【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年11月16日(2021.11.16)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環を有する式Ｚの化合物、またはその塩であって、
Ｚは以下であり、
【化１】
2021529809.tif 000001
各場合におけるＸは、独立してＣＲ6であり、
各場合におけるＹは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6）2、およびＣＲ7からなる群から独立して選択され、但しＤ環とＡ環との間のＹはＯであり、
各場合におけるＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、およびＡ5は、ＮおよびＣからなる群から独立して選択され、但しＡ環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はそれぞれＣであり、Ａ環上のＡ5はＮであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、存在する場合、各場合において、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアシル、ヘテロアリール、および前述のものの任意の組み合わせからなる群から独立して選択され、但し、所与の環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、および／またはＡ5が、それぞれＮである場合、前記所与の環上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかが存在せず、
各場合におけるＲ7は、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ6からなる群から独立して選択される、化合物、またはその塩。
【請求項２】
前記Ａ環上のＲ1およびＲ4の少なくとも一方は水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａ環上のＲ4が水素でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａ環上のＲ4が、ヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、および非置換アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａ環上のＲ1、Ｒ2、およびＲ3が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各ＹはＯであり、
前記Ｂ環におけるＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はＣであり、
前記Ｂ環におけるＡ5はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａ環上のＲ1およびＲ4の少なくとも一方と、前記Ｂ環上のＲ1およびＲ4の少なくとも一方は、水素ではない、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ａ環および前記Ｂ環のそれぞれにおけるＲ4が水素でない、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ａ環上のＲ4および前記Ｂ環上のＲ4が、ヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、および非置換アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ａ環および前記Ｂ環のそれぞれにおけるＲ1、Ｒ2、およびＲ3が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
各ＹはＯであり、
各Ａ1、各Ａ2、各Ａ3、および各Ａ4はＣであり、
各Ａ5はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ4が水素でない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ4が、ヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、および非置換アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化２】
2021529809.tif 000002

前述のもののいずれかの塩の構造を有する化合物。
【請求項１６】
以下の構造：
【化３】
2021529809.tif 000003

またはその塩の構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化４】
2021529809.tif 000004

またはその塩の構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化５】
2021529809.tif 000005

またはその塩の構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む、炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患；全身性免疫介在性疾患；がん；および感染性疾患からなる群から選択される状態を治療するための医薬組成物。
【請求項２０】
前記状態は、炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患であり、前記状態は炎症性腸疾患を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記炎症性腸疾患は、クローン病を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記状態は、炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患であり、前記状態は過敏性腸症候群を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記状態は全身性免疫介在性疾患であり、前記全身性免疫介在性疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、および乾癬からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記状態は全身性免疫介在性疾患であり、前記全身性免疫介在性疾患は１型糖尿病を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記状態はがんであり、前記がんは結腸直腸がんを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記状態は感染性疾患であり、前記感染性疾患はウイルス感染症および細菌感染症からなる群から選択される感染症を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記感染性疾患はウイルス感染症を含み、前記ウイルス感染症はインフルエンザ感染症を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記感染性疾患は細菌感染症を含み、前記細菌感染症はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記状態が多発性硬化症である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環を有する式Ｚの化合物、またはその塩であって、
Ｚは以下であり、
【化６】
2021529809.tif 000006

各場合におけるＸは、ＣＨであり、
各場合におけるＹは、Ｏであり、
各場合におけるＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は、ＮおよびＣからなる群から独立して選択され、但しＡ環上のＡ1およびＡ3の少なくとも一方はＣであり、Ａ環上のＡ2はＣであり、
各場合におけるＡ5は、Ｎであり、
各場合におけるＲ5は、存在せず、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、存在する場合、各場合において、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリール、および前述のものの任意の組み合わせからなる群から独立して選択され、但し、所与の環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、および／またはＡ4が、それぞれＮである場合、前記所与の環上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4のいずれかが存在しない、
化合物、またはその塩。
【請求項３２】
前記Ａ環におけるＡ1、Ａ3、およびＡ4がＣである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ａ環におけるＲ4が、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリール、および前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ａ環および前記Ｂ環のそれぞれにおけるＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4がＣである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ａ環および前記Ｂ環のそれぞれにおけるＲ4が、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリール、および前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4がＣである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ａ環、前記Ｂ環、および前記Ｃ環のそれぞれにおけるＲ4が、各場合において、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリール、および前述のものの任意の組み合わせからなる群から独立して選択され、
前記Ａ環、前記Ｂ環、および前記Ｃ環のそれぞれにおけるＲ1、Ｒ2、およびＲ3が水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ａ環、前記Ｂ環、および前記Ｃ環のそれぞれにおけるＲ4がＣ1−Ｃ6アルキルであり、
前記Ａ環、前記Ｂ環、および前記Ｃ環のそれぞれにおけるＲ1、Ｒ2、およびＲ3が水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を含む、炎症性腸疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項４０】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、がん、細菌、真菌およびウイルス起源の感染性疾患、炎症性腸疾患等の炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患、ならびに全身性免疫介在性疾患の治療および予防等の、ＮＬＲＸ１のリガンドおよびその使用に関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン、ロイシンリッチリピート含有Ｘ１（ＮＬＲＸ１）（「ＮＯＤ様受容体Ｘ１」または「ＮＬＲファミリーメンバーＸ１」または「ＮＯＤ９」とも称される）は、免疫細胞、消化管、および皮膚、肺、筋肉、内分泌、ならびに生殖組織で発現するシグナル伝達経路タンパク質である［１］。ＮＬＲＸ１分子は３つの異なるドメインを有し、ミトコンドリアに局在している［２］。公開された結果は、炎症性腸疾患のモデルにおいて、ＮＬＲＸ１の喪失が疾患の重症度を悪化させ、免疫細胞の代謝［３］を変化させることを示している［４−６］。ＮＬＲＸ１タンパク質は、ウイルス反応［７−１４］、細菌感染症［１５］、真菌感染症［１６］、がん［１７−２１］、脂肪肝［２２、２３］、２型糖尿病［２４］、脳損傷［２５］、心筋虚血［２６］、慢性閉塞性肺疾患［２７］、および自己免疫性脳脊髄炎［２８］のモデルにも関与している。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
ＮＬＲＸ１が関与する疾患の安全で効果的な治療に対する明確かつ満たされていない臨床的ニーズが存在する。これらには、自己免疫疾患、炎症性腸疾患等の慢性および炎症性胃腸疾患、がん、ならびに感染性疾患が含まれる。現在の自己免疫治療では、有効性が低く、安全性が低いため、頻繁なモニタリング、治療パラダイムの転換、および複雑な送達方法が必要である。したがって、疾患の長期管理のために経口投与できる新しい治療薬が必要である。感染性疾患では、様々な微生物の高い突然変異率により、抗菌剤、抗真菌剤、および抗ウイルス剤を使用しない新規非抗菌治療薬の開発が必要とされる。さらに、新しい菌株および流行性感染により、病原体の出現と微生物特異的介入の利用可能性との間に遅延期間が生まれ、新規宿主標的治療の必要性が生じる。感染症および自己免疫疾患の流行を全体として考えると、ＮＬＲＸ１経路は数百万人の患者に重大な影響を与える可能性がある。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
本発明は、ＮＬＲＸ１タンパク質に結合し、したがって、炎症性腸疾患等の炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患、全身性免疫介在性疾患、がん、ならびに細菌、真菌およびウイルス起源の感染性疾患を含むがこれらに限定されない様々な疾患状態に有益な応答を誘導する化合物を提供する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
本発明は、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環を有する式Ｚの化合物、またはその塩を提供し、
Ｚは以下であり、
【化１】
2021529809.tif 000007
各場合におけるＸは、独立してＮおよびＣＲ6からなる群から選択され、
各場合におけるＹは、独立して、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6）2、およびＣＲ7からなる群から選択され、
各場合におけるＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、およびＡ5は、独立して、ＮおよびＣからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、存在する場合、各場合において、水素、ヒドロキシ、アセチル、ハロ、およびカルボキシル；アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロカルボキシアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアシルアミノ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換または非置換部分；ならびに上記の任意の組み合わせからなる群から独立して選択されるが、但し、所与の環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、および／またはＡ5が、それぞれＮである場合、所与の環上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかが存在せず、
各場合におけるＲ7は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ6からなる群から選択される。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物で動物の状態を治療する方法を提供する。この方法は、有効量の化合物を動物に投与することを含む。状態は、炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患、全身性免疫介在性疾患、がん、および感染性疾患からなる群から選択され得る。いくつかの種類では、状態は炎症性腸疾患を含む。いくつかの種類では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎を含む。いくつかの種類では、炎症性腸疾患はクローン病を含む。いくつかの種類では、状態は過敏性腸症候群を含む。いくつかの種類では、状態は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、および乾癬からなる群から選択される。いくつかの種類では、状態は１型糖尿病を含む。いくつかの種類では、状態は結腸直腸がんを含む。いくつかの種類では、状態は、ウイルス感染症および細菌感染症からなる群から選択される感染症を含む。いくつかの種類では、状態はインフルエンザ感染症を含む。いくつかの種類では、状態はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を含む。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
【図１】図１Ａ〜図１Ｔ。本発明の例示的な化合物：ＮＸ−５（図１Ａ）、ＮＸ−８（図１Ｂ）、ＮＸ−９（図１Ｃ）、ＮＸ−１０（図１Ｄ）、ＮＸ−１３（図１Ｅ）；ＮＸ−３５（図１Ｆ）；ＮＸ−３７（図１Ｇ）；ＮＸ−３８（図１Ｈ）；ＮＸ−４１（図１Ｉ）；ＮＸ−４３（図１Ｊ）；ＮＸ−４４（図１Ｋ）；ＮＸ−４５（図１Ｌ）；ＮＸ−４６（図１Ｍ）；ＮＸ−４８（図１Ｎ）；ＮＸ−４９（図１Ｏ）；ＮＸ−５０（図１Ｐ）；ＮＸ−５３（図１Ｑ）；ＮＸ−５４（図１Ｒ）；ＮＸ−５５（図１Ｓ）；およびＮＸ−５６（図１Ｔ）。
【図２】図２Ａ〜図２Ｅ。選択された化合物のＮＬＲＸ１への結合の計算による予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。
【図３】表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いた選択された化合物によるＮＬＲＸ１結合の実験的検証。提示される結果は、マイクロモルに適合させた１：１結合モデルから計算された定常状態解離定数（ＫD）である。
【図４】図４Ａおよび図４Ｂ。ＣＤ４＋脾細胞におけるＮＸ−１３活性の免疫学的検証。ＩＦＮγ＋（図４Ａ）およびＴＮＦα＋（図４Ｂ）ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージは、０．１、１および１０マイクロモルの濃度のＮＸ−１３で細胞をインビトロ処置した後、フローサイトメトリーによって測定された。統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、アスタリスクでマークされている。
【図５】図５Ａ〜図５Ｄ。ＣＤ４＋脾細胞におけるＮＸ−４５およびＮＸ−５０活性の免疫学的検証。ＩＦＮγ＋（図５Ａおよび図５Ｃ）およびＴＮＦα＋（図５Ｂおよび図５Ｄ）ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージは、１０、５０、および１００ナノモル（ＮＸ−４５）または０．１、１および１０マイクロモル（ＮＸ−５０）の濃度で、ＮＸ−４５（図５Ａおよび５Ｂ）またはＮＸ−５０（図５Ｃおよび５Ｄ）で細胞をインビトロ処置した後、フローサイトメトリーによって測定された。統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、アスタリスクでマークされている。
【図６】図６Ａ〜図６Ｊ。ＣＤ４＋脾細胞におけるＮＸ−３７、ＮＸ−４３、ＮＸ−４４、およびＮＸ−５３、ＮＸ−５４、ＮＸ−５５、およびＮＸ−５６の免疫学的検証。ＩＦＮγ＋（図６Ａ、図６Ｃ、図６Ｅ、図６Ｇ、図６Ｈ、図６Ｉ、および図６Ｊ）およびＴＮＦα＋（図６Ｂ、図６Ｄおよび図６Ｆ）ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージは、０．１、１および１０マイクロモルの濃度で、ＮＸ−３７（図６Ａおよび６Ｂ）、ＮＸ−４３（図６Ｃおよび６Ｄ）、ＮＸ−４４（図６Ｅおよび６Ｆ）、ＮＸ−５３（図６Ｇ）、ＮＸ−５４（図６Ｈ）、ＮＸ−５５（図６Ｉ）またはＮＸ−５６（図６Ｊ）で細胞をインビトロ処置した後、フローサイトメトリーによって測定された。統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、アスタリスクでマークされている。
【図７】図７Ａ〜図７Ｃ。大腸炎のＤＳＳモデルにおけるＮＸ−１３の有効性のインビボ検証。７日間のＤＳＳチャレンジによる疾患活動性スコア（図７Ａ）、ならびに経口強制飼養により毎日ビヒクルまたはＮＸ−１３で処置したマウスの７日目の結腸固有層内の好中球（図７Ｂ）およびＴｈ１（図７Ｃ）集団のフローサイトメトリー測定。統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、アスタリスクでマークされている。
【図８】図８Ａ〜図８Ｄ。ＮＸ−１３で処置した後の結腸遺伝子発現。ＤＳＳで７日間チャレンジし、経口強制飼養により毎日ビヒクルまたはＮＸ−１３で処置したマウスの全結腸ＲＮＡからの定量的リアルタイムＰＣＲによるＩｆｎｇ（図８Ａ）、Ｉｌ１０（図８Ｂ）、Ｔｎｆ（図８Ｃ）、およびＩｌ１７（図８Ｄ）の測定。データはβアクチンに対して正規化されている。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。
【図９】大腸炎のＭＤＲ１ａ−／−モデルにおけるＮＸ−１３の有効性のインビボ検証。ＭＤＲ１ａ−／−を経口強制飼養により毎日ビヒクルまたはＮＸ−１３で処置した６週間の処置期間にわたる毎週の疾患活動性スコア。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。
【図１０】図１０Ａおよび図１０Ｂ。ビヒクル（図１０Ａ）またはＮＸ−１３（図１０Ｂ）で６週間処置した後のＭＤＲ１ａ−／−マウスのＨ＆Ｅ染色された結腸切片の代表的な顕微鏡写真。
【図１１】図１１Ａ〜図１１Ｃ。Ｔｈ１（図１１Ａ）、好中球（図１１Ｂ）、およびＴｒｅｇ（図１１Ｃ）細胞集団を検出するために、ビヒクルまたはＮＸ−１３で６週間処置した後のＭＤＲ１ａ−／−マウスの結腸固有層のフローサイトメトリー。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。
【図１２】図１２Ａおよび図１２Ｂ。潰瘍性大腸炎患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＮＸ−１３のエクスビボ翻訳検証。ＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして表される１、１０、５０、および１００ｎＭのＮＸ−１３でエクスビボ処置した後のＴＮＦα＋（図１２Ａ）およびＩＦＮγ＋（図１２Ｂ）細胞のフローサイトメトリー検出。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。
【図１３】図１３Ａ〜図１３Ｄ。クローン病患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＮＸ−１３の有効性のエクスビボ翻訳検証。ＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして表される１、１０、５０、および１００ｎＭのＮＸ−１３でエクスビボ処置した後のＴＮＦα＋（図１３Ａ）、ＩＬ４＋（図１３Ｂ）、ＩＬ１０＋（図１３Ｃ）、およびＩＦＮγ＋（図１３Ｄ）細胞のフローサイトメトリー検出。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。
【図１４】図１４Ａおよび図１４Ｂ。ＣＴ２６を注射した固形腫瘍モデルにおけるＮＸ−４３の有効性。ＣＴ２６細胞を注射した９日後に開始したＮＸ−４３（４０ｍｇ／ｋｇ）による処置後の直径（図１４Ａ）および質量（図１４Ｂ）による腫瘍サイズ。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。
【図１５】図１５Ａおよび図１５Ｂ。結腸直腸がんのＡＰＣmin/+モデルにおけるＮＸ−４３の有効性。ＮＸ−４３（４０ｍｇ／ｋｇ、経口）で４週間処置した後の結腸ポリープの数（図１５Ａ）および結腸重量（図１５Ｂ）。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
化合物
本発明の化合物は、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環を有する式Ｚの化合物、またはそれらの塩を含み、
Ｚは以下であり、
【化２】
2021529809.tif 000008
各場合におけるＸは、独立してＮおよびＣＲ6からなる群から選択され、
各場合におけるＹは、独立して、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6）2、およびＣＲ7からなる群から選択され、
各場合におけるＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、およびＡ5は、独立して、ＮおよびＣからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、存在する場合、各場合において、水素、ヒドロキシ、アセチル、ハロ、およびカルボキシル；アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロカルボキシアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアシルアミノ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換または非置換部分；ならびに上記の任意の組み合わせからなる群から独立して選択されるが、但し、所与の環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、および／またはＡ5が、それぞれＮである場合、所与の環上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかが存在せず、
各場合におけるＲ7は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ6からなる群から選択される。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
任意のＲ基（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、および／またはＲ6）が「水素ではない」と指定されている種類では、Ｒ基は、ヒドロキシ、アセチル、ハロ、およびカルボキシル；アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロカルボキシアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアシルアミノ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換または非置換部分；ならびに上記の任意の組み合わせからなる群から独立して選択される。いくつかの種類では、「水素ではない」と指定された各Ｒ基は、ヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、置換アミノ、非置換アルキル、置換アルキル、および上記の任意の組み合わせからなる群から独立して選択される。いくつかの種類では、「水素ではない」と指定された各Ｒ基は、ヒドロキシ、ハロ、置換または非置換アミノ、および置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの種類では、「水素ではない」と指定された各Ｒ基は、ヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、および非置換アルキルからなる基から独立して選択される。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３１】
例えば、動物における潰瘍性大腸炎、クローン病、胃腸の炎症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、結腸直腸がん、または本明細書に記載の他の状態を治療または予防するのに有効な化合物の量は、１ｎｇ／ｋｇ／日〜２０ｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。化合物の好ましい有効量は５０μｇ／ｋｇ／日〜５ｇ／ｋｇ／日であり、より好ましい用量は１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。有効量の化合物は、約１〜１０００日間に及ぶ期間（好ましい期間は７〜３００日であり、最も好ましい期間は３０〜９０日である）動物に投与されたときに、動物において、炎症性腸疾患全般、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃腸の炎症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、または結腸直腸がんを治療または予防するのに最も効果的であり、それにより、最も効果的なのは、有益な応答の誘導の特定として定義される。慢性疾患において有益な応答を維持するために、これらの期間を超えて有効量の化合物を継続することができる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４７】
本発明の方法は、炎症を増加させる方法を提供することができる。この方法は、全身的に（すなわち、対象の体全体で）または局所的に（例えば、Ｔ細胞およびマクロファージを含むがこれらに限定されない、投与の部位または炎症細胞の部位で）炎症を増加させることができる。本発明の方法に従って炎症を治療または予防する際に見られる可能性のある１つの効果は、ＣＤ４＋Ｔｂｅｔ＋Ｔヘルパー１細胞もしくは好中球等の免疫細胞集団の増加、またはＴＮＦ−αもしくはＩＦＮ−γ等の炎症性サイトカイン産生の増加である。したがって、方法はまた、化合物療法が施される対象の免疫応答を支持する方法と見なすことができる。対象は、免疫系の活性化が疾患の治療に有益である感染症またはがんを有する可能性がある。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５２】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物を用いてがんを治療する方法を提供する。がんの非限定的な例には、とりわけ、結腸直腸がん、喉がん、甲状腺がん、胃がん、膵臓がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患が含まれる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
炎症およびエフェクター免疫応答を増加させるか、または感染性疾患もしくはがんを治療するのに適した化合物には、ＮＬＲＸ１のアンタゴニストが含まれる。ＮＬＲＸ１のアンタゴニストには、上で提供されるアゴニストの定義に該当しない式Ｚの非対称化合物が含まれる。ＮＬＲＸ１のアゴニストの例は、式Ｚの非対称化合物およびその塩を含み、非対称性は、以下に起因する：（１ａ）別のＡ環、Ｂ環、もしくはＣ環の上の対応する構成要素（すなわち、それぞれ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、もしくはＡ5の１つ以上）に対する、Ａ環、Ｂ環、もしくはＣ環の１つの上の１つ以上の構成要素（すなわち、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、もしくはＡ5の１つ以上）におけるＣからＮもしくはＮからＣへの変化、および（１ｂ）別のＡ環、Ｂ環、もしくはＣ環の上の対応する構成要素（すなわち、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、もしくはＲ5の１つ以上）に対する、Ａ環、Ｂ環、もしくはＣ環の上の１つの上の１つ以上の置換基（すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、もしくはＲ5の１つ以上）における所与の部分から隣接する同族体への変化、または（２）別のＡ環、Ｂ環、もしくはＣ環の上の対応する構成要素（すなわち、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、もしくはＲ5の１つ以上）に対する、Ａ環、Ｂ環、もしくはＣ環の上の１つの上の１つ以上の置換基（すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、もしくはＲ5の１つ以上）における所与の部分から隣接する同族体以外の部分への変化。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０８】
自己免疫疾患とは対照的に、特定の感染性疾患およびがんは、疾患の原因を効率的に制御または排除するために炎症反応の増加を必要とする［３０］。したがって、治療薬は、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の反応に影響を与え、免疫応答を高め、炎症を引き起こすことができる。これらの場合、Ｔヘルパー１およびＴヘルパー１７細胞等のエフェクター細胞型の増加は、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１７、およびＩＬ−６の産生の増加を通して個体に利益をもたらし得る。がんモデルにおけるＮＬＲＸ１の公開された結果［１７、１８、２１］によって証明されるように、ＮＬＲＸ１経路の調節はこれらの応答を生成することができる。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３９】
実施例１７腺癌のマウスモデルにおけるＮＸ−４３の有効性
序論
結腸直腸がんの症例の９５パーセントは腺癌である。腺腫またはポリープは、通常の結腸内視鏡検査で特定されない場合、上皮から腸壁に広がり、最終的には血液またはリンパ液に移動した後に転移する可能性がある。アメリカがん協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）によれば、ポリープまたは患部の切除によって一般的に治療できるステージ１の結腸がんを除いて、５年生存率は、ステージ２のがんの６３〜８７％からステージ４のがんの１１％の範囲と見通しが暗い。がんの発症には、遺伝的不安定性、無制限の増殖、およびアポトーシス抵抗性を超えた原因要素が必要であるという明確な証拠が増えている。局所的な血管新生、代謝の変化、および免疫回避等のこれらの要因により、中期および進行期の予後を改善する能力を備えた新世代のがん治療薬が生まれた。腸の免疫細胞と上皮細胞の両方で重要な機能を有する免疫調節因子として、ＮＬＲＸ１は結腸直腸がんの治療のための強力な標的として機能し得る。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４４】
結果
ＣＴ２６固形腫瘍モデルは、癌腫の免疫原性の高いモデルであり、新規治療薬の評価において貴重なモデルとなっている。ＮＸ−４３等のＮＬＲＸ１阻害剤は、未処理の対照と比較して腫瘍サイズを縮小する（図１４Ａおよび図１４Ｂ）。重要なことに、腫瘍直径の減少は、ＮＸ−４３による処置の開始後１０日以内に観察された。一方、１２日間の処置後、全体的な腫瘍質量が７０％超減少したことが観察された。結腸直腸がんのＡＰＣmin/+モデル（図１５Ａおよび図１５Ｂ）では、ＮＸ−４３による炎症後処置により、（結腸重量から明らかなように）結腸ポリープの数および全体的な腫瘍量が減少した。組織学的には、これらの効果は腫瘍浸潤性白血球の割合の増加と相関することが予想される。免疫活性化遺伝子の発現は上昇すると予想され、抑制遺伝子は下方制御されると予想される。フローサイトメトリーにより、Ｔｒｅｇまたは骨髄由来サプレッサー細胞等の抑制性細胞型の数は減少することが予想され、活性化された細胞傷害性Ｔ細胞およびグランザイムＢ＋細胞の数は増加することが予測される。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２６５】
参考文献
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本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環を有する式Ｚの化合物、またはその塩であって、
Ｚは以下であり、
2021529809.tif 000009

各場合におけるＸは、ＮおよびＣＲ6からなる群から独立して選択され、
各場合におけるＹは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6）2、およびＣＲ7からなる群から独立して選択され、
各場合におけるＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、およびＡ5は、ＮおよびＣからなる群から独立して選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、存在する場合、各場合において、水素、ヒドロキシ、アセチル、ハロ、およびカルボキシルからなる群；アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アシル、アシルアミノアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロカルボキシアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアシルアミノ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換または非置換部分；ならびに前述の任意の組み合わせ、から独立して選択され、但し、所与の環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、および／またはＡ5が、それぞれＮである場合、前記所与の環上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかが存在せず、
各場合におけるＲ7は、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ6からなる群から独立して選択される、化合物、またはその塩。
〔２〕少なくとも１つのＸはＣであり、
前記Ｄ環と前記Ａ環との間の前記Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6）2、およびＣＲ7からなる群から選択され、
前記Ａ環上のＡ1およびＡ3の少なくとも一方はＣであり、
前記Ａ環上のＡ2はＣであり、
前記Ａ環上のＡ5はＮである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕各ＸはＣである、前記〔２〕に記載の化合物。
〔４〕前記Ｄ環と前記Ａ環との間の前記Ｙは、Ｏである、前記〔２〕に記載の化合物。
〔５〕前記Ａ環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は、Ｃである、前記〔２〕に記載の化合物。
〔６〕前記Ａ環上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の少なくとも１つは水素ではない、前記〔２〕に記載の化合物。
〔７〕前記Ａ環上のＲ1およびＲ4の少なくとも一方は水素ではない、前記〔２〕に記載の化合物。
〔８〕各ＸはＣであり、
前記Ｄ環と前記Ａ環との間の前記ＹはＯであり、
前記Ａ環上のＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は、Ｃであり、
前記Ａ環上のＡ5はＮである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔９〕前記Ａ環上のＲ1およびＲ4の少なくとも一方は水素ではない、前記〔８〕に記載の化合物。
〔１０〕各ＸはＣであり、
各ＹはＯであり、
前記Ａ環および前記Ｂ環のそれぞれにおけるＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はＣであり、
前記Ａ環および前記Ｂ環のそれぞれにおけるＡ5はＮである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１１〕前記Ａ環上のＲ1およびＲ4の少なくとも一方と、前記Ｂ環上のＲ1およびＲ4の少なくとも一方は、水素ではない、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕少なくとも１つのＸはＣであり、
前記Ｄ環と前記Ａ環との間の前記Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6）2、およびＣＲ7からなる群から選択され、
前記Ａ環上のＡ2およびＡ3はＣであり、
前記Ａ環上のＡ5はＮである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１３〕少なくとも１つのＸはＣであり、
前記Ａ環上のＡ1およびＡ3の少なくとも一方はＣであり、
前記Ａ環上のＡ2はＣであり、
前記Ａ環上のＡ5はＮであり、
前記Ａ環上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の少なくとも１つは水素ではない、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１４〕前記Ａ環上のＡ5はＮであり、
前記Ａ環上のＲ1は水素ではない、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１５〕前記化合物は対称である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１６〕前記化合物は非対称である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１７〕前記化合物が以下の構造、
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前述のいずれかの塩の構造を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１８〕前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物で動物の状態を治療する方法であって、有効量の前記化合物を前記動物に投与することを含み、前記状態は、炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患；全身性免疫介在性疾患；癌；および感染性疾患からなる群から選択される、方法。
〔１９〕前記状態は、炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患であり、前記状態は炎症性腸疾患を含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎を含む、前記〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕前記炎症性腸疾患は、クローン病を含む、前記〔１９〕に記載の方法。
〔２２〕前記状態は、炎症性、免疫介在性、または慢性の胃腸疾患であり、前記状態は過敏性腸症候群を含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２３〕前記状態は全身性免疫介在性疾患であり、前記全身性免疫介在性疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、および乾癬からなる群から選択される、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２４〕前記状態は全身性免疫介在性疾患であり、前記全身性免疫介在性疾患は１型糖尿病を含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２５〕前記状態は癌であり、前記癌は結腸直腸癌を含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２６〕前記状態は感染性疾患であり、前記感染性疾患はウイルス感染症および細菌感染症からなる群から選択される感染症を含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２７〕前記感染性疾患はウイルス感染症を含み、前記ウイルス感染症はインフルエンザ感染症を含む、前記〔２６〕に記載の方法。
〔２８〕前記感染性疾患は細菌感染症を含み、前記細菌感染症はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を含む、前記〔２６〕に記載の方法。