(57)【要約】  本発明は、新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）に対して選択的に阻害活性を有する新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびこれを含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患を予防または治療する薬学的組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物：
【化１】
2019520367.tif 000070
前記化学式１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、ＮＨまたは結合であり；
Ｑは、水素または
【化２】
2019520367.tif 000071
であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｒ’とＲ”は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族環を意味し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む５〜７員の環状残基を意味し；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＳＲ６、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味し；
前記Ｒ５が複数の場合、これらは、互いに同一または異なり、互いに隣接したＲ５は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群より選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で置換もしくは非置換であってもよく；
前記Ｒ５〜Ｒ１０のシクロアルキルおよびヘテロシクリルと、前記Ｒ５のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜４の整数である。
【請求項２】
前記ＥがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２〜化学式５で表される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2019520367.tif 000072
前記化学式２〜化学式５において、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＣＨ２からなる群より選択され；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つ以上は、Ｎであり、残りは、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ５）からなる群より選択され；
Ｒ１〜Ｒ５、Ｄ、Ｅ、Ｗ、およびｎは、前記化学式１で定義された通りである。
【請求項４】
前記化学式３で表される化合物において、Ｚ１〜Ｚ４のうちのいずれか１つのみがＮであり、残りは、Ｃ（Ｒ５）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化学式４で表される化合物において、Ｙは、Ｎ（Ｒ５）であり、Ｚ１およびＺ２のうちのいずれか１つのみがＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記化学式１の化合物は、下記の化合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド；
Ｎ−（４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６―ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−シアノ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロピルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（シクロペンチルオキシ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリン；
４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン；
Ｎ−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；および
Ｎ−（３−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を治療的有効量として含む薬学的組成物。
【請求項８】
前記薬学的組成物が線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を阻害することを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記薬学的組成物が癌または腫瘍を予防または治療するためのものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記癌が、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨癌（ｂｏｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｖｅｓｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌癌（ｔｏｎｇｕｅ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮癌（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肺癌（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、およびその他の固形癌からなる群より選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の薬学的組成物を含む薬学的製剤。
【請求項１２】
前記薬学的製剤が、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、またはエマルジョン形態であることを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
前記薬学的製剤は、薬剤学的に許容可能な担体、補強剤、および賦形剤からなる群より選択された１種以上を追加的に含むことを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）に対して選択的に阻害活性を有する新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびこれを含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患を予防または治療する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
信号伝達ポリペプチドの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）系列は、多様な一連の生理学的機能、例えば、細胞分裂（ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）、傷治癒、細胞分化、新生血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）および発達を調節する。ＦＧＦは、生物学的活性の多様性を有する、２２種の構造的に関連するポリペプチドのファミリーを含む。このような信号伝達分子の大部分は、受容体チロシンキナーゼのファミリーであるその同族受容体（ＦＧＦＲ；ＦＧＦＲ１−４と称する）に結合して、これを活性化させることにより機能する（文献［Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｏｒｎｉｔｚ  ａｎｄ  Ｉｔｏｈ，２００１］）。
【０００３】
２２種のＦＧＦと４種のＦＧＦＲにおいて異なるリガンド−受容体対は、細胞の類型および発達段階によって、肯定的または否定的な方式で細胞成長を調節する（Ｄａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．１６，２３３−２４７；Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１６，１３９−１４９）。リガンド結合時、受容体は、特異的細胞質チロシン残基を二量体化し、自動リン酸化またはトランスリン酸化して、窮極的に核転写因子の実行期に到達する細胞内信号を伝達する。これらＦＧＦＲによる有糸分裂促進性（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ）信号伝達は、後続的にｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼカスケード（ｃａｓｃａｄｅ）を含めた多数の経路を通して仲裁される（Ｏｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｒａｔｏｇ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．Ｍｕｔａｇｅｎ．，２００１，２１，２７−４４）。
【０００４】
このようなＦＧＦＲ−ＦＧＦ信号伝達システムは、細胞機能／過程、例えば、成長、分化、移動、形態発生および血管新生を調節することにより、発生および組織復旧において重要な役割を果たす。したがって、調節されないＦＧＦＲ信号網は、多い類型のヒト病理的状態にかかわっており、より詳細には、ＦＧＦＲの変更（すなわち、過剰発現、突然変異、転位および末端切断）は、骨髓腫、乳房、胃、結腸、膀胱、膵臓および肝細胞性癌腫を含む数多いヒト癌に関連付けられていることが知られている（文献［Ｂａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｃａｐｐｅｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｃｈｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｃｈｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｇｏｗａｒｄｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｊａａｋｋｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｊｅｆｆｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８］）。
【０００５】
一方、線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦ受容体４またはＦＧＦＲ４）は、優先的に線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）と選択的に結合し、細胞増殖と抗細胞死滅を調節すると知られている。前記ＦＧＦＲ４またはＦＧＦ１９は、多数の癌で発現したり過発現する（Ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｄｉｅｃｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＯＦ１−ＯＦ１６）。これまでの多くの研究結果によれば、ＦＧＦＲ４またはＦＧＦ１９の発現は、癌患者で疾患の進行を大きく加速化させる表現型と予想された。そして、ＦＧＦＲ４またはＦＧＦ１９の発現が減少あるいはノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）された時、細胞増殖が減少し、細胞死滅が増加した（Ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｗｅｓｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１１，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，４３７；１９９−２１３）。
【０００６】
また、ＦＧＦＲ４は、乳癌腫細胞株からのＦＧＦＲ４遺伝子の転写において、ＧからＡへの転移は、受容体の膜間ドメインにおける位置３８８のアルギニンによるグリシンの置換を起こし、８４人の乳癌患者の臨床的データを調べた結果、ａｒｇ３８８対立遺伝子の同型接合または異型接合担体が６２ヶ月の後続処置の平均期間内で有意に減少した疾患不在生存期間（Ｐ＝０．０１）を有することが明らかになった。しかも、ＦＧＦＲ４  ａｒｇ３８８対立遺伝子は、８２人の結腸癌患者で初期転移および進行した腫瘍節転移段階とも関連付けられていた。
【０００７】
ＦＧＦＲ４の選択的リガンドであるＦＧＦ１９の発現または過発現は、肝臓癌、黒色腫のような皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌など多数の癌において侵害性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）と関連がある。例えば、肝臓癌患者の３０〜５０％でＦＧＦ１９が過発現している。肝臓癌において過発現した群とそうでない群との間に無進行生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＰＦＳ）と全体生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＯＳ）とを比較した時、過発現した群の危険指数が過発現しない群に比べて２．３〜３．６倍高く現れた（Ｓ．Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，１２，１４７１−２４０７）。
【０００８】
このような結果は、ＦＧＦＲ４は癌患者で腫瘍形成遺伝子または癌の進行を大きく加速化させる決定子を示すという結論を裏付けた（Ｂａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６２，８４０−８４７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の一つの目的は、線維芽細胞成長因子受容体に対して選択的阻害活性に優れた新規なヘテロサイクリック誘導体化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記化合物を治療的有効量として含む薬学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施形態によれば、下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する：
【化１】
2019520367.tif 000002
前記化学式１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、ＮＨまたは結合であり；
Ｑは、水素または
【化２】
2019520367.tif 000003
であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｒ’とＲ”は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族環を意味し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む５〜７員の環状残基を意味し；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＳＲ６、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味し；
前記Ｒ５が複数の場合、これらは、互いに同一または異なり、互いに隣接したＲ５は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群より選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で置換もしくは非置換であってもよく；
前記Ｒ５〜Ｒ１０のシクロアルキルおよびヘテロシクリルと、前記Ｒ５のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜４の整数である。
【００１２】
本発明の他の実施形態によれば、前記化合物を治療的有効量として含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患の予防または治療用薬学的組成物および薬学的製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明で提供する化学式１で表されるヘテロサイクリック誘導体化合物は、選択的にＦＧＦＲに対する阻害活性に優れ、前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患の予防または治療剤として有用に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に挙げられた定義は、本発明を記述するために使われた多様な用語の定義である。これらの定義は、別途に制限されない限り、個別的にまたはこれらを含む用語の一部分として本明細書全体に適用される。
【００１５】
本明細書に使われる用語「ハロゲン」は、別の言及がなければ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００１６】
本明細書に使われる用語「ヒドロキシ」は、別の言及がなければ、−ＯＨグループを意味する。
【００１７】
本明細書に使われる用語「アルキル」は、別の言及がなければ、ＣｎＨ２ｎ＋１で表される飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素ラジカルを指し示し、具体的には、それぞれ１〜６個の間、１〜８個の間、１〜１０個の間、または１〜２０個の間の炭素原子を含む飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素ラジカルを指し示す。これらラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。例えば、本明細書に使われる用語「Ｃ１−６アルキル」は、別の言及がなければ、炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素残基を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００１８】
本明細書に使われる用語「アルケニル」は、別の言及がなければ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素モイエティに由来する１価の基を指し示し、具体的には、それぞれ２〜６個の間、２〜８個の間、２〜１０個の間、または２〜２０個の間の炭素原子を含む不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の１価の基を指し示す。これらの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルラジカルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００１９】
本明細書に使われる用語「アルキニル」は、別の言及がなければ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素モイエティに由来する１価の基を指し示す。
【００２０】
本明細書に使われる用語「アルコキシ」は、別の言及がなければ、ＯＣｎＨ２ｎ＋１で表される、それぞれ１〜６個の間、１〜８個の間、１〜１０個の間、または１〜２０個の間の炭素原子を含む飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素モイエティに由来する１価の基を有する酸素ラジカルを指し示す。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」は、別の言及がなければ、炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素残基を有する酸素ラジカルを意味する。その例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００２１】
本明細書に使われる用語「シクロアルキル」は、別の言及がなければ、モノサイクリックまたはポリサイクリック飽和または部分的に不飽和のカルボサイクリック環化合物に由来する１価の基を示す。例えば、本明細書に使われる用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、別の言及がなければ、炭素数３〜７個の環状の炭化水素残基を意味する。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００２２】
本明細書に使われる用語「ヘテロシクリル」は、別の言及がなければ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味する。その例としては、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、オキセパン−４−イル、オキセパン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、アジリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４イルなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００２３】
本明細書で使われる用語「アリール」は、別の言及がなければ、融合または非−融合した１つ以上の芳香族環を有する、炭素数６〜１４個のモノ−またはポリ−サイクリックカルボサイクリック環システムを指し示し、アリールの例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラセニルなどを含むが、これらに制限されない。
【００２４】
本明細書に使われる用語「ヘテロアリール」は、別の言及がなければ、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個以上、例えば、１個〜４個、好ましくは１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１２員、好ましくは、５〜７員のモノサイクリックまたはビサイクリック以上の芳香族グループを意味する。モノサイクリックヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。ビサイクリックヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニル、フロピリジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００２５】
本発明で使われる用語「アルキレン橋」は、同一の環構造の２個の異なる炭素を連結し、炭素および水素から構成され、不飽和を含まず、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価の炭化水素橋、例えば、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン橋は、環構造内におけるいかなる２個の炭素を連結してもよい。また、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換されていてもよいし、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールである。
【００２６】
本発明で使われるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ｑは、０〜６の整数である。
【００２７】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２８】
本発明は、新規な下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）に対して選択的阻害活性を有する新規な下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物およびこれを含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患を予防または治療する薬学的組成物に関する。
【００２９】
具体的には、本発明の一実施形態によれば、下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する：
【化３】
2019520367.tif 000004
前記化学式１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、ＮＨまたは結合であり；
Ｑは、水素または
【化４】
2019520367.tif 000005
であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｒ’とＲ”は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族環を意味し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む５〜７員の環状残基を意味し；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＳＲ６、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味し；
前記Ｒ５が複数の場合、これらは、互いに同一または異なり、互いに隣接したＲ５は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群より選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で置換もしくは非置換であってもよく；
前記Ｒ５〜Ｒ１０のシクロアルキルおよびヘテロシクリルと、前記Ｒ５のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜４の整数である。
【００３０】
本発明の他の実施形態によれば、化学式１で表される化合物において、ＥがＮである化合物を提供する。
【００３１】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２〜化学式５で表されてもよい：
【化５】
2019520367.tif 000006
前記化学式２〜化学式５において、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＣＨ２からなる群より選択され；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つ以上は、Ｎであり、残りは、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ５）からなる群より選択され；
Ｒ１〜Ｒ５、Ｄ、Ｅ、Ｗ、およびｎは、前記化学式１で定義された通りである。
【００３２】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式３で表される化合物において、Ｚ１〜Ｚ４のうちのいずれか１つのみがＮであり、残りは、Ｃ（Ｒ５）である化合物を提供する。
【００３３】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式４で表される化合物において、Ｙは、Ｎ（Ｒ５）であり、Ｚ１およびＺ２のうちのいずれか１つのみがＮである化合物を提供する。
【００３４】
本発明に係る前記化学式１の化合物の好ましい例は次の通りであるが、これに限定されない：
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド；
Ｎ−（４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−シアノ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロピルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（シクロペンチルオキシ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリン；
４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン；
Ｎ−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；および
Ｎ−（３−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド。
【００３５】
本発明において、前記化学式１で表される化合物を製造する方法は特に限定しないが、例えば、下記反応式１、２、３、４または５の製造方法によって合成することができる：
【化６】
2019520367.tif 000007
【００３６】
前記反応式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４それぞれは、前記化学式１で定義された通りである。
【００３７】
前記反応式１において、化学式４の化合物と３、５位置にこの置換基を有する２−フェニルアセトニトリル（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）とをＮａＨのような塩基の存在下で縮合反応を進行させて、前記化学式５で表される化合物を合成し、１，２−ジクロロエチルエチルエーテルまたはクロロアセトアルデヒドと反応させて、イミダゾール環を合成して３個の環から構成された前記化学式６で表される化合物を合成した。前記化学式６で表される化合物にハロゲン供与体として作用できるＳＯ２Ｃｌ２のような物質と反応させて、Ｒ１およびＲ４の置換基を導入して前記化学式７で表される化合物を合成し、前記化学式７で表される化合物のスルフィドをｍＣＰＢＡまたはオキソンを用いて酸化反応させて、前記化学式８で表される化合物を合成した。
【化７】
2019520367.tif 000008
【００３８】
前記反応式２では、化学式４の化合物と２、３、４、５位置に４個の置換基を有する２−フェニルアセトニトリルとをＮａＨのような塩基の存在下で縮合反応を進行させて、前記化学式５’で表される化合物を合成し、１，２−ジクロロエチルエチルエーテルまたはクロロアセトアルデヒドと反応させて、イミダゾール環を合成して３個の環から構成された前記化学式７で表される化合物を合成した。前記化学式７で表される化合物のスルフィドをｍＣＰＢＡまたはオキソンを用いて酸化反応させて、前記化学式８で表される化合物を合成した。
【化８】
2019520367.tif 000009
【００３９】
前記反応式３において、化学式８で表される化合物から出発してスルホニル基をＯＨ基で置換させて化学式９で表された化合物を合成し、化学式９の化合物をＰＯＣｌ３のような物質と反応させて、クロロ基で再置換して化学式１０の化合物を合成して、次の反応に使用した。
【化９】
2019520367.tif 000010
【００４０】
前記反応式４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４それぞれは、前記化学式１で定義された通りである。
【００４１】
前記反応式４において、化学式１１の化合物と３，５位置にこの置換基を有する２−フェニルアセトニトリル（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）とをＮａＨのような塩基の存在下で縮合反応を進行させて、前記化学式１２で表される化合物を合成し、１，２−ジクロロエチルエチルエーテルまたはクロロアセトアルデヒドと反応させてイミダゾール環を合成して、３個の環から構成された前記化学式１３で表される化合物を合成した。前記化学式１３で表される化合物にハロゲン供与体として作用できるＳＯ２Ｃｌ２のような物質と反応させて、Ｒ１およびＲ４の置換基を導入して前記化学式１４で表される化合物を合成した。
【化１０】
2019520367.tif 000011
【００４２】
前記反応式５において、Ｅ１は、水素、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ−Ｂｏｃであり；
Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４それぞれは、前記化学式１で定義された通りである。
【００４３】
前記反応式５において、化学式８、化学式９、そして化学式１４で表される化合物を、塩基またはパラジウム触媒下で保護されたアミン基が存在するアミンまたはアニリンと反応させて、前記化学式１５で表される化合物を合成し、前記化学式１５で表される化合物においてアミン保護グループを還元または酸触媒下で脱保護して前記化学式１６で表される化合物を合成し、前記化学式１６で表される化合物にアクリル基を導入して前記化学式１で表される化合物を合成した。
【００４４】
本発明に係る化合物はまた、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される陰イオンを含む無毒性酸付加塩を形成する酸であれば特に限定されない。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が挙げられる。
【００４５】
一方、本発明に係る化合物は、不斉炭素中心を有しうるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、部分立体異性体混合物、または個々の部分立体異性体として存在してもよいし、これらすべての異性体および混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
その他にも、化学式１のインドール化合物の溶媒和物および水和物形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１の化合物およびその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物を治療的有効量として含む薬学的組成物を提供する。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、それに含まれる化学式１で表される化合物が線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を阻害することにより、これに関連する多様な疾患の予防または治療にも有用である。
【００４９】
本発明の他の実施形態によれば、前記薬学的組成物は、癌または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物であり、具体的には、前記癌は、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨癌（ｂｏｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｖｅｓｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌癌（ｔｏｎｇｕｅ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮癌（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肺癌（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、およびその他の固形癌からなる群より選択されるが、これらに制限されるわけではない。
【００５０】
本発明のさらに他の実施形態によれば、前記薬学的組成物を含む薬学的製剤を提供する。
【００５１】
本発明の薬学的製剤は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、またはエマルジョンなどの多様な経口投与形態、または注射剤などの筋肉内、静脈内、または皮下投与のような非経口投与形態であってもよいし、好ましくは、経口投与形態であってもよい。
【００５２】
また、前記薬学的製剤は、有効成分のほか、通常の無毒性の薬学的に許容可能な添加剤として、具体例を挙げると、担体、補強剤、および賦形剤からなる群より選択された１種以上が添加され、通常の方法によって製剤化される。
【００５３】
本発明の薬学的製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、これらに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギニン酸、ソジウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ソジウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ味などが使用できる。
【００５４】
本発明の薬学的製剤が経口投与形態の場合、使用される担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これらに制限されない。
【００５５】
本発明の薬学的製剤が注射剤形態の場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これらに制限されない。
【００５６】
本発明に係る化合物を薬剤として用いるために、後者を製薬製剤の形態に製造し、これは、経口または非経口投与用活性成分のほか、好適な製薬上の有機または無機不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、植物性オイル、ポリアルキレングリコールなどを含有する。製薬製剤は、固体形態、例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤、またはカプセル剤、または液体形態、例えば、液剤、懸濁剤、または乳剤として存在してもよい。また、これらは、任意に補助剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤；浸透圧変更用塩または緩衝剤を含有する。
【００５７】
非経口投与用としては、特に、注射液剤または懸濁剤が好ましい。
【００５８】
担体システムとして、界面活性補助剤、例えば、胆汁酸塩または動物または植物リン脂質、また、これらの混合物、およびリポソームまたはその成分をさらに使用してもよい。
【００５９】
経口投与用としては、特に、滑石および／または炭化水素ビヒクルまたは結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシ、またはジャガイモデンプンを含有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が好適である。また、液体形態、例えば、甘味剤が添加されたジュースとして投与可能である。
【００６０】
また、本発明に係る前記化学式１の化合物の人体に対する用量は、一般的に体重７０ｋｇの成人患者を基準とする時、０．１ｍｇ／日〜２，０００ｍｇ／日の範囲であることが好ましい。本発明に係る化合物は、１日１回〜数回に分割投与可能である。ただし、前記投与用量は、患者の健康状態、年齢、体重および性別と、投与形態および疾患の程度に応じて異なり、これによって、本発明の範疇は前記提示した投与用量に限らない。
【００６１】
以下、本発明を下記の製造例および実施例に基づいてより詳細に説明するが、これは、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００６２】
［合成例１］Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド
【化１１】
2019520367.tif 000012
【００６３】
ステップ１．６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１２】
2019520367.tif 000013
３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル（２．８９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした後、これに６０％ＮａＨ（７２０ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１時間撹拌し、４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を入れた。常温で６時間反応後、テトラヒドロフランを減圧して除去した。得られた固体をジクロロメタンに溶かした後、飽和アンモニウムクロライドで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して、表題化合物（３．６ｇ）を得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４６２８−４６５３）。
【００６４】
ステップ２．６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１３】
2019520367.tif 000014
前記［ステップ１］で合成した６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２．５９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（１／１）の混合液に入れた後、トリエチルアミン（６．６ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。これに１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（４ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を３０分間添加後に一晩撹拌後、加温して４時間還流させて反応を完了させた。常温に冷却後、水を添加して生成された結晶を減圧濾過して、表題化合物（１．６７ｇ）を得た。
【００６５】
ステップ３．６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１４】
2019520367.tif 000015
前記［ステップ２］で合成した６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（１．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、−２０℃に冷却した。これに塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２、１．１４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加後、３０分間反応させた。反応が完了すると、メタノールを少量入れた後、減圧蒸留して溶媒を除去した。生成された固体にエチルアセテートを入れて３０分撹拌後、濾過して、表題化合物（１．３ｇ）を得た。
【００６６】
ステップ４．６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１５】
2019520367.tif 000016
前記［ステップ３］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに入れた後、これにｍ−クロロ過安息香酸（１．１４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加後、６時間反応させた。反応が完了すると、減圧蒸留して溶媒を除去した。生成された固体にエチルアセテートを入れて３０分撹拌後、濾過して、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
【００６７】
ステップ５．ｔ−ブチル（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバメートの製造
【化１６】
2019520367.tif 000017
前記［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、そして（±）ｃｉｓ−ｔ−ブチル（２−アミノシクロペンチル）カルバメート（１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた。１００℃に昇温後、３０分撹拌した。常温を冷却後、水をゆっくり入れて固体を生成させる。固体を濾過して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。精製なしに次の反応に進んだ。
【００６８】
ステップ６．Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミンの製造
【化１７】
2019520367.tif 000018
前記［ステップ５］で合成したｔ−ブチル（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に入れた。これにトリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸、１ｍｌ）を加えた後、常温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧除去し、精製なしに次の反応に進んだ。
【００６９】
ステップ７．Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミドの製造
【化１８】
2019520367.tif 000019
前記［ステップ６］で合成したＮ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、そして重炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（４／１）に入れた後、０℃に冷却した。これにアクリルクロライド（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。減圧して濃縮した反応液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（４／１）の混合溶媒を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して得られた残留物をカラム分離して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。  
【００７０】
【表１】
2019520367.tif 000020
【００７１】
［合成例４］Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６―ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド［化合物４］
【化１９】
2019520367.tif 000021
【００７２】
ステップ１．Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化２０】
2019520367.tif 000022
［合成例１］の［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、そして重炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジンに入れた。１００℃に昇温後に４時間撹拌後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して得られた残留物をカラム分離して、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
【００７３】
ステップ２．（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミンの製造
【化２１】
2019520367.tif 000023
前記［ステップ１］で合成したＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１／１）に入れた。これにＲａｎｅｙ  Ｎｉ過剰を入れた後、水素風船の条件下で２時間撹拌した。セライトを用いて濾過後、減圧蒸留して得られた残留物をカラム分離して、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
【００７４】
ステップ３．Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドの製造
【化２２】
2019520367.tif 000024
前記［ステップ２］で合成した（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン（１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
【００７５】
【表２】
2019520367.tif 000025
【００７６】
［合成例６］Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド［化合物６］
【化２３】
2019520367.tif 000026
【００７７】
ステップ１．６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化２４】
2019520367.tif 000027
［合成例１］の［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、そして２−ニトロアニリン（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた。これにカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分撹拌した。常温に冷却後、水を加えて生成された固体を濾過して、表題化合物（１２０ｍｇ、７０％）を得た。
【００７８】
ステップ２．Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２５】
2019520367.tif 000028
前記［ステップ１］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ６］の合成法で表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
【００７９】
ステップ３．Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化２６】
2019520367.tif 000029
前記［ステップ２］で合成したＮ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
【００８０】
【表３】
2019520367.tif 000030
2019520367.tif 000031
2019520367.tif 000032
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【００８１】
［合成例７２］Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド［化合物７２］
【化２７】
2019520367.tif 000047
【００８２】
ステップ１．６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化２８】
2019520367.tif 000048
２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（５．２６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後、これに６０％ＮａＨ（１．５ｍｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１時間撹拌し、４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−５−ピリミジンカルバルデヒド（３．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一晩撹拌後、水を入れて固体を生成させ、濾過して、表題化合物（６．４ｇ）を得た。
【００８３】
ステップ２．６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化２９】
2019520367.tif 000049
前記［ステップ１］で合成した６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（６．４ｇ）を用いて、［合成例１］の［ステップ２］の合成法で表題化合物（４．５ｇ）を得た。
【００８４】
ステップ３．６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化３０】
2019520367.tif 000050
前記［ステップ２］で合成した６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１．０ｇ、２．５７）を用いて、［合成例１］の［ステップ４］の合成法で表題化合物（０．７４ｇ）を得た。
【００８５】
ステップ５．Ｎ１−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化３１】
2019520367.tif 000051
前記［ステップ３］で合成した６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、そして２−フルオロ−６−ニトロフェニルアニリン（５６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例５］の［ステップ１］の合成法で６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。この化合物を用いて、［合成例１］の［ステップ６］の合成法で表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
【００８６】
ステップ６．Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
【化３２】
2019520367.tif 000052
前記［ステップ５］で合成したＮ１−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
【００８７】
【表４】
2019520367.tif 000053
2019520367.tif 000054
【００８８】
［合成例８０］４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリン［化合物８０］
【化３３】
2019520367.tif 000055
【００８９】
ステップ１．２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化３４】
2019520367.tif 000056
［合成例１］の［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３０ｍｌ：３０ｍｌ）に入れた。水酸化カリウム（７２６ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３時間撹拌した。６Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝２に調節した後、形成された固体を濾過して、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オールを得た。これにアセトニトリル（５０ｍｌ）を加えて、ＰＯＣｌ３（５．７ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流撹拌した。常温に冷却した後、メタノール／水（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を加えて、形成された固体を減圧濾過した後、アセトンで再結晶して、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
【００９０】
ステップ２．４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリンの製造
【化３５】
2019520367.tif 000057
前記［ステップ１］で合成した２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、そして炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール／水（３ｍｌ／３ｍｌ）に入れた。９０℃に昇温して３時間撹拌後、反応が完了すると、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液とジクロロメタンで抽出して、分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濾過および乾燥した。得られた残留物をカラム精製して、表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
【００９１】
【表５】
2019520367.tif 000058
【００９２】
［合成例８３］Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド［化合物８３］
【化３６】
2019520367.tif 000059
【００９３】
ステップ１．７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−アミンの製造
【化３７】
2019520367.tif 000060
３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル（１．２４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、ＡＲＫ  Ｐｈａｒｍ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かした後、これに６０％ＮａＨ（０．３８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１時間撹拌し、これに４−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、ＡＲＫ  Ｐｈｒａｍ）を入れた。常温で６時間反応後、テトラヒドロフランを減圧して除去した。得られた固体をジクロロメタンに溶かした後、飽和アンモニウムクロライドで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を用いて乾燥し、減圧蒸留して、表題化合物（１．５６ｇ）を得た。
【００９４】
ステップ２．２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化３８】
2019520367.tif 000061
前記［ステップ１］で合成した７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン（１．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（５０ｍｌ／５ｍｌ）の混合液に入れた後、トリエチルアミン（４．１３ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。これに１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（２．４ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を３０分間添加後に一晩撹拌後、加温して一晩還流させて反応を完了させた。常温に冷却後、水（４５ｍｌ）を添加して、生成された結晶を減圧濾過して、表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
【００９５】
ステップ３．８−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジンの製造
【化３９】
2019520367.tif 000062
前記［ステップ２］で合成した２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かした後、−２０℃に冷却した。これに塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２、７３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加後、３分反応させた。反応が完了すると、メタノールを少量入れた後、減圧蒸留して溶媒を除去した。生成された固体にエチルアセテート（３０ｍｌ）を入れて３０分撹拌後、濾過して、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
【００９６】
ステップ４．Ｎ１−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−４−モルホリノベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化４０】
2019520367.tif 000063
前記［ステップ３］で合成した８−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と４−モルホリノ−２−ニトロアニリン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に入れた。これにＰａ（ＯＡｃ）２（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５６ｍｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン大気状態に置換した後、１００℃で３時間撹拌した。常温に冷却後、反応液をセライト濾過し、エチルアセテートを添加した。水と塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。得られた残留物をカラム精製して、４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノ−２−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−アミン（１２０ｍｇ）を得た。この化合物を用いて、［合成例１］の［ステップ６］の合成法で表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
【００９７】
ステップ５．Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミドの製造
【化４１】
2019520367.tif 000064
前記［ステップ４］で合成したＮ１−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−４−モルホリノベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
【００９８】
【表６】
2019520367.tif 000065
2019520367.tif 000066
【００９９】
実験例１：ＦＧＦＲ１、４キナーゼの活性阻害試験
前記合成化合物について、ＦＧＦＲ１、２、３、４キナーゼに対する阻害活性を測定した。活性の測定はインビトロジェン社のＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎＲ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅに依頼して行われた。Ｚ’−ＬＹＴＥＲ生化学的アッセイ方式を用い、ＡＴＰ濃度はＫｍ値に基づいて設定した。結果は下記表１に対照群のキナーゼ活性抑制をパーセントで表した。
【０１００】
実験例２：細胞株を用いたＦＧＦＲ抑制剤の抑制効果の測定
前記実験は、本発明の化合物のＨＵＨ７細胞に対する増殖抑制効果を確認するために行った。ＨＵＨ７細胞株を計数した後、９６ウェルプレート（Ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ）にウェルあたり５．０×１０３個の細胞を接種した。接種後、２４時間、３７℃、５％二酸化炭素（ＣＯ２）培養器（Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で培養した。翌日、前記合成化合物をそれぞれ希釈して用意した。希釈した化合物を前日接種した細胞株に濃度別に入れて、７２時間、３７℃、５％二酸化炭素（ＣＯ２）培養器（Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で反応させた。ただし、化合物を入れない陽性対照群（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）には培地に希釈した０．１％ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を入れた。陰性対照群のプレートは卜リクロロ酢酸（ＴＣＡ、Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）溶液を入れて、４℃で固定させた。７２時間反応後、化合物が含まれた培地を除去した後、ＴＣＡ溶液を入れて、４℃で３０〜６０分間細胞を固定させた。ＴＣＡ溶液を捨ててプレートを蒸留水で洗い出した後、空気中に乾燥させた。プレートに０．４％ＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎ  Ｂ）溶液を入れて、１０分間常温で染色した。プレートを１％酢酸（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）溶液の入った水道水で洗い出した後、空気中で乾燥させた。１０ｍＭトリズマ塩基性（Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ）溶液を入れて、固体状のＳＲＢを溶解させた。マイクロプレートリーダー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）で５４０ｎｍにおける吸光度（Ｏ．Ｄ．値）を測定した。各化合物のＧＩ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖ６．０  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて計算した。結果は下記表１に示した。
【０１０１】
【表７】
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【０１０２】
前記表１に示されるように、本発明に係る合成例１〜８７の化合物は、線維芽細胞成長因子受容体の中でも特にＦＧＦＲ４に対して特異的阻害活性に優れていることが分かる。
【０１０３】
以上、本発明を上記の実施例を中心に説明したが、これは例示に過ぎず、本発明は本発明の技術分野における通常の知識を有する者に自明な多様な変形および均等のその他の実施例を以下に添付した請求の範囲内で実施できることを理解しなければならない。
【国際調査報告】
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