(57)【要約】  予め測定された用量の薬剤を中に含む容積部を画定する薬剤カートリッジと共に使用するジェット注射及び電気穿孔装置であって、軸が貫通して延びるハウジングと、ハウジング内に少なくとも部分的に配置されたノズルと、中に薬剤カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティとを含むジェット注射及び電気穿孔装置。本装置はまた、複数の電極がそこから延びるアレイと、薬剤カートリッジがキャビティ内に配置されると薬剤カートリッジと係合するように動作するように構成された推進カートリッジと、アレイと電気通信する電源装置とを含む。【選択図】図１
2019504723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め測定された用量の薬剤を中に含む容積部を画定する薬剤カートリッジと共に使用する電気穿孔装置であって、
軸が貫通して延びるハウジングと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されたノズルと、
中に前記薬剤カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティであって、前記薬剤カートリッジが前記キャビティ内に配置されると前記ノズルが前記薬剤カートリッジの前記容積部と流体連通する前記キャビティと、
アレイであって、複数の電極が前記アレイから延びる前記アレイと、
前記薬剤カートリッジが前記キャビティ内に配置されると、前記薬剤カートリッジを係動させる動作が可能であるように構成された推進カートリッジと、
前記アレイと電気通信する電源装置と
を備える、前記電気穿孔装置。
【請求項２】
前記推進カートリッジが、装備構成と展開構成との間で調節可能であり、前記推進カートリッジが、前記展開構成に向かって付勢される、請求項１に記載の電気穿孔装置。
【請求項３】
前記推進カートリッジを前記装備構成から前記展開構成に調節することが、前記予め測定された用量の薬剤の一部を前記ノズルを通して機械的に排出する、請求項２に記載の電気穿孔装置。
【請求項４】
さらにトリガを含み、前記トリガが、前記推進カートリッジが前記装備構成において固定される第１の位置と、前記推進カートリッジが前記固定された構成と前記展開構成との間で調節可能である第２の位置との間で調節可能である、請求項２に記載の電気穿孔装置。
【請求項５】
前記トリガが、前記アレイが前記電源装置と電気通信する前記第１の位置と、前記アレイが前記電源装置と電気通信しない前記第２の位置との間で調整可能である、請求項４に記載の電気穿孔装置。
【請求項６】
前記アレイが、前記電極が前記ハウジングの内部に配置された後退位置と、前記電極の少なくとも一部が前記ハウジングの外側に配置される伸長位置との間で、前記ハウジングに対して軸方向に移動可能である、請求項１に記載の電気穿孔装置。
【請求項７】
前記アレイが前記伸長位置に向かって付勢される、請求項６に記載の電気穿孔装置。
【請求項８】
さらにトリガを含み、前記トリガは、前記アレイが前記後退位置に固定される第１の位置と、前記アレイが前記後退位置と前記伸長位置との間で移動可能である第２の位置との間で調節可能である、請求項６に記載の電気穿孔装置。
【請求項９】
前記推進カートリッジは、装備構成と展開構成との間で調整可能であり、前記トリガは、前記推進カートリッジが前記装備構成において固定される前記第１の位置と、前記推進カートリッジが前記装備構成と前記展開構成との間で調整可能である前記第２の位置との間で調整可能である、請求項８に記載の電気穿孔装置。
【請求項１０】
前記電源装置と前記アレイとの両方と電気通信する信号発生器をさらに備え、前記信号発生器は、前記電源装置から電力を受け取り、前記アレイに電気穿孔信号を出力するように構成されている、請求項１に記載の電気穿孔装置。
【請求項１１】
予め測定された用量の薬剤を中に含む容積部を画定する薬剤カートリッジと共に使用する電気穿孔装置であって、
中に前記薬剤カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティを画定するハウジングと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記カートリッジが前記キャビティ内に配置されると前記薬剤カートリッジと流体連通するノズルと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記ハウジングに対して装備位置と展開位置との間で移動可能である推進ロッドであって、前記装備位置から前記展開位置への移動によって、前記予め測定された用量の薬剤の少なくとも一部を前記ノズルにより放出する前記推進ロッドと、
前記推進ロッドと前記ハウジングとの間に延在する推進ばねであって、前記推進ロッドを前記展開位置に向けて付勢するように構成された前記推進ばねと、
アレイであって、１つ以上の電極が前記アレイから延びる前記アレイと、
電源装置と、
前記推進ロッドが前記装備位置に固定され、前記電源装置が前記アレイと電気通信しない第１の構成と、前記推進ロッドが前記装備位置と前記展開位置との間を自由に移動し、前記電源装置が前記アレイと電気通信する第２の位置との間で調整可能であるトリガアセンブリと
を備える、前記電気穿孔装置。
【請求項１２】
前記ノズルが、前記ハウジングの第１の端部に近接して配置された第１の端部と、前記薬剤カートリッジの前記容積部と流体連通する第２の端部とを含む、請求項１１に記載の電気穿孔装置。
【請求項１３】
信号発生器及びスイッチをさらに備え、前記信号発生器が、前記スイッチによって少なくとも部分的に制御され、前記信号発生器が、前記電源装置から電力を受け取り、電気穿孔信号を前記アレイに出力するように構成されている、請求項１１に記載の電気穿孔装置。
【請求項１４】
前記スイッチが、前記トリガアセンブリによって少なくとも部分的に制御される、請求項１３に記載の電気穿孔装置。
【請求項１５】
前記アレイは、前記電極が前記ハウジングの内部に配置される後退位置と、前記電極の少なくとも一部が前記ハウジングの外側に配置される伸長位置との間で、前記ハウジングに対して移動可能である、請求項１１に記載の電気穿孔装置。
【請求項１６】
前記アレイが前記ハウジングを解放可能に係動させる１つ以上のラッチを含み、前記ラッチが前記アレイを前記後退位置に固定するように構成されている、請求項１５に記載の電気穿孔装置。
【請求項１７】
前記推進ロッドを前記弛緩位置から前記装備位置に移動させるように構成されたアーミングカムをさらに含む、請求項１１に記載の電気穿孔装置。
【請求項１８】
前記アレイが、前記ハウジングを解放可能に係動させるように構成された１つ以上のラッチを含み、前記ラッチは前記アレイを前記後退位置に保持する、請求項１５に記載の電気穿孔装置。
【請求項１９】
予め測定された用量の薬剤を中に有する容積部を画定するカートリッジであって、前記容積部の少なくとも一部がプランジャによってシールされている前記カートリッジと、
ジェット注射モジュールであって、
中に前記カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティを画定する第１のハウジングと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記カートリッジが前記キャビティ内に配置されると、前記カートリッジと流体連通するノズルと、
アレイであって、１つ以上の電極が前記アレイから延びる前記アレイであり、前記電極が前記ハウジング内に配置される後退位置と、前記電極の少なくとも一部が前記ハウジングの外側に配置される伸長位置との間で前記第１のハウジングに対して移動可能である前記アレイと
を含む前記ジェット注射モジュールと、
前記ジェット注射モジュールに取外し可能に連結可能なベースアセンブリであって、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記ハウジングに対して装備位置と展開位置との間で移動可能である推進ロッドであって、前記カートリッジを係合させるように動作するように構成された前記推進ロッドと、
前記推進ロッドと前記ハウジングとの間に延在する推進ばねであって、前記推進ロッドを前記展開位置に向けて付勢するように構成された前記推進ばねと、
電源装置と、
前記推進ロッドが前記装備位置に固定され、前記電源装置が前記アレイと電気通信しない第１の構成と、前記推進ロッドが前記装備位置と前記展開位置との間で自由に移動し、前記電源装置が前記アレイと電気通信する第２の位置との間で調節可能であるトリガアセンブリと
を含む前記ベースアセンブリと
を備える、電気穿孔装置。
【請求項２０】
前記トリガアセンブリは、前記アレイが前記後退位置に固定される前記第１の構成と、前記アレイが前記後退位置と前記伸長位置との間で移動可能な前記第２の構成との間で調整可能である、請求項１９に記載の電気穿孔装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１５年１２月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／２７１，９６９号に対する優先権を主張する。先に示した出願は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、とりわけ、無針ジェット注射及び電気穿孔の組合せ装置を使用して薬剤を被検者に送達できる、携帯型手持ち式装置に関する。
【発明の概要】
【０００３】
無針ジェット注射は、侵襲性皮下注射針を使用せずに薬物を送達することを可能にするものであり、それによって液体のジェットを高速まで加速させる。その結果、ジェット注射は、液体が被検者の皮膚の角質層を貫通するのに十分な力を付与する。
【０００４】
電気穿孔とは、膜貫通電場パルスを用いて生体膜内の微少経路（細孔）を誘導することである。これらの細孔は、一般に「電気細孔」と呼ばれている。それらの存在により、薬剤は膜の一方の側から他方の側へと通ることができる。したがって、電気穿孔は、薬物、ＤＮＡまたは他の分子を多細胞組織に導入するために使用されてきており、特定の疾患の治療に有効であることが判明する場合がある。
【０００５】
ジェット注射によって薬剤を効果的に送達し、その後、単一の携帯型ハンドヘルド自己内蔵装置で電気穿孔することができる手段を提供する必要性が、当技術分野において存在している。
【０００６】
一態様において、予め測定された用量の薬剤を中に含む容積部を画定する薬剤カートリッジと共に使用する電気穿孔装置がある。電気穿孔装置は、軸が貫通して延びるハウジングと、ハウジング内に少なくとも部分的に配置されたノズルと、中に薬剤カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティであって、薬剤カートリッジが中に配置されるとノズルが薬剤カートリッジの容積部と流体連通するキャビティと、複数の電極がそこから延びるアレイと、薬剤カートリッジがキャビティ内に配置されると薬剤カートリッジを係動させるように動作するように構成された推進カートリッジと、アレイと電気通信する電源装置とを含む。
【０００７】
別の態様では、予め測定された用量の薬剤を中に含む容積部を画定する薬剤カートリッジと共に使用する電気穿孔装置がある。電気穿孔装置は、中に薬剤カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティを画定するハウジングと、ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、カートリッジがキャビティ内に配置されると薬剤カートリッジと流体連通するノズルと、ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、ハウジングに対して装備位置と展開位置との間で移動可能である推進ロッドであって、装備位置から展開位置への移動によって、予め測定された用量の薬剤の少なくとも一部をノズルにより放出する推進ロッドと、推進ロッドとハウジングとの間に延在する推進ばねであって、推進ロッドを展開位置に向けて付勢するように構成された推進ばねと、１つ以上の電極がそこから延びるアレイと、電源装置と、トリガアセンブリとを含む。ここで、トリガアセンブリは、推進ロッドが装備位置に固定され、電源装置がアレイと電気通信しない第１の構成と、推進ロッドが装備位置と展開位置との間を自由に移動し、電源装置がアレイと電気通信する第２の位置との間で調整可能である。
【０００８】
さらに別の態様では、電気穿孔装置は、予め測定された用量の薬剤を中に有する容積部を画定するカートリッジであって、容積部の少なくとも一部がプランジャによってシールされているカートリッジと、ジェット注射モジュールとを含む。ジェット注射モジュールは、中にカートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティを画定する第１のハウジングと、ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、カートリッジがキャビティ内に配置されるとカートリッジと流体連通するノズルと、１つ以上の電極がそこから延びるアレイであって、電極がハウジング内に配置される後退位置と、電極の少なくとも一部がハウジングの外側に配置される伸長位置との間で第１のハウジングに対して移動可能であるアレイとを含む。ジェット注射モジュールはまた、ジェット注射モジュールに取外し可能に連結可能なベースアセンブリを含む。ベースアセンブリは、ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、ハウジングに対して装備位置と展開位置との間で移動可能である推進ロッドであって、カートリッジを係動させるように動作するように構成された推進ロッドと、推進ロッドとハウジングとの間に延在する推進ばねであって、推進ロッドを展開位置に向けて付勢するように構成された推進ばねと、電源装置と、推進ロッドが装備位置に固定され、電源装置がアレイと電気通信しない第１の構成と、推進ロッドが装備位置と展開位置との間で自由に移動し、電源装置がアレイと電気通信する第２の位置との間で調節可能であるトリガアセンブリとを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本開示の実施形態によるジェット注射システムの分解側面図である。
【図２】本開示の実施形態によるベースアセンブリ（及び推進カートリッジの実施形態）の分解側面図である。
【図３】本開示の実施形態によるジェット注射モジュールの分解側面図である。
【図４】本開示の実施形態による推進カートリッジの分解側面図である。
【図５】本開示の実施形態によるジェット注射及び電気穿孔（ＥＰ）送達装置ならびにカートリッジの分解側面図である。
【図６】本開示の実施形態によるジェット注射モジュール及びＥＰアレイアセンブリの組合せの分解側面図である。
【図７】図７Ａは、本開示の実施形態によるアレイトリガ機構の断面の上部斜視図である。図７Ｂは、本開示の実施形態によるアレイトリガ機構の断面の上部斜視図である。
【図８】本開示の実施形態によるベースアセンブリと組合せた電気穿孔モジュールの分解側面図である。
【図９】本開示の実施形態によるジェット注射及びＥＰ組合せ装置の上部断面図である。
【図１０】図１０Ａは、本開示の実施形態によるアレイ電極に関する研削角度の側面図を示す。図１０Ｂは、本開示の実施形態によるアレイ電極に関する研削角度の側面図を示す。図１０Ｃは、本開示の実施形態によるアレイ電極に関する研削角度の側面図を示す。図１０Ｄは、図１０Ａ〜図１０Ｃのアレイ電極の正面図を示す。図１０Ｅは、図１０Ａ〜図１０Ｃのアレイ電極の正面図を示す。図１０Ｆは、図１０Ａ〜図１０Ｃのアレイ電極の正面図を示す。
【図１１】本開示の実施形態によるＥＰ処置中に皮膚の表面を貫通するアレイ電極に関する異なる研削角度の断面側面図を示す。
【図１２】本開示の実施形態によるジェット注射及びＥＰ組合せ装置の部分的な断面図である。
【図１３】本開示の実施形態によるジェット注射及びＥＰ組合せ装置の部分的な断面図であり、組立てられた位置にあるプランジャを示している。
【図１４】図１３の円「Ａ」の拡大図である。
【図１５】本開示の実施形態によるジェット注射及びＥＰ組合せ装置の部分的な断面図であり、押し下げられた位置にあるプランジャを示す。
【図１６】図１５の円「Ｂ」の拡大図である。
【図１７】本開示の実施形態による推進カートリッジの斜視図である。
【図１８】図１７の線「Ａ」の断面背面図である。
【図１９】本開示の実施形態による推進カートリッジの斜視図である。
【図２０】図１９の線「Ｂ」の断面正面図である。
【図２１】図２１Ａは、ＥＬＩＳＡにより評価した、１５日目の核タンパク質ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、ｔ検定により、評価時にｐ＜０．０１での統計的有意差があったこと（＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。図２１Ｂは、ＥＬＩＳＡにより評価した、２２日目の核タンパク質ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、ｔ検定により、評価時にｐ＜０．０１での統計的有意差があったこと（＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。
【図２２】図２２Ａは、ＥＬＩＳＡにより評価した、１５日目のＲＳＶ−Ｆ抗原ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、スチューデントのｔ検定により、評価時にｐ＜０．００１での統計的有意差があったこと（＊＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。図２２Ｂは、ＥＬＩＳＡにより評価した、２２日目のＲＳＶ−Ｆ抗原ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、スチューデントのｔ検定により、評価時にｐ＜０．００１での統計的有意差があったこと（＊＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。
【図２３】図２３Ａは、ＥＬＩＳＡにより評価した、１５日目の核タンパク質ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、ｔ検定により、評価時にｐ＜０．０１での統計的有意差があったこと（＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。図２３Ｂは、ＥＬＩＳＡにより評価した、２２日目の核タンパク質ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、ｔ検定により、評価時にｐ＜０．０１での統計的有意差があったこと（＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。
【図２４】図２４Ａは、ＥＬＩＳＡによって評価した、１５日目のＲＳＶ−Ｆ抗原ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、スチューデントのｔ検定により、評価時にｐ＜０．００１での統計的有意差があったこと（＊＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。図２４Ｂは、ＥＬＩＳＡによって評価した、２２日目のＲＳＶ−Ｆ抗原ＩｇＧエンドポイント力価を示す。群間の線は、スチューデントのｔ検定により、評価時にｐ＜０．００１での統計的有意差があったこと（＊＊＊）、または有意差のなかったこと（ｎｓ）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成し、実施可能な図解の実施形態により示される添付図面を参照する。本開示の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、構造的または論理的変更を行うことができることを理解されたい。したがって、以下の詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図していない。
【００１１】
以下の省略または短縮された定義は、本開示の好ましい実施形態の理解を促すためになされている。ここでなされている省略された定義は、決して網羅的でも、当分野または辞書の意味で理解されるような定義に矛盾するものでもない。ここでは、当技術分野で知られている定義を補足するか、より明確に定義するために、簡略化した定義がなされている。
【００１２】
本明細書で使用される「電流」という用語は、一般にアンペアで表される、電位差を有する２つの点の間の導体または媒体における電荷の流れまたは流速を指す。
【００１３】
本明細書で使用される「アンペア」という用語は、電流の強さを測定するための標準的な単位を指す。１秒間に１クーロンという、導体または導電性の媒体における電荷の流速である。
【００１４】
本明細書で使用される「クーロン」という用語は、メートル・キログラム・秒の単位の、６．２８×１０１８個の電子の電荷と等しい大きさの電荷、または１秒間に流れる１アンペアの電流が導体を介して運ぶ電荷を指す。
【００１５】
本明細書で使用される「電圧」という用語は、ボルトで表した起電力または電位差を指し、１クーロンの正の電荷をより低い電位の点からより高い電位の点に移動させるのに１ジュールの仕事を必要とする、起電力または電位差における２点間の電位差の実用単位である。
【００１６】
本明細書で使用される「力（ｐｏｗｅｒ）」という用語は、「電力、水力」などの、仕事中であるか仕事させることができる物理的または機械的な力またはエネルギーの源を指す。
【００１７】
本明細書で使用される「インピーダンス」という用語は、単一周波数の交流の流れに対する、電気回路により与えられる妨害全体を指す。これは抵抗とリアクタンスの組合せであり、オームで測定される。
【００１８】
本明細書で使用される「場」という用語は、空間の領域全体の点で指定される物理量を指す。
【００１９】
本明細書で使用される「振幅」という用語は、概して平均値から極値まで測定される、交流や振り子の揺れのような変動する量の極限範囲を指す。これは、物が広がる量または程度である。
【００２０】
本明細書で使用される「周波数」という用語は、単位時間当たりの周期的な振動（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ、ｖｉｂｒａｔｉｏｎ）、または波の数を指す。通常、これはヘルツ（Ｈｚ）で表される。
【００２１】
「薬剤」は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、小分子、高分子、またはそれらの任意の組合せを意味し得る。薬剤は、本明細書に参照として援用されるＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０７０１８８に詳述されているように、抗体、その断片、その変異体、またはそれらの組合せをコードする組換え核酸配列であり得る。小分子は、例えば薬物であり得る。薬物は化学的に合成されてもよい。「薬剤」は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、小分子、またはそれらの任意の組合せを含む組成物を意味し得る。組成物は、本明細書に参照として援用されるＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０７０１８８に詳述されているように、抗体、その断片、その変異体、またはそれらの組合せをコードする組換え核酸配列を含み得る。薬剤は、例えば、水または緩衝液中に処方することができる。緩衝液は、例えば、生理食塩水−クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。緩衝液のイオン含有量は、導電性を増加させ、標的組織における電流の流れを増加できる。処方されたポリヌクレオチドの濃度は、１μｇと２０ｍｇ／ｍｌの間であり得る。処方されたポリヌクレオチドの濃度は、例えば１μｇ／ｍｌ、ｌ０μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、ｌ００μｇ／ｍｌ、２５０μｇ／ｍｌ、５００μｇ／ｍｌ、７５０μｇ／ｍｌ、ｌｍｇ／ｍｌ、ｌ０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、または２０ｍｇ／ｍｌであってよい。
【００２２】
本明細書で使用される「ペプチド」、「タンパク質」または「ポリペプチド」は、アミノ酸の連結する配列を意味することができ、天然、合成、または天然及び合成の変形または組合せであり得る。
【００２３】
本明細書中で使用される「ポリヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド」または「核酸」は、互いに共有結合した少なくとも２つのヌクレオチドを意味する。ポリヌクレオチドは、一本鎖か二本鎖であってもよいし、二本鎖と一本鎖の配列の両方の部分を含んでもよい。ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ゲノム及びｃＤＮＡの両方、ＲＮＡ、またはハイブリッドであり得る。ポリヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドの組合せと、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、イノシン、キサンチンヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン及び合成または非天然のヌクレオチド及びヌクレオシドを含む塩基の組合せとを含み得る。ポリヌクレオチドはベクターであってもよい。ポリヌクレオチドは、化学的合成法または組換えの方法によって得ることができる。ポリヌクレオチドはｓｉＲＮＡであってもよい。
【００２４】
本明細書で使用される「ベクター」は、複製の起源を含有する核酸配列を意味する。ベクターは、ウイルスベクター、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であり得る。ベクターは、ＤＮＡまたはＲＮＡベクターであり得る。ベクターは自己複製染色体外ベクターであり得、好ましくはＤＮＡプラスミドである。
【００２５】
本明細書で使用される「高分子」という用語は、例えば、核酸配列、タンパク質、脂質、微小気泡（例えば、薬物を充填した小胞）、及び医薬品を指すことができる。
【００２６】
本明細書で使用される「電気穿孔」（「ＥＰ」）という用語は、生体膜内の可逆的な微小経路（細孔）を誘導するための電場パルスの使用を指す。それらの存在により、薬剤は、細胞膜の一方の側から他方の側へと通ることが可能になる。
【００２７】
本明細書で使用される「皮膚領域」という用語は、角質層と基底層との間の領域を含む、皮膚組織、真皮、表皮、及び皮内（「ＩＤ」）を指す。皮膚領域は筋肉組織を含まない。
【００２８】
本明細書で使用される「無針注射」という用語は、薬剤を、針を使用せずに例えば小さな流れまたはジェットとして組織に注射することを指し、その力で薬剤が組織の表面を貫き、下にある組織に入る。一実施形態では、注射器は、実質的に無痛で組織を穿孔する、非常に高速の液体のジェットを生成する。このような無針注射器は市販されており、被験者の組織に薬剤を導入する（つまり注射による）ために当業者が使用し得る。
【００２９】
本明細書で使用される「最小侵襲性」という用語は、電気穿孔装置の実施形態の針電極による限定された貫通を指し、非侵襲性電極（または非侵入性針）を含み得る。貫通は、角質層を貫通し、好ましくは最も外側の生体組織層である顆粒層に入り込むが、基底層には貫通しない程度までである。貫通する深さは１．０ｍｍを超えてはならず、角質層を突き破るために約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍ、特に約０．０１ｍｍ〜約０．０４ｍｍの範囲に亘る深さであり得る。これは、角質層を貫くことを可能にするが、深い貫通を回避する電極を使用して達成することができる。
【００３０】
本開示は、治療される組織内への無針注射器を使用した直接的または間接的な電気的輸送に適した形態で（例えば、注射により）所望の薬剤を導入することに関し、通常、組織表面を注射器に接触させ、皮膚領域への薬剤の貫通を引き起こすのに十分な力で、例えば、角質層を貫通して真皮層に至るように、薬剤のジェットの送達を作動させることによりなされる。
【００３１】
本開示はまた、電極針アレイを介して電場を供給し、身体、特に皮膚の選択された組織の細胞へ薬剤を導入するのを容易にするための、無針装置、特に手持ち式及び携帯型の装置に関する。無針装置は、プログラムされたシーケンスに従って電極針アレイの電極を通過して処置中に監視及び記録され得る電流波形（例えば、パルス列）を生成する。電極は、筋肉組織を実質的に貫通することなく皮膚領域に接触することができる。図１〜１１は、ジェット注射及び電気穿孔の形態で患者に医療処置を施すべく臨床及び商業環境の両方で使用するために動作可能な装置を示す。具体的には、図１及び図３は、ジェット注射の形態で患者に医療処置を施すために動作可能であり得る装置を示す。図５、図６、図７Ａ、図７Ｂ及び図９は、ジェット注射及び電気穿孔の形態で患者に医療処置を施すために動作可能であり得る組合せ装置を示す。ジェット注射モジュールと電気穿孔アレイアセンブリは同軸に整列されており、不正確な領域を電気穿孔する誤りの可能性を減少させる。加えて、本開示の電極アレイアセンブリは、後退可能であり、これは、ジェット注射の間の水疱／膨疹の形成を可能にしながら、水疱形成の直後の電気穿孔を可能にする。また、以下により詳細に説明するように、ジェット注射機能を利用せずに、電気穿孔モジュールとして組合せ装置を使用することも可能である。
【００３２】
図１〜図２０に示すように、本開示は、ベースアセンブリ１０及びジェット注射モジュール４０を含む無針注射システム１を含む。ベースアセンブリ１０は、上端部１２、下端部１４、及びそれらの間に延びて第１の軸Ａを画定する長手方向軸を有する。ベースアセンブリ１０は、ハウジング１６、トリガアセンブリ２４、及び回転ノブ３０を含む。ハウジング１６は、以下により詳細に説明するように、推進カートリッジ６０を受け入れるように構成されたキャビティ１８を画定する。回転ノブ３０は、ベースアセンブリ１０の上端部１２に配置されている。回転ノブ３０は、ファスナ３３によって連結されるように構成された上部３２と下部３４とを有する。図１及び図２に示しているが、上部３２及び下部３４は、以下でさらに詳細に説明するように、推進カートリッジ６０に連結する動作が可能であるように構成された内側部分を画定するように連結してもよい。
【００３３】
図２及び図１２は、ベースアセンブリ１０のトリガアセンブリ２４を示す。トリガアセンブリ２４は、ベースアセンブリ１０の長さに沿ってどこにでも配置することができる。図１の示している実施形態で、トリガアセンブリ２４は、ハウジング１６の下端１４に配置される。トリガアセンブリ２４は、以下にさらに詳細に説明するように、システム１を作動させるように構成された、トリガスプリング２８、トリガポスト２７、及びプッシュボタン２６を含む。プッシュボタン２６は、ハウジング１６内に嵌合するように構成されており、プッシュボタン２６が、図１に示す第１の位置から第２の窪んだ位置（例えば、ハウジング１６内に窪んでいる）に移動することができるようになっている。第１の位置から第２の位置への移動方向は、第２の軸Ｂを画定することができる。図１及び図２に示す実施形態で、第２の軸Ｂは、第１の軸Ａに対してほぼ垂直である。トリガばね２８は、プッシュボタン２６を第１の位置に向けて付勢する。トリガポスト２７は、以下でさらに詳細に説明するように、トリガアセンブリ２４をトリガピン６７のチャネル１５２に連結するように動作する。さらに、トリガアセンブリ２４は、以下にさらに詳細に説明するように、電気穿孔構成要素と電気的に導通してもよい。トリガアセンブリ２４は、人間工学的な感触及び流体浸入保護の両方を提供する保護的ダイアフラム（例えば、プラスチック及び／またはゲル被覆；図示せず）の後ろに配置され得る。
【００３４】
図４、図１７及び図１９に示すように、推進カートリッジ６０は、推進ロッド６２と、推進ロッド６２の少なくとも一部の周りに配置された推進ばね６６と、第１のハウジング６８と、第２のハウジング７０と、トリガピン６７とを含み得る。推進カートリッジ６０は、ベースアセンブリ１０に取外し可能に連結させてもよい。例えば、図２の示された実施形態は、推進カートリッジ６０をベースアセンブリ１０に取外し可能連結するために「Ｃ」リング７７が使用できることを示している。具体的には、「Ｃ」リング７７は、推進カートリッジ６０とベースアセンブリ１０との間に配置して、推進カートリッジ６０とベースアセンブリ１０を摩擦により連結（例えば、圧縮嵌合により）することができる。他の実施形態では、推進カートリッジ６０は、ファスナ、キャッチ、または当技術分野で知られている他の手段によってベースアセンブリ１０に取外し可能に連結してもよい。他の実施形態では、「Ｃ」リング７７を省略することができる。
【００３５】
推進ばね６６は、以下でより詳細に説明するように、ジェット注射を達成するためにそれに関連する圧力プロファイルを有する。推進ばね６６は、約１０〜約５０ｌｂ、約２５〜約４５ｌｂ、及び約３０ｌｂ〜約４０ｌｂの範囲のばね定数を有することができる。特に、推進ばね６６のばね定数は３５ｌｂ（例えば、３５ポンド／インチ）とすることができる。
【００３６】
推進カートリッジ６０はばねベースのシステムとして示されているが、推進カートリッジ６０はＣＯ２ベースのシステム、圧縮空気ベースのシステムなどを含むことができることを理解されたい。
【００３７】
トリガピン６７は、略管状であり、本体１５０を含む。本体１５０は、第１の部分１５４と、第２の部分１５６と、第２の部分１５６の底面から延びる突起１５５と、本体１５０を少なくとも部分的に貫通して延びるチャネル１５２とを有する。図４に示すように、第２の部分１５６の外径は、第１の部分１５４の外径よりも大きい。トリガピン６７は、トリガポスト２７によってトリガアセンブリ２４に連結される動作が可能である。図１２に示すように、トリガポスト２７は、推進カートリッジ６０の第１のハウジング６８のアパーチャ１８２を介して、トリガピン６７のチャネル１５２と係合する。チャネル１５２は、当技術分野で公知の任意の手段を用いて、トリガポスト２７に連結できる動作が可能である。特に、トリガポスト２７及びチャネル１５２は、ねじ山を付けられ、ねじ式に連結されるように構成される。
【００３８】
図１２及び図１９に示しているが、板ばね６９は、片持ち梁に構成され、第１の端部１５１及び第２の端部１５３を有する。第２の端部１５３は、トリガピン６７の突起１５５を受け入れることができる、第２の端部１５３を貫通するオリフィス１５７を有する。板ばね６９の第１の端部１５１は、推進カートリッジ６０の第１のハウジング６８に締結されている。板ばね６９の第２の端部１５３はフリーフローティングであり、トリガピン６７の第２の部分に隣接してハウジングアパーチャ１８２に対向して配置され、以下により詳細に説明するように、第２の軸Ｂに沿ってトリガピン６７を係止位置に向けて付勢する。特に、トリガピン６７は、第２の軸Ｂと平行な方向に摺動するように構成される。一実施形態では、トリガピン６７は、第２の軸Ｂと同軸の方向に摺動することができる。したがって、トリガアセンブリ２４は、押圧されると、トリガポスト２７を介して、トリガピン６７を、板ばね６９が付勢する方向と反対の方向に作動させる。いくつかの実施形態では、以下でより詳細に説明するように、トリガピン６７の突起は、マイクロスイッチ１２８を係動させてＥＰタイミングシーケンスを開始させる動作が可能である。
【００３９】
推進カートリッジ６０の第２のハウジング７０の下端部７３は、推進カートリッジ６０の第１のハウジング６８の一部１５８を受け入れるように構成され、その結果、第１及び第２のハウジング６８、７０は、軸方向に整列し、さらに第３の軸Ｃを画定する。図１の示された実施形態で、第３の軸Ｃは、第１の軸Ａと同軸である。他の実施形態では、第３の軸Ｃは、第１の軸Ａに平行であるが、同軸ではなくてもよい。一緒に連結されると、ハウジング６８、７０は、実質的に円筒形の内部を画定し、それは推進ロッド６２が貫通して延びるように構成された通路１６０を有する。上端部７１において、第２のハウジング７０は、フランジ７２と、フランジ７２より小さい直径の延長部７４とを含む。フランジ７２は、推進カートリッジ６０とハウジング１６との間の堅い嵌合のために、ハウジング１６の上端部１２の凹部１６２内に嵌合するよう形作られる。延長部７４は、以下にさらに詳細に説明するように、推進ロッド６２を係動させる動作が可能である複数のスロット１６４を含む。第２のハウジング７０はまた、図９に示すように、推進ばね６６の第１の端部１６８用の第１の座部を備えるための内側リップ７５を含むことができる。
【００４０】
推進ロッド６２は、下端部６４及び上端部６５を含む。推進ロッド６２の上端部６５は、推進ロッド６２及びピン６３が「Ｔ」の形状を有するようにピン６３を含む。ピン６３は、以下でさらに詳細に説明するように、推進ロッド６２の回転を防止するために、第２のハウジング７０の延長部７４のスロット１６４内に嵌合するように構成される。下端部６４は、リップ６１と、トリガピン６７が貫通して延在できるように推進ロッド６２を貫いて延びるスロット７８とを含む。リップ６１は、推進ばね６６の第２の端部１７０のための第２の座部を備える。スロット７８は、トリガピン６７と同様に、径が異なる２つの部分を含む。具体的には、スロット７８の大きな部分１７２は、トリガピン６７の第２の部分１５６の外径よりわずかに大きい直径を有し、トリガピン６７の第２の部分１５６がスロット７８の大きな部分１７２の内部に嵌合することができるようにする。同様に、スロット７８の小さい部分１７４は、トリガピン６７の第１の部分１５４の外径よりわずかに大きい径を有し、トリガピン６７の第１の部分１５４が、スロット７８の小さな部分１７４の内部に嵌合できるようにする。図７Ｂに示すように、トリガピン６７の第２の部分１５６は、スロット７８の小さな部分１７４内に嵌合するには過度に大きい外径を有する。
【００４１】
推進カートリッジ６０はまた、アーミングカム７６及び戻しばね７９を含む。アーミングカム７６及び戻しばね７９は、それぞれ、第２のハウジング７０の延長部７４上に配置されるように構成される。戻しばね７９は、後でより詳細に説明するように、戻しばね７９が回転ノブ３０を時計方向または反時計方向に付勢するように、回転ノブ３０を係動させる動作が可能であり得る。アーミングカム７６は、推進ロッド６２のピン６３を係動させるように構成された螺旋状傾斜面１７６を含む。アーミングカム７６はまた、図９に示すように、回転ノブ３０を係動させるように構成された少なくとも２つの延長部１７８を含み得る。アーミングカム７６は、図２０に示す戻しばね７９の端部を受け入れるための溝１０５を含むことができる。アーミングカム７６に面するフランジ７２の表面はまた、図１８に示すように、戻しばね７９の反対側の端部を受け入れるための溝１０３を有し得る。アーミングカム７６及びフランジ７２の溝は、戻しばね７９がアーミングカム７６、及びしたがって回転ノブ３０をその静止位置に戻すことを可能にする。
【００４２】
推進カートリッジ６０は、組み立てられた状態で、図９に示すように、ハウジング１６内に配置される。第１のハウジング６８及び第２のハウジング７０は、推進ロッド６２が延びるように構成された通路１６０を備えるように連結される。推進ばね６６は、推進ロッド６２の周りであって、スロット７８とピン６３の間に配置される。特に、推進ばね６６の第１の端部１６８は、第１のハウジング６８の内側リップ７５に当接して配置され、推進ばね６６の第２の端部１７０は、推進ロッド６２のリップ６１に当接して配置される。トリガピン６７は、推進ロッド６２が第１の軸Ａに平行な方向に動くことができるように、スロット７８に配置される。特に、推進ロッド６２は一般に、図７Ｂ及び図１６に示すような弛緩位置と、図７Ａ及び図１４に示すような係止位置または装備位置との間を移動することができる。
【００４３】
推進ばね６６は、推進ロッド６２をベースアセンブリ１０の下端部１４、または弛緩位置に向けて付勢する力を付与し、スロット７８の大きな部分１７２が、第２の軸Ｂと平行な方向でトリガピン６７と整列するようにする。弛緩位置では、図７Ｂに示しているが、トリガピン６７の第１の部分１５４がスロット７８内に配置される。簡単に上述したように、板ばね６９はトリガピン６７を軸Ｂに沿って付勢する力を付与し、スロット７８の大きな部分１７２がトリガピン６７に達すると、トリガピン６７の第２の部分１５６が、スロット７８内へと動くようにする。トリガピン６７の第２の部分１５６は、スロット７８の小さな部分１７４より大きい外径を有するので、推進ロッド６２は、推進ばね６６の付勢する力によって定位置に係止される。この係止位置では、図７Ａに示しているが、推進ばね６６は圧縮され、注射する力を付与するように構成される。トリガアセンブリ２４をその第２の押し下げられた位置へと作動させると、トリガピン６７は、板ばね６９の力の方向とは反対の方向に移動する。トリガピン６７の移動は、第２の部分１５６を移動させ、第２の部分１５６がもはやスロット７８内に配置されず、第１の部分１５４がスロット７８内に移動するようにする。トリガピン６７の第１の部分１５４の外径は、スロット７８の大きな部分１７２及び小さい部分１７４の両方よりも小さく、推進ロッド６２の移動は制限されない。これにより、推進ばね６６が緩み、推進ロッド６２を弛緩位置に前進させて、注射する力を付与することが可能になる。
【００４４】
さらに、回転ノブ３０は、アーミングカム７６の延長部１７８に連結されている。したがって、回転ノブ３０が回転すると、アーミングカム７６も回転する。アーミングカム７６は、回転ノブ３０によって生み出された回転力の変換を可能にして、推進ばね６６を圧潰／圧縮する。アーミングカム７６及び戻しばね７９は、両方とも、第２のハウジング７０の延長部７４の周りであって、ピン６３とフランジ７２の間に配置される。アーミングカム７６の螺旋状傾斜面１７６は、延長部７４のスロット１６４内に位置決めされたピン６３に当接して配置される。したがって、アーミングカム７６が回転ノブ３０により回転すると、螺旋状傾斜面１７６は、第１のハウジング６８から離れるように軸Ａに平行な方向（例えば、図９に関して左側）にピン６３を押す。しかし、推進ロッド６２は、ピン６３が延長部７４のスロット１６４内に配置されているため、アーミングカム７６及び回転ノブ３０と共に実質的に回転しない。ピン６３に連結された推進ロッド６２は、トリガピン６７から離れるように動き出し、推進ばね６６が内側リップ７５に抗して圧縮し始める。回転ノブ３０が約１８０度回転したとき、推進ロッド６２は、スロット７８の大きな部分１７２がトリガピン６７に達するほどスロットの大きな部分１７２が十分に遠くまで移動しているため、トリガピン６７の第２の部分１５６が、上述したようにスロット７８内に移動することを可能にする。戻しばね７９は、推進ロッド６２を係止位置に移動させた後、回転ノブ３０を元の（例えば、静止した）位置に向けて戻すように付勢してもよい。他の実施形態では、推進ノブ６２を弛緩位置から係止位置に移動させるために、回転ノブ３０を１８０度より大きく、または小さく回転させる必要があり得る。
【００４５】
図１及び図３に示すように、ジェット注射モジュール４０は、上端部４４及び下端部４６の両方に各開口部４５、４７を有する注射ハウジング４２を含む。下端部４６は、開口部４７を取り囲む縁部４３を画定する。上端部４４は、カートリッジ１２０の一部を受け入れるように構成され、ベースアセンブリ１０の下端部１４においてハウジング１６に取外し可能に連結され得る。図１に示すように、ジェット注射モジュール４０は、ハウジング１６の下端部１４でキャビティ１８に位置する溝３９に連結するための戻り止め４１を含むことができる。戻り止め４１及び溝３９は、使用者が、ジェット注射モジュール４０をベースアセンブリ１０から素早く取外して取付けることができるように構成される。さらに、注射ハウジング４２は、カートリッジ１２０が中に配置されたときに支持するための様々な側壁、隆起部、戻り止めなどを含むことができる。より具体的には、注射ハウジング４２は、カートリッジ１２０が受ける圧力を吸収または最小化するのに寄与する構成要素を含むことができる。
【００４６】
図５及び図６に示すように、ハウジング４２はまた、下端部４６からハウジング４２上の点まで延びる外側凹部５５を、図５及び図６に示すように含むことができる。ハウジング４２は、外側凹部５５から延びる内側凹部５７をさらに含むことができる。図７Ａ、図７Ｂ及び図１３〜図１６に示すように、内側凹部５７は、外側凹部５５よりも全体的に小さくてもよく、以下にさらに詳細に説明するように、それぞれの端部の各々にリリースピン９１及びラッチ戻り止め９３を含み得る。
【００４７】
ジェット注射モジュール４０は、全般に、ノズル４８と、ノズル４８を受け入れるように構成された取付けボス５４とを含む。取付けボス５４は、例えばスパイダクランプであってもよい。注射ハウジング４２によって画定された容積部５１は、そこに取付けボス５４を取外し可能に受け入れるように構成される。取付けボス５４は、以下にさらに詳細に説明するように、システム１の動作中に取付けボス５４が実質的に定位置に保持されるように、注射ハウジング４２に（例えば圧縮嵌めによって）摩擦により連結してもよい。他の実施形態では、取付けボス５４は、ファスナ、キャッチ、または当技術分野で知られている他の手段により注射ハウジング４２に取外し可能に連結してもよい。
【００４８】
ノズル４８は、近位端５０と、遠位端５２と、その間に延びる導管５３とを有し、近位端５０と遠位端５２の各々は、導管５３の開口部を含む。近位端５０は、カートリッジ１２０がジェット注射モジュール４０内に挿入されたときに、カートリッジ１２０の隔壁１２１を貫通することができるようにベベリングさせてよい。遠位端５２は、以下にさらに詳細に述べるように、ジェット注射を患者に送達するように構成されたノズルチップ４９を含む。ノズル４８は、ノズル４８がシステム１と軸方向に延びるように（例えば、ノズル４８の長手方向軸が第１の軸Ａと平行に延びるように）取付けボス５４内に取外し可能に配置してもよい。開口部及び導管５３の径は、採用されるジェット注射サイクルの必要性を満たすために必要な任意の構成に設計してもよい。一実施形態では、径は、約０．０５ｍｍ〜約０．０６４ｍｍであってよく、以下に詳細に説明するように、皮膚の表面に約１０，０００〜約３０，０００Ｐｓｉの圧力を送達することができる。
【００４９】
ノズル４８は、様々な構成のノズルと交換できるように注射ハウジング４２に取外し可能に連結されている取付けボスに、取外し可能に連結されている。ノズル４８は、様々な先細り形状及び先端４９の構成を有することができ、それによりジェット流を患者の皮膚の表面に多数の異なるパターンで適用することができる。ノズル４８はまた、ジェット流が層流または乱流を有することを可能にし得る様々な内部のファンネル構成を有することができる。したがって、ノズルチップ４９を変更することにより、液体の分布及び電気穿孔の適用範囲を増加させるように構成された複数のオリフィス出口などのものを非限定的に含めることによって、トランスフェクションを強化することができる。
【００５０】
被験者の皮膚の表面とノズル４８の遠位端５２との間の距離は、限定されるものではないが、薬剤の粘度、推進ばね６６のばね定数、及びノズルチップ４９の径を含む複数の要因によって変わり得る。例えば、ノズルチップ４９は、被験者の皮膚の表面から約０．５ｃｍ〜約２．０ｃｍ上にあることができる。
【００５１】
ベースアセンブリ１０、ジェット注射モジュール４０、及び推進カートリッジは、プラスチック（例えば、ポリカーボネート）、セラミック、及びステンレス鋼または他の金属を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている材料から製造することができる。
【００５２】
図５及び図６に示すように、システム１は、ＥＰアレイアセンブリ８０をさらに含むことができる。ＥＰアレイアセンブリ８０は、全体的に、少なくとも２つの針電極１１０を有するアレイ８２、フレックス回路８３、取付け支持スライド８４、及びアレイばね９２を含む。ＥＰアレイアセンブリ８０は、以下により詳細に説明されるように、注射ハウジング４２の下端部４６において、容積部５１に取外し可能に連結され、容積部５１内に配置されてもよい。
【００５３】
図１０Ａ〜図１０Ｆに示すように、フレックス回路８３は、中央に第１のオリフィス９６を有するベースプレート９４と、回路延長部９８と、電気接点１００とを含む。ベースプレート９４は、アレイ８２を受け入れて支持するように構成される。アレイ８２は、電極１１０がベースプレート９４から第１の方向に（例えば、図１０Ｄ〜１０Ｆに関して左に）延びるように、ベースプレート９４上に配置される。回路延長部９８は、アレイ８２と電気接点１００とを電気により連結するように構成されている。回路延長部９８は、ベースプレート９４の側面９５から、第１の方向にほぼ垂直な方向に（例えば、図１０Ｄ〜図１０Ｆに関して上側に）突き出し、ベースプレート９４から第２の方向に延び続ける。第２の方向は、第１の方向と概ね反対方向である（例えば、図１０Ｄ〜図１０Ｆに関しては右側に向く）。
【００５４】
取付け支持スライド８４は、ベースプレート９４の少なくとも一部を受け入れるように構成される窪み８５を含む。一実施形態では、窪み８５は、ベースプレート９４の幅の約半分であってもよく、その結果、組立てられたときに、回路延長部９８は、窪み８５の外側からベースプレート９４より突出する。他の実施形態では、窪み８５は、ベースプレート９４の周囲に延びるチャネル（図示せず）を含むことができ、これは、回路延長部９８を中に配置できるよう形作られる。さらに他の実施形態では、取付け支持スライド８４は、窪み８５を含まなくてもよく、他の方法によって取付け支持スライド８４上にベースプレート９４を位置合わせする。
【００５５】
取付け支持スライド８４は、窪み８５の中心に位置する第２のオリフィス８６と、２つのアウトリガ延長部８８とをさらに含む。ベースプレート９４は、第１のオリフィス９６と第２のオリフィス８６を概ね整列するように取付け支持スライド８４上に配置されている。図６に示すように、アウトリガ延長部８８は取付け支持スライド８４の反対側に配置されている。アウトリガ延長部８８は、それぞれ、外側凹部５５の高さとほぼ等しい高さを有する幅広部８７と、内側凹部５７の高さとほぼ等しい高さを有する狭幅部８９とを含む。各アウトリガ延長部８８は、内側凹部５７の端部に位置するラッチ戻り止め９３に連結するように構成された狭幅部８９の端部に、ラッチ９０を含む。
【００５６】
ＥＰアレイアセンブリ８０は、組み立てられた状態で、注射ハウジング４２の容積部５１内の第１の（例えば、後退）位置から第２の（例えば、伸長）位置に軸方向に移動するように構成される。図７Ａに示す第１の位置で、ＥＰアレイアセンブリ８０は、注射ハウジング４２内に後退する。図７Ｂに示す第２の位置で、ＥＰアレイアセンブリ８０は、第１の位置から遠位方向に（例えば、図７Ａ、図７Ｂに関して右へ）移動して、以下でより詳細に説明するように、アレイ８２が電気穿孔のために被験者の皮膚領域と接触することができるようにする。
【００５７】
特に、アレイばね９２は、図１１に示すように、アレイばね９２の少なくとも一部が取付けボス５４の周りに配置されるように、注射ハウジング４２の容積部５１に挿入される。フレックス回路８３は、第１のオリフィス９６と第２のオリフィス８６とが整列するように取付け支持スライド８４に連結されている。次いで、フレックス回路８３及び取付け支持スライド８４のアセンブリを、注射ハウジング４２の容積部５１内に配置することができる。具体的には、図６に示すように、アウトリガ延長部８８の幅広部８７は、注射ハウジング４２の内側凹部５７に配置することができ、幅狭部８９を外側凹部５５内に配置して、取付け支持スライド８４を配向でき、その結果アウトリガ延長部８８のラッチ９０はラッチ戻り止め９３に連結することができる。図７Ａに示すように、アレイばね９２は、アウトリガ延長部８８を凹部５５、５７内に挿入した後、取付け支持スライド８４によって圧縮でき、それによって支持スライド８４がアレイ８２に展開力を付与する態勢が整う。ラッチ９０は、図１３と図１４に示すように、ラッチ戻り止め９３との連結によってＥＰアレイアセンブリ８０を後退位置に維持する（すなわち、アレイばね９２が圧縮される）。ラッチ戻り止め９３は、トリガアセンブリ２４に連結でき、トリガアセンブリ２４が作動されると、ラッチ戻り止め９３が一対のリリースピン９１を介してラッチ９０を解放するようにする。ラッチ９０とラッチ戻り止め９３の連結解除は、アレイばね９２を弛緩させ、取付け支持スライド８４、ひいてはフレックス回路８３を外側に（例えば、図９に関して右側に）押し付けて、図１５及び図１６に示すように、電気穿孔のためのアレイ８２の展開力を付与する。リリースピン９１は、図７Ａ、図７Ｂ、図１３〜図１５に示すように、推進ロッド６２に取付けてもよい。トリガアセンブリ２４が作動されると、リリースピン９１は推進ロッド６２と共に前方に移動し、図１３に示すようにラッチ戻り止め９３を係動させる。リリースピン９１がラッチ戻り止め９３を押し、ラッチ戻り止め９３を内側に（例えば、第１の軸Ａに向かって）強制移動させ、アレイばね９２を拡張させる。
【００５８】
取付け支持スライド８４及びフレックス回路８３の展開力は、アレイばね９２のばね定数により判定し得る。アレイばね９２は、約１ｌｂ〜約２０ｌｂ、約２ｌｂ〜約１０ｌｂ、約４ｌｂ〜約６ｌｂの範囲のばね定数を有することができ、５ｌｂ（例えば、５ｌｂ／インチ）とすることができる。アレイばね９２は、送達される薬剤及び投薬量に応じて、異なるばね定数間で異なるように、送達同士で変更することができる。他の実施形態では、システム１は、使用者によって被験者に配置されたときにＥＰアレイアセンブリ８０に加えられる力を判定するためのセンサ（図示せず）も含むことができる。センサは、被験者の皮膚上にあるシステム１に使用者が加えている力の大きさを判定し、使用者が過度に大きい力または過度に小さい力をかけないように構成されてもよい。聴覚信号及び／または視覚信号（例えば、アナンシエータまたは照明ＬＥＤ）は、使用者が過度に大きい、または過度に小さい力を使用しているかどうかを示すことができる。あるいは、聴覚信号及び／または視覚信号は、使用者が正しい大きさの力を使用しているときを示すことができる。
【００５９】
ＥＰアレイアセンブリ８０は、作動（例えば、アレイばね９２が取付け支持スライド８４を前進させる）の後に、ＥＰアレイアセンブリ８０を後退位置に押し戻すことによって、使用のため手動で再装備または再コックできる。他の実施形態では、ジェット注射モジュール４０が使い捨てであってもよく、この場合、モジュール４０がベースアセンブリ１０に連結される動作が可能となる前にＥＰアレイアセンブリ８０を係止位置とするように、モジュール４０を使用準備する。
【００６０】
上記で簡単に述べたように、フレックス回路８３は、アレイ８２の対応する電極１１０との電気的接続を形成するための電気接点１００を含む。図６の示された実施形態では、アレイ８２は、それぞれが各々の電極１１０と連結する２つの電気接点１００を含む。しかし、代替の実施形態では、より多くまたはより少ない電気接点１００が存在し得る。例えば、各々が異なる数の電極１１０を有する異なるサイズのアレイ（図示せず）の使用を可能にするために、設定された数の電気接点１００が存在してもよい。例えば、図１０Ｄ〜図１０Ｆに示すように、アレイ８２は、一組の２４個の電極１１０（例えば、中央の電極が省略された５×５の電極の配置）と２４個の電気接点１００とを含むことができる。他の実施形態では、中央の電極を省略する必要がないようにアレイ８２の電極１１０を離間させることができる。
【００６１】
ＥＰアレイアセンブリ８０は、患者の電気穿孔のために少なくとも２つの電極１１０を配向させるように構成される。例えば、２つ以上の電極１１０が使用される場合、電極１１０は、アレイ８２上に、または電極１１０が取付けられたベースプレート９４上に、正方形、円形、三角形、または他のパターンで均等に分布するように配置される。別の例では、針電極１１０は正方形アレイ８２の縁部の電極１１０を除いてほぼ同じ距離に離間する各隣接電極１１０を有する正方形様の配置で配置される。アレイ８２は少なくとも２つの電極、２×２の電極、３×３の電極、４×４の電極、５×５の電極、６×６の電極、７×７の電極、８×８の電極、９×９の電極、１０×１０の電極、またはそれより多い場合を含み得る。特に、アレイ８２は、４×４の電極または５×５の電極を含むことができる。さらに、各電極１１０は、各々隣の針電極１１０から、約１５０ｍｍ以下、約１００ｍｍ〜約１ｍｍ、約５０ｍｍ〜約１ｍｍ、約４０ｍｍ〜約１ｍｍ、約３０ｍｍ〜約１ｍｍ、約２０ｍｍ〜約１ｍｍ、約１０ｍｍ〜約１ｍｍ、約５ｍｍ〜約１ｍｍ、約５ｍｍ〜約１ｍｍ、約２．５ｍｍ〜約１ｍｍ、約２．５ｍｍ〜約０．５ｍｍの距離で離間していてもよい。特に、電極１１０は、約２．５ｍｍ〜約０．５ｍｍ、または約１．５ｍｍの間隔で離間していてもよい。
【００６２】
アレイ８２は、当技術分野で知られているスタンピングまたはエッチングの方法を用いて形成することができる。電極１１０は、最小侵襲性であるように構成され、１．０ｍｍを超えない深さで、約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲の深さで、特に約０．０１ｍｍ〜約０．０４ｍｍの範囲の深さで表皮組織を貫通するように構成される。
【００６３】
電荷を供給できる様々な既知の電極１１０を、本開示の最小侵襲システム１の実施形態に組み込むことができる。例えば、電極１１０は、２５ゲージの皮下注射針と実質的に同等であってもよい。アレイ８２の少なくとも２つの電極１１０は、可撓性回路基板９４から離れるように延在し、電極１１０の装填端部に、傾斜した縁部１１４を有する先端部１１２を画定する。図１０Ａ〜図１０Ｃに示すように、電極のすくい角は、電極１１０の軸方向中心線と電極１１０の傾斜した縁部１１４との間の、画定された角度であり得る。例えば、すくい角は、約１〜約９０度、約１０度〜約４５度の角度でよく、約１０度、約１８度、約３０度、または約４５度であり得る。特に、すくい角は電極１１０の中心線の軸から４５度であってよい。同様に上述したように、電極１１０は、角質層と基底層との間の表皮組織の層を貫通するように構成され、以下でさらに詳細に説明するように、電圧発生器から表皮組織へ電位を供給するように構成される。例えば、電極１１０は、最小侵襲性の皮内電気穿孔に関連して典型的に使用される大きさであってもよい。
【００６４】
また、図示の装置は、角質層と基底層との間の表皮組織の層を貫通するように構成された複数の電極１１０を伴って示されているが、電極が、板状電極、極微針、及び組織の様々な層の中に（例えば、骨格筋組織内に）延びるように構成された貫通針電極と非貫通針電極との双方を含み得るということも分かる。
【００６５】
各電極１１０はまた、先端部１１２に対向する電極１１０から延在するリード線（図示せず）を含むことができる。各リード線は、対応する電極１１０と電気的に導通しており、電極１１０に電流を流して、装填端部に近接する電気的な相互作用を生み出す。アレイ８２が設置されると、アレイ８２の各電極１１０は、上述したように、フレックス回路８３の対応する電気接点１００と係合して電気的接続を形成するように構成される。
【００６６】
図５に示すように、先に簡単に述べたプレフィルドのカートリッジ１２０は、選択した薬剤の使い捨ての１回分の用量を備えるように構成される。使い捨てカートリッジ１２０は、以下でさらに詳細に説明するように、注射モジュール４０と共に使用するように構成される。カートリッジ１２０は、実質的に円筒形であり、図７Ａ、図７Ｂ、図９、及び図１５に示すように、注射モジュール４０のノズル４８と、ハウジング１６及び注射ハウジング４２内の推進カートリッジ６０との間に位置するようなサイズにされている。カートリッジ１２０は、本体１２３を含む。本体１２３は、容積部１２６を画定し、プランジャ１２２によって第１の端部１２４において選択的にシールされ、中隔１２１により第２の端部１２５において選択的にシールされる。上述のように、中隔１２１は、ノズル４８によって穿孔されるように構成される。カートリッジの本体１２３は、ガラス、プラスチック、または他の材料から形成され得ることを理解されたい。
【００６７】
カートリッジ１２０はまた、容積部１２６内に配置された上述したプランジャ１２２を含み、本体１２３の第１の端部１２４に近接するとともに図７Ａ、図１５及び図１６に示された開始位置と、本体１２３の第２の端部１２５に近接するとともに図７Ｂ、図１３及び図１４に示された終了位置との間で、軸方向に移動可能である。プランジャ１２２は、プランジャヘッド１２７において本体１２３の容積部１２６内にシールを形成するように形作られている。プランジャ１２２が開始位置から終了位置へ移動すると、カートリッジ１２０の容積部１２６が収縮し、それにより、そこに収容された任意の流体（例えば、薬剤）を、穿刺された中隔１２１から押し出すようになっている。
【００６８】
無針注射システム１はまた、図５、図８、及び図１２に示す電気システム１２９を含むことができる。電気システム１２９は、全体的に、ＥＰハウジング１３０と、ＥＰハウジング１３０によって画定された容積部の中に配置された電気穿孔アセンブリとを含む。電気穿孔アセンブリは、とりわけ、プリント基板（ＰＣＢ）１３６を有する制御器（図示せず）、制御器と電気通信する波形ロガー（図示せず）、制御器と電気通信するとともに電気パルスを送達するように構成された電気穿孔パルス発生器／モジュール（図示せず）、電気穿孔パルス発生器／モジュールと電気通信するとともにパルス発生器に電荷を送るように構成された電源装置１４２、及びフレックス回路８３の電気接点１００との電気的接続を形成するように構成された複数の電気リード線及び接点１４０を含む。
【００６９】
ＥＰハウジング１３０は、全体的に、第１のケース１３２と、第２のケース１３４と、第１のケース１３２と第２のケース１３４とを連結する複数のファスナ１３９とを含む。図８に示すように、ハウジング１６は、第１のケース１３２及び第２のケース１３４に連結するように構成されたリップ１３８を有する下側突起１３７を含むことができる。第１のケース１３２及び第２のケース１３４は、それぞれ、下側突起１３７のリップ１３８を受け入れるように構成されたチャネル１３３、１３５を含む。第１のケース１３２と第２のケース１３４とがハウジング１６に連結されたときに、ＥＰハウジング１３０がハウジング１６の下方に（例えば、第２の軸Ｂに平行な方向に）延びるように、第１のケース１３２と第２のケース１３４との上側に、チャネル１３３、１３５を配置する。第１のケース１３２及び第２のケース１３４をリップ１３８の周りに配置した後、ファスナ１３９を、第２のケース１３４の開口部１３１及び第１のケース１３２のねじ付き継手（図示せず）に挿入して、第１のケース１３２を第２のケース１３４に連結し得る。
【００７０】
ＥＰハウジング１３０はまた、全体的に、図５に示すように、第１のケース１３２と第２のケース１３４との間に配置することができる接点ハウジング１４６及び電気接点１４０を含む。例えば、接点ハウジング１４６は、第１のケース１３２と第２のケース１３４との間の空間によって画定されるスロット１４１内に配置してもよい。
【００７１】
一実施形態では、電気接点１４０は支持体１４４を含む。電気リード線及び接点１４０は、一般に、システム１に亘って配置され、上述及び後述するように、様々な電気的構成要素が、互いに電気通信する／通信動作可能であるようにする。例えば、先に簡単に述べたように、ＥＰアレイアセンブリ８０及び電気穿孔パルスモジュールは、選択された電圧、電流、及び持続時間の電気パルスを、電源装置１４２から電気接点１４０に送達し、次いで取付け支持スライド８４の電気接点１００を介して電極１１０に送達するよう構成する。
【００７２】
制御器は、とりわけ、ユーザインタフェースによって使用者からの入力を受信し、入力に従って所望の組織にエネルギーのパルスを送達するようにパルス発生器に指示し、送達するエネルギーのパルスに従って波形ロガーにデータを伝送するように構成される。制御器は、ＰＣＢ１３６を含むことができ、電力及び動作の制御をもたらす複数の電気及び電子構成要素を実装することができる。いくつかの実施形態では、ＰＣＢは、処理ユニット（例えば、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、または他の適切なプログラマブル装置）、メモリ、及びバスを含む。バスは、メモリを含むＰＣＢの様々な構成要素を処理ユニットに接続する。メモリは、例えば、読み出し専用メモリ（「ＲＯＭ」）、ランダムアクセスメモリ（「ＲＡＭ」）、電気消去可能プログラマブル読み出し専用メモリ（「ＥＥＰＲＯＭ」）、フラッシュメモリ、ハードディスク、または他の適切な磁気的、光学的、物理的または電子的なメモリ装置を含む。処理ユニットは、メモリに接続され、ＲＡＭ（例えば、実行中）、ＲＯＭ（例えば、一般的に永続のベース）、または他の非一時的なコンピュータ可読媒体、例えば他のメモリやディスクに記憶できるソフトウェアを実行する。加えてまたは代わりに、メモリは処理ユニットに含まれる。制御器はまた、制御器内の構成要素とシステム１の他の構成要素との間で情報を転送するためのルーチンを含む入出力（「Ｉ／Ｏ」）ユニットを含む。制御器はまた、上で簡単に述べたマイクロスイッチ１２８と電気通信し、ＰＣＢと電気通信し、それがジェット注射の開始と電気穿孔との間で遅延をもたらすタイミングシーケンスを開始するためのマスターイネーブル信号を提供する。例えば、ジェット注射の開始と電気穿孔との間での遅延は、約１００マイクロ秒であり得る。他の実施形態では、遅延は０秒と２ミリ秒との間であってもよい。また、マイクロスイッチ１２８は、以下にさらに詳細に説明するように、ＥＰアレイアセンブリ８０を介して電気パルス（複数可）の定期連続発射を発生する。マイクロスイッチ１２８は、以下により詳細に説明し、図１２に示されているが、トリガアセンブリ２４のプッシュボタン２６を押すことによって作動する。
【００７３】
システム１のいくつかの実装に含まれるソフトウェアは、制御器のメモリに格納される。ソフトウェアは、例えば、ファームウェア、１つまたは複数のアプリケーション、プログラムデータ、１つまたは複数のプログラムモジュール、及び他の実行可能な命令を含む。制御器は、とりわけ、上記及び下記の制御プロセス及び方法に関連する命令をメモリから読み出して実行するように構成される。いくつかの実施形態では、制御器は、追加の、より少ない、または異なる構成要素を含む。
【００７４】
また、ＰＣＢ１３６は、構成要素の中でもとりわけ、抵抗器、コンデンサ、インダクタ、集積回路、及び増幅器などの複数の付加的な受動及び能動構成要素を含む。これらの構成要素は、とりわけ、フィルタリング、信号調整、または電圧調整を含む複数の電気的機能をＰＣＢ１３６に供給するように配置及び接続される。説明する目的のため、ＰＣＢ１３６とＰＣＢ１３６に配置された電気的構成要素を、まとめて制御器と呼ぶ。
【００７５】
システム１はまた、使用者に使用法またはステータスの情報を提供するために、簡単に上述したユーザインタフェースを用いて、無線で、または当技術分野で知られている他の方法によって通信することができる。ユーザインタフェースは、例えば、モバイルタブレット、基地局／スタンド、または別のタイプのディスプレイを含むことができる。本開示はまた、例えば、バッテリの充電状態やその他の情報に関する使用者に伝達するスピーカ（図示せず）及びＬＥＤ（図示せず）を含むがこれらに限定されないアナンシエータを含むことができる。
【００７６】
システム１は、実施形態のシステム１と通信するように構成された外部基地局／スタンド（図示せず）と対にできる。それは、無接続の手持ち式装置（例えば、無針注射システム１）の可撓性及び移動性を依然として維持しながら、大きなタッチスクリーンインターフェースの情報入力（すなわち、基地局を介して）の利点をすべて使用者に提供する。基地局では、使用者に、（タッチスクリーンディスプレイ上での）タイピング、またはフラッシュドライブへの情報のダウンロードを含む、情報入力のための複数のオプションを与えることができる。基地局は、手作業によるデータ入力を簡略化する段階的なグラフィックユーザインタフェースを含むこともできる。さらに、基地局は、とりわけ、処置を行っているときにリアルタイムで段階的な指示（すなわち、リアルタイム情報）を提供する別のグラフィックユーザインタフェースを表示するための画面を含むことができる。視覚的な支援に加えて、システム１及び基地局は、複雑な音声命令（例えば、単純なビープ音を越えるもの）を使用者に提供することを可能にするＣＯＤＥＣ及びスピーカからなる高忠実度サウンドシステムを含むことができる。
【００７７】
電源装置１４２は、公称ＡＣまたはＤＣ電圧をベースアセンブリに供給する。電源装置１４２はまた、ベースアセンブリ１０内の回路及び構成要素を動作させるために、より低い電圧を供給するように構成されてもよい。いくつかの実装において、電源装置１４２は、図８に示しているように、１つ以上のバッテリまたはバッテリパックを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、バッテリは、交換可能なアルカリ電池（例えば、ＡＡまたはＡＡＡ電池）または一種の充電式電池である。充電式電池は、例えば、リチウムイオン、鉛酸、ニッケルカドミウム、ニッケル金属水素化物などを含む。リチウムイオン電池は、一般に、従来の鉛蓄電池よりも小型軽量であり、それによって、システム１はより小型軽量にできる。他の実施形態では、電源装置１４２は、電源接続部（図示せず）を含む。電源接続部により、ベースアセンブリ１０が外部電源装置に接続されたときに充電式電池が充電され得る。例えば、外部電源装置は、携帯型またはその他のコンセントまたは充電器であってもよい。あるいは、システム１は、給電接続が不要となるように、誘導充電を可能にするＱＩ標準コイルを含むことができる。システム１がＱＩ標準コイルを含む場合、ベースアセンブリ１０は、１つまたは複数のバッテリを再充電するために基地局に配置してもよい。誘導充電方法を使用する結果として、システムは交差汚染をさらに抑制することができる。ＱＩ標準コイルはさらに、システム１及び／または基地局の外部にあってもよい別々の通信モジュール及びユーザインタフェースと通信することができる。例えば、信号は、とりわけ、情報、データ、シリアルデータ、及び／またはデータパケットを含むことができる。通信モジュールは、ワイヤ、ファイバ、及び／または無線を介して１つまたは複数の別個の通信モジュールに連結することができる。ワイヤ及び／またはファイバによる通信は、当業者に知られている任意の適切なネットワークトポロジであり得る。例えば、有線通信及び／または光ファイバ通信は、イーサネットを介して行われてもよい。無線通信は、当業者に知られている任意の適切な無線ネットワークトポロジとすることができる。例えば、ワイヤレス通信は、とりわけ、Ｗｉ−Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、Ｚｉｇ−Ｂｅｅ、Ｚ−Ｗａｖｅ、及び／またはＡＮＴを介して行われてもよい。
【００７９】
電力を保存するために、システム１は、所定の非活動時間（例えば、装置とのユーザインタラクションなしで２０分間）後にスリープタイマーを開始するように構成することができる。スリープタイマーが時間切れになると、装置は電源を切り、電力を保存することができる。
【００８０】
皮膚組織における細胞のトランスフェクション（すなわち、電気穿孔）を行うためにシステム１が使用する電気パルスは、任意の既知のパルスのパターンである。特に、パルスのパターンは方形波パルスであってもよい。いくつかの実施形態では、電気穿孔パルス発生器は、約０．０１Ｖ〜約７０Ｖ、約０．０１Ｖ〜約５０Ｖ、約０．０１Ｖ〜約４０Ｖ、約０．０１Ｖ〜約３０Ｖ、約０．０１Ｖ〜約２０Ｖ、約０．０１Ｖ〜約１５Ｖ、約０．１Ｖ〜約７０Ｖ、約０．１Ｖ〜約５０Ｖ、約０．ＩＶ〜約４０Ｖ、約０．ＩＶ〜約３０Ｖ、約０．ＩＶ〜約２５Ｖ、及び約０．ＩＶ〜約１５Ｖの電圧レベルで所望の組織に電気パルスを送達することができる。特に、電気パルスは、約１０Ｖ〜約２５Ｖであってもよい。いくつかの実施形態では、本開示は、約０．０２ｍＡ〜約１００ｍＡ、約０．１ｍＡ〜約１００ｍＡ、約０．２ｍＡ〜約１００ｍＡ、約０．５ｍＡ〜約１００ｍＡ、約１ｍＡ〜約１００ｍＡ、約１ｍＡ〜約８０ｍＡ、約１ｍＡ〜約６０ｍＡ、約１ｍＡ〜約５０ｍＡ、約１ｍＡ〜約４０ｍＡ、及び約１ｍＡ〜約３０ｍＡで所望の組織に電流を送達する電気パルスにより特徴付けられる電気エネルギーを送達する。特に、送達される電流は、約１ｍＡ〜約１００ｍＡ、または約１ｍＡ〜約３０ｍＡ、または１０ｍＡであり得る。
【００８１】
本開示に関連する電気パルスは、一般に、５ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約１０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約２０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約４０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約６０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約８０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約２０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約４０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約６０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約８０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約２０ｍｓｅｃ〜約１５０ｍｓｅｃ、約４０ｍｓｅｃ〜約１５０ｍｓｅｃ、約６０ｍｓｅｃ〜約１５０ｍｓｅｃ、約８０ｍｓｅｃ〜約１５０ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約１５０ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約１４０ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約１３０ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約１２０ｍｓｅｃ、及び約１００ｍｓｅｃ〜約１１０ｍｓｅｃのパルス長を含む各パルスの短い持続時間によって特徴付けられる。特に、電気パルスの長さは、約１００ｍｓｅｃであってもよい。電気パルスは、次のパルスの前に遅延が続くようにし得る。遅延は、約５ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約１０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃパルス、約２０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約４０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約６０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約８０ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約２０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約４０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約６０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約８０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、及び約１５０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃであってよい。特に、遅延は約２００ｍｓｅｃであってもよい。送達される電気パルスは、ワクチン接種ごとに複数のパルスを送達するために反復される。例えば、送達される電気パルスの数は１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であってもよい。特に、電気パルスの数は、１〜６パルス、または２もしくは３パルスであってもよい。
【００８２】
カートリッジ１２０は、注射を行い得る前に、装置がカートリッジ１２０の内容物を確かめることを可能にする識別システムを含むことができる。具体的には、カートリッジ１２０は、カートリッジ１２０がアレイ８２に設置される場合に制御器が読み取り可能な埋め込み型ＲＦＩＤタグまたは他のラベル（図示せず）を含んでもよい。このような場合、制御器は、注射が行われる前に適切なカートリッジ１２０が定位置にあることを確かめる。いくつかの実施形態（例えば、スタンドアロンＥＰシステム）では、システム１は、カートリッジ１２０なしで機能することができる。
【００８３】
本開示は、無処置の被験者について、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、約３００％、約３１０％、約３２０％、約３３０％、約３４０％、約３５０％、約３６０％、約３７０％、約３８０％、約３９０％、約４００％、約４１０％、約４２０％、約４３０％、約４４０％、約４５０％、約４６０％、約４７０％、約４８０％、約４９０％、または約５００％、約５５０％、約６００％、約６５０％、約７００％、約７５０％、約８００％、約８５０％、約９００％、約９５０％、約１０００％、約１１００％、約１２００％、約１３００％、約１４００％、約１５００％、約１６００％、約１７００％、約１８００％、約１９００％、約２０００％、約２１００％、約２２００％、約２３００％、約２４００％、約２５００％、約２６００％、約２７００％、約２８００％、約２９００％、または約３０００％免疫反応を高めるように構成される。
【００８４】
別の実施形態では、本開示は、無処置の被験者について、少なくとも約１．２５倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、及び少なくとも約１０倍、少なくとも約１２倍、少なくとも約１４倍、少なくとも約１６倍、少なくとも約１８倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、または少なくとも約３０倍免疫反応を高めることができる。
【００８５】
操作において、被験者を治療するために、使用者はまず、無針注射システム１と、適切な薬剤及び投与量を含むプレフィルドカートリッジ１２０の少なくとも１つを入手しなければならない。システム１を電源投入すると、システム１は、複数の自己テストを実行でき、それはシステム１が治療の準備ができていることを確実にするためのソフトウェアのテスト（例えば、スイッチングマトリクス内部試験負荷）や、注射を行わせる前に適切なカートリッジ１２０が適所にあることを確認することを含む。最初のセットアップが完了したら、使用者は次いでカートリッジ１２０を挿入し得る。カートリッジ１２０を挿入するために、使用者は新しい未使用ジェット注射モジュール４０を得るか、ジェット注射モジュール４０をベースアセンブリ１０から取外して、ハウジング１６の下端部１４のキャビティ１８と、注射モジュール４０の注射ハウジング４２の上端部４４の開口部４５へのアクセスを提供することができる。使用者は、カートリッジ１２０が注射モジュール４０と同軸になり、第２の端部１２５をノズル４８のベベリングされた近位端５０に最も近接するように、カートリッジ１２０を配向する。使用者は、次いで、中隔１２１に接触し、最終的にノズル４８のベベリングされた近位端５０が穿孔するまで、カートリッジ１２０をジェット注射モジュール４０内に軸方向に導入し、ノズル４８が、カートリッジ１２０の容積部１２６と流体連通するようにする。カートリッジ１２０を用いてハウジング１６に注射モジュール４０を再び取付けて、プランジャ１２２を推進ロッド６２と同軸に整列する前に、推進ロッド６２は、以下に詳述するように、所定の位置に係止し得る。次いで、使用者は、ジェット注射及び電気穿孔処置を開始することができる。
【００８６】
注射モジュール４０をハウジング１６に連結する動作が可能になる前に、使用者は回転ノブ３０に回転力を加え、それによりスロット７８の大きな部分１７２がトリガピン６７上を移動するまで推進ばね６６を圧縮する。前に説明したように、板ばね６９はトリガピン６７の第２の部分１５６をスロット７８の大きな部分１７２へと付勢し、推進ロッド６２を適所に係止する。次いで、使用者は、注射モジュール４０をベースアセンブリ１０に連結する動作が可能であり、ジェット注射及び電気穿孔を受け入れるべき被験者の所望の組織を特定し、注射モジュール４０の縁部４３を被験者の皮膚２と接触させることができる。その後、使用者は、トリガピン６７を動かすプッシュボタン２６を係動させて、その時に小さな部分１５４がスロット７８内に位置するようにする。推進ばね６６は、もはや規制されなくなると復元して、推進ロッド６２がプランジャ１２２を係動させ、第１の軸Ａと同軸の注射する力を付与する。プランジャヘッド１２７は、カートリッジ１２０の容量部１２６を通って移動し、最終的に、ノズル４８、第１のオリフィス９６、及び第２のオリフィス８６を介して被験者の皮膚２に投薬量を配する。同時に、突起１５５はＰＣＢ１３６を係動させるマイクロスイッチ１２８と接触して、タイミングシーケンスを開始させ、タイミングシーケンスが完了すると（ジェット注射が完了することを可能にする）、電気穿孔が、その特定の治療のために処方するものとして開始される。上述したように、ＥＰアレイアセンブリ８０は、推進ロッド６２によって展開される。リリースピン９１はラッチ戻り止め９３に接触し、ＥＰアレイアセンブリ８０を展開させる。電極１１０は、図１１に示すように、被験者の皮膚２の表皮組織を約１．０ｍｍまでの深さへと貫通する。タイマーが終了した後、制御器は、電源装置１４２が接点１４０に電流を送るための信号を発する。電流は、接点１４０からフレックス回路８３の接点１００へと、そして最後に電極１１０へと続き、そこにおいて被験者の皮膚２の電気穿孔が、所定のパラメータ（例えば、時間量及びパルス数）に従って開始する。上述したように、制御器は、被験者の皮膚２を電気穿孔し続けるために、電源装置１４２に信号を発し続けることができる。
【００８７】
アナンシエータ及び／またはＬＥＤ（図示せず）は電気穿孔の完了を示すことができ、システム１が被験者の皮膚２から取外され、その場合に使用者がジェット注射モジュール４０を取外して新しいプリロックのモジュール４０と交換してもよいし、使用者が使用のためにシステム１を手動で再装備またはリコックしてもよい。それは、ラッチ９０がラッチ戻り止め９３に連結するように、ＥＰアレイアセンブリ８０を後退位置に押し戻すことによって、行うことができる。
【００８８】
当業者は、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、上で説明したＥＰ装置の多くの変更及び修正を行うことができる旨を理解する。
【実施例】
【００８９】
実施例１
本実施例では、（１）皮膚電気穿孔（ＳＥＰ）を併用するＭａｎｔｏｕｘ注射；（２）ＳＥＰを併用するジェット注射；（３）処置なし、により皮膚に送達されるインフルエンザｐＮＰ（ｐＧＸ２０１３）及びＲＳＶ−Ｆ（ｐＧＸ２３０３）を使用することによって発生させたラットＢ細胞応答を、比較している。
【００９０】
方法
検討するために、３群のラットに免疫をもたせた。１０匹のＷｉｓｔａｒ系の雌ラット（８週齢）２群に、別々の腹部皮膚側面で、ｐＧＸ２０１３及びｐＧＸ２３０３で免疫をもたせ、さらに２匹の無処置（処置をしない）のＷｉｓｔａｒ系の雌ラット（８週齢）群があった。１日目及び１５日目に免疫処置を行った。処置は、５０μＬのＰＢＳ  ＩＤ中の５０ｕｇのｐＧｘ２３０３／１５ｕｇのｐＧＸ２０１３（腹部側面、各プラスミドについて別個の位置（左側腹部にｐＧｘ２３０３を注射し、右側腹部にｐＧＸ２０１３を注射した））をＩＤジェット注射装置（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、オレゴン州タイガードから入手可能なＢｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）２０００）、またはＭａｎｔｏｕｘ注射（２９ゲージインスリン注射器を使用）のいずれかにより投与する注射により行い、各注射の直後にＳＥＰを実施した。パルス（方形パルス波形）と電流との間で２００ｍｓｅｃの遅延を設けて、パルス当たり２５Ｖ、１００ｍｓｅｃを用いて皮膚の電気穿孔を実施し、０．５Ａでキャップした。
【００９１】
ＥＬＩＳＡ：１５日目及び２２日目に頸静脈サンプリング術によりラットから採血した。９６ウェルの平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９０）を、３００ｎｇ／ｍｌのインフルエンザＮＰ（ＩＭＲ−２７４、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから入手可能）またはＨｕ  ＲＳＶ−Ｆ（１１０４９−Ｖ０８Ｂ、Ｓｉｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから入手可能）で、４℃にて一晩覆った。プレートを自動プレート洗浄（０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含む洗浄溶液ＰＢＳ）を用いてＸ４洗浄し、３７℃で２時間３％ＢＳＡ  ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液でブロッキングした。プレートを洗浄し、１％ＢＳＡ  ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液における１：５０の連続希釈で開始した１００ｕＬの血清のアリコートを３倍にして加え、３７℃で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、１：１０，０００希釈のヤギ抗ラットＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ９０３７）１００ｕＬを３７℃で１時間添加した。プレートを洗浄し、室温で６分間、２成分（各５０ｕｌ／ウェル）ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ系（カタログ番号５０−７６−００、Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）を用いて発達させて、停止溶液（５０ｕｌ）を加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３８４を使用してＯＤ４５０測定値を取得し、ＰＢＳバックグラウンドの２倍のＯＤ４５０の読出しに基づいて、エンドポイント力価カットオフを計算した。
【００９２】
結果：図２１Ａ〜Ｂ及び図２２Ａ〜Ｂに示すように、ジェット注射と電気穿孔の併用により、より速い免疫応答に至った。それは、Ｍａｎｔｏｕｘ注射と電気穿孔の場合と比較して、皮膚に送達されるインフルエンザｐＮＰ（ｐＧＸ２０１３）及びＲＳＶ−Ｆ（ｐＧＸ２３０３）双方の１５日目及び／または２２日目（免疫後）のより高い抗体応答によって示されるものとして明白である。
【００９３】
実施例２
上記のように識別された群化した新たなＷｉｓｔａｒ系のラットを用いて、実施例１に記載の免疫化、ＳＥＰ及びＥＬＩＳＡの方法にしたがって、第２の実験を行った。
【００９４】
結果：図２３Ａ〜Ｂ及び図２４Ａ〜Ｂに示すように、ジェット注射と電気穿孔の併用により、より速い免疫応答に至った。それは、Ｍａｎｔｏｕｘ注射と電気穿孔の場合と比較して、皮膚に送達されるインフルエンザｐＮＰ（ｐＧＸ２０１３）及びＲＳＶ−Ｆ（ｐＧＸ２３０３）双方の１５日目及び／または２２日目（免疫後）のより高い抗体応答によって示されるものとして明白である。
【００９５】
完全性の理由から、本発明の様々な態様を、以下の番号の条項に記載する。
【００９６】
条項１．予め測定された用量の薬剤を中に含む容積部を画定する薬剤カートリッジと共に使用する電気穿孔装置であって、
軸が貫通して延びるハウジングと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されたノズルと、
中に前記薬剤カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティであって、前記薬剤カートリッジが中に配置されると前記ノズルが前記薬剤カートリッジの前記容積部と流体連通する前記キャビティと、
アレイであって、複数の電極が前記アレイから延びる前記アレイと、
前記薬剤カートリッジが前記キャビティ内に配置されると前記薬剤カートリッジを係動させるように動作するように構成された推進カートリッジと、
前記アレイと電気通信する電源装置と
を備える、前記電気穿孔装置。
【００９７】
条項２．前記推進カートリッジが、装備構成と展開構成との間で調節可能であり、前記推進カートリッジが、前記展開構成に向かって付勢される、条項１に記載の電気穿孔装置。
【００９８】
条項３．前記推進カートリッジを前記装備構成から前記展開構成に調節することが、前記予め測定された用量の薬剤の一部を前記ノズルを通して機械的に排出する、条項２に記載の電気穿孔装置。
【００９９】
条項４．さらにトリガを含み、前記トリガが、前記推進カートリッジが前記装備構成において固定される第１の位置と、前記推進カートリッジが前記固定された構成と前記展開構成との間で調節可能である第２の位置との間で調節可能である、条項２に記載の電気穿孔装置。
【０１００】
条項５．前記トリガが、前記アレイが前記電源装置と電気通信する前記第１の位置と、前記アレイが前記電源装置と電気通信しない前記第２の位置との間で調整可能である、条項４に記載の電気穿孔装置。
【０１０１】
条項６．前記アレイが、前記電極が前記ハウジングの内部に配置される後退位置と、前記電極の少なくとも一部が前記ハウジングの外側に配置される伸長位置との間で、前記ハウジングに対して軸方向に移動可能である、条項１に記載の電気穿孔装置。
【０１０２】
条項７．前記アレイが前記伸長位置に向かって付勢される、条項６に記載の電気穿孔装置。
【０１０３】
条項８．さらにトリガを含み、前記トリガは、前記アレイが前記後退位置に固定される第１の位置と、前記アレイが前記後退位置と前記伸長位置との間で移動可能である第２の位置との間で調節可能である、条項６に記載の電気穿孔装置。
【０１０４】
条項９．前記推進カートリッジは、装備構成と展開構成との間で調整可能であり、前記トリガは、前記推進カートリッジが前記装備構成において固定される前記第１の位置と、前記推進カートリッジが前記装備構成と前記展開構成との間で調整可能である前記第２の位置との間で調整可能である、条項８に記載の電気穿孔装置。
【０１０５】
条項１０．前記電源装置と前記アレイとの両方と電気通信する信号発生器をさらに備え、前記信号発生器は、前記電源装置から電力を受け取り、前記アレイに電気穿孔信号を出力するように構成されている、条項１に記載の電気穿孔装置。
【０１０６】
条項１１．予め測定された用量の薬剤を中に含む容積部を画定する薬剤カートリッジと共に使用する電気穿孔装置であって、
中に前記薬剤カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティを画定するハウジングと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記カートリッジが前記キャビティ内に配置されると前記薬剤カートリッジと流体連通するノズルと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記ハウジングに対して装備位置と展開位置との間で移動可能である推進ロッドであって、前記装備位置から前記展開位置への移動によって、前記予め測定された用量の薬剤の少なくとも一部を前記ノズルにより放出する前記推進ロッドと、
前記推進ロッドと前記ハウジングとの間に延在する推進ばねであって、前記推進ロッドを前記展開位置に向けて付勢するように構成された前記推進ばねと、
アレイであって、１つ以上の電極が前記アレイから延びる前記アレイと、
電源装置と、
前記推進ロッドが前記装備位置に固定され、前記電源装置が前記アレイと電気通信しない第１の構成と、前記推進ロッドが前記装備位置と前記展開位置との間を自由に移動し、前記電源装置が前記アレイと電気通信する第２の位置との間で調整可能であるトリガアセンブリと
を備える、前記電気穿孔装置。
【０１０７】
条項１２．前記ノズルが、前記ハウジングの第１の端部に近接して配置された第１の端部と、前記薬剤カートリッジの前記容積部と流体連通する第２の端部とを含む、条項１１に記載の電気穿孔装置。
【０１０８】
条項１３．信号発生器及びスイッチをさらに備え、前記信号発生器が、前記スイッチによって少なくとも部分的に制御され、前記信号発生器が、前記電源装置から電力を受け取り、電気穿孔信号を前記アレイに出力するように構成されている、条項１１に記載の電気穿孔装置。
【０１０９】
条項１４．前記スイッチが、前記トリガアセンブリによって少なくとも部分的に制御される、条項１３に記載の電気穿孔装置。
【０１１０】
条項１５．前記アレイは、前記電極が前記ハウジングの内部に配置される後退位置と、前記電極の少なくとも一部が前記ハウジングの外側に配置される伸長位置との間で、前記ハウジングに対して移動可能である、条項１１に記載の電気穿孔装置。
【０１１１】
条項１６．前記アレイが前記ハウジングを解放可能に係動させる１つ以上のラッチを含み、前記ラッチが前記アレイを前記後退位置に固定するように構成されている、条項１５に記載の電気穿孔装置。
【０１１２】
条項１７．前記推進ロッドを前記弛緩位置から前記装備位置に移動させるように構成されたアーミングカムをさらに含む、条項１１に記載の電気穿孔装置。
【０１１３】
条項１８．前記アレイが、前記ハウジングを解放可能に係動させるように構成された１つ以上のラッチを含み、前記ラッチは前記アレイを前記後退位置に保持する、条項１５に記載の電気穿孔装置。
【０１１４】
条項１９．予め測定された用量の薬剤を中に有する容積部を画定するカートリッジであって、前記容積部の少なくとも一部がプランジャによってシールされている前記カートリッジと、
ジェット注射モジュールであって、
中に前記カートリッジの少なくとも一部を受け入れる寸法を有するキャビティを画定する第１のハウジングと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記カートリッジが前記キャビティ内に配置されると前記カートリッジと流体連通するノズルと、
アレイであって、１つ以上の電極が前記アレイから延びる前記アレイであって、前記電極が前記ハウジング内に配置される後退位置と、前記電極の少なくとも一部が前記ハウジングの外側に配置される伸長位置との間で前記第１のハウジングに対して移動可能である前記アレイと
を含む前記ジェット注射モジュールと、
前記ジェット注射モジュールに取外し可能に連結可能なベースアセンブリであって、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に配置されており、前記ハウジングに対して装備位置と展開位置との間で移動可能である推進ロッドであって、前記カートリッジを係動させるように動作するように構成された前記推進ロッドと、
前記推進ロッドと前記ハウジングとの間に延在する推進ばねであって、前記推進ロッドを前記展開位置に向けて付勢するように構成された前記推進ばねと、
電源装置と、
前記推進ロッドが前記装備位置に固定され、前記電源装置が前記アレイと電気通信しない第１の構成と、前記推進ロッドが前記装備位置と前記展開位置との間で自由に移動し、前記電源装置が前記アレイと電気通信する第２の位置との間で調節可能であるトリガアセンブリと
を含む前記ベースアセンブリと
を備える、電気穿孔装置。
【０１１５】
条項２０．前記トリガアセンブリは、前記アレイが前記後退位置に固定される前記第１の構成と、前記アレイが前記後退位置と前記伸長位置との間で移動可能な前記第２の構成との間で調整可能である、条項１９に記載の電気穿孔装置。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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