(57)【要約】レボチロキシンまたはその塩、水混和性有機溶媒または糖アルコールおよび水を組み合わせる工程、pHを少なくとも8に調整して塩基性水性媒体を提供する工程、塩基性水性媒体にレボチロキシンを溶解してレボチロキシン溶液を得る工程、およびレボチロキシン溶液のpHを3.5〜4.9に低下させる工程を含む、経口レボチロキシン組成物の製造方法が記載される。また、該方法によって得られる経口レボチロキシン組成物および医薬としてのその使用が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口レボチロキシン組成物の製造方法であって、下記工程：
a)以下の
i)レボチロキシンまたはその塩、
ii)水混和性有機溶媒または糖アルコールまたはそれらの組み合わせ、
iii)水、
を組み合わせる工程；
b)pHを少なくとも8に調整して塩基性水性媒体を提供する工程；
c)レボチロキシンを塩基性水性媒体に溶解してレボチロキシン溶液を得る工程；および
d)レボチロキシン溶液のpHを3.5〜4.9の間に低下させる工程；
を含む方法。
【請求項２】
工程a)において、レボチロキシンが、塩の形態で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
レボチロキシンが、ナトリウム塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
水混和性有機溶媒が、アルカントリオール、アルカンジオールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール；アセトン、安息香酸ベンジル、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレートなどのフタル酸エステル；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、グリコフロール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、プロピレンカーボネート、ピロリジン、グリセリントリアセテート、トリエチルシトレート、トリオレイン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
水混和性有機溶媒が、C3-C5アルカントリオールおよびアルカンジオールまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択されるポリオールを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ポリオールが、グリセロール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコールおよびエチレングリコールまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ポリオールが、グリセロールを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
糖アルコールが、マルチトール、ソルビトールおよびマルトデキストリンからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：0.1-20の範囲である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：0.1-10の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：0.25-10の範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：1-3の範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：1.5-2.5の範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が、組成物の全重量に基づいて、20〜80w/w%の水混和性溶媒または糖アルコールを含むを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
組成物が、組成物の全重量に基づいて、50〜75w/w%の水混和性溶媒または糖アルコールを含むを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程b)におけるpHが、9〜11の間、好ましくは、約10に調整される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
工程b)におけるpHの調整が、塩基を添加することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
塩基が、水酸化ナトリウムを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
工程d)におけるレボチロキシン溶液のpHを低下させることが、カルボン酸を添加することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
カルボン酸が、クエン酸を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
組成物を緩衝する工程をさらに含み、緩衝剤が酸性緩衝成分および塩基性緩衝成分を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
塩基性緩衝成分が、工程a)またはb)において添加される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
酸性緩衝成分が、工程d)において添加される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
緩衝剤が、
クエン酸-クエン酸ナトリウムまたはカリウム；
ホウ酸-ホウ酸ナトリウム；
塩酸-フタル酸水素カリウム；
アジピン酸-アジピン酸ナトリウム；
酢酸-酢酸ナトリウム；
フタル酸水素カリウム-水酸化ナトリウム；
リンゴ酸-リンゴ酸ナトリウム；
マレイン酸-マレイン酸ナトリウム；
からなる群から選択される、請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
工程d)において、pHを3.5〜4.8、好ましくは、3.5〜4.5、より好ましくは、3.8〜4.2に低下させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
工程a)-d)のそれぞれが、周囲温度にて行われる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
方法が、保存剤の添加および保存剤を溶解させることを含む、さらなる工程e)を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
工程e)が、周囲温度にて行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
保存剤が、安息香酸、ソルビン酸、ポリエチレングリコールまたはパラベン、あるいはその塩またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
保存剤が、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウムを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
パラベンが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチルパラベンあるいはそれらの2つ以上の組み合わせから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記請求項のいずれかに記載の方法によって得られる経口レボチロキシン溶液。
【請求項３３】
組成物が、レボチロキシンまたはその塩を2〜30μg/ml組成物の濃度で含む、請求項３２に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３４】
組成物が、5ml中約25μg、5ml中約50μg、または5ml中約100μgの濃度のレボチロキシンまたはその塩を含み、組成物が、水混和性有機溶媒または糖アルコールおよびpH3.5〜4.5の水をさらに含む、請求項３３に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３５】
水混和性有機溶媒が、グリセロールを含む、請求項３２〜３４のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３６】
糖アルコールが、マルチトール、マルトデキストリンまたはソルビトール、好ましくは、マルチトールを含む、請求項３２〜３４のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３７】
安息香酸、ソルビン酸、ポリエチレングリコールまたはパラベン、あるいはそれらの塩、またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項３２〜３５のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３８】
保存剤が、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウムを含む、請求項３７に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３９】
保存剤が、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される1つ以上のパラベンを含む、請求項３７に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４０】
組成物が、アンプル、サシェ、バイアル、ブリスターパック、チューブ、またはスティックパックからなる群から選択される単位用量システムに包装される、請求項３１〜３９のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４１】
単位用量が、単回用量あたり25〜300μgの別々の用量のレボチロキシンを送達するように構成される、請求項４０に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４２】
3.5〜4.9のpHを有し、0.0004〜0.004w/v%のレボチロキシンまたはその塩、60〜80w/v%のグリセロールおよび水を含む、経口レボチロキシン溶液。
【請求項４３】
4.0〜4.5のpHを有する、請求項４２に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４４】
安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸からなる群から選択される0.03〜0.1w/v%の保存剤をさらに含む、請求項４２または４３に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４５】
医薬としての使用のための、請求項３１〜４４のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４６】
甲状腺関連障害の治療における使用のための、請求項４５に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４７】
甲状腺関連障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺腫および/または甲状腺癌からなる群から選択される、請求項４５に記載の経口レボチロキシン溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボチロキシン溶液の製造方法およびその溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
L-チロキシン、合成T4、または3,5,3',5'-テトラヨード-L-チロニン、CAS番号51-48-9としても知られるレボチロキシンは、甲状腺機能低下症などの甲状腺疾患、ならびに甲状腺が肥大して首の腫れを引き起こす疾患の患者に対して代替ホルモンとして使用されるチロキシンの合成型である。レボチロキシン酸の構造式は：
【化１】
2019521185.tif 000002
である。
【０００３】
甲状腺ホルモンは、複数の代謝過程を調節し、正常な成長および発達、そして中枢神経系および骨の正常な成熟において重要な役割を果たしている。レボチロキシン塩であるレボチロキシンナトリウムは、1958年に合成T4として最初に製造され、1962年以前に市場に導入された。
【０００４】
ナトリウム塩などのレボチロキシン塩は、水にはほとんど溶けず、96％エタノールにはわずかに溶ける。レボチロキシンナトリウムは欧州薬局方に記載されている。レボチロキシンナトリウムの化学名は、(2S)-2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨードフェノキシ)-3,5-ジヨードフェニル]プロパン酸ナトリウムである。その分子式は、C15H10I4NNaO4・H2Oであり、その分子量は、799である(無水物質)。レボチロキシンナトリウムの構造式は：
【化２】
2019521185.tif 000003
である。
【０００５】
経口投与されるレボチロキシンナトリウムは、クレチニズム、粘液水腫、非毒性甲状腺腫、甲状腺癌および甲状腺機能低下症などの甲状腺機能の低下または消失を特徴とする疾患における置換療法として用いられる(Food and Drug Administration 1997；Wertheimer and Santella 2005)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
経口使用のための固形製剤(錠剤、ソフトゲルカプセル)および液体製剤が知られている。液剤の大きな利点は、固形投与剤形(錠剤)に比べて単位投与剤形が均一であることである。錠剤は、通常、非常に低いレボチロキシン含有量(0.04% up to 0.5% w/w)のせいで、製造工程中の含量均一性の問題を有し、多くの場合、患者が錠剤療法で受ける実際の含有量は、100％ではないが、85％から最大120％の範囲であり得、このことが、患者の治療に深刻な問題を引き起こす。
【０００７】
レボチロキシンの経口液剤は、錠剤を飲み込むのが困難な場合がある小児および高齢者での使用に特に適している。残念ながら、レボチロキシンの溶液は保存中に錠剤と比較して安定性が劣る。また、レボチロキシン溶液は、相対的に多量のリオチロニンを含むことがあり、これが特定の患者における副作用の原因であると考えられている。しかしながら、レボチロキシン水溶液は、固体形態に比べて分解しやすく、そして粒子を形成しやすい。実際には、製品Evotrox(Kappin、UK)は、安定性が変動するために2012年に英国市場から削除され、その結果、製品の品質を保証することはできなかった。
【０００８】
英国特許第2191695号は、レボチロキシンは、pH11〜12で水溶液に溶解するが、pHがpH7に低下すると白色の淡い懸濁液に変わるという事実を記載している。pHをさらにpH5〜6まで低下させると、沈殿物が形成される。
【０００９】
改善された経口レボチロキシン溶液は、国際公開第2012/120338号に記載されており、そこではレボチロキシンのナトリウム塩が、塩基性pHでグリセロールを含む水性媒体に溶解され、その後pHが5〜6に低下された。得られた調製物は依然として透明な溶液であった。Evotroxと比較して、周囲温度ならびに40℃の両方で2〜6ヶ月間保管した後に有意に少ないリオチロニンおよび他の不純物が形成された。
【００１０】
それにもかかわらず、安定性の理由から、国際公開第2012/120338号の経口レボチロキシン溶液は、保管および輸送中に依然として冷蔵を必要とする。
【００１１】
米国特許第9,345,772号は、レボチロキシン、グリセロール、EDTAおよび水を含む医薬組成物を記載している。国際公開第2012/120338号に記載されているように、EDTAの存在がpHシフトを不必要にし、そして安定な溶液が得られることが記載されている。しかしながら、安定性は、70℃で3日間試験されるだけであり、これは、たとえば、40℃で6ヶ月の保管が規定されている、医薬品規格調和国際会議(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH))の条件(ICHガイドライン“ Stability Testing of New Drug Substances and Products/' Q1A(R2)”of February 6, 2003, table 2.1.7.1.を参照)に適合していない。本発明者らは、米国特許第9,345,722号のレボチロキシン溶液1および2の安定性はEDTAの存在とは無関係であることを観察している。したがって、EDTAの技術的効果を観察することはできなかった。さらに、米国特許第9,345,772号のレボチロキシン溶液は、40℃で1ヶ月後に有意な安定性を失う。それに加えて、米国特許第9,345,772号の溶液は、微生物腐敗を受けやすい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書では、特に、最高40℃の高温で6ヶ月間保存した場合に安定性がさらに改善される経口レボチロキシン溶液が開示され、これは、調製、輸送および保管中に冷蔵を必要としない経口レボチロキシン溶液が初めて提供されることを示す。
【００１３】
したがって、経口レボチロキシン組成物の製造方法であって、下記工程：
a)以下の
i．レボチロキシンまたはその塩、
ii．水混和性有機溶媒または糖アルコールまたはそれらの組み合わせ、
iii．水、
を組み合わせる工程；
b)pHを少なくとも8に調整して塩基性水性媒体を提供する工程；
c)レボチロキシンを塩基性水性媒体に溶解してレボチロキシン溶液を得る工程；および
d)レボチロキシン溶液のpHを3.5〜4.9の間に低下させる工程；
を含む方法が提供される。
【００１４】
驚くべきことに、レボチロキシンを、水溶性有機溶媒を含む水性塩基性媒体に溶解した場合、40℃で6ヶ月間であっても、溶解後、pHを5未満、たとえば、3.5〜4.9の間に低下させた場合に、レボチロキシンが溶液中で安定なままであることが見出された。そのような条件では、残りの条件が同一である場合、pHを5.5ちょうどに低下させた場合の変換と比較して、初期レボチロキシンのリオチロニンへの変換が約3分の2に減少することが分かった。
【００１５】
本明細書において用語「有機溶媒」が用いられる場合、それは、糖アルコールの水溶液、特に、そのような溶液が溶媒の重量と比較して同様の重量の、好ましくは溶媒の体積に近い体積を有する、糖アルコールを含む水溶液に対して適用可能であることが理解されるべきである。たとえば、3mlのグリセロール(重量3.78g)は、同じ重量の、好ましくは3mlの体積またはできるだけその体積に近い体積の、糖アルコールを含む水溶液に匹敵するであろう。糖アルコールおよび水混和性溶媒の任意の組み合わせが、糖アルコールまたは該水混和性溶媒に置き換えることができることもまた理解されるべきである。
【００１６】
レボチロキシンまたはその塩を、水混和性有機溶媒または糖アルコールまたはそれらの組み合わせと組み合わせ、および水と組み合わせる。pHを少なくとも8の塩基性値に調整する。上記の成分を組み合わせる順序を、所望に応じて選択することができる。たとえば、レボチロキシンを水混和性有機溶媒と混合し、その後水を添加するか、またはレボチロキシンを水と混合し、その後有機溶媒を添加することができる。溶媒の代わりに糖アルコールを使用する場合、組み合わせる前に該糖アルコールを水に溶解することができる。
【００１７】
したがって、水の一部と水混和性有機溶媒または糖アルコールの一部とをレボチロキシンまたはその塩と組み合わせて混合して、予混合物を調製し、その後に残りの水および溶媒を添加することも可能である。レボチロキシンまたはその塩を、一部の混和性有機溶媒および水と混合し、続いて残りの溶媒を添加することができる。あるいは、レボチロキシンをすべての溶媒および水と混合することができる。水のpHを想定される塩基性値にすること、および場合によりすでに水の一部と混合されている水混和性有機溶媒中のレボチロキシンの混合物に該水を添加することも可能である。好ましい実施態様では、レボチロキシンまたはその塩は、場合により、好ましくは(体積で)有機溶媒より少ない水の一部と混合された水混和性有機溶媒の一部と混合されて、予混合物となり、その後、残りの溶媒(または糖アルコール)および好ましくは、残りの水の添加もまた想定されるpH調整をもたらすように、想定される塩基性pHにされた水を加える。予混合物は、好ましくは、最終組成物と比較して、レボチロキシン濃度に関して10〜100倍濃縮されている。
【００１８】
しかしながら、想定される量の水混和性有機溶媒および水をレボチロキシンまたはその塩と混合した後にpHを調整することもできる。レボチロキシンを水混和性有機溶媒または糖アルコールおよび水と混合し、そしてpHを少なくとも8に調整する上記工程の後、工程a)で提供されたレボチロキシンを含む塩基性水性媒体が提供される。この点に関して「水性」という用語は、媒体中の水の体積が溶媒の体積より大きいことを必ずしも意味しない。それは、たとえば、組み合わせ工程で加えられるように、単に媒体が水を含むことを意味する。レボチロキシンまたはその塩の溶解は、組み合わせ工程ａ)において、水混和性有機溶媒を用いて、または水もしくは糖アルコールの水溶液を用いて、またはそれらの組み合わせを用いて既に開始することができるが、レボチロキシンの溶解は、少なくとも8の想定される塩基性値にpHを調整すると、すなわち、工程b)の間および後に、少なくとも起こり、レボチロキシン溶液が得られ、該溶解が完了しているのが好ましい。pH調整およびレボチロキシンの溶解後、レボチロキシン溶液のpHは3.5〜4.8の間に低下する。
【００１９】
当業者は適切な水混和性有機溶媒を知っている。特に、そのような溶媒は、少なくとも想定される体積の水と組み合わされたとき、周囲圧力および周囲温度で、そして特に20〜50℃の温度範囲で、より好ましくはより広い温度範囲、すなわち、15〜60℃またはそれ以上広い範囲で、液体である。「混和性」という用語は、少なくとも想定される経口溶液のpH、すなわち、3.5〜4.8で、溶媒が水と混合して単一相になることを意味する。特に、レボチロキシンまたはその塩は、溶解プロセスを促進するために、該溶媒または糖アルコールの水溶液に少なくとも部分的に溶解することができる。しかしながら、これは、上記のように少なくとも8の想定される塩基性値にpHを調整することがレボチロキシンまたはその塩の溶解をもたらす限り必要ではない。
【００２０】
レボチロキシンはその天然の酸形態で提供されうるが、レボチロキシンを塩、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類塩、たとえば、カリウム、カルシウムおよびナトリウム塩、最も好ましくはナトリウム塩として提供することが好ましい。該塩は、よりよく溶解し、より効果的な溶解プロセスをもたらす。レボチロキシンナトリウム塩の製造方法は、とりわけ、J. Chem. Soc、(1949)：3424-3、IT1302201、WO2015/151013、US5917087、WO2009/136245に記載されている。提供されるレボチロキシン塩および任意の他の成分は、すべて医薬的品質のものであるのが好ましい。
【００２１】
レボチロキシンを水混和性有機溶媒と混合し、好ましくは分散液を得る。混合は、5〜60分、または10〜40分、または15〜30分などの、当業者によって容易に決定される、任意の適切な期間中に攪拌されながら行われてもよい。
【００２２】
好ましくは、水混和性有機溶媒は、アルカントリオールおよびアルカンジオールなどのポリオール、およびポリエチレングリコールなどのグリコール；エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール；アセトン、安息香酸ベンジル、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレートなどのフタル酸エステル；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、グリコフロール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、プロピレンカーボネート、ピロリジン、グリセリントリアセテート、トリエチルシトレート、トリオレイン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される化合物である。この場合も、当業者は、少なくとも上記のような温度およびpH範囲において、そのような溶媒が液体であり、水と混和性であるべきであることを、直ちに理解する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
1つの実施態様では、工程a)における水混和性有機溶媒は、C3-C5アルカンジオールおよびアルカントリオールからなる群から選択されるポリオール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。別の実施態様では、水混和性有機溶媒は、グリセロール、プロピレングリコール(すなわち、1,2-プロパンジオール)、1,3-プロパンジオール、ブチレングリコールおよびエチレングリコール、またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施態様では、ポリオールは、プロピレングリコールまたはグリセロール、特に、グリセロールを含む。プロピレングリコール、特に、グリセロールを水混和性有機溶媒として使用した場合、最も安定な経口液剤が得られることがわかった。
【００２４】
特に、糖アルコールは、マルチトール、ソルビトールおよびマルトデキストリンからなる群から選択される。しかしながら、当業者は、想定される組成物中で溶液のままである限り、代わりに適切な糖アルコールを選択することができるであろう。この理由のために、マンニトールおよびキシリトールは、これらの糖アルコールは想定されるpH3.5〜4.8で沈殿するように思われるので、あまり適していないように思われる。
【００２５】
1つの実施態様では、工程b)およびc)の後、すなわち、レボチロキシンを水混和性有機溶媒または糖アルコールおよび水の両方と混合した後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の比率は、1：0.1-20(すなわち、10：1〜1：20)、1：0.1-10(すなわち、10：1〜1：10)、1：0.25-10(すなわち、4：1〜1：10)、1：0.25-4(すなわち、4：1〜1：4)、1：1-3(すなわち、1：1〜1：3)または1：1.5-2.5(すなわち、2：3〜2：5)の範囲である。
【００２６】
別の実施形態では、組成物は、組成物の全重量に基づいて、20〜80w/w%、35〜75w/w%、または50〜75w/w%の水混和性溶媒または糖アルコールを含む。そのような量は想定されるpHで安定なレボチロキシン溶液を提供する。糖アルコールの最終濃度は、通常、1M〜5Mの間、好ましくは約1.5から4Mの間である。
【００２７】
工程b)において、pHは少なくとも8、好ましくは9〜11、好ましくは約10に調整される。ここでの「約」という用語は、10からの0.2の偏差、すなわち、9.8から10.2の範囲を許容する。pHは、たとえば、電極電位に基づいて較正された電子pHメーターを使用することによって決定およびモニターされるのが好ましい。工程d)においてpHを調整することが、塩基を添加することを含むのが好ましい。好ましくは、混合または撹拌しながら少量の塩基を混合物に添加し、さらにpHを調整する前に測定されたpHを均質化および安定化させることによって、pHを調整すべきである。塩基は、想定される濃度またはいくつかの異なる濃度のペレット、フレーク、顆粒、または水溶液の形態であってもよい。好ましくは、塩基は、水溶液として、たとえば、0.1-2 mol/lのオーダーの濃度で添加される。適切な塩基として、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、アンモニア溶液、水酸化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、モノエタノールアミン、クエン酸ナトリウム二水和物、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよび重炭酸ナトリウムが挙げられる。好ましくは、添加された塩基は、特に、溶液として水酸化ナトリウムを含む。水酸化ナトリウムを添加することは、薬学的に許容され、そして安定な溶液を与える。
【００２８】
工程d)におけるレボチロキシン溶液のpHを5未満、すなわち、4.9または4.8未満、特に、3.5〜4.8の間に低下させると、40℃で6ヶ月間あるいはもっと長いの保管中に安定である非常に魅力的な経口レボチロキシン溶液が得られる。このような溶液は、患者への投与のために非常に適切である。
【００２９】
工程d)においてレボチロキシン溶液のpHを低下させることが、カルボン酸を添加することを含むのが好ましい。カルボン酸、好ましくは水溶性カルボン酸は、良好な安定性を示した。適切なカルボン酸は、ラウリン酸、酒石酸、酢酸、氷酢酸、マレイン酸およびソルビン酸を含む。特定の実施態様では、カルボン酸は、クエン酸を含み、これは十分に許容され、レボチロキシンと相溶性であり、良好な結果を与えた。
【００３０】
特定の実施態様では、方法は、組成物を緩衝する工程をさらに含み、緩衝剤は酸性緩衝剤成分および塩基性緩衝剤成分を含む。緩衝化は、溶液の保存中の経時的なpHのより安定した維持をもたらすであろう。当業者は、想定される3.5〜4.9のpH範囲またはその中のより小さな範囲のための適切な緩衝剤をよく知っている。溶液は経口使用のためのものであるので、緩衝液はこの目的に許容されるべきである。記載された方法はpHを上昇させる工程を含むので、塩基性緩衝剤成分が工程a)またはb)において添加されるのが好ましい。記載された方法はpHを低下させる工程を含むので、酸性緩衝剤成分が工程d)において添加されるのが好ましい。
【００３１】
適切な緩衝液は、たとえば、クエン酸-クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、特に、クエン酸-クエン酸ナトリウム、ホウ酸-ホウ酸ナトリウム、塩酸-フタル酸水素カリウム、アジピン酸-アジピン酸ナトリウム、酢酸-酢酸ナトリウム、フタル酸水素カリウム-水酸化ナトリウム、リンゴ酸-リンゴ酸ナトリウム、マレイン酸-マレイン酸ナトリウムである。
【００３２】
好ましくは工程d)において、pHを3.5〜4.8の間、より好ましくは、3.8〜4.5の間、特に、3.8〜4.2の間に低下させ、最も安定な溶液、すなわち、40℃で6ヶ月間保管した後、工程a)で添加されたレボチロキシンの94%以上を含む溶液を得る。 
【００３３】
必要であるとは思われないが、溶解工程を促進するために、工程a)、b)および／またはc)中に加熱を行ってもよい。たとえば、水混和性有機溶媒および場合により水(の一部)と、または糖アルコールの水溶液と混合した後、該混合物を、たとえば、5〜60分間または15〜30分間、40-50℃に加熱することができるが、加熱は想定される経口液剤の安定性に悪影響を及ぼす可能性があることが見出されている。その理由のため、レボチロキシンと溶媒とを加熱せずに混合し、そして工程a)〜d)のそれぞれを周囲温度、すなわち、18〜25℃の間で行うことが好ましいかもしれない。したがって、水の添加が、周囲温度で、周囲温度の水を用いて行われるのが好ましく、実際には、水を予熱することができるが、やはり経口液剤の安定性が低下する可能性がある。工程a)〜d)の間に添加される成分(液体を含む)が、周囲温度であるのが好ましい。
【００３４】
レボチロキシンは、UVおよびブルーライトの影響下で劣化を示すことがあるので、この方法が、暗闇またはUVフィルターを含む暗色ガラス中で行われるのが好ましい。
【００３５】
魅力的な実施態様では、方法は、保存剤を添加し、保存剤を溶解させることを含むさらなる工程e)を含む。工程e)は、方法の工程のいずれかの間またはその後に実施することができる。保存剤が、工程d)の前に添加されるのが好ましい。保存剤の添加および溶解により、さらに安定性が増す。工程e)は、上で説明した理由により、周囲温度にて予め実施されるのが好ましい。
【００３６】
好ましい保存剤は、安息香酸、ソルビン酸、プロピレングリコールおよびパラベンもしくはそれらの塩、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。3.5〜4.9の低いpHでは、特に、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウム、ならびに安息香酸およびソルビン酸が、適切な保存剤であることが示された。安息香酸塩およびソルビン酸塩は周囲温度で容易に溶解可能であり、そしてこの観点から、安息香酸塩およびソルビン酸塩はそれぞれの酸よりも好ましい。安息香酸が、0.01〜0.2 v/w%の範囲、安息香酸ナトリウムまたはカリウムが、0.02〜0.5 w/v%の範囲、ソルビン酸が、0.05〜0.2 w/v%の範囲、ソルビン酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムが、0.1〜0.2w/v%の範囲で溶液中に存在するのが好ましい。他の適切な保存剤は、ブロノポール、イミド尿素、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、ベンジルアルコール、ホウ酸フェニル水銀、クロロクレゾール、塩化ベンゼトニウム、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、ヘキセチジン、クロロブタノール、クレゾール、塩化セチルピリジニウム、硝酸フェニル水銀、クロロキシレノール、プロピオン酸、フェノール、チメロサール、二酸化硫黄、ホウ酸、エデト酸、プロピオン酸ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、セトリミド、酢酸カルシウム、ブチレングリコール、メタ重亜硫酸ナトリウム、アルコール、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸カリウム、乳酸ナトリウム、クロルヘキシジン、乳酸カルシウム、ペンテン酸、アルギン酸プロピレングリコール、ホウ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、イソプロピルアルコール、ジメチルエーテル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ピロリドン、乳酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジメチルスルホキシドを含む。
【００３７】
魅力的な実施態様では、保存剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、それらの塩、特にナトリウム塩などのアルカリ塩、またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のパラベンを含む。ナトリウムメチルパラベンは、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムとしても知られており、ナトリウムプロピルパラベンは、パラヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウムとしても知られている。特に、保存剤は、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベンまたはそれらの組み合わせを含み、これらはレボチロキシンとの良好な相溶性を示した。しかしながら、安息香酸およびソルビン酸、ならびに上記のようなそれらの塩は、低いpHで改良された保存剤活性を有することが示されている。
【００３８】
別の魅力的な実施態様では、方法は、甘味剤、着色剤、または本組成物に適していると当業者に知られている任意の添加剤などの添加剤の添加を含むさらなる工程f)を含む。添加剤が、工程d)の前に添加されるのが好ましい。
【００３９】
本発明はまた、記載された方法によって得られる経口レボチロキシン溶液も提供する。該経口レボチロキシン溶液は、好ましくは、少なくとも6ヶ月間40℃で保管した後、工程a)で提供されたレボチロキシンの少なくとも93%、好ましくは少なくとも94%または少なくとも95%またはさらに少なくとも96%を含む。
【００４０】
魅力的な実施態様では、
経口レボチロキシン溶液は、レボチロキシンまたはその塩を組成物の2-30μg/mlの濃度で含む。特に、経口溶液は、3.5〜4.8、好ましくは3.5〜4.5または3.8〜4.2のpHを有し、5ml中約25μg、5ml中約50μg、または5ml中約100μgのナトリウムレボチロキシン濃度を含み、ここで、組成物は、水混和性有機溶媒もしくは糖アルコール、またはそれらの組み合わせ、および水をさらに含む。好ましくは、本発明の組成物中の水混和性有機溶媒は、プロピレングリコール、グリセロールまたはそれらの組み合わせを含む。より好ましくは、水混和性有機溶媒は、グリセロールを含む。レボチロキシン溶液中の糖アルコールが、マルチトール、マルトデキストリンもしくはソルビトール、またはそれらの組み合わせ、好ましくはマルチトールを含むのが好ましい。
【００４１】
魅力的な実施態様では、経口溶液は、特に、安息香酸、ソルビン酸、プロピレングリコールおよびパラベン、またはそれらの塩もしくはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される保存剤をさらに含む。上記のように、魅力的な実施態様において、保存剤は、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウムを含む。保存剤としてパラベンの場合、それは、たとえば、メチルパラベン、たとえばナトリウムメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、たとえばナトリウムプロピルパラベン、ブチルパラベン、またはそれらの２つ以上の組み合わせから選択することができる。
【００４２】
経口レボチロキシン溶液は、溶液に甘味を付与する、マルチトール、キシリトールまたはソルビトールまたはそれらの2つ以上の組み合わせなどのポリオールなどの賦形剤を含んでもよい。
【００４３】
好ましい実施態様では、経口レボチロキシン組成物は、アンプル、サシェ、バイアル、ブリスターパック、チューブ、またはスティックパックからなる群から選択される単位用量システムに包装される。単位用量は、たとえば、単回用量あたり25から300μgまでの別々の用量のレボチロキシンを送達するように構成することができる。
【００４４】
pH3.5〜4.9を有し、0.0004〜0.004 w/v%のレボチロキシンまたはその塩、および60〜80 w/v%のグリセロールおよび水を含む経口レボチロキシン溶液がさらに提供される。w/v%という用語は、100ml溶液中のグラム単位の重量に対応する。そのような経口レボチロキシン溶液は、好ましくは、40℃で少なくとも6ヶ月間保管した後、溶液調製時に提供された量の少なくとも93％、好ましくは少なくとも94%または少なくとも95%またはさらには少なくとも96%のレボチロキシンを含む。溶液が、4.0〜4.5のpHを有するのが魅力的である。該溶液は、特に、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムまたはソルビン酸からなる群から選択される保存剤、特に、0.03〜0.1w/v%の保存剤をさらに含む。
【００４５】
本明細書に記載の経口レボチロキシン組成物は、医薬品として使用することができ、該医薬品が、特に、たとえば、甲状腺が正常な成長と身体の発達に必要とされる十分な甲状腺ホルモンを生産しない場合などのそれを必要とする対象における甲状腺関連障害の治療のためのものであるのが魅力的である。甲状腺関連障害は、たとえば、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、および甲状腺癌からなる群から選択される。
【００４６】
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
【実施例】
【００４７】
L-チロキシンは光の影響で劣化する可能性があるため、は、直射日光を避けて行なった。その他の点では通常の製造装置を使用して方法を実施した。基本的な手順は以下とおりである：
材料および方法
経口レボチロキシン組成物の調製
以下の成分を下記の調製に使用した：
L-チロキシンナトリウム塩(L-チロキシンNa)(Peptido GMBH、ドイツ)
グリセロール(グリセリン4808,99.5%、Oleon NV、ベルギー)
ナトリウムメチルパラベン(Sharon lab、イスラエル；Merck KGaA、ドイツ)
安息香酸(Carlo Erba、イタリー)
ソルビン酸(Merck KGaA、ドイツ)
ソルビン酸カリウム(Merck KGaA、ドイツ)
ソルビン酸ナトリウム(Merck KGaA、ドイツ)
安息香酸ナトリウム(Merck KGaA、ドイツ)
安息香酸カリウム(Merck KGaA、ドイツ)
クエン酸(クエン酸一水和物 BP98、Brenntag Nederland BV)
NaOH(水酸化ナトリウムペレット 高純度、Merck KGaA、ドイツ)
ポリエチレングリコール(1,2-ポリエチレングリコール、BASF、ドイツ)
マルチトール溶液(マルチライト(Maltilite) 75/75 Pharma、Tereos Syral SAS、フランス；Lycasin 75/75、Roquette、フランス)
ソルビトール溶液(PharmSorbidex NC(登録商標) 16205、Cargill、ドイツ；Meritol 160 pharma、Syral、フランス；ネオソルブ(Neosorb) 70/70 NB、Roquette、フランス)
マルトデキストリン粉末(グルシデックス(glucidex) 12D、Roquette、フランス；マルデックス(Maldex) G120 pharma、Syral、フランス)
PEG液(ポリグリコール400、Clariant、ドイツ)
【００４８】
分析手順
外観、透明度および乳白色度
適切な薬局方モノグラフ：'Clarity and Degree of Opalescence of Liquids' Ph. Eur. Cur. ed. (2.2.1)によるアンバーガラス瓶中の溶液の目視検査
【００４９】
pH測定
最終生成物のpH値は、Martini Mi150(Milwaukee、US)などの、製造者の指示書にしたがって操作される校正pHメーターを用い、Ph. Eur. Cur. ed. (2.2.3)にしたがって測定される。測定はすべて周囲温度にて行った。
【００５０】
A．レボチロキシン含有量の決定
準備
システム：
HPLCワークステーション(DGU-20A5移動相脱気装置LC-20ADマイクロダブルピストンポンプ、SIL-20ACHTオートサンプラー、CTO-20ACカラムオーブン、SPD-M20 UV/Visフォトダイオードアレイ検出器、およびシステム制御とデータ記録と処理のためにインストールされた島津LCソリューションソフトウェアを備えたパーソナルコンピューターからなる島津prominenceシリーズHPLC-DADモジュラーシステム)
参照標準物質：
レボチロキシンナトリウム EP CRSおよびリオチロニンナトリウム EP CRS
希釈液：
等体積のメタノールおよび0.1M水酸化ナトリウム水溶液
レボチロキシン標準溶液：
20.0mgのレボチロキシンナトリウムに相当する量のレボチロキシンナトリウム標準物質量を希釈剤に溶解し、さらに、100.0mlの最終体積まで希釈する。1.0mlの溶液を、同じ溶媒で50mlにさらに希釈する。
試験溶液：
最終製剤を最終濃度4μg/mlに希釈する。
カラム：
メルク・リクロカート(Merck Lichrocart) CN、250×4.0mm, 5μmまたは等量
カラム温度：
周囲
流速：
1.0ml/分
移動相：
[リン酸85%]/[アセトニトリル]/[水]=5/300/700体積
注入量：
50μl
検出：
UV 225 nm
分析時間：
25分
【００５１】
測定
システム適合溶液：
20.0mgのリオチロニンナトリウム標準物質を希釈剤に溶解し、100.0mlの最終容量までさらに希釈する。100.0μgのレボチロキシンナトリウムを含む最終生成物の溶液5.0μlを、10mlのメスフラスコに移す。希釈剤で体積まで希釈する。
要件：
a)レボチロキシンとリオチロニンの間の分解能は、≧4.0であるべきである。
b)レボチロキシンピークのシンメトリー係数は、0.8-1.5の範囲内にあるべきである。
c)レボチロキシンピーク面積の再現性(RSD％)は、1.7％以下であるべきである(3回繰り返し、n=3)。
手順：
試験溶液と参照溶液を別々に注入する。テスト溶液と参照溶液を、各溶液2回、代替的に、別々に注入する。クロマトグラムを記録し、主要ピークのレスポンス(面積)を測定する。
試験対象物質中のレボチロキシンナトリウムの含有量を算出する。
計算
最終製剤中のレボチロキシンナトリウム(検定)の含有量：
レボチロキシンナトリウムの含有パーセントについては、次の式を用いて計算する：
【数１】
2019521185.tif 000004
式中、
Atest：試験溶液のクロマトグラムにおける主ピークの面積
Astd：標準溶液のクロマトグラムにおける主ピークの面積。
Wstd：標準溶液の調製に使用したレボチロキシンナトリウム標準物質の正確な重量(mg)。
%P：レボチロキシンナトリウム標準物質の純度％。
記録したすべてのクロマトグラムについての結果を平均する。
各回収%は、98.0%-102.0%の範囲であり、RSDは、≦2.0%でなければならない。
【００５２】
B．関連物質の測定
調製
システム、参照標準物質、希釈剤、カラム、カラム温度、流速、移動相および検出はレボチロキシンの測定のためのものであった。
レボチロキシン参照溶液：
参照原液
10.0mgのレボチロキシンナトリウム標準物質および10.0mgのリオチロニンナトリウム標準物質を250ml(40μg/ml)の最終体積で希釈剤に溶解する。
100μg/5mlおよび50μg/5mlのプレゼンテーション用参照溶液(1%)：
250μlの参照原液を同じ溶媒で100mlにさらに希釈する(0.10μg/ml)。
25μg/5mlのプレゼンテーション用参照溶液(1%)：
250μlの参照原液を同じ溶媒で200mlにさらに希釈する(0.05μg/ml)。
【００５３】
試験溶液：
100μg/5mlの提示のための試験溶液：
5.0mlの製剤を10mlまでの最終体積(10μg/ml)に希釈剤で希釈する。
50μg/5mlの提示のための試験溶液：
最終生成物をそのまま使用する(10μg/ml)。
50mcg/5mlの提示のための試験溶液：
最終生成物をそのまま使用する(5μg/ml)。
注入量：
100μg/5mlの提示用に50μl。
50μg/5mlの提示用に50μl。
25μg/5mlの提示用に100μl。
分析時間：
45分。
【００５４】
測定
システム適合性溶液1：
20.0mgのリオチロニンナトリウム標準物質を希釈剤に溶解し、さらに100.0mlまでの最終体積に希釈する。100.0μgのレボチロキシンナトリウムを含む最終生成物の溶液5.0μlを10mlのメスフラスコに移す。希釈剤で体積まで希釈する。
要件：
a)レボチロキシンとリオチロニンの間の分解能は、≧4.0であるべきである。
b)レボチロキシンピークのシンメトリー係数は、0.8-1.5の範囲内にあるべきである。
c)レボチロキシンピーク面積の再現性(RSD％)は、1.7％以下であるべきである(3回繰り返し、n=3)。
システム適合性溶液1：
1mlの参照溶液(1%)を希釈剤で10mlの最終体積に希釈する。
要件：
レボチロキシンとリオチロニンのピークのシグナル/ノイズ比は、10以上でなければならない。
手順：
試験溶液と参照溶液を別々に注入する。テスト溶液と参照溶液を、各溶液2回、代替的に、別々に注入する。クロマトグラムを記録し、主要ピークのレスポンス(面積)を測定する。
試験対象物質中のレボチロキシンナトリウムの含有量を算出する。
計算
最終製剤中のリオチオロニンの含有量：
リオチオロニンの含有パーセントについては、次の式を用いて計算する：
【数２】
2019521185.tif 000005
式中、
Atest：試験溶液のクロマトグラムにおけるリオチオロニンピークの面積
Aref：リオチオロニン参照溶液のクロマトグラムにおけるリオチオロニンピークの面積。
Wref：標準溶液の調製に使用したリオチロニンの正確な重量(mg)。
記録したすべてのクロマトグラムについての結果を平均する。
【００５５】
最終製剤中の不特定の不純物の含有量：
不特定の不純物の含有パーセントについては、次の式を用いて計算する：
【数３】
2019521185.tif 000006
式中、
Atest：試験溶液のクロマトグラムにおける任意の不純物ピークの面積
Aref：参照溶液のクロマトグラムにおけるレボチロキシンピークの面積。
Wref：標準溶液の調製に使用したレボチロキシンの正確な重量(mg)。
記録したすべてのクロマトグラムについての結果を平均する。
許容基準：
各回収％は、95.0-105.0％の範囲にあり、RSD％は、≦5.0％である。
【００５６】
実験
調製GL-H1P
20gのグリセロールを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
【００５７】
周囲温度において、懸濁液を、NaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10に予め調整した350mlの水に添加し、その後、5gのパラベンを添加し、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、周囲温度にて400rpmで、透明な溶液が得られるまで攪拌した。
【００５８】
この溶液に、685gのグリセロールを添加し、そしてクエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値(それぞれの値は3.5〜7.5の間で選択される)に調整した。必要に応じて、体積を100μg/5mlのL-チロキシン濃度になるように調整した。
【００５９】
調製GL-H1S
20gのグリセロールを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
【００６０】
周囲温度において、懸濁液を、NaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10に予め調整した250mlの水に添加した。別の容器に、2.5gのソルビン酸を、300gのグリセロールと100mlの水に加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、400rpmで、透明な溶液が得られるまで70℃に攪拌加熱した。続いて、溶液を周囲温度に冷却し、上記の均質懸濁液と混ぜ合わせた。
【００６１】
上記の混ぜ合わせた懸濁液に、385gのグリセロールを添加し、そしてクエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値(それぞれの値は3.5〜5.5の間で選択される)に調整した。必要に応じて、体積を100μg/5mlのL-チロキシン濃度になるように調整した。
【００６２】
調製GL-C1S
調製GL-H1S1と同じ手順に従ったが、ソルビン酸の代わりに3.3gのソルビン酸カリウムを使用し、加熱を行わずに保存剤を溶解した。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００６３】
調製GL-H1B
20gのグリセロールを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
【００６４】
周囲温度にて、NaOH水溶液(2.5w/w%)によって予めpH10にした250mlの水に、懸濁液を添加した。
【００６５】
別の容器に、1.25gの安息香酸を、100mlの水に加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、400rpmで、透明な溶液が得られるまで85-90℃に攪拌加熱した。続いて、溶液を周囲温度に冷却し、上記の均質懸濁液と混ぜ合わせた。
【００６６】
上記の混ぜ合わせた懸濁液に、685gのグリセロールを添加し、そしてクエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値(それぞれの値は3.5〜4.8の間で選択される)に調整した。必要に応じて、体積を100μg/5mlのL-チロキシン濃度になるように調整した。
【００６７】
調製GL-C1B
調製GL-H1Bと同じ手順に従ったが、安息香酸の代わりに1.5gの安息香酸ナトリウムを使用し、加熱を行わずに保存剤を溶解した。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００６８】
調製GL-C1P
調製GL-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００６９】
調製GL-H2P
3mlの水と混合していないレボチロキシンを20gのグリセロールと混合する以外は、調製GL-H1Pと同じ手順に従った。
【００７０】
調製GL-C2P
調製GL-H2Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００７１】
調製GL-H3P
懸濁液を350mlの中性pHの水に加え、続いてさらに混合して均一な懸濁液を得たこと以外は、調製GL-H2Pと同じ手順に従った。懸濁液のpHを、NaOH水溶液(2.5w/w%)と混合することによりpH10に調整し、その後、5gのパラベンを加えた。
【００７２】
調製GL-C3P
調製GL-H3Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００７３】
調製GL-H4P
レボチロキシンを加える前にグリセロールを20mlの水と混合したこと以外は、調製GL-H1Pと同じ手順に従った。体積の増加を補うために、懸濁液をpH10の水330mlに加えた。
【００７４】
調製GL-C4P
調製GL-H4Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００７５】
調製GL-H5P
予めNaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10にされた350mlの水を21mgのレボチロキシンと混合し、透明な溶液が得られるまで45℃に加熱しながら、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用いて600rpmで攪拌した。5gのパラベンを加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、周囲温度にて400rpmで攪拌し、705gのグリセロールを添加して、透明な溶液を得た。クエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値に調整した。
【００７６】
調製GL-C5P
調製GL-H5Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００７７】
調製GLPEG-H1P
グリセロールとポリエチレングリコール400の10：2混合物(重量基準)20gを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
【００７８】
周囲温度において、懸濁液を、NaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10に予め調整した350mlの水に添加し、その後、5gのパラベンを加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、周囲温度にて400rpmで、透明な溶液が得られるまで攪拌した。
【００７９】
この溶液に、685gのグリセロールを添加し、そしてクエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値に調整した。
【００８０】
調製GLPEG-C1P
調製GLPEG-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００８１】
調製PG-H1P
調製GL-H1Pと同じ手順に従ったが、グリセロールをポリエチレングリコールに置き換えた。
【００８２】
調製PG-C1P
調製PG-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００８３】
調製MTL-H1P
マルチトールの水溶液(725g/l)20mlを、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)と混合し、混合物を実験室用ミキサー(製造元、タイプ)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
【００８４】
周囲温度において、懸濁液を、NaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10に予め調整したマルチトール溶液(725g/l)350mlに添加し、その後、18gのポリエチレングリコールおよび1.8gのパラベンを加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、周囲温度にて400rpmで、透明な溶液が得られるまで攪拌した。
【００８５】
この溶液に、550mlの上記マルチトール水溶液(725g/l)を添加し、そしてクエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値に調整した。
【００８６】
調製MTL-C1P
調製MTL-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００８７】
調製SB-H1P
ソルビトールの水溶液(550g/l)23mlを、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)と混合し、混合物を実験室用ミキサー(製造元、タイプ)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
【００８８】
周囲温度において、懸濁液を、NaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10に予め調整したソルビトール溶液350mlに添加し、その後、5gのパラベンを加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、周囲温度にて400rpmで、透明な溶液が得られるまで攪拌した。
【００８９】
この溶液に、550mlのソルビトール溶液を添加し、そしてクエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値に調整した。
【００９０】
調製SB-C1P
調製SB-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００９１】
調製MTX-H1P
マルトデキストリンの水溶液(600g/l)23mlを、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)と混合し、混合物を実験室用ミキサー(製造元、タイプ)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
【００９２】
周囲温度において、懸濁液を、NaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10に予め調整したマルトデキストリン溶液350mlに添加し、その後、5gのパラベンを加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、周囲温度にて400rpmで、透明な溶液が得られるまで攪拌した。
【００９３】
この溶液に、685gのマルトデキストリン溶液を添加し、そしてクエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値に調整した。
【００９４】
調製MTX-C1P
調製MTX-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
【００９５】
調製GL-C1BB
2L溶液のために、735.633mlの精製水、0.6gのクエン酸トリナトリウム、1.20gの安息香酸ナトリウムを周囲温度にて混合した。2.5w/v%NaOHを添加することにより、溶液をpH9.8〜10.5にした。1569.5gの99%グリセロールを添加し、周囲温度にて20分間混合した。0.044gのレボチロキシンナトリウムを加え、周囲温度にて30分間混合を行った。周囲温度にて10分間混合した後に、2.35gの無水クエン酸を添加して、pH4.0にした。2Lの総体積が得られるまで水を加えた(最大約30ml)。
【００９６】
比較安定性試験：
溶液の安定性を、20μg/mlのレボチロキシンナトリウム(100μg/5mlの溶液)を含み、5〜6の最終pHを有する、国際公開第2012/120338号に記載の経口レボチロキシン組成物および6.5〜7.5のpHを有する追加の対照に対して試験した。
【００９７】
第1A-1C表および第2表は、保管前に冷蔵することなく周囲条件で3ヶ月および6ヶ月保存した後の、pH3.5〜7.5のレボチロキシン溶液GL-H1P、GL-H1S、GL-H1BおよびGL-C1Pの分析結果をそれぞれ示す。5〜7.5のpHを有するサンプルは比較例であり；5〜6のpHを有するものは国際公開第2012/120338号に記載されている通りである。溶液の安定性は、保管期間後に組成物中に存在するレボチロキシンナトリウムの含有量、リオチロキシンの含有量、および他の不純物の含有量によって評価される。表中の数字は、調製直後に測定したときの初期レボチロキシン含有量に基づく相対重量百分率である。
【００９８】
第1A-1C表に見られるように、保存剤パラベン、ソルビン酸および安息香酸は、レボチロキシンの安定性に関して同等の結果を与える。ソルビン酸と安息香酸は、pH4.5でわずかに良い値を示すが、パラベンは、他のpH値でより良い値を示す。加熱なしでソルビン酸カリウムで調製したサンプルGL-C1S、および加熱なしで安息香酸ナトリウムで調製したGL-C1Bについて得られた値は、それぞれ、ソルビン酸および安息香酸のサンプルと同様の結果を示した。
【００９９】
【表１】
2019521185.tif 000007
【０１００】
【表２】
2019521185.tif 000008
【０１０１】
【表３】
2019521185.tif 000009
【０１０２】
【表４】
2019521185.tif 000010
【０１０３】
結果は、3.5〜4.8の低いpHでは、特に6ヶ月の保管後に、より高いpHと比較して、40℃で溶液がより安定であることを示した。溶液を加熱せずに調製すると(第2A表)、加熱を用いて調製した溶液(第1A表)と比較してわずかに少ない不純物が観察される。特に、4.0〜4.5のpHを有する溶液は、改善された安定性およびより少ないリオチロニンおよびより少ない不純物を示す。
【０１０４】
GL-H2PからGL-H5PについてもGL-H1Pと同様の結果が得られた。熱を加えずに調製した対応するサンプルについても同じことが言える。これは、異なる成分を追加する順序が有意な影響を及ぼさないことを意味する。
【０１０５】
第3表から分かるように、5未満、すなわち、4.9以下のpHで、40℃で6ヶ月間保管した後の安定性の改善および不純物の減少が観察される。6ヶ月間の保管後、4.8以下のpHを有するサンプルはより良好な安定性を有する。熱を加えずに調製したサンプルについても同様の結果が得られ、ここでもまた、熱を用いて調製した対応するサンプルと比較して、より少ない不純物が観察された。
【０１０６】
【表５】
2019521185.tif 000011
【０１０７】
【表６】
2019521185.tif 000012
【０１０８】
第4表から、溶媒としてのポリエチレングリコールが、特に4.8以下のpHで、許容できるレボチロキシン安定性をもたらすことが明らかである。熱を加えずに調製したサンプルについても同様の結果が得られ、ここでもまた、熱を用いて調製した対応するサンプルと比較して、より少ない不純物が観察された。
【０１０９】
明細書に記載されているものなどの他の有機溶媒を用いて同様の実験を行ったところ、同様のデータが得られた。
【０１１０】
【表７】
2019521185.tif 000013
【０１１１】
マルチトール溶液を使用すると、4.8以下のpHで安定性の増加が観察され、不純物が減少した。熱を加えずに調製したサンプルについても同様の結果が得られ、ここでもまた、熱を用いて調製した対応するサンプルと比較して、より少ない不純物が観察された。
【０１１２】
【表８】
2019521185.tif 000014
【０１１３】
ソルビトール溶液を使用すると、3ヶ月間および6ヶ月間の保管後の両方において、4.8以下のpHで安定性の増加が観察され、不純物が減少した。熱を加えずに調製したサンプルについても同様の結果が得られ、ここでもまた、熱を用いて調製した対応するサンプルと比較して、より少ない不純物が観察された。
【０１１４】
【表９】
2019521185.tif 000015
【０１１５】
マルトデキストリン溶液を使用すると、6ヶ月間の保管後、4.8以下のpHで安定性の増加が観察され、不純物が減少した。しかしながら、3ヶ月間の保管後、pH5〜6の溶液は、いくらかはより安定しているように思われる。熱を加えずに調製したサンプルについても同様の結果が得られ、ここでもまた、熱を用いて調製した対応するサンプルと比較して、より少ない不純物が観察された。
【０１１６】
キシリトールおよびマンニトールを用いて同様のサンプルを調製したが、pH6.5未満では、溶液の調製中またはその直後に沈殿が観察され、これらの糖アルコールを用いる試験は中止された。
【０１１７】
【表１０】
2019521185.tif 000016
【０１１８】
保存剤としての安息香酸ナトリウムおよびクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液を用いて、pH4.0の安定な溶液が得られた。
【０１１９】
【表１１】
2019521185.tif 000017
【０１２０】
米国特許第9,345,722号の溶液は、両方が4.0のpHを有する本発明のサンプルGL-H1PおよびGL-H1Bと比較して、1ヶ月後にすでに安定性が有意に低いことが観察される。比較として、6.0のpHを有するサンプルGL-H1Pが示され、これもまた米国特許第9,345,722号のサンプル1および2の両方よりも安定性が高い。
【０１２１】
保存効力試験
pH4.0および4.5を有するサンプルGL-C1P、ならびにそれぞれpH4.0を有するサンプルGL-H1B、GL-C1BBおよびGL-H1Sを、欧州薬局方9.0、セクション5.1.3、pp 577以降の教示に従って抗菌保存の効力について試験した。比較として、米国特許第9,345,722号のサンプル1を、米国特許第9,345,722号の実施例6に従って調製した。試験は、第10A-F表に示されるように、サンプル溶液を適切な微生物の所定の接種材料にチャレンジさせること、接種した溶液を周囲温度で保存すること、日光を避けること、指定された時間間隔でコンテナからサンプルを引き出すこと、およびこのようにして除去されたサンプル中の微生物を数えることからなる。溶液の保存剤特性は、試験の条件において、14および28日後の接種された溶液中の微生物の数において、適切な場合には、有意な減少または増加がない場合に適切である。ATCCは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション ATCCにおける微生物の寄託番号を表す。
【０１２２】
【表１２】
2019521185.tif 000018
【０１２３】
【表１３】
2019521185.tif 000019
【０１２４】
【表１４】
2019521185.tif 000020
【０１２５】
【表１５】
2019521185.tif 000021
【０１２６】
【表１６】
2019521185.tif 000022
【０１２７】
上記の保存効力試験から、ナトリウムメチルパラベンは、すべて関連基準に適合する安息香酸、安息香酸ナトリウムまたはソルビン酸と比較して、4.0および4.5のpH値では効率的ではない保存剤であることが観察できる。なお、保存剤として安息香酸カリウムを用いた場合には、安息香酸ナトリウムと同様の結果が得られ、保存剤としてカリウムまたはソルビン酸ナトリウムを用いた場合には、ソルビン酸と同様の結果が得られたことに留意すべきである。緩衝剤の存在は、結果を有意に変更しなかった。
【０１２８】
【表１７】
2019521185.tif 000023
【０１２９】
米国特許第7,345,722号の溶液1では、抗菌効果は準最適であり、そしてわずか14日後の微生物増殖が、本発明のサンプルH1S、H1BおよびC1BBのものよりも1桁高いことが観察されうる。
【０１３０】
上記安定性および保存実験において、10μg/mlまたは5μg/mlの低濃度のレボチロキシンを使用した場合にも同様の結果が得られた。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月2日(2019.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口レボチロキシン組成物の製造方法であって、下記工程：
a)以下の
i)レボチロキシンまたはその塩、
ii)水混和性有機溶媒または糖アルコールまたはそれらの組み合わせ、
iii)水、
を組み合わせる工程；
b)pHを少なくとも8に調整して塩基性水性媒体を提供する工程；
c)レボチロキシンを塩基性水性媒体に溶解してレボチロキシン溶液を得る工程；および
d)レボチロキシン溶液のpHを3.5〜4.9の間に低下させる工程；
ここで、工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比は、1：0.1-10の範囲である；
を含む方法。
【請求項２】
工程a)において、レボチロキシンが、塩の形態で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
レボチロキシンが、ナトリウム塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
水混和性有機溶媒が、アルカントリオール、アルカンジオールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール；アセトン、安息香酸ベンジル、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレートなどのフタル酸エステル；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、グリコフロール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、プロピレンカーボネート、ピロリジン、グリセリントリアセテート、トリエチルシトレート、トリオレイン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、前記請求項１〜３のいずれか1つに記載の方法。
【請求項５】
水混和性有機溶媒が、C3-C5アルカントリオールおよびアルカンジオールまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択されるポリオールを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ポリオールが、グリセロール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコールおよびエチレングリコールまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ポリオールが、グリセロールを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
糖アルコールが、マルチトール、ソルビトールおよびマルトデキストリンからなる群から選択される、前記請求項１〜７のいずれか1つに記載の方法。
【請求項９】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：0.25-10の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：1-3の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1：1.5-2.5の範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物が、組成物の全重量に基づいて、20〜80w/w%の水混和性溶媒または糖アルコールを含むを含む、前記請求項１〜１１のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１３】
組成物が、組成物の全重量に基づいて、50〜75w/w%の水混和性溶媒または糖アルコールを含むを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程b)におけるpHが、9〜11の間、好ましくは、約10に調整される、前記請求項１〜１３のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１５】
工程b)におけるpHの調整が、塩基を添加することを含む、前記請求項１〜１４のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１６】
塩基が、水酸化ナトリウムを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程d)におけるレボチロキシン溶液のpHを低下させることが、カルボン酸を添加することを含む、前記請求項１〜１６のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１８】
カルボン酸が、クエン酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
組成物を緩衝する工程をさらに含み、緩衝剤が酸性緩衝成分および塩基性緩衝成分を含む、前記請求項１〜１８のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２０】
塩基性緩衝成分が、工程a)またはb)において添加される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
酸性緩衝成分が、工程d)において添加される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
緩衝剤が、
クエン酸-クエン酸ナトリウムまたはカリウム；
ホウ酸-ホウ酸ナトリウム；
塩酸-フタル酸水素カリウム；
アジピン酸-アジピン酸ナトリウム；
酢酸-酢酸ナトリウム；
フタル酸水素カリウム-水酸化ナトリウム；
リンゴ酸-リンゴ酸ナトリウム；
マレイン酸-マレイン酸ナトリウム；
からなる群から選択される、請求項１９〜２１のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２３】
工程d)において、pHを3.5〜4.8、好ましくは、3.5〜4.5、より好ましくは、3.8〜4.2に低下させる、前記請求項１〜２２のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２４】
工程a)-d)のそれぞれが、周囲温度にて行われる、前記請求項１〜２３のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２５】
方法が、保存剤の添加および保存剤を溶解させることを含む、さらなる工程e)を含む、前記請求項１〜２４のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２６】
工程e)が、周囲温度にて行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
保存剤が、安息香酸、ソルビン酸、ポリエチレングリコールまたはパラベン、あるいはその塩またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
保存剤が、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウムを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
パラベンが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチルパラベンあるいはそれらの2つ以上の組み合わせから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記請求項１〜２９のいずれか1つに記載の方法によって得られる経口レボチロキシン溶液。
【請求項３１】
溶液が、レボチロキシンまたはその塩を2〜30μg/ml溶液の濃度で含む、請求項３０に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３２】
溶液が、5ml中約25μg、5ml中約50μg、または5ml中約100μgの濃度のレボチロキシンまたはその塩を含み、溶液が、水混和性有機溶媒または糖アルコールおよびpH3.5〜4.5の水をさらに含む、請求項３１に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３３】
水混和性有機溶媒が、グリセロールを含む、請求項３０〜３２のいずれか1つに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３４】
糖アルコールが、マルチトール、マルトデキストリンまたはソルビトール、好ましくは、マルチトールを含む、請求項３０〜３２のいずれか1つに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３５】
安息香酸、ソルビン酸、ポリエチレングリコールまたはパラベン、あるいはそれらの塩、またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項３０〜３４のいずれか1つに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３６】
保存剤が、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウムを含む、請求項３５に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３７】
保存剤が、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される1つ以上のパラベンを含む、請求項３５に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３８】
組成物が、アンプル、サシェ、バイアル、ブリスターパック、チューブ、またはスティックパックからなる群から選択される単位用量システムに包装される、請求項３０〜３７のいずれか1つに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項３９】
単位用量が、単回用量あたり25〜300μgの別々の用量のレボチロキシンを送達するように構成される、請求項３８に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４０】
3.5〜4.9のpHを有し、0.0004〜0.004w/v%のレボチロキシンまたはその塩、60〜80w/v%のグリセロールおよび水を含む、経口レボチロキシン溶液。
【請求項４１】
4.0〜4.5のpHを有する、請求項４０に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４２】
安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸からなる群から選択される0.03〜0.1w/v%の保存剤をさらに含む、請求項４０または４１に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４３】
医薬としての使用のための、請求項３０〜４２のいずれか1つに記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４４】
甲状腺関連障害の治療における使用のための、請求項４３に記載の経口レボチロキシン溶液。
【請求項４５】
甲状腺関連障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺腫および/または甲状腺癌からなる群から選択される、請求項４４に記載の経口レボチロキシン溶液。
【国際調査報告】
2019521185.tif 000024
2019521185.tif 000025
2019521185.tif 000026