(57)【要約】  本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特に、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル、骨格を含むＮＥＰ阻害剤の製造のための有用な中間体を生成するための新規なエナンチオ選択的方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2019520369.tif 000066
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化２】
2019520369.tif 000067
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化３】
2019520369.tif 000068
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化４】
2019520369.tif 000069
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化５】
2019520369.tif 000070
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）
【化６】
2019520369.tif 000071
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）、ジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチル、好ましくは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ビフェニル化合物が、ビフェニル金属試薬、好ましくは、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、特に、ビフェニルマグネシウムブロミドである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルであり、前記ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化７】
2019520369.tif 000072
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）
【化８】
2019520369.tif 000073
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）およびモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩が、
式（ＩＶ）
【化９】
2019520369.tif 000074
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＶ−ａ）
【化１０】
2019520369.tif 000075
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリン、もしくはその塩のいずれかと反応させて、
式（ＩＩＩ）の所望のカルボン酸アミドを形成することを含むプロセスによって得られる、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化１１】
2019520369.tif 000076
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化１２】
2019520369.tif 000077
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
式（Ｉ）
【化１３】
2019520369.tif 000078
で表される化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化１４】
2019520369.tif 000079
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩に転化するための方法であって、
式（ＩＩ）の前記化合物の前記ベンジルケト基の還元を含む方法。
【請求項９】
前記還元が、水素化条件下で、好ましくは、水素およびパラジウム、特に、水素およびパラジウム／炭を用いることによって行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化１５】
2019520369.tif 000080
の前記化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化１６】
2019520369.tif 000081
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の前記化合物、またはその塩が、
請求項３〜７のいずれか一項にしたがって得られる、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化１７】
2019520369.tif 000082
の前記得られた化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化１８】
2019520369.tif 000083
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩が、
ＴＥＭＰＯ媒介酸化反応またはデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化を含むプロセスによって反応されて、式（Ｖ）
【化１９】
2019520369.tif 000084
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｖ−ａ）
【化２０】
2019520369.tif 000085
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩が得られる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
各式中のＲ１は、それが存在する場合、水素、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基のいずれかである、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
各式中のＲ１は、それが存在する場合、窒素保護基Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するための方法であって、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の方法による、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、または式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の製造を含む方法。
【請求項１５】
ＮＥＰ−阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはＮＥＰ−阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特に、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリルの調製に有用な中間体のための新規な化学合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリル（Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル；ＩＵＰＡＣ名４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、ＡＨＵ３７７としても公知である）は、下式（Ａ）
【化１】
2019520369.tif 000002
によって表される。
【０００３】
サクビトリルは、公知のアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）であるバルサルタンとともに、ＬＣＺ６９６としても公知であるナトリウム塩水和物複合体を形成し、それは、サクビトリルおよびバルサルタンのアニオン形態、ナトリウムカチオンおよび水分子を、それぞれ１：１：３：２．５のモル比（固体結晶の非対称単位格子内で６：６：１８：１５の比率）で含み（国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレット）、式（Ｂ）中で模式的に存在している。
【化２】
2019520369.tif 000003
【０００４】
前記複合体はまた、以下の化学名：トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］２．５水和物またはオクタデカナトリウムヘキサキス（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート）ヘキサキス（Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−１−イド−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリネート）−水（１／１５）（ＩＵＰＡＣ命名法）によって称される。
【０００５】
ＬＣＺ６９６は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）として作用し、したがって、高血圧症または慢性心不全の治療に特に有用である。その有用性は、臨床試験によって、例えば画期的なＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験において確認されている。
【０００６】
ＮＥＰ阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特に、サクビトリル、およびその前駆体を調製するための化学合成経路は、例えば、Ｋｓａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１６８９−１７００；米国特許第５，２１７，９９６号明細書および国際特許出願国際公開第２００７／０８３７７４号パンフレット、国際公開第２００７／０８３７７６号パンフレット、国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレット、国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット、国際公開第２００８／１２０５６７号パンフレット、国際公開第２００９／０９０２５１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８１４１０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５５６９号パンフレット、国際公開第２０１１／０８８７９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０１号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０２号パンフレット、国際公開第２０１３／０２６７７３号パンフレット、国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレットおよび国際公開第２０１５／０２４９９１号パンフレット、ならびに中国特許出願ＣＮ１０２２６０１７７号明細書、ＣＮ１０３４８３２０１号明細書、ＣＮ１０４５５７６００号明細書、ＣＮ１０４７２５２５６号明細書、ＣＮ１０４７２５２７９号明細書、ＣＮ１０５０１７０８２号明細書、ＣＮ１０５０６１２６３号明細書、ＣＮ１０５０８５３２２号明細書、ＣＮ１０５１５２９８０号明細書、ＣＮ１０５１６８２０５号明細書、ＣＮ１０５１９８７７５号明細書、ＣＮ１０５２３７５６０号明細書、ＣＮ１０５３３０５６９号明細書、ＣＮ１０５４８１６２２号明細書、ＣＮ１０５５６６１９４号明細書およびＣＮ１０５６０１５２４号明細書などにおいて以前に記載されている。
【０００７】
特に、国際公開第２０１３／０２６７７３号パンフレット、国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレットおよび国際公開第２０１５／０２４９９１号パンフレットは、前駆体化合物
【化３】
2019520369.tif 000004
特に
【化４】
2019520369.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素または窒素保護基である）を提供するための新規な合成方法に対処する。
【０００８】
国際公開第２０１３／０２６７７３号パンフレットに開示される方法は、以下のスキーム
【化５】
2019520369.tif 000006
に示される。
【０００９】
国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレットに開示される方法は、以下のスキーム
【化６】
2019520369.tif 000007
に示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、これらの方法は、潜在的に危険な反応剤または高価な触媒の使用および／または限定された立体選択性などの欠点を依然として有する。したがって、経済的にかつ環境的に好ましい条件下で工業規模の生産に好適であり、高い化学的純度および高い立体化学選択性でこのような製剤原料前駆体を提供する、サクビトリルの合成のための前記出発材料を得るための安価な方法を提供するための化学的方法を設計する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下に表される式（ＩＩ）、特に（ＩＩ−ａ）の化合物の製造のための新規な中間体および方法工程および方法、ならびにサクビトリルの製造におけるそのさらなる使用に関する。
【００１２】
第１の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化７】
2019520369.tif 000008
の新規な化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化８】
2019520369.tif 000009
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩に関する。
【００１３】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化９】
2019520369.tif 000010
のこのような新規な化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化１０】
2019520369.tif 000011
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化１１】
2019520369.tif 000012
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）
【化１２】
2019520369.tif 000013
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法に関する。
【００１４】
第３の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の新規な化合物を使用する方法に関する。一態様は、式（Ｉ）
【化１３】
2019520369.tif 000014
で表される、遊離または好ましくは窒素保護されたアミノアルコール化合物またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化１４】
2019520369.tif 000015
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を生成するための方法であって、
式（ＩＩ）
【化１５】
2019520369.tif 000016
の新規な化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化１６】
2019520369.tif 000017
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
そのベンジルケト基の還元によって反応させることを含む方法に関する。
【００１５】
示されるように、式（ＩＩ）の化合物は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、またはその塩の合成のための重要な中間体を表す。したがって、第４の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化１７】
2019520369.tif 000018
の新規な化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化１８】
2019520369.tif 000019
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩の使用であって、
式（Ｘ）
【化１９】
2019520369.tif 000020
の化合物、好ましくは、式（Ｘ−ａ）
【化２０】
2019520369.tif 000021
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物の製造における、
好ましくは、ＮＥＰ−阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはＮＥＰ−阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（当該技術分野においてＡＨＵ３７７またはサクビトリルとして公知である）もしくはその塩の製造における使用に関する。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、参照により本明細書に組み込まれる、特許請求の範囲に表される新規な化合物、方法および触媒のいずれか１つまたは複数に関する。
【００１７】
本発明は、上記および以下に記載される方法工程の任意の逐次的な組合せにも関する。
【００１８】
以下にもより詳細に示される上述されるその態様において、本発明は、以下の利点を提供する：合成経路は、工業規模の処理に好適である。合成経路は、経済的におよび環境的に好ましい。サクビトリルの合成に必要とされる中間体である式（Ｉ）および（ＸＶＩ）の化合物は、高い収率および高い立体選択性で生成され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一般的な用語：
上記および以下に使用される一般的な定義は、異なる定義がされない限り、以下の意味を有し、ここで、１つまたは複数または全ての表現または記号の、より具体的な定義への置き換えを、発明の各実施形態について独立して行い、より好ましい実施形態を得ることができる。
【００２０】
複数形が、化合物、出発材料、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などに使用される場合、これは、１つ（好ましい）または複数の単一の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図しており、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数を除外することを意図せず、好ましくは「１つ」を意味するに過ぎない。
【００２１】
キラル化合物
「キラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００２２】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の
【化２１】
2019520369.tif 000022
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学は、定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ３上の
【化２２】
2019520369.tif 000023
という用語が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）立体配置ならびに（Ｒ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物も、本発明によって包含される。特に好ましいのは、式（１）または（２）の化合物の単一の立体異性体、特に、式（１−ａ）および（１−ｂ）の特定のものである。
【００２３】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ２上の
【化２３】
2019520369.tif 000024
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学または幾何学的配置は、定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ２上の
【化２４】
2019520369.tif 000025
という用語が、それぞれの二重結合の（Ｚ）立体配置ならびに（Ｅ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、二重結合異性体の混合物も、本発明によって包含される。
【００２４】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の
【化２５】
2019520369.tif 000026
という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【００２５】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の
【化２６】
2019520369.tif 000027
という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【００２６】
本出願の式において、
【化２７】
2019520369.tif 000028
という用語は、Ｃ−ｓｐ３−Ｃ−ｓｐ３結合またはＣ−ｓｐ２−Ｃ−ｓｐ２結合を示す。
【００２７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る。好ましい絶対配置は、本明細書に具体的に示されるとおりである。しかしながら、任意の可能な純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、またはそれらの混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物が、本発明によって包含される。
【００２８】
立体中心を有するが、特定の立体配置の表示を有さない化合物は、それぞれの立体配置、例えばＲ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，ＲおよびＳＳを有する化合物の混合物、または純粋な鏡像異性体／ジアステレオマーと見なされる。
【００２９】
立体異性体の、特に、鏡像異性体の純度は、言及される場合、化合物の全てのジアステレオマー（１００％）をまとめて参照する。それは、キラルクロマトグラフィー（例としては、ＨＰＬＣ、ｕＰＬＣおよびＧＣが挙げられる）またはＮＭＲ（キラル実体およびまたは金属の添加を伴う）によって決定される。
【００３０】
「実質的に光学的に純粋な」化合物という用語は、本明細書において定義される際、本発明に係る方法によって得られる化合物であって、少なくとも７０％（ｅｅ＝鏡像体過剰率）、より好ましくは、少なくとも９０％（ｅｅ）、最も好ましくは、少なくとも９５％（ｅｅ）以上、例えば１００％（ｅｅ）の光学純度を有する化合物を指す。
【００３１】
プロドラッグ
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用される際、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄｉｔｏｒ，“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｉｔｏｒ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｊｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９６，２６，４３５１−４３６７、および“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ”，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（特に、第８章、４９７〜５５７頁）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２００４に記載されるように、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に変換される特定の化合物を表す。
【００３２】
したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換された官能基を有する薬剤を含む。典型的に、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性な薬剤に変換される。例として、以下が挙げられる。
【００３３】
【表１】
2019520369.tif 000029
【００３４】
プロドラッグは、酸化または還元反応によって活性な薬剤に転化可能な化合物も含む。例として、以下が挙げられる：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
【００３５】
ＮＥＰ阻害剤
「ＮＥＰ阻害剤」という用語は、酵素中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）の活性を阻害する化合物を表す。
【００３６】
本発明において、「ＮＥＰ−阻害剤」または「ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグ」という用語は、そのままの物質またはその塩、好ましくは、その薬学的に許容できる塩に関する。例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。カルシウム塩が好ましい。
【００３７】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルは、任意選択的に、インビトロまたはインビボのいずれかで、活性なＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸を得るようにさらに反応され得る。
【００３８】
置換基の定義
アルキルは、直鎖状または分枝鎖状（１回または、所望され、可能な場合、複数回）の炭素鎖としての基または基の一部として定義され、特に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００３９】
「Ｃ１〜Ｃ７−」、「Ｃ１〜Ｃ６−」および「Ｃ１〜Ｃ４−」という用語はそれぞれ、７個以下（最大で７個を含む）、特に、それぞれ６および４個以下（最大で６および４個を含む）の炭素原子を有する部分を定義し、前記部分は、分枝鎖状（１回または複数回）または直鎖状であり、末端または非末端炭素を介して結合される。
【００４０】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００４１】
アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基も含む。Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシが好ましい。
【００４２】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５−アルカノイル、特に、アセチルが好ましい。
【００４３】
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００４４】
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、特に、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、トリフルオロメチルである。
【００４５】
アルケニルは、二重結合を含有し、好ましくは、２〜１２個の炭素原子（２〜１０個の炭素原子が、特に好ましい）を含む直鎖状または分枝鎖状アルキルであり得る。特に好ましいのは、直鎖状Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチル、ならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが、二重結合を含有する。特に好ましいのは、アリルである。
【００４６】
アルキレンは、Ｃ１〜７−アルキルから誘導される二価基であり、特に、Ｃ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、任意選択的に、１つまたは複数の、例えば、３個以下の酸素、ＮＲ１４または硫黄によって介在され得、ここで、Ｒ１４がアルキルであり、そのそれぞれが、非置換であるか、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。
【００４７】
アルケニレンは、Ｃ２〜７−アルケニルから誘導される二価基であり、１つまたは複数の、例えば、３個以下の酸素、ＮＲ１４または硫黄によって介在され得、ここで、Ｒ１４がアルキルであり、非置換であるか、または好ましくは、アルキレンについて上述される置換基から独立して選択される、１つまたは複数の、例えば、３個以下の置換基で置換される。
【００４８】
基または基の一部であるアリールは、例えばＣ６〜１０−アリールであり、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する、単環式または多環式、特に、単環式、二環式または三環式アリール部分、例えば、フェニル、ナフチルまたはフルオレニル、好ましくは、フェニルであり、それらは、非置換であるか、または例えばＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。
【００４９】
アリールアルキルという用語は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルを指し、ここで、アリールが、本明細書において定義されるとおりであり、例えばベンジルである。
【００５０】
カルボキシルという用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００５１】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−を指し、ここで、アリールが、上に定義されるとおりである。
【００５２】
非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは、３〜１４個（より好ましくは、５〜１４個）の環原子を有し、および窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２から独立して選択される１つまたは複数、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、最も好ましくは、単環式の、不飽和、部分不飽和、飽和または芳香環系であり、非置換であるか、または好ましくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、３つ以下の置換基で置換される。ヘテロシクリルが、芳香環系である場合、それは、ヘテロアリールとも呼ばれる。ヘテロシクリルは、好ましくは、イミザゾリル（ｉｍｉｚａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、ジアジオニル（ｄｉａｚｉｏｎｙｌ）、オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、チアジニル（ｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジオキシニル（ｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズアゼピニル（ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｙｌ）、カルバゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニジル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｉｄｙｌ）、チアゾリジル、ジオキソラニル、ジチオラニル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、またはそのベンゾ縮合形態である。
【００５３】
ヘテロシクリルアルキルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは、正に定義されたとおりであり、アルキルについて定義されるアルキルに結合される。例は、イミダゾリルメチル、ピリジルメチルまたはピペリジニルメチルである。
【００５４】
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【００５５】
スルホニルは、（非置換もしくは置換）Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、（非置換もしくは置換）フェニル−またはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、フェニルメタンスルホニル、または（非置換もしくは置換）フェニル−またはナフチル−スルホニルであり；ここで、２つ以上の置換基、例えば、１〜３つの置換基が存在する場合、置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。特に好ましいのは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、および（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、フェニルメタンスルホニルである。
【００５６】
スルフェニルは、（非置換もしくは置換）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニルまたは（非置換もしくは置換）Ｃ６〜１０−アリールスルフェニルであり、ここで、２つ以上の置換基、例えば、１〜４つの置換基が存在する場合、置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。
【００５７】
イミドは、窒素に結合された２つのアシル基、好ましくは、ジカルボン酸から誘導される環式基からなる（非置換もしくは置換）官能基を指す。特に好ましいのは、コハク酸から誘導されるスクシンイミジルまたはフタル酸から誘導されるフタルイミジルである。イミジル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはハロから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。
【００５８】
アジドは、基−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−を指す。
【００５９】
シリルは、本明細書において使用される際、式−ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３で表される基を指し、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルである。
【００６０】
塩
塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために塩が除外される場合を除き、本明細書に言及される中間体のいずれかの、特に薬学的に許容できる塩または一般に塩である。それらは、例えば水溶液中４〜１０のｐＨ範囲内で、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得る、または特に固体、特に結晶の形態で単離され得る、塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成され得る。
【００６１】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書に言及される化合物または中間体のいずれかから、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容できる塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【００６２】
カルボキシまたはスルホなどの、負に帯電した基の存在下で、塩はまた、塩基とともに形成され得、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは好適な有機アミン、例えば、第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、または複素環塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩であり得る。
【００６３】
塩基性基および酸性基が、同じ分子中に存在する場合、本明細書に言及される中間体のいずれかはまた、内部塩を形成し得る。
【００６４】
本明細書に言及される中間体のいずれかの単離または精製の目的のために、薬学的に許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【００６５】
例えば、化合物またはその塩の精製または同定において、遊離形態およびそれらの塩（中間体として使用され得る塩を含む）の形態での化合物と中間体との間の密接な関係を考慮して、上記および下記の「化合物」、「出発材料」および「中間体」へのいずれの言及も、１つまたは複数のその塩、または対応する遊離化合物、中間体または出発材料および１つまたは複数のその塩の混合物にも言及しているものと理解されるべきであり、これらのそれぞれは、必要に応じておよび好都合であれば、別段明記されていない限り、任意の溶媒和物またはこれらのいずれか１つまたは複数の塩も含むことが意図される。異なる結晶形が得られることがあり、その場合、それらも含まれる。
【００６６】
窒素保護基
「窒素保護基」という用語は、窒素官能基、好ましくは、アミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は、例えば、ペプチド化学に通常使用され、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７、および“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、および“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考文献の関連する章に記載されている。
【００６７】
好ましい窒素保護基は、一般に、以下を含む：非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくは、Ｃ１−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜４−アルケニル（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ２〜４−アルケニルは、トリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えばトリメチルシリルエトキシ）、シクロアルキル、アリール、好ましくは、フェニル、または複素環式基、好ましくは、ピロリジニルで任意選択的に一置換、二置換または三置換され、ここで、シクロアルキル基、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される、１つまたは複数、例えば２つまたは３つの残基で置換される）；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６−アルキルカルボニル（例えばアセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、置換シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えばトリエチルシリル）。
【００６８】
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル−オキシ−メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
【００６９】
より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよびシリル基、特に、式ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基で表されるシリル基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルである。
【００７０】
最も好ましい窒素保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）およびピロリジニルメチル、特に、ピバロイルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００７１】
一実施形態において、窒素保護基という用語は、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
からなる群から選択される基を指す。
【００７２】
一般に、本出願において、「窒素保護基」という用語は、アミノ官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。
【００７３】
一実施形態が、上に定義される窒素保護基の除去を必要とする場合、除去は、通常、例えば上に引用される参考文献に記載される公知の方法を用いることによって行われ得る。好ましくは、上に定義される窒素保護基は、酸性または塩基性条件を用いることによって除去される。酸性条件の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸である。塩基性条件の例は、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシドである。水素化ホウ素ナトリウムなどの求核剤が使用され得る。アミノ保護基としてのＮ−ベンジルの場合、それは、水素化によって、またはいくつかの好適な酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）もしくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の使用によって除去され得る。
【００７４】
実施形態
以下の節は、上に示されるかまたは特許請求の範囲に示される個々の方法工程を、必要に応じて、より詳細に説明する。
【００７５】
第１の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化２８】
2019520369.tif 000030
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩に関する。
【００７６】
その一実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ａ）
【化２９】
2019520369.tif 000031
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩である。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ１が水素である。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）から選択される窒素保護基である。
【００７９】
その好ましい実施形態において、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００８０】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化３０】
2019520369.tif 000032
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）のこのような新規な化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化３１】
2019520369.tif 000033
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法に関する。
【００８１】
その一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−ａ）
【化３２】
2019520369.tif 000034
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩ−ａ）
【化３３】
2019520369.tif 000035
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法に関する。
【００８２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）の化合物において、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である。好適なＣＯ活性化基は、一般に、脱離基として働き得る任意の基である。ＣＯ活性化基として働き得る基の例は、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲまたはハロゲンであり、ここで、Ｒが、水素または（任意選択的に置換される）アルキルまたは（任意選択的に置換される）アリールである。
【００８３】
好ましくは、以下の基は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）の化合物におけるＣＯ活性化基Ｒ２として好適である：
（Ａ）Ｒ２が、アミノ基、特に、−ＮＲ１２Ｒ１３であり得、ここで、Ｒ１２およびＲ１３が、
・アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルおよびアリールアルコキシからなる群から独立して選択され；好ましくは、Ｒ１２がアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１３がアルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、アリールオキシ（例えばフェニルオキシ）およびアリールアルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）からなる群から選択され；または
・一緒に、非置換もしくは置換アルキレンまたは非置換もしくは置換アルケニレン；例えばピペリジニル、モルホリニル、１−アルキルピペラジニル（例えば１−メチルピペラジニル）、２−、３−、４−アルキルピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニルまたはイミダゾリルであり；または
・Ｒ１２がアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１３が−Ｘ−Ｒ１４であり、ここで、ＸがＳであり、Ｒ１４が、アルキル（例えばメチルまたはエチル）、アリール（例えばフェニル）またはアリールアルキル（例えばベンジル）であり；または
・Ｒ１２がアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１３が−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、独立して、アルキル（例えばメチルまたはエチル）、アリール（例えばフェニル）またはアリールアルキル（例えばベンジル）から選択される。
【００８４】
好ましいＲ２は、環状（例えばモルホリニルまたはイミダゾリル）または非環状（例えばジメチルアミノ）であり得るジアルキル化アミノ基である。環状アミノ基は、好ましくは、さらなる置換を有するかまたは有さない、５員または６員環を含み、特に、置換は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルおよびアリールアルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を指す。アルキルアリールアミノ基（例えばフェニルメチルアミノ）またはジアリールアミノ基（例えばジフェニルアミノ）も好適である。さらなる好適なものは、いわゆるワインレブ誘導体（すなわち、メチルメトキシアミンの誘導体）、特に、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２が、メチルまたはメトキシであり、Ｒ１３が、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルコキシから選択される。さらなる好適なものは、アルキル／アリール基および配位基、例えばアルコキシ、アルキルチオを有するアミノ基である。
（Ｂ）Ｒ２が、式−Ｘ−Ｒで表される基であり得、ここで、Ｘが、ＯまたはＳであり、Ｒが、アルキルまたはアリールである。さらに、Ｒ４が、式−Ｏ−ＣＯ−Ｒで表される基であり得、ここで、Ｒが、アルキルまたはアリールである。
（Ｃ）Ｒ２が、ハロ、好ましくは、クロロであり得る。
（Ｄ）Ｒ２が、−Ｏ−Ｒ１５であり得、ここで、Ｒ１５が、上に定義される−ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。
【００８５】
好ましくは、ＣＯ活性化基は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）、ジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチル、好ましくは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）（ワインレブアミド）またはモルホリニルから選択される。
【００８６】
ＣＯ活性化基が、式（ＩＩＩ）中の上記の基（Ａ）または（Ｂ）から選択される場合、残基Ｒ１は、好ましくは、上に定義される窒素保護基、あるいは水素である。ＣＯ活性化基が、式（ＩＩＩ）中の上記の基（Ｃ）から選択される場合、残基Ｒ１は、好ましくは、水素である。
【００８７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその塩は、ビフェニル化合物と反応される。
【００８８】
好ましい実施形態において、ビフェニル化合物は、活性化され得る。活性化のための好適な方法は、ビフェニルリガンドを含む有機金属錯体の調製である。
【００８９】
好ましい活性化ビフェニル化合物は、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物またはジ（ビフェニル）マグネシウム（グリニャール試薬）である。好適なハロゲン化物は、一般に、塩化物、臭化物およびヨウ化物であり、ここで、臭化物が、特に好ましい。グリニャール試薬は、当該技術分野において周知の適切な反応条件にしたがって調製されるか、または市販されている（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５６２００９、ＣＡＳ番号３３１５−９１−１を参照）。
【００９０】
活性化ビフェニル化合物の他の例は、ビフェニルリチウム、ビフェニルクプラート（低次およびより高次のクプラート）およびビフェニル亜鉛である。それらの化合物は、個別に、または別の金属、例えば銅、亜鉛、パラジウム、白金、鉄、イリジウムまたはルテニウムの存在下で使用され得る。
【００９１】
好ましい実施形態において、ビフェニル化合物は、ビフェニル金属試薬、好ましくは、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、特に、ビフェニルマグネシウムブロミドである。
【００９２】
一般に、２．０〜２．５当量のビフェニルマグネシウムハロゲン化物またはジ（ビフェニル）マグネシウムが使用される。一実施形態において、例えば、別のグリニャール試薬（例えばイソプロピルマグネシウムクロリド）または塩基（例えば水素化ナトリウム）による−ＯＨ基の最初の脱プロトン化が、活性化ビフェニル化合物の付加の前に行われて、必要な量のビフェニルマグネシウムハロゲン化物またはジ（ビフェニル）マグネシウムを還元し得る。この実施形態において、０．７〜１．５当量、好ましくは、１．０〜１．２５当量が使用される。
【００９３】
一般に、上記の反応を行うための２つの好ましい実施形態がある：
１）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２（ＣＯ活性化基）が、上記の基（Ａ）または（Ｂ）から選択される）で表される化合物、またはその塩を反応させる。この場合、活性化（例えば金属化）ビフェニル化合物が、好ましくは、使用され、特に、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物が使用される。次に、付加は、好ましくは、−７８〜２０℃、例えば−２０〜０℃の範囲の好ましい温度で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル中で、塩基、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドまたはｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬の存在下で行われる。
２）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２（ＣＯ活性化基）が、上記の基（Ｃ）から選択される）で表される化合物、またはその塩を反応させる。この場合、ビフェニルが、好ましくは、ビフェニル化合物として使用される。反応は、好ましくは、好適なルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下で行われる。あるいは、ビフェニル化合物は、フリーデル・クラフツアシル化中に使用されるべきより穏やかな条件を可能にするために好適な官能基（例えばパラ−シリル）で活性化され得る。さらに、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，６１５７に記載されるフリーデル・クラフツ方法が参照される。
【００９４】
したがって、式（ＩＩＩ）のＲ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルであり、使用されるビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、好ましくは、ビフェニルマグネシウムブロミドであるのが好ましい。
【００９５】
あるいは、式（ＩＩＩ）のＲ２は、塩化物であり、ビフェニル化合物は、ビフェニルである。
【００９６】
本発明の第２の態様の一実施形態において、式（ＩＩＩ）
【化３４】
2019520369.tif 000036
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）およびモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基である）の化合物またはその塩は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリンもしくはその塩のいずれかによる所望のカルボン酸アミドの形成によって、
式（ＩＶ）
【化３５】
2019520369.tif 000037
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物から得ることができる。
【００９７】
その一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）
【化３６】
2019520369.tif 000038
の化合物であり、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）
【化３７】
2019520369.tif 000039
の化合物である。反応は、−２０〜２０℃、例えば−１５〜０℃の範囲の好ましい温度で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、カップリング剤、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのジイミド、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリンもしくはその塩のいずれかを好ましくは使用する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはモルホリンの塩の使用の場合、反応はまた、塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン塩基の存在下で行われる。
【００９８】
式（ＩＶ）のカルボン酸化合物は、当該技術分野において周知であり、鏡像異性体混合物および特にＬ体は、市販されている（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１５５００、ＣＡＳ番号３２６２−７２−４を参照）。
【００９９】
第３の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の新規な化合物を使用する方法に関する。一態様は、式（ＩＩ）
【化３８】
2019520369.tif 000040
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
式（Ｉ）
【化３９】
2019520369.tif 000041
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）で表される化合物、またはその塩に転化するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物のベンジルケト基の還元を含む方法に関する。
【０１００】
その一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）
【化４０】
2019520369.tif 000042
の化合物であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）
【化４１】
2019520369.tif 000043
の化合物、またはその塩である。
【０１０１】
一実施形態において、反応は、水素化条件下で、好ましくは、水素およびパラジウム、特に、水素／炭を用いることによって行われる。
【０１０２】
ベンジルケト基の還元は、１０〜５０℃、例えば２０〜４０℃の範囲の好ましい温度で、および１〜２０バール、例えば５〜１０バールの範囲の好ましい水素圧力下で、任意選択的に、添加剤、例えば酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンまたは硫酸銅の存在下で、適切な溶媒、例えば、酢酸エチルなどのエステル；アセトンなどのケトン；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル；またはトルエンなどの芳香族溶媒；またはこれらの溶媒のうちの１つと酢酸との混合物中で、通常、Ｐｄ触媒（例えば１０％のＰｄ／Ｃ）による水素化によって行われるのが好ましい。
【０１０３】
好ましい実施形態において、Ｐｄ／Ｃ触媒は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ製のタイプ１０Ｒ３９である（ｈｔｔｐ：／／ｊｍｃｃｔ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｐｒｏｄｕｃｔ＿ｐ４８２．ｈｔｍｌ）。
【０１０４】
この態様のさらなる実施形態において、式（ＩＩ）または式（ＩＩ−ａ）の化合物は、上の第２の態様で記載される方法によって得られ、すなわち、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化４２】
2019520369.tif 000044
で表される化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化４３】
2019520369.tif 000045
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
（ｉ）式（ＩＩＩ）
【化４４】
2019520369.tif 000046
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）
【化４５】
2019520369.tif 000047
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させて、
式（ＩＩ）
【化４６】
2019520369.tif 000048
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化４７】
2019520369.tif 000049
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を得る工程と、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物のベンジルケト基の還元を含むプロセスによって、式（ＩＩ）の得られた化合物、またはその塩、
好ましくは、式（ＩＩ−ａ）の得られた化合物、またはその塩を反応させる工程と
を含むプロセスによる方法に関する。
【０１０５】
そのさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化４８】
2019520369.tif 000050
で表される化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化４９】
2019520369.tif 000051
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ）
【化５０】
2019520369.tif 000052
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＶ−ａ）
【化５１】
2019520369.tif 000053
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリン、もしくはその塩のいずれかと反応させて、
式（ＩＩＩ）
【化５２】
2019520369.tif 000054
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）
【化５３】
2019520369.tif 000055
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を得る工程と、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の得られた化合物またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）の得られた化合物またはその塩を、ビフェニル化合物と反応させて、
式（ＩＩ）
【化５４】
2019520369.tif 000056
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化５５】
2019520369.tif 000057
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を得る工程と、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物のベンジルケト基の還元を含むプロセスによって、式（ＩＩ）の得られた化合物、またはその塩、
好ましくは、式（ＩＩ−ａ）の得られた化合物、またはその塩を反応させる工程と
を含むプロセスによる方法に関する。
【０１０６】
本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）
【化５６】
2019520369.tif 000058
の得られた化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化５７】
2019520369.tif 000059
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩は、
ＴＥＭＰＯ媒介酸化反応またはデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化を含むプロセスによって反応されて、式（Ｖ）
【化５８】
2019520369.tif 000060
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｖ−ａ）
【化５９】
2019520369.tif 000061
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩が得られる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物、またはより詳細には式（Ｉ−ａ）の化合物の、対応するアルデヒドへのこのような反応は、ＴＥＭＰＯ媒介酸化を用いることによって（例えば国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレットまたは国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレット、２４〜２５頁を参照）またはデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化などの別の反応条件を用いることによって（例えば国際公開第２００８／１３６５６１号パンフレットを参照）行われる。
【０１０８】
本発明の全ての前の実施形態に関連する一実施形態において、各式中のＲ１は、それが存在する場合、水素、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）から選択される窒素保護基のいずれかである。
【０１０９】
好ましい実施形態において、各式中のＲ１は、それが存在する場合、窒素保護基Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１１０】
必要に応じて、アミノ基を保有する炭素原子における特定の立体配置を有さずに示される化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のいずれかが、例えば、溶液もしくはエマルジョンからの（例えばジアステレオマー塩を介した）選択的結晶化またはキラルクロマトグラフィーによって、鏡像異性体混合物（ラセミ体など）からの鏡像異性体の分解のための慣用的な方法を用いることによって、式（Ｉ−ａ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＶ−ａ）または（Ｖ−ａ）の対応する純粋な鏡像異性体へと分解され得る。このような方法は、当該技術分野において周知である。
【０１１１】
本発明の一実施形態は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するための方法であって、上記の実施形態に記載される方法のいずれか１つによる、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、または式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の製造を含む方法にも関する。
【０１１２】
例えば、本発明の一実施形態において、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩の合成はそれぞれ、式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩、および式（Ｖ−ａ）の化合物、またはその塩から出発する。好ましくは、前記反応は、以下の工程またはそれと同様の工程を含む（国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレットまたは国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレット、２４〜２５頁も参照）：
【化６０】
2019520369.tif 000062
上記のＴＥＭＰＯ酸化の後、次に、式（Ｖ−ａ）のアルデヒドが、カルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホランを用いたウィッティヒ反応に供されて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸エチルエステルを生じる。次に、エステルまたは（エステルの鹸化後）対応する遊離酸（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸は、好ましくは、高い選択性で好ましいジアステレオ異性体を生成しながら、触媒の存在下で水素化される。窒素官能基の脱保護、すなわち、Ｂｏｃ基の除去、必要であれば、エチルエステル基の再導入、およびそれに続く無水コハク酸とのカップリングは、所望のＮＥＰ阻害剤プロドラッグ化合物またはその塩を生じる。任意選択的に、エステルは、鹸化されて、ＮＥＰ阻害剤薬剤化合物をもたらす遊離酸になり得る。
【０１１３】
最後の第４の態様において、本発明は、ＮＥＰ−阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはＮＥＰ−阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、式（ＩＩ）
【化６１】
2019520369.tif 000063
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化６２】
2019520369.tif 000064
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩の使用に関する。
【０１１４】
本発明の実施形態は、特許請求の範囲、特に、従属請求項に見出すこともでき、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示する。
【０１１６】
使用される略語：
Ａｑ．、ａｑ．：水溶液
Ａｃ：アセチル
Ｂｕ：ブチル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
Ｅｔ：エチル
ｈ：時間
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
Ｐｈ：フェニル
【実施例】
【０１１７】
概要Ｉ
【化６３】
2019520369.tif 000065
実施例１ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート８ａの製造
−１５℃でジクロロメタン（８００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−セリン（４０．６ｇ、１９７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．４０ｇ、１９８．８ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（２０．４５ｇ、２０２．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；４０．６４ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色透明の溶液を、−１５℃で１時間撹拌し、次に、０℃に温め、１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。室温に温めた後、相を分離し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を、減圧下で、４５℃で乾燥させて、生成物８ａ（３９．１１ｇ、８０％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例１ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート８ｂの製造
−１５℃でジクロロメタン（３６ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−セリン（４．１０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（１．９２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；３．２２ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色透明の溶液を、−１５℃で３時間撹拌し、次に、１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を、３０％のＫＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）による精製により、生成物８ｂ（１．６４ｇ、３０％の収率）を無色透明の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７６（ｍ，７Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．５５−４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例２ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート８ａからの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート９の製造
−１８℃でテトラヒドロフラン（４９ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート８ａ（９．９３ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、最高−１５℃でｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、４０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−１８℃で１０分間撹拌した後、ビフェニルマグネシウムブロミドの溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１４３ｍＬ、７１．５０ｍｍｏｌ）を、最高−１５℃で加えた。反応混合物を０℃に温め、この温度で１時間撹拌し、次に、さらに室温に温め、この温度でさらに３．５時間撹拌した。−１５℃に冷却した後、反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次に、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）による精製により、生成物９（６．５３ｇ、４８％の収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｔ，１Ｈ）、５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード３６４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１２０】
実施例２ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート８ｂからの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート９の製造
−１５℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート８ｂ（１．２１ｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、最高−１２℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、８．８ｍＬ、８．８００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−１５℃で５分間撹拌した後、ビフェニルマグネシウムブロミドの溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１３．２ｍＬ、６．６００ｍｍｏｌ）を、最高−１２℃で加えた。反応混合物を室温に温め、この温度で５時間撹拌した。−１０℃に冷却した後、反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次に、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）による精製により、生成物９（０．７５ｇ、５０％の収率）を白色の固体として得た。
【０１２１】
分析データについては、上記の化合物８ａからの化合物９の調製を参照されたい。
【０１２２】
実施例３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート６の製造
酢酸エチル（３ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（タイプ１０Ｒ３９、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ；４０％の乾燥重量充填、３０ｍｇの乾燥重量、約５０％の湿度に補正された）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート９の懸濁液を、１８時間にわたって水素（３バールの圧力）下で、２５℃で水素化した。生成物６を、ろ過によって単離し、必要に応じて、クロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３０（ｄ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ，４Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2019520369.tif 000086
2019520369.tif 000087