(57)【要約】  本開示は、シクロデキストリン又はその誘導体とリンカー部分とからなる複合体を含むポリマー、その調製方法、及び脂質貯蔵障害の治療において細胞からコレステロール等の脂質を除去することにおけるその応用に関する。本ポリマーは、限定はしないが、生体適合性の向上、停留時間の改善、細胞における作用持続時間の延長、及び脂質貯蔵障害の治療において細胞からコレステロールを除去することにおける有効性の増大を始めとする、改良された特性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造:
【化１】
2019504178.tif 000016
[式中、ポリマーは、CDとLを反応させることにより得られる生成物を含み、
CDは、シクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Lは、リンカー部分であり、
nは、4〜1000である]
を含むポリマー。
【請求項２】
シクロデキストリン部分又はその誘導体が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択される、請求項1に記載のポリマー。
【請求項３】
シクロデキストリン又はその誘導体が、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、これらの塩、これらの溶媒和物、又はこれらの組合せから選択される、請求項2に記載のポリマー。
【請求項４】
シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、これらの誘導体、これらの塩、これらの溶媒和物、又はこれらの組合せである、請求項2に記載のポリマー。
【請求項５】
シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン又は(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンである、請求項4に記載のポリマー。
【請求項６】
アルキルが、それぞれ1つ又は複数の任意選択による置換基を有するC1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10分岐アルキル、又はC1〜C10シクロアルキルから選択される、請求項3に記載のポリマー。
【請求項７】
1つ又は複数の任意選択による置換基が、メチル、エチル、又はブチルから選択される、請求項6に記載のポリマー。
【請求項８】
Lが、以下の構造:
【化２】
2019504178.tif 000017
[式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、N、O、及びSから独立に選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールであり、Ar1及びAR2は、R3によって任意選択で置換されており、
Yは、独立に、O、S、又はNR4であり、
m及びpは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に、R4、OR4、Sであり、又はR1及びR2は、一緒になって、二重結合したO、S、又はNR4を形成しており、
R3は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルスルフィド、ヒドラジン、アミン、及びハロゲンから選択され、
R4は、H、又はそれぞれ任意選択で置換されている飽和若しくは不飽和C1〜C10直鎖状アルキル、飽和若しくは不飽和C1〜C10分岐アルキル、又は飽和若しくは不飽和C1〜C10シクロアルキルである]
を含む、請求項1に記載のポリマー。
【請求項９】
YがOである、請求項8に記載のポリマー。
【請求項１０】
m及びpが両方とも1である、請求項8に記載のポリマー。
【請求項１１】
R1及びR2がそれぞれC1〜C3アルキルである、請求項8に記載のポリマー。
【請求項１２】
R1及びR2がそれぞれメチルである、請求項8に記載のポリマー。
【請求項１３】
Ar1及びAr2がそれぞれトリアゾールである、請求項8に記載のポリマー。
【請求項１４】
Ar1とAr2が同じものである、請求項8に記載のポリマー。
【請求項１５】
R3がC1〜C3アルキルである、請求項8に記載のポリマー。
【請求項１６】
Lが
【化３】
2019504178.tif 000018
である、請求項1に記載のポリマー。
【請求項１７】
以下の構造
【化４】
2019504178.tif 000019
[式中、nは、請求項1に規定のとおりである]
を有する、請求項2に記載のポリマー。
【請求項１８】
nが10〜300である、請求項17に記載のポリマー。
【請求項１９】
nが10〜75である、請求項18に記載のポリマー。
【請求項２０】
nが15〜65である、請求項19に記載のポリマー。
【請求項２１】
nが20〜30である、請求項20に記載のポリマー。
【請求項２２】
nが50〜65である、請求項20に記載のポリマー。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体又は医薬用賦形剤と、請求項1から22のいずれか一項に記載のポリマーとを含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療用活性薬剤を更に含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から22のいずれか一項に記載のポリマーを投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
脂質貯蔵障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から22のいずれか一項に記載のポリマーを投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
ニーマン-ピック病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から22のいずれか一項に記載のポリマーを投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
約1〜約1.8の多分散性指数を有する、請求項1から22のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２９】
約6時間〜約24時間の消失半減期を有する、請求項1から22のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３０】
治療用活性薬剤の生物学的利用能が向上している、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療用活性薬剤の血液脳関門の透過が改善されている、請求項23に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権情報
本出願は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれている、2016年1月21日に出願したインド国仮特許出願第201641002350号の権益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、生物医学、製薬、及び高分子科学の分野にある。本開示は、高分子治療薬、その作製方法、及び脂質貯蔵障害を始めとする種々の障害の治療におけるその治療用途に関する。ある特定の詳細な実施形態では、本開示は、シクロデキストリン、その塩、その溶媒和物、及び/又はシクロデキストリン誘導体の複合体を含むポリマー、その作製方法、並びに、たとえば、細胞からコレステロール等の余分な脂質を除去する、かつ/又は脂質貯蔵障害を治療することによる、種々の障害の治療における治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
脂質貯蔵疾患又はリピドーシスは、有害又は過大な量の脂質(たとえば、コレステロール)が、身体における種々の細胞及び組織に蓄積する一群の代謝性障害である。こうした障害を有する患者は、通常、脂質を代謝するのに必要な1種又は複数の酵素が十分な量で産生されないか、又は適正に働かない酵素が産生されるために、身体の種々の組織におけるコレステロールレベルの上昇を示す。近年では、人々の座りがちな生活様式及び不良な食習慣も、脂質障害につながる要因である。
【０００４】
ニーマン-ピックC型障害(NPC)は、脳、肝臓、脾臓、及び肺細胞のリソソームにおけるエステル化されていないコレステロール及びスフィンゴ脂質の蓄積によって引き起こされるリソソーム貯蔵障害疾患である。NPC細胞におけるコレステロールの異所性の蓄積は、リソソームからのコレステロールの流出に必要となる膜結合型NPC1タンパク質又は可能性NPC2タンパク質のいずれかをコードする遺伝子の突然変異に端を発することが示されている。残念なことに、この典型的に致命的な疾患の治療選択肢は、限られている。
【０００５】
減食又は低密度リポタンパク質受容体のノックアウトによる治療でコレステロール貯蔵を減らしても、有意な治療利益は得られていない。NPCを始めとする脂質貯蔵障害の信頼できる治療又は予防手段を特定することを目的とした、徹底的な調査がなされている。シャペロンを主体とする療法、遺伝子療法、及び組換え酵素療法は、NPCを始めとする脂質貯蔵障害を治療するためにこの分野で試みられている重要な治療計画の一部であり、依然として種々の開発段階にある。更に、ミグルスタット(OGT 918、N-ブチル-デオキシノジリマイシン)を使用する臨床試験においていくつかの恩恵が報告されているが、現在、脂質貯蔵障害、特にニーマン-ピックC型障害について、臨床的に承認されている治療は存在しない。
【０００６】
脂質貯蔵障害の治療に一般に用いられる、シクロデキストリン等の親水性分子は、水への溶解性が高いために、血流からの急速なクリアランスを受ける。したがって、治療薬物の最小有効濃度を維持するために、こうした親水性薬物については、高い濃度/用量又は反復投与を対象に施す必要があるのが普通である。より高い濃度/用量のいずれかの治療薬/薬物が対象に投与される結果、対象の種々の臓器に対する毒性及び有害作用が生じかねない。すなわち、このような治療薬は、身体からの急速なクリアランスから生じる欠点をもつ。したがって、薬物の有効性を損なうことなく、所望の部位又は臓器において、こうした治療薬のクリアランス速度の均衡を保ち、こうした薬物の最小有効濃度を維持することは、薬物及び薬物送達系の開発において肝要な目標である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro編、第20版、ペンシルヴェニア州フィラデルフィアLippincott、Williams & Wilkins
【非特許文献２】Haldarら、2016 Sci. Transl Med.第8巻: 326
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、当業界では、NPCを始めとするリソソーム脂質貯蔵障害を治療するための、有効性が向上し/より高いことに加えて、作用持続時間が延長されている、薬物/薬物-ポリマー複合体を提供することが継続して求められている。本開示は、先行技術の前述の欠点を超克する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示のポリマーは、リソソーム脂質貯蔵障害等の、異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する状態及び疾患を治療するのに有用となりうる。一実施形態では、本開示は、以下の構造を含むポリマーを提供する。
【００１０】
【化１】
2019504178.tif 000002
【００１１】
式中、ポリマーは、CDとLを反応させることにより得られる生成物を含み、
CDは、シクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Lは、リンカー部分であり、
nは、4〜1000である。
【００１２】
一実施形態では、シクロデキストリン部分は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから導かれたものである。示された特定のシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体等から「導かれた」とは、示されたシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体が連結剤と反応した結果としてシクロデキストリン部分及びリンカー部分が生じ、それによって、本発明の高分子化合物が得られることを意味する。他の実施形態では、シクロデキストリン又はその誘導体は、β-シクロデキストリン、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。一実施形態では、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン又は(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンである。
【００１３】
一実施形態では、シクロデキストリン部分は、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、又はこれらの誘導体から導かれたものである。種々の実施形態において、このようなシクロデキストリンのアルキル基は、C1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10分岐アルキル、又はC1〜C10シクロアルキルから選択され、それぞれ、任意選択で置換されている。一部の実施形態では、アルキルの任意選択による置換基は、メチル、エチル、又はブチルから選択される。
【００１４】
一実施形態では、Lは、以下の構造を含む。
【００１５】
【化２】
2019504178.tif 000003
【００１６】
式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、N、O、及びSから独立に選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールであり、Ar1及びAR2は、R3によって任意選択で置換されており、
Yは、独立に、O、S、又はNR4であり、
m及びpは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に、R4、OR4、Sであり、又はR1及びR2は、一緒になって、二重結合したO、S、又はNR4を形成しており、これらはそれぞれ、任意選択で置換されており、
R3は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択される。
【００１７】
一実施形態では、Yは、Oである。
【００１８】
一実施形態では、m及びpは、両方とも1である。
【００１９】
一実施形態では、R1及びR2は、それぞれC1〜C3アルキルである。
【００２０】
一実施形態では、R1及びR2は、それぞれメチルである。
【００２１】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれトリアゾールである。
【００２２】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、同じヘテロアリールである。
【００２３】
一実施形態では、Lは、
【００２４】
【化３】
2019504178.tif 000004
【００２５】
である。
【００２６】
一実施形態では、本開示のポリマーは、以下の構造を有する。
【００２７】
【化４】
2019504178.tif 000005
【００２８】
式中、nは、予め規定したとおりである。
【００２９】
一実施形態では、nは、10〜150である。一実施形態では、nは、10〜200である。一実施形態では、nは、10〜250である。一実施形態では、nは、10〜300である。一実施形態では、nは、10〜100である。一実施形態では、nは、10〜75である。一実施形態では、nは、15〜65である。一実施形態では、nは、20〜30である。一実施形態では、nは、50〜65である。
【００３０】
本開示の一実施形態では、薬学的に許容される担体又は医薬用賦形剤と、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーとを含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、治療用活性薬剤を更に含む。
【００３１】
本開示の一実施形態では、異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【００３２】
本開示の一実施形態では、脂質貯蔵障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【００３３】
本開示の一実施形態では、細胞から余分な脂質を除去する方法であって、それを必要とする対象に、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【００３４】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.5の多分散性指数を有する。
【００３５】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.6の多分散性指数を有する。
【００３６】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.7の多分散性指数を有する。
【００３７】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.8の多分散性指数を有する。
【００３８】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約6時間〜約24時間の消失半減期を有する。
【００３９】
一実施形態では、本開示のポリマーと共に投与される治療用活性薬剤の生物学的利用能は、改善される。
【００４０】
一実施形態では、治療用活性薬剤の血液脳関門の透過が、治療用活性薬剤を本開示のポリマーと共に投与することで改善される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】リンカー部分を介して結合しているシクロデキストリン/シクロデキストリンバリアントの反復単位を含む、例示となる.ポリマーの構造を示す図である。
【図２】β-シクロデキストリン(CD)及びヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-β-CD)を示す図である。
【図３】本開示の(たとえば、シクロデキストリン-トリアゾリル-ケタール-トリアゾリルの反復単位を有する)例示的なpbCDKポリマー構造を示す図である。
【図４】ポリマーAのゲル浸透クロマトグラフである。
【図５】ポリマーAのHPLC分析を示すグラフである。
【図６】ポリマーBのゲル浸透クロマトグラフである。
【図７】ポリマーBのHPLC分析を示すグラフである。
【図８】NPC-/-線維芽細胞におけるポリマーAのin vitro細胞取込みを示す図である。
【図９】皮下投与後のマウスにおけるポリマーAの体内分布プロファイルを示すグラフである。
【図１０Ａ】有効性研究における対照WT及びPBS偽Npc1nih群の投薬計画を示す図である。研究の間の対照群の体重が示されている。
【図１０Ｂ】WTマウスと比較されるNpc1nihマウスにおけるHPβCD(4mg/g)の投薬計画を示す図である。研究のHPβCD (4mg/g)処置群の体重が示されている。
【図１０Ｃ】WTマウスと比較されるNpc1nihマウスにおけるポリマーB(0.8mg/g)の投薬計画を示す図である。ポリマーB(0.8mg/g)処置群の体重が示されている。
【図１１Ａ】偽PBS WT及びNpc1nihマウス対照群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１１Ｂ】WT、及びポリマーB(0.8mg/g)を与えられているNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１２】偽PBS対照群、HPβCD (4mg/g)群、及びポリマーB(0.8mg/g)群におけるNpc1nihマウスの生存率を示すグラフである。
【図１３】WTマウスと比較されるポリマーA(0.4mg/g) Npc1nihマウスの投薬計画を示す図である。ポリマーA(0.4mg/g)処置群の体重が示されている。
【図１４】WT、及びポリマーA(0.4mg/g)を与えられているNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１５Ａ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究における対照群偽PBS注射の投薬計画を示す図である。WT及びNpc1nmf164対照群の体重が示されている。Npc1nmf164マウスは、PN60の時点から急激に重量が減少する。
【図１５Ｂ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究におけるポリマーA(0.8mg/g、前駆症状PN42)及びポリマーA(0.8mg/g、早期症状PN56)群の投薬計画を示す図である。WT及び組み合わせられたポリマーA(0.8mg/g、早期及び前駆症状)マウス群の体重が示されている。ポリマーA前駆及び早期症状処置によって、Npc1nmf164の重量減少は安定化される。
【図１６Ａ】WT及びNpc1nmf164偽マウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１６Ｂ】WT、及びポリマーAで処置したNpc1nmf164マウス(0.8mg/g、前駆及び早期症状の組合せ)についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。ポリマーA処置によって、失調症状の発症は遅れる。
【図１７】WT群及びNpc1nmf164ポリマーA(0.8mg/g、前駆及び早期症状)組合せ群と比較したNpc1nmf164マウスの生存率を示すグラフである。ポリマーA前駆及び早期症状処置によって、Npc1nmf164マウスの寿命が延びている。
【図１８】鼻腔内投与によってポリマー処置されたマウスにおけるポリマーAの体内分布プロファイルを示すグラフである。
【図１９Ａ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究における対照群偽PBS注射の投薬計画を示す図である。WT及びNpc1nmf164対照群の体重が示されている。Npc1nmf164マウスは、PN60の時点から急激に重量が減少する。
【図１９Ｂ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究におけるポリマーA(0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)群の投薬計画を示す図である。WT及びポリマーA(0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)マウス群の体重が示されている。ポリマーAの毎週の注射処置によって、Npc1nmf164の重量減少は安定化される。
【図１９Ｃ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究におけるポリマーA(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)群の投薬計画を示す図である。WT及びポリマーA(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)マウス群の体重が示されている。ポリマーAの毎週の注射処置によって、Npc1nmf164の重量減少は安定化される。
【図２０Ａ】偽処置されたWT及びNpc1nmf164マウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図２０Ｂ】ポリマーA(0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)及びポリマーA(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)で処置したWT及びNpc1nmf164マウスについての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。ポリマーA処置によって、失調症状の発症は遅れる。少ない投与量のポリマーA処置(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)によって、多い投与量の処置と同様の保護効果が示される。
【図２１】PBS処置したNpc1nmf164マウス、Npc1nmf164ポリマーA (PN14の時点から毎週の0.4mg/g注射)、及びNpc1nmf164ポリマーA (PN14の時点から毎週の0.8mg/g注射)と比較したWTマウスの生存率を示すグラフである。
【図２２】Npc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、WT及びNpc1nihマウスでの有効性研究における対照群偽PBS注射の投薬計画を示す。Bは、WT及びNpc1nih対照群の体重を示す。Cは、WT及びNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。Npc1nihマウスは、PN49の時点から急激に重量が減少する。
【図２３】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーB処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２４】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーA処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２５】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーA処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２６】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーA処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２７】異なる処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示すグラフである。Aは、ポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。Bは、ポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。Cは、ポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。Dは、ポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。
【図２８】ポリマーA及びポリマーBと比較したHPbCDの半減期を示すグラフである。誤差バーは、SEMである。ポリマーA及びBは、両方とも、伝統的なHPbCD処置に比べて有意に改善された組織半減期を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
以下の用語は、当業者に十分に理解されていると考えられるが、ここで開示する内容の説明を円滑にするために、以下の定義を示す。
【００４３】
本明細書では終始、用語「約」及び/又は「およそ」を、数の値及び/又は範囲と共に使用する場合がある。用語「約」は、列挙された値に近い値を意味すると理解される。たとえば、「約40[単位]」は、40の±25%の範囲内(たとえば、30〜50)、±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、±1%未満の範囲内、又はその中若しくはそれ未満の他のいずれかの値若しくは範囲を意味しうる。更に、「約[値]未満」又は「約[値]より大きい」という表現は、本明細書で示す用語「約」の定義を考慮して理解すべきである。用語「約」及び「およそ」は、区別なく使用する場合がある。
【００４４】
本明細書では終始、数の範囲は、ある特定の量について示される。こうした範囲は、その中のすべての下位範囲を含むと理解される。すなわち、「50〜80」という範囲は、その中の考えられるすべての範囲(たとえば、51〜79、52〜78、53〜77、54〜76、55〜75、60〜70等)を包含する。更に、所与の範囲内のすべての値は、それによって包含される範囲についての終点となりうる(たとえば、50〜80という範囲は、55〜80、50〜75等の終点を有する範囲を含む)。
【００４５】
用語「1つの(a)」又は「1つの(an)」は、その存在物の1つ又は複数を指し、たとえば、「1つのキナーゼ阻害薬(a kinase inhibitor)」は、1種又は複数のキナーゼ阻害薬又は少なくとも1種のキナーゼ阻害薬を指す。そのため、用語「1つの(a)」(又は「1つの(an)」)、「1つ又は複数」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書では区別なく使用される。加えて、不定冠詞「1つの(a)」又は「1つの(an)」による「1つの阻害薬(an inhibitor)」への言及は、文脈から阻害薬が1種であり1種だけであることが明らかに求められない限り、1種を超える阻害薬が存在する可能性を除外しない。
【００４６】
本明細書で使用するとき、この記述及び請求項において使用されるような動詞「含む(comprise)」及びその活用は、その非限定的な意味で使用されて、この単語に続く項目が含まれるが、詳細に言及していない項目が除外されないことを意味する。本発明は、請求項に記載されている工程、要素、及び/又は試薬を適切に「含む(comprise)」、それ「からなる(consist of)」、又はそれ「から本質的になる」場合がある。
【００４７】
請求項は、任意選択のいかなる要素も除外するように起草される場合もあることが更に指摘される。そのため、この言明は、クレーム要素の列挙に関して「専ら(solely)」、「のみ(only)」等の限定的な用語法を使用する、又は「消極的な」限定を使用することに先行する根拠となるものである。
【００４８】
用語「治療する」とは、対象における状態の少なくとも1つの症状を軽減する、緩和する、遅らせる、減らす、退行させる、改善する、又は管理することの1つ又は複数を意味する。用語「治療する」はまた、状態を抑止する、状態の発症(すなわち、状態の臨床症状発現の前の期間)を遅らせる、又は状態が進展若しくは悪化するリスクを軽減することの1つ又は複数を意味する場合もある。
【００４９】
「有効量」とは、本発明に従う製剤の量が、状況、障害、又は状態の治療のために患者に投与されるとき、そのような治療を実現するのに十分であることを意味する。「有効量」は、活性成分、治療する状況、障害、又は状態、及びその重症度、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢、重量、体調、及び応答性に応じて様々となる。治療的又は予防的な適用という状況において、一部の実施形態では、対象に投与される組成物の量は、疾患の種類、度合い、及び重症度、並びに個体の特徴、たとえば、全般的な健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物に対する抵抗性に応じて決まる。当業者は、これら及び他の要素に応じて、適正な投薬量を求めることができる。
【００５０】
用量又は量に適用される用語「治療有効」とは、それを必要とする患者に投与された後、所望の臨床的恩恵をもたらすのに十分な化合物又は医薬製剤の量のことをいう。
【００５１】
本明細書において参照されるすべての質量百分率(すなわち、「質量%」、「wt.%」、及びw/w)は、別段指摘しない限り、医薬組成物の総質量を基準として測定されている。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「実質的に」又は「実質的な」とは、作用、特徴、特性、状況、構造、項目、又は結果が完全又はほぼ完全な程度又は度合いであることをいう。たとえば、「実質的に」囲まれている物体は、物体が完全に囲まれているか、又はほぼ完全に囲まれていることを意味することになる。絶対的な完全性からの逸脱の許容可能な正確な度合いは、場合によっては、詳細な状況に左右されることもある。しかし、概して、完成に近いことで、絶対的かつ全面的な完成が実現されたのと同じ全体としての結果が得られるようになる。「実質的に」の使用は、マイナスの意味を含んで使用されるときも、作用、特徴、特性、状況、構造、項目、又は結果の完全又はほぼ完全な欠如を指すのに等しく適用できる。たとえば、他の活性薬剤を「実質的に含まない」組成物は、他の活性薬剤が完全に欠如しているか、又は他の活性薬剤がほぼ完全に欠如している結果、効果は、他の活性薬剤が完全に欠如しているのと同じになるということになる。換言すれば、成分又は要素又は別の活性薬剤を「実質的に含まない」組成物は、こうした項目を、その測定可能な効果がない限り、依然として含有してもよい。
【００５３】
本明細書で使用する以下の用語は、別段指摘しない限り、以下の意味を有する。
「アミノ」とは、-NH2基を指す。
「シアノ」とは、CN基を指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨード基を指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、OH基を指す。
「イミノ」とは、=NH置換基を指す。
「ニトロ」とは、NO2基を指す。
「オキソ」とは、=O置換基を指す。
「チオキソ」とは、=S置換基を指す。
【００５４】
「アルキル」又は「アルキル基」とは、1個〜12個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合している、完全飽和の直鎖又は分岐炭化水素鎖基を指す。1〜12個のいずれかの数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。12個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C12アルキルであり、10個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C10アルキルであり、6個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C6アルキルであり、5個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C5アルキルである。C1〜C5アルキルは、C5アルキル、C4アルキル、C3アルキル、C2アルキル、及びC1アルキル(すなわち、メチル)を含む。C1〜C6アルキルは、C1〜C5アルキルについて上述したすべての部分を含むが、C6アルキルも含む。C1〜C10アルキルは、C1〜C5アルキル及びC1〜C6アルキルについて上述したすべての部分を含むが、C7、C8、C9、及びC10アルキルも含む。同様に、C1〜C12アルキルは、前述のすべての部分を含むが、C11及びC12アルキルも含む。C1〜C12アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、i  ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、t-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、及びn-ドデシルが挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５５】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」とは、1個〜12個の炭素原子を有する、完全飽和の直鎖又は分岐二価炭化水素鎖基を指す。C1〜C12アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、n  ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n  ブテニレン、プロピニレン、n  ブチニレン等が挙げられる。アルキレン鎖は、分子の残部に単結合を介して、またラジカル基(radical group)に単結合を介して結合している。アルキレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の1つの炭素又はいずれか2つの炭素を介している場合がある。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキレン鎖は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５６】
「アルケニル」又は「アルケニル基」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖基を指す。各アルケニル基は、分子の残部に、単結合によって結合している。2〜12個のいずれかの数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。12個までの炭素原子を含むアルケニル基は、C2〜C12アルケニルであり、10個までの炭素原子を含むアルケニルは、C2〜C10アルケニルであり、6個までの炭素原子を含むアルケニル基は、C2〜C6アルケニルであり、5個までの炭素原子を含むアルケニルは、C2〜C5アルケニルである。C2〜C5アルケニルは、C5アルケニル、C4アルケニル、C3アルケニル、及びC2アルケニルを含む。C2〜C6アルケニルは、C2〜C5アルケニルについて上述したすべての部分を含むが、C6アルケニルも含む。C2〜C10アルケニルは、C2〜C5アルケニル及びC2〜C6アルケニルについて上述したすべての部分を含むが、C7、C8、C9、及びC10アルケニルも含む。同様に、C2〜C12アルケニルは、前述のすべての部分を含むが、C11及びC12アルケニルも含む。C2〜C12アルケニルの非限定的な例としては、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、iso-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、4-ノネニル、5-ノネニル、6-ノネニル、7-ノネニル、8-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニル、4-デセニル、5-デセニル、6-デセニル、7-デセニル、8-デセニル、9-デセニル、1-ウンデセニル、2-ウンデセニル、3-ウンデセニル、4-ウンデセニル、5-ウンデセニル、6-ウンデセニル、7-ウンデセニル、8-ウンデセニル、9-ウンデセニル、10-ウンデセニル、1-ドデセニル、2-ドデセニル、3-ドデセニル、4-ドデセニル、5-ドデセニル、6-ドデセニル、7-ドデセニル、8-ドデセニル、9-ドデセニル、10-ドデセニル、及び11-ドデセニルが挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５７】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐二価炭化水素鎖基を指す。C2〜C12アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテン等が挙げられる。アルケニレン鎖は、分子の残部に単結合を介して、及びラジカル基に単結合を介して結合している。アルケニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の1つの炭素又はいずれか2つの炭素を介している場合がある。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルケニレン鎖は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５８】
「アルキニル」又は「アルキニル基」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖基を指す。各アルキニル基は、分子の残部に、単結合によって結合している。2〜12個のいずれかの数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。12個までの炭素原子を含むアルキニル基は、C2〜C12アルキニルであり、10個までの炭素原子を含むアルキニルは、C2〜C10アルキニルであり、6個までの炭素原子を含むアルキニル基は、C2〜C6アルキニルであり、5個までの炭素原子を含むアルキニルは、C2〜C5アルキニルである。C2〜C5アルキニルは、C5アルキニル、C4アルキニル、C3アルキニル、及びC2アルキニルを含む。C2〜C6アルキニルは、C2〜C5アルキニルについて上述したすべての部分を含むが、C6アルキニルも含む。C2〜C10アルキニルは、C2〜C5アルキニル及びC2〜C6アルキニルについて上述したすべての部分を含むが、C7、C8、C9、及びC10アルキニルも含む。同様に、C2〜C12アルケニルは、前述のすべての部分を含むが、C11及びC12アルキニルも含む。C2〜C12アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５９】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐二価炭化水素鎖基を指す。C2〜C12アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロパルギレン等が挙げられる。アルキニレン鎖は、分子の残部に単結合を介して、またラジカル基に単結合を介して結合している。アルキニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の1つの炭素又はいずれか2つの炭素を介している場合がある。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキニレン鎖は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６０】
「アルコキシ」とは、式ORaの基を指し、Raは、1個〜12個の炭素原子を含んでいる、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６１】
「アルキルアミノ」とは、式-NHRa又は-NRaRaの基を指し、各Raは、独立に、1個〜12個の炭素原子を含んでいる、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキルアミノ基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６２】
「アルキルカルボニル」とは、-C(=O)Ra部分を指し、Raは、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル(「アセタール」)部分である。アルキルカルボニル基は、「Cw〜Czアシル」と呼ぶこともでき、w及びzは、上で規定したとおりのRaにおける炭素数の範囲を表す。たとえば、「C1〜C10アシル」とは、Raが、上で規定したとおりのC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、又はC1〜C10アルキニル基である、上で定義したとおりのアルキルカルボニル基を指す。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキルカルボニル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６３】
「アリール」とは、水素、6〜18個の炭素原子、及び少なくとも1つの芳香族環を含む炭化水素環系基を指す。本発明の目的では、アリール基は、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系である場合があり、縮合又は架橋環系を包含しうる。アリール基には、限定はしないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s  インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから導かれるアリール基が含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、用語「アリール」は、任意選択で置換されているアリール基を含むものとする。
【００６４】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、式-Rb-Rcの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルキレン基であり、Rcは、1つ又は複数の、上で定義したとおりのアリール基、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アラルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６５】
「アラルケニル」又は「アリールアルケニル」とは、式-Rb-Rcの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルケニレン基であり、Rcは、1つ又は複数の、上で定義したとおりのアリール基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アラルケニル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６６】
「アラルキニル」又は「アリールアルキニル」とは、式-Rb-Rcの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルキニレン基であり、Rcは、1つ又は複数の、上で定義したとおりのアリール基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アラルキニル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６７】
「カルボシクリル」、「炭素環式の環」、又は「炭素環」とは、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造を指す。炭素環式の環は、環において3〜20個の炭素原子を含みうる。炭素環式の環には、本明細書で定義するとおりのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、カルボシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６８】
「シクロアルキル」は、縮合又は架橋環系を含みうる、専ら炭素及び水素原子からなる、安定した非芳香族の単環式又は多環式完全飽和炭化水素基を指し、3個〜20個の炭素原子を有し、3個〜10個の炭素原子を有することが好ましく、分子の残部に単結合によって結合している。単環式シクロアルキル基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキル基には、たとえば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7  ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタニル等が含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、シクロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６９】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式の環」、又は「ヘテロ環」とは、2個〜12個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1個から6個のヘテロ原子とからなる、安定した3〜20員非芳香族環基を指す。ヘテロシクリル又はヘテロ環式の環には、以下で定義するとおりのヘテロアリールが含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロシクリル基は、縮合又は架橋環系を含みうる、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である場合があり、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分又は完全飽和である場合がある。このようなヘテロシクリル基の例としては、限定はしないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2  オキソピペラジニル、2  オキソピペリジニル、2  オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4  ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1  オキソ  チオモルホリニル、及び1,1  ジオキソ  チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７０】
「N-ヘテロシクリル」とは、少なくとも1個の窒素を含んでおり、ヘテロシクリル基の、分子の残部への結合点が、ヘテロシクリル基中の窒素原子を介したものである、上で定義したとおりのヘテロシクリル基を指す。本明細書において別段詳細に記載しない限り、N-ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７１】
「ヘテロアリール」とは、水素原子と、1個〜13個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1個〜6個のヘテロ原子と、少なくとも1つの芳香族環とを含む、5〜20員環系基を指す。本発明の目的では、ヘテロアリール基は、縮合又は架橋環系を含みうる、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である場合があり、ヘテロアリール基中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。例としては、限定はしないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4  ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2 a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2  オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1  オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1  フェニル  1H  ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７２】
「N-ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の窒素を含んでおり、ヘテロアリール基の、分子の残部への結合点が、ヘテロアリール基中の窒素原子を介したものである、上で定義したとおりのヘテロアリール基を指す。本明細書において別段詳細に記載しない限り、N-ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式Rb-Rfの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルキレン鎖であり、Rfは、上で定義したとおりのヘテロアリール基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７４】
「チオアルキル」とは、式-SRaの基を指し、Raは、1個〜12個の炭素原子を含んでいる、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、チオアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７５】
本明細書で使用する用語「置換されている」とは、少なくとも1個の水素原子が、非水素原子、たとえば、限定はしないが、F、Cl、Br及びI等のハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基等の基における酸素原子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基等の基における硫黄原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド及びエナミン等の基における窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基等の基におけるケイ素原子;並びに他の種々の基における他のヘテロ原子への結合で置き換えられている、上記の基のいずれか(すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキル)を意味する。「置換されている」は、1個又は複数の水素原子が、ヘテロ原子、たとえば、オキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基における酸素や、イミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリル等の基における窒素へのより高次の結合(たとえば、二重又は三重結合)で置き換えられている、上記の基のいずれかも意味する。たとえば、「置換されている」は、1個又は複数の水素原子が、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg、及び-SO2NRgRhで置き換えられている、上記の基のいずれかを包含する。「置換されている」は、1個又は複数の水素原子が、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRhで置き換えられている、上記の基のいずれかも意味する。前述の内容において、Rg及びRhは、同じ又は異なりものであり、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、更に、1個又は複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキル基への結合で置き換えられている、上記基のいずれかを意味する。加えて、前述の置換基のそれぞれも、上記置換基の1つ又は複数によって任意選択で置換されていてよい。
【００７６】
本明細書で使用するとき、記号「
【００７７】
【化５】
2019504178.tif 000006
【００７８】
」(以下では、「結合点結合」と呼ぶ場合がある)は、一方が結合点結合に結合していると示され、他方が結合点結合に結合していると示されない、2つの化学的存在物の結合点である結合を表す。たとえば、「
【００７９】
【化６】
2019504178.tif 000007
【００８０】
」は、化学的存在物「XY」が、結合点結合を介して別の化学的存在物に結合していることを示す。更に、示されていない化学的存在物への詳細な結合点を推論によって指定することができる。たとえば、R3がH又は「
【００８１】
【化７】
2019504178.tif 000008
【００８２】
」である化合物CH3R3からは、R3が「XY」であるとき、結合点結合は、R3がCH3に結合すると示されている結合と同じ結合であることが推論される。
【００８３】
以下の記述は、本発明を理解する際に有用となりうる情報を含む。本明細書で提供する情報のいずれかが、先行技術であり、若しくは現在特許請求がなされている発明に関係するということ、又は詳細若しくは暗黙的に参照文献として引用されたいずれかの刊行物が、先行技術であるということは、容認されることでない。
【００８４】
シクロデキストリンポリマー
本開示は、当業界における前述の必要性に対処し、シクロデキストリンを主体とするポリマー/シクロデキストリン複合体のポリマー及び薬物療法におけるその応用例を提供する。本開示の一実施形態では、本開示のポリマーは、細胞からコレステロールを除去する治療薬として有用である。
【００８５】
一実施形態では、本開示は、シクロデキストリン複合体のポリマーに関する。
【００８６】
本開示のポリマーは、連結部を介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含む。一実施形態では、連結部は、リンカーによって提供される。一実施形態では、リンカーは、共有結合リンカーである。別の実施形態では、リンカーは、トリアゾール、ケタール、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【００８７】
一実施形態では、本開示のポリマーは、リンカー部分を介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含む。したがって、本開示のポリマーは、[-シクロデキストリン-リンカー-]nとして表すことができる(たとえば、図1を参照されたい)。例示的な一実施形態では、リンカー部分は、トリアゾール-ケタール-トリアゾールである。これに応じて、例示的な一実施形態では、本開示のポリマーは、[シクロデキストリン-トリアゾリル-ケタール-トリアゾリル]nとして表される(たとえば、図3に示すとおり)。
【００８８】
非限定的な一実施形態では、本開示のポリマーにおけるシクロデキストリン部分には、限定はしないが、β-シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントが含まれ、誘導体/バリアントは、α-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、メチルβ-シクロデキストリン(Me-β-CD)、γ-シクロデキストリン、及びβ-CDの他の荷電又は非荷電誘導体を含む群から選択される。
【００８９】
本明細書で使用するとき、「シクロデキストリンを主体とするポリマー」、「シクロデキストリン複合体のポリマー」、「シクロデキストリンの複合体を含むポリマー」、「シクロデキストリン:ケタール複合体」、「シクロデキストリン:ケタールポリマー」、「シクロデキストリン:ケタール分子」、「ケタールのシクロデキストリンとの複合体」、及び「複合体」という表現は、本開示内で区別なく用いられ、本開示の高分子化合物/治療用分子/生成物を指す。
【００９０】
本開示は、特に、シクロデキストリン-リンカー複合体を含むポリマーを提供する。本開示の一実施形態では、シクロデキストリン-リンカー複合体は、共有結合による複合体である。
【００９１】
本開示の別の実施形態では、前述のシクロデキストリン-リンカー複合体ポリマーは、共有結合リンカー部分を介して複合化されたβ-シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントの反復単位を含む。本開示の非限定的な実施形態では、複合体中に用いられるリンカーは、生分解性リンカーである。別の実施形態では、リンカー部分は、トリアゾール、ケタール、及びこれらの組合せを含む群から選択される。他の実施形態では、リンカー部分は、オルトエステル、アセタール、ヒドラゾン、又はビニルエーテルである。
【００９２】
本開示の一実施形態では、リンカーは、トリアゾール-ケタール-トリアゾール部分である。
【００９３】
別の実施形態では、シクロデキストリン誘導体/バリアントは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、メチルβ-シクロデキストリン(Me-β-CD)、及びβ-CDの他の荷電又は非荷電誘導体を含む群から選択される。
【００９４】
本開示は、より詳細には、シクロデキストリン-トリアゾール-ケタール-トリアゾール複合体のポリマーに関する。非限定的な一実施形態では、シクロデキストリンには、限定はしないが、β-シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントが含まれ、誘導体/バリアントは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、メチルβ-シクロデキストリン(Me-β-CD)、及びβ-CDの他の荷電又は非荷電誘導体を含む群から選択される。
【００９５】
本発明のポリマーは、長期循環型、生体適合性であり、細胞、詳細には、ニーマン-ピック病C型(NPC)欠陥細胞からのコレステロールクリアランスを実質的に増大させうる。更に、前記ポリマーは、シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントの多数のコピー/単位を細胞のリソソームに送達しうる。
【００９６】
一実施形態では、本開示のシクロデキストリン複合体のポリマー(pbCDK)は、図3に示されるものであり、[CD-トリアゾリル-ケタール-トリアゾリル]X(「X」は、約6〜750の範囲の整数である)として表すこともできる。
【００９７】
一実施形態では、「X」は、約50〜150の範囲の整数である。更に別の実施形態では、「X」は、約50〜500の範囲の整数である。更に別の実施形態では、「X」は、約150〜750の範囲の整数である。一実施形態では、「X」は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、56、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、92、94、95、96、97、98、又は100から選択される整数である。
【００９８】
一実施形態では、本開示は、以下の構造を含むポリマーを提供する。
【００９９】
【化８】
2019504178.tif 000009
【０１００】
式中、ポリマーは、CDとLを反応させることにより得られる生成物を含み、
CDは、シクロデキストリン部分、その誘導体(エステル化されたシクロデキストリン等)、その塩、又はその溶媒和物であり、
Lは、リンカー部分であり、
nは、4〜1000である。
【０１０１】
一実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、これらの塩、又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体、たとえば、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せの、本明細書に記載のとおりのリンカーとの反応から導かれる。他の実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、β-シクロデキストリン、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから導かれる。一実施形態では、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン又は(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンである。
【０１０２】
一実施形態では、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、これらの塩、これらの溶媒和物中のアルキルは、それぞれ任意選択で置換されているC1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10分岐アルキル、又はC1〜C10シクロアルキルから選択される。一部の実施形態では、アルキルの任意選択による置換基は、メチル、エチル、及びブチルから選択される。
【０１０３】
一実施形態では、Lは、以下の構造を含む。
【０１０４】
【化９】
2019504178.tif 000010
【０１０５】
式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、N、O、及びSから独立に選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールであり、Ar1及びAr2は、R3によって任意選択で置換されており、
Yは、O、S、又はNR4であり、
m及びpは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に、R4、OR4、Sであり、又はR1及びR2は、一緒になって、二重結合したO、S、又はNR4を形成しており、
R3は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択される。
【０１０６】
R4は、H、又はそれぞれ任意選択で置換されている飽和若しくは不飽和C1〜C10直鎖状アルキル、飽和若しくは不飽和C1〜C10分岐アルキル、又は飽和若しくは不飽和C1〜C10シクロアルキルである。
【０１０７】
一実施形態では、Yは、Oである。
【０１０８】
一実施形態では、m及びpは、1、2、3、4、又は5からそれぞれ独立に選択される。一部の実施形態では、m及びpは、両方とも1である。
【０１０９】
一実施形態では、R1及びR2は、それぞれC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1及びR2は、それぞれC1〜C3アルキルである。一実施形態では、R1及びR2は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。一実施形態では、R1及びR2は、それぞれメチルである。
【０１１０】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれ、2又は3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールである。一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれ、2又は3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールである。一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれトリアゾールである。
【０１１１】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、同じヘテロアリールである。
【０１１２】
一実施形態では、Lは、
【０１１３】
【化１０】
2019504178.tif 000011
【０１１４】
である。
【０１１５】
一実施形態では、本開示のポリマーは、以下の構造を有する。
【０１１６】
【化１１】
2019504178.tif 000012
【０１１７】
式中、nは、本明細書で規定するとおりである。
【０１１８】
一実施形態では、nは、10〜100である。一実施形態では、nは、10〜75である。一実施形態では、nは、15〜65である。一実施形態では、nは、20〜30である。一実施形態では、nは、50〜65である。一実施形態では、nは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、56、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、92、94、95、96、97、98、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300から選択される。一実施形態では、nは、25である。別の実施形態では、nは、57である。
【０１１９】
本開示はまた、リンカー分子を介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマーの調製方法に関する。シクロデキストリン複合体ポリマーの調製方法において、シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントの反復単位は、リンカー分子を介して結合されて、pbCDKポリマーとなる。本開示の一実施形態では、pbCDKポリマーの調製方法は、
1. β-CDをビフェニル-4,4-ジスルホニルハロゲン化物誘導体と反応させて、ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDを得る工程と、
2. ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDをアジ化ナトリウムと反応させて、β-CDのジアジド誘導体を得る工程と、
3. β-CDのジアジド誘導体とアルキニルオキシ-アルカンのクリック反応(1,3-双極付加環化反応)を実施する工程と
を含む。
【０１２０】
上記方法の一実施形態では、アルキニルオキシ-アルカンは、トリアルキルシリルトリフレート及び有機溶媒の存在下でケトンをトリアルキルシロキシ-1-アルキンと反応させることにより得られる。
【０１２１】
前述の方法の非限定的な別の実施形態では、アルキニルオキシ-アルカンには、限定はしないが、ジプロペルギルオキシ-プロパンが含まれる。一実施形態では、アルキニルオキシ-アルカンは、ジプロペルギルオキシ-プロパンである。
【０１２２】
前述の方法の別の実施形態では、シクロデキストリン基/誘導体/バリアントは、先行する実施形態において示した基/選択肢から選択される。
【０１２３】
本開示は、特に、トリアゾール-ケタール-トリアゾールリンカーを介して結合しているシクロデキストリン部分の繰り返し単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマー[pbCDKポリマー、すなわち、(シクロデキストリン-トリアゾール-ケタール-トリアゾール)X(「X」は、約6〜750の範囲に及ぶ)]の調製方法を提供する。前記方法において、シクロデキストリン単位は、トリアゾール-ケタール-トリアゾールを介して複合化されて、pbCDKポリマーとなる。
【０１２４】
本開示の一実施形態では、pbCDKポリマーの調製方法は、
1. β-CDをビフェニル-4,4-ジスルホニルクロリドと反応させて、ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDを得る工程と
2. ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDをアジ化ナトリウムと反応させて、β-CDのジアジド誘導体を得る工程と、
3. β-CDのジアジド誘導体と2,2-ジプロペルギルオキシ-プロパンのクリック反応(1,3-双極付加環化反応)を実施して、pbCDKポリマーを得る工程と
を含む。
【０１２５】
上記方法の一実施形態では、β-CDのアザ誘導体は、ジアジド-β-CDである。
【０１２６】
上記方法の別の実施形態では、2,2-ジプロペルギルオキシ-プロパンは、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート及びジクロロメタンの存在下、約-78℃で、アセトンを3-トリメチルシロキシ-1-プロピンと反応させることにより得られる。
【０１２７】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、工程1は、任意選択で、溶媒の存在下で実施される。別の実施形態では、工程1における溶媒は、ピリジン、N,N'-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１２８】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、工程2は、任意選択で、金属ハロゲン化物の存在下で実施される。別の実施形態では、工程2における金属ハロゲン化物は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１２９】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、工程3は、任意選択で、溶媒の存在下で実施される。別の実施形態では、工程3における溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１３０】
上記方法の一実施形態では、リンカー(トリアゾール-ケタール-トリアゾール)は、アルキン部分とシクロデキストリンのアジドとの間の1,3-双極付加環化反応によって、最終生成物(pbCDKポリマー)中に形成される。
【０１３１】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、アルキン部分とシクロデキストリンのアジドとの間の1,3-双極付加環化反応は、銅塩の存在下で実施される。一実施形態では、銅塩は、銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミド、ヨウ化銅、臭化銅、及びこれらの組合せである。
【０１３２】
一実施形態では、銅塩は、銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミドである。
【０１３３】
本開示の更に別の実施形態では、シクロデキストリン複合体ポリマーを合成する上記方法は、約-78℃〜約100℃の範囲の温度で、約1時間〜48時間の範囲の時間をかけて実施される。
【０１３４】
疾患治療のためのシクロデキストリンポリマーの使用
本開示の一実施形態では、異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【０１３５】
本開示は更に、脂質貯蔵障害/リピドーシスを、前記障害を有する又は有する疑いのある対象において管理又は治療する方法であって、治療有効量のシクロデキストリン複合体ポリマーを対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、脂質貯蔵障害を、前記障害を有する又は有する疑いのある対象において管理又は治療する方法であって、限定はしないが、トリアゾール-ケタール-トリアゾールリンカーを介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマー(pbCDKポリマー)又はその組成物/製剤を始めとする本開示の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
本開示の一実施形態では、脂質貯蔵障害は、リソソーム脂質貯蔵障害である。別の実施形態では、リソソーム脂質貯蔵障害は、スフィンゴリピドーシス、ウォルマン病、及びこれらの組合せを含む群から選択される。更に別の実施形態では、スフィンゴリピドーシスは、ニーマン-ピックC型(NPC)、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ-サックス病、異染性白質ジストロフィー、家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、多種スルファターゼ欠損症、及びファーバー病、又はこれらのいずれかの組合せを含む群から選択される。
【０１３７】
例示的な一実施形態では、本開示は、ニーマン-ピックC型(NPC)を、NPCを有する又は有する疑いのある対象において管理又は治療する方法であって、治療有効量のpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を投与する工程を含む方法に関する。
【０１３８】
本開示はまた、対象の細胞から脂質を除去する方法であって、治療有効量のシクロデキストリン複合体ポリマーを対象に投与する工程を含む方法に関する。一実施形態では、脂質には、限定はしないが、コレステロールが含まれる。例示的な一実施形態では、対象の細胞からコレステロールを除去する方法であって、限定はしないが、トリアゾール-ケタール-トリアゾールリンカーを介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマー(pbCDKポリマー)又はその組成物/製剤を始めとする本開示の化合物を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３９】
本開示の一実施形態では、対象は、ヒトを含むがこれに限らない哺乳動物である。
【０１４０】
何れかの一理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、シクロデキストリンは、本発明のポリマーから放出されると、過剰発現されたコレステロール又は他の過剰発現脂質と複合体形成し、これをリソソームの外へ流出させ、それによって、細胞におけるコレステロール含有量を有意に減少させることができ、その結果、脂質貯蔵障害が管理/治療されるという仮説を立てている。特に、本pbCDKポリマー又はその組成物/製剤が投与されると、前記ポリマーは、肝臓、腎臓、肺、脾臓、脳等の、身体における異なる患部臓器に蓄積する。臓器において、細胞への内部移行を経たなら、ポリマーは、細胞に入り、分解されて遊離シクロデキストリンを生じた後、シクロデキストリンが、リソソーム中の余分なコレステロールと複合体形成し、これをそこから除去する。次いで、このコレステロールの除去によって、細胞/臓器の病んだ状況が軽減され、したがって、治療効果がもたらされる。
【０１４１】
本開示において使用するとき、「管理」又は「管理する」という表現は、対象において疾患、又は障害、又は状態が起こるのを防ぐこと、疾患、又は障害、又は状態による死亡のリスクを低減すること、疾患、又は障害、又は状態の発症を遅らせること、疾患、又は障害、又は状態の進行を阻害すること、疾患、又は障害、若しくは状態及び/又は前記疾患、又は障害、若しくは状態に起因する有害作用の部分的又は完全な治癒、所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を得ること(効果は、障害、若しくは疾患、若しくは状態、若しくはその症状を完全若しくは部分的に防ぐ観点から予防的でもよく、並びに/又は疾患、若しくは障害、若しくは状態、及び/若しくは障害若しくは状態に起因する有害作用についての部分的若しくは完全な治癒の観点から治療的であってもよい)、疾患、又は障害、又は状態を軽減すること(すなわち、疾患、又は障害、又は状態を退行させること)を指す。
【０１４２】
上記方法の一実施形態では、pbCDKポリマーによって、脳におけるシクロデキストリンの取込みが増加して、神経保護効力がより高くなる。
【０１４３】
上記方法の別の実施形態では、pbCDKポリマーは、血液脳関門を超え、脳細胞に入る。この血液脳関門の透過の改善によって、本化合物と共に投与される薬学的に活性のある薬剤の透過は、強化されうる。
【０１４４】
上記方法の更に別の実施形態では、pbCDKポリマーは、脳細胞における過剰発現された脂質を除去する。一実施形態では、脂質には、限定はしないが、コレステロールが含まれる。
【０１４５】
本発明は更に、脂質貯蔵障害の管理又は治療におけるシクロデキストリン複合体ポリマー又はその組成物/製剤の使用に関する。一実施形態では、脂質貯蔵障害を管理するためのpbCDKポリマー又はそれを含む組成物/製剤の使用が提供される。
【０１４６】
一実施形態では、脂質貯蔵障害は、リソソーム脂質貯蔵障害である。別の実施形態では、リソソーム脂質貯蔵障害は、スフィンゴリピドーシス、ウォルマン病、及びこれらの組合せを含む群から選択される。更に別の実施形態では、スフィンゴリピドーシスは、ニーマン-ピックC型(NPC)、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ-サックス病、異染性白質ジストロフィー、家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、多種スルファターゼ欠損症、ファーバー病、コレステロール恒常性である腎臓障害、たとえば、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１４７】
例示的な一実施形態では、本開示は、NPCの管理又は治療において使用するためのpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を提供する。
【０１４８】
本開示はまた、治療有効量の本明細書に記載のとおりのポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤を提供する。
【０１４９】
本開示の一実施形態では、賦形剤は、限定はしないが、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、接着防止剤(anti-adherent)、帯電防止剤、界面活性剤、酸化防止剤、ゴム質、コーティング剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤(spheronization agent)、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１５０】
別の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、治療用活性薬剤を更に含む。一部の実施形態では、治療用活性薬剤には、脂質貯蔵障害の治療において有用なものが含まれる。一部の実施形態では、治療用活性薬剤には、パクリタキセル、カンプトテシン、ボリコナゾール、シクロスポリンA、ドキソルビシン、及びこれらの組合せが含まれる。
【０１５１】
本開示の更なる実施形態では、本開示の1種又は複数のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーと、薬学的に許容される賦形剤又は佐剤とを含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容される賦形剤及び佐剤は、様々な目的で組成物又は製剤に加えられる。別の実施形態では、本開示の1種又は複数のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、及び/又は希釈剤を包含する。一実施形態では、薬学的に許容される適切な賦形剤には、限定はしないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン(viscous paraffin)、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、医薬組成物中に通常見出される他の補助的成分を、業界で確立されている使用レベルで更に含有する場合もある。すなわち、たとえば、医薬組成物は、たとえば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、又は抗炎症薬等の、薬学的に活性のある追加の適合する材料を含有する場合もあり、或いは種々の剤形の本発明の組成物を物理的に製剤する際に有用な追加の材料、たとえば、色素、着香剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、粘稠化剤、安定剤を含有する場合もある。しかし、このような材料が加えらるとき、これによって、本明細書に記載する組成物の成分の生物学的活性が過度に妨げられるべきでない。製剤は、滅菌し、所望であれば、製剤のオリゴヌクレオチドと有害に作用し合わない佐剤、たとえば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、着香剤、及び/又は芳香性物質等と混合することができる。
【０１５３】
シクロデキストリンポリマー投与量及び投与
特に、患者の約4mg/体重kg〜4000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５４】
一実施形態では、患者の約4mg/体重kg〜120mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５５】
別の実施形態では、患者の約4mg/体重kg〜400mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５６】
更に別の実施形態では、患者の約100mg/体重kg〜1000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５７】
更に別の実施形態では、患者の約200mg/体重kg〜2000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５８】
更に別の実施形態では、患者の約300mg/体重kg〜3000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約1mg/体重kg〜約10g/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約2mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約3mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約4mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約5mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約6mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約7mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約8mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約9mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約10mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約20mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約30mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約40mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約50mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約60mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約70mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約80mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約90mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約100mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約200mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約300mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約400mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約500mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約600mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約700mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約800mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約900mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約1000mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約2000mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約3000mg/体重kgの量で含む。
【０１６０】
本開示の一実施形態では、患者は、限定はしないがヒトを始めとする哺乳動物である。
【０１６１】
本開示の別の態様では、本開示のポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、静脈内、皮下、経皮、くも膜下腔内、鼻腔内、大槽内、経口、及び他の適合する方式、並びにこれらの組合せを含む群から選択される方式によって投与される。
【０１６２】
一実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、皮下、鼻腔内、又はこれらの組合せで投与される。
【０１６３】
例示的な一実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、皮下投与される。
【０１６４】
例示的な別の実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、鼻腔内投与される。
【０１６５】
例示的な更に別の実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、皮下投与と鼻腔内投与を組み合わせて投与される。
【０１６６】
本明細書で開示するポリマーは、所望の投与経路に適合させた型通りの手順に従って製剤することができる。したがって、本明細書で開示するポリマーは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液等の形態をとる場合があり、懸濁化剤、安定剤、及び/又は分散剤等の製剤用薬剤を含有しうる。本明細書で開示するポリマーは、埋め込み又は注射用の調製物として製剤することもできる。したがって、たとえば、ポリマーは、(たとえば、許容される油中乳濁液としての)適切な高分子若しくは疎水性材料又はイオン交換樹脂を用いて、又は(たとえば、それほど可溶性でない塩としての)それほど可溶性でない誘導体として製剤することができる。別法として、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば、滅菌パイロジェンフリー水で形成させるための粉末形態にしてもよい。こうした投与方法のそれぞれに適する製剤は、たとえば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro編、第20版、ペンシルヴェニア州フィラデルフィアLippincott、Williams & Wilkinsにおいて見ることができる。
【０１６７】
本開示の別の実施形態では、医薬組成物/製剤は、限定はしないが、溶液、水性懸濁液、カプセル剤、錠剤、注射、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、乳濁液、フォーム、トローチ剤、口中錠、油性懸濁液、パッチ、歯みがき剤、スプレー、滴剤、分散性粉末又は顆粒、シロップ、エリキシル、食材、及びこれらの形態のいずれかの組合せを含む群から選択される形態に製剤される。
【０１６８】
本開示のポリマー技術手法によって、身体におけるシクロデキストリンの停留時間は延長され、それによって、薬動学及び体内分布プロファイルが改善され、したがって、治療的作用の延長が可能になる。これは、そのサイズが大きいことによる腎クリアランス速度の低下によるものとすることができる。その結果として、身体における循環時間の延長を考慮して、治療濃度を維持するのに必要となる用量は、有意に削減される。ひいては、これにより、患者の服薬遵守を有意に向上させる、より頻繁でない投与が可能になる。
【０１６９】
本開示はまた、対象の脳におけるシクロデキストリンの取込みを増加させる方法であって、前記シクロデキストリンを、シクロデキストリン複合体ポリマーとして対象に投与することを含む方法を提供する。特に、本開示は、対象の脳におけるシクロデキストリンの取込みを増加させる方法であって、治療有効量のpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７０】
本開示は更に、対象の脳細胞にシクロデキストリンを送達する方法であって、治療有効量のシクロデキストリン複合体ポリマーを前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。特に、本開示は、対象の脳細胞にシクロデキストリンを送達する方法であって、治療有効量のpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７１】
上記方法の一実施形態では、対象は、ヒトを含むがこれに限らない哺乳動物である。
【０１７２】
製剤及び製造
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、限定はしないが、混合、溶解、造粒、糖衣錠生成(dragee-making)、研和、乳化、カプセル化、封入(entrapping)、又は打錠プロセスを始めとする既知の技術を使用して調製される。
【０１７３】
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体と組み合わされた、本開示のポリマー、たとえば、本明細書で開示するとおりのシクロデキストリン複合体を含むポリマーを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、薬学的に許容される適切な担体には、限定はしないが、不活性な固体充填剤又は希釈剤、及び水性又は有機の滅菌溶液が含まれる。薬学的に許容される担体は、当業者によく知られており、限定はしないが、約0.01〜約0.1M、好ましくは0.05Mのリン酸緩衝液、又は0.8%の食塩水が挙げられる。このような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、及び乳濁液である場合がある。本出願における使用に適する非水性溶媒の例としては、限定はしないが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。
【０１７４】
本出願における使用に適する水性担体としては、限定はしないが、水、エタノール、アルコール/水溶液、グリセロール、食塩水及び緩衝媒体を含む乳濁液又は懸濁液が挙げられる。経口担体は、エリキシル、シロップ、カプセル、錠剤等でよい。  
【０１７５】
本出願における使用に適する液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル、及び加圧ポリマーの調製において使用することができる。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、薬学的に許容される油又は脂等の薬学的に許容される液体担体に溶解又は懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透圧調節剤等の適切な他の医薬添加剤を含有してもよい。
【０１７６】
本出願における使用に適する液体担体には、限定はしないが、水(上記のような添加剤、たとえば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液をある程度含有する)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、たとえば、グリコールを含める)及びその誘導体、並びに油(たとえば、分別されたヤシ油及びラッカセイ油)が含まれる。非経口投与については、担体として、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルも含めることができる。ポリマーを含む滅菌液体形態の滅菌液体担体が、非経口投与に有用である。本明細書で開示する加圧ポリマー用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は薬学的に許容される他の噴射剤になる場合がある。
【０１７７】
本出願における使用に適する固体担体には、限定はしないが、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等の不活性物質が含まれる。固体担体には、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として働く1種又は複数の物質を更に含めることができ、固体担体がカプセル化材料になる場合もある。粉末では、担体は、微粉化された活性化合物が混合される微粉固体である場合がある。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧密化される。粉末及び錠剤は、99%までの活性化合物を含有することが好ましい。適切な固体担体には、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が含まれる。錠剤は、任意選択で1種又は複数の補助的成分を用い、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(たとえば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)  界面活性又は分散剤と任意選択で混合された、粉末や顆粒等の易流動性形態の活性成分を、適切な機械において圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械において成形することにより製造できる。錠剤は、任意選択で、コーティング又は刻み目を施してもよく、また、その中の活性成分の緩徐若しくは制御放出がなされるように、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して製剤して、所望の放出プロファイルを実現してもよい。錠剤に、任意選択で腸溶コーティングを施して、胃ではなく腸管の諸部分における放出を実現してもよい。
【０１７８】
本出願における使用に適する非経口担体には、限定はしないが、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル、並びに固定油が含まれる。静脈内担体には、流体及び栄養素補充液、リンゲルデキストロースを主体としたもの等の電解質補充液等が含まれる。保存剤及び他の添加剤、たとえば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性気体等が存在してもよい。
【０１７９】
本出願における使用に適する担体は、当業界で知られている従来の技術を使用して、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤等と混合することができる。担体は、当業界で一般に知られているような、ポリマーと有害に反応しない方法を使用して、滅菌することもできる。
【０１８０】
本発明の製剤に希釈剤が加えられる場合もある。希釈剤によって、固体医薬組成物及び/又は合剤のかさが増え、組成物及び/又は合剤を含有する医薬品剤形を、患者及び介護者にとってより扱いやすいものにすることができる。固体組成物及び/又は合剤用の希釈剤には、たとえば、微結晶性セルロース(たとえば、AVICEL)、微細セルロース(microfine cellulose)、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(たとえば、EUDRAGIT(登録商標))、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが含まれる。
【０１８１】
追加の実施形態は、固体、粉末、液体、及びゲルからなる群から選択される医薬製剤に関する。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、固体(たとえば、粉末、錠剤、カプセル剤、顆粒、及び/又は凝集体(aggregate))である。このような実施形態のいくつかにおいて、限定はしないが、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を始めとする、当業界で知られている1種又は複数の成分を含む固体医薬組成物。
【０１８２】
錠剤等の剤形に圧密化される固体医薬組成物は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤の結合を助長することを含む機能を有する賦形剤を含む場合がある。固体医薬組成物及び/又は合剤用の結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー(たとえば、carbopol)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントゴム、水素添加植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(たとえば、KLUCEL)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(たとえば、METHOCEL)、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(たとえば、KOLLIDON、PLASDONE)、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが含まれる。
【０１８３】
患者の胃における圧密化固体医薬組成物の溶解速度は、組成物及び/又は合剤に崩壊剤を加えることにより増大させることができる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(たとえば、AC-DI-SOL及びPRIMELLOSE)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(たとえば、KOLLIDONやPOLYPLASDONE)、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末状セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(たとえば、EXPLOTAB)、バレイショデンプン、及びデンプンが含まれる。
【０１８４】
流動促進剤を加えると、非圧密化固体組成物及び/又は合剤の流動性を改善し、投薬の精度を向上させることができる。流動促進剤として機能しうる賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク、及び第三リン酸カルシウムが含まれる。  
【０１８５】
錠剤等の剤形を、粉末状組成物の圧密化によって製造するとき、組成物は、パンチとダイからの圧力を受ける。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向があり、このために、製品が穴あき及び他の表面むらを伴うようになりかねない。組成物及び/又は合剤に滑沢剤を加えると、接着を低減し、ダイから製品を離しやすくすることができる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加ヒマシ油、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０１８６】
着香剤及び調味剤(flavor enhancer)によって、剤形は、より患者の口に合うようになる。本発明の組成物及び/又は合剤に含めることができる、医薬品用の一般的な着香剤及び調味剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が含まれる。
【０１８７】
固体及び液体組成物を、薬学的に許容されるいずれかの着色剤を使用して着色して、その外観を改善し、かつ/又は患者による製品及び単位投与量レベルの確認を容易にしてもよい。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、液体(たとえば、懸濁液、エリキシル、及び/又は溶液)である。このような実施形態のいくつかにおいて、液体医薬組成物は、限定はしないが、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤を始めとする、当業界で知られている成分を使用して調製される。
【０１８９】
液体医薬組成物は、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリン複合体を含むポリマー、及び他のいずれかの固体賦形剤を使用して調製することができ、成分は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の液体担体に溶解又は懸濁される。
【０１９０】
たとえば、非経口投与用の製剤は、一般的な賦形剤として、滅菌水又は食塩水、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物生まれの油、水素添加ナフタレン等を含有する場合がある。特に、生体適合性生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤となりうる。有用な可能性のある他の非経口送達系には、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な注入系、及びリポソームが含まれる。吸入投与用の製剤は、賦形剤として、たとえば、ラクトースを含有し、又は、たとえば、ポリオキシエチレン-9-アウリルエーテル、グリココーレート、及びデオキシコーレートを含有する水溶液、又は点鼻薬の形態で、若しくは鼻腔内に適用するゲルとして投与するための油溶液である場合がある。非経口投与用の製剤には、頬側投与用のグリココーレート、直腸投与用のメトキシサリチレート、又は経膣投与用のクエン酸を含めることができる。
【０１９１】
液体医薬組成物は、液体担体に可溶性でない活性成分又は他の賦形剤を組成物及び/又は合剤の全域に均等に分散させるように、乳化剤を含有する場合がある。本発明の液体組成物及び/又は合剤において有用となりうる乳化剤には、たとえば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セテアリルアルコール、及びセチルアルコールが含まれる。
【０１９２】
液体医薬組成物は、製品の舌触りを改善し、かつ/又は胃腸管の内層をコーティングするための粘度増強剤を含有する場合もある。このような薬剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン  グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコールアルギン酸エステル、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカントスターチ、及びキサンタンガムが含まれる。
【０１９３】
アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、転化糖等の甘味剤を加えて、風味を改善してもよい。
【０１９４】
保存剤及びキレート剤、たとえば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸を、摂取するのに安全なレベルで加えて、貯蔵安定性を向上させてもよい。
【０１９５】
液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウム等の緩衝剤を含有する場合もある。賦形剤及び使用する量の選択は、製剤科学者によって、経験並びに当分野における標準手順及び参考文献の検討に基づき、容易に確定しうる。
【０１９６】
一実施形態では、医薬組成物が、注射(たとえば、静脈内、皮下、筋肉内等)による投与用に調製される。このような実施形態のいくつかにおいて、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、たとえば、水、又はハンクス液、リンゲル液、生理食塩緩衝液等の生理学的に適合する緩衝液中に製剤される。ある特定の実施形態では、他の成分(たとえば、溶解性を助ける、又は保存剤として役立つ成分)が含まれる。ある特定の実施形態では、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用して、注射用懸濁液が調製される。ある特定の注射用医薬組成物は、単位剤形として、たとえば、アンプル又は多用量容器として調製される。ある特定の注射用医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液であり、懸濁化剤、安定剤、及び/又は分散剤等の製剤用薬剤を含有しうる。注射用医薬組成物における使用に適するある特定の溶媒には、限定はしないが、親油性溶媒、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、及びリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン等の、懸濁液の粘性を増大させる物質を含有することもある。このような懸濁液は、任意選択で、適切な安定剤、又は医薬剤の溶解性を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。
【０１９７】
注射用滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液又は懸濁液、たとえば、1,3-ブタン-ジオール溶液にしてもよいし、又は凍結乾燥粉末として調製してもよい。許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液を用いることができる。加えて、慣例的に滅菌固定油を溶媒又は懸濁媒として用いてもよい。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを始めとする、いずれかの無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も、注射剤の調製において同様に使用することができる。静脈内投与用の製剤は、等張性滅菌水性緩衝液溶液を含む場合がある。必要な場合では、製剤は、可溶化剤、及び注射部位における疼痛を和らげるための局所麻酔剤も含む場合がある。一般に、諸成分は、別々に、又は単位剤形中に混ぜ合わされて、たとえば、活性薬剤の量を表示するアンプルや小袋等の気密封止容器に入った、乾燥した凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として供給される。ポリマーが注入によって投与される場合では、ポリマーは、医薬グレードの滅菌水、食塩水、又はデキストロース/水を含有する注入ボトルで、製剤として分注することができる。ポリマーが注射によって投与される場合では、投与前に、成分を混合できるように、注射用滅菌水又は食塩水のアンプルを用意することができる。
【０１９８】
適切な製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの体液と等張性にする溶質を含有しうる水性及び非水性の滅菌注射溶液;並びに懸濁化剤及び粘稠化剤を含みうる水性及び非水性の滅菌懸濁液が更に含まれる。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、デポ製剤として製剤される。ある特定のそうしたデポ製剤は、通常、非デポ製剤より長時間作用性である。ある特定の実施形態では、こうした製剤は、(たとえば、皮下又は筋肉内への)埋め込みによって、又は筋肉内注射によって投与される。ある特定の実施形態では、デポ製剤は、適切な高分子若しくは疎水性材料(たとえば、許容される油中の乳濁液)又はイオン交換樹脂を使用して、又はそれほど可溶性でない誘導体として、たとえば、それほど可溶性でない塩として調製される。
【０２００】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例には、限定はしないが、リポソーム及びエマルションが含まれる。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物を始めとする、ある特定の医薬組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が使用される。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、共溶媒系を含む。このような共溶媒系のいくつかは、たとえば、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、このような共溶媒系が、疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的な例は、3%w/vのベンジルアルコール、8%w/vの無極性界面活性剤ポリソルベート80、及び65%w/vのポリエチレングリコール300を含む無水エタノールからなる溶液であるVPD共溶媒系である。このような共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性の特徴を有意に変化させることなく、大幅に変えてもよい。更に、共溶媒成分の実体を様々に変えてもよく、たとえば、ポリソルベート80の代わりに他の界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを変えてもよく、他の生体適合性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドンを、ポリエチレングリコールと差し替えてもよく、他の糖又は多糖がデキストロースの代わりになってもよい。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放系を含む。そのような徐放系の非限定的な例は、固体疎水性のポリマーの半透過性マトリックスである。ある特定の実施形態では、徐放系は、その化学的性質に応じて、医薬剤を、数時間、数日、数週間、又は数か月の期間にかけて放出する場合がある。
【０２０３】
組成物を対象に投与する臨床的に許容されるいずれかの経路に応じて、本開示の適切な医薬組成物を決定することができる。組成物を投与する方式は、ある程度、原因及び/又は場所に応じて決まる。当業者なら、ある特定の投与経路の利点を認めるところとなる。方法は、所望の生物学的応答を実現するのに有効な量、たとえば、治療すべき状態、たとえば、腫瘍学及び神経学の障害の症状を、完全に又はある程度、緩和する、改善する、又は予防するのに有効な量の薬剤又は化合物(又は薬剤若しくは化合物を含む組成物)を投与することを含む。種々の態様において、投与経路は、全身性であり、たとえば、経口的又は注射によるものである。薬剤若しくはポリマー又は薬学的に許容されるその塩若しくは誘導体は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜腔内、くも膜下腔内、門脈内、及び非経口投与される。別法として、又は加えて、投与経路は、局所的、たとえば、局部、腫瘍内、及び腫瘍周囲である。一部の実施形態では、ポリマーは、経口投与される。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用に調製される。このような実施形態のいくつかにおいて、医薬組成物は、1種又は複数の薬剤と薬学的に許容される担体を組み合わせることにより製剤される。そのような担体のいくつかは、医薬組成物が、対象によって経口的に摂取される錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤されるのを可能にする。適切な賦形剤には、限定はしないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを始めとする糖等の充填剤;セルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)が含まれる。ある特定の実施形態では、そのような混合物は、任意選択で粉砕され、補助剤が任意選択で加えられる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤又は糖衣丸コアが得られるように形づくられる。ある特定の実施形態では、崩壊剤(たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウム)が加えられる。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、糖衣丸コアには、コーティングが施される。ある特定のこうした実施形態では、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択で含有してもよい濃縮糖溶液を使用することができる。色素又は顔料が、錠剤又は糖衣丸コーティングに加えられる場合もある。  
【０２０６】
ある特定の実施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン製の押し嵌め式カプセルである。そのような押し嵌め式カプセルのいくつかは、1種又は複数の、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び/又はタルクやステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意選択で安定剤が混合された、1種又は複数の本発明の医薬剤を含む。ある特定の実施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンとグリセロールやソルビトール等の可塑剤でできたシールドソフトカプセルである。ある特定のソフトカプセルでは、1種又は複数の本発明の医薬剤が、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解又は懸濁している。加えて、安定剤が加えられる場合もある。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、頬側投与用に調製される。このような医薬組成物のいくつかは、従来の方式で製剤された錠剤又は口中錠である。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経粘膜投与用に調製される。このような実施形態のいくつかでは、透過すべき障壁に適した浸透剤(penetrant)が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、当業界で一般に知られている。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、吸入による投与用に調製される。このような吸入用医薬組成物のいくつかは、加圧パック又はネブライザー中のエアロゾルスプレーの形で調製される。このような医薬組成物のいくつかは、噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を含む。加圧エアロゾルを使用するある特定の実施形態では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって確定しうる。ある特定の実施形態では、吸入器又は注入器において使用するカプセル及びカートリッジが製剤される場合もある。そのような製剤のいくつかは、本発明の医薬剤とラクトースやデンプン等の適切な粉末基剤とからなる粉末混合物を含む。
【０２１０】
他の実施形態では、本開示のポリマーは、静脈内経路によって投与される。更なる実施形態では、非経口投与は、ボーラスで、又は注入によって提供される場合がある。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、坐剤や停留浣腸等、直腸投与用に調製される。このような医薬組成物のいくつかは、カカオ脂及び/又は他のグリセリド等の、知られている成分を含む。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、局所投与用に調製される。このような医薬組成物のいくつかは、軟膏やクリーム等の無刺激性保湿性基剤を含む。例となる適切な軟膏基剤としては、限定はしないが、ワセリン、揮発性シリコーンを加えたワセリン、及びラノリンと油中水型エマルションが挙げられる。例となる適切なクリーム基剤としては、限定はしないが、コールドクリーム及び親水性軟膏が挙げられる。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、疾患の症状を予防する、緩和する、若しくは改善する、又は治療を受ける対象の生存を長引かせるのに十分である。治療有効量の決定は、多分に当業者の手腕の範囲内である。
【０２１４】
開示するポリマーの薬学的に許容される混合物中の濃度は、投与すべきるポリマーの投与量、用いるポリマーの薬動学的特徴、及び投与経路を始めとするいくつかの要素に応じて様々となる。薬剤は、単一用量又は反復投与で投与される場合がある。本発明のポリマーを利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態;治療する状態の重症度;投与経路;患者の腎機能及び肝機能;並びに用いる特定のポリマーを始めとする、様々な要素に従って選択される。治療は、患者の全般的な健康並びに選択された化合物の製剤及び投与経路を始めとする、いくつかの要素に応じて、毎日、又はより頻繁に施すことができる。通常の技量を有する医師又は獣医師は、状態の進行を予防、阻止、又は抑止するのに必要となるポリマーの有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０２１５】
本開示のポリマー又は医薬組成物は、単一又は複数の単位用量形態として製造及び/又は投与することができる。
【０２１６】
本発明について、ここまで概して述べてきており、以下の実施例を参照することで、本発明がより容易に理解されるが、実施例は、例示として提供しており、本発明を限定するものではない。
【０２１７】
本開示の追加の実施形態及び特色は、本明細書で提供する記述に基づき、当業者に明白となる。本明細書における実施形態及びその種々の特色及び有利な細目は、その記述における非限定的な実施形態を参照することで説明される。よく知られた/従来の方法及び技術についての記述は、本明細書における実施形態を不必要に不明瞭にしないよう省いている。本明細書で提供する実施例は、本明細書における実施形態が実施できる手段の理解を容易にし、本明細書における実施形態の当業者による実施を更に可能にするためのものにすぎない。したがって、以下の実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【実施例】
【０２１８】
(実施例1)
pbCDKポリマーの合成手順
ステップ1:  ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CD (1)の合成
【０２１９】
【化１２】
2019504178.tif 000013
【０２２０】
新たに蒸留した無水ピリジン約250mlにβ-CD (約10g、8.81mmol)を溶かした溶液に、約2.78g (7.93mmol)のビフェニル-4,4-ジスルホニルクロリドを、等しく4回に分けて、約15分の間隔で加える。得られる溶液を、窒素雰囲気中にて約60℃で更に3時間撹拌し、真空中にて室温で溶媒を除去して乾燥させた。残渣を、アセトニトリル中10〜20%の水の勾配溶離を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせた。ロータリーエバポレーターにおいてアセトニトリルを除去した後、得られる水性懸濁液を凍結乾燥して乾燥させた。この手順によって、約5.42g (収率40%)のβCD-(OTs)2 (化合物1)が得られた。1H NMR (300MHz, H2O)  δ: 3.58-3.65 (t, 19H), 5-5.3 (q, 7H), 3.9-4.3 (t, 7H), 3-3.2 (d, 7H), 3.5-3.7 (t, 14H), 7.6-8.1 (d, 8H).
【０２２１】
ステップ2:  ジアジド-β-CD (1)の合成
約10g (1mmol)のβCD-(OTs)2を約200mlの無水DMFに溶かした溶液に、約11.7g (10mmol)の乾燥した粉末状ヨウ化カリウムを加える。溶液を約80℃で約2時間、撹拌した状態にしておく。約2時間加熱した後、約10gのアジ化ナトリウム(10mmol)を加え、約80℃で更に約12時間撹拌する。減圧下でロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残基を約100mlの水に溶解させる。反応混合物を濾過して、余分な塩を除去する。得られる水性懸濁液を凍結乾燥して乾燥させる。残渣を、アセトニトリル中10〜20%の水の勾配溶離を使用するカラムクロマトグラフィーにかける。質量分析(m/z= 1184.3)。
【０２２２】
ステップ3: 2,2-ジプロペルギルオキシ-プロパン(2)の合成
【０２２３】
【化１３】
2019504178.tif 000014
【０２２４】
火炎乾燥した二口丸底フラスコに撹拌子を備え付け、アルゴン流中で冷却する。不活性雰囲気中にて室温で、無水DCM (約3mL)、3-トリメチルシリルオキシ-1-プロピン(約4.4g、0.034mol)、及びアセトン(約1.2mL、0.017mol)を加える。反応混合物を約-78℃に冷却し、反応混合物にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(約50μL、20mol%)を加えた。溶液を約-78℃で約2.5時間撹拌する。反応が完了した後、ピリジン(約0.6mL)を加える。反応混合物を飽和NaHCO3 (約20mL)中に注ぎ、エーテル(約70mL)で抽出する。集めた有機層をブライン(2×25mL)で洗浄する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ヘキサン/トリエチルアミン=100/1)、化合物2 (約1.5g、58%)を無色の油状物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 4.14 (d, 4H, J = 2Hz), 2.39 (t, 2H, J = 2Hz), 1.41 (s, 6H).  13C NMR (150MHz, CDCl3) d: 101.59 (s), 80.45 (s), 73.42 (s), 49.44 (s), 24.67 (s).  HRMS (70eV, EI): C9H13O2 [M]+について算出:  計算値  152.0837、実測値  152.084。
【０２２５】
ステップ4: pbCDKポリマーを合成するためのクリック反応
【０２２６】
【化１４】
2019504178.tif 000015
【０２２７】
式中、「X」は、6〜750の範囲に及ぶ。
【０２２８】
一般手順: 1を溶媒(DMF又はDMF:水  1:1又はTHF:水  1:1)に溶かした脱気した溶液に、2及びCu(PPh3)3Br (5mol%)を加える。溶液を55℃〜60℃で加熱しながら約24時間撹拌する。粘稠な溶液を、大幅に過剰の酢酸エチル(ヘキサン又はアセトン又はジエチルエーテル) (反応体積の10倍)中に注ぐ。結果として生じる沈殿を、遠心分離によって除去する。固体生成物を、それぞれ(アセトン、ヘキサン、又は酢酸エチル)に溶解し直し、再び沈殿させる。同じ過程を約3回続けて、オフホワイト色の粉末、すなわち、pbCDKポリマーを得る。pbCDKポリマーの分子量を、DMF中でのゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって求める。  
【０２２９】
ポリマーA - Xがおよそ25である
ポリマーAを、上で論述した一般手順に従って、55℃で24時間撹拌した1gの1及び128mgの2を用いて合成した。ポリマーAは、分子量ピーク(Mp)が33,213g/molであり、多分散性指数(PDI)が1.021である。ポリマーAは、GPC (図4)及びHPLC (図5)によって特徴付けられた。
【０２３０】
ポリマーB - Xがおよそ57である
ポリマーBを、上で論述した一般手順に従って、55℃で24時間撹拌した1gの1及び128mgの2を用いて合成した。ポリマーBは、分子量ピーク(Mp)が76,007g/molであり、多分散性指数(PDI)が1.028である。ポリマーBは、GPC (図6)及びHPLC (図7)によって特徴付けられた。
【０２３１】
(実施例2)
in vitro細胞取込み研究
ポリマーAをテトラメチルローダミン(TRITC)色素で標識して、ポリマーA-TRITCを得た。NPC患者から得た線維芽細胞を、8ウェルチャンバースライドに、6000細胞/ウェルの密度で播いた。50μMのポリマーA-TRITCをウェルに加え、細胞を4時間インキュベートした。4時間のインキュベーションの終わりに、使用済み培地を除去し、細胞をPBSで3回洗浄して、結合していないポリマーを除去した。Floid Cell Imaging Systemを使用して画像処理を行った(図8)。
【０２３２】
(実施例3)
マウスにおけるポリマーAの皮下投与
マウス血漿におけるHPLC-UVに基づく生物分析法を、ポリマーA用に開発した。本方法は、13.4〜500μg/mlの血漿間で線形であり、LLOQが13.4μg/mlであり、高精度かつ正確であった。血漿及び組織からの回収率は、90%を超えていた。pBCDKのPK及び組織分布は、マウスにおいて100mg/kgの単回皮下投与後に実施した。種々の細胞中のポリマーAの濃度を、24時間にわたってモニターした。脳、肺、肝臓、脾臓、及び腎臓を含む臓器におけるポリマーAの取込み及び停留が認められた(図9)。図9における誤差バーは、SEMである。  
【０２３３】
(実施例4)
マウスにおけるポリマーAの皮下投与の血液脳関門取込み
ポリマーA-TRITCを、滅菌濾過した水に、5%w/v溶液として溶解させた。この溶液の単一皮下用量を、PN14マウスに、屠殺の6時間前に投与した。屠殺後、小脳及び嗅球の組織切片を、蛍光顕微鏡において、TRITCチャンネルで観察した。ポリマーA-TRITCについて、皮下投与後の血液脳関門取込みが認められた。
【０２３４】
(実施例5)
Npc1nihマウスモデルにおける有効性研究(ポリマーB)
Npc1nihマウスモデルは、早期に発症し、より急速に進行するヒト疾患のモデルである。このマウスモデルは、自然突然変異である、活性レトロトランスポゾンの挿入から生じるものであり、この突然変異によって、Npc1遺伝子の「ノックアウト」につながる、すなわち、少量の切断型Npc1 mRNAを生じ、タンパク質を生じないフレームシフトが起こった。
【０２３５】
Npc1nihマウスに、PN4、PN7、及びPN14の時点で、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーB (0.8mg/体重g)を与えた。別の群のNpc1nihマウスには、HPβCD (4mg/体重g、Sigma-Aldrich社から入手し、受け取ったままの状態で使用、CAS:128446-35-5)を、PN7の時点から毎週、注射(皮下)によって与えた。対照マウスには、PBS(偽)を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。
【０２３６】
図10A〜図10Cに、3つのマウス群の投薬形態及び重量変化を示す。図11A〜図11Bには、対照マウス及びポリマーBマウスについての平均台試験における運動行動評価結果を示す。体重及び運動行動結果を、図23においても示す。運動行動評価は、PN28の時点で開始した。体重研究及び運動行動評価結果は、合わせて、HPβCD及びポリマーBの救済効力を示している。
【０２３７】
本研究の生存率は、図12に示されるとおりである。HPβCDで処置したマウスは、約16〜17週間生存した。ポリマーBで処置したマウスは、約14〜15週間生存した。対照マウスは、約10〜11週間生存した。この結果は、ポリマーBが、HPβCDより少ない投与(0.8mg/g対4mg/gのHPβCD)で、同じく又はより有効であり、わずか3回の注射のポリマーBによって、5倍用量での毎週のHPβCD注射と同様の患者成果が得られることを示している。図27にも、ポリマーB(0.8mg/g)で処置したマウスの生存率を示す。
【０２３８】
(実施例6)
Npc1nihマウスモデルにおける有効性研究(ポリマーA)
PN7の時点からPN70の時点まで毎週、注射(皮下)によってポリマーA (0.4mg/体重g)が与えらるNpc1nihマウスについて、実施例5を繰り返した。体重及び運動行動を分析した。こうした分析の結果を、実施例5からの対照マウス結果と比較した。PN7の時点からPN70の時点まで毎週、注射(皮下)によってポリマーA (0.4mg/体重g)が与えらるNpc1nihマウスの生存性も、図27Bに示している。
【０２３９】
(対照に比べて)ポリマーAが与えられるNpc1nihマウスでは体重の減少が認められず、ポリマーAの救済効力が示された(図13)。また、平均台試験において証明されるとおり、神経保護を示す運動行動においても、WT対照に比べて衰退は認められなかった(図14)。この試験において投与されたポリマーAの用量は、実施例5におけるHPβCDの1/10の用量であった。この少ない投与量での毎週の処置は、10週目の時点で体重減少が認められず、運動能力も保たれているため、有望である。研究が完了したなら、生存率が分析される。
【０２４０】
(実施例7)
Npc1Npc1nmf164マウスモデルにおける有効性研究(ポリマーA)
Npc1nihマウスモデルは、遅れて発症し、より緩徐に進行するヒト疾患のモデルである。このマウスモデルは、ヒト突然変異の多くが生じる、Npc1タンパク質のシステインに富んだルミナルループにおける、ヌクレオチド変更(A/G; D1005G)についての単一の点突然変異を含む。この突然変異の結果、機能性タンパク質が失われ、タンパク質レベルは、WTの10〜15%となる。
【０２４１】
Npc1nmf164マウスに、PN42の時点から毎週、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーA (0.8mg/体重g)を与えた(前駆症状研究)。別の群のNpc1nmf164マウスには、PN56の時点から毎週、注射(皮下)によってポリマーA (0.8mg/体重g)を与えた(早期症状研究)。対照マウスには、PBS (偽)を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。前駆症状と早期症状処置についての結果を組み合わせて、単一の実験処置とした。
【０２４２】
図15A〜図15Bに、残りの2つの群の投薬形態及び重量変化を示す。図16A〜図16Bには、残りの2つの群の平均台からの運動行動評価結果を示す。ポリマーAの毎週の注射は、マウスの処置において有効であり、成体マウスについて、症状発症を遅らせる証拠を示している。
【０２４３】
たとえば、ポリマーA処置は、Npc1nmf164マウスからの体重減少を和らげることにより、体重を安定させた。ポリマーA処置は更に、通常はPBS偽処置のPN60の時点において現れる失調症状の発症を遅らせた(ポリマーA処置マウスが運動行動の有意な向上を示しているPN45〜90の時点を比較されたい)。最後に、ポリマーA処置マウスは、PN120 (偽)からPN145 (ポリマーA)への平均寿命も示した。
【０２４４】
本研究の生存率は、図17に示されるとおりである。注射(皮下)によってポリマーA (0.8mg/体重g)で処置したNpc1nmf164マウスは、約18週間生存した無処置マウスに比べて、約22週間生存した。
【０２４５】
(実施例8)
マウスにおけるポリマーAの鼻腔内投与
ポリマーAの単一鼻腔内用量(100mg/kg)をマウスに投与した。種々の細胞中のポリマーAの濃度を、24時間にわたってモニターした。種々の臓器におけるポリマーAの取込み及び停留が認められた(図18)。皮下投与に比べて、鼻腔内投与では、脳において、24時間でポリマーAの4倍の取込み(10〜15%皮内)が認められた(実施例3、図9)。図18における誤差バーは、SEMである。
【０２４６】
(実施例9)
Npc1nmf164ポリマーA用量サイズの比較
ポリマーA処置について、異なる用量をNpc1nmf164マウスモデルにおいて比較した。Npc1nmf164マウスに、PN14の時点から毎週、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーA(0.8mg/体重g)を与えた。別の群のNpc1nmf164マウスには、PN14の時点から毎週、ポリマーA (0.4mg/体重g)を注射(皮下)によって与えた。対照マウスには、PN14の時点からPBS偽注射を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。
【０２４７】
図19A〜図19Cは、3つの群の投薬形態及び重量変化を示す。図20A〜図20Bは、3つの群の平均台における運動行動評価結果を示す。結果から、(0.4mg/体重g)という少ないポリマーA用量が、体重及び運動行動に関して、多いポリマーA (0.8mg/体重g)用量と同様の保護効果を生じうることが証明される。
【０２４８】
本研究の生存率は、図21に示されるとおりである。最長生存時点は、PN187 (0.4mg/g群)及びPN195 (0.8mg/g群)であった。4000mg/kgの2-ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンで処置されたnmf164マウスで実施された同様の研究では、175〜185日の生存中央値が示されている(Haldarら、2016 Sci. Transl Med.第8巻: 326)。
【０２４９】
(実施例10)
Npc1nihマウスに対する種々のシクロデキストリンポリマー処置の効率の決定
種々のシクロデキストリンポリマー、用量、及び注射スケジュールの効果を、Npc1nihマウスにおいて試験した。第1の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、3週間、PN4、PN7、及びPN14の時点において、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーB(0.4mg/体重g)を与えた。第2の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、PN7の時点から毎週、注射(皮下)によって、ポリマーA(0.4mg/体重g)を与えた。第3の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、PN7の時点から毎週、注射(皮下)によって、ポリマーA(0.8mg/体重g)を与えた。第4の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、PN14の時点から毎週、注射(皮下)によって、ポリマーA(0.8mg/体重g)を与えた。対照マウスには、PN7の時点からPBS偽注射を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。
【０２５０】
図22A〜Cに、対照PBS偽対照処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図23A〜Cに、ポリマーB(0.8mg/体重g、PN4、PN7、PN14)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図24A〜Cに、ポリマーA (PN7の時点から毎週0.4mg/体重gの注射)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図25A〜Cに、ポリマーA(PN7の時点から毎週0.8mg/体重gの注射)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図26A〜Cに、ポリマーA (PN14の時点から毎週0.8mg/体重gの注射)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。
【０２５１】
結果から、WTマウスのいずれにおいても有害作用が認められないため、シクロデキストリンポリマー用量のそれぞれが安全であることが証明される。結果は、驚いたことに、(0.4mg/体重g)という少ないポリマーA用量が、その相方である多いポリマーA(0.8mg/体重g)用量より、Npc1nihマウスについて有意に良好な運動行動結果をもたらしたことも示している。実際に、(0.4mg/体重g)のポリマーA用量で処置したNpc1nihマウスは、PN91を過ぎても有意な運動行動を保持したが、無処置対照は、PN63後にすべての運動行動を失い、(0.8mg/体重g)のポリマーA用量では、PN84の時点で、ほとんど完全な喪失が示された。本研究の生存率は、図27に示されるとおりである。
【０２５２】
(実施例11)
マウスにおけるシクロデキストリンポリマー投与の半減期の決定
種々のシクロデキストリンポリマーの効果をWTマウスにおいて試験した。WTマウスに、500mg/kgの単一皮下用量のHPbCD、ポリマーA、又はポリマーBを注射した。マウス血漿のHPLC-UV測定によって、2時間毎にPK測定を行った。図28に、この実験の半減期結果を示す。ポリマーA及びポリマーBは、HPBCDに比べて、半減期の改善を示した。血漿及び組織からの回収率は、90%であった。生物学的利用能を算出した結果、HPbCDについては42%の生物学的利用能、ポリマーAについては62%の生物学的利用能、ポリマーBについては100%の生物学的利用能となった。
【０２５３】
本開示の追加の実施形態及び特色は、本明細書で提供する記述及び実施例に基づき、当業者に明白となる。しかし、以下の実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【０２５４】
詳細な実施形態についての前述の記述は、本明細書における実施形態の全般的な性質を完全に明らかにするため、他者の手で、最新の知識を適用することにより、こうした詳細な実施形態を、包括的な概念から離れることなく、容易に変更し、かつ/又は種々の用途に適合させることができ、したがって、このような適合及び変更は、開示される実施形態の均等物の意味及び範囲内に含まれるべきであり、含まれるものとする。本明細書で用いる表現又は用語は、説明目的のものであり、限定するものではないと理解される。したがって、本開示における実施形態は、異なる実施形態に関しても記載されているが、当業者には、本明細書における実施形態を、本明細書に記載する実施形態の真意及び範囲内で変更を加えて実施してもよいことが理解される。
【０２５５】
すなわち、本開示は、シクロデキストリン複合体ポリマー、特にpbCDKポリマー、対応する方法及び適応例を紹介し、前記ポリマーは、限定はしないが、より長い循環時間、作用持続時間の延長、生体適合性の向上、細胞からコレステロールを除去する/脂質貯蔵障害を治療する効力の向上、患者の服薬遵守の増進につながる投与のしやすさ/有効な投与経路、より高い神経保護効率につながる脳における取込みの増加、より少ない用量、ポリマー又はその組成物のより少ない投与回数、及びより少ない副作用を始めとする、改良された特性を有する。
【０２５６】
本明細書で論じた刊行物は、専ら、本出願の出願日より前のその開示について提供する。本明細書では、そうした刊行物に先行する権利が、先行発明のために本発明に与えられないことを容認するという解釈がなされることはない。
【０２５７】
本発明について、提案されるその詳細な実施形態に関連して述べてきたが、更なる変更が可能であり、本出願は、本発明の原理に一般に従い、本発明が関わる分野内の既知又は習慣的な業務の範囲内にあり、上で述べた本質的な特色に適用でき、添付の請求項の範囲に倣うような本開示からの離脱を含む、本発明のいずれかの変形形態、使用、又は適合を包含するものであると理解される。
【図１】
2019504178.tif 000020
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
2019504178.tif 000030
【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2019504178.tif 000052
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月21日(2018.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権情報
本出願は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれている、2016年1月21日に出願したインド国仮特許出願第201641002350号の権益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、生物医学、製薬、及び高分子科学の分野にある。本開示は、高分子治療薬、その作製方法、及び脂質貯蔵障害を始めとする種々の障害の治療におけるその治療用途に関する。ある特定の詳細な実施形態では、本開示は、シクロデキストリン、その塩、その溶媒和物、及び/又はシクロデキストリン誘導体の複合体を含むポリマー、その作製方法、並びに、たとえば、細胞からコレステロール等の余分な脂質を除去する、かつ/又は脂質貯蔵障害を治療することによる、種々の障害の治療における治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
脂質貯蔵疾患又はリピドーシスは、有害又は過大な量の脂質(たとえば、コレステロール)が、身体における種々の細胞及び組織に蓄積する一群の代謝性障害である。こうした障害を有する患者は、通常、脂質を代謝するのに必要な1種又は複数の酵素が十分な量で産生されないか、又は適正に働かない酵素が産生されるために、身体の種々の組織におけるコレステロールレベルの上昇を示す。近年では、人々の座りがちな生活様式及び不良な食習慣も、脂質障害につながる要因である。
【０００４】
ニーマン-ピックC型障害(NPC)は、脳、肝臓、脾臓、及び肺細胞のリソソームにおけるエステル化されていないコレステロール及びスフィンゴ脂質の蓄積によって引き起こされるリソソーム貯蔵障害疾患である。NPC細胞におけるコレステロールの異所性の蓄積は、リソソームからのコレステロールの流出に必要となる膜結合型NPC1タンパク質又は可能性NPC2タンパク質のいずれかをコードする遺伝子の突然変異に端を発することが示されている。残念なことに、この典型的に致命的な疾患の治療選択肢は、限られている。
【０００５】
減食又は低密度リポタンパク質受容体のノックアウトによる治療でコレステロール貯蔵を減らしても、有意な治療利益は得られていない。NPCを始めとする脂質貯蔵障害の信頼できる治療又は予防手段を特定することを目的とした、徹底的な調査がなされている。シャペロンを主体とする療法、遺伝子療法、及び組換え酵素療法は、NPCを始めとする脂質貯蔵障害を治療するためにこの分野で試みられている重要な治療計画の一部であり、依然として種々の開発段階にある。更に、ミグルスタット(OGT 918、N-ブチル-デオキシノジリマイシン)を使用する臨床試験においていくつかの恩恵が報告されているが、現在、脂質貯蔵障害、特にニーマン-ピックC型障害について、臨床的に承認されている治療は存在しない。
【０００６】
脂質貯蔵障害の治療に一般に用いられる、シクロデキストリン等の親水性分子は、水への溶解性が高いために、血流からの急速なクリアランスを受ける。したがって、治療薬物の最小有効濃度を維持するために、こうした親水性薬物については、高い濃度/用量又は反復投与を対象に施す必要があるのが普通である。より高い濃度/用量のいずれかの治療薬/薬物が対象に投与される結果、対象の種々の臓器に対する毒性及び有害作用が生じかねない。すなわち、このような治療薬は、身体からの急速なクリアランスから生じる欠点をもつ。したがって、薬物の有効性を損なうことなく、所望の部位又は臓器において、こうした治療薬のクリアランス速度の均衡を保ち、こうした薬物の最小有効濃度を維持することは、薬物及び薬物送達系の開発において肝要な目標である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro編、第20版、ペンシルヴェニア州フィラデルフィアLippincott、Williams & Wilkins
【非特許文献２】Haldarら、2016 Sci. Transl Med.第8巻: 326
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、当業界では、NPCを始めとするリソソーム脂質貯蔵障害を治療するための、有効性が向上し/より高いことに加えて、作用持続時間が延長されている、薬物/薬物-ポリマー複合体を提供することが継続して求められている。本開示は、先行技術の前述の欠点を超克する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示のポリマーは、リソソーム脂質貯蔵障害等の、異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する状態及び疾患を治療するのに有用となりうる。一実施形態では、本開示は、以下の構造を含むポリマーを提供する。
【００１０】
【化１】
2019504178.tif 000056
【００１１】
式中、ポリマーは、CDとLを反応させることにより得られる生成物を含み、
CDは、シクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Lは、リンカー部分であり、
nは、4〜1000である。
【００１２】
一実施形態では、シクロデキストリン部分は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから導かれたものである。示された特定のシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体等から「導かれた」とは、示されたシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体が連結剤と反応した結果としてシクロデキストリン部分及びリンカー部分が生じ、それによって、本発明の高分子化合物が得られることを意味する。他の実施形態では、シクロデキストリン又はその誘導体は、β-シクロデキストリン、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。一実施形態では、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン又は(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンである。
【００１３】
一実施形態では、シクロデキストリン部分は、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、又はこれらの誘導体から導かれたものである。種々の実施形態において、このようなシクロデキストリンのアルキル基は、C1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10分岐アルキル、又はC1〜C10シクロアルキルから選択され、それぞれ、任意選択で置換されている。一部の実施形態では、アルキルの任意選択による置換基は、メチル、エチル、又はブチルから選択される。
【００１４】
一実施形態では、Lは、以下の構造を含む。
【００１５】
【化２】
2019504178.tif 000057
【００１６】
式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、N、O、及びSから独立に選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールであり、Ar1及びAr2は、R3によって任意選択で置換されており、
Yは、独立に、O、S、又はNR4であり、
m及びpは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に、R4、OR4、Sであり、又はR1及びR2は、一緒になって、二重結合したO、S、又はNR4を形成しており、これらはそれぞれ、任意選択で置換されており、
R3は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択される。
【００１７】
一実施形態では、Yは、Oである。
【００１８】
一実施形態では、m及びpは、両方とも1である。
【００１９】
一実施形態では、R1及びR2は、それぞれC1〜C3アルキルである。
【００２０】
一実施形態では、R1及びR2は、それぞれメチルである。
【００２１】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれトリアゾールである。
【００２２】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、同じヘテロアリールである。
【００２３】
一実施形態では、Lは、
【００２４】
【化３】
2019504178.tif 000058
【００２５】
である。
【００２６】
一実施形態では、本開示のポリマーは、以下の構造を有する。
【００２７】
【化４】
2019504178.tif 000059
【００２８】
式中、nは、予め規定したとおりである。
【００２９】
一実施形態では、nは、10〜150である。一実施形態では、nは、10〜200である。一実施形態では、nは、10〜250である。一実施形態では、nは、10〜300である。一実施形態では、nは、10〜100である。一実施形態では、nは、10〜75である。一実施形態では、nは、15〜65である。一実施形態では、nは、20〜30である。一実施形態では、nは、50〜65である。
【００３０】
本開示の一実施形態では、薬学的に許容される担体又は医薬用賦形剤と、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーとを含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、治療用活性薬剤を更に含む。
【００３１】
本開示の一実施形態では、異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【００３２】
本開示の一実施形態では、脂質貯蔵障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【００３３】
本開示の一実施形態では、細胞から余分な脂質を除去する方法であって、それを必要とする対象に、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【００３４】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.5の多分散性指数を有する。
【００３５】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.6の多分散性指数を有する。
【００３６】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.7の多分散性指数を有する。
【００３７】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約1〜約1.8の多分散性指数を有する。
【００３８】
一実施形態では、本開示のポリマーは、約6時間〜約24時間の消失半減期を有する。
【００３９】
一実施形態では、本開示のポリマーと共に投与される治療用活性薬剤の生物学的利用能は、改善される。
【００４０】
一実施形態では、治療用活性薬剤の血液脳関門の透過が、治療用活性薬剤を本開示のポリマーと共に投与することで改善される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】リンカー部分を介して結合しているシクロデキストリン/シクロデキストリンバリアントの反復単位を含む、例示となる.ポリマーの構造を示す図である。
【図２】β-シクロデキストリン(CD)及びヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-β-CD)を示す図である。
【図３】本開示の(たとえば、シクロデキストリン-トリアゾリル-ケタール-トリアゾリルの反復単位を有する)例示的なpbCDKポリマー構造を示す図である。
【図４】ポリマーAのゲル浸透クロマトグラフである。
【図５】ポリマーAのHPLC分析を示すグラフである。
【図６】ポリマーBのゲル浸透クロマトグラフである。
【図７】ポリマーBのHPLC分析を示すグラフである。
【図８】NPC-/-線維芽細胞におけるポリマーAのin vitro細胞取込みを示す図である。
【図９】皮下投与後のマウスにおけるポリマーAの体内分布プロファイルを示すグラフである。
【図１０Ａ】有効性研究における対照WT及びPBS偽Npc1nih群の投薬計画を示す図である。研究の間の対照群の体重が示されている。
【図１０Ｂ】WTマウスと比較されるNpc1nihマウスにおけるHPβCD(4mg/g)の投薬計画を示す図である。研究のHPβCD (4mg/g)処置群の体重が示されている。
【図１０Ｃ】WTマウスと比較されるNpc1nihマウスにおけるポリマーB(0.8mg/g)の投薬計画を示す図である。ポリマーB(0.8mg/g)処置群の体重が示されている。
【図１１Ａ】偽PBS WT及びNpc1nihマウス対照群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１１Ｂ】WT、及びポリマーB(0.8mg/g)を与えられているNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１２】偽PBS対照群、HPβCD (4mg/g)群、及びポリマーB(0.8mg/g)群におけるNpc1nihマウスの生存率を示すグラフである。
【図１３】WTマウスと比較されるポリマーA(0.4mg/g) Npc1nihマウスの投薬計画を示す図である。ポリマーA(0.4mg/g)処置群の体重が示されている。
【図１４】WT、及びポリマーA(0.4mg/g)を与えられているNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１５Ａ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究における対照群偽PBS注射の投薬計画を示す図である。WT及びNpc1nmf164対照群の体重が示されている。Npc1nmf164マウスは、PN60の時点から急激に重量が減少する。
【図１５Ｂ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究におけるポリマーA(0.8mg/g、前駆症状PN42)及びポリマーA(0.8mg/g、早期症状PN56)群の投薬計画を示す図である。WT及び組み合わせられたポリマーA(0.8mg/g、早期及び前駆症状)マウス群の体重が示されている。ポリマーA前駆及び早期症状処置によって、Npc1nmf164の重量減少は安定化される。
【図１６Ａ】WT及びNpc1nmf164偽マウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図１６Ｂ】WT、及びポリマーAで処置したNpc1nmf164マウス(0.8mg/g、前駆及び早期症状の組合せ)についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。ポリマーA処置によって、失調症状の発症は遅れる。
【図１７】WT群及びNpc1nmf164ポリマーA(0.8mg/g、前駆及び早期症状)組合せ群と比較したNpc1nmf164マウスの生存率を示すグラフである。ポリマーA前駆及び早期症状処置によって、Npc1nmf164マウスの寿命が延びている。
【図１８】鼻腔内投与によってポリマー処置されたマウスにおけるポリマーAの体内分布プロファイルを示すグラフである。
【図１９Ａ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究における対照群偽PBS注射の投薬計画を示す図である。WT及びNpc1nmf164対照群の体重が示されている。Npc1nmf164マウスは、PN60の時点から急激に重量が減少する。
【図１９Ｂ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究におけるポリマーA(0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)群の投薬計画を示す図である。WT及びポリマーA(0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)マウス群の体重が示されている。ポリマーAの毎週の注射処置によって、Npc1nmf164の重量減少は安定化される。
【図１９Ｃ】Npc1nmf164マウスでの有効性研究におけるポリマーA(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)群の投薬計画を示す図である。WT及びポリマーA(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)マウス群の体重が示されている。ポリマーAの毎週の注射処置によって、Npc1nmf164の重量減少は安定化される。
【図２０Ａ】偽処置されたWT及びNpc1nmf164マウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。
【図２０Ｂ】ポリマーA(0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)及びポリマーA(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)で処置したWT及びNpc1nmf164マウスについての運動行動評価(平均台試験)を示すグラフである。ポリマーA処置によって、失調症状の発症は遅れる。少ない投与量のポリマーA処置(0.4mg/g、PN14の時点から毎週の注射)によって、多い投与量の処置と同様の保護効果が示される。
【図２１】PBS処置したNpc1nmf164マウス、Npc1nmf164ポリマーA (PN14の時点から毎週の0.4mg/g注射)、及びNpc1nmf164ポリマーA (PN14の時点から毎週の0.8mg/g注射)と比較したWTマウスの生存率を示すグラフである。
【図２２】Npc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、WT及びNpc1nihマウスでの有効性研究における対照群偽PBS注射の投薬計画を示す。Bは、WT及びNpc1nih対照群の体重を示す。Cは、WT及びNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。Npc1nihマウスは、PN49の時点から急激に重量が減少する。
【図２３】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーB処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２４】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーA処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２５】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーA処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２６】WT及びNpc1nihマウスの体重及び運動技能を測定する実験の結果を示すグラフである。Aは、Npc1nihマウスでの有効性研究におけるポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)の投薬計画を示す。Bは、WT及びポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射) Npc1nih群の体重を示す。Cは、WT、及びポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)で処置したNpc1nihマウス群についての運動行動評価(平均台試験)を示す。ポリマーA処置によって、Npc1nihマウスの重量減少は安定化され、失調症状の発症は遅れる。
【図２７】異なる処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示すグラフである。Aは、ポリマーB (0.8mg/g、PN4、PN7、及びPN14の時点での注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。Bは、ポリマーA (0.4mg/g、PN7の時点から毎週の注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。Cは、ポリマーA (0.8mg/g、PN7の時点から毎週の注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。Dは、ポリマーA (0.8mg/g、PN14の時点から毎週の注射)処置を受けているNpc1nihマウスの生存率を示す。
【図２８】ポリマーA及びポリマーBと比較したHPbCDの半減期を示すグラフである。誤差バーは、SEMである。ポリマーA及びBは、両方とも、伝統的なHPbCD処置に比べて有意に改善された組織半減期を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
以下の用語は、当業者に十分に理解されていると考えられるが、ここで開示する内容の説明を円滑にするために、以下の定義を示す。
【００４３】
本明細書では終始、用語「約」及び/又は「およそ」を、数の値及び/又は範囲と共に使用する場合がある。用語「約」は、列挙された値に近い値を意味すると理解される。たとえば、「約40[単位]」は、40の±25%の範囲内(たとえば、30〜50)、±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、±1%未満の範囲内、又はその中若しくはそれ未満の他のいずれかの値若しくは範囲を意味しうる。更に、「約[値]未満」又は「約[値]より大きい」という表現は、本明細書で示す用語「約」の定義を考慮して理解すべきである。用語「約」及び「およそ」は、区別なく使用する場合がある。
【００４４】
本明細書では終始、数の範囲は、ある特定の量について示される。こうした範囲は、その中のすべての下位範囲を含むと理解される。すなわち、「50〜80」という範囲は、その中の考えられるすべての範囲(たとえば、51〜79、52〜78、53〜77、54〜76、55〜75、60〜70等)を包含する。更に、所与の範囲内のすべての値は、それによって包含される範囲についての終点となりうる(たとえば、50〜80という範囲は、55〜80、50〜75等の終点を有する範囲を含む)。
【００４５】
用語「1つの(a)」又は「1つの(an)」は、その存在物の1つ又は複数を指し、たとえば、「1つのキナーゼ阻害薬(a kinase inhibitor)」は、1種又は複数のキナーゼ阻害薬又は少なくとも1種のキナーゼ阻害薬を指す。そのため、用語「1つの(a)」(又は「1つの(an)」)、「1つ又は複数」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書では区別なく使用される。加えて、不定冠詞「1つの(a)」又は「1つの(an)」による「1つの阻害薬(an inhibitor)」への言及は、文脈から阻害薬が1種であり1種だけであることが明らかに求められない限り、1種を超える阻害薬が存在する可能性を除外しない。
【００４６】
本明細書で使用するとき、この記述及び請求項において使用されるような動詞「含む(comprise)」及びその活用は、その非限定的な意味で使用されて、この単語に続く項目が含まれるが、詳細に言及していない項目が除外されないことを意味する。本発明は、請求項に記載されている工程、要素、及び/又は試薬を適切に「含む(comprise)」、それ「からなる(consist of)」、又はそれ「から本質的になる」場合がある。
【００４７】
請求項は、任意選択のいかなる要素も除外するように起草される場合もあることが更に指摘される。そのため、この言明は、クレーム要素の列挙に関して「専ら(solely)」、「のみ(only)」等の限定的な用語法を使用する、又は「消極的な」限定を使用することに先行する根拠となるものである。
【００４８】
用語「治療する」とは、対象における状態の少なくとも1つの症状を軽減する、緩和する、遅らせる、減らす、退行させる、改善する、又は管理することの1つ又は複数を意味する。用語「治療する」はまた、状態を抑止する、状態の発症(すなわち、状態の臨床症状発現の前の期間)を遅らせる、又は状態が進展若しくは悪化するリスクを軽減することの1つ又は複数を意味する場合もある。
【００４９】
「有効量」とは、本発明に従う製剤の量が、状況、障害、又は状態の治療のために患者に投与されるとき、そのような治療を実現するのに十分であることを意味する。「有効量」は、活性成分、治療する状況、障害、又は状態、及びその重症度、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢、重量、体調、及び応答性に応じて様々となる。治療的又は予防的な適用という状況において、一部の実施形態では、対象に投与される組成物の量は、疾患の種類、度合い、及び重症度、並びに個体の特徴、たとえば、全般的な健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物に対する抵抗性に応じて決まる。当業者は、これら及び他の要素に応じて、適正な投薬量を求めることができる。
【００５０】
用量又は量に適用される用語「治療有効」とは、それを必要とする患者に投与された後、所望の臨床的恩恵をもたらすのに十分な化合物又は医薬製剤の量のことをいう。
【００５１】
本明細書において参照されるすべての質量百分率(すなわち、「質量%」、「wt.%」、及びw/w)は、別段指摘しない限り、医薬組成物の総質量を基準として測定されている。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「実質的に」又は「実質的な」とは、作用、特徴、特性、状況、構造、項目、又は結果が完全又はほぼ完全な程度又は度合いであることをいう。たとえば、「実質的に」囲まれている物体は、物体が完全に囲まれているか、又はほぼ完全に囲まれていることを意味することになる。絶対的な完全性からの逸脱の許容可能な正確な度合いは、場合によっては、詳細な状況に左右されることもある。しかし、概して、完成に近いことで、絶対的かつ全面的な完成が実現されたのと同じ全体としての結果が得られるようになる。「実質的に」の使用は、マイナスの意味を含んで使用されるときも、作用、特徴、特性、状況、構造、項目、又は結果の完全又はほぼ完全な欠如を指すのに等しく適用できる。たとえば、他の活性薬剤を「実質的に含まない」組成物は、他の活性薬剤が完全に欠如しているか、又は他の活性薬剤がほぼ完全に欠如している結果、効果は、他の活性薬剤が完全に欠如しているのと同じになるということになる。換言すれば、成分又は要素又は別の活性薬剤を「実質的に含まない」組成物は、こうした項目を、その測定可能な効果がない限り、依然として含有してもよい。
【００５３】
本明細書で使用する以下の用語は、別段指摘しない限り、以下の意味を有する。
「アミノ」とは、-NH2基を指す。
「シアノ」とは、CN基を指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨード基を指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、OH基を指す。
「イミノ」とは、=NH置換基を指す。
「ニトロ」とは、NO2基を指す。
「オキソ」とは、=O置換基を指す。
「チオキソ」とは、=S置換基を指す。
【００５４】
「アルキル」又は「アルキル基」とは、1個〜12個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合している、完全飽和の直鎖又は分岐炭化水素鎖基を指す。1〜12個のいずれかの数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。12個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C12アルキルであり、10個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C10アルキルであり、6個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C6アルキルであり、5個までの炭素原子を含むアルキルは、C1〜C5アルキルである。C1〜C5アルキルは、C5アルキル、C4アルキル、C3アルキル、C2アルキル、及びC1アルキル(すなわち、メチル)を含む。C1〜C6アルキルは、C1〜C5アルキルについて上述したすべての部分を含むが、C6アルキルも含む。C1〜C10アルキルは、C1〜C5アルキル及びC1〜C6アルキルについて上述したすべての部分を含むが、C7、C8、C9、及びC10アルキルも含む。同様に、C1〜C12アルキルは、前述のすべての部分を含むが、C11及びC12アルキルも含む。C1〜C12アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、i  ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、t-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、及びn-ドデシルが挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５５】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」とは、1個〜12個の炭素原子を有する、完全飽和の直鎖又は分岐二価炭化水素鎖基を指す。C1〜C12アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、n  ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n  ブテニレン、プロピニレン、n  ブチニレン等が挙げられる。アルキレン鎖は、分子の残部に単結合を介して、またラジカル基(radical group)に単結合を介して結合している。アルキレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の1つの炭素又はいずれか2つの炭素を介している場合がある。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキレン鎖は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５６】
「アルケニル」又は「アルケニル基」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖基を指す。各アルケニル基は、分子の残部に、単結合によって結合している。2〜12個のいずれかの数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。12個までの炭素原子を含むアルケニル基は、C2〜C12アルケニルであり、10個までの炭素原子を含むアルケニルは、C2〜C10アルケニルであり、6個までの炭素原子を含むアルケニル基は、C2〜C6アルケニルであり、5個までの炭素原子を含むアルケニルは、C2〜C5アルケニルである。C2〜C5アルケニルは、C5アルケニル、C4アルケニル、C3アルケニル、及びC2アルケニルを含む。C2〜C6アルケニルは、C2〜C5アルケニルについて上述したすべての部分を含むが、C6アルケニルも含む。C2〜C10アルケニルは、C2〜C5アルケニル及びC2〜C6アルケニルについて上述したすべての部分を含むが、C7、C8、C9、及びC10アルケニルも含む。同様に、C2〜C12アルケニルは、前述のすべての部分を含むが、C11及びC12アルケニルも含む。C2〜C12アルケニルの非限定的な例としては、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、iso-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、4-ノネニル、5-ノネニル、6-ノネニル、7-ノネニル、8-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニル、4-デセニル、5-デセニル、6-デセニル、7-デセニル、8-デセニル、9-デセニル、1-ウンデセニル、2-ウンデセニル、3-ウンデセニル、4-ウンデセニル、5-ウンデセニル、6-ウンデセニル、7-ウンデセニル、8-ウンデセニル、9-ウンデセニル、10-ウンデセニル、1-ドデセニル、2-ドデセニル、3-ドデセニル、4-ドデセニル、5-ドデセニル、6-ドデセニル、7-ドデセニル、8-ドデセニル、9-ドデセニル、10-ドデセニル、及び11-ドデセニルが挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５７】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐二価炭化水素鎖基を指す。C2〜C12アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテン等が挙げられる。アルケニレン鎖は、分子の残部に単結合を介して、及びラジカル基に単結合を介して結合している。アルケニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の1つの炭素又はいずれか2つの炭素を介している場合がある。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルケニレン鎖は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５８】
「アルキニル」又は「アルキニル基」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖基を指す。各アルキニル基は、分子の残部に、単結合によって結合している。2〜12個のいずれかの数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。12個までの炭素原子を含むアルキニル基は、C2〜C12アルキニルであり、10個までの炭素原子を含むアルキニルは、C2〜C10アルキニルであり、6個までの炭素原子を含むアルキニル基は、C2〜C6アルキニルであり、5個までの炭素原子を含むアルキニルは、C2〜C5アルキニルである。C2〜C5アルキニルは、C5アルキニル、C4アルキニル、C3アルキニル、及びC2アルキニルを含む。C2〜C6アルキニルは、C2〜C5アルキニルについて上述したすべての部分を含むが、C6アルキニルも含む。C2〜C10アルキニルは、C2〜C5アルキニル及びC2〜C6アルキニルについて上述したすべての部分を含むが、C7、C8、C9、及びC10アルキニルも含む。同様に、C2〜C12アルケニルは、前述のすべての部分を含むが、C11及びC12アルキニルも含む。C2〜C12アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５９】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」とは、2個〜12個の炭素原子を有し、1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐二価炭化水素鎖基を指す。C2〜C12アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロパルギレン等が挙げられる。アルキニレン鎖は、分子の残部に単結合を介して、またラジカル基に単結合を介して結合している。アルキニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の1つの炭素又はいずれか2つの炭素を介している場合がある。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキニレン鎖は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６０】
「アルコキシ」とは、式ORaの基を指し、Raは、1個〜12個の炭素原子を含んでいる、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６１】
「アルキルアミノ」とは、式-NHRa又は-NRaRaの基を指し、各Raは、独立に、1個〜12個の炭素原子を含んでいる、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキルアミノ基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６２】
「アルキルカルボニル」とは、-C(=O)Ra部分を指し、Raは、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル(「アセタール」)部分である。アルキルカルボニル基は、「Cw〜Czアシル」と呼ぶこともでき、w及びzは、上で規定したとおりのRaにおける炭素数の範囲を表す。たとえば、「C1〜C10アシル」とは、Raが、上で規定したとおりのC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、又はC1〜C10アルキニル基である、上で定義したとおりのアルキルカルボニル基を指す。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アルキルカルボニル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６３】
「アリール」とは、水素、6〜18個の炭素原子、及び少なくとも1つの芳香族環を含む炭化水素環系基を指す。本発明の目的では、アリール基は、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系である場合があり、縮合又は架橋環系を包含しうる。アリール基には、限定はしないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s  インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから導かれるアリール基が含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、用語「アリール」は、任意選択で置換されているアリール基を含むものとする。
【００６４】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、式-Rb-Rcの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルキレン基であり、Rcは、1つ又は複数の、上で定義したとおりのアリール基、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アラルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６５】
「アラルケニル」又は「アリールアルケニル」とは、式-Rb-Rcの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルケニレン基であり、Rcは、1つ又は複数の、上で定義したとおりのアリール基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アラルケニル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６６】
「アラルキニル」又は「アリールアルキニル」とは、式-Rb-Rcの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルキニレン基であり、Rcは、1つ又は複数の、上で定義したとおりのアリール基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、アラルキニル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６７】
「カルボシクリル」、「炭素環式の環」、又は「炭素環」とは、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造を指す。炭素環式の環は、環において3〜20個の炭素原子を含みうる。炭素環式の環には、本明細書で定義するとおりのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、カルボシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６８】
「シクロアルキル」は、縮合又は架橋環系を含みうる、専ら炭素及び水素原子からなる、安定した非芳香族の単環式又は多環式完全飽和炭化水素基を指し、3個〜20個の炭素原子を有し、3個〜10個の炭素原子を有することが好ましく、分子の残部に単結合によって結合している。単環式シクロアルキル基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキル基には、たとえば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7  ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタニル等が含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、シクロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００６９】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式の環」、又は「ヘテロ環」とは、2個〜12個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1個から6個のヘテロ原子とからなる、安定した3〜20員非芳香族環基を指す。ヘテロシクリル又はヘテロ環式の環には、以下で定義するとおりのヘテロアリールが含まれる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロシクリル基は、縮合又は架橋環系を含みうる、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である場合があり、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分又は完全飽和である場合がある。このようなヘテロシクリル基の例としては、限定はしないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2  オキソピペラジニル、2  オキソピペリジニル、2  オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4  ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1  オキソ  チオモルホリニル、及び1,1  ジオキソ  チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７０】
「N-ヘテロシクリル」とは、少なくとも1個の窒素を含んでおり、ヘテロシクリル基の、分子の残部への結合点が、ヘテロシクリル基中の窒素原子を介したものである、上で定義したとおりのヘテロシクリル基を指す。本明細書において別段詳細に記載しない限り、N-ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７１】
「ヘテロアリール」とは、水素原子と、1個〜13個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1個〜6個のヘテロ原子と、少なくとも1つの芳香族環とを含む、5〜20員環系基を指す。本発明の目的では、ヘテロアリール基は、縮合又は架橋環系を含みうる、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である場合があり、ヘテロアリール基中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。例としては、限定はしないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4  ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2 a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2  オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1  オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1  フェニル  1H  ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７２】
「N-ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の窒素を含んでおり、ヘテロアリール基の、分子の残部への結合点が、ヘテロアリール基中の窒素原子を介したものである、上で定義したとおりのヘテロアリール基を指す。本明細書において別段詳細に記載しない限り、N-ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式Rb-Rfの基を指し、Rbは、上で定義したとおりのアルキレン鎖であり、Rfは、上で定義したとおりのヘテロアリール基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７４】
「チオアルキル」とは、式-SRaの基を指し、Raは、1個〜12個の炭素原子を含んでいる、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。本明細書において別段詳細に記載しない限り、チオアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７５】
本明細書で使用する用語「置換されている」とは、少なくとも1個の水素原子が、非水素原子、たとえば、限定はしないが、F、Cl、Br及びI等のハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基等の基における酸素原子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基等の基における硫黄原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド及びエナミン等の基における窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基等の基におけるケイ素原子;並びに他の種々の基における他のヘテロ原子への結合で置き換えられている、上記の基のいずれか(すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキル)を意味する。「置換されている」は、1個又は複数の水素原子が、ヘテロ原子、たとえば、オキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基における酸素や、イミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリル等の基における窒素へのより高次の結合(たとえば、二重又は三重結合)で置き換えられている、上記の基のいずれかも意味する。たとえば、「置換されている」は、1個又は複数の水素原子が、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg、及び-SO2NRgRhで置き換えられている、上記の基のいずれかを包含する。「置換されている」は、1個又は複数の水素原子が、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRhで置き換えられている、上記の基のいずれかも意味する。前述の内容において、Rg及びRhは、同じ又は異なりものであり、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、更に、1個又は複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキル基への結合で置き換えられている、上記基のいずれかを意味する。加えて、前述の置換基のそれぞれも、上記置換基の1つ又は複数によって任意選択で置換されていてよい。
【００７６】
本明細書で使用するとき、記号「
【００７７】
【化５】
2019504178.tif 000060
【００７８】
」(以下では、「結合点結合」と呼ぶ場合がある)は、一方が結合点結合に結合していると示され、他方が結合点結合に結合していると示されない、2つの化学的存在物の結合点である結合を表す。たとえば、「
【００７９】
【化６】
2019504178.tif 000061
【００８０】
」は、化学的存在物「XY」が、結合点結合を介して別の化学的存在物に結合していることを示す。更に、示されていない化学的存在物への詳細な結合点を推論によって指定することができる。たとえば、R3がH又は「
【００８１】
【化７】
2019504178.tif 000062
【００８２】
」である化合物CH3R3からは、R3が「XY」であるとき、結合点結合は、R3がCH3に結合すると示されている結合と同じ結合であることが推論される。
【００８３】
以下の記述は、本発明を理解する際に有用となりうる情報を含む。本明細書で提供する情報のいずれかが、先行技術であり、若しくは現在特許請求がなされている発明に関係するということ、又は詳細若しくは暗黙的に参照文献として引用されたいずれかの刊行物が、先行技術であるということは、容認されることでない。
【００８４】
シクロデキストリンポリマー
本開示は、当業界における前述の必要性に対処し、シクロデキストリンを主体とするポリマー/シクロデキストリン複合体のポリマー及び薬物療法におけるその応用例を提供する。本開示の一実施形態では、本開示のポリマーは、細胞からコレステロールを除去する治療薬として有用である。
【００８５】
一実施形態では、本開示は、シクロデキストリン複合体のポリマーに関する。
【００８６】
本開示のポリマーは、連結部を介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含む。一実施形態では、連結部は、リンカーによって提供される。一実施形態では、リンカーは、共有結合リンカーである。別の実施形態では、リンカーは、トリアゾール、ケタール、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【００８７】
一実施形態では、本開示のポリマーは、リンカー部分を介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含む。したがって、本開示のポリマーは、[-シクロデキストリン-リンカー-]nとして表すことができる(たとえば、図1を参照されたい)。例示的な一実施形態では、リンカー部分は、トリアゾール-ケタール-トリアゾールである。これに応じて、例示的な一実施形態では、本開示のポリマーは、[シクロデキストリン-トリアゾリル-ケタール-トリアゾリル]nとして表される(たとえば、図3に示すとおり)。
【００８８】
非限定的な一実施形態では、本開示のポリマーにおけるシクロデキストリン部分には、限定はしないが、β-シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントが含まれ、誘導体/バリアントは、α-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、メチルβ-シクロデキストリン(Me-β-CD)、γ-シクロデキストリン、及びβ-CDの他の荷電又は非荷電誘導体を含む群から選択される。
【００８９】
本明細書で使用するとき、「シクロデキストリンを主体とするポリマー」、「シクロデキストリン複合体のポリマー」、「シクロデキストリンの複合体を含むポリマー」、「シクロデキストリン:ケタール複合体」、「シクロデキストリン:ケタールポリマー」、「シクロデキストリン:ケタール分子」、「ケタールのシクロデキストリンとの複合体」、及び「複合体」という表現は、本開示内で区別なく用いられ、本開示の高分子化合物/治療用分子/生成物を指す。
【００９０】
本開示は、特に、シクロデキストリン-リンカー複合体を含むポリマーを提供する。本開示の一実施形態では、シクロデキストリン-リンカー複合体は、共有結合による複合体である。
【００９１】
本開示の別の実施形態では、前述のシクロデキストリン-リンカー複合体ポリマーは、共有結合リンカー部分を介して複合化されたβ-シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントの反復単位を含む。本開示の非限定的な実施形態では、複合体中に用いられるリンカーは、生分解性リンカーである。別の実施形態では、リンカー部分は、トリアゾール、ケタール、及びこれらの組合せを含む群から選択される。他の実施形態では、リンカー部分は、オルトエステル、アセタール、ヒドラゾン、又はビニルエーテルである。
【００９２】
本開示の一実施形態では、リンカーは、トリアゾール-ケタール-トリアゾール部分である。
【００９３】
別の実施形態では、シクロデキストリン誘導体/バリアントは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、メチルβ-シクロデキストリン(Me-β-CD)、及びβ-CDの他の荷電又は非荷電誘導体を含む群から選択される。
【００９４】
本開示は、より詳細には、シクロデキストリン-トリアゾール-ケタール-トリアゾール複合体のポリマーに関する。非限定的な一実施形態では、シクロデキストリンには、限定はしないが、β-シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントが含まれ、誘導体/バリアントは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、メチルβ-シクロデキストリン(Me-β-CD)、及びβ-CDの他の荷電又は非荷電誘導体を含む群から選択される。
【００９５】
本発明のポリマーは、長期循環型、生体適合性であり、細胞、詳細には、ニーマン-ピック病C型(NPC)欠陥細胞からのコレステロールクリアランスを実質的に増大させうる。更に、前記ポリマーは、シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントの多数のコピー/単位を細胞のリソソームに送達しうる。
【００９６】
一実施形態では、本開示のシクロデキストリン複合体のポリマー(pbCDK)は、図3に示されるものであり、[CD-トリアゾリル-ケタール-トリアゾリル]n(「n」は、約6〜750の範囲の整数である)として表すこともできる。
【００９７】
一実施形態では、「n」は、約50〜150の範囲の整数である。更に別の実施形態では、「n」は、約50〜500の範囲の整数である。更に別の実施形態では、「n」は、約150〜750の範囲の整数である。一実施形態では、「n」は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、56、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、92、94、95、96、97、98、又は100から選択される整数である。
【００９８】
一実施形態では、本開示は、以下の構造を含むポリマーを提供する。
【００９９】
【化８】
2019504178.tif 000063
【０１００】
式中、ポリマーは、CDとLを反応させることにより得られる生成物を含み、
CDは、シクロデキストリン部分、その誘導体(エステル化されたシクロデキストリン等)、その塩、又はその溶媒和物であり、
Lは、リンカー部分であり、
nは、4〜1000である。
【０１０１】
一実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、これらの塩、又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体、たとえば、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せの、本明細書に記載のとおりのリンカーとの反応から導かれる。他の実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、β-シクロデキストリン、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから導かれる。一実施形態では、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン又は(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンである。
【０１０２】
一実施形態では、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、これらの塩、これらの溶媒和物中のアルキルは、それぞれ任意選択で置換されているC1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10分岐アルキル、又はC1〜C10シクロアルキルから選択される。一部の実施形態では、アルキルの任意選択による置換基は、メチル、エチル、及びブチルから選択される。
【０１０３】
一実施形態では、Lは、以下の構造を含む。
【０１０４】
【化９】
2019504178.tif 000064
【０１０５】
式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、N、O、及びSから独立に選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールであり、Ar1及びAr2は、R3によって任意選択で置換されており、
Yは、O、S、又はNR4であり、
m及びpは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に、R4、OR4、Sであり、又はR1及びR2は、一緒になって、二重結合したO、S、又はNR4を形成しており、
R3は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択される。
【０１０６】
R4は、H、又はそれぞれ任意選択で置換されている飽和若しくは不飽和C1〜C10直鎖状アルキル、飽和若しくは不飽和C1〜C10分岐アルキル、又は飽和若しくは不飽和C1〜C10シクロアルキルである。
【０１０７】
一実施形態では、Yは、Oである。
【０１０８】
一実施形態では、m及びpは、1、2、3、4、又は5からそれぞれ独立に選択される。一部の実施形態では、m及びpは、両方とも1である。
【０１０９】
一実施形態では、R1及びR2は、それぞれC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1及びR2は、それぞれC1〜C3アルキルである。一実施形態では、R1及びR2は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。一実施形態では、R1及びR2は、それぞれメチルである。
【０１１０】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれ、2又は3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールである。一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれ、2又は3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールである。一実施形態では、Ar1及びAr2は、それぞれトリアゾールである。
【０１１１】
一実施形態では、Ar1及びAr2は、同じヘテロアリールである。
【０１１２】
一実施形態では、Lは、
【０１１３】
【化１０】
2019504178.tif 000065
【０１１４】
である。
【０１１５】
一実施形態では、本開示のポリマーは、以下の構造を有する。
【０１１６】
【化１１】
2019504178.tif 000066
【０１１７】
式中、nは、本明細書で規定するとおりである。
【０１１８】
一実施形態では、nは、10〜100である。一実施形態では、nは、10〜75である。一実施形態では、nは、15〜65である。一実施形態では、nは、20〜30である。一実施形態では、nは、50〜65である。一実施形態では、nは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、56、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、92、94、95、96、97、98、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300から選択される。一実施形態では、nは、25である。別の実施形態では、nは、57である。
【０１１９】
本開示はまた、リンカー分子を介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマーの調製方法に関する。シクロデキストリン複合体ポリマーの調製方法において、シクロデキストリン又はその誘導体/バリアントの反復単位は、リンカー分子を介して結合されて、pbCDKポリマーとなる。本開示の一実施形態では、pbCDKポリマーの調製方法は、
1. β-CDをビフェニル-4,4-ジスルホニルハロゲン化物誘導体と反応させて、ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDを得る工程と、
2. ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDをアジ化ナトリウムと反応させて、β-CDのジアジド誘導体を得る工程と、
3. β-CDのジアジド誘導体とアルキニルオキシ-アルカンのクリック反応(1,3-双極付加環化反応)を実施する工程と
を含む。
【０１２０】
上記方法の一実施形態では、アルキニルオキシ-アルカンは、トリアルキルシリルトリフレート及び有機溶媒の存在下でケトンをトリアルキルシロキシ-1-アルキンと反応させることにより得られる。
【０１２１】
前述の方法の非限定的な別の実施形態では、アルキニルオキシ-アルカンには、限定はしないが、ジプロペルギルオキシ-プロパンが含まれる。一実施形態では、アルキニルオキシ-アルカンは、ジプロペルギルオキシ-プロパンである。
【０１２２】
前述の方法の別の実施形態では、シクロデキストリン基/誘導体/バリアントは、先行する実施形態において示した基/選択肢から選択される。
【０１２３】
本開示は、特に、トリアゾール-ケタール-トリアゾールリンカーを介して結合しているシクロデキストリン部分の繰り返し単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマー[pbCDKポリマー、すなわち、(シクロデキストリン-トリアゾール-ケタール-トリアゾール)n(「n」は、約6〜750の範囲に及ぶ)]の調製方法を提供する。前記方法において、シクロデキストリン単位は、トリアゾール-ケタール-トリアゾールを介して複合化されて、pbCDKポリマーとなる。
【０１２４】
本開示の一実施形態では、pbCDKポリマーの調製方法は、
1. β-CDをビフェニル-4,4-ジスルホニルクロリドと反応させて、ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDを得る工程と
2. ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CDをアジ化ナトリウムと反応させて、β-CDのジアジド誘導体を得る工程と、
3. β-CDのジアジド誘導体と2,2-ジプロペルギルオキシ-プロパンのクリック反応(1,3-双極付加環化反応)を実施して、pbCDKポリマーを得る工程と
を含む。
【０１２５】
上記方法の一実施形態では、β-CDのアザ誘導体は、ジアジド-β-CDである。
【０１２６】
上記方法の別の実施形態では、2,2-ジプロペルギルオキシ-プロパンは、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート及びジクロロメタンの存在下、約-78℃で、アセトンを3-トリメチルシロキシ-1-プロピンと反応させることにより得られる。
【０１２７】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、工程1は、任意選択で、溶媒の存在下で実施される。別の実施形態では、工程1における溶媒は、ピリジン、N,N'-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１２８】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、工程2は、任意選択で、金属ハロゲン化物の存在下で実施される。別の実施形態では、工程2における金属ハロゲン化物は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１２９】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、工程3は、任意選択で、溶媒の存在下で実施される。別の実施形態では、工程3における溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１３０】
上記方法の一実施形態では、リンカー(トリアゾール-ケタール-トリアゾール)は、アルキン部分とシクロデキストリンのアジドとの間の1,3-双極付加環化反応によって、最終生成物(pbCDKポリマー)中に形成される。
【０１３１】
シクロデキストリン複合体ポリマーの上記調製方法の一実施形態では、アルキン部分とシクロデキストリンのアジドとの間の1,3-双極付加環化反応は、銅塩の存在下で実施される。一実施形態では、銅塩は、銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミド、ヨウ化銅、臭化銅、及びこれらの組合せである。
【０１３２】
一実施形態では、銅塩は、銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミドである。
【０１３３】
本開示の更に別の実施形態では、シクロデキストリン複合体ポリマーを合成する上記方法は、約-78℃〜約100℃の範囲の温度で、約1時間〜48時間の範囲の時間をかけて実施される。
【０１３４】
疾患治療のためのシクロデキストリンポリマーの使用
本開示の一実施形態では、異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを投与することを含む方法が提供される。
【０１３５】
本開示は更に、脂質貯蔵障害/リピドーシスを、前記障害を有する又は有する疑いのある対象において管理又は治療する方法であって、治療有効量のシクロデキストリン複合体ポリマーを対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、脂質貯蔵障害を、前記障害を有する又は有する疑いのある対象において管理又は治療する方法であって、限定はしないが、トリアゾール-ケタール-トリアゾールリンカーを介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマー(pbCDKポリマー)又はその組成物/製剤を始めとする本開示の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
本開示の一実施形態では、脂質貯蔵障害は、リソソーム脂質貯蔵障害である。別の実施形態では、リソソーム脂質貯蔵障害は、スフィンゴリピドーシス、ウォルマン病、及びこれらの組合せを含む群から選択される。更に別の実施形態では、スフィンゴリピドーシスは、ニーマン-ピックC型(NPC)、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ-サックス病、異染性白質ジストロフィー、家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、多種スルファターゼ欠損症、及びファーバー病、又はこれらのいずれかの組合せを含む群から選択される。
【０１３７】
例示的な一実施形態では、本開示は、ニーマン-ピックC型(NPC)を、NPCを有する又は有する疑いのある対象において管理又は治療する方法であって、治療有効量のpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を投与する工程を含む方法に関する。
【０１３８】
本開示はまた、対象の細胞から脂質を除去する方法であって、治療有効量のシクロデキストリン複合体ポリマーを対象に投与する工程を含む方法に関する。一実施形態では、脂質には、限定はしないが、コレステロールが含まれる。例示的な一実施形態では、対象の細胞からコレステロールを除去する方法であって、限定はしないが、トリアゾール-ケタール-トリアゾールリンカーを介して結合しているシクロデキストリン部分の反復単位を含むシクロデキストリン複合体ポリマー(pbCDKポリマー)又はその組成物/製剤を始めとする本開示の化合物を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３９】
本開示の一実施形態では、対象は、ヒトを含むがこれに限らない哺乳動物である。
【０１４０】
何れかの一理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、シクロデキストリンは、本発明のポリマーから放出されると、過剰発現されたコレステロール又は他の過剰発現脂質と複合体形成し、これをリソソームの外へ流出させ、それによって、細胞におけるコレステロール含有量を有意に減少させることができ、その結果、脂質貯蔵障害が管理/治療されるという仮説を立てている。特に、本pbCDKポリマー又はその組成物/製剤が投与されると、前記ポリマーは、肝臓、腎臓、肺、脾臓、脳等の、身体における異なる患部臓器に蓄積する。臓器において、細胞への内部移行を経たなら、ポリマーは、細胞に入り、分解されて遊離シクロデキストリンを生じた後、シクロデキストリンが、リソソーム中の余分なコレステロールと複合体形成し、これをそこから除去する。次いで、このコレステロールの除去によって、細胞/臓器の病んだ状況が軽減され、したがって、治療効果がもたらされる。
【０１４１】
本開示において使用するとき、「管理」又は「管理する」という表現は、対象において疾患、又は障害、又は状態が起こるのを防ぐこと、疾患、又は障害、又は状態による死亡のリスクを低減すること、疾患、又は障害、又は状態の発症を遅らせること、疾患、又は障害、又は状態の進行を阻害すること、疾患、又は障害、若しくは状態及び/又は前記疾患、又は障害、若しくは状態に起因する有害作用の部分的又は完全な治癒、所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を得ること(効果は、障害、若しくは疾患、若しくは状態、若しくはその症状を完全若しくは部分的に防ぐ観点から予防的でもよく、並びに/又は疾患、若しくは障害、若しくは状態、及び/若しくは障害若しくは状態に起因する有害作用についての部分的若しくは完全な治癒の観点から治療的であってもよい)、疾患、又は障害、又は状態を軽減すること(すなわち、疾患、又は障害、又は状態を退行させること)を指す。
【０１４２】
上記方法の一実施形態では、pbCDKポリマーによって、脳におけるシクロデキストリンの取込みが増加して、神経保護効力がより高くなる。
【０１４３】
上記方法の別の実施形態では、pbCDKポリマーは、血液脳関門を超え、脳細胞に入る。この血液脳関門の透過の改善によって、本化合物と共に投与される薬学的に活性のある薬剤の透過は、強化されうる。
【０１４４】
上記方法の更に別の実施形態では、pbCDKポリマーは、脳細胞における過剰発現された脂質を除去する。一実施形態では、脂質には、限定はしないが、コレステロールが含まれる。
【０１４５】
本発明は更に、脂質貯蔵障害の管理又は治療におけるシクロデキストリン複合体ポリマー又はその組成物/製剤の使用に関する。一実施形態では、脂質貯蔵障害を管理するためのpbCDKポリマー又はそれを含む組成物/製剤の使用が提供される。
【０１４６】
一実施形態では、脂質貯蔵障害は、リソソーム脂質貯蔵障害である。別の実施形態では、リソソーム脂質貯蔵障害は、スフィンゴリピドーシス、ウォルマン病、及びこれらの組合せを含む群から選択される。更に別の実施形態では、スフィンゴリピドーシスは、ニーマン-ピックC型(NPC)、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ-サックス病、異染性白質ジストロフィー、家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、多種スルファターゼ欠損症、ファーバー病、コレステロール恒常性である腎臓障害、たとえば、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１４７】
例示的な一実施形態では、本開示は、NPCの管理又は治療において使用するためのpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を提供する。
【０１４８】
本開示はまた、治療有効量の本明細書に記載のとおりのポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤を提供する。
【０１４９】
本開示の一実施形態では、賦形剤は、限定はしないが、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、接着防止剤(anti-adherent)、帯電防止剤、界面活性剤、酸化防止剤、ゴム質、コーティング剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤(spheronization agent)、及びこれらの組合せを含む群から選択される。
【０１５０】
別の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、治療用活性薬剤を更に含む。一部の実施形態では、治療用活性薬剤には、脂質貯蔵障害の治療において有用なものが含まれる。一部の実施形態では、治療用活性薬剤には、パクリタキセル、カンプトテシン、ボリコナゾール、シクロスポリンA、ドキソルビシン、及びこれらの組合せが含まれる。
【０１５１】
本開示の更なる実施形態では、本開示の1種又は複数のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーと、薬学的に許容される賦形剤又は佐剤とを含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容される賦形剤及び佐剤は、様々な目的で組成物又は製剤に加えられる。別の実施形態では、本開示の1種又は複数のポリマー、たとえば、シクロデキストリンの複合体を含むポリマーを含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、及び/又は希釈剤を包含する。一実施形態では、薬学的に許容される適切な賦形剤には、限定はしないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン(viscous paraffin)、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、医薬組成物中に通常見出される他の補助的成分を、業界で確立されている使用レベルで更に含有する場合もある。すなわち、たとえば、医薬組成物は、たとえば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、又は抗炎症薬等の、薬学的に活性のある追加の適合する材料を含有する場合もあり、或いは種々の剤形の本発明の組成物を物理的に製剤する際に有用な追加の材料、たとえば、色素、着香剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、粘稠化剤、安定剤を含有する場合もある。しかし、このような材料が加えらるとき、これによって、本明細書に記載する組成物の成分の生物学的活性が過度に妨げられるべきでない。製剤は、滅菌し、所望であれば、製剤のオリゴヌクレオチドと有害に作用し合わない佐剤、たとえば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、着香剤、及び/又は芳香性物質等と混合することができる。
【０１５３】
シクロデキストリンポリマー投与量及び投与
特に、患者の約4mg/体重kg〜4000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５４】
一実施形態では、患者の約4mg/体重kg〜120mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５５】
別の実施形態では、患者の約4mg/体重kg〜400mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５６】
更に別の実施形態では、患者の約100mg/体重kg〜1000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５７】
更に別の実施形態では、患者の約200mg/体重kg〜2000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５８】
更に別の実施形態では、患者の約300mg/体重kg〜3000mg/体重kgのpbCDKポリマーを、任意選択で賦形剤と共に含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約1mg/体重kg〜約10g/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約2mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約3mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約4mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約5mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約6mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約7mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約8mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約9mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約10mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約20mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約30mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約40mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約50mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約60mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約70mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約80mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約90mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約100mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約200mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約300mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約400mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約500mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約600mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約700mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約800mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約900mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約1000mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約2000mg/体重kgの量で含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、本ポリマーを約3000mg/体重kgの量で含む。
【０１６０】
本開示の一実施形態では、患者は、限定はしないがヒトを始めとする哺乳動物である。
【０１６１】
本開示の別の態様では、本開示のポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、静脈内、皮下、経皮、くも膜下腔内、鼻腔内、大槽内、経口、及び他の適合する方式、並びにこれらの組合せを含む群から選択される方式によって投与される。
【０１６２】
一実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、皮下、鼻腔内、又はこれらの組合せで投与される。
【０１６３】
例示的な一実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、皮下投与される。
【０１６４】
例示的な別の実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、鼻腔内投与される。
【０１６５】
例示的な更に別の実施形態では、本開示のpbCDKポリマー又はそれを含む医薬組成物/製剤は、皮下投与と鼻腔内投与を組み合わせて投与される。
【０１６６】
本明細書で開示するポリマーは、所望の投与経路に適合させた型通りの手順に従って製剤することができる。したがって、本明細書で開示するポリマーは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液等の形態をとる場合があり、懸濁化剤、安定剤、及び/又は分散剤等の製剤用薬剤を含有しうる。本明細書で開示するポリマーは、埋め込み又は注射用の調製物として製剤することもできる。したがって、たとえば、ポリマーは、(たとえば、許容される油中乳濁液としての)適切な高分子若しくは疎水性材料又はイオン交換樹脂を用いて、又は(たとえば、それほど可溶性でない塩としての)それほど可溶性でない誘導体として製剤することができる。別法として、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば、滅菌パイロジェンフリー水で形成させるための粉末形態にしてもよい。こうした投与方法のそれぞれに適する製剤は、たとえば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro編、第20版、ペンシルヴェニア州フィラデルフィアLippincott、Williams & Wilkinsにおいて見ることができる。
【０１６７】
本開示の別の実施形態では、医薬組成物/製剤は、限定はしないが、溶液、水性懸濁液、カプセル剤、錠剤、注射、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、乳濁液、フォーム、トローチ剤、口中錠、油性懸濁液、パッチ、歯みがき剤、スプレー、滴剤、分散性粉末又は顆粒、シロップ、エリキシル、食材、及びこれらの形態のいずれかの組合せを含む群から選択される形態に製剤される。
【０１６８】
本開示のポリマー技術手法によって、身体におけるシクロデキストリンの停留時間は延長され、それによって、薬動学及び体内分布プロファイルが改善され、したがって、治療的作用の延長が可能になる。これは、そのサイズが大きいことによる腎クリアランス速度の低下によるものとすることができる。その結果として、身体における循環時間の延長を考慮して、治療濃度を維持するのに必要となる用量は、有意に削減される。ひいては、これにより、患者の服薬遵守を有意に向上させる、より頻繁でない投与が可能になる。
【０１６９】
本開示はまた、対象の脳におけるシクロデキストリンの取込みを増加させる方法であって、前記シクロデキストリンを、シクロデキストリン複合体ポリマーとして対象に投与することを含む方法を提供する。特に、本開示は、対象の脳におけるシクロデキストリンの取込みを増加させる方法であって、治療有効量のpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７０】
本開示は更に、対象の脳細胞にシクロデキストリンを送達する方法であって、治療有効量のシクロデキストリン複合体ポリマーを前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。特に、本開示は、対象の脳細胞にシクロデキストリンを送達する方法であって、治療有効量のpbCDKポリマー又はその組成物/製剤を前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７１】
上記方法の一実施形態では、対象は、ヒトを含むがこれに限らない哺乳動物である。
【０１７２】
製剤及び製造
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、限定はしないが、混合、溶解、造粒、糖衣錠生成(dragee-making)、研和、乳化、カプセル化、封入(entrapping)、又は打錠プロセスを始めとする既知の技術を使用して調製される。
【０１７３】
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体と組み合わされた、本開示のポリマー、たとえば、本明細書で開示するとおりのシクロデキストリン複合体を含むポリマーを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、薬学的に許容される適切な担体には、限定はしないが、不活性な固体充填剤又は希釈剤、及び水性又は有機の滅菌溶液が含まれる。薬学的に許容される担体は、当業者によく知られており、限定はしないが、約0.01〜約0.1M、好ましくは0.05Mのリン酸緩衝液、又は0.8%の食塩水が挙げられる。このような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、及び乳濁液である場合がある。本出願における使用に適する非水性溶媒の例としては、限定はしないが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。
【０１７４】
本出願における使用に適する水性担体としては、限定はしないが、水、エタノール、アルコール/水溶液、グリセロール、食塩水及び緩衝媒体を含む乳濁液又は懸濁液が挙げられる。経口担体は、エリキシル、シロップ、カプセル、錠剤等でよい。  
【０１７５】
本出願における使用に適する液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル、及び加圧ポリマーの調製において使用することができる。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、薬学的に許容される油又は脂等の薬学的に許容される液体担体に溶解又は懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透圧調節剤等の適切な他の医薬添加剤を含有してもよい。
【０１７６】
本出願における使用に適する液体担体には、限定はしないが、水(上記のような添加剤、たとえば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液をある程度含有する)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、たとえば、グリコールを含める)及びその誘導体、並びに油(たとえば、分別されたヤシ油及びラッカセイ油)が含まれる。非経口投与については、担体として、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルも含めることができる。ポリマーを含む滅菌液体形態の滅菌液体担体が、非経口投与に有用である。本明細書で開示する加圧ポリマー用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は薬学的に許容される他の噴射剤になる場合がある。
【０１７７】
本出願における使用に適する固体担体には、限定はしないが、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等の不活性物質が含まれる。固体担体には、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として働く1種又は複数の物質を更に含めることができ、固体担体がカプセル化材料になる場合もある。粉末では、担体は、微粉化された活性化合物が混合される微粉固体である場合がある。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧密化される。粉末及び錠剤は、99%までの活性化合物を含有することが好ましい。適切な固体担体には、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が含まれる。錠剤は、任意選択で1種又は複数の補助的成分を用い、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(たとえば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)  界面活性又は分散剤と任意選択で混合された、粉末や顆粒等の易流動性形態の活性成分を、適切な機械において圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械において成形することにより製造できる。錠剤は、任意選択で、コーティング又は刻み目を施してもよく、また、その中の活性成分の緩徐若しくは制御放出がなされるように、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して製剤して、所望の放出プロファイルを実現してもよい。錠剤に、任意選択で腸溶コーティングを施して、胃ではなく腸管の諸部分における放出を実現してもよい。
【０１７８】
本出願における使用に適する非経口担体には、限定はしないが、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル、並びに固定油が含まれる。静脈内担体には、流体及び栄養素補充液、リンゲルデキストロースを主体としたもの等の電解質補充液等が含まれる。保存剤及び他の添加剤、たとえば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性気体等が存在してもよい。
【０１７９】
本出願における使用に適する担体は、当業界で知られている従来の技術を使用して、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤等と混合することができる。担体は、当業界で一般に知られているような、ポリマーと有害に反応しない方法を使用して、滅菌することもできる。
【０１８０】
本発明の製剤に希釈剤が加えられる場合もある。希釈剤によって、固体医薬組成物及び/又は合剤のかさが増え、組成物及び/又は合剤を含有する医薬品剤形を、患者及び介護者にとってより扱いやすいものにすることができる。固体組成物及び/又は合剤用の希釈剤には、たとえば、微結晶性セルロース(たとえば、AVICEL)、微細セルロース(microfine cellulose)、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(たとえば、EUDRAGIT(登録商標))、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが含まれる。
【０１８１】
追加の実施形態は、固体、粉末、液体、及びゲルからなる群から選択される医薬製剤に関する。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、固体(たとえば、粉末、錠剤、カプセル剤、顆粒、及び/又は凝集体(aggregate))である。このような実施形態のいくつかにおいて、限定はしないが、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を始めとする、当業界で知られている1種又は複数の成分を含む固体医薬組成物。
【０１８２】
錠剤等の剤形に圧密化される固体医薬組成物は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤の結合を助長することを含む機能を有する賦形剤を含む場合がある。固体医薬組成物及び/又は合剤用の結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー(たとえば、carbopol)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントゴム、水素添加植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(たとえば、KLUCEL)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(たとえば、METHOCEL)、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(たとえば、KOLLIDON、PLASDONE)、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが含まれる。
【０１８３】
患者の胃における圧密化固体医薬組成物の溶解速度は、組成物及び/又は合剤に崩壊剤を加えることにより増大させることができる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(たとえば、AC-DI-SOL及びPRIMELLOSE)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(たとえば、KOLLIDONやPOLYPLASDONE)、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末状セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(たとえば、EXPLOTAB)、バレイショデンプン、及びデンプンが含まれる。
【０１８４】
流動促進剤を加えると、非圧密化固体組成物及び/又は合剤の流動性を改善し、投薬の精度を向上させることができる。流動促進剤として機能しうる賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク、及び第三リン酸カルシウムが含まれる。  
【０１８５】
錠剤等の剤形を、粉末状組成物の圧密化によって製造するとき、組成物は、パンチとダイからの圧力を受ける。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向があり、このために、製品が穴あき及び他の表面むらを伴うようになりかねない。組成物及び/又は合剤に滑沢剤を加えると、接着を低減し、ダイから製品を離しやすくすることができる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加ヒマシ油、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０１８６】
着香剤及び調味剤(flavor enhancer)によって、剤形は、より患者の口に合うようになる。本発明の組成物及び/又は合剤に含めることができる、医薬品用の一般的な着香剤及び調味剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が含まれる。
【０１８７】
固体及び液体組成物を、薬学的に許容されるいずれかの着色剤を使用して着色して、その外観を改善し、かつ/又は患者による製品及び単位投与量レベルの確認を容易にしてもよい。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、液体(たとえば、懸濁液、エリキシル、及び/又は溶液)である。このような実施形態のいくつかにおいて、液体医薬組成物は、限定はしないが、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤を始めとする、当業界で知られている成分を使用して調製される。
【０１８９】
液体医薬組成物は、本開示のポリマー、たとえば、シクロデキストリン複合体を含むポリマー、及び他のいずれかの固体賦形剤を使用して調製することができ、成分は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の液体担体に溶解又は懸濁される。
【０１９０】
たとえば、非経口投与用の製剤は、一般的な賦形剤として、滅菌水又は食塩水、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物生まれの油、水素添加ナフタレン等を含有する場合がある。特に、生体適合性生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤となりうる。有用な可能性のある他の非経口送達系には、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な注入系、及びリポソームが含まれる。吸入投与用の製剤は、賦形剤として、たとえば、ラクトースを含有し、又は、たとえば、ポリオキシエチレン-9-アウリルエーテル、グリココーレート、及びデオキシコーレートを含有する水溶液、又は点鼻薬の形態で、若しくは鼻腔内に適用するゲルとして投与するための油溶液である場合がある。非経口投与用の製剤には、頬側投与用のグリココーレート、直腸投与用のメトキシサリチレート、又は経膣投与用のクエン酸を含めることができる。
【０１９１】
液体医薬組成物は、液体担体に可溶性でない活性成分又は他の賦形剤を組成物及び/又は合剤の全域に均等に分散させるように、乳化剤を含有する場合がある。本発明の液体組成物及び/又は合剤において有用となりうる乳化剤には、たとえば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セテアリルアルコール、及びセチルアルコールが含まれる。
【０１９２】
液体医薬組成物は、製品の舌触りを改善し、かつ/又は胃腸管の内層をコーティングするための粘度増強剤を含有する場合もある。このような薬剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン  グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコールアルギン酸エステル、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカントスターチ、及びキサンタンガムが含まれる。
【０１９３】
アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、転化糖等の甘味剤を加えて、風味を改善してもよい。
【０１９４】
保存剤及びキレート剤、たとえば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸を、摂取するのに安全なレベルで加えて、貯蔵安定性を向上させてもよい。
【０１９５】
液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウム等の緩衝剤を含有する場合もある。賦形剤及び使用する量の選択は、製剤科学者によって、経験並びに当分野における標準手順及び参考文献の検討に基づき、容易に確定しうる。
【０１９６】
一実施形態では、医薬組成物が、注射(たとえば、静脈内、皮下、筋肉内等)による投与用に調製される。このような実施形態のいくつかにおいて、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、たとえば、水、又はハンクス液、リンゲル液、生理食塩緩衝液等の生理学的に適合する緩衝液中に製剤される。ある特定の実施形態では、他の成分(たとえば、溶解性を助ける、又は保存剤として役立つ成分)が含まれる。ある特定の実施形態では、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用して、注射用懸濁液が調製される。ある特定の注射用医薬組成物は、単位剤形として、たとえば、アンプル又は多用量容器として調製される。ある特定の注射用医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液であり、懸濁化剤、安定剤、及び/又は分散剤等の製剤用薬剤を含有しうる。注射用医薬組成物における使用に適するある特定の溶媒には、限定はしないが、親油性溶媒、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、及びリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン等の、懸濁液の粘性を増大させる物質を含有することもある。このような懸濁液は、任意選択で、適切な安定剤、又は医薬剤の溶解性を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。
【０１９７】
注射用滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液又は懸濁液、たとえば、1,3-ブタン-ジオール溶液にしてもよいし、又は凍結乾燥粉末として調製してもよい。許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液を用いることができる。加えて、慣例的に滅菌固定油を溶媒又は懸濁媒として用いてもよい。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを始めとする、いずれかの無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も、注射剤の調製において同様に使用することができる。静脈内投与用の製剤は、等張性滅菌水性緩衝液溶液を含む場合がある。必要な場合では、製剤は、可溶化剤、及び注射部位における疼痛を和らげるための局所麻酔剤も含む場合がある。一般に、諸成分は、別々に、又は単位剤形中に混ぜ合わされて、たとえば、活性薬剤の量を表示するアンプルや小袋等の気密封止容器に入った、乾燥した凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として供給される。ポリマーが注入によって投与される場合では、ポリマーは、医薬グレードの滅菌水、食塩水、又はデキストロース/水を含有する注入ボトルで、製剤として分注することができる。ポリマーが注射によって投与される場合では、投与前に、成分を混合できるように、注射用滅菌水又は食塩水のアンプルを用意することができる。
【０１９８】
適切な製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの体液と等張性にする溶質を含有しうる水性及び非水性の滅菌注射溶液;並びに懸濁化剤及び粘稠化剤を含みうる水性及び非水性の滅菌懸濁液が更に含まれる。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、デポ製剤として製剤される。ある特定のそうしたデポ製剤は、通常、非デポ製剤より長時間作用性である。ある特定の実施形態では、こうした製剤は、(たとえば、皮下又は筋肉内への)埋め込みによって、又は筋肉内注射によって投与される。ある特定の実施形態では、デポ製剤は、適切な高分子若しくは疎水性材料(たとえば、許容される油中の乳濁液)又はイオン交換樹脂を使用して、又はそれほど可溶性でない誘導体として、たとえば、それほど可溶性でない塩として調製される。
【０２００】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例には、限定はしないが、リポソーム及びエマルションが含まれる。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物を始めとする、ある特定の医薬組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が使用される。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、共溶媒系を含む。このような共溶媒系のいくつかは、たとえば、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、このような共溶媒系が、疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的な例は、3%w/vのベンジルアルコール、8%w/vの無極性界面活性剤ポリソルベート80、及び65%w/vのポリエチレングリコール300を含む無水エタノールからなる溶液であるVPD共溶媒系である。このような共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性の特徴を有意に変化させることなく、大幅に変えてもよい。更に、共溶媒成分の実体を様々に変えてもよく、たとえば、ポリソルベート80の代わりに他の界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを変えてもよく、他の生体適合性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドンを、ポリエチレングリコールと差し替えてもよく、他の糖又は多糖がデキストロースの代わりになってもよい。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放系を含む。そのような徐放系の非限定的な例は、固体疎水性のポリマーの半透過性マトリックスである。ある特定の実施形態では、徐放系は、その化学的性質に応じて、医薬剤を、数時間、数日、数週間、又は数か月の期間にかけて放出する場合がある。
【０２０３】
組成物を対象に投与する臨床的に許容されるいずれかの経路に応じて、本開示の適切な医薬組成物を決定することができる。組成物を投与する方式は、ある程度、原因及び/又は場所に応じて決まる。当業者なら、ある特定の投与経路の利点を認めるところとなる。方法は、所望の生物学的応答を実現するのに有効な量、たとえば、治療すべき状態、たとえば、腫瘍学及び神経学の障害の症状を、完全に又はある程度、緩和する、改善する、又は予防するのに有効な量の薬剤又は化合物(又は薬剤若しくは化合物を含む組成物)を投与することを含む。種々の態様において、投与経路は、全身性であり、たとえば、経口的又は注射によるものである。薬剤若しくはポリマー又は薬学的に許容されるその塩若しくは誘導体は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜腔内、くも膜下腔内、門脈内、及び非経口投与される。別法として、又は加えて、投与経路は、局所的、たとえば、局部、腫瘍内、及び腫瘍周囲である。一部の実施形態では、ポリマーは、経口投与される。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用に調製される。このような実施形態のいくつかにおいて、医薬組成物は、1種又は複数の薬剤と薬学的に許容される担体を組み合わせることにより製剤される。そのような担体のいくつかは、医薬組成物が、対象によって経口的に摂取される錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤されるのを可能にする。適切な賦形剤には、限定はしないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを始めとする糖等の充填剤;セルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)が含まれる。ある特定の実施形態では、そのような混合物は、任意選択で粉砕され、補助剤が任意選択で加えられる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤又は糖衣丸コアが得られるように形づくられる。ある特定の実施形態では、崩壊剤(たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウム)が加えられる。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、糖衣丸コアには、コーティングが施される。ある特定のこうした実施形態では、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択で含有してもよい濃縮糖溶液を使用することができる。色素又は顔料が、錠剤又は糖衣丸コーティングに加えられる場合もある。  
【０２０６】
ある特定の実施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン製の押し嵌め式カプセルである。そのような押し嵌め式カプセルのいくつかは、1種又は複数の、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び/又はタルクやステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意選択で安定剤が混合された、1種又は複数の本発明の医薬剤を含む。ある特定の実施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンとグリセロールやソルビトール等の可塑剤でできたシールドソフトカプセルである。ある特定のソフトカプセルでは、1種又は複数の本発明の医薬剤が、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解又は懸濁している。加えて、安定剤が加えられる場合もある。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、頬側投与用に調製される。このような医薬組成物のいくつかは、従来の方式で製剤された錠剤又は口中錠である。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経粘膜投与用に調製される。このような実施形態のいくつかでは、透過すべき障壁に適した浸透剤(penetrant)が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、当業界で一般に知られている。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、吸入による投与用に調製される。このような吸入用医薬組成物のいくつかは、加圧パック又はネブライザー中のエアロゾルスプレーの形で調製される。このような医薬組成物のいくつかは、噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を含む。加圧エアロゾルを使用するある特定の実施形態では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって確定しうる。ある特定の実施形態では、吸入器又は注入器において使用するカプセル及びカートリッジが製剤される場合もある。そのような製剤のいくつかは、本発明の医薬剤とラクトースやデンプン等の適切な粉末基剤とからなる粉末混合物を含む。
【０２１０】
他の実施形態では、本開示のポリマーは、静脈内経路によって投与される。更なる実施形態では、非経口投与は、ボーラスで、又は注入によって提供される場合がある。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、坐剤や停留浣腸等、直腸投与用に調製される。このような医薬組成物のいくつかは、カカオ脂及び/又は他のグリセリド等の、知られている成分を含む。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、局所投与用に調製される。このような医薬組成物のいくつかは、軟膏やクリーム等の無刺激性保湿性基剤を含む。例となる適切な軟膏基剤としては、限定はしないが、ワセリン、揮発性シリコーンを加えたワセリン、及びラノリンと油中水型エマルションが挙げられる。例となる適切なクリーム基剤としては、限定はしないが、コールドクリーム及び親水性軟膏が挙げられる。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、疾患の症状を予防する、緩和する、若しくは改善する、又は治療を受ける対象の生存を長引かせるのに十分である。治療有効量の決定は、多分に当業者の手腕の範囲内である。
【０２１４】
開示するポリマーの薬学的に許容される混合物中の濃度は、投与すべきるポリマーの投与量、用いるポリマーの薬動学的特徴、及び投与経路を始めとするいくつかの要素に応じて様々となる。薬剤は、単一用量又は反復投与で投与される場合がある。本発明のポリマーを利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態;治療する状態の重症度;投与経路;患者の腎機能及び肝機能;並びに用いる特定のポリマーを始めとする、様々な要素に従って選択される。治療は、患者の全般的な健康並びに選択された化合物の製剤及び投与経路を始めとする、いくつかの要素に応じて、毎日、又はより頻繁に施すことができる。通常の技量を有する医師又は獣医師は、状態の進行を予防、阻止、又は抑止するのに必要となるポリマーの有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０２１５】
本開示のポリマー又は医薬組成物は、単一又は複数の単位用量形態として製造及び/又は投与することができる。
【０２１６】
本発明について、ここまで概して述べてきており、以下の実施例を参照することで、本発明がより容易に理解されるが、実施例は、例示として提供しており、本発明を限定するものではない。
【０２１７】
本開示の追加の実施形態及び特色は、本明細書で提供する記述に基づき、当業者に明白となる。本明細書における実施形態及びその種々の特色及び有利な細目は、その記述における非限定的な実施形態を参照することで説明される。よく知られた/従来の方法及び技術についての記述は、本明細書における実施形態を不必要に不明瞭にしないよう省いている。本明細書で提供する実施例は、本明細書における実施形態が実施できる手段の理解を容易にし、本明細書における実施形態の当業者による実施を更に可能にするためのものにすぎない。したがって、以下の実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【実施例】
【０２１８】
(実施例1)
pbCDKポリマーの合成手順
ステップ1:  ビフェニル-4,4'-ジスルホネートでキャッピングされたβ-CD (1)の合成
【０２１９】
【化１２】
2019504178.tif 000067
【０２２０】
新たに蒸留した無水ピリジン約250mlにβ-CD (約10g、8.81mmol)を溶かした溶液に、約2.78g (7.93mmol)のビフェニル-4,4-ジスルホニルクロリドを、等しく4回に分けて、約15分の間隔で加える。得られる溶液を、窒素雰囲気中にて約60℃で更に3時間撹拌し、真空中にて室温で溶媒を除去して乾燥させた。残渣を、アセトニトリル中10〜20%の水の勾配溶離を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせた。ロータリーエバポレーターにおいてアセトニトリルを除去した後、得られる水性懸濁液を凍結乾燥して乾燥させた。この手順によって、約5.42g (収率40%)のβCD-(OTs)2 (化合物1)が得られた。1H NMR (300MHz, H2O)  δ: 3.58-3.65 (t, 19H), 5-5.3 (q, 7H), 3.9-4.3 (t, 7H), 3-3.2 (d, 7H), 3.5-3.7 (t, 14H), 7.6-8.1 (d, 8H).
【０２２１】
ステップ2:  ジアジド-β-CD (1)の合成
約10g (1mmol)のβCD-(OTs)2を約200mlの無水DMFに溶かした溶液に、約11.7g (10mmol)の乾燥した粉末状ヨウ化カリウムを加える。溶液を約80℃で約2時間、撹拌した状態にしておく。約2時間加熱した後、約10gのアジ化ナトリウム(10mmol)を加え、約80℃で更に約12時間撹拌する。減圧下でロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残基を約100mlの水に溶解させる。反応混合物を濾過して、余分な塩を除去する。得られる水性懸濁液を凍結乾燥して乾燥させる。残渣を、アセトニトリル中10〜20%の水の勾配溶離を使用するカラムクロマトグラフィーにかける。質量分析(m/z= 1184.3)。
【０２２２】
ステップ3: 2,2-ジプロペルギルオキシ-プロパン(2)の合成
【０２２３】
【化１３】
2019504178.tif 000068
【０２２４】
火炎乾燥した二口丸底フラスコに撹拌子を備え付け、アルゴン流中で冷却する。不活性雰囲気中にて室温で、無水DCM (約3mL)、3-トリメチルシリルオキシ-1-プロピン(約4.4g、0.034mol)、及びアセトン(約1.2mL、0.017mol)を加える。反応混合物を約-78℃に冷却し、反応混合物にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(約50μL、20mol%)を加えた。溶液を約-78℃で約2.5時間撹拌する。反応が完了した後、ピリジン(約0.6mL)を加える。反応混合物を飽和NaHCO3 (約20mL)中に注ぎ、エーテル(約70mL)で抽出する。集めた有機層をブライン(2×25mL)で洗浄する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ヘキサン/トリエチルアミン=100/1)、化合物2 (約1.5g、58%)を無色の油状物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 4.14 (d, 4H, J = 2Hz), 2.39 (t, 2H, J = 2Hz), 1.41 (s, 6H).  13C NMR (150MHz, CDCl3) d: 101.59 (s), 80.45 (s), 73.42 (s), 49.44 (s), 24.67 (s).  HRMS (70eV, EI): C9H13O2 [M]+について算出:  計算値  152.0837、実測値  152.084。
【０２２５】
ステップ4: pbCDKポリマーを合成するためのクリック反応
【０２２６】
【化１４】
2019504178.tif 000069
【０２２７】
式中、「n」は、6〜750の範囲に及ぶ。
【０２２８】
一般手順: 1を溶媒(DMF又はDMF:水  1:1又はTHF:水  1:1)に溶かした脱気した溶液に、2及びCu(PPh3)3Br (5mol%)を加える。溶液を55℃〜60℃で加熱しながら約24時間撹拌する。粘稠な溶液を、大幅に過剰の酢酸エチル(ヘキサン又はアセトン又はジエチルエーテル) (反応体積の10倍)中に注ぐ。結果として生じる沈殿を、遠心分離によって除去する。固体生成物を、それぞれ(アセトン、ヘキサン、又は酢酸エチル)に溶解し直し、再び沈殿させる。同じ過程を約3回続けて、オフホワイト色の粉末、すなわち、pbCDKポリマーを得る。pbCDKポリマーの分子量を、DMF中でのゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって求める。  
【０２２９】
ポリマーA - nがおよそ25である
ポリマーAを、上で論述した一般手順に従って、55℃で24時間撹拌した1gの1及び128mgの2を用いて合成した。ポリマーAは、分子量ピーク(Mp)が33,213g/molであり、多分散性指数(PDI)が1.021である。ポリマーAは、GPC (図4)及びHPLC (図5)によって特徴付けられた。
【０２３０】
ポリマーB - nがおよそ57である
ポリマーBを、上で論述した一般手順に従って、55℃で24時間撹拌した1gの1及び128mgの2を用いて合成した。ポリマーBは、分子量ピーク(Mp)が76,007g/molであり、多分散性指数(PDI)が1.028である。ポリマーBは、GPC (図6)及びHPLC (図7)によって特徴付けられた。
【０２３１】
(実施例2)
in vitro細胞取込み研究
ポリマーAをテトラメチルローダミン(TRITC)色素で標識して、ポリマーA-TRITCを得た。NPC患者から得た線維芽細胞を、8ウェルチャンバースライドに、6000細胞/ウェルの密度で播いた。50μMのポリマーA-TRITCをウェルに加え、細胞を4時間インキュベートした。4時間のインキュベーションの終わりに、使用済み培地を除去し、細胞をPBSで3回洗浄して、結合していないポリマーを除去した。Floid Cell Imaging Systemを使用して画像処理を行った(図8)。
【０２３２】
(実施例3)
マウスにおけるポリマーAの皮下投与
マウス血漿におけるHPLC-UVに基づく生物分析法を、ポリマーA用に開発した。本方法は、13.4〜500μg/mlの血漿間で線形であり、LLOQが13.4μg/mlであり、高精度かつ正確であった。血漿及び組織からの回収率は、90%を超えていた。pBCDKのPK及び組織分布は、マウスにおいて100mg/kgの単回皮下投与後に実施した。種々の細胞中のポリマーAの濃度を、24時間にわたってモニターした。脳、肺、肝臓、脾臓、及び腎臓を含む臓器におけるポリマーAの取込み及び停留が認められた(図9)。図9における誤差バーは、SEMである。  
【０２３３】
(実施例4)
マウスにおけるポリマーAの皮下投与の血液脳関門取込み
ポリマーA-TRITCを、滅菌濾過した水に、5%w/v溶液として溶解させた。この溶液の単一皮下用量を、PN14マウスに、屠殺の6時間前に投与した。屠殺後、小脳及び嗅球の組織切片を、蛍光顕微鏡において、TRITCチャンネルで観察した。ポリマーA-TRITCについて、皮下投与後の血液脳関門取込みが認められた。
【０２３４】
(実施例5)
Npc1nihマウスモデルにおける有効性研究(ポリマーB)
Npc1nihマウスモデルは、早期に発症し、より急速に進行するヒト疾患のモデルである。このマウスモデルは、自然突然変異である、活性レトロトランスポゾンの挿入から生じるものであり、この突然変異によって、Npc1遺伝子の「ノックアウト」につながる、すなわち、少量の切断型Npc1 mRNAを生じ、タンパク質を生じないフレームシフトが起こった。
【０２３５】
Npc1nihマウスに、PN4、PN7、及びPN14の時点で、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーB (0.8mg/体重g)を与えた。別の群のNpc1nihマウスには、HPβCD (4mg/体重g、Sigma-Aldrich社から入手し、受け取ったままの状態で使用、CAS:128446-35-5)を、PN7の時点から毎週、注射(皮下)によって与えた。対照マウスには、PBS(偽)を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。
【０２３６】
図10A〜図10Cに、3つのマウス群の投薬形態及び重量変化を示す。図11A〜図11Bには、対照マウス及びポリマーBマウスについての平均台試験における運動行動評価結果を示す。体重及び運動行動結果を、図23においても示す。運動行動評価は、PN28の時点で開始した。体重研究及び運動行動評価結果は、合わせて、HPβCD及びポリマーBの救済効力を示している。
【０２３７】
本研究の生存率は、図12に示されるとおりである。HPβCDで処置したマウスは、約16〜17週間生存した。ポリマーBで処置したマウスは、約14〜15週間生存した。対照マウスは、約10〜11週間生存した。この結果は、ポリマーBが、HPβCDより少ない投与(0.8mg/g対4mg/gのHPβCD)で、同じく又はより有効であり、わずか3回の注射のポリマーBによって、5倍用量での毎週のHPβCD注射と同様の患者成果が得られることを示している。図27にも、ポリマーB(0.8mg/g)で処置したマウスの生存率を示す。
【０２３８】
(実施例6)
Npc1nihマウスモデルにおける有効性研究(ポリマーA)
PN7の時点からPN70の時点まで毎週、注射(皮下)によってポリマーA (0.4mg/体重g)が与えらるNpc1nihマウスについて、実施例5を繰り返した。体重及び運動行動を分析した。こうした分析の結果を、実施例5からの対照マウス結果と比較した。PN7の時点からPN70の時点まで毎週、注射(皮下)によってポリマーA (0.4mg/体重g)が与えらるNpc1nihマウスの生存性も、図27Bに示している。
【０２３９】
(対照に比べて)ポリマーAが与えられるNpc1nihマウスでは体重の減少が認められず、ポリマーAの救済効力が示された(図13)。また、平均台試験において証明されるとおり、神経保護を示す運動行動においても、WT対照に比べて衰退は認められなかった(図14)。この試験において投与されたポリマーAの用量は、実施例5におけるHPβCDの1/10の用量であった。この少ない投与量での毎週の処置は、10週目の時点で体重減少が認められず、運動能力も保たれているため、有望である。研究が完了したなら、生存率が分析される。
【０２４０】
(実施例7)
Npc1Npc1nmf164マウスモデルにおける有効性研究(ポリマーA)
Npc1nihマウスモデルは、遅れて発症し、より緩徐に進行するヒト疾患のモデルである。このマウスモデルは、ヒト突然変異の多くが生じる、Npc1タンパク質のシステインに富んだルミナルループにおける、ヌクレオチド変更(A/G; D1005G)についての単一の点突然変異を含む。この突然変異の結果、機能性タンパク質が失われ、タンパク質レベルは、WTの10〜15%となる。
【０２４１】
Npc1nmf164マウスに、PN42の時点から毎週、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーA (0.8mg/体重g)を与えた(前駆症状研究)。別の群のNpc1nmf164マウスには、PN56の時点から毎週、注射(皮下)によってポリマーA (0.8mg/体重g)を与えた(早期症状研究)。対照マウスには、PBS (偽)を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。前駆症状と早期症状処置についての結果を組み合わせて、単一の実験処置とした。
【０２４２】
図15A〜図15Bに、残りの2つの群の投薬形態及び重量変化を示す。図16A〜図16Bには、残りの2つの群の平均台からの運動行動評価結果を示す。ポリマーAの毎週の注射は、マウスの処置において有効であり、成体マウスについて、症状発症を遅らせる証拠を示している。
【０２４３】
たとえば、ポリマーA処置は、Npc1nmf164マウスからの体重減少を和らげることにより、体重を安定させた。ポリマーA処置は更に、通常はPBS偽処置のPN60の時点において現れる失調症状の発症を遅らせた(ポリマーA処置マウスが運動行動の有意な向上を示しているPN45〜90の時点を比較されたい)。最後に、ポリマーA処置マウスは、PN120 (偽)からPN145 (ポリマーA)への平均寿命も示した。
【０２４４】
本研究の生存率は、図17に示されるとおりである。注射(皮下)によってポリマーA (0.8mg/体重g)で処置したNpc1nmf164マウスは、約18週間生存した無処置マウスに比べて、約22週間生存した。
【０２４５】
(実施例8)
マウスにおけるポリマーAの鼻腔内投与
ポリマーAの単一鼻腔内用量(100mg/kg)をマウスに投与した。種々の細胞中のポリマーAの濃度を、24時間にわたってモニターした。種々の臓器におけるポリマーAの取込み及び停留が認められた(図18)。皮下投与に比べて、鼻腔内投与では、脳において、24時間でポリマーAの4倍の取込み(10〜15%皮内)が認められた(実施例3、図9)。図18における誤差バーは、SEMである。
【０２４６】
(実施例9)
Npc1nmf164ポリマーA用量サイズの比較
ポリマーA処置について、異なる用量をNpc1nmf164マウスモデルにおいて比較した。Npc1nmf164マウスに、PN14の時点から毎週、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーA(0.8mg/体重g)を与えた。別の群のNpc1nmf164マウスには、PN14の時点から毎週、ポリマーA (0.4mg/体重g)を注射(皮下)によって与えた。対照マウスには、PN14の時点からPBS偽注射を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。
【０２４７】
図19A〜図19Cは、3つの群の投薬形態及び重量変化を示す。図20A〜図20Bは、3つの群の平均台における運動行動評価結果を示す。結果から、(0.4mg/体重g)という少ないポリマーA用量が、体重及び運動行動に関して、多いポリマーA (0.8mg/体重g)用量と同様の保護効果を生じうることが証明される。
【０２４８】
本研究の生存率は、図21に示されるとおりである。最長生存時点は、PN187 (0.4mg/g群)及びPN195 (0.8mg/g群)であった。4000mg/kgの2-ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンで処置されたnmf164マウスで実施された同様の研究では、175〜185日の生存中央値が示されている(Haldarら、2016 Sci. Transl Med.第8巻: 326)。
【０２４９】
(実施例10)
Npc1nihマウスに対する種々のシクロデキストリンポリマー処置の効率の決定
種々のシクロデキストリンポリマー、用量、及び注射スケジュールの効果を、Npc1nihマウスにおいて試験した。第1の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、3週間、PN4、PN7、及びPN14の時点において、頚部首筋における注射(皮下)によって、ポリマーB(0.4mg/体重g)を与えた。第2の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、PN7の時点から毎週、注射(皮下)によって、ポリマーA(0.4mg/体重g)を与えた。第3の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、PN7の時点から毎週、注射(皮下)によって、ポリマーA(0.8mg/体重g)を与えた。第4の処置群のWT及びNpc1nihマウスには、PN14の時点から毎週、注射(皮下)によって、ポリマーA(0.8mg/体重g)を与えた。対照マウスには、PN7の時点からPBS偽注射を与えた。注射の平均体積は、マウスの大きさに応じて、50〜100μLの間であった。各群のマウスの体重、運動行動、及び生存率を分析した。
【０２５０】
図22A〜Cに、対照PBS偽対照処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図23A〜Cに、ポリマーB(0.8mg/体重g、PN4、PN7、PN14)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図24A〜Cに、ポリマーA (PN7の時点から毎週0.4mg/体重gの注射)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図25A〜Cに、ポリマーA(PN7の時点から毎週0.8mg/体重gの注射)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。図26A〜Cに、ポリマーA (PN14の時点から毎週0.8mg/体重gの注射)処置群についての投薬形態、重量変化、及び運動行動結果を示す。
【０２５１】
結果から、WTマウスのいずれにおいても有害作用が認められないため、シクロデキストリンポリマー用量のそれぞれが安全であることが証明される。結果は、驚いたことに、(0.4mg/体重g)という少ないポリマーA用量が、その相方である多いポリマーA(0.8mg/体重g)用量より、Npc1nihマウスについて有意に良好な運動行動結果をもたらしたことも示している。実際に、(0.4mg/体重g)のポリマーA用量で処置したNpc1nihマウスは、PN91を過ぎても有意な運動行動を保持したが、無処置対照は、PN63後にすべての運動行動を失い、(0.8mg/体重g)のポリマーA用量では、PN84の時点で、ほとんど完全な喪失が示された。本研究の生存率は、図27に示されるとおりである。
【０２５２】
(実施例11)
マウスにおけるシクロデキストリンポリマー投与の半減期の決定
種々のシクロデキストリンポリマーの効果をWTマウスにおいて試験した。WTマウスに、500mg/kgの単一皮下用量のHPbCD、ポリマーA、又はポリマーBを注射した。マウス血漿のHPLC-UV測定によって、2時間毎にPK測定を行った。図28に、この実験の半減期結果を示す。ポリマーA及びポリマーBは、HPBCDに比べて、半減期の改善を示した。血漿及び組織からの回収率は、90%であった。生物学的利用能を算出した結果、HPbCDについては42%の生物学的利用能、ポリマーAについては62%の生物学的利用能、ポリマーBについては100%の生物学的利用能となった。
【０２５３】
本開示の追加の実施形態及び特色は、本明細書で提供する記述及び実施例に基づき、当業者に明白となる。しかし、以下の実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【０２５４】
詳細な実施形態についての前述の記述は、本明細書における実施形態の全般的な性質を完全に明らかにするため、他者の手で、最新の知識を適用することにより、こうした詳細な実施形態を、包括的な概念から離れることなく、容易に変更し、かつ/又は種々の用途に適合させることができ、したがって、このような適合及び変更は、開示される実施形態の均等物の意味及び範囲内に含まれるべきであり、含まれるものとする。本明細書で用いる表現又は用語は、説明目的のものであり、限定するものではないと理解される。したがって、本開示における実施形態は、異なる実施形態に関しても記載されているが、当業者には、本明細書における実施形態を、本明細書に記載する実施形態の真意及び範囲内で変更を加えて実施してもよいことが理解される。
【０２５５】
すなわち、本開示は、シクロデキストリン複合体ポリマー、特にpbCDKポリマー、対応する方法及び適応例を紹介し、前記ポリマーは、限定はしないが、より長い循環時間、作用持続時間の延長、生体適合性の向上、細胞からコレステロールを除去する/脂質貯蔵障害を治療する効力の向上、患者の服薬遵守の増進につながる投与のしやすさ/有効な投与経路、より高い神経保護効率につながる脳における取込みの増加、より少ない用量、ポリマー又はその組成物のより少ない投与回数、及びより少ない副作用を始めとする、改良された特性を有する。
【０２５６】
本明細書で論じた刊行物は、専ら、本出願の出願日より前のその開示について提供する。本明細書では、そうした刊行物に先行する権利が、先行発明のために本発明に与えられないことを容認するという解釈がなされることはない。
【０２５７】
本発明について、提案されるその詳細な実施形態に関連して述べてきたが、更なる変更が可能であり、本出願は、本発明の原理に一般に従い、本発明が関わる分野内の既知又は習慣的な業務の範囲内にあり、上で述べた本質的な特色に適用でき、添付の請求項の範囲に倣うような本開示からの離脱を含む、本発明のいずれかの変形形態、使用、又は適合を包含するものであると理解される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造:
【化１】
2019504178.tif 000070
[式中、ポリマーは、CDとLを反応させることにより得られる生成物を含み、
CDは、シクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Lは、リンカー部分であり、
nは、4〜1000である]
を含むポリマー。
【請求項２】
シクロデキストリン部分又はその誘導体が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択される、請求項1に記載のポリマー。
【請求項３】
シクロデキストリン又はその誘導体が、ヒドロキシアルキル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン若しくは(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、これらの誘導体、これらの塩、これらの溶媒和物、又はこれらの組合せから選択される、請求項2に記載のポリマー。
【請求項４】
アルキルが、それぞれ1つ又は複数の任意選択による置換基を有するC1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10分岐アルキル、又はC1〜C10シクロアルキルから選択され、1つ又は複数の任意選択による置換基は、メチル、エチル、又はブチルから選択される、請求項3に記載のポリマー。
【請求項５】
Lが、以下の構造:
【化２】
2019504178.tif 000071
[式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、N、O、及びSから独立に選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールであり、Ar1及びAR2は、R3によって任意選択で置換されており、
Yは、独立に、O、S、又はNR4であり、
m及びpは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に、R4、OR4、Sであり、又はR1及びR2は、一緒になって、二重結合したO、S、又はNR4を形成しており、
R3は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルスルフィド、ヒドラジン、アミン、及びハロゲンから選択され、
R4は、H、又はそれぞれ任意選択で置換されている飽和若しくは不飽和C1〜C10直鎖状アルキル、飽和若しくは不飽和C1〜C10分岐アルキル、又は飽和若しくは不飽和C1〜C10シクロアルキルである]
を含む、請求項1に記載のポリマー。
【請求項６】
YがOであり、m及びpが両方とも1であり、R1及びR2がそれぞれメチルであり、Ar1及びAr2がそれぞれトリアゾールであり、R3がC1〜C3アルキルである、請求項5に記載のポリマー。
【請求項７】
Lが
【化３】
2019504178.tif 000072
である、請求項1に記載のポリマー。
【請求項８】
以下の構造
【化４】
2019504178.tif 000073
[式中、nは、請求項1に規定のとおりである]
を有する、請求項1に記載のポリマー。
【請求項９】
nが10〜300であり、好ましくはnが10〜75である、請求項7に記載のポリマー。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体又は医薬用賦形剤と、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリマーとを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療用活性薬剤を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリマー又は請求項10若しくは11に記載の組成物。
【請求項１３】
異常なNPC1及び/又はNPC2タンパク質産生と関連する疾患若しくは状態、脂質貯蔵障害、又はニーマン-ピック病の治療において使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリマー又は請求項10若しくは11に記載の組成物。
【請求項１４】
約1〜約1.8の多分散性指数を有し、約6時間〜約24時間の消失半減期を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１５】
治療用活性薬剤の生物学的利用能が向上しており、治療用活性薬剤の血液脳関門の透過が改善されている、請求項11に記載の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2019504178.tif 000074
【図２】
2019504178.tif 000075
【図３】
2019504178.tif 000076
【図４】
2019504178.tif 000077
【図５】
2019504178.tif 000078
【図６】
2019504178.tif 000079
【図７】
2019504178.tif 000080
【図８】
2019504178.tif 000081
【図９】
2019504178.tif 000082
【図１０Ａ】
2019504178.tif 000083
【図１０Ｂ】
2019504178.tif 000084
【図１０Ｃ】
2019504178.tif 000085
【図１１Ａ】
2019504178.tif 000086
【図１１Ｂ】
2019504178.tif 000087
【図１２】
2019504178.tif 000088
【図１３】
2019504178.tif 000089
【図１４】
2019504178.tif 000090
【図１５Ａ】
2019504178.tif 000091
【図１５Ｂ】
2019504178.tif 000092
【図１６Ａ】
2019504178.tif 000093
【図１６Ｂ】
2019504178.tif 000094
【図１７】
2019504178.tif 000095
【図１８】
2019504178.tif 000096
【図１９Ａ】
2019504178.tif 000097
【図１９Ｂ】
2019504178.tif 000098
【図１９Ｃ】
2019504178.tif 000099
【図２０Ａ】
2019504178.tif 000100
【図２０Ｂ】
2019504178.tif 000101
【図２１】
2019504178.tif 000102
【図２２】
2019504178.tif 000103
【図２３】
2019504178.tif 000104
【図２４】
2019504178.tif 000105
【図２５】
2019504178.tif 000106
【図２６】
2019504178.tif 000107
【図２７】
2019504178.tif 000108
【図２８】
2019504178.tif 000109
【国際調査報告】
2019504178.tif 000110
2019504178.tif 000111
2019504178.tif 000112