【手続補正書】
【提出日】令和3年11月17日(2021.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同種造血幹細胞移植を受けたか又は受けようとしている患者における急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防又は治療に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物はヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンを含み、前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンは、経口、口腔、舌下、経腸、経膣、気管内、肺内、鼻腔内、又は経皮投与により投与される、医薬組成物。
【請求項２】
前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、配列番号２、配列番号５、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号６、及び配列番号７並びに前記配列番号と５個未満、４個未満など、例えば３個未満、２個未満などのアミノ酸が異なる配列変異体から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、ｈＢＤ２（配列番号２）、ＨＤ５（配列番号５）、ＨＤ６（配列番号６）、ｈＢＤ１（配列番号１）、短縮型ｈＢＤ２（配列番号７）、ｈＢＤ３（配列番号３）及びｈＢＤ４（配列番号４）からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、ｈＢＤ２、短縮型ｈＢＤ２、又はＨＤ５である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２種のヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンなど、３種のヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンなど、４種のヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンなど、５種のヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンなどの、１種を超えるヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記２種のヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、ｈＢＤ２及びＨＤ５である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者への前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンの投与が、同種造血幹細胞移植の日に開始される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者への前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンの投与が、同種造血幹細胞移植後にＧＶＨＤの症状が現れたときに開始される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンの投与が、少なくとも１週間など、例えば少なくとも２週間、少なくとも３週間など、例えば少なくとも４週間、少なくとも２ヶ月など、例えば少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月の間、前記患者に同種造血幹細胞移植によって引き起こされる症状がなくなるまで継続される、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）、アルブミン結合部分（ＡＢＭ）、検出可能部分（Ｚ）、及び半減期延長ペプチドからなる群から選択される少なくとも１つの追加部分をさらに含み、例えば、前記追加部分が、半減期延長ペプチドであり、任意に、前記半減期延長ペプチドが、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）、トランスフェリン、アルブミン（ＨＡＳ）、ＸＴＥＮ（登録商標）若しくはＰＥＧに結合できる分子、ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ）、プロリンアラニンセリンポリマー（ＰＡＳ）、又はエラスチン様ペプチド（ＥＬＰ）、ヒアルロン酸、絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）β鎖のカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）などの負に帯電した高度にシアル化されたペプチド、ヒトＩｇＧ、及びＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−（ｎは８〜２２である）からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、プレバイオティクス、プロバイオティクス、トリプトファン、短鎖脂肪酸、グルココルチコイド、シクロスポリン、抗ＴＮＦ−α、インテグリン、抗生物質、免疫抑制剤、糞便移植、照射又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、１日あたり０．５〜５ｍｇのディフェンシン／ｋｇなど、１〜２ｍｇのディフェンシン／ｋｇなど、１．２ｍｇのディフェンシン／ｋｇなどの、０．１〜１０ｍｇのディフェンシン／ｋｇの一日用量で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンが、少なくとも１日２回など、少なくとも１日３回など、少なくとも１日４回など、１日５回などの、少なくとも１日１回又は継続的に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記投与が、経口、肺内又は経皮投与であり、例えば、前記投与が経口であるか、または任意に、前記肺内、気管内又は鼻腔内投与が、吸入器、ネブライザー、又は気化器による、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記患者が、重度の腸及び肝臓の炎症（例えば腹痛、吐き気、嘔吐及び黄疸によって特徴付けられる）並びに粘膜防御の喪失、サイトカインストーム、体重減少、敗血症、皮膚の発疹、かゆみ、及び発赤から選択される１以上の症状を有し、任意に、前記症状の１以上が、治療後に改善される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記治療が、
ａ）死亡率を減少させかつ長期生存を増加させる、かつ／又は
ｂ）免疫系のバランスを再調整しかつ前記組織サイトカイン生成の正常化を通じて前記サイトカインストームを予防する又は治療する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ａ）腸透過性及び敗血症が、前記腸における粘膜防御又はミエロペルオキシダーゼ活性の正常化を通じて治療される、
ｂ）呼吸器合併症、肺容量、肺炎症及び敗血症が、治療される、
ｃ）組織学的肺炎症、気管支周囲及び血管周囲の炎症並びに気管支肺胞洗浄液への炎症細胞の移動が、低減される、
ｄ）閉塞性細気管支炎及び強皮症などの、肺及び皮膚の炎症並びに線維症が、治療される又は予防される、
ｅ）遺伝子の豊富さ、門の数、細菌の存在、細菌存在量及び／又は短鎖脂肪酸の生成、及び／又は酪酸生成が、増加されかつ／又は前記患者の腸若しくは肺の微生物叢からの酢酸生成が、減少される、
ｆ）前記患者の腸若しくは肺若しくは皮膚における正常な微生物叢が、成熟され、維持され、又は安定化される、
ｇ）前記患者の腸又は肺におけるアロバキュラム（Ａｌｌｏｂａｃｕｌｕｍ）、アロプレボテラ（Ａｌｌｏｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、アッカーマンシア（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ）、バルネシエラ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａ）、ビフィズス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、フェカリバクテリウム（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ラクノスピラ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ）、ロチア（Ｒｏｔｈｉａ）及びベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）の存在量が、増加される、かつ／又は
ｈ）前記患者における食物摂取及び体重が、増加される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
同種造血幹細胞移植を受けたか又は受けようとしている患者における急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の治療または予防に使用するための医薬品であって、前記医薬品はヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンを含み、前記ヒトβ−ディフェンシン及び／又はα−ディフェンシンは、経口、口腔、舌下、経腸、経膣、気管内、肺内、鼻腔内、又は経皮投与で投与される、医薬品。