(57)【要約】本発明は、がんおよび前がん性疾患の治療のための、活性酸素種の量を増加させる薬剤と、酸素種により活性化される、増強される、または誘導される薬剤との組合せに関する。本発明は、哺乳類のがん、異形成障害、腫瘍性障害、または過剰増殖性障害の治療のための、疾患の微小環境において活性酸素種（ROS）を産生または生産する治療剤または治療薬と、ROSにより活性化、増強、または誘導される少なくとも一つの薬物または薬剤とを含む薬学的組成物に関し、かつ哺乳類のがん、異形成障害、腫瘍性障害、または過剰増殖性障害の治療のためのそれを用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の微小環境において活性酸素種の量を増加させる少なくとも一種の第一の化合物、および活性酸素種により活性化される、増強される、または誘導される少なくとも一種の第二の化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記第一の化合物が、NQO1基質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記NQO1基質が、キノン類縁体である、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記NQO1基質が、DNQまたはDNQ類縁体である、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記NQO1基質が、βラパコンまたはその類縁体である、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記第一の化合物が、ナフト[2,1-d]オキサゾール-4,5-ジオン類、NPDOナフト[1',2':4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5,6-ジオン類、βラパコン、βラパコン類縁体、マイトマイシンC、EO9、RH1、イソチアゾロナフトキノン オーロシラゾール（isothiazolonaphthoquinone aulosirazole）、(±)ダンニオン、および(±)ダンニオンのオルトキノン、ベンゾフロキサン類、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)MdaBおよびWrbA、2-置換3-メチルナフト[1,2-b]フラン-4,5-ジオン類、タンシノンIIA、ベンゾフラン-キノン、ベンゾチオフェン-キノン、インダゾール-キノン、ベンズイソオキサゾール-キノン、7-アセトアミド-2-(8’-キノリニル)キノリン-5,8-ジオン、7-アミノ-2-(2-ピリジニル)キノリン-5,8-ジオン、イミダゾ[5,4-f]ベンズイミダゾールキノン、ラベンダマイシン類縁体、ラベンダマイシン、ベンゾチオゾール-キノン、ベンズイミダゾール-キノン、ロンギカウリンE、チコリ酸、セラストロール、スピクロマジン、TBMMP、ゲムシタビン、エリオカリキシンB、アルテミシニン、ゲニピン、P-V;MDC-1112、SKLB316、ウィザフェリンA+オキサリプラチン、酸化セリウムナノ粒子、オレアノール酸、CDDO-Me、ベリノスタット、イソアラントラクトン、没食子酸、ジヒドロアルテミシニン、BML-275、ニッケルナノワイヤー、フェンレチニド、スルフォラファン、ブルセインD、アーテスネート、一酸化窒素供与アスピリン、ベンジルイソチオシアネート、三酸化ヒ素およびパルテノリド、トリファラ、カプサイシン、レスベラトロール、およびウォルトマンニンからなる群より選択される化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも一種の第二の化合物が、薬物またはプロドラッグより選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロドラッグが、ヒドロキシフェロシフェン、レイナマイシンE1、[4-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンジル((5-メチル-2-スチリル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル)カーボネート]、デュアルpH-感受性PBCAEコポリマー、ベンゾイルオキシシンナムアルデヒドの高分子プロドラッグ、亜鉛プロトポルフィリンミセル阻害ヘムオキシゲナーゼ-1、アミノフェロセンベースプロドラッグ、N-ベンジルアミノフェロセン、チアゾリジノンベースプロドラッグ、およびINDQ/NOからなる群より選択される化合物を含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも一種の第二の化合物が、β-フェネチルイソチオシアネート、2-メトキシエストラジオール、およびピペルロングミンより選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記NQO1基質が、下記式：
2019518795.tif 000019
（式中、
R1は、アルキルであり；
R3は、Hであり；
R2およびR4はそれぞれ独立に-X-Rであり；
各Xは独立に、直接結合または橋かけ基であり、該橋かけ基は、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-、または式-W-A-W-のリンカーであり；
各Wは独立に、-N(R')C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R')-、-C(=O)-、-(CH2)n-（式中、nは1〜10である）、または直接結合であり、各R'は独立に、H、(C1-C6)アルキル、または窒素保護基であり;および
各Aは独立に、（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、（C3〜C8）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、-(OCH2-CH2)n-（式中、nは1〜約20である）、-C(O)NH(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、-OP(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)O(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、または、二つの炭素の間もしくは炭素と酸素の間がシクロアルキル、複素環、もしくはアリール基で中断された（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、もしくは-(OCH2-CH2)n-であり；
各Rは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）ヘテロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホネート、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)C(O)Ry-、RxN(Rx)SO2Ry-、RxN(Rx)C(O)N(Rx)Ry-、カルボキシアルデヒド、アシル、アシロキシ、-OPO3H2、-OPO3Z2（式中、Zは無機カチオンである）、または糖類であり；
各Rxは独立に、H、OH、アルキル、またはアリールであり、各Ryは独立に基Wであり；
いずれかのアルキルまたはアリールは、一つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、またはハロ基で任意に置換され得る）
のDNQ類縁体、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項2に記載の組成物。
【請求項１１】
R4が（C1〜20）アルキル基である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
R1が分岐の（C1〜20）アルキル基である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１３】
R2が（C1〜20）アルキル基である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１４】
R1が直鎖の（C1〜20）アルキル基である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１５】
R4が（C1〜20）アルキル基である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１６】
R1がメチルである、請求項10に記載の組成物。
【請求項１７】
R2がメチルである、請求項10に記載の組成物。
【請求項１８】
R1およびR2が両方ともメチルである、請求項10に記載の組成物。
【請求項１９】
R4がメチルである、請求項10に記載の組成物。
【請求項２０】
ROS誘導性DNA架橋剤および下記式：
2019518795.tif 000020
を有する化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
下記式：
2019518795.tif 000021
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000022
を有する化合物を含む、組成物。
【請求項２２】
下記式：
2019518795.tif 000023
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000024
を有する化合物を含む、組成物であって
式中、
各R1は独立に-B(XR')2であり、各XはOおよびSより独立に選択され、各R'は水素およびアルキルより独立に選択されるか、または2つのR'は一緒になって任意に置換された5〜8員環を形成し；
各R2は、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、および
2019518795.tif 000025
より独立に選択され；
各R3は、下記より独立に選択され：
2019518795.tif 000026
式中、各R4aおよびR4bはハロおよび-OSO2Raより独立して選択され；
各Yは独立に結合または-CH2-であり；
各R5は独立にC1-C4アルキルであり；
nは0、1または2であり；
pは1または2であり；
各Raは任意に置換されたアルキルより独立に選択され；
式(I)の化合物が正電荷を有する場合、少なくとも一つの対イオン：
2019518795.tif 000027
をさらに含む、組成物。
【請求項２３】
下記式：
2019518795.tif 000028
（式中、XおよびYは、ClおよびBrより独立に選択され、Rは2,3-ジメチルブタンおよびHより独立に選択される）
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000029
（式中、
R1は、アルキルであり；
R3は、Hであり；
R2およびR4はそれぞれ独立に-X-Rであり；
各Xは独立に、直接結合または橋かけ基であり、該橋かけ基は、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-、または式-W-A-W-のリンカーであり；
各Wは独立に、-N(R')C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R')-、-C(=O)-、-(CH2)n-（式中、nは1〜10である）、または直接結合であり、各R'は独立に、H、(C1-C6)アルキル、または窒素保護基であり;および
各Aは独立に、（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、（C3〜C8）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、-(OCH2-CH2)n-（式中、nは1〜約20である）、-C(O)NH(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、-OP(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)O(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、または、二つの炭素の間もしくは炭素と酸素の間がシクロアルキル、複素環、もしくはアリール基で中断された（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、もしくは-(OCH2-CH2)n-であり；
各Rは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）ヘテロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホネート、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)C(O)Ry-、RxN(Rx)SO2Ry-、RxN(Rx) C(O)N(Rx)Ry-、カルボキシアルデヒド、アシル、アシロキシ、-OPO3H2、-OPO3Z2（式中、Zは無機カチオンである）、または糖類であり；
各Rxは独立に、H、OH、アルキルまたはアリールであり、各Ryは独立に基Wであり；
いずれかのアルキルまたはアリールは、一つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、またはハロ基で任意に置換され得る）
を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項２４】
下記式：
2019518795.tif 000030
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000031
を有する化合物を含む、請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
下記式：
2019518795.tif 000032
（式中、XおよびYは、ClおよびBrより独立に選択され、Rは2,3-ジメチルブタンおよびHより独立に選択される）を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000033
を有する化合物を含む、組成物。
【請求項２６】
相乗的有効量のNQO1基質、相乗的有効量のROS誘導性細胞毒素、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
前記第二の化合物が、DNA架橋剤である、請求項1に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第二の化合物が、芳香族窒素マスタード、β-フェネチルイソチオシアネート、2-メトキシエストラジオール、およびピペルロングミンより選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項２９】
芳香族窒素マスタードをさらに含む、請求項5に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項1に記載の組成物の治療的有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、該がんが、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、方法。
【請求項３１】
前記対象が、ヒトである、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
がん細胞を、請求項1に記載の組成物の有効量に接触させる工程を含む、がん細胞の増殖を低減する方法であって、該がん細胞が、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、方法。
【請求項３３】
増加したNQO1レベルを有する腫瘍細胞によって特徴付けられるがんを治療する方法であって、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物より選択される組成物の治療的有効量を、そのようながんに罹患した患者に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、過形成性障害、異形成障害、および腫瘍性障害を広範囲に包含する、哺乳類のがん、または過剰増殖性障害の治療のための、疾患の微小環境においてROSを創出する治療剤と、ROSにより活性化される、増強される、または誘導される少なくとも一つの化学療法薬またはプロドラッグとを含む、薬学的組成物、方法、およびアプローチに関する。本発明は、また、哺乳類のがんまたは過剰増殖性障害を治療する方法に関し、該方法は、がん細胞または任意の他の過剰増殖性細胞を前記組成物に接触させることを含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がんは、世界の多くの地域における最も一般的な死因であり、毎年、全世界的に、250万を超えるがんの症例が診断されている。飛躍的に拡大する数の利用可能ながん治療薬にもかかわらず、そのような薬の高い毒性および増加する高い特異性により、特に、毒性の副作用がほとんどなく、広範囲のがんに有効である、新しい抗がん剤および戦略に対する継続的必要性が存在している。すなわち、よりがん選択的である、新しい根本的な治療パラダイムが必要とされている。本発明は、そのようなブレークスルー戦略、組成物および方法を提供する。
【０００３】
この疾患の多元的な特性のため、がんに対して単一の治療戦略を採ることは、一般には有効でないことが広く認識されている。抗がん応答を最大化するために複数の薬物の組合せがますます利用されている。Gene Ther., 2000, vol.11, 1852を参照されたい。
【０００４】
化学療法のために30を超える異なる薬物が一般に使用されている。これらの薬物のうち最も効果的なものは、第一選択薬として知られる、ドキソルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。これらの個々の薬物のそれぞれは、それ自身において何らかの有効性を示すが、出願人の調査によれば、異なる薬物の組合せは、これらのがん細胞を殺傷する能力をさらに増大させることが明らかになっている。現在利用可能な化学療法の組合せのいくつかは以下のとおりである。
1. シクロホスファミドおよびドキソルビシン（アドリアマイシン）の組合せ
2. シクロホスファミド、メトトレキサート、および5-フルオロウラシルの組合せ
3. CAF(FAC)、シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、5-フルオロウラシルの組合せ
4. シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、およびパクリタキセル（タキソール）の組合せ
5. シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、およびタキソテール（ドセタキセル）の組合せ。
【０００５】
概して、薬剤に対するがんの獲得耐性のため、公知の化学療法剤でがんを根絶できない数多くの症例がある。本発明によれば、他の化学療法剤と組み合わせた化合物は、引き続き有益な有効性を提供するとともに患者に対する化学療法剤の毒性を低減しつつ、現行標準よりも低い用量で投与することができる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、疾患の微小環境において活性酸素種の量を増加させる少なくとも1種の第一の化合物と、活性酸素種によって活性化される、増強される、または誘導される少なくとも1種の第二の化合物とを含む、薬学的組成物に関する。本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤を加えた組成物を含み；腫瘍細胞により苦しんでいるヒトにおける該腫瘍細胞を殺傷する方法であって、腫瘍細胞を殺傷するのに有効な量の該薬学的組成物を該ヒトに投与することを含む方法を含む。
【０００７】
定義
本明細書において使用される定義および用語は、特定の態様を記載することを目的とするものであって、限定することを意図するものではない。
【０００８】
特定の官能基および化学用語の定義を、より詳細に下記に記載する。有機化学の一般原則ならびに特定の官能基部分および反応性は、以下に記載されている。Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987;それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、単数形の「a」、「and」、および「the」は、内容が明確に別に規定していない限り、複数形の言及を含む。
【００１０】
本明細書において、数値範囲の記載においては、同程度の精度で、範囲間の各数字が明示的に記載されているものとする。例えば、6〜9の範囲については、6および9に加えて7および8なる数字が記載されているものとし、6.0〜7.0の範囲については、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、および7.0なる数字が、明示的に記載されているものとする。
【００１１】
本明細書において使用される「約（about）」という用語は、「およそ（approximately）」なる用語と同意語として使用される。例示として、「約」という用語の使用は、数値が、記載された数値の少し外側であること、すなわち、プラスまたはマイナス10％であることを示す。したがって、そのような数値は、「約」および「およそ」という用語を記載するクレームの範囲に包含される。
【００１２】
「含む(comprising) 」および「含む(including) 」という用語は、それらがオープンで非制限的な意味で使用される。
【００１３】
「異常細胞増殖」および「過剰増殖性障害」という用語は、本明細書において互換性をもって使用される。
【００１４】
「異常細胞増殖」は、正常細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を含む、正常な制御機構とは無関係な細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を意味する。
【００１５】
本明細書において使用される「活性化された」という用語は、本発明にしたがって、より反応性が高められる、またはより有用にされることを意味する
【００１６】
「アシル」という用語は、カルボニル官能基を介して化合物に結合したアルキル、アリール、またはヘテロアリール置換基を含む（例えば、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリールなど）。例示としては、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基が挙げられ、これらのいずれかはさらに置換されていてもよい（例えば、一つまたは複数の置換基により）。
【００１７】
「アシルアミノ」という用語は、アミノ基またはアルキルアミノ基に付加したアシル基を意味し、-C(O)-NH2および-C(O)-NRR’基を含み、式中RおよびR’はアルキルアミノと共に定義したとおりである。
【００１８】
「アシルオキシ」という用語は、エステル基-OC(O)-Rを意味し、式中RはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。
【００１９】
本明細書において使用される「投与」または「投与する」は、所望の効果を達成するための任意の適切な経路により、一つまたは複数の化合物を提供すること、化合物と接触させること、および／または化合物の送達を意味する。投与は、経口、舌下、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、嚢内、くも膜下腔内、病巣内、または頭蓋内注射）、経皮、局所、頬、直腸、膣、経鼻、眼、吸入、および移植を含んでもよいが、それに限定されるわけではない。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、該アルケニル部分のEおよびZ異性体を含む。該用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル部分、すなわちシクロアルケニルも含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4-ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、プロプ-2-エニル、ブテ-2-エニル、ブテ-3-エニル、2-メチルプロプ-2-エニル、ヘキセ-2-エニルなどを含む。アルケニル基は、任意に置換されていてもよい。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、2-ブテニル、3-ヘキセニル、および3-オクテニル基を含むが、それに限定されるわけではない。二重結合炭素のうちの一つは、任意に該アルケニル置換基の結合ポイントであってもよい。
【００２１】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を意味し、例えば、-CH=CH-、-CH=CH2CH2-、または-CH=C=CH-が挙げられる。アルケニレンは任意に置換されていてもよい。
【００２２】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む二価の直鎖、分岐鎖、または環状の飽和脂肪族基を意味し、該アルケニレン部分のEおよびZ異性体を含む。アルキエニレン基は、任意に置換されていてもよい。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、O-アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどを含む。
【００２４】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。該用語は、直鎖、環状、または分岐部分を有する飽和の一価の炭化水素基をさらに意味する。「アルキル」基は、任意に炭素-炭素二重結合または三重結合を含んでもよく、この場合アルキル基は少なくとも2つの炭素原子を含む。シクロアルキル部分は、少なくとも3つの炭素原子を必要とする。直鎖または分岐のアルキル基の例としては、メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-アミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。アルキル基は任意に置換されていてもよい。
【００２５】
「アルキルアミノ」という用語は、-NRR’を意味し、式中RおよびR’は、水素（ただし、RおよびR’が両方とも水素となることはない）、アルキル、およびアリール基より独立して選択されるか；またはRおよびR’は、一緒になって環系を形成することができる。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖、分岐鎖、または環状の飽和脂肪族基を意味する。後者の基は、より具体的にはシクロアルキレン基をまた意味してもよい。さらに、「アルキレン」は二価のアルキルを意味し、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH(CH3)CH2-が挙げられる。アルキレン基は任意に置換されていてもよい。
【００２７】
「アルキルチオ」という用語は、単独または組合せで、任意に置換されるアルキルチオ基、アルキル-S-を意味する。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素、より好ましくは2〜4個の炭素を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、および3-ヘキシニルを含むが、それらに限定されるわけではない。三重結合炭素の一つは、任意にアルキニル置換基の結合ポイントであってもよい。
【００２９】
「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニルを意味し、例えば、-C≡C-または-C≡C-CH2-が挙げられる。アルキニルまたはアルキニレンは、任意に置換されていてもよい。
【００３０】
「アミド」という用語は、基-C(O)N(R’)(R”)を意味し、式中、R’およびR”は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールよりそれぞれ独立して選択され、これらは上記定義のとおりであり；または、R’およびR”は、窒素と一緒に環化してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。
【００３１】
「アミノ」という用語は、式-NR1R2の基を意味し、式中R1およびR2は、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりそれぞれ独立に選択されるか、またはR1およびR2は、これらが結合する窒素と一緒に、環構造を形成してもよい。アミノ基の例としては、-NH2、例えば-NHCH3、-NHCH2CH3および-NHCH(CH3)2などのアルキルアミノ基、例えば-N(CH3)2および-N(CH2CH3)2などのジアルキルアミノ基、ならびに例えば-NHPhなどのアリールアミノ基を含むが、これらに限定されるわけではない。環状アミノ基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、パーヒドロジアゼピニル、モルホリノ、およびチオモルホリノを含むが、これらに限定されるわけではない。基R1およびR2は、任意に置換されていてもよい。
【００３２】
「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸、ならびにその合成類縁体および誘導体のいずれかを意味する。α-アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる特定の基に結合した炭素原子を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、当技術分野において周知であり、例えば、水素（例えば、グリシンなどの場合）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンなどの場合）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリジンなどの場合）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンなどの場合）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンなどの場合）、ならびにヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンなどの場合）を含む。例えば、Harper et al (1977) Review of Physiological Chemistry, 16th Ed., Lange Medical Publications, pp. 21-24.を参照されたい。当業者は、「アミノ酸」という用語が、β-、γ-、δ-、およびω-アミノ酸なども含むことを理解するであろう。非天然のアミノ酸も、例えば、以下に記載されるように当技術分野で知られている。Williams (ed.). Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press (1989); Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990); Pu et al., J. Amer. Chem. Soc., 56:1280-1283 (1991); Williams et al., J. Amer. Chem. Soc., 113:9276-9286 (1991);およびそこに引用されている全ての参考文献。
【００３３】
本明細書において使用される、20の従来のアミノ酸およびそれらの略称は、従来の用法に従う（IMMUNOLOGY-A SYNTHESIS, 2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)を参照されたい。これは参照により本明細書に組み入れられる）。アミノ酸残基は以下のとおり省略される：フェニルアラニンはPheまたはF;ロイシンはLeuまたはL；イソロイシンはIleまたはI；メチオニンはMetまたはM；ノルロイシンはNle；バリンはValまたはV；セリンはSerまたはS；プロリンはProまたはP；スレオニンはThrまたはT；アラニンはAlaまたはA；チロシンはTyrまたはY；ヒスチジンはHisまたはH；グルタミンはGlnまたはQ；アスパラギンはAsnまたはN；リジンはLysまたはK；アスパラギン酸はAspまたはD；グルタミン酸はGluまたはE；システインはCysまたはC;トリプトファンはTrpまたはW；アルギニンはArgまたはR；グリシンはGlyまたはG、およびXは任意のアミノ酸。20の従来のアミノ酸、例えばα,α-二置換アミノ酸などの非天然アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、および他の非従来型アミノ酸の立体異性体（例えば、D-アミノ酸）も、本発明の化合物の適切な成分とすることができる。非従来型のアミノ酸の例としては、4-ヒドロキシプロリン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリジン、ならびに他の類似のアミノ酸およびイミノ酸（例えば、4-ヒドロキシプロリン）を含む。本明細書において使用されるポリペプチドの表記は、標準的用法および慣習に従って、左手方向がアミノ末端方向であり、右手方向がカルボキシ末端方向である。
【００３４】
「抗腫瘍剤」という用語は、腫瘍の増殖を阻害または予防することができる薬剤、または悪性（がん）細胞の成熟および増殖を検査することができる薬剤を意味する。
【００３５】
「芳香族」という用語は、複数の共役二重結合を含む化合物または部分を意味する。芳香族部分の例としては、アリールまたはヘテロアリール環系を含むが、これに限定されるわけではない。
【００３６】
「アリール」または「Ar」は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）炭素原子を有する炭素原子数6〜14の不飽和芳香族炭素環式基を意味し、任意に非置換であり得るか、またはヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミド、アミノ、アリールオキシ、カルボキシル、ハロ、メルカプト、シアノ、ニトロ、-SO3、-SO2NH2、および他の非干渉置換基より選択される1〜3個の置換基により、任意に置換され得る。好ましいアリールとしては、フェニルおよびアルキル置換フェニルを含む。好ましいアリール基は、4〜20個の環原子を有し、より好ましくは6〜14個の環原子を有する。アリール基は、任意に置換されていてもよい。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３７】
「アリールアルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されたアルキル部分を意味する。アリールアルキルは、複数の水素原子がアリール基で置換されている基を含む。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、9-フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基を含む。
【００３８】
「アリールオキシ」という用語は、アリール-O-を意味する。
【００３９】
「アリールチオ」という用語は、アリールチオ基、アリール-S-を意味する。
【００４０】
「カルバモイル」または「カルバメート」という用語は、基-O-C(O)-NRR”を意味し、式中、RおよびR”は、水素、アルキル、およびアリール基より独立して選択され；かつRおよびR”は一緒になって環系を形成し得る。
【００４１】
「カルボシクリル」という用語は、任意に置換されたシクロアルキルおよびアリール部分を含む。「カルボシクリル」という用語は、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有するシクロアルケニル部分も含む。
【００４２】
「カルボキシエステル」という用語は、-C(O)ORを意味し、式中、Rはアルキルまたはアリールである。
【００４３】
本明細書において使用される「癌腫（carcinomas）」という用語は、がん性である病変を意味する。例としては、悪性黒色腫、乳がん、前立腺がん、および結腸がんを含む。
【００４４】
本明細書において、「細胞に接触させる」において使用される「接触させる」は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ（すなわち、例えばヒト、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、およびイヌを含む哺乳類などの対象内）で直接または間接的に細胞に接触させることを意味する。細胞を「反応させること」も含む、細胞に接触させることは、対象への投与の結果として起こり得る。接触させることは、細胞、組織、哺乳類、対象、患者、またはヒトへの投与を包含する。さらに、細胞に接触させることは、細胞培養に薬剤を加えることを含む。他の適切な方法は、本明細書において定義される適切な投与手順および投与経路を使用して、細胞、組織、哺乳類、対象、または患者に、薬剤を導入することまたは投与することを含んでもよい。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素だけを含み、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であってもよい、単環または多環基を意味する。シクロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、3〜12個の環原子、より好ましくは5〜10個の環原子を有する基を含む。任意の環原子は置換され得る（例えば、一つまたは複数の置換基により）。シクロアルキル基は、縮合環を含み得る。縮合環は、一つまたは複数の共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、およびノルボルネニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４６】
本明細書において使用される「有効量」は、所望の効果を生じさせるのに有効な化合物または組成物の投与量を意味する。本明細書において使用される当該用語は、例えば、がん細胞の増殖を減少させるなどの、動物、哺乳類、またはヒトにおける所望のインビボ効果をもたらすのに有効である量も意味してもよい。
【００４７】
「増強する」または「増強すること」または「増強された」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加させるまたは延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関し、「増強すること」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系（例えば、腫瘍細胞）における他の治療剤の効果を増大させるまたは延長させる能力を意味する。本明細書において用いられる「増強有効量」は、所望の系（ほんの一例として、患者における腫瘍細胞を含む）において他の治療剤の効果を増強するのに適切な量を意味する。患者において使用される場合、当該使用のために有効な量は、増殖性疾患（がんが含まれるがこれに限定されない）の重症度および経過、薬歴、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に依存する。通常の実験によりそのような増強させる有効量を決定することは、十分に当業者の技量の範囲内のことと考えられる。
【００４８】
「エステル」または「カルボキシルエステル」は、基-C(O)ORを意味し、式中、Rはアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール（置換アルキル、置換アリール、置換へテロアリール、または置換アリールアルキルを含む）である。
【００４９】
「賦形剤」は、一般に、薬理学的組成物に加えられるか、またはそうでない場合は化合物の投与をより促進するためのビヒクルとして使用される、物質、しばしば不活性物質、を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖およびデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５１】
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、およびハロアルコキシという用語は、一つまたは複数のハロ基またはそれらの組合せで置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む。
【００５２】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語は、任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、かつこれらは、炭素の他の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはその組合せより選択される一つまたは複数の骨格鎖原子を有する。
【００５３】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族5〜8員単環系、8〜12員二環系、または11〜14員三環系を意味し、単環系の場合1〜3個のヘテロ原子を有し、二環系の場合1〜6個のヘテロ原子を有し、三環系の場合1〜9個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、O、N、S、P、およびSiより独立して選択される（例えば、炭素原子、ならびにO、N、S、P、およびSiより独立して選択されるヘテロ原子であって、該ヘテロ原子は単環、二環、または三環のそれぞれの場合に1〜3個、1〜6個、または1〜9個である）。任意の環原子は、置換され得る（例えば、一つまたは複数の置換基で）。ヘテロアリール基は、一つまたは複数の共通の原子を共有する環である縮合環を含み得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、フタラジン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、ナフチリジン類、およびプリン類の基を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５４】
「ヘテロシクリル」という用語は、それぞれO、S、およびNより選択される1つ〜4つのヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族複素環式基(non-aromatic heterocyclic groups)を意味し、各複素環式基は、その環系中に4〜10個の原子を有し、ただし、該基の環は、2つの隣接するOまたはS原子を含まない。非芳香族複素環式基は、それらの環系に4つの原子だけを有する基を含み、しかし芳香族複素環式基は、それらの環系に少なくとも5つの原子を有しなければならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。4員複素環式基の例としては、アゼチジニル（アゼチジンに由来）が挙げられる。5員複素環式基の例としては、チアゾリルが挙げられる。6員複素環式基の例としては、ピリジルが挙げられ、10員複素環式基の例としては、キノリニルが挙げられる。非芳香族複素環式基の例としては、下記が挙げられる；ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニル。芳香族複素環式基の例としては、下記が挙げられる；ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。上記に列挙した基に由来する前記の基は、可能な場合は、C-結合またはN-結合してよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル（N-結合）またはピロール-3-イル（C-結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イルもしくはイミダゾール-3-イル（両方ともN-結合）またはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルもしくはイミダゾール-5-イル（全てC-結合）であってよい。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含み、および、例えばピロリジン-2-オンなどの1つまたは2つのオキソ（=O）部分で置換された環系を含む。ヘテロシクリル基は、任意に置換されていてもよい。
【００５５】
「複素環(heterocycle)」または「複素環式(heterocyclic)」は、環の中に例えば、窒素、硫黄、または酸素などの少なくとも一つのヘテロ原子を有する単環または多環縮合環を有する、1価の飽和、不飽和、または芳香族（ヘテロアリール）炭素環基を意味し、任意に非置換であり得るか、またはヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、メルカプト、および他の非干渉置換基からなる群より選択される1〜3個の置換基で任意に置換され得る。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味する。基はアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。
【００５７】
「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を意味する。「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基を意味する。
【００５８】
「誘導された」という用語は、刺激または増加されたことを意味する。
【００５９】
本明細書において使用される「腫瘍細胞の増殖を阻害する」という用語は、主題の発明の方法、すなわち、例えばトポテカンなどのカンプトテシンクラスの化合物と、例えばシスプラチンなどの白金配位化合物との組合せの有効量を罹患したヒトに投与することを含む治療に感受性である腫瘍細胞の増殖の阻害を意味する。好ましくは、そのような治療は、腫瘍増殖の退縮、すなわち、測定可能な腫瘍のサイズの減少も引き起こす。最も好ましくは、そのような治療は、腫瘍の完全な退縮を引き起こす。
【００６０】
「低級アルコキシ」という用語は、1〜8個の炭素を有し、直鎖、分岐、または環状配置を含むアルコキシ基を意味する。
【００６１】
「低級アルキルメルカプト」という用語は、低級アルキル基で置換されたスルフィド基を意味し；「低級アルキルスルホニル」という用語は、低級アルキル基で置換されたスルホン基を意味する。
【００６２】
「員環」という用語は、任意の環状構造を含み得る。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、およびチオピランは6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは5員環である。
【００６３】
「メルカプト」または「チオール」という用語は、-SH基を意味する。
【００６４】
「新生物」という用語は、ステッドマンのMedicai Dictionary 25th Edition (1990)に定義されており、細胞増殖によって正常細胞より速く成長する異常組織で、新しい成長を開始させた刺激が終わった後にも成長し続ける異常組織を意味する。新生物は、正常細胞と比較して構造機構および機能的協調の部分的あるいは完全な欠如が見られ、通常、はっきりした組織の塊を作り、良性（良性腫瘍）または悪性（がん）のいずれかである得る。
【００６５】
「任意の(optional)」または「任意に(optionally)」は、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、該記載は、該事象または状況が起こる場合の例示および起こらない場合の例示を含むことを意味する。「任意に置換された」基は、置換されていても、置換されていなくてよい。置換されている場合、「任意に置換された」基の置換基としては、以下の基またはその指定される部分集合より独立して選択される、一つまたは複数の置換基を含むが、これらに限定されるわけではない；(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ヘテロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、(C1〜C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、フェニル-S-、オキソ、(C1〜C6)カルボキシエステル、(C1〜C6)カルボキサミド、(C1〜C6)アシロキシ、H、ハロゲン、CN、NO2、NH2、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、C(O)NH2、ピリジニル、チオフェン、フラニル、(C1〜C6)カルバメート、および(C1〜C6)ウレア。任意に置換された基は非置換（例えば、-CH2CH3）であっても、完全置換（例えば、-CF2CF3）であっても、一置換（例えば、-CH2CH2F）であっても、または完全置換と一置換の間のいずれかのレベルで置換（例えば、-CH2CF3）されていてもよい。
【００６６】
「オキソ」という用語は、「O」の基を意味する。
【００６７】
本明細書において使用される「患者」という用語は、問題となる疾患または状態に関し、医師、看護師、自然療法医、療法士、カイロプラクターなどを含むがこれに限定されない医療提供者の管理下にあるか、または継続して管理下にある者を意味する。
【００６８】
「パーハロ」という用語は、脂肪族基またはアリール基上の全てのC-H結合がC-ハロ結合に置き換えられている基を意味する。パーハロアルキル基の例としては、-CF3および-CFCl2を含む。
【００６９】
「薬学的に許容される」という用語は、薬剤を投与されている対象に対して薬理学的に許容されることを意味する。当業者において理解されるように、細胞障害性腫瘍薬剤の場合、当該用語は、場合によっては健康な対象または細胞に対して相当な毒性を有し得る薬剤を含んでもよい。
【００７０】
「薬理学的組成物」は、本明細書において記載される一つまたは複数の化合物またはその生理学的に許容される塩と、例えば、生理学的に許容される担体および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を意味する。薬理学的組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。
【００７１】
「生理学的に許容される担体」は、生物に対して許容できない刺激を引き起こさず、かつ投与される化合物の生物活性および特性を許容できないほどに抑制しない、担体または希釈剤を意味する。当業者において理解されるように、細胞障害性腫瘍薬剤の場合、当該用語は、場合によっては健康な対象または細胞に対して相当な毒性を有し得る薬剤を含んでもよい。
【００７２】
本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容される塩」は、酸性塩または塩基性塩を形成することによって修飾されるか、あるいは、親化合物に関してルーチン操作またはインビボのいずれかで修飾を開裂させるといった方法で化合物に存在する官能基を修飾することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を意味する。
【００７３】
例としては、例えばアミンなどの塩基残基の無機または有機酸塩；例えばカルボン酸などの酸残基のアルカリまたは有機塩；アミンのアセチルホルミルおよびベンゾイル誘導体；などを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、フリーの酸または塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、またはこれら2つの混合物中で反応させることによって調製され;一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適切な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418に記載され、その開示の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００７５】
塩は、例えば、当該化合物の最後の単離および精製の間のそのままの状態（in situ）で、またはフリーの塩基もしくは酸機能物を適切な有機酸もしくは塩基と反応させることによって別個に、調製し得る。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩などを含む。代表的なアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００７６】
「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物のフリーの酸または塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にまたは他の点でも望ましくないものではない塩を意味することを目的としている。
【００７７】
本発明の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基、または両方の官能基を有し得、したがって、数多くの無機または有機塩基、および無機および有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成し得る。薬学的に許容される塩の例としては、本発明の化合物と、無機または有機酸または無機塩基の反応によって調製されたこれらの塩を含み、例えば以下の塩等を含む；硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジカルボン酸塩（butyne-l,4-dioates）、ヘキシン-1,6-ジカルボン酸塩（hexyne-l,6-dioates）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブタン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシブタン酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩。
【００７８】
本発明の化合物が塩基の場合、望ましい薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法によって調製されてよく、例えば、フリー塩基を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸で処理するか、または、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、例えばクエン酸または酒石酸などのα-ヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、例えば安息香酸、2-アセトキシ安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理する。
【００７９】
本発明の化合物が酸の場合、望ましい薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法によって調製されてよく、例えば、フリー酸を、例えば、アミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理する。適切な塩の具体的な例としては、例えばグリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、1級、2級、および3級アミン、および例えばベンジルアミン類、ピロリジン類、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
【００８０】
「プロドラッグ」は、様々な刺激によってインビボにおいてより活性になるように設計された生物活性分子の不活性または低活性な誘導体または改変体である。プロドラッグアプローチの成功は、約10％の臨床治療がプロドラッグに分類されているという事実により説明される。プロドラッグ戦略は生物学的利用能、細胞透過性、および薬物動態を含む生物活性分子の薬物様の特性を向上させるのに役立ち得る。
【００８１】
本明細書において使用される「活性酸素種」または「ROS」という用語は、脂質、タンパク質、およびDNAを含む生物学的標的に対するその反応性により定義し得る酸素含有化学化合物のクラスである。このクラスの最も主要なメンバーは、スーパーオキシドアニオン(O-2)である。O-2は、特徴的なスーパーオキシド不均化酵素(SOD)によりH2O2に、あるいはヒドロキシラジカル（OH・）に迅速に変換される。ミトコンドリア基質に放出されたO-2は、SOD2により反応性のより低いH2O2に直接変換される一方、ミトコンドリア膜間腔に放出されたO-2は、電位依存性陰イオンチャネル(VDAC)を介して細胞基質に排出された後、H2O2にSOD1媒介変換され得る。さらに、細胞膜を横切ってNAD(P)Hから分子酸素（O2）に電子を転移する細胞膜結合NOXは、スーパーオキシドアニオンのプロデューサーである。ヒドロキシラジカル（OH・）は最も反応性の高いROS種であると考えられる。脂質、タンパク質、およびDNAに対するその高い反応性により、短い半減期を有し、それによってその拡散を制限するが、生成したその部位で大きなダメージを引き起こす。Lennicke et al. Cell Communication and Signaling (2015) 13:39。
【００８２】
本明細書において使用される「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むように意図される。ヒト対象の例としては、例えば、がんといった障害を有するヒトの患者または正常な対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、例えば、非哺乳類（例えば、鳥類、両生類、は虫類など）、ならびに、例えば、非ヒト霊長類、家畜化された動物および/または農業的に有用な動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）、および齧歯動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、テンジクネズミなど）などの哺乳類などの全ての脊椎動物を含む。
【００８３】
「置換された」という用語は、対象となっている基、例えば、アルキル基などが、一つまたは複数の置換基を有してもよいことを意味する。本明細書において記載される化合物に対しては、基およびその置換基は、原子および置換基の許容される価数にしたがって、選択および置換が安定な化合物をもたらすように、例えば、転位、環化、脱離などにより自発的に変換を受けないように、選択され得る。
【００８４】
置換基が、左から右に書かれ、それらの従来の化学式によって特定されている場合、これらは、構造を右から左に記載することに由来する置換基を任意に包含し、例えば、-CH2O-は、任意に-OCH2-も記載する。
【００８５】
当技術分野において使用される慣習にしたがい、下記の基：
2019518795.tif 000002
は、主要部または骨格構造への、部分または置換基の結合ポイントとなる結合を示すために、本明細書における構造式において使用される。
【００８６】
置換基への結合が、環の二つの原子に結合する結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、環の任意の原子に結合してよい。置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合するために介する原子を示すことなく列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基における任意の原子を介して結合してよい。置換基および/または変数の組合せは許容されるが、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限られる。
【００８７】
例えば、本発明の置換アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ(carbalkoxy)、ニトロ、またはトリフルオロメチル基で置き換えられる一つまたは複数の水素原子を有する。ハロ基はハロゲンであり、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を含む。アルコキシという用語は、少なくとも一つの酸素置換基を有するアルキル基を意味する。カルボアルコキシという用語は、式-R-C(O)O-の基を意味し、式中Rはアルキル基である。
【００８８】
「置換アルコキシ」は-O-置換アルキルを意味し、例として、-OCF3、-OCH2-φなどを含む。
【００８９】
「-SO2(低級アルキル)」という用語は、低級アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。
【００９０】
本明細書において記載される化合物を含む組成物は、予防および/または治療処置のために投与することができる。治療適用においては、該組成物は、増殖性障害または状態の症状を治療するまたは影響するのに十分な量で、上述のとおり、既に増殖性障害または状態（がんを含むが、それに限定されるわけではない）を患っている患者に投与される。本明細書において特に定義がない場合、これを達成するのに適切な量は「治療的有効量または用量」として定義される。当該使用のために有効な量は、増殖性疾患または状態の重症度および経過、薬歴、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に依存する。予防適用においては、本明細書において記載される化合物を含む組成物は、特定の増殖性障害または状態に感受性であるか、またはそうでない場合は特定の増殖性障害または状態のリスクがある患者に投与される。
【００９１】
本明細書において特に定義される場合を除き、そのような量は、「予防的有効量または用量」と定義される。当該用途においては、正確な量は患者の健康状態、体重などにも依存する。通常の実験によりそのような治療的有効量または予防的有効量を決定することは、十分に当業者の技量の範囲内のことと考えられる（例えば、用量漸増臨床試験）。そのような量に対応する所与の薬剤の量は、例えば、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療が必要な対象または宿主の固有性（例えば、体重）などの要因に応じて変化するが、とはいっても、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療の状態、および治療される対象または宿主を含む、事例を取り巻く特定の状況にしたがって、当技術分野において知られた方法により通常的に決定され得る。
【００９２】
「チオアルコキシ」または「チオエーテル」という用語は、-S-アルキル基を意味する。「チオアリールオキシ」という用語は、-S-アリール基を意味する。
【００９３】
本明細書において使用される、障害を有する対象を「治療する(treat)」または「治療すること(treating)」という用語は、対象にレジメンを投与することを意味し、例えば、少なくとも一つの障害の症状が、治る(cured)、治癒する(healed)、緩和される(alleviated)、軽減する（relieved）、変化する(altered)、影響される(impacted)、是正される(remedied)、改善する（ameliorated）、または向上する(improved)するように、化合物または化合物を含む組成物の投与することを意味する。治療することは、障害または障害の症状が、緩和される(alleviate)、軽減する（relieve）、変化する(alter)、是正される(remedy)、改善する（ameliorate）、向上する(improve)、または影響を与える（affect）ために、有効量を投与することを含む。治療は、障害の症状の変質(deterioration)または悪化(worsening)を阻害し得る。
【００９４】
「ウレイル」または「ウレア」という用語は、基-N(R)-C(O)-NR’R”を意味し、式中R、R’、およびR”は、水素、アルキル、アリールより独立して選択され；およびR-R’、R’-R”、またはR-R”のそれぞれは、一緒になって、環系を形成し得る。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
発明の詳細な説明
本発明は、新規な抗がん剤および戦略に関し、特に、毒性の副作用がほとんどなく、広範囲のがんに対して有効な新規な抗がん剤および戦略に関する。したがって、新規で根本的な治療パラダイムが必要とされる。本発明は、そのようなブレークスルー戦略、組成物および方法を提供する。
【００９６】
本明細書において記載される方法は、任意のがん、例えば、癌腫、非上皮性悪性腫瘍、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合型において使用し得る。がんの例としては、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、および乳がんを含む。
【００９７】
腫瘍選択性は必要であるが、がんの増殖を改善するにはしばしば不十分である。非疾患組織において一般毒性を増加させずに、がんの微小環境において局所的に局所毒性を選択的に増加させるように機構的レベルで相乗作用を与える組合せに対する、まだ対処されていないニーズがある。
【００９８】
低ROSレベルは、正常細胞における細胞ホメオスタシスの維持に関連しているが、大部分のがん細胞は、著しく高いROSレベルをもたらす代謝の変調を示し、これは抗腫瘍形成プロセスと同様に促進性の腫瘍形成プロセスを引き起こし得る。ROSレベルの増加により、生存促進および増殖促進パスウェイ、ならびに腫瘍環境への腫瘍細胞の代謝適応作用が促進され得る。Lennicke et al. Cell Communication and Signaling(2015) 13:39。本発明は、ROSの抗腫瘍形成潜在力を促進するため、これらの自然現象を操作するものである。
【００９９】
過酸化水素（H2O2）は、タンパク質折り畳みを含む細胞代謝の副生成物である活性酸素種（ROS）のクラスの主要メンバーである。スーパーオキシドアニオンおよびヒドロキシルラジカルと異なり、より低反応性のH2O2は、例えば低酸素シグナル伝達、細胞分化および増殖などの多くの生理的プロセスに関与するが、免疫応答を仲介するという役割も果たす。H2O2は、細胞状況、その局所的濃度、およびその曝露時間に応じてその効果を発揮する。したがって、H2O2は、しばしば不必要でむしろ毒性のある副生成物と考えられているが、重要な細胞プロセスの制御において重要な役割を果たす。Lennicke et ai. Cell Communication and Signaling (2015) 13:39。腫瘍細胞における増加したROS、特に過酸化水素の操作は、本発明の基盤を提供する。
【０１００】
例えばRAS、MYC、およびAKTなどのいくつかのがん遺伝子、ならびにp53のような腫瘍抑制因子の突然変異または欠失は、増加したROSレベルに関連する。さらに、増加し空間的に局在化したROSレベルは、細胞毒性を促進し、それによって、細胞周期停止または細胞死誘導パスウェイの活性化を引き起こし、がん進行の阻害をもたらす。Lennicke et ai. Cell Communication and Signaling (2015) 13:39。
【０１０１】
がん細胞死を誘導するメカニズムとして、がん細胞の中または周辺で大量のROSを生み出すがん細胞酵素を用いる抗がん剤のクラスがある。このタイプの薬剤（本明細書において「ROSのプロデューサー」という）は、最近開発されたβラパコンを含み、これは大部分の固形腫瘍における、上昇したレベルのNAD(P)H：キノンオキシドレダクターゼ1(「NQO1」)を利用する。これはそれ自体、新規で、がん選択的な化学療法アプローチを代表しているが、細胞死のレベルが限定され得る。驚くべきことに、このタイプの薬剤と、微小環境における局所効果を利用する追加の化合物との組合せが、単一の薬剤治療を超えて、がん細胞死を相乗的に増強する。
【０１０２】
βラパコンおよび類似の類縁体は、本発明のキノンプロドラッグであると考え得る。本発明において有用であるβラパコンの類縁体は、米国特許8,614,228; 8,067,459; 7,812,051; 7,790,765; 7,361,691; 7,074,824; 6,245,807; 5,969,163; 5,824,700; 5,763,625; および米国特許出願 13/825,524に記載されたものを含み、これらは全て、本発明に有用なβラパコン関連分子を開示し、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１０３】
本発明の組成物は、例えばNAD(P)Hキノンオキシドレダクターゼ（NQO1、DTジアホラーゼ）などの解毒酵素の基質である化合物を含む。NQO1は、主要な機能が、細胞毒素、特にキノンから細胞を保護するFAD依存2-電子還元酵素である。これはフェーズII解毒酵素であり、その発現は、求電子的または酸化ストレスに対する応答におけるNRF-2および抗酸化剤応答配列(ARE)によって調節されている。したがって、キノン化合物群またはキノン含有分子における化合物は、本発明の一つの局面を含む。
【０１０４】
他のROSプロデューサーとしては、アントラキノンとして知られる強力な抗腫瘍薬剤であって、3つのパラジウム媒介カップリング反応を用いる経路を経由する7つの直線的段階で合成される、デオキシニボキノンのような薬剤を含む。低酸素状態および酸素正常状態で増殖したがん細胞において実施された実験により、DNQが生体内還元を受けてセミキノンとなり、その後分子酸素により再酸化され、細胞死を誘導するスーパーオキシドを形成することが強く示唆されている。
【０１０５】
さらに、DNQで処理された細胞の広範囲の転写プロファイリングは、ウエスタンブロットによるタンパク質レベルで確認された結果から、酸化ストレスに関係する転写の上昇を示している。活性酸素種を発生する大部分の他の抗腫瘍薬剤とは対照的に、DNQは、IC(50)の値が16〜210nMで、培養組織におけるがん細胞死を強力に誘導する。さらに、実験的治療薬エレスクロモル(elesclomol)とは異なり、DNQは、低酸素状態でがん細胞死を引き続き誘導することができる。したがって、DNQ治療は、抗がん戦略として、直接的なROS生成を提供する。J Am Chem Soc. 2010 Apr 21;132(15):5469-78. doi:10.1021/ja100610m. Chemistry and biology of deoxynyboquinone, a potent inducer of cancer cell Death. Bair JS , Palchaudhuri R, Hergenrother PJ。
【０１０６】
デオキシニボキノンは、βラパコンと比べて非常に改善された（20〜100倍）効力で、NQO1依存方法により広範囲のがん細胞タイプ（すなわち、乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん）を殺傷する。DNQ致死性は、酸素を用い、広範囲の活性酸素種、特にスーパーオキシドおよび過酸化水素を生み出す、NQO1依存性無益レドックス循環に依拠する。上昇したROSレベルは、このNQO1「生物活性化」薬物（すなわち、βラパコンおよびDNQ）のクラスに特有のカルシウム依存性プログラム化壊死細胞死応答を刺激する深刻なNAD+/ATP喪失を次にもたらす、広範囲なDNA損傷およびPARP-1過反応を引き起こす。J Am Chem Soc. 2010 Apr 21;132(15):5469-78. doi:10.1021/ja100610m. Chemistry and biology of deoxynyboquinone, a potent inducer of cancer cell Death. Bair JS, Palchaudhuri R, Hergenrother PJ。
【０１０７】
本発明の好ましい態様によれば、腫瘍の微小環境におけるROSにより増強されるか、活性化されるか、または誘導される化合物と組み合わせて投与される場合に、例えばがんの微小環境において増加したROSの局所産生を引き起こすDNQなどのキノンクラスの化合物は、驚くべきことに効果的、相乗的な、NQO1基質の腫瘍細胞破壊効果を奏する。他のクラスの化合物なしにそのような化合物のいずれかが投与される場合に必要とされる投与量と比較して、キノンクラスの化合物とともに投与された場合、そのような相乗効果により、必要となるそれら化合物はより低用量であることも今般見いだされた。
【０１０８】
さらに、「化合物および抗腫瘍NQO1基質」という名称の米国特許9,233,960は、本発明で有用なDNQの類縁体の多数の例を開示しており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０９】
前述したとおり、宿主毒性を低減することは、がん化学療法における主要な課題の一つである。数多くの腫瘍細胞が、高レベルのNQO1のような解毒酵素に起因する高レベルのROSを含む。腫瘍細胞におけるこれらの酵素の過剰発現および多量のROSを発生することにより、これらは、高レベルのROSを有していない正常細胞とは明確に相違するものとなる。本発明は、ROSのインデューサーもしくはエンハンサーあるいはROSを活性化する化合物もしくはROSにより活性化される化合物を用いて、腫瘍細胞におけるROSレベルを増強することおよびROSの細胞毒性を増強することによる二本柱の相乗的治療戦略において、この現象をうまく利用する発明である。ROSにより誘導または活性化される本発明の化合物の例としては、本明細書において開示される特定のDNA架橋剤が挙げられる。
【０１１０】
Hergentrother（米国特許9,233,960）によれば、キノン含有分子は、しばしば細胞毒性があり、2つのメカニズムを通じて細胞に損傷を与える。数多くのキノンは、共役付加受容体であり、例えばDNAおよびシステイン残基などの求核種を容易にアルキル化する。またキノンは、例えばシトクロムP450s、シトクロムb5、キサンチンオキシダーゼ、およびグルタチオンレダクターゼなどの1-電子レダクターゼの基質である。これらの酵素によるキノンの還元によって、生物分子に直接損傷を与え得る、または溶存酸素によって酸化されて等価のスーパーオキシドアニオンラジカルおよび親キノンの形成をもたらし得る、高い反応性のセミキノンが生成される。すなわち、キノンの1-電子レダクターゼは、細胞に損傷を与える活性酸素種（ROS）を触媒的に創出し得る。
【０１１１】
DNQは、膵臓がんおよび非小細胞肺がんを含む、広範囲の治療が困難ながんに対する標的治療に対して大きな有望性を保持する広い治療濃度域を奏する強力な化学療法剤である。その全体が参照により本明細書に組み入れられる、名称が「化合物および抗腫瘍NQO1基質」の米国特許9,233,960を参照されたい。
【０１１２】
本発明の他の有用なNOSのプロデューサーとしては、改善された水溶解度を有するNQO1基質であるβラパコン類縁体のクラスであるナフト[2,1-d]オキサゾール-4,5-ジオン類およびNPDOナフト[1',2':4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5,6-ジオン類を含む。Bioorg Med Chem. 2016 Mar 1;24(5):1006-13. doi: 10.1016/j.bmc.2016.01.024. Epub 2016 Jan 16; Bioorg Med Chem Lett. 2016 Jan 15;26(2):512-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.11.084. Epub 2015 Nov 24。前述の全ての文献は、参照によりその全体が組み入れられる。
【０１１３】
ROSの他の有用なプロデューサーとしては、マイトマイシンC、EO9、RH1(BMB Rep. 2015; 48(11): 609-617); 藍藻から単離されたイソチアゾロナフトキノン オーロシラゾール（isothiazolonaphthoquinone aulosirazole）(Angew Chem Int Ed Engl. 2015 Jul 20;54(30):8740-5. doi: 10.1002/anie.201503323. Epub 2015 Jun 10); (±)ダンニオンおよびそのオルトキノン(Bioorg Med Chem Lett. 2015 Mar 15;25(6):1244-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.01.057. Epub 2015 Jan 31); ベンゾフロキサン類(Int J Mol Sci. 2014 Dec 15;15(12):23307-31. doi: 10.3390/ijms151223307); 緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)MdaBおよびWrbA(J Microbiol. 2014 Sep;52(9):771-7. doi: 10.1007/s12275-014-4208-8. Epub 2014 Aug 2); 2-置換3-メチルナフト[1,2-b]フラン-4,5-ジオン類；タンシノンIIA(PLoS One. 2013 Nov 14;8(ll):e79172. doi: 10.1371/journal.pone.0079172. eCollection 2013)、ベンゾフラン-キノン、ベンゾチオフェン-キノン；インダゾール-キノン；ベンズイソオキサゾール-キノン(Bioorg Med Chem. 2013 Jun 1; 21(11): 2999-3009); 7-アセトアミド-2-(8’-キノリニル)キノリン-5,8-ジオン、7-アミノ-2-(2-ピリジニル)キノリン-5,8-ジオン(J Med Chem. 2013 May 23;56(10):3806-19. doi: 10.1021/jm301689x. Epub 2013 May 1); イミダゾ[5,4-f]ベンズイミダゾールキノン(Bioorg Med Chem. 2012 May 15;20(10):3223-32. doi: 10.1016/j.bmc.2012.03.063. Epub 2012 Apr 3); ラベンダマイシン類縁体(Bioorg Med Chem. 2010 Mar 1;18(5):1899-909. doi: 10.1016/j.bmc.2010.01.037. Epub 2010 Jan 25.); ラベンダマイシン(J Med Chem. 2008 Jun 12;51(11):3104-15. doi: 10.1021/jm701066a. Epub 2008 May 6.); ベンゾチオゾール-キノン、およびベンズイミダゾール-キノン(Org Biomol Chem. 2007 Nov 21;5(22):3665-73. Epub 2007 Oct 8)を含む。前述の全ての文献は、参照によりその全体が組み入れられる。
【０１１４】
さらに、本発明において有用である、腫瘍におけるROSの量を増加させる、他の薬剤としては、ロンギカウリンE、チコリ酸、セラストロール、スピクロマジン、TBMMP、ゲムシタビン、エリオカリキシンB、アルテミシニン、ゲニピン、P-V;MDC-1112、SKLB316、ウィザフェリンA+オキサリプラチン、酸化セリウムナノ粒子、オレアノール酸、CDDO-Me、ベリノスタット、イソアラントラクトン、没食子酸、ジヒドロアルテミシニン、BML-275、ニッケルナノワイヤー、フェンレチニド、スルフォラファン、ブルセインD、アーテスネート、一酸化窒素供与アスピリン、ベンジルイソチオシアネート、三酸化ヒ素およびパルテノリド、トリファラ、カプサイシン、レスベラトロール、およびウォルトマンニンを含む。
【０１１５】
さらに、ケルセチンは、全てアポトーシスを引き起こす、白血病および肝臓がん細胞株におけるROS、神経芽細胞腫におけるクルクミン、B16マウス細胞におけるビタミンC、およびHL60細胞におけるレチノイン酸を増加させることが示されている。Chul-Ho Jeong and Sang Hoon Joo: Downregulation of Reactive Oxygen Species. Journal of Cancer Prevention Vol.21, No.1, 2016。
【０１１６】
上述したとおり、更なるタイプの抗がん剤は、ROSにより増強されたそれら薬剤、またはがん微小環境においてROSにより活性化または誘導されたプロドラッグが挙げられる。選択性は、多くのがん細胞が、乱れた細胞内酸化還元バランスを示し、そのためそれらの「健康な」対応物とは明瞭に相違するという事実に由来する。これらの相違において、いくつかのがん細胞は低酸素状態であり、生物還元プロセスにおいて増加する一方、他は、酸化ストレスのため高い細胞内濃度の活性酸素種(ROS)を有する。例えば、ROSにより活性化され、がん細胞を選択的に殺傷する活性なDNA架橋剤となるプロドラッグがある。がん細胞におけるROSの量を治療的に増加させること、ならびに第二の化合物、またはROSを増強、誘導、もしくは活性化する化合物、またはROSにより増強、誘導、もしくは活性化される化合物を同時に提供することを含む、新規で多角的なアプローチを用いる本発明により、これらの相違は増強され、利用される。このような第二の化合物は、本明細書において、「ROS改変剤」を意味し得るが、何らかの限定を意図するものではない。
【０１１７】
がんの薬剤のいくつかの組合せは、何らかの改善された疾患制御を示すが、組合せは、通常、付加的効果を有する。新規でより効果的な組合せアプローチは、局在化された薬物効果を機構的に利用し真の相乗効果を創出するために合理的に設計されなければならず、そのようにすることによって、そのような組合せに対する抗がん特性に劇的な改善を導き得るとともに、従来の化学療法の組合せで達成できることを超える非常に改善された臨床試験成績を導き得る。本発明においては、がん治療のための、機構的な相乗効果を創出するように設計された新規の組合せアプローチを記載する。この新規な設計は、ROSにより増強されるか、活性化されるか、または誘導される少なくとも一つの他の薬剤と組み合わせた、疾患の微小環境においてROSを生成する薬剤を含む。
【０１１８】
すなわち、キノン含有分子は単独では、低い毒性、広範囲の抗がん剤であることが示されている。しかしながら、本発明の組成物は、NQO1基質分子の添加を通して創出されたまたは増強された活性酸素種を改変する、付加的で、しばしば相乗的である分子も含む。これらの分子は、ROS誘導性DNA架橋剤を含むが、これに限定されるわけではない。すなわち、ROSは、がん細胞において優先的に増加され、これらROS分子のアポトーシス効果は、ROS誘導性DNA架橋剤の使用を通して拡大される。
【０１１９】
ROS誘導性DNA架橋剤の非制限的な例は、米国特許8637490および8962670に記載されており、両方ともその全体が参照により本明細書に組み入れられるとともに、慢性リンパ球性白血病を含むがん細胞を選択的に殺傷する芳香族窒素マスタードを含む。
【０１２０】
NQO1基質または他のROSプロデューサーとともに使用され得るROS改変剤の更なる例は、がん細胞におけるさらなるROSストレスを引き起こすことによってヒト白血病細胞を選択的に殺傷するが、正常リンパ球は殺傷しないことが示されている、β-フェネチルイソチオシアネートおよび2-メトキシエストラジオールを含む。Trachootham, D.; Zhou, Y.; Zhang, H.; Demizu, Y.; Chen, Z.; Pelicano, H.; Chiao, P. J.; Achanta, G.; Arlinghaus, R. B.; Liu, J.; Huang, P. Selective killing of oncogenically transformed cells through a ROS-mediated mechanism by beta-phenylethyl isothiocyanate. Cancer Cell 2006, 10, 241-252; およびPeng, H.; Li, F.; Elizabeth, A. O.; Michael, J. K.; William, P. Superoxide dismutase as a target for the selective killing of cancer cells. Nature 2000, 407, 390-395。
【０１２１】
NQO1基質とともに使用され得るROS改変剤の更なる例は、ROSレベルを増加させることによってがん細胞を選択的に殺傷するが、主要な正常細胞にはほとんど影響がないことがまた見いだされている、ピペルロングミンおよびその類縁体である。Raj, L.; Ide, T.; Gurkar, A. U.; Foley, M.; Schenone, M.; Li, X.; Tolliday, N. J.; Golub, T. R.; Carr, S. A.; Shamji, A. F.; Stern, A. M.; Mandinova, A.; Schreiber, S. L.; Lee, S. W. Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS. Nature 2011, 475, 231-234; およびAdamsa, D.; Daia, M.; Pellegrinoa, G.; Wagnera, B. K.; Sterna, A. M.; Shamjia, A. F.; Schreibera, S. L. Synthesis, cellular evaluation, and mechanism of action of piperlongumine analogs. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012, 109, 15115-15120。
【０１２２】
「キノンクラスの化合物」という用語は、構造的にキノンに関連するいずれかの腫瘍細胞増殖阻害化合物を意味する。キノンクラスの化合物は、DNQおよびその誘導体ならびにβラパコンおよびその類縁体を含むが、これに限定されるわけではない。そのような化合物は、いずれかの腫瘍細胞増殖阻害キノン類縁体も含むが、これに限定されるわけではない。
【０１２３】
ROS活性化プロドラッグとしては、ヒドロキシフェロシフェン (J Med Chem. 2012 Jan 26; 55(2): 924-34. doi: 10.1021/jm2014937. Epub 2012 Jan 110; レイナマイシンE1(Proc_Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7; 112(27):8278-83. doi: 10.1073/pnas.1506761112. Epub 2015 Jun 8); QCA [4-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンジル((5-メチル-2-スチリル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル)カーボネート](Nat Commun. 2015 Apr 20;6:6907. doi: 10.1038/ncomms7907); デュアルpH-感受性PBCAEコポリマー、BCA（ベンゾイルオキシシンナムアルデヒド）の高分子プロドラッグ、亜鉛プロトポルフィリン(ZnPP)ミセル阻害ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1) (Journal of Controlled Release Volume 196, 28 December 2014, Pages 19-27); 例えばN-ベンジルアミノフェロセンなどのアミノフェロセンベースプロドラッグ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 25, Issue 17, 1 September 2015, Pages 3447-3450); チアゾリジノンベースプロドラッグ、例えば(Chem Commun(Camb). 2015 Apr 28; 51(33): 7116-7119 doi: 10.1039/c4cc09921d); およびINDQ/NO、生体内還元により活性化された一酸化窒素プロドラッグ (Org. Lett., 2013, 15(11), pp2636-2639. DOI: 10.1021/ol400884v)を含む。前述の全ての文献は、参照によりその全体が組み入れられる。
【０１２４】
Nogueira and Hay Clin Cancer Res. 2014 August 15のレビューにおいて、本発明の組成物に含み得る更なる治療剤が明らかにされ、したがってその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１２５】
ベルケイド（ボルテゾミブ）はROSを増加させる。これはROSを阻害するFOXM1を阻害するもので、したがって、全体として、効果は間接的なROS増加であろう。Park HJ, Carr JR, Wang Z, Nogueira V, Hay N, Tyner AL, et al. FoxM1, a critical regulator of oxidative stress during oncogenesis. Embo J. 2009; 28:2908-2918。
【０１２６】
FOXM1の転写活性および発現は、例えばボルテゾミブ（ベルケイド）およびMG132などのプロテアソーム阻害剤、またはチアゾール系抗生物質、シオマイシンおよびチオストレプトンによっても阻害され得る。プロテアソーム阻害剤によるFOXM1の抑制によって、ドキソルビシンおよびγ照射を含むDNA損傷試薬により誘導される細胞死に対してヒトがん細胞が増感されることが明らかになった。Bhat UG, Halasi M, Gartel AL. Thiazole antibiotics target FoxM1 and induce apoptosis in human cancer cells. PLoS One. 2009; 4:e5592. Bhat UG, Halasi M, Gartel AL. FoxM1 is a general target for proteasome inhibitors. PLoS One. 2009; 4:e6593. Radhakrishnan SK, Bhat UG, Hughes DE, Wang IC, Costa RH, Gartel AL. Identification of a chemical inhibitor of the oncogenic transcription factor forkhead box M1. Cancer Res. 2006; 66:9731-9735. Halasi M, Gartel AL. Suppression of FOXM1 sensitizes human cancer cells to cell death induced by DNA-damage. PLoS One. 2012; 7:e31761。
【０１２７】
本発明で開示されるように、ROS蓄積を直接的に引き起こす、および／またはROS排除システムの阻害を引き起こすことによって、がん細胞における高ROSレベルを毒性レベルにさらに上昇させることに基づく、全く新しいがんのパラダイムおよび治療方法は、選択的にがん細胞を殺傷するための強力な手段を示す。上述したことに加え、付加的な薬物がROS生成を促進するものとして特定された。これらは以下を含む：(i)ミトコンドリア電子伝達鎖修飾因子（例えば、三酸化ヒ素、ドキソルビシン、トポテカン）；(ii)酸化還元サイクル化合物（例えば、モテキサフィンガドリニウム）；(iii)例えば、GSH枯渇剤（例えば、ブチオニンスルホキシミン、β-フェニルエチルイソチオシアネート(PEITC)）およびSOD阻害剤（例えば、2-メトキシエストラジオール）、およびカタラーゼ（例えば、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール）などの、抗酸化防衛メカニズムを破壊する薬剤。
【０１２８】
Trachootham D, Zhou Y, Zhang H, Demizu Y, Chen Z, Pelicano H, et al. Selective killing of oncogenically transformed cells through a ROS-mediated mechanism by beta-phenylethyl isothiocyanate. Cancer Cell. 2006; 10:241-252. [PubMed: 16959615]
Trachootham D, Alexandre J, Huang P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? Nat Rev Drug Discov. 2009; 8:579-591. [PubMed: 19478820]
Barbieri D, Grassilli E, Monti D, Salvioli S, Franceschini MG, Franchini A, et al. D-ribose and deoxy-D-ribose induce apoptosis in human quiescent peripheral blood mononuclear cells. Biochem Biophys Res Commun. 1994; 201:1109-1116. [PubMed: 8024552]
Ceruti S, Barbieri D, Veronese E, Cattabeni F, Cossarizza A, Giammarioli AM, et al. Different pathways of apoptosis revealed by 2-chloro-adenosine and deoxy-D-ribose in mammalian astroglial cells. J Neurosci Res. 1997; 47:372-383. [PubMed: 9057130]
Xiao D, Lew KL, Zeng Y, Xiao H, Marynowski SW, Dhir R, et al. Phenethyl isothiocyanate-induced apoptosis in PC-3 human prostate cancer cells is mediated by reactive oxygen species-dependent disruption of the mitochondrial membrane potential. Carcinogenesis. 2006; 27:2223-2234. [PubMed: 16774948]
【０１２９】
ラパマイシンは、ROSを増加または誘導するために本発明において有用な治療薬である。PI3K/AKTシグナル伝達経路の数多くの構成要素が、ヒトのがんの幅広い範囲で突然変異または増幅され、それによってアポトーシスを誘導する治療剤に対する抵抗を促進することが見いだされていることから、PI3K/AKTシグナル伝達経路は、ヒトのがんの開始および維持において顕著な役割を果たすと考えられる。
【０１３０】
エネルギー代謝におけるその役割により、Aktは、エネルギー代謝の副産物であるROSの、ミトコンドリアでの産生を制御し得る。Aktは、SOD2、カタラーゼおよびSestrin3の下方制御を引き起こすFoxO転写因子へのその悪影響を介して、ROSも制御し得る。すなわち、Akt活性化の結果としてのROSの高いレベルは、ミトコンドリア活性の増強および抗酸化防御メカニズムの下方制御に起因する。Aktは、細胞死を誘導するのに必要な酸化ストレスの閾値を低下させることによって、アポトーシスを誘導する酸化ストレスに対して細胞を増感させ、これが、Aktが過剰に活性化されたがん細胞の化学療法抵抗性を選択的に根絶および克服するのに利用され得た。
【０１３１】
ラパマイシン類縁体は、現在、臨床試験において使用されており、ある種のがんに対して既に承認されている。ラパマイシンは、単独で細胞増殖を減弱し、細胞死をほとんど誘発しない。さらに、ラパマイシンは、ｍTORC1の阻害を介して細胞生存および化学療法抵抗性も増加させ得、ネガティブフィードバックループの阻害を通して、結果的にAktを活性化する。しかしながら、Aktを活性化することにより、ラパマイシンは、ROS誘導細胞死に対して細胞をさらに増感し、そしてすなわち、ラパマイシンおよび酸化ストレスの組合せは、選択的にがん細胞を根絶するため本発明で有用である。
【０１３２】
例えばPEITCなどのイソチオシアネートは、細胞からGSHを押し出すことによって、およびおそらく構成的ROSレベルの増加により、がん細胞において優先的にグルタチオンペルオキシダーゼを阻害しROS過剰産生およびアポトーシスを引き起こすことによって、GSH抗酸化システムを阻害することが示された、チオール改変剤である。PEITCを用いた臨床試験は現在進行中である。ラパマイシンおよびPEITCの組合せ治療が、前臨床試験において、過剰に活性化されたAktにより、腫瘍を選択的に根絶するのに効果があることが証明された。この戦略は、がん細胞におけるAktの過剰な活性化により誘導された化学療法抵抗性を回避する。
【０１３３】
HSP90阻害剤IPI-504を含むタンパク質毒性ストレスを増強する薬剤は、公知のROS誘導剤でもある。IPI-504およびラパマイシンは、解決できないERストレスを促進させ、破局的なERおよびミトコンドリア損傷、ならびに腫瘍退縮をもたらすことによって、Rasにより引き起こされた腫瘍において相乗作用を与えることが示された。これらの薬剤が協働することによるメカニズムにより、更なる組合せを開発するために拡大し得る治療的パラダイムが明らかになっている。
【０１３４】
その薬剤自体よりもより少ない細胞毒性で、好ましくは実質的に非細胞毒性であるプロドラッグ群であって、該プロドラッグが、新生物組織内の嫌気性条件下のインビボにおいて、細胞毒性薬物に変換され、それによってその薬物を直接投与する場合の副作用を軽減するプロドラッグ群を提供することは、本発明のさらなる目的である。当業者であれば、有効性および毒性評価には治療的トレードオフが必要であり、本発明がそのバランスを改善することを意図していることを理解するであろう。
【０１３５】
米国特許8,637,490は、がん細胞において最も一般的なROSの一つであるH2O2と連結したときに、強力なDNA架橋能を示す芳香族窒素マスタード剤の基を記載している。DNA架橋はH2O2なしではほとんど検出されなかった。化学的観察と一致して、インビトロでの細胞毒性アッセイにおいては、これらの薬剤は、CLL患者から単離された原発性白血病リンパ球において40〜80％のアポトーシスを誘導したが、健常人ドナーからの正常リンパ球に25％未満の細胞死を誘導したことが明らかにされた。これらのデータは、更なる有効な応用を動機づけるこれらの薬剤の有用性および選択性を提供する。
2019518795.tif 000003
【０１３６】
当業者であれば、本発明の薬学的組成物中の活性化成分の含有量は、例えば、所望の投与量および用いられる薬学的に許容される担体などの多数の要因に応じて、非常に広範に変化し得ることを理解するであろう。薬学的製剤分野において知られるとおり、注入物質または注入薬物の組合せの生理学的pHは、緩衝剤を含めて確定する。
【０１３７】
本明細書において記載される薬学的に許容される賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、当業者によく知られており、市場から容易に入手可能である。薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用状況下で有害な副作用または毒性を有していないものであることが好ましい。そのような薬学的に許容される賦形剤としては、好ましくは、生理食塩水（例えば、0.9%生理食塩水）、クレモフォールEL（ヒマシ油およびShigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.から利用可能なエチレンオキシドの誘導体である）（例えば、5％クレモフォールEL/5％エタノール/90%生理食塩水、10%クレモフォールEL/90％生理食塩水、または50％クレモフォールEL/50％エタノール）、プロピレングリコール（例えば、40%プロピレングリコール/10％エタノール/50％水）、ポリエチレングリコール（例えば、40％PEG400/60％生理食塩水）、およびアルコール（例えば、40%t-ブタノール/60%水）を含む。本発明と併せて使用するための薬学的賦形剤の一つは、例えばPEG400などのポリエチレングリコールであり、特に40％PEG400および60%水または生理食塩水を含む組成物が挙げられる。
【０１３８】
好ましい態様
本明細書においては、疾患の微小環境において活性酸素種の量を増加させる少なくとも一種の第一の化合物、および活性酸素種により活性化される、増強される、または誘導される少なくとも一種の第二の化合物を含む、方法および組成物が提供される。種々の局面において、前記方法および組成物は、NQO1基質を含む。好ましくは、前記NQO1基質は、キノン類縁体である。ある局面において、前記NQO1基質は、DNQまたはDNQ類縁体を含む。他の局面において、前記NQO1基質は、βラパコンまたはその類縁体を含む。
【０１３９】
本明細書においては、前記第一の化合物が、ナフト[2,1-d]オキサゾール-4,5-ジオン類、NPDOナフト[1',2':4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5,6-ジオン類、βラパコン、βラパコン類縁体、マイトマイシンC、EO9、RH1、イソチアゾロナフトキノン オーロシラゾール、(±)ダンニオン、および(±)ダンニオンのオルトキノン、ベンゾフロキサン類、緑膿菌MdaBおよびWrbA、2-置換3-メチルナフト[1,2-b]フラン-4,5-ジオン類、タンシノンIIA、ベンゾフラン-キノン、ベンゾチオフェン-キノン；インダゾール-キノン；ベンズイソオキサゾール-キノン、7-アセトアミド-2-(8’-キノリニル)キノリン-5,8-ジオン、7-アミノ-2-(2-ピリジニル)キノリン-5,8-ジオン、イミダゾ[5,4-f]ベンズイミダゾールキノン、ラベンダマイシン類縁体、ラベンダマイシン、ベンゾチオゾール-キノン、ベンズイミダゾール-キノン、ロンギカウリンE、チコリ酸、セラストロール、スピクロマジン、TBMMP、ゲムシタビン、エリオカリキシンB、アルテミシニン、ゲニピン、P-V;MDC-1112、SKLB316、ウィザフェリンA+オキサリプラチン、酸化セリウムナノ粒子、オレアノール酸、CDDO-Me、ベリノスタット、イソアラントラクトン、没食子酸、ジヒドロアルテミシニン、BML-275、ニッケルナノワイヤー、フェンレチニド、スルフォラファン、ブルセインD、アーテスネート、一酸化窒素供与アスピリン、ベンジルイソチオシアネート、三酸化ヒ素およびパルテノリド、トリファラ、カプサイシン、レスベラトロール、およびウォルトマンニンからなる群より選択される化合物を含む、方法および組成物も提供される。
【０１４０】
本明細書においては、前記少なくとも一種の第二の化合物が、薬物またはプロドラッグより選択される、方法および組成物も提供される。好ましくは、前記プロドラッグは、ヒドロキシフェロシフェン、レイナマイシンE1、[4-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンジル((5-メチル-2-スチリル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル)カーボネート]、デュアルpH-感受性PBCAEコポリマー、ベンゾイルオキシシンナムアルデヒドの高分子プロドラッグ、亜鉛プロトポルフィリンミセル阻害ヘムオキシゲナーゼ-1、アミノフェロセンベースプロドラッグ、N-ベンジルアミノフェロセン、チアゾリジノンベースプロドラッグ、およびINDQ/NOからなる群より選択される化合物を含む。他の局面では、前記少なくとも一種の第二の化合物が、β-フェネチルイソチオシアネート、2-メトキシエストラジオール、およびピペルロングミンより選択される。
【０１４１】
種々の局面において、本明細書においては、前記NQO1基質が、下記式：
2019518795.tif 000004
（式中、
R1は、アルキルであり；
R3は、Hであり；
R2およびR4はそれぞれ独立に-X-Rであり；
各Xは、独立に、直接結合または橋かけ基であり、該橋かけ基は、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-、または式-W-A-W-のリンカーであり、
各Wは、独立に-N(R')C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R')-、-C(=O)-、-(CH2)n-（式中、nは1〜10である）、または直接結合であり、各R'は独立に、H、(C1-C6)アルキル、または窒素保護基であり;および
各Aは、独立に（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、（C3〜C8）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、-(OCH2-CH2)n-（式中、nは1〜約20である）、-C(O)NH(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、-OP(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)O(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、または、二つの炭素の間もしくは炭素と酸素の間がシクロアルキル、複素環、もしくはアリール基で中断された（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、もしくは-(OCH2-CH2)n-であり；
各Rは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）ヘテロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホネート、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)C(O)Ry-、RxN(Rx)SO2Ry-、RxN(Rx) C(O)N(Rx)Ry-、カルボキシアルデヒド、アシル、アシロキシ、-OPO3H2、-OPO3Z2（式中、Zは無機カチオンである）、または糖類であり；
各Rxは、独立にH、OH、アルキルまたはアリールであり、各Ryは独立に基Wであり；
いずれかのアルキルまたはアリールは、一つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、またはハロ基で任意に置換され得る）
のDNQ類縁体、またはその塩もしくは溶媒和物である、組成物が提供される。いくつかの局面において、前記組成物において、R4は（C1〜20）アルキル基である。他の局面において、前記組成物において、R1は分岐の（C1〜20）アルキル基である。さらに他の局面において、前記組成物において、R2が（C1〜20）アルキル基である。更なる局面において、前記組成物において、R1は直鎖の（C1〜20）アルキル基である。他の局面において、前記組成物において、R4は（C1〜20）アルキル基である。また更なる局面において、前記組成物において、R1はメチルである。更なる他の局面において、前記組成物において、R2はメチルである。更なる局面において、前記組成物において、R1およびR2は両方ともメチルである。他の局面において、前記組成物において、R4はメチルである。
【０１４２】
本明細書においては、ROS誘導性DNA架橋剤および下記式：
2019518795.tif 000005
を有する化合物を含む、方法および組成物も提供される。
【０１４３】
さらに、下記式：
2019518795.tif 000006
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000007
を有する化合物を含む、方法および組成物が開示される。
【０１４４】
更なる局面において、下記式：
2019518795.tif 000008
を有する化合物、および下記式；
2019518795.tif 000009
を有する化合物を含む、方法および組成物が開示され、
式中、
各R1は独立に-B(XR')2であり、各XはOおよびSより独立に選択され、各R'は水素およびアルキルより独立に選択されるか、または2つのR'は一緒になって任意に置換された5〜8員環を形成し；
各R2は、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、および
2019518795.tif 000010
より独立に選択され；
各R3は、下記より独立に選択され：
2019518795.tif 000011
式中、各R4aおよびR4bはハロおよび-OSO2Raより独立して選択され；
各Yは独立に結合または-CH2-であり；
各R5は独立にC1-C4アルキルであり；
nは0、1または2であり；
pは1または2であり；
各Raは任意に置換されたアルキルより独立に選択され；
式(I)の化合物が正電荷を有する場合、少なくとも一つの対イオン：
2019518795.tif 000012
をさらに含む。
【０１４５】
また更なる局面において、
下記式：
2019518795.tif 000013
（式中、XおよびYは、ClおよびBrより独立に選択され、Rは2,3-ジメチルブタンおよびHより独立に選択される）
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000014
（式中、
R1は、アルキルであり；
R3は、Hであり；
R2およびR4はそれぞれ独立に-X-Rであり；
各Xは、独立に、直接結合または橋かけ基であり、該橋かけ基は、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-、または式-W-A-W-のリンカーであり、
各Wは、独立に-N(R')C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R')-、-C(=O)-、-(CH2)n-（式中、nは1〜10である）、または直接結合であり、各R'は独立に、H、(C1-C6)アルキル、または窒素保護基であり;および
各Aは、独立に（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、（C3〜C8）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、-(OCH2-CH2)n-（式中、nは1〜約20である）、-C(O)NH(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、-OP(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)O(CH2)n-（式中、nは1〜約6である）、または、二つの炭素の間もしくは炭素と酸素の間がシクロアルキル、複素環、もしくはアリール基で中断された（C1〜C20）アルキル、（C2〜C16）アルケニル、（C2〜C16）アルキニル、もしくは-(OCH2-CH2)n-であり；
各Rは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）ヘテロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホネート、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)C(O)Ry-、RxN(Rx)SO2Ry-、RxN(Rx) C(O)N(Rx)Ry-、カルボキシアルデヒド、アシル、アシロキシ、-OPO3H2、-OPO3Z2（式中、Zは無機カチオンである）、または糖類であり；
各Rxは、独立にH、OH、アルキルまたはアリールであり、各Ryは独立に基Wであり；
いずれかのアルキルまたはアリールは、一つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、またはハロ基で任意に置換され得る）
を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、方法および組成物が提供される。
【０１４６】
本明細書においては、下記式：
2019518795.tif 000015
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000016
を有する化合物を含む、方法および組成物も提供される。
【０１４７】
本明細書においては、
下記式：
2019518795.tif 000017
（式中、XおよびYは、ClおよびBrより独立に選択され、Rは2,3-ジメチルブタンおよびHより独立に選択される）
を有する化合物、および下記式：
2019518795.tif 000018
を有する化合物を含む、方法および組成物も提供される。
【０１４８】
種々の局面において、本明細書において、相乗的有効量のNQO1基質、相乗的有効量のROS誘導性細胞毒素、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１４９】
さらに、前記第二の化合物がDNA架橋剤である組成物が開示される。好ましくは、前記第二の化合物は、芳香族窒素マスタード、β-フェネチルイソチオシアネート、2-メトキシエストラジオール、およびピペルロングミンより選択される。好ましくは、前記組成物は、芳香族窒素マスタードをさらに含む。
【０１５０】
本発明の他の局面において、治療的有効量の前記組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法が提供される。がんのタイプは、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群より選択されてよい。
【０１５１】
好ましくは、本発明の方法および組成物は、ヒト対象において投与される。好ましくは、前記方法および組成物は、がん細胞を、有効量の前記組成物に接触させることによって、がん細胞の増殖を低減させるものであり、該がん細胞は、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群より選択される。
【０１５２】
より好ましくは、本発明の方法および組成物は、本発明の一つまたは複数の組成物の治療的有効量を、増加したNQO1レベルを有する腫瘍細胞によって特徴付けられるがんに罹患した患者に投与することを含む、該がんの治療を提供する。
【国際調査報告】
2019518795.tif 000034
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