(57)【要約】  本発明は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)において有用な、式(I)の新規な炭素環式プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本発明は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、その進行を緩やかにする及び治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を更に対象とする。本発明の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本発明の化合物は、HTRA1により介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本発明の化合物はまた、目における又は関節炎の座位における又は関連状態におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。
2019518800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019518800.tif 000089
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
R1は、
(a)-(CH2)0〜6-アリール、及び
(b)-(CH2)0〜6-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R6、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R6、
(xxiv)-CONH(CH2)2〜4-[O(CH2)2〜4]mOC1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)、(xxiii)及び(xxiv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7-、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2a及びR2bは、
(a)-H、
(b)-C1〜8アルキル、及び
(c)-C0〜6アルキル-R6
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1〜4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1〜4アルキル、
(ix)-NR7C(O)R7、及び
(x)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
但し、R2aとR2bとは、双方がHであることはなく、
R3aはHであり、R3bは、
(a)-H、
(b)-OH、
(c)-ヘテロアリール、
(d)-O-ヘテロアリール、
(e)-複素環、
(f)-アリール、及び
(g)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(c)及び(d)のヘテロアリール、選択肢(e)の複素環、及び選択肢(f)及び(g)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-(CH2)0〜3-NHSO2-C3〜12シクロアルキル、
(vi)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(vii)-(CH2)0〜3-C(O)O-R7、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(e)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、又は
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表し、
R4は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-ハロC1〜4アルキル、
(d)-O-C1〜4アルキル、及び
(e)-O-ハロC1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1〜4アルキル、
(f)-SH及び
(g)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3〜6員のシクロアルキル又は4〜6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH、-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C3〜12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1〜4アルキル),
(v)-C(O)N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、
(vi)-OH、
(vii)-OC1〜4アルキル、
(viii)-SH、
(ix)-S(O)pC1〜4アルキル、
(x)-NH2、
(xi)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(xii)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式又は6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1〜2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1〜25であり、
pは、0、1又は2である]
【請求項２】
R1が、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R6、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R6、
(xxiv)-CONHC2〜4アルキル-(OC2〜4アルキレン)mOC1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、及び
(x)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R2aがHであり、R2bが-C1〜6アルキル-R6であり、ここで、R2bのアルキル部分は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2aがHであり、R2bが-C1〜6アルキル-R6であり、
R6は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルである、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R3aがHであり、R3bが、
(a)
【化２】
2019518800.tif 000090
及び
(b)
【化３】
2019518800.tif 000091
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、HAr及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-(CH2)0〜3-NHSO2-C3〜12シクロアルキル、
(vi)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(vii)-(CH2)0〜3-C(O)O-R7、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ia:
【化４】
2019518800.tif 000092
を有する請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
Wは、-C(O)C(O)NR7R8であり、
Xは、
(a)-CR10R11R12、
(b)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(c)-(CH2)0〜3-C(O)O-R7、
(d)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、及び
(e)-(CH2)0〜3-NHSO2-C3〜12シクロアルキル
からなる群から選択され、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、
(x)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1〜4アルキル、
(f)-SH、及び
(g)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3〜6員のシクロアルキル又は4〜6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH、-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルであり、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、及び
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(d)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1〜4アルキル)、
(v)-C(O)N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
(vi)-S(O)pC1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式又は6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1〜2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1〜25であり、
pは、0、1又は2である]
【請求項８】
Wが、-C(O)C(O)NH2である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Xが、-CR10R11R12であり、
R10及びR11が、それぞれ-C1〜4アルキルであり、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜6員の複素環を形成し、
R12が、-OHである、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R5a及びR5bが、
(a)-H、及び
(b)-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、3〜6員のシクロアルキルを形成する、
請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロプロピル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロペンチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘプチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロオクチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)ボロン酸;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,3R,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
2-(1-((3S,5S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-5-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)酢酸;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)-スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)-スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)-ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-((2-アミノ-2-オキソエチル)-アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(((メチルスルホニル)メチル)アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-シクロヘキシル-2-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;及び
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療する方法であって、それを必要とする対象へ、治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
請求項13に記載の目の疾患を予防する方法であって、疾患の発現を遅らせること、及び目の疾患の発症のリスクを減らすことから選択され、ここで、前記目の疾患が、ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される、方法。
【請求項１５】
請求項13に記載の目の疾患を治療する方法であって、その進行を、抑制する、緩和する及び緩やかにすることから選択され、ここで、前記疾患が、ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される、方法。
【請求項１６】
疾患が、地図状萎縮である、請求項13から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象へ、治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規な炭素環式プロリンアミド誘導体、こうした新規な化合物を含有する医薬組成物、並びに加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患を予防する及び治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性症(AMD)は、60歳を超える人々における重度の視覚消失の主要な原因である。年齢が、AMDの発現の主なリスク因子であり、即ちAMDを発症する見込みは55歳の後に3倍になる。しかしながら、多くの因子が、個体がAMDを発症することになる見込みの一因となる。
【０００３】
WO2001/006262に概説されているように、「環境的」条件が、個体のAMD発症率又はこの疾患の重症度を左右しうる。光曝露が、可能性のあるリスク因子として提示されており、その理由は、光曝露が多いところでAMDが黄斑に最もひどく影響を及ぼしているためである(Young, R. W. (1988)、Surv. Ophthalmol. 32(4)、252〜69頁; Taylor, H. R.ら、(1990)、Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88、163〜73頁; Schalch W. (1992)、Exs, 62、280〜98頁を参照されたい)。野外で過ごした時間量が、男性における脈絡膜新生血管の増加リスクと関連し、帽子及び/又はサングラスの装着が、軟性ドルーゼン発生率の低下と関連する(Cruickshanks, K.ら、(1993)、Arch. Ophthalmol、111、514〜518頁)。偶発的なマイクロ波照射への曝露もまた、多数のドルーゼンの発症と関連することが示された(Lim, J.ら、(1993)、Retina. 13、230〜3頁)。白内障切除及び虹彩染色もまた、いくつかの研究においてリスク因子として報告された(Sandberg, M.ら、(1994)、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6)、2734〜40頁)。これは、以下のことを示唆している:1)白内障を起こしがちな目は、AMDをより発症しがちなことがある、2)白内障切除の外科的ストレスは、炎症又は他の外科に誘引される因子に起因してAMDのリスクを高めることがある、又は3)白内障は、過度な光曝露が黄斑上に落ちることから防ぎ、AMDに対して何がしか予防的である。暗い虹彩染色が、光損傷から黄斑を防護しうることが可能ではあるものの、虹彩染色単独と、他の、実際のリスク因子でありうる同時分離する遺伝的因子とを区別することは難しい。
【０００４】
喫煙、性(女性のほうがリスクが高い)、肥満及び繰り返されるUV照射への曝露もまた、AMDのリスクを高める。
【０００５】
より最近では、HTRA1一塩基多型(SNP)の数が、高まるAMDリスクと関連することが見出された。例えばWO2008/013893A2、WO2008/067040A2及びWO2008/094370A2を参照されたい。これらのSNPには、rs11200638、rs10490924、rs3750848、rs3793917及びrs932275が挙げられる。詳細には、対立遺伝子rs11200638が、増加するHTRA1 mRNA及びタンパク質発現と関連し、HTRA1がAMDを有する患者におけるドルーゼン中に存在することが見出された(Dewanら、(2006)、Science 314:989〜992頁;Yangら、(2006)、Science 314:992〜993頁を参照されたい)。これらの開示は、HTRA1が、AMD及びその進行において重要な因子であることの証拠を提供している。
【０００６】
広義では、AMDの2つの形態、ドライ型AMDとウェット型AMDとがある。ドライ型がより一般的であり、AMDを有する患者の85〜90%の割合を占め、典型的には失明に帰着しない。ドライ型AMD(非新生血管AMD又は非滲出性AMDとも呼ばれる)では、ドルーゼンが目の黄斑中に見え、黄斑中の細胞が死滅し、視覚がぼやけてくる。ドライ型AMDは、3つのステージで進行し、1)早期の、2)中期の及び3)進行期のドライ型AMDである。ドライ型AMDはまた、これらのステージのいずれにおいてもウェット型AMDに進行しうる。
【０００７】
ウェット型AMD (新生血管AMD又は滲出性AMDとも呼ばれる)は、病理的な後眼部血管新生と関連する。滲出性AMDにおいて見出される後眼部血管新生(PSNV)は、病理的な慢性血管新生であると特徴づけられる。このプロセスにおいて形成する異常な血管からの漏れが、黄斑を損傷して視覚を障害し、結果的に失明へ至らせる。
【０００８】
AMDの末期は、網膜神経感覚上皮の、及び黄斑領域中の、下にある網膜色素上皮の、完全な退縮によって特徴づけられる。AMDの進行期は、地図状萎縮(GA)と滲出性AMDとに細分される。地図状萎縮は、網膜色素上皮(RPE)の進行性萎縮によって特徴づけられる。GAが、典型的には、その発現が突然ではないため滲出型AMDよりも重症ではないと考えられる一方で、その進行を止める又は緩やかにすることにおいて、今日まで、有効な治療はなかった。
【０００９】
現在、ドライ型AMDの治療には、抗酸素ビタミン及び/又は亜鉛の投与が挙げられる。例えばNational Eye Instituteでの1つの研究は、ビタミンC、β-カロテン、酸化亜鉛、酸化第二銅を含む組成物を評価した。
【００１０】
ウェット型AMDの治療もまた望まれている。入手可能な薬物療法には、ベバシズマブ(Avastin(登録商標)、Genentech、CA)、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標)、Genentech、CA)、ペガプタニブ(Macugen(登録商標)、Bausch & Lomb、NJ)及びアフィベルセプト(Eylea(登録商標)、Regeneron、NY)が挙げられる。各例において、医薬は目の中に注射される。注射は、医薬の有益な効果を維持するために、4〜8週間ごとに繰り返されうる。正の結果を有するものは、血管が収縮して網膜の下の流体が吸収され、網膜細胞がいくらかの機能を再獲得することを可能にするため、部分的に視覚を回復しうる。
【００１１】
AMDに関連する黄斑浮腫の治療のための薬理療法はない。現在のケアの標準は、レーザ光凝固であり、これは、黄斑浮腫を安定させ又は分解して、後のステージの疾患への進行を遅らせるために使用される。レーザ光凝固は、健康な組織を壊してそれにより代謝の要求を減じることによって網膜虚血を減少させることができ、レーザ光凝固はまた、種々のサイトカイン及び栄養性因子の発現及び生成を調節することもできる。ドライ型AMDが進行期に入った後の視覚の消失を予防する治療は、現在のところ、ない。ドライ型AMDが進行期に進行するのを予防する決定的方法もまた、リスク因子を避ける及び/又は減らすこと並びに栄養補助食品を使用する以外にはなく、これはAMDの進行を止めることを保証できる又は頼れるものではない。そのため、ドライ型AMDを治療することができてドライ型AMDからウェット型AMDへの進行を予防することができる療法への必要性がある。
【００１２】
化合物(1-{3-シクロヘキシル-2-[ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオニル}-ピロリジン-2-カルボン酸[5-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-1-ジヒドロキシボラニル-ペンチル]-アミドが、HTRA1の阻害剤として、Grau, S.ら、(2006)、J. Biol. Chem.、281(10):6124〜6129頁において、及びWO2012/078540(そこでNVP-LB976と同定されている)において、開示されている。
【００１３】
AMDに加え、HTRA1、及び網膜血管腫増殖(Ohkuma, Y.ら、(2014)、Clin. Ophthalmol.、8:143〜8頁)、foveomacular増殖(Chowers, I.ら、(2015)、Progress in Retinal and Eye Research、47:64〜85頁)、骨関節炎、椎間板変性関節リウマチ、筋ジストロフィー及び骨粗鬆症を含む筋骨格疾患(Taiden, A.N. and Richards, P.J.(2013)、Am. J. Pathology, 182(5):1482〜8頁)を含む疾患の潜在的役割、並びに関節内埋め込みに先立つ自己軟骨細胞の治療(Ollitrault, D.ら、(2015)、Tissue Engineering、Part C Methods、21(2):133〜47頁)について、多くの刊行物で記載されてきた。そのため、HTRA1阻害剤は、これらの更なる適応症において治療利便性を明示することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO2001/006262
【特許文献２】WO2008/013893A2
【特許文献３】WO2008/067040A2
【特許文献４】WO2008/094370A2
【特許文献５】WO2012/078540
【特許文献６】WO2012/093101A1
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Young, R. W. (1988)、Surv. Ophthalmol. 32(4)、252〜69頁
【非特許文献２】Taylor, H. R.ら、(1990)、Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88、163〜73頁
【非特許文献３】Schalch W. (1992)、Exs, 62、280〜98頁
【非特許文献４】Cruickshanks, K.ら、(1993)、Arch. Ophthalmol, 111、514〜518頁
【非特許文献５】Lim, J.ら、(1993)、Retina. 13、230〜3頁
【非特許文献６】Sandberg, M.ら、(1994)、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6)、2734〜40頁
【非特許文献７】Dewanら、(2006)、Science 314:989〜992頁
【非特許文献８】Yangら、(2006)、Science 314:992〜993頁
【非特許文献９】Grau, S.ら、(2006)、J. Biol. Chem.、281(10):6124〜6129頁
【非特許文献１０】Ohkuma, Y.ら、(2014)、Clin. Ophthalmol.、8:143〜8頁
【非特許文献１１】Chowers, I.ら, (2015)、Progress in Retinal and Eye Research、47:64〜85頁
【非特許文献１２】Taiden, A.N. and Richards, P.J.(2013)、Am. J. Pathology、182(5):1482〜8頁
【非特許文献１３】Ollitrault, D.ら、(2015)、Tissue Engineering、Part C Methods、21(2):133〜47頁
【非特許文献１４】Remington's Pharmaceutical Sciences、第17編.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁
【非特許文献１５】S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁
【非特許文献１６】「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」、Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002 [ISBN 3-906390-26-8]
【非特許文献１７】「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」、Reichardt, C. and Welton T.、John Wiley & Sons、2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]
【非特許文献１８】「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard, Elsevier、1985 (Amsterdam、NL)
【非特許文献１９】Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)
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【非特許文献２７】Chen H.、Recent Developments in Ocular Drug Delivery、J. Drug Target(2015)、23:597〜604頁
【非特許文献２８】Naydenova, E. D.ら、Eur. J. Med. Chem. 2008、43、1199〜1205
【非特許文献２９】Valeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606〜631頁
【非特許文献３０】Ruano, J. L. G.ら、Org. Lett. 2005、7、179〜182頁
【非特許文献３１】Buesking, A. W.ら、J. Org. Chem. 2014、79、3671〜3677頁
【非特許文献３２】Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923〜8930頁
【非特許文献３３】Rostovtsev, V. V.ら、Angew. Chem. Int. Ed. 2002、41、2596〜2599頁
【非特許文献３４】St. Jean Jr、D. J.ら、J. Med. Chem.、2014、57、309〜324頁
【非特許文献３５】Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials、第2版、Dennis Hall編、2011 John Wiley & Sons
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示は、式Iの新規な炭素環式プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びプロドラッグ、式Iの化合物を含む医薬組成物、並びに加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患を予防する及び治療する方法を対象とし、それを必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与する方法を含む。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられるがこれらに限定されない。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤であり、HTRA1により介在される(全体において又は部分において)疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における又は関節炎の座位における又は関連状態におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
第1の実施形態では、本開示は、式(I):
【００１８】
【化１】
2019518800.tif 000003
【００１９】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供し、
式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
R1は、
(a)-(CH2)0〜6-アリール、及び
(b)-(CH2)0〜6-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R6、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii) -NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R6、
(xxiv)-CONH(CH2)2〜4-[O(CH2)2〜4]mOC1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)、(xxiii)及び(xxiv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7-、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2a及びR2bは、
(a)-H、
(b)-C1〜8アルキル、及び
(c)-C0〜6アルキル-R6
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1〜4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1〜4アルキル、
(ix)-NR7C(O)R7、及び
(x)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
但し、R2aとR2bとは、双方がHであることはなく、
R3aはHであり、R3bは、
(a)-H、
(b)-OH、
(c)-ヘテロアリール、
(d)-O-ヘテロアリール、
(e)-複素環、
(f)-アリール、及び
(g)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(c)及び(d)のヘテロアリール、選択肢(e)の複素環、及び選択肢(f)及び(g)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-(CH2)0〜3-NHSO2-C3〜12シクロアルキル、
(vi)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(vii)-(CH2)0〜3-C(O)O-R7、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(e)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、又は
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表し、
R4は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-ハロC1〜4アルキル、
(d)-O-C1〜4アルキル、及び
(e)-O-ハロC1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1〜4アルキル、
(f)-SH及び
(g)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3〜6員のシクロアルキル又は4〜6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH、-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C3〜12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1〜4アルキル),
(v)-C(O)N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、
(vi)-OH、
(vii)-OC1〜4アルキル、
(viii)-SH、
(ix)-S(O)pC1〜4アルキル、
(x)-NH2、
(xi)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(xii)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式又は6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1〜2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1〜25であり、
pは、0、1又は2である。
【００２０】
第2の実施形態では、第1の実施形態の化合物について、R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R6、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R6、
(xxiv)-CONHC2〜4アルキル-(OC2〜4アルキレン)mOC1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００２１】
第3の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、及び
(x)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００２２】
第4の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R2aはHであり、R2bは-C1〜6アルキル-R6であり、ここで、R2bのアルキル部分は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００２３】
第5の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R2aはHであり、R2bは-C1〜6アルキル-R6であり、
R6は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルである。
【００２４】
第6の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R3aはHであり、R3bは、
(a)
【００２５】
【化２】
2019518800.tif 000004
【００２６】
及び
(b)
【００２７】
【化３】
2019518800.tif 000005
【００２８】
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、HAr及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-(CH2)0〜3-NHSO2-C3〜12シクロアルキル、
(vi)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(vii)-(CH2)0〜3-C(O)O-R7、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている。
【００２９】
第7の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、式Ia:
【００３０】
【化４】
2019518800.tif 000006
【００３１】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、
式中、
Wは、-C(O)C(O)NR7R8であり、
Xは、
(a)-CR10R11R12、
(b)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(c)-(CH2)0〜3-C(O)O-R7、
(d)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、及び
(e)-(CH2)0〜3-NHSO2-C3〜12シクロアルキル
からなる群から選択され、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0〜6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、
(x)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1〜4アルキル、
(f)-SH、及び
(g)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3〜6員のシクロアルキル又は4〜6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH、-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルであり、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、及び
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(d)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1〜4アルキル)、
(v)-C(O)N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
(vi)-S(O)pC1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式又は6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1〜2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1〜25であり、
pは、0、1又は2である。
【００３２】
第8の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式Iaを有する化合物について、Wは、-C(O)C(O)NH2である。
【００３３】
第9の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式Iaを有する化合物について、
Xは、-CR10R11R12であり、
R10及びR11は、それぞれ-C1〜4アルキルであり、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜6員の複素環を形成し、
R12は、-OHである。
【００３４】
第10の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式Iaを有する化合物について、
R5a及びR5bは、
(a)-H、及び
(b)-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、3〜6員のシクロアルキルを形成する。
【００３５】
第11の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロプロピル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロペンチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘプチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロオクチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)ボロン酸;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,3R,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
2-(1-((3S,5S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-5-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)酢酸;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)-スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(((メチルスルホニル)メチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)シクロヘキシル)-ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-シクロヘキシル-2-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;及び
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグである。
【００３６】
第12の実施形態では、本開示は、第1から第11のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
第13の実施形態では、本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療する方法を提供し、それを必要としている対象へ、第1から第11の実施形態のうちの任意のものによる治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は第12の実施形態の医薬組成物を投与することを含む。
【００３８】
第14の実施形態では、第13の実施形態の方法について、予防の方法は、疾患の発現を遅らせること、及び目の疾患の発症のリスクを減らすことから選択され、ここで、目の疾患は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される。
【００３９】
第15の実施形態では、第13の実施形態の方法について、目の疾患を治療する方法は、その進行を、抑制する、緩和する及び緩やかにすることから選択され、ここで、疾患は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される。
【００４０】
第16の実施形態では、第13から第15の実施形態のいずれか1つの方法について、疾患は、地図状萎縮である。
【００４１】
第17の実施形態では、本開示は、目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供し、それを必要としている対象へ、第1から第11の実施形態のいずれか1つの治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は第12の実施形態の医薬組成物を投与することを含む。
【００４２】
ある実施形態の特徴の任意のものが、本明細書で確定されている全ての実施形態に適用可能である。更に、ある実施形態の特徴の任意のものが、本明細書に記載の他の実施形態と、任意の方法において部分的に又は完全に、独立に、組み合わせ可能であり、例えば1、2、3つ又はそれ以上の実施形態が、全体において又は部分において、組み合わせ可能である。更に、ある実施形態の特徴の任意のものが、他の実施形態にとっては任意となってもよい。ある方法の任意の実施形態が、化合物の別の実施形態を含むことができ、かつ化合物の任意の実施形態が、別の実施形態の方法を実施するために設定されうる。
【００４３】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、別段の記述がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある事例では、別段の記述がない限り、この章にあるものが優先される。
【００４４】
用語「患者」は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ及びヒト等の哺乳動物を含む。
【００４５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意の基を指す。
【００４６】
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖であってもよい飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜6アルキルは、その基が1〜6個(両端値を含む)の炭素原子をその中に有してもよいことを示す。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1〜6アルキルであり、これは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和の炭化水素基を表す。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが挙げられ限定されない。記号「C0〜nアルキル」は、アルキル部分が不在であること、又は1〜n個の炭素原子を有するアルキル部分が存在することを示す。そのため、例えば用語「C0〜nアルキル-R5」は、R5基が親部分に直接結合していること、又はR5と親部分との間に1〜6個の炭素原子が介入しているアルキル基があることを示し、こうした介入している基は、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-及び-C(CH3)2-でありうる。
【００４７】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、1個超の水素原子(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個)がハロで置き換えられている。これらの実施形態では、水素原子は、それぞれ、同じハロゲン(例えばフルオロ)で置き換えられ得、又は水素原子は、異なるハロゲン(例えばフルオロとクロロと)の組み合わせで置き換えられうる。「ハロアルキル」はまた、全ての水素がハロで置き換えられたアルキル部分も示す(本明細書では時々ペルハロアルキルと称され、例えばトリフルオロメチル等のペルフルオロアルキルである)。
【００４８】
本明細書で言及されるとき、用語「アルコキシ」は、式-O-(アルキル)の基を指す。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ又はヘキシルオキシであることができる。同様に、用語「チオアルコキシ」は、式-S-(アルキル)の基を指す。用語「ハロアルコキシ」及び「チオハロアルコキシ」は、それぞれ、-O-(ハロアルキル)及び-S-(ハロアルキル)を指す。用語「スルフヒドリル」は、-SHを指す。
【００４９】
用語「アラルキル」は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を指す。アルキル部分の炭素のうちの1個は、アラルキル基の、別の部分への結合点として働く。「アラルキル」の非限定的な例には、ベンジル、2-フェニルエチル及び3-フェニルプロピル基が挙げられる。
【００５０】
用語「アルケニル」は、示された数の炭素原子を含有して1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基には、例えばビニル、アリル、1-ブテニル及び2-ヘキセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、C2〜6アルケニルである。
【００５１】
用語「アルキニル」は、示された数の炭素原子を含有して1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基には、例えばエチニル、プロパルギル、1-ブチニル及び2-ヘキシニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、C2〜6アルキニルである。
【００５２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環の」は、本明細書で使用されるとき、特に言及されているところを除き、炭素原子、並びにN、O及びSからなる群から選択される1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子からなる少なくとも1つの非芳香族(即ち飽和の又は部分的に非飽和の)環を含む、安定な4員、5員、6員又は7員の単環式又は安定な6員、7員、8員、9員、10員、11員又は12員の二環式複素環の環系を表し、ここで、窒素及び硫酸原子は、N-オキシド、スルホキシド又はスルホンとして任意選択で酸化されていてもよく、ここで、窒素原子は、任意選択で四級化されている。複素環は、環炭素原子を介して、又は入手可能であれば環窒素原子を介して、結合されうる。二環式複素環の環系は、縮合されていてもよく、橋架けされていてもよく、又はスピロ二環式複素環の環系であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、そのうちの1個又は2個が、N、O及びSからなる群から独立に選択されるヘテロ原子である、4〜7個、好ましくは4〜6個の環原子を有する単環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は二環式であり、その事例では、第2の環は、炭素原子と、N、O及びSからなる群から独立に選択される、1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子とからなる芳香族環又は非芳香族環であってもよく、又は第2の環は、ベンゼン環、若しくは本明細書で定義されている「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」であってもよい。こうした複素環の基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、チエタン、チオラン、スルホラン、1,3-ジオキソラン、1,3-オキソゾリジン、1,3-チアゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テ
トラヒドロトリアジン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロトリアジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、トロパン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾール及びジヒドロベンゾチアゾリル、並びにこれらのN-オキシド又はスルホン又はスルホキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、示された数の環炭素原子を有する、完全に飽和の、単環式、二環式、三環式又は他の多環式の炭化水素基を指す。多環式シクロアルキルは、縮合されていてもよく、橋架けされていてもよく、又はスピロ環系であってもよい。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、デカリニル、アダマンチル、スピロペンチル、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[2.5]オクチル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、スピロ[2.6]ノニル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びスピロ[3.5]ノニルが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式C3〜8シクロアルキルである、他の実施形態では、シクロアルキルは、二環式又は三環式C5〜12シクロアルキルである。他の実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式C5〜12シクロアルキルである。
【００５４】
用語「シクロアルケニル」は、部分的に不飽和の、単環式、二環式、三環式又は他の多環式の炭化水素基を指す。環炭素(例えば飽和又は不飽和の)は、シクロアルケニル置換基の結合点である。シクロアルケニル部分には、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル又はノルボルネニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、C4〜10シクロアルケニルである。他の実施形態では、シクロアルケニルは、C4〜6シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは二環式である。
【００５５】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、任意の安定な単環式炭素環、又は各環に6員までの二環式炭素環であって、ここで、少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味すると意図される。アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、特に言及されているところを除き、少なくとも1つの芳香族環を含む、安定な5員、6員の若しくは7員の単環式、又は安定な9員若しくは10員の縮合二環式の環系を表し、これは、炭素原子と、1〜4個の、好ましくは3個までの、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子とからなり、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。二環式基である「ヘテロアリール」の事例では、第2の環は、芳香族である必要はなく、ヘテロ原子を含んでいる必要はない。したがって、二環式「ヘテロアリール」は、例えば、直上に定義した、ベンゼン環に縮合されている、炭素原子、並びに1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子からなる安定な5員又は6員の単環式芳香族環、又は上記に定義した、第2の単環式「ヘテロアリール」若しくは「ヘテロシクリル」、「シクロアルキル」若しくは「シクロアルケニル」が挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、シノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、イソインドール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、例えばイミダゾール[1,2-a]ピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン及びこれらのN-オキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
用語「アシル」は、本明細書で使用されるとき、有機酸から、この酸のヒドロキシ部分を除去することによって誘導される基を指す。したがって、アシルには、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイル等が挙げられることが意味される。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、用語「縮合されている」は、少なくとも1つの結合(飽和又は不飽和の)を共有している2個の隣接する原子がそれらの環に共通である、2つの環の間の連結を指す。例えば、以下の構造
【００５９】
【化５】
2019518800.tif 000007
【００６０】
において、環Aと環Bとは、縮合されている。縮合環構造の例には、デカヒドロナフタレン、1H-インドール、キノロン、クロマン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、用語「橋架けされている」は、3個以上の原子が2つの環の間で共有されているところの連結を指す。以下の構造
【００６２】
【化６】
2019518800.tif 000008
【００６３】
は、「橋架けされている」環の例であり、示された原子が少なくとも2つの環の間で共有されているからである。橋架け環構造の例には、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、2-オキサビシクロ[1.1.1]ペンタン、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アダマンタン及びノルボルナンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、用語「スピロ」は、環が原子1個のみを共通して有している2つの環の間の連結を指す。例えば、構造
【００６５】
【化７】
2019518800.tif 000009
【００６６】
において、環Cと環Dとは、スピロ連結により結合されている。スピロ連結環構造の例には、スピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[4.5]デカン及び2,6-ジオキサスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６７】
上記に定義された有機基のそれぞれについて、任意の原子は、例えば1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されうる。
【００６８】
別段の指定がない限り、結合が化学構造において
【００６９】
【化８】
2019518800.tif 000010
【００７０】
で描写されている場合、それは、構造が、エナンチオマーを名づけるためのCahn-Ingold System下で理解されているS配置又はR配置のいずれかを有しうる立体中心に結合が位置されていることを意味する。例えば、
【００７１】
【化９】
2019518800.tif 000011
【００７２】
の記号は、所与の位置にある結合が
【００７３】
【化１０】
2019518800.tif 000012
【００７４】
又は
【００７５】
【化１１】
2019518800.tif 000013
【００７６】
のいずれかでありうることを示すことができる。
【００７７】
【化１２】
2019518800.tif 000014
【００７８】
の存在は、例示されている化合物をラセミ体のみに限定するものではなく、全ての可能な立体配置を含むことができる。
【００７９】
用語「治療する(treating)」「治療する(treat)」又は「治療」は、一般に、一旦状態が確立されたら、名づけられた状態の進行を、抑制する、緩和する、改善する、緩やかにする又は除くことを指す。通常の意味に加えて、用語「予防する(preventing)」「予防する(prevent)」又は「予防」はまた、名づけられた状態若しくはその状態をもたらしうるプロセスの発現を遅らせる若しくはその発症のリスクを減らす、又は状態の症状の再発を遅らせる又はそのリスクを減らすことを指す。
【００８０】
用語「治療有効量」又は「有効量」は、有益な又は所望の臨床結果を成し遂げるのに十分な量である。有効量は、1回又は複数回の投与において投与されうる。有効量は、典型的には、疾患状態の進行を、和らげる、改善する、安定にする、元に戻す、緩やかにする又は遅らせるのに十分である。
【００８１】
化合物の形態及び塩
本開示の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を含有して、そのためラセミ体及びラセミ混合物、エナンチオマー豊富化混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として起きることができる。本開示の化合物は、不斉中心の性質により又は制限回転により、のいずれかによって、異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)の形態において存在してもよい。
【００８２】
2つ以上の不斉中心が本開示の化合物中に存在する場合、例示された構造のいくつかのジアステレオマー及びエナンチオマーが可能であることが多くなること、並びに純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーが好ましい実施形態を表すことも認められるであろう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、及びこれらの混合物が、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００８３】
本開示の化合物の全ての異性体が、分離していても、純粋であっても、部分的に純粋であっても又はラセミ混合物にあっても、本開示の範囲内に包含される。前記異性体の精製、及び前記異性体混合物の分離は、当技術分野で既知の標準技術によって実現されうる。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化によって個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相におけるクロマトグラフィー法又は分割のいずれかによってそれぞれのエナンチオマーに分離されうる。
【００８４】
本開示の化合物は、全てのcis、trans、syn、anti、entgegen(E)及びzusammen(Z)異性体、並びにこれらの混合物を含む。本開示の化合物はまた、複数の互変異性型において表されてもよく、こうした例では、本開示は、わずか1つの互変異性型が表されうる場合であったとしても、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性型を明確に含む。加えて、本開示で使用される用語が、互変異性化しうる基を包含するところでは、全ての互変異性型がそれらの下に明確に含まれうる。例えば、ヒドロキシ置換ヘテロアリールには、2-ヒドロキシピリジン並びに2-ピリドン、1-ヒドロキシイソキノリン並びに1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン、4-ヒドロキシキナゾリン並びに4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン等が含まれる。こうした化合物の全てのこうした異性体型が、本開示中に明確に含まれる。
【００８５】
本開示の化合物は、適用可能な場合、化合物それら自体、並びにそれらの塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びそれらのプロドラッグを含む。本開示の目的のための塩は、好ましくは本開示による化合物の、薬学的に許容される塩である。それ自体が医薬としての使用に好適ではないが例えば本開示による化合物の単離又は生成に使用されうる塩もまた含まれうる。例えば、塩は、本明細書に記載の化合物における、アニオンと、正に電荷された置換基(例えばアミノ)との間で形成されうる。好適なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン及び酢酸イオンが挙げられる。同様に、塩はまた、本明細書に記載の化合物における、カチオンと、負に電荷された置換基(例えばカルボキシレート)との間で形成されうる。好適なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がそれらの酸塩又は塩基塩を作製することにより修飾されている誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるがこれらに限定されない。本開示による化合物が塩基性である場合、薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、こうした従来の非毒性の塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるもの;及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、マンデル酸、ムチン酸、パントテン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製される塩が挙げられる。
【００８７】
本開示による化合物が酸性である場合、塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基から調製されうる。調製されうるこうした塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、tris(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、アルギニン塩、リジン塩等が挙げられる。
【００８８】
好適な塩の列挙は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17編、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁;S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁;及び「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」、Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002 [ISBN 3-906390-26-8]に見出すことができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８９】
本開示の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との化学量論的配位による固体又は液体状態にある錯体を形成する、本開示による化合物の形態として指定される。水和物が、溶媒和物の特定の形態であり、ここで、配位は、水を伴って起きる。水和物は、本開示の文脈において、好ましい溶媒和物である。溶媒和物の形成は、「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」、Reichardt, C. and Welton T.、John Wiley & Sons、2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]に、より詳細に記載されており、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。当業者であれば、本開示の溶媒和物を認めることになる。
【００９０】
本開示はまた、放射性であってもなくても、本開示による化合物の全ての好適な同位体変種も包含する。本開示による化合物の同位体変種は、本開示による化合物内の少なくとも1個の原子が、同じ原子番号の別の原子と交換されているが、通常又は優先的に天然において生じる原子質量とは異なる原子質量を有する化合物を意味すると理解される。本開示による化合物中へ組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のもの、例えば2H (重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及び131Iである。本開示による化合物の特定の同位体変種、特に1種又は複数の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば体内での、活性の又は活性化合物分布の機序の検討のために有益でありうる。比較的容易な調製性及び検出性に起因して、特に3H、14C及び/又は18Fの同位体で標識された化合物は、この目的のために好適である。加えて、例えば重水素の、同位体の組み込みは、化合物の、より高い代謝安定性、例えば体内の半減期の延長又は必要とされる活性用量の低減の結果として、特定の治療利益へと導くことができる。したがって、こうした、本開示による化合物の修飾はまた、いくつかの事例において、本開示の好ましい実施形態に寄与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の水素原子は、重水素原子で置き換えられうる。本開示による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法により、例えば以下に記載の方法及び実施例に記載の方法により、特定の試薬及び/又はそこにおける出発化合物の、対応する同位体修飾を使用することによって調製されうる。
【００９１】
本開示は、その範囲内に、式Iの化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、一般に、対象への投与に続いて、いくつかの方法を介して、例えば化学的加水分解又は代謝過程による転換を介して活性な又はより活性な種へと転換される薬物前駆体である。そのため、本開示の治療の方法では、用語、化合物「の投与」又は化合物を「投与する」は、具体的に開示されている化合物での又は具体的に開示されていないことがある化合物での、しかしin vivoで患者への投与後に特定の化合物へ転換する、記載されている様々な状態の治療を包含することになる。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard, Elsevier、1985 (Amsterdam、NL)に記載されている。プロドラッグの例には、カルボン酸基のC1〜6アルキルエステル、及びボロン酸のエステルが挙げられ、これらは、対象への投与時に、活性化合物を供与することができる。
【００９２】
ボロン酸のエステルは、式II:
【００９３】
【化１３】
2019518800.tif 000015
【００９４】
によって例示され、
式中、
Y1及びY2は、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6複素環、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、又はY1及びY2は、一緒に結合して、基:
【００９５】
【化１４】
2019518800.tif 000016
【００９６】
を形成し、
これは、任意選択で置換されているC2〜6アルキル(ここで、炭素原子は、O、S又は-(N-CH3)-で置き換えられてもよい)、任意選択で置換されているC5〜12シクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1〜3アルコキシが挙げられる。当業者が認めることになるように、本明細書で示される部分のそれぞれについて、波線は、示されている部分が親分子に結合している点を説明している。例示のボロン酸エステルは、
【００９７】
【化１５】
2019518800.tif 000017
【００９８】
であり、
Y1及びY2はまた、6員のトリオキサトリボリナンを形成する-B-O-B-、又は4員のジオキサジボレタンを形成する-B-も表すことができる。
【００９９】
【化１６】
2019518800.tif 000018
【０１００】
いくつかの実施形態では、式IのWが-C(O)C(O)NR7R8(ケトアミド)であるところで、式Iの化合物は、プロドラッグとして調製されてもよい。ケトンプロドラッグの例には、ケチミン、オキシム、アミナル、ケタル、ヘミアミナル、ヘミケタル、チオケタル、水和ケトンが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、対象者への投与時に活性化合物を供与することができる。ケトアミドのカルボニル誘導体が、式IIIa及びIIIb:
【０１０１】
【化１７】
2019518800.tif 000019
【０１０２】
により例示され、式中、
X1及びX2は、それぞれ独立に、O、N及びSから選択され、
Y1及びY2は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6複素環から選択され、又はY1及びY2は、一緒に結合されて、基:
【０１０３】
【化１８】
2019518800.tif 000020
【０１０４】
を形成し、
式中、Y1及びY2は、任意選択で置換されているC2〜6アルキル、又は任意選択で置換されている複素環を形成する。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1〜3アルコキシが挙げられ、
Y3は、H、C1〜4アルキル、OH又はO-C1〜4アルキルである。
【０１０５】
例示しているケトンプロドラッグは、
【０１０６】
【化１９】
2019518800.tif 000021
【０１０７】
である。
【０１０８】
医薬組成物
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用されるとき、有効成分、及び担体を作製する不活性成分を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組み合わせ、錯体化又は凝集から、又は成分の1種又は複数の分離から、又は成分の1種又は複数の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的に又は間接的にもたらされる、任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１０９】
用語「薬学的に許容される担体」は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグと一緒に患者へ投与されてもよく、かつその薬理的活性を壊さず、かつ治療有効量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときに非毒性である、担体又はアジュバントを指す。
【０１１０】
投与される量は、化合物製剤、投与経路等に応じて日常的試行の中で一般に経験的に決定され、標的、宿主及び投与経路等に応じて多様性が必然的に生じることになる。一般に、調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約1、3、10又は30から約30、100、300又は1000mgまで多様であってもよい又は調節されてもよい。好都合であるために、所望であれば、1日の総用量がその日の間に分割投与されてもよい。
【０１１１】
注射用の本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに無菌の注射用の溶液又は分散液への使用直前の再構成のための無菌の粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びこれらの好適な混合物、植物油(例えばオリーブ油)、及びオレイン酸エチル等の注射用の有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の事例では、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持されうる。
【０１１２】
これらの医薬組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散化剤等のアジュバントも含有してもよい。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含ませることによって確保されうる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含ませることもまた望ましいことがある。注射用医薬剤形の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることによってもたらされうる。所望であれば、かつ、より効果的な分布のために、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフィア等の、徐放系又は標的送達系へ組み入れられうる。
【０１１３】
注射用製剤である医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することによって、又は使用直前に無菌水若しくは他の注射用の無菌媒質に溶解若しくは分散されうる又は無菌の固形の医薬組成物の形態にある殺菌剤を組み入れることによって、殺菌されうる。
【０１１４】
経口投与用の本医薬組成物の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。こうした固形剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性の、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム及び/又はa)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、c)保水剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ、並びにi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の事例では、剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。
【０１１５】
同様のタイプの固形の医薬組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用されてもよい。
【０１１６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の本医薬組成物の固形剤形は、コーティング及びシェル、例えば医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティング及び他のコーティングを伴って調製されうる。それらは、不透明剤を任意選択で含有してもよく、かつそれらが、腸管の一定の部分においてのみ又は腸管の一定の部分で優先的に、任意選択で遅延させて、有効成分を放出する製剤のものでありうる。使用されうる包埋医薬組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１１７】
活性化合物はまた、適当な場合、上述の賦形剤の1種又は複数を伴う、マイクロカプセルに入れた形態にあることもできる。
【０１１８】
経口投与用の本医薬組成物の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水、又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(具体的には綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１１９】
不活性希釈剤のほかに、経口医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び香料等のアジュバントも含むことができる。
【０１２０】
本化合物の懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１２１】
直腸投与又は膣投与のための医薬組成物は、好ましくは、化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと混合して調製されうる坐剤であり、これらは、室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸腔又は膣腔中で溶融し活性化合物を放出する。
【０１２２】
本開示の化合物又は医薬組成物の局所投与用の剤形には、粉末剤、パッチ剤、噴霧剤、軟膏剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体及び任意の必要な保存剤、バッファ又は必要とされうる噴射剤と、無菌条件下で混合される。
【０１２３】
目への適用のための剤形には、溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、ストリップ剤、コンタクトレンズ等の挿入物、及び埋め込み物が挙げられ、これらは、局所的に、硝子体内に、眼周囲に等で投与されてもよい。
【０１２４】
使用
本開示は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)に有用な、式Iの新規な炭素環式プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、進行を緩やかにする及び治療する方法を更に対象とし、治療有効量の本開示の化合物の投与を含む。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本開示の化合物は、HTRA1に介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における及び他の部位におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。それらの活性プロファイルのおかげで、本開示の化合物は、眼性障害、例えばウェッ
ト型AMD又はドライ型AMDのような加齢黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、脈絡膜血管新生(CNV)及び糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療及び/又は予防に、とりわけ好適である。
【０１２５】
加えて、本開示の化合物は、網膜血管腫増殖、中心窩増殖、筋骨格疾患、含まれるのは骨関節炎、椎間板退縮関節リウマチ、筋ジストロフィー及び骨粗鬆症、並びに関節内埋め込みに先立った自家軟骨細胞の治療を含む、HTRA1が関与している他の疾患の治療にも有用でありうる。
【０１２６】
投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、非経口的に(例えば皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に、くも膜下腔内に、病変内に、及び頭蓋内注射又は注入技術によって)、吸入噴霧剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、埋め込まれたリザーバを経て、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用調製物において、4〜120時間ごとに、又は特定の薬物、剤形及び/又は投与経路の必要性に応じて、約0.01mg/kg〜約1000mg/kg(例えば約0.01〜約100mg/kg、約0.1〜約100mg/kg、約1〜約100mg/kg、約1〜約10mg/kg)の範囲の用量で、投与されることが可能である。動物のための用量とヒトのための用量(体表面1平方メートル当たりのミリグラムに基づく)との相互関係は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)により記載されている。体表面積は、概ね、患者の身長及び体重から決定されうる。例えばScientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、537頁(1970)を参照されたい。ある種の実施形態では、組成物は、経口投与によって又は注射によって投与される。本明細書における方法は、所望の又は記述された効果を達成するのに有効量の化合物又は化合物組成物の投与を想定している。典型的には、本開示の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回、或いは連続注入として投与されることになる。こうした投与は、慢性又は急性治療として使用されうる。
【０１２７】
上記に列挙したものよりも低い又は高い用量が必要とされることがある。任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態又は症状の重症度及び経過、疾患に対する患者の素因及び治療している担当医の判断を含む多種の因子に依ることになる。
【０１２８】
剤形は、約0.001ミリグラム〜約2,000ミリグラム(約0.001ミリグラム〜約1,000ミリグラム、約0.001ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.01ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.01ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約50ミリグラム、及び約0.1ミリグラム〜約25ミリグラムを含む)の、本明細書のいずれかで定義されている式Iの化合物(及び/又は本明細書に記載の他の式のうちの任意のものの化合物)又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)を含む。剤形は、薬学的に許容される担体及び/又は更なる治療剤を更に含むことができる。
【０１２９】
眼科用調製物に関して、AMD及び関連疾患(ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を含む)が主に目の裏を苦しませるので、局所投与等の局在投与、経強膜薬物送達及び硝子体内投与が、全身投与よりも好ましいことがある。硝子体内投与は、硝子体内注射剤と硝子体内埋め込み剤とに更に分けられうる。これらのうち、硝子体内注射が最も広く使用されているように見える。硝子体内注射を利用する製品には、Trivaris(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド)、Triescence(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド、Alcon Fort Worth、TX)、Macugen(登録商標)(ペガプタニブナトリウム、Bausch and Lomb、Rochester、NY)、Lucentis(登録商標)(ラニビズマブ注射剤、Genentech、South San Francisco、CA)、Ozurdex(登録商標)(デキサメタソン、Allergan, Inc.、Irvine、CA)、及びIluvien(登録商標)(フルシノロンアセトニド、Alimera Sciences、Alpharetta、GA)が挙げられる。目の裏への局在投与のための好ましい用量範囲は、0.001mg〜100mg(約0.01ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約50ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約25ミリグラム、及び約0.1ミリグラム〜約10ミリグラムを含む)の範囲である。眼科用薬物送達の主題についての文献には、
Kompella U.B.ら、Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. 2010 1(3):435〜456頁;
Gaudana R.ら、Ocular Drug Delivery、AAPS Journal、第12巻、No. 3:348〜360頁(2010);
Haghjou N.ら、Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis、J. Ophthalmic Vis. Res. 2011;6 (4):317〜329頁;
Kuno N. and Fujii S.、Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems、Polymers (2011)、3:193〜221頁;
Patel A.ら、Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol.(2013)2:47〜64頁;
Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V.、Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. (2014) 5:1297〜1315頁;
Chen H.、Recent Developments in Ocular Drug Delivery、J. Drug Target(2015)、23:597〜604頁が挙げられ、これらの全てが、参照により組み込まれる。
【０１３０】
眼性障害の治療及び/又は予防のために、上記に記載したように、本開示の化合物を投与するための好ましい経路は、目に局所的に、又は眼用薬物送達系によるものである。眼内注射が、こうした目的に好適である本開示の化合物を投与する別の方法である。
【０１３１】
目の中の領域への送達は、カヌーラ、又は正確に計量された量の所望の製剤を目の中の特定の区域又は組織(例えば後部チャンバ又は網膜)へ導入するよう設計された別の侵入型装置を採用して、注射によって実現されうる。眼内注射は、硝子体(vitreous)の中へ(硝子体内(intravitreal))、結膜の下へ(結膜下)、目の裏へ(眼球後)、強膜内へ、又はテノン嚢の下へ(テノン嚢下)であってもよく、かつデポ形態によってもよい。投与の、他の眼内経路並びに注射部位及び形態もまた想定され、それも本開示の範囲内にある。
【０１３２】
本開示による化合物は、例えば本開示による化合物の、目の滴剤で、又は徐放等の制御放出を付与するための送達系を使用することによって、定型的な投与でありうる目の裏へ適切に送達するように、当業者に既知の方法で製剤化されうる。
【０１３３】
本開示の化合物に好ましい眼用製剤は、水性溶液、液滴の形態にあるこれらの化合物の懸濁剤又はゲル剤、液状洗浄剤、噴霧剤、軟膏剤又はゲル剤を含み、製造のために及びこうした適用形態の使用のために好適な賦形剤と混合されている。或いは、本開示の化合物は、リポソームを介して、又は当技術分野で既知の他の眼送達系を介して、目に適用されうる。
【０１３４】
適当な用量レベルは、目の疾患を治療する当業者に既知の任意の好適な方法によって決定されうる。好ましくは、活性物質は、局所投与では1日当たり1〜4回の頻度で投与され、薬物送達系が使用される場合にはより少ない頻度で投与される。典型的には、局所投与が意図される眼用製剤は、有効成分を、約0.001%〜10%の濃度範囲で含有する。
【０１３５】
とはいえ、本開示の医薬組成物中の有効成分の、投与の実際の用量レベル及び時間経過は、特定の患者、組成物及び投与モードについての所望の治療応答を、患者に毒性であることなく達成するのに効果的な有効成分の量を得られるように多様であってもよい。したがって、適当であれば、詳細には患者の年齢、性別、体重、食事及び一般健康状態、投与経路、有効成分への個体の応答、調製物の性質、及び投与が行われる時間又は間隔を係数として、記述された量から逸脱することが必要なこともある。そのため、いくつかの事例では、前述した最小量未満で管理することで満足なことがあり、他方で他の事例では、記述した最大限度を超えなければならない。より大量の投与の場合には、それらを、1日に広げた複数回の個々の用量に分けることが賢明でありうる。
【０１３６】
本開示の化合物の一態様は、1種又は複数の更なる薬剤を伴って共投与されてもよい。更なる薬剤には、以下が挙げられるがこれらに限定されない:Acuvail(登録商標)(ケトロラックトロメタミン眼科用溶液剤)、AK-Con-A(登録商標)/OcuHist(登録商標)(フェニラミンマレエート-ナファゾリンHCl、眼科用溶液剤)、Akten(登録商標)(リドカインHCl眼科用ゲル剤)、Alamast(登録商標)(ペミロラストカリウム眼科用溶液剤)、Alphagan(登録商標)(ブリモニジンタルトレート眼科用溶液剤)、Bepreve(登録商標)(ベポタスチンベシレート眼科用溶液剤)、Besivance(登録商標)(ベシフロキサシン眼科用懸濁剤)、Betaxon(登録商標)(レボベタキソロールHCl眼科用懸濁剤)、Cosopt(登録商標)(ドルゾルアミドHCl-チモロールマレエート、眼科用溶液剤)、Cystaran(登録商標)(システアミンHCl眼科用溶液剤)、Durezol(登録商標)(ジフルプレドネート眼科用乳剤)、Eylea(登録商標)(アフィベルセプト硝子体内注射剤)、Jetrea(登録商標)(オクリプラスミン硝子体内注射剤)、Lotemax(登録商標)(ロテプレドノールエタボネート眼科用懸濁剤)、Lucentis(登録商標)(ラニビズナブ注射剤)、Lumigan(登録商標)(ビマトプロスト眼科用溶液剤)、Macugen(登録商標)(ペガプタニブ硝子体内注射剤)、Ocuflox(登録商標)(オフロキサシンン眼科用溶液剤)、Omidria(登録商標)(フェニレフリン及びケトロラック注射剤)、Ozurdex(登録商標)(デキサメタソン硝子体内埋め込み剤)、Quixin(登録商標)(レボフロキサシン眼科用溶液剤)、Rescula(登録商標)(ウノプロストンイソプロピル眼科用溶液剤0.15%)、Restasis(登録商標)(シクロスポリン眼科用乳剤)、Salagen(登録商標)(ピロカルピンHCl錠剤)、Travatan(登録商標)(トラボプロスト眼科用溶液剤)、Valcyte(登録商標)(バルガンシクロビルHCl錠剤及び経口溶液剤)、Vistide(登録商標)(シドフォビル錠剤)、Visudyne(登録商標)(ベルテポルフィン注射剤)、Vitrasert(登録商標)(ガンシクロビル埋め込み剤)、Vitravene(登録商標)(ホミビルセン注射剤)、Zioptan(登録商標)(タフルプロスト眼科用溶液剤)、Zirgan(登録商標)(ガンシクロビル眼科用ゲル剤)及びZymaxid(登録商標)(ガチフロキサシン眼科用溶液剤)。更に、本開示の化合物は、1種又は複数の、VEGF介在性血管新生の阻害剤を伴って共投与されてもよく、例えば以下である:ACTB-1003 (Edding Pharm、CN)、アパチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ベバシラニブ、BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb (BMS)、NY)、ビリバニブ、セジラニブ、CT-322 (Adnexus/BMS、MA)、ドビチニブ、レンバチチブ、フォレチニブ、KH-902/コンベルセプト(滲出性黄斑変性症のためのCNにおいて承認された)、リニファニブ、MGCD-265 (Mirati Therapeutics、CA)、モテサニブ、エルパモチド、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルボキシスタウリン、ソラフェニブ、SU-14813 (Pfizer、CT)、スニチニブ、テラチニブ、TG-100801、チボザニブ、TSU-68 (Taiho Pharmaceuticals、日本)、バンデタニブ、バルガテフ、バタラニブ及びCarbometyx(登録商標)(カボザンチニブ錠剤、Exelixis、CA)、又は他のシグナル伝達経路の阻害剤を伴うもの、例えばジスル充填剤ム、フェンレチニド、メカミラミン、PF-04523655 (Pfizer、CT)、ソネプシズマブ、タンドスピロン及びボロシキシマブ。
【０１３７】
共投与に利用されてもよい更なる薬剤には以下が挙げられる:既知のビタミン及び抗酸化剤、例えばAREDS/AREDS2 (Age-Related Eye Disease Study/Study 2、National Eye Institute、USに使用されているサプリメント)、オメガ-3脂肪酸、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンA;視覚サイクルモジュレーター、例えばエミキシスタット(ACU-4429、Acucela、WA);抗炎症剤、例えばIlluvien(登録商標)(フルオシノロンアセトニド)、シロリムス、Triesence(登録商標)/Trivaris(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド);補体モジュレーター、例えばランパリズマブ、Soliris(登録商標)(エクリズマブ、Alexion、CT);アミロイドモジュレーター、例えばGSK933776 (GlaxosmithKline、PA)、RN6G (PF-04382923、Pfizer、CT)、及び血小板由来の増殖因子モジュレーター、例えばFovista(登録商標)(ペグプレラニブ、Ophthotech、NY)。
【０１３８】
ある種の実施形態では、更なる薬剤は、複数回投与レジメンの部分として、本開示の化合物(例えば式(I)の1種又は複数の化合物、及び/又はその任意の亜属又は特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)とは別に(例えば連続して;重なっている異なるスケジュールで)投与されてもよい。他の実施形態では、これらの薬剤は、単一の組成物である本開示の化合物と一緒に混合された単一剤形の部分であってもよい。なおも別の実施形態では、これらの薬剤は、式(I)の1種又は複数の化合物(及び/又はその任意の亜属若しくは特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)が投与される時間とおよそ同じ時間に投与される[例えば式(I)の1種又は複数の化合物(及び/又はその任意の亜属若しくは特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)の投与と同時に]、別の投与として付与されうる。本開示の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と、1種又は複数の更なる治療剤又は予防剤との組み合わせを含む場合、化合物と更なる薬剤との双方は、単剤療法レジメンにおいて通常投与される用量の、約1から100%の間、より好ましくは約5から98%の間の用量レベルで存在することができる。
【０１３９】
本開示の組成物は、任意の従来の非毒性の、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含有してもよい。いくつかの事例では、製剤のpHが、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を強化するために、薬学的に許容される酸、塩基又はバッファで調整されてもよい。
【０１４０】
本開示の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び溶液剤が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与されうる。経口使用のための錠剤の事例では、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的には添加される。カプセル形態における経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤及び/又は乳剤が経口的に投与される場合、有効成分は、油性相中に懸濁されて又は溶解されて、次いで乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わされてもよい。所望であれば、ある種の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤が、添加されてもよい。
【０１４１】
生物学的機能
本開示の効用は、以下の方法のうちの1つ若しくは複数、又は当技術分野で既知の他の方法によって明示されうる。
【０１４２】
完全長HTRA1アッセイ
試験化合物の、1000μMから0.051μMへ下げた段階希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで、各希釈液からの溶液2μLを、白色の非結合型94ウェルプレート中、アッセイバッファ(50mM Tris、pH7.5、200mM NaCl及び0.25%の3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート又はCHAPS)中の4nM完全長ヒトHis-HTRA1 100μLへ添加した。アッセイ溶液を加振機プレート上で5秒間混合し、室温にて10分間インキュベートした。アッセイバッファ100μL中のMca-H2OPT(Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OHトリフルオロアセテート塩)(Mca=7-メトキシクマリン-4-酢酸、Dnp=ジニトロフェニル)(5μM)をアッセイ溶液へ添加した。反応混合物を加振機プレート上で5秒間振とうさせ、Mca-H2OPTの劈開を分光蛍光分析(Molecular Devices、CA製のSpectraMax M3)で10分間モニターした(Exλ=330nm;Emλ=420nm)。用量応答曲線を決定するための標準数学モデルに値をフィッティングして、阻害百分率を算出した。
【０１４３】
【表１】
2019518800.tif 000022
【０１４４】
合成
合成のために使用した出発材料は、例えばSigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific、Chem-Impex、PharmaBlock、Combi-Blocks、Astatech、Enamine等であるがこれらに限定されない商業源から、合成した又は得た、のいずれかとした。核磁気共鳴(NMR)分析を、Varian Mercury 300 MHz分光計を使用して、適当な重溶媒で行った。LCMS分析を、95:5〜0:100のH2O:MeCN+0.1%ギ酸を流量0.6mL/分で3.5分間かけて溶出するWaters C18 BEH 1.7μM、2.1×50mmカラムを使用するQDA MS検出器を備えたWaters Acquity UPLCを使用して行った。QDA MS検出器を、100〜1200ダルトンの範囲の正と負の双方のモードのイオン下でスキャンするようにセットアップした。化合物の調製のための一般方法は、本明細書で提供している構造中に見出される様々な部分の導入のための適当な試薬及び条件の使用によって修正することができる。
略語
Boc tert-ブチルカーボネート
Bn ベンジル
C セ氏
CBz カルボキシベンジル
m-CPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM ジクロロメタン
DMP デス-マーチンペルヨージナン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Et エチル
equiv 等量
h 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
PyAOP (7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
g グラム
L リットル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
liq. 液体
M モル濃度
Ms メタンスルホニル
Me メチル
MeCN アセトニトリル
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
MS 質量分析
Pr(iPr) プロピル(イソプロピル)
sat. 飽和の
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー(通常はシリカゲルベースの)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフリン酸無水物
μL マイクロリットル
UHP 過酸化水素尿素
【０１４５】
一般合成スキーム
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の一般合成スキームにおいて概説するように調製することができる。これらの化合物は、一般構造中に示す4つの単位、A-R1-C(O)基、B-α-アミノアシル基、C-プロピル基、及びD-アミノ炭素環基からなると見てもよい。一般構造中及び合成スキーム中の変数の全ては、別段の指定がない限り、特許請求の範囲で規定されているものである。
一般構造
【０１４６】
【化２０】
2019518800.tif 000023
【０１４７】
スキーム中、別段の指定がない限り、PGは、従来の保護基(例えばアミノ基でのBOC又はCBz、カルボン酸基又はボロン酸基でのアルキルエステル)であり、LGは、脱離基(例えばメタンスルホニルオキシ)であり、Nucは、求核試薬(例えばN3又はピペリジン)であり、Rは、保護基、又は任意選択で保護されたA、B、C、D単位のうちの1つ又は複数である。
【０１４８】
方法A:1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミドの合成
【０１４９】
【化２１】
2019518800.tif 000024
【０１５０】
α-アミノ酸(市販のもの、又はそうでなければ対応するケトンから、Naydenova, E. D.ら、Eur. J. Med. Chem. 2008、43、1199〜1205頁の文献の手順を使用して調製した)を、過剰量のLAHを使用して第一級アルコールへ還元し、次いでこれをDMP酸化を介してアルデヒドへ酸化する。或いは、α-アミノ酸を、文献(例えばValeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606〜631頁)に記載されているアミドカップリング条件を介してN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングしてWeinrebアミドを産生し、これを1等量のLAHと反応させてα-アミノアルデヒドを得ることができる。得られたα-アミノアルデヒドを、水性酸性条件(例えば水性NaHSO3)下でKCNと反応させて1-アミノ2-ヒドロキシシアニドを得る。シアニドを、酸化条件(例えば過酸化水素又は過酸化水素尿素(UHP))を介してヒドロキシアセトアミドヘ加水分解する。続くN-保護1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミドを、強酸(例えばHCl)での処理によって1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド又はその塩へ転換する。
【０１５１】
或いは、1-アミノ2-ヒドロキシシアニドを、メタノールの存在下、昇温にて過剰な強酸(例えばHCl気体)で処理してα-ヒドロキシルカルボン酸エステルを得、次いでこれを水性塩基条件(例えば水性1M LiOH)下、対応するカルボン酸へ加水分解する。得られたα-ヒドロキシルカルボン酸を、文献の手順(例えばValeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606〜631頁)を使用して、様々なアミンとカップリングさせることができる。酸性条件下でアミンを脱保護すると、1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド又はその塩が得られる。
【０１５２】
方法B:α-アミノボロネートの合成
【０１５３】
【化２２】
2019518800.tif 000025
【０１５４】
ケトンとスルフィンアミド(例えば2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド)との間のチタン介在イミン形成反応を介して、N-スルフィニルイミンを調製し、これは、文献(例えばRuano, J. L. G.ら、Org. Lett. 2005、7、179〜182頁)に記載のように行う。得られたN-スルフィニルイミンを、文献の手順(例えばBuesking, A. W.ら、J. Org. Chem. 2014、79、3671〜3677頁)に従った銅(II)触媒化イミンホウ素化反応を通じてビス二ホウ素化合物(例えばビス(ピナコレート)二ホウ素、B2pin2)と反応させる。続いて起こるN-スルフィニルα-アミノボロネートを、強酸(例えばHCl)での処理によってα-アミノボロネート又はその塩に転換する。
【０１５５】
方法C:1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド又はα-アミノボロネートとのアミドカップリング
調製した、方法Aからの1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド、又は方法Bからのα-アミノボロネートは、文献(例えばValeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606〜631頁)に記載されている標準アミドカップリング条件を使用してプロリン残渣に結合させることができる。プロリン酸は、窒素(例えばBoc、Cbz)において保護されてもよく、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化されてもよい。
【０１５６】
【化２３】
2019518800.tif 000026
【０１５７】
方法D:求核置換を介する4-置換プロリン類似体の合成
4-ヒドロキシプロリン類似体のアルコール部分を、標準条件下、好適な脱離基(例えばメシレート)に転換し、次いで塩基(例えばEt3N又はNaH)の存在下、好適な求核試薬(例えばアミン、アジド)の存在下で反応させて4-置換プロリン誘導体を得ることができる。プロリンは、プロリン窒素(例えばBoc、Cbz)において保護させてもよく、又はα-アミノ酸又は誘導体で更に官能化してもよい。
【０１５８】
【化２４】
2019518800.tif 000027
【０１５９】
方法E:4-トリアゾール置換プロリン類似体の合成
方法D(ここで、LGは、N3である)でのように調製した適当な4-アジドプロリン類似体を、遷移金属触媒1,5-付加環化反応条件下(例えば、文献、Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923〜8930頁に記載のRuCp*Cl(PPh3)2)、末端アルキン(例えば2-メチル-3-ブチン-2-オール)と反応させて、4-トリアゾール置換プロリン類似体の1,5-異性体を得る。或いは、別の遷移金属触媒系(例えば、文献、Rostovtsev, V. V.ら、Angew. Chem. Int. Ed. 2002、41、2596〜2599頁に記載のCuSO4/L-アスコルビン酸)を適用し、1,4-付加環化生成物を促進することができる。プロリンは、プロリン窒素(例えばBoc、Cbz)において保護されてもよく、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化されてもよい。プロリンは、1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド又はα-アミノボロネートで更に官能化されてもよい。
【０１６０】
【化２５】
2019518800.tif 000028
【０１６１】
方法F:3,4-二置換プロリン類似体の合成
3,4-デヒドロプロプリン類似体からのアルケン部分を、標準エポキシ化条件(例えばm-CPBA)下、エポキシドに転換する。次いで、得られたエポキシドを、好適な求核試薬(例えばアジド)の存在下で反応させて、3-ヒドロキシル4-置換プロリン誘導体を得る。ヒドロキシル部分を、文献によるアルキル化手順(例えばAltmann, E.ら、WO2012/093101 A1、2012年7月12日)を使用してアルキル化する。プロリンを、プロリン窒素において保護してもよく(例えばBoc、Cbz)、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化してもよい。プロリンは、2-エステル部分を含有してもよい。
【０１６２】
【化２６】
2019518800.tif 000029
【０１６３】
方法G:α-一置換α-アミノ酸誘導体の合成
一連のα-一置換α-アミノ酸誘導体は、市販の第一級アルコールから、3つのステップの合成を介して得ることができる。アルコールを、最初に、標準アルコール酸化条件下(例えばDMP酸化)、アルデヒドへ酸化させる。得られたアルデヒドを、Horner-Wadsworth-Emmons反応、続いて文献の手順(例えばSt. Jean Jr. D. J.ら、J. Med. Chem.、2014、57、309〜324頁)を介して、市販のα-ホスホリル-α-アミノ酸誘導体と反応させることができる。それに続く、α,β-不飽和β-アミノエステルのオレフィン水素化は、従来の異種触媒水素化条件(例えば触媒Pd/C、H2バルーン)を使用して促進してα-一置換α-アミノ酸誘導体を得ることができる。
【０１６４】
【化２７】
2019518800.tif 000030
【０１６５】
方法H:α,α-二置換α-アミノ酸誘導体の合成
ある種の実施例では、α-一置換αアミノ酸誘導体は、α-アルキル化プロセスを通して、α,α-二置換α-アミノ酸誘導体へと更に官能化させることができる。こうした事例では、α-一置換α-アミノ酸誘導体を、最初に、強塩基(例えばLDA)での処理によってα脱保護に供し、得られたα-求核試薬をハロゲン化アルキル(例えばヨウ化メチル)と反応させてα,α-二置換α-アミノ酸誘導体を得る。
【０１６６】
【化２８】
2019518800.tif 000031
【０１６７】
方法I:プロリン類似体の、α-アミノ酸とのアミドカップリング
置換プロリン類似体(又はその塩)は、標準アミドカップリング条件(例えばHATU、EtN(iPr)2、CH2Cl2)下、適当なカルボン酸と結合して、カップリングされた生成物を得ることができる。典型的なアミドカップリング条件は、Valeur, E.らによるレビュー論文、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606〜631頁を含む文献に記載されている。α-アミノ酸は、窒素において保護されてもよく(例えばBoc、Cbz)、又は別の、それに続くアミドカップリング反応を介して別のα-アミノ酸若しくは誘導体(例えばR1C(O)-)で更に官能化させてもよい。
【０１６８】
【化２９】
2019518800.tif 000032
【０１６９】
方法J:ヒドロキシアセトアミドの、ケトンアミドへの酸化
Wがヒドロキシアセトアミド部分である場合、アルコールは、標準アルコール酸化条件下、DMP又はIBX等の酸化剤を使用して、対応するケトアミドへ酸化させることができる。プロリン窒素は、保護されてもよく(例えばBoc、Cbz)、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化させてもよい。
【０１７０】
【化３０】
2019518800.tif 000033
【０１７１】
方法K:ボロン酸エステルの、ボロン酸への脱保護
ボロン酸エステルは、Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials、第2版、Dennis Hall編、2011 John Wiley & Sons内に記載のものを含む文献に記載されているいくつかの手順を使用して、ボロン酸へ転換させることができる。例えば、ボロン酸エステルを、適当な溶媒(例えばメタノール、エタノール、ヘキサン又はオクタン)中、酸触媒(例えば塩酸又は酢酸)で、犠牲的ボロン酸(例えばフェニルボロン酸イソブチルボロン酸)と反応させることができる。
【０１７２】
【化３１】
2019518800.tif 000034
【０１７３】
中間体の調製
中間体A:2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド
【０１７４】
【化３２】
2019518800.tif 000035
【０１７５】
ステップ1:tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、市販の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(2.0g、9.3mmol、1.0等量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(996mg、10.2mmol、1.1等量)、HATU (4.2g、11.2mmol、1.2等量)及びジクロロメタン(15mL)を添加した。次いで、EtN(iPr)2(3.3mL、18.6mmol、2.0等量)を反応混合物へ添加した。黄色の懸濁液を室温にて18h撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を飽和水性アンモニアクロリド(50mL)でクエンチし、250mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を真空下で乾燥させ、更なる精製なしに直接使用した。
【０１７６】
ステップ2:tert-ブチル(1-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)シクロブチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、LiAlH4(706mg、18.6mmol、1.9等量)及びTHF(無水、15mL)を添加した。灰色の懸濁液を氷/ブライン浴中-10℃まで冷却した。混合物を、tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメート(9.9mmol、1.0等量、THF15mLに溶解した)の滴下添加で20分間かけて処理した。得られた反応混合物を-10℃にて1時間撹拌した。反応混合物をH2O(〜40%、10mL)中NaHSO4の滴下添加でクエンチした。懸濁液を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を125mL分離漏斗へ注入し、Et2O(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、1M水性HCl(30mL)、飽和水性NaHCO3(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
【０１７７】
更なる精製なしに、得られた橙色-黄色の油を、磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコ中、窒素下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却した。この混合物へ、水性NaHSO3(H2O中40%、8.4mL、32.2mmol、4.0等量)を、添加漏斗を介して30分間かけて添加した。次いでKCN(2.1g、32.2mmol、4.0等量)を反応混合物へ添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌し、次いで室温まで一晩温まるようにした。反応混合物を飽和水性NaHCO3(20mL)でクエンチし、水(25mL)を含有する125mL分離漏斗へ注入し、EtOAc (3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(40gシリカゲルカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。標記生成物を白色の固形物で得た。
【０１７８】
ステップ3:tert-ブチル(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)シクロブチル)カルバメート(5.2mmol、1.0等量)及びメタノール(20mL)を添加した。この溶液へ、K2CO3(786mg、5.7mmol、1.1等量)を添加し、混合物をH2O2(H2O中35%、1.5mL、15.5mmol、3.0等量)の滴下添加で処理した。懸濁液を室温にて1時間撹拌した。この時間でのTLC分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を、水(50mL)を含有する125mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、80:20〜0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(50gシリカゲルカラム)上カラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製した。標記生成物を透明な油で得た。
【０１７９】
ステップ4:2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)カルバメート(1.9mmol、1.0等量)及びジオキサン(2.4mL)を添加した。HCl(ジオキサン中4M、2.4mL、9.7mmol、5.0等量)を添加し、黄色の溶液を室温にて18h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOHと共蒸発させて任意の過剰なHClを除去した。得られた固形物を真空下、18h乾燥させた。更なる精製なしに、黄色がかった粗製固形物を、続くステップで直接使用した。
【０１８０】
以下のヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド塩、中間体B、C、D及びEを、中間体Aの合成において上に記載したのと同じ手順を使用して、但し1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸を、それぞれ、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘプタンカルボン酸及び1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-シクロオクタンカルボン酸に置き換えて調製した。
【０１８１】
【化３３】
2019518800.tif 000036
【０１８２】
中間体F:2-(1-アミノシクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド
【０１８３】
【化３４】
2019518800.tif 000037
【０１８４】
ステップ1:tert-ブチル(1-ホルミルシクロヘキシル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した500mL丸底フラスコへ、LiAlH4粉末(9.4g、246.0mmol、4.0等量)を添加した。固形物をEt2O(無水、100mL)で希釈し、氷浴中0℃まで冷却した。窒素下にある別の250mL丸底フラスコへ、市販の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(15.0g、61.6mmol、1.0等量)及びTHF (無水、100mL)を添加した。混合物を超音波処理して溶液を得、これを、添加漏斗を介して、LiAlH4/Et2Oスラリーへ1時間かけて滴下添加した。灰色の懸濁液を0℃にて1時間撹拌し、次いで、10mL H2O、10mLの15%水性NaOH溶液及び25mL H2Oを連続して滴下添加して注意深くクエンチした。得られた灰色-白色の懸濁液を0℃にて20分間撹拌し、次いで、焼結ガラス漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。ろ液をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の油を真空下で2時間乾燥させ、更なる精製なしに直接使用した。
【０１８５】
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、粗アルコール(61.6mmol、1.0等量)、CH2Cl2(123mL、0.5M)及びNaHCO3(7.8g、92.4mmol、1.5等量)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、DMP(31.3g、73.9mmol、1.2等量)を少量ずつ20分間かけて添加した。得られた灰色-褐色の反応混合物を0℃にて40分間撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を10%水性チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)の滴下添加でクエンチし、水(100mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(100gシリカゲルカラム)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。標記生成物が黄色の油で得られた。
【０１８６】
ステップ2:tert-ブチル(1-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(24.5mmol、1.0等量)及びジオキサン(60mL)を添加した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却した。この混合物へ、水性NaHSO3(H2O中40%、12.6mL、49.0mmol、2.0等量)を、添加漏斗を介して30分間かけて添加した。KCN(3.2g、49.0mmol、2.0等量)を最後に添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌し、次いで室温まで一晩温まるようにした。反応混合物を水(100mL)で希釈し、水(50mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜60:40ヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(100g SNAPカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。標記生成物が白色の固形物で得られた。
【０１８７】
ステップ3:tert-ブチル(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(9.56mmol、1.0等量)、DMSO(30mL)及び水(10mL)を添加した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却した。この溶液へ、K2CO3(660mg、4.78mmol、0.5等量)を添加し、続いてH2O2・尿素(4.5g、47.8mmol、5.0等量)を添加した。懸濁液を0℃にて30分間撹拌し、次いで氷浴中室温まで一晩ゆっくりと温めた。この時点でのTLC分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、10%水性チオ硫酸ナトリウム溶液(75mL)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。混合物を250mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、80:20〜0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(40gシリカゲルカラム)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。標記生成物が黄色の油で得られた。
【０１８８】
ステップ4:2-(1-アミノシクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバメートを使用して調製すると、標記生成物が得られた。
【０１８９】
中間体G:2-(2-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド
【０１９０】
【化３５】
2019518800.tif 000038
【０１９１】
ステップ1:7,9-ジアザジスピロ[3.1.46.14]ウンデカン-8,10-ジオンの調製
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある250mL丸底フラスコへ、スピロ[3.3]ヘプタン-2-オン(3.3g、30mmol、1.0等量)、KCN(5.9g、90mmol、3.0等量)、(NH4)2CO3(8.7g、90mmol、3.0等量)、H2O(45mL)及びメタノール(45mL)を添加した。褐色の溶液を80℃にて6時間還流させた。LCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下でその体積の半分まで濃縮した。濃縮した溶液を氷浴中20分間冷却した。チルドした溶液を2M HCl(18.8mL)で酸性化した。得られた沈殿物を真空ろ過を介して回収し、冷却水で洗浄して微量のシアニド塩を除去した。固形物を真空下で18h乾燥させると、標記生成物が、微細な薄黄色の固形物で得られた。
【０１９２】
ステップ2:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸の調製
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある250mL丸底フラスコへ、7,9-ジアザジスピロ[3.1.46.14]ウンデカン-8,10-ジオン(3.0g、16.8mmol、1.0等量)、NaOH(2.7g、67.3mmol、4.0等量)及びH2O(67mL)を添加した。懸濁液を110℃にて18時間還流させ、均質な暗褐色の溶液を産生した。LCMSは、加水分解の完了を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴中チルドさせた。チルドした溶液へ、2M HCl(67mmol、4.0等量)34mLを添加した。2M HClの更なる滴下添加を、溶液のpHがpH紙によるモニタリングで4〜6に達するまで行った。得られた白色の沈殿物を真空ろ過を通じて回収し、水で洗浄した。固形物を真空下で18h更に乾燥させ、その後、Boc保護に供した。
【０１９３】
磁気撹拌棒を備えた250mL丸底フラスコへ、上記の白色の固形物、1M NaOH水性溶液(33.6mL、2.0等量)、Boc2O(7.2g、33.6mmol、2.0等量)及びDMF(5mL)を添加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を明らかにした。任意の過剰なBoc2Oを、イミダゾール(1.1g, 16.8mmol、1.0等量)の添加によってクエンチした。混合物を10分間撹拌し、EtOAc(70mL)及び1M HCl(70mL)で希釈した。二相混合物を250mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮すると、白色の固形物が産生され、これを真空下で18h更に乾燥させると、標記生成物が得られた。
【０１９４】
ステップ3〜6:2-(2-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリドの調製
ステップ3〜6を、中間体Fの合成のためのステップ1〜4と同様の方法で、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸で開始して、実施した。
【０１９５】
以下のヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド塩、中間体H及び中間体Iを、中間体Gの合成において上に記載したのと同じ手順を使用し、それぞれ4,4-ジメチルシクロヘキサノン及びスピロ[2.5]オクタン-6-オンで出発して、調製した。
【０１９６】
【化３６】
2019518800.tif 000039
【０１９７】
中間体J:メチル2-(1-アミノシクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートヒドロクロリド
【０１９８】
【化３７】
2019518800.tif 000040
【０１９９】
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある200mL丸底フラスコヘ、tert-ブチル(1-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(2.5g、9.9mmol、1.0等量)及びメタノール(25mL)を添加した。溶液を、飽和するまで(10分間)、HCl(気体)で処理した。得られた混合物を80℃にて1時間還流させ、更なるHCl(気体)を添加した(1分間)。80℃にて2時間還流させた後、HCl気体を再度1分間装入した。反応混合物を80℃にて18h還流させた。LCMSは、生成物及びいくらかの不純物があるが、残っている出発材料はないことを明らかにした。反応混合物をHCl(気体、1分間)で更に処理し、更に6時間還流させた。混合物を冷却し、減圧下で濃縮すると、黄色がかった油が得られ、これを真空下で18h更に乾燥させると、標記生成物が得られた。
【０２００】
中間体K:1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサン-1-アミンヒドロクロリド
【０２０１】
【化３８】
2019518800.tif 000041
【０２０２】
ステップ1:N-シクロヘキシリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、シクロヘキサノン(2.0g、18.4mmol、1.0等量)、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(2.3g、18.4mmol、1.0等量)、Ti(OEt)4(8.1mL、37.0mmol、2.0等量)及びTHF(無水、25mL)を添加した。混合物を2時間還流させた。TLC分析は、反応の完了を明らかにした。混合物を室温まで冷却し、飽和水性NaHCO3 10mLへ注入し、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、50:50のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカゲル(8cm×4cm)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物が淡黄色の油で得られた。
【０２０３】
ステップ2:2-メチル-N-(1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある4mLバイアルへ、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(PCy3・HBF4)(11mg、0.03mmol、0.02等量)、トルエン(300μL)及びCuSO4(100mM、300μL、0.03mmol、0.02等量)の水性溶液を添加した。青色の懸濁液をベンジルアミンで処理し、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。混合物をN-シクロヘキシリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(300mg、1.49mmol、1.0等量)で、1.2mLトルエン及びビス(ピナコレート)ジボロン(762mg、3.0mmol、1.0等量)中溶液として処理した。得られた明褐色の溶液を室温にて23時間撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をFluorosil(直径5cm×3cm)のプラグを通してろ過し、EtOAc(30mL)で溶出した。黄色のろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、75:25のヘキサン:EtOAcで溶出するFluorosil(12cm×4cm)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物が黄色の油性固形物で得られた。
【０２０４】
ステップ3:1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサン-1-アミンヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-メチル-N-(1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-スルフィンアミド、メタノール(1mL)及びジオキサン(3mL)を添加した。溶液をジオキサン(900μL、3.7mmol、2.0等量)中4M HClで処理し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、Et2O(3mL)中、再懸濁し、20分間撹拌し、ベージュの懸濁液が生成した。30分後、懸濁液をナイロン0.45μmフィルター紙を通してろ過し、ベージュの固形物を真空下で18h乾燥させると、標記生成物が得られた。
【０２０５】
中間体L:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸
【０２０６】
【化３９】
2019518800.tif 000042
【０２０７】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
氷浴中0℃まで冷却した1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(13.2g、53.8mmol、1.0等量)のDCM(110mL)中溶液へ、TEA(17mL、236.8mmol、4.4等量)及びMsCl(9.2mL、118.4mmol、2.2等量)を添加した。反応混合物を23℃まで温まるようにし、18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２０８】
ステップ2:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(20.0g、53.8mmol、1.0等量)及びNaN3(7.0g、107.6mmol、2.0等量)のDMF(110mL)中懸濁液を75℃にて撹拌した。24時間後、混合物を23℃まで冷却させ、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、0:100〜20:80のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(80g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２０９】
ステップ3:メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(14.5g、53.8mmol、1.0等量)のMeOH(135mL)中溶液へ、36%水性HCl(19mL、188.3mmol、3.5等量)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(3×)と共沸すると、標記化合物が得られた。
【０２１０】
ステップ4:メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(12.8g、47mmol、1.0等量)及びHATU(17.9g、47mmol、1.0等量)のDCM(110mL)中懸濁液を10分間撹拌し、次いでメチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(9.7g、47mmol、1.0等量)及びiPr2EtN(20.5mL、118mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、混合物を1M HCl(200mL)で分割した。水性層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、0:100〜50:50のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分をTLC(ニンヒドリン染色で可視化してEtOAc/ヘキサン(3/7))によってモニタリングした。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１１】
ステップ5:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(ステップ3、中間体L)と同様の方法で、メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２１２】
ステップ6:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートの調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(10.4g、29mmol、1.0等量)及び2-ナフトイルクロリド  (6.1g、31.9mmol、1.1等量)のDCM(150mL)中懸濁液へ、iPr2EtN(12.6mL、72.5mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。6時間後、混合物を1M HCl(100mL)とDCM(3×)とに分割した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、0:100〜50:50のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１３】
ステップ7:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸の調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(2.9g、5.3mmol、1.0等量)のMeOH(25mL)及びTHF(25mL)中溶液へ、1M水性LiOH(26mL、26mmol、5.0等量)を添加し、混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF(30mL)に溶解し、1M水性HClを、溶液のpHが1に達するまで添加した。この混合物を水で更に希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１４】
中間体M:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０２１５】
【化４０】
2019518800.tif 000043
【０２１６】
ステップ1:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
40mLシンチレーションバイアルへ、メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(2.5g、5.2mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(1.7g、20.8mmol、4.0等量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(199mg、0.26mmol、0.05等量)及びジオキサン(26mL)を添加した。暗褐色の溶液を窒素の流れで30分間パージした。バブラーを除去し、この混合物を窒素下で60℃にて6h撹拌した。この時間の後、混合物を、100%のEtOAcで溶出するRediSepカートリッジ(40g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１７】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で調製すると、標記化合物が得られた。
【０２１８】
中間体N:(R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパン酸
【０２１９】
【化４１】
2019518800.tif 000044
【０２２０】
ステップ1:メチル(R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノエートの調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ6、中間体L)と同様の方法で、(R)-メチル2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノエートヒドロクロリド及び2-ナフトイルクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２２１】
ステップ2:(R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(R)-メチル2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２２２】
中間体O:ベンジル(2S,3R,4R)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド
【０２２３】
【化４２】
2019518800.tif 000045
【０２２４】
ステップ1:(S)-2-ベンジル1-tert-ブチル1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、Boc-3,4-ジヒドロ-Pro-OH(5.0g、23.4mmol、1.0等量)、Cs2CO3(8.4g、25.7mmol、1.1等量)及びDMF(75mL)を添加した。懸濁液を0℃まで冷却し、ベンジルブロミド(3.3mL、28.1mmol、1.2等量)を添加した。灰色-黄褐色の懸濁液を0℃にて1時間撹拌し、次いで、室温まで一晩温まるようにした。LCMSは、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する500mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(100g SNAPカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。得られた黄色の油を真空下で更に乾燥させると、標記生成物が産生された。
【０２２５】
ステップ2:2-ベンジル3-(tert-ブチル)(1R,2S,5S)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレートの調製
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある250mL丸底フラスコへ、(S)-2-ベンジル1-tert-ブチル1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(4.5g、14.9mmol、1.0等量)及びDCM(35mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、m-CPBA(6.7g、29.7mmol、2.0等量)で処理した。室温まで温めた後、反応混合物を18h還流させた。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、10%水性Na2S2O3(100mL)でクエンチした。混合物を室温にて1時間撹拌し、250mL分離漏斗へ注入し、DCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(80gシリカゲルGoldカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。双方のジアステレオマーを回収し、真空下で更に乾燥させた。得られた2つのジアステレオマーの混合物を、100:0〜60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(80gシリカゲルGoldカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによる更なる精製に30分間かけて供した。所望のジアステレオマー(第1の溶出ピーク)を透明な油として単離した。
【０２２６】
ステップ3:2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3S,4S)-3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート及び2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3R,4R)-4-アジド-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2つの位置異性体の混合物)の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mLマイクロ波バイアルへ、2-ベンジル3-(tert-ブチル)(1R,2S,5S)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(1.8g、5.6mmol、1.0等量)、アジ化ナトリウム(1.8g、28.2mmol、5.0等量)、NH4Cl(603mg、11.3mmol、2.0等量)及びDMF(15mL)を添加した。バイアルを封止し、窒素下に保ち、油浴中100℃まで2時間加熱した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換及び2つの位置異性体の形成を明らかにした。LCMSとTLCとの双方が、2つの位置異性体は分離するのが難しいことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、80:20〜20:80のヘキサン:EtOAcを溶媒として溶出するISCO Rf(80gシリカゲルカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。2つの位置異性体の混合物を回収し、真空下で更に乾燥させると、透明な油が得られた。
【０２２７】
ステップ4:2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3R,4R)-4-アジド-3-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた75mLボンベ(高圧、厚壁の反応フラスコ)へ、ステップ3で得られた位置異性体(1.6g、4.3mmol、1.0等量)と酸化銀(5.0g、21.5mmol、5.0等量)とDCM(10mL)との混合物を添加した。次いで、ヨードメタン(1.3mL、21.5mmol、5.0等量)を添加した。黒色の懸濁液をフラスコ中に封止し、アルミニウムホイルでラップし、油浴中40℃にて4日間加熱した。LCMS分析は、1つの位置異性体の完全な転換及び所望のメチル化生成物の形成、その一方で、他の位置異性体が上記反応条件下で不活性で残っていることを明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、焼結ガラス漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、DCM(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記生成物が透明な油で得られた。
【０２２８】
ステップ5:2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3R,4R)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
40mLシンチレーションバイアルへ、2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3R,4R)-4-アジド-3-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4.3mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(855μL、8.6mmol、2等量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(169mg、0.22mmol、0.05等量)及びジオキサン(15mL)を添加した。この混合物を窒素下、80℃にて2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、80g Goldシリカゲルカラム上に載せた。残渣を、80:20〜20:80のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf上カラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で更に乾燥させると、褐色がかった油が標記生成物で得られた。
【０２２９】
ステップ6:ベンジル(2S,3R,4R)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3R,4R)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.7g、3.7mmol、1.0等量)及びメタノール(25mL)を添加した。濃縮した水性HCl(12M、2mL、24mmol、6.5等量)を添加し、褐色の溶液を油浴中50℃まで18h加熱した。LCMSは、出発材料の、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をメタノール(2×30mL)と共蒸発させて、任意の微量のHCl及び水を除去すると、標記生成物が産生された。
【０２３０】
中間体P:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパン酸
【０２３１】
【化４３】
2019518800.tif 000046
【０２３２】
ステップ1:メチル(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノエートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、Boc-3-シクロヘキシル-D-アラニン(3.0g、11.1mmol、1.0等量)、K2CO3(8.4g、11.1mmol、1.0等量)及びDMF(20mL)を添加した。溶液をヨウ化メチル(753μL、12.1mmol、1.1等量)で処理し、反応混合物を室温にて18h撹拌した。反応混合物へ、EtOAc(100mL)を添加し、混合物を水(3×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が油で得られた。
【０２３３】
ステップ2:メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノエートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、ジイソプロピルアミン(3.7mL、26.4mmol、2.4等量)及び無水THF(25mL)を添加した。溶液をアセトン/ドライアイス浴中-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、10.6mL、2.4等量)を滴下添加し、混合物を-78℃にて30分間撹拌した。別の、窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノエート(11.0mmol、1.0等量)及び無水THF(25mL)を添加した。混合物をリチウムジイソプロピルアミド溶液へ滴下添加した。混合物を-78℃にて30分撹拌し、続いてヨウ化メチル(691μL、11.0mmol、1.1等量)を添加した。混合物を室温まで温まるようにし、20分間撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を飽和水性NaHCO3(100mL)でクエンチし、250mL分離漏斗へ注入し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜90:10のDCM:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(40gシリカゲルGoldカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって17分間かけて精製した。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
【０２３４】
ステップ3:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２３５】
中間体Q:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパン酸
【０２３６】
【化４４】
2019518800.tif 000047
【０２３７】
ステップ1:スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルバルデヒドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、スピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメタノール(150mg、1.2mmol、1.0等量)、NaHCO3(150mg、1.8mmol、1.5等量)及びDCM(3mL)を添加した。懸濁液をDMP(605mg、1.4mmol、1.2等量)で処理し、混合物を室温にて2時間撹拌した。TLC分析(10:90のEtOAC:ヘキサンv/v)は、出発アルコールの完全な転換を明らかにした。反応混合物を10%水性Na2S2O3 10mLでクエンチし、室温にて30分間撹拌した。混合物を、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、5g C18プレカートリッジ上に載せた。0:100〜20:80のMeOH:DCMを勾配として溶出するISCO Rf(12g Gold C18カラム)上逆相クロマトグラフィーによって20分間かけて精製を行った。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が透明な油で得られた。
【０２３８】
ステップ2:メチル(Z)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アクリレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(169mg、0.57mmol、1.0等量)及び無水DCM(2mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却した。この混合物へ、DBU(86μL、0.57mmol、1.0等量)をゆっくりと添加した。混合物を0℃にて20分間撹拌し、次いでスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルバルデヒド(86mg、0.69mmol、1.2等量)のDCM(2mL)中溶液で処理した。反応混合物を室温までゆっくりと一晩、温まるようにした。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチし、125mL分離漏斗へ注入し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0:100〜30:70のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するISCO Rf(12gシリカゲルカラム+5gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって19分間かけて精製した。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
【０２３９】
ステップ3:メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノエートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、メチル(Z)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アクリレート(358mg、0.57mmol、1.0等量)及びMeOH(3mL)を添加した。溶液を窒素で30分間スパージした。Pd/C(10%wt.、25mg)を添加した。次いで、窒素源を水素バルーンに置き換えた。反応混合物を水素の1つのバルーンでスパージし、反応混合物を、水素雰囲気下、室温にて3h撹拌した。LCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、DCM(3×5mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０２４０】
ステップ4:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２４１】
中間体R:3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
【０２４２】
【化４５】
2019518800.tif 000048
【０２４３】
ステップ1:2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコヘ、ノルボルナン-2-カルボン酸(4.7g、35.7mmol、1.0等量)及びブロミン(1.9mL、40.8mmol、1.1等量)を添加した。懸濁液を、溶液が得られるまで室温にて撹拌した。次いでPCl3(141μL、1.7mmol、0.05等量)をゆっくりと滴下添加した(有意な発熱が観察された)。還流濃縮器を、硫酸ナトリウム(1M、200mL)のスクラバー液へ流れる窒素気体インレット及び気体アウトレット(Tygonチューブ)を備えたフラスコにフィッティングさせた。添加が完了した後、反応混合物を油浴中80℃にて4h加熱した。この時間の後、反応混合物を10℃まで冷却し、PCl3(2ml、24.2mmol、0.68等量)を滴下添加した。反応混合物を再度80℃まで8h加熱した。次いで、得られた暗橙色の混合物を室温まで冷却し、エーテル(500mL)で希釈した。エーテル性溶液を1L分離漏斗へ移し、1M硫酸ナトリウム(2×300mL)、水(1×200mL)及びブライン(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、油が得られた。次いで氷冷却ペンタン(30mL)を粗生成物に添加し、混合物を激しく撹拌した。20分後、微細な白色の沈殿物が形成し、これをろ過し、ペンタン(10mL)で洗浄し、次いで穏やかな真空下で空気乾燥させると、標記生成物が白色の固形材料で得られた。
【０２４４】
ステップ2:ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の調製
磁気撹拌棒及び還流濃縮器を備えた50mL丸底フラスコへ、亜鉛粉末(<10ミクロン、4.8g、73mmol、10等量)及び酢酸(6.7mL)を添加した。異種混合物を激しく撹拌しながら、2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(1.6g、7.3mmol、1.0等量)を添加した。酢酸(6.7mL)の第2の部分を、フラスコの壁を濯ぐために適用した。反応混合物を油浴中、穏やかな還流に5h持ち込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸(10mL)及び酢酸エチル(15mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加し、次いで混合物を激しく撹拌して沈殿を誘導した。沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空下で18h乾燥させた。次いでペンタン(10mL)を添加し、混合物を20分間激しく撹拌し、その時間の間に微細な白色の沈殿物が形成した。得られた沈殿物をろ過し、ペンタン(5mL)で洗浄し、空気乾燥させると、標記生成物が白色の固形物で得られた。
【０２４５】
ステップ3:ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルバルデヒドの調製
tert-ブチル(1-ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(ステップ1、中間体F)と同様の方法で、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２４６】
ステップ4〜6:3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸の調製
ステップ4〜6を、中間体Qの合成のためのステップ2〜4におけるのと同じ方法で、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルバルデヒドで出発して、実施した。
【０２４７】
実施例の調製
実施例1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２４８】
【化４６】
2019518800.tif 000049
【０２４９】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、中間体L(816mg、1.8mmol、1.0等量)、中間体A(350mg、1.9mmol、1.1等量)及びHATU(737mg、1.9mmol、1.1等量)を添加した。固形物をCH2Cl2(無水、5mL)中、懸濁させ、EtN(iPr)2(615μL、3.5mmol、2.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を1M HCl(30mL)でクエンチし、Cl相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(40gシリカゲルカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって20分間かけて精製した。標記生成物が固形物で得られた。
【０２５０】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ1、中間体M)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２５１】
ステップ3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(180mg、0.27mmol、1.0等量)、THF(2mL)、DMSO(0.5mL)及びピリジン(3滴)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、DMP(907mg、2.14mmol、8.0等量)を2つの部分で15分間かけて添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。LCMSは、およそ60%の転換を明らかにした。不純物の更なる形成を防ぐために、反応混合物を、この時点で10%水性Na2S2O3 2mLの添加によってクエンチし、混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、5g C18プレカートリッジ上に載せた。70:30〜0:100のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(C18カラム26g)上の逆相クロマトグラフィーによって精製を25分間かけて行った。所望のビーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+) 672 (M+1)+
【０２５２】
以下の化合物、実施例2及び3を、実施例1と同様の方法で、それぞれ中間体B及びCから調製した。
【０２５３】
【表２】
2019518800.tif 000050
【０２５４】
実施例4:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２５５】
【化４７】
2019518800.tif 000051
【０２５６】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、中間体L(326mg、0.70mmol、1.0等量)、中間体F(0.8mmol、1.2等量)及びHATU(294mg、0.77mmol、1.1等量)を添加した。固形物をCH2Cl2(無水、2mL)中、懸濁させ、EtN(iPr)2(367μL、2.1mmol、3.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて2h撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を1M HCl(15mL)でクエンチし、Cl相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(24g Goldシリカゲルカラム+5gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
【０２５７】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(350mg、0.57mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(113μL、1.14mmol、2.0等量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(48mg、0.06mmol、0.1等量)及びジオキサン(3mL)を添加した。この赤色の溶液を窒素で15分間スパージし、油浴中80℃にて、窒素下で2hキャッピングし加熱した。この時間の後、混合物を室温まで冷却し、12gシリカゲルプレカートリッジ上に載せ、乾燥させた。100:0〜90:10のDCM:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(24g Goldシリカゲルカラム)上カラムクロマトグラフィーによって精製を25分間かけて行った。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
【０２５８】
ステップ3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、0.21mmol、1.0等量)、NaHCO3(36mg、0.43mmol、2.0等量)及びDCM(2mL)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、DMP(109mg、0.26mmol、1.2等量)を添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌した。LCMSは、およそ70%の転換を明らかにした。DMP(23mg)の別の0.25等量を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、90%を超える転換を明らかにした。反応混合物を10%水性Na2S2O3 10mLでクエンチし、室温にて30分間撹拌した。混合物を、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、5g C18プレカートリッジ上に載せた。90:10〜20:80のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(13g Gold C18カラム)上の逆相クロマトグラフィーによって精製を20分間かけて行った。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 700 (M+1)+;
【０２５９】
【数１】
2019518800.tif 000052
【０２６０】
以下の化合物、実施例5及び6を、実施例1と同様の方法で、それぞれ中間体D及びEから調製した。
【０２６１】
【表３】
2019518800.tif 000053
【０２６２】
実施例7:(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)ボロン酸
【０２６３】
【化４８】
2019518800.tif 000054
【０２６４】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある4mLサンプルバイアルへ、中間体M(103mg、0.19mmol、1.0等量)、中間体K(60mg、0.23mmol、1.2等量)、PyAOP(120mg、0.23mmol、1.2等量)、DMF(1mL)及びEtN(iPr)2(66μL、0.38mmol、2.0等量)を添加した。黄色の溶液を室温にて18時間撹拌した。LCMSは、およそ40%の生成物の形成を明らかにした。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、95:5のDCM:MeOHで溶出するFluorosil(3cm×8cm)上カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で18h乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２６５】
ステップ2:(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)ボロン酸の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある8mLサンプルバイアルへ、メタノール(0.5mL)及びヘキサン(0.5mL)中(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド(30mg、0.04mmol、1.0等量)、イソブチルボロン酸(20mg、0.20mmol、5.0等量)を添加した。反応混合物を水(160μL、0.16mmol、4.0等量)中1M HClで処理し、二相懸濁液を室温にて6h激しく撹拌した。LCMS分析は、出発材料の、所望の生成物への完全な転換を明らかにした。メタノール低層を取り出し、ヘキサン(2×2mL)で洗浄した。最上のヘキサン層をメタノール(1mL)で更に抽出し、合わせたメタノール層を減圧下で濃縮した。更なる精製なしに、粗生成物を真空下で18h更に乾燥させると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 656 (M-17)+
【０２６６】
実施例8:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２６７】
【化４９】
2019518800.tif 000055
【０２６８】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある1L丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(19.8g、80.7mmol、1.0等量)を検量した。固形物をCH2Cl2(330mL)に溶解し、ドライアイス/アセトンデュワ中-78℃まで冷却した。冷却溶液をEtN(iPr)2(17.0mL、96.9mmol、1.2等量)で処理し、次いでトリフリン酸無水物(14.7mL、88.8mmol、1.1等量)を5分間かけて滴下添加した。-78℃にて20分間撹拌した後、混合物を-10℃まで温め、ピペリジン(15.9mL、161.4mmol、2等量)を15分間かけて滴下添加した。反応混合物を、撹拌しながら、室温まで18h温まるようにした。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を200mL飽和水性NaHCO3でクエンチし、水性層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、20:80〜80:20のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するシリカゲル(2×120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって34分間かけて精製すると、標記化合物が得られた。
【０２６９】
ステップ2:メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートジヒドロクロリドの調製
メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(ステップ3、中間体L)と同様の方法で、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２７０】
ステップ3:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ4、中間体L)と同様の方法で、メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートジヒドロクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２７１】
ステップ4:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(ステップ3、中間体L)と同様の方法で、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２７２】
ステップ5:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
メチル(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(47.7mmol、1.0等量)及び2-ナフトイルクロリド(10.9g、57.2mmol、1.2等量)のDCM(160mL)中撹拌済み溶液へ、iPr2EtN(26.5mL、152.6mmol、3.2等量)を添加し、反応混合物を23℃にて18時間撹拌した。反応物を水250mLでクエンチし、水性層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、30:70〜100:0のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するシリカゲル(2×120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって47分間かけて精製すると、標記化合物が得られた。
【０２７３】
ステップ6:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(12.7g、24.6mmol、1.0等量)のMeOH(35mL)及びTHF(35mL)中溶液。得られた溶液を1M水性LiOH(36.8mL、36.8mmol、1.5等量)で処理した。溶液を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を酢酸(2.1mL、氷状、17.5M、1.5等量)でクエンチすると、濃い白色の沈殿物が産生された。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた水性懸濁液を一晩激しく撹拌した。沈殿物を真空ろ過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で更に乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２７４】
ステップ7:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２７５】
ステップ8:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ3、実施例4)と同様の方法で、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 658 (M+1)+
【０２７６】
実施例9:(2S,3R,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド
【０２７７】
【化５０】
2019518800.tif 000056
【０２７８】
ステップ1:ベンジル(2S,3R,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキシレートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、中間体O及び(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２７９】
ステップ2:(2S,3R,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、ベンジル(2S,3R,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２８０】
ステップ3:tert-ブチル((2R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,3R,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２８１】
ステップ4:tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(370mg、0.55mmol、1.0等量)及びDMSO(2mL)を添加した。溶液をIBX(679mg、1.1mmol、2.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて18h撹拌した。LCMSは、出発材料の完全な転換及び生成物の形成を明らかにした。反応混合物を逆相5gプレカートリッジ上に直接載せ、乾燥させた。80:20〜20:80のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(C18 Gold 15.5gカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーにって精製を20分間かけて行った。所望の材料を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記生成物が白色の固形物で得られた。
【０２８２】
ステップ5:(2S,3R,4R)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２８３】
ステップ6:(2S,3R,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,3R,4R)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 730 (M+1)+
【０２８４】
実施例10:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２８５】
【化５１】
2019518800.tif 000057
【０２８６】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２８７】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた2.5mLマイクロ波バイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(25mg、0.04mmol、1.0等量)、3-メチルスルホニル-1-プロピン(16μL、0.16mmol、4等量)、[Cp*RuCl]4(4.5mg、0.004mmol、0.1等量)及びDMF(無水、1mL)を添加した。バイアルを封止し、150℃まで30分加熱すると、褐色の溶液が産生された。LCMSは、生成物の形成を明らかにした。混合を5g C18プレカートリッジ上に直接載せ、乾燥させた。80:20〜0:100のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(15.5g C18 Goldカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を20分間かけて行った。所望の生成物がベージュの固形物で単離し、これを真空下で更に乾燥させると、標記生成物が得られた。MS (ESI+) 734 (M+1)+
【０２８８】
以下の化合物,実施例11、12及び13を、実施例10と同様の方法で、ステップ2で、それぞれ3-エチニルオキセタン-3-オール、ブタ-3-イン酸及びN-(プロパ-2-イン-1-イル)シクロプロパンスルホンアミドを使用して調製した。
【０２８９】
【表４】
2019518800.tif 000058
【０２９０】
実施例14:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２９１】
【化５２】
2019518800.tif 000059
【０２９２】
ステップ1:(2S,4S)-メチル4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-メチル1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド及び4-(メチルスルホニル)安息香酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２９３】
ステップ2:(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(2S,4S)-メチル4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２９４】
ステップ3:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２９５】
ステップ4:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０２９６】
ステップ5:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ2、実施例10)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド及び2-メチルブタ-3-イン-2-オールを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 728 (M+1)+;
【０２９７】
【数２】
2019518800.tif 000060
【０２９８】
以下の化合物の実施例15及び16を、実施例14と同様の方法で、ステップ5で、それぞれ3-エチニルオキセタン-3-オール及びプロパ-2-イン-1-スルホン酸を使用して調製した。
【０２９９】
【表５】
2019518800.tif 000061
【０３００】
実施例17:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３０１】
【化５３】
2019518800.tif 000062
【０３０２】
磁気撹拌棒を備えた8mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.16mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(40μL、0.41mmol、2.5等量)、CuSO4(5mg、0.03mmol、0.2等量)、L-アスコルビン酸(29mg、0.16mmol、1.0等量)及びtBuOH:H2O(1:1 v/v、2mL)を添加した。混合物を40℃まで4h加熱した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をC18 5gプレカートリッジ上に載せ、乾燥させた。80:20〜10:90のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(15.5g、C18 Goldカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を20分間かけて行った。所望の生成物をベージュの固形物で単離し、真空下で更に乾燥させると、標記生成物が得られた。MS (ESI+) 722 (M+23)+
【０３０３】
以下の化合物、実施例18を、実施例17と同様の方法で、3-エチニルオキセタン-3-オールを使用して調製した。
【０３０４】
【表６】
2019518800.tif 000063
【０３０５】
実施例19:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３０６】
【化５４】
2019518800.tif 000064
【０３０７】
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(実施例17)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 728 (M+1)+
【０３０８】
以下の化合物、実施例20及び21を、実施例19と同様の方法で、それぞれ3-エチニルオキセタン-3-オール及び3-(メチルスルホニル)プロパ-1-インを使用して調製した。
【０３０９】
【表７】
2019518800.tif 000065
【０３１０】
実施例22:N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド
【０３１１】
【化５５】
2019518800.tif 000066
【０３１２】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ1、中間体M)と同様の方法で、(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３１３】
ステップ2:メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３１４】
ステップ3:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド及び(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３１５】
ステップ4:(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３１６】
ステップ5:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３１７】
ステップ6:tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３１８】
ステップ7:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製した。
【０３１９】
ステップ8:N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 690 (M+1)+
【０３２０】
以下の化合物、実施例23、24、25、26、27及び28を、実施例22と同様の方法で、市販の酸を使用して調製した。
【０３２１】
【表８Ａ】
2019518800.tif 000067
【表８Ｂ】
2019518800.tif 000068
【０３２２】
実施例29:N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド
【０３２３】
【化５６】
2019518800.tif 000069
【０３２４】
ステップ1:メチル6-(((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-2-ナフトエートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び6-(メトキシカルボニル)-2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３２５】
ステップ2:6-(((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-2-ナフトエ酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル6-(((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-2-ナフトエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３２６】
ステップ3:N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた4mLサンプルバイアルへ、6-(((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-2-ナフトエ酸(42.6mg、0.057mmol、1.0等量)、HATU(25mg、0.066mmol、1.2等量)及びDMF(300μL)を添加した。得られた溶液を室温にて10分間撹拌した。2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン(24mg、0.114mmol、2.0等量)のDMF(200μL)溶液を添加した。別のDMF 200μLを、残っている2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミンを洗浄して移すために使用した。次いでEtNiPr2(25μL、0.143mmol、2.5等量)を添加し、混合物を室温にて18h撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をC18 5gプレカートリッジ上に載せ、乾燥させた。精製を、100:0〜0:100のH2O:MeCN+0.1% HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(30g C18 Goldカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて行った。所望の生成物を単離し、真空下で更に乾燥させると、標記生成物が得られた。MS (ESI+) 933 (M+1)+
【０３２７】
以下の化合物、実施例30を、実施例29と同様の方法で、ステップ3で2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-アミンを使用して調製した。
【０３２８】
【表９】
2019518800.tif 000070
【０３２９】
実施例31:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３３０】
【化５７】
2019518800.tif 000071
【０３３１】
ステップ1:メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Jを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３３２】
ステップ2:メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートを使用して調製した。
【０３３３】
ステップ3:メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートの調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ6、中間体L)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートヒドロクロリド及び2-ナフトイルクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３３４】
ステップ4:メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-オキソアセテートの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３３５】
ステップ5:2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-オキソ酢酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-オキソアセテートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３３６】
ステップ6:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-オキソ酢酸及び2-アミノアセトアミドヒドロクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 758 (M+1)+
【０３３７】
以下の化合物、実施例32、33及び34を、実施例31と同様の方法で、ステップ6で市販のアミンを使用して調製した。
【０３３８】
【表１０Ａ】
2019518800.tif 000072
【表１０Ｂ】
2019518800.tif 000073
【０３３９】
実施例35:(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３４０】
【化５８】
2019518800.tif 000074
【０３４１】
ステップ1:(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３４２】
ステップ2:tert-ブチル(2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３４３】
ステップ3:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３４４】
ステップ4:tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び中間体Pを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３４５】
ステップ5:tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３４６】
ステップ6:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記生成物が得られた。
【０３４７】
ステップ7:(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 736 (M+23)+
【０３４８】
実施例36:(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３４９】
【化５９】
2019518800.tif 000075
【０３５０】
ステップ1:tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(ステップ4、実施例35)及び中間体Rを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３５１】
ステップ2:tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３５２】
ステップ3:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(2-アミノ-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記生成物が得られた。
【０３５３】
ステップ4:(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(2-アミノ-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 728 (M+1)+
【０３５４】
【数３】
2019518800.tif 000076
【０３５５】
以下の化合物、実施例37を、実施例36と同様の方法で、ステップ1で中間体Qから調製した。
【０３５６】
【表１１】
2019518800.tif 000077
【０３５７】
実施例38:(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-シクロヘキシル-2-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３５８】
【化６０】
2019518800.tif 000078
【０３５９】
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び4-(メチルスルホニル)安息香酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 742 (M+1)+
【０３６０】
以下の化合物、実施例39及び40を、実施例38と同様の方法で、それぞれ中間体Q及び中間体Rを使用して調製した。
【０３６１】
【表１２】
2019518800.tif 000079
【０３６２】
実施例41:ベンジル((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート
【０３６３】
【化６１】
2019518800.tif 000080
【０３６４】
ステップ1:ベンジルtert-ブチル((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３６５】
ステップ2:ベンジル((2R)-2-アミノ-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、ベンジルtert-ブチル((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３６６】
ステップ3:ベンジル((2R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、ベンジル((2R)-2-アミノ-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３６７】
ステップ4:ベンジル((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、ベンジル((2R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+)) 767 (M+1)+
【０３６８】
実施例42:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３６９】
【化６２】
2019518800.tif 000081
【０３７０】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アミノプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、((2R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート(114mg、0.15mmol、1.0等量)、EtOH(2.5mL)及び水性HCl(1M、190μL、0.19mmol、1.3等量)を添加した。溶液を窒素で30分間、スパージした。Pd(OH)2/C (20%wt.、20mg)を添加し、次いで窒素源を水素バルーンに置き換えた。反応混合物を水素の1つのバルーンでスパージし、続いてバブラーを除去した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温にて3h撹拌した。LCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、DCM(3×5mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０３７１】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある4mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アミノプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(24.2mg、0.036mmol、1.0等量)、メチルスルホニルクロリド(2.8μL、0.036mmol、1.0等量)及びDCM(360μL)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、次いでEt3N (16.5μL、0.120mmol、3.3等量)で処理した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をC18 5gプレカートリッジ上に載せ、乾燥させた。100:0〜30:70のH2O:MeCN+0.1% HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(15.5g C18 Goldカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーによって14分間かけて精製を行った。所望の生成物を単離し、真空下で更に乾燥させると、標記生成物が得られた。
【０３７２】
ステップ3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 711 (M+1)+
【０３７３】
実施例43:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３７４】
【化６３】
2019518800.tif 000082
【０３７５】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アミノプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び酢酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３７６】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 675 (M+1) +
【０３７７】
実施例44:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３７８】
【化６４】
2019518800.tif 000083
【０３７９】
ステップ1:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((2-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Gを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３８０】
ステップ2:tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((2-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３８１】
ステップ3:(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３８２】
ステップ4:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+): 712 (M+1)+;
【０３８３】
【数４】
2019518800.tif 000084
【０３８４】
以下の化合物、実施例45を、実施例44と同様の方法で、ステップ1で中間体Hを使用して調製した。
【０３８５】
【表１３】
2019518800.tif 000085
【０３８６】
実施例46:(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３８７】
【化６５】
2019518800.tif 000086
【０３８８】
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び4-(メチルスルホニル)安息香酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 740 (M+1)+
【０３８９】
以下の化合物、実施例47を、実施例46と同様の方法で、中間体Hを使用して調製した。
【０３９０】
【表１４】
2019518800.tif 000087
【０３９１】
実施例48:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３９２】
【化６６】
2019518800.tif 000088
【０３９３】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、中間体M及び中間体Iを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
【０３９４】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4,実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 726 (M+1)+
【０３９５】
本開示の好ましい実施形態が、本明細書において示され、記載されてきたが、当業者には、こうした実施形態が実施例を介してのみ付与されることが明らかとなろう。多くの変形、変更及び置換が、当業者に、今や、本開示から逸脱することなく生じる。本開示の実施時に、本明細書に記載の本開示の実施形態への種々の代替形が採用されうることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を規定すること、及びこれらの特許請求の範囲内及びそれらと等価のものの中にある方法及び構造が、それらによって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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