(57)【要約】縮合二環式化合物、組成物、及び疾患治療を目的としたそれらの使用方法が、本明細書に記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、下記の構造を有するものにおいて、
【化１】
2019520335.tif 000492
（式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２】
2019520335.tif 000493
であり；
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３】
2019520335.tif 000494
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する）、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｖａ）
【化４】
2019520335.tif 000495
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｖｂ）
【化５】
2019520335.tif 000496
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ７が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８であり且つＲ７が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、下記の構造を有するものにおいて、
【化６】
2019520335.tif 000497
（式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７】
2019520335.tif 000498
から選択され；
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化８】
2019520335.tif 000499
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する）、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、次式（Ｉａ）
【化９】
2019520335.tif 000500
の構造を有するものにおいて；
（式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化１０】
2019520335.tif 000501
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である）、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
【化１１】
2019520335.tif 000502
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグからなる群から選択される構造に従う化合物。
【請求項１５】
前記構造物が
【化１２】
2019520335.tif 000503
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記構造物が
【化１３】
2019520335.tif 000504
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記構造物が
【化１４】
2019520335.tif 000505
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記構造物が
【化１５】
2019520335.tif 000506
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記構造物が
【化１６】
2019520335.tif 000507
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬的に許容される希釈剤と；賦形剤もしくは結合剤と；請求項１、１２もしくは１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と；を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法であって、請求項１、１２もしくは１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記哺乳動物に投与することを含み、前記哺乳動物における疾患、障害または病態が、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、脂肪異栄養症、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患イベント、アテローム硬化性心血管疾患、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非感受性、高血糖症、胆汁欝滞及び肥満症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）及び胆道閉鎖症；非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性ウイルス性肝炎もしくは自己免疫性肝炎を伴う線維症；コレステロール胆石症、門脈圧亢進症、胃腸障害、糖尿病性腎症、腎線維症、または巣状分節性糸球体硬化症である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
代謝障害の治療を目的とした新たな治療計画に対するニーズが存在している。
【背景技術】
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、リガンド活性化転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。胆汁酸は、ＦＸＲ生理学的リガンドである。胆汁酸で活性化された際に、胆汁酸、脂質及びグルコースホメオスタシスの制御に対し危急的に関与する、多種多様な標的遺伝子が、ＦＸＲを介して調節される。ゆえに、ＦＸＲは、胆汁欝滞性疾患、非アルコール依存性脂肪肝疾患及び炎症性腸疾患の病因において重要な役割を果たす。
【発明の概要】
【０００３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びＦＸＲの調節を目的としたそれらの使用方法が、本明細書に記載されている。一態様では、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態の治療において、明細書に記載の少なくとも１種のＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与する。
【０００４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化１】
2019520335.tif 000002
式（Ｉ）；
式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２】
2019520335.tif 000003
から選択され；
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３】
2019520335.tif 000004
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０００５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５はメチルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ６及びＲ７は水素である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８であり、且つＲ７は水素である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ８は水素である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はイソプロピルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は水素である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。
【０００６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、次式（Ｉａ）の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化４】
2019520335.tif 000005
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化５】
2019520335.tif 000006
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【０００７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０はハロゲンである。更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０はＦである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０は
【化６】
2019520335.tif 000007
である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０は
【化７】
2019520335.tif 000008
である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｐは０である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｐは１である。更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３１はハロゲンである。更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３１はＦである。
【０００８】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化８】
2019520335.tif 000009
式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、
【化９】
2019520335.tif 000010
から選択され；
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１０】
2019520335.tif 000011
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０００９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５はメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ６及びＲ７は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８であり、且つＲ７は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はイソプロピルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。
【００１０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、次式（ＩＩａ）の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化１１】
2019520335.tif 000012
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化１２】
2019520335.tif 000013
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【００１１】
一実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０はハロゲンである。更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０はＦである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０は
【化１３】
2019520335.tif 000014
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０は
【化１４】
2019520335.tif 000015
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｔは２である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｐは１である。更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３１はハロゲンである。更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３１はＦである。
【００１２】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１５】
2019520335.tif 000016
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１６】
2019520335.tif 000017
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７】
2019520335.tif 000018
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１８】
2019520335.tif 000019
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１９】
2019520335.tif 000020
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２０】
2019520335.tif 000021
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１】
2019520335.tif 000022
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２２】
2019520335.tif 000023
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２３】
2019520335.tif 000024
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２４】
2019520335.tif 000025
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２５】
2019520335.tif 000026
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２６】
2019520335.tif 000027
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２７】
2019520335.tif 000028
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２８】
2019520335.tif 000029
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２９】
2019520335.tif 000030
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３０】
2019520335.tif 000031
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３１】
2019520335.tif 000032
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３２】
2019520335.tif 000033
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３３】
2019520335.tif 000034
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３４】
2019520335.tif 000035
である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３５】
2019520335.tif 000036
である。
【００１３】
別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化３６】
2019520335.tif 000037
式中：
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３７】
2019520335.tif 000038
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１４】
別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化３８】
2019520335.tif 000039
式中：
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３９】
2019520335.tif 000040
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１５】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ４及びＲ５はメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ６及びＲ７は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８であり、且つＲ７は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はイソプロピルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ１は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。
【００１６】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、式（ＩＩＩａ）の構造、または式（ＩＶ）の化合物を有するもの、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、式（ＩＶａ）の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化４０】
2019520335.tif 000041
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化４１】
2019520335.tif 000042
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【００１７】
一実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０はハロゲンである。更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０はＦである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０は
【化４２】
2019520335.tif 000043
である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３０は
【化４３】
2019520335.tif 000044
である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｔは２である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：ｐは１である。更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３１はハロゲンである。更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物中：Ｒ３１はＦである。
別の態様では、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、本明細書中に提供されている。
【化４４】
2019520335.tif 000045
式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化４５】
2019520335.tif 000046
であり；
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化４６】
2019520335.tif 000047
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１８】
一実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ４及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ４及びＲ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ４及びＲ５はメチルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ６及びＲ７は水素である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８であり、且つＲ７は水素である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ８は水素である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はイソプロピルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。
【００１９】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（Ｖａ）の構造を有する。
【化４７】
2019520335.tif 000048
【００２０】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（Ｖｂ）の構造を有する。
【化４８】
2019520335.tif 000049
【００２１】
本明細書において提供される一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（ＶＩ）の構造を有する。
【化４９】
2019520335.tif 000050
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化５０】
2019520335.tif 000051
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【００２２】
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３０はハロゲンである。更なる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３０はＦである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３０は
【化５１】
2019520335.tif 000052
である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３０は
【化５２】
2019520335.tif 000053
であり、且つｒは０である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３０は
【化５３】
2019520335.tif 000054
である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：Ｒ３０は
【化５４】
2019520335.tif 000055
であり、且つｔは２である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：ｐは０である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中：ｐは１である。更なる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。更なる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ中、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【００２３】
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（ＶＩａ）の構造を有する。
【化５５】
2019520335.tif 000056
【００２４】
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（ＶＩｂ）の構造を有する。
【化５６】
2019520335.tif 000057
【００２５】
本明細書では、様々な変数に関する上述または後述の基の任意の組み合わせが、想到されている。本明細書全体を通して、安定な残基及び化合物を提供するための基及びその置換基が当業者によって選択されている。
【００２６】
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と；医薬的に許容される希釈剤と；賦形剤もしくは結合剤と；を含む医薬組成物が、本明細書中に提供されている。一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される、投与経路に合わせて調合される。
【００２７】
別の態様において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む。
【００２８】
更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、脂肪異栄養症、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患イベント、アテローム硬化性心血管疾患、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非感受性、高血糖症、胆汁欝滞もしくは肥満症としたものである。更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）としたものである。
【００２９】
更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、胆汁欝滞障害としたものである。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は胆道閉鎖症である。
【００３０】
更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性ウイルス性肝炎もしくは自己免疫性肝炎を伴う線維症としたものである。一部の実施形態において、線維症は、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を伴う。一部の実施形態において、線維症は、慢性ウイルス性肝炎を伴う。一部の実施形態において、線維症は、自己免疫性肝炎を伴う。
【００３１】
更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、コレステロール胆石症としたものである。
【００３２】
更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、門脈圧亢進症としたものである。
【００３３】
更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、胃腸障害としたものである。一部の実施形態において、胃腸障害は炎症性腸疾患である。一部の実施形態において、胃腸障害は過敏性腸症候群である。一部の実施形態において、胃腸障害は胆汁酸性下痢である。
【００３４】
更なる実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、腎障害としたものである。一部の実施形態において、腎障害は糖尿病性腎症である。一部の実施形態において、腎障害は腎線維症である。一部の実施形態において、腎障害は局所分節性糸球体硬化症である。
【００３５】
別の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける疾患、障害または病態の治療用医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。別の実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、ＦＸＲモジュレーターが使用される。このモジュレーターの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、脂肪異栄養症、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患イベント、アテローム硬化性心血管疾患、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非感受性、高血糖症、胆汁欝滞もしくは肥満症としたものである。別の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける疾患、障害または病態の治療用医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。別の実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、ＦＸＲモジュレーターが使用される。このモジュレーターの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）としたものである。
【００３６】
更なる実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。それらの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、胆汁欝滞障害としたものである。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は胆道閉鎖症である。
【００３７】
更なる実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。それらの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性ウイルス性肝炎もしくは自己免疫性肝炎を伴う線維症としたものである。一部の実施形態において、線維症は、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を伴う。一部の実施形態において、線維症は、慢性ウイルス性肝炎を伴う。一部の実施形態において、線維症は、自己免疫性肝炎を伴う。
【００３８】
更なる実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。それらの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、コレステロール胆石症としたものである。
【００３９】
更なる実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。それらの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、門脈圧亢進症としたものである。
【００４０】
更なる実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。それらの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、胃腸障害としたものである。一部の実施形態において、胃腸障害は炎症性腸疾患である。一部の実施形態において、胃腸障害は過敏性腸症候群である。一部の実施形態において、胃腸障害は胆汁酸性下痢である。
【００４１】
更なる実施形態において、哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる医薬品を製造する際には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が使用される。それらの使用において、哺乳動物における疾患、障害または病態を、腎障害としたものである。一部の実施形態において、腎障害は糖尿病性腎症である。一部の実施形態において、腎障害は腎線維症である。一部の実施形態において、腎障害は局所分節性糸球体硬化症である。
【００４２】
別の態様において、ＦＸＲの活性を調節する方法は、ＦＸＲまたはその一部を、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に接触させることを含む。
関連出願の相互参照
【００４３】
本明細書中に言及されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願の各々が具体的且つ個別に、参照により援用されるように、指示されたものであるかのように、本明細書において参照により同じ程度に援用されている。
【００４４】
発明の詳細な説明
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ；ＮＲ１Ｈ４とも呼ばれる；Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ１９９９）は、リガンド調節転写因子のステロイド及び甲状腺ホルモン核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。肝臓、腎臓、腸及び副腎内ではＦＸＲが高度に発現されるが、この発現レベルは、脈管構造内での発現レベルよりも低い（Ｆｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９５，８１（５）：６８７−９３）。コレステロール異化の最終産物である胆汁酸は、ＦＸＲのリガンド結合ポケットに対し直接的に結合し、受容体の転写活性化能力を増強するためのアゴニストとして作用する（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６２−５  １９９９；Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２００３，１１（４）：１０９３−１００；Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６５−８；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９９９，３（５）：５４３−５３）。ＦＸＲは、胆汁酸結合に応答し、胆汁酸の合成、輸送及び代謝を制御する遺伝子ネットワークの調節だけでなく、トリグリセリド及びコレステロールの調節も行う（Ｃｈａｗｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０００，１０３（１）：１−４；Ｒｅｐａ  ａｎｄ  Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２０００，１６：４５９−８１）。このようにして、ＦＸＲは、コレステロールの代謝及び分解における定量的変化に応答し、遺伝子発現を改変することによって、脂質代謝のレギュレーターとして機能する。この結論を支持し、ヒト及び動物における研究によって実証されてきたように、胆汁酸レベルの改変は、血漿トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルに対し重大な影響を及ぼす可能性がある（Ａｎｇｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  １９７８，１９（８）：１０１７−２４；Ｂａｔｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７８，５（３）：２４９−５４；Ｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｓａｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  １９８１，２１（２）：９０−１１９；Ｋｕｒｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ  １９９９，３４（８）：８１７−２３）。
【００４５】
肥満症、糖尿病、高血圧及び心血管疾患をはじめとする代謝疾患は、多因子遺伝（倹約遺伝子型）ならびに生活習慣の両方によって駆動される疾患であり、現在では、先進国でまん延している。これらの疾患の発生率増大に拍車を掛けてきたのが、高カロリー食化と座りがちな生活様式との組み合わせであると考えられている。重要なことに、高脂血症は多くの種類の代謝疾患を伴う。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの統計が示すところによれば、米国では心血管疾患を発症するリスクのある血漿コレステロールレベルを有する個人が、成人人口の約半数を占めている（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  −  ２００５  ｕｐｄａｔｅ；２００５：１−５９）。更にまた、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、及びＴｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ；ＡＴＰＩＩＩ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）において確認されてきたように、心血管疾患を発症させる個別のリスク因子としてのトリグリセリドレベルが上昇した。米国におけるコレステロールレベルの上昇した成人人口の約３分の１に、トリグリセリドの上昇も同様に見られた。昨今では、肥満症、メタボリックシンドローム及び糖尿病を患う患者における血漿中トリグリセリドの上昇は、初期の顕著な脂質代謝異常の症状として認識されてきたと共に、インスリン抵抗性糖尿病及びＩＩ型糖尿病を発症させる原因として働くことが示唆されるようにもなってきた（Ｈｅｇａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ２００３；１７８（４）：３７３−８３；Ｓｈｕｌｍａｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０００；１０６（２）：１７１−６）。
【００４６】
現行の高脂血症標準治療は、スタチン級のヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いて低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）を低下させることに照準を合わせている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）。その一方で、スタチン治療の後でさえも、血漿トリグリセリド、ならびに非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）と中間体密度リポタンパク質（ＩＤＬ）とを含むトリグリセリドに富むリポタンパク質レベルの上昇を呈する患者は依然として、有意な数に及んでいる（Ｆｒｉｄａｙ，Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  （Ｍａｙｗｏｏｄ）  ２００３，２２８（７）：７６９−７８；Ｑｕｉｌｌｉａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍ  ２００４，１０（３）：２４４−５０）。併発性の高濃度の血漿中トリグリセリドレベルを有する患者のこの集団を治療するにあたって、ＡＴＰＩＩＩが薬物療法の二次標的としてのトリグリセリドに富むコレステロール画分（ＶＬＤＬ＋ＩＤＬ）を低下させることが確認されてきた（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）。しかながら、そのような患者をトリグリセリド低下薬の承認済みクラスであるフィブラートで治療した場合、ＬＤＬコレステロールが上昇する、致死的な横紋筋融解リスクが付随する等の、有害な副作用が起こる恐れがあるので、併用療法は慎重に進めるべきである（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）。同様に、インスリン抵抗性糖尿病及びＩＩ型糖尿病患者において、第二承認されたトリグリセリド低下剤であるニコチン酸は禁忌である（Ｃａｐｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ  Ｒｅｐ  ２０００，２（１）：６４−７１）。これらの所見は、総体的に、心臓血管疾患、糖尿病及びメタボリックシンドロームを患う患者におけるトリグリセリド及び非ＨＤＬコレステロールを低下させるのに有効な治療薬の必要性を強調するものである。
【００４７】
脂質ホメオスタシスを維持するためには、コレステロールならびにトリグリセリドの合成、輸送、取り込み及び排泄を協調制御する必要がある。興味深いことに、ヒトモデル及び動物モデルにおける研究によって、胆汁酸とコレステロール代謝の代謝最終産物と脂質ホメオスタシスとの間の連関が明らかにされてきた。１９７０年代後半における臨床研究にて、胆汁酸がコレステロール胆石に及ぼす影響が探究され、結果として、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を用いた治療が血漿トリグリセリドレベルを低下させることが実証された（Ｂａｔｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７８，５（３）：２４９−５４；Ｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｓａｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  １９８１，２１（２）：９０−１１９）。対照的に、胆汁酸金属イオン封鎖剤を用いた治療は、腸の胆汁酸を枯渇させることによって、トリグリセリドを上昇させるものである（Ａｎｇｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  １９７８；１９（８）：１０１７−２４）。重要なことに、胆汁酸依存によるトリグリセリド低減は、少なくとも幾分かは、ＶＬＤＬの産生低減によって媒介される（Ｈｉｒｏｋａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４，２７９（４４）：４５６８５−９２；Ｐｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２００４，２４（４）：７６８−７４；Ｓｉｒｖｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２００４，５６６（１−３）：１７３−７；Ｋａｎｇ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２０００，１５２９（１−３）：２２３−３０）。腸内でのコレステロール及び脂肪の吸収を胆汁酸が媒介することは公知となっているが、これまで未解明であった胆汁酸と脂質レベルとの関連に関する基本メカニズムが明らかとなったのは、最近ＦＸＲが特性評価されるようになってからのことである。
【００４８】
ＦＸＲは元々クローニングされ、ＤＮＡ配列相同性に基づいて核内ホルモン受容体スーパーファミリーのオーファンメンバーとして分類された。初期の研究では、ファルネソールがＦＸＲのリガンドであることが同定された（Ｆｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９５，８１（５）：６８７−９３）が、以後の分析で、胆汁酸がＦＸＲのリガンド結合ドメインに対し直接的に結合し、受容体の転写活性の活性化因子として機能することが実証された。ＦＸＲに対する胆汁酸の結合親和性は、動物においてこれらの化合物が到達する濃度（μＭ）に近い。これは、胆汁酸がインビボで内因性リガンドとして機能するという観念の裏付けとなるものである（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６２−５  １９９９；Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２００３，１１（４）：１０９３−１００；Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６５−８；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９９９，３（５）：５４３−５３）。胆汁酸結合の際にＦＸＲが活性化され、それによって、コレステロールから胆汁酸への変換中に、律速酵素であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）の転写が下方制御される。胆汁酸によるＣＹＰ７Ａ１の阻害は、転写リプレッサーである小型ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ；ＮＲ０Ｂ２とも呼ばれる、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  １９９９）のＦＸＲ依存による誘導を介して起こる。ＳＨＰプロモーターにおけるＦＸＲ結合部位が同定されてきた。これは、この遺伝子がＦＸＲの直接標的であることを示唆するものである（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２０００，６（３）：５０７−１５；Ｇｏｏｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２０００，６（３）：５１７−２６）。ゆえに、胆汁酸依存によるＣＹＰ７Ａ１抑制は間接的であり、ＦＸＲを介して開始される転写カスケードに起因する。同様なＳＨＰ依存性メカニズムが、胆汁酸の合成に関与する別の遺伝子であるＣＹＰ８Ｂ１の胆汁酸抑制に関して（ステロール１２αヒドロキシラーゼ；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００２，１５８３（１）：６３−７３）だけでなく、肝臓での胆汁酸の取り込みを司る２つの主要輸送体のうちの１つであるナトリウム／タウロコール酸共輸送体ペプチド（ＮＴＣＰ）（Ｄｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００１；１２１（１）：１４０−７）に関しても、記載されている。対照的に、胆汁塩輸出ポンプ（ＢＳＥＰ）及び多剤耐性タンパク質２（ＭＤＲ２）をコードする遺伝子は、再びそれぞれのプロモーター領域内の結合部位を介して、ＦＸＲによって直接的に誘導される（Ａｎａｎｔｈａｎａｒａｙａｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１，２７６（３１）：２８８５７−６５；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，２７８（５１）：５１０８５−９０；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３，１１２（１１）：１６７８−８７）。これら２つのトランスポーターは��胆汁酸（ＢＳＥＰ）及びリン脂質（ＭＤＲ２）を肝細胞から胆管系に移送するうえで必要とされる。このパターンのＦＸＲ依存性遺伝子の発現によって、古典的フィードバックループが規定され、高レベルの胆汁酸を介して新たな胆汁酸の合成及び胆汁酸の取り込みが阻害されると同時に、それら自身のクリアランスが促進される。
【００４９】
ＦＸＲを介した胆汁酸の合成及び輸送の調節は、コレステロールの代謝にとって重要な意味を有する。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂ１が抑制された場合、胆汁酸の合成経路に対し影響が及ぶ。この影響の重要な点としては、以下の２つが挙げられる。第一に、律速酵素であるＣＹＰ７Ａ１が阻害された場合、合成が減少するため、胆汁酸プールのサイズが縮小する可能性がある。第二に、ＣＹＰ８Ｂ１が阻害された場合、ＣＤＣＡ（マウスにおけるムリコール酸／ＭＣＡ）のような親水性の高い胆汁酸の産生が促進され、それによって、胆汁酸の組成が改変される（Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００３，７２：１３７−７４）。重要なことに、マウスにおける研究によって実証されたように、親水性の高い胆汁酸は、腸内でのコレステロールの吸収を促進する効果が低い（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，２８５（３）：Ｇ４９４−５０２）。
【００５０】
胆汁酸の合成の調節は、ＦＸＲ依存による脂質代謝効果に寄与する可能性があるが、遺伝子発現分析が示唆するところによれば、トリグリセリドの合成及びＶＬＤＬの産生に対し、ＦＸＲも同様に直接的に影響する。ＦＸＲアゴニストは、線維芽細胞成長因子１９をコードする遺伝子（Ｈｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００３，１７（１３）：１５８１−９１）、アシル化刺激タンパク質（補体Ｃ３のタンパク質分解産物；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５，２８０（９）：７４２７−３４）、アポリポタンパク質ＣＩＩ（Ｋａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００１，１５（１０）：１７２０−８）、及びアポリポタンパク質ＡＶ（Ｐｒｉｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，２７８（２８）：２５４６８−８０）を誘導するものであり、これらはいずれも、トリグリセリドに富むリポタンパク質によって運搬された脂肪のクリアランス及び酸化を促進することで知られている。加えて、ＦＸＲは、リポタンパク質リパーゼの阻害剤であるアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（Ｃｌａｕｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，１２５（２）：５４４−５５）、及びステロール応答要素結合タンパク質１ｃをコードする遺伝子の発現を阻害する（ＳＲＥＢＰ１ｃ；Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００４，１１３（１０）：１４０８−１８）。ＳＲＥＢＰ１ｃは、転写因子の塩基性ヘリックスループヘリックスファミリーのメンバーであり、脂肪酸の合成に必要な酵素のマスター転写レギュレーターとして機能する（Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，２７５（４２）：３２３７９−８２）。これらを考え合わせれば、ＦＸＲを介して制御される遺伝ネットワークが、脂肪及び炭水化物の食餌摂取主導の脂質ホメオスタシスの変化に応答すると考えられるシグナル伝達系が規定される。肝臓内のコレステロールレベルが高いと、胆汁酸の産生が上昇し、引き続いて、ＦＸＲが活性化される。ＦＸＲは、この活性化シグナルに応答して、腸内でのコレステロールの吸収を低減させ、排泄に有利となるように働き、トリグリセリドのクリアランス及び酸化の増進、ひいては脂肪酸の合成の低減によって、ＶＬＤＬの産生を減少させる。
【００５１】
ＦＸＲリガンドが肝臓からの胆汁酸及びリン脂質の輸送を促進する機能を有することによって裏付けられるように、ＦＸＲは胆汁酸の合成、クリアランス及びホメオスタシスを調節する機能を有する。このことは、原発性胆汁性肝硬変及びＮＡＳＨのような胆汁酸及びコレステロールの流れを妨げる疾患において、そのような化合物の有用性を示唆するものである。この点に関し、胆汁欝滞、胆石及び肝線維症の動物モデルにおいて、ＦＸＲアゴニストが有効であることが明らかにされてきた（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３，１１２（１１）：１６７８−８７；Ｆｉｏｒｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４，１２７（５）：１４９７−５１２；Ｆｉｏｒｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５，３１３（２）：６０４−１２；Ｆｉｏｒｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５，３１４（２）：５８４−９５）。
【００５２】
ＦＸＲアゴニスト、ならびに非アルコール依存性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
ＮＡＦＬＤは、血清中脂質及びグルコースレベルの上昇、ならびにＩＩ型糖尿病、アテローム硬化症、高血圧、乳癌及び結腸癌の発生率の上昇を特徴とする代謝症候群において、よく認識されている構成要素である。ＮＡＦＬＤ症例の多くは予後が良性であるが、一部はＮＡＳＨ、肝線維症、肝硬変及び腫瘍を発症する。マウスにおけるＮｒ１ｈ４遺伝子の破壊から明らかにされたように、ＦＸＲの欠損によって高コレステロール食を給餌した後に脂肪肝が形成される（Ｓｉｎａｌ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ．２０００；１０２：７３１−７４４）。加えて、食餌誘発性肥満症のマウスモデルにおいて、マウスはＦＸＲの欠損によってＮＡＳＨを形成しがちになる（Ｋｏｎｇ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００９；３２８：１１６−１２２）。ＦＸＲの欠損によってＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの移行が強化される厳密なメカニズムは、解明されていないが、ＦＸＲ依存による脂質及び胆汁酸ホメオスタシス破壊を伴う可能性が高い。これは、肝臓内での脂質蓄積及び胆汁酸誘発性の慢性傷害につながる。また、ＦＸＲの欠損は、コラーゲンの発現増加にも帰結する。コラーゲンの発現増加は、肝臓線維症の発症における初期イベントである。ＦＸＲの活性化によって肝線維症の発症が抑制されることが、明らかにされてきており、これは周知のこととなっている。進行性肝線維症は、肝硬変、門脈圧亢進症、及び肝不全につながる。この治療選択肢は、肝臓線維症を休止または翻すのに有効な医薬品が出回っていないという理由から、肝臓移植とされている。
【００５３】
動物モデルにおいて、ＦＸＲ活性化がＮＡＳＨの発症及び防御に及ぼす影響が調査されてきた。十分確立されたＮＡＳＨの栄養モデルでは、マウスに対しメチオニン及びコリン欠乏（ＭＣＤ）食を給餌することによって、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を上昇させ、ヒトＮＡＳＨと同様の肝組織学的異常、例えば、肝臓脂肪症、小葉炎症、及び細胞周囲線維症に帰結させる。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対しＭＣＤ食を与え、ＷＡＹ−３６２４５０（合成ＦＸＲアゴニスト）を用いてまたは用いずに４週間処置した。ＭＣＤ食餌によって誘発された血清中ＡＬＴ及びＡＳＴの上昇は、ＷＡＹ−３６２４５０で処置したところ、著しく低減した。しかも、ＭＣＤ食を給餌されたＦＸＲ−／−マウスにおいて、ＷＡＹ−３６２４５０の肝保護効果は無効にされた。これらの結果から示唆されるように、ＦＸＲアゴニストはＮＡＳＨの治療に役立つ可能性がある（Ｚｈａｎｇ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ  ２００９；５１：３８０−８）。
【００５４】
ウサギモデルのメタボリックシンドロームにおいて高脂肪食は、内臓脂肪、空腹時血糖、及び耐糖能異常を増加させた。ＯＣＡ（ＩＮＴ−７４７、ＦＸＲアゴニスト）食と高脂肪食とを併用した治療によって、内臓脂肪及び空腹時グルコースレベルが正常化され、耐糖能が向上した。Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラットにおける、インスリン抵抗性及び肝脂肪症の発症に対するＯＣＡの効果が研究されてきた（Ｃｉｐｒｉａｎｉ  Ｓ，Ｍｅｎｃａｒｅｌｌｉ  Ａ，Ｐａｌｌａｄｉｎｏ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２０１０；５１：７７１−８４）。これが、レプチン受容体の機能喪失突然変異を有するＮＡＦＬＤのモデルである。これらのラットは、過食症及び高レプチン血症を呈し、肥満症、インスリン抵抗性、糖尿病及び肝脂肪症を発症する。本研究では、通常の食餌を与えられたｆａ／ｆａラットが、ｌｅａｎラットとは対照的に、インスリン抵抗性及び肝脂肪症を発症した。ＯＣＡを投与した場合、インスリン抵抗性及び肝脂肪症が翻され、体重増加ならびに肝臓及び筋肉脂肪沈着から防御された。しかも、ＦＸＲ活性化は、脂肪酸合成、脂質生成及び糖新生に関与する遺伝子の肝発現の低減に帰結し、筋肉におけるＦＸＲ活性化によって、遊離脂肪酸の合成が低減した。
【００５５】
最近になって、ＮＡＳＨ治療（ＦＬＩＮＴ）試験におけるファルネソイドＸ核内受容体リガンドＯＣＡの結果が報告されるようになった（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉ  ＢＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ，ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  （ＦＬＩＮＴ）：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４）。この多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験では、生検により確定診断されたＮＡＳＨ患者合計２８３例を無作為化し、ＯＣＡ  ２５ｍｇを毎日経口投与するかまたはプラセボを７２週間にわたって投与するかのいずれかを行った。一次転帰尺度は、試験開始時から治療終了に至るまでに線維化を悪化させることなしに、ＮＡＦＬＤ活性スコアが少なくとも２ポイント改善されることとされた。一次転帰の分析時に、ＯＣＡ群の患者１１０例、及びプラセボ群の患者１０９例を分析に含めた。７２週間の治療において、ＯＣＡ群及びプラセボ群中で組織学的改善が実証された患者の割合はそれぞれ４５％及び２１％であった。プラセボ対照とされたＯＣＡ群の患者において、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の減少、ならびに総コレステロール及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の増加が、観察された。これらの結果が示唆するところによれば、ＯＣＡがＮＡＳＨの進行を予防するうえで有益である可能性がある。
【００５６】
ＦＸＲ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
ＩＢＤは、大部分が潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）で占められる。ＩＢＤの代表例が、胃腸管炎症を特徴とする一群の慢性疾患である。ＩＢＤの詳細の多くが探究されてきたが、ＩＢＤの厳密な病因メカニズムに関しては、その一部が解明されたにすぎない。現在、ＩＢＤの原因であると概ね考えられているのが、腸内微生物叢、上皮機能不全、及び異常な粘膜免疫応答の不均衡である。
【００５７】
最近になって、ＦＸＲが腸内の免疫調節及びバリア機能に関与することが示唆されてきた。ＦＸＲは、炎症反応度の調節、腸障壁の完全性及び機能の維持、ならびに腸管内での細菌転位の予防による多様な方法で、炎症を緩和し、腸上皮障壁の完全性を維持する。
【００５８】
第一に、ＦＸＲは粘膜免疫応答において重要な役割を果たし、結果として、免疫調節に対し強力な影響を発揮する。Ｖａｖａｓｓｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９；１８３：６２５１−６２６１）は、Ｆｘｒ−／−マウスが大腸内で炎症促進性サイトカインｍＲＮＡ発現を有意に上昇させたことに注目した。２つの相補的ネズミモデル（トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の直腸内投与、及びデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）の経口投与）において、強力な合成ＦＸＲリガンド６−ＥＣＤＣＡが同時投与され、それにより、Ｆｘｒ−／−マウスではなく野生型マウスにおいて、様々な炎症促進性サイトカイン、ケモカイン及びそれらの受容体の発現が抑制された。加えて、Ｒａｙｂｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２；５９０：４４１−４４６）によって明らかにされたように、ＩＮＴ−７４７でＦＸＲを活性化させると、ＤＳＳ及びＴＮＢＳ誘発性の腸炎が予防され、大腸炎症状の好転、上皮透過性の阻害及び杯状細胞消失の低減につながる。更にまた、ＦＸＲの活性化によって、マウス結腸粘膜集団ではインビボで、様々な免疫細胞集団ではエクスビボで、炎症促進性サイトカインの産生が阻害された。これらの結果は、ＩＢＤにおけるＦＸＲの関与が先天性免疫を持つ細胞に対し対抗制御的な効果を発揮するという点で、この関与を強力に支持するものである。ＦＸＲリガンドは、活性化因子タンパク質−１（ＡＰ−１）、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）をはじめとする他の転写因子と相互作用し、他のシグナル伝達経路に対し幾分かは拮抗することによって、抗炎症活性を発揮する。
【００５９】
第２に、ＦＸＲは腸内抗細菌増殖を調節することによってバリア機能に関与してきた。腸内微生物叢は、病原体防御、免疫、及び栄養の取り込みにおいて重要な役割を果たす。最近の知見が示唆するところによると、ＩＢＤの発症と腸内微生物叢の改変との間には調節関係が存在する。ＢＡと腸内細菌叢とが相互的に密接に関連していることが、実証されてきた。腸内微生物叢は、ＢＡを脱共役、脱ヒドロキシル化、及び再結合によって、ＢＡの生体内変化に関与する。ＢＡは細菌細胞膜を損傷させることによって抗菌活性を発揮し、その結果、細菌増殖を阻害する。
【００６０】
胆汁または共役ＢＡを腹水硬変ラットまたは閉塞性黄疸ラットに投与すると、腸内細菌の過増殖がなくなり、細菌転位及び内毒素血症が低減する。Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００６；１０３：３９２０−３９２５）はこのようなＢＡの保護効果を説明するため、腸内のＦＸＲが細菌の過増殖を制限することによって細菌誘発性損傷から腸を守る、という重要な役割を果たすことを実証しており、ＦＸＲ欠損マウスが細菌の過増殖を経て、腸の透過性を増し、腸間膜リンパ節内で大量の細菌及び腸壁炎症を生ずることが、明らかにされている。その一方で、ＧＷ４０６４で腸ＦＸＲを活性化することにより、数種の新規な腸内ＦＸＲ標的遺伝子（例えば、アンギオゲニン、炭酸脱水酵素ＸＩＩ及び誘導性一酸化窒素シンターゼをコードするものなど）が同定されると共に、これらの腸内ＦＸＲ標的遺伝子が抗菌特性を有することが、報告されてきた。同様に、ＦＸＲ刺激によって誘発されるのが、サイトカインＩＬ−１８である。ＩＬ−１８は、細胞内細菌、細胞外細菌、及びマイコバクテリアをはじめとする一連の病原体に対する抵抗性を刺激し、粘膜免疫応答の初期急性期において保護的役割を果たすと思われる。これらの結果は、ＦＸＲが腸内細菌の増殖を制御し、適格な障壁の維持に有意に関与し、その結果として腸の炎症予防に寄与するうえで決定的に重要な意味を持つ、という観念と終始一貫している。
【００６１】
ＦＸＲ、ならびに胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
機能性胃腸障害の病因における胆汁酸の関与は、次第に強まっている。最近になって、過敏性腸症候群、慢性下痢、及び慢性特発性便秘における新たなメカニズムが記載されるようになった。ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を介して胆汁酸のシグナル伝達が同定されるようになり、直接的に作用する新たな治療剤の開発に至った。こうした進歩にもかかわらず、原発性胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）は依然として認識不足のままである。その理由の一部には、遍く利用可能な診断試験が欠如していることが挙げられる。機能性胃腸障害（ＦＧＩＤ）は一般的によく見られており、プライマリケア及びセカンダリケアの両方における診察のかなりの割合を占めている。最も一般的なＦＧＩＤは、人口の国籍にかかわらず過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性消化不良であり、それぞれの罹患率は約２０％とされている。Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ基準を用いた最近の研究から見出されたように、消化器外科外来診療所の来診者の４２％が、機能性低ＧＩ診断基準を満たした。これらの患者の２４．５％が、ＩＢＳ−下痢（ＩＢＳ−Ｄ）、６．１％機能性下痢（ＦＤ）、２２．１％ＩＢＳ−便秘、及び２２．１％慢性特発性便秘の基準を満たした。ここ１０年間で、これらの病態の病因の理解が促されるようになり、胆汁酸（ＢＡ）とそれらのＦＧＩＤとの間の明白な関係がくっきりと浮かび上がってきた。
【００６２】
オベチコリン酸によるＦＧＦ−１９刺激（Ｚｈａｎｇ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３；３０４：Ｇ９４０−Ｇ９４８）を行うことによって、肝細胞ＢＡの過剰合成につながる因子の１つと見なされる欠損を翻す機会が得られる。この治療は、ＢＡＤ患者の予備試験における便通頻度及び便の硬さの良好化と関連していた（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＩＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１３；１４４（Ｓｕｐｐｌ．１４４）：Ｓ６０）。ＢＡが結腸上皮細胞における結腸分泌機能を慢性的に下方制御する（すなわち、正常な結腸吸収機能を促進するうえで有益な効果を発揮する）という所見を考えれば、ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４が、Ｔ８４細胞において受容体の核転位を誘発させ、Ｃａ２＋及びｃＡＭＰ依存性アゴニストの両方に対するＣ１−分泌応答を減衰させるほか、インビボでマウスにおけるオボアルブミン誘発性下痢及びコレラ毒素誘発性の腸液分泌物貯留を低減させる。こうした点に注目することは興味深い。これらの所見が示唆するところによれば、ＦＧＦ−１９産生の回復、及び結腸上皮に対する抗分泌作用発揮によるＢＡＤの治療においてＦＸＲアゴニストが奏効する可能性がある（Ｍｒｏｚ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ．２０１４  Ｍａｙ；６３（５）：８０８−１７）。
【００６３】
ＦＸＲアゴニスト、ならびに胆汁欝滞性肝疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）及び胆道閉鎖症）
ＰＢＣは慢性進行性の胆汁欝滞性肝疾患であり、組織学的には肝内胆管の破壊、血清学的には抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）の存在によって特徴付けられる。ＡＭＡは、非常に疾患特異的な自己抗体であり、ＰＢＣ不在の個体においては稀にしか見られない。疫学研究の報告によると、ＰＢＣの有病率は百万人年当たり１９〜３６５例、発生率は百万人年当たり４〜５８例とされている。ＰＢＣは、肝線維症、肝硬変につながり、最終的には肝不全に至る可能性がある。米国及び欧州において、ＰＢＣは、肝臓移植を重要な適応とする。現在、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＵＳ  ＦＤＡ）によって承認された唯一の治療薬が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である。幾つかの無作為化対照臨床試験において明らかにされてきたように、ＵＤＣＡを長期投与されたＰＢＣ患者は、肝硬変に対する組織学的進行が遅延し、肝臓移植なしで生き永らえている。しかしながら、ＰＢＣ患者のうちの最高４０％までが、ＵＤＣＡ（１５８）に対し不完全奏効を呈する。そのため、進行性疾患リスクの高いＰＢＣ患者のための他の有効な治療薬に対する危急的ニーズが存在している。
【００６４】
ＰＳＣは、胆汁欝滞、ならびに肝内胆管及び肝外胆管の継続的破壊によって特徴付けられる肝臓の進行性疾患であり、最終的には線維症、肝硬変ひいては肝不全にまで至る。ＰＳＣの診断は胆汁欝滞の環境において行われ、胆管造影では肝内胆管及び／または肝外胆管構築の徴候が見られる。小型管状ＰＳＣはＰＳＣの変種であり、ＰＳＣの胆汁欝滞及び組織学的徴候が見られるが、胆管造影は正常であることを特徴とする。ＰＳＣは肝線維症、肝硬変、及び最終的に肝不全に進行する可能性がある。ＰＳＣは、最も一般的な原発性胆道悪性疾患である胆管癌（ＣＣＡ）の重要なリスク因子であり、ＨＣＣ後の第２の最も一般的な原発性肝癌である。ＣＣＡは高度に侵攻性の疾患であり、後期において診断されることがしばしばである。診断後５年間を経過して生き永らえたＣＣＡ患者の割合は、わずか１０％である。
【００６５】
胆道閉塞症は、幼児期に見られる進行性の閉塞性胆管症であって、胆道閉塞に起因する黄疸を伴う。胆汁流再確立用の外科的肝門部空腸吻合術（ＨＰＥ）を用いたにもかかわらず、延べ時間は異なりうるが、胆道閉塞症が末期肝疾患にまで進行した患者は８０％にも及ぶ。罹患した乳児のおよそ半数は、深刻な栄養失調、腹水、門脈圧亢進症及び凝血異常のような肝硬変ならびに胆汁欝滞の合併症が原因で、生後２年間で肝移植が必要となる。残りの胆道閉塞症の児童は、慢性進行性肝硬変を発症したにもかかわらず、生得の肝臓で長年にわたって生存する可能性がある。
【００６６】
ウィスターラットの胆汁欝滞モデルにおいて、ＯＣＡは胆流を促し、ＬＣＡの投与によって引き起こされた急性壊死から肝細胞を守った（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２；４５：３５６９−７２）。もう１つの胆管結紮（ＢＤＬ）ラットの齧歯類モデルにおいて、ＯＣＡの投与は、肝線維症を軽減し、α−コラーゲン１、形質転換成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）、及び組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−１を低減させた（Ｆｉｏｒｕｃｃｉ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４；１２７：１４９７−５１２）。総じて、これらの結果から判るように、胆汁欝滞性肝疾患患者においてＦＸＲの活性化が有益である場合もある。
【００６７】
２０１４年４月のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｖｅｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓでは、第ＩＩＩ相臨床試験でＰＢＣ患者においてＯＣＡを１年間投与した初期結果が報告された。以前にＵＤＣＡに対する奏効が不十分であったＰＢＣ患者合計２１７例を、プラセボ投与群、ＯＣＡ  １日１０ｍｇ投与群、ＯＣＡ  １日５ｍｇ投与群、または１日１０ｍｇ滴定投与群に無作為に割り当てた。主要評価項目は、血清ＡＬＰ活性を正常上限値の１．６７倍未満に抑え、総ビリルビン値を正常値限度内とし、且つ血清ＡＬＰの少なくとも１５％低下を達成する複合評価項目であった。主要評価項目を満たした患者の割合は、ＯＣＡ  １０ｍｇ群で４７％、ＯＣＡ  ５〜１０ｍｇ群で４６％であったのに対し、プラセボ群ではわずか１０％であった。加えて、両方のＯＣＡ用量群は、他の肝機能パラメーター、ＧＧ、ＡＬＴ及び総ビリルビン好転という副次的評価項目を満たした。これらの結果を考え合わせると、ＯＣＡはＰＢＣ患者に有効な治療薬となる可能性のあることが示唆される。ＰＳＣにおいてＯＣＡの第ＩＩ相臨床試験が現在継続的に実施されている。
【００６８】
ＦＸＲ及びアテローム硬化症
脂質ホメオスタシスはＦＸＲによって調節されるため、マウスにおいてＦＸＲが欠乏すれば全身及び肝臓の脂質レベルが上昇することになる。しかしながら、ＦＸＲ欠損は、雄ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化プラーク形成を増加させる半面、雌ＡｐｏＥマウスにおいてアテローム硬化性プラーク形成を防ぐことが明らかにされてきた（Ｇｕｏ  ＧＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２００６；１７６１：１４０１−１４０９；Ｚｈａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２００６；２６：２３１６−２３２１；及びＨａｎｎｉｍａｎ  ＥＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００５；４６：２５９５−２６０４）。雌マウスの大動脈領域におけるアテローム硬化性プラークの低減は、ＣＤ３６の発現低減及び泡沫細胞の形成に起因する可能性がある。ＣＤ３６は長鎖脂肪酸輸送体であり、主として、酸化ＬＤＬをマクロファージ内に取り込む役割を果たす。脂肪沈着マクロファージは泡沫細胞となり、アテローム硬化性プラーク発症のホールマークとなる。再三繰り返すが、このように性別に応じてアテローム硬化症の発症時のＦＸＲの役割に違いがあることは、ＦＸＲがエストロゲン関連の経路と相互作用して、生物学的応答を調節しうる可能性があることを示唆するものである。
【００６９】
ＦＸＲ、ならびに高トリグリセリド血症
ＢＡ（胆汁酸）とＴＧ（トリグリセリド）代謝との関係は、１９７０年代に同定された。最初の徴候は観察によるものであり、胆石治療用ＣＤＣＡのようなＢＡを投与した場合、循環ＴＧレベルが低減する結果となり、逆にＢＡ封鎖樹脂で治療された患者においては血清中ＴＧレベル及びＶＬＤＬレベルの上昇が見出された。しかも、一元形成性家族性高トリグリセリド血症の患者は、回腸でのＢＡ吸収における欠陥を示したのに対し、ＣＹＰ７Ａ１欠損が原因でＢＡの合成が低減した個体は血清中ＴＧ濃度の上昇を呈した。これらの臨床所見は、ＢＡとＴＧ代謝との間の直接的な関係を示唆するものである。ＦＸＲ欠損マウスにおいて、顕著な脂肪肝及び高トリグリセリド血症が見られたことから、ＴＧ代謝におけるＦＸＲの重要性が更に同定された。加えて、ＦＸＲヘテロ接合マウスは高脂肪食（ＨＦＤ）を短期間補給された後に脂肪肝及び高脂血症を発症することが、実証された。他の齧歯類モデルにおいても同様に、内因性アゴニスト及び合成ＦＸＲアゴニストがＴＧを低減させるという効果が評価されてきた。例えば、ＣＡは、高トリグリセリド血症のマウスモデルであるＫＫ−Ａ（ｙ）マウスにおいて肝臓内でのＴＧの蓄積及びＶＬＤＬの分泌を予防した（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００４；１１３：１４０８−１８）。しかも、ｏｂ／ｏｂモデル及びｄｂ／ｄｂモデルのような肥満マウスにおいて、合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４は肝臓脂肪症の予防を可能にした（Ｚｈａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００６；１０３：１００６−１１）。
【００７０】
ＦＸＲ、ならびに糖尿病、糖尿病性腎症及び糸球体硬化症
先進国において、糖尿病は末期腎疾患の主因とされている。アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与などの万全を期したグルコース制御ならびに血圧制御にもかかわらず、糖尿病性腎症が依然として発症し、進行する。糖尿病性腎症は、糖尿病に最もよく見られる腎臓合併症であると同時に、末期腎疾患の主因でもある。糖尿病性腎症の発症メカニズムは複合的であり、ポリオール経路、進行性糖化最終生成物、酸化ストレス、炎症促進性サイトカイン、及び線維化増殖因子をはじめとする複数の経路の活性化を伴って、腎障害に至る。加えて、最近になって、糖尿病性腎疾患において脂質代謝の改変にとって重要な役割が認識されてきた。この病態において、ステロール調節要素結合タンパク質１及び２（ＳＲＥＢＰ−１及びＳＲＥＢＰ−２）の腎臓発現が増加し、脂肪酸及びコレステロール合成の増大が転写因子によって媒介され、結果として、腎臓中にトリグリセリド及びコレステロールが蓄積し、炎症、酸化ストレス、線維症及びタンパク尿を伴う。ＳＲＥＢＰ−１トランスジェニックマウスが血清グルコースまたは脂質変化の不在下にて糸球体硬化症及びタンパク尿を発症したこと、ならびにＳＲＥＢＰ−１ｃノックアウトマウスが高脂肪食の腎臓効果から保護されることを確認することによって、ＳＲＥＢＰ−１に対して決定的に重要な役割が確立された（Ｓｕｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００２；２７７：１８９１９−１８９２７及びＪｉａｎｇ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５；２８０：３２３１７−３２３２５）。したがって、ＳＲＥＢＰの調節は、糖尿病性腎臓合併症を予防するうえで合理的なアプローチである場合もある。以前の研究から、ＦＸＲアゴニストが腎臓におけるＳＲＥＢＰ−１ｃ発現を低減させることが明らかにされてきた（Ｊｉａｎｇ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００７；５６：２４８５−２４９３  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ＸＸ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００９；２９７：Ｆ１５８７−Ｆ１５９６）。
【００７１】
ＩＩ型糖尿病のｄｂ／ｄｂマウス（Ｊｉａｎｇ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００７；５６：２４８５−２４９３）、食餌誘発性肥満症及びインスリン抵抗性を有するＤＢＡ／２Ｊマウス（Ｗａｎｇ  ＸＸ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９；２９７：Ｆ１５８７−１５９６）、及びストレプトゾトシン誘発性１型糖尿病のＤＢＡ／２Ｊマウス（Ｗａｎｇ  ＸＸ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１０；５９：２９１６−２９２７）をＦＸＲアゴニストで治療することによる腎保護作用が明らかにされてきた。これらの糖尿病性腎症の実験モデルが明らかにしたところによると、ＦＸＲ活性化アゴニストでの治療後に、タンパク尿、糸球体硬化症、尿細管間質線維症及びマクロファージ浸潤が好転する。これらの腎保護効果は、脂質代謝、酸化ストレス、ならびに炎症促進性サイトカイン及び線維化増殖因子の産生に対する影響によって媒介される。ＦＸＲアゴニストは、腎臓内でのＳＲＥＢＰ−１及び炭水化物応答要素結合タンパク質（ＣｈＲＥＢＰ）の発現を阻害して、結果として、脂肪酸合成及びトリグリセリドの蓄積を低減させる。ＦＸＲアゴニストはまた、ＳＲＥＢＰ−２を阻害し、結果として、腎臓内でのコレステロール合成及び蓄積を低減させる。これらの研究から示唆されるように、Ｉ型真性糖尿病、食餌誘発性肥満症及びインスリン抵抗性ならびにＩＩ型糖尿病のマウスモデルにおいてＦＸＲアゴニストが腎臓疾患の進行を予防する可能性がある。
ＦＸＲ及びコレステロール胆石症（ＣＧＤ）
【００７２】
西欧諸国において胆石症は、成人における罹患率が１０％〜１５％の範囲に及ぶことから、最もよく見られる高コストな消化器疾患の１つとされている。米国及びイタリアをはじめとする西欧化された諸国において、胆石の約７５％はコレステロール胆石とされている。コレステロール胆石は、しばしばメタボリックシンドロームの異常的な流行の素子となる、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症及び高インスリン血症のような周知のリスク因子と関連している。西欧化された諸国では、成人人口における罹患率は３５％を突破し、しかも増加の一途をたどっている。複雑な遺伝的基盤は、環境要因に応じて、コレステロール胆石症を発症する個々の素因を決定するうえで重要な役割を果たす。また、一部の「胆石遺伝子」（例えば、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）などの核内胆汁酸受容体を支配する数種の遺伝子）は、潜在的な役割を果たす可能性がある。
【００７３】
Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００４；１０：１３５２−１３５８）が立てた仮説によれば、ＦＸＲは胆汁中のコレステロールの適切な可溶化を維持する一助となることによってＣＧＤの予防に決定的に重要な役割を果たしている可能性がある。この目的を達成するために、合成リガンドを用いたＦＸＲの刺激は、ＣＧＤの予防及び治療に有用である場合もある。本研究の最初の部分で、Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．はＣＧＤの開発におけるＦＸＲの役割を実証している。年齢適合の野生型マウス及びＦＸＲ−／−マウスに結石形成食を１週間給餌した後、胆嚢胆汁ならびに既知のＦＸＲ及びＬＸＲ標的遺伝子の発現を分析した。胆嚢及び胆汁の検査で、全てＣＧＤの表現型であるＦＸＲヌルマウスにおける炎症、胆汁塩疎水性、胆汁濁度及びコレステロール一水和物結晶の増加が明らかにされた。更にまた、Ａｂｃｂ１１及びＡｂｃｂ４のＦＸＲ媒介性発現の欠如が原因で、ＦＸＲヌルマウスにおいて胆汁酸塩及びリン脂質レベルが有意に低下していることも見出された。逆に、コレステロール輸送体Ａｂｃｇ５及びＡｂｃｇ８の調節はＦＸＲとは無関係にＬＸＲを介して起こったので、コレステロールレベルに有意な変化はなかった。結果として、ＦＸＲヌルマウスにおいてコレステロール飽和指数が上昇し、コレステロール一水和物結晶の初期発生が促された。本研究の第２部において、Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．は自らの所見を敷衍するため、合成アゴニストによるＦＸＲの刺激がＣＧＤの発呈を予防できることを実証した。ここで、ＣＧＤ感受性Ｃ５７Ｌマウス及びＦＸＲ−／−マウスに、合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４またはビヒクル対照を補充した結石形成食を１週間給餌した。予期されたとおり、胆嚢及び胆汁の検査によって示唆されたように、ビヒクルで処置されたＣ５７Ｌマウス及びＦＸＲヌルマウスならびにＧＷ４０６４で処置されたＦＸＲヌルマウスにおいてＣＧＤが発呈する。興味深いことに、ビヒクルで処置されたＣ５７Ｌマウス５匹のうちの２匹が、ＦＸＲヌルマウスと比較して疾患後遺症が進行したことが証明された。このことから示唆されるように、ＦＸＲによって媒介されるものなどのメカニズムは、これらのマウスのＣＧＤに対する感受性の増加に寄与しうる。しかしながら、ＧＷ４０６４での治療は、ＦＸＲ媒介によるＡｂｃｂ１１及びＡｂｃｂ４の上方制御、胆汁塩及びリン脂質の胆汁への輸送を増加させ、コレステロール飽和指数を低下させ、コレステロール一水和物結晶の形成を防ぐことにより、Ｃ５７ＬマウスにおけるＣＧＤの発呈を妨げた。
【００７４】
ただし、コレステロール及び胆汁酸ホメオスタシスの維持は、マウスとヒトとで幾分かは異なる。マウスの胆汁酸プールは、ヒトの胆汁酸プールに比べて親水性が高いため、ＦＸＲを活性化する効果が低い。マウスではコレステロールから合成される胆汁酸に対するＣＹＰ７Ａ１媒介制御がＬＸＲによるフィードフォワードの活性化によって支配されるのに対し、ヒトではこの機能をＬＸＲが司らない。代わりに、ヒトにおける胆汁酸合成の制御がＦＸＲ及び他の手段を介したＣＹＰ７Ａ１のフィードバック抑制によって支配される。ゆえに、ヒトではコレステロールからの胆汁酸合成は主に胆汁酸ホメオスタシスを維持する手段とされるのに対し、マウスではコレステロールを除去する手段とされる。
【００７５】
一部の実施形態では、本明細書中に開示されている化合物を、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態の治療に用いる。
【００７６】
一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態は、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、脂肪異栄養症、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患イベント、アテローム硬化性心血管疾患、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非感受性、高血糖症、胆汁欝滞、及び肥満症から選択される。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、高脂血症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、高コレステロール血症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、高トリグリセリド血症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、異脂肪血症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、脂肪異栄養症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、アテローム硬化症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、アテローム硬化性疾患としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、アテローム硬化性心血管疾患としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、Ｘ症候群としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、真性糖尿病としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、ＩＩ型糖尿病としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、インスリン非感受性としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、高血糖症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、胆汁欝滞としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物の疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、肥満症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、胆汁欝滞障害としたものである。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。一部の実施形態において、胆汁欝滞障害は胆道閉鎖症である。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性ウイルス性肝炎もしくは自己免疫性肝炎を伴う線維症としたものである。一部の実施形態において、線維症は、非アルコール依存性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を伴う。一部の実施形態において、線維症は、慢性ウイルス性肝炎を伴う。一部の実施形態において、線維症は、自己免疫性肝炎を伴う。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、コレステロール胆石症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、門脈圧亢進症としたものである。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、または
その医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、胃腸障害としたものである。一部の実施形態において、胃腸障害は炎症性腸疾患である。一部の実施形態において、胃腸障害は過敏性腸症候群である。一部の実施形態において、胃腸障害は胆汁酸性下痢である。一部の実施形態において、ＦＸＲを調節することによる恩恵を受ける哺乳動物における疾患、障害または病態を治療する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物における疾患、障害または病態を、腎障害としたものである。一部の実施形態において、腎障害は糖尿病性腎症である。一部の実施形態において、腎障害は腎線維症である。一部の実施形態において、腎障害は局所分節性糸球体硬化症である。
【００７７】
一部の実施形態において、ＦＸＲの活性を調節する方法は、ＦＸＲまたはその一部を、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に接触させることを含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＦＸＲアゴニストである。一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＦＸＲ部分アゴニストである。
【００７８】
化合物
一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化５７】
2019520335.tif 000058
式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化５８】
2019520335.tif 000059
から選択され；
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化５９】
2019520335.tif 000060
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００７９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【００８１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【００８２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【００８３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【００８４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化６０】
2019520335.tif 000061
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【００８５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【００８６】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【００８７】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６１】
2019520335.tif 000062
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６２】
2019520335.tif 000063
であり、且つＲ２５は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６３】
2019520335.tif 000064
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６４】
2019520335.tif 000065
であり、且つＲ２５はエチルである。
【００８８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６５】
2019520335.tif 000066
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６６】
2019520335.tif 000067
であり、且つＲ２５は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６７】
2019520335.tif 000068
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６８】
2019520335.tif 000069
であり、且つＲ２５はエチルである。
【００８９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化６９】
2019520335.tif 000070
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化７０】
2019520335.tif 000071
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化７１】
2019520335.tif 000072
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ２は
【化７２】
2019520335.tif 000073
であり、且つＲ２５はエチルである。
【００９０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【００９２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８は、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８はエチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ８は水素である。
【００９３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７３】
2019520335.tif 000074
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７４】
2019520335.tif 000075
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７５】
2019520335.tif 000076
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７６】
2019520335.tif 000077
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７７】
2019520335.tif 000078
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７８】
2019520335.tif 000079
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化７９】
2019520335.tif 000080
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８０】
2019520335.tif 000081
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８１】
2019520335.tif 000082
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８２】
2019520335.tif 000083
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８３】
2019520335.tif 000084
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８４】
2019520335.tif 000085
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８５】
2019520335.tif 000086
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８６】
2019520335.tif 000087
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８７】
2019520335.tif 000088
である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８８】
2019520335.tif 000089
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化８９】
2019520335.tif 000090
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化９０】
2019520335.tif 000091
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化９１】
2019520335.tif 000092
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化９２】
2019520335.tif 000093
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化９３】
2019520335.tif 000094
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物中：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は水素である。
【００９４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、次式（Ｉａ）の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化９４】
2019520335.tif 000095
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化９５】
2019520335.tif 000096
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【００９５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００９６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【００９７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【００９８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【００９９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１００】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは０である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは１である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは２である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは４である。
【０１０１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１０２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１０３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１０４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１０５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化９６】
2019520335.tif 000097
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化９７】
2019520335.tif 000098
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化９８】
2019520335.tif 000099
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化９９】
2019520335.tif 000100
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１０６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１００】
2019520335.tif 000101
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０１】
2019520335.tif 000102
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０２】
2019520335.tif 000103
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０３】
2019520335.tif 000104
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１０７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０４】
2019520335.tif 000105
であり、且つｐは０である。
【０１０８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０５】
2019520335.tif 000106
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０６】
2019520335.tif 000107
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０７】
2019520335.tif 000108
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０８】
2019520335.tif 000109
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１０９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１０９】
2019520335.tif 000110
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１１０】
2019520335.tif 000111
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１１１】
2019520335.tif 000112
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１１２】
2019520335.tif 000113
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１１０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１１３】
2019520335.tif 000114
であり、且つｐは０である。
【０１１１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１１４】
2019520335.tif 000115
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０１１２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１１３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０１１４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１１５】
2019520335.tif 000116
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１１６】
2019520335.tif 000117
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１１７】
2019520335.tif 000118
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１１８】
2019520335.tif 000119
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１１５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１１９】
2019520335.tif 000120
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１２０】
2019520335.tif 000121
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１２１】
2019520335.tif 000122
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１２２】
2019520335.tif 000123
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１１６】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１２３】
2019520335.tif 000124
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１２４】
2019520335.tif 000125
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１２５】
2019520335.tif 000126
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ２は
【化１２６】
2019520335.tif 000127
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１１７】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１１８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１１９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８は、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８はエチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ８は水素である。
【０１２０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１２７】
2019520335.tif 000128
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１２８】
2019520335.tif 000129
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１２９】
2019520335.tif 000130
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３０】
2019520335.tif 000131
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３１】
2019520335.tif 000132
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３２】
2019520335.tif 000133
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３３】
2019520335.tif 000134
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３４】
2019520335.tif 000135
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３５】
2019520335.tif 000136
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３６】
2019520335.tif 000137
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３７】
2019520335.tif 000138
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３８】
2019520335.tif 000139
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１３９】
2019520335.tif 000140
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４０】
2019520335.tif 000141
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４１】
2019520335.tif 000142
である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４２】
2019520335.tif 000143
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４３】
2019520335.tif 000144
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４４】
2019520335.tif 000145
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４５】
2019520335.tif 000146
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４６】
2019520335.tif 000147
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１４７】
2019520335.tif 000148
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物中：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は水素である。
【０１２１】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化１４８】
2019520335.tif 000149
式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、から選択され；
【化１４９】
2019520335.tif 000150
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１５０】
2019520335.tif 000151
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２３】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０１２４】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２５】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２７】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１５１】
2019520335.tif 000152
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０１２８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１２９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０１３０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５２】
2019520335.tif 000153
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５３】
2019520335.tif 000154
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５４】
2019520335.tif 000155
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５５】
2019520335.tif 000156
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１３１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５６】
2019520335.tif 000157
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５７】
2019520335.tif 000158
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５８】
2019520335.tif 000159
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１５９】
2019520335.tif 000160
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１３２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１６０】
2019520335.tif 000161
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１６１】
2019520335.tif 000162
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１６２】
2019520335.tif 000163
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化１６３】
2019520335.tif 000164
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１３３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１３４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１３５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１６４】
2019520335.tif 000165
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１６５】
2019520335.tif 000166
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１６６】
2019520335.tif 000167
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１６７】
2019520335.tif 000168
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１６８】
2019520335.tif 000169
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１６９】
2019520335.tif 000170
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７０】
2019520335.tif 000171
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７１】
2019520335.tif 000172
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７２】
2019520335.tif 000173
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７３】
2019520335.tif 000174
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７４】
2019520335.tif 000175
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７５】
2019520335.tif 000176
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７６】
2019520335.tif 000177
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７７】
2019520335.tif 000178
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７８】
2019520335.tif 000179
である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１７９】
2019520335.tif 000180
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１８０】
2019520335.tif 000181
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１８１】
2019520335.tif 000182
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１８２】
2019520335.tif 000183
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１８３】
2019520335.tif 000184
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化１８４】
2019520335.tif 000185
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は水素である。
【０１３６】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、次式（ＩＩａ）の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化１８５】
2019520335.tif 000186
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化１８６】
2019520335.tif 000187
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【０１３７】
一実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１３８】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０１３９】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１４０】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１４１】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１４２】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは１である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは２である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは３である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは４である。
【０１４３】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１４４】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１４５】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１４６】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１４７】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１８７】
2019520335.tif 000188
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１８８】
2019520335.tif 000189
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１８９】
2019520335.tif 000190
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９０】
2019520335.tif 000191
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１４８】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９１】
2019520335.tif 000192
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９２】
2019520335.tif 000193
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９３】
2019520335.tif 000194
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９４】
2019520335.tif 000195
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１４９】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９５】
2019520335.tif 000196
であり、且つｐは０である。
【０１５０】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９６】
2019520335.tif 000197
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９７】
2019520335.tif 000198
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９８】
2019520335.tif 000199
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化１９９】
2019520335.tif 000200
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１５１】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２００】
2019520335.tif 000201
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２０１】
2019520335.tif 000202
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２０２】
2019520335.tif 000203
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２０３】
2019520335.tif 000204
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１５２】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２０４】
2019520335.tif 000205
であり、且つｐは０である。
【０１５３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１５４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２０５】
2019520335.tif 000206
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２０６】
2019520335.tif 000207
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２０７】
2019520335.tif 000208
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２０８】
2019520335.tif 000209
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２０９】
2019520335.tif 000210
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１０】
2019520335.tif 000211
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１１】
2019520335.tif 000212
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１２】
2019520335.tif 000213
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１３】
2019520335.tif 000214
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１４】
2019520335.tif 000215
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１５】
2019520335.tif 000216
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１６】
2019520335.tif 000217
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１７】
2019520335.tif 000218
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１８】
2019520335.tif 000219
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２１９】
2019520335.tif 000220
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２２０】
2019520335.tif 000221
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２２１】
2019520335.tif 000222
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２２２】
2019520335.tif 000223
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２２３】
2019520335.tif 000224
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２２４】
2019520335.tif 000225
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化２２５】
2019520335.tif 000226
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物中：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は水素である。
【０１５５】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化２２６】
2019520335.tif 000227
式中：
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２２７】
2019520335.tif 000228
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１５６】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１５７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０１５８】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１５９】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１６０】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１６１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２２８】
2019520335.tif 000229
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０１６２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１６３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０１６４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２２９】
2019520335.tif 000230
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３０】
2019520335.tif 000231
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３１】
2019520335.tif 000232
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３２】
2019520335.tif 000233
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１６５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３３】
2019520335.tif 000234
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３４】
2019520335.tif 000235
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３５】
2019520335.tif 000236
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３６】
2019520335.tif 000237
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１６６】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３７】
2019520335.tif 000238
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３８】
2019520335.tif 000239
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２３９】
2019520335.tif 000240
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ２は
【化２４０】
2019520335.tif 000241
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１６７】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１６８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１６９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８は、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８はエチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中：Ｒ８は水素である。
【０１７０】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、次式（ＩＩＩａ）の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化２４１】
2019520335.tif 000242
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化２４２】
2019520335.tif 000243
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【０１７１】
一実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１７２】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０１７３】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１７４】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１７５】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１７６】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは１である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは２である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは３である。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは４である。
【０１７７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１７８】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１７９】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１８０】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１８１】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２４３】
2019520335.tif 000244
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２４４】
2019520335.tif 000245
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２４５】
2019520335.tif 000246
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２４６】
2019520335.tif 000247
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１８２】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２４７】
2019520335.tif 000248
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２４８】
2019520335.tif 000249
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２４９】
2019520335.tif 000250
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５０】
2019520335.tif 000251
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１８３】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５１】
2019520335.tif 000252
であり、且つｐは０である。
【０１８４】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５２】
2019520335.tif 000253
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５３】
2019520335.tif 000254
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５４】
2019520335.tif 000255
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５５】
2019520335.tif 000256
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０１８５】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５６】
2019520335.tif 000257
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５７】
2019520335.tif 000258
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５８】
2019520335.tif 000259
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２５９】
2019520335.tif 000260
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０１８６】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２６０】
2019520335.tif 000261
であり、且つｐは０である。
【０１８７】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２６１】
2019520335.tif 000262
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０１８８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１８９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０１９０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６２】
2019520335.tif 000263
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６３】
2019520335.tif 000264
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６４】
2019520335.tif 000265
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６５】
2019520335.tif 000266
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１９１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６６】
2019520335.tif 000267
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６７】
2019520335.tif 000268
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６８】
2019520335.tif 000269
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２６９】
2019520335.tif 000270
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１９２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２７０】
2019520335.tif 000271
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２７１】
2019520335.tif 000272
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２７２】
2019520335.tif 000273
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ２は
【化２７３】
2019520335.tif 000274
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０１９３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１９４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１９５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８は、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８はエチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物中：Ｒ８は水素である。
【０１９６】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物で、下記の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化２７４】
2019520335.tif 000275
式中：
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２７５】
2019520335.tif 000276
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１９７】
一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１９８】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０１９９】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２００】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２０１】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２０２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２７６】
2019520335.tif 000277
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０２０３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２０４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０２０５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２７７】
2019520335.tif 000278
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２７８】
2019520335.tif 000279
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２７９】
2019520335.tif 000280
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８０】
2019520335.tif 000281
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２０６】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８１】
2019520335.tif 000282
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８２】
2019520335.tif 000283
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８３】
2019520335.tif 000284
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８４】
2019520335.tif 000285
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２０７】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８５】
2019520335.tif 000286
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８６】
2019520335.tif 000287
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８７】
2019520335.tif 000288
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ２は
【化２８８】
2019520335.tif 000289
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２０８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０２０９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０２１０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８は、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８はエチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中：Ｒ８は水素である。
【０２１１】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、次式（ＩＶａ）の構造を有するものが、本明細書中に提供されている。
【化２８９】
2019520335.tif 000290
式中：
Ｒ３０はハロゲン、
【化２９０】
2019520335.tif 000291
であり；
各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ３４及びＲ３５は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり；且つ
ｔは２、３、または４である。
【０２１２】
一実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２１３】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０２１４】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２１５】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２１６】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２１７】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは１である。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは２である。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは３である。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは４である。
【０２１８】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０２１９】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０２２０】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０２２１】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０はＦであり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０２２２】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９１】
2019520335.tif 000292
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９２】
2019520335.tif 000293
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９３】
2019520335.tif 000294
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９４】
2019520335.tif 000295
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０２２３】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９５】
2019520335.tif 000296
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９６】
2019520335.tif 000297
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９７】
2019520335.tif 000298
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９８】
2019520335.tif 000299
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０２２４】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化２９９】
2019520335.tif 000300
であり、且つｐは０である。
【０２２５】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３００】
2019520335.tif 000301
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０１】
2019520335.tif 000302
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１は独立に、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０２】
2019520335.tif 000303
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０３】
2019520335.tif 000304
であり、ｐは２であり、且つ各Ｒ３１はＦである。
【０２２６】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０４】
2019520335.tif 000305
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０５】
2019520335.tif 000306
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンであるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０６】
2019520335.tif 000307
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０７】
2019520335.tif 000308
であり、ｐは１であり、且つＲ３１はＦである。
【０２２７】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ３０は
【化３０８】
2019520335.tif 000309
であり、且つｐは０である。
【０２２８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３０９】
2019520335.tif 000310
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０２２９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２３０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０２３１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１０】
2019520335.tif 000311
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１１】
2019520335.tif 000312
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１２】
2019520335.tif 000313
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１３】
2019520335.tif 000314
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２３２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１４】
2019520335.tif 000315
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１５】
2019520335.tif 000316
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１６】
2019520335.tif 000317
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１７】
2019520335.tif 000318
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２３３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１８】
2019520335.tif 000319
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３１９】
2019520335.tif 000320
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３２０】
2019520335.tif 000321
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３２１】
2019520335.tif 000322
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２３４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０２３５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０２３６】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８は、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８はエチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物中：Ｒ８は水素である。
【０２３７】
一態様では、式（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、本明細書中に提供されている。
【化３２２】
2019520335.tif 000323
式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３２３】
2019520335.tif 000324
であり；
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３２４】
2019520335.tif 000325
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２３８】
一実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２３９】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０２４０】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２４１】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２４２】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２４３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３２５】
2019520335.tif 000326
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０２４４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２４５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０２４６】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３２６】
2019520335.tif 000327
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３２７】
2019520335.tif 000328
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３２８】
2019520335.tif 000329
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３２９】
2019520335.tif 000330
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２４７】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３０】
2019520335.tif 000331
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３１】
2019520335.tif 000332
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３２】
2019520335.tif 000333
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３３】
2019520335.tif 000334
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２４８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３４】
2019520335.tif 000335
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３５】
2019520335.tif 000336
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３６】
2019520335.tif 000337
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ２は
【化３３７】
2019520335.tif 000338
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２４９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０２５０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０２５１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３３８】
2019520335.tif 000339
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
【化３３９】
2019520335.tif 000340
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１１は、水素であるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ１１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ９は、水素であるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ９は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖ）の化合物中：Ｒ９及びＲ１１は水素である。
【０２５２】
一部の実施形態では、式（Ｖａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、本明細書中に提供されている。
【化３４０】
2019520335.tif 000341
式中：
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３４１】
2019520335.tif 000342
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１及びＲ２２は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；且つ
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されるか；あるいはＲ２７及びＲ２８は、それらの結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２５３】
一実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環または任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ４及びＲ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２５４】
別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素である。
【０２５５】
別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２５６】
別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、且つＲ２０は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２５７】
別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５は独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、且つＲ２２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２５８】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３４２】
2019520335.tif 000343
からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−ＣＮである。
【０２５９】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２６０】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、水素、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素であり、且つＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、且つＲ２５及びＲ２６はエチルである。
【０２６１】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３４３】
2019520335.tif 000344
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３４４】
2019520335.tif 000345
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３４５】
2019520335.tif 000346
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３４６】
2019520335.tif 000347
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２６２】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３４７】
2019520335.tif 000348
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３４８】
2019520335.tif 000349
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３４９】
2019520335.tif 000350
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３５０】
2019520335.tif 000351
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２６３】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３５１】
2019520335.tif 000352
である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３５２】
2019520335.tif 000353
であり、且つＲ２５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３５３】
2019520335.tif 000354
であり、且つＲ２５はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ２は
【化３５４】
2019520335.tif 000355
であり、且つＲ２５はエチルである。
【０２６４】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択される。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１はメチルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０２６５】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成する。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０２６６】
前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１１は、水素であるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１１は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ１１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ９は、水素であるかまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ９は水素である。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の更なる実施形態において、式（Ｖａ）の化合物中：Ｒ９及びＲ１１は水素である。
【０２６７】
一部の実施形態では、式（Ｖｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、本明細書中に提供されている。
【化３５５】
2019520335.tif 000356
式中：
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３５６】
2019520335.tif 000357
からなる群から選択されるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか；あるいはＲ４及びＲ５は、それらの結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ６