(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、その組成物、製造方法及び使用を提供する。【化１】2019521958.tif 000051【選択図】なし
2019521958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019521958.tif 000041
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、
【化２】
2019521958.tif 000042
であり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、及び
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、又はハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル及びＣ１−９ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ又はＣ１−９アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ２−３０アルキニル、Ｃ６−１４アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ２−３０アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−９ヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−３０アルキルアミノ、Ｃ１−３０ジアルキルアミノ、Ｃ１−３０アルコキシ、Ｃ１−３０アルキルアシル、Ｃ２−３０アルケニルアシル、Ｃ１−３０アルキルチオ、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−９ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５は、ナフチルメチル、フェニル、ベンジル、メチル、プロピル、イソプロピル、オクチル、ヘンデシル、トリデシル、ペンタデシル又はヘプタデシルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）
【化３】
2019521958.tif 000043
によって表さる請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
式中、Ｒ５は、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ６−１０アリールで置換されたＣ１−３０アルキルである。
【請求項７】
【化４】
2019521958.tif 000044
からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化５】
2019521958.tif 000045
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり、及び
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６ハロアルケニル、Ｃ２−６ハロアルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６メルカプトアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【請求項９】
式（ＩＩ−１）：
【化６】
2019521958.tif 000046
で表される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１の式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
式（ＩＩ）：
【化７】
2019521958.tif 000047
（式中、Ｘは、ハロである）
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、若しくは薬学的に許容され得る塩を、
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019521958.tif 000048
の化合物又はその塩と、塩基の存在下で接触させることを含むプロセス。
【請求項１１】
前記プロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、又はその組み合わせから選択される溶媒をさらに含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はその組み合わせである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記プロセスは、ヨウ化ナトリウムを更に含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式（ＩＩ）の化合物は、
式（ＩＶ）：
【化９】
2019521958.tif 000049
の化合物を、
式（Ｖ）：
【化１０】
2019521958.tif 000050
の化合物と、塩基の存在下で接触させることにより調製され、
式中、Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロである、
請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記プロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トルエン及びテトラヒドロフラン、及びその組み合わせから選択される溶媒をさらに含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はその組み合わせである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
コリンエステラーゼ阻害剤を更に含む請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記コリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、ドネペジル、フペルジンＡ、ガランタミン、リバスチグミン、又はその組み合わせである請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
懸濁物である、請求項１７〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物、或いは立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物は、前記懸濁物中にナノ結晶又はマイクロ結晶の形態で存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又は請求項１７〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む該方法。
【請求項２３】
前記神経変性疾患は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体によって媒介される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、萎縮性脊髄炎、ＡＩＤＳ認知症、血管性認知症又はその組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヒトはアルツハイマー病の中程度から重度までの痴呆に罹患している請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与は、注射によるものである、請求項２２〜２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための医薬の製造における、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又は請求項１５〜１７の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又は請求項１５〜１７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又は請求項１７〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む該方法。
【請求項３０】
前記糖尿病は、タイプＩ又はタイプＩＩの糖尿病を含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景】
【０００１】
多くの神経変性疾患は、神経変性プロセスの結果として生じる。神経変性は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性の消失である。神経変性疾患は、ほとんど治癒せず、ニューロン細胞の進行性変性及び／又は死をもたらす。
【０００２】
メマンチンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストであり、それは、脳細胞のＮＭＤＡ受容体に結合すること及び神経伝達物質であるグルタミン酸の活性を阻害することによって、特定の種類の脳の活動を低下させる。メマンチンは、中度から重度のアルツハイマー病及びレビー小体型認知症に治療効果を有することが示されている。また、メマンチンが種々の糖尿病性疾患又は疾病の治療において効能を有することも実証されている。メマンチンの構造は、以下に示すとおりである。
【０００３】
【化１】
2019521958.tif 000003
【０００４】
しかしながら、メマンチンは、その治療的使用を制限する特定の物理的及び化学的特性を有する。例えば、メマンチンは、かなり高い水溶性を有し、これは製剤化に課題を与えている。加えて、メマンチンの使用は、混乱、めまい、眠気、頭痛、不眠症、興奮、及び幻覚のような副作用を伴う。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、マイクロ結晶又はナノ結晶懸濁物への製剤化を可能にする、低下した溶解性を有するメマンチン誘導体を提供する。より低い溶解性により、これらの誘導体は、結晶の表面上に拡散層を形成することができ、したがって、薬剤の放出を制御することができ、それはメマンチンに伴う多くの副作用を低減又は回避するのに役立ち得る。
【０００６】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
2019521958.tif 000004
【０００８】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、
【０００９】
【化３】
2019521958.tif 000005
【００１０】
であり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、及び
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、又はハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル及びＣ１−９ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ又はＣ１−９アルキルである。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ２−３０アルキニル、Ｃ６−１４アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ２−３０アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−９ヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−３０アルキルアミノ、Ｃ１−３０ジアルキルアミノ、Ｃ１−３０アルコキシ、Ｃ１−３０アルキルアシル、Ｃ２−３０アルケニルアシル、Ｃ１−３０アルキルチオ、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−９ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ナフチルメチル、フェニル、ベンジル、メチル、プロピル、イソプロピル、オクチル、ヘンデシル、トリデシル、ペンタデシル又はヘプタデシルである。
【００１３】
幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【００１４】
【化４】
2019521958.tif 000006
【００１５】
によって表されるか、
又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ６−１０アリール、又はＣ６−１０アリールで置換されたＣ１−３０アルキルである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、
【００１７】
【化５】
2019521958.tif 000007
【００１８】
からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００１９】
特定の実施形態において、化合物は、
【００２０】
【化６】
2019521958.tif 000008
【００２１】
又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００２２】
特定の実施形態において、化合物は、
【００２３】
【化７】
2019521958.tif 000009
【００２４】
又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００２５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化８】
2019521958.tif 000010
【００２７】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩が提供され、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり、及び
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６ハロアルケニル、Ｃ２−６ハロアルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６メルカプトアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルアシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２８】
本開示の化合物を調製するためのプロセス、並びに組成物及び製剤もまた提供される。１つの実施形態において、本開示の化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物又は製剤が提供される。幾つかの実施形態において、組成物又は製剤は、懸濁物である。幾つかの実施形態において、化合物、或いは立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物は、前記懸濁物中にナノ結晶又はマイクロ結晶の形態で存在する。
【００２９】
疾患又は疾病を治療するための方法もまた提供される。幾つかの実施形態において、神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法が提供される。幾つかの実施形態において、糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける糖尿病（限定されるものではないが、タイプＩ又はタイプＩＩ）の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法が提供される。１つの実施形態において、本方法は、本開示の化合物、組成物又は製剤をヒトに投与することを含む。神経変性疾患は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体によって媒介されるものであり得る。神経変性疾患の非限定的な例は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、萎縮性脊髄炎、エイズ認知症、血管性認知症又はその組み合わせを含む。１つの実施形態において、ヒトはアルツハイマー病の中程度から重度までの痴呆に罹患している。
【００３０】
追加の実施形態は、本明細書全体にわたって記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、ラットに筋肉内注射した後の種々の化合物のインビボにおける薬物動態学的特性を示す。凡例の形式：試験化合物／投与量（ｍｇ／ｋｇ）／変換された、メマンチンである活性アダマンタン化合物。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
詳細な説明
本開示は、メマンチン誘導体、それを製造するためのプロセス、その組成物、及びそれらを用いた、神経変性疾患又は糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善する方法を提供する。
【００３３】
定義
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明するものである。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲を限定することを企図するものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、以下の単語、句及び記号は、それらが使用されている文脈が別段で指示している場合を除き、以下に説明する意味を有することが一般的に企図される。
【００３５】
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子で結合されている。化学基の前又は末尾のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、その一般的な意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴って、又は伴わずに表され得る。構造内の線を横切る波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に要求されない限り、化学基が記載されているか又は挙げられている順番によって方向性が指示又は示唆されることはない。
【００３６】
接頭語「Ｃｕ−ｖ」は、後に続く基が、ｕ個からｖ個までの炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基を示す。それは、直鎖及び分岐鎖のアルキル基を示す。
【００３７】
本明細書における値又はパラメータの「約」への言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び記述する）。ある実施形態において、用語「約」は、指示された量の±１０％を含む。他の実施形態において、用語「約」は、指示された量の±５％を含む。他の実施形態において、用語「約」は、指示された量の±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記述も含む。また、単数形「ａ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に規定しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は１つ以上のアッセイ及び当業者に知られたその等価物への言及を含む。
【００３８】
用語「含む（comprise）」及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、開放式且つ包括的な意味、即ち、「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。さらに、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に規定しない限り、複数の言及を含む。したがって、「化合物（the compound）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ（the assay）」への言及は、１つ以上のアッセイ及び当業者に公知のその均等物への言及を含む。
【００３９】
「アルキル」は、非分岐又は分岐飽和炭化水素鎖をいう。本明細書で使用されるとき、アルキルは、１個から３０個までの炭素原子（即ち、Ｃ１−３０アルキル）、１個から２０個までの炭素原子（即ち、Ｃ１−２０アルキル）、１個から８個までの炭素原子（即ち、Ｃ１−８アルキル）、１個から６個までの炭素原子（即ち、Ｃ１−６アルキル）、又は１個から４個までの炭素原子（即ち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、２−へキシル、３−へキシル、及び３−メチルペンチルを含む。特定の炭素数を有するアルキル残基が化学名により名付けられるか、又は分子式によって規定される場合、その炭素数を有するすべての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（即ち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ−ブチル（即ち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（即ち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２個から３０個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−３０アルケニル）、２個から２０個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−２０アルケニル）、２個から８個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−８アルケニル）、２個から６個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−６アルケニル）、又は２個から４個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、エテニル、プロぺニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニル及び１，３−ブタジエニルを含む）を含む。
【００４１】
「アルキニル」は、少なくとも１つ炭素−炭素三重結合を含み、２個から３０個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−３０アルキニル）、２個から２０個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−２０アルキニル）、２個から８個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−８アルキニル）、２個から６個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−６アルキニル）、又は２個から４個までの炭素原子（即ち、Ｃ２−４アルキニル）を有するアルキル基をいう。用語「アルキニル」は、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する基も含む。
【００４２】
「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基をいう。アルコキシ基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、及び１，２−ジメチルブトキシを含む。
【００４３】
「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりのアルコキシ基をいう。
【００４４】
「アルキルチオ」は、「アルキル−Ｓ−」基をいう。
【００４５】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、任意に本明細書に規定したように置換されていてもよい。アシルの例は、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、シクロへキシルカルボニル、シクロへキシルメチル−カルボニル、及びベンゾイルを含む。
【００４６】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｃ−アミド」基、及び基−ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚをいう「Ｎ−アミド」基の両方をいい、ここで、Ｒｙ及びＲｚは、独立に、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００４７】
「アミノ」は、ＮＲｙＲｚ基をいい、ここで、Ｒｙ及びＲｚは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、又はへテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００４８】
「アミジノ」は、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）をいう。
【００４９】
「アリール」は、単環（例えば、単環式）又は縮合系を含む多環（例えば、二環式又は三環式）を有する芳香族炭素環式基をいう。本明細書で使用されるとき、アリールは、６個から２０個までの環炭素原子（即ち、Ｃ６−２０アリール）、６個から１４個までの炭素環原子（即ち、Ｃ６−１４アリール）、６個から１２個までの炭素環原子（即ち、Ｃ６−１２アリール）、又は６個から１０個までの炭素環原子（即ち、Ｃ６−１０アリール）を有する。アリール基の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルを含む。しかしながらアリールは、後に定義するヘテロアリールを決して含まず、又は重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合している場合、得られた環系は、ヘテロアリールである。１つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、得られた環系はヘテロシクリルである。
【００５０】
「アジド」は、−Ｎ３をいう。
【００５１】
「カルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｏ−カルバモイル」基及び基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚをいう「Ｎ−カルバモイル」基の両方をいい、ここで、Ｒｙ及びＲｚは、独立に、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００５２】
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００５３】
「カルボキシルエステル」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲの両方をいい、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はへテロアリールであり、これらの各々は、任意に本明細書に規定したように置換されていてもよい。
【００５４】
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、−ＣＮ基をいう。
【００５５】
「シクロアルキル」は、単環、又は縮合、架橋、及びスピロ環系を含む多環を有する飽和又は部分不飽和環式アルキル基をいう。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（即ち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用されるとき、シクロアルキルは、３個から２０個までの環炭素原子（即ち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３個から１２個までの環炭素原子（即ち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３個から１０個までの環炭素原子（即ち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３個から８個までの環炭素原子（即ち、Ｃ３−８シクロアルキル）、又は３個から６個までの環炭素原子（即ち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。クロアルキル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルを含む。
【００５６】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（ＮＨ）（ＮＨ２）をいう。
【００５７】
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２をいう。
【００５８】
「イミノ」は、基−Ｃ（ＮＲ）Ｒをいい、ここで、各Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はへテロアリールであり、これらの各々は、任意に本明細書に規定したように置換されていてもよい。
【００５９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりの非分岐又は分岐アルキル基をいう。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、それは結合しているハロゲン基の数に対応する接頭語を用いて言及され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）又は３つ（「トリ」）のハロ基で置換されているアルキルをいい、それは、必ずしも必須ではないが、同じハロゲンであり得る。ハロアルキルの例は、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）及びトリフルオロメチル（−ＣＦ３）を含む。「ハロアルケニル」は、１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりのアルケニル基をいう。「ハロアルキニル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキニル基をいう。
【００６０】
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（及び何れかの付随する水素原子）が、各々独立に、同じ又は異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基をいう。用語「ヘテロアルキル」は、炭素及びヘテロ原子を有する非分岐又は分岐飽和鎖を含む。例として、１個、２個又は３個の炭素原子は、独立に、同じ又は異なるヘテロ原子基で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子基は、限定されるものではないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等を含み、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、任意に置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、及び−ＣＨ２ＮＲＣＨ３を含み、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はへテロアリールであり、これらの各々は、任意に置換されていてもよい。本明細書で使用されるとき、ヘテロアルキルは、１個から１０個までの炭素原子、１個から８個までの炭素原子、又は１個から４個までの炭素原子、及び１個から３個までのヘテロ原子、１個から２個までのヘテロ原子、又は１個のヘテロ原子を含む。
【００６１】
「ヘテロアリール」は、独立に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、単環、多環、又は多重縮合環を有する芳香族基をいう。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリールは、１個から２０個までの環炭素原子（即ち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、５個から１４個までの環炭素原子（即ち、Ｃ５−１４ヘテロアリール）、３個から１２個までの環炭素原子（即ち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）、又は３個から８個までの炭素環原子（即ち、Ｃ３−８ヘテロアリール）、及び独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される、１個から５個のヘテロ原子、１個から４個のヘテロ原子、１個から３個の環ヘテロ原子、１個から２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルを含む。縮合ヘテロアリール環の例は、限定されるものではないが、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルを含み、ここで、ヘテロアリールは、縮合系の何れかの環を介して結合されていてもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含む単又は多重縮合環を有する何れの芳香族環も、分子の残りへの（即ち、 縮合環の何れか１つによる）結合に関わらず、ヘテロアリールであるとみなされる。ヘテロアリールは、先に定義したとおりのアリールを含まないし、重複もしない。
【００６２】
「ヘテロシクリル」は、独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する飽和又は不飽和環式アルキル基をいう。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（即ち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であり得、多環は、縮合されているか、架橋されているか又はスピロであってもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含む何れもの非芳香族環は、結合に関わらず（即ち、炭素原子又はヘテロ原子で結合され得る）、ヘテロシクリルであるとみなされる。更に、用語ヘテロシクリルは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む何れもの非芳香族環を包含することが企図されており、分子の残りへの結合に関わらず、その環はアリール又はヘテロアリール環と縮合し得る。本明細書で使用されるとき、ヘテロシクリルは、２個から２０個の環炭素原子（即ち、Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、２個から１２個の環炭素原子（即ち、Ｃ２−１２ヘテロシクリル）、２個から１０個の環炭素原子（即ち、Ｃ２−１０ヘテロシクリル）、２個から８個の環炭素原子（即ち、Ｃ２−８ヘテロシクリル）、３個から１２個の環炭素原子（即ち、Ｃ３−１２ヘテロシクリル）、３個から８個の環炭素原子（即ち、Ｃ３−８ヘテロシクリル）、又は３個から６個の環炭素原子（即ち、Ｃ３−６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄又は酸素から独立に選択される１個から５個の環ヘテロ原子、１個から４個の環ヘテロ原子、１個から３個の環ヘテロ原子、１個から２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルを含む。本明細書で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の４員から１０員までの環式基を有するヘテロシクリルの隣り合っていない２つの原子に結合した４員から１０員までの環式基をいい、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される。本明細書で使用されるとき、架橋ヘテロシクリルは、二環式及び三環式環系を含む。同様に本明細書で使用される、用語「スピロヘテロシクリル」は、３員から１０員までのヘテロシクリルが１つ以上の追加の環を有する環系をいい、１つ以上の追加の環は、３員から１０員までのシクロアルキル又は３員から１０員までのヘテロシクリルであり、ここで１つ以上の追加の環の１つの原子は、３員から１０員までのヘテロシクリルの原子でもある。スピロヘテロシクリル環の例は、二環式及び三環式環系、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを含む。縮合ヘテロシクリル環の例は、限定されるものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルを含み、ヘテロシクリルは縮合系の何れかの環を介して結合していてもよい。
【００６３】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００６４】
「オキソ」は、基（＝Ｏ）又は（Ｏ）をいう。
【００６５】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００６６】
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルを含む。
【００６７】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここで、Ｒは、アルキルである。
【００６８】
「スルホン酸」は、基−ＳＯ３Ｈをいう。
【００６９】
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、アルキルである。
【００７０】
「チオシアネート」は、基−ＳＣＮをいう。
【００７１】
「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００７２】
「チオキソ」又は「チオン」は、基（＝Ｓ）又は（Ｓ）をいう。
【００７３】
特定の通常用いられる代替の化学名が用いられ得る。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等はまた、それぞれ「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基ということができる。加えて、別段明確な指示がない限り、基の組み合わせが１つの基、例えばアリールアルキル、として本明細書で言及された場合、最後に言及された基は、原子であって、それによって該基が分子の残りに結合する原子を含む。
【００７４】
用語「任意の」又は「任意に」は、続いて記述された事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、及びその記述が、当該事象又は状況が発生する事例、及び発生しない事例を含むことを意味する。また、用語「任意に置換されていてもよい」は、指示された原子又は基における何れかの１つ以上の水素原子が水素以外の基によって置き換えられていても、置き換えられていなくてもよいとをいう。
【００７５】
「アミノ保護基」は、分子内のアミノ基に結合したとき、その反応性をマスクするか、減少させるか、又は阻害する原子の集団をいう。保護基の例は、T.W. GreeneとP.G. Wuts、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY（Wiley, 4th ed. 2006）、BeaucageとIyer、Tetrahedron 48:2223-2311 （1992）、及びHarrisonとHarrisonら、COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS、Vols. 1-8（John Wiley and Sons. 1971-1996）内に見つけることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニル等（Boyle, A. L. （Editor）、カルバメート、アミド、Ｎ−スルホニル誘導体、式Ｃ（Ｏ）ＯＲの基、ここで、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２=ＣＨＣＨ２−等、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基、ここで、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル等、式ＳＯ２Ｒ’’の基、ここで、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニル等、及びシラニル含有基、例えば２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等、CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000も参照のこと）。
【００７６】
いくつかの化合物は互変異性体として存在する。互変異性体は互いに平衡している。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どちらの互変異性体が示されているかにかかわらず、また互変異性体の間の平衡の特質にかかわらず、化合物は、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むと、当業者によって理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００７７】
本明細書で提供される何れの式又は構造も、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すこともまた企図される。１つ以上の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、同位体標識化合物は、本明細書で与えられる式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組込まれ得る同位体の例は、限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。
【００７８】
種々の同位体標識された本発明の化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃのような放射性同位元素が含まれるものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究、反応動力学的研究、薬剤若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出若しくはイメージング技術、又は罹患体の放射線治療において有用であり得る。
【００７９】
本開示は、炭素原子に結合した１個からｎ個までの水素が重水素に置き換えられた式Ｉの化合物も含み、ここでｎは、分子中の水素の数である。そのような化合物は、哺乳動物に投与したとき、代謝への増加した耐性を示し、それ故何れもの式Ｉの化合物の半減期を増化させるのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984) を参照のこと。そのような化合物は、当分野でよく知られた手段、例えば１つ以上の水素が重水素で置き換えられた出発物質を用いることにより合成される。
【００８０】
重水素で標識された又は置換された本開示の治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素等のより重い同位体による置換は、優れた代謝安定性、例えば、増加したインビボでの半減期、減少した必要投与量、及び／又は治療指数の改善、例えば、インビボにおける増加した半減期又は減少した必要投与量、或いは治療指数の改善からもたらされる一定の治療上の利益を提供し得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの研究において有用であり得る。本開示の同位体標識された化合物は、一般的に、すぐに入手できる同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることによって、後述するスキーム又は例及び調製方法に開示された手順を行うことによって調製され得る。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。
【００８１】
そのような重同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義され得る。本開示の化合物においては、特定の同位体として特に指定されていないいずれもの原子も、その原子の何れもの安定同位体を表すことを意味する。別段明記しない限り、ある位置が、具体的に「Ｈ」又は「水素」として指定されたとき、その位置はその天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において重水素（Ｄ）として具体的に指定された何れもの原子も、重水素を表すことを意味する。
【００８２】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基、もしくはそれらに類似する基の存在によって酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
【００８３】
与えられた化合物の、用語「塩」は、酸付加塩又は塩基付加塩をいう。酸付加塩は、例えば、無機酸との塩及び有機酸との塩を含む。加えて、本明細書に開示された化合物が酸付加塩として得られた場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、酸で溶液を処理することにより、付加塩、特に薬学的に許容され得る付加塩を製造することができる。当業者は、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。有機酸から誘導される塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等を含む。同様に、塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、単なる例としてであるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン（即ち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（即ち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（即ち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（即ち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（即ち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（即ち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（即ち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（即ち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（即ち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（即ち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（即ち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（即ち、Ｎ（置換アルケニル）３、モノ、ジ又はトリシクロアルキルアミン（即ち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ、ジ若しくはトリアリールアミン（即ち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、又は混合アミン等を含む。好適なアミンの具体例は、単なる例としてであるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等を含む。１つの実施形態において、塩は、リン酸塩であり得る。
【００８４】
用語「置換された」は、指定された原子又は基上の何れかの１つ以上の水素原子が、水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられていることを意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えない。１つ以上の置換基は、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、又はその組み合わせを含む。無限に付加された更なる置換基を有する置換基を定義することによって到達したポリマー又は類似の不確定構造（例えば、それ自体が置換アリール基で置換された置換アルキルを有する置換アリールであって、それはさらに置換ヘテロアルキル基等によって更に置換されている）は、本明細書に包含されることを企図されていない。別段明記しない限り、本明細書に記載の化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許されない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されたメチル又は２つの隣り合う酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図していない。このような許されない置換パターンは、当業者によく知られている。化学基を修飾するために用いられるとき、用語「置換」は、本明細書に定義された他の化学基を表し得る。別段明記しない限り、基が任意に置換されてもよいものとして記載される場合、基の何れかの置換基はそれ自体無置換である。例えば、幾つかの実施形態において、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基をいう。他の実施形態において、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はへテロアリールで更に置換され得、それらの各々は置換されている。他の実施形態において、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はへテロアリールで更に置換され得、それらの各々が無置換である。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、「ナノ結晶」は、ナノメートルの範囲の結晶をいう。例えば、ナノ結晶化合物は、約１００ｎｍ未満のサイズを有する結晶であり得る。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、「マイクロ結晶」は、マイクロメートルの範囲の結晶をいう。例えば、マイクロ結晶化合物は、約１００ｎｍから１００μＭまでのサイズを有する結晶であり得る。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、「懸濁物」は、沈降するのに十分な大きさの固体粒子を含む不均質混合物である。不均質混合物は、溶質粒子が溶解しないが、媒体の大部分にわたって懸濁されている。
【００８８】
加えて、本明細書中で使用される略語は、以下のそれぞれの意味を有する。
【表Ａ】
2019521958.tif 000011
【００８９】
化合物
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）
【００９０】
【化９】
2019521958.tif 000012
【００９１】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、
【００９２】
【化１０】
2019521958.tif 000013
【００９３】
であり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、及び
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００９４】
他の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、又はハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいアルキルである。
【００９５】
他の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００９６】
他の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００９７】
他の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）
【００９８】
【化１１】
2019521958.tif 000014
【００９９】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１００】
他の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉａ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５は、アリールで置換されたアルキル、アリール又はアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５は、ナフチルメチル、フェニル、ウンデシル、ペンタデシル、メチル、イソプロピル、ヘプチル、トリデシル又はヘプタデシルである。
【０１０１】
他の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）
【０１０２】
【化１２】
2019521958.tif 000015
【０１０３】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、及び
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１０４】
他の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ−１）
【０１０５】
【化１３】
2019521958.tif 000016
【０１０６】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１０７】
他の実施形態において、本開示は、
【０１０８】
【化１４】
2019521958.tif 000017
【０１０９】
から選択される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１１０】
他の実施形態において、本開示は、式（Ｉｂ）
【０１１１】
【化１５】
2019521958.tif 000018
【０１１２】
の化合物、或いは立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
Ｒ２は、
【０１１３】
【化１６】
2019521958.tif 000019
【０１１４】
であり、
Ｒ３又はＲ４は、独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルアルキルの各々は、任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルチオアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
プロセス
一般的に記載されるように、本開示は、幾つかの実施形態において式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供する。他の実施形態において、本開示は、下記のスキームにおいて示される、式Ｉの化合物のための中間体を製造するためのプロセスを提供する。
【０１１６】
【化１７】
2019521958.tif 000020
【０１１７】
メマンチンのアミノ基は、式（ＩＶ）の化合物を提供するために置換されるか又は保護され、それは式（Ｖ）の化合物と塩基の存在下で反応して、式（ＩＩ）の化合物を提供し、それは塩基及びヨウ化ナトリウムの存在下で式（ＩＩＩ）のカルボン酸と反応して、本明細書に開示された式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
１つの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩ）：
【０１１９】
【化１８】
2019521958.tif 000021
【０１２０】
（式中、Ｘは、ハロである）の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ若しくは薬学的に許容され得る塩を式（ＩＩＩ）：
【０１２１】
【化１９】
2019521958.tif 000022
【０１２２】
の化合物又はその塩と、塩基の存在下で接触させることを含むプロセスを提供する。幾つかの実施形態において、プロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、又はその組み合わせから選択される溶媒をさらに含む。幾つかの実施形態において、塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はその組み合わせである。幾つかの実施形態において、プロセスは、ヨウ化ナトリウムを更に含む。
【０１２３】
他の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスで会って、式（ＩＶ）：
【０１２４】
【化２０】
2019521958.tif 000023
【０１２５】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、若しくは薬学的に許容され得る塩を式（Ｖ）：
【０１２６】
【化２１】
2019521958.tif 000024
【０１２７】
の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、若しくは薬学的に許容され得る塩と、塩基の存在下で接触させることを含むプロセスを提供し、式中、Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロである。幾つかの実施形態において、プロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トルエン及びテトラヒドロフラン、及びその組み合わせから選択される溶媒をさらに含む。幾つかの実施形態において、塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はその組み合わせである。
【０１２８】
組成物及び製剤
１つの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。他の実施形態において、組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩の効果量、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物である。
【０１２９】
他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤を更に含む。他の実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、ドネペジル、フペルジンＡ、ガランタミン、リバスチグミン、又はその組み合わせである。
【０１３０】
本明細書に提供される製剤は、約０．０１％から約９０％まで、０．０１％から約７５％まで、又は約０．０１％から約５０％まで、又は約０．０１％から約２５％まで、又は約０．０１％から約１０％まで、又は約０．０１％から約１％ｗ／ｗまでの１種以上の乳化剤、湿潤剤又は懸濁剤を含み得る。これらの剤は、限定されるものではないが、ポリエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートを含む、限定されるものではないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステル又はポリソルベート；レシチン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸アンモニウム；アルギン酸カルシウム；プロパン−１，２−ジオールアルギネート；寒天；カラギーナン；ローカストビーンガム；グァーガム；トラガカント；アカシア；キサンタンガム；カラヤガム；ペクチン；アミド化ペクチン；リン酸アンモニウム；マイクロ結晶セルロース；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；エチルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；脂肪酸のナトリウム、カリウム及びカルシウム塩；脂肪酸のモノ及びジグリセリド；脂肪酸のモノ及びジグリセリドの酢酸エステル；脂肪酸のモノ及びジグリセリドの乳酸エステル；脂肪酸のモノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；脂肪酸のモノ及びジグリセリドの酒石酸エステル；脂肪酸のモノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル酒石酸エステル；脂肪酸のモノ及びジグリセリドの混合された酢酸及び酒石酸エステル；脂肪酸のスクロースエステル；スクログリセリド；脂肪酸のポリグリセロールエステル；ヒマシ油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル；脂肪酸のプロパン−１，２−ジオールエステル；ステアロイル−２乳酸ナトリウム；ステアロイル−２乳酸カルシウム；ステアロイルタートレート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリステアレート；ソルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；ソルビタンモノパルミテート；キラヤ抽出物；大豆油の二量体脂肪酸のポリグリセロールエステル；酸化重合大豆油、及びペクチン抽出物を含む。本明細書の特定の実施形態において、本製剤は、ポリソルベート８０、マイクロ結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はデキストロースを含む。
【０１３１】
本製剤は、約０．０１％から約９０％まで、又は約０．０１％から約７５％まで、又は約０．０１％から約５０％まで、又は約０．０１％から約２５％まで、又は約０．０１％から約１０％まで、又は約０．０１％から約１％までの１つ以上の薬理学的に好適な賦形剤及び添加物を更に含み得る。賦形剤及び添加物は、一般的に薬理学的活性を持たないか、或いは少なくとも望まれない薬理学的活性を持たない。これらの薬剤の存在又は不存在、又はその濃度は本発明の本質的な特徴ではないが、これらの濃度は選択された薬剤によって変化し得る。賦形剤及び添加物は、限定されるものではないが、界面活性剤、保湿剤、安定剤、錯化剤、抗酸化剤、又は当分野で知られた他の添加物を含み得る。錯化剤は、限定されるものではないが、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩、例えば、二ナトリウム塩、クエン酸、ニトリロトリ酢酸及びその塩を含む。
【０１３２】
本明細書に提供される製剤は、約０．０１％から約９０％まで、又は約０．０１％から約７５％まで、又は約０．０１％から約５０％まで、又は約０．０１％から約２５％まで、又は約０．０１％から約１０％まで、又は約０．０１％から約１０％までの１つ以上の溶媒又は共溶媒も含み得る。本明細書で使用される溶媒又は共溶媒は、限定されるものではないが、ヒドロキシル化溶媒又は他の薬学的に許容され得る極性溶媒、例えば、イソプロピルアルコールを含むアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、及びポリオキシエチレンアルコールを含む。他の実施形態において、本発明の製剤は、１つ以上の当分野で知られた慣用の希釈剤を含み得る。希釈剤の例は、水である。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、マイクロ結晶又はナノ結晶懸濁物として製剤化される。１つの実施形態において、懸濁物の溶媒は、水、生理食塩水、ＰＢＳ緩衝液、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｓｐａｎ−２０又はその組み合わせである。懸濁物は、当分野で知られている方法を用いて、そして生物学的例２に実証されたとおり、本開示の化合物を溶媒に溶解するか、又は混合することにより調製される。
【０１３４】
治療法及び用途
幾つかの実施形態において、治療方法及び医薬製造のための使用もまた提供される。実験例に示されるように、本開示の化合物は、メマンチンに対して治療的に好ましい薬物動態特性を有する。例えば、生物学的例２は、約４時間の半減期を有するメマンチンとは異なり、化合物４の半減期は１０１時間であり、化合物３については１６９時間であり、化合物１については３５７時間であり、化合物２については長すぎて測定できなかったことを示す。これらの化合物の大幅に増加した半減期は、結晶性懸濁液の調製を可能にしたこれらの化合物の溶解性の低下に少なくとも部分的に起因する。したがって、本データは、本開示の化合物が、神経変性疾患並びに糖尿病性疾患及び疾病のようなメマンチンで適切に治療される疾患及び疾病の治療に有用であることを実証する。
【０１３５】
神経変性疾患は、神経細胞の進行性の変性及び／又は死をもたらす衰弱状態である。これは、運動（運動失調症）、又は精神機能（認知症）に問題を引き起こす。認知症は、疾患の最大の負担の原因であり、アルツハイマー病は症例の約６０〜７０％を表す。アルツハイマー病に加えて、非限定的な例は、パーキンソン病（ＰＤ）及びＰＤ関連疾患、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、萎縮性脊髄炎、ＡＩＤＳ認知症、並びに血管性認知症も含む。
【０１３６】
１つの実施形態において、本開示は、神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、本開示の化合物、組成物及び製剤の効果量を罹患体に投与することを含む。幾つかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物をヒトに投与することを含む。
【０１３７】
同様の実施形態において、神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための医薬の製造における本開示の化合物、組成物又は製剤の使用が提供される。他の実施形態において、神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための本開示の化合物、組成物又は製剤が提供される。
【０１３８】
他の実施形態において、神経変性疾患は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体に媒介される。他の実施形態において、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、萎縮性脊髄炎、ＡＩＤＳ認知症、血管性認知症又はその組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態において、ヒトはアルツハイマー病の中程度から重度までの痴呆に罹患している。
【０１３９】
他の実施形態において、本開示は、糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法を提供し、ここで、本方法は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物をヒトに投与することを含む。更なる実施形態において、糖尿病は、タイプＩ又はタイプＩＩを含む。
【０１４０】
同様の実施形態において、糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善するための医薬の製造における本開示の化合物、組成物又は製剤の使用が提供される。他の実施形態において、糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善するための本開示の化合物、組成物又は製剤が提供される。
【０１４１】
医薬組成物を投与する方法は、当業者によく知られており、限定されるものではないが、経口、マイクロインジェクション、静脈内又は非経口投与を含む。組成物は、局所、経口又は部分的投与、並びに静脈内、皮下又は筋肉内投与が企図される。投与は、治療単位を通して、連続的又は間欠的に行うことができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者によく知られており、治療される癌及び罹患体並びに治療される治療対象体によって変化するであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンで、単回投与又は複数回投与を行うことができる。
【０１４２】
例
本開示の化合物は、本明細書中に開示された方法、並びに本明細書中の開示が与えられれば明らかになるであろうその慣例的な改変及び当技術分野で知られた方法を用いて調製され得る。本明細書の教示に加えて、従来の知られた合成方法が使用され得る。本明細書に記載される化合物の合成は、以下の例に記載されるように達成され得る。利用可能であれば、試薬は商業的に、例えばシグマアルドリッチ又は他の化学物質供給元から購入され得る。別段明記しない限り、以下の反応のための出発物質は、商業的供給源から得ることができる。
【０１４３】
本発明に関連する例を以下に説明する。ほとんどの場合、代替技術を使用することができる。本例は説明のためのものであり、本発明の範囲を制限又は限定するものではないことが企図される。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段明記しない限り、他のプロセス条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、当業者によって通常の最適化手順により決定され得る。
【０１４４】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を実施し、別段明記しない限り室温付近で記載の溶媒中でスペクトルを得た。全ての場合において、ＮＭＲデータは提案された構造と一致していた。
【０１４５】
化合物の調製
出発物質の調製方法が記載されていない場合、これらは市販されているか、文献で知られているか、又は標準的な手順を用いて当業者によって容易に入手可能である。
【０１４６】
例１
化合物ＩＩ−１の合成
【０１４７】
【化２２】
2019521958.tif 000025
【０１４８】
２５０ｍＬのフラスコに、メマンチン（６．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．６６ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び６０ｍＬの酢酸エチルを添加した。混合物を０℃で撹拌した。次いで、クロロギ酸クロロメチル（４．２６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で５時間反応させた。反応が完了した後、水（１００ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、次いで混合物を室温まで加熱し、３０分間撹拌し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を濃縮して残留ＤＣＭを除去し、黄色の油を得た。油にアセトニトリル（１２ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し、１時間の撹拌の後、白色の固体が沈殿した。それを濾過し、濾液を蒸留し、油を得た。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４６．７％の収率で無色の油を得た（３．８ｇ）。
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ：２９４，Ｍ＋Ｈ：２７２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｓ，１Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
例２
化合物１の合成
【０１５１】
【化２３】
2019521958.tif 000026
【０１５２】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱した。２時間反応した後、ＴＬＣによって反応物を検出した。完全に反応した後、混合物を室温まで冷却し、続いて水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の添加を行い、次いで、３０分間撹拌した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、０．５ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た（１．１ｇ）。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１２．９％の収率で白色の固体を得た（０．４ｇ）。
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ：４４４；Ｍ＋Ｋ：４６０，２Ｍ＋Ｎａ：８６５；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝３１．４、１１．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．８２（ｓ，６Ｈ）。
【０１５４】
例３
化合物２の合成
【０１５５】
【化２４】
2019521958.tif 000027
【０１５６】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．９８ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱し、２時間反応させた後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を室温まで冷却し、続いて水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の添加を行い、３０分間撹拌した。次いで分離された有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、０．５ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た（１．２ｇ）。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２６．６％の収率で白色の固体を得た（０．７ｇ）。
【０１５７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ：３８１，２Ｍ＋Ｎａ：７３７；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０２−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝３２．６、１１．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．０８（ｓ，２Ｈ）、０．８０（ｓ，６Ｈ）。
【０１５８】
例４
化合物５の合成
【０１５９】
【化２５】
2019521958.tif 000028
【０１６０】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（３．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．８３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱した。２時間反応した後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を６０℃まで冷却し、続いて水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の添加を行い、３０分間撹拌した。次いで有機層を分離し、水性層をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、分離し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た（１．２ｇ）。油にアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、白色の固体が沈殿した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た（２．０ｇ）。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２１．５％の収率で黄色の油を得た（０．７ｇ）。
【０１６１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ：３１８，２Ｍ＋Ｎａ：６１３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２７（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０１６２】
例５
化合物９の合成
【０１６３】
【化２６】
2019521958.tif 000029
【０１６４】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（３．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、ステアリン酸（３．３ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．８３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱した。２時間反応した後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を６０℃まで冷却し、続いて水（３０ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の添加を行い、３０分間撹拌した。次いで有機層を分離し、水性層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、分離し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油にアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、白色の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た（２．２ｇ）。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％の収率で白色の固体を得た（０．４ｇ）。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝２０．９、１０．４Ｈｚ，７Ｈ）、１．３３−１．１４（ｍ，３１Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６６】
例６
化合物３の合成
【０１６７】
【化２７】
2019521958.tif 000030
【０１６８】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（２．０g、７．３５ｍｍｏｌ）、ラウリン酸（１．５５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱した。２時間反応した後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を６０℃まで冷却し、続いて水（３０ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の添加を行い、３０分間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水性層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を分離し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油にアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌して白色の固体が沈殿し、次いで混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た（１．８ｇ）。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９．４％の収率で白色の固体を得た（０．３ｇ）。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ：４５８；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３−１．１５（ｍ，２０Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，６Ｈ）。
【０１７０】
例７
化合物４の合成
【０１７１】
【化２８】
2019521958.tif 000031
【０１７２】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、パルミチン酸（１．９８ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱した。２時間反応した後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を６０℃まで冷却し、続いて水（３０ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の添加を行い、３０分間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水性層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を分離し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油にアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌して白色の固体が沈殿し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た（１．１ｇ）。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５．５％の収率で白色の固体を得た（０．２ｇ）。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５８−１．４１（ｍ，７Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，２７Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７４】
例８
化合物７の合成
【０１７５】
【化２９】
2019521958.tif 000032
【０１７６】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（７．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、オクタン酸（７．９２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．０６ｇ、３０．２５ｍｍｏｌ）及びＥＡ（７５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し。２４時間反応させた後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を３０℃まで冷却し、濾過し、濾液を、飽和Ｋ２ＣＯ３及び水で洗浄し、分離した有機層を４０℃で１時間濃縮して５８％の収率で黄色の油を得（６ｇ）、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４０％の収率で油を得た（２．６ｇ）。
【０１７７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ：４０２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０１７８】
例９
化合物８の合成
【０１７９】
【化３０】
2019521958.tif 000033
【０１８０】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（１５ｇ、５５ｍｍｏｌ）、テトラデカン酸（２５．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．１ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．１３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＥＡ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２４時間後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を３０℃まで冷却し、濾過した、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た。油にアセトニトリル（２００ｍＬ）を添加し、それを１０℃で１時間撹拌し、濾過し、濾液を４０℃で１時間濃縮して黄色の油を得た（１６ｇ）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％の収率で白色の粘着性物質を得た（８ｇ）。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ，２４Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）、０．８９−０．７８（ｍ，９Ｈ）。
【０１８２】
例１０
化合物６の合成
【０１８３】
【化３１】
2019521958.tif 000034
【０１８４】
１００ｍＬのフラスコに、化合物ＩＩ−１（３．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１．７６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＥＡ（３６ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、１８時間後、反応物をＴＬＣで検出した。完全に反応した後、混合物を２５℃まで冷却し、続いて水（３６ｍＬ）の添加を行い、３０分間撹拌し、分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を分離し、減圧下で５０℃で濃縮して９０．９％の収率で黄色の固体を得た（３．９ｇ）。粗生成物をエタノール中に溶解し、溶液を２５℃で撹拌し、０．５Ｖの水をゆっくりと加え、３０分間撹拌した。混合物は懸濁物を生成し、それを濾過し、濾過ケークを減圧下、５０℃で１６時間乾燥して４４．９％の収率で白色の固体を得た（１．７５ｇ）。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ：３４６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２７（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，４Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８Ｈ）、０．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０１８６】
生物学的実験
生物学的例１．ヒト肝細胞のミクロソームにおける安定性
この例は、本開示の種々の化合物のヒト肝細胞のミクロソーム内における、メマンチンである活性アダマンタン化合物への変換を調査し、本開示の化合物がこのような条件下で遅い変換率及び高い安定性を維持することを実証している。
【０１８７】
材料及び方法
分析ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム：アジレント１２００シリーズ真空脱気装置、デュアルインジェクションポンプ、オリフィスオートサンプラー、カラムインキュベーター、帯電スプレーイオン化（ＥＳＩ）ソース、及びアジレントＧ６４３０三段四重極質量分析計。定量的分析は、以下のＭＲＭ変換パラメータでＭＲＭモードにおいて実行した。
【表Ｂ】
2019521958.tif 000035
【０１８８】
分析Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ−Ｃ１８：２．１×５０ｍｍ、２．７μＭカラム、２０μＬの試料を注入した。条件：ギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール＋２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ｂ）を含む移動相。流量は、０．３ｍＬ／分であった。移動相の勾配は以下のとおりである。
【表Ｃ】
2019521958.tif 000036
【０１８９】
アジレント６３３０シリーズＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計は、Ｇ１３１２Ａバイナリ注入ポンプ、Ｇ１３６７Ａ自動サンプラー及びＭＳ／ＭＳ検出器を備えていた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳはＥＳＩソースとともに用いた。好適な陽イオンモデル処理及びＭＲＭ変換を各分析物について用い、最適な分析のために標準溶液を用いた。アジレントＰｏｒｏｓｈｅｌｌＨＰＨ−Ｃ１８カラムを分析中に１００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、５μＭの仕様で用いた。移動相は、ギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール＋２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ｂ）を含む。流量は、０．３ｍＬ／分であり；カラム温度は、４０℃に維持した；２０μＬの試料を注入した。
【０１９０】
ヒト肝ミクロソームインキュベーションシステムを試験に使用した。インキュベーション混合物はヒト又はラットの肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を含み、試験した化合物は１μＭで提供された。化合物をＤＭＳＯに溶解し、アセトニトリル水で希釈し、肝臓微小粒子リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ＝７．４）の混合物と混合した。上記操作を湿った氷上で行い、３７℃の恒温インキュベーター内でインキュベートした。異なる時点において（０、６０及び１２０分）、反応を止めるために氷冷したアセトニトリルを添加した。反応中、ＮＡＤＰＨを添加せず、その変換におけるエステラーゼの効果を調べた。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−８０℃で保存した。
【０１９１】
ヒト肝ミクロソーム中の、メマンチンである活性アダマンタン化合物への本開示の化合物の変換を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。
【０１９２】
結果
表１は、上記例で調製した特定の化合物の安定試験の結果を示す。試験した化合物はヒト肝細胞のミクロソームにおいて、かなり遅い速度で、メマンチンである活性アダマンタン化合物に変換した。メマンチン（ＭＪＧ）をコントロールとして用いた。これらの試験化合物はこれらの条件下で非常に安定であった。
【０１９３】
【表１】
2019521958.tif 000037
【０１９４】
生物学的例２．インビボ薬物動態試験
この例は、本開示の種々の化合物の薬物動態に関するインビボ試験、及びメマンチンである活性アダマンタン化合物へのそれらの遅く安定した変換を記載する。
【０１９５】
材料及び方法
分析ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム：アジレント１２００シリーズ真空脱気装置、デュアルインジェクションポンプ、オリフィスオートサンプラー、カラムインキュベーター、帯電スプレーイオン化（ＥＳＩ）ソース、及びアジレントＧ６４３０三段四重極質量分析計。定量的分析は、以下のＭＲＭ変換パラメータを有するＭＲＭモードで実行した。
【表Ｄ】
2019521958.tif 000038
【０１９６】
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＴＭＣ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μＭカラム；２０μＬの試料を各流路に注入した。条件：移動相は、ギ酸アンモニウム＋２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール＋２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ｂ）を含む。流量は、０．３５ｍＬ／分であった。移動相の勾配は以下のとおりである。
【表Ｅ】
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【０１９７】
分析のために、アジレント６３３０シリーズＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計に含まれる追加の機器及び試薬がＧ１３１２Ａバイナリ注入ポンプ、Ｇ１３６７Ａオートサンプラー及びＭＳ／ＭＳ検出器に備えられていた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計はＥＳＩソースを備えていた。適切なカチオンモデル処理及びＭＲＭ変換を、最適な分析のために標準溶液を用いる各分析物について使用した。Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＴＭＣ１８を２．１×３０ｍｍ、３．５μＭの仕様で用いた。反応は、ギ酸アンモニウム＋２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール＋２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ｂ）で行った。流量は、０．３５ｍＬ／分であった。カラム温度は、４０℃に維持した；１０μＬの試料を注入した。
【０１９８】
結果
この例では、種々の本開示の化合物のラットにおける薬物動態学的研究を実施した。化合物は、粉砕し、ふるい掛けすることを含む前処理に供し、次いでＴｗｅｅｎ−２０及び／又はＳｐａｎ−２０に溶解及び分散させることにより生成した混合物に添加した。混合物を均一に分散させて、固定した。投与後に、懸濁物をボールミルで粉砕した。メマンチン（ＭＪＧ、１７．５ｍｇ／ｋｇ）又は試験化合物（７５又は３７．５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与によって投与した。０．２５、１、２、５、７、２４、４８、７２、９６、１２０、１４及び１９６時間の時点で全血を回収し、１２，０００ｇで２分間遠心した。血漿を回収し、−２０℃又は−７０℃で、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析が行われるまで保存した。
【０１９９】
表２は、ラットにおける化合物の薬物動態（ＰＫ）データを提供する。化合物は、ピーク時間（Ｔｍａｘ）、半減期（Ｔ１／２）及び暴露（ＡＵＣｌａｓｔ）に関して、非常に優れた薬物動態学的特性を示し、放出特性を持続させた。吸収及び放出曲線はコントロール（溶液中のメマンチン）よりもより平坦であった。Ｔｍａｘは、２〜１８０時間であった。１９６時間では、メマンチン濃度は約３ｎｇ／ｍＬ以上に維持された。
【０２００】
【表２】
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【０２０１】
本明細書に開示したメマンチン誘導体は、懸濁物中において、メマンチン（溶液中）と比較して減少した溶解性を示し、インビボにおいて好都合な徐放特性を示した。したがって、これらの例は、本開示の化合物が、メマンチンである活性アダマンタン化合物のゆっくりとして、かつ安定した放出を提供し、それ故、疾患を治療するのに有用であり、メマンチンと比較して有効性が改善され、かつ副作用が減少されていることを実証している。
【０２０２】
好ましい実施形態の代表としての本明細書に記載された方法及び改変物は、例示的なものであり、本開示の範囲を限定を意図するものではない。したがって、追加の実施形態は、開示の範囲内であり、特許請求の範囲内である。
【図１】
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【国際調査報告】
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