(57)【要約】  スピロガルバノンを製造する方法であって、以下：（ａ）エチニルスピロデカノールをループ転位に供することで、式Ｉで表される化合物を与えること；（ｂ）（ａ）の化合物をＣ１〜Ｃ４アルキルアセタールへ変換すること；（ｃ）前記アセタールを、穏やかな酸触媒の存在下、アリルアルコールとのトランス−アセタール化反応に供すること；（ｄ）（ｃ）の生成物を、酸触媒の存在下で加熱することで、アリルエノールエーテルを与えること；および（ｅ）（ｄ）の生成物をクライゼン転位に供することで、スピロガルバノンを与えることというステップを含む、前記方法。方法は、調製のより簡便な、およびより効果的な方法を供与する。2019504847.tif 000016
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スピロガルバノンを製造する方法であって、以下：
（ａ）エチニルスピロデカノールをループ転位に供することで、式Ｉ
【化１】
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で表される化合物を与えること；
（ｂ）（ａ）の化合物をＣ１〜Ｃ４アルキルアセタールへ変換すること；
（ｃ）前記アセタールを、穏やかな酸触媒の存在下、アリルアルコールとのトランス−アセタール化反応に供すること；
（ｄ）（ｃ）の生成物を、酸触媒の存在下で加熱することで、アリルエノールエーテルを与えること；および
（ｅ）（ｄ）の生成物をクライゼン転位に供することで、スピロガルバノンを与えること、
というステップを含む、前記方法。
【請求項２】
ステップ（ｂ）のアセタール形成が、強酸触媒、具体的には硫酸およびメタンスルホン酸の存在下、式Ｉで表される化合物とアルコールおよび対応するオルトギ酸トリアルキルとの反応によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）が、０℃を下回る、具体的には−１０°と−５℃との間の温度にて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｃ）および（ｄ）が、一緒に実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉ
【化２】
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で表される化合物。
【請求項６】
式ＩａおよびＩｂ：
【化３】
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で表される化合物から選択される、請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、スピロガルバノン(spirogalbanone)を調製するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
スピロガルバノン：
【化１】
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は、香水製造業において極めて貴重な強いガルバノンノートを伴う芳香成分である。それは、２つの異性体、（１−（スピロ［４，５］デカ−６−エン−７−イル）−４−ペンテン−１−オンおよび１−（スピロ［４，５］デカ−７―エン−７−イル）−４−ペンテン−１−オン）で存在する。後者がより強力であり、およびこの２つは典型的には、市販の配合物中、４０：６０の重量比で生じている。完全な分離は可能ではあるが、ほとんど価値がない。
【０００３】
スピロガルバノンの生産のために現在使用されている１つの典型的な方法は、次：
【化２】
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のとおりにまとめられることができる。
【発明の概要】
【０００４】
今や、スピロガルバノンは、新しくかつより効率的な方法によって製造され得ることが見出されている。したがって、以下のステップを含むスピロガルバノンを製造する方法が提供される：
（ａ）エチニルスピロデカノールをループ転位に供することで、式Ｉ
【化３】
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で表される化合物を与えること；
（ｂ）（ａ）の化合物をＣ１〜Ｃ４アルキルアセタールへ変換すること；
（ｃ）前記アセタールを、穏やかな酸触媒の存在下、アリルアルコールとのトランス−アセタール化反応に供すること；
（ｄ）（ｃ）の生成物を、酸触媒の存在下で加熱することで、アリルエノールエーテルを与えること；および
（ｅ）（ｄ）の生成物をクライゼン転位に供することで、スピロガルバノンを与えること。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
ループ転位は、α，β−不飽和ケトンを与える、第３級α―アセチレンアルコールの酸触媒転位である（例えば、H. Rupe and K. Glenz, Justus Liebigs Ann. Chern., 436, 195 (1924)を参照）。
クライゼン転位は、アリルビニルエーテルが不飽和カルボニル化合物へ熱的に変換される［３，３］−シグマトロピー転位である。それは、最初にＬ．クライゼンによって、Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 45, 3, pp. 3157-3166 (October-December 1912)に報告された。それはこれ以来、多くの研究および無数の変形の対象になっている。本開示において、それは、さらに下記に記載されるであろうとおり、最終段階を構成するものである。
【０００６】
エチニルスピロデカノール（９−エチニルスピロ［４．５］デカン−９−オール）は、EP 0 913 383に記載される方法に従って調製されてもよい。
ループ転位において、エチニルスピロデカノールは、酸性水溶液の条件のもとで加熱される。使用される酸は、典型的にはギ酸および酢酸などの有機酸であり、その後加熱、およびアルカンでの抽出が続く。
段階（ａ）の生成物である式Ｉで表される化合物は、式Ｉで表される化合物（生成物の約７５重量％を含む）と他の副生成物との混合物であり、この残りのほとんどはタール状残渣である。最終生成物の７０〜７５重量％を含む式Ｉで表される化合物は、フラッシュ蒸留の手段によって単離されてもよい。混合物は、約６０〜６５％の式Ｉｂで表される化合物およびその残りの式Ｉａ：
【化４】
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を含む。
【０００７】
表現「式Ｉで表される化合物」の使用は、以後、化合物ＩａおよびＩｂの両方を包含する意味において使用される。
スピロガルバノンの調製を進める前に蒸留によって式Ｉで表される化合物を単離することが可能であり、およびこれは、スピロガルバノンのわずかによりよい収率をもたらすだろうが、その調製は、粗生成物とともに進んでしまうことがある。
式Ｉで表される化合物は新規な化合物であり、それ自体が、フルーティ、カモミール、田園風の(agrestic)、レザー調の、脂肪質の、として記載される興味深い匂い特性を有している。したがって、上記に定義されるとおり、式Ｉで表される化合物もまた提供される。
【０００８】
次いで、式Ｉで表される化合物は、以下の一連の反応：
−  それらは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアセタールへ変換される；
−  このアセタールは、穏やかな酸触媒の存在下、アリルアルコールとともにトランス−アセタール化される；
−  その結果得られる生成物は、酸触媒の存在下で加熱されることで、アリルエノールエーテルを与える；および
−  その結果得られる生成物は、クライゼン転位に供されることで、スピロガルバノンを与える、
に供される。
【０００９】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアセタール」は、式ＩＩＩ
【化５】
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式中Ｒ１、Ｒ２は、同じかまたは異なるＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよい、で表される化合物を意味することに注意すべきである。
【００１０】
典型的な反応順序は、以下のスキーム：
【化６】
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に示される。
【００１１】
この例示において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、２つのメチル基を含み、および両方のメチル基は、アリル基によって置換される。いくつかの場合において、一方のアルキル基しか置換されないが、これは、なおもスピロガルバノンのままである最終結果物には影響を及ぼさない。
この順序における様々なステップは、当該技術分野に周知であり、および当該技術分野の標準的な実務に従って行われ得る。それらは、中間体の精製または単離のいずれも必要なく、単一の反応槽中で連続的に実施されてもよい。下記に記載される方法は、所望する最終的な結果物獲得への多数の可能な経路の１つであり、これらのすべては本明細書中に包含される。
【００１２】
アセタール形成は、いずれの好都合な方法によって達成されてもよく、具体的な方法は、強酸触媒の存在下での、親ケトン(parent ketone)とアルコールおよび対応するオルトギ酸トリアルキルとの反応である。いずれのかかる強酸触媒も使用されてもよく、具体的な例は、硫酸およびメタンスルホン酸などの液体触媒である。この反応は典型的には、低温にて、具体的には０℃未満で、より具体的には−１０℃と−５℃との間で行われる。
（典型的にはおよそ６時間の）反応が完了したとき、触媒は、酢酸ナトリウムなどの塩基の添加によって中和される。
【００１３】
トランスアセタール化ステップおよび除去ステップは、一緒に実施されてもよい。これは典型的には、穏やかな酸触媒およびアリルアルコールを混合物へ加えることによって達成される。温度は、アリルアルコール添加に先立ち２０〜２５℃まで上昇させられ、添加後にその温度を約１３０〜１５０℃まで徐々に上昇させ、およびそれをそこで維持し、その間アルコール性副産物を留出させる。この段階にとって典型的に好適な触媒は、クエン酸およびプロピオン酸を含む。
このステップの時間は変動し、６〜１２時間が典型的であるが、１２時間超も可能である。
【００１４】
加熱は継続され、次いでクライゼン転位が自発的に起こる。
最終結果物は、９５％より高い化学（モル）収率でのスピロガルバノンである。
上記で言及されたとおり、本方法は、より効率的かつより廉価な方法におけるスピロガルバノンの調製を許容する。
本開示は、すべての部が重量である以下の非限定例を参照してさらに記載される。
【００１５】
（ａ）式Ｉで表される化合物の調製：
反応器を、７１４部 ギ酸および１６１部 水で満たした。温度を９５〜１００℃まで上昇させ、５００部 エチニルスピロデカノール（８６．６重量％）を３０分の期間にわたり加えた。温度を、反応が完了するまで（約９時間）維持した。
次いで、反応混合物を３０〜４０℃まで冷却し、１０％ブラインおよびヘプタンの各々２５０部を加えた。混合物を１５分間撹拌し、１５分間静置させ、その時点にて下（水）層を流出させた。次いでこの水層へ、さらに３００部のヘプタンを加え、１５分間の撹拌／１５分間の静置／水層排出を繰り返した。その結果得られた２つの有機画分を合わせ、３回、各々２５０部 １０％ブラインで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレータ中で除去することで、４８１部の粗製材料が与えられた（６５〜７０％純粋）。粗製材料をフラッシュ蒸留することで、３２２部の式Ｉで表される化合物が与えられた（９０％純度にて７０％収率）。
【００１６】
【化７】
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【００１７】
【化８】
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【００１８】
（ｂ）スピロガルバノンの調製：
先に記載されたとおりに調製された式Ｉで表される化合物の３６２．１部を９４．６部 メタノールとともに反応器へ加え、混合物を窒素下−８℃まで冷却した。次いで、２．８部 ９８％硫酸を加え、温度を−５〜−１０℃の範囲内に維持した。この混合物へ、オルトギ酸トリメチルの２５２．８部を２時間の期間にわたり加え、混合物をこの温度にて３．５時間撹拌した。
次いで、温度を２０分の期間にわたり０℃まで上昇させ、８．４部 酢酸ナトリウムを加えた。０℃での撹拌を３０分間継続し、その時間の間、反応混合物の色が、灰黒色から透明な橙色へ変化した。ｐＨを確認することでそれが最低３であることを確実にし、必要に応じてより多くの酢酸ナトリウムを加えることでこのｐＨを維持した。
【００１９】
反応混合物の温度を２０〜２５℃まで上昇させ、２４９．７部 アリルアルコールおよび２．９部 クエン酸を加えた。次いで温度を、蒸留により、７時間の期間にわたり１５０℃まで緩やかに上昇させた。混合物を定期的にサンプリングし、ＧＣ分析によって確認した。生成物の量が同じ（１％差以内）ままであったとき、反応を４０℃まで冷却することによって、および２００部 ヘプタンおよび３４０部 水を加えることによって停止させた。混合物を１５分間撹拌し、さらに１５分間静置させ、下（水）層を排出した。このプロセスを、水層に対して１００部ヘプタンで繰り返した。次いで、２つのヘプタン層を合わせ、３４０部の１０％ブラインで洗浄し、その後３００部 １０％炭酸ナトリウム溶液による洗浄が続いた。
溶媒をロータリーエバポレータ中で留出させることで、４８４．３部 油が与えられた。
５０部のパラフィン油を油に加え、混合物を、１ｍｂａｒ圧力での３ｃｍビグリューカラムを用いるフラッシュ蒸留に供することで、画分中３５１．８部 スピロガルバノンが与えられた。収率は９０．４％であった。
【００２０】
【化９】
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【００２１】
【化１０】
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【国際調査報告】
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