(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキルもしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；Ｒ２は、から選択される５または６員ヘテロアリール基であり；式中、Ｒ６は、水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；そして、Ｒ７は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ３は、低級アルキルまたはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；ｎは、１または２であり；−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］で示される化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび／もしくは光学異性体および／もしくはその立体異性体に関する。該化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の処置に使用され得る。
2019520395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化７３】
2019520395.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ２は、
【化７４】
2019520395.tif 000080
（式中、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；そして
Ｒ７は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンである）
から選択される５または６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ−１
【化７５】
2019520395.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；そして
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体。
【請求項３】
以下である、請求項２に記載の式Ｉ−１で示される化合物：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【請求項４】
式Ｉ−２
【化７６】
2019520395.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体。
【請求項５】
以下である、請求項４に記載の式Ｉ−２で示される化合物：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【請求項６】
式Ｉ−３
【化７７】
2019520395.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；そして
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体。
【請求項７】
以下である、請求項６に記載の式Ｉ−３で示される化合物：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（ピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【請求項８】
式Ｉ−４
【化７８】
2019520395.tif 000084
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体。
【請求項９】
以下である、請求項８に記載の式Ｉ−４で示される化合物：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に定義したとおりの式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセスであって、以下を含むプロセス：
ａ）式ＩＩ
【化７９】
2019520395.tif 000085
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化８０】
2019520395.tif 000086
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化８１】
2019520395.tif 000087
［式中、置換基は、請求項１に記載したとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである］
で示される化合物にすること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩へと変換すること；または
ｂ）式ＶＩ
【化８２】
2019520395.tif 000088
で示される化合物を、式
Ｒ２−Ｘ
で示される化合物と反応させて、式
【化８３】
2019520395.tif 000089
［式中、基は、請求項１に記載したとおりの意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲンである］で示される化合物にすること、または
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩へと変換すること、または
ｃ）式ＶＩＩＩ
【化８４】
2019520395.tif 000090
で示される化合物を、式
Ｈ２Ｎ−Ｒ３
で示される化合物と反応させて、式
【化８５】
2019520395.tif 000091
［式中、基は、請求項１に記載したとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである］
で示される化合物にすること、または
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩へと変換すること。
【請求項１１】
請求項１０に請求されるとおりのプロセスによって調製される場合の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に請求されるとおりの１以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の処置のための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項１５】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に定義したとおりの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2019520395.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ２は、
【化２】
2019520395.tif 000004
（式中、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；そして
Ｒ７は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンである）
から選択される５または６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体に関する。
【０００２】
ここに、式Ｉで示される本化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーターであり、それらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群等のその他の疾患）を処置又は予防するために有用であり得ることが見出された。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理生理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置を切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）を生じさせる。後者のものほど、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられる。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ１およびＰＳ２などのＰＳ）、ニカストリン、前部咽頭欠損（anterior pharynx defective）１（ＡＰＨ−１）、およびプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。３．４Åの分解能におけるヒトγ−セクレターゼの原子構造が公表されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212-217）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ＴＭ内でそれらの基質を開裂しかつそれら自体ポリトピック膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの一群を表す。γ−セクレターゼの他の必須構成要素であるニカストリンならびにａｐｈ１およびｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識および動員に関与していると考えられている。γ−セクレターゼの証明されている基質は、ＡＰＰ、およびＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、曖昧な基質特異性を有し、そして、ＡＰＰおよびＮｏｔｃｈとは無関係の多くのさらなる膜タンパク質がインビトロでγ−セクレターゼによって切断されることが報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に不可欠である。このことは、遺伝学的手段（すなわち、プレセニリン遺伝子の破壊）と低分子量阻害化合物との両方によって示されている。ＡＤに関するアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの産生および沈着が該疾患の最大原因である。それゆえ、γ−セクレターゼの選択的かつ効力の強い阻害が、ＡＤの予防および治療に有用であり得ると考えられていた。
【０００７】
別の処置方法は、Ａβ４２産生の選択的低減をもたらすγ−セクレターゼ活性の調節である。これは、凝集およびプラーク形成の能力が無いかまたは低減されており、かつ、神経毒性が無いかまたは低い、より短いＡβアイソホーム（例えば、Ａβ３８、Ａβ３７、またはその他）の増加を導くだろう。γ−セクレターゼ活性の調節に対するこの効果を示す化合物は、ある特定の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および関連する類似体を含む（Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連する疾患、特に、アルツハイマー病、ならびに、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症およびダウン症候群などの他の疾患の治療または予防に有用であろう。
【０００９】
多数の文献、例えば、以下の刊行物が、γ−セクレターゼの調節に関する現在の知見を記載している：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91
Ebke et al, J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86
Oehlich, Gijsen et al, J. Med. Chem., 54 (2011) 669-698
Li et al., Biochemistry, 52 (2013) 3197-3216
Hall et al, Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145
Bursavich et al, J. Med. Chem., 59 (2016) 7389-7409
【００１０】
式Ｉで示される化合物についての以下の定義が使用される：
【００１１】
本明細書において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている上に定義したとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３などを示す。好ましい基は、ＣＦ３である。
【００１３】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシによって置き換えられている上に定義したとおりのアルキル基、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨを示す。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して接続されている上に定義したとおりの低級アルキル基を示す。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００１６】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を含有するアルキル環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「架橋Ｃ４−７−シクロアルキル」は、上に定義したとおりの基礎となるＣ３−６−シクロアルキル環系の２個の炭素原子が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−によって架橋されている、４〜７個の環炭素原子を含有するアルキル環系、例えば、
【化３】
2019520395.tif 000005
である。
【００１８】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００１９】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の処置のための医薬の調製のためのそのような化合物の使用、それらの製造、および本発明に従う式Ｉで示される化合物に基づく医薬である。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、式Ｉで示される化合物についての光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマー混合物の全ての形態である。
【００２１】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−１
【化４】
2019520395.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；そして
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体、例えば、以下の化合物である：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００２２】
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉ−２
【化５】
2019520395.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体、例えば、以下の化合物である：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００２３】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−３
【化６】
2019520395.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；そして
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１、２または３である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体、例えば、以下の化合物である：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（ピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００２４】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−４
【化７】
2019520395.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルまたは架橋Ｃ４−７−シクロアルキル（１、２もしくは３個のハロゲン原子によって、または、低級アルキル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ３は、低級アルキル、またはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり：
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
−（  ）ｎ−は、ｎが１または２である場合に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される化合物、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体および／または立体異性体、例えば、以下の化合物である：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、または
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００２５】
式Ｉで示される本化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、以下に記載のプロセスであって、以下を含むプロセスによって調製することができる：
ａ）式ＩＩ
【化８】
2019520395.tif 000010
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化９】
2019520395.tif 000011
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１０】
2019520395.tif 000012
［式中、置換基は、上に記載したとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである］で示される化合物にすること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩へと変換すること；
または
ｂ）式ＶＩ
【化１１】
2019520395.tif 000013
で示される化合物を、式
Ｒ２−Ｘ
で示される化合物と反応させて、式
【化１２】
2019520395.tif 000014
［式中、基は、上に記載したとおりの意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物にすること、または
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩へと変換すること、
または
ｃ）式ＶＩＩＩ
【化１３】
2019520395.tif 000015
で示される化合物を、式
Ｈ２Ｎ−Ｒ３
で示される化合物と反応させて、式
【化１４】
2019520395.tif 000016
［式中、基は、上に記載したとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである］
で示される化合物にすること、または
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩へと変換すること。
【００２６】
より詳細には、式Ｉで示される化合物およびそれらの中間体は、スキーム１〜１１によっておよび２３の具体的な実施例の説明によって調製され得る。
【００２７】
【化１５】
2019520395.tif 000017
【００２８】
式ＩＩ（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、上に定義したとおりであり、そして、Ｙは、ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素である）で示される中間体を、式ＩＩＩ（式中、Ｒ２は、上に定義したとおりである）で示される化合物と、触媒量または化学量論量の好適な遷移金属錯体、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および、それぞれ、触媒量または化学量論量の好適なホスフィン配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルまたはキサントホスの存在下、そして、さらに、好適な塩基、例えばアルカリ炭酸塩、アルカリtertブトキシド、またはアルカリリン酸塩、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムtertブトキシドの存在下で反応させる。反応を、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、１００℃〜１７０℃の間、好ましくは１４０℃〜１６０℃の間の温度で、場合により、密閉バイアル中マイクロ波照射下で実施することができる。
【００２９】
代替的に、式ＩＩで示される中間体の式Ｉで示される化合物への変換は、式ＩＩで示される中間体と式ＩＩＩで示される中間体とを、適切な極性プロトン性または非プロトン性の高沸点溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン中、場合により、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、８０℃〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１６０℃の間の高温で反応させることによって、熱条件下で達成することができる。
【００３０】
【化１６】
2019520395.tif 000018
【００３１】
代替的に、スキーム２に概説するとおり、式Ｉ（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、上に定義したとおりである）で示される化合物を入手することができる。スキーム１に描写した反応と同様にして、式ＩＩ（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、上に定義したとおりであり、そして、Ｙは、ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素である）で示される中間体を、式ＩＶ（式中、ＰＧは、好適な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）で示される化合物と、触媒量または化学量論量の好適な遷移金属錯体、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および、それぞれ、触媒量または化学量論量の好適なホスフィン配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル-アミノ）ビフェニルまたはキサントホスの存在下、そして、さらに、好適な塩基、例えばアルカリ炭酸塩、アルカリtertブトキシド、またはアルカリリン酸塩、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムtertブトキシドの存在下で反応させることができる。反応を、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、１００℃〜１７０℃の間、好ましくは１４０℃〜１６０℃の間の温度で、場合により、密閉バイアル中マイクロ波照射下で実施することができる。
【００３２】
代替的に、式ＩＩで示される中間体の式Ｖで示される化合物への変換は、式ＩＩで示される中間体と式ＩＶで示される中間体とを、適切な極性プロトン性または非プロトン性の高沸点溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン中、場合により、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、８０℃〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１６０℃の間の高温で反応させることによって、熱条件下で達成することができる。
【００３３】
次に、保護基ＰＧを当技術分野で公知の方法を使用して開裂することができる。ＰＧがＢｏｃである場合、脱保護は、式Ｖで示される中間体を、ジオキサンまたは水中の溶液としての強酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸（ＨＣｌ）の存在下、場合により、好適な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で撹拌することによって達成することができる。得られた式ＶＩで示される中間体を、（het）アリールハロゲン化物Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２は、上に定義したとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素である）と、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な極性プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばエタノール中、５０℃〜１３０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の間の温度で反応させることによって、式Ｉで示される化合物へと変換することができる。
【００３４】
代替的に、式Ｉで示される化合物を、スキーム３に示すとおり２工程プロセスで合成することができる。
【００３５】
【化１７】
2019520395.tif 000019
【００３６】
第一の工程では、式ＶＩＩ（Ｙは、各々独立して、ハロゲン、好ましくは、塩素から選択される）で示される中間体を、式ＩＩＩ（式中、Ｒ２は、上に定義したとおりである）で示される化合物と、場合により、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、極性プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノンもしくはエタノール、またはそれらの混合物中、８０℃〜１６０℃の間、好ましくは１１０℃〜１３０℃の間の高温で反応させる。第二の工程では、中間体ＶＩＩＩと式Ｈ２ＮＲ３（式中、Ｒ７は、上に定義したとおりである）で示されるアミンとの反応を、過剰のアミンＨ２ＮＲ３（場合により、好適な溶媒、例えばエタノールまたはメタノール中の溶液としての）を使用して実施することができる。変換は、１００℃〜１４０℃、好ましくは１１０℃〜１３０℃の間の高温、極性プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノンもしくはエタノール、またはそれらの混合物中で実施することができる。低い沸点を有するアミン、例えばメチルアミンまたはエチルアミンでは、反応は、密閉圧力バイアルまたはオートクレーブ中、高濃度で実施するのが最も良い。
【００３７】
【化１８】
2019520395.tif 000020
【００３８】
代替的に、スキーム３に描写したシーケンスと同様にして、式ＶＩＩ（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、上に定義したとおりであり、そして、Ｙは、各々独立して、ハロゲン、好ましくは、塩素から選択される）で示される化合物を、式ＩＶ（式中、ＰＧは、好適な保護基、例えばtertブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）で示される化合物と、上に記載したものと類似の反応条件を使用して反応させることによって、式Ｖ（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、上に定義したとおりである）で示される化合物へと変換することができる。次いで、得られた式Ｖで示される化合物を、スキーム２にすでに概説したように、式Ｉで示される化合物へと変換することができる。
【００３９】
代替的に、スキーム４およびスキーム２に描写した単一工程を、必要に応じて交換することができる。同様に、例として、式ＩＸで示される化合物を脱保護し、次いで、式Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２は、上に定義したとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素である）で示される化合物と反応させ、最後に、式Ｒ３−ＮＨ２（式中、Ｒ３は、上に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｉで示される最終化合物を入手することができる。
【００４０】
【化１９】
2019520395.tif 000021
【００４１】
式ＩＩで示される中間体を、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、スキーム５に描写する合成シーケンスを使用して、式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義したとおりであるが、但し例外として、Ｒ５は、水素ではなく、そして、Ｒ４は、メチルである）で示される中間体を入手することができる。式Ｘ（式中、Ｙは、各々独立して、ハロゲン、好ましくは、塩素から選択され、そして、Ｚは、ハロゲン、好ましくは、臭素から選択される）で示されるピリミジンを、式Ｈ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義したとおりである）で示されるアミンと、非求核塩基、例えば酢酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはアルカリヘキサメチルジシラジド、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下、好適な極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタン中で反応させることができる。その後、式ＸＩで示される中間体を、適切なアルキル化剤ＬＧ−［ＣＨ２］ｎＣ（Ｒ５）＝ＣＨ２（式中、ｎは、１、２、３、好ましくは、１であり、そして、脱離基ＬＧは、ハロゲンまたはスルホナートＯＳＯ２Ｒ’、例えば臭素、メチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナートまたはトリルスルホナート、好ましくは、臭素であり、そして、Ｒ５は、上に定義したとおりであるが、但し例外として、Ｒ５は、水素ではない）と、好適な非求核塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン中、０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃の間の温度で反応させることができる。次に、式ＸＩＩで示される中間体を、適切な極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でアミンＨ２ＮＲ３と反応させることによって、式ＸＩＩＩで示される中間体へと変換することができる。得られた位置異性体の混合物を、クロマトグラフィーによって分離することも、代替的に、混合物を次の工程に使用して、得られた生成物をこの段階で分離することもできる。次の工程では、式ＸＩＩＩで示される中間体を、Ｈｅｃｋ反応によって式ＩＩで示される中間体へと環化する。例えば、式ＸＩＩＩで示される中間体を、準化学量論量または化学量論量の好適な遷移金属含有化合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）と、場合により、好適なホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、さらに、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下、および好適な還元剤、例えばギ酸ナトリウムの存在下で反応させることができる。反応を、適切な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、またはメタノール中、場合により、好適なテトラアルキルアンモニウム塩、例えば塩化テトラブチルアンモニウムの存在下、４０℃〜１００℃、好ましくは７０℃〜９０℃の高温で行うことができる。
【００４２】
【化２０】
2019520395.tif 000022
【００４３】
代替的に、スキーム６に描写するとおり、式ＸＩＩ（式中、Ｙは、各々独立して、ハロゲン、好ましくは、塩素から選択され、そして、Ｚは、ハロゲン、好ましくは、臭素から選択され、ｎは、１、２または３であり、そして、Ｒ１、Ｒ５は、上に定義したとおりであるが、但し例外として、Ｒ５は、水素ではない）で示される中間体は、式Ｈ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義したとおりである）で示されるアミンと適切なアルキル化剤ＬＧ−［ＣＨ２］ｎＣ（Ｒ５）＝ＣＨ２［式中、ｎは、１、２、３、好ましくは、１であり、そして、脱離基ＬＧは、ハロゲンまたはスルホナートＯＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、場合により１〜７個のフッ素によって置換されている低級アルキル、または、場合により１〜２個のハロゲン、ニトロもしくは低級アルキルによって置換されているフェニルである）、例えば臭素、メチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナートまたはトリルスルホナート、好ましくは、臭素であり、そして、Ｒ５は、上に定義した通りであるが、但し例外として、Ｒ５は、水素ではない］とを、好適な塩基、例えばアルカリ炭酸塩、例えば炭酸カリウム、または水素化ナトリウムの存在下、適切な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン中、２０℃〜１２０℃の間、好ましくは７０℃〜９０℃の間の温度で反応させることによって合成することができる。次に、得られた式ＸＩＶで示される中間体を、式Ｘ（式中、Ｙ、Ｚは、上に定義した通りである）で示されるビルディングブロックと、非求核塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、水中、またはそれらの混合物中で反応させることができる。
【００４４】
【化２１】
2019520395.tif 000023
【００４５】
式ＶＩＩ（式中、ｎは、１であり、Ｒ１は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ４、Ｒ５は、上に定義したとおりであり、好ましくは、水素である）で示される中間体を、スキーム７に描写するシーケンスに従って合成することができる。式ＸＶで示される化合物（市販されているか、または、例えば、特許ＥＰ２０５０７４９（２００９）に記載されているとおり入手することができる）を、尿素と、少なくとも１当量、好ましくは、２〜３当量の好適な塩基、例えばアルカリアルコキシド、例えばナトリウムエトキシドの存在下、適切な極性プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばエタノール中、３０℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜８０℃の高温で反応させることができる。式ＸＶＩで示される粗生成物（ナトリウム塩として単離することができる）を、その後、塩素化剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、または塩化チオニルと、場合により、化学量論量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下、６０℃〜１１０℃の間、好ましくは９０℃〜１００℃の間の温度で反応させることができる。次いで、得られた式ＸＶＩＩで示される中間体を、好適なアミンＨ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義したとおりである）と、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下、適切な極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、３０℃〜７０℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度で反応させることによって、式ＶＩＩ（ｎ＝１、Ｙ＝Ｃｌ）で示される中間体へと変換することができる。
【００４６】
代替的に、式ＶＩＩ（ｎ＝１）で示される中間体のより一般的な入手をスキーム８に概説する。
【００４７】
【化２２】
2019520395.tif 000024
【００４８】
式ＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ’、Ｒ’’は、低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルから選択される）で示される中間体（市販されているか、または、例えば、Chinese Chemical Letters 2015, 26, pages 619-622に記載のとおり当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる）を、尿素と、好適な塩基、例えばアルカリアルコキシド、例えばナトリウムエトキシドの存在下、適切な極性プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばエタノール中で縮合することができる。次に、式ＸＩＸで示される中間体を、当技術分野で公知の標準的な塩素化条件下、例えば、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、場合により、適切な溶媒、例えばトルエンの存在下、６０℃〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃の高温で、オキシ塩化リン、五塩化リン、または塩化チオニルで処理することによって、例えばオキシ塩化リンで処理することによって、式ＸＸで示されるトリクロロピリミジンへと変換することができる。得られた式ＸＸで示される中間体を、その後、強非求核塩基、例えばアルカリヘキサメチルジシラジドまたはアルカリジイソプロピルアミド、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用して、無水条件下、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、そして、約１当量の適切なアルキル化剤Ｒ４−Ｘ［式中、Ｒ４は、上に定義したとおりであるが水素ではなく、Ｘは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、場合により１〜７個のフッ素によって置換されている低級アルキル、または、場合により１〜２個のハロゲン、ニトロもしくは低級アルキルによって置換されているフェニルである）、例えば臭素、メチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナートまたはトリルスルホナート、好ましくは、臭素、またはヨウ素である］の存在下でアルキル化することができる。反応は、−８０℃〜室温の低温で実施される。場合により、このアルキル化工程を、類似の条件およびアルキル化剤Ｒ５−Ｘ［式中、Ｒ５は、上に定義したとおりであるが水素ではなく、Ｘは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、場合により１〜７個のフッ素によって置換されている低級アルキル、または、場合により１〜２個のハロゲン、ニトロもしくは低級アルキルによって置換されているフェニルである）、例えば臭素、ヨウ素、メチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナートまたはトリルスルホナート、好ましくは、臭素またはヨウ素である］を使用して繰り返すことができる。Ｒ５が水素である場合、中間体ＸＶＩＩＩは、中間体ＸＶＩＩと同一である。その後、式ＸＸＩＩで示される中間体を、アミンＨ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義したとおりである）と、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、好適な極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、３０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜８０℃の高温で反応させることによって、式ＸＸＩＶで示される中間体へと変換することができる。反応は、式ＸＸＩＩＩで示される中間体（単離できないが、いくつかの反応条件下で直ちに環化する）を介して起こる。いくつかの場合で、式ＸＸＩＩＩで示される中間体を単離することができる。これらの場合で、式ＸＸＩＶで示される中間体への環化を、好適な極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、無水条件下、適切な強非求核塩基、例えばアルカリビス（トリアルキルシリル）アミドまたはアルカリジイソプロピルアミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理することによって達成することができる。次いで、得られたオキシインドール（式ＸＸＩＶで示される中間体）を、適切な還元剤、例えばボラン、例えばボランテトラヒドロフラン錯体と、好適な極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、無水条件下、そして、０℃〜１００℃の間の温度で反応させることによって還元して、式ＶＩＩ（ｎ＝１）で示される所望の中間体を与えることができる。好ましくは、ボランの添加はより低い温度で行われるが、反応はより高い温度で実施するのが最も良い。
【００４９】
【化２３】
2019520395.tif 000025
【００５０】
代替的に、式ＶＩＩで示される中間体へのより一般的な経路をスキーム９に描写する。スキーム８に記載したシーケンスと同様にして、式ＸＸＶで示される中間体（市販されているか、または、当技術分野で公知の方法によって合成することができる）を、尿素縮合、塩素化、アミン置換、環化および還元の同じシーケンス（それぞれ、上に記載したものおよび類似の方法を使用したもの）、または当技術分野で公知の他の方法を介して、式ＶＩＩで示される中間体へと変換することができる。
【００５１】
Ｒ４がＲ５と同じでない場合、Ｒ４およびＲ５を含有する全ての化合物に一対のエナンチオマーが存在する。２つのエナンチオマーを、当技術分野で公知の手段によって、例えばキラル物質からなる固定相クロマトグラフィー（分取キラルクロマトグラフィー）によって、式Ｉで示される最終化合物としてか、または、式ＩＩ〜ＸＸＩＸで示される中間体、好ましくは、進行した中間体、例えば式ＩＩもしくはＶＩＩで示される中間体の段階かのいずれかで分離することができる。
【００５２】
【化２４】
2019520395.tif 000026
【００５３】
式ＩＩＩ（式中、Ｒ２は、上に定義したとおりである）で示される中間体は、市販されているか、または、当技術分野で公知の方法によって、例えばＷＯ２０１２／１１６９６５に記載されているとおり合成することができる。代替的に、スキーム１０に描写する一般経路に従ってこれらを入手することができる。式ＸＸＸ（式中、ＰＧは、好適な保護基、例えばtertブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）で示される、ＷＯ２０１２／１１６９６５に記載されている手順に従って合成することができる（ＰＧ＝Ｂｏｃの場合）化合物を、式Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２は、上に定義したとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲンである）で示される試薬と、好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な極性プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばエタノール中、７０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃〜１３０℃の高温で反応させることができる。
【００５４】
代替的に、式ＸＸＸで示される化合物を、式Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２およびＸは、上に定義したとおりである）で示されるハロゲン化物と、触媒量または化学量論量の好適な遷移金属錯体、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または酢酸パラジウム（ＩＩ）、および、それぞれ、触媒量または化学量論量の好適なホスフィン配位子、例えばジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（「Ｘ−Ｐｈｏｓ」）または２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）の存在下、そして、さらに、好適な塩基、例えばアルカリ炭酸塩、アルカリtertブトキシド、またはアルカリリン酸塩、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムtertブトキシドの存在下で反応させることができる。反応を、非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサンまたはトルエン中、８０℃〜１３０℃の間、好ましくは９０℃〜１２０℃の間の温度、場合により、密閉バイアル中マイクロ波照射下で実施することができる。
【００５５】
次に、保護基を、当技術分野で公知の方法を使用して開裂して、所望の式ＩＩＩで示される化合物を与えることができる。ＰＧがＢｏｃである場合、この変換は、過剰の強酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸と、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、もしくは水、またはそれらの混合物中で反応させることによって達成することができる。
【００５６】
式Ｒ２−Ｘで示されるハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であるか、または、これらを当技術分野で公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００５７】
【化２５】
2019520395.tif 000027
【００５８】
代替的に、式ＩＩＩで示されるある特定の化合物を、スキーム１１に描写される中間体を介して合成することができる。同様に、式ＸＸＸＩＩ（式中、ＰＧは、好適な保護基、例えばＢｏｃであり、そして、Ｙは、ＮまたはＣＨである）で示される化合物（式ＸＸＸＩで示される化合物の特別な事例であり、かつ、スキーム１０に示される反応に従って調製することができる）を、式ＭＯＲ（式中、Ｍは、アルカリ金属、例えばナトリウムであり、そして、Ｒは、低級アルキル、例えばメチルである）で示されるアルコキシドと、好適な極性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノンまたはアルコール、好ましくは、ＲＯＨ（式中、Ｒは、試薬ＭＯＲの場合と同じである）中、５０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜９０℃の高温で反応させることができる。得られた式ＸＸＸＩＩＩで示される中間体は、この場合も、式ＸＸＸＩで示される中間体の特別な事例であり、スキーム１０に概説するとおり脱保護して、式ＩＩＩで示される化合物を与えることができる。
【００５９】
以下に示す試験に従って化合物を調べた。
【００６０】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞のγ−セクレターゼアッセイ
スウェーデン型の二重変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/lハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地中に、９６ウェルプレート内、３０，０００細胞／ウェル／１００μlでプレーティングし、そして、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
【００６１】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地中に希釈し、そして、５０μlを１．５倍濃縮物として添加して、最終濃度を達成する。化合物のインキュベーションを２４時間実施する。最終用量は、典型的には、半ログ工程で４μMから０．００１３μMまでの範囲であり、その結果８点の用量応答曲線となる。ビヒクルのみおよび参照化合物を使用した適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％とした。
【００６２】
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした後、上清を、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit：カタログ番号 AL203C、Perkin Elmer）による、分泌Ａβ４２の定量化に供した。細胞培養上清２０μlをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisa結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体との混合物１０μlを添加し、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ２０μlをさらに添加後、アッセイプレートを、室温で、かつ、直接光に曝露することなく常に振盪しながら、３０分間インキュベートした。次いで、アッセイプレートを、Paradigm AlphaLisa Readerにて、内蔵プログラムを使用して、励起６８０nmおよび発光５７０nmで読み取った。
【００６３】
次いで、測定したシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア（IDBS）を使用して、非線形回帰フィット解析（nonlinear regression fit analysis）により、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を算出した。
【００６４】
以下の表は、Ａβ４２分泌の阻害（nM）について、全ての化合物についてのデータを示す：
【表１】
2019520395.tif 000028
【００６５】
式Ｉで示される化合物および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩を、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤を、経口で、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし、投与をまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、例えば注射用液剤の剤形で非経口的にも実施することができる。投与はまた、例えば経皮投与で、または点眼剤もしくは点耳剤の剤形で局所的に行うこともできる。
【００６６】
式Ｉで示される化合物を、医薬製剤の生産ため、薬学的に不活性な無機または有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の生産のための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００６７】
医薬製剤は、さらに、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することもできる。
【００６８】
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、１以上の式Ｉで示される化合物および／または薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１以上の他の治療有用物質とを、１以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの生産プロセスも、本発明の目的である。
【００６９】
本発明に従えば、式Ｉで示される化合物もそれらの薬学的に許容し得る塩も、Ａβ４２分泌の阻害に基づく病気、例えばアルツハイマー病の制御または予防に有用である。
【００７０】
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されなければならない。経口投与の場合、成人への投与量は、一日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉで示される化合物または対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変更することができる。一日投与量は、１回用量としてまたは分割用量で投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００７１】
錠剤の処方（湿式造粒法）
【表２】
2019520395.tif 000029
【００７２】
製造手順
１．項目１、２、３および４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。
【００７３】
カプセル剤の処方
【表３】
2019520395.tif 000030
【００７４】
製造手順
１．項目１、２および３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４および５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【００７５】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
【００７６】
概要
分析法
ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、２．１×３０mm、１．８μm、Part.no. 959731-902
溶媒Ａ：水  ０．０１％ギ酸；  溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
グラジエント：
【表４】
2019520395.tif 000031
【００７７】
略語
以下の略語は、実験の部で用いられた：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＢＭＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温、２０〜２５℃。
【００７８】
中間体
中間体−５：  ２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６】
2019520395.tif 000032
【００７９】
工程１：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−２）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８８０ｇ、６．８１mmol）を、ＴＨＦ（１１mL）及び水（５mL）に溶解し、酢酸ナトリウム（１．６８ｇ、２０．４mmol）、続いて４−フルオロアニリン（７８７mg、０．６８mL、６．８７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、真空下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標記化合物を淡褐色の固体として与えた（２．０７ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ（メソッドLCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.12 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.52 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３３５．９、３３７．９、３３９．９  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００８０】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−３）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−２、１．４５ｇ、４．３mmol）を、ジメチルホルムアミド（１４mL）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２３９mg、５．９８mmol）を注意深く加えた（ガスの発生）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（９６４mg、６．９３mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、有機相を水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（１．２９４ｇ、６９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．６３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.80 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 4.85-4.93 (m, 2 H), 7.00-7.09 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３９０．０、３９２．０、３９４．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００８１】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−４）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−３、０．８３０ｇ、１．９１mmol）を、テトラヒドロフラン（１．９mL）に溶解し、テトラヒドロフラン中メチルアミンの溶液（２．０Ｍ、３．８mL、７．６mmol）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（３９６mg、５１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 4.84-4.89 (m, 1 H), 4.91-4.95 (m, 1 H), 5.48-5.56 (m, 1 H), 6.94-7.00 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３８５．０、３８７．０、３８９．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【００８２】
工程４：  ２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−４、３９０mg、１．０１mmol）、ギ酸ナトリウム（７３mg、１．０７mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２８７mg、１．０３mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（５２mg、０．２３２mmol）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（３．２mL）、続いてトリエチルアミン（２６１mg、２．５８mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×６０mL）で抽出し、有機層を水（３×１０mL）及びブライン（１×１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜２０：８０）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（２５９mg、８３％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．４１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.5, 9.3 Hz, 2 H), 7.58 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３０７．１、３０９．１  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【００８３】
中間体−９：  ２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７】
2019520395.tif 000033
【００８４】
工程１：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−６）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（３．００ｇ、１０．９mmol）を、ＴＨＦ（１８mL）及び水（９mL）に溶解し、そして酢酸ナトリウム（２．６７ｇ、３２．６mmol）、続いて３，４−ジフルオロアニリン（１．４３ｇ、１．１０mL、１１．１mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、真空下（４０℃、５mbar）で乾燥させた後、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（３．３２ｇ、８６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.17-7.24 (m, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.59-7.68 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３５３．９、３５５．９、３５７．８  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００８５】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−７）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−６、３．３２ｇ、９．３５mmol）を、ジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５２０mg、１３mmol）を注意深く加えた（ガスの発生）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２．１４mg、１５．４mmol）を加え、得られた混合物を室温で４．５時間、続いて６０℃で１６時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、有機相を水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物（３．５４ｇ、８３％）として与えた。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 4.86-4.89 (m, 1 H), 4.91-4.95 (m, 1 H), 6.76-6.83 (m, 1 H), 6.97 (ddd, J = 2.7, 6.8, 11.0 Hz, 1 H), 7.08-7.19 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４０８．０、４１０．０、４１１．９  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００８６】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−８）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−７、３．５３ｇ、７．７７mmol）を、テトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、そしてテトラヒドロフラン中メチルアミンの溶液（２．０M、１５．０mL、３０．０mmol）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１２０mL）で抽出し、有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１．５２ｇ、４８％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 4.87-4.90 (m, 1 H), 4.93-4.96 (m, 1 H), 5.52-5.63 (m, 1 H), 6.66-6.73 (m, 1 H), 6.84 (ddd, J = 2.6, 6.8, 11.7 Hz, 1 H), 6.98-7.09 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４０３．１、４０５．１、４０７．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【００８７】
工程４：  ２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−９）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−８、１．５０ｇ、３．７２mmol）、ギ酸ナトリウム（２６８mg、３．９４mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．０５ｇ、３．７９mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１９１mg、８５１μmol）を、５０mLの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（１１mL）、続いてトリエチルアミン（９４４mg、９．３３mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１２０mL）で抽出し、有機層を水（３×１５mL）及びブライン（１×１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜３０：７０）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（８３９mg、６９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．４５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.28-4.39 (m, 1 H), 7.07-7.18 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.67 (ddd, J = 2.7, 7.0, 13.1 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３２５．０、３２７．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【００８８】
中間体−１３：  ２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８】
2019520395.tif 000034
【００８９】
工程１：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１０）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（２．５０ｇ、９．０５mmol）を、ＴＨＦ（１６mL）及び水（８mL）に溶解し、そして酢酸ナトリウム（２．２３ｇ、２７．２mmol）、続いて２，４−ジフルオロアニリン（１．１８ｇ、０．９２mL、９．１４mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、真空下（４０℃、５mbar）で乾燥させた後、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２．２２ｇ、６９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ6.91-7.03 (m, 2 H), 7.56 (br s, 1 H), 8.16 (ddd, J = 5.8, 9.7, 9.7 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３５３．９、３５５．９、３５７．９  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００９０】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１１）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１０、２．２２ｇ、６．２５mmol）を、ジメチルホルムアミド（２０mL）に溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３４８mg、８．７mmol）を注意深く加えた（ガスの発生）。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２．１４ｇ、１５．４mmol）を加え、得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機相を水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（１．５５ｇ、６１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．６５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 4.87-4.90 (m, 1 H), 6.82-6.95 (m, 2 H), 7.14-7.23 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４０８．０、４１０．０、４１２．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００９１】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−１２）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１１、１．５４ｇ、３．７６mmol）を、テトラヒドロフラン（７．５mL）に溶解し、そしてテトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（２．０M、６．５mL、１３．０mmol）を滴下した。混合物を室温で４５分間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（７１７mg、４７％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 4.82-4.86 (m, 2 H), 5.43-5.53 (m, 1 H), 6.77-6.87 (m, 2 H), 7.07-7.17 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４０３．０、４０４．８、４０６．９  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【００９２】
工程４：  ２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−１３）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−１２、７１０mg、１．７６mmol）、ギ酸ナトリウム（１２７mg、１．８６mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（５００mg、１．８０mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（９０mg、４０１μmol）を、２５mLの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（５．４mL）、続いてトリエチルアミン（４５７mg、４．５２mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（１０mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機層を水（３×１０mL）及びブライン（１×１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜２０：８０）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（４９１mg、８６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.41 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.67 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 4.26-4.37 (m, 1 H), 6.83-6.94 (m, 2 H), 7.45-7.55 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３２５．０、３２７．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【００９３】
中間体−１７：  ２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２９】
2019520395.tif 000035
工程１：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１４）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（１．２８ｇ、４．８８mmol）と３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（７１５mg、４．９８mmol）を、アセトニトリル（６mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、２．１mL、１２mmol）を室温で加えた。得られた黄色の溶液を室温で７時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、真空下（４０℃、５mbar）で乾燥させた後、標記化合物を微黄色の油状物として生成した（１．１８８ｇ、７３％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.48-2.67 (m, 2 H), 3.08-3.25 (m, 2 H), 4.39-4.53 (m, 1 H), 5.78-5.90 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３３０．０、３３２．０、３３４．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００９４】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１５）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１４、１．１８ｇ、３．５４mmol）を、ジメチルホルムアミド（１２mL）に溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１９８mg、４．９６mmol）を注意深く加えた（ガスの発生）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（８４４mg、６．０６mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（９６５mg、７０％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.61 (s, 3 H), 2.45-2.67 (m, 2 H), 2.89-3.07 (m, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.21-4.35 (m, 1 H), 4.82-4.86 (m, 1 H), 4.94-4.98 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３８５．９、３８７．９、３８９．８  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００９５】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−１６）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１５、０．９６０ｇ、２．４８mmol）を、テトラヒドロフラン（６mL）に溶解し、そしてテトラヒドロフラン中メチルアミンの溶液（２．０M、２．０mL、４．０mmol）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３１１mg、３３％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．４９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60 (s, 3 H), 2.44-2.55 (m, 2 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 4.85 (br s, 1 H), 4.88 (br s, 1 H), 5.52-5.57 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３８１．０、３８２．９、３８４．９  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【００９６】
工程４：  ２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−１７）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−１６、３００mg、０．７８６mmol）、ギ酸ナトリウム（５７mg、０．８３８mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２２３mg、０．８０２mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（３９mg、０．１７４mmol）を、２５mLの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（２．４mL）、続いてトリエチルアミン（２０３mg、２．０１mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×７０mL）で抽出し、有機相を水（３×５mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜３０：７０）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（２０４mg、８６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．２６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.34 (s, 6 H), 2.67-2.95 (m, 4 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.26 (s, 2 H), 4.11-4.21 (m, 1 H), 4.52-4.67 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３０３．１、３０５．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【００９７】
中間体−２１：  ２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０】
2019520395.tif 000036
【００９８】
工程１：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１８）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（１．３０ｇ、４．９６mmol）と３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（９８５mg、４．９９mmol）を、アセトニトリル（６．５mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、２．１mL、１２mmol）を室温で加えた。得られた黄色の溶液を室温で７時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、真空下で乾燥させた後（４０℃、５mbar）、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．４８７ｇ、８０％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.46 (s, 6 H), 6.10 (br s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３７５．９、３７７．９、３７９．８  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【００９９】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ-［１．１．１］-ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１９）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１８、１．４８ｇ、３．９３mmol）を、ジメチルホルムアミド（１３mL）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２２０mg、５．５０mmol）を注意深く加えた（ガスの発生）。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（９３７mg、６．７３mmol）を加え、得られた混合物を室温で５時間、続いて４０℃で１４時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（１．３７２ｇ、７３％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．７７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.68 (s, 3 H), 2.45 (s, 6 H), 4.25 (s, 2 H), 4.85-4.91 (m, 1 H), 4.97-5.02 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４３０．０、４３２．０、４３４．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１００】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（２−メチルアリル）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ-［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−２０）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ-［１．１．１］-ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体−１９、１．３７ｇ、２．８６mmol）を、テトラヒドロフラン（７．０mL）に溶解し、テトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液（２．０Ｍ、３．５mL、７．０mmol）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を位置異性体の混合物として（1H nmrにより約２．７：１の比率）、及びオフホワイトの固体として与えた（１．１７９ｇ、９７％）。単離した混合物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。メジャーな位置異性体（標記化合物）：  ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．６９分。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４２５．１、４２７．１、４２９．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。マイナーな位置異性体（５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ２−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）−Ｎ４−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ-［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）：ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．７１分。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４２５．１、４２７．１、４２９．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【０１０１】
工程４：  ２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−２１）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（２−メチルアリル）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］-ペンタン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−２０、約２．７：１の位置異性体の混合物、１．１７ｇ、２．７５mmol）、ギ酸ナトリウム（２００mg、２．９４mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７７９mg、２．８０mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１３６mg、０．６０５mmol）を、５０mLの底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（８．５mL）、続いてトリエチルアミン（７２６mg、７．１７mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（１０mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×９０mL）で抽出し、有機相を水（３×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜２０：８０）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（５８４mg、６１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.32 (s, 6 H), 2.34 (s, 6 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 4.11-4.22 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３４７．０、３４９．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１０２】
中間体−２３：  ２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化３１】
2019520395.tif 000037
【０１０３】
工程１：  ２−（（５−ブロモ−２−クロロ−６−（（４−フルオロフェニル）（２−メチルアリル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体−２２）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−３、１．３０ｇ、３．３２mmol）を、テトラヒドロフラン（４mL）に溶解し、そしてテトラヒドロフラン（４．３mL）中の２−アミノエタノール（７７２mg、１２．６mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜３０：７０）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（６８４mg、４９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．４１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 3.64-3.68 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.86-4.89 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.90 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４１５．１、４１７．１、４１９．１  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【０１０４】
工程２：  ２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体−２３）
２−（（５−ブロモ−２−クロロ−６−（（４−フルオロフェニル）（２−メチルアリル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体−２２、６７０mg、１．６１mmol）、ギ酸ナトリウム（１１５mg、１．６９mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（４５７mg、１．６４mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（８４mg、３７４μmol）を、５０mLの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（５mL）、続いてトリエチルアミン（４１４mg、４．０９mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜６０：４０）により精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた（３９３mg、７２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．２７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (s, 6 H), 2.95 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.64-3.71 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.81-3.87 (m, 2 H), 4.81 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 9.4 Hz, 2 H), 7.54-7.62 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３３７．２、３３９．２  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１０５】
中間体−２７：  ２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ-［２，３−ｄ］-ピリミジン−４−アミン
【化３２】
2019520395.tif 000038
【０１０６】
工程１：  ４−フルオロ−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）アニリン（中間体−２４）
４−フルオロアニリン（４９８mg、４．４８mmol）と炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４６mmol）を、ＤＭＦ（９mL）に懸濁した。ＤＭＦ（２mL）中の４−ブロモ−２−メチルブタ−１−エン（５５６mg、３．７３mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１０mL）を加え、得られた混合物をtertブチルメチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機層を水（３×１０mL）及びブライン（１×１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（３８４mg、５７％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．１５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.77 (s, 3 H), 2.31-2.39 (m, 2 H), 3.13-3.23 (m, 2 H), 3.53 (br s, 1 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 4.85-4.89 (m, 1 H), 6.51-6.59 (m, 2 H), 6.85-6.94 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  １８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０７】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体−２５）
４−フルオロ−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）アニリン（中間体−２４、３８２mg、２．１３mmol）を、ＴＨＦ（４mL）及び水（２mL）に溶解し、酢酸ナトリウム（５２５mg、６．３９mmol）、続いて５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（５８９mg、２．１３mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、真空下（４０℃、５mbar）で乾燥させた後、標記化合物を黄色の固体として生成した（５２７mg、６１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．７０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (s, 3 H), 2.32-2.40 (m, 2 H), 4.01-4.08 (m, 2 H), 4.67-4.71 (m, 1 H), 4.78-4.82 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４０４．１、４０６．１、４０８．１  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１０８】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−２６）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体−２５、５１９mg、１．２８mmol）を、テトラヒドロフラン（３mL）に溶解し、この溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のメチルアミン（２．０M、２．４mL、４．８mmol）の溶液を滴下した。混合物を０〜５℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌した。その後、水（５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出し、有機層をブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２７４mg、５３％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．６４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (s, 3 H), 2.31-2.39 (m, 2 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.93-4.01 (m, 2 H), 4.66-4.70 (m, 1 H), 4.75-4.78 (m, 1 H), 5.40-5.50 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３９９．１、４０１．１、４０３．１  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【０１０９】
工程４：  ２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−２７）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−２６、２７０mg、６７６μmol）、ギ酸ナトリウム（５１mg、７５０μmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１８８mg、６７６μmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（７６mg、３３９μmol）を、２５mLの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（１．７mL）、続いてトリエチルアミン（１８２mg、１．７９mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（５mL）を加え、この混合物をメチルtertブチルエーテル／酢酸エチルの混合物（１：１v/v、２×４０mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜２０：８０）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１０４mg、４８％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.40 (s, 6 H), 1.87-1.93 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.58-3.64 (m, 2 H), 4.60-4.69 (m, 1 H), 7.00-7.08 (m, 2 H), 7.16-7.22 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３２１．２、３２３．２  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１１０】
中間体−３０：  ２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３３】
2019520395.tif 000039
【０１１１】
工程１：  ２，４，６−トリクロロ−５−（２−クロロエチル）ピリミジン（中間体−２９）
メチル ２−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（中間体−２８、５．２０ｇ、３６．１mmol）を、エタノール（４０mL）に溶解し、ウレア（２．１７ｇ、３６．１mmol）を加え、続いてエタノール中ナトリウムエトキシドの溶液（２１％m/m、２４．３ｇ、２８mL、７５mmol）を加えた。得られた懸濁液を７５℃で１８時間撹拌した。その後、それを室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物、淡褐色の固体（８．８７ｇ）を、予冷した（０〜５℃、氷浴）オキシ塩化リン（５７．６ｇ、３５mL）に少量ずつ注意深く加えた。強い発煙が観察された。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．７４ｇ、４７．３mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次に、それを室温まで冷やし、氷水（４８０ｇ）に注ぎ、そして氷が溶融するまで１時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を暗褐色の固体として与え（３．８ｇ、４３％）、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)。
【０１１２】
工程２：  ２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体−３０）
２，４，６−トリクロロ−５−（２−クロロエチル）ピリミジン（中間体−２９、１．８４ｇ、７．４８mmol）を、アセトニトリル（４０mL）に溶解し、そして４−フルオロアニリン（８３３mg、７．５mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、２．７mL、１５．５mmol）を滴下した。混合物を室温で７時間、そして５０℃で１８時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜８０：２０）によりそのまま精製して、黄色の固体を与え、これを酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの混合物（１：４，v/v）でさらにトリチュレートして、濾過及び真空下での乾燥後、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（８９３mg、４２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.19 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 4.20 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 8.1, 9.3 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ２８４．１、２８６．０  ［Ｍ＋Ｈ、２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１１３】
中間体−３４：  ２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３４】
2019520395.tif 000040
【０１１４】
工程１：  エチル ２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパノアート（中間体−３２）
エチル ２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）アセタート（中間体−３１、WO20120928800に記載のとおり調製、３．３ｇ、１２．２mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（７５mL）に溶解し、この溶液を−７６℃まで冷却した（乾燥氷／アセトン浴）。テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中リチウムヘキサメチルジシラジド（lithium hexamethyldisilazide）の溶液（１Ｍ、１２．２mL、１２．２mmol）を１０分かけて加え、得られた橙色の溶液を−７６℃で４５分間撹拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン（６mL）中のヨードメタン（２．０９ｇ、１４．７mmol）の溶液を、その温度で１５分かけて加えた。得られた混合物を−２３〜−１６℃（氷／エタノール浴）で３時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０mL）、続いて水（１００mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出し、合わせた有機層を半飽和ブライン（１×１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  １：９９〜２：９８）により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（２．８８ｇ、８２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.16-4.27 (m, 2 H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ２８３．０、２８５．０、２８７．０  ［Ｍ＋Ｈ、３ Ｃｌアイソトープ］。
【０１１５】
工程２：  ２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（中間体−３３）
エチル ２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパノアート（中間体−３２、８．９ｇ、３１．４mmol）を、テトラヒドロフラン（７０mL）に溶解し、そして４−フルオロアニリン（３．８４ｇ、３４．５mmol）を加え、続いてテトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルエチルアミン（５．２７ｇ、４０．８mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を６６℃（還流）で４時間撹拌した。冷却した後、溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  １：９９〜１５：８５）によりそのまま精製して、ジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１：４v/v、５０mL）でトリチュレーション及び真空下（４０℃、５mbar）での乾燥後、標記化合物を黄色の固体として生成した（２．１ｇ、２１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．２７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.72 (d, J = 7.7 Hz, 3 H), 3.77 (q, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.2, 9.2 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J = 4.7, 9.2 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３１２．０、３１４．０  ［Ｍ＋Ｈ、２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１１６】
工程３：  ２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体−３４）
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（中間体−３３、１．８３ｇ、５．８６mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（７５mL）に溶解し、この溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、テトラヒドロフラン中ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（１．０M、１４．７mL、１４．７mmol）を１５分かけて加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、メタノール（５mL）を滴下し、続いて水（４０mL）及び塩化水素の１M 水溶液（４０mL）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、固体の炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを６〜７に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（６０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ３：９７〜２０：８０）、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、（酢酸エチル／ジクロロメタン  １：１（ｖ／ｖ））／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ５：９５〜１０：９０）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（４７１mg、２７％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．４４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44-1.51 (m, 3 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 3.68-3.77 (m, 1 H), 4.29-4.39 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 2 H), 7.63-7.72 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ２９８．０、３００．０  ［Ｍ＋Ｈ、２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１１７】
中間体−３６：  Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３５】
2019520395.tif 000041
【０１１８】
工程１：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−（（７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（中間体−３５）
８mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５、２６０mg、８４８μmol）を、ＮＭＰ（５．５mL）に溶解し、そして、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２８８mg、１．２７mmol）、炭酸セシウム（５５２mg、１．７０mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６８mg、１７３μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（８９mg、１５５μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を、tertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×９０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５０：５０）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（２８４mg、６１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．０９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.24-1.31 (m, 2 H), 1.38 (s, 6 H), 1.48 (s, 9 H), 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.29-2.41 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 3.85-3.95 (m, 2 H), 3.97-4.08 (m, 2 H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.5, 9.3 Hz, 2 H), 7.63-7.71 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４９７．６。
【０１１９】
工程２：  Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（中間体−３６）
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−（（７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（中間体−３５、２８０mg、５６４μmol）を、ジクロロメタン（２mL）に溶解し、そして黄色の溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５９２mg、０．４mL、５．１９mmol）を、その温度で注意深く加え、得られた混合物を室温まで放温し、そして１８時間撹拌した。その後、それを真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０mL）に再溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（約３mL）の注意深い添加によりｐＨ１０に塩基性化した。それをジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃真空下で縮して、標記化合物を橙色の泡状物として与え（２３３mg、９４％）、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＨＰＬＣ（メソッドLCMS_fastgradient）  保持時間＝０．７１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.40-1.45 (m, 2 H), 1.82-1.93 (m, 2 H), 2.01-2.12 (m, 2 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.13-3.18 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 4.56 (br s, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.59-7.66 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３９７．３。
【０１２０】
中間体−３４ｐ：  （−）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び中間体−３４ｑ：（＋）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３６】
2019520395.tif 000042
ラセミの２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体−３４、１００mg）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NR、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール  ８０：２０（v/v）で溶離）を用いてエナンチオマーに分離して、真空下で画分を含有する合わせた生成物の濃縮後、第１の溶出として中間体−３４ｐ、（−）−回転エナンチオマー（３７mg、３７％）、及び第２の溶出として中間体−３４ｑ、（＋）−回転エナンチオマー（４１mg、４１％）を生成した。上記の化学の図面における立体中心は、分離したエナンチオマーの存在を明らかにするため任意に割り当てられた。明確な（unambigious）エナンチオマーの割り当ては、中間体−３４ｐ − （−）−回転、及び中間体−３４ｑ − （＋）−回転である。
【０１２１】
中間体−３８：  ２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７】
2019520395.tif 000043
【０１２２】
工程１：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−３９）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（２．３０ｇ、８．３３mmol）を、ＴＨＦ（１４mL）及び水（７mL）に溶解し、そして酢酸ナトリウム（２．０５ｇ、２５．０mmol）、続いて２，３−ジフルオロアニリン（１．１５ｇ、０．９０mL、８．７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、真空下（４０℃、５mbar）で乾燥させた後、標記化合物を淡褐色の固体として生成した（１．２３ｇ、４２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ6.97-7.09 (m, 1 H), 7.13-7.23 (m, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 8.03-8.11 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３５３．８、３５５．８、３５７．８  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１２３】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−４０）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−３９、１．２３ｇ、３．４７mmol）を、ジメチルホルムアミド（１１mL）に溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１９３mg、４．８２mmol）を注意深く加えた（ガスの発生）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（８３０mg、６．１５mmol）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（１．２０ｇ、７６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．６５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.80 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 4.83-4.86 (m, 1 H), 4.88-4.91 (m, 1 H), 6.94-7.01 (m, 1 H), 7.03-7.15 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４０８．１、４１０．１、４１２．１  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１２４】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−４１）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−４０、１．１９ｇ、２．６２mmol）を、テトラヒドロフラン（６．５mL）に溶解し、この溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン中メチルアミンの溶液（２．０M、４．８mL、９．６mmol）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（５７８mg、５５％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．５６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.53 (s, 2 H), 4.83-4.87 (m, 1 H), 4.87-4.90 (m, 1 H),  5.45-5.56 (m, 1 H), 6.87-6.94 (m, 1 H), 6.95-7.03 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４０２．９、４０４．８、４０６．９  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及びＣｌアイソトープ］。
【０１２５】
工程４：  ２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−３８）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−４１、５６５mg、１．４０mmol）、ギ酸ナトリウム（１０１mg、１．４８mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３９７mg、１．４３mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（７２mg、３２１μmol）を、２５mLの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（４．２mL）、続いてトリエチルアミン（３６３mg、３．５９mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×７０mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜２０：８０）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（３８２mg、８４％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 4.29-4.40 (m, 1 H), 6.93-7.03 (m, 1 H), 7.03-7.12 (m, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３２５．０、３２７．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１２６】
中間体−４２：  ２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８】
2019520395.tif 000044
【０１２７】
工程１：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−４３）
２−クロロ−４−フルオロアニリン（５１２mg、０．４２mL、３．４５mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、この溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０M、３．４mL、３．４mmol）を加えた。０〜５℃で１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（７mL）中の５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（９００mg、３．２６mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その期間中、２つのさらなる部分のテトラヒドロフラン／エチルベンゼン中リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０M、１．７mL及び０．８２mL、１．７mmol及び０．８２mmol）を、それぞれ４５分後、及び２時間後に０〜５℃で加えた。次に、水（１０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機層を水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、真空下（４０℃、５mbar）で乾燥させた後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（９５６mg、７９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．４７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.08-7.16 (m, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.33 (dd, J = 5.4, 9.3 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３７０．０、３７２．０、３７４．０  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び３ Ｃｌアイソトープ］。
【０１２８】
工程２：  ５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−４４）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体−４３、１．６１ｇ、４．３３mmol）を、ジメチルホルムアミド（１４mL）に溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２４１mg、６．０３mmol）を注意深く加えた（ガスの発生）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１．００ｇ、７．４４mmol）を加え、得られた混合物を６０℃で４．５時間撹拌した。その後、第２の部分の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８０mg、２．０mmol）及び３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（３３５mg、２．４８mmol）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．７３ｇ、８４％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．７１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.82 (s, 3 H), 4.32-4.62 (br s, exch., 2 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 4.88-4.92 (m, 1 H), 6.98-7.06 (m, 1 H), 7.16-7.26 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４２３．８、４２５．８、４２７．８  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び３ Ｃｌアイソトープ］。
【０１２９】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−４５）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体−４４、１．７３ｇ、３．６６mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解し、この溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン中メチルアミンの溶液（２．０M、６．７５mL、１３．５mmol）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１１０mL）で抽出し、有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（６５８mg、４３％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．６２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.80 (s, 3 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 4.81-4.86 (m, 2 H), 5.42-5.52 (m, 1 H), 6.95 (ddd, J = 2.8, 7.7, 8.9 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 5.6, 8.9 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４１８．９、４２０．８、４２２．９  ［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ及び２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１３０】
工程４：  ２−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−４２）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−４５、６４５mg、１．５４mmol）、ギ酸ナトリウム（１１１mg、１．６３mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（４３５mg、１．５７mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（７９mg、３５２μmol）を、２５mLの丸底フラスコ中にアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（４．６mL）、続いてトリエチルアミン（３９９mg、３．９５mmol）を加え、フラスコを注意深く排気し、そしてアルゴンで逆充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×７０mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜２０：８０）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（３４４mg、６６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．３９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 4.26-4.35 (m, 1 H), 7.03 (ddd, J = 2.9, 7.8, 8.9 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 2.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３４１．２、３４３．１  ［Ｍ＋Ｈ、２ Ｃｌアイソトープ］。
【０１３１】
tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４７）を、WO2012/116965に記載された手順に従って合成した。
【０１３２】
中間体−４９：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３９】
2019520395.tif 000045
【０１３３】
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４８）
ＭｅＯＨ（１．３mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４７、５０mg、０．２mmol）の溶液に、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（中間体−４６、７２mg、０．４mmol）及びトリエチルアミン（０．１ml、０．８mmol）を密閉管中で加えた。反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費の後（ＴＬＣによりモニタリングしたとおり）、反応混合物を真空下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離、６０：４０v/v）により、標記化合物を白色の固体として生成した（５０mg、７３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 10 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.22 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.47 - 3.52 (m, 3 H), 6.81 (br s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３０９．０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体−４９）
ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４８、５００mg、１．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２mL、１６．２mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン  １０：９０v/vで溶離）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２５０mg、７３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87 - 1.89 (m, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.99 (s, 1 H), 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.47 (d, J = 11.5 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ２０９．１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３５】
中間体−５２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４０】
2019520395.tif 000046
【０１３６】
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−５１）
密閉管中の乾燥トルエン（２．５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４７、５０mg、０．２mmol）及び４−ブロモ−２−メトキシピリジン（中間体−５０、４１mg、０．２mmol）の溶液に、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それにナトリウム tertブトキシド（６３．７mg、０．７mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」、ＣＡＳ［１６１２６５−０３−８］、１．３mg、０．０mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴンで５分間再び脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」、ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］、４．０mg、０．０mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン  １０：９０v/vで溶離）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３０mg、４０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 9 H), 1.81 (s, 2 H), 2.26 (br s, 2 H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.48 (br s, 1 H), 3.56 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 6.45 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.74 (d, J= 5.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体−５２）
ジクロロメタン（５．０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−５１、１００mg、０．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２mL、３．０mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で４時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いて飽和炭酸カリウム溶液（１０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン中１０％ ＭｅＯＨ（６×２０mL）で抽出した。分離した有機部分を乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、標記化合物を黄色の半固体として与えた（５０mg、粗）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ２３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３８】
中間体−５５：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４１】
2019520395.tif 000047
【０１３９】
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−５４）
密閉管中、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４７、５００mg、２．２１mmol）を、ＥｔＯＨ（１０mL）に溶解し、そして４−クロロ−６−メチルピリミジン（８６９mg、６．６３mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（８９４mg、１．２３mL、８．８４mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（４９６mg、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４０】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体−５５）
ＣＨ２Ｃｌ２（８mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−５４、２６０mg、８１７μmol）の淡黄色の溶液に、ＴＦＡ（９３１mg、６２９μl、８．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗物質を、イオン交換カラム（Ｓｉ−ＳＣＸ−２、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ（ＮＨ３２Ｍ）で遊離した）により精製して、標記化合物（１９５mg、８０４μmol、収率９８．５％）を得、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
中間体−５８：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４２】
2019520395.tif 000048
【０１４２】
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−５７）
中間体（中間体−５４）の調製と同様にして、Ｋ２ＣＯ３（４５８mg、３．３１mmol）の存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて１００℃で密閉管中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４７、２５０mg、１．１mmol）及び４−ヨード−６−メトキシピリミジン（中間体−５６、３９１mg、１．６６mmol）から、標記化合物（３１５mg、収率８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４３】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体−５８）
中間体（中間体−５５）の調製と同様にして、ＴＦＡ（１．１３ｇ、７６０μｌ、９．８７mmol）の存在下でＣＨ２Ｃｌ２中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−５７、３３０mg、９８７μmol）から、標記化合物（２２２mg、収率９６％）を白色の固体として得、そしてさらに精製することなく次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
中間体−６２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４３】
2019520395.tif 000049
【０１４５】
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−６０）
中間体（中間体−５４）の調製と同様にして、Ｅｔ３Ｎ（３．６３ｇ、５．０mL、３５．９mmol）の存在下で溶媒としてＥｔＯＨ用いて９０℃で密閉管中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−４７、２．００ｇ、８．８４mmol）及び３，５−ジクロロピリダジン（中間体−５９、２．０ｇ、１３．４mmol）から、標記化合物（１．７１ｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
工程２：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−６１）
密閉管中、ＭｅＯＨ（２２mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−６０、９６３mg、２．７０mmol）の溶液に、メタノール中ＮａＯＭｅの溶液（２５％、１．９mL、８．３mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ及びカラムクロマトグラフィー上に吸着させて、標記化合物（３６２mg、３８％）白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４７】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体−６２）
中間体（中間体−５５）の調製と同様にして、ＴＦＡ（１．１２ｇ、０．７６mL、９．８６mmol）の存在下でＣＨ２Ｃｌ２中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−６１、０．９３ｇ、２．７２mmol）から、標記化合物（２２５mg、９６％）を白色の固体として得、そしてさらに精製することなく次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
中間体−６４：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（ピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン塩酸塩
【化４４】
2019520395.tif 000050
【０１４９】
工程１：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体−６３）
中間体（中間体−５５）の調製と同様にして、ＨＣｌ ３７％（１．６１ｇ、１．３４mL、１６．３mmol）の存在下でＣＨ２Ｃｌ２中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（中間体−６０、０．９３ｇ、２．７２mmol）から、標記化合物（０．６５ｇ、１００％）を白色の固体として得、そしてさらに精製することなく次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２３９．１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（ピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン塩酸塩（中間体−６４）
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体−６３、３５０mg、１．４７mmol）を、メタノール（２０mL）に溶解し、そしてパラジウム担持炭素（１０％m/m、１５６mg、０．１５mmol）を加え、この混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。その後、それをＣｅｌｉｔｅのショートプラグで濾過し、メタノール（４０mL）で洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩酸塩塩として、及びオフホワイトの泡状物として得た粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた（３５０mg、９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２０５．１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
実施例
実施例１
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチル-ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４５】
2019520395.tif 000051
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５、７０mg、２２８μmol）を、ＮＭＰ（１．５mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（７５mg、３４４μmol）、炭酸セシウム（１４９mg、４５６μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１８mg、４５．６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２４mg、４１．７μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として生成した（３８mg、３２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.55-1.62 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.51-2.58 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.14 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 4.03-4.25 (m, 4 H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.5, 9.3 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J = 4.8, 8.9 Hz, 2 H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４８９．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
実施例２
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４６】
2019520395.tif 000052
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５、５５mg、１７９μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５６mg、２６９μmol）、炭酸セシウム（１１７mg、３５９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた（３１mg、３４％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.63-1.73 (m, 2 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.46-2.53 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.32 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.77 (dd, J = 3.2, 12.3 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.03-4.10 (m, 1 H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.5, 9.1 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J = 4.6, 9.1 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４７９．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
実施例３
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４７】
2019520395.tif 000053
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５、５０mg、１６３μmol）を、ＮＭＰ（１．１mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６０mg、２５６μmol）、炭酸セシウム（１０６mg、３２６μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７mg、３０μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した（３１mg、３８％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 2.56-2.63 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.13-3.20 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.66 (dd, J = 3.2, 11.7 Hz, 2 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.05 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.62-7.69 (m, 2 H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０５．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
実施例４
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４８】
2019520395.tif 000054
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５、５０mg、１６３μmol）を、ＮＭＰ（１．１mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５４mg、２３１μmol）、炭酸セシウム（１０６mg、３２６μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７mg、３０μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した（３２mg、３７％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．７８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 2.51-2.58 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.06-3.13 (m, 2 H), 3.60-3.67 (m, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.00-4.09 (m, 2 H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.63-7.71 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０４．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
実施例５
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４９】
2019520395.tif 000055
スクリューキャップ圧力バイアル中、Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（中間体−３６、５０mg、１１３μmol）を、エタノール（０．７mL）に懸濁し、そして４，６−ジクロロピリミジン（２６mg、１７５μmol）、続いてトリエチルアミン（４７．２mg、６５μL、４６６μmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。その後、それを真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５０：５０）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（２４mg、４１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．０４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.91-2.01 (m, 2 H), 2.52-2.60 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.18 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.81-4.50 (br s, 2 H), 4.05-4.11 (m, 2 H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J = 4.7, 9.0 Hz, 2 H), 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０９．３及び５１１．２  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１５６】
実施例６
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５０】
2019520395.tif 000056
スクリューキャップ圧力バイアル中、Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（中間体−３６、５０mg、１１３μmol）を、エタノール（０．７mL）に懸濁し、そして４−クロロ−６−メトキシピリミジン（２５mg、１７３μmol）、続いてトリエチルアミン（４７．２mg、６５μL、４６６μmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。その後、それを真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５０：５０）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（３１mg、５４％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.54-1.63 (m, 2 H), 1.89-1.98 (m, 2 H), 2.49-2.57 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.12 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.02-4.15 (m, 4 H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.6, 9.2 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 2 H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０５．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５７】
実施例７
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５１】
2019520395.tif 000057
スクリューキャップ圧力バイアル中、Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（中間体−３６、５０mg、１１３μmol）を、エタノール（０．７mL）に懸濁し、そして３，５−ジクロロピリダジン（２６mg、１７５μmol）、続いてトリエチルアミン（４７．２mg、６５μL、４６６μmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。その後、それを真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１００：０、続いてジクロロメタン／メタノールで溶離、グラジエント  １００：０〜９５：５）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（１０mg、１７％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.58-1.66 (m, 2 H), 2.00-2.08 (m, 2 H), 2.60-2.66 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.24 (dd, J = 1.4, 11.5 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.70 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 4.06-4.12 (m, 2 H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J = 4.7, 9.2 Hz, 2 H), 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０９．３及び５１１．２  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１５８】
実施例８
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５２】
2019520395.tif 000058
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−９、６０mg、１８５μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６０mg、２８８μmol）、炭酸セシウム（１２５mg、３８４μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（３２mg、３５％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.65-1.73 (m, 2 H), 1.94-2.02 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.35 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.78 (dd, J = 3.4, 12.3 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.06-4.13 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.98-8.14 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４９７．５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５９】
実施例９
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチル-ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５３】
2019520395.tif 000059
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−９、６０mg、１８５μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６５mg、２９８μmol）、炭酸セシウム（１２５mg、３８４μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を黄色の泡状物として生成した（３６mg、３８％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．７８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.55-1.66 (m, 2 H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.52-2.60 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.17 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 4.03-4.26 (m, 4 H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.04-7.11 (m, 2 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０７．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
実施例１０
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５４】
2019520395.tif 000060
【０１６１】
工程１：  ４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体−３７）
スクリューキャップバイアル中、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体−３０、９０mg、３１７μmol）を、エタノール（０．７mL）及びＮＭＰ（０．７mL）に溶解し、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１４６mg、６６８μmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉め、そして混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、エタノールを留去し、水（３mL）を加え、そして混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×４０mL）で抽出した。有機層を水（４×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（８３mg、５６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.83-1.93 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.47-2.53 (m, 2 H), 3.04-3.17 (m, 4 H), 4.03-4.12 (m, 3 H), 4.13-4.24 (m, 2 H), 4.90-4.96 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.3, 9.3 Hz, 2 H), 7.71-7.79 (m, 2 H), 8.53 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４６６．２、４６８．２  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１６２】
工程２：  ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１０）
スクリューキャップバイアル中、４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体−３７、８０mg、１７２μmol）を、エタノール（０．４mL）及びＮＭＰ（０．４mL）に懸濁し、エタノール中メチルアミンの溶液（３３％m/m、３０２mg、０．４mL、３．２１mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めた。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。次に、第２の部分のエタノール中メチルアミンの溶液（３３％m/m、３０２mg、０．４mL、３．２１mmol）を加えた。バイアルをアルゴンで再びフラッシュし、閉め、混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷やした後、エタノールを留去し、水（３mL）を加え、そして混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×４０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３４mg、４１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．４１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.63 (m, 2 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.51-2.57 (m, 2 H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 3.94-4.02 (m, 3 H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.10-4.23 (m, 2 H), 4.61-4.67 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.67-7.76 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
実施例１１
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５５】
2019520395.tif 000061
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−９、６０mg、１８５μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６５mg、２７７μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として与えた（４２mg、４１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.60-1.69 (m, 2 H), 1.96-2.08 (m, 2 H), 2.58-2.64 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.20 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.67 (dd, J = 3.2, 11.7 Hz, 2 H), 4.02-4.14 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.96-7.13 (m, 2 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５２３．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
実施例１２
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（ピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５６】
2019520395.tif 000062
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５、６０mg、１９６μmol）を、ＮＭＰ（１．３mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（ピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン塩酸塩（６０mg、２４９μmol）、炭酸セシウム（２００mg、６１４μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、第２の部分の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を加え、混合物を油浴中で１２０℃で１８時間撹拌した。次に、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（１６mg、１６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．７６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.58-1.68 (m, 2 H), 1.98-2.07 (m, 2 H), 2.59-2.66 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.16-3.23 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.72 (dd, J = 3.0, 11.7 Hz, 2 H), 4.04-4.12 (m, 2 H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 3.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J = 4.7, 9.2 Hz, 2 H), 8.70 (dd, J = 0.7, 6.3 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 0.6, 3.4 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４７５．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６５】
実施例１３
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチル-ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５７】
2019520395.tif 000063
２mLのマイクロ波バイアル、２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−１７、５０mg、１６５μmol）を、ＮＭＰ（１．１mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５４mg、２４７μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７mg、３０μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体として生成した（３１mg、３９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．７４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.30 (s, 6 H), 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 2.73-2.94 (m, 4 H), 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.08-3.16 (m, 4 H), 3.90-3.99 (m, 1 H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 4.48-4.59 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４８５．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
実施例１４
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５８】
2019520395.tif 000064
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−１７、５０mg、１６５μmol）を、ＮＭＰ（１．０mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５２mg、２５０μmol）、炭酸セシウム（１１８mg、３６３μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３５．６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７mg、２９．６μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として与えた（３５mg、４５％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.30 (s, 6 H), 1.62-1.70 (m, 2 H), 1.88-1.99 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.72-2.99 (m, 4 H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.12 (s, 2 H), 3.30 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.73 (dd, J = 3.4, 12.3 Hz, 2 H), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.25 (br s, 1 H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４７５．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６７】
実施例１５
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチル-ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５９】
2019520395.tif 000065
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−１３、５５mg、１６９μmol）を、ＮＭＰ（１．１mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５６mg、２５７μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３５．６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１．３μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として与えた（３６mg、４２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．７８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.07 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.59 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.97-4.16 (m, 4 H), 4.53-4.60 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.81-6.90 (m, 2 H), 7.54-7.65 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０７．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
実施例１６
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６０】
2019520395.tif 000066
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−１３、６０mg、１８５μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５８mg、２７８μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（４４mg、４６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.58-1.68 (m, 2 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.25 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.59 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 3.71 (dd, J = 3.3, 12.2 Hz, 2 H), 3.92-3.97 (m, 1 H), 4.04-4.12 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.80-6.90 (m, 2 H), 7.53-7.63 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４９７．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６９】
実施例１７
Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６１】
2019520395.tif 000067
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ-［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−２１、６０mg、１７３μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］-オクタン−８−アミン（５７mg、２６１μmol）、炭酸セシウム（１２４mg、３８１μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）-パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した（３１mg、３４％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.29 (s, 6 H), 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 2.32 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.46-2.52 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 3.91-4.01 (m, 2 H), 4.06-4.27 (m, 2 H), 4.53 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５２９．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
実施例１８
Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６２】
2019520395.tif 000068
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクル-［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−２１、６０mg、１７３μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６１mg、２６０μmol）、炭酸セシウム（１２４mg、３８１μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として生成した（２１mg、２２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.29 (s, 6 H), 1.58-1.65 (m, 2 H), 1.94-2.04 (m, 2 H), 2.32 (s, 6 H), 2.50-2.57 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.08 (s, 2 H), 3.09-3.16 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.92-3.98 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５４５．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
実施例１９
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６３】
2019520395.tif 000069
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−５、６０mg、１８５μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６５mg、２７７μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した（４０mg、３９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．９０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.53-1.69 (m, 2 H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.47-2.56 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.57-3.64 (m, 2 H), 3.59 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.98 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.07-4.12 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.80-6.91 (m, 2 H), 7.52-7.62 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５２３．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
実施例２０
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化６４】
2019520395.tif 000070
２mLのマイクロ波バイアル中、２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体−２３、６０mg、１７８μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５９mg、２７０μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として与えた（２６mg、２８％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.41 (s, 6 H), 1.56-1.62 (m, 2 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.48-2.53 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.77-3.82 (m, 2 H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.07-4.22 (m, 1 H), 4.57-4.67 (m, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.37 (br s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.60-7.69 (m, 2 H), 8.52 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５１９．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
実施例２１
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化６５】
2019520395.tif 000071
２mLのマイクロ波バイアル中、２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体−２３、６０mg、１７８μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６３mg、２６９μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた（１９mg、２０％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.41 (s, 6 H), 1.59-1.68 (m, 2 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 2.51-2.57 (m, 2 H), 3.20 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.59-3.68 (m, 6 H), 3.79 (dd, J = 3.7, 5.3 Hz, 2 H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.57-4.67 (m, 2 H), 5.25 (br s, 1 H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
実施例２２
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチル-ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６６】
2019520395.tif 000072
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−２７、５０mg、１５６μmol）を、ＮＭＰ（１．０mL）に懸濁し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４０mg、１８３μmol）、炭酸セシウム（１１２mg、３４３μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２７．８μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として与えた（３３mg、４２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.41-1.50 (m, 2 H), 1.78-1.92 (m, 4 H), 2.25-2.33 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.78-2.90 (m, 2 H), 2.99 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 3.54-3.63 (m, 2 H), 3.67 (br s, 1 H), 3.89-4.09 (m, 2 H), 4.22-4.48 (m, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.97-7.06 (m, 2 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０３．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
実施例２３
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６７】
2019520395.tif 000073
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−２７、９０mg、２８１μmol）を、ＮＭＰ（１．８mL）に懸濁し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（８０mg、３４１μmol）、炭酸セシウム（２００mg、６１４μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２２mg、５６μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２９mg、５０．５μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３１mg、２１％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.44-1.54 (m, 2 H), 1.84-1.94 (m, 4 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H), 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.47 (dd, J = 2.5, 11.6 Hz, 2 H), 3.54-3.66 (m, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.39-4.47 (m, 1 H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.96-7.05 (m, 2 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５１９．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
実施例２４
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチル-ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６８】
2019520395.tif 000074
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−３８、６０mg、１８５μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５７mg、２６１μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８．１μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３．０μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として与えた（２２mg、２２％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.85-1.94 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.46-2.52 (m, 2 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 3.99-4.17 (m, 4 H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.85-6.95 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.44-7.52 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５０７．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
実施例２５ｐ
（Ｓ）−又は（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６９】
2019520395.tif 000075
【０１７８】
工程１：  （Ｓ）−又は（Ｒ）−４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体−４６ｐ）
スクリューキャップバイアル中、（−）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体−３４ｐ、３５mg、１１７μmol）を、ＮＭＰ（１．３mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３３．３mg、１５３μmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２７．３mg、２１１μmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉め、そして混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１０mL）を加え、そして混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（１×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として与えた（５８mg、９３％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．０５分。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４８０．８、４８２．８  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１７９】
工程２：  （Ｓ）−又は（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２５ｐ）
スクリューキャップバイアル中、（Ｓ）−又は（Ｒ）−４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体−４６ｐ、５８mg、１２１μmol）を、ＮＭＰ（０．５mL）に溶解し、エタノール中メチルアミンの溶液（３３％m/m、７５２μL、６．０４mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉め、混合物を１２０℃で４８時間撹拌した、室温まで冷やした後、水（１０mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（１×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃真空下で縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として生成した（４８mg、７９％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.53-1.63 (m, 2 H), 1.88-1.99 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.10-3.19 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 3.9, 9.6 Hz, 1 H), 3.98-4.26 (m, 4 H), 4.64-4.71 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.5, 9.1 Hz, 2 H), 7.65-7.75 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４７５．８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８０】
実施例２５ｑ
（Ｒ）−又は（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７０】
2019520395.tif 000076
【０１８１】
工程１：  （Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体−４６ｑ）
スクリューキャップバイアル中、（＋）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体−３４ｑ、３６mg、１２１μmol）を、ＮＭＰ（１．３mL）に溶解し、そして（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３４．３mg、１５７μmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２８．１mg、２１７μmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉め、そして混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１０mL）を加え、そして混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（１×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として与えた（５６mg、９７％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝１．０５分。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４８０．８、４８２．８  ［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌアイソトープ］。
【０１８２】
工程２：  （Ｒ）−又は（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２５ｑ）
スクリューキャップバイアル中、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体−４６ｑ、５６mg、１１７μmol）を、ＮＭＰ（０．５mL）に懸濁し、エタノール中メチルアミンの溶液（３３％m/m、５４９mg、７２６μL、５．８３mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉め、混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１０mL）を加え、そして混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（１×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として生成した（４１mg、７４％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．７９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.53-1.63 (m, 2 H), 1.88-1.99 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.10-3.19 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 3.9, 9.6 Hz, 1 H), 3.98-4.26 (m, 4 H), 4.64-4.71 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.5, 9.1 Hz, 2 H), 7.65-7.75 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４７５．９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
実施例２６
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシ-ピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７１】
2019520395.tif 000077
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−３８、６０mg、１８５μmol）を、ＮＭＰ（１．２mL）に溶解し、そして、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６５mg、２７７μmol）、炭酸セシウム（１２６mg、３８８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８．１μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３．０μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２３mg、２４％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (s, 6 H), 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.91-2.01 (m, 2 H), 2.50-2.57 (m, 2 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.61 (dd, J = 3.0, 11.7 Hz, 2 H), 3.68 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 3.95-4.01 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.08-4.15 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.86-7.05 (m, 2 H), 7.41-7.49 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５２３．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
実施例２７
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ-ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７２】
2019520395.tif 000078
２mLのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体−３８、５２mg、１６０μmol）を、ＮＭＰ（１．１mL）に溶解し、そして、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４９mg、２１０μmol）、炭酸セシウム（１１０mg、３３６μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を連続して加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtertブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、グラジエント  ０：１００〜５：９５）、続いて分取ＨＰＬＣ（Gemini NX、５０×４．６mm×３μm、流速 １．４mL／分、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）で溶離、グラジエント  ２０：８０〜９８：２v/v）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１３mg、１６％）。ＨＰＬＣ（メソッド LCMS_fastgradient）  保持時間＝０．８１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.38 (s, 6 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 2 H), 2.46-2.52 (m, 2 H), 2.99-3.07 (m, 5 H), 3.58 (dd, J = 3.1, 11.8 Hz, 2 H), 3.69 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.94-3.99 (m, 1 H), 4.07-4.15 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.3, 6.1 Hz, 1 H), 6.85-7.05 (m, 2 H), 7.44-7.52 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ５２２．５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【国際調査報告】
2019520395.tif 000092
2019520395.tif 000093