(57)【要約】  本発明は、（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩、及び（Ｂ）クエン酸を含有する経口投与用固形医薬組成物に関する。本発明によれば、高コレステロール血症や動脈硬化症等の治療薬として有用な化合物ａの溶出性が改善される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩、及び（Ｂ）クエン酸を含有する経口投与用固形医薬組成物。
【請求項２】
成分（Ａ）中の化合物ａ１質量部に対して成分（Ｂ）が０．２質量部を超える量を含有する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
成分（Ａ）中の化合物ａと成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ／Ｂ）が、１０／３〜１／２０である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
さらに（Ｃ）崩壊剤を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
（Ｃ）崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる成分である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
（Ｃ）崩壊剤がクロスポビドン又はアルファー化デンプンである請求項４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性が向上した経口投与用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（以下、化合物ａという）又はその酸付加塩は、優れたアシルコエンザイム  Ａ  コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症及び急性心筋梗塞等の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ１９９８／０５４１５３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０２０９９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
高コレステロール血症や動脈硬化症等の患者は、高齢者であることが多く、またこれらの疾患の治療は長期間を要する。従って、これらの疾患の治療薬としては、長期間安定して投与可能な、経口投与用医薬組成物が望ましい。通常の経口投与用医薬組成物は、経口投与された後、胃等の上部消化管で速やかに組成物から薬効成分が溶出してはじめて吸収され、薬効が生じる。
しかしながら、前記化合物ａは、弱酸性からアルカリ性での溶解性が低い（例えば、水に対する溶解性は０．０５％（Ｗ／Ｖ））。従って、高齢者等に多いとされる無酸症患者の場合、胃内においては医薬組成物から化合物ａの溶出性が十分でなく、薬物の有効性に差を与えることが懸念された。
従って本発明の課題は、消化管での溶出性を改善した化合物ａ含有経口投与用固形医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、化合物ａを含有する固形組成物の溶出性の改善について種々検討した結果、種々の添加物の中でも酸性物質が化合物ａの溶出性を改善することを見出し、さらに検討した結果、種々の酸性物質の中でもクエン酸に特に優れた化合物ａの溶出性改善効果があることを見出した。また、さらに、これに崩壊剤を併用すると化合物ａの溶出性が一段と向上することを見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は、（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩、及び（Ｂ）クエン酸を含有する経口投与用固形医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、成分（Ａ）中の化合物ａ１質量部に対して成分（Ｂ）が０．２質量部を超える量を含有する上記の組成物を提供するものである。
また、本発明は、成分（Ａ）中の化合物ａと成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ／Ｂ）が、１０／３〜１／２０である上記の組成物を提供するものである。
また、本発明は、さらに（Ｃ）崩壊剤を含有する上記の組成物を提供するものである。
また、本発明は、（Ｃ）崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれるものである上記の組成物を提供するものである。
また、本発明は、（Ｃ）崩壊剤がクロスポビドン又はアルファー化デンプンである上記の組成物を提供するものである。
さらに本発明は、化合物ａ又はその酸付加塩及びクエン酸を含有する固形医薬組成物を経口投与することを特徴とする高コレステロール血症又は動脈硬化症等の治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の固形医薬組成物は、消化管における化合物ａの溶出性が良好であることから、経口投与により速やかで、かつ安定した高コレステロール血症及び動脈硬化症等に対する治療効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】試験例１の溶出試験の結果を示す。
【図２】試験例３の溶出試験の結果を示す。
【図３】試験例５の溶出試験の結果を示す。
【図４】試験例７の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の医薬組成物の有効成分である（Ａ）化合物ａは、前記特許文献１に記載のように、優れたＡＣＡＴ阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症等の治療薬として有用であることが知られている。化合物ａの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸の付加塩や酢酸、乳酸、コハク酸等の有機酸の付加塩が挙げられ、このうち塩酸塩が好ましい。また、化合物ａは、水和物の形態であってもよい。更に、化合物ａは、前記特許文献１に記載の製造方法により調製することが出来る。
【００１０】
本発明の医薬組成物中における化合物ａの含有量は、治療効果の点から、１０ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、さらに２５ｍｇ〜２００ｍｇであるのが好ましい。使用する化合物ａの粒子径は、特に限定されないが、溶出性、吸収性などの点から平均粒子径０．１〜２００μｍ、さらに平均粒子径１〜１５０μｍが好ましい。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、（Ａ）化合物ａと（Ｂ）クエン酸とを含有する。クエン酸は、医薬組成物からの化合物ａの溶出性を顕著に改善する作用を有する。クエン酸としては、無水クエン酸、クエン酸水和物のいずれを使用してもよいが、無水クエン酸を使用するのが好ましい。これらの市販品としては、例えば、日本薬局方無水クエン酸（微粉）、日本薬局方クエン酸水和物（小松屋株式会社製）、無水クエン酸（細粒）、クエン酸水和物（クエン酸（結晶））（細粒）（ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社製）等が入手可能である。また、クエン酸の平均粒子径は、化合物ａの溶出性改善効果の点から、１０００μｍ以下、特に５００μｍ以下が好ましい。
【００１２】
クエン酸の含有量は、化合物ａの溶出性の点から、化合物ａ１質量部に対して０．２質量部を超える量であるのが好ましく、さらに０．３質量部以上であるのが好ましい。また、クエン酸の含有量の上限は特に限定されないが、固形組成物の製造上の点から、化合物ａ１質量部に対して２０質量部以下とするのが好ましく、さらに５質量部以下とするのが好ましい。よって、医薬組成物中における成分（Ａ）中の化合物ａと（Ｂ）クエン酸の質量比（Ａ／Ｂ）は、５／１〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、さらに１０／３〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、より好ましくは２／１〜１／５の範囲内である。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、（Ａ）化合物ａ及び（Ｂ）クエン酸に加えて、さらに（Ｃ）崩壊剤を含有させることにより、化合物ａの溶出性が一段と顕著に改善する。このような崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
このうち、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムが特に好ましい。
【００１４】
クロスポビドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合体である。クロスポビドンとしては、平均粒子径５〜１００μｍのものを用いるのが好ましい。クロスカルメロースナトリウムは、カルメロースナトリウムの架橋重合体である。アルファー化デンプンは、デンプンと水を加熱してアルファー化したものを急速に乾燥したものである。部分アルファー化デンプンは、トウモロコシデンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、デンプン粒を部分的にアルファー化して乾燥したものである。カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウムともいう）は、デンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩である。
これらの（Ｃ）崩壊剤のうち、化合物ａの溶出性改善効果の点から、クロスポビドン、アルファー化デンプンを用いるのが特に好ましい。クロスポビドンの市販品としては、例えば、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（アイエスピー・ジャパン株式会社製）、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）等が入手可能である。また、アルファー化デンプンの市販品としては、例えば、ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＰＤ−１（旭化成ケミカルズ株式会社製）、ＬＹＣＡＴＡＢ  ＰＧＳ（ロケットジャパン株式会社製）、アミコール（日澱化学株式会社製）等が入手可能である。
【００１５】
（Ｃ）崩壊剤の含有量は、成分ａ１質量部に対して０．１〜１質量部が好ましく、さらに０．２〜０．８質量部であるのが好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、経口用固形組成物であり、具体的には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、丸剤等が挙げられるが、このうち錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましく、錠剤が服用性の点から特に好ましい。
【００１７】
本発明の固形組成物は、化合物ａ、クエン酸及び崩壊剤の他に、賦形剤、結合剤、滑沢剤等を添加して、それぞれの形態とすることができる。賦形剤としては乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【００１８】
本発明の医薬組成物における賦形剤、結合剤及び滑沢剤の含有量は、化合物ａの溶出性を考慮すると、化合物ａ１質量部に対して、賦形剤０．２〜４質量部、結合剤０．０５〜１質量部、滑沢剤０．０１〜０．０８質量部とするのが好ましい。
【００１９】
本発明の固形医薬組成物の製造法は、特に限定されないが、例えば錠剤の場合には、前記の各成分を均一に混合し、汎用の湿式顆粒圧縮法もしくは直接粉末圧縮法などにより製造することができる。また、得られた錠剤は、さらにフィルムコーティング、糖衣、徐放性コーティング等を施すことができる。この場合、コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が、糖衣剤としては、例えば、アラビアゴム、精製ゼラチン、ゼラチン、精製白糖、白糖、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸二水素カルシウム水和物等が、徐放性コーティング剤としては、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース等が挙げられる。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、化合物ａが水に対する溶解性が低いにもかかわらず、クエン酸の添加により組成物からの化合物ａの溶出性が顕著に改善されている。この理由は、明らかではないが、化合物ａが水と接触した場合に、クエン酸の配合によりミクロにおける化合物ａの近傍のｐＨが低下することによるものと考えられる。しかし、後記実施例及び比較例の対比から明らかなように、単にｐＨを低下させるだけであれば、サリチル酸や無水フタル酸でも化合物ａの溶出性は改善されるはずであるが、これらの有機酸では良好な溶出性の改善効果は得られないことから、ｐＨ以外の何らかの要素が関与しているものと考えられる。すなわち、本発明の効果は、化合物ａとクエン酸との組み合せによる特有のものと考えられる。
【実施例】
【００２１】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに制限されるものではない。【００２２】
以下の実施例では、化合物ａの１塩酸塩（以下、化合物ａ塩酸塩という）を用いて行なった。なお、化合物ａ塩酸塩は、前記特許文献１に記載された方法及び公知の方法を用いて合成した。【００２３】
実施例１
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩（化合物ａとしては５０ｍｇ）と無水クエン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１（１０３．６５ｍｇ）を得た。【００２４】
比較例１
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩を乳鉢で粉砕して試料２（５３．６５ｍｇ）を得た。
比較例２
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とサリチル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料３（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例３
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とソルビン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料４（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例４
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水フタル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料５（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例５
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とホウ酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料６（１０３．６５ｍｇ）を得た。【００２５】
試験例１  溶出試験
試料１〜６の溶出性について、日局一般試験法  溶出試験法第２法（パドル法）に従って確認した。
試料１〜６それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料２のみ５３．６５ｍｇ）を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入し、温度３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で試験し、５，１０，１５，３０，４５，６０分後の化合物ａの濃度を測定した。各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのＰＴＦＥ製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ−２５ＨＰ）にて濾過し、逆相系カラム（ノムラケミカル製：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定し溶出率を算出した。結果を表１及び図１に示す。【００２６】
試験例２  ｐＨ値の測定
試料１〜６それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料２のみ５３．６５ｍｇ）をビーカに投入し、そこへ精製水５０ｍＬを加え、マグネティックスターラにて攪拌しながらガラス電極式水素イオン濃度計（東亜電波工業株式会社製：ＨＭ−５０Ｖ）にて溶液のｐＨを測定した。更に精製水５０ｍＬを加えた後、同様にｐＨの測定を行った。結果を表１に示す。【００２７】
【表１】
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【００２８】
以上より、化合物ａは単体ではほとんど溶出されず、また、クエン酸以外の有機酸またはホウ酸との配合においても溶出率の改善は見られなかったが、クエン酸との配合のみ判断の目安である３０分後で溶出率４０％を超えた数値となった。【００２９】
実施例２
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸１００ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料７（１５３．６５ｍｇ）を得た。
実施例３
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸４５ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料８（９８．６５ｍｇ）を得た。
実施例４
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸４０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料９（９３．６５ｍｇ）を得た。
実施例５
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸３５ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１０（８８．６５ｍｇ）を得た。
実施例６
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸２５ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１１（７８．６５ｍｇ）を得た。
実施例７
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸１５ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１２（６８．６５ｍｇ）を得た。【００３０】
比較例６
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸１０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１３（６３．６５ｍｇ）を得た。
比較例７
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸５ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１４（５８．６５ｍｇ）を得た。
比較例８
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水クエン酸２ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１５（５５．６５ｍｇ）を得た。【００３１】
試験例３  溶出試験
試料７〜１５の溶出性について、試料７は１５３．６５ｍｇ、試料８は９８．６５ｍｇ、試料９は９３．６５ｍｇ、試料１０は８８．６５ｍｇ、試料１１は７８．６５ｍｇ、試料１２は６８．６５ｍｇ、試料１３は６３．６５ｍｇ、試料１４は５８．６５ｍｇ、試料１５は５５．６５ｍｇを日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入した以外は試験例１に記載の方法と同様に行って確認した。結果を表２及び図２に示す。【００３２】
試験例４  ｐＨ値の測定
試料７〜１５のｐＨ値について、試験例２と同様な方法で測定した。なお、測定には試料７は１５３．６５ｍｇ、試料８は９８．６５ｍｇ、試料９は９３．６５ｍｇ、試料１０は８８．６５ｍｇ、試料１１は７８．６５ｍｇ、試料１２は６８．６５ｍｇ、試料１３は６３．６５ｍｇ、試料１４は５８．６５ｍｇ、試料１５は５５．６５ｍｇを用いた。結果を表２に示す。【００３３】
【表２】
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【００３４】
以上より、化合物ａとクエン酸の配合において、クエン酸の配合量が増えるとともに化合物ａの溶出率も向上した。また化合物ａが５０ｍｇに対してクエン酸１５ｍｇ以上を配合すると３０分後で溶出率４０％を超えた数値となった。【００３５】
実施例８
化合物ａ塩酸塩  １．０７３ｋｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１．０ｋｇ、乳糖水和物０．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇを流動層造粒乾燥機にて混合した。あらかじめヒドロキシプロピルセルロース０．３ｋｇを精製水３ｋｇに溶解させた結合液を上記混合物に流動層造粒乾燥機にて噴霧し、造粒、乾燥し、整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４７ｇを加え混合し、ロータリー式打錠機にて圧縮成形し、１錠２２１ｍｇの錠剤を得た。【００３６】
実施例９
化合物ａ塩酸塩  １．０７３ｋｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１．０ｋｇ、乳糖水和物０．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン株式会社：ポリプラスドンＸＬ）０．３７９ｋｇを流動層造粒乾燥機にて混合した。あらかじめヒドロキシプロピルセルロース０．３ｋｇを精製水３ｋｇに溶解させた結合液を上記混合物に流動層造粒乾燥機にて噴霧し、造粒、乾燥し、整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４８ｇを加え混合し、ロータリー式打錠機にて圧縮成形し、１錠２４０ｍｇの錠剤を得た。【００３７】
実施例１０
化合物ａ塩酸塩  １．０７３ｋｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））０．８ｋｇ、乳糖水和物０．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン株式会社：ポリプラスドンＸＬ）０．３７９ｋｇを流動層造粒乾燥機にて混合した。あらかじめヒドロキシプロピルセルロース０．３ｋｇを精製水３ｋｇに溶解させた結合液を上記混合物に流動層造粒乾燥機にて噴霧し、造粒、乾燥し、整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４８ｇを加え混合し、ロータリー式打錠機にて圧縮成形し、１錠２３０ｍｇの錠剤を得た。【００３８】
比較例９
化合物ａ塩酸塩  １．０７３ｋｇ、乳糖水和物０．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇを流動層造粒乾燥機にて混合した。あらかじめヒドロキシプロピルセルロース０．３ｋｇを精製水３ｋｇに溶解させた結合液を上記混合物に流動層造粒乾燥機にて噴霧し、造粒、乾燥し、整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４７ｇを加え混合し、ロータリー式打錠機にて圧縮成形し、１錠１７１ｍｇの錠剤を得た。【００３９】
比較例１０
化合物ａ塩酸塩  １．０７３ｋｇ、乳糖水和物０．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン株式会社：ポリプラスドンＸＬ）０．３７９ｋｇを流動層造粒乾燥機にて混合した。あらかじめヒドロキシプロピルセルロース０．３ｋｇを精製水３ｋｇに溶解させた結合液を上記混合物に流動層造粒乾燥機にて噴霧し、造粒、乾燥し、整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４８ｇを加え混合し、ロータリー式打錠機にて圧縮成形し、１錠１９０ｍｇの錠剤を得た。【００４０】
試験例５  溶出試験
実施例８〜１０及び比較例９、１０の錠剤の溶出性について、それぞれ１錠を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入した以外は試験例１に記載の方法と同様に行って確認した。結果を表３及び図３に示す。【００４１】
試験例６  ｐＨ値の測定
実施例８〜１０及び比較例９、１０の錠剤のｐＨ値について、試験例２と同様な方法で測定した。なお、測定には錠剤１錠を用いた。結果を表３に示す。【００４２】
【表３】
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【００４３】
表３及び図３から明らかなように、化合物ａを製剤化（錠剤）しても、崩壊剤であるクロスポビドンがないと化合物ａはほとんど溶出されず、クロスポビドンを加えると溶出率は向上したが、まだ溶出性は不十分であった。一方、クエン酸を配合するとクロスポビドンがなくても溶出性は向上し、さらにクエン酸とクロスポビドンを組み合わせると溶出性は顕著に向上することが判明した。【００４４】
実施例１１
化合物ａ塩酸塩  １．０７３ｋｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１．０ｋｇ、乳糖水和物０．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇ、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ株式会社：ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＰＤ−１）０．３７９ｋｇを流動層造粒乾燥機にて混合した。あらかじめヒドロキシプロピルセルロース０．３ｋｇを精製水３ｋｇに溶解させた結合液を上記混合物に流動層造粒乾燥機にて噴霧し、造粒、乾燥し、整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４８ｇを加え混合し、ロータリー式打錠機にて圧縮成形し、１錠２４０ｍｇの錠剤を得た。【００４５】
比較例１１
化合物ａ塩酸塩  １．０７３ｋｇ、乳糖水和物０．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇ、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ株式会社：ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＰＤ−１）０．３７９ｋｇを流動層造粒乾燥機にて混合した。あらかじめヒドロキシプロピルセルロース０．３ｋｇを精製水３ｋｇに溶解させた結合液を上記混合物に流動層造粒乾燥機にて噴霧し、造粒、乾燥し、整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４８ｇを加え混合し、ロータリー式打錠機にて圧縮成形し、１錠１９０ｍｇの錠剤を得た。【００４６】
試験例７  溶出試験
実施例１１及び比較例１１の錠剤の溶出性について、それぞれ１錠を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入した以外は試験例１に記載の方法と同様に行って確認した。結果を表４及び図４に示す。【００４７】
試験例８  ｐＨ値の測定
実施例１１及び比較例１１の錠剤のｐＨ値について、試験例２と同様な方法で測定した。なお、測定には錠剤１錠を用いた。結果を表４に示す。【００４８】
【表４】
2011081118.tif 000006
【００４９】
表４及び図４から明らかなように、試験例５のクロスポビドンと同様、崩壊剤の一種であるアルファー化デンプンを配合することにより、化合物ａの溶出性が一段と向上することが判明した。【００５０】
以上より、化合物ａにクエン酸を配合することで溶出性の課題は解消し、さらにクエン酸と崩壊剤、とりわけクロスポビドン又はアルファー化デンプンを組み合わせると化合物ａの溶出性は顕著に向上し、満足する錠剤が得られた。
【図１】
2011081118.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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