(57)【要約】  本発明は、酸素及び不活性ガスの混合物を含む吸入ガス組成物に関し、前記不活性ガスの混合物は、高体温性を有するキセノン及びアルゴンから選択される第１の化合物並びに低体温性を有する第２の化合物を含み、低体温性であるようにある割合の第１の化合物及び第２の化合物を含むことを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素及び不活性ガスの混合物を含む吸入ガス組成物であって、前記不活性ガスの混合物が、
−  高体温性を有し、キセノン及びアルゴンから選択される第１の化合物、並びに
−  低体温性を有する第２の化合物を含み、
前記不活性ガスの混合物が体温誘発性であるような前記第１の化合物と前記第２の化合物の割合を有することを特徴とする吸入ガス組成物。
【請求項２】
前記第２の化合物が臓器保護特性を有することを特徴とする請求項１に記載のガス組成物。
【請求項３】
前記第２の化合物がヘリウムであることを特徴とする請求項１又は２に記載のガス組成物。
【請求項４】
前記組成物が最大で５０％の酸素を含むことを特徴とする前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項５】
前記組成物が２１〜３０％の酸素を含むことを特徴とする前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項６】
前記組成物が２１〜２５％の酸素を含むことを特徴とする前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項７】
前記組成物が最大で５０％のキセノンを含むことを特徴とする前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項８】
前記組成物が少なくとも１３％のヘリウムを含むことを特徴とする請求項３と組み合わせて服用される前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項９】
前記組成物が、２１％〜３０％の酸素、２６％〜７７％のヘリウム、及び２％〜５０％のキセノンを含むことを特徴とする請求項３と組み合わせて服用される前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、２１％〜２５％の酸素、４３％〜４８％のヘリウム、及び３０％〜３５％のキセノンを含むことを特徴とする請求項３と組み合わせて服用される前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、２２％の酸素、４５％〜４７％のヘリウム、及び３１％〜３３％のキセノンを含むことを特徴とする請求項３と組み合わせて服用される前述の請求項のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、おおよそ２２％の酸素、４３％のヘリウム、及び３５％のキセノンを含むことを特徴とする請求項３と組み合わせて服用される請求項１〜１０のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、２５％の酸素、４３％〜４５％のヘリウム、及び３０％〜３２％のキセノンを含むことを特徴とする請求項３と組み合わせて服用される請求項１〜１０のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項１４】
前記組成物が最大で６７％のアルゴンを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項１５】
前記組成物が少なくとも１１％のヘリウムを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載又は請求項１４に記載のガス組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、２１％〜３０％の酸素、２０％〜７６％のヘリウム、及び２％〜５６％のアルゴンを含むことを特徴とする請求項１４又は１５のいずれかに記載のガス組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、２２％の酸素、３７％〜６８％のヘリウム、及び１０％〜４１％のアルゴンを含むことを特徴とする請求項１４〜１６のいずれか一項に記載のガス組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、２５％の酸素、３６％〜６５％のヘリウム、及び１０％〜３９％のアルゴンを含むことを特徴とする請求項１４〜１６のいずれか一項に記載のガス組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吸入ガス組成物に関し、より具体的には組成物のガスの適切な割合を選択することに関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血の後、再灌流が続く場合、例えばＣＶＡ（脳血管障害の頭字語）、新生児脳症、又は臓器移植による虚血若しくは外科的介入の間、特に心臓手術でのクランプの設置による虚血などの治療的虚血の場合に、細胞代謝を下げることによって脳を保護する目的で低体温療法を取り入れることが一般に行われている。
【０００３】
そのような低体温状態の導入は、依然として神経学系（虚血性又は非虚血性）及び精神医学的系の病態の状況では唯一の治療法案であることが非常に多い（"Drug Treatment in Psychiatry," Trevor Silverstone and Paul Turner Eds., 1995 (p. 291)）。
【０００４】
キセノンは、２００７年から欧州で販売承認を取得している麻酔剤である。キセノンが臓器保護特性、特に神経保護特性を有するのは、多分、それがＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型のグルタミン作動性受容体アンタゴニストであり、抗タンパク質分解効果を有するからである（"Xenon: elemental anaesthesia in clinical practice," Robert D. Sanders, Daqing Ma and Mervyn Maze, British Medical Bulletin (2005) 71 (1): 115-135）。
【０００５】
また、タイプＡ型ＧＡＢＡ作動性受容体作動剤（"Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide," Abraini JH, Kriem B, Balon N, Rostain JC, Risso JJ, Anesthesia and Analgesia 2003; 96:746-9）及びμ型オピオイド受容体拮抗剤（"Argon blocks the expression of locomotor sensitization to amphetamine through antagonism at the vesicular monoamine transporter-2 and mu-opioid receptor in the nucleus accumbens," David HN, Dhilly M, Degoulet M, Poisnel G, Meckler C, Vallee N, Blatteau JE, Risso JJ, Lemaire M, Debruyne D, Abraini JH, Translational Psychiatry 2015; 5:e594）であるアルゴンも、臓器保護特性及び特に神経保護特性を有することが研究で示されている（"Argon: Systematic Review on Neuro- and Organoprotective Properties of an "Inert" Gas," A. Hollig, A. Schug, AV. Fahlenkamp, R. Rossaint, M. Coburn and Argon Organo-Protective Network (AON), International Journal of Molecular Sciences, 2014 Oct; 15(10): 18175-18196)）。
【０００６】
しかし、キセノンとアルゴンは、ある特定の吸入温度に対して高体温性を有するという欠点を持っており、これらの不活性ガスは窒素よりも分子量が大きく、熱導電率が窒素よりも低く、吸入ガス組成物中で使用されたときに高体温性の特徴を与える。そこで、高体温性をもつガスを使用すると、それを吸入する対象に高体温症の状態が起こりやすくなり、これはたいていの神経疾患又は精神疾患の治療の状況において有害である。
【０００７】
これに起因して、キセノンやアルゴンの使用は、一般的な低体温状態に達するために、これらの不活性ガスを吸入する対象を、特に独立した機械的冷却手段によって同時に冷却する必要がある。
【０００８】
これらの独立冷却手段、例えば水バッグや冷ゲルなどは、身体又は冷却する領域に直接適用される。また独立冷却手段は、調節可能な温度を有する水圧パッド又は冷水回路を用いて行われる選択的冷却の使用からなることができる。しかし、そのような皮膚への直接適用による冷却手段は、対象の最適な冷却、すなわち均一な冷却を達成することを可能にするものではなく、冷却手段と接触する皮膚と内臓との間に温度勾配が形成されることが認識されている。
【０００９】
これに関連して、したがって本発明の主題は、酸素と不活性ガスの混合物を含む吸入ガス組成物である。不活性ガスの混合物は、高体温性を有するキセノン及びアルゴンから選択される第１の化合物と、低体温性を有する第２の化合物とを含み、不活性ガスの混合物は、所定の温度条件下で低体温性であるようにある割合の第１の化合物及び第２の化合物を含む。
【００１０】
「吸入」ガス組成物は、少なくとも２１％の酸素を含み、その結果対象が吸入できるガス組成物を意味すると理解され、吸入混合物中の酸素濃度が２１％未満の場合、対象は低酸素状態になると認識されている。
【００１１】
上記で定義したことに繰り返すと、低体温性を有するガス又は不活性ガスの混合物は、分子量は窒素よりも低く、熱伝導率が窒素よりも高いガス又は混合物であると定義され、したがって、低体温状態で前記ガス又は混合物を被験者に吸入させる機会を与える。言い換えれば、ある温度で吸入されたガス組成物は、それを吸入する対象の体温を、３６℃未満のいわゆる低体温域、より正確には３２℃〜３５℃の範囲内に維持することを可能にする。
【００１２】
吸入温度が１６℃〜２７℃では、かかる組成物の吸入は、低体温を維持すること、すなわち体温を低体温域、つまり体の正常な変動の範囲を下回る温度の範囲、およそ３６．１℃〜３７．８℃に維持することを可能にすることが理解される（Simmers, Louise. Diversified Health Occupations, 2nd ed. Canada: Delmar, 1988: 150-151）。この範囲は３６〜３８℃又は３７±１℃の概数で表すことが可能である。一般には、治療における低体温域は３６℃未満、より具体的には３２℃〜３５℃の範囲である。言い換えれば、本発明は、３６℃未満、より具体的には３２℃〜３５℃のいわゆる低体温値の範囲外で組成物を吸入する対象の体温上昇を生じさせないか、体温上昇を生じる危険に曝さないガス組成物を提供することを可能にする。
【００１３】
くわえて、このガス組成物は、機械的冷却手段を使用して生じる皮膚と内臓との間の温度勾配を回避することを可能にする。言い換えれば、吸入ガス組成物は、対象の最適な冷却、すなわち均一な冷却を達成することを可能にする。
【００１４】
本発明の特徴によれば、低体温性を有する第２の化合物は臓器保護特性も有する。臓器保護特性は、例えば、脳、血管、及び神経などの体内の臓器の保護を意味することが理解される。したがって、本発明による吸入ガス組成物は、身体の治療低体温に対応する値の範囲内に体温を維持することに加えて、対象に吸入されたときに体内の臓器を保護することを可能にする。
【００１５】
より正確には、第２の化合物は有利にはヘリウムであることができる。
実際、ヘリウムは低温誘発特性と臓器保護特性の両特性を有する（"Heliox and oxygen reduce infarct volume in a rat model of focal ischemia," Pan Y, Zhang H, Van Deripe DR, Cruz-Flores S, Pannerton WM (2007), Experimental Neurology 205:587-90; "The effect of helium-oxygen mixtures on body temperature," Tapper D, Arensman R, Johnson C, Folkman J (1974), Journal of Pediatric Surgery 9:597-603; "Post-ischemic helium provides neuroprotection in rats subjected to middle cerebral artery occlusion-induced ischemia by producing hypothermia," David NH, Haelewyn B, Chazalviel L, Lecocq M, Degoulet M, Risso JJ, Abraini JH (2009), Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 29:1159-1165; "Modulation by the Noble Gas Helium of Tissue Plasminogen Activator: Effects in a Rat Model of Thromboembolic Stroke," Haelewyn B, David HN, Blatteau JE, Vallee N, Meckler C, Risso JJ, Abraini JH (2016), Critical Care Medecine in press）。
【００１６】
吸入ガス組成物は５０％〜７９％の不活性ガスの混合物を含み、この割合は、確実に組成物を吸入可能にし、組成物を吸入する対象の低酸素状態を回避することを可能にする。
【００１７】
本発明の第１の一連の特徴によれば、単独で又は組み合わせて考えて、キセノンでの形で第１の化合物を適用する場合に以下を提供することができる。
−  前記組成物は少なくとも１３％のヘリウムを含むこと、
−  前記組成物は最大で５０％のキセノンを含むこと。キセノン含有量を５０％未満に制限することによって、組成物を吸入する対象に対する麻酔効果を回避することが可能となり、一方でそれと同時に組成物を得るためのコストが抑えられる。
【００１８】
本発明の実施形態によれば、吸入温度が２２℃以下の場合、２１％〜２５％の酸素、４３％〜４８％のヘリウム、及び３０％〜３５％のキセノンを含む前記組成物を提供することができる。
【００１９】
より正確に言えば、ヒトの体温を確実に３２℃〜３５℃に保つために、酸素レベルが２２％の場合、組成物は４５％〜４７％のヘリウム及び３１％〜３３％のキセノン、又は酸素レベルが２５％の場合、４３％〜４５％のヘリウム及び３０％〜３２％のキセノンを含むことができる。一例として、３４℃の体温を確保するために、前記組成物は、おおよそ２２％の酸素、４３％のヘリウム、及び３５％のキセノンが含むことができる。おおよそは、１％の誤差又は不確定性の範囲が許容可能であることを意味すると理解される。
【００２０】
本発明の第２の一連の特徴によれば、単独で又は組み合わせて考えて、アルゴンの形で第１の化合物を適用する場合に以下を提供することができる。
−  前記組成物は少なくとも１１％のヘリウムを含むこと、
−  前記組成物は最大で６７％のアルゴンを含むこと。
【００２１】
本発明の実施形態によれば、前記組成物が、２１％〜２５％の酸素、２２％〜７６％のヘリウム、及び２％〜５６％のアルゴンを含むことが提供される。
【００２２】
より正確には、組成物が２２℃の温度で吸入されるとき、その組成物は、２２％の酸素、３７％〜６８％のヘリウム、及び１０％〜４１％のアルゴンを含むことができ、又は前記組成物は、ヒトにおいて体温を確実に３３℃〜３５℃に保つために、２５％の酸素、３６％〜６５％のヘリウム、及び１０％〜３９％のアルゴンを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明の他の特徴、詳細、及び利点は、次の図面とともに、情報のための下記説明を読めばより明らかになるであろう。
【図１】−  図１は、ヘリウム（曲線Ｃ１）又はキセノン（曲線Ｃ２）である吸入ガスの温度の関数としてのラット体温のグラフ表示である。
【図２】−  図２は、ヘリウム（曲線Ｃ１）又はアルゴン（曲線Ｃ３）である吸入ガスの温度の関数としてのラット体温のグラフ表示である。      −  付表１は、本発明の化合物の物理的特性を表す。      −  付表２は、酸素の割合、組成物の吸入温度、及びラットで測定した体温に対する効果の関数としてのキセノン及びヘリウムの割合を表す。      −  付表３は、酸素の割合、組成物の吸入温度、及びラットで測定した体温に対する効果の関数としてのアルゴン及びヘリウムの割合を表す。
【００２４】
空気は主に２１％の酸素、７８％の窒素、及び１％の希ガスからなる。標準空気（reference air）が２１％の酸素と７９％の窒素からなることとおおよそ同じであり、この酸素含有量は、かかるガス混合物を吸入する対象における低酸素状態を避けるためにガス混合物が含有しなければならない最小値である。本発明によるガス組成物は、酸素及び不活性ガスの混合物を含み、空気中の窒素の割合は不活性ガスの混合物で置き換えられる。
【００２５】
この不活性ガスの混合物は、高体温性を有する第１の化合物と低体温性を有する第２の化合物とからなる。不活性ガスの混合物の各化合物の割合は、吸入ガス組成物が対象の体温を３２℃〜３５℃のいわゆる低体温域内に維持することを可能にする程度のものである。
【００２６】
組成物の吸入中の低酸素症を避けるため、少なくとも２１％の酸素が含まれる。組成物は、最大で５０％の酸素、好ましくは２１％〜３０％、さらには２１％〜２５％の酸素を含有する。したがって、組成物は少なくとも５０％、好ましくは７０％〜７９％の不活性ガスの混合物を含有する。
【００２７】
不活性ガスの混合物は、高体温性を有する不活性ガスから選択される第１の化合物と低体温性を有する不活性ガスから選択される第２の化合物とを含む。不活性ガスには、吸入された後に代謝されないという利点がある。
【００２８】
高体温性を有する不活性ガスから選択される第１の化合物はキセノン又はアルゴンである。
実際、付表１に示すように、キセノンとアルゴンは分子量が窒素より大きく、熱伝導率が窒素より低く、ガス混合物中の窒素を２つのいずれかに置き換えたとき、高体温性の特徴を与える。
【００２９】
高体温性を有することに加えて、キセノンとアルゴンは臓器保護特性をもち、すなわちこれらの化合物は臓器、血管、及び神経の保護を可能にする。特に、これらの化合物は脳を保護することができる。
【００３０】
以下に、本発明の第１の実施形態を記載する。ここではガス組成物は、キセノンを第１の化合物、すなわち高体温性を有する化合物として含む。
【００３１】
次いで、キセノンは、混合物が低体温性を有するような割合で低体温性を有するガスと混合される。以下では、低体温性を有する点で独特な不活性ガス、すなわちヘリウムが選択され、キセノンと混合される。
実際、付表１に示すように、ヘリウムは分子量が窒素より低く、熱伝導率が窒素より高く、ガス混合物中の窒素に置き換えた場合に低体温性が付与される。そのうえ、ヘリウムは臓器保護特性も有する。
【００３２】
低体温性である、すなわち組成物を吸入する対象の体温を３２℃〜３５℃の温度範囲外に変化させないガス組成物を提供するためには、不活性ガス混合物中の第１化合物と第２の化合物は正確に計算されなければならない。これらの割合は、特に混合物を構成するガスを用いて得られた実験データから外挿される。いわゆる正常体温がヒトのそれに近い、すなわち３５．９℃〜３７．５℃のラット（Animal care and use committee, Johns Hopkins University, http://web.jhu.edu/animalcare/procedures/rat.html）で得られたこれらの実験データから、図１及び図２のグラフを作成することができた。
【００３３】
ヘリウム−酸素混合物（曲線Ｃ１）又はキセノン−酸素混合物（曲線Ｃ２）の吸入温度Ｔｉの関数としてラットで集められた実験体温データＴｃを表す図１のグラフは、それを吸入温度に応じて、低体温性ガス混合物を得るために守るべきガス組成物の割合を決定することを可能にする。より詳細には、曲線Ｃ１及びＣ２は、前記実験データＰｉに基づいて得られた回帰直線に対応し、そのいくつかの例が図１にプロットされている。
【００３４】
実験データは次のように得た。ラットを、２２％の酸素（Ｏ２）及び７８％のヘリウム、キセノン、又はアルゴン（Ｈｅ、Ｘｅ、又はＡｒ）を含有するガス混合物の連続流を供給した密閉容器（closed enclosure）に３時間入れた。このガス混合物をさまざまな温度で投与した。ガス混合物の流れは１０ｍＬ／分であり、二酸化炭素（ＣＯ２）濃度を０．０３％未満に、湿度を約６０％〜７０％に維持することを可能にした。表示された値の０．２％の絶対精度（例えば、表示値７８％、精度＝０．１６％又は７８±０．１６％）を有する質量流量計を使用してガス混合物を得た。特定の分析装置を用いて酸素濃度を調べた。３時間の曝露の終わりに、ラットの直腸体温を各投与温度について測定した。
【００３５】
ラットは通常、ヒト生理学及び病理学の研究の前臨床モデルとして使用されるので、さらにラットとヒトの正常体温Ｔｃは同程度であることを考慮して、密閉容器内のラットにおける相異なる温度でのガス混合物の投与はしたがって、ガス処理が施される空間の周囲温度におおよそ等しい吸入温度Ｔｉでかかるガス混合物をヒトに投与することに匹敵する。例えば、吸入温度Ｔｉは１６℃〜２７℃であることができる。
【００３６】
吸入温度が２２℃の場合、
−  ヘリウム曲線Ｃ１及びキセノン曲線Ｃ２にそれぞれ位置する点Ｈ２２及びＸ２２、
−  ３２℃、３３℃、３４℃、及び３５℃の目標温度に対応する水平な線Ｔ３２、Ｔ３３、Ｔ３４、及びＴ３５
が決定される。
【００３７】
このように、酸素、キセノン、及びヘリウムを含む吸入ガス混合物中のヘリウム及びキセノンの％割合の合計を表す距離Ｈ２２−Ｘ２２では、
−  体温Ｔｃを３３℃に維持することを可能にするヘリウムの割合を表す距離Ｘ２２−Ｔ３３、
−  体温を３３℃に維持することを可能にするキセノンの割合を表す距離Ｈ２２−Ｔ３３、
−  体温を３４℃に維持することを可能にするヘリウムの割合を表す距離Ｘ２２−Ｔ３４、
−  体温を３４℃に維持することを可能にするキセノンの割合を表す距離Ｈ２２−Ｔ３４、
−  体温を３５℃に維持することを可能にするヘリウムの割合を表す距離Ｘ２２−Ｔ３５、
−  体温を３５℃に維持することを可能にするキセノンの割合を表す距離Ｈ２２−Ｔ３５
が得られる。
【００３８】
したがって、これらの実験データは、酸素の割合を考慮しつつ、ヘリウムとキセノンの混合割合を含む、付属書類に示した表２を作成することを可能にした。ヘリウム及びキセノンのこれらの割合は、吸入ガスの温度Ｔｉにも、ガス組成物中に存在する酸素の割合にも、及び得たい体温Ｔｃにも依存することは明白である。次いで、吸入温度Ｔｉが高いほど、体温Ｔｃを３６℃未満、より具体的には３２℃〜３５℃に設定した低体温域に維持するためにヘリウムの割合が高いことが分かる。
【００３９】
より正確には、距離Ｈ２２−Ｘ２２は、同じ吸入温度２２℃での、酸素−ヘリウム混合物を吸入したラットの体温と酸素−キセノン混合物を吸入したラットとの体温の差に相当する。距離Ｘ２２−Ｔ３４は、吸入温度２２℃と目標体温３４℃との、酸素−キセノン混合物を吸入したラットの体温の差に相当する。同様に吸入温度２２℃の場合では、Ｘ２２−Ｔ３２、Ｘ２２−Ｔ３３、及びＸ２２−Ｔ３５の距離は、酸素−キセノン混合物を吸入したラットの体温と３２℃〜３５℃の目標体温との差に相当する。
【００４０】
回帰直線Ｃ１、Ｃ２で表される関数を考慮して、下記の計算方法に従って、低体温性混合物を得るために守るべきガス混合物の割合を決定した。
【００４１】
曲線Ｃ１は関数ｙ＝０．５２６ｘ＋２０．７４８を表し、曲線２は関数ｙ＝０．３８７７ｘ＋３０．０７５を表す。例えば、周囲温度が２２℃、酸素濃度が２２％、すなわち不活性ガスのレベルが７８％の状態で３４℃の体温を得ることを望む場合を検討してみる。
【００４２】
第１のステップは体温の計算から構成され、吸入温度がおおよそ２２℃に等しい場合では、２２％Ｏ２−７８％Ｈｅの混合物が吸入されるとき、曲線Ｃ１を表す関数を用いて３２．３２℃の体温が得られ、２２％Ｏ２−７８％Ｘｅ混合物が吸入されるとき、曲線Ｃ２を表す関数を用いて３８．６０℃の体温が得られる。
【００４３】
これから、第２のステップでは、吸入温度が２２℃の場合では、第１のステップの計算で得られた体温の差を導き、その差は次に混合物の各化合物の含有量を計算する基準値として用いることになり、要するに第１の差Ｄ１は、２２％Ｏ２〜７８％Ｘｅ混合物で得られた体温と２２％Ｏ２−７８％Ｈｅ混合物で得られた体温の間で計算され、吸入温度が２２℃に等しい場合では、ここで６．２８の値が得られる。
【００４４】
第３のステップは、２２℃の吸入温度に対して３４℃の体温を確保するために提供されるガスの１つの含有量の計算から構成される。上記の場合では、ヘリウムの含有量を決定することが自然な流れで選ばれるが、最初にキセノン含有量を決定することが選択されうることが理解される。第２の差Ｄ２が、２２％Ｏ２−７８％Ｘｅ混合物で得られた体温と、この吸入温度２２℃に対する所望の体温の間で計算され、この場合の値は４．６である。
【００４５】
この第２のステップと第３のステップの計算値の比は、３４℃の体温を得るために調製されるガス組成物の酸素以外の７８％の不活性ガスに対するヘリウム含有量を決定するためにクロス積（cross product）の計算に使用される。上記の場合ここでは５７％（４．６×７８／６．２８）％に等しい含有量が得られる。このことから、キセノン含有量は減算（７８−５７＝２１）によって導かれ、この場合、組成物は、５７％のヘリウム、２２％の酸素、及び２１％のキセノンから構成されることになる。
【００４６】
この例によれば、且つ表２を読むと、吸入温度Ｔｉが２２℃、酸素割合が２２％、所望の体温が３２℃〜３５℃の場合、組成物は８〜３３％キセノン及び４５〜７０％のヘリウムを含む。より正確には、３４℃の体温を達成したい場合、組成物は２２％の酸素、５６％〜５８％のヘリウム、及び２０％〜２２％のキセノンを含む。
【００４７】
また、すべての場合において、組成物は、少なくとも９％のヘリウム及び最大で６５％のキセノンを含むことが観察される。より具体的には、酸素含有量が２１〜３０％であるとき、組成物は少なくとも１３％のヘリウム及び最大で６５％のキセノンを含む。本発明によれば、目的は、一方では、目標とする熱的性質、すなわち、不活性ガスの低体温性混合物を用いて得られる熱的性質の存在を可能にするガス組成物であり、そのような組成物を得るための適切な割合を表中に読みとることができ、本発明によれば、目的は、他方では、望ましくない麻酔効果の危険性がない、すなわちキセノンの添加を最大５０％に制限することによって対象への使用を可能にする組成物である。くわえて、吸入温度Ｔｉが１９℃〜２３℃の場合、組成物は、２１〜３０％の酸素、２６〜７７％のヘリウム、及び２〜５０％のキセノンを含む。好ましくは、吸入温度が２２℃以下の場合、組成物は、２２％の酸素、４５％〜４７％のヘリウム、及び３１％〜３３％のキセノンを含む。
【００４８】
上記と同じ方法で、図２のグラフは、ヘリウム（曲線Ｃ１）又はアルゴン（曲線Ｃ３）の吸入温度の関数として、ラットで得られた体温の実験データＰｉを示し、それに基づいてヘリウム−アルゴン−酸素混合物中のさまざまなガスの割合を計算した（表３）。例として、この場合に使用された基準点Ａ１８とＨ１８は吸入温度Ｔｉが１８℃で取られたものであり、したがって目標体温Ｔ３２、Ｔ３３、Ｔ３４、及びＴ３５との距離は、この１８℃の吸入温度に対する不活性ガスの混合物の割合を表す。
【００４９】
図１と図２のグラフを比較すると、曲線Ｃ３は傾きが曲線Ｃ２より小さいことが示される。
実際、曲線Ｃ２は関数ｙ＝０．３８７７ｘ＋３０．０７５を表し、曲線Ｃ３は関数ｙ＝０．２３２８ｘ＋３２．３３４を表し、アルゴンはキセノンと比べて高体温性が低い。したがって、本発明による吸入ガス組成物中の不活性ガスの割合は、この組成物に使用されるアルゴン又はキセノンから選択される第１の化合物の品質に応じてさまざまである。
【００５０】
表３を読むと、すべての場合において、組成物は最大で６７％のアルゴンと少なくとも８％のヘリウムを含むことが認められる。より具体的には、酸素含有量が２１〜３０％であるとき、組成物は最大で６７％のアルゴン及び少なくとも１１％のヘリウムを含む。くわえて、吸入温度Ｔｉが１９℃〜２３℃の場合、組成物は、２１〜３０％の酸素、２０〜７６％のヘリウム、及び２〜５６％のアルゴンを含む。やはり、吸入温度Ｔｉが１９℃〜２３℃の場合、組成物は、２１〜２５％の酸素、２２％〜７６％のヘリウム、及び２％〜５６％のアルゴンを含む。
【００５１】
最後に、これらの割合は、不活性ガスの混合物が確実に低体温性であることを可能にする。ガス組成物が所与の温度Ｔｉで吸入されるとき、皮膚と内臓の間の体温勾配を避けつつ、そのガス組成物を吸入する対象の体温Ｔｃを３２℃〜３５℃のいわゆる低体温域内に維持することを可能にする。
【００５２】
非限定的な方法で、そのような組成物の吸入は、人工呼吸器、顔面マスク、呼吸用ゴーグル、又はその他のタイプのインターフェースなどの人間−機械インターフェースを用いて行うことができる。
【００５３】
そのうえ、１つのみの不活性ガス又はいくつかの不活性ガスの吸入を避けるために、かかる組成物の包装は、好ましくは、３つの化合物、すなわちキセノン又はアルゴン、ヘリウム、及び酸素を含む単一の容器内で、１０〜３００バールの圧力下において予め決められた割合で行われる。容器の容積は０．１Ｌ〜５０Ｌである。単一のボトル内のこのパッケージングは、「すぐに使える（ready-to-use）」と呼ばれている。ガス組成物の製造、包装、及び投与の間に存在するさまざまなステップ間の１％の不確実性を考慮して、組成物中の少なくとも２１％の酸素の割合を確保しながらも吸入ガス組成物を得るために、且つ混合物が投与される対象の低酸素状態を回避するために、このタイプの包装における酸素の割合は常に少なくとも２２％である。
付記
表１
【００５４】
【表１】
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表２
【００５５】
【表２−１】
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【００５６】
【表２−２】
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【００５７】
【表２−３】
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表３
【００５８】
【表３−１】
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【００５９】
【表３−２】
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【００６０】
【表３−３】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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