(57)【要約】【課題】マルチキナーゼ阻害剤化合物、並びにその結晶形及びその使用を提供する。【解決手段】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｗ及びＡｒが本明細書中で定義された通りである、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩及び立体異性体に関する。本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、マルチキナーゼの異常により媒介される癌を治療するための薬物の製造に使用することができる。また、化合物４−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）モルホリンの結晶形Ｉが提供され、ここで、結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．４±０．２°、１７．９±０．２°、１８．９±０．２°、１９．４±０．２°、２１．５±０．２°及び２３．７±０．２°に特徴的なピークが存在する。【化１】2019518784.tif 000122【選択図】図１
2019518784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019518784.tif 000108
（式中、
ＸはＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ1は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基及びハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし８のアルケニル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（３ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のアリール基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
ここで、ｎ＝０ないし６であり；
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基及びハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコ
キシ基からなる群から選択され；そして
Ｐ、Ｗ、及びＹは同時にＮではなく、
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は炭素原子数１ないし６のアルキル基であることはできず；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＣＲ5である場合、Ｒ4及びＲ5の一方はＨでなければならず；
Ａｒは、３ないし１４員のシクロアルキル基、６ないし１４員のアリール基、５ないし１４員のヘテロシクリル基及び５ないし１４員のヘテロアリール基からなる群から選択され、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく、そして、Ａｒは任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく；
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし８のアルケニル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）、アミノ炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のアリール基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基及びハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基からなる群から選択され；そして
Ｒ11は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基からなる群から選択される。）で表される化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項２】
ＸはＮであり；
Ｒ1は、炭素原子数１ないし３のアルキル基から選択され、好ましくはメチル基又はエチル基であり；
Ｒ2は、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし８のアルケニル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキル
スルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（３ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のアリール基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基からなる群から選択され；そして
Ｐ、Ｗ及びＹは同時にＮではなく、
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は炭素原子数１ないし６のアルキルであることはできず；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＣＲ5である場合、Ｒ4及びＲ5の一方はＨでなければならず；
Ｒ11は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基からなる群から選択され；
Ａｒは、６ないし１４員のアリール基又は５ないし１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され；該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく、ここで、Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく；そして
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；そして、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2019518784.tif 000109
（式中、
Ａｒは、５ないし６員のアリール基及び５ないし６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく、ここで、Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく；
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基及びメチルスルホニル基からなる群から選択され；該ハロゲン原子は好ましくは塩素であり；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、炭素原子数２ないし６のアルキニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−（ＣＨ2）n−（３ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１１）員のヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして、前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基からなる群から選択され；そして
Ｐ、Ｗ及びＹは同時にＮではなく、Ｐ、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＮであり；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は炭素原子数１ないし４のアルキル基であることはできず；そして
Ｒ11は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキルからなる群から選択される。）で表される請求項２に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項４】
Ａｒは、
【化３】
2019518784.tif 000110
からなる群から選択することができ；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
【化４】
2019518784.tif 000111
からなる群から選択され；
Ｐ、Ｗ及びＹは同時にＮではなく、Ｐ、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＮであり；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であることはできない、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項５】
ＹはＣＲ3であり；
ＰはＣＲ4であり；
ＷはＮであり；
Ｒ4は炭素原子数１ないし４のアルキル基であることはできない、請求項３又は４に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項６】
Ａｒは、フェニル基又は５ないし６員のヘテロアリール基から選択され；Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基及びメチルスルホニル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3であり；
ＰはＣＲ4であり；
ＷはＮであり；
Ｒ3は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択され；
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし４アルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１１）員のヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロアリール基からなる群から
選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項７】
Ａｒは、フェニル基又はピリジル基から選択され；Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく、ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基及びメチルスルホニル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3であり；
ＰはＣＲ4であり；
ＷはＮであり；
Ｒ3は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択され；
Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし６）員の単環ヘテロシクリル基、−（ＣＨ2）n−（７ないし１１）員の縮環ヘテロシクリル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし６）員の単環ヘテロアリール基及び−（ＣＨ2）n−（８ないし１０）員の縮環ヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項８】
前記化合物は、
【化５】
2019518784.tif 000112
【化６】
2019518784.tif 000113
【化７】
2019518784.tif 000114
【化８】
2019518784.tif 000115
から選択される、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で表される化合物、４−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）モルホリンの結晶形Ｉであって、
該結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて、７．４±０．２°、１７．９±０．２°、１８．９±０．２°、１９．４±０．２°、２１．５±０．２°及び２３．７±０．２°に特徴的なピークを有し；好ましくは、Ｘ線粉末回折のために、Ｃｕ−Ｋα線を使用し、特徴的なピークは２θ角により表示され、更に好ましくは、該結晶形Ｉはまた、１４．０±０．２°、１５．０±０．２°、２０．７±０．２°、２５．４±０．２°にも特徴的なピークを有し；より好ましくは、結晶形Ｉはまた、１１．７±０．２°、２２．８±０．２°、２７．８±０．２°にも特徴的なピークを有する。
【化９】
2019518784.tif 000116
【請求項１０】
請求項９に記載の結晶形Ｉの製造方法であって、
該方法は：
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単一又は混合溶媒中で加熱して溶解し、冷却して結晶形Ｉを沈殿させること；
又は
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単一又は混合溶媒中に懸濁し、撹拌及び濾過して結晶形
Ｉを得ること；
又は
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単一又は混合溶媒中に溶解し、真空下で濃縮して結晶形Ｉを得ること；
又は
式（ＩＩＩ）で示される化合物を適量の単一又は混合溶媒で洗浄し、撹拌、濾過及び乾燥して結晶形Ｉを得ることを含む。
【請求項１１】
前記単一又は混合溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド／水、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン／水からなる群から選択される１種以上である、請求項１０に記載の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、
（１）式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される化合物と反応させて式（ＩＩＩ−Ｃ）で表される化合物を得ること；
（２）式（ＩＩＩ−Ｃ）で表される化合物を式（ＩＩＩ−Ｄ）で表される化合物と反応させて式（ＩＩＩ−Ｅ）で表される化合物を得ること；
（３）式（ＩＩＩ−Ｅ）で表される化合物を脱保護して式（ＩＩＩ−Ｆ）又は式（ＩＩＩ−Ｆ’）で表される化合物を得ること；及び
（４）式（ＩＩＩ−Ｆ）又は（ＩＩＩ−Ｆ’）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ること
を含む方法。
【化１０】
2019518784.tif 000117
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造するための中間体であって、
該中間体は、以下の構造式：
【化１１】
2019518784.tif 000118
又は
【化１２】
2019518784.tif 000119
又は
【化１３】
2019518784.tif 000120
又は
【化１４】
2019518784.tif 000121
で示される。
【請求項１４】
請求項１ないし８の何れか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体及び／又は請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉを含む医薬製剤であって、
好ましくは、該医薬製剤は、１種以上の薬理学的に許容される担体を含む。
【請求項１５】
更に１種以上の第二の治療活性薬剤を含む、請求項１４に記載の医薬製剤であって、
該第二の治療活性薬剤は、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫療法関連抗体又は小分子薬剤である、医薬製剤。
【請求項１６】
請求項１ないし８の何れか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体及び／又は請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉ、及び、１種以上の第二の治療活性薬剤を含む医薬製剤であって、
該第二の治療活性薬剤は、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫療法関連抗体又は小分子薬剤である、医薬製剤。
【請求項１７】
マルチキナーゼの異常により媒介される癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１ないし８の何れか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体、請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉ、又は、請求項１４ないし１６の何れか一項に記載の医薬製剤の使用であって、
前記癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌、直腸癌、肝臓癌、腎癌、腎盂腫瘍、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、大腸癌、精巣癌、胃腸間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸の絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１２月１３日に中国国家知識産権局に提出された、「マルチキナーゼ阻害剤の合成方法及びその使用」と題された、第２０１６１１１７４１４６．３号の中国特許出願；２０１７年６月８日に中国国家知識産権局に提出された、「マルチキナーゼ阻害剤及びその使用」と題された、第２０１７１０４２６５９４．６号の中国特許出願；及び２０１７年７月２０日に中国国家知識産権局に提出された、「マルチキナーゼ阻害剤の結晶形、並びにその製造方法及びその使用」と題された、第２０１７１０５９３９３３．Ｘ号の中国特許出願の優先権を主張するが、その内容はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、医薬技術の分野に属し、特に、マルチキナーゼ阻害剤化合物、その結晶形及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
正常な細胞分裂は、身体の健康と細胞器官の生存に不可欠である。このプロセスの間、細胞内物質は完全に組み換えられ、２つの同一の染色体コピーが双極スピンドルによって２つの娘細胞に分離される。有糸分裂過程でエラーが発生すると、細胞内の染色体数が異常となり、細胞死を引き起こし得るか又は正常細胞の腫瘍細胞への進行を促進し得る。有糸分裂過程は、主に３つの機構に依存する：（１）タンパク質の局在化；（２）タンパク質分解；（３）リン酸化。この過程の間、有糸分裂キナーゼとしても知られている、幾つかのセリン／スレオニンキナーゼが関与している。
【０００４】
オーロラキナーゼは、有糸分裂キナーゼの一種であり、１９９５年に発見された。オーロラキナーゼの発現は、１９９８年にヒト腫瘍組織において最初に観察された。これは、現在、抗癌研究の関心対象となっている。オーロラキナーゼファミリーは、３種の高度に相同性を示すキナーゼを含む：オーロラＡ、オーロラＢ及びオーロラＣ。その中で、オーロラＡ及びオーロラＢが検出可能である。
【０００５】
オーロラＡは、現在、癌遺伝子であることが立証されているが、その過剰発現は有糸分裂チェックポイント複合体の正確な集合をブロックし、結果として、遺伝的不安定性及び腫瘍形成を生じる。オーロラＢは、正常な細胞の有糸分裂を調節する重要なキナーゼである。オーロラＢの過剰発現は、腫瘍において広範に存在する。腫瘍細胞は、オーロラＢが阻害されると、より感受性が高くなる。細胞有糸分裂過程におけるオーロラＡ及びオーロラＢの重要な役割を考慮して、オーロラキナーゼを標的とする抗腫瘍薬の研究及び開発がますます注目を集めている。加えて、オーロラキナーゼは、有糸分裂において発現され及び活性化されるため、非増殖細胞に対しては無効である。従って、オーロラキナーゼ阻害剤は、標的を定めた抗腫瘍薬に属し、他の非特異的な細胞毒性薬よりも大きな利点を有するだろう。
【０００６】
有糸分裂キナーゼの過剰発現と関連することに加えて、腫瘍増殖及び移動もまた、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体）経路が、腫瘍の血管新生において重要な役割を演じる、多数の新しい血管の生成に依存する。それらの中で、ＶＥＧＦＲは、７つのＩｇ様ドメイン、１つの膜貫通ドメイン及び細胞質チロシンキナーゼ構造領域の細胞外領域の化合物からなるチロシンキナーゼ膜貫通糖タンパク質の一種である。ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３である、ＶＥＧＦＲの３つのサブタイプが存在する。受容体の二量体化、細胞内セグメント中のチロシン部位の自己リン酸化及
び下流のシグナル伝達経路の活性化を導く、ＶＥＧＦとの結合後、ＶＥＧＦＲのコンフォメーションが変化する。ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）は、主に血管内皮細胞及び造血幹細胞に分布している。ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）は、血小板血症、原発性血小板血症、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、前癌性骨髄異形成症候群及び血液悪性腫瘍のような、悪性増殖性病変の前の造血系の機能不全と密接に関係している。これらの中で、血液悪性腫瘍は、白血病（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫としても知られる）及び骨髄腫、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）等を含むが、これらに限定されない。
【０００７】
現在、オーロラＡ及びオーロラＢの各々に対する臨床的阻害剤並びにＶＥＧＦＲに対する阻害剤が存在する。しかしながら、上記キナーゼに対して同時に有効なマルチキナーゼ阻害剤は、入手可能ではない。国際公開第２０１３１２３８４０Ａ１号は、その何れの治療メカニズムも伴わない抗腫瘍効果を有する１群のアザベンゾ［ｆ］アズレン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３１２３８４０Ａ１号
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、オーロラキナーゼ及びＶＥＧＦＲキナーゼのような、１種以上のプロテインキナーゼの活性を阻害、調整及び／又は調節することができる、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に示される１群の化合物（マルチキナーゼ阻害剤）又はその薬理学的に許容される塩若しくは立体異性体；式（ＩＩＩ）に示される化合物の結晶形Ｉ；及び、これらのキナーゼ異常、特に癌関連疾患を媒介する疾患の治療における使用のための、上記の化合物及び／又は結晶形Ｉを含む医薬製剤及び医薬組成物を提供する。本発明はまた、上記の化合物及び結晶形の製造方法及び哺乳動物、特にヒトにおける上記の疾患を治療するための、化合物、結晶形、医薬製剤及び／又は医薬組成物の使用方法を提供する。
【００１０】
上記の目的のために、本発明は第一に、式（Ｉ）に示される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくは立体異性体を提供する：
【化１】
2019518784.tif 000003
ここで、
ＸはＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ1は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基からなる群
から選択され；
Ｒ2は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし８のアルケニル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（３ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のアリール基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
ここで、ｎ＝０ないし６であり；
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基からなる群から選択され；そして
Ｐ、Ｗ、及びＹは同時にＮではなく、
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は炭素原子数１ないし６のアルキル基から選択することはできず；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＣＲ5である場合、Ｒ4及びＲ5の一方はＨでなければならず；
Ａｒは、３ないし１４員のシクロアルキル基、６ないし１４員のアリール基、５ないし１４員のヘテロシクリル基又は５ないし１４員のヘテロアリール基からなる群から選択され；該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして、Ａｒは任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく；
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし８のアルケニル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）、アミノ炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルス
ルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のアリール基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロシクリル基又は−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基からなる群から選択され；
Ｒ11は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基からなる群から選択される。
【００１１】
本発明の１態様は、式（Ｉ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体に関するものであり、ここで、
Ｒ1は、炭素原子数１ないし３のアルキル基から選択され、好ましくはメチル基又はエチル基であり；
Ｒ2は、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選択され；
ＸはＮから選択される。
【００１２】
本発明の１態様は、式（Ｉ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体に関するものであり、ここで、
Ａｒは、６ないし１４員のアリール基又は５ないし１４員のヘテロアリール基からなる群から選択され；アリール基及びヘテロアリール基において環を形成する何れのＳ原子も、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして、Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ｎ＝０ないし６であり、そして、前記ヘテロアリール環及びヘテロシクリル基は、任意に炭素原子数１ないし３のアルキル基で置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の１態様は、式（Ｉ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体に関するものであり、ここで、
ＸはＮであり；
Ｒ1は、炭素原子数１ないし３のアルキル基から選択され、好ましくはメチル基又はエチル基であり；
Ｒ2は、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし８のアルケニル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキ
ルスルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（３ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（６ないし１４）員のアリール基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロシクリル基又は−（ＣＨ2）n−（５ないし１４）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数１ないし６のアルコキシ基からなる群から選択され；そして
Ｐ、Ｗ及びＹは同時にＮではなく、
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は炭素原子数１ないし６のアルキル基から選択することはできず；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＣＲ5である場合、Ｒ4及びＲ5の一方はＨでなければならず；
Ｒ11は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基からなる群から選択され；
Ａｒは、６ないし１４員のアリール基又は５ないし１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され；該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；ここで、Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく；
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロシクリル基又は−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；そして、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の１態様は、式（ＩＩ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体に関するものであり：
【化２】
2019518784.tif 000004
ここで、
Ａｒは、５ないし６員のアリール基又は５ないし６員のヘテロアリール基からなる群から選択され；該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；ここで、Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく；
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基又はメチルスルホニル基からなる群から選択され；ハロゲン原子は好ましくは塩素であり；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、炭素原子数２ないし６のアルキニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−（ＣＨ2）n−（３ないし１４）員のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１１）員のヘテロシクリル基又は−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして、前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基から選択され；そして
Ｐ、Ｗ及びＹは同時にＮではなく、Ｐ、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＮであり；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択することはできず；
Ｒ11は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基からなる群から選択される。
【００１５】
好ましくは、
ＹはＣＲ3であり；
ＰはＣＲ4であり；
ＷはＮであり；
Ｒ4は炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択することはできない。
【００１６】
本発明の１態様は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体に関するものであり、ここで、
Ａｒは、
【化３】
2019518784.tif 000005
からなる群から選択することができ；
ＹはＣＲ3又はＮから選択され；
ＰはＣＲ4又はＮから選択され；
ＷはＣＲ5又はＮから選択され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
【化４】
2019518784.tif 000006
からなる群から選択され；そして
Ｐ、Ｗ及びＹは同時にＮではなく、Ｐ、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＮであり；
ＹがＣＲ3であり、ＰがＣＲ4であり、そして、ＷがＮである場合、Ｒ4は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であることはできず；
好ましくは、
ＹはＣＲ3であり；
ＰはＣＲ4であり；
ＷはＮである。
【００１７】
本発明の１態様は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体に関するものであり、ここで、
Ａｒは、フェニル基又は５ないし６員のヘテロアリール基から選択され、Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基又はメチルスルホニル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3から選択され；
ＰはＣＲ4から選択され；
ＷはＮから選択され；
Ｒ3は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択され；
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数５ないし８のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし１１）員のヘテロシクリル基又は−（ＣＨ2）n−（５ないし１０）員のヘテロアリール基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；そして、シクロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の１態様は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体に関するものであり、ここで、
Ａｒは、フェニル基又はピリジル基から選択され、Ａｒは、任意に１ないし３個のＲ6で置換されていてもよく、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基又はメチルスルホニル基からなる群から選択され；
ＹはＣＲ3であり；
ＰはＣＲ4であり；
ＷはＮであり；
Ｒ3は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択され；
Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし６）員の単環ヘテロシクリル基、−（ＣＨ2）n−（７ないし１１）員の縮環ヘテロシクリル基、−（ＣＨ2）n−（５ないし６）の単環ヘテロアリール基又は−（ＣＨ2）n−（８ないし１０）員の縮環ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ｎ＝０ないし６であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよく；
ここで、
（１）Ｒ4は、好ましくは、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、−
（ＣＨ2）n−（５ないし６）員の単環ヘテロシクリル基及び−（ＣＨ2）n−（７ないし１１）員の縮環ヘテロシクリル基からなる群から選択され；ここで、ｎ＝０ないし６であり；前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基において環を形成するＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基において環を形成するＣ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されていてもよく；前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよく；
前記５ないし６員の単環ヘテロシクリル基は、好ましくは、５ないし６員の飽和した単環ヘテロシクリル基であり、前記７ないし１１員の縮環ヘテロシクリル基は、好ましくは、７ないし１１員の飽和した縮環ヘテロシクリル基、より好ましくは、７ないし１１員の飽和したオルト縮合ヘテロシクリル基、７ないし１１員の飽和したスピロ−ヘテロシクリル基又は７ないし１１員の飽和した架橋ヘテロシクリル基であり；
（２）Ｒ4は、更に好ましくは、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、
【化５】
2019518784.tif 000007
からなる群から選択され、ｎ＝０ないし３であり；ここで、前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよく；
（３）Ｒ4は、より好ましくは、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲ11−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル基、
【化６】
2019518784.tif 000008
からなる群から選択され；ｎ＝０ないし３であり；ここで、前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、任意に１個以上の独立した炭素原子数１ないし３のアルキル基又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の１態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される前述の化合物、その薬理学的に許容される塩又はその立体異性体は、第１表に示される。
第１表
【表１】
2019518784.tif 000009
【表２】
2019518784.tif 000010
【表３】
2019518784.tif 000011
【表４】
2019518784.tif 000012
【表５】
2019518784.tif 000013
【表６】
2019518784.tif 000014
【００２０】
化合物の結晶形は、安定性及び溶解性に関して他の形と大きく異なるため、結晶形の研究は薬物の開発において非常に重要である。本発明者らは、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、以下のように研究し、化合物の結晶形を得た。これに基づき、本発明はまた、式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉも提供する。
【００２１】
式（ＩＩＩ）で表される化合物、４−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）モルホリンの結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて、７．４±０．２°、１７．９±０．２°、１８．９±０．２°、１９．４±０．２°、２１．５±０．２°及び２３．７±０．２°に特徴的なピークを有する。本発明のＸ線粉末回折の特定の態様において、Ｃｕ−Ｋα線が使用でき、特徴的なピークは２θ角により表示される。
【化７】
2019518784.tif 000015
【００２２】
本発明の１態様において、上記の特徴的なピークに加えて、式（ＩＩＩ）で示される化合物の結晶形Ｉはまた、１４．０±０．２°、１５．０±０．２°、２０．７±０．２°、２５．４±０．２°にも特徴的なピークを有する。
【００２３】
本発明の１態様において、上記の特徴的なピークに加えて、式（ＩＩＩ）で示される化合物の結晶形Ｉはまた、Ｘ線粉末回折パターンにおいて２θ角により表示される、１１．７±０．２°、２２．８±０．２°、２７．８±０．２°にも特徴的なピークを有する。
【００２４】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉの製造方法も提供するが、それは：
式（ＩＩＩ）で示される化合物を単一又は混合溶媒中で加熱して溶解し、冷却して結晶形Ｉを沈殿させること；
又は
式（ＩＩＩ）で示される化合物を単一又は混合溶媒中に懸濁し、撹拌及び濾過して結晶形Ｉを得ること；
又は
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単一又は混合溶媒中に溶解し、真空下で濃縮して結晶形Ｉを得ることを含む。
【００２５】
本発明の１態様において、上記の結晶形Ｉの製造方法において使用される単一又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド／水、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン及びジクロロメタン／水からなる群から選択される１種以上であり得；好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド／水、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン及び／又はジクロロメタン／水であり得る。
【００２６】
本発明の「ジメチルスルホキシド／水」は、ジメチルスルホキシドと水との混合物を意味し；「メタノール／テトラヒドロフラン」はメタノールとテトラヒドロフランとの混合物を意味し；「メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン」はメタノールと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物を意味し、「メタノール／ジクロロメタン」はメタノールとジクロロメタンとの混合物を意味し、「エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン」はエタノールと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物を意味し、そして、「ジクロロメタン／水」は、ジクロロメタンと水との混合物を意味する。
【００２７】
本発明の１態様において、上記の単一又は混合溶媒は、全ての供給物の溶解を確実にす
るのに必要な量で使用され、例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物１ｇのために必要な単一又は混合溶媒の体積）は９０ｍＬないし２００ｍＬである。
【００２８】
使用される混合溶媒の体積比は、０．１ないし２０：１の範囲内、好ましくは１ないし１０：１の範囲内、より好ましくは１ないし５：１の範囲内であり得る。例えば、エタノール／２−メチルテトラヒドロフランは５：１であり、ジクロロメタン／水は２：１であり、メタノール／ジクロロメタンは５：１等である。
【００２９】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）で示される化合物の結晶形Ｉの製造方法であって、
式（ＩＩＩ）で示される化合物を適量の単一又は混合溶媒で洗浄し、撹拌、濾過（好ましくは減圧下での濾過）及び乾燥して結晶形Ｉを得ることを含む、方法も提供する。
【００３０】
前記単一又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド／水、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン／水から選択される１種以上であり；好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド／水、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン及び／又はジクロロメタン／水である。
【００３１】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、
（１）式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される化合物と反応させて式（ＩＩＩ−Ｃ）で表される化合物を得ること；
（２）式（ＩＩＩ−Ｃ）で表される化合物を式（ＩＩＩ−Ｄ）で表される化合物と反応させて式（ＩＩＩ−Ｅ）で表される化合物を得ること；
（３）式（ＩＩＩ−Ｅ）で表される化合物を脱保護して遷移状態として式（ＩＩＩ−Ｆ）又は（ＩＩＩ−Ｆ’）で表される化合物を得ること；
（４）式（ＩＩＩ−Ｆ）又は（ＩＩＩ−Ｆ’）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ること
【化８】
2019518784.tif 000016
を含む方法も提供し；ここで、略語「ＰＭＢ」は、ｐ−メトキシベンジル基を意味する。
【００３２】
本発明はまた、上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造するための中間体であって
、以下の構造式：
【化９】
2019518784.tif 000017
又は
【化１０】
2019518784.tif 000018
又は
【化１１】
2019518784.tif 000019
又は
【化１２】
2019518784.tif 000020
を有する中間体も提供する。
【００３３】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体及び／又は上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉを含む医薬製剤も提供する。
【００３４】
本発明の１態様において、医薬製剤は、１種以上の薬理学的に許容される担体を含み得
、そして、それを必要とする患者又は対象に、経口、非経口、直腸又は経肺投与で投与され得る。経口投与のために、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤及び顆粒剤等のような慣用の固体製剤；又は、経口液剤、経口懸濁剤、シロップ剤等のような経口液体製剤に製剤化し得る。経口製剤を製造する際には、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を組み込み得る。非経口投与のために、医薬組成物は、注射液、注射用無菌粉末及び注射用濃縮溶液を含む注射剤として製剤化し得る。注射剤が製剤化される場合、該製剤は、医学分野における従来の方法によって製造され得る。薬物の性質に従って、適切な追加の薬剤を用いて又は追加の薬剤を用いずに注射を製剤化することが可能である。直腸投与のために、医薬組成物は坐剤等として製剤化し得る。肺投与のために、医薬組成物は、吸入剤又は噴霧剤等として製剤化し得る。
【００３５】
本発明の特定の態様において、医薬製剤は、更に１種以上の第二の治療活性薬剤を含み得るが、それらは、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫療法関連抗体又は小分子薬剤である。
【００３６】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又は立体異性体及び／又は上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉ及び１種以上の第二の治療活性薬剤を含む医薬組成物も提供する。
【００３７】
本発明の１つの特定の態様において、前記組成物は、逐次投与、同時投与のような、１種以上の第二の治療活性薬剤と共に、上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又は立体異性体及び／又は上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉの「治療有効量」における併用投与において使用され得るか、或いは、該治療活性成分は、投与のために複合製剤に製剤化される。
【００３８】
前記第二の治療効果のある薬剤は、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫療法関連抗体又は小分子薬剤である。
【００３９】
本発明はまた、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌、直腸癌、肝臓癌、腎癌、腎盂腫瘍、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、大腸癌、精巣癌、胃腸間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸の絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫のようなマルチキナーゼ媒介性癌を治療するための薬剤の製造における、上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又は立体異性体、上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉ又は上記の医薬製剤の使用も提供する。
【００４０】
本発明はまた、疾患を治療するための方法も提供する。該方法は、上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又は立体異性体、上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉ又は上記の医薬製剤の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。該疾患は、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌、直腸癌、肝臓癌、腎癌、腎盂腫瘍、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、大腸癌、精巣癌、胃腸間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸の絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫のようなマルチキナーゼ媒介性癌を含む。
【００４１】
ここで使用される「治療有効量」は、患者に投与されたときに患者の状態の症状を少なくとも緩和することができる前記の化合物、結晶形Ｉ及び／又は医薬製剤の量を言及する。「治療的に有効な量」を含む実際の量は、治療すべき特定の状態、状態の重症度、患者の体格及び健康、並びに投与の経路を含むが、これらに限定されない様々な状況に依存して変わる。熟練した医師は、薬物治療の技術分野において既知の方法を用いて、適切な量を容易に決定し得る。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明で使用される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味し、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子である。
【００４３】
ここで使用される「オキソ」は、置換基中の任意のＣ原子が「−Ｃ（Ｏ）−」に酸化され得ることを意味し；ヘテロ原子が含まれる場合、該ヘテロ原子は酸化物を形成することができ、例えば、
【化１３】
2019518784.tif 000021
は
【化１４】
2019518784.tif 000022
に酸化され得、Ｓは、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に酸化され得る。
【００４４】
ここで使用される「ハロゲン化された」は、置換基中の任意の水素原子が、同一又は異なる１個以上のハロゲン原子で置換され得ることを意味する。「ハロゲン原子」は上記のように定義される。
【００４５】
本発明で使用される「炭素原子数１ないし６のアルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基及び１−メチル−２−メチルプロピル基等のような、１ないし６個の炭素原子を有する炭化水素部分から１個の水素原子を除くことにより誘導される直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。「炭素原子数１ないし４のアルキル基」は、１ないし４個の炭素原子を有する上記の例を意味する。
【００４６】
本発明で使用される「炭素原子数２ないし８のアルケニル基」は、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，４−ペンタジエニル基、１−ヘキセニル基及び１，４−ヘキサジエニル基等のような、炭素−炭素二重結合を含む２ないし８個の炭素原子を有するオレフィン部分から１個の水素原子を除くことにより誘導される直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。
【００４７】
本発明の「炭素原子数２ないし８のアルキニル基」は、エチニル基、プロピニル基、２
−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基等のような、炭素−炭素三重結合を含む２ないし８個の炭素原子を有するアルキン部分から１個の水素原子を除くことにより誘導される直鎖又は分岐鎖のアルキン基を意味する。本発明の「炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基」、「炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基」、「炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基」、「炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基」、「炭素原子数１ないし６のアルキルチオ基」は、それぞれ、炭素原子数１ないし６のアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、炭素原子数１ないし６のアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、炭素原子数１ないし６のアルキル−Ｓ（Ｏ）2−、炭素原子数１ないし６のアルキル−Ｃ（Ｏ）−、炭素原子数１ないし６のアルキル−Ｓ−を意味する；前記「炭素原子数１ないし６のアルキル」は、上で定義したとおりであり、好ましくは「炭素原子数１ないし４のアルキル」である。
【００４８】
本発明の「炭素原子数１ないし６のアルコキシ基」は、上記で定義した「炭素原子数１ないし６のアルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、それは、親部分に順番に結合され、即ち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、第三ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基及びｎ−ヘキシルオキシ基等のような、「炭素原子数１ないし６のアルキル−Ｏ−」基である。「炭素原子数１ないし４のアルコキシ基」は、１ないし４個の炭素原子を有する上記の例、即ち、「炭素原子数１ないし４のアルキル−Ｏ−」基を言及する。
【００４９】
本発明の「シクロアルキル基」、「アリール基」、「ヘテロシクリル基」及び「ヘテロアリール基」は、単環系及び縮合環系（二環系又は多環系）を含む。単環系は、１つの環のみの形態にある基を言及し、縮合環系は、オルト縮合、スピロ又は架橋環の形態にある連結された２つ以上の環構造によって形成される多環式環構造を言及する。オルト縮合環は、２個の隣接する環原子を互いに共有する（即ち、１つの結合を共有する）２つ以上の環構造によって形成される縮合環構造を言及する。架橋環は、２個の隣接しない環原子を互いに共有する２つ以上の環構造により形成される縮合環構造を言及する。スピロ環は、１個の環原子を互いに共有する２つ以上の環構造により形成される縮合環構造を言及する。本発明において原子の数によって定義されるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、他に特定しない限り、形成され得る単環及び縮合環構造を含む。
【００５０】
本発明の「シクロアルキル基」は、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル系又は多環式シクロアルキル系を意味する。これらの基は、飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。単環式シクロアルキル基は、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし８のシクロアルキル基等であり得る。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、１，４−シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、１，４−シクロヘプタジエニル基、シクロオクテニル基、１，５−シクロオクタジエニル基等を含むが、これらに限定されない。オルト縮合シクロアルキル基は、６ないし１２員のオルト縮合シクロアルキル基、７ないし１０員のオルト縮合シクロアルキル基であり得、その典型例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロ環式シクロアルキル基は、６ないし１２員のスピロ環式基、７ないし１１員のスピロ環式基等であり得、その例は、
【化１５】
2019518784.tif 000023
を含むが、これらに限定されない。架橋シクロアルキル基は、６ないし１２員の架橋環基及び７ないし１１員の架橋環基であり得、その例は、
【化１６】
2019518784.tif 000024
を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の「３ないし１４員のシクロアルキル基」、「３ないし１０員のシクロアルキル基」及び「３ないし６員のシクロアルキル基」は、他に特定しない限り、形成され得る単環及び縮合環構造を含む。
【００５２】
本発明の「ヘテロシクリル基」は、少なくとも１個の環炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換された、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子で置換された、非芳香族環基を意味し、ここで、炭素原子、窒素原子及び硫黄原子は酸化され得る。
【００５３】
「ヘテロシクリル基」は、飽和した、部分的に飽和したヘテロシクリル基を含むが、芳香環を含まない、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル又は多環式ヘテロシクリル系を意味する。モノ（単環）ヘテロシクリル基は、３ないし８員のヘテロシクリル基、３ないし８員の飽和ヘテロシクリル基、３ないし６員のヘテロシクリル基、４ないし７員のヘテロシクリル基、５ないし７員のヘテロシクリル基、５ないし６員のヘテロシクリル基、５ないし６員の酸素含有ヘテロシクリル基、５ないし６員の窒素含有ヘテロシクリル基、５ないし６員の飽和ヘテロシクリル基等であり得る。モノ（単環）ヘテロシクリル基の例は、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロチオフェニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，２−オキサゾリジニル基、１，３−オキサゾリジニル基、１，２−チアゾリジニル基、１，３−チアゾリジニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，４−ジオキサニル基、１，４−チオキサニル基を含むが、これらに限定されない；部分的に飽和したヘテロシクリル基の例は、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基、２，５−ジヒドロオキサゾリル基、２，３−ジヒドロオキサゾリル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、４，５−ジヒドロゲン−３Ｈ−ピラゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾリル基、２，５−ジヒドロチアゾリル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、２Ｈ−チオピラニル基、４Ｈ−チオピラニル基、２，３，４，５−テトラヒドロピリジル基、１，２−イソオキサジニル基、１，４−イソオキサジニル基又は６Ｈ−１，３−オキサジニル基等を含むが、これらに限定されない。縮合複素環は、オルト縮合ヘテロシクリル基、スピロヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基を含み、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。縮合ヘテロシクリル基は、ベンゼン環に縮合した５又は６員の単環式複素環、即ち、５又は６員の単環式シクロアルキル基、５又は６員の単環式シクロアル
ケニル基、５又は６員の単環式ヘテロシクリル基又は５又は６員の単環式ヘテロアリール基である。オルト縮合ヘテロシクリル基は、６ないし１２員のオルト縮合ヘテロシクリル基、７ないし１１員のオルト縮合ヘテロシクリル基、６ないし１０員のオルト縮合ヘテロシクリル基、６ないし１２員の飽和オルト縮合ヘテロシクリル基及び７ないし１１員の飽和オルト縮合ヘテロシクリル基であり得、その例は、３−アザビシクロ［３．１０］ヘキシル基、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル基、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル基、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル基、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル基、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル基、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル基、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル−３−イル基、インドリン−１−イル基、インドリン−２−イル基、インドリン−３−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル基、オクタヒドロベンゾフラニル基を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
スピロヘテロシクリル基は、６ないし１２員のスピロヘテロシクリル基、７ないし１１員のスピロヘテロシクリル基、７ないし１１員の飽和スピロヘテロシクリル基、６ないし１２員の飽和スピロシクリル基であり得、その例は、
【化１７】
2019518784.tif 000025
を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
架橋ヘテロシクリル基は、６ないし１２員の架橋ヘテロシクリル基、７ないし１１員の架橋ヘテロシクリル基、６ないし１２員の飽和した架橋ヘテロシクリル基及び７ないし１１員の飽和した架橋ヘテロシクリル基であり得、その例は、
【化１８】
2019518784.tif 000026
を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし１１員のヘテロシクリル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、６ないし１０員のヘテロシクリル基、７ないし１１員のヘテロシクリル基、７ないし１１員の飽和ヘテロシクリル基は、他に特定しない限り、形成され得る単環及び縮合環構造を含む。
【００５７】
本発明のアリール基は、単環系、二環系又は多環系を含む芳香族環基を言及し、「６ないし８員の単環式アリール基」、例えば、フェニル基、シクロオクテニル基等；及びペン
タレニル基、ナフチル基、フェナントリル基等のような「８ないし１４員の縮合環アリール基」を含む６ないし１４員のアリール基であり得る。
【００５８】
ここで使用される用語「ヘテロアリール基」は、炭素原子又は硫黄原子が酸化され、例えば炭素原子がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2で置換される条件を含む、少なくとも１個の環炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子で置換された芳香族環基を言及する。ヘテロアリール基は、５ないし１４員のヘテロアリール基、５ないし１０員のヘテロアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、５ないし６員のヘテロアリール基、８ないし１０員のヘテロアリール基であり得る、単環式ヘテロアリール基及び縮合ヘテロアリール基を含む。単環式ヘテロアリール基の代表例は、フラニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基及びトリアジニル基を含むが、これらに限定されない。縮合ヘテロアリール基は、フェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基に縮合した二環又は多環系を言及する。縮合ヘテロアリール基は、８ないし１２員のヘテロアリール基、８ないし１０員のヘテロアリール基、９ないし１０員のヘテロアリール基であり得る。縮合ヘテロアリール基の代表例は、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、シンノリニル基、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル基、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル基、インダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、プリニル基、キノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノール−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノール−４−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノール−１−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール基及び６，７−ジヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）ケト基を含むが、これらに限定されない。特定の態様において、縮合ヘテロアリール基は、フェニル環に縮合した５又は６員の単環式ヘテロアリール環、即ち、５又は６員の単環式シクロアルキル基、５又は６員の単環式シクロアルケニル基、５又は６員の単環式ヘテロシクリル基或いは５又は６員の単環式ヘテロアリール基である。
【００５９】
本発明の５ないし１４員のヘテロアリール基、５ないし１０員のヘテロアリール基、６ないし１０員のヘテロアリール基、５ないし６員のヘテロアリール基及び８ないし１０員のヘテロアリール基は、他に特定されない限り、形成され得る単環及び縮合環構造を含む。
【００６０】
ここで使用される「薬理学的に許容される塩」は、酸及び塩基の薬理学的に許容される付加塩及び溶媒和物を意味する。そのような薬理学的に許容される塩は、以下の酸の塩を含む：例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０ないし４））等。そのような薬理学的に許容される塩はまた、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等のような塩基の塩も含む。種々の非毒性の薬理学的に許容される付加塩は、当業者に既知である。
【００６１】
本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の「立体異性体」は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物が不斉炭素原子を有する場合におけるエナンチオマー（鏡像体）；該化合物が炭素−炭素二重結合又は環状構造を有する場合におけるシス−トランス異性体；ケトン又はオキシムが該化合物中に存在する場合における互変異性体を意味する。式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ異
性体、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
本発明の有利な効果：
（１）本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉは、有糸分裂及び血管新生に対する二重阻害剤である。
（２）薬物は、マルチキナーゼの配位によってより効果的であり、酵素学、細胞学及び薬力学等のような、より良い薬理活性を示す。
（３）本発明の化合物は、より良い薬物動態学的性質、物理化学的性質及び／又は毒物学的性質、並びに、ドラッガビリティ（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）を有する。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
図面の簡単な説明
本発明の態様及び従来技術の技術的解決策をより明確に説明するために、該態様及び従来技術において使用される図面を以下に簡単に紹介する。当然のことながら、以下の説明における図面は、本発明の幾つかの態様に過ぎず、当業者は、何らの創造的な作業を行うことなく、図面に従って他の図面を得ることができる。
【図１】図１は、式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉの示差走査熱分析（ＤＳＣ）パターンである。
【実施例】
【００６４】
態様
本発明の目的、技術的解決法及び利点をより明確に示すために、本発明は添付の図面を参照して以下にさらに詳細に記載される。記載された態様が、それらの全てではなく、本発明の態様の一部に過ぎないことは明らかである。創作努力なしに本発明の態様に基づいて当業者によって得られる他のすべての態様は、本発明の範囲内である。
【００６５】
製造例１：中間体１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
【化１９】
2019518784.tif 000027
【００６６】
工程１：Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドの合成
【化２０】
2019518784.tif 000028
５Ｌの丸底フラスコに５Ｌ丸底フラスコに５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３００ｇ，３．０９ｍｏｌ，１．０当量）を秤量し、水（２８００ｍＬ）を室温で機械的に攪拌しながら添加することにより溶解した。重炭酸ナトリウム（７８０ｇ，９．２８ｍｏｌ，３当量）を分割して添加し、添加後さらに３０分間攪拌した。その後、無水酢酸（５９２ｍＬ，６．２ｍｏｌ，２当量）を制御された滴速度で約１時間かけて反応系にゆ
っくり滴下して添加した。この時点で、大量の泡状の白色固体を生成した。温度を１００℃に上げ、反応系を２時間撹拌した。固体は徐々に溶解し、系は透明になった。その後、加熱を停止し、系を室温まで冷却した。一晩撹拌した後、大量の白色結晶固体を沈殿させた。別のバッチの５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３００ｇ）を並行反応で供給した。反応が完了した後、２つのバッチを合わせ、濾過し、固体を水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して白色固体（５５４ｇ、収率６２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１０．３２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
【００６７】
工程２：Ｎ−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドの合成
【化２１】
2019518784.tif 000029
５Ｌの丸底フラスコに濃硫酸（２Ｌ，約３６．８ｍｏｌ，９．２当量）を入れ、Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（５５４ｇ，３．９８ｍｏｌ，１当量）を氷水浴の存在下で機械的に撹拌しながら１時間かけて分割して添加した。固体が完全に溶解するまで攪拌を続けた。その後、発煙硝酸（２５０ｍＬ，約５．７ｍｏｌ，１．４当量）を、１５℃未満の制御された温度で２時間かけて系中に添加した。反応をさらに１５分間続けた後、反応終点をＬＣ−ＭＳでモニターした。反応系を機械的に攪拌しながら５Ｌの砕いた氷水にゆっくり注いだ直後に大量の白色固体が沈殿した。混合物を一晩放置し、濾過した。得られた固体を水（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、赤外線乾燥後に白色固体（５８７ｇ，収率８０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１０．２２（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
【００６８】
工程３：５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
【化２２】
2019518784.tif 000030
水（１．１Ｌ）及び濃塩酸（１Ｌ，約１２モル，４当量）を５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れ、徐々に８０℃に加熱した。Ｎ−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（５８７ｇ，３ｍｏｌ，１当量）を機械的に攪拌しながら約１時間かけて分割して添加した。系が透明になるまで混合物を１００℃で約１時間還流し続けた。冷却後、混合物を濾過して不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをメチル第三ブチルエーテルでパルプ化し、濾過した。得られたケーキを乾燥してオレンジ色の固体（粗生成物６１０ｇ）を得た。
【００６９】
工程４：１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
【化２３】
2019518784.tif 000031
５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（２００ｇ，１．１２ｍｏｌ，１当量）を３Ｌ丸底フラスコに入れ、室温で機械的に撹拌しながらＤＭＦ（１．８Ｌ）を添加して溶解し、炭酸カリウム（３３５ｇ，２．４２ｍｏｌ，２．１当量）を約４０分かけてゆっくりと分割して添加し、その後、４−メトキシベンジルクロリド（１７７ｇ，１．１３ｍｏｌ，１当量）を３０分かけて滴下添加した。反応系を室温で一晩攪拌した。少量の出発物質が残っていることが、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳによって検出された。別の２バッチの５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（２００ｇ，１．１２ｍｏｌ）を並行反応で供給した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を合わせ、減圧下で残った溶媒の半分まで濃縮し、撹拌しながら氷水（約２．５Ｌ）に注ぎ、茶色がかった黄色固体を沈殿させ、一晩放置した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮し、氷水（約１０００ｍＬ）に注ぎ、茶色がかった黄色固体を沈殿させ、一晩放置した。上記で沈殿した固体を合わせ、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。真空下で乾燥させた後、固体を酢酸エチルでパルプ化し、濾過し、乾燥して、黄色固体（２６８ｇ，収率３０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【００７０】
製造例２：中間体（６−ブロモ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成
【化２４】
2019518784.tif 000032
【００７１】
工程１：（６−ブロモピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノールの合成
【化２５】
2019518784.tif 000033
２Ｌの四つ口フラスコに無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）及び２，５−ジブロモピリジン（１００．０ｇ，０．４２ｍｏｌ，１．０当量）を添加し、混合物を氷水浴の存在下、攪拌しながら２℃まで冷却した。その後、イソプロピルマグネシウムクロリド（２１０．５ｍＬ，２．０Ｍ，０．４２ｍｏｌ，１．０当量）を、１０℃を越えない制御温度で約０．５時間かけて、滴下添加した。反応系を室温（２０℃）で１時間撹拌し、その後、氷水浴で１０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−クロロベンズアルデヒド（６２．３ｇ，０．４４３ｍｏｌ，１．０５当量）の溶液を約０．５時間かけ
て滴下添加した。１０℃で２時間撹拌した後、反応終点をＴＬＣでモニターした。塩化アンモニウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）を反応系に添加した。１０分間撹拌した後、有機相を混合物から分離し、黄色油状物に濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×２）で抽出した。その後、得られた物を上記で得られた黄色油状物と合わせ、水（５００ｍＬ）、続いて飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐色油状物（粗生成物１４０ｇ）を得た。
【００７２】
工程２：（６−ブロモピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成
【化２６】
2019518784.tif 000034
（６−ブロモピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノール（粗生成物１４０ｇ）をＤＣＭ（１．３Ｌ）に添加し、その後、ＴＥＭＰＯ（１．５１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢｒ（１．９２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を氷水浴の存在下で３℃に冷却し、２０℃を越えない温度で、ＮａＨＣＯ3（４５．０ｇ）で中和したＮａＣｌＯ（１．３４ｍｏｌ／Ｌ，６００Ｌ，０．７１ｍｏｌ）の水溶液を、滴下添加した。添加の完了後、反応物を１０分間撹拌し、その後、反応終点をＴＬＣでモニターした。反応混合物から分離した水相をＤＣＭ（１．０Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１．０Ｌ）、続いて飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、黄色油状物を得、１５０ｍＬのメチル第三ブチルエーテル／５００ｍＬの石油エーテルでパルプ化して黄色固体（５０．３ｇ，２工程で収率３９．７％）を得た。
【００７３】
工程３：（６−ブロモ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成
【化２７】
2019518784.tif 000035
窒素雰囲気下、２Ｌの四つ口フラスコにテトラメチルピペリジンリチウム／塩化マグネシウム溶液（２８１ｍＬ，１．５ｍｏｌ／Ｌ，０．４３ｍｏｌ，２．５当量）を添加し、ドライアイス／エタノール浴の存在下で−６５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（５０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ，１．０当量）の溶液を約０．５時間かけて滴下添加した。その後、反応混合物を攪拌下で１時間−４５℃に加熱し、その後、再び−６５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中のＩ2（１２９．３ｇ，０．５１ｍｏｌ，３．０当量）の溶液を約１時間かけて滴下添加した。反応系を２０分間撹拌し、反応終点をＴＬＣでモニターした。その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）及びＮａＨＳＯ3の飽和水溶液（５００ｍＬ）を反応系に添加し、１５分間攪拌し、その後、ろ過した。不溶物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を合わせた。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×２）で抽出した。全ての有機相を合わせ、水（８００ｍＬ）、続いて飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。黄色固体をメチル第三ブチルエーテル（５００ｍＬ）／石油エーテル（５００ｍＬ）でパルプ化し、乾燥して黄色固体（３０ｇ，収率：４１．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
．
【００７４】
製造例３：中間体（６−ブロモ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成
【化２８】
2019518784.tif 000036
【００７５】
工程１：（６−ブロモ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成
【化２９】
2019518784.tif 000037
１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４．９２ｇ，５６．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に添加し、窒素下で撹拌しながら溶解した。ＮａＨ（４０質量％，４．８２ｇ，０．１１ｍｏｌ）を氷浴下、バッチ式で添加し、添加後１時間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（６−ブロモ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（２０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応を室温で１６時間行った。反応終点をＴＬＣでモニターした。メタノール（３０ｍＬ）を添加して反応を停止し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をろ過して黄色の生成物（２５ｇ，収率８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．３６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．
【００７６】
実施例１：化合物１の合成
【化３０】
2019518784.tif 000038
合成経路：
【化３１】
2019518784.tif 000039
【００７７】
工程１：中間体１−３を、製造例２の方法に従って調製した。
工程２：中間体１−４を、製造例３の方法に従って調製した。
【００７８】
工程３：中間体１−５の合成
【化３２】
2019518784.tif 000040
ヨウ化第一銅（５．１３ｇ，２７ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（２．７６ｇ，２７ｍｍｏｌ）に中間体１−４（５ｇ，９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応器を窒素で３回置換した後に、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を注入した。反応系を１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応終点をＴＬＣでモニターした。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶離）により精製して、黄色固体１．１ｇを収率２３％で得た。
【００７９】
工程４：中間体１−６の合成
【化３３】
2019518784.tif 000041
中間体１−５（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり滴下添加した。混合物を７０℃に加熱し、８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。溶媒及びトリフルオロ酢酸を回転蒸発させて１．５ｇの褐色固体を得、これを次の工程に直接使用した。
【００８０】
工程５：化合物１の合成
【化３４】
2019518784.tif 000042
中間体１−６（１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に添加し、溶解した。二塩化スズ二水和物（５．４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、混合物をｐＨ＝１０に調整し、セライトで濾過した。濾液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：３）で精製して、化合物１を黄色固体（６０ｍｇ，収率１０％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
【００８１】
実施例２：化合物２の合成
【化３５】
2019518784.tif 000043
【００８２】
工程１：中間体２−１の合成
【化３６】
2019518784.tif 000044
中間体１−４（３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（９０ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（０．７０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３１０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応器を窒素で３回置換した。反応系を１２０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応終点をＴＬＣでモニターした。混合物を冷却後ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、分離した水相をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル：メチル第三ブチルエーテル（１：３，１０ｍＬ）でパルプ化した。混合物を乾燥してオレンジ色の固体（３．０ｇ，収率８６％）を得た。
【００８３】
工程２：中間体２−２の合成
【化３７】
2019518784.tif 000045
中間体２−１（２．９ｇ，５．６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に添加し、溶解した。トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）をゆっくり滴下添加した。添加後、混合物を１００℃に加熱し、８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。溶媒及びトリフルオロ酢酸を回転蒸発させて１．９ｇの褐色固体を得、これを次の工程に直接使用した。
【００８４】
工程３：化合物２の合成
【化３８】
2019518784.tif 000046
中間体２−２（１．９ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に添加し、溶解した。二塩化スズ二水和物（５．４ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、混合物をｐＨ＝１０に調整し、セライトで濾過した。濾液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：３で溶出）で精製して、黄色固体（０．３５ｇ，収率２７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．８４（ｍ，４Ｈ）．
【００８５】
実施例３：化合物３の合成
【化３９】
2019518784.tif 000047
【００８６】
工程１：中間体３−１の合成
【化４０】
2019518784.tif 000048
中間体１−４（３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に添加した。窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（水素化ナトリウム（１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）との反応により調製）を滴下添加した。混合物を５０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応終点をＴＬＣでモニターした。冷却後、反応系を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）に添加し、その後、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノール／メチル第三ブチルエーテル（１：３）でパルプ化して黄色固体（２．１ｇ，収率７７％）を得た。
【００８７】
工程２：中間体３−２の合成
【化４１】
2019518784.tif 000049
中間体３−１（１．８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に添加し、溶解した。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ，０．２６８ｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。混合物を１１０℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。溶媒及びトリフルオロ酢酸を回転蒸発させた。残渣をメチル第三ブチルエーテル（２０ｍＬ）でパル
プ化し、濾過して赤色固体（０．９２ｇ，収率５２％）を得た。
【００８８】
工程３：化合物３の合成
【化４２】
2019518784.tif 000050
中間体３−２（０．９２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に添加し、溶解した。二塩化スズ二水和物（２．９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、混合物をｐＨ＝１０に調整し、セライトで濾過した。濾液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：３で溶出）で精製して、化合物３を黄色固体（０．３２ｇ，収率５２％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【００８９】
実施例４：化合物４の合成
【化４３】
2019518784.tif 000051
【００９０】
工程１：中間体４−１の合成
【化４４】
2019518784.tif 000052
中間体１−４（３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（６．８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（０．１２７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．０８０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応器を窒素で３回置換し、トルエン（２０ｍＬ）を添加した。反応系を１００℃に加熱し、１６時間反応さ
せた。反応終点をＴＬＣでモニターした。冷却後、反応系を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）に添加した。分離した水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノール／メチル第三ブチルエーテル（１：３）でパルプ化して黄色固体（０．７ｇ，収率２３％）を得た。
【００９１】
工程２：中間体４−２の合成
【化４５】
2019518784.tif 000053
中間体４−１（０．７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり滴下添加した。添加後、混合物を７０℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。溶媒及びトリフルオロ酢酸を回転蒸発させて赤色固体（０．９４ｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。
【００９２】
工程３：化合物４の合成
【化４６】
2019518784.tif 000054
中間体４−２（０．９４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に添加し、溶解した。二塩化スズ二水和物（３．３４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、混合物をｐＨ＝１０に調整し、セライトで濾過した。濾液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：３で溶出）で精製して、化合物４を黄色固体（０．０６６ｇ，収率１０％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ）．
【００９３】
実施例５：５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（化合物２２）の合成
【化４７】
2019518784.tif 000055
【００９４】
工程１：（２−クロロフェニル）（４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノンの合成
【化４８】
2019518784.tif 000056
（６−ブロモ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（中間体１−４）（０．８０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、メチルピペラジン（０．４３１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に加熱し、４時間反応させた。ＴＬＣは反応終点を示した。冷却後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、多量の固体を沈殿させた。混合物を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、乾燥し、真空下で濃縮して、黄色固体（粗生成物１．０ｇ）を得た。
【００９５】
工程２：（２−クロロフェニル）（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノンの合成
【化４９】
2019518784.tif 000057
（２−クロロフェニル−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．０ｇ，粗生成物）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下してゆっくりと添加した。その後、混合物を７０℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。系を真空下で濃縮して赤色固体（１．２ｇ，粗生成物）を得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
【００９６】
工程３：５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化５０】
2019518784.tif 000058
（２−クロロフェニル）（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．２ｇ，粗生成物）を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で二塩化スズ二水和物（４．２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応の終了を示した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、混合物をｐＨ＝１０に調整し、セライトで濾過した。濾液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２２を黄色固体（０．０３３ｇ，収率：３工程で５．８％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ7，分子量：４０７．９１，ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４０８［Ｍ＋Ｈ+］．
【００９７】
実施例６：４−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）モルホリン（化合物２９）の合成
【化５１】
2019518784.tif 000059
【００９８】
工程１：（６−ブロモ−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成
【化５２】
2019518784.tif 000060
（６−ブロモ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（中間体１−４）（０．８０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、４時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して、黄色固体（１．０ｇ，粗生成物）を得た。
【００９９】
工程２：８−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化５３】
2019518784.tif 000061
（６−ブロモ−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（１．０ｇ，粗生成物）を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、その後、二塩化スズ二水和物（３．２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、混合物をｐＨ＝１０に調整し、セライトで濾過した。濾液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、生成物（６０ｍｇ，収率２工程で１０．７％）を得た。
【０１００】
工程３：４−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）モルホリンの合成
【化５４】
2019518784.tif 000062
８−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、その後、窒素下でモルホリン（１４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に加熱し、６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。反応液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、生成物（１６ｍｇ，収率２５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ，分子量：３９４．８６，ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３９４．９６［Ｍ＋Ｈ+］．
【０１０１】
実施例７：化合物３３の合成
工程１：中間体３３−１の合成
【化５５】
2019518784.tif 000063
中間体１−４  ３．５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）に３．８ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１．０６ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加した。反応器を窒素で３回置換し、その後、２ｍＬのトリメチルボロキシン（６．８ｍｍｏｌ）をそこへ滴下添加し、その後、４０ｍＬのジオキサンを添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応終点をＴＬＣでモニターした。冷却後、反応液を水１００ｍＬ中に注ぎ、多量の固体を沈殿させた。濾過後、混合物をシリカゲルに加え、カラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出し、回転蒸発させて乾燥し、５８．８％の収率で、１．８ｇの中間体３３−１を黄色固体として得た。
【０１０２】
工程２：中間体３３−２の合成
【化５６】
2019518784.tif 000064
１．８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の中間体３３−１を、０．６５ｇのＮＢＳ（３．６ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬの四塩化炭素に添加し、３０分間撹拌して溶解し、その後、８９ｍｇの過酸化ベンゾイル（０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。溶媒を蒸発させた後、混合物を塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、シリカゲルで濾過し、蒸発させて乾燥し、２．０ｇの中間体３３−２を黄色固体として得た。これを次の工程に直接使用した。
【０１０３】
工程３：中間体３３−３の合成
【化５７】
2019518784.tif 000065
中間体３３−２（２．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、０．５５ｇのエチルピペラジン（４．８ｍｍｏｌ）、０．７３ｇの炭酸カリウム（５．２ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬのアセトニトリルに添加した。混合物を８０℃に加熱し、８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。溶媒を蒸発させ、１００ｍＬのＤＣＭ及び５０ｍＬの塩化アンモニウムの水溶液を添加した。液体分離、乾燥及び濃縮後、１．９ｇの中間体３３−３を赤色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
【０１０４】
工程４：中間体３３−４の合成
【化５８】
2019518784.tif 000066
１．９ｇの中間体３３−３（３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加して溶解した。その後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり滴下添加した。添加後、混合物を７０℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。溶媒及びトリフルオロ酢酸を蒸発させて２．４ｇの中間体３３−４を赤色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
【０１０５】
工程４：化合物３３の合成
【化５９】
2019518784.tif 000067
中間体３３−４（２．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に添加して溶解させた。その後、二塩化スズ二水和物（７．８ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を９０℃に加熱した。１６時間の反応後、ＬＣ−ＭＳは反応終点を示した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、混合物をｐＨ＝１０に調整し、セライトで濾過した。濾液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物３３（０．０４７ｇ，収率１０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５０（Ｓ，１Ｈ），８．７２（Ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ
，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．２９（ｔ，３Ｈ）．
【０１０６】
実施例８：化合物３４の合成
工程１：中間体３４−１の合成
【化６０】
2019518784.tif 000068
中間体１−４（１２０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、その後、チオモルホリン１，１−ジオキシド（５８．１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，２当量）及びＤＩＥＡ（８３．６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、３時間反応させた。反応の終了をＴＬＣでモニターした。水（１０ｍＬ）を反応液に滴下添加し、固体中間体３４−１（７０ｍｇ，粗物）を沈殿させ、これを直接次の工程に使用した。
【０１０７】
工程２：中間体３４−２の合成
【化６１】
2019518784.tif 000069
中間体３４−１（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１当量）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸に加えた。混合物を８０℃に加熱し、５時間反応させた。反応の終了をＴＬＣでモニターした。反応液を蒸発させて乾燥し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）でパルプ化し、中間体３４−２を黄色固体（３０ｍｇ，粗生成物）として得た。
【０１０８】
工程３：化合物３４の合成
【化６２】
2019518784.tif 000070
中間体３４−２（３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１当量）を２５ｍＬの一口フラスコ
に加え、その後、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び塩化第一スズ（９６６ｇ，４．２８ｍｍｏｌ，７当量）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣでモニターした。反応溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウムで約ｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、乾燥し、合わせ、蒸発させて乾燥し、調製用シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により、化合物３４（２１ｍｇ，収率：３工程で２．１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１０９】
実施例９：化合物３７の合成
【化６３】
2019518784.tif 000071
工程１：５００ｍｇの中間体１−４を秤量し、１５ｍＬのアセトニトリルに添加して溶解し、その後、２００ｍｇのトリエチルアミン及び２００ｍｇのＢＯＣピペラジンを添加した。混合物を加熱して３時間還流させた。反応の終点をＴＬＣでモニターし、反応溶液を蒸発させて乾燥し、中間体３７−１を黄色固体（４００ｍｇ、収率８０％）として得た。
【０１１０】
工程２：中間体３７−１を１５ｍＬのＴＦＡに溶解し、混合物を加熱して６時間還流させた。反応の終了をＬＣ−ＭＳによってモニターした。混合物を蒸発させて乾燥した。濾過後、粗生成物をメチル第三ブチルエーテルでパルプ化し、化合物３７−２を黄色固体（３００ｍｇ、収率＞１００％）として得た。
【０１１１】
工程３：中間体３７−２を１５ｍＬのメチルテトラヒドロフランに溶解し、その後、５００ｍＬの二塩化スズ二水和物を添加した。混合物を９０℃に加熱し、５時間還流し、反応を完結させて化合物３７（１６ｍｇ、収率５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１１２】
実施例１０：化合物３８の合成
【化６４】
2019518784.tif 000072
工程１：Ｂｏｃピペラジン３００ｍｇ、４５０ｍｇの中間体３３−２及び炭酸カリウム３００ｍｇを秤量し、２０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解した。混合物を６０℃に加熱し、６時間反応させた。反応の終了をＬＣ−ＭＳによりモニターした。３００ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。分離した油相を乾燥し、蒸発させて乾燥し、３００ｍｇの中間体３８−１を得た。
【０１１３】
工程２：１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を３００ｍｇの化合物３８−１中に注いだ。混合物を９０℃に加熱し、４時間還流した。反応の終了をＬＣ−ＭＳでモニターし、反応混合物を蒸発させて乾燥し、２００ｍｇの化合物３８−２を得た。
【０１１４】
工程３：１．１０ｇの二塩化スズ二水和物を秤量し、中間体３８−２、１５ｍＬのメチルテトラヒドロフラン及び０．２ｍＬの水を添加した。混合物を９０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物をｐＨ１０に調整し、濾過し、蒸発させて乾燥し、乾燥し、３６ｍｇの化合物３８を収率２１％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１１５】
実施例１１：化合物４０，４１，４２，４３，４４，４５，４６，４８の合成
合成経路は以下の通りであった：
【化６５】
2019518784.tif 000073
一般合成方法：実施例６の工程２で調製した、８−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（１当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、異なる構造のアミン（５当量）を窒素下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、粗生成物を黄色固体として沈殿させた。
【０１１６】
１１．１  化合物４１の合成：アミンの構造は、
【化６６】
2019518784.tif 000074
であり、固体の粗生成物を、調製用シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、化合物４１（１５ｍｇ，収率：１３．８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９８−４．０２（ｄ，２Ｈ），２．６６−２．７２（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，４Ｈ），１．１４−１．１６（ｍ，６Ｈ）．
【化６７】
2019518784.tif 000075
【０１１７】
１１．２  化合物４２の合成：アミンの構造は、
【化６８】
2019518784.tif 000076
であり、固体の粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて乾燥して化合物４２（２２ｍｇ，収率：２０．４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９８−４．０２（ｄ，２Ｈ），２．６６−２．７２（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．１６（ｍ，６Ｈ）．
【化６９】
2019518784.tif 000077
【０１１８】
１１．３  化合物４４の合成：アミンの構造は、
【化７０】
2019518784.tif 000078
であり、粗生成物を乾燥して、化合物４４（９０ｍｇ，収率：４０．３５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．４３（ｍ，４Ｈ）．
【化７１】
2019518784.tif 000079
【０１１９】
１１．４  化合物４５の合成：アミンの構造は、
【化７２】
2019518784.tif 000080
であり、粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥して黄色固体を得、これをジクロロメタン：石油エーテル＝１：１で洗浄して、化合物４５（４２ｍｇ，収率：２０．１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６７（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．７１（ｄｄ，２Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８７（ｍ，２Ｈ）．
【化７３】
2019518784.tif 000081
【０１２０】
１１．５  化合物４６の合成：アミンの構造は、
【化７４】
2019518784.tif 000082
であり、粗生成物を乾燥して、化合物４６（１３０ｍｇ，収率：５９．９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１
Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２０（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
【化７５】
2019518784.tif 000083
【０１２１】
１１．６  化合物４３の合成：アミンの構造は、
【化７６】
2019518784.tif 000084
であり、粗生成物を乾燥して、化合物４３（５５ｍｇ，収率：５７．９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
【化７７】
2019518784.tif 000085
【０１２２】
１１．７  化合物４０の合成：アミンの構造は、
【化７８】
2019518784.tif 000086
であり、粗生成物を乾燥して化合物４０（３０ｍｇ，収率：３９．９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｔ，１Ｈ），３．１５−３．１７（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．０８
−１．０９（ｄ，３Ｈ）．
【化７９】
2019518784.tif 000087
【０１２３】
１１．８  化合物４８の合成：アミンの構造は、
【化８０】
2019518784.tif 000088
であり、粗生成物を乾燥して、化合物４８（１２７ｍｇ，収率：６０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
【化８１】
2019518784.tif 000089
【０１２４】
実施例１２：化合物４７の合成
工程１：中間体４７−１の合成
【化８２】
2019518784.tif 000090
中間体１−４（５００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，１当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加し、その後、リン酸カリウム（５７３ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，３当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラヒドロ−１，３，２−ジオキサボロラン（２４６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．２当量）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。反応器を窒素で３回置換した。
混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応の終了をＴＬＣでモニターした。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて乾燥し、中間体４７−１を黄色固体として得た（５００ｍｇ，粗生成物を次の工程に直接使用した）。
【０１２５】
工程２：中間体４７−２の調製
【化８３】
2019518784.tif 000091
窒素雰囲気下、中間体４７−１（１．５０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１当量）を、１００ｍＬの一口フラスコに加え、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、パラジウム担持カーボン（０．１５ｇ）を添加した。トリエチルシラン（３．１ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，１０当量）を窒素雰囲気下で滴下添加し、混合物を１５℃で５分間撹拌した。出発物質の完全変換をＴＬＣでモニターした。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。粗生成物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に添加し、濾過して４７−２（０．６７ｇ，収率４４．６７％）を得た。
【０１２６】
工程３：中間体４７−３の合成
【化８４】
2019518784.tif 000092
中間体４７−２（０．６７ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）を２５ｍＬの一口フラスコに加え、その後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応の終了をＴＬＣでモニターした。反応液を蒸発させて乾燥し、中間体４７−３を黄色油状物として得た（１．０ｇ，粗生成物を次の工程に直接使用した）。
【０１２７】
工程４：化合物４７の合成
【化８５】
2019518784.tif 000093
中間体４７−３（１．０ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）を、２５ｍＬの一口フラスコに加え、その後、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び塩化第一スズ（１．８９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣでモニターした。反応液を冷却し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、乾燥し、合わせ、蒸発させて乾燥し、調製用シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により化合物４７（３６ｍｇ，収率：２工程で６．２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．８８（ｄ，２Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，３Ｈ）．
【０１２８】
実施例１３：本発明の結晶形Ｉの調製
式（ＩＩＩ）で表される化合物２９（５００．０ｍｇ）を１００ｍＬの一口フラスコに加え、その後、エタノール：２−メチルテトラヒドロフラン＝５：１（ｖ：ｖ）の混合物８０．０ｍＬを添加した。反応液を１００℃に加熱して透明にし、化合物２９を分割して合計１００．００ｍｇを、反応液が透明になるまでゆっくり添加した。その後、溶液を自然冷却して室温とし、一晩撹拌し、濾過し、乾燥させて３２０．００ｍｇの結晶形Ｉを得た。
【０１２９】
Ｃｕ−Ｋα線を用いて、２θ角（°）で表した結晶形ＩのＸ線粉末回折は、７．４±０．２°、１７．９±０．２°、１８．９±０．２°、１９．４±０．２°、２１．５±０．２°及び２３．７±０．２°に強い特徴的なピーク；並びに、１４．０±０．２°、１５．０±０．２°、２０．７±０．２°及び２５．４±０．２°に特徴的なピーク；同様に、１１．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２７．８±０．２°にも特徴的なピークを示した。ＸＲＰＤ分析を図１に示す。
【０１３０】
約３１１℃から出発する結晶形Ｉの吸熱及び約３１２℃での吸熱ピークを示差走査熱量測定法によって測定した。ＤＳＣスペクトルを図２に示す。
【０１３１】
実施例１４：本発明の結晶形Ｉの調製
式（ＩＩＩ）で表される化合物２９（５００．０ｍｇ）を１００ｍＬの一口フラスコに加え、その後、６．０ｍＬのジメチルスルホキシド：水＝２：１（ｖ：ｖ）の混合物を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、溶液が透明になるまで、５７ｍＬのジメチルスルホキシド：水＝２：１の混合物をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を自然冷却して室温とし、一晩攪拌し、濾過し、乾燥して３２０．００ｍｇの結晶形Ｉを得た。
【０１３２】
実施例１５：本発明の結晶形Ｉの調製
式（ＩＩＩ）で表される化合物２９（５００．０ｍｇ）を１００ｍＬの一口フラスコに加え、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：１（６０ｍＬ）を添加し、加熱して完全に溶解させた。混合物をロータリーエバポレーターで３５ないし４０℃で減圧下で濃縮して結晶形Ｉ（３２０．００ｍｇ）を得た。
【０１３３】
実施例１６：本発明の結晶形Ｉの調製
式（ＩＩＩ）で表される化合物２９（５００．０ｍｇ）を２５ｍＬの一口フラスコに加え、その後、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で７日間撹拌し、減圧下で濾過し、乾燥して結晶形Ｉ（３２０．００ｍｇ）を得た。
【０１３４】
実施例１７：本発明の結晶形Ｉの調製
工程１：（２−クロロフェニル）（４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル
−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イル）メタノン（中間体ＩＩＩ−Ｅ）の合成
【化８６】
2019518784.tif 000094
（６−ブロモ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（中間体ＩＩＩ−Ｃ）（１５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃に加熱して固体を溶解し、その後、モルホリン（ＩＩＩ−Ｄ）（７０．４ｇ，８０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その後、混合物を９０℃に加熱し、３時間反応させた。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応液を水（３Ｌ）に注ぎ、多量の固体を沈殿させて濾過した。濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、中間体ＩＩＩ−Ｅを黄色固体（１６０．０ｇ、粗生成物）として得た。
【０１３５】
工程２：（２−クロロフェニル）（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イル）メタノン（中間体ＩＩＩ−Ｆ）の合成
【化８７】
2019518784.tif 000095
（２−クロロフェニル）（４−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イル）メタノン（中間体ＩＩＩ−Ｅ）（１６０．０ｇ、粗生成物）にトリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応の終了を示した。その後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をメチル第三ブチルエーテル（８００ｍＬ）でパルプ化し、濾過して、中間体ＩＩＩ−Ｆを赤煉瓦色固体（１６０ｇ、粗生成物）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．６３（ｂｒｓ．，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
【０１３６】
この製造方法において、式（ＩＩＩ−Ｅ）から式（ＩＩＩ−Ｆ’）の遷移状態を得ることも可能であり、得られた粗生成物を酸性プロセス（例えば塩酸処理）に付して最終的に
目的中間体式（ＩＩＩ−Ｆ）が得られる。
【０１３７】
工程３：４−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，１０−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）モルホリンの合成
【化８８】
2019518784.tif 000096
（２−クロロフェニル）（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イル）メタノン（中間体ＩＩＩ−Ｆ）（１６０ｇ，粗生成物）を２−メチルテトラヒドロフラン（１．６Ｌ）に溶解し、その後、二塩化スズ二水和物（３２０ｇ，１４２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、４時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応の終了を示した。室温（１０℃）まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４Ｌ）に注ぎ、２−メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）を添加し、濾過した。濾液を分離した。水相を２−メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２Ｌ）、続いて食塩水（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメチル第三ブチルエーテル（４００ｍＬ）でパルプ化し、濾過して黄色固体（６５．０ｇ、純度９５％）を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して淡黄色固体（５５ｇ）を得た。固体をＤＭＳＯ（約２００ｍＬ）に溶解し、固体が溶解するまで４０ないし５０℃に加熱した。上記溶液を蒸留水（２Ｌ）中にゆっくり滴下添加し、その後、大量の固体を沈殿させ、室温で一晩攪拌し、吸引濾過した。濾過ケーキを３５℃で真空乾燥して淡黄色粉末状の固体（５３ｇ，３工程で収率４９．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１３８】
この試料の結晶形はＸ線粉末回折法により測定され、結晶形は実施例１３，１４，１５及び１６の製造方法で得られた結晶形、すなわち結晶形Ｉと同じであった。
【０１３９】
本発明は、以下の生物実験例からよりよく理解することができる。しかし、当業者は、実験例の記載が本発明を説明することのみを意図し、本発明がそれに限定されるものではないことを理解するだろう。
【０１４０】
生物実験例１：本発明の化合物の酵素活性試験
試験サンプル：本発明の化合物１ないし４（配列番号及びその構造は、第１表中に示される）、希釈濃度：０．０３μＭないし３μＭ、合計１０濃度勾配。
試験方法：オーロラキナーゼ（オーロラＡ及びオーロラＢを含む）及びＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）の酵素活性試験を、多機能マイクロプレートリーダーを用いて行った。
実験方法：
【０１４１】
（１）オーロラＡキナーゼ活性の試験：
オーロラＡキナーゼタンパク質及び化合物を、以下の反応系に逐次的に添加した：８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ，２００μＭ  ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ），１０ｍＭ  酢酸マグネシウム及び［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ（放射活性は、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）。その後、上記反応系にＡＴＰを添加して反応を開始させ、室温で４０分間インキュベートした。その後、３％リン酸溶液を添加して反応を停止させた。反応系から１０μＬを取り出し、その後、Ｐ３０フィルターマット濾過膜に滴下添加し、７５ｍＭリン酸溶液で５分間３回洗浄し、その後、メタノールで１回洗浄した。濾過膜を乾燥させた後、液晶シンチレーション計数器で計数を行った。
【０１４２】
（２）オーロラＢキナーゼ活性の試験：
オーロラＢキナーゼタンパク質及び化合物を、以下の反応系に逐次的に添加した：８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ，３０μＭ  ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ，１０ｍＭ  酢酸マグネシウム及び［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ（放射活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）。その後、上記反応系にＡＴＰを添加して反応を開始させ、室温で４０分間インキュベートした。その後、３％リン酸溶液を添加して反応を停止させた。反応系から１０μＬを取り出し、Ｐ３０フィルターマット濾過膜に滴下添加し、７５ｍＭリン酸溶液で５分間３回洗浄し、その後、メタノールで１回洗浄した。フィルターを乾燥させた後、液晶シンチレーション計数器で計数を行った。
【０１４３】
（３）ＫＤＲキナーゼ活性の試験：
ＫＤＲキナーゼタンパク質及び化合物を、以下の反応系に逐次的に添加した：８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．３３ｍｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質，１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ（放射活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）。その後、上記反応系にＡＴＰを添加して反応を開始させ、室温で４０分間インキュベートした。その後、３％リン酸溶液を添加して反応を停止させた。反応系から１０μＬを取り出し、Ｐ３０フィルターマット濾過膜に滴下し、７５ｍＭリン酸溶液で５分間３回洗浄し、その後、メタノールで１回洗浄した。フィルターを乾燥させた後、液晶シンチレーション計数器で計数を行った。試験結果を第２表に示す。
【０１４４】
【表７】
2019518784.tif 000097
【０１４５】
第２表の実験結果から分かるように、本発明の化合物は、マルチキナーゼに対して優れた阻害活性を有し、本発明の化合物がオーロラキナーゼ（オーロラＡ及びオーロラＢを含む）及びＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）の異常発現により媒介される疾患の治療において良好な臨床適用可能性を有することを示す。
【０１４６】
生物実験例２：本発明の化合物の酵素活性試験
試験サンプル：本発明の化合物（配列番号及びその構造は、第１表中に示される）、希釈濃度：０．０３μＭないし３μＭ、合計１０濃度勾配。
対照薬：国際公開第２０１３／１２３８４０Ａ１号に開示されている化合物１−２
【化８９】
2019518784.tif 000098
試験方法：オーロラキナーゼ（オーロラＡ及びオーロラＢを含む）及びＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）の酵素活性試験を、多機能マイクロプレートリーダーを用いて行った。
実験方法：
【０１４７】
（１）化合物プレートの作成
ａ）９６ウェルプレート、１０用量群、３倍連続希釈物、各ウェルにＤＭＳＯを添加、５００μＭ（５０倍化合物）の最大濃度。
ｂ）３８４ウェルプレート、１×キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５；０．００１５％Ｂｒｉｊ−３５；２ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈、各ウェルは、５μＬの１０％ＤＭＳＯに溶解した５×化合物を含有する。陰性対照の各ウェルは、１０％ＤＭＳＯを含有する１×キナーゼ緩衝液５μＬを含有する。
【０１４８】
（２）試験手順
オーロラＡ、オーロラＢ及びＫＤＲを１×キナーゼ緩衝液に溶解し、２．５×酵素溶液として調製した。種々の濃度の化合物を２．５×酵素溶液で室温で１０分間反応させた後、ＦＡＭ標識ペプチド基質及びＡＴＰを添加して反応を開始させた。４０分間のインキュベーション後、２５μＬのターミナル溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５；０．２％コーティング試薬＃３；５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加して反応を停止させ、最終データをキャリパーにより読み取った。試験結果を第３表に示す。
【０１４９】
【表８】
2019518784.tif 000099
【０１５０】
第３表の実験結果からわかるように、本発明の化合物はマルチキナーゼに対して優れた阻害活性を有し、本発明の化合物が、オーロラキナーゼ（オーロラＡ及びオーロラＢを含む）及びＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）の異常発現により媒介される疾患の治療において、良好な臨床適用可能性を有することを示す。
【０１５１】
生物実験例３：本発明の化合物の細胞学的活性試験
試験サンプル：本発明の化合物（配列番号及びその構造は、第１表中に示される）。
対照薬：国際公開第２０１３／１２３８４０Ａ１号に開示されている化合物１−２
【化９０】
2019518784.tif 000100
【表９】
2019518784.tif 000101
試験方法：異なる細胞株の細胞増殖における化合物の効果をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ法で調べた。
実験方法：
【０１５２】
各細胞株を１日前に９６ウェルプレートに接種し、一晩インキュベートした後、異なる濃度の薬物が、最終濃度０ないし１００００ｎＭ、３ないし５倍希釈、合計１０濃度点にむけて添加された。７２時間のインキュベーション後、混合物に室温で平衡化したＣｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、１０分間振盪してインキュベートし、その後、室温で２分間静置して光シグナルを安定化させた。多機能マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルからデータを読み取り、分析した。試験結果を第４表ないし第５表に示す：
【０１５３】
【表１０】
2019518784.tif 000102
【０１５４】
【表１１】
2019518784.tif 000103
【０１５５】
第４表ないし第５表における実験の結果からわかるように、本発明の化合物は、種々の癌細胞に対して優れた阻害活性を有し、対応する癌疾患の治療に使用し得る。
【０１５６】
生物実験例４：式（ＩＩＩ）で表される化合物（化合物２９）の結晶形Ｉの酵素活性の決定
試験サンプル：実施例１３で調製した結晶形Ｉ、希釈濃度：０．０３μＭないし３μＭ、合計１０濃度勾配。
試験方法：第１表に示すキナーゼの酵素活性試験は、多機能マイクロプレートリーダーを用いて行った。
実験方法：
【０１５７】
（１）化合物プレートの作成
ａ）９６ウェルプレート、１０用量群、３倍連続希釈物、各ウェルにＤＭＳＯを添加、５００μＭ（５０×化合物）の濃度まで。
ｂ）３８４ウェルプレート、１×キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５；０．００１５％Ｂｒｉｊ−３５；２ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈、各ウェルは、５μＬの１０％ＤＭＳＯに溶解した５×化合物を含有する。陰性対照の各ウェルは、１０％ＤＭＳＯを含有する１×キナーゼ緩衝液５μＬを含有する。
【０１５８】
（２）試験手順
表６に示すキナーゼを１×キナーゼ緩衝液に溶解し、それぞれ２．５×酵素溶液として調製した。結晶形Ｉと２．５×酵素溶液とを室温で１０分間反応させた後、ＦＡＭ標識ペプチド基質及びＡＴＰを添加して反応を開始させた。４０分間のインキュベーション後、２５μＬのターミナル溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５；０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５；０．２％コーティング試薬＃３；５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加して反応を停止させた。最終データをキャリパーにより読み取った。試験結果を第６表に示す。
【０１５９】
【表１２】
2019518784.tif 000104
【０１６０】
第６表の実験結果から、本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｉは、種々のキナーゼに対する良好な阻害活性を有し、本発明の化合物が、オーロラ、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ、ＦＬＴ、及びＪＡＫのような、種々のキナーゼの異常な発現により媒介される疾患の治療において良好な臨床適用可能性を有することを示す。
【０１６１】
生物実験例５：ヒト急性顆粒球性白血病Ｋａｓｕｍｉ−１細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬力学的研究
試験サンプル：実施例１７で調製した結晶形Ｉ（化合物２９の結晶形Ｉ）
動物、細胞、試薬及び機器：ＡＴＣＣから得られたＫａｓｕｍｉ−１細胞
ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス、６−８週、メス、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能
実験方法：
【０１６２】
１．腫瘍を有するマウスの構築及び群分け
Ｋａｓｕｍｉ−１細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで単層培養し、培養条件は以下の通りである：ＲＰＭＩ１６４０培地に、３７℃及び５％ＣＯ2で、１０％熱失活ウシ胎仔血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン二重抗体を補充した。継代は週に２〜３回達成された。細胞が指数増殖期にあるとき、細胞を採取し、計数し、接種した。
【０１６３】
約１×１０7個のＫａｓｕｍｉ−１細胞（１：１のＲＰＭＩ１６４０基本培地及び栄養ゲル中に懸濁した細胞）を含む０．２ｍＬの細胞懸濁液を、メスのＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスの右後部に皮下接種した。平均腫瘍体積が１００−１５０ｍｍ3に達した時点で、群分け投与を開始した。群分け法：動物を投与前に秤量し、腫瘍体積を測定した。１群当たり８匹のマウスを用いて、腫瘍体積に従って群分けを行った。
【０１６４】
２．投与計画
【表１３】
2019518784.tif 000105
【０１６５】
３．実験観測指標
動物の健康及び死亡を毎日モニターした。体重を週に２回測定し、最後の投与後に試料
を採取し、腫瘍重量を秤量した。腫瘍重量に関する有効性を、ＴＧＩ％、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）％＝（ＴＷC−ＴＷT）／ＴＷC×１００％、ＴＷC：対照群の腫瘍重量、ＴＷＴ：治療群の腫瘍重量、によって評価した。ＮＩＨのガイドラインに従って、ＴＧＩが５８％以上の場合、この薬剤は有効とみなされる。
【０１６６】
【表１４】
2019518784.tif 000106
【０１６７】
第８表における実験結果から、化合物２９（結晶形Ｉ）が、Ｋａｓｕｍｉ−１細胞異種移植モデルにおいて有意な阻害効果を有することが分かり、本発明の化合物が急性白血病にとって良好な臨床適用可能性を有することを示す。
実施例６：本発明のビーグル犬のＰＫ評価
試験サンプル：実施例１７で調製した結晶形Ｉ（化合物２９の結晶形Ｉ）
実験方法：
【０１６８】
１．投与及び血液サンプル収集
（１）動物への投与：すべての動物を投与前１２時間以上絶食させ、投与後４時間に食餌を与えた。実験中の投与前後の水分は制限されなかった。ビーグル犬に単回投与で１ｍｇ／ｋｇの化合物２９の結晶形Ｉ（処方：１０％ＤＭＡ＋２０％（３０％ソルトール）＋７０％生理食塩水）を静脈内投与し、血液を投与前０時間及び投与後、０．０８３、０．２５、０．５０、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２及び２４時間に採取した。ビーグル犬に単回投与で２ｍｇ／ｋｇの化合物２９の結晶形Ｉ（処方：１０％ＤＭＡ＋２０％（３０％ソルトール）＋７０％生理食塩水）を経口投与し、血液を投与前０時間及び投与後０．２５、０．５０、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２及び２４時間に採取し、２００μＬの血液を小伏在静脈を介して採取し、乾燥したＥＤＴＡ−Ｋ２試験チューブに入れた。
（２）血漿の調製：全血サンプルを低速遠心分離（１８００ｇ、５分間、４℃）により分離（全血を収集し、氷浴に入れ、血漿分離は３０分以内に完了させるべきである）して血漿を得、分離した血漿を分析のために−２０℃で冷蔵庫に保存した。
【０１６９】
２．サンプルの分析方法
試験するサンプル（−８０℃）を冷蔵庫から取り出し、室温で自然に解凍し、５分間ボルテックスした；２０μＬの血漿サンプルを１．５ｍＬの遠心チューブに正確に吸引した；５０ｎｇ／ｍＬの濃度で内部標準作業溶液２００μＬを添加し、よく混合した；５分間ボルテックスした後、混合物を５分間遠心分離した（１２０００ｒｐｍ）；５０μＬの上清を、１５０μＬ／ウェルの水で予め充填した９６ウェルプレートに正確に吸引した；５
分間ボルテックスし、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定を１５μＬの注入容量で行った。
【０１７０】
３．データ処理方法
ＡＢ  ＳＣＩＥＸのＡｎａｌｙｓｔ  １．６．１を使用して試験サンプルの濃度を出力した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して、平均、標準偏差、変動係数及び他のパラメータ（Ａｎａｌｙｓｔ  １．６．１によって直接出力されるデータは計算されない）を計算し、ＰＫパラメータをＰｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．１ソフトウェアＮＣＡを用いて計算した。
【０１７１】
実験結果：
【表１５】
2019518784.tif 000107
【０１７２】
第９表における実験結果から、化合物２９（結晶形Ｉ）が、ビーグル犬において良好な薬物動態学的特性を有し、非常に優れたドラッガビリティ（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）を示し、非常に大きな臨床適用可能性を有することが分かる。
【０１７３】
上記は本発明の好ましい実施態様のみであり、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の精神及び範囲内においてなされた何れの修正、同等の置換及び改良等も、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
2019518784.tif 000123
【図２】
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【国際調査報告】
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