【手続補正書】
【提出日】令和3年11月26日(2021.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
第２１項．対象における固形腫瘍転移を治療又は阻害するための薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕固形腫瘍転移を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、前記対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を投与する工程を含む方法。
〔２〕前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、循環腫瘍細胞集団の形成を阻害するのに有効である、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、循環腫瘍細胞集団の移動を阻害するのに有効である、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、血小板による循環腫瘍細胞集団の凝集を阻害するのに有効である、前記〔１〕に記載の方法。
〔５〕前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、インテグリン及び／又はセレクチン媒介性細胞生存シグナル伝達を阻害するのに有効である、前記〔１〕に記載の方法。
〔６〕前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、転移性再発の速度を低減するのに有効である、前記〔１〕に記載の方法。
〔７〕前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバン、ＧＲ３２１９１、ＳＱ２９５４８、スロトロバン、ダルトロバン、リノトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト、テルトロバン、Ｚ−２３５、ＬＣＢ−２８５３、ＳＱ２８６６８、ＩＣＩ１９２６０５、ＡＨ２３８４８、ＯＮＯ３７０８、ＣＰＩ−２１１又はピナンＴＸＡ2である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバンである、前記〔７〕に記載の方法。
〔９〕前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、式（Ｉ）
【化１】
2021504385.tif 000001
（式中、
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化２】
2021504385.tif 000002
であり；
Ｙは、Ｏ、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒは、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3a又は−ＣＨ2−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｇ1、−Ｌ1−Ｇ1、−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ1a又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1aであり；
Ｇ1は、６〜１０員アリール、Ｃ3-12シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
ｔは、１〜１２であり；
Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、−Ｌ1−Ｃ3-12シクロアルキル又は６〜１０員アリールであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、４〜８員複素環を形成し；
ここで、各アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキレン−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）2−フェニルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよく；
ここで、各シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ及び−ＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよい）
の化合物であって、そのすべての立体異性体を含む化合物である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１０〕前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）
【化３】
2021504385.tif 000003
を有する、前記〔９〕に記載の方法。
〔１１〕Ｒは、ＣＯ2Ｈ又はそのアルカリ金属塩である、前記〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ｒ2は、水素であり、且つＲ1は、Ｃ1-8アルキルである、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕Ｘは、Ｏである、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕前記対象は、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、睾丸がん、膵がん、メラノーマ、肉腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、肝がん、子宮がん、腎がん、胃食道がん、大腸がん、膀胱がん、口がん及び咽喉がんからなる群から選択されるがんの原発性腫瘍を有する、前記〔８〕に記載の方法。
〔１５〕前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、前記固形腫瘍の増殖又は発生を阻害することなく、前記対象における前記固形腫瘍の転移を阻害するのに有効である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１６〕アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的化治療薬、免疫療法剤及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程をさらに含む、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１７〕前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物は、化学療法治療計画後に投与される、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１８〕前記対象は、トロンボキサンＡ２受容体のＴ３９９Ａの機能獲得型突然変異を有する、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１９〕対象における固形腫瘍転移の治療又は阻害における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
〔２０〕固形腫瘍転移を治療又は阻害する方法における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物であって、前記方法は、前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
〔２１〕対象における固形腫瘍転移を治療又は阻害するための薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において固形腫瘍転移を阻害するための医薬組成物であって、有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩の前記有効量は、循環腫瘍細胞集団の形成を阻害するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩の前記有効量は、循環腫瘍細胞集団の移動を阻害するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩の前記有効量は、血小板による循環腫瘍細胞集団の凝集を阻害するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩の前記有効量は、インテグリン及び／又はセレクチン媒介性細胞生存シグナル伝達を阻害するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩の前記有効量は、転移性再発の速度を低減するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバン、ＧＲ３２１９１、ＳＱ２９５４８、スロトロバン、ダルトロバン、リノトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト、テルトロバン、Ｚ−２３５、ＬＣＢ−２８５３、ＳＱ２８６６８、ＩＣＩ１９２６０５、ＡＨ２３８４８、ＯＮＯ３７０８、ＣＰＩ−２１１又はピナンＴＸＡ2である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバンである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、式（Ｉ）
【化１】
2021504385.tif 000004
（式中、
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化２】
2021504385.tif 000005
であり；
Ｙは、Ｏ、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒは、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3a又は−ＣＨ2−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｇ1、−Ｌ1−Ｇ1、−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ1a又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1aであり；
Ｇ1は、６〜１０員アリール、Ｃ3-12シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
ｔは、１〜１２であり；
Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、−Ｌ1−Ｃ3-12シクロアルキル又は６〜１０員アリールであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、４〜８員複素環を形成し；
ここで、各アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキレン−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）2−フェニルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよく；
ここで、各シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ及び−ＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよい）
の化合物であって、そのすべての立体異性体を含む化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）
【化３】
2021504385.tif 000006
を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒは、ＣＯ2Ｈ又はそのアルカリ金属塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ｒ2は、水素であり、且つＲ1は、Ｃ1-8アルキルである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｘは、Ｏである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記対象は、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、睾丸がん、膵がん、メラノーマ、肉腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、肝がん、子宮がん、腎がん、胃食道がん、大腸がん、膀胱がん、口がん及び咽喉がんからなる群から選択されるがんの原発性腫瘍を有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩の前記有効量は、前記固形腫瘍の増殖又は発生を阻害することなく、前記対象における前記固形腫瘍の転移を阻害するのに有効である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的化治療薬、免疫療法剤及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの化学療法剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化学療法治療計画後に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象は、トロンボキサンＡ２受容体のＴ３９９Ａの機能獲得型突然変異を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象における固形腫瘍転移の治療又は阻害における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
【請求項２０】
固形腫瘍転移を治療又は阻害する方法における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物であって、前記方法は、前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
【請求項２１】
対象における固形腫瘍転移を治療又は阻害するための薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用。