(57)【要約】  本発明は、コアを備えた多単位投薬形態であって、該コアが複数の個々の単位を含むものであり、各単位には医薬活性成分が含まれており、各単位は粘膜付着性材料で被覆されており、さらに腸溶性コアコーティング層を備えている多単位投薬形態に関する。本発明はさらに、炎症性障害、特に消化管の炎症性障害の処置における前記多単位投薬形態の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）コアおよび
（ｂ）前記コアを完全に被覆しているコーティングであるコアコーティング
を備えており、
前記コアが複数の個々の単位を含むものであり、各単位が、
（ａ１）少なくとも１種類の医薬活性成分
を含むものであり、各単位が
（ａ２）少なくとも１種類の粘膜付着性材料
で被覆されており、
前記コアコーティング（ｂ）が、少なくとも１つのコーティング層、すなわち外側コーティング層（ｂ１）を備えており、
前記コアコーティング（ｂ）の外側コーティング層（ｂ１）が、患者の胃内では実質的に不溶性であり、患者の腸内では可溶性である腸溶性コーティング層である
多単位投薬形態。
【請求項２】
前記コアコーティング（ｂ）が、さらなるコーティング層（ｂ２）を備えており、
前記さらなるコーティング層（ｂ２）が前記コア（ａ）と前記外側コーティング層（ｂ１）の間に存在し、前記さらなるコーティング層（ｂ２）が、腸液または胃液中に可溶性であり、少なくとも部分中和型であるポリカルボン酸ポリマーおよび非イオン性ポリマー（各々は、緩衝剤および／または塩基から選択される少なくとも１種類の添加剤との組合せで）ならびにその混合物からなる群より選択されるポリマー材料を含むものである、
請求項１に記載の多単位投薬形態。
【請求項３】
前記コアコーティング（ｂ）の前記さらなるコーティング層（ｂ２）が、層材料がその重量の１０倍量の水に溶解させたときに外側コーティング（ｂ１）中の腸溶性のポリマーが溶解するｐＨ閾値よりも上のｐＨ値をもたらすことを意味するアルカリ性層である、請求項２に記載の多単位投薬形態。
【請求項４】
前記少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）がキトサンまたはアルギネートを含むもの、好ましくはキトサンを含むものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項５】
前記少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）が、前記個々の単位を被覆している粘膜付着性の制御放出コーティング層内に存在しており、前記活性成分が、以下の条件下で試験したとき、人工腸液中で少なくとも３０分間の時間にわたって放出される：
ＵＳＰ  ＩＩ型装置、５０ｒｐｍのパドル速度および３７±０．５℃の媒体温度を使用、まず０．１Ｍ  ＨＣｌを２時間、続いてクレブスバッファー（ｐＨ７．４）を使用、ここで、クレブスバッファー１リットルあたりの組成は、０．１６ｇのＫＨ２ＰＯ４、６．９ｇのＮａＣｌ、０．３５ｇのＫＣｌ、０．２９ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．３７６ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏおよび２．１ｇのＮａＨＣＯ３にし、
放出時間は、試料をクレブスバッファーで処理したときから起算する、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項６】
腸溶性コーティング層であるコアコーティング（ｂ）の前記外側コーティング層（ｂ１）が、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するポリマー材料、すなわち約ｐＨ５以上のｐＨ閾値では溶解し、より酸性のｐＨ値では不溶性であるポリマー材料を含むものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項７】
コアコーティング（ｂ）の腸溶性コーティングである前記外側コーティング層（ｂ１）が、結腸内細菌による攻撃を受け易いポリマー材料もまた含むものである、請求項６に記載の多単位投薬形態。
【請求項８】
前記個々の単位が、多孔質のマイクロ粒子、顆粒、ペレット剤およびミニ錠から選択され、好ましくはペレット剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項９】
前記各個々の単位が、１００μｍ〜１ｍｍの範囲、好ましくは１００μｍ〜５００μｍの範囲の最大外径を有するものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項１０】
前記コアが錠剤または硬殻カプセル剤、好ましくは硬殻カプセル剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項１１】
前記医薬活性成分（ａ１）が抗炎症剤または抗生物質である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項１２】
前記医薬活性成分（ａ１）が、メトロニダゾール、バンコマイシン、５−アミノ−サリチル酸、ブデソニドおよび抗ＴＮＦから選択され、好ましくはメトロニダゾールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項１３】
コア（ａ）の前記個々の単位が不活性な種晶コアを備えており、該種晶コアに、前記粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性コーティング層がコーティングされた前記医薬活性成分（ａ１）を含有する第１のコーティング層がコーティングされる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項１４】
前記種晶コアが、多孔質の薬物担体として機能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ）を含むもの、好ましくは機能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ）からなるものである、請求項１３に記載の多単位投薬形態。
【請求項１５】
炎症性障害の処置における使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の多単位投薬形態。
【請求項１６】
炎症性腸疾患の処置における使用のためのものであり、前記炎症性腸疾患が好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎および他の種類の大腸炎などから選択される、請求項１５に記載の多単位投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コアを備えた多単位投薬形態であって、該コアが複数の個々の単位を含むものであり、各単位には医薬活性成分が含まれており、各単位は粘膜付着性材料で被覆されており、さらに該コア上に腸溶性コーティング層を備えている多単位投薬形態に関する。本発明はさらに、クローン病および／または潰瘍性大腸炎の処置における使用のための前記多単位投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の局所処置、または全身性投与のための腸、特に結腸への薬物の標的化は、慣用的な投薬形態では薬物が上部消化管で急速に放出されるため非常に困難である。血流中に吸収されると、薬物はヒトの全身に分布し、潜在的に深刻な副作用をもたらす。また、作用部位、例えば炎症を起こした結腸における薬物濃度は低く、治療有効性は低くなる。このような制限を解決するためには、投薬形態からの薬物放出は、理想的には、胃と小腸内では抑制されるが標的部位に到達したらすぐに促進されるのがよい。
【０００３】
経口投与の際の小腸および／または大腸への部位特異的または標的特異的薬物送達を可能にするためのいろいろなアプローチが先行技術において記載されている。一般的に、薬物リザーバは、上部消化管では薬物の透過性が不充分であるが標的部位に到達したらすぐに透過性となるフィルムコーティングで囲まれている。さらに、薬物放出は、薬物が標的部位に到達したときにまだ投薬形態内に存在していることを確実にするために、経口投与直後に充分に遅い速度で開始するようにされている場合がある。
【０００４】
結腸内での薬物の放出は、典型的には小腸内での放出と異なるアプローチを必要とする。結腸は、いくつかの疾患状態、例えば、炎症性疾患、過敏性腸症候群、便秘、下痢、感染および癌が発生し易い。かかる病的状態では、結腸への薬物標的化によって処置の治療有効性が最大限となり得る。また、結腸は、体循環内への薬物の進入の入口として使用される場合があり、したがって、結腸外の疾患の処置に有効であり得る。
【０００５】
腸への、特に結腸への薬物送達のための種々の製剤、例えばプロドラッグならびに製剤化投薬形態が開発されており、後者の方が、いったん実証された概念が他の活性薬剤に適用可能であるため、より普及している。結腸への活性薬剤の制御放出のためのデバイスおよび投薬形態の例は、例えば米国特許第４，６２７，８５１号、国際公開第８３／００４３５号および国際公開第２００７／１２２３７４号をみるとよい。
【０００６】
欧州特許第２０１８１５９号には、単一単位のコアと該コアに対するコーティングとを備えた結腸への薬物の送達のための遅延放出薬物製剤が記載されている。コアには薬物が含まれており、コーティングは、多糖材料、例えばデンプンと、アクリレートポリマーまたはセルロースポリマーまたはポリビニルベースのポリマーから選択されるさらなる材料との混合物を含むものである。この組合せにより材料の膨潤が抑制され、結腸内での薬物の比較的速い放出が可能になる。
【０００７】
国際公開第２００８／１３５０９０号には、医薬活性成分を含有している単一単位のコアと外側腸溶性コーティングとの間に位置する内側コーティングを備えた固形投薬形態が開示されている。内側コーティングの材料は好ましくは部分中和型アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーで作製されたものであり、外側コーティングは好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートで作製されたものである。コーティング層は、ｐＨがおよそ５．５〜７．０である小腸内に進入したときに放出を可能にするものである。
【０００８】
結腸への薬物の送達のための遅延放出薬物製剤はまた、国際公開第２０１３／１６４３１５号および国際公開第２０１３／１６４３１６号にも記載されている。この製剤は、薬物が含まれた単一単位のコアと、内側層と外側層を含む、該コアに対するコーティングとを備えている。外側層は、結腸内細菌による攻撃を受け易い第１のポリマー材料と約５以上のｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料の混合物を含むものである。第１のポリマー材料は、結腸内の細菌に反応する細菌トリガーであり、これは好ましくはデンプンである。第２のポリマー材料は、腸内のｐＨ条件に反応するｐＨトリガーであり、これは好ましくは、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアニオン性コポリマーである。内側層は、腸液または胃腸液中に可溶性の第３のポリマー材料を含むものである。また、関連する遅延放出薬物製剤が国際公開第２０１５／０６２６４０号に記載されている。
【０００９】
上記の製剤は、腸内への薬物の部位特異的放出のために設計されている。他方で、腸内、特に結腸内への部位特異的放出は個体間の多様性に極めて敏感である。この放出は特に、ｐＨ、通過時間および細菌叢などの消化管内の個々の環境に左右される。消化管内のｐＨ値は通常、変動し易く、これは、上記の製剤中のｐＨトリガーが必ずしも結腸内で効率的に反応するのではなく、腸の異なる領域内またはその後に結腸の遠位領域内で反応し得ることを意味する。それにより標的領域、すなわち結腸内での製剤の滞留時間が減縮され、充分な治療効果を確保すること、および再現することが困難となり得る。また、腸の慢性炎症を有する患者は多くの場合、微生物叢のバランスの崩れを示し、これは、細菌トリガーもまた、結腸内で速やかに反応し得ないことを意味する。結果として、所望の標的、すなわち結腸での薬物の効率的な放出は減縮され、薬物の治療効率の低下および／または治療効果の再現性の低下、ならびに潜在的に副作用の増大がもたらされ得る。したがって、上記の欠陥を解決するため、および患者の標的領域、特に結腸における治療効果を改善するために、患者の腸内、特に結腸内での製剤の滞留時間の延長を可能にするストラテジーが必要である。この問題は上記の製剤では解決されない。
【００１０】
Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１２，８１，３７９−３８５）には、５−アミノサリチル酸とキトサンが負荷された生体接着性ペレット剤を炎症性腸疾患の処置における潜在能に関して調べた研究が記載されている。このようなペレット剤を、結腸内での制御された薬物送達を可能にするためにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ層でさらにコーティングした。しかしながら、Ｌａｍｐｒｅｃｈｔの研究において、その粒子は、消化器系の蠕動亢進および／または腸の慢性炎症を有する患者はおろか、ヒト患者に対する投与に適した投薬形態では提供されなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、特に、消化器系の蠕動亢進および／または腸の慢性炎症を有する患者に鑑みて、患者の腸内、特に結腸内での医薬活性成分の効率的で再現可能な部位特異的放出をもたらす投薬形態が依然として必要である。
【００１２】
驚くべきことに、ここに、医薬活性成分を、各々が該医薬活性成分を含むものであり、各々が粘膜付着性材料によって被覆された個々の単位のコアを備えており、該コアが腸溶性コーティング層でさらにコーティングされている多単位投薬形態で提供した場合、結腸内での活性成分の部位特異的放出が、特に、蠕動亢進および腸の慢性炎症を有する患者において有意に改善され得ることがわかった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、
（ａ）コアおよび
（ｂ）該コアを完全に被覆しているコーティングであるコアコーティング
を備えており、
該コアが複数の個々の単位を含むものであり、各単位が、
（ａ１）少なくとも１種類の医薬活性成分
を含むものであり、各単位が
（ａ２）少なくとも１種類の粘膜付着性材料
で被覆されており、
該コアコーティング（ｂ）が、少なくとも１つのコーティング層、すなわち外側コーティング層（ｂ１）を備えており、
該コアコーティング（ｂ）の外側コーティング層（ｂ１）が、患者の胃内では実質的に不溶性であり、患者の腸内では可溶性である腸溶性コーティング層である
多単位投薬形態に関する。
【００１４】
本発明の多単位剤形の好ましい実施形態を従属項に規定し、本発明の以下の説明においてさらに説明する。
【００１５】
本発明の多単位投薬形態は、患者の腸内、好ましくは結腸内での活性成分の部位（標的）特異的放出を可能にするものである。
【００１６】
コアの外側腸溶性コーティング層（ｂ１）は、腸標的化、好ましくは結腸標的化のために設計され、患者の胃内、すなわち投薬形態が腸に到達する前、好ましくは回腸末端部に到達する前、最も好ましくは結腸に進入する前での活性成分の放出を抑制する。それにより活性成分の全身アベイラビリティが低減され、これは、投薬形態に使用され得る医薬活性成分の用量が少なくなり、結果として副作用が減少することを意味する。他方で、小腸内で多く代謝されるか、または排出輸送体の基質である医薬活性成分は、結腸まで送達され得、結腸粘膜からの薬物吸収が好都合な場合は高バイオアベイラビリティがもたらされ得る。
【００１７】
外側腸溶性コーティングは、患者の腸内、好ましくは回腸末端部、最も好ましくは結腸内で崩壊し、粘膜付着性材料で被覆された個々のコア単位を放出する。本発明の投薬形態に単一単位形態ではなく個々のコア単位を使用することにより、腸壁、好ましくは結腸粘膜に沿ってより良好な分散および分布がもたらされ、すなわち、個々の単位が広範に広がり、その結果、局所高用量濃度、過量放出および刺激性が単一単位投薬形態と比べて減少される、好ましくは回避される。さらに、個々の単位は、単一単位投薬形態と比べて遅い通過時間を有し、長時間の完全な薬物放出が可能になる。
【００１８】
粘膜付着性材料を有する該個々の単位を提供することは、腸壁（粘液層）、好ましくは結腸粘膜に対する付着性が改善されて、腸壁、好ましくは結腸粘液層との付着的相互作用のため該個々の単位が腸内、好ましくは結腸内に長時間保持されるようになるという利点を有する。粘膜層での粒子の保持により標的領域内での粒子の滞留時間が高まり、それによりバイオアベイラビリティが改善され、結果として、特に、消化器系の蠕動亢進および腸の慢性炎症を有する患者において、治療有効性および治療有効性の再現性が改善される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語「投薬形態」は、本明細書で用いる場合、前記医薬活性成分を患者に（好ましくは経口）投与するのに適した、医薬活性成分の製剤、例えば錠剤またはカプセル剤などをいう。
【００２０】
用語「多単位投薬形態」は、本明細書で用いる場合、投薬形態が、医薬活性成分を含む複数の（より）小さいサブユニット、例えばペレット、顆粒で構成されていることを意味する。該個々の単位は、投薬形態が投与されると患者の標的領域内で分散され、分布することが多単位投薬形態に特徴的である。したがって、多単位投薬形態は、１つの単位のみで構成されている単一単位投薬形態とは異なる。
【００２１】
用語「医薬活性成分」は、本明細書で用いる場合、特に患者の疾患を処置または予防するための治療効果をもたらす、多単位投薬形態の成分をいう。したがって、医薬活性成分は薬学的に許容される賦形剤ではない。また、「医薬活性成分」は「医薬活性薬剤と」表記される場合もあり得る。
【００２２】
用語「粘膜付着」は、２つの物質間の付着であって、その少なくとも一方が粘膜層である付着と一般的に定義される。本発明との関連において、用語「粘膜付着性の」とは、多単位投薬形態内に含まれた物質が結腸粘膜（胃腸の粘液）と付着的に相互作用する特性をいう。したがって、用語「粘膜付着性材料」は、本明細書で用いる場合、結腸粘膜（胃腸の粘液）と付着的に相互作用することができる物質をいう。
【００２３】
用語「腸溶性コーティング層」は、本明細書で用いる場合、患者の胃内では実質的に不溶性であり、患者の腸内では可溶性である、すなわち胃内では崩壊しないが腸内、好ましくは結腸の近くまたは結腸内で崩壊する、投薬形態の外側コーティング層をいう。結果として、投薬形態は患者の胃内では実質的に不溶性であり、活性成分は、患者の胃内では実質的に、好ましくは完全に放出されないが腸内、好ましくは結腸内で放出される。
【００２４】
「実質的に不溶性」により、１ｇの物質が所与のｐＨで溶解するのに必要とされる溶媒（周囲媒体）が１０，０００ｍｌより多いと理解されたい。「可溶性」により、１ｇの物質が所与のｐＨで溶解するのに必要とされる溶媒が１００００ｍｌ未満、好ましくは５０００ｍｌ未満、より好ましくは１０００ｍｌ未満、さらにより好ましくは１００ｍｌ未満または１０ｍｌであると理解されたい。「周囲媒体」は、消化管内の媒体、例えば胃液または腸液を意味する。あるいはまた、周囲媒体は消化管内の媒体のインビトロ等価物であり得る。
【００２５】
外側腸溶性コーティング層を備えた投薬形態が胃内で実質的に不溶性であり腸内で可溶性であるかどうかの試験は、例えば、ＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（Ｐａｄｄｌｅ）を用いて行なわれ得る。まず、投薬形態を９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中に入れ、５０ｒｐｍで３７±０．５℃の温度にて２時間撹拌する。この溶液のアリコートを取り出す。次に、投薬形態をハンクスバッファー（ｐＨ６．８，実施例３に開示した組成）またはクレブスバッファー（ｐＨ７．４，実施例３に開示した組成）中に入れ、５０ｒｐｍで３７±０．５℃の温度にて６０分間撹拌する。この溶液のアリコートを取り出す。次いで、両方のアリコート中の活性成分の量を適当なアッセイで測定する。その方法のさらなる詳細に関しては、米国薬局方またはヨーロッパ薬局方を参照されたい。
【００２６】
略号“ｗｔ．−％”は、本明細書で用いる場合、「重量パーセンテージ」を意味し、その状況下で具体的に示される、総（全）重量に対する一部分の重量をいう。他のことが何も記載されていない場合、またはその状況下で他のことが何も自明でない場合、“ｗ／ｗ”は“ｗｔ．−％”を意味する。
【００２７】
用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む／〜を備えている）”は、本明細書で用いる場合、“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（本質的に〜からなる）”および“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（〜からなる）”を包含している。
【００２８】
ポリマーの「分子量」または“Ｍｗ”という用語は、本明細書で用いる場合、他のことが何も明記されていない場合、またはその状況下で他のことが何も自明でない場合、ＧＰＣによって測定したときの対応するポリマーの重量平均分子量をいう。
【００２９】
用語「約」の使用は、特にポリマーの分子量（Ｍｗ）との関連において、ポリマーの分子量は正確に測定することができず、測定の変動が内在するという事実に対処する試みである。したがって、本発明の目的上、用語「約」は、ポリマーの分子量（Ｍｗ）との関連において用いる場合、ポリマーの分子量（Ｍｗ）±２０％、好ましくは±１０％を示す。用語「約」はさらに、ｐＨ値との関連においても使用され、ｐＨ値もまた、測定時に若干の変動を受けることがあり得るという事実に対処するものである。
【００３０】
用語「患者」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物患者またはヒト患者、好ましくはヒト患者をいう。
【００３１】
[コアコーティング（ｂ）の外側コーティング層（ｂ１）]
本発明の多単位投薬形態のコア（ａ）はコアコーティング（ｂ）によって完全に被覆されている。前記コアコーティング（ｂ）は外側コーティング層（ｂ１）を備えており、これは患者の胃内では実質的に不溶性であり、患者の腸内では可溶性である腸溶性コーティング層である。
【００３２】
コアコーティング（ｂ）のこの外側腸溶性コーティング層（ｂ１）により、本発明の多単位投薬形態が、通常、約１〜約３のｐＨ値を有する患者の胃通過路を、胃通過路内で投薬形態から放出される医薬活性成分が実質的に皆無（１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下）、好ましくは皆無である様に通過することが可能になる。
【００３３】
本発明の好ましい一実施形態では、コアコーティング（ｂ）の外側コーティング層（ｂ１）が、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するポリマー材料を含む腸溶性コーティング層、すなわち約ｐＨ５以上のｐＨ閾値で溶解し、より酸性のｐＨ値、例えば患者の胃通過路内のｐＨ値では実質的に不溶性であるポリマー材料を含む腸溶性コーティング層である。
【００３４】
したがって、該ポリマー材料はｐＨ感受性であり、ｐＨ依存的様式で溶解する、すなわち、それより下では水性媒体中で不溶性であり、それ以上では水性媒体中で可溶性であるｐＨである「ｐＨ閾値」を有する。したがって、周囲媒体のｐＨがポリマー材料の溶解を誘発し、そのｐＨ閾値より下で溶解するポリマー材料は皆無（または実質的に皆無）である。周囲媒体のｐＨがｐＨ閾値に到達する（または超える）と、ポリマー材料は可溶性となる。「周囲媒体」により、胃液および腸液、または胃液もしくは腸液をインビトロでシミュレーションするために設計された水溶液を意図する。胃液の標準的なｐＨは通常、約ｐＨ１〜約ｐＨ３の範囲である。ポリマー材料はｐＨ５未満では不溶性であり、約ｐＨ５以上では可溶性であり、したがって、通常、胃液中には不溶性である。かかる材料は、胃内耐性（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）材料、または上記で使用しているように「腸溶性」材料と称され得る。
【００３５】
該ポリマー材料は、ｐＨ５以上、例えば約ｐＨ５．５以上、好ましくは約ｐＨ６以上、より好ましくは約ｐＨ６．５以上のｐＨ閾値を有するものである。該ポリマー材料は、典型的には約ｐＨ８以下、例えば約ｐＨ７．５以下、好ましくは約ｐＨ７．２以下のｐＨ閾値を有するものである。好ましくは、該ポリマー材料は、腸液においてみられるｐＨの範囲内のｐＨ閾値を有するものである。腸液のｐＨは人によって異なり得るが、健常なヒトでは一般的に、十二指腸では約ｐＨ５〜６、空腸では約６〜８、回腸では約７〜８、および結腸では約６〜８である。該ポリマー材料は好ましくは約６．５のｐＨ閾値を有するものである、すなわち、ｐＨ６．５未満では不溶性であり、約ｐＨ６．５以上では可溶性であり、より好ましくは約７のｐＨ閾値を有する、すなわち、ｐＨ７未満では不溶性であり、約ｐＨ７以上では可溶性である。材料が可溶性となるｐＨ閾値は、当業者にとって一般常識の一部であろう単純な滴定手法によって測定され得る。
【００３６】
該ポリマー材料は典型的には膜形成性ポリマー材料、例えばポリメタクリレートポリマー、セルロースポリマーまたはポリビニルベースのポリマーである。
【００３７】
好適なセルロースポリマーの例としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられる。
【００３８】
好適なポリビニルベースのポリマーの例としては、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）が挙げられる。
【００３９】
好ましくは、該ポリマー材料はポリメタクリレートポリマー、より好ましくは、水性媒体中でイオン化性でありアニオン形成する基を含む「アニオン性」ポリメタクリレートポリマーである。
【００４０】
好ましくは、ポリメタクリレートポリマーは、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキルエステルのコポリマー、例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのコポリマーである。かかるポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーとして知られている。かかるコポリマーの好適な例は通常、アニオン性で非徐放性のポリメタクリレートである。このようなコポリマーのメチルエステル基に対するカルボン酸基の比（「酸：エステル比」）によって、コポリマーが可溶性であるｐＨが決定される。酸：エステル比は、約２：１〜約１：３、例えば約１：１または、好ましくは約１：２であり得る。好ましいアニオン性コポリマーの分子量は通常、約１２００００〜１５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１２５０００ｇ／ｍｏｌまたは約１３５０００ｇ／ｍｏｌである。
【００４１】
好ましいアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーは約１２５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するものである。かかるポリマーの好適な例は、約１：１の酸：エステル比および約ｐＨ６のｐＨ閾値を有するもの、または約１：２の酸：エステル比および約ｐＨ７のｐＨ閾値を有するものである。
【００４２】
約１２５０００ｇ／ｍｏｌの分子量、約１：１の酸：エステル比および約ｐＨ６のｐＨ閾値を有する好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーの具体的な一例は商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌで販売されているものである。このポリマーは、粉末（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００）の形態で、または有機溶液（１２．５％）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １２．５）として入手可能である。
【００４３】
約１２５０００ｇ／ｍｏｌの分子量、約１：２の酸：エステル比および約ｐＨ７のｐＨ閾値を有する好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーの具体的な一例は商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで販売されているものである。このポリマーは、粉末（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００）の形態で、または有機溶液（１２．５％）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １２．５）として入手可能である。
【００４４】
該ポリマー材料は、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーであってもよい。好ましいポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）コポリマーは、約３０００００〜３５００００ｇ／ｍｏｌ、例えば約３２００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するものである。かかるコポリマーの好適な例は、約１：１の酸：エステル比および約ｐＨ５．５のｐＨ閾値を有するものである。
【００４５】
好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）コポリマーの具体的な一例は、粉末の形態で入手可能であり、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５で販売されているもの、または水性分散体（３０％）の形態で入手可能であり、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５で販売されているものである。
【００４６】
該ポリマー材料は、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマーであってもよい。好ましいポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸）コポリマーは、約２５００００〜約３０００００ｇ／ｍｏｌ、例えば約２８００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するものである。かかるコポリマーの好適な例は、７：３：１のアクリル酸メチル：メタクリル酸メチル：メタクリル酸比を有し、それにより１：１０の酸：エステル比および約ｐＨ７のｐＨ閾値をもたらすものである。
【００４７】
好適なアニオン性ポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／アクリル酸エチル）コポリマーの具体的な一例は、水性分散体（３０％）の形態で入手可能であり、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄで販売されているものである。
【００４８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ  ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって製造および／または流通されている。
【００４９】
膜形成性ポリマー材料の混合物を適宜、使用してもよい。例えば、ポリマー材料は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する少なくとも２種類の異なるポリマーのブレンドであり得る。好ましくは、ブレンド中のポリマーは異なるポリメタクリレートポリマーである。該ポリマー材料が約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する２種類の異なるポリマーのブレンドである実施形態では、該ポリマーは該ブレンド中に、１：９９〜９９：１、例えば１０：９０〜９０：１０、または２５：７５〜７５：２５、または４０：６０〜６０：４０、例えば５０：５０のポリマー重量比で存在し得る。
【００５０】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、外側コーティング層（ｂ１）は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する上記のポリマー材料に加えて、または上記の該ポリマー材料の代わりに、結腸内細菌による攻撃を受け易いポリマー材料を含むものである。
【００５１】
結腸内細菌による攻撃を受け易い前記ポリマー材料は典型的には、好ましくは複数のグルコール単位を含有している多糖を含むもの、例えば、ポリグルコシドを含むものである。好ましい一実施形態では、多糖は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン、レバン、グアガムおよびアルギネートからなる群より選択される少なくとも１種類の多糖である。多糖がデンプン、アミロースまたはアミロペクチンであることがさらに好ましく、最も好ましくはデンプンである。
【００５２】
当業者は、ポリマー材料が結腸内細菌による攻撃を受け易いかどうかを、該技術常識の一部を含む手法を用いて判断することができよう。例えば、所定量の所与の材料が、結腸内にみられる細菌に由来する酵素を含むアッセイに曝露され、該材料の重量の変化が経時的に測定され得るということがあり得よう。
【００５３】
上記のように、多糖は好ましくはデンプンである。デンプンは通常、天然の供給源、例えば穀物、豆類および塊茎から抽出されるものである。本発明における使用のための好適なデンプンは典型的には食品等級のデンプンであり、コメデンプン、コムギデンプン、コーン（またはトウモロコシ）デンプン、マメデンプン、イモデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、モロコシデンプン、サゴデンプンおよびアロールートデンプンが挙げられる。
【００５４】
デンプンは典型的には、２種類の異なる多糖、すなわちアミロースとアミロペクチンの混合物である。種々のデンプンは、これらの２種類の多糖を様々な割合で有するものであり得る。
【００５５】
本発明における使用に適したデンプンは、デンプンの総重量に対して典型的には少なくとも０．１ｗｔ．−％、好ましくは少なくとも１０ｗｔ．−％、より好ましくは少なくとも３５ｗｔ．−％のアミロースを有するものである。好ましいデンプンは、デンプンの総重量に対して５０ｗｔ．−％以下のアミロペクチン、好ましくは４０ｗｔ．−％以下のアミロペクチンを有するものである。デンプン中のアミロースとアミロペクチンの相対的割合を調べるための方法は、例えば国際公開第２０１３／１６４３１５号に記載されている。
【００５６】
好ましいデンプンは「オフ・ザ・シェルフ（ｏｆｆ−ｔｈｅ−ｓｈｅｌｆ）」デンプン、すなわち、本発明における使用の前に加工を必要としないデンプンである。特に好適な「高アミロース」デンプンの例としては、Ｈｙｌｏｎ（商標）ＶＩＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）６（もしくはＶＩ）またはＡｍｙｌｏ  ＮＩ−４６０もしくはＡｍｙｌｏ  Ｎ−４００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）あるいはＡｍｙｌｏｇｅｌ  ０３００３（Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＵＳＡ）が挙げられ、これらはすべて、５０ｗｔ．−％〜７５ｗｔ％のアミロースを有するトウモロコシデンプンの例である。
【００５７】
本発明の好ましい一実施形態では、外側コーティング層（ｂ１）が、約５以上のｐＨ閾値を有するポリマー材料（「ｐＨトリガー」）と結腸内細菌による攻撃を受け易いポリマー材料（「細菌トリガー」）の混合物を含むものである。
【００５８】
上述の混合物中のｐＨトリガーに対する細菌トリガーの割合は、典型的には少なくとも１：９９、例えば少なくとも１０：９０、好ましくは少なくとも２５：７５である。この割合は典型的には９９：１より大きくなく、例えば７５：２５より大きくなく、好ましくは６０：４０より大きくない。一部の実施形態では、この割合は３５：６５より大きくないものであり得る。好ましい一部の実施形態では、この割合は１０：９０〜７５：２５、例えば１０：９０〜６０：４０、好ましくは２５：７５〜６０：４０である。特に好ましい一部の実施形態では、この割合は１５：８５〜３５：６５、例えば２５：７５〜３５：６５、好ましくは３０：７０である。他の特に好ましい実施形態では、この割合は４０：６０〜６０：４０、例えば５０：５０である。
【００５９】
本発明の特に好ましい一実施形態では、外側コーティング層（ｂ１）が、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキルエステルのアニオン性コポリマー（この場合、メタクリル酸メチルエステルに対するメタクリル酸の比が好ましくは１：２である）をｐＨトリガーとして、およびデンプン（好ましくはデンプンの総重量に対して少なくとも３５ｗｔ．−％のアミロースを含む）を細菌トリガーとして含み、細菌トリガーとｐＨトリガーの割合が好ましくは３０：７０または５０：５０であるものである。
【００６０】
コア（ｂ）の外側コーティング層（ｂ１）の厚さは典型的には１０μｍ〜１５０μｍである。しかしながら、具体的なコーティングの厚さはコーティングの組成に依存する。例えば、コーティング厚は、コーティング中および全コーティング組成物中の多糖の量に正比例する。したがって、コーティングが高アミロースデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓを３０：７０の比で含む実施形態では、コーティング厚は、７０μｍ〜１３０μｍ、好ましくは９０μｍ〜１１０μｍであり得る。所与のコーティング組成物の厚さ（単位：μｍ）はコアの大きさとは無関係である。
【００６１】
錠剤のような経口投薬形態上における層またはコーティングの厚さは一般的に、その投薬形態の断面を走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）に供し、次いで、ＳＥＭ機器の測定ソフトウェア（すなわちＰｈｅｎｏｍ  ＳＥＭ測定ソフトウェア）またはＯｌｙｍｐｕｓ  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨのＭｅａｓｕｒｅｌＴなどの任意の他の測定ソフトウェアを使用することにより測定される。しかしながら、ＳＥＭは、一部の場合、例えば、隣接する層が適正に区別できない場合、またはＳＥＭの典型的な許容誤差（約５〜１０％）が許容され得ない場合では、充分に明確でないことがあり得る。かかる場合では、区別されるべきコーティングまたは層の厚さは、原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）またはテラヘルツ時間領域分光法およびイメージング（ＴＰＩ）を用いて厳密に測定され得る。ＴＰＩを用いて錠剤の層の厚さを測定するための方法は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７），５９：２０９−２２３に記載されている。
【００６２】
[コーティング（ｂ）のさらなるコーティング層（ｂ２）]
本発明の好ましい一実施形態では、本発明の多単位投薬形態のコアコーティング（ｂ）は、コア（ａ）と外側コーティング層（ｂ１）の間にあるさらなるコーティング層（ｂ２）を備えている。
【００６３】
好ましくは、該さらなるコーティング（ｂ２）は、外側腸溶層（ｂ１）が結腸内細菌による攻撃を受け易いポリマー材料（「細菌トリガー」）を含むものでない場合にのみ、本発明の多単位投薬形態のコアコーティング（ｂ）内に存在させる。外側腸溶層（ｂ１）が結腸内細菌による攻撃を受け易いポリマー材料（「細菌トリガー」）を含むものである場合、該さらなるコーティング（ｂ２）は好ましくは存在させない。
【００６４】
該さらなるコーティング層（ｂ２）は、腸液または胃液中に可溶性であるポリマー材料を含むものである。該さらなるコーティング層（ｂ２）により、コアと外側コーティング層との間に流動領域が形成されることによって腸内、好ましくは結腸内での外側コーティング層（ｂ１）の崩壊が助長される。それにより、これは、粘膜付着性材料で被覆され、活性成分をさらに含む該個々の単位の患者の腸内、好ましくは結腸内への放出および分布に寄与する。
【００６５】
「腸液」により、哺乳動物、特にヒトの腸の内腔内の液を意図する。腸液は、腸壁内の腺から分泌される薄黄色の水性液である。腸液としては、小腸内にみられる液、すなわち十二指腸内にみられる液（または「十二指腸液」）、空腸内にみられる液（または「空腸液」）および回腸内にみられる液（または「回腸液」）ならびに大腸内にみられる液、例えば、「結腸液」が挙げられる。
【００６６】
「胃液」により、哺乳動物、特にヒトの胃内の水性液を意図する。この液は、約０．１Ｎまでの塩酸ならびに大量の塩化カリウムおよび塩化ナトリウムが含有されており、消化酵素を活性化させ、摂取されたタンパク質を変性させることにより消化においてカギとなる役割を果たす。胃酸は胃の内壁の細胞によって生成され、他の細胞はビカルボネートを生成するが、これは、胃液が酸性になり過ぎないように抑制するための緩衝剤として作用する。
【００６７】
当業者は、ポリマーが腸液または胃液中で可溶性であるかどうかを容易に判断することができよう。ポリマーが５〜８のｐＨの水（または水溶液、例えば、緩衝液）中に可溶性であるならば、該ポリマーは典型的には腸液中に可溶性であろう。あるいはまた、腸液の組成は既知であり、インビトロで複製され得る。ポリマーがインビトロで人工腸液中に可溶性であるならば、これは、典型的にはそれぞれインビボで腸液中に可溶性であろう。
【００６８】
任意の薬学的に許容される水溶性の膜形成性ポリマーが、原則的には、該さらなるコーティング層（ｂ２）のためのポリマー材料としての使用に適している。
【００６９】
好ましい一実施形態では、該ポリマー材料が、少なくとも部分中和型であるポリカルボン酸ポリマーおよび非イオン性ポリマー（各々は、緩衝剤および／または塩基から選択される少なくとも１種類の添加剤との組合せで）ならびにその混合物からなる群より選択される。
【００７０】
該さらなるコーティング層（ｂ２）のためのポリマー材料としての使用のための好適な非イオン性ポリマーとしては、水性媒体中でイオン化しない薬学的に許容されるポリマーが挙げられる。好適な非イオン性ポリマーの例としては、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。
【００７１】
該さらなるコーティング層（ｂ２）における使用のための部分中和型ポリカルボン酸ポリマーは、カルボン酸基の少なくとも一部、例えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも９０％をカルボン酸アニオンの形態で含む。特に好ましい実施形態では、ポリマー材料中のすべてのカルボン酸基がカルボン酸アニオンの形態である。かかるポリマーを本明細書において「完全中和型」と称する。
【００７２】
好適なポリカルボン酸ポリマーの例としては、ポリメタクリレート、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、キサンタンガム、アルギネートおよびシェラックが挙げられる。
【００７３】
しかしながら、好ましくは、該ポリカルボン酸ポリマーは、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステル、例えばＣ１〜４アルキルエステルのコポリマーから選択され、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのコポリマーが特に好適である。かかるポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーまたは「ポリメタクリレート」として知られている。このようなコポリマーにおけるメチルエステル基に対するカルボン酸基の比（「酸：エステル比」）により、コポリマーが可溶性であるｐＨが決定される。酸：エステル比は２：１〜１：３、例えば１：１または好ましくは１：２であり得る。好ましいコポリマーの分子量は通常、約１２００００〜１５００００、好ましくは約１２５０００または約１３５０００である。
【００７４】
該さらなるコーティング層（ｂ２）のための好ましいポリマー材料としては、例えば、上記に論考したようなＥｕｔｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ；Ｅｕｔｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｔｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄ、Ｅｕｔｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＥｕｔｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５が挙げられる。これらは、少なくとも部分中和、より好ましくは完全中和型形態で使用される。
【００７５】
好ましい実施形態では、該さらなるコーティング層（ｂ２）のポリマー材料は、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキルエステルの、少なくとも部分中和、好ましくは完全中和型コポリマーである。特に好ましい実施形態では、該さらなるコーティング層（ｂ２）のポリマー材料は、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸メチルエステルの完全中和型コポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓである。
【００７６】
完全中和型Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、膜を形成し得るもの（任意選択で、可塑剤の存在下で）であり、少なくとも腸内にみられるｐＨ範囲、例えば約ｐＨ５〜約ｐＨ８に関係なく水中に容易に完全に可溶性である。完全中和型Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、本発明における該さらなるコーティング層（ｂ２）のポリマー材料としての使用に特に好ましい。
【００７７】
このような実施形態の該さらなるコーティング層（ｂ２）は、好ましくは塩基および／または緩衝剤を含む。好ましい実施形態では、該さらなるコーティング層（ｂ２）は緩衝剤と塩基の両方を含む。
【００７８】
塩基の目的は、腸液が外側層に浸透し始めたら外側層の下面にアルカリ性環境をもたらすことである。原則的に、任意の薬学的に許容される塩基が使用され得る。塩基は典型的には非高分子化合物である。好適な塩基としては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウム、ならびに有機塩基、例えばトリエタノールアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたは生理学的に耐容性のアミン、例えばトリエチルアミンが挙げられる。水酸化物塩基全般および特に水酸化ナトリウムが好ましい。
【００７９】
上記のことに鑑みると、コアコーティング（ｂ）の該さらなるコーティング層（ｂ２）はアルカリ性層であることが好ましく、アルカリ性層とは、層材料が、その重量の１０倍量の水に溶解させたときに、外側コーティングｂ１中の腸溶性のポリマーが溶解するｐＨよりも上のｐＨ値をもたらすことを意味する。
【００８０】
該さらなるコーティング層（ｂ２）には、好ましくは少なくとも１種類の緩衝剤を含める。緩衝剤の目的は、腸液が外側層に浸透し始めたら外側層の下面においてｐＨ緩衝能をもたらすか、またはｐＨ緩衝能を高めることである。緩衝剤は、有機酸、例えば薬学的に許容される非高分子カルボン酸、例えば、１〜１６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するカルボン酸であり得る。好適なカルボン酸は国際公開第２００８／１３５０９０Ａ号に開示されている。クエン酸は、かかるカルボン酸の一例である。該カルボン酸をカルボン酸塩の形態で使用してもよく、また、カルボン酸混合物、カルボン酸塩または両方を使用してもよい。
【００８１】
また、緩衝剤は、薬学的に許容される無機塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および可溶性金属塩であってもよい。可溶性金属塩の金属としては、マンガン、鉄、銅、亜鉛およびモリブデンが挙げられ得る。さらに好ましくは、薬学的に許容される無機塩は、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩およびホウ酸塩から選択される。リン酸塩、例えばリン酸二水素カリウムは、ｐＨ８における緩衝能がより大きいため、他の無機緩衝塩類および有機酸緩衝剤と比べて好ましい。
【００８２】
緩衝剤は通常、該さらなるコーティング層（ｂ２）内に、該さらなるコーティング層（ｂ２）のポリマー材料の乾燥重量に対して０．１〜約２０ｗｔ．−％、例えば０．１〜１０ｗｔ．−％、好ましくは０．１〜４ｗｔ．−％、なお好ましくは０．１〜３ｗｔ．−％、さらにより好ましくは１ｗｔ．−％の量で存在させる。緩衝能の大部分は中和されたポリマーによってもたらされるため、これは特に、少なくとも部分中和型であるポリマーが存在している場合に適用される。非イオン性ポリマーでは、緩衝能は緩衝塩類によってもたられ、したがって、外側コーティングの溶解を加速させるために高い緩衝能を得るためには高濃度が必要とされる。この場合、緩衝剤は、約５０％までの量で存在させ得る。
【００８３】
コア（ｂ）の該さらなるコーティング層（ｂ２）の厚さは典型的には１０μｍ〜１５０μｍである。
【００８４】
[隔離層（ｃ）]
本発明の多単位投薬形態は任意選択で、コア（ａ）とコアコーティング（ｂ）の間に隔離層（ｃ）をさらに備えていてもよい。コア（ａ）とコアコーティング（ｂ）の間における隔離層（ｃ）の使用は、患者の腸内、好ましくは結腸内での腸溶性コーティング層（ｂ１）の崩壊にさらに寄与し、粘膜付着性材料を備えており活性成分を含んでいる該個々の単位の放出を加速させる。
【００８５】
隔離層（ｃ）は典型的には少なくとも１種類の非イオン性ポリマーを含むものである。好適なポリマーは、メチルセルロース（ＭＣ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群より選択される少なくとも１種類のポリマーを含むものである。
【００８６】
好ましい実施形態では、隔離層（ｃ）がＨＰＭＣを含むものである。他の好ましい実施形態では、隔離層（ｃ）がＰＶＡを含むものである。
【００８７】
非イオン性ポリマーは典型的には隔離層（ｃ）内に単独の膜形成性ポリマー材料として存在させる。
【００８８】
隔離層（ｃ）の該ポリマー材料は好ましくは隔離層（ｃ）内に、１ｍｇのポリマー／ｃｍ２〜５ｍｇのポリマー／ｃｍ２、好ましくは２ｍｇのポリマー／ｃｍ２〜４ｍｇのポリマー／ｃｍ２、より好ましくは２．５ｍｇのポリマー／ｃｍ２〜３．５ｍｇのポリマー／ｃｍ２、最も好ましくは３ｍｇのポリマー／ｃｍ２の総量で存在させる。
【００８９】
隔離層（ｃ）の厚さは典型的には５μｍ〜１００μｍ、好ましくは１０μｍ〜６０μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜４０μｍである。
【００９０】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明の多単位投薬形態がコア（ａ）とコアコーティング（ｂ）の間に隔離層（ｃ）を備えており、コアコーティング（ｂ）が、約５以上のｐＨ閾値を有するポリマー材料（「ｐＨトリガー」）と結腸内細菌による攻撃を受け易いポリマー材料（「細菌トリガー」）の混合物を含むものである外側コーティング層（ｂ１）を備えている。本発明の特に好ましい一実施形態では、本発明の多単位投薬形態がコア（ａ）とコアコーティング（ｂ）の間に隔離層（ｃ）を備えており、隔離層（ｃ）がＨＰＭＣまたはＰＶＡを含むものであり；コアコーティング（ｂ）が、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキルエステルのアニオン性コポリマー（この場合、メタクリル酸メチルエステルに対するメタクリル酸の比が好ましくは１：２である）をｐＨトリガーとして、およびデンプン（好ましくはデンプンの総重量に対して少なくとも３５ｗｔ．−％のアミロースを含むもの）を細菌トリガーとして含み、細菌トリガーとｐＨトリガーの割合が好ましくは３０：７０または５０：５０である外側コーティング層（ｂ１）を備えている。
【００９１】
[コア（ａ）、少なくとも１種類の医薬活性成分（ａ１）および少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）]
本発明の多単位剤形はコア（ａ）を備えている。コア（ａ）は、例えば、錠剤または硬殻もしくは軟殻カプセル剤、ペレット剤、マイクロ錠剤または顆粒であり得る。好ましくは、コアは錠剤または硬殻カプセル剤（ゼラチンまたはＨＰＭＣの硬殻カプセル剤のいずれか）、特に好ましくは硬殻カプセル剤である。
【００９２】
本発明の多単位投薬形態のコア（ａ）は複数の個々のコア単位を備えており、各単位は少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）によって被覆されている。また、該個々のコア単位は、１つ以上のコーティング層を含む該個々のコア単位を被覆する粘膜付着性材料（ａ２）で、１つ以上のコーティング層でコーティングされ得る。
【００９３】
「被覆する」は、完全な被覆を包含しているが、部分的な被覆もまた包含している。
【００９４】
該個々の単位を被覆する該少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）は、粘膜付着性コーティング層内に含めても粘膜付着性マトリックス中に含めてもよく、ここで、前記層／マトリックスは該個々の単位を被覆しているものである。
【００９５】
例えば、該個々のコア単位は１つ以上のコーティング層でコーティングされ得、この場合、外側コーティング層は、少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性コーティング層である。あるいはまた、該個々のコア単位（任意選択で、１つ以上のコーティング層を含むものである）を、該少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性マトリックス中に含めてもよい。好ましくは、該少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）を、コア（ａ）を形成している個々のコア単位を被覆している粘膜付着性コーティング層内に含める。
【００９６】
該個々のコア単位を粘膜付着性マトリックス中に包埋させた実施形態では、この粘膜付着性マトリックスが、コアコーティング（ｂ）が除かれると分解され、次いで、各個々のコア単位にいくらかの粘膜付着性材料が付着した状態になり、これにより個々のコア単位を粘膜に「糊付けする」ことができる。
【００９７】
粘膜付着性材料（ａ２）によって被覆されており、多単位投薬形態のコア（ａ）を形成する個々の単位の使用は、単一単位の製剤と比べて腸管腔、好ましくは結腸管腔に沿った分散および分布がより良好であり、粘液層との付着的結合に利用可能な総表面積がより大きいため、粘膜付着性の点で好都合である。また、篩効果のため、単一単位の製剤と比べて本明細書に記載の個々の単位の胃腸通過の変動性は少なく、結腸の通過は遅い。したがって、多数の個々の単位の粘膜付着性の特色を併せ持つ投薬形態は、全体として胃腸内滞留時間の延長に寄与する。
【００９８】
好ましくは、該個々の単位は、マイクロ粒子、顆粒、ペレット剤およびミニ錠から選択され、ペレット剤が個々のコア単位としてより好ましい。該個々の単位は多孔質の薬物担体であっても非多孔質の薬物担体であってもよく、好ましくは多孔質である。あるいはまた、該個々の単位は活性成分の結晶であってもよい。
【００９９】
多孔質の個々の単位は活性成分との会合能を有する。会合は粒子の表面上への吸着であり得、これは、粒子の外側表面上であっても内側表面上であってもよく、粒子内への吸収であってもよい。活性成分の吸着および吸収は本質的に孔径によって制御され、孔径は好ましくは１０〜１００ｎｍの範囲、より好ましくは２０〜８０ｎｍの範囲、特に３０〜７０ｎｍ、例えば５０ｎｍである。
【０１００】
好ましくは各個々の単位は、１μｍ、好ましくは１０μｍ、より好ましくは１００μｍ〜１ｍｍの範囲、さらにより好ましくは１００μｍ〜５００μｍの範囲の最大外径を有するものである。該個々の単位の粒径は粘膜付着および製造性に関して重要である。粒子が小さいほど、容積に対する表面積比が高いため、より良好な粘膜付着性を有する。しかしながら、ナノ粒子と比べて、マイクロ粒子は、改善された流動性のため容易に製造可能であるという利点を有する。マイクロメートル範囲の粒子のサイズの微調整によりさらに、消化管内の炎症領域を特異的に標的化できる可能性がもたらされる。
【０１０１】
コア（ａ）の各個々の単位には少なくとも１種類の医薬活性成分（ａ１）が含まれている。医薬活性成分に特に制限はなく、当業者によりニーズに応じて選択され得る。好ましくは、医薬活性成分は抗炎症剤または抗生物質であり、例えば、メトロニダゾール、バンコマイシン、５−アミノ−サリチル酸、ブデソニドおよび抗ＴＮＦから選択される。例えば、炎症性腸疾患に苦しんでいる患者は、特に中等度から重度の疾患を有している場合、典型的には、メサラジンまたはその誘導体もしくはプロドラッグ、コルチコステロイド、例えばブデソニドまたはプレドニゾロン（経口または静脈注射）、免疫抑制薬、例えばアザチオプリン／６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）またはメトトレキサート、シクロスポリンあるいはタクロリムスでの処置も受けている。患者に共投与され得る他の活性成分としては、生物製剤、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴルなどが挙げられる。患者に共投与され得るさらなる活性成分としては、安定性があり、長時間の鎮静を維持するための免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン／６−ＭＰもしくはメトトレキサートまたは経口シクロスポリン）が挙げられる。本発明のまた別の態様は、炎症の低減のための抗ＴＮＦα抗体または機能的断片（本明細書において上記に定義）の使用である。
【０１０２】
医薬活性成分は、その遊離の塩基もしくは酸の形態で存在させてもよく、任意の薬学的に許容される誘導体、例えば、そのエステルおよび／または塩として存在させてもよい。
【０１０３】
医薬活性成分は、例えば該個々の単位内に吸収によって組み込んでもよく、例えば該医薬活性成分を含むコーティングによって適用してもよい。
【０１０４】
好ましくは、医薬活性成分は該個々の単位内に、医薬活性成分が含まれた個々の単位（粘膜付着性材料（ａ２）を含めない）の総重量に対して少なくとも１０ｗｔ．−％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ．−％、さらにより好ましくは少なくとも３０ｗｔ．−％、さらにより好ましくは少なくとも４０ｗｔ．−％、さらにより好ましくは少なくとも５０％の量で存在させる。また、該個々の単位の薬物負荷は、例えば、押出し−球形化によって得られたペレット剤または薬物結晶が個々の単位として使用される場合、９０〜１００ｗｔ．−％であり得る。
【０１０５】
該個々の単位を少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）によって被覆することは、該個々の単位が腸内に長時間保持され、その結果、活性成分（ａ１）もまた長時間放出され得、活性薬剤が充分に放出される前に担体粒子が腸から排出されるというリスクを伴わないという利点を有する。粘膜層における粒子の保持により標的領域内での滞留時間が長くなる。
【０１０６】
好適な粘膜付着性材料は当業者に周知であり、合成、天然および半合成の粘膜付着性材料が挙げられる。
【０１０７】
合成の粘膜付着性ポリマーの例としては、種々のアクリル酸誘導体、特にカーボポール、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル−コ−メタクリル）酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ（イソヘキシルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリアクリレート（カルボマーとしても知られており、Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ（登録商標）で市販されている）が挙げられる。さらなる合成の粘膜付着性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルアルコールである。ローカストビーンガム、アルギネート、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、グアガム、ヒアルロネート、タマリンドガムおよびコンドロイチン硫酸は、天然の粘膜付着性ポリマーの例として挙げられ得る。キトサンおよび多くのセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースは半合成の粘膜付着性ポリマーとして知られている。
【０１０８】
本発明の好ましい一実施形態では、該少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）がキトサンまたはアルギネートを含むもの、より好ましくはキトサンを含むものである。
【０１０９】
本発明の多単位投薬形態の特に好ましい一実施形態では、該少なくとも１種類の粘膜付着性材料（ａ２）がキトサンを含むものであり；コアコーティング（ｂ）が、ｐＨトリガーとして、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキルエステルのアニオン性コポリマー（この場合、メタクリル酸メチルエステルに対するメタクリル酸の比が好ましくは１：２である）と、細菌トリガーとして、好ましくはデンプンの総重量に対して少なくとも３５ｗｔ．−％のアミロースを含むデンプンの混合物を含み、細菌トリガーとｐＨトリガーの割合が好ましくは３０：７０または５０：５０である外側コーティング層（ｂ１）を備えている。コア（ａ）とコアコーティング（ｂ）の間に隔離層（ｃ）を含めることがなおより好ましく、前記隔離層（ｃ）は好ましくはＨＰＭＣまたはＰＶＡを含むものである。
【０１１０】
好ましくは各個々のコア単位は活性成分を長時間にわたって放出するものである。これは、例えば、各個々のコア単位を制御放出コーティングでコーティングすることによって、または各個々のコア単位を、当該技術分野で知られた制御放出マトリックスとして提供することによって達成され得る。粘膜付着性材料（ａ２）が各個々のコア単位上の層としてコーティングされている場合、この層にはまた、粘膜付着性であるとともに活性成分（ａ１）の制御放出をもたらす層が形成されるように制御放出ポリマーも含有され得る。該個々のコア単位を粘膜付着性マトリックス中に包埋している場合、各個々のコア単位は制御放出マトリックスを含むものであることが好ましい。
【０１１１】
活性成分（ａ１）は、以下の条件下で試験したとき、制御放出コーティング層または制御放出マトリックスから少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも６０分間、より好ましくは少なくとも１２０分間、さらにより好ましくは少なくとも２４０分間、さらにより好ましくは少なくとも４８０分間、さらにより好ましくは少なくとも７２０分間の時間にわたって放出される：
【０１１２】
インビトロ溶解試験をＵＳＰ  ＩＩ型装置で、５０ｒｐｍのパドル速度および３７±０．５℃の媒体温度を用いて行なう。カプセル剤または錠剤をまず、０．１Ｍ  ＨＣｌで２時間処理した後、ヒト回結腸液の電解質組成に非常に近いクレブスバッファー（ｐＨ７．４）で処理する。バッファーのｐＨを、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２で連続的にスパージングすることにより７．４±０．０５に安定化させる。吸光度の測定を一定間隔で行ない、クレブスバッファー１リットルあたりの組成を、０．１６ｇのＫＨ２ＰＯ４、６．９ｇのＮａＣｌ、０．３５ｇのＫＣｌ、０．２９ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．３７６ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏおよび２．１ｇのＮａＨＣＯ３にする。放出時間は、試料をクレブスバッファーで処理したときから起算する。
【０１１３】
粘膜付着性材料（ａ２）を含むものであり該個々のコア単位を被覆している粘膜付着性コーティング層または粘膜付着性マトリックスにさらに、アミンメチルアクリレートコポリマーもしくはエチルセルロースまたはその混合物を含めてもよい。
【０１１４】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、コア（ａ）の個々の単位が不活性な種晶コアを備えており、該種晶コアに、粘膜付着性コーティング層の形態の粘膜付着性材料（ａ２）で被覆されているかまたは粘膜付着性マトリックス中に包埋された医薬活性成分（ａ１）を含有する第１のコーティング層がコーティングされる。用語「不活性な」とは、種晶が、該多投薬形態の調製中および保存中に医薬活性薬剤と化学的に反応しないことを意味する。
【０１１５】
本発明の別の好ましい実施形態では、種晶コアが、多孔質の薬物担体として機能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ−Ｏｍｙａｐｈａｒｍ）を含むもの、好ましくは機能化炭酸カルシウムからなるものである。
【０１１６】
機能化炭酸カルシウムは当該技術分野で知られている。これは、沈降炭酸カルシウムの高度に多孔質の異型形態である。その小さい孔径および広い表面積の結果、これは「機能化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）炭酸カルシウム」（ＦＣＣ）と称される。粒径および多孔度は、顧客の要望に応じて個別調整され得る。
【０１１７】
ＦＣＣは、国際公開第００／３９２２２号および欧州特許出願公開第２２６４１０８号に記載のようにして調製され得る。これは、天然または合成の炭酸カルシウムの表面と二酸化炭素および酸との反応によって調製されるため、ＦＣＣはまた、「表面反応型（ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅａｃｔｅｄ）炭酸カルシウム」とも称される。したがって、ＦＣＣは、天然または合成の炭酸カルシウムを二酸化炭素および１種類以上の酸と反応させることにより得ることができ、ここで、二酸化炭素は、酸処理によってインサイチュで形成されるおよび／または外部供給源から供給される（例えば、国際公開第２０１０／０３７７５３号に記載のように）。
【０１１８】
多孔質の個々の単位は好ましくは、窒素およびＩＳＯ９２７７に従うＢＥＴ法を用いて測定したとき、５ｍ２／ｇ〜２００ｍ２／ｇ、より好ましくは２０ｍ２／ｇ〜８０ｍ２／ｇ、最も好ましくは３０ｍ２／ｇ〜６０ｍ２／ｇの比表面積を有するものである。
【０１１９】
多孔質の個々の単位は好ましくは、沈降法に従って測定したとき、０．１〜５０μｍ、より好ましくは０．５〜２５μｍ、さらにより好ましくは０．８〜２０μｍ、特に１〜１０μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有するものである。
【０１２０】
多孔質の個々の単位は好ましくは、水銀ポロシメトリー測定による計算時、２０ｖｏｌ．−％〜９９ｖｏｌ．−％、より好ましくは３０ｖｏｌ．−％〜７０ｖｏｌ．−％、さらにより好ましくは４０ｖｏｌ．−％〜６０ｖｏｌ．−％の範囲内、例えば５０ｖｏｌ．−％の粒子内多孔度（単位粒子体積あたりの細孔容積として求める）を有するものである。
【０１２１】
[薬学的に許容される賦形剤]
本明細書に記載の各コーティング層および各マトリックス、すなわちコアコーティングｂ）、より具体的には外側コーティング層（ｂ１）および該さらなるコーティング層（ｂ２）、また、粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性コーティング層または粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性マトリックスには、以下のものから選択される１種類以上のさらなる慣用的な薬学的に許容される賦形剤が含められ得る：
【０１２２】
酸化防止剤、その例としては、水溶性の酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタビスルファイト、ミオ亜硫酸（ｍｉｏｓｕｌｆｉｔｅ）ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシラート、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸、システイン塩酸塩、１，４−ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタン、およびその混合物が挙げられる。油溶性の酸化防止剤の例としては、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルカリウム、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、フェニル−α−ナフチル−アミン、およびトコフェロール、例えばα−トコフェロールが挙げられる。
【０１２３】
結合剤、その例としては、限定されないが、デンプン、セルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類ならびにゼラチンが挙げられる。セルロースおよびその誘導体の例としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【０１２４】
充填剤、その例としては、限定されないが、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨが挙げられる。特に好ましいのは微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  ２００である。
【０１２５】
崩壊剤、その例としては、限定されないが、デンプン、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；クレイ；アルギネート；ガム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）製のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびにグアガムが挙げられる。特に好ましいのはデンプングリコール酸ナトリウム、例えば、ＤＦＥ−Ｐｈａｒｍａ（Ｇｏｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標）である。
【０１２６】
増量剤、その例としては、限定されないが、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。
【０１２７】
流動促進剤および滑沢剤、その例としては、限定されないが、コロイド状シリカ、メソポーラスシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、グリセリルモノステアレート、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよびポリエチレングリコールが挙げられる。特に好ましいのはグリセリルモノステアレートである。
【０１２８】
界面活性剤、その例としては、限定されないが、脂肪酸およびアルキルスルホネート；塩化ベンゼトニウム、例えば、Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．（Ｆａｉｒｌａｗｎ，ＮＪ）製のＨＹＡＭＩＮＥ  １６２２；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、Ｕｎｉｑｅｍａ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）のＴＷＥＥＮシリーズ；および天然の界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチンおよび他のリン脂質が挙げられる。
【０１２９】
可塑剤、その例としては、限定されないが、ベンゾエート、オルガノホスフェート、シトレート、アジペート、セバケート、マレエートが挙げられ、その具体例としては、限定されないが、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチルが挙げられ、好ましくはクエン酸トリエチルである。
【０１３０】
任意選択の該１種類以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤は、通常、それぞれのコーティング層内またはマトリックス中に、それぞれのコーティング層またはマトリックスの総重量に対して５０ｗｔ．−％まで、好ましくは４０ｗｔ．−％まで、より好ましくは３０ｗｔ．−％までの量で含められる。
【０１３１】
さらに、コア（ａ）に、上記の医薬用賦形剤のうちの１種類以上を含めてもよい。通常、任意選択の該１種類以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤はコア（ａ）内に、コア（ａ）の総重量に対して５０ｗｔ．−％まで、好ましくは４０ｗｔ．−％まで、より好ましくは３０ｗｔ．−％までの量で含められる。
【０１３２】
[本発明の多単位投薬形態を調製するための方法]
また、本発明は、本発明の多単位投薬形態の調製方法に関するものである。一般に、本発明の多単位投薬形態の調製は、以下の工程：
ｉ）該個々のコア単位に医薬活性成分（ａ１）を負荷するか、またはコーティングする工程、
ｉｉ）医薬活性成分（ａ１）が負荷またはコーティングされた各個々のコア単位を粘膜付着性材料（ａ２）でコーティングするか、あるいは該個々のコア単位を粘膜付着性材料（ａ２）と混合し、該個々のコア単位が粘膜付着性材料（ａ２）によって一体に糊付けされたマトリックスを形成する工程、
ｉｉｉ）該個々のコア単位を備えたコア（ａ）を形成する工程、
ｉｖ）得られたコアをコアコーティング（ｂ）でコーティングする工程
を含む。
【０１３３】
粘膜付着性材料は工程ｉｉ）において、該個々の単位を、粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性コーティング層でコーティングすることによって、または該個々の単位を粘膜付着性材料と混合して粘膜付着性材料（ａ２）を含むマトリックスを形成することによって適用され得、ここで、粘膜付着性コーティング層および粘膜付着性マトリックスは、それぞれ、粘膜付着性材料（ａ２）を該コーティング層／マトリックスの該さらなる成分と、当該技術分野で知られた方法を用いて混合することにより得られる。
【０１３４】
該個々のコア単位が活性成分（ａ１）の個々の結晶である場合、工程ｉ）はもちろん不必要であり、活性成分（ａ２）の結晶は、例えば、該結晶を粘膜付着性コーティング層でコーティングことにより、または該結晶を、粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性マトリックス中に当該技術分野で知られた方法を用いることによって含めることにより、粘膜付着性材料（ａ２）で直接被覆される。
【０１３５】
例示的には、該方法は以下のようにして行なわれ得る：
（ｉ）個々の単位、例えば、顆粒、ペレット剤または機能化炭酸カルシウム種晶コアに医薬活性薬剤、例えばメトロニダゾールを負荷することは、例えば、該個々の単位を、溶媒中、例えばエタノールまたはアセトン中などの活性成分の溶液中に分散させ、得られた分散体を撹拌し、溶媒を蒸発させて、医薬活性薬剤が負荷された個々の単位を得ることにより行なわれ得る。
【０１３６】
あるいはまた、活性成分を、例えば、流動層コーティング装置または噴霧乾燥を用いて積層することによりコーティングとして適用してもよい。
【０１３７】
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた、医薬活性成分が負荷された該個々の単位を、粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性コーティング層でコーティングすることは、例えば、流動層コーティング装置、噴霧乾燥、乾式紛体塗装、懸濁重合、イオンゲル化、エマルジョン−溶媒留去法、超臨界流体手法、および流動層技術を用いて積層することによって行なわれ得る。
【０１３８】
以下の析出法は特に、粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性外側コーティング層の適用のために使用され得る。この析出法では、医薬活性薬剤が負荷された該個々の単位を粘膜付着性材料の溶液、例えばキトサン溶液（例えば、希酢酸中の）と混合し、撹拌する。ｐＨを約５に調整する。該個々の単位の分散後、撹拌を維持しながら、ｐＨを７にまで調整するためにＮａＯＨを添加する。医薬活性成分（ａ１）を含み、粘膜付着性材料（ａ２）を含む粘膜付着性コーティング層でコーティングされた、得られた個々の単位は水相から、濾過または遠心分離によって分離され得、その後、減圧下（すなわち標準圧１．０１３２５バール未満）で８０℃まで、好ましくは７０℃まで、より好ましくは６０℃までの高温で乾燥され得る。この溶液に任意選択で、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むコーティングを得るために、上記の１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含めてもよい。
【０１３９】
本発明の好ましい一実施形態では、粘膜付着性材料が、ポリマー溶液を薬物負荷担体上に流動層コーティング装置によって噴霧することにより適用される。
【０１４０】
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた該個々の単位を、次いで、例えば、当該技術分野で一般的に知られており、当業者が打錠のために使用する打錠プレスを用いて錠剤コアに圧縮する。あるいはまた、工程（ｉｉ）で得られた該個々の単位を、本発明の多単位投薬形態のコアａ）を形成するためにカプセル内、例えば硬殻カプセル内に充填する。工程（ｉｉｉ）を、上記の１種類以上の薬学的に許容される賦形剤の存在下で行なってもよく、該賦形剤と該個々の単位は、錠剤コアに圧縮する前またはカプセル剤に充填する前にブレンドされる。
【０１４１】
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られたコアは、次いで、コアコーティング（ｂ）でコーティングされる。一般に、コアコーティング（ｂ）でのコアのコーティングは、当業者に知られた通常の方法、例えばドラム型コーティング装置または流動層手法などによって実施され得る。また、コアコーティングをコアに適用するための具体的な方法は、例えば国際公開第２０１３／１６４３１５号にも記載されている。また、コーティングを、上記の１種類以上の医薬用賦形剤と一緒に適用してもよい。
【０１４２】
[最終の多単位投薬形態]
本発明の多単位投薬形態は、患者に対する経口投与が意図された錠剤、顆粒、ミニ錠、ペレット剤またはカプセル剤の形態である経口投薬形態である。
【０１４３】
本発明の多単位投薬形態には典型的には、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜７５０ｍｇ、さらにより好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ、さらにより好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇ、さらにより好ましくは２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、さらにより好ましくは４０ｍｇ〜１００ｍｇの医薬活性成分が含められる。
【０１４４】
[使用のための多単位投薬形態]
上記の多単位投薬形態は、炎症性障害、胃腸の障害、例えば消化管の炎症性障害、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、便秘、下痢、感染ならびに癌、特に結腸または結腸直腸の癌の処置方法における使用のためのものである。処置対象の具体的な障害としては、関節炎の状態一般、関節リウマチ、変形性関節症、反応性関節炎、若年性関節炎；乾癬、例えば乾癬性関節炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、例えば直腸炎、Ｓ状結腸炎、左側大腸炎、広範囲の大腸炎および汎大腸炎、原因不明の（ｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）大腸炎、顕微鏡的大腸炎、例えば膠原線維性大腸炎およびリンパ球浸潤大腸炎、結合組織病における大腸炎、空置大腸炎、憩室疾患における大腸炎、好酸球性大腸炎、回腸嚢炎、ならびにクロストリジウム・ディフィシル感染症が挙げられる。最も好ましくは、本発明の抗体または機能性断片は、炎症性腸疾患、特にクローン病、潰瘍性大腸炎または顕微鏡的大腸炎を処置するために使用される。クローン病は、回腸、結腸、回結腸のクローン病あるいは孤発性の上部のクローン病（胃、十二指腸および／または空腸）、例えば、非狭窄性／非穿通性、狭窄性、穿通性（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ）および肛門周囲疾患挙動のものであり得る（上記の任意のものの局在および疾患挙動の任意の組合せが考慮される）。潰瘍性大腸炎は、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、左側大腸炎、汎潰瘍性大腸炎および回腸嚢炎であり得る。
【０１４５】
本発明を以下の実施例において説明する。
【０１４６】
[実施例]
[実施例１−粘膜付着性粒子の調製]
[粒子の調製]
粘膜付着性マイクロ粒子の調製のため、上部に噴霧構成を有する実験室規模の流動層設備（Ｓｔｒｅａ−１，Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用した。０．５ｍｍまたは０．８ｍｍいずれかのオリフィス直径を有する噴霧ノズルを使用した（Ｓｃｈｌｉｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。蠕動ポンプと天秤を用いて噴霧速度を制御した。粘膜付着性マイクロ粒子は、２つの工程：１）多孔質マイクロ担体の機能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ，Ｏｍｙａｐｈａｒｍ−ＯＧ）への、エタノールとアセトンの混合物（バインダーポリマー（ポリビニルピロリドン）を共負荷した）に溶解させたモデル薬物メトロニダゾールベンゾアート（ＭＢＺ）の薬物負荷、および２）薬物負荷担体粒子へのキトサン溶液のスプレーコーティングで調製した。
【０１４７】
３種類の異なる粘膜付着性製剤と、キトサンの代わりにエチルセルロースを含有させた１種類の非粘膜付着性対照製剤を調製した。それぞれ５％および１０％（ｗ／ｗ）のＭＭＷキトサンを含有するＭＭＷ−５粒子およびＭＭＷ−１０粒子を調製し、粘膜付着の観点からの至適キトサン含有量を評価した。５％（ｗ／ｗ）のＬＭＷキトサンを含有するＬＭＷ−５粒子が、高薬物負荷量および易製造性の観点から至適製剤であった。噴霧液の粘度は、ＬＭＷキトサンの方がＭＭＷキトサンの場合よりも低く（２０〜３００ｃｐｓ対２００〜８００ｃｐｓ，１％酢酸中１％（ｗ／ｗ））、これにより液滴径が小さくなり、ノズル詰まりのリスクが低下し、コーティング品質の全体的な改善がもたらされる。薬物負荷バッチおよびキトサンコーティングバッチの流動層プロセスパラメータを、それぞれ表１および２にまとめる。
【０１４８】
[薬物負荷]
２つの薬物負荷バッチを表１に従って調製した。ＰＥＧ−ＭＢＺ−ＦＣＣ粒子の調製には、ＰＥＧ  ３０００、ＭＢＺおよびＦＣＣを２８．６：２８．６：４２．８（ｗ／ｗ）の比率で使用した。ＰＶＰ−ＭＢＺ−ＦＣＣ粒子は、高薬物負荷量にし、ＰＶＰ  Ｋ−２５、ＭＢＺおよびＦＣＣを３７．５：３７．５：２５（ｗ／ｗ）の比率で使用して調製した。薬物溶液は、アセトンとエタノールの混合物（６０：４０，ｖ／ｖ）に溶解させた１０％のＭＢＺ（ｗ／ｗ）と１０％のポリマー（ｗ／ｗ）からなるものであった。この薬物溶液をすべて噴霧し、所望の薬物負荷量にした。生成物を、４０℃で３０分間流動させること、および４０℃に設定した真空オーブン内に一晩保存することによって乾燥させた。乾燥した生成物を密閉ジャー内に維持し、室温で保存した。
【０１４９】
[キトサンの造粒]
ＭＭＷキトサンを用いた粘膜付着的造粒を薬物負荷ＰＥＧ−ＭＢＺ−ＦＣＣ粒子に適用し、５％および１０％（ｗ／ｗ，それぞれＭＭＷ−５およびＭＭＷ−１０）の最終キトサン含有量にした。造粒液は、１．５％のキトサン（ｗ／ｖ）を精製水中に懸濁させ、１．５％の酢酸（ｗ／ｖ）を添加することにより調製した。１２時間撹拌した後、ＮａＯＨ  １Ｍを用いてｐＨをｐＨ５．８に調整し、次いで溶液を、９０μｍのメッシュサイズを有する金属製篩（Ｒｅｔｓｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に通した。５％および１０％（ｗ／ｗ）の所望のキトサン含有量にするため、キトサン溶液（それぞれ２５０ｍｌおよび５００ｍｌ）を、１〜１．５ｇ／分に設定した噴霧速度で噴霧した。より少ない量の粒子を加工処理するために、流動層チャンバの底面直径をわずかに小さくして５５ｍｍにした。５％（ｗ／ｗ）のＬＭＷキトサンを含有する至適ＬＭＷ−５粒子は、薬物負荷ＰＶＰ−ＭＢＺ−ＦＣＣ粒子を用いて調製した。１００ｍｍの底面直径を有するステンレス鋼製チャンバを使用した。ＬＭＷキトサンの水溶液（１％，ｗ／ｖ）は、６２０ｍｌの希酢酸（１０％，ｗ／ｖ）中で、１２時間撹拌し、９０μｍのメッシュサイズを有する金属製篩に通して濾過することにより調製した。
【０１５０】
[評価]
キトサンを含有している顆粒のみが、流動開始後、粘膜上（エキソビボのブタ結腸粘膜を使用）でのより長時間の顆粒の保持によって示される有意な粘膜付着を示した。
【０１５１】
【表１】
2019518758.tif 000002
【０１５２】
【表２】
2019518758.tif 000003
【０１５３】
[実施例２−粘膜付着性粒子の調製，カプセルへの充填およびコーティング]
[薬物負荷]
機能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ）粒子への薬物負荷を、高薬物負荷で、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−２５）、メトロニダゾールベンゾアート（ＭＢＺ）およびＦＣＣを３７．５：３７．５：２５（ｗ／ｗ）の比率で用いて実施した。薬物溶液は、アセトンとエタノールの混合物（６０：４０，ｖ／ｖ）に溶解させた１０％のＭＢＺ（ｗ／ｗ）と１０％のＰＶＰ（ｗ／ｗ）からなるものであった。薬物溶液をＦＣＣ粒子上に、所望の薬物負荷量となるように噴霧した。供給口の空気温度を４０℃に、微粒化圧を０．８バールにし、空気量を２〜３に、および流速を２０〜２５ｒｐｍに設定した（３．０×１．０ｍｍのチューブ）。生成物を、４０℃で３０分間流動させることによって乾燥させた。
【０１５４】
[キトサンの造粒]
低分子量キトサンを用いた粘膜付着的造粒を負荷ＰＶＰ−ＭＢＺ−ＦＣＣ粒子に対して実施し、およそ５％ｗ／ｗの最終キトサン含有量にした。造粒液を、１．０％のキトサン（ｗ／ｖ）を精製水中に懸濁させ、１０％の酢酸（ｗ／ｖ）を添加することにより調製した。１２時間撹拌した後、溶液を篩に通し、所望のキトサン含有量５％（ｗ／ｗ）にした。キトサン溶液をすべて噴霧し、所望の負荷にした。供給口の空気温度を４５〜５０℃に、微粒化圧を０．８バールにし、空気量を３〜５に、および流速を１０〜１５ｒｐｍに設定した（３．０×１．０ｍｍのチューブ）。生成物を、４０℃で３０分間流動させることによって乾燥させた。
【０１５５】
[カプセルコアの調製]
所定量（最終目標メトロニダゾールベンゾアート用量に対して）の上記の得られた粘膜付着性顆粒を、さらなる薬学的に許容される賦形剤、例えばコロイド状シリカおよび微結晶セルロースと混合し、得られた混合物を硬殻カプセル内に充填した。メトロニダゾールベンゾアートの最終用量１００ｍｇに対して、サイズ００の硬殻カプセルを使用した。
【０１５６】
[カプセルバンディング]
充填済み密閉カプセルを、次いでゼラチン溶液を用いてバンディングし、カプセルボディとカプセルキャップ間の領域を被覆した。カプセル１つあたりおよそ５ｍｇのゼラチンを適用した。
【０１５７】
[カプセルコアのコーティング]
[隔離層]
隔離層を、ＨＰＭＣと２０％のマクロゴール６０００（ＰＥＧ）（乾燥ポリマー重量に対して）の混合物から形成した。
【０１５８】
ＨＰＭＣを磁気撹拌下で水に溶解させ、次いでＰＥＧ  ６０００を添加し、コーティング調製物を形成した。このコーティング調製物を、バンディングしたゼラチン硬カプセル上に、通気式（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ）パンコーティング装置を用いて噴霧し、３ｍｇのポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得た。
【０１５９】
コーティングパラメータは以下のとおりであった：噴霧速度は２０ｇ／分／ｋｇカプセルコア、微粒化圧は０．４バール、および供給口の空気温度は４５〜５５℃。
【０１６０】
[内側コーティング]
内側層を隔離層コートカプセルに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００の水性調製物（ｐＨをｐＨ８に調整した）により適用した。また、内側層の組成には、７０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量に対して）、１％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量に対して）、１０％のグリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）（乾燥ポリマー重量に対して）および４０％ポリソルベート８０（ＧＭＳの重量に対して）も含めた。ｐＨを、ｐＨ８が得られるまで１Ｍ  ＮａＯＨを用いて調整した。
【０１６１】
リン酸二水素カリウムとクエン酸トリエチルを蒸留水に溶解させ、その後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００の分散液を機械的アジテーション下で添加した。次いでｐＨを１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８に調整し、溶液をそのまま１時間混合した。
【０１６２】
ＧＭＳエマルジョンを１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（ＧＭＳの重量に対して４０％）を蒸留水に溶解させた後、ＧＭＳを分散させた。次いで、エマルジョンを形成するために、この調製物を強磁気撹拌下で７５℃まで１５分間加熱した。エマルジョンを撹拌下で室温まで冷却した。
【０１６３】
このＧＭＳエマルジョンを中和型Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ溶液に添加して内側層コーティング調製物を形成し、この調製物を隔離層コートカプセル上に、通気式パンコーティング装置を用いてコーティング量が５ｍｇのポリマー／ｃｍ２に達するまでコーティングし、内側層コートカプセルを形成した。
【０１６４】
コーティングパラメータは以下のとおりであった：噴霧速度は２０ｇ／分／ｋｇカプセル、微粒化圧は０．４バールおよび供給口の空気温度は４５〜５５℃。
【０１６５】
[外側コーティング]
外側コーティング層は、水性デンプン分散体と有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００溶液の混合物により適用した。
【０１６６】
水性デンプン分散体は、トウモロコシデンプンをブタン−１−オール中に、続いて水中に、磁気撹拌下で分散させることにより調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オールの比率は１：１であった。得られた分散液を沸騰するまで加熱し、次いで撹拌下で一晩冷却した。分散液の最終重量に対する（加熱中の蒸発分を考慮）冷却された調製物の固形分％を計算した。
【０１６７】
有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００溶液は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００を９６％エタノール中に高速撹拌下で溶解させることにより調製した。最終溶液は約６％のポリマー固形分を含有していた。デンプン分散体をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００溶液に滴下し、デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの比率５０：５０を得た。この混合物を２時間混合し、２０％のクエン酸トリエチル（総ポリマー重量に対して）と５％のグリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）（総ポリマー重量に対して）を添加し、さらに２時間混合した。
【０１６８】
ＧＭＳは、５％ｗ／ｗの濃度に調製した分散体の形態で添加した。ポリソルベート８０（ＧＭＳの重量に対して４０％）を蒸留水に溶解させた後、このＧＭＳを分散させた。次いで、エマルジョンを形成するために、この分散液を強磁気撹拌下で７５℃まで１５分間加熱した。エマルジョンを室温にて撹拌下で冷却した。
【０１６９】
赤色酸化鉄（６．０９ｍｇ／カプセル）と黄色酸化鉄（１．０５ｍｇ／カプセル）を含有しているエタノール中の顔料懸濁液（１０分間の高剪断ホモジネーション下で調製）を最終コーティング懸濁液に添加した。
【０１７０】
この最終調製物をカプセルコア上に、通気式パンコーティング装置を用いて全ポリマー１０ｍｇ／ｃｍ２を有するコーティングが得られるまでコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下のとおりであった：噴霧速度は２０ｇ／分／ｋｇカプセル、微粒化圧は０．４バールおよび供給口の空気温度は４５〜５５℃。コーティングされたカプセルを、次いで１ｍｇのＰＥＧ  ６０００／カプセルを用いて研磨し、４０℃で一晩乾燥させた。
【０１７１】
[比較例１−非粘膜付着性粒子の調製，カプセルへの充填およびコーティング]
[薬物負荷]
機能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ）粒子への薬物負荷を、高薬物負荷で、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−２５）、メトロニダゾールベンゾアート（ＭＢＺ）およびＦＣＣを３７．５：３７．５：２５（ｗ／ｗ）の比率で用いて実施した。薬物溶液は、アセトンとエタノールの混合物（６０：４０，ｖ／ｖ）に溶解させた１０％のＭＢＺ（ｗ／ｗ）と１０％のＰＶＰ（ｗ／ｗ）からなるものであった。薬物溶液をＦＣＣ粒子上に噴霧し、所望の薬物負荷量にした。供給口の空気温度を４０℃に、微粒化圧を０．８バールにし、空気量を２〜３に、および流速を２０〜２５ｒｐｍに設定した（３．０×１．０ｍｍのチューブ）。生成物を、４０℃で３０分間流動させることによって乾燥させた。
【０１７２】
[エチルセルロースの造粒]
メトロニダゾールベンゾアート粒子の造粒を、エチルセルロースをブレンドすることにより行ない、最終顆粒中５％の最終エチルセルロース含有量を得た。エチルセルロースは多くの場合、この賦形剤が有する粘膜付着性が非常に低いため投薬形態の粘膜付着を評価するための対照として使用される。造粒液を、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−２５）を精製水に溶解させることにより調製した。このバインダー溶液をすべて噴霧した。供給口の空気温度を４５〜５０℃に、微粒化圧を０．８バールにし、空気量を３〜５に、および流速を１０〜１５ｒｐｍに設定した（３．０×１．０ｍｍのチューブ）。生成物を、４０℃で３０分間流動させることによって乾燥させた。
【０１７３】
[カプセルコアの調製]
所定量（最終目標メトロニダゾールベンゾアート用量に対して）の上記で得られた非粘膜付着性顆粒を、さらなる薬学的に許容される賦形剤、例えばコロイド状シリカおよび微結晶セルロースと混合し、得られた混合物をゼラチン硬殻カプセル内に充填した。メトロニダゾールベンゾアートの最終用量１００ｍｇに対して、サイズ００の硬殻カプセルを使用した。
【０１７４】
[カプセルバンディング]
充填済み密閉カプセルを、次いでゼラチン溶液を用いてバンディングし、カプセルボディとカプセルキャップ間の領域を被覆した。カプセル１つあたりおよそ５ｍｇのゼラチンを適用した。バンディング後、カプセルをそのまま室温で乾燥させた。
【０１７５】
[カプセルコアのコーティング]
[隔離層]
隔離層を、ＨＰＭＣと２０％のマクロゴール６０００（ＰＥＧ）（乾燥ポリマー重量に対して）の混合物から形成した。
ＨＰＭＣを磁気撹拌下で水に溶解させ、次いでＰＥＧ  ６０００を添加し、コーティング調製物を形成した。このコーティング調製物を、バンディングしたゼラチン硬カプセル上に、通気式パンコーティング装置を用いて噴霧し、３ｍｇのポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得た。
コーティングパラメータは以下のとおりであった：噴霧速度は２０ｇ／分／ｋｇカプセルコア、微粒化圧は０．４バール、および供給口の空気温度は４５〜５５℃。
【０１７６】
[内側コーティング]
内側層を隔離層コートカプセルに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００の水性調製物（ｐＨをｐＨ８に調整した）により適用した。また、内側層の組成には、７０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量に対して）、１％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量に対して）、１０％のグリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）（乾燥ポリマー重量に対して）および４０％ポリソルベート８０（ＧＭＳの重量に対して）も含めた。ｐＨを、ｐＨ８が得られるまで１Ｍ  ＮａＯＨを用いて調整した。
【０１７７】
リン酸二水素カリウムとクエン酸トリエチルを蒸留水に溶解させ、その後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００の分散液を機械的アジテーション下で添加した。次いでｐＨを１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８に調整し、溶液をそのまま１時間混合した。
【０１７８】
ＧＭＳエマルジョンを１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（ＧＭＳの重量に対して４０％）を蒸留水に溶解させた後、ＧＭＳを分散させた。次いで、エマルジョンを形成するために、この調製物を強磁気撹拌下で７５℃まで１５分間加熱した。エマルジョンを撹拌下で室温まで冷却した。
【０１７９】
このＧＭＳエマルジョンを中和型Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ溶液に添加して内側層コーティング調製物を形成し、この調製物を隔離層コートカプセル上に、通気式パンコーティング装置を用いてコーティング量が５ｍｇのポリマー／ｃｍ２に達するまでコーティングし、内側層コートカプセルを形成した。
【０１８０】
コーティングパラメータは以下のとおりであった：噴霧速度は２０ｇ／分／ｋｇカプセル、微粒化圧は０．４バールおよび供給口の空気温度は４５〜５５℃。
【０１８１】
[外側コーティング]
外側コーティング層は、水性デンプン分散体と有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００溶液の混合物により適用した。
【０１８２】
水性デンプン分散体は、トウモロコシデンプンをブタン−１−オール中に、続いて水中に、磁気撹拌下で分散させることにより調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オールの比率は１：１：であった。得られた分散液を沸騰するまで加熱し、次いで撹拌下で一晩冷却した。分散液の最終重量に対する（加熱中の蒸発分を考慮）冷却された調製物の固形分％を計算した。
【０１８３】
有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００溶液は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００を９６％エタノール中に高速撹拌下で溶解させることにより調製した。最終溶液は約６％のポリマー固形分を含有していた。デンプン分散体をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００溶液に滴下し、デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの比率５０：５０を得た。この混合物を２時間混合し、２０％のクエン酸トリエチル（総ポリマー重量に対して）と５％のグリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）（総ポリマー重量に対して）を添加し、さらに２時間混合した。
【０１８４】
ＧＭＳは、５％ｗ／ｗの濃度に調製した分散体の形態で添加した。ポリソルベート８０（ＧＭＳの重量に対して４０％）を蒸留水に溶解させた後、このＧＭＳを分散させた。次いで、エマルジョンを形成するために、この分散液を強磁気撹拌下で７５℃まで１５分間加熱した。エマルジョンを室温にて撹拌下で冷却した。
【０１８５】
赤色酸化鉄（６．０９ｍｇ／カプセル）と黄色酸化鉄（１．０５ｍｇ／カプセル）を含有しているエタノール中の顔料懸濁液（１０分間の高剪断ホモジネーション下で調製）を最終コーティング懸濁液に添加した。
【０１８６】
この最終調製物をカプセルコア上に、通気式パンコーティング装置を用いて全ポリマー１０ｍｇ／ｃｍ２を有するコーティングが得られるまでコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下のとおりであった：噴霧速度は２０ｇ／分／ｋｇカプセル、微粒化圧は０．４バールおよび供給口の空気温度は４５〜５５℃。コーティングされたカプセルを、次いで１ｍｇのＰＥＧ  ６０００／カプセルを用いて研磨し、４０℃で一晩乾燥させた。
【０１８７】
[実施例３−実施例２および比較例１で得られた投薬形態のインビトロ放出特性の比較]
実施例２および比較例１は、粘膜付着性顆粒（実施例２）または非粘膜付着性顆粒（比較例１）のいずれかを備えた、コーティングされた最終投薬形態の例である。
【０１８８】
両方の実施形態を、その放出特性に関して、人工胃内条件（０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間）、人工小腸内条件（ハンクスバッファーｐＨ６．８）および人工回結腸内条件（クレブスバッファーｐＨ７．４）を含む異なる条件のシミュレーションで試験した。結果を表３にまとめる。
【０１８９】
表３から解釈され得るように、実施例２および比較例１による実施形態はどちらも、人工胃内条件（０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間）に対して充分に耐性である（表３，エントリー１）。
【０１９０】
また、実施例２および比較例１による実施形態は、人工小腸内条件（ハンクスバッファーｐＨ６．８）に対しても少なくとも２４０分間（小腸通過時間）、充分に耐性である。実施例２の投薬形態の場合、５％放出のラグ時間は５４０分であったが、比較例１では２９０分であった（表３，エントリー２）。
【０１９１】
人工回結腸内条件（クレブスバッファーｐＨ７．４）では、実施例２および比較例１による実施形態はどちらも、２時間以内に放出が開始される。実施例２の投薬形態では、５％放出のラグ時間は１３０分であり、比較例１の投薬形態では１００分であった（表３，エントリー３）。
【０１９２】
実施例２の実施形態は、カプセル開封後、回結腸内条件で薬物の徐放（１４２０分後に８０％放出，表３，エントリー４）がもたらされるように設計したが、比較例１の実施形態は、カプセル開封後、回結腸内条件で即時の全放出が可能となるように設計した（１３０分後に８０％放出，表３，エントリー４）。
【０１９３】
【表３】
2019518758.tif 000004
【０１９４】
[ハンクスバッファーｐＨ６．８中への溶解]
インビトロ溶解試験をＵＳＰ  ＩＩ型装置で、５０ｒｐｍのパドル速度および３７±０．５℃の媒体温度を用いて行う。カプセルをまず、０．１Ｍ  ＨＣｌ中で２時間、続いて、ヒト小腸液の電解質組成によく似たハンクスバッファー（ｐＨ７．４）中で試験する。バッファーのｐＨを、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２を連続的にスパージングすることにより６．８±０．０５に安定化させる。吸光度の測定を一定間隔で行なう。ハンクスバッファー１リットルあたりの組成は、０．０６ｇのＫＨ２ＰＯ４、０．０６ｇのＮａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、８ｇのＮａＣｌ、０．４ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．１４ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏおよび０．３５０ｇのＮａＨＣＯ３である。
【０１９５】
[クレブスバッファーｐＨ７．４中への溶解]
インビトロ溶解試験をＵＳＰ  ＩＩ型装置で、５０ｒｐｍのパドル速度および３７±０．５℃の媒体温度を用いて行なう。カプセルをまず、０．１Ｍ  ＨＣｌ中で２時間、続いて、ヒト回結腸液の電解質組成によく似たクレブスバッファー（ｐＨ７．４）中で試験する。バッファーのｐＨを、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２を連続的にスパージングすることにより７．４±０．０５に安定化させる。吸光度の測定を一定間隔で行なう。クレブスバッファー１リットルあたりの組成は、０．１６ｇのＫＨ２ＰＯ４、６．９ｇのＮａＣｌ、０．３５ｇのＫＣｌ、０．２９ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．３７６ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏおよび２．１ｇのＮａＨＣＯ３である。
【国際調査報告】
2019518758.tif 000005
2019518758.tif 000006
2019518758.tif 000007