(57)【要約】  本発明は、血液腫瘍を有する患者の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体であって、薬物が長期低用量投薬レジメンによって投与される、ＨＤＭ２０１またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液腫瘍の治療に使用するための、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む）であって、
前記薬物が、２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の６〜８日間で投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜９０ｍｇである、
ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体。
【請求項２】
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜６０ｍｇである、請求項１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項３】
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜５０ｍｇである、請求項１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項４】
薬物の１日用量が４５ｍｇである、請求項１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項５】
前記薬物が、２８日（４週間）の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間（最初の週）で１日１回投与され、薬物の１日用量が４５ｍｇである、請求項１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項６】
前記薬物が共結晶として存在する、好ましくはコハク酸共結晶として存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項７】
前記薬物が溶媒和物として存在する、好ましくは水和物として存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項８】
前記薬物が非共有結合誘導体として存在する、好ましくはコハク酸または水を含む非共有結合誘導体として存在する、より好ましくはコハク酸を含む非共有結合誘導体として存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項９】
前記血液腫瘍が白血病である、請求項１から８のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項１０】
前記血液腫瘍が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項１１】
前記血液腫瘍がＴＰ５３野生型血液腫瘍である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項１２】
前記血液腫瘍が再発性／難治性血液腫瘍である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項１３】
前記血液腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍である、請求項１から８のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項１４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍の治療に使用するための、コハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）であって、
前記薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で投与され、
前記治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、ＨＤＭ２０１。
【請求項１５】
再発性／難治性ＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するためのコハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）であって、
前記薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で投与され、
前記治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、ＨＤＭ２０１。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体であって、前記ＨＤＭ２０１薬物が１つまたは複数の他の抗癌剤と組み合わせられ、好ましくは前記抗癌剤が、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌツリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５−アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン）、抗ＣＤ３３抗体（例えば、Ｍｙｌｏｔａｒｇ［ゲムツズマブ］、バダツキシマブ）および他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体であって、前記薬物ＨＤＭ２０１が、ミドスタウリン、アザシチジン、およびシタラビンから選択される１つまたは複数の他の治療的活性剤と組み合わされる、ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液腫瘍の治療に使用するための、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）であって、薬物が長期低用量レジメンに従って投与されるＨＤＭ２０１に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、異常な増殖シグナル、ＤＮＡ損傷、紫外線、およびプロテインキナーゼ阻害剤を含む多くの潜在的な腫瘍形成過程によって誘発および活性化され（Millard M, et al. Curr Pharm Design 2011;17:536-559）、細胞増殖停止、ＤＮＡ修復、アポトーシス、および血管新生を抑制する遺伝子を制御する（Bullock AN & Fersht AR. Nat Rev Cancer 2001;1:68-76; Vogelstein B, et al. Nature Education 2010;3(9):6）。
【０００３】
ヒト二重微小染色体２（ＨＤＭ２）は、ｐ５３の最も重要な調節因子のうちの１つである。これはｐ５３へ直接結合し、そのトランス活性化を阻害し、その結果、細胞質分解へと向かわせる（Zhang Y, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554）。
【０００４】
ｐ５３は、ＴＰ５３遺伝子の直接的な変異（すべてのヒト癌の約５０％に認められる）によって（Vogelstein, B et al. Nature 2000;408:307-310）、またはＨＤＭ２の過剰発現などの抑制機構を介して（Zhao Y, et al. BioDiscovery 2013;8:4）、ヒト癌において最も頻繁に不活性されるタンパク質のうちの１つである。
【０００５】
ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の強力なかつ選択的な阻害剤（ＨＤＭ２阻害剤またはＭＤＭ２阻害剤とも称される）、例えばＮＶＰ−ＨＤＭ２０１は、前臨床細胞およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいてｐ５３の機能を回復することが示されている（Holzer P, et al. Poster presented at AACR 2016, Abstract #4855）。
【０００６】
ＨＤＭ２阻害剤に関するさまざまな投薬レジメンが記載され、かつ臨床試験が行われた。例えば、米国特許出願公開第２０１３／０２４５０８９号明細書では、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を約８００〜約３０００ｍｇ／日の量で、２８日の治療サイクルの最大約７日間、１〜７日目の投与期間にわたって患者へ投与し、続いて約２１〜約２３日の休薬期間をとることによって癌に罹患している患者を治療する方法が開示されている。
【０００７】
Clinical Cancer Research by B. Higgins et al. (May 2014)の論文では、ＲＧ７３８８を週１回３回投与し、続いて１３日間休薬する（２８日サイクルスケジュール）、または薬物を２８日のスケジュールのうち５日間連続投与する、２８日サイクルスケジュールが開示された。
【０００８】
さらに、ＨＤＭ２阻害剤に関する投薬レジメンは、国際公開第２０１５／１９８２６６号パンフレットに開示されている。
【０００９】
ＨＤＭ２阻害剤ＨＤＭ２０１、すなわち（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンおよびそれを調製する方法は、例えば国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示された。
【発明の概要】
【００１０】
ＨＤＭ２阻害薬物の開発における目的の１つは、有効性を確実なものにするが、同時に有害事象の発生リスクが低い用量の投与を可能にする投薬レジメンを見出すことである。
【００１１】
驚くべきことに、１つのタイプの投薬レジメンが、ＨＤＭ２阻害剤ＨＤＭ２０１を用いた血液腫瘍の治療に特に有用であることが見出された。
【００１２】
特に、本発明は、以下の項目で挙げられるような、それぞれ単独又は組合せの、以下の態様、有利な特徴および特定の実施形態を提供する。
【００１３】
１．血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む）であって、
薬物が、２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の６〜８日間で投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜９０ｍｇである、ＨＤＭ２０１またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体。
【００１４】
２．薬物の１日用量が４０ｍｇ〜６０ｍｇである、項目１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００１５】
３．薬物の１日用量が４０ｍｇ〜５０ｍｇである、項目１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００１６】
４．薬物の１日用量が４５ｍｇである、項目１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００１７】
５．薬物が、２８日（４週間）の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間（最初の週）で１日１回投与され、薬物の１日用量が４５ｍｇである、項目１に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００１８】
６．薬物が共結晶として存在する、好ましくはコハク酸共結晶として存在する、項目１から５のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００１９】
７．薬物が溶媒和物として存在する、好ましくは水和物として存在する、項目１から５のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００２０】
８．薬物が非共有結合誘導体として存在する、好ましくはコハク酸または水を含む非共有結合誘導体として存在する、より好ましくはコハク酸を含む非共有結合誘導体として存在する、項目１から５のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００２１】
９．血液腫瘍が白血病である、項目１から８のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００２２】
１０．血液腫瘍が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、項目１から９のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００２３】
１１．血液腫瘍がＴＰ５３野生型血液腫瘍である、項目１から１０のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００２４】
１２．血液腫瘍が再発性／難治性血液腫瘍である、項目１から１１のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００２５】
１３．血液腫瘍が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍である、項目１から８のいずれか一つに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【００２６】
以下の項目は、本発明の特に好ましい実施形態である。
【００２７】
１４．急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍の治療に使用するための、コハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）であって、
薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で１日１回投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、ＨＤＭ２０１。
【００２８】
１５．再発性／難治性ＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するためのコハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）であって、
薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で１日１回投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、ＨＤＭ２０１。
【００２９】
上述のような本発明の投薬レジメンによって、非常に好ましい治療インデックス、グレード３／４の血小板減少症の発生低下が得られ、同時に治療的に適切な曝露、ｐ５３経路の活性化（ＧＤＦ−１５上方制御）、および臨床的活性が達成される。
【００３０】
以下において、本発明を添付の図面を参照しながら詳細に述べる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ＡＭＬ患者（利用可能な骨髄吸引物を有する患者）の骨髄（ＢＭ）吸引物の芽細胞百分率における最大百分率変化を示すグラフである。＊継続中の治療；＃最大百分率変化は１００以上である；ＴＦ：治療失敗；ＣＲ：完全奏効；ＣＲｉ：血球数回復が不十分な形態学的ＣＲ。１日用量：レジメン１Ａ：２５０、３５０、または４００ｍｇ。レジメン１Ｂ：１５０ｍｇ。レジメン２Ａ：２０、３０ｍｇ。レジメン２Ｃ：４５ｍｇ。
【図２】血液腫瘍を有する患者のレジメン１回あたりの用量に対する、１回目の治療サイクル中の個別の平均濃度を示すグラフである。１２０ｎｇ／ｍＬのライン＝ヒトＳＪＳＡ−１異種移植ラットから得られた９５％腫瘍縮小。４１ｎｇ／ｍＬのライン＝ヒトＳＪＳＡ−１（骨肉腫）異種移植ラットにおけるＴＧＩ  ＰＫ／ＰＤモデリングから得られた腫瘍静止に関する平均濃度。１９ｎｇ／ｍＬのライン＝ヒトＨＳＡＸ２６５５（脂肪肉腫）ＰＤＸラットにおけるＴＧＩ  ＰＫ／ＰＤモデリングから得られた腫瘍静止に関する平均濃度。平均用量レベルの計算値（ｍｇ／日）：
【００３２】
【表１】
2019515018.tif 000002
【図３】ＡＭＬ患者の骨髄（ＢＭ）吸引物の芽細胞百分率における最大百分率変化を示す（カットオフ日２０１８年１月１５日）グラフである。＊継続中の治療；＃最大百分率変化は１００以上である；ＴＦ：治療失敗；ＣＲ：完全奏効；ＣＲｉ：血球数回復が不十分な形態学的ＣＲ。１日用量：図３：レジメン１Ａ  ２５０ｍｇ。
【図４】ＡＭＬ患者の骨髄（ＢＭ）吸引物の芽細胞百分率における最大百分率変化を示す（カットオフ日２０１８年１月１５日）グラフである。＊継続中の治療；＃最大百分率変化は１００以上である；ＴＦ：治療失敗；ＣＲ：完全奏効；ＣＲｉ：血球数回復が不十分な形態学的ＣＲ。１日用量：図４：レジメン１Ｂ  １２０ｍｇ。
【図５】ＡＭＬ患者の骨髄（ＢＭ）吸引物の芽細胞百分率における最大百分率変化を示す（カットオフ日２０１８年１月１５日）グラフである。＊継続中の治療；＃最大百分率変化は１００以上である；ＴＦ：治療失敗；ＣＲ：完全奏効；ＣＲｉ：血球数回復が不十分な形態学的ＣＲ。１日用量：図５：レジメン２Ｃ  ４５ｍｇ。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に、本発明をさらに詳細に述べ、かつ例示する。
【００３４】
一態様において本発明は、
血液腫瘍の治療に使用するための、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む）であって、
薬物が、２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の６〜８日間、好ましくは７日間で投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜９０ｍｇ、好ましくは４５ｍｇである、ＨＤＭ２０１またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体
を提供する。
【００３５】
「ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤」または簡潔にいうと「ＨＤＭ２阻害剤」という用語は「ＨＤＭ２ｉ」、「Ｈｄｍ２ｉ」、「ＭＤＭ２阻害剤」、「ＭＤＭ２ｉ」、「Ｍｄｍ２ｉ」とも称され、本明細書において、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくは時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイによって測定されたｎＭの範囲のＩＣ５０でＨＤＭ−２／ｐ５３またはＨＤＭ−４／ｐ５３相互作用を阻害する任意の化合物を示す。ｐ５３−Ｈｄｍ２およびｐ５３−Ｈｄｍ４相互作用の阻害は、時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）によって測定される。蛍光エネルギー転移（またはフェルスター共鳴エネルギー転移）は、ドナーとアクセプターの５個の蛍光分子との間のエネルギー転移を表す。このアッセイに関しては、Ｃ末端ビオチン部分でタグ付けされたＭＤＭ２タンパク質（アミノ酸２〜１８８）およびＭＤＭ４タンパク質（アミノ酸２〜１８５）を、ドナーフルオロフォアとして機能するユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）と組み合わせて使用する。ｐ５３由来のＣｙ５標識ペプチドであるＣｙ５−ＴＦＳＤＬＷＫＬＬ（ｐ５３ａａ１８〜２６）は、エネルギーアクセプターである。ドナー１０分子が３４０ｎｍで励起されると、ＭＤＭ２またはＭＤＭ４とｐ５３ペプチドとの間の結合相互作用によってエネルギー転移が誘発され、かつ６６５ｎｍのアクセプター発光波長での応答が促進される。阻害剤分子がＭＤＭ２またはＭＤＭ４のｐ５３結合部位へ結合するために、ｐ５３−ＭＤＭ２またはｐ５３−ＭＤＭ４複合体の形成が破壊され、６１５ｎｍのドナー発光が増大する。レシオメトリックＦＲＥＴアッセイの読み取り値は、時間分解モードで測定した２つの異なる蛍光シグナルのうちの１５個の生データから計算する（カウント値６６５ｎｍ／カウント値６１５ｎｍ×１０００）。アッセイは以下の手順に従って行うことができる。試験は、白色１５３６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ  ＧｍｂＨ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において、９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ（最終ＤＭＳＯ濃度３．２％）で希釈した化合物１００ｎｌを、ユーロピウム２０標識ストレプトアビジン  ２μｌ（最終濃度２．５ｎＭ）と、反応緩衝剤（ＰＢＳ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００１％Ｎｏｖｅｘｉｎ（タンパク質の溶解性および安定性を高めるように設計された炭水化物ポリマー（Ｎｏｖｅｘｉｎポリマー）（Ｎｏｖｅｘｉｎ  Ｌｔｄ．、ａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）からなる）、０．０１％ゼラチン、０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシド由来ブロックコポリマー、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、１ｍＭ  ＤＴＴ）中で合わせ、続いてアッセイ緩衝剤で希釈したＭＤＭ２−ＢｉｏまたはＭＤＭ４−Ｂｉｏ（最終濃度１０ｎＭ）０．５μｌを添加することによって、総体積３．１μｌで行う。溶液を室温で１５分間プレインキュベートし、続いてアッセイ緩衝剤中のＣｙ５−ｐ５３ペプチド０．５μｌを添加する（最終濃度２０ｎＭ）。室温で１０分間インキュベートしてからプレートを読み取る。試料を測定するために、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を以下の設定３０：ダイクロイックミラー３８０ｎｍ、励起３３０ｎｍ、発光ドナー６１５ｎｍ、および発光アクセプター６６５ｎｍで使用する。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用したカーブフィッティングによって計算する。指定がない限り、試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから購入する。
【００３６】
本発明によるＨＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１、すなわち（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンである。
【００３７】
ＨＤＭ２０１は遊離分子として、または塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶、もしくはこれらの混合物を含むその他の非共有結合誘導体で存在していてもよい。ＨＤＭ２０１は酸誘導体として存在していてもよい。酸誘導体はＨＤＭ２０１と酸から形成された塩、またはＨＤＭ２０１酸複合体、またはＨＤＭ２０１酸共結晶であってもよい。好ましくは、ＨＤＭ２０１は共結晶として存在する。好ましくは、酸はコハク酸である。最も好ましくは、ＨＤＭ２０１はコハク酸共結晶として存在する。ＨＤＭ２０１の非共有結合誘導体は国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに記載されている。
【００３８】
本明細書において例えばｍｇ（ミリグラム）で示されるＨＤＭ２０１の投与量について言及すると、それは、塩、溶媒和物、複合体、または共結晶とは異なり、遊離塩基としてのＨＤＭ２０１の量であることを意味する。
【００３９】
本明細書において「血液腫瘍」という用語は、骨髄などの造血組織でまたは免疫系の細胞で発症する癌を指す。血液腫瘍の例は、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫である。これらはしばしば血液癌とも称される。
【００４０】
本発明の好ましい血液腫瘍は白血病である。より好ましくは、血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される。さらにより好ましくは、血液腫瘍は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から好ましくは選択される急性白血病である。さらにより好ましくは、血液腫瘍はＡＭＬである。
【００４１】
本発明の特に好ましい血液腫瘍はＴＰ５３野生型血液腫瘍である。より好ましくは、本発明のＴＰ５３野生型血液腫瘍はＴＰ５３野生型白血病である。さらにより好ましくは、ＴＰ５３野生型血液腫瘍はＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＴＰ５３野生型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、およびＴＰ５３野生型急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される。さらにより好ましくは、ＴＰ５３野生型血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＴＰ５３野生型急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から好ましくは選択されるＴＰ５３野生型急性白血病である。さらにより好ましくは、ＴＰ５３野生型血液腫瘍はＴＰ５３野生型ＡＭＬである。
【００４２】
本発明によれば、薬物ＨＤＭ２０１は、２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の６〜８日間で、好ましくは２８日（４週間）の治療サイクルの最初の７日間（最初の週）で投与される。
【００４３】
「２８日の治療サイクルの最初の７日間で」は、ＨＤＭを１日目（ｄ１）、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、ｄ６、およびｄ７に患者へ投与し、続いて８日目から２８日目までを薬物投与休止期間（休薬（ｄｒｕｇ  ｈｏｌｉｄａｙ）期間または休薬（ｄｒｕｇ  ｒｅｓｔ）期間とも称される）とすることを意味する。２９日目に次の治療サイクルを開始し、その日がこの次の治療サイクルのｄ１となる。
【００４４】
この投薬レジメンは、「１週間オン／３週間オフ」または「４週間サイクルの最初の週の間、１日１回」とも称される。
【００４５】
好ましくは、薬物は各投与日（すなわち２８日サイクルのｄ１〜ｄ７）のほぼ同じ時間に投与される。好ましくは、薬物は各投与日に１日１回（ｑｄ）投与される。より好ましくは、薬物は朝に投与される。
【００４６】
好ましくは、薬物は、絶食状態で、すなわち食事の少なくとも１時間前または２時間後に投与される。
【００４７】
好ましくは、薬物はコップ１杯の水とともに摂取し、カプセル剤または錠剤をかみ砕かないようにする。
【００４８】
患者に、複数のカプセル剤／錠剤を摂取するような用量レベルが割り付けられる場合、カプセル剤／錠剤はできる限り短い間隔内に、例えば５分以内に連続して摂取しなければならない。
【００４９】
好ましくは、薬物投与は経口送達、すなわち経口投与によって、経口的に（ｐ．ｏ．）行われる。
【００５０】
好ましくは、薬物は、経口剤形で、より好ましくは固体経口投与剤形、例えばカプセル剤または錠剤の形態で提供される。
【００５１】
用量範囲、例えば「薬物の１日用量が４０ｍｇ〜９０ｍｇである」が本明細書において与えられるときに、両端点とこれら両端点の間の任意のすべてのｍｇ数値、例えば４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、・・・８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇが本明細書で開示されることを意味することになる。
【００５２】
本発明のさらなる態様として、
血液腫瘍の治療に使用するための、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む）と、１種または複数の他の治療的活性剤との組合せであって、
ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物が、２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の６〜８日間で投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜９０ｍｇである、組合せ
が提供される。
【００５３】
他の活性剤はＨＤＭ２０１と同じ日にまたはＨＤＭ２０１が投与されない日に投薬されてもよい。
【００５４】
他の治療活性剤は、好ましくは抗癌剤であり、より好ましくは前記抗癌剤は、
ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリチニブ（gilterinib）、キザルチニブ、ミドスタウリン）、
ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、
他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌツリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、
低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５−アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、
アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン）、
抗−ＣＤ３３抗体（例えば、Ｍｙｌｏｔａｒｇ［ゲムツズマブ］、バダツキシマブ（vadastuximab））、
および他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）
から選択してもよい。
【００５５】
好ましくは、他の治療的活性剤は、ミドスタウリン、アザシチジン、シタラビンから選択される。好ましい組合せはＨＤＭ２０１とミドスタウリン、ＨＤＭ２０１とシタラビン、ＨＤＭ２０１とアザシチジンである。
【実施例】
【００５６】
[実施例１]
投薬レジメン２Ｃで投与されたＨＤＭ２０１の臨床挙動
本実施例は、（ＨＤＭ２０１を１週間オン／３週間オフで投与する）に従って治療された血液腫瘍を有する患者に関して、長期低用量レジメン「２Ｃ」、すなわち１週間オン／３週間オフレジメンを用いた１日用量４５ｍｇの単剤ＨＤＭ２０１が、他の長期低用量レジメンまたは他の間欠的高用量レジメンと比較して最も効率的なかつ最も安全な用量／レジメンであることを立証する第１相試験の臨床データＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１（データカットオフ日２０１６年１２月７日）の概要を提供する。４５ｍｇのＨＭＤ２０１投薬レジメン２Ｃが最も効率的な投薬レジメンであるかどうかは、カットオフ日２０１８年１月１５日時の有効性データによって確認された。
【００５７】
本明細書において、データは、進行したＴＰ５３野生型（ＷＴ）白血病を有する患者におけるＨＤＭ２０１の本多施設共同非盲検早期ヒト第Ｉ相試験から開示する。
【００５８】
臨床試験デザインによって、ＨＤＭ２０１に関する２つの広範な投薬戦略：間欠的高用量レジメン（レジメン１Ａおよび１Ｂ）および長期低用量レジメン（レジメン２Ａおよび２Ｃ）の、用量増加時の安全性、忍容性、および臨床的活性（有効性）のパラレル探索が可能となった。表１は血液腫瘍を有する患者を評価した、各カテゴリーにおける投薬レジメンを要約する。
【００５９】
【表２】
2019515018.tif 000003
【００６０】
データカットオフ時に、合計で患者３７名（ＡＭＬ３５名およびＡＬＬ２名）が、４種類の評価された投薬レジメンにわたって横断的にＨＤＭ２０１で治療された（表１を参照のこと）。レジメン２Ｃでは、患者８名（ＡＭＬ７名およびＡＬＬ１名）を４５ｍｇの単一用量レベルのＨＤＭ２０１で治療した。
【００６１】
表２はこれらの患者特性を提供する。
【００６２】
【表３】
2019515018.tif 000004
【００６３】
患者母集団は以下の組入れ基準によってさらに特徴付けられる。
【００６４】
患者（男性または女性）≧年齢１８歳。
【００６５】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜２。
【００６６】
ｔ（１５；１７）を有する急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を除く再発性／難治性ＡＭＬ（デノボまたは二次性ＡＭＬの両方）のもの、または標準的な導入療法に不適切な候補とみなされた前治療を受けていない患者
【００６７】
用量増加においてのみ、改訂Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＰＳＳ−Ｒ）による高リスクおよび超高リスクのＭＤＳのものであって、アザシチジンおよびデシタビンなどの前治療法に失敗したもの（ＩＰＳＳ−Ｒスコア＞４．５を有する患者）。
【００６８】
用量増加においてのみ、Ｐｈ＋ＡＬＬを含む再発性／難治性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬまたはＴ−ＡＬＬ）のもの、または標準的な導入療法に不適切な候補とみなされた前治療を受けていない患者。Ｐｈ＋ＡＬＬを有する患者であって、ＭＲＤ監視で再発の初期マーカーを示す患者を、ＴＫＩなどの他の治療法が尽きたまたはそれを行うことができない限り含むとみなすことができる。
【００６９】
患者の腫瘍は、少なくともエクソン５、６、７、および８に変異が認められないことを特徴とするＴＰ５３ｗｔであり、ｐ５３ステータスは、主なＩＣＦへの署名前３カ月以内に採取した骨髄試料から得たものである。
【００７０】
レジメン２Ｃの安全性および忍容性プロファイル
レジメン２Ｃにおいて、最も多い治療関連ＡＥ（全グレード）は血小板減少症および貧血（それぞれ患者５名、６２．５％）、好中球減少症および食欲減退（それぞれ患者４名、５０．０％）、発熱性好中球減少症および吐き気（それぞれ患者３名、３７．５％）であった。患者５名（６２．５％）に、試験薬に関連する少なくとも１つのＣＴＣＡＥグレード３／４ＡＥが認められた。試験薬に関連する最も多い４つのＣＴＣＡＥグレード３／４ＡＥは、血小板減少症（患者５名、６２．５％）、貧血、好中球減少症、および発熱性好中球減少症（それぞれ患者３名、３７．５％）であった。
【００７１】
１つのＤＬＴが、腫瘍崩壊症候群Ｇ４を有する１名の患者（１２．５％）で観察された（表３）。
【００７２】
本臨床試験はベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を利用し、用量増加を維持しＨＤＭ２０１に関するＭＴＤを推定する。ＢＬＲＭは利用可能な過去の情報を取り入れ、さまざまな用量の臨床試験で評価可能な患者に観察されたＤＬＴに基づきモデルパラメーターを更新することを可能にする。次のコホートに関する用量の選択は、過剰用量による毒性を超える可能性が２５％以下である用量のみを許容するＥＷＯＣ原則に基づく。レジメン２Ｃ  ４５ｍｇが与えられたサイクル１の評価可能な患者８名から観察された１つのＤＬＴに基づいたＢＬＲＭの結果、最大９０ｍｇに増加することが可能であった。
【００７３】
しかし、安全性、奏効率、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤを含む、すべてのサイクルから観察されたデータ全体に基づくと、Ｒｅｇ２Ｃに関する用量４５ｍｇが臨床試験の拡大相に最も好ましいと認められた。
【００７４】
【表４】
2019515018.tif 000005
【００７５】
【表５−１】
2019515018.tif 000006
【００７６】
【表５−２】
2019515018.tif 000007
【００７７】
【表５−３】
2019515018.tif 000008
【００７８】
【表５−４】
2019515018.tif 000009
【００７９】
カットオフ日２０１８年１月１５日の投薬レジメン１Ａ（１日用量２５０ｍｇ）、１Ｂ（１日用量１２０ｍｇ）、および２Ｃ（１日用量４５ｍｇ）に関して更新された安全性データを表４Ａに提供する。
【００８０】
【表６−１】
2019515018.tif 000010
【００８１】
【表６−２】
2019515018.tif 000011
【００８２】
【表６−３】
2019515018.tif 000012
【００８３】
レジメン２Ｃの抗腫瘍活性／有効性
用量４５ｍｇのレジメン２Ｃで治療した患者８名のうち、患者７名が少なくとも１つのベースライン後有効性評価を有し、総合奏効率は５７．１％であった（表５参照）。患者１名が完全奏効に達し、１５２日間持続し、患者３名がＣＲｉ（血球数回復が不十分な形態学的ＣＲ）に達し、そのうち１名が４０日間持続した。別の患者に関しては、ＣＲｉがデータカットオフ時まで続いた（表６参照）。
【００８４】
他の間欠的高用量（１Ａおよび１Ｂ）および他の長期低用量（２Ａ）レジメンと比較して、レジメン２Ｃが臨床的に最も効果的であることが示される。
【００８５】
レジメン２Ｃはまた、ＡＭＬ患者（利用可能な骨髄吸引物を有する患者）の骨髄（ＢＭ）吸引物の芽細胞百分率における最大百分率変化に対して強力な有効性を示す。図１を参照のこと。
【００８６】
最大用量３０ｍｇのレジメン２Ａ（２週間オン／２週間オフ）において、臨床的に重要な活性が立証されずに評価されたことを考慮すると、レジメン２Ｃ（１週間オン／３週間オフ）の４５ｍｇよりもはるかに低い用量は有効性に関してはあまり好ましくないことが示される。
【００８７】
用量４５ｍｇではＤＬＴ基準を満たす血液毒性が観察されなかったが、ＣＲを呈した患者は血球数回復時間が３２日であり、残りの患者３名は不完全な血球数回復を伴うＣＲを呈した（表６参照）。長期の血球数回復時間というリスクの増加を考えると、レジメン２Ｃにおける４５ｍｇよりもはるかに高い用量は、忍容性に関してはあまり好ましくないと思われる。
【００８８】
【表７】
2019515018.tif 000013
【００８９】
【表８】
2019515018.tif 000014
【００９０】
カットオフ日２０１８年１月１５日の血液腫瘍を有する患者の投薬レジメン１Ａ（１日用量２５０ｍｇ）、１Ｂ（１日用量１２０ｍｇ）、および２Ｃ（１日用量４５ｍｇ）に関して更新された有効性データを図３〜図５および表７に提供する。
【００９１】
【表９】
2019515018.tif 000015
【００９２】
臨床的ＰＫ
薬物動態データを、臨床試験の全期間にわたって評価した。非コンパートメントＰＫ分析によって、最大血漿濃度に達する時間の中央値は、用量範囲（２〜３５０ｍｇ）全体にわたって２．０〜５．８ｈの範囲であることが示された。予備的用量比例性評価によって、試験された用量範囲にわたってほぼ用量に比例したＰＫ（ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）が示された。用量コホートの大部分に関しては、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する患者間の変動（ＣＶ％Ｇｅｏ平均）は低度から中等度（６〜５８．５％）であった。さらに、母集団アプローチを使用してすべての利用可能なＨＤＭ２０１濃度の統合分析を行った。ＨＤＭ２０１のＰＫは遅延性の０次および１次吸収過程を伴う１−コンパートメントＰＫモデルならびに線形クリアランスによって最もよく表された。体重は、みかけの中央分布容積（Ｖｃ／Ｆ）における統計的に有意な共変量として識別され、ここでＶｃ／Ｆは体重が増加するにつれて増加した。
【００９３】
ＨＤＭ２０１  ４５ｍｇをさらに支持するために、コンパートメントＰＫモデリングを使用し、４５ｍｇレジメン２Ｃで治療した血液腫瘍を有する患者に関するサイクル１中の個別の平均濃度を評価した（図２）。ＰＫが測定されたすべての患者に関して、サイクル１中の推定平均薬物濃度は、前臨床データのＰＫＰＤモデリング（ヒトＳＪＳＡ−１異種移植ラットモデル）から判定された１サイクルあたりの最も控えめな平均腫瘍静止濃度である約４１ｎｇ／ｍＬを上回った。
【００９４】
[実施例２]
薬物製品
薬物製品は、硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）中に直接充填されたＨＤＭ２０１コハク酸原薬からなり、その他の賦形剤を含まない。薬物製品は４種類の投与量強度：１ｍｇ、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、および１００ｍｇ（遊離形態の重量に基づく）で提供され、経口使用を目的とする。強度１ｍｇのカプセルは「サイズ３」黄色ＨＧＣであり、強度２．５ｍｇのカプセルは「サイズ３」スウェーデンオレンジ色（Swedish Orange）ＨＧＣであり、強度１０ｍｇのカプセルは「サイズ１」灰色ＨＧＣであり、１００ｍｇは「サイズ０」スウェーデンオレンジ色ＨＧＣである。薬物製品は、チャイルドレジスタントの誘導シール高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに包装する。
【図１】
2019515018.tif 000016
【図２】
2019515018.tif 000017
【図３】
2019515018.tif 000018
【図４】
2019515018.tif 000019
【図５】
2019515018.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月16日(2018.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液腫瘍の治療用組成物であって、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む）を含み、
前記薬物が、２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の６〜８日間で投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜９０ｍｇである、
組成物。
【請求項２】
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜６０ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜５０ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
薬物の１日用量が４５ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物が、２８日（４週間）の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間（最初の週）で１日１回投与され、薬物の１日用量が４５ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬物が共結晶として存在する、好ましくはコハク酸共結晶として存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬物が溶媒和物として存在する、好ましくは水和物として存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬物が非共有結合誘導体として存在する、好ましくはコハク酸または水を含む非共有結合誘導体として存在する、より好ましくはコハク酸を含む非共有結合誘導体として存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記血液腫瘍が白血病である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記血液腫瘍が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記血液腫瘍がＴＰ５３野生型血液腫瘍である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記血液腫瘍が再発性／難治性血液腫瘍である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記血液腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍の治療用組成物であって、コハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）を含み、
前記薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で投与され、
前記治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、組成物。
【請求項１５】
再発性／難治性ＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療用組成物であって、コハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）を含み、
前記薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で投与され、
前記治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、組成物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記ＨＤＭ２０１薬物が１つまたは複数の他の抗癌剤と組み合わせられ、好ましくは前記抗癌剤が、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌツリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５−アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン）、抗ＣＤ３３抗体（例えば、Ｍｙｌｏｔａｒｇ［ゲムツズマブ］、バダツキシマブ）および他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記薬物ＨＤＭ２０１が、ミドスタウリン、アザシチジン、およびシタラビンから選択される１つまたは複数の他の治療的活性剤と組み合わされる、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
[実施例２]
薬物製品
薬物製品は、硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）中に直接充填されたＨＤＭ２０１コハク酸原薬からなり、その他の賦形剤を含まない。薬物製品は４種類の投与量強度：１ｍｇ、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、および１００ｍｇ（遊離形態の重量に基づく）で提供され、経口使用を目的とする。強度１ｍｇのカプセルは「サイズ３」黄色ＨＧＣであり、強度２．５ｍｇのカプセルは「サイズ３」スウェーデンオレンジ色（Swedish Orange）ＨＧＣであり、強度１０ｍｇのカプセルは「サイズ１」灰色ＨＧＣであり、１００ｍｇは「サイズ０」スウェーデンオレンジ色ＨＧＣである。薬物製品は、チャイルドレジスタントの誘導シール高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに包装する。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
血液腫瘍の治療に使用するための、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む）であって、
前記薬物が、２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の６〜８日間で投与され、
治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜９０ｍｇである、
ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体。
［２］
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜６０ｍｇである、［１］に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［３］
薬物の１日用量が４０ｍｇ〜５０ｍｇである、［１］に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［４］
薬物の１日用量が４５ｍｇである、［１］に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［５］
前記薬物が、２８日（４週間）の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間（最初の週）で１日１回投与され、薬物の１日用量が４５ｍｇである、［１］に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［６］
前記薬物が共結晶として存在する、好ましくはコハク酸共結晶として存在する、［１］から５のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［７］
前記薬物が溶媒和物として存在する、好ましくは水和物として存在する、［１］から［５］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［８］
前記薬物が非共有結合誘導体として存在する、好ましくはコハク酸または水を含む非共有結合誘導体として存在する、より好ましくはコハク酸を含む非共有結合誘導体として存在する、［１］から［５］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［９］
前記血液腫瘍が白血病である、［１］から［８］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［１０］
前記血液腫瘍が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、［１］から［９］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［１１］
前記血液腫瘍がＴＰ５３野生型血液腫瘍である、［１］から［１０］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［１２］
前記血液腫瘍が再発性／難治性血液腫瘍である、［１］から［１１］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［１３］
前記血液腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍である、［１］から［８］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［１４］
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される再発性／難治性ＴＰ５３野生型血液腫瘍の治療に使用するための、コハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）であって、
前記薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で投与され、
前記治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、ＨＤＭ２０１。
［１５］
再発性／難治性ＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するためのコハク酸共結晶としてのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（ＨＤＭ２０１）であって、
前記薬物が２８日の治療サイクルのそれぞれ最初の７日間で投与され、
前記治療が少なくとも２回の２８日の治療サイクルからなり、
薬物の１日用量が４５ｍｇである、ＨＤＭ２０１。
［１６］
［１］から［１５］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体であって、前記ＨＤＭ２０１薬物が１つまたは複数の他の抗癌剤と組み合わせられ、好ましくは前記抗癌剤が、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌツリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５−アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン）、抗ＣＤ３３抗体（例えば、Ｍｙｌｏｔａｒｇ［ゲムツズマブ］、バダツキシマブ）および他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
［１７］
［１］から［１５］のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害薬物ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体であって、前記薬物ＨＤＭ２０１が、ミドスタウリン、アザシチジン、およびシタラビンから選択される１つまたは複数の他の治療的活性剤と組み合わされる、ＨＤＭ２０１またはその非共有結合誘導体。
【国際調査報告】
2019515018.tif 000021
2019515018.tif 000022
2019515018.tif 000023