(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体段階を介しての、式（ＩＩ）のハロゲン化ピリジン誘導体の製造方法に関するものである［基Ｑ及びＷは互いに独立にハロゲンを表し、Ｒ２はハロゲン又は−Ｏ−ピバロイルを表し、Ｙはハロゲン、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２を表し、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルを表す。］    【化１】2019521123.tif 000033
2019521123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2019521123.tif 000026
［式中、
Ｑ及びＷは、それぞれ独立にハロゲンであり、
Ｙはハロゲン、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。］の製造方法であって、
第１の工程段階ａ）で、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019521123.tif 000027
［式中、Ｗ及びＹはそれぞれ、上記で提供の定義を有する。］を、
構造（ＮＲ３Ｒ４）−Ｚｎ−Ｒ２又は（ＮＲ３Ｒ４）２−Ｚｎの有機亜鉛塩基
［式中、
Ｒ２はハロゲン又は−Ｏ−ピバロイルであり、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基を形成しており、これらの基のそれぞれは、１、２、３若しくは４個のＲ５基によって置換されていても良く、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルからなる群から選択される。］と反応させて、
式（ＩＩＩａ）又は下記式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化３】
2019521123.tif 000028
［式中、Ｗ、Ｙ及びＲ２はそれぞれ、上記で提供の定義を有する。］を与え、
この式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物を、第２の工程段階ｂ）で、構造Ｑ−Ｘの化合物［Ｘはハロゲンであり、Ｑは、上記の定義を有する。］と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｑ及びＸが同一の定義を有し、それぞれヨウ素又は臭素であり、
Ｗがフッ素又は塩素であり、
Ｒ２がハロゲン、特別には塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｙが塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−（ＣＨ２）５−基を形成しており、これらの基のそれぞれが１、２、３若しくは４個のＲ５基によって置換されていても良く、
Ｒ５が、メチル及びエチルからなる群から選択される請求項１及び２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｑ及びＸが同じ定義を有し、それぞれヨウ素であり、
Ｗがフッ素であり、
Ｒ２が塩素であり、
Ｙが塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、４個のメチル基によって置換された−（ＣＨ２）５−基を形成している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記有機亜鉛塩基が下記式（Ｖ）の化合物である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【化４】
2019521123.tif 000029
［式中、ｘは数字１又は２である。］
【請求項７】
前記有機亜鉛塩基が、アルカリ金属ハライド若しくはアルカリ土類金属ハライド、好ましくは塩化リチウム若しくは塩化マグネシウムとともに存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記有機亜鉛塩基を、式（Ｉ）の化合物基準で０．５〜５当量の合計量で使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物Ｑ−Ｘが元素ハロゲン、特別にはＦ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２又はＩ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物Ｑ−Ｘを、式（Ｉ）の化合物基準で０．５〜１０．０当量の合計量で使用する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、キシレン、メシチレン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ハロ炭化水素、芳香族炭化水素、クロロ炭化水素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；４−メトキシベンゼン、フッ素化脂肪族、フッ素化芳香族、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド及び４−クロロベンゾトリフルオリド、又はこれら溶媒の少なくとも二つの互いとの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下に行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒がＴＨＦ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程段階ａ）を０℃〜８０℃の温度で行う、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程段階ｂ）を０℃〜８０℃の温度で行う、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
下記式（ＩＩＩａ）の化合物。
【化５】
2019521123.tif 000030
［式中、
Ｗはハロゲンであり、
Ｙはハロゲン、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１又はＮ（Ｏ）２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルであり、
Ｒ２はハロゲン又は−Ｏ−ピバロイルである。］
【請求項１６】
下記式（ＩＩＩｂ）の化合物。
【化６】
2019521123.tif 000031
［式中、
Ｗはハロゲンであり、
Ｙはハロゲン、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。］
【請求項１７】
下記式（ＩＩ）の化合物。
【化７】
2019521123.tif 000032
［式中、
Ｑはヨウ素であり、
Ｗはハロゲンであり、
Ｙはハロゲン、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１又はＮ（Ｏ）２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（ＩＩ）のハロゲン化ピリジン誘導体の製造方法に関するものである。
【化１】
2019521123.tif 000003
【０００２】
その方法は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019521123.tif 000004
【０００３】
から出発して、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体：
【化３】
2019521123.tif 000005
【０００４】
を介して行うものであり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）で示した構成要素は、下記で提供の定義を有する。本発明はさらに、この種類のハロゲン化ピリジン誘導体及び中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００５】
式（ＩＩ）のハロゲン化ピリジン誘導体は、製薬工業及び農薬工業において非常に工業的重要度の高いものであり、例えば、特には、例えば農薬として有効な化合物の製造における重要な反応相手である。
【０００６】
文献には、リチウム塩基若しくはマグネシウム塩基（ＬＤＡ、ＴＭＰＬｉ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）の存在下でのピリジン類の金属化が記載されており、それは非常に低い温度（リチウムでは−７８℃〜−１００℃、マグネシウムでは−７８℃〜−３０℃）で行わなければならない［例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１  （５７），  ｐ．  ４０５９ｆｆ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０１０（１３２），  ｐ．  ２４１０ｆｆ及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１  （１３），  ｐ．  ２３０６ｆｆを参照する。］。２，５−ビス（置換）ピリジン類の脱プロトン化のための錯マンガン塩基ＴＭＰ２Ｍｎ・２ＭｇＣｌ２・４ＬｉＣｌの使用も、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０１５  （２６），  ｐ．  １５１５ｆｆに記載されているが、それは酸化的ホモカップリングを行うためのみのものである。亜鉛塩基存在下の４位でのいくつかの置換されたピリジン類の金属化が、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  ２００７  （４６），  ｐ．  ７６８５ｆｆ又はＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９  （１１），  ｐ．  １８３７ｆｆに記載のように公知であるが、６位での２，５−ビス（置換）ピリジン類については知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１  （５７），  ｐ．  ４０５９ｆｆ
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０１０（１３２），  ｐ．  ２４１０ｆｆ
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１  （１３），  ｐ．  ２３０６ｆｆ
【非特許文献４】Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０１５  （２６），  ｐ．  １５１５ｆｆ
【非特許文献５】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  ２００７  （４６），  ｐ．  ７６８５ｆｆ
【非特許文献６】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９  （１１），  ｐ．  １８３７ｆｆ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今日までに先行技術で報告されているハロゲン化ピリジン誘導体の化学合成法は、非常に多くの場合、工業的観点から経済的に実行可能性がない、及び／又は他の欠点を有する方法を用いるものである。
【０００９】
特に、リチウム塩基及びマグネシウム塩基の場合、欠点は、低い化学収率、非常に低い温度での実施、及びこれら試薬の高反応性のゆえの脱プロトン化の位置選択性及び化学選択性が困難であることである。場合により、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８  （１０），  ｐ．  ２４９７ｆｆに記載のようなネギシ交差カップリングなどの別の選択的反応を実施するために、亜鉛塩、例えば塩化亜鉛による金属交換が必要である。従って、その製造は、非常に費用のかかるものであり（多くの塩を形成する）、工業的規模の商業プロセスには適さない。
【００１０】
上記で示した欠点に関して、簡素化された、工業的及び経済的に実行可能なハロゲン化ピリジン誘導体、特別には式（ＩＩ）のハロゲン化ピリジン誘導体の製造方法が緊急に必要とされている。求められているこの方法によって得ることができるハロゲン化ピリジン誘導体は好ましくは、良好な収率、高純度で、そして経済的に得られるべきものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、式（ＩＩ）のハロゲン化ピリジン誘導体が、有機亜鉛塩基を用いる方法で有利に製造可能であることが認められた。
【００１２】
本発明は、従って、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2019521123.tif 000006
【００１３】
［式中（構成１）、
Ｑ及びＷは、それぞれ独立にハロゲンであり、
Ｙはハロゲン、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。］の製造方法であって、
第１の工程段階ａ）で、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2019521123.tif 000007
【００１４】
［式中、Ｗ及びＹはそれぞれ、上記で提供の定義を有する。］を、
構造（ＮＲ３Ｒ４）−Ｚｎ−Ｒ２又は（ＮＲ３Ｒ４）２−Ｚｎの有機亜鉛塩基
［式中、
Ｒ２はハロゲン又は−Ｏ−ピバロイルであり、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基を形成しており、これらの基のそれぞれは、１、２、３若しくは４個のＲ５基によって置換されていても良く、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルからなる群から選択される。］と反応させて、
式（ＩＩＩａ）又は下記式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化６】
2019521123.tif 000008
【００１５】
［式中、Ｗ、Ｙ及びＲ２はそれぞれ、上記で提供の定義を有する。］を与え、
この式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物を、第２の工程段階ｂ）で、構造Ｑ−Ｘの化合物［Ｘはハロゲンであり、Ｑは、上記の定義を有する。］と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることを特徴とする方法を提供する。
【００１６】
Ｑ及びＸの定義から明らかなように、化合物Ｑ−Ｘは、ハロゲン間化合物、好ましくは元素ハロゲンである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下において、下記で有機亜鉛塩基についてより具体的な説明を行いながら、本発明の方法の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）に含まれるＱ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ基の好ましい及び特に好ましい定義について説明し、その時点で、塩基の好ましい構成を指定する。
【００１８】
（構成２）
Ｑ及びＸは同じ定義を有し、それぞれ好ましくはヨウ素又は臭素であり、
Ｗは好ましくはフッ素又は塩素であり、
Ｒ２は好ましくはハロゲン、特別には塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｙは好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００１９】
（構成３）
Ｑ及びＸは同じ定義を有し、それぞれ特に好ましくはヨウ素であり、
Ｗは特に好ましくはフッ素であり、
Ｒ２は特に好ましくは塩素であり、
Ｙは特に好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１はメチルである。
【００２０】
上記の基の定義及び説明は、最終生成物及び中間体、並びに相当する形で原料の両方に適用される。これらの基の定義は、所望のように互いに組み合わせることができ、即ち個々の好ましい範囲間の組み合わせを含む。
【００２１】
本発明に従って好ましいものは、好ましいものとして上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００２２】
本発明に従って特に好ましいものは、特に好ましいものとして上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００２３】
有利には、式（ＩＩ）のハロゲン化ピリジン誘導体は、本発明による方法によって、良好な収率及び高い純度で製造することができる。亜鉛試薬は非常に良好な官能基耐性を有することから、亜鉛塩基が非常に魅力的である。高温であっても、アリーン脱離を起こすことなく、又は感受性の官能基が攻撃を受けることなく、化学量論量の選択塩基の存在下でのピリジン類の位置選択的及び化学選択的金属化が可能である。次に、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９  （１１），  ｐ．１８３７ｆｆ中で例として記載されている方法に従って、中間体として形成される亜鉛化合物を各種求核剤で補足することができる。次に、これらの新規な置換されたピリジン誘導体を、貴重なシントンとさらに反応させることができる。
【００２４】
特に、前記金属化の非常に良好且つ予想外の非常に選択的な位置選択性が有利であり、それは特には、比較的高温で（例えば、約４０〜８０℃、例えば６０℃までの加熱で）、ピリジン骨格の６位で起こるものである。従って、位置選択性をさらに改善しようとする場合は、加熱が特に有利である。例えば、室温では、６位及び４位がヨウ素で補足されるピリジンの混合物が形成されるが、比較的高温では６位がヨウ素で補足されるピリジン類が形成される。
【００２５】
本発明による方法について、下記の図式（Ｉ）によって説明する。
【００２６】
図式（Ｉ）
【化７】
2019521123.tif 000009
【００２７】
この図式では、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上記で提供の意味を有する。括弧内に示した化合物は、中間体（式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ）であり、それらをさらに反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。従って、本発明による方法は二つの工程段階ａ）及びｂ）に分けることができ、段階ａ）は式（Ｉ）の化合物の個々の中間体への変換であり、段階ｂ）はその中間体の式（ＩＩ）の化合物への変換である。
【００２８】
一般的定義
本発明の文脈において、別段の定義がない限り、ハロゲン（Ｈａｌ）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含する。
【００２９】
本発明との関連での「ハライド」という用語は、ハロゲンと、化学結合の性質に応じて、ハライド塩（関与する元素間で電気陰性度に大きい差があることからアニオン及びカチオンからなり、静電相互作用によって互いに保持されているイオン化合物（塩））又は共有結合ハライド（電気陰性度における差が上記のイオン化合物ほど大きくないが、結合が電荷極性を有する共有結合化合物）を生じ得る周期表の他の族の元素との間の化合物を説明するものである。本発明に従って、特に好ましいものはハライド塩である。
【００３０】
本発明の文脈での「ピバロイル」という用語は、実験式（ＣＨ３）３ＣＣＯ２Ｈを有するピバリン酸（Ｘ）の脱プロトン化基を説明するものである。
【化８】
2019521123.tif 000010
【００３１】
「Ｏ−ピバロイル」は同様に、ピバロイル基の結合が、酸基の脱プロトン化された酸素原子を介したものであることを意味する。
【００３２】
置換されていても良い基は、モノ置換又は多置換であることができ、多置換の場合の置換基は同一であっても異なっていても良い。
【００３３】
１以上のハロゲン原子（−Ｈａｌ）によって置換されたアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２又はＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００３４】
本発明の文脈でのアルキル基は、別段の定義がない限り、直鎖、分岐若しくは環状の飽和ヒドロカルビル基である。
【００３５】
定義Ｃ１−Ｃ１２−アルキルは、アルキル基について本明細書で最も広い範囲を包含するものである。具体的には、この定義は、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００３６】
第１の工程段階（段階ａ））での式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物への変換は、構造（ＮＲ３Ｒ４）−Ｚｎ−Ｒ２又は（ＮＲ３Ｒ４）２−Ｚｎの有機亜鉛塩基の存在下に行われ、式中（構成Ｂ−１）、
Ｒ２は上記で定義の通りであり（構成１）（従って、ハロゲン又は−Ｏ−ピバロイルである）、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基を形成しており、これらの基のそれぞれは、１、２、３若しくは４個のＲ５基によって置換されていても良く、
Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルからなる群から選択される。
【００３７】
（構成Ｂ−２）
Ｒ２が、好ましいと上記で定義の通りであり（構成２）（従って、ハロゲン、特別には塩素、臭素又はヨウ素である）、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−（ＣＨ２）５−基を形成しており、これらの基のそれぞれは、１、２、３若しくは４個のＲ５基によって置換されていても良く、
Ｒ５がメチル及びエチルからなる群から選択されることが好ましい。
【００３８】
（構成Ｂ−３）
Ｒ２が、特に好ましいと上記で定義の通りであり（構成３）（従って、塩素である）、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、４個のメチル基によって置換された−（ＣＨ２）５−基を形成していることが特に好ましい。
【００３９】
上記で提供の基の定義は、所望に応じて互いに組み合わせることができ、即ち、個々の好ましい範囲間の組み合わせを含む。
【００４０】
本発明による塩基の非常に特に好ましい構成では、構成要素（ＮＲ３Ｒ４）は、式（ＩＶ）のテトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）である。
【化９】
2019521123.tif 000011
【００４１】
従って、本発明に従って最も好ましい有機亜鉛塩基は、亜鉛が、ＴＭＰ、特別には亜鉛ハライドの形で、最も好ましくは塩化亜鉛の形でＴＭＰによって結合されていることを特徴とする。この種類の塩基は、下記の式（Ｖ）の構造を有する（構成Ｂ−４）。
【化１０】
2019521123.tif 000012
【００４２】
式中、ｘは数字１若しくは２である。そして、これらのうち、好ましいものは、式（ＶＩ）のｘ＝１の塩基である（構成Ｂ−５）。
【化１１】
2019521123.tif 000013
【００４３】
本発明による方法のさらなる好ましい実施形態において、有機金属塩基は、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ハライドとともに存在する。これは特に、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の塩基において当てはまる。特に好ましいこの種類のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ハライドは、塩化リチウム及び塩化マグネシウムであり、非常に特に好ましいものは塩化リチウムである。従って、本発明に従って非常に特に好ましい有機金属塩基はＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ又は（ＴＭＰ）２Ｚｎ・２ＬｉＣｌ（構成Ｂ−６）である。最も好ましいものは、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（ＶＩＩ；構成Ｂ−７）である。
【化１２】
2019521123.tif 000014
【００４４】
本発明による式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物の塩基との具体的な組み合わせを例として下記の表Ｉに示すが、これらは本発明による方法で用いることができる。一部の構成において、構成要素Ｒ２は本発明による塩基中及び式（ＩＩＩａ）の化合物中の両方に存在することから、各場合で、最も狭い定義がＲ２に適用される。
【００４５】
表１：
【表１】
2019521123.tif 000015
【００４６】
好ましくは、前記有機金属塩基は、式（Ｉ）の化合物基準で０．５〜５当量、好ましくは０．８〜２当量、さらに好ましくは１〜１．５当量、より好ましくは１．０〜１．２当量の合計量で、本発明による方法において使用される。この点での本発明による方法の一つの利点は、その有機金属塩基を、実質的に化学量論量で用いることが可能であるというものである。
【００４７】
使用される有機亜鉛塩基に構成要素（ＮＲ３Ｒ４）が一つ存在するか二つ存在するかに応じて、工程段階ａ）で式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）の中間体化合物が形成される。
【００４８】
第２の工程段階（段階ｂ）での式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、化合物Ｑ−Ｘ［Ｑ及びＸはそれぞれ、上記で提供の定義を有する。］の存在下に行う。Ｑ及びＸの両方がハロゲンであることから、当該化合物はハロゲン間化合物である。Ｑ及びＸは、必ずしも同一のハロゲンである必要はない。例えば、Ｑはヨウ素又は臭素であることができ、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であることができる。しかしながら、好ましくは、化合物Ｑ−Ｘは、元素ハロゲン、特別にはＦ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２又はＩ２である。特に好ましいものは、Ｉ２又はＢｒ２であり、非常に特に好ましいものはＩ２である。
【００４９】
好ましくは、本発明による方法では、化合物Ｑ−Ｘは、式（Ｉ）の化合物基準で０．５〜１０．０当量、好ましくは０．８〜５当量、さらに好ましくは１〜２．５当量、より好ましくは１．０〜１．５当量の合計量で用いられる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物への、さらには式（ＩＩ）の化合物への本発明の変換は、好ましくは、各場合で、有機溶媒の存在下に行う。有用な溶媒は基本的には、使用される反応条件下で不活性であり、変換される化合物を十分な溶解度を有する全ての有機溶媒を含む。好適な溶媒には特別には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、キシレン、メシチレン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ハロ炭化水素及び芳香族炭化水素、特別にはクロロ炭化水素、例えばテトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特別には１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；４−メトキシベンゼン、フッ素化脂肪族及び芳香族、例えばトリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド及び４−クロロベンゾトリフルオリドなどがある。溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、キシレン、メシチレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの上記で挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。
【００５１】
好ましい溶媒は、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン及び４−メトキシベンゼンである。
【００５２】
特に好ましい溶媒はＴＨＦ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であり、非常に特に好ましいものはＴＨＦである。
【００５３】
溶媒は脱気しても良い（酸素を含まない）。
【００５４】
好ましくは、両工程段階ａ）及びｂ）に同じ溶媒を用いる。しかしながら、工程段階ａ）及びｂ）で異なる溶媒を用いる本発明の別の構成も同様に可能であり、その場合、溶媒は同様に好ましくは上記の溶媒から選択され、好ましい、より好ましい、最も好ましいと特定された個々の溶媒が、個々の工程段階ａ）又はｂ）に適用可能である。
【００５５】
工程段階ａ）での変換は、通常、０℃〜８０℃の温度で行い、１０℃〜７５℃、２０℃〜７０℃、３０℃〜７０℃、４０℃〜６８℃の順で好ましさが高くなり、最も好ましくは５０℃〜６５℃で行い、例えば６０℃で行う。
【００５６】
工程段階ｂ）での変換は、通常、０℃〜８０℃の温度で行い、１０℃〜７０℃、１５℃〜６０℃、２０℃〜５０℃、２０℃〜４０℃の順で好ましさが高くなり、最も好ましくは２０℃〜３５℃で行い、例えば室温又は２５℃で行う。
【００５７】
その反応は代表的には、標準圧で行うが、加圧若しくは減圧下で行うこともできる。
【００５８】
式（ＩＩ）の所望の化合物は、例えば、飽和塩化アンモニウム若しくはチオ硫酸ナトリウム溶液存在下での水系後処理によって、及び／又はそれに続くクロマトグラフィーによって単離することができる。そのようなプロセスは当業者には公知であり、有機溶媒又は溶媒混合物からの結晶化などもある。
【００５９】
本発明による方法の特に好ましい実施形態は、下記の図式（ＩＩ）を参照して説明することができる。
【００６０】
図式ＩＩ：
【化１３】
2019521123.tif 000016
【００６１】
この図式において、Ｗ及びＹは上記で提供の定義を有する。括弧内に示した化合物は、相当する式ＩＩＩａの中間体を表し、それはさらに、生成物、即ち式（ＩＩ）の化合物に変換される。両方の反応が、溶媒としてのＴＨＦ中で行われる。「当量」は、使用されるＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ又はヨウ素（Ｉ２）の当量の量を指す。
【００６２】
本発明はさらに、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。
【化１４】
2019521123.tif 000017
【００６３】
式中、
Ｗはハロゲンであり、
Ｙはハロゲン、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルであり、
Ｒ２はハロゲン又は−Ｏ−ピバロイルである。
【００６４】
上記の式（ＩＩＩａ）に含まれる基の好ましい及び特に好ましい定義は、下記のように説明される。
【００６５】
Ｗは好ましくはフッ素又は塩素であり、
Ｙは好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は好ましくはハロゲン、特別には塩素、臭素及びヨウ素である。
【００６６】
Ｗは特に好ましくはフッ素であり、
Ｙは特に好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は特に好ましくは塩素である。
【００６７】
上記で提供の基の定義は、所望に応じて互いに組み合わせることができ、即ち、個々の好ましい範囲間での組み合わせを含む。
【００６８】
本発明に従って好ましいものは、好ましいものと上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００６９】
本発明に従って特に好ましいものは、より好ましいものと上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００７０】
式（ＩＩＩａ）の化合物の中では、下記の化合物が特別に好ましく、その個々の化合物は単独で又は塩化リチウム錯体として存在することができる。
【表２】
2019521123.tif 000018
【００７１】
本発明はさらに、式（ＩＩＩｂ）の化合物を提供する。
【化１５】
2019521123.tif 000019
【００７２】
式中、
Ｗはハロゲンであり、
Ｙはハロゲン、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
【００７３】
上記の式（ＩＩＩｂ）に含まれる基の好ましい及び特に好ましい定義は、下記のように説明される。
【００７４】
Ｗは好ましくはフッ素又は塩素であり、
Ｙは好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００７５】
Ｗは特に好ましくはフッ素であり、
Ｙは特に好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１はメチルである。
【００７６】
上記で提供の基の定義は、所望に応じて互いに組み合わせることができ、即ち、個々の好ましい範囲間での組み合わせを含む。
【００７７】
本発明に従って好ましいものは、好ましいものと上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００７８】
本発明に従って特に好ましいものは、より好ましいものと上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００７９】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【化１６】
2019521123.tif 000020
【００８０】
Ｑ及びＷは、それぞれ独立にハロゲンであり、特にＱはヨウ素であり、
Ｙはハロゲン、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
【００８１】
上記の式（ＩＩ）に含まれる基の好ましい及び特に好ましい定義は、下記のように説明される。
【００８２】
Ｑは好ましくはヨウ素又は臭素、特別にはヨウ素であり、
Ｗは好ましくはフッ素又は塩素であり、
Ｙは好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００８３】
Ｑは特に好ましくはヨウ素であり、
Ｗは特に好ましくはフッ素であり、
Ｙは特に好ましくは塩素、臭素、ＣＯ２Ｒ１又はＮＯ２であり、Ｒ１はメチルである。
【００８４】
上記で提供の基の定義は、所望に応じて互いに組み合わせることができ、即ち、個々の好ましい範囲間での組み合わせを含む。
【００８５】
本発明に従って好ましいものは、好ましいものと上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００８６】
本発明に従って特に好ましいものは、より好ましいものと上記で挙げられた定義の組み合わせがある化合物である。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物の中で、下記の化合物が特別に好ましい。
【化１７】
2019521123.tif 000021
【００８８】
（ＩＩ−１、６−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードピリジン）
【化１８】
2019521123.tif 000022
【００８９】
（ＩＩ−２、６−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードピリジン）
【化１９】
2019521123.tif 000023
【００９０】
（ＩＩ−３、メチル５−フルオロ−６−ヨードピリジン−２−カルボキシレート）
【化２０】
2019521123.tif 000024
【００９１】
（ＩＩ−４、３−フルオロ−２−ヨード−６−ニトロピリジン）
これらの式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）の化合物は、本発明による方法の式（Ｉ）の随伴する反応物（Ｉ−１〜Ｉ−４）を生じるものであり、それらは各場合で、特別に好ましい式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
下記の実施例によって本発明をより詳細に説明するが、これら実施例は、本発明に制限を加えるような形で解釈されるべきではない。
【実施例】
【００９３】
実施例１
６−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードピリジンの合成：
【化２１】
2019521123.tif 000025
【００９４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした２−クロロ−５−フルオロピリジン（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、アルゴン下に６０℃でＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．８４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。この反応溶液を３０分間攪拌する。次に、ヨウ素（ＴＨＦ  ４ｍＬ中３５５ｍｇ）を２５℃で加え、得られた溶液をさらに３０分間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液を加えることによる一般的な後処理後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、膜ポンプ真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）による精製後に、６−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードピリジン（１５８ｍｇ、６２％）が黄色固体として得られる。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｌｏｇＰ＝２．５３；質量（ｍ／ｚ）：イオン化なし；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）。
【００９５】
実施例２
メチル５−フルオロ−６−ヨードピリジン−２−カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かしたメチル５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、６０℃でアルゴン下に、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．８４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。この反応溶液を３０分間攪拌する。次に、ヨウ素（ＴＨＦ  ４ｍＬ中３５５ｍｇ）を２５℃で加え、得られた溶液をさらに３０分間攪拌する。一般的な後処理及びカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）による精製後に、メチル５−フルオロ−６−ヨードピリジン−２−カルボキシレート（１９７ｍｇ、７０％）が黄色固体として得られる。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｌｏｇ＝１．８５；質量（ｍ／ｚ）：２８１．９；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
実施例３
６−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードピリジンの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした２−ブロモ−５−フルオロピリジン（８８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、アルゴン下に６０℃でＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、４．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加える。この反応溶液を３０分間攪拌する。次に、ヨウ素（ＴＨＦ  ４ｍＬ中１．７８ｇ）を２５℃で加え、得られた溶液をさらに３０分間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液を加えることによる一般的な後処理後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、膜ポンプ真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）による精製後に、６−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードピリジン（１．３１ｇ、８７％）が黄色固体として得られる。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｌｏｇＰ＝２．６７；質量（ｍ／ｚ）：イオン化なし；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．７２（ｍ、２Ｈ）。
【国際調査報告】
2019521123.tif 000034
2019521123.tif 000035
2019521123.tif 000036
2019521123.tif 000037
2019521123.tif 000038
2019521123.tif 000039