(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）及び少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂を含む剤形、その製造方法、その剤形を含む医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品並びにその使用に関する。
2019521136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤形であって、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、前記官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）が天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部源から供給される、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂
を含み、
前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が前記少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、前記官能化炭酸カルシウム含有材料の前記ホットメルト押出ポリマー樹脂との重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ、
剤形。
【請求項２】
天然粉砕炭酸カルシウムが、大理石、チョーク、ドロマイト、石灰石及びその混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択され、又は沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイト、バテライト若しくはカルサイト鉱物結晶形態及びその混合物を有する沈降炭酸カルシウムを含む群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が、
ａ）ＩＳＯ９２７７に従って窒素及びＢＥＴ法を使用して測定した、２０ｍ２／ｇ〜４５０ｍ２／ｇ、好ましくは２０ｍ２／ｇ〜２５０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇ、なおより好ましくは５０ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、
ｂ）１μｍ〜５０μｍ、好ましくは１〜４５μｍ、より好ましくは２〜３０μｍ、さらにより好ましくは３〜１５μｍ、最も好ましくは４〜１２μｍの体積中央粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有する粒子を含み、及び／又は
ｃ）水銀圧入ポロシメトリー測定から計算した、０．１５〜１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０〜１．３０ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．４０〜１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積を有する、
請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項４】
少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂が、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド６６（ナイロン）、ポリカプロラクタム、ポリカプロラクトン、アクリルポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリベンズイミダゾール、ポリカーボネート、ポリフェニレンオキシド／スルフィド、ポリプロピレン、テフロン、ポリ乳酸、ポリ乳酸系ポリマー、脂肪族ポリエステル、例えばポリヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ３ＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ポリヒドロキシバレレートコポリマー、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート、ポリグリコネート、ポリ（ジオキサノン）及びその混合物を含む群から選択され、
好ましくは少なくとも１つのポリマー樹脂が、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ乳酸系ポリマー及びその混合物から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項５】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項６】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤が、薬学的活性剤、活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグ、栄養補助食品、食品添加物、化粧品添加物及びその混合物を含む群から選択される、請求項４に記載の剤形。
【請求項７】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤が、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、及び／又は
ｂ）前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、及び／又は
ｃ）前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む前記少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって少なくとも部分的に被覆されているコアの形態、好ましくは圧縮錠剤の形態である、又は
ｄ）前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む前記少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂から製造されたコア、好ましくは圧縮錠剤を少なくとも部分的に被覆する層の形態である、又は
ｅ）少なくとも１層が前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む前記ホットメルト押出ポリマー樹脂から作られている、少なくとも２層の層状構造の形態である、
請求項５又は６に記載の剤形。
【請求項８】
剤形が少なくとも１つの賦形剤をさらに含み、好ましくは前記少なくとも１つの賦形剤が、とりわけ変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、スターチグリコレート、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロース及びその多形体を含む群から選択される崩壊剤、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック又はその混合物、滑剤、内相滑剤、外相滑剤、衝撃改質剤、可塑剤、ワックス、安定剤、顔料、着色剤、芳香剤、矯味剤、香味剤、甘味剤、口当たり改善剤、結合剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、臭気マスキング剤及びその混合物を含む群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
剤形が、粉末、多層錠剤、幾何学的形状が変化した錠剤又はマトリックス錠剤などの錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はタブレット・イン・カップの形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品における、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形の使用。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形を含む、医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品。
【請求項１２】
剤形を製造する方法であって、
ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を提供するステップであって、前記官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）が天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部源から供給される、ステップ、
ｂ）請求項１又は４のいずれか一項に記載の、少なくとも１つのポリマー樹脂を提供するステップ、
ｃ）ステップａ）の前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料とステップｂ）の前記少なくとも１つのポリマー樹脂とを混合するステップ、
ｄ）ステップｃ）で得た混合物をホットメルト押出するステップ、並びに
ｅ）剤形を得るためにステップｄ）で得た前記ホットメルト押出品を粉砕又はペレット化するステップ
を含む、方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤を提供するステップｂ１）であって、好ましくは前記少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤が、薬学的活性剤、活性プロドラッグ若しくは不活性プロドラッグ、栄養補助食品、食品添加物、化粧品添加物及びその混合物から選択される、ステップｂ１）並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を提供するステップｂ２）であって、好ましくは前記少なくとも１つの賦形剤が、とりわけ変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、スターチグリコレート、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロース及びその多形体を含む群から選択される崩壊剤、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック又はその混合物、滑剤、内相滑剤、外相滑剤、衝撃改質剤、可塑剤、ワックス、安定剤、顔料、着色剤、芳香剤、矯味剤、香味剤、甘味剤、口当たり改善剤、結合剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、臭気マスキング剤及びその混合物を含む群から選択される、ステップｂ２）をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤が、
ａ）混合ステップｃ）の前に、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填若しくは混合され、及び／又は
ｂ）ホットメルト押出ステップｄ）の前に、混合ステップｃ）においてステップａ）の前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びステップｂ）の前記少なくとも１つのポリマー樹脂と混合され、及び／又は
ｃ）ステップｅ）で得た剤形に１つ以上の層の形態でコーティングされる、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｅ）で得た剤形を圧縮する１つ以上のステップｆ）を含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤が、圧縮ステップｆ１）で混合及び圧縮されて、コア錠剤を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｆ１）で形成されたコア錠剤をステップｅ）で得た剤形によって少なくとも部分的に被覆して、前記得られた生成物を圧縮するステップｇ）をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｂ１）の同一又は異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤が、
ａ）混合ステップｃ）の前に、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填され、及び／又は
ｂ）ホットメルト押出ステップｄ）の前に、混合ステップｃ）においてステップａ）の前記少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂と混合される、
請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
剤形を製造するための方法における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）の使用。
【請求項２０】
錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はカップ・イン・タブレットなどの剤形における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）及び少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂を含む剤形、その製造方法、その剤形を含む医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品並びにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品などの多くの製品において、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤又はカプセル剤などの剤形が、活性剤及び／又は不活性剤を提供するために使用される。そのような剤形は主に粉末から製造される。最終用途に応じて、そのような剤形向けの担体材料又はマトリックスは通例、必要な活性剤及び／又は不活性剤と混合され、剤形の製造を可能にするために、さらなる相溶性の崩壊剤を見出す必要がある。そのような剤形でよく生じる問題は、この剤形によって通例、担体材料又はマトリックスに対する活性剤及び／又は不活性剤の比率を高くすることができず、したがって活性剤及び／又は不活性剤の装填量が低い、比較的重く嵩高い剤形となることである。
【０００３】
ワックス、油、脂肪、可溶性ポリマーなどを含む多数の担体がそのような剤形に使用されてきた。別の手法は、活性剤及び／又は不活性剤の固体マトリックス材料全体への分散を提供し、前記活性剤及び／又は不活性剤はこの固体マトリックス材料を介して拡散によって放出される。また別の手法は、前記活性剤及び／又は不活性剤が拡散によって通過することができるポリマー系壁を有するカプセル内への剤形の封入を提供する。
【０００４】
例えば、Ｐａｗａｒら（Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２０１１  Ｆｅｂ；１８（２）：９７−１１０）は、浮遊薬物送達システム（ＦＤＤＳ）を、ＧＲＤＤＳ開発のための製剤及び技術的側面に関する容易で論理的な手法と考えた。
【０００５】
ＵＳ３，９７６，７６４は、複数のアンダーコーティング剤でコートしたゼラチンを主成分とする中空球を有する即時浮遊錠剤であって、治療有効成分がアンダーコーティング剤の１つに含まれている、即時浮遊錠剤を開示している。
【０００６】
ＤＥ３５２７８５２Ａ１は、水中でゲルを形成する物質が、薬学的活性剤及び室温で固体の油脂と混合されている、１未満の比密度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｎｓｉｔｙ）を有する医薬製剤を開示している。ゲル形成物質はセルロース、デキストラン又はデンプンの誘導体である。
【０００７】
ＥＰ０３３８８６１Ａ２は、長期の胃滞留時間を有する制酸薬組成物について記載している。ハイドロタルサイト又はアマルゲートなどの制酸薬は中実コアを形成し、この中実コアは疎水性物質、例えばグリセロールとパルミチン酸又はステアリル酸とのエステル、ヒドロキシ化ポリアルケン及び非イオン性乳化剤を含有する固形外部相によって包囲されている。
【０００８】
ＥＰ０７１７９８８Ａ１は、メッシュ様断面及び１未満の見掛け密度を有する膨張構造体である膨潤成形物であり、この膨張構造体は主に耐酸性ポリマー化合物であり、少なくとも補助発泡剤及び原薬をさらに含有している。この発明の膨潤成形物は、断面がメッシュ様構造であるため、連続又は不連続の多数の微細内部細孔を有する。前記耐酸性高分子化合物は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はフタレートから選択される。
【０００９】
ＵＳ４，４５１，２６０は、医薬有効成分を含む多層構造体であって、空気が多層構造内に捕捉されて、このため浮遊が促進される多層構造体について記載している。
【００１０】
ＵＳ４，８１４，１７９は、浮遊持続放出治療組成物について記載している。非圧縮持続放出錠剤は、親水コロイドゲル化剤、治療上許容される不活性油、選択された治療剤及び水を含む。
【００１１】
ＥＰ２７１９３７６Ａ１は、官能化炭酸カルシウムを使用する胃内滞留型薬物製剤及び送達システム並びにその調製方法について記載している。
【００１２】
これに関して、炭酸カルシウムは、粒子を強く共に把持するラメラ表面構造を有する高度に多孔質の網目構造を示すため、医薬送達システムの調製のために有望であると思われる。例えばＥＰ２７１９３７３Ａ１を参照のこと。このため炭酸カルシウムは、粒子を顆粒、ペレット、カプセルに製剤するか、又はそれらを錠剤若しくはミニ錠剤に圧縮する可能性を与える。
【００１３】
新しいタイプの表面反応炭酸カルシウムは、１９９８年に最初にＦＲ２７８７８０２Ｂ１に、続いてＷＯ００／３９２２２Ａ１及びＵＳ２００４／００２０４１０Ａ１に記載され、天然粉砕炭酸カルシウムとガス状ＣＯ２及び１つ以上の中強〜強Ｈ３Ｏ＋イオン供与体との反応に基づいている。得られた生成物は、特殊な表面構造、多孔率及び比表面積を有する多孔質炭酸カルシウムであり、紙の顔料又はコーティング用充填剤として使用する場合、物性を損なうことなく一定の表面積に対して紙の重量を低減させる。
【００１４】
ＷＯ２００４／０８３３１６Ａ１には、アルミニウムシリケート、合成シリカ、カルシウムシリケート、シリケート及び／又は一価塩が含まれ、製紙用途にも有用である、この表面反応炭酸カルシウムの調製におけるさらに有利な改質が記載されている。ＷＯ２００５／１２１２５７Ａ２は、前記表面反応炭酸カルシウムの製造における、例えば脂肪酸、脂肪アミン又は脂肪族アルコールから選択される、式Ｒ−Ｘの１つ以上の化合物が添加される、有利な添加剤の添加を示す。ＷＯ２００９／０７４４９２Ａ１は特に、炭酸カルシウムの沈降における特殊な条件のために、天然粉砕炭酸カルシウムに有用な方法によって、合成沈降炭酸カルシウムの表面反応で同じ良好な結果が得られないことが判明したため、沈降炭酸カルシウムに関する既知の方法の最適化に関する。表面反応炭酸カルシウムの調製方法の複数のさらなる最適化及び改質、例えば表面反応炭酸カルシウムの調製における弱酸の使用を含むＥＰ２２６４１０８Ａ１（ＷＯ２０１０／１４６５３０Ａ１）及びＥＰ２２６４１０９Ａ１（ＷＯ２０１０／１４６５３１Ａ１）に記載されているものが続いた。
【００１５】
ＷＯ２０１４／００１０６３は、低温及び酸性環境で懸濁液の機械的性質を維持する、高固形分水性鉱物充填剤懸濁液に関する。
【００１６】
本出願人の欧州特許出願公開第３０３４０７０Ａ１号は、官能化天然又は合成炭酸カルシウム、活性医薬成分及び／又は不活性前駆体、及び１つ以上の製剤助剤を含む混合物のローラー圧縮及びこのようにして得たローラー圧縮混合物の医薬送達システムへの圧縮に関する。未公開のヨーロッパ特許出願第１６１７５５９０．５号は、剤形を製造する方法であって、ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供するステップであって、表面反応炭酸カルシウムが水性媒体中の天然粉砕又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、ステップ、ｂ）少なくとも１つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を提供するステップ、ｃ）ステップａ）の表面反応炭酸カルシウムにステップｂ）の少なくとも１つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を装填するステップ、ｄ）ステップｃ）で得た装填表面反応炭酸カルシウムを、ローラー圧縮機を用いて１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧縮圧にて圧縮して圧縮形態にするステップ並びにｅ）ステップｄ）の圧縮形態を顆粒に粉砕するステップを含み、ただしステップｄ）で得た装填表面反応炭酸カルシウムの圧縮形態が、ステップａ）の表面反応炭酸カルシウム並びにステップｂ）の少なくとも１つの活性成分及び／又はその不活性前駆体からなる、方法に関する。未公開の欧州特許出願第１６１７５５９５．４号は、表面反応炭酸カルシウムを含む顆粒の製造方法であって、ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供するステップであって、表面反応炭酸カルシウムが水性媒体中の天然粉砕又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、ステップ、ｂ）ローラー圧縮機を用いて１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧縮力にてステップａ）の表面反応炭酸カルシウムを圧縮して圧縮形態にするステップ、ｃ）ステップｂ）の圧縮形態を粉砕して顆粒にするステップを含み、ステップｂ）で得た圧縮形態は、ステップａ）の表面反応炭酸カルシウムからなる、方法に関する。
【００１７】
本出願人の未公開の欧州特許出願第１５１６０１９４．５号は、水性環境中で分散性剤形を製造する方法であって、ａ）水性媒体中での天然粉砕又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１種以上の酸との反応生成物である、官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料を提供するステップであって、二酸化炭素は酸処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、ステップ、ｂ）少なくとも１つの崩壊剤を提供するステップ、ｃ）少なくとも１つのさらなる製剤助剤を任意に提供するステップ、ｄ）ステップａ）の少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料、ステップｂ）の少なくとも１つの崩壊剤及びステップｃ）の少なくとも１つのさらなる製剤助剤を混合するステップ、ｅ）ステップｄ）で得た混合物をローラー圧縮機を用いて２〜２０バールの範囲の圧縮圧にて圧縮してリボンにするステップ、ｆ）ステップｅ）のリボンを粉砕して顆粒にするステップ並びにｇ）ステップｆ）の顆粒を少なくとも１メッシュサイズによって篩過するステップを含む、方法に関する。
【００１８】
本発明を通じて及び引用された先行技術の観点から、表面反応（天然又は合成）炭酸カルシウムは、官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料と同等である。
【００１９】
しかし、既存の剤形よりも良好な性能を提供する剤形に対する、とりわけ、好ましくは官能化炭酸カルシウム含有材料を含む従来の剤形と比較して、より高い活性剤及び／又は不活性剤の装填量にて、より軽量であり、より嵩高くない剤形に対する要求が引き続き存在する。剤形の製造方法に対する、とりわけ好ましくは官能化炭酸カルシウム含有材料を含む従来の剤形と比較して、より高い活性剤及び／又は不活性剤の装填量にて、より軽量であり、より嵩高くない剤形を製造できるようにする方法に対する要求も引き続き存在する。さらに、効率的であり、結合剤及び／又は圧縮助剤を使用せずに剤形を直接圧縮できるようにする、剤形の製造方法を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第３，９７６，７６４号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第３５２７８５２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０３３８８６１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０７１７９８８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，４５１，２６０号明細書
【特許文献６】米国特許第４，８１４，１７９号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第２７１９３７６号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第２７１９３７３号明細書
【特許文献９】仏国特許発明第２７８７８０２号明細書
【特許文献１０】国際公開第２０００／３９２２２号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００４／００２０４１０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０８３３１６号
【特許文献１３】国際公開第２００５／１２１２５７号
【特許文献１４】国際公開第２００９／０７４４９２号
【特許文献１５】欧州特許出願公開第２２６４１０８号明細書（国際公開第２０１０／１４６５３０号）
【特許文献１６】欧州特許出願公開第２２６４１０９号（国際公開第２０１０／１４６５３１号）
【特許文献１７】国際公開第２０１４／００１０６３号
【特許文献１８】欧州特許出願公開第３０３４０７０号明細書
【特許文献１９】欧州特許出願第１６１７５５９０．５号
【特許文献２０】欧州特許出願第１６１７５５９５．４号
【特許文献２１】欧州特許出願第１５１６０１９４．５号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｐａｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２０１１  Ｆｅｂ；１８（２）：９７−１１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって、本発明の目的は剤形を提供することである。別の目的は、とりわけ官能化炭酸カルシウム含有材料を含む従来の剤形と比較して、より高い活性剤及び／又は不活性剤の装填量にて、より軽量であり、より嵩高くない剤形の提供にも見られ得る。さらなる目的は、剤形を製造するための方法の提供に見られ得る。別の目的は、とりわけ官能化炭酸カルシウム含有材料を含む従来の剤形と比較して、より高い活性剤及び／又は不活性剤の装填量にて、より軽量であり、より嵩高くない剤形を製造する方法の提供にも見られ得る。さらに他の目的は、結合剤及び／又は圧縮助剤を使用せずに、剤形を高度に効率的に圧縮する方法の提供にも見られ得る。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
上記及び他の課題の１つ以上は、独立請求項において本明細書に定義するような主題によって解決される。本発明の好都合な実施形態は該当する従属請求項に定義されている。
【００２４】
本発明の第一の態様は、剤形であって、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）が天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部源から供給される、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂
を含み、
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂との重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ、
剤形に関する。
【００２５】
本発明の別の態様により、医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品における、本明細書で定義された剤形の使用が提供される。本発明のさらなる態様により、本明細書で定義された剤形を含む医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる態様により、剤形を製造する方法が提供される。この方法は、以下の
ａ）本明細書で定義されるような、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を提供するステップであって、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）が天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部源から供給される、ステップ、
ｂ）本明細書で定義されるような、少なくとも１つのポリマー樹脂を提供するステップ、
ｃ）ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料とステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂とを混合するステップ、
ｄ）ステップｃ）で得た混合物をホットメルト押出するステップ、並びに
ｅ）剤形を得るためにステップｄ）で得たホットメルト押出品を粉砕又はペレット化するステップ
を含む。
【００２７】
本方法の一実施形態により、方法は、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤を提供するステップｂ１）であって、好ましくは少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤が、薬学的活性剤、活性プロドラッグ若しくは不活性プロドラッグ、栄養補助食品、食品添加物、化粧品添加物及びその混合物から選択される、ステップｂ１）並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を提供するステップｂ２）であって、好ましくは少なくとも１つの賦形剤が、とりわけ変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、スターチグリコレート、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロース及びその多形体を含む崩壊剤、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック又はその混合物、滑剤、内相滑剤、外相滑剤、衝撃改質剤、可塑剤、ワックス、安定剤、顔料、着色剤、芳香剤、矯味剤、香味剤、甘味剤、口当たり改善剤、結合剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、臭気マスキング剤及びその混合物を含む群から選択される、ステップｂ２）をさらに含む。
【００２８】
本方法の別の実施形態により、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、
ａ）混合ステップｃ）の前に、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填若しくは混合され、及び／又は
ｂ）ホットメルト押出ステップｄ）の前に、混合ステップｃ）においてステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂と混合され、及び／又は
ｃ）ステップｅ）で得た剤形に１つ以上の層の形態でコーティングされる。
【００２９】
本方法のさらに別の実施形態により、方法は、ステップｅ）で得た剤形を圧縮する１つ以上のステップｆ）を含む。
【００３０】
本方法の一実施形態により、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、圧縮ステップｆ１）で混合及び圧縮されて、コア錠剤を形成する。
【００３１】
本方法の別の実施形態により、ステップｆ１）で形成したコア錠剤をステップｅ）で得た剤形で少なくとも部分的に被覆し、得られた生成物を圧縮するステップｇ）をさらに含む。
【００３２】
本方法のさらに別の実施形態により、ステップｂ１）の同一又は異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、
ａ）混合ステップｃ）の前に、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填され、及び／又は
ｂ）ホットメルト押出ステップｄ）の前に、混合ステップｃ）においてステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂と混合される。
【００３３】
本発明のまたさらなる態様により、剤形を製造する方法における、本明細書で定義されるような官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）の使用が提供される。本発明のなおさらなる態様により、錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はタブレット・イン・カップ（ｔａｂｌｅｔ−ｉｎ−ｃｕｐ）などの剤形における、本明細書で定義されるような官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）の使用が提供される。
【００３４】
本剤形の一実施形態により、天然粉砕炭酸カルシウムは、大理石、チョーク、ドロマイト、石灰石及びその混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択され、又は沈降炭酸カルシウムは、アラゴナイト、バテライト若しくはカルサイト鉱物結晶形態及びその混合物を有する沈降炭酸カルシウムを含む群から選択される。
【００３５】
本剤形の別の実施形態により、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料は
ａ）ＩＳＯ９２７７に従って窒素及びＢＥＴ法を使用して測定した、２０ｍ２／ｇ〜４５０ｍ２／ｇ、好ましくは２０ｍ２／ｇ〜２５０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇ、なおより好ましくは５０ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、
ｂ）１μｍ〜５０μｍ、好ましくは１〜４５μｍ、より好ましくは２〜３０μｍ、さらにより好ましくは３〜１５μｍ、最も好ましくは４〜１２μｍの体積中央粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有する粒子を含み、及び／又は
ｃ）水銀圧入ポロシメトリー測定から計算した、０．１５〜１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０〜１．３０ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．４０〜１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積を有する。
【００３６】
本剤形のさらに別の実施形態により、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド６６（ナイロン）、ポリカプロラクタム、ポリカプロラクトン、アクリルポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリベンズイミダゾール、ポリカーボネート、ポリフェニレンオキシド／スルフィド、ポリプロピレン、テフロン（Ｒ）、ポリ乳酸、ポリ乳酸系ポリマー、脂肪族ポリエステル、例えばポリヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ３ＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ポリヒドロキシバレレートコポリマー、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート、ポリグリコネート、ポリ（ジオキサノン）及びその混合物を含む群から選択され、好ましくは少なくとも１つのポリマー樹脂は、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ乳酸系ポリマー及びその混合物から選択される。
【００３７】
本剤形の一実施形態により、剤形は少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤をさらに含む。
【００３８】
本剤形の別の実施形態により、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、薬学的活性剤、活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグ、栄養補助食品、食品添加物、化粧品添加物及びその混合物を含む群から選択される。
【００３９】
本剤形のさらに別の実施形態により、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、及び／又は
ｂ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、及び／又は
ｃ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって少なくとも部分的に被覆されているコアの形態、好ましくは圧縮錠剤の形態である、又は
ｄ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂から製造されたコア、好ましくは圧縮錠剤を少なくとも部分的に被覆する層の形態である、又は
ｅ）少なくとも１層が少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含むホットメルト押出ポリマー樹脂から作られている、少なくとも２層の層状構造の形態である。
【００４０】
本剤形の一実施形態により、剤形は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含み、好ましくは少なくとも１つの賦形剤は、とりわけ変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、スターチグリコレート、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロース及びその多形体を含む群から選択される崩壊剤、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック又はその混合物、滑剤、内相滑剤、外相滑剤、衝撃改質剤、可塑剤、ワックス、安定剤、顔料、着色剤、芳香剤、矯味剤、香味剤、甘味剤、口当たり改善剤、結合剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、臭気マスキング剤及びその混合物を含む群から選択される。
【００４１】
本剤形の別の実施形態により、剤形は、粉末、多層錠剤、幾何学的形状が変化した錠剤又はマトリックス錠剤などの錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はタブレット・イン・カップの形態である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ＴＩＣ圧縮の概略図を示す。
【図２】顆粒の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図３】ＦＣＣ−ＰＣＬのＨｅｃｋｅｌプロットを示す。
【図４】ＦＣＣ−ＰＣＬの修正Ｈｅｃｋｅｌプロットを示す。
【図５】ＦＣＣ−ＰＣＬのＬｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒプロットを示す。
【図６】タブレット・イン・カップ（ＴＩＣ）の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の目的のために、以下の用語が以下の意味を有することを理解すべきである。
【００４４】
本発明の目的のために、「酸」はブレンステッド−ローリー酸として定義され、即ちこの酸はＨ３Ｏ＋イオン供給体である。「酸性塩」は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体、例えば陽性元素によって部分的に中和された水素含有塩として定義される。「塩」は、アニオン及びカチオンから形成された電気的に中性のイオン化合物として定義される。「部分結晶性塩」は、ＸＲＤ分析で、本質的に別個の回折パターンを示す塩として定義される。
【００４５】
本発明により、ｐＫａは、所与の酸中の所与のイオン化性水素に関連する酸解離定数を表す記号であり、所与の温度の水中で平衡状態のこの酸からのこの水素の自然解離度を示す。このようなｐＫａ値は、Ｈａｒｒｉｓ，Ｄ．Ｃ．「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．（ＵＳＡ），ＩＳＢＮ０−７１６７−２１７０−８などの参考テキストに見出され得る。
【００４６】
「官能化炭酸カルシウム含有材料」は、炭酸カルシウムと、好ましくは炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面から延在する、非水溶性の少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を含む材料である。前記少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を形成するカルシウムイオンは、少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料コアを形成する役割も果たす、出発炭酸カルシウム材料に大部分が由来している。そのような塩は、ＯＨ−アニオン及び／又は結晶水を含み得る。
【００４７】
本発明の意味において、「非水溶性」材料は、脱イオン水と混合して、０．２μｍ孔径を有するフィルタで２０℃にて濾過して濾液を回収する場合に、前記濾液１００ｇを９５から１００℃にて蒸発させた後に、０．１ｇ以下の回収固体材料が得られる材料として定義される。「水溶性」材料は、前記濾液１００ｇを９５から１００℃にて蒸発させた後に、０．１ｇを超える回収固体材料を生じる材料として定義される。
【００４８】
本発明の意味における「天然粉砕炭酸カルシウム」（ＧＣＣ）は、天然源、例えば石灰石、大理石、ドロマイト又はチョークから得られ、湿式及び／又は乾式処理、例えば粉砕、ふるい分け及び／分画により、例えばサイクロン又は分級機によって加工された炭酸カルシウムである。前記天然粉砕炭酸カルシウムは、官能化天然炭酸カルシウムの基剤である。
【００４９】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性、半乾燥又は湿潤環境における二酸化炭素と石灰との反応後の沈降によって又は水中でのカルシウム源及びカーボネートイオン源の沈降によって得られる合成材料である。ＰＣＣは、バテライト、カルサイト又はアラゴナイトの結晶形態であり得る。前記沈降炭酸カルシウムは、官能化合成炭酸カルシウムのための基剤である。
【００５０】
本文書を通じて、炭酸カルシウム及び他の材料の「粒径」は、粒径の分布によって説明される。値ｄｘは、粒子のｘ重量％がｄｘ未満の直径を有する粒径を表す。このことは、ｄ２０値は全粒子の２０重量％がこれより小さい粒径であり、ｄ７５値は全粒子の７５重量％がこれより小さい粒径であることを意味する。ｄ５０値はこのため重量中央粒径であり、即ち全ての粒子の５０重量％がこの粒径より大きく、残りの５０重量％の粒子がこの粒径より小さい。本発明の目的のために、別途指摘しない限り、粒径は重量中央粒径ｄ５０として規定する。重量中央粒径ｄ５０値を求めるために、セディグラフ（Ｓｅｄｉｇｒａｐｈ）を使用することができる。本発明の目的では、官能化炭酸カルシウム含有材料の「粒径」は、体積測定粒径分布として説明される。官能化炭酸カルシウム含有材料の体積測定粒径分布、例えば体積中央粒径（ｄ５０）又は体積測定トップカット粒径（ｄ９８）を求めるために、マルバーン・マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００を使用することができる。重量測定粒径分布は、全ての粒子の密度が等しい場合、体積測定粒径に一致し得る。
【００５１】
本発明の意味における炭酸カルシウムの「比表面積（ＳＳＡ）」は、炭酸カルシウムの質量で割った炭酸カルシウムの表面積として定義される。本明細書で使用する場合、比表面積は、ＢＥＴ等温線を使用して窒素ガス吸着により測定され（ＩＳＯ９２７７：２０１０）、ｍ２／ｇで明記される。
【００５２】
本発明の文脈において、「細孔」という用語は、粒子間及び／若しくは粒子内に見出される、即ち、粉末若しくは成形体などにおいて粒子が最近傍接触で共に充填される際に形成される空間（粒子間細孔）並びに／又は多孔質粒子内の空隙空間（粒子内細孔）であり、液体による飽和時に加圧下で液体の通過を可能にし、及び／若しくは表面湿潤液体の吸収を補助する空間を説明するものとして理解すべきである。
【００５３】
本発明による「粒子内圧入比細孔容積」は、水銀圧入ポロシメトリー測定から計算することができ、粒子を含有する試料の単位質量当たりの顔料粒子の内側に見出される測定された細孔容積を表す。圧入全比空隙容積は、試料の単位質量当たりの、水銀が圧入することができる個々の細孔容積の全ての合計を表し、Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  ＩＶ水銀ポロシメーターを使用して水銀ポロシメトリーにより測定することができる。例示的な水銀ポロシメトリー実験は、捕捉されたガスを除去するための多孔質試料の排気を含み、その後、試料は水銀で包囲される。試料によって置換された水銀の量によって、試料のバルク体積Ｖｂｕｌｋを計算することができる。次に、水銀に圧力を加えて、水銀を外面につながる細孔を通じて試料中に圧入させる。水銀の最大印加圧は、４１４ＭＰａであり得て、０．００４μｍのラプラススロート直径（Ｌａｐｌａｃｅ  ｔｈｒｏａｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）と同等である。データは、Ｐｏｒｅ−Ｃｏｍｐ（Ｐ．Ａ．Ｃ．Ｇａｎｅら
、“Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９６，３５（５）：１７５３−１７６４）を使用して、水銀及び針入度計の効果について、並びに試料圧縮についても補正可能である。累積圧入曲線の一次導関数を得ることにより、存在する場合に細孔遮蔽効果を必然的に含む等価なラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかとなる。圧入全比空隙容積は、水銀ポロシメトリーにより測定した試料の単位質量当たりの空隙容量に相当する。
【００５４】
本発明の意味における用語「ポリマー樹脂」という用語は、この樹脂をホットメルト押出ポリマー樹脂に加工する前の、固体又は液体のどちらかの、好ましくは固体のポリマー材料を示す。
【００５５】
「ホットメルト押出」ポリマー樹脂という用語は、ホットメルト押出法によって加工されたポリマー樹脂を示す。
【００５６】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を本明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、これは他の要素を排除しない。本発明の目的のために、「よりなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」という用語は、用語「より構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｏｆ）」の好ましい実施形態であると見なされる。以下で群が少なくともいくつかの実施形態を含むと定義される場合、これはまた、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を開示すると理解されるものとする。
【００５７】
単数名詞を指すときに不定冠詞又は定冠詞、例えば「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」又は「この（ｔｈｅ）」を使用する場合、何か他のことが特に示されない限り、これはこの名詞の複数を含む。
【００５８】
「得られる（ｏｂｔａｉｎａｂｌｅ）」又は「定義できる」及び「得た（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」又は「定義される」などの用語は、互換的に使用される。このことは例えば、文脈が別途明確に示さない限り、用語「得た」は、例えば実施形態を例えば、用語「得た」の後の一連のステップによって得なければならないことを示すものではないが、このような限定された認識は好ましい実施形態として用語「得た」又は「定義される」によって常に含められる。
【００５９】
本発明により、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散された官能化炭酸カルシウム含有材料を含み、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ剤形が、とりわけ、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマーを使用せず、官能化炭酸カルシウム含有材料を含む従来の剤形と比較して、より高い薬物装填量にてより軽量であり、より嵩高くないことが見出されている。
【００６０】
以下では、本発明、とりわけ上述の剤形のさらなる詳細事項について述べる。
【００６１】
本発明の１つの要件は、剤形が天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物である少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料を含み、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給されることである。即ち剤形は、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物である少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料を含み、二酸化炭素は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される。
【００６２】
「少なくとも１つの」官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料という表現は、１種以上の官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料が本発明の剤形中に存在し得ることを意味する。
【００６３】
したがって、少なくとも１つの官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料は、１種類の官能化（天然又は合成）炭酸カルシウム含有材料であり得る。又は、少なくとも１つの官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料は、２種類以上の官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料の混合物であり得る。例えば、少なくとも１つの官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料は、２種類又は３種類の官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料の混合物であり得る。好ましくは、少なくとも１つの官能化（天然及び／又は合成）炭酸カルシウム含有材料は、１種類の官能化（天然又は合成）炭酸カルシウム含有材料である。
【００６４】
このため、本発明による、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される。
【００６５】
本発明の文脈におけるＨ３Ｏ＋イオン供与体は、ブレンステッド酸及び／又は酸性塩である。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、（ａ）天然又は沈降炭酸カルシウムの懸濁物を提供するステップ、（ｂ）２０℃にて０以下のｐＫａ値を有する又は２０℃にて０〜２．５のｐｋａ値を有する少なくとも１種の酸をステップ（ａ）の懸濁物に添加するステップ、及び（ｃ）ステップ（ｂ）の前、間又は後に、ステップ（ａ）の懸濁物を二酸化炭素で処理するステップを含む方法によって得られる。別の実施形態により、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料は、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、（Ａ）天然又は沈降炭酸カルシウムを提供するステップ、（Ｂ）少なくとも１種の水溶性酸を提供するステップ、（Ｃ）ガス状ＣＯ２を提供するステップ、（Ｄ）ステップ（Ａ）の前記天然又は沈降炭酸カルシウムをステップ（Ｂ）の少なくとも１種の酸及びステップ（Ｃ）のＣＯ２と接触させるステップを含む方法であって、（ｉ）ステップＢ）の少なくとも１種の酸が、これの第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃にて２．５を超え７以下のｐＫａを有し、対応するアニオンが、水溶性カルシウム塩を形成することができるこの第１の利用可能な水素の損失時に形成され、及び（ｉｉ）少なくとも１種の酸を天然又は沈降炭酸カルシウムと接触させた後に、水素含有塩の場合、第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃にて７を超えるｐＫａを有し、これの塩アニオンが非水溶性カルシウム塩を形成することができる少なくとも１種の水溶性塩がさらに提供されることを特徴とする、方法によって得られる。
【００６７】
「天然粉砕炭酸カルシウム」（ＧＣＣ）は、好ましくは大理石、チョーク、石灰石及びその混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択される。天然炭酸カルシウムは、炭酸マグネシウム、アルミノシリケートなどの天然型構成成分をさらに含み得る。
【００６８】
概して、天然粉砕炭酸カルシウムの粉砕ステップは、乾式又は湿式粉砕ステップであり得て、いずれの従来の粉砕装置を用いて、例えば細砕が２次体との衝突から主に生じるような条件下で、即ちボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロール粉砕機、遠心分離インパクトミル、縦型ビーズミル、アトリションミル、ピンミル、ハンマーミル、粉砕機、シュレッダ、デクランパ（ｄｅ−ｃｌｕｍｐｅｒ）、ナイフカッター又は当業者に既知である他のこのような装置の１つ以上で行われ得る。炭酸カルシウム含有鉱物材料が湿式粉砕炭酸カルシウム含有鉱物材料を含む場合、粉砕ステップは、自己粉砕が起こるような条件下で並びに／又は水平ボールミリング及び／若しくは当業者に既知の他の方法によって実施され得る。このように得られた湿式加工粉砕炭酸カルシウム含有鉱物材料は、周知の方法によって、洗浄され、乾燥前に例えば凝集、濾過又は強制蒸発によって脱水され得る。後続の乾燥ステップは（必要な場合）、噴霧乾燥などの単一のステップで行っても、少なくとも２つのステップで行ってもよい。不純物を除去するために、このような鉱物材料に選鉱ステップ（浮遊選鉱、漂白又は磁力選鉱ステップなど）を行うことも一般的である。
【００６９】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性環境における二酸化炭素と炭酸カルシウムとの反応後の沈降によって、又はカルシウムイオンとカーボネートイオン、例えばＣａＣｌ２とＮａ２ＣＯ３との溶液からの沈降によって一般に得られる合成材料である。ＰＣＣを製造するさらなる考えられる方法は、石灰ソーダ法、又はＰＣＣがアンモニア製造の副生成物であるソルベー法である。沈降炭酸カルシウムは、カルサイト、アラゴナイト及びバテライトの３種類の主な結晶形態として存在し、これらの結晶形態それぞれについて多くの異なる多形（晶癖）がある。カルサイトは、偏三角面体（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体（Ｒ−ＰＣＣ）、六方晶柱状、卓面体晶系、コロイド晶系（Ｃ−ＰＣＣ）、立方晶系及び柱状（Ｐ−ＰＣＣ）などの代表的晶癖を有する、三方晶系構造を有する。アラゴナイトは、六方晶柱状系双晶、並びに薄い細長柱状、湾曲ブレード状、鋭利な角錐状、チゼル形状結晶、分枝樹及びサンゴ又はワーム様形状の多様な組合せの代表的晶癖を有する斜方晶系構造である。バテライトは六方晶結晶系に属する。得られたＰＣＣスラリーは、機械的に脱水及び乾燥することができる。
【００７０】
本発明の一実施形態により、沈降炭酸カルシウムは、好ましくはアラゴナイト、バテライト又はカルサイト鉱物結晶形態又はその混合物を含む沈降炭酸カルシウムである。
【００７１】
沈降炭酸カルシウムは、上記のように天然炭酸カルシウムの粉砕に使用されるのと同じ手段によって、二酸化炭素及び少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体による処理の前に粉砕してよい。
【００７２】
本発明の一実施形態により、天然又は沈降炭酸カルシウムは、０．０５〜１０．０μｍ、好ましくは０．２〜５．０μｍ、より好ましくは０．４〜３．０μｍ、最も好ましくは０．６〜１．２μｍ、特に０．７μｍの重量中央粒径ｄ５０を有する粒子の形態である。本発明のさらなる実施形態により、天然又は沈降炭酸カルシウムは、０．１５〜５５μｍ、好ましくは１〜４０μｍ、より好ましくは２〜２５μｍ、最も好ましくは３μｍ〜１５μｍ、特に４μｍのトップカット粒径ｄ９８を有する粒子の形態である。
【００７３】
天然及び／又は沈降炭酸カルシウムは、乾燥状態で又は水中に懸濁させて使用され得る。好ましくは、対応するスラリーは、スラリーの重量に対して１重量％〜９０重量％、より好ましくは３重量％〜６０重量％、さらにより好ましくは５重量％〜４０重量％及び最も好ましくは１０重量％〜２５重量％の範囲内の天然又は沈降炭酸カルシウムの含有率を有する。
【００７４】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料の調製に使用される１つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、任意の強酸、中強酸若しくは弱酸又はその混合物であり得て、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する。本発明により、少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する酸性塩であることもできる。
【００７５】
一実施形態により、少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃にて０以下のｐＫａを有する強酸である。
【００７６】
別の実施形態により、少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃にて０〜２．５のｐＫａ値を有する中強酸である。２０℃におけるｐＫａが０以下である場合、酸は、好ましくは硫酸、塩酸又はその混合物から選択される。２０℃におけるｐＫａが０から２．５である場合、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体は、好ましくはＨ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸又はその混合物から選択される。少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、酸性塩、例えばＬｉ＋、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＳＯ４−若しくはＨ２ＰＯ４−、又はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−であることもできる。少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、１つ以上の酸及び１つ以上の酸性塩の混合物であることもできる。
【００７７】
なお別の実施形態により、少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃にて測定したときに、第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２．５を超え７以下のｐＫａ値を有し、水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンを有する、弱酸である。続いて、水素含有塩の場合、２０℃にて測定したときに、第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、７を超えるｐＫａを有し、その塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる少なくとも１つの水溶性塩がさらに提供される。好ましい実施形態により、弱酸は、２０℃にて２．５を超えて５以下のｐＫａ値を有し、より好ましくは、弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸及びその混合物からなる群から選択される。前記水溶性塩の例示的なカチオンは、カリウム、ナトリウム、リチウム及びその混合物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、前記カチオンはナトリウム又はカリウムである。前記水溶性塩の例示的なアニオンは、ホスフェート、二水素ホスフェート、モノ水素ホスフェート、オキサレート、シリケート、その混合物及びこれの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、前記アニオンは、ホスフェート、二水素ホスフェート、一水素ホスフェート、その混合物及びこれの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、前記アニオンは、二水素ホスフェート、一水素ホスフェート、その混合物及びこれの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴加又は１ステップで行ってよい。滴加添加の場合、この添加は好ましくは１０分以内の期間で行われる。前記塩を１ステップで添加することがより好ましい。
【００７８】
本発明の一実施形態により、少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸及びその混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、Ｌｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨ２ＰＯ４−、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−及びその混合物からなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸又はその混合物であり、最も好ましくは少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体はリン酸である。
【００７９】
１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、濃縮溶液又はより希釈された溶液として懸濁物に添加することができる。好ましくは、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体の天然又は沈降炭酸カルシウムに対するモル比は０．０１〜４、より好ましくは０．０２〜２、さらにより好ましくは０．０５〜１及び最も好ましくは０．１〜０．５８である。
【００８０】
代案として、天然又は沈降炭酸カルシウムを懸濁する前に、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体を水に添加することも可能である。
【００８１】
次のステップにおいて、天然又は沈降炭酸カルシウムを二酸化炭素で処理する。天然又は沈降炭酸カルシウムのＨ３Ｏ＋イオン供与体処理に硫酸又は塩酸などの強酸を使用すると、二酸化炭素が自動的に生成される。若しくは又はさらに、二酸化炭素を外部源から供給することができる。
【００８２】
強酸又は中強酸を使用する場合には、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及び二酸化炭素を用いる処理を同時に行うことができる。例えば２０℃にて０〜２．５の範囲のｐＫａを有する中強酸を用いて、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理を最初に行うことも可能であり、ここで二酸化炭素がその場で形成され、このため二酸化炭素処理は自動的にＨ３Ｏ＋イオン供与体処理と同時に行われ、続いて外部供給源から供給された二酸化炭素を用いた追加処理が行われる。
【００８３】
好ましくは、懸濁物中のガス状二酸化炭素の濃度は、体積に対して、（懸濁物の体積）：（ガス状ＣＯ２の体積）比が１：０．０５〜１：２０、さらにより好ましくは１：０．０５〜５：１であるようになっている。
【００８４】
好ましい実施形態において、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理ステップ及び／又は二酸化炭素処理ステップを少なくとも１回、より好ましくは数回反復する。一実施形態により、少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、少なくとも約５分、好ましくは少なくとも約１０分、通例約１０〜約２０分、より好ましくは約３０分、さらにより好ましくは約４５分及びときには約１時間以上の期間にわたって添加される。
【００８５】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及び二酸化炭素処理に続いて、２０℃にて測定した水性懸濁物のｐＨが当然、６．０を超える、好ましくは６．５を超える、より好ましくは７．０を超える、さらにより好ましくは７．５を超える値に達し、これにより、６．０以上、好ましくは６．５以上、より好ましくは７．０以上、さらにより好ましくは７．５以上のｐＨを有する水性懸濁物として、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料が調製される。
【００８６】
少なくとも１つの官能化天然炭酸カルシウム含有材料の調製に関するさらなる詳細は、ＷＯ００／３９２２２Ａ１、ＷＯ２００４／０８３３１６Ａ１、ＷＯ２００５／１２１２５７Ａ２、ＷＯ２００９／０７４４９２Ａ１、ＥＰ２２６４１０８Ａ１、ＥＰ２２６４１０９Ａ１及びＵＳ２００４／００２０４１０Ａ１に開示され、これらの参考文献の内容はここで本特許出願に含まれる。
【００８７】
同様に、官能化合成炭酸カルシウム含有材料が得られる。ＷＯ２００９／０７４４９２Ａ１から詳細に分かるように、官能化合成炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムをＨ３Ｏ＋イオン及び水性媒体中で可溶化され、非水溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンと、水性媒体中で接触させて、官能化合成炭酸カルシウムのスラリーを形成し、前記官能化合成炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された前記アニオンの不溶性の少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。
【００８８】
前記可溶化カルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解時に自然に生成される可溶化カルシウムイオンと比較して、過剰の可溶化カルシウムイオンに相当し、前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、アニオンに対して対イオンの形態で、即ち酸又は非カルシウム酸性塩の形態のアニオンの添加により、及びさらなるカルシウムイオン又はカルシウムイオン発生源の非存在下で、単独で提供される。
【００８９】
前記過剰の可溶化カルシウムイオンは、好ましくは、可溶性中性又は酸性カルシウム塩の添加によって、又は可溶性中性若しくは酸性カルシウム塩をその場で生成する酸又は中性若しくは酸性非カルシウム塩の添加によって提供される。
【００９０】
前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、前記アニオンの酸若しくは酸性塩の添加、又は同時に作用して、前記過剰の可溶化カルシウムイオンの全部又は一部を提供する酸又は酸性塩の添加によって提供され得る。
【００９１】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料の調製のさらに好ましい実施形態において、天然又は沈降炭酸カルシウムを１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体及び／又は二酸化炭素と、シリケート、シリカ、水酸化アルミニウム、ナトリウムアルミネート又はカリウムアルミネートなどのアルカリ土類アルミネート、酸化マグネシウム又はその混合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の存在下で反応させる。好ましくは、少なくとも１つのシリケートは、アルミニウムシリケート、カルシウムシリケート又はアルカリ土類金属シリケートから選択される。これらの成分は、１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体及び／又は二酸化炭素を添加する前に、天然又は沈降炭酸カルシウムを含む水性懸濁物に添加することができる。
【００９２】
又は、天然又は沈降炭酸カルシウムと１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体及び二酸化炭素との反応が既に開始しているときに、シリケート及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類アルミネート及び／又は酸化マグネシウム成分を、天然又は沈降炭酸カルシウムの水性懸濁物に添加することができる。少なくとも１種のシリケート及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類アルミネート成分の存在下での少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料の調製に関するさらなる詳細は、ＷＯ２００４／０８３３１６Ａ１に開示され、この参考文献の内容はここで、本出願に含まれる。
【００９３】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、懸濁状態で保持することができ、分散剤によって任意にさらに安定化することができる。当業者に公知の従来の分散剤を使用することができる。好ましい分散剤は、ポリアクリル酸及び／又はカルボキシメチルセルロースからなる。
【００９４】
又は、上記の水性懸濁液を乾燥し、それによって固体の（即ち、乾燥している又はごくわずかな水を含有して流体形態ではない。）、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料を顆粒又は粉末の形態で得ることができる。
【００９５】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、異なる粒子形状、例えばバラ、ゴルフボール、そして／又は脳の形状を有し得る。
【００９６】
さらに、好ましい実施形態において、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、ＩＳＯ９２７７  ７７に従う窒素及びＢＥＴ法を使用して測定した、２０．０ｍ２／ｇ〜４５０．０ｍ２／ｇ、好ましくは２０．０ｍ２／ｇ〜２５０．０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０．０ｍ２／ｇ〜１６０．０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４０．０ｍ２／ｇ〜１５０．０ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０．０ｍ２／ｇ〜１４０．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。本発明の意味におけるＢＥＴ比表面積は、粒子の質量で割った粒子の表面積として定義される。本明細書で使用する場合、該比表面積は、ＢＥＴ等温線（ＩＳＯ９２７７：２０１０）を使用して吸着により測定し、ｍ２／ｇで規定する。
【００９７】
一実施形態により、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、１〜５０μｍ、好ましくは１〜４５μｍ、より好ましくは２〜３０μｍ、さらにより好ましくは３〜１５μｍ、最も好ましくは４〜１２μｍの体積中央粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有する粒子を含む。
【００９８】
追加的又は代替的に、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、４０．０μｍ以下、好ましくは３０．０μｍ以下、より好ましくは２５．０μｍ以下、なおより好ましくは２０．０μｍ以下、より好ましくは１９．０μｍ以下の粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有する粒子を含む。好ましくは、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、５．０〜４０μｍ、好ましくは６〜３０μｍ、より好ましくは７．０〜２５．０μｍ、なおより好ましくは１０．０〜２０．０μｍ、より好ましくは１１．０〜１９．０μｍの範囲の粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有する粒子を含む。
【００９９】
値ｄｘは、粒子のｘ％がｄｘ未満の直径を有する粒径を表す。このことは、ｄ９８値が全粒子の９８％がこれより小さい粒径であることを意味する。ｄ９８値は、「トップカット」とも呼ぶ。ｄｘ値は、体積又は重量パーセントで与えられ得る。このためｄ５０（重量）値は重量中央粒径であり、即ち全粒子の５０重量％がこの粒径より小さく、ｄ５０（体積）値は体積中央粒径であり、即ち全粒子の５０体積％であるこの粒径よりも小さい。
【０１００】
体積中央粒径ｄ５０は、マルバーン・マスターサイザー２０００レーザ回折システムを用いて評価した。マルバーン・マスターサイザー２０００レーザ回折システムを用いて測定したｄ５０又はｄ９８値は、それぞれ粒子の５０体積％又は９８体積％がこの値未満の直径を有するような直径値を示す。測定によって得られた生データを、Ｍｉｅ理論を使用して、粒子屈折率１．５７及び吸収指数０．００５を用いて分析する。
【０１０１】
重量中央粒径は、重量測定分野における沈降挙動の分析である沈降法によって求められる。測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＳｅｄｉｇｒａｐｈ（商標）５１００又は５１２０を用いて行う。この方法及び機器は当業者に公知であり、充填剤及び顔料の粒径を決定するためによく使用されている。測定は０．１重量％Ｎａ４Ｐ２Ｏ７水溶液中で行う。高速撹拌機を使用してサンプルを分散させ、超音波処理した。
【０１０２】
この方法及び機器は当業者に公知であり、充填剤及び顔料の粒径を決定するためによく使用されている。
【０１０３】
比細孔容積は、０．００４μｍ（ほぼｎｍ）のラプラススロート直径に等しい４１４ＭＰａ（６００００ｐｓｉ）の最大水銀印加圧力を有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメーターを使用して、水銀圧入ポロシメトリー測定を用いて測定する。各圧力ステップで使用する平衡時間は、２０秒である。サンプル材料を分析用の５ｃｍ３チャンバ粉末硬度計内に密閉する。ソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐを使用して、データを水銀圧縮ペネトロメータ拡張及びサンプル材料圧縮について補正する（Ｇａｎｅ、Ｐ．Ａ．Ｃ．，Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｇ．Ｐ．及びＲｉｄｇｗａｙ、Ｃ．Ｊ．，“Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（５），１９９６，ｐ１７５３−１７６４）。
【０１０４】
累積圧入データに見られる全細孔容積を、２つの領域に分離することができ、２１４μｍ〜約１から４μｍまでの圧入データは、強く寄与する任意の凝集構造間でのサンプルの粗充填を示している。これらの直径未満では、粒子自体の微細な粒子間充填が存在する。粒子も粒子内細孔を有する場合には、この領域は双峰性に見えるため、本発明者らは、モード転換点よりも微細である、即ち双峰性変曲点よりも微細である細孔内への水銀圧入による比細孔容積を得ることによって、比粒子内細孔容積が定義される。これらの３つの領域の和は、粉末の全細孔容積を与えるが、分布の粗細孔端における粉末の元のサンプルの圧縮／沈降に強く依存する。
【０１０５】
累積圧入曲線の一次導関数を得ることにより、必然的に孔の遮蔽を含む等価なラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかとなる。微分曲線は、もし存在するならば、粗凝集細孔構造領域、粒子間細孔領域及び粒子内細孔領域を明らかに示している。粒子内細孔径範囲を知ることにより、全細孔容積から残りの粒子間及び凝集間細孔容積を差し引いて、単位質量当たりの細孔容積（比細孔容積）に対する内部細孔のみの所望の細孔容積を与えることが可能である。同じ減算の原理はもちろん、関心のある他の細孔径領域のいずれをも単離するために適用される。
【０１０６】
好ましくは、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、水銀圧入ポロシメトリー測定から計算した、０．１５〜１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０〜１．３０ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．４０〜１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積を有する。
【０１０７】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料の孔径は、水銀ポロシメトリー測定によって測定した、好ましくは４〜５００ｎｍ、より好ましくは２０〜８０ｎｍ、とりわけ３０〜７０ｎｍの範囲、例えば５０ｎｍである。
【０１０８】
表面反応炭酸カルシウムの粒子内孔径は、水銀ポロシメトリー測定によって求めた、好ましくは０．００４〜１．６μｍ、より好ましくは０．００５〜１．３μｍ、特に好ましくは０．００６〜１．１５μｍ及び最も好ましくは０．００７〜１．０μｍの範囲である。
【０１０９】
好ましい実施形態により、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料の粒子内及び／又は粒子間細孔は中空であり、したがって少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、未装填である。言い換えれば、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、担体剤としては使用されない。
【０１１０】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料は、ダスト又は粉末の形態、好ましくは粉末の形態であり得る。
【０１１１】
本発明のさらなる要件は、剤形が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂を含むことである。
【０１１２】
「少なくとも１つの」ホットメルト押出ポリマー樹脂という表現は、１種以上のホットメルト押出ポリマー樹脂が本発明の剤形中に存在し得ることを意味する。
【０１１３】
したがって、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、１種のホットメルト押出ポリマー樹脂であり得る。又は、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、２種以上のホットメルト押出ポリマー樹脂の混合物であり得る。例えば、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、２種又は３種のホットメルト押出ポリマー樹脂の混合物であり得る。好ましくは、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は１種のホットメルト押出ポリマー樹脂である。
【０１１４】
本発明による少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ポリマー樹脂がホットメルト押出されている限り、特定の樹脂材料に限定されず、即ち未処理ポリマー樹脂は、ホットメルト押出に好適でなければならない。さらに、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂が所望の最終用途に好適である、即ちヒト及び／又は動物の摂取が承認されていることが好ましい。例えば、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は医療用途で承認された樹脂である。
【０１１５】
一実施形態において、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド６６（ナイロン）、ポリカプロラクタム、ポリカプロラクトン、アクリルポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリベンズイミダゾール、ポリカーボネート、ポリフェニレンオキシド／スルフィド、ポリプロピレン、テフロン、ポリ乳酸、ポリ乳酸系ポリマー、脂肪族ポリエステル、例えばポリヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ３ＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ポリヒドロキシバレレートコポリマー、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート、ポリグリコネート、ポリ（ジオキサノン）及びその混合物を含む群から選択される。
【０１１６】
一実施形態において、剤形は動物又はヒトによる摂取を目的とすることができる。従って、ホットメルト押出ポリマー樹脂は、そのような使用を目的とすることが既知であるポリマー樹脂から有利に選択され得る。
【０１１７】
一実施形態において、このため少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂であることが好ましい。
【０１１８】
「生分解性」ポリマー樹脂という用語は、体液、細菌又は他の生物の、例えば消化管の力で、有害又は有毒な分解生成物を生じることなく分解可能であるポリマー樹脂を示す。
【０１１９】
本出願の意味の範囲における「生体適合性」ポリマー樹脂という用語は、ヒト又は動物の体内で反応を引き起こさない又は誘発しないポリマー樹脂を示し、生体適合性ポリマー樹脂に対する毒性又はアレルギー反応は認められない。
【０１２０】
一実施形態において、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ホットメルト押出生分解性及び生体適合性ポリマー樹脂である。又は、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ホットメルト押出生分解性又は生体適合性ポリマー樹脂である。
【０１２１】
少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂がホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂である場合、ホットメルト押出ポリマー樹脂は、好ましくは、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ乳酸系ポリマー、脂肪族ポリエステル、例えばポリヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ３ＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ポリヒドロキシバレレートコポリマー、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート、ポリグリコネート、ポリ（ジオキサノン）及びその混合物を含む群から選択される。
【０１２２】
好ましくは、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、より好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂は、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ乳酸系ポリマー及びその混合物を含む群から選択される。
【０１２３】
例えば、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂は、ポリカプロラクトンである。
【０１２４】
少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、周知の方法で調製され得て、様々な製造業者から市販されている。例えば、医療用グレードのポリカプロラクトンは、スウェーデンのＰｅｒｓｔｏｒｐからＣａｐａ（商標）６５０６として入手可能である。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、４０℃を超える、より好ましくは４０〜２００℃、最も好ましくは４０〜１７０℃の範囲の溶融温度Ｔｍを有する。
【０１２６】
さらに、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、広範囲のメルトフローレートを有するポリマー樹脂から選択され得ることが認識される。一般に、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ＩＳＯ１１３３に従って測定した、１．０〜１２０．０ｇ／１０分、好ましくは２．０〜１００．０ｇ／１０分のメルトフローレートＭＦＲ（１６０℃、２．１６ｋｇ）を有することが好ましい。例えば、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂は、ＩＳＯ１１３３に従って測定した、２．１〜４０．０ｇ／１０分又は２．３〜３５．０ｇ／１０分のメルトフローレートＭＦＲ（１６０℃、２．１６ｋｇ）を有する。
【０１２７】
例えば、少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂、好ましくはポリカプロラクトンは、ＩＳＯ１１３３に従って測定した、２．０〜１００．０ｇ／１０分、好ましくは２．３〜３５．０ｇ／１０分、最も好ましくは２．３〜１５．０ｇ／１０分のメルトフローレートＭＦＲ（１６０℃、２．１６ｋｇ）を有する。
【０１２８】
本発明で使用する少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂の分子量には、特に制限はない。しかし、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂の重量平均分子量は、好ましくは２００００〜５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは２００００〜１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは２００００〜５０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、例えば２００００〜４０００００ｇ／ｍｏｌの範囲又は３００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲である。重量平均分子量が上記の範囲よりも小さい場合、ポリマー組成物の機械強度（引張強度、衝撃強度）は低すぎる。５００００００ｇ／ｍｏｌまでの重量平均分子量を有するポリマー樹脂は、ＥＰ２２７２５３６に記載され、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２９】
少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂、好ましくはポリカプロラクトンの重量平均分子量は、好ましくは２００００〜４０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは３００００〜３０００００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは３００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲、例えば４００００〜１０００００ｇ／ｍｏｌの範囲である。
【０１３０】
ポリ乳酸系樹脂の例として、乳酸のコポリマー及びポリ乳酸のブレンドが挙げられる。
【０１３１】
ポリ乳酸系樹脂がコポリマーである場合、ポリ乳酸系樹脂は、乳酸に加えてさらなるコポリマー成分を含み得る。さらなるコポリマー成分の例としては、ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、３−ヒドロキシ吉草酸及びクエン酸が挙げられる。
【０１３２】
ポリ乳酸系樹脂の重量平均分子量は、好ましくは２００００〜４０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは３００００〜３０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは３００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲である。追加的又は代替的に、ポリ乳酸系樹脂は、ＩＳＯ１１３３に従って測定した、１．０〜１２０．０ｇ／１０分、好ましくは２．０〜１００．０ｇ／１０分、より好ましくは２．３〜３５．０ｇ／１０分、最も好ましくは２．５〜１５．０ｇ／１０分のメルトフローレートＭＦＲ（２１０℃；２．１６ｋｇ）を有する。
【０１３３】
本発明の一実施形態において、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂は、ポリヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ３ＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ポリヒドロキシバレレートコポリマー、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）及びその混合物から選択される脂肪族ポリエステルである。
【０１３４】
脂肪族ポリエステルの重量平均分子量は、好ましくは２００００〜４０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは３００００〜３０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは３００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲である。追加的又は代替的に、脂肪族ポリエステルは、ＩＳＯ１１３３に従って測定した、１．０〜１２０．０ｇ／１０分、好ましくは２．０〜１００．０ｇ／１０分、より好ましくは２．３〜３５．０ｇ／１０分、最も好ましくは２．５〜１５．０ｇ／１０分のメルトフローレートＭＦＲ（２１０℃、２．１６ｋｇ）を有する。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂は、ポリグリコネート、ポリ（ジオキサノン）及びその混合物である。
【０１３６】
ポリグリコネート及び／又はポリ（ジオキサノン）の重量平均分子量は、好ましくは２００００〜４０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは３００００〜３０００００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは３００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲である。追加的又は代替的に、ポリグリコネート及び／又はポリ（ジオキサノン）は、ＩＳＯ１１３３に従って測定した、１．０〜１２０．０ｇ／１０分、好ましくは２．０〜１００．０ｇ／１０分、より好ましくは２．３〜３５．０ｇ／１０分、最も好ましくは２．５〜１５．０ｇ／１０分のメルトフローレートＭＦＲ（２１０℃、２．１６ｋｇ）を有する。
【０１３７】
本剤形は、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂を、剤形の総重量に対して少なくとも５重量％、即ち５〜９５重量％の量で含む。好ましくは、剤形は、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂を、剤形の総重量に対して２０〜８０重量％の量で含む。より好ましくは、剤形は、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂を、剤形の総重量に対して３０〜７０重量％の量で含む。
【０１３８】
官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５から５：９５の範囲に及ぶように、剤形が少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及び少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂を含むことが本発明のさらなる要件である。好ましくは、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）は、８０：２０〜２０：８０、より好ましくは７０：３０〜３０：７０、最も好ましくは６０：４０〜４０：６０の範囲に及ぶ。例えば、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）は、約５０：５０である。
【０１３９】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料は、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂中に分散されることがさらに必要である。例えば、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料は、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂中に均一に分散される。
【０１４０】
このため、剤形は、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、好ましくは少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、ＦＣＣが天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂
を含み、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶことが認識されている。
【０１４１】
一実施形態において、剤形は、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、好ましくは少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、ＦＣＣが天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、並びに
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂
からなり、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ。
【０１４２】
剤形は、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤をさらに含むことが好ましい。
【０１４３】
このため、一実施形態において、剤形は、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、好ましくは少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、ＦＣＣが天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂、並びに
ｃ）少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤
を含み、好ましくはこれらからなり、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ。
【０１４４】
表現「少なくとも１つの」活性剤及び／又は不活性剤は、剤形が１つ以上の活性剤及び／又は不活性剤を含むことを意味する。
【０１４５】
本発明の一実施形態により、剤形は１つのみの活性剤又は不活性剤を含む。本発明の別の実施形態により、剤形は２つ以上の活性剤及び／又は不活性剤の混合物を含む。例えば、剤形は、２つ若しくは３つの活性剤及び／又は不活性剤の混合物を含む。
【０１４６】
好ましくは、剤形は１つのみの活性剤又は不活性剤を含む。
【０１４７】
活性剤及び／又は不活性剤は、好ましくは薬学的活性剤、活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグ、栄養補助食品、食品添加物、化粧品添加物及びその混合物を含む群から選択される。
【０１４８】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、当業者に公知の任意のそのような化合物であり得ることに留意されたい。
【０１４９】
少なくとも１つの薬学的活性剤、活性若しくは不活性プロドラッグは、好ましくは合成起源、半合成起源、天然起源及びその組合せの薬学的活性剤又は医薬活性若しくは不活性プロドラッグを含む群から選択される。
【０１５０】
従って、薬学的活性剤は、合成起源、半合成起源、天然起源及びその組合せである薬学的活性剤を示す。さらに、薬学的活性剤の薬学的活性プロドラッグとは、合成起源、半合成起源、天然起源及びその組合せである薬学的活性プロドラッグであり、後の段階で転化されてそれぞれの薬学的活性剤となる、薬学的活性プロドラッグを示す。さらに、薬学的活性剤の薬学的不活性プロドラッグとは、合成起源、半合成起源、天然起源及びその組合せである薬学的不活性プロドラッグであり、後の段階で活性化されてそれぞれの薬学的活性剤となる、薬学的不活性プロドラッグを示す。
【０１５１】
そのような薬学的活性又は不活性プロドラッグの転化又は活性化は、当業者に既知であり、一般に、例えば胃及び／又は胃腸経路における転化及び活性化、例えばｐｈ媒介又は酵素媒介活性化に使用される。
【０１５２】
記載した転化及び活性化方法は単に例示的な性質であり、限定的な性質ではないことは、当業者の理解の範囲内である。
【０１５３】
少なくとも１つの薬学的活性剤、その活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグは、当業者に既知である任意のそのような化合物であり得ることに留意されたい。
【０１５４】
したがって、薬学的活性剤、その活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグには、ヒト及び／又は動物に投与された場合に、予防的及び／又は治療的特性を与える任意の化合物が含まれる。例としては薬学的活性物質、治療活性物質、動物用活性物質、栄養補助食品及び成長調節物質並びにその対応する活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
例えば、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤、好ましくは少なくとも１つの薬学的活性剤、その活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグは、抗歯石剤である。本明細書で有用な抗歯石剤は、ホスフェートを含む。ホスフェートは、ピロホスフェート、ポリホスフェート、ポリホスホネート及びその混合物を含む。ピロホスフェートは、デンタルケア製品に使用するための最もよく知られているホスフェートの１つである。歯に送達されるピロホスフェートイオンは、ピロホスフェート塩に由来する。本剤形に有用なピロホスフェート塩には、ジアルカリ金属ピロホスフェート塩、テトラアルカリ金属ピロホスフェート塩及びその混合物が含まれる。非水和形態並びに水和形態のジナトリウムジ水素ピロホスフェート（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、テトラナトリウムピロホスフェート（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、及びテトラカリウムピロホスフェート（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が好ましい。抗結石ホスフェートとしては、カリウムピロホスフェート及びナトリウムピロホスフェート、ナトリウムトリポリホスフェート、ジホスホネート、例えばエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホネート、１−アザシクロヘプタン−１，１−ジホスホネート及び直鎖アルキルジホスホネート、直鎖カルボン酸並びにナトリウムシトレート及び亜鉛シトレートが挙げられる。
【０１５６】
上記のピロホスフェート塩の代わりに又はそれと組合せて使用され得る薬剤としては、ポリアクリレート及び無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマーを含む合成アニオン性ポリマーなどの材料、例えば、そのような薬剤の説明について、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｇａｆｆａｒらの米国特許第４，６２７，９７７号に記載されている、Ｇａｎｔｒｅｚ並びに例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、亜鉛シトレート三水和物、ポリホスフェート、例えばトリポリホスフェート及びヘキサメタホスフェート、ジホスホネート、例えばＥＨＤＰ及びＡＭＰ、ポリペプチド、例えばポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸並びにその混合物が挙げられる。
【０１５７】
抗菌剤も、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤として使用され得る。そのような薬剤としては、一般にトリクロサンと呼ばれる５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール、チオルヘキシジン（ｃｈｉｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、ベンザルコニウムクロリド、サリチルアミド、ドミフェンブロミド、セチルピリジニウム（ｃｅｔｙｌｐｙｒｉｄｉｕｒｎ）クロリド（ＣＰＣ）、テトラデシルピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｒｎ）クロリド（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）、オクテニジン、デルモピノール、オクタピノール及び他のピペリジノ誘導体、ナイアシン調製物、亜鉛／第一スズイオン剤、抗生物質、例えばオーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシシリン、ミノサイクリン及びメトロニダゾール並びに上記の抗菌剤の類似体、誘導体及び塩並びにその混合物が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５８】
抗炎症剤も、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤、好ましくは少なくとも１つの薬学的活性剤、その活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグとして使用され得る。このような薬剤としては、非ステロイド性抗炎症剤、即ちＮＳＡＩＤ、例えばプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体及びオキシカムが挙げられ得るが、これに限定されない。これらのＮＳＡＩＤは全て、このようなＮＳＡＩＤの記載に関してこれの全体が参照により本明細書に組み入れられている、Ｓｕｎｓｈｉｎｅらの米国特許第４，９８５，４５９号に十分に記載されている。有用なＮＳＡＩＤの例としては、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸及びその混合物が挙げられる。
【０１５９】
ステロイド性抗炎症薬、例えばヒドロコルチゾンなど及びＣＯＸ−２阻害剤、例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ又はその混合物も有用である。上記抗炎症剤のいずれの混合物も使用され得る。
【０１６０】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤、好ましくは少なくとも１つの薬学的活性剤、その活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグとして使用することができる他の材料としては、一般に既知の口腔用及び咽喉用製品が挙げられる。これらの製品としては、上気道薬、例えばフェニレフリン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ブロムヘキシン及びキオルフェニラミン（ｃｈｉｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、胃腸薬、例えばファモチジン、ロペラミド及びシメチコン、抗真菌薬、例えばミコナゾールニトレート、抗生物質及び鎮痛薬、例えばケトプロフェン及びフルリブプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６１】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、トコフェロール類などのビタミンＥ、アスコルビン酸及びその塩などのビタミンＣ、ナトリウムピロサルファイト、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール並びにパラベン類、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、ベンジルアルコール、β−フェニルエチルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸及びそれらの塩を含む保存料、ＥＤＴＡなどのキレート剤、並びにプロピルガレートなどのガレート類からも選択され得る。
【０１６２】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、ビタミンＢ、Ｃ及びＥなどのビタミン類、フッ化物、特にフッ化ナトリウム、ナトリウムモノフルオロホスフェート及びフッ化第１スズなどの無機物、亜鉛及びシクロデキストリンなどの消臭剤、任意に液化されている１，１，２，２−テカフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）及び任意に液化されている１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）などの噴射剤からも選択され得る。
【０１６３】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤、好ましくは少なくとも１つの薬学的活性剤、その活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグは、エフェドリン、マガルドレート、プソイドエフェドリン、シルデナフィル、キシロカイン、塩化ベンザルコニウム、カフェイン、フェニレフリン、アンフェプラモン、オルリスタット、シブトラミン、アセトアミノフェン、アスピリン、アルミニウムアミノアセテート、酸化マグネシウムと併用したアルミニウムアミノアセテート、酸化マグネシウムと併用した酸化アルミニウム水和物、水酸化マグネシウムと併用した炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、グリタゾン、メトホルミンＨＣｌなどのメトホルミン、クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、ドンペリドン、メクロジン、メトクロプラミド、オダンセトロン（ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、プレドニゾロン、プロメタジン、アクリバスチン、セチリジン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、デスロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、エバスチン、フェキソフェナジン、イブプロフェン、レボレボプロリシン、ロラタジン、メクロジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ミコナゾール、ビタミンＢ１２、葉酸、フェロ化合物、ビタミンＣ、クロルヘキシジンジアセテート、フッ化物、デカペプチドＫＳＬ、フッ化アルミニウム、アミノキレート化カルシウム、フッ化アンモニウム、アンモニウムフルオロシリケート、アンモニウムモノフルオロホスフェート、フッ化カルシウム、カルシウムグルコネート、カルシウムグリセロホスフェート、カルシウムラクテート、カルシウムモノフルオロホスフェート、炭酸カルシウム、カルバミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジグルコネート、塩化クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジアセテート、ＣＰＰカゼインホスホペプチド、ヘキセテジン、フッ化オクタデセンチル（ｏｃｔａｄｅｃｅｎｔｙｌ）アンモニウム、カリウムフルオロシリケート、塩化カリウム、カリウムモノフルオロホスフェート、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ナトリウムフルオロシリケート、ナトリウムモノフルオロホスフェート、ナトリウムトリポリホスフェート、フッ化第一スズ、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、塩化ストロンチウム、テトラカリウムピロホスフェート、テトラナトリウムピロホスフェート、トリカリウムオルトホスフェート、トリナトリウムオルトホスフェート、アルギン酸、水酸化アルミニウム、重炭酸ナトリウム、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ヨヒンビン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、コデイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ノスカピン、フェニルプロパノールアミン、ビタミンＤ、シンバスタチン、ビサコジル、ラクチトール、ラクツロース、酸化マグネシウム、ナトリウムピコサルフェート、セナグリコシド、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、アルモトリプタン、エレトリプタリン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、セレン、亜鉛、クロラミン、過酸化水素、メトロニダゾール、トリアムシノロンアセトニド、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、フッ化物、リドカイン、アンホテリシン、ミコナゾール、ナイスタチン、魚油、イチョウ、ヤクヨウニンジン、ショウガ、ムラサキバレンギク、ノコギリパルメット、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、アクリバスチンプソイドエフェドリン、ロラタジンプソイドエフェドリン、グルコサミン、ヒアルロン酸、デカペプチドＫＳＬ−Ｗ、デカペプチドＫＳＬ、レスベラトロール、ミソプロストール、ブプロピオン、塩酸オンダンセトロン、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、細菌など、ロペラミド、シメチコン、アセチルサリチル酸及びその他、スクラルファート、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビオチン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、フォリン酸、ビタミンＫ、ナイアシン、Ｑ１０、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、アロプリノール、プロベネシド、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ニコチン酸、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピロカルピン、ナプロキセン、アレンドロネート、エチドロネート、ラロキシフェン、リセドロネート、ベンゾジアゼピン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロプロポキシフェン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ケトプロフェン、メタドン、モルフィン、ナプロキセン、ニコモルフィン、オキシコドン、ペチジン、トラマドール、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フシジン酸、リメサイクリン、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、フェノキシメチルペニシリン、リファマイシン、ロキシスロマイシン、スルファメチゾール、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、アカルボース、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、インスリン、レパグリニド、トルブタミド、オセルタミビル、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バルガンシクロビル、アムロピジン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、フィナステリド、ミノキシジル、コカイン、ブフレノルフィン（ｂｕｐｈｒｅｎｏｒｐｈｉｎ）、クロニジン、メタドン、ナルトレキソン、カルシウム拮抗薬、クロニジン、エルゴタミン、βブロッカー、アセクロフェナク、セレコキシブ、デキシブプロフェン、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、メロキシカム、ナブメトン、オイロキシカム（ｏｉｒｏｘｉｃａｍ）、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロルプロチキ���ン、クロザピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、炭酸リチウム、リチウムシトレート、メルペロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、プロクロルペラジン、リスペリドン、チオリディジン（ｔｈｉｏｒｉｄｉｚｉｎ）、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、オピウム、ベンゾジアゼピン、ヒドロキシン、メプロバメート、フェノチアジン、アルミニウムアミノアセテート、エソメプラゾール、ファモチジン、酸化マグネシウム、ニザチド、オメプラゾール、パントプラゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、アンフェタミン、アテノロール、ビソプロロールフマレート、メトプロロール、メトロポロール（ｍｅｔｒｏｐｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロプラノロール、アウラノフィン及びベンダザックからも選択され得る。
【０１６４】
有用な少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤、好ましくは少なくとも１つの薬学的活性剤、その活性プロドラッグ又は不活性プロドラッグのさらなる例としては、鎮痛薬、麻酔薬、解熱薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、食欲抑制薬、抗真菌薬、抗炎症薬、気管支拡張薬、心臓血管薬、冠動脈拡張剤、脳拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮剤、抗ヒスタミン薬、緩下薬、うっ血除去薬、胃腸鎮静薬、性機能障害薬、消毒薬、止瀉薬、抗狭心症物質、血管拡張薬、抗高血圧剤、血管収縮薬、片頭痛治療剤、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、催眠薬、鎮静薬、鎮吐薬、制嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋薬、高血糖症及び低血糖症剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛緩薬、抗肥満剤、食欲減退薬、鎮痙剤（Ｓｐａｓｎｏｌｙｔｉｃｓ）、タンパク質同化剤、赤血球産生剤、抗喘息薬、去痰薬、咳止め薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症剤、歯科用ビヒクル、呼気清涼薬、制酸薬、抗利尿薬、整腸剤、ベータ遮断薬、歯科用ホワイトニング剤、酵素、補酵素、タンパク質、エネルギー増強剤、繊維、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗微生物剤、ＮＳＡＩＤ、鎮咳薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、去痰剤、止瀉薬、水素拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、一般非選択性ＣＮＳ抑制薬、一般非選択性ＣＮＳ興奮薬、選択性ＣＮＳ機能修飾薬、抗パーキンソン病薬、麻薬性鎮痛剤、鎮痛−解熱薬、精神薬理薬、及び性機能障害薬を含む治療群から選択される薬剤が挙げられる。
【０１６５】
有用な少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤の例としては、カゼイングリコマクロペプチド（ＣＧＭＰ）、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、四級アンモニウム塩、亜鉛成分、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、ベンゾナテート、カラミフェンエジシレート、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸テオブロミン、塩酸クロフェンジアノール、塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンサルフェート、ブロモフェニラミンマレエート、クロルフェニラミンマレエート、カルビノキサミンマレエート、クレマスチンフマレート、デキスクロルフェニラミンマレエート、塩酸デフェンヒドラミン（Ｄｅｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、塩酸ジフェンピラリド、アザタジンマレエート、ジフェンヒドラミンシトレート、ドキシルアミンサクシネート、塩酸プロメタジン、ピリラミンマレエート、トリペレナミンシトレート、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デキスブロムフェニアミン（Ｄｅｘｂｒｏｍｐｈｅｎｉａｍｉｎｅ）、グアイフェネシン、イペカック、ヨウ化カリウム、抱水テルピン、ロペラミド、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、脂肪族アルコール、バルビツレート、カフェイン、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチエンテトラゾール（Ｐｅｎｔｙｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌ）、フェニヒダントイン（Ｐｈｅｎｙｈｙｄａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマザピン（Ｃａｒｂａｍａｚａｐｉｎｅ）、エトクススキシミド（Ｅｔｏｘｓｕｘｉｍｉｄｅ）、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、フェネツリッド、アセタゾラミド、スルチアム、臭化物、レボドパ、アマンタジン、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、メトポン、オキシモルホン、レボファノール、コデイン、ヒドロコドン、キシコドン（Ｘｙｃｏｄｏｎｅ）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、サリチレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチン、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、リチウム、シルデナフィルシトレート、タダラフィル及びバルデナフィルＣＬも挙げられる。
【０１６６】
有用な少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤の例としては、ＡＣＥ阻害剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール血症薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢調製物、解毒剤、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗脂質薬、抗躁病薬、制嘔吐剤、抗卒中剤、抗甲状腺調製物、抗腫瘍薬、抗ウイルス剤、ざ瘡薬、アルカロイド、アミノ酸調製物、鎮咳薬、抗尿酸血症剤、抗ウイルス薬、タンパク同化調製物、全身性及び非全身性抗感染薬剤、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬剤、抗リウマチ性薬剤、食欲促進剤、生物反応修飾剤、血液修飾剤、骨代謝調節剤、心臓血管薬剤、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、うっ血除去薬、栄養補助食品、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、酵素、バイアグラ（商標）として現在市販されている、シルデナフィルシトレートなどの勃起障害治療薬、妊娠促進薬、胃腸剤、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症及び低カルシウム血症管理剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、片頭痛調製物、乗り物酔い治療薬、筋肉弛緩剤、肥満管理剤、骨粗しょう症調製物、子宮収縮剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬剤、呼吸性薬剤、鎮静剤、ブロモクリプチンなどの禁煙補助薬、交感神経遮断薬剤、振戦用調製物、尿路剤、血管拡張剤、緩下薬、制酸薬、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制剤、去痰剤、抗不安剤、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠動脈拡張薬、脳拡張剤、末梢血管拡張剤、向精神剤、刺激剤、抗高血圧薬、血管収縮剤、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、催眠剤、鎮吐剤、制嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋薬、高血糖症及び低血糖症剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛緩薬（ｔｅｒｉｎｅ  ｒｅｌａｘａｎｔｓ）、抗肥満薬、赤血球産生剤、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、ＤＮＡ及び遺伝子修飾薬並びにこれの組合せから選択される活性成分を含み得る。
【０１６７】
本剤形での使用が検討される有用な少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤の例としては、制酸薬、Ｈ２拮抗薬及び鎮痛薬が挙げられる。例えば、制酸薬調剤は、成分炭酸カルシウムを単独で、又は水酸化マグネシウム及び／又は水酸化アルミニウムと組合せて使用して調製することができる。さらに制酸薬は、Ｈ２拮抗薬と組合せて使用することができる。
【０１６８】
鎮痛薬としては、オピエート及びオピエート誘導体、例えばオキシコンチン（商標）、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン及びカフェインを任意に含み得るこれの組合せが挙げられる。
【０１６９】
実施形態において使用するための他の有用な少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤としては、Ｉｍｍｏｄｉｕｍ（商標）ＡＤなどの止瀉薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、ビタミン及び呼気清涼剤を挙げることができる。本明細書では、Ｘａｎａｘ（商標）などの抗不安薬、Ｃｌｏｚａｒｉｌ（商標）及びＨａｌｄｏｌ（商標）などの抗精神病薬、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）及びＬｏｄｉｎｅ（商標）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（商標）、Ｈｉｓｍａｎａｌ（商標）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）及びＴａｖｉｓｔ（商標）などの抗ヒスタミン薬、Ｋｙｔｒｉｌ（商標）及びＣｅｓａｍｅｔ（商標）などの鎮吐薬、Ｂｅｎｔｏｌｉｎ（商標）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（商標）などの気管支拡張剤；  Ｐｒｏｚａｃ（商標）、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）及びＰａｘｉｌ（商標）などの抗うつ薬、Ｉｍｉｇｒａ（商標）などの抗片頭痛薬、Ｖａｓｏｔｅｃ（商標）、Ｃａｐｏｔｅｎ（商標）及びＺｅｓｔｒｉｌ（商標）などのＡＣＥ阻害薬、Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ（商標）などの抗アルツハイマー剤、並びにＰｒｏｃａｒｄｉａ（商標）、Ａｄａｌａｔ（商標）及びＣａｌａｎ（商標）などのＣａＨ拮抗薬の使用も検討される。
【０１７０】
本発明での使用が検討される一般的なＨ２拮抗薬としては、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジエン（ｎｉｚａｔｉｄｉｅｎ）、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン及びアセロキサチジンが挙げられる。
【０１７１】
活性制酸薬成分としては、以下の水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミノ酢酸、アルミニウムホスフェート、ジヒドロキシアルミニウムナトリウムカーボネート、重炭酸塩、ビスマスアルミネート、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、ビスマスサブガレート、ビスマスサブニトレート、ビスマスサブシリシレート、カルシウムホスフェート、シトレートイオン（酸又は塩）、アミノ酢酸、水和マグネシウムアルミネートスルフェート、マガルドレート、マグネシウムアルミノシリケート、炭酸マグネシウム、マグネシウムグリシネート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、マグネシウムトリシリケート、乳固形分、アルミニウム一塩基性又は二塩基性カルシウムホスフェート、トリカルシウムホスフェート、重炭酸カリウム、ナトリウムタートレート、重炭酸ナトリウム、マグネシウムアルミノシリケート、酒石酸及び塩が挙げられるが、これに限定されない。
【０１７２】
様々な栄養補助食品も、実質的に任意のビタミン又はミネラルを含む少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤として使用され得る。例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、チアミン、リボフラビン、ビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、硫黄、塩素、鉄、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、マンガン、コリン、クロム、モリブデン、フッ素、コバルト及びその組合せが使用され得る。少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤として使用することができる栄養補助食品の例は、米国特許出願公開第２００３／０１５７２１３Ａ１号、第２００３／０２０６９９３号及び第２００３／００９９７４１Ａ１号に記載されており、これらは全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。様々な薬用植物、例えば様々な医薬特性又は健康補助食品特性を有する薬用植物も、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤として使用され得る。薬用植物は一般に、医薬として又は香味付けに使用することができる芳香性植物又は植物の部分及び／若しくはその抽出物である。好適な薬用植物は、単独で又は様々な混合物として使用することができる。一般に使用されるハーブとしては、エキナセア、ゴールデンシール、キンセンカ、ローズマリー、タイム、カバ、アロエ、サンギナリア、グレープフルーツ種子抽出物、ブラックコホシュ、ヤクヨウニンジン、ガラナ、クランベリー、イチョウ、セイヨウオトギリ、月見草油、ヨヒンベ樹皮、緑茶、マオウ、マカ、ビルベリー、ルテイン及びこれの組合せが挙げられる。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、Ｌ−カルニチン、コリン、コエンザイムＱ１０、α−リポ酸、オメガ−３−脂肪酸、ペプシン、フィターゼ、トリプシン、リパーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ及びその組合せを挙げることができるが、これに限定されない。
【０１７４】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤としては、アスコルビン酸、クエン酸、ローズマリー油、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＥホスフェート、トコフェロール、ジ−α−トコフェリルホスフェート、トコトリエノール、α−リポ酸、ジヒドロリポ酸、キサントフィル、β−クリプトキサンチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、β−カロテン、カロテン、混合カロテノイド、ポリフェノール、フラボノイド及びその組合せも挙げることができる。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、カルトテノイド（ｃａｒｔｏｔｅｎｏｉｄ）、クロロフィル、クロロフィリン、繊維、フラバノイド、アントシアニン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペチュニジン、フラバノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、テアルビジン、プロアントシアニン、フラボノール、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、フラバノンスヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、タンゲレチン、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、リグナン、フィトエストロゲン、レスベラトロール、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、大豆イソフラボン及びその組合せなどのフィトケミカルから選択することができる。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、メントール、フェノール、ヘキシルレゾルシノール、ベンゾカイン、塩酸ジクロニン、ベンジルアルコール、サリチルアルコール及びこれの組合せなどの鎮痛薬／麻酔薬から選択することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、アカニレ樹皮、ペクチン、ゼラチン及びこれの組合せなどの粘滑剤から選択することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化デカリニウム及びその組合せなどの消毒成分から選択することができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤又は不活性剤は、塩酸クロフェジアノール、コデイン、コデインホスフェート、コデインサルフェート、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミンシトレート及び塩酸ジフェンヒドラミン並びにこれの組合せなどの鎮咳成分から選択することができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、蜂蜜、プロポリス、アロエベラ、グリセリン、メントール及びこれの組合せなどの喉無痛化剤から選択することができる。さらに他の実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤を咳止め薬から選択することができる。このような咳止め薬は、粘液溶解薬及び去痰剤などの痰の質感又は産生を変化させるものと、コデイン（麻薬性咳止め薬）、抗ヒスタミン薬、デキストロメトルファン及びイソプロテレノール（非麻薬性咳止め薬）などの咳反射を抑制するものの２つの群に分類される。いくつかの実施形態において、どちらか又は両方の群からの成分を含めることができる。
【０１７９】
なお他の実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、コデイン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコドン、ノスカピン、オキシコドン、ペントキシベリン及びこれの組合せを含む群から選択される鎮咳薬であり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、抗ヒスタミン薬、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモフェニラミン、クロ［フィ］ヘニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デキスブロモフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン及びこれの組合せから選択することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えばアステミゾール、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラチジン、テルフェナジン及びこれの組合せから選択することができる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、塩化アンモニウム、グアイフェネシン、トコン液抽出物、ヨウ化カリウム及びその組合せなどの去痰剤から選択することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン及びその組合せなどの粘液溶解薬から選択することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、カフェイン及びその混合物などの鎮痛薬、解熱薬及び抗炎症剤から選択することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、リドカイン、ベンゾカイン、フェノール、ジクロニン、ベンゾネート及びその混合物などの局所麻酔薬から選択することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、鼻うっ血除去薬及び鼻通り感を与える成分から選択することができる。いくつかの実施形態において、鼻うっ血除去薬としては、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン及びその組合せが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、メントール、樟脳、ボルネオール、エフェドリン、ユーカリ油、ペパーミント油、メチルサリチレート、ボルニルアセテート、ラベンダー、ワサビ抽出物、西洋ワサビ抽出物及びその組合せなどの鼻通り感を与える成分から選択することができる。いくつかの実施形態において、鼻通り感は、香りのある精油、木材、樹液、花及び他の植物由来の抽出物、樹脂、動物の分泌物並びに合成芳香族物質によって与えることができる。
【０１８１】
例えば、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤はメトホルミンＨＣｌである。
【０１８２】
少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）への装填又は混合が好ましいことが認識されている。即ち、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料は、好ましくはその到達可能な表面積に少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤を含む。材料の「到達可能な」表面積という用語は、装填又は混合中に少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤と接触している材料表面の部分を示す。
【０１８３】
追加的又は代替的に、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散されることが好ましい。即ち、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料とは無関係に、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散される。例えば、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、好ましくは少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に、均一に分散される。
【０１８４】
一実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散される。少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散された少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は同一であり得るか又は異なり得ることが認識されている。
【０１８５】
追加的又は代替的に、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって、少なくとも部分的に被覆されているコアの形態である。この実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、好ましくは圧縮錠剤の形態である。タブレット・イン・カップを調製する場合、この配置がとりわけ好ましいことが認識されている。
【０１８６】
一実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって少なくとも部分的に被覆されているコアの形態であり、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合される。少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、コアの形態である少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、同一であり得るか又は異なり得ることが認識されている。
【０１８７】
追加的又は代替的に、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂から作製されたコアを少なくとも部分的に被覆する層の形態である。この実施形態において、コアは好ましくは圧縮錠剤である。
【０１８８】
一実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂から作製されたコアを少なくとも部分的に被覆する層の形態であり、少なくとも１つの活性化剤及び／又は不活性化剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に充填又は混合される。少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、少なくとも部分的にコアを被覆する層の形態である少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、同一であり得るか又は異なり得ることが認識されている。
【０１８９】
追加的又は代替的に、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも２つの層の層状構造の形態であり、少なくとも１つの層は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含むホットメルト押出ポリマー樹脂から作製される。
【０１９０】
一実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも２層の層状構造の形態であり、少なくとも１つの層は少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含むホットメルト押出ポリマー樹脂から作製され、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合される。少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、層状構造の形態である少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、同一であり得るか又は異なり得ることが認識されている。
【０１９１】
剤形は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含むことが好ましい。
【０１９２】
このため、一実施形態において、剤形は、好ましくは
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、好ましくは少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、ＦＣＣが天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂、並びに
ｃ）少なくとも１つの賦形剤
を含み、好ましくはこれらからなり、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ。
【０１９３】
例えば、剤形は、好ましくは
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、好ましくは少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、ＦＣＣが天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂、
ｃ）少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤、並びに
ｄ）少なくとも１つの賦形剤
を含み、好ましくはこれらからなり、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ。
【０１９４】
「少なくとも１つの」賦形剤という表現は、剤形が１つ以上の賦形剤を含むことを意味する。
【０１９５】
本発明の一実施形態により、剤形は賦形剤を１つのみ含む。本発明の別の実施形態により、剤形は２つ以上の賦形剤の混合物を含む。例えば、剤形は２つ又は３つの賦形剤の混合物を含む。
【０１９６】
好ましくは、剤形は賦形剤を１つのみ含む。
【０１９７】
例えば、少なくとも１つの賦形剤は、崩壊剤、滑剤、内相滑剤、外相滑剤、衝撃改質剤、可塑剤、ワックス、安定剤、顔料、着色剤、芳香剤、矯味剤、矯味剤、香味剤、甘味剤、口当たり改善剤、結合剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、臭気マスキング剤及びその混合物を含む群から選択される。
【０１９８】
記載した賦形剤は単に例示的な性質であり、限定的な性質ではないことは、当業者の理解の範囲内である。
【０１９９】
好ましくは、本発明による剤形は、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、スターチグリコレート、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロース及びその多形体を含む群から選択される少なくとも１つの崩壊剤、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック又はその混合物を含む。
【０２００】
好適な崩壊剤の例としては、変性セルロースガムである、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）、ＦＭＣ、米国、不溶性架橋ポリビニルピロリドンである、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＣＬ、ＢＡＳＦ、ドイツ、スターチグリコレートナトリウムである、Ｖｉｖａｓｔａｒ（Ｒ）、ＪＲＳ、ドイツ、標準微結晶セルロース（ＭＣＣ）としての、微結晶セルロースの安定結晶多形体ＩＩ型、ＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  １０２である、ＭＣＣ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  ＩＩ（ＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  Ｂｕｒｓｔ（Ｒ））、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイスがある。
【０２０１】
一実施形態において、少なくとも１つの賦形剤は、滑剤、好ましくは内相滑剤及び／又は外相滑剤、好ましくは少なくとも１つの内相滑剤である。又は、少なくとも１つの賦形剤は、少なくとも１つの内相滑剤及び外相滑剤である。
【０２０２】
前記少なくとも１つの内相滑剤は、脂肪酸のソルビタンエステル及びポリオキシエチル化硬化ヒマシ油（例えば、商品名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（Ｒ）で販売されている製品）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）及びＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（Ｒ）で販売されている製品）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸のソルビタンエステル及びポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリルアルコール、グリセロールジベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールジステアレート及びその組合せを含む群から選択することができる。好ましくは、前記少なくとも１つの内相滑剤は、ナトリウムステアリルフマレートである。
【０２０３】
前記少なくとも１つの外相滑剤は、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸塩、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドの酒石酸モノ及びジアセチルエステル、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のサッカロースエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、エステル交換ヒマシ油酸のポリグリセロールエステル（Ｅ４７６）、ナトリウムステアロイルラクチラート、マグネシウムステアレート及び／又はカルシウムステアレート、水素化植物油、ステアリン酸、ナトリウムラウリルサルフェート、マグネシウムラウリルサルフェート、コロイド状シリカ、タルク及びその組合せを含む群から選択することができる。好ましくは、前記少なくとも１つの外相滑剤は、マグネシウムステアレート及び／又はカルシウムステアレート、より好ましくはマグネシウムステアレートである。
【０２０４】
一実施形態において、少なくとも１つの賦形剤は、可塑剤である。可塑剤はホットメルト押出法のためのポリマーの融点を低下させるため、ホットメルト押出ポリマー樹脂の調製に有利に使用され得ることが認識されている。例えば、可塑剤は、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、トリブチルシトレート（ＴＢＣ）、アセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド及びアセチルトリ２−エチル−ヘキシルシトレート（ＡＴＥＨＣ）からなる群から選択される、シトレート系可塑剤であることができる。
【０２０５】
本剤形のさらなる実施形態により、少なくとも１つの賦形剤は、結合剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、天然又は合成芳香剤、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味剤、天然又は合成臭気マスキング剤、天然又は合成香味マスキング剤若しくは嬌味剤、天然及び／又は合成口当たり向上剤及びその混合物からさらに選択され得る。
【０２０６】
適切な天然又は合成の芳香剤としては、ヒト又は他の動物が嗅覚によって知覚する、一般に非常に低濃度の１つ又は複数の揮発化合物が挙げられる。
【０２０７】
適切な天然又は合成香味剤としては、ミント、例えばペパーミント、メントール、バニラ、シナモン、個別の又は混合された各種のフルーツフレーバー、精油、例えばチモール、ユーカリプトール、メントール及びメチルサリチレート、アリルピラジン、メトキシピラジン、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、アセチル−Ｌ−ピラジン、２−アセトキシピラジン、アルデヒド、アルコール、エステル、ケトン、ピラジン、フェノール類、テルペノイド類及びその混合物が挙げられるが、これに限定されない。
【０２０８】
香味剤は、一般に個々の香味に応じて変化する量で利用され、例えば、最終剤形の約０．５重量％〜約４重量％の量の範囲であり得る。
【０２０９】
好適な天然又は合成着色剤としては、二酸化チタン、フラボン染料、イソキノリン染料、ポリエン着色剤、ピラン着色剤、ナフトキノン染料、キノン及びアントラキノン染料、クロメン染料、ベンゾフィロン染料並びにインジゴ染料及びインドール着色剤が挙げられるが、これに限定されない。その例は、カラメル着色剤、アナトー、クロロフィリン、コチニール、ベタニン、ウコン、サフラン、パプリカ、リコピン、パンダン及びバタフライピーである。
【０２１０】
好適な天然又は合成甘味剤としては、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、又は固形コーンシロップ、並びに糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール及びその混合物、水溶性人工甘味剤、例えば可溶性サッカリン塩、即ちナトリウム若しくはカルシウムサッカリン塩、シクラメート塩、アセスルファム−Ｋなど並びにサッカリンの遊離酸形態及びアスパルテーム系甘味剤、例えばＬ−アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ａｌｉｔａｍｅ（Ｒ）又はＮｅｏｔａｍｅ（Ｒ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２１１】
一般に、甘味剤の量は、特定の剤形組成物向けに選択された甘味剤の所望の量によって変わる。
【０２１２】
好適な天然及び／又は合成の口当たり向上剤としては、住友精化株式会社、大阪により提供される、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ−１ＮＦ）、Ｌｏｔ．Ｌ２０１４１０１７Ａ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−１１）、信越化学工業株式会社、日本、Ｌｏｔ．５０５２００、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＥＰ）、Ｌｏｔ．ＬＤ２５００１２Ｎ２３、アラビアゴム欧州薬局方（Ｇｕｍｍｉ  ａｒａｂｉｃｕｍ  Ｐｈｅｕｒ）、Ｒｏｔｈ、ドイツ、Ｌｏｔ．０２４２０８２１３、又はインスタントゴムＡＡ、Ｎｅｘｉｒａ、フランス又はその組合せが挙げられるが、これに限定されない。
【０２１３】
剤形中の少なくとも１つの賦形剤の総量は、剤形の総重量に対して約０．１重量％〜約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％〜約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約２．５重量％の範囲である。
【０２１４】
少なくとも１つの賦形剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散させるのが好ましい。即ち、少なくとも１つの賦形剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料とは無関係に、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散させるのが好ましい。例えば、少なくとも１つの賦形剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に均一に分散される。
【０２１５】
追加的又は代替的に、少なくとも１つの賦形剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって少なくとも部分的に被覆されるコア、好ましくは圧縮錠剤中に存在する。一実施形態において、コアを少なくとも部分的に被覆する層も少なくとも１つの賦形剤を含む。コア及びコアを少なくとも部分的に被覆する層中の少なくとも１つの賦形剤は同一であり得るか、又は異なり得ることが認識されている。
【０２１６】
又は、少なくとも１つの賦形剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂から作製されたコア、好ましくは圧縮錠剤を少なくとも部分的に被覆する層中に存在する。一実施形態において、少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂から作製されたコアも、少なくとも１つの賦形剤を含む。コア及びコアを少なくとも部分的に被覆する層中の少なくとも１つの賦形剤は同一であり得るか、又は異なり得ることが認識されている。
【０２１７】
又は、少なくとも１つの賦形剤は少なくとも２層の層状構造で存在し、層状構造では少なくとも１つの層は少なくとも１つの賦形剤を含む。
【０２１８】
本発明の剤形は、粉末、多層錠剤、幾何学的形状が変化した錠剤又はマトリックス錠剤などの錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はタブレット・イン・カップの形態である。
【０２１９】
そのような剤形及びその構成は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｋｏｖａｎｙａ  Ｍｏｏｄｌｅｙらの“Ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１２，１３，１８−４３から当分野において周知である。
【０２２０】
本発明者らは、驚くべきことに、とりわけ官能化炭酸カルシウム含有材料を含む従来の剤形と比較して、本発明の剤形がより高い薬物装填量にて、より軽量であり、より嵩高くないことを見出した。
【０２２１】
本発明はさらに、医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品における剤形の使用に関する。特に、医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品における、粉末、多層錠剤、幾何学的形状が変化した錠剤又はマトリックス錠剤などの錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はタブレット・イン・カップの形態である剤形の使用に関する。
【０２２２】
本発明はさらに、剤形を含む医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用及びパーソナルケア製品に関する。特に剤形は、粉末、多層錠剤、幾何学的形状が変化した錠剤又はマトリックス錠剤などの錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はタブレット・イン・カップの形態である。
【０２２３】
本発明の一態様により、タブレット・イン・カップであって、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）が天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部源から供給される、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂
を含み、
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂との重量比（ＦＣＣ／ポリマー）が９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ、
タブレット・イン・カップが提供される。
【０２２４】
一実施形態において、剤形は、
ａ）少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、好ましくは少なくとも１つの官能化天然及び／又は合成炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）であって、ＦＣＣが天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部供給源から供給される、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、
ｂ）少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂、好ましくは少なくとも１つのホットメルト押出生分解性及び／又は生体適合性ポリマー樹脂、並びに
ｃ）少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤、
ｄ）任意に少なくとも１つの賦形剤
を含み、好ましくはこれらからなり、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料が少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散され、官能化炭酸カルシウム含有材料のホットメルト押出ポリマー樹脂に対する重量比（ＦＣＣ／ポリマー）は９５：５〜５：９５の範囲に及ぶ。
【０２２５】
例えば、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって、少なくとも部分的に被覆されているコアの形態である。この実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、好ましくは圧縮錠剤の形態である。
【０２２６】
一実施形態において、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって少なくとも部分的に被覆されているコアの形態であり、少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合されている。少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合され、コアの形態である少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤は、同一であり得るか又は異なり得ることが認識されている。
【０２２７】
存在する場合、少なくとも１つの賦形剤は、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂によって少なくとも部分的に被覆されるコア、好ましくは圧縮錠剤中に存在する。一実施形態において、コアを少なくとも部分的に被覆する層も少なくとも１つの賦形剤を含む。コア及びコアを少なくとも部分的に被覆する層中の少なくとも１つの賦形剤は同一であり得るか、又は異なり得ることが認識されている。
【０２２８】
本出願の一態様により、剤形を製造する方法が提供される。この方法は、以下の
ａ）本明細書で定義されるような、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を提供するステップであって、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）が天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素及び１つ以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素がＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によってその場で形成される及び／又は外部源から供給される、ステップ、
ｂ）少なくとも１つのポリマー樹脂を提供するステップ、
ｃ）ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料とステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂とを混合するステップ、
ｄ）ステップｃ）で得た混合物をホットメルト押出するステップ、並びに
ｅ）剤形を得るためにステップｄ）で得たホットメルト押出品を粉砕又はペレット化するステップ
を特徴とする。
【０２２９】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、少なくとも１つのポリマー樹脂及びその好ましい実施形態の定義に関して、本発明の剤形の技術的詳細事項を論じる場合に上に与えた記載を参照されたい。
【０２３０】
少なくとも１つのポリマー樹脂に関して、ステップｂ）で提供した材料は、ホットメルト押出しされ、従ってホットメルト押出ポリマー樹脂を形成する前のポリマー樹脂に相当することに留意されたい。
【０２３１】
一実施形態において、方法は、少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤を提供するステップｂ１）、並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を提供するステップｂ２）をさらに含む。
【０２３２】
活性剤及び／又は不活性剤、少なくとも１つの賦形剤及びその好ましい実施形態の定義に関しては、本発明の剤形の技術的詳細を論じる場合に上に与えた記載を参照されたい。
【０２３３】
剤形が、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合されている少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を含む場合、方法は、混合ステップｃ）の前に、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を装填又は混合するステップをさらに含む。そのような装填又は混合は、当業者に既知である任意の従来の方法によって達成することができる。例えば、少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に充填又は混合するステップは、混合条件下で行われる。当業者は、その必要に従って、これらの混合条件及び混合装置、例えばミキサ及び／又はブレンダ、好ましくはタンブリングミキサなどのミキサ又はこの操作に好適な他の任意の装置の構成を調整する。しかし、列挙した装置は、限定的な性質のものと見なすべきではない。
【０２３４】
本方法のステップｃ）により、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料とステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂とを混合する。
【０２３５】
剤形が、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂中に分散されている少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を含む場合、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、ホットメルト押出ステップｄ）の前の混合ステップｃ）において、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂と混合されることが好ましいことが認識されている。
【０２３６】
ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びに任意に、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤の混合は、混合物を形成するための同時に又は任意の順序で個別に行うことができる。
【０２３７】
ステップａ）、ステップｂ）並びに任意にステップｂ１）及び／又はステップｂ２）で提供される成分は、当業者に既知である任意の従来の手段によって混合することができる。しかし、混合ステップｃ）は、好ましくはミキサ及び／又はブレンダ、好ましくはタンブリングミキサなどのミキサで行われる。
【０２３８】
本発明の一実施形態において、方法ステップｃ）であって、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤が、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂と同時に混和される、方法ステップｃ）が行われる。例えば、方法ステップｃ）であって、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂が、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤のブレンドと混和される、方法ステップｃ）が行われる。即ち、前記ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、前記ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂への添加前に、予備混合され得る。
【０２３９】
好ましくは、混合ステップｃ）であって、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤がステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂に、相互に独立して添加される、混合ステップｃ）が行われる。
【０２４０】
本方法のステップｄ）により、ステップｃ）で得た混合物がホットメルト押出される。
【０２４１】
ホットメルト押出は、当業者に既知である任意の従来のホットメルト押出機を用いて行われる。例えば、ホットメルト押出は、穿孔ダイを有する２軸ホットメルト押出機（例えばＴｈｒｅｅ−Ｔｅｃ、ＺＥ９  ２０６０２、スイス）を用いて行われる。当業者は、その必要性に従って、ホットメルト押出機の押出条件及び構成を調整する。
【０２４２】
本発明の方法のステップｅ）により、ステップｄ）で得たホットメルト押出品は、剤形を得るために粉砕又はペレット化される。そのような粉砕又はペレット化は、当業者に既知の任意の従来の粉砕又はペレット化手段を用いて実施することができる。例えば、粉砕は、ドイツ、ＩＫＡのＩＫＡ  Ａ１１を用いて行われる。
【０２４３】
本発明の意味における「粉砕」という用語は、ステップｄ）で得た剤形の大きさを低減する工程を意味し、好ましくは得られた剤形は自由流動性であり、粉化特性を全く又はほとんど生じないべきである。例えば、剤形は１．０〜１．３４の範囲のハウスナー比を有する。本発明の意味における「ペレット化」という用語は、ステップｄ）で得た剤形をペレット又は顆粒の形状に圧縮又は成形する工程を示す。
【０２４４】
例えば、ステップｄ）で得たホットメルト押出品は、剤形を得るために低温粉砕される。この実施形態において、ステップｄ）で得たホットメルト押出品は、例えば液体窒素を使用して凍結され、次いで粉砕される。
【０２４５】
本方法の一実施形態において、方法は、ステップｅ）で得た剤形を圧縮する１以上のステップｆ）を含む。圧縮ステップｆ）において、錠剤又は顆粒が好ましくは得られる。
【０２４６】
追加的又は代替的に、ステップｄ）で得たホットメルト押出品は、粉砕又はペレット化ステップｅ）が行われる前に圧縮ステップｄ１）に供することができる。
【０２４７】
任意の方法ステップｆ）及び／又はステップｄ１）は、５〜５００ｋＮの範囲の圧縮力で行われることが好ましい。ステップｆ）及び／又はステップｄ１）で使用される圧縮力は、ステップａ）で提供される特定の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びステップｂ）で提供される少なくとも１つのポリマー樹脂に依存することに留意されたい。ゆえに当業者はこれに従って圧縮力を調整する。好ましくは、任意の圧縮ステップｆ）及び／又はステップｄ１）は、６〜３００ｋＮの範囲、最も好ましくは８〜２００ｋＮの範囲の圧縮力で行われる。例えば、任意の圧縮ステップｆ）及び／又はステップｄ１）は、８〜１００ｋＮの範囲、最も好ましくは８〜５０ｋＮ又は８〜２８ｋＮの範囲の圧縮力で行われる。
【０２４８】
ステップｅ）で得た剤形は、ステップｅ）の後、存在する場合にはステップｆ）の前に篩過され得ることが認識される。そのような篩過は、当業者に既知の任意の従来の篩過手段を用いて実施することができる。篩過は、１つ以上のメッシュサイズを用いて実施することができる。好適なメッシュサイズは、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍ程度のメッシュサイズであるが、これに限定されない。
【０２４９】
剤形が、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含む少なくとも１つのホットメルト押出ポリマー樹脂から製造されたコア、好ましくは圧縮錠剤を少なくとも部分的に被覆する層の形態である少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を含む場合、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、好ましくはステップｅ）で得た剤形に１つ以上の層の形態でコーティングされる。
【０２５０】
本発明の一実施形態により、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、さらにステップｂ１）及び／又はｂ２）を含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合するステップｃ）を含み、任意に、ステップｅ）で得た剤形を圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５１】
例えば、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、さらにステップｂ１）及びｂ２）を含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びにステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合するステップｃ）を含み、任意に、ステップｅ）で得た剤形を圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５２】
剤形がさらに、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合される、同一又は異なる、少なくとも１つの活性化剤及び／若しくは不活性化剤並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を含む場合、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、ステップｂ１）及び／又はｂ２）をさらに含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち、装填された官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びにステップｂ１）の同一又は異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合する、混合ステップｃ）の前に、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合することを含み、任意に、ステップｅ）で得た剤形を圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５３】
例えば、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、ステップｂ１）及びｂ２）をさらに含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち、装填された官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びにステップｂ１）の同一又は異なる少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤並びにステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合する、混合ステップｃ）の前に、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤を、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合することを含み、任意に、ステップｅ）で得た剤形を圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５４】
本発明の別の実施形態により、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、さらにステップｂ１）及び／又はｂ２）を含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合するステップｃ）、ステップｂ１）の１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を１つ以上の層の形態で、ステップｅ）で得た剤形にコーティングすることを含み、任意に、得られた剤形をコーティング後に圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５５】
例えば、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、さらにステップｂ１）及びｂ２）を含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂及びステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合するステップｃ）、ステップｂ１）の１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びにステップｂ２）の同一又は異なる少なくとも１つの賦形剤を１つ以上の層の形態で、ステップｅ）で得た剤形にコーティングすることを含み、任意に、得られた剤形をコーティング後に圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５６】
剤形がさらに、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に充填又は混合される、同一又は異なる、少なくとも１つの活性化剤及び／若しくは不活性化剤並びに／又は少なくとも１つの賦形剤を含む場合、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、ステップｂ１）及び／又はｂ２）をさらに含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち、装填された官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びにステップｂ１）の同一又は異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合する、混合ステップｃ）の前に、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合すること、ステップｂ１）の同一又は異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の賦形剤を１つ以上の層の形態で、ステップｅ）で得た剤形にコーティングすることを含み、任意に、得られた剤形をコーティング後に圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５７】
例えば、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、ステップｂ１）及びｂ２）をさらに含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、即ち、装填された官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂及びステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合する、混合ステップｃ）の前に、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／又は不活性剤を、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填又は混合すること、ステップｂ１）の同一又は異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の賦形剤を１つ以上の層の形態で、ステップｅ）で得た剤形にコーティングすることを含み、任意に、得られた剤形をコーティング後に圧縮するステップｆ）をさらに含む。
【０２５８】
剤形が少なくとも２層の層状構造の形態であり、層状構造において、少なくとも１つの層が少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含むホットメルト押出ポリマー樹脂から作製されている場合、上記のようにステップａ）〜ｅ）を含み、さらにステップｂ１）及び／又はｂ２）を含む方法は、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料、ステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂、並びにステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を混合するステップｃ）を含み、ステップｅ）で得た剤形を圧縮して層状構造とするステップｆ）をさらに含む。
【０２５９】
別の実施形態において、タブレット・イン・カップが調製される。この場合、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、好ましくは圧縮ステップｆ１）で混合及び圧縮されてコア錠剤を形成する。
【０２６０】
ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、当業者に既知の任意の従来の手段によって混合することができる。しかし、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤の混合は、好ましくはミキサ及び／又はブレンダ、好ましくはタンブリングミキサなどのミキサで行われる。
【０２６１】
一実施形態において、ステップｂ１）の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤は、混合前に篩過される。そのような篩過は、当業者に既知の任意の従来の篩過手段を用いて実施することができる。篩過は、１つ以上のメッシュサイズを用いて実施することができる。好適なメッシュサイズは、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍ程度、例えば５００μｍのメッシュサイズであるが、これに限定されない。
【０２６２】
圧縮方法ステップｆ１）は、５〜５００ｋＮの範囲の圧縮力で行われる。ステップｆ１）で使用される圧縮力は、ステップｂ１）の特定の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤によって変わることに留意されたい。ゆえに当業者はこれに従って圧縮力を調整する。好ましくは、圧縮ステップｆ１）は６〜３００ｋＮの範囲、最も好ましくは８〜２００ｋＮの範囲の圧縮力で行われる。例えば、圧縮ステップｆ１）は８〜１００ｋＮの範囲、最も好ましくは８〜５０ｋＮ又は８〜２８ｋＮの範囲の圧縮力で行われる。
【０２６３】
さらに、方法は、ステップｆ１）で形成したコア錠剤をステップｅ）で得た剤形で少なくとも部分的に被覆し、得られた生成物を圧縮するステップｇ）をさらに含む。
【０２６４】
圧縮は、５〜５００ｋＮの範囲の圧縮力で行われるのが好ましい。ステップｆ１）で使用される圧縮力は、ステップｂ１）の特定の少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤並びに少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）を含むホットメルト押出ポリマー樹脂によって変わることに留意されたい。ゆえに当業者はこれに従って圧縮力を調整する。好ましくは、圧縮ｆ１）は、６〜３００ｋＮの範囲、最も好ましくは８〜２００ｋＮの範囲の圧縮力で行われる。例えば、圧縮は８〜１００ｋＮの範囲、最も好ましくは８〜５０ｋＮ又は８〜２８ｋＮの範囲の圧縮力で行われる。
【０２６５】
この方法、即ちタブレット・イン・カップの調製は、混合ステップｃ）の前に、ステップｂ１）の同一若しくは異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を、少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）に装填するステップをさらに含み得ることが認識されている。
【０２６６】
追加的又は代替的に、この方法、即ちタブレット・イン・カップの調製は、ホットメルト押出ステップｄ）の前に、ステップｂ１）の同一若しくは異なる少なくとも１つの活性剤及び／若しくは不活性剤並びに／又はステップｂ２）の少なくとも１つの賦形剤を、ステップａ）の少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びステップｂ）の少なくとも１つのポリマー樹脂と混合ステップｃ）において混合するさらなるステップを含むことができる。
【０２６７】
発明者らは、驚くべきことに、本発明の剤形の製造方法によって、とりわけ官能化炭酸カルシウム含有材料を含む従来の剤形と比較して、より高い薬物装填量にて、より軽量であり、より嵩高くない剤形がもたらされることを見出した。さらに剤形は、結合剤及び／又は圧縮助剤を使用せずに、非常に効率的な圧縮方法で調製することができる。
【０２６８】
得られた良好な結果を考慮して、本出願は、別の態様において、剤形を製造する方法における官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）の使用について記載する。別の態様により、錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤及び／又はカップ・イン・タブレットなどの剤形における、官能化炭酸カルシウム含有材料（ＦＣＣ）の使用が提供される。
【０２６９】
少なくとも１つの官能化炭酸カルシウム含有材料及びその好ましい実施形態の定義に関して、本発明の剤形の技術的詳細事項を論じる場合に上に与えた記載を参照されたい。
【実施例】
【０２７０】
１．材料
コア錠剤は、９６％（ｍ／ｍ）のメトホルミンＨＣｌ（Ｈａｒｍａｎ  Ｆｉｎｏｃｈｅｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、２％（ｍ／ｍ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び２％（ｍ／ｍ）のカルボポール９８０  ＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、ベルギー）からなった。
【０２７１】
カップの配合物は、官能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ）（Ｏｍｙａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧ、スイス、ＢＥＴ比表面積６２．８ｍ２／ｇ、ｄ５０  １１．７μｍ、ｄ９８  ２６．７μｍ）とポリカプロラクトン（Ｃａｐａ  ６５０６、Ｐｅｒｓｔｏｒｐ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）の１：１（ｍ／ｍ）混合物からなる。潤滑のためにマグネシウムステアレート（Ｓａｎｄｏｚ、スイス）を使用した。
【０２７２】
参考として、Ｋｏｍｂｉｇｌｙｚｅ（Ｒ）ＸＲ  ５ｍｇ／５００ｍｇ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ、米国）を採用した。
【０２７３】
２．方法
走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真は、ＦＥＩ  Ｎｏｖａ  Ｎａｎｏ  ＳＥＭ  ２３０を用いて作成した。試料を、ＬＥＩＣＡ  ＥＭ  ＡＣＥ６００ダブル・スパッタリング・コータによって、２０〜４０ｎｍの金層でスパッタリングした。
【０２７４】
コア錠の調製
全ての賦形剤を篩過し（＜５００μｍ）、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダ（Ｔ２Ｃ、Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｒ、スイス）を用いて３２ｒｐｍの速度で１０分間混和した。このコア配合物を、１０ｍｍフラットパンチを備えたＳｔｙｌ’Ｏｎｅ圧縮シミュレータ（Ｍｅｄｅｌ’ｐｈａｒｍ、フランス）で圧縮した。圧縮サイクルを以下の速度区分で定義した：充填２秒、上部パンチ接近１．５秒、圧縮７０ミリ秒、緩和１．０秒、排出５秒及び錠剤選択７０ミリ秒。圧縮力は１７ｋＮに設定した。
【０２７５】
カップ配合物の調製
カップ配合物については、穿孔ダイを備えた二軸ホットメルト押出機（Ｔｈｒｅｅ−Ｔｅｃ、ＺＥ  ９  ２０６０２、スイス）でホットメルト造粒を行った。５個のヒートセルを以下の温度：セル１：１０℃、セル２：５０℃及びセル３、４、５：８０℃に調整した。供給速度は３．１ｇ／インチ〜４．５ｇ／分の間に設定した。２軸スクリュを１００ｒｐｍに設定した。押出品を、切断ツールを備えたＩＫＡ  Ａ１１（ＩＫＡ、ドイツ）シングル・スピード・ハンドミルで低温粉砕した。粉砕生成物を５００μｍの篩で篩過した。カップ配合物を分析するために、５０ＭＰａ〜３００ＭＰａの圧縮圧を使用して、１１．２８ｍｍのフラットユーロＤパンチを用いて変形プロファイルを実施した。
【０２７６】
タブレット・イン・カップ（ＴＩＣ）の調製
ＴＩＣの圧縮は、１３ｍｍの傾斜パンチを用いて行った。サイクルを以下の速度区分で定義した：充填２秒、上部パンチ接近１０秒、圧縮７０ミリ秒、緩和０．１４秒、排出７０ミリ秒及び錠剤選択７０ミリ秒。圧縮力は２０ｋＮに設定した。充填高さを９．２ｍｍに設定し、コアを下部パンチの中心に配置し、カップ配合物（５００μｍ未満）を手動でダイに充填した。図１を参照のこと。
【０２７７】
硬度試験
硬度試験用の空のカップをＴＩＣ装置と同じ方法で製造したが、コア錠剤の代わりに金属錠剤をテンプレートとして使用した。圧縮後、金属錠剤を取り出した。硬度試験（ＴＩＣ  ｎ＝６；コアｎ＝６、コアなしカップｎ＝３）をＤｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤試験機８Ｍ（スイス）を用いて実施した。
【０２７８】
圧縮性、成形性（ｃｏｍｐａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）、溶解性及び脆砕性
ＦＣＣ−ＰＣＬ複合材の圧縮性は、Ｈｅｃｋｅｌの式（式１）を使用して調査した［Ｒ．Ｈｅｃｋｅｌ，“Ｄｅｎｓｉｔｙ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｐｏｗｄｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ，”Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｔａｌｌ．Ｓｏｃ．ＡＩＭＥ，２２１巻，ｐｐ．６７１−６７５，１９６１］：
【０２７９】
【数１】
2019521136.tif 000003
式中、ｋはＨｅｃｋｅｌパラメータ（ＭＰａ−１）であり、σは圧縮圧（ＭＰａ）であり、ρは錠剤の密度（ｇ／ｃｍ３）、Ａは定数である。圧縮応力は、４５ＭＰａ〜２９５ＭＰａの間で変動した。錠剤の密度は、式２に従って計算した［Ｊ．Ｉｌｋｋａ及びＰ．Ｐａｒｏｎｅｎ，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  ｐｏｗｄｅｒ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｈｅｃｋｅｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，９４巻，１−３号，ｐｐ．１８１−１８７，１９９３年６月］：
【０２８０】
【数２】
2019521136.tif 000004
式中、ｍは錠剤の質量（ｇ）であり、ｒは錠剤の半径（ｃｍ）であり、ｈは錠剤の高さであり、
【０２８１】
【数３】
2019521136.tif 000005
は材料の真密度（ｇ／ｃｍ３）である。降伏圧は、Ｈｅｃｋｅｌ勾配の逆数（式３）をとることによって計算した［Ｊ．Ｉｌｋｋａ及びＰ．Ｐａｒｏｎｅｎ，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  ｐｏｗｄｅｒ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｈｅｃｋｅｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ，”  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，９４巻，１−３号，ｐｐ．１８１−１８７，Ｊｕｎ．１９９３］。
【０２８２】
【数４】
2019521136.tif 000006
【０２８３】
材料の成形感受性を調べるために、修正Ｈｅｃｋｅｌ式（式４）を使用した  ［Ｍ．Ｋｕｅｎｔｚ及びＨ．Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ，“Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ：Ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｈｅｃｋｅｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８８巻，２号，ｐｐ．１７４−１７９，Ｆｅｂ．１９９９］：
【０２８４】
【数５】
2019521136.tif 000007
式中、σは圧縮圧（ＭＰａ）であり、Ｃは定数（ＭＰａ−１）であり、
【０２８５】
【数６】
2019521136.tif 000008
は臨界密度（ｇ／ｃｍ３）、ρは相対錠剤密度（ｇ／ｃｍ３）である。
【０２８６】
圧縮力の関数として引張強度をプロットすることによって、粉末成形性を調べた［Ｈ．Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ及びＢ．Ｄ．Ｒｏｈｅｒａ，“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｉ．Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｏｗｄｅｒｓ，”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，３巻，１号，ｐｐ．１２−２２，１９８６年２月］。円形錠剤は式５に従って、成形錠剤は式６に従って、引張強度を計算した［「米国薬局方」［オンライン］。以下よりアクセス可能：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｆｕｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ／ｕｓｐ３２／ｐｕｂ／ｄａｔａ／ｖ３２２７０／ｕｓｐ３２ｎｆ２７ｓ０＿ｃ１２１７．ｈｔｍｌ］：
【０２８７】
【数７】
2019521136.tif 000009
【０２８８】
【数８】
2019521136.tif 000010
式中、
【０２８９】
【数９】
2019521136.tif 000011
は引張強度（ＭＰａ）であり、Ｆは破砕力（Ｎ）であり、ｄは円形錠剤の直径（ｍｍ）であり、ｈは円形錠剤の高さ（ｍｍ）である。成形錠剤の場合、Ｄは錠剤の幅であり、ｔは錠剤の高さであり、Ｗはシャフト高さ（ｍｍ）である。
【０２９０】
応力下での材料の変形及び材料の結合特性についての情報は、Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒの式７を使用して、成形性及び圧縮感受性の因子を計算することによって評価した［Ｈ．Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ及びＢ．Ｄ．Ｒｏｈｅｒａ，“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｉ．Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｏｗｄｅｒｓ，”  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，３巻，１号，ｐｐ．１２−２２，１９８６年２月］：
【０２９１】
【数１０】
2019521136.tif 000012
式中、
【０２９２】
【数１１】
2019521136.tif 000013
は引張強度であり、
【０２９３】
【数１２】
2019521136.tif 000014
は、圧縮圧（σ）→∞及び相対密度（ρ）→１である場合の引張強度であり、γは圧縮感受性であり、σは印加した圧縮圧である。５０ＭＰａ〜３００ＭＰａまでのデータが計算に含まれていた。
【０２９４】
溶解試験（ＴＩＣ：ｎ＝６；Ｋｏｍｂｉｇｌｙｚｅ（Ｒ）ＸＲ：ｎ＝３、コアｎ＝６）を、Ｓｏｔａｘ  ＣＹ  ７−５０ポンプ（Ｓｏｔａｘ、スイス）を備えたＵＶ分光計（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｌｔｒａｓｐｅｃ  ３１００ｐｒｏ、英国）に連結されたＳＯＴＡＸ  ＡＴ７  Ｓｍａｒｔ（Ｓｏｔａｘ、スイス）で実施した。溶解プロファイルは、水（３７℃）中、ＵＳＰ装置２、５０ｒｐｍにて、ＴＩＣ及びＫｏｍｂｉｇｌｙｚｅ（Ｒ）ＸＲでは２４時間にわたって、コアでは３時間にわたってそれぞれ測定した。分光計を２５０ｎｍに設定し、濃度を以下の式８に従って計算した。
【０２９５】
【数１３】
2019521136.tif 000015
脆砕性（ｎ＝１０）は、Ｅｒｗｅｋａ  ＴＡ２００（Ｅｒｗｅｋａ、ドイツ）を用いて試験した。
【０２９６】
Ｆ  ２基準は、ＦＤＡ［アメリカ合衆国保健福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び医薬品評価研究センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ））、“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ．”１９９７年８月］に従って、式９に示すように計算した。
【０２９７】
【数１４】
2019521136.tif 000016
式中、Ｒｔは参照試料の時間ｔにおける薬物放出％（ｍ／ｍ）であり、Ｔｔは試験試料の時間ｔにおける薬物放出％（ｍ／ｍ）であり、ｎ＝１４６である。
【０２９８】
引張強度
引張強度は式１０によって計算した。
【０２９９】
【数１５】
2019521136.tif 000017
式中、σｔは半径方向引張強度（ＭＰａ）であり、Ｆは破砕力（Ｎ）であり、ｄは錠剤の直径（ｍｍ）であり、ｈは錠剤の厚さ（ｍｍ）である。破砕力は錠剤硬度試験機（８Ｍ、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ、スイス）を用いて測定した。
【０３００】
３．結果
カップ配合物、例えばＦＣＣ−ＰＣＬ複合材を製造するためには、最初にＦＣＣ及びＰＣＬを混合し、次いでホットメルト造粒を行った。ホットメルト造粒中、トルクは３．２１±０．０４Ｎｍで一定のままとした。セル３、セル４及びセル５の温度はそれぞれ８０．１２±０．６６℃、８０．０２±２．３１℃及び８０．２０±３．０１℃であった。ポリマーの溶融はこれらのセル内でのみ起こるため、セル３から５の温度のみが考慮された。カップの形成に使用されるＦＣＣ−ＰＣＬ複合材料の製造は、問題を生じなかった。
【０３０１】
造粒後、生成物を凍結させて、粉砕及び篩過した。図２は、ＰＣＬに埋め込まれたＦＣＣのラメラ構造を有する顆粒のＳＥＭ写真を示す。粒径５００μｍ未満の顆粒のみをさらに使用した。Ｈｅｃｋｅｌ、修正Ｈｅｃｋｅｌ及びＬｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ分析の結果を表１に示す。図３、４、５は、Ｈｅｃｋｅｌプロット、修正Ｈｅｃｋｅｌプロット、及びＬｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒプロットを示す。
【０３０２】
【表１】
2019521136.tif 000018
【０３０３】
Ｈｅｃｋｅｌ分析から、σｙの値は３７７．３６ＭＰａである。この値は、ＦＣＣ単独で降伏圧σｙ＝２９４ＭＰａを有する先の研究の結果に匹敵している［Ｔ．Ｓｔｉｒｎｉｍａｎｎ，Ｓ．Ａｔｒｉａ，Ｊ．Ｓｃｈｏｅｌｋｏｐｆ，Ｐ．Ａ．Ｃ．Ｇａｎｅ，Ｒ．Ａｌｌｅｓ，Ｊ．Ｈｕｗｙｌｅｒ，及びＭ．Ｐｕｃｈｋｏｖ，“Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ，ａ  ｐｏｒｏｕｓ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  ａ  ｌａｍｅｌｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４６６巻，１−２号，ｐｐ．２６６−２７５，２０１４年５月］。この値は、塑性変形材料が４０〜１３５ＭＰａの降伏圧を示した、他の研究で報告されたものよりも高い［Ｓ．Ｊａｉｎ，“Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｏｗｄｅｒｓ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔａｂｌｅｔｉｎｇ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ，”Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，２巻，１号，ｐｐ．２０−３１，１９９９年１月］。相対密度ρ＝０．８４３でＦＣＣ−ＰＣＬが安定な成形体を形成することが示されている。
【０３０４】
Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ分析から、σｔｍａｘの値は３．４４ＭＰａをとなり、これは材料の塑性挙動を示す。γについては、１９．４３  １０−３ＭＰａ−１の値が見出された。この値は、先の研究で調べたＦＣＣと比較して高く、ＭＣＣの値（７．５６＊１０−３ＭＰａ−１）よりも有意に大きい［Ｔ．Ｓｔｉｒｎｉｍａｎｎ，Ｓ．Ａｔｒｉａ，Ｊ．Ｓｃｈｏｅｌｋｏｐｆ，Ｐ．Ａ．Ｃ．Ｇａｎｅ，Ｒ．Ａｌｌｅｓ，Ｊ．Ｈｕｗｙｌｅｒ，及びＭ．Ｐｕｃｈｋｏｖ，“Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ，ａ  ｐｏｒｏｕｓ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  ａ  ｌａｍｅｌｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４６６巻，１−２号，ｐｐ．２６６−２７５，２０１４年５月］。そのような値は、ＦＣＣラメラに対するＰＣＬポリマーのさらなる結合作用を示す。高いγ値は、塑性挙動を示し、既に低い圧縮圧にて最大の引張強度に到達できることを示している。γ及びσｔｍａｘの両方の値は、材料の良好な結合特性を示す。
【０３０５】
コア錠剤及びカップ材料を圧縮してＴＩＣ装置を形成する。続いて圧縮してＴＩＣ装置としたコア錠剤のパラメータを、表２に示す。得られたＴＩＣ装置のパラメータ（即ち、カップ内で圧縮されたコア）も、参照製品（Ｋｏｍｂｉｇｌｙｚｅ（Ｒ）ＸＲ）の測定パラメータと共に表２に示す。ＴＩＣの硬度試験中、コアとカップは分解しなかった。カップの硬度をコア錠なしで別に評価すると、９０．５０±４．６８Ｎであった。
【０３０６】
【表２】
2019521136.tif 000019
【０３０７】
圧縮中のカップ材料の流れは、低速（１０秒）及び高速（７０ミリ秒）圧縮サイクルの両方で優れていた。どちらの場合においても、カップ材料の分布は均一であり、即ち、亀裂、破裂又は隙間なしに、同じ大きさのカップ壁が形成されていた。圧縮カップの一例を図６に示す。
【０３０８】
参照（Ｋｏｍｂｉｇｌｙｚｅ（Ｒ）ＸＲ  ５ｍｇ／５００ｍｇ）及びＴＩＣの放出プロファイルは、ＴＩＣの放出プロファイルが参照のプロファイルよりわずかに低速であることを示している。２００分〜８００分の間の直線区間を示す。標準偏差は、参照の場合は１．３３％（ｍ／ｍ）以下であり、ＴＩＣの場合は２．５８％以下であった。ｆ２試験によって７８．６０の値が得られ、このため溶解プロファイルは同一であると考えることができる。
【０３０９】
錠剤のパラメータは、ＴＩＣが参照より２０３ｍｇ軽量であることを示す。このため、ＴＩＣでは薬物装填量は、参照と比較して８．５％高い。ＴＩＣ装置は、参照（９８５．７ｍｍ３）と比較してより嵩高くなく（７５４．２７±３．８２ｍｍ３）、これにより嚥下がより容易になる。放出を制御するための賦形剤の量は２０ｍｇであったが、これはＴＩＣの総質量の２％（ｍ／ｍ）である。
【０３１０】
脆砕性試験中、質量変化は検出されなかった。ＴＩＣ装置は安定であり、破損又は変形を示さなかったので、コーティングは不要である。コア錠なしのカップは９０．５０Ｎの硬度で安定であったが、これはγ及びσｔｍａｘの値が低い圧縮応力での良好な結合を示すためで驚くべきことではない。図６に示すように、コアとカップとの間の連結は固いため、過量放出は予想できない。脆砕性は検出できなかった。このことはカップの高い安定性とコアを安定させる能力を示す。
【０３１１】
さらに、ＦＣＣ−ＰＣＬ複合材はヒトの摂取に好適であり、生分解性であることに留意すべきである。
【図１】
2019521136.tif 000020
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2019521136.tif 000026
2019521136.tif 000027
2019521136.tif 000028