(57)【要約】  本発明は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂを調製する方法に関する。本明細書に記載の方法により得ることができる、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂまたはその医薬組成物も、本明細書で開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却するステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた前記結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却するステップであって、方法ステップ（ｂ）の温度が１００℃を超えない、ステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた前記結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
【請求項３】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、９０℃以上、好ましくは１００℃以上の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）任意選択で、前記溶液をろ過して、１００μｍ超の最大直径を有する粒子を実質的に除去するステップ、
（ｃ）前記溶液を、１００℃未満、好ましくは９０℃未満であるが８０℃超に冷却するステップ、
（ｄ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、前記溶液にシーディングするステップ、
（ｅ）任意選択で、前記溶液をさらに冷却するステップ、
（ｆ）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、前記溶液にさらにシーディングするステップ、
（ｇ）前記溶液を７０℃未満に冷却するステップ、
（ｈ）形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項４】
方法ステップ（ａ）の温度が１００℃超である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
方法ステップ（ｄ）の温度が、８０℃超であり、好ましくは８５℃超であり、好ましくは９０℃超であり、好ましくは１００℃超である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
方法ステップ（ｄ）の温度が、５分間超、好ましくは１５分間超、好ましくは１時間超、好ましくは４時間超、維持される、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）の前記冷却が、好ましくは約１〜０．０１℃／分、好ましくは０．５〜０．０５℃／分、好ましくは０．２〜０．０８℃／分、好ましくは約０．１℃／分の冷却速度である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、酢酸Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
１種または複数の前記非水系溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択され、最も好ましくはエタノール、イソプロピルアルコールおよびイソブタノールから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）の１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）の前記溶液の温度が、９０℃〜２００℃であり、好ましくは１００℃〜１８０℃であり、好ましくは１０３℃〜１２５℃であり、好ましくは約１０５℃である、請求項３または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ろ過ステップ（ｂ）が、好ましくは、５０μｍ超、好ましくは２０μｍ超、好ましくは１０μｍ超、好ましくは５μｍ超、好ましくは１μｍ超の最大直径を有する粒子を除去する、請求項３、１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記冷却ステップ（ｃ）が、好ましくは８５℃超、好ましくは約８８℃であり、好ましくは、この温度を少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する、請求項３、１０、１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
任意の冷却ステップの間、逆溶媒を添加し、好ましくは前記逆溶媒がＣ１〜６エーテルから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記冷却ステップ（ｇ）が、５０℃未満であるが０℃超、好ましくは３０℃未満、好ましくは約２０℃の温度であり、好ましくは、この温度を少なくとも３０分間、好ましくは１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、本発明の第３の態様のステップ（ｈ）において、４０〜１２０℃の好ましくは真空下、好ましくは６０〜１００℃の好ましくは真空下で乾燥することにより除去される、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｇ）において、冷却速度が最大で０．０５℃／分である、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれかに記載の方法により得ることができる、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
【請求項１９】
請求項１８に記載の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの特定の結晶多形を選択的に生成する方法が、本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００２】
固体は非晶質形または結晶形のいずれかで存在する。結晶形の場合、分子は三次元の格子サイトに位置する。例えば、所望の化合物を適量の溶媒または溶媒の混合物に混合し、加熱して溶解させ、冷却して生成物を沈殿させることによって、溶液から固体を結晶化することは、当技術分野で公知である。
【０００３】
化合物が溶液またはスラリーから再結晶化する場合、化合物は様々な空間格子の配置で結晶化する可能性があり、この特性は「多形」と呼ばれ、様々な結晶形態はそれぞれ「多形体」と呼ばれる。所与の物質の様々な多形形態はまた、溶解度、真密度、結晶形状、圧密挙動、流動性、および／または固体状態安定性などの、１つまたは複数の物理的特性に関して互いに異なり得る。
【０００４】
異なる熱力学的安定性を有する２つ（またはそれを超える）の多形形態で存在する化学物質の場合、より不安定な形態は、通常、十分な時間の後、所与の温度でより熱力学的に安定な形態に変換する。この転換が急速でない場合、熱力学的に不安定な形態は「準安定な」形態と呼ばれる。一般に、安定な形態は、様々な多形形態のうち融点が最も高く、溶解度が最も低く、化学的安定性が最大である。しかし、準安定な形態でも通常の保管条件で十分な化学的および物理的安定性を呈し、市販の形態でそれを使用することが可能となり得る。さらに、準安定な形態は、最も熱力学的に安定な多形形態より安定でないが、より良好な製剤化能力（formulative ability）、改善した水への分散性など、より安定な形態のものより望ましい特性を呈し得る。
【０００５】
化合物３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、多数の多形形態で存在することが発見されている。これらの形態の多くは、薬学的に許容される組成物の生成の観点から、望ましくない。これには、安定性の欠如、高い吸湿性、低い水溶解度、および取扱いの困難さを含む、様々な理由がある。
【発明の概要】
【０００６】
本開示の結晶化の方法により、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の結晶化を選択的に制御できる。具体的には、本発明は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの特定の多形形態（以後、形態Ｂと記す）の生成の方法を含む。
【０００７】
形態Ｂは、融点が約２１６℃の無水結晶形態であり、非吸湿性である。
【０００８】
様々な溶媒からの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの再結晶化により、溶媒和物、水和物、無水物などを含む、異なる多形形態の混合物がもたらされる。再結晶化の過程で得られる３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの他の多形形態が形態Ｂに変換できない場合は処分しなければならず、収益減で非効率の生成過程となる。
【０００９】
形態Ｂは、薬学的な製剤化および取扱いの点で特に優れている。形態Ｂは、非吸湿性で熱力学的に安定であり、好ましい溶解度プロファイルを有しているので特に優れており、これら全てにより、製剤化が容易になり、好ましい溶解度、したがって生物学的利用能プロファイルが提供される。本発明の方法は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを含む薬学的な製剤を生成するのに取扱いおよび加工が容易な易流動性粉末を生成する。
【００１０】
現在まで、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の結晶化を制御する簡易な方法は存在しない。ゆえに、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の結晶化を選択的に制御する効率的な方法に対する、当技術分野で、喫緊で未対処の必要性が存在する。
【００１１】
本明細書に開示される実施形態は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の結晶化を選択的に制御する方法を提供することに対する、従来対処されていないこの必要性を満足することが見出された。特に特許請求される本方法は、粒径などの粒子の特性の制御を改善でき、具体的な多形体の収率を改善でき、残留溶媒による汚染を低減する。
【００１２】
第１の態様において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ｂ）溶液を冷却するステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法を提供する。
【００１３】
第２の態様において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）溶液を冷却するステップであって、方法ステップ（ｂ）の温度が１００℃を超えない、ステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法を提供する。
【００１４】
第３の態様において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、４０℃以上、好ましくは１００℃以上の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）任意選択で、溶液をろ過して、１００μｍ超の、好ましくは１０μｍ未満の最大直径を有する粒子を実質的に除去するステップ、
（ｃ）溶液を、１００℃未満、好ましくは９０℃未満であるが８０℃超に冷却するステップ、
（ｄ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、溶液にシーディングするステップ、
（ｅ）任意選択で、溶液をさらに冷却するステップ、
（ｆ）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、溶液にさらにシーディングするステップ、
（ｇ）溶液を７０℃未満に冷却するステップ、
（ｈ）形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶を単離するステップ
を含む、方法を提供する。
【００１５】
本明細書に記載される実施形態のある特定の態様は、限定されないが本発明を説明することを意図する図面を参照することでより明確に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの多形体のＤＳＣにより得られるサーモグラムのグラフである。
【図２】３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの多形体のＸＲＰＤスペクトルである。
【図３】３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの多形体のラマンスペクトルである。
【図４】３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの多形体のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５】図５ａおよび５ｂは、本発明の方法により再結晶化された未粉砕の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドのＳＥＭ画像である。これは良好な流動性を有する球状凝集体を示す。
【図６】形態Ｂへの転換を示す形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの、様々な温度におけるＸＲＰＤ試験である。
【図７】様々な加熱率で実施されたＤＳＣ実験を示す（１０℃／分）。これは形態Ｂへの転移を示す。
【図８】形態Ｂは形態Ａより溶出速度が速いことを示す。大きさ１のカプセル（原薬５０ｍｇ／カプセル）で形態Ａおよび形態Ｂの比較を示す。生成物をＤ５０、１〜１０μｍに粉砕する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の任意の態様での出発物質は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの任意の供給源であり得る。例えば、本発明による形態Ｂを生成する方法用の出発物質は、粗製の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、非晶質の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、多形の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（純粋な形態Ｂを除く、または形態Ｂを含む）、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの多形体の混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。例えば、国際公開第２００５／００９９７３号パンフレット（その実施例１６１など）に開示される方法にしたがって形態Ｂを調製するために使用される、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質。
【００１８】
本発明の任意の態様の方法により、純粋な形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドが生成される。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「純粋な形態Ｂ」は、１０重量％未満の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの任意の他の多形形態、好ましくは５重量％未満、好ましくは２重量％未満、好ましくは１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、好ましくは０．１重量％未満の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの他の多形形態を含む、結晶多形の形態Ｂを意味する。
【００２０】
多形形態Ｂに対する粉末ＸＲＤパターンおよびデータは、明白に３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの他の多形形態と異なる。形態Ｂは、１つまたは複数の以下の位置での特徴的なピーク（度２θ（＋／−０．２°θで表される）を有する、以下の表に実質的に示される通りのＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂはまた、実質的に図１に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを呈する。このサーモグラムは約２１６℃での主な吸熱ピークを特徴とする。
【００２３】
形態Ｂを含有する組成物の有用な製剤は、従来の方法で調製できる。これらは、粉剤、ペレット剤、溶液剤、縣濁剤、乳剤、水和剤などとしての調製剤を含む。
【００２４】
好ましくは、本発明の第１の態様において、方法ステップ（ａ）および（ｂ）の温度は、１４０℃を超えず、好ましくは１００℃を超えず、好ましくは９０℃を超えない。
【００２５】
好ましくは、本発明の第１の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、８０℃超であり、好ましくは８５℃超であり、好ましくは９０℃超であり、好ましくは１００℃超である。好ましくは、本発明の第１の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、２１０℃未満であり、好ましくは１８０℃未満であり、好ましくは１４０℃未満であり、好ましくは１２０℃未満である。
【００２６】
好ましくは、本発明の第１の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、５分間超、好ましくは１５分間超、好ましくは１時間超、好ましくは４時間超、維持される。加熱は、好ましくはオーブンで行う。
【００２７】
例えば、本発明の第１の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、５分間超、好ましくは１５分間超、好ましくは１時間超、好ましくは４時間超、８０℃超である。
【００２８】
好ましくは、本発明の第１の態様において、ステップ（ｂ）の冷却は、好ましくは約１〜０．０１℃／分、好ましくは０．５〜０．０５℃／分、好ましくは０．２〜０．０８℃／分、好ましくは約０．１℃／分の冷却速度である。これは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの他の多形体の形成を防止または低減する助けとなる。
【００２９】
好ましくは、本発明の第１の態様において、ステップ（ｂ）の冷却では、溶液は９０℃未満に冷却される。
【００３０】
本発明の第１または第２の態様のステップ（ｂ）の間、逆溶媒を添加して、所望の結晶の沈殿を促進し得る。好ましい逆溶媒として、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびニトロメタンなどの、Ｃ１〜６エーテルおよびＣ１〜６ニトロアルカンが挙げられる。しかし、当業者は、どの溶媒を本方法で使用するかに応じて逆溶媒を容易に選択することができる。
【００３１】
逆溶媒：溶媒の比は、好ましくは０．１：１〜１：０．１の範囲にある。
【００３２】
本発明の第１の態様のステップ（ａ）および（ｂ）の間、水が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの重量に対して、約５％超の水で存在する場合、許容できない量の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの水和物が形成され、それにより不純物を構成する。
【００３３】
本発明の第１の態様によると、用語「非水系溶媒または非水系溶媒の混合物」は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、酢酸Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１種または複数の溶媒を意味する。好ましい非水系溶媒は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択される。特に好ましい非水系溶媒は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、エタノール、イソプロピルアルコール、およびイソブタノールからなる群から選択される。
【００３４】
好ましくは、本発明の第２の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、８０℃超であり、好ましくは８０℃超であり、好ましくは９０℃超であり、好ましくは１００℃超である。好ましくは、本発明の第２の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、２１０℃未満であり、好ましくは１８０℃未満であり、好ましくは１４０℃未満である。
【００３５】
好ましくは、本発明の第２の態様において、ステップ（ａ）で使用される１種または複数の溶媒は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する。
【００３６】
好ましくは、本発明の第２の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、５分間超、好ましくは３０分間超、好ましくは１時間超、好ましくは４時間超、維持される。
【００３７】
例えば、本発明の第２の態様において、方法ステップ（ｄ）の温度は、５分間超、好ましくは３０分間超、好ましくは１時間超、好ましくは４時間超の期間、８０℃超である。
【００３８】
好ましくは、本発明の第２の態様において、ステップ（ｂ）の冷却は、好ましくは約１〜０．０１℃／分、好ましくは０．５〜０．０５℃／分、好ましくは０．２〜０．０８℃／分、好ましくは約０．１℃／分の冷却速度である。これは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの他の多形体の形成を防止または低減する助けとなる。この冷却速度を選択することで、結晶生成物中の形態Ｂの収率および形態Ｂの純度を改善する助けとなる。
【００３９】
特に、本発明の上記の番号付けた態様のいずれも、出発物質の８０ｗｔ％超の純度、通常は９０ｗｔ％超、好ましくは９５ｗｔ％、例えば９８ｗｔ％超で、形態Ｂの結晶を生成することができる。
【００４０】
本発明の第２の態様によると、用語「非水系溶媒または非水系溶媒の混合物」は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、石油エーテル、酢酸Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６エーテルからなる群から選択される１種または複数の溶媒を意味する。好ましい非水系溶媒は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択される。特に好ましい非水系溶媒は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、エタノール、イソプロピルアルコール、およびイソブタノールからなる群から選択される。
【００４１】
好ましくは、本発明の第３の態様において、ステップ（ａ）の１種または複数の溶媒は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する。
【００４２】
本発明の第３の態様の方法は、好ましくは、物質の大規模な生成（５ｋｇ超）で使用される。形態Ｂの種は、好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による方法により、または本発明の第３の態様の方法の先の処理により生成される。形態Ｂの結晶は、ＸＲＰＤスペクトルおよび本明細書に記載される他の方法により容易に特性決定され、同定される。
【００４３】
好ましくは、本発明の第３の態様のステップ（ａ）の溶液の温度は、９０℃〜２００℃であり、好ましくは１００℃〜１８０℃であり、好ましくは１０３℃〜１２５℃であり、好ましくは約１０５℃である。
【００４４】
本発明の第３の態様のろ過ステップ（ｂ）は、好ましくは、５０μｍ超、好ましくは２０μｍ超、好ましくは１０μｍ超、好ましくは５μｍ超、好ましくは１μｍ超の最大直径を有する粒子が除去される。好ましくは、溶液はチャコールを通してろ過する。
【００４５】
本発明の第３の態様の冷却ステップ（ｃ）は、好ましくは８５℃超、好ましくは約８８℃である。好ましくは、この温度を少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する。
【００４６】
本発明の第３の態様のステップ（ｃ）および／または（ｅ）の間、所望の結晶の沈殿を促進するために、逆溶媒を添加してもよい。好ましい逆溶媒として、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのＣ１〜６エーテルが挙げられる。しかし、当業者は、どの溶媒を本方法で使用するかに応じて逆溶媒を容易に選択することができる。
【００４７】
本発明の第３の態様のステップ（ｄ）は、好ましくは、ステップ（ａ）で溶解した３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの重量に対して、０．１ｗｔ％超、好ましくは１ｗｔ％超、好ましくは３ｗｔ％超、好ましくは４ｗｔ％超の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドをシーディングする。
【００４８】
本発明の第３の態様の冷却ステップ（ｇ）は、好ましくは、５０℃未満であるが０℃超、好ましくは３０℃未満、好ましくは約２０℃の温度である。好ましくは、この温度を少なくとも３０分間、好ましくは１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する。
【００４９】
好ましくは、溶媒は、本発明の第３の態様のステップ（ｈ）において、４０〜１２０℃の真空下、好ましくは６０〜１００℃の真空下で乾燥することにより除去される。
【００５０】
本発明の第３の態様の冷却ステップ（ｃ）は、好ましくは、少なくとも５分間、好ましくは３０分超、好ましくは１時間超の期間、８０℃超であるが１００℃未満で維持される。
【００５１】
本発明の第３の態様によると、用語「非水系溶媒または非水系溶媒の混合物」は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、石油エーテル、酢酸Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６エーテルからなる群から選択される１種または複数の溶媒を意味する。好ましい非水系溶媒は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択される。特に好ましい非水系溶媒は、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、イソブタノールおよびｎ−ペンタノールからなる群から選択される。
【００５２】
好ましくは、ステップ（ａ）における３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの濃度は、８０℃超、好ましくは約８５℃の温度でシーディングがより効果的であったようなものである。好ましくは、シーディングは、８０℃〜９０℃で２ｗｔ．％を２回と規定された。
【００５３】
本発明の第３の態様のステップ（ｇ）での冷却を改善するために、好ましい最大速度０．０５℃／分を使用した。これは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの他の多形体の形成を防止または低減する助けとなる。
【００５４】
本発明の第３の態様のステップ（ｇ）での最終温度は、２０℃が最も好ましく、その理由は０℃に冷却すると場合によって他の微量の多形体が生じたからである。
【００５５】
本発明の第３の態様のステップ（ｇ）で３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを溶解するのに特に好ましい溶媒は、ｎ−ペンタノールである。好ましくは２０℃への冷却を、好ましくは０．０５℃／分で行った。ゆえに、この方法により、他の溶媒よりも高い収率および頑健性が得られる。
【００５６】
好ましくは、本発明の任意の態様によるシーディングを、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを溶解するのに使用されるのと同じ溶媒中に種を分散させることによって行う。
【００５７】
好ましくは、本発明の任意の態様による形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶の単離は、方法の最初のステップでの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを溶解するのに使用されるのと同じ溶媒で洗浄することを含む。好ましくは、洗浄することは、３０℃未満の温度で溶媒を使用して行われる。
【００５８】
【表２】
2019521133.tif 000003
【００５９】
７０℃の温度で、特により長期間にわたって、他の多形体による著しい汚染を伴うが、形態Ｂへの変換が引き起こされることが分かる。また、溶媒中に水を含む場合、より低い温度でさえ水和物が形成されることが分かる。
【００６０】
本発明の第３の態様によると、８０℃の温度で、著しい汚染を伴わずに形態Ｂへの変換が引き起こされることが分かる。
【００６１】
本発明の全ての態様において、本明細書で使用する場合、用語「水が実質的に存在しない」は、方法で使用される３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドに対して、５ｗｔ％未満、好ましくは１ｗｔ％未満、好ましくは０．５ｗｔ％未満、好ましくは０．１ｗｔ％未満、好ましくは０．０５ｗｔ％未満、好ましくは０．００１ｗｔ％未満を意味する。
【００６２】
さらに、図１に示す通り、形態Ｂはまた、約２１５℃での主な吸熱ピークを特徴とする、１分当たり１０℃のスキャン速度で示差走査熱量測定計により測定された、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを呈する。
【００６３】
本発明の方法により、好都合なことに、４００μｍ未満、好ましくは３００μｍ未満、好ましくは２００μｍ未満のＤ５０粒径を有する形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドが生成される。
【００６４】
本発明の方法により、好都合なことに、１０μｍ超のＤ１０粒径を有する形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドが生成される。
【００６５】
形態Ｂの結晶は、当技術分野で公知の従来の任意の方法、例えば、ろ過、遠心分離などにより単離する。
【００６６】
本発明の上記の番号付けた態様のいずれかによる任意の冷却ステップの前またはその間、例えば蒸留により、溶媒の量を減少させて、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの溶液を濃縮してもよい。
【００６７】
これから、以下の実施例を参照して本発明をさらに記載するが、これは添付の特許請求の範囲を例示することを意図するものであり、制限するものではない。
【００６８】
比較例１
形態Ａのプロセスの記載
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、７５℃でエタノールに溶解した。得られた溶液を、粒子フィルターを通して第２の反応器へとろ過する。ＩＴ（内部温度）＝４０℃に冷却後、エタノール中に３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの種懸濁液を添加する。反応混合物をＩＴ＝４０℃でさらに２時間保持した後、ＩＴ＝−１０℃へと緩やかな冷却勾配（０．１Ｋ／分）を開始する。ＩＴ＝−１０℃で少なくとも５時間、懸濁液を保持する。生成物をろ過乾燥機で分離する。ろ過ケークは反応器で、エタノールを３回に分けて使用して撹拌せずに洗浄する。湿ったろ過ケークの乾燥を、２つの操作ステップで実施する。ＪＴ（ジャケット温度）＝５０℃、圧力＝１０〜２０ｍｂａｒで５時間、第１のステップを行う。このステップの間、撹拌器は使用しない。ＪＴ＝６０℃、圧力＝１０〜２０ｍｂａｒで５時間、第２のステップを行う。このステップの間、撹拌器を１分間作動し、１４分間そのままにする。この期間後、０．５％ｍ／ｍ以下のエタノール含有量が達成される。
【００６９】
１．原材料の利用可能性
方法では種結晶を使用し得るが、これは必ずしも必要ではない。種結晶を使用する場合は、粉砕する（より高い粒子表面積にするため）。
【００７０】
[実施例１]
本方法は、本発明の第３の態様の実施形態である。
【００７１】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、ＩＴ１０５℃でイソブタノールに溶解した。得られた溶液を、粒子フィルターを通して第２の反応器へとろ過する。ＩＴ＝８５℃に冷却後、イソブタノール中に形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの種懸濁液を添加する。得られた懸濁液をＩＴ＝８５℃で１時間保持した後、ＩＴ＝８２℃へと緩やかな冷却勾配（０．０５Ｋ／分）を開始する。この温度で、イソブタノール中に形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの第２の種懸濁液を添加する。ＩＴ＝８２℃をさらに１時間保持した後、かなり緩やかな勾配（０．０４Ｋ／分未満）を開始する。ＩＴ＝２０℃で少なくとも５時間、懸濁液を保持する。
【００７２】
形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの生成物をろ過乾燥機で分離する。過ケークは反応器で、イソブタノールを３回に分けて使用し撹拌せずに洗浄する。湿ったろ過ケークの乾燥を、２つの操作ステップで実施する。ＪＴ＝６０℃、ｐ＝１０〜２０ｍｂａｒで５時間、第１のステップを行う。このステップの間、撹拌器は使用しない。ＪＴ＝８０℃、ｐ＝１０〜２０ｍｂａｒで１０時間、第２のステップを行う。このステップの間、撹拌器を１分間作動し、１４分間そのままにする。この期間後、０．５％ｍ／ｍ以下のイソブタノールの含有量が達成される。
【００７３】
形態Ｂの粒子は、図５ａおよび５ｂで示されるＳＥＭ画像で示される通り、比較的滑らかな面の結晶の良好な流動凝集体（平均直径約２５０μｍ）である。
【００７４】
[実施例２]
本実施形態は、本発明の第１および第２の態様による実施例である。
【００７５】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、７５℃でエタノールに溶解した。得られた溶液を、粒子フィルターを通して第２の反応器へとろ過する。ＩＴ（内部温度）＝４０℃に冷却後、エタノール中に３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの種懸濁液を添加する。反応混合物をＩＴ＝４０℃でさらに２時間保持した後、ＩＴ＝−１０℃へと緩やかな冷却勾配（０．１Ｋ／分）を開始する。ＩＴ＝−１０℃で少なくとも５時間、懸濁液を保持する。生成物をろ過乾燥機で分離する。ろ過ケークは反応器で、エタノールを３回に分けて使用して撹拌せずに洗浄する。湿ったろ過ケークの乾燥を、２つの操作ステップで実施する。ＪＴ（ジャケット温度）＝５０℃、圧力＝１０〜２０ｍｂａｒで５時間、第１のステップを行う。このステップの間、撹拌器は使用しない。ＪＴ＝６０℃、圧力＝１０〜２０ｍｂａｒで５時間、第２のステップを行う。このステップの間、撹拌器を１分間作動し、１４分間そのままにする。この期間後、０．５％ｍ／ｍ以下のエタノール含有量が達成される。
【００７６】
これらの結晶は、１８０℃で真空乾燥機中で加熱することにより、形態Ｂに変換した。
【００７７】
２．器具および方法の詳細
２．１  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
２．１．１  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社のＣ２  ＧＡＤＤＳ
ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決め用のレーザビデオマイクロスコープ、およびＨｉＳｔａｒ２次元領域検出器を使用して、Ｘ線粉末回折パターンをＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社のＣ２  ＧＡＤＤＳ回折装置で収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータに連結された、１つのＧｏｂｅｌ多層膜ミラーからなる。認証標準ＮＩＳＴ１９７６コランダム（平板）を使用して、性能チェックを週１回行う。
【００７８】
サンプルのビーム発散、すなわち、Ｘ線ビームの効果的なサイズは、およそ４ｍｍであった。θ−θ連続走査モードを、３．２°〜２９．７°の効果的な２θ範囲を提供する、サンプル−検出器の距離２０ｃｍで利用した。典型的には、１２０秒間、サンプルをＸ線ビームに曝露した。データ収集に使用したソフトウェアはＸＰ／２０００  ４．１．４３用のＧＡＤＤＳであり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用してデータを解析し、提示した。
【００７９】
入手したままの粉末を摩砕することなく使用して、周囲条件下で処理されたサンプルを平板の検体として調製した。およそ１〜２ｍｇのサンプルを、スライドガラス上で軽く押して、平らな表面を得た。
【００８０】
２．１．１  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社のＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ
ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、ならびにＶ４の発散および受光スリット、Ｇｅモノクロメーター、ならびにＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｘ線粉末回折パターンをＢｒｕｋｅｒ社のＤ８回折装置で収集した。認証コランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して、器具を性能チェックする。データ収集に使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用してデータを解析し、提示した。
【００８１】
入手したままの粉末を使用して、平板の検体としてサンプルを周囲条件下で処理した。研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに切断した空洞に、サンプルを穏やかに充填した。解析の間、サンプルはそれ自身の面で回転した。データ収集の詳細は以下の通りである。
・角度の範囲：２〜４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５秒／ステップ
【００８２】
サンプルのスクリーニングのために簡潔な方法を使用した。データ収集の詳細は以下の通りである。
・角度の範囲：２〜３１°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５秒／ステップ
【００８３】
非周囲条件
２５℃でＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒ社のＴＴＫ４５０チャンバーにサンプルを設置した。測定ファイルを通して温度をその場で制御した：ｐ２８５３−ｖｔ、ＬＲＰ−１３０１−３９−０１．ｄｑｌ、ＬＲＰ−１３０１−４２−０１．ｄｑｌ、ＬＲＰ−１３０１−４２−０２．ｄｑｌ。サンプルを１℃／分で２５℃から２００℃まで加熱した。ＸＲＰＤデータを３０℃から２００℃まで１０℃ごとに収集した。およそ４０ｍｇのサンプルを、周囲条件下で、Ｎｉコーティングされたサンプルホルダーに設置した。２５℃でサンプルをのせた。
【００８４】
３．単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＳｕｐｅｒｎｏｖａデュアルソース、０でのＣｕ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ社のＣｏｂｒａ冷却装置を搭載したＡｔｌａｓ  ＣＣＤ回折装置で、データを収集した。ＣｕＫα線を使用してデータを収集した。典型的には、ＳＨＥＬＸＳプログラムまたはＳＨＥＬＸＤプログラムのいずれかを使用して構造を解析し、Ｂｒｕｋｅｒ社のＡＸＳ  ＳＨＥＬＸＴＬ  ｓｕｉｔｅ（Ｖ６．１０）の一部としてＳＨＥＬＸＬプログラムでリファインした。別段の記載がない限り、炭素に結合する水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメーターでリファインさせた。ヘテロ原子に結合した水素原子を差フーリエ合成に置き、等方性変位パラメーターで自由にリファインさせた。
【００８５】
４．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
５．１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＱ２０００
５０ポジション自動サンプラーを搭載したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＱ２０００で、ＤＳＣデータを収集した。サファイアを使用して熱容量の較正を行い、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンにおいて０．５  ３ｍｇの各サンプルを１０℃／分で２５℃から３００℃まで加熱した。サンプル上で、５０ｍｌ／分で乾燥窒素のパージを維持した。
【００８６】
２℃／分の基礎加熱速度および６０秒（期間）ごとに±０．３１８℃（振幅）の温度変調パラメーターを使用して温度変調ＤＳＣ法を行った。
【００８７】
器具制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９４およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用して解析した。
【００８８】
５．２  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ
５０ポジション自動サンプラーを搭載したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣで、ＤＳＣデータを収集した。サファイアを使用して熱容量の較正を行い、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンにおいて０．５  ３ｍｇの各サンプルを１０℃／分で２５℃から３００℃まで加熱した。サンプル上で、５０ｍｌ／分で乾燥窒素のパージを維持した。
【００８９】
器具制御およびデータ解析のソフトウェアは、ＴＲＩＯＳ  ｖ３．２．０．３８７７であった。
【００９０】
５．熱重量分析（ＴＧＡ）
６．１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＱ５００
１６ポジション自動サンプラーを搭載したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＱ５００  ＴＧＡで、ＴＧＡデータを収集した。認証アルメルおよびニッケルを使用して器具を温度較正した。典型的には、５〜１０ｍｇの各サンプルを、事前に風袋計量した（pre-tared）アルミニウムＤＳＣパンにのせ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。サンプル上で、６０ｍｌ／分で窒素パージを維持した。
【００９１】
器具制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．５．０．２５６およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用して解析した。
【００９２】
６．２  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ
２５ポジション自動サンプラーを搭載したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡで、ＴＧＡデータを収集した。認証アルメルおよびニッケルを使用して器具を温度較正した。典型的には、５〜１０ｍｇの各サンプルを、事前に風袋計量したアルミニウムＤＳＣパンにのせ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。サンプル上で、２５ｍｌ／分で窒素パージを維持した。
【００９３】
器具制御およびデータ解析のソフトウェアは、ＴＲＩＯＳ  ｖ３．２．０．３８７７であった。
【００９４】
６．偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
画像取込み用にＤＳカメラ制御ユニットＤＳ−Ｌ２に接続されたデジタルビデオカメラを有するＮｉｋｏｎ社のＳＭＺ１５００偏光顕微鏡でサンプルを検査した。少量の各サンプルを浸漬油中に固定したスライドガラス上に置き、それぞれの粒子を可能な限り分離した。適切な倍率で部分偏光で、λ偽色フィルターに連結させてサンプルを調べた。
【００９５】
７．走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
Ｐｈｅｎｏｍ  Ｐｒｏ走査電子顕微鏡でデータを収集した。導電性両面粘着テープを使用して少量のサンプルをアルミニウムスタブ上に固定した。スパッタコーター（２０ｍＡ、１２０秒）を使用して金の薄層を適用する。
【００９６】
８．カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定
ハイドラナール−クーロマットＡＧオーブン試薬および窒素パージを使用して、８５１  Ｔｉｔｒａｎｏ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを有するＭｅｔｒｏｈｍ社の８７４  Ｏｖｅｎ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを用いて、１５０℃で各サンプルの含水量を測定した。計量された固体サンプルを密閉されたサンプルバイアルに導入した。およそ１０ｍｇのサンプルを滴定ごとに使用し、二重反復測定とした。データ収集および解析にはＴｉａｍｏ  ｖ２．２を使用した。
【００９７】
９．ＨＰＬＣによる化学的純度測定
ダイオードアレイ検出器を搭載したＡｇｉｌｅｎｔ社のＨＰ１１００シリーズシステムを用いて、以下に詳述する方法を使用するＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して、純度解析を実施した。
【００９８】
【表３】
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【００９９】
様々な温度におけるＸＲＰＤ（図６を参照）により、本明細書で形態Ａと記される多形形態が１００℃超に加熱すると形態Ｂに変換することが示された。２００℃で、高い２θ領域でのピーク位置での変化（シフト）を観察した。これは、熱膨張効果に起因し得る。しかし、この熱効果は可逆的であり、形態Ｂは室温（２０℃）に冷却した後、ＸＲＰＤにより変化しないままであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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