(57)【要約】  選択的HCK阻害剤を使用したミエロイド分化一次応答(MYD88)タンパク質と関連する状態又は疾患の治療の方法が、本明細書において提供される。
2019518006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象を治療する方法であって、
MYD88変異型疾患を有する対象に、造血細胞キナーゼ(HCK)へのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する化合物を含む、医薬組成物を投与する工程を含み、
前記化合物が、式(I)又は(II)の構造のもの、
【化１】
2019518006.tif 000066
又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ar1は、不在であるか、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル(heterocycly)、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W4の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Raの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合した場合には窒素保護基、酸素原子に結合した場合には酸素保護基、又は硫黄原子に結合した場合には硫黄保護基であるか、或いはRaの2つの例が一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロ環式環又は置換若しくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
kは、価数が許容する限り、0、1、2、3、又は4であり、
Lは、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、前記炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
Rbの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
Ar2は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W5の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
nは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、又は5であり、
結合aは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X5は、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、前記炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
結合bは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X4は、C、CRc、又はNであり、
結合cは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X1は、CRc、N、-C(=O)-、-S(=O)2-、又は-P(=O)(Ra)-であり、
Rcの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
Rdの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は酸素保護基であり、
X2は、-C(Re)2-又は-N(Rf)-であり、
Reの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Rfは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、又は窒素保護基であり、
W1の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであるか、或いは同じ炭素原子におけるW1の2つの例が一緒になって、=Oを形成し、
mは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11であり、
pは、1又は2であり、
qは、1又は2であり、
X3は、CRh又はNであり、
Rhは、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W3の各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
X6は、不在であるか、C、CRc、又はNであり、
結合dは、不在であるか、価数が許容する限り単結合又は二重結合であり、
W6は、不在であるか、或いはW6及びW7が、一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
W7は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W8の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
rは、0、1、又は2である、方法。
【請求項２】
前記化合物が、HCKへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍低い濃度で遮断する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
HCK及びBTKへのATPの結合の前記遮断が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度で、HCKへのATPの結合を遮断する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物を含む前記医薬組成物が、更に、LYNへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、LYN癌原遺伝子(LYN)へのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍低い濃度で遮断する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
LYN及びBTKへのATPの結合の前記遮断が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される、請求項6又は7に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度で、LYNへのATPの結合を遮断する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物を含む前記医薬組成物が、更に、SRCへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼSRC(SRC)へのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍低い濃度で遮断する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
SRC及びBTKへのATPの結合の前記遮断が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度で、SRCへのATPの結合を遮断する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない、請求項13又は14に記載の方法。
【請求項１６】
前記MYD88変異型疾患が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病を含む免疫特権型リンパ腫から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
MYD88をコードする遺伝子における前記変異が、MYD88遺伝子におけるTからCへの単一ヌクレオチド変化をもたらす、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
MYD88をコードする遺伝子における前記変異が、MYD88タンパク質の265位においてロイシンからプロリンへのアミノ酸変化をもたらす、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
MYD88をコードする遺伝子における前記変異が、V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、及びT294Pから選択されるアミノ酸変化をもたらす、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、以前に試験を受けており、MYD88をコードする遺伝子に変異を有することが判明している、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、式
【化２】
2019518006.tif 000067
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、式
【化３】
2019518006.tif 000068
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、式
【化４】
2019518006.tif 000069
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、式
【化５】
2019518006.tif 000070
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、式
【化６】
2019518006.tif 000071
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ar1及びAr2のそれぞれが、置換又は非置換フェニルである、請求項1から20、22、及び24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Lが、-O-である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
X1が、CRcである、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
X1が、Nである、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、式
【化７】
2019518006.tif 000072
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象に、抗がん剤を投与する工程を更に含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗がん剤が、化学療法剤である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
LYNへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
SRCへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、アルキル化薬、ヌクレオシド類似体、MTOR阻害剤、BTK阻害剤、BCR阻害剤、及び/又は免疫調節剤を投与する工程を更に含む、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
対象を治療する方法であって、
それを必要とする対象から得られた生物学的サンプルに、前記対象がMYD88をコードする遺伝子に変異を有するかどうかを判定するためのアッセイを行う工程と、
前記対象が、MYD88をコードする遺伝子に変異を有する場合に、前記対象に、造血細胞キナーゼ(HCK)へのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する化合物を含む、医薬組成物を投与する工程と、を含み、
前記化合物が、式(I)又は(II)の構造のもの、
【化８】
2019518006.tif 000073
又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ar1は、不在であるか、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W4の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Raの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合した場合には窒素保護基、酸素原子に結合した場合には酸素保護基、又は硫黄原子に結合した場合には硫黄保護基であるか、或いはRaの2つの例が一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロ環式環又は置換若しくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
kは、価数が許容する限り、0、1、2、3、又は4であり、
Lは、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、前記炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
Rbの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
Ar2は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W5の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
nは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、又は5であり、
結合aは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X5は、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、前記炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
結合bは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X4は、C、CRc、又はNであり、
結合cは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X1は、CRc、N、-C(=O)-、-S(=O)2-、又は-P(=O)(Ra)-であり、
Rcの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
Rdの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は酸素保護基であり、
X2は、-C(Re)2-又は-N(Rf)-であり、
Reの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Rfは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、又は窒素保護基であり、
W1の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであるか、或いは同じ炭素原子におけるW1の2つの例が一緒になって、=Oを形成し、
mは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11であり、
pは、1又は2であり、
qは、1又は2であり、
X3は、CRh又はNであり、
Rhは、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W3の各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
X6は、不在であるか、C、CRc、又はNであり、
結合dは、不在であるか、価数が許容する限り単結合又は二重結合であり、
W6は、不在であるか、或いはW6及びW7が、一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
W7は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W8の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
rは、0、1、又は2である、方法。
【請求項３７】
前記生物学的サンプルが、骨髄、リンパ節、脾臓、又は血液のサンプルである、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
MYD88をコードする遺伝子における前記変異が、38182641位における変異である、請求項36又は37に記載の方法。
【請求項３９】
38182641位における前記変異が、ミエロイド分化一次応答88(MYD88)遺伝子におけるTからCへの単一ヌクレオチド変化をもたらす、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
38182641位における前記変異が、ミエロイド分化一次応答88タンパク質の265位におけるロイシンからプロリンへのアミノ酸変化をもたらす、請求項38又は39に記載の方法。
【請求項４１】
MYD88をコードする遺伝子における前記変異が、V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、及びT294Pから選択されるアミノ酸変化をもたらす、請求項36又は37に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象がMYD88をコードする遺伝子に変異を有するかどうかを判定するための前記アッセイが、アレル特異的プライマーを使用して行われるアレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応を含む、請求項36から41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象がMYD88をコードする遺伝子に変異を有するかどうかを判定するための前記アッセイが、サンガーシーケンシング、全エクソーム又は全ゲノムシーケンシングを含む、請求項36から41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が染色体3p22.2の38182641位に変異を有するかどうかを判定するための前記アッセイが、アレル特異的プライマーを使用して行われるアレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応を含み、前記アレル特異的プライマーが、染色体3p22.2の38182641位における前記変異に、その3'末端又はその近傍でハイブリダイズする、請求項38から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、HCKへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍低い濃度で遮断する、請求項36から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、HCKへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも100倍低い濃度で遮断する、請求項36から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
HCK及びBTKへのATPの結合の前記遮断が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される、請求項36から46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度で、HCKへのATPの結合を遮断する、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない、請求項47に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物を含む前記医薬組成物が、更に、LYNへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する、請求項36から49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、LYN癌原遺伝子(LYN)へのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍低い濃度で遮断する、請求項36から50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
LYN及びBTKへのATPの結合の前記遮断が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される、請求項50又は51に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度で、LYNへのATPの結合を遮断する、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない、請求項52又は53に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物を含む前記医薬組成物が、更に、SRCへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する、請求項36から54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物が、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼSRC(SRC)へのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍低い濃度で遮断する、請求項36から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
SRC及びBTKへのATPの結合の前記遮断が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される、請求項55又は56に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度で、SRCへのATPの結合を遮断する、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない、請求項57又は58に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、式
【化９】
2019518006.tif 000074
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、請求項36から59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象に、抗がん剤を投与する工程を更に含む、請求項36から60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗がん剤が、化学療法剤である、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
LYNへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む、請求項36から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
SRCへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む、請求項36から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、アルキル化薬、ヌクレオシド類似体、MTOR阻害剤、BTK阻害剤、BCR阻害剤、及び/又は免疫調節剤を投与する工程を更に含む、請求項36から64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、BTK阻害剤での治療に対して耐性である、請求項1から65のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記BTK阻害剤が、イブルチニブ、CC-292、ONO-4059、又はACP-196である、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
前記BTK阻害剤が、イブルチニブである、請求項67に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、BTKに変異を有する、請求項66から68のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記BTKにおける変異が、BTKC481Sである、請求項69に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C.  §119(e)のもとに、2016年4月29日に出願された「HCK AS A THERAPEUTIC TARGET IN MYD88 MUTATED DISEASES」と題される米国仮特許出願第62/329,406号の利益を主張し、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
次世代シーケンシングにより、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病を含む免疫特権型リンパ腫(immune privileged lymphoma)を含む、いくつかのB細胞悪性腫瘍において、活性化型のミエロイド分化一次応答(myeloid differentiation primary response)88(MYD88)変異が明らかとなった。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)におけるMYD88変異の発現が、特に顕著であり、患者の95〜97%が、MYD88L265Pを発現し、L265PではないMYD88変異は極めて珍しい。WMは、世界保健機関の分類システムによって規定されるリンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)に対応すると考えられる。また、活性化B細胞(ABC)サブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(ABC DLBCL)を有する患者のうち最大30%が、MYD88L265Pを含め、活性化型MYD88変異を発現する。MYD88における変異は、ミッドソーム(Myddosome)自己アセンブリを促進し、IL1受容体関連キナーゼ(IRAK4/IRAK1)又はブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を通じたToll(TLR)又はIL1(IL1R)受容体シグナル伝達の不在下において、NF-kBシグナル伝達を引き起こし得る。
【０００３】
イブルチニブは、WMにおいて高度に活性であるBTKの阻害剤であり、以前に治療を受けた患者のうちの91%において応答をもたらしている。WM患者において、イブルチニブに対する主要な応答及び全体的な応答の両方が、MYD88変異を有する患者ではより高い。イブルチニブはまた、以前に治療を受けたABC DLBCLを有する患者、特に、MYD88変異を有する患者において、活性を示す。イブルチニブはまた、慢性リンパ球性白血病(CLL)及びマントル細胞リンパ腫(MCL)を含む、他のB細胞悪性腫瘍においても活性である。BTKによって媒介される強壮性B細胞受容体(BCR)活性の抑制は、WM以外のB細胞疾患におけるイブルチニブ活性の根底にある機序として関連付けられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2013/006443号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Yangら、Blood 2016
【非特許文献２】Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa
【非特許文献３】Handbook of Chemistry and Physics、第75版
【非特許文献４】Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999
【非特許文献５】Smith and March、March's Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001
【非特許文献６】Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989
【非特許文献７】Carruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987
【非特許文献８】Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、New York、1981)
【非特許文献９】Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977)
【非特許文献１０】Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962)
【非特許文献１１】Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN 1972)
【非特許文献１２】Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999
【非特許文献１３】J. Pharmaceutical Sciences、1977、66、1〜19頁
【非特許文献１４】Bundgard, H., Design of Prodrugs、7〜9頁、21-24、Elsevier, Amsterdam 1985
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、造血細胞キナーゼ(HCK)の転写及び活性化が、変異型MYD88によって引き起こされ、生存促進性シグナル伝達の重要な決定因子であることが、発見された。更に、HCKのキナーゼ活性の阻害が、変異型MYD88細胞においてアポトーシスを引き起こすことも発見された。したがって、一部の態様において、本発明は、対象を治療する方法であって、MYD88変異型疾患(例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病を含む免疫特権型リンパ腫)を有する対象に、造血細胞キナーゼ(HCK)へのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する化合物を含む、医薬組成物を投与する工程を含み、この化合物が、式(I)又は(II)の構造のもの、
【０００７】
【化１】
2019518006.tif 000003
【０００８】
又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ar1は、不在であるか、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W4の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Raの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合した場合には窒素保護基、酸素原子に結合した場合には酸素保護基、又は硫黄原子に結合した場合には硫黄保護基であるか、或いはRaの2つの例が一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロ環式環又は置換若しくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
kは、価数が許容する限り、0、1、2、3、又は4であり、
Lは、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
Rbの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
Ar2は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W5の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
nは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、又は5であり、
結合aは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X5は、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
結合bは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X4は、C、CRc、又はNであり、
結合cは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X1は、CRc、N、-C(=O)-、-S(=O)2-、又は-P(=O)(Ra)-であり、
Rcの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
Rdの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は酸素保護基であり、
X2は、-C(Re)2-又は-N(Rf)-であり、
Reの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Rfは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、又は窒素保護基であり、
W1の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであるか、或いは同じ炭素原子におけるW1の2つの例が一緒になって、=Oを形成し、
mは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11であり、
pは、1又は2であり、
qは、1又は2であり、
X3は、CRh又はNであり、
Rhは、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W3の各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
X6は、不在であるか、C、CRc、又はNであり、
結合dは、不在であるか、価数が許容する限り単結合又は二重結合であり、
W6は、不在であるか、或いはW6及びW7が、一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
W7は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W8の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
rは、0、1、又は2である、方法を、提供する。
【０００９】
一部の実施形態において、化合物は、HCKへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍、例えば、少なくとも100倍低い濃度で遮断する。
【００１０】
一部の実施形態において、HCK及びBTKへのATPの結合の遮断は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、HCKへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。
【００１１】
一部の実施形態において、化合物は、更に、LYN癌原遺伝子(LYN)へのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する。一部の実施形態において、LYN及びBTKへのATPの結合の遮断は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、LYNへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。
【００１２】
一部の実施形態において、化合物は、LYNへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍、例えば、少なくとも100倍低い濃度で遮断する。
【００１３】
一部の実施形態において、化合物は、更に、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼSRC(SRC)へのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する。一部の実施形態において、SRC及びBTKへのATPの結合の遮断は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、SRCへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。一部の実施形態において、化合物は、SRCへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍、例えば、少なくとも100倍低い濃度で遮断する。
【００１４】
一部の実施形態において、MYD88変異型疾患は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、並びに免疫特権型リンパ腫(例えば、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病)から選択される。一部の実施形態において、MYD88変異型疾患は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態において、MYD88変異型疾患は、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫である。一部の実施形態において、対象は、ミエロイド分化一次応答88(MYD88)をコードする遺伝子に変異を有する。一部の実施形態において、MYD88をコードする遺伝子における変異は、MYD88遺伝子におけるTからCへの単一ヌクレオチド変化をもたらす。一部の実施形態において、MYD88をコードする遺伝子における変異は、MYD88タンパク質の265位においてロイシンからプロリンへのアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、MYD88をコードする遺伝子における変異は、V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、及びT294Pから選択されるアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、MYD88をコードする遺伝子における変異は、S222Rのアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、対象は、以前に試験を受けており、MYD88をコードする遺伝子に変異を有することが判明している。
【００１５】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００１６】
【化２】
2019518006.tif 000004
【００１７】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００１８】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００１９】
【化３】
2019518006.tif 000005
【００２０】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００２１】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００２２】
【化４】
2019518006.tif 000006
【００２３】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００２４】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００２５】
【化５】
2019518006.tif 000007
【００２６】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００２７】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００２８】
【化６】
2019518006.tif 000008
【００２９】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００３０】
一部の実施形態において、Ar1及びAr2のそれぞれは、置換又は非置換フェニルである。一部の実施形態において、Lは、-O-である。一部の実施形態において、X1は、CRcである。一部の実施形態において、X1は、Nである。
【００３１】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００３２】
【化７】
2019518006.tif 000009
【００３３】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００３４】
一部の実施形態において、本方法は、対象に、抗がん剤を投与する工程を更に含む。一部の実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。
【００３５】
一部の実施形態において、本方法は、LYNへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む。
【００３６】
一部の実施形態において、本方法は、SRCへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む。
【００３７】
一部の実施形態において、本方法は、対象に、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、若しくはオプロゾミブ)、モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ、ダラツムマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブ(obinituzumab))、アルキル化薬(例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド)、ヌクレオシド類似体(例えば、フルダラビン若しくはクラドリビン)、MTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、若しくはBGB-3111)、BCR阻害剤(例えば、SYK阻害剤)、及び/又は免疫調節剤(例えば、サリドマイド若しくはレナリドマイド)のうちの1つ又は複数を投与する工程を更に含む。
【００３８】
一部の態様において、本発明は、対象を治療する方法であって、それを必要とする対象から得られた生物学的サンプルに、対象がMYD88をコードする遺伝子に変異を有するかどうかを判定するためのアッセイを行う工程と、対象が、MYD88をコードする遺伝子に変異を有する場合に、対象に、造血細胞キナーゼ(HCK)へのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する化合物を含む、医薬組成物を投与する工程と、を含み、この化合物が、式(I)又は(II)の構造のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである、方法を提供する。
【００３９】
一部の実施形態において、生物学的サンプルは、骨髄、リンパ節、脾臓、又は血液のサンプルである。
【００４０】
一部の実施形態において、MYD88をコードする遺伝子における変異は、染色体3p22.2の38182641位における変異である。一部の実施形態において、38182641位における変異は、ミエロイド分化一次応答88(MYD88)遺伝子におけるTからCへの単一ヌクレオチド変化をもたらす。一部の実施形態において、38182641位における変異は、ミエロイド分化一次応答88タンパク質の265位におけるロイシンからプロリンへのアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、MYD88をコードする遺伝子における変異は、V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、及びT294Pから選択されるアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、MYD88をコードする遺伝子における変異は、S222Rのアミノ酸変化をもたらす。
【００４１】
一部の実施形態において、対象がMYD88をコードする遺伝子に変異を有するかどうかを判定するためのアッセイは、アレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応アッセイを含む。一部の実施形態において、対象が染色体3p22.2の38182641位に変異を有するかどうかを判定するためのアッセイは、アレル特異的プライマーを使用して行われるアレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応を含み、アレル特異的プライマーは、染色体3p22.2の38182641位における変異に、その3'末端又はその近傍でハイブリダイズする。
【００４２】
一部の実施形態において、サンガーシーケンシング、全エクソームシーケンシング、又は全ゲノムシーケンシングを使用して、MYD88における体細胞変異が特定されている。
【００４３】
一部の実施形態において、化合物は、HCKへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍、例えば、少なくとも100倍低い濃度で遮断する。
【００４４】
一部の実施形態において、HCK及びBTKへのATPの結合の遮断は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、HCKへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。
【００４５】
一部の実施形態において、化合物は、更に、LYNへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する。一部の実施形態において、LYN及びBTKへのATPの結合の遮断は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、LYNへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。
【００４６】
一部の実施形態において、化合物は、LYNへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍、例えば、少なくとも100倍低い濃度で遮断する。
【００４７】
一部の実施形態において、化合物は、更に、SRCへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する。一部の実施形態において、SRC及びBTKへのATPの結合の遮断は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて試験される。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、SRCへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、実施例1に記載される条件下で行われる非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度、例えば、0.1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。
【００４８】
一部の実施形態において、化合物は、SRCへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも30倍、例えば、少なくとも100倍低い濃度で遮断する。
【００４９】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００５０】
【化８】
2019518006.tif 000010
【００５１】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００５２】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００５３】
【化９】
2019518006.tif 000011
【００５４】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００５５】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００５６】
【化１０】
2019518006.tif 000012
【００５７】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００５８】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００５９】
【化１１】
2019518006.tif 000013
【００６０】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００６１】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００６２】
【化１２】
2019518006.tif 000014
【００６３】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００６４】
一部の実施形態において、Ar1及びAr2のそれぞれは、置換又は非置換フェニルである。一部の実施形態において、Lは、-O-である。一部の実施形態において、X1は、CRcである。一部の実施形態において、X1は、Nである。
【００６５】
一部の実施形態において、化合物は、式
【００６６】
【化１３】
2019518006.tif 000015
【００６７】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００６８】
一部の実施形態において、本方法は、対象に、抗がん剤を投与する工程を更に含む。一部の実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。
【００６９】
一部の実施形態において、本方法は、LYNへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む。
【００７０】
一部の実施形態において、本方法は、SRCへのATPの結合を、例えば、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する薬剤を投与する工程を更に含む。
【００７１】
一部の実施形態において、本方法は、対象に、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、若しくはオプロゾミブ)、モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ、ダラツムマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブ)、アルキル化薬(例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド)、ヌクレオシド類似体(例えば、フルダラビン若しくはクラドリビン)、MTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、若しくはBGB-3111)、BCR阻害剤(例えば、SYK阻害剤)、及び/又は免疫調節剤(例えば、サリドマイド若しくはレナリドマイド)のうちの1つ又は複数を投与する工程を更に含む。
【００７２】
一部の事例において、BTK阻害剤、例えば、イブルチニブでの治療を受けている患者は、そのようなBTK阻害剤治療に対して耐性である。BTK阻害剤での治療に対して耐性である対象は、治療に対して応答を示さないか、又は最小限の応答しか示さないものである。一部の実施形態において、治療に対する応答は、腫瘍細胞の低減又は腫瘍細胞の殺滅によって測定される。一部の実施形態において、治療に対する応答は、疾患、状態、又は悪性腫瘍(例えば、WM又はCLL)の症状の変化によって測定される。本明細書に記載されるHCKへのATPの結合を遮断する化合物は、BTK阻害剤治療に対して耐性である患者に由来する細胞においてさえも、腫瘍細胞の殺滅を引き起こすことができることが、発見された。
【００７３】
したがって、対象を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載される医薬組成物のうちのいずれか1つを投与する工程を含み、対象が、BTK阻害剤での治療に対して耐性である、方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態において、BTK阻害剤での治療に対して耐性である対象は、MYD88変異型疾患(例えば、WM、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABC DLBCL、原発性CNSリンパ腫、又は免疫特権型リンパ腫、例えば、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病)を有すると診断される。一部の実施形態において、BTK阻害剤での治療に対して耐性である対象は、MYD88変異型疾患を有すると診断されるが、MYD88に変異を有する場合も有さない場合もある。一部の実施形態において、対象が耐性であるBTK阻害剤は、イブルチニブ、CC-292、ONO-4059、又はACP-196(アカラブルチニブとしても知られている)である。一部の実施形態において、BTK阻害剤での治療に対して耐性である対象は、BTK変異、例えば、BTKC481S変異を有する。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１Ａ】HCK転写が、変異型MYD88によって作動されることを示す図である。図1Aは、定量的RT-PCRによる、MYD88変異型WM(BCWM.1、MWCL-1)及びABC DLBCL(TMD-8、HBL-1、OCI-Ly3、SU-DHL2)細胞、並びにMYD88野生型(OCI-Ly7及びOCI-Ly19 GCB DLBCL、Ramosバーキット、MM1.S、及びRPMI-8226骨髄腫)細胞におけるHCK転写産物のレベルを示す。
【図１Ｂ】HCK転写が、変異型MYD88によって作動されることを示す図である。図1Bは、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイを使用して測定された、MYD88 L265Pを発現するWM患者に由来する初代リンパ形質細胞(CD19+)、並びに健常ドナーに由来する非メモリー(CD19+CD27+)B細胞及びメモリー(CD19+CD27+)B細胞におけるHCK転写を示す。健常ドナーの非メモリーB細胞又はメモリーB細胞のいずれかと比べた、WM LPCの比較について、p<0.01。
【図１Ｃ】HCK転写が、変異型MYD88によって作動されることを示す図である。図1Cは、ベクター対照、Flagタグ化MYD88 L265P、又はMYD88野生型タンパク質を、変異型又は野生型MYD88を発現する細胞株にレンチウイルス形質導入した後の、HCK転写の倍変化を示す。図1Cの一番下に、MYD88 L265P及び野生型ベクターの相対翻訳効率を示すための総Flagタグ化MYD88 L265P又は野生型タンパク質のレベル、並びにタンパク質ローディング対照としてGAPDHタンパク質レベルを、形質導入したすべての細胞株について、示す。
【図２Ａ】IL6の転写が、変異型MYD88によって誘導されるが、IL6Rの転写は誘導されないことを示す図である。図2A及び図2Bは、それぞれ、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイを使用して、MYD88変異型及びMYD88野生型(WT)細胞株における、IL6及びIL6R転写産物の発現を示す。
【図２Ｂ】IL6の転写が、変異型MYD88によって誘導されるが、IL6Rの転写は誘導されないことを示す図である。図2A及び図2Bは、それぞれ、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイを使用して、MYD88変異型及びMYD88野生型(WT)細胞株における、IL6及びIL6R転写産物の発現を示す。
【図２Ｃ】IL6の転写が、変異型MYD88によって誘導されるが、IL6Rの転写は誘導されないことを示す図である。図2C及び図2Dは、それぞれ、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイによって判定された、MYD88 L265Pを発現するWM患者に由来する初代リンパ形質細胞(CD19+)、並びに健常ドナーに由来する非メモリー(CD19+CD27+)B細胞及びメモリー(CD19+CD27+)B細胞における、IL6及びIL6R転写産物のレベルを示す。健常ドナーの非メモリーB細胞又はメモリーB細胞のいずれかと比べた、WM LPCにおけるIL6又はIL6R転写産物のレベルの比較について、p<0.01。
【図２Ｄ】IL6の転写が、変異型MYD88によって誘導されるが、IL6Rの転写は誘導されないことを示す図である。図2C及び図2Dは、それぞれ、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイによって判定された、MYD88 L265Pを発現するWM患者に由来する初代リンパ形質細胞(CD19+)、並びに健常ドナーに由来する非メモリー(CD19+CD27+)B細胞及びメモリー(CD19+CD27+)B細胞における、IL6及びIL6R転写産物のレベルを示す。健常ドナーの非メモリーB細胞又はメモリーB細胞のいずれかと比べた、WM LPCにおけるIL6又はIL6R転写産物のレベルの比較について、p<0.01。
【図２Ｅ】IL6の転写が、変異型MYD88によって誘導されるが、IL6Rの転写は誘導されないことを示す図である。図2E及び図2Fは、それぞれ、変異型又は野生型MYD88を発現する細胞株における、MYD88 L265P又は野生型タンパク質の過剰発現後のIL6及びIL6Rの転写を示す。免疫ブロッティングによって判定された、総Flagタグ化MYD88 L265P又は野生型タンパク質、並びにGAPDHタンパク質のレベルは、図1Cにおいて、形質導入したすべての細胞株について、示されている。
【図２Ｆ】IL6の転写が、変異型MYD88によって誘導されるが、IL6Rの転写は誘導されないことを示す図である。図2E及び図2Fは、それぞれ、変異型又は野生型MYD88を発現する細胞株における、MYD88 L265P又は野生型タンパク質の過剰発現後のIL6及びIL6Rの転写を示す。免疫ブロッティングによって判定された、総Flagタグ化MYD88 L265P又は野生型タンパク質、並びにGAPDHタンパク質のレベルは、図1Cにおいて、形質導入したすべての細胞株について、示されている。
【図３Ａ】HCKが、MYD88変異型細胞において過剰に活性であり、その活性化が、IL6によって引き起こされることを示す図である。図3Aは、MYD88変異型WM(BCWM.1、MWCL-1)及びABC DLBCL(TMD-8、OCI-Ly3)細胞;MYD88野生型GCB DLBCL(OCI-Ly7、OCI-Ly19)、Ramosバーキット、及びRPMI-8226骨髄腫細胞における、リン酸化HCK(pHCKTyr411)についてのPhosFlow分析の結果を示す。
【図３Ｂ】HCKが、MYD88変異型細胞において過剰に活性であり、その活性化が、IL6によって引き起こされることを示す図である。図3Bは、3人の代表的なMYD88 L265Pを発現するWM患者に由来する初代リンパ形質細胞(CD20+)、並びに健常ドナーに由来する非メモリー(CD20+CD27-)B細胞及びメモリー(CD20+CD27+)B細胞における、pHCKTyr411についてのPhosFlow分析の結果を示す。pHCKTyr411発現についてゲーティングする細胞の割合を、図3A及び図3Bに示す。ヒストグラムは、20人のWM患者に由来するLPC、並びに5人の健常ドナーに由来する非メモリーB細胞及びメモリーB細胞における、pHCKTyr411発現の結果を示す。健常ドナーの非メモリーB細胞又はメモリーB細胞のいずれかと比べた、WM LPCにおけるp-HCK発現の比較について、p<0.01。
【図３Ｃ】HCKが、MYD88変異型細胞において過剰に活性であり、その活性化が、IL6によって引き起こされることを示す図である。図3Cは、IL6(1ng/mL)の存在下又は不在下において、MYD88変異型(BCWM.1、MWCL-1、TMD-8、HBL-1、OCI-Ly3)及びMYD88野生型(OCI-Ly7、OCI-Ly19、Ramos、RPMI 8226)細胞株、並びに初代WMリンパ形質細胞における、5分間のpHCKTyr411発現を示す。ピークpHCKTyr411活性化は、3つのMYD88変異型細胞株を、IL6(1ng/mL)とともに、2、5、及び15分間培養した後に、PhosFlow分析によって判定した。未処置対照と比べて、(*)p<0.05、(**)p<0.01、(***)p<0.001。
【図３Ｄ】HCKが、MYD88変異型細胞において過剰に活性であり、その活性化が、IL6によって引き起こされることを示す図である。図3Dは、1ng/mLのIL6の存在下又は不在下において、スクランブル対照ベクター又はIL6STノックダウンベクター(shRNA2)を形質導入したBCWM.1細胞における、pHCKTyr411のPhosFlow分析を示す。
【図４Ａ】HCKが、MYD88変異型細胞における生存率の決定因子であることを示す図である。図4Aは、ウエスタンブロット分析によって判定されたHCKタンパク質のレベルを示す。
【図４Ｂ】HCKが、MYD88変異型細胞における生存率の決定因子であることを示す図である。図4Bは、誘導性HCKノックダウン(shRNA1、shRNA2)又はスクランブル対照ベクターを形質導入した後のMYD88変異型BCWM.1及びMWCL-1 WM細胞、並びにTMD-8及びHBL-1 ABC DLBCL細胞において、11日間の評価期間にわたって、AlamarBlue(登録商標)細胞生存率アッセイによって判定された生存率を示す。2回の独立した実験の平均を、複数の時点について示す。
【図５Ａ】HCKが、MYD88変異型WM細胞において生存促進性シグナル伝達を引き起こすことを示す図である。図5Aは、スクランブル対照ベクター又はHCKを形質導入したMYD88変異型BCWM.1及びMWCL-1細胞における、pHCKTyr411、pBTK、pAKT、及びpERKについてのPhosFlow分析を示す。
【図５Ｂ】HCKが、MYD88変異型WM細胞において生存促進性シグナル伝達を引き起こすことを示す図である。図5Bは、免疫ブロッティングによってホスホ特異的タンパク質発現及び総タンパク質発現を検出するための抗体を使用した、BCWM.1細胞及びMWCL-1細胞におけるPI3K/AKT(PIK3R2、AKT)、MAPK(PLCγ1、ERK1/2)、BTK(BTK、PLCγ2)、及びIRAK4シグナル伝達に対する、HCK過剰発現の影響を示す。
【図５Ｃ】HCKが、MYD88変異型WM細胞において生存促進性シグナル伝達を引き起こすことを示す図である。図5Cは、免疫ブロッティングによってホスホ特異的タンパク質発現及び総タンパク質発現を検出するための抗体を使用した、BCWM.1細胞及びMWCL-1細胞におけるPI3K/AKT(PIK3R2、AKT)、MAPK(PLCγ1、ERK1/2)、BTK(BTK、PLCγ2)、及びIRAK4シグナル伝達に対する、HCKノックダウンの影響を示す。GAPDHタンパク質レベルは、すべての実験において、対照目的で判定した。
【図６Ａ】イブルチニブが、HCKのATP結合ポケットに結合し、ATPの結合を遮断することを示す図である。図6Aは、HCK-A419259の共結晶構造と並べたイブルチニブのドッキングモデルを示す。イブルチニブのアミノピリミジン部分とHCKのヒンジ領域との間の水素結合が、示されている。ドッキング研究により、イブルチニブが、HCKのATP結合ポケットに結合し、計算された親和性エネルギー(ΔG)が-10.5kcal/molであったことが示された。
【図６Ｂ】イブルチニブが、HCKのATP結合ポケットに結合し、ATPの結合を遮断することを示す図である。図6Bは、MYD88変異型BCWM.1、MWCL-1、及びTMD-8細胞におけるBTK及びHCKの結合を検出するために、ストレプトアビジンビーズ(SVB)並びにビオチン化イブルチニブ(IB-BTN)及びCC-292(CC-BTN)を使用した、プルダウン実験から得られた結果を示す。
【図６Ｃ】イブルチニブが、HCKのATP結合ポケットに結合し、ATPの結合を遮断することを示す図である。図6Cは、BCWM.1 WM細胞に由来するライセートにおいて、イブルチニブ、CC-292、又はA419259の存在下で、活性キナーゼをプルダウンするために使用した、ATP-ビオチン(ATP-BTN)プローブを用いたキナーゼ活性部位阻害アッセイから得られた結果を示す。
【図７Ａ】HCK活性が、A419259によって遮断され、MYD88変異型WM細胞の生存率に影響を及ぼすことを示す図である。図7Aは、4人のWM患者に由来する、MYD88変異型WM(BCWM.1、MWCL-1)及びABC DLBCL(TMD-8、OCI-Ly3、HBL-1)細胞、並びにMYD88変異型初代リンパ形質細胞を、0.5μMのA419259、イブルチニブ、又はCC-292で、30分間処置した後の、pHCKTyr411の変化を示す、PhosFlow分析を示す。
【図７Ｂ】HCK活性が、A419259によって遮断され、MYD88変異型WM細胞の生存率に影響を及ぼすことを示す図である。図7Bは、イブルチニブ、A419259、又はCC-292で72時間処置した後の、変異型(BCWM.1、MWCL-1、TMD-8、HBL-1、OCI-LY3)及び野生型(OCI-LY7、OCI-LY19、Ramos、RPMI 8226)MYD88細胞の、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイによって判定された用量依存性生存率を示す。
【図７Ｃ】HCK活性が、A419259によって遮断され、MYD88変異型WM細胞の生存率に影響を及ぼすことを示す図である。図7Cは、変異型及び野生型MYD88細胞株、並びに3人のWM患者に由来する初代リンパ形質細胞を、0.5μMのA419259、イブルチニブ、又はCC-292で18時間処置した後の、ヨウ化プロピジウム(PI)及びアネキシンV(FITC-A)染色を使用した、アポトーシス変化を示す。DMSOは、ビヒクル対照のみで処置した細胞を指す。細胞株の結果は、三連に行った実験によるものである。初代LPCのデータは、6人のWM患者から得られた結果である。DMSO対照と比べて、(*)p≦0.05及び(**)p≦0.01。
【図７Ｄ】HCK活性が、A419259によって遮断され、MYD88変異型WM細胞の生存率に影響を及ぼすことを示す図である。図7Dは、対照ベクター、又は野生型BTK(BTK WT);イブルチニブ結合の変異型部位を発現するBTK(BTKC481S);野生型HCK(HCK WT);若しくはゲートキーパー変異を発現するHCK(HCKT333M、c-SRC番号付けに基づくとHCKT338M)16を発現するベクターを形質導入し、イブルチニブ、A419259、又はCC-292で処置した、MYD88変異型BCWM.1細胞の用量依存性腫瘍細胞生存率を示す。対照、野生型若しくは変異型BTK、又はHCKベクターを形質導入した後のタンパク質レベルもまた、図7Dの一番下に示される。
【図８Ａ】A419259が、BTKC481S変異によって生じるBTK阻害剤に対して耐性である細胞において、細胞生存率を減少させることを示す図である。図8Aは、野生型BTK(BTK-wt)、BTKC481Sのいずれかを発現するベクター、又は対照ベクターをトランスフェクトし、HCK阻害剤A419259又はBTK阻害剤、イブルチニブ、CC-292、ONO-4059、若しくはACP-196で処置した、BCWM.1 WM細胞における細胞生存率を示す。
【図８Ｂ】A419259が、BTKC481S変異によって生じるBTK阻害剤に対して耐性である細胞において、細胞生存率を減少させることを示す図である。図8Bは、野生型BTK(BTK-wt)、BTKC481Sのいずれかを発現するベクター、又は対照ベクターをトランスフェクトし、HCK阻害剤A419259又はBTK阻害剤、イブルチニブ、CC-292、ONO-4059、若しくはACP-196で処置した、TMD-8 ABC DLBCL細胞における細胞生存率を示す。
【図９】A419259が、イブルチニブ治療に対して耐性であるWM患者から単離した腫瘍細胞を殺滅させることを示す図である。この図は、A419259、イブルチニブ、又はDMSO(ビヒクル対照として)で処置した後のCD19+骨髄細胞における、アポトーシス(割合で示す)の分析を示す。
【図１０】A419259が、イブルチニブ治療に対して耐性である慢性リンパ球性白血病(CLL)患者から単離した腫瘍細胞を殺滅させることを示す図である。この図は、A419259、イブルチニブ、又はDMSO(ビヒクル対照として)で処置した後のCD5+CD19+PBMC細胞における、アポトーシス(割合で示す)の分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
本発明は、一態様において、HCKの転写及び活性化が、変異型MYD88によって引き起こされ、生存促進性シグナル伝達の重要な決定因子であるという驚くべき発見に関する。本発明は、少なくとも部分的に、HCKのキナーゼ活性の阻害が変異型MYD88細胞においてアポトーシスを引き起こすという発見に基づく。
【００７６】
一態様によると、本発明は、対象を治療する方法であって、MYD88変異型疾患(例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病を含む免疫特権型リンパ腫)を有する対象に、造血細胞キナーゼ(HCK)へのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する化合物を含む、医薬組成物を投与する工程を含み、この化合物が、本明細書に記載される式(I)又は(II)の構造を有する、方法を提供する。
【００７７】
HCKは、タンパク質チロシンキナーゼのsrcファミリーのメンバーであり、WM細胞においては異常に上方制御される。骨髄腫細胞において、HCKは、インターロイキン6(IL6)によって、IL6共受容体IL6ST(GP130)を通じて活性化される。
【００７８】
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、細胞質チロシンキナーゼのsrc関連BTK/Tecファミリーのメンバーであり、B細胞受容体シグナル伝達に必要とされ、B細胞成熟において重要な役割を果たし、いくつかのB細胞悪性腫瘍においては活性化の増大を呈する。
【００７９】
LYN癌原遺伝子(LYN)は、タンパク質チロシンキナーゼのsrcファミリーのメンバーであり、B細胞の分化、増殖、生存、及びアポトーシスの制御において重要な役割を果たし、免疫の自己寛容に重要であり、B細胞受容体(BCR)を含むいくつかの免疫受容体の下流で作用する。理論に束縛されることを望むものではないが、BCRシグナル伝達は、MYD88変異型疾患において成長促進及び生存シグナル伝達に関与し、同様に、非MYD88変異型疾患においても関与すると考えられる。例えば、BCRシグナル伝達は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病において活性であると考えられる。
【００８０】
癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼSRC(SRC)は、タンパク質チロシンキナーゼであり、様々な生物学的プロセス、例えば、固形腫瘍における細胞の増殖、遊走、接着、及び生存の制御に中心的な役割を果たし、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症において過剰発現される。
【００８１】
一部の実施形態において、提供される方法は、LYN及び/又はSRCを阻害する工程を含む。一部の実施形態において、本開示の化合物は、HCKへのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断し、更に、LYNへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する。一部の実施形態において、本開示の化合物は、HCKへのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断し、更に、SRCへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する。
【００８２】
一部の実施形態において、本方法は、LYN及び/又はSRCを阻害する薬剤を投与する工程を更に含む。例えば、一部の実施形態において、本明細書に記載される式(I)又は(II)の構造の化合物は、LYNへのATPの結合を遮断する薬剤及び/又はSRCへのATPの結合を遮断する薬剤と組み合わせて(例えば、同時又は逐次的に)、対象に投与される。
【００８３】
「遮断する」又は「遮断すること」という用語は、細胞における生物学的相互作用(例えば、結合)を、陰性対照、例えば、ビヒクルと比較して防止する、化合物の能力を指す。例えば、ある化合物は、ATPが、キナーゼのATP結合ポケットに結合することを遮断し得る。そのような遮断は、ATP結合ポケットそのものへの化合物の直接的な結合によって、又は間接的な遮断によって、発生し得る。一部の実施形態において、この用語は、キナーゼ、例えば、HCK、及び/又はLYN、及び/又はSRCへのATPの結合レベルの、初期レベルよりも統計的に有意に低いレベルへの低減を指し、この初期レベルは、例えば、ATP結合のベースラインレベルであり得る。一部の実施形態において、この用語は、キナーゼ、例えば、HCK、及び/又はLYN、及び/又はSRCへのATPの結合レベルの、初期レベルの75%未満、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、0.01%未満、0.001%未満、又は0.0001%未満であるレベルへの低減を指し、この初期レベルは、例えば、ATP結合のベースラインレベルであり得る。一部の実施形態において、ATPの結合を遮断することは、酵素活性、例えば、HCK、及び/又はLYN、及び/又はSRC活性のレベルの、初期レベルの75%未満、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、0.01%未満、0.001%未満、又は0.0001%未満であるレベルへの低減をもたらし、この初期レベルは、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る。
【００８４】
化合物又は医薬組成物が、第1のタンパク質に「選択的に」、「特異的に」、又は「競合的に」結合すると称される場合、この化合物は、第1のタンパク質、例えば、HCK又はLYN又はSRCに、第1のタンパク質とは異なる第2のタンパク質、例えば、BTKへの結合よりも(例えば、約2倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、又は約10,000倍以上)高い結合親和性で結合する。一部の実施形態において、化合物は、第1のタンパク質、例えば、HCK又はLYN又はSRCへのATPの結合を、第1のタンパク質とは異なる第2のタンパク質、例えば、BTKへのATPの結合を遮断するのよりも(例えば、約2倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、又は約10,000倍以上)低い濃度で遮断する。
【００８５】
本明細書に提供される、キナーゼ(例えば、HCK)へのATPの結合を選択的に遮断する化合物は、当該技術分野において公知の方法によって特定及び/又は特徴付けることができる。方法には、精製された酵素及び細胞に基づく生物化学アッセイ及び結合アッセイ、例えば、HCKゲートキーパー変異体レスキューアッセイ、インビトロキナーゼアッセイ、例えば、HCKゲートキーパー変異型キナーゼを使用するもの、KiNativ技術又はビオチンタグ化阻害剤、例えば、HCK阻害剤を使用した競合的結合アッセイが含まれる。化合物によるHCKの選択的な阻害を判定するのに好適なアッセイとしては、Life Technology社のZ-Lyte活性アッセイ(例えば、HCKゲートキーパー変異体及びGK+6変異体を含む);DiscoverX社のKinomeScan結合アッセイ;MRC放射活性アッセイ;ACD Ba/F3生存率アッセイ(例えば、HCKゲートキーパー変異体及びGK+6変異体を含む);酵母ハイブリッド増殖アッセイ;タンパク質熱安定性アッセイ;並びにHCKゲートキーパー変異体又はGK+6変異体を有するがん細胞の増殖レスキューアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアッセイはまた、化合物によるLYN及び/又はSRCの選択的な阻害を判定するためにも使用することができる。
【００８６】
一部の実施形態において、化合物によるHCK及び/又はLYN及び/又はSRCの選択的な阻害は、非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイ、例えば、KiNativプロファイリングによって判定することができる。実施例に記載されるように、一部の実施形態において、阻害剤が、キナーゼを後続の反応性ATP-ビオチンプローブでの標識化から保護する能力を、判定することができる。生細胞を、式Iの化合物で処置し、続いて、ATP-ビオチンで溶解処置し、BTK並びにHCK及び/又はLYN及び/又はSRCに関してウエスタンブロッティングを行ってもよい。試験した化合物が、1つ又は複数の特定の濃度で、HCK及び/又はLYN及び/又はSRCへのATPの結合を遮断するかどうか、並びに試験した化合物が、1つ又は複数の濃度で、BTKへのATPの結合を遮断するかどうかを判定することができる。そのようなアッセイにおいて、ATPへの結合の遮断は、実施例1に記載される条件下で行った場合にウエスタンブロットにおいて検出可能なバンドの欠如によって判定することができる。一部の実施形態において、化合物は、HCK及び/又はLYN及び/又はSRCへのATPの結合を、同等の条件下においてBTKへのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍、少なくとも30倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも150倍、少なくとも200倍、少なくとも250倍、少なくとも300倍、少なくとも350倍、少なくとも400倍、少なくとも450倍、少なくとも500倍、少なくとも750倍、又は少なくとも1000倍低い濃度で、遮断する。一部の実施形態において、化合物は、HCK及び/又はLYN及び/又はSRCへのATPの結合を、同等の条件下においてブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)へのATPの結合を遮断する濃度よりも少なくとも10倍低い濃度で遮断する。一部の実施形態において、化合物は、例えば、実施例1に記載される、非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、1μmの濃度で、HCK及び/又はLYN及び/又はSRCへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、例えば、実施例1に記載される、非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。一部の実施形態において、化合物は、例えば、実施例1に記載される、非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの不在によって判定されるように、0.1μmの濃度で、HCK及び/又はLYN及び/又はSRCへのATPの結合を遮断する。一部の実施形態において、化合物は、例えば、実施例1に記載される、非変性タンパク質キナーゼ活性プロファイリングアッセイにおいて検出可能なバンドの存在によって判定されるように、0.1μmの濃度で、BTKへのATPの結合を遮断しない。
【００８７】
「MYD88変異」という用語は、MYD88の活性化をもたらし、それによりNF-κBの活性化を引き起こす、MYD88の核酸配列又はタンパク質配列における野生型配列と比較した任意の変化又は差異を意味する。変異には、ナンセンス変異、ミスセンス変異、フレームシフト変異、再配列変異、挿入変異、及び欠失変異が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、変異は、染色体3p22.2の38182641位における体細胞変異であり、これは、ミエロイド分化一次応答(MYD88)遺伝子におけるTからCへの単一ヌクレオチド変化、及びアミノ酸265位におけるロイシンからプロリンへの予測される非同義変化(L265P)をもたらす。一部の実施形態において、変異は、MYD88における別の活性化型変異、例えば、V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、T294Pである。シグナル伝達研究は、アミノ酸222位におけるセリンからアルギニンへの変異を発現するSU-DHL-2リンパ腫細胞もまた、上方制御されているHCKを有することを示す(Yangら、Blood 2016)。一部の実施形態において、サンガーシーケンシング、全エクソーム又は全ゲノムシーケンシングを使用して、MYD88における体細胞変異を特定することができる。
【００８８】
当業者であれば、実施例において考察されるものを含め、またそれに加えて、多数の好適な方法を使用して、MYD88遺伝子における変異を検出することができることを理解するであろう。使用することができる検出方法としては、直接的シーケンシング、DNAチップ技術、質量分析法、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、アレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応、逆転写酵素PCR、電気泳動移動度、核酸ハイブリダイゼーション、蛍光インサイツハイブリダイゼーション、及び変性高速液体クロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、MYD88遺伝子における変異は、例えば、国際公開第2013/006443号に記載されるように、アレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応(AS-PCR)によって検出することができる。「MYD88変異型疾患」又は「変異型MYD88と関連する疾患」という用語は、MYD88の活性化をもたらし、それによりNF-κBの活性化を引き起こす、MYD88の核酸配列又はタンパク質配列における、野生型配列と比較した変化又は差異に関連する、対象における任意の疾患を意味する。一部の実施形態において、変異型MYD88は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病を含む免疫特権型リンパ腫と関連している。一部の実施形態において、変異型MYD88は、感染性疾患に対する易罹患性と関連している。一部の実施形態において、変異型MYD88は、自己免疫疾患に対する易罹患性と関連している。「状態」、「疾患」、及び「障害」という用語は、互換可能に使用される。
【００８９】
LPLの1つ又は複数の症状又は臨床上の特徴としては、貧血、過粘稠、ニューロパチー、凝固障害、脾腫大、肝腫大、腺腫大、及びIgM血清パラプロテインが挙げられる。加えて、対象は、他のB細胞新生物の以下の臨床上の特徴又は症状のうちの1つ又は複数を示し得る:無症状の局所性又は汎発性末梢リンパ節腫大、形質細胞の差(plasmacytic difference)、骨髄の病変(bone marrow involvement)、自己免疫血小板減少症、末梢血絨毛リンパ球、終末器官損傷(高カルシウム血症、腎不全、骨病変)、回帰感染、クレアチン上昇、高尿酸血症、及び低アルブミン血症(hypoalbunemia)。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病を含む免疫特権型リンパ腫のうちの1つ又は複数を有する疑いのある対象は、MYD88をコードする遺伝子、例えば、染色体3p22.2の38182641位における変異、並びにMYD88における他の活性化型変異(V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、及びT294Pを含むがこれらに限定されない)の存在に関して、評価され得る。
【００９０】
対象が、MYD88をコードする遺伝子、例えば、染色体3p22.2の38182641位における変異、並びにMYD88における他の活性化型変異(V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、及びT294Pを含むがこれらに限定されない)を有するかどうかを判定するための、対象から得られる生物学的サンプルの非限定的な例としては、骨髄、リンパ節、脾臓、又は血液が挙げられる。対象から生物学的サンプルを得ることは、対象の生物学的サンプルを入手することを意味する。対象から生物学的サンプルを得ることは、対象から生物学的サンプルを取り出すことを意味する。したがって、対象の生物学的サンプルを得、そのサンプルにおける変異の存在を判定する人物が、必ずしも、対象から生物学的サンプルを得るというわけではない。一部の実施形態において、生物学的サンプルは、医療従事者(例えば、医師、看護師、又は臨床研究室従事者)によって、対象から取り出された後、変異の存在を判定する人物に提供され得る。生物学的サンプルは、対象によって、又は医療従事者(例えば、医師、看護師、若しくは臨床研究室従事者)によって、変異を判定する人物に提供されてもよい。一部の実施形態において、変異を判定する人物が、対象からサンプルを取り出すことによって、対象から生物学的サンプルを得る。
【００９１】
一部の実施形態において、治療は、対象に、ある薬剤、例えば、抗がん剤を、本明細書に記載される化合物と組み合わせて投与する工程を更に含む。一部の実施形態において、治療は、対象に、ベンダムスチン、フルダラビン、ボルテゾミブ、又はイデラリシブのうちの1つ又は複数を投与する工程を更に含む。一部の実施形態において、治療は、対象に、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、若しくはオプロゾミブ)、モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ、ダラツムマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブ)、アルキル化薬(例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド)、ヌクレオシド類似体(例えば、フルダラビン若しくはクラドリビン)、MTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、若しくはBGB-3111)、BCR阻害剤(例えば、SYK阻害剤)、及び/又は免疫調節剤(例えば、サリドマイド若しくはレナリドマイド)のうちの1つ又は複数を投与する工程を更に含む。一部の実施形態において、抗がん剤は、モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブである。一部の実施形態において、抗がん剤は、化学療法薬、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、又はビンクリスチン、又はサリドマイドである。コルチコステロイド、例えば、プレドニゾンもまた、組み合わせて使用することができる。血漿交換法を使用して、パラプロテインを血液から除去することによって、過粘稠症候群を治療することができる。自家骨髄移植を、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態において、治療は、対象に、LYN及び/又はSRCを阻害する薬剤を投与する工程を更に含む。
【００９２】
対象に投与する場合、治療剤の有効量は、治療される具体的な疾患、疾患の重症度、年齢、身体の状態、サイズ、及び体重を含む個々の患者のパラメーター、併用する治療、処置の頻度、並びに投与様式に依存することになろう。これらの因子は、当業者には周知であり、日常的な実験の範囲内で対処することができる。一部の実施形態において、最大用量、すなわち、健全な医学的判断による安全な最高用量が、使用される。
【００９３】
MYD88変異型疾患、例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫)、非IgM分泌型リンパ形質細胞性リンパ腫、ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、精巣リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及び慢性リンパ球性白血病を含む免疫特権型リンパ腫の治療において、選択的HCK阻害剤の有効量は、疾患の進行を遅延させる量、疾患の進行を停止させる量、又は疾患の進行を逆転させる量である。有効量としては、MYD88変異型疾患と関連する1つ又は複数の症状を遅延、低減、阻害、緩和、又は逆転させるのに必要な量が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、このような用語は、IgM血清パラプロテイン、貧血、過粘稠、ニューロパチー、凝固障害、脾腫大、肝腫大、及び腺腫大のレベルの低減を指す。
【００９４】
化合物の有効量は、典型的に、(当然ながら、投与様式及び上述の因子に応じて)1日又は数日間に、1回又は複数回の用量の投与で、約0.001mg/kgから約1000mg/kgで様々であろう。
【００９５】
治療剤の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与様式で、所望される治療応答を達成するのに有効な量が得られるように、変動し得る。選択される投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与の経路、治療されている組織、及び治療されている患者のこれまでの病歴に依存する。しかしながら、所望される治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の投薬を開始し、所望される効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、当業者の技能の範囲内である。
【００９６】
医薬調製物及び化合物は、任意の好適な経路で対象に投与される。例えば、組成物は、舌下を含めた経口、直腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所及び経皮(粉末、軟膏、若しくは点眼薬によって等)、頬内(bucally)、又は鼻腔内で、投与され得る。本発明の医薬調製物は、医薬として許容される担体を含んでもよく、又はそこに希釈されてもよい。「医薬として許容される担体」という用語は、本明細書において使用されるとき、ヒト又は他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、若しくはウマへの投与に好適である、1つ又は複数の適合性のある増量剤、希釈剤、又は他のそのような物質を意味する。「担体」という用語は、適用を容易にするために活性成分と組み合わされる、天然又は合成の有機又は無機の成分を意味する。担体は、本発明の調製物と、また担体を互いに、所望される医薬上の有効性又は安定性を実質的に損傷するであろう相互作用が存在しないような様式で、混合することができる。経口、皮下、静脈内、筋肉内等の製剤に好適な担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Paに見出すことができる。
【００９７】
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素は、CASバージョンのHandbook of Chemistry and Physics、第75版の内表紙の元素周期表に従って特定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載されるように定義される。したがって、有機化学の一般原則、並びに特定の機能的部分及び反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999;Smith and March、March's Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989;及びCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987に記載されている。
【００９８】
本明細書に記載される化合物は、1つ又は複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、様々な立体異性体形態、例えば、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体の形態で存在し得るか、又はラセミ混合物及び1つ若しくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含め、立体異性体の混合物の形態で存在してもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができるか、又は好ましい異性体を、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、New York、1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);及びWilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN 1972)を参照されたい。本発明は、更に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及び代替的には様々な異性体の混合物として、化合物を包含する。
【００９９】
別途言及されない限り、本明細書に示される構造はまた、1つ又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素と重水素若しくはトリチウムとの置き換え、19Fと18Fとの置き換え、又は12Cと13C若しくは14Cとの置き換えを除き、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内に含まれる。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用ツール及びプローブとして、有用である。
【０１００】
値の範囲が列挙されている場合、範囲内のそれぞれの値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、及びC5〜6アルキルを包含することが意図される。
【０１０１】
「脂肪族」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族(heteroaliphatic)」という用語は、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、及びヘテロ環式基を指す。
【０１０２】
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基の基を指す(「C1〜10アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜9個の炭素原子を有する(「C1〜9アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例えば、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例えば、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル)、ペンチル(C5)(例えば、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、第3級アミル)、及びヘキシル(C6)(例えば、n-ヘキシル)が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)等が挙げられる。別途指定されない限り、アルキル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換アルキル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基(例えば、F等のハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、非置換C1〜6アルキル、例として、-CH3(Me)、非置換エチル(Et)、非置換プロピル(Pr、例えば、非置換n-プロピル(n-Pr)、非置換イソプロピル(i-Pr))、非置換ブチル(Bu、例えば、非置換n-ブチル(n-Bu)、非置換tert-ブチル(tert-Bu又はt-Bu)、非置換sec-ブチル(sec-Bu)、非置換イソブチル(i-Bu))である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1〜10アルキル(例えば、置換C1〜6アルキル、例として、-CF3、Bn)である。
【０１０３】
「ハロアルキル」という用語は、置換アルキル基であり、ここで、水素原子のうちの1つ又は複数は、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードで置き換えられている。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2ハロアルキル」)。ハロアルキル基の例としては、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等が挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロアルキル」という用語は、親鎖内に(すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入される)又は親鎖の1つ若しくは複数の末端の位置に配置される、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、又は4個のヘテロ原子)を更に含む、アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素原子及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する飽和基を指す(「ヘテロC1〜10アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜9個の炭素原子及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜9アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜8アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜7個の炭素原子及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜7アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜6アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜5個の炭素原子及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜5アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜4個の炭素原子及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜4アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜3個の炭素原子及び親鎖内の1個のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜3アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1〜2個の炭素原子及び親鎖内の1個のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1〜2アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子及び1個のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1アルキル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、2〜6個の炭素原子及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC2〜6アルキル」)。別途指定されない限り、ヘテロアルキル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルキ
ル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1〜10アルキルである。
【０１０５】
「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子及び1つ又は複数の炭素-炭素二重結合(例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つの二重結合)を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基の基を指す。一部の実施形態において、アルケニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ又は複数の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルにおけるもの等)又は末端(例えば、1-ブテニルにおけるもの等)であり得る。C2〜4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等が挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては、前述のC2〜4アルケニル基、並びにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等が挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等が挙げられる。別途指定されない限り、アルケニル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換アルケニル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されていないC=C二重結合(例えば、-CH=CHCH3、
【０１０６】
【化１４】
2019518006.tif 000016
【０１０７】
)は、(E)-又は(Z)-立体配置であり得る。
【０１０８】
「ヘテロアルケニル」という用語は、親鎖内に(すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入される)又は親鎖の1つ若しくは複数の末端の位置に配置される、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、又は4個のヘテロ原子)を更に含む、アルケニル基を指す。ある特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜10個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する基を指す(「ヘテロC2〜10アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜9個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜8個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜7個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜5個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜4個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜3個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルケニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。別途指定されない限り、ヘテロアルケニル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルケニル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロアル
ケニル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2〜10アルケニルである。
【０１０９】
「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子及び1つ又は複数の炭素-炭素三重結合(例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つの三重結合)を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基の基を指す(「C2〜10アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ又は複数の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルにおけるもの等)又は末端(例えば、1-ブチニルにおけるもの等)であり得る。C2〜4アルキニル基の例としては、限定することなく、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)等が挙げられる。C2〜6アルキニル(alkenyl)基の例としては、前述のC2〜4アルキニル基、並びにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)等が挙げられる。アルキニルの更なる例としては、へプチニル(C7)、オクチニル(C8)等が挙げられる。別途指定されない限り、アルキニル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換アルキニル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
【０１１０】
「ヘテロアルキニル」という用語は、親鎖内に(すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入される)及び/又は親鎖の1つ若しくは複数の末端の位置に配置される、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、又は4個のヘテロ原子)を更に含む、アルキニル基を指す。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜10個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する基を指す(「ヘテロC2〜10アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜9個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜8個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜7個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は複数のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜5個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜4個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜3個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルキニル」)。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び親鎖内の1個又は2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。別途指定されない限り、ヘテロアルキニル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルキニル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテ
ロアルキニル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2〜10アルキニルである。
【０１１１】
「カルボシクリル」又は「炭素環式」という用語は、非芳香族環系に3〜14個の環炭素原子(「C3〜14カルボシクリル」)及び0個のヘテロ原子を有する、非芳香族環式炭化水素基の基を指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3〜10個の環炭素原子を有する(「C3〜10カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3〜7個の環炭素原子を有する(「C3〜7カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、4〜6個の環炭素原子を有する(「C4〜6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基としては、限定することなく、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等が挙げられる。例示的なC3〜8カルボシクリル基としては、限定することなく、前述のC3〜6カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル(C7)、シクロへプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)等が挙げられる。例示的なC3〜10カルボシクリル基としては、限定することなく、前述のC3〜8カルボシクリル基、並びにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)等が挙げられる。前述の例が示すように、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)又は多環式(例えば、縮合環系、架橋環系、若しくはスピロ環系を含む、例えば、二環系(「二環式カルボシクリル」)若しくは三環系(「三環式カルボシクリル」))のいずれかであり、飽和であり得るか、又は1つ若しくは複数の炭素-炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよい。「カルボシクリル」はまた、上記に定義されるカルボシクリル環が、1つ又は複数のアリール基又はヘテロアリール基と縮合し、結合の点が、カルボシクリル環にある、環系も含み、そのような場合、炭素の数は、引き続き、炭素環式環系内の炭素の数を示す。別途指定されない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換カルボシクリル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3〜14カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3〜14カルボシクリルである。
【０１１２】
一部の実施形態において、「カルボシクリル」は、3〜14個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である(「C3〜14シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、3〜10個の環炭素原子を有する(「C3〜10シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、4〜6個の環炭素原子を有する(「C4〜6シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C5)及びシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3〜6シクロアルキル基の例としては、前述のC5〜6シクロアルキル基、並びにシクロプロピル(C3)及びシクロブチル(C4)が挙げられる。C3〜8シクロアルキル基の例としては、前述のC3〜6シクロアルキル基、並びにシクロヘプチル(C7)及びシクロオクチル(C8)が挙げられる。別途指定されない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換シクロアルキル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3〜14シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3〜14シクロアルキルである。
【０１１３】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」という用語は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜14員非芳香族環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「3〜14員ヘテロシクリル」)。1個又は複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合の点は、価数が許容する限り、炭素原子又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)又は多環式(例えば、縮合環系、架橋環系、若しくはスピロ環系、例えば、二環系(「二環式ヘテロシクリル」)若しくは三環系(「三環式ヘテロシクリル」))のいずれかであってよく、飽和であり得るか、又は1つ若しくは複数の炭素-炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよい。多環式ヘテロシクリル環系は、一方又は両方の環に1個又は複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記に定義されるヘテロシクリル環が、1つ若しくは複数のカルボシクリル基と縮合し、結合の点が、カルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環のいずれかにある環系、又は上記に定義されるヘテロシクリル環が、1つ若しくは複数のアリール基若しくはヘテロアリール基と縮合し、結合の点が、ヘテロシクリル環にある環系を含み、そのような場合、環員の数は、引き続き、ヘテロシクリル環系内の環員の数を示す。別途指定されない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して、置換されていない(「非置換ヘテロシクリル」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜14員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3〜14員ヘテロシクリルである。
【０１１４】
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【０１１５】
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、アジリジニル(azirdinyl)、オキシラニル、及びチイラニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル-2,5-ジオンが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、ジオキソラニル、オキサチオラニル、及びジチオラニルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、トリアジナニル(triazinanyl)が挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、限定することなく、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾ-チエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール
、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ-[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル等が挙げられる。
【０１１６】
「アリール」という用語は、芳香族環系に提供される6〜14個の環炭素原子及び0個のヘテロ原子を有する、単環式又は多環式(例えば、二環式若しくは三環式)4n+2芳香族環系(例えば、環アレイに共有される6、10、又は14個のπ電子を有する)の基を指す(「C6〜14アリール」)。一部の実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」、例えば、フェニル)。一部の実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」、例えば、ナフチル、例として、1-ナフチル及び2-ナフチル)。一部の実施形態において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」、例えば、アントラシル)。「アリール」はまた、上記に定義されるアリール環が、1つ又は複数のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合し、基又は結合の点が、アリール環にある、環系も含み、そのような場合、炭素原子の数は、引き続き、アリール環系内の炭素原子の数を示す。別途指定されない限り、アリール基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換アリール」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
【０１１７】
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで、結合の点は、アルキル部分にある。
【０１１８】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜14員の単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)4n+2芳香族環系(例えば、環アレイに共有される6、10、又は14個のπ電子を有する)の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5〜14員ヘテロアリール」)。1個又は複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合の点は、価数が許容する限り、炭素原子又は窒素原子であり得る。多環式ヘテロアリール環系は、一方又は両方の環に1個又は複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上記に定義されるヘテロアリール環が、1つ又は複数のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合し、結合の点が、ヘテロアリール環にある、環系を含み、そのような場合、環員の数は、引き続き、ヘテロアリール環系内の環員の数を示す。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されるヘテロアリール環が、1つ又は複数のアリール基と縮合し、結合の点が、アリール環又はヘテロアリール環のいずれかにある、環系を含み、そのような場合、環員の数は、縮合多環式(アリール/ヘテロアリール)環系内の環員の数を示す。1つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等)では、結合の点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2-インドリル)又はヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)のいずれかにあり得る。
【０１１９】
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。別途指定されない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアリール」)か、又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5〜14員ヘテロアリールである。
【０１２０】
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定することなく、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定することなく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定することなく、テトラゾリルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定することなく、ピリジニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。3個又は4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定することなく、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、限定することなく、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、限定することなく、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びフェナジニルが挙げられる。
【０１２１】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで、結合の点は、アルキル部分にある。
【０１２２】
「不飽和結合」という用語は、二重結合又は三重結合を指す。
【０１２３】
「不飽和」又は「部分不飽和」という用語は、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む部分を指す。
【０１２４】
「飽和」という用語は、二重結合又は三重結合を含まない部分を指す、すなわち、その部分は、単結合しか含まない。
【０１２５】
基に対して「-エン」という接尾辞がついている場合、それは、その基が、二価部分であることを示し、例えば、アルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンは、アリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
【０１２６】
基は、別途明示的に示されない限り、任意に置換される。「任意に置換される」という用語は、置換又は非置換であることを指す。ある特定の実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換される」とは、置換されても置換されていなくてもよい基を指す(例えば、「置換」若しくは「非置換」アルキル、「置換」若しくは「非置換」アルケニル、「置換」若しくは「非置換」アルキニル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」若しくは「非置換」カルボシクリル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」若しくは「非置換」アリール、又は「置換」若しくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、「置換される」という用語は、ある基に存在する少なくとも1個の水素原子が、許容される置換基、例えば、置換すると、安定な化合物、例えば、再配列、環化、脱離、又は他の反応によるもの等の変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基と、置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、その基の1つ又は複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の1つを上回る位置が置換された場合、置換基は、それぞれの位置で同じか又は異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基での置換を含むことが企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のうちの任意のものを含む。本発明は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるそのような組み合わせを企図する。本発明の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たし、安定な部分の形成をもたらす、水素置換基及び/又は本明細書に記載される任意好適な置換基を有し得る。本発明は、決して、本明細書に記載される例示的な置換基に限定されることを意図するものではない。
【０１２７】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)3+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRdd基で置換され、X-は、対イオンであるか、
又は1つの炭素原子における2つのジェミナルな水素が、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、若しくは=NORcc基で置き換えられ、
Raaの各例は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、又は2つのRaa基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリル若しくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRdd基で置換され、
Rbbの各例は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、又は2つのRbb基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリル若しくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRdd基で置換され、X-は、対イオンであり、
Rccの各例は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、又は2つのRcc基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリル若しくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRdd基で置換され、
Rddの各例は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のRgg基で置換されるか、又は2つのジェミナルなRdd置換基が一緒になって、=O若しくは=Sを形成してもよく、X-は、対イオンであり、
Reeの各生は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、及び3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRgg基で置換され、
Rffの各例は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、又は2つのRff基が一緒になって、3〜10員ヘテロシクリル若しくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRgg基で置換され、
Rggの各例は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか、又は2つのジェミナルなRgg置換基が一緒になって、=O若しくは=Sを形成してもよく、ここで、X-は、対イオンである。
【０１２８】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、又はヨウ素(ヨード、-I)を指す。
【０１２９】
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を指す。「置換ヒドロキシル」又は「置換ヒドロキシ」という用語は、拡張して、親分子に直接的に結合した酸素原子が、水素以外の基で置換された、ヒドロキシル基を指し、これには、-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3+X-、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、及び-OP(=O)(N(Rbb))2から選択される基が含まれ、ここで、X-、Raa、Rbb、及びRccは、本明細書に定義される通りである。
【０１３０】
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。「置換アミノ」という用語は、拡張して、一置換アミノ、二置換アミノ、又は三置換アミノを指す。ある特定の実施形態において、「置換アミノ」は、一置換アミノ又は二置換アミノ基である。
【０１３１】
「スルホニル」という用語は、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、及び-SO2ORaaから選択される基を指し、ここで、Raa及びRbbは、本明細書に定義される通りである。
【０１３２】
「スルフィニル」という用語は、-S(=O)Raa基を指し、ここで、Raaは、本明細書に定義される通りである。
【０１３３】
「アシル」という用語は、一般式-C(=O)RX1、-C(=O)ORX1、-C(=O)-O-C(=O)RX1、-C(=O)SRX1、-C(=O)N(RX1)2、-C(=S)RX1、-C(=S)N(RX1)2、及び-C(=S)S(RX1)、-C(=NRX1)RX1、-C(=NRX1)ORX1、-C(=NRX1)SRX1、及び-C(=NRX1)N(RX1)2を有する基を指し、ここで、RX1は、水素;ハロゲン;置換若しくは非置換ヒドロキシル;置換若しくは非置換チオール;置換若しくは非置換アミノ;置換若しくは非置換アシル、環式若しくは非環式の置換若しくは非置換の分岐鎖若しくは非分岐鎖の脂肪族;環式若しくは非環式の置換若しくは非置換の分岐鎖若しくは非分岐鎖のヘテロ脂肪族;環式若しくは非環式の置換若しくは非置換の分岐鎖若しくは非分岐鎖のアルキル;環式若しくは非環式の置換若しくは非置換の分岐鎖若しくは非分岐鎖のアルケニル;置換若しくは非置換アルキニル;置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ(aliphaticoxy)、ヘテロ脂肪族オキシ(heteroaliphaticoxy)、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ(aliphaticthioxy)、ヘテロ脂肪族チオキシ(heteroaliphaticthioxy)、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ若しくはジ脂肪族アミノ、モノ若しくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、モノ若しくはジヘテロアルキルアミノ、モノ若しくはジアリールアミノ、又はモノ若しくはジヘテロアリールアミノであるか;或いは2つのRX1基が一緒になって、5〜6員ヘテロ環式環を形成する。例示的なアシル基としては、アルデヒド(-CHO)、カルボン酸(-CO2H)、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート、及び尿素が挙げられる。アシル置換基としては、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のうちの任意のものが挙げられるが、これらに限定されない(例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等であり、これらのそれぞれは、更に置換されていても置換されていなくてもよい)。
【０１３４】
「カルボニル」という用語は、親分子に直接的に結合した炭素がsp2ハイブリダイズされ、酸素、窒素、又は硫黄原子で置換された基、例えば、ケトン(-C(=O)Raa)、カルボン酸(-CO2H)、アルデヒド(-CHO)、エステル(-CO2Raa、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa)、アミド(-C(=O)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2)、及びイミン(-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa)、-C(=NRbb)N(Rbb)2)から選択される基を指し、ここで、Raa及びRbbは、本明細書に定義される通りである。
【０１３５】
「シリル」という用語は、-Si(Raa)3基であり、ここで、Raaは、本明細書に定義される通りである。
【０１３６】
「オキソ」という用語は、=O基を指し、「チオオキソ」という用語は、=S基を指す。
【０１３７】
窒素原子は、価数が許容する限り、置換されていても置換されていなくてもよく、第1級、第2級、第3級、及び第4級窒素原子が含まれる。例示的な窒素原子置換基としては、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、又はN原子に結合する2つのRcc基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリル若しくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、Rcc、及びRddは、上記に定義される通りである。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、窒素原子に存在する置換基は、窒素保護基である(本明細書において、「アミノ保護基」とも称される)。窒素保護基としては、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1〜10アルキル(例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリール基が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、Rcc、及びRddは、本明細書に定義される通りである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳細に記載されているものが含まれる。
【０１３９】
例えば、窒素保護基、例えば、アミド基(例えば、-C(=O)Raa)としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾリルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド(o-nitophenylacetamide)、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N'-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、及びo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
窒素保護基、例えば、カルバメート基(例えば、-C(=O)ORaa)としては、メチル、カルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオロエニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、2-(2'-及び4'-ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート(BOC又はBoc)、1-アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シンナミルカルバメート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニ��カルバメート、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、及び2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
窒素保護基、例えば、スルホンアミド基(例えば、-S(=O)2Raa)としては、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N'-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、第4級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN'-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N'-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロム若しくはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、窒素保護基は、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はTsである。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、酸素原子に存在する置換基は、酸素保護基である(本明細書において、「ヒドロキシル保護基」とも称される)。酸素保護基としては、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、及び-P(=O)(N(Rbb)2)2が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、X-、Raa、Rbb、及びRccは、本明細書に定義される通りである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳細に記載されているものが含まれる。
【０１４４】
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4',4"-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4"-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4"-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4',4"-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート(メシトエート)、メチルカルボネート、9-フルオレニルメチルカルボネート(Fmoc)、エチルカルボネート、2,2,2-トリクロロエチルカルボネート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカルボネート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカルボネート(Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカルボネート(Peoc)、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、t-ブチルカルボネート(BOC又はBoc)、p-ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、p-メトキシベンジルカルボネート、3,4-ジメトキシベンジルカルボネート、o-ニトロベンジルカルボネート、p-ニトロベンジルカルボネート、S-ベンジルチオカルボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、及びトシレート(Ts)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、酸素保護基は、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、硫黄原子に存在する置換基は、硫黄保護基である(本明細書において、「チオール保護基」とも称される)。硫黄保護基としては、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、及び-P(=O)(N(Rbb)2)2が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Raa、Rbb、及びRccは、本明細書に定義される通りである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳細に記載されているものが含まれる。ある特定の実施形態において、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、t-Bu、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル、2-ピリジン-スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
【０１４６】
「対イオン」又は「アニオン性対イオン」は、電子的な中性を維持するための、正に荷電した基と関連する負に荷電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい(すなわち、1の負の形式電荷を含む)。アニオン性対イオンはまた、二価又は三価等の多価であってもよい(すなわち、1を上回る負の形式電荷を含む)。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F-、Cl-、Br-、I-)、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HCO3-、HSO4-、スルホネートイオン(例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、10-カンファースルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホネート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホネート等)、カルボン酸イオン(例えば、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸等)、BF4-、PF4-、PF6-、AsF6-、SbF6-、B[3,5-(CF3)2C6H3]4] -、B(C6F5)4-、BPh4-、Al(OC(CF3)3)4-、及びカルボランアニオン(例えば、CB11H12-又は(HCB11Me5Br6)-)が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、CO32-、HPO42-、PO43-、B4O72-、SO42-、S2O32-、カルボン酸アニオン(例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等)、及びカルボランが挙げられる。
【０１４７】
「炭化水素鎖」は、置換又は非置換の二価アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、(1)炭化水素鎖の2つの基のすぐ間に炭素原子の1つ又は複数の鎖を含み、(2)任意選択で、炭素原子の鎖に1つ又は複数の水素原子を含み、(3)任意選択で、炭素原子の鎖に1つ又は複数の置換基(水素ではない、「非鎖置換基」)を含む。炭素原子の鎖は、連続して接続された炭素原子(「鎖原子」)からなり、水素原子又はヘテロ原子を含まない。しかしながら、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子、及びヘテロ原子を含む、任意の原子を含み得る。例えば、炭化水素鎖-CAH(CBH2CCH3)-は、1個の鎖原子CA、CA上の1個の水素原子、及び非鎖置換基-(CBH2CCH3)を含む。xが正の整数である「Cx炭化水素鎖」という用語は、炭化水素鎖の2つの基の間にx個の鎖原子を含む、炭化水素鎖を指す。xの可能性のある値が1つを上回る場合には、xの可能性のある値で最も小さいものが、炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、-CH(C2H5)-は、C1炭化水素鎖であり、
【０１４８】
【化１５】
2019518006.tif 000017
【０１４９】
は、C3炭化水素鎖である。値の範囲が使用される場合、範囲の意味は、本明細書に記載される通りである。例えば、C3〜10炭化水素鎖は、炭化水素鎖の2つの基のすぐ間の炭素原子の最も短い鎖の鎖原子の数が、3、4、5、6、7、8、9、又は10である炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、飽和であってもよい(例えば、-(CH2)4-)。炭化水素鎖また、不飽和であってもよく、炭化水素鎖の任意の場所に1つ又は複数のC=C及び/又はC≡C結合を含んでもよい。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、及び-C≡C-CH=CH-は、すべて、非置換かつ不飽和の炭化水素鎖の例である。ある特定の実施形態において、炭化水素鎖は、非置換である(例えば、-C≡C-又は-(CH2)4-)。ある特定の実施形態において、炭化水素鎖は、置換である(例えば、-CH(C2H5)-及び-CF2-)。炭化水素鎖の任意の2つの置換基が、一緒になって、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
【０１５０】
【化１６】
2019518006.tif 000018
【０１５１】
は、すべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある特定の実施形態において、
【０１５２】
【化１７】
2019518006.tif 000019
【０１５３】
は、本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内には含まれない。Cx炭化水素鎖の鎖原子が、ヘテロ原子と置き換えられる場合、結果として得られる基は、Cx-1炭化水素鎖ではなく、鎖原子がヘテロ原子と置き換えられたCx炭化水素鎖と称される。例えば、
【０１５４】
【化１８】
2019518006.tif 000020
【０１５５】
は、1個の鎖原子が、酸素原子と置き換えられたC3炭化水素鎖である。
【０１５６】
「医薬として許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答等を伴うことなく、妥当な利益/危険性比に合った、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適な塩を指す。医薬として許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences、1977、66、1〜19頁において、医薬として許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の医薬として許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。医薬として許容される非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸を用いて、又はイオン交換等の当該技術分野で公知の他の方法を使用して、形成された、アミノ基の塩がある。他の医薬として許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉相酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1〜4アルキル)4-塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム等が挙げられる。更なる医薬として許容される塩としては、適宜、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されたアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。
【０１５７】
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって、溶媒と結合した化合物又はその塩の形態を指す。この物理的結合は、水素結合を含み得る。従来的な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、例えば、結晶質形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物には、医薬として許容される溶媒和物が含まれ、更に、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある特定の事例において、溶媒和物は、例えば、1つ又は複数の溶媒分子が、結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、及びメタノレートが挙げられる。
【０１５８】
「水和物」という用語は、水と結合した化合物を指す。典型的に、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する明確な比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式R・x H2Oによって表すことができ、式中、Rは、化合物であり、xは、0よりも大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物(xが、1である)、低級水和物(xが、0よりも大きく1よりも小さい数である、例えば、半水和物(R・0.5 H2O))、及び多水和物(xが、1よりも大きい数である、例えば、二水和物(R・2 H2O)及び六水和物(R・6 H2O))を含む、1つを上回る種類の水和物を形成し得る。
【０１５９】
「互変異性体」又は「互変異性体の」という用語は、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動及び価数の少なくとも1つの変化(例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又は逆も同様)からもたらされる2つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、及びpHを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性体化(すなわち、互変異性体対をもたらす反応)は、酸又は塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性体化としては、ケトとエノール、アミドとイミド。ラクタムとラクチム、エナミンとイミン、及びエナミンと(異なるエナミン)の互変異性体化が挙げられる。
【０１６０】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序又は原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されたい。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１６１】
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、1対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-順位則によって、又は分子が偏光面を回転する様式によって、記載することができ、右旋性又は左旋性として(すなわち、それぞれ、(+)又は(-)異性体として)表される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する化合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１６２】
「多形体」という用語は、化合物(又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物)の結晶質形態を指す。すべての多形体は、同じ元素組成を有する。異なる結晶質形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、並びに可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、保管温度、及び他の因子により、1つの結晶形態が優勢となることを引き起こし得る。化合物の様々な多形体は、異なる条件下における結晶化によって調製することができる。
【０１６３】
「プロドラッグ」という用語は、切断可能な基を有し、加溶媒分解によってか又は生理学的条件下において、インビボで医薬として活性である本明細書に記載される化合物となる、化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感受性形態のものは、哺乳類生物において、可溶性、組織適合性、又は徐放性の利点を提供することが多い(Bundgard, H., Design of Prodrugs、7〜9頁、21-24、Elsevier, Amsterdam 1985を参照されたい)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、例として、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物が含まれる。本明細書に記載される化合物においてペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特定のプロドラッグである。一部の事例において、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル等の二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載される化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルが、好ましい場合がある。
【０１６４】
本方法において有用な化合物
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法において有用な化合物は、式(I)のもの、
【０１６５】
【化１９】
2019518006.tif 000021
【０１６６】
又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、Ar1は、不在であるか、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W4の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Raの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合した場合には窒素保護基、酸素原子に結合した場合には酸素保護基、又は硫黄原子に結合した場合には硫黄保護基であるか、或いはRaの2つの例が一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロ環式環又は置換若しくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
kは、価数が許容する限り、0、1、2、3、又は4であり、
Lは、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
Rbの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
Ar2は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W5の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
nは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、又は5であり、
結合aは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X5は、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
結合bは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X4は、C、CRc、又はNであり、
結合cは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X1は、CRc、N、-C(=O)-、-S(=O)2-、又は-P(=O)(Ra)-であり、
Rcの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
Rdの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は酸素保護基であり、
X2は、-C(Re)2-又は-N(Rf)-であり、
Reの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Rfは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、又は窒素保護基であり、
W1の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであるか、或いは同じ炭素原子におけるW1の2つの例が一緒になって、=Oを形成し、
mは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11であり、
pは、1又は2であり、
qは、1又は2であり、
X3は、CRh又はNであり、
Rhは、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W3の各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基である。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法において有用な化合物は、式(II)のもの、
【０１６８】
【化２０】
2019518006.tif 000022
【０１６９】
又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ar1は、不在であるか、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W4の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Raの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合した場合には窒素保護基、酸素原子に結合した場合には酸素保護基、又は硫黄原子に結合した場合には硫黄保護基であるか、或いはRaの2つの例が一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロ環式環又は置換若しくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
kは、価数が許容する限り、0、1、2、3、又は4であり、
Lは、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
Rbの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
Ar2は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
W5の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
nは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、又は5であり、
結合aは、価数が許容する限り、単結合又は二重結合であり、
X5は、不在であるか、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、-C(Rc)2-、-NRbC(=O)-、-C(=O)NRb-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、又は置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられ、
Rcの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
Rdの各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は酸素保護基であり、
X2は、-C(Re)2-又は-N(Rf)-であり、
Reの各例は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、又は-OC(=O)N(Ra)2であり、
Rfは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、又は窒素保護基であり、
W1の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであるか、或いは同じ炭素原子におけるW1の2つの例が一緒になって、=Oを形成し、
mは、価数が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11であり、
pは、1又は2であり、
qは、1又は2であり、
X3は、CRh又はNであり、
Rhは、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W3の各例は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基であり、
X6は、不在であるか、C、CRc、又はNであり、
結合dは、不在であるか、価数が許容する限り単結合又は二重結合であり、
W6は、不在であるか、或いはW6及びW7が、一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
W7は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
W8の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
rは、0、1、又は2である。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、Ar1は、不在である。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換又は非置換カルボシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式カルボシクリル)である。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロペンチル、又は置換若しくは非置換シクロヘキシルである。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換又は非置換ヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系内の1個、2個、又は3個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である)である。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換若しくは非置換オキセタニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換ピペラジニルである。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換又は非置換アリール(例えば、置換又は非置換6〜14員アリール)である。ある特定の実施形態において、Ar1は、非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換又は非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換又は非置換5〜6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Ar1は、置換又は非置換9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。
【０１７１】
W4の2つ以上の例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、W4の任意の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、Meである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換メチル、Et、置換エチル、Pr、置換プロピル、Bu、又は置換ブチルである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルケニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルケニル)である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルキニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルキニル)である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換カルボシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式カルボシクリル)である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロペンチル、又は置換若しくは非置換シクロヘキシルである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換ヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系内の1個、2個、又は3個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である)である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換オキセタニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換ピペラジニルである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アリール(例えば、置換又は非置換6〜10員アリール)である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、非置換フェニルである。ある特定の実施形態にお
いて、W4の少なくとも1つの例は、置換フェニルである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換5〜6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、置換又は非置換9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-ORa(例えば、-OH、-O(置換若しくは非置換アルキル)、又は-O(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-SRa(例えば、-SH、-S(置換若しくは非置換アルキル)、又は-S(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-N(Ra)2(例えば、-NH2、-NH(置換若しくは非置換アルキル)、又は-N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-CN又は-SCNである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-NO2である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、又は-C(=NRa)N(Ra)2である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-C(=O)Ra(例えば、-C(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-C(=O)(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-C(=O)ORa(例えば、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)O(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-C(=O)N(Ra)2(例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル)、-C(=O)NH(置換若しくは非置換フェニル)、-C(=O)N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)N(置換若しくは非置換フェニル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)Ra(例えば、-NHC(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-NHC(=O)(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)ORaである。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)N(Ra)2(例えば、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、W4の少なくとも1つの例は、-OC(=O)Ra(例えば、-OC(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-OC(=O)(置換若しくは非置換フェニル))、-OC(=O)ORa(例えば、-OC(=O)O(置換若しくは非置換アルキル)又は-OC(=O)O(置換若しくは非置換フェニル))、或いは-OC(=O)N(Ra)2(例えば、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル)、-OC(=O)NH(置換若しくは非置換フェニル)、-OC(=O)N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル)、又は-OC(=O)N(置換若しくは非置換フェニル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。
【０１７２】
Raの2つ以上の例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、Raの任意の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、Raの少なくとも1つの例は、Hである。ある特定の実施形態において、Raの各例は、Hである。ある特定の実施形態において、Raの少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルキル(例えば、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me))である。ある特定の実施形態において、Raの少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルケニル(例えば、置換若しくは非置換C2〜6アルケニル)、又は置換若しくは非置換アルキニル(例えば、置換若しくは非置換C2〜6アルキニル)である。ある特定の実施形態において、Raの少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換カルボシクリル(例えば、置換若しくは非置換3〜7員単環式カルボシクリル)、置換若しくは非置換ヘテロシクリル(例えば、置換若しくは非置換3〜7員単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系内の1個、2個、若しくは3個の原子は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄である)、置換若しくは非置換アリール(例えば、置換若しくは非置換フェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、置換若しくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、若しくは4個の原子は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄である)である。ある特定の実施形態において、Raの少なくとも1つの例は、窒素原子に結合した場合には、窒素保護基(例えば、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、若しくはTs)、酸素原子に結合した場合には、酸素保護基(例えば、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、若しくはベンゾイル)、又は硫黄原子に結合した場合には、硫黄保護基(例えば、アセトアミドメチル、t-Bu、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル、2-ピリジン-スルフェニル、若しくはトリフェニルメチル)である。ある特定の実施形態において、Raの2つの例が、一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロ環式環、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、kは、0である。ある特定の実施形態において、kは、価数が許容する限り、1、2、3、又は4である。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、Lが、-(非対称二価部分)-である場合、「-(非対称二価部分)-」の左手側の結合は、Ar1に直接的に結合され、「-(非対称二価部分)-」の右手側の結合は、Ar2に直接的に結合される。ある特定の実施形態において、Lは、不在である。ある特定の実施形態において、Lは、-O-である。ある特定の実施形態において、Lは、-S-である。ある特定の実施形態において、Lは、-NRb-(例えば、-NH-、-N(置換若しくは非置換C1〜6アルキル)-、又は-N(窒素保護基)-)である。ある特定の実施形態において、Lは、-C(Rc)2-(例えば、-CH2-)である。ある特定の実施形態において、Lは、-NRbC(=O)-(例えば、-NHC(=O)-、-N(置換若しくは非置換C1〜6アルキル)C(=O)-、若しくは-N(窒素保護基)C(=O)-)、又は-C(=O)NRb-(例えば、-C(=O)NH-、-C(=O)N(置換若しくは非置換C1〜6アルキル)-、若しくは-C(=O)N(窒素保護基)-)である。ある特定の実施形態において、Lは、-OC(=O)-又は-C(=O)O-である。ある特定の実施形態において、Lは、置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられる。
【０１７５】
Rbの2つ以上の例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、Rbの任意の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、Rbの少なくとも1つの例は、Hである。ある特定の実施形態において、Rbの各例は、Hである。ある特定の実施形態において、Rbの少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、Rbの少なくとも1つの例は、窒素保護基(例えば、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はTs)である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、Ar2は、置換又は非置換アリール(例えば、置換又は非置換6〜14員アリール)である。ある特定の実施形態において、Ar2は、非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ar2は、置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ar2は、置換又は非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ar2は、置換又は非置換5〜6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Ar2は、置換又は非置換9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。
【０１７７】
W5の2つ以上の例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、W5の任意の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、Meである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換メチル、Et、置換エチル、Pr、置換プロピル、Bu、又は置換ブチルである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルケニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルケニル)である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルキニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルキニル)である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換カルボシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式カルボシクリル)である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロペンチル、又は置換若しくは非置換シクロヘキシルである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換ヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系内の1個、2個、又は3個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である)である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換オキセタニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換ピペラジニルである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換アリール(例えば、置換又は非置換6〜10員アリール)である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、非置換フェニルである。ある特定の実施形態にお
いて、W5の少なくとも1つの例は、置換フェニルである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換5〜6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、置換又は非置換9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-ORa(例えば、-OH、-O(置換若しくは非置換アルキル)、又は-O(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-SRa(例えば、-SH、-S(置換若しくは非置換アルキル)、又は-S(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-N(Ra)2(例えば、-NH2、-NH(置換若しくは非置換アルキル)、又は-N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-CN又は-SCNである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-NO2である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、又は-C(=NRa)N(Ra)2である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-C(=O)Ra(例えば、-C(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-C(=O)(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-C(=O)ORa(例えば、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)O(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-C(=O)N(Ra)2(例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル)、-C(=O)NH(置換若しくは非置換フェニル)、-C(=O)N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)N(置換若しくは非置換フェニル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)Ra(例えば、-NHC(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-NHC(=O)(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)ORaである。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)N(Ra)2(例えば、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、W5の少なくとも1つの例は、-OC(=O)Ra(例えば、-OC(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-OC(=O)(置換若しくは非置換フェニル))、-OC(=O)ORa(例えば、-OC(=O)O(置換若しくは非置換アルキル)又は-OC(=O)O(置換若しくは非置換フェニル))、或いは-OC(=O)N(Ra)2(例えば、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル)、-OC(=O)NH(置換若しくは非置換フェニル)、-OC(=O)N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル)、又は-OC(=O)N(置換若しくは非置換フェニル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、nは、0である。ある特定の実施形態において、nは、価数が許容する限り、1、2、3、4、又は5である。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、X5が、
【０１８０】
【化２１】
2019518006.tif 000023
【０１８１】
である場合、「
【０１８２】
【化２２】
2019518006.tif 000024
【０１８３】
」の左手側の結合
【０１８４】
【化２３】
2019518006.tif 000025
【０１８５】
は、X4に直接的に結合され、「
【０１８６】
【化２４】
2019518006.tif 000026
【０１８７】
」の右手側の結合
【０１８８】
【化２５】
2019518006.tif 000027
【０１８９】
は、Ar1に直接的に結合される。ある特定の実施形態において、X5は、不在である。ある特定の実施形態において、X5は、-O-である。ある特定の実施形態において、X5は、-S-である。ある特定の実施形態において、X5は、-NRb-(例えば、-NH-、-N(置換若しくは非置換C1〜6アルキル)-、又は-N(窒素保護基)-)である。ある特定の実施形態において、X5は、=N-又は-N=である。ある特定の実施形態において、X5は、-C(Rc)2-(例えば、-CH2-)である。ある特定の実施形態において、X5は、-NRbC(=O)-(例えば、-NHC(=O)-、-N(置換若しくは非置換C1〜6アルキル)C(=O)-、若しくは-N(窒素保護基)C(=O)-)、又は-C(=O)NRb-(例えば、-C(=O)NH-、-C(=O)N(置換若しくは非置換C1〜6アルキル)-、若しくは-C(=O)N(窒素保護基)-)である。ある特定の実施形態において、X5は、-OC(=O)-又は-C(=O)O-である。ある特定の実施形態において、X5は、置換若しくは非置換C1〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は複数の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられる。ある特定の実施形態において、X5は、=CH-又は-CH=である。ある特定の実施形態において、X5は、置換又は非置換C2炭化水素鎖である。ある特定の実施形態において、X5は、-C≡C-である。ある特定の実施形態において、X5は、非置換エチレン又は非置換ビニレンである。ある特定の実施形態において、X5は、=N-V-であり、ここで、Vは、不在であるか、-C(Rc)2-、-C(=O)-、-O-、又は-N(Rb)-である。ある特定の実施形態において、X5は、=N-CH2-、=N-C(=O)-、=N-O-、又は=N-NH-である。ある特定の実施形態において、X5は、置換又は非置換C3炭化水素鎖である。ある特定の実施形態において、X5は、-C≡C-CH2-である。ある特定の実施形態において、X5は、非置換n-プロピレン、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、又は-CH2-C≡C-である。ある特定の実施形態において、X5は、置換又は非置換C4炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個又は2個の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられる。ある特定の実施形態において、X5は、-C≡C-CH2-O-である。ある特定の実施形態において、X5は、-C≡C-CH2-S-、-C≡C-CH2-NRb-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-O-、-CH=CH-CH2-S-、-CH=CH-CH2-NRb-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-NRb-、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-である。ある特定の実施形態において、X5は、置換又は非置換C5〜6炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の1個、2個、又は3個の鎖原子は、独立して、-O-、-S-、-NRb-、=N-、-N=、又は-C(=O)-で置き換えられる。ある特定の実施形態において、X5は、=N-V-C(=O)-CH2-O-であり、ここで、Vは、不在であるか、-C(Rc)2-、-C(=O)-、-O-、又は-N(Rb)-である。ある特定の実施形態において、X5は、=N-C(=O)-CH2-O-、=N-CH2-C(=O)-CH2-O-、=N-O-C(=O)-CH2-O-、又は=N-NH-C(=O)-CH2-O-である。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、X4は、Cである。ある特定の実施形態において、X4は、CRcである。ある特定の実施形態において、X4は、CHである。ある特定の実施形態において、X4は、Nである。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、X1は、CRcである。ある特定の実施形態において、X1は、CHである。ある特定の実施形態において、X1は、Nである。ある特定の実施形態において、X1は、-C(=O)-である。ある特定の実施形態において、X1は、-S(=O)2-である。ある特定の実施形態において、X1は、-P(=O)(Ra)-(例えば、-P(=O)(置換又は非置換C1〜6アルキル)-(例えば、-P(=O)(Me)-))である。
【０１９２】
Rcの2つ以上の例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、Rcの任意の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、Rcの少なくとも1つの例は、Hである。ある特定の実施形態において、Rcの各例は、Hである。ある特定の実施形態において、Rcの少なくとも1つの例は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、Rcの少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、Rcの少なくとも1つの例は、-ORd(例えば、-OH又は-OMe)である。
【０１９３】
Rdの2つ以上の例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、Rdの任意の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、Rdの少なくとも1つの例は、Hである。ある特定の実施形態において、Rdの各例は、Hである。ある特定の実施形態において、Rdの少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、Rdの少なくとも1つの例は、酸素保護基(例えば、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイル)である。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、X2は、-C(Re)2-である。ある特定の実施形態において、X2は、-CH(Re)-である。ある特定の実施形態において、X2は、-CH2-である。ある特定の実施形態において、X2は、-N(Rf)-である。ある特定の実施形態において、X2は、-NH-である。
【０１９５】
Reの2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、Hである。ある特定の実施形態において、Reの各例は、Hである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、Meである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換メチル、Et、置換エチル、Pr、置換プロピル、Bu、又は置換ブチルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルケニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルケニル)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換アルキニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルキニル)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換カルボシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式カルボシクリル)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロペンチル、又は置換若しくは非置換シクロヘキシルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換3〜7員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ環式環系内の1個、2個、又は3個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換若しくは非置換オキセタニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、又は置換若しくは非置換モルホリニルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換ピペラジニル(例えば、置換又は非置換1-ピペラジニル)である。ある特定の実施形態において、R
eの少なくとも1つの例は、
【０１９６】
【化２６】
2019518006.tif 000028
【０１９７】
(例えば、
【０１９８】
【化２７】
2019518006.tif 000029
【０１９９】
)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、
【０２００】
【化２８】
2019518006.tif 000030
【０２０１】
である。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換アリール(例えば、置換又は非置換6〜10員アリール)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換5〜6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、置換又は非置換9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-ORa(例えば、-OH、-O(置換若しくは非置換アルキル)、又は-O(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-SRa(例えば、-SH、-S(置換若しくは非置換アルキル)、又は-S(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-N(Ra)2(例えば、-NH2、-NH(置換若しくは非置換アルキル)、又は-N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-CN又は-SCNである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-NO2である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、又は-C(=NRa)N(Ra)2である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-C(=O)Raである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-C(=O)(置換若しくは非置換アルキル)、-C(=O)(置換若しくは非置換アルキニル)、又は-C(=O)(置換若しくは非置換フェニル)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-C(=O)(置換又は非置換アルケニル)(例えば、-C(=O)(置換又は非置換C2〜6アルケニル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-C(=O)(ビニル)である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-C(=O)ORa(例えば、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)O(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-C(=O)N(Ra)2(例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル)、-C(=O)NH(置換若しくは非置換フェニル)、-C(=O)N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)N(置換若しくは非置換フェニル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)Ra(例えば、-NHC(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-NHC(=O)(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)ORaである。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-NRaC(=O)N(Ra)2(例えば、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、Reの少なくとも1つの例は、-OC(=O)Ra(例えば、-OC(=O)(置換若しくは非置換アルキル)又は-OC(=O)(置換若しくは非置換フェニル))、-OC(=O)ORa(例えば、-OC(=O)O(置換若しくは非置換アルキル)又は-OC(=O)O(置換若しくは非置換フェニル))、或いは-OC(=O)N(Ra)2(例えば、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル)、-OC(=O)NH(置換若しくは非置換フェニル)、-OC(=O)N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル)、又は-OC(=O)N(置換若しくは非置換フェニル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、Rfは、Hである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換C1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、Rfは、Meである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換メチル、Et、置換エチル、Pr、置換プロピル、Bu、又は置換ブチルである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換アルケニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルケニル)である。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換アルキニル(例えば、置換又は非置換C2〜6アルキニル)である。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換カルボシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式カルボシクリル)である。ある特定の実施形態において、Rfは、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロペンチル、又は置換若しくは非置換シクロヘキシルである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換3〜7員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ環式環系内の1個、2個、又は3個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Rfは、置換若しくは非置換オキセタニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、又は置換若しくは非置換モルホリニルである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換ピペラジニル(例えば、置換又は非置換1-ピペラジニル)である。ある特定の実施形態において、Rfは、
【０２０４】
【化２９】
2019518006.tif 000031
【０２０５】
(例えば、
【０２０６】
【化３０】
2019518006.tif 000032
【０２０７】
)である。ある特定の実施形態において、Rfは、
【０２０８】
【化３１】
2019518006.tif 000033
【０２０９】
である。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換アリール(例えば、置換又は非置換6〜10員アリール)である。ある特定の実施形態において、Rfは、非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換5〜6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Rfは、置換又は非置換9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である。ある特定の実施形態において、Rfは、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、又は-C(=NRa)N(Ra)2である。ある特定の実施形態において、Rfは、-C(=O)Raである。ある特定の実施形態において、Rfは、-C(=O)(置換若しくは非置換アルキル)、-C(=O)(置換若しくは非置換アルキニル)、又は-C(=O)(置換若しくは非置換フェニル)である。ある特定の実施形態において、Rfは、-C(=O)(置換又は非置換アルケニル)(例えば、-C(=O)(置換又は非置換C2〜6アルケニル))である。ある特定の実施形態において、Rfは、-C(=O)(ビニル)である。ある特定の実施形態において、Rfは、-C(=O)ORa(例えば、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)O(置換若しくは非置換フェニル))である。ある特定の実施形態において、Rfは、-C(=O)N(Ra)2(例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換若しくは非置換アルキル)、-C(=O)NH(置換若しくは非置換フェニル)、-C(=O)N(置換若しくは非置換アルキル)-(置換若しくは非置換アルキル)、又は-C(=O)N(置換若しくは非置換フェニル)-(置換若しくは非置換アルキル))である。ある特定の実施形態において、Rfは、窒素保護基(Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はTs)である。
【０２１１】
W1の2つ以上の例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、W1の任意の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、W1の少なくとも1つの例は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、W1の少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、W1の少なくとも1つの例は、-ORd(例えば、-OH又は-OMe)である。ある特定の実施形態において、同じ炭素原子におけるW1の2つの例が、一緒になって、=Oを形成する。ある特定の実施形態において、1つの炭素原子におけるW1の2つの例が、一緒になって、=Oを形成し、別の炭素原子におけるW1の別の2つの例が、一緒になって、=Oを形成する。
【０２１２】
ある特定の実施形態において、mは、0である。ある特定の実施形態において、mは、価数が許容する限り、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11である。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、pは、1である。ある特定の実施形態において、pは、2である。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、qは、1である。ある特定の実施形態において、qは、2である。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、X3は、CRhである。ある特定の実施形態において、X3は、CHである。ある特定の実施形態において、X3は、Nである。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、Rhは、Hである。ある特定の実施形態において、Rhは、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、Rhは、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、Rhは、-ORd(例えば、-OH又は-OMe)である。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、W2は、Hである。ある特定の実施形態において、W2は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、W2は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、W2は、-ORd(例えば、-OH又は-OMe)である。
【０２１８】
W3の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、W3の少なくとも1つの例は、Hである。ある特定の実施形態において、W3の各例は、Hである。ある特定の実施形態において、W3の少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、W3の少なくとも1つの例は、窒素保護基(例えば、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はTs)である。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、X6は、不在である。ある特定の実施形態において、X6は、Cである。ある特定の実施形態において、X6は、CRc(例えば、CH)である。ある特定の実施形態において、X6は、Nである。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、結合dは、不在である。ある特定の実施形態において、結合dは、単結合又は二重結合である。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、W6は、不在である。ある特定の実施形態において、X6、W6、並びに結合d及びeのそれぞれは、不在である。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、W6及びW7は、一緒になって、置換又は非置換カルボシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式カルボシクリル)を形成する。ある特定の実施形態において、W6及びW7は、一緒になって、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロペンチル、又は置換若しくは非置換シクロヘキシルを形成する。ある特定の実施形態において、W6及びW7は、一緒になって、置換又は非置換ヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換3〜7員単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系内の1個、2個、又は3個の原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄である)を形成する。ある特定の実施形態において、W6及びW7は、一緒になって、置換若しくは非置換オキセタニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換ピペラジニルを形成する。ある特定の実施形態において、W6及びW7は、一緒になって、置換又は非置換アリール(例えば、置換又は非置換フェニル)を形成する。ある特定の実施形態において、W6及びW7は、一緒になって、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、置換又は非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系内の1個、2個、3個、又は4個の原子は、独立して、窒素、酸素である)を形成する。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、W7は、Hである。ある特定の実施形態において、W7は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、W7は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、W7は、-ORd(例えば、-OH又は-OMe)である。
【０２２４】
W8の2つの例が、本明細書に記載される化合物に存在する場合、W8の2つの例は、互いに同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態において、W8の少なくとも1つの例は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)である。ある特定の実施形態において、W8の少なくとも1つの例は、置換又は非置換C1〜6アルキル(例えば、Me)である。ある特定の実施形態において、W8の少なくとも1つの例は、-ORd(例えば、-OH又は-OMe)である。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、rは、0である。ある特定の実施形態において、rは、1である。ある特定の実施形態において、rは、2である。
【０２２６】
ある特定の実施形態において、Lは、-O-であり、mは、0であり、W2は、Hであり、W3の各例は、Hである。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、kは、0であり、nは、0であり、mは、0であり、W2は、Hであり、W3の各例は、Hである。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、kは、0であり、Lは、-O-であり、nは、0であり、mは、0であり、W2は、Hであり、W3の各例は、Hである。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、kは、0であり、Lは、-O-であり、nは、0であり、X1は、CHであり、mは、0であり、W2は、Hであり、W3の各例は、Hである。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、kは、0であり、Lは、-O-であり、nは、0であり、X1は、Nであり、mは、0であり、W2は、Hであり、W3の各例は、Hである。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２３２】
【化３２】
2019518006.tif 000034
【０２３３】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２３５】
【化３３】
2019518006.tif 000035
【０２３６】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２３８】
【化３４】
2019518006.tif 000036
【０２３９】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２４１】
【化３５】
2019518006.tif 000037
【０２４２】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２４４】
【化３６】
2019518006.tif 000038
【０２４５】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２４７】
【化３７】
2019518006.tif 000039
【０２４８】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２５０】
【化３８】
2019518006.tif 000040
【０２５１】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであリ、式中、Rgは、H、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基である。ある特定の実施形態において、Rgは、Hである。ある特定の実施形態において、Rgは、置換又は非置換C1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、Rgは、Meである。ある特定の実施形態において、Rgは、置換メチル、Et、置換エチル、Pr、置換プロピル、Bu、又は置換ブチルである。ある特定の実施形態において、Rgは、窒素保護基(例えば、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はTs)である。
【０２５２】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２５３】
【化３９】
2019518006.tif 000041
【０２５４】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２５５】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２５６】
【化４０】
2019518006.tif 000042
【０２５７】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２５８】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２５９】
【化４１】
2019518006.tif 000043
【０２６０】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２６２】
【化４２】
2019518006.tif 000044
【０２６３】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２６５】
【化４３】
2019518006.tif 000045
【０２６６】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２６８】
【化４４】
2019518006.tif 000046
【０２６９】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７０】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２７１】
【化４５】
2019518006.tif 000047
【０２７２】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２７４】
【化４６】
2019518006.tif 000048
【０２７５】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７６】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２７７】
【化４７】
2019518006.tif 000049
【０２７８】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２８０】
【化４８】
2019518006.tif 000050
【０２８１】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２８３】
【化４９】
2019518006.tif 000051
【０２８４】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８５】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２８６】
【化５０】
2019518006.tif 000052
【０２８７】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、Vは、不在であるか、-C(Rc)2-、-C(=O)-、-O-、又は-N(Rb)-である。
【０２８８】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２８９】
【化５１】
2019518006.tif 000053
【０２９０】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、Vは、不在であるか、-C(Rc)2-、-C(=O)-、-O-、又は-N(Rb)-である。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２９２】
【化５２】
2019518006.tif 000054
【０２９３】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９４】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式
【０２９５】
【化５３】
2019518006.tif 000055
【０２９６】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９７】
ある特定の実施形態において、式(II)の化合物は、式
【０２９８】
【化５４】
2019518006.tif 000056
【０２９９】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０３００】
ある特定の実施形態において、式(II)の化合物は、式
【０３０１】
【化５５】
2019518006.tif 000057
【０３０２】
のもの、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグであり、式中、
【０３０３】
W9の各例は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は-ORdであり、
sは、0、1、2、3、又は4であり、
W10は、水素、置換若しくは非置換C1〜6アルキル、又は窒素保護基である。式(I)の例示的な化合物としては、
【０３０４】
【化５６】
2019518006.tif 000058
【０３０５】
並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
ある特定の実施形態において、式(I)の例示的な化合物は、A419259(化合物1の三塩酸塩)、又はその溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０３０７】
式(I)の例示的な化合物としては、更に、
【０３０８】
【化５７】
2019518006.tif 000059
【０３０９】
並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１０】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、イブルチニブ、又はその医薬として許容される塩ではない。
【０３１１】
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグ(例えば、式(I)の化合物、又はその医薬として許容される塩)は、選択的HCK阻害剤である。
【０３１２】
ある特定の実施形態において、式(II)の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、若しくはプロドラッグ(例えば、式(II)の化合物、又はその医薬として許容される塩)は、選択的HCK阻害剤である。
【０３１３】
以下の実施例によって本発明を更に例示するが、これは、決して、更なる制限と解釈されるものではない。本出願全体を通じて引用される参考文献(参照文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願)のすべての内容全体は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０３１４】
(実施例1)
材料及び方法
初代細胞及び細胞株
初代WM細胞(CD19+)を、骨髄(BM)穿刺液から単離し、末梢血単核細胞(PBMC)を、告知に基づく同意後に、健常ドナー(HD)から採取した。初代WMリンパ形質細胞(LPC)及び細胞株を、これまでに記載されているように、MYD88変異に関してジェノタイピングした2、4。MYD88L265P BCWM.1及びMWCL-1 WM細胞;TMD-8、HBL-1、及びOCI-Ly3、並びにMYD88S222R SU-DHL2 DLBCL細胞;並びにMYD88野生型(MYD88WT)OCI-Ly7及びOCI-Ly19 DLBCL細胞;Ramosバーキット細胞;並びにRPMI-8226及びMM.1S骨髄腫細胞を、使用した。
【０３１５】
レンチウイルス形質導入実験
MYD88WT又はMYD88L265Pタンパク質を、BCWM.1細胞及びMWCL-1細胞において過剰発現させた後、これまでに記載されているように、レンチウイルス形質導入を行った7。野生型HCK(HCKWT)又はアミノ酸333位(c-SRC番号付けに基づく338位)に変異型ゲートキーパー残基を有するHCK(HCKT333M)16をコードするタンパク質の過剰発現を、pLVX-EF1α-IRES-Puroベクター(Clontech Laboratories社、Mountain View CA)においてHCKWT又はHCKT333M(NM_002110.3において、r.1235C>T)配列をレンチウイルス形質導入することによって達成した。HCK又はIL6ST(GP130)のノックダウンを、テトラサイクリン調節型発現カセット(Addgene、Cambridge MA)を含む誘導性レンチウイルスshRNA発現ベクターpLKO-Tet-Onを使用して、行った。BCWM.1細胞及びMWCL-1細胞のレンチウイルス形質導入の後に、安定な細胞株を、テトラサイクリン不含培地中0.5〜1.0μg/mlのピューロマイシンを用いて選択した。HCK又はIL6STのノックダウンの誘導については、テトラサイクリン(0.8μg/ml)を、培養培地に添加した。HCKのノックダウンについては、レンチウイルスベクターは、5'-GCTGTGATTTGGAAGGGAA-3'(HCK shRNA1、配列番号1)及び5'-GGATAGCGAGACCACTAAA-3'(HCK shRNA2、配列番号2)を標的とするように設計した。IL6STのノックダウンは、5'-GGAGCAATATACTATCATA-3'(IL6ST shRNA1、配列番号3)及び5'-GGAACTGTCTAGTATCTTA-3'(IL6ST shRNA2、配列番号4)を標的とした。スクランブルshRNAベクターを、対照目的で使用した。
【０３１６】
細胞生存率の評価
アポトーシス検出キットI(BD Pharmingen社、San Jose CA)を用いたアネキシンV/ヨウ化プロピジウム染色を使用して、アポトーシス分析を行った。細胞(1×106/ウェル)を、24ウェルプレートにおいて18時間、阻害剤又は対応する対照で処置した。最低でも10,000回の事象を、BD(商標)FACSCanto IIフローサイトメーターを使用して取得し、BD FACS DIVAソフトウェアを用いて分析した。WM患者細胞については、BMMC(2×106/ウェル)を、阻害剤で処置し、CD19-APC-cy7抗体(BD Pharmingen社)を、アネキシンV抗体とともに使用して、WM細胞のアポトーシスを分析した。AlamarBlue(登録商標)細胞生存率アッセイ(Life Technologies社、Carlsbad CA)を使用して、誘導性HCKノックダウン後の細胞死を評価した。これらの実験については、形質導入した細胞(1×105/ml)を、テトラサイクリンとともに培養し、1日目〜11日目に、1日おきにアリコートをとった。AlamarBlue(登録商標)溶液(1/10総体積)を、細胞に添加し、2時間インキュベートした。アリコートしたプレートを、SpectraMax M3プレートリーダー(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)で読み取った。相対細胞生存率を、スクランブル対照に対する蛍光の割合として計算した。CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega社、Madison WI)を使用して、阻害剤の用量応答を評価した。細胞を、EL406コンビネーションウォッシャーディスペンサー(BioTek Instruments, Inc.社)を用いて384ウェルプレートに播種し、阻害剤を、JANUS自動化ワークステーション(PerkinElmer Inc.社、Waltham MA)を用いて細胞培養培地に注入した。細胞を、37℃で72時間、連続希釈した阻害剤(20〜0.0006μM)で処置した。2104 Envision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.社)を使用して、発光測定を行った。
【０３１７】
RT-PCR及び定量的PCR
全RNAを、AllPrep DNA/RNAミニキット(QIAGEN社)を使用して単離し、cDNAを、SuperScript(登録商標)III First-Strand Synthesis SuperMix(Life Technologies社)によって合成した。HCK、IL6、及びIL6RのmRNAレベルの定量的検出を、ABI Prism 7500配列検出システム(Applied Biosystems社)を使用し、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイとともにTaqMan(登録商標)遺伝子発現マスターミックスを製造業者の説明に従って使用して、行った。
【０３１８】
PhosFlow分析
PhosFlow分析を行って、HCKリン酸化を示した。細胞を、37℃で10分間、BD PhosFlow Fix Buffer Iで固定した。細胞を、次いで、遠心分離し(300×g、5分間)、PhosFlow Perm/Wash Buffer I(BD Pharmingen社)で2回洗浄した。細胞を、次いで、HCK(pTyr411)抗体(Abcam社、Cambridge MA)単独(細胞株に対し)又は初代WM細胞については抗CD20-APC-Cy7(BD Pharmingen社)で、染色した。染色した後、細胞を、室温で30分間暗所においてインキュベートし、次いで、BD PhosFlow Perm/Wash Buffer Iで3回洗浄した後、抗ウサギIgG DyLight(登録商標)-649二次抗体(Abcam社)で染色し、更に20分間インキュベートした。細胞を、次いで、BD PhosFlow Perm/Wash Buffer Iで2回洗浄し、BD(商標)FACSCanto IIフローサイトメーターを使用してフロー分析を行った。
【０３１９】
免疫ブロッティング
初代WM細胞及び細胞株において、遺伝子の過剰発現、ノックダウン、又はHCK、AKT-pT308、AKT、ERK1/2-pT202/pY204、ERK1/2、PLCγ1-pY783、PLCγ2-pY1217、PLCγ2、BTK-pY223、BTK、IRAK4-pT345/S346、IRAK4、SRC、LYN(Cell Signaling Technologies社、Danvers MA)、PI3K-p85β-pY464(LifeSpan Biosciences社、Seattle WA)、PI3K-p85β、PLCγ1、IL6ST(Santa Cruz Biotechnology社、Dallas TX)に対する抗体を使用し、ビオチン化プローブを用いたキナーゼプルダウンの後に、免疫ブロッティングを行った。GAPDH抗体での染色を、タンパク質ローディングの決定に使用した(Santa Cruz Biotechnology社)。
【０３２０】
イブルチニブプローブアッセイ及びキナーゼ活性部位阻害アッセイ
イブルチニブプローブアッセイについては、BCWM.1、MWCL-1、又はTMD-8細胞(2×107)を、イブルチニブ-ビオチン又はCC-292-ビオチン(2μM)で1時間処置した。次いで、細胞を、PBSで2回洗浄し、共IP緩衝液(Invitrogen社、Grand Island NY)で溶解させた。溶解細胞からのタンパク質2mgを、次いで、50μlのPierceストレプトアビジン磁気ビーズ(Thermo Fisher Scientific社、Cambridge MA)とともに4℃で1時間インキュベートし、次いで、TBST(0.1% Tween-20)で3回洗浄し、タンパク質を、SDS-PAGEサンプル緩衝液で溶離させた。キナーゼ活性部位阻害アッセイについては、BCWM.1細胞(2×107)を、DMSO、イブルチニブ、CC-292、又はA419259(MedChem Express社、Monmouth Junction NJ)で様々な濃度において1時間、予備処置した。次いで、細胞を溶解させ、キナーゼを、Pierce(商標)Kinase Enrichment Kit(Thermo Fisher Scientific社)を製造業者の説明に従って使用して、ATP-ビオチンでプルダウンした。キナーゼを、SDS-PAGEサンプル緩衝液で溶離させ、ウエスタンブロットによって検出した。
【０３２１】
ドッキング研究
AutoDockTools 1.5617、AutoDock VINA18、及びOpen Babel19ソフトウェアを使用して、ドッキング研究を行った。予測結合モードの計算ギブズエネルギー(ΔG)で最も低いものが、より強い結合親和性を示し、-10kcalよりも低いΔGを有する結合モードは、真実である可能性が高い。
【０３２２】
統計学的分析
差の統計学的有意性を、Prismソフトウェアによってテューキーの多重比較検定を用いて一方向ANOVAを使用して分析した。差は、p<0.05の場合に有意と考えた。
【０３２３】
結果
HCK転写は、変異型MYD88によって作動される。
HCK発現が、MYD88変異型細胞において異常であるかどうかを明確にするために、まず、MYD88変異型WM細胞株及びDLBCL細胞株におけるHCK転写を、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイによって評価した。結果は、定量的RT-PCR(図1A)により、HCKが、MYD88L265Pを発現するWM細胞(BCWM.1、MWCL-1)及びDLBCL細胞(TMD-8、HBL-1、OCI-Ly3)においては顕著に転写されたが、MYD88WT細胞(OCI-Ly7、OCI-Ly19、Ramos、MM1.S、及びRPMI-8226)においては不在であるか又は非常に低いレベルであったことを示した。HCK転写産物の発現はまた、MYD88S222R活性化型変異を有するSU-DHL2細胞においても強化されていた。ウエスタンブロット分析により、MYD88変異型細胞株における強化されたHCKタンパク質発現が確認された(データは示されない)。次に、TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイを使用して、MYD88L265PジェノタイプのCD19で分類した初代WM細胞におけるHCKのmRNAレベルを調査した。HCK発現レベルを、分類した健常ドナー由来の非メモリー(CD19+CD27+)B細胞及びメモリー(CD19+CD27+)B細胞の両方と比較したが、これは、後者のB細胞が、WMのほとんどの事例が由来すると見られるB細胞集団を表すことを考慮したものであった20、21。HCK転写産物は、MYD88L265PWM細胞では、健常ドナーの非メモリーB細胞又はメモリーB細胞のいずれと比べても上昇していた(図1B)。CXCR4変異状況は、HCK Tyr411リン酸化には影響を及ぼさなかった(CXCR4野生型とWHIM変異型患者との比較について、p=0.90)。変異型MYD88が、HCK発現の強化に関与するかどうかを明確にするために、MYD88L265P又はMYD88WTタンパク質を、MYD88L265P BCWM.1細胞及びMWCL-1細胞、MYD88WT OCI-Ly9細胞及びRamos細胞において過剰発現させ、HCK転写の差を評価した。ウエスタンブロット分析によって、類似のレベルの内因性MYD88タンパク質が、MYD88L265P又はMYD88WTを形質導入した細胞で検出可能であった(図1C)。これらの研究の結果により、MYD88WTと比べて、MYD88L265Pタンパク質の過剰発現後では、4つすべての細胞株において、有意に高いレベルのHCK転写産物が示された(図1C)。
【０３２４】
IL6転写は、変異型MYD88によって誘導されるが、IL6Rは誘導されない
これまでの研究により、HCKが、IL6R/IL6STを介してIL6によって活性化されたことが示されたため、本発明者らは、IL6及びIL6Rの発現に対する変異型MYD88の制御的役割を調査した13、14。RT-PCRによると、IL6転写は、MYD88L265Pを発現するWM(BCWM.1、MWCL-1)及びDLBCL(TMD-8、HBL-1、OCI-Ly3)細胞、並びにMYD88S122Rを発現するSU-DHL2細胞では、MYD88WT(OCI-Ly7、OCI-Ly19、Ramos、MM1.S、及びRPMI-8226)細胞と比べて、著しく高かった(図2A)。同様に、IL6R転写は、MYD88変異型細胞株において増加していた。MYD88WT悪性B細胞の間では、IL6R転写は、低いか又は不在であったが、MYD88WT悪性形質細胞においては高度に発現されていた(図2B)。TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイによると、健常ドナーの非メモリー(CD19+CD27+)B細胞及びメモリー(CD19+CD27+)B細胞と比べて、高いIL6(図2C)及びIL6R(図2D)の転写が、MYD88L265PWMサンプルにおいて見出された。これらの発見を踏まえて、次に、MYD88L265Pが、IL6及びIL6R転写の作動因子であったかどうかを明確にすることを試みた。MYD88L265Pタンパク質の過剰発現は、MYD88L265P(BCWM.1、MWCL-1)細胞及びMYD88WT(OCI-Ly9及びRamos)細胞において、顕著なIL6転写(図2E)を誘導したが、IL6R転写(図2F)は誘導しなかった。対照的に、MYD88WTタンパク質の過剰発現は、IL6又はIL6Rの転写に対して影響をほとんど又は全く有さなかった。
【０３２５】
HCKは、MYD88変異型細胞において過剰に活性であり、その活性化は、IL6によって引き起こされる
上述の発見を踏まえて、次に、MYD88変異型WM及びDLBCL細胞株並びに初代WM細胞におけるHCKの活性化状態を調査した。PhosFlow分析によると、HCKは、変異型MYD88では、野生型MYD88細胞と比べて、Tyr411活性化部位における一貫して高いリン酸化レベルを示した(図3A)。有意に高いレベルのHCK Tyr411リン酸化はまた、健常ドナーの非メモリーB細胞及びメモリーB細胞と比べて、初代WM患者サンプルにおいても観察された(図3B)。CXCR4変異状況は、20個の初代WM患者サンプルのうち18個で利用可能であり、HCK Tyr411リン酸化に影響を及ぼさなかった(CXCR4野生型とWHIM変異型患者との比較について、p=0.65)。IL6での変異型MYD88 WM及びDLBCL細胞株並びにWMリンパ形質細胞(LPC)の処置により、HCK活性化が増大し、Tyr411リン酸化の誘導のピークは、変異型MYD88細胞におけるIL6の投与の5分後であった(図3C)。対照的に、MYD88WT細胞におけるIL6刺激後には、HCK Tyr411リン酸化に対して、影響がほとんど又は全く観察されなかった。IL6STのノックダウンにより、IL6の存在下又は不在下において、HCK活性化が減弱化されたが、対照ベクターの形質導入は、MYD88変異型BCWM.1細胞におけるHCK活性化に対して影響をほとんど又は全く有さなかった(図3D)。最後に、RT-PCRを使用して、BCWM.1及びMWCL-1細胞において、IL6(1〜10ng/mL)又はIL6遮断抗体(1〜10μg/mL)のいずれかとともに2時間インキュベートした後、HCK転写は、有意に変化しなかった(データは示されない)。
【０３２６】
HCKは、MYD88変異型細胞における生存率の決定因子である
次に、MYD88変異型BCWM.1及びMWCL-1 WM及びTMD-8及びHBL-1 ABC DLBCL細胞において、生存率に対するHCK発現の影響を評価した。HCKのノックダウンの成功は、誘導性shRNAベクターを使用したレンチウイルス形質導入によって達成した(図4A)。これらの研究の結果は、4つすべてのMYD88変異型細胞株において、2つのshRNAベクターのうちのいずれかによるHCKのノックダウンが、対照ベクターを形質導入した細胞とは対照的に、11日間の評価期間にわたって、腫瘍細胞の生存率の持続的な低減をもたらしたことを示した(図4B)。
【０３２７】
HCKは、MYD88変異型WM細胞において生存促進性シグナル伝達を引き起こす
上述の発見を考慮して、次に、MYD88変異型WM細胞におけるHCK依存性生存シグナル伝達について調べた。WM生存におけるPI3K/AKT、MAPK、及びBTKシグナル伝達経路の確立されている重要性、並びにこれまでの研究が、HCKをこれらのシグナル伝達の上流制御因子として関連付けていることを踏まえ、これらに焦点を当てた22〜25。IL6を産生するBCWM.1及びMWCL-1細胞におけるHCKの形質導入により、ウエスタンブロットによるより高いHCKタンパク質レベル、及びPhosFlow分析による活性化HCK(Tyr411)の検出がもたらされた(図5A、5B)。BCWM.1及びMWCL-1細胞におけるHCKの形質導入はまた、PI3K/AKT(pPIK3R2、pAKT)、MAPK(pPLCγ1、pERK1/2)、及びBTK(pBTK、pPLCγ2)シグナル伝達を引き起こしたが(図5B)、BCWM.1及びMWCL-1細胞におけるHCKのノックダウンにより、相反するパターンが示され、PI3K/AKT、MAPK、及びBTKシグナル伝達の減少が示された(図5C)。IRAK4活性化は、HCKの過剰発現又はノックダウンのいずれによっても影響を受けなかった。これらのシグナル伝達分子の総タンパク質レベル及びGAPDHは、これらの実験では変化しないままであった。
【０３２８】
イブルチニブは、HCKのATP結合ポケットに結合し、ATPの結合を遮断する
キナーゼ選択性のプロファイリングにより、BTKの共有結合的阻害剤であることに加えて、イブルチニブはまた、HCK、YES、及びLCKを含むいくつかのSRCファミリーメンバーの強力な非共有結合的阻害剤でもあることが確立された11。マウス腫瘍モデルにおいて活性が確立されているHCK阻害剤であるA419259との構造類似性に起因して、イブルチニブの薬理学に対するHCKの潜在的な機能的有意性を調査することに注力した16。実際に、イブルチニブ及びA419259のいずれも、古典的なSRC-ファミリー阻害剤であるPP1の4-アミノ-5,7-置換ピロロピリミジン足場に基づいて開発された26。イブルチニブがどのようにしてHCKに結合するかに関するモデルを作製するために、HCKのA419259との共結晶構造(RK-20449)へのイブルチニブの分子ドッキング研究を行った(PDB 3VS3)27(図6A)。予測した通り、ドッキング研究により、イブルチニブが、A419259とほぼ同一の姿勢で、HCKのATP結合ポケットを認識することが予測され、計算された親和性エネルギー(ΔG)は-10.5kcal/molであった。A419259と同様に、イブルチニブの4位のアミノ基は、ゲートキーパー残基Thr333(c-SRC番号付けに基づくThr338)16のカルボニル基、及びHCKのGlu334とのH結合を形成し、その3位の窒素原子は、H結合のアクセプターとして、HCKのMet336の骨格アミノ基と相互作用する(図6A)。これもA419259の5位の置換基と同一である、イブルチニブの5位における4-フェノキシフェニル置換基が、HCKの内部ATP疎水性ポケットに伸びている。イブルチニブの7位のピロリジン基は、A419259に関して唯一の特徴的な置換基であり、HCKのAla390、Asn391、又はAsp404と相互作用することが予測され、一方で、A419259の7位の置換基は、ATP結合ポケットの外側に突出しており、Asp348と相互作用する(図6A)。
【０３２９】
イブルチニブによる細胞におけるHCK標的との結合を確認するために、イブルチニブのビオチン修飾バージョンを合成した。比較目的で、ピリミジンに基づく共有結合的BTK阻害剤であるCC-292のビオチン修飾バージョンも調製した28。イブルチニブ及びCC-292のいずれも、アクリルアミド部分を使用して、Cys481との共有結合を形成し、これらは、BTKの強力なキナーゼ阻害剤である(報告された見かけのIC50≦0.5nM)11、28。イブルチニブは、HCKのキナーゼ活性を、3.7nMのIC50で、可逆的に阻害するが、一方で、CC-292は、IC50が14.6μMである非常に弱いHCK阻害剤であり、この値は、この薬物の観察された生理学的濃度よりも極めて高い11、28。予測した通り、ビオチン化したイブルチニブ及びCC-292は、変異型MYD88を発現するBCWM.1、MWCL-1、及びTMD-8細胞において、BTKをプルダウンし、BTKに直接的に結合する能力を示した(図6B)。ビオチン化イブルチニブは、MYD88変異型BCWM.1、MWCL-1、及びTMD-8細胞において、HCKをプルダウンしたが、CC-292はプルダウンせず、これにより、イブルチニブのHCKへの結合が確認された(図6B)。
【０３３０】
生細胞における標的結合を確認するために、KiNativプロファイリングを行って、阻害剤が、反応性ATP-ビオチンプローブによる後続の標識化からキナーゼを保護する能力を、判定した29。生細胞を、イブルチニブ、CC-292、又はA419259のいずれかで処置した後、ATP-ビオチンによる溶解処置、並びにBTK、HCK、及び他のSRCファミリーキナーゼに関するウエスタンブロッティングを行った。生物化学的キナーゼアッセイと一致して、イブルチニブ及びA419259は、HCKへのATPの結合を、用量依存性様式で遮断したが、CC-292は遮断しなかった。一方で、イブルチニブ及びCC-292は、BCWM.1 WM細胞において、BTKへのATPの結合を遮断したが、A419259は遮断しなかった。その公知の活性と一致して、A419259はまた、SRCファミリーメンバーであるSRC及びLYNへのATPの結合も遮断した。対照的に、イブルチニブ及びCC-292は、SRC又はLYNのいずれに対するATPの結合も遮断しなかった(図6C)。
【０３３１】
BCWM.1及びMWCL-1の2つのWM細胞株におけるLYN阻害に関して、A419259、イブルチニブ、及びCC-292のKiNativプロファイリングを行った。結果は、WM細胞株におけるA419259によるLYN及びSRCとの結合を示す(Table 1(表1))。これらの結果はまた、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症におけるLYN及びSRCの生物学的に重要な役割を示唆する。
【０３３２】
【表１】
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【０３３３】
更に、理論に束縛されることを望むものではないが、HCK阻害にLYNを追加することは、B細胞悪性腫瘍を標的とするために重要であり得る。LYNは、MYD88並びに非MYD88変異型疾患、例えば、WM/LPL、ABC DLBCL、及びCLLにおける成長促進及び生存率のシグナル伝達に関与し得る、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達の成分である。
【０３３４】
HCK活性は、イブルチニブによって遮断され、MYD88変異型WM細胞の生存率に影響を及ぼす
MYD88変異型WM及びABC DLBCL腫瘍細胞におけるHCK関連活性に対するイブルチニブ及びA419259の影響を評価するために、PhosFlow研究を行い、HCK活性化(Tyr411)における変化を評価した。CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイにより腫瘍細胞の生存率、並びにヨウ化プロピジウム及びアネキシンV染色によりアポトーシスも評価して、HCK阻害が、WM細胞の死滅に寄与しているかどうかを判定した。イブルチニブが、及びA419259ではなお更に、MYD88 L265Pを発現するWM及びABC DLBCL細胞株、並びに初代WM LPCにおいて、HCK Tyr411リン酸化を低減したことを観察した。対照的に、CC-292は、HCK Tyr411リン酸化に対して影響をほとんど又は全く有さなかった(図7A)。イブルチニブには、及びA419259についてはなお更に、用量依存的生存率の減少も観察され、これは、変異型MYD88を発現するWM及びABC DLBCL細胞、並びに初代WM細胞では、MYD88WT細胞と比べて顕著であった(図7B)。対照的に、HCKキナーゼ阻害を欠くBTK阻害剤CC-292は、変異型MYD88細胞株では、より高いEC50(1log倍を上回る)を示したが、NF-κB活性化CARD11変異を有するOCI-Ly3細胞は例外であった5。アポトーシス変化の増加もまた、変異型MYD88細胞株及び初代WM細胞において観察され、これは、イブルチニブの後に、及びA419259では更に、生存率の減少を示した。対照的に、CC-292は、変異型MYD88細胞においてアポトーシスに対して影響をほとんど又は全く有さなかった(図7C)。同様に、MYD88WT細胞株又は健常ドナーのB細胞におけるイブルチニブ、A419259、又はCC-292によるアポトーシスについては、アポトーシス活性はほとんど又は全く観察されなかった(データは示されない)。イブルチニブ又はA419259によるWM細胞殺滅の誘導が、BTK及び/又はHCK阻害の結果生じたものであったかどうかを調査するために、MYD88L265Pを発現するBCWM.1 WM細胞に、レンチウイルス対照ベクター、又は野生型BTK;可逆的阻害に必要とされるシステインの変異を有するBTK(BTKC481S);野生型HCK;若しくはゲートキーパー変異Thr333(c-SRC番号付けに基づくThr338)を有するHCKを発現するベクターを形質導入した16。BCWM.1 WM細胞へのBTKシステイン変異体(BTKC481S)の形質導入は、イブルチニブ及びCC-292に媒介されるBCWM.1 WM細胞の殺滅の減少をもたらしたが(1log倍を下回るシフト)、ベクター対照又は野生型BTKでは、もたらさなかった(図7D)。対照的に、HCK阻害剤A419259での処置は、ベクター対照を形質導入した細胞と比べて、生存率の変化を示さなかった(図7D)。
【０３３５】
BCWM.1 WM細胞へのHCKゲートキーパー変異体(HCKT333M、c-SRC番号付けに基づくHCKT338M16)の形質導入により、腫瘍細胞の殺滅に、2log倍を上回る減少がもたらされた。野生型HCKの過剰発現もまた、対照ベクターを形質導入したBCWM.1 WM細胞と比較した場合に、イブルチニブに媒介される腫瘍細胞の殺滅に1log倍の減少をもたらした(図7D)。BCWM.1細胞へのHCKT333Mゲートキーパー変異体の形質導入もまた、A419259に媒介される腫瘍細胞の殺滅の2log倍を上回る減少に寄与したが、一方で、野生型HCKの過剰発現は、WM細胞の殺滅に1log倍のlog減少を示した(図7D)。CC-292処置の後には、HCKT333M又は野生型HCKを発現するように形質導入したBCWM.1細胞において、腫瘍細胞の殺滅に実質的な変化は観察されなかった(図7D)。
【０３３６】
BCWM.1 WM細胞に、野生型BTK若しくはBTKC481Sをコードするベクター又は対照ベクターをトランスフェクトし、HCK阻害剤A419259又はBTK阻害剤、イブルチニブ、CC-292、ONO-4059、若しくはACP-196で処置した実験において、同様の発見が観察された。異なる用量の化合物の細胞生存率の測定値を、図8Aに示す。BTK阻害剤であるイブルチニブ、CC-292、ONO-4059、及びACP-196が、BTKC481Sを発現する細胞では、野生型BTKを発現する細胞又は対照ベクターをトランスフェクトした細胞と比較して、低減された効力を示したことが、観察された。対照的に、HCK阻害剤であるA419259は、BTKC481Sを発現する細胞において、野生型BTKを発現する細胞又は対照ベクターをトランスフェクトした細胞と比較して、腫瘍細胞の殺滅に関するその効力又は有効性に低減を示さなかった(図8A)。このような実験を、ABC DLBCL細胞株TMD-8において行った場合に、同様の結果が観察された(図8B)。BTKC481S変異により、腫瘍細胞の殺滅における、BTK阻害剤であるイブルチニブ、CC-292、ONO-4059、及びACP-196の効力が減少した。A419259は、野生型BTKを発現する細胞又は対照ベクターをトランスフェクトした細胞と比較して、腫瘍細胞の殺滅に関して、効力又は有効性に変化を示さなかった(図8B)。
【０３３７】
これらのデータは、BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ)に対して耐性であるWM及び/又はABC DLBCL患者を含む、患者の治療のためのHCK阻害剤、例えば、A419259の使用を裏付ける。
【０３３８】
(実施例2)
イブルチニブ治療に対して耐性であるWM及びCLLを患う患者に由来する細胞を使用した実験を、以下に記載する。
【０３３９】
図9には、CD19+骨髄細胞を、イブルチニブに対して耐性であるWM患者から単離し、培養し、A419259、イブルチニブ、又はDMSO(ビヒクル対照として)で処置し、フローサイトメトリーを使用してアポトーシス細胞の割合について分析した実験から得られたデータを示す。0.1及び0.5μMのイブルチニブでの処置は、DMSO処置とほぼ同じ割合のアポトーシス細胞をもたらした。対照的に、0.1及び0.5μMのA419259での処置は、実質的に高い比率のアポトーシス細胞集団をもたらした(それぞれ、20.8及び24.6%)。
【０３４０】
CLLを有し、イブルチニブ治療に対して耐性である患者から単離したCD5+CD19+PBMC細胞を使用した同様のエキソビボ実験において、DMSO処置は、11.9%のアポトーシス細胞をもたらし、0.1及び0.5μMのイブルチニブでの処置は、それぞれ、14.4及び14.8%のアポトーシス細胞をもたらした。これと比較して、0.1及び0.5μMのA419259での処置は、18.4及び25.6%のアポトーシス細胞をもたらした。
【０３４１】
これらのデータは、BTK阻害剤、例えば、イブルチニブでの治療に対して耐性であるものを含む、WM及びCLL患者の治療のためのHCK阻害剤、例えば、A419259の使用を裏付ける。
(参考文献)
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2019518006.tif 000064
2019518006.tif 000065
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2019518006.tif 000076
【図１Ｃ】
2019518006.tif 000077
【図２Ａ】
2019518006.tif 000078
【図２Ｂ】
2019518006.tif 000079
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ−１】
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【図３Ｂ−２】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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