(57)【要約】  本明細書に示す式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物及びかかる化合物の１つを含有する医薬組成物。アミノチアゾール化合物の１つを使用してプロテインキナーゼを阻害するか、又はプロテインキナーゼと関連する癌を治療する方法も開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019511564.tif 000041
（式中、
Ｒ１はＨであり、
ＸはＯ又はＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
ＹはＣＲｂＲｃ又はＮＲｄであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃが各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル若しくはアミノであり、ＲｄがＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅ又はＮＲｆＲｇであり、ここで、ＲｅはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ＲｈはＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｈがＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１又は２である）の化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2019511564.tif 000042
（式中、ＸはＯである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮＲｄであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅであり、ここで、ＲｅはＯＲｈであり、ＲｈはＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３がＨ、ハロ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４がＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
2019511564.tif 000043
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化４】
2019511564.tif 000044
（式中、ＸはＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂはＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はアミノであり、
Ｒ２がＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にピロリジニル又はピペリジニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＮＲｄであり、ここで、ＲｄはＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅであり、ここで、ＲｅはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、ＲｈはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にピペラジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化５】
2019511564.tif 000045
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化６】
2019511564.tif 000046
（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６チオアルキルであり、
ＸはＯ又はＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
ＹはＣＲｂＲｃ又はＮＲｄであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃが各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル若しくはアミノであり、ＲｄがＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅ又はＮＲｆＲｇであり、ここで、Ｒｅはハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ＲｈはＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｈがＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１又は２である）の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化７】
2019511564.tif 000047
（式中、ＸはＯである）を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化８】
2019511564.tif 000048
（式中、ＸはＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルである）を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＣＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂはＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ＲｃはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２がＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にピロリジニル又はピペリジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化９】
2019511564.tif 000049
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＮＲｄであり、ここで、ＲｄはＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅであり、ここで、Ｒｅはハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、ＲｈはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にピペラジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１０】
2019511564.tif 000050
2019511564.tif 000051
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−ＳＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１１】
2019511564.tif 000052
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
薬学的に許容可能な担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容可能な担体と請求項１１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、該プロテインキナーゼと有効量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項２６】
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、該プロテインキナーゼと有効量の請求項１１に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項２７】
プロテインキナーゼに関連した癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
プロテインキナーゼに関連した癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記癌が急性骨髄性白血病、緑色腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、膵癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、男性生殖器癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、妊娠性絨毛疾患、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、小腸癌、食道癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、眼癌、神経癌、頭頸部癌、黒色腫、形質細胞腫、内分泌腺新生物、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨癌又は肉腫である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテインキナーゼがＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ４（ＦＬＴ４）、オーロラキナーゼ（ＡＵＲＫ）  Ａ、ＡＵＲＫ  Ｂ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）  Ａ、ＰＤＧＦＲ  Ｂ、ｃ−Ｓｒｃ（ＳＲＣ）、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ（ＬＹＮ）  Ａ、ＬＹＮ  Ｂ、トランスフェクション時再構成チロシンキナーゼ（ＲＥＴ）、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、ガードナー−ラシードネコ肉腫ウイルス性（ｖ−ｆｇｒ）癌遺伝子ホモログ（ＦＧＲ）、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）  Ａ、ＴＲＫ  Ｂ、Ｂリンパ球キナーゼ（ＢＬＫ）、チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ（ＹＥＳ１）、アベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（ＡＢＬ１）、チロシン−プロテインキナーゼＫｉｔ（ＫＩＴ）、二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１（ＭＥＫ１）、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、チロシン−プロテインキナーゼＴｅｋ（ＴＥＫ）、ＲＥＴ  Ｖ８０４Ｌ、ＲＥＴ  Ｙ７９１Ｆ、ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ、ＰＤＧＦＲ  Ａ  Ｖ５６１Ｄ又はＡＢＬ１  Ｔ３１５Ｉである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が急性骨髄性白血病、緑色腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、膵癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、男性生殖器癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、妊娠性絨毛疾患、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、小腸癌、食道癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、眼癌、神経癌、頭頸部癌、黒色腫、形質細胞腫、内分泌腺新生物、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨癌又は肉腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記プロテインキナーゼがＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＡＵＲＫ  Ａ、ＡＵＲＫ  Ｂ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ  Ａ、ＰＤＧＦＲ  Ｂ、ＳＲＣ、ＬＹＮ  Ａ、ＬＹＮ  Ｂ、ＲＥＴ、ＣＳＦ１Ｒ、ＬＣＫ、ＦＧＲ、ＤＤＲ１、ＫＤＲ、ＴＲＫ  Ａ、ＴＲＫ  Ｂ、ＢＬＫ、ＹＥＳ１、ＡＢＬ１、ＫＩＴ、ＭＥＫ１、ＩＲＡＫ４、ＴＥＫ、ＲＥＴ  Ｖ８０４Ｌ、ＲＥＴ  Ｙ７９１Ｆ、ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ、ＰＤＧＦＲ  Ａ  Ｖ５６１Ｄ又はＡＢＬ１  Ｔ３１５Ｉである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは分化、増殖、移動及びアポトーシスを含む様々な細胞機能を調節する細胞シグナル経路に重要である。プロテインキナーゼの脱制御は、癌及び多数の他の疾患に関与する。
【０００２】
複素環式化合物が、強力なプロテインキナーゼ阻害剤として広く研究されている。様々な複素環式化合物群の中でも、アミノチアゾールが多くの生物活性化合物中に反復構造モチーフとして見られる。
【０００３】
薬物候補として、アミノチアゾールは幾つかの課題を示す。第一に、アミノチアゾールは概して、前臨床研究又は臨床研究において望ましい有効性を発揮するのに適切なｉｎ  ｖｉｖｏ曝露を欠いている。さらに、無差別（promiscuous）プロテインキナーゼ阻害剤であることから、アミノチアゾールは低いキナーゼ選択性を有する。さらに、アミノチアゾールは毒性研究において動物死を引き起こすことが多く、安全性の懸念を生じている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
或る特定のプロテインキナーゼを効果的に阻害し、標的疾患の治療において十分なｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を発揮し、望ましい安全性プロファイルを示す新たなアミノチアゾールを開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、或る特定のアミノチアゾール化合物が複数のプロテインキナーゼを効果的に阻害し、高いｉｎ  ｖｉｖｏ抗癌有効性を発揮し、大きな安全性を示すという予期せぬ発見に基づくものである。
【０００６】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019511564.tif 000002
（式中、
Ｒ１はＨであり、
ＸはＯ又はＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
ＹはＣＲｂＲｃ又はＮＲｄであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃが各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル若しくはアミノであり、ＲｄがＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅ又はＮＲｆＲｇであり、ここで、ＲｅはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ＲｈはＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｈがＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１又は２である）のアミノチアゾール化合物に関する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６チオアルキルであり、ＸはＯ又はＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、ＹはＣＲｂＲｃ又はＮＲｄであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃが各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル若しくはアミノであり、ＲｄがＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅ又はＮＲｆＲｇであり、ここで、Ｒｅはハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ＲｈはＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｈがＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２である）のアミノチアゾール化合物に関する。
【０００８】
本明細書の「アルキル」という用語は、−ＣＨ３又は分岐−Ｃ３Ｈ７等の飽和線状又は分岐炭化水素部分を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロヘキシル、シクロヘキセン−３−イル又はアダマンチル等の非芳香族単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素部分を指す。「アルコキシル」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。アルコキシルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。「チオアルキル」という用語は、−Ｓ−アルキルラジカルを指す。チオアルキルの例としては、メチルチオール、エチルチオール及びベンジルチオールが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を有する非芳香族単環式、二環式、三環式又は四環式部分を指す。ヘテロシクロアルキルの例としては、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−テトラヒドロピラニル及び４−ピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール」という用語は、１つ以上の芳香環を有する炭化水素部分を指す。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル及びフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を含有する１つ以上の芳香環を有する部分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル及びインドリルが挙げられる。
【０００９】
本明細書で言及されるアルキル、チオアルキル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは他に指定のない限り、置換部分及び非置換部分の両方を含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール上の考え得る置換基としては、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜２０シクロアルケニル、Ｃ１〜２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル及びカルボン酸エステルが挙げられる。一方、アルキル上の考え得る置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルを除いた上記に列挙される置換基の全てを含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは互いに縮合していてもよい。
【００１０】
上記のアミノチアゾール化合物には化合物自体、並びに該当する場合にそれらの塩、プロドラッグ及び溶媒和物が含まれる。塩は、例えばアニオン（anion：陰イオン）とアミノチアゾール化合物上の正電荷を有する基（例えばアミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、クエン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、トリフルオロ酢酸アニオン、酢酸アニオン、リンゴ酸アニオン、トシル酸アニオン、酒石酸アニオン、フマル酸アニオン、グルタミン酸アニオン、グルクロン酸アニオン、乳酸アニオン、グルタル酸アニオン及びマレイン酸アニオンが挙げられる。同様に、塩はカチオン（cation：陽イオン）とアミノチアゾール化合物上の負電荷を有する基（例えばカルボキシレート）との間でも形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。アミノチアゾール化合物には四級窒素原子を含有するこれらの塩も含まれる。プロドラッグの例としては、被験体に投与した後に活性アミノチアゾール化合物をもたらすことが可能なエステル及び他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられる。溶媒和物は、活性アミノチアゾール化合物と薬学的に許容可能な溶媒との間に形成される複合体を指す。薬学的に許容可能な溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
【００１１】
更に別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼを阻害する方法に関する。該方法は、プロテインキナーゼと有効量の上記のアミノチアゾール化合物の１つ以上とを接触させることを含む。
【００１２】
プロテインキナーゼと関連する癌を治療する方法も本発明の範囲内である。該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の上記の式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物の１つ以上を投与することを含む。
【００１３】
プロテインキナーゼは野生型であっても、又は突然変異体であってもよい。プロテインキナーゼの例としては、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ４（ＦＬＴ４）、オーロラキナーゼ（ＡＵＲＫ）  Ａ、ＡＵＲＫ  Ｂ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）  Ａ、ＰＤＧＦＲ  Ｂ、ｃ−Ｓｒｃ（ＳＲＣ）、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ（ＬＹＮ）  Ａ、ＬＹＮ  Ｂ、トランスフェクション時再構成（rearranged during transfection）チロシンキナーゼ（ＲＥＴ）、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、ガードナー−ラシードネコ肉腫ウイルス性（ｖ−ｆｇｒ）癌遺伝子ホモログ（ＦＧＲ）、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）  Ａ、ＴＲＫ  Ｂ、Ｂリンパ球キナーゼ（ＢＬＫ）、チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ（ＹＥＳ１）、アベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（ＡＢＬ１）、チロシン−プロテインキナーゼＫｉｔ（ＫＩＴ）、二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１（ＭＥＫ１）、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、チロシン−プロテインキナーゼＴｅｋ（ＴＥＫ）、ＲＥＴ  Ｖ８０４Ｌ、ＲＥＴ  Ｙ７９１Ｆ、ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ、ＰＤＧＦＲ  Ａ  Ｖ５６１Ｄ及びＡＢＬ１  Ｔ３１５Ｉが挙げられる。
【００１４】
癌の例としては、急性骨髄性白血病、緑色腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、膵癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、男性生殖器癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、妊娠性絨毛疾患、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、小腸癌、食道癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、眼癌、神経癌、頭頸部癌、黒色腫、形質細胞腫、内分泌腺新生物、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨癌及び肉腫が挙げられる。
【００１５】
さらに、上記の式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物の１つ以上を含有する医薬組成物が本発明の範囲内である。医薬組成物は、癌の治療に使用することができる。
【００１６】
本発明は、癌の治療のための薬剤の製造への上記の式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物の１つ以上の使用も包含する。
【００１７】
「治療する」又は「治療」という用語は、治療効果をもたらす目的で、例えば上記の疾患、その症状又はその素因を治癒する、緩和する、変化させる、影響させる、改善する又は予防するために、アミノチアゾール化合物の１つ以上を上記の疾患、すなわち癌、かかる疾患の症状又はかかる疾患の素因を有する被験体に投与することを指す。「有効量」は、治療効果をもたらすために必要とされる活性化合物の量を指す。効果的な用量は、当業者に認識されるように、治療する疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用及び他の治療処置を併用する可能性に応じて変化する。
【００１８】
本発明の方法を実行するために、上記のアミノチアゾール化合物の１つ以上を有する組成物を非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的に又は口腔に投与することができる。「非経口」という用語は本明細書中で使用される場合、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、関節内注射、動脈内注射、滑液嚢内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、病巣内注射又は頭蓋内注射、及び任意の好適な注入法を指す。
【００１９】
滅菌注射用組成物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒の溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であり得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒にはマンニトール、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、固定油が溶媒又は懸濁媒として従来用いられている（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸が、オリーブ油及びヒマシ油等の天然の薬学的に許容可能な油、特にそれらのポリオキシエチル化物と同様に注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、カルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤を含有していてもよい。Ｔｗｅｅｎ及びＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の投与形態の製造に一般に使用される他の同様の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ増強剤を配合目的で使用することもできる。
【００２０】
経口投与用の組成物はカプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む任意の経口で許容可能な投与形態であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体としてラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液又はエマルションを経口で投与する場合、活性成分は乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、或る特定の甘味料、香料又は着色料を添加することができる。
【００２１】
鼻エアロゾル又は吸入組成物は、医薬配合物の技術分野で既知の技法に従って調製することができる。例えばかかる組成物は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水の溶液として調製することができる。
【００２２】
上記のアミノチアゾール化合物の１つ以上を有する組成物は直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
【００２３】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分に適合し（活性成分を安定化することが可能であるのが好ましい）、治療対象の被験体にとって有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。１つ以上の可溶化剤を、活性１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物の送達のための医薬賦形剤として利用してもよい。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０が挙げられる。
【００２４】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、下記の発明を実施するための形態において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点が発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
式（Ｉ）：
【化２】
2019511564.tif 000003
のアミノチアゾール化合物を開示する。
【００２６】
この式を参照すると、アミノチアゾール化合物の２つの組は、（ｉ）Ｒ１はＨであり、ＸはＯ又はＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、ＹはＣＲｂＲｃ又はＮＲｄであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃが各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル若しくはアミノであり、ＲｄがＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅ又はＮＲｆＲｇであり、ここで、ＲｅはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ＲｈはＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｈがＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２である化合物、及び（ｉｉ）Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６チオアルキルであり、ＸはＯ又はＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、ＹはＣＲｂＲｃ又はＮＲｄであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃが各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル若しくはアミノであり、ＲｄがＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｂがＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲｄがＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅ又はＮＲｆＲｇであり、ここで、Ｒｅはハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ＲｈはＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲｈがＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２である化合物を含む。
【００２７】
一実施形態では、上述したアミノチアゾール化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2019511564.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、いずれも（both sets）上記式（Ｉ）に記載のように規定される）の化合物である。
【００２８】
一部分群では、式（ＩＩ）の化合物のＲ１はＨであり、ＸはＯである。好ましくは、ＹはＮＲｄであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅであり、ここで、ＲｅはＯＲｈであり、ＲｈはＲｄ、Ｒｈに結合した酸素原子及びＲｄに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである。例示的な化合物は、
【化４】
2019511564.tif 000005
である。
【００２９】
別の部分群では、式（ＩＩ）の化合物のＲ１はＨであり、ＸはＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルである。特に、この部分群の幾つかの化合物のＹはＣＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂはＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はアミノであり、Ｒ２はＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである。好ましくは、ＲｂはＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にピロリジニル又はピペリジニルである。この部分群の他の化合物のＹはＮＲｄであり、ここで、ＲｄはＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅであり、ここで、ＲｅはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、ＲｈはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである。好ましくは、ＲｄはＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にピペラジニルである。この化合物群の例としては、
【化５】
2019511564.tif 000006
が挙げられる。
【００３０】
更に別の部分群では、式（ＩＩ）の化合物のＲ１はＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１〜６チオアルキル（例えば、−ＳＣＨ３）であり、ＸはＯである。
【００３１】
付加的な部分群では、式（ＩＩ）の化合物のＲ１はＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１〜６チオアルキル（例えば、−ＳＣＨ３）であり、ＸはＮＲａであり、ＲａはＨ又はＣ１〜６アルキルである。特に、この付加的な部分群の幾つかの化合物のＹはＣＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂはＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はアミノであり、Ｒ２はＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである。好ましくは、ＲｂはＲａ、Ｒｂに結合した炭素原子及びＲａに結合した窒素原子と共にピロリジニル又はピペリジニルである。
【００３２】
例示的な化合物としては、
【化６】
2019511564.tif 000007
が挙げられる。
【００３３】
この付加的な部分群の他の化合物のＹはＮＲｄであり、ここで、ＲｄはＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅであり、ここで、Ｒｅはハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＯＲｈであり、ＲｈはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキルである。好ましくは、ＲｄはＲａ、並びにＲｄ及びＲａに結合した窒素原子と共にピペラジニルである。
【００３４】
例としては、
【化７】
2019511564.tif 000008
2019511564.tif 000009
が挙げられる。
【００３５】
癌の治療のための式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物の１つ以上を含有する医薬組成物も本発明に含まれる。
【００３６】
さらに、癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が本発明に包含される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物を合成するために用いられる合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は当該技術分野で既知である。例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999)、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994)、L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009)及びG. J. Yu et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054を参照されたい。
【００３８】
そのように調製される式（Ｉ）の化合物を初めに生化学アッセイ、例えば下記実施例２１に記載のキナーゼアッセイを用いて、プロテインキナーゼを阻害する効力についてスクリーニングすることができる。化合物を続いて、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ、例えば異種移植片動物モデルアッセイを用いて、哺乳動物において腫瘍成長を抑制する活性について評価することができる。選択された化合物を更に試験して、癌の治療における有効性を検証することができる。例えば、癌を有する動物（例えば、マウス）に化合物を投与することができ、その後、その治療効果を評定する。結果に基づき、適切な投与量範囲及び投与経路を調査し、決定することができる。
【００３９】
更に詳細に説明することなく、当業者は上記の説明に基づいて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な例は単なる例示として解釈され、いかなる形でも本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書に引用される全ての刊行物は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
【００４０】
２０個の例示的な式（Ｉ）の化合物の構造及びそれらの調製方法を下記実施例１〜実施例２０に示す。そのように調製された化合物の分析データも実施例１〜実施例２０に記載し、これらの化合物を試験する手順を下記実施例２１〜実施例２５に記載する。
【実施例】
【００４１】
実施例１：化合物１の合成
化合物１を、Chen et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 100, 151-161に記載の合成法に従って調製した。
【００４２】
全ての化学物質及び溶媒を商業メーカーから購入し、そのまま（as received）使用した。全ての反応を乾燥窒素雰囲気下で行った。反応をMerckの６０  Ｆ２５４シリカゲルガラス裏打ちプレート（５×１０ｃｍ）を用いたＴＬＣによってモニタリングし、ゾーンを紫外線照射（２５４ｎｍ）下で視覚的に、又はリンモリブデン酸試薬（Aldrich）を噴霧した後に８０℃で加熱することによって検出した。全てのフラッシュカラムクロマトグラフィーをMerckのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、Ｎｏ．９３８５、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭシリカゲルを固定相として用いて行った。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴スペクトルを、VarianのＭｅｒｃｕｒｙ−３００又はVarianのＭｅｒｃｕｒｙ−４００分光計で測定した。化学シフトは、溶媒ピークの共鳴に対するデルタ（δ）スケールでのパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で記録した。以下の略号をカップリングの記載に使用した：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｑｕｉｎ＝クインテット；ｂｒ＝ブロード及びｍ＝マルチプレット。ＬＣＭＳデータは、AgilentのＭＳＤ−１１００  ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、Agilentの１２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ及びWatersのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【００４３】
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化８】
2019511564.tif 000010
【００４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２６Ｈ３１Ｎ９Ｏ３Ｓ：５４９．２３；実測値：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４５】
下記実施例２〜実施例２０の各々において、化合物は実施例１に記載されるものと同じ方法で合成した。化合物の構造及び分析データのみを示す。
【００４６】
実施例２
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化９】
2019511564.tif 000011
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ２Ｓ：５１９．２２；実測値：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４８】
実施例３
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１０】
2019511564.tif 000012
【００４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ４Ｓ：５３６．２０；実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５０】
実施例４
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１１】
2019511564.tif 000013
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，４Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２〜３１２（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ３Ｓ：５３５．２１；実測値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
実施例５
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１２】
2019511564.tif 000014
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５６（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ９Ｏ２Ｓ：５３７．２１；実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５４】
実施例６
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１３】
2019511564.tif 000015
【００５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５６（ｓ，１Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．３０（ｍ，６Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ９Ｏ２Ｓ：５５１．２２；実測値：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５６】
実施例７
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（遊離塩基）
【化１４】
2019511564.tif 000016
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，６Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ，９Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｗｉｔｈＤＭＳＯ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ９Ｏ３Ｓ：５６７．２２；実測値：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５８】
実施例８
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）尿素（遊離塩基）
【化１５】
2019511564.tif 000017
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１２（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、３．５３〜３．４９（ｍ，６Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ，６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｗｉｔｈＤ〜ＤＭＳＯｓｏｌｖｅｎｔｐｅａｋ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２９Ｈ３７Ｎ９Ｏ３Ｓ：５９１．２７；実測値：５９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６０】
実施例９
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１６】
2019511564.tif 000018
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．１６〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ３Ｓ：５６３．２４；実測値：５６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６２】
実施例１０
１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１７】
2019511564.tif 000019
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｂｓ，１Ｈ）、４．３８（ｂｓ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２８Ｈ３３Ｎ９Ｏ３Ｓ：５７５．２４；実測値：５７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６４】
実施例１１
１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１８】
2019511564.tif 000020
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０４〜０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ９Ｏ３Ｓ：５７９．２２；実測値：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６６】
実施例１２
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化１９】
2019511564.tif 000021
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６６（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｓ，３Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｗｉｔｈＤＭＳＯ）、１．１８〜１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ９Ｏ３Ｓ２：５８１．２０；実測値：５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
実施例１３
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２０】
2019511564.tif 000022
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ９Ｏ３Ｓ２：５９９．１９；実測値：６００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
実施例１４
１−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２１】
2019511564.tif 000023
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｂｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ３Ｓ２：５９５．２１；実測値：５９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
実施例１５
１−（４−（２−（（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２２】
2019511564.tif 000024
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０７〜１．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ２Ｓ：５４７．２５；実測値：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
実施例１６
１−（４−（２−（（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２３】
2019511564.tif 000025
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．１０〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｂｓ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ９Ｏ２Ｓ：５５１．２２；実測値：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
実施例１７
１−（４−（２−（（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２４】
2019511564.tif 000026
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２６Ｈ３１Ｎ９Ｏ２Ｓ：５３３．２３；実測値：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
実施例１８
１−（４−（２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２５】
2019511564.tif 000027
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｂｓ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４〜２．６８（ｍ，８Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２８Ｈ３５Ｎ９Ｏ２Ｓ：５６１．２６；実測値：５６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８０】
実施例１９
１−（４−（２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２６】
2019511564.tif 000028
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３〜２．６６（ｍ，８Ｈ）、２．５２〜２．４８（ｍ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｗｉｔｈＤＭＳＯ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２〜１．１７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ２Ｓ：５４７．２５；実測値：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
実施例２０
１−（４−（２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（ＨＣｌ塩）
【化２７】
2019511564.tif 000029
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｂｓ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４〜２．６８（ｍ，８Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｗｉｔｈＤＭＳＯ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ算出値Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ９Ｏ２Ｓ：５６５．２４；実測値：５６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
実施例２１：プロテインキナーゼの阻害
キナーゼ阻害データは、SelectScreen（商標） Biochemical Kinase Profiling Serviceによって得られた。
【００８５】
より具体的には、試験化合物を３８４ウェルプレートのウェル内の１６０ｎＬの１％ＤＭＳＯ溶液中でスクリーニングした。キナーゼ／抗体混合物（８μＬ）を、適切なキナーゼバッファー（３．８４μＬ）で２倍作用濃度まで希釈し、４倍ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）標識トレーサー（４μＬ）をキナーゼバッファー中で調製した。試験溶液のインキュベーションを室温で６０分間行い、蛍光プレートリーダーでの読取り値を記録し、分析した。
【００８６】
【表１】
2019511564.tif 000030
【００８７】
或る特定の式（Ｉ）の化合物、例えば化合物１、２及び３が予期せぬことに、１００ｎＭ未満の半数阻害濃度、すなわちＩＣ５０値で複数のプロテインキナーゼを阻害することが観察された。
【００８８】
結果から、式（Ｉ）の化合物が複数のプロテインキナーゼを阻害する高い活性を発揮することが示される。
【００８９】
実施例２２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞活性
ＡＣ２２０は、ＦＬＴ３−遺伝子内縦列重複（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）突然変異体に対して高い効力を発揮する臨床試験中の小分子ＦＬＴ３阻害剤である。臨床的に関連するＡＣ２２０耐性付与突然変異はＦＬＴ３キナーゼドメイン中の残基、例えばＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｆ、ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ及びＩＴＤ−Ｆ６９１Ｉに制限されている。
【００９０】
以下のように、これらの突然変異体を有する細胞株の成長を阻害する式（Ｉ）の化合物の効力を、化合物ＡＣ２２０と比較して評定するために研究を行った。
【００９１】
５つの白血病３２Ｄ細胞株を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ、Manassas，VA，USA）から購入した。マウスプロＢリンパ球３２Ｄ細胞株に、ＦＬＴ３下流シグナル伝達タンパク質の構成的活性化をもたらす、ＩＴＤ突然変異（３２Ｄ−ＩＴＤ細胞）、ＩＴＤ及びＤ８３５Ｙ（３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ細胞）、ＩＴＤ及びＤ８３５Ｖ（３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｖ細胞）、ＩＴＤ及びＤ８３５Ｆ（３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｆ細胞）、並びにＩＴＤ及びＦ６９１Ｌ（３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ細胞）突然変異を有するヒトＦＬＴ３をコードする発現ベクターを安定にトランスフェクトした。細胞生存性を、PLoS One, 2014, 9, e97116に記載のＭＴＳアッセイを用いて評定した。３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ、３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｖ、３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｆ、３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ及び３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｉ細胞を、９６ウェルプレートに１×１０４細胞／ｍＬ（１ウェル当たり１００μＬ）で播種し、２４時間インキュベートした。試験化合物（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で様々な濃度）を続いて培養培地に添加し、７２時間インキュベートした。細胞生存性をＭＴＳアッセイ（Promega，Madison，WI，USA）によって決定した。
【００９２】
下記表２に示す結果は、ＩＴＤ突然変異体を有する細胞株の成長の阻害における試験化合物の研究から得た。
【００９３】
【表２】
2019511564.tif 000031
【００９４】
化合物１、２及び４が全て、予期せぬことに突然変異体ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｆ、ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ及びＩＴＤ−Ｆ６９１Ｉの全てに対してＡＣ２２０によって発揮されるよりもはるかに高い細胞成長阻害効果を示すことが観察された。より具体的には、化合物１、２及び４は全て、予期せぬことに突然変異体ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ及びＩＴＤ−Ｄ８３５Ｆに対して高い細胞成長阻害効果を、ＡＣ２２０によって発揮される１９ｎＭ〜１０３ｎＭのＧＩ５０値と比較して６ｎＭ未満のＧＩ５０値で発揮し、化合物４は、予期せぬことに突然変異体ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ及びＩＴＤ−Ｆ６９１Ｉに対して高い細胞成長阻害効果を、ＡＣ２２０によって発揮される１００ｎＭ超のＧＩ５０値と比較して２０ｎＭ未満のＧＩ５０値で発揮した。
【００９５】
比較データから、式（Ｉ）の化合物が予期せぬことに高い細胞効力を発揮し、或る特定のプロテインキナーゼ突然変異体の阻害において臨床化合物よりも優れていることが示される。
【００９６】
実施例２３：式（Ｉ）の化合物の経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）
以下のように経口投与した場合の式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ曝露を評価するために研究を行った。
【００９７】
各々体重が２５ｇ〜３５ｇの雄性ＩＣＲマウスを、BioLASCO（Taiwan Co., Ltd，Ilan，Taiwan）から入手した。動物研究は、国家衛生研究院（National Health Research Institutes；ＮＨＲＩ）の動物実験委員会（institutional animal care and committee）により認可された手順に従って行った。化合物２、３、５及び６の各々を、２．０ｍｇ／ｋｇの一回量で合計３３匹の雄性マウスに静脈内（ＩＶ）投与した。これら４つの化合物の各々を、１０ｍｇ／ｋｇの一回量で合計２７匹の雄性マウスに経口（ＰＯ）投与した。各マウスには１００ｍＬのＩＶ投与溶液を尾静脈注射により与え、２００ｍＬのＰＯ投与溶液を強制経口投与により与えた。ＩＶ投与を行った動物は絶食させず、ＰＯ投与を行った動物は投与前に一晩絶食させた。０（投与の直前）、投与後２分（ＩＶのみ）、５分（ＩＶのみ）、１５分及び３０分、並びに１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間及び２４時間の時点について、血液（約５００ｍＬ）を３匹のマウスの群から各時点で心臓穿刺により採取し、氷中（０℃〜４℃）で保管した。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を抗凝血剤として使用した。血漿を遠心分離（BeckmanのＡｌｌｅｇｒａ  ６Ｒモデル遠心分離機において４℃、３０００ｒｐｍで１５分間）によって血液から分離し、冷凍庫（−２０℃）内で保管した。標準曲線の作成への使用及び品質管理（ＱＣ）サンプルの調製のために、化合物を与えなかったマウスから対照血漿を得た。全てのサンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親化合物について分析した。
【００９８】
パーセンテージ（Ｆ％）として提示される経口バイオアベイラビリティは、ＰＯ投与後の化合物の平均曲線下面積（ＡＵＣ）値をＩＶ投与後の化合物の平均ＡＵＣ値で用量正規化後に除算することによって算出した。ＡＵＣ及びＦ％の値を下記表３に示す。
【００９９】
【表３】
2019511564.tif 000032
【０１００】
４つ全ての化合物、すなわち２、３、５及び６が、予期せぬことにＩＶ  ＡＵＣ及びＰＯ  ＡＵＣ値の両方によって示されるように高い曝露を発揮することが観察された。また、化合物２、３、５及び６は、予期せぬことに高い経口バイオアベイラビリティを示し、Ｆ％値は、それぞれ３８、９６、６７及び８９であった。
【０１０１】
上記表３に記載の結果から、式（Ｉ）の化合物が予期せぬことに経口投与した場合に高いｉｎ  ｖｉｖｏ曝露を示すことが示される。
【０１０２】
実施例２４：異種移植片マウスモデルにおける有効性
以下のように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性、すなわち腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を評価する研究を行った。
【０１０３】
８週齢の雄性ヌードマウス（Ｎｕ−Ｆｏｘ１ｎｕ）を、BioLASCO（Taipei，Taiwan，R.O.C.）から購入した。ヒト結腸直腸Ｃｏｌｏ２０５、膵臓Ｍｉａ−ＰａＣａ  ２腫瘍細胞、又はＭＯＬＭ−１３、３２Ｄ−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ白血病細胞を、各々１×１０６細胞でヌードマウスに皮下接種した。全てのヒト癌細胞は、動物に注射する前にマイコプラズマ属種を含まないことが検出された。腫瘍細胞は異種移植片腫瘍として成長し、投与処置の準備ができたヌードマウスにおいて、腫瘍サイズはおよそ２００ｍｍ３〜２５０ｍｍ３に達した。試験化合物を、ヌードマウスへの強制経口投与のために個別に２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解した。担腫瘍マウスを様々な用量の試験化合物で、２週間にわたって週に５回処置した。腫瘍サイズを電子キャリパーによって測定し、式：腫瘍サイズ＝長さ×幅２／２を用いて算出した。腫瘍サイズ及び動物の体重は、観察期間全体にわたって腫瘍細胞接種の前後に週２回測定した。動物の使用及びその実験手順は、国家衛生研究院の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
【０１０４】
【表４】
2019511564.tif 000033
【０１０５】
上記表４に示されるように、ヌードマウスの異種移植片ｃｏｌｏ２０５モデルにおいて、全ての試験化合物、すなわち化合物１（ＰＯ；５０ｍｇ／ｋｇ）、２（ＰＯ；５０ｍｇ／ｋｇ）、３（ＰＯ；１００ｍｇ／ｋｇ）、４（ＰＯ；１５０ｍｇ／ｋｇ）及び６（ＰＯ；２５ｍｇ／ｋｇ）が、予期せぬことに高いＴＧＩを１８日目に８０％の値で発揮した。
【０１０６】
【表５】
2019511564.tif 000034
【０１０７】
上記表５に示すように、異種移植片Ｍｉａ−ｐａｃａ２腫瘍モデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇで経口投与した化合物５及び６がどちらも、予期せぬことに高いＴＧＩを１８日目にそれぞれ６５％及び６８％の値で発揮した。
【０１０８】
【表６】
2019511564.tif 000035
【０１０９】
上記表６に示すように、ヌードマウスの異種移植片ＭＯＬＭ−１３モデルにおいて、化合物２（ＰＯ；２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ）及び４（ＰＯ；１５０ｍｇ／ｋｇ）がどちらも、予期せぬことに高いＴＧＩ及び腫瘍退縮を２５日目に発揮した。
【０１１０】
【表７】
2019511564.tif 000036
【０１１１】
上記表７に示すように、ヌードマウスの異種移植片ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙモデルにおいて、化合物２（ＰＯ；２５ｍｇ／ｋｇ）及び５（ＰＯ；２５ｍｇ／ｋｇ）がどちらも、予期せぬことに高い腫瘍退縮を１２日目に２０％超の値で発揮した。
【０１１２】
これらの結果から、式（Ｉ）の化合物が、予期せぬことに異種移植片動物モデルにおいて経口投与した場合に高い抗腫瘍有効性を発揮することが示される。
【０１１３】
実施例２５：マウスにおける毒性研究
以下のように式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ毒性を評価するために研究を行った。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物を、動物においてｉｎ  ｖｉｖｏ有効性について実施例２４に記載の手順に従って試験した。９週齢の無胸腺ｎｕ／ｎｕヌードマウスに２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇの１日１回量で１日目〜５日目及び８日目〜１２日目に経口投与した。マウスを１４日間の処置後観察期間にわたって臨床兆候について観察し、体重を測定した。
【０１１５】
【表８】
2019511564.tif 000037
【０１１６】
上記表８に示すように、異種移植片ｃｏｌｏ２０５ヌードマウスは良好な耐容性を示した。化合物１、２、３、４及び６は、１日１回経口投与した（５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇ）。研究中に死亡は観察されなかった。
【０１１７】
【表９】
2019511564.tif 000038
【０１１８】
上記表９に示すように、異種移植片Ｍｉａ−ｐａｃａ２ヌードマウスは良好な耐容性を示した。化合物５及び６は、１日１回経口投与した（２５ｍｇ／ｋｇ）。この研究中も死亡は観察されなかった。
【０１１９】
【表１０】
2019511564.tif 000039
【０１２０】
上記表１０に示すように、異種移植片ＭＯＬＭ−１３ヌードマウスは良好な耐容性を示した。化合物２及び４は、１日１回経口投与した（２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇ）。この研究中も死亡は観察されなかった。
【０１２１】
【表１１】
2019511564.tif 000040
【０１２２】
上記表１１に示すように、異種移植片ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙヌードマウスは良好な耐容性を示した。化合物２及び５は、１日１回経口投与した（２５ｍｇ／ｋｇ）。この研究中に死亡は観察されなかった。
【０１２３】
上述したこれらの結果から、式（Ｉ）の化合物が予期せぬことに望ましい安全性プロファイルを示すことが実証される。
【０１２４】
他の実施形態
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
【０１２５】
上記記載から、当業者は、本発明の必須の特性を容易に突きとめることができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱しなければ、それを様々な使用及び状況に適合させるために、本発明の様々な変化及び変更を行うことが可能である。このように、他の実施形態も添付の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2019511564.tif 000053