(57)【要約】  本発明は、酒さの治療におけるチモロールの使用、及びチモロールを含む医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒さの局所治療における使用のためのチモロール又はその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項２】
チモロールがチモロールマレイン酸塩の形態である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
酒さの治療における使用のための、（ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む、局所投与のための医薬組成物。
【請求項４】
組成物がゲル、ローション又はクリームである、請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
チモロールがチモロールマレイン酸塩の形態である、請求項３又は４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
（ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む、局所投与のための医薬組成物であって、該組成物が油相を含む、医薬組成物。
【請求項７】
組成物の総重量に基づいて、９０重量％未満の水を含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物がゲル、ローション又はクリームである、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
チモロールがチモロールマレイン酸塩の形態である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が、請求項６〜９のいずれか１項に記載されるものである、請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の酒さの局所治療のための医薬の製造における、チモロール若しくはその薬学的に許容される塩である化合物、又は請求項３〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
患者の酒さを治療する方法であって、チモロール若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３〜９のいずれか１項に記載の組成物を患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酒さを治療することにおけるチモロールの使用、及びチモロールを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
酒さは、一般的な慢性的な再発性の、通常は対称的な顔面の皮膚病であり、悪化及び寛解の期間を伴い何年も持続する。これは、２５歳から７０歳の成人の中心顔面に主に影響を及ぼす慢性炎症性皮膚疾患である。酒さは４つのサブタイプに分類することができる：（１）紅潮及び中心顔面紅斑の存在によって定義される紅斑毛細血管拡張型酒さ（ＥＴＲ）、（２）持続性紅斑及び一過性丘疹又は膿疱の存在によって定義される丘疹膿疱型酒さ（ＰＰＲ）、（３）厚い皮膚を提示する瘤腫型酒さ、不規則な表面結節、及び鼻などの顔の皮膚表面の拡大（鼻瘤）、及び（４）乾燥、刺激作用、眼瞼炎、結膜炎又は角膜炎として現れ、視力を損なう可能性がある眼球のサブタイプ。
【０００３】
酒さは男性と女性の両方で発症するが、幾つか性別による違いがある。それは通常、女性の間でより早期に始まるが、一方鼻瘤はほぼ例外なく男性の間で見られる。酒さは、色白の肌を有する患者でより頻繁に起き、控えめな推定では、本疾患が、米国だけで５％の罹患率で１４００万人に影響を及ぼすことを示唆している。彼らの身体的外観が彼らの社会的及び感情的健康に悪影響を及ぼすため、患者の生活の質に影響を与える。
【０００４】
酒さのための従来の治療法は、炎症性病変、膿疱及び丘疹に焦点を合わせてきた。典型的には、抗菌性メトロニダゾール、アゼライン酸又はスルファアセトアミドナトリウム−硫黄局所製剤は、サブタイプ２（ＰＰＲ）を治療するために使用される。ドキシサイクリン及びミノサイクリンなどの経口テトラサイクリンもまた、酒さのサブタイプ２及び４における全身治療のために広く使用されている。最近、低用量のドキシサイクリン及びミノサイクリンの調節放出製剤が、胃腸の副作用及び抗生物質耐性に関する懸念を最小限にするために開発されている。また最近、抗蠕虫薬（ａｎｔｉ−ｈｅｌｍｉｎｔｉｃ  ｄｒｕｇ）である局所イベルメクチンが、酒さの炎症性病変の治療のために承認されている。
【０００５】
０．５％のゲル製剤中のα２アドレナリン作動性受容体のアゴニストである酒石酸ブリモニジンが、本疾患の皮膚血管成分に作用する非一過性顔面紅斑の治療のために最近承認されている。しかしながら、ブリモニジンは、紅斑及び紅潮の一過性の悪化を一部の患者において誘発すると報告されており、その有用性について幾つかの懸念が生じている。
【０００６】
この様々な範囲の経口及び局所化合物にもかかわらず、疾患、特に最も一般的な臨床サブタイプ１及び２の適切な制御は、未だに達成されていない。
【０００７】
従って、例えば、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト（ベータ遮断薬）を用いて、異なる作用機序を有する薬物の局所投与により酒さを治療することが試みられている。しかしながら、これらの試みは成功していない。従って、Ｊａｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｃｈｉｌｅｎａ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１２，２８（４），ｐｐ．４１８−４３０は、局所チモロールを、臨床的利益のない紅斑毛細血管拡張型酒さに罹患したヒト被験者について試験した臨床研究を報告している。
【０００８】
今や驚くべきことに、当該技術分野で報告されている結果とは対照的に、局所チモロールは、酒さの治療、特にその疾患を特徴付ける顔面紅斑の治療において有効性を有することが見いだされている。チモロールの局所投与は、経口投与に起因するであろう副作用の発生を回避し、かつ、ブリモニジンのようなアルファ−１又はアルファ−２アドレナリン作動性受容体アゴニストによる治療により生じるリバウンド紅斑効果がない。
【発明の概要】
【０００９】
従って、本発明は、酒さの局所治療における使用のためのチモロール又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、酒さの治療における使用のための、チモロール又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む局所医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、（ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む局所医薬組成物を提供し、該組成物は油相を含む。
【００１２】
また、酒さの局所治療のための医薬の製造における、チモロール若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記に定義した医薬組成物の使用と、チモロール若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記に定義した組成物を患者に局所的に投与することを含む、患者の酒さを治療する方法とが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫モデルにおける２つの局所適用後のブリモニジン及びチモロールの抗浮腫効果の比較である。
【図２】図２は、カプサイシン誘発性血管拡張後の、チモロール１％、ブリモニジン０．３３％及びオキシメタゾリン０．８８％の紅斑抑制の比較である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
チモロールは、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリン−４−イル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］プロパン−２−オールである。次の構造を有する。
【００１５】
【化１】
2019518039.tif 000002
【００１６】
本発明は、酒さを治療することにおける使用のためのチモロール及びその薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２に記載される。本発明における使用のための化合物の薬学的に許容される適切な塩としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸との付加塩が挙げられる。他の塩は、薬学的に許容される塩基と形成されてもよい。そのような薬学的に許容される適切な塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩；アンモニウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩、及びメグルミン塩が挙げられる。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様では、使用のための化合物はチモロールである。本発明のさらに好ましい実施態様では、使用のための化合物はチモロールマレイン酸塩である。
【００１８】
典型的には、治療される酒さは、紅斑毛細血管拡張型酒さ又は丘疹膿疱型酒さである。別の実施態様では、治療される酒さは丘疹膿疱型酒さ、瘤腫型酒さ又は酒さのサブタイプ４（眼型酒さ）である。本発明による使用のための化合物は、酒さによって引き起こされる紅斑及び浮腫を治療することにおいて特に有用である。
【００１９】
典型的には、治療される患者は哺乳動物である。好ましくは、患者はヒトである。より好ましくは、患者は白人のヒトである。
【００２０】
典型的には、チモロール、その薬学的に許容される塩又は本発明の薬学的組成物は、患者の顔面に局所的に適用される。典型的には、目の周囲には適用されない。より典型的には、眼の０．２ｃｍ以内、より典型的には０．５ｃｍ以内、好ましくは１ｃｍ以内には適用されない。
【００２１】
典型的には、チモロール、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物は、レーザー治療、特に強力なパルス光（ＩＰＬ）レーザー治療と組み合わせて使用する以外の用途である。従って、典型的には、本発明に従って治療された患者は、そのようなレーザー治療を受けておらず、好ましくは施されていない。
【００２２】
本発明による医薬組成物は、局所投与に適している。好ましくは、組成物は局所投与のために適しているが、点眼のためには適していない。
【００２３】
局所投与のために、本発明の医薬組成物は、局所投与のために通常使用される任意の製剤の形態、具体的には、溶液、ローション、液体粘度（ｌｉｑｕｉｄ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）のエマルション、半液体粘度のエマルション、半固体粘度のエマルション、固体粘度のエマルション、クリーム、ゲル又は軟膏の形態をとり得る。好ましくは、本発明の組成物はゲル、ローション又はクリームの形態をとることができ、より好ましくはローション又はクリーム；さらにより好ましくはクリームである。
【００２４】
エマルションは、水中油相（Ｏ／Ｗ）又は油中水相（Ｗ／Ｏ）の分散によって得られる。局所投与のための好ましい医薬組成物は、油相を含有する。好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、油中水型エマルション（すなわち、水が分散相であり、油が分散媒であるエマルション）である。別の好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルション（すなわち、油が分散相であり、水が分散媒であるエマルション）である。
【００２５】
本発明による局所使用のための組成物はまた、１つ以上の皮膚軟化薬、乳化剤、増粘剤及び／又は防腐剤を含み得る。
【００２６】
皮膚軟化薬は、典型的には、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセテアリルアルコールなどの長鎖アルコール；ワセリン及び軽油などの炭化水素；又はアセチル化ラノリンである。製剤中の皮膚軟化薬の総量は、製剤の総重量に基づいて、好ましくは約１０重量％〜約２０重量％、より好ましくは約５重量％〜約１０重量％である。
【００２７】
乳化剤は、典型的には、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート６０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ソルビタンモノステアレート、オレイン酸ポリグリセリル−４、及びポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル又は三価カチオンである。一般的に、乳化剤の総量は、好ましくは、製剤の総重量に基づいて約２重量％〜約１４重量％、より好ましくは約２重量％〜約６重量％である。
【００２８】
Ｖｅｅｇｕｍ．ＴＭ．Ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．から入手可能）及び長鎖アルコール（すなわち、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はセテアリルアルコール）などの薬学的に許容される増粘剤を使用することができる。存在する増粘剤の総量は、好ましくは、製剤の総重量に基づいて約３重量％〜約１２重量％である。
【００２９】
防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが製剤中に存在し得る。
【００３０】
任意選択的に、ベンジルアルコールなどの付加的可溶化剤、乳酸、酢酸、ステアリン酸又は塩酸を製剤に含めることができる。
【００３１】
任意選択的に、製剤は、グリセリンなどの湿潤剤及びステアリン酸ブチルなどの皮膚透過増強剤を含むことができる。
【００３２】
単一の成分が組成物中で２つ以上の機能を果たすことができること、すなわち、セチルアルコールが皮膚軟化薬及び増粘剤の両方として働くことができることが当業者に知られている。
【００３３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、油相を含む。
【００３４】
典型的には、組成物中の油の量は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも１５重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％である。本明細書で使用される場合、油相は、典型的には、水と実質的に混ざらない液体又は固相である。より典型的には、本明細書で使用される油相は、２５℃で１ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは０．１ｍｇ／Ｌ以下の水への溶解度を有する。
【００３５】
エマルション中の油相は、局所投与のためのエマルションにおいて通常使用される任意の油相であり得る。このような油相としては、例えば、硬質パラフィン、軟パラフィン、セレシン及びマイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素基剤、ラノリン及び蜜蝋などの吸水性基剤、乳化蝋及びセトリミドなどの乳化基剤、並びにオリーブ油、ヤシ油、ゴマ油、アーモンド油及びピーナッツ油などの植物油が挙げられる。本発明に従がって有用な他の油相は、鉱油、液体石油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール及び２−オクチルドデカノールである。
【００３６】
当業者であれば、エマルション中の水対油の比を変化させることによって、その結果は油の割合が増加する順に、ローション、クリーム、又は軟膏とみなすことができることを理解するであろう。同様の割合の油相と水相を含むエマルションは、通常、クリームとみなされるが、一方、軟膏は一般に、水相と比較して実質的により高い割合の油相を含有し、油相と水相の総重量に基づいて、例えば６０重量％を超える油相、好ましくは７０重量％を超える油相、より好ましくは８０重量％を超える油相を含有する。ローションは、一般に、クリームよりも低い割合の油相を含有し、油相と水相の総重量に基づいて、例えば２５重量％未満の油相、２０重量％未満の油相、１５重量％未満の油相％、１０重量％未満の油相、又は５重量％未満の油相を含有するであろう。
【００３７】
一般に、本発明による使用のためのクリームは、エマルションを形成するために一緒に混合された油相及び水相を含む。好ましくは、本発明のクリーム中に存在する水の量は、クリームの総重量に基づいて約４５重量％〜約９５重量％、より好ましくは約５５重量％〜約９０重量％、さらにより好ましくは約６５重量％〜約８０重量％である。
【００３８】
組成物が軟膏である場合、薬学的に許容される軟膏基剤が使用されるであろう。軟膏基剤の例には、硬質パラフィン、軟パラフィン、セレシン及びマイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素基剤、ラノリン及び蜜蝋などの吸収性基剤、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール２００、３００、４００、３３５０、４０００又は６０００）などの水溶性基剤、プロピレングリコール及びポリプロピレングリコール、乳化蝋及びセトリミドなどの乳化基剤、並びにオリーブ油、ヤシ油、ゴマ油、アーモンド油及びピーナッツ油などの植物油が挙げられる。もちろん、軟膏基剤の混合物を使用することもできる。本発明の軟膏中に存在する軟膏基剤の量は、軟膏の総重量に基づいて、好ましくは約６０重量％〜約９５重量％、より好ましくは約７０重量％〜約９０重量％、さらにより好ましくは約７５重量％〜約８５重量％である。
【００３９】
本発明に従った使用のための医薬組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有するローションであってもよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が挙げられる。
【００４０】
典型的には、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、９０重量％未満の水、好ましくは８０重量％未満の水を含有する。
【００４１】
本発明による使用のための医薬組成物は、実質的に非水性であってもよい。典型的には、実質的に非水性の医薬組成物は、組成物の総重量に対して２５重量％未満の水、好ましくは２０％未満、より好ましくは１５％未満、さらにより好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらにより好ましくは２％未満、及び最も好ましくは１％未満の水を含有する。
【００４２】
本発明による使用のための組成物において、チモロール又はその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量に対して、０．００１〜２０重量％の濃度で（チモロール遊離塩基として表される）存在し、好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、具体的には０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４％、４．２５％、４．５％、４．７５％又は５％の濃度で存在する。好ましい実施態様では、チモロール又はその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量に対して１重量％の濃度で（チモロール遊離塩基として表される）存在する。
【００４３】
別の好ましい実施態様では、チモロール又はその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量に対して０．５重量％の濃度で（チモロール遊離塩基として表される）存在する。
【００４４】
別の好ましい実施態様では、チモロール又はその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量に対して０．１重量％の濃度で（チモロール遊離塩基として表される）存在する。
【００４５】
本発明は、以下の実施例を参照して以下に詳細に説明されるが、これは限定的であると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４６】
実施例１
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＴＰＡ誘発性耳浮腫モデルにおける２つの局所適用後のチモロール及びブリモニジンの抗浮腫効果の評価。
Ｄ．Ｐｉｗｎｉｃａらは、．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．，７５（１）４９−５４，２０１４において、局所ブリモニジン０．２％が、マウスにおいてＴＰＡ誘発性耳浮腫を５０％抑制したと記載した。これらの著者によれば、このことは、「酒さにおける浮腫の減少は、任意の新しい治療のための重要な要件である」ことを裏付ける。
【００４７】
これらの知見に鑑みて、本出願の発明者らは、チモロールが酒さの治療において有益であるかどうかを確認するために同じモデルを使用した。
【００４８】
実験計画
浮腫は、０．０１％のアセトン中のＴＰＡ（ホルボール１２−ミリスチン酸  １３−アセテート）の溶液２０μｌをマウスの右耳へ単一適用することによって誘発される。試験化合物をアセトンで希釈し、ＴＰＡの３０分前及び１５分後に適用する。マウスの耳の重量をＴ＋６時間で測定し、左耳の重量を右耳の重量から差し引く。
【００４９】
処置
チモロールは、ＴＰＡ適用の前後に１％の濃度で適用した。アルファアゴニストであるブリモニジン０．２％も比較のために試験した。
【００５０】
結果
結果を図１に示す。これは、３群の動物における耳浮腫の平均重量を表す。各群には１２匹の動物が含まれた。棒の上の数字は、対照群に対する処置動物の対応する群の抑制率を示す。チモロール及びブリモニジンの両方が、約５０％の耳浮腫の非常に有意な抑制（ｐ＜０．００５）を生じた。
【００５１】
これらの結果は、チモロールは、基準薬物ブリモニジンのものに匹敵する抗浮腫活性を有することを示している。従って、この抗浮腫活性に加えて、リバウンド効果を生じないので、チモロールは、酒さの治療において特に有益であろう。
【００５２】
実施例２
ＣＤ１マウスの耳におけるカプサイシンの局所適用により誘発される血管拡張における局所的チモロール、ブリモニジン及びオキシメタゾリンの効果の評価
自然免疫及び適応免疫経路の調節不全並びに神経血管の変化が、酒さに存在する。幅広い「トリガー要因」が同定されており；ＵＶ又は温度などの物理的なもの、微生物や食品成分を含む生物学的なもの、内因性要因又はストレスなどがある。紅潮、体性感覚に関連する紅斑の発症を伴う酒さの疾患動態は、神経免疫及び神経血管コミュニケーションの役割を示唆している（Ｈｏｌｍｅｓ＆Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍ  ２０１６）。
【００５３】
真皮の神経原性炎症は、ヒトの皮膚にカプサイシンを局所適用した後に起こり得る。皮膚のＴＲＰＶ１チャネルを活性化するカプサイシンは、血管平滑筋細胞と相互作用し、末梢組織における血管拡張を誘発する（局所発赤及び温熱によって特徴付けられる）カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）を含む前炎症性神経ペプチドの放出を誘発する。皮膚へのカプサイシンの局所適用は、一時的なフレア反応及び血管拡張をマウスにおいても誘発するために広く使用されている（Ｂｕｎｔｉｎｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ２０１５）。効果は、レーザードップラー又は分光光度分析によってモニターすることができる。
【００５４】
同様のモデルが、酒さの治療のための医薬の活性を評価するための特許出願ＷＯ２０１２００１０７６（Ａ１）１に記載されている。
【００５５】
実験計画
ＣＤ−１マウスの耳において、神経原性皮膚炎症がカプサイシン（Ａｌａｃａｐｓｉｎ  ０．０７５％クリーム）によって誘発された。カプサイシンは、ほとんどが血管拡張作用を有する神経ペプチドの放出を誘発する。このモデルにおいて、血管拡張は、ヘモグロビンのピーク吸収を測定する狭帯域分光光度計プローブ（Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ）により評価される。皮膚によって吸収される光の量は、Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ（登録商標）の任意の単位として計算され、この紅斑の測定を血管拡張の代用と考えることができる。最大の血管拡張応答は、カプサイシン適用の４５分後に達成される。治療効果は、紅斑の最大の誘発にて報告される。
【００５６】
処置
カプサイシン誘発の前に、チモロール１％、ブリモニジン０．３３％及びオキシメタゾリン０．８８％溶液をマウスの耳に局所的に適用した。
【００５７】
結果
図２は、カプサイシン誘発性血管拡張後のチモロール１％、ブリモニジン０．３３％及びオキシメタゾリン０．８８％による紅斑抑制の結果を示す。記載された結果は、４つの群の動物のピーク紅斑を表し、メグザメーターの任意の単位として報告されている。各群には６〜１２匹の動物が含まれた。棒の数字は、カプサイシン対照群に対する対応する群の抑制率を示す。全てのアドレナリン作動性薬物は、カプサイシンによって誘発される耳血管拡張を、それぞれ４４％、５６％及び６０％抑制した。３つの薬物の全てが、対照に対して紅斑の統計学的に有意な抑制を示した（＊＊ｐ＜０．０００１及び＊ｐ＜０．００５）。チモロール、ブリモニジン及びオキシメタゾリンの３つの処置群の間に統計学的有意差は観察されなかった。
【００５８】
これらの結果は、チモロールが、酒さの持続性紅斑の治療のための承認薬物と同様に、神経原性炎症によって誘発された紅斑を抑制することができることを示している。
【図１】
2019518039.tif 000003
【図２】
2019518039.tif 000004
【国際調査報告】
2019518039.tif 000005
2019518039.tif 000006
2019518039.tif 000007