(57)【要約】  本発明は、皮膚刺激が低く、かつ効率的に抗認知症薬物を経皮的に投与しうる経皮吸収製剤に関する。より詳細には、本発明は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価カルボン酸エステル、脂肪酸アルキルエステル、スチレン系高分子化合物、および粘着付与樹脂を含んでなる経皮吸収製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価カルボン酸エステル、脂肪酸アルキルエステル、スチレン系高分子化合物、および粘着付与樹脂を含んでなる経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記抗認知症治療薬物の含量が、前記薬物含有層の０．５〜２０質量％であり、ヒトに対して1日に1回貼付するために用いられる、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
多価アルコール脂肪酸エステルおよび流動パラフィンから選択される添加剤をさらに含んでなる、請求項１または２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記抗認知症薬物が塩基性薬物またはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記抗認知症薬物が、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン、タクリンまたはそれらの塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記多価カルボン酸エステルが、セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記脂肪酸アルキルエステルが、Ｃ６〜１８脂肪酸アルキルエステルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記粘着付与樹脂が、脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン樹脂、水添ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂および水添ロジンエステル樹脂から選択される少なくとも一つの樹脂である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本特許出願は、２００９年１２月１６日に出願された日本国特許出願２００９−２８５４５０号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、皮膚刺激の少ない、抗認知症薬物の経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、老齢者の増加に伴いアルツハイマー等の認知症患者も増大し、患者の介護等が社会問題となっている。一方、抗認知症薬物の開発も急速に進み、例えば、塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する、アルツハイマー病の治療剤として広く使用されている。従来、これら抗認知症薬物は錠剤等により経口的に投与されることが多かった。薬物を患者等に投与する方法には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口投与の他に、注射投与、直腸投与等が知られており、その疾患、薬物の性質に応じて適宜選択されている。【０００４】
しかしながら、症状が進んだ認知症患者は抗認知症薬物を服用することが困難となる場合が少なくない。したがって、抗認知症薬物を経皮的に投与することは、症状の進んだ患者の場合、服用の困難を回避して長期間連続して薬物を投与することができ、特に有用であると考えられる。【０００５】
しかし、一般に皮膚は薬物の透過性が低いため、十分に効果を奏する量を皮膚から体内に吸収させることは困難であるとされている。こうした困難を克服するために、従来から抗認知症薬物の経皮吸収製剤が研究されている。【０００６】
例えば、特開平１１−３１５０１６号公報（特許文献１）には、抗認知症性薬物の経皮投与のための軟膏等および直腸投与のための座剤が開示されており、高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基材により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上するとされている。【０００７】
また、ＷＯ０３／０３２９６０号公報（特許文献２）には、粘着組成物を含む経皮吸収型認知症治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である製剤が開示されている。さらに、実施例においては、有効成分である塩酸ドネペジルと、疎水性高分子であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、有機酸塩である酢酸ナトリウムとを含んでなる粘着組成物を含む製剤が開示されており、その２４時間の単回投与用製剤のサイズは６０ｃｍ２とされている。【０００８】
また、経皮製剤においては、その有効成分である薬物が製剤中で析出することなく保持され、皮膚上に安定して配置されていることが必要とされる。そこで、これら機能の向上等を勘案して、経皮吸収製剤およびその材料の検討が行われている。【０００９】
例えば、特開平１０−１８２４３９号公報（特許文献３）には、皮膚または経皮の治療系のための付着−および接合剤であって、第三級もしくは第四級アミノ基を含む（メタ）アクリレート共重合体と、酸性基含有のアクリレート−もしくは（メタ）アクリレートポリマー又は共重合体と、軟化剤とからなる付着−接合剤が開示されている。その実施例における軟化剤として、トリエチルシトレート、およびアセチルトリエチルシトレートが開示されている。【００１０】
また、ＷＯ０２／３８１３９号公報（特許文献４）には、アミノ基を有する高分子化合物、酸付加塩を形成している薬物、およびカルボン酸および／またはその塩を含有する経皮吸収型製剤が開示されている。【００１１】
また、特開平４−１１７３２３号公報（特許文献５）には、粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収貼付剤において、一定量の酸付加形態にある薬物と、一定量の塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤が開示されている。【００１２】
また、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報（特許文献６）には、抗認知症薬物の経皮吸収製剤であって、皮膚に貼付される側から順に、粘着層と、中間膜と、薬物含有層とを少なくとも有してなる、リザーバー型の経皮吸収製剤が開示されている。この経皮吸収製剤の薬物含有層は、抗認知症治療薬物と、アミノ基を有する高分子化合物と、多価アルコールと、一種以上のカルボン酸エステルとを少なくとも含んでなり、その貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができることが報告されている。【００１３】
しかしながら、経皮吸収製剤では、患者皮膚への安全性を保持することが治療の前提である。したがって、抗認知症薬物の経皮吸収製剤においては、効率的に薬物を経皮投与しつつ、患者皮膚への刺激を低減することが依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開平１１−３１５０１６号公報
【特許文献２】ＷＯ０３／０３２９６０号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４３９号公報
【特許文献４】ＷＯ０２／３８１３９号公報
【特許文献５】特開平４−１１７３２３号公報
【特許文献６】ＷＯ２００７／１２９４２７号公報
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、皮膚刺激が低く、かつ効率的に抗認知症薬物を経皮的に投与しうる、新規経皮吸収製剤を提供することをその目的とする。
【００１６】
そして、本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価カルボン酸エステル、脂肪酸アルキルエステル、スチレン系高分子化合物、および粘着性付与樹脂を含んでなる薬物含有層を含んでなることを特徴としている。
【００１７】
本発明による経皮吸収製剤は、皮膚刺激を抑制しつつ、効率的に抗認知症薬物を経皮的に投与することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す。
【発明の具体的説明】
【００１９】
定義
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味すし、好ましくは総炭素数が２〜１８である。
また、本明細書において、「アルコール」とは、直鎖状、分岐状または環状の飽和または不飽和アルコールを意味する。
【００２０】
経皮吸収製剤
本発明による経皮吸収製剤は、1日1回貼付に適用する場合、皮膚刺激を抑制しつつ、認知症を顕著に効果的に治療するのに特に有利である。したがって、本発明の好ましい態様によれば、上記経皮吸収製剤は、1日に1回貼付するために用いられる。
【００２１】
抗認知症薬物の含量は、特に限定されないが、1日1回貼付を勘案すれば、好ましくは薬物含有層の０．５〜２０質量％あり、より好ましくは３〜２０質量％であり、さらに好ましくは３〜１５質量％である。このように抗認知症薬物の含量を設定することは、皮膚刺激を抑制しつつ、効率的に薬物を経皮投与する上で好ましい。
【００２２】
また、本発明の抗認知症薬物は、好ましくは塩基性薬物であり、より好ましくは含窒素塩基性薬物またはその塩であり、さらに好ましくは含窒素塩基性薬物である。
また、上記抗認知症薬物の塩としては薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩などが挙げられる。
より具体的には、抗認知症薬物は、好ましくはドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンまたはタクリンまたはそれらの塩であり、より好ましくはドネペジルまたはその塩である。
【００２３】
また、薬物含有層における、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーである。かかるコポリマーは、薬物を安定に保持し、かつ良好な薬物のフラックスを実現する上で有利である。
【００２４】
さらに、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくは、（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜２アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、および（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルをモノマー単位して含んでなるコポリマーであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、さらに好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（デグサ社）として市販されている。
【００２５】
また、上記アミノ基を有する高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は、当業者が適宜調節することが可能である。
【００２６】
また、薬物含有層におけるアミノ基を有する高分子化合物の含量は、特に限定されないが、好ましくは１〜２５質量％であり、より好ましくは３〜２０質量％である。
【００２７】
上記多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸ジＣ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジエチルである。
【００２８】
また、薬物含有層における多価カルボン酸エステルの含量は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜５質量％である。
【００２９】
また、脂肪酸アルキルエステルは、好ましくはＣ６〜１８脂肪酸アルキルエステルであり、Ｃ１２〜１８脂肪酸Ｃ１〜１８アルキルエステルである。
また、脂肪酸アルキルエステルの例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸メチルまたはラウリン酸ヘキシル等が挙げられるが、好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイルまたはラウリン酸ヘキシルであり、より好ましくはミリスチン酸イソプロピルである。
【００３０】
また、薬物含有層における脂肪酸アルキルエステルの含有量は、特に限定されないが、好ましくは１〜２０質量％であり、より好ましくは３〜１５質量％である。
【００３１】
また、スチレン系高分子化合物は、薬物の放出および保持を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはスチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、さらに好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である。かかるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、例えば、Kraton（登録商標）D1111K (Kraton社製)がある。
【００３２】
また、薬物含有層におけるスチレン系高分子化合物の含量は、特に限定されないが、好ましくは５〜９０質量％であり、より好ましくは１０〜８０質量％である。
【００３３】
また、粘着付与樹脂は、好ましくは脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン樹脂、水添ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂および水添ロジンエステル樹脂、テルペン樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂であり、より好ましくは脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン、ロジングリセリンエステル、水添ロジンおよび水添ロジングリセリンエステルであり、さらに好ましくは脂環族飽和炭化水素樹脂である。かかる脂環族飽和炭化水素樹脂は、例えば、アルコンＰ―１００（登録商標）（荒川化学工業（株）社製）として市販されている。
【００３４】
また、薬物含有層における粘着付与樹脂の含量は、特に限定されないが、好ましくは１０〜８０質量％であり、より好ましくは１５〜７０質量％である。
【００３５】
また、本発明による経皮吸収製剤は、上記の成分から構成してもよいが、多価アルコール脂肪酸エステルおよび流動パラフィンから選択される添加剤をさらに含んでなることが好ましい。
【００３６】
多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルであり、より好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、さらに好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、さらに好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
【００３７】
より具体例には、多価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。
【００３８】
また、薬物含有層における多価アルコール脂肪酸エステルまたは流動パラフィンの含有量は、特に限定されないが、好ましくは３〜３０質量％であり、より好ましくは５〜２０質量％である。
【００３９】
組み合わせ
本発明における薬物含有層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
そして、本発明の好ましい態様によれば、上記経皮吸収製剤において、抗認知症薬物が塩基性抗認知症薬物またはその塩であり、アミノ基を有する高分子化合物が（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である。
【００４０】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記経皮吸収製剤において、抗認知症薬物が塩基性抗認知症薬物またはその塩であり、アミノ基を有する高分子化合物が（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であり、多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルである。
【００４１】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記経皮吸収製剤において、抗認知症薬物が塩基性抗認知症薬物またはその塩であり、アミノ基を有する高分子化合物が（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であり、多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルであり、脂肪酸アルキルエステルが、Ｃ６〜１８脂肪酸アルキルエステルである。
【００４２】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記経皮吸収製剤において、抗認知症薬物が塩基性抗認知症薬物またはその塩であり、アミノ基を有する高分子化合物が（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であり、多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルであり、脂肪酸アルキルエステルが、Ｃ６〜１８脂肪酸アルキルエステルであり、スチレン系高分子化合物が、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体である。
【００４３】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記経皮吸収製剤において、抗認知症薬物が塩基性抗認知症薬物またはその塩であり、アミノ基を有する高分子化合物が（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であり、多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルであり、脂肪酸アルキルエステルが、Ｃ６〜１８脂肪酸アルキルエステルであり、スチレン系高分子化合物が、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であり、粘着付与樹脂が、脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン樹脂、水添ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂および水添ロジンエステル樹脂から選択される少なくとも一つの樹脂である。
【００４４】
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、経皮吸収製剤は、好ましくは多価アルコール脂肪酸エステルおよび流動パラフィンから選択される添加剤をさらに含んでなる
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、塩基性抗認知症薬物またはその塩は、好ましくはドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンまたはタクリンまたはそれらの塩であり、より好ましくはドネペジルまたはその塩である。
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。
【００４５】
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくはセバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである。
【００４６】
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、前記脂肪酸アルキルエステルが、好ましくはＣ６〜１８脂肪酸アルキルエステルであり、より好ましくは、Ｃ１２〜１８脂肪酸Ｃ１〜１８アルキルエステルであり、さらに好ましくはミリスチン酸イソプロピルである。
【００４７】
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、スチレン系高分子化合物は、好ましくはスチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、さらに好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合である。
【００４８】
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、粘着付与樹脂は、好ましくは脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン、ロジングリセリンエステル、水添ロジンおよび水添ロジングリセリンエステルであり、より好ましくは脂環族飽和炭化水素樹脂である。
【００４９】
また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
【００５０】
また、本発明における薬物含有層の厚さは、薬物量等を勘案して当業者により適宜決定されるが、例えば、３０〜１５０μｍとすることができる。
【００５１】
本発明による経皮吸収製剤の薬物含有層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、薬物含有層の他、支持体やカバーを適宜含んで構成することができる。
図１は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
図１において、本発明による経皮吸収製剤１は、皮膚側から順に、薬物含有層２、および支持体３から構成されている。薬物含有層２は、皮膚接触面に配置され、経皮吸収製剤１を皮膚に接着することができる。
【００５２】
支持体は、伸縮性であっても非伸縮性であってもよい。支持体を構成する具体的な材料としては、特に限定されず、例えば、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。
また、カバーの材料は、特に限定されず、支持体と同様の材料を用いることができる。
【００５３】
製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、本発明による薬物含有層の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に構成成分を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０〜１２０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、所望により、その上に支持体をラミネートし、経皮吸収製剤を得る。
また、経皮吸収製剤にカバーを装着する場合には、例えば、片面に粘着層が配置されたカバーを用意し、カバーの粘着層側の片面と、経皮吸収製剤の支持体側の片面とを張り合わせてもよい。
【００５４】
上記製造方法において、薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
【００５５】
また、本発明による経皮吸収製剤は、上述の通り、皮膚刺激の抑制や、薬物の安定かつ効率的な投与を勘案すれば、1日1回程度で貼付することが好ましい。したがって、本発明の別の態様によれば、上記経皮吸収製剤を、生体の皮膚に1日に1回貼付することを含んでなる認知症の治療方法が提供される。
【００５６】
また、上記生体としては、哺乳動物等が挙げられるが、好ましくはヒトである。 
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されない。【００５８】
実施例１
薬物含有層の調製
ドネペジル、オイドラギット（登録商標）Ｅ 100、クエン酸トリエチル、IPM（ミリスチン酸イソプロピル）、およびSML(ソルビタンモノラウレート）を上記処方の割合で用意し、これらを適量のトルエン中で混合、撹拌した。得られた混合液に、SIS（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Kraton（登録商標）D1111K、Kraton社製)、アルコン Ｐ−１００（荒川化学工業（株）製）を下記の処方の割合で加え、膏体溶液を得た。【００５９】
【表１】
2011074635.tif 000002
【００６０】
上記膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た乾燥後の薬物含有層の量は５０ｇ／ｍ２となるように調整した。
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体(Scotchpak（商標）9732、3M製)をラミネートし経皮吸収製剤を得た。【００６１】
実施例２
処方を下記の通りに変更する以外、実施例１と同様の手法により、経皮吸収製剤を調製した。【００６２】
【表２】
2011074635.tif 000003
【００６３】
比較例１：塩酸ドネペジル２５質量％含有の薬物含有層
薬物含有層における処方を下記の通りに変更する以外、実施例１と同様の手法により、経皮吸収製剤を調製した。【００６４】
【表３】
2011074635.tif 000004
【００６５】
試験例１ 
ウサギ（日本白色種、オス、１６〜２３週齢、ｎ＝６）の背部に、経皮吸収製剤（直径２０ｍｍ）を２４時間貼付した。製剤剥離後１、２４および４８時間後に、Draizeの皮膚刺激性判定基準およびその判定手法を参考にして、紅斑と浮腫に関する皮膚刺激指数を算出した。【００６６】
【表４】
2011074635.tif 000005
【００６７】
結果は、表５に示される通りであった。
【表５】
2011074635.tif 000006
実施例１および２は、比較例１よりも皮膚刺激が低いことが確認された。【００６８】
試験例２
in vitro ヘアレスマウス皮膚透過試験 （２４時間）
ヘアレスマウス皮膚の角質層側に実施例1または比較例１の経皮吸収製剤（適用面積２．５ｃｍ２）を貼付し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）にセットした。レシーバー液としてはリン酸緩衝生理食塩液(ｐＨ  ７．４)を使用し、レシーバー液のサンプリングは、２．５ｍＬ/ｈｒの速さで４時間毎に２４時間まで行った。サンプリング溶液について、ＨＰＬＣにより薬物量を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の４時間毎の平均値±標準偏差を決定した。【００６９】
また、サンプリング溶液から皮膚透過量を算出した結果、実施例１の皮膚透過量は、２３３．８±２．７ (ｍｃｇ/ｃｍ２)であり、実施例２の皮膚透過量は、２３３．１±８．８(ｍｃｇ/ｃｍ２)であった。一方、比較例１の皮膚透過量は、４６３．２±５２．０ (ｍｃｇ/ｃｍ２)であった。【００７０】
また、皮膚透過量に基づき、実施例１、２および比較例１の製剤中の薬物残存率を算出した結果、実施例１では４．６〜８．４％であり、実施例２では１．６〜１３．５％であった。
一方、比較例１(薬物２５質量％含有)の薬物残存率は５４．６〜６７．２％であった。
実施例１および２の薬物残存率は、比較例１よりも低く、効率的に薬物が吸収されたことが確認された。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年10月14日(2011.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性抗認知症薬物またはその塩、アミノ基を有する高分子化合物、セバシン酸エステルおよびクエン酸エステルから選択される多価カルボン酸エステル、Ｃ６〜１８脂肪酸アルキルエステル、スチレンと炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体、粘着付与樹脂、ならびに、糖アルコール脂肪酸エステルおよび流動パラフィンから選択される添加剤を含んでなる薬物含有層を含んでなる、患者に１日１回貼付するための経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記塩基性抗認知症治療薬物またはその塩の含量が、前記薬物含有層の０．５〜２０質量％である、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
前記抗認知症薬物が、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン、タクリンまたはそれらの塩である、請求項１または２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、請求項１、２および５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーである、請求項１、２、５および６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
前記共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体である、請求項１、２および５〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記粘着付与樹脂が、脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン樹脂、水添ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂および水添ロジンエステル樹脂から選択される少なくとも一つの樹脂である、請求項１、２、５〜７および１２のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
（削除）
【請求項１５】
前記薬物含有層が、経皮吸収製剤の皮膚接触面に配置されてなる、請求項１、２、５〜７、１２および１３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【国際調査報告】
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