(57)【要約】本開示は、成人対象のための成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）治療法を提供する。一実施形態では、本開示は、成人患者におけるヒトの成人成長ホルモン欠乏症（ＡＧＨＤ）を処置する方法であって、処置が、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量のヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人患者に投与するステップを含み、用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法を提供する。
2019525931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成人患者におけるヒトの成人成長ホルモン欠乏症（ＡＧＨＤ）を処置する方法であって、前記処置が、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する前記成人患者に投与するステップを含み、前記用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【請求項２】
前記投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮ末端からＣ末端への配置で、第１のＸＴＥＮおよび第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、前記ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、前記第１のＸＴＥＮおよび前記第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記処置が、最初の投与から少なくとも約６ヶ月間続く、請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】
前記処置が、最初の投与から少なくとも約１２ヶ月間続く、請求項１から３に記載の方法。
【請求項６】
前記第１のＸＴＥＮおよび前記第２のＸＴＥＮが、配列番号１の前記Ｃ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１の前記Ｎ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、皮下投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、投与後に約−２．０〜約２．０の間の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、約−２．０超、約−１．５超、約−１．０超、約−０．５超、約０超、約０．５超、約１．０超および約１．５超からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
用量が、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、前記患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性ではなく、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
成人患者におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、前記処置が、
（ａ）（ｉ）経口エストロゲンを受けている女性以外の全対象に対する２０ｍｇまたは（ｉｉ）経口エストロゲンを受けている女性に対する４０ｍｇから選択される用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する前記成人患者に投与するステップと、
（ｂ）ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量の投与の初期投薬期間の間に前記患者から得られる血漿または血清試料におけるＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）をモニターするステップと、
（ｃ）前記初期投薬期間の間に観察される前記ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳに基づき、その後の投薬期間にわたって投与されるｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質のその後の用量を決定するステップと
を含み、前記用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【請求項１８】
前記投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮ末端からＣ末端への配置で、第１のＸＴＥＮおよび第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、前記ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、前記第１のＸＴＥＮおよび前記第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１７から１９に記載の方法。
【請求項２１】
維持用量が達成されるまで、５ｍｇ／投与〜５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量を投与するステップを含む、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記維持用量が、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、−２．０〜２．０  ＳＤＳの間に前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記維持用量が、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、−１．５〜２．０  ＳＤＳの間に前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記維持用量が、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、０〜２．０  ＳＤＳの間に前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、皮下投与される、請求項１７から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記維持用量が、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、前記患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、請求項１７から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＡＧＨＤ患者が、経口エストロゲンを受けておらず、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、請求項１７から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、請求項１７から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、請求項１７から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
成人患者におけるＡＧＨＤの処置のための方法であって、
約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人に投与するステップを含み、前記初期用量および前記複数のその後の用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【請求項３３】
前記投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮ末端からＣ末端への配置で、第１のＸＴＥＮおよび第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、前記ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、前記第１のＸＴＥＮおよび前記第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記複数のその後の用量が、投与後７日間、−２．０〜２．０  ＳＤＳの間に前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、請求項３２から３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記複数のその後の用量が、投与後７日間、−１．５〜２．０  ＳＤＳの間に前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記複数のその後の用量が、投与後７日間、０〜２．０  ＳＤＳの間に前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記用量が、皮下投与される、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記初期用量または前記複数の用量のいずれかのどちらかが、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記複数のその後の用量が、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、前記患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、請求項３２から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記初期用量または前記複数の用量のいずれかのどちらかが、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、請求項３２から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性ではなく、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記初期用量または前記複数の用量のいずれかのどちらかが、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、請求項３２から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記初期用量または前記複数の用量のいずれかのどちらかが、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、請求項３２から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記初期用量または前記複数の用量のいずれかのどちらかが、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、請求項３２から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
成人患者におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、前記処置が、
（ａ）（ｉ）経口エストロゲンを受けている女性以外の全対象に対する２０ｍｇまたは（ｉｉ）経口エストロゲンを受けている女性に対する４０ｍｇから選択される初期用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する前記成人患者に投与するステップと、
（ｂ）維持用量が達成されるまで、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の１つまたは複数のその後の投薬量を減少または増加させるステップであって、前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、投与後の２回の継続的投薬後７日間、約−２．０〜約２．０の間である場合、前記維持用量が達成される、ステップと、
（ｃ）複数のその後の維持用量を投与するステップと
を含み、前記初期用量、前記１つまたは複数のその後の用量、および前記複数のその後の維持用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【請求項４６】
前記投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮ末端からＣ末端への配置で、第１のＸＴＥＮおよび第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、前記ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、前記第１のＸＴＥＮおよび前記第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記維持用量が、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−２．０〜約２．０の間に前記患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、請求項４５から４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記維持用量が、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＡＧＨＤ患者が、経口エストロゲンを受けておらず、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記維持用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記維持用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の前記維持用量が、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）は、小児および成人で起こり、種々の遺伝的、新生物性、炎症性、外傷性および医原性の原因による。ＧＨＤの帰結は、欠乏症の重症度および欠乏症が起こる年齢に依存するであろう。無処置の小児期発症ＧＨＤを有する対象は、著しい成長不全を有し、多くの実例において５フィートに著しく満たない成人身長を達成するであろう。加えて、骨石灰化減少、除脂肪体重減少および体脂肪量増加を伴う異常な体組成が見られる。小児では、外因的組換え成長ホルモン（ｒｈＧＨ）による処置は、正常な体組成を促進し、加速されたまたは「追い上げ」成長の期間を開始し、これは、若年齢で始まった場合、正常な成人身長の達成を可能にする。ＧＨＤはまた、成人における十分に認識された臨床症候群である。成人では、ＧＨＤは、小児期発症状態の継続となり得る、または成人期における下垂体への損傷に起因し得る。成人ＧＨＤ症候群の徴候は、有害心血管イベントのリスク増加、運動能力減少およびクオリティ・オブ・ライフ減少をもたらす、変更された体組成（減少した筋量、増加した体脂肪量、骨減少症）、グルコースおよび脂質代謝の変更を含む。
【０００２】
現在、小児または成人におけるＧＨＤに対する予防的処置は存在しない。成長ホルモン（ＧＨ）補充療法は、ＧＨＤを有する成人における体組成、脂質代謝、骨代謝およびクオリティ・オブ・ライフにプラスの影響をもたらす。ｒｈＧＨの毎日の皮下投薬は、ＧＨの不十分な内在性分泌の補充のための現在承認されている治療法である。ｒｈＧＨの投薬は典型的に、患者の体重に基づく。毎日の注射は、課題となる場合があり、毎日のｒｈＧＨ投与による服薬遵守の欠如は、一般的であり、処置効果の損失をもたらし得る。その上、多くの成人ＧＨＤ患者は、毎日の注射の重荷のために、治療法を開始しないことを選び、これにより、ＧＨＤに伴う心血管代謝リスクを軽減する機会を失う。長時間作用性ｒｈＧＨは、より少ない注射、服薬遵守増強および処置成績改善の達成の可能性を提供する。よって、服薬遵守の欠如は、処置の利益の達成に対する重要な障壁である。
【０００３】
よって、ＧＨＤ成人における代替処置を開発して、このような服薬遵守およびアドヒアランス問題ならびに付随する処置効果損失を回避し得る毎日の投薬の代替をもたらす必要がある。ＶＲＳ−３１７（配列番号１、図１）は、現在承認されている成長ホルモン薬を改善するように設計された新規融合タンパク質（Ｍ．Ｗ．１１９ｋＤａ）であり、ＮおよびＣ末端にアミノ酸配列（ＸＴＥＮ）が取り付けられたｒｈＧＨからなる。ＶＲＳ−３１７は、現在利用できる治療法よりも長い期間、活性薬物レベルを維持するように設計されている。ＶＲＳ−３１７に関する組成物および方法は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第８，７０３，７１７号、米国特許出願公開第２０１４−０１６２９４９号およびＷＯ／２０１４／１６４５６８（米国特許出願公開第２０１６−０１５８３２１号）に記載されている。一部の実施形態では、現在承認されている成長ホルモン薬を改善するように設計された新規融合タンパク質は、ＶＲＳ−３１７の生物学的活性を保持し、配列番号１に対して少なくとも約８０％、あるいは、少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第８，７０３，７１７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１４／０１６２９４９号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１４／１６４５６８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）治療法のための方法、組成物、装置およびキットを提供する。
【０００６】
組成物、キット、装置および方法の態様および実施形態は、下の段落に表記されている。
【０００７】
一実施形態では、本開示は、成人患者におけるヒトの成人成長ホルモン欠乏症（ＡＧＨＤ）を処置する方法であって、処置が、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量のヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人患者に投与するステップを含み、用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法を提供する。別の実施形態では、投与するステップは、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である。別の実施形態では、処置は、最初の投与から少なくとも約６ヶ月間続く。別の実施形態では、処置は、最初の投与から少なくとも約１２ヶ月間続く。別の実施形態では、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、皮下投与される。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、患者は、投与後に約−２．０〜約２．０の間の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する。別の実施形態では、ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳは、約−２．０超、約−１．５超、約−１．０超、約−０．５超、約０超、約０．５超、約１．０超および約１．５超からなる群から選択される。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、用量は、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性ではなく、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ��投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１未満のまたはそれに等しい（less  or  equal  than）ベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である。
【０００８】
一実施形態では、本開示は、成人患者におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、処置が、（ａ）（ｉ）経口エストロゲンを受けている女性以外の全対象に対する２０ｍｇまたは（ｉｉ）経口エストロゲンを受けている女性に対する４０ｍｇから選択される用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人患者に投与するステップと、（ｂ）ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量の投与の初期投薬期間の間に患者から得られる血漿または血清試料におけるＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）をモニターするステップと、（ｃ）初期投薬期間の間に観察されるＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳに基づき、その後の投薬期間にわたって投与されるｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質のその後の用量を決定するステップとを含み、用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法を提供する。別の実施形態では、投与するステップは、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、方法は、維持用量が達成されるまで、５ｍｇ／投与〜５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量を投与するステップを含む。別の実施形態では、維持用量は、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、−２．０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である。別の実施形態では、維持用量は、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、−１．５〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である。別の実施形態では、維持用量は、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、皮下投与される。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、維持用量は、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ��投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性ではなく、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である。
【０００９】
一実施形態では、本開示は、成人患者におけるＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人に投与するステップを含み、初期用量および複数のその後の用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法を提供する。別の実施形態では、投与するステップは、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である。別の実施形態では、複数のその後の用量は、投与後７日間、−２．０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である。別の実施形態では、複数のその後の用量は、投与後７日間、−１．５〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である。別の実施形態では、複数のその後の用量は、投与後７日間、０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、皮下投与される。別の実施形態では、前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または前記複数の用量のいずれかのどちらかは、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、複数のその後の用量は、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかは、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性ではなく、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかは、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６���ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかは、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかは、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である。
【００１０】
一実施形態では、本開示は、成人患者におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、処置が、（ａ）（ｉ）経口エストロゲンを受けている女性以外の全対象に対する２０ｍｇまたは（ｉｉ）経口エストロゲンを受けている女性に対する４０ｍｇから選択される初期用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人患者に投与するステップと、（ｂ）維持用量が達成されるまで、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の１つまたは複数のその後の投薬量を減少または増加させるステップであって、患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、投与後の２回の継続的投薬後７日間、約−２．０〜約２．０の間である場合、前記維持用量が達成される、ステップと、（ｃ）複数のその後の維持用量を投与するステップとを含み、初期用量、１つまたは複数のその後の用量、および複数のその後の維持用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法を提供する。別の実施形態では、投与するステップは、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である。別の実施形態では、維持用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−２．０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量は、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、エストロゲン療法中の女性ではなく、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量は、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量は、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与���間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ＡＧＨＤ患者は、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量は、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である。
参照による組み込み
【００１１】
本明細書で言及されているあらゆる刊行物、特許および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれていると特にかつ個々に示されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質（ｈＧＨ配列に下線を引き、太字で示す）であるＶＲＳ−３１７（配列番号１）のアミノ酸配列を提示する。
【００１３】
【図２】図２ａおよび図２ｂは、投薬間隔における平均ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを示す。図２ａは、コホート１およびコホート２の各月における異なる時点での平均ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを示す。標的ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ範囲に灰色の陰影を付ける。図２ｂは、コホート１およびコホート２における１ヶ月目、１日目からのＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳの平均変化を示す。
【００１４】
【図３】図３は、維持用量中の対象の平均±ＳＤ  ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを示す。標的ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ範囲に灰色の陰影を付ける。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の実施形態を記載する前に、斯かる実施形態が、単なる一例として提示されており、本発明の実施において、本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替を用いることができることを理解されたい。そこで、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多数の変種、変化および置換を思い付くであろう。
【００１６】
他に規定がなければ、本明細書に使用されているあらゆる技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意義を有する。本発明の実施または検査において、本明細書に記載されているものと同様のまたは均等な方法および材料を使用することができるが、適した方法および材料を下に記載する。矛盾が生じる場合、定義を含む特許明細書が優先されるであろう。加えて、材料、方法および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。そこで、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多数の変種、変化および置換を思い付くであろう。
定義
【００１７】
本明細書において、他に明記されていなければ、次の用語は、それに起因する意義を有する。
【００１８】
明細書および特許請求の範囲に使用されている通り、文脈がそれ以外を明らかに指示しない限り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、複数の参照を含む。例えば、用語「１つの細胞（a  cell）」は、それらの混合物を含む複数の細胞を含む。
【００１９】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、いずれかの長さのアミノ酸のポリマーを指すように本明細書において互換的に使用されている。ポリマーは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断されていてよい。これらの用語は、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識構成成分とのコンジュゲーション等の他のいずれかの操作によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。
【００２０】
本明細書において、用語「アミノ酸」は、グリシンおよびＤまたはＬ光学異性体の両方、ならびにアミノ酸アナログおよびペプチド模倣物が挙げられるがこれらに限定されない、天然および／または非天然または合成アミノ酸のいずれかを指す。標準一文字または三文字コードが、アミノ酸の命名に使用される。
【００２１】
タンパク質の「断片」は、本明細書において、治療および／または生物学的活性の少なくとも一部分を保持する、ネイティブ生物学的活性タンパク質のトランケート型である。タンパク質の「バリアント」は、本明細書において、生物学的活性タンパク質の治療および／または生物学的活性の少なくとも一部分を保持する、ネイティブ生物学的活性タンパク質に対して配列相同性を有するタンパク質である。例えば、バリアントタンパク質は、参照生物学的活性タンパク質と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のアミノ酸配列同一性を共有することができる。本明細書において、用語「生物学的活性タンパク質部分」は、例えば、部位特異的突然変異誘発、挿入によって計画的に、または突然変異により偶発的に修飾されたタンパク質を含む。
【００２２】
「コンジュゲートされた」、「連結された」、「融合された」および「融合」は、本明細書において互換的に使用されている。これらの用語は、化学的コンジュゲーションまたは組換え手段を含むいずれの手段によるかにかかわらず、２個またはそれよりも多い化学的な要素または構成成分を一体に接合することを指す。例えば、プロモーターまたはエンハンサーは、コード配列の転写に影響するのであれば、このコード配列に作動可能に連結されている。一般に、「作動可能に連結された」は、連結されているＤＮＡ配列が、近接しており、リーディングフェーズ内またはインフレームにあることを意味する。「インフレーム融合」は、本来のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の正確な読み枠を維持する様式で、２個またはそれよりも多いＯＲＦを接合して、連続したより長いＯＲＦを形成することを指す。よって、その結果得られる組換え融合タンパク質は、本来のＯＲＦにコードされるポリペプチドに対応する２個またはそれよりも多いセグメントを含有する単一のタンパク質である（このセグメントは、本来は、通常このように接合されていない）。
【００２３】
ポリヌクレオチドに適用される場合の「組換え」は、ポリヌクレオチドが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏクローニング、制限および／またはライゲーションステップ、ならびに宿主細胞において潜在的に発現され得る構築物をもたらす他の手順の様々な組合せの産物であることを意味する。
【００２４】
「相同性」または「相同」は、２種もしくはそれよりも多いポリヌクレオチド配列または２種もしくはそれよりも多いポリペプチド配列の間の配列類似性または互換性を指す。ＢｅｓｔＦｉｔ等のプログラムを使用して、２種の異なるアミノ酸配列の間の配列同一性、類似性または相同性を決定する場合、デフォルト設定を使用することができる、またはｂｌｏｓｕｍ４５もしくはｂｌｏｓｕｍ８０等の適切なスコアリングマトリックスを選択して、同一性、類似性もしくは相同性スコアを最適化することができる。好ましくは、相同なポリヌクレオチドは、本明細書に定義されているストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、これらの配列に対して少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％、より好ましくは９７％、より好ましくは９８％、さらにより好ましくは９９％の配列同一性を有するポリヌクレオチドである。
【００２５】
用語「ストリンジェントな条件」または「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」は、他の配列よりも検出できるほどに大きい程度（例えば、バックグラウンドの少なくとも２倍）まで、ポリヌクレオチドがその標的配列にハイブリダイズするであろう条件の参照を含む。一般に、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、一部には、洗浄ステップが行われる温度および塩濃度の参照により表現される。典型的には、ストリンジェントな条件は、塩濃度が、ｐＨ７．０〜８．３における約１．５Ｍ未満のＮａイオン、典型的には約０．０１〜１．０Ｍ  Ｎａイオン濃度（または他の塩）であり、温度が、短いポリヌクレオチド（例えば、１０〜５０ヌクレオチド）では少なくとも約３０℃であり、長いポリヌクレオチド（例えば、５０ヌクレオチド超）では少なくとも約６０℃である条件となるであろう  −  例えば、「ストリンジェントな条件」は、５０％ホルムアミド、１Ｍ  ＮａＣｌ、１％ＳＤＳ中、３７℃におけるハイブリダイゼーションと、それぞれ０．１×ＳＳＣ／１％ＳＤＳ中、６０℃〜６５℃における１５分間の３回の洗浄とを含むことができる。あるいは、約６５℃、６０℃、５５℃または４２℃の温度を使用することができる。ＳＳＣ濃度は、約０．１〜２×ＳＳＣに変動することができ、ＳＤＳは、約０．１％で存在する。斯かる洗浄温度は典型的に、定義されるイオン強度およびｐＨにおける特異的配列の熱融点よりも約５℃〜２０℃低くなるように選択される。Ｔｍは、標的配列の５０％が、完全にマッチしたプローブにハイブリダイズする温度（定義されたイオン強度およびｐＨ下で）である。Ｔｍを計算するための方程式および核酸ハイブリダイゼーションのための条件は、周知であり、Sambrook,  J.ら（１９８９年）Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual、第２版、１〜３巻、Cold  Spring  Harbor  Press、Plainview  N.Y.；特に、２巻および９章を参照、に見出すことができる。典型的には、ブロッキング試薬が、非特異的ハイブリダイゼーションのブロッキングに使用される。斯かるブロッキング試薬は、例えば、約１００〜２００μｇ／ｍｌの剪断され変性されたサケ精子ＤＮＡを含む。約３５〜５０％ｖ／ｖ濃度のホルムアミド等の有機溶媒が、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリダイゼーションのため等、特定の環境下で使用される場合もある。これらの洗浄条件における有用な変種は、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【００２６】
ポリヌクレオチド配列に適用される場合の用語「パーセント同一性」および「％同一性」は、規格化されたアルゴリズムを使用して整列された少なくとも２種のポリヌクレオチド配列の間の残基マッチのパーセンテージを指す。斯かるアルゴリズムは、２種の配列の間のアライメントを最適化するために、規格化された再現性のある仕方で、比較されている配列にギャップを挿入することができ、したがって、この２種の配列のより有意義な比較を達成することができる。パーセント同一性は、定義されるポリヌクレオチド配列全体の長さにわたって測定することができる、またはより短い長さにわたって、例えば、より大きい定義されるポリヌクレオチド配列から得られる断片、例えば、少なくとも４５、少なくとも６０、少なくとも９０、少なくとも１２０、少なくとも１５０、少なくとも２１０または少なくとも４５０個の近接残基の断片の長さにわたって測定することができる。斯かる長さは、単に例示的であり、表、図または配列表における、本明細書に示す配列によって支持されるいずれかの断片長を使用して、パーセンテージ同一性を測定することができる長さを表すことができることが理解される。
【００２７】
本明細書で同定されるポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列を整列し、必要に応じてギャップを導入して、最大パーセント配列同一性を達成した後に、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮することなく、第２の参照ポリペプチド配列またはその一部分のアミノ酸残基と同一である、問い合わせ配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアライメントは、当業者の技能範囲内の様々な仕方で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公開されているコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較されている配列の全長にわたる最大アライメントの達成に必要とされるいずれかのアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。パーセント同一性は、定義されるポリペプチド配列全体の長さにわたって測定することができる、またはより短い長さにわたって、例えば、より大きい定義されるポリペプチド配列から得られる断片、例えば、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７０または少なくとも１５０個の近接残基の断片の長さにわたって測定することができる。斯かる長さは、単に例示的であり、表、図または配列表における、本明細書に示す配列によって支持されるいずれかの断片長を使用して、パーセンテージ同一性を測定することができる長さを表すことができることが理解される。
【００２８】
用語「ｔ１／２」は、本明細書において、ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算される末端半減期を意味する。Ｋｅｌは、対数濃度ｖｓ．時間曲線の末端直線部分の直線回帰によって計算される末端排出速度定数である。半減期は典型的に、生体内に堆積された投与された物質の含量の半分が、正常な生物学的過程によって代謝または排出されるのに要求される時間を指す。用語「ｔ１／２」、「末端半減期」、「排出半減期」および「循環半減期」は、本明細書において互換的に使用されている。
【００２９】
本明細書における目的のための「活性」は、対応するネイティブ生物学的活性タンパク質のものと一貫した、融合タンパク質の構成成分の作用または効果を指し、「生物学的活性」は、受容体結合、アンタゴニスト活性、アゴニスト活性または細胞もしくは生理的応答が挙げられるがこれらに限定されない、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的機能または効果を指す。
【００３０】
本明細書において、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「寛解する」は、本明細書において互換的に使用されている。これらの用語は、治療利益および／または予防利益が挙げられるがこれらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療利益とは、処置されている根底にある障害の根絶または寛解を意味する。また、治療利益は、対象が根底にある障害を依然として患っている場合があるにもかかわらず、対象において改善が観察されるような、根底にある障害に関連する生理学的症状のうち１種または複数の根絶または寛解により達成される。予防利益のため、組成物は、この疾患の診断がなされていない場合であっても、特定の疾患の発症リスクがある対象に、または疾患の生理学的症状のうち１種もしくは複数を報告する対象に投与することができる。
【００３１】
「治療効果」は、本明細書において、生物学的活性タンパク質によって保有される抗原性エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力以外の、本開示の融合ポリペプチドに起因する、ヒトもしくは他の動物における疾患の治癒、軽減、寛解もしくは予防、またはヒトもしくは動物の身体的もしくは精神的福祉を増強するその他が挙げられるがこれらに限定されない、生理的効果を指す。治療有効量の決定は、特に、本明細書に提供されている詳細な開示を踏まえて、十分に当業者の技能範囲内である。
【００３２】
用語「治療有効量」および「治療有効用量」は、本明細書において、１または反復用量で対象に投与された場合に、疾患状況または状態のいずれかの症状、態様、測定されるパラメータまたは特徴にいずれかの検出可能で有益な効果を有することができる、単独での、または融合タンパク質組成物の一部としての、生物学的活性タンパク質の量を指す。斯かる効果は、有益であることが絶対的である必要はない。例えば、斯かる効果は、前記患者の身長の増加を伴うことができる。
【００３３】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の医薬組成物中の成分を指す。薬学的に許容される担体として、バッファー、賦形剤、安定剤または保存料が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３４】
用語「治療有効用量レジメン」は、本明細書において、単独での、または融合タンパク質組成物の一部としての、生物学的活性タンパク質の継続的に投与される用量のためのスケジュールを指し、用量は、疾患状況または状態のいずれかの症状、態様、測定されるパラメータまたは特徴に持続的で有益な効果をもたらすような治療有効量で与えられる。
Ｉ）．一般技法
【００３５】
本開示の様々な実施形態の実施は、他に断りがなければ、当業者の技能範囲内である、免疫学、生化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、ゲノミクスおよび組換えＤＮＡの従来技法を用いる。例えば、それらの内容全体を参照により本明細書に組み込む、Sambrook,  J.ら「Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual」、第３版、Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press、２００１年；「Current  protocols  in  molecular  biology」、F.  M.  Ausubelら編、１９８７年；「Methods  in  Enzymology」シリーズ、Academic  Press、San  Diego,  CA.；「PCR  2:a  practical  approach」、M.J.  MacPherson、B.D.  HamesおよびG.R.  Taylor編、Oxford  University  Press、１９９５年；「Antibodies,  a  laboratory  manual」、Harlow,  E.およびLane,  D.編、Cold  Spring  Harbor  Laboratory、１９８８年；「Goodman  &  Gilman's  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics」、第１１版、McGraw-Hill、２００５年；ならびにFreshney,  R.I.「Culture  of  Animal  Cells:  A  Manual  of  Basic  Technique」、第４版、John  Wiley  &  Sons,  Somerset,  NJ、２０００年を参照されたい。
ＩＩ）．成長ホルモン
【００３６】
本発明は、ヒト成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）治療法のための改善された治療レジメンに関する。特に、本発明は、ＧＨＤ患者へのヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質の投与のための方法に関する。したがって、一態様では、本発明は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質によりＧＨＤを処置する方法に関する。
（ａ）成長ホルモンタンパク質
【００３７】
「成長ホルモン」または「ＧＨ」は、成長ホルモンタンパク質ならびにその種および配列バリアントを意味し、そのようなものとして、ヒトＧＨの１９１単鎖アミノ酸の配列が挙げられるがこれに限定されない。ＧＨは、ネイティブ全長タンパク質となることができる、またはネイティブタンパク質の生物学的活性の少なくとも一部分を保持するトランケートされた断片もしくは配列バリアントとなることができる。脳下垂体に由来するヒトＧＨ（以後「ｈＧＨ」）の２種の公知の型が存在する：そのうち一方は、約２２，１２９ダルトンの分子量を有し（２２ｋＤ  ｈＧＨ）、他方は、約２０，０００ダルトンの分子量を有する（２０ｋＤ  ｈＧＨ）。２０ｋＤ  ＨＧＨは、２２ｋＤ  ｈＧＨの３２番目〜４６番目由来の１５アミノ酸残基が失われていることを除いて、１９１アミノ酸からなる２２ｋＤ  ｈＧＨの配列に対応するアミノ酸配列を有する。いくつかの報告は、２０ｋＤ  ｈＧＨが、２２ｋＤ  ｈＧＨよりも低いリスクおよびより高い活性を示すことが見出されたことを示した。本発明は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ組成物のための本明細書に開示されているＸＴＥＮとの融合パートナーとしての使用に適切であると、２２ｋＤ、２０ｋＤ  ｈＧＨ、ならびにこれらの種および配列バリアントならびにトランケートされた断片の使用を考慮する。ｈＧＨのためのクローニングされた遺伝子は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉにおいて分泌型で発現され（米国特許第４，８９８，８３０号；Chang,  C.  N.ら、Gene  ５５巻：１８９頁［１９８７年］）、そのＤＮＡおよびアミノ酸配列が報告された（Goeddelら、Nature、２８１巻：５４４頁［１９７９年］）；Grayら、Gene  ３９巻：２４７頁［１９８５年］）。
【００３８】
本発明は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ組成物における、ＧＨの生物学的活性もしくは生物学的機能の少なくとも一部分を保持する、および／またはＧＨ関連疾患、欠乏症、障害もしくは状態の予防、処置、媒介もしくは寛解に有用な、ＧＨ配列に対する相同性を有する配列、ヒト由来等の天然の配列断片および非天然配列バリアントの包含を考慮する。加えて、ヒトＧＨに相同なネイティブ配列は、ＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ等、標準相同性検索技法によって見出すことができる。
【００３９】
身体組織におけるＧＨの効果は一般に、アナボリックとして記載することができる。大部分の他のタンパク質ホルモンと同様に、ネイティブＧＨは、成長ホルモン受容体と称される特異的な原形質膜受容体と相互作用することにより作用する。ＧＨは、肝臓および他の組織に作用して、ＩＧＦ−Ｉの産生を刺激し、これは、ＧＨの成長促進効果の原因となり、また、産生される量を反映する。続いてＩＧＦ−Ｉは、骨芽細胞および軟骨細胞活性に刺激効果を有して、骨成長を促進する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている上文のネイティブＧＨの特性のうち少なくとも１種を示すｈＧＨ−ＸＴＥＮを提供する。
【００４０】
一実施形態では、対象組成物に取り込まれるＧＨは、自然で見出されるタンパク質に対応する配列を有する組換えポリペプチドである。別の実施形態では、ＧＨは、対応するネイティブＧＨの生物学的活性の少なくとも一部分を保持する、天然配列の配列バリアント、断片、ホモログまたは模倣物である。他の一実施形態では、ＧＨは、次のアミノ酸配列を含むヒトＧＨである：
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF（配列番号２）
【００４１】
ネイティブＧＨの生物学的活性の少なくとも一部分を保持する、ファミリー間で個々の突然変異をシャッフルすることにより構築されたいずれかのヒトＧＨ配列または相同誘導体は、本発明の融合タンパク質に有用となり得る。ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質に取り込まれ得るＧＨは、配列番号２に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を示すタンパク質を含むことができる。一部の実施形態では、本発明は、配列番号２に対して少なくとも約９０％、あるいは少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性であるｈＧＨバリアントの使用を含む。一部の実施形態では、本発明は、配列番号２に対して少なくとも約９５％、あるいは少なくとも約９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性であるｈＧＨバリアントの使用を含む。
ＩＩＩ）．ＧＨＤを処置するためのヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ融合タンパク質組成物
【００４２】
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）は、典型的には睡眠中に起こる、数分間〜数時間持続する間欠性パルスとしてヒト下垂体前葉から天然に分泌される。アナボリックおよび成長過程を促進するために、ｈＧＨは、ｈＧＨ受容体に結合して、ＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子）、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）およびＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）経路が関与するシグナリング過程を開始する。
【００４３】
インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）遺伝子発現は、循環中へのＩＧＦ−Ｉの分泌をもたらすｈＧＨ受容体シグナリングから活性化される。ｈＧＨは、特有の生物学的作用を保持するが、ＩＧＦ−Ｉは、ｈＧＨの成長促進効果のための主要メディエータである。そのようなものとして、ＩＧＦ−Ｉは、ｒｈＧＨ投与に対する応答のための主要薬力学（ＰＤ）マーカーとしても機能する。循環中では、ＩＧＦ−Ｉは、インスリン様増殖因子結合タンパク質−３（ＩＧＦＢＰ−３）および酸に不安定なサブユニット（ＡＬＳ）と複合体を形成する。ＩＧＦＢＰ−３およびＡＬＳ発現の両方はまた、ｈＧＨ受容体活性化によって調節される。
【００４４】
毎日のｒｈＧＨ療法は、健康個体におけるＧＨの典型的な内在性拍動性放出を模倣しない。しかし、ｒｈＧＨの毎日の注射は、３０年間超にわたって、ＧＨＤの処置のための安全かつ有効な治療法であることが実証された。ポンプによるｒｈＧＨの持続注入の臨床試験は、毎日のｒｈＧＨ注射により達成されるものに匹敵する代謝性効果、成長速度、およびＩＧＦ−Ｉ応答を実証する。ｒｈＧＨの持続注入は、６ヶ月間の成人ＧＨＤ患者および６ヶ月間のＧＨＤ小児における毎日のｒｈＧＨ療法と比較された。これらの試験は、安全性プロファイルおよびＩＧＦ−Ｉ応答における効果が、ｒｈＧＨの持続皮下注入または１日１回の皮下ｒｈＧＨ療法で処置された患者の間で有意に異ならなかったことを示した。したがって、ｒｈＧＨの持続および毎日の投与は、どちらも内在性分泌パターンに従わず、安全および効果的であると思われる。ＧＨＤのための予防的治療法は存在せず、他の処置モダリティのうち、有効であることが公知であるものはない。
【００４５】
本発明は、ＧＨＤ治療法のための改善された治療レジメンに関する。特に、本発明は、ＧＨＤを有する成人患者へのｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の投与のための方法に関する。一態様では、本発明における使用に適したｈＧＨ融合タンパク質は、本明細書に記載されている通り、また、それらの全体を参照により本明細書に組み込むSchellenbergerら、ＷＯ１０／１４４５０２Ａ２、ＷＯ１０／０９１１２２ならびに米国特許第８，６７３，８６０号および同第８，７０３，７１７号に開示されている通り、ヒト成長ホルモンポリペプチドおよび１個または複数のＸＴＥＮ配列を含む。
【００４６】
他の一態様では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、１個または複数の延長された組換えポリペプチド（「単数のＸＴＥＮ」または「複数のＸＴＥＮ」）に共有結合により連結された、ＧＨの全長配列または配列バリアントを含むＧＨの融合タンパク質である。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、図１に示すアミノ酸配列（配列番号１）またはその薬理学的活性バリアントを含む。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、表１から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００４７】
融合タンパク質ＶＲＳ−３１７は、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）と、これらそれぞれの全体を参照により本明細書に組み込むSchellenbergerら（２００９年）Nat  Biotechnol  ２７巻、１１８６〜９０頁、Schellenbergerら、ＷＯ１０／１４４５０２Ａ２、ＷＯ１０／０９１１２２ならびに米国特許第８，６７３，８６０号および同第８，７０３，７１７号に記載されている、ＸＴＥＮと称される２個の組換えポリペプチドとで構成されている。アミノ酸の２本の構造不定の親水性鎖であるＸＴＥＮドメインは、ｒｈＧＨの半減期延長をもたらす。ＶＲＳ−３１７の分子量は、１１８．９ｋＤａであり、ｒｈＧＨは、２２．１ｋＤａに寄与し、残りの質量は、ＸＴＥＮ構築物によって寄与される。ｒｈＧＨのＶＲＳ−３１７に対する質量比は、したがって、１：５．３７である。ＶＲＳ−３１７融合タンパク質のアミノ酸配列は、図１に提示されている。一部の実施形態では、現在承認されている成長ホルモン薬を改善するように設計された新規融合タンパク質は、ＶＲＳ−３１７の治療および／または生物学的活性の少なくとも一部分を保持し、配列番号１に対して少なくとも約８０％、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００４８】
いかなる理論に限定されることも意図しないが、Ｎ末端ＸＴＥＮドメインは、ｒｈＧＨの流体力学直径および分子量を増加させて、腎臓濾過を低下させることにより、ｒｈＧＨの半減期延長を可能にする。ｒｈＧＨのＮ末端、Ｃ末端または両末端におけるＸＴＥＮドメインは、受容体媒介性クリアランスを遅延させることにより、ｒｈＧＨの半減期延長を可能にすることもできる。ＶＲＳ−３１７は、毎日のｒｈＧＨ注射の長時間作用性代替として開発されている。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列であり、第１および／または第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端およびＮ末端ＸＴＥＮドメインに対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列である。
【表１Ａ−１】
2019525931.tif 000003
【表１Ａ−２】
2019525931.tif 000004
【００４９】
表１に提示されている例示的ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質のさらなる特徴付けは、その全体を参照により本明細書に組み込むSchellenbergerら、ＷＯ１０／１４４５０２Ａ２および米国特許第８，７０３，７１７号の実施例（例えば、実施例２７〜３５）に見出すことができる。
【００５０】
対象組成物のＧＨは、その対応する核酸およびアミノ酸配列と共に、当技術分野で周知であり、記載および配列は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｄａｔａｂａｓｅｓ（例えば、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ（ＵｎｉＰｒｏｔ）等の公開データベース、およびＧｅｎＳｅｑ（例えば、Ｄｅｒｗｅｎｔ）等の有料データベースで入手することができる。ポリヌクレオチド配列は、所与のＧＨをコードする野生型ポリヌクレオチド配列となることができる（例えば、全長または成熟のいずれか）、または場合によっては、配列は、野生型ポリヌクレオチド配列のバリアントとなることができる（例えば、野生型生物学的活性タンパク質をコードするポリヌクレオチドであって、そのＤＮＡ配列が、例えば、特定の種における発現のために最適化された、ポリヌクレオチド；または部位特異的突然変異体もしくはアレルバリアント等、野生型タンパク質のバリアントをコードするポリヌクレオチド）。当技術分野で公知の方法を使用して、および／または本明細書に提供されており、その全体を参照により本明細書に組み込むSchellenbergerら、ＷＯ１０／１４４５０２Ａ２および米国特許第８，７０３，７１７号の実施例により十分に記載されているガイダンスおよび方法と併せて、ＧＨの野生型もしくはコンセンサスｃＤＮＡ配列またはコドン最適化されたバリアントを使用して、本発明によって考慮される融合タンパク質構築物を作製することは、十分に当業者の技能範囲内である。
【００５１】
本発明のｈＧＨ−ＸＴＥＮにおける包含のためのＧＨは、生物学的、治療的、予防的もしくは診断的な関心もしくは機能の、または対象に投与されると、成長、成長ホルモン欠乏症もしくは欠損症に関連する疾患、障害もしくは状態の媒介もしくは予防もしくは寛解に有用な、いずれかの成長ホルモンまたは配列バリアントを含む。ネイティブＧＨと比較した、薬物動態パラメータの増加、溶解性増加、安定性増加またはその他の薬学的もしくは薬力学的特性増強が探索される、または末端半減期の増加が、有効性、安全性を改善するであろう、または投薬頻度低下および／または患者服薬遵守改善をもたらすであろう、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質組成物が特に興味深い。よって、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質組成物は、例えば、ＸＴＥＮに連結されていないＧＨと比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏ曝露または対象に投与されたときにｈＧＨ−ＸＴＥＮが治療ウィンドウ内に残る長さを増加させることによる、生物活性ＧＨの治療有効性の改善を含む様々な目的を考慮して調製される。
【００５２】
一実施形態では、対象組成物に取り込まれるＧＨは、ヒト成長ホルモン等、自然で見出されるタンパク質に対応する配列を有する組換えポリペプチドとなることができる。一実施形態では、ＧＨは、次のアミノ酸配列を含むヒトＧＨである：
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF（配列番号２）
【００５３】
別の実施形態では、ＧＨは、ネイティブＧＨの生物学的活性の少なくとも一部分を保持する、天然配列の配列バリアント、断片、ホモログまたは模倣物である。非限定例では、ＧＨは、配列番号２のタンパク質配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列である。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含む。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列である。
ＶＩ）．本発明の組成物の使用
【００５４】
一態様では、本発明は、ヒト患者における「成長ホルモン欠乏症」または「ＧＨＤ」に有益な効果を達成するための方法を提供する。「成長ホルモン欠乏症」または「ＧＨＤ」は、本明細書において、成長ホルモンによる処置から利益を得るであろう、ヒト患者における疾患、欠乏症、障害または状態を指す。ＧＨＤは、ＧＨ欠乏症の根源（例えば、下垂体性ＧＨＤ、視床下部性ＧＨＤ、機能性ＧＨＤおよび特発性ＧＨＤ）に基づき分類される障害を含む。下垂体性または「古典的」ＧＨＤは、下垂体が、成長ホルモンを産生する能力がないことである。「視床下部性ＧＨＤ」は、視床下部による、適切に機能する下垂体にＧＨを産生するよう指示する神経内分泌メッセージングホルモン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の産生および／または伝達不全である；「機能性ＧＨＤ」は、下垂体のＧＨ産生、取り込みおよび／または利用不全に関する他のホルモンおよび代謝性機能の不全である。
【００５５】
一実施形態では、ＧＨＤを有するヒト患者は、成人である。ＧＨＤは、ＧＨ欠乏症が顕在化するようになったライフステージに基づき分類され得る「成人成長ホルモン欠乏症」または「ＡＧＨＤ」を含む。例えば、成人は、乳児期または小児期に始まった小児期発症ＧＨＤ（小児発症ＧＨＤおよび小児発症特発性ＧＨＤを含む）の継続であるＡＧＨＤを有することができる。小児期発症ＡＧＨＤの原因は、脳下垂体内またはその付近における発生異常；ＧＨの産生による遺伝的問題；プラダー・ウィリー症候群；ターナー症候群；正中顔面異常；および腫瘍、感染、放射線処置または重症頭部傷害による脳下垂体または周囲の区域に対する損傷を限定することなく含む。小児のときの脳腫瘍から生存した成人は、外科手術、頭蓋放射線照射または化学療法の効果により、ＧＨＤ発症リスクがある場合がある。
【００５６】
ＡＧＨＤは、成人で発症する、すなわち、小児のときにＧＨ欠乏であると診断されなかった成人発症ＧＨＤ（成人発症ＧＨＤおよび特発性成人発症ＧＨＤを含む）となる場合がある。成人発症ＡＧＨＤは、脳下垂体に対する損傷または外傷に起因し得る。損傷は典型的に、腫瘍（例えば、脳下垂体内のおよび／またはその周りの腫瘍；または視床下部内の腫瘍）に起因する。下垂体腫瘍は、腺を圧迫し得る、または神経系外科手術により腫瘍が除去される際に損傷が起こり得る。下垂体は、感染、血管疾患、重症頭部傷害、または頭頸部の腫瘍を処置するための頭蓋放射線照射もしくは化学療法によって損傷される場合もある。ＡＧＨＤは、成人で、出生時もしくは出生後直ぐに起こった外傷；中枢神経系感染；視床下部もしくは脳下垂体の腫瘍；浸潤性もしくは肉芽腫性疾患；頭蓋照射；外科手術；または特発性の原因に起因し得る。高齢者におけるＧＨＤは、クオリティ・オブ・ライフ減少、疲労および体組成の変更において顕在化するようになる。ＧＨ欠乏および下垂体機能低下成人における体組成、骨代謝および脂質プロファイルの異常は、正常老化の結果として起こるものとは別個のものである。ＡＧＨＤは、成人における先天性または後天性ＧＨ欠乏症と共に、ＧＨが利用され得る他のいずれかの成人徴候（対象における内在性成長ホルモンレベルが必ずしも欠乏していない場合を含む）を含む。
【００５７】
身体の成長に関与する大部分の過程は、複数のペプチドおよびホルモンによって調節され、斯かるペプチドおよびホルモンならびにこれらのアナログは、成長ホルモン関連疾患、障害および状態の処置における有用性を見出した。しかし、市販の成長ホルモンの使用は、斯かる疾患、障害および状態を患っている対象の管理において最適な成功に満たないものをもたらした。特に、用量最適化および投薬頻度は、成長ホルモン関連疾患および障害の処置において使用されるペプチドおよびホルモン生物製剤にとって重要である。安全かつ有効な投薬は、例えば、薬物の有効性、安全性および複合代謝に関する因子の複雑なセットの考慮および調整を要求する。成長ホルモンが、短い半減期を有する（例えば、皮下投与された場合、通常、４時間未満）という事実は、臨床利益を達成するために、高頻度（例えば、毎日の）投薬を必要とし、このことは、斯かる患者の管理に困難をもたらす。毎日のＧＨ注射による服薬非遵守は、処置効果の損失をもたらし得る。
【００５８】
一部の実施形態では、本発明は、その配列を図１に示す（配列番号１）長時間作用性ｒｈＧＨアナログ、ＶＲＳ−３１７の投与後にＧＨＤを有する成人における安全性および忍容性、ならびに標的範囲内のＩＧＦ−Ｉレベルを達成する能力の増強に関する。ＶＲＳ−３１７は、現在利用できる治療法よりも長い期間、活性薬物レベルを維持するように設計された治験用ｒｈＧＨアナログである。これは、成人および小児におけるＧＨＤの処置のために開発されている。
【００５９】
ＶＲＳ−３１７の最初のヒト試験は、実証されたＧＨＤを有する５０名の成人対象における５種の活性投薬群のランダム化プラセボ対照単一漸増用量試験であった。０．０５、０．１０、０．２０、０．４０または０．８０ｍｇ／ｋｇのＶＲＳ−３１７用量は、単一の皮下（ＳＣ）用量として与えた。５種の投薬治療群のそれぞれは、活性薬物にランダム化された８名の対象およびプラセボの２名の対象からなった。３０日間にわたる２１個の時点でＰＫおよびＰＤ決定のための血液試料を得た。ＩＧＦ−Ｉ曝露の振幅および持続時間は、ＶＲＳ−３１７用量に正比例した。ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳは、０．８０ｍｇ／ｋｇ群に関して平均およそ３週間正常化された。この群におけるＩＧＦ−Ｉの最大濃度までの時間は、５．１±２．０日間であった。安全性モニタリングを投薬後６０日間行った。
【００６０】
ＧＨＤを有する成人におけるＶＲＳ−３１７の単一用量は、安全かつ耐容性が良かった。重篤または予想外の有害事象（ＡＥ）は存在しなかった。注射部位に脂肪萎縮症または小結節形成は存在しなかった。実験室安全性シグナルは存在しなかった。全対象が試験を完了した。
【００６１】
単一のＶＲＳ−３１７用量は、用量依存性様式でＩＧＦ−Ｉの振幅および持続時間を安全に増加させた。単一の０．８０ｍｇ／ｋｇ用量後に、平均ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳは、平均３週間、治療範囲（−１．５０  ＳＤＳ超）内に維持された。０．８０ｍｇ／ｋｇにおいて、ＶＲＳ−３１７は、１３１時間の平均末端排出半減期（ｔ１／２）を有し、これは、承認された製品添付文書における毎日のｒｈＧＨの報告よりも３０〜６０倍長かった。遷延したＩＧＦ−Ｉ応答は、ＩＧＦ−Ｉへの有意義な過剰曝露なしで達成された。観察される安全性プロファイルと組み合わせた薬物動態学および薬力学は、安全かつ有効な毎月の投薬の潜在力を示す。
【００６２】
第２の試験において、試験において０．６〜１．０ｍｇ／ｋｇの初期出発用量を参加者に与え、その後の５用量は、毎月１用量与えた。本試験の結果は、驚いたことに、投薬開始および用量設定が、固定（ｍｇ）基盤でなされるべきであり、体重調整（ｍｇ／ｋｇ）基盤または患者の年齢に基づく必要はないことを示した。
【００６３】
よって、一実施形態では、本発明は、ヒト患者における成長ホルモン欠乏症の処置のための安全かつ有効な方法であって、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物をヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、患者は、成人である。別の実施形態では、患者は、成人成長ホルモン欠乏症（ＡＧＨＤ）を有する成人である。別の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンは、ｒｈＧＨアナログである。別の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物は、初期用量および複数のその後の用量としてヒト患者に投与される。別の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物は、初期投与後少なくとも約６ヶ月間または少なくとも約１２ヶ月間、複数の用量としてヒト患者に投与される。別の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンは、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与（すなわち、投与当たり約５ｍｇ〜投与当たり約５００ｍｇ）の間で投薬される。別の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物は、１ヶ月に１回（３０日間±２日間）、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）、１ヶ月に３回（１０日間±２日間）または１ヶ月に４回（７日間±２日間）投薬される。好まれる実施形態では、投与される長時間作用性成長ホルモンの投与当たりの用量は、ヒト患者の体重に基づかない。一実施形態では、投与される長時間作用性成長ホルモンの投与当たりの用量は、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物の以前の投与後に患者から得られる血漿または血清試料におけるＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）に基づく。好まれる実施形態では、長時間作用性成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質である。一実施形態では、ヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質は、ｒｈＧＨのＮ末端、Ｃ末端または両末端に１個または複数のＸＴＥＮ配列を含む。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ、ＧＨ−ＸＴＥＮまたはＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および／または第２のＸＴＥＮ配列に連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮ配列は、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインまたは表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する。
【００６４】
他の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性、あるいは８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または少なくとも約９９％または１００％の配列同一性を示す配列である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１のアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１のアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１のアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１のアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７１】
別の態様では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量は、有期または無期となり得る適した期間にわたって、定期的にヒト患者に投与される。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、毎週、２週間毎に、３週間毎にまたは毎月投与される。他の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回または１ヶ月に４回投与される。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、約７日毎、約１０日毎、約１４日毎、約２１日毎、約２８日毎または約３０日毎に投与される。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、毎日でなく投与される、または毎日でない用量である。
【００７２】
一部の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の投薬頻度は、１ヶ月に１回（３０日間±２日間）、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）、１ヶ月に３回（１０日間±２日間）または１ヶ月に４回（７日間±２日間）である。一部の実施形態では、投薬頻度は、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。好まれる実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。これらの実施形態は、初期用量に続く複数のその後の用量をさらに含み、複数のその後の用量は、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間であり、複数のその後の用量は、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の投薬頻度で投与される。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。これらの実施形態は、初期用量に続く複数のその後の用量をさらに含み、複数のその後の用量は、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間であり、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。これらの実施形態は、初期用量に続く複数のその後の用量をさらに含み、複数のその後の用量は、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間であり、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。これらの実施形態は、初期用量に続く複数のその後の用量をさらに含み、複数のその後の用量は、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間であり、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。
【００８１】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９５％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、方法を提供する。これらの実施形態は、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量をさらに含み、投薬頻度は、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。
【００８３】
本発明の方法は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質による処置後のヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルに関して有利である。高いＩＧＦ−Ｉは、がんのリスク因子であると考えられるため、高レベルの血液ＩＧＦ−Ｉは望ましくない（Svenssonら、J  Clin  Endocrin  Metab.、ｄｏｉ：１０．１２１０／ｊｃ．２０１２−２３２９として２０１２年９月２６日に電子出版）。ヒトにおけるＩＧＦ−Ｉ生成は、大部分は、ＧＨシグナリングの結果であり、ＩＧＦ−Ｉは、ＧＨ療法の際に観察されるアナボリック作用のための重要なメディエータである（Le  Roithら（２００１年）Endocr  Rev  ２２巻、５３〜７４頁）。したがって、ＩＧＦ−Ｉは、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質生物活性の重要な薬力学的マーカーである。実際に、ＧＨ（例えば、毎日のｒｈＧＨ療法）に対するＩＧＦ−Ｉ応答は、年齢および性別特異的規範的データの観点から解釈される（Vanceら（１９９９年）N  Engl  J  Med  ３４１巻、１２０６〜１６頁；Molitchら（２０１１年）J  Clin  Endocrinol  Metab  ９６巻、１５８７〜６０９頁）。解釈は、ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ）の使用により最も容易になされる。さらに、ＧＨ欠乏症を有する成人は、健康成人と同様に、ある範囲のベースラインＩＧＦ−Ｉ値を有する。したがって、０時点のベースラインに対して補正されたＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを使用して、ＩＧＦ−Ｉ応答における潜在的ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質用量効果を試験することができる。
【００８４】
一態様では、本発明は、ＧＨＤの処置方法であって、ヒト患者が、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の投与後に正常範囲にＩＧＦ−Ｉ応答（例えば、平均ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳによって測定される）を維持する、方法を提供する。ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳに関して、正常範囲は一般に、約−１．５〜約１．５の間であるが、約−２．０〜約２．０の間となることもできる。
【００８５】
約第１の値（例えば、−２．０）〜約第２の値（例えば、２．０）の間のＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳの参照がなされる場合、「第１の値」が、第１の値を含むことができ、「第２の値」が、第２の値を含むことができることに留意されたい。
【００８６】
一部の実施形態では、ヒト患者は、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物、好ましくは、ｈＧＨ−ＸＴＥＮを含む組成物の投与後に、約−２．０〜約２．０の間の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する。他の一実施形態では、ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳは、約−２．０超、約−１．５超、約−１．０超、約−０．５超、約０超、約０．５超、約１．０超および約１．５超からなる群から選択される。追加的な実施形態では、ヒト患者は、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物の用量の投与後に、前記血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを示し、投薬頻度は、１ヶ月に１回（３０日間±２日間）、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）、１ヶ月に３回（１０日間±２日間）または１ヶ月に４回（７日間±２日間）である。一部の実施形態では、投薬頻度は、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮの投与は、少なくとも約７日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約１６日間または少なくとも約２１日間、ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳの正常化をもたらす。
【００８７】
一部の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量のｈＧＨ−ＸＴＥＮの投与後に、少なくとも７日間、約−２．０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である。他の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、（ｉ）約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間；（ｉｉ）約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間；（ｉｉｉ）約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間；または（ｉｖ）約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、用量の投与後に、少なくとも１４日間、約−２．０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、皮下投与される。
【００８８】
追加的な一態様では、本発明は、ヒト患者におけるｈＧＨ療法の投薬を改善するための方法を提供する。一実施形態では、ｈＧＨ療法は、長時間作用性成長ホルモンを含む組成物、好ましくは、ｈＧＨ−ＸＴＥＮを含む組成物の投与を含む。別の態様では、本発明は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質でＡＧＨＤを有するヒト患者を処置する場合、その後の投薬期間にわたって投与されるｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質のその後の用量を決定する方法を提供する。「投薬期間」は、ある用量（例えば、初期用量）の投与と、ある用量（例えば、その後の用量）の次の連続的投与との間の時間を意味する。投薬期間は、１もしくは複数のさらに別の連続的用量（単数または複数）と共に変化することができる、または一定のままとなることができる。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、出発用量に続いて、各患者がその最適維持用量を達成するまで個々の患者毎に用量設定されるその後の用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮを、成長ホルモン欠乏症を有するヒト患者に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、ヒト患者は、ＡＧＨＤを有する成人である。
【００９０】
一部の実施形態では、前述の方法は、長時間作用性成長ホルモン、好ましくは、ｈＧＨ−ＸＴＥＮの初期用量の投与の初期投薬期間の間に患者から得られる血漿または血清試料におけるＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）をモニターするステップを含む。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、本方法は、初期投薬期間の間に観察されるＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳに基づき、その後の投薬期間にわたって投与されるｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質（または別の長時間作用性成長ホルモン）のその後の用量を決定するステップをさらに含む。追加的な一実施形態では、本方法は、その後の投薬期間にわたってその後の用量を投与するステップをさらに含む。他の一実施形態では、その後の用量は、その後の投薬期間における処置の有効性を改善する。別の実施形態では、その後の用量は、初期用量よりも高い、それよりも低いまたはそれに等しい。初期用量またはその後の用量は、本明細書に記載されている用量のいずれかとなることができる。追加的な一実施形態では、その後の投薬期間は、初期投薬期間よりも長い、それよりも短いまたはそれに等しい。
【００９１】
一部の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンの出発用量は、成人患者の体重、年齢および性別に関係なく選択される。一部の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンは、ｈＧＨ−ＸＴＥＮを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮの出発用量は、成人患者の体重、年齢および性別に関係なく選択される。一部の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮの出発用量は、（ｉ）経口エストロゲンを受けている女性以外の全対象に対する２０ｍｇまたは（ｉｉ）経口エストロゲンを受けている女性に対する４０ｍｇから選択される。ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、維持用量が達成されるまで用量設定される。一部の実施形態では、投薬頻度は、１ヶ月に１回（３０日間±２日間）、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）、１ヶ月に３回（１０日間±２日間）または１ヶ月に４回（７日間±２日間）である。一部の実施形態では、投薬頻度は、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。
【００９２】
一部の実施形態では、用量は、維持用量が達成されるまで、投薬７日後のＩＧＦ−Ｉレベルに基づき、各患者の個々のＩＧＦ−Ｉ応答に対して用量設定される。一部の実施形態では、維持用量は、２回の継続的投薬７日後時点の、−２．０〜２．０  ＳＤＳの間のＩＧＦ−Ｉ値である（８日目、ピークレベル）。一部の実施形態では、維持用量は、２回の継続的投薬７日後時点の、−１．０〜２．０  ＳＤＳの間のＩＧＦ−Ｉ値である（８日目、ピークレベル）。一部の実施形態では、維持用量は、２回の継続的投薬７日後時点の、−１．５〜２．０  ＳＤＳの間のＩＧＦ−Ｉ値である（８日目、ピークレベル）。一部の実施形態では、維持用量は、２回の継続的投薬７日後時点の、０〜２．０  ＳＤＳの間のＩＧＦ−Ｉ値である（８日目、ピークレベル）。
【００９３】
一部の実施形態では、用量は、表２に記載されている用量設定計画に従って用量設定される。一部の実施形態では、用量は、医療従事者（例えば、患者の医師）の臨床判断に基づき修飾することができる。一部の実施形態では、患者が、維持投薬（例えば、同じ用量で、標的範囲内の８日目の２回の継続的ＩＧＦ−Ｉ）を達成した後に、用量は、例えば、標的範囲（０〜２．０）内の８日目のＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持する目標により、医療従事者（例えば、患者の医師または医学的モニター臨床判断）に基づき修飾することができる。
【００９４】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。
【００９５】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。
【００９６】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）であり、さらに、前記量が、単一用量の融合タンパク質の投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間、約−１．５〜約１．５の間に対象の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、方法を提供する。
【００９９】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、患者がエストロゲンを受けている女性ではない場合は約２０ｍｇ、または患者がエストロゲンを受けている女性である場合は４０ｍｇの初期用量と、複数のその後の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、前記その後の用量が、維持用量を達成するように増加または減少され、患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、投与後に２回の継続的７日間、約−２．０〜約２．０の間である場合に、前記維持用量が達成され、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、維持用量が達成された後に、維持用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−２．０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。
【０１００】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、患者がエストロゲンを受けている女性ではない場合は約２０ｍｇ、または患者がエストロゲンを受けている女性である場合は４０ｍｇの初期用量と、複数のその後の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、前記その後の用量が、維持用量を達成するように増加または減少され、患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、投与後に２回の継続的７日間、約−１．５〜約２．０の間である場合に、前記維持用量が達成され、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、維持用量が達成された後に、維持用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−１．５〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。
【０１０１】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、患者がエストロゲンを受けている女性ではない場合は約２０ｍｇ、または患者がエストロゲンを受けている女性である場合は４０ｍｇの初期用量と、複数のその後の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、前記その後の用量が、維持用量を達成するように増加または減少され、患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、投与後に２回の継続的７日間、約０〜約２．０の間である場合に、前記維持用量が達成され、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、維持用量が達成された後に、維持用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−１．５〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、患者がエストロゲンを受けている女性ではない場合は約２０ｍｇ、または患者がエストロゲンを受けている女性である場合は４０ｍｇの初期用量と、複数のその後の用量で、配列番号１に表記されているアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、前記その後の用量が、維持用量を達成するように増加または減少され、患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、投与後に２回の継続的７日間、約１〜約２．０の間である場合に、前記維持用量が達成され、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、維持用量が達成された後に、維持用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性であるＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性であるＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性であるＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１５】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１６】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、エストロゲンを受けている女性ではないＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１１８】
一部の実施形態では、長時間作用性成長ホルモンの出発用量および用量設定は、患者ベースラインＩＧＦ−１レベルおよび／または疾患の持続時間に基づくことができる。一部の実施形態では、用量は、医療従事者（例えば、患者の医師）の臨床判断に基づき修飾することができる。好まれる実施形態では、長時間作用性成長ホルモンは、ｈＧＨ−ＸＴＥＮを含む。
【０１１９】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１２０】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１２１】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１２２】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間超、５年間超、１０年間超、１５年間超または１７年間超である。
【０１２３】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間またはそれに満たない。
【０１２４】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間またはそれに満たない。
【０１２５】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間またはそれに満たない。
【０１２６】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間またはそれに満たない。
【０１２７】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間またはそれに満たない。
【０１２８】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤの処置のための方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間の用量で、配列番号１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有するＡＧＨＤを有するヒト患者に投与するステップを含み、投薬頻度が、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である、方法を提供する。一部の実施形態では、用量は、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である。一部の実施形態では、ＡＧＨＤ患者に対する診断がなされてからの時間は、４年間またはそれに満たない。
【０１２９】
本方法のさらなる実施形態では、ヒト患者に投与されるｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の有効量は、少なくとも約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２８ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２ｍｇ、約３６ｍｇ、約４０ｍｇ、約４４ｍｇ、約４８ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２ｍｇ、約５６ｍｇ、約６０ｍｇ、約６４ｍｇ、約６８ｍｇ、約７０ｍｇ、約７２ｍｇ、約７６ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２ｍｇ、約８８ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２ｍｇ、約９６ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９６ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０４ｍｇ、約２０８ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１２ｍｇ、約２１６ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２４ｍｇ、約２２８ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３２ｍｇ、約２３６ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４４、約２４８ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇである。
【０１３０】
本発明の方法は、長時間作用性成長ホルモン（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質）の投与が、望ましくない高レベルのＩＧＦ−Ｉへの過剰曝露を伴わないまたはこれを代償としない、ヒト患者における観察可能なかつ遷延したＩＧＦ−Ｉ応答をもたらす（例えば、ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳによって測定される）という点において特定の利点を提供する。換言すると、ＩＧＦ−Ｉ応答は、例えば、１．５もしくはそれに満たないＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳまたは２．０もしくはそれに満たないＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳによって示される通り、現在の標準によって許容されると依然として考慮される、上昇したレベルで維持される。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は、成長ホルモン欠乏症を有するヒト患者における有益な効果を達成するための方法であって、治療有効量の長時間作用性成長ホルモン（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質）を対象に投与するステップを含み、前記投与が、ＡＧＨＤに関連する１種または複数の生化学的もしくは生理学的パラメータまたは臨床エンドポイントの改善をもたらす、方法を提供する。有効量は、ＡＧＨＤの有害効果の処置（例えば、治癒または重症度低下）の援助において有益な効果を生じる。
【０１３２】
本発明の方法は、所望のパラメータまたは臨床効果の達成および／または維持に十分な期間にわたる、連続的または継続的用量の治療有効量の長時間作用性成長ホルモン（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質）の、ヒト患者への投与を含み、斯かる継続的用量の治療有効量は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮの治療有効用量レジメン；すなわち、継続的に投与される用量の融合タンパク質組成物のスケジュールを確立し、用量は、治療有効量で与えられて、本明細書に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない、代謝性疾患状況または状態のいずれかの臨床兆候または症状、態様、測定されるパラメータまたは特徴に持続的で有益な効果をもたらす。本方法の一実施形態では、パラメータとして、ＩＧＦ−Ｉ濃度、ＩＧＦ−Ｉ／ＩＧＦＢＰ−３の比、ＩＧＦＢＰ３濃度、体重の変化、除脂肪体重、ボディ・マス・インデックスの変化、体脂肪量（脂肪（adipose  fat）／組織）、体幹脂肪（trunk  fat）、インスリン負荷に対する応答、軟骨細胞の分裂速度、軟骨細胞数、骨密度、骨年齢、骨成長、骨ターンオーバー、骨端軟骨板幅の増加、コレステロールの低下、トリグリセリドの低下、およびＬＤＬの低下が挙げられるがこれらに限定されない。追加的な一実施形態では、ヒト患者は、成人である。
【０１３３】
一実施形態では、医薬組成物は、治療有効用量で投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、投薬期間の長さにわたり、治療有効用量レジメン（本明細書に定義される通り）を使用した複数の継続的用量を使用して投与される。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、ヒト対象におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、図１に表記されているアミノ酸配列（配列番号１）を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有する対象に投与するステップを含み、前記用量が、融合タンパク質の投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ヒト対象におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、図１に表記されているアミノ酸配列（配列番号１）を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有する対象に投与するステップを含み、用量が、融合タンパク質の投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ヒト対象におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間の用量で、図１に表記されているアミノ酸配列（配列番号１）を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有する対象に投与するステップを含み、用量が、融合タンパク質の投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ヒト対象におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間の用量で、図１に表記されているアミノ酸配列（配列番号１）を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有する対象に投与するステップを含み、用量が、融合タンパク質の投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ヒト対象におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、約２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間の用量で、図１に表記されているアミノ酸配列（配列番号１）を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有する対象に投与するステップを含み、用量が、融合タンパク質の投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、方法を提供する。一部の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質用量は、融合タンパク質の投与後少なくとも１４日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は、ヒト対象におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、図１に表記されているアミノ酸配列（配列番号１）を有する有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物を、ＡＧＨＤを有する対象に投与するステップを含み、前記量が、約５ｍｇ／投与〜５００ｍｇ／投与の間であり、単一用量の融合タンパク質の投与後に頭痛、関節痛、筋肉痛、浮腫、悪心および筋肉疲労からなる群から選択される臨床的に有意なレベルの副作用を引き起こさない、対象のベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤスコアを少なくとも０．５上回る、対象の血漿ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤスコアの増加において有効である、方法を提供する。本明細書において、「臨床的に有意なレベルの副作用」は、副作用が、予想外ではない、または重篤有害事象ではないことを意味する。軽度かつ一過性の副作用は、頭痛、関節痛、筋肉痛、浮腫、悪心および筋肉疲労または成長ホルモンの投与に関連することが他の面で公知のもののうち１種であったとしても、臨床的に有意なレベルと考慮されないであろう。ＡＧＨＤを処置する方法の別の実施形態では、投与される量は、約１０ｍｇ／投与〜４００ｍｇ／投与の間である。ＡＧＨＤを処置する方法の別の実施形態では、投与される量は、２０ｍｇ／投与〜４００ｍｇ／投与の間である。ＡＧＨＤを処置する方法の別の実施形態では、投与される量は、約２０ｍｇ／投与〜３００ｍｇ／投与の間である。ＧＨＤを処置する方法の別の実施形態では、投与される量は、約２０ｍｇ／投与〜２５０ｍｇ／投与の間である。ＡＧＨＤを処置する方法の別の実施形態では、用量は、皮下投与される。ＡＧＨＤを処置する方法の別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む医薬組成物は、２またはそれよりも多い継続的用量を使用して投与される。
【０１３６】
本発明は、ヒト患者のための本発明のｈＧＨ−ＸＴＥＮ医薬組成物のための用量レジメンを確立する方法を提供する。本方法は、所望のパラメータ、血液レベルまたは臨床効果の達成および／または維持に十分な投薬の間隔を決定するための、可変的な用量間期間を使用した、治療有効量の長時間作用性成長ホルモン組成物（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質組成物）の継続的用量の投与を含む；有効な間隔における治療有効量の斯かる継続的用量は、ＡＧＨＤ状態のための長時間作用性成長ホルモン組成物（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質組成物）のための治療有効用量レジメンを確立する。よって、一態様では、本発明は、ＡＧＨＤに対して治療上有効な処置レジメンにおける使用のためのｈＧＨ−ＸＴＥＮ組成物を提供する。
【０１３７】
他の一態様では、処置レジメンは、長時間作用性成長ホルモン（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質）用量の投与後に、ＡＧＨＤ評価に関する少なくとも１種のパラメータの、患者における臨床的に有意な低下をもたらす。一実施形態では、処置レジメンは、長時間作用性成長ホルモン（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質）用量の投与後に、血清コレステロール、血清トリグリセリドおよび血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）から選択される少なくとも１種のパラメータの、患者における低下をもたらす。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量の投与を含む処置レジメンは、１ヶ月に１回（３０日間±２日間）、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）、１ヶ月に３回（１０日間±２日間）または１ヶ月に４回（７日間±２日間）である。
【０１３８】
一部の実施形態では、ＡＧＨＤ治療法のための改善された治療レジメンに関する本発明の方法は、必要としている対象、例えば、ＡＧＨＤを有するヒト患者における脂質代謝パラメータを改善するステップを含む。一実施形態では、必要としている対象における脂質パラメータを改善する方法は、少なくとも２治療有効用量の長時間作用性成長ホルモン（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質）を投与するステップを含み、前記用量の投与は、１ヶ月に１回（３０日間±２日間）、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）、１ヶ月に３回（１０日間±２日間）または１ヶ月に４回（７日間±２日間）であり、用量は、前記対象における脂質パラメータに改善をもたらす。一実施形態では、脂質パラメータにおける改善は、より低いトリグリセリドレベル、より低いコレステロールおよびより低いＬＤＬレベルからなる群から選択される改善である。一部の実施形態では、投薬頻度は、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）である。
【０１３９】
レジメンの一部の実施形態では、ヒト患者は、２またはそれよりも多い用量後に、骨密度、骨成長および骨端軟骨板幅増加から選択される少なくとも１種のパラメータにおける改善を達成する。一部の実施形態では、前述の改善（複数可）は、少なくとも約１０％または少なくとも約２０％または少なくとも約３０％または少なくとも約４０％または少なくとも約５０％または少なくとも約６０％または少なくとも約７０％または少なくとも約８０％または少なくとも約９０％である。別の実施形態では、前述の％改善（複数可）は、非長時間作用性ｈＧＨによって達成される改善と同様である、またはそれに劣るものではない。好まれる実施形態では、前述の％改善（複数可）は、ＸＴＥＮに連結されておらず、毎日の投薬量当量のｈＧＨを使用して毎日投与されるｈＧＨによって達成される改善と同様である、またはそれに劣るものではない。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、ＡＧＨＤのための処置レジメンにおける使用のためのｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を提供し、このレジメンは、ヒト患者へのｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の投与を含む。
【０１４１】
一般に、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、短い期間内に投与される用量である。別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、約１〜約３０分間、約１〜約２０分間、約１〜約１５分間、約１〜約１０分間または約１〜約５分間以内に投与される。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、約１〜約５分間以内に投与される。他の一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ用量は、皮下用量である。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、図１に表記されている通りに示すアミノ酸配列（配列番号１）を含む。他の実施形態では、投与は、皮下投与である。
【０１４３】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における血清ＩＧＦ−Ｉレベルを正常化する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、対象のベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを少なくとも０．５または少なくとも１．０上回る、患者のＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳの増加において有効な用量で、ヒト患者に長時間作用性成長ホルモン（例えば、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質）を投与するステップを含む。別の実施形態では、ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳの増加は、用量の投与後に、頭痛、関節痛、筋肉痛、浮腫、悪心および筋肉疲労からなる群から選択される臨床的に有意なレベルの副作用の非存在下で達成される。追加的な一実施形態では、用量は、（ｉ）本明細書に記載されている治療有効用量である；および／または（ｉｉ）皮下投与される。
【０１４４】
一部の実施形態では、本発明は、医薬としての使用のための、またはＡＧＨＤの処置のための、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＧＨＤを有するヒト患者におけるＧＨＤを処置するための医薬の製造のためのｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＧＨＤの処置のための医薬の製造における、図１に表記されている配列（配列番号１）を有する融合タンパク質の使用を提供する。一部の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、投与に適した治療有効用量で提供される。一部の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の治療有効用量は、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２８ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２ｍｇ、約３６ｍｇ、約４０ｍｇ、約４４ｍｇ、約４８ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２ｍｇ、約５６ｍｇ、約６０ｍｇ、約６４ｍｇ、約６８ｍｇ、約７０ｍｇ、約７２ｍｇ、約７６ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２ｍｇ、約８８ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２ｍｇ、約９６ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９６ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０４ｍｇ、約２０８ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１２ｍｇ、約２１６ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２４ｍｇ、約２２８ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３２ｍｇ、約２３６ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４４、約２４８ｍｇ、約２５０ｍｇからなる群から選択される。別の実施形態では、治療上有効なｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質用量は、皮下投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の投与後に、約−２．０超、約−１．５超、約−１．０超、約−０．５超、約０超、約０．５超、約１．０超、約１．５超、約１．６超、約１．７超、約１．８超または約１．９超の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差（ＳＤ）スコアを有する。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、図１に表記されている通りに示すアミノ酸配列（配列番号１）を含む。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、ＡＧＨＤに関する疾患または状態を処置するためのｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質に基づく治療剤を提供する。所与の疾患または状態の予防、処置または重症度低下のため、本発明の治療剤の適切な投薬量は、上に定義されている、処置されるべき疾患または状態の種類、疾患または状態の重症度および経過、薬剤が治療目的で投与されるか否か、以前の治療法、患者の臨床歴および薬剤に対する応答、ならびに担当医の裁量に依存するであろう。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、ＡＧＨＤに関する疾患または状態の進行の遅延またはスローダウンのための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、疾患、状態または障害と診断された対象に投与するステップを含む。別の態様では、本発明は、ＡＧＨＤに関する疾患または状態の徴候を処置または寛解するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、疾患または状態のリスクがある対象に、有効量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を投与するステップを含み、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、疾患または状態の徴候の発生に対して有効である。
【０１４７】
追加的な一態様では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ヒト対象におけるＡＧＨＤに関する疾患または状態の臨床および／または組織学的および／または生化学的および／または病理学的徴候（症状および兆候の両方を含む）の発症またはその進行に対する寛解性効果をもたらす。一実施形態では、徴候は、増加レベルの体脂肪（特に、中心的または体幹脂肪症、すなわち、ウエスト）、不安および抑うつ状態、嗜眠、気分の変化、他者からの孤立感、意欲の欠如、上昇レベルの血中コレステロール（例えば、高密度リポタンパク質と比較して、異常に高レベルの低密度リポタンパク質）、上昇レベルの血中トリグリセリド、減少した性的機能および関心、疲労、減少した除脂肪筋量、減少した細胞外液容量、減少した筋力、減少した身体的エネルギーおよびスタミナ、ならびに低下した骨密度を含む。別の実施形態では、対象は、ＡＧＨＤに関する疾患または状態のリスクがある。一般に、リスクがある対象は以前に、脳下垂体および／または視床下部に何らかの損傷を被った。一実施形態では、リスクがある対象は以前に、脳下垂体に関連する腫瘍を有すると診断された、および／または腫瘍を処置するために外科手術、化学療法または放射線療法を受けた。別の実施形態では、リスクがある対象は、脳下垂体への低下した血液供給を以前に有した、またはこれを現在有する。他の一実施形態では、リスクがある対象は、頭蓋アブレーションを以前に受けた、または頭部外傷の病歴を有する。一部の実施形態では、リスクがある対象は、視床下部性−下垂体性疾患または障害を以前に患っていたまたは現在患っている。
【０１４８】
本明細書に記載されている疾患および状態（ＧＨＤを含む）の処置の有効性は、ＧＨＤの評価において一般的に使用されている様々な査定によって測定することができる。例えば、ホルモン分泌腺の健康は、例えば、ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）、成長ホルモン刺激検査（ＧＨＳＴ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）刺激検査、内在性ｈＧＨパルスのモニタリングまたは測定、ＩＧＦ−Ｉレベル、ＩＧＦ−Ｉ結合タンパク質レベル、他の血液または生化学的検査（例えば、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、トリグリセリドおよび脂質）によって評価することができるが、これらに限定されない。
ＶＩＩ）．剤形および医薬組成物
【０１４９】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されているｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む用量または剤形を提供する。
【０１５０】
一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量または投薬量は、ヒト患者のための治療有効用量を含む。他の一実施形態では、用量または投薬量は、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む。
【０１５１】
他の一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量または投薬量は、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２８ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２ｍｇ、約３６ｍｇ、約４０ｍｇ、約４４ｍｇ、約４８ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２ｍｇ、約５６ｍｇ、約６０ｍｇ、約６４ｍｇ、約６８ｍｇ、約７０ｍｇ、約７２ｍｇ、約７６ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２ｍｇ、約８８ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２ｍｇ、約９６ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９６ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０４ｍｇ、約２０８ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１２ｍｇ、約２１６ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２４ｍｇ、約２２８ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３２ｍｇ、約２３６ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４４、約２４８ｍｇ、約２５０ｍｇからなる群から選択される。
【０１５２】
他の実施形態では、用量または投薬量は、（ｉ）必要としている対象、例えば、ヒト患者におけるヒトＡＧＨＤの処置における使用のためのものである；および／または（ｉｉ）皮下投与のために製剤化される。他の一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、図１に表記されている通りに示すアミノ酸配列（配列番号１）を含む。一実施形態では、用量または剤形は、図１に表記されている配列（配列番号１）を有する融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、包装材料と、前述の実施形態の医薬組成物、ならびに医薬組成物ならびに貯蔵および取り扱い条件を同定するラベルを含む少なくとも第１の容器と、医薬組成物の調製および／または対象への投与のための説明シートとを含むキットを提供する。
【０１５４】
追加的な一態様では、本発明は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の組成物、医薬組成物および投与量を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物または投与量は、図１に表記されている配列（配列番号１）、または配列番号１の配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有する配列を有する融合タンパク質を含む。一部の実施形態では、医薬組成物または投与量は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含むｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である。一部の実施形態では、投与量は、ヒト患者のためのものであり、患者の体重または年齢に基づかない。一部の実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ある特定の含量として医薬組成物、組成物または投与量中に提供される。一部の実施形態では、医薬組成物または投与量は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０１５５】
約第１のｍｇ〜約第２のｍｇの間のある量のｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む組成物、医薬組成物または投与量の参照がなされる場合、「第１のｍｇ」という用語は、第１のｍｇ値を含むことができ、「第２のｍｇ」という用語は、第２のｍｇ値を含むことができることに留意されたい。
ＶＩＩＩ）．製造品
【０１５６】
一態様では、本発明はまた、疾患（例えば、ＧＨＤ）の処置、予防および／または診断に有用な材料を含有するキットおよび製造品を提供する。別の実施形態では、本発明は、包装材料と、前述の実施形態の剤形または医薬組成物、ならびに剤形または医薬組成物ならびに貯蔵および取り扱い条件を同定するラベルを含む少なくとも第１の容器と、剤形または医薬組成物の再構成および／または対象への投与のための説明シートとを含むキットを提供する。他の一実施形態では、本キットは、容器と、容器に配置され得るまたは容器に結び付けられ得るラベルとを含む。容器は、ボトル、バイアル、シリンジ、カートリッジ（自動注射器カートリッジを含む）または他のいずれか適した容器となることができ、ガラスまたはプラスチック等、様々な材料から作製することができる。容器は、本明細書に記載されているｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を有する組成物を保持し、無菌アクセスポートを有することができる。容器の例として、皮下注射針によって刺し通すことができるストッパーを備えるバイアルが挙げられる。本キットは、様々な試薬、例えば、希釈剤、保存料およびバッファーを保持する追加的な容器を有することができる。ラベルは、組成物の記載と共に、目的の用途の説明書を提供することができる。
【０１５７】
他の一態様では、容器は、予め充填されたシリンジである。一実施形態では、シリンジは、本明細書に記載されているｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を有する組成物を予め充填されている。追加的な一態様では、本発明は、本明細書に記載されているｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を有する組成物の容器を提供し、容器は、組成物の自動注射に適している。一実施形態では、容器は、カートリッジである。別の実施形態では、容器は、自動注射ペンにおけるカートリッジである。当業者であれば、本発明のために他の適した自動注射デバイスを使用することができることを認めるであろう。一部の実施形態では、自動注射デバイスは、注射前の針先端を保護する円柱状筺体内にばね荷重シリンジを含む。一実施形態では、患者が、デバイスのボタンを押し下げると、シリンジ針は、自動的に挿入されて内容物を送達する。
【０１５８】
別の実施形態では、デバイスは、ガス噴射自動注射デバイスである。他の実施形態では、ガス噴射デバイスは、加圧ガスシリンダーを含むが、針は存在しない。起動後に、デバイスは、針を使用せずに、皮膚を通した液体の微細噴射を推進する。他の一実施形態では、デバイスは、イオントフォレーシスデバイスまたは起電性薬物投与（ＥＭＤＡ）デバイス（例えば、針を使用しない、皮膚を通して薬剤を送達するための小さい電荷の使用）である。
【０１５９】
本キットは、活性薬剤として本明細書に記載されているｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含む分子を含む少なくとも１個の容器を有する。容器は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質剤形または医薬組成物を含むことができる。剤形または組成物を使用して、疾患を処置することができることを示すラベルを提供することができる。ラベルは、処置を必要とする対象への投与のための説明書を提供することもできる。本キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液等、薬学的に許容されるバッファーを有する追加的な容器をさらに含有することができる。最後に、本キットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含む他のいずれか適した材料を含有することもできる。
【０１６０】
一態様では、本発明は、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を含むヒト患者への投与のための医薬組成物を保持する容器を含むキットを提供する。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、図１に表記されている配列（配列番号１）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質は、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨは、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮは、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメイン、配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインおよび表１のＸＴＥＮドメインのいずれかから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である。別の実施形態では、本キットは、前記容器に結び付けられた添付文書をさらに含む。他の一実施形態では、添付文書は、前記組成物が、１を超える用量の組成物の投与による、成長ホルモン欠乏症の処置のためのものであることを示す。一実施形態では、投与は、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間のｈＧＨ−ＸＴＥＮの初期用量、および約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の量のｈＧＨ−ＸＴＥＮの複数のその後の用量の投与である。別の実施形態では、用量は、少なくとも約１５±２日間、互いに時間を隔てる。添付文書は、本明細書に記載されている通り、異なる用量、用量範囲および用量間の時間をさらに示すことができる。追加的な一実施形態では、ヒト患者は、成人である。一部の実施形態では、容器は、予め充填されたシリンジまたは自動注射ペンである。
【０１６１】
下に、本発明の方法、処置レジメンおよび組成物の非限定例を示す。上に提示する概要を考慮しつつ、様々な他の実施形態を実施することができることが理解される。組成物、キット、装置および方法の一部の態様および実施形態を、次の別々に番号付けした段落に表記する。
【０１６２】
１．  成人患者におけるヒトの成人成長ホルモン欠乏症（ＡＧＨＤ）を処置する方法であって、処置が、約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の用量で、ヒト成長ホルモン−ＸＴＥＮ（ｈＧＨ−ＸＴＥＮ）融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人患者に投与するステップを含み、用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【０１６３】
２．  投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、段落１の方法。
【０１６４】
３．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、段落１または２の方法。
【０１６５】
４．  処置が、最初の投与から少なくとも約６ヶ月間続く、段落１から３の方法。
【０１６６】
５．  処置が、最初の投与から少なくとも約１２ヶ月間続く、段落１から３の方法。
【０１６７】
６．  第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、段落１から５の方法。
【０１６８】
７．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、皮下投与される、段落１から６のいずれか一項の方法。
【０１６９】
８．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、段落１から７のいずれか一項の方法。
【０１７０】
９．  患者が、投与後に約−２．０〜約２．０の間の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、段落１から８のいずれか一項の方法。
【０１７１】
１０．  ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、約−２．０超、約−１．５超、約−１．０超、約−０．５超、約０超、約０．５超、約１．０超および約１．５超からなる群から選択される、段落９の方法。
【０１７２】
１１．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、段落１から１０のいずれか一項の方法。
【０１７３】
１２．  用量が、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、段落１から１１のいずれか一項の方法。
【０１７４】
１３．  ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、段落１から１２のいずれか一項の方法。
【０１７５】
１４．  ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性ではなく、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、段落１から１２のいずれか一項の方法。
【０１７６】
１５．  ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、段落１から１２のいずれか一項の方法。
【０１７７】
１６．  ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、段落１から１２のいずれか一項の方法。
【０１７８】
１７．  成人患者におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、処置が、
（ａ）（ｉ）経口エストロゲンを受けている女性以外の全対象に対する２０ｍｇまたは（ｉｉ）経口エストロゲンを受けている女性に対する４０ｍｇから選択される用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人患者に投与するステップと、
（ｂ）ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量の投与の初期投薬期間の間に患者から得られる血漿または血清試料におけるＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）をモニターするステップと、
（ｃ）初期投薬期間の間に観察されるＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳに基づき、その後の投薬期間にわたって投与されるｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質のその後の用量を決定するステップと
を含み、用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【０１７９】
１８．  投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、段落１７の方法。
【０１８０】
１９．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を示す配列である、段落１７または１８の方法。
【０１８１】
２０．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、段落１７から１９の方法。
【０１８２】
２１．  維持用量が達成されるまで、５ｍｇ／投与〜５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量を投与するステップを含む、段落１７から２０のいずれか一項の方法。
【０１８３】
２２．  維持用量が、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、−２．０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、段落２１の方法。
【０１８４】
２３．  維持用量が、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、−１．５〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、段落２２の方法。
【０１８５】
２４．  維持用量が、２回の継続的なその後の用量投与後の７日間、０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、段落２２の方法。
【０１８６】
２５．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、皮下投与される、段落１７から２４のいずれか一項の方法。
【０１８７】
２６．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、段落２１から２４のいずれか一項の方法。
【０１８８】
２７．  維持用量が、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、段落２１から２４のいずれか一項の方法。
【０１８９】
２８．  ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、段落１７から２７のいずれか一項の方法。
【０１９０】
２９．  ＡＧＨＤ患者が、経口エストロゲンを受けておらず、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、段落１７から２７のいずれか一項の方法。
【０１９１】
３０．  ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、段落１７から２７のいずれか一項の方法。
【０１９２】
３１．  ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、段落１７から２７のいずれか一項の方法。
【０１９３】
３２．  成人患者におけるＡＧＨＤの処置のための方法であって、
約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の初期用量で、および約５ｍｇ／投与〜約５００ｍｇ／投与の間の複数のその後の用量として、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人に投与するステップを含み、初期用量および複数のその後の用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【０１９４】
３３．  投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、段落３２の方法。
【０１９５】
３４．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、段落３２または３３の方法。
【０１９６】
３５．  前記複数のその後の用量が、投与後７日間、−２．０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、段落３２から３４の方法。
【０１９７】
３６．  前記複数のその後の用量が、投与後７日間、−１．５〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、段落３５の方法。
【０１９８】
３７．  前記複数のその後の用量が、投与後７日間、０〜２．０  ＳＤＳの間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコア（ＳＤＳ）を維持するのに有効である、段落３６の方法。
【０１９９】
３８．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の用量が、皮下投与される、段落３２から３７のいずれか一項の方法。
【０２００】
３９．  前記ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または前記複数の用量のいずれかのどちらかが、約１０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約４００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約３００ｍｇ／投与の間または２０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、段落３２から３８のいずれか一項の方法。
【０２０１】
４０．  前記複数のその後の用量が、投与後少なくとも１０日間の期間、約１０ｎｇ／ｍＬ超に、患者における前記融合タンパク質の血漿濃度を維持するのに有効である、段落３２から３９のいずれか一項の方法。
【０２０２】
４１．  ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかが、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、段落３２から４０のいずれか一項の方法。
【０２０３】
４２．  ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性ではなく、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかが、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、段落３２から４０のいずれか一項の方法。
【０２０４】
４３．  ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかが、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、段落３２から４０のいずれか一項の方法。
【０２０５】
４４．  ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の初期用量または複数の用量のいずれかのどちらかが、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、段落３２から４０のいずれか一項の方法。
【０２０６】
４５．  成人患者におけるＡＧＨＤを処置する方法であって、処置が、
（ａ）（ｉ）経口エストロゲンを受けている女性以外の全対象に対する２０ｍｇまたは（ｉｉ）経口エストロゲンを受けている女性に対する４０ｍｇから選択される初期用量で、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質を、ＡＧＨＤを有する成人患者に投与するステップと、
（ｂ）維持用量が達成されるまで、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の１つまたは複数のその後の投薬量を減少または増加させるステップであって、患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、投与後の２回の継続的投薬後７日間、約−２．０〜約２．０の間である場合、前記維持用量が達成される、ステップと、
（ｃ）複数のその後の維持用量を投与するステップと
を含み、初期用量、１つまたは複数のその後の用量、および複数のその後の維持用量が、前記成人患者の体重に基づかない、方法。
【０２０７】
４６．  投与するステップが、１ヶ月に２回（１５日間±２日間）の頻度である、段落４５の方法。
【０２０８】
４７．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、ＸＴＥＮ−ＧＨ−ＸＴＥＮのＮからＣ末端への配置で、第１および第２のＸＴＥＮに連結された単一ＧＨ分子を含み、ＧＨが、ヒト成長ホルモンタンパク質配列（配列番号２）に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列であり、第１および第２のＸＴＥＮが、配列番号１のＣ末端ＸＴＥＮドメインおよび配列番号１のＮ末端ＸＴＥＮドメインから選択される配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を示す配列である、段落４５から４６の方法。
【０２０９】
４８．  前記維持用量が、投与後（ｉ）少なくとも７日間；（ｉｉ）少なくとも約１０日間；または（ｉｉｉ）少なくとも約２０日間、約−２．０〜約２．０の間に患者の血清ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを維持するのに有効である、段落４５から４７の方法。
【０２１０】
４９．  ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、段落４５から４８の方法。
【０２１１】
５０．  ＡＧＨＤ患者が、エストロゲン療法中の女性であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量が、約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約４５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約３０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約５ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間である、段落４５から４９のいずれか一項の方法。
【０２１２】
５１．  ＡＧＨＤ患者が、経口エストロゲンを受けておらず、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約９０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間である、段落４５から４９のいずれか一項の方法。
【０２１３】
５２．  ＡＧＨＤ患者が、−１未満のまたはそれに等しいベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量が、約１０ｍｇ／投与〜約２５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約８０ｍｇ／投与の間である、段落４５から４９のいずれか一項の方法。
【０２１４】
５３．  ＡＧＨＤ患者が、−１よりも高いベースラインＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを有する患者であり、ｈＧＨ−ＸＴＥＮ融合タンパク質の維持用量が、２０ｍｇ／投与〜約６０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約５０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約２０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約４０ｍｇ／投与の間または約１０ｍｇ／投与〜約３０ｍｇ／投与の間である、段落４５から４９のいずれか一項の方法。
【実施例】
【０２１５】
（実施例１）
成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を有する成人におけるＶＲＳ−３１７の安全性の長期延長試験
内分泌学会ガイドラインに従って十分に確立された成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を有する１８歳およびそれを上回る歳の成人は、月に２回（１５日間±２日間毎）の皮下（ＳＣ）用量のＶＲＳ−３１７（配列番号１）を受ける。用量は、維持用量が達成されるまで、投薬７日後のＩＧＦ−Ｉレベルに基づき、各対象の個々のＩＧＦ−Ｉ応答に対して用量設定される。本試験において、維持用量は、２回の継続的投薬７日後時点の（８日目、ピークレベル）、０〜２．０  ＳＤＳの間のＩＧＦ−Ｉ値として定義される。本試験において登録する対象は、２種のコホートのうち１種に割り当てられ、２０ｍｇ（エストロゲン療法中の女性は４０ｍｇ）の出発用量を月に２回受け（表１）、用量設定計画に従って用量設定される（表２）。維持用量は、８日目（投薬７日後）のＩＧＦ−Ｉを標的範囲内に維持しつつ、研究者または医学的モニターの裁量で、薬力学（ＰＤ）データに基づきさらに調整することができる。
【０２１６】
維持期間におけるいずれの時点でもＩＧＦ−Ｉレベル＞２．０  ＳＤＳを有する維持用量中の患者に関して、用量調整は、０〜２．０  ＳＤＳの間の投薬後７日目におけるＩＧＦ−Ｉを達成および維持する目的で、臨床判断に基づき治験責任医師または医学的モニターによってなされる。維持投薬を達成した対象におけるＶＲＳ−３１７用量のいかなる変化も、臨機応変の８日目ＩＧＦ−Ｉ測定によって追跡されて、ＩＧＦ−Ｉ値が標的範囲（０〜２．０  ＳＤＳ）内にあることを確実にする。
【表１Ｂ】
2019525931.tif 000005
【表２】
2019525931.tif 000006
【０２１７】
用量は、前の用量と比べるのではなく、１日目と比べてスケジュールを組み、この時間ウィンドウを外れた用量が医学的モニターによって承認されない限り、１５日間±２日間毎に投与される。
【０２１８】
対象に対して、処置は、固定出発用量（割り当てられたコホートの通りに２０ｍｇまたは４０ｍｇ）で開始され、その後の用量は、個々のＩＧＦ−Ｉ応答に基づき決定される。ＩＧＦ−Ｉレベル（ｎｇ／ｍＬ）は、用量安定化が達成されるまで、投薬前（トラフ）および投薬７（±１）日後（８日目、ピーク）にチェックされる。投薬７日後（８日目、ピーク）ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ値は、０〜２．０  ＳＤＳの標的範囲による用量調整の決定に使用される。ピークＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、標的範囲を下回る場合（例えば、＜０  ＳＤＳ）、用量は、用量設定計画（表２）に従って上向きに用量設定される。ピークＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳが、標的範囲を上回る場合（例えば、＞２．０  ＳＤＳ）、用量は、用量設定計画（表２）に従って下向きに用量設定される。対象が、継続的な２ヶ月間、標的範囲内のＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを達成したら、対象は、安定化された用量と考慮され、さらなる調整が必要にならない限り、試験の残り時間、当該維持用量を受け続ける。用量安定化が達成された後に、ＩＧＦ−Ｉレベルは、もはや毎月検査されない；維持対象は、最初の１年間は３ヶ月毎に、次いでその後は６ヶ月毎に導かれた投薬前および投薬７日後ＩＧＦ−Ｉレベルを有する。維持用量中の対象が、標的範囲を外れたＩＧＦ−Ｉ値を有する場合、さらなる用量調整が、標的範囲（ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ  ０〜２．０）内の８日目のＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを達成および維持する目的で、治験責任医師または医学的モニターによって個別基盤で考慮される。維持投薬を達成した対象におけるＶＲＳ−３１７用量のいかなる変化も、臨機応変の８日目ＩＧＦ−Ｉ測定によって追跡されて、ＩＧＦ−Ｉ値が標的範囲（０〜２．０  ＳＤＳ）内にあることを確実にする。
薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）
【０２１９】
ＰＫパラメータは、ＶＲＳ−３１７濃度であり、ＰＤパラメータは、血清ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦＢＰ−３である。全対象が、１ヶ月目は１日目（投薬前）ならびに８、１６および２３日目に、ならびに用量安定化が達成されるまで毎月１日目（投薬前）および８日目に、ＰＫ／ＰＤ査定のために血液試料を収集された。維持投薬が達成されたら、ＰＫ／ＰＤ試料は、最初の１年間は１日目および８日目に、次いでその後は６ヶ月毎に、年４回収集される。
安全性
【０２２０】
対象は、その試験参加期間を通して安全性についてモニターされる。安全性は、身体検査、注射部位の視診、バイタルサイン、ＥＣＧおよび臨床実験室決定によってモニターされる。有害事象（ＡＥ）および併用薬物療法（ＣＭ）が捕捉される。ＡＥは、有害事象共通用語規準（Common  Terminology  Criteria  for  Adverse  Events）（ＣＴＣＡＥ）を使用してグレード分類される。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ辞書を使用してコード化され、ＣＭは、ＷＨＯ薬物辞書（ＷＨＯＤＤＥ、ＷＨＯ薬物辞書拡張版）を使用してコード化される。
【０２２１】
外部データおよび安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）は、試験持続時間を通して試験対象の安全性をモニターおよび保護する。ＤＳＭＢ会議は、年に２回（およそ６ヶ月毎に）開催される。
被験製品、用量および投与機序
【０２２２】
ＶＲＳ−３１７は、大腿、腹部、上腕または殿部における皮下注射（複数可）として投与される。注射の投与は、異なる注射部位へとローテーションされる。試験薬物は、訓練を受けた対象／介護者または医療専門家によって投与される。２回の継続的投薬７日後（８日目、ピーク）ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ値が、０〜２．０  ＳＤＳの間である場合、対象は、維持安定用量を達成したと考慮される。その後、対象は、月に２回（１５日間±２日間毎に）維持用量を受け続ける。維持用量は、投薬７日後のＩＧＦ−Ｉを０〜２．０  ＳＤＳの間に保ちつつ、治験責任医師または医学的モニターの裁量でさらに調整される。
【０２２３】
維持用量中の対象が、２．０  ＳＤＳを上回るＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ値を有する場合、用量調整は、０〜２．０  ＳＤＳの間の投薬後７日目のＩＧＦ−Ｉを達成および維持する目的で、臨床判断に基づき治験責任医師または医学的モニターによってなされる。
【０２２４】
調整が実行されて、安全性の懸念を緩和する、またはＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ応答の正常化を最適化する。場合によっては、治験責任医師および医学的モニターは、疾病または損傷の間は、対象の用量の一時的な変更または保留に同意することができる。維持用量中の対象が、標的範囲を外れたＩＧＦ−Ｉ値を有する場合、さらなる用量調整が、標的範囲（０〜２．０の間のＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳ）内の８日目のＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを達成および維持する目的で、治験責任医師または医学的モニターによる個別基盤で考慮される。
統計方法
【０２２５】
安全性データは、対象毎に記入され、度数または記述統計学を使用してコホート毎に要約される。少なくとも１用量のＶＲＳ−３１７を受ける全対象が、安全性解析に含まれる。全有害事象（ＡＥ）、重篤有害事象（ＳＡＥ）およびグレード３または４有害事象の発生率の要約は、重症度および試験薬物との関係性に従って分類される。
【０２２６】
連続型変数に関して、記述統計学は、対象の数、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値および最大値を含む。カテゴリー変数に関して、記述統計学は、各カテゴリーにおける対象の数およびパーセンテージを含む。対象素因、人口動態、疾患特徴、ならびに試験薬物療法の投薬への曝露およびそれに対する応答の要約が産生される。
（実施例２）
個別化用量のＶＲＳ−３１７の月に２回の投与の結果
【０２２７】
用量設定が関与する反復投薬により、月に２回のソマバラタンに対する優れたＩＧＦ−Ｉ応答が観察された。８日目までに、平均ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳは、１ヶ月目の投薬前ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳから１〜３．８  ＳＤＳの間増加した。各用量の前に、ＩＧＦ−Ｉは、図２から分かる通り、１ヶ月目の投薬前と同様のまたはそれより僅かに高い値に戻った。
【０２２８】
これらの解析において、月に２回のソマバラタンに曝露された１９名の対象のうち９名（４７．４％；全てコホート１内）が、維持用量を達成した（用量調整なしで２ヶ月目に８名、３回の用量調整後の４ヶ月目に１名）。平均±標準偏差（ＳＤ）維持用量は、２８．７２±１２．１ｍｇ、月に２回であった。
【０２２９】
維持用量中の９名の対象の投薬間隔における平均±ＳＤ  ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳを図３に示す。
【０２３０】
優れたＩＧＦ−Ｉ応答が、この群の患者で観察され、ベースライン（投薬前１ヶ月目）から８日目への平均変化は、０．８５〜１．５３  ＳＤＳの間であった。１６日目までのＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳは、ベースラインよりも僅かに高かった。ＩＧＦ−Ｉは、いずれの時点でも２  ＳＤＳを超えなかった。
【０２３１】
投薬前ＩＧＦ−Ｉも８日目ＩＧＦ−Ｉ  ＳＤＳも、経時的に増加するとは思われず、月に２回のソマバラタン投与による薬物蓄積を示さなかった。
【０２３２】
この群の患者における平均±ＳＤソマバラタン用量は、それぞれコホート１および２に関して２３．５±７．１ｍｇ（範囲１６〜４０ｍｇ）および１４４．２±９５．４ｍｇ（範囲４５〜２４７．７ｍｇ）である。
【０２３３】
結論として、新たな投薬レジメン、標的ＩＧＦ−Ｉおよび用量設定計画は、大部分の対象におけるＩＧＦ−Ｉ逸脱を防止し、個々の応答に基づく用量設定を可能にしつつ、ＰＤ応答を誘発するのに適切であると思われる。
【図１】
2019525931.tif 000007
【図２】
2019525931.tif 000008
【図３】
2019525931.tif 000009
【配列表】
2019525931000001.app
【国際調査報告】
2019525931.tif 000010
2019525931.tif 000011
2019525931.tif 000012