えば1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、ヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル基であり、すなわち1個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はジヒドロキシアルキル基であり、すなわち2個のヒドロキシ基で置換されている。例えば、
2019511528.tif 000081
。
【０２８２】
別の態様では、ヒドロキシアルキル基はC1〜4ヒドロキシアルキル基より選択される。非限定的で例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。
【０２８３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを意味する。一態様では、アルコキシ基はC1〜4アルコキシ基より選択される。別の態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシより選択される。
【０２８４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、置換されていてもよいアルキル基で置換された硫黄原子を意味する。一態様では、アルキルチオ基はC1〜4アルキルチオ基より選択される。非限定的で例示的なアルキルチオ基としては-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０２８５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアルコキシアルキル基としてはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０２８６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを意味する。非限定的で例示的なハロアルコキシ基としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０２８７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系(すなわちC6〜C14アリール)を意味する。非限定的で例示的なアリール基としてはフェニル基(「Ph」と略す)、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。一態様では、アリール基はフェニルまたはナフチルより選択される。
【０２８８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、上記定義のアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜5個の置換基で置換されていることを意味する。
【０２８９】
一態様では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一態様では、置換されていてもよいフェニルは4個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは3個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは2個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは1個の置換基を有する。非限定的で限定的な置換アリール基としては2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。非限定的な例としては以下：
2019511528.tif 000082
が挙げられる。
【０２９０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「フェニレニル」という用語は、置換されていてもよいフェニル基の二価の形態を意味する。非限定的な例としては以下：
2019511528.tif 000083
が挙げられる。
【０２９１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。非限定的で例示的なアリールオキシ基としてはPhO-がある。
【０２９２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。非限定的で例示的なアラルキルオキシ基としてはPhCH2O-がある。
【０２９３】
本開示において、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5〜14個の環原子を有する単環式および二環式芳香環系(すなわちC5〜C14ヘテロアリール)を意味する。一態様では、ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含む。一態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。非限定的で例示的なヘテロアリール基としてはチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一態様では、ヘテロアリールはチエニル(例えばチエン-2-イルおよびチエン-3-イル)、フリル(例えば2-フリルおよび3-フリル)、ピロリル(例えば1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル)、イミダゾリル(例えば2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル)、ピリジル(例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル)、イソチアゾリル(例えばイソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル)、オキサゾリル(例えばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル)、イソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル)、ならびにインダゾリル(例えば1H-インダゾール-3-イル)より選択される。また、「ヘテロアリール」という用語は、ありうるN-オキシドを含むように意図されている。非限定的で例示的なN-オキシドとしてはピリジルN-オキシドがある。
【０２９４】
一態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。一態様では、ヘテロアリールは5員ヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して窒素、酸素、および硫黄より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な5員ヘテロアリール基としてはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【０２９５】
別の態様では、ヘテロアリールは6員ヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が窒素原子で置き換えられた、6個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０２９６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、上記定義のヘテロアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜4個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは1個の置換基を有する。任意の利用可能な炭素原子または窒素原子は置換されていてもよい。非限定的で例示的な置換されていてもよい5員ヘテロアリール基としては以下：
2019511528.tif 000084
2019511528.tif 000085
が挙げられるがそれに限定されない。
【０２９７】
置換されていてもよいヘテロアリールという用語もやはり、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。非限定的な例としては以下：
2019511528.tif 000086
が挙げられる。
【０２９８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリーレニル」という用語は、置換されていてもよいヘテロアリール基の二価の形態を意味する。一態様では、ヘテロアリーレニルは、5員のヘテロアリーレニルである。5員のヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下：
2019511528.tif 000087
が挙げられる。
【０２９９】
一態様では、ヘテロアリーレニルは、6員のヘテロアリーレニルである。6員のヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下：
2019511528.tif 000088
が挙げられる。
【０３００】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた、3〜14の環員を有する1個、2個、または3個の環を含む、飽和および部分不飽和(例えば1個または2個の二重結合を含む)環状基(すなわち3〜14員ヘテロシクロ)を意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子、ならびに/または窒素原子からなる群より選択され、これらは酸化または四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、-CH2-環が-C(=O)-で置き換えられた基、例えば、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、ならびにβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、ε-ラクタム、およびピペラジン-2-オンなどの環状アミド基を含むように意図されている。また、「ヘテロシクロ」という用語は、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えばインドリニル、クロマン-4-イルを含むように意図されている。一態様では、ヘテロシクロ基は、1個の環と1個または2個の酸素原子および/または窒素原子とを含む5員または6員環状基より選択される。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りに結合していてもよい。非限定的で例示的なヘテロシクロ基としてはジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピロリジン-3-イル、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-2,6-ジオン、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが挙げられる。
【０３０１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語は、上記定義のヘテロシクロが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、CF3C(=O)-、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜4個の置換基で置換されていることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素原子もしくは窒素原子またはその両方の上で生じうる。非限定的で例示的な置換されていてもよいヘテロシクロ基としては以下：
2019511528.tif 000089
が挙げられる。
【０３０２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アミノ」という用語は、-NR10aR10bを意味し、式中、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R10aおよびR10bは一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロを形成する。非限定的で例示的なアミノ基としては-NH2および-N(H)(CH3)が挙げられる。
【０３０３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「(アミノ)アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアミノアルキル基としては-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、および-CH2N(H)シクロプロピルが挙げられる。
【０３０４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキサミド」という用語は、式-C(=O)NR9aR9bの基を意味し、式中、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。一態様では、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルである。一態様では、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なカルボキサミド基としては-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
2019511528.tif 000090
が挙げられるがそれに限定されない。
【０３０５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NR8aR8bの基を意味し、式中、R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R8aおよびR8bは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なスルホンアミド基としては-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、および-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０３０６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルキルカルボニル基としては-COCH3がある。
【０３０７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアリールカルボニル基としては-COPhがある。
【０３０８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルコキシカルボニル基としては-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、および-C(=O)OtBuが挙げられる。
【０３０９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基としては-SO2CH3がある。
【０３１０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアリールスルホニル基としては-SO2Phがある。
【０３１１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル」という用語は、-SH基で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【０３１２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシ」という用語は式-COOHの基を意味する。
【０３１３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、-COOHで置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。非限定的で例示的なカルボキシアルキル基としては-CH2CO2Hがある。
【０３１４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1またはC2アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいフェニル基で置換されたC1またはC2アルキルである。非限定的で例示的な置換されていてもよいアラルキル基としてはベンジル、フェネチル、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)、および-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０３１５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロシクロ)アルキル」という用語は、置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、(ヘテロシクロ)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(ヘテロシクロ)アルキル基としては以下：
2019511528.tif 000091
が挙げられる。
【０３１６】
化合物の基本合成
開示の化合物は、本開示を鑑みて当業者に公知の方法を用いるか、または下の基本スキームに示す例示的方法によって調製される。基本スキームのいずれでも、必要であれば合成において好適な保護を採用し得る。Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007を参照されたい。
基本スキーム1
2019511528.tif 000092
【０３１７】
基本スキーム1では、Xが-C(=O)N(H)-である式Iを有する化合物を得るために、R7bが水素である式XIVを有する化合物を、式XVを有する化合物と有機溶媒中で反応させる。式XIVを有する化合物はUS 2014/0256706およびUS 2015/0246923に記載のように調製してもよい。式XVを有する化合物は、当技術分野において公知の方法を用いかつ/または下の実施例に示すように調製してもよい。好適なアミン対アミドカップリング試薬および条件、例えばHATU/塩基、HBTU/塩基、またはEDCI/HOBt/塩基は当技術分野において周知である。Montalbetti and Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005)を参照されたい。
基本スキーム2
2019511528.tif 000093
【０３１８】
基本スキーム2では、Xが-C(=O)N(H)-である式IIを有する化合物を得るために、R7bが水素である式XIVを有する化合物を、式XVIを有する化合物と有機溶媒中で反応させる。
基本スキーム3
2019511528.tif 000094
【０３１９】
基本スキーム3では、Xが-C(=O)N(H)-である式IIIを有する化合物を得るために、R7bが水素である式XIVを有する化合物を、式XVIIを有する化合物と有機溶媒中で反応させる。
【実施例】
【０３２０】
実施例1
化合物番号1の合成
2-アミノ-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチル(K6)を調製するための基本スキーム
2019511528.tif 000095
【０３２１】
工程1：K4の合成
2019511528.tif 000096
K3(2.26g、20mmol)を無水DMF(50mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。NaH(1.2g、鉱油中60％、30mmol)を少しずつ加えた。得られた反応混合物を0.5時間0℃で撹拌し、公知の化合物K1およびK2(20mmol、J. Med. Chem. 55:449 464 (2012)を参照されたい)の無水DMF溶液を加えた。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した後に1N HClで停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。揮発成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラムによって精製した。所望の生成物K4を、不純物である他方の位置異性体との無色の油状物(4.17g、収率61％)として単離した。
2019511528.tif 000097
【０３２２】
工程2：K5の合成
2019511528.tif 000098
K4(1.43g、4.2mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(2.34g、10.5mmol)、およびK2CO3(2.03g、14.7mmol)を丸底フラスコに加えた。DME(30mL)および水(15mL)を室温で加えた。溶液を脱気し、次いでPd(PPh3)4(242mg、0.21mmol)を一度に加えた。溶液を再び脱気し、次いで還流状態で14時間加熱した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。揮発成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラムによって精製した。所望の生成物K5を収率80％超で単離した(1.47g、異性体およびピナコール成分が混入)。
2019511528.tif 000099
【０３２３】
工程3：K6の合成
2019511528.tif 000100
80℃のK5(1.47g)のAcOH(30mL)溶液に、0.8gのZn粉末を少しずつ加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、さらに0.8gのZn粉末を加え、反応物を同じ温度で2時間保持した。反応物を冷却し、ろ過し、AcOHで洗浄した。AcOH溶液を合わせ、揮発成分をロータリーエバポレーター上で除去した。フラッシュカラムクロマトグラムによる精製で所望の生成物K6(0.55g、収率約40％)を生じた。
2019511528.tif 000101
【０３２４】
工程4：ZBA89の合成
2019511528.tif 000102
丸底フラスコにK6(0.37g、1.1mmol)およびシアノ蟻酸エチル(3mL)を室温で加えた。ジオキサン中の塩化水素溶液を加え、反応混合物を2.5時間加熱還流(82℃)した。次いで反応物を室温まで冷却し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。この粗混合物に10％NaOH水溶液(20mL)およびEtOH(50mL)を加え、溶液を6時間還流状態で加熱した。次いで揮発成分をロータリーエバポレーターで除去し、水性残渣を2N HCl水溶液で酸性化した。生成物ZBA89を0℃で析出させた。混合物のろ過で純粋なZBA89が固形物として0.31g(収率80％、2段階)生じた。ESI-MS C17H15N4O5 [M+H]+の計算値＝355.10、測定値：355.45。
【０３２５】
工程5：ZBA97の合成
2019511528.tif 000103
丸底フラスコにおいてEDCI(0.7g)およびDMAP(0.1g)をMeOH(100mL)およびDCM(30mL)中のZBA89(0.2g)の溶液に室温で加えた。混合物を2日間撹拌し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで酢酸エチル(40mL)を加えた。生成物ZBA97を析出させた。混合物のろ過で純粋なZBA97が固形物として0.12g(収率60％)生じた。
2019511528.tif 000104
【０３２６】
工程6：ZBA104の合成
2019511528.tif 000105
丸底フラスコにZBA97(0.278g)およびPOCl3(8mL)を加えた。混合物を90℃で6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を加え、NaHCO3飽和水溶液を用いてpHを8に調整した。混合物のろ過でZBA104が茶色の固形物として0.208g生じた。
2019511528.tif 000106
【０３２７】
工程7：化合物番号138の合成
2019511528.tif 000107
Pd2(dba)3(18mg)およびBINAP(26mg)を無水トルエン中で混合した。そして混合物を3〜4分間還流状態で加熱した。この混合物を、ZBA104(60mg)、3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(84mg)、K3PO4(130mg)、およびトルエン(2mL)を含む丸底フラスコに移した。混合物を一晩還流状態で加熱した後、メタノールで停止した。次いでMeOH(4mL)、H2O(4mL)およびLiOH(10mg)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、HPLCによって精製して化合物番号138をCF3CO2H塩として10mg得た。ESI-MS C25H26N7O4 [M+H]+の計算値＝488.20、測定値：488.4。
【０３２８】
工程8：S1の合成
2019511528.tif 000108
丸底フラスコにおいて3-ヒドロキシフタル酸無水物(1g、6.09mmol)および3-アミノペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.0g、6.09mmol)を50mLのトルエン中で混合した。トリエチルアミン(0.93mL、6.7mmol)を加えた。得られた反応混合物をディーン・スターク・トラップ装置で12時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させて粗生成物を得、これをDCM：EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を淡黄色の固形物S1(1.5g、収率90％)として得た。
2019511528.tif 000109
【０３２９】
工程9：S2の合成
2019511528.tif 000110
丸底フラスコにおいてS1(1.5g、5.5mmol)を10mLのDMFに溶解した。撹拌した溶液にKI(91mg、0.55mmol)およびKHCO3(826mg、8.25mmol)を加えた。次いで、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.98mL、6.6mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcおよび飽和ブラインとの通常の後処理後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、残渣をDCM：EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物S2を白色の固形物(1.7g、収率80％)として得た。
2019511528.tif 000111
【０３３０】
工程10：S3の合成
2019511528.tif 000112
丸底フラスコにおいてS2(1.7g、4.4mmol)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。ESI-MS C15H13N2O7 [M+H]+の計算値＝333.07、測定値：333.17。
2019511528.tif 000113
【０３３１】
工程11：S4の合成
2019511528.tif 000114
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。N-Boc-1,4-ブタンジアミン(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S4を淡黄色の固形物(128mg、収率85％)として得た。
【０３３２】
工程12：S5の合成
2019511528.tif 000115
丸底フラスコにおいてS4(15.1mg、0.03mmol)を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物S5を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C19H23N4O6 [M+H]+の計算値＝403.16、測定値：403.17。
【０３３３】
工程13：化合物番号1の合成
2019511528.tif 000116
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)とS5(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号1をCF3CO2H塩として10mg得た。ESI-MS C44H46N11O9 [M+H]+の計算値＝872.3；測定値：872.5。
【０３３４】
実施例2
化合物番号2の合成
工程1：S7の合成
2019511528.tif 000117
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S7を淡黄色の固形物(128mg、収率85％)として得た。
【０３３５】
工程2：化合物番号74の合成
2019511528.tif 000118
丸底フラスコにおいてS7(15mg)を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号74を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C25H35N4O9 [M+H]+の計算値＝535.24、測定値：535.14。
【０３３６】
工程3：化合物番号2の合成
2019511528.tif 000119
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号74(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号2をCF3CO2H塩として11mg得た。ESI-MS C50H58N11O12 [M+H]+の計算値＝1004.4；測定値：1004.6。
【０３３７】
実施例3
化合物番号3の合成
工程1：S16の合成
2019511528.tif 000120
丸底フラスコにおいて3-ニトロフタル酸無水物(5.79g、30mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(571mg、3mmol)を20mLのベンジルアルコール中で混合した。混合物を100℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、臭化ベンジル(7.1mL、45mmol)、KI(498mg、3mmol)、KHCO3(9.0g、90mmol)およびDMF(25mL)を加えた。混合物を100℃まで6時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、多量の水に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS16を淡黄色の固形物(9.4g、収率80％)として得た。
【０３３８】
工程2：S17の合成
2019511528.tif 000121
丸底フラスコにおいて化合物S16(9.4g、24mmol)を100mLの酢酸エチルに溶解した。次いで塩化錫(II)無水物(11.3g、50mmol)を反応混合物に少しずつ加えた。得られた反応混合物を50℃まで加熱し一晩撹拌した。NaOHとNaHCO3の水溶液を反応混合物に加えて反応を停止した。反応混合物をセライトに通してろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S17を淡黄色の固形物(7.8g、収率90％)として得た。
【０３３９】
工程3：S18の合成
2019511528.tif 000122
丸底フラスコにおいて化合物S17(2.0g、5.54mmol)およびKI(100mg、0.56mmol)を10mLの無水DMFに加えた。ブロモ酢酸tert-ブチル(2.4mL、16.6mmol)およびDIPEA(4.8mL、27.7mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S18を淡黄色の固形物(1.05g、収率40％)として得た。
【０３４０】
工程4：S19の合成
2019511528.tif 000123
丸底フラスコにおいて化合物S18(1.0g、2.1mmol)を20mLのメタノールに溶解した。100mgのPd/C(10wt％)を加えた。反応混合物を室温にて1atmのH2雰囲気下で撹拌した。出発物質がTLCで見えなくなったら、混合物をセライトに通してろ過しメタノールで洗浄した。溶媒の蒸発後、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(380mg、2.31mmol)および20mLのピリジンを加えた。反応混合物を110℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCM/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S19を黄色の固形物(325mg、収率40％)として得た。
【０３４１】
工程5：S20の合成
2019511528.tif 000124
丸底フラスコにおいてS19(1.7g)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。
2019511528.tif 000125
【０３４２】
工程6：S21の合成
2019511528.tif 000126
S4の合成手順に従って、S20(99.7mg、0.3mmol)、アミン(115mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)で化合物S21を合成した。ESI-MS C30H43N5NaO10 [M+Na]+の計算値＝656.29、測定値：656.26。
【０３４３】
工程7：化合物番号75の合成
2019511528.tif 000127
丸底フラスコにおいてS21(15.1mg)を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号75を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【０３４４】
工程8：化合物番号3の合成
2019511528.tif 000128
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号75(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号3をCF3CO2H塩として14mg得た。ESI-MS C50H59N12O11 [M+H]+の計算値＝1003.4；測定値：1003.5。
2019511528.tif 000129
【０３４５】
実施例4
化合物番号4の合成
工程1：S13の合成
2019511528.tif 000130
丸底フラスコにおいて3-フルオロフタル酸無水物(6.64g、40mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS13を淡黄色の固形物(9.7g、収率88％)として得た。ESI-MS C13H10FN2O4 [M+H]+の計算値＝277.06、測定値：277.02。
2019511528.tif 000131
【０３４６】
工程2：S14の合成
2019511528.tif 000132
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。アミン(320mg、1.0mmol)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をH2O/MeCNでのHPLCによって精製して化合物S14を無色の油状物(172mg、収率30％)として得た。ESI-MS C28H41N4O9 [M+H]+の計算値＝577.2；測定値：577.3。
【０３４７】
工程3：化合物番号76の合成
2019511528.tif 000133
丸底フラスコにおいてS14(15mg)を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号76を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【０３４８】
工程4：化合物番号4の合成
2019511528.tif 000134
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号76(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して14mgの化合物番号4をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C48H56N11O10 [M+H]+の計算値＝946.4；測定値：946.5。
2019511528.tif 000135
【０３４９】
実施例5
化合物番号5の合成
工程1：S9の合成
2019511528.tif 000136
丸底フラスコにおいて2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(2.9g、15mmol)を10mLのエタノールで希釈した。二炭酸ジ-tert-ブチル(3.6g、16.5mmol)を10mLのエタノールに溶解し、溶液を10分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をDCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS9を無色の油状物(3.69g、収率80％)として得た。
2019511528.tif 000137
【０３５０】
工程2：S10の合成
2019511528.tif 000138
丸底フラスコにおいてS9(3.69g、12mmol)を100mLのDCMに溶解した。0℃まで冷却した後、塩化4-トルエンスルホニル(2.75g、14.4mmol)およびトリエチルアミン(2.51mL、18mmol)を順次加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。DCMおよび飽和NaHCO3との後処理後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン：酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS10を無色の油状物(4.98g、収率90％)として得た。
2019511528.tif 000139
【０３５１】
工程3：S11の合成
2019511528.tif 000140
丸底フラスコにおいてS1(274mg、1.0mmol)およびS10(492mg、1.1mmol)を5.0mLの無水DMF中で混合した。KI(17mg、0.1mmol)およびKHCO3(150mg、1.5mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。ほとんどの溶媒の蒸発後、DCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製してS11を無色の油状物(453mg、収率82％)として得た。ESI-MS C25H36N3O10Na [M+Na]+の計算値＝572.22、測定値：572.13。
【０３５２】
工程4：化合物番号77の合成
2019511528.tif 000141
丸底フラスコにおいてS11(15mg)を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号77を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C21H28N3O8 [M+Na]+の計算値＝450.19、測定値：450.20。
【０３５３】
工程5：化合物番号5の合成
2019511528.tif 000142
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号77(40mg)との溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号5をCF3CO2H塩として14mg得た。ESI-MS C46H51N10O11 [M+H]+の計算値＝919.3；測定値：919.5。
【０３５４】
実施例6
化合物番号6の合成
工程1：S23の合成
2019511528.tif 000143
丸底フラスコにおいて3-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(50mg)およびEt3N(60mg)をCH3CN(5mL)中の3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(30mg)の溶液に加えた。混合物を10時間60℃で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS23を30mg得た。ESI-MS C13H12BrN2O3 [M+H]+の計算値＝323.0；測定値：323.2。
【０３５５】
工程2：S24の合成
2019511528.tif 000144
丸底フラスコにおいてS23(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS24を20mg得た。ESI-MS C23H28N3O5 [M+H]+の計算値＝426.2；測定値：426.4。
【０３５６】
工程3：化合物番号78の合成
2019511528.tif 000145
S24(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号78を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O3 [M+H]+の計算値＝330.1；測定値：330.4。
【０３５７】
工程4：化合物番号6の合成
2019511528.tif 000146
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号78(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して10mgの化合物番号6をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H47N10O6 [M+H]+の計算値＝799.3；測定値：799.5。
【０３５８】
実施例7
化合物番号9の合成
工程1：化合物番号81の合成
2019511528.tif 000147
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(4-アミノブチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して化合物番号81を無色の油状物(100mg)として得た。ESI-MS C17H21N4O4 [M+H]+の計算値＝345.1；測定値：345.4。
【０３５９】
工程2：化合物番号9の合成
2019511528.tif 000148
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号81(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して17mgの化合物番号9をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C42H44N11O7 [M+H]+の計算値＝814.3；測定値：814.5。
【０３６０】
実施例8
化合物番号13の合成
工程1：化合物番号85の合成
2019511528.tif 000149
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して化合物番号85を無色の油状物(130mg)として得た。ESI-MS C19H25N4O6[M+H]+の計算値＝405.1；測定値：405.4。
【０３６１】
工程2：化合物番号13の合成
2019511528.tif 000150
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号85(40mg)との溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して12mgの化合物番号13をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C44H48N11O9 [M+H]+の計算値＝874.3；測定値：874.2。
【０３６２】
実施例9
化合物番号59の合成
【０３６３】
工程1：S28の合成
2019511528.tif 000151
丸底フラスコにおいてS23(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して22mgのS28を得た。ESI-MS C23H28N3O6 [M+H]+の計算値＝442.1；測定値：442.3。
【０３６４】
工程2：化合物番号95の合成
2019511528.tif 000152
S28(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号95を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O4 [M+H]+の計算値＝346.1；測定値：346.3。
【０３６５】
工程3：化合物番号59の合成
2019511528.tif 000153
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号95(40mg)との溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して10mgの化合物番号59をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H47N10O7 [M+H]+の計算値＝815.3；測定値：815.4。
【０３６６】
実施例10
化合物番号60の合成
工程1：S30の合成
2019511528.tif 000154
丸底フラスコにおいて3-ブロモフタル酸無水物(6.64g)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS130を固形物(7g)として得た。ESI-MS C13H10BrN2O4 [M+H]+の計算値＝336.9、測定値：336.9。
【０３６７】
工程2：S31の合成
2019511528.tif 000155
丸底フラスコにおいてS30(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して14mgのS31を得た。ESI-MS C23H26N3O6 [M+H]+の計算値＝440.1;測定値：440.3。
【０３６８】
工程3：化合物番号125の合成
2019511528.tif 000156
S31(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号125を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O4 [M+H]+の計算値＝344.1;測定値：344.4。
【０３６９】
工程4：化合物番号60の合成
2019511528.tif 000157
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号125(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して10mgの化合物番号60をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H45N10O7 [M+H]+の計算値＝813.3；測定値：813.4。
【０３７０】
実施例11
化合物番号61の合成
工程1：S33の合成
2019511528.tif 000158
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS33を18mg得た。ESI-MS C27H34N3O9 [M+H]+の計算値＝544.2;測定値：544.4。
【０３７１】
工程2：化合物番号126の合成
2019511528.tif 000159
S33(30mg)をMeOH(10mL)に溶解し、5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号126を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C22H30N3O7 [M+H]+の計算値＝448.2;測定値：448.3。
【０３７２】
工程3：化合物番号61の合成
2019511528.tif 000160
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号126(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して15mgの化合物番号61をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C47H53N10O10 [M+H]+の計算値＝917.3；測定値：917.4。
【０３７３】
実施例12
化合物番号62の合成
工程1：S35の合成
2019511528.tif 000161
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して19mgのS35を得た。ESI-MS C23H26N3O7 [M+H]+の計算値＝456.1;測定値：456.3。
【０３７４】
工程2：化合物番号127の合成
2019511528.tif 000162
S35(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号127を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O5 [M+H]+の計算値＝360.1;測定値：360.2。
【０３７５】
工程3：化合物番号62の合成
2019511528.tif 000163
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号127(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して15mgの化合物番号62をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H45N10O8 [M+H]+の計算値＝829.3；測定値：829.5。
【０３７６】
実施例13
化合物番号63の合成
工程1：化合物番号128の合成
2019511528.tif 000164
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザテトラデカン-14-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号128を得た。ESI-MS C20H27N4O6 [M+H]+の計算値＝419.1;測定値：419.2。
【０３７７】
工程2：化合物番号63の合成
2019511528.tif 000165
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号128(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して13mgの化合物番号63をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C45H50N11O9 [M+H]+の計算値＝888.3；測定値：888.5。
【０３７８】
実施例14
化合物番号64の合成
工程1：化合物番号129の合成
2019511528.tif 000166
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14-テトラオキサ-5-アザヘプタデカン-17-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2：1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号129を得た。ESI-MS C22H31N4O7[M+H]+の計算値＝463.2;測定値：463.4。
【０３７９】
工程2：化合物番号64の合成
2019511528.tif 000167
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号129(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して17mgの化合物番号64をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C47H54N11O10 [M+H]+の計算値＝932.4；測定値：932.5。
【０３８０】
実施例15
以下の開示の化合物は基本スキームに記載の例示的な方法、実施例1〜14、および/または本開示に鑑みて当業者に公知の方法を用いて調製した。
2019511528.tif 000168
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2019511528.tif 000192
【０３８１】
実施例16
インビトロ活性
代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性は、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの白色不透明細胞培養プレートに細胞2000個/ウェルの密度で播種し、95％が空気および5％がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で10〜20分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)はGraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。
【０３８２】
【表４】
2019511528.tif 000193
【０３８３】
実施例17
代表的な非小細胞肺がん細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
非小細胞肺がん細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。表5を参照されたい。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの白色不透明細胞培養プレートに細胞2000個/ウェルの密度で播種し、95％が空気および5％がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で10〜20分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)はGraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。化合物A（Cpd.A）は以下の構造を有するBETブロモドメイン阻害剤であり、米国特許出願公開第62/121,637号を参照されたい。
2019511528.tif 000194
dBET1はBET分解剤である。Winter et al., Science 348:1376-1381 (2015)を参照されたい。
【０３８４】
【表５】
2019511528.tif 000195
【０３８５】
実施例18
代表的な乳がん細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
代表的な乳がん細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。表6を参照されたい。SUM-52およびSUM-159細胞株はミシガン大学総合がんセンター(University of Michigan Comprehensive Cancer Center)で樹立された。他の乳がん細胞株は全てATCC(Manassas, VA)から入手した。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの細胞培養プレートに細胞1000〜2500個/ウェルの密度で播種し、95％が空気および5％がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で20〜60分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)は、GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。「Thd」はサリドマイドである。
【０３８６】
【表６】
2019511528.tif 000196
【０３８７】
実施例19
BET分解剤はMOLM-13白血病細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを誘導する
示した濃度で示した期間細胞を薬物で処理した。図1および図2を参照されたい。採取した細胞を溶解緩衝液[1％CHAPS、150mM NaCl、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、およびCOMPLETEタンパク質分解阻害剤(Roche)]において30分間氷上で溶解した。タンパク質濃度はBio-Rad Protein Assay Dye試薬を用いて決定した。腫瘍溶解物全体(20μg)を4〜20％Novexゲル(Invitrogen)上で分離した。分離したタンパク質をPVDF膜(BIO-RAD)に転写し、次いでPVDF膜を5％ブロッティンググレードブロッカー(BIO-RAD)で、1時間室温でブロットした。用いた一次抗体はBRD4ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A301]、BRD3ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A302]、PARP(46D11)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号9532]、Bcl-2(50E3)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号2870]およびGAPDHウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc-25778 HRP)であった。用いた二次抗体はホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ(Thermo Scientificカタログ番号31460)であった。シグナルの生成およびSRX-101A卓上プロセッサー(コニカミノルタ)を用いた検出には、BIO-RAD Clarity Western ECL基質(BIO-RAD)およびHyBlot CLフィルム(Denville)を用いた。
【０３８８】
実施例20
BET分解剤はMDA-MB-231乳がん細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを誘導する
示した濃度で示した期間細胞を薬物で処理した。採取した細胞を溶解緩衝液[1％CHAPS、150mM NaCl、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、およびCOMPLETEタンパク質分解阻害剤(Roche)]において30分間氷上で溶解した。タンパク質濃度はBio-Rad Protein Assay Dye試薬を用いて決定した。腫瘍溶解物全体(20μg)を4〜20％Novexゲル(Invitrogen)上で分離した。分離したタンパク質をPVDF膜(BIO-RAD)に転写し、次いでPVDF膜を5％ブロッティンググレードブロッカー(BIO-RAD)で、1時間室温でブロットした。用いた一次抗体はBRD4ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A301]、BRD3ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A302]、PARP(46D11)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号9532]、Bcl-2(50E3)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号2870]およびGAPDHウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc-25778 HRP)であった。用いた二次抗体はホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ(Thermo Scientificカタログ番号31460)であった。シグナルの生成およびSRX-101A卓上プロセッサー(コニカミノルタ)を用いた検出には、BIO-RAD Clarity Western ECL基質(BIO-RAD)およびHyBlot CLフィルム(Denville)を用いた。図3および図4を参照されたい。BET分解剤はMDA-MB-231乳がん細胞においてBRD3およびBRD4の分解を誘導する。
【０３８９】
実施例21
BET分解剤はマウスのMDA-MB-231腫瘍組織においてBETタンパク質の分解を誘導する
BET分解剤である化合物番号9で処理したMDA-MB-231異種移植腫瘍の薬力学的試験は図5を参照されたい。また化合物番号4は図6を参照されたい。MDA-MB-231異種移植片を示した期間薬物で処理した。切除した異種移植腫瘍組織を液体窒素中で粉末状にすりつぶし、溶解緩衝液[1％CHAPS、150mM NaCl、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、およびCOMPLETEタンパク質分解阻害剤(Roche)]中で凍結融解(-80℃〜室温)サイクルを2回、次いで氷上でさらに30分間溶解した。タンパク質濃度はBio-Rad Protein Assay Dye試薬を用いて決定した。腫瘍溶解物全体(20μg)を4〜20％Novexゲル(Invitrogen)上で分離した。分離したタンパク質をPVDF膜(BIO-RAD)に転写し、次いでPVDF膜を5％ブロッティンググレードブロッカー(BIO-RAD)で、1時間室温でブロットした。用いた一次抗体はBRD4ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A301]、PARP(46D11)ウサギmAb[CST番号9532]およびGAPDHウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc-25778 HRP)であった。用いた二次抗体はホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ(Thermo Scientificカタログ番号31460)であった。シグナルの生成およびSRX-101A卓上プロセッサー(コニカミノルタ)を用いた検出には、BIO-RAD Clarity Western ECL基質(BIO-RAD)およびHyBlot CLフィルム(Denville)を用いた。
【０３９０】
実施例22
MDA-MB-231異種移植モデルにおける化合物番号9の効果
化合物の調製
化合物番号9を10％PCP[10％PEG400(Sigma)+3％クレモフォール(Sigma)+87％PBS(Gibco)]に溶解した。使用前に薬液のpHを確認し、IV(静脈内)投与のために0.5N NaOHでpH6.5〜8.0に調整した。
【０３９１】
細胞培養
ヒト乳房腫瘍細胞MDA-MB-231(ATCC(登録商標))を、10％ウシ胎仔血清、100単位/mlのペニシリンおよび100単位/mlストレプトマイシン(GIBCO(商標)、Invitrogen Corp.)を補充した改変MEM(Richter's Mod.)中、37℃、95％空気、5％二酸化炭素で維持し、週に2回継代培養した。
【０３９２】
異種移植腫瘍細胞の注入
異種移植のための腫瘍細胞をトリプシン(0.05％)-EDTA(0.53mM)(GIBCO(商標)、Invitrogen Corp.)で収集し、増殖培地を加え、細胞を氷上に配置した。細胞を1X PBS(GIBCO(商標)、Invitrogen Corp.)で1回洗浄し、PBSに再懸濁した。PBS中で洗浄した後、最終Matrigel(BD Biosciences、Invitrogen Corp.)タンパク質濃度が5mg/mlとなるようにPBSとマトリゲルとの1：1氷冷混合物に細胞を再懸濁した。0.1ml中5×106個の細胞を、25ゲージ針を用いて各マウスの脇腹領域に皮下(s.c.)注射した。腫瘍はすべてSCIDマウス(系統：236)C.B-17 SCID、Charles Riverに接種した。
【０３９３】
異種移植腫瘍増殖および体重のモニタリング
マウス中で増殖する腫瘍の大きさはノギスを用いて2つの寸法を測定した。腫瘍体積(mm3)=(AxB2)/2であり、ここでAおよびBはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅(mm)である。処理期間中は腫瘍体積および体重を週に3回測定した。処理を止めた後、腫瘍体積および体重は少なくとも週に1回測定した。
【０３９４】
毒性の評価およびエンドポイント
腫瘍が動物の総体重の10％を超えないようにした。動物が2つ以上の腫瘍を有する場合には、すべての腫瘍の総重量が動物の総体重の10％を超えないようにした。実験期間の終了時点または腫瘍の大きさが総体重の10％に近づいた際に動物を安楽死させた。重篤な病態または体重の20％を超える重量減少を示した動物は安楽死させた。
【０３９５】
化合物番号9のインビボ抗腫瘍効果の決定
処理を開始する前に、体積が100〜200mm3になるまで腫瘍を増殖させ、この時点で腫瘍への血管供給は十分に確立されていたはずである。大きさが許容範囲内の腫瘍を有するマウスを、マウス7匹ずつの処理群に無作為に分けた。化合物番号9は静脈内に与えた。対照群はベヒクルのみ与えられた。図7を参照されたい。
【０３９６】
実施例23
代表的な結腸がん細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
代表的な結腸がん細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性（表7を参照されたい）を、実施例17に記載のように決定した。
【０３９７】
【表７】
2019511528.tif 000197
【０３９８】
実施例24
代表的な白血病細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
代表的な白血病細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性（表8を参照されたい）を、実施例17に記載のように決定した。
【０３９９】
【表８】
2019511528.tif 000198
【０４００】
実施例25
インビボ抗腫瘍活性
この実施例のインビボ効果の実験では、腫瘍が80〜200mm3に達した際にSCIDマウスを無作為に群分けした。化合物A、化合物番号4、化合物番号6、またはベヒクル対照(10％PEG400：3％クレモフォール：87％PBS、または2％TPGS：98％PEG200)を、示した用量および期間与えた。腫瘍の大きさおよび動物の体重を週に2〜3回測定した。腫瘍体積(mm3)=(長さ×幅2)/2。腫瘍増殖阻害はTGI(％)=(Vc-Vt)/(Vc-Vo)*100として算出し、ここでVc、Vtは試験終了時の対照群および処理群の中央値であり、Voは開始時である。すべてのインビボ試験は国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health)の勧告に従ってミシガン大学動物実験委員会(University Committee on Use and Care of Animals of the University of Michigan)によって承認された動物プロトコルの下で実施した。
【０４０１】
化合物番号4のインビボ抗腫瘍活性は、治療耐性乳がん(ESRE380Q、PR-およびHER2-)を有する患者から作製した患者由来異種移植片(PDX)モデル「Washington Human in Mouse (WHIM)」24(WHIM24)において決定した(Li et al. Cell Rep. 4:1116-30 (2013))。
【０４０２】
50mg/kgで1日1回、週5日3週間経口投与した化合物Aの抗腫瘍活性と同様に、5mg/kgで週3回、3週間静脈内投与した化合物番号4は、WHIM24腫瘍増殖を効果的に阻害した。化合物番号4は10mg/kgで週3回、3週間では、処理期間中に誘導される腫瘍退縮は部分的であった(図8)。化合物Aと化合物番号4のいずれも、このモデルでは有意な体重減少(データ示さず)または明らかな毒性を引き起こさなかった。PD分析は、化合物番号4(10mg/kg)の単回静脈内投与が1時間という早さでBETタンパク質レベルを80％超減少させ、この効果はWHIM24腫瘍において少なくとも9時間持続したことを示した(データ示さず)。特に、腫瘍におけるMCL1タンパク質レベルは、化合物番号4で処理後3時間という早さで顕著に減少した(データ示さず)。しかしながら、BRD2、BRD4およびMCL1のタンパク質レベルは12時間で回復し始め、化合物番号4によるBETの分解は薬物が腫瘍組織から排出されると可逆的であることが示された。薬物動態(PK)分析では、担腫瘍マウスにおける化合物番号4(10mg/kg)の単回投与が、1時間および3時間で血漿およびWHIM24腫瘍において妥当な薬物曝露を達成した一方で、薬物濃度が血漿および腫瘍の両方において急速に低下したことが明らかになった(データ示さず)。
【０４０３】
化合物番号4のインビボ抗腫瘍活性をTNBC細胞株の異種移植腫瘍モデルで決定した。
【０４０４】
MDA-MB-453異種移植モデルでは、化合物番号4は5mg/kgでは、試験終了時に85％のTGI(％)で腫瘍増殖を有意に阻害していた(図9)。化合物Aは50mg/kgで1日1回、週5日2週間では、腫瘍増殖を阻害しなかった。有意な体重減少(データ示さず)や明らかな毒性は、化合物Aと化合物番号4では見られなかった。
【０４０５】
MDA-MB-231(図10)およびMDA-MB-468(図11)モデルでは、10mg/kgで週3回、2〜3週間静脈内投与した化合物番号4は、抗腫瘍活性が限定的であるかまたは無かった。薬物動態(PK)分析では、WHIM24異種移植腫瘍組織における良好な薬物曝露とは対照的に、これら2つのモデルにおける異種移植腫瘍組織においては、化合物番号4は薬物曝露が限定的であることが明らかになった(データ示さず)。
【０４０６】
MDA-MB-231(図10)およびMDA-MB-468(図11)異種移植モデルの両方において、5mg/kgで週3回、3週間静脈内投与した化合物番号6は、抗腫瘍活性を発揮した。これらのモデルでは化合物番号6の抗腫瘍活性は、50mg/kgで1日1回、週5日3週間経口投与した化合物Aの抗腫瘍活性と、同等であるかまたはより強力であった。
【０４０７】
実施例26
BET分解剤誘導アポトーシス
化合物番号4はいくつかのTNBC細胞株において、化合物Aよりも強力なアポトーシスを誘導する(図12)。MCL1は公知のアポトーシス調節剤である。これのために、化合物番号4はMDA-MB-468細胞(図13)および他のTNBC細胞株(データ示さず)におけるMCL1タンパク質の迅速で時間依存的なダウンレギュレーションを誘導した。化合物番号4によるMCL1 mRNAのダウンレギュレーションは、MYCについて観察されたものと同様に、10nMという低さで観察された(データ示さず)。対照的に、MCL1タンパク質はMDA-MB-468細胞(図13)または試験した他のTNBC細胞株すべてで化合物Aによってダウンレギュレートされなかったが、その代わりMDA-MB-157、MDA-MB-231およびMDA-MB-468においてはアップレギュレートされた(データ示さず)。これらの細胞株における抗アポトーシス性BCL-2およびBCL-XLの発現は、化合物Aと化合物番号4のいずれによっても有意に変化しなかった(図13)。
【０４０８】
これらのデータは、TNBC細胞において、化合物番号4によるMCL1のダウンレギュレーションがそのアポトーシス誘導に役割を果たす可能性があることを示唆している。
【０４０９】
実施例27
BCL阻害剤と組み合わせたBET分解剤
MCL1およびBCL-XLは、TNBCにおける細胞生存の重要であるが独立した決定因子である(Goodwin et al., Cell Death Differ 22:2098-106 (2015); Xiao et al., Mol. Cancer Ther. 14:1837-47 (2015); Petrocca et al., Cancer Cell 24:182-96 (2013))。TNBC細胞株の一団をBCL-2および/またはBCL-XL阻害剤と組み合わせた化合物番号4で処理し、過剰増殖阻害を各組み合わせ対について、ブリスインディペンデンスモデル(Bliss independence model)で計算した(Berenbaum, Adv. Cancer Res., 35:269-335 (1981))。ABT-263(Tse et al., Cancer Res. 68:3421-8 (2008))およびBM-1197(Bai et al., PLoS One 2014;9(6):e99404 doi 10.1371/journal.pone.0099404)を二重BCL-2/BCL-XL阻害剤として、A-1153463を選択的BCL-XL阻害剤(Tao et al., ASC Med. Chem. Lett. 5:1088-93 (2014))として、およびABT-199を選択的BCL-2阻害剤(Souers et al., Nat. Med. 19:202-8 (2013))として選択した。
【０４１０】
試験した7つのTNBC細胞株のうちの6つで、化合物番号4とBCL-XL標的BM-1197、ABT-263およびA-1155463との間の、中程度〜強力な相乗作用が観察された(データ示さず)。イムノブロットおよび/またはアネキシン-PI染色では、BM-1197(250nM)、ABT-263(250nM)、およびA-1155463(250nM)が、MDA-MB-468(図14)および他のTNBC細胞株(データ示さず)における化合物番号4誘導アポトーシス(50nM)を増強することが確認された。ABT-199と組み合わせた化合物番号4によるアポトーシスの相乗的誘導は、MDA-MB-468においてのみ観察され(図14)、BCL2ではなくBCL-XLがこれらの細胞株における化合物番号4誘導アポトーシスに対する抵抗因子であることが示された。BM-1197(図15および16)とABT-263(データ示さず)のいずれも、化合物Aとの明確な相乗作用は観察されなかった。化合物番号4とBM-1197との組み合わせによる相乗的なアポトーシスの誘導は、化合物番号4誘導アポトーシスに応答するさらなるTNBC細胞株(BT-20およびMDA-MB-157)でも検出され(データ示さず)、BCL-XL阻害剤がTNBCにおける化合物番号4誘導アポトーシスを増強することをさらに裏付けた。
【０４１１】
これらのデータは、TNBC細胞において化合物番号4および化合物Aについて観察された作用機序がそれらの化学的分類とは無関係であることを示唆している。
【０４１２】
前述の態様および例示は開示の範囲に対して何ら限定することを意図していないこと、および本明細書において示される請求項は本明細書において明示的に示されているかどうかにかかわらずあらゆる態様および例示を包含することを意図していることを理解されたい。
【０４１３】
本明細書において引用した特許および出版物はすべてそれらの全体において参照により全て組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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