(57)【要約】本技術は、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、糖尿病およびメタボリックシンドローム、創傷治癒不良、および／または感音性難聴および視力喪失を含む多数の疾患状態の治療に有用な化合物、キット、組成物および方法に関する。
2019525947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019525947.tif 000081
［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６置換アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１−Ｃ６置換アルケニルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ１−Ｃ６置換アルキニルアリール、ノルロイシン、チロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、Ｓ−ベンジルシステイン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベンジルトレオニン、シクロヘキシルアラニン、４−テトラヒドロピラニル−グリシン、およびアザロイシンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ（Ｒａ）ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＯ−Ｙ、
【化２】
2019525947.tif 000082
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−ＣＯ−Ｕ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＵ、および−ＣＨ２−Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒａは水素またはＣＨ３であり、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０置換アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ４−Ｃ１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０〜５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒｃ）からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０置換アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１０置換ヘテロアリール、
【化３】
2019525947.tif 000083
からなる群から選択されるか、または、場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ５は、水素、
【化４】
2019525947.tif 000084
からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
Ｒ１のアミノ酸は、存在する場合、
【化５】
2019525947.tif 000085
において、アミノ酸のＮ末端の窒素原子を介してＣ（＝Ｏ）の炭素原子と共有結合しているか、または
【化６】
2019525947.tif 000086
が一緒になって
【化７】
2019525947.tif 000087
のＣ（＝Ｏ）がアミノ酸のカルボキシ末端であるアミノ酸を表すように、Ｒ１のアミノ酸の炭素原子がＣ（＝Ｏ）と結合しており；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２およびＲ５の両方が水素であり、かつｎが５である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化８】
2019525947.tif 000088
［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、
【化９】
2019525947.tif 000089
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙおよび−ＣＯ−Ｕからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され、
Ｕはピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキル−１，４−ジヒドロピリジンおよいＣ−イミダゾールからなる群から選択されるか、もしくはＵはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化１０】
2019525947.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ１−Ｃ１２置換アルキルであり；
Ｒ２は、水素、
【化１１】
2019525947.tif 000091
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、ここで該縮合環はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化１２】
2019525947.tif 000092
［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ（Ｒａ）ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＯ−Ｙ、
【化１３】
2019525947.tif 000093
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−ＣＯ−Ｕ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＵ、および−ＣＨ２−Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒａは水素またはＣＨ３であり、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０置換アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ４−Ｃ１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０〜５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒｃ）からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または、場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｖ：
【化１４】
2019525947.tif 000094
［式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、水素、
【化１５】
2019525947.tif 000095
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、該縮合環はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化１６】
2019525947.tif 000096
［式中、
Ｒ２は、水素、
【化１７】
2019525947.tif 000097
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素であり、Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になってスピロ環系を形成している、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１または２であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になってスピロ環系を形成し、Ｒ６が水素、重水素、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ（ＮＨ２）ｉＰｒであり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ（ＮＨ２）ｉＰｒであり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素であり、ｍが１または２であり、Ｒ６がＦである、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２が
【化１８】
2019525947.tif 000098
であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素であり、Ｒ６がＦである、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、であり、Ｒ６がＦである、請求項５記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが１であり、Ｒ２が
【化１９】
2019525947.tif 000099
であり、Ｒ６が１９Ｆである、請求項５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、ＺとＷが一緒になってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が
【化２０】
2019525947.tif 000100
である、請求項６記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造：
【化２１】
2019525947.tif 000101
【化２２】
2019525947.tif 000102
【化２３】
2019525947.tif 000103
【化２４】
2019525947.tif 000104
【化２５】
2019525947.tif 000105
から選択される化合物。
【請求項２１】
以下の構造：
【化２６】
2019525947.tif 000106
から選択される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の複数の化合物を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の複数の化合物を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
基本構造をさらに含む、請求項２４または請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患状態を治療する方法。
【請求項２８】
疾患が神経変性疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、感音性難聴および視力喪失からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
疾患がアルツハイマー病である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
疾患がパーキンソン病である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
投与経路が、経口、静脈内、皮下、髄腔内および脳室内投与を含むがこれらに限定されない、経腸、非経口、吸入、局所からなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
投与が静脈内投与である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
投与がインビトロで行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
請求項２９に記載の疾患のいずれかを治療するための医薬の製造における請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願のクロスリファレンス
本願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３４４，３０５号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
２．背景
小分子ペプチド化合物、Ｎ−ヘキサン酸−Ｌ−チロシン−Ｌ−イソロイシン−（６）−アミノヘキサン酸アミド（「基本構造」）は、神経保護剤／神経再生剤としての潜在能力を有する、神経変性疾患から保護または逆行させる、認知症の症状を予防または逆行させる、神経系への外傷性損傷の修復を促進する、および認知機能を増強すると、証明あるいは予測されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、ならびに感音性難聴および視力喪失を治療する、基本構造の治療可能性を考えると、当分野において、最適化された薬物動態学的および薬力学的特性を有しながら基本構造の治療活性を保持する化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
３．概要
模擬腸液および模擬胃液中での安定性が増大し基本構造の有益な特性を保持している基本構造のまたは基本構造類似の化合物を血漿中での加水分解により生じる化合物を合成した。
したがって、第一の態様では化合物を提供する。
【０００５】
典型的な実施形態では、本化合物は、ジアミノ酸コア構造を有し、コアのＣ末端、Ｎ末端、および／または側鎖が１以上の有機官能基によって置換されている。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本化合物は式Ｉ：
【化１】
2019525947.tif 000003
［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６置換アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１−Ｃ６置換アルケニルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ１−Ｃ６置換アルキニルアリール、ノルロイシン、チロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、Ｓ−ベンジルシステイン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベンジルトレオニン、シクロヘキシルアラニン、４−テトラヒドロピラニル−グリシン、およびアザロイシンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ（Ｒａ）ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＯ−Ｙ、
【化２】
2019525947.tif 000004
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−ＣＯ−Ｕ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＵ、および−ＣＨ２−Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒａは水素またはＣＨ３であり、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０置換アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ４−Ｃ１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０〜５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒｃ）からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０置換アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１０置換ヘテロアリール、
【化３】
2019525947.tif 000005
からなる群から選択されるか、または、場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ５は、水素、
【化４】
2019525947.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
Ｒ１のアミノ酸は、存在する場合、
【化５】
2019525947.tif 000007
において、アミノ酸のＮ末端の窒素原子を介してＣ（＝Ｏ）の炭素原子と共有結合しているか、または
【化６】
2019525947.tif 000008
が一緒になって
【化７】
2019525947.tif 000009
のＣ（＝Ｏ）がアミノ酸のカルボキシ末端であるアミノ酸を表すように、Ｒ１のアミノ酸の炭素原子がＣ（＝Ｏ）と結合しており；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２およびＲ５の両方が水素であり、かつｎが５である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。
【０００７】
様々な実施形態において、本化合物は、本明細書に開示されている具体的な化合物から選択される。
【０００８】
別の態様では、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
【０００９】
さらなる態様では、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
さらなる態様では、治療方法が提供される。
【００１１】
本方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、神経変性疾患を治療する、それから保護する、または逆行させる、認知症の症状を予防または逆行させる、神経系への外傷性損傷の修復を促進する、または認知機能を高めるのに有効な量で対象に投与することを含む。様々な実施形態において、対象は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、および／または感音性難聴から選択される疾患を有する。典型的な実施形態において、本方法は、本明細書に記載するように、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１２】
様々な実施形態において、本化合物は単一の医学的処置として投与される。様々な実施形態において、本化合物は、一般的な標準治療に従う他の医学的および／または外科的介入と組み合わせて投与される。
【００１３】
これらおよび他の実施形態は、本明細書においてさらに詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
４．図面の簡単な説明
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明、および添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。
【００１５】
【図１】図１は、模擬腸液（ＳＩＰ）（ｐＨ６．８、＋／−パンクレアチン）または模擬胃液（ＳＧＦ）（ｐＨ１．２、＋／−ペプシン）の存在下で、基本構造の潜在的プロドラッグとして合成された種々の化合物の安定性を試験した実験データを含むグラフである。結果は、腸液または胃液に固有の酵素の存在下（２４０分間）でも、いくつかのプロドラッグについて増大した安定性が示されている。
【００１６】
【図２】図２は、プロドラッグ化合物の残存率（％）（左ｙ軸）として測定された、２４０分間でのヒトおよびラット血漿中の種々のプロドラッグからの基本構造の形成を測定したデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
５．詳細な記載
５．１．定義
明細書および特許請求の範囲において使用される様々な用語は、本開示において特に明確に定義されない限り、以下に記載されるように定義される。本明細書に定義されていない技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有する。
【００１８】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｔ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）等の直鎖およぶ分岐鎖のヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１９】
「アルケニル」とは、１から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１から２個の不飽和部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。そのような基としては、例えばビニル、アリル、およびブタン−３−エン−１−イルが挙げられる。この用語には、シスおよびトランス異性体またはそれら異性体の混合物が含まれる。Ｃｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【００２０】
「アルキニル」とは、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１から２のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基を意味する。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。Ｃｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【００２１】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで前記置換基は本明細書に定義されている）からなる群から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。
【００２３】
「アルキルアリール」とは、炭素原子１〜８個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個分の長さを有し、鎖に沿った炭素のいずれか１個がアリール基で具体的に置換されているアルキル基を意味する。「アルケニルアリール」とは、炭素原子１から８個、好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個分の長さを有し、鎖に沿った炭素のいずれか１つがアリール基で具体的に置換されているアルケニルまたはアルケン基を意味する。アリール基は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。「アルキニルアリール」とは、炭素原子１〜８個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個分の長さを有し、鎖に沿った炭素のいずれか１個がアリール基で具体的に置換されているアルキニルまたはアルキン基を意味する。アリール基は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。
【００２４】
「シクロアルキル」または「シクリルアルキル」は、３から１０個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない、飽和または部分飽和の、芳香族ではない基を意味する。シクロアルキルは単環系を包含する。
【００２５】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているが、ただし、ヒドロキシまたはチオール置換はビニル（不飽和）炭素原子に結合していない）からなる群から選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００２６】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているが、ただしヒドロキシルまたはチオール置換はアセチレン系炭素原子に結合していない）からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【００２７】
「Ａｒ」および／または「アリール」は、芳香族の任意の基を意味する。この基は環状であり、ヘテロ原子を含まない。
【００２８】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００２９】
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書で定義されている−Ｏ−（置換アルキル）基を意味する。−Ｏ−（置換アルキル）における好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。
【００３０】
「アシル」は、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００３１】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、および−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環［ここで、Ｒ３０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換複素は本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００３２】
「アミノアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｎ）−、アルキル−Ｃ（Ｎ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｎ）−、アルケニル−Ｃ（Ｎ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｎ）−、アルキニル−Ｃ（Ｎ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｎ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｎ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｎ）−、アリール−Ｃ（Ｎ）−、置換アリール−Ｃ（Ｎ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｎ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｎ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｎ）−、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｎ）−［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００３３】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００３４】
「アミノ」とは−ＮＨ２で示される基を意味する。
【００３５】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ３１Ｒ３２［ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および置換スルホニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３１およびＲ３２は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、但し、Ｒ３１およびＲ３２は両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。Ｒ３１が水素であり、Ｒ３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書ではアルキルアミノと呼ぶこともある。Ｒ３１およびＲ３２がアルキルであるとき、置換アミノ基は本明細書ではジアルキルアミノと呼ぶこともある。モノ置換アミノに言及するときは、Ｒ３１またはＲ３２のいずれかが水素であるが両方が水素ではないことを意味する。ジ置換アミノに言及するときはＲ３１およびＲ３２のいずれも水素ではないことを意味する。
【００３６】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４［ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、場合により、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００３７】
「アミノアシルカルボニルオキシ」とは、−Ｃ（ＮＲ３３）ＯＲ３４［ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００３８】
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４［ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００３９】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４［ここで、Ｒ３０は水素またはアルキルであり、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００４０】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４［ここで、Ｒ３０は水素またはアルキルであり、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００４１】
「アミノカルボニルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００４２】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４［ここでＲ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００４３】
「アミノスルホニルオキシ」とは、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４［ここでＲ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００４４】
「アミノスルホニルアミノ」とは、基−ＮＲ３０−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４［ここで、Ｒ３０は水素またはアルキルであり、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００４５】
「アミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３３Ｒ３４［ここで、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ３３およびＲ３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００４６】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、単糖類上の任意の酸素原子を介してアリール基に共有結合していてもよい単糖類、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書で定義したとおりである）からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
【００４７】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基［ここで、アリールは本明細書で定義したとおりである］を意味し、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００４８】
「置換アリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換アリール）基［ここで、置換アリールは本明細書で定義したとおりである］を意味する。
【００４９】
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基［ここで、アリールは本明細書で定義したとおりである］を意味する。
【００５０】
「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−（置換アリール）基［ここで、置換アリールは、本明細書で定義したとおりである］を意味する。
【００５１】
「カルボニル」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を意味し、−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である。
【００５２】
「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００５３】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環［ここで、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００５４】
「（カルボキシルエステル）アミノ」とは、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、および−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環［ここで、Ｒ３０はアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００５５】
「（カルボキシルエステル）オキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ））Ｏ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００５６】
「シアノ」は−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００５７】
「シクロアルキル」とは、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一または複数の環を有する、炭素原子３〜１０個の飽和または不飽和の、非芳香族の環状アルキル基を意味する。Ｃｘシクロアルキルは、ｘ個の環の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の適当な例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられる。１以上の環が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であってよいが、結合点は、非芳香族の、非ヘテロ環の飽和炭素環を介する。「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで前記置換基は本明細書で定義したとおりである）からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００５９】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【００６０】
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
【００６１】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【００６２】
「エチレングリコール」とは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｅ［ここでＥはＨまたはＣＨ３である］で示される基を意味する。
【００６３】
「グアニジノ」とは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
【００６４】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ３６Ｃ（＝ＮＲ３６）Ｎ（Ｒ３６）２［式中、Ｒ３６はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ３６は、場合により、それらに結合している該窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく、但し、少なくとも１個のＲ３６が水素ではなく、前記置換基は本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００６６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００６７】
「ヘテロアリール」とは、環内に４〜１０個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジニルまたはフリル）または多重縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでいてもよいが、但し、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、場合により、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分である。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルなどの５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。
【００６８】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義した置換基の同じ群からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００６９】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
【００７０】
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００７１】
「ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
【００７２】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００７３】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、２〜１０個の環炭素原子と、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和の、芳香族ではない基を意味する。Ｃｘシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を除くｘ個の環炭素原子を有する基を意味する。ヘテロ環は、単環または縮合、架橋およびスピロ環系を含む多縮合環を包含する。縮合環系では、１以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、但し、結合点は非芳香族環を介する。一実施形態では、ヘテロ環式基の窒素原子および／または硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分となっていてもよい。
【００７４】
「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されたものと同じ１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を意味する。
【００７５】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
【００７６】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を意味する。
【００７７】
「ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−ヘテロシクリルを意味する。
【００７８】
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）を意味する。
【００７９】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、デキサヒドロインドール、ジヒドロピリジン、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリノン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「ニトロ」は−ＮＯ２を意味する。
【００８１】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を意味する。
【００８２】
「フタルイミド」は、
【化８】
2019525947.tif 000010
で示される基を意味する。
フタルイミド官能基は当分野において周知であり、窒素原子をＣ６Ｈ４（ＣＯ）２基に共有結合させることによって生成することができる。
【００８３】
「ポリエチレングリコール」は、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｅ［式中、ＥはＨまたはＣＨ３であり、ｎは２〜２０，０００の間である］で示される基を意味する。
【００８４】
「スピロ環系」とは、両方の環が単一の環炭素原子を共有する二環系を意味する。本明細書で用いる二環式という用語は、どちらの環にも最大４個までのヘテロ原子が組み込まれ得る。
【００８５】
「二環」または「二環系」とは、２つの環が、どちらかの環に沿った任意の位置に位置することができる２個の環炭素原子を共有する二環系を意味する。
本明細書で用いられる二環系という用語は、どちらの環にも最大４個までのヘテロ原子が組み込まれ得る。
【００８６】
「スルフィニル」とは、二価の基−ＳＯ−を意味する。
【００８７】
「スルホニル」とは、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００８８】
「置換スルホニル」とは、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］を意味する。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。置換アルキル−ＳＯ２−上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。
【００８９】
「置換スルフィニル」とは、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アルケニル、−ＳＯ−置換アルケニル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−置換シクロアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−置換アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ−ヘテロ環、−ＳＯ−置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。置換スルフィニルとしては、メチル−ＳＯ−、フェニル−ＳＯ−、および４−メチルフェニル−ＳＯ−などの基が挙げられる。置換アルキル−ＳＯ−上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。
【００９０】
「スルホニルオキシ」または「置換スルホニルオキシ」とは、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−ＯＨ、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００９１】
「置換」または「置換された」とは、一般に、ある原子と共有結合して水素原子に置き換わる基を意味する。この一般的な文脈における原子は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素原子）であり得る。
【００９２】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。
【００９３】
「メルカプト」または「チオール」とは、−ＳＨ基を意味する。
【００９４】
「ホルミル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００９５】
「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の別の形態（例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体）、または環のＮＨ部分と環の＝Ｎ部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基（例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）の互変異性の形態を意味する。
【００９６】
「チオカルボニル」とは、二価の基−Ｃ（Ｓ）−を意味し、−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である。
【００９７】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を意味する。
【００９８】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル［アルキルは本明細書で定義したとおりである］を意味する。
【００９９】
「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換アルキル）［ここで、置換アルキルは、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。−Ｓ−（置換アルキル）上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。
【０１００】
「改善する」という用語は、重症度または進行の軽減、寛解、または治癒を含む、疾患状態、例えば炎症性疾患状態、の治療における、なんらかの治療上の有益な結果を意味する。いくつかの実施形態では、「改善する」は、疾患状態の予防を含む。
【０１０１】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒトおよびヒト以外の両方を含み、ヒト、ヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタを含むがこれらに限定されない。
【０１０２】
「十分な量」という用語は、所望の効果をもたらすのに十分な量（例えば細胞内のタンパク質凝集を調節するのに十分な量）を意味する。
【０１０３】
「治療有効量」という用語は、疾患の症状を改善するのに有効な量である。いくつかの実施形態では、予防を治療と見なすことができるので、治療的有効量は「予防的有効量」であり得る。
【０１０４】
「対象」とは、本発明の化合物を用いて処置される哺乳動物を意味する。「対象」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物であり得る。
【０１０５】
対象における疾患または障害を「治療する」または「治療」とは、１）疾患または障害の素因を有している、またはその疾患また障害の症状が現れていない対象において、その疾患または障害の発生を防止すること、２）その疾患または障害を拘束する、またはその発症を阻止すること、または３）その疾患または障害の退行の要因を改善または軽減することを意味する。
【０１０６】
本明細書で用いられる場合、ある物質が、他の物質よりも、特に標的に対して構造的に関連する物質（例えば標的のアイソフォーム）と比較して、特定の標的とより頻繁に、より迅速に、より長い期間および／またはより高い親和性で反応または会合する場合、その物質は「特異的」であるといえる。いくつかの実施形態では、インビトロまたはインビボ標的アッセイ（例えば、結合アッセイまたは酵素活性アッセイ）において最大の効果を生じる薬剤の濃度が、他の物質、特に標的と構造的に関連する１または複数の物質を用いて実施される同様のアッセイにおいて測定可能な効果をもたらさない場合、その薬剤はその標的に対して「特異的」であるといえる。
【０１０７】
本明細書で用いられる場合、用語「接触させる」は、例えばｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、もしくはｅｘ ｖｉｖｏで細胞を直接接触させること、または細胞を間接的に接触させること（例えば薬剤を対象に投与することによって）の両方を含む。さらに、細胞を薬剤と「接触させる」ことは、薬剤のプロドラッグを投与または適用することを含む。
【０１０８】
本明細書で用いられる場合、「予防する」、「予防すること」、「予防」、「予防的処置」などの用語は、発症していないがその疾患、障害、または状態を発症するリスクのある対象において、その疾患、障害または状態の発症の可能性を低減することを意味する。したがって、いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の発症を予防するため、または疾患、障害、または状態の再発を防ぐために、薬剤を予防的に投与することができる。
【０１０９】
５．２．さらなる解釈上のきまり
一般に、水素またはＨなどの特定の元素についての言及また記載は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、重水素および三重水素も含む。したがって、三重水素、１４Ｃ、３２Ｐおよび３５Ｓなどの放射性同位体を含んでなる化合物は、本技術の範囲内である。本技術の化合物にそのような標識を挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかであろう。
【０１１０】
特定の立体化学が明示されていない限り、化合物のすべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が意図される。即ち、本明細書に記載した化合物には、描写から明らかなように、任意のまたはすべての不斉原子について、富化されたまたは分割された光学異性体が含まれる。ラセミ混合物、およびｄ体または１体富化ステレオマー混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーの相手を実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内である。
【０１１１】
本明細書に記載した化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在してもよく、特に記載しない限り、そのような溶媒和物および水和物はすべて意図される。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成し得、あるいは水和物は、化合物の吸湿性のために経時的に形成し得る。本技術の化合物は、とりわけ、ＤＭＦ、エーテルおよびアルコール溶媒和物を含む有機溶媒和物としても存在し得る。具体的な溶媒和物の同定および調製は、合成有機化学または医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。
【０１１２】
本明細書において、任意の官能置換基は１〜３個の異なる位置で置換されており、それら１〜３個の置換基はそれぞれ独立して１〜３個の位置で置換されていてもよく、置換基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、置換Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキニル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７アリール、置換Ｃ３−Ｃ７アリール、Ｃ３−Ｃ７アリールオキシ、置換Ｃ３−Ｃ７アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７アリールチオ、置換Ｃ３−Ｃ７アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、グアニジノ、置換グアニジノ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７置換ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールチオ、Ｃ３−Ｃ７置換ヘテロアリールチオ、スルホニル、置換スルホニル、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリール、および置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【０１１３】
本明細書において、任意のおよびすべてのヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される最大４個までのヘテロ原子を含み得るが、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−ＯおよびＳ−Ｓのようなヘテロ原子−ヘテロ原子結合は含まない。上で定義されたすべての置換基において、置換基をそれ自体に対するさらなる置換基で定義することによって生じるポリマー（例えば、置換アリール基をそれ自体置換アリール基で置換される置換基として有する置換アリールなど）はここに含まれることを意図していないことは理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は３である。すなわち、上記定義のそれぞれは、各官能基が（１〜３個の位置で）置換されていること、およびこれらの置換基のいずれかおよび全部がもう１回（１〜３個の位置で）置換され得るという限定によって制約される。
【０１１４】
本明細書に示される定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図していないと理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者にはよく知られている。
【０１１５】
本願を通じて、本文では、本化合物、本組成物、および本方法の様々な実施形態が参照される。記載された様々な実施形態は、様々な説明のための例示を提供することを意味するものであって、さらなる種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は重複する範囲のものであり得ることに留意されたい。本明細書に記載した実施形態は単に説明のためのものであって、本技術の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１１６】
本明細書および添付の特許請求の範囲については、他に示さない限り、量（amount）、大きさ、寸法、割合、形状、配合、パラメーター、百分率、パラメーター、量（quantity）、特性を表するあらゆる数字、および本明細書および特許請求の範囲で用いられる他の数値は、すべての場合において、たとえ「約」という用語がその値、量または範囲とともに明示的に現れなくても、「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうでないと示さない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは厳密ではなくまた厳密である必要もないが、ここに開示される主題によって得られると考えられる所望の特性に応じて、公差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、および当業者に知られている他の因子を反映して、おおよそ所望のとおりおよび／またはそれより大きいまたは小さいことがある。例えば、値について言及するときの「約」という用語は、いくつかの態様では、開示された方法を実施するまたは開示された組成物を使用するのに適切な、特定した量の±１００％、いくつかの態様では±５０％、いくつかの態様では±２０％、いくつかの態様では±１０％、いくつかの態様では±５％、いくつかの態様では±１％、いくつかの態様では±０．５％、いくつかの態様では±０．１％の変動を包含することを意味し得る。
【０１１７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、要素を説明する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指定がない限り、範囲の上限および下限を含む、範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として資することを意図しており、個別の値のそれぞれがあたかも個々にここに列挙されているかのように組み込まれる。本明細書に記載の方法はすべて、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書に記載されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をより明確にすることを意図しており、特に明記しない限り特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、クレームされていない要素を必須要件として示すものとして解釈されるべきではない。
【０１１８】
特に明記しない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分に続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって得られる。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、基（アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）−を意味する。
【０１１９】
５．３．化合物
第１の態様では、模擬腸液および模擬胃液中での向上した安定性によって実証される、改善された薬物特性および増大した溶解特性、改善したＤＭＰＫ特性を示し、血漿中での加水分解により、基本構造の治療活性を保持する基本構造の化合物または基本構造類似の化合物を生じる化合物を提供する。
【０１２０】
典型的な実施形態では、本化合物はジアミノ酸コア構造を有し、コアのＣ末端、Ｎ末端、および／または側鎖で１以上の有機官能基によって置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本化合物は式ＩＩ：
【化９】
2019525947.tif 000011
［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、
【化１０】
2019525947.tif 000012
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙおよび−ＣＯ−Ｕからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され、
Ｕはピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキル−１，４−ジヒドロピリジンおよいＣ−イミダゾールからなる群から選択されるか、もしくはＵはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本化合物は式ＩＩＩ：
【化１１】
2019525947.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ１−Ｃ１２置換アルキルであり；
Ｒ２は、水素、
【化１２】
2019525947.tif 000014
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、ここで該縮合環はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本化合物は式ＩＶ：
【化１３】
2019525947.tif 000015
［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ（Ｒａ）ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＯ−Ｙ、
【化１４】
2019525947.tif 000016
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−ＣＯ−Ｕ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＵ、および−ＣＨ２−Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒａは水素またはＣＨ３であり、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０置換アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ４−Ｃ１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０〜５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒｃ）からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または、場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本化合物は式Ｖ：
【化１５】
2019525947.tif 000017
［式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、水素、
【化１６】
2019525947.tif 000018
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは−Ｃ（＝）Ｏ）−Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ３およびＲ４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、該縮合環はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ３、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本化合物は式ＶＩ：
【化１７】
2019525947.tif 000019
［式中、
Ｒ２は、水素、
【化１８】
2019525947.tif 000020
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、
ｑは０〜４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃおよびＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８置換シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中Ｒ１がＣ５アルキルである式Ｉの化合物である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、ＺがＮであり、ＺおよびＷが一緒になってＣ５ヘテロ環を形成している式Ｉの化合物である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が
【化１９】
2019525947.tif 000021
である式Ｉの化合物である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ５が
【化２０】
2019525947.tif 000022
である式Ｉの化合物である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素であり、かつＲ５が水素である式Ｉの化合物である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキニルである式ＩＩの化合物である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、ＺがＣＨ２であり、ｑが０であり、ＷがＮであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になってスピロ環系を形成し、一方の環がＣ４ヘテロ環であり、他方の環がＣ５シクロアルキルである、式ＩＩの化合物である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが０であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になってスピロ環系を形成する、式ＩＩの化合物である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３とＲ４が一緒になってスピロ環系を形成し、Ｒ６が水素、重水素、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から選択される、式ＩＩの化合物である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ１がＣ５アルキルである式ＩＩＩの化合物である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素であり、Ｒ２が
【化２１】
2019525947.tif 000023
である式ＩＩＩの化合物である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式ＩＩＩの化合物である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２が
【化２２】
2019525947.tif 000024
であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式ＩＩＩの化合物である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｎが５であり、ｍが１または２であり、Ｒ６が水素、重水素、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から選択される、式ＩＶの化合物である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ５がＣ５アルキルである、式ＩＶの化合物である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素であり、Ｒ６が水素、重水素、Ｆ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から選択される、式ＩＶの化合物である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが０であり、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式ＩＶの化合物である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、Ｙが−Ｚ−（ＣＨ２）ｑＷ−Ｒｂであり、ｑが２であり、ＺがＮＨであり、ＷがＮ（ＣＨ３）であり、ＲｂがＣＨ３である、式Ｖの化合物である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ３およびＲ４が一緒になってスピロ環系を形成している、式Ｖの化合物である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、Ｒ６が、水素、重水素、Ｆ、１９Ｆ、および１８Ｆからなる群から選択される式Ｖの化合物である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ２が
【化２３】
2019525947.tif 000025
であり、
Ｒ６が、水素、重水素、Ｆ、１９Ｆ、および１８Ｆからなる群から選択される式Ｖの化合物である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が
【化２４】
2019525947.tif 000026
である式ＶＩの化合物である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が水素である式ＶＩの化合物である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙであり、ＺとＷが一緒になってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成している、式ＶＩの化合物である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ２が
【化２５】
2019525947.tif 000027
である式ＶＩの化合物である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本化合物は以下の構造から選択される化合物である。
【化２６】
2019525947.tif 000028
【化２７】
2019525947.tif 000029
【化２８】
2019525947.tif 000030
【化２９】
2019525947.tif 000031
【化３０】
2019525947.tif 000032
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本化合物は以下の構造から選択される化合物である。
【化３１】
2019525947.tif 000033
【０１５３】
合成
５．３．１．一般的な合成方法
本明細書に記載の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましい製造条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）があれば、他に言及しない限り、他の製造条件もまた使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なるが、そのような条件は、当業者が常套的な最適化手順によって決定することができる。
【０１５４】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために慣用の保護基が必要かもしれない。種々の官能基に対する適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当分野において周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【０１５５】
本明細書に記載の化合物が１以上のキラル中心を含む場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーまたはｄ（１）立体異性体として、または立体異性体豊富化された混合物として調製または単離することができる。他に示されない限り、そのような立体異性体（および豊富化混合物）は、すべて本技術の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当分野で周知の光学活性な出発材料または立体選択的な試薬を使用して調製され得る。あるいは、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて、そのような化合物のラセミ混合物を分離することができる。
【０１５６】
以下の反応の出発物質は、一般的に知られている化合物であるか、あるいは知られている手順もしくはそれらの自明な修飾によって製造することができる。例えば、出発物質の多くは、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (TorＲａnce, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA), CombiChem (SAN DIEGO, CA)などの商業的供給元から入手可能である。その他、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1−5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考書に記載の手順またはその自明な修飾によって調製することができる。
【０１５７】
５．３．２．記載した化合物への合成ルート
以下の具体的な非限定的な例は、本発明を説明するためのものである。
【０１５８】
１つの一般的な実施形態において、本方法は、適切にＮ保護された化合物を求核カップリングパートナーおよびＨＡＴＵと反応させて所望のアミドを得ることを含む。必要なアミドを形成するために、ＨＯＢｔおよび／またはＤＭＡＰなどの他の適切なカップリング条件および試薬を使用してもよいと理解される。当業者は、アミド官能基を形成することができる多くの合成条件または方法（例えば出発物質のカルボキシレートを反応させて対応する酸塩化物のような反応性誘導体を合成し、次いでその中間体を直接アミン求核試薬と反応させて所望のアミド形成する）があることを認識する。所望のアミドを生成するための求核剤。これらの合成方法は、開示された本技術の範囲内に十分に含まれる。
【０１５９】
一方、ジペプチド誘導体のＮ末端は、最初にＣ末端を保護またはブロック（すなわち、官能基がその化合物の合成全体における後の工程を妨げないように適合する、即ち「直交」する場合は、Ｃ末端に所望のアミド基を置く）し、遊離ジペプチドアミンを酸無水物、酸塩化物、オキシ塩化リンまたは塩化ホスホニルなどの活性求電子試薬と反応させることにより製造することができることが一般的に知られている。
【０１６０】
もちろん、エステル化反応を用いてチロシン部分上にノントリビアルな（non-trivial）基を生成することができることは認識されている。そのような反応は、遊離アルコールを反応性のカルボキシ化合物と反応させるときに、無水物または他の酸触媒を使用することによって促進することができる。活性カルボキシ化合物に適した官能基としては、無水物、酸塩化物、光延条件またはステグリッヒ型条件またはカルボン酸を用いた無水酸条件が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
１つの一般的な実施形態において、合成は、ジペプチド誘導体上のアミドの窒素原子を官能化することを含み得る。そのような反応は、一般的に、ナトリウムアミド、ＬＤＡ、グリニャール試薬、またはＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）２などの強塩基を添加することによって窒素の一方または両方にアニオンを生成しながら、分子上の他の反応性の官能基を保護することによって達成される。もちろん、列挙したこれら塩基は包括的なものではない。次の工程は適切な求電子剤を加えることである。当業者がジペプチド誘導体の２個の窒素原子を有するスピロ環式環系を作りたい場合、１，１−ジブロモシクロペンタンのような二官能化の求電子剤を添加することができ、あるいは強ルイス酸性条件下で必要なカルボニル化合物を用いてもよい。
【０１６２】
本明細書では、アミノ、ケト、チオ、ヒドロキシル、および任意の他の必要な保護基ならびにそれらの脱保護方法は当分野において知られており、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。
【０１６３】
あるいは、当業者は、ジペプチド誘導体中間体からスピロ環式化合物や他の二環式または三環式化合物を調製するために使用することができる、さらなる合成官能基修飾があることを認識するであろう。
【０１６４】
５．４．組成物
別の態様では、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物が提供される。
【０１６５】
様々な実施形態において、本組成物は本明細書に記載の１つの化合物を含む。他の実施形態では、本組成物は本明細書に記載の複数の化合物を含む。これらの後者の実施形態のいくつかにおいて、本組成物は、２、３、４または５以上の本明細書に記載の化合物を含む。複数の化合物を含む典型的な実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と基本構造とを含む。様々な実施形態において、本組成物は、本明細書に記載の１、２、３、４または５個の化合物と基本構造とを含む。典型的な実施形態では、化合物は基本構造とは異なる薬物動態特性を有するように選択される。本明細書に記載の複数の化合物が含まれる、ある特定の実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。
【０１６７】
様々な実施形態において、本組成物は少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
【０１６８】
様々な実施形態において、本組成物は少なくとも１つの式ＩＩの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、および化合物１０からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１〜１０、Ａ２〜Ａ１７、Ａ１７ａ〜７ｍ、Ａ１８〜Ａ３４ｆ、およびＢ１〜Ｂ５からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１７１】
様々な実施形態では、組成物は固体である。
【０１７２】
様々な実施形態では、組成物は液体である。
【０１７３】
流体の様々な実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらに少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態において、組成物中の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１７４】
流体の特定の実施形態において、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらには少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１７５】
５．５．医薬組成物
さらなる態様では、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つと医薬的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１７６】
様々な実施形態において、本医薬組成物は、本明細書に記載の１つの化合物を含む。他の実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に記載の複数の化合物を含む。これらの後者の実施形態のうちの特定のものでは、医薬組成物は、２、３、４または５個以上の本明細書に記載の化合物を含む。複数の化合物を含む典型的な実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と基本構造とを含む。様々な実施形態において、本医薬組成物は、本明細書に記載の１、２、３、４または５個の化合物と基本構造とを含む。典型的な実施形態では、化合物は基本構造とは異なる薬物動態特性を有するように選択される。本明細書に記載の複数の化合物が含まれる、ある特定の実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。
【０１７８】
様々な実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
【０１７９】
様々な実施形態において、本医薬組成物は少なくとも１つの式ＩＩの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、および化合物１０からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１〜１０、Ａ２〜Ａ１７、Ａ１７ａ〜７ｍ、Ａ１８〜Ａ３４ｆ、およびＢ１〜Ｂ５からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１８２】
様々な実施形態において、本医薬組成物は経腸投与経路用に製剤化される。
【０１８３】
経腸投与経路のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形態であり得る。錠剤は、ゼラチンなどの固体担体またはアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は一般に、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコールが含まれ得る。医薬組成物はシクロデキストリンを含み得る。医薬組成物は、ポロキサマーおよび／またはビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。
【０１８４】
医薬組成物が経腸投与経路用に固体剤形で製剤化される実施形態では、組成物は、１以上の適切な医薬賦形剤とのバランスで、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、製剤全体の約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本技術の化合物を含有し得る。好ましくは、本化合物は約１〜８０重量％のレベルで存在する。
【０１８５】
他の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも１つの本明細書記載の化合物の計量された用量を含むスプレーを送達する非加圧または加圧ディスペンサー中、添加剤（例えば防腐剤、粘度調整剤、乳化剤、緩衝剤）の溶液または混合物に懸濁した吸入用に処方される。吸入のある特定の実施形態では、本医薬組成物は、経鼻または経口投与用に製剤化される。
【０１８６】
他の実施形態では、本医薬組成物は局所投与用に製剤化される。局所用のある特定の実施形態では、本医薬組成物は、経皮経路、表皮経路、点滴投与、または塗布／拭き取り用に製剤化される。
【０１８７】
他の実施形態では、本医薬組成物は非経口投与用に製剤化される。非経口のある特定の実施形態では、本医薬組成物は、静脈内、皮下または皮内投与用に製剤化される。他の実施形態では、本医薬組成物は、髄腔内投与または脳室内投与用に製剤化される。
【０１８８】
非経口の典型的な実施形態では、本組成物は、発熱物質不含の、適切なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクルを使用して適切な溶液を調製することが十分に可能である。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤および／または他の添加剤を含めることができる。
【０１８９】
流体の様々な実施形態において、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらには少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。流体のいくつかの実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。流体のいくつかの実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。流体のいくつかの実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物の少なくとも１つは、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１９０】
流体の特定の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらには少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１９１】
いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１９２】
５．６．使用の方法
別の態様では、治療方法が提供される。
【０１９３】
本方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、神経変性疾患を治療する、それから保護する、または逆行させる、認知症の症状を予防または逆行させる、神経系への外傷性損傷の修復を促進する、または認知機能を高めるのに有効な量で投与することを含む。様々な実施形態において、対象は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、ならびに／または感音性難聴および視力喪失から選択される疾患を有する。典型的な実施形態において、本方法は、上記のように、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１９４】
いくつかの態様では、疾患状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示の式で示される１以上の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１９５】
いくつかの態様では、疾患が神経変性疾患である、疾患状態を治療する方法が提供される。
【０１９６】
いくつかの態様では、疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、感音性難聴および視力喪失からなる群から選択される、疾患状態を治療する方法が提供される。
【０１９７】
いくつかの態様では、疾患がアルツハイマー病である、疾患状態を治療するための方法が提供される。
【０１９８】
いくつかの態様では、疾患がパーキンソン病である、疾患状態を治療するための方法が提供される。
【０１９９】
いくつかの態様では、投与経路が、経腸、非経口、吸入、局所からなる群から選択され、経口、静脈内、皮下、髄腔内および脳室内投与を含むがこれらに限定されない、疾患状態を治療するための方法が提供される。
【０２００】
いくつかの態様では、投与が静脈内投与である、疾患状態を治療するための方法が提供される。
【０２０１】
いくつかの態様では、インビトロで実施される、疾患状態を治療するための方法が提供される。いくつかの態様では、インビボで実施される、疾患状態を治療するための方法が提供される。
【０２０２】
いくつかの態様では、対象が哺乳動物である、疾患状態を治療するための方法が提供される。いくつかの態様では、対象がヒトである、疾患状態を治療するための方法が提供される。
【０２０３】
いくつかの態様では、本明細書に記載の疾患状態を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１以上の化合物の使用が提供される。
【０２０４】
様々な実施形態において、本化合物は、単一の医学的処置として投与される。様々な実施形態において、本化合物は、一般的な標準治療に従う他の医学的および／または外科的介入と組み合わせて投与される。
【０２０５】
様々な実施形態において、用量は患者の体重に関係なく決定される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり０．１ｍｇから約１０００ｍｇの間、１ｍｇから約５００ｍｇの間、１ｍｇから約３００ｍｇの間、または１ｍｇから約１００ｍｇの間である。そのような用量は、１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３、４、５または６回、好ましくは１日に１回または２回投与することができる。さらに、用量を毎日投与することも、あるいは週に数回投与することもでき、その場合、その後の用量は１日、２日または３日の間隔をおいた後に投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、用量は患者の体重に基づいて決定される。ある特定の実施形態では、用量は、患者の体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇから約１５ｍｇ／ｋｇの間、または０．０１ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇの間である。
【０２０７】
投与される化合物の量は、処置する疾患、投与経路、および投与計画に応じて異なる。
【０２０８】
しかしながら、具体的な対象についての具体的な用量レベルは、当業者にはよく理解されているように、使用される具体的な化合物；処置を受ける個人の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与の時間と経路；排泄の速度；以前に投与された他の薬；および治療を受け具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
【０２０９】
治療は、何日、何週間または何ヶ月、そして場合によっては何年にも及ぶことがある。
【０２１０】
組成物は、処置される状態に応じて、単独で、または他の治療と組み合わせて同時にまたは順次に投与することができる。
【０２１１】
投与量および投与スケジュールは、所望の効果を達成するのに十分である活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）、をもたらすように個々に調整することができる。ＭＥＣは各化合物によって異なるが、例えばインビトロのデータおよび動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存するだろう。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度とは関係がないかもしれない。
【０２１２】
投与される薬剤または組成物の量は、処置される対象の性別、年齢、および体重、病気の重症度、投与方法、ならびに処方医の判断を含む様々な因子に依存する。
【０２１３】
６．実施例
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本技術を例示するために記載するものであり、決して本技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特に明記しない限り、温度はすべて摂氏温度で示す。
【０２１４】
実施例は単なる説明のために記載するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。使用する数字（例えば、量、温度など）に関してできるだけ正確に記載するが、いくらかの実験誤差や偏差は当然許容されるべきである。
【０２１５】
本発明の実施は、他に示されない限り、当分野の技術の範囲内の、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の慣用の方法を利用する。そのような技術は文献に十分に説明されている。例えば、T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992), and Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)を参照。
【０２１６】
本技術は、それらは純粋に本技術の例示として意図される、以下の実施例を参照することによってさらに理解される。本技術は、単に本技術の単一の態様の例示として意図される、例示された実施形態によって範囲が限定されるものではない。機能的に等価ないかなる方法も本技術の範囲内である。本明細書に記載されたものに加え、本技術の様々な修飾は、前述の説明および添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような修飾は添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【０２１７】
以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般に認められている意味を有する。
ａｑ．＝水性の
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＳ＝質量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ｏ／ｎ＝一晩
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート。
ｒ．ｔ．＝室温
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｍ＝モル濃度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｐ＝融点
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ｗｔ％＝重量パーセント
μＭ＝マイクロモル
【０２１８】
６．１．実施例１：合成
一般的な実験の詳細：
最終化合物は、ＦＩＰＬＣ／ＭＳ分析により確認し、＞９０％であると決定された。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣＷ（残留内部標準ＣＨＣＷ−δ７．２６）、ＤＭＳＯ−ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ＝δ２．５０）、またはメタノール−ｄ４（残留内部標準ＣＤ２ＨＯＤ＝δ３．２０）、またはアセトン−ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＣＯＣＤ２Ｈ＝δ２．０５）。報告された化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で表し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表する。スピン多重度は、ｓ＝一重線、ｂｓ＝幅広の一重線、ｂｍ＝幅広の多重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝二重線の三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、およびｍ＝多重線として表する。
【０２１９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析はグラジェント溶出で行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲルカラムを用い順相および逆相の両方で実施した。
【０２２０】
一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および慣用の合成手順を用いて、下記の一般的反応スキームに示されるように、またはそれらの修飾により製造することができ、あるいは当業者によって推測することができる。一般に、式Ｉの化合物は、当分野において十分に確立されている手順によって、標準的な液相または固相合成により、商業的に入手可能な材料から調製することができる。例えば、アミノ末端のアシル化により、共通の中間体Ａ２が得られるであろう。Ａ２のチロシルヒドロキシル基は、Ｎ−ＢＯＣ保護アミノ酸（例えば、α、β、γもしくはωアミノ酸、またはＬｙｓまたはＯｒｎ等のジアミノ酸誘導体であり得る）であってよい、カルボン酸誘導体（Ａ３）でアシル化した後、酸性条件下でアミン保護基を脱離してＡ４を得ることができる（以下のスキーム１）。
【化３２】
2019525947.tif 000034
【０２２１】
あるいは、カルボン酸Ａ３は、いくつかの類縁体が市販で入手可能な、Ｎ−モノまたはＮ，Ｎ−ジアルキル化アミノ酸誘導体を表し、最終生成物を、スキームＩに示した対応するアミン塩Ａ４に変換することができる。
【０２２２】
あるいは、Ａ２のチロシルヒドロキシルを誘導体化して混合カーボネート誘導体Ａ６を得、次いでこれをアルコールまたはアミン誘導体Ａ７と反応させて、対応するカーボネートまたはカルバメート誘導体（例えばＡ８およびＡ１０）をそれぞれ得ることができる（スキームＩＩ）。様々な出発物質、アルコールまたはＡ７で表されるアミン誘導体は、商業的に入手可能であるか、または刊行物にて報告されている短い合成手順によって調製することができる。カルバメート誘導体Ａ１０は、カルバモイルクロリドＡ９との反応を介してＡ２から直接製造することもできる。いくつかの塩化カルバモイルクロリドは市販されており、その他のものは対応する第二級アミンおよびジホスゲンから使用直前に調製することができる。
【化３３】
2019525947.tif 000035
【０２２３】
スキームＩＩＩに示すように、チロシルヒドロキシルは、リン酸誘導体Ａ１２、Ａ１３、Ａ１５に変換することができる。２当量の適切なアルコールとＰＯＣｌ３または４−ニトロフェニルホスホロジクロリドとの反応により、中間体Ａ１４を得、次いでこれを用いてＡ２のフェノール性ヒドロキシルを誘導体化して所望の生成物Ａ１５を得る。
【化３４】
2019525947.tif 000036
【０２２４】
プロドラッグ部分がアルコキシ−カルボニルベースの誘導体を表すＲ２誘導体の別の化合物は、スキームＩＶに示される経路および化学反応により調製することができる。Ａ２をアルキル化するため、アミンが酸に不安定なＢＯＣ基で保護されているアルコキシ−カルボニル試薬Ａ１６を、スキームＶで概説する化学反応を利用して、または商業的に入手可能な試薬を介して調製できる。以下のTable 1は、Ｒ２置換基としてのこれらの誘導体のいくつかの非限定的な例を表し、ここで、Ａ１７ｇは、非アミンベースのポリヒドロキシル溶解度増大部分の例を表す。
【化３５】
2019525947.tif 000037
【表１】
2019525947.tif 000038
【表２】
2019525947.tif 000039
【０２２５】
Ｒ３−Ｒ４二環式誘導体を組み込むための化学反応は、以下のスキームに示される。対称な非環式または環式ケトンを環形成に用いる場合は、新しいキラル中心は生じないであろう。しかしながら、非対称のケトンまたはアルデヒド由来の環化では、新しいキラル中心が生じるであろう。環化はシッフ塩基の介在を介して進行すると予想され、そしてキラル的に純粋なペプチド誘導体が使用されるので、熱力学的に安定な環状アミナール（イミダゾリジノン）生成物が得られると予想される。Lydie, H. et.al. Tett. Letters (2015) 6240−6243には、２−ピリジンカルボキシアルデヒドをジペプチドと共に用いる環化反応の例（２種類のジアステレオマーが４６％および１１％の収率で得られる）が開示されている。Ｒ３−Ｒ４架橋単環式および／またはスピロ環式アミナールは、本明細書の一部を構成するGomes, P. et.al. Tetrahedron, 2004, 5551−62, DeMong. D. et.al. J. Med. Chem. 2014, 57, 2601-10等の文献で報告されている条件と同様またはその変形などの酸性または塩基触媒条件下で調製することができる。その後のＡ２３ＡのＮ−アシル化、それに続く水素化、および適宜、酸に不安定な保護基の脱離により、スキームＶＩの目的のイミダゾリジノン誘導体Ａ２４Ａが得られる。
【化３６】
2019525947.tif 000040
【０２２６】
あるいは、ジペプチド（Ａ２５Ａ）とカルボニル化合物との反応を用いて、環状アミナールＡ２６Ａを調製することができる（スキームＶＩＩ）。その後のＮ−アシル化、続いてカップリング反応により、所望の重要な中間体（Ａ２３Ａ）（これはスキームＶＩに示したようにさらに詳しく説明される）が得られる。
【化３７】
2019525947.tif 000041
【０２２７】
アミノ基を有するアルコキシ−カルボニルはまた、Ｃ末端アミドに導入することができ、これはエステラーゼ介在の生物変換後にＡ２を再び生じる。試薬［Ａ１６］を調製するための化学反応は、プロドラッグ生成試薬［Ａ１６］がＣＢＺ保護アミンを含有すること以外は、スキームＶに記載したのと同様である。使用される試薬のいくつかの例は、スキームＶＩＩＩのボックス（挿入）に示されている。保護された最後から２番目の中間体の合成に続いて、酸の存在下での最終の水素化工程により、所望のプロドラッグ誘導体Ａ３３Ａが得られる。
【化３８】
2019525947.tif 000042
【０２２８】
一方はＴｙｒ、他方はＣ末端アミド、即ちＲ３／Ｒ４架橋とＲ２、に二重プロドラッグ部分を組み込んだ誘導体、あるいは上記の化学のいくつかの組み合わせを調製することもできる。例として、これらのアプローチのうちの１つによる二重プロドラッグ類似体、および対応する提案された合成経路は、以下のスキームＩＸに示される。
【化３９】
2019525947.tif 000043
【０２２９】
さらに、Ｆ、２ＨおよびＣＨ３などのＲ６変異体を有するチロシン類似体は、公開されている文献および／またはそこに引用されている特許や参考文献に報告されている。
［（Ｒ６）ｍが２Ｈ：２，６−ジデュテロチロシン、B. et. al., J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, 34(9), 831-37；２，３，４，６−テトラデューテロチロシン：Walker, T.E. etal.al J. Org Chem. 1986, 51(8), 1775-79；
（Ｒ６）ｍがＣＨ３：２−メチルチロシン, Schmidt, E.W. Tett. Letters, 2004, 3921-24；２，３−ジメチルチロシンまたは２，５−ジメチルチロシンについて、Santagada, V. J. Med. Chem. 2006, 49(6), 1882-90、２，６−ジメチルチロシンについてEP1481965A1 (2004)およびEP2959918A1 (2015)；および
（Ｒ６）ｍがＦ：２，６−または２，３−または２，４−ジフルオロおよび／または２，３，５−または２，３，６−トリフルオロチロシン、Seyedsayamdost, H. et.al. J. Am. Chem. Soc 2006, 49(6), 1882-90；および２，３，５，６−テトラフルオロチロシンは商業的に入手可能である］さらに、Ｒ６が２−フルオロであるＡ２の誘導体、そのような誘導体は、Hebel, D., Tett. Letters, 1990, 31(5), 619-622に記載されるように、in situで生じたＣＨ３ＣＯＯＦを利用するチロシン含有ペプチドまたはペプチド模倣物の位置特異的求電子フッ素化を介して入手可能である。他のそのようなＲ６誘導体はこれらの化学反応の拡張から入手可能である。
【０２３０】
以下の具体的な非限定的な実施例は、本発明の例示である。
実施例１Ａ
【化４０】
2019525947.tif 000044
【０２３１】
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルホスホロジクロリド（５０４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（３９７μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、粗製物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、基本構造（５００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。４ＭのＨＣｌでクエンチし、濃縮し、洗浄し（ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ）、イソクラティック４０％ＭｅＯＨ対６０％のギ酸水溶液（０．１％）を使用して分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を合わせ（４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩が形成した）、凍結乾燥した後、標題化合物を白色固体として得た。[(obs) MH+=727.5]
【０２３２】
実施例１Ｂ
【化４１】
2019525947.tif 000045
工程−１：ＤＭＦ中の基本構造（５００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、テトラベンジルジホスフェート（５８７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＬ１ＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、洗浄し（ＤＣＭ）、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３３】
工程−２：４−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（６−アミノ−６−オキソヘキシルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−ヘキサンアミド−３−オキソプロピル）フェニルジベンジルホスフェートを酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．５当量（ｗ／ｗ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、洗浄し（ＤＣＭ）、分取ＨＰＬＣ（アイソクラチック７０％ＭｅＯＨ対３０％酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８））により精製して、凍結乾燥後に所望の化合物を白色固体として得た（Ｈ４＋塩）。[(obs) MH+ = 684.5]
【０２３４】
実施例１Ｃ
【化４２】
2019525947.tif 000046
基本構造（５６４．９ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６．９ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（３７４．６ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン塩酸塩（１９８．８ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間撹拌した後、ＨＣｌでクエンチし、濃縮乾固させた。固体を洗浄（ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０％〜１００％ＭｅＯＨ対０．１％ギ酸水溶液）によって精製し、ＨＣｌで処理し、凍結乾燥後、標題化合物の基本構造−Ｃ−ＰＩＰＭ（２２７．６ｍｇ、３０％）を得た。[(obs)MH+=631.4およびM+Na+=653.4]
【０２３５】
実施例１Ｄ
【化４３】
2019525947.tif 000047
基本構造（５０８．１ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２．２ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（３３６．９ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１６３．１ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した後、ＨＣｌでクエンチし、濃縮乾固させた。固体を洗浄（ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ）した後、分取ＨＰＬＣ（５０％〜７０％ＭｅＯＨ対０．１％ギ酸水溶液）により精製し、ＨＣｌで処理し、凍結乾燥後、標題化合物（１５４．８ｍｇ、１２％）を得た。[(obs) MH+ = 619.5およびM+Na+= 641.6]
【０２３６】
実施例１Ｅ
【化４４】
2019525947.tif 000048
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の基本構造（２００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（１７５．６ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（２４７．３ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６１ｍｇ；０３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌでクエンチした。溶媒を真空留去し、固形物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させ、濾過により分離した。粗製物を、メタノール（Ｂ）：水中０．１％ギ酸（Ｄ）［２０分でＢ対Ｄが１０〜１００％のグラジェント溶出］を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して化合物（２０６ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。[(obs)MH+=645.4] 
【０２３７】
実施例１Ｆ
【化４５】
2019525947.tif 000049
工程−１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸（９７５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（８５０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３８６ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭで洗浄して、４−ニトロフェニル２−モルホリノアセテートを白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３８】
工程−２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェニル ２−モルホリノアセテート（２８８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、基本構造（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。４Ｍ ＨＣｌでクエンチし、濃縮し、洗浄（ＤＣＭ／ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ）して、所望の化合物を白色の固体として得た（ＨＣｌ塩）。[(obs)MH+=632.5, M+Li+=638.5]
【０２３９】
実施例１Ｇ
【化４６】
2019525947.tif 000050
工程−１：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（１０００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（８４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１５００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭで洗浄して、４−ニトロフェニル２−（ピロリジン−１−イル）アセテート塩酸塩を黄色の粘性油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２４０】
工程−２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェニル２−（ピロリジン−１−イル）アセテート塩酸塩（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、基本構造（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。４Ｍ ＨＣｌでクエンチし、濃縮し、洗浄（ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ）し、イソクラティック４０％ＭｅＯＨおよび６０％０．１％ギ酸水溶液を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、４Ｍ ＨＣｌを加えて最終生成物の塩酸塩とし、凍結乾燥後、所望の化合物を白色固体として得た。[(obs)MH+=616.5およびM+Na+=638.4]
【０２４１】
実施例１Ｈ
【化４７】
2019525947.tif 000051
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の基本構造（２００ｍｇ； ０．３９ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（１２４．４ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（１９１．７ｍｇ； １ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６１．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を１，４−ジオキサン中（０．５ｍＬ）の４Ｍ ＨＣｌでクエンチした。溶媒を真空留去し、固形物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させ、濾過により分離した。粗製物を、メタノール（Ｂ）：水中０．１％ギ酸（Ｄ）［２０分でＢ対Ｄが４０〜１００％のグラジェント溶出］を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して白色の固形物（９４ｍｇ、４０％）を得た。さらに、この反応物から６３ｍｇの基本構造も回収した。[(obs)MH+=590.4およびM+Na+=612.4]
【０２４２】
実施例１Ｉ
【化４８】
2019525947.tif 000052
工程−１：乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（７４１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（２８２．７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４４１．３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６．１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−４−ニトロフェニル２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート（５４８．７ｍｇ、５５％）を得た。
【０２４３】
工程−２：乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液中の（Ｓ）−４−ニトロフェニル２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート（５１２．０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を基本構造（４６０．６ｍｇ、０．９１２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０．２ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濃縮および洗浄（ＤＣＭ、アセトニトリル）して、ビス（Ｂｏｃ保護）−（５７８．２ｍｇ、７６％）を得た。
【０２４４】
工程−３：ビス（Ｂｏｃ−保護）（３０７．１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）／ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）混合物中、室温で３．５時間撹拌した後、濃縮し、洗浄（ＤＣＭ）し、分取ＨＰＬＣ（４０％〜１００％ ＭｅＯＨ対０．１％ギ酸水溶液）で精製し、ＨＣｌで処理し、凍結乾燥後、標題化合物（２０４．１ｍｇ、６８％）を得た。[(obs)MH+=633.5およびM+Na+=655.6]
【０２４５】
実施例１Ｊ
【化４９】
2019525947.tif 000053
工程−１：無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空留去し、粗製の混合物を、溶離液としてＤＣＭ（１００％）を用いる順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−ニトロフェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（０．７ｇ、２９％）を得た。
【０２４６】
（Ｓ）−４−ニトロフェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートおよび基本構造（３００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空留去し、固形物をＤＣＭ（１００％）、次いでアセトニトリル（１００％）で洗浄し、純粋なＢＯＣ保護生成物（３００ｍｇ）を得、これをＤＭＦ（３ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空留去し、粗生成物をメタノール（Ｂ）：水中０．１％ギ酸（Ｄ）［２０分でＢ対Ｄが４０〜１００％のグラジェント溶出］を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して、化合物（１８０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。[(obs)MH+=604.4, M+Na+=626.5]
【０２４７】
６．２  実施例２：擬似腸液、擬似胃液および血漿中の安定性・透過性
模擬腸液（ＳＩＦ）、模擬胃液（ＳＧＦ）、および血漿中の試験化合物の代謝安定性を評価するために実験を行った。
【０２４８】
血漿安定性試験
アッセイ条件
化合物濃度＝１μΜ
時間＝０、６０、１２０、および２４０分
温度＝３７℃
実験プロトコル
ヒトおよびラット血漿（K2 EDTA）はBioreclamationから入手した。
化合物は、０．３ｍＭ ＤＭＳＯストックとして溶解した。化合物を、９６ウェルディープウェルプレート上で血漿に加えた（１μＭ）。混合した後、サンプルを数枚の９６ウェルプレートに移し（２５μｌ／ウェル）、３７℃でインキュベートした。代謝の程度は、対照の反応インキュベーション（０分）と比較した、試験化合物の消失として計算した。アッセイ性能を検証するため、陽性対照としてプロパンテリンを含めた。
各時点で、内部標準（ポジティブＥＳＩモード用にブセチン、ネガティブＥＳＩモード用にワルファリン）とともにクエンチ溶液（５０％アセトニトリル、０．０５％ギ酸を含む５０％メタノール）１５０μｌを各ウェルに加えた。プレートを密封し、４℃にて４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために新鮮なプレートに移した。
全てのサンプルを、Shimadzu LC−20AD LCポンプシステムと連結したAB Sciex API 4000装置を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳについて分析した。分析サンプルは、Waters Atlantis T3 dC18逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を用い、流速０．５ｍＬ／分にて分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）とした。溶出条件の詳細は下表のとおりである。
【表３】
2019525947.tif 000054
試験化合物の消失の初期速度は、時間に対する化合物の残存％の半対数プロットの線形回帰を用いて計算した。次いで、線形回帰の消失速度定数（−勾配に等しい）を用いてｔ１／２値を決定した。
【０２４９】
ＳＩＦおよびＳＧＦ（擬似腸液および擬似胃液）における代謝安定性
アッセイ条件
薬物濃度＝５μΜ
バッファー１＝ＳＧＦ（酵素なし）
バッファー２＝ＳＧＦ（０．３２％ペプシン添加）
バッファー３＝ＳＩＦ（酵素なし）
バッファー４＝ＳＩＦ（１％パンクレアチン添加）
時間＝０、６０、１２０、および２４０分
温度＝３７℃
実験プロトコル
ＳＩＦを、８．７ｍＭのＮａＯＨ、２８．６５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１０５．８５ｍＭのＮａＣｌを用いて新たに調製し、最終ｐＨを６．８とした。ＳＧＦは３４．２ｍＭのＮａＣｌで新たに調製し、最終ｐＨを１．２とした。いくつかのバッファーには、酵素（ペプシンまたはパンクレアチン）を添加した。ヒトおよびラットの血漿（K2 EDTA）は、BioreclamationVTから購入した。
化合物は、１．５ｍＭ ＤＭＳＯストックとして溶解した。化合物を、９６ウェルディープウェルプレート上で、ＳＩＦ、ＳＧＦ、または血漿に加えた（５μＭ）。混合した後、サンプルを数枚の９６ウェルプレート（２５μＬ／ウェル）に移し、３７℃でインキュベートした。代謝の程度は、０分の対照反応インキュベーションと比較した試験化合物の消失として計算した。アッセイ性能を検証するため、カンデサルタン シレキセチルおよびオメプラゾールをそれぞれＳＩＦおよびＳＧＦの陽性対照として含めた。
各時点で、内部標準（ポジティブＥＳＩモード用にブセチン、ネガティブＥＳＩモード用にワルファリン）とともにクエンチ溶液（０．１％ギ酸を含む１００％アセトニトリル）１５０μＬを各ウェルに加えた。プレートを密封し、４℃にて４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために新鮮なプレートに移した。
全てのサンプルを、Shimadzu LC−20AD LCポンプシステムと連結したAB Sciex API 4000装置を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳについて分析した。分析サンプルは、Waters Atlantis T3 dC18逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を用い、流速０．５ｍＬ／分にて分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）とした。溶出条件の詳細は下表のとおりである。
【表４】
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試験化合物の消失の初期速度は、時間に対する化合物の残存％の半対数プロットの線形回帰を用いて計算した。次いで、線形回帰の消失速度定数（−勾配に等しい）を用いてｔ１／２値を決定した。
【０２５０】
透過性試験
Ｃａｃｏ実験法
アッセイ条件
化合物濃度＝１０μΜ
ＧＦ１２０９１８濃度＝０〜１０μΜ
緩衝液＝ＨＢＳＳ（５ｍＭ  ＨＥＰＥＳでｐＨ７．４に調整）
時間＝１時間
対照＝ジゴキシン
実験プロトコル
Ｃａｃｏ−２細胞プレートを商業的に入手し、５％ＣＯ２、３７℃で２１日間維持した。実験開始の３０分前に細胞をHank's平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した。試験化合物の溶液は、１０μＭのＰ−ｇｐ阻害剤ＧＦ １２０９１８の存在下または非存在下でＤＭＳＯ原液からＨＢＳＳ緩衝液に希釈することによって調製した。最終のＤＭＳＯ濃度は０．２％である。各実験の前に、細胞単層の完全性を経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）によって検証した。試験化合物を上部（７５μｌ）側に添加することによって輸送実験を開始した。
見かけの透過率（Ｐａｐｐ）値は以下の式を用いて計算した。
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／Ａ／Ｃ０
式中、ｄＱ／ｄｔは細胞単層を介して輸送された試験化合物の量の初速であり、Ａはフィルター膜の表面積であり、Ｃ０は試験化合物の初期濃度である。Ｃ０は、各条件について、４点校正曲線を使用して計算する。Ｐａｐｐを計算するために、各プロドラッグおよびＭＭ−２０１を同時にモニターし、濃度を合計して系内の最終化合物濃度を決定した。
２つのアッセイ条件間の吸収指数は以下の式によって計算した。
吸収指数(AQ) = (Papp（A−B阻害剤あり）−Papp（A−B阻害剤なし）/Papp（A−B阻害剤あり）
式中、Papp（A−B阻害剤あり）およびPapp（A−B阻害剤なし）は、それぞれ１０μＭ Ｐ−ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下および非存在下での、細胞単層の上部側から測定部側への試験化合物の見かけの透過率を示す。
全てのサンプルを、Shimadzu LC−20AD LCポンプシステムと連結したAB Sciex API 4000装置を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳについて分析した。分析サンプルは、Waters Atlantis T3 dC18逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を用い、流速０．５ｍＬ／分にて分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）とした。
【表５】
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【０２５１】
６．３  実施例３：In Vivo薬物動態
方法及び材料：
１．８匹の雄性ＪＶＣ ＳＤラット（CharlesRiver Labから購入）を、順応期間（３〜５日）の間、体の状態および健康状態について毎日モニターした。１つの群（ｎ＝４）にラットを無作為に割り当てた。
２．１日目
ラットの体重を測定し、下記の用量を経口投与した。
−群１：13.2 mg/kgのA20 (1.32 mg/mLを10 mL/kgで)
−群２：14.2 mg/kgのA22 (1.42 mg/mLを10 mL/kgで)
３．投与したラットを個々に代謝ケージに入れ自由に飲食させた。各ラットの尿を代謝ケージから毎日集め、ドライアイスで保存した。
４．投与前（０分）、投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、８時間後、および２４時間後に、各ラットから約２００μＬの血液サンプルを採取し、ＥＤＴＡチューブに移した。
５．ＥＤＴＡバイアル中の血液試料を４℃にて６，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、一試料あたり約１００μＬの血漿を得た。血液試料はできるだけ迅速に処理し、室温で２分以内および４℃で１５分以内に処理した。
６．全てのサンプルを、ＬＣＭＳを使用する生物分析アッセイのために移した。
【０２５２】
各試験のデータを以下に示す。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【０２５３】
いくつかの実施形態が例示され、記載されているが、当業者は、上記の明細書を読んだ上で、本明細書に記載される、本技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体またはそのラセミ混合物に対する、変更、等価物の置換及び他の種類の変更を行うことができる。上記の各態様や各実施形態には、いずれかのまたはすべての他の態様や実施形態に関して開示された、このような変形または態様も共に含まれているか組み込まれている。
【０２５４】
本技術はまた、本明細書に記載される特定の態様に関して限定されるものではなく、本技術の個々の態様の一例として意図するものである。当業者には明らかであるように、本技術の多くの修飾や変形を、その趣旨及び範囲を逸脱することなく、行うことができる。本技術の範囲内の機能的に等価な方法は、本明細書に列挙されるものに加えて、上記の記載から当業者には明らかである。このような修飾や変形は、添付の特許請求の範囲内に包含されることを意図するものである。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物、または生物学的システムに限定されないと理解され、当然、それらは変えることができる。また、本明細書で使用される用語は、単に、特定の態様を説明することを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解される。即ち、本明細書は、単なる例示的なものとみなされるものであり、本技術の広がり、範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲、その中の定義及びそれらの任意の均等物によってのみ示されると意図される。
【０２５５】
本明細書において例示的に記載される実施形態は、本明細書において具体的にされていない、任意の要素、限定の非存在下で好適に実施することができる。したがって、例えば、「含んでなる（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、広い意味に解釈されるものであり、限定されるものではない。さらに、本明細書において用いられる用語や表現は、限定する用語としてではなく、説明する用語として用いられ、示され、説明された特徴またはその一部のあらゆる均等物を除外するような用語や表現として使用することは意図しておらず、様々な修正が特許請求された技術の範囲内で可能であると認識される。また、「から本質的になる」という用語は、具体的に列挙された要素、及び特許請求される技術の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないさらなる要素を含むものであると理解される。「からなる」という語句は、明記されないあらゆる要素を排除する。
【０２５６】
さらに、本開示の特徴または態様は、マーカッシュ群として記載されているが、当業者であれば、本開示はまた、それにより、マーカッシュ群のメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループに関して記載されていることを認識するであろう。一般的な開示に包含されるより狭い種及び下位のグループのそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。これには、削除された事項が本明細書に具体的に記載されているか否かにかかわらず、任意の主題を属から除外するという条件または否定的な限定を伴う本技術の包括的な記載が含まれる。
【０２５７】
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、ならびに他の文書（例えば、雑誌、記事及び／または教科書）は、個々の刊行物、特許出願、発行された特許、または他の文書が、その全体が参照により組み込まれるべく具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文に含まれている定義は、それらが本開示における定義と矛盾する限りにおいて排除される。
【０２５８】
他の実施形態は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物のすべての範囲とともに、以下の特許請求の範囲において記載される。
【０２５９】
本発明を、好ましい態様および種々の代替態様を参照して、具体的に示し、記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、それらにおいて形式的および詳細な種々の変更を行うことができることは、当該技術分野の当業者によって理解されるだろう。
【０２６０】
本明細書の本文の中に引用された全ての参考文献、発行された特許および特許出願は、あらゆる目的のために、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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