(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む貯蔵安定性の多相眼用組成物であって、乳化剤を含まず、緩衝剤を含まず、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含むことを特徴とする眼用組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む貯蔵安定性の多相眼用組成物であって、
該組成物は乳化剤を含まず、
該組成物は緩衝剤を含まず、
該組成物はヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含む、
ことを特徴とする眼用組成物。
【請求項２】
前記組成物が、２０℃で３５０ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは２０℃で２５０ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは２０℃で２００ｍＰａ・ｓ未満、さらにより好ましくは２０℃で１５０ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは２０℃で１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、該組成物の総質量に基づいて、少なくとも０．００１質量％の量、好ましくは少なくとも０．０１質量％の量、より好ましくは少なくとも０．１質量％の量、さらにより好ましくは少なくとも０．１５質量％の量、最も好ましくは少なくとも０．２質量％の量でヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩が、５０，０００から１０，０００，０００ｇ／モル、より好ましくは１００，０００から５，０００，０００ｇ／モル、最も好ましくは２５０，０００から１，０００，０００ｇ／モルの分子量Ｍｗを示す、請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒアルロン酸塩が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸亜鉛、およびその混合物からなる群より選択され、該ヒアルロン酸塩がヒアルロン酸ナトリウムであることが好ましい、請求項１から４いずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、前記液体水相を連続相として、前記液体疎水性相をその中に分散した液滴として含む、請求項１から５いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、少なくとも１種類の高分子ゲル形成成分、好ましくは少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または高分子アクリル酸誘導体、最も好ましくはカルボマーを含む、請求項１から６いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
前記液体疎水性相が、眼科的に許容される油、好ましくはトリグリセリド、最も好ましくは中鎖トリグリセリドを含む、請求項１から７いずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、好ましくは、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコール、ホウ酸、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびその混合物からなる群より選択される、好ましくは、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコールからなる群より選択される、等張性を調節するための作用物質、最も好ましくはグリセリンを含む、請求項１から８いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、該組成物の総質量に基づいて、以下の物質：
０．１５から０．３質量％のヒアルロン酸ナトリウム、
０．１５から０．２５質量％の中鎖トリグリセリド、
０．０５から０．１質量％のカルボマー、
１．５から７質量％の、等張性を調節するための作用物質、好ましくは、グリセリン、
ｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、および
１００質量％にするのに十分な水、
を含む、請求項１から９いずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、瞼用スプレイ、洗眼器、洗眼溶液、または点眼薬の形態にあり、好ましくは瞼用スプレイまたは点眼薬の形態にある、請求項１から１０いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１から１１いずれか１項記載の、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物を調製する方法であって、前記液体疎水性相が連続液体水相中に均一に分散しており、該液体水相がヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含む、方法。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１から１１いずれか１項記載の、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物。
【請求項１４】
目、もしくは目の周りまたはそれと接続された器官や組織の疾患または症状を治療するのに使用するための、好ましくはドライアイを治療するのに使用するための、請求項１から１１いずれか１項記載の、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物。
【請求項１５】
請求項１から１１いずれか１項記載の組成物を収容する容器であって、該容器は、単回投与用容器または多回投与用容器、好ましくはＯｐｈｔｉｏｌｅ（登録商標）、単回投与用「Ｏｐｈｔｉｏｌｅ」、または塗布システム、好ましくはポンプを使用した塗布システムまたは先端シール塗布システムである、容器。
【請求項１６】
少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む多相の、乳化剤を含まない組成物を安定化させるためのヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、点滴薬を形成する貯蔵安定性の眼用組成物、並びにその調製および塗布に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、集中的に画面を見続けること、コンタクトレンズの装着、または空調により生じる乾燥した室内の空気の結果として、目が頻繁にヒリヒリしたり、痒くなったり、涙が出たりすることが一般に知られている。この理由は、大抵、涙の蒸発の増加または涙の分泌不足により生じる涙液膜の機能障害である。しかしながら、目の湿潤欠陥は、高齢におけるホルモン調整、薬品の摂取、もしくはシェーグレン症候群、リウマチまたは糖尿病などの内科疾患によっても促進され得る。
【０００３】
特に、「ドライアイ」、乾性角結膜炎の場合、ヒリヒリしたまたは炎症を起こした目を水溶液製剤で治療することが当該技術分野で公知である。これらの製剤は、通常、流体、ゲルまたはクリームの形態で入手できる。
【０００４】
アレルギー反応、刺激または特定の成分に対する不耐性をもたらす成分がしばしば溶液に添加されることは不都合である。同様に、水溶液からの成分が目と接触したときに、それらにより、痒み、ヒリヒリ感、または他の不快な副作用が生じることが知られている。その上、特に、ゲル、クリームまたは軟膏の形態の製剤には、目が痛む炎症を既に被っている患者により、塗布がさらなる不快さと受け取られるという不利な点がある。それに加え、眼内または目での製剤の分布は、擦ることによって、しばしば支援されなければならない。これは、患者にとって余計な痛みの知覚を同様にもたらす過程である。
【０００５】
二相エマルションも当該技術分野において公知である。しかしながら、それらの安定性は、とりわけ、その粘度に依存する。したがって、例えば、親水性相中に微細に分散している疎水性相が凝集すると、エマルションが不安定になる。この過程は、エマルションの貯蔵の際の安定性を著しく限定し、エマルションの連続相の粘性がより強いほど、進行がより遅くなる。エマルションの十分な安定性を達成するには、通常、乳化剤が使用される。しかしながら、乳化剤は、アレルギー反応または過敏症に関連する他の反応を同様にもたらすであろう。
【０００６】
乳化剤を含まない製剤が、例えば、特許文献１に開示されている。しかしながら、この製剤の不利な点は、高い粘度を示すことである。このように、患者にとって塗布が不快になり得、例えば、眼内を擦ることによる、製剤の分布は、余計な痛みを生じ得る。さらに、容器または単回投与用容器からの高粘性製剤の投与は、特に、高齢の患者または運動能力が限られた患者にとって、複雑である。
【０００７】
特許文献２には、粘度が２００ｍＰａ・ｓ以上かつ２０００ｍＰａ・ｓ未満の範囲にある、無菌の、点眼薬を形成する、多相の、乳化剤を含まない眼用製剤が開示されている。しかしながら、これらの製剤にリン酸塩が使用されている。角膜損傷の著しい患者のまれな場合には、これらの塩は角膜基質中に存在するカルシウムと反応し得、これにより、リン酸カルシウムの凝集が生じることがある（非特許文献１を参照のこと）。
【０００８】
貯蔵安定性の多相の眼用組成物が、特許文献３にも開示されている。しかしながら、これらの組成物は、乳化剤、緩衝剤、またはリン酸塩を含有することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１９１３９３４Ａ１号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０１２６２５Ａ１号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１２２８０１Ａ１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】BfArM & PEI Bulletin zur Arzneimittelsicherheit 2013, 1, 7-12
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、耐容性が良好であり、公知の不利な点を避ける、貯蔵安定性の眼用組成物が、当該技術分野において今もなお必要とされている。
【００１２】
それゆえ、貯蔵安定性であり、耐容性が良好である眼用組成物を提供することが、本発明の課題である。その組成物が、点滴薬を形成するものであり、親油性成分を含むことが望ましい。さらに、その組成物が、乳化剤または緩衝剤物質を添加せずに、低粘度でも貯蔵安定性であることが望ましい。
【００１３】
さらに、薬剤として使用するための眼用組成物を提供することが、本発明の課題である。その組成物が、目、もしくは目の周りまたはそれと接続された器官や組織の疾患または症状を治療するのに適しており、好ましくはドライアイを治療するのに適していることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上述した課題およびさらに別の課題が、独立請求項に定義された主題にしたがって解決される。
【００１５】
本発明の１つの態様によれば、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む貯蔵安定性の多相眼用組成物であって、
その組成物は乳化剤を含まず、
その組成物は緩衝剤を含まず、
その組成物はヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含む、
ことを特徴とする眼用組成物が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様によれば、本発明による、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物を調製する方法であって、液体疎水性相が連続液体水相中に均一に分散しており、その液体水相がヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含む、方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる態様によれば、薬剤として使用するための、本発明による、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様によれば、目、もしくは目の周りまたはそれと接続された器官や組織の疾患または症状を治療するのに使用するための、好ましくはドライアイを治療するのに使用するための、本発明による、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明による組成物を収容する容器であって、その容器は、単回投与用容器または多回投与用容器、好ましくはＯｐｈｔｉｏｌｅ（登録商標）、単回投与用「Ｏｐｈｔｉｏｌｅ」、または塗布システム、好ましくはポンプを使用した塗布システムまたは先端シール塗布システムである、容器が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる態様によれば、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む多相の、乳化剤を含まない組成物を安定化させるためのヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩の使用が提供される。
【００２１】
さらに好ましい実施の形態が、対応する従属請求項に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
１つの実施の形態において、前記組成物は、２０℃で３５０ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは２０℃で２５０ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは２０℃で２００ｍＰａ・ｓ未満、さらにより好ましくは２０℃で１５０ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは２０℃で１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を示す。別の実施の形態において、前記組成物は、その組成物の総質量に基づいて、少なくとも０．００１質量％の量、好ましくは少なくとも０．０１質量％の量、より好ましくは少なくとも０．１質量％の量、さらにより好ましくは少なくとも０．１５質量％の量、最も好ましくは少なくとも０．２質量％の量でヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含む。
【００２３】
１つの実施の形態において、前記ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩は、５０，０００から１０，０００，０００ｇ／モル、より好ましくは１００，０００から５，０００，０００ｇ／モル、最も好ましくは２５０，０００から１，０００，０００ｇ／モルの分子量Ｍｗを示す。さらなる実施の形態において、そのヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸亜鉛、およびその混合物からなる群より選択され、そのヒアルロン酸塩がヒアルロン酸ナトリウムであることが好ましい。さらなる実施の形態において、前記組成物は、前記液体水相を連続相として、前記液体疎水性相をその中に分散した液滴として含む。
【００２４】
１つの実施の形態において、前記組成物は、少なくとも１種類の高分子ゲル形成成分、好ましくは少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または少なくとも１種類の高分子アクリル酸誘導体、および最も好ましくは少なくとも１種類のカルボマーを含む。さらなる実施の形態において、前記液体疎水性相は、眼科的に許容される油、好ましくはトリグリセリド、最も好ましくは中鎖トリグリセリドを含む。別の実施の形態において、前記組成物は、好ましくは、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコール、ホウ酸、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびその混合物からなる群より選択される、より好ましくは、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコールからなる群より選択される、等張性を調節するための作用物質、最も好ましくはグリセリンを含む。
【００２５】
１つの実施の形態において、前記組成物は、その組成物の総質量に基づいて、以下の物質を含む：
０．１５から０．３質量％のヒアルロン酸ナトリウム、
０．１５から０．２５質量％の中鎖トリグリセリド、
０．０５から０．１質量％のカルボマー、
１．５から７質量％の、等張性を調節するための作用物質、好ましくは、グリセリン、
ｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、および
１００質量％にするのに十分な水。
【００２６】
１つの実施の形態において、前記組成物は、瞼用スプレイ、洗眼器、洗眼溶液、または点眼薬の形態にあり、好ましくは瞼用スプレイまたは点眼薬の形態にある。
【００２７】
以下において、本発明に使用される用語を説明する。
【００２８】
本発明の目的のために、「点滴薬を形成する」という用語は、眼用組成物が、点滴薬を形成することができ、したがって、点滴薬の形態で塗布できることを意味する。点滴薬のサイズは、それから前記組成物が塗布される、容器、特に点滴器に依存する。例えば、点滴薬のサイズは、５から７０μＬの範囲にあることがある。
【００２９】
本発明の目的のために、「貯蔵安定性」という用語は、目に見える相分離が起こらず、前記組成物が、２から８℃の温度で少なくとも１２ヶ月の期間に亘り貯蔵されたときに、ｐＨ値、オスモル濃度、粘度および外観に関してほぼ全くまたはわずかしか変動を示さないことを意味する。１つの実施の形態において、ある組成物は、その組成物の点滴薬、好ましくは５０μＬが、１２ヶ月の期間に亘り貯蔵された後に、１５０μｍ超の液滴の直径で最大で１０の油滴（親油性相）、１００μｍ超の直径で最大１５の油滴（親油性相）を示す場合、貯蔵安定性である。その親油性相の液滴の直径は、顕微鏡法により評価できる。
【００３０】
本発明の目的のために、「乳化剤を含まない」という用語は、前記組成物が、本発明の意味において乳化剤ではない成分しか含有しないことを意味する。本発明の目的のために、「乳化剤」は、油相と水相の間の界面で蓄積することによって、これらの二相の間の界面張力を減少させられる界面活性物質である。これは、少なくとも１つの極性（親水性）基および少なくとも１つの非極性（親油性）基を有する、乳化剤の両親媒性分子構造により可能になる。これにより、それらは親水性相および親油性相中に可溶性である。対応する相中により可溶性である部分が、その相中に延在し、それによって、両方の相の間の界面張力を減少させる。
【００３１】
本発明によれば、前記組成物は、特に、眼科的に許容される油、高分子ゲル形成成分、等張性を調節するための作用物質、眼用活性成分、ｐＨ値を調節するための酸または塩基、水およびその混合物からなる群より選択される物質を含み得、それにより、これらの物質は、本発明の意味において、乳化剤ではない。
【００３２】
本発明の目的のために、「緩衝剤を含まない」という用語は、前記組成物が、本発明の意味において緩衝剤ではない成分だけを含むことを意味する。本発明の目的のために、「緩衝剤」は、緩衝剤系、例えば、酸とその共役塩基の混合物、または緩衝剤物質であることがある。本発明の意味による緩衝剤の例に、リン酸緩衝液、リン酸・クエン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リンゴ酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液、酢酸・ホウ酸緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）１−ピペラジニル−エタンスルホン酸）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、またはＢＩＳ−ＴＲＩＳ（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタンがある。
【００３３】
１つの実施の形態において、前記組成物は、その組成物の緩衝能Ｐｉが０．００５未満、好ましくは０．０００５未満である場合、緩衝剤を含まない。緩衝能Ｐｉを決定するために、０．３単位のｐＨ変化が生じるまで、試験すべき組成物１０ｍＬに水酸化ナトリウムの０．１Ｎ溶液を加える。次に、緩衝能Ｐｉは、以下のように決定できる：
【００３４】
【数１】
2019515882.tif 000002
【００３５】
（Dolder, Skinner, Ophthalmika, 4巻, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 606頁, 4.1.2.4章を参照のこと）。
【００３６】
「粘度」という用語は、特に明記のない限り、絶対粘度としても知られている、動的粘度として、ここに理解される。本発明によれば、粘度は、５ｒｐｍおよび２０℃で、ＣＰ５１スピンドルを備えたＤＶ−ＩＩＩ＋型のＷｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄコーン・プレート型粘度計（独国、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＧｍｂＨ社製）によるＷｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄコーン・プレート手順により決定される。その粘度は、特に明記のない限り、目に塗布する前の組成物の粘度を称する。
【００３７】
特に明記のない限り、名詞は、複数の対象を含む。
【００３８】
「含む」という用語が本明細書および特許請求の範囲に使用されている場合、その用語は、他の要素を排除するものではない。本発明の目的のために、「からなる」という用語は、「含む」という用語の好ましい実施の形態であると考えられる。以後、群が、実施の形態の少なくとも特定の数を含むと定義されている場合、これは、これらの実施の形態のみからなることが好ましい群を開示すると理解すべきでもある。
【００３９】
「得られる」または「定義できる」および「得られた」または「定義された」などの用語は、交換可能に使用される。これは、例えば、文脈が明白にそうではないと定めていない限り、「得られた」という用語は、例えば、ある実施の形態が、例えば、「得られた」という用語の後に続く各工程の結果により得られなければならないと示すものではないが、そのような限定された理解は、好ましい実施の形態として「得られた」または「定義された」という用語により常に含まれることを意味する。
【００４０】
「含有する」または「示す」という用語が使用されているところはどこでも、それらの用語は、「含む」という用語と同等であると考えるべきである。
【００４１】
本発明によれば、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物が提供される。この組成物は、乳化剤を含まず、かつ緩衝剤を含まず、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含むことを特徴とする。
【００４２】
本発明の好ましい実施の形態が、以下に記載されている。これらの実施の形態および仕様は、本発明の方法および本発明の使用に、変更すべきところは変更して、適用される。
【００４３】
液体水相および液体疎水性相
本発明の眼用組成物は、多相であり、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む。その疎水性相は、親油性相と称されることもある。
【００４４】
１つの実施の形態において、その液体水相は、水、好ましくは注射用の水を含む。別の実施の形態において、その液体水相は、天然の涙液膜に類似している。これにより、液体水相は、角膜を濡らし、洗浄機能および保護機能を果たす。１つの実施の形態において、液体水相は、７．１から７．８のｐＨ値および／または２６０から３２０オスモル／ｋｇのオスモル濃度を示す。
【００４５】
本発明の１つの実施の形態において、その液体疎水性相は、眼科的に許容される油を含む。本発明の１つの実施の形態において、その眼科的に許容される油は、脂肪酸エステル、フタル酸エステル、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、ピーナッツ油、オリーブ油、ココヤシ油、ゴマ油、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ胚芽油、キーウィ種子油、亜麻仁油、クルミ油、菜種油、チーア油、エゴマ油、大麻油、ヤシ油、アーモンド油、魚油、藻類油、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４６】
前記油が、生物学的油、すなわち、植物または動物起源の油であることが好ましい。１つの実施の形態において、前記疎水性相は、ピーナッツ油、オリーブ油、ココヤシ油、ゴマ油、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ胚芽油、キーウィ種子油、亜麻仁油、クルミ油、菜種油、チーア油、エゴマ油、大麻油、ヤシ油、アーモンド油、およびそれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい、眼科的に許容される植物油を含む。
【００４７】
本発明の意味において、「中鎖トリグリセリド」は、６から１２のＣ原子の鎖長を有する脂肪酸を示す。本発明の意味において、「長鎖トリグリセリド」は、１４から１８のＣ原子の鎖長を有する脂肪酸を示す。
【００４８】
１つの実施の形態において、前記液体疎水性相はトリグリセリドを含む。適切なトリグリセリドは、オリーブ油、ヤシ油、アーモンド油、ココヤシ油、およびそれらの混合物などの、合成油、半合成油または天然油の形態で入手できる。適切なトリグリセリドがココヤシ油から得られることが好ましい。そのような中鎖トリグリセリドは、例えば、ｃｏｃｕｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ  Ｌ．の内胚乳の油から、好ましくは乾燥部分から、またはｅｌａｓｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ  Ｊａｃｑ．から、調製される。さらに好ましい適切なトリグリセリド、好ましくは中鎖トリグリセリドは、例えば、コグニスジャパン（株）から市販されている、商標名Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２、「Ｍｙｒｉｔｏｌ」３１８、または「Ｍｙｒｉｔｏｌ」３３１で販売されている、中性油である。欧州薬局方5.0, 01/2010:0868, 3471頁, triglycerida saturata mediaに開示されているような、中鎖トリグリセリドが特に好ましい。その酸成分は、ｎ−オクタン酸およびｎ−デカン酸の割合が、脂肪酸の総質量に基づいて、好ましくは少なくとも９０質量％、より好ましくは少なくとも９４質量％、最も好ましくは少なくとも９５質量％である混合物を含む。他の適切な中鎖トリグリセリドが、商標名Ａｃｏｍｅｄ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、「Ｍｉｇｌｙｏｌ」８１２、Ｍａｚｏｌ（登録商標）、またはＳｅｆｓｏｌ（登録商標）８６０で市販されている。中鎖トリグリセリドは、都合よく、水性成分の蒸発を防ぎ、涙液膜または眼用組成物の速すぎる乾燥を防ぐことができる。
【００４９】
１つの実施の形態において、前記トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。その中鎖トリグリセリドは、脂肪酸の総質量に基づいて、例えば、少なくとも８０質量％、好ましくは少なくとも９０質量％、より好ましくは少なくとも９５質量％のＣ８〜Ｃ１２脂肪酸、好ましくはＣ８〜Ｃ１０脂肪酸から構成することができる。好ましくは、その中鎖トリグリセリドが飽和した中鎖トリグリセリドであることがある。１つの実施の形態において、その飽和した中鎖トリグリセリドは、脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも８０質量％、好ましくは少なくとも９０質量％、より好ましくは少なくとも９５質量％の飽和Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸から構成される。
【００５０】
トリカプリル・トリカプリングリセリド、すなわち、エステル化された飽和Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸から作られた混合物が特に好ましい。この混合物には、その飽和脂肪酸は、脂質薄膜の安定性を改善し、それによって、眼内の組成物の驚くほど改善されたより長い持続時間を提供できるとゆう利点がある。
【００５１】
１つの実施の形態において、前記液体疎水性相は、脂肪酸エステル、フタル酸エステル、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、ピーナッツ油、オリーブ油、ココヤシ油、ゴマ油、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ胚芽油、キーウィ種子油、亜麻仁油、クルミ油、菜種油、チーア油、エゴマ油、大麻油、ヤシ油、アーモンド油、魚油、藻類油、およびそれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい、脂肪酸エステル、フタル酸エステル、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、ピーナッツ油、オリーブ油、ココヤシ油、ゴマ油、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ胚芽油、キーウィ種子油、亜麻仁油、クルミ油、菜種油、チーア油、エゴマ油、大麻油、ヤシ油、アーモンド油、およびそれらの混合物からなる群より選択されることがより好ましい、眼科的に許容される油からなり、その眼科的に許容される油が中鎖トリグリセリドであることが最も好ましい。別の実施の形態において、前記液体疎水性相は、眼科的に許容される油、好ましくはトリグリセリド、最も好ましくは中鎖トリグリセリドを含む。
【００５２】
１つの実施の形態において、前記組成物は、前記眼科的に許容される油を、その組成物の総質量に基づいて、０．０５から１０質量％、好ましくは０．１から５質量％、より好ましくは０．１５から２質量％、最も好ましくは０．２から１．５質量％の量で含む。好ましい実施の形態において、前記組成物は、前記眼科的に許容される油を、その組成物の総質量に基づいて、０．５質量％未満の量で含む。
【００５３】
理論で束縛する意図はないが、本発明の発明者等は、眼科的に許容される油を添加することによって、涙液膜の脂質層の完全性を改善するまたは回復させることができると考えている。この涙液膜の安定化によって、涙液の蒸発を最小にすることができる。本発明の発明者等は、既に、本発明の組成物において、少量の眼科的に許容される油が、目に塗布された後に、適切な蒸発バリアを提供することを見出した。それによって、塗布後の視力障害を防ぐまたは低下させることができる。
【００５４】
１つの実施の形態において、前記組成物は、前記眼科的に許容される油を、その組成物の総質量に基づいて、０．０５から０．４５質量％、好ましくは０．１から０．４質量％、より好ましくは０．１５から０．３５質量％、最も好ましくは０．２から０．４質量％の量で含む。例えば、本発明の組成物は、前記眼科的に許容される油を、その組成物の総質量に基づいて、０．１５から０．２５質量％の量で含むことができる。
【００５５】
１つの実施の形態において、前記多相の眼用組成物は、前記液体水相を連続相として、前記液体疎水性相をその中に分散した液滴として含む。その液滴は、１から３０μｍ、好ましくは５から１５μｍの直径を有することがある。
【００５６】
前記製剤は、少なくとも二相であることが好ましく、好ましい実施の形態において、三相であることがある。例えば、前記組成物は、下記にさらに記載されるような、高分子のゲル形成成分を有する追加の水相を含むことがある。
【００５７】
本発明の組成物は、高含有量の液体水相を示すことがある。１つの実施の形態において、その組成物は、その液体水相を、その組成物の総質量に基づいて、６０から９９．９５質量％、好ましくは８０から９９．９質量％、より好ましくは９０から９９．８５質量％、最も好ましくは９２から９９．８質量％の量で含む。別の実施の形態において、その組成物は、その液体水相を、その組成物の総質量に基づいて、０．０５から１０質量％、好ましくは０．１から５質量％、より好ましくは０．１５から２質量％、最も好ましくは０．２から１．５質量％の量で含む。好ましい実施の形態において、その液体疎水性相は、前記眼科的に許容される油から完全になる。
【００５８】
ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩
本発明の眼用組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含むという点で特徴付けられる。
【００５９】
ヒアルロン酸は、グルコース誘導体のＤ−グルクロン酸およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンからなる天然由来の高粘性グリコサミノグリカンである。ヒアルロン酸の分子量Ｍｗは、抽出法に応じて、５０，０００から１０，０００，０００ｇ／モルに及び得る。ヒアルロン酸は、脊椎動物の細胞外基質の成分であり、具体的に、人の涙液の天然成分である。ヒアルロン酸は、動物源または植物源から得ても、または合成または半合成により調製してもよい。
【００６０】
本発明の１つの実施の形態において、前記組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を、その組成物の総質量に基づいて、少なくとも０．００１質量％の量、好ましくは少なくとも０．０１質量％の量、より好ましくは少なくとも０．１質量％の量、さらにより好ましくは少なくとも０．１５質量％の量、最も好ましくは少なくとも０．２質量％の量で含む。本発明の別の実施の形態において、前記組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を、その組成物の総質量に基づいて、０．００１から５質量％の量、好ましくは０．０１から２質量％の量、より好ましくは０．１から１．５質量％の量、さらにより好ましくは０．１５から１質量％の量、最も好ましくは０．２から０．８質量％の量で含む。例えば、本発明の組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を、その組成物の総質量に基づいて、０．１５から０．３質量％の量で含み得る。
【００６１】
１つの実施の形態において、そのヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩の分子量Ｍｗは、５０，０００から１０，０００，０００ｇ／モル、好ましくは１００，０００から５，０００，０００ｇ／モル、最も好ましくは２５０，０００から１，０００，０００ｇ／モルに及ぶ。
【００６２】
遊離ヒアルロン酸の代わりに、または遊離ヒアルロン酸に加えて、ヒアルロン酸の塩、すなわち、ヒアルロン酸塩も、本発明の眼用組成物に用いてよい。１つの実施の形態において、そのヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸亜鉛、およびその混合物からなる群より選択される。好ましい実施の形態において、そのヒアルロン酸塩はヒアルロン酸ナトリウムである。
【００６３】
本発明の発明者等は、意外なことに、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩は、多相眼用組成物の安定性、特に貯蔵安定性を改善することを見出した。理論で束縛する意図はないが、本発明の発明者等は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩が、立体効果によって、液体水相中に分散された液体疎水性相の液滴を安定化させると考えている。
【００６４】
さらに、意外なことに、本発明の組成物は、より低い粘度範囲においても、特に、３５０ｍＰａ・ｓ未満、例えば、２５０ｍＰａ・ｓ未満、または２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度でも、長期間に亘り安定なままであることが分かった。低粘度エマルションの組成物は、典型的に、貯蔵および脱混合の際に不安定になるので、その組成物にとって、このことは特に都合よい。低粘度の組成物が、患者への適用性を著しく改善することが特に有利である。それにより、低粘度のために、目の角膜上によりよく分布させることができる、点滴薬を形成する組成物を都合よく提供することができ、その目は、分布の追加の機械的支持により刺激される必要がない。さらに、低粘度の組成物は、塗布の際に目に異物の感覚をほんのわずかしか生じず、患者にとってより快適な耐性を与えることが都合よい。さらに、低粘度の組成物は、投与容器から投与するのがより容易であり、塗布するのがより容易である。瞼用スプレイの形態で低粘度の組成物を提供することも可能であり、その瞼用スプレイは、患者にとって投与がより容易である。
【００６５】
本発明の組成物の特別な利点は、その眼用組成物の安定性が、乳化剤を添加せずに達成されることである。さらに、緩衝剤の添加が必要ない。それにより、本発明によれば、乳化剤を含まず、緩衝剤を含まない組成物を提供できる。これにより、本発明の組成物の耐性を改善することができ、目の刺激または「ヒリヒリ感」が防がれる。
【００６６】
本発明の１つの態様によれば、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む多相の、乳化剤を含まない組成物を安定化するための、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩の使用が提供される。本発明の１つの実施の形態において、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む、点滴薬を形成する、多相の、乳化剤を含まず、緩衝剤を含まない組成物を安定化するための、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩の使用が提供される。
【００６７】
さらに別の成分
上述した成分に加え、本発明の眼用組成物は、さらに別の成分を含み得る。
【００６８】
１つの実施の形態において、前記組成物は、少なくとも１種類の高分子ゲル形成成分を含む。それによって、例えば、その組成物の粘度を厳密に制御することができる。さらに、涙液膜のムチン層へのその組成物の吸着力を、高分子ゲル形成成分によって改善することができ、それにより、眼内の組成物の保持期間が長くなる。その組成物の潤滑性および／または水結合能力も、高分子ゲル形成成分の存在によって改善することができる。
【００６９】
その高分子ゲル形成成分が、少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または少なくとも１種類の高分子アクリル酸誘導体を含むことが好ましい。
【００７０】
好ましいポリアクリル酸または高分子アクリル酸誘導体は、約３から５百万ｇ／モルの範囲の分子量Ｍｗを示す。特に好ましい適用できるポリアクリル酸または高分子アクリル酸誘導体は、架橋したアクリル酸高分子、好ましくは、ＩＮＣＩ名でカルボマーと記載される、疎水的に修飾された架橋アクリル酸高分子である。好ましいカルボマーは、例えば、米国のＴｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｏｒｐｅｒａｔｉｏｎ社から、商標名Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で入手できる。特に好ましいカルボマーは、アクリル酸単独重合体、例えば、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」単独重合体であり、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」９８０ＮＦが特に好ましく、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」９４０ＮＦがさらに特に好ましい。ポリアクリル酸および高分子アクリル酸という用語は、本出願の目的のために、交換可能に使用される。好ましい実施の形態によれば、本発明の組成物は少なくとも１種類のカルボマーを含む。
【００７１】
１つの実施の形態において、前記組成物は、前記高分子ゲル形成成分を、その組成物の総質量に基づいて、０．０１から５質量％、好ましくは０．０２から３質量％、より好ましくは０．０４から１質量％、最も好ましくは０．０５から０．０８質量％の量で含む。別の実施の形態において、前記組成物は、その組成物の総質量に基づいて、０．０１から５質量％、好ましくは０．０２から３質量％、より好ましくは０．０４から１質量％、最も好ましくは０．０５から０．１質量％の量で少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または高分子アクリル酸を、好ましくは少なくとも１種類のカルボマーを含む。
【００７２】
１つの実施の形態において、前記組成物は、その組成物が、２０℃で３５０ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは２０℃で２５０ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは２０℃で２００ｍＰａ・ｓ未満、さらにより好ましくは２０℃で１５０ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは２０℃で１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を示すような量で前記高分子ゲル形成成分を含む。
【００７３】
１つの実施の形態において、本発明の組成物は、等張性を調節するための作用物質、すなわち、等張化剤を含む。非電解質および／または電解質が適切な等張化剤である。等張性を調節するための適切な非電解質の例に、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコール、およびその混合物がある。等張性を調節するための適切な電解質の例に、ホウ酸、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびその混合物がある。
【００７４】
１つの実施の形態において、前記組成物は、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコール、ホウ酸、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびその混合物からなる群より選択される、好ましくはデキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコール、およびその組合せからなる群より選択される、等張性を調節するための作用物質を含む。好ましい実施の形態において、等張性を調節するための作用物質はグリセリンである。
【００７５】
１つの実施の形態において、前記組成物は、その組成物を天然の涙液に等張的に提供するのに十分な量で、等張性を調節するための作用物質を含む。好ましい実施の形態において、その組成物は、その等張性を調節するための作用物質を、その組成物の総質量に基づいて、０．１から１０質量％、好ましくは０．５から９質量％、より好ましくは１から８質量％、最も好ましくは１．５から７質量％の量で含む。別の好ましい実施の形態において、その組成物は、その組成物の総質量に基づいて、０．１から１０質量％、好ましくは０．５から９質量％、より好ましくは１から５質量％、最も好ましくは２から３質量％の量で、等張化剤としてグリセリンを含む。１つの実施の形態において、その組成物は、その組成物が、１００から５００オスモル／ｋｇ、好ましくは２００から４００オスモル／ｋｇ、最も好ましくは２６０から３２０オスモル／ｋｇでオスモル濃度を示すような量で、等張性を調節するための作用物質を含む。
【００７６】
本発明の組成物が、抗ウイルス物質、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症化合物またはコルチコステロイド、抗生物質、抗真菌薬、麻酔薬、抗炎症薬、または抗アレルギー薬などのどのような医薬物質または活性医薬成分も含有しないことが好ましい。「活性医薬成分」は、本発明の目的のために、特に、ビタミンＡおよびビタミンＥではない。
【００７７】
１つの実施の形態において、本発明の組成物は、少なくとも１種類の眼用活性成分を含む。例えば、本発明の組成物は、抗ウイルス物質、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症化合物またはコルチコステロイド、抗生物質、抗真菌薬、麻酔薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および／または抗アレルギー薬などの医薬物質または活性医薬成分を含有することがある。
【００７８】
１つの実施の形態において、前記組成物は、好ましくはシクロスポリンＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、タクロリムス水和物、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ピメクロリムス、ピメクロリムス水和物、シロリムス、シロリムス水和物、およびその混合物からなる群より選択される、免疫抑制剤をさらに含む。好ましい実施の形態において、その組成物は、シクロスポリンＡをさらに含む。
【００７９】
さらなる実施の形態において、前記組成物は、ビタミンＡ成分、好ましくはビタミンＡパルミテートをさらに含む。
【００８０】
１つの実施の形態において、前記組成物は、少なくとも１種類の眼用活性成分、好ましくはビタミンＡ成分、最も好ましくはビタミンＡパルミテート、および／または酸化防止剤、最も好ましくはビタミンＥを含む。ビタミンＡパルミテートの量は、組成物のグラム当たり１０００Ｉ．Ｕ．のビタミンＡパルミテートであり得、それによって、追加の２０％の必要以上の安定性量が使用される。好ましくは、適切なビタミンＡパルミテートは、ビタミンＡパルミテートのグラム当たり１百万Ｉ．Ｕ．を有し、好ましくは、安定剤として、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび／またはブチル化ヒドロキシトルエンを含む。１つの実施の形態において、その組成物は、その組成物の総質量に基づいて、約０．１２質量％の必要以上の安定性量を考慮して、０．０５から０．５質量％の量、好ましくは０．０８から０．２質量％の量、最も好ましくは約０．１質量％の量のビタミンＡ成分、好ましくはビタミンＡパルミテートを含む。
【００８１】
前記ビタミンＡ成分が、ビタミンＥなどの酸化防止剤との組合せで使用されることが特に好ましい。ビタミンＡ成分は、少なくとも１種類の酸化防止剤、好ましくはビタミンＥ、より好ましくはＤ，Ｌ−α−トコフェロールにより安定化されることがある。安定化のために、少量の酸化防止剤、好ましくはビタミンＥ、より好ましくはＤ，Ｌ−α−トコフェロールが、例えば、組成物の総質量に基づいて、０．００２から０．０１質量％、好ましくは０．００６から０．００８質量％の量で使用される。
【００８２】
本発明の組成物の別の利点は、液体疎水性相中に懸濁されたかまたは溶解した活性成分がより均一に分布され得ることである。それにより、眼用デバイスのコンタクトシェルまたは前部レンズなどの、角膜上に配置され得る物体の湿潤性を改善できる。
【００８３】
本発明の組成物のｐＨ値は、酸および／または塩基で調節できる。例えば、ｐＨ値は、ホウ酸および／または水酸化ナトリウム溶液で調節してよい。１つの実施の形態において、本発明の組成物は、組成物の総質量に基づいて、０．０１から１質量％、好ましくは０．０２から０．５質量％、最も好ましくは０．０２から０．０５質量％の量で酸および／または塩基を含む。
【００８４】
１つの実施の形態において、前記組成物は、ｐＨ値を調節するために水酸化ナトリウム溶液を含む。ｐＨ値の調節のために、２％から３％の水酸化ナトリウム溶液が特に適している。１つの実施の形態において、本発明の組成物は、その組成物の総質量に基づいて、０．０１から１質量％、好ましくは０．０２から０．５質量％、最も好ましくは０．０２から０．０５質量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【００８５】
さらに、本発明の組成物は、水溶性リン酸塩を含むことがある。
【００８６】
本発明の好ましい実施の形態において、前記組成物はリン酸塩を含まない。
【００８７】
１つの実施の形態において、本発明の組成物は、６から８の範囲、好ましくは６．５から７．５の範囲、最も好ましくは６．８から７．２の範囲のｐＨ値を示す。例示の実施の形態によれば、本発明の組成物は、６から７の範囲のｐＨ値を示す。
【００８８】
本発明の組成物は、さらなる成分、例えば、好ましくはセトリミド、ベンゾドデシニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、チオマーサル、アレキシジン、およびその混合物からなる群より選択される、最も好ましくは、セトリミドおよび／またはアレキシジンである、防腐剤を含むことがある。「セトリミド」は、Ｎ−セチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アンモニウムブロミドの慣用名であり、「ベンゾドデシニウムクロリド」は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アンモニウムクロリドの慣用名であり、「ベンザルコニウムクロリド」は、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムクロリドの慣用名であり、「チオマーサル」は、２−（エチルメルクリチオ）安息香酸ナトリウム塩の慣用名である。本発明の目的のために、アレキシジンは乳化剤に関係なく、使用されるアレキシジンの量は乳化効果を示さない。
【００８９】
１つの実施の形態において、本発明の組成物は、その組成物の総質量に基づいて、０．００１から０．０５質量％の量、好ましくは０．００５から０．０１質量％の量で防腐剤を含む。
【００９０】
特に好ましい実施の形態において、本発明の組成物は、防腐剤を含まない。
【００９１】
本発明の１つの実施の形態において、前記点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩、眼科的に許容される油、少なくとも１種類の高分子ゲル形成成分、等張性を調節するための作用物質、塩基および水を含む。本発明のさらなる実施の形態において、その点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩、好ましくはヒアルロン酸塩、中鎖トリグリセリド、少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または少なくとも１種類の高分子ポリアクリル酸誘導体、等張性を調節するための作用物質、塩基および水を含む。本発明のさらなる実施の形態において、その点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩；中鎖トリグリセリド；カルボマー；デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコール、およびその混合物からなる群より選択される、等張性を調節するための作用物質；塩基、好ましくは水酸化ナトリウム；および水を含む。１つの実施の形態において、本発明の組成物は、リン酸塩および防腐剤を含まない。
【００９２】
本発明の１つの実施の形態において、前記点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物は、その組成物の総質量に基づいて、以下の物質を含む：
０．００１から５質量％、好ましくは０．０１から２質量％、より好ましくは０．１から１．５質量％、さらにより好ましくは０．１５から１質量％、最も好ましくは０．２から０．８質量％の量のヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩、好ましくはヒアルロン酸塩；０．０５から１０質量％、好ましくは０．１から５質量％、より好ましくは０．１５から２質量％、最も好ましくは０．２から１．５質量％の量の眼科的に許容される油、好ましくは中鎖トリグリセリド；０．０１から５質量％、好ましくは０．０２から３質量％、より好ましくは０．０４から１質量％、最も好ましくは０．０５から０．１質量％の量の少なくとも１種類の高分子ゲル形成成分、好ましくはポリアクリル酸および／または高分子ポリアクリル酸誘導体、より好ましくはカルボマー；０．１から１０質量％、好ましくは０．５から９質量％、より好ましくは１から８質量％、最も好ましくは１．５から７質量％の量の、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、尿素、ポリエチレングリコール、およびその混合物からなる群より選択される、等張性を調節するための作用物質、好ましくはグリセリン；０．０１から１質量％、好ましくは０．０２から０．５質量％、最も好ましくは０．０２から０．０５質量％の量の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム；および水。
【００９３】
１つの実施の形態において、前記点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物は、その組成物の総質量に基づいて、以下の物質を含む：
０．１５から０．３質量％のヒアルロン酸ナトリウム、
０．１５から０．２５質量％の中鎖トリグリセリド、
０．０５から０．１質量％のカルボマー、
１．５から７質量％の、等張性を調節するための作用物質、好ましくは、グリセリン、
好ましくは０．０２から０．０５質量％の量の、ｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、および
１００質量％にするのに十分な水。
【００９４】
「１００質量％にするのに十分な水」という表現は、本発明の目的のために、水が、１００質量％の合計量に到達するような量で加えられることを意味する。
【００９５】
好ましい実施の形態において、本発明の組成物は、上述したものに加えて、さらに別の物質を含有しない。
【００９６】
性質、調製および使用
本発明によれば、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物であって、乳化剤を含まず、緩衝剤を含まず、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含むことを特徴とする組成物が提供される。
【００９７】
本発明の組成物は、当業者に公知のどの適切な液体製剤で提供しても差し支えない。１つの実施の形態によれば、その組成物は、瞼用スプレイ、洗眼器、洗眼溶液、または点眼薬の形態にある。好ましい実施の形態によれば、その組成物は、瞼用スプレイまたは点眼薬の形態にある。
【００９８】
１つの実施の形態において、前記組成物は、２０℃で３５０ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは２０℃で２５０ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは２０℃で２００ｍＰａ・ｓ未満、さらにより好ましくは２０℃で１５０ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは２０℃で１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を示す。本発明によれば、その粘度は、５ｒｐｍおよび２０℃で、ＣＰ５１スピンドルを備えたＤＶ−ＩＩＩ＋型のＷｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄコーン・プレート型粘度計（独国、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＧｍｂＨ社製）によるＷｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄコーン・プレート手順により決定される。
【００９９】
本発明の組成物は、難なく、無菌で調製され、十分に耐性がある。多相組成物を調製するための適切な過程が、当業者に公知である。本発明の組成物の調製が多段階過程をとることが好ましい。具体的に、本発明の液体水相にヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩が加えられる。その眼用組成物が、使用するために無菌形態で提供されること、その無菌物質が無菌条件下で施されること、またはその組成物が、その物質の添加後に殺菌されることが認識されるであろう。
【０１００】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含む、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物を調製する方法であって、液体疎水性相が連続液体水相中に均一に分散され、その液体水相がヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含む、方法が提供される。
【０１０１】
本発明の組成物を調製する好ましい方法において、好ましくは無菌条件下で、液体水相中にヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩が最初に溶かされる。次に、好ましくは無菌条件下で、この液体水相中に、液体疎水性相が分散させられる。これが、完全に均一になるまで撹拌されることが好ましい。分散体中の液体疎水性相のこのようにして得られた液滴の直径が１００μｍ未満であることが好ましい。好ましい実施の形態において、これは、１から３０μｍ、好ましくは５から１５μｍの直径の液滴が得られるまで、均質化される。その後、得られた、好ましくは無菌の、組成物を標準様式で包装することができる。
【０１０２】
別の実施の形態において、前記液体水相中に、高分子ゲル形成成分が加えられる。それにより、液体水相および液体疎水性相に加え、それぞれ、ゲル相またはムチン相を含む三相組成物を提供できる。さらに、その液体水相中に、等張化剤および／またはさらなる上述した成分を加えてもよい。
【０１０３】
例示の実施の形態において、好ましくは無菌条件下で、少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または少なくとも１種類のアクリル酸誘導体の懸濁液が最初に調製される。それに続いて、この懸濁液に、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩、並びに必要であれば、等張化剤を含む除菌水溶液が加えられ、それにより、好ましくは除菌された、窒素または圧縮ガスとしての圧縮空気の適用下で、それに作業してよい。完全に混合した後、少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または少なくとも１種類のアクリル酸誘導体のカルボキシル基を、好ましくは無菌の、水酸化ナトリウムの２％から３％の溶液の添加により中和し、少なくとも１種類のポリアクリル酸および／または少なくとも１種類のアクリル酸誘導体のゲル形成を開始し、その混合物を、ゲルの均一性が達成されるまで撹拌することが好ましい。次に、無菌条件下で、調製されたヒドロゲルに、液体疎水性相が加えられる。
【０１０４】
さらに、このようにして得られた無菌ゲルに、眼用活性成分、例えば、ビタミンＡパルミテートを加えてもよい。例示の実施の形態において、その活性成分は、無菌条件下で加えられ、均一に混合される。例えば、ビタミンＡ成分および存在する、好ましくはずっと少ない量の酸化防止剤を、疎水性相中に溶かし、次に、除菌してもよい。次に、無菌疎水性活性成分含有相を、撹拌しながら、そのゲルに加えてよい。
【０１０５】
本発明の組成物は、目、もしくは目を取り囲むか、またはそれに接続された器官や組織の疾患または症状を治療するのに特に適している。この眼用組成物は、ドライアイに関連する不快感を緩和するのに、および／またはドライアイの対症療法に特に適している。
【０１０６】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含み、乳化剤を含まず、緩衝剤を含まず、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含むことを特徴とする、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物であって、薬剤として使用するための眼用組成物が提供される。１つの実施の形態において、少なくとも１種類の液体水相および少なくとも１種類の液体疎水性相を含み、乳化剤を含まず、緩衝剤を含まず、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を含むことを特徴とする、本発明による、点滴薬を形成する、貯蔵安定性の多相眼用組成物は、目、もしくは目を取り囲むか、またはそれに接続された器官や組織の疾患または症状を治療するのに使用するための、好ましくはドライアイの治療に使用するための眼用組成物が提供される。
【０１０７】
本発明の眼用組成物は、目を刺激する物質、例えば、乳化剤または緩衝剤物質が存在しないために、例えば、涙代用剤として、ドライアイの長期に亘る治療に適している。驚いたことに、本発明の組成物の塗布後、すでに数分以内で、目の乾きの感覚だけでなく、ヒリヒリ感、痒み、充血または腫れ上がりなどの障害の著しい改善を達成できることが分かった。その障害は、本発明の組成物によって、長期間に亘り緩和されることが特別な長所である。防腐剤を含まない、および／またはリン酸塩を含まない、本発明の組成物は、長期治療に特に適している。
【０１０８】
本発明の組成物は、塗布するために、内容物を目に塗布できるように設計されていることが好ましい、適切な容器に充填されることがある。
【０１０９】
別の態様によれば、本発明の組成物を収容する容器であって、単回投与用容器または多回投与用容器、好ましくは「Ｏｐｈｔｉｏｌｅ」、単回投与用「Ｏｐｈｔｉｏｌｅ」または塗布システム、好ましくはポンプを使用した塗布システムまたは先端シール塗布システムである、容器が提供される。
【０１１０】
本発明の１つの実施の形態において、本発明の組成物は、ある種の単回投与用容器内に提供される。単回投与用容器は、例えば、単回投与用「Ｏｐｈｔｉｏｌｅ」の名称で、当該技術分野で公知であり、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）などのポリエチレンから製造されることが好ましいであろう。特に好ましい実施の形態において、本発明の組成物は、防腐剤を含まずに、単回投与用容器内に提供される。
【０１１１】
あるいは、本発明の組成物を収容する容器は、多回投与用容器であってもよい。例えば、その容器は、滴下ボトルであってもよい。適切な滴下ボトルは、例えば、「Ｏｐｈｔｉｏｌｅ」の名称で、当該技術分野で公知であり、ポリエチレン、好ましくはＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）またはＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）から製造されることがある。
【０１１２】
多回投与用容器は、ポンプを使用した塗布システムまたは先端シール塗布システムなどの塗布システムであってよい。ポンプを使用した塗布システムの例に、瞼用スプレイ、計量噴霧ボトル、または両方ともＵｒｓａｔｅｃ  Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇ  ＧｍｂＨ社により製造されている、ＣＯＭＯＤ（登録商標）システムまたは３Ｋ（登録商標）システムなどの点眼ポンプがある。先端シール塗布システムの例には、Ａｐｔａｒｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．社からのＯｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｑｕｅｅｚｅ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＯＳＤ（登録商標））システム、またはＮｅｍｅｒａ社からのＮｏｖｅｌｉａ（登録商標）システムがある。
【０１１３】
１つの実施の形態によれば、本発明の組成物を収容する計量噴霧ボトルが提供され、その組成物が瞼用スプレイの形態にあることが好ましい。それにより、その瞼用スプレイを、噴霧の形態で目に施すことができる。典型的に、瞼用スプレイは、一日数回、閉じた瞼に噴霧される。しかしながら、本発明の瞼用スプレイを、開いた目の正面または横から施すこともできる。本発明の組成物が目の涙液膜と一旦接触したら、その組成物の粘度は、涙液膜の塩分のために、低下し、それによって、組成物が不安定化するであろう。その結果、液体水相および液体疎水性相が分離し、目の涙液膜上に均一な疎水性膜、例えば、油膜が形成し、それによって、蒸発バリアを提供する、および／または脂質層の完全性を改善するまたは回復させることができる。このように、迅速で、直接的であり、効果的な作用を提供することができる。
【０１１４】
このことは、典型的にリン脂質を含有するリポソームを含む、当該技術分野で公知のリポソーム瞼用スプレイと比べて、利点である。このリポソームに含まれる脂質は、涙液膜の脂質層に取り込まれ、それによって、それを安定化させるはずであり、このことは、リポソームの分解を必要とするように思われる。さらに、リポソーム瞼用スプレイは、しばしば、特有の匂いを持ち、これは、患者の不快な経験となる。
【０１１５】
本発明の範囲および主題は、限定または制限と理解すべきではない、選択された実施の形態に基づく以下の実施により明らかになる。
【実施例】
【０１１６】
１．測定方法
ｐＨ値
調製した眼用組成物のｐＨ値は、Ｋｎｉｃｋ  ｐＨ−Ｍｅｔｅｒ  ７６５またはＫｎｉｃｋ  ｐＨ−Ｍｅｔｅｒ  ７６６（独国、Ｋｎｉｃｋ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅ  Ｍｅｓｓｇｅｒａｅｔｅ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）により２０℃の温度で測定した。
【０１１７】
オスモル濃度
調製した眼用組成物のオスモル濃度は、マイクロ・オスモメーター（独国、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｒｏｅｂｌｉｎｇ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ）により２０℃の温度で測定した。
【０１１８】
粘度
調製した眼用組成物の粘度は、５ｒｐｍおよび２０℃で、ＣＰ５１スピンドルを備えたＤＶ−ＩＩＩ＋型のＷｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄコーン・プレート型粘度計（独国、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＧｍｂＨ社製）によるＷｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄコーン・プレート手順により決定した。
【０１１９】
液滴サイズの測定
液体疎水性相の液滴の直径は、顕微鏡Ａｘｉｏ  Ｉｍａｇｅｒ  Ｍ１（独国、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  ＡＧ）により顕微鏡によって決定した。
【０１２０】
滴下実験（プライミング）
滴下実験は、ポンプを使用した適用システム（「３Ｋ」システム、独国、Ｕｒｓａｔｅｃ  Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇ  ＧｍｂＨ）の垂直操作によって手作業で行った。要求される操作は、その適用システムによる中位の滴径の液滴の放出により決定した。
【０１２１】
安定性試験
調製した眼用組成物の貯蔵安定性は、６０分の期間に亘る２０℃での毎分５７００回転の速度でのその組成物の遠心分離により決定した。調査に実験用遠心分離Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ  １  Ｓ（独国、Ｋｅｎｄｒｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＧｍｂＨ）を使用した。
【０１２２】
この組成物は、遠心分離の完了後、目視検査し、以下のように評価した：
ＯＫ：光学的分離がない、または濁度の差が見えない。
ＥＴ：下から見える濁度。
【０１２３】
２．物質
ＨＡ：ヒアルロン酸ナトリウム（中国、Ｂｌｏｏｍａｇｅ  Ｆｒｅｄａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。
ＭＣＴ：トリカプリル・トリカプリングリセリド（Ｍｙｒｉｔｏｌ  ３１８、独国、ＢＡＳＦ  ＡＧ）。
カルボマー：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ＮＦ（ベルギー国、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶＢＡ）。
ＩＭ：等張化剤；以下の物質を使用した：グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グルコース、プロピレングリコール、尿素、ＰＥＧ３００。
【０１２４】
３．実施例
試料１から９と標識された眼用組成物を、表１に列挙された物質および量を使用することによって、以下の過程にしたがって調製した。
【０１２５】
調製の第１の工程において、カルボマーを水中に懸濁させ、その後、オートクレーブ処理した。第２の工程において、水、ヒアルロン酸ナトリウム、および等張化剤を含む無菌水溶液を調製し、カルボマー懸濁液に加えた。その後、必要に応じて、無菌水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨ値を６から７に調節し、液体疎水性相を均質化状態で加えた。最終的な組成物を一次包装内に無菌充填した。
【０１２６】
表２に纏められた結果は、本発明の試料２から９の全てが、安定性試験に合格し、したがって、貯蔵安定性であることを示す。反対に、ヒアルロン酸塩を含まない比較試料１は、安定性試験の実施後、下から見える濁度を示し、これは、複数の相の脱混合を示す。
【０１２７】
【表１】
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【０１２８】
【表２】
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【国際調査報告】
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