(57)【要約】  本開示は、（ａ）カルビドパプロドラッグ、（ｂ）カルビドパプロドラッグ及び／又はＬ−ドパプロドラッグを含む組み合わせ医薬及び医薬組成物、及び（ｃ）パーキンソン病の対象者に対して、カルビドパプロドラッグ及びＬ−ドパプロドラッグを投与することを含む、パーキンソン病及び関連する状態の治療方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【化１】
2019515908.tif 000229
又はそれの薬学的に許容される塩［Ｒ１は独立に、水素、
【化２】
2019515908.tif 000230
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【化３】
2019515908.tif 000231
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【化４】
2019515908.tif 000232
からなる群から選択される。］；及び
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【化５】
2019515908.tif 000233
又はそれの薬学的に許容される塩［Ｒ６は独立に、水素、
【化６】
2019515908.tif 000234
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【化７】
2019515908.tif 000235
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【化８】
2019515908.tif 000236
からなる群から選択される。］
を含む組み合わせ医薬。
【請求項２】
前記第１の化合物が
【化９】
2019515908.tif 000237
である、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３】
前記第２の化合物が、
【化１０】
2019515908.tif 000238
である、請求項１又は２に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４】
前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、別個の医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５】
前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩の前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩に対する重量比が、約１：１〜約１：５０、好ましくは約１：２〜約１：１５、好ましくは約１：４〜約１：１０、より好ましくは約１：４である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項６】
前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、ほぼ中性ｐＨの水溶液中で少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩がほぼ中性のｐＨの水溶液中で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項７】
前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、空腸内、経口、経鼻又は静脈投与に好適な水系組み合わせである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項８】
前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項９】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【化１１】
2019515908.tif 000239
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【化１２】
2019515908.tif 000240
又はそれの薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１０】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【化１３】
2019515908.tif 000241
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【化１４】
2019515908.tif 000242
又はそれの薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１１】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【化１５】
2019515908.tif 000243
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【化１６】
2019515908.tif 000244
又はそれの薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【化１７】
2019515908.tif 000245
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【化１８】
2019515908.tif 000246
又はそれの薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬を対象者に投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるパーキンソン病の治療方法及び／又はパーキンソン病を有する対象者において救援療法を提供する方法。
【請求項１４】
前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、別個の医薬組成物で対象者に投与する、又は前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、当該第１の化合物及び当該第２の化合物を含む同一の医薬組成物で対象者に投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の化合物及び前記第２の化合物の胃内、皮下、空腸内、経口、経鼻、筋肉又は静脈投与を含む請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の化合物及び前記第２の化合物の皮下投与を含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも約１２時間の期間をかけての前記第１の化合物及び前記第２の化合物の実質的連続投与を含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１〜約１：５０である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：２〜約１：１５である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４〜約１：１０である、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の化合物が、
【化１９】
2019515908.tif 000247
からなる群から選択され、前記第２の化合物が、
【化２０】
2019515908.tif 000248
からなる群から選択される、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
別の抗パーキンソン病薬を対象者に投与することをさらに含む、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記組み合わせ医薬が水系の組み合わせである、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記水系の組み合わせ医薬が、胃内、皮下、筋肉、経鼻、空腸内、経口又は静脈投与によって投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記水系の組み合わせ医薬を皮下投与によって投与する、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
【化２１】
2019515908.tif 000249
［式中、Ｒ１は独立に、水素、
【化２２】
2019515908.tif 000250
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【化２３】
2019515908.tif 000251
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【化２４】
2019515908.tif 000252
からなる群から選択される。］
【請求項３０】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
【化２５】
2019515908.tif 000253
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４が独立に、水素、
【化２６】
2019515908.tif 000254
からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が独立に、水素、
【化２７】
2019515908.tif 000255
からなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
当該化合物が、構造において、式（Ｉ−ａ）：
【化２８】
2019515908.tif 000256
に相当する、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
当該化合物が、構造において、式（Ｉ−ｂ）：
【化２９】
2019515908.tif 000257
に相当する、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
【化３０】
2019515908.tif 000258
［式中、Ｒ６は独立に、水素、
【化３１】
2019515908.tif 000259
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【化３２】
2019515908.tif 000260
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【化３３】
2019515908.tif 000261
からなる群から選択される。］
【請求項３５】
Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【化３４】
2019515908.tif 000262
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９が独立に、水素、
【化３５】
2019515908.tif 000263
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
【化３６】
2019515908.tif 000264
からなる群から選択される、請求項３４又は３５に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
当該化合物が、構造において、式（ＩＩ−ａ）：
【化３７】
2019515908.tif 000265
に相当する、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
当該化合物が、構造において、式（ＩＩ−ｂ）：
【化３８】
2019515908.tif 000266
に相当する、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【化３９】
2019515908.tif 000267
又はそれの薬学的に許容される塩（Ｒ１は独立に、水素、
【化４０】
2019515908.tif 000268
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【化４１】
2019515908.tif 000269
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【化４２】
2019515908.tif 000270
からなる群から選択される。）；及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）：
【化４３】
2019515908.tif 000271
に相当する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）：
【化４４】
2019515908.tif 000272
に相当する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物がさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【化４５】
2019515908.tif 000273
又はそれの薬学的に許容される塩［Ｒ６は独立に、水素、
【化４６】
2019515908.tif 000274
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【化４７】
2019515908.tif 000275
からなる群から選択され；Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【化４８】
2019515908.tif 000276
からなる群から選択される。］を含む、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）：
【化４９】
2019515908.tif 000277
に相当する、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）：
【化５０】
2019515908.tif 000278
に相当する、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
構造において式（ＩＩ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【化５１】
2019515908.tif 000279
［式中、Ｒ６は独立に、水素、
【化５２】
2019515908.tif 000280
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【化５３】
2019515908.tif 000281
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【化５４】
2019515908.tif 000282
からなる群から選択される。］
【請求項４６】
前記第１の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【化５５】
2019515908.tif 000283
【請求項４７】
前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【化５６】
2019515908.tif 000284
【請求項４８】
前記組成物がさらに、構造において式（Ｉ）に相当する第２の化合物：
【化５７】
2019515908.tif 000285
又はそれの薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１は独立に、水素、
【化５８】
2019515908.tif 000286
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【化５９】
2019515908.tif 000287
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【化６０】
2019515908.tif 000288
からなる群から選択される。］；及び薬学的に許容される担体を含む、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）：
【化６１】
2019515908.tif 000289
に相当する、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）：
【化６２】
2019515908.tif 000290
に相当する、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が、約１：１〜約１：５０、好ましくは約１：２〜約１：１５、さらにより好ましくは約１：４〜約１：１０である、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、請求項３９〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、請求項３９〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、請求項３９〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記組成物がさらに水を含み、注入に好適である請求項３９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬を含むキット。
【請求項５７】
請求項３９〜５５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、（ａ）カルビドパプロドラッグ、（ｂ）Ｌ−ドパプロドラッグ、（ｃ）カルビドパプロドラッグ及び／又はＬ−ドパプロドラッグを含む組み合わせ医薬及び医薬組成物、及び（ｄ）カルビドパプロドラッグ及びＬ−ドパプロドラッグをパーキンソン病の対象者に投与することを含む、パーキンソン病及び関連の状態の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン（すなわち、３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン）の脳レベルの低下を特徴とする慢性の進行性神経変性状態である。現在は、Ｌ−ドパ（すなわち、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）の投与が、パーキンソン病患者治療の最も有効な療法である。Ｌ−ドパは、ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通ることができ、脳内において酵素的にドーパミンに変換されて、結果的にドーパミンレベルが上昇する。
【０００３】
【化１】
2019515908.tif 000002
【０００４】
Ｌ−ドパのドーパミンへの変換は、Ｌ−ドパのドーパミンへの中央代謝並びに末梢代謝を促進する遍在酵素である芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素によって触媒される。Ｌ−ドパの末梢代謝のため、脳内での治療上有効なドーパミンレベルを達成するには、比較的大用量のＬ−ドパが必要である。そのような大きいＬ−ドパ用量の投与によって、末梢ドーパミンレベルが上昇し、それにより、吐き気が生じる患者が生じ得る。これらの問題を克服するため、Ｌ−ドパは通常、カルビドパ（すなわち、（２Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドラジノ−２−メチルプロパン酸）などの末梢芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤と併用投与される。
【０００５】
【化２】
2019515908.tif 000003
カルビドパのＬ−ドパとの併用投与は、Ｌ−ドパのドーパミンへの末梢代謝を阻害し、それは、治療上有効な応答に必要なＬ−ドパ用量を大きく減らし、関連する副作用を低減する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、Ｌ−ドパ及びカルビドパを併用投与した場合であっても、血漿中でのＬ−ドパの半減期が比較的短いために、脳内で所望のドーパミンレベルを常に維持するのは困難である。さらに、脳内のドーパミンレベルの変動性に対する多くの患者の耐容性は、疾患が進行するにつれて低下する。ドーパミンレベルの変動性を軽減する上で有効であった一つの手法は、調節可能な用量のＬ−ドパ／カルビドパゲル（欧州でＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）及び米国でＤｕｏｐａ（Ｒ）という商品名で知られている）の連続腸送達である。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）は、微粉化物質粒子が均一分布できるようにする粘度を有するＬ−ドパ／カルビドパ・１水和物（４：１比のＬ−ドパ：カルビドパ１水和物）の水系ゲル（カルボキシメチルセルロースナトリウム）中懸濁液である。そのゲルは、経皮内視鏡胃瘻孔口から挿入された空調管から近位小腸に送達される。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）は、メディケーションカセットタンクに入っており、ソフトウェア制御の携帯型注入ポンプを介して連続的に投与される。数十年間にわたり、パーキンソン病治療にはＬ−ドパ及びカルビドパの併用投与が行われてきたが、腸挿入を必要としない薬物動態的に定常的な送達システムは市販されていない。
【０００７】
侵襲性が低いか改善されたＬ−ドパ及びカルビドパ投与形態の開発における主要な問題は、それらの化合物の溶解度であった。それらはそれぞれ、注入に必要なｐＨ範囲では低い水溶解度を有する。Ｌ−ドパ及び／又はカルビドパ（又は、Ｌ−ドパ及び／又はカルビドパにイン・ビボ生体変換可能な化合物）を含む、安定で、より高濃縮の、及び／又は粘度が低い製剤が望ましい。そのような製剤は、（ａ）患者に送達される製剤の体積を減らし、ポンプ送り性を高める（それによって、送達機器の大きさ及び重量を減らすことも可能となる。）；（ｂ）製剤の分解を減らし、製剤安定性を高めることで、製剤の貯蔵起源を延長する；及び／又は（ｃ）製剤を低温で貯蔵する必要性が低減されるか無くなることで患者が治療管理する上での柔軟性が高まる（例えば、冷蔵貯蔵外で製剤を取り扱う時間が長くなる。）などの、既存の腸注入療法に勝る利点を提供することができる。そのような安定で、より高濃縮の、及び／又は粘度が低い製剤は、比較的侵襲性の低い投与形態（例えば、皮下注入）で用いることもできる。
【０００８】
従って、脳内での連続かつ定常的ドーパミンレベルを提供して、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療することができる改善された組成物及び方法が現在もなお必要とされている。本開示は、そのような改善された組成物及び方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
【００１０】
【化３】
2019515908.tif 000004
式中、Ｒ１は独立に、水素、
【００１１】
【化４】
2019515908.tif 000005
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【００１２】
【化５】
2019515908.tif 000006
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【００１３】
【化６】
2019515908.tif 000007
からなる群から選択される。
【００１４】
別の態様において、本開示は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
【００１５】
【化７】
2019515908.tif 000008
式中、Ｒ６は独立に、水素、
【００１６】
【化８】
2019515908.tif 000009
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【００１７】
【化９】
2019515908.tif 000010
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【００１８】
【化１０】
2019515908.tif 000011
からなる群から選択される。
【００１９】
別の態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む組み合わせ医薬に関するものである。
【００２０】
別の態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。ある種の態様において、その医薬組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩をさらに含むことができる。
【００２１】
別の態様において、本開示は、患者におけるパーキンソン病又は関連する状態の治療方法であって、その患者に対して、治療上有効量の構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む組み合わせ医薬を投与することを含む方法に関するものである。ある種の態様において、その方法は、単一の医薬組成物で、又は別個の医薬組成物で、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物を投与することを含む。
【００２２】
本開示のさらなる詳細については、本特許出願を読むことで、当業者には明らかになろう。下記の段落に記載の開示の実施形態は、本発明を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本記述は、例を用いて、最良の形態を含む本発明を開示し、さらには、開示のカルビドパプロドラッグ若しくは医薬組成物のいずれかの製造及び使用、及び開示の方法若しくはプロセスのいずれかの実施を含む、本発明を当業者が実施できるようにするものである。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義されるものであり、当業者が想起する他の例を包含することができる。
【００２４】
そのような他の例は、それらが特許請求の範囲の文字通りの言葉と異ならない要素を有する場合、又はそれらが均等な要素を含む場合、特許請求の範囲に包含されるものである。
【００２５】
Ｉ．定義
本セクション及び開示全体で使用されるセクションの見出しは、限定的なものではない。
【００２６】
数字範囲が記載されている場合、その範囲に含まれる各途中の数字は、同じ程度の正確さで明確に想定されるものである。例えば、範囲６から９については、６及び９に加えて数字７及び８が想定され、範囲６．０から７．０については、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に想定される。同様にして、全ての記載の比率も、より広い比率に含まれる全ての下位比率を含むものである。
【００２７】
単数形「一つの」、「１個の」及び「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。
【００２８】
本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの表現で使用される「及び／又は」という用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」、及び「Ｂ」を含むものである。
【００２９】
「約」という用語は、当業者が記載の値と等価であると見なす（すなわち、同じ機能若しくは結果を有する）と考えられる数字の範囲を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数字を含み得る。
【００３０】
文脈上他の形態が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈するにおいてそのように解釈されるべきであることを意図しているという点及び明瞭な理解に基づいて使用される。
【００３１】
「改善する」及び「改善」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、パーキンソン病の影響を寛解すること、又はパーキンソン病の副作用を低減若しくは低下させることを含む。
【００３２】
「患者」という用語は、哺乳動物及びヒトを含み、特にはヒトである。
【００３３】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬投与と適合する、あらゆる溶媒、分散媒、保存剤、酸化防止剤、コーティング剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指す。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；及び（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換わっている場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基が配位した場合に形成される塩などがある。
【００３５】
「低下させる」及び「低下」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、ジスキネジア又は幻覚などのパーキンソン病副作用の発生回数、期間又は強度を減らしたり低下させることを含む。
【００３６】
「治療上有効な量」という用語は、パーキンソン病又は関連の状態を患う若しくはそれの影響を受けやすい患者に、単独で又は別の療法と組み合わせて投与した場合に、パーキンソン病又は関連の状態の治療を行う化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、治療される状態及びそれの重度、並びに治療を受ける患者の年齢及び体重に応じて変動するものである。
【００３７】
「治療する」及び「治療」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、生活の質を高めること、又はパーキンソン病の症状若しくは副作用を低減することを含む。
【００３８】
ＩＩ．カルビドパ及びＬ−ドパプロドラッグ
前記のように、注入用の生理的に許容されるｐＨでのＬ−ドパ及びカルビドパの水溶解度が固有に低いために、改善された医薬組成物及び治療方法の開発に対する大きな技術的問題が生じる。そのような問題には、例えば、適切な投与体積及び必要なｐＨ範囲内での製剤安定性の達成が困難であることなどがある。これらの問題は、前記医薬組成物及び治療方法が患者の脳におけるドーパミンレベルの薬物動態的に適切かつ薬物動態的に一貫した管理を提供する要件によってさらに複雑となる。
【００３９】
以前のプロドラッグアプローチは、これまで、これらの技術的問題（不十分な化学的安定性、不十分な溶解度、イン・ビボ生体変換問題など）による多くの理由のために不首尾であり、注入用のＬ−ドパプロドラッグ又はカルビドパプロドラッグの市販は全く成功していない。しかしながら、本開示のプロドラッグ、組み合わせ医薬及び医薬組成物、及び治療方法は、これらの問題を克服するものであった。それらを用いて、パーキンソン病及び関連状態を患う患者を治療することができ、常に侵襲的手術を必要とするとは限らない。本開示の各種実施形態において、当該組成物は、胃内、筋肉、静脈及び皮下投与などの連続投与法による送達を可能とする、イン・ビボでＬ−ドパ及びカルビドパに変わるＬ−ドパ及びカルビドパプロドラッグを含む。本開示のこれらの新規なプロドラッグ、組み合わせ、組成物及び方法は、パーキンソン病及び他の関連する状態の治療における進歩を代表するものである。
【００４０】
Ａ．カルビドパプロドラッグ
従って、１実施形態において、本開示は、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
【００４１】
【化１１】
2019515908.tif 000012
式中、Ｒ１は独立に、水素、
【００４２】
【化１２】
2019515908.tif 000013
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【００４３】
【化１３】
2019515908.tif 000014
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【００４４】
【化１４】
2019515908.tif 000015
からなる群から選択される。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００４５】
１実施形態において、Ｒ２及びＲ３は両方とも同じである（例えば、両方とも水素、両方とも
【００４６】
【化１５】
2019515908.tif 000016
など）。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は異なっている（例えば、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、
【００４７】
【化１６】
2019515908.tif 000017
であるなど）。
【００４８】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、水素、
【００４９】
【化１７】
2019515908.tif 000018
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【００５０】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、
【００５１】
【化１８】
2019515908.tif 000019
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【００５２】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
【００５３】
【化１９】
2019515908.tif 000020
である。
【００５４】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
【００５５】
【化２０】
2019515908.tif 000021
である。
【００５６】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
【００５７】
【化２１】
2019515908.tif 000022
であり、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【００５８】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
【００５９】
【化２２】
2019515908.tif 000023
である。
【００６０】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
【００６１】
【化２３】
2019515908.tif 000024
である。
【００６２】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
【００６３】
【化２４】
2019515908.tif 000025
である。
【００６４】
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素である。
【００６５】
更に又は或いは、Ｒ２は、水素、
【００６６】
【化２５】
2019515908.tif 000026
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ３は水素である。
【００６７】
更に又は或いは、Ｒ２は、
【００６８】
【化２６】
2019515908.tif 000027
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ３は水素である。
【００６９】
更に又は或いは、Ｒ２は
【００７０】
【化２７】
2019515908.tif 000028
であり、Ｒ３は水素である。
【００７１】
更に又は或いは、Ｒ２は
【００７２】
【化２８】
2019515908.tif 000029
であり、Ｒ３は水素である。
【００７３】
更に又は或いは、Ｒ２は
【００７４】
【化２９】
2019515908.tif 000030
であり、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ３は水素である。
【００７５】
更に又は或いは、Ｒ２は
【００７６】
【化３０】
2019515908.tif 000031
であり、Ｒ３は水素である。
【００７７】
更に又は或いは、Ｒ２は
【００７８】
【化３１】
2019515908.tif 000032
であり、Ｒ３は水素である。
【００７９】
更に又は或いは、Ｒ２は
【００８０】
【化３２】
2019515908.tif 000033
であり、Ｒ３は水素である。
【００８１】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、水素、
【００８２】
【化３３】
2019515908.tif 000034
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ４が独立に、水素、
【００８３】
【化３４】
2019515908.tif 000035
からなる群から選択される、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００８４】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
【００８５】
【化３５】
2019515908.tif 000036
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４が独立に、水素、
【００８６】
【化３６】
2019515908.tif 000037
からなる群から選択される、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００８７】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が独立に、水素、
【００８８】
【化３７】
2019515908.tif 000038
からなる群から選択される、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００８９】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【００９０】
【化３８】
2019515908.tif 000039
又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（Ｉ−ａ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００９１】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【００９２】
【化３９】
2019515908.tif 000040
又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（Ｉ−ｂ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００９３】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、水素、
【００９４】
【化４０】
2019515908.tif 000041
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
【００９５】
【化４１】
2019515908.tif 000042
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４が水素である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００９６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
【００９７】
【化４２】
2019515908.tif 000043
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４が水素である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００９８】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
【００９９】
【化４３】
2019515908.tif 000044
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が独立に、水素、
【０１００】
【化４４】
2019515908.tif 000045
からなる群から選択される、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
【０１０２】
【化４５】
2019515908.tif 000046
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
【０１０３】
【化４６】
2019515908.tif 000047
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４が水素である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
【０１０５】
【化４７】
2019515908.tif 000048
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
【０１０６】
【化４８】
2019515908.tif 000049
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４が水素である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
【０１０８】
【化４９】
2019515908.tif 000050
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が水素である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
本発明においては、構造において式（Ｉ）に相当する各種他の化合物又はそれの薬学的に許容される塩が想到される。構造において式（Ｉ）に相当する好適な化合物の例を、下記の表１に提供しており、その表においては、構造において式（Ｉ）に相当する化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５置換基が提供されている。
【０１１０】
【表１】
2019515908.tif 000051
2019515908.tif 000052
2019515908.tif 000053
2019515908.tif 000054
【０１１１】
各種実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、（Ｉ−ｗ）、（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｚ）、（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ａｂ）若しくは（Ｉ−ａｃ）のいずれか一つに相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、（Ｉ−ｗ）、（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｚ）、（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ａｂ）若しくは（Ｉ−ａｃ）のいずれか一つに相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、（Ｉ−ｗ）、（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｚ）、（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ａｂ）若しくは（Ｉ−ａｃ）のいずれか一つに相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
Ｂ．Ｌ−ドパプロドラッグ
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものであり、
【０１１３】
【化５０】
2019515908.tif 000055
式中、Ｒ６は独立に、水素、
【０１１４】
【化５１】
2019515908.tif 000056
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０１１５】
【化５２】
2019515908.tif 000057
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０１１６】
【化５３】
2019515908.tif 000058
からなる群から選択される。
【０１１７】
１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
１実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方とも同じである（例えば、両方とも水素、両方とも
【０１１９】
【化５４】
2019515908.tif 000059
、など）。別の実施形態において、Ｒ７及びＲ８は異なっている（例えば、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
【０１２０】
【化５５】
2019515908.tif 000060
であるなど）。
【０１２１】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、水素、
【０１２２】
【化５６】
2019515908.tif 000061
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【０１２３】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、
【０１２４】
【化５７】
2019515908.tif 000062
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【０１２５】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
【０１２６】
【化５８】
2019515908.tif 000063
である。
【０１２７】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
【０１２８】
【化５９】
2019515908.tif 000064
である。
【０１２９】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
【０１３０】
【化６０】
2019515908.tif 000065
であり、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【０１３１】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
【０１３２】
【化６１】
2019515908.tif 000066
である。
【０１３３】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
【０１３４】
【化６２】
2019515908.tif 000067
である。
【０１３５】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
【０１３６】
【化６３】
2019515908.tif 000068
である。
【０１３７】
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。
【０１３８】
更に又は或いは、Ｒ７は、水素，
【０１３９】
【化６４】
2019515908.tif 000069
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ８は水素である。
【０１４０】
更に又は或いは、Ｒ７は、
【０１４１】
【化６５】
2019515908.tif 000070
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ８は水素である。
【０１４２】
更に又は或いは、Ｒ７は
【０１４３】
【化６６】
2019515908.tif 000071
であり、Ｒ８は水素である。
【０１４４】
更に又は或いは、Ｒ７は
【０１４５】
【化６７】
2019515908.tif 000072
であり、Ｒ８は水素である。
【０１４６】
更に又は或いは、Ｒ７は
【０１４７】
【化６８】
2019515908.tif 000073
であり、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ８は水素である。
【０１４８】
更に又は或いは、Ｒ７は
【０１４９】
【化６９】
2019515908.tif 000074
であり、Ｒ８は水素である。
【０１５０】
更に又は或いは、Ｒ７は
【０１５１】
【化７０】
2019515908.tif 000075
であり、Ｒ８は水素である。
【０１５２】
更に又は或いは、Ｒ７は
【０１５３】
【化７１】
2019515908.tif 000076
であり、Ｒ８は水素である。
【０１５４】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
【０１５５】
【化７２】
2019515908.tif 000077
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ９が独立に、水素、
【０１５６】
【化７３】
2019515908.tif 000078
からなる群から選択される、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【０１５８】
【化７４】
2019515908.tif 000079
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９が独立に、水素、
【０１５９】
【化７５】
2019515908.tif 000080
からなる群から選択される、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１６０】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
【０１６１】
【化７６】
2019515908.tif 000081
からなる群から選択される、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１６２】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
【０１６３】
【化７７】
2019515908.tif 000082
１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１６４】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
【０１６５】
【化７８】
2019515908.tif 000083
１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１６６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【０１６７】
【化７９】
2019515908.tif 000084
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９が独立に、水素、
【０１６８】
【化８０】
2019515908.tif 000085
からなる群から選択される、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１６９】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
【０１７０】
【化８１】
2019515908.tif 000086
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【０１７１】
【化８２】
2019515908.tif 000087
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９が水素である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１７２】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
【０１７３】
【化８３】
2019515908.tif 000088
からなる群から選択され；Ｒ７が、水素、
【０１７４】
【化８４】
2019515908.tif 000089
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；Ｒ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
【０１７５】
【化８５】
2019515908.tif 000090
からなる群から選択される、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７が、水素、
【０１７７】
【化８６】
2019515908.tif 000091
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；Ｒ８が水素であり；及びＲ９が水素である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【０１７９】
【化８７】
2019515908.tif 000092
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９が水素である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１８０】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
【０１８１】
【化８８】
2019515908.tif 000093
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【０１８２】
【化８９】
2019515908.tif 000094
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９が水素である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１８３】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
【０１８４】
【化９０】
2019515908.tif 000095
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
【０１８５】
【化９１】
2019515908.tif 000096
からなる群から選択される、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１８６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
【０１８７】
【化９２】
2019515908.tif 000097
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が水素である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１８８】
構造において式（ＩＩ）に相当する各種他の化合物又はそれの薬学的に許容される塩が本発明においては想到される。構造において式（Ｉ）に相当する好適な化合物の例を、下記で表２において提供しており、表中において、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物のＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及び／又はＲ５置換基を提供している。
【０１８９】
【表２】
2019515908.tif 000098
2019515908.tif 000099
2019515908.tif 000100
2019515908.tif 000101
【０１９０】
各種実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｌ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｐ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａａ）若しくは（ＩＩ−ａｂ）のいずれか一つに相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｌ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｐ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａａ）若しくは（ＩＩ−ａｂ）のいずれか一つに相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｌ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｐ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａａ）若しくは（ＩＩ−ａｂ）のいずれか一つに相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１９１】
ＩＩＩ．組み合わせ医薬／医薬組成物
本開示は、カルビドパプロドラッグ及び／又はＬ−ドパプロドラッグを含む組み合わせ医薬及び医薬組成物に関するものでもある。
【０１９２】
一部の実施形態において、その医薬組成物は、カルビドパプロドラッグを含む。他の実施形態において、その医薬組成物はＬ−ドパプロドラッグを含む。さらに他の実施形態において、その医薬組成物は、カルビドパプロドラッグ及びＬ−ドパプロドラッグの両方を含む。
【０１９３】
本明細書で開示のカルビドパ及びＬ−ドパプロドラッグ（及びそれらの薬学的に許容される塩）は、同じ医薬組成物で製剤することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。例えば、本明細書に開示の組み合わせ医薬は、第１の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグを、別の第２の医薬組成物中にＬ−ドパプロドラッグを含むことができる。或いは、その組み合わせ医薬は、同一の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグ及びＬ−ドパプロドラッグを含むことができる。
【０１９４】
Ａ．第１の化合物及び第２の化合物
１実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【０１９５】
【化９３】
2019515908.tif 000102
又はそれの薬学的に許容される塩を含み、Ｒ１は独立に、水素、
【０１９６】
【化９４】
2019515908.tif 000103
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０１９７】
【化９５】
2019515908.tif 000104
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０１９８】
【化９６】
2019515908.tif 000105
からなる群から選択される。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０１９９】
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２００】
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２０１】
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、（Ｉ−ｗ）、（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｚ）、（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ａｂ）若しくは（Ｉ−ａｃ）のいずれか一つに相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、（Ｉ−ｗ）、（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｚ）、（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ａｂ）若しくは（Ｉ−ａｃ）のいずれか一つに相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、（Ｉ−ｗ）、（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｚ）、（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ａｂ）若しくは（Ｉ−ａｃ）のいずれか一つに相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２０２】
１実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【０２０３】
【化９７】
2019515908.tif 000106
又はそれの薬学的に許容される塩を含み、Ｒ６は独立に、水素、
【０２０４】
【化９８】
2019515908.tif 000107
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０２０５】
【化９９】
2019515908.tif 000108
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０２０６】
【化１００】
2019515908.tif 000109
からなる群から選択される。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２０７】
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２０８】
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２０９】
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｌ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｐ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａａ）若しくは（ＩＩ−ａｂ）のいずれか一つに相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｌ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｐ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａａ）若しくは（ＩＩ−ａｂ）のいずれか一つに相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｌ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｐ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａａ）若しくは（ＩＩ−ａｂ）のいずれか一つに相当する第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２１０】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
前記第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０２１１】
【化１０１】
2019515908.tif 000110
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ１は独立に、水素、
【０２１２】
【化１０２】
2019515908.tif 000111
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０２１３】
【化１０３】
2019515908.tif 000112
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０２１４】
【化１０４】
2019515908.tif 000113
からなる群から選択され；
前記第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０２１５】
【化１０５】
2019515908.tif 000114
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ６は独立に、水素、
【０２１６】
【化１０６】
2019515908.tif 000115
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０２１７】
【化１０７】
2019515908.tif 000116
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０２１８】
【化１０８】
2019515908.tif 000117
からなる群から選択される。
【０２１９】
当該組成物は、独立に、遊離型の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩のいずれかとして第１の化合物及び第２の化合物を含むことができる。１態様において、当該組成物は、遊離型の第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第１の化合物及び遊離型の第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第１の化合物の薬学的に許容される塩及び第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２２０】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０２２１】
【化１０９】
2019515908.tif 000118
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ６は独立に、水素、
【０２２２】
【化１１０】
2019515908.tif 000119
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０２２３】
【化１１１】
2019515908.tif 000120
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０２２４】
【化１１２】
2019515908.tif 000121
からなる群から選択される。
【０２２５】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０２２６】
【化１１３】
2019515908.tif 000122
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ６は独立に、水素、
【０２２７】
【化１１４】
2019515908.tif 000123
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０２２８】
【化１１５】
2019515908.tif 000124
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０２２９】
【化１１６】
2019515908.tif 000125
からなる群から選択される。
【０２３０】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、（Ｉ−ｗ）、（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｚ）、（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ａｂ）若しくは（Ｉ−ａｃ）のいずれか一つ又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０２３１】
【化１１７】
2019515908.tif 000126
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ６は独立に、水素、
【０２３２】
【化１１８】
2019515908.tif 000127
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０２３３】
【化１１９】
2019515908.tif 000128
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０２３４】
【化１２０】
2019515908.tif 000129
からなる群から選択される。
【０２３５】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０２３６】
【化１２１】
2019515908.tif 000130
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ１は独立に、水素、
【０２３７】
【化１２２】
2019515908.tif 000131
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０２３８】
【化１２３】
2019515908.tif 000132
からなる群から選択され、Ｒ５は水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０２３９】
【化１２４】
2019515908.tif 000133
からなる群から選択され、
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２４０】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０２４１】
【化１２５】
2019515908.tif 000134
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ１は独立に、水素、
【０２４２】
【化１２６】
2019515908.tif 000135
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０２４３】
【化１２７】
2019515908.tif 000136
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０２４４】
【化１２８】
2019515908.tif 000137
からなる群から選択され、
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２４５】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０２４６】
【化１２９】
2019515908.tif 000138
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し、Ｒ１は独立に、水素、
【０２４７】
【化１３０】
2019515908.tif 000139
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０２４８】
【化１３１】
2019515908.tif 000140
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０２４９】
【化１３２】
2019515908.tif 000141
からなる群から選択され、
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｌ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｐ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）若しくは（ＩＩ−ｔ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５０】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５１】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５２】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５３】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５４】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５５】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５６】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５７】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５８】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２５９】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６０】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６１】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６２】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６３】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６４】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６５】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６６】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６７】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６８】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２６９】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７０】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７１】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７２】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７３】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７４】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７５】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７６】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７７】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７８】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２７９】
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
【０２８０】
第１の化合物及び第２の化合物の両方を含む本開示の医薬組成物は、第１の化合物及び第２の化合物を、一般に、約１：１〜約１：５０の重量比で含む。１態様において、その重量比は、約１：２〜約１：１５である。別の態様において、その重量比は、約１：４〜約１：１０である。別の態様において、その重量比は、約１：４である。別の態様において、その重量比は、約１：７．５である。別の態様において、その重量比は、約１：１０である。
【０２８１】
Ｂ．別の賦形剤
本開示の医薬組成物は、１以上の別の薬学的に許容される賦形剤を含んでいても良い。「賦形剤」という用語は、自体は治療剤ではなく、治療剤を対象者に送達するための担体若しくは媒体として使用されるか、取り扱い性若しくは貯蔵性を高めたり、組成物の単位用量の形成を可能としたり、それを行う易くするための医薬組成物に加えられる任意の物質を指す。
【０２８２】
賦形剤には、例えば、酸化防止剤、ｐＨ及びオスモル濃度を調節する薬剤、保存剤、増粘剤、着色剤、緩衝剤、殺細菌剤及び安定剤などがある。ある賦形剤が存在する場合は、それは通常、約０．００１重量％〜約９５重量％、約０．０１重量％〜約８０重量％、約０．０２重量％〜約２５重量％、又は約０．３重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【０２８３】
１実施形態において、医薬組成物は、酸化防止剤を含んでいても良い。当該医薬組成物での使用に好適な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸カリウムなどがある。
【０２８４】
１実施形態において、当該医薬組成物は、緩衝剤を含んでいても良い。緩衝剤には、ｐＨ変化を小さくする薬剤などがある。本発明の各種実施形態で使用するのに好適な種類の緩衝剤は、ＩＡ族金属の塩、例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、又はマグネシウム緩衝剤を含む。好適な緩衝剤にはさらに、前記のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸及び炭酸ナトリウム若しくはカリウムなどがある。
【０２８５】
Ｃ．製剤
固体組成物
１実施形態において、医薬組成物は固体組成物である。
【０２８６】
別の実施形態において、医薬組成物は、経口投与に好適な固体組成物である。第１及び第２の化合物は、独立の別個の固体製剤として存在することができるか、同一固体製剤で組み合わせることができる。好適な固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤及び粒剤などがある。そのような固体製剤において、第１及び／又は第２の化合物を、少なくとも一つの不活性で薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤；及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物と混和することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０２８７】
同様の種類の固体組成物は、ラクトース若しくは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール類などの担体を用いる軟及び硬充填ゼラチンカプセルで充填剤として用いることもできる。
【０２８８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング及び製薬業界で公知の他のコーティングなどのコーティング剤及びシェル剤で調製することができる。それらは、乳白剤を含んでいても良く、適宜に遅延的に腸管の一定の部分のみで、又は該部分で優先的に、放出するような組成のものであることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質及びロウ類などがある。
【０２８９】
第１及び／又は第２の化合物は、適切な場合、上記担体の１以上を含むマイクロカプセル形態（別個又は一緒に）であることもできる。
【０２９０】
液体組成物
１実施形態において、医薬組成物は液体組成物である。１態様において、当該組成物は、水を含み、注入に好適である。
【０２９１】
別の実施形態において、医薬組成物は、胃内、腸（例えば、十二指腸内、空腸内）、経鼻、皮下、筋肉又は静脈投与に好適な液体組成物である。１態様において、組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、組成物は、腸投与に好適である。別の態様において、組成物は、十二指腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、空腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、経鼻投与に好適である。
【０２９２】
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのＬ−ドパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬである。特に、上記Ｌ−ドパプロドラッグ濃度は、Ｌ−ドパリン酸プロドラッグ濃度、詳細には構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物濃度及び／又は構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物濃度であることができる。
【０２９３】
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのカルビドパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。特に、上記のカルビドパプロドラッグ濃度は、カルビドパリン酸プロドラッグ濃度、詳細には構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物濃度及び／又は構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物濃度であることができる。
【０２９４】
Ｄ．ｐＨレベル
１実施形態において、医薬組成物は、≧約２．０、≧約２．５、≧約３．０、≧約３．５、≧約４．０、≧約４．５、≧約５．０、≧約５．５、≧約６．０、≧約６．２、≧約６．４、≧約６．５、≧約６．６、≧約６．８、≧約７．０、≧約７．１、≧約７．２、≧約７．３、≧約７．４、≧約７．５、≧約７．６、≧約７．７、≧約７．８、≧約７．９、≧約８．０、≧約８．２、≧約８．４、≧約８．６、≧約８．８、又は≧約９．０のｐＨを有することができる。特に、そのｐＨは≧約７．４である。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２．０〜約７．５、約６．０〜約９．０、約６．４〜約７．７、約７．０〜約７．９、約７．３〜約８．２などである。１態様において、ｐＨは約２〜約８である。１態様において、ｐＨは約２．０〜約７．５である。別の態様において、ｐＨは約３．０〜約７．５である。別の態様において、ｐＨは約４．０〜約７．５である。別の態様において、ｐＨは約５．０〜約７．５である。別の態様において、ｐＨは約６．０〜約７．５である。
【０２９５】
Ｅ．安定性
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は有利には、上記ｐＨで、≧約２４時間、≧約３６時間、≧約４８時間、≧約６０時間、≧約７２時間、≧約８４時間、≧約９６時間、≧約１０８時間、≧約１２０時間、≧約１３２時間、≧約１３６時間、≧約１４４時間、≧約１５６時間、≧約１６８時間、又は≧約１８０時間にわたり、液体組成物（例えば、水溶液）中で安定な状態のままでいることができる。特に、医薬組成物は約６〜約８のｐＨで≧約２４時間、水溶液中で安定な状態のままであることができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２４時間〜約１８０時間、約２４時間〜約１６８時間、約３６時間〜約７２時間などである。代表的には、液体組成物は投与（例えば、胃内、皮下、空腸内、経鼻、筋肉及び／又は静脈）前に貯蔵され、従って、貯蔵の期間中、第１の化合物及び第２の化合物は安定状態に留まり、ほとんど分解しないものでなければならないことから、そのような安定性向上は医薬組成物の液体組成物には重要である。
【０２９６】
Ｆ．溶解度
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、予想外に、液体組成物（例えば、水溶液）中で高い溶解度を有する。例えば、第１の化合物及び／又は第２の化合物は、約５〜約８のｐＨで、又は詳細には約６．９〜約７．５のほぼ中性のｐＨで、≧約９０ｍｇ／ｍＬ、≧約１００ｍｇ／ｍＬ、≧約１１０ｍｇ／ｍＬ、≧約１２０ｍｇ／ｍＬ、≧約１３０ｍｇ／ｍＬ、≧約１４０ｍｇ／ｍＬ、≧約１５０ｍｇ／ｍＬ、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、≧約１７０ｍｇ／ｍＬ、≧約１８０ｍｇ／ｍＬ、≧約１９０ｍｇ／ｍＬ、≧約２００ｍｇ／ｍＬ、≧約２１０ｍｇ／ｍＬ、≧約２２０ｍｇ／ｍＬ、≧約２３０ｍｇ／ｍＬ、≧約２４０ｍｇ／ｍＬ、≧約２５０ｍｇ／ｍＬ、≧約２６０ｍｇ／ｍＬ、≧約２７０ｍｇ／ｍＬ、≧約２８０ｍｇ／ｍＬ、≧約２９０ｍｇ／ｍＬ、≧約３００ｍｇ／ｍＬ、≧約３１０ｍｇ／ｍＬ、≧約３２０ｍｇ／ｍＬ、≧約３３０ｍｇ／ｍＬ、≧約３４０ｍｇ／ｍＬ、≧約３５０ｍｇ／ｍＬ、≧約３６０ｍｇ／ｍＬ、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、≧約３８０ｍｇ／ｍＬ、≧約３９０ｍｇ／ｍＬ、≧約４００ｍｇ／ｍＬ、≧約４１０ｍｇ／ｍＬ、≧約４２０ｍｇ／ｍＬ、≧約４３０ｍｇ／ｍＬ、≧約４４０ｍｇ／ｍＬ、≧約４５０ｍｇ／ｍＬ、≧約４６０ｍｇ／ｍＬ、≧約４７０ｍｇ／ｍＬ、≧約４８０ｍｇ／ｍＬ、≧約４９０ｍｇ／ｍＬ、又は≧約５００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約９０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬなどである。特に、第１の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特に、第２の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。この高い溶解度により、医薬組成物中の第１の化合物及び／又は第２の化合物の濃度をより高くすることができ、それにより、患者に投与すると第１の化合物及び／又は第２の化合物の全身レベルがより有効かつ高いものとなる。
【０２９７】
Ｇ．即時使用剤
さらに他の実施形態において、本開示は、液体医薬製剤を入れるのに好適な即時使用バイアル若しくはカートリッジ若しくは容器若しくは封入物に関する。そのような封入は、１以上のカルビドパプロドラッグ及び／又は１以上のＬ−ドパプロドラッグを含む液体製剤を保持する機能を果たすことができるものである。そのバイアルは、そのバイアルが、水系媒体による再生により、患者への注射中止又は負荷できるようにする即時使用様式であることができるように、粉末形態のカルビドパプロドラッグ及び／又はＬ−ドパプロドラッグ用の保存容器としても役立ち得る。
【０２９８】
Ｈ．組み合わせ医薬
上記のように、第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬も本明細書に開示されている。第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、両方とも一つの医薬組成物中に存在することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。別個の場合、それらは本明細書により詳細に記載のように同時投与することができる。
【０２９９】
従って、１実施形態において、本発明では、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【０３００】
【化１３３】
2019515908.tif 000142
又はそれの薬学的に許容される塩（Ｒ１は独立に、水素、
【０３０１】
【化１３４】
2019515908.tif 000143
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０３０２】
【化１３５】
2019515908.tif 000144
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０３０３】
【化１３６】
2019515908.tif 000145
からなる群から選択される。）；及び
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【０３０４】
【化１３７】
2019515908.tif 000146
又はそれの薬学的に許容される塩（Ｒ６は独立に、水素、
【０３０５】
【化１３８】
2019515908.tif 000147
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０３０６】
【化１３９】
2019515908.tif 000148
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０３０７】
【化１４０】
2019515908.tif 000149
からなる群から選択される。）を含む組み合わせ医薬が提供される。
【０３０８】
ＩＶ．治療方法
本開示はさらに、有効量のカルビドパプロドラッグ及びＬ−ドパプロドラッグを患者に投与することを含む、パーキンソン病及び関連状態の治療方法に関するものである。
【０３０９】
一部の実施形態において、パーキンソン病及び関連状態の治療方法は、パーキンソン病及び関連状態の治療のための救援治療を提供することを含む。本明細書に記載の「救援治療」という用語は、運動症状の突発性再発（ｒｅ−ｉｍｍｅｒｇｅｎｃｅ）（例えば、突発性「オフ」エピソード又は「投薬切れ目（ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅ）ウェアリング・オフ」及び予測不能な「オン／オフ」エピソード）を治療するのに用いることができる任意の急性及び間欠的治療法である。重症運動合併症のある患者は、運動低下、緩慢さ及び硬直の期間と定義される「オフ」期と、厄介な運動障害がなく良好な運動系制御の期間と定義される「オン」期の間で行き来し得る。
【０３１０】
一部の実施形態では、カルビドパリン酸プロドラッグ及びＬ−ドパプロドラッグを、両方のプロドラッグを含む医薬組成物の形態で患者に投与する。他の実施形態において、カルビドパプロドラッグ及びＬ−ドパプロドラッグを別個に患者に投与する。
【０３１１】
Ａ．第１の化合物及び第２の化合物及びそれらの組み合わせ
１実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象者（例えば患者）での状態を治療する方法であって、その患者に、第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬を投与することを含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０３１２】
【化１４１】
2019515908.tif 000150
又はそれの薬学的に許容される塩に相当し［Ｒ１は独立に、水素、
【０３１３】
【化１４２】
2019515908.tif 000151
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０３１４】
【化１４３】
2019515908.tif 000152
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０３１５】
【化１４４】
2019515908.tif 000153
からなる群から選択される。］；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０３１６】
【化１４５】
2019515908.tif 000154
又はそれの薬学的に許容される塩に相当する［Ｒ６は独立に、水素、
【０３１７】
【化１４６】
2019515908.tif 000155
からなる群から選択され、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０３１８】
【化１４７】
2019515908.tif 000156
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０３１９】
【化１４８】
2019515908.tif 000157
からなる群から選択される。］方法に関する。
【０３２０】
１実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物は、一緒に、対象者（例えば患者）に治療効果を提供する量で投与される。
【０３２１】
１実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０３２２】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０３２３】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０３２４】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０３２５】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０３２６】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０３２７】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０３２８】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０３２９】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０３３０】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０３３１】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０３３２】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０３３３】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０３３４】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０３３５】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０３３６】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０３３７】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０３３８】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０３３９】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０３４０】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０３４１】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０３４２】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０３４３】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０３４４】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０３４５】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０３４６】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０３４７】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０３４８】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０３４９】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０３５０】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０３５１】
Ｂ．治療される状態
１実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態はパーキンソン病である。
【０３５２】
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である（すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法）。
【０３５３】
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法）。
【０３５４】
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法）。
【０３５５】
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。
【０３５６】
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。
【０３５７】
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。
【０３５８】
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。
【０３５９】
Ｃ．医薬組成物の投与
１実施形態において、本開示は、治療を必要とする状態の治療方法であって、対象者（例えば患者）に対して、治療上有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０３６０】
１実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６１】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６２】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６３】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６４】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６５】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６６】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６７】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６８】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３６９】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７０】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７１】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７２】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７３】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７４】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７５】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７６】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７７】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７８】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３７９】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８０】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８１】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８２】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８３】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８４】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８５】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８６】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８７】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８８】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３８９】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０３９０】
Ｄ．治療される状態
１実施形態において、前記医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病である。
【０３９１】
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である（すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法）。
【０３９２】
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法）。
【０３９３】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。
【０３９４】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。
【０３９５】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。
【０３９６】
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法）。
【０３９７】
Ｅ．重量比及び投与経路
概して、患者に投与される（別個に、又は単一の医薬組成物で一緒に）第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の重量比は、約１：１〜約１：５０である。１態様において、その重量比は、約１：２〜約１：１５である。別の態様において、その重量比は、約１：４〜約１：１０である。別の態様において、その重量比は、約１：４である。別の態様において、その重量比は、約１：７．５である。別の態様において、その重量比は、約１：１０である。
【０３９８】
１実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、固体組成物（又は複数の固体組成物）の形態で患者に投与される。１態様において、組成物は、経口投与に好適である。
【０３９９】
１実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、液体組成物（又は複数の液体組成物）の形態で患者に投与される。１態様において、当該組成物は水を含み、注入に好適である。
【０４００】
別の実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、胃内、皮下、経鼻、筋肉又は静脈投与に好適な液体組成物（別個に、又は同一の医薬組成物中で）として患者に投与される。１態様において、液体組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、経鼻投与に好適である。
【０４０１】
別の実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、腸投与（例えば、空腸内、十二指腸内）（別個に、又は同一の医薬組成物中で）によって投与される。それらは、例えば、体外経腹チューブ及び体内腸チューブを用いる経皮内視鏡胃瘻造設によって挿入された永久的チューブによって腸内に、例えば、十二指腸又は空腸に直接投与（又は「注入」）することができる。１態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、放射線胃空腸吻合術によって挿入されたチューブを介して投与される。別の態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、永久的チューブを挿入する前に患者が治療法に対して良好に応答するか否かを決定するために、最初に患者に挿入される一時的経鼻十二指腸チューブを介して投与される。
【０４０２】
第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）を腸投与を介して投与する一部の実施形態において、投与は、商品名ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ  ＤｕｏＤｏｐａ．ＲＴＭ．ポンプ（Ｒ）で販売されているポンプなどの携帯ポンプを用いて行うことができる。具体的には、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）が入ったカセット、袋又はバイアルをポンプに取り付けて、送達システムを作ることができる。その送達システムを次に、腸投与用の経鼻十二指腸チューブ、経腹口、十二指腸チューブ又は空腸チューブに連結する。
【０４０３】
１実施形態において、当該方法は、少なくとも約１２時間の期間にわたり実質的に連続で、患者に第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）を投与することを含む（一緒に又は別個に）。別の態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、少なくとも約１６時間、少なくとも約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、又はそれ以上の期間にわたり実質的に連続で投与される。特に、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、少なくとも約１６時間の期間にわたり実質的に連続で皮下投与することができる。
【０４０４】
Ｆ．投与量及び血漿濃度
１実施形態において、患者に投与される第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の投与量を調節して、対象者（例えば患者）によって達成される臨床応答を至適とし、それは、ＯＦＦ時間エピソード（すなわち、運動緩徐）の回数及び期間を小さくし、及び重度の運動異常があるＯＮ時間を短くすることで、当日中の機能的ＯＮ時間を最大とすることを意味する。
【０４０５】
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるＬ−ドパプロドラッグ（すなわち、第２の化合物）の１日用量は、例えば、１日当たり約２０〜約１００００００ｍｇ、約２０〜約１０００００ｍｇ、約２０〜約１００００ｍｇ、約２０〜約５０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、又は約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることができる。特に、Ｌ−ドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物は、上記の１日用量で投与される。
【０４０６】
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるカルビドパプロドラッグ（すなわち、第１の化合物）の１日用量は、例えば、１日当たり０ｍｇ〜約２５００ｍｇ、０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、０ｍｇ〜約６２５ｍｇ、０ｍｇ〜約５００ｍｇ、０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は５ｍｇ〜約１２５ｍｇであることができる。特に、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物は、上記の１日用量で投与される。
【０４０７】
一部の実施形態において、組み合わせて、患者において少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＬ−ドパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第１の化合物の量及び第２の化合物の量を投与する。１態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約５，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約７，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約８，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約９，０００ｎｇ／ｍＬである。特に、第１の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物であることができる。特に、第２の化合物は、Ｌ−ドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物であることができる。
【０４０８】
一部の実施形態において、組み合わせて、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約９，０００ｎｇ／ｍＬのＬ−ドパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第１の化合物の量及び第２の化合物の量を投与する。１態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約１，２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。特に、第１の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物であることができる。特に、第２の化合物は、Ｌ−ドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物であることができる。
【０４０９】
一部の実施形態において、上記Ｌ−ドパ濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、２時間間隔、３時間間隔、４時間間隔、５時間間隔、６時間間隔、７時間間隔、８時間間隔、９時間間隔、１０時間間隔、１１時間間隔、１２時間間隔、１３時間間隔、１４時間間隔、１５時間間隔、１６時間間隔、１７時間間隔、１８時間間隔、１９時間間隔、２０時間間隔、２１時間間隔、２２時間間隔、２３時間間隔、又は２４時間間隔にわたって維持され得る。
【０４１０】
一部の実施形態において、カルビドパ血漿レベルを約２５００ｎｇ／ｍＬ未満に維持するのに十分となるような第１の化合物の量及び第２の化合物の量を投与する。１態様において、カルビドパ血漿レベルは約２０００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１５００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０４１１】
一部の実施形態において、上記カルビドパ血漿濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、２時間間隔、３時間間隔、４時間間隔、５時間間隔、６時間間隔、７時間間隔、８時間間隔、９時間間隔、１０時間間隔、１１時間間隔、１２時間間隔、１３時間間隔、１４時間間隔、１５時間間隔、１６時間間隔、１７時間間隔、１８時間間隔、１９時間間隔、２０時間間隔、２１時間間隔、２２時間間隔、２３時間間隔又は２４時間間隔にわたって維持される。
【０４１２】
Ｖ．併用投与及び／又は追加療法
本開示の治療方法は、Ｌ−ドパプロドラッグ及びカルビドパプロドラッグに加えて、パーキンソン病治療のための１以上の治療薬（例えば抗パーキンソン病薬）を投与することをさらに含んでいても良い。１実施形態において、前記追懐の治療剤は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポン及びトルカポン）、及びモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ−Ａ」）又はモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリン及びサフィナミド）からなる群から選択される。１態様において、前記追加の治療薬は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ−Ａ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤からなる群から選択される。
【０４１３】
前記追加の治療薬と第１及び第２の化合物は一緒に又は別個に、そして実質的に同時に又は互いに順次投与することができる。さらに、前記追加の治療薬と第１及び第２の化合物は、同一であっても異なっていても良い別個の製剤であることができる。例えば、エンタカポンを併用することができ、経口投与でき、そして本明細書に記載の第１及び第２の化合物を皮下投与することができる（別個に、又は同一医薬組成物中で一緒に）。さらに、前記治療薬と第１及び第２の化合物は、例えば単一容器中で又は単一の外装内の複数の容器中で一緒に包装されていても良く、又は別個の包装中で同時に提供しても良い（「一般的提供」）。
【０４１４】
同様にして、本開示の医薬組成物はさらに、上記のパーキンソン病治療のための１以上の別の治療薬をさらに含んでいても良い。
【０４１５】
ＶＩ．キット
本開示はまた、カルビドパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；Ｌ−ドパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；及びカルビドパリン酸プロドラッグ及びＬ−ドパリン酸プロドラッグの両方を含む１以上の医薬製剤を含むキットに関するものである。そのキットは、１以上の別の治療薬及び／又は説明書、例えば、パーキンソン病及び関連の状態の患者を治療するためのキット使用の説明書を含んでいても良い。
【０４１６】
１実施形態において、キットは第１の医薬製剤を含み、その第１の医薬製剤は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を含む。１態様において、キットは、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む第２の医薬製剤を含む。別の態様において、第１の医薬製剤はさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む。別の態様において、第１の医薬製剤及び適用可能な場合に第２の医薬製剤は、液体医薬製剤である。
【０４１７】
ドーパミンはアキラル化合物であることから、Ｌ−ドパリン酸プロドラッグに代えてＤ−ドパリン酸プロドラッグ又はＤ−ドパリン酸プロドラッグとＬ−ドパリン酸プロドラッグのラセミ体を用いる場合には、上記の各種実施形態を適合させることになる可能性があるものと考えられる。
【実施例】
【０４１８】
ＶＩＩ．実施例
下記の非限定的実施例は、本開示をさらに説明するために提供されるものである。下記の実施例で使用される略称は下記のものを含む。
【０４１９】
「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンを意味する。
【０４２０】
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
【０４２１】
「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
【０４２２】
「ＦＣＣ」は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
【０４２３】
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０４２４】
「ＩＰＡ」は、イソプロパノールを意味する。
【０４２５】
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析を意味する。
【０４２６】
「ｍ−ＣＰＢＡ」は、メタ−クロロ過安息香酸を意味する。
【０４２７】
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
【０４２８】
「ｐａ」は、ピーク面積を意味する。
【０４２９】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０４３０】
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０４３１】
「ｔ１／２」は、生物学的半減期、すなわち、生存生物に投与された薬剤その他の物質の半量が正常な生理プロセスによって代謝又は排出されるのに要する時間を意味する。
【０４３２】
［実施例１］
Ｌ−ドパＲ７又はＲ８モノプロドラッグの合成
Ｌ−ドパ３′−モノプロドラッグ及びＬ−ドパ４′−モノプロドラッグを、下記の図式１に示すように製造した。
【０４３３】
【化１４９】
2019515908.tif 000158
【０４３４】
具体的には、Ｌ−ドパ３′−モノプロドラッグ及びＬ−ドパ４′−モノプロドラッグを、下記の段階１から５Ｂに記載の方法に従って製造した。
【０４３５】
段階１
水酸化ナトリウム（４０ｇ、１．０ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中溶液を、化合物１（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中懸濁液に０℃で２０分の期間をかけて滴加した。ジオキサン（４００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０３．９ｇ、０．６ｍｏｌ）を、その懸濁液に０℃で３０分の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を、１０％水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を用いてｐＨ＝１０の塩基性とし、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、廃棄した。水層を、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を用いてｐＨ＝２の酸性とし、ＭＴＢＥで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に４５℃〜５０℃で濃縮して、粗化合物２を粘稠液体として得た（１２０ｇ、７２％）。
【０４３６】
段階２
炭酸セシウム（１２３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、２ロットで化合物２（２５０ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（９０．３ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を０℃で３０分の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を水（５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（１リットルで２回）。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（０．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３を粘稠液体として得た（２５０ｇ）。
【０４３７】
段階３
炭酸セシウム（６９８．５ｇ、２．１４ｍｏｌ）を、４ロットで化合物３（９００ｇ、２．１４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（５１２ｍＬ、４．２８ｍｏｌ）を、０℃で１時間の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を水（１５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（３リットルで２回）。合わせた有機層を水（３リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（１．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を粘稠液体として得た（１ｋｇ）。
【０４３８】
得られた粗生成物を、前のバッチからの粗生成物（合計１．６ｋｇ）と混合し、１０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって繰り返し精製して、化合物４ａ（２７０ｇ）及び４ｂ（２５５ｇ）を得た。
【０４３９】
段階４Ａ
適切な塩基を、化合物４ａのテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。この混合物に、０℃で３０分の期間をかけて溶液のアルキル化剤若しくはアシル化剤を滴加し、次に反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を冷却して０℃〜５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ａを得た。
【０４４０】
段階４Ｂ
適切な塩基を、化合物４ｂのテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。この混合物に、アルキル化剤若しくはアシル化剤の溶液を、０℃で３０分の期間をかけて滴加した。添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。反応完了後、反応物を冷却して０℃〜５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮した。粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ｂを得た。
【０４４１】
段階５Ａ
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物５ａのエタノール及び水（４：１比）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールと撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、Ｌ−ドパプロドラッグ化合物６Ａを得た。
【０４４２】
段階５Ｂ
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物５ｂのエタノール及び水（４：１比）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、Ｌ−ドパプロドラッグ化合物６Ｂを得た。
【０４４３】
［実施例２］
Ｌ−ドパジプロドラッグの合成
Ｌ−ドパ３′，４′−ジプロドラッグを、下記の図式２に示すように製造した。
【０４４４】
【化１５０】
2019515908.tif 000159
【０４４５】
Ｒ７及びＲ８は下記のものから選択される同一の基である。
【０４４６】
【化１５１】
2019515908.tif 000160
【０４４７】
具体的には、Ｌ−ドパジプロドラッグを、下記の段階６及び７に記載のように製造した。
【０４４８】
段階６
炭酸セシウムを、２ロットで化合物３のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。アルキル化剤若しくはアシル化剤の溶液を、この混合物に０℃で１時間の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を冷却して０℃〜５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、１０％から１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７を得た。
【０４４９】
段階７
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物７のＴＨＦ中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に６ｋｇ圧で８時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒をＫ１００セルロースフィルター層による濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮して、Ｌ−ドパジプロドラッグ化合物８を得た。
【０４５０】
［実施例３］
カルビドパモノプロドラッグ及びカルビドパジプロドラッグの合成
カルビドパプロドラッグを、下記の図式３に示すように製造した。
【０４５１】
【化１５２】
2019515908.tif 000161
【０４５２】
Ｒ２及びＲ３はいずれもＨであるか、下記から選択される同一の基である。
【０４５３】
【化１５３】
2019515908.tif 000162
【０４５４】
Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ又は上記から選択される基であることもできる。
【０４５５】
具体的には、カルビドパプロドラッグを、下記の段階１〜４に記載のように製造した。
【０４５６】
段階１
カルビドパ１水和物（２０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．５７ｇ、９０ｍｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）のスラリーを冷却して５℃〜１０℃とし、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（２０．４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、５時間かけてほぼ均一溶液となり、その際、ＬＣ−ＭＳはほぼ反応完了を示した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ（１６０ｍＬ）で酸性とし、酸性水層をＭＴＢＥで抽出した（１００ｍＬで２回）。２回目の逆抽出時に、少量の生成物が沈殿し始めた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、残留固体をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で分液漏斗から洗い出した。残った混合物を濃縮して合計質量４３ｇとし、１０％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加えた。混合物は攪拌できないほど粘度が高かったので、追加のＭＴＢＥ（６体積の５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥに対して６０ｍＬ）を加えた。次に、得られた白色スラリーを加熱して５０℃とした。スラリーを１時間かけて冷却して環境温度とし、次に１４時間攪拌した。白色固体を濾過し、５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機（５０℃）で乾燥させて、（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−ヒドラジニル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸化合物のＴＨＦ含有品（４：３）（３１．１ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９−７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
段階２
ベンゾフェノンヒドラゾン（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して＜０℃とし、ヨウ素（０．０５２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２５．６ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。ｍ−ＣＰＢＡ（３０．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を−１０℃〜０℃で５分間かけて少量ずつ加えた（発熱、制御のためドライアイス／アセトン浴）。混合物を０℃〜１２℃で１５分間攪拌後、水で洗浄した（２００ｍＬで３回）。得られた混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して合計体積７６ｍＬとし、追加のＤＣＭ  １６ｍＬで１２５ｍＬ三角フラスコ中に洗い入れて、（ジアゾメチレン）ジベンゼンの約１Ｍ暗紫色溶液を調製した。別のフラスコ中、（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸化合物のテトラヒドロフラン含有品（４：３）（３０．７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３００ｍＬ）中スラリーを冷却して１０℃未満とし、（ジアゾメチレン）ジベンゼン溶液（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温としたが、ＬＣ−ＭＳで３０分後に反応が停滞していることが示された。追加のジフェニルジアゾメタン（０．２当量、１４ｍＬ）を加え、攪拌を室温で続けた。３５分後、残りのジフェニルジアゾメタン溶液（９ｍＬ）を加えた。２時間２０分後、紫色が持続し、ＬＣ−ＭＳで反応が完結したことが示された。反応混合物を濃縮して約６０ｍＬとし、２０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物をシクロヘキサンで洗浄し（３００ｍＬで１０回）、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物９、（Ｓ）−ベンジル２−（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジン−カルボキシレート（３９．４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２０（ｍ、１５Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５８】
段階３
（Ｓ）−ベンジル２−（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート及びＣＨ３ＣＮの溶液を冷却して０℃未満とし、ＤＢＵ及びプロドラッグアルキル化若しくはアシル化剤を０℃未満で加えた。４０分後、水を加えて、二相溶液を得た。層を分離し；下層を冷１：１ＣＨ３ＣＮ／水で洗浄し、次に酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＦＣＣ（５０から１００％ＭＴＢＥ／ヘプタン）によって、カルビドパプロドラッグ化合物１０の混合物を得た。
【０４５９】
段階４
スレンレス製圧力瓶中、段階３で製造されたカルビドパプロドラッグの混合物のＴＨＦ中溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（含水品ＪＭ＃９）に加えた。混合物を約０．４１ＰＭａ（６０ｐｓｉ）の水素下に２２℃で２時間振盪した。次に、水を加え、水素化をさらに１７時間続けた。混合物を、１：１  ＴＨＦ−水洗浄液１００ｍＬを用いてナイロン膜で濾過した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、層を分離した。水層をＭＴＢＥで洗浄し、次にロータリーエバポレータで濃縮して総質量とし、３日間凍結乾燥して白色ガラス状物を得た。非晶質固体を破砕し、１日間凍結乾燥して、微量の追加の水を除去して、カルビドパプロドラッグ、化合物１１ａ、１１ｂ、及び１１ｃを得た。
【０４６０】
［実施例４］
Ｌ−ドパアミンプロドラッグの合成
Ｌ−ドパアミンプロドラッグを、下記の図式４に示すように製造した。
【０４６１】
【化１５４】
2019515908.tif 000163
【０４６２】
具体的には、下記の段階１〜５でのＬ−ドパアミンプロドラッグ
【０４６３】
段階１
化合物１２を、塩化メチレン中トリエチルアミン及びＢＯＣ無水物と合わせ、室温で１時間経過させた。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１３を得た。
【０４６４】
段階２
炭酸セシウムを、化合物１３のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルをこの混合物に０℃で３０分間かけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で洗浄し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１４を粘稠液体として得た。
【０４６５】
段階３
化合物１４をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸で処理して化合物１５を得た。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
【０４６６】
段階４
適切な塩基を、化合物１５のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、次に反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃〜５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６を得た。
【０４６７】
段階５
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物１６のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、Ｌ−ドパプロドラッグ化合物１７を得た。
【０４６８】
［実施例５］
カルビドパアミンプロドラッグの合成
カルビドパプロドラッグを、下記の図式５に示すように製造した。
【０４６９】
【化１５５】
2019515908.tif 000164
【０４７０】
具体的には、下記の段階１〜５でのカルビドパアミンプロドラッグ
【０４７１】
段階１
化合物１８を、塩化メチレン中トリエチルアミン及びＢＯＣ無水物と合わせ、室温で１時間経過させた。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１９を得た。
【０４７２】
段階２
炭酸セシウムを、化合物１９のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルをこの混合物に０℃で３０分間かけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で洗浄し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２０を粘稠液体として得た。
【０４７３】
段階３
化合物２０をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸で処理して化合物２１を得た。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
【０４７４】
段階４
適切な塩基を、化合物２１のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃〜５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２を得た。
【０４７５】
段階５
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物２２のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、カルビドパプロドラッグ化合物２３を得た。
【０４７６】
［実施例６］
レボドパカルボン酸プロドラッグの合成
レボドパカルボン酸プロドラッグを、下記の図式６に示すように製造した。
【０４７７】
【化１５６】
2019515908.tif 000165
【０４７８】
具体的には、レボドパカルボン酸プロドラッグを、下記の段階１〜４で製造した。
【０４７９】
段階１
炭酸セシウムを、化合物２４のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルを、０℃で３０分間かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２５を粘稠液体として得た。
【０４８０】
段階２
化合物２５をＴＨＦ及び水（３：１）の混合物に溶かし、水酸化リチウム溶液で処理した。原料の完全消費後、反応物を１Ｎ塩酸溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２６を粘稠液体として得た。
【０４８１】
段階３
適切な塩基を、化合物２６のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃〜５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７を得た。
【０４８２】
段階４
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物２７のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、レボドパカルボン酸プロドラッグ化合物２８を得た。
【０４８３】
［実施例７］
カルビドパカルボン酸プロドラッグの合成
カルビドパカルボン酸プロドラッグを、下記の図式７に示すように製造した。
【０４８４】
【化１５７】
2019515908.tif 000166
【０４８５】
具体的には、カルビドパカルボン酸プロドラッグを、下記の段階１〜４で製造した。
【０４８６】
段階１
炭酸セシウムを、化合物２９のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルを、０℃で３０分間かけて、この混合物に滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３０を粘稠液体として得た。
【０４８７】
段階２
化合物３０をＴＨＦ及び水（３：１）の混合物に溶かし、水酸化リチウム溶液で処理した。原料の完全消費後、反応物を１Ｎ塩酸溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３１を粘稠液体として得た。
【０４８８】
段階３
適切な塩基を、化合物３１のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃〜５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃〜５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３２を得た。
【０４８９】
段階４
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物３２のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、カルビドパカルボン酸プロドラッグ化合物３３を得た。
【０４９０】
ＶＩＩＩ．さらなる実施形態
実施形態１．構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【０４９１】
【化１５８】
2019515908.tif 000167
又はそれの薬学的に許容される塩［Ｒ１は独立に、水素、
【０４９２】
【化１５９】
2019515908.tif 000168
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０４９３】
【化１６０】
2019515908.tif 000169
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０４９４】
【化１６１】
2019515908.tif 000170
からなる群から選択される。］；及び
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【０４９５】
【化１６２】
2019515908.tif 000171
又はそれの薬学的に許容される塩［Ｒ６は独立に、水素、
【０４９６】
【化１６３】
2019515908.tif 000172
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０４９７】
【化１６４】
2019515908.tif 000173
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０４９８】
【化１６５】
2019515908.tif 000174
からなる群から選択される。］
を含む組み合わせ医薬。
【０４９９】
実施形態２．前記第１の化合物が
【０５００】
【化１６６】
2019515908.tif 000175
である、実施形態１の組み合わせ医薬。
【０５０１】
実施形態３．前記第２の化合物が、
【０５０２】
【化１６７】
2019515908.tif 000176
である、実施形態１又は２の組み合わせ医薬。
【０５０３】
実施形態４．前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、別個の医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、実施形態１〜３のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５０４】
実施形態５．前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩の前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩に対する重量比が、約１：１〜約１：５０、好ましくは約１：２〜約１：１５、好ましくは約１：４〜約１：１０、より好ましくは約１：４である実施形態１〜４のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５０５】
実施形態６．前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、ほぼ中性ｐＨの水溶液中少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩がほぼ中性のｐＨの水溶液中で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、実施形態１〜５のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５０６】
実施形態７．前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、空腸内、経口、経鼻又は静脈投与に好適な水系組み合わせである、実施形態１〜６のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５０７】
実施形態８．前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、実施形態１〜７のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５０８】
実施形態９．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【０５０９】
【化１６８】
2019515908.tif 000177
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【０５１０】
【化１６９】
2019515908.tif 000178
又はそれの薬学的に許容される塩である、実施形態１〜８のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５１１】
実施形態１０．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【０５１２】
【化１７０】
2019515908.tif 000179
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【０５１３】
【化１７１】
2019515908.tif 000180
又はそれの薬学的に許容される塩である、実施形態１〜９のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５１４】
実施形態１１．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【０５１５】
【化１７２】
2019515908.tif 000181
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【０５１６】
【化１７３】
2019515908.tif 000182
又はそれの薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１０のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５１７】
実施形態１２．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【０５１８】
【化１７４】
2019515908.tif 000183
又はそれの薬学的に許容される塩であり；前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【０５１９】
【化１７５】
2019515908.tif 000184
又はそれの薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１１のいずれか一つの組み合わせ医薬。
【０５２０】
実施形態１３．治療上有効量の実施形態１〜１２のいずれか一つによる組み合わせ医薬を対象者に投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるパーキンソン病の治療方法及び／又はパーキンソン病を有する対象者において救援療法を提供する方法。
【０５２１】
実施形態１４．前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、別個の医薬組成物で対象者に投与する、又は前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、当該第１の化合物及び当該第２の化合物を含む同一の医薬組成物で対象者に投与する、実施形態１３の方法。
【０５２２】
実施形態１５．前記第１の化合物及び前記第２の化合物の胃内、皮下、空腸内、経口、経鼻、筋肉又は静脈投与を含む実施形態１３又は１４の方法。
【０５２３】
実施形態１６．前記第１の化合物及び前記第２の化合物の皮下投与を含む、実施形態１３〜１５のいずれか一つの方法。
【０５２４】
実施形態１７．少なくとも約１２時間の期間をかけての前記第１の化合物及び前記第２の化合物の実質的連続投与を含む、実施形態１３〜１６のいずれか一つの方法。
【０５２５】
実施形態１８．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１〜約１：５０である、実施形態１３〜１７のいずれか一つの方法。
【０５２６】
実施形態１９．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：２〜約１：１５である、実施形態１３〜１８のいずれか一つの方法。
【０５２７】
実施形態２０．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４〜約１：１０である、実施形態１３〜１９のいずれか一つの方法。
【０５２８】
実施形態２１．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、実施形態１３〜２０のいずれか一つの方法。
【０５２９】
実施形態２２．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、実施形態１３〜２１のいずれか一つの方法。
【０５３０】
実施形態２３．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、実施形態１３〜２２のいずれか一つの方法。
【０５３１】
実施形態２４．前記第１の化合物が、
【０５３２】
【化１７６】
2019515908.tif 000185
からなる群から選択され、前記第２の化合物が、
【０５３３】
【化１７７】
2019515908.tif 000186
からなる群から選択される、実施形態１３〜２３のいずれか一つの方法。
【０５３４】
実施形態２５．別の抗パーキンソン病薬を対象者に投与することをさらに含む、実施形態１３〜２４のいずれか一つの方法。
【０５３５】
実施形態２６．前記組み合わせ医薬が水系の組み合わせである、実施形態１３〜２５のいずれか一つの方法。
【０５３６】
実施形態２７．前記水系組み合わせ医薬が、胃内、皮下、筋肉、経鼻、空腸内、経口又は静脈投与によって投与される、実施形態２６の方法。
【０５３７】
実施形態２８．前記水系組み合わせ医薬を皮下投与によって投与する、実施形態２６又は２７の方法。
【０５３８】
実施形態２９．構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
【０５３９】
【化１７８】
2019515908.tif 000187
［式中、Ｒ１は独立に、水素、
【０５４０】
【化１７９】
2019515908.tif 000188
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０５４１】
【化１８０】
2019515908.tif 000189
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０５４２】
【化１８１】
2019515908.tif 000190
からなる群から選択される。］
【０５４３】
実施形態３０．Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
【０５４４】
【化１８２】
2019515908.tif 000191
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４が独立に、水素、
【０５４５】
【化１８３】
2019515908.tif 000192
からなる群から選択される、実施形態２９の化合物又は薬学的に許容される塩。
【０５４６】
実施形態３１．Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が独立に、水素、
【０５４７】
【化１８４】
2019515908.tif 000193
からなる群から選択される、実施形態２９又は３０の化合物又は薬学的に許容される塩。
【０５４８】
実施形態３２．当該化合物が、構造において、式（Ｉ−ａ）：
【０５４９】
【化１８５】
2019515908.tif 000194
に相当する、実施形態２９〜３１のいずれか一つの化合物又は塩。
【０５５０】
実施形態３３．当該化合物が、構造において、式（Ｉ−ｂ）：
【０５５１】
【化１８６】
2019515908.tif 000195
に相当する、実施形態２９〜３１のいずれか一つの化合物又は塩。
【０５５２】
実施形態３４．構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
【０５５３】
【化１８７】
2019515908.tif 000196
［式中、Ｒ６は独立に、水素、
【０５５４】
【化１８８】
2019515908.tif 000197
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０５５５】
【化１８９】
2019515908.tif 000198
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０５５６】
【化１９０】
2019515908.tif 000199
からなる群から選択される。］
【０５５７】
実施形態３５．Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【０５５８】
【化１９１】
2019515908.tif 000200
からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９が独立に、水素、
【０５５９】
【化１９２】
2019515908.tif 000201
からなる群から選択される、実施形態３４の化合物又は塩。
【０５６０】
実施形態３６．Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
【０５６１】
【化１９３】
2019515908.tif 000202
からなる群から選択される、実施形態３４又は３５の化合物又は塩。
【０５６２】
実施形態３７．当該化合物が、構造において、式（ＩＩ−ａ）：
【０５６３】
【化１９４】
2019515908.tif 000203
に相当する、実施形態３４〜３６のいずれか一つの化合物又は塩。
【０５６４】
実施形態３８．当該化合物が、構造において、式（ＩＩ−ｂ）：
【０５６５】
【化１９５】
2019515908.tif 000204
に相当する、実施形態３４〜３６のいずれか一つの化合物又は塩。
【０５６６】
実施形態３９．構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【０５６７】
【化１９６】
2019515908.tif 000205
又はそれの薬学的に許容される塩（Ｒ１は独立に、水素、
【０５６８】
【化１９７】
2019515908.tif 000206
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０５６９】
【化１９８】
2019515908.tif 000207
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０５７０】
【化１９９】
2019515908.tif 000208
からなる群から選択される。）；及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０５７１】
実施形態４０．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）：
【０５７２】
【化２００】
2019515908.tif 000209
に相当する、実施形態３９の医薬組成物。
【０５７３】
実施形態４１．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）：
【０５７４】
【化２０１】
2019515908.tif 000210
に相当する、実施形態３９の医薬組成物。
【０５７５】
実施形態４２．前記組成物がさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【０５７６】
【化２０２】
2019515908.tif 000211
又はそれの薬学的に許容される塩［Ｒ６は独立に、水素、
【０５７７】
【化２０３】
2019515908.tif 000212
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
【０５７８】
【化２０４】
2019515908.tif 000213
からなる群から選択され；Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０５７９】
【化２０５】
2019515908.tif 000214
からなる群から選択される。］を含む、実施形態３９〜４１のいずれか一つの医薬組成物。
【０５８０】
実施形態４３．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）：
【０５８１】
【化２０６】
2019515908.tif 000215
に相当する、実施形態４２の医薬組成物。
【０５８２】
実施形態４４．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）：
【０５８３】
【化２０７】
2019515908.tif 000216
に相当する、実施形態４２の医薬組成物。
【０５８４】
実施形態４５．構造において式（ＩＩ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【０５８５】
【化２０８】
2019515908.tif 000217
［式中、Ｒ６は独立に、水素、
【０５８６】
【化２０９】
2019515908.tif 000218
からなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、
【０５８７】
【化２１０】
2019515908.tif 000219
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ９は独立に、水素、
【０５８８】
【化２１１】
2019515908.tif 000220
からなる群から選択される。］
【０５８９】
実施形態４６．前記第１の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する、実施形態４５の医薬組成物。
【０５９０】
【化２１２】
2019515908.tif 000221
【０５９１】
実施形態４７．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する、実施形態４５の医薬組成物。
【０５９２】
【化２１３】
2019515908.tif 000222
【０５９３】
実施形態４８．前記組成物がさらに、構造において式（Ｉ）に相当する第２の化合物：
【０５９４】
【化２１４】
2019515908.tif 000223
又はそれの薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１は独立に、水素、
【０５９５】
【化２１５】
2019515908.tif 000224
からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、
【０５９６】
【化２１６】
2019515908.tif 000225
からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択され；及びＲ４は独立に、水素、
【０５９７】
【化２１７】
2019515908.tif 000226
からなる群から選択される。］；及び薬学的に許容される担体を含む、実施形態４５〜４７のいずれか一つの医薬組成物。
【０５９８】
実施形態４９．前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）：
【０５９９】
【化２１８】
2019515908.tif 000227
に相当する、実施形態４８の医薬組成物。
【０６００】
実施形態５０．前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）：
【０６０１】
【化２１９】
2019515908.tif 000228
に相当する、実施形態４８の医薬組成物。
【０６０２】
実施形態５１．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が、約１：１〜約１：５０、好ましくは約１：２〜約１：１５、さらにより好ましくは約１：４〜約１：１０である、実施形態３９〜４４のいずれか一つの医薬組成物。
【０６０３】
実施形態５２．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、実施形態３９〜５１のいずれか一つの医薬組成物。
【０６０４】
実施形態５３．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、実施形態３９〜５１のいずれか一つの医薬組成物。
【０６０５】
実施形態５４．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、実施形態３９〜５１のいずれか一つの医薬組成物。
【０６０６】
実施形態５５．前記組成物がさらに水を含み、注入に好適である実施形態３９〜５４のいずれか一つの医薬組成物。
【０６０７】
実施形態５６．実施形態１〜１２のいずれか一つの組み合わせ医薬を含むキット。
【０６０８】
実施形態５７．実施形態３９〜５５のいずれか一つの医薬組成物を含むキット。
【０６０９】
理解すべき点として、前記の詳細な説明及び付随の実施例は説明のためのものでしかなく、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０６１０】
開示の実施形態に対する各種の変更及び改変は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤又は使用方法に関するものなど（これらに限定されるものではない）のそのような変更及び改変は、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【国際調査報告】
2019515908.tif 000291
2019515908.tif 000292
2019515908.tif 000293
2019515908.tif 000294
2019515908.tif 000295
2019515908.tif 000296
2019515908.tif 000297
2019515908.tif 000298
2019515908.tif 000299