(57)【要約】本明細書中に開示されるのはグリコペプチド抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩の液体製剤であり、グリコペプチド抗生物質はバンコマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、及びダルババンシンから選択される。前記製剤は、輸液として又は輸液を作製するための濃縮物として適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを含んでなる液体医薬組成物であって、密閉容器中において２５℃で少なくとも約４週間安定である医薬組成物。
【請求項２】
前記グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、又はオリタバンシンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約２．０〜約６．０のｐＨを有している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．１％（ｗ／Ｖ）〜１５％（ｗ／Ｖ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５（ｗ／Ｖ）、５％（ｗ／Ｖ）、又は１０％（ｗ／Ｖ）である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約１：０．５〜１：４０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１．３２〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約１：６〜約１：２０、約１：６．６〜約１：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率、例えば１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：３、１：３．３、１：４、１：５、１：６、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：７、１：８、１：９、１：１０、又は１：２０のような比率で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有機溶媒をさらに含んでなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン又はＮ‐アセチル‐グリシンから選択される添加剤をさらに含んでなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは、約１：２．２：２のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンの比率で存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アミノ酸をさらに含んでなる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記アミノ酸は、Ｄ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、又はＬ‐アルギニンから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は、約１：０．０６７：２：２、１：０．６７：２：２、１：１．３２：２：２、１：２：２：２、１：２．２：２：２、１：０．６７：３０：２０、１：０．６７：２０：２０、１：６．７：２０：２０、１：６．７：３０：２０、又は１：２０：２０：２０の比率で存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５％（ｗ／Ｖ）であり、前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．６７：３０：２０のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約５％（ｗ／Ｖ）であり、前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．０６７：２：２のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約１０％（ｗ／Ｖ）であり、前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：２：１：１のモル比で存在しており、該組成物は９．６％（ｖ／ｖ）のエタノールをさらに含んでなりかつ約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物は非経口投与用に調製されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
液体の薬剤溶液中のグリコペプチド抗生物質を安定化する方法であって、前記薬剤溶液が密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン及びグリコペプチド抗生物質を混合するステップを含んでなる方法。
【請求項２１】
前記グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、又はオリタバンシンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
約２．０〜約６．０のｐＨを有している、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．１％（ｗ／Ｖ）〜１５％（ｗ／Ｖ）である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５（ｗ／Ｖ）、５％（ｗ／Ｖ）、又は１０％（ｗ／Ｖ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約１：０．５〜１：４０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１．３２〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約１：６〜約１：２０、約１：６．６〜約１：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率、例えば１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：３、１：３．３、１：４、１：５、１：６、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：７、１：８、１：９、１：１０、又は１：２０のような比率で存在する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
有機溶媒をさらに含んでなる、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン又はＮ‐アセチル‐グリシンから選択される添加剤をさらに含んでなる、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは、約１：２．２：２のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンの比率で存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
アミノ酸をさらに含んでなる、請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アミノ酸は、Ｄ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、又はＬ‐アルギニンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は、約１：０．０６７：２：２、１：０．６７：２：２、１：１．３２：２：２、１：２：２：２、１：２．２：２：２、１：０．６７：３０：２０、１：０．６７：２０：２０、１：６．７：２０：２０、１：６．７：３０：２０、又は１：２０：２０：２０の比率で存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５％（ｗ／Ｖ）であり、前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．６７：３０：２０のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約５％（ｗ／Ｖ）であり、前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．０６７：２：２のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記グリコペプチド抗生物質の濃度は約１０％（ｗ／Ｖ）であり、前記グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：２：１：１のモル比で存在しており、該組成物は９．６％（ｖ／ｖ）のエタノールをさらに含んでなりかつ約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記医薬組成物は非経口投与用に調製されている、請求項２０〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコペプチド抗生物質の安定な液体製剤、該製剤の使用、及びそのような製剤の調製のためのプロセスに関する。前記製剤は、輸液として又は輸液を作製するための濃縮物として適切である。
【０００２】
更に、本発明は、グリコペプチド抗生物質の予め混合されたすぐに使用できる医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
グリコペプチド抗生物質は、細菌の細胞壁生合成及び細胞膜保全のうち少なくともいずれか一方の阻害によって作用する、天然に存在するか又は半合成の抗微生物性の作用薬群である。
【０００４】
最もよく知られているグリコペプチド抗生物質としては、バンコマイシン、テイコプラニン、オリタバンシン、ダルババンシン、及びテラバンシンが挙げられる。
これら名前を挙げたグリコペプチドの全てが、ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む）、ストレプトコッカス属細菌、及びエンテロコッカス属細菌を含む広範囲のグラム陽性微生物に対して強力な活性を有する。
【０００５】
グリコペプチド抗生物質の最も著名な代表として、バンコマイシン（ＩＵＰＡＣ名：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，１１Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，３０ａＳ，３６Ｒ，３８ａＲ）‐４４‐［２‐Ｏ‐（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐３‐Ｃ‐メチル‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルオキシ］‐３‐（カルバモイルメチル）‐１０，１９‐ジクロロ‐２，３，４，５，６，７，２３，２４，２５，２６，３６，３７，３８，３８ａ‐テトラデカヒドロ‐７，２２，２８，３０，３２‐ペンタヒドロキシ‐６‐（Ｎ‐メチル‐Ｄ‐ロイシル）‐２，５，２４，３８，３９‐ペンタオキソ‐１Ｈ，２２Ｈ‐２３，３６‐（エピミノメタノ）‐８，１１：１８，２１‐ジエテノ‐１３，１６：３１，３５‐ジ（メテノ）［１，６，９］オキサジアザシクロヘキサデシノ［４，５‐ｍ］［１０，２，１６］ベンゾキサジアザシクロ‐テトラコシン‐２６‐カルボン酸）は、アミコラトプシス・オリエンタリス（Amycolatopsis orientalis）（以前はノカルディア・オリエンタリス（Nocardia orientalis））に由来する三環のヘプタペプチドであって、多数のグラム陽性細菌に対する強い殺菌活性を備えており、かつメチシリン耐性の（β‐ラクタム耐性の）ブドウ球菌の感受性株によって引き起こされた難治性かつ重篤な感染症の治療に有用である。
【０００６】
バンコマイシン構造は、式１：
【０００７】
2019518733.tif 000002
によって表わされる。
【０００８】
製薬上の用途では、バンコマイシンは通常は塩酸塩、すなわち次の構造式：
【０００９】
2019518733.tif 000003
によって表わされる塩酸バンコマイシンの形態で供給される。
【００１０】
バンコマイシンは現在、カプセルの形態及び静脈内注射用の形態で利用可能であり、静脈内注射用の製品は凍結乾燥粉末として、又は凍結された溶液として供給される。
凍結乾燥粉末は、患者への投与に先立って、注射用滅菌水（ＳＷＩ）で再構成する必要があり、かつさらなる希釈が必要とされる。再構成された溶液、及び希釈された溶液の安定性は、冷蔵時であっても限定的である。
【００１１】
限定的な安定性に加え、さらに不都合なのは、希釈された製剤のｐＨが希釈剤の選択に依存して変化すること、かつ加えて希釈ステップが、異物混入の潜在的危険、用量の誤り、及び結局は患者にとっての潜在的な安全上の危険を備えているということである。
【００１２】
バンコマイシンの凍結溶液は、患者への投与に先立って、室温又は冷蔵下での融解のような長時間かつ不便な調製を経るが、このことは医療従事者にとって手間がかかりかつ非実用的である。
【００１３】
融解された溶液は、室温では７２時間、又は冷蔵下の保管時には３０日間しか化学的に安定ではない。
バンコマイシンの化学的かつ物理的安定性の欠如を上述の問題全ての根本的原因であると見なして、液体及び固体の両方の調製物中においてバンコマイシン及び関連するグリコペプチド抗生物質を安定化するために数多くの試みがなされてきた。
【００１４】
国際公開第２０１４／１９４２９６号は、バンコマイシン；プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、及び乳酸を含む、バンコマイシン含有組成物について述べている。
【００１５】
米国特許第４６７０２５８号明細書は、ある種のアセチル化されたジペプチド又はトリペプチドを、バンコマイシンに対して１〜２モルのペプチドという狭いモル比で溶液中にてバンコマイシンと混合することによる、熱分解からのバンコマイシンの保護について述べている。
【００１６】
国際公開第９７／１９６９０号は、０．５〜３０％（体積比）のエタノールを含んでなるバンコマイシンＨＣｌの溶液について述べている。
特開平１１‐８００２１号公報は、水、バンコマイシン、及び０．１〜１０重量％のアミノ酸（言い換えればグリシン）を含んでなる、変色が抑制されたバンコマイシン注射剤について述べた。
【００１７】
米国特許第８７７８８７３号明細書は、２つの異なる抗生物質であるグリコペプチド及びセファロスポリンを、重炭酸ナトリウム又はＬ‐アルギニンのような少なくとも１つの可溶化／安定化剤の助けとともに組み合わせて含有している医薬組成物を開示している。
【００１８】
米国特許出願公開第２０１４０２６００９８号明細書の開示内容は、噴霧乾燥された塩酸バンコマイシン粉末の調製のための方法であって、安定化剤、可溶化剤、サッカライド、ポリロール、ポリエチレングリコール４００、及び界面活性剤から選択された添加剤が添加される方法を提供する。
【００１９】
国際公開第２０１４／０８５５２６号は、脂質ベースのバンコマイシン組成物であって、脂質成分、グリコペプチド抗生物質、及びアミノ酸又はその誘導体を含んでなる組成物を開示する。
【００２０】
国際公開第０１／８２９７１号は、シクロデキストリンと、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質又はその塩とを含有している医薬組成物を開示する。
欧州特許出願公開第１２７８５４９号明細書は、シクロデキストリン及び一群のグリコペプチド抗生物質を含んでなる医薬組成物を開示する。その実施例は、テラバンシンと、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンとを要する。
【００２１】
米国特許第４８８５２７５号明細書では、塩酸バンコマイシンのゲルを含まない濃縮水性製剤であって、約１２％〜約５０％（ｗ／ｖ）の濃度の抗生物質塩と、約１％〜約２０％（ｖ／ｖ）の濃度のゲル阻害化合物、例えばエタノールとを含んでなる製剤が提供される。
【００２２】
特開２００８‐２０１７７８号公報は、グリセロールと、Ｄ‐アラニン又はＤＬ‐アラニン及びＤ‐乳酸又はＤＬ‐乳酸のうち少なくともいずれか一方とが添加された水性のバンコマイシン調製物を開示する。
【００２３】
ザリフ（Zarif）らによる「バンコマイシン及びそのβ‐シクロデキストリンとの複合体の物理化学的特性解析（Physicochemical characterization of Vancomycin and its complexes with beta-cyclodextrin）」、バイオメディカル・リサーチ‐インド（Biomed Res - India）、２０１２年、第２３巻、第４号、ｐ．５１３−５２０は、β‐シクロデキストリン及びバンコマイシンを含んでなる、凍結乾燥されて混錬された組成物について述べている。
【００２４】
フェラーリ（Ferrari）らによる「長期間薬物送達のためのバンコマイシン‐トリアセチルシクロデキストリン相互作用生成物（Vancomycin-Triacetyl Cyclodextrin Interaction Products for Prolonged Drug Delivery）」、ファーマシューティカル・ディベロプメント・アンド・テクノロジー（Pharmaceutical Development and Technology）、２００８年、第１３巻、第１号、ｐ．６５−７３は、長期間薬物送達のためのバンコマイシン‐トリアセチルシクロデキストリン相互作用生成物について説明する。
【００２５】
欧州特許出願公開第２１９５００４号明細書は、オリタバンシンを１０％ヒドロキシプロピルベータ‐シクロデキストリン中で製剤化できることを示唆している。
ニム（Ngim）らによる「逆相ＨＰＬＣ分離の選択性に対するスルホブチルエーテル・ベータ‐シクロデキストリン調節剤の影響（Effect of sulfobutyl ether beta-cyclodextrin modifier on selectivity of reversed phase HPLC separations）」、ジャーナル・オブ・リキッド・クロマトグラフィー＆リレイテッド・テクノロジーズ、２０１２年、第３５巻、ｐ．２８４５−２８５９は、バンコマイシンの主ピーク分解能を向上させた、又は不純物プロファイルを変化させた、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを使うＨＰＬＣ法を開示している。移動相はアセトニトリルを含有していた。
【００２６】
ニム（Ngim）らによる「医薬試料調製物中のスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンに起因する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー失敗の特性解析及び解決（Characterization and resolution of reversed phase HPLC chromatography failure attributed to sulfobutylether-β-cyclodextrin in a pharmaceutical sample preparation）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・アンド・バイオメディカル・アナライシス、２００９年、第４９巻、ｐ．６６０−６６９には、未知のバンコマイシン誘導体の分析の際の逆相ＨＰＬＣ法の失敗が開示されている。
【００２７】
米国特許第７６３５７７３号明細書は、高純度のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを開示している。
あらゆる努力にもかかわらず、これらの列記した刊行物はいずれも、グリコペプチド（特にバンコマイシン）の医薬製剤を、長期間にわたり室温で満足のいく安定性を示す液体の形態で提供することはできなかった。
【００２８】
従って、正常な使用及び保管の条件下での長期安定性を有し、かつその安定期間を通じて対象者への投与に適切であり続ける、バンコマイシン及び関連グリコペプチドの液体組成物が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１９４２９６号
【特許文献２】米国特許第４６７０２５８号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／１９６９０号
【特許文献４】特開平１１−８００２１号公報
【特許文献５】米国特許第８７７８８７３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１４０２６００９８号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１４／０８５５２６号
【特許文献８】国際公開第０１／８２９７１号
【特許文献９】欧州特許出願公開第１２７８５４９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４８８５２７５号明細書
【特許文献１１】特開２００８−２０１７７８号公報
【特許文献１２】欧州特許出願公開第２１９５００４号明細書
【特許文献１３】米国特許第７６３５７７３号明細書
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】ザリフ（Zarif）ら、「バンコマイシン及びそのβ‐シクロデキストリンとの複合体の物理化学的特性解析（Physicochemical characterization of Vancomycin and its complexes with beta-cyclodextrin）」、バイオメディカル・リサーチ‐インド（Biomed Res - India）、２０１２年、第２３巻、第４号、ｐ．５１３−５２０
【非特許文献２】フェラーリ（Ferrari）ら、「長期間薬物送達のためのバンコマイシン‐トリアセチルシクロデキストリン相互作用生成物（Vancomycin-Triacetyl Cyclodextrin Interaction Products for Prolonged Drug Delivery）」、ファーマシューティカル・ディベロプメント・アンド・テクノロジー（Pharmaceutical Development and Technology）、２００８年、第１３巻、第１号、ｐ．６５−７３
【非特許文献３】ニム（Ngim）ら、「逆相ＨＰＬＣ分離の選択性に対するスルホブチルエーテル・ベータ‐シクロデキストリン調節剤の影響（Effect of sulfobutyl ether beta-cyclodextrin modifier on selectivity of reversed phase HPLC separations）」、ジャーナル・オブ・リキッド・クロマトグラフィー＆リレイテッド・テクノロジーズ、２０１２年、第３５巻、ｐ．２８４５−２８５９
【非特許文献４】ニム（Ngim）ら、「医薬試料調製物中のスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンに起因する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー失敗の特性解析及び解決（Characterization and resolution of reversed phase HPLC chromatography failure attributed to sulfobutylether-β-cyclodextrin in a pharmaceutical sample preparation ）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・アンド・バイオメディカル・アナライシス、２００９年、第４９巻、ｐ．６６０−６６９
【発明の概要】
【００３１】
本発明は、グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを含んでなる液体医薬組成物であって、密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間（１か月）の間安定である医薬組成物を提供する。
【００３２】
前記グリコペプチドは、バンコマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、及びダルババンシンから選択されうる。
一実施形態では、前記グリコペプチドはバンコマイシンである。
【００３３】
本発明による液体医薬組成物は、室温で化学的かつ物理的安定性を示す。従って、該組成物は、追加の調製ステップ、例えば凍結乾燥粉末の再構成又は融解などを必要としない。
【００３４】
いかなる追加の調製も伴わずに棚から出してすぐの該組成物の使用を可能にすることにより、潜在的な異物混入の問題及び用量の誤りが防止される。
更に、該液体医薬組成物は、特別な保管条件、例えば冷凍、又は冷蔵庫内での保管を必要としない。
【００３５】
本発明はさらに、対象者の細菌感染症の治療のための方法も提供し、本発明による液体医薬組成物が対象者に投与される。
本発明はさらに、薬剤溶液が密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間（１か月）の間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でグリコペプチド抗生物質をスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンと混合することによりグリコペプチド抗生物質を安定化する方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、薬剤溶液が密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間（１か月）の間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でグリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを混合するステップを含んでなる液体の薬剤溶液を製造する方法に関する。
【００３７】
本発明の他の目的、特徴及び利点は以降の詳細な説明及び実施例から明白となろう。しかしながら、当然のことであるが、詳細な説明及び実施例は、本発明の具体的な実施形態を指し示している一方で、単に例証を目的として提示されるにすぎず、本発明の範囲の定義としては意図されていない。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】グリコペプチド抗生物質のうちの一部についての構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
液体医薬製剤の開発の中で、その薬物の有効性及び安全性を保つための様々な化学的かつ物理的性質の維持は、それらの性質が製品の保存可能期間、取り扱い、及び温度、湿度、光などのような保管条件を決定付けるので、極めて重要である。
【００４０】
活性成分の化学的安定性又は活性物質の分解産物への分解は、製品の保存可能期間全体を通じた用量の均一性に直接影響する一方で、物理的劣化は、溶媒の減少、析出、変色による製剤の物理的状態の様々な変化に結びつく可能性があり、かつその結果として化学的安定性に潜在的影響を及ぼす。
【００４１】
凍結乾燥粉末から作製されたか又は既に溶液として提供された、注射可能な液体製品は、物理的安定性の基準、例えば許容可能な外観、清澄性又は色を、同様に薬剤溶液に関する微生物学的基準を、満たさなくてはならない。
【００４２】
注射可能な溶液は、目視検査で観察可能な粒子を全く含まないべきであるが、溶液中における凝集物及び微粒子の形成の防止は、薬剤開発における主要な障害及び品質上の関心事のうちの１つである。
【００４３】
包装も品質維持において重要な役割を果たし、かつ薬物製品の安定性が検討されている場合は非常に重要である。直接容器及び閉止具は製品安定性への影響において特に重要である、というのも、内容物と容器との相互作用及び化学組成の変化が生じると物理的不安定性が生じる場合が多いからである。
【００４４】
さらに、例えば湿気及び光に対する包装材料の耐性は、薬物及びその剤形の安定性に著しく影響する可能性がある。
包装の審美的な役割以外のその主要な役割は、剤形を、大気中に存在する湿気及び酸素、光、並びに他の種類の曝露から、特にこれらの要因が長期保管時の製品の全体的品質に影響する場合に、保護することである。
【００４５】
大気条件からの保護は、例えば湿気及び光に耐性の材料で作製された一次包装（剤形と直接接触する包装）及び二次包装を使用して達成することが可能である。
グリコペプチド、特にバンコマイシンの医薬製剤は、本発明によれば、上述の不都合を全て克服する。特に、本明細書中に記載の液体及び予め混合されたすぐに使用できる注射製剤は、室温で化学的かつ物理的に安定であり、さらにはいかなる追加の調製も伴わずに棚から出してすぐの調製済み容器の使用を可能とし、かつ結果的に、潜在的な異物混入の問題を回避し用量の誤りを排除する。加えて、本発明による製剤は、様々な包装材料に接している場合に化学的かつ物理的両方の安定性を示す。
【００４６】
バンコマイシンは、分解して２つの主要な分解不純物、すなわちデス‐（アミド）‐スクシンイミド‐バンコマイシンＢ（ＤＡＭＳ）、これが次いで変化してデス‐（アミド）‐イソアスパルタート‐バンコマイシンＢマイナー体／メジャー体（ＣＤＰ１‐ｍ／Ｍ）となる。この２つの配座異性体ＣＤＰ‐１Ｍ及びＣＤＰ‐１ｍは、通常はＣＤＰ１という名の１つの不純物として定量される。
【００４７】
分解の経路は、バンコマイシン→スクシンイミド→ＣＤＰ‐Ｉ‐ｍ⇔ＣＤＰ‐Ｉ‐Ｍである。
一般に、関連物質不純物はバンコマイシンＢ（活性化合物）と比較して低い活性を示し、バンコマイシンの転位型イソアスパラギン酸アナログであるＣＤＰ‐１は抗細菌活性を有していない。
【００４８】
上記の不純物の構造は、式３、式４ａ、及び式４ｂとして以下の式：
【００４９】
2019518733.tif 000004
に示される。
【００５０】
定義
「グリコペプチド抗生物質」は、本発明によれば、ペプチドグリカンペンタペプチドのＤ‐アラニル‐Ｄ‐アラニン末端に対する特異的親和性を提供するヘプタペプチド構造を含有する分子、例えばバンコマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、及びダルババンシンを包含するように意図されている（パレンティ（Parenti）及びカヴァレリ（Cavalleri）、ジャーナル・オブ・アンタイバイオティクス（Journal of Antibiotics）、１９８９年１２月、ｐ．１８８２を参照されたい）。それらの分子のうちの一部についての構造は図１に示されており、同図の出典元はカン（Kang）及びパク（Park）、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー・アンド・ヴィロロジー（Journal of Bacteriology and Virology）、２０１５年、第４５巻、第２号、ｐ．６７−７８である。
【００５１】
「バンコマイシン」は、本明細書中で使用されるように、式１によって表わされる化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、例えば式２によって表わされる塩酸バンコマイシン、を意味する。
【００５２】
シクロデキストリンは、やや脂肪親和性の高い中央のキャビティと親水性の外側表面とを含んでいるα‐１，４結合したα‐Ｄ‐グルコピラノース単位で構成されている、環状オリゴ糖群である。
【００５３】
β‐シクロデキストリンは、α‐１，４結合した７個のグルコース単位を含んでいる。この分子に存在する２１個の水酸基は、例えば任意選択で置換された脂肪族のＣ２‐Ｃ６基により、好ましくはスルホブチル基により全部又は一部が置換されることが可能である。本発明において使用されるシクロデキストリンは、１分子当たりの平均置換度が１〜１０個、特に３〜８個、例えば４〜８個、５〜８個、又は６〜８個であることが好ましい。
【００５４】
本発明に関しての用語「シクロデキストリン」には、部分的及び完全に置換されたシクロデキストリン、特にスルホブチルで置換されたβ‐シクロデキストリンが含まれる。
「スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン」は、本明細書において使用されるように、シクロデキストリン上の水酸基に結合した少なくとも１つのスルホブチルエーテル置換基を含んでなる任意のβ‐シクロデキストリンモノマーを意味する。スルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンは、本明細書中ではＳＢＥβ‐ＣＤ又はＣＤと略される。
【００５５】
用語「アミノ酸」には、限定するものではないが、Ｄ体及びＬ体の両方の、ペプチド中に天然に存在する２０種のアミノ酸が含まれ、かつそれらの任意の塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とするようにも意図されている。
【００５６】
例えば、用語「アミノ酸」には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、及びオルニチンが含まれる。よって、含まれるのは、Ｌ‐アラニン、Ｌ‐アルギニン、Ｌ‐アスパラギン、Ｌ‐アスパラギン酸、Ｌ‐システイン、Ｌ‐グルタミン酸、Ｌ‐グルタミン、Ｌ‐ヒスチジン、Ｌ‐イソロイシン、Ｌ‐ロイシン、Ｌ‐リジン、Ｌ‐メチオニン、Ｌ‐フェニルアラニン、Ｌ‐プロリン、Ｌ‐セリン、Ｌ‐スレオニン、Ｌ‐トリプトファン、Ｌ‐チロシン、Ｌ‐バリン、及びＬ‐オルニチン；Ｄ‐アラニン、Ｄ‐アルギニン、Ｄ‐アスパラギン、Ｄ‐アスパラギン酸、Ｄ‐システイン、Ｄ‐グルタミン酸、Ｄ‐グルタミン、Ｄ‐ヒスチジン、Ｄ‐イソロイシン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐リジン、Ｄ‐メチオニン、Ｄ‐フェニルアラニン、Ｄ‐プロリン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐スレオニン、Ｄ‐トリプトファン、Ｄ‐チロシン、Ｄ‐バリン、及びＤ‐オルニチンである。
【００５７】
「Ｎ‐アセチル‐グリシン」は、次の構造：
【００５８】
2019518733.tif 000005
によって表わされる化合物又はＣＡＳ登録番号５４３‐２４‐８によって示されるような化合物である。それは酸として、又は脱プロトン化された形態で存在することが可能である。用語「Ｎ‐アセチル‐グリシン」は、その任意の塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とするようにも意図されている。
【００５９】
「Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン」は、次の構造：
【００６０】
2019518733.tif 000006
によって表わされることもあり得る化合物又はＣＡＳ登録番号１９４３６‐５２‐３によって示されるような化合物である。それは酸として、又は脱プロトン化された形態で存在することが可能である。用語「Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン」は、その任意の塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とするようにも意図されている。本明細書中では、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンはＮＡＤＡと略される。
【００６１】
「ｐＨ」は、他の温度が指定されないかぎり室温（２５℃）における溶液中の水素イオン活量の通常の測定単位である。
本発明の製剤について好ましいｐＨ範囲は、約２．０〜約６．０、特に約２．５〜約５．５、とりわけ約４．５〜約５．５である。
【００６２】
本発明によるグリコペプチド抗生物質組成物のｐＨは、各々の成分の濃度によって影響を受けることになろう。溶液のｐＨは、室温で計測されることが好ましい。
本発明によるグリコペプチド抗生物質溶液のｐＨは、組成物のｐＨを約２．０〜約６．０に維持するのに十分な量の従来技術において既知のｐＨ調整剤の添加により、例えば塩酸水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液の添加により、任意の適切な方法で調整可能である。そのような溶液は希釈されていても濃縮されていてもよい。よって、適切なｐＨ調整剤には、限定するものではないが、０．０１Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＨＣｌ、２Ｍ  ＨＣｌ、３Ｍ  ＨＣｌ、４Ｍ  ＨＣｌ、５Ｍ  ＨＣｌ、６Ｍ  ＨＣｌ、０．０１Ｍ  ＮａＯＨ、０．１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＮａＯＨ、２Ｍ  ＮａＯＨ、３Ｍ  ＮａＯＨ、４Ｍ  ＮａＯＨ、５Ｍ  ＮａＯＨ、及び６Ｍ  ＮａＯＨが挙げられる。よって、適切なｐＨ調整剤には、限定するものではないが、０．０１〜６ＭのＨＣｌ及び０．０１〜６ＭのＮａＯＨが含まれる。
【００６３】
本明細書中で使用されるような用語「医薬組成物」は、グリコペプチド抗生物質（例えばバンコマイシン）の組成物であって、該組成物が患者への投与に適切であり、かつ薬学的に許容可能な添加剤、例えば、限定するものではないが溶媒、安定化剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、担体、希釈剤、ビヒクル、可溶化剤、及び結合剤を含有するような条件下で作製される組成物を意味する。
【００６４】
本明細書中で使用されるような「水性組成物」は、水が唯一の溶媒であるか又は主要な溶媒のうちの１つである（５０％（Ｖ／Ｖ）以上である）任意の溶液を意味する。水性溶液には、限定するものではないが、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、１００％（Ｖ／Ｖ）の水を含んでなる溶液が挙げられる。
【００６５】
水性溶液はさらに、薬学的に許容可能でありかつ生理学的に忍容性のある１以上の有機溶媒を含んでなることが可能である。
有機溶媒は、本発明によれば、グリコール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００など）及びプロピレングリコールなど、エタノールのようなアルコール、又はこれらの任意の混合物を含む。
【００６６】
本発明による「液体組成物」又は「溶液」は、溶媒が１つであるか又は任意の適切な濃度の２以上の溶媒の混合物であるかは問題ではなく任意の液体形態の製剤であって、１又は複数の溶媒が次のリスト、すなわち、
・水
・有機溶媒であって、グリコール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００など）及びプロピレングリコールなど、エタノールのようなアルコール、並びにこれらの任意の混合物を含む有機溶媒
・希釈剤であって、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、及びこれらの任意の混合物で構成される群から選択される希釈剤
から選択される製剤を包含するように意図されている。
【００６７】
例えば、液体組成物であって、超純水中に９．６％（Ｖ／Ｖ）エタノールの混合物中で製剤化されたもの、超純水中に２８．８％（Ｖ／Ｖ）エタノール及び３０％（Ｖ／Ｖ）プロピレングリコールの混合物中で、又は超純水中５５％（Ｖ／Ｖ）ＰＥＧ４００の中で、又は０．９％ＮａＣｌ中に９．６％（Ｖ／Ｖ）エタノールの中で、又は０．９％ＮａＣｌ中に５．５％（Ｖ／Ｖ）ＰＥＧ４００の中で、又は５％デキストロース中に５．５％ＰＥＧ４００の中で、又は超純水中で、又は０．９％ＮａＣｌ中で製剤化されたものなどである。
【００６８】
「バンコマイシンＨＣｌを含んでなる液体組成物」は、バンコマイシンＨＣｌを溶解することにより、又はバンコマイシン塩基への等モル量のＨＣｌの添加により作製された溶液を対象とするように意図されているが、これらに限定するようには意図されていない。
【００６９】
本明細書中で使用されるように、用語「医薬組成物」、「医薬製剤」、「液体組成物」、「液体製剤」、「組成物」、「製剤」、及び「溶液」は互換的に使用される。
用語「安定な」はここでは、グリコペプチド抗生物質（例えばバンコマイシン）を含有している医薬製剤であって、薬剤製品としての実用性を有するのに十分な安定性を有している医薬製剤を指し、かつこの製品のための市場に出される製品としての規定の保存可能期間の規格（化学的及び物理的安定性）を満たしている。
【００７０】
好ましくは、安定な医薬組成物は、好都合な温度での保管であって保管温度が好ましくは２℃〜３０℃、より好ましくは２℃〜２５℃である温度において、合理的な期間、例えば１か月の短期間である可能性もあるが典型的には１２か月以上である製品の保存可能期間にわたっての保管を可能にするのに十分な安定性を有する。
【００７１】
グリコペプチド化合物、例えばバンコマイシンの「治療上有効な量」という言葉は、本明細書中で使用されるように、治療されている疾患の症状のうち１以上への治療反応を生じるのに十分な、患者に投与されるグリコペプチド又はその薬学的に許容可能な塩、例えばバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の量を指す。
【００７２】
本明細書中で使用されるような「薬学的に許容可能な」という用語は、それが薬理活性の許容し難い損失又は許容し難い有害な副作用を引き起こさないことを意味する。
本発明の製剤は、すぐに使用できる予め混合された輸液、又はすぐに使用できる溶液濃縮物であってその後希釈剤を加えることにより輸液を調製することが可能な濃縮物の形態であってよい。
【００７３】
「すぐに使用できる」とは再構成のステップを必要としない組成物を指す。
用語「予め混合された」とは、患者への投与の前に再構成又は希釈を必要としない医薬組成物を指す。
【００７４】
対照的に、「濃縮溶液」は使用前に希釈ステップを必要とする。
本明細書中で対象となる「希釈剤」は、薬学的に許容可能でありかつ希釈製剤の調製に有用な希釈剤である。例示の希釈剤には、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、及びこれらの任意の混合物が挙げられる。
【００７５】
本願において使用されるような「滅菌（済み）」は、滅菌状態に至らしめられており、かつその後は微生物学的な汚染を受けていない組成物を意味する。
本発明による全ての組成物は滅菌済み組成物として提供可能であり、滅菌は、先行技術において明確に定められかつ既知である方法、例えば濾過滅菌によって実施可能である。滅菌された組成物はさらに、予め滅菌された容器に移されて密封されることが可能である。
【００７６】
本明細書中に記載されるのは、グリコペプチド抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩の安定な医薬液体製剤であって、グリコペプチド抗生物質がバンコマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、及びダルババンシンから選択される医薬液体製剤である。
【００７７】
本発明によるグリコペプチド抗生物質の液体製剤は、投与に先立って希釈される場合もある安定なすぐに使用できる濃縮製剤として提供される。
注入に先立ち高濃度の小容量非経口製剤を希釈して注入用希釈物とする不便を回避するために、加えて無菌操作の際の微生物学的汚染及び何らかの潜在的な計算又は希釈の誤りの危険を排除するために、グリコペプチド抗生物質の予め混合されたすぐに使用できる注射用組成物も本発明のさらなる目的として開示される。
【００７８】
提供される安定な液体医薬組成物は、本発明によれば、凍結乾燥粉末の再構成、融解などのような追加の調製ステップ、又は特別な保管条件、例えば０℃以下の温度で保管することを必要としない。
【００７９】
提供されるグリコペプチド抗生物質の安定な液体医薬組成物は、本発明によれば、２℃〜３０℃の温度で保管された時に化学的かつ物理的安定性を示すが、このことは先行技術を上回る大きな改善である。
【００８０】
本明細書中に開示されるのは、２〜８℃（５℃）で少なくとも約４週間（１か月）の間にわたり化学的かつ物理的に安定なグリコペプチド抗生物質の液体製剤である。
本明細書中に開示されるのは、２５℃で少なくとも約４週間（１か月間）にわたり化学的かつ物理的に安定なグリコペプチド抗生物質の液体製剤である。
【００８１】
本明細書中に開示されるのは、３０℃で少なくとも約４週間（１か月間）にわたり化学的かつ物理的に安定なグリコペプチド抗生物質の液体製剤である。
５℃で保管された時、本発明による医薬組成物は、薬物の初期純度のうち０％〜約１５％の損失と、０％〜約１０％の２つの主な不純物、ＣＤＰ‐１及びＤＡＭＳの形成とを独立に示す。
【００８２】
２５℃で保管された時、本発明による医薬組成物は、薬物の初期純度のうち０％〜約１５％の損失と、０％〜約１０％の２つの主な不純物、ＣＤＰ‐１及びＤＡＭＳの形成とを独立に示す。
【００８３】
３０℃で保管された時、本発明による医薬組成物は、薬物の初期純度のうち０％〜約１５％の損失と、０％〜約１０％の２つの主な不純物、ＣＤＰ‐１及びＤＡＭＳの形成とを独立に示す。
【００８４】
さらに、本開示は、グリコペプチド抗生物質の安定な液体医薬組成物であって、グリコペプチドが約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）の濃度で存在することが可能である組成物を提供する。
【００８５】
グリコペプチド抗生物質の安定な液体医薬組成物は、本発明によれば、約２．０〜約６．０のｐＨを有する。
本発明の安定な液体医薬組成物は、グリコペプチド抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩を活性成分として、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを安定化剤として、水、有機溶媒及び希釈剤で構成されている群から選択される１つの溶媒又は２以上の溶媒の混合物、並びに任意選択で、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン、及びオルニチンのようなアミノ酸並びにＮ‐アセチル‐グリシン又はＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンのようなアミノ酸誘導体のうち少なくともいずれかを含んでなる群から選択される１以上の添加剤を含んでなる。
【００８６】
本発明によれば、有機溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００など）及びプロピレングリコールのようなグリコール、並びにエタノールのようなアルコールを含んでなる群から選択され、かつ希釈剤は、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、及びこれらの任意の混合物で構成されている群から選択される。
【００８７】
本明細書中に記載された医薬組成物は、先行技術において良く知られた非経口的経路によって投与可能である。
本明細書中に記載された医薬組成物は、細菌感染症の治療に有用である。
【００８８】
本発明によるグリコペプチド抗生物質の安定な医薬液体製剤を作製するための方法、同様に適切な包装材料も提供される。
本発明によれば、約３０℃までの温度で化学的及び物理的いずれにおいても安定なグリコペプチド抗生物質の液体医薬製剤を提供するという目的は、以下の態様によって達成される。
【００８９】
第１の態様では、その目的は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンとを含んでなる液体製剤によって達成される。
第１の態様の一実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩とスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンとを含んでなる液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【００９０】
第１の態様の第２の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩とスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンとを含んでなる液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．２％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．３％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．４％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約５％（ｗ／Ｖ）、約１％（ｗ／Ｖ）〜約１３％（ｗ／Ｖ）、約２％（ｗ／Ｖ）〜約１２％（ｗ／Ｖ）、約３％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、約４％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、及び約５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）などの範囲にある。
【００９１】
第１の態様の第３の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩とスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンとを含んでなる液体製剤は、約１：０．５〜約１：４０、例えば約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１．３２〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約１：６〜約１：２０、約１：６．６〜約１：２０などの範囲のバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとのモル比を有する。
【００９２】
第１の態様の第４の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩とスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンとを含んでなる液体製剤は、水、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、エタノール、及びこれらの任意の混合物から選択される１以上の溶媒を含んでなる。
【００９３】
第１の態様の第５の実施形態では、液体製剤は、約８％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、例えば約９％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）などの濃度のバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンであってバンコマイシン：ＳＢＥβ‐ＣＤのモル比が約１：０．５〜約１：５、例えば約１：１〜１：４、約１：１〜１：３、及び約１：１〜約１：２などの範囲であるスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンと、水、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、エタノール及びこれらの任意の混合物から選択される１以上の溶媒とを含んでなり、該溶液のｐＨは約２．５〜約５．５である。
【００９４】
第１の態様の第６の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩を１０％（ｗ／Ｖ）の濃度で、ＳＢＥβ‐ＣＤに対して約１：０．５〜約１：５、例えば約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、及び約１：１〜約１：２などの範囲のモル比で含んでなる。一実施形態では、モル比は１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、又は１：３である。
【００９５】
第１の態様の第７の実施形態では、液体製剤は、約２％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、例えば約３％〜約５％（ｗ／Ｖ）などの濃度のバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩と、バンコマイシン：ＳＢＥβ‐ＣＤのモル比が約１：０．５〜約１：１０、例えば約１：１〜約１：９、約１：１〜約１：８、約１：１〜約１：７、約１：１〜約１：６、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、及び約１：１〜約１：２などの範囲であるＳＢＥβ‐ＣＤと、水、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、エタノール及びこれらの任意の混合物から選択される１以上の溶媒とを含んでなり、該溶液のｐＨは約２．５〜約５．５である。
【００９６】
第１の態様の第８の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩を５％（ｗ／Ｖ）の濃度で、ＳＢＥβ‐ＣＤに対して約１：０．５〜約１：１０、例えば約１：１〜約１：９、約１：１〜約１：８、約１：１〜約１：７、約１：１〜約１：６、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、及び約１：１〜約１：２などの範囲のモル比で含んでなる。
【００９７】
第１の態様の第９の実施形態では、液体製剤は、約０．１（ｗ／Ｖ）〜約２％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１％（ｗ／Ｖ）の濃度のバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンであってバンコマイシン：ＳＢＥβ‐ＣＤのモル比が約１：０．５〜約１：４０、例えば約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０の範囲であるスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンと、水、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、エタノール及びこれらの任意の混合物から選択される１以上の溶媒とを含んでなり、該溶液のｐＨは約２．５〜約５．５である。
【００９８】
第１の態様の第１０の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩を０．５％（ｗ／Ｖ）の濃度で、ＳＢＥβ‐ＣＤに対して約１：０．５〜約１：４０、例えば約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、及び約１：１．３２〜約１：２０などの範囲のモル比で含んでなる。一実施形態では、モル比は１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１．２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：３、１：３．１、１：３．２、１：３．３、１：３．４、１：３．５、１：４、１：５、１：６、１：６．１、１：６．２、１：６．３、１：６．４、１：６．５、１：６．７、１：６．８、１：６．９、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４、１：２５、１：３０、１：３５、又は１：４０である。
【００９９】
第１の態様の第１１の実施形態では、第１の態様の１〜１０の任意の実施形態による液体製剤は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、及びＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅから選択される１以上の希釈剤をさらに含んでなる。
【０１００】
第２の態様では、その目的は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンと、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン、及びオルニチンから選択される２以上のアミノ酸の添加とを含んでなる液体製剤によって達成される。
【０１０１】
第２の態様の一実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、並びにグリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択される２以上のアミノ酸を含んでなる液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１０２】
第２の態様の第２の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、並びにＤ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、及びＬ‐アルギニンから選択される２以上のアミノ酸を含んでなる液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１０３】
第２の態様の第３の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｄ‐アラニン及びＬ‐リジンを含んでなり、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１０４】
第２の態様の第４の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、並びにグリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン、及びオルニチンから選択される２以上のアミノ酸を含んでなる液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．２％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．３％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．４％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約５％（ｗ／Ｖ）、約１％（ｗ／Ｖ）〜約１３％（ｗ／Ｖ）、約２％（ｗ／Ｖ）〜約１２％（ｗ／Ｖ）、約３％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、約４％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、及び約５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）などの範囲にある。
【０１０５】
第２の態様の第５の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、並びにＤ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、及びＬ‐アルギニンから選択される２以上のアミノ酸を含んでなる液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．２％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．３％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．４％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約５％（ｗ／Ｖ）、約１％（ｗ／Ｖ）〜約１３％（ｗ／Ｖ）、約２％（ｗ／Ｖ）〜約１２％（ｗ／Ｖ）、約３％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、約４％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、及び約５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）などの範囲にある。
【０１０６】
第２の態様の第６の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．２％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．３％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．４％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約５％（ｗ／Ｖ）、約１％（ｗ／Ｖ）〜約１３％（ｗ／Ｖ）、約２％（ｗ／Ｖ）〜約１２％（ｗ／Ｖ）、約３％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、約４％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、及び約５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）などの範囲にある。
【０１０７】
第２の態様の第７の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤は、約１：０．５〜約１：４０の範囲の、バンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとのモル比を有し、かつ、バンコマイシンとＤ‐アラニンとのモル比は約１：１〜約１：３０の範囲にあり、バンコマイシンとＬ‐リジンとのモル比は約１：１〜約１：３０の範囲にある。
【０１０８】
第２の態様の第８の実施形態では、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）の濃度のバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤であって、バンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとのモル比が約１：０．５〜約１：４０の範囲にあり、バンコマイシンとＤ‐アラニンとのモル比が約１：１〜約１：３０の範囲にあり、かつバンコマイシンとＬ‐リジンとのモル比が約１：１〜約１：３０の範囲にある液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１０９】
第２の態様の第９の実施形態では、約１０％（ｗ／Ｖ）の濃度のバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤であって、バンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＤ‐アラニンとＬ‐リジンのモル比が１：２：１：１である液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨ。
【０１１０】
第２の態様の第１０の実施形態では、第２の態様の１〜９の任意の実施形態による液体製剤は、水、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、エタノール、及びこれらの任意の混合物から選択される１以上の溶媒を含んでなる。
【０１１１】
第２の態様の第１１の実施形態では、第２の態様の１〜１０の任意の実施形態による液体製剤は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、及びＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅから選択される１以上の希釈剤をさらに含んでなる。
【０１１２】
第３の態様では、その目的は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンと、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンの添加とを含んでなる液体製剤によって達成される。
【０１１３】
第３の態様の一実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンを含んでなる液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１１４】
第３の態様の第２の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンを含んでなる液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．２％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．３％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．４％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約５％（ｗ／Ｖ）、約１％（ｗ／Ｖ）〜約１３％（ｗ／Ｖ）、約２％（ｗ／Ｖ）〜約１２％（ｗ／Ｖ）、約３％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、約４％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、及び約５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）などの範囲にある。
【０１１５】
第３の態様の第３の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンを含んでなる液体製剤は、約１：０．５〜約１：４０の範囲のバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとのモル比、及び約１：１〜約１：３０の範囲のバンコマイシンとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとのモル比を有する。
【０１１６】
第３の態様の第４の実施形態では、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）の濃度のバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンを含んでなる液体製剤であって、バンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとのモル比が約１：０．５〜約１：４０の範囲であり、バンコマイシンとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとのモル比が約１：１〜約１：３０の範囲である液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１１７】
第３の態様の第５の実施形態では、約５％（ｗ／Ｖ）の濃度のバンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンを含んでなる液体製剤であって、バンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンのモル比が約１：２．２：２である液体製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１１８】
第３の態様の第６の実施形態では、第３の態様の１〜５の任意の実施形態による液体製剤は、水、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、エタノール、及びこれらの任意の混合物から選択される１以上の溶媒を含んでなる。
【０１１９】
第３の態様の第７の実施形態では、第３の態様の１〜６の任意の実施形態による液体製剤は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、及びＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅから選択される１以上の希釈剤をさらに含んでなる。
【０１２０】
第４の態様では、その目的は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンと、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン及びＬ‐リジンの添加とを含んでなる液体製剤によって達成される。
【０１２１】
第４の態様の一実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤は、約２．５〜約６．０のｐＨ、好ましくは約２．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０１２２】
第４の態様の第２の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．２％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．３％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．４％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約５％（ｗ／Ｖ）、約１％（ｗ／Ｖ）〜約１３％（ｗ／Ｖ）、約２％（ｗ／Ｖ）〜約１２％（ｗ／Ｖ）、約３％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、約４％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、及び約５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）などの範囲にある。
【０１２３】
第４の態様の第３の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤は、約１：０．０５〜約１：３０、例えば約１：０．０５〜約１：２０などの範囲のバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとのモル比を有する。
【０１２４】
第４の態様の第４の実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなる液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、例えば約０．２％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．３％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．４％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１５％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）、約０．５％（ｗ／Ｖ）〜約５％（ｗ／Ｖ）、約１％（ｗ／Ｖ）〜約１３％（ｗ／Ｖ）、約２％（ｗ／Ｖ）〜約１２％（ｗ／Ｖ）、約３％（ｗ／Ｖ）〜約１１％（ｗ／Ｖ）、約４％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約９％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約８％（ｗ／Ｖ）、約５％（ｗ／Ｖ）〜約７％（ｗ／Ｖ）、及び約５％（ｗ／Ｖ）〜約６％（ｗ／Ｖ）などの範囲にあり、バンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとのモル比は、約１：０．０５〜約１：３０、例えば約１：０．０５〜約１：２０などの範囲にある。
【０１２５】
第４の態様の第５の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなり、バンコマイシンの濃度は約２％（ｗ／Ｖ）〜約１０％（ｗ／Ｖ）であり、かつバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとＬ‐リジンのモル比は、約１：０．０５：１：１〜約１：６：５：５、例えばおよそ１：０．０５：１：１〜およそ１：５：４：４、およそ１：０．０５：１：１〜およそ１：４：３：３、およそ１：０．０５：１：１〜およそ１：３：２：２などの範囲にある。
【０１２６】
第４の態様の第６の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなり、バンコマイシンの濃度は約５％（ｗ／Ｖ）であり、かつバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとＬ‐リジンの適切なモル比は、約１：０．０５：２：２〜約１：０．１：２：２であって例えば約１：０．０６：２：２〜約１：０．０９：２：２、及び約１：０．０７：２：２〜約１：０．０８：２：２、約１：０．５：２：２〜約１：１：２：２であって例えば約１：０．６：２：２〜約１：０．９：２：２、及び約１：０．７：２：２〜約１：０．８：２：２、約１：１．１：２：２〜約１：２：２：２であって例えば約１：１．２：２：２〜約１：１．９：２：２、１：１．３：２：２〜約１：１．８：２：２、約１：１．４：２：２〜約１：１．７：２：２、及び約１：１．５：２：２〜約１：１．６：２：２、約１：１．６：２：２〜約１：２．５：２：２であって例えば約１：１．７：２：２〜約１：２．４：２：２、１：１．８：２：２〜約１：２．３：２：２、約１：１．９：２：２〜約１：２．２：２：２、及び１：２：２：２〜約１：２．２：２：２などの範囲にある。一実施形態では、比率は１：０．０６７：２：２、１：０．６７：２：２、１：１．３２：２：２、１：２：２：２、又は１：２．２：２：２である。
【０１２７】
第４の態様の第７の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなり、バンコマイシンの濃度は約０．１％（ｗ／Ｖ）〜約２％（ｗ／Ｖ）であり、かつバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとＬ‐リジンのモル比は、約１：０．５：１：１〜約１：３０：３０：３０、例えばおよそ１：０．５：１０：１０〜およそ１：３０：３０：３０の範囲である。
【０１２８】
第４の態様の第８の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなり、バンコマイシンの濃度は約０．５％（ｗ／Ｖ）であり、かつバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとＬ‐リジンの適切なモル比は、約１：０．５：２０：２０〜約１：１：２０：２０であって例えば約１：０．６：２０：２０〜約１：０．９：２０：２０、及び１：０．７：２０：２０〜約１：０．８：２０：２０、約１：０．５：２５：２０〜約１：１：３５：２０であって例えば約１：０．６：３０：２０〜約１：０．９：３０：２０、及び１：０．７：３０：２０〜約１：０．８：３０：２０、約１：５：２０：２０〜約１：１０：２０：２０であって例えば約１：６：２０：２０〜約１：９：２０：２０及び１：７：２０：２０〜約１：８：２０：２０、約１：５：２５：２０〜約１：１０：３５：２０であって例えば約１：６：３０：２０〜約１：９：３０：２０及び１：７：３０：２０〜約１：８：３０：２０、約１：１０：２０：２０〜約１：３０：２０：２０であって例えば約１：１５：２０：２０〜約１：２５：２０：２０などの範囲である。一実施形態では、比率は１：０．６７：２０：２０、１：０．６７：３０：２０、１：６．７：２０：２０、１：６．７：３０：２０、又は１：２０：２０：２０である。
【０１２９】
第４の態様の第９の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなり、バンコマイシンの濃度は５％（ｗ／Ｖ）であり、かつバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとＬ‐リジンのモル比は１：０．０６７：２：２であり、そしてｐＨは約４．５〜約５．５の範囲にある。
【０１３０】
第４の態様の第１０の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなり、バンコマイシンの濃度は０．５％（ｗ／Ｖ）であり、かつバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとＬ‐リジンのモル比は１：０．６７：３０：２０であり、そしてｐＨは約４．５〜約５．５の範囲にある。
【０１３１】
第４の態様の第１１の実施形態では、第４の態様の１〜１０の任意の実施形態による液体製剤は、水、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、エタノール、及びこれらの任意の混合物から選択される１以上の溶媒を含んでなる。
【０１３２】
第４の態様の第１２の実施形態では、第４の態様の１〜１１の任意の実施形態による液体製剤は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、及びＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅから選択される１以上の希釈剤をさらに含んでなる。
【０１３３】
第４の態様の第１３の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを含んでなり、バンコマイシンの濃度は０．５％（ｗ／Ｖ）であり、かつバンコマイシンとＳＢＥβ‐ＣＤとＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンとＬ‐リジンのモル比は１：０．６７：３０：２０であり、またｐＨは約４．５〜約５．５の範囲にあって、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、及びＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅから選択される１以上の希釈剤を含んでなる。
【０１３４】
第５の態様では、本発明は、液体の薬剤溶液中のグリコペプチド、例えばバンコマイシンを安定化するための方法に関し、その方法は、薬剤溶液が密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン及びグリコペプチド抗生物質を混合するステップを含む。
【０１３５】
例としてバンコマイシンを使用して、本発明による組成物又は溶液を次の方法によって調製することができる。
第５の態様の一実施形態では、ａ）の液体組成物は、バンコマイシンＨＣＬを適切な溶媒又は２以上の溶媒及び希釈剤のうち少なくともいずれかの混合物に溶解することにより調製されうる。
【０１３６】
第５の態様の別の実施形態では、ａ）の液体組成物は、バンコマイシン塩基の溶液に等モル量のＨＣｌを添加することによって調製されうる。
一実施形態では、該方法は以下のステップ、すなわち、
ａ）バンコマイシンＨＣＬを添加及び溶解してバンコマイシンＨＣＬを含んでなる液体組成物を得るステップ
ｂ）ａ）で得られた溶液にＳＢＥβ‐ＣＤを添加するステップ
ｃ）任意選択で、ｂ）に有機溶媒を添加するステップ
ｄ）任意選択でｐＨを調整するステップ
を含んでなる。
【０１３７】
さらなる実施形態では、該方法は以下のステップ、すなわち、
ａ）バンコマイシンＨＣＬを添加及び溶解してバンコマイシンＨＣＬを含んでなる液体組成物を得るステップ
ｂ）ａ）に有機溶媒を添加するステップ
ｃ）ｂ）で得られた溶液にＳＢＥβ‐ＣＤを添加するステップ
ｄ）任意選択でｐＨを調整するステップ
を含んでなる。
【０１３８】
さらなる実施形態では、該方法は以下のステップ、すなわち、
ａ）バンコマイシンＨＣＬを添加及び溶解してバンコマイシンＨＣＬを含んでなる液体組成物を得るステップ
ｂ）ａ）で得られた溶液に１以上のアミノ酸又はアミノ酸誘導体を添加するステップ
ｃ）ｂ）で得られた溶液にＳＢＥβ‐ＣＤを添加するステップ
ｄ）任意選択でｐＨを調整するステップ
を含んでなる。
【０１３９】
さらなる実施形態では、該方法は以下のステップ、すなわち、
ａ）バンコマイシンＨＣＬを添加及び溶解してバンコマイシンＨＣＬを含んでなる液体組成物を得るステップ
ｂ）ａ）で得られた溶液に１以上のアミノ酸又はアミノ酸誘導体を添加するステップ
ｃ）任意選択で、ｂ）に有機溶媒を添加するステップ
ｄ）ｃ）で得られた溶液にＳＢＥβ‐ＣＤを添加するステップ
ｅ）任意選択でｐＨを調整するステップ
を含んでなる。
【０１４０】
さらなる実施形態では、１つの溶媒又は２以上の溶媒の混合物は、任意の適切な濃度で存在し、かつ、水、有機溶媒であって例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００など）及びプロピレングリコールのようなグリコール、エタノールのようなアルコール、並びにこれらの任意の混合物などの有機溶媒、並びに希釈剤であって滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、及びこれらの任意の混合物で構成されている群から選択される希釈剤を含んでなる群から選択される。
【０１４１】
第６の態様では、その目的は、上記の態様及び実施形態のうちのいずれかによる液体製剤であって、小容量非経口用及び大容量非経口用の剤形へと調製可能である液体製剤によって達成される。
【０１４２】
第６の態様の一実施形態では、液体製剤は任意の適切な容器中に保管することが可能であり、適切な容器には、１ｍＬ〜５００ｍＬの範囲の大きさを備えたバイアル、成形同時充填容器、アンプル、シリンジ、バッグ、及びボトルが挙げられ、かつ容器はガラスから、又はポリマー材料から製作されうる。
【０１４３】
第６の態様の第２の実施形態では、液体製剤は、ガラス又はポリマー材料から製作されたバイアル、成形同時充填容器、アンプル、シリンジ、バッグ、及びボトルの中に保管可能であり、ポリマー材料にはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルが挙げられる。
【０１４４】
第６の態様の第３の実施形態では、ガラス又はポリマー材料から製作されたバイアル、成形同時充填容器、アンプル、シリンジ、バッグ、及びボトルの中に保管された液体製剤には、保管中の溶媒の減少を防止するため、及び製剤の安定性をさらに保証するための二次包装システムとしての吸湿防止材であって、アルミニウムの上包みである吸湿防止材がさらに設けられる。
【０１４５】
第６の態様の第４の実施形態では、液体製剤は、ガラス又はポリマー材料から製作されたバイアル、成形同時充填容器、アンプル、シリンジ、バッグ、及びボトルの中に保管可能であり、ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１４６】
第６の態様の第５の実施形態では、液体製剤は、バンコマイシンを約０．５％（ｗ／Ｖ）の濃度で含んでなり、かつポリマー材料から作製されたバッグの中に保管されるが、該ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、かつ製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１４７】
さらなる実施形態では、液体組成物は、約０．５％（ｗ／Ｖ）のバンコマイシン、ＳＢＥβ‐ＣＤ、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを、１：０．６７：３０：２０のＶａｎ：ＣＤ：ＮＡＤＡ：ＬＹＳのモル比で含んでなり、該組成物のｐＨは約４．５〜約５．５の範囲であって、かつ、液体組成物はポリマー材料から作製されたバッグの中に保管され、該ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１４８】
さらなる実施形態では、液体組成物は、約０．５％（ｗ／Ｖ）のバンコマイシン、ＳＢＥβ‐ＣＤ、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン及びＬ‐リジンを、１：０．６７：３０：２０のＶａｎ：ＣＤ：ＮＡＤＡ：ＬＹＳのモル比で含んでなり、該組成物のｐＨは約４．５〜約５．５の範囲であり、溶媒は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、又はこれらの混合物から選択され、かつ、液体組成物はポリマー材料から作製されたバッグの中に保管され、該ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１４９】
さらなる実施形態では、液体組成物は、約０．５％（ｗ／Ｖ）のバンコマイシン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを、１：３０：２０のＶａｎ：ＮＡＤＡ：ＬＹＳのモル比で含んでなり、該組成物のｐＨは約４．５〜約５．５の範囲であり、かつ、液体組成物はポリマー材料から作製されたバッグの中に保管され、該ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１５０】
さらなる実施形態では、液体組成物は、約０．５％（ｗ／Ｖ）のバンコマイシン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを、１：３０：２０のＶａｎ：ＮＡＤＡ：ＬＹＳのモル比で含んでなり、該組成物のｐＨは約４．５〜約５．５の範囲であり、また溶媒は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、又はこれらの混合物から選択され、かつ、液体組成物はポリマー材料から作製されたバッグの中に保管され、該ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１５１】
さらなる実施形態では、液体組成物は、約０．５％（ｗ／Ｖ）のバンコマイシン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを、１：３０：２０のＶａｎ：ＮＡＤＡ：ＬＹＳのモル比で含んでなり、該組成物のｐＨは約４．５〜約５．５の範囲であり、また溶媒は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、又はこれらの混合物から選択され、かつ、液体組成物は追加としてポリエチレングリコール４００を含んでなり、またポリマー材料から作製されたバッグの中に保管され、該ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１５２】
さらなる実施形態では、液体組成物は、約０．５％（ｗ／Ｖ）のバンコマイシン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びＬ‐リジンを、１：３０：２０のＶａｎ：ＮＡＤＡ：ＬＹＳのモル比で含んでなり、該組成物のｐＨは約４．５〜約５．５の範囲であり、また溶媒は、滅菌水、注射用静菌水、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、又はこれらの混合物から選択され、かつ、液体組成物は追加としてポリエチレングリコール４００を１．８％（Ｖ／Ｖ）の濃度で含んでなり、またポリマー材料から作製されたバッグの中に保管され、該ポリマー材料としてはポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルがあり、製剤は３０℃までの温度で少なくとも４週間にわたり化学的かつ物理的に安定である。
【０１５３】
さらなる実施形態では、上記に言及された実施形態のうちのいずれかによる液体製剤には、保管中の溶媒の減少を防止するため、かつ製剤の安定性をさらに保証するための二次包装システムとしての吸湿防止材であって、アルミニウムの上包みである吸湿防止材がさらに設けられる。
【０１５４】
さらなる実施形態では、ポリマー材料であってポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルなどであるポリマー材料から作製される適切なバッグは、例えばテクノフレックス（Technoflex）のＰＰ製ＩＶバッグ、テクノフレックスのＰＥ製ＩＶバッグ、レノリット（Renolit）のＰＥ製ＩＶバッグ、ポリシネ（Polycine）のＰＰ製ＩＶバッグ、シールドエアー（Sealed Air）のＰＥ製ＩＶバッグのようなバッグである。
【０１５５】
第７の態様では、その目的は、上記の態様及び実施形態のうちのいずれかによる液体製剤であって、非経口投与に適している液体製剤によって達成される。
第７の態様の一実施形態では、液体製剤は細菌感染症の治療に有用である。
【０１５６】
本発明によれば、以降の番号付けされた実施形態も含まれる。
１．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを含んでなる液体医薬組成物であって、密閉容器中において２５℃で少なくとも約４週間安定である医薬組成物。
【０１５７】
２．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１０週間安定である、実施形態１に記載の医薬組成物。
３．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１２週間安定である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１５８】
４．  医薬組成物は化学的に安定であるか又は物理的に安定である、実施形態１に記載の医薬組成物。
５．  約２．０〜約６．０のｐＨを有している、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１５９】
６．  グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、又はオリタバンシンである、実施形態１に記載の医薬組成物。
７．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態６に記載の医薬組成物。
【０１６０】
８．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．１％（ｗ／Ｖ）〜１５％（ｗ／Ｖ）である、実施形態１に記載の医薬組成物。
９．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５（ｗ／Ｖ）、５％（ｗ／Ｖ）、又は１０％（ｗ／Ｖ）である、実施形態８に記載の医薬組成物。
【０１６１】
１０．  有機溶媒をさらに含んでなる、実施形態１に記載の医薬組成物。
１１．  有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態１０に記載の医薬組成物。
【０１６２】
１２．  有機溶媒は、エタノール及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含んでなる、実施形態１１に記載の医薬組成物。
１３．  ポリエチレングリコールは数平均分子量が４００である、実施形態１１又は１２に記載の医薬組成物。
【０１６３】
１４．  Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン又はＮ‐アセチル‐グリシンから選択される添加剤をさらに含んでなる、実施形態１に記載の医薬組成物。
１５．  アミノ酸をさらに含んでなる、実施形態１４に記載の医薬組成物。
【０１６４】
１６．  アミノ酸は、Ｄ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、又はＬ‐アルギニンから選択される、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０１６５】
１７．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは任意の適切な比率で存在する、実施形態１に記載の医薬組成物。
１８．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約１：０．５〜１：４０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
【０１６６】
１９．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１．３２〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約１：６〜約１：２０、約１：６．６〜約１：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率、例えば１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：３、１：３．３、１：４、１：５、１：６、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：７、１：８、１：９、１：１０、又は１：２０のような比率で存在する、実施形態１８に記載の医薬組成物。
【０１６７】
２０．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは任意の適切な比率で存在する、実施形態１４に記載の医薬組成物。
【０１６８】
２１．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは、約１：２．２：２のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンの比率で存在する、実施形態２０に記載の医薬組成物。
【０１６９】
２２．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は任意の適切な比率で存在する、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０１７０】
２３．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は、約１：０．０６７：２：２、１：０．６７：２：２、１：１．３２：２：２、１：２：２：２、１：２．２：２：２、１：０．６７：３０：２０、１：０．６７：２０：２０、１：６．７：２０：２０、１：６．７：３０：２０又は１：２０：２０：２０の比率で存在する、実施形態２２に記載の医薬組成物。
【０１７１】
２４．  化学的安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を測定することにより実証され、かつ、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質量に等しいか又はそれよりも多い、実施形態４に記載の医薬組成物。
【０１７２】
２５．  所定のグリコペプチド抗生物質量は、当初存在するグリコペプチド抗生物質の約８５％〜１００％である、実施形態２４に記載の医薬組成物。
２６．  物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態４に記載の医薬組成物。
【０１７３】
２７．  安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液の抗生物質活性レベルを測定することにより実証され、かつ、抗生物質活性レベルは所定の抗生物質活性レベルに等しいか又はそれよりも高い、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１７４】
２８．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、かつ所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ２９２１２、又は肺炎レンサ球菌（Streptococcus pnemoniae）ＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、実施形態２７に記載の医薬組成物。
【０１７５】
２９．  抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute、ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００‐Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７‐Ａ９に従って測定される、実施形態２８に記載の医薬組成物。
【０１７６】
３０．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．６７：３０：２０のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０１７７】
３１．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．０６７：２：２のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０１７８】
３２．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約１０％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：２：１：１のモル比で存在しており、該組成物は９．６％（ｖ／ｖ）のエタノールをさらに含んでなりかつ約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０１７９】
３３．  医薬組成物は非経口投与用に調製されている、実施形態１〜３２のうちいずれかに記載の医薬組成物。
３４．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを含んでなる液体医薬組成物を投与することにより対象者の細菌感染症を治療するための方法であって、医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間安定である、方法。
【０１８０】
３５．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１０週間安定である、実施形態３４に記載の方法。
３６．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１２週間安定である、実施形態３４に記載の方法。
【０１８１】
３７．  医薬組成物は化学的に安定であるか又は物理的に安定である、実施形態３４に記載の方法。
３８．  医薬製剤は約２．０〜６．０のｐＨを有する、実施形態３４に記載の方法。
【０１８２】
３９．  グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、又はオリタバンシンである、実施形態３４に記載の方法。
４０．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態３９に記載の方法。
【０１８３】
４１．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．１〜１５％（ｗ／Ｖ）である、実施形態３４に記載の方法。
４２．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５（ｗ／Ｖ）、５％（ｗ／Ｖ）、又は１０％（ｗ／Ｖ）である、実施形態４１に記載の方法。
【０１８４】
４３．  医薬製剤は有機溶媒をさらに含んでなる、実施形態３４に記載の方法。
４４．  有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態４３に記載の方法。
【０１８５】
４５．  有機溶媒は、エタノール及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含んでなる、実施形態４４に記載の方法。
４６．  ポリエチレングリコールは数平均分子量が４００である、実施形態４４又は４５に記載の方法。
【０１８６】
４７．  医薬製剤はＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン又はＮ‐アセチル‐グリシンから選択される添加剤をさらに含んでなる、実施形態３４に記載の方法。
４８．  医薬製剤はアミノ酸をさらに含んでなる、実施形態４７に記載の方法。
【０１８７】
４９．  アミノ酸は、Ｄ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、又はＬ‐アルギニンから選択される、実施形態４８に記載の方法。
【０１８８】
５０．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは任意の適切な比率で存在する、実施形態３４に記載の方法。
５１．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約１：０．５〜１：４０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、実施形態５０に記載の方法。
【０１８９】
５２．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１．３２〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約１：６〜約１：２０、約１：６．６〜約１：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率、例えば１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：３、１：３．３、１：４、１：５、１：６、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：７、１：８、１：９、１：１０、又は１：２０のような比率で存在する、実施形態５１に記載の方法。
【０１９０】
５３．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは任意の適切な比率で存在する、実施形態４７に記載の方法。
【０１９１】
５４．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは、約１：２．２：２のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンの比率で存在する、実施形態５３に記載の方法。
【０１９２】
５５．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は任意の適切な比率で存在する、実施形態４８に記載の方法。
【０１９３】
５６．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は、約１：０．０６７：２：２、１：０．６７：２：２、１：１．３２：２：２、１：２：２：２、１：２．２：２：２、１：０．６７：３０：２０、１：０．６７：２０：２０、１：６．７：２０：２０、１：６．７：３０：２０、又は１：２０：２０：２０の比率で存在する、実施形態５５に記載の方法。
【０１９４】
５７．  化学的安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を測定することにより実証され、かつ、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質量に等しいか又はそれよりも多い、実施形態３７に記載の方法。
【０１９５】
５８．  所定のグリコペプチド抗生物質量は、当初存在するグリコペプチド抗生物質の約８５％〜１００％である、実施形態５７に記載の方法。
５９．  物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態３７に記載の方法。
【０１９６】
６０．  安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液の抗生物質活性レベルを測定することにより実証され、かつ、抗生物質活性レベルは所定の抗生物質活性レベルに等しいか又はそれよりも高い、実施形態３４に記載の方法。
【０１９７】
６１．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、かつ所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ２９２１２、又は肺炎レンサ球菌（Streptococcus pnemoniae）ＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、実施形態６０に記載の方法。
【０１９８】
６２．  抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute、ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００‐Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７‐Ａ９に従って測定される、実施形態６１に記載の方法。
【０１９９】
６３．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．６７：３０：２０のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態４８に記載の方法。
【０２００】
６４．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．０６７：２：２のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態４８に記載の方法。
【０２０１】
６５．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約１０％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：２：１：１のモル比で存在しており、該組成物は９．６％（ｖ／ｖ）のエタノールをさらに含んでなりかつ約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態４８に記載の方法。
【０２０２】
６６．  医薬組成物は非経口投与用に調製されている、実施形態３４〜６５のうちいずれかに記載の方法。
６７．  対象者に投与される医薬組成物中のグリコペプチド抗生物質は、細菌感染症を治療するのに十分な量で存在する、実施形態６６に記載の方法。
【０２０３】
６８．  液体の薬剤溶液中のグリコペプチド抗生物質を安定化する方法であって、薬剤溶液が密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン及びグリコペプチド抗生物質を混合するステップを含んでなる方法。
【０２０４】
６９．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１０週間安定である、実施形態６８に記載の方法。
７０．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１２週間安定である、実施形態６８に記載の方法。
【０２０５】
７１．  医薬組成物は化学的に安定であるか又は物理的に安定である、実施形態６８に記載の方法。
７２．  医薬製剤は約２．０〜６．０のｐＨを有する、実施形態６８に記載の方法。
【０２０６】
７３．  グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、又はオリタバンシンである、実施形態６８に記載の方法。
７４．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態７３に記載の方法。
【０２０７】
７５．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．１〜１５％（ｗ／Ｖ）である、実施形態６８に記載の方法。
７６．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５（ｗ／Ｖ）、５％（ｗ／Ｖ）、又は１０％（ｗ／Ｖ）である、実施形態７５に記載の方法。
【０２０８】
７７．  医薬製剤は有機溶媒をさらに含んでなる、実施形態６８に記載の方法。
７８．  有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態７７に記載の方法。
【０２０９】
７９．  有機溶媒は、エタノール及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含んでなる、実施形態７８に記載の方法。
８０．  ポリエチレングリコールは数平均分子量が４００である、実施形態７８又は７９に記載の方法。
【０２１０】
８１．  医薬製剤はＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン又はＮ‐アセチル‐グリシンから選択される添加剤をさらに含んでなる、実施形態６８に記載の方法。
８２．  医薬製剤はアミノ酸をさらに含んでなる、実施形態８１に記載の方法。
【０２１１】
８３．  アミノ酸は、Ｄ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、又はＬ‐アルギニンから選択される、実施形態８２に記載の方法。
【０２１２】
８４．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約１：０．５〜１：４０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、実施形態６８に記載の方法。
【０２１３】
８５．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１．３２〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約１：６〜約１：２０、約１：６．６〜約１：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率、例えば１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：３、１：３．３、１：４、１：５、１：６、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：７、１：８、１：９、１：１０、又は１：２０のような比率で存在する、実施形態８４に記載の方法。
【０２１４】
８６．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは、約１：２．２：２のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンの比率で存在する、実施形態８１に記載の方法。
【０２１５】
８７．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は、約１：０．０６７：２：２、１：０．６７：２：２、１：１．３２：２：２、１：２：２：２、１：２．２：２：２、１：０．６７：３０：２０、１：０．６７：２０：２０、１：６．７：２０：２０、１：６．７：３０：２０又は１：２０：２０：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン：アミノ酸の比率で存在する、実施形態８２に記載の方法。
【０２１６】
８８．  化学的安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を測定することにより実証され、かつ、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質量に等しいか又はそれよりも多い、実施形態７１に記載の方法。
【０２１７】
８９．  所定のグリコペプチド抗生物質量は、当初存在するグリコペプチド抗生物質の約８５％〜１００％である、実施形態８８に記載の方法。
９０．  物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態７１に記載の方法。
【０２１８】
９１．  安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液の抗生物質活性レベルを測定することにより実証され、かつ、抗生物質活性レベルは所定の抗生物質活性レベルに等しいか又はそれよりも高い、実施形態７１に記載の方法。
【０２１９】
９２．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、かつ所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ２９２１２、又は肺炎レンサ球菌（Streptococcus pnemoniae）ＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、実施形態９１に記載の方法。
【０２２０】
９３．  抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute 、ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００‐Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７‐Ａ９に従って測定される、実施形態９２に記載の方法。
【０２２１】
９４．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．６７：３０：２０のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態８２に記載の方法。
【０２２２】
９５．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．０６７：２：２のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態８２に記載の方法。
【０２２３】
９６．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約１０％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：２：１：１のモル比で存在しており、該組成物は９．６％（ｖ／ｖ）のエタノールをさらに含んでなりかつ約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態８２に記載の方法。
【０２２４】
９７．  医薬組成物は非経口投与用に調製されている、実施形態６８〜９６のうちいずれかに記載の方法。
９８．  安定な液体薬剤溶液を製造する方法であって、薬剤溶液が密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約４週間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でグリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを混合するステップを含んでなる方法。
【０２２５】
９９．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１０週間安定である、実施形態９８に記載の方法。
１００．  医薬組成物は密閉容器中において摂氏２５度で少なくとも約１２週間安定である、実施形態９８に記載の方法。
【０２２６】
１０１．  医薬組成物は化学的に安定であるか又は物理的に安定である、実施形態９８に記載の方法。
１０２．  医薬製剤は約２．０〜６．０のｐＨを有する、実施形態９８に記載の方法。
【０２２７】
１０３．  グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、又はオリタバンシンである、実施形態９８に記載の方法。
１０４．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態１０３に記載の方法。
【０２２８】
１０５．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．１％（ｗ／Ｖ）〜１５％（ｗ／Ｖ）である、実施形態９８に記載の方法。
１０６．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５（ｗ／Ｖ）、５％（ｗ／Ｖ）、又は１０％（ｗ／Ｖ）である、実施形態１０５に記載の方法。
【０２２９】
１０７．  医薬製剤は有機溶媒をさらに含んでなる、実施形態１０６に記載の方法。
１０８．  有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態１０７に記載の方法。
【０２３０】
１０９．  有機溶媒は、エタノール及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含んでなる、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．  ポリエチレングリコールは数平均分子量が４００である、実施形態１０８又は１０９に記載の方法。
【０２３１】
１１１．  医薬製剤はＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン又はＮ‐アセチル‐グリシンから選択される添加剤をさらに含んでなる、実施形態９８に記載の方法。
１１２．  医薬製剤はアミノ酸をさらに含んでなる、実施形態１１１に記載の方法。
【０２３２】
１１３．  アミノ酸は、Ｄ‐アラニン、Ｄ‐セリン、Ｄ‐ロイシン、Ｄ‐バリン、Ｌ‐リジン、Ｄ‐リジン、Ｌ‐オルニチン、Ｄ‐オルニチン、又はＬ‐アルギニンから選択される、実施形態１１２に記載の方法。
【０２３３】
１１４．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約１：０．５〜１：４０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、実施形態９８に記載の方法。
【０２３４】
１１５．  グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１．３２〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約１：６〜約１：２０、約１：６．６〜約１：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率、例えば１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．３２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：３、１：３．３、１：４、１：５、１：６、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：７、１：８、１：９、１：１０、又は１：２０のような比率で存在する、実施形態１１４に記載の方法。
【０２３５】
１１６．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンは、約１：２．２：２のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニンの比率で存在する、実施形態１１１に記載の方法。
【０２３６】
１１７．  グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は、約１：０．０６７：２：２、１：０．６７：２：２、１：１．３２：２：２、１：２：２：２、１：２．２：２：２、１：０．６７：３０：２０、１：０．６７：２０：２０、１：６．７：２０：２０、１：６．７：３０：２０、又は１：２０：２０：２０のグリコペプチド抗生物質：スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン：アミノ酸の比率で存在する、実施形態１１２に記載の方法。
【０２３７】
１１８．  化学的安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を測定することにより実証され、かつ、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質量に等しいか又はそれよりも多い、実施形態１０１に記載の方法。
【０２３８】
１１９．  所定のグリコペプチド抗生物質量は、当初存在するグリコペプチド抗生物質の約８５％〜１００％である、実施形態１１８に記載の方法。
１２０．  物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態１０１に記載の方法。
【０２３９】
１２１．  安定性は、少なくとも約４週間の後に薬剤溶液の抗生物質活性レベルを測定することにより実証され、かつ、抗生物質活性レベルは所定の抗生物質活性レベルに等しいか又はそれよりも高い、実施形態９８に記載の方法。
【０２４０】
１２２．  グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、かつ所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ２９２１２、又は肺炎レンサ球菌（Streptococcus pnemoniae）ＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、実施形態１２１に記載の方法。
【０２４１】
１２３．  抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute 、ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００‐Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７‐Ａ９に従って測定される、実施形態１２２に記載の方法。
【０２４２】
１２４．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約０．５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．６７：３０：２０のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態１１２に記載の方法。
【０２４３】
１２５．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約５％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：０．０６７：２：２のモル比で存在しており、かつ、該組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態１１２に記載の方法。
【０２４４】
１２６．  グリコペプチド抗生物質の濃度は約１０％（ｗ／Ｖ）であり、グリコペプチド抗生物質、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及びアミノ酸は約１：２：１：１のモル比で存在しており、該組成物は９．６％（ｖ／ｖ）のエタノールをさらに含んでなりかつ約４．５〜５．５のｐＨを有する、実施形態１１２に記載の方法。
【０２４５】
１２７．  医薬組成物は非経口投与用に調製されている、実施形態９８〜１２６のうちいずれかに記載の方法。
１２８．  実施形態１〜３３のうちいずれかに記載の薬剤溶液を含んでなるキット。
【０２４６】
１２９．  薬剤溶液の保管又は使用のための指示書をさらに含んでなる、実施形態１２８に記載のキット。
実施例
製剤の安定性は、本発明に従い、規定の時点においていくつかの方法で、例えばバンコマイシンＢ含量の測定、２つの主な不純物すなわちＤＡＭＳ及びＣＤＰ‐１の定量であって当分野で良く知られた方法によるもの、並びに色及び外観の目視検査などで測定した。
【０２４７】
材料及び方法
バンコマイシンの純度は、２８０ｎｍでの検出を伴うＨＰＬＣ法を使用して測定した。２つの主な分解不純物（ＤＡＭＳ及びＣＤＰ‐１）のレベルも同じ波長で同じＨＰＬＣ法によって計測し、その量を合計面積の百分率に従って計算した。最初の分析に続いて、製剤を２〜８℃、２５℃、及び３０℃で４週間保管し、バンコマイシンの純度及び不純物の含量を同じＨＰＬＣ法を使用して再度計測した。
【０２４８】
使用したＨＰＬＣ条件は欧州薬局方８．０、ｐ．３５２５−３５２７に開示された条件であったが、該条件に対し、以降の条件を使用して、ある種の試料用に当業者なら理解するであろう許容可能な変更を用いた。
【０２４９】
≪バンコマイシンＢ≫  液体クロマトグラフィー（２．２．２９）。調製から４時間以内の溶液を使用する。
試験溶液（ａ）．  １０．０ｍｇの調査すべき物質を移動相Ａに溶解し、かつ移動相Ａを用いて５．０ｍＬに希釈する。
【０２５０】
試験溶液（ｂ）．  ２．０ｍＬの試験溶液（ａ）を、移動相Ａを用いて５０．０ｍＬに希釈する。
試験溶液（ｃ）．  ０．５ｍＬの試験溶液（ｂ）を、移動相Ａを用いて２０．０ｍＬに希釈する。
【０２５１】
基準溶液．  塩酸バンコマイシンＣＲＳのバイアルの内容物を水Ｒに溶解し、かつ同じ溶媒で希釈して０．５ｍｇ／ｍＬを含有する溶液を得る。６５℃で２４時間加熱する。放置冷却する。
【０２５２】
カラム：
・サイズ：  ｌ＝０．２５ｍ、φ＝４．６ｍｍ、
・固定相：  クロマトグラフィー用オクタデシルシリルシリカゲルＲ（５μｍ）
移動相：
・移動相Ａ：  ４ｍＬのトリエチルアミンＲに１９９６ｍＬの水Ｒを加え、リン酸Ｒを用いてｐＨ３．２に調整し、この溶液９２０ｍＬに１０ｍＬのテトラヒドロフランＲ及び７０ｍＬのアセトニトリルＲを加える。
【０２５３】
・移動相Ｂ：  ４ｍＬのトリエチルアミンＲに１９９６ｍＬの水Ｒを加え、リン酸Ｒを用いてｐＨ３．２に調整し、この溶液７００ｍＬに１０ｍＬのテトラヒドロフランＲ及び２９０ｍＬのアセトニトリルＲを加える。
【０２５４】
2019518733.tif 000007
流量：  １．０ｍＬ／分
検出：  分光光度計、２８０ｎｍ
注入：  ２０μＬ
システム適合性：
・分解能：  基準溶液で得られるクロマトグラム中の２つの主要ピークの間が最小５．０、
・シグナル対ノイズ比：  試験溶液（ｃ）で得られるクロマトグラム中の主要なピークについて最小５、
・シンメトリー係数：  試験溶液（ｂ）で得られるクロマトグラム中のバンコマイシンのピークについて最大１．６。
【０２５５】
バンコマイシンＢ塩酸塩の含有率（％）を次式：
【０２５６】
【数１】
2019518733.tif 000008
を使用して計算するが、上記式中、
Ａｂ＝試験溶液（ｂ）で得られたクロマトグラム中のバンコマイシンＢによるピークの面積、
Ａｔ＝試験溶液（ａ）で４０得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計
である。
【０２５７】
≪関連物質≫  バンコマイシンＢについての試験で述べたような液体クロマトグラフィー（２．２．２９）に対して以下の改変を伴う。
注入：  試験溶液（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）。
【０２５８】
各不純物の含有率（％）を次式：
【０２５９】
【数２】
2019518733.tif 000009
を使用して計算するが、上記式中、
Ａｉ＝試験溶液（ａ）で得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積、
Ａｂ＝試験溶液（ｂ）で得られたクロマトグラム中のバンコマイシンＢによるピークの面積、
Ａｔ＝試験溶液（ａ）を用いて得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計
である。
【０２６０】
抗細菌物質感受性試験は、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００‐Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７‐Ａ９に従って液体希釈法を使用して実施可能であり、前記ガイドラインの開示内容は参照により本願に組込まれる。
【０２６１】
本発明による医薬組成物の抗生物質活性を測定し、かつ注射可能な基準の最終製品の活性と比較することが可能である。抗生物質活性は品質管理用菌株、すなわち、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ２９２１２、及び肺炎レンサ球菌（Streptococcus pnemoniae）ＡＴＣＣ４９６１９に対して測定することが可能である。
【０２６２】
表１には、ＣＬＳＩのプロトコールに従った被験品質管理用菌株に対するバンコマイシン溶液活性の評価に関して参照菌株（referent）の最小阻止濃度（ＭＩＣ）範囲が提示されている。
【０２６３】
【表１】
2019518733.tif 000010
本発明の製剤は、構成成分を混合及び溶解することにより簡単に調製可能である。しかしながら、異なる配合手法、異なる組成、個々の物質の異なる濃度、異なるモル比、及び異なるｐＨ調整を用いた３つの製剤実施例が下記に記載されており、ただし当業者にとっては、本願に開示されたその他の製剤をどのように調製するかは以下の実施例から明白であろう。
【０２６４】
濃縮溶液の実施例：
［１０％（ｗ／Ｖ）バンコマイシンＨＣｌを含んでなる液体組成物（最終バッチ体積＝１００ｍＬ）］
１０ｇのバンコマイシンＨＣｌ（ＡＰＩの効力に関して調整された重量）を超純水に溶解し、終濃度１００ｍｇ／ｍＬ（すなわち１０％（ｗ／Ｖ）溶液）とする。バンコマイシンの溶解後、９．６％（Ｖ／Ｖ）のエタノールを添加し、続いて１９．６９ｇのＳＢＥβ‐ＣＤを加えて最終的なモル比をバンコマイシン：シクロデキストリン＝１：１．３２とした。構成成分の溶解後、及びバッチ体積が決まる前に、希ＨＣｌを用いて溶液のｐＨをおよそｐＨ３．０に調整した。
【０２６５】
［５％（ｗ／Ｖ）バンコマイシンＨＣｌを含んでなる液体組成物（最終バッチ体積＝１００ｍＬ）］
５ｇのバンコマイシンＨＣｌ（ＡＰＩの効力に関して調整された重量）を超純水に溶解し、終濃度５０ｍｇ／ｍＬ（すなわち５％（ｗ／Ｖ）溶液）とする。バンコマイシンの溶解後、１．２６０ｇのＬ‐リジンＨＣｌ、０．９０５ｇのＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及び０．５ｇのＳＢＥβ‐ＣＤを添加して最終的なモル比をバンコマイシン：リジン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン：ＳＢＥβ‐ＣＤ＝１：２：２：０．０６７とした。全ての構成成分の溶解後、及びバッチ体積が決まる前に、希ＮａＯＨを用いて溶液のｐＨをおよそｐＨ５．０に調整した。
【０２６６】
バンコマイシンを含有している濃縮溶液は、患者への投与に先立ち適切な希釈剤でさらに希釈することが可能であり、希釈剤は、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、無菌生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）‐Ｍ、ＩＳＯＬＹＴＥ（登録商標）Ｅ、及びこれらの混合物から選択される。
【０２６７】
予め混合されたすぐに使用できる注入製剤の実施例：
［０．５％（ｗ／Ｖ）バンコマイシンＨＣｌを含んでなる液体組成物（最終バッチ体積＝１００ｍＬ）］
０．５ｇのバンコマイシンＨＣｌ（ＡＰＩの効力に関して調整された重量）を０．９％ＮａＣｌに溶解し、終濃度５ｍｇ／ｍＬ（すなわち０．５％（ｗ／Ｖ）溶液）とする。バンコマイシンの溶解後、１．２６０ｇのＬ‐リジンＨＣｌ、１．３５７ｇのＮ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン、及び０．５ｇのＳＢＥβ‐ＣＤを添加して最終的なモル比をバンコマイシン：リジン：Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン：ＳＢＥβ‐ＣＤ＝１：２０：３０：０．６７とした。全ての構成成分の溶解後、及びバッチ体積が決まる前に、希ＮａＯＨを用いて溶液のｐＨをおよそｐＨ５．０に調整した。
【０２６８】
上記及び下記に示された実施例の全てにおいて、Ｌ‐リジンはＬ‐リジン一塩酸塩（略してＬＹＳ）の形態で添加した。
以降の表において、略語は次のように使用した。
【０２６９】
Ｖａｎ                    ―バンコマイシン又はバンコマイシンＨＣＬ
ＳＢＥβ‐ＣＤ又はＣＤ    ―スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン
ＡＬＡ                    ―Ｄ‐アラニン
リジン又はＬＹＳ          ―Ｌ‐リジン又はＬ‐リジン一塩酸塩
ＮＡＤＡ                  ―Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐アラニン
【０２７０】
【表２】
2019518733.tif 000011
【０２７１】
【表３】
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【０２７２】
【表４】
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【０２７３】
【表５】
2019518733.tif 000014
【０２７４】
【表６】
2019518733.tif 000015
【０２７５】
【表７】
2019518733.tif 000016
【０２７６】
【表８】
2019518733.tif 000017
【０２７７】
【表９】
2019518733.tif 000018
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【０２７８】
【表１０】
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2019518733.tif 000021
【０２７９】
【表１１】
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【図１】
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【国際調査報告】
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