(57)【要約】本開示は、炭酸無水酵素ＩＸ阻害剤の組成物および方法に関する。本開示はまた、治療剤およびイメージング剤としての炭酸無水酵素ＩＸ阻害剤の標的抱合体に関する。本開示はまた、画像化方法および癌治療における炭酸無水酵素ＩＸ阻害剤の標的抱合体の使用に関する。
2019515880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｂ−Ｌ−Ｄ
［式中、
Ｂは、式
【化１】
2019515880.tif 000086
または
【化２】
2019515880.tif 000087
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり； 
ｕは、０〜４の整数であり； 
ｑは、１〜３の整数であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンドであり；
Ｌは、少なくとも１個の放出可能なリンカーを含むリンカーであり；ならびに
Ｄは、薬剤である］
で示される抱合体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｐが、１である、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ｕが、１である、請求項１または２に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ｑが、１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ１が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｒ２が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲ６およびＲ８が、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して６員環を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙが、−ＮＲ８−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚが、−ＮＲ９−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ９が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ８が、Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲ６およびＲ８が、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して６員環を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｂが、式
【化３】
2019515880.tif 000088
または
【化４】
2019515880.tif 000089
で示されるものである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
前記リンカーが、少なくとも１個のアミノ酸を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
前記リンカーが、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、およびＴｒｐからなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
前記リンカーが、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、およびＣｙｓからなる群から独立して選択される少なくとも２個のアミノ酸を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
前記リンカーが、式Ａｓｐ−Ａｓｐのアミノ酸部分を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
前記リンカーが、式Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐのアミノ酸部分を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
前記リンカーが、式Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓのアミノ酸部分を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
少なくとも１個の放出可能なリンカーが、
【化５】
2019515880.tif 000090
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３７、−ＳＲ３７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３７’、Ｒ３８、およびＲ３８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
少なくとも１個の放出可能なリンカーが、式
【化６】
2019515880.tif 000091
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
少なくとも１個の放出可能なリンカーが、式
【化７】
2019515880.tif 000092
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
少なくとも１個の放出可能なリンカーが、式
【化８】
2019515880.tif 000093
［式中、
各Ｒ３６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３７、−ＳＲ３７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３７’、Ｒ３８、およびＲ３８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
前記リンカーが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−ＮＲ３９Ｒ３９’Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ３９−、−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒＮＲ３９’−、−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−、−ＮＲ４２Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−、−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＣ（Ｏ）−、および−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＣＲ４４＝ＣＲ４４’）ｔ−；
［式中、
各Ｒ３９およびＲ３９’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４０、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４１Ｒ４１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’からなる群から選択され；
Ｒ４０、Ｒ４０’、Ｒ４１、およびＲ４１’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｒは、各場合において、１〜４０の整数であり；
Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４５、−ＳＲ４５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、およびＲ４４’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４７、−ＳＲ４７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４７’、Ｒ４８、およびＲ４８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
ｔは、各場合において、１〜４０の整数である］
からなる群から選択される１個またはそれ以上のスペーサーリンカー（Ｌ２）を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
前記リンカーが、ヒドラジンを含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
式
【化９】
2019515880.tif 000094
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
式
【化１０】
2019515880.tif 000095
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
式
【化１１】
2019515880.tif 000096
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
式
【化１２】
2019515880.tif 000097
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
式
【化１３】
2019515880.tif 000098
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
式
【化１４】
2019515880.tif 000099
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
式
【化１５】
2019515880.tif 000100
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
式
【化１６】
2019515880.tif 000101
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
式
【化１７】
2019515880.tif 000102
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
式
【化１８】
2019515880.tif 000103
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
式
【化１９】
2019515880.tif 000104
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
式
【化２０】
2019515880.tif 000105
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
式
【化２１】
2019515880.tif 000106
［式中、ｔは、１〜４０の整数である］、
【化２２】
2019515880.tif 000107
［式中、ｔは、１〜４０の整数である］、または
【化２３】
2019515880.tif 000108
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
ｔが、１２である、請求項２７〜４１のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｄが、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、ツブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プルバラノールＡ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポシロン、メイタンシン、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項４４】
前記薬剤が、ツブリシンである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
前記薬剤が、式
【化２４】
2019515880.tif 000109
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、およびＲ３ａ’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ１２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、および−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’で適宜置換されていてもよいか；あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され、
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；
ａは、１、２、または３であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｄが、式
【化２５】
2019515880.tif 000110
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、およびＲ３ａ’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ１２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、および−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され、
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；
ａは、１、２、または３であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｄが、式
【化２６】
2019515880.tif 000111
［式中、
Ｒ９ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され、
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４８】
前記薬剤が、天然に存在するツブリシンである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４９】
前記薬剤が、ツブリシンＡ、ツブリシンＢ、ツブリシンＣ、ツブリシンＤ、ツブリシンＥ、ツブリシンＦ、ツブリシンＧ、ツブリシンＨ、およびツブリシンＩからなる群から選択される、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５０】
前記薬剤が、ツブリシンＢである、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５１】
前記薬剤が、式
【化２７】
2019515880.tif 000112
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５２】
前記薬剤が、式
【化２８】
2019515880.tif 000113
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５３】
【化２９】
2019515880.tif 000114
【化３０】
2019515880.tif 000115
からなる群から選択される、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩を含み、少なくとも１個の医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項５５】
式Ｂ−Ｌ−Ｉ
［式中、
Ｂは、式
【化３１】
2019515880.tif 000116
または
【化３２】
2019515880.tif 000117
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり；
ｕは、０〜４の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンドであり、；
Ｌは、リンカーであり；ならびに
Ｉは、イメージング剤である］
で示される抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｂが、式
【化３３】
2019515880.tif 000118
または
【化３４】
2019515880.tif 000119
で示されるものである、請求項５５に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｉが、ローダミン色素である、請求項５５または５６に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５８】
【化３５】
2019515880.tif 000120
【化３６】
2019515880.tif 000121
からなる群から選択される、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５９】
対象における癌の治療方法であって、
ａ．有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の抱合体または組成物；またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与すること
を特徴とする方法。
【請求項６０】
前記対象が、ＣＡ ＩＸを発現する癌に罹っている、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択されるものである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
対象における癌の治療方法において使用するための、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６３】
前記方法が、前記癌の治療に有効な前記抱合体の量を前記対象に投与することを含むものである、請求項６２に記載の抱合体。
【請求項６４】
前記癌が、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択されるものである、請求項６２または６３に記載の抱合体。
【請求項６５】
対象における癌の治療に有効な薬剤の製造における、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項６６】
前記方法が、前記細胞の治療に有効な前記抱合体の量を前記対象に投与することを含むものである、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記癌が、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択されるものである、請求項６５または６６に記載の使用。
【請求項６８】
インビトロで細胞の集団を画像化する方法であって、
ａ．前記細胞を請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の抱合体と接触させて、標識された細胞を供し、次いで
ｂ．前記標識された細胞を蛍光光源で視覚化すること
を含む方法。
【請求項６９】
インビトロで細胞の集団を画像化する方法において使用するための、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７０】
前記方法が、
ａ．前記細胞を請求項５５〜５８に記載の抱合体と接触させて、標識された細胞を供し、次いで
ｂ．前記標識された細胞を蛍光光源で視覚化すること
を含むものである、請求項６６に記載の抱合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、出典明示により本明細書に取り込まれる２０１６年３月１６日に提出した米国仮特許出願第６２／３０９，２７１号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§ １１９（ｅ）下での利益を請求するものである。
【０００２】
技術分野
本開示は、炭酸脱水酵素ＩＸ阻害剤の組成物および方法に関する。本開示はまた、治療剤およびイメージング剤としての炭酸脱水酵素ＩＸ阻害剤の標的抱合体に関する。本開示はまた、画像化方法および癌治療において炭酸脱水酵素ＩＸ阻害剤の抱合体を標的とするための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
微小環境は、腫瘍内の癌細胞の表現形に著しく影響を与えうる。このような微小環境の影響の１つは、腫瘍内に存在する脈管構造の形成が乏しいことによる低酸素症である（例えば、Noman MZ, Hasmim M, Messai Y, Terry S, Kieda C, Janji B, Chouaib S.  Hypoxia: a key player in anti-tumor immune response.  A review in the Theme:  Cellular Responses to Hypoxia.  Am J Physiol Cell Physiol.  2015, 309(1):C569-C579を参照のこと）。研究により、全遺伝子の１％〜１．５％が低酸素症により調節されることが示されている（Harris AL.  Hypoxia - a key regulatory factor in tumour growth.  Nat Rev Cancer.  2002.  2(1):38-47）。そして、予想どおり、低酸素状態の癌細胞は、著しく異なる遺伝子発現のパターンを示しうる。これらの変化は、化学療法に対する感受性の相違を生じ、次いで低酸素状態の微小環境において、癌の攻撃性と再発が高まりうる（Yamada S, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C, Ishikawa D, Shimada M.  Expressions of hypoxia-inducible factor-1 and epithelial cell adhesion molecule are linked with aggressive local recurrence of hepatocellular）。
【０００４】
低酸素症の効果により、イメージングを利用するために、癌特異的な低酸素症マーカーを同定することが行われてきた。このようなマーカーの１つである炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ ＩＸ）は、低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１）の活性化により発現される。ＣＡ ＩＸは、二酸化炭素の可逆的な水和反応（（ＣＯ２＋Ｈ２Ｏ⇔ＨＣＯ３−＋Ｈ＋）を触媒する亜鉛を通常含有する金属タンパク質の一群のメンバーである。ＣＡ ＩＸは、ＣＯ２水和反応について最も活性ななＣＡであり、配列相同性に基づく４つのドメイン：Ｎ末端プロテオグリカン様（ＰＧ）ドメイン、ＣＡ触媒ドメイン、膜貫通部位（ＴＭ）、および細胞質内（ＩＣ）部分を含有する。ＣＡ ＩＸは、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、および口腔癌を含む多くの癌で発現される。また、構成的なＨＩＦ−１活性を生じるＶＨＬ遺伝子の突然変異により、腎臓の明細胞癌のような癌は、ＣＡ ＩＸを、基準レベルより１５０倍まで上流調節することが示されている。一方で、正常な細胞において、ＣＡ ＩＸは、胃および胆嚢の上皮細胞でのみ発現され、触媒的に不活性である可能性が高い。
【０００５】
ＣＡ ＩＸは、イメージング剤の特異的な送達のための優れた標的としてもてはやされてきたため、小分子−および抗体−抱合体の両方が、低酸素の腫瘍を画像化するために作り出されてきた。例えば、ＣＡ ＩＸ特異的なリガンドは、結腸、腎臓、および子宮頸癌のマウス異種移植モデルを画像化するために用いられている。ＣＡ ＩＸ特異的な抗体は、明細胞腎臓癌に罹っているヒト患者に加えて、明細胞腎臓、頭頸、大腸、および子宮頸癌のマウス異種移植モデルを画像化するために用いられている。
【０００６】
さらに、ＣＡ ＩＸを標的としたイメージング剤に対して多大な努力がなされている一方で、ＣＡ ＩＸを発現する癌に対する標的治療剤についてはほとんど行われていなかった。ＩＸを標的とした治療の数本の論文は、治療用の放射性核種で直接標識され（Muselaers CH, Oosterwijk E, Bos DL, Oyen WJ, Mulders PF, Boerman OC.  Optimizaing lutetium 177-anti-carbonic anhydrase IX radioimmunotherapy in an intraperitoneal clear cell renal cell carcinoma xenograft model.  Mol Imaging.  2014.  13:1-7）、または薬物を含有するリポソームに抱合された（Wong BC, Zhang H, Qin L, Chen H, Fang C, Lu A, Yang Z.  Carbonic anhydrase IX-directed immunoliposomes for targeted drug delivery to human lung cancer cells in vitro.  Drug Des Devel Ther.  2014, 8:993-1001）抗ＣＡ ＩＸ抗体の使用に関するものである。我々の知る限り、高い効力の抗癌薬に直接抱合された小分子ＣＡ ＩＸリガンドの有効性は、インビボマウス異種移植モデルで報告されていない。
【０００７】
よって、ＣＡ ＩＸを標的とした抱合されたイメージング剤およびＣＡ ＩＸを標的とした治療薬の両方のさらなる開発の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
ある実施態様において、本開示は、式Ｂ−Ｌ−Ｄ
［式中、Ｂは、式
【化１】
2019515880.tif 000003
または
【化２】
2019515880.tif 000004
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり；
ｕは、０〜４の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンドであり；
Ｌは、少なくとも１つの放出可能なリンカーを含むリンカーであり；ならびに
Ｄは、薬剤である］
で示される抱合体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
他の実施態様において、本開示は、本明細書に記載される抱合体、またはその医薬的に許容される塩を含み、適宜、少なくとも１個の医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい組成物を提供する。
【００１０】
他の実施態様において、本開示は、対象における癌の治療方法であって、ａ．有効量の本明細書に記載の抱合体；またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与することを特徴とする方法を提供する。これらの実施態様のある態様において、前記癌は、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択されるものである。
【００１１】
他の実施態様において、本開示は、対象における癌の治療方法において使用するための本明細書に記載される抱合体を提供する。これらの実施態様のある態様において、前記方法には、癌の治療のために有効な前記抱合体の量を前記対象に投与することが含まれる。これらの実施態様のある態様において、前記癌は、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択されるものである。
【００１２】
他の実施態様において、本開示は、対象における癌の治療に有用な薬剤の製造における本明細書に記載される抱合体の使用を提供する。これらの実施態様のある態様において、前記方法には、細胞の治療に有効な前記抱合体の量を前記対象に投与することが含まれる。これらの実施態様のある態様において、前記癌は、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択されるものである。
【００１３】
他の実施態様において、本開示は、式Ｂ−Ｌ−Ｉ
［式中、Ｂは、式
【化３】
2019515880.tif 000005
または
【化４】
2019515880.tif 000006
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり；
ｕは、０〜４の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンドであり；
Ｌは、リンカーであり；ならびに
Ｉは、イメージング剤である］
で示される抱合体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
他の実施態様において、本開示は、インビトロで細胞の集団を画像化する方法であって、ａ．前記細胞を本明細書に記載される抱合体と接触させて、前記標識された細胞を供し、次いでｂ．標識された細胞を蛍光光源で視覚化することを含む方法を提供する。
【００１５】
他の実施態様において、本開示は、インビトロで細胞の集団を画像化する方法において使用するための抱合体を提供する。これらの実施態様のある態様において、前記方法には、ａ．前記細胞を請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の抱合体と接触させて、標識された細胞を供し、次いでｂ．前記標識された細胞を蛍光光源で視覚化することが含まれる。
【００１６】
本発明の実施態様は、下記の番号付けされた項によってさらに記載される。本明細書に記載の実施態様のいずれもは、本願明細書に記載の他の実施態様のいずれもと相互に矛盾しない程度で組み合わせて用いることができるものと理解される。
【００１７】
１．式Ｂ−Ｌ−Ｄ
［式中、
Ｂは、式
【化５】
2019515880.tif 000007
または
【化６】
2019515880.tif 000008
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹに共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり；
ｕは、０〜４の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンドであり；
Ｌは、少なくとも１個の放出可能なリンカーを含むリンカーであり；ならびに
Ｄは、薬剤である］
で示される抱合体またはその医薬的に許容される塩。
【００１８】
２．ｐが、１である、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００１９】
３．ｕが、１である、項１もしくは２に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２０】
４．ｑが、１である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２１】
５．Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２２】
６．Ｒ１が、Ｒ１が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２３】
７．Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２４】
８．Ｒ２が、Ｒ２が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２５】
９．Ｒ４およびＲ５が、Ｈである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２６】
１０．Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２７】
１１．Ｒ６が、Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲ６およびＲ８が、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成する、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２８】
１２．Ｙが、−ＮＲ８−である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００２９】
１３．Ｚが、−ＮＲ９−である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３０】
１４．Ｒ９が、Ｈまたは−ＣＨ３である、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３１】
１５．Ｒ８が、Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲ６およびＲ８が、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して６員環を形成する、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３２】
１６．Ｂが、式
【化７】
2019515880.tif 000009
または
【化８】
2019515880.tif 000010
で示されるものである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３３】
１７．前記リンカーが、少なくとも１個のアミノ酸を含む、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３４】
１８．前記リンカーが、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、およびＴｒｐからなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸を含む、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３５】
１９．前記リンカーが、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、およびＣｙｓからなる群から独立して選択される少なくとも２個のアミノ酸を含む、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３６】
２０．前記リンカーが、式Ａｓｐ−Ａｓｐのアミノ酸部分を含む、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３７】
２１．前記リンカーが、式Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐのアミノ酸部分を含む、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３８】
２２．前記リンカーが、式Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓのアミノ酸部分を含む、項１〜１９のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００３９】
２３．前記少なくとも１個の放出可能なリンカーが、
【化９】
2019515880.tif 000011
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３７、−ＳＲ３７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３７’、Ｒ３８、およびＲ３８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
からなる群から選択される、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４０】
２４．前記少なくとも１個の放出可能なリンカーが、式
【化１０】
2019515880.tif 000012
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４１】
２５．前記少なくとも１個の放出可能なリンカーが、式
【化１１】
2019515880.tif 000013
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４２】
２６．前記少なくとも１個の放出可能なリンカーが、式
【化１２】
2019515880.tif 000014
［式中、
各Ｒ３６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３７、−ＳＲ３７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３７’、Ｒ３８、およびＲ３８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４３】
２７．前記リンカーが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−ＮＲ３９Ｒ３９’Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ３９−、−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒＮＲ３９’−、−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−、−ＮＲ４２Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−、−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＣ（Ｏ）−、および−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＣＲ４４＝ＣＲ４４’）ｔ−
［式中、
各Ｒ３９およびＲ３９’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４０、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４１Ｒ４１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’からなる群から選択され；
Ｒ４０、Ｒ４０’、Ｒ４１、およびＲ４１’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｒは、各場合において、１〜４０の整数であり；
Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４５、−ＳＲ４５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、およびＲ４４’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４７、−ＳＲ４７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４７’、Ｒ４８、およびＲ４８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
ｔは、各場合において、１〜４０の整数である］
からなる群から選択される１つまたはそれ以上のスペーサーリンカー（Ｌ２）を含む、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４４】
２８．前記リンカーが、ヒドラジンを含む、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４５】
２９．式
【化１３】
2019515880.tif 000015
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４６】
３０．式
【化１４】
2019515880.tif 000016
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４７】
３１．式
【化１５】
2019515880.tif 000017
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４８】
３２．式
【化１６】
2019515880.tif 000018
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００４９】
３３．式
【化１７】
2019515880.tif 000019
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項 １に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５０】
３４．式
【化１８】
2019515880.tif 000020
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５１】
３５．式
【化１９】
2019515880.tif 000021
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５２】
３６．式
【化２０】
2019515880.tif 000022
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５３】
３７．式
【化２１】
2019515880.tif 000023
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５４】
３８．式
【化２２】
2019515880.tif 000024
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５５】
３９．式
【化２３】
2019515880.tif 000025
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５６】
４０．式
【化２４】
2019515880.tif 000026
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５７】
４１．式
【化２５】
2019515880.tif 000027
［式中、ｔは、１〜４０の整数］、
【化２６】
2019515880.tif 000028
［式中、ｔは、１〜４０の整数］、または
【化２７】
2019515880.tif 000029
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
を含む、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５８】
４２．ｔが、１２である、項２７〜４１のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００５９】
４３．Ｄが、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、ツブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマナチン、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プルバラノールＡ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポシロン、メイタンシン、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、前記項のいずれか１つに記載の抱合体。
【００６０】
４４．前記薬剤が、ツブリシンである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６１】
４５．前記薬剤が、式
【化２８】
2019515880.tif 000030
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、およびＲ３ａ’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ１２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、および−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’で適宜置換されていてもよいものであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され；
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；
ａは、１、２、または３であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６２】
４６．Ｄが、式
【化２９】
2019515880.tif 000031
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、およびＲ３ａ’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ１２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、および−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され；
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；
ａは、１、２、または３であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６３】
４７．Ｄが、式
【化３０】
2019515880.tif 000032
［式中、
Ｒ９ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され；
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６４】
４８．前記薬剤が、天然に存在するツブリシンである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６５】
４９．前記薬剤が、ツブリシンＡ、ツブリシンＢ、ツブリシンＣ、ツブリシンＤ、ツブリシンＥ、ツブリシンＦ、ツブリシンＧ、ツブリシンＨ、およびツブリシンＩからなる群から選択される、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６６】
５０．前記薬剤が、ツブリシンＢである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６７】
５１．前記薬剤が、式
【化３１】
2019515880.tif 000033
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６８】
５２．前記薬剤が、式
【化３２】
2019515880.tif 000034
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるものである、前記項のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００６９】
５３．
【化３３】
2019515880.tif 000035
【化３４】
2019515880.tif 000036
からなる群から選択される、項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００７０】
５４．前記項のいずれかに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩を含み、少なくとも１個の医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【００７１】
５５．式Ｂ−Ｌ−Ｉ
［式中、Ｂは、式
【化３５】
2019515880.tif 000037
または
【化３６】
2019515880.tif 000038
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり； 
ｕは、０〜４の整数であり； 
ｑは、１〜３の整数であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンド；
Ｌは、リンカーであり；ならびに
Ｉは、イメージング剤である］
で示される抱合体またはその医薬的に許容される塩。
【００７２】
５６．Ｂが、式
【化３７】
2019515880.tif 000039
または
【化３８】
2019515880.tif 000040
で示されるものである、項５５に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００７３】
５７．Ｉが、ローダミン色素である、項５５または５６に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００７４】
５８．
【化３９】
2019515880.tif 000041
【化４０】
2019515880.tif 000042
からなる群から選択される、項５５〜５７のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００７５】
５９．対象における癌の治療方法であって、
ａ．有効量の項１〜５４のいずれか１つに記載の抱合体もしくは組成物；またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与すること
を特徴とする方法。
【００７６】
６０．前記対象が、ＣＡ ＩＸを発現する癌に罹っている、項５９に記載の方法。
【００７７】
６１．前記癌が、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択される、項５９または６０に記載の方法。
【００７８】
６２．対象における癌の治療方法において使用するための、項１〜５３のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【００７９】
６３．前記方法が、前記癌の治療に有効な前記抱合体の量を前記対象に投与することを含むものである、項６２に記載の抱合体。
【００８０】
６４．前記癌が、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択される、項６２または６３に記載の抱合体。
【００８１】
６５．対象における癌の治療に有効な薬剤の製造における、項１〜５３のいずれか１つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【００８２】
６６．前記方法が、前記細胞の治療に有効な前記抱合体の量を前記対象に投与することを含むものである項６５に記載の使用。
【００８３】
６７．前記癌が、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択される、項６５または６６に記載の使用。
【００８４】
６８．インビトロで細胞の集団を画像化する方法であって、
ａ．前記細胞を項５５〜５８のいずれか１つに記載の抱合体と接触させて、標識された細胞を供し、次いで
ｂ．前記標識された細胞を蛍光光源で視覚化すること
を含む、方法。
【００８５】
６９．インビトロで細胞の集団を画像化する方法において使用するための、項５５〜５８のいずれか１つに記載の抱合体。
【００８６】
７０．前記方法が、
ａ．前記細胞を項５５〜５８のいずれか１つに記載の抱合体と接触させて、標識された細胞を供し、次いで
ｂ．前記標識された細胞を蛍光光源で視覚化すること
を含むものである、項６６に記載の抱合体。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、ＨＴ−２９細胞およびＲＣＣ４細胞におけるＣＡ ＩＸタンパク質発現の測定を示す。図１Ａは、ＲＣＣ４細胞におけるＣＡ ＩＸ発現解析の結果を示す。レーン１：ＲＣＣ４細胞＋ベクターのみ；レーン２：ＲＣＣ４細胞＋ＶＨＬ；レーン３：ＫＢ細胞＋２００μＭ ＣｏＣｌ２で２４時間；レーン４：ＫＢ細胞、未処理。図１Ｂは、ＨＴ２９細胞におけるＣＡ ＩＸ発現解析の結果を示す。レーン１：ＨＴ２９細胞、低酸素（０．１％ Ｏ２で終夜）；レーン２：ＨＴ２９細胞；正常酸素；レーン３：ＲＣＣ４細胞＋ベクターのみ。
【図２】図２は、ＣＡ ＩＸ飽和リガンド結合アッセイの結果を示す。１２５I−ＣＡ ＩＸリガンド（１２５Ｉ−ＥＣ２６７４）のＨＴ２９細胞（１２５Ｉ−ＥＣ２６７４、２時間、３７℃、１．３％ Ｏ２、マッコイ培地＋１０％ ＦＢＳ）への結合。
【図３】図３は、ＨＴ２９細胞（２ｎＭ １２５Ｉ−ＥＣ２６７４またはＥＣ２７１１、２時間、３７℃、１．３％ Ｏ２、マッコイ培地＋１０％ ＦＢＳ）におけるＣＡ ＩＸ競合結合アッセイについての結果を示す。（●）ＥＣ２６７４（ＩＣ５０＝８５２ｎＭ）；（■）ＥＣ２７１１（ＩＣ５０＝９ｎＭ）。
【図４】図４は、ＨＴ２９細胞（２ｎＭ １２５Ｉ−ＥＣ２６７４、２時間、３７℃、１．３％ Ｏ２、ｐＨ６．８とｐＨ７．４緩衝液）におけるＣＡ ＩＸ競合結合アッセイ（ｐＨ６．８と７．４緩衝液＋Ｚｎ２＋）についての結果を示す。（●）ｐＨ６．８（ＩＣ５０＝６２．５ｎＭ）；（■）ｐＨ７．４（ＩＣ５０＝６６．５ｎＭ）。
【図５】図５は、ＨＴ２９細胞（２ｎＭ １２５Ｉ−ＥＣ２６７４、２時間、３７℃、１．３％ Ｏ２）におけるＣＡ ＩＸ競合結合アッセイ（マッコイ５Ａ培地＋Ｚｎ２＋）についての結果を示す。図５Ａ；（●）マッコイ培地＋１０％ ＦＢＳ＋Ｚｎ；（■）マッコイ培地＋１０％ ＦＢＳ＋Ｚｎなし。図５Ｂ；１２５I−ＥＣ２６７４リガンド結合；（Ａ）マッコイ培地＋１０％ ＦＢＳ＋Ｚｎ；（Ｂ）マッコイ培地＋１０％ ＦＢＳ＋Ｚｎなし。
【図６】図６は、ＨＴ２９細胞におけるＣＡ ＩＸ、葉酸受容体、および標的なしのツブリシンＢ抱合体の細胞毒性についての結果を示す。（●）ＥＣ２７１１（ＣＡ ＩＸ）；（●）ＥＣ２７１１＋競合物質；（■）ＥＣ２７６３（ＣＡ ＩＸ）；（□）ＥＣ２７６３＋競合物質；（▲）ＥＣ１４５６；（△）ＥＣ１４５６＋競合物質；（▼）ＥＣ２７５２（標的なしのツブリシン）。
【図７】図７は、ＨＴ−２９細胞におけるＣＡ ＩＸ画像化抱合体のインビトロ結合の視覚化を示す。図７Ａは、（ａ）１０ｎＭ、（ｂ）４０ｎＭ、（ｃ）１２０ｎＭ、（ｄ）３６０ｎＭ、および（ｅ）４０ｎＭ＋１００倍（４μＭ）過剰量のＣＡ ＩＸリガンドそれぞれとの４時間インキュベーション後におけるＥＣ３１１４のＨＴ−２９細胞への結合を示す。図７Ｂは、（ａ）１時間、（２）２時間、および（ｃ）４時間それぞれのインキュベーション後における４０ｎＭのＥＣ３１１４の結合を示す。細胞内部移行をほとんど示さないＥＣ３１１４の優勢な膜表面結合であることに留意。
【図８】図８は、ＨＴ−２９移植細胞におけるＣＡ ＩＸ阻害剤抱合体のインビボ有効性実験を示す。図８Ａは、ＣＡ ＩＸ標的抱合体（▼）対照；（▲）ＥＣ２７１１｛２，２，０｝；（●）ＥＣ２７６３｛０，２，２｝；（■）ＥＣ２７６６｛２，１，１｝；（＊）ＥＣ２７６１で処理した後の腫瘍体積を示す。図８Ｂは、ＣＡ ＩＸ標的抱合体（▼）対照；（▲）ＥＣ２７１１｛２，２，０｝；（●）ＥＣ２７６３｛０，２，２｝；（■）ＥＣ２７６６ ｛２，１，１｝；（＊）ＥＣ２７６１で処理した後の重量％変化を示す。
【図９】図９は、ＨＴ−２９移植細胞におけるＣＡ ＩＸ阻害剤抱合体のインビボ有効性実験を示す。図９Ａは、ＣＡ ＩＸ標的抱合体（▼）対照；（●）ＥＣ３１５７｛２，０，１｝で処理した後の腫瘍体積を示す。図９Ｂは、ＣＡ ＩＸ標的抱合体（▼）対照；（●）ＥＣ３１５７｛２，０，１｝で処理した後の重量％変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
定義
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、分岐されていてもよい炭素原子鎖を含み、１〜２０個の炭素原子を含有する。ある実施態様において、アルキルは有利には、限定された長さ（Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４を含む）であってもよいことがさらに理解されるべきである。例示として、このような特に限定された長さのアルキル基（Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４などを含む）は、「低級アルキル」とも呼ばれうる。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキルは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。典型的な基として、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、（＝Ｏ）、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、およびアミノが挙げられ、あるいは本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるとおりである。「アルキル」は、上記で供される基などの他の基と合わせて、官能基を有するアルキルを形成してもよいことが理解される。一例として、「アルキル」基と「カルボキシ」基との組み合わせは、本明細書に記載されるように、「カルボキシアルキル」基とも称されうる。他の非限定的な例として、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。他の実施態様において、「アルキル」基は、他の基、例えば、アリール基、例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）と合わせて、ベンジル（すなわち、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−）などの基を供することができる。
【００８９】
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル」は、分岐されていてもよい炭素原子鎖を含み、２〜２０個の炭素原子を含有し、さらに少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（すなわち、Ｃ＝Ｃ）を含む。ある実施態様において、アルケニルは有利には、限定された長さ（Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４）であってもよいことが理解される。例示として、このような特に限定された長さのアルケニル基（Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４を含む）は、低級アルケニルとも呼ばれうる。アルケニルは、置換されていなくてもよく、あるいはアルキルについて記載されるか、または本明細書で提供される様々な実施態様に記載されるように、置換されていてもよい。アルケニル基の例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、もしくは３−ブテニルなどが挙げられる。
【００９０】
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル」は、分岐されていてもよい炭素原子鎖を含み、２〜２０個の炭素原子を含有し、さらに少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（すなわち、Ｃ≡Ｃ）を含む。ある実施態様において、アルキニルは有利には、限定された長さ（Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４を含む）であってもよいことが理解される。例示として、このような特に限定された長さのアルキニル基（Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４を含む）は、低級アルキニルとも呼ばれうる。アルケニルは、置換されていなくてもよく、あるいはアルキルについて記載されるか、または本明細書で提供される様々な実施態様に記載されるように、置換されていてもよい。アルケニル基の例として、以下に限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、もしくは３−ブチニルなどが挙げられる。
【００９１】
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、完全に共役されたπ電子系を有する６〜１２個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基を意味する。ある実施態様において、アリールは有利には、Ｃ６−Ｃ１０アリールなどの限定された大きさであってもよいことが理解される。アリール基の例として、以下に限定されないが、フェニル、ナフタレニル、およびアントラセニルが挙げられる。前記アリール基は、置換されていなくてもよく、あるいはアルキルについて記載されるか、または本明細書で提供される様々な実施態様に記載されるように、置換されていてもよい。
【００９２】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、３〜１５員全炭素単環式環、全炭素５員／６員または６員／６員縮合二環式環、または複数環縮合環（「縮合」環基は、基における各環が当該基中で互いの環に隣接する炭素原子対を共有することを意味する）基を意味し、該基の１つまたはそれ以上は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有しうるが、該シクロアルキルは、完全に共役されたπ電子系を含有しない。ある実施態様において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、およびＣ４−Ｃ６などの限定された大きさであってもよいことが理解される。シクロアルキルは、置換されていなくてもよく、あるいはアルキルについて記載されるか、または本明細書で提供される様々な実施態様に記載されるように、置換されていてもよい。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルなどが挙げられる。
【００９３】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中に３〜１２個の環原子を有する単環式または縮合環基であって、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素原子である基を意味する。ヘテロシクロアルキルは、適宜、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロシクロアルキルはまた、１つまたはそれ以上の二重結合（窒素への二重結合（例えば、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）を含む）を有していてもよいが、完全に共役されたπ電子系を含有しない。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは有利には、３〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキルなどの限定された大きさであってもよいことが理解される。ヘテロシクロアルキルは、置換されていなくてもよく、あるいはアルキルについて記載されるか、または本明細書で提供される様々な実施態様に記載されるように、置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、オキシラニル、チアナリル（thianaryl）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１、２、３、４−テトラヒドロピリジニルなどが挙げられる。
【００９４】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子であり、さらに完全に共役したπ電子系を有する、５から１２個の環原子の単環式または縮合環式基を意味する。ある実施態様において、ヘテロアリールは有利には、３〜〜７員ヘテロアリール、５〜７員ヘテロアリールなどの限定された大きさであってもよいことが理解される。ヘテロアリールは、置換されていなくてもよく、あるいはアルキルについて記載されるか、または本明細書で提供される様々な実施態様に記載されるように、置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、およびカルバゾロイルなどが挙げられる。
【００９５】
本明細書で用いられるように、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【００９６】
本明細書で用いられるように、「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（置換されていないシクロアルキル）基の両方を意味する。代表的な例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００９７】
本明細書で用いられるように、「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例として、以下に限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどが挙げられる。
【００９８】
本明細書で用いられるように、「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００９９】
本明細書で用いられるように、「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（置換されていないシクロアルキル）基を意味する。代表的な例として、以下に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
【０１００】
本明細書で用いられるように、「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例として、以下に限定されないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で用いられるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０１０２】
本明細書で用いられるように、「トリハロメチル」は、３個のハロ置換基を有するメチル基（例えば、トリフルオロメチル基など）を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いられるように、「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【０１０４】
本明細書で用いられるように、「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかであるか、あるいはＲ’’は、ヒドロキシル基であってもよい］を意味する。
【０１０５】
本明細書で用いられるように、「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかであるか、あるいはＲ’’は、ヒドロキシル基であってもよい］を意味する。
【０１０６】
本明細書で用いられるように、「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１０７】
本明細書で用いられるように、「Ｎ−スルホンアミド」は、−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１０８】
本明細書で用いられるように、「Ｏ−カルバミル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１０９】
本明細書で用いられるように、「Ｎ−カルバミル」は、Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’−基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１１０】
本明細書で用いられるように、「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１１１】
本明細書で用いられるように、「Ｎ−チオカルバミル」は、Ｒ’’ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’’−基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１１２】
本明細書で用いられるように、「アミノ」は、−ＮＲ’’Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１１３】
本明細書で用いられるように、「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１１４】
本明細書で用いられるように、「Ｎ−アミド」は、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’−基［式中、Ｒ’’は、本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるＲ基のいずれかである］を意味する。
【０１１５】
本明細書で用いられるように、「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１１６】
本明細書で用いられるように、「結合」は、共有結合を意味する。
【０１１７】
本明細書で用いられるように、「任意の」または「適宜」は、後に記載される事象もしくは状況が生じてもよいが、必要ではないことを意味し、その記載は、その事象もしくは状況が生じる例および生じない例が含まれる。例えば、「アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロ環基」は、アルキルであってもよいが、存在することは必要ではないことを意味し、前記記載には、ヘテロ環基がアルキル基で置換される状況とヘテロ環基がアルキル基で置換されない状況が含まれる。
【０１１８】
本明細書で用いられるように、「独立して」は、後に記載される事象もしくは状況が、他の同様の事象もしくは状況に対してそれ自体のものと読まれるべきである。例えば、いくつかの同等の水素基がその状況に記載される別の基によって適宜置換されてもよい状況において、「独立して適宜」の使用は、基における水素原子の各例が別の基によって置換されていてもよく、水素原子の各々を置き換える基は、同一もしくは異なっていてもよいことを意味する。あるいは例えば、複数の基が、可能な基の一組から選択することができる全てに存在する場合、「独立して」の使用は、基の各々が、いずれか他の基とは別に可能な基の組から選択することができ、当該状況で選択される基が同一もしくは異なっていてもよいことを意味する。
【０１１９】
本明細書で用いられるように、「アミノ酸」（「ＡＡ」とも知られる）は、アミノ基および 酸性基に共有結合しているアルファ炭素原子を含むいずれかの分子を意味する。前記酸性基は、カルボキシル基を含みうる。「アミノ酸」は、式：
【化４１】
2019515880.tif 000043
［式中、Ｒ’は、側基であり、ならびにΦは、少なくとも３個の炭素原子を含む］のうちの１つを有する分子を含みうる。「アミノ酸」には、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸型のような立体異性体が含まれる。アミノ酸基の例としては、以下に限定されないが、２０個の内在性ヒトアミノ酸およびそれらの誘導体、例えば、リジン（Ｌｙｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、セリン（Ｓｅｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、グリシン（Ｇｌｙ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、チロシン（Ｔｙｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ホスホセリン（ＰＳＥＲ）、スルホシステイン、アルギニノコハク酸（ＡＳＡ）、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）、サルコシン（ＳＡＲＣ）、タウリン（ＴＡＵ）、カルノシン（ＣＡＲＮ）、シトルリン（ＣＩＴ）、アンセリン（ＡＮＳ）、１，３−メチル−ヒスチジン（ＭＥ−ＨＩＳ）、アルファ−アミノ−アジピン酸（ＡＡＡ）、ベータ−アラニン（ＢＡＬＡ）、エタノールアミン（ＥＴＮ）、ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）、ベータ−アミノ−イソ酪酸（ＢＡＩＡ）、アルファ−アミノ−酪酸（ＢＡＢＡ）、Ｌ−アロ−シスタチオニン（シスタチオニン−Ａ；ＣＹＳＴＡ−Ａ）、Ｌ−シスタチオニン（シスタチオニン−Ｂ；ＣＹＳＴＡ−Ｂ）、シスチン、アロ−イソロイシン（ＡＬＬＯ−ＩＬＥ）、ＤＬ−ヒドロキシリジン（ヒドロキシリジン（Ｉ））、ＤＬ−アロ−ヒドロキシリジン（ヒドロキシリジン（２））、オルニチン（ＯＲＮ）、ホモシスチン（ＨＣＹ）、およびこれらの誘導体が挙げられる。本明細書に記載の実施態様に関して、アミノ酸は、それらのアルファ−アミノおよびカルボキシ官能基（すなわち、ペプチド結合構造において）を介して、あるいはそれらの側鎖官能基（例えば、グルタミン酸中の側鎖カルボキシ基において）およびそれらのアルファ−アミノまたはカルボキシ官能基を介して、本明細書に記載の抱合体の他の部分に共有結合することができる。アミノ酸は、本明細書に記載の抱合体と組み合わせて用いられる場合、それらが導入される抱合体において双性イオンとして存在していてもよいものと理解される。
【０１２０】
本明細書で用いられるように、「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な形態で対象に投与することができ、続いて通常の代謝プロセス（例えば、オキサゾリジンの加水分解など）により薬理学的に活性な形態に変換することができる化合物を意味する。プロドラッグが活性な薬物に変換することができる代謝プロセスには、以下に限定されないが、１つまたはそれ以上の自然化学反応、酵素触媒化学反応、および／または他の代謝性化学反応、またはこれらの組み合わせが含まれるものと理解される。様々な代謝プロセスは当該技術分野で公知であり、本明細書に記載のプロドラッグが活性な薬物に変換される代謝プロセスは、非限定的なものであると理解される。プロドラッグは、対象において治療効果を有する薬物の前駆体化学化合物でありうる。
【０１２１】
本明細書で用いられるように、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医者または他の治療者によって求められる、対象（すなわち、組織系、動物、またはヒト）における生物学的もしくは医薬的反応を引き起こす薬物もしくは医薬薬剤の量を意味し、以下に限定されないが、治療される疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれる。ある態様において、治療上の有効量は、医学的な治療に適用される妥当な利益／リスクの割合で疾患または疾患の症状を治療し、または軽減しうる活性な量である。別の態様において、治療上の有効量は、通常の代謝プロセスにより変換される場合、求められる対象における生物学的もしくは医薬的反応を引き起こすことができる活性な薬物の量を生成するように有する不活性なプロドラッグの量である。
【０１２２】
用量は、単一療法もしくは併用療法であるか、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の抱合体の投与時に発生しうるいずれの毒性または他の所望されない副作用を参照して有利に選択されることも認められる。さらに、本明細書に記載の共療法は、このような毒性または他の所望されない副作用を示す低用量の抱合体の投与を可能にし、これらの低用量は、毒性の閾値以下であるか、または共治療の非存在下で投与される治療濃度域より低いものと認められる。
【０１２３】
本明細書で用いられるように、「投与する」は、本明細書に記載の抱合体および組成物を宿主動物に導入する全ての方法を含むものであり、以下に限定されないが、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、バッカル、眼、舌下、膣、直腸などが挙げられる。本明細書に記載の抱合体および組成物は、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤、および／またはベヒクルを含有する単位剤形および／または製剤で投与されてもよい。
【０１２４】
本明細書で用いられるように、「医薬組成物」または「組成物」は、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物と、他の化学的構成成分（例えば、医薬的に許容される賦形剤）との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、抱合体の対象への投与を容易にすることである。本明細書に記載の抱合体の送達に適する医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者にとって明らかである。このような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19the Editionn (Mack Publishing Company, 1995)で見出されうる。
【０１２５】
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈が特に明確に示していなければ、複数の対象を含む。
【０１２６】
他に定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、その発明の属する当業者に一般に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法、装置、および物質と類似もしくは同等のいずれのものも本発明の実施もしくは試験で用いることができるが、好ましい方法、装置、および物質が本明細書に記載される。
【０１２７】
詳細な説明
詳細な説明
本明細書に記載の出願人の開示によれば、上記の発明の概要で供される番号付けされた項の実施態様、またはそのいずれの組み合わせも、本特許出願の詳細な説明の欄に記載の実施態様のいずれとも組み合わせるものとされる。
【０１２８】
前記および下記の実施態様の各々において、前記抱合体の全ての医薬的に許容される塩だけではなく、前記抱合体の式のいずれの全ての水和物および／または溶媒和物を含み、表すものと理解される。一定の官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノなどの基）は、抱合体の様々な物理的形態において水および／または様々な溶媒と複合体および／または協調抱合体を形成することが認められる。従って、上記式は、これらの様々な水和物および／または溶媒和物を含み、表すものと理解されるべきである。前記抱合体の式の非水和物および／または非溶媒和物は、このような式、ならびに前記抱合体の式の水和物および／または溶媒和物によって記載されるものとも理解される。
【０１２９】
本開示について有用なＣＡ ＩＸリガンドは、特に構造によって限定されないことが理解される。有用なＣＡ ＩＸ阻害剤は、ＣＡ ＩＸ（例えば、阻害剤、アンタゴニスト、またはアゴニストなど）に対する結合親和性を示すいずれの薬物または化合物でありうる。  
【０１３０】
ある実施態様において、ＣＡ ＩＸ阻害剤は、式
【化４２】
2019515880.tif 000044
［式、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｕ、ｑ、および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示されるものである。これらの実施態様のある態様において、ｐは、１である。これらの実施態様のある態様において、ｕは、１である。これらの実施態様のある態様において、ｑは、１である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ１は、Ｒ１が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ２は、Ｒ２が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｈである。これらの実施態様のある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ７は、Ｈまたは−ＣＨ３である。これらの実施態様のある態様において、Ｙは、−ＮＲ８−である。これらの実施態様のある態様において、Ｚは、−ＮＲ９−である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ８は、Ｈまたは−ＣＨ３である。これらの実施態様のある態様において、Ｒ９は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０１３１】
これらの実施態様のある態様において、前記ＣＡ ＩＸ阻害剤は、式
【化４３】
2019515880.tif 000045
［式中、＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示されるものである。
【０１３２】
これらの実施態様のある態様において、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成する。これらの実施態様のある態様において、前記ＣＡ ＩＸ阻害剤は、式
【化４４】
2019515880.tif 000046
で示されるものである。
【０１３３】
本開示について有用なリンカーは、構造によって特に限定されないものと認められる。前記リンカーは、長さ２〜１００個の原子であり、ＣＡ ＩＸ阻害剤を薬剤に共有結合するＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳを含む構成要素から構成されるいずれかのリンカーでありうる。ある実施態様において、前記リンカーには、単一基、例えば、アルキル鎖部分、エーテル部分（例えば、ＰＥＧ）、長鎖アミン部分、アミノ酸鎖部分、ヒドラジン部分など、およびこれらの組み合わせが含まれる。ある実施態様において、本開示について有用なリンカーには、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−ＮＲ３９Ｒ３９’Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ３９−、−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒＮＲ３９’−、−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−、−ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−、−ＮＲ４２Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−、−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＣ（Ｏ）−、および−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＣＲ４４＝ＣＲ４４’）ｔ−；
［式中、
各Ｒ３９およびＲ３９’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４０、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＮＲ４０Ｒ４０’、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４１Ｒ４１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０’からなる群から選択され；
Ｒ４０、Ｒ４０’、Ｒ４１、およびＲ４１’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｒは、各場合において、１〜４０の整数であり；
Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４５、−ＳＲ４５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、およびＲ４４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４７、−ＳＲ４７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４７’、Ｒ４８、およびＲ４８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
ｔは、各場合において、１〜４０の整数である］
ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される１個またはそれ以上のスペーサーリンカー（Ｌ２）が含まれる。
【０１３４】
ある態様において、前記リンカーには、式Ｃ１−Ｃ１２アルキルで示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＯＣ（Ｏ）−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。。ある態様において、前記リンカーには、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＮＲ３９Ｒ３９’Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−（ＣＨ２）ｒＮＲ３９−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＮＲ３９（ＣＨ２）ｒＮＲ３９’−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−（ＯＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’ＣＲ３９Ｒ３９’）ｒＣ（Ｏ）−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＮＲ４２Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＮＲ４２−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＯＣＲ４４Ｒ４４’ＣＲ４４Ｒ４４’）ｔＣ（Ｏ）−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。ある態様において、前記リンカーには、式−ＮＲ４２ＣＲ４３Ｒ４３’ＣＲ４３Ｒ４３’（ＣＲ４４＝ＣＲ４４’）ｔ−で示される少なくとも１個のＬ２が含まれる。
【０１３５】
ある実施態様において、前記リンカーには、アミノ酸鎖が含まれ得る。ある実施態様において、前記リンカーには、ジペプチドまたはトリペプチドが含まれ得る。ある実施態様において、前記リンカーには、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、およびＧｌｕからなる群から選択される１個またはそれ以上のアミノ酸が含まれ得る。ある実施態様において、前記リンカーには、−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−であるトリペプチド部分が含まれ得る。。ある実施態様において、前記リンカーには、−Ａｓｐ−Ａｓｐ−であるジペプチド部分が含まれ得る。リンカーには、−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−であるトリペプチド部分が含まれ得る。ある実施態様において、前記リンカーには、−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−であるトリペプチド部分が含まれ得る。ある実施態様において、前記リンカーには、−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−であるテトラペプチド部分が含まれ得る。
【０１３６】
ある実施態様において、前記リンカーには、放出可能なリンカーが含まれ、用語「放出可能なリンカー」は、物理的条件下で壊すことができる少なくとも１個の結合を含むリンカーを意味し、例えば、ｐＨに不安定、酸に不安定、塩基に不安定、酸化に不安定、代謝的に不安定、生化学的に不安定、または酵素に不安定な結合である。結合を破壊するこのような生理学的条件は、必ずしも生物学的または代謝プロセスを含む必要はなく、加水分解反応などの標準的な化学反応、例えば、生理学的ｐＨにおける場合や細胞質ｐＨより低いｐＨを有するエンドソームなどの細胞小器官への区画化の結果としてなどが挙げられるものと認められる。ある実施態様において、前記放出可能なリンカーには、ジスルフィド結合が含まれる。ある実施態様において、前記放出可能なリンカーには、
【化４５】
2019515880.tif 000047
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３７、−ＳＲ３７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３７’、Ｒ３８、およびＲ３８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
からなる群から選択される部分が含まれる。
【０１３７】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化４６】
2019515880.tif 000048
［式中、Ｒ３１、Ｘ６、および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。
【０１３８】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化４７】
2019515880.tif 000049
［式中、Ｒ３１、Ｘ６、および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。
【０１３９】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化４８】
2019515880.tif 000050
［式中、Ｘ６および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。 
【０１４０】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化４９】
2019515880.tif 000051
［式中、Ｒ３１、Ｘ６、および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。
【０１４１】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化５０】
2019515880.tif 000052
［式中、Ｒ３１、Ｘ６、および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。
【０１４２】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化５１】
2019515880.tif 000053
［式中、Ｒ３１、Ｘ６、および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。
【０１４３】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化５２】
2019515880.tif 000054
［式中、Ｒ３６および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。 
【０１４４】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化５３】
2019515880.tif 000055
［式中、Ｒ３６および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。
【０１４５】
ある実施態様において、前記放出可能なリンカーは、式
【化５４】
2019515880.tif 000056
［式中、Ｒ３６および＊は、本明細書で定義されるとおりである］
で示される構造を含む。ＢおよびＤまたはＩは、上記で示される放出可能なリンカーに、前記リンカーのいずれかの末端で直接もしくはさらなるリンカー部分を介して共有結合することができることが認められる。
【０１４６】
本明細書に記載の抱合体のいずれについて用いられる薬剤は、細胞の機能を調節するか、または改変することができるいずれかの分子（医薬的に活性な化合物（例えば、治療剤）を含む）、あるいは細胞または組織を画像化し、または可視化するための測定可能なシグナルを提供することができるいずれかの分子（例えば、イメージング剤）でありうる。
【０１４７】
治療剤として有用な適切な分子としては、下記に限定されないが、ペプチド、オリゴペプチド、レトロインベルソ型オリゴペプチド、タンパク質、タンパク質類似体（少なくとも１個の非ペプチド連結がペプチド連結に置き換わっている）、アポタンパク質、糖タンパク質、酵素、補酵素、酵素阻害剤、アミノ酸およびそれらの誘導体、受容体、ならびに他の膜タンパク質；抗原およびこれらの抗体；ハプテンおよびこれらの抗体；ホルモン、脂質、リン脂質、リポソーム；毒素；抗生物質；鎮痛薬；気管支拡張薬；ベータ遮蔽薬；抗菌薬；降圧剤；心血管治療薬（抗不整脈薬、強心配糖体、抗狭心症薬、および血管拡張薬を含む）；中枢神経系作用薬（刺激薬、向精神薬、抗躁薬、および抑制薬を含む）；抗ウイルス薬；抗ヒスタミン薬；抗癌剤（化学療法剤を含む）；精神安定薬；抗うつ薬；Ｈ−２アンタゴニスト；抗けいれん薬；制嘔吐剤；プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似物質；筋弛緩薬；抗炎症物質；刺激薬；うっ血除去薬；制吐薬；利尿薬；鎮痙薬；抗喘息薬；抗パーキンソン病薬；去痰薬；鎮咳薬；粘液溶解薬；ならびにミネラルおよび栄養添加物が挙げられる。
【０１４８】
ある実施態様において、前記治療剤は、ツブリシンでありうる。天然ツブリシンは、一般に、Ｎ−メチルピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、非天然アミノ酸（ツブバリン（Ｔｕｖ）と呼ばれる）、およびツブチロシンと呼ばれる非天然アミノ酸（Ｔｕｔ、チロシン類似体）またはツブフェニルアラニンと呼ばれる非天然アミノ酸（Ｔｕｐ、フェニルアラニン類似体）からなる直鎖テトラペプチドである。
【０１４９】
ある実施態様において、前記治療剤は、式
【化５５】
2019515880.tif 000057
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、およびＲ３ａ’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ１２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、および−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’で適宜置換されていてもよく；あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’ で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；
ａは、１、２、または３であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである。
【０１５０】
ある実施態様において、前記治療剤は、式
【化５６】
2019515880.tif 000058
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ａ’’、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａは、本明細書に記載されるとおりであり、ならびに、＊は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す］
で示されるものである。
【０１５１】
別の態様において、前記治療剤は、下記一般式
【化５７】
2019515880.tif 000059
［式中、Ｒ９ａおよびＲ１３ａは、本明細書に記載されるとおりであり、＊は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す］
で示される、天然に存在するツブリシン、またはその類似体もしくは誘導体でありうる。
【０１５２】
前記ツブリシンの各々の抱合体は、本明細書に記載されるとおりである。
【０１５３】
ある実施態様において、前記治療剤は、下記一般式 
【化５８】
2019515880.tif 000060
【表１】
2019515880.tif 000061
［式中、＊は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す］
で示される天然に存在するツブリシンでありうる。
【０１５４】
イメージング剤として有用な適切な分子としては、以下に限定されないが、色素、例えば、ローダミン色素、フルオレセイン色素、およびＰＥＴイメージング剤、または放射性標識剤などが挙げられる。フルオレセイン色素の例としては、以下に限定されないが、５−カルボキシテトラメチルローダミン（５−ＴＡＭＲＡ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ＴＲＩＴＣ、テキサスレッド、ローダミン１２３、スルホローダミン１０１などが挙げられる。ローダミン色素の例としては、以下に限定されないが、フルオレセイン、５−アミノ−フルオレセイン、６−アミノ−フルオレセイン、フルオレセインイソシアネート（ＦＩＴＣ）、ＮＨＳ−フルオレセイン、オレゴングリーン、トウキョウグリーン、シンガポールグリーン、フィラデルフィアグリーンなどが挙げられる。
【０１５５】
ある実施態様において、放射性標識剤は、本開示の抱合体について用いることができる。ある実施態様において、前記ローダミン色素またはフルオレセイン式は、同位体標識されうる。前記抱合体に含まれることが適する同位体の例としては、水素同位体（例えば、２Ｈおよび３Ｈ）、炭素同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ）、塩素同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素同位体（例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ）、窒素同位体（例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ）、リン同位体（例えば、３２Ｐ）、および硫黄同位体（例えば、３５Ｓ）が挙げられる。
【０１５６】
ある同位体標識された抱合体（例えば、放射能同位体を取り込んでいるもの）は、薬物および／または基質組織分布実験において有用である。放射能同位体トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、それらの取り込みの容易さと検出の迅速な方法を考慮するとこの目的に特に有用である。
【０１５７】
同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、および１３Ｎ）を放出する位置による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）実験において有用でありうる。同位体標識された抱合体は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または以前用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて下記の実施例に記載の方法と同様の方法によって調製することができる。
【０１５８】
ある実施態様において、本開示は、インビトロまたはインビボで細胞または組織の集団を画像化するための方法を提供する。このようなインビトロ方法は、当該技術分野で公知のいずれの方法で行うことができることが認められる。ある実施態様において、本明細書に記載のインビトロ画像化方法には、ａ．細胞の集団を画像化に適する本明細書に記載される抱合体と接触させて、ＣＡ ＩＸタンパク質を発現する細胞に結合する抱合体を供し、次いでｂ．細胞に結合した前記抱合体を、光による照射によって視覚化することが含まれ得る。細胞に結合した抱合体を光による照射によって視覚化することには、励起波長での照射および蛍光波長での検出が含まれうることが認められる。よって、ある実施態様において、本明細書に記載のインビトロ画像化方法には、細胞の集団を画像化に適する本明細書に記載される抱合体と接触させて、ＣＡ ＩＸタンパク質を発現する細胞に結合する抱合体を供し、ｂ．ＣＡ ＩＸタンパク質を発現する細胞に結合した前記抱合体を励起波長光で照射し、次いでｃ．蛍光波長で前記癌細胞から励起された光を検出することが含まれ得る。
【０１５９】
ある実施態様において、組織（例えば、癌性腫瘍）は、本明細書に記載の方法によって画像化することができる。例えば、ある実施態様において、本明細書に記載のインビボ画像化方法には、ａ．画像化に適する本明細書に記載される抱合体；またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与して、ＣＡ ＩＸタンパク質を発現する細胞に結合する抱合体を供し；続いてｂ．ＣＡ ＩＸタンパク質を発現する細胞に結合した前記抱合体を、光による照射によって視覚化することが含まれうる。細胞に結合した前記抱合体を近赤外波長光による照射によって視覚化することには、励起波長での照射および蛍光波長での検出が含まれうることが認められる。よって、ある実施態様において、本明細書に記載のインビボ画像化方法には、ａ．画像化に適する本明細書に記載される抱合体；またはその医薬的に許容される塩を患者に投与して、ＣＡ ＩＸタンパク質を発現する細胞に結合する抱合体を供し；ｂ．ＣＡ ＩＸタンパク質を発現する細胞に結合した前記抱合体を、励起波長光によって照射し；続いてｃ．発光波長で癌細胞から励起された光を検出することが含まれうる。細胞に結合した前記抱合体を光による照射によって視覚化することは、いずれの公知の画像化技術（診断用または他の用途）または当該技術分野で公知の装置を用いて実施擦ることができることが認められる。
【０１６０】
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、「対象」としてヒト臨床医学的適用および獣医学的適用の両方について使用することができる。よって、「対象」は、本明細書に記載の抱合体を投与することができ、ヒト（「患者」）でありうるか、あるいは獣医学的適用の場合、実験動物、家畜動物、愛玩動物、または野生動物でありうる。ある態様において、前記対象は、ヒト患者、実験動物（例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスターなど））、ウサギ、サル、チンパンジー、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ、およびウサギなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、および飼育されている野生動物（例えば、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカ、およびクジラなど）でありうる。
【０１６１】
様々な実施態様において、本明細書に記載の癌は、腫瘍原性である癌細胞集団（良性腫瘍および悪性腫瘍を含む）でありうるか、あるいは前記癌は、非腫瘍原性でありうる。前記癌は、自然に発生し、または患者の生殖系列に存在する突然変異もしくは体細胞突然変異などのプロセスにより発生しうるか、あるいは前記癌は、化学的に、ウイルスにより、または放射線により誘発されうる。本明細書に記載の発明に適用可能な癌としては、以下に限定されないが、癌、肉腫、リンパ腫、メラノーマ、中皮腫、上咽頭癌、白血病、腺癌、および骨髄腫が挙げられる。
【０１６２】
ある態様において、前記癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮体癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、大腸癌、乳癌、三種陰性乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、産卵口癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂腎癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、胆管細胞癌、甲状腺好酸性細胞腫瘍、または食道胃接合部の腺癌でありうる。
【０１６３】
本明細書に記載の方法の他の実施態様において、本明細書に記載の抱合体の医薬的に許容される塩が提供される。本明細書に記載の抱合体の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩および塩基性塩が含まれる。
【０１６４】
適する酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例示的な例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１６５】
本明細書に記載の抱合体の適する塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例示的な例として、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩はまた形成されてもよく、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩である。
【０１６６】
ある実施態様において、本明細書に記載の抱合体は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体とともに製剤として投与されてもよい。前記担体は、賦形剤でありうる。担体の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性における担体の効果、および製剤の性質などの因子によって広い範囲までである。本明細書に記載される抱合体の送達に適する医薬組成物およびそれらの調製のための方法は当業者に明らかである。このような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、出典明示により本明細書に取り込まれるRemington: The Science & Practice of Pharmacy, 21th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見出される。
【０１６７】
ある例示的な態様において、医薬的に許容される担体には、生理学的に適合する、いずれか全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張および吸収遅延剤など、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。ある実施態様において、前記担体は非経口投与に適する。医薬的に許容される担体には、無菌注射可能な溶液または分散剤の即時調製のための無菌水溶液もしくは分散剤および無菌散剤が含まれる。さらなる活性な化合物もまた本発明の組成物に取り込ませることができる。
【０１６８】
様々な実施態様において、液体製剤には、懸濁液および溶液が含まれうる。このような製剤には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適する油、ならびに１つもしくはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤が含まれてもよい。液体製剤はまた、固形物の再構成によって調製されてもよい。
【０１６９】
ある実施態様において、水性懸濁液は、適当な賦形剤と混合して、活性物質を含有していてもよい。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、およびアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤（天然に存在するリン脂質であってもよい）、例えば、レシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール；あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。前記水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上の保存剤、例えば、アスコルビン酸、エチル、ｎ−プロピル、またはｐ−ヒドロキシベンゾエート；あるいは１つまたはそれ以上の着色剤を含有していてもよい。
【０１７０】
ある例示的な実施態様において、水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１つもしくはそれ以上の保存剤と混合して活性成分を供する。さらなる賦形剤、例えば、着色剤が存在していてもよい。
【０１７１】
適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガントゴム；天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン；ならびにエステル（脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを含む）であってもよい。
【０１７２】
他の実施態様において、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウム）が前記組成物に含まれうる。注射可能な組成物の持続的な吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン）を含ませることによって達成することができる。
【０１７３】
経口投与のための例示的な形態には、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップなどが含まれる。
【０１７４】
本明細書に記載される癌のタイプに応じて、投与経路および／または抱合体が局所または全身に投与されるかが決定され、広範囲の許容可能な用量が本明細書に包含され、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲の用量が含まれる。投薬は、単一であってもよく、または分割されてもよく、様々な種類のプロトコールに従って投与されてもよく、ｑ．ｄ．、ｂ．ｉ．ｄ．、ｔ．ｉ．ｄ．、または隔日、隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）、１日に１回、１ヶ月に１回、四半期に１回などが含まれる。これらの各場合において、本明細書に記載の治療上の有効量は、投与の例に対応するものであるか、あるいは投薬プロトコールによって決定されるような、合計の１日の用量、１週間の用量、１ヶ月の用量、または四半期の用量であることが理解される。
【０１７５】
ある態様において、本明細書に記載される抱合体は、血流、筋肉、または内部器官に直接投与されてもよい。このような非経口投与のための適する経路としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、硬膜外、脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、腫瘍内、筋肉内、および皮下送達が挙げられる。非経口投与のための適する方法としては、ニードル（マイクロニードルを含む）注射器、ニードルなし注射器、吸入技術が挙げられる。
【０１７６】
ある例示的な態様において、非経口製剤は、典型的に、担体または賦形剤、例えば、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨ）などを含有していてもよい水溶液であるが、ある場合においては、それらは、無菌非水性溶液として、または乾燥された形態として適切に製剤化させて、無菌のパイロジェンを含まない水などの適するベヒクルと合わせて用いられてもよい。他の実施態様において、本明細書に記載の液体製剤のいずれもが、本明細書に記載の抱合体の非経口投与に適用されてもよい。無菌条件下での非経口製剤の調製（例えば、無菌条件下での凍結乾燥）は、当業者に周知の標準的な医薬技術を用いて容易に行われうる。ある実施態様において、非経口製剤の調製に用いられる本明細書に記載される抱合体の溶解性は、適当な製剤化技術の使用、例えば、溶解性亢進薬剤を含ませることによって高められてもよい。
【０１７７】
様々な実施態様において、非経口投与のための製剤は、即時放出および／または改良放出のために製剤化されうる。ある例示的な態様において、本発明の活性薬剤（すなわち、本明細書に記載の抱合体）は、徐放性製剤、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物中で投与されてもよい。前記活性薬剤は、前記抱合体を急速な放出から保護する担体とともに調製することができ、例えば、制御放出製剤（留置剤およびマイクロカプセル化送達系を含む）などである。生物分解性生体適合ポリマーを用いることができ、例えば、酢酸絵エチレンビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸コポリマー、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＧＬＡ）などである。このような製剤の調製方法は、一般的に当業者に公知である。別の態様において、本明細書に記載の抱合体または前記抱合体を含む組成物は、適宜、継続的に投与されうる。
【０１７８】
ある実施態様において、キットが提供される。本明細書に記載される活性な抱合体の組み合わせが投与される場合、２つもしくはそれ以上の医薬組成物は、前記組成物の連続投与または共投与に適切なキットの形態で組み合わされていてもよい。このようなキットには、２つもしくはそれ以上の別の医薬組成物（そのうちの少なくとも１個は本明細書に記載の抱合体を含有する）、ならびに前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、別々のボトル、または別々のアルミ箔小包が含まれる。別の態様において、患者の選別および／または治療についての本明細書に記載される抱合体の使用説明書を提供する表示がある容器中の本明細書に記載される１つまたはそれ以上の抱合体を含む組成物が提供される。
【０１７９】
ある実施態様において、無菌注射溶液は、前記活性薬剤を、上記に記載の成分の１つまたは組み合わせとともに、適当な溶媒中に必要とされる量で含ませ、必要に応じて、濾過し、滅菌することによって調製することができる。典型的には、分散剤は、前記抱合体を、分散媒および上記に記載のさらなる成分のいずれかを含有する無菌ベヒクルに含ませることによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌散剤の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分の粉末とさらなる所望成分を以前に無菌濾過したその溶液から生成し、あるいはこれらの成分は一緒に無菌濾過されてもよい。
【０１８０】
前記組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、または高薬物濃度に適する他の規則構造として製剤化することができる。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適する混合物を含有する溶媒または分散媒でありうる。ある実施態様において、適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散剤の場合に必要とされる粒子径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１８１】
本明細書に記載の抱合体を投与するための有効な計画のいずれをも用いることができる。例えば、本明細書に記載の抱合体は、単回用量として投与することができ、あるいは前記用量は、複数回の日常の投薬計画として分割し、投与することができる。さらに、時間差計画、例えば、１週間に１〜５日が毎日治療の代わりとして用いることができ、本明細書に記載の方法のために、このような間欠もしくは時差の日常の計画は、毎日治療と同等と考えられ、意図される。ある例示的な実施態様において、前記患者は、癌を治療するために、本明細書に記載の抱合体の複数回の注射で治療される。ある実施態様において、前記患者は、本明細書に記載の抱合体で、例えば、１２−７２時間間隔または４８−７２時間間隔で複数回（好ましくは、約２〜約５０回まで）にて注射される。本明細書に記載の抱合体のさらなる注射は、最初の注射後数日または数ヶ月で患者に投与することができ、さらなる注射は、癌の再発を予防することができる。
【０１８２】
本明細書に記載の抱合体による適切な治療過程が用いられうる。ある実施態様において、各用量および投薬計画は、約１５ｍｇの１ヶ月間で投与される合計容量を提供するように選択される。１の例示的な例において、本明細書に記載の抱合体は、各４週間周期の第１、２、および３週目に、１週間に５日は単回１日用量で投与され、４週目に投与されない。別の例において、本明細書に記載の抱合体は、各４週間周期の第１および３週目に、１週間に３日は単回１日用量で投与され、第２および４週眼に投与されない。別の例において、本明細書に記載の抱合体は、第１および２週目に２週間に１回、すなわち、３週間周期の第１、４、８、１１日目に投与される。別の例において、本明細書に記載の抱合体は、第１および２週目に１週間に１回、すなわち、３週間周期の第１および８日目に投与される。
【０１８３】
本明細書に記載の抱合体の単一の１日用量は、患者の状態、治療される癌、本明細書に記載の抱合体の投与経路および組織分布、ならびに他の治療上の処置（例えば、放射線治療または併用療法におけるさらなる薬剤など）の同時使用の可能性に応じて大きく変動しうる。患者に投与されるべき有効な量は、体表面積、体重、および患者の状態の医師の評価に基づくものである。治療上の有効用量（本明細書では「治療上の有効量」ともいう）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２０．０ｍｇ／ｍ２の範囲でありうる。
【０１８４】
本明細書に記載の抱合体は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよく、あるいは複数の立体異性体として存在していてもよい。よって、純粋な立体異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマーもしくはジアステレオマーを豊富に含む混合物などの立体異性体の混合物を含むことが理解されるべきである。本明細書に記載の抱合体は、幾何異性体として存在することができる。よって、本発明には、純粋な幾何異性体または幾何異性体の混合物が含まれることが理解されるべきである。
【０１８５】
本明細書に記載の抱合体は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在しうることが理解される。一般に、溶媒和形態は、非溶媒形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本明細書に記載の抱合体は、複数の結晶形またはアモルファス形態で存在しうる。一般に、全ての物理的な形態は、本発明が意図している使用と等価であり、本発明の範囲内とされる。
【０１８６】
別の態様において、本明細書に記載の抱合体の投与のための組成物および／または製剤は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の純度を有する本明細書に記載の抱合体から調製される。別の態様において、本明細書に記載の抱合体の投与のための組成物および製剤は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度を有する本明細書に記載の抱合体から調製される。
【０１８７】
実施例
材料
保護されたアミノ酸は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（イリノイ州、シカゴ）から購入した。Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（カリフォルニア州、サンディエゴ）から入手した。ツブリシンＢ及びその活性化された誘導体は、Ｅｎｄｏｃｙｔｅ Ｉｎｃ．（インディアナ州、ウェストラファイエット）から贈与を受けた。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｉｎｃ．（ニュージャージー州、ピスカタウェイ）から入手した。硫酸、メタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、イソプロピルアルコール、ＮＨ２−ＰＥＧ１２−ＣＯＯＨ−ｔＢｕ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピペリジン、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、チラミン、および全ての他の化学試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｐｕｒｅ ｃｏａｔ Ａｍｉｎｅ ２４ウェルマイクロタイタープレートは、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カリフォルニア州、サンノゼ）から購入した。全ての他の細胞培養試薬、シリンジ、および使い捨ての器具は、ＶＷＲ（イリノイ州、シカゴ）から購入した。
【０１８８】
化学実施例：
実施例１：ＥＣ２６６５の調製
【化５９】
2019515880.tif 000062
ＥＣ２６６５は、J. Med. Chem (2002), 45, 1466に記載の手順に従って調製した。簡単に説明すると、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のスルファニルアミド（１．５５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＴＡ−二無水物（１．１５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で終夜攪拌させた。次いで、該反応物をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。該沈殿物をブフナー漏斗濾過により回収した。生じた濾過ケーキをジクロロメタンおよびアセトンで洗浄した。減圧下で乾燥させ、ＥＣ２６６５を白色の固形物として回収した（２ｇ，収率７３％）。ESI-MS [M+H]+ = 601.5. 
【０１８９】
実施例２：ＥＣ２６６７の調製
【化６０】
2019515880.tif 000063
ＥＣ２６６５（６００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０４μＬ，３当量）、続いてＰｙＢｏｐ（５２０ｍｇ，１当量．）を５分かけて滴下して加えた。該反応物を１０分間攪拌させ、次いでＨ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２０４ｍｇ，１当量）を加えた。該反応物を室温で２時間攪拌させた。該反応物をＥｔ２Ｏ中に入れ、該固形物を遠心分離により回収した。該固形物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ溶離液）上に載せ、精製した。純粋な生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥させた。混合したフラクションをＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）により再度精製した。純粋な生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥させた。生じた残渣をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ，６：４）で２５分間処理した。次いで、該溶媒を減圧下で留去し、残渣は、該物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）上に載せることにより精製した。該精製したフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、ＥＣ２６６７（８９ｍｇ，収率１３％）を白色の粉末として得た。ESI-MS [M+H]+ = 687.6. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 7.71 (m, 8H), 4.55 (dd, 1H), 3.63-3.77 (m, 7H), 3.24 (dd, 1H), 2.95-3.06 (m 6H).
【０１９０】
実施例３：ＥＣ２６７６の調製
【化６１】
2019515880.tif 000064
ＥＣ２６６７（２０ｍｇ，０．０２９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００μＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ，５当量）を加えた。ＦＩＴＣ（１１．４ｍｇ，１当量）を、４分かけて４回に分けて加えた。２５分間攪拌させ、該反応物を水で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ溶離液）上に載せ、精製した。精製したフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、ＥＣ２６７６（１０ｍｇ，収率３２％）を黄色／橙色の固形物として得た。ESI-MS [M+H]+ = 1076.3. 代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 8.55 (bs, 1H), 7.95-7.58 (m, 8H), 7.03 (bd, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.58 (m, 4H), 4.33 (bs, 1H), 4.17 (bs, 1H).
【０１９１】
実施例４：ＥＣ２６７７の調製
【化６２】
2019515880.tif 000065
ＥＣ２６６５（１５０ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させた。この溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン（５４ｍｇ，１当量）およびＤＩＰＥＡ（１２６μＬ，３当量）を加えた。次いで、ＰｙＢｏｐ（１３０ｍｇ，１当量）を加え、該反応物を１時間攪拌させた。該反応物を水で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム上に直接載せ、０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮを用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、ＥＣ２６７７を白色の粉末（６２ｍｇ，収率３１％）として回収した。ESI-MS [M+H]+ = 799.6.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 7.82-7.68 (m, 8H), 3.39 (d, 4H), 3.23 (d, 4H), 2.99 (bs, 2H), 2.83-2.63 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.36-1.05 (m, 8H).
【０１９２】
実施例５：ＥＣ２６８０の調製
【化６３】
2019515880.tif 000066
ＥＣ２６７７（１５ｍｇ，０．０１８８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ，６：４）で処理した。反応液を３０分間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を減圧下で２時間乾燥させた。続いて、残渣をＤＭＦ（５００μＬ）中に再度溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１６μＬ，５当量）を加えた。ＦＩＴＣ（７．３ｍｇ，１当量）を、４分かけて４回に分けて加えた。該反応物をさらに４分間攪拌させた。該反応物を水で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ）により精製して、ＥＣ２６８０（６ｍｇ，２９％）を黄色／橙色の粉末として得た。ESI-MS [M+H]+ = 1088.4  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 8.43 (bs, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.8-7.63 (m, 10H), 7.05 (d, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.56 (dd, 4H).
【０１９３】
実施例６：ＥＣ２７１０の調製
【化６４】
2019515880.tif 000067
ペプチドスペーサーＥＣ２７１０は、ペプチド合成管中で標準的なＦｍｏｃ−固相ペプチド合成技術を用いて合成した。Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（１．５ｇ，０．６５８ｍｍｏｌ／ｇ，１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（〜１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（８２４ｍｇ，２当量）、ＰｙＢｏｐ（１．０４ｇ，２当量）、およびＤＩＰＥＡ（６９５μＬ，４当量）で１時間処理した。ＤＭＦおよびＩＰＡで洗浄し、該Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中の２０％ ピペリジンで除去した（２Ｘ２０分）。ＤＭＦおよびＩＰＡで再度洗浄し、上記工程を２回以上繰り返して、２個以上のＡｓｐ酸残基を該ペプチドに付加した。この時点において、一部完成した樹脂上のペプチドを減圧下で乾燥させた。１．９５ｇの該樹脂（１ｍｍｏｌと推定）を回収した。
【０１９４】
この樹脂（０．５４０ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）の一部をペプチド合成管に載せ、該Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ（２Ｘ２０分）溶液中の標準的な２０％ ピペリジンを用いて除去した。ＤＭＦおよびＩＰＡで洗浄し、ＥＣ２６６５（２５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（１７３ｍｇ，１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（１９３μＬ，４当量）を加えた。該反応物を１時間流動させた。該溶媒を除去し、ＤＭＦおよびＩＰＡで洗浄し、該ペプチドをＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＴＴ（９２．５：２．５：２．５：２．５）切断溶液を用いて、該樹脂から切断させた。該ペプチドを、Ｅｔ２Ｏを用いて沈殿させ、該沈殿物を遠心分離により回収した。粗製物質をＤＭＳＯ中に再度溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）により精製して、ＥＣ２７１０（２０ｍｇ，７％収率）を得た。ESI-MS [M+H]+ = 1049.5.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 7.7 (s, 8H), 4.58 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H).
【０１９５】
実施例７：ＥＣ２７１１の調製
【化６５】
2019515880.tif 000068
ＥＣ２７１０（１１．６ｍｇ，０．０１１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００μＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ，１０当量）、続いてＥＣ１４２８（１３ｍｇ，１．１当量）を加えた。反応液を４０分間攪拌させた。該反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ）上に載せ、精製した。凍結乾燥させ、ＥＣ２７１１（９ｍｇ，収率４１％）を白色の粉末として得た。ESI-MS [M+H]+ = 1995.2.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (dd, 3H), 7.7 (dd, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.18 (bd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.4 (d, 1H). 
【０１９６】
実施例８：ＥＣ２７６０の調製
【化６６】
2019515880.tif 000069
ペプチド合成管中の標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成カップリング技術に従った（ＥＣ２７１０についての記載を参照）。Ｆｍｏｃ−システアミン−ＳＡＳＲＩＮ樹脂（６６３ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）をペプチド合成管上に載せた。該Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中の２０％ ピペリジンにより除去し、該樹脂をＦｍｏｃ−ＮＨ−Ｐｅｇ１２−酸（５１３ｍｇ，１．３当量）、ＰｙＢｏｐ（３１８ｍｇ，１．３当量）、およびＤＩＰＥＡ（３２７μＬ，４当量）で処理した。該反応物をアルゴンで泡立てながら終夜攪拌させた。洗浄し、Ｆｍｏｃを除去し、該樹脂をＥＣ２６６５（３９２ｍｇ，１．４当量）、ＰｙＢｏｐ（２９３ｍｇ，１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（３２６μＬ，４当量）で処理した。該反応物をアルゴンで泡立てながら１時間攪拌させた。該樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（９４：４：２）で切断した。該切断溶液をＥｔ２Ｏで処理して、沈殿物を生じさせ、該沈殿物を遠心分離により回収した。粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解させ、Ｃ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）上に載せた。凍結乾燥させ、ＥＣ２７６０（３０ｍｇ，５％収率）を白色の粉末として回収した。ESI-MS [M+H]+ = 1260.4.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4): δ 7.78 (m, 8H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.44 (t, 2H).  
【０１９７】
実施例９：ＥＣ２７６１の調製
【化６７】
2019515880.tif 000070
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中のＥＣ２７６０（１２．５ｍｇ，０．００９９２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ，１０当量）、続いてＥＣ１４２８（１２ｍｇ，１．１当量）を加えた。該反応物を室温で３０分間攪拌させた。該粗反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ）上に載せた。凍結乾燥させ、ＥＣ２７６１（６ｍｇ，収率２７％）を白色の粉末として回収した。ESI-MS [M+2H]2+ = 1103.7.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 8.18 (s, 1H), 7.8 (d, 4H), 7.73 (dd, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.2 (bd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.4 (d, 1H). 
【０１９８】
実施例１０：ＥＣ２７６２の調製
【化６８】
2019515880.tif 000071
ペプチド合成管中の標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成カップリング技術に従った（ＥＣ２７１０についての記載を参照）。Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（０．７６０ｇ，０．６５８ｍｍｏｌ／ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を固相管に載せた。適量のＰｙＢｏｐおよびＤＩＰＥＡを用いてＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（４１２ｍｇ，２当量）を付加する２サイクルを行い、カップリングを１時間行った。Ｆｍｏｃ−ＮＨ−Ｐｅｇ１２−ＯＨ（５４６ｍｇ，１．３当量）を、ＰｙＢｏｐ（３３８ｍｇ，１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（２６０μＬ，３当量）とともに加え、該反応物をアルゴンで泡立てながら終夜攪拌させた。続いて、該樹脂を減圧下で乾燥させて、１．２ｇの一部積載した樹脂を得た。
【０１９９】
Ｆｍｏｃ脱保護をＥＣ２６６５（２２５ｍｇ，１．５当量）、ＰｙＢｏｐ（１６３ｍｇ，１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，４当量）で処理し、該樹脂（６００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の半分量をペプチド合成管に載せた。該反応物を１時間攪拌した。切断させ、沈殿させ、続いてＣ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）により精製して、ＥＣ２７６２を回収した（６８ｍｇ，収率１７％）。ESI-MS [M+H]+ = 1534.5.
【０２００】
実施例１１：ＥＣ２７６３の調製
【化６９】
2019515880.tif 000072
ＥＣ２７６２（１１．９ｍｇ，０．００７７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．５μＬ，１０当量）およびＥＣ１４２８（９．４ｍｇ，１．１当量）を加えた。該反応物を３０分間攪拌させた。該反応物をＤＭＳＯで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭカラム １９Ｘ２５０ｍｍ，５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ溶離液）上に載せた。標的化合物を含有するフラクションを凍結乾燥させて、ＥＣ２７６３（６ｍｇ，収率３１％）を白色の粉末として得た。ESI-MS [M+2H]2+ = 1240.7.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 3H), 7.71 (d, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.18 (bd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.4 (d, 1H).
【０２０１】
実施例１２：ＥＣ２７６４の調製
【化７０】
2019515880.tif 000073
ＥＣ２６６５（３５０ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０３μＬ，３．６当量）中に溶解させ、ＰｙＢｏｐ（３０３ｍｇ，１当量）を加えた。該反応物を１時間攪拌させた。該反応物を水で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ溶離液）上に載せた。純粋な生成物フラクションを合わせ、ＡＣＮを減圧下で留去した。生じた水溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ溶離液）上に載せて、最終生成物を脱塩した。凍結乾燥させ、ＥＣ２７６４（４３ｍｇ，収率１３％）を白色の粉末として回収した。ESI-MS [M+H]+ = 583.4.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 7.85 (d, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.25 (d, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.69 (m, 2H).
【０２０２】
実施例１３：ＥＣ２７６５の調製
【化７１】
2019515880.tif 000074
一部積載した樹脂Ｆｍｏｃ−Ｐｅｇ１２−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（１５５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ／６００ｍｇ，０．０６４４ｍｍｏｌ）を、ペプチド合成管内において標準的な２０％ ピペリジン／ＤＭＦ切断溶液で切断した（２Ｘ２０分）。ＤＭＦおよびＩＰＡで洗浄し、脱保護された樹脂をＥＣ２７６４（４５ｍｇ，１．２当量）、ＰｙＢｏｐ（４０ｍｇ，１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（５４μＬ，５当量）で処理した。該反応物をアルゴン下で１時間泡立たせた。洗浄し、乾燥させ、該ペプチドを、標準的なＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＴＴ（９２．５：２．５：２．５：２．５）切断溶液を用いて該樹脂から切断した。該ペプチドをＥｔ２Ｏで沈殿させ、遠心分離により回収した。該粗ペプチドをＤＭＳＯ中に再度溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）上に載せ、精製し、凍結乾燥させて、ＥＣ２７６５（２４ｍｇ，収率２５％）を白色の粉末として得た。ESI-MS [M+H]+ = 1515.7.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 7.87 (d, 2H), 7.77 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 4.55 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.91 (bs, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.35 (t, 2H).
【０２０３】
実施例１４：ＥＣ２７６６の調製
【化７２】
2019515880.tif 000075
ＥＣ２７６５（１１．３ｍｇ，０．００７４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３μＬ，１０当量）、続いてＤＭＳＯ（５００μＬ）中のＥＣ１４２８（９．０ｍｇ，１．１当量）を加えた。反応液を４０分間攪拌した。該反応物をＤＭＳＯで希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ）上に直接載せ、精製した。精製したフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、ＥＣ２７６６（６ｍｇ，収率３２％）を白色の粉末として得た。ESI-MS [M+2H]2+ = 1231.4
【０２０４】
実施例１５：ＥＣ２７６７の調製
【化７３】
2019515880.tif 000076
ＥＣ２６７７（４．８ｍｇ，０．００６０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ，６：４）で４０分間処理した。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下に２時間置いた。残渣をＤＭＦ（５００μＬ）中に再度溶解させ、ＤＭＦ（５００μＬ）中のＤＩＰＥＡ（５μＬ，５当量）およびＴＡＭＲＡ（２．６ｍｇ，０．８当量）で処理した。該反応物を１時間攪拌させた。該反応物をＤＭＳＯで希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ）で精製した。該純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、ＥＣ２７６７（３ｍｇ，収率５６％）を紅色の粉末として得た。ESI-MS [M+H]+ = 1111.9
【０２０５】
実施例１６：ＥＣ２７９８の調製
【化７４】
2019515880.tif 000077
Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（３０４ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ／ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をペプチド合成管に載せ、ペプチド合成機に置いた。標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成プロトコールに従って、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１８８ｍｇ，２当量）およびＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（１６５ｍｇ，２当量）を、３つのＬｙｓ残基および２つのＡｓｐ残基が該ペプチド鎖に付加されるまで順番に選択的に加えた。ＰｙＢｏｐおよびＤＩＰＥＡを各カップリングステップ中に用い、２０％ ピペリジン／ＤＭＦを各Ｆｍｏｃ脱保護ステップについて使用した。最後のＬｙｓ残基をカップリングさせ、そのＦｍｏｃ保護基を除去し、ＥＣ２６６５（１８０ｍｇ，１．５当量）、ＰｙＢｏｐ（１５６ｍｇ，１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１０４μＬ，３当量）を加え、該反応物をアルゴンで泡立てながら１時間攪拌した。洗浄し、乾燥させ、該ペプチドをＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＴＴ（９２．５：２．５：２．５：２．５）該樹脂から切断した。該ペプチドを、Ｅｔ２Ｏを加えることにより切断溶液から沈殿させ、遠心分離により回収した。該粗ペプチドをＤＭＳＯ中に再度溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）により精製し、回収し、凍結乾燥させて、精製したシステイン末端化ＣＡ ＩＸ標的ペプチド（６ｍｇ，２．３％収率）を得た。ESI-MS [M+2H]2+ = 660.0  
【０２０６】
このペプチド（１．３ｍｇ，０．９０μｍｏｌ）の一部を、アルゴンで泡立てながら２０ｍＭ リン酸緩衝液（５００μＬ，ｐＨ＝７）中に溶解させた。この溶液に、ＤＭＳＯ（５００μＬ）中のテトラメチルローダミン−５−マレイミド（０．４ｍｇ，１当量）を加えた。反応液をアルゴンで泡立てながら１時間攪拌した。該反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ）上に載せ、精製したフラクションを収集し、凍結乾燥させて、ＥＣ２７９８（０．８ｍｇ，収率４４％）を紅色の固形物として得た。ESI-MS [M+2H]2+ = 900.7
【０２０７】
実施例１７：ＥＣ２６６８の調製
【化７５】
2019515880.tif 000078
ＥＣ２６６７（１５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５μＬ，４当量）、続いて３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（８．７ｍｇ，１．５当量）を加えた。該反応物を４０分間攪拌させた。該反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ）上に直接載せた。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、ＥＣ２６６８（１０ｍｇ，収率５０％）を白色の粉末として得た。ESI-MS [M+H]+ = 835.8.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 7.82 (dd, 4H), 7.71 (d, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 2.25 (t, 2H).    
【０２０８】
実施例１８：ＥＣ２６７３の調製
【化７６】
2019515880.tif 000079
ＥＣ２６７３は、Tet. Lett. (1985), 26, 2043に記載の手順に基づいて調製した。簡単に説明すると、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２４９ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２６９ｍｇ，１．２当量）の溶液に、クロラミンＴ（５００ｍｇ，１．２当量）を加えた。反応液を１時間攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により、モノ−ヨード−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＥＣ２６７２）およびビス−ヨード−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＥＣ２６７３）の両方の形成が示された。該反応物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％ チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。該粗残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、Ｃ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）により精製した。純粋なＥＣ２６７３を含有するフラクションを回収し、ＡＣＮを減圧下で留去した。該生成物を、残りの酢酸エチルとの混合水溶液から抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、ＥＣ２６７３（１３６ｍｇ，収率２２％）を白色の固形物として得た。LC-MS [M-H]- = 417.2
【０２０９】
実施例１９：ＥＣ２６７４の調製
【化７７】
2019515880.tif 000080
ＥＣ２６７３（３４ｍｇ，０．０８１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００μＬ）中に溶解させ、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１８．７ｍｇ，２当量，ＮＨＳ）およびＤＣＣ−樹脂（１７７ｍｇ，５当量）を加えた。該反応物を９０分間攪拌させた。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、ＥＣ２６７３のそのＮＨＳ活性エステルへの完全な変換が示された。
【０２１０】
別のフラスコにおいて、ＥＣ２６６７（２２ｍｇ，０．５当量）をＤＭＦ（５００μＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４２μＬ，３当量）を加えた。この溶液に、シリンジフィルターを取り付けたシリンジによりＮＨＳ活性化ＥＣ２６７３溶液を加えた。該反応物を室温で１時間攪拌させた。該反応物をＣ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ）上に載せた。該精製したフラクションを収集し、凍結乾燥させて、ＥＣ２６７４（１２ｍｇ，収率２７％）を白色の粉末として得た。ESI-MS [M-H]- = 1084.9.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6/D2O): δ 7.81 (m, 4H), 7.73 (d, 4H), 7.55 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 2.25 (t, 2H).
【０２１１】
実施例２０：ＥＣ３１０５の調製
【化７８】
2019515880.tif 000081
アセタゾラミド（３．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）中に懸濁させ、３時間加熱還流させた。該反応物を氷浴内で室温まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えて、ｐＨ〜６に上げた。該反応物を冷蔵庫で週末の間冷却した。生じた白色の固形物をブフナー漏斗により濾過し、少量の水で洗浄し、続いて減圧下で乾燥させて、ＥＣ３１０５（２．６ｇ，収率８８％）を得た。ESI-MS [M+H]+ = 180.8.  13C NMR (125 MHz, DMSO-d6):  δ 172, 158.
【０２１２】
実施例２１：ＥＣ３１０８の調製
【化７９】
2019515880.tif 000082
ＥＣ３１０５（１７８ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、コハク酸無水物（９８．８ｍｇ，１当量）を加えた。該溶液を５０℃に終夜加熱した。該反応物を水で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）上に載せ、精製した。凍結乾燥させ、ＥＣ３１０８（９２ｍｇ，収率３３％）を白色の固形物として回収した。ESI-MS [M+H]+ = 281.1. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6):  δ  173.5, 171.9, 164.9, 161.2, 30.4, 28.5.
【０２１３】
実施例２２：ＥＣ３１１４の調製
【化８０】
2019515880.tif 000083
Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（６０８ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ／ｇ，０．４ｍｍｏｌ）をペプチド合成管に載せた。標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成プロトコール後、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（３７４ｍｇ，２当量）およびＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（３２９ｍｇ，２当量）を、３つのＬｙｓ残基および２つのＡｓｐ残基が前記ペプチド鎖に付加されるまで順番に選択的に加えた。ＰｙＢｏｐ（４１６ｍｇ，２当量）およびＤＩＰＥＡ（２７８μＬ，４当量）を各カップリングステップ中に使用し（１時間のカップリング時間）、２０％ ピペリジン／ＤＭＦを各Ｆｍｏｃ脱保護ステップのために使用した（２Ｘ２０分脱保護時間）。続いて、Ｆｍｏｃ保護基を除去した後、この樹脂（０．２ｍｍｏｌ）の１／２に、ＰｙＢｏｐ（２０８ｍｇ，２当量）およびＤＩＰＥＡ（１３９μＬ，４当量）とともに６−アミノヘキサン酸（１４１ｍｇ，２当量）を加えた。
【０２１４】
最後のＦｍｏｃ脱保護後、この樹脂（０．１ｍｍｏｌ）の１／２に、ＥＣ３１０８（４２ｍｇ，１．５当量）、ＰｙＢｏｐ（７８ｍｇ，１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ，３当量）を加えた。洗浄し、乾燥させ、該ペプチドをＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＴＴ（９２．５：２．５：２．５：２．５）を用いて該樹脂から切断した。該ペプチドは、Ｅｔ２Ｏを加えることにより該切断溶液から沈殿させ、遠心分離により回収した。該粗ペプチドをＤＭＳＯ中に再度溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）により精製して、回収し、凍結乾燥させて、精製されたシステイン末端化ＣＡ ＩＸ標的ペプチドＥＣ３１０９（７２ｍｇ，収率６０％）を得た。ESI-MS [M+2H]2+ = 556.3
【０２１５】
ＥＣ３１０９（３．５ｍｇ，１．３当量）の一部を、アルゴンで泡立てながら５０ｍＭ リン酸緩衝液（１ｍＬ，ｐＨ＝７）中に溶解させた。この溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のテトラメチルローダミン−５−ヨードアセトアミド（０．４ｍｇ，０．００２４ｍｍｏｌ，ＴＭＲＩＡ）を加えた。反応液をアルゴンで泡立てながら１．５時間攪拌させた。該反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）／ＡＣＮ）上に載せた。該精製されたフラクションを収集し、ＡＣＮを除去し、さらにＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）で脱塩し、続いて凍結乾燥させて、ＥＣ３１１４（１．８ｍｇ，収率４６％）を紅色の固形物として得た。ESI-MS [M+2H]2+ = 777.8
【０２１６】
実施例２３：ＥＣ３１５６の合成
【化８１】
2019515880.tif 000084
Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（７６０ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ／ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をペプチド合成管に載せ、ペプチド合成機にかけた。標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成プロトコールに従い、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（４１２ｍｇ，２当量）を４回加え、続いてＦｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５３ｍｇ，２当量）を加えた。ＰｙＢｏｐおよびＤＩＰＥＡを各カップリングステップ（１時間）中に用い、２０％ ピペリジン／ＤＭＦを各Ｆｍｏｃ脱保護ステップに用いた（２Ｘ２０分間）。
【０２１７】
最終Ｆｍｏｃ保護基を取り除き、この樹脂（１８４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の一部をＥＣ３１０８（３０ｍｇ，１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３９ｍＬ，２．５当量）、およびＰｙＢｏｐ（５６ｍｇ，１．２当量）で１時間処理した。洗浄し、乾燥させ、該ペプチドを、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＴＴ（９２．５：２．５：２．５：２．５）を用いて該樹脂から切断した。該ペプチドは、Ｅｔ２Ｏを加えて切断溶液から沈殿させ、遠心分離により回収した。該粗ペプチドをＤＭＳＯ中に再度溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ）により精製し、回収し、凍結乾燥させて、純粋なペプチドＥＣ３１５６（４５ｍｇ，収率５２％）を得た。ESI-MS [M+H]+ = 957.6  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 4.6-4.4(m, 4H), 3.8 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.9-2.6 (m, 8H), 2.08 (t, 2H), 1.45 (dt, 2H), 1.35 (dt, 2H), 1.2 (dt, 2H).
【０２１８】
実施例２４：ＥＣ３１５７の合成
【化８２】
2019515880.tif 000085
ＥＣ３１５６（１０ｍｇ，０．０１０４ｍｍｏｌと推定）を５０ｍＭ リン酸緩衝液（１．５ｍＬ，ｐＨ＝７，Ａｒで前記にスパージ済み）中に溶解させた。この溶液に、ＡＣＮ（２．５ｍＬ）中のＥＣ１４２８（１２．７ｍｇ，１．１当量）を加えた。該反応をアルゴンで泡立てながら１時間進行させた。該反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ）上に載せた。凍結乾燥後、ＥＣ３１５７（６．５ｍｇ，収率３３％）を白色の固形物として回収した。ESI-MS [M+H]+ = 1903, [M+2H]2+ = 951.9.  代表的なピーク 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O):  δ  8.19 (s, 1H), 7.88 (bd, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.18 (db, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.55-4.4 (m, 5H), 4.6-4.0 (m, 4H), 3.2-2.8 (m, 9H), 2.75-2.6 (m, 8H), 1.0 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.8 (m, 10H), 0.65 (d, 3H).
【０２１９】
インビトロ実験
実施例２５：ウェスタンプロットによるＲＣＣ４およびＨＴ２９細胞におけるＣＡ ＩＸの検出
ＲＣＣ４＋ベクターおよびＲＣＣ４＋ＶＨＬの細胞溶解物は、コンフルエントな細胞の１つのＴ１５０フラスコを細胞解離溶液で解離することにより調製した。細胞沈殿物をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで５００μＬのＲＩＰＡ溶解緩衝液（１ＸＨａｌｔプロテアーゼ阻害剤混合液（Ｐｉｅｒｃｅ））で溶解させた。溶解物を氷上で３０分間インキュベートし、４℃において１４，０００ｘｇで１５分間遠心分離して、不溶性物質を除去した。
【０２２０】
ＨＴ２９細胞について、１つのコンフルエントなＴ−２５フラスコを、低酸素条件下に終夜置き（０．１３％ Ｏ２，５％ ＣＯ２，３７℃）、別のコンフルエントなＴ−２５を、通常条件下に置いた（５％ ＣＯ２，９５％ 空気，３７℃）。翌日、両フラスコは、細胞沈殿物を２００μＬのＲＩＰＡ緩衝液（プロテアーゼ阻害剤を含有）で溶解させたことを除いて、ＲＣＣ４細胞について上記に記載されるように処理した。
【０２２１】
タンパク質濃度はＱｕｂｉｔ蛍光光度計を用いて調べた。１レーンあたり５０μｇの細胞溶解物をＫＤ Ｍｉｎｉ ＰＲＯＴＥＡＮ ＴＧＸ Ｒｅａｄｙ Ｇｅｌ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に流した。ＰａｇｅＲｕｌｅｒ染色済みタンパク質ラダーを分子量マーカーとして用いた（１０μＬ／レーン）。試料をＴｒｉｓ／グリシン／ＳＤＳ緩衝液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）中において１００Ｖで９０分間電気泳動した。ゲルを枠から取り外し、タンパク質を、０．２μｍニトロセルロース膜上にＴｒｉｓ／グリシン緩衝液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）中において３００ｍＡで７５分間トランスファーさせた。膜をＰｏｎｃｅａｕ Ｓ溶液中で簡単にインキュベートさせて、タンパク質バンドを視覚化した。それらを、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋブロッキング緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ，ＴＢＳを基にした）を用いて室温でブロッキングさせた。膜をトリス緩衝生理食塩水（ｐＨ７．５／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液））中で５分間３回洗浄した。
【０２２２】
一次抗体（抗ＣＡ ＩＸモノクローナル抗体ＧＴ１２，Ｇｅｎｅｔｅｘ）は、洗浄緩衝液＋５％ ＢＳＡ中に１：５００の希釈で調製した（５０％ グリセロール保存液）。膜を一次抗体中において４℃で終夜インキュベートした。翌日、膜を洗浄緩衝液で３回洗浄した。二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ抱合体，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ）を、洗浄緩衝液＋５％ ミルクで１：１０，０００に希釈した。膜を二次抗体中において室温で１時間インキュベートし、次いで洗浄緩衝液で３回洗浄した。膜をＴＢＳ（Ｔｗｅｅｎ−２０なし）でさらに２回洗浄した。バンドをＳｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて視覚化した。結果を図１に示す。
【０２２３】
実施例２６：ＣＡ ＩＸ飽和リガンド結合アッセイ
ＨＴ２９細胞を、マッコイ５Ａ培地（１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有）中に１ウェルあたり１ｘ１０６細胞で２４ウェルプレートに撒種し、インキュベーター（５％ ＣＯ２／９５％ 空気雰囲気および３７℃）内で４８時間接着させた。結合アッセイの前夜に、細胞を、１０ｍｍ Ｈｇ（１．３％ Ｏ２）、５％ ＣＯ２、および３７℃（低酸素条件）に設定したＨｙｐｏｘｙｌａｂワークステーション（Ｏｘｆｏｒｄ Ｏｐｔｒｏｎｉｘ）に置いた。１２５Ｉ−ＣＡ ＩＸ放射性リガンドの希釈液は、マッコイ５Ａ培地／１０％ ＦＢＳ（３０μＭのＣＡ ＩＸ競合物質を含有および非含有）で調製した。細胞をＨｙｐｏｘｙｌａｂワークステーションに置き、低酸素条件で２時間インキュベートした。次いで細胞をＨｙｐｏｘｙｌａｂから取り出し、氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、５００μＬの０．１Ｎ ＮａＯＨ／０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で可溶化させた。細胞溶解物（４５０μＬ）をＷｉｚａｒｄ２ガンマカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。残りの溶解物は、ＢＣＡプロテインアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質含有物を調べるために用いた。特異的な結合を調べるために、競合群に由来するＣＰＭを非競合群から差し引き、データをタンパク質含有物について標準化した。結果を図２に示す。
【０２２４】
実施例２７：ＣＡ ＩＸ競合結合アッセイ
ＨＴ２９細胞を、マッコイ５Ａ培地（１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有）中に１ウェルあたり０．５ｘ１０６細胞で２４ウェルプレートに撒種し、インキュベーター（５％ ＣＯ２ ／９５％の空気雰囲気および３７℃）内で４８時間接着させた。結合アッセイの前夜に、細胞を、１０ｍｍ Ｈｇ（１．３％ Ｏ２）、５％ ＣＯ２、および３７℃（低酸素条件）に設定したＨｙｐｏｘｙｌａｂワークステーションに置いた。１２５Ｉ−ＣＡ ＩＸ放射性リガンドの単一濃度を用いた（２ｎＭ）。競合物質（ＥＣ２６７４およびＥＣ２７１１）の連続希釈をマッコイ５Ａ培地／１０％ ＦＢＳ中で調製した。結合溶液（５００μＬ）（放射性リガンドおよび競合物質希釈液を含有）を細胞上に配し、細胞をＨｙｐｏｘｙｌａｂワークステーション中にて低酸素条件で２時間インキュベートした。次いで細胞をＨｙｐｏｘｙｌａｂから取り出し、氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。細胞を５００μＬの０．１Ｎ ＮａＯＨ／０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で可溶化させた。細胞溶解物（４５０μＬ）をＷｉｚａｒｄ２ガンマカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。各競合物質濃度のＣＰＭ値を、競合物質の非存在下における放射性リガンド結合の値で標準化した。結果を図３に示す。
【０２２５】
実施例２８：ＣＡ ＩＸ競合結合アッセイ（ｐＨ６．８と７．４ 緩衝液＋Ｚｎ２＋）
前記競合結合アッセイ（実施例２２）の手順に従って、ＣＡ ＩＸ競合結合アッセイ（ｐＨ６．８と７．４緩衝液＋Ｚｎ２＋）は、実施例２２からの下記の変更を加えて行った。２種類の異なる緩衝液を試験した：１）２０ｍＭ ＢＥＳ、ｐＨ６．８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＺｎＳＯ４および２）２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＺｎＳＯ４。これらの緩衝液を結合および洗浄の両方に使用した。均一な冷却ヨウ素で標識したＣＡ ＩＸリガンド（ＥＣ２６７４）のみを競合結合についてアッセイした。結果を図４に示す。
【０２２６】
実施例２９：ＣＡ ＩＸ競合結合アッセイ（マッコイ５Ａ培地＋Ｚｎ２＋）
前記競合結合アッセイ（実施例２２）の手順に従って、ＣＡ ＩＸ競合結合アッセイ（マッコイ５Ａ培地＋Ｚｎ２＋）は、実施例２２からの下記の変更を加えて行った。結合培地は、マッコイ５Ａ培地（１０％ ＦＢＳおよび１ｍＭ ＺｎＳＯ４を含有）から構成された。この改変培地を結合と洗浄の両方に使用した。均一な冷却ヨウ素で標識したＣＡ ＩＸリガンド（ＥＣ２６７４）のみを競合結合についてアッセイした。結果を図５Ａおよび図５Ｂに示す。
【０２２７】
実施例３０：ＨＴ２９細胞におけるＣＡ ＩＸ、ＦＲ、および標的なしのツブリシンＢ抱合体の細胞毒性
ＨＴ２９細胞を、マッコイ５Ａ培地（１０％ ＦＢＳを含有）中に１ウェルあたり１．５ｘ１０６細胞で２４ウェルプレートに撒種し、インキュベーター（５％ ＣＯ２／９５％ 空気雰囲気および３７℃）内で４８時間接着させた。試験化合物は、ＣＡ ＩＸを標的としたツブリシンＢ抱合体（ＥＣ２７１１およびＥＣ２７６３）、ＦＲ（ＥＣ１４５６）、および標的なしのツブリシンＢ（ＥＣ２７５２）であった。試験化合物の希釈はマッコイ５Ａ培地／１０％ ＦＢＳで行った。各標的薬剤について、競合群は、１００μＭで適当な競合物質を用いて調製した（ＣＡ ＩＸ競合物質としてＥＣ２６６５およびＦＲ競合物質としてＦＡ）。薬剤溶液（５００μＬ）を細胞に加え、細胞を標準的な組織培養インキュベーター（５％ ＣＯ２，３７℃，正常酸素）内に置き、２時間インキュベートした。続いて、細胞をマッコイ５Ａ培地／１０％ ＦＢＳで２回洗浄した。新鮮な培地を各ウェルに入れ、細胞を組織培養インキュベーター内に７２時間置いた。３Ｈ−チミジン取り込みによる細胞毒性を測定するため、３Ｈ−チミジン溶液（１μＣｉ／ｍＬ）をマッコイ５Ａ培地／１０％ ＦＢＳ中で調製した。３Ｈ−チミジン溶液（５００μＬ）を各ウェルに加え、細胞を組織培養インキュベーターで４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、続いて５％ ＴＣＡで沈殿させた。細胞を５００μＬの０．２５Ｎ ＮａＯＨで可溶化し、４５０μＬの各細胞溶解物をＴｒｉ−Ｃａｒｂ液体シンチレーションアナライザー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。処理群についてのＣＰＭ値を、処理していない対照で標準化した。結果を図６に示す。
【０２２８】
実施例３１：ＣＡ ＩＸ画像化抱合体のＨＴ２９細胞への結合
ＨＴ−２９細胞を、マッコイ５Ａ培地（１０％ ＦＢＳを含有）中の８ウェルのグラスチャンバースライド内に撒種し、インキュベーター（５％ ＣＯ２ ／９５％ 空気の雰囲気および３７℃）内で４８時間接着させた。培地を除去し、新鮮な培地（ＣＡ ＩＸ画像化抱合体（ＥＣ３１１４）の１０ｎＭ、４０ｎＭ、１２０ｎＭ、または３６０ｎＭの最終濃度を含有）に交換した。細胞を、上記に記載の濃度でＥＣ３１１４、または４０ｎＭ ＥＣ３１１４＋１００倍（４μＭ）過剰量のアセタゾラミドリガンドの存在下で４時間インキュベートし、培地を除去し、各ウェルをＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ ＤＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で２回洗浄して、結合しなかった抱合体を除去した。該チャンバーをガラススライドから取り外し、１滴のＰｒｏＬｏｎｇ Ｄｉａｍｏｎｄ Ａｎｔｉｆａｄｅ Ｍｏｕｎｔａｎｔ（ＤＡＰＩを含有）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を各ウェルに用いた。該ガラスカバーへの適用後、細胞を、画像化抱合体を励起するための水銀ランプおよびローダミン色素からの蛍光を検出するためのフィルターセットを備えたＬｅｉｃａ ＤＭＬＢ顕微鏡を用いて視覚化した。代表的な画像は、Ｌｅｉｃａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｉｔソフトウェア（バージョン３．５．０）を利用し、２０Ｘ（図７Ａ）または４０Ｘ（図７Ｂ）の対物レンズを用いてＬｅｉｃａ ＤＦＣ３１０ ＦＸカメラで取得した。全ての画像をＧＩＭＰ２．８．１８ソフトウェアで同一に編集して、画像の明瞭性および明るさを最適にした。結果を図７Ａおよび７Ｂに示す。
【０２２９】
インビボ実験
実施例２６：抱合体有効性実験
ＨＴ−２９細胞は、６ｘＴ１５０フラスコ内のマッコイ５Ａ培地（１０％ ＢＳＡを含有）中にてインビトロで培養した。細胞を０．２５％ トリプシン／２．２１ｍＭ ＥＤＴＡでトリプシン処理し、新鮮な培地で再懸濁し、続いて血球計でカウントした。約８００００００個の細胞をｎｕ／ｎｕマウスの側腹部に１００ｍｌ体積で移植し、キャリパーで毎日モニターして、腫瘍体積を調べた。該腫瘍が〜１５０−２００ｍｍ３の体積に達したら、同定したＳＭＤＣを、尾静脈を介して静脈内注射により２ｍｍｏｌｅ／ｋｇ（または２ｍｍｏｌｅ／ｋｇ ＴＩＷｘ２）の用量で１週間に３回２週間投与した。腫瘍体積および動物重量は、示されるように実験過程中モニターした。結果を図８Ａおよび８Ｂ、ならびに図９Ａおよび９Ｂに示す。
【図１Ａ】
2019515880.tif 000122
【図１Ｂ】
2019515880.tif 000123
【図２】
2019515880.tif 000124
【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
2019515880.tif 000129
【図７Ａ】
2019515880.tif 000130
【図７Ｂ】
2019515880.tif 000131
【図８Ａ】
2019515880.tif 000132
【図８Ｂ】
2019515880.tif 000133
【図９Ａ】
2019515880.tif 000134
【図９Ｂ】
2019515880.tif 000135
【国際調査報告】
2019515880.tif 000136
2019515880.tif 000137