(57)【要約】  式（Ｉ）［式中：Ａｋ１は、アルキル鎖を表し、Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表し、ｍ及びＲは、明細書に定義されるとおりであり、Ｒ１及びＲ２は、Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−若しくは−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表す場合、各々Ｈを表すか、又は、Ｘが−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表す場合、確かに、一緒になって結合を形成し、Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃｙ−ＮＨ２、Ｃｙ−Ａｋ３−ＮＨ２又はピペリジン−４−イルを表し、Ｃｙ及びＡｋ３は、明細書に定義されるとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々Ｈ又はＦを表す］で示される化合物、その光学異性体、及びその薬学的に許容し得る酸付加塩。また、本発明は、これらを含む薬物に関する。
2019504070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019504070.tif 000138
［式中：
Ａｋ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル鎖を表し、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表し、
ｍは、０、又は１〜４の整数を表し、
Ｒは、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ａｋ２−Ａｒ１、−Ａｋ２−Ａｒ１−Ａｒ２及び−Ａｋ２−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２ 、−Ａｋ２−シクロアルキル若しくは−Ａｋ２−ＯＨから選択される基を表し、
Ａｋ２は、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６−アルキル鎖を表し、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−若しくは−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表す場合、各々水素原子を表すか、
又は、Ｘが−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表す場合、一緒になって結合を形成し、
Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃｙ−ＮＨ２、Ｃｙ−Ａｋ３−ＮＨ２又はピペリジン−４−イルを表し、
Ｃｙは、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基を表し、
Ａｋ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル鎖を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素原子又はフッ素原子を表す］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、各々水素原子を表し、Ｒ３が、ＮＨ２を表し、Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表し、そして、Ｒが、−Ａｋ２−Ａｒ１、−Ａｋ２−Ａｒ１−Ａｒ２及び−Ａｋ２−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２から選択される基を表し、ここで、Ａｋ２、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉａ）：
【化２】
2019504070.tif 000139
［式中、Ｒａは、−ＣＨ２−Ａｒ１及び−ＣＨ２−Ａｒ１−Ａｒ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１に定義されるとおりである］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項５】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項６】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項７】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項８】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項９】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１０】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１１】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１２】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−フルオロベンジル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１３】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１４】
（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［４−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、１以上の不活性で無毒の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１６】
線溶剤、抗凝血剤又は抗血小板剤を更に含むことを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＴＡＦＩａ阻害剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
脳血管障害、心筋梗塞、狭心症、下肢の動脈炎、血栓症、特に静脈血栓症、肺塞栓症、大動脈瘤又は認知症の処置、予防又は二次的予防において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
線溶剤、抗凝血剤又は抗血小板剤と組み合わせた、請求項１７又は１８に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
アルテプラーゼ及びテネクテプラーゼから選択される注射可能な線溶剤と組み合わせた、請求項１９に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスフィナン及びアザホスフィナンの新規化合物に、それらを調製するためのプロセスに、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＴＡＦＩａ（活性化されたトロンビン活性化型線溶阻害因子）阻害剤である。
【背景技術】
【０００３】
ＴＡＦＩ（血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＲ又はプロカルボキシペプチダーゼＵとも呼ばれる）は、チモーゲンの形態で血液循環している、肝臓によって産生される６０ｋＤａの血漿糖タンパク質である。血液凝固及び線溶の間、トロンビン及びプラスミンは、ＴＡＦＩのプロセグメントをＡｒｇ９２−Ａｌａ９３結合の領域において切断し、それを、半減期が３７℃で８〜１５分である活性酵素ＴＡＦＩａへと転換する。トロンビンによるプロセグメントの切断は、血漿中に及び血管内皮細胞の表面に存在する補因子であるトロンボモジュリンによって加速される（非特許文献１）。ＴＡＦＩａは、最初の微量のプラスミンによるフィブリンの部分分解の間に出現するフィブリン線維のＣ末端リシン残基を切断することによって、線溶をネガティブに制御する。部分的に分解されたフィブリン上のこれらのＣ末端リシン残基は、循環する血漿プラスミノーゲンのリガンド及び血栓性虚血の間に内皮細胞によって生成される組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）のリガンドのように振る舞う。したがって、それらは、循環するプラスミ阻害因子α２−アンチプラスミンとも、循環する組織プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子（ＰＡＩ−１）とも干渉することなく、ｔＰＡによるプラスミノーゲンからプラスミンへの転換の局在化を可能にする。それ故、ＴＡＦＩａによるＣ末端リシン部位の切断は、プラスミンが生成される速度を低下させる。次いで、内因性線溶が阻害され、そして、動脈及び静脈の線維素性血栓の溶解、並びに急性血栓症後虚血期の患者に生じる治癒性血栓溶解が同じく減少する。それ故、ＴＡＦＩａ阻害剤は、内因性及び治癒性線溶を増大させる潜在性を有するし、それらが血小板活性化とも、血液を止血する間の凝固とも干渉しないため、大出血のリスクなしに抗血栓剤及び線溶促進剤のように振る舞う潜在性も有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Bouma BN and Meijers JC, Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, 2003, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1: 1566-1574
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＴＡＦＩａを阻害することの特性は、それ故、リスクのある患者の血栓性イベントの処置及び予防において本発明の化合物を使用することを想定可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
それらの使用は、アテローム血栓性疾患と、アテローム性動脈硬化症と、糖尿病と、高脂血症と、高血圧と、慢性静脈疾患と、肥満関連代謝症候群と又はガンと関連する、血管の合併症（より具体的には心血管、肺及び脳血管の合併症）の処置、予防及び二次的予防において有益である。
【０００７】
本発明による化合物は、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（cerebrovascular accidents）、大動脈瘤、下肢の動脈炎、線維症、静脈血栓症及び肺塞栓症の処置、予防及び二次的予防に特に有用である。
【０００８】
高血圧、肥満、糖尿病、心臓病、脳血管疾患及び高脂血症などの血管危険因子及び血管疾患、ひいてはアテローム性動脈硬化症は、アルツハイマー病及び血管性認知症などの認知症の発生に役割を果たしている（Qiu C., De Ronchi D. and Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20: 380-385）。本発明の化合物は、それ故、アルツハイマー病及び血管性認知症などの認知症の処置及び／又は予防にも使用される。
【０００９】
ＴＡＦＩａは、内因性の線溶能力を低下させる。ＴＡＦＩａ阻害剤として、本発明の化合物は、それ故、緊急事態（例えば、心筋梗塞、脳血管障害）に使用される組換えｔＰＡ（例えば、アルテプラーゼ（alteplase）、テネクテプラーゼ（tenecteplase）、レテプラーゼ（reteplase）、デスモテプラーゼ（desmoteplase））、組換えｕＰＡ又はストレプトキナーゼなどの注射可能な線溶剤による急性処置に随伴させて利用される。
【００１０】
本発明の化合物は、これらの注射可能な線溶剤の活性を強化し、それ故、より少ない出血リスク及び神経毒性リスクでのその使用（その用量の低減、ひいてはその副作用の低減）につながる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、より具体的には、式（Ｉ）：
【化１】
2019504070.tif 000003
［式中：
Ａｋ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル鎖を表し、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表し、
ｍは、０、又は１〜４の整数を表し、
Ｒは、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ａｋ２−Ａｒ１、−Ａｋ２−Ａｒ１−Ａｒ２及び−Ａｋ２−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２、−Ａｋ２−シクロアルキル若しくは−Ａｋ２−ＯＨから選択される基を表し、
Ａｋ２は、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６−アルキル鎖を表し、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−若しくは−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表す場合、各々水素原子を表すか、
又は、Ｘが−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表す場合、一緒になって結合を形成し、
Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃｙ−ＮＨ２、Ｃｙ−Ａｋ３−ＮＨ２又はピペリジン−４−イルを表し、
Ｃｙは、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基を表し、
Ａｋ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル鎖を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素原子又はフッ素原子を表す］
で示される化合物、それらの光学異性体及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩に関する。
【００１２】
アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（１以上のハロゲン原子によって場合により置換されている）、メチルスルホニル、メチルチオ、カルボキシ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（１以上のハロゲン原子によって場合により置換されている）、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル（アミノアルキル基のアミノ基は、１又は２個の直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基によって場合により置換されている）から選択される１以上の同じか又は異なる基によって場合により置換されている、フェニル、ナフチル又はビフェニルを意味すると理解される。
【００１３】
ヘテロアリール基は、５〜１２環員を有し、かつ酸素、窒素及びイオウから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単環式の芳香族基又は二環式の芳香族若しくは部分的芳香族基を意味すると理解され、該ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（１以上のハロゲン原子によって場合により置換されている）、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（１以上のハロゲン原子によって場合により置換されている）、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル（アミノアルキル基のアミノ基は、１又は２個の直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基によって場合により置換されている）から選択される１以上の同じか又は異なる基によって場合により置換されていてもよいことが理解される。
【００１４】
ヘテロアリール基の中で、いかなる限定も意図するものではないが、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾジオキソリルの基を挙げてもよい。
【００１５】
シクロアルキル基は、５〜７環員を有する、単環式の飽和炭化水素基を意味すると理解され、該環は、ハロゲン、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の同じか又は異なる基によって場合により置換されていてもよいことが理解される。シクロアルキル基の中で、いかなる限定も意図するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルの基を挙げてもよい。
【００１６】
光学異性体は、ジアステレオ異性体及びエナンチオマーであると理解される。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有する：
【化２】
2019504070.tif 000004
【００１８】
単一の不斉中心を有する式（Ｉ）で示される化合物の立体配置が特定されていない場合、該化合物は、２つのエナンチオマーの混合物の形態で得られる。
【００１９】
２つの不斉中心を有する式（Ｉ）で示される化合物の立体配置が特定されていない場合、該化合物は、ジアステレオ異性体の混合物の形態で得られる。
【００２０】
薬学的に許容し得る酸の中で、いかなる限定も意図するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸 トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸を挙げてもよい。
【００２１】
本発明の一態様は、Ａｋ１が、−（ＣＨ２）４−を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表し、そして、Ｒが、−Ａｋ２−Ａｒ１、−Ａｋ２−Ａｒ１−Ａｒ２及び−Ａｋ２−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２から選択される基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表し、Ｒが、−Ａｋ２−Ａｒ１、−Ａｋ２−Ａｒ１−Ａｒ２及び−Ａｋ２−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２から選択される基を表し、そして、Ａｋ２が、−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、Ｒ１及びＲ２が、各々水素原子を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、ＮＨ２を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、Ｒ４及びＲ５が、各々水素原子を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、各々水素原子を表し、Ｒ３が、ＮＨ２を表し、Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−を表し、そして、Ｒが、−Ａｋ２−Ａｒ１、−Ａｋ２−Ａｒ１−Ａｒ２及び−Ａｋ２−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２から選択される基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉａ）：
【化３】
2019504070.tif 000005
［式中、Ｒａは、−ＣＨ２−Ａｒ１及び−ＣＨ２−Ａｒ１−Ａｒ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物に関する。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩ）：
【化４】
2019504070.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｙは、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基又はジアルキルアミノ基（アルキル基は、直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ４である）を表す］
で示される化合物から開始して、これを、ＣＯ（ＯＧ）２［式中、Ｇは、酸官能基の保護基、例えばアルキル又はベンジル、好ましくはtert−ブチル又はベンジルを表す］と塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019504070.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＧは、本明細書中の上記で定義されるとおりである］
で示される化合物を得、これを、塩基の存在下で、化合物Ｂｒ−Ａｋ１−Ｒ’３［式中、Ａｋ１は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ｒ’３は、Ｎ（Ｂｏｃ）２、Ｃｙ−Ｎ（Ｂｏｃ）２、Ｃｙ−Ａｋ３−Ｎ（Ｂｏｃ）２又はＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルを表す］と反応させて、式（ＩＶ）：
【化６】
2019504070.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ａｋ１及びＲ’３は、本明細書中の上記で定義されるとおりである］
で示される化合物を得、そのアミノ、カルボキシ及びホスフィン酸官能基を脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩を得る、プロセスにも関する。
【００３１】
式（ＩＶ）で示される化合物は、少なくとも２つの不斉中心を有する：
【化７】
2019504070.tif 000009
【００３２】
式（ＩＶ）で示される化合物のジアステレオ異性体をキラルカラムの手段によって分離することができ、光学的に純粋な式（Ｉ）で示される化合物を上記のプロセスによって得ることが可能となる。
【００３３】
オクタヒドロホスホロ［３，４−ｃ］ピロール化合物について使用される命名法（３ａＲ＊、４Ｓ＊、６ａＳ＊）は、相対配置を示す。それは、該化合物が絶対配置（３ａＲ、４Ｓ、６ａＳ）及び（３ａＳ、４Ｒ、６ａＲ）の化合物の混合物の形態であることを意味する。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉａ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＩＶ）で示される化合物の特定の場合である式（ＩＶａ）：
【化８】
2019504070.tif 000010
［式中、Ｙ及びＧは、式（ＩＩ）について定義されるとおりであり、そして、Ｇａは、アミノ官能基の保護基、例えばＢｏｃを表す］
で示される化合物から開始して、これを脱ベンジル化して、式（Ｖ）：
【化９】
2019504070.tif 000011
［式中、Ｙ、Ｇ及びＧａは、本明細書中に上記で定義されるとおりである］
で示される化合物を得、これを、式Ｒ６−ＣＨＯ［式中、Ｒ６は、−Ａｒ１又は−Ａｒ１−Ａｒ２を表し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］で示されるアルデヒドとの還元的アミノ化反応に供して、式（ＶＩ）：
【化１０】
2019504070.tif 000012
［式中、Ｙ、Ｇ、Ｇａ及びＲａは、本明細書中に上記で定義されるとおりである］
で示される化合物を得、そのアミノ、カルボキシ及びホスフィン酸官能基を脱保護して、式（Ｉａ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩を得る、プロセスにも関する。
【００３５】
式（ＩＶａ）で示される化合物は、２つの不斉中心を有する：
【化１１】
2019504070.tif 000013
【００３６】
式（ＩＶａ）で示される化合物のジアステレオ異性体をキラルカラムによって容易に分離することができ、光学的に純粋な式（Ｉａ）で示される化合物を上記のプロセスによって得ることが可能となる。
【００３７】
本発明の化合物は、ＴＡＦＩａ阻害剤である。
【００３８】
よって、これらを、リスクのある患者の血栓性イベントの予防又は処置において使用することができる。それらの使用は、アテローム血栓性疾患と、アテローム性動脈硬化症と、糖尿病と、高脂血症と、高血圧と、慢性静脈疾患と、肥満関連代謝症候群と又はガンと関連する、血管の合併症（より具体的には心血管、肺及び脳血管の合併症）の処置及び予防に有益である。
【００３９】
本発明による化合物は、心筋梗塞、狭心症、任意の起源の脳血管障害（特に、アテローム血栓性、心原性塞栓性、又は心房細動によって引き起こされる）、大動脈瘤又は下肢の動脈炎、静脈血栓症（特に、挿管されたガン患者における）及び肺塞栓症の処置、予防及び二次的予防に特に有用である。
【００４０】
高血圧、肥満、糖尿病、心臓病、脳血管疾患及び高脂血症などの血管危険因子及び血管疾患、ひいてはアテローム性動脈硬化症は、アルツハイマー病及び血管性認知症などの認知症の発生に役割を果たしている（Qiu C., De Ronchi D. and Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20: 380-385）。本発明の化合物は、それ故、アルツハイマー病及び血管性認知症などの認知症の処置及び／又は予防にも使用される。
【００４１】
ＴＡＦＩａは、内因性の線溶能力を低下させる。ＴＡＦＩａ阻害剤として、本発明の化合物は、それ故、緊急事態（例えば、心筋梗塞、脳血管障害）に使用される組換えｔＰＡ（例えば、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、デスモテプラーゼ）、組換えｕＰＡ又はストレプトキナーゼなどの注射可能な線溶剤による急性処置に随伴させて利用される。
【００４２】
本発明の化合物は、これらの注射可能な線溶剤の活性を強化し、それ故、より少ない出血リスク及び神経毒性リスクでのその使用（その用量の低減、ひいてはその副作用の低減）につながる。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を、１以上の不活性で無毒の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００４４】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び重篤度、並びに任意の関連する処置により変動し、１日当たり１回以上の投与で０．５mg〜１０００mgの範囲である。
【００４５】
本発明による医薬組成物の中で、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮若しくは貫皮（pre- or trans-cutaneous）、経鼻、直腸、舌下、眼内又は呼吸器投与に好適なもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、注射可能又は服用可能な製剤、エアロゾル剤、及び点眼剤又は点鼻剤を挙げてもよい。
【００４６】
本発明の一態様によれば、医薬組成物は、静脈内投与用の注射可能な製剤である。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、医薬組成物は、経口投与用の錠剤である。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物に加えて、本発明による錠剤は、１以上の賦形剤又は担体、例えば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤及び甘味料を含む。
【００４９】
賦形剤又は担体の例として以下を挙げてもよい：
・希釈剤について：乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・潤滑剤について：シリカ、タルク、ステアリン酸、並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤について：ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにポリビニルピロリドン、
・崩壊剤について：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性の混合物。
【００５０】
錠剤中の式（Ｉ）の有効成分の百分率は、好ましくは、５％〜５０％（重量）である。
【００５１】
本発明の一態様によれば、本発明による式（Ｉ）で示される化合物は、線溶剤（より具体的には注射可能な線溶剤（例えば、組換えｔＰＡ（例えば、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ又はデスモテプラーゼ）、組換えｕＰＡ又はストレプトキナーゼ））と、或いは、例えば、ワルファリン、ダビガトランエテキシラート、リバーロキサバンなどの抗凝血剤と組み合わせて投与される。
【００５２】
組み合わせ投与は、各々が有効成分のうちの１つを含有する２つの別々の医薬組成物の同時の又は逐次の共投与の形態（組み合わせ自由（free association））であっても、同じ医薬組成物中に２つの有効成分を用意して組み合わせた投与の形態であってもよい。
【００５３】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、注射可能な製剤の形態で、アルテプラーゼの注射可能な製剤と自由に組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、注射可能な製剤の形態で、テネクテプラーゼの注射可能な製剤と自由に組み合わせて投与される。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、本発明を説明する。実施例に記載される化合物の構造は、従来の分光分析技術（赤外、核磁気共鳴、質量分析）によって決定した。
【００５６】
略語
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＢＡｌＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ又はｄｍｓｏ：ジメチルスルホキシド
ＯＤ：光学濃度
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ：モル当量
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＲ：赤外
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＴＢＥ：メチルtert−ブチルエーテル
ＲＰ：旋光性
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＡＦＩａ：活性化されたトロンビン活性化型線溶阻害因子
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ｔＰＡ：組織プラスミノーゲン活性化因子
ｕＰａ：ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子又はウロキナーゼ
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【００５７】
側鎖の合成についての手順−手順Ｉ、Ｊ、Ｋ（中間体２０４〜２１２）
【化１２】
2019504070.tif 000014
【００５８】
手順Ｉ：
炭酸セシウム（６０ｇ、１８４mmol、２当量）を、アルゴン雰囲気下で、周囲温度にてイミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル（２０ｇ、９２mmol）のＤＭＦ（１Ｌ）中溶液に数回に分けて加えた。激しい撹拌を１時間維持し、その後、１，４−ジブロモブタン（９９．２ｇ、４５９mmol、５当量）を加えた。周囲温度で２４時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配（１００％〜９０：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体２０４（２６．１ｇ、７４．１mmol）は、収率８１％で無色の油状物の形態で得られた。
【００５９】
中間体２０４
【化１３】
2019504070.tif 000015
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 3.60 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 1.87 (quint., 2 H), 1.73 (quint., 2 H), 1.51 (s, 18 H).
IR:1790-1744-1693 cm-1 (C=O), 1125 cm-1 (C-O).
【００６０】
中間体２０５
【化１４】
2019504070.tif 000016
中間体２０５は、本明細書中に上記された手順Ｉに従って、１，３−ジブロモプロパンから出発して得られた。
生成物は、収率７９％で無色の油状物（２４．７ｇ、７３．０mmol）の形態で単離した。
1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 3.6 (m, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.05 (quint., 2 H), 1.51 (s, 18 H).
IR:1791-1744-1693 cm-1 (C=O), 1125 cm-1 (C-O).
【００６１】
中間体２０６
【化１５】
2019504070.tif 000017
中間体２０６は、本明細書中に上記された手順Ｉに従って、１，５−ジブロモペンタンから出発して得られた。
生成物は、収率８３％で無色の油状物（２７．９ｇ、７６．２mmol）の形態で得られた。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 3.60 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.50 (s, 18 H) ppm.
IR: 1740, 1693 (C=O), 1787 cm-1 (C=O weak).
【００６２】
中間体２０７
【化１６】
2019504070.tif 000018
中間体２０７は、本明細書中に上記された手順Ｉに従って、１，６−ジブロモヘキサンから出発して得られた。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 3.58 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.65-1.25 (m, 6 H), 1.45 (m, 6H), 1.51 (s, 18 H) ppm.
【００６３】
手順Ｊ
中間体２０８
【化１７】
2019504070.tif 000019
イミノジカルボン酸tert−ブチル（２．４７ｇ、１１．３７mmol、１当量）を、アルゴン下、周囲温度でＴＨＦ（２５mL）とＤＭＦ（３mL）の混合物中の６０％ ＮａＨ懸濁液（０．６８２ｇ、１７mmol、１．５当量）に数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次に、４５℃で４５分間温めた。次に、この懸濁液を、１，３−ジブロモメチルベンゼン（３ｇ、１１．３７mmol、１当量）のＴＨＦ（１００mL）中溶液に加えた。撹拌を周囲温度で１６時間続けた。混合物を、１０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）を滴下して加水分解した。有機相をＡｃＯＥｔ（２×５０mL）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０mL）で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、粗生成物を溶離剤としてヘプタン／ＤＣＭの勾配（５０：５０〜１００％）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体２０８（２．０７ｇ、５．１７mmol）は、収率４５％で無色の油状物の形態で得られた。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.33 (d, 2 H), 7.3 (sl, 1 H), δ 3.15 (t, 1 H), 4.70 /4.68 (2s, 4 H), 1.40 (s, 18 H).
IR:1790-1747-1699 cm-1 (C=O), 1224-1143-1110 cm-1 (C-O-C), 854-781-699 cm-1 (CH-Ar).
MS:m/z 422 [M+Na].
【００６４】
中間体２０９
【化１８】
2019504070.tif 000020
中間体２０９は、本明細書中に上記された手順Ｊに従って、１，４−ジブロモメチルベンゼンから出発して得られた。
白色の固体（２．０２ｇ、５．０５mmol）は、収率４４％で得られた。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.40 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 4.69 (2s, 4 H), 1.39 (s, 18 H).
IR:1767-1693 cm-1 (C=O).
MS: m/z 343 [M-C4H8].
【００６５】
手順Ｋ
中間体２１０
【化１９】
2019504070.tif 000021
ジイソプロピルエチルアミン（５９．３４ｇ、４６２mmol、２当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃で２−アミノ−５−メチルピリジン（２５ｇ、２３０mmol）のＤＣＭ（４５０mL）中溶液に滴下した。次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２５．５ｇ、５７５mmol、２．５当量）の溶液を滴下し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２８．１ｇ、２３０mmol、１当量）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。水相をＡｃＯＥｔ（２×４００mL）で抽出する。有機相を合わせ、１０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（４００mL）で、飽和ＮａＣｌ溶液（４００mL）で、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（４００mL）で、そして、最後に飽和ＮａＣｌ溶液（４００mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配（９０：１０〜７５：２５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で得た。中間体２１０（３２．７８ｇ、１０６．３mmol）は、収率４６％で無色の油状物の形態で得られた。
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 8.3 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 2.3 (s, 3 H), 1.45 (s, 18 H)
IR:1742-1707 cm-1(C=O).
【００６６】
中間体２１１
【化２０】
2019504070.tif 000022
ＡＩＢＮ（０．１６４ｇ、１mmol）を、中間体２１０（３．０８ｇ、１０mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．８７ｇ、１０．５mmol、１．０５当量）のＣＣｌ４（５０mL）中溶液に加えた。反応混合物を還流下で２０時間加熱した。周囲温度で一度、不溶性成分を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔの勾配（９９：１〜９５：５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体２１１（２．１５ｇ、５．５６mmol）は、収率５６％で白色の固体の形態で得られた。
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 8.55 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H)
IR:1753-1743-1710 cm-1(C=O).
【００６７】
中間体２１２
【化２１】
2019504070.tif 000023
中間体２１２は、本明細書中に上記された手順Ｋに従って、２−アミノ−４−メチルピリジンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 8.48 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H)
IR:1788-1755-1724 cm-1(C=O).
【００６８】
手順Ａ−実施例１〜１９の合成
工程Ａ１
【化２２】
2019504070.tif 000024
オルトケイ酸テトラエチル（２５mL、１１２mmol、１．０当量）を、アルゴン下、周囲温度にて次亜リン酸（７．４２ｇ、１１２mmol、１．０当量）のアセトニトリル（１６０mL）中溶液に加えた。反応混合物を還流下で２時間３０分加熱し、次に、周囲温度まで冷やした。次に、ブロモアルケン ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ＋２−Ｂｒ（０．５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７６９ｇ、０．８４mmol）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（０．３５６ｇ、０．６２mmol）を加え、反応混合物を還流下で１８時間加熱した。次に、溶液を周囲温度で濾紙にて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ａ１の化合物は、油状物の形態で得られた。
【００６９】
工程Ａ２
【化２３】
2019504070.tif 000025
１．０６M ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（２２０mL、１．０当量）の溶液を、−７８℃で工程Ａ１の化合物（２３３mmol、１当量）のＴＨＦ（８７０mL）中溶液（アルゴンで３０分間脱気）に滴下した。添加後、反応混合物を周囲温度で２時間３０分撹拌した。次に、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液（８７０mL）の添加により０℃でクエンチした。酢酸エチル（３×８００mL）で抽出後、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合物 ９５：５を用いるシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ａ２の化合物は、油状物の形態で得られた。
【００７０】
工程Ａ３
【化２４】
2019504070.tif 000026
ＬＤＡ（６．４mL、１２．８mmol、１．５当量）を、−７０℃で、アルゴン流下にて工程Ａ２の化合物（８．５mmol、１当量）のＴＨＦ（２０mL）中溶液に加えた。撹拌を２０分間維持した。次に、炭酸ジベンジル（２．８８ｇ、１１．９mmol、１．４当量）のＴＨＦ（１１mL）中溶液を滴下した。混合物を４５分間撹拌し、次に、ＬＤＡ（６．４mL、１２．８mmol、１．５当量）の第２の添加を実施した。溶液を−７０℃で２時間撹拌した。次に、１０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０mL）を滴下し、反応混合物の温度を−７０℃で維持した。次に、ＡｃＯＥｔ（２０mL）を加え、反応混合物を徐々に周囲温度までもっていった。次に、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×８０mL）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの勾配を用いるシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ａ３の化合物は、油状物の形態で得られた。
【００７１】
工程Ａ４
【化２５】
2019504070.tif 000027
ＤＭＳＯ（５mL）中の６０％ ＮａＨ懸濁液（０．４４８ｇ、１１．１４mmol）に、中間体２０４〜２１２（７．６５mmol、１．１当量）のＤＭＳＯ（８ml）中溶液の添加、次に、工程Ａ３の化合物（６．９６mmol、１当量）のＤＭＳＯ（５mL）中溶液の滴下を、１０℃で、アルゴン下にて連続して行った。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度までもっていき、３時間撹拌した。処理を、１０％ ＮＨ４Ｃｌ（１００mL）、次に、ＡｃＯＥｔ（１００mL）を添加することにより０℃で実施した。デカンテーションの後、水相をＡｃＯＥｔ（２×８０mL）で再抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２×８０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの勾配を用いるシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ａ４の化合物（ジアステレオ異性体の混合物）は、無色の油状物の形態で得られた。
【００７２】
工程Ａ５
【化２６】
2019504070.tif 000028
ブロモトリメチルシラン（０．７２１mL、５．４７mmol、８当量）を、０℃で、アルゴン下にて工程Ａ４の化合物（０．６８３mmol、１．０当量）のＤＣＭ（３０mL）中溶液に滴下した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。減圧下でのエバポレートを実施し、次に、混合物を、羽根形ポンプ（vane-type pump）を用いて３０分間エバポレートし、乾固させた。混合物をＭｅＯＨ（３０mL）中に溶解し、３０分間撹拌し、次に、羽根形ポンプを用いて３０分間圧力下でエバポレートし、乾固させた。混合物をＭｅＯＨ中に再び溶解し、撹拌し、そして、エバポレートした。この操作を３回実施した。工程Ａ５の化合物は、臭化水素酸塩の形態で得られ、続く水素化反応にそのまま使用した。
【００７３】
工程Ａ６−実施例１〜１９
１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mol％）を、工程Ａ５の化合物のＭｅＯＨ（１５mL）中溶液に加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。触媒をＷｈａｔｍａｎフリットで濾別した。濾液をエバポレートし、乾固させた。ＴＦＡ（１２当量）を粗生成物に加えた。生成物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡの勾配を用いる逆相ＲＰ１８カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、期待される生成物（実施例１〜１９）（ＴＦＡ塩）は、白色の吸湿性固体の形態で得られた。
【００７４】
実施例１：２−（３−アミノプロピル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホラン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０５から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 12-11 (sl, 1H), 8.3-7.3 (sl, 3 H), 2.8 (q, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8-1.4 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: ESI +/-: 注入: [M+H]+ = 222.1
元素分析：C=35.39 (35.83); H=5.44 (5.11); N=4.60 (4.18)
【００７５】
実施例２：２−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホラン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例２は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.5 (sl, 1 H), 7.75 (sl, 3 H), 2.8 (q, 2 H), 2.21-1.6 (m, 2H), 1.9-1.35 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.6-1.2 (m, 2H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 236.1041 (236.1051)
元素分析: C=38.94 (37.83); H=5.81 (5.48); N=4.50 (4.01)
【００７６】
実施例３：２−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホラン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例３は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２１１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13 (sl, 2 H), 7.9 (sl, 3 H), 7.7 (m, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.85-1.5 (m, 5 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 271.0842 (271.0847)
元素分析：C=41.20 (40.64); H=4.52 (4.20); N=8.06 (7.29)
【００７７】
実施例４：２−（５−アミノペンチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホラン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例４は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０６から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.5 (sl, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 1.8 - 1.4 (m, 4 H), 7.68 (sl, 3 H), 2.22/1.65 (m, 2 H), 1.98/1.3 (m, 2 H), 1.52 (t, 2 H), 1.4 - 1 (m, 4 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 250.1209 (250.1208)
元素分析: C=39.69 (39.68); H=5.91 (5.83); N=4.37 (3.86)
【００７８】
実施例５：２−（３−アミノプロピル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例５は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13.0 (sl, 1 H), 7.73 (sl, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 1.93-1.66-1.44 (3*(m, 2+10 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS：[M+H]+ = 236.1051 (236.1051)
元素分析: C=38.07 (37.83); H=5.85 (5.48); N=4.11 (4.01)
【００７９】
実施例６：２−（５−アミノペンチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例６は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０６から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (sl, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.0-1.85 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: ESI +/-: 注入: [M+H]+ = 264.1
元素分析: C=40.84 (41.39); H=5.66 (6.14); N=3.76 (3.71)
【００８０】
実施例７：２−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例７は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０４から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.68 (sl, 3 H), 2.78 (m, 2 H), 2.02 - 1.16 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: ESI +/-: 注入: [M+H]+ = 250.1
元素分析: C=39.61 (39.68); H=5.71 (5.83); N=3.86 (3.86)
【００８１】
実施例８：２−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフェパン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例８は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 - 11.5 (sl, 1 H), 7.75 (sl, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1 - 1.85 (m, 2 H), 1.85 - 1.2 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: ESI +/-: 注入: [M+H]+ = 264.1
【００８２】
実施例９：２−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホラン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例９は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13 - 12 (sl, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 2.1 - 1.5 (m, 6 H), 7.22 (d, 2 H), 8.3 (sl, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.39/2.75 (2dd, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 284.1048 (284.1051)
元素分析: C=48.29 (48.84); H=5.45 (5.99); N=4.64 (4.38)
【００８３】
実施例１０：２−（５−アミノペンチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフェパン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１０は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０６から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12 (sl, 1 H), 7.68 (sl, 3 H), 2.76 (m, 2 H), 2.12 - 1.9 (m, 2 H), 1.87 - 1.11 (m, 16 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 278.1518 (278.1521)
元素分析: C=41.99 (42.97); H=6.38 (6.44); N=3.53 (3.58)
【００８４】
実施例１１：１−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１１は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモエチルピペリジンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 12 (sl, 1 H), 8.49-8.2 (2*(m, 2 H), 3.24 (dl, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 1.94-1.65-1.45-1.2 (4*(m, 12 H), 1.79 (tl, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 1.2 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 290.1526 (290.1521)
元素分析: C=44.65 (44.67); H=5.93 (6.25); N=3.41 (3.47)
【００８５】
実施例１２：２−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１２は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.19 (sl, 3 H), 7.3 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.32/2.97 (2dd, 2 H), 1.9 - 1.4 (m, 8 H) 
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 298.12 (298.120821)
元素分析: C=47.00 (46.72); H=4.82 (5.15); N=3.39 (3.41)
【００８６】
実施例１３：２−（６−アミノヘキシル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１３は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０７から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (sl, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.8 - 1.14 (m, 16 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 278.1522 (278.15212)
元素分析: C=42.69 (42.97); H=6.26 (6.44); N=3.79 (3.58)
【００８７】
実施例１４：２−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホカン（phosphocane）−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１４は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (sl, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.11 - 1.32 (m, 18 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 278.1522 (278.1521)
元素分析: C=43.34 (42.97); H=6.35 (6.44); N=2.91 (3.58)
【００８８】
実施例１５：２−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１５は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２１２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13.5 - 12 (sl, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.87 (sl, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 3.25/3 (m, 2 H), 2 - 1.35 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 285.1012 (285.1004)
【００８９】
実施例１６：２−［２−（trans−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１６は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、［trans−４−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸tert−ブチルから出発して得られた。
1H NMR: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (sl, 3H), 2.9 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.91-1.74 (2m, 4 H), 1.64 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.29-0.95 (m, 4 H), 1.11 (m, 4 H), 1.09 (m, 1 H)
13C NMR: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 49.8, 36.8, 31.6, 30.8, 30.5, 30.5, 30.5, 23.6, 22.9
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 304.1648 (304.1677)
【００９０】
実施例１７：２−［２−（cis−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１７は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、［cis−４−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸tert−ブチルから出発して得られた。
1H NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (sl, 3H), 3.15 (m, 1 H), 1.96-1.62 (2m, 2 H), 1.94-1.73 (2m, 2 H), 1.71-1.65 (2m, 2 H), 1.68-1.65 (2m, 2 H), 1.56-1.39 (m, 4 H), 1.49-1.36 (2m, 2 H), 1.38 (m, 1 H), 1.23-1.16 (2m, 2 H)
13C NMR: (400/500 MHz MHz, dmso-d6) δ ppm 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 28.7, 27.9, 26.5, 26.5, 23.4, 21.6
13C NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 28.7, 27.9, 26.5, 26.5, 23.4, 21.6
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 304.1671 (304.1677)
元素分析: C=45.47 (46.05); H=6.68 (6.52); N=3.58 (3.36)
【００９１】
実施例１８：２−（５−アミノペンチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホカン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１８は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０６から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.0-11.0 (sl, 1H), 7.7 (m, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 18 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 292.1656 (292.1677)
元素分析: C=44.17 (44.45); H=6.69 (6.71); N=3.42 (3.46)
【００９２】
実施例１９：２−（５−アミノペンチル）−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスホナン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１９は、本明細書中に上記された手順Ａに従って、中間体２０６から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.4-11 (sl, 1 H), 7.7 (sl, 3 H), 2.75 (t, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.9-1.2 (m, 20 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 306.1834 (306.1834)
元素分析: C=45.54 (45.82); H=6.98 (6.97); N=3.26 (3.34)
【００９３】
手順Ｂ−ホスフィナンの合成
工程Ｂ１（中間体６）
【化２７】
2019504070.tif 000029
（トリフェニルホスホリリデン）酢酸エチル（１００ｇ、２８７mmol、１．２当量）を、周囲温度で、フェニルアセトアルデヒド（２８．７４ｇ、２３９mmol）のＤＣＭ（３８０mL）中溶液に数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次に、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン（４００mL）中に溶解し、１時間撹拌し、次に、不溶性成分を濾別した。ヘプタンを減圧下でエバポレートし、得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＤＣＭの混合物（６０：４０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体６（２７．２５ｇ、１４３mmol）は、収率６０％で無色の油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dt, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.2 (quad, 2 H), 3.5 (d, 2 H), 1.3 (t, 3 H) 
IR (cm-1): 1716, 1653
【００９４】
工程Ｂ２（中間体７）
【化２８】
2019504070.tif 000030
１M ＤＩＢＡｌＨ（３５５mL、３５５mmol）のＴＨＦ中溶液を、周囲温度で、アルゴン雰囲気下にて中間体６（２８．３５ｇ、１４９mmol）のＤＣＭ（３７５mL）中溶液に加えた。０℃で４５分後、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、３N ＨＣｌ（３００mL）で処理した。混合物をＤＣＭ（３５０mL）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下でエバポレートした。得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物（７５：２５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体７（１６．０５ｇ、１０８mmol）は、収率７２％で無色の油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.1-7.4 (m, 5 H), 5.65-5.9 (2m, 2 H), 4.1 (d, 2 H), 3.35 (d, 2 H), 1.5 (m, 1 H)
IR (cm-1): 3600-3200, 1716, 1650
【００９５】
工程Ｂ３（中間体８）
【化２９】
2019504070.tif 000031
中間体７（３．７ｇ、２５mmol）とオルト酢酸トリエチル（１６．２ｇ、１００mmol、４当量）及びプロピオン酸（５滴）との混合物を、１４０℃、マイクロ波（２５０Ｗ）中で１時間２０分撹拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３００mL）及びＨ２Ｏ（１００mL）中に溶解した。次に、有機相をＨ２Ｏ（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物（８０：２０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体８（４．５３ｇ、２０．７mmol）は、収率８３％で油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.3 (m, 5 H), 5.7 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.1 (q, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 2.25-2.4 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H)
IR (cm-1): 1732, 699-747
【００９６】
工程Ｂ４（中間体９）
【化３０】
2019504070.tif 000032
ＬｉＡｌＨ４（６．１２ｇ、１６１mmol、２当量）を、０℃で、アルゴン下にて中間体８（１７．５８ｇ、８０．５mmol）のＴＨＦ（２７５mL）中溶液に数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、Ｈ２Ｏ（４．２mL）の添加により、そして、次に、２０％ ＮａＯＨ溶液（３．４mL）及びＨ２Ｏ（１５．４mL）で加水分解した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下でエバポレートした。得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物（７０：３０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体９（８．０９ｇ、４５．９mmol）は、収率５７％で無色の油状物の形態で得られた。
【００９７】
工程Ｂ５（中間体１０）：
【化３１】
2019504070.tif 000033
トリフェニルホスフィン（２４．０７ｇ、９１．８mmol、２当量）を、周囲温度で中間体９（８．０９ｇ、４５．９mmol）及びＣＢｒ４（３０．４ｇ、９１．８mmol）のＥｔ２Ｏ（３２５mL）中溶液に数回に分けて加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。残留物をヘプタン（２５０mL）中に溶解し、３０分間撹拌し、次に、濾過した。濾液を減圧下でエバポレートした。得られた残留物を、溶離剤としてヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１０（８．６４ｇ、３６mmol）は、収率７８％で無色の油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 5.53 (ddd, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 2.53 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H)
IR(cm-1): 916, 739-698
【００９８】
工程Ｂ６（中間体１１）
【化３２】
2019504070.tif 000034
オルトケイ酸テトラエチル（３．４８ｇ、１６．７mmol、１当量）を、アルゴン下、周囲温度にて次亜リン酸（１．１ｇ、１６．７mmol）のアセトニトリル（２５mL）中溶液に加えた。反応混合物を還流下で２時間３０分加熱し、次に、周囲温度まで冷やした。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで、中間体１０（２ｇ、８．３６mmol）のＭｅＣＮ（５mL）中溶液、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４８ｇ、０．０８３６mmol）、次に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３８ｇ、０．０４１８mmol）を連続して加えた。混合物を還流下で１６時間加熱した。減圧下でのエバポレーション後、得られた残留物を溶離剤としてＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１１（１．６１ｇ、４．８５mmol）は、収率５８％で油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 6.95を中心として (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 2.59 (d, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 1.78 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H)
IR(cm-1): 2343
【００９９】
工程Ｂ７（中間体１２）
【化３３】
2019504070.tif 000035
１．０６M ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（４．５３mL、４．８mmol、１当量）を、中間体１１（１．６ｇ、４．８mmol）のＴＨＦ（５０mL）中溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次に、周囲温度で４時間３０分撹拌し、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（５０mL）で処理した。ＡｃＯＥｔ（１５０mL）の添加後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下でエバポレートした。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合物（９５：５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１２（０．８８９ｇ、３．５２mmol）は、収率７３％で無色の油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.3 (t, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 2.6/2.51 (2d, 2 H), 2.1-1.8 (m, 4 H), 1.8-1.55 (m, 3 H), 1.5-1.3 (m+t, 5 H)
IR (cm-1): 3433
【０１００】
工程Ｂ８（中間体１３）
【化３４】
2019504070.tif 000036
２M ＬＤＡのＴＨＦ中溶液（２．６mL、５．２mmol、１．５当量）を、−７８℃で、アルゴン下にて中間体１２（０．８７５ｇ、３．４７mmol）のＴＨＦ（１０mL）中溶液に加えた。４０分後、炭酸ジベンジル（１．１８ｇ、４．８５mmol）のＴＨＦ（５mL）中溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に、ＴＨＦ中の２M ＬＤＡの１．５当量（２．６mL、５．２mmol）を更に加えた。−７８℃で４時間後、反応混合物を、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９mL）と共に冷却しながら加水分解した。次に、ＡｃＯＥｔ（１８mL）及び１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１８mL）を加えた。周囲温度まで戻した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×５０mL）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合物（９７．５：２．５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１３（０．９９６ｇ、２．５８mmol）は、収率７４％で油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.4-7 (m, 10 H), 5.18 (s, 2 H), 4.15-3.9 (m, 2 H), 3.2-2.8 (1 dd, 1 H), 2.58 (d, 2 H), 2.3-1.4 (m, 7 H), 1.25 (t, 3 H)
IR (cm-1): 1726
【０１０１】
工程Ｂ９（中間体１４）
中間体２０６（１．１１ｇ、３．０３mmol、１．３当量）のＤＭＳＯ（５mL）中溶液及び中間体１３（０．９ｇ、２．３３mmol）のＤＭＳＯ（４mL）中溶液を連続して、ＤＭＳＯ（５mL）中の水素化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．７５mmol、１．６当量）の懸濁液に滴下した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を、１０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）とＡｃＯＥｔ（１００mL）の混合物（１：１）に０℃で加えた。水相をＡｃＯＥｔ（２×５０mL）で再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。このようにして得られた中間体１４は、更に精製することなくそのまま使用した。
【０１０２】
工程Ｂ１０（中間体１５及び１６）
ＴＭＳＢｒ（３．６８mL、２８mmol、１２当量）を、周囲温度で、アルゴン下にて中間体１４（１．５６ｇ、２．３３mmol）のＤＣＭ（１２５mL）中溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨ（６０mL）中に溶解し、３０分間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。同じ操作を２回繰り返した。得られた残留物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡの勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。中間体１５（０．４２３ｇ、０．９５mmol）、そして、次に、中間体１６（０．１５５ｇ、０．３５mmol）（溶離の順）は、凍結乾燥後、それぞれ４１％及び１５％の収率を有する白色の固体の形態で得られた。中間体１５及び１６の絶対配置は、確認されていない。
【０１０３】
中間体１５：２−（５−アミノペンチル）−４−ベンジル−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸ベンジル トリフルオロ酢酸塩−完全なラセミ化合物１（dia 1 racemic）
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 12 (m, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.35-7.05 (m, 10 H), 5.18/5 (2d, 2 H), 2.6 (m, 3 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9-1.5 (m, 8 H), 1.4 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 0.8/0.52 (2m, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm -74
IR(cm-1): 3300-2500, 1716, 1678
【０１０４】
中間体１６：２−（５−アミノペンチル）−４−ベンジル−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸ベンジル トリフルオロ酢酸塩−完全なラセミ化合物２（dia 2 racemic）
1H NMR(400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.4 (m, 5 H), 7.25 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7 (d, 2 H), 5.11を中心として (AB, 2 H), 7.65 (m, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.4 (d, 2 H), 1.95-1.1 (m, 15 H)
19F NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -74
IR(cm-1): 3300-2500, 1774, 1716, 1676
【０１０５】
実施例２０：２−（５−アミノペンチル）−４−ベンジル−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸、完全なラセミ化合物１
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ 混合物（３：１）（６０mL）中の中間体１５（０．４１３ｇ、０．７４mmol）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４１mg）の存在下で４時間、Ｈ２雰囲気下で周囲温度にて撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２０（０．２０９ｇ、０．５９１mmol）は、凍結乾燥後、収率８０％で白色の固体の形態で得られた。
1H NMR: (500 MHz, D2O) δ ppm 7.3 (t, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 2.59/2.37 (m, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 1.91/1.55 (m, 2 H), 1.77/1.6 (m, 2 H), 1.77/1.35 (m, 2 H), 1.64/1.38 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.24 (m, 2 H), 1.16/1.1 (m, 2 H), 0.7 (m, 2 H)
13C NMR: (500 MHz, D2O) δ ppm 129.2, 128.2, 125.7, 42.5, 40, 35.5, 35.4, 31.3, 31.1, 30.2, 26, 25.9, 22.8
IR (cm-1): 3300-2100, 1691, 1631, 1605
元素分析: C=60.65(61.18);H=7.58(7.99);N=3.91(3.96)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 354.1831 (354.1834)
【０１０６】
実施例２１：２−（５−アミノペンチル）−４−ベンジル−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸、完全なラセミ化合物２
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ 混合物（３：１）（２０mL）中の中間体１６（０．１４８ｇ、０．２６５mmol）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５mg）の存在下で２時間３０分、Ｈ２雰囲気下で周囲温度にて撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２１（０．０５３ｇ、０．１５mmol）は、凍結乾燥後、収率５６％で白色の固体の形態で得られた。
1H NMR: (500 MHz, D2O) δ ppm 7.29 (t, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 2.57 (t, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 1.84 (m, 1 H), 1.81/1.33 (m)+(m, 1+1 H), 1.78/1.29 (m)+(m, 1+1 H), 1.69/1.31 (m)+(m, 1+1 H), 1.68/1.27 (m)+(m, 1+1 H), 1.41/1.19 (m)+(m, 1+1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H)
13C NMR: (500 MHz, D2O) δ ppm 129.3, 128.2, 125.7, 43, 42.4, 40, 35.9, 34.6, 30.4, 29.4, 27, 26.7, 25 
IR (cm-1): 3250-1800, 1694+1661, 1618
元素分析: C=61.18(61.18);H=7.90(7.99);N=3.96(3.96)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 354.1837 (354.1834)
【０１０７】
同様の方法で、実施例２２及び２３は、中間体２０６を中間体２０４により置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｂに従って得られた。
【０１０８】
実施例２２：２−（４−アミノブチル）−４−ベンジル−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸、完全なラセミ化合物１
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.7 (sl, 3 H), 7.3 (dd, 2 H), 7.2 (dd+t, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.55-2.4 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8-13 (m, 10 H), 1.1-0.85 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 340.1677 (340.1677)
元素分析: C=51.00 (50.33); H=5.90 (6.00); N=3.22 (3.09)
【０１０９】
実施例２３：２−（４−アミノブチル）−４−ベンジル−１−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ホスフィナン−２−カルボン酸、完全なラセミ化合物２
1H NMR: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 15.8 (m, 2 H), 7.95 (m, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.1 (d, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.6-2.35 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.75-1 (m, 12 H) 
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 340.1683 (340.1677)
元素分析: C=60.20 (60.17); H=7.34 (7.72); N=3.96 (4.13)
【０１１０】
アザホスフィナンの合成
中間体１７
【化３５】
2019504070.tif 000037
中間体１７は、V. Gouverneur et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 10803による文献に記載の手順を用いて合成した。
ビニルマグネシウムブロミドの（１７０mL、１７０mmol、２当量）の１M ＴＨＦ中溶液を、−７８℃で、アルゴン下にてジクロロホスフィン酸エチル（１０mL、８４．２６mmol）のＴＨＦ（１００mL）中溶液に加えた。撹拌を−７８℃で１時間維持した。次に、ＥｔＯＨ（３０mL）を滴下し、反応混合物を周囲温度まで戻した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ 混合物（９６：４）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１７（６．３７ｇ、４３．６mmol）は、収率５２％で無色の油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, DMSO - d6) δ 6.1-6.4 (m, 6H), δ 3.90 (q, 2H), δ 1.25 (t, 3H).
IR(cm-1): 3500 (OH(H2O)), 1609 (C=C), 1210 (P=O), 1032 及び 935 cm-1 (P-O).
GC: 保持時間 5.83分
【０１１１】
中間体１８
【化３６】
2019504070.tif 000038
Ｎ−ベンジルアミン（４．７９mL、４３．６mmol、１当量）を、オートクレーブ中、アルゴン下で中間体１７の溶液（６．３７ｇ、４３．６mmol）にシングルバッチで加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ（１００mL）中に溶解し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００mL）で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、得られた残留物を溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ 混合物（９５：５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１８（８．６８ｇ、３４．３mmol）は、収率７９％で帯黄色の油状物の形態で得られた。
1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (m, 5H), 4.08 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (t, 3H).
GC: 保持時間 12.29分
【０１１２】
中間体１９
【化３７】
2019504070.tif 000039
２M ＬＤＡ（７５．６mL、３７．８mmol、１．５当量）のＴＨＦ中溶液を、−７０℃で、アルゴン下にて中間体１８（６．３８ｇ、２５．１９mmol）のＴＨＦ（３０mL）中溶液に加えた。−７０℃で１５分後、次に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．６８ｇ、３５．３mmol、１．４当量）のＴＨＦ（３０mL）中溶液を滴下した。撹拌を９０分間維持し、次に、１．５当量のＬＤＡ（７５．６mL、３７．８mmol）を滴下した。添加が完了したときに、反応混合物を−７０℃で９０分間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０mL）並びにＡｃＯＥｔ（６０mL）を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくりと戻した。次に、生成物をＡｃＯＥｔ（２×１５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＴＨＦの勾配（９５：５〜４０：６０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１９（６．７３ｇ、１９．０４mmol）は、収率７６％で帯黄色の油状物の形態で得られた。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 - 7.2 (m, 5H), δ 4.3 - 4.05 (m, 2H), δ 3.60 (dd, 2H), δ 3.3 - 2.5 (m, 5H), δ 2.1 - 1.8 (m, 2H), δ 1.50 (s, 9H), δ 1.35 (t, 3H).
IR(cm-1): 3500 (OH), 1721 (C=O), 1150 (P=O), 1032 及び 935 (P-O).
MS:m/z 355 [M+1].
【０１１３】
手順Ｃ：中間体１９のアルキル化についての手順
１０℃で、６０％ ＮａＨ（８mmol、１．６当量）を、アルゴン下で中間体２０４〜２１２（５mmol、１当量）のＤＭＳＯ（１０mL）中溶液に数回に分けて加えた。次に、中間体１９（５mmol）のＤＭＳＯ（５mL）中溶液を懸濁液に加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）で加水分解し、ＡｃＯＥｔ（２×１００mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔの勾配（９０：１０〜５０：５０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体２０ａ−ｆは、４つのジアステレオ異性体の混合物の形態で得られた。
【０１１４】
手順Ｄ：アミノ及びホスフィン酸官能基の脱保護
ＴＭＳＢｒ（７．９２mL、６０mmol、１２当量）を、アルゴン下、周囲温度で中間体２０ａ−ｆ（５mmol）のＤＣＭ（４０mL）中溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４０mL）中に溶解し、周囲温度で２０分間撹拌し、その後、エバポレートし、乾固させた。その乾燥物（evaporate）をＤＣＭ（２０mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（４４．６mL、６０mmol、１２当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。最終生成物（実施例２４〜３０）（双性イオン又はＴＦＡ塩）（２つのエナンチオマーの混合物）は、凍結乾燥後、白色の固体の形態で得られた。
【０１１５】
中間体２０ａ：３−｛３−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−ベンジル−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０ａは、本明細書中に上記された手順Ｃに従って、中間体１９及び２０５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.35-7.2 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.52を中心として (AB, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.45/1.35 (2s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 1.2 (m, 2 H)
【０１１６】
実施例２４：３−（３−アミノプロピル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２０ａから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.35を中心として (AB, 2 H), 3.75/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.15 (2dd, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 327.1478 (327.1473)
元素分析: C=55.38 (55.21); H=6.85 (7.10); N=8.41 (8.58)
【０１１７】
中間体２０ｂ：３−｛４［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−ベンジル−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０ｂは、本明細書中に上記された手順Ｃに従って、中間体１９及び２０４から出発して得られた。
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.30 (m, 5 H), 3.97 (m, 2 H), 3.63-3.43 (dd, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.93-2.33 (m, 2 H), 2.79 - 2.47 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 0.83 (m, 2 H).
IR(cm-1): 1744, 1711 cm-1 (C=O), 1276 cm-1 (P=O).
【０１１８】
実施例２５：３−（４−アミノブチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２０ｂから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.2 (sl, 3 H), 7.3 (m, 5 H), 3.7/3.5 (2*(d, 1+1 H), 3.05/2.4 (2*(m, 1+1 H), 2.75/2.55 (2*(m, 1+1 H), 2.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.6-1.1 (m, 7 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 341.1628 (341.1630)
元素分析: C=55.99 (56.46); H=7.14 (7.40); N=8.13 (8.23)
【０１１９】
中間体２０ｃ：３−｛５−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝−１−ベンジル−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０ｃは、本明細書中に上記された手順Ｃに従って、中間体１９及び２０６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.32-7.2 (m, 5 H), 3.99 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.5を中心として (AB, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.45/1.35 (2s, 27 H), 1.35/1.15 (2m, 4 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
【０１２０】
実施例２６：３−（５−アミノペンチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２０ｃから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.32を中心として (AB, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.2/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 355.1792 (355.1786)
元素分析: C=58.04 (57.62); H=7.37 (7.68); N=7.95 (7.90)
【０１２１】
中間体２０ｄ：１−ベンジル−３−（｛６−［ビス−tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０ｄは、本明細書中に上記された手順Ｃに従って、中間体１９及び２１１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.18 (s, 1 H), 7.4-7.25 (m, 6 H), 7.18 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.58/3.5 (2d, 2 H), 3-2.6 (m, 4 H), 2.25/2.1 (2m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H)
【０１２２】
実施例２７：３−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２０ｄから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.4-7.25 (m, 5 H), 6.75 (d, 1 H), 4.25を中心として (AB, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.4 (dd+m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.7 (dd, 1 H), 2.6 (dd, 1 H), 2.28/1.85 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 376.1418 (376.1426)
元素分析: C=57.18 (57.60); H=5.82 (5.91); N=11.25 (11.19)
【０１２３】
実施例２８：３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２８は、中間体を精製することなく、本明細書中に上記された手順Ｃ及びＤに従って、中間体１９及び２１２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dl, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 6.55 (m, 2 H), 4.6/4 (dd, 2 H), 3.9-3.4 (m, 2 H), 3.6/2.75 (dd, 2 H), 3/2.7 (dd, 2 H), 2.3/1.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 376.1428 (376.1426)
元素分析: C=56.70 (57.60); H=5.45 (5.91); N=10.87 (11.19)
【０１２４】
中間体２０ｅ：１−ベンジル−３−（３−｛［ビス−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−ベンジル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０ｅは、本明細書中に上記された手順Ｃに従って、中間体１９及び２０８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.15 (t, 1 H), 7.1 (sl, 1 H), 7.05/6.95 (d, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.7/3.45 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9/2.15 (m, 2 H), 2.7/2.55 (dd, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H)
【０１２５】
実施例２９：３−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２０ｅから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 7.3-7.05 (m, 4 H), 4.4/3.95 (dd, 2 H), 4 (dd, 2 H), 3.8-3.3 (m, 2 H), 3.55/2.75 (dd, 2 H), 3/2.7 (dd, 2 H), 2.2/1.8 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 389.1623 (389.1630)
元素分析: C=61.37 (61.85); H=6.30 (6.49); N=7.05 (7.21)
【０１２６】
中間体２０ｆ：１−ベンジル−３−（４−｛［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル）｝-ベンジル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０ｆは、本明細書中に上記された手順Ｃに従って、中間体１９及び２０９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.35 (m, 5 H), 6.99 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 2.95/2.22 (2*m, 2 H), 2.75/2.49 (2*m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.35 (2*s, 27 H), 1.18 (t, 3 H)
13C NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 152, 138, 137, 135, 130, 128, 126, 82, 62, 60, 55.5, 50.5, 48.5, 34, 28, 24.5, 16
【０１２７】
実施例３０：３−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２０ｆから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.2 (m, 5 H), 7.1/7 (dd, 4 H), 4.3/3.9 (dd, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.7-3.25 (m, 2 H), 3.45/2.65 (dd, 2 H), 2.9/2.65 (dd, 2 H), 2.15/1.75 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 389.1623 (389.1630)
元素分析: C=61.41 (61.85); H=6.36 (6.49); N=7.40 (7.21)
【０１２８】
中間体２０ｂ：３−｛４［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−ベンジル−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＳＯ（３０mL）及び６０％ ＮａＨ（８．４８ｇ、２１２mmol、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下、機械の撹拌機を備えた１Ｌの３口フラスコ内に連続して導入した。フラスコを、水浴の手段によって周囲温度で維持した。次に、中間体２０４（５４．６ｇ、１５５mmol、１．１当量）のＤＭＳＯ（２５mL）中溶液を、５分間かけて滴下した。次に、中間体１９（５０ｇ、１４１．５mmol）のＤＭＳＯ（１２０mL）中溶液を滴下し、温度を２０℃未満に維持した。添加が完了したら、次に、撹拌を維持できるように無水ＴＨＦ（１００mL）を加えた。３時間後、反応混合物を氷水浴の手段によって冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００mL）の添加により加水分解した。次に、混合物をＡｃＯＥｔ（３×３００mL）で抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２×３００mL）で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。次に、このようにして得られた帯黄色の残留物（９２．５ｇ）を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ 混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物（６９．３ｇ、１１０．９mmol）（４つのジアステレオ異性体）の混合物は、収率７８％で白色の固体の形態で得られた。
【０１２９】
手順Ｅ：水素化分解による脱ベンジル化についての手順
【０１３０】
中間体２１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０ｂ（７３．６ｇ、１１７．８mmol）、エタノール（１Ｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７．３６ｇ、１０質量％）及び３７％ ＨＣｌ（７．８５mL、０．８当量）を、周囲温度で、アルゴン流下にて２Ｌのフラスコ内に連続して導入した。次に、アルゴンを水素雰囲気により置き換えた。反応物を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。４時間後、反応が完了し、触媒をガラス繊維で濾別した。濾液を、黄色の油状物を得るためにエバポレートし、乾固させ、これをＡｃＯＥｔ（４００mL）及び１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（４００mL）中に溶解した。デカンテーションの後、水相をＡｃＯＥｔ（３×１００mL）で抽出した。有機相を合わせ、次に、飽和ＮａＣｌ溶液（４００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、期待される中間体２１は、収率９１％で白色の固体（５７．６ｇ、１０７．７mmol）の形態で得られた。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.05 - 3.85 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.1 - 2.6 (m, 4 H), 2.3 -1.7 (m, 4H), 1.45 (s, 18 H), 1.40 (s, 9 H), 1.20 (t, 3 H), 1.5-0.9 (m, 4 H).
IR(cm-1): 3100-3500 cm-1(OH), 3314 cm-1 (NH), 1712-1693 cm-1 (C=O).
【０１３１】
手順Ｌ：Ｓｕｚｕｋｉカップリングによるアルデヒド Ａｒ２−Ａｒ１−ＣＨＯの合成についての手順
非商業的なアルデヒドを、以下に記載された手順に従って調製した：
エタノール（５００mL）、ボロン酸 Ａｒ２−Ｂ（ＯＨ）２（９２．７mmol、１．２当量）及びブロモアリールアルデヒド又はブロモヘテロアリールアルデヒド Ｂｒ−Ａｒ１−ＣＨＯ（７７．３mmol）を、アルゴン下、周囲温度で１Ｌのフラスコ内に連続して導入した。溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７８ｇ、１．５５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（９２．７mL（Ｈ２Ｏ中 ２M溶液）、１８５mmol、２．４当量）を、一度に導入した。添加後、反応混合物を還流下で５時間加熱した。次に、混合物をエバポレートし、乾固させた。残留物を、ＤＣＭ（１Ｌ）及びＨ２Ｏ（２００mL）中に溶解した。デカンテーションの後、水相をＤＣＭ（２００mL）で抽出した。有機相を合わせ、次に、飽和ＮａＣｌ溶液（４００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物は、５９〜９４％の収率で得られた。
【０１３２】
中間体２１３
【化３８】
2019504070.tif 000040
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.89 (s, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.77 (td, 1 H), 7.63 (tl, 1 H), 7.54 (dl, 1 H), 7.54/7.4 (2m, 4 H)
【０１３３】
中間体２１４
【化３９】
2019504070.tif 000041
1H NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.72 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.4 (d, 1 H)
【０１３４】
中間体２１５
【化４０】
2019504070.tif 000042
1H NMR:(400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.91 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H)
DEI (70eV): [M]+. = 250
【０１３５】
中間体２１６
【化４１】
2019504070.tif 000043
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.59 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H)
【０１３６】
中間体２１７
【化４２】
2019504070.tif 000044
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.2 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (dd+s, 2 H), 7.2 (td, 1 H)
19F NMR: (400 MHz, CDCl3) δppm -101.1
GC-EI (70eV): [M]+. = 256
【０１３７】
中間体２１８
【化４３】
2019504070.tif 000045
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.85/7.75 (2m, 2 H), 7.05 (d, 1 H)
【０１３８】
中間体２１９
【化４４】
2019504070.tif 000046
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.05 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 7.7 (m, 3 H)
【０１３９】
中間体２２０
【化４５】
2019504070.tif 000047
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.81 (s, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.58/7.52 (2d, 4 H), 7.46 (td, 1 H), 7.4 (dd, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 234
【０１４０】
中間体２２１
【化４６】
2019504070.tif 000048
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.38 (td, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 3.83 (s, 3 H)
【０１４１】
中間体２２２
【化４７】
2019504070.tif 000049
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.82 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.08/7.01 (2dl, 2 H), 7.06 (sl, 1 H), 3.82 (s, 3 H)
【０１４２】
中間体２２３
【化４８】
2019504070.tif 000050
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.9 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 3.68 (s, 3 H)
【０１４３】
中間体２２４
【化４９】
2019504070.tif 000051
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.8 (sl, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.54 (m, 3 H), 7.5 (d, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 188
【０１４４】
中間体２２５
【化５０】
2019504070.tif 000052
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (m, 2 H), 7.79/7.67 (2*t, 2 H)
【０１４５】
中間体２２６
【化５１】
2019504070.tif 000053
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.9 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.4 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H)
【０１４６】
中間体２２７
【化５２】
2019504070.tif 000054
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.85 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H)
【０１４７】
中間体２２８
【化５３】
2019504070.tif 000055
1H NMR:(400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.53 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.83 (td, 1 H), 7.71 (tt, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.57 (td, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (td, 1 H), 7.38 (dt, 1 H)
13C NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 143.5, 135.5, 135, 134, 133, 132, 128.5, 128.5, 128, 128, 127, 127, 126.5, 125.5, 125
【０１４８】
中間体２２９
【化５４】
2019504070.tif 000056
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.9 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 3.95 (2 s, 6 H)
DEI (70eV): [M]+. = 260
【０１４９】
中間体２３０
【化５５】
2019504070.tif 000057
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.8 (sl, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
【０１５０】
中間体２３１
【化５６】
2019504070.tif 000058
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 10.2 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 231
【０１５１】
中間体２３２
【化５７】
2019504070.tif 000059
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.5 (m, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.25 (td, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 207
【０１５２】
中間体２３３
【化５８】
2019504070.tif 000060
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.06 (m, 2 H), 7.6 (m, 3 H)
【０１５３】
中間体２３４
【化５９】
2019504070.tif 000061
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.8 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 6.95 (t, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 240
【０１５４】
中間体２３５
【化６０】
2019504070.tif 000062
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.15 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.68 (td, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.46 (td, 1 H), 3.91 (s, 3 H)
【０１５５】
中間体２３６
【化６１】
2019504070.tif 000063
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 2 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.83 (td, 1 H), 7.73 (td, 1 H), 7.58 (dd, 1 H)
【０１５６】
中間体２３７
【化６２】
2019504070.tif 000064
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 9.9 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.75/7.6 (2*m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
【０１５７】
中間体２３８
【化６３】
2019504070.tif 000065
1H NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17/7.03 (2*m, 5 H)
【０１５８】
中間体２３９
【化６４】
2019504070.tif 000066
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 250
【０１５９】
中間体２４０
【化６５】
2019504070.tif 000067
1H NMR:(400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.95 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.8 (td, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.62 (td, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.6 (m, 2 H)
13C NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 134, 131.5, 129, 128, 128, 128, 128, 127.5, 127
【０１６０】
中間体２４１
【化６６】
2019504070.tif 000068
1H NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.98 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.72 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.49 (t, 2 H), 7.44 (dt, 1 H), 7.4 (t, 1 H)
13C NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 145.5, 140, 134, 133.5, 131, 129, 129, 128, 128, 128, 127.5, 127, 127, 127
【０１６１】
中間体２４２
【化６７】
2019504070.tif 000069
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.77 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.82 (td, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.6 (d, 2 H), 7.5 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H)
【０１６２】
中間体２４３
【化６８】
2019504070.tif 000070
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.9 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.95 (s, 2 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H)
19F NMR: (400 MHz, dmso-d6) δppm -102.8
【０１６３】
中間体２４４
【化６９】
2019504070.tif 000071
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 10 (s, 1 H), 8.25 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.55 (td, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4 (s, 3 H)
【０１６４】
中間体２４５
【化７０】
2019504070.tif 000072
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.7 (s, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 7.75 (td, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 2 H), 6.91 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H)
【０１６５】
中間体２４６
【化７１】
2019504070.tif 000073
1H NMR:(300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.03 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H)
13C NMR: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 190.2, 165, 140.3, 137.3, 131.2, 130.7, 130.6, 129, 128.4, 117.8, 115.9
19F NMR: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm -103
【０１６６】
中間体２４７
【化７２】
2019504070.tif 000074
1H NMR:(300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.04-8.02 (m, 3 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.61 (td, 2 H), 7.51-7.47 (m, 2 H)
13C NMR: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 190.4, 165, 148.3, 131.2, 130.6, 129.5-128.2, 128.2, 127.7, 127.1, 117.9/115.5
19F NMR: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm -103.2
【０１６７】
中間体２４８
【化７３】
2019504070.tif 000075
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.88 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H)
【０１６８】
中間体２４９
【化７４】
2019504070.tif 000076
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.84 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.5 (td, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H)
19F NMR: (400 MHz, CDCl3) δppm -101.2
【０１６９】
中間体２５０
【化７５】
2019504070.tif 000077
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.1 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 3.91 (s, 3 H)
【０１７０】
中間体２５１
【化７６】
2019504070.tif 000078
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.76 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.79 (td, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.68 (td, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H)
【０１７１】
中間体２５２
【化７７】
2019504070.tif 000079
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.84 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H)
【０１７２】
中間体２５３
【化７８】
2019504070.tif 000080
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.64 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.32 (dd, 1 H)
【０１７３】
中間体２５４
【化７９】
2019504070.tif 000081
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.15 (m, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.4 (s, 3 H)
【０１７４】
中間体２５５
【化８０】
2019504070.tif 000082
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.75 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (s, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 204
【０１７５】
中間体２５６
【化８１】
2019504070.tif 000083
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.6 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.8 (s, 1 H), 3.8 (2s, 6 H)
【０１７６】
中間体２５７
【化８２】
2019504070.tif 000084
1H NMR:(300 MHz, CDCl3) δppm 9.9 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.5/7.4 (非分解ピーク, 5 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H) 
19F NMR: (300 MHz, CDCl3) δppm -103.7
【０１７７】
中間体２５８
【化８３】
2019504070.tif 000085
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 10 (s, 1 H), 8.73 (d, 2 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.71 (dt, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H)
【０１７８】
中間体２５９
【化８４】
2019504070.tif 000086
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 10.1 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.62 (dt, 1 H), 7.48 (2*m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H)
【０１７９】
中間体２６０
【化８５】
2019504070.tif 000087
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.99 (s, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.07 (dl, 1 H), 7.75 (dt, 1 H), 7.7 (tl, 1 H), 7.59 (tl, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.43 (dl, 1 H)
【０１８０】
中間体２６１
【化８６】
2019504070.tif 000088
1H NMR:(300 MHz, CDCl3) δppm 9.9 (d, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 7.47 (ddd, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.15 (dd, 1 H)
19F NMR: (300 MHz, CDCl3) δppm -102.6
【０１８１】
中間体２６２
【化８７】
2019504070.tif 000089
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.89 (s, 1 H), 8.75 (d, 2 H), 8.11 (dd, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.27 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H)
【０１８２】
中間体２６３
【化８８】
2019504070.tif 000090
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.82 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.38 (m, 2 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.85 (df, 1 H), 5.72 (sl, 1 H)
【０１８３】
中間体２６４
【化８９】
2019504070.tif 000091
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.68 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 7.75 (dt, 1 H), 7.67 (2*m, 2 H), 7.65 (dt, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 233.1
【０１８４】
中間体２６５
【化９０】
2019504070.tif 000092
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.9 (sl, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 5.3 (s, 1 H)
19F NMR: (300 MHz, CDCl3) δppm -102.4
【０１８５】
中間体２６６
【化９１】
2019504070.tif 000093
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.65 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.3 (s, 4 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 2.35 (d, 3 H)
【０１８６】
中間体２６７
【化９２】
2019504070.tif 000094
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.8 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
【０１８７】
中間体２６８
【化９３】
2019504070.tif 000095
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.75 (s, 1 H), 8.69 (d, 2 H), 7.97 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.5 (d, 2 H), 7 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
【０１８８】
中間体２６９
【化９４】
2019504070.tif 000096
1H NMR:(300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H)
19F NMR: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm -103.1, -111.7
【０１８９】
中間体２７０
【化９５】
2019504070.tif 000097
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.75 (sl, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.45 (dd, 2 H), 7.3 (dd, 2 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H)
【０１９０】
中間体２７１
【化９６】
2019504070.tif 000098
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.88 (s, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 7.36 (dd, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 7.19 (dd, 2 H), 7.11 (dd, 1 H)
【０１９１】
中間体２７２
【化９７】
2019504070.tif 000099
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.9 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 4 H), 7.16 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 2.44 (s, 3 H)
【０１９２】
中間体２７３
【化９８】
2019504070.tif 000100
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.82 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.48-7.3 (m, 2 H), 7.48-7.3 (m, 2 H), 7 (ddd, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
19F NMR: (400 MHz, dmso-d6) δppm -104.4, -135.7
【０１９３】
中間体２７４
【化９９】
2019504070.tif 000101
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.8 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)
19F NMR: (400 MHz, dmso-d6) δppm -102.9
【０１９４】
中間体２７５
【化１００】
2019504070.tif 000102
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.7 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.4 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)
【０１９５】
中間体２７６
【化１０１】
2019504070.tif 000103
1H NMR:(300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.7 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H)
【０１９６】
中間体２７７
【化１０２】
2019504070.tif 000104
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.85 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H)
19F NMR: (400 MHz, CDCl3) δppm -101.2
【０１９７】
中間体２７８
【化１０３】
2019504070.tif 000105
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.9 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.67 (tl, 1 H), 7.55 (dd, 1 H)
DEI (70eV): [M]+. = 284
【０１９８】
中間体２７９
【化１０４】
2019504070.tif 000106
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.1 (s, 2 H)
【０１９９】
中間体２８０
【化１０５】
2019504070.tif 000107
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.8 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 3.69 (s, 3 H)
13C NMR: (400 MHz, dmso-d6) δppm 191, 138, 138, 136, 134, 133, 132, 130, 128, 109, 37
【０２００】
中間体２８１
【化１０６】
2019504070.tif 000108
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H)
【０２０１】
中間体２８２
【化１０７】
2019504070.tif 000109
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.66 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 3.69 (s, 3 H)
【０２０２】
中間体２８３
【化１０８】
2019504070.tif 000110
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.86 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.7-7.55 (m, 1 H), 7.7-7.55 (m, 5 H), 7.52 (t, 1 H)
【０２０３】
中間体２８４
【化１０９】
2019504070.tif 000111
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.82 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.52 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H)
【０２０４】
中間体２８５
【化１１０】
2019504070.tif 000112
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.85 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.5-7.37 (m, 5 H), 7 (dd, 1 H), 6.89 (df, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
【０２０５】
中間体２８６
【化１１１】
2019504070.tif 000113
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.89 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 2 H)
19F NMR: (400 MHz, dmso-d6) δppm -55.59
【０２０６】
中間体２８７
【化１１２】
2019504070.tif 000114
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 9.9 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.68 (dt, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.31 (dt, 1 H), 7.01 (dt, 1 H), 6.95 (dt, 1 H)
19F NMR: (400 MHz, CDCl3) δppm -109/-110
【０２０７】
中間体２８８
【化１１３】
2019504070.tif 000115
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 10 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.63 (dt, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.29 (s, 4 H), 2.43 (s, 3 H)
【０２０８】
中間体２８９
【化１１４】
2019504070.tif 000116
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 10 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.32 (2*d, 4 H), 4.48 (t, 1 H), 2.99 (hept., 1 H), 1.31 (d, 6 H)
【０２０９】
中間体２９０
【化１１５】
2019504070.tif 000117
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 10.27 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 7.55 (2*m, 2 H), 7.46 (2*m, 2 H), 6.59 (dd, 1 H)
【０２１０】
中間体２９１
【化１１６】
2019504070.tif 000118
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 9.99 (s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.82 (df, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.6 (2*d, 4 H)
【０２１１】
中間体２９２
【化１１７】
2019504070.tif 000119
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.85 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5 (d, 2 H)
【０２１２】
中間体２９３
【化１１８】
2019504070.tif 000120
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.7 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.8 (td, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5 (dd, 1 H), 3.8/3.25 (2m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.4 (m, 2 H)
【０２１３】
手順Ｆ：中間体２１から出発する還元的アミノ化についての一般的な手順（中間体２２〜１２７の合成）
中間体２１（１４ｇ、２６．２mmol）、無水ＤＣＭ（２８０mL）、アルデヒド（中間体２１３〜２９３）（３９．３mmol、１．５当量）及びＭｇＳＯ４（１４ｇ）を、周囲温度で、アルゴン流下にて５００mLの３口フラスコ内に連続して導入した。１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．３２ｇ、３９．３mmol、１．５当量）を数回に分けて加え、反応混合物を周囲温度で１６時間維持した。反応物を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。不溶性成分をマイクロ繊維で濾別し、ＤＣＭ（１００mL）で濯いだ。次に、濾液を水（１×２００mL）で、そして、次に、飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に、得られた油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ）により精製して、中間体２２〜１２７を得た。
【０２１４】
実施例３１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２１から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.5-3.65 (2m, 2 H), 3.2 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 251.1154 (251.1160)
元素分析: C=42.65 (43.20); H=7.23 (7.65); N=11.24 (11.20)
【０２１５】
中間体２２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.0 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5/3.33 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.85/2.3 (2*m, 2 H), 2.8/2.45 (dd, 2 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.42/1.35 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H)
【０２１６】
実施例３２：３−（４−アミノブチル）−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２２から出発して得られた。
1H NMR:(300/400 MHz, D2O) δppm 7.24 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 4.32/4.12 (2*d, 2 H), 3.68/3.3 (2*m, 2 H), 3.45/3.07 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.92/1.58 (2*m, 2 H), 1.58/1.46 (2*m, 2 H), 1.23/1.1 (2*m, 2 H)
19F NMR:(300/400 MHz, D2O) δppm -135.8
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 375.1455 (375.1480)
元素分析: C=51.71 (51.34); H=6.44 (6.46); N=7.64 (7.48)
【０２１７】
中間体２３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.44 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3-2.6/2.35 (m, 2 H), 3-2.6/2.52 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 1.39 (m, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.2 (m, 3 H), 0.82 (m, 2 H)
【０２１８】
実施例３３：３−（４−アミノブチル）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.51 (m, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 4.37 (sl, 2 H), 3.69/3.33 (m, 2 H), 3.49/3.19 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.21/1.77 (m, 2 H), 1.95/1.49 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.28/1.14 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 377.1419 (377.1441)
元素分析: C=50.66 (51.06); H=5.79 (6.16); N=7.37 (7.44)
【０２１９】
中間体２４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 10.1 (sl, 1 H), 6.63 (d, 2 H), 4.1-3.8 (m, 2 H), 3.58-3.3 (m, 2 H), 3.58-3.3 (m, 2 H), 3-2.6/2.3 (2*m, 2 H), 3-2.6/2.49 (2*m, 2 H), 2-1.5 (m, 2 H), 2-1.5 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4/1.37 (2*s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 1.1-0.8 (m, 2 H)
【０２２０】
実施例３４：３−（４−アミノブチル）−１−［（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２４から出発して得られた。
1H NMR:(300/400 MHz, D2O) δppm 7.1 (m, 2 H), 4.33/4.12 (2*d, 2 H), 3.69/3.31 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.78 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.25/1.13 (2*m, 2 H)
19F NMR:(300/400 MHz, D2O) δppm -132
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 393.1388 (393.1390)
元素分析: C=48.74 (48.98); H=5.90 (5.91); N=7.10 (7.14)
【０２２１】
中間体２５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.55-7.4 (dd, 4 H), 7 (t, 1 H), 4.1-3.85 (m, 2 H), 3.7-3.5 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H).
【０２２２】
実施例３５：３−（４−アミノブチル）−１−［［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.6 (d, 4 H), 6.85 (t, 1 H), 4.5/4.3 (m, 2 H), 3.8-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.35 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 2 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3-1.1 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 26
19F NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm -110
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 391.1583 (391.1598)
元素分析: C=51.85 (52.31); H=6.46 (6.45); N=7.04 (7.18)
【０２２３】
中間体２６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.45 (非分解ピーク, 1 H), 7.4 (sl, 1 H), 7.34 (dl, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.1-3.85 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.38 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.88 (m, 2 H)
【０２２４】
実施例３６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.68 (df, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.38/4.2 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.25/1.11 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 425.1453 (425.1453)
元素分析: C=48.19 (48.12); H=5.16 (5.70); N=6.72 (6.60)
【０２２５】
中間体２７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.26 (sl, 1 H), 7.12 (sl, 1 H), 7.07 (dl, 1 H), 4.06/3.98 (2quad, 2 H), 3.47 (AB, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3-2.26 (m, 4 H), 1.94 (m, 4 H), 1.41/1.37 (2s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25/1.21 (2t, 3 H), 0.92 (m, 2 H) 19F NMR:(400 MHz, dmso-d6) δ ppm -131.7
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm -43
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 693.308 (693.3083)
【０２２６】
実施例３７：３−（４−アミノブチル）−１−［（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.3 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 4.31/4.12 (2*d, 2 H), 3.69/3.3 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.24/1.77 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.27/1.13 (2*m, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm -131.6
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 409.1091 (409.1095)
元素分析: C=47.25 (47.01); H=5.75 (5.67); N=6.92 (6.85)
【０２２７】
中間体２８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.13 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.5 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.55-3.3 (m, 4 H), 3.15 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 1.91 (m, 4 H), 1.39 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.87 (m, 2 H)
【０２２８】
実施例３８：３−（４−アミノブチル）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.34 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.59 (t, 2 H), 4.14/3.68 (dd, 2 H), 3.68/3.28 (m, 2 H), 3.47/3.06 (m, 2 H), 3.22 (t, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.76 (m, 2 H), 1.93/1.47 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 383.1725 (383.1735)
元素分析: C=55.92 (56.54); H=6.71 (7.12); N=7.17 (7.33)
【０２２９】
中間体２９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体２９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−カルボアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 12.55 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.65 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.05-2.3 (m, 4 H), 2.05-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9-0.7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 682.3461 (682.3468)
【０２３０】
実施例３９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例３９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体２９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.4 (s, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.45/4.25 (2dd, 2 H), 3.8-3.6 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.65-1.4 (m, 3 H), 1.25/1.1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 398.1455 (398.1480)
元素分析: C=51.17 (51.39); H=5.85 (6.09); N=10.49 (10.57)
【０２３１】
中間体３０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 12.4 (sl, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.7-7.3 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.72/3.54 (2*d, 2 H), 3.45-3.2 (m, 2 H), 2.97/2.33 (2*m, 2 H), 2.85/2.48 (2*m, 2 H), 2.02-1.85 (m, 2 H), 2.02-1.85 (m, 2 H), 1.39/1.34 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.81 (m, 2 H)
【０２３２】
実施例４０：３−（４−アミノブチル）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 7.77 (df, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 4.53/4.34 (2*d, 2 H), 3.73/3.36 (2*m, 2 H), 3.47/3.12 (2*m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.23/1.78 (2*m, 2 H), 1.91/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.45 (2*m, 2 H), 1.18/1.04 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 381.1692 (381.1691)
元素分析: C=54.46 (53.68); H=6.00 (6.62); N=14.67 (14.73)
【０２３３】
中間体３１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.25 (t, 1 H), 6.78 (2*m, 2 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57/3.46 (2*d, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.93/2.32 (2*m, 2 H), 2.81/2.47 (2*dd, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.42/1.36 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
【０２３４】
実施例４１：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.21 (t, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.58/3.19 (m, 2 H), 3.38/3.04 (dd, 2 H), 2.84 (m, 2 H), 2.1/1.65 (m, 2 H), 1.84/1.5 (m, 2 H), 1.5/1.38 (m, 2 H), 1.17/1.04 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 375.1486 (375.1485)
元素分析: C=51.05 (51.34); H=5.28 (6.46); N=7.76 (7.48)
【０２３５】
中間体３２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び６−ヒドロキシニコチンアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 11.45 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.21 (df, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.32/3.19 (2*d, 2 H), 2.9/2.28 (2*m, 2 H), 2.8/2.44 (2*dd, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42/1.38 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 1.1-0.85 (m, 2 H)
【０２３６】
実施例４２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３２から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.74 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.17 (AB, 2 H), 3.69/3.31 (2m, 2 H), 3.45/3.09 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.79 (2m, 2 H), 1.94/1.49 (2m, 2 H), 1.61 (quint., 2 H), 1.29/1.14 (2m, 2 H)
31P NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 25.8
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 358.1537 (358.1531)
元素分析: C=50.77 (50.42); H=6.41 (6.77); N=11.96 (11.76)
【０２３７】
中間体３３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び５−ホルミルベンゾフランから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.98 (df, 1 H), 7.55 (df, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.91 (df, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.72/3.51 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.98/2.35 (2*dd, 2 H), 2.81/2.48 (2*dd, 2 H), 2-1.65 (m, 2 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H)
【０２３８】
実施例４３：３−（４−アミノブチル）−１−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.79 (df, 1 H), 7.76 (df, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31/4.5 (2*d, 2 H), 6.91 (df, 1 H), 3.72/3.33 (2*dd, 2 H), 3.49/3.11 (2*dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2*m, 2 H), 1.91/1.57 (2*m, 2 H), 1.57/1.45 (2*m, 2 H), 1.2/1.15 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 381.1577 (381.1579)
元素分析: C=56.67 (56.84); H=6.52 (6.62); N=7.42 (7.36)
【０２３９】
中間体３４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.05 (d, 1 H), 6.75 (df, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.5/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9/2.41 (2*m, 2 H), 2.8/2.29 (2*m, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 2.02-1.79 (非分解ピーク, 2 H), 2.02-1.79 (非分解ピーク, 2 H), 1.42/1.36 (2*s, 27 H), 1.32 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０２４０】
実施例４４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.25 (d, 1 H), 6.81 (df, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 4.29/4.22 (2*d, 2 H), 3.69/3.32 (2*dd, 2 H), 3.49/3.18 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19/1.75 (2*m, 2 H), 1.94/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.5 (2*m, 2 H), 1.27/1.12 (2*m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 26
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 371.1739 (371.1735)
元素分析: C=54.81 (55.13); H=6.88 (7.35); N=7.52 (7.56)
【０２４１】
中間体３５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.5 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 4.1-3.9 (quad., 2 H), 3.65-3.55 (d, 2 H), 3.4-3.3 (m, 2 H), 2.9-2.35 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.55-1.35 (m, 2 H), 1.4-1.35 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85-0.75 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 45
19F NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm -112
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 677.3146 (677.3133)
【０２４２】
実施例４５：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.18 (td, 1 H), 4.43 (sl, 2 H), 3.7/3.4 (m, 2 H), 3.5/3.26 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.22/1.78 (m, 2 H), 1.95/1.62 (m, 2 H), 1.62/1.5 (m, 2 H), 1.28/1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 393.1149 (393.1146)
元素分析: C=49.40 (48.93); H=5.31 (5.90); N=7.17 (7.13)
【０２４３】
中間体３６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.5-7.2 (m, 4 H), 7.5-7.2 (m, 4 H), 4.08-3.73 (m, 2 H), 3.52/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.62/2.33 (2*m, 2 H), 2.8-2.62/2.2 (2*m, 2 H), 1.98-1.63 (m, 2 H), 1.98-1.63 (m, 2 H), 1.4/1.32 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.21/1.18 (2*t, 3 H), 0.9-0.6 (m, 2 H)
【０２４４】
実施例４６：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35 (dd, 2 H), 7.24 (dd, 2 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.39/3.1 (2*m, 2 H), 3.19/2.88 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.85/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.35 (2*m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 435.1850 (435.1848)
元素分析: C=60.73 (60.82); H=5.96 (6.50); N=6.73 (6.45)
【０２４５】
中間体３７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（２−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52 (d, 1 H), 7.45/7.42 (t, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.2 (d, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 2.67/2.29 (m, 2 H), 2.67/2.13 (m, 2 H), 1.95-1.6 (m, 2 H), 1.95-1.6 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０２４６】
実施例４７：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.66 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.6-4 (非分解ピーク, 2 H), 3.7-2.7 (非分解ピーク, 2 H), 3.7-2.7 (非分解ピーク, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.14/1.69 (m, 2 H), 1.87/1.37 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.15/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 435.1855 (435.1848)
元素分析: C=60.87 (60.82); H=6.12 (6.50); N=6.42 (6.45)
【０２４７】
中間体３８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（２，５−ジクロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（２，５−ジクロロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.65-7.1 (m, 7 H), 4.05-3.85 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.8-2.3 (m, 4 H), 2.2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8-0.5 (m, 2 H)
【０２４８】
実施例４８：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２，５−ジクロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３８から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.3 (m, 7 H), 4.45/4.21/4.02 (m, 2 H), 3.75/3.1 (2*m, 2 H), 3.75/3.1 (2*m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.2/1.65 (2*m, 2 H), 1.95/1.65 (2*m, 2 H), 1.65/1.15 (2*m, 2 H), 1.45/1.15 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 485.1184 (485.1163)
元素分析: C=54.33 (54.44); H=4.99 (5.61); N=5.86 (5.77)
【０２４９】
中間体３９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−（３−フェニルフェニル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体３９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２４１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.7 (d, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.85-2.65 (m, 2 H), 2.35 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.6 (m, 3 H), 1.45-1.3 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０２５０】
実施例４９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（３−フェニルフェニル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例４９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体３９から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.1 (m, 13 H), 4.25 (d, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 3.4-3.2 (m, 1 H), 3.15-2.9 (m, 2 H), 2.75-2.55 (m, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 1 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 493.2256 (493.2256)
元素分析: C=68.08 (68.28); H=6.02 (6.75); N=5.71 (5.69)
【０２５１】
中間体４０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−ナフタレン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２４０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.95 (d, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 7.9 (s, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.65/3.45 (2*d, 2 H), 3.45-3.2 (m, 2 H), 3.3-2.6 (m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.65 (m, 3 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０２５２】
実施例５０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−ナフタレン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４０から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (d, 1 H), 7.9/7.85 (2*m, 2 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6-7.4 (m, 5 H), 7.3 (m, 2 H), 4.35/4.2 (2dd, 2 H), 3.4-3.2 (m, 1 H), 3.15-2.9 (m, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.7 (dd, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65-1.35 (m, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.85 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 467.2090 (467.2099)
元素分析: C=67.58 (66.94); H=6.40 (6.70); N=5.73 (6.00)
【０２５３】
中間体４１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（２，６−ジクロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２４２から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 7.65-7.5 (m, 3 H), 7.5-7.3 (m, 3 H), 7.1 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (2*d, 2 H), 2.85-2.1 (m, 4 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.6-1.15 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2*s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 0.95 (m, 2 H)
【０２５４】
実施例５１：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２，６−ジクロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４１から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.5/7.2 (m, 3 H), 7.5-7.3 (m, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 3.38/3.21 (2*d, 2 H), 2.82/2.38 (2*dd, 2 H), 2.65/2.22 (2*m, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 1.85/1.71 (2*m, 2 H), 1.7/1.35 (2*m, 2 H), 1.32/0.8 (2*m, 2 H), 1.32/0.8 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 485.1169 (485.1163)
元素分析: C=54.71(54.44); H=5.14(5.61);N=5.81(5.77)
【０２５５】
中間体４２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及びホルムアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 3.98 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.49/2.2 (2m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.92 (m, 4 H), 1.5 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.25/1 (2m, 2 H), 1.2 (t, 3 H)
【０２５６】
実施例５２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (t, 1 H), 3.2 (dd, 1 H), 3 (t, 2 H), 2.9 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4/1.25 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 265.1300 (265.1317)
元素分析: C=45.59 (45.45); H=7.97 (8.01); N=10.61 (10.60)
【０２５７】
中間体４３：３−｛４−［ビス−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及びフェニルアセトアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.3-7.15 (m, 5 H), 3.98 (m, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.05-2.3 (m, 8 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m+2s, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 1.18/0.9 (2m, 2 H)
【０２５８】
実施例５３：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 3.1 (m, 3 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.5-1.1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 355.1777 (355.1786)
元素分析: C=57.63 (57.62); H=7.36 (7.68); N=7.90 (7.90)
【０２５９】
中間体４４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−ペンチル−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び１−ペンタナールから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δ ppm 3.98(m, 2 H), 3.8(m, 2 H), 3.49(t, 2 H), 2.85(m, 2 H), 2.49/2.25(2m, 2 H), 1.9(m, 4 H), 1.45/1.4(2s, 27 H), 1.45(m, 4 H), 1.25/1(2m, 6 H), 1.2(t, 3 H), 0.85(t, 3 H)
【０２６０】
実施例５４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−ペンチル−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.15/3 (2m, 5 H), 2.27 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85-1.6 (m, 5 H), 1.5/1.41 (2m, 2 H), 1.3 (m, 5 H), 0.85 (t, 3 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 321.1923 (321.1943)
元素分析: C=52.77 (52.49); H=8.93 (9.12); N=9.00 (8.74)
【０２６１】
中間体４５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−ブチル｝−４−エトキシ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び１−ナフトアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.29 (d, 1 H), 7.9/7.85 (2d, 2 H), 7.6-7.4 (m, 4 H), 3.95 (AB, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.2-2.8 (m, 4 H), 2.4/2 (2m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2s, 27 H), 1.22 (t, 3 H), 1.05/0.75 (2m, 2 H), 0.5/0.2 (2m, 2 H)
【０２６２】
実施例５５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (m, 3 H), 7.6-7.3 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 3.55/3.28 (2m, 2 H), 3.4/3.15 (2dd, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2/1.6 (2m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.5-1.25 (m, 3 H), 1/0.9 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 391.1778 (391.1786)
元素分析: C=61.34 (61.53); H=6.58 (6.97); N=7.01 (7.18)
【０２６３】
中間体４６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−（シクロヘキシル−メチル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及びシクロヘキサナールから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 4 (m, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.48/2.25 (2m, 2 H), 2.15 (dd, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.65/1.4/0.8 (3m, 10 H), 1.45 (m, 3 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.2 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1 (m, 1 H)
【０２６４】
実施例５６：３−（４−アミノブチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 3.7/3.25 (2m, 2 H), 3.55/3.15 (2dd, 2 H), 3.1-2.9 (t+2dd, 4 H), 2.25 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85-1.55 (m, 9 H), 1.52/1.41 (2m, 2 H), 1.3/1.1 (m, 4 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 347.2095 (347.2099)
元素分析: C=55.29 (55.48); H=9.08 (9.02); N=7.95 (8.09)
【０２６５】
中間体４７：３−｛４−ビス［tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−ナフトアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.9 (m, 3 H), 7.8 (s, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.8 (d, 1 H), 3.6 (m, 3 H), 3.35/3.2 (2m, 2 H), 3.1-2.75 (2m, 2 H), 2.4 (m, 1 H), 2.05-1.8 (m, 3 H), 1.4-0.7 (m, 4 H), 1.38 (3s, 27 H), 1.22 (t, 3 H)
【０２６６】
実施例５７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.95-7.9 (m, 4 H), 7.6-7.5 (m, 3 H), 4.5;4.3 (d, 2*1H H), 3.65 (m, 1 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.9-1.7 (m, 2 H), 1.55-1.4 (m, 3 H), 1.15-0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 391.1778 (391.1786)
元素分析: C=61.31 (61.53); H=6.56 (6.97); N=7.15 (7.18)
【０２６７】
中間体４８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−クロロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.4 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
【０２６８】
実施例５８：３−（４−アミノブチル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.5/7.45 (2d, 4 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.33 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 375.1242 (375.1240)
元素分析: C=50.89 (51.27); H=6.01 (6.45); N=7.44 (7.47)
【０２６９】
中間体４９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体４９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−フルオロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.35 (m, 2 H), 7.15 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.9/0.8 (2m, 2 H)
【０２７０】
実施例５９：３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体４９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (dd, 2 H), 7.2 (t, 2 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.31 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 359.1532 (359.1535)
元素分析: C=53.65 (53.63); H=6.20 (6.75); N=7.83 (7.82)
【０２７１】
中間体５０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−（フラン−２−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−フルアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 7.41 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.62/3.52 (AB, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3/2.65 (m, 2 H), 2.96/2.52 (m, 2 H), 2.7-1.8 (m, 4 H), 1.5/1.46 (m, 30 H), 1.3 (t, 3 H), 1.01 (m, 1 H)
31P NMR:(400 MHz, CDCl3) δppm 46.14
【０２７２】
実施例６０：３−（４−アミノブチル）−１−（フラン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (sl, 1 H), 6.7 (tf, 1 H), 6.5 (tf, 1 H), 4.45/4.32 (2d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.52/3.12 (2*m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2*m, 2 H), 1.95/1.5 (2*m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.32/1.2 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 331.1422 (331.1422)
元素分析: C=50.48 (50.91); H=6.48 (7.02); N=8.37 (8.48)
【０２７３】
中間体５１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.71 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.72/3.51 (2*d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
【０２７４】
実施例６１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 4.5/4.3 (AB, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.39/3.11 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.49 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm -62.5
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 24
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 409.1510 (409.1504)
元素分析: C=49.86 (50.00); H=5.32 (5.92); N=6.83 (6.86)
【０２７５】
中間体５２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−メトキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.2 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.6/3.32 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
【０２７６】
実施例６２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.41 (d, 2 H), 7.02 (d, 2 H), 4.25を中心として (AB, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.45/3.08 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 371.1712 (371.1730)
元素分析: C=54.93 (55.13); H=7.41 (7.35); N=7.56 (7.56)
【０２７７】
中間体５３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−チオフェンアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.6/3.49 (AB, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3/2.8 (m, 2 H), 2.8/2.45 (m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.95/0.85 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 47/45
【０２７８】
実施例６３：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.71/3.32 (m, 2 H), 3.48/3.06 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.25/1.77 (m, 2 H), 1.93/1.46 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.13 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 347.1182 (347.1189)
元素分析: C=48.14 (48.55); H=6.55 (6.69); N=7.87 (8.09); S=8.65 (9.26)
【０２７９】
中間体５４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.8 (s, 1 H), 6.8 (df, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.49/3.31 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1/0.85 (2m, 2 H)
【０２８０】
実施例６４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５４から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.09 (m, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 4.3/4.13 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45/3.07 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2*m, 2 H), 1.92/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.48 (2*m, 2 H), 1.23/1.11 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 387.1665 (387.1685)
元素分析: C=53.10 (52.85); H=7.01 (7.04); N=7.30 (7.25)
【０２８１】
中間体５５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−ホルミル安息香酸メチルから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.65 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 4.05/3.4 (2d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 3 H), 3.3/3.2 (2m, 2 H), 3-2.35 (m, 4 H), 2 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 3 H), 1.4/1.3 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.5/0.35 (2m, 2 H)
【０２８２】
実施例６５：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例５５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６５から出発して得られた。
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 385.1504 (385.1523)
元素分析: C=53.42 (53.12); H=6.25 (6.56); N=7.40 (7.29)
【０２８３】
中間体５６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.05 (m, 1 H), 7.22 (df, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5/3.31 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.1-0.8 (2m, 2 H)
【０２８４】
実施例６６：３−（４−アミノブチル）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.42 (df, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.27/4.07 (2*d, 2 H), 3.62/3.22 (2*m, 2 H), 3.39/3 (2*m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.18/1.7 (2*m, 2 H), 1.85/1.52 (2*m, 2 H), 1.52/1.4 (2*m, 2 H), 1.18/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 391.1189 (391.1189)
元素分析: C=49.09 (49.17); H=6.02 (6.19); N=7.18 (7.17)
【０２８５】
中間体５７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 10.1 (m, 1 H), 7.15 (df, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5/3.4 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.1-0.8 (2m, 2 H)
【０２８６】
実施例６７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）-フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.44 (df, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.38/4.13 (2*d, 2 H), 3.7/3.31 (2*dd, 2 H), 3.44/3.07 (2*dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.78 (2*m, 2 H), 1.94/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.46 (2*m, 2 H), 1.21/1.1 (2*m, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm -58.3
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 26
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 441.1403 (441.1402)
元素分析: C=46.46 (46.37); H=4.98 (5.49); N=6.42 (6.36)
【０２８７】
中間体５８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.09 (s, 1 H), 6.8 (s, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.21 (2d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2.15 (s, 6 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95-0.82 (2m, 2 H)
【０２８８】
実施例６８：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.1 (s, 2 H), 4.25-4.1 (d, 2 H), 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.25 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.2 (s, 6 H), 2.2/1.75 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.3-1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 385.1889 (385.1892)
元素分析: C=55.50 (56.24); H=7.07 (7.60); N=7.16 (7.29)
【０２８９】
中間体５９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体５９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−ホルミルピリジンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.5 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.65/3.52 (2x2d, 2 H), 3.45 (2m, 2 H), 2.95-2.3 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.5-1.35 (m+s, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 1.05 (m, 2 H)
【０２９０】
実施例６９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例６９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体５９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.5 (d, 2 H), 8.05 (m, 3 H), 7.3 (d, 2 H), 3.55 (AB, 2 H), 3.05/2.3 (2m, 2 H), 2.7 (m, 3 H), 2.5 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65-1.15 (m, 7 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 342.1577 (342.1582)
元素分析: C=52.56 (52.78); H=6.70 (7.09); N=12.22 (12.31)
【０２９１】
中間体６０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−ホルミルピリジンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.5 (d+s, 2 H), 7.7 (2dd, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.65/3.52 (2x2d, 2 H), 3.45 (2m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m+s, 30 H), 1.22 (2t, 3 H), 0.82 (m, 1 H)
【０２９２】
実施例７０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (s+d, 2 H), 8 (dd, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 4.4 (AB, 2 H), 3.7 (m, 1 H), 3.4 (m, 2 H), 3.18 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (2m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.21/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 342.1568 (342.1582)
元素分析: C=52.32 (52.78); H=6.66 (7.09); N=12.32 (12.31)
【０２９３】
中間体６１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−ホルミルピリジンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.5 (df, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.42/7.25 (2dd, 2 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.71/3.6 (2AB, 2 H), 3.5-3.35 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2.0-2.9 (m, 4 H), 1.45/1.35 (3s, 27 H), 1.4/1-0.8 (3m, 4 H), 1.22 (2t, 3 H)
【０２９４】
実施例７１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (dd, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 4.41を中心として (AB, 2 H), 3.75/3.4 (2m, 2 H), 3.55/3.3 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3/1.78 (2m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.3/1.2 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 342.1592 (342.1582)
元素分析: C=52.72 (52.78); H=6.92 (7.09); N=12.25 (12.31)
【０２９５】
中間体６３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−シクロヘキシルアセトアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 3.98 (m, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.5-2.2 (m, 4 H), 2-0.8 (m, 19 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.2 (t, 3 H)
【０２９６】
実施例７３：３−（４−アミノブチル）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６３から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.15 (m, 3 H), 3 (t, 2 H), 2.22/1.8 (2m, 2 H), 2 (m, 1 H), 1.7-0.85 (m, 17 H), 1.65 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 361.2257 (361.2256)
元素分析: C=56.25 (56.65); H=8.92 (9.23); N=7.49 (7.77)
【０２９７】
中間体６４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−フェニルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.69 (2d, 4 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.7/3.45 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.3 (m, 4 H), 2.05-1.65 (m, 4 H), 1.4 (m+2s, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H)
【０２９８】
実施例７４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (d, 2 H), 7.7 (d, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5 (t, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 4.45/4.28 (2d, 2 H), 3.75/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.15 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 417.1932 (417.1943)
元素分析: C=63.25 (63.45); H=6.64 (7.02); N=6.55 (6.73)
【０２９９】
中間体６５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−フェノキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.38 (2t, 3 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.95 (sl, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.6/3.45 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.6 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
【０３００】
実施例７５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６５から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5-7.3 (2t, 3 H), 7.2-6.95 (m, 6 H), 4.2を中心として (AB, 2 H), 3.65/3.25 (2m, 2 H), 3.4/3 (2dd, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.19/1.7 (2m, 2 H), 1.88/1.4 (2m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.2-1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 433.1891 (433.1892)
元素分析: C=60.90 (61.10); H=6.58 (6.76); N=6.34 (6.48)
【０３０１】
中間体６６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−（３−フェニルプロピル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−フェニルプロパナールから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.29 (t, 2 H), 7.15 (d+t, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 2.9-2.2 (m, 4 H), 2.59 (t, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 7 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.25/1 (2m, 2 H), 1.2 (2t, 3 H)
【０３０２】
実施例７６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（３−フェニルプロピル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６６から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (t, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 3.62/3.28 (2m, 2 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.11 (m, 3 H), 3 (td, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.38/1.22 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 369.195 (369.1943)
元素分析: C=58.46 (58.68); H=7.45 (7.93); N=7.54 (7.60)
【０３０３】
中間体６８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−フェノキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.4 (t, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.98 (2d, 4 H), 3.99 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2d, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
【０３０４】
実施例７８：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６８から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.44 (d, 2 H), 7.41 (t, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.08 (d, 2 H), 7.08 (d, 2 H), 4.38/4.21 (2d, 1+1 H), 3.7/3.31 (m+m, 1+1 H), 3.5/3.1 (2d, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.23/1.77 (m+m, 1+1 H), 1.93/1.48 (m+m, 1+1 H), 1.6 (quint., 2 H), 1.24/1.13 (m+m, 1+1 H)
13C NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 177.6, 158.2, 155.7, 132.1, 130, 124.3, 124.1, 119.3, 118.7, 59.4, 51.6, 50.9, 38.8, 27, 26.6, 24.8, 20 
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 25
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 433.1884 (433.1892)
元素分析: C=60.77 (61.10); H=6.27 (6.76); N=6.42 (6.48)
【０３０５】
実施例７９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（２−フェニルメトキシエチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例７９は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及びベンジルオキシアセトアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.42 (m, 5 H), 4.63 (d, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 3.82 (t, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 2.92 (t, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.61 (quint, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.21 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 25.6
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 385.1883 (385.1892)
【０３０６】
実施例８０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８０は、本明細書中に上記された手順Ｅに従って、実施例７９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 3.9 (m, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.29 (t, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.67 (quint, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 295.1424 (295.1422)
元素分析: C=44.08 (44.90); H=7.66 (7.88); N=9.23 (9.52)
【０３０７】
中間体６９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体６９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−クロロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.4-7.2 (m, 4 H), 3.99 (m, 2 H), 3.62/3.43 (AB, 1+1 H), 3.38 (m, 2 H), 2.92/2.36 (m)+(m, 1+1 H), 2.73/2.47 (m)+(m, 1+1 H), 1.96 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.37/1.33 (2*(s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.81 (m, 2 H)
13C NMR: (400 MHz, dmso-d6) δppm 127-130, 152.3, 60.9, 60.6, 54.9, 51.6, 45.6, 28.9, 28.9, 27.6, 24.7, 20.6, 133.2, 81.8/81.1
【０３０８】
実施例８１：３−（４−アミノブチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.52-7.35 (m, 4 H), 4.32を中心として (AB, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.5/3.12 (2dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.48 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 375.1256 (375.1240)
元素分析: C=51.26 (51.27); H=6.32 (6.45); N=7.43 (7.47)
【０３０９】
中間体７０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.25 (s, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.7-6.55 (m, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.52/3.4 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95/0.82 (2m, 2 H)
【０３１０】
実施例８２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (t, 1 H), 7-6.9 (m, 3 H), 4.18を中心として (AB, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.92/1.48 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 357.1573 (357.1579)
元素分析: C=53.22 (53.93); H=6.98 (7.07); N=7.72 (7.86)
【０３１１】
中間体７１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.25 (s, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.7 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.3 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95/0.82 (2m, 2 H)
【０３１２】
実施例８３：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (d, 2 H), 6.95 (d, 2 H), 4.25を中心として (AB, 2 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.48/3.05 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.21/1.75 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 357.1572 (357.1579)
元素分析: C=53.24 (53.93); H=6.89 (7.07); N=7.57 (7.86)
【０３１３】
中間体７２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−（フラン−３−イルメチル）−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−フルアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.61/7.55 (2sl, 2 H), 6.39 (sl, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.33 (2d, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.05/0.9 (2m, 2 H)
【０３１４】
実施例８４：３−（４−アミノブチル）−１−（フラン−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.71 (sl, 1 H), 7.59 (sl, 1 H), 6.58 (sl, 1 H), 4.22を中心として (AB, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.55/3.08 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.31/1.18 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 331.1431 (331.1422)
元素分析: C=50.45 (50.91); H=6.72 (7.02); N=8.39 (8.48)
【０３１５】
中間体７３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.45 (s, 1 H), 7.1 (d+t, 2 H), 6.78 (d+t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.62/3.52 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.42/1.38 (m+2s, 29 H), 1.21 (2t, 3 H), 0.98/0.85 (2m, 2 H)
【０３１６】
実施例８５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７３から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.39 (t, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.95 (d+t, 2 H), 4.28 (AB, 2 H), 3.65/3.28 (2m, 2 H), 3.52/3.2 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2/1.72 (2m, 2 H), 1.98/1.5 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.3/1.18 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 357.1591 (357.1579)
元素分析: C=53.22 (53.93); H=6.97 (7.07); N=7.71 (7.86)
【０３１７】
中間体７４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.45 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (td, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 3.93 (quad., 2 H), 3.54/3.36 (d, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.85-2.15 (m, 2 H), 2.85-2.15 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.47-1.3 (s, 27 H), 1.47-1.3 (s, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 45.3
【０３１８】
実施例８６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.55-7.45 (2td, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7 (d, 2 H), 4.36 (dd, 2 H), 3.35/3.1 (2m, 2 H), 3.2/2.85 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.05/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 433.1893 (433.1892)
元素分析: C=61.11 (61.10); H=6.10 (6.76); N=6.68 (6.48)
【０３１９】
中間体７５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13-12.5 (m, 1 H), 7.9-7.3 (m, 6 H), 4.05-3.9 (m, 2 H), 3.45 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 6 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 691.3829 (691.3835)
【０３２０】
実施例８７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.95 (sl, 1 H), 7.6-7.5 (m, 5 H), 4.45 (dd, 2 H), 3.55/3.15 (2m, 2 H), 3.05/2.7 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.7 (m, 2 H), 1.8/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.95/0.7 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 407.1865 (407.1848)
元素分析: C=55.99 (56.15); H=6.40 (6.70); N=13.79 (13.79)
【０３２１】
中間体７６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（４−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.47 (d, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.54/3.37 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.74/2.22 (m, 2 H), 2.74/2.33 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０３２２】
実施例８８：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.1 (d, 2 H), 4.44/4.29 (2*d, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.19/2.94 (m, 2 H), 3.19/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.08/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 447.2046 (447.2048)
元素分析: C=62.04 (61.87); H=6.38 (7.00); N=6.05 (6.27)
【０３２３】
中間体７７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13-12.5 (m, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.35 (t, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.8-3.35 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15-2.3 (m, 4 H), 2.1-1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4-1.2 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０３２４】
実施例８９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例８９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 5 H), 4.65-4.4 (dd, 2 H), 3.55/3.15 (2m, 2 H), 3.15/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.65 (2m, 2 H), 1.8/1.25 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.95/0.75 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 407.1844 (407.1848)
元素分析: C=56.58 (56.15); H=6.24 (6.70); N=13.79 (13.79)
【０３２５】
中間体７８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 8.29 (s, 1 H), 7.78 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.68 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.05/2.5 (2m, 2 H), 2.95/2.65 (2m, 2 H), 2.05-1.7 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H)
【０３２６】
実施例９０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H), 7.6-7.5 (m, 3 H), 4.55 (dd, 2 H), 3.65/3.3 (2m, 2 H), 3.4/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.71 (2m, 2 H), 1.9/1.35 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.05/0.95 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 408.1689 (408.1688)
元素分析: C=55.52 (56.02); H=6.16 (6.43); N=10.20 (10.31)
【０３２７】
中間体７９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体７９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２１８から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 8.6 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.55-7.4 (m, 3 H), 6.75 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.85/3.5 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.95/2.4 (2m, 2 H), 2.8/2.55 (2m, 2 H), 2.1-1.6 (2m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 0.9-0.5 (m, 2 H)
【０３２８】
実施例９１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体７９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.65-7.55 (m, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 4.7/4.4 (dd, 2 H), 3.85/3.2 (2m, 2 H), 3.5/3.2 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 408.1685 (408.1688)
元素分析: C=55.14 (56.02); H=5.95 (6.43); N=10.14 (10.31)
【０３２９】
中間体８０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−ピラゾール−１−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.04 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.55-7.35 (m, 4 H), 6.5 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.65/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.6 (2m, 2 H), 2.4-2.15 (2m, 2 H), 2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０３３０】
実施例９２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピラゾール−１−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7-7.45 (m, 4 H), 6.6 (t, 1 H), 4.25 (dd, 2 H), 3.5/3.1 (2dd, 2 H), 3.35/3.15 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 407.1869 (407.1848)
元素分析: C=56.00 (56.15); H=6.16 (6.70); N=13.77 (13.79)
【０３３１】
中間体８１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.4 (d, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.7/2.38 (dd, 2 H), 2.65/2.25 (2*m, 2 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.34 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.63/0.5 (2*m, 2 H)
【０３３２】
実施例９３：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.54 (m, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.11 (d, 2 H), 4.42 (dd, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.46/3.09 (m, 2 H), 3.2/2.9 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.11/1.67 (m, 2 H), 1.87/1.37 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 465.1955 (465.1954)
元素分析: C=59.31 (59.48); H=5.75 (6.51); N=6.10 (6.03)
【０３３３】
中間体８２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２３５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.9 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.4-7.35 (m, 2 H), 7.3-7.2 (m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.61/3.4 (dd, 2 H), 3.3-3.15 (m, 2 H), 2.9/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.45 (2dd, 2 H), 2.05-1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０３３４】
実施例９４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８２から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 4 H), 4.4 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6-3.1 (m, 3 H), 3-2.8 (m, 3 H), 2.05/1.7 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 421.2016 (421.2004)
元素分析: C=56.61 (57.13); H=6.36 (6.95); N=13.08 (13.33)
【０３３５】
中間体８３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリミジン−５−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２３６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.2 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 7.5-7.3 (m, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.46 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.78-2.6 (2m, 2 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.6 (m, 2 H)
【０３３６】
実施例９５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリミジン−５−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.7 (m, 1 H), 7.68-7.59 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 4.38 (dd, 2 H), 3.52/3.15 (2m, 2 H), 3.25/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 419.1856 (419.1848)
元素分析: C=57.94 (57.41); H=6.37 (6.50); N=13.40 (13.39)
【０３３７】
中間体８４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.56 (dd, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.47 (td, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.45-3.25 (m, 4 H), 2.8/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 (2dd, 2 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０３３８】
実施例９６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.4 (m, 4 H), 7.63 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.2 (dd, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.55-3.05 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 421.2019 (421.2004)
元素分析: C=57.47 (57.13); H=6.44 (6.95); N=13.24 (13.33)
【０３３９】
中間体８５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（２−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２１４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.56 (m, 1 H), 7.56/7.49 (d, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5-3.15 (m, 2 H), 3.5-3.15 (m, 2 H), 2.68/2.1 (m, 2 H), 2.68/2.31 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.39 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.16 (2*t, 3 H), 0.73 (m, 2 H)
【０３４０】
実施例９７：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.25 (m, 4 H), 7.7-7.25 (m, 4 H), 4.45-3.9 (m, 2 H), 3.75-3 (m, 2 H), 3.45-2.75 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.69 (m, 2 H), 1.87/1.38 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 451.1545 (451.1553)
元素分析: C=58.81 (58.60); H=6.24 (6.26); N=6.36 (6.21)
【０３４１】
中間体８６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−イミダゾール−１−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−イミダゾール−１−イルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.81 (t, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.5-7.42 (2m, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 4.05-4 (m, 2 H), 3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9/2.4 (2m, 2 H), 2.68/2.6 (2dd, 2 H), 1.9-1.6 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 1-0.65 (2m, 2 H)
【０３４２】
実施例９８：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−イミダゾール−１−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (sl, 1 H), 7.7-7.45 (m, 4 H), 7.36 (sl, 1 H), 7.25 (sl, 1 H), 4.25 (dd, 2 H), 3.5-3 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 407.1852 (407.1848)
元素分析: C=56.41 (56.15); H=5.89 (6.70); N=13.55 (13.79)
【０３４３】
中間体８７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−ピペラジン−１−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び１−Ｂｏｃ−４（２−ホルミルフェニル）ピペラジンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.35 (dd, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07 (td, 1 H), 4.1-4 (m, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 3.46 (m, 4 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9-2.5 (m, 8 H), 1.9 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.4 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.35 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
【０３４４】
実施例９９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピペラジン−１−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例９９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.25 (m, 4 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.75-3.05 (m, 12 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3/1.15 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 425.2317 (425.231768)
元素分析: C=47.64 (47.53); H=6.01 (6.78); N=11.07 (11.09); Br-=15.70 (15.81)
【０３４５】
中間体８８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5-7.3 (m, 4 H), 4.5 (t, 2 H), 4.15-4 (m, 2 H), 4-3.85 (2m, 2 H), 3.5 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9-2.5 (m, 4 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.42 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
【０３４６】
実施例１００：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１００は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.71-7.42 (m, 4 H), 4.64 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.12/4.03 (m, 2 H), 3.65/3.38 (dd, 2 H), 3.46/3.16 (dd, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.24/1.76 (m, 2 H), 1.93/1.47 (m, 2 H), 1.6 (t, 2 H), 1.26/1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 426.1782 (426.1793)
元素分析: C=53.51 (53.64); H=6.34 (6.63); N=9.71 (9.88)
【０３４７】
中間体８９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体８９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−（メチルイミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.4/7.35 (2t, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.1-4 (m, 2 H), 3.45-3.25 (m, 2 H), 3.4 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 2.95/2.4 (2m, 2 H), 2.85-2.6 (2m, 2 H), 1.95-1.8 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9-0.7 (2m, 2 H)
【０３４８】
実施例１０１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体８９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 4.24 (dl, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.36/3.02 (dd, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.15/1.73 (m, 2 H), 1.9/1.44 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15 (dl, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 421.1999 (421.2004)
元素分析: C=58.05 (57.13); H=6.09 (6.95); N=13.62 (13.33)
【０３４９】
中間体９０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２２３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.55 (dd, 1 H), 7.45/7.35 (2t, 2 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.5 (dd, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 2.95/2.35 (2m, 2 H), 2.7-2.4 (2m, 2 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
【０３５０】
実施例１０２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.5 (m, 4 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 4.17 (dd, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46/3.26 (2m, 2 H), 3.37/3.09 (dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.11/1.83 (2m, 2 H), 1.94/1.4 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 421.2013 (421.2004)
元素分析: C=57.28 (57.13); H=7.10 (6.95); N=13.21 (13.33)
【０３５１】
中間体９１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２２１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.48 (dd, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.16 (td, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.66/2.51/2.41 (3m, 4 H), 1.91-1.66 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 0.88/0.76 (2m, 2 H)
【０３５２】
実施例１０３：３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９１から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.24 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 4.36 (AB, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.37/3.14 (2m, 2 H), 3.14/2.85 (2m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.09/1.66 (2m, 2 H), 1.88/1.38 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 465.1965 (465.1954)
元素分析: C=59.91 (59.48); H=6.23 (6.51); N=6.25 (6.03)
【０３５３】
実施例１０４：３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９１から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.25 (td, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.03 (d, 2 H), 4.39 (AB, 2 H), 3.4/3.13 (2m, 2 H), 3.18/2.88 (2m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.12/1.68 (2m, 2 H), 1.89/1.38 (2m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 451.1816 (451.1798)
元素分析: C=58.99 (58.66); H=6.33 (6.27); N=6.27 (6.22)
【０３５４】
中間体９２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルチオフェン−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２２４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.55-7.34 (m, 5 H), 7.55-7.34 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.51 (dd, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.88-2.52 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.23 (t, 3 H), 0.89 (m, 2 H)
【０３５５】
実施例１０５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルチオフェン−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９２から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.52 (d, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 423.1511 (423.1507)
元素分析: C=56.99 (56.86); H=6.31 (6.44); N=6.79 (6.63); S=7.29 (7.59)
【０３５６】
中間体９３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルチオフェン−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２５２から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.53 (d, 2 H), 7.5/7.47 (2d, 2 H), 7.41 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.47 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.92-2.4 (m, 4 H), 1.94-1.6 (m, 4 H), 1.43/1.41 (2s, 18 H), 1.34 (2s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
【０３５７】
実施例１０６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルチオフェン−３−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９３から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (d, 1 H), 7.45 (m, 5 H), 7.42 (d, 1 H), 4.4-4.3 (2*d, 2 H), 3.45/3.15 (m, 2 H), 3.15/2.75 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7-1.5 (m, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 423.1503 (423.1507)
元素分析: C=57.35 (56.86); H=6.30 (6.44); N=6.53 (6.63); S=7.56 (7.59)
【０３５８】
中間体９４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−ホルミルチオフェンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.43 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.77 (AB, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 2.85/2.55 (2m, 2 H), 2.85/2.66 (2m, 2 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.43 (s, 18 H), 1.41 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (m, 2 H)
【０３５９】
実施例１０７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dl, 1 H), 7.25 (dl, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 4.6/4.5 (d, 2 H), 3.75/3.3 (m, 2 H), 3.6/3.12 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.5 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 347.1205 (347.1194)
元素分析: C=48.94 (48.55); H=5.79 (6.69); N=7.90 (8.09); S=9.22 (9.26)
【０３６０】
中間体９５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２２５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.98 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 4.45 (m, 3 H), 4.05 (quad., 2 H), 3.45/3.35 (d, 2 H), 3.4/2.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.7/2.5 (m, 2 H), 1.8-1.55 (m, 4 H), 1.45-1.35 (m, 2 H), 1.4/1.3 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65-0.3 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 708.3453 (708.3447)
【０３６１】
実施例１０８：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９５から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.98 (m, 2 H), 7.85 (m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.2 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.2 (m, 1 H), 1.0 (m, 1 H) 
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 424.1443 (424.1459)
元素分析: C=54.17 (53.89); H=5.57 (6.19); N=9.91 (9.92); S=7.38 (7.57)
【０３６２】
中間体９６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−ナフタレン−１−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２２８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8-7.15 (m, 11 H), 4.05-3.8 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.3-3 (dd, 2 H), 2.7-2.1 (m, 4 H), 2-1.5 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.5 (m, 2 H)
【０３６３】
実施例１０９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−ナフタレン−１−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１０９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 2 H), 7.75-7.3 (m, 9 H), 4.3/4.05 (2*d, 1 H), 3.95/3.8 (2*d, 1 H), 3.55-2.8 (m, 5 H), 2.65 (m, 1 H), 2.2-1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7-1.4 (m, 3 H), 1.35-0.7 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 467.2109 (467.2099)
元素分析: C=67.08 (66.94); H=6.21 (6.70); N=5.75 (6.00)
【０３６４】
中間体９７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルチオフェン−２−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び４−フェニル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.39 (t, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 3.8 (AB, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.95/2.58 (2m, 2 H), 2.89/2.71 (2m, 2 H), 2-1.74 (m, 4 H), 1.43/1.4/1.39/1.37 (5s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.24/1.2 (2t, 3 H), 1.1/1 (2m, 2 H)
【０３６５】
実施例１１０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルチオフェン−２−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.6 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 4.6/4.5 (2*d, 2 H), 3.8-3.35 (m, 3 H), 3.1 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.25/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.45 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.25-1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 423.151 (423.1507)
元素分析: C=57.05 (56.86); H=6.10 (6.44); N=6.67 (6.63); S=7.51 (7.59)
【０３６６】
中間体９８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（２−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 7.3 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.6-3.5 (d, 2 H), 3.4-3.3 (m, 2 H), 3-2.6 (m, 4 H), 2.9-1.5 (m, 4 H), 1.42/1.35 (s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
31P NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 47.5
【０３６７】
実施例１１１：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.4-4.3 (2*d, 2 H), 3.8-3.7 (m, 1 H), 3.6-3.4 (m, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 435.067 (435.0684)
元素分析: C=44.16 (44.15); H=5.06 (5.56); N=6.05 (6.44)
【０３６８】
中間体９９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体９９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２９１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.58 (m, 1 H), 7.9/7.89 (2dd, 1 H), 7.63/7.61 (2d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 4.04/3.94 (2m, 2 H), 3.56/3.53 (2AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.76-2.25 (m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.43/1.41 (2s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.33/1.32 (2s, 9 H), 1.23/1.18 (2t, 3 H), 0.9/0.74 (2m, 2 H)
【０３６９】
実施例１１２：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体９９から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 8.61 (dd, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.56/7.43 (2d, 4 H), 7.55 (dd, 1 H), 4.42 (AB, 2 H), 3.45/3.1 (2m, 2 H), 3.1/2.87 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2m, 2 H), 1.82/1.33 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.03 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 452.1508 (452.1505)
元素分析: C=55.90 (55.82); H=6.11 (6.02); N=8.95 (9.30)
【０３７０】
中間体１００：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１００は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２９２から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.55-7.35 (m, 6 H), 7.25 (s, 1 H), 4.15-4 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 4 H), 2.95-2.4 (m, 4 H), 1.95-1.6 (m, 6 H), 1.5-1.3 (3t, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.15-0.75 (m, 2 H)
【０３７１】
実施例１１３：３−（４−アミノブチル）−１−［［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１００から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.58 (d, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 4.33 (dd, 2 H), 3.41/3.1 (2m, 2 H), 3.15/2.85 (dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 485.1172 (485.1163)
元素分析: C=54.57 (54.44); H=5.31 (5.61); N=5.84 (5.77)
【０３７２】
中間体１０１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−（２−フェニルフェニル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２３８から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 7.6-7 (m, 13 H), 4.15-3.9 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.3-2.9 (m, 2 H), 2.75-2.2 (m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.6-1.3 (m, 2 H), 1.45 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.2-0.7 (m, 2 H)
【０３７３】
実施例１１４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（２−フェニルフェニル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０１から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.1 (m, 13 H), 3.8/3.6/3.55 (2*d, 2 H), 3.3/3 (2*m, 2 H), 3.15/2.6 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.6 (2*m, 2 H), 1.8/1.3 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 493.2273 (493.2256)
元素分析: C=68.12 (68.28); H=6.31 (6.75); N=5.77 (5.69)
【０３７４】
中間体１０２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−［３−（トリフルオロメトキシフェニル）］ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.59 (t, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.42 (m, 3 H), 7.28 (m, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.54/3.32 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 1.5-1.3 (m, 27 H), 1.3 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.9-0.5 (m, 2 H)
【０３７５】
実施例１１５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］-フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.63 (m, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 4.41/3.2 (2*d, 2 H), 3.43/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 501.1759 (501.1766)
元素分析: C=54.63 (55.20); H=5.24 (5.64); N=5.43 (5.60)
【０３７６】
中間体１０３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−フルオロ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２５７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 22/2.7 (2*m, 2 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.47 (t, 2 H), 7.4 (t, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.2 (dt, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 4-3.7 (m, 2 H), 3.52/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.7/2.32 (2*m, 2 H), 1.95-1.72 (m, 2 H), 1.95-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.35 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.8-0.6 (m, 2 H)
【０３７７】
実施例１１６：３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０３から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.32/3.06 (2m, 2 H), 3.16/2.8 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.6 (2m, 2 H), 1.82/1.33 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
19F NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm -111.5
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 435.1854 (435.1848)
元素分析: C=60.79 (60.82); H=6.07 (6.50); N=6.19 (6.45)
【０３７８】
中間体１０４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.45-7.32 (m, 5 H), 7.42 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.74 (df, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.46/3.27 (2*d, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.75/2.15 (2*m, 2 H), 2.68/2.28 (2*m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.41/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H)
【０３７９】
実施例１１７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5-7.25 (m, 5 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.3/4.15 (2*d, 2 H), 3.3/3 (2*m, 2 H), 3.15/2.72 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.3 (2*m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 433.1888 (433.1892)
元素分析: C=60.92 (61.10); H=6.44 (6.76); N=6.43 (6.48)
【０３８０】
中間体１０５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（フラン−２−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（２−フリル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.37/7.31 (2*m, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.84/3.49 (2*d, 2 H), 3.3-3.15 (m, 2 H), 2.95/2.38 (2*m, 2 H), 2.77/2.45 (2*m, 2 H), 2.05-1.6 (m, 2 H), 2.05-1.6 (m, 2 H), 1.4/1.32 (2*s, 27 H), 1.3-1.15 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.48 (4*m, 2 H)
【０３８１】
実施例１１８：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（フラン−２−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０５から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.63/4.33 (2*d, 2 H), 3.82/3.5 (2*m, 2 H), 3.48/3.18 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.26/1.8 (2*m, 2 H), 1.9/1.48 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 407.1729 (407.1735)
元素分析: C=59.18 (59.11); H=6.65 (6.70); N=6.86 (6.89)
【０３８２】
中間体１０６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（２−チエニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.62 (dd, 1 H), 7.46-7.33 (m, 4 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.03-3.88 (m, 2 H), 3.65/3.42 (2*d, 2 H), 3.32-3.15 (m, 2 H), 3-2.7/2.4 (2*m, 2 H), 3-2.7/2.4 (2*m, 2 H), 2.05-1.75 (m, 2 H), 2.05-1.75 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.45 (m, 2 H)
【０３８３】
実施例１１９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）−メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１１９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０６から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.52/4.42 (2*d, 2 H), 3.48/3.22 (2*m, 2 H), 3.3/2.98 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.13/1.68 (2*m, 2 H), 1.88/1.4 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 423.1493 (423.1507)
元素分析: C=56.66 (56.86); H=6.32 (6.44); N=6.64 (6.63); S=7.48 (7.59)
【０３８４】
中間体１０７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２５８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.62 (d, 2 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.46-7.37 (m, 2 H), 7.4 (d, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.58/3.38 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.82/2.22 (2*m, 2 H), 2.68/2.37 (2*m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.63 (m, 2 H)
13C NMR: (400 MHz, dmso-d6) δppm 107, 67, 29/23
【０３８５】
実施例１２０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０７から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.59 (d, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 4.4/4.29 (2*d, 2 H), 3.42/3.09 (2*m, 2 H), 3.18/2.85 (2*m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.08/1.65 (2*m, 2 H), 1.82/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.32 (2*m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 418.1891 (418.1895)
元素分析: C=59.87 (60.42); H=6.51 (6.76); N=9.86 (10.07)
【０３８６】
中間体１０８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（３−ピリジル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.58 (dd, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 7.81 (dt, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.55/3.35 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.71/2.2 (m, 2 H), 2.71/2.35 (m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.64 (m, 2 H)
【０３８７】
実施例１２１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０８から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.58 (dd, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.86 (dt, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 4.42/4.3 (2*d, 2 H), 3.46/3.11 (m, 2 H), 3.2/2.87 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.65 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 418.1898 (418.1895)
元素分析: C=60.58 (60.42); H=6.51 (6.76); N=10.09 (10.07)
【０３８８】
中間体１０９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１０９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.81 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.58/3.34 (2*d, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 2.74/2.36 (m, 2 H), 2.74/2.24 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０３８９】
実施例１２２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１０９から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.83 (d, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.42/3.09 (m, 2 H), 3.18/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 485.1800 (485.1817)
元素分析: C=56.24 (57.02); H=5.26 (5.83); N=5.65 (5.78)
【０３９０】
中間体１１０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（２−シクロヘキシルフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−シクロヘキシルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.28/7.17 (2*d, 2 H), 7.22/7.1 (2*m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3-2.8/2.28 (2*m, 2 H), 3-2.8/2.5 (2*m, 2 H), 3-2.8 (m, 1 H), 2-1.78 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 6 H), 1.45-1.25 (m, 2 H), 1.45-1.25 (m, 4 H), 1.41/1.37 (2*s, 27 H), 1.21 (t, 3 H), 0.85-0.65 (m, 2 H)
【０３９１】
実施例１２３：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−シクロヘキシルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１０から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.52-7.4 (m, 2 H), 7.52-7.4/7.3 (2*m, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 3.6/3.4 (2*m, 2 H), 3.49/3.24 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.21/1.75 (2*m, 2 H), 1.95/1.5 (2*m, 2 H), 1.85-1.1 (m, 10 H), 1.85-1.1 (m, 4 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 423.2408 (423.2412)
元素分析: C=62.46 (62.54); H=8.23 (8.35); N=6.61 (6.63)
【０３９２】
中間体１１１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13 (sl, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.62 (df, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.72/3.52 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.96/2.32 (2*m, 2 H), 2.83/2.47 (2*m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.39/1.33 (2*s, 27 H), 1.36 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9-0.7 (m, 2 H)
【０３９３】
実施例１２４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１１から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.51/4.32 (2*d, 2 H), 3.64/3.35 (2*m, 2 H), 3.48/3.11 (2*m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.25/1.77 (2*m, 2 H), 1.91/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.45 (2*m, 2 H), 1.19/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 381.1697 (381.1691)
元素分析: C=53.27 (53.68); H=6.55 (6.62); N=14.52 (14.73)
【０３９４】
中間体１１２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−チオフェン−３−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２５９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.61 (dd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.44/7.32 (2*m, 4 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8/2.29 (2*m, 2 H), 2.8/2.4 (2*m, 2 H), 2-1.79 (m, 2 H), 2-1.79 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.35 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H)
【０３９５】
実施例１２５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−チオフェン−３−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１２から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.63-7.43 (m, 2 H), 7.63-7.43 (m, 4 H), 7.19 (dd, 1 H), 4.49/4.34 (2*d, 2 H), 3.39/3.17 (2*m, 2 H), 3.25/2.94 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2*m, 2 H), 1.87/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.39 (2*m, 2 H), 1.18/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 423.1504 (423.1507)
元素分析: C=57.17 (56.86); H=6.48 (6.44); N=6.67 (6.63); S=7.11 (7.59)
【０３９６】
中間体１１３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２−（３−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.48 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.23 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.56/3.36 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.73/2.36 (m, 2 H), 2.73/2.23 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.66 (m, 2 H)
【０３９７】
実施例１２６：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１３から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 4.44/4.31 (2*d, 2 H), 3.43/3.11 (m, 2 H), 3.21/2.86 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 435.1841 (435.1848)
元素分析: C=61.58 (60.82); H=5.84 (6.50); N=6.51 (6.45)
【０３９８】
中間体１１４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（５−フェニル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２１９から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1 H), 7.9 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.5 (2dd, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.35 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
【０３９９】
実施例１２７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（５−フェニル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 7.75-7.55 (m, 5 H), 4.5 (dd, 2 H), 3.6/3.28 (2m, 2 H), 3.2/2.9 (dd, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.2/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.9/0.7 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 408.1661 (408.1688)
【０４００】
中間体１１５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［（５−ブロモ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び５−ブロモ−２−フェニルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.71 (df, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.58/3.35 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.74/2.22 (2*m, 2 H), 2.67/2.34 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4/1.35 (2*s, 27 H), 1.17 (t, 3 H), 0.78 (m, 2 H)
【０４０１】
実施例１２８：３−（４−アミノブチル）−１−［（５−ブロモ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１５から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.81 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.52 (t, 2 H), 7.49 (t, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 4.4/4.28 (2*d, 2 H), 3.32/2.88 (2*m, 2 H), 3.2/3.1 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.08/1.67 (2*m, 2 H), 1.88/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.37 (2*m, 2 H), 1.17/1.08 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 495.1041 (495.1048)
元素分析: C=53.71 (53.34); H=5.72 (5.70); N=5.89 (5.66)
【０４０２】
中間体１１６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.65-7.33 (m, 4 H), 7.65-7.33 (m, 3 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.57/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.23 (2*m, 2 H), 2.72/2.37 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 24 H), 1.35 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０４０３】
実施例１２９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）-フェニル］フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１２９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１６から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.44 (s, 4 H), 7.4 (m, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.4/3.12 (2*m, 2 H), 3.2/2.88 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (2*m, 2 H), 1.86/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.38 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 501.1773 (501.1766)
元素分析: C=55.71 (55.20); H=5.27 (5.64); N=5.62 (5.60)
【０４０４】
中間体１１７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２７１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.21 (dt, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.49/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.21 (2*m, 2 H), 2.69/2.34 (2*m, 2 H), 1.95-1.7 (非分解ピーク, 2 H), 1.95-1.7 (非分解ピーク, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H)
【０４０５】
実施例１３０：３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１７から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.66 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.25 (df, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 4.39/4.28 (2*d, 2 H), 3.38/3.09 (2*m, 2 H), 3.18/2.87 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.68 (2*m, 2 H), 1.86/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.37 (2*m, 2 H), 1.15/1.07 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 453.1741 (453.1754)
元素分析: C=58.67 (58.40); H=5.99 (6.01); N=6.46 (6.19)
【０４０６】
中間体１１８：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２７８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.9 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.42/7.32 (2m, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 3.41 (AB, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.79/2.37 (2m, 2 H), 2.69/2.27 (2m, 2 H), 1.95/1.7 (2m, 2 H), 1.8/1.7 (2m, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.27 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.61/0.48 (2m, 2 H)
【０４０７】
実施例１３１：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１８から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.76 (sl, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54 (dl, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.46/3.08 (2m, 2 H), 3.13/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.11/1.64 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H)
19F NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm -62.3
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 519.1442 (519.1427)
元素分析: C=53.40 (53.24); H=4.76 (5.24); N=5.43 (5.40)
【０４０８】
中間体１１９：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（３−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１１９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２１３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52 (t, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.4/7.37 (2td, 2 H), 7.33 (dt, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53/3.32 (AB, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.76/2.37 (2m, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.78 (2m, 2 H), 1.82/1.75 (2m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.66/0.57 (2m, 2 H)
【０４０９】
実施例１３２：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１１９から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.5-7.35 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.41/3.09 (2m, 2 H), 3.16/2.81 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 451.1556 (451.1553)
元素分析: C=58.91 (58.60); H=5.83 (6.26); N=6.32 (6.21)
【０４１０】
中間体１２０：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.23 (2*d, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.54/3.35 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.74/2.2 (2*m, 2 H), 2.74/2.32 (2*m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.71 (m, 2 H)
【０４１１】
実施例１３３：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２０から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.52/7.5 (2*m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 4.43/4.28 (2*d, 2 H), 3.36/3.1 (2*dd, 2 H), 3.22/2.83 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.09/1.64 (2*m, 2 H), 1.86/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.35 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 431.2103 (431.2099)
元素分析: C=64.12 (64.17); H=7.45 (7.26); N=6.50 (6.51)
【０４１２】
中間体１２１：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２５１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.73 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.42/7.35 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 2.68/2.12 (m, 2 H), 2.68/2.35 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.42 (2*s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.35 (2*s, 9 H), 1.17 (2*t, 3 H), 0.74 (m, 2 H)
【０４１３】
実施例１３４：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２１から出発して得られた。
1H NMR: (400/500 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.63 (m, 2 H), 7.6-7.5 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.3/7.28 (2*d, 1 H), 4.42/4.19/3.99 (m, 2 H), 3.64/3.41/3.14 (m, 2 H), 3.38/3.12/2.99/2.84 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.14/1.67 (m, 2 H), 1.9/1.4 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.19/1.11 (m, 2 H)
13C NMR: (400/500 MHz, D2O) δppm 132.1, 130.6, 129.5, 127.3, 57, 57, 51.8, 38.6, 27, 26.4, 24.5, 20
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 485.1166 (485.1163)
元素分析: C=54.26 (54.44); H=5.33 (5.61); N=5.83 (5.77)
【０４１４】
中間体１２２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８２から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.2 (m, 2 H), 7.4-7.2 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.34 (dd, 2 H), 2.73/2.23 (m, 2 H), 2.73/2.46 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 0.96 (m, 2 H)
【０４１５】
実施例１３５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２２から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.1 (m, 4 H), 7.7-7.1 (m, 4 H), 4.4-3.9 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.7-3 (m, 2 H), 3.25-2.65 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.3-1.3 (m, 2 H), 2.3-1.3 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.3-0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 447.2031 (447.2048)
元素分析: C=62.34 (61.87); H=6.65 (7.00); N=6.46 (6.27)
【０４１６】
中間体１２３：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（３−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (d, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.86 (sl, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.55/3.37 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.74/2.21 (m, 2 H), 2.74/2.33 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０４１７】
実施例１３６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（３−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２３から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 4.43/4.28 (2*d, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.38/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.85 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 447.2064 (447.2048)
元素分析: C=61.90 (61.87); H=6.25 (7.00); N=6.35 (6.27)
【０４１８】
中間体１２４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［［２−（４−プロパン−２−イルフェニル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.6/3.35 (2*d, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.95 (hept., 1 H), 2.73/2.23 (2*m, 2 H), 2.73/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.75 (m, 2 H), 1.9-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.32 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０４１９】
実施例１３７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（４−プロパン−２−イルフェニル）-フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.52 (2*t, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 4.42/4.24 (2*d, 2 H), 3.35/3.11 (2*m, 2 H), 3.22/2.83 (2*m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.67 (2*m, 2 H), 1.85/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.35 (2*m, 2 H), 1.24 (d, 6 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 459.2418 (459.2412)
元素分析: C=65.54 (65.49); H=7.39 (7.69); N=6.12 (6.11)
【０４２０】
中間体１２５：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び１Ｈ−インダゾール−４−カルボアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 13.01 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.93/3.71 (2*d, 2 H), 3.29/3.16 (m, 2 H), 3.03/2.37 (m, 2 H), 2.83/2.52 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.38 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.24/1.1 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.65/0.51 (m, 2 H)
【０４２１】
実施例１３８：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２５から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 7.71 (dl, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (dl, 1 H), 4.65 (AB, 2 H), 3.71/3.39 (2m, 2 H), 3.56/3.21 (2m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 2.19/1.74 (2m, 2 H), 1.91/1.45 (2m, 2 H), 1.54 (quint., 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 381.1707 (381.1691)
元素分析: C=53.52 (53.68); H=6.73 (6.62); N=14.77 (14.73)
【０４２２】
中間体１２６：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び３−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−カルボアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.57 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53 (AB, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.7/2.45 (2m, 2 H), 2.7/2.26 (2m, 2 H), 1.89 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.41 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.78 (m, 2 H)
【０４２３】
実施例１３９：３−（４−アミノブチル）−１−［［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１３９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２６から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.62 (d, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 4.46/4.35 (2*d, 2 H), 3.47/3.12 (2*m, 2 H), 3.17/2.95 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.68 (2*m, 2 H), 1.87/1.61 (2*m, 2 H), 1.59/1.38 (2*m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) 
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 25.1
13C NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 147.4, 146.1, 128.3, 126.4, 122.2, 55, 53.2, 49.9, 36, 24.3, 23.9, 22.1, 17.3
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 452.1516 (452.1505)
元素分析: C=55.97 (55.82); H=5.86 (6.02); N=9.28 (9.30)
【０４２４】
中間体１２７：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体２１及び２８３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.95 (m, 1 H), 7.55 (t, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45-7.3 (m, 3 H), 7.45-7.3 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.81 (dd, 2 H), 3.42/3.33 (m, 2 H), 2.88/2.53 (m, 2 H), 2.88/2.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.39 (s, 27 H), 1.23 (t, 3 H), 1.14/1.02 (m, 2 H)
【０４２５】
実施例１４０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２７から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.97 (d, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 4.6/4.51 (dd, 2 H), 3.55/3.18 (m, 2 H), 3.26/2.9 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.18/1.68 (m, 2 H), 1.86/1.34 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 473.1669 (473.1663)
元素分析: C=61.52 (61.00); H=5.76 (6.19); N=5.51 (5.93); S=6.56 (6.79)
【０４２６】
実施例１４１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４１は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び３−フェニルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.79-7.4 (m, 9 H), 4.49 (m, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.58 (非分解ピーク, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.09 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 417.1937 (417.1943)
元素分析: C=64.07 (63.45); H=6.72 (7.02); N=6.86 (6.73)
【０４２７】
実施例１４２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（４−フェニルブチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４２は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び４−フェニルブタナールから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.29 (t, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.07 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2.92 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75-1.1 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 383.2092 (383.2099)
元素分析: C=59.51 (59.67); H=8.12 (8.17); N=7.34 (7.33)
【０４２８】
実施例１４３：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（５−フェニルペンチル）−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４３は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び５−フェニルペンタナールから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.33 (t, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.1 (m, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.8-1.6 (非分解ピーク, 2 H), 1.8-1.15 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 397.2251 (397.2256)
元素分析: C=61.01 (60.59); H=7.98 (8.39); N=7.12 (7.07)
【０４２９】
実施例１４５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４５は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び４−ホルミルチオアニソールから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.41/7.37 (2*d, 4 H), 4.38/4.17 (2*d, 2 H), 3.7/3.31 (2*m, 2 H), 3.45/3.09 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.92/1.59 (2*m, 2 H), 1.58/1.47 (2*m, 2 H), 1.22/1.1 (2*m, 2 H)
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 25.9
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 387.1512 (387.1507)
元素分析: C=52.52 (52.84); H=6.70 (7.04); N=7.35 (7.25); S=8.34 (8.30)
【０４３０】
実施例１４６：３−（４−アミノブチル）−１−［（３−カルボキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４６は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び３−ホルミル安息香酸メチルから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.03 (2*m, 2 H), 7.7 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 4.52/4.3 (2*d, 2 H), 3.75/3.4 (2*m, 2 H), 3.4/3.12 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.25/1.81 (2*m, 2 H), 1.95/1.58 (2*m, 2 H), 1.62-1.43 (非分解ピーク, 2 H), 1.2/1.1 (2*m, 2 H)
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 25
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 385.1522 (385.1528)
元素分析: C=53.60 (53.12); H=6.54 (6.56); N=7.42 (7.29)
【０４３１】
実施例１４７：３−（４−アミノブチル）−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４７は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び４−ホルミル安息香酸メチルから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 4.52/4.3 (2*d, 2 H), 3.75/3.4 (2*m, 2 H), 3.45/3.13 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (2*m, 2 H), 1.9/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.5 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 385.1524 (385.1528)
元素分析: C=52.66 (53.12); H=6.04 (6.56); N=7.33 (7.29)
【０４３２】
実施例１４８：３−（４−アミノブチル）−１−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４８は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.83 (t, 1 H), 4.4/4.22 (2*d, 2 H), 3.7/3.32 (dd, 2 H), 3.45/3.1 (dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2*m, 2 H), 1.9/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.46 (2*m, 2 H), 1.22/1.1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 407.1551 (407.1547)
元素分析: C=50.33 (50.25); H=5.97 (6.20); N=7.02 (6.89)
【０４３３】
実施例１４９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１４９は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及びアセトフェノンから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.67 (quad., 1 H), 3.72/3.53 (2*m, 1 H), 3.62/3.41 (2*m, 1 H), 3.29/3.13 (2*m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 2 H), 2.28/2.11 (2*m, 1 H), 2-1.65 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.7 (2*d, 3 H), 1.7-1.05 (m, 2 H), 1.7-1.05 (m, 2 H)
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 26.4/26.2
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 355.1807 (355.1781)
元素分析: C=57.43 (57.62); H=7.57 (7.68); N=7.96 (7.90)
【０４３４】
実施例１５０：３−（４−アミノブチル）−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５０は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.46-7.22 (m, 3 H), 4.28 (AB, 2 H), 3.69/3.42 (2m, 2 H), 3.34/3.1 (m+dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2m, 2 H), 1.92/1.46 (2m, 2 H), 1.59 (quint., 2 H), 1.22/1.09 (2m, 2 H) 
19F NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm -135.5
31P NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 23
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 377.1416 (377.1441)
元素分析: C=50.40 (51.06); H=6.20 (6.16); N=7.38 (7.44)
【０４３５】
実施例１５１：３−（４−アミノブチル）−１−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５１は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び３−（ジメチルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.45 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.35/4.18 (2*d, 2 H), 4.32/4.28 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.44/3.08 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (d, 6 H), 2.2/1.75 (2*m, 2 H), 1.9/1.45 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 414.2155 (414.2157)
元素分析: C=46.97 (47.82); H=5.90 (6.31); N=7.67 (7.97)
【０４３６】
実施例１５２：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５２は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−フルオロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 4.41 (sl, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.52/3.21 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2m, 2 H), 1.95/1.49 (2m, 2 H), 1.61 (quint., 2 H), 1.28/1.14 (2m, 2 H)
19F NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm -115
31P NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 25.6
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 359.1530 (359.1535)
元素分析: C=53.34 (53.63); H=6.46 (6.75); N=7.77 (7.82)
【０４３７】
実施例１５３：３−（４−アミノブチル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５３は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び３−フルオロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.48 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.71/3.35 (2m, 2 H), 3.45/3.12 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.24/1.77 (2m, 2 H), 1.93/1.46 (2m, 2 H), 1.58 (quint., 2 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H)
19F NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm -112
31P NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 22.9
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 359.1536 (359.1535)
元素分析: C=53.15 (53.63); H=6.41 (6.75); N=7.83 (7.82)
【０４３８】
実施例１５４：３−（４−アミノブチル）−１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５４は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−（Ｂｏｃ−アミノ）ピリジン−５−カルボキシアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.97 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.18 (AB, 2 H), 3.67/3.29 (2m, 2 H), 3.42/3.05 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2m, 2 H), 1.93/1.47 (2m, 2 H), 1.59 (quint., 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H)
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 23.2
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 357.1696 (357.1691)
元素分析: C=51.09 (50.56); H=6.51 (7.07); N=15.78 (15.72)
【０４３９】
実施例１５５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−フェノキシフェニル）−メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５５は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−フェノキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (t, 1 H), 7.41 (t, 2 H), 7.27-7.09 (m, 4 H), 7.05 (d, 2 H), 4.27 (AB, 2 H), 3.68/3.3 (2m, 2 H), 3.46/3.07 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.23/1.76 (2m, 2 H), 1.93/1.46 (2m, 2 H), 1.6 (quint., 2 H), 1.15 (m, 2 H) 
31P NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 25.8
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 433.1894 (433.1892)
元素分析: C=61.51 (61.10); H=6.57 (6.76); N=6.61 (6.48)
【０４４０】
実施例１５６：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５６は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−（４−クロロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.6/7.52/7.4 (m, 3 H), 7.52/7.34 (2d, 4 H), 4.35 (AB, 2 H), 3.4/3.1 (2m, 2 H), 3.17/2.86 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 451.1559 (451.1553)
元素分析: C=58.24 (58.60); H=5.82 (6.26); N=6.48 (6.21)
【０４４１】
実施例１５７：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５７は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−ブロモベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (dl, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.45 (tl, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 4.44 (AB, 2 H), 3.74/3.43 (2m, 2 H), 3.5/3.28 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.79 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 419.0732 (419.0735)
元素分析: C=45.33 (45.84); H=5.29 (5.77); N=7.00 (6.68)
【０４４２】
実施例１５９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５９は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及びオキシインドール−５−カルボキシアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.35 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.35/4.15 (dd, 2 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.6 (dd, 2 H), 3.4/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.3-1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 396.1692 (396.1688)
元素分析: C=54.70 (54.68); H=6.42 (6.63); N=10.57 (10.63)
【０４４３】
実施例１６０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６０は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.26 (d, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 4.78/4.36 (2*d, 2 H), 4/3.55 (m, 2 H), 3.44/3.25 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.31/1.88 (m, 2 H), 1.88/1.49 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.22/1.02 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 423.1801 (423.1797)
元素分析: C=53.57 (54.02); H=6.25 (6.44); N=12.77 (13.26)
【０４４４】
実施例１６１：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）-ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１５６は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−［１−メチル−３（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.71 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.3/4.18 (dl, 2 H), 3.53/3.21 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.27/3.03 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.18/1.71 (m, 2 H), 2.18/1.43 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.18/1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 489.1903 (489.1878)
元素分析: C=51.66 (51.64); H=5.61 (5.78); N=11.25 (11.47)
【０４４５】
実施例１６２：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６２は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２８７から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.65 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.1 (2*m, 2 H), 4.45-4 (m, 2 H), 3.7-2.8 (m, 2 H), 3.7-2.8 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.15/1.66 (2*m, 2 H), 1.88/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.38 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 453.1745 (453.1754)
元素分析: C=58.27 (58.40); H=6.09 (6.01); N=6.17 (6.19)
【０４４６】
実施例１６３：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６３は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.52 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 4.41 (dd, 2 H), 3.45/3.09 (m, 2 H), 3.16/2.9 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 451.1813 (451.1798)
元素分析: C=58.33 (58.66); H=5.35 (6.27); N=6.49 (6.22)
【０４４７】
実施例１６４：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６４は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２７９から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.2-7.9 (s, 3 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.7 (t, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6-1 (m, 7 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 461.1854 (461.1841)
元素分析: C=60.04 (59.99); H=6.06 (6.35); N=5.62 (6.08)
【０４４８】
実施例１６５：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６５は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.55-3.3 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.75-1.5 (m, 3 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 448.1996 (448.2001)
元素分析: C=59.45 (59.05); H=6.75 (6.76); N=9.12 (9.39)
【０４４９】
実施例１６６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６６は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２３７から出発して得られた。
1H NMR:(300/400 MHz, D2O) δppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.6-7.3 (2*m, 2 H), 6.7 (d, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.4-3.05 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2.9 (t, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.25-0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 434.1860 (434.1844)
元素分析: C=58.86 (58.19); H=6.27 (6.51); N=9.89 (9.69)
【０４５０】
実施例１６７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルフェニル）−メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６７は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２２７から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.98 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.45/3.1 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.12/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/0.95 (2*m, 2 H), 1.28/0.95 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 457.2004 (457.20046)
元素分析: C=59.82 (60.52); H=5.48 (6.40); N=11.98 (12.27)
【０４５１】
実施例１６８：３−（４−アミノブチル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６８は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−クロロベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.58/7.53 (2*d, 2 H), 7.48/7.4 (2*m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 3.71/3.41 (2*m, 2 H), 3.51/3.28 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.95/1.61 (2*m, 2 H), 1.6/1.49 (2*m, 2 H), 1.28/1.11 (2*m, 2 H)
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm -25.5
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 375.1235 (375.1240)
元素分析: C=51.58 (51.27); H=6.22 (6.45); N=7.65 (7.47)
【０４５２】
実施例１６９：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１６９は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及びアセトフェノンから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.67 (quad., 1 H), 3.72/3.53 (2*m, 1 H), 3.62/3.41 (2*m, 1 H), 3.29/3.13 (2*m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 2 H), 2.28/2.11 (2*m, 1 H), 2-1.65 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.7 (2*d, 3 H), 1.7-1.05 (m, 2 H), 1.7-1.05 (m, 2 H)
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 26.4/26.2
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 355.1783 (355.1786)
元素分析: C=58.22 (57.62); H=7.85 (7.68); N=8.04 (7.90)
【０４５３】
実施例１７０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７０は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−フェニルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.65-7.3 (m, 6 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.43-3 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.06/1.57 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 417.1945 (417.1943)
元素分析: C=63.68 (63.45); H=6.84 (7.02); N=6.85 (6.73)
【０４５４】
実施例１７１：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（フラン−３−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７１は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２９０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.68 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.58-7.44 (m, 4 H), 6.63 (m, 1 H), 4.49/4.4 (2*d, 2 H), 3.5/3.22 (2*m, 2 H), 3.34/3.01 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2*m, 2 H), 1.69/1.6 (2*m, 2 H), 1.59/1.41 (2*m, 2 H), 1.18/1.08 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 407.1736 (407.1735)
元素分析: C=59.20 (59.11); H=7.12 (6.70); N=7.00(6.89)
【０４５５】
実施例１７２：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７２は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２８１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.52 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (dl, 1 H), 6.85 (sl, 1 H), 4.44/4.29 (d, 2 H), 3.38/3.13 (m, 2 H), 3.2/2.85 (m, 2 H), 3.13/1.36 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1-1.65 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 433.1895 (433.1892)
元素分析: C=61.64 (61.10); H=6.51 (6.76); N=6.73 (6.48)
【０４５６】
実施例１７３：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７３は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２２０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.3 (AB, 2 H), 3.37/3.06 (2m, 2 H), 3.11/2.81 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.06/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 469.1470 (469.1459)
元素分析: C=56.07 (56.35); H=5.39 (5.80); N=6.03 (5.97)
【０４５７】
実施例１７４：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−プロパン−２−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７４は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２−イソプロピルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(500 MHz, D2O) δ ppm 7.49 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.39 (dd, 2 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.5 (dd, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.2/1.18 (2*s, 6 H), 1.1 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 383.2097 (383.2099)
元素分析: C=59.45 (59.67); H=8.00 (8.17); N=7.60 (7.33)
【０４５８】
実施例１７５：３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７５は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２１５から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 4.34 (AB, 2 H), 3.45/3.07 (2m, 2 H), 3.12/2.83 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.63 (2m, 2 H), 1.84/1.33 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 485.1158 (485.1163)
元素分析: C=54.91 (54.44); H=5.37 (5.61); N=5.35 (5.77)
【０４５９】
実施例１７６：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニルチオフェン−２−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７６は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体２１及び２８４から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.49 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.4 (d, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 4.6 (AB, 2 H), 3.52/3.13 (2m, 2 H), 3.13/2.73 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.12/1.66 (2m, 2 H), 1.81/1.26 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 423.1525 (423.1507)
元素分析: C=56.76 (56.86); H=6.46 (6.44); N=7.19 (6.63); S=7.30 (7.59)
【０４６０】
手順Ｇ：中間体２０ｂのジアステレオ異性体のキラル分離
中間体１２８：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−ベンジル−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＳＯ（３０mL）及び６０％ ＮａＨ（６．７８ｇ、１８６．６mmol、１．６当量）を、機械の撹拌機を備えた１Ｌの３口フラスコ内にアルゴン雰囲気下で連続して導入した。フラスコを、水浴の手段によって周囲温度で維持した。次に、中間体２０４（４１．１ｇ、１１６．７mmol、１．１当量）のＤＭＳＯ（２５mL）中溶液を、５分間かけて滴下した。次に、中間体１９（３７．５４ｇ、１０６mmol）のＤＭＳＯ（１００mL）中溶液を滴下し、温度を２０℃未満に維持した。実際には、添加によって反応混合物の顕著な加熱並びに顕著な増粘化を引き起こした。添加が完了したら、次に、撹拌を維持できるように無水ＴＨＦ（１００mL）を加えた。３時間後、反応混合物を氷水浴の手段によって冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００mL）の添加により加水分解した。次に、混合物をＡｃＯＥｔ（３×３００mL）で抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２×３００mL）で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、減圧下で濃縮して、帯黄色の固体（６９．９４ｇ）（４つのジアステレオ異性体の混合物）を得た。中間体２０ｂの４つのジアステレオ異性体を、８ｇのバッチにて、タイプ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ−１の２．５ｋｇのキラルカラムで分離し、各バッチは、以下の条件下で２つのパスを必要とする：
【０４６１】
第１のパス：
中間体２０ｂの４つのジアステレオ異性体を含有する混合物（粗生成物８ｇ）を、中間体２０ｂのジアステレオ異性体４（カラムから排出される順に従って割り当てられる数）を単離するために移動相としてＤＣＭ／ヘプタン（５５：４５）＋１０％ ＮＥｔ３を用いる２．５ｋｇのタイプ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ−１のキラルカラムに適用した。
【０４６２】
第２のパス：
中間体２０ｂの残った３つのジアステレオ異性体を含有する混合物を、ジアステレオ異性体２を単離するために移動相としてＭＴＢＥ＋１０％ ＤＥＡを用いるタイプ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ−１の２．５ｋｇのキラルカラムに適用した。
【０４６３】
９回注入の後、次に、中間体２０ｂのジアステレオ異性体２及び４を含有する画分を集め、減圧下でエバポレートして、中間体１２８（２５．２ｇ、４０．３mmol）（（Ｓ）立体配置の四級炭素）を収率３８％で得た。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.3 (m, 1 H),  1.9 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.38 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (3, 2 H).
IR(cm-1): 1760-1680 cm-1 (C=O), 1124 cm-1 (P=O), 1124 cm-1(C-O-C).
【０４６４】
中間体１２９：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１２８（３０．３５ｇ、４８．６mol）、エタノール（２００mL）、Ｐｄ／Ｃ（３．０３ｇ、１０質量％）及び３７％ ＨＣｌ（３mL、０．８当量）を、周囲温度で、アルゴン流下にて５００mLのフラスコ内に連続して導入した。次に、アルゴンを水素雰囲気により置き換えた。反応物を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。４時間後、反応が完了し、触媒をガラス繊維で濾別した。濾液を、黄色の油状物を得るためにエバポレートし、乾固させ、これをＡｃＯＥｔ（２００mL）中に及び１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２００mL）中に溶解した。デカンテーションの後、水相をＡｃＯＥｔ（３×１００mL）で抽出した。有機相を合わせ、次に、飽和ＮａＣｌ溶液（４００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、収率８９％で白色の固体の形態で中間体１２９（２３．１２ｇ、４３．２４mmol）を得た。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.01 - 3.88 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 2.95-2.68 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 1.92-1.68 (m, 4 H), 1.48 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.3 (s, 9 H), 1.27/0.97 (2m, 2 H), 1.24/0.97 (2t, 3 H). 
IR(cm-1): 1715-1692 cm-1 (C=O), 1125 cm-1 (C-O-C).
【０４６５】
実施例１７７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１２８から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.49 (m, 5 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.5/3.1 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 341.1638 (341.1630)
元素分析: C=56.43 (56.46); H=7.33 (7.40); N=8.20 (8.23)
RP: -45.630 (589 nm, T=20℃, C=1.1)
【０４６６】
中間体１３１：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２２９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.5 (dd, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 6.9 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 6 H), 3.55 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 2.85-2.65 (m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.45-1.3 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8-0.6 (m, 2 H).
【０４６７】
実施例１７９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１７９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３１から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.4/4.25 (2 d, 2 H), 3.8 (2 s, 6 H), 3.35 (m, 1 H), 3.2-2.75 (m, 5 H), 2.05 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.6 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 495.2056 (495.2060)
元素分析: C=58.64 (58.29); H=6.44 (6.52); N=5.72 (5.67)
RP: -23.170 (589 nm, T=21℃, C=0.8)
【０４６８】
中間体１３２：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２７２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.51 (dd, 1 H), 7.26 (s, 4 H), 7.18 (td, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.42 (AB, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2m, 2 H), 2.72/2.32 (2m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０４６９】
実施例１８０：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.41/4.26 (2*d, 2 H), 3.35/3.09 (m, 2 H), 3.17/2.81 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.08/1.64 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 449.2005 (449.2005)
元素分析: C=61.57 (61.60); H=6.53 (6.74); N=6.45 (6.25)
RP: -15.640 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０４７０】
中間体１３３：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２−フェニルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52-7.2 (m, 9 H), 4.06-3.86 (m, 2 H), 3.55/3.36 (AB, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.71/2.32/2.19 (3m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.42/1.34 (2s, 27 H), 1.37 (m, 2 H), 1.21/1.17 (2t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０４７１】
実施例１８１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.65-7.3 (m, 9 H), 4.3 (AB, 2 H), 3.43/3 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.06-1.57 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H) 1.57 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 417.1938 (417.1943)
元素分析: C=62.99 (63.45); H=6.45 (7.02); N=6.93 (6.73)
【０４７２】
中間体１３４：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリミジン−５−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２３６から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 9.2 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.45 (m, 3 H), 7.35 (d, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.55 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.55 (m, 2 H), 2.45-2.15 (2*m, 2 H), 2.15-1.7 (m, 2 H), 2-1.55 (m, 4 H), 1.5-1.25 (3s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.6 (m, 2 H)
【０４７３】
実施例１８２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリミジン−５−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 9.15 (s, 1 H), 8.82 (s, 2 H), 7.7-7.55 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 4.4/4.3 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 3 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.62-1.45 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.15-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 419.1855 (419.1848)
元素分析: C=57.01 (57.41); H=6.57 (6.50); N=13.45 (13.39)
RP: -20.520 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０４７４】
中間体１３５：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２−（２−チエニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.45-4.3 (m, 4 H), 7.25 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 4.1-3.9 (quad., 2 H), 3.65/3.45 (d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.9-2.7 (m, 2 H), 2.4-2.3 (m, 2 H), 1.9-1.7 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.4/1.35 (2*s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.5 (m, 2 H)
【０４７５】
実施例１８３：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 4.5/1.4 (2*d, 2 H), 3.5-3.2 (m, 3 H), 3-2.85 (m, 3 H), 2.15/1.7 (m, 4 H), 1.88 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 423.1505 (423.1507)
元素分析: C=57.14 (56.86); H=6.12 (6.44); N=6.61 (6.63); S=7.33 (7.59)
RP: -18.340 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０４７６】
中間体１３６：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.59 (dd, 1 H), 8.56 (dd, 1 H), 7.82 (dt, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H), 7.42/7.39 (2td, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.44 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 (2m, 2 H), 1.95-1.66 (m, 4 H), 1.42 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.63 (m, 2 H)
【０４７７】
実施例１８４：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.57 (d, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.44/3.12 (dd, 2 H), 3.2/2.86 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.67 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 418.1871 (418.1895)
元素分析: C=60.35 (60.42); H=6.74 (6.76); N=9.70 (10.07)
RP: -20.940 (589 nm, T=28℃, C=0.9)
【０４７８】
中間体１３７：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２２２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.51 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.52/3.33 (2*d, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.72/2.21 (m, 2 H), 2.72/2.32 (m, 2 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.69 (m, 2 H)
【０４７９】
実施例１８５：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.25 (td, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.97 (dl, 1 H), 6.96 (sl, 1 H), 4.41/4.27 (2*d, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.37/3.09 (m, 2 H), 3.16/2.83 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.66 (m, 2 H), 1.86/1.35 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 465.1941 (465.1949)
元素分析: C=59.94 (59.48); H=6.44 (6.51); N=6.11 (6.03)
RP: -19.240 (589 nm, T=20℃, C=0.6)
【０４８０】
中間体１３８：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２９１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.55 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.42 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.63/3.44 (2*d, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.98/2.51 (2*m, 2 H), 2.64/2.36 (2*m, 2 H), 1.91/1.75 (2*m, 2 H), 1.75/1.62 (2*m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.23 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.59/0.34 (m, 2 H)
【０４８１】
実施例１８６：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.3 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.3-1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 452.1502 (452.1500)
元素分析: C=55.89 (55.82); H=5.56 (6.02); N=9.17 (9.30)
RP: -5.260 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０４８２】
中間体１３９：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１３９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２２１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.5/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.75/2.21 (2*m, 2 H), 2.72/2.33 (2*m, 2 H), 2-1.78 (非分解ピーク, 2 H), 2-1.78 (非分解ピーク, 2 H), 1.4/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０４８３】
実施例１８７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１３９から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.57 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.19 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.08 (d, 2 H), 4.32 (AB, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.33/3.07 (2m, 2 H), 3.13/2.8 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.32 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 465.1960 (465.1954)
元素分析: C=59.41 (59.48); H=6.76 (6.51); N=6.09 (6.03)
RP: -13.770 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０４８４】
中間体１４０：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２８８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.23 (2*d, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.54/3.35 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.74/2.2 (2*m, 2 H), 2.74/2.32 (2*m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.71 (m, 2 H)
【０４８５】
実施例１８８：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４０から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.35 (m, 4 H), 7.33/7.22 (2d, 4 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.33/3.07 (2m, 2 H), 3.19/2.8 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.06/1.58 (2m, 2 H), 1.82/1.32 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 431.2097 (431.2099)
元素分析: C=64.03 (64.17); H=6.92 (7.26); N=6.45 (6.51) 
RP: -13.150 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０４８６】
中間体１４１：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２７１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.21 (td, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.49/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.71/2.2 (2*m, 2 H), 2.7/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.4/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.67 (m, 2 H)
【０４８７】
実施例１８９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１８９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４１から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.36/3.07 (2m, 2 H), 3.16/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.06/1.58 (2m, 2 H), 1.84/1.33 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H) 
19F NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm -111.4/-114.1
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 453.1750 (453.1754)
元素分析: C=58.26 (58.40); H=5.79 (6.01); N=6.18 (6.19)
RP: -17.770 (589 nm, T=20℃, C=1.2)
【０４８８】
中間体１４２：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.6 (dd, 1 H), 8.58 (dl, 1 H), 7.84 (dt, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.26 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.42 (AB, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.67/2.2 (2m, 2 H), 2.67/2.35 (2m, 2 H), 1.96-1.62 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０４８９】
実施例１９０：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４２から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 8.62 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.89 (dt, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.34 (td, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 4.35 (AB, 2 H), 3.46/3.12 (2m, 2 H), 3.18/2.87 (2m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.12/1.67 (2m, 2 H), 1.88/1.37 (2m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H) 
19F NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm -111
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 436.1794 (436.1801)
元素分析: C=57.69 (57.93); H=5.69 (6.25); N=9.60 (9.65)
RP: -19.680 (589 nm, T=20℃, C=0.7)
【０４９０】
中間体１４３：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−メトキシ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２８５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.47-7.32 (m, 5 H), 7.35 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.92 (quad., 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47/3.27 (dd, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 2.75/2.28 (dd, 2 H), 2.67/2.16 (dd, 2 H), 1.85/1.72 (dd, 2 H), 1.79 (t, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.16 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０４９１】
実施例１９１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−フェニルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.54-7.44 (m, 3 H), 7.54-7.44 (m, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.86 (df, 1 H), 4.34/4.19 (2*d, 2 H), 3.33/3.05 (2*m, 2 H), 3.19/2.78 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.07/1.63 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.2-1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 433.1887 (433.1887)
元素分析: C=60.81 (61.10); H=6.31 (6.76); N=6.49 (6.48)
RP: -39.130 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０４９２】
中間体１４４：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−フルオロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.65 (m, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.28 (td, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.44 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.69/2.21 (2m, 2 H), 2.69/2.35 (2m, 2 H), 1.96-1.62 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.66/0.58 (2m, 2 H)
【０４９３】
実施例１９２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.63 (d, 2 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.33 (td, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 4.4/4.29 (2*d, 2 H), 3.44/3.08 (m, 2 H), 3.16/2.88 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 436.1804 (436.1801)
元素分析: C=58.11 (57.93); H=5.71(6.25); N=9.79 (9.65)
RP: -16.250 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０４９４】
中間体１４６：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（３−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２１３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52 (sl, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.45/7.38/7.25 (3m, 4 H), 7.33 (dt, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53/3.32 (AB, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.76/2.37 (2m, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.78 (2m, 2 H), 1.82/1.75 (2m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.66/0.57 (2m, 2 H)
【０４９５】
実施例１９４：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４６から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.63-7.23 (m, 8 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.42/3.1 (2m, 2 H), 3.17/2.82 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.63 (2m, 2 H), 1.84/1.34 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 451.1539 (451.1548)
元素分析: C=58.76 (58.60); H=6.46 (6.26); N=6.38 (6.21) 
RP: -15.780 (589 nm, T=20℃, C=1.2)
【０４９６】
中間体１４７：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２９２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.5/3.33 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.6 (2m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.4-1.3 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０４９７】
実施例１９５：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４７から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.55-7.5 (2d, 2 H), 7.5 (d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.35/3.05 (2m, 2 H), 3.15/2.8 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.05/1.65 (2m, 2 H), 1.8/1.3 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 485.1162 (485.1163)
元素分析: C=55.11 (54.44); H=5.26 (5.61); N=5.87 (5.77) 
RP: -17.410 (589 nm, T=19℃, C=1.0)
【０４９８】
中間体１４８：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２３７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.1 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.5-7.2 (m, 4 H), 6.9 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.9 (m, 2 H), 3.55/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 (2dd, 2 H), 1.9/1.8 (2m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０４９９】
実施例１９６：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45/3.15 (2m, 2 H), 3.2/2.85 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.8/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 448.2009 (448.2001)
元素分析: C=58.81 (59.05); H=6.79 (6.76); N=9.31 (9.39)
RP: -11.510 (589 nm, T=19℃, C=0.9)
【０５００】
中間体１４９：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１４９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.47 (dd, 1 H), 7.39/7.33 (2*m, 2 H), 7.39 (dd, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.52/3.34 (2*d, 2 H), 3.38-3.22 (m, 2 H), 2.75/2.21 (2*m, 2 H), 2.7/2.35 (2*m, 2 H), 1.98-1.72 (m, 2 H), 1.98-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.34 (2*s, 27 H), 1.37 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０５０１】
実施例１９７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１４９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35 (dd, 2 H), 7.24 (dd, 2 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.39/3.1 (2*m, 2 H), 3.19/2.88 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.85/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.35 (2*m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 435.1843 (435.1843)
元素分析: C=60.70 (60.82); H=6.56 (6.50); N=6.49 (6.45)
RP: -23.350 (589 nm, T=20℃, C=0.7)
【０５０２】
中間体１５０：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２２０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52 (d, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.22 (dt, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 4-3.86 (m, 2 H), 3.5/3.32 (2*d, 2 H), 3.4-3.25 (m, 2 H), 2.71/2.21 (2*m, 2 H), 2.71/2.35 (2*m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
【０５０３】
実施例１９８：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.25 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 4.39/4.28 (2*d, 2 H), 3.4/3.09 (2*m, 2 H), 3.13/2.84 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.86/1.36 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 469.1452 (469.1454)
元素分析: C=56.19 (56.35); H=5.57 (5.80); N=5.97 (5.97)
RP: -12.560 (589 nm, T=20℃, C=0.7)
【０５０４】
中間体１５１：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−ナフタレン−１−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２２８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8 (m, 2 H), 7.65-7.2 (m, 9 H), 3.85 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.35-3 (2dd, 2 H), 2.65/2.2 (2m, 2 H), 2.5/2 (2m, 2 H), 1.9-1.5 (m, 4 H), 1.4 (2s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.3 (2s, 9 H), 1.1 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０５０５】
実施例１９９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−ナフタレン−１−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例１９９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8 (m, 2 H), 7.75-7.3 (m, 9 H), 4.35-3.8 (2dd, 2 H), 3.4/2.95 (2m, 2 H), 3.2/2.7 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.05/1.55 (2m, 2 H), 1.75/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.2-0.7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 467.2109 (467.2099)
元素分析: C=66.50 (66.94); H=6.26 (6.70); N=6.08 (6.00) 
RP: -25.420 (589 nm, T=19℃, C=1.0)
【０５０６】
中間体１５２：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボキシ）アミノ］ブチル｝−１−［（２−tert−ブチルフェニル）メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２−tert−ブチルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.6-7.15 (3m, 4 H), 4 (m, 2 H), 3.75 (dd, 2 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3-2.75 (2m, 2 H), 2.5 (dd, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 2-1.85 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.4 (t, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.95-0.7 (m, 2 H)
【０５０７】
実施例２００：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［（２−tert−ブチルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２００は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５２から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.57/7.46 (2m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 4.65 (AB, 2 H), 3.68/3.41 (2m, 2 H), 3.46/3.22 (2m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.46 (2m, 2 H), 1.56 (quint., 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.13 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 397.2253 (397.2256)
元素分析: C=61.19(60.59);H=8.40(8.39);N=7.29(7.07)
RP: -41.120 (589 nm, T=19℃, C=0.9)
【０５０８】
中間体１５３：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２７３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.51 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.21 (dt, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.52/3.35 (2*d, 2 H), 3.4-3.25 (m, 2 H), 2.72/2.21 (2*m, 2 H), 2.72/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０５０９】
実施例２０１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.6 (dd, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 4.4/4.3 (2*d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.5-3.3 (m, 1 H), 3.2-3.05 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 483.1854 (483.1855)
元素分析: C=57.37 (57.26); H=5.95 (6.06); N=5.86 (5.81)
RP: -21.910 (589 nm, T=21℃, C=1.1)
【０５１０】
中間体１５４：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−イソキノリン−４−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.35 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.6 (2*d, 1 H), 7.5 (2*t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3.32/3.2/3.05 (m, 2 H), 2.62/2.2 (m, 2 H), 2.58/2 (m, 2 H), 1.8-1.25 (m, 6 H), 1.6 (m, 2 H), 1.42/1.4 (2*s, 18 H), 1.32/1.3 (2*s, 9 H), 1.1 (m, 3 H)
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 44.94
【０５１１】
実施例２０２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−イソキノリン−４−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 9.3 (s, 1 H), 8.35/8 (2*s, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.8-7.4 (m, 7 H), 4.4-3.8 (2AB, 2 H), 3.6-3.2/3 (m, 2 H), 3.1/2.7 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.1/1.55 (m, 2 H), 1.75/1.25 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15-0.75 (m, 2 H) 
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 25.29
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 468.2046 (468.2047)
元素分析: C=64.83 (64.23); H=5.86 (6.47); N=9.17 (8.99)
【０５１２】
中間体１５５：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２４４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.2 (d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.45-7.3 (2m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.8 (sl, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.35 (dd, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.75 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.5 (m, 2 H)
【０５１３】
実施例２０３：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 7.65-7.35 (m, 4 H), 7.02 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.65-3 (m, 3 H), 3-2.8 (m, 3 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 448.1989 (448.2001)
元素分析: C=59.15 (59.05); H=6.25 (6.76); N=9.64 (9.39)
RP: -11.440 (589 nm, T=19.5℃, C=0.9)
【０５１４】
実施例２０４：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５５から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.65-7.3 (m, 4 H), 7.6 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.5 (2m, 2 H), 3.25/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 434.1838 (434.1839)
元素分析: C=58.88 (58.19); H=6.31 (6.51); N=9.95 (9.69)
RP: -10.530 (589 nm, T=19℃, C=1.0)
【０５１５】
中間体１５６：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２９３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.6 (d, 1 H), 7.6-7.2 (m, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 4.9-4.8 (dd, 1 H), 4-3.8 (m, 4 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.85-2.6 (m, 2 H), 2.5-2.1 (m, 3 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.5-1.25 (m, 5 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85-0.6 (m, 2 H)
【０５１６】
実施例２０５：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５６から出発して得られた。
1H NMR: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 4.32/4.05 (dd, 2 H), 3.59/3.19 (dd, 2 H), 3.33/2.93 (dd, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.11/1.61 (2*m, 2 H), 1.73/1.29 (2*m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.04/0.88 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 407.1843 (407.1848)
元素分析: C=56.28 (56.15); H=6.42 (6.70); N=13.82 (13.79)
RP: -84.390 (589 nm, T=19℃, C=1.1)
【０５１７】
中間体１５７：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（２−クロロフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２５３から出発して得られた。
1H NMR:(300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65-7.4 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 7 (m, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.35 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 1 H), 2.8-2.55 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.95-1.7 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.45/1.35 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
19F NMR:(300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm -114.5
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 753.3436 (753.3441)
【０５１８】
実施例２０６：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２−クロロフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５７から出発して得られた。
1H NMR:(300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7-7.35 (m, 4 H), 7.35-7.2 (m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 4.1 (sl, 2 H), 3.7-3 (m, 3 H), 3-2.7 (m, 3 H), 2.2-2 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.45-1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 469.1456 (469.1454)
元素分析: C=56.86 (56.35); H=5.21 (5.80); N=5.91 (5.97)
RP: -15.060 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０５１９】
中間体１５８：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（２，３−ジメトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２−（２，３−ジメトキシフェニルベンズアルデヒド）から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.5 (m, 1 H), 7.35-7.2 (2m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 7.05-7 (2m, 2 H), 6.7 (dd, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.35 (dd, 2 H), 2.7/2.4 (2m, 2 H), 2.65/2.2 (2m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 761.4136 (761.4142)
【０５２０】
実施例２０７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２，３−ジメトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.65-7.35 (m, 4 H), 7.25 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9-6.8 (2dd, 1 H), 4.35-3.9 (2dd, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.7-2.65 (m, 4 H), 3.4-3.35 (2s, 3 H), 2.9 (m, 2 H), 2.5-1.6 (m, 4 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5-0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 477.2149 (477.2154)
元素分析: C=61.06 (60.50); H=6.99 (6.98); N=5.97 (5.88)
【０５２１】
中間体１５９：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１５９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２−（２−メチルスルホニルフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.1 (d, 1 H), 7.8-7.65 (2*m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5-3.25 (m, 4 H), 3.1 (dd, 1 H), 2.9-2.6 (2*m, 2 H), 2.85 (2*s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (4s, 27 H), 1.2 (m, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 779.3696 (779.3701)
【０５２２】
実施例２０８：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（２−メチルスルホニルフェニル）-フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１５９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.2 (d, 1 H), 7.9/7.8 (2*m, 2 H), 7.8-7.4 (m, 4 H), 7.55 (d, 1 H), 4.4-3.8 (4d, 2 H), 3.8-3.5 (m, 1 H), 3.5-2.85 (m, 5 H), 3.1/3 (2*s, 3 H), 2.4-1.85 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.6-1.1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 495.1716 (495.1713)
元素分析: C=55.39 (55.86); H=5.77 (6.32); N=5.61 (5.66); S=6.24 (6.48)
【０５２３】
中間体１６０：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−ナフタレン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２４０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8-7.3 (m, 11 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.3 (2dd, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 1.9/1.7 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.3 (m, 2 H), 1.3 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０５２４】
実施例２０９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−ナフタレン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２０９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６０から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 8-7.4 (m, 11 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.35/3 (2m, 2 H), 3.1/2.7 (2dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2/1.6 (2m, 2 H), 1.75/1.2 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 467.2095 (467.2099)
元素分析: C=67.07 (66.94); H=6.46 (6.70); N=5.88 (6.00)
RP: -8.570 (589 nm, T=19℃, C=0.8)
【０５２５】
中間体１６１：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.4 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5/3.3 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2*m, 2 H), 2.67/2.35 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 44.88, -113.8
【０５２６】
実施例２１０：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.57 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.24 (t, 2 H), 4.4/4.27 (AB, 2 H), 3.38/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.85 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 25.4, -110.5
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 469.1455 (469.1454)
元素分析: C=56.27 (56.35); H=5.43 (5.80); N=5.97 (5.97); Cl=7.28 (7.56)
RP: -28.440 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０５２７】
中間体１６２：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.6 (sl, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.81 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5/3.3 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2*m, 2 H), 2.67/2.35 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 45.1, -114.8
【０５２８】
実施例２１１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (dd, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 7.09 (td, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.3/4.16 (AB, 2 H), 3.23/2.98 (m, 2 H), 3/2.7 (m, 2 H), 2.81 (m, 2 H), 1.96/1.55 (m, 2 H), 1.72/1.21 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H)
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 25.4, -113
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 451.1794 (451.1793)
元素分析: C=58.16 (58.66); H=5.71 (6.27); N=6.30 (6.22)
RP: -16.520 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０５２９】
中間体１６３：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２５０から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 8 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.05 (td, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.45 (2m, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０５３０】
実施例２１２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６３から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 4.45 (dd, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.5/3.25 (2m, 2 H), 3.3/3 (2m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.1/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H)
19F NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm -110.5
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 439.1905 (439.1910)
元素分析: C=54.79 (54.79); H=6.05 (6.44); N=12.61 (12.78)
RP: -18.620 (589 nm, T=19℃, C=0.9)
【０５３１】
中間体１６４：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−フルオロ−２−チオフェン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２４６から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.66 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.63/3.4 (dd, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.88/2.32 (2m, 2 H), 2.79/2.42 (dd, 2 H), 2.05-1.9 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.4 (2m, 2 H)
19F NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm -113.9
【０５３２】
実施例２１３：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロ−２−チオフェン−２−イルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６４から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 7.65 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 4.5 (dd, 2 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.3/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.75 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) 
19F NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm -110
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 441.1405 (441.1413)
元素分析: C=54.66 (54.54); H=5.90 (5.95); N=6.35 (6.36); S=7.27 (7.28)
RP: -13.110 (589 nm, T=19.5℃, C=0.7)
【０５３３】
中間体１６５：（３Ｓ）−３−｛４−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（２−イソキノリン−５−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２１６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.4 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.6-7.4 (m, 3 H), 7.2 (m, 1 H), 7.15 (2*d, 1 H), 3.95-3.7 (m, 2 H), 3.5-3 (m, 4 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 2.7-2.4 (m, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.8 (m, 2 H), 1.7-1.5 (m, 1 H), 1.5-1.25 (4s, 27 H), 1.1 (t, 3 H), 0.75-0.5 (m, 2 H)
【０５３４】
実施例２１４：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−イソキノリン−５−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.85-7.55 (m, 5 H), 7.35 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 4.45-3.8 (4d, 2 H), 3.65-3.05 (m, 2 H), 3.05-2.8 (m, 3 H), 2.7 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7-1.5 (m, 3 H), 1.35-0.6 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 468.2051 (468.2047)
元素分析: C=64.96 (64.23); H=6.08 (6.47); N=9.03 (8.99)
【０５３５】
中間体１６６：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−フルオロ−２−ナフタレン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２４７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8-7.9 (m, 3 H), 7.9 (sl, 1 H), 7.6-7.5 (m, 4 H), 7.25 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.3 (2m, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 1.9/1.75 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.3 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.15 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０５３６】
実施例２１５：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロ−２−ナフタレン−２−イルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.08 (d, 1 H), 8 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 4.65-4.2 (m, 2 H), 3.35/3.05 (2m, 2 H), 3.05/2.8 (2m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 485.2002 (485.2005)
元素分析: C=63.97 (64.45); H=6.21 (6.24); N=5.93 (5.78)
RP: -6.790 (589 nm, T=19℃, C=0.7)
【０５３７】
中間体１６７：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２１７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.05 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.75 (d, 1 H), 3.5 (d, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.05-1.6 (m, 4 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 1 H), 0.55 (m, 1 H)
【０５３８】
実施例２１６：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.95/7.9 (2*d, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.4 (s, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 4.55/4.4 (2*d, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6-0.85 (m, 5 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 491.1565 (491.1564)
元素分析: C=59.10 (58.77); H=5.38 (5.75); N=5.84 (5.71); S=6.42 (6.54)
RP: 0.930 (589 nm, T=20.5℃, C=1.0)
【０５３９】
中間体１６８：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２４８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.75 (s, 1 H), 7.56 (2d, 1 H), 7.29 (2t, 1 H), 7.15 (2d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5-3.25 (m, 4 H), 3.4 (s, 3 H), 2.9/2.2 (2m, 2 H), 2.65/2.3 (2m, 2 H), 1.95/1.85 (2m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (2s, 18 H), 1.35 (2s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 1.1-0.65 (m, 2 H)
【０５４０】
実施例２１７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.25/4.18 (AB, 2 H), 3.6/3.2 (2m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.3/3 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.12/1.71 (2m, 2 H), 1.9/1.42 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm -109.75
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 439.1905 (439.1905)
元素分析: C=54.41 (54.79); H=6.12 (6.44); N=12.74 (12.78)
RP: -27.720 (589 nm, T=20℃, C=0.7)
【０５４１】
中間体１６９：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１６９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 4 H), 7.2 (d, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.5/2.8 (dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.75/2.2 (2m, 2 H), 2.65/2.3 (2dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.95/1.8 (2m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
【０５４２】
実施例２１８：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１６９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.58 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 4.4/4.25 (AB, 2 H), 3.35/3.1 (2m, 2 H), 3.2/2.81 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.09/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 465.1707 (465.1704)
元素分析: C=60.11 (59.42); H=6.34 (6.50); N=6.09 (6.03)
RP: -26.100 (589 nm, T=20℃, C=0.3)
【０５４３】
中間体１７０：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−フルオロベンジル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７０は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２７４から出発して得られた。
1H NMR:(300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.55 (dd, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.05-3.7 (m, 4 H), 3.5-3.3 (2*d, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2-1.3 (m, 6 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (m, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
【０５４４】
実施例２１９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−フルオロベンジル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２１９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (dd, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.4 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.3 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 453.2058 (453.2061)
元素分析: C=46.18 (47.29); H=5.24 (5.86); N=10.02 (10.50) 
RP: -28.200 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０５４５】
中間体１７１：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−フルオロ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７１は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２３４から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, dmso-d6) δppm 7.9 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35-7.2 (m, 3 H), 6.9 (m, 1 H), 3.9 (quad., 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.35/3.25 (2*d, 2 H), 2.8-2.4 (m, 3 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9-1.6 (m, 3 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
【０５４６】
実施例２２０：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７１から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (m, 1 H), 4.6-4 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.3 (m, 1 H), 0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 475.1906 (475.1905)
元素分析: C=58.69 (58.22); H=5.71 (5.95); N=11.94 (11.81)
RP: -27.190 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０５４７】
中間体１７２：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７２は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２４９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.23 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.26 (td, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.85 (sl, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.53/3.34 (dd, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 2.74/2.24 (2m, 2 H), 2.68/2.37 (2dd, 2 H), 1.93/1.75 (2m, 2 H), 1.86-1.66 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19 (2m, 2 H), 0.69/0.61 (t, 3 H)
【０５４８】
実施例２２１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.17 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.32 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45/3.07 (2m, 2 H), 3.17/2.84 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 466.1905 (466.1902)
元素分析: C=56.79 (56.77); H=6.15 (6.28); N=8.94 (9.03)
RP: -9.530 (589 nm, T=19℃, C=1.0)
【０５４９】
実施例２２２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２２は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７２から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.64 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.51/3.15 (2m, 2 H), 3.24/2.95 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.13/1.7 (2m, 2 H), 1.86/1.38 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm -109.6
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 452.1745 (452.1745)
元素分析: C=56.06 (55.87); H=5.96 (6.03); N=9.21 (9.31)
RP: -10.270 (589 nm, T=19℃, C=0.9)
【０５５０】
中間体１７３：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７３は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.4 (s, 1 H), 7.2 (s, 4 H), 7.2 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.7 (t, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.4 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 2.8 (m, 3 H), 2.7 (dd, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 3 H), 1.35 (2s, 18 H), 1.25 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
【０５５１】
実施例２２３：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２３は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７３から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.32/4.19 (AB, 2 H), 3.32/3.05 (2m, 2 H), 3.18/2.77 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.09/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 447.2045 (447.2043)
元素分析: C=62.20 (61.87); H=6.77 (7.00); N=6.19 (6.27)
RP: -32.320 (589 nm, T=20℃, C=0.7)
【０５５２】
中間体１７４：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［４−メトキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７４は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.98 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.35/3.19 (AB, 2 H), 2.7/2.25 (m, 2 H), 2.62/2.1 (m, 2 H), 1.85/1.7 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.3 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０５５３】
実施例２２４：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［４−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２４は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.96 (df, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.4/3.02 (m, 2 H), 3.02/2.72 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.6 (m, 2 H), 1.75/1.22 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 473.1950 (473.1948)
元素分析: C=58.82 (58.47); H=6.00 (6.19); N=11.80 (11.86)
RP: -34.930 (589 nm, T=18℃, C=0.9)
【０５５４】
中間体１７５：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−メトキシ−２−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７５は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 8.61 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49/3.3 (AB, 2 H), 2.73/2.18 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 2.67/2.3 (m, 2 H), 1.95-1.8 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.35 (2s, 18 H), 1.22 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.69/0.55 (m, 2 H)
【０５５５】
実施例２２５：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２５は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.31/4.2 (AB, 2 H), 3.41/3.05 (m, 2 H), 3.15/2.8 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 434.1841 (434.1839)
元素分析: C=58.51 (58.19); H=5.87 (6.51); N=9.77 (9.69)
RP: -28.730 (589 nm, T=18℃, C=0.6)
【０５５６】
中間体１７６：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７６は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２６９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.52-7.08 (m, 7 H), 3.92 (m, 2 H), 3.51/3.32 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.21 (m, 2 H), 2.69/2.36 (m, 2 H), 2-1.85 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.34 (m, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.18 (m, 3 H), 0.65 (t, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm -112/-114
【０５５７】
実施例２２６：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.65 (dd, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.25-7.1 (m, 3 H), 4.4 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.5-3.35 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 453.1748 (453.1749)
元素分析: C=58.06 (58.40); H=6.00 (6.01); N=6.14 (6.19)
RP: -15.830 (589 nm, T=20.5℃, C=1.0)
【０５５８】
中間体１７７：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７７は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２５５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.55 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.95-2.8 (m, 2 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.05-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
【０５５９】
実施例２２７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２７は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 3.55-3.4 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.2 (m, 1 H), 1.1 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 439.1450 (439.1451)
元素分析: C=55.29 (54.78); H=6.41 (6.21); N=6.46 (6.39); S=7.06 (7.31)
RP: -36.090 (589 nm, T=20.5℃, C=1.0)
【０５６０】
中間体１７８：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７８は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２７０から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.5 (sl, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.75 (dd, 2 H), 6.6 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.31/3.21 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.12 (2*m, 2 H), 2.67/2.3 (2*m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H).
31P NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm -114.8
【０５６１】
実施例２２８：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７８から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (d, 1 H), 7.32 (dd, 2 H), 7.22 (dd, 2 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.32/4.2 (AB, 2 H), 3.37/3.05 (m, 2 H), 3.15/2.8 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
19F NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm -113.5
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 451.1792 (451.1793)
元素分析: C=58.29 (58.66); H=6.12 (6.27); N=6.20 (6.22)
RP: -36.630 (589 nm, T=21℃, C=1.0)
【０５６２】
中間体１７９：（３Ｓ）−３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−エトキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１７９は、本明細書中に上記された手順Ｆに従って、中間体１２９及び２５６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 9.4 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.85 (m, 2 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 6 H), 3.4/3.25 (2d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.3 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8 (m, 3 H), 1.4/1.25 (2m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (quint, 2 H)
【０５６３】
実施例２２９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２２９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１７９から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.05 (s, 1 H), 7-6.85 (dd;d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.25 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.75 (s, 6 H), 3.2 (d, 1 H), 3.05 (d, 1 H), 3-2.85 (m, 1 H), 2.8-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.25 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.3-1.15 (m, 3 H), 0.9 (m, 1 H), 0.8 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:ESI-HR +/-: [M+H]+ = 493.2098 (493.2098)
元素分析: C=58.52 (58.53); H=6.32 (6.75); N=5.48 (5.69)
RP: -32.470 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０５６４】
実施例２３０：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３０は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.32 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 4.2を中心として (AB, 2 H), 3.7/3.28 (2m, 2 H), 3.45/3.05 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.21/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 357.1577 (357.1574)
元素分析: C=54.12 (53.93); H=6.96 (7.07); N=7.93 (7.86)
RP: -56.580 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０５６５】
実施例２３１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３１は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２−（４−クロロフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.39/3.08 (2m, 2 H), 3.15/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.07/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 451.1541 (451.1553)
元素分析: C=58.91 (58.60); H=6.12 (6.26); N=5.85 (6.21)
RP: -10.140 (589 nm, T=20℃, C=0.8)
【０５６６】
実施例２３２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３２は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.63/7.46 (m, 4 H), 6.81 (s, 1 H), 4.21 (AB, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5/3.19 (2m, 2 H), 3.26/3 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.15/1.69 (2m, 2 H), 1.87/1.4 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H)
19F NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm -61.8
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 489.1869 (489.1878)
元素分析: C=51.64 (51.64); H=6.03 (5.78); N=11.47 (11.47)
RP: -27.030 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０５６７】
実施例２３３：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３３は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.88-7.6 (m, 4 H), 4.51 (AB, 2 H), 3.69/3.43 (2m, 2 H), 3.48/3.25 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2m, 2 H), 1.93/1.49 (2m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.23/1.09 (2m, 2 H)
19F NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm -58.3
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 409.1492 (409.1499)
元素分析: C=49.52 (50.00); H=5.85 (5.92); N=7.00(6.86)
RP: -38.120 (589 nm, T=20℃, C=1.0
【０５６８】
実施例２３４：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３４は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び４−フルオロ−（２−ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 9.2 (s, 1 H), 8.82 (s, 2 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.35 (td, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 4.38/4.28 (2*d, 2 H), 3.5/3.15 (2*m, 2 H), 3.25/2.9 (2*m, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.1/1.6 (2*m, 2 H), 1.85/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.1 (2*m, 2 H), 1.38/1.1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 437.1740 (437.1753)
元素分析: C=54.96 (55.04); H=4.82 (6.00); N=12.78 (12.84)
RP: -23.070 (589 nm, T=20℃, C=1.1)
【０５６９】
実施例２３５：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３５は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２８０から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.35 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.25/4.15 (dd, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.3/3 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.7 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 421.1998 (421.2004)
元素分析: C=57.19 (57.13); H=7.08 (6.95); N=13.43 (13.33)
RP: -29.970 (589 nm, T=19.5℃, C=1.0)
【０５７０】
実施例２３６：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３６は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２７７から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.25/4.13 (AB, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48/3.18 (m, 2 H), 3.29/3 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.17/1.7 (m, 2 H), 1.9/1.41 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 439.1903 (439.1905)
元素分析: C=54.74 (54.79); H=6.38 (6.44); N=12.57 (12.78)
RP: -26.790 (589 nm, T=21℃, C=1.0)
【０５７１】
実施例２３７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３７は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２２７から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.98 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.45/3.1 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.12/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/0.95 (2*m, 2 H), 1.28/0.95 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 457.1993 (457.1999)
元素分析: C=60.73 (60.52); H=6.00 (6.40); N=12.29 (12.27)
RP: -33.550 (589 nm, T=19℃, C=0.9)
【０５７２】
実施例２３８：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）-フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３８は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２５４から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.5-3.3 (m, 1 H), 3.25-3 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 451.1794 (451.1793)
元素分析: C=58.81 (58.66); H=5.81 (6.27); N=6.19 (6.22)
RP: -19.520 (589 nm, T=21℃, C=1.0)
【０５７３】
実施例２３９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２３９は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び４−フルオロ−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.4/4.3 (2 d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45 (m, 1 H), 3.2 (dd, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 466.1903 (466.1902)
元素分析: C=57.18 (56.77); H=6.17 (6.28); N=9.05 (9.03)
RP: -11.850 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０５７４】
実施例２４０：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４０は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55-7.4 (2 m, 4 H), 6.7 (d, 1 H), 4.4 (2 d coal., 2 H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (dd, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 434.1840 (434.1839)
元素分析: C=58.14 (58.19); H=6.38 (6.51); N=9.60 (9.69)
RP: -8.440 (589 nm, T=20℃, C=0.8)
【０５７５】
実施例２４１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４１は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び４−フルオロ−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (m, 2 H), 7.3 (td, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.35 (2 d coal., 2 H), 3.5 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (quint, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 452.1746 (452.1745)
元素分析: C=55.62 (55.87); H=5.85 (6.03); N=9.16 (9.31)
RP: -7.630 (589 nm, T=20℃, C=0.7)
【０５７６】
実施例２４２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４２は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２３０から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.95 (d, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.7 (d, 1 H), 4.2-4.1(2d., 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.3-2.95 (2m, 2 H), 3.1-2.7 (2m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.0-1.5 (2m, 2 H), 1.75-1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H)
元素分析: C=56.79 (57.01); H=6.62 (6.52); N=8.99 (9.07)
RP: -27.320 (589 nm, T=20℃, C=0.8)
【０５７７】
実施例２４３：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４３は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾチアゾール−５−カルボアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.25 (s, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.8-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.4 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.1 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3-2.15 (m, 1 H), 2-1.85 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.55-1.4 (m, 1 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 397.1635 (397.1635)
【０５７８】
実施例２４４：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４４は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２３１から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.2 (t, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.2 (d, 1 H), 4.7 (d, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 4.2 (s (+m, 3 H), 3.9 (m, 1 H), 3.6 (m, 3 H), 3.2 (t (+m, 2 H), 2.6 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.7 (m, 1 H), 1.4/1.3 (2m, 2 H)
19F NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm -110.9
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 466.1901 (466.1902)
元素分析: C=57.09 (56.77); H=6.16 (6.28); N=8.87 (9.03)
RP: -69.790 (589 nm, T=19℃, C=0.8)
【０５７９】
実施例２４５：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４５は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２３２から出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.2 (m, 1 H), 1 (m, 1 H)
19F NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm -109
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 442.1358 (442.1360)
元素分析: C=51.13 (51.69); H=5.30 (5.71); N=9.42 (9.52); S=7.25 (7.26)
RP: -99.540 (589 nm, T=18℃, C=0.8)
【０５８０】
実施例２４６：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［４−ヒドロキシ−２−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸 臭化水素酸塩
実施例２４６は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２７６から出発して得られた。
1H NMR:(300 MHz, D2O) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.6 (s, 3 H), 3.55-3.2 (2 m, 2 H), 3.1 (m, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.25 (2 m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 437.1947 (437.1948)
元素分析: C=39.13 (40.15); H=5.22 (5.22); N=8.85 (9.37)
RP: -15.390 (589 nm, T=21℃, C=1.0)
【０５８１】
実施例２４７：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−１−［［４−ヒドロキシ−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４７は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び４−ヒドロキシ−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.18/4.05 (2m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.45/3.15 (2m, 2 H), 3.26/2.95 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.68 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 437.1947 (437.1948)
元素分析: C=55.22 (55.04); H=6.48 (6.70); N=12.72 (12.84)
RP: -44.210 (589 nm, T=20℃, C=1.0)
【０５８２】
実施例２４８：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４８は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.45/4.3 (2 d, 2 H), 3.85 (2 s, 6 H), 3.35/3.1 (2 m, 2 H), 3.1/2.9 (m + dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2 m, 2 H), 1.85/1.35 (2 m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 477.2147 (477.2149)
元素分析: C=60.13 (60.50); H=6.84 (6.98); N=5.68 (5.88)
RP: -21.710 (589 nm, T=18℃, C=1.0)
【０５８３】
実施例２４９：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２４９は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２７５から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.55 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.15 (sl, 2 H), 3.65-3.5 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.35 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.35-1.05 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 451.2102 (451.2105)
元素分析: C=46.98 (47.47); H=6.05 (6.07); N=10.40 (10.54)
RP: -37.730 (589 nm, T=20.5℃, C=1.0)
【０５８４】
実施例２５０：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［２−（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２５０は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２２６から出発して得られた。
1H NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 7.75-7.45 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.4/3.1 (m, 2 H), 3.4 (s, 3 H), 2.9 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 435.2179 (435.2161)
元素分析: C=49.57 (50.37); H=5.92 (5.88); N=9.92 (10.21)
RP: -23.310 (589 nm, T=20℃, C=0.9)
【０５８５】
実施例２５１：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−［［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）-フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２５１は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び４−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.25 (2*m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.5-3.35 (m, 1 H), 3.2-3.05 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 469.1696 (469.1698)
元素分析: C=56.82 (56.41); H=5.77 (5.81); N=6.02 (5.98)
RP: -12.950 (589 nm, T=21℃, C=1.0)
【０５８６】
実施例２５２：（３Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフィナン−３−カルボン酸
実施例２５２は、本明細書中に上記された手順Ｆ及びＤに従って、中間体１２９及び２−（４−ピリジル）ベンズアルデヒドから出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (d, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 4.42/4.3 (dd, 2 H), 3.44/3.09 (dd, 2 H), 3.18/2.88 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 418.1897 (418.1895)
元素分析: C=61.00 (60.42); H=6.62 (6.76); N=10.20 (10.07)
RP: -17.980 (589 nm, T=28℃, C=0.9)
【０５８７】
手順Ｈ：アザホスフェパンの合成
中間体１８０
【化１１９】
2019504070.tif 000121
Ｎ−Ｂｏｃ アリルアミン（３０ｇ、１９０mmol）のＴＨＦ（１７０mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１００mL）中の６０％ ＮａＨ懸濁液（１１．４５ｇ、２８５mmol、１．５当量）に滴下した。混合物を１時間３０分間接触したままにし、次に、臭化ベンジル（３４mL、２８５mmol、１．５当量）のＴＨＦ（３０mL）中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下でエバポレートし、その乾燥物を、氷水浴中で冷却したＤＣＭ（１０mL）中に溶解し、そして、次に、Ｈ２Ｏ（１００mL）に注いだ。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１００mL）で再抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、次に、エバポレートした。得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＤＣＭの勾配（５０：５０〜０：１００）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１８０は、収率８５％で無色の油状物（３９．８ｇ、１６０．９２mmol）の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.65 (t, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 5.75 (m, 1 H), 5.1 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H)
【０５８８】
中間体１８１：
【化１２０】
2019504070.tif 000122
テトラエトキシシラン（３８．３５mL、１７３mmol、２当量）を、０℃で、アルゴン雰囲気下にて次亜リン酸（１１．４２ｇ、１７３mmol、２当量）のアセトニトリル（２２４mL）中溶液に滴下した。周囲温度まで戻した後、ＭｅＣＮ（４４．７mL）の溶液中の中間体１８０（２１．４ｇ、８６．５mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．５５ｇ、１１mmol）、次に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３９６ｇ、５mmol）を反応混合物（アルゴンで脱気）に加えた。混合物を還流下で１６時間加熱した。減圧下で濃縮後、得られた残留物を溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨの勾配（９５：５〜９０：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１８１は、収率３４％で無色の油状物（１０．１ｇ、２９．５８mmol）の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.32 (t, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.21 (t, 3 H) 
31P NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δppm 40.7
【０５８９】
中間体１８２：
【化１２１】
2019504070.tif 000123
１M ＬｉＨＭＤＳ（２９．６mL、２９．６mmol、１当量）のＴＨＦ中溶液を、中間体１８１（１０．１ｇ、２９．６mmol）のＴＨＦ（１００mL）（事前にアルゴンで脱気）中溶液に加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、臭化アリル（２．５６mL、２９．６mmol、１当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２×１００mL）で洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮後、得られた残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨの勾配（１００％〜９０：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待される中間体１８２は、収率８２％で無色の油状物（９．３ｇ、２４．３mmol）の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.4-7.2 (m, 5 H), 5.2 (m, 1 H), 5.18 (2dd, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (quad, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.6 (dd, 2 H), 1.6 (m, 4 H), 1.4 (sl, 9 H), 1.2 (t, 3 H)
【０５９０】
中間体１８３：
【化１２２】
2019504070.tif 000124
周囲温度で、Ｈ２Ｏ中のＯｓＯ４（４．６４mL、０．７３mmol）の４％溶液を、中間体１８２（９．３ｇ、２４．３mmol）及び４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（３．１４ｇ、２６．７mmol、１．１当量）のアセトン／Ｈ２Ｏ 混合物（２：１）（１００mL）中の溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ中のメタ重亜硫酸ナトリウム（１００mL）の１０％溶液に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（２×１００mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、次に、減圧下で濃縮した。中間体１８３（９．８ｇ、２３．５８mmol）は、収率９７％で暗色の油状物の形態で、更に精製することなく得られた。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.8/4.78 (2d, 1 H), 4.65 (2t, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.35-3.2 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.9/1.7 (m, 2 H), 1.63 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.17 (t, 3 H)
31P NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δppm 58.6/57.7
【０５９１】
中間体１８４：
【化１２３】
2019504070.tif 000125
過ヨウ素酸ナトリウム（２０．１６ｇ、９４．２５mmol、４当量）を、周囲温度で、中間体１８３（９．７９ｇ、２３．５mmol）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ 混合物（３：１）（３２０mL）中の溶液に数回に分けて加えた。撹拌を周囲温度で７２時間維持した。次に、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×１５０mL）で抽出し、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。中間体１８４（８．１３ｇ、２１．２mmol）は、収率９０％で油状物の形態で、更に精製することなく得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.6 (m, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.38 (s, 2 H), 4-3.75 (m, 2 H), 3.25 (dd, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.2 (m, 3 H)
【０５９２】
中間体１８６：
【化１２４】
2019504070.tif 000126
中間体１８４（８．１３ｇ、２１．２mmol）の２N ＨＣｌ（５３mL、１０６mmol、５当量）中溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体１８５を得、これを更に精製することなくそのまま使用した。中間体１８５をＤＣＭ（１５０mL）中に溶解し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）と共に１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．７５ｇ、３１．８mmol、１．５当量）を０℃で数回に分けて加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。不溶性成分を濾別した後、有機相を１０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００mL）で、次に、Ｈ２Ｏ（１×１００mL）で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮後、得られた残留物を溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの勾配（９８：２〜９４：６）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物は、収率３３％で無色の油状物（１．９ｇ、７．１mmol）の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 3.9 (quadd, 2 H), 3.7 (s, 2 H), 2.7 (m, 4 H), 2-1.6 (m, 6 H), 1.2 (t, 3 H)
31P NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δppm 62
【０５９３】
【化１２５】
2019504070.tif 000127
ＴＨＦ中の２N ＬＤＡ（５．３３mL、１０．６mmol、１．５当量）を、−７８℃で、アルゴン雰囲気下にて中間体１８６（１．９ｇ、７．１mmol）のＴＨＦ（１８mL）中溶液に滴下した。３０分後、ＴＨＦ（９mL）中に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル（２．１７ｇ、９．９５mmol、１．４当量）を加えた。温度を−７８℃で維持して、反応混合物を１時間３０分間撹拌した。更に、ＴＨＦ（５．３３mL、１０．６mmol）中の２N ＬＤＡ（１．５当量）を滴下した。２時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）で、続いてＡｃＯＥｔ（１０mL）で冷却しながら加水分解した。周囲温度まで戻した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×１００mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＴＨＦの勾配（１００％〜７０：３０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待される中間体１８７及び１８８は、収率６３％で油状の混合物（１．７ｇ、４．６２mmol）の形態で得られた。
【０５９４】
【化１２６】
2019504070.tif 000128
６０％ ＮａＨ（０．２８７ｇ、７．１８mmol、１．６当量）を、アルゴン下で中間体２０４（１．７４ｇ、４，９４mmol、１．１当量）のＤＭＳＯ（１０mL）中溶液に１０℃で数回に分けて加えた。次に、中間体１８７及び１８８（１．６５ｇ、４．４９mmol）のＤＭＳＯ（５．９mL）中溶液を、その懸濁液に加え、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）で加水分解し、ＡｃＯＥｔ（２×５０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔの勾配（９０：１０〜５０：５０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１８９（０．３４２ｇ、０．５４mmol）及び中間体１９０（１ｇ、１．６mmol）は、それぞれ収率３６％及び１２％でジアステレオ異性体の混合物の形態で得られた。
【０５９５】
実施例２５３：５−（４−アミノブチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸
ＴＭＳＢｒ（０．８７mL、６．６mmol、１２当量）を、アルゴン下、周囲温度で中間体１８９（０．３４２ｇ、０．５４mmol）のＤＣＭ（４mL）中溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０mL）中に溶解し、周囲温度で２０分間撹拌し、その後、エバポレートし、乾固させた。その乾燥物をＤＣＭ（４mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８１mL、１０．９mmol、２０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２５３（０．１１ｇ、０．３１mmol）は、収率５７％で白色の固体の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.42 (s, 5 H), 4.32 (AB, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1-1 (m, 10 H)
31P NMR:(400 MHz, D2O) δ ppm 40.25
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 355.1780 (355.1786)
元素分析: C=57.16 (57.62); H=7.28 (7.68); N=7.83 (7.90)
【０５９６】
実施例２５４：３−（４−アミノブチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフェパン−３−カルボン酸
ＴＭＳＢｒ（２．５３mL、１９．２mmol、１２当量）を、アルゴン下、周囲温度でＤＣＭ（５mL）の溶液中の中間体１９０（１ｇ、１．６１mmol）の溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０mL）中に溶解し、周囲温度で２０分間撹拌し、その後、エバポレートし、乾固させた。その乾燥物をＤＣＭ（４ml）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．３７mL、３２mmol、２０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２５４（０．３４ｇ、０．９６mmol）は、収率６０％で白色の固体の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.35 (m, 2 H), 3.75-3.1 (m, 4 H), 2.95 (t, 2 H), 2.15-1.4 (m, 4 H), 2.1 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35/1.2 (m)+(m, 1+1 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+ = 355.1780 (355.1786)
元素分析: C=57.16 (57.62); H=7.28 (7.68); N=7.83 (7.90)
【０５９７】
実施例２５５：５−（５−アミノペンチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸
実施例２５５は、中間体２０４を中間体２０６により置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｈに従って得られた。
1H NMR: (500 MHz, D2O) δ ppm 7.54 (m, 5 H), 4.41/4.34 (d)+(d, 1+1 H), 3.7/3.63 (m)+(m, 1+1 H), 3.51/3.22 (m)+(m, 1+1 H), 2.99 (t, 2 H), 2.16/1.58 (m)+(m, 1+1 H), 2.14/1.51 (m)+(m, 1+1 H), 2.11/1.82 (m)+(m, 1+1 H), 1.67 (quint., 2 H), 1.39 (quint., 2 H), 1.35/1.18 (m)+(m, 1+1 H)
13C NMR: (500 MHz, D2O) δ ppm 129.4, 61, 54.7, 51.8, 39.1, 32.3, 29.4, 26, 26, 25.8, 23.
31P NMR:(500 MHz, D2O) δ ppm 37
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 369.1955 (369.1943)
元素分析: C=58.53 (58.68); H=7.80 (7.93); N=7.51 (7.60)
【０５９８】
中間体１９１：５−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸tert−ブチル
中間体１９１は、臭化ベンジルを３−フェニルベンジルブロミドにより置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｈに従って得られた。
1H NMR:(400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (d, 2 H), 7.63 (t, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.46 (t, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.69/3.63 (2*d, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 2.83/2.71 (2*m, 2 H), 2.8/2.67 (2*m, 2 H), 2.21/1.6 (2*m, 2 H), 2.12/1.88 (2*m, 2 H), 1.9/1.67 (2*m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.39 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 1.22/0.99 (2*m, 2 H)
13C NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 129.1, 128.9, 127.9, 127.6, 127, 126.7, 125.4, 61.5, 60.3, 50.8, 48.2, 45.8, 31.2, 31.2, 29, 28.3, 28, 28, 21.6, 16.6
【０５９９】
実施例２５６：５−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸
実施例２５６は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１９１から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8-7.4 (m, 9 H), 4.45/4.35 (d, 2 H), 3.7-3.2 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2-1.75 (m, 4 H), 1.6-1.2 (m, 6 H) 
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 86
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 431.2092 (431.2094)
元素分析: C=63.35 (64.17); H=6.85 (7.26); N=6.42 (6.51)
【０６００】
中間体１９２：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１９２は、臭化ベンジルを３−フェニルベンジルブロミドにより置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｈに従って得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.5 (t, 1 H), 7.42 (t, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.32 (t, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 4.01/3.8 (2*d, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.32/2.76 (dd, 2 H), 2.62-2.45 (m, 2 H), 2-1.3 (m, 8 H), 1.4/1.1 (2*m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.25 (t, 3 H)
【０６０１】
実施例２５７：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（３−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−３−カルボン酸
実施例２５７は、本明細書中に上記された方法Ｄに従って、中間体１９２から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8-7.4 (m, 9 H), 4.45/4.35 (d, 2 H), 3.6-3.25 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1-1.9 (m, 4 H), 1.75-1.1 (m, 6 H) 
31P NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 86
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 431.2095 (431.2094)
元素分析: C=63.89 (64.17); H=6.92 (7.26); N=6.50 (6.51)
【０６０２】
中間体１９３：３−｛４−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１９３は、臭化ベンジルを４−フェニルベンジルブロミドにより置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｈに従って得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.7-7.55 (2d, 4 H), 7.5 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 4.1 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.8 (d, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2-1.35 (m, 9 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 1.1 (m, 1 H)
【０６０３】
実施例２５８：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−３−カルボン酸
実施例２５８は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１９３から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (2d, 4 H), 7.5 (t+d, 4 H), 7.4 (td, 1 H), 4.35 (2d, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.85 (m, 2 H), 2.15-1 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: ESI-HR +/-: [M+H]+ = 431.2093 (431.2094)
元素分析: C=63.92 (64.17); H=7.15 (7.26); N=6.47 (6.51)
【０６０４】
中間体６２：５−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸tert−ブチル
中間体６２は、臭化ベンジルを４−フェニルベンジルブロミドにより置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｈに従って得られた。
【０６０５】
実施例２５９：５−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸
実施例２５９は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６２から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (d, 2 H), 7.7 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 4.45/4.35 (2d, 2 H), 3.75-3.1 (m, 4 H), 2.95 (t, 2 H), 2.2-1.85 (m, 3 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7-1.05 (m, 6 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: EI-HR: [M+H]+ = 431.2093 (431.2094)
元素分析: C=64.46 (64.17); H=7.17 (7.26); N=6.46 (6.51)
【０６０６】
中間体１９４：３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−３−カルボン酸tert−ブチル
中間体１９４は、臭化ベンジルを２−フェニルベンジルブロミドにより置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｈに従って得られた。
1H NMR:(400 MHz, dmso-d6) δppm 7.88 (d, 1 H), 7.48-7.2 (m, 5 H), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.9/3.7 (2*d, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.2/2.65 (dd, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 2-1.5 (m, 6 H), 1.42 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 1.15/1 (2*m, 2 H)
【０６０７】
実施例２６０：３−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−３−カルボン酸
実施例２６０は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体１９４から出発して得られた。
1H NMR: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.3 (m, 9 H), 4.45 (d, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 3.25-3 (m, 4 H), 2.95 (q, 2 H), 1.95-1.5 (m, 5 H), 1.65 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.3-1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 431.2094 (431.2094)
元素分析: C=63.81 (64.17); H=7.03 (7.26); N=6.45 (6.51)
【０６０８】
中間体６７：５−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−４−エトキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸tert−ブチル
中間体６７は、臭化ベンジルを２−フェニルベンジルブロミドにより置き換えて、本明細書中に上記された手順Ｈに従って得られた。
【０６０９】
実施例２６１：５−（４−アミノブチル）−４−ヒドロキシ−４−オキソ−１−［（２−フェニルフェニル）メチル］−１，４−アザホスフェパン−５−カルボン酸
実施例２６１は、本明細書中に上記された手順Ｄに従って、中間体６７から出発して得られた。
1H NMR: (300/500 MHz, D2O) δ ppm 7.63/7.61 (m, 1 H), 7.54-7.45 (m, 4 H), 7.44 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.33/7.31 (m, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.48-2.77 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 2.05/1.42 (m, 2 H), 2.03/1.43 (m, 2 H), 2.01/1.66 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.33/1.14 (m, 2 H)
13C NMR: (300/500 MHz, D2O) δppm 178.5, 143.3, 130.4, 129.4, 129.3, 129.2, 128.7, 127.7, 57.8, 55.1/51.6, 38.8, 31.7, 28.9, 26.3, 25.9, 20.5
31P NMR: (300/500 MHz, D2O) δppm 36.5
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 431.2095 (431.2094)
元素分析: C=63.81 (64.17); H=7.14 (7.26); N=6.45 (6.51)
【０６１０】
実施例２６２の調製：
中間体１９５
【化１２７】
2019504070.tif 000129
アリルアルコール（１５．２７mL、２２４mmol、８当量）、トリエチルボラン（６．４mL、６．３９mmol、０．２３当量）及びトリブチルホスホラス（１．１７mL、５．６mmol、０．２当量）を、ベンジルアミン（３ｇ、２８mmol）及び酢酸パラジウム（０．３１ｇ、１．４mmol）のＴＨＦ（６４mL）中溶液（アルゴンで３０分間脱気）に連続して加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、７０℃で２０時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔの勾配（１００％〜９５：５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１９５（３．４５ｇ、１８．４mmol）は、収率６６％で油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 5.9 (m, 2 H), 5.15 (m, 4 H), 3.6 (s, 2 H), 3.1 (s, 4 H)
【０６１１】
中間体１９６：
【化１２８】
2019504070.tif 000130
ジイソプロピルアミノ−ホスホラスジクロリド（４．９６ｇ、２４．６mmol、２当量）のＤＣＭ（４１．５mL）中溶液を、−２０℃で、アルゴン雰囲気下にてＤＣＭ（４１．５mL）中の塩化アルミニウム（３．２７ｇ、２４．６mmol、２当量）の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、−２０℃まで冷却し、次に、中間体１９５（２．３ｇ、１２．３mmol）のＤＣＭ（１０mL）中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、還流下で１時間加熱した。次に、ＥＤＴＡ（Ｈ２Ｏ中 ０．２M）及びＮａＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ中 １０％）の溶液（２５mL、１：１）を０℃で加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷浴により冷却したＤＣＭ（１００mL）に加え、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にした。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＴＨＦの勾配（１００％〜９５：５）を用いるシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１９６（２．３ｇ、６．８mmol）は、収率５４％で油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 3.52 (2s, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.78/2.6 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 1.99/1.72 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.17 (2d, 12 H)
31P NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δppm 69.2/66.9
【０６１２】
中間体１９７：
【化１２９】
2019504070.tif 000131
２N ＬＤＡ（４．８１mL、９．６mmol、１．４当量）のＴＨＦ中溶液を、−７０℃で、アルゴン雰囲気下にて中間体１９６（２．３ｇ、６．８７mmol）のＴＨＦ（１６．５mL）中溶液に加えた。−７０℃で１５分間撹拌した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１ｇ、９．６mmol、１．４当量）のＴＨＦ（５mL）中溶液を滴下し、そして、撹拌を−７０℃で９０分間維持した。更に、ＴＨＦ（４．８１mL、９．６mmol、１．４当量）中の２N ＬＤＡ（１．４当量）を加えた。添加が完了したら、反応混合物を−７０℃で９０分間維持した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０mL）並びにＡｃＯＥｔ（６０mL）を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくりと戻した。混合物をＡｃＯＥｔ（２×１００mL）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＴＨＦの勾配（５０：５０〜２０：８０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１９７（０．８０８ｇ、１．８６mmol）（ジアステレオ異性体の混合物）は、収率２７％で黄色の油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (m, 5 H), 3.55 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.6/2.3 (m, 4 H), 2.15/1.65 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.15 (m, 12 H) 
31P NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δppm 68.58
【０６１３】
中間体１９８：（３ａＲ＊，４Ｓ＊，６ａＳ＊）−２−ベンジル−４−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）-アミノ］ブチル｝−５−［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］−５−オキソ−オクタヒドロホスホロ［３，４−ｃ］ピロール−４−カルボン酸tert−ブチル
中間体２０４（０．７１ｇ、２mmol、１．１当量）のＤＭＳＯ（１．５mL）中溶液を、ＤＭＳＯ（６mL）中のＮａＨ（０．１２ｇ、２mmol、１．１当量）の６０％懸濁液にアルゴン下で加えた。次に、ＤＭＳＯ（２mL）の溶液中の中間体１９７（０．８ｇ、１．８４mmol）を加え、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）を用いて０℃で加水分解し、ＤＣＭ（５０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＴＨＦの勾配（１００％〜８０：２０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体１９８（０．２３２ｇ、０．３３mmol）（ジアステレオ異性体の混合物）は、収率１８％で油状物の形態で得られた。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3 (m, 4 H), 7.22 (m, 1 H), 3.58/3.43 (d)+(d, 1+1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.1/2.09 (m)+(m, 1+1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.82/2.59 (m)+(m, 1+1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.05/1.46 (m)+(m, 1+1 H), 1.92/1.65 (m)+(m, 1+1 H), 1.45 (m, 2 H), 1.42 (2*(s, 27 H), 1.26/1.09 (m)+(m, 1+1 H), 1.17 (d, 12 H)
13C NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm 128.1, 126.6, 60.8, 59.1, 55.7, 45.5, 45.4, 44.1, 34.3, 29.1, 27.7, 27.3, 26.6, 22.9, 22.3
【０６１４】
実施例２６２：（３ａＲ＊，４Ｓ＊，６ａＳ＊）−４−（４−アミノブチル）−２−ベンジル−５−ヒドロキシ−５−オキソ−オクタヒドロホスホロ［３，４−ｃ］ピロール−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
中間体１９８（０．２３２ｇ、０．３２８mmol）及び６N 塩酸（５mL、３０mmol）を、還流下で７時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、凍結乾燥した。残留物を、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡの勾配を用いるＲＰ１８シリカゲルの逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２６２（０．０４０ｇ、０．１０９mmol）は、凍結乾燥後、収率３３％でＴＦＡ塩の形態で得られた。
1H NMR: (500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.59 (m, 2 H), 3.18/2.07 (m)+(m, 1+1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.84/2.37 (m)+(m, 1+1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 1.85/1.31 (m)+(m, 1+1 H), 1.78/1.22 (m)+(m, 1+1 H), 1.31 (m, 2 H), 1.24/1.07 (m)+(m, 1+1 H)
13C NMR:(500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 127-129, 60.9, 59.2, 55.5, 44.1, 40.1, 33.5, 32.2, 29.3, 28, 23
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 367.1789 (367.1786)
【０６１５】
実施例２６３の調製
中間体１９９：
【化１３０】
2019504070.tif 000132
中間体１９６（６．１５ｇ、１８．４mmol）及び６N 塩酸（１２．２mL、７３．２mmol）を、還流下で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（５０mL）中に溶解し、そして、減圧下で濃縮した。中間体１９９（７．５７ｇ、２６．３mmol）は、更に精製することなく使用した。
1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.2 (sl, 1 H), 7.6 (m, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 4.3 (d, 2 H), 2.95;2.8 (m, 2*1H H), 3.6;3.3 (m, 2 H), 3.2;2.95 (m, 2 H), 1.85;1.5 (m, 4 H)
【化１３１】
2019504070.tif 000133
【０６１６】
中間体２００及び２０１：
塩化オキサリル溶液（３．１６mL、３６．８mmol、２当量）を、０℃で、アルゴン雰囲気下にてＤＣＭ（１７０mL）の溶液中の中間体１９９（５．２９ｇ、１８．４mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、次に、減圧下で乾燥した。残留物を無水ＤＣＭ（１５０mL）中に溶解し、次に、ＤＭＡＰ（０．０２２５ｇ、０．１８mmol）を加えた。混合物を−７０℃まで冷却した。ＴＥＡ（３．１mL、２２mmol、１．２当量）及びＥｔＯＨ（１．３mL、２２mmol、１．２当量）を、連続して加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次に、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。溶液をＤＣＭ（１５０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの勾配（９５：５〜８５：１５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体２００（０．２９１ｇ、１．０４mmol）及び２０１（２．９５ｇ、１０．５６mmol）は、それぞれ収率５％及び５７％で得られた。
【０６１７】
【化１３２】
2019504070.tif 000134
【０６１８】
中間体２０２：
ＴＨＦ中の２M ＬＤＡ溶液（１４．７mmol、７．３９mL、１．４当量）を、−７０℃で、アルゴン下にて中間体２０１（２．９５ｇ、１０．５mmol）のＴＨＦ（３１mL）中溶液に加えた。−７０℃で１５分後、次に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．１６ｇ、１４．７mmol、１．４当量）のＴＨＦ（１０mL）中溶液を滴下した。撹拌を９０分間維持し、次に、ＴＨＦ（１４．７mmol、７．３９mL）中の２M ＬＤＡ（１．４当量）を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を−７０℃で９０分間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０mL）並びにＡｃＯＥｔ（６０mL）を加え、再び反応混合物をゆっくりと周囲温度までもっていった。次に、生成物をＡｃＯＥｔ（２×１５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＴＨＦの勾配（１００％〜７０：３０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体２０２（２．５２ｇ、６．６４mmol）は、収率６３％で帯黄色の油状物の形態で得られた。
【０６１９】
中間体２０３：（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＳ＊）−２−ベンジル−４−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）-アミノ］ブチル｝−５−エトキシ−５−オキソ−オクタヒドロホスホロ［３，４−ｃ］ピロール−４−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＳＯ（５mL）及び６０％ ＮａＨ（０．４２５ｇ、１０．６mol、１．６当量）を、２５０mLの３口フラスコ内にアルゴン雰囲気下で連続して導入した。フラスコを、水浴の手段によって周囲温度で維持した。次に、中間体２０４（２．５７ｇ、７．３mol、１．１当量）のＤＭＳＯ（７．２mL）中溶液を、５分間かけて滴下した。次に、中間体２０２（２．５２ｇ、６．６４mmol）のＤＭＳＯ（７．２mL）中溶液を滴下し、温度を２０℃未満に維持した。７時間後、反応混合物を氷水浴の手段によって冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５mL）の添加により加水分解した。次に、混合物をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＴＨＦ 混合物（１００％〜８０：２０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。中間体２０３（１．８６ｇ、２．８６mmol）は、収率４３％で得られた。
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (m, 4 H), 7.23 (m, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.66/3.58 (d)+(d, 1+1 H), 3.58 (m, 2 H), 3.06/2.49 (m)+(m, 1+1 H), 2.99/2.23 (m)+(m, 1+1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.07/1.63 (m)+(m, 1+1 H), 2.02/1.78 (m)+(m, 1+1 H), 1.65-1.5 (m, 2 H), 1.45/1.19 (s)+(s, 18+9 H), 1.4 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H)
13C NMR:(500 MHz, CDCl3) δ ppm 128.1, 126.6, 61.2, 60.4, 59.4, 56.7, 45.8, 45.1, 33.8, 32.9, 29.2, 27.9, 26.9, 22.1, 16.5
31P NMR:(500 MHz, CDCl3) δ ppm 74.9
【０６２０】
実施例２６３：（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＳ＊）−４−（４−アミノブチル）−２−ベンジル−５−ヒドロキシ−５−オキソ−オクタヒドロホスホロ［３，４−ｃ］ピロール−４−カルボン酸
中間体２０３（１．８５ｇ、２．８４mmol）及びトリメチルシランブロミド（４．５mL、３４．１１mmol、１２当量）のＤＣＭ（２０mL）中溶液を、周囲温度で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０mL）中に溶解し、２０分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。生成物をＤＣＭ（２０mL）中に溶解し、ＴＦＡ（４．２２mL、５６．８mmol、２０当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤としてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２６３（０．２９ｇ、０．７９mmol）は、収率２８％で凍結乾燥物の形態で得られた。
1H NMR: (500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.57 (m, 2 H), 3.08/2.38 (m, 1+1 H), 3.04/2.17 (m)+(m, 1+1 H), 2.52 (t, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.73/1.45 (m)+(m, 1+1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
13C NMR:(500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 127-129, 60.5, 59.1, 57.4, 46.1, 40, 33.9, 33.2, 32.4, 28.3, 22.9
C=58.27 (59.01); H=7.24 (7.43); N=7.58 (7.65)
ESI/FIA/HR及びMS/MS: [M+H]+ = 367.1775 (367.1786)
【０６２１】
薬理学的研究
実施例２６４：ＴＡＦＩａの阻害（ヒプリル−Ａｒｇ試験）
ヒトＴＡＦＩ（４nM）を、ヒトトロンビン（１０nM）及びヒトトロンボモジュリン（５nM）とカルシウム（１０mM）の存在下でインキュベートした。２０分間のインキュベーション後、不可逆的トロンビン阻害因子であるＰＰＡＣＫ（最終１μM）の添加によって活性化反応を停止した。
【０６２２】
反応は、Ｈｅｐｅｓ緩衝液（２５mM Ｈｅｐｅｓ、１３７mM ＮａＣｌ、３．５mM ＫＣｌ）＋０．１％ウシアルブミン（pH７．４）中、２８℃で撹拌しながら実施した。
【０６２３】
試験化合物をＴＡＦＩａ（２nM）の溶液に加え、ヒプリル−アルギニン（５mM）の存在下で４５分間インキュベートした。塩酸（１M）の添加によって反応を停止し、その後、水酸化ナトリウム（１M）で中和し、次いで、ヒドロキシリン酸二ナトリウム（１M pH７．４）で混合物を緩衝化した。塩化シアヌリル（６％）の添加によって反応生成物（馬尿酸）が出現した。反応混合物を撹拌（ボルテックス）し、次いで、遠心分離した。上清を９６ウェルマイクロプレートに移し、そして、分光光度計（Spectramax plus, Molecular Devices）を使用して４０５nmで吸光度を測定した。
【０６２４】
測定された全てのＯＤ値から、ＴＡＦＩを除く試薬を含有するウェルのＯＤ値を減算した。所与の濃度の試験化合物におけるＴＡＦＩａの阻害百分率を、下記の式を用いて決定した：
阻害％＝１００−［（化合物のＯＤ×１００）／担体のＯＤ］
【０６２５】
該化合物を、上記の実験条件下、１０nM及び２０nMで評価し、そして、その結果を、化合物の非存在下で担体を含有する対照に対する阻害率として表した。
【０６２６】
【表１】
2019504070.tif 000135
2019504070.tif 000136
2019504070.tif 000137
【０６２７】
実施例２６５：医薬組成物−錠剤
１０mgを各々含有する１０００錠の製剤のための処方：
実施例１〜２６３のうちの１つの化合物            １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ２ｇ
コムギデンプン                                  １０ｇ
乳糖                                          １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３ｇ
タルク                                            ３ｇ
【０６２８】
実施例２６６：医薬組成物−ワルファリンと組み合わせた錠剤
１０mgを各々含有する１０００錠の製剤のための処方：
実施例１〜２６３のうちの１つの化合物            １０ｇ
ワルファリン                                      ２ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ２ｇ
コムギデンプン                                  １０ｇ
乳糖                                          １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３ｇ
タルク                                            ３ｇ
【０６２９】
実施例２６７：医薬組成物−アスピリンと組み合わせた錠剤
１０mgを各々含有する１０００錠の製剤のための処方：
実施例１〜２６３のうちの１つの化合物            １０ｇ
アスピリン                                    １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ２ｇ
コムギデンプン                                  １０ｇ
乳糖                                          １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３ｇ
タルク                                            ３ｇ
【０６３０】
実施例２６８：注射可能な液剤
液剤１０mlの製剤のための処方：
実施例１〜２６３のうちの１つの化合物          ２００mg
０．９％ＮａＣｌの注射可能な調製物              １０mg
【国際調査報告】
2019504070.tif 000140
2019504070.tif 000141
2019504070.tif 000142
2019504070.tif 000143