(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及びその塩に関する。加えて本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法及びそれを使用する方法、またそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。前記化合物は、疼痛のような、ＴＲＰＡ１によって媒介される疾患及び病態の処置において有用でありうる。
2019521163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６７】
2019521163.tif 000198
［式中：
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリール（各々場合により、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されている）から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、場合によりハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＮから独立して選択される１以上の基で置換されている、４−、５−、６−又は７員ヘテロアリールであり；そして
Ａは、Ａ１、Ａ２及びＡ３から選択され、ここで：
Ａ１は、１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む、非置換又は置換５員ヘテロアリールであり；
Ａ２は、非置換又は置換アリールであり；そして
Ａ３は、１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む、非置換又は置換６員ヘテロアリールである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、以下：
（１）Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２及び−ＣＣｌ３から選択される置換基で置換されているアリール、ならびに
（２）Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２及び−ＣＣｌ３から選択される置換基で置換されているベンゾフラン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、以下：
【化１６８】
2019521163.tif 000199
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１又は２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、以下：
【化１６９】
2019521163.tif 000200
［式中、ｎは、０又は１であり、そして、Ｒ４は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６ハロアルキルから選択される］
から選択されるＡ１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、以下：
【化１７０】
2019521163.tif 000201
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、式：
【化１７１】
2019521163.tif 000202
［式中、ｐは、０又は１であり、そして、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される］
で示されるＡ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２が、以下：
【化１７２】
2019521163.tif 000203
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、Ａ３であり、ここで、Ａ３が、式：
【化１７３】
2019521163.tif 000204
［式中：
（１）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃ及びＮから独立して選択され、ここで
（ｉ）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つは、Ｎであり、そして、ｒは、０、１又は２であるか、又は
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ３は各々Ｎであり、そして、ｒは、０又は１であり；そして
（２）各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ１−６ハロアルキルから独立して選択される］
で示される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ３が、以下：
【化１７４】
2019521163.tif 000205
2019521163.tif 000206
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、以下：
【化１７５】
2019521163.tif 000207
［式中：
Ｙ１及びＹ２の少なくとも１つは、Ｎであり；
各ｓは、独立して、０又は１であり；
Ｒ７は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；そして
位置１及び位置２に表示される破線の結合は、任意の二重結合であり、ここで、二重結合は、位置１及び位置２の一方にだけ位置してよく、そして、二重結合が位置２に存在するとき、Ｒ８は存在しない］
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、以下：
【化１７６】
2019521163.tif 000208
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
【化１７７】
2019521163.tif 000209
2019521163.tif 000210
2019521163.tif 000211
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2019521163.tif 000219
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
【化１７８】
2019521163.tif 000220
2019521163.tif 000221
2019521163.tif 000222
2019521163.tif 000223
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2019521163.tif 000229
から選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医学療法において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
呼吸器障害の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下もしくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２６】
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下もしくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１を、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と接触させることを含む方法。
【請求項２９】
哺乳動物における、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３０】
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下もしくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年７月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／３６４，４８７号（その全体が本明細書に組み入れられる）の優先権恩典を主張する。
【０００２】
［技術分野］
発明の分野
本発明は、２．１．１二環式プロリン化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位（Transient Receptor Potential）（ＴＲＰ）チャネル拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＴＲＰチャネルは、種々のヒト（及び他の動物）細胞タイプの細胞膜上に見いだされるイオンチャネルの一クラスである。少なくとも２８種の公知のヒトＴＲＰチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流入を介して膜電位を調節する、非選択的カチオン透過チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが示されている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、多数の反応性化合物（例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン）ならびに非反応性化合物（例えば、ニコチン及びメントール）によって活性化され、それ故、「化学センサー」として作用すると考えられている。
【０００４】
公知のＴＲＰＡ１作動薬の多くは、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激薬である。そのため、ＴＲＰＡ１拮抗薬、即ちＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的効果を遮断する薬剤は、喘息及びその増悪、慢性咳嗽ならびに関連疾病などの疾患の処置において有用であろうし、さらには急性及び慢性疼痛の処置にも有用であろうと期待されている。最近、組織損傷及び酸化ストレスの産物、例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも示された。この知見は、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルス誘導性肺炎症の処置における、低分子ＴＲＰＡ１拮抗薬の有用性についての追加の理論的根拠を提供する。さらに、最近の知見は、ＴＲＰＡ１チャネルの活性を増加した痛覚と関連付けており（Kosugi et al., J.Neurosci 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680; Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591); Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256)）、このことは、疼痛障害の処置における低分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての追加の理論的根拠を提供する。
【０００５】
発明の概要
いくつかの実施態様において、以下の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される：
【化１】
2019521163.tif 000003
【０００６】
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（各々場合により、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されている）から選択される。各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、そして、ｍは、０、１又は２である。Ｒ３は、場合によりハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＮから独立して選択される１以上の基で置換されている、４−、５−、６−又は７員複素環、アリール又はヘテロアリールである。Ａは、Ａ１、Ａ２及びＡ３から選択され、ここで：Ａ１は、１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む非置換又は置換５員ヘテロアリールであり；Ａ２は、非置換又は置換アリールであり；そして、Ａ３は、１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む非置換又は置換６員ヘテロアリールである。
【０００７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
いくつかの実施態様において、医学療法において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００９】
いくつかの実施態様において、呼吸器障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１０】
いくつかの実施態様において、呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１１】
いくつかの実施態様において、哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１３】
いくつかの実施態様において、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬の調製に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１５】
いくつかの実施態様において、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１を、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む方法が提供される。
【００１６】
いくつかの実施態様において、哺乳動物における、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び語句は、以下のとおり定義される：
【００１８】
用語「部分」は、別の原子又は分子に１以上の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、原子又は化学的に結合された原子群を指す。例えば、式Ｉの可変部Ｒ１〜Ｒ５は、式Ｉの核構造に共有結合によって連結されている部分を指す。
【００１９】
１以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が別の置換基又は部分に置き換わっていることを指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されるとおり）の１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子に置き換わっていることを指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【００２０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２１】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」は、単環式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）又は二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。
【００２２】
「アリール」は、６〜１６個の炭素環原子の単環式、二環式又は三環式芳香族環を有する、環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるとおり場合により置換されていてよい。アリール部分の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどを含む。用語「アリール」はまた、環式芳香族炭化水素部分の少なくとも１個の環が芳香族であるという条件で、環式芳香族炭化水素部分の部分水素化誘導体も含み、これらは各々場合により置換されている。１つの実施態様において、アリールは、６〜１４個の炭素環原子を有する（すなわち、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール）。別の実施態様において、アリールは、６〜１０個の炭素環原子を有する（すなわち、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の芳香族複素環式の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００２４】
互換的に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基であって、そのアルキル基の水素原子の１以上が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わっているものを示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。
【００２６】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式（架橋二環式を含む）の環及び環内に３〜１０個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、場合により１以上の置換基で置換されていてよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びその部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）を含む。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」：
【化２】
2019521163.tif 000004
のような「スピロシクロアルキル」の形で連結されてよい。
【００２７】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和であり、かつ環内に酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上の（例えば、１、２、３又は４個の）ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４、５、６及び７員の単環式又は７、８、９及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、窒素又は硫黄はまた、酸化型であってもよく、そして、窒素は１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてよい。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、安定な構造をもたらすそのペンダント基に連結していてよく、そして、その環原子のいずれも場合により置換されていてよい。そのような飽和又は部分不飽和複素環の例は、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。また、複素環という用語は、複素環が１以上のアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に縮合されている基、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルも含む。
【００２８】
特に断りのない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、Ｈ２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。
【００２９】
用語「呼吸器障害」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支痙攣、及び嚢胞性線維症を含む。
【００３０】
特に断りのない限り、用語「式で示される化合物（a compound of the formula）」又は「式で示される化合物（a compound of formula）」又は「式で示される化合物（compounds of the formula）」又は「式で示される化合物（compounds of formula）」は、その式によって定義される化合物の属（genus）から選択される任意の化合物（特に指定のない場合、その任意の実施態様、例えば、任意のそのような化合物の薬学的に許容し得る塩もしくはエステル、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む）を指す。
【００３１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことのない塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。
【００３２】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。別の実施態様は、式Ｉで示される化合物を単離又は精製するための中間体として有用であり得る、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得ない塩を提供する。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉで示される酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程でもたらされるものであってもよく、すなわち、当初無水であった式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として起こるものであってもよい。
【００３３】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。異性体であって、その原子の空間的配列が異なるものは、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１以上のキラル中心に反対の立体配置を有する立体異性体であって、エナンチオマーでないものである。１以上の不斉中心を有する立体異性体であって、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が１つの不斉中心を有するとき、例えば、１つの炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーがありうる。エナンチオマーは、その不斉中心（１以上）の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって記載されるか、又は、その分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）−異性体又は（−）−異性体として）表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。ある特定の実施態様において、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０％（重量）富化されている。他の実施態様において、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９５％、９８％、又は９９％（重量）富化されている。
【００３４】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；そのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３５】
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善するために、又は処置されている被験体の生存期間を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲で変わり得るものであり、当技術分野において公知の様式で決定され得る。そのような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される病態、及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に合わせて調整されよう。一般に、体重約７０Kgの成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgの一日投与量が適切であり得るが、必要であればその下限及び上限を超えてもよい。一日投与量は、単回用量としてもしくは分割用量で投与され得るか、又は非経口投与の場合には、持続点滴として与えられ得る。
【００３６】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌及び抗真菌剤、等張化剤ならびに吸収遅延剤を含む、薬学的投与と適合性のある任意の及び全ての材料、さらには薬学的投与と適合性のある他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の慣用の媒体又は薬剤につき、活性化合物と適合性でない場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が意図される。また、補助活性化合物を組成物に組み込むこともできる。
【００３７】
本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得；それ故、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に（血液と等張であるとき）注射用液剤用の好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、活性成分の滅菌水溶液を含み、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することによって調製される。好適な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加物の影響下に置かれ得る。好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適切な投与のための適切な投与剤形を調製するために、好適な担体と一緒に、有効量の活性化合物を含有するだろう。
【００３８】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルが、当技術分野において公知の通常の許容される方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。それ故、該化合物又は組成物は、例えば限定されないが、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入によって（例えば、エアロゾルによって）、かつ、固体、液体又は気体の投与剤形（錠剤及び懸濁剤を含む）で投与され得る。投与は、持続的治療を行う単回の単位投与剤形で、又は単回投与治療で、適宜実施され得る。治療組成物はまた、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油性乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の持続放出組成物の形態であってもよい。
【００３９】
化合物
本開示の様々な実施態様において、２．１．１二環式プロリン化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、以下の式（Ｉ）で示される：
【化３】
2019521163.tif 000005
【００４０】
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（各々場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されている）から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、以下から選択される：（１）任意の環位置で、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２及び−ＣＣｌ３から選択される置換基で置換されているアリール；ならびに（２）任意の環位置で、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２及び−ＣＣｌ３から選択される置換基で置換されているベンゾフラン。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、以下：
【化４】
2019521163.tif 000006
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、各Ｆは、表示の位置以外の環位置にあってよく、そして、Ｆは、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３に置き換わっていてよい。
【００４１】
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、そして、ｍは、０、１又は２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ｍは、０である。いくつかの実施態様において、ｍは、１である。いくつかの実施態様において、ｍは、２である。
【００４２】
Ｒ３は、場合によりハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＮから独立して選択される１以上の基で置換されている、４−、５−、６−又は７員複素環、炭素環、アリール又はヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む、５又は６員の場合により置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、以下：
【化５】
2019521163.tif 000007
［式中：Ｙ１及びＹ２の少なくとも１つは、Ｎであり；各ｓは、独立して、０又は１であり；Ｒ７は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ１−６ハロアルキルから選択され；Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ１−６ハロアルキルから選択され；そして、位置１及び位置２に表示される破線の結合は、任意の二重結合であり、ここで、二重結合は、位置１及び位置２の一方にだけ位置してよく、そして、二重結合が位置２に存在するとき、Ｒ８は存在しない］
から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＦ２Ｈから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、以下：
【化６】
2019521163.tif 000008
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、−ＣＦ３は、表示の位置以外の環位置にあってよく、そして、−ＣＦ３は、Ｆ又は−ＣＨＦ２に置き換わっていてよい。
【００４３】
Ａは、Ａ１、Ａ２及びＡ３から選択される。
【００４４】
いくつかの実施態様において、Ａは、Ａ１であり、ここで、Ａ１は、１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む非置換又は置換５員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様において、Ａ１は、以下：
【化７】
2019521163.tif 000009
［式中、ｎは、０又は１であり、そして、Ｒ４は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６ハロアルキルから選択される］
から選択される。いくつかの実施態様において、Ａ１は、以下：
【化８】
2019521163.tif 000010
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、−ＣＨ３及び−ＣＦ３は、表示の位置以外の環位置にあってよく、かつ、Ｆ又は−ＣＨＦ２に置き換わっていてよい。
【００４５】
いくつかの実施態様において、Ａは、Ａ２であり、ここで、Ａ２は、非置換及び置換アリールから選択される。いくつかの実施態様において、Ａ２は、以下の式：
【化９】
2019521163.tif 000011
［式中、ｐは、０又は１であり、そして、Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＦ２Ｈ、及び−ＣＦ３から選択される］
で示される。いくつかの実施態様において、Ａ２は、以下：
【化１０】
2019521163.tif 000012
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、−ＣＮ及びＦは、表示の位置以外の環位置にあってよく、かつ、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３に置き換わっていてよい。
【００４６】
いくつかの実施態様において、Ａは、Ａ３であり、ここで、Ａ３は、１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む非置換及び置換６員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様において、Ａ３は、以下の式：
【化１１】
2019521163.tif 000013
［式中：（１）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃ及びＮから独立して選択され、ここで（ｉ）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つは、Ｎであり、そして、ｒは、０、１又は２であるか、又は（ｉｉ）Ｘ１及びＸ３は各々Ｎであり、そして、ｒは、０又は１であり；ならびに（２）各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ１−６ハロアルキルから独立して選択される］
で示される。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−シクロプロピル、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＦ-Ｈ、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、Ａ３は、以下：
【化１２】
2019521163.tif 000014
2019521163.tif 000015
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−シクロプロピル、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３は、表示の位置以外の環位置であってよい。
【００４７】
いくつかの実施態様において、２．１．１二環式プロリン化合物は、以下の化合物の一覧から選択され、ここで、環の置換は、表示の環位置以外の環位置であってよく、そして、表示の置換基は、代替的に、本明細書の他の箇所に記載されている置換基に置き換わってよい：
【化１３】
2019521163.tif 000016
2019521163.tif 000017
2019521163.tif 000018
2019521163.tif 000019
2019521163.tif 000020
2019521163.tif 000021
2019521163.tif 000022
2019521163.tif 000023
2019521163.tif 000024
【００４８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている１以上の原子をその中に有することによって同位体標識される。そのような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式Ｉで示される化合物は、本発明の範囲内にあると見なされる。式Ｉで示される化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉを含む。これらの同位体標識された化合物は、例えば、イオンチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）上の作用部位もしくはそれに対する作用機序、又はイオンチャネル上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定又は測定を助けるために有用であろう。ある特定の同位体標識された式Ｉで示される化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性及びいつでも利用できる検出手段（ready means of detection）という観点から、この目的に特に有用である。例えば、式Ｉで示される化合物は、所与の同位体で１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセント富化され得る。
【００４９】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減をもたらし得る。
【００５０】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体標識された式Ｉで示される化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって調製してもよく、以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、下記のとおりの実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって調製してもよい。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物も提供する。本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える、化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れたとき、本発明の化合物へとゆっくり変換され得る。
【００５３】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２、３又は４個）のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、一般に３文字記号で表記される２０種の天然に存在するアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００５４】
また、追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているようにして、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様にヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれる。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を非限定的に含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又は、アシル基が上述したアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39：10に記載されている。さらに具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基による置換を含み、ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される。
【００５５】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい（その各々は、参照によって本明細書に具体的に組み入れられる）。
【００５６】
追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書において使用される場合、「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して産生される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。
【００５７】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝させ、そして、その変換生成物を尿、血液又は他の生物試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、慣用の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の慣用の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらがインビボで他に見いだされない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００５８】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態が、本発明によって意図される使用に関しては等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５９】
医薬組成物及び投与
上に提供される化合物（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む）の１以上に加えて、本発明はまた、式Ｉで示される化合物又は／及びその実施態様と少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）において、ＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために使用され得る。
【００６０】
用語「組成物」は、本明細書において使用される場合、特定の成分を特定の量で含む生成物、さらには直接又は間接的に特定の成分を特定の量で組み合わせることから生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合可能であらねばならず、かつ、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００６１】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物（又は、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、及びプロドラッグを含むその実施態様）と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物又は医薬を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様、及び式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【００６２】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医師に公知の他の要因を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、例えば疼痛などの望ましくない疾患又は障害を予防又は治療するために必要とされるような、ＴＲＰＡ１活性を阻害するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は全体としての哺乳動物に毒性である量より少ない量であり得る。
【００６３】
一例として、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり、約０．０１〜１００mg/kg患者の体重、或いは、例えば約０．１〜２０mg/kg患者の体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。１日用量は、ある特定の実施態様において、単回の１日用量として、又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる。７０kgの成人の場合、総１日用量は、一般に、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは、１日当たり１回又は２回のレジメンで投与され得る。
【００６４】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及びさらなる活性剤を含有し得る。
【００６５】
本発明の化合物は、任意の好適な手段、例えば、経口（例えばバッカル）、局所、舌下、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内（局部処置が望まれる場合）投与によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。
【００６６】
式Ｉで示される化合物（又は、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、及びプロドラッグを含むその実施態様）を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、遮光剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性高分子；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性な医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様）はまた、例えば、液滴形成技術によってもしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセル）中に、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマクロエマルション中に封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は一般に、哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒の水性溶媒及び水に可溶性又は混和性の他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びそれらの混合物を含む。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である。
【００６７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様）の持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様を含有する固体疎水性高分子の半透過性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸の共重合体（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８Ａ号）を含む。持続放出組成物はまた、それ自体公知の方法によって調製され得る、リポソームで封入した化合物も含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号及び第４，５４４，５４５号；ならびに欧州特許第１０２，３２４Ａ号）。通常、リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型のリポソームであり、その脂質含量はコレステロール約３０mol%超であり、その選択比率は最適な治療のために調整される。
【００６８】
一例として、式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによって、ガレヌス投与剤形に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様は、滅菌されている。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る
【００６９】
経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様）の製剤は、所定量の本発明の化合物を各々含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの不連続単位として調製され得る。
【００７０】
圧縮錠は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、場合によりコーティングされ又は割線が付けられていてもよく、また場合により、活性成分をそこから緩徐放出又は制御放出させるように製剤化される。
【００７１】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はそのある実施態様）の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そして、そのような組成物は、許容しうる調製物を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存料を含む１以上の薬剤を含有することができる。活性成分を、錠剤の製造に好適な、無毒の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またマイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされて、消化管内での崩壊及び吸着を遅延させることによって、長期にわたり持続作用をもたらすこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、又はロウと共に用いることができる。
【００７２】
好適な経口投与剤形の一例は、約９０〜３０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約０．１mg、約１mg、約５mg、約１０mg、約２５mg、約３０mg、約５０mg、約８０mg、約１００mg、約１５０mg、約２５０mg、約３００mg及び約５００mgの本発明の化合物（又はそのある実施態様）を含有する錠剤である。最初に、粉末成分が一緒に混合され、そして、次にＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、慣用の機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば５〜４００mgの本発明の化合物を、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解させ、所望であれば、等張化剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。該溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され得る。
【００７３】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の処置のために、該製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば０．０７５〜２０%w/wの量で含有する、局所軟膏又はクリーム剤として適用される。軟膏中に製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン系の軟膏基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化され得る。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過する活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【００７４】
局所製剤について、有効量の本発明に係る医薬組成物を、処置されるべき末梢ニューロンに隣接した標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに投与することが望ましい。この量は、処置されるべき領域、その用途が診断、予防又は治療であるか、症状の重症度、及び用いられる局所媒体の性質に応じて、一般に、１回の適用当たり本発明の化合物（又はそのある実施態様）約０．０００１mg〜約１ｇの範囲であろう。好ましい局所調製物は軟膏であり、この場合、軟膏基剤１cc当たり約０．００１〜約５０mgの活性成分が使用される。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。そのような組成物は、例えば、バッキング（backing）、活性化合物リザーバー、制御膜、ライナー（liner）及び接触接着剤を含む。そのような経皮パッチは、所望に応じ、本発明の化合物の連続型、パルス型又はオンデマンド型の送達を提供するために使用され得る。
【００７５】
該製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装され得、また、注射用には、使用直前に滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、活性成分の、本明細書において上述したとおりの１日用量又は単位１日分割用量、又はその適切な一部を含有するものである。
【００７６】
結合標的が脳内に位置しているとき、本発明のある特定の実施態様は、血液脳関門を横断する式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増加を伴うことから、式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）を脳に容易に導入することができる。血液脳関門が無傷なままであるときには、物理的方法、脂質ベースの方法、ならびに受容体及びチャネルベースの方法を非限定的に含む、血液脳関門を横断して分子を輸送するための幾つかの当技術分野で公知のアプローチが存在する。
【００７７】
血液脳関門を横断して式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）を輸送する物理的方法は、限定されないが、血液脳関門を完全に回避すること、又は血液脳関門に開口を作製することによるものを含む。
【００７８】
回避方法は、限定されないが、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質注入／対流強化送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）、及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; and Gliadel WafersTM, Guildford. Pharmaceuticalを参照のこと）を含む。
【００７９】
関門に開口を作製する方法は、限定されないが、超音波（例えば、米国特許公報第２００２／００３８０８６号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)）、及び、例えばブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過化（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、第５，２６８，１６４号、第５，５０６，２０６号、及び第５，６８６，４１６号を参照のこと）を含む。
【００８０】
血液脳関門を横断して式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに連結されたリポソーム中への、式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）のカプセル化（例えば、米国特許出願公報第２００２／００２５３１３号を参照のこと）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公報第２００４／０２０４３５４号を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公報第２００４／０１３１６９２号を参照のこと）中への、式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）のコーティングを含む。
【００８１】
血液脳関門を横断して式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法は、限定されないが、血液脳関門の透過性を増加させるためのグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公報第２００２／００６５２５９号、第２００３／０１６２６９５号、及び第２００５／０１２４５３３号を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公報第２００５／００８９４７３号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公報第２００３／００７３７１３号を参照のこと）；式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）をトランスフェリンでコーティングすること及び１以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公報第２００３／０１２９１８６号を参照のこと）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照のこと）を含む。
【００８２】
脳内使用では、ある特定の実施態様において、該化合物を注入によってＣＮＳの流体貯留部内に連続的に投与することができるが、ボーラス注射も許容され得る。該阻害剤は、脳室内に投与されても、そうでなければＣＮＳ又は髄液中に導入されてもよい。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施されてもよく、埋め込み、例えば持続放出媒体の脳内埋め込みによってそれが投与されてもよい。より具体的には、該阻害剤は、長期間埋め込まれたカニューレを介して注射されても、浸透圧ミニポンプの支援により長期間注入されてもよい。小さい管を通じてタンパク質を脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。精巧なポンプは皮膚を通じて再充填ができ、それらの送達速度を外科的介入なしに設定することができる。完全埋め込み型薬物送達システムを介した皮下ポンプデバイス又は連続脳室内注入に関連する好適な投与プロトコル及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987;及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているような、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬及びコリン作動薬の投与に使用されるものである。
【００８３】
適応症及び処置の方法
本発明の代表的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患及び病態を処置するための医学療法として有用である。そのような疾患及び病態は、限定されないが、疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経因性疼痛）；掻痒又は様々な炎症性障害；内耳障害；発熱又は他の体温調節障害；気管気管支又は横隔膜機能不全；消化器又は尿路障害；慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害；失禁；ならびにＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症と関連する障害を含む。
【００８４】
ある具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、限定されないが、とりわけ神経因性及び炎症性疼痛を含む疼痛を処置するための医学療法として投与され得る。ある種類の疼痛は、疾患又は障害と見なされ得るが、一方で、他の種類のものは、様々な疾患又は障害の症状であると見なされ得、そして、疼痛は様々な病因を含み得る。本発明に係るＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な典型的な種類の疼痛は、以下に関連するか、以下から生じるか、又は以下によって引き起こされる疼痛を含む：骨関節炎、腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎（Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照のこと）、線維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発頭痛、副鼻洞頭痛、又は緊張性頭痛）（Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照のこと）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯科外傷、抜歯、歯牙感染、熱傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫による刺傷（sting）又は咬傷（bite）、筋骨格障害、骨折、靱帯の捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、投手肘、膝蓋腱炎、反復運動過多損傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断術、下背部疼痛、脊髄損傷、頸部疼痛、頸椎捻挫、膀胱痙攣、消化管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染、尿管仙痛（urethral colic）、腎疝痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、結腸拡張、腹部収縮，憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、裂肛、肛門直腸疾患、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、陣痛、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇及び生殖器感染（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦り傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根症（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部、胸部又は腰椎神経根障害、上腕神経叢障害、腰椎神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、知覚異常性神経痛（meralgia paresthetica）、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、癌（例えば、溶骨性肉腫を含む癌によって、放射線療法もしくは化学療法による癌の処置によって、又は癌と関連する神経又は骨病変によって引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393(1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照のこと）、又は骨破壊疼痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31を参照のこと）、感染症、あるいは代謝性疾患。追加的に、該化合物は、疼��適応症、例えば、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘発性疼痛（ならびにカプサイチンによって誘発される他の症候性病態、例えば、咳嗽、流涙、及び気管支痙攣）を処置するために使用され得る。
【００８５】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、皮膚疾患又は炎症性障害などの様々な起源から生じ得る掻痒を処置するための医学療法として投与され得る。
【００８６】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、腎又は肝胆汁性障害、免疫障害、薬物反応及び未知／特発性病態からなる群より選択される障害を含む炎症性障害を処置するための医学療法として投与され得る。本発明の薬剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病、及び潰瘍性結腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、骨関節炎（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、ならびに炎症の心血管症状（アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、及び血管炎を含む）を含む。
【００８７】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、内耳障害を処置するための医学療法として投与され得る。そのような障害は、例えば、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、及び一過性眩暈を含む。
【００８８】
例えば、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫反応（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35)、咳嗽（例えば、急性もしくは慢性咳嗽、又は胃食道逆流性疾患からの刺激によって引き起こされる咳嗽；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照のこと）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、及び吃逆（しゃっくり（hiccoughs）、しゃっくり（singultus））を含む、気管気管支及び横隔膜機能不全を処置するための医学療法として投与され得る。
【００８９】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、膀胱過活動、炎症性痛覚過敏症、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、嘔気、嘔吐、腸管痙攣、腸管膨満、膀胱痙攣、尿意逼迫、排便切迫及び切迫性尿失禁などの消化器及び尿路障害を処置するための医学療法として投与され得る。
【００９０】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、ＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症と関連する障害を処置するための医学療法として投与され得る。そのような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、癲癇重積状態、周生期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。
【００９１】
他の実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、不安；学習又は記憶障害；眼関連障害（緑内障、失明、眼内圧上昇、及び結膜炎など）；脱毛症（例えば、毛髪の成長を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリン感受性もしくは分泌によって媒介される糖尿病病態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制による）；消化不良；胆石疝痛；腎疝痛；膀胱痛症候群；炎症食道；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；ならびに毒物注入（例えば、海洋生物（marine）、ヘビ又は昆虫による刺傷もしくは咬傷（クラゲ、クモ又はアカエイによる毒物注入を含む））などの、ＴＲＰＡ１活性を介して媒介される他の疾患、障害、又は病態を処置するための医学療法として投与され得る。
【００９２】
１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、疼痛（限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、又は炎症性腸疾患を処置するための医学療法として投与される。
【００９３】
別の実施態様において、本発明は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛を処置するための方法であって、治療有効量の、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉに係る化合物（又はそのある実施態様）を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物（又はそのある実施態様）を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、医学療法において使用するための、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様を提供する。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、治療有効量の、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉに係る化合物（又はそのある実施態様）を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００９７】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の治療又は予防のための、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様を提供する。
【００９８】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様の使用を提供する。
【００９９】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器障害を処置するための方法であって、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１を、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様を接触させることを含む方法を提供する。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様を提供する。この実施態様の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下もしくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様のある特定の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様の使用を提供する。この実施態様の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下もしくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、本明細書の他の箇所に記載の式Ｉで示される化合物、又は、その薬学的に許容し得る塩などのそのある実施態様を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。この実施態様のある特定の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下もしくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様のある特定の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０１０４】
１つの態様において、本発明の化合物は、他の類似体に比べて高い効力を実証する。本発明の範囲内の、同等である（commensurate）そのような代表的な化合物を以下の表１に示しており、ここで、「ＩＣ５０」は、マイクロモル濃度単位のｈＴＲＰＡ１  ＣＨＯ  Ｃａ２＋ＡＵＣ  ＥＶＯ（ＩＣ５０）を示す：
【０１０５】
【表１】
2019521163.tif 000025
2019521163.tif 000026
2019521163.tif 000027
2019521163.tif 000028
【０１０６】
併用療法
本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、１以上の他の本発明の化合物もしくは１以上の他の治療剤と、又はそれらの任意の組み合わせとして、有用に併用され得る。例えば、本発明の化合物は、１以上の共治療剤と併用して、同時に、逐次的に又は別々に投与され得る。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、麻薬性鎮痛薬である。麻薬性鎮痛薬の例は、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルフィン、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、アセトメニフェン（acetomeniphen）及び／又はサリチラート（例えば、アスピリン）などの非麻薬性鎮痛薬である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、抗痙攣薬である。抗痙攣薬の例は、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロアート、トピラマート、ガバペンチン、プレガバリン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、抗鬱薬である。抗鬱薬の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（despramine）、イミプラミン、ノルトリプチリン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ＣＯＸ−２選択的阻害薬である。ＣＯＸ−２阻害薬の例は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、α−アドレナリン作用薬である。α−アドレナリン作用薬の例は、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、バルビツール系鎮静薬である。バルビツール系鎮静薬の例は、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（theamylal）、チオペンタール、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、タキキニン（ＮＫ）拮抗薬である。タキキニン拮抗薬の例は、ＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１拮抗薬、例えば、（７Ｒ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント（dapitant）、３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、パラセタモールなどのコールタール鎮痛薬である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）である。ＳＲＩの例は、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、デメチルセルトラリン代謝物、‘３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキサティン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、フルオキセチン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬である。ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例は、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン（tomoxetine）、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標）））、とりわけ、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、神経弛緩薬、鎮静／抗不安薬、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、セロトニン−ノルアドレナリン二重再取り込み阻害薬である。そのような二重阻害薬の例は、ベンラファキシン代謝物のＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬である。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬である。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、局所麻酔薬である。局所麻酔薬の例は、メキシレチン及びリドカインを含む。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドである。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、抗不整脈薬（antiarrhythimics）である。抗不整脈薬の例は、メキシレチン及びフェニトインを含む。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ムスカリン性拮抗薬である。ムスカリン性拮抗薬の例は、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium t chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、カンナビノイドである。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、レシニフェラトキシン（resinferatoxin）などのバニロイド受容体作動薬又はカプサゼピンなどの拮抗薬である。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、鎮静薬である。鎮静薬の例は、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラールフェナゾン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ベンゾジアゼピンなどの抗不安薬である。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ミルタザピンなどの抗鬱薬である。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、局所薬である。局所薬の例は、リドカイン、カプサシン（capsacin）、レシニフェロトキシン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、筋弛緩薬である。筋弛緩薬の例は、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（orphrenadine）、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、抗ヒスタミン薬又はＨ１拮抗薬である。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬である。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ＰＤＥＶ阻害薬である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、Tramadol（登録商標）である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、α−２−δリガンドである。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬である。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、ロイコトリエンＢ４拮抗薬である。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、５−リポキシゲナーゼ阻害薬である。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、共治療剤は、５−ＨＴ３拮抗薬である。
【０１４５】
本明細書において使用される場合、「併用」は、１以上の本発明の化合物（又はそのある実施態様）と、１以上の他の本発明の化合物、又は１以上の追加の治療剤との任意の混合物又は組み合わせを指す。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と１以上の治療剤との同時又は逐次的な送達を含み得る。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与剤形を含み得る。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療剤の投与経路を含み得る。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療剤との製剤を含み得る。投与剤形、投与経路及び医薬組成物は、限定されないが、本明細書に記載されるものを含む。
【０１４６】
別の実施態様において、本明細書において先に記載したとおりの発明が提供される。
【０１４７】
一般的な式Ｉで示される化合物の調製
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手可能であるか、又は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【０１４８】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物（又はそのある実施態様）が合成され得る幾つかの方法を単に例示するものであり、そして、これらの合成反応スキームに対して様々な変形を行うことができ、これらは、本出願に含まれる開示を参照した当業者に対して示唆されよう。
【０１４９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０１５０】
特に反対の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施される。
【実施例】
【０１５１】
本明細書においては、ある特定の例示的実施態様を記述及び説明しているが、本発明の化合物（又はそのある実施態様）は、適切な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載される方法に従って、及び／又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。
【０１５２】
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィーのいずれかによって精製した。特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、ISCO又はSiliCycleのいずれかの充填済みシリカゲルカートリッジを使用して、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.社製）にて実行した。逆相分取ＨＰＬＣは、（１）Polaris C-18 5μM カラム（５０×２１mm）、又は（２）XBridge Prep C-18 OBD 5μM カラム（１９×１５０mm）を使用して実施した。超臨界流体クロマトグラフィーは、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM、又は（３）１５cm×２１．２mm、５μMなどのカラム寸法を有する、Chiral Technologies社製の充填カラム、Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD、又はChiralcel OJを使用して実行した。
【０１５３】
質量分析（ＭＳ）は、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15質量分析計、又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）２０２０質量分析計を使用して実施した。質量スペクトルデータは、一般に、特に指定しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、表示の特定の中間体又は化合物について提供する。
【０１５４】
核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）は、（１）Bruker AV III 300 NMR分光計、（２）Bruker AV III 400 NMR分光計、又は（３）Bruker AV III 500 NMR分光計を使用して実施し、テトラメチルシランを基準とした。ＮＭＲデータは、表示の特定の中間体又は化合物について提供する。
【０１５５】
空気感受性の試薬が関与する反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に断りのない限り、販売業者から入手したものをそのまま使用した。
【０１５６】
実施例１：調製１：  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボン酸。
実施例１についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１４】
2019521163.tif 000029
【０１５７】
実施例１、工程１：  tert−ブチル ２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５】
2019521163.tif 000030
０℃に冷却した１，４−ジオキサン（３００mL）及び水（３００mL）中の２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（２０．０ｇ、１５９mmol）の溶液に、水（３１８mL、３１８mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol／L）を加えた。次に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（７５mL、３１８mmol）を、３０分かけて滴下漏斗により加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで温め、そして１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してジオキサンを除去し、水性の残留物を石油エーテルで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を微黄色の固体として生成した（２５．７ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 - 1.31 (m, 2H)。
【０１５８】
実施例１、工程２：  tert−ブチル ３−ホルミル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１６】
2019521163.tif 000031
−７８℃に冷却したジエチルエーテル（２００mL）中のtert−ブチル ２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラート（９．６７ｇ、５０．７mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（９．９３mL、６５．９mmol）の溶液に、シクロヘキサン（４７mL、６５．９mmol）中のsec−ブチルリチウム（１．４mol／L）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にジエチルエーテル（７０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９．４mL、３８０mmol）の溶液を、３０分かけて滴下漏斗によりゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０mL）の添加によりクエンチし、層を分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２．９７ｇ、２８％）。
【０１５９】
実施例１、工程３：  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１７】
2019521163.tif 000032
tert−ブチル アルコール（１２０mL）及び水（２８mL）中のtert−ブチル ２−ホルミル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキシラート（２．９７ｇ、１４．１mmol）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（１５mL、１４０．８mmol）、リン酸二水素ナトリウム（８．４５ｇ、７０．４mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（６．３７ｇ、７０．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（２００mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、３：１ ｉＰｒＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １０〜８０％を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として与え、これは時間が経つと凝固して白色の固体となった（３．０７ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.49 - 1.39 (m, 1H)。
【０１６０】
実施例２：  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−１−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
実施例２についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１８】
2019521163.tif 000033
【０１６１】
実施例２、工程１：  tert−ブチル １−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１９】
2019521163.tif 000034
−３０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３７mL）中のtert−ブチル ２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラート（１．００ｇ、５．２４mmol）の溶液に、シクロヘキサン（７．５mL、６．８１mmol）中のsec−ブチルリチウム（１．４mol／L）を加え、反応混合物を−３０℃で１０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．６５mL、１０．５mmol）を加え、反応物を−３０℃で１０分間撹拌し、続いて１５分かけて室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（７７５mg、７５％）。
【０１６２】
実施例２、工程２：  tert−ブチル ３−ホルミル−１−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化２０】
2019521163.tif 000035
ジエチルエーテル（２５mL、２３９mmol）中のtert−ブチル ４−メチル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキシラート（６７０mg、３．４mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６７mL、４．４mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、続いてシクロヘキサン（３．２mL、４．４mmol）中のsec−ブチルリチウム（１．４mol／L）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１５mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL、２５mmol）の−７８℃溶液内にカニューレを通じて注入し（cannulated）、３０分間撹拌し、そして室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、次に層を分離した。有機層を水で洗浄し（２×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（３２４mg、４２％）。
【０１６３】
実施例２、工程３：  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−１−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化２１】
2019521163.tif 000036
tert−ブチル アルコール（１２．０mL）及び水（２．９mL）中のtert−ブチル ２−ホルミル−４−メチル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキシラート（３２４mg、１．４４mmol）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（１．５mL、１４．４mmol）、リン酸二水素ナトリウム（８６４mg、７．２mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（６５１mg、７．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、反応混合物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ＤＣＭ中、０〜８０％（９０：１０）ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を澄明な油状物として与え、これは時間が経つと凝固して白色の固体となった（２４２mg、７０％）。
【０１６４】
実施例３：  （５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
実施例３についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化２２】
2019521163.tif 000037
【０１６５】
実施例３、工程１：  ２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒドの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化２３】
2019521163.tif 000038
パージして不活性窒素雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５００mL）中のジイソプロピルアミン（８６．５７ｇ、１．５０当量）の溶液を加え、続いてｎ−ＢｕＬｉ（２．４mol／L）（３１０mL、１．３０当量）を−３５℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−３０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（２００mL）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１００ｇ、５６８．２３mmol、１．００当量）の溶液を−７５℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−７５℃でさらに２時間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３．４ｇ、２．００当量）を−７０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−７０℃でさらに２時間撹拌し、４Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチした。４Ｎ ＨＣｌ溶液で、溶液のｐＨを６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルボアルデヒド１２５ｇ（粗）を黄色の油状物として与えた。
【０１６６】
実施例３、工程２：  （２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化２４】
2019521163.tif 000039
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、メタノール（１０００mL）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルボアルデヒド（１２５ｇ、６１２．７５mmol、１．００当量）の溶液を加え、続いてＮａＢＨ４（２３．４ｇ、６３５．４４mmol、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール８０ｇ（６３％）を白色の固体として与えた。
【０１６７】
実施例３、工程３：  ２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジンの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化２５】
2019521163.tif 000040
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（８００mL）中の（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（８０ｇ、３８８．３３mmol、１．００当量）の溶液を加え、続いて塩化チオニル（２４０mL）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（９０ｇ（粗））を黄色の油状物として与えた。
【０１６８】
実施例３、工程４：  ビス−tert−ブチル （２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバマートの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化２６】
2019521163.tif 000041
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００mL）中の２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（９０ｇ、４００．９７mmol、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｇ、１．２０mol、２．９９当量）及びtert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（１０３．７ｇ、４７７．３０mmol、１．１９当量）の溶液を加えた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌し、水／氷（２０００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（１１０ｇ（６８％））を白色の固体として与えた。
【０１６９】
実施例３、工程５：  ビス−tert−ブチル（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルカルバマートの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化２７】
2019521163.tif 000042
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、ジオキサン（１５００mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（１０５ｇ、２５９．０９mmol、１．００当量）の溶液、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４２ｇ、５１８．１６mmol、２．００当量）、炭酸カリウム（１０７．５ｇ、７７２．２０mmol、２．９８当量）及び水（１５０mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ、２７．３３mmol、０．１１当量）を加えた。得られた溶液を７５℃で１２時間撹拌し、室温まで冷やし、酢酸エチル（２０００mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を水（２×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバマート６０ｇ（４９％）を白色の固体として与えた。
【０１７０】
実施例３、工程６：  （５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
工程６は、下記のスキームに従って進めた：
【化２８】
2019521163.tif 000043
１０００mLの４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（６００mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバマート（６０ｇ、１２７．００mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて塩化水素（十分量、ガス）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして水で希釈した。溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウム水溶液（２mol／L）で９に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９：１）で溶離するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を１：１０の比率のＥＡ：ＰＥから再結晶化して、［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン２０ｇ（５８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３； 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.67 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.17 (s, 2H)。
【０１７１】
実施例４：  ［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
実施例４についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化２９】
2019521163.tif 000044
【０１７２】
実施例４、工程１：  ２，５−ジブロモイソニコチンアルデヒドの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化３０】
2019521163.tif 000045
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５Ｌの４口丸底フラスコに、ＤＰＡ（１３８．５ｇ、１．３７mol、１．３０当量）及びテトラヒドロフラン（１０００mL）を入れ、続いてブチルリチウム（１２６５mL、１．２０当量）を−３０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１０００mL）中の２，５−ジブロモピリジン（２５０ｇ、１．０６mol、１．００当量）の溶液を−７８℃で撹拌しながら滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（１５１ｇ、２．０９mol、２．００当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、続いて水／氷（５Ｌ）でクエンチした。溶液のｐＨ値を、塩化水素水溶液（６Ｎ）で５に調整し、反応混合物を酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジブロモピリジン−４−カルボアルデヒド２００ｇ（７２％）を白色の固体として与えた。
【０１７３】
実施例４、工程２：  （２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メタノールの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化３１】
2019521163.tif 000046
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの３口丸底フラスコに、２，５−ジブロモピリジン−４−カルボアルデヒド（２００ｇ、７５５．００mmol、１．００当量）及びメタノール（１８００mL）を入れ、続いてＮａＢＨ４（３０．７ｇ、８１１．５３mmol、１．１０当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして水／氷（１Ｌ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メタノール１８０ｇ（８９％）を白色の固体として与えた。
【０１７４】
実施例４、工程３：  ２，５−ジブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジンの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化３２】
2019521163.tif 000047
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１０Ｌの４口丸底フラスコに、（２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メタノール（１８０ｇ、６７４．３６mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（６Ｌ）を入れ、続いてトリブロモホスファン（１８０mL）を撹拌しながら滴下した。混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物に、更なるトリブロモホスファン（５０mL）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３日間撹拌し、水／氷（５Ｌ）の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン２００ｇ（９０％）を白色の固体として与えた。
【０１７５】
実施例４、工程４：  （２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化３３】
2019521163.tif 000048
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１０Ｌの４口丸底フラスコに、２，５−ジブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン（２００ｇ、６０６．４０mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（４Ｌ）及びアミン水和物（４００mL）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、（２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メタンアミン２２０ｇ（粗）を褐色の油状物として与えた。
【０１７６】
実施例４、工程５：  tert−ブチル （（２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メチル）カルバマートの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化３４】
2019521163.tif 000049
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５Ｌの３口丸底フラスコに、（２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メタンアミン（２２０ｇ、８２７．２８mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（３０００mL）を入れ、続いてＴＥＡ（２０９ｇ、２．０７mol、２．５０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２７１ｇ、１．２４mol、１．５０当量）をそれぞれ水／氷浴中で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３Ｌ）の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［（２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メチル］カルバマート１８０ｇ（５９％）を白色の固体として与えた。
【０１７７】
実施例４、工程６：  tert−ブチル （（５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバマートの調製
工程６は、下記のスキームに従って進めた：
【化３５】
2019521163.tif 000050
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１Ｌの３口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（２，５−ジブロモピリジン−４−イル）メチル］カルバマート（５０ｇ、１３６．５９mmol、１．００当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４．９ｇ、１．２０当量）、１，４−ジオキサン（５００mL）、水（５０mL）、炭酸カリウム（５６．６ｇ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｇ、０．０５当量）を入れた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、濾過した。得られた濾液を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−（［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバマート４５ｇ（２５％）を白色の固体として与えた。
【０１７８】
実施例４、工程７：  （５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程７は、下記のスキームに従って進めた：
【化３６】
2019521163.tif 000051
１０００mLの３口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−（［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバマート（４５ｇ、１０３．８７mmol、１．００当量）、メタノール（３００mL）及びジクロロメタン（３００mL）を入れた。上記反応系内に、塩化水素を導入した（ガス）。得られた溶液を室温で５０分間撹拌し、真空下で濃縮し、エーテル（４００mL）で希釈し、そして濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩３２ｇ（８３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋ ３３３； 1H NMR: (300 CDCl3, DMSO-d6): δ 4.26 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.95 (s, 3H), 9.00 (s, 1H), 9.74 (s, 2H)。
【０１７９】
実施例５：  （５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
実施例５についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化３７】
2019521163.tif 000052
【０１８０】
実施例５、工程１：  メチル ６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化３８】
2019521163.tif 000053
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５Ｌの４口丸底フラスコ内に、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（１００ｇ、７１３．７９mmol、１．００当量）及びメタノール（２０００mL）を入れ、続いて塩化チオニル（２１０ｇ、２．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を３０℃で１日間撹拌し、真空下で濃縮して、メチル ６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート１１５ｇ（粗）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５５。
【０１８１】
実施例５、工程２：  メチル ６−クロロピリミジン−４−カルボキシラートの調製
【化３９】
2019521163.tif 000054
２０００mLの４口丸底フラスコ内に、メチル ６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート（１１５ｇ、７４６．１６mmol、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１２００mL）、及びＰＯＣｌ３（３４０ｇ、２．２２mol、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、真空下で濃縮し、ＥＡ（１０００mL）で希釈し、そして水／氷（１０００mL）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０００mL）及びブライン（１×１０００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、メチル ６−クロロピリミジン−４−カルボキシラート７６ｇ（５９％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７３。
【０１８２】
実施例５、工程３：  （６−クロロピリミジン−４−イル）メタノールの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化４０】
2019521163.tif 000055
３０００mLの４口丸底フラスコ内に、メチル ６−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（８０ｇ、４６３．５８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１６００mL）、及びエタノール（１６０mL）を入れ、続いてＮａＢＨ４（４８ｇ、１．２７mol、３．００当量）をいくつかのバッチで０℃にて加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、水／氷（１５００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×８００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール４０ｇ（６０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １４５。
【０１８３】
実施例５、工程４：  ２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化４１】
2019521163.tif 000056
３０００mLの４口丸底フラスコ内に、（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５０ｇ、３４５．８８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５００mL）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７６．４ｇ、５１９．２７mmol、１．５０当量）、及びＰＰｈ３（１３６ｇ、５１８．５１mmol、１．５０当量）を入れ、続いてＤＩＡＤ（１０５ｇ、５１９．２６mmol、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、ＥＡ（１０００mL）で希釈し、さらに３０分間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキをＥＡ（１×３００mL）で洗浄して、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン６５ｇ（６９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７４。
【０１８４】
実施例５、工程５：  ２−（（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化４２】
2019521163.tif 000057
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコ内に、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５０ｇ、１８２．７０mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５００mL）、水（７０mL）、炭酸カリウム（５０ｇ、３６１．７７mmol、２．００当量）、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（９１ｇ、４７４．２０mmol、２．５０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．４７mmol、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、水（３Ｌ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン５５ｇ（７８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６。
【０１８５】
実施例５、工程６：  （５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミンの調製
工程６は、下記のスキームに従って進めた：
【化４３】
2019521163.tif 000058
３０００mLの４口丸底フラスコ内に、２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５５ｇ、１４２．７５mmol、１．００当量）、メタノール（１５００mL）、及びＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１１０ｇ、１５．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン３５ｇ（粗）を褐色の固体として与えた。
【０１８６】
実施例５、工程７：  tert−ブチル （５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メチルカルバマートの調製
工程７は、下記のスキームに従って進めた：
【化４４】
2019521163.tif 000059
２０００mLの４口丸底フラスコ内に、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（３５ｇ、１３７．１５mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）、ＴＥＡ（２０ｇ、１９７．６５mmol、１．５０当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４ｇ、２０１．６０mmol、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにかけた。これが、tert−ブチル Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバマート４０ｇ（８２％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６。
【０１８７】
実施例５、工程８：  （５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程８は、下記のスキームに従って進めた：
【化４５】
2019521163.tif 000060
２０００mLの４口丸底フラスコ内に、tert−ブチル Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバマート（４０ｇ、１１２．５８mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（８００mL）、及びメタノール（４００mL）を入れた。塩化水素ガスを加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、ヘキサン（２００mL）で希釈し、濾過して、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩２６ｇ（７９％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５６； 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 9.78 (2H, s), 9.45 (1H, s), 8.67-8.76 (3H, ds), 8.62 (1H, s), 4.33-4.37 (2H, t)．
【０１８８】
実施例６：  ［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製
実施例６についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化４６】
2019521163.tif 000061
【０１８９】
実施例６、工程１：  ２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジンの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化４７】
2019521163.tif 000062
６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（９．２ｇ、５７．３０mmol、１．００当量）とＰＯＣｌ３（５０mL）との混合物を、油浴中、１００℃で１２時間撹拌することにより反応させた。次に、反応物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（９．５ｇ、８４％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １９７。
【０１９０】
実施例６、工程２： ２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化４８】
2019521163.tif 000063
２−ポタシオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３ｇ、７０．１９mmol、１．５１当量）、２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（９．２ｇ、４６．５９mmol、１．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）の混合物を、室温で３時間撹拌することにより反応させた。得られた溶液を水で希釈した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、標記化合物（１１．５ｇ、８０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０８。
【０１９１】
実施例６、工程３：  ２−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製。
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化４９】
2019521163.tif 000064
２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３．９８ｇ、１２．９１mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．８１ｇ、１０．２７mmol、０．８０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４５mg、１．２９mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（５．４７７ｇ、３９．６３mmol、３．０７当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。次に、固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．７５ｇ、３２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２０。
【０１９２】
実施例６、工程４：  ２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化５０】
2019521163.tif 000065
２−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１９０mg、０．４５mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１９５mg、２．２７mmol、５．０２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３mg、０．０４５mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１８８mg、１．３６mmol、３．０１当量）、１，４−ジオキサン（１０mL）の混合物を、窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１７５mg、９１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２６。
【０１９３】
実施例６、工程５：  ［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化５１】
2019521163.tif 000066
２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１７５mg、０．４１mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２０６mg、４１．１mmol、１０．００当量）の混合物を、油浴中で１２時間加熱還流した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。得られた溶液を真空下で濃縮して、標記化合物（１２１mg）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９６。
【０１９４】
実施例７：  （２−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミンの調製
実施例７についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化５２】
2019521163.tif 000067
【０１９５】
実施例７、工程１：  （５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化５３】
2019521163.tif 000068
ＢＨ３−ＴＨＦ（２２９mL、ＴＨＦ中１Ｍ、５．００当量）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（１５０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４５．６６mmol、１．００当量）の溶液に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（９．５ｇ）を淡黄色の油状物として与えた。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０４、２０６。
【０１９６】
実施例７、工程２：  ２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化５４】
2019521163.tif 000069
ＤＩＡＤ（１８．８ｇ、９２．９７mmol、２．０１当量）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（３００mL）中の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（９．５ｇ、４６．３４mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３．６ｇ、９２．４４mmol、２．００当量）、及びＰＰｈ３（２４．４ｇ、９３．０３mmol、２．０１当量）の撹拌した混合物内に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（９．５ｇ、６１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３４； 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)。
【０１９７】
実施例７、工程３：  ２−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化５５】
2019521163.tif 000070
テトラヒドロフラン（２５mL）中の２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２ｇ、５．９９mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１ｇ、７．６６mmol、１．２８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３８mg、０．６０mmol、０．１０当量）、及び炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９４mmol、２．００当量）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物（１．７ｇ、７１％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０２。
【０１９８】
実施例７、工程４：  ［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メタンアミンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化５６】
2019521163.tif 000071
メタノール（１０mL）中の２−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５００mg、１．２５mmol、１．００当量）とヒドラジン水和物（６２３mg、１２．４５mmol、１０．００当量）との混合物を、５５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（３００mg、粗）を淡黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７２。
【０１９９】
実施例８：  ［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
実施例８についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化５７】
2019521163.tif 000072
【０２００】
実施例８、工程１：  （４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化５８】
2019521163.tif 000073
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５０００mLの４口丸底フラスコに、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（９５ｇ、４９４．７９mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１０００mL）を入れ、続いてＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ）（２１１１mL、４．２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、及び室温で一晩撹拌し、水／氷（１０００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール７８．４ｇ（８９％）を白色の固体として与えた。
【０２０１】
実施例８、工程２：  ４，６−ジクロロニコチンアルデヒドの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化５９】
2019521163.tif 000074
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２０００mLの４口丸底フラスコに、（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７８．４ｇ、４４０．４１mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１０００mL）、ＰＣＣ（２８４．８３ｇ、１．３２mol、３．００当量）及びシリカゲル（２３５ｇ）を入れた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：６）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボアルデヒド６２ｇ（８０％）を白色の固体として与えた。
【０２０２】
実施例８、工程３：  ２，４−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化６０】
2019521163.tif 000075
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２０００mLの４口丸底フラスコに、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボアルデヒド（６２ｇ、３５２．２７mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（１０００mL）を入れ、続いてＤＡＳＴ（１１３．７ｇ、７０５．３８mmol、２．００当量）を−２０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−２０℃で３０分間、及び室温でさらに３時間撹拌し、水（５００mL）を撹拌しながら滴下してクエンチし、そしてジクロロメタン（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：０）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、２，４−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン３６ｇ（５２％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２０３】
実施例８、工程４：  ５−（４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化６１】
2019521163.tif 000076
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（３６ｇ、１８１．８２mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１８００mL）、水（１８０mL）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０ｇ、２１８．９４mmol、１．２０当量）、炭酸カリウム（７８ｇ、５６４．３６mmol、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｇ、１８mmol、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜５：９５）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、５−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン２８ｇ（５０％）を白色の固体として与えた。
【０２０４】
実施例８、工程５：  tert−ブチル （（５−（ジフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバマートの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化６２】
2019521163.tif 000077
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコに、５−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０ｇ、６４．５９mmol、１．００当量）、エタノール（２０００mL）、水（４００mL）、カリウム tert−ブチル Ｎ−［（トリフルオロ−＾４−ボラニル）メチル］カルバマート（２０ｇ、８４．３６mmol、１．３０当量）、炭酸ナトリウム（２２ｇ、２０７．５７mmol、３．２０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｇ、７．１２mmol、０．１１当量）を入れた。反応混合物を最初に室温で３０分間、次に８０℃で一晩撹拌し、続いて濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：６）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバマート１４ｇ（５４％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２０５】
実施例８、工程６：  （５−（ジフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程６は、下記のスキームに従って進めた：
【化６３】
2019521163.tif 000078
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１０００mLの３口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバマート（３０ｇ、７４．２０mmol、１．００当量）及び１，４−ジオキサン（５００mL）を入れた。上記反応混合物にＨＣｌ（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして濾過した。フィルターケーキをＥＡ（１×３００mL）で洗浄し、乾燥させて、［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩２０．３７ｇ（８１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋］ ３０５； 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.67 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.39-7.03 (t, 1H), 4.51 (s, 2H)。
【０２０６】
実施例９：  （２−ブロモ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の調製
実施例９についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化６４】
2019521163.tif 000079
【０２０７】
実施例９、工程１：  （２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メタノールの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化６５】
2019521163.tif 000080
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５０００mLの４口丸底フラスコに、２−ブロモ−５−ヨード安息香酸（２００ｇ、６１１．７８mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１５００mL）を入れ、続いてボラン（１８３４mL、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、水／氷（４０００mL）の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル（２×２０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＰＥ（５００mL）で希釈した。固体を濾過により集めて、（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メタノール１６０ｇ（８４％）を白色の固体として与えた。
【０２０８】
実施例９、工程２：  （２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メチル メタンスルホナートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化６６】
2019521163.tif 000081
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコに、（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メタノール（１６０ｇ、５１１．３０mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１５００mL）及びＴＥＡ（１０３．２ｇ、１．０２mol、２．００当量）に入れ、続いてメタンスルホニルクロリド（８１．６ｇ、７１２．３５mmol、１．４０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、水／氷（１０００mL）の添加によりクエンチし、次にジクロロメタン（２×１５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メチル メタンスルホナート２００ｇ（粗）を淡黄色の固体として与えた。
【０２０９】
実施例９、工程３：  tert−ブチル Ｎ−［（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマートの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化６７】
2019521163.tif 000082
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（１０５．４ｇ、４８５．１３mmol、０．９５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５００mL）を入れ、水素化ナトリウム（２４．５ｇ、６１３．５８mmol、１．２０当量）を数回に分けて加え、４０分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００mL）中の（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メチル メタンスルホナート（２００ｇ、５１１．４８mmol、１．０５当量）の溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌し、水／氷（３０００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート９５ｇ（３６％）を白色の固体として与えた。
【０２１０】
実施例９、工程４：  Ｎ−（［２−ブロモ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化６８】
2019521163.tif 000083
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１０００mLの３口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（７０ｇ、１３６．６７mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２．５ｇ、１９１．５７mmol、１．４０当量）、１，４−ジオキサン（７００mL）、Ｋ２ＣＯ３（３７．８ｇ、２．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ジクロロメタン（１０ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で８０℃で２４時間撹拌し、次にＥＡ（７００mL）で希釈した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−（［２−ブロモ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート４５ｇ（６２％）を白色の固体として与えた。
【０２１１】
実施例９、工程５：  ［２−ブロモ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メタンアミン塩酸塩の調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化６９】
2019521163.tif 000084
１０００mLの３口丸底フラスコ内に、tert−ブチル Ｎ−（［２−ブロモ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（４５ｇ、８４．５３mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（３００mL）、及びメタノール（３００mL）を入れた。上記に塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を、氷／塩浴中で０〜２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物（rese7due）をエーテル（３００mL）で希釈した。固体を濾過により集めて、［２−ブロモ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メタンアミン塩酸塩３０ｇ（９６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋］ ３３２； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.23 (s, 2H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.64-8.76 (m, 3H), 9.49 (s, 2H)。
【０２１２】
実施例１０：  （５−（トリフルオロメトキシ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【化７０】
2019521163.tif 000085
【０２１３】
工程１：  ２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化７１】
2019521163.tif 000086
ｎ−ＢｕＬｉ（２０．２mL、ヘキサン中２．５Ｍ、２．００当量）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（１００mL）中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６．３８ｇ、６３．０５mmol、２．４９当量）の溶液に滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。これに、２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５ｇ、２５．３１１mmol、１．００当量）を−７０℃で滴下した。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液をさらに１時間反応させた。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２２ｇ、１２６．１４mmol、４．９８当量）を−７０℃で滴下した。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液をさらに３０分間反応させた。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩化水素（１Ｍ）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物（４．５ｇ、７９％）を淡黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２２６。
【０２１４】
工程２：  ［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールの調製
【化７２】
2019521163.tif 000087
ＮａＢＨ４（７５７mg、２０．０１mmol、１．００当量）を、窒素下、０℃で、メタノール（１００mL）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボアルデヒド（４．５ｇ、１９．９５mmol、１．００当量）の溶液に数回に分けて加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物（４．６ｇ、粗）を淡黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２２８。
【０２１５】
工程３：  ２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル メタンスルホナートの調製
【化７３】
2019521163.tif 000088
ＭｓＣｌ（２．８ｇ、２４．４４mmol、１．２１当量）を、ジクロロメタン（１００mL）中の［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノール（４．６ｇ、２０．２１mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（６．１ｇ、６０．２８mmol、２．９８当量）の溶液に滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物（７．２ｇ、粗）を淡黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０６。
【０２１６】
工程４：  tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル］カルバマートの調製
【化７４】
2019521163.tif 000089
［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル メタンスルホナート（７．２ｇ、２３．５６mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）、ＮａＩ（３．５ｇ、２３．３５mmol、０．９９当量）、及びtert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−ポタシオカルバマート（９ｇ、３５．２５mmol、１．５０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（７．１ｇ、７１％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２７。
【０２１７】
工程５：  tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバマートの調製
【化７５】
2019521163.tif 000090
ジオキサン（１００mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル］カルバマート（５ｇ、１１．７２mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．２ｇ、１５．３３mmol、１．３１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５６mg、１．１７mmol、０．１０当量）、及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７３mmol、２．９６当量）の混合物を、窒素下、８５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（３．６ｇ、５７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５３９。
【０２１８】
工程６：  ［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
【化７６】
2019521163.tif 000091
ジオキサン（３０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバマート（３．６ｇ、６．６９mmol、１．００当量）と４Ｎ塩化水素との混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させた。これが、標記化合物（２．３ｇ、９２％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３９。
【０２１９】
実施例１１：  （５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
実施例１１についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化７７】
2019521163.tif 000092
【０２２０】
実施例１１、工程１：  ［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノールの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化７８】
2019521163.tif 000093
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２５０mLの３口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（４０mL）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（４．５ｇ、１９．９５mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いてＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ）（４０mL、２．００当量）を０℃で１０分かけて撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、０℃でメタノール（１０mL）の添加によりクエンチし、真空下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール３ｇ（粗）を白色の固体として与えた。
【０２２１】
実施例１１、工程２：  ［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノールの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化７９】
2019521163.tif 000094
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３Ｌの３口丸底フラスコ内に、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（７５．６ｇ、３５７．３３mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１０ｇ、４０１．３９mmol、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｇ、１．０６mol、３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｇ、１７．７７mmol、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を、窒素雰囲気下に１００℃で６時間撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。フィルターケーキをＥＡ（２×３００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５〜１／２）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール９０ｇ（７８％）を白色の固体として与えた。
【０２２２】
実施例１１、工程３：  ５−［４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化８０】
2019521163.tif 000095
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２Ｌの３口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（８００mL）中の［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（８０ｇ、２４７．５３mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いてＬｉＨＭＤＳ（１mol／L）（３２２mL、１．３０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６１．２ｇ、３２１．０１mmol、１．３０当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を０℃〜２５℃で２４時間撹拌し、０℃まで冷却し、水（１００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−［４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン３０ｇ（３５％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２２３】
実施例１１、工程４：  ［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化８１】
2019521163.tif 000096
２００mLの封管内に、メタノール／ＮＨ３（１４０mL）中の５−［４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０ｇ、５８．５４mmol、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で５時間撹拌した。この反応を２回繰り返した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、水溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％〜３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムにかけて、５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン３３ｇを淡黄色の固体として与えた。残留物を酢酸エチル（８００mL）に溶解した。生成物を酢酸エチル／ＨＣｌ（ｇ）の添加により沈殿させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を濾過により集めた。フィルターケーキをエーテル（３×２５００mL）で洗浄し、乾燥させて、［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩３１ｇ（４９．５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋］ ３２３； 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 9.48 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.49 (s, 2H)。
【０２２４】
実施例１２：  ［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
実施例１２についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化８２】
2019521163.tif 000097
【０２２５】
実施例１２、工程１：  （２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化８３】
2019521163.tif 000098
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１００００mLの４口丸底フラスコに、２，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（２００ｇ、１．０４mol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０００mL）を入れ、続いてＢＨ３−ＴＨＦ（３１４０mL、３．００当量、１Ｍ）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×１５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５００mL）、ブライン（３×１５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール１４０ｇ（７５％）を白色の固体として与えた。
【０２２６】
実施例１２、工程２：  （２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル メタンスルホナートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化８４】
2019521163.tif 000099
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコに、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１００ｇ、５６１．７５mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１４００mL）及びＴＥＡ（１７２ｇ、１．７０mol、３．００当量）を入れ、続いてＭｓＣｌ（７７．３ｇ、６７８．０７mmol、１．２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水（５００mL）の添加によりクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル メタンスルホナート１２９ｇ（９０％）を黄色の油状物として与えた。
【０２２７】
実施例１２、工程３：  tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］カルバマートの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化８５】
2019521163.tif 000100
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５０００mLの４口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（１０４．３ｇ、４８０．０７mmol、０．９５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２００mL）を入れ、続いてＮａＨ（鉱油中６５％）（２１．３ｇ、５７６．８７mmol、１．１４当量）をいくつかのバッチで室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１２９ｇ、５０３．７０mmol、１．００当量）の溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌し、氷（２kg）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×１５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×８００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を、石油エーテルから再結晶化して、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］カルバマート８０ｇ（４２％）を白色の固体として与えた。
【０２２８】
実施例１２、工程４：  tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバマートの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化８６】
2019521163.tif 000101
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２０００mLの４口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］カルバマート（７０ｇ、１８５．５５mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７６．５ｇ、２７９．１５mmol、１．５０当量）、１，４−ジオキサン（７００mL）、Ｃｓ２ＣＯ３（０mg、２．００当量）、水（２００mL）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（５．４ｇ）を入れた。得られた溶液を５時間還流し、室温まで冷やし、Ｈ２Ｏ（５００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバマート４５ｇ（５０％）を白色の固体として与えた。
【０２２９】
実施例１２、工程５：  ［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化８７】
2019521163.tif 000102
２０００mLの丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバマート（４２ｇ、８５．９１mmol、１．００当量）及びメタノール（６００mL）を入れた。上記で、溶液に塩化水素（ガス）をバブリングさせた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてエーテル（３００mL）で希釈した。固体を濾過により集め、エーテル（１×２００mL）ですすいで、［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩２２．４３２９ｇ（８０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋］ ３３０； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H), 8.93 (s, 3H), 8.91 (s, 1H), 8.81-8.78 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.30 (s, 2H)。
【０２３０】
実施例１３：  ［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
実施例１３についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化８８】
2019521163.tif 000103
【０２３１】
実施例１３、工程１：  ５−フルオロ−２−メチルピリジンの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化８９】
2019521163.tif 000104
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１０Ｌの４口丸底フラスコに、６−メチルピリジン−３−アミン（３５０ｇ、３．２４mol、１．００当量）及び水（４００mL）を入れ、続いて塩化水素水溶液（１６００mL、１２Ｎ）を０℃で撹拌しながら滴下した。これに、水（６００mL）中の亜硝酸ナトリウム（４５０ｇ、６．５２mol、２．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＨＰＦ６（６０％）（１７５０mL）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、氷／水（２×３００mL）、ＥｔＯＨ（２×３００mL）、Ｅｔ２Ｏ（２×３００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物を、ｎ−オクタン（４Ｌ）に撹拌しながらいくつかのバッチで９０℃で加えた。得られた溶液を９０℃でさらに２０分間撹拌し、室温まで冷やし、塩化水素（３×３Ｌ）（２Ｎ）で抽出した。水層を合わせ、エーテル（１×３Ｌ）で抽出した。水溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（４０％）で９〜１０に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗溶液を、そのまま次の工程において用いた。
【０２３２】
実施例１３、工程２：  ５−フルオロ−２−メチルピリジン１−オキシドの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化９０】
2019521163.tif 000105
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１０Ｌの４口丸底フラスコに、工程１からの５−フルオロ−２−メチルピリジンの溶液及びｍ−ＣＰＢＡ（６７１ｇ、３．８９mol、１．２０当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、水酸化ナトリウム（２Ｎ）で１１〜１２に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（６×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−メチルピリジン １−オキシド２２０ｇ（２工程で５３％）を黄色の固体として与えた。
【０２３３】
実施例１３、工程３：  ５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロピリジン １−オキシドの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化９１】
2019521163.tif 000106
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５Ｌの４口丸底フラスコに、５−フルオロ−２−メチルピリジン−１−イウム−１−オラート（２２０ｇ、１．７３mol、１．００当量）及び硫酸（８００mL）を入れ、続いて発煙硫酸（４００mL）中の発煙ＨＮＯ３（１０４０mL）を９０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌し、氷／塩（１０Ｌ）の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロピリジン １−オキシド２１０ｇ（７０％）を黄色の固体として与えた。
【０２３４】
実施例１３、工程４：  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン １−オキシドの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化９２】
2019521163.tif 000107
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５Ｌの４口丸底フラスコに、５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロピリジン−１−イウム−１−オラート（２１０ｇ、１．２２mol、１．００当量）及びＡｃＯＨ（１．０５Ｌ）を入れ、続いて臭化アセチル（１．５８Ｌ）を５０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留物を、水／氷でクエンチした。溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム水溶液で９〜１０に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥからの再結晶化により精製して、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン １−オキシド１７０ｇ（６８％）を灰色の固体として与えた。
【０２３５】
実施例１３、工程５：  （４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセタートの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化９３】
2019521163.tif 000108
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２Ｌの４口丸底フラスコに、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−１−イウム−１−オラート（１７０ｇ、８２５．１９mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（８００mL）を入れ、続いてトリフルオロアセチル ２，２，２−トリフルオロアセタート（８６６ｇ、４．１２mol、５．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を一晩還流し、室温まで冷やし、真空下で濃縮して、（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセタート２００ｇ（粗）を淡黄色の油状物として与えた。
【０２３６】
実施例１３、工程６：  （４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールの調製
工程６は、下記のスキームに従って進めた：
【化９４】
2019521163.tif 000109
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２Ｌの４口丸底フラスコに、（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセタート（２００ｇ、６６２．２１mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（４００mL）を入れ、続いて水酸化ナトリウム（３Ｍ）（１１００mL、５．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール５０ｇ（３７％）を黄色の油状物として与えた。
【０２３７】
実施例１３、工程７：  （４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル メタンスルホナートの調製
工程７は、下記のスキームに従って進めた：
【化９５】
2019521163.tif 000110
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１Ｌの４口丸底フラスコに、（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（５０ｇ、２４２．７０mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（５００mL）及びＴＥＡ（４９ｇ、４８４．２４mmol、２．００当量）を入れ、続いてメタンスルホニルクロリド（３３．４ｇ、２９１．５７mmol、１．２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、水／氷の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート６５ｇ（９４％）を黄色の固体として与えた。
【０２３８】
実施例１３、工程８：  tert−ブチル Ｎ−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマートの調製
工程８は、下記のスキームに従って進めた：
【化９６】
2019521163.tif 000111
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３Ｌの４口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（５９．７ｇ、２７４．７８mmol、１．２０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０mL）を入れ、続いてＮａＨ（６０％）（１１ｇ、１．２０当量）を０℃で、数回に分けて加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート（６５ｇ、２２８．７９mmol、１．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を６０℃でさらに２時間撹拌し、室温まで冷やし、水／氷（１．２Ｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４００mL）、ブライン（１×４００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１９）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート６０ｇ（６５％）を黄色の固体として与えた。
【０２３９】
実施例１３、工程９：  tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマートの調製
工程９は、下記のスキームに従って進めた：
【化９７】
2019521163.tif 000112
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、２Ｌの４口丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（６０ｇ、１４８．０５mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（９００mL）、水（９０mL）、炭酸カリウム（６１．３ｇ、４４３．５３mmol、３．００当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０．８ｇ、２２２mmol、１．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．４ｇ、７．３８mmol、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。濾液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマート６０ｇ（８６％）を白色の固体として与えた。
【０２４０】
実施例１３、工程１０：  ［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製
工程１０は、下記のスキームに従って進めた：
【化９８】
2019521163.tif 000113
２Ｌの丸底フラスコに、氷／水浴で冷却したtert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマート（６０ｇ、１２７．００mmol、１．００当量）、メタノール（６００mL）、及びジクロロメタン（６０mL）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ及びＥｔ２Ｏですすいだ。固体を濾過により集めた。フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下でのオーブン中で乾燥させて、［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン４５ｇ（粗）を白色の固体として与えた。
【０２４１】
実施例１３、工程１１：  tert−ブチル Ｎ−（［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマートの調製
工程１１は、下記のスキームに従って進めた：
【化９９】
2019521163.tif 000114
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１Ｌの４口丸底フラスコに、［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（４５ｇ、１６５．３２mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（４５０mL）を入れ、続いてＴＥＡ（６６．９ｇ、６６１．１３mmol、４．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。これに、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（３６ｇ、１６４．９５mmol、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、水（３００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert−ブチル Ｎ−（［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマート３１ｇ（５０％）を白色の固体として与えた。
【０２４２】
実施例１３、工程１２：  ［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
工程１２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１００】
2019521163.tif 000115
１Ｌの丸底フラスコに、tert−ブチル Ｎ−（［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマート（３１ｇ、８３．２６mmol、１．００当量）、メタノール（３００mL）及びジクロロメタン（３０mL）を入れた。上記に、塩化水素（ｇ）を導入した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、メタノール（２×３００mL）、ジクロロメタン（２×３００mL）及びエーテル（２×３００mL）で洗浄した。粗生成物を、エーテルからの再結晶化により精製して、［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩２４ｇ（９３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋］ ２７３； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (2H, s), 8.89 (1H, s), 8.51-8.39 (3H, m), 8.07-8.05 (1H, m), 4.29-4.27 (2H, m)．
【０２４３】
実施例１４：  （５−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
実施例１４についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１０１】
2019521163.tif 000116
【０２４４】
実施例１４、工程１：  ５−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１０２】
2019521163.tif 000117
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、３０００mLの４口丸底フラスコ内に、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１２０ｇ、４３８．１４mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１８００mL）、水（１８０mL）、炭酸カリウム（１８２ｇ、１．３２mol、３．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１３２．６ｇ、４８３．８６mmol、１．１０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｇ、８．２０mmol、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、水／氷（４Ｌ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１×１Ｌ）及びブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）を用いたシリカゲルカラムにかけて、５−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン７８ｇ（６１％）を白色の固体として与えた。
【０２４５】
実施例１４、工程２：  tert−ブチル Ｎ−（［５−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１０３】
2019521163.tif 000118
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５０００mLの４口丸底フラスコ内に、５−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７５ｇ、２５５．０５mmol、１．００当量）、エタノール（２２５０mL）、水（４５０mL）、炭酸ナトリウム（８２．５ｇ、７７８．３８mmol、３．００当量）、カリウム（（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボラート（９０ｇ、３７９．６４mmol、１．５０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｇ、７．１２mmol、０．０３当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、真空下で濃縮し、ＥＡ（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１×１Ｌ）及びブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を、１：１０の比率のＥＡ：ＰＥから再結晶化して、tert−ブチル Ｎ−（［５−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマート３６ｇ（３６％）を黄色の固体として与えた。
【０２４６】
実施例１４、工程３：  （５−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１０４】
2019521163.tif 000119
１０００mLの４口丸底フラスコ内に、tert−ブチル Ｎ−（［５−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバマート（３５ｇ、９０．０３mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（６００mL）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集め、ＤＣＭ（１×２Ｌ）で洗浄して、（５−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩２５ｇ（８５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋］ ２８９； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33-9.41 (2H, s), 8.88-8.91 (1H, s), 8.79 (3H, s), 7.97-7.98 (1H, s), 4.23-4.29 (2H, m)。
【０２４７】
実施例１５：  ［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
実施例１５についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１０５】
2019521163.tif 000120
【０２４８】
実施例１５、工程１：  ４−クロロ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジンの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１０６】
2019521163.tif 000121
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、１０００mLの３口丸底フラスコ内に、１，４−ジオキサン（６００mL）中の［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（５０ｇ、２５６．６６mmol、１．００当量）の溶液、４，６−ジクロロピリミジン（５８．５１ｇ、３９２．７４mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．１８ｇ、０．０５当量）、炭酸ナトリウム（５５．５ｇ、２．００当量）、及び水（１２０mL）を入れた。得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌し、水（１．５Ｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（０：１〜１：２０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、４−クロロ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン３８ｇ（５５％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０２４９】
実施例１５、工程２：  ６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１０７】
2019521163.tif 000122
５０００mLの３口丸底フラスコ内に、ＤＭＳＯ（２５００mL）中の４−クロロ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン（２３０ｇ、８６８．２１mmol、１．００当量）の溶液、ＮａＣＮ（１００ｇ、２．２０当量）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４９．６９ｇ、４３４．１２mmol、０．５０当量）、及び水（２５０mL）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（５×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１０〜１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル１６５ｇ（７４％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２５０】
実施例１５、工程３：  tert−ブチル Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバマートの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１０８】
2019521163.tif 000123
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、５０００mLの４口丸底フラスコ内に、メタノール（２５００mL）中の６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル（１８０ｇ、６９７．９０mmol、１．００当量）の溶液、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８８．２２ｇ、８３７．４９mmol、１．２０当量）、及びＰｄ／Ｃ（３０ｇ、１０％）を入れた。上記に、Ｈ２（ガス）を導入し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１０〜１：３）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバマート１８５ｇ（７３％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２５１】
実施例１５、工程４：  ［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化１０９】
2019521163.tif 000124
２０００mLの３口丸底フラスコ内に、酢酸エチル（１５００mL）中のtert−ブチル Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバマート（１８５ｇ、５１１．６７mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記に塩化水素（ガス）を導入し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、ＥＡ（３×５００mL）で洗浄して、［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩１２０ｇ（８０％）を淡赤色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋］ ２５５； 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 9.17 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.47-8.49 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.86-7.89 (1H, d), 4.45 (2H, d)。
【０２５２】
実施例１６：  ［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製
実施例１６についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１１０】
2019521163.tif 000125
【０２５３】
実施例１６、工程１：  （２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１１】
2019521163.tif 000126
ＢＨ３ ＴＨＦ溶液（１９０mL、２．２１mol、２．９９当量）を、０℃で、テトラヒドロフラン（２００mL）中の２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、６３．４７mmol、１．００当量）の溶液内に滴下した。室温で１２時間撹拌した後、反応物をメタノールによりクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１１．９ｇ、粗）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １４４。
【０２５４】
実施例１６、工程２：  ４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロピリジンの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１２】
2019521163.tif 000127
ＴＢＳＣｌ（１４．９ｇ、９８．８５mmol、１．１９当量）を、窒素下、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（１１．９ｇ、８２．８９mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）及びイミダゾール（１１．２ｇ、１６４．５２mmol、１．９９当量）の混合物内にいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次にブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物（１８ｇ、８４％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５８。
【０２５５】
実施例１６、工程３：  ４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロ−６−ヨードピリジンの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１３】
2019521163.tif 000128
ｎ−ＢｕＬｉ（４６．５mL、ヘキサン中２．５Ｍ、５．９９当量）を、窒素下、０℃において１時間で、ヘキサン（５０mL）中の２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（５．１ｇ、５７．２２mmol、２．９５当量）の溶液内に滴下した。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。これに、ヘキサン（５０mL）中の４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロピリジン（５ｇ、１９．３９mmol、１．００当量）の溶液を、−７０℃において１時間で滴下した。温度を−７０℃で維持して、得られた溶液を１．５時間撹拌した。混合物に、、テトラヒドロフラン（２００mL）中のＩ２（１９．７ｇ、７７．６２mmol、４．００当量）の溶液を−７０℃で１．５時間かけて滴下した。−７０℃で３０分間撹拌した後、反応物を５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（３．５ｇ、４７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８４。
【０２５６】
実施例１６、工程４：  ５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１４】
2019521163.tif 000129
ジオキサン（１０mL）／水（１mL）中の４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロ−６−ヨードピリジン（１ｇ、２．６１mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４２mg、２．３４mmol、０．９０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５mg、０．１３mmol、０．０５当量）、及び炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１mmol、３．００当量）の混合物を、窒素下、６０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（８７０mg、８３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０４。
【０２５７】
実施例１６、工程５：  ５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１５】
2019521163.tif 000130
トルエン（２０mL）／水（２mL）中の５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８７０mg、２．１５mmol、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１１mg、０．１２mmol、０．０６当量）、ＳＰｈｏｓ（８８mg、０．２１mmol、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．３７ｇ、６．４５mmol、３．００当量）、及びシクロプロピルボロン酸（１．３７ｇ、１５．９５mmol、７．４１当量）の混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（８３０mg、９４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１０。
【０２５８】
実施例１６、工程６：  ［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノールの調製
工程６は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１６】
2019521163.tif 000131
ＴＢＡＦ（２．４３mL、９．２９mmol、１．２０当量）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８３０mg、２．０３mmol、１．００当量）の溶液内に滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（５８０mg、９７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９６。
【０２５９】
実施例１６、工程７：  ２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
工程７は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１７】
2019521163.tif 000132
ＤＩＡＤ（７９４mg、３．９２mmol、１．９９当量）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（５０mL）中の［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（５８０mg、１．９６mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５７８mg、３．９３mmol、２．００当量）、及びＰＰｈ３（１．０３ｇ、３．９３mmol、２．００当量）の溶液内に滴下した。室温で１２時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（６００mg、７２％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２５。
【０２６０】
実施例１６、工程８：  ［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製
工程８は、下記のスキームに従って進めた：
【化１１８】
2019521163.tif 000133
メタノール（２０mL）中の２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１２０mg、０．２８mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（１４２mg、８０％）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（８０mg、９６％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９５。
【０２６１】
実施例１７：  ２−（（６−シクロプロピル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
実施例１７についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１１９】
2019521163.tif 000134
【０２６２】
実施例１７、工程１：  ４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メタノールの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２０】
2019521163.tif 000135
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７３mL、ヘキサン中１Ｍ、３．００当量）を、Ｎ２下、−７８℃で、ジクロロメタン（１００mL）中のメチル ４，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラート（５ｇ、２４．２６mmol、１．００当量）の溶液内に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（９．５ｇ、８４％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １７８。
【０２６３】
実施例１７、工程２：  ２−（（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２１】
2019521163.tif 000136
ＤＩＡＤ（６．８７ｇ、３３．９７mmol、２．００当量）を、Ｎ２下、乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２．５０ｇ、１６．９９mmol、１．００当量）、（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メタノール（４．５４ｇ、２５．５０mmol、１．５０当量）、及びＰＰｈ３（８．９１ｇ、３３．９７mmol、２．００当量）の溶液内に滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして酢酸エチルに溶解した。固体を濾過により集め、濾液を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（２．８ｇ、５４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０７。
【０２６４】
実施例１７、工程３：  ２−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２２】
2019521163.tif 000137
ジオキサン（５０mL）中の２−［（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１ｇ、３．２５mmol、１．０００当量）、シクロプロピルボロン酸（２．８ｇ、３２．５９mmol、１０．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２７０mg、０．３３mmol、０．１０当量）、及び炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３mmol、３．１１当量）の混合物を、Ｎ２下、７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（７００mg、６９％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１３。
【０２６５】
実施例１７、工程４：  ２−（（６−シクロプロピル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２３】
2019521163.tif 000138
ジオキサン（３０mL）中の２−［（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７００mg、２．２３mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６１５mg、２．２４mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３mg、０．２５mmol、０．１１当量）、及び炭酸カリウム（９３０mg、６．７２mmol、３．００当量）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（６００mg、６３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２５。
【０２６６】
実施例１７、工程５：  ２−（（６−シクロプロピル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２４】
2019521163.tif 000139
メタノール（５０mL）中の２−（［６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６００mg、１．４１mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（８８１mg、８０％）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（４００mg、９６％）を黄色の油状物として与えた。［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９５。
【０２６７】
実施例１８：  ［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
実施例１８についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１２５】
2019521163.tif 000140
【０２６８】
実施例１８、工程１：  tert−ブチル Ｎ−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル］カルバマートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２６】
2019521163.tif 000141
ｔ−ブタノール（１０mL）／水（２mL）中の４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、２．３０mmol、１．００当量）、カリウム tert−ブチル Ｎ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバマート（５４６mg、２．３０mmol、０．９９当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６２mg、０．２３mmol、０．１０当量）、及び炭酸ナトリウム（４８８mg、４．６０mmol、１．９９当量）の混合物を、窒素下、７０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（４５０mg、６３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１２。
【０２６９】
実施例１８、工程２：  tert−ブチル Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバマートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２７】
2019521163.tif 000142
ジオキサン（１５mL）中の５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５０mg、１．６４mmol、１．００当量）、tert−ブチル Ｎ−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル］カルバマート（３９６mg、１．２７mmol、０．７７当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６mg、０．１４mmol、０．０８当量）、及び炭酸カリウム（４００mg、２．８９mmol、１．７６当量）の混合物を、窒素下、８０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（４００mg、５８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２４。
【０２７０】
実施例１８、工程３：  ［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１２８】
2019521163.tif 000143
１，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバマート（４００mg、０．９４mmol、１．００当量）と４Ｎ ＨＣｌとの混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（２２０mg）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３２４。
【０２７１】
実施例１９：  （２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
実施例１９についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１２９】
2019521163.tif 000144
【０２７２】
実施例１９、工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバマートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３０】
2019521163.tif 000145
テトラヒドロフラン（８０mL）中の２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（４ｇ、２０．２５mmol、１．００当量）、ＮａＩ（６．４ｇ、４２．６９mmol、２．１０当量）、及びカリウム tert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−カルバマート（８．４ｇ、３２．８９mmol、１．６２当量）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（３．２ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７８。
【０２７３】
実施例１９、工程２：  tert−ブチル （２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチルカルバマートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３１】
2019521163.tif 000146
ジオキサン（１００mL）／水（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］カルバマート（３．０ｇ、７．９３mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６２mg、０．７６mmol、０．０当量）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９６mmol、３．０２当量）、及び５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１９ｇ、７．９９mmol、１．００当量）の混合物を、窒素下、８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．１ｇ、３６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３９０。
【０２７４】
実施例１９、工程３：  tert−ブチル （２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチルカルバマートの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３２】
2019521163.tif 000147
２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（８ｇ、７９．９６mmol、６２．３３当量）とＮａ（５０mg、２．１７mmol、１．６９当量）との混合物を、室温で２時間撹拌した。上記溶液に、tert−ブチル Ｎ−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバマート（５００mg、１．２８mmol、１．００当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（４２０mg、７２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４５４。
【０２７５】
実施例１９、工程４：  （２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３３】
2019521163.tif 000148
ジオキサン（１５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバマート（４００mg、０．８８mmol、１．００当量）と飽和４Ｎ ＨＣｌとの混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（３２０mg、９３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３５４。
【０２７６】
実施例２０：  （３−メトキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンの調製
実施例２０についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１３４】
2019521163.tif 000149
【０２７７】
実施例２０、工程１：  エチル ３−メトキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３５】
2019521163.tif 000150
ＤＭＳＯ（５mL）中のＣｕＩ（８８mg、０．４６mmol、０．１０当量）、Ｌ−プロリン（１０８mg、０．９４mmol、０．２０当量）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４１mmol、２．００当量）、エチル ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（８００mg、４．７０mmol、１．００当量）、及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．２８ｇ、５．６４mmol、１．２０当量）の混合物を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（４０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（５８０mg、３９％）を白色の固体として与えた。
【０２７８】
実施例２０、工程２：  ３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３６】
2019521163.tif 000151
ＴＨＦ（５mL）／水（２mL）中のエチル ３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１５０mg、０．４７mmol、１．０当量）とＬｉＯＨ（２２mg、０．９２mmol、２．０当量）との混合物を、５０℃で２時間撹拌し、そして水（３０mL）で希釈した。溶液のｐＨ値を、希ＨＣｌで２に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物（１２０mg、８８％）を白色の固体としてもたらした。
【０２７９】
実施例２０、工程３：  ３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３７】
2019521163.tif 000152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００mg、１．３９mmol、１．０当量）、ＨＡＴＵ（７９２mg、２．０８mmol、１．５当量）、ＤＩＥＡ（５４０mg、４．１８mmol、３．０当量）、及びＮＨ４Ｃｌ（１１０mg、２．０６mmol、１．５当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物（３００mg、７５％）を白色の固体としてもたらした。
【０２８０】
実施例２０、工程４：  ３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３８】
2019521163.tif 000153
ジクロロメタン（３０mL）中の３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３００mg、１．０５mmol、１．００当量）、ピリジン（３４７mg、４．３９mmol、４．００当量）、及びＴｆ２Ｏ（６２０mg、２．２０mmol、２．００当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水（３０mL）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物１７０mg（６０％）を褐色の固体としてもたらした。
【０２８１】
実施例２０、工程５：  （３−メトキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程５は、下記のスキームに従って進めた：
【化１３９】
2019521163.tif 000154
パージしてＮＨ２の雰囲気に維持した、１００mLの丸底フラスコ内に、３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１７０mg、０．６３mmol、１．００当量）、メタノール（３０mL）、塩化水素（０．５mL、１３．７１mmol、１．００当量）、及びパラジウム担持炭素（４０mg、０．３８mmol、１．００当量）を入れた。室温で３０分後、固体を濾過した。この液体を真空下で濃縮して、標記化合物（１２０mg、７０％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２８２】
実施例２１：  （３−メトキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンの調製
実施例２１についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１４０】
2019521163.tif 000155
【０２８３】
実施例２１、工程１：  エチル ３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１４１】
2019521163.tif 000156
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中のエチル ３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．０２２ｇ、９．７１mmol、１．００当量）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２５ｇ、９．９６mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、２９．９６mmol、３．１０当量）、Ｌ−プロリン（２３０mg、２．００mmol、０．２０当量）、及びＣｕＩ（１９０mg、１．００mmol、０．１０当量）の混合物を、窒素下、油浴中にて１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．４７ｇ、４３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１。
【０２８４】
実施例２１、工程２：  ［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１４２】
2019521163.tif 000157
ＬｉＡｌＨ４（１９０mg、５．０１mmol、１．２０当量）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（３０mL）中のエチル ３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．４７ｇ、４．１６mmol、１．００当量）の溶液内にいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を氷／塩浴中にて０℃で３０分間撹拌した。次に、反応物をＮａＯＨ １０mL（１moL／L）の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物（１．２５７ｇ、９７％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．０。
【０２８５】
実施例２１、工程３：  ３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１４３】
2019521163.tif 000158
ジクロロメタン（４０mL）中の［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１．２５７ｇ、４．０４mmol、１．００当量）とＤＭＰ（２．０６ｇ、４．８６mmol、１．２０当量）との混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物（１．１３ｇ、９０％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．０。
【０２８６】
実施例２１、工程４：  ［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製
工程４は、下記のスキームに従って進めた：
【化１４４】
2019521163.tif 000159
エタノール（４０mL）中の３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５００mg、１．６２mmol、１．００当量）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２３０mg、３．３１mmol、２．００当量）、及び水（５mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。濃塩化水素（２mL）、Ｐｄ／Ｃ（１００mg、１０％）を、混合物内に加えた。得られた混合物を、水素下、室温で１時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウムで９に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物（８００mg、粗）を黄色の固体としてもたらし、これをさらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１。
【０２８７】
実施例２２：  （Ｓ）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
実施例２２についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１４５】
2019521163.tif 000160
【０２８８】
実施例２２、工程１：  tert−ブチル ２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１４６】
2019521163.tif 000161
丸底フラスコに、３−tert−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸（８２mg、０．３６mmol）、［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メタンアミン塩酸塩（１３６mg、０．３８mmol）及びＨＡＴＵ（１５４mg、０．４０mmol）を加えた。ジクロロメタン（３．０mL）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２mL、１．２６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム（sulfated）で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１５５mg、８１％）。
【０２８９】
実施例２２、工程２：  （Ｓ）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１４７】
2019521163.tif 000162
ジクロロメタン（５．０mL）中のtert−ブチル ２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキシラート（１５５mg、０．２９mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．２mL、４．８mmol）中の塩酸（４mol／L）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン（５．０mL）に取り込ませた（taken up）。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６２mg、０．３２mmol）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣにより精製して、標記化合物（７０mg、４１％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５９０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.01 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 17.3, 6.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 0.41 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H)。
【０２９０】
実施例２３：  （Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
実施例２３についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１４８】
2019521163.tif 000163
【０２９１】
実施例２３、工程１：  tert−ブチル ３−（（（５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１４９】
2019521163.tif 000164
丸底フラスコに、３−tert−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸（３００mg、１．３２mmol）、［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メタンアミン塩酸塩（５３７mg、１．４５mmol）及びＨＡＴＵ（５６３mg、１．４５mmol）を加えた。ジクロロメタン（１０mL）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１mL、４．６２mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（５７２mg、８０％）。
【０２９２】
実施例２３、工程２：  Ｎ−（（５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５０】
2019521163.tif 000165
ジクロロメタン（１５mL）中のtert−ブチル ３−（（（５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラート（５７２mg、１．０６mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（６．０mL、２４mmol）中の塩酸（４mol／L）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン（１２mL）に取り込ませた。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２２６mg、１．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．４４mL、３．１６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として与えた（５４３mg、８６％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ６００．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.97 - 8.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 17.3, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 1H)。
【０２９３】
実施例２３、工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５１】
2019521163.tif 000166
マイクロ波バイアルに、Ｎ−［［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド（１００mg、０．１７mmol）、シクロプロピルボロン酸（２２mg、０．２５mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１４mg、０．０１７mmol）、三塩基性リン酸カリウム（９０mg、０．４２mmol）を加えた。テトラヒドロフラン（４．０mL）を加え、反応混合物を窒素で脱気し、８０℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の泡状物として与えた。残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物（２１．２mg、２３％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５６２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 2H), 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 16.9, 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 16.9, 5.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 1H)。
【０２９４】
実施例２４：  （Ｓ）−Ｎ−（（５−シアノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
実施例２４についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１５２】
2019521163.tif 000167
バイアルに、Ｎ−［［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド（１０４mg、０．１９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４４．mg、０．３７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７mg、０．０１９mmol）及びｄｐｐｆ（３１mg、０．０５６mmol）を加えた。脱気したＤＭＦ（２．０mL）を加え、この溶液に窒素を３分間バブリングした。溶液を１５０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り込ませ、水（２×）及びブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物（２８．５mg、２８％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５４７．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.46 - 0.36 (m, 1H)。
【０２９５】
実施例２５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
実施例２５についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１５３】
2019521163.tif 000168
【０２９６】
実施例２５、工程１：  tert−ブチル ３−（（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５４】
2019521163.tif 000169
丸底フラスコに、３−tert−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸（１５０mg、０．６６mmol）、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタンアミン（１５６mg、０．７３mmol）及びＨＡＴＵ（２８２mg、０．７３mmol）を加えた。ジクロロメタン（５．０mL）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９mL、１．６５mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２４６mg、９０％）。
【０２９７】
実施例２５、工程２：  Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５５】
2019521163.tif 000170
ジクロロメタン（５．０mL）中のtert−ブチル ２−［（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メチルカルバモイル］−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキシラート（２４６mg、０．６０mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（２．０mL、８．０mmol）中の塩酸（４mol／L）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン（５．０mL）に取り込ませた。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１２７mg、０．６５mmol）及びトリエチルアミン（０．２５mL、１．７９mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物（２７９mg、９９％）を褐色の固体として与え、これを次の工程にそのまま用いた。
【０２９８】
実施例２５、工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５６】
2019521163.tif 000171
マイクロ波バイアルに、Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド（６５mg、０．１４mmol）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（３８mg、０．１９mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．８mg、０．０１１mmol）、炭酸ナトリウム（２０mg、０．１９mmol）及び酢酸カリウム（１９mg、０．１９mmol）を加えた。アセトニトリル（１．５mL）及び水（０．３０mL）を加え、窒素を反応混合物に３分間バブリングし、次にマイクロ波中で１２０℃に１５分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の泡状物として与えた。残留物を、さらにキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物（２８．４mg、３８％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５４７．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.9, 5.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 0.49 - 0.39 (m, 1H)。
【０２９９】
実施例２６：  （Ｓ）−Ｎ−（（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
実施例２６についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１５７】
2019521163.tif 000172
【０３００】
実施例２６、工程１：  tert−ブチル ３−（（（２−ブロモ−６−クロロピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５８】
2019521163.tif 000173
丸底フラスコに、３−tert−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸（１０８mg、０．４８mmol）、（２−ブロモ−６−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン（１２９mg、０．５７mmol）及びＨＡＴＵ（２０３mg、０．５２mmol）を加えた。ジクロロメタン（３．０mL）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１mL、１．１９mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜５０％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１８mg、５８％）を微黄色の固体として与えた。
【０３０１】
実施例２６、工程２：  tert−ブチル ３−（（（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１５９】
2019521163.tif 000174
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−（（（２−ブロモ−６−クロロピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラート（１１８mg、０．２７mmol）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（５２mg、０．２７mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１８mg、０．０２２mmol）を加えた。アセトニトリル（３．６mL）及び水中の１Ｍ酢酸カリウム（０．９mL、０．９mmol）を加え、窒素を反応混合物に３分間バブリングし、次にマイクロ波中で１１０℃に３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ＤＣＭ中、０〜１０％ ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の泡状物として与えた（１１８mg、８７％）。
【０３０２】
実施例２６、工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程３は、下記のスキームに従って進めた：
【化１６０】
2019521163.tif 000175
ジクロロメタン（３．５mL）中のtert−ブチル ３−（（（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラート（１１８mg、０．２４mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．９mL、４．０mmol）中の塩酸（４mol／L）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン（５．０mL）に取り込ませた。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５１mg、０．２６mmol）及びトリエチルアミン（０．１０mL、０．７１mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、３：１ ｉＰｒＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ０〜８０％を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を与えた。残留物をさらにキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物（４１．４mg、３１％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５５６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 2H), 8.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 16.9, 6.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 1H)。
【０３０３】
実施例２７：  （Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
実施例２７についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１６１】
2019521163.tif 000176
【０３０４】
実施例２７、工程１：  tert−ブチル ３−（（（５−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１６２】
2019521163.tif 000177
丸底フラスコに、３−tert−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸（６７mg、０．２９mmol）、［５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メタンアミン塩酸塩（１０９mg、０．３５mmol）及びＨＡＴＵ（１２６mg、０．３２mmol）を加えた。ジクロロメタン（２．０mL）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１．０３mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１４１mg、９９％）。
【０３０５】
実施例２７、工程２：  （Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１６３】
2019521163.tif 000178
ジクロロメタン（３．０mL）中のtert−ブチル ３−（（（５−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラート（１４２mg、０．３０mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．０mL、４．０mmol）中の塩酸（４mol／L）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン（３．０mL）に取り込ませた。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６３mg、０．３２mmol）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物（５３．８mg、３４％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５４０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.80 - 8.72 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 16.3, 6.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 1H)。
【０３０６】
実施例２８：  （Ｓ）−Ｎ−（（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
実施例２８についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった：
【化１６４】
2019521163.tif 000179
【０３０７】
実施例２８、工程１：  tert−ブチル ３−（（（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラートの調製
工程１は、下記のスキームに従って進めた：
【化１６５】
2019521163.tif 000180
２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボン酸（７１mg、０．３１mmol、１．００当量）、［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（５０mg、０．１５mmol、０．４９当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、ＤＩＥＡ（８５mg、０．６５mmol、２．１０当量）及びＨＡＴＵ（１２５mg、０．３２mmol、１．０５当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）を用いた溶離によるシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１２０mg、７２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５３３。
【０３０８】
実施例２８、工程２：  （Ｓ）−Ｎ−（（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）メチル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程２は、下記のスキームに従って進めた：
【化１６６】
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tert−ブチル ３−（［［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシラート（１１０mg、０．２１mmol）と１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（１０mL、４Ｍ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液をｎ−ヘキサンで希釈した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、黄色の固体を与えた。固体をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、トリメチルアミン（６３mg、０．６２mmol）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６０mg、０．３１mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。部分的に精製した生成物を、以下の条件［カラム、Repaired IA、２１．２＊１５０mm、５um； 移動相、Ｈｅｘ−及びエタノール−（３０．０％エタノール−１８分保持）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いたキラル分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物（３７．０mg  ３３％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５９１；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H), 9.01 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.54 -7.49 (m, 2H), 4.78 - 4.57 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.2, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.83 (d, J = 7.5, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.3, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 1H)。
【０３０９】
例示化合物のＩＣ５０の決定
【０３１０】
ヒト及びラットのＴＲＰＡ１チャネルに対する化合物のＩＣ５０（有効濃度）を、FLIPR Tetra装置を使用して決定した。ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートにプレーティングして、３７℃で一晩、ＢＤカルシウム指示色素をロードして３７℃で１時間、続いて室温で１５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液は、０．０２％ＢＳＡと共に２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨは、７．４に再調整した）を含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）であった。
【０３１１】
色素ロード及びプレート冷却の後、FLIPR Tetraを使用して化合物を細胞に加えた。次いで、作動薬を添加する前に、プレートを化合物と室温で２０分間インキュベートした。このインキュベート後、ほぼＥＣ８０濃度のシンナムアルデヒド（ヒトＴＲＰＡ１について７５uM及びラットＴＲＰＡ１について４５uM）を加えてチャネルを活性化し、シンナムアルデヒド誘導性のカルシウム流入の遮断を測定した。
【０３１２】
Hill係数（ｎ）を１．５に固定して、ＩＣ５０値を標準Hill関数に適合させた。Hill係数を固定することは、一般に、ＩＣ５０決定の変動を減少させるだろう。ＩＣ５０値を個別に検討して、結果の検証の前にＭＩＮ及びＭＡＸ点が正確に設定されたことを確認した。
【０３１３】
上の実施例１〜６の化合物を、上の手順を使用して製造された、又は販売業者を介して購入した追加の化合物と共に、以下の表２に示す：「Ｅｘ」は、実施例番号を示し、そして、「ＬＣＭＳ」は、測定された分子量を示す。
【０３１４】
【表２】
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【０３１５】
表２に詳述した化合物のＩＣ５０及びプロトン１Ｈ  ＮＭＲ結果を以下の表３に報告し、ここで、「ＩＣ５０」は、マイクロモル濃度単位のｈＴＲＰＡ１  ＣＨＯ  Ｃａ２＋ＡＵＣ  ＥＶＯ（ＩＣ５０）を示す。
【０３１６】
【表３】
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【０３１７】
特定の実施態様の変更を行ってもよく、これもまた添付の特許請求の範囲内にあることから、本発明は、上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解されたい。本明細書において引用又は依拠される文献は全て、参照によって明示的に組み入れられる。
【国際調査報告】
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