(57)【要約】本開示は、新規の化合物およびその薬学的組成物、ならびに本発明の化合物および組成物による、皮膚の健康なエイジングの促進、皮膚障害の処置、心血管障害の処置、腎障害の処置、癌などの血管新生障害の処置、非心臓組織損傷などの組織損傷の処置、進行性心筋梗塞の処置、虚血傷害の処置、および糖尿病に起因する合併症などの様々な他の障害の処置のための方法に関する。他の障害としては、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、皮膚の感染症、末梢血管疾患、脳卒中、喘息などが挙げられ得るが、これらに限定されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
2019518779.tif 000096
式中、
R1がCO2R2またはCO2-X+であり；
R2が、H、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C6)-ヒドロキシアルキル、または(C1〜C6)-アミノアルキルであり；
X1がHまたはハロゲンであり；
X2がHまたはハロゲンであり；
Yが、結合、C=O、C=S、C=NH、またはC=N(C1〜C4)-アルキルであり；
Zが、
2019518779.tif 000097
であり；
A1がNR7、O、SまたはCH2であり；
A2がNまたはCHであり；
A3がNR7、O、またはSであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；
R7が、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルであり；かつ
X+が対イオンである。
【請求項２】
R2が水素または(C1〜C6)-アルキルであり；
YがC=Oであり；
A1がNR7、O、またはSであり；
A2がNであり；
A3がOまたはSであり；かつ
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルである、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
R2が水素またはtert-ブチルであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Zが、
2019518779.tif 000098
である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R2が水素または(C1〜C6)-アルキルであり；
YがC=Oであり；
A1がNR7、O、またはSであり；
A2がNであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；かつ
R7が、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
R2が水素またはtert-ブチルであり；
YがC=Oであり；
A1がNR7、OまたはSであり；
A2がNであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
R2が水素またはtert-ブチルであり；
YがC=Oであり；
A1がNR7、OまたはSであり；
A2がNであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはCF3であり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
R2が水素であり；
X1がHであり；
X2がHであり；
YがC=Oであり；
A1がSであり；
A2がNであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
R2が水素であり；
X1がHであり；
X2がHであり；
YがC=Oであり；
A1がSであり；
A2がNであり；
R3、R5、およびR6が水素であり；
R4が、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式
2019518779.tif 000099
によって示される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
R2が水素であり；
X1がClであり；
X2がClであり；
YがC=Oであり；
A1がSであり；
A2がNであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
R2が水素であり；
X1がClであり；
X2がClであり；
YがC=Oであり；
A1がSであり；
A2がNであり；
R3、R5、およびR6が水素であり；
R4が、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜7および11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式
2019518779.tif 000100
によって示される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Zが、
2019518779.tif 000101
である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R2が水素または(C1〜C6)-アルキルであり；
YがC=Oであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；かつ
R7が、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである、
請求項1〜3および14のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
R2が水素またはtert-ブチルであり；
YがC=Oであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜3および14〜15のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
R2が水素またはtert-ブチルであり；
YがC=Oであり；
R3〜R6が、独立して、水素またはハロゲンであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜3および14〜16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
R2が水素であり；
X1がHであり；
X2がHであり；
YがC=Oであり； 
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜3および14〜16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
R2が水素であり；
X1がHであり；
X2がHであり；
YがC=Oであり；
R3、R5、およびR6が水素であり；
R4が水素またはハロゲンであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜3および14〜18のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
式
2019518779.tif 000102
によって示される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
R2が水素であり；
X1がClであり；
X2がClであり；
YがC=Oであり；
R3〜R6が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜3および14〜16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
R2が水素であり；
X1がClであり；
X2がClであり；
YがC=Oであり；
A3がNR7、OまたはSであり；かつ
R3、R5、およびR6が水素であり；
R4が水素またはハロゲンであり；かつ
R7が、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである、
請求項1〜3、14〜17、および21のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
2019518779.tif 000103
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
対イオンが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、およびテトラフルオロボレートからなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
対イオンが、
2019518779.tif 000104
からなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
対象におけるアルドース還元酵素活性を阻害する方法であって、その必要がある対象に治療有効量の請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
対象が糖尿病である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
対象がヒトである、請求項27または28記載の方法。
【請求項３０】
対象における障害を処置する方法であって、その必要がある対象に治療有効量の請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
障害が糖尿病性腎症である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
障害が糖尿病性神経障害である、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
障害が糖尿病性網膜症である、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
障害が心血管疾患である、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
障害が末梢血管疾患である、請求項30記載の方法。
【請求項３７】
障害が血管新生障害である、請求項30記載の方法。
【請求項３８】
障害が組織損傷である、請求項30記載の方法。
【請求項３９】
障害が糖尿病性心筋症である、請求項30記載の方法。
【請求項４０】
皮膚障害を処置するかまたは皮膚の健康なエイジングを促進する方法であって、その必要がある対象に対して、治療有効量の請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物または請求項26記載の組成物を皮膚基質（dermal substrate）へ塗布する工程を含む、方法。
【請求項４１】
皮膚基質がヒト皮膚である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
進行性心筋梗塞を有する対象を処置する方法であって、その必要がある対象に、治療有効量の請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物または請求項26記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2016年6月21日に出願された米国仮出願第62/352,784号の恩典を主張し、この全内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本明細書において引用される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。これらの刊行物の開示は、本明細書に説明および特許請求される本発明の日付時点で当業者に公知の最新技術をより完全に説明するために、参照によりそれらの全体が本出願に組み入れられる。
【０００３】
本特許開示は、著作権保護の対象である資料を含む。本著作権保有者は、米国特許商標局の特許ファイルまたは記録に現れるために特許文書あるいは特許開示の何人による複写に対しても異議を申し立てることはないが、しかしそれ以外は、あらゆる著作権を留保する。
【０００４】
発明の分野
本発明は、新規の化合物およびその薬学的組成物、ならびに本発明の化合物および組成物による、皮膚の健康なエイジングの促進、皮膚障害の処置、心血管障害の処置、腎障害の処置、癌などの血管新生障害の処置、非心臓組織損傷などの組織損傷の処置、進行性心筋梗塞の処置、虚血傷害の処置、および糖尿病に起因する合併症などの様々な他の障害の処置のための方法に関する。他の障害としては、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、皮膚の感染症、末梢血管疾患、脳卒中、喘息などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景
糖尿病は、高血糖値がインスリン産生および／またはインスリン感受性の欠如に由来する、最も一般的な慢性障害の1つである。高血糖を有する個人は、水晶体、末梢神経および糸球体などのインスリン非感受性細胞においてグルコース-ソルビトール-フルクトース経路を介してより多くのグルコースを代謝する。これにより、その細胞ではソルビトールが過剰になり、細胞膜を通して容易に拡散されない。ソルビトールの濃度の増加により、細胞内への水の流入が起こり、膨潤および潜在的な損傷を引き起こす。
【０００６】
アルドース還元酵素(AR)は、アルド-ケト還元酵素の酵素ファミリーの、単量体NADPH依存性酸化還元酵素である。それは体の多くの部分に存在する酵素である。アルドース還元酵素は、アルド糖および単糖を含む、飽和および不飽和アルデヒド、ならびに広範囲の他の基質の還元を触媒する。主に、アルドース還元酵素はグルコースからソルビトールへの還元を触媒し、これはグルコースからのフルクトース形成の役割を担うソルビトール経路の工程の1つである。組織にインスリン感受性がない糖尿病状態でグルコース濃度が上昇するにつれて、アルドース還元酵素活性は増大する。これらの組織としては、例えば、水晶体、末梢神経、および腎臓の糸球体が挙げられる。ソルビトールは、容易には細胞膜を通って拡散することができず、従って、蓄積し、浸透圧損傷を引き起こし、これは、次に、網膜症、神経障害、腎症、および心筋症をもたらす。損傷のメカニズムはまた、酸化的ストレスおよび損傷の増加、ならびに進行糖化終末産物量の増加によって生じる。従って、アルドース還元酵素の阻害は、糖尿病のインスリン非感受性細胞中におけるソルビトールの蓄積を阻止し、糖尿病患者における大血管および微小血管の合併症を予防するための新規の方法を示す。加えて、ゾポルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤は、そのような影響の治療または改善を助けることができ、糖尿病動物モデルの角膜上皮の創傷治癒に有効性を示している。最後に、ARは、最近、癌、心筋梗塞および虚血傷害、喘息、ならびに移植を含む広範囲の治療領域に関与している。
【０００７】
以前の臨床試験では、アルドース還元酵素阻害剤は患者によって十分に許容されるが、それらは疾患との闘いにおいて最小限に有効であることが示されている。これらの不足は、有効性を減少させる不十分な活性および短い半減期を有する現在のアルドース還元酵素阻害剤に起因している。加えて、いくつかのアルドース還元酵素阻害剤は有毒である。従って、新しいアルドース還元酵素阻害剤化合物のための必要性がある。
【発明の概要】
【０００８】
概要
文脈において特に指定されない限り、下記に記載される任意の態様が、任意の所望の様式で組み合わされ得ること、および任意の態様または態様の組み合わせが、下記に記載される局面の各々へ適用され得ることが、理解される。
【０００９】
一局面において、本発明は、下記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
2019518779.tif 000002
式中、
R1はCO2R2またはCO2-X+であり；
R2は、H、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C6)-ヒドロキシアルキル、または(C1〜C6)-アミノアルキルであり；
X1はHまたはハロゲンであり；
X2はHまたはハロゲンであり；
Yは、結合、C=O、C=S、C=NH、またはC=N(C1〜C4)-アルキルであり；
Zは、
2019518779.tif 000003
であり；
A1はNR7、O、SまたはCH2であり；
A2はNまたはCHであり；
A3はNR7、O、またはSであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルであり；かつ
X+は対イオンである。
【００１０】
いくつかの態様において、R2は水素または(C1〜C6)-アルキルであり；
YはC=Oであり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；かつ
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルである；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１１】
いくつかの態様において、R2は水素またはtert-ブチルであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１２】
いくつかの態様において、Zは、
2019518779.tif 000004
である。
【００１３】
いくつかの態様において、R2は水素または(C1〜C6)-アルキルであり；
YはC=Oであり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１４】
いくつかの態様において、R2は水素またはtert-ブチルであり；
YはC=Oであり；
A1はNR7、OまたはSであり；
A2はNであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１５】
いくつかの態様において、R2は水素またはtert-ブチルであり；
YはC=Oであり；
A1はNR7、OまたはSであり；
A2はNであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはCF3であり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１６】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はHであり；
X2はHであり；
YはC=Oであり；
A1はSであり；
A2はNであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１７】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はHであり；
X2はHであり；
YはC=Oであり；
A1はSであり；
A2はNであり；
R3、R5、およびR6は水素であり；
R4は、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、式
2019518779.tif 000005
によって示される；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１９】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はClであり；
X2はClであり；
YはC=Oであり；
A1はSであり；
A2はNであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２０】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はClであり；
X2はClであり；
YはC=Oであり；
A1はSであり；
A2はNであり；
R3、R5、およびR6は水素であり；
R4は、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、式
2019518779.tif 000006
によって示される；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２２】
いくつかの態様において、Zは、
2019518779.tif 000007
である。
【００２３】
いくつかの態様において、R2は水素または(C1〜C6)-アルキルであり；
YはC=Oであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２４】
いくつかの態様において、R2は水素またはtert-ブチルであり；
YはC=Oであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２５】
いくつかの態様において、R2は水素またはtert-ブチルであり；
YはC=Oであり；
R3〜R6は、独立して、水素またはハロゲンであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２６】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はHであり；
X2はHであり；
YはC=Oであり； 
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２７】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はHであり；
X2はHであり；
YはC=Oであり；
R3、R5、およびR6は水素であり；
R4は水素またはハロゲンであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、式
2019518779.tif 000008
によって示される；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２９】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はClであり；
X2はClであり；
YはC=Oであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００３０】
いくつかの態様において、R2は水素であり；
X1はClであり；
X2はClであり；
YはC=Oであり；
A3はNR7、OまたはSであり；かつ
R3、R5、およびR6は水素であり；
R4は水素またはハロゲンであり；かつ
R7は、水素、(C1〜C4)-アルキル、またはC(O)O-tert-ブチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００３１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、
2019518779.tif 000009
からなる群より選択される。
【００３２】
いくつかの態様において、対イオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、およびテトラフルオロボレートからなる群より選択される。
【００３３】
いくつかの態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000010
からなる群より選択される。
【００３４】
別の局面において、本発明は、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００３５】
別の局面において、本発明は、対象におけるアルドース還元酵素活性を阻害する方法であって、その必要がある対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３６】
いくつかの態様において、対象は糖尿病である。
【００３７】
いくつかの態様において、対象はヒトである。
【００３８】
別の局面において、本発明は、対象における障害を処置する方法であって、その必要がある対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３９】
いくつかの態様において、障害はアテローム性動脈硬化症である。
【００４０】
いくつかの態様において、障害は糖尿病性腎症である。
【００４１】
いくつかの態様において、障害は糖尿病性神経障害である。
【００４２】
いくつかの態様において、障害は糖尿病性網膜症である。
【００４３】
いくつかの態様において、障害は心血管疾患である。
【００４４】
いくつかの態様において、障害は末梢血管疾患である。
【００４５】
いくつかの態様において、障害は血管新生障害である。
【００４６】
いくつかの態様において、障害は組織損傷である。
【００４７】
いくつかの態様において、障害は糖尿病性心筋症である。
【００４８】
別の局面において、本発明は、皮膚障害を処置するかまたは皮膚の健康なエイジングを促進する方法であって、その必要がある対象に対して、治療有効量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を皮膚基質（dermal substrate）へ塗布する工程を含む、方法を提供する。
【００４９】
いくつかの態様において、皮膚基質はヒト皮膚である。
【００５０】
別の局面において、本発明は、進行性心筋梗塞を有する対象を処置する方法であって、その必要がある対象に、治療有効量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５１】
本発明は、一部には、本出願の実施例のセクションにおいてより完全に説明されているある発見に基づく。例えば、本発明は、一部には、式(I)の化合物およびそのような化合物により示されるアルドース還元酵素阻害の発見に基づく。
【００５２】
本発明のこれらおよび他の態様は、詳細な説明、実施例、および添付の特許請求の範囲を含む本出願の以下のセクションにおいてさらに説明されている。本発明のさらに他の目的および利点は、本明細書における開示から当業者により明らかになり、それらは単なる例示であって限定するものではない。従って、他の態様は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者により認識されるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
詳細な説明
アルドース還元酵素阻害剤は、例えば、米国特許第8,916,563号；同第5,677,342号；同第5,304,557号；同第5,155,259号；同第4,954,629号；同第4,939,140号；米国特許出願公開第US 2006/0293265号；Roy et al., Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97；CN101143868A；およびChatzopoulou et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1303；ならびにそれらに引用された参考文献に記載されており；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。アルドース還元酵素阻害剤としては、例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ベルベリン、およびソルビニルが挙げられる。新規のアルドース還元酵素阻害剤ファミリーが発見され、本明細書に記載される。驚くべきことに、この新規のファミリーは、例えば、ゾポルレスタットなどの他のアルドース還元酵素阻害剤と比較して、例えば、結合親和性、溶解性、および極性などの劇的に改善された特性を示す化合物を含む。ゾポルレスタットなどの化合物は、例えば、米国特許第4,939,140号；同第6,159,976号；および同第6,570,013号に記載されており；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００５４】
本発明の化合物および／または組成物は、アルドース還元酵素活性に関連する合併症、例えば、糖尿病患者におけるアテローム性動脈硬化症、神経障害、網膜症、腎症、心筋症、および多くの合併症の処置、低減、および／または抑制に有効であり得る。本発明の化合物および／または組成物はまた、非糖尿病患者における心血管障害および腎障害の処置、低減、および／または低減、ならびに皮膚の健康なエイジングの促進または創傷治癒に有効であり得る。アルドース還元酵素阻害剤を使用する処置は、例えば、CN102512407A；WO2008002678A2；CN101143868A；Srivastava et al., Chem Biol Interact. 2011, 30, 330；Hu et al., PLoS One 2014, 9(2), e87096；Satoh et al., J Diabetes Res. 2016, 2016, 5383797；Chatzopoulou et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1303に記載されており；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００５５】
略語および定義
用語「アルドース還元酵素阻害剤」は、主に、アルドースの代謝還元の調節を担う、アルドース還元酵素の酵素活性を阻害することにより機能する化合物およびその塩または溶媒和物を指す。例示的なアルドースとしては、グルコースまたはガラクトース、およびそれらの対応のポリオール、例えば、ソルビトールおよびガラクチトールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルドース還元酵素阻害剤は、米国特許第8,916,563号；同第5,677,342号；同第5,304,557号；同第5,155,259号；同第4,954,629号；同第4,939,140号；米国特許出願公開第US 2006/0293265号；およびRoy et al., Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97に見出され得；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００５６】
用語「本発明の化合物」は、本明細書において使用される場合、式(I)の化合物を意味する。この用語はまた、その塩、水和物、プロドラッグ、および溶媒和物を包含するように意図される。
【００５７】
用語「本発明の組成物」は、本明細書において使用される場合、本発明の化合物、およびその塩、水和物、プロドラッグ、または溶媒和物を含む組成物を意味する。本発明の組成物は、他の薬剤、例えば、賦形剤、安定剤、滑沢剤、溶媒などをさらに含み得る。
【００５８】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、特に指示のない限り、直鎖、分枝鎖、単環式部分、もしくは多環式部分、またはそれらの組み合わせを有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指し、そのラジカルは、任意で、直鎖、分枝鎖、単環式部分、もしくは多環式部分、またはそれらの組み合わせの1つまたは複数の炭素で置換され、それぞれの炭素で1つまたは複数の置換基を有し、1つまたは複数の置換基は、独立して、C1〜C10アルキルである。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００５９】
用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている、化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に許容可能である。好適な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、この分子は「水和物」と称される。
【００６０】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン-2スルホン酸、およびその他の酸に由来する塩；ならびに無機または有機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニア、リジン、アルギニン、ヒスチジン、ポリヒドロキシル化アミンまたはテトラフルオロボレートに由来する塩を含むように意図される。例示的な薬学的に許容される塩は、例えば、Berge, et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1；ならびに米国特許第6,570,013号および同第4,939,140号；（各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に見出される。薬学的に許容される塩はまた、半塩を包含するように意図され、ここで、化合物：酸の比はそれぞれ2:1である。例示的な半塩は、2つのカルボン酸基を含む酸、例えば、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、シュウ酸、アジピン酸、およびクエン酸、に由来するような塩である。他の例示的な半塩は、硫酸などの二塩基鉱酸に由来するような塩である。例示的な好ましい半塩としては、ヘミマレイン酸塩、ヘミフマル酸塩、およびヘミコハク酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「酸」は、全ての薬学的に許容される無機酸または有機酸を意図する。無機酸としては、ハロゲン化水素酸、例えば、臭化水素酸および塩酸、硫酸、リン酸ならびに硝酸などの鉱酸が挙げられる。有機酸としては、全ての薬学的に許容される脂肪族、脂環式、および芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、および脂肪酸が挙げられる。好ましい酸は、任意で、ハロゲン基またはヒドロキシル基により置換された、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和C1〜C20脂肪族カルボン酸、またはC6〜C12芳香族カルボン酸である。そのような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸および乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ならびにサリチル酸である。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、およびマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例はクエン酸である。脂肪酸は、4〜24個の炭素原子を有する全ての薬学的に許容される飽和または不飽和脂肪族カルボン酸または芳香族カルボン酸を含む。例としては、酪酸、イソ酪酸、sec-ブチル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびフェニルステリック酸（phenylsteric acid）が挙げられる。他の酸としては、グルコン酸、グリコヘプトン酸、およびラクトビオン酸が挙げられる。
【００６２】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、近似的に、およそ、ほぼ、またはその近くを意味するために本明細書で用いられる。「約」という用語は、数値範囲と一緒に用いるとき、それは記載された数値より上および下に境界を広げることによりその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、20パーセント上または下（高または低）の変動により記載された値より上および下に数値を変更するために本明細書で用いられる。
【００６３】
「有効量」、「十分な量」、または「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分である化合物の量である。従って、有効量は、例えば、アルドース還元酵素に関連する苦痛の重症度および／もしくは持続期間、またはその1つまたは複数の症状を低減または改善するか、アルドース還元酵素に関連する苦痛に関連する状態もしくは症状の進行を阻止するか、あるいは別の療法の予防または治療効果を増強またはそうでなければ向上させるのに十分であり得る。有効量はまた、望ましくない副作用を回避または実質的に減弱する、化合物の量も含む。
【００６４】
本明細書で用いられ、当技術分野でよく理解されているように、「処置」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果には、検出できるかまたは検出できないかにかかわらず、1つまたは複数の症状または状態の軽減または改善、疾患または苦痛の程度の減少、疾患または苦痛の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患または苦痛の拡大の阻止、疾患または苦痛の進行の遅延化または緩徐化、疾患または苦痛の状態の改善または緩和、および寛解（部分かまたは完全かにかかわらず）が挙げられ得るが、これらに限定されない。また、「処置」は、処置を行わない場合に想定される生存と比較して生存を延長することも意味し得る。
【００６５】
句「その必要がある」は、アルドース還元酵素活性に関連する状態、またはそうでなければ、本発明の化合物および／または組成物により緩和され得る状態からの症状緩和または無症状緩和についての必要性を指す。
【００６６】
一態様において、本明細書に記載されるアルドース還元酵素阻害剤は、下記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含し、
2019518779.tif 000011
式中、
R1はCO2R2またはCO2-X+であり；
R2は、H、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C6)-ヒドロキシアルキル、または(C1〜C6)-アミノアルキルであり；
X1はHまたはハロゲンであり；
X2はHまたはハロゲンであり；
Yは、結合、C=O、C=S、C=NH、またはC=N(C1〜C4)-アルキルであり；
Zは、
2019518779.tif 000012
であり；
A1はNR7、O、SまたはCH2であり；
A2はNまたはCHであり；
A3はNR7、O、またはSであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルであり；かつ
X+は対イオンである。
【００６７】
当業者によって、
Zが
2019518779.tif 000013
であるか、またはZが
2019518779.tif 000014
であるという指定は、Zが
2019518779.tif 000015
である場合、式(I)の化合物は
2019518779.tif 000016
を包含すると理解され；かつ、Zが
2019518779.tif 000017
である場合、式(I)の化合物は
2019518779.tif 000018
を包含すると理解されることを示すことが認識されるだろう。
【００６８】
ある態様において、R1はCO2R2またはCO2-X+である。ある態様において、R1はCO2R2である。ある態様において、R1はCO2-X+である。
【００６９】
ある態様において、R2は水素または(C1〜C6)-アルキルである。ある態様において、R2は水素または(C1〜C4)-アルキルである。ある態様において、R2は水素または(C1〜C3)-アルキルである。ある態様において、R2は、水素、メチル、またはエチルである。ある態様において、R2は水素またはメチルである。ある態様において、R2はメチルまたはエチルである。ある態様において、R2はメチルである。ある態様において、R2は水素である。ある態様において、R2は(C1〜C6)-アルキルである。ある態様において、R2は(C1〜C6)-n-アルキルである。ある態様において、R2は(C1〜C2)-アルキルである。ある態様において、R2は(C1〜C3)-アルキルである。ある態様において、R2は(C1〜C4)-アルキルである。ある態様において、R2はtert-ブチルである。
【００７０】
ある態様において、R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルである。
【００７１】
ある態様において、R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある態様において、R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【００７２】
ある態様において、R3およびR6は水素である。ある態様において、R3、R5、およびR6は水素である。
【００７３】
ある態様において、R4は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある態様において、R4は水素である。ある態様において、R4はハロゲンである。ある態様において、R4はハロアルキルである。ある態様において、R4はCF3である。
【００７４】
ある態様において、R3〜R6は水素である。ある態様において、R3、R5、R6は水素であり、かつ、R4はハロゲンまたはハロアルキルである。ある態様において、R3、R5、R6は水素であり、かつ、R4はハロアルキルである。ある態様において、R3、R5、R6は水素であり、かつ、R4はCF3である。ある態様において、R3、R5、R6は水素であり、かつ、R4はハロゲンである。ある態様において、R3、R5、R6は水素であり、かつ、R4はFである。ある態様において、R3、R5、R6は水素であり、かつ、R4はClである。
【００７５】
ある態様において、Yは、C=O、C=S、C=NH、またはC=N(C1〜C4)-アルキルである。ある態様において、YはC=OまたはC=Sである。ある態様において、YはC=Oである。ある態様において、YはC=Sである。ある態様において、Yは、C=NH、またはC=N(C1〜C4)-アルキルである。
【００７６】
ある態様において、A1はNR7、O、SまたはCH2である。ある態様において、A1はNR7、OまたはSである。ある態様において、A1はNR7、SまたはCH2である。ある態様において、A1はNR7またはOである。ある態様において、A1はNR7またはSである。ある態様において、A1はNR7である。ある態様において、A1はOである。ある態様において、A1はSである。
【００７７】
ある態様において、A2はNまたはCHである。ある態様において、A2はNである。ある態様において、A2はCHである。
【００７８】
ある態様において、A3はNR7、O、またはSである。ある態様において、A3はOである。ある態様において、A3はSである。ある態様において、A3はNR7である。
【００７９】
ある態様において、X1およびX2は水素である。
【００８０】
ある態様において、X1およびX2はハロゲンである。ある態様において、X1およびX2はClである。
【００８１】
ある態様において、X1およびX2は、独立して、水素またはハロゲンである。ある態様において、X1は水素であり、かつ、X2はClである。ある態様において、X1はClであり、かつ、X2は水素である。
【００８２】
ある態様において、Zは、
2019518779.tif 000019
である。
【００８３】
ある態様において、Zは、
2019518779.tif 000020
である。
【００８４】
ある態様において、R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。ある態様において、R7は水素である。ある態様において、R7はC1〜C4アルキルである。ある態様において、R7はC1〜C3アルキルである。ある態様において、R7はC1〜C2アルキルである。ある態様において、R7はC1〜C4 n-アルキルである。ある態様において、R7はC1〜C3 n-アルキルである。ある態様において、R7はC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。ある態様において、R7はC(O)O-(C1〜C3)-アルキルである。ある態様において、R7はC(O)O-(C1〜C2)-アルキルである。ある態様において、R7はC(O)O-(C1〜C4)-n-アルキルである。ある態様において、R7はC(O)O-(C1〜C3)-n-アルキルである。
【００８５】
ある態様において、R1はCO2R2であり；
R2はHまたは(C1〜C6)-アルキルであり；
X1はHであり；
X2はHであり；
YはC=Oであり；
Zは、
2019518779.tif 000021
であり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。
【００８６】
ある態様において、R1はCO2R2であり；
R2はHまたはtert-ブチルであり；
X1はHであり；
X2はHであり；
YはC=Oであり；
Zは、
2019518779.tif 000022
であり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；
R6〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。
【００８７】
ある態様において、R1はCO2R2であり；
R2はHまたはtert-ブチルであり；
X1はHであり；
X2はHであり；
YはC=Oであり；
Zは、
2019518779.tif 000023
であり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；
R3、R5、およびR6は水素であり；
R4は、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。
【００８８】
ある態様において、R1はCO2R2であり；
R2はHまたは(C1〜C6)-アルキルであり；
X1はハロゲンであり；
X2はハロゲンであり；
YはC=Oであり；
Zは、
2019518779.tif 000024
であり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、(C1〜C4)-アルキルチオ、(C1〜C4)-アルキルスルフィニル、または(C1〜C4)-アルキルスルホニルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。
【００８９】
ある態様において、R1はCO2R2であり；
R2はHまたはtert-ブチルであり；
X1はハロゲンであり；
X2はハロゲンであり；
YはC=Oであり；
Zは、
2019518779.tif 000025
であり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。
【００９０】
ある態様において、R1はCO2R2であり；
R2はHまたはtert-ブチルであり；
X1はClであり；
X2はClであり；
YはC=Oであり；
Zは、
2019518779.tif 000026
であり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；
R3〜R6は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。
【００９１】
ある態様において、R1はCO2R2であり；
R2はHまたはtert-ブチルであり；
X1はClであり；
X2はClであり；
YはC=Oであり；
Zは、
2019518779.tif 000027
であり；
A1はNR7、O、またはSであり；
A2はNであり；
A3はOまたはSであり；
R3、R5、およびR6は水素であり；
R4は、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり；かつ
R7は、水素、C1〜C4アルキル、またはC(O)O-(C1〜C4)-アルキルである。
【００９２】
ある態様において、式(I)の化合物は、
2019518779.tif 000028
からなる群より選択される。
【００９３】
ある態様において、式(I)の化合物は、
2019518779.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
ある態様において、式(I)の化合物は、
2019518779.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
ある態様において、X+は対イオンである。ある態様において、対イオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、またはテトラフルオロボレートである。ある態様において、対イオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、またはプロトン化アミノ酸である。ある態様において、対イオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、アンモニウム、またはプロトン化アミノ酸である。ある態様において、対イオンはナトリウムまたはアンモニウムである。ある態様において、対イオンはリチウムまたはカリウムである。ある態様において、対イオンは、ナトリウム、アンモニウム、またはアミノ酸である。ある態様において、対イオンは、カリウム、アンモニウム、またはアミノ酸である。ある態様において、対イオンはナトリウムまたはカルシウムである。ある態様において、対イオンは、リチウム、カリウム、またはカルシウムである。ある態様において、対イオンはナトリウムである。ある態様において、対イオンはリチウムである。ある態様において、対イオンはカリウムである。ある態様において、対イオンはカルシウムである。ある態様において、対イオンはアンモニウムである。ある態様において、対イオンはテトラフルオロボレートである。いくつかの態様において、X+が対イオンである場合、式(I)の化合物は高水溶性である。高水溶性医薬調製物は、経口投与される場合、胃腸管から体循環へのそのような調製物の効率的な吸収をもたらすことが、当技術分野において周知である。そのような調製物の別の特徴は、それらが体循環中へ吸収される急速な速度であり、これは血中の活性薬剤の高濃度をもたらす。さらに、水溶性調製物は、非経口投与、例えば、静脈内投与に特に適している。
【００９６】
ある態様において、対イオンは、プロトン化アミノ酸またはプロトン化アミノグリコシドである。ある態様において、アミノグリコシドは、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、またはムラミン酸である。ある態様において、アミノグリコシドは、グルコサミン、ガラクトサミン、またはマンノサミンである。ある態様において、アミノグリコシドはグルコサミンまたはガラクトサミンである。ある態様において、アミノグリコシドはグルコサミンである。ある態様において、アミノグリコシドはガラクトサミンである。ある態様において、アミノ酸は、リジン、アルギニン、またはヒスチジンである。ある態様において、アミノ酸はリジンまたはアルギニンである。ある態様において、アミノ酸はリジンである。ある態様において、アミノ酸はアルギニンである。
【００９７】
ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000031
である。ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000032
である。ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000033
である。ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000034
である。ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000035
である。ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000036
である。ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000037
である。ある態様において、対イオンは、
2019518779.tif 000038
である。
【００９８】
合成
本明細書に記載される化合物は公知のプロセスに従って調製することができる。スキーム1〜4は、式(I)の化合物を調製するための一般合成スキームを示す。これらのスキームは、例示であり、本明細書に開示される化合物を調製するために当業者が使用し得る可能な技術を限定するようには意図されない。異なる方法が当業者に明白であろう。本発明者らが下記に提供した結果と同様の結果を達成するように、これらの方法に対する様々な改変が当業者によって予想され得る。例えば、任意の保護基が、例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed. 2006)に記載されるように、使用され得る。
【００９９】
式(I-1)の化合物は、例えばスキーム1に従って、一般に調製することができる：
2019518779.tif 000039
式中、X1、X2、R1、A1、A2、R2、R3〜R7は上記のように定義され、Qは、ハロゲン、例えばCl、Br、Iなど、または任意の他の脱離基、例えばOSO2Me、OMs、OTs、OTfなどである。
【０１００】
式(I-2)の化合物は、例えばスキーム2に従って、一般に調製することができる：
2019518779.tif 000040
式中、X1、X2、R1、A1、A2、R2、R3〜R7は上記のように定義され、Qは、ハロゲン、例えばCl、Br、Iなど、または任意の他の脱離基、例えばOSO2Me、OMs、OTs、OTfなどである。
【０１０１】
式(I-3)の化合物は、例えばスキーム3に従って、一般に調製することができる：
2019518779.tif 000041
式中、X1、X2、R1、A1、A2、R2、R3〜R7は上記のように定義され、Qは、ハロゲン、例えばCl、Br、Iなど、または任意の他の脱離基、例えばOSO2Me、OMs、OTs、OTfなどである。
【０１０２】
ある態様において、反応は、塩基、例えば、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの存在下で行うことができる。
【０１０３】
ある態様において、反応は、非プロトン性溶媒、例えば、DMF、THF、NMPなどを使用して行うことができる。ある態様において、反応は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールなどを使用して行うことができる。
【０１０４】
ある態様において、反応は、約5℃〜約80℃、例えば、20℃〜30℃の温度で行うことができる。
【０１０５】
ある態様において、反応には、その後、クロマトグラフィー（例えば、フラッシュ、HPLC、MPLCなど）、結晶化などのさらなる分離および精製工程が続き得る。
【０１０６】
式(I-1)の化合物はまた、例示的なスキーム4に従って一般に調製することができる。環状無水物5を酸性メタノリシス条件下で化合物6へ変換する。化合物6の活性化、続いての求核付加および脱炭酸は、ケトエステル7を提供する。ヒドラジンでの化合物7の処理は環化化合物8を与える。次いで、化合物8を塩基性条件下で化合物2へカップリングし、式9の化合物を提供する。化合物9の脱保護または加水分解は式10の化合物を提供する。
2019518779.tif 000042
【０１０７】
式(I-2)の化合物はまた、
2019518779.tif 000043
を
2019518779.tif 000044
と置き換えることによって、スキーム4に従って一般に調製することができる。同様に、式(I-3)の化合物はまた、
2019518779.tif 000045
を
2019518779.tif 000046
と置き換えることによって、スキーム4に従って一般に調製することができる。
【０１０８】
式(I-1)、(I-2)、または(I-3)の化合物の異なる形態を得るために、式(I)の化合物の加水分解などの他の好適な反応が可能である。例えば、R2としてtert-ブトキシ、メトキシ、エトキシなどの基を有する化合物を、トリフルオロ酢酸(TFA)、HCl、KOHなどの好適な試薬と反応させることにより加水分解して、R2として水素を有する式(I)の化合物を得ることができる。
【０１０９】
例えば、以下の例示的な合成をスキーム5に従って行うことができる。
2019518779.tif 000047
【０１１０】
YがC=Oである、いくつかの他の態様において、その後の反応を行い、C=OをC=SまたはC=Nなどと置き換えることができる。
【０１１１】
式(2)の化合物
式(2)の化合物を得るために、異なる可能性が存在する。式(2)の化合物は、様々な異なる反応、例えば、以下のスキーム6において図式的に示されるように縮合反応により合成することができる。反応は、様々な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、DMF、AcOHなどを使用して行うことができる。反応は、約5℃〜約80℃、例えば、55℃〜65℃の温度で行うことができる。
2019518779.tif 000048
【０１１２】
式(2)のある化合物の合成に関する追加の例示的な説明は、J. Med. Chem. (1991), Vol. 34, pp. 108-122; J. Med. Chem. (1992), Vol. 35, No. 3, pp. 457-465; および米国特許第8,916,563号に記載されており；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１１３】
式(1)の化合物
式(1)の化合物を得るために、異なる可能性が存在する。例えば、式(1)の化合物は、スキーム7に示されるように合成することができる。例えば、YがC=Oである、式(1)の化合物を得るために、スキーム7に示されるように、式(13)で表される化合物と、付加-環化反応を生じさせる試薬、例えば、ヒドラジンとの反応を行うことができる。反応は、様々な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、THFなどを使用して行うことができる。反応は、約20℃〜約100℃、例えば、60℃〜80℃の温度で行うことができる。
2019518779.tif 000049
【０１１４】
式(13)の化合物は、スキーム8に示されるように、例えば、無水物と、ウィッティヒ反応を生じさせる試薬、例えば、(tert-ブトキシカルボニルメチレン)-トリフェニルホスホランなどとの反応により得ることができる。反応は、非プロトン性溶媒、例えば、CH2Cl2、THF、1,4-ジオキサン、トルエンなどを使用して行うことができる。反応は、約20℃〜約110℃、例えば、55℃〜70℃の温度で行うことができる。
2019518779.tif 000050
【０１１５】
ある態様において、以下（スキーム9）に例示するように、無水物、例えば化合物15と、ウィッティヒ反応を生じさせる試薬との反応は、16および17により表される特定の化合物の混合物をもたらし得る。このような場合、必要に応じて、この混合物を分離および精製して、関心対象の特定の化合物（例えば、化合物16または17）を得ることができる。
2019518779.tif 000051
【０１１６】
ある態様において、式(13)の化合物は、スキーム10に示されるように、パーキン反応（Perkins Reaction）によって得ることができる。パーキン反応は、スキーム10に示されるように、KOAc/Ac2Oを用いる。しかし、他の温度および他の塩基、例えば、K2CO3などを利用することができる。パーキン反応の追加の詳細は、WO 03/061660に見出され得、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
2019518779.tif 000052
【０１１７】
式(14)の化合物は、以下（スキーム11）に図式的に示されるように、式(14)の化合物を得るために、式(18)で表されるジカルボン酸誘導体と、好適な無水物形成試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または無水酢酸との反応により得ることができる。反応は、無水酢酸、THFなどの非求核性溶媒を使用して行うことができる。反応は、約20℃〜約100℃、例えば、60℃〜80℃の温度で行うことができる。
2019518779.tif 000053
【０１１８】
式(14)の化合物はまた、Ayres et al. Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されるように得ることができる。式(14)の化合物は、例えば、米国特許第8,916,563号（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に以前記載されたような、公知の方法によって、式(I)の化合物へ変換することができる。
【０１１９】
式(18)の化合物は、一般に、Sigma-Aldrichなどの商業的供給源を通して得ることができる。あるいは、式(18)の化合物は、以下（スキーム12および13）に図式的に示されるように、式(18)の化合物を得るために、式(19)または式(20)で表される好適な前駆体と、好適なジカルボン酸誘導体形成試薬、例えば、NaMnO4および／またはNaOHとの反応により得ることができる。反応は、水性溶媒、例えば、水を使用して行うことができる。反応は、約50℃〜約100℃、例えば、85℃〜95℃の温度で行うことができる。
2019518779.tif 000054
【０１２０】
X1およびX2がClである、式(18)の化合物は、スキーム14に示されるように、Ayres et al. Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されるように得ることができる。化合物34のビス-ヨウ素化、続いての金属交換反応およびカルボキシル化は、化合物36を提供する。他のハロゲン化誘導体も、式(18)の化合物を提供するための出発物質として使用することができる。上述したような、環状無水物を形成するための式(18)の化合物のジカルボン酸官能基のその後の変換は、式(14)の化合物を提供する。式(14)の化合物は、公知の方法によって式(I)の化合物へ変換することができる。例示的な方法は米国特許第8,916,563号（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されている。
2019518779.tif 000055
【０１２１】
式(I)の化合物についての追加の合成スキーム
式(I)の化合物の調製について上述される合成スキームは、例示であり、本明細書に開示される化合物を調製するために当業者が使用し得る可能な技術を限定するようには意図されない。異なる方法が当業者に明白であろう。式(I)によって示される化合物の追加の態様の合成のために、追加の反応を行うことができる。
【０１２２】
YがC=Sである、式(I)の化合物を得るために、以下の合成を行うことができる（スキーム15）。ローソン試薬での化合物21の処理は、対応のチオカルボニル誘導体22を提供する。その後の脱保護または加水分解は化合物23を提供する。
2019518779.tif 000056
【０１２３】
YがC=NR*であり、式中、R*が水素またはアルキル置換基を示す、式(I)の化合物を得るために、例えば、以下の合成を行うことができる（スキーム16）。
2019518779.tif 000057
【０１２４】
Yが共有結合である、式(I)の化合物は、米国特許第8,916,563号に以前記載されたように調製することができる。
【０１２５】
当業者に明らかであるように、他の置換および修飾がさらに可能である。例えば、スキーム17では、NaOHの代わりにKOHを用いることができる。以下のスキーム18では、NaHの代わりにKOtBuを用いることができる。加えて、DMFの代わりに、NMPまたはTHFを用いることができる。
2019518779.tif 000058
【０１２６】
ある態様において、以下の代替の合成を行うことができる（スキーム19）。
2019518779.tif 000059
【０１２７】
本発明の化合物または組成物は、アルドース還元酵素の酵素阻害から恩恵を受ける用途において有用であり得る。アルドース還元酵素阻害の例示的な有用性は、例えば、例えば、米国特許第8,916,563号；同第5,677,342号；同第5,155,259号；同第4,939,140号；米国特許出願公開第US 2006/0293265号；およびRoy et al., Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97；ならびにそれらに引用された参考文献において見出され得；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。アルドース還元酵素の阻害はまた、結腸癌の転移および結腸癌細胞の有糸分裂を阻止することも見出されている（例えば、Tammali, R. et al., Inhibition of Aldose Reductase Prevents Colon Cancer Metastasis, Carcinogenesis 2011, doi: 10.1093/carcin/bgr102; published online: June 3, 2011; Angiogenesis 2011 May;14(2):209-21；およびMol. Cancer Ther. 2010, Apr; 9(4): 813-824を参照のこと；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）。
【０１２８】
ある態様において、本発明の化合物および／または組成物は、皮膚の健康なエイジングの促進、皮膚障害の処置、結腸癌を含む、癌などの血管新生障害の処置、非心臓組織損傷の処置、心血管障害の処置、腎障害の処置、進行性心筋梗塞の処置、虚血傷害の処置、および糖尿病に起因する合併症などの様々な他の障害の処置において有用であり得る。そのような障害としては、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚の感染症、末梢血管疾患、脳卒中、喘息などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１２９】
ある態様において、本発明の化合物および／または組成物は、心血管用途に有用であり得る。例えば、本発明の化合物および／または組成物を用いて、心臓のバイパス手術を受けた患者を処置して、術後の回復を改善することができる。別の例において、本発明の化合物および／または組成物を用いて、動脈硬化性プラークの蓄積または急速な発生を抑制または低減することができる。
【０１３０】
いくつかの他の態様において、本発明の化合物および／または組成物は、局所適用に有用であり得る。例えば、本発明の化合物および／または組成物を用いて、皮膚のエイジングを遅延または低減することができる。
【０１３１】
ある態様において、式(I)の化合物は、1日当たり約0.5〜約25 mg/処置される対象のkg体重、例えば、約1.0〜10 mg/kgの範囲の投薬量で、処置の必要がある対象に投与することができる。しかし、追加のバリエーションも本発明の範囲内にある。
【０１３２】
式(I)の化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体、例えば、希釈剤、充填剤、水溶液、および有機溶媒でさえも組み合わせて投与することができる。本発明の化合物および／または組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ、シロップ、注射剤などとして投与することができる。香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分も本発明の範囲内にある。
【０１３３】
ある態様において、薬学的に許容される組成物は、約0.01〜約2 wt%、例えば、0.01〜約1 wt%または約0.05〜約0.5 wt%の範囲の濃度で式(I)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有し得る。組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはカプセル剤などとして製剤化され得る。薬学的組成物は、水溶液として調製され得、追加の成分、例えば、保存剤、緩衝剤、等張化剤、抗酸化剤、安定剤、粘度改変成分などを含有し得る。
【０１３４】
他の同等な投与様式が、米国特許第4,939,140号に見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１３５】
一態様において、本発明は、アルドース還元酵素により引き起こされたか、またはそれに関連する病態および／または状態を処置する方法における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物および／または医薬の使用を提供する。
【０１３６】
別の態様において、処置の方法は、(i)そのような処置の必要がある対象を特定する工程；(ii)式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する工程；および(iii)該式(I)の化合物を治療有効量で投与して、そのような処置の必要がある対象における病態または状態を処置、抑制、および／または予防する工程を含む。
【０１３７】
別の態様において、処置の方法は、(i)そのような処置の必要がある対象を特定する工程；(ii)式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を提供する工程；および(iii)該組成物を治療有効量で投与して、そのような処置の必要がある対象における病態または状態を処置、抑制、および／または予防する工程を含む。
【０１３８】
一態様において、必要がある対象は動物である。別の態様において、必要がある患者は動物である。動物は、動物界の全てのメンバーを含むが、ヒト、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、およびブタに限定されない。いくつかの態様において、必要がある対象はヒトである。いくつかの態様において、必要がある対象は、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、またはブタである。いくつかの態様において、必要がある患者はヒトである。いくつかの態様において、必要がある患者は、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、またはブタである。
【０１３９】
一態様において、化合物または組成物は経口投与される。別の態様において、化合物または組成物は静脈内投与される。
【０１４０】
一態様において、方法は、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ；または式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、対象に投与する工程を含む。
【０１４１】
薬学的に許容される担体は当業者に周知であり、例えば、アジュバント、希釈剤、賦形剤、充填剤、滑沢剤およびビヒクルを含む。いくつかの態様において、担体は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルである。いくつかの態様において、担体は、希釈剤、アジュバント、または賦形剤である。いくつかの態様において、担体は希釈剤またはアジュバントである。いくつかの態様において、担体は賦形剤である。しばしば、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下では無毒性である。薬学的に許容される担体の例としては、例えば、水または食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリマー、炭水化物およびそれらの誘導体、油、脂肪酸、またはアルコールが挙げられ得る。薬学的担体としての油の非限定的な例としては、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。薬学的担体はまた、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもよい。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を、使用してもよい。好適な薬学的担体の他の例は、例えば、Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Allen, Loyd V., Jr ed., Pharmaceutical Press (2012)); Modern Pharmaceutics, 5th Ed. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009)); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E. eds., Pharmaceutical Press (2012))（これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されている。
【０１４２】
一態様において、薬学的組成物は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは水和物のうちの1つまたは複数と、他の化学成分、例えば、生理学的に許容される担体および賦形剤との混合物である。薬学的組成物の目的は、生物または対象への化合物の投与を容易にすることである。
【０１４３】
別の態様において、アルドース還元酵素に関連する状態の処置、予防、および／または抑制の方法は、(i)そのような処置の必要がある対象を特定する工程；(ii)式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ；あるいは式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する工程；ならびに(iii)該化合物または組成物を治療有効量で投与して、そのような処置の必要がある対象におけるアルドース還元酵素に関連する病態または状態を処置、予防、および／または抑制する工程を含む。
【０１４４】
「プロドラッグ」または「プロドラッグ」は、インビボで活性薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、しばしば、場合によっては、親薬物よりも投与が容易であるため、有用である。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物は、生物学的利用可能性が低いか、または生物学的に利用することができない。いくつかの態様において、プロドラッグは、親薬物を上回る薬学的組成物における改善された溶解性を有する。例えば、この化合物は、インビボで除去され、従って活性化合物が放出される保護基を保有する。「プロドラッグ」という用語は、例えば、式(I)の化合物の酸性官能基のような、官能基に適用され得る。プロドラッグは、酸性基が、例えばエステルまたはアミドとしてマスクされている構造から構成され得る。プロドラッグのさらなる例は、本明細書において、および、例えば、Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）において、議論されている。
【０１４５】
一態様において、本発明はまた、式(I)の化合物のプロドラッグおよび／またはその薬学的組成物を含む方法も包含する。プロドラッグは、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、または別の方法で反応して、本発明の活性化合物を提供することができる化合物の誘導体を含む。プロドラッグの例としては、生体加水分解性部分、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カーボネート、および生体加水分解性ホスフェートアナログなどを含む本発明の化合物の誘導体および代謝産物が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、酸性基が、例えばエステルまたはアミドとしてマスクされている構造から構成され得る。プロドラッグのさらなる例は、例えば、Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318；およびThe Practice of Medicinal Chemistry (Camille Wermuth, ed., 1999, Academic Press；参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)において議論されている。プロドラッグは、しばしば、場合によっては、親薬物よりも投与が容易であるため、有用である。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物は、生物学的利用可能性が低いか、または生物学的に利用することができない。いくつかの態様において、プロドラッグは、親薬物を上回る薬学的組成物における改善された溶解性を有する。例えば、この化合物は、インビボで除去され、従って活性化合物が放出される保護基を保有する。
【０１４６】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の(C1〜C4)アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、好都合には、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Pro-drugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)により記載されるものなどの周知の方法を用いて調製され得る。式(I)の化合物の生体加水分解性部分は、(i)化合物の生物学的活性には干渉しないが、インビボにおける有利な性質、例えば、取り込み、作用持続時間、または作用の発現をその化合物に与えることができるか；あるいは(ii)生物学的に不活性な場合があるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換される。生体加水分解性エステルの例としては、(C1〜C4)アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性アミドの例としては、(C1〜C4)アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性カルバメートの例としては、(C1〜C4)アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式および複素芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、またはコリンエステルである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、またはアルキルアシルアミノアルキルエステルである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルエステルまたはアルコキシアシルオキシエステルである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は(C1〜C4)アルキルエステルである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は(C1〜C3)アルキルエステルである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分はメチルエステルまたはエチルエステルである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分はt-ブチルエステルである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、またはアルキルアミノアルキルカルボニルアミドである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、またはアルコキシアシルアミドである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は(C1〜C4)アルキルアミドまたはα-アミノ酸アミドである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は(C1〜C4)アルキルアミドである。
【０１４７】
いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン、複素芳香族アミン、またはポリエーテルアミンである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン、複素芳香族アミン、またはポリエーテルアミンである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、またはポリエーテルアミンである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は、(C1〜C4)アルキルアミン、アミノ酸、またはヒドロキシアルキルアミンである。いくつかの態様において、生体加水分解性部分は(C1〜C4)アルキルアミンである。
【０１４８】
一態様において、本発明の化合物は、インビボ投与に適した生物学的に適合性のある形態で対象に投与するための薬学的組成物に製剤化される。別の局面によれば、本発明は、薬学的に許容される希釈剤および／または担体と混合して、式(I)の化合物を含む薬学的組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、組成物の他の成分と適合性があり、かつその受容者に対して有害でないという意味において、「許容される」。本明細書で用いられる薬学的に許容される担体は、薬学的製剤用材料として使用され、かつ鎮痛剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、流動促進剤、可溶化剤、安定剤、懸濁剤、等張化剤、ビヒクル、および増粘剤として組み込まれる、様々な有機材料または無機材料から選択することができる。薬学的添加剤、例えば、抗酸化剤、芳香剤、着色剤、香味改善剤、保存剤、および甘味剤もまた、添加され得る。許容される薬学的担体の例としては、特に、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、グリセリン、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク、および水が挙げられる。一態様において、「薬学的に許容される」という用語は、動物、さらに具体的には、ヒトに使用するために、米国連邦または州政府の規制当局による認可を受けていることまたは米国薬局方または一般に承認されている他の薬局方に記載されていることを意味する。
【０１４９】
界面活性剤、例えば、デタージェントもまた、製剤中における使用に適している。界面活性剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、またはポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはアクリル酸誘導体、例えば、メタクリレートなど、アニオン性界面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩、特に、ステアリン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル硫酸塩、特に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特に、ココナッツオイル由来の脂肪酸；カチオン性界面活性剤、例えば、式N+R'R''R'''R''''Y-の水溶性第四級アンモニウム塩、式中、Rラジカルは、同一または異なる、任意でヒドロキシル化された炭化水素ラジカルであり、Y-は、強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、およびスルホン酸アニオンである；臭化セチルトリメチルアンモニウムが、使用可能なカチオン性界面活性剤の一種である；式N+R'R''R'''のアミン塩、式中、Rラジカルは、同一または異なる、任意でヒドロキシル化された炭化水素ラジカルである；オクタデシルアミン塩酸塩が使用可能なカチオン性界面活性剤の一種である；非イオン性界面活性剤、例えば、任意でポリオキシエチレン化されているソルビタンエステル、特に、ポリソルベート80、またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体；両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物が挙げられる。
【０１５０】
対象に投与するとき、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体は、滅菌であり得る。好適な薬学的担体はまた、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール300、水、エタノール、ポリソルベート20などを含んでもよい。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含有してもよい。
【０１５１】
本発明の薬学的製剤は、薬学分野において周知の方法により調製される。任意で、1つまたは複数の補助成分（例えば、緩衝剤、香味剤、表面活性剤など）もまた、添加される。担体の選択は、化合物の溶解性および化学的性質、選択された投与経路ならびに標準薬務により決定される。
【０１５２】
加えて、本発明の化合物および／または組成物は、経口投与、舌下投与、または口腔内投与を含む公知の手順によりヒトまたは動物対象に投与される。一態様において、化合物および／または組成物は、経口投与される。
【０１５３】
経口投与の場合、本発明の化合物の製剤は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などの投薬形態で、または懸濁剤もしくは液剤として提示され得る。カプセル製剤は、ゼラチン、ソフトゲル、または固体であり得る。錠剤およびカプセル製剤は、1つまたは複数のアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、充填剤、または滑沢剤をさらに含有し得、これらの各々は当技術分野において公知である。これらの例としては、炭水化物、例えば、ラクトースまたはスクロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、マンニトール、キシリトール、セルロースまたはその誘導体、微結晶性セルロース、ゼラチン、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、香味剤、保存剤、緩衝剤、崩壊剤、および着色剤が挙げられる。経口投与される組成物は、薬学的に口当たりのよい調製物を提供するために、1つまたは複数の任意の薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、またはチェリー；着色剤；および保存剤を含有してもよい。
【０１５４】
いくつかの態様において、組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル剤、または単回用量バイアルである。好適な単位用量、即ち、治療有効量は、選択された化合物の投与が適応される状態のそれぞれについて適切に設計された臨床試験中に決定されてもよく、当然、所望の臨床エンドポイントに応じて異なる。
【０１５５】
本発明の方法に従って、本発明の化合物は、例えば、対象におけるアルドース還元酵素活性に関連する症状を低減または改善するために、治療有効量で対象に投与される。この量は、インビボで確立された滴定曲線の分析ならびに本明細書に開示された方法およびアッセイを含む公知の手順に基づいて当業者により容易に決定される。
【０１５６】
一態様において、方法は、本発明の化合物の治療有効投薬量の投与を含む。いくつかの態様において、治療有効投薬量は、少なくとも約0.05 mg/kg体重、少なくとも約0.1 mg/kg体重、少なくとも約0.25 mg/kg体重、少なくとも約0.3 mg/kg体重、少なくとも約0.5 mg/kg体重、少なくとも約0.75 mg/kg体重、少なくとも約1 mg/kg体重、少なくとも約2 mg/kg体重、少なくとも約3 mg/kg体重、少なくとも約4 mg/kg体重、少なくとも約5 mg/kg体重、少なくとも約6 mg/kg体重、少なくとも約7 mg/kg体重、少なくとも約8 mg/kg体重、少なくとも約9 mg/kg体重、少なくとも約10 mg/kg体重、少なくとも約15 mg/kg体重、少なくとも約20 mg/kg体重、少なくとも約25 mg/kg体重、少なくとも約30 mg/kg体重、少なくとも約40 mg/kg体重、少なくとも約50 mg/kg体重、少なくとも約75 mg/kg体重、少なくとも約100 mg/kg体重、少なくとも約200 mg/kg体重、少なくとも約250 mg/kg体重、少なくとも約300 mg/kg体重、少なくとも約350 mg/kg体重、少なくとも約400 mg/kg体重、少なくとも約450 mg/kg体重、少なくとも約500 mg/kg体重、少なくとも約550 mg/kg体重、少なくとも約600 mg/kg体重、少なくとも約650 mg/kg体重、少なくとも約700 mg/kg体重、少なくとも約750 mg/kg体重、少なくとも約800 mg/kg体重、少なくとも約900 mg/kg体重、または少なくとも約1000 mg/kg体重である。本明細書に列挙される投薬量のいずれもが、上限または下限の投薬量範囲を構成し得、任意の他の投薬量と組み合わせて上限および下限を含む投薬量範囲を構成し得ることが、認識されるだろう。
【０１５７】
いくつかの態様において、方法は、単回の投薬または投与（例えば、単回注射または沈着として）を含む。あるいは、方法は、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回、約2〜約28日間、または約7〜約10日間、または約7〜約15日間もしくはそれ以上の期間、その必要がある対象に投与することを含む。いくつかの態様において、方法は、慢性投与を含む。さらに他の態様において、方法は、数週間、数カ月、数年、または数十年にわたって投与することを含む。さらに他の態様において、方法は、数週間にわたって投与することを含む。さらに他の態様において、方法は、数カ月にわたって投与することを含む。さらに他の態様において、方法は、数年にわたって投与することを含む。さらに他の態様において、方法は、数十年にわたって投与することを含む。
【０１５８】
投与される投薬量は、公知の要因、例えば、活性成分の薬力学的特性ならびにその投与様式および経路；活性成分の投与時間；受容者の年齢、性別、健康、および体重；症状の性質および程度；併用処置の種類、処置頻度、および所望の効果；ならびに排泄率に応じて異なり得る。これらは全て、投薬量および／または投薬レジメンを調節または設定するために、当業者により容易に決定され、使用され得る。
【０１５９】
組成物に用いられる正確な用量はまた、投与経路により異なり、施術者の判断および各患者の状況に応じて決定されるべきである。本発明の具体的な態様において、本発明の化合物の経口投与のための好適な用量範囲は、一般に、約1 mg/日〜約1000 mg/日である。一態様において、経口用量は約1 mg/日〜約800 mg/日である。一態様において、経口用量は約1 mg/日〜約500 mg/日である。別の態様において、経口用量は約1 mg/日〜約250 mg/日である。別の態様において、経口用量は約1 mg/日〜約100 mg/日である。別の態様において、経口用量は約5 mg/日〜約50 mg/日である。別の態様において、経口用量は約5 mg/日である。別の態様において、経口用量は約10 mg/日である。別の態様において、経口用量は約20 mg/日である。別の態様において、経口用量は約30 mg/日である。別の態様において、経口用量は約40 mg/日である。別の態様において、経口用量は約50 mg/日である。別の態様において、経口用量は約60 mg/日である。別の態様において、経口用量は約70 mg/日である。別の態様において、経口用量は約100 mg/日である。本明細書に列挙される投薬量のいずれもが、上限または下限の投薬量範囲を構成し得、任意の他の投薬量と組み合わせて上限および下限を含む投薬量範囲を構成し得ることが、認識されるだろう。
【０１６０】
本発明の化合物および／または組成物のいずれも、化合物および／または組成物を含むキット中に提供され得る。従って、一態様において、本発明の化合物および／または組成物は、キット中に提供される。
【０１６１】
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な態様に対する多くの均等物を認識するであろうし、または、単なる日常的な実験を使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内にあるように意図される。
【０１６２】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【０１６３】
本発明のより完全な理解を容易にするために、実施例を以下に提供する。以下の実施例は、本発明を製造および実施する例示的な様式を説明するために役立つ。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例に開示された具体的な態様に限定されたものと解釈されるべきではなく、実施例は単なる例示である。
【０１６４】
実施例1：化合物VIIの調製
以下に図式的に示されるように、化合物VIIを調製した。
2019518779.tif 000060
【０１６５】
2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール(化合物I-S)：化合物I-Sを、米国特許第8,916,563号に以前記載されたのと同じ方法を使用して調製した。
【０１６６】
4,6-ジクロロ-1H,3H-チエノ[3,4-c]フラン-1,3-ジオン(化合物II)：化合物IIを、Ayres, B. E., Longworth, S. W., McOmie, J. F. W. Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760に以前記載されたのと同じ方法を使用して調製した。
【０１６７】
2,5-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物III)：4.0 mLのMeOH中の0.495 g (2.22 mmol)の4,6-ジクロロ-1H,3H-チエノ[3,4-c]フラン-1,3-ジオン(化合物II)の溶液を、TFA (1滴)で処理し、65℃へ一晩加熱した。反応混合物を周囲温度へ冷却し、真空濃縮した。得られた残渣へ、エーテル、続いて飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離し、水層をエーテル(1x)で抽出した。次いで、水層を濃HClの添加によってpH=2へ酸性化した。水層をEtOAc (3x)で抽出し、第2の抽出からの合わせた有機物を鹹水(1x)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、0.537 g (粗収率95%)の2,5-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物III)が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した：
2019518779.tif 000061
【０１６８】
4-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパノイル)-2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物IV)：第1のフラスコ中において、8.0 mLのDMF中の0.537 g (2.11 mmol)の化合物IIIの溶液を、0.393 g (2.42 mmol)のCDIで徐々に処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。別の第2のフラスコ中において、0℃へ冷却された8.0 mLのDMF中の0.439g (2.74 mmol)のマロン酸モノ-tert-ブチルの溶液へ、0.261g (2.74 mmol)のMgCl2を添加した。0℃で5分間撹拌した後、1.2 mL (8.42 mmol)のトリエチルアミンを添加し、結果として生じた反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。2時間後、フラスコ番号1の内容物をフラスコ番号2へ添加し、合わせた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を0℃へ冷却し、水性1.0 M HClで処理し、20分間撹拌した。混合物をエーテル(3x)で抽出し、水(2x)および鹹水(1x)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、粗製物質0.170g (粗収率23%)の4-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパノイル)-2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物IV)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６９】
2-(5,7-ジクロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物V)：4.0 mLのMeOH中の0.170g (0.482 mmol)の化合物IVへ、17μL (0.530 mmol)のヒドラジンを添加した。結果として生じた反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、2:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、0.091 g (収率57%)の2-(5,7-ジクロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物V)が白色固体として得られた：
2019518779.tif 000062
【０１７０】
2-(5,7-ジクロロ-4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物VI)：3.0mLのDMF中の0.091g (0.271 mmol)の化合物Vの溶液へ、0.037g (0.326 mmol)のKOtBuを添加した。結果として生じた暗色混合物を周囲温度で10分間撹拌し、その後、0.082g (0.326 mmol)の2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール(化合物I-S)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を水およびエーテルに分配し、層を分離し、水層をエーテル(2x)で抽出した。合わせたエーテル層を、飽和NaHCO3水溶液(1x)、水(1x)、1.0M水性HCl(1x)、および鹹水(1x)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、4:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、0.072 g (収率48%)の2-(5,7-ジクロロ-4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物VI)が得られた：
2019518779.tif 000063
【０１７１】
2-(5,7-ジクロロ-4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物VII)：1.0mLのTHF中の0.072 g (0.131 mmol)の化合物VIの溶液へ、5.0 mLのギ酸(水中88%)および0.5 mLの水を添加した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエーテルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。層を分離し、水層を濃HClの添加によってpH 2へ酸性化した。沈殿した固体を濾過によって収集し、8mg (収率12%)の2-(5,7-ジクロロ-4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物VII)が白色固体として得られた：m.p. = 205〜207℃(再結晶せず)；
2019518779.tif 000064
【０１７２】
実施例2：化合物XIIの調製
以下に図式的に示されるように、化合物XIIを調製した。
2019518779.tif 000065
【０１７３】
4-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物VIII)：化合物VIIIを、Hawker, D. D., Silverman, R. B. Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 5763-5773に以前記載されたのと同じ方法を使用して調製した。
【０１７４】
4-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパノイル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物IX)：第1のフラスコ中において、35 mLのNMP中の5.27 g (28.31 mmol)の化合物VIIIの溶液を、5.28 g (32.55 mmol)のCDIで徐々に処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。別の第2のフラスコ中において、0℃へ冷却された50 mLのNMP中の5.67g (35.39 mmol)のマロン酸モノ-tert-ブチルの溶液へ、3.37g (35.39 mmol)のMgCl2を添加した。0℃で5分間撹拌した後、14.8 mL (84.93 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、結果として生じた反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。2時間後、フラスコ番号1の内容物をフラスコ番号2へ添加し、合わせた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を0℃へ冷却し、水性1.0 M HClで処理し、20分間撹拌した。混合物をエーテル(3x)で抽出し、水(2x)および鹹水(1x)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を10mLの酢酸エチル中に溶解し、110mLのヘキサンを添加した。10分間撹拌し、固体沈殿物を濾別した。濾液を真空濃縮し、粗製4-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパノイル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物IX)をさらに精製することなく続行した。
【０１７５】
2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物X)：0℃の70 mLのMeOH中の8.04g (28.31 mmol)の粗製化合物IXの溶液へ、2.7 mL (42.46 mmol)のヒドラジン水和物(H2O中50-60%)を添加した。結果として生じた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集し、2.99 g (2つの工程にわたって収率40%)の2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物X)が白色固体として得られた：
2019518779.tif 000066
【０１７６】
2-(4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XI)：2.5 mLのDMF中の0.100g (0.376 mmol)の化合物Xの溶液へ、0.044g (0.391 mmol)のKOtBuを添加した。結果として生じた暗色混合物を周囲温度で15分間撹拌し、その後、0.104g (0.414 mmol)の化合物I-Sを添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を水およびエーテルに分配し、層を分離し、水層をエーテル(2x)で抽出した。合わせたエーテル層を1.0M NaOH (1x)、水(1x)、1.0M水性HCl (1x)、および鹹水(1x)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、2:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、0.058 g (収率32%)の2-(4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XI)が得られた：
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【０１７７】
2-(4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XII)：1.0 mLのトリフルオロ酢酸および1.0 mLのCH2Cl2中の0.058 g (0.121 mmol)の化合物XIの溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエーテルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。層を分離し、エーテル層を飽和NaHCO3水溶液(1x)で洗浄した。水層を濃HClの添加によってpH=2へ酸性化し、沈殿した固体を濾過によって収集し、20 mg (収率39%)の2-(4-オキソ-3-((5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XII)が白色固体として得られた：m.p. = 174〜176℃(再結晶せず)；
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【０１７８】
実施例3：化合物XIIIの調製
2019518779.tif 000069
【０１７９】
上に示される化合物XIIIを以下のように調製した：以前と同じモル割合を使用して、2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾールが化合物I-Sの代わりに用いた試薬であった点を除いて、化合物XIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XIII)であり、これを、2:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで洗浄してシリカのプラグ上で濾過した後に粗製のまま使用した。
【０１８０】
実施例4：化合物XIVの調製
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【０１８１】
上に示される化合物XIVを以下のように調製した：化合物XIIIが化合物XIの代わりに用いた出発物質であった点を除いて、化合物XIIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XIV)であった；収率25%: m.p. = 172〜173℃(再結晶せず)；
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【０１８２】
実施例5：化合物XVの調製
2019518779.tif 000072
【０１８３】
上に示される化合物XVを以下のように調製した：以前と同じモル割合を使用して、2-(ブロモメチル)ベンゾ[d]チアゾールが化合物I-Sの代わりに用いた試薬であった点を除いて、化合物XIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XV)であり、これを、3:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで洗浄してシリカのプラグ上で濾過した後に粗製のまま使用した。
【０１８４】
実施例6：化合物XVIの調製
2019518779.tif 000073
【０１８５】
上に示される化合物XVIを以下のように調製した：化合物XVが化合物XIの代わりに用いた出発物質であった点を除いて、化合物XIIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XVI)であった；収率7%: m.p. = 172〜173℃(再結晶せず)；
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【０１８６】
実施例7：化合物XVIIの調製
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【０１８７】
上に示される化合物XVIIを以下のように調製した：以前と同じモル割合を使用して、3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェンが化合物I-Sの代わりに用いた試薬であった点を除いて、化合物XIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XVII)であった。得られた生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、3:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、収率18%の化合物XVIIが得られた：
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【０１８８】
実施例8：化合物XVIIIの調製
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【０１８９】
上に示される化合物XVIIIを以下のように調製した：化合物XVIIが化合物XIの代わりに用いた出発物質であった点を除いて、化合物XIIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XVIII)であった；収率25%:
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【０１９０】
実施例9：化合物XIXの調製
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【０１９１】
上に示される化合物XIXを以下のように調製した：以前と同じモル割合を使用して、5-クロロ-2-(クロロメチル)ベンゾ[d]チアゾールが化合物I-Sの代わりに用いた試薬であった点を除いて、化合物XIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XIX)であった。得られた生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、4:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、収率47%の化合物XIXが得られた：
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【０１９２】
実施例10：化合物XXの調製
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【０１９３】
上に示される化合物XXを以下のように調製した：化合物XIXが化合物XIの代わりに用いた出発物質であった点を除いて、化合物XIIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XX)であった；収率61%: m.p. = 184〜185℃(再結晶せず)；
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【０１９４】
実施例11：化合物XXIの調製
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【０１９５】
上に示される化合物XXIを以下のように調製した：以前と同じモル割合を使用して、2-(クロロメチル)-6-フルオロベンゾ[d]オキサゾールが化合物I-Sの代わりに用いた試薬であった点を除いて、化合物XIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XXI)であった。得られた生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、4:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、収率30%の化合物XXIが得られた：
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【０１９６】
実施例12：化合物XXIIの調製
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【０１９７】
上に示される化合物XXIIを以下のように調製した：化合物XXIが化合物XIの代わりに用いた出発物質であった点を除いて、化合物XIIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XXII)であった；収率40%:
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【０１９８】
実施例13：化合物XXIIIの調製
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【０１９９】
上に示される化合物XXIIIを以下のように調製した：以前と同じモル割合を使用して、5-クロロ-2-(クロロメチル)ベンゾフランが化合物I-Sの代わりに用いた試薬であった点を除いて、化合物XIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-クロロベンゾフラン-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XXIII)であった。得られた生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、2:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、収率33%の化合物XXIIIが得られた：m.p. = 117〜118℃(再結晶せず)；
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【０２００】
実施例14：化合物XXIVの調製
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【０２０１】
上に示される化合物XXIVを以下のように調製した：化合物XXIIIが化合物XIの代わりに用いた出発物質であった点を除いて、化合物XIIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-((5-クロロベンゾフラン-2-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XXIV)であった；収率54%: m.p. = 154〜155℃(再結晶せず)；
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【０２０２】
実施例15：化合物XXVの調製
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【０２０３】
上に示される化合物XXVを以下のように調製した：以前と同じモル割合を使用して、2-(クロロメチル)ベンゾフランが化合物I-Sの代わりに用いた試薬であった点を除いて、化合物XIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物XXV)であった。得られた生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした)、2:1 (v/v) ヘキサン:酢酸エチルで溶出した。収集したフラクションの蒸発によって、収率44%の化合物XXVが得られた：
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【０２０４】
実施例16：化合物XXVIの調製
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【０２０５】
上に示される化合物XXVIを以下のように調製した：化合物XXVが化合物XIの代わりに用いた出発物質であった点を除いて、化合物XIIについて記載された調製を繰り返した。この場合、得られた最終生成物は、2-(3-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)酢酸(化合物XXVI)であった；収率28%: m.p. = 158〜159℃(再結晶せず)；
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【０２０６】
実施例17：物理的、化学的、および生物学的アッセイ方法および結果
アルドース還元酵素阻害剤化合物の特徴付け：化合物を先に要約したように合成し、物理的特性（溶解度およびLogD）によってならびにインビトロでアルドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力によって生化学的に特徴付けた。これらのアッセイ方法および結果を下記に要約する。
【０２０７】
リン酸緩衝液pH 7.4中における平衡溶解度：試験物の平衡溶解度をpH 7.4水性緩衝液中において測定した。50 mLの0.2 M KH2PO4と150 mLのH2Oとを混ぜ合わせ、次いで10 N NaOHでpH 7.4へ調節することによって、pH 7.4緩衝液を調製した。各試験物について少なくとも1 mgの粉末を、1 mLの緩衝液と混ぜ合わせ、≧1 mg/mLの混合物を作製した。これらのサンプルを、室温で一晩、Thermomixer（登録商標）上において振盪した。次いで、サンプルを10,000 rpmで10分間遠心分離した。上澄みをサンプリングし、1:1 緩衝液:アセトニトリル(ACN)の混合物中へ10倍、100倍、および10,000倍にデュプリケートで希釈し、その後、分析した。全てのサンプルを、1:1 アッセイ緩衝液:ACNの混合物中に調製された標準に対して、エレクトロスプレイイオン化を使用するLC-MS/MSによってアッセイした。標準濃度は1.0μM〜1.0 nMの範囲であった。
【０２０８】
pH 7.4でのオクタノール/緩衝液分配係数(LogD)：3つの試験物のオクタノール/緩衝液分配係数をpH 7.4で測定した。50 mLの0.2 M KH2PO4溶液と150 mLのdH2Oとを混ぜ合わせ、次いで10 N NaOHでpH 7.4へ調節することによって、pH 7.4緩衝液を調製した。単一のインキュベーションにおいて、各試験物(100μM)の10 mM DMSO溶液15μLを、0.75 mLのオクタノールおよび0.75 mLのpH 7.4リン酸緩衝液を含有した試験管へ添加した。テストステロンも、同様に100μMの投薬濃度で内部標準として各管へ導入した。これらのサンプルを、室温で1時間、ベンチトップローテーター上において穏やかに混合した。次いで、管をローテーターから除去し、水相および有機相を1時間分離させた。有機層のアリコートを取り出し、1:1 緩衝液:アセトニトリル(ACN)の混合物中へ200倍に希釈した。水層のアリコートを取り出し、1:1 緩衝液:ACNの混合物中へ2倍、10倍、および200倍に希釈した。全てのサンプルを、エレクトロスプレイイオン化を使用するLC-MS/MSによってアッセイした。テストステロンを、陽性対照（3.0〜3.4の公表された/公知のLogDを有する）として利用した。
【０２０９】
アルドース還元酵素の酵素阻害：全ての化合物およびゾポルレスタットを、基質としてD-グリセルアルデヒドおよびNADPHを使用するAR阻害についてのマイクロプレートアッセイにおいて個々に試験し、340nmでの吸光度変化をモニタリングした。%阻害を0.1nmから10 uMまでの範囲の濃度でARIについて計算した。酵素阻害アッセイをWO 2012/009553に記載されるように行い、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０２１０】
（表１）物理的、化学的、および生物学的アッセイ結果：
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【０２１１】
本発明を前述の例示的な態様において記載および説明してきたが、本開示が単なる例示としてなされたこと、および、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の実施の詳細の多数の変更が可能であることが理解される。開示した態様の特徴は、本発明の範囲および精神内において様々な方法で組み合わせて、再構成することができる。
【国際調査報告】
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