(57)【要約】  本発明は、ＴＧＦ−βの受容体ＡＬＫ５を標的にセリン／トレオニンキナーゼ活性抑制効果を有する新規置換されたピラゾール誘導体に関し、本発明の化合物を活性成分として含む薬学組成物は、癌、自己免疫疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染性疾患、肺疾患、心臓血管疾患、または代謝性疾患、またはＴＧＦファミリーシグナリング活性の減少に関連する他の疾患の治療および／または予防に有用に使用可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019520366.tif 000075
前記化学式１において、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、Ｎ、Ｏ、およびＳ原子の中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含むＣ５−１０ヘテロアリーレン、またはＮ、Ｏ、およびＳの中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族縮合ヘテロ多環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであり、前記Ｒ１が複数の場合、これらは互いに同一または異なり；
Ｒ２は、独立に、
【化２】
2019520366.tif 000076
であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｒ４で置換もしくは非置換のＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０ヘテロビシクロアルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ａ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ａ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ａＳＯＲ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ（ＮＨ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であるか、前記Ｒ３が複数個で隣接する場合、互いに連結されて環Ａとともに５環または６環を形成してもよく、前記環には、Ｎ、Ｏ、およびＳ原子の中から選択された１個以上のヘテロ原子が含まれてもよく、前記ヘテロ原子は追加的に酸化してもよいし；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−６カルボニル、Ｃ６−１２アリール、−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ６Ｒ７、またはＮ、Ｏ、およびＳの中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の５〜１０員の単環または二環ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ａおよびｂは、０〜４の整数であり；
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０〜４の整数である。
【請求項２】
前記ＸがＮであり、前記Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記環Ａは、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化学式１の化合物が、下記の化合物からなる群より選択される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（メチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−トリル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２４）エチル３−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）ベンゾエート；
（２５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルチオ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５６）４−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）ベンゼンスルホン酸；
（５７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（スルファモイルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（スルファモイルメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−ベンジル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８６）Ｎ−（４−アミノフェニル）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ブチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１００）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−（メトキシチオ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メトキシチオ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（−アセトアミドベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６４）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６５）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６６）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６７）Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６８）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６９）Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７０）Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７１）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７２）Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７３）Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７４）Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７５）Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７６）Ｎ−（２−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７７）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７８）Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７９）Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８０）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８１）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８２）Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８４）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８５）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８６）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８７）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８８）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８９）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９０）Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９１）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９２）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９３）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９４）Ｎ−（４−シアノベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９５）Ｎ−（３−アセチルベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９６）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９７）Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９８）Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２００）Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０１）Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０２）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０３）１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０４）１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０５）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０６）Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０７）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０８）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０９）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１０）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１１）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１２）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１３）Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１４）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１５）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１７）Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１８）５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１９）５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２０）５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２１）Ｎ−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２３）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２４）Ｎ−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２６）Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；および
（２２７）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−（チエノ［３，２，ｃ］ピリジン−２−イル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的有効量として含む、薬学組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的有効量として含む、薬学組成物。
【請求項７】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を検体に投与することを含む、検体や細胞でＴＧＦ−β信号伝達経路を抑制する方法。
【請求項８】
薬学的有効量の請求項４に記載の化合物を検体に投与することを含む、検体や細胞でＴＧＦ−β信号伝達経路を抑制する方法。
【請求項９】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を検体に投与することを含む、検体で線維性疾患または線維性病態を治療または予防する方法。
【請求項１０】
前記線維性疾患または線維性病態は、硬皮症、特発性肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧誘導性腎症、眼球瘢痕、角膜瘢痕、肝線維症、胆管線維症、肺線維症、急性肺損傷、梗塞後心線維症、線維硬化症、線維性癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、または線維肉腫からなる群より選択されるものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を検体に投与することを含む、検体で癌細胞の転移を抑制する方法。
【請求項１２】
ＴＧＦβの過剰発現によって媒介される癌腫の治療を必要とする検体に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＴＧＦβの過剰発現によって媒介される癌腫の治療方法。
【請求項１３】
前記癌腫が、肺、乳房、肝、胆道、胃腸管、頭部および頸部、膵臓、前立腺、および子宮頸部の癌腫、多発性骨髓種、黒色腫、神経膠腫、および神経膠芽腫からなる群より選択されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学組成物が、線維性疾患または線維性病態を予防または治療するためのものである、請求項５または６に記載の薬学組成物。
【請求項１５】
前記線維性疾患または線維性病態が、肝線維症、腎臓線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性、膵臓線維症、脾臓線維症、心臓線維症、縦隔膜線維症、骨髓線維症、血管線維症、皮膚線維症、眼線維症、関節線維症、筋線維症、甲状腺線維症、心内膜心筋線維症、腹膜線維症、腹膜後線維症、先天性進行性絨毛性線維症、腎原性全身線維症、外科手術の線維性合併症、および感染線維症から構成された群より選択される１つ以上の疾患であることを特徴とする、請求項１４に記載の薬学組成物。
【請求項１６】
前記薬学組成物が、癌または腫瘍を予防または治療するためのものである、請求項５または６に記載の薬学組成物。
【請求項１７】
前記癌が、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨癌（ｂｏｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｖｅｓｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌癌（ｔｏｎｇｕｅ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮癌（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肺癌（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、およびその他の固形癌からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の薬学組成物。
【請求項１８】
前記薬学組成物が、腎臓、肝または肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病、紅斑性腎炎、高血圧誘導腎臓病、腎臓間隙線維症、薬物露出の合併症に由来する腎臓線維症、ＨＩＶ関連の腎臓病、臓器移植壊疽、すべての病因による肝線維症、感染による肝機能障害、アルコール誘導性肝炎、胆道系障害、肺線維症、急性肺損傷、成人呼吸器痛症侯群、特発性肺線維症、慢性閉鎖性肺病、感染性または毒性因子による肺線維症、心筋梗塞後心臓線維症、鬱血性心不全症、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄症、再狭窄症、粥状動脈硬化症、視覚損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、外傷または手術傷由来の傷治療中に発生する真皮での過度または肥大な傷痕またはケロイド形成、腹膜および皮下癒着、皮膚硬化症、線維硬化症、進行性全身硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、損傷した神経機能、男性発起不全、アルツハイマー病、レイノー症侯群、線維癌、腫瘍の転移成長、放射線誘導された線維症および血栓症からなる群より選択される疾患を予防または治療するためのものである、請求項６または７に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピラゾール誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、ＡＬＫ５活性抑制効果を有する新規なピラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、このような化合物を活性成分として含む薬学組成物およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＧＦ−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−β）信号は、発生段階と細胞活性を多様な方法で調節して、細胞増殖、分化、細胞移動および細胞死滅のような多様な細胞反応を調節する。ＴＧＦ−βは、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３と呼ばれる少なくとも３つの異性構造（ｉｓｏｆｏｒｍ）が存在し、ＴＧＦ−β１は、２つのよく保存された単一膜セリン／トレオニンキナーゼである第Ｉ型（ＡＬＫ５）および剤形ＴＧＦ−β受容体に分けられる。リガンドによってオリゴマー化が誘導されると、剤形受容体は、ＡＬＫ５のセリン／トレオニン残基を過リン酸化させてＳｍａｄ蛋白質結合サイトを生成させることにより、ＡＬＫ５の活性化を誘導する。活性化されたＡＬＫ５は、Ｓｍａｄ２とＳｍａｄ３をリン酸化させてＳｍａｄ４と複合体を形成し、核内に移動して遺伝子発現を調節する（Ｐｅｎｎｉｓｏｎ，Ｍ．Ｐａｓｃｈｅ，Ｂ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２００７）１９，５７９−８５，Ａｔｔｉｓａｎｏ，Ｌ．，Ｗｒａｎａ，ＪＬ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９６，１６４６−４７）。したがって、ＴＧＦ−β信号伝達機能に異常が生じると、多数のヒトの疾患（例えば、細胞外基質の沈着、炎症反応、線維性異常および進行性癌）を引き起こす。
【０００３】
一方、癌発病初期にＴＧＦ−βは癌の形成に対応する。そして、癌成長および末期腫瘍段階での転移形成を促進する。癌細胞に対しては、増殖、上皮中間葉細胞移動（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ、ＥＭＴ）、浸透、転移を促進させ、癌と癌周辺の微細環境との間で自己分泌および近距離分泌の主な調節因子として作用して、微細環境の変化と新生血管の生成、免疫抑制に作用して腫瘍増殖の抑制、および癌転移の抑制に対して有効である。癌成長の促進においてＴＧＦ−βによって行われる重要な役割はまた、強力なＴＧＦ−β発現および不良な予後の間の相関関係を示す。
【０００４】
また、前記ＴＧＦ−βと疾患との関係でよく知られているものには、臓器または組織の線維化（Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）が挙げられる。現在まで線維化を誘発させる主要機序としてはＥＭＴ活性が知られている。細胞間信号伝達経路の阻害剤は、線維増殖疾患のための有用な治療剤である。腎臓、肝臓、肺、心臓、骨髓、皮膚などの臓器の線維化に中心的に関係することが知られている。この点から、ＴＧＦ−βを阻害することは、慢性腎臓疾患を含めたすべての線維化を伴う疾患の予防および治療に有用であることが明らかになっている。
【０００５】
本発明に係る化合物およびその塩は、耐性が強くかつ非常に重要な薬理学的特性を有することが明らかになった。特に、これらは、ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ（ＡＬＫ５）阻害特性を示す。したがって、ＴＧＦ−βファミリーのシグナリング経路成分に対して、このシグナリング経路の異常作動に関連する疾患を治療したり／予防するうえで阻害剤を開発することが要求された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的の一つは、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４を選択的および効果的に抑制できる化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供しすることである。
【０００７】
本発明の他の目的の一つは、前記化合物を活性成分として含む薬学組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに他の目的の一つは、前記化合物を活性成分として含むことでＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４を選択的および効果的に抑制することにより、これによって媒介される各種疾患を予防または治療できる薬学組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
2019520366.tif 000002
前記化学式１において、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、Ｎ、Ｏ、およびＳ原子の中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含むＣ５−１０ヘテロアリーレン、またはＮ、Ｏ、およびＳの中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族縮合ヘテロ多環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであり、前記Ｒ１が複数の場合、これらは互いに同一または異なり；
Ｒ２は、独立に、
【化２】
2019520366.tif 000003
であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｒ４で置換もしくは非置換のＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０ヘテロビシクロアルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ａ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ａ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ａＳＯＲ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ（ＮＨ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であるか、前記Ｒ３が複数個で隣接する場合、互いに連結されて環Ａとともに５環または６環を形成してもよく、前記環には、Ｎ、Ｏ、およびＳ原子の中から選択された１個以上のヘテロ原子が含まれてもよく、前記ヘテロ原子は追加的に酸化してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−６カルボニル、Ｃ６−１２アリール、−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ６Ｒ７、またはＮ、Ｏ、およびＳの中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の５〜１０員のモノサイクリックまたはビサイクリックヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ａおよびｂは、０〜４の整数であり；
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０〜４の整数である。
【００１０】
本発明の他の様態により、活性成分として化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物において、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４受容体によって媒介される疾病の予防または治療用途を提供する。
【００１１】
疾患が線維状疾病（例えば、硬化症、ループス腎炎、結合組織疾患、傷治癒、手術性外傷、脊髓外傷、ＣＮＳ損傷、急性肺損傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人性呼吸困難症侯群、急性肺損傷、薬物−誘導肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、高血圧誘導腎障害、肝または胆道線維症、肝硬化症、原発性胆道硬化症、脂肪肝疾患、原発性硬化性胆管炎、再発狭窄症、心臓線維症、眼科的損傷、線維硬化症、線維状癌、線維筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈障害、およびケロイド）；神経多発性硬化症の脱髄鞘症；アルツハイマー病；大脳脈管病症；および腫瘍細胞（例えば、扁平上皮癌、多発性骨髓種、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、および肺、乳房、卵巣、頸部、肝、胆道管、胃腸管、膵臓、前立腺、および頭と首の癌腫）の群から選択されることが特に好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る新規ピラゾール誘導体は、ＴＧＦ−β、特にＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４によって媒介される多様な疾患を選択的または同時に抑制することができる。したがって、本発明に係る新規誘導体は、線維状疾病（例えば、硬化症、ループス腎炎、結合組織疾患、傷治癒、手術性外傷、脊髓外傷、ＣＮＳ損傷、急性肺損傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人性呼吸困難症侯群、急性肺損傷、薬物−誘導肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、高血圧−誘導腎障害、肝または胆道線維症、肝硬化症、原発性胆道硬化症、脂肪肝疾患、原発性硬化性胆管炎、再発狭窄症、心臓線維症、眼科的損傷、線維硬化症、線維状癌、線維筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈障害、およびケロイド）；神経多発性硬化症の脱髄鞘症；アルツハイマー病；大脳脈管病症；および腫瘍細胞（例えば、扁平上皮癌、多発性骨髓種、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、および肺、乳房、卵巣、頸部、肝、胆道管、胃腸管、膵臓、前立腺、および頭と首の癌腫）の治療または予防に有用に使用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に挙げられた定義は、本発明を記述するために使われた多様な用語の定義である。これら定義は、別途に制限されない限り、個別的にまたはこれらを含む用語の一部分として本明細書全体に適用される。
【００１４】
本明細書に使われる用語「ハロゲン」は、別の言及がなければ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、あるいはこれらすべてのうちいずれか１つを意味する。
【００１５】
本明細書に使われる用語「アルキル」は、別の言及がなければ、ＣｎＨ２ｎ＋１で表される飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを指し示し、具体的には、それぞれ１〜６個の間、１〜８個の間、１〜１０個の間、または１〜２０個の間の炭素原子を含む飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを指し示す。これらラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、タート−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００１６】
本明細書に使われる用語「アルケニル」は、別の言及がなければ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素基に由来する１価の基を指し示し、具体的には、それぞれ２〜６個の間、２〜８個の間、２〜１０個の間、または２〜２０個の間の炭素原子を含む不飽和の、直鎖状または分枝状の１価の基を指し示す。これらの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルラジカルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００１７】
本明細書に使われる用語「シクロアルキル」は、別の言及がなければ、モノサイクリックまたはポリサイクリック飽和または部分的に不飽和のカルボサイクリック環化合物に由来する１価の基を示す。例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例示には、これに制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれ；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例示には、これに制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。単一水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するモノサイクリックまたはポリサイクリックカルボサイクリック環化合物に由来する１価の基がさらに考慮される。このような基の例示には、これに制限されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれる。
【００１８】
本明細書に使われる用語「シクロアルケニル」は、別途に言及しない限り、３〜６個の炭素原子を含み、環内に炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の炭素環状を指し示す。このような基の例示には、これに制限されないが、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００１９】
本明細書に使われる用語「アリール」は、別の言及がなければ、融合または非−融合された１つ以上の芳香族環を有する単環又は多環カルボサイクリック環システムを指し示し、これに制限されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、イデニルなどを含む。
【００２０】
本明細書に使われる用語「ヘテロシクロアルキル」は、別の言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳの中から選択された１個以上、例えば、１個〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の３〜１０員の単環又は多環置換基を意味する。単環ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００２１】
本明細書に使われる用語「ヘテロアリール」は、別の言及がなければ、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個以上、例えば、１個〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員の単環または二環以上の芳香族グループを意味する。単環ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。二環ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００２２】
本明細書で使われる用語「非芳香族（ｎｏｎ−ａｒｏｍａｔｉｃ）縮合ヘテロ多環」は、２以上の環が互いに縮合されており、環形成原子として、炭素のほか、Ｎ、Ｏ、およびＳの中から選択されたヘテロ原子を含み、分子全体が非芳香族性（ｎｏｎ−ａｒｏｍａｃｉｔｙ）を有するグループ（例えば、核原子数５〜１０個を有する）を意味する。前記非芳香族縮合ヘテロ多環の例としては、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールなどを含むことができるが、これらに限定されない。
【００２３】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２４】
本発明は、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化３】
2019520366.tif 000004
前記化学式１において、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、Ｎ、Ｏ、およびＳ原子の中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含むＣ５−１０ヘテロアリーレン、またはＮ、Ｏ、およびＳの中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族縮合ヘテロ多環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであり、前記Ｒ１が複数の場合、これらは互いに同一または異なり；
Ｒ２は、独立に、
【化４】
2019520366.tif 000005
であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｒ４で置換もしくは非置換のＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０ヘテロビシクロアルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ａ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ａ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ａＳＯＲ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ（ＮＨ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であるか、前記Ｒ３が複数個で隣接する場合、互いに連結されて環Ａとともに５環または６環を形成してもよく、前記環には、Ｎ、Ｏ、およびＳ原子の中から選択された１個以上のヘテロ原子が含まれてもよく、前記ヘテロ原子は追加的に酸化してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−６カルボニル、Ｃ６−１２アリール、−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ６Ｒ７、またはＮ、Ｏ、およびＳの中から選択された１個〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の５〜１０員の単環または二環ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ａおよびｂは、０〜４の整数であり；
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０〜４の整数である。
【００２５】
本発明の具体的な一実施態様において、前記ＸがＮであり、前記Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであってもよい。
【００２６】
本発明の具体的な一実施態様において、前記環Ａは、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールであってもよい。
【００２７】
本発明の具体的な一実施態様において、前記化学式１の化合物は、以下の化合物からなる群より選択されてもよいが、これらに制限されるわけではない：
（１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（メチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−トリル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２４）エチル３−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）ベンゾエート；
（２５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルチオ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（３９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（４９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５６）４−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）ベンゼンスルホン酸；
（５７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（５９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（スルファモイルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（スルファモイルメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（６９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７６）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−ベンジル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（７９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８０）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８１）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８２）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８３）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８４）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８５）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８６）Ｎ−（４−アミノフェニル）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８７）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ブチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８８）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（８９）５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（９９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１００）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１０９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１１９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１２９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１３９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−（メトキシチオ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メトキシチオ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１４９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５４）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５５）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５６）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５７）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５８）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１５９）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６０）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６１）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（−アセトアミドベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６２）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６３）５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６４）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６５）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６６）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６７）Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６８）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１６９）Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７０）Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７１）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７２）Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７３）Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７４）Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７５）Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７６）Ｎ−（２−シアノフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７７）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７８）Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７９）Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８０）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８１）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８２）Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８４）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８５）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８６）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８７）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８８）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１８９）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９０）Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９１）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９２）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９３）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９４）Ｎ−（４−シアノベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９５）Ｎ−（３−アセチルベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９６）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９７）Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９８）Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１９９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２００）Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０１）Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０２）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０３）１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０４）１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０５）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０６）Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０７）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０８）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２０９）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１０）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１１）１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１２）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１３）Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１４）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１５）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１７）Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１８）５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２１９）５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２０）５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２１）Ｎ−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２３）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２４）Ｎ−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（２２６）Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；および
（２２７）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−（チエノ［３，２，ｃ］ピリジン−２−イル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド。
【００２８】
本発明に係る前記化学式１の化合物は、下記反応式１に代表的に示された方法によって製造される：
【化５】
2019520366.tif 000006
前記反応式１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｌ、ｍおよびｎそれぞれは、前記化学式１で定義された通りである。
【００２９】
前記反応式１を参照してより詳細に説明すれば、化合物（４）を、例えば、有機溶媒（例えば、エタノール）中でＲ２を有するアセチル化合物とジエチルオキサレート、エトキシナトリウム溶液とともに還流して化合物（４）を得ることができる。（Ｒ１）ｌ基を有するヒドラジニル物質などと還流させることにより化合物（３）を得て、これを１，４−ジオキサンと水酸化リチウム下で撹拌して中間体化合物（２）を得ることができる。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡとともにＲ３基を有するアニリン誘導体と常温で反応させることにより、目的とする本発明の化学式１の化合物を得ることができる。
【００３０】
本発明に係る化学式１の化合物は、無機酸または有機酸が付加された薬学的に許容可能な塩形態に製造され、この時、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。
【００３１】
具体的には、本発明に係る薬剤学的に許容可能な塩は、化学式１の化合物を有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルなどに溶かし、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶を濾過して製造することができる。あるいは、酸が付加された反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧して、残渣を乾燥させて製造するか、または他の有機溶媒を加えて析出した塩を濾過して製造することができる。
【００３２】
本発明に係る化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、水和物または溶媒和物の形態であってもよいし、そのような化合物も本発明に含まれる。
【００３３】
本発明に係る化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、蛋白質キナーゼを効果的に抑制することができる。一つの実施態様において、本発明の化合物は、前記ＡＬＫ５受容体またはＡＬＫ４受容体、またはＡＬＫ５受容体とＡＬＫ４受容体の両方ともによって媒介される疾患を効果的に予防または治療することができる。具体的には、前記疾患としては、腎臓、肝、または肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病、紅斑性腎炎、高血圧誘導された腎臓病、腎臓間隙線維症、薬物露出の合併症に由来する腎臓線維症、ＨＩＶ関連の腎臓病、臓器移植壊疽、すべての病因による肝線維症、感染による肝機能障害、アルコール誘導性肝炎、胆道系障害、肺線維症、急性肺損傷、成人呼吸器痛症侯群、特発性肺線維症、慢性閉鎖性肺病、感染性または毒性因子による肺線維症、心筋梗塞後心臓線維症、鬱血性心不全症、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄症、再狭窄症、粥状動脈硬化症、視覚損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、外傷または手術傷由来の傷治療中に発生する真皮での過度または肥大な傷痕またはケロイド形成、腹膜および皮下癒着、皮膚硬化症、線維硬化症、進行性全身硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、損傷した神経機能、男性発起不全、アルツハイマー病、レイノー症侯群、線維癌、腫瘍の転移成長、放射線誘導された線維症、および血栓症からなる群より選択されてもよいが、これに制限されるわけではない。
【００３４】
本発明の具体的な一実施態様において、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、線維性疾患または線維性病態を予防または治療することができる。ここで、前記線維性疾患または線維性病態が、肝線維症、腎臓線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性、膵臓線維症、脾臓線維症、心臓線維症、縦隔膜線維症、骨髓線維症、血管線維症、皮膚線維症、眼線維症、関節線維症、筋線維症、甲状腺線維症、心内膜心筋線維症、腹膜線維症、腹膜後線維症、先天性進行性絨毛性線維症、腎原性全身線維症、外科手術の線維性合併症、および感染線維症から構成された群より選択されてもよいが、これに制限されるわけではない。
【００３５】
本発明の具体的な一実施態様において、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または腫瘍を効果的に予防または治療することができ、ひいては、癌細胞の転移も効果的に抑制することができる。ここで、前記癌は、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨癌（ｂｏｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｖｅｓｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌癌（ｔｏｎｇｕｅ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮癌（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肺癌（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、およびその他の固形癌からなる群より選択されてもよいが、これに制限されるわけではない。
【００３６】
本発明の具体的な一実施態様において、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＴＧＦβの過剰発現によって媒介される癌腫を効果的に予防または治療することができる。ここで、前記癌腫は、肺、乳房、肝、胆道、胃腸管、頭部および頸部、膵臓、前立腺および子宮頸部の癌腫、多発性骨髓種、黒色腫、神経膠腫、および神経膠芽腫からなる群より選択されてもよいが、これに制限されるわけではない。
【００３７】
本発明に係る化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、線維症疾患、癌または腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、または過多増殖性疾患、または免疫学的に媒介された疾患を治療するための他の薬剤とともに併用投与することにより、治療効果を強化させることができる。
【００３８】
前記癌または腫瘍を治療するための他の薬剤の例としては、細胞信号伝達抑制剤（グリベック、イレッサ、タルセバなど）、有糸分裂抑制剤（ビンクリスチン、ビンブラスチンなど）、アルキル化剤（シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファンなど）、抗代謝剤（テガフール系、メトトレキサート、ゲムシタビンなど）、トポイソメラーゼ抑制剤（イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシドなど）、兔疫療法剤（インターフェロンα、β、γ、インターロイキンなど）、抗ホルモン剤（タモキシフェン、リュープロレリン、アナストロゾールなど）などの薬物が挙げられるが、これらに制限されず、これらの中から選択された１つ以上の薬物が本発明の薬学組成物に含まれてもよい。
【００３９】
前記炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過多増殖性疾患、または免疫学的に媒介された疾患を治療するための他の薬剤の例としては、ステロイド薬剤（プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾンなど）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα薬剤（エタネルセプト、インフリキシマブ、およびアダリムマブなど）、カルシニューリン阻害剤（タクロリムスおよびピメクロリムスなど）、および抗ヒスタミン薬剤（ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、およびフェキソフェナジンなど）などの薬物が挙げられるが、これらに制限されず、これらの中から選択された１つ以上の薬物が本発明の薬学組成物に含まれてもよい。
【００４０】
本発明に係る化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩などは、前記疾患を予防または治療するために検体に投与される。この時、その投与量は、処理される対象、疾病または状態の深刻度、投与速度および処方医師の判断に応じて異なるが、通常、化学式１の化合物をヒトに、活性成分として、体重７０ｋｇ基準で、１日０．１〜２，０００ｍｇ、好ましくは１〜１，０００ｍｇの量で１日１〜４回またはオン／オフ（ｏｎ／ｏｆｆ）スケジュールで経口または非経口的経路を通して投与される。一部の場合において、前記言及された範囲より少ない投与量がより好適なこともあり、有害な副作用を起こすことなくより多い投与量が使用されてもよいし、より多い投与量の場合は、１日かけて数回の少ない投与量で分配される。
【００４１】
本発明に係る薬学組成物は、通常の方法によって製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの多様な経口投与形態に、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態として製造される。
【００４２】
本発明に係る薬学組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などが挙げられる。本発明に係る薬学組成物が注射剤の形態として製造される場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などを使用することができる。
【００４３】
本発明の化学式１の化合物は、生物学的および病理学的現象に対するキナーゼの研究、キナーゼによって媒介される細胞内信号伝達経路の研究、および新規なキナーゼ抑制剤の比較評価に使用できる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【化６】
2019520366.tif 000007
【００４５】
［製造例１］５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシアミドの製造
ジクロロメタン（８７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）にベンゾチアゾール−６−カルボン酸（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．７ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。反応溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩（３．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を除去、エチルアセテートを添加し、水とセーラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（６．２ｇ）を得た。
【００４６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【００４７】
ステップ２．１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタン−１−オン
ステップ１で合成したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシアミド（６．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン状態で無水テトラヒドロフラン（８４ｍＬ）に溶かした後、ジエチルエーテルに溶かした３Ｍメチルマグネシウムブロミド（１３．９ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応溶液を常温に上げて１２時間撹拌した。飽和アンモニウムクロライド溶液を入れて反応を終結させた後、エチルアセテートを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過し、濾過液を濃縮した後、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（３．１ｇ）を得た。
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【００４９】
ステップ３．エチル（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−ブテノエート
ステップ２で合成した１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタン−１−オン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とジエチルオキサレート（１．５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かした後、２Ｍエトキシナトリウム溶液（５．６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を５０℃で徐々に滴加し、２時間還流した。常温に冷却後、溶媒を減圧濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌを滴加して酸性化した。ジクロロメタンを入れて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（５９７ｍｇ）を得た。
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｑ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【００５１】
ステップ４．エチル５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ステップ３で合成したエチル（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−ブテノエート（５８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、２時間還流した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後にエチルアセテートを添加した。有機層をセーラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（５２５ｍｇ）を得た。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｑ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【００５３】
ステップ５．５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ４で合成したエチル５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）に溶かした後、水に溶かした２Ｎ水酸化リチウム溶液を入れて、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去し、１２Ｎ塩酸を添加して酸状態にした後、クロロホルム／イソプロパノール（３：１）を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、中間体１（３９４ｍｇ）を得た。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【化７】
2019520366.tif 000008
【００５５】
［製造例２］５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
ステップ１．２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸塩の製造
２−ブロモ−６−メチルピリジン（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（６０ｍＬ）を加えて、４時間加熱還流した。反応終了後、エチルアセテートで抽出して得られた有機層を減圧濃縮し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（３０ｍＬ）で酸性化して生成された固体を濾過した。得られた固体を乾燥して、表題化合物（９．３ｇ）を得た。
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
ステップ２．１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）エタン−１−オンの製造
密封管に、１−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした後、ｎ−ブチルビニルエーテル（３．６ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２２ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、水（１．６ｍＬ）を加えて、１６時間加熱還流した。常温に下げて２Ｎ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。反応終了後、エチルアセテートで抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
ステップ３．（Ｚ）−エチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノエートの製造
２Ｍエトキシナトリウム溶液（５．０ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）にジエチルオキサレート（１．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、ステップ１で合成した１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）エタン−１−オン（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を加えた後、常温で２時間撹拌した。減圧濃縮し、０℃で２Ｎ塩酸水溶液を滴加して酸性化した。エチルアセテートで抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、エーテルで再結晶して、表題化合物（４４４ｍｇ）を得た。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
ステップ４．エチル−５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
ステップ３で合成した（Ｚ）−エチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノエート（４４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とステップ１で合成した２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸塩（２６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶かした後、５０℃で２時間撹拌した。減圧濃縮し、エチルアセテートで抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（４４６ｍｇ）を得た。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
ステップ５．５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
ステップ４で合成したエチル−５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を５０％エタノール水溶液（５ｍＬ）を加えた後、５０℃で１時間撹拌した。減圧濃縮し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した後、生成された固体を濾過し、乾燥して、中間体２（３８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【化８】
2019520366.tif 000009
【００６４】
［製造例３］１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
ステップ１．１−（キノキサリン−６−イル）エタン−１−オンの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）、水（６ｍＬ）に６−ブロモキノキサリン（３．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１２．３ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）アセテート（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、６時間撹拌、還流した。反応が終了した後、常温に冷却し、２Ｎ塩酸を入れて０．５時間撹拌した。エチルアセテートを加えて有機層を水と重曹で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して濾過した。濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２．４ｇ）を得た。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｄ，１Ｈ），９．７３（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【００６６】
ステップ２．エチル（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（キノキサリン−６−イル）−３−ブテノエートの製造
ステップ１で合成した６−（キノキサリン−６−イル）エタン−１−オン（４．６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）とジエチルオキサレート（７．３ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）に溶かした後、２Ｍエトキシナトリウム溶液（２６．９ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を５０℃で徐々に滴加し、２時間還流した。常温に冷却後、溶媒を減圧濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌを滴加して酸性化した。ジクロロメタンを入れて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（６．７ｇ）を得た。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【００６８】
ステップ３．エチル１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
ステップ２で合成した（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（キノキサリン−６−イル）−３−ブテノエート（２．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸（１．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした後、２時間還流した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後にエチルアセテートを添加した。有機層を重曹で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【００７０】
ステップ４．１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
ステップ３で合成したエチル１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶かした後、水に溶かした２Ｎ水酸化リチウム溶液を入れて、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後に水を添加した。エチルアセテートを入れて抽出し、水層をｐＨ２〜３に酸性化して、常温で１時間撹拌した。生成された固体を濾過し、水で洗浄した後、乾燥して、中間体３（２．３ｇ）を得た。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｂｒ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【化９】
2019520366.tif 000010
【００７２】
［製造例４］１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキシアミドの製造
ジクロロメタン（２５ｍＬ）にキノリン−４−カルボン酸（２．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。反応溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩（１．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を除去、エチルアセテートを添加し、水とセーラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２．８ｇ）を得た。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，６Ｈ）。
【００７４】
ステップ２．１−（キノリン−４−イル）エタン−１−オンの製造
ステップ１で合成したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキシアミド（２．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン状態で無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした後、ジエチルエーテルに溶かした３Ｍメチルマグネシウムブロミド（６．５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応溶液を常温に上げて３時間撹拌した。ジエチルエーテルに溶かした３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で追加的に滴加した。反応溶液を常温に上げて１２時間撹拌した。飽和アンモニウムクロライド溶液を入れて反応を終結させた後、エチルアセテートを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過し、濾過液を濃縮した後、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
ステップ３．エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（キノリン−４−イル）ブト−２−エノエートの製造
ステップ２で合成した１−（キノリン−４−イル）エタン−１−オン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とジエチルオキサレート（１．６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、２Ｍエトキシナトリウム溶液（５．８ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を５０℃で徐々に滴加して１時間還流した。常温に冷却後、溶媒を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を滴加して酸性化した。ジクロロメタンを入れて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、ヘクサンとエーテル１：１の混合溶液で結晶化して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
【００７８】
ステップ４．エチル１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
ステップ３で合成したエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（キノリン−４−イル）ブト−２−エノエート（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸（６７７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶かした後、３時間還流した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後にエチルアセテートを添加した。有機層をセーラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）。
【００８０】
ステップ５．１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
ステップ４で合成したエチル１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）に溶かした後、水に溶かした２Ｎ水酸化リチウム溶液（４．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を入れて、４５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去し、２Ｎ塩酸を添加してｐＨ２−３状態にした後、常温で１時間撹拌した。減圧濾過して、中間体４（９６０ｍｇ）を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０（ｂｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），１．６４（ｔ，３Ｈ）。
【化１０】
2019520366.tif 000011
【００８２】
［製造例５］５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ５．５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
製造例４において、ステップ１のキノリン−４−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸を用いて、ステップ１からステップ５の方法により、中間体５（３０ｍｇ）を得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【化１１】
2019520366.tif 000012
【００８４】
［製造例６］５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ３．エチル（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エノエートの製造
製造例４において、ステップ１のキノリン−４−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を用いて、ステップ１からステップ３の方法により、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【００８６】
ステップ４．エチル５−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
ステップ３で合成したエチルエチル（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エノエート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸（９１５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かした後、２時間還流した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。常温で１時間撹拌後、減圧濾過した。得られた固体をジクロロメタンで結晶化して、減圧濾過して、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｂｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【００８８】
ステップ５．エチル５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
ステップ４で合成したエチル５−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトホルメート（１．５ｍＬ）に溶かした後、２時間１００℃で撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（９３０ｍｇ）を得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【００９０】
ステップ６．５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
ステップ５で合成したエチル５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後、水に溶かした１Ｎ水酸化リチウム溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を入れて、常温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去し、１Ｎ塩酸を添加してｐＨ２−３の状態にした後、常温で１時間撹拌した。減圧濾過後、カラムクロマトグラフで精製して、中間体６（１００ｍｇ）を得た。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【化１２】
2019520366.tif 000013
【００９２】
［製造例７］１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ１．ｔ−ブチル４−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）に溶かした後、ｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた後、５時間１００℃で加熱還流した。常温に冷やした後、エチルアセテートで抽出、乾燥、濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（９６０ｍｇ）を得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０５
【００９４】
ステップ２．エチル−４−（４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−ノエートの製造
ジエチルオキサレート（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍＬ）を加えた後、２Ｍエトキシナトリウム溶液（６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。ｔ−ブチル４−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸を滴加して酸性化した。エチルアセテートで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮して、表題化合物（９５８ｍｇ）を得た。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０５
【００９６】
ステップ３．エチル５−（４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル−４−（４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−ノエート（９５５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸塩（７５１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かした後、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後にエチルアセテートで抽出、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（６５８ｍｇ）を得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９２
【００９８】
ステップ４．エチル５−（３−（１−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル５−（４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（４７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１６時間撹拌した。常温冷却後、エチルアセテートで抽出、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（７４０ｍｇ）を得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５０
【０１００】
ステップ５．５−（４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【０１０１】
エチル５−（３−（１−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に５０％エタノール水溶液（８ｍＬ）を加えた後、５０℃で２時間撹拌した。減圧濃縮し、２Ｎ塩酸で酸性化した後、生成された固体を濾過し、乾燥して、中間体７（４６０ｍｇ）を得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１３】
2019520366.tif 000014
【０１０３】
［製造例８］１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ１．（４−クロロピリジン−３−イル）メタノールの製造
４−クロロニコチン酸（７．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かした後、リチウムアルミニウムハイドライド（１．６８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去し、エチルアセテートと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、中間体（２．６ｇ）を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ）。
【０１０５】
ステップ２．４−クロロニコチンアルデヒドの製造
ステップ１で合成した（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール（２．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶かした後、マンガニーズ（ＩＶ）オキシド（２３．５ｇ、２７０．５ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、中間体（１．３７ｇ）を得た。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
ステップ３．エチルチエノ［３，２，ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの製造
ステップ２で合成した４−クロロニコチンアルデヒド（３．３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）、水（３．３ｍＬ）に溶かした後、ポタシウムカーボネート（３．１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を入れて、５分間常温で撹拌した。エチル２−メルカプトアセテート（２．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を滴加した後、５０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、水を滴加した後，１時間撹拌し、固体を濾過して、中間体（２．３ｇ）を得た。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），．１３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【０１０９】
ステップ４．チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の製造
ステップ３で合成したエチルチエノ［３，２，ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かした後、水に溶かした２Ｎ水酸化リチウム溶液を入れて、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去し、１２Ｎ塩酸を添加して酸状態にした後、クロロホルム／エーテルプロパノール（３：１）を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、中間体（１．８９ｇ）を得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
ステップ５．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
ジクロロメタン（３８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）にチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。反応溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩（１．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を除去、エチルアセテートを添加し、水とセーラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
ステップ６．１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタン−１−オンの製造
ステップ５で合成したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン状態で無水テトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）に溶かした後、ジエチルエーテルに溶かした３Ｍメチルマグネシウムブロミド（２．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応溶液を常温に上げて１２時間撹拌した。飽和アンモニウムクロライド溶液を入れて反応を終結させた後、エチルアセテートを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過し、濾過液を濃縮した後、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
ステップ７．（Ｚ）−エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）２−ブテノエートの製造
ステップ６で合成した１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とジエチルオキサレート（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶かした後、エトキシナトリウム（０．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を５０℃で徐々に滴加して２時間還流した。常温に冷却後、溶媒を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を滴加して酸性化した。ジクロロメタンを入れて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（０．２ｇ）を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】
ステップ８．エチル１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２，ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
ステップ７で合成した（Ｚ）−エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）２−ブテノエート（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かした後、２時間還流した。反応終了後、反応溶液を減圧除去後にエチルアセテートを添加した。有機層をセーラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（９８ｍｇ）を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【０１１９】
ステップ９．１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
ステップ８で合成したエチル１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２，ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした後、水に溶かした２Ｎ水酸化リチウム溶液を入れて、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧除去し、１２Ｎ塩酸を添加して酸状態にした後、クロロホルム／イソプロパノール（３：１）を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、中間体８（８２ｍｇ）を得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
［実施例１］５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化１４】
2019520366.tif 000015
【０１２２】
製造例１のステップ５で合成した１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で２０分撹拌した。反応溶液にｐ−アニシジン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、エチルアセテートを添加し、重曹で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４２．１
【０１２４】
［実施例２〜８１］
実施例１のステップ１）において、ｐ−アニシジンの代わりに多様なアミン誘導体を用いて、同様の方法により、下記表１に示した実施例２〜８１の化合物を得た。
【０１２５】
【表１】
2019520366.tif 000016
2019520366.tif 000017
2019520366.tif 000018
2019520366.tif 000019
2019520366.tif 000020
2019520366.tif 000021
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2019520366.tif 000025
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2019520366.tif 000029
2019520366.tif 000030
【０１２６】
［実施例８２］５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化１５】
2019520366.tif 000031
【０１２７】
ステップ１．５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
実施例１のｐ−アニシジンの代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アニリンを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２５（Ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
ステップ２．５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ステップ１で合成した５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶かした後、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を常温で滴加した後、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧除去後にエチルアセテートを添加した。有機層を重曹で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２８．１
【０１３１】
［実施例８３〜８５］
実施例８２のステップ２）と同様の方法により、下記表２に示した実施例８３〜８５の化合物を得た。
【０１３２】
【表２】
2019520366.tif 000032
【０１３３】
［実施例８６］Ｎ−（４−アミノフェニル）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【０１３４】
実施例１４で合成した５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、２０％ＰｄＯＨ／Ｃ（２０ｍｇ、３０％ｗ／ｗ）を常温で添加した後、反応溶液を１３時間水素気体で撹拌した。反応溶液をセライトを通して減圧濾過後、溶媒を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２７．１
【０１３６】
［実施例８７］５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ブチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化１６】
2019520366.tif 000033
【０１３７】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル））−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）（ブチル）−カルバメート
実施例１のｐ−アニシジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）（ブチル）カルバメートを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，５Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０１３９】
ステップ２．５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（ブチルアミノ）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ステップ１で合成したｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル））−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）（ブチル）−カルバメート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした後、４．０Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．２８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を常温で滴加した後、反応溶液を１３時間常温で撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを添加した後、有機層を重曹で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，３Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８３．２
【０１４１】
［実施例８８］
実施例８７のステップ２）と同様の方法により、下記表３に示した実施例８８の化合物を得た。
【０１４２】
【表３】
2019520366.tif 000034
【０１４３】
［実施例８９］５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化１７】
2019520366.tif 000035
【０１４４】
ステップ１．エチル−（（４−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル））−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）カルバメート
実施例１のｐ−アニシジンの代わりにエチル（（４−アミノフェニル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）カルバメートを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０１４６】
ステップ２．５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ステップ１で合成したエチル−（（４−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル））−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）カルバメート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶かした後、１．５Ｍソジウムエトキシドエタノール溶液（０．３０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を常温で滴加した後、反応溶液を５時間６０℃で撹拌した。反応溶液にセーラインを添加した後、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液を用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９２（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８９．１
【０１４８】
［実施例９０］５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドの製造
ステップ１．５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドの製造
【化１８】
2019520366.tif 000036
【０１４９】
製造例２のステップ４）で合成した５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で３０分撹拌した。反応溶液にｐ−アニシジン（１１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。エチルアセテートで抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２０ｍｇ、５０％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
［実施例９１〜１６３］
実施例１のステップ１）において、ｐ−アニシジンの代わりに多様なアミン誘導体を用いて、同様の方法により、下記表４に示した実施例９１〜１６３の化合物を得た。
【０１５２】
【表４】
2019520366.tif 000037
2019520366.tif 000038
2019520366.tif 000039
2019520366.tif 000040
2019520366.tif 000041
2019520366.tif 000042
2019520366.tif 000043
2019520366.tif 000044
2019520366.tif 000045
2019520366.tif 000046
2019520366.tif 000047
2019520366.tif 000048
2019520366.tif 000049
【０１５３】
［実施例１６４］Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドの製造
【化１９】
2019520366.tif 000050
【０１５４】
中間体３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で３０分撹拌した。反応溶液にｐ−アニシジン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄した後、減圧乾燥して、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．０７−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３７．１
【０１５６】
［実施例１６５〜２０１］
実施例１６０において、ｐ−アニシジンの代わりに多様なアミン誘導体を用いて、同様の方法により、下記表５に示した実施例１６１〜２０１の化合物を得た。
【０１５７】
【表５】
2019520366.tif 000051
2019520366.tif 000052
2019520366.tif 000053
2019520366.tif 000054
2019520366.tif 000055
2019520366.tif 000056
2019520366.tif 000057
2019520366.tif 000058
【０１５８】
［実施例２０２］Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドの製造
【化２０】
2019520366.tif 000059
【０１５９】
製造例３のステップ３において、２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸の代わりにフェニルヒドラジンを用いたことと、実施例１６０のｐ−アニシジンの代わりに２−フルオロアニリンを用いたことを除き、実施例１６０と同様の方法により、表題化合物（３ｍｇ）を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｔ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．０７（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２４．２
【０１６１】
［実施例２０３〜２０８］
実施例２０２と同様の方法により、下記表６に示した実施例２０３〜２０８の化合物を得た。
【０１６２】
【表６】
2019520366.tif 000060
2019520366.tif 000061
【０１６３】
［実施例２０９］Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化２１】
2019520366.tif 000062
製造例４のステップ５で合成した１−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で２０分間撹拌した。反応溶液に２−フルオロアニリン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、エチルアセテートを添加し、重曹で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２４．２
【０１６５】
［実施例２１０〜２１７］
実施例２０９において、２−フルオロアニリンの代わりに多様なアミン誘導体を用いて、同様の方法により、下記表７に示した実施例２１０〜２１７の化合物を得た。
【０１６６】
【表７】
2019520366.tif 000063
2019520366.tif 000064
【０１６７】
［実施例２１８］５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化２２】
2019520366.tif 000065
【０１６８】
製造例５のステップ５で合成した５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で２０分間撹拌した。反応溶液に４−（シクロプロピルスルホニル）アニリン（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、エチルアセテートを添加し、重曹で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，４Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０１
【０１７０】
［実施例２１９］５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化２３】
2019520366.tif 000066
【０１７１】
製造例６のステップ６で合成した５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で２０分間撹拌した。反応溶液に２−フルオロアニリン（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、エチルアセテートを添加し、重曹で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフで精製して、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１４
【０１７３】
［実施例２２０〜２２７］
製造例で作った化合物を用いて、実施例２１９において、２−フルオロアニリンの代わりに多様なアミンを用いて、同様の方法により、下記表８に示した実施例２２０〜２２７の化合物を得た。
【０１７４】
【表８】
2019520366.tif 000067
2019520366.tif 000068
【０１７５】
製剤例１：錠剤の製造
通常の方法により、下記表９の成分をそれ相応の含有量で用いて、前記実施例１〜２２７で製造された化合物それぞれを活性化合物として含む経口投与用の単一錠剤を製造した。
【０１７６】
【表９】
2019520366.tif 000069
【０１７７】
製剤例２：カプセルの製造
通常の方法により、下記表１０の成分をそれ相応の含有量で用いて、前記実施例１〜２２７で製造された化合物それぞれを活性化合物として含む経口投与用の硬質ゼラチンカプセルを製造した。
【０１７８】
【表１０】
2019520366.tif 000070
【０１７９】
製剤例３：注射用製剤の製造
通常の方法により、下記表１１の成分をそれ相応の含有量で用いて、前記実施例１〜２２７で製造された化合物それぞれを活性化合物として含む注射用製剤を製造した。ただし、化学式１の化合物の塩を活性化合物として用いる場合には、ｐＨを調節しなかった。
【０１８０】
【表１１】
2019520366.tif 000071
【０１８１】
製剤例４：注射用製剤の製造
通常の方法により、下記表１２の成分をそれ相応の含有量で用いて、前記実施例１〜２２７で製造された化合物それぞれを活性化合物として含む注射用製剤を製造した。
【０１８２】
【表１２】
2019520366.tif 000072
【０１８３】
実験例１：ＡＬＫ５酵素の活性阻害試験
前記実施例１〜２２７で得られた化合物について、ＡＬＫ５キナーゼに対する阻害活性を測定した。
【０１８４】
このために、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｅｕ結合キナーゼアッセイ方式を利用し、ＡＬＫ５キナーゼ、キナーゼバッファー、キナーゼトレーサー１７８、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｅｕ−ＧＳＴ結合抗体はすべてＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｔｉｆｉｃを通して購入した。前記化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液で作り、これから４％ＤＭＳＯを含む水溶液で１μＭ〜０．０００１μＭの濃度まで１／１０倍に希釈した。試験は３８４ウェルプレート（ｗｅｌｌ  ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ｌｏｗ  ｖｏｌｕｍｅ  ｒｏｕｎｄ−ｂｏｔｔｏｍｅｄ  ｐｌａｔｅｓ）で行われた。先に希釈された化合物溶液５μＬを添加した後、キナーゼ／抗体の混合液５μＬを入れて、トレーサーを５μＬ入れる。この時、キナーゼの最終濃度は５ｎＭ、Ｅｕ−ＧＳＴ結合抗体は最終２ｎＭ、キナーゼトレーサー１７８は１０ｎＭとなるようにそれぞれのウェルに添加した後、室温で６０分間撹拌器で反応させた。そして、蛍光測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光値を測定した（６２０ｎｍ励起フィルタ、６６５ｎｍ放出フィルタ）。この時、化合物がキナーゼの反応を抑制する活性程度をＫｉｔに含まれたプロトコルによって、対照群対比でリン酸化率を０〜１００％に計算し、５０％の活性が抑制される区間のｘ軸の濃度を求めて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値を算出した。各化合物のＩＣ５０結果を下記表１３に示した。
【０１８５】
【表１３】
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【０１８６】
以上、本発明を上記の実施例を中心に説明したが、これは例示に過ぎず、本発明は、本発明の技術分野における通常の知識を有する者に自明な多様な変形および均等のその他の実施例を以下に添付した請求の範囲内で行うことができるという事実を理解しなければならない。
【国際調査報告】
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