(57)【要約】  様々な癌のような上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異型を介して媒介される疾患または医学的状態の治療または予防に有用な、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１）およびその薬学的に許容される塩の結晶形並びにその組成物が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2019518062.tif 000023
の化合物、すなわちＮ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（遊離塩基）の結晶形であって、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形：８．５°±０．２°、１６．７°±０．２°、および２５．２°±０．２°。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む、請求項１に記載の結晶形：９．５°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１９．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．０°±０．２°、２３．２°±０．２°、２４．４°±０．２°、および２８．５°±０．２°。
【請求項３】
示差走査熱量測定により測定したときに、約１６９．６℃のオンセット温度および／または約１７１．７℃のピーク温度を伴う融点を有する、請求項１または２に記載の結晶形。
【請求項４】
実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項５】
実質的に図３に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項６】
実質的に図４に示すような熱重量分析のサーモグラムを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項７】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩（式２）の結晶形であって、メタンスルホン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である、結晶形：
【化２】
2019518062.tif 000024
【請求項８】
ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、結晶形２Ａと称される、請求項７に記載の結晶形：１２．６°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、２２．１±０．２°、および２５．２°±０．２°。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む、請求項８に記載の結晶形：１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．９°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°。
【請求項１０】
示差走査熱量測定により測定したときに、約２３３．３℃のオンセット温度および／または約２３８．１℃のピーク温度を伴う融点を有する、請求項８または９に記載の結晶形。
【請求項１１】
実質的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１２】
実質的に図７に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムを有する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１３】
実質的に図８に示すような熱重量分析のサーモグラムを有する、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１４】
ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、結晶形２Ｂと称される、請求項７に記載の結晶形：９．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、１５．７°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°、２５．１°±０．２°、２５．６°±０．２°、および２６．８°±０．２°。
【請求項１５】
実質的に図９に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の結晶形。
【請求項１６】
実質的に図１２に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムを有する、請求項１４または１５に記載の結晶形。
【請求項１７】
実質的に図１１に示すような熱重量分析のサーモグラムを有する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１８】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩（式３）の結晶形であって、塩酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である、結晶形：
【化３】
2019518062.tif 000025
【請求項１９】
ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１８に記載の結晶形：８．５°±０．２°で、１１．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、および２６．３°±０．２°。
【請求項２０】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む、請求項１９に記載の結晶形：９．０°±０．２°、１２．７°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．８°±０．２°、および２５．４°±０．２°
【請求項２１】
示差走査熱量測定により測定したときに、約２６６．６℃のオンセット温度および／または約２６９．５℃のピーク温度を伴う融点を有する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２２】
実質的に図１４に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２３】
実質的に図１３に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２４】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド硫酸塩（式４）の結晶形であって、硫酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である、結晶形：
【化４】
2019518062.tif 000026
【請求項２５】
ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２４に記載の結晶形：５．６°±０．２°、７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１８．１°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．６°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．９°±０．２°および２６．３°±０．２°。
【請求項２６】
示差走査熱量測定により測定したときに、約１５２．３℃のオンセット温度および／または約１６７．１℃のピーク温度を伴う融点を有する、請求項２４または２５に記載の結晶形。
【請求項２７】
実質的に図１６に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２８】
実質的に図１７に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２９】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩（式５）の結晶形であって、硫酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である、結晶形：
【化５】
2019518062.tif 000027
【請求項３０】
ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２９に記載の結晶形：６．８°±０．２°、７．３°±０．２°、１０．３°±０．２°、１１．３°±０．２°、１３．１°±０．２°、１５．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．３°±０．２°、２７．１°±０．２°、および２９．７°±０．２°。
【請求項３１】
示差走査熱量測定により測定したときに、約１５２．３℃のオンセット温度および／または約１６７．１℃のピーク温度を伴う融点を有する、請求項２９または３０に記載の結晶形。
【請求項３２】
実質的に図１８に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項３３】
実質的に図１９に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項３４】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドクエン酸塩（式６）の結晶形であって、クエン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である、結晶形：
【化６】
2019518062.tif 000028
【請求項３５】
ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３４に記載の結晶形：５．９°±０．２°、８．０°±０．２°、１３．２°±０．２°、１９．０°±０．２°、２５．６°±０．２°、および２６．５°±０．２°。
【請求項３６】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む、請求項３５に記載の結晶形：１２．６°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．３°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°。
【請求項３７】
実質的に図２２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項３８】
実質的に図２１に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の結晶形、および薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、および／またはベヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
治療を必要とする患者に、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の結晶形または請求項３９に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害の治療方法。
【請求項４１】
前記疾患または障害が、ＥＧＦＲの１つまたは複数の変異体と関連している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＥＧＦＲの変異体が、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エキソン１９欠失活性化変異体；およびＴ７９０Ｍ耐性変異体からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患または障害が癌である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、および甲状腺腫瘍並びにそれらの合併症から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌が脳腫瘍または肺癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が転移性脳腫瘍である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者に第２の治療剤を投与することと組み合わされる、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記第２の治療剤が化学療法剤である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の治療剤が異なるＥＧＦＲモジュレーターである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
被験体におけるＥＧＦＲの変異体を阻害する方法であって、前記被験体の生物学的試料を請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物または請求項３９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項５１】
ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項５２】
前記疾患または障害が、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫および甲状腺腫瘍並びにそれらの合併症からなる群から選択される癌である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５３】
前記疾患または障害が脳腫瘍または肺癌である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５４】
実質的に明細書に記載され示されている、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の結晶形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）の下で、２０１６年６月１７日に出願された米国仮出願第６２／３５１，７４９号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、様々な癌のような上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の突然変異型を介して媒介される疾患または医学的状態の治療または予防に有用な、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（下記参照、化合物１）およびその薬学的に許容される塩の結晶形並びにその組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ１、ＥｒｂＢ１）は、他のメンバーがＨｅｒ２（Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）およびＨｅｒ４（ＥｒｂＢ４）である４つの構造的に関連する細胞表面受容体のＥｒｂＢファミリーの主要メンバーである。ＥＧＦＲは、その内因性触媒チロシンプロテインキナーゼ活性を介して、その主要な細胞機能を発揮する。この受容体は、触媒的に不活性なＥＧＦＲモノマーを触媒的に活性なホモ二量体およびヘテロ二量体に変換する上皮成長因子（ＥＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）などの成長因子リガンドとの結合によって活性化される。これらの触媒的に活性な二量体は、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始させ、特異的ＥＧＦＲチロシン残基の自己リン酸化をもたらし、シグナル伝達タンパク質の下流活性化を誘発する。その後、シグナル伝達タンパク質は、最終的に細胞増殖、増殖、運動および生存の必須生物学的プロセスを媒介する複数のシグナル伝達カスケード（ＭＡＰＫ、ＡｋｔおよびＪＮＫ）を開始する。
【０００４】
ＥＧＦＲは、多くのタイプの癌細胞の表面上で異常に高いレベルで見出され、ＥＧＦＲレベルの増加は、進行した疾患、癌の広がり、および予後不良に関連している。ＥＧＦＲの突然変異は、受容体の過剰発現、永久的な活性化または持続性の過活動をもたらし、制御されない細胞増殖、すなわち癌をもたらす可能性がある。その結果、ＥＧＦＲの変異は、転移性肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌および膵臓癌を含むいくつかのタイプの悪性腫瘍において同定されている。肺癌では、突然変異は、キナーゼドメインのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケットをコードするエキソン１８〜２１において主に起こる。最も臨床的に関連する薬剤感受性ＥＧＦＲ突然変異は、共通のアミノ酸モチーフ（ＬＲＥＡ）を除去するエキソン１９の欠損およびエキソン２１における点突然変異であり、後者は８５８位のロイシンをアルギニンに置換する（Ｌ８５８Ｒ）。これらの２つの突然変異を合わせると、肺癌で観察されるＥＧＦＲ突然変異のほぼ８５％を占める。双方の突然変異は永続的なチロシンキナーゼ活性を有し、その結果それらは発癌性である。現在の治療に最初に応答する患者の少なくとも５０％において、疾患の進行は、ＥＧＦＲのエキソン２０における二次突然変異Ｔ７９０Ｍ（ゲートキーパー突然変異と呼ばれる）の発生と関連している。
【０００５】
化合物１は、Ｔ７９０Ｍ二重突然変異体のキナーゼドメインを効果的に阻害し、したがって、現在使用されている可逆的阻害剤の治療で観察される耐性を克服する。ＷＯ２０１６／０９２８４１および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／３２０６６（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。しかしながら、化合物１をＴ７９０Ｍ二重変異に関連する疾患の治療のための有効な治療剤とするためには、とりわけ製剤化のために所望の物理的および機械的特性を提供する適切な塩および／または結晶形を見出す必要がある。薬物物質の結晶性および結晶形ならびにそれらの物理的および機械的特性（溶解性、融点、硬度および圧縮性など）や、対応する薬剤製品の特性（溶解速度およびバイオアベイラビリティなど）に与える影響は一般に予測不可能であるため、本発明は、このような化合物１の適切な塩および／または結晶形を同定することを試みた。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、化合物１の結晶形およびその様々な薬学的塩を提供する。一態様では、本発明は、化合物１（遊離塩基）の結晶形を提供する。
【０００７】
【化１】
2019518062.tif 000002
【０００８】
一態様では、本発明は、式１の化合物、すなわちＮ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（遊離塩基）の結晶形であって、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形を提供する：８．５°±０．２°、１６．７°±０．２°、および２５．２°±０．２°
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩（式２）の結晶形であって、メタンスルホン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【０００９】
【化２】
2019518062.tif 000003
【００１０】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩（式３）の結晶形であって、塩酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００１１】
【化３】
2019518062.tif 000004
【００１２】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド硫酸塩（式４）の結晶形であって、硫酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００１３】
【化４】
2019518062.tif 000005
【００１４】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩（式５）の結晶形であって、硫酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００１５】
【化５】
2019518062.tif 000006
【００１６】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドクエン酸塩（式６）の結晶形であって、クエン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００１７】
【化６】
2019518062.tif 000007
【００１８】
別の態様において、本発明は、本明細書に開示された実施形態のいずれかに係る結晶形、またはその組み合わせ、および薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤および／またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、当該方法は、本明細書に開示された実施形態のいずれか１つに係る結晶形もしくはその組み合わせ、またはその医薬組成物の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００２０】
別の態様では、本発明は、被験体におけるＥＧＦＲの変異体を阻害する方法を提供し、当該方法は、前記被験体の生物学的サンプルを、本明細書に開示された任意の実施形態に係る化合物の結晶形またはその組み合わせと接触させることを含む。
【００２１】
別の態様では、本発明は、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害の治療のための医薬の製造における、本明細書に開示された任意の実施形態に係る結晶形またはその組み合わせの使用を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、実質的に明細書に記載され示されている、本明細書に開示された任意の実施形態に係る結晶形を製造する方法を提供する。
【００２３】
本発明の他の態様または利点は、詳細な説明および特許請求の範囲を考慮して、より良く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】図１Ａおよび図１Ｂは、化合物１（遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（図１Ａ）；および化合物１（遊離塩基）のパターンのＸＲＰＤデータ（図１Ｂ）を示す。
【図１Ｂ】図１Ａおよび図１Ｂは、化合物１（遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（図１Ａ）；および化合物１（遊離塩基）のパターンのＸＲＰＤデータ（図１Ｂ）を示す。
【図２】図２は、化合物１（遊離塩基）のＰＬＭ画像を示す。
【図３】図３は、化合物１（遊離塩基）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４】図４は、化合物１（遊離塩基）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図５Ａ】図５Ａおよび図５Ｂは、化合物２（結晶形２Ａ）のＸＲＰＤパターン（図５Ａ）；および化合物２（結晶形２Ａ）のＸＲＰＤデータ（図５Ｂ）を示す。
【図５Ｂ】図５Ａおよび図５Ｂは、化合物２（結晶形２Ａ）のＸＲＰＤパターン（図５Ａ）；および化合物２（結晶形２Ａ）のＸＲＰＤデータ（図５Ｂ）を示す。
【図６】図６は、化合物２（結晶形２Ａ）のＰＬＭ画像（５０×）を示す。
【図７】図７は、化合物２（結晶形２Ａ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８】図８は、化合物２（結晶形２Ａ）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図９Ａ】図９Ａおよび図９Ｂは、化合物２（結晶形２Ｂ）のＸＲＰＤパターン（図９Ａ）；および化合物２（結晶形２Ｂ）のＸＲＰＤデータ（図９Ｂ）を示す。
【図９Ｂ】図９Ａおよび図９Ｂは、化合物２（結晶形２Ｂ）のＸＲＰＤパターン（図９Ａ）；および化合物２（結晶形２Ｂ）のＸＲＰＤデータ（図９Ｂ）を示す。
【図１０】図１０は、化合物２（結晶形３）ＰＬＭの画像（５０×）を示す。
【図１１】図１１は、化合物２（結晶形２Ａ）のＴＧＡ−ＭＳを示す。
【図１２】図１２は、化合物２（結晶形２Ｂ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１３】図１３は、化合物３のＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａおよび図１４Ｂは、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）の前後の化合物３のＸＲＰＤパターンのオーバーレイ（図１４Ａ）および化合物３のＸＲＰＤデータ（図１４Ｂ）を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ａおよび図１４Ｂは、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）の前後の化合物３のＸＲＰＤパターンのオーバーレイ（図１４Ａ）および化合物３のＸＲＰＤデータ（図１４Ｂ）を示す。
【図１５】図１５は、化合物４のＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。
【図１６Ａ】図１６Ａおよび図１６Ｂは、ＤＶＳの前（下段）および後（上段）の化合物４についてのＸＲＰＤパターンのオーバーレイ（図１６Ａ）およびＤＶＳ前の化合物４のＸＲＰＤデータ（図１６Ｂ）を示す。
【図１６Ｂ】図１６Ａおよび図１６Ｂは、ＤＶＳの前（下段）および後（上段）の化合物４についてのＸＲＰＤパターンのオーバーレイ（図１６Ａ）およびＤＶＳ前の化合物４のＸＲＰＤデータ（図１６Ｂ）を示す。
【図１７】図１７は、化合物４のＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。
【図１８Ａ】図１８Ａおよび図１８Ｂは、ＤＶＳの前（下段）および後（上段）の化合物５についてのＸＲＰＤパターンのオーバーレイ（図１８Ａ）およびＤＶＳ前の化合物５のＸＲＰＤデータ（図１８Ｂ）を示す。
【図１８Ｂ】図１８Ａおよび図１８Ｂは、ＤＶＳの前（下段）および後（上段）の化合物５についてのＸＲＰＤパターンのオーバーレイ（図１８Ａ）およびＤＶＳ前の化合物５のＸＲＰＤデータ（図１８Ｂ）を示す。
【図１９】図１９は、化合物５のＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。
【図２０】図２０は、化合物６のＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。
【図２１Ａ】図２１Ａおよび図２１Ｂは、化合物６のＸＲＰＤパターン（図２１Ａ）；および化合物６のＸＲＰＤデータ（図２１Ｂ）を示す。
【図２１Ｂ】図２１Ａおよび図２１Ｂは、化合物６のＸＲＰＤパターン（図２１Ａ）；および化合物６のＸＲＰＤデータ（図２１Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、式１の化合物、すなわちＮ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（遊離塩基）の結晶形であって、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形を提供する：８．５°±０．２°、１６．７°±０．２°、および２５．２°±０．２°。
【００２６】
【化７】
2019518062.tif 000008
【００２７】
一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む：９．５°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１９．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．０°±０．２°、２３．２°±０．２°、２４．４°±０．２°、および２８．５°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、８．５°±０．２°、１６．７°±０．２°、および２５．２°±０．２°に沿ったこれらの２θ値のすべてを含む。
【００２８】
別の実施形態において、化合物１の上記結晶形は、示差走査熱量測定により測定したときに、約１６９．６℃のオンセット温度および／または約１７１．７℃のピーク温度を伴う融点を有する。
【００２９】
別の実施形態において、化合物１の上記結晶形は、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３０】
別の実施形態において、化合物１の上記結晶形は、実質的に図３に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムを有する。
【００３１】
別の実施形態において、化合物１の上記結晶形は、実質的に図４に示すような熱重量分析のサーモグラムを有する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩（式２）の結晶形であって、メタンスルホン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００３３】
【化８】
2019518062.tif 000009
【００３４】
一実施形態において、化合物２の上記結晶形（結晶形２Ａと称される）は、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する：１２．６°±０．２°、１５．５°±０．２、１７．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、および２５．２°±０．２°。
【００３５】
別の実施形態において、化合物２の上記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む、請求項８に記載の結晶形：１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．９°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、１２．６°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、２２．１°±０．２°および２５．２°±０．２°に沿ったこれらの２θ値のすべてを含む。
【００３６】
別の実施形態において、上記結晶形２Ａは、示差走査熱量測定により測定したときに、約２３３．３℃のオンセット温度および／または約２３８．１℃のピーク温度を伴う融点を有する。
【００３７】
別の実施形態において、上記結晶形２Ａは、実質的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３８】
別の実施形態において、上記結晶形２Ａは、実質的に図７に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムを有する。
【００３９】
別の実施形態において、上記結晶形２Ａは、実質的に図８に示すような熱重量分析のサーモグラムを有する。
【００４０】
別の実施形態において、化合物２の上記結晶形（結晶形２Ｂと称される）は、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する：９．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、１５．７°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°、２５．１°±０．２°、２５．６°±０．２°および２６．８°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、これらの２θ値のすべてを含む。
【００４１】
別の実施形態において、上記結晶形２Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図９に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４２】
別の実施形態において、上記結晶形２Ｂは、実質的に図１２に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムを有する。
【００４３】
別の実施形態において、上記結晶形２Ｂは、実質的に図１１に示すような熱重量分析のサーモグラムを有する。
【００４４】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩（式３）の結晶形であって、塩酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００４５】
【化９】
2019518062.tif 000010
【００４６】
一実施形態において、化合物３の上記結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する：８．５°±０．２°で、１１．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、および２６．３°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、これらの２θ値のすべてを含む。
【００４７】
別の実施形態において、化合物３の上記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む：９．０°±０．２°、１２．７°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．８°±０．２°、および２５．４°±０．２°一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、８．５°±０．２°、１１．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．５°±０．２°および２６．３°に沿ったこれらの２θ値のすべてを含む°±０．２°。
【００４８】
別の実施形態において、化合物３の上記結晶形は、示差走査熱量測定により測定したときに、約２６６．６℃のオンセット温度および／または約２６９．５℃のピーク温度を伴う融点を有する。
【００４９】
別の実施形態において、化合物３の上記結晶形は、実質的に図１４に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５０】
別の実施形態において、化合物３の上記結晶形は、実質的に図１３に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する。
【００５１】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド硫酸塩（式４）の結晶形であって、硫酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００５２】
【化１０】
2019518062.tif 000011
【００５３】
一実施形態において、化合物４の上記結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する：５．６°±０．２°、７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１８．１°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．６°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．９°±０．２°および２６．３°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、これらの２θ値のすべてを含む。
【００５４】
別の実施形態において、化合物４の上記結晶形は、示差走査熱量測定により測定したときに、約１５２．３℃のオンセット温度および／または約１６７．１℃のピーク温度を伴う融点を有する。
【００５５】
別の実施形態において、化合物４の上記結晶形は、実質的に図１６に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５６】
別の実施形態において、化合物４の上記結晶形は、実質的に図１７に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩（式５）の結晶形であって、硫酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００５８】
【化１１】
2019518062.tif 000012
【００５９】
一実施形態において、化合物５の上記結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する：６．８°±０．２°、７．３°±０．２°、１０．３°±０．２°、１１．３°±０．２°、１３．１°±０．２°、１５．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．３°±０．２°、２７．１°±０．２°、および２９．７°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、これらの２θ値のすべてを含む。
【００６０】
別の実施形態において、化合物４の上記結晶形は、示差走査熱量測定により測定したときに、約１５２．３℃のオンセット温度および／または約１６７．１℃のピーク温度を伴う融点を有する。
【００６１】
別の実施形態において、化合物４の上記結晶形は、実質的に図１８に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６２】
別の実施形態において、化合物４の上記結晶形は、実質的に図１９に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する。
【００６３】
別の態様では、本発明は、Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドクエン酸塩（式６）の結晶形であって、クエン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である結晶形を提供する。
【００６４】
【化１２】
2019518062.tif 000013
【００６５】
一実施形態において、化合物６の上記結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の３つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する：５．９°±０．２°、８．０°±０．２°、１３．２°±０．２°、１９．０°±０．２°、２５．６°±０．２°、および２６．５°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、これらの２θ値のすべてを含む。
【００６６】
別の実施形態において、化合物６の上記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される以下の２θ値の２つ以上をさらに含む：１２．６°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．３°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°。一実施形態において、上記粉末Ｘ線回折パターンは、５．９°±０．２°、８．０°±０．２°、１３．２°±０．２°、１９．０°±０．２°、２５．６°±０．２°および２６．５°±０．２°に沿ったこれらの２θ値のすべてを含む。
【００６７】
別の実施形態において、化合物６の上記結晶形は、実質的に図２２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６８】
別の実施形態において、化合物６の上記結晶形は、実質的に図２１に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムおよび／または熱重量分析のサーモグラムを有する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示された任意の実施形態に係る結晶形またはその組み合わせ、および薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤および／またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、当該方法は、本明細書に開示された任意の実施形態に係る結晶形もしくはその組み合わせ、またはその医薬組成物の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００７１】
一実施形態において、上記疾患または障害は、ＥＧＦＲの１つまたは複数の変異体と関連している。
【００７２】
別の実施形態において、上記ＥＧＦＲの変異体は、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エキソン１９欠失活性化変異体；およびＴ７９０Ｍ耐性変異体からなる群から選択される
別の実施形態において、上記疾患または障害は癌である。
【００７３】
別の実施形態において、上記癌は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、および甲状腺腫瘍並びにそれらの合併症から選択される。
【００７４】
別の実施形態において、上記癌は、脳腫瘍または肺癌である。
【００７５】
別の実施形態において、上記癌は、転移性脳腫瘍である。
【００７６】
別の実施形態において、疾患または障害を治療する方法の任意の実施形態は、上記患者に第２の治療剤を投与することと組み合わされて使用される。
【００７７】
別の実施形態において、上記第２の治療剤は化学療法剤である。
【００７８】
別の実施形態において、上記第２の治療剤は、異なるＥＧＦＲモジュレーターである。
【００７９】
別の態様では、本発明は、被験体におけるＥＧＦＲの変異体を阻害する方法を提供し、当該方法は、上記被験体の生物学的サンプルを、本明細書に開示される任意の実施形態に係る化合物の結晶形もしくはその組み合わせ、またはその医薬組成物と接触させることを含む。
【００８０】
別の態様では、本発明は、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害の治療のための医薬の製造における、本明細書に開示される任意の実施形態に係る結晶形またはその組み合わせもしくは混合物の使用を提供する。
【００８１】
この態様の一実施形態において、上記疾患または障害は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫および甲状腺腫瘍並びにそれらの合併症からなる群から選択される。
【００８２】
この態様の別の実施形態において、上記疾患または障害は脳腫瘍または肺癌である。
【００８３】
別の態様では、本発明は、実質的に、明細書に記載され示されている任意の実施形態に係る結晶形を製造する方法を提供する。
【００８４】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含む単位用量形態で提供されうる。典型的には、本開示に係る医薬組成物は、１日当たり約１回〜約５回、または連続注入として投与される。そのような投与は、慢性または急性の治療として使用することができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされうる活性成分の量は、治療される症状、症状の重篤度、投与時間、投与経路、患者の排泄速度、処置の期間、並びに患者の年齢、性別、体重、および状態に依存する。好ましい単位用量製剤は、本明細書中上記で記載したような１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な分画を活性成分として含むものである。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない少量を用いて開始される。その後、その状況下での最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。一般に、本化合物は、実質的に有害なまたは悪影響のある副作用を引き起こすことなく有効な結果を一般にもたらす濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【００８５】
本開示に係る組成物が、本開示に係る化合物１の結晶形または塩と、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの追加の治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、当該化合物および当該追加の薬剤の双方は通常、単一の療法の投与計画において一般的に投与される用量の約１０〜１５０％、より好ましくは約１０〜８０％の用量レベルで投与されうる。
【００８６】
医薬製剤は、任意の投与経路、例えば、経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内への注射もしくは注入）の経路による投与に適合しうる。そのような製剤は、例えば、活性成分を担体または賦形剤と会合させることによって、薬学分野で公知の任意の方法によって調製することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００８７】
経口投与に適合した医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用のフォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの別個の単位として提供されうる。
【００８８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切な細かいサイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物のような同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。香味料、防腐剤、分散剤および着色剤も存在しうる。
【００８９】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン鞘を充填することによって製造される。充填操作の前に、粉体混合物に、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を添加してもよい。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセルが摂取されたときの薬剤のバイオアベイラビリティを改善することもできる。
【００９０】
さらに、所望または必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切な粉砕された化合物を上記の希釈剤または基剤と、さらに必要に応じて、例えばカルボキシメチルセルロースなどの結合剤、アリギネート、ゲル化剤またはポリビニルピロリドン、パラフィンのような溶解遅延剤、四級塩などの再吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製されうる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース材料またはポリマー材料の溶液などの結合剤で濡らし、スクリーンを通して強制的に顆粒化することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を打錠機に通すことができ、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に粉砕される。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することにより、錠剤形成ダイへの付着を防止するために潤滑化されうる。次いで、潤滑化された混合物は圧縮されることによって錠剤となる。本開示の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わされて、造粒またはスラグ化工程を経ることなく直接錠剤に圧縮されてもよい。シェラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのポリッシュコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングが施されてもよい。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加してもよい。
【００９１】
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、ポリマー、ワックスなどに粒状材料をコーティングまたは埋め込むことによって、放出を延長または持続させるように調製されうる。
【００９２】
上記で特に言及した成分に加えて、製剤は、所望の製剤のタイプに関して当該技術分野において慣用の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した薬剤は香味剤を含みうることを理解されたい。
【００９３】
用語「患者」または「被験体」には、ヒトおよび他の哺乳動物の双方が含まれる。
【００９４】
用語「哺乳動物」または「哺乳類動物」には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギおよびマウスが含まれるが、これらに限定されない。好ましい哺乳動物はヒトである。
【００９５】
用語「治療有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合に、疾患に対するそのような治療を達成するのに十分な化合物または組成物の量を指す。「治療有効量」は、特に、化合物、疾患およびその重篤度、並びに治療される被験体の年齢、体重または他の因子に依存して変動しうる。単独で投与される個々の有効成分に適用される場合、この用語は、その成分のみを指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせて投与されるか、順に投与されるか、同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の組み合わせた量を指す。
【００９６】
用語「治療する」または「治療」は、（ｉ）疾患、障害、もしくは症状を阻害すること、すなわちその進展を阻止すること；（ｉｉ）疾患、障害、もしくは症状を緩和すること、すなわち疾患、障害および／または症状の退行を引き起こすこと；または（ｉｉｉ）疾患、障害および／または症状に罹り易いがまだそれを有すると診断されていない被験体において疾患、障害または症状が発生するのを予防すること、を意味する。したがって、一実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害を改善することを指し、これは１つ以上の物理的パラメータを改善することを含みうるが、治療される被験体によって識別できない場合もある。別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）もしくは生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその双方で、上記疾患または障害を調節することを含む。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発生を遅らせることを含む。
【００９７】
用語「約」が量、温度、時間などのパラメータに適用されるとき、当該パラメータは通常±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±２％以内で変動しうることを示す。当業者には理解されるように、パラメータが臨界的でない場合、実施例に示された数は、限定するのではなく、説明目的のために与えられることが多い。
【００９８】
本明細書で使用される用語「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、単数形および複数形の双方を表す。一般に、名詞の単数形または複数形のいずれかが使用される場合、それは名詞の単数形および複数形の双方を意味する。
【００９９】
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様をさらに説明する。
【実施例】
【０１００】
実施例１
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１）
【０１０１】
【化１３】
2019518062.tif 000014
【０１０２】
工程１．４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（Ａ、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／６５２８６のように調製；１当量、１６．８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）溶液を０〜５℃に冷却した。塩化アクリロイル（１．０当量、３．３ｍＬ）を３０分かけて滴下した。２時間後、追加の塩化アクリロイル（０．４ｍＬ）を１０分かけて加え、混合物を１時間撹拌した。ＮａＯＨ（２当量、２．８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで部分的に濃縮してＴＨＦを除去した。水相をジクロロメタン（９００ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、８０：１〜２０：１勾配）により精製して、１（１４．０ｇ）を得た。化合物１を得るためには、工程２による１のさらなる精製が必要であった。
【０１０３】
工程２．工程１で調製した１（１当量、２２．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を８５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＯＨ（９ｇを２０３ｍＬのＨ２Ｏに溶解）を５分間かけて添加した。混合物を撹拌しながら５０分間６０℃に加熱し、次いで１０〜２０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１８０ｍＬ）を２０分かけて加えた。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して固体を得、これをジクロロメタン／ヘプタン（２：３）に溶解し、次いで濃縮して、１９．５ｇの化合物１をを結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ、６Ｈ）、２．８０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０１０４】
化合物１の結晶形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられた；図１〜４。この結晶形は、ＰＬＭ（図２）下において複屈折およびある程度の凝集を伴う不定形状を示す結晶性粉末であった。化合物１のこの結晶形は、１６９．６℃のオンセット温度、融点前の〜０．３５％の重量減少および１３７℃〜１８５℃での〜１．６２％の重量減少を伴う融点を有する（図３〜４）。
【０１０５】
実施例２
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩（１：１）（２）
【０１０６】
【化１４】
2019518062.tif 000015
【０１０７】
化合物１（遊離塩基）１００ｍｇのＴＨＦ溶液４ｍＬに、０．１６４ｍＬの水中の２１．７ｍｇのメタンスルホン酸の溶液を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を８０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって単離した。真空下、３０℃で一晩乾燥させた後、６０ｍｇのメタンスルホン酸塩（結晶形２Ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）、３．６５−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．５４−４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ、５７．７２；Ｈ、５．８８；Ｎ、１４．４２；Ｏ、１６．４７；Ｓ、５．５０。実測値：Ｃ、５７．７６；Ｈ、５．８５；Ｎ、１４．４５；Ｏ、１６．３４；Ｓ、５．６０；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・１．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ
結晶形２Ａは、ベージュの結晶性粉末であり、そのＸＲＰＤパターンを図５に示す。この結晶形は複屈折を示し、２３３．３℃のオンセット温度、融点前の〜０．４０％の重量減少および１７０℃〜２１０℃での〜０．０３５％の重量減少を伴う融点を有する（ＰＬＭ、図６；ＤＳＣ、図７；ＴＧＡ、図８）。
【０１０８】
結晶形２Ａについて、スラリー、溶媒−熱の加熱／冷却、対溶媒沈殿、固体の加熱−冷却および粉砕の方法により多形体スクリーニング試験を行った。１つの新たな結晶形（結晶形２Ｂ）が発見された。結晶形２Ｂは、結晶形２Ａの水和形態の可能性があり、結晶形２Ａと比較して低い結晶性、低い融点および大きい重量減少を示す。結晶形２ＢのＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡ−ＭＳ分析を図９〜１２に示す。
【０１０９】
実施例３
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩（１：１）（３）
【０１１０】
【化１５】
2019518062.tif 000016
【０１１１】
６５０．６ｍｇの３８％ＨＣｌ溶液を５ｍＬのＴＨＦに溶解することによって、希塩酸溶液を調製した。この溶液（０．１６７ｍＬ）を、化合物１（遊離塩基）１００ｍｇのＴＨＦ４００ｍＬの溶液に加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた固体沈殿物を、８０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって単離した。３０℃で一晩真空乾燥した後、７０ｍｇのＨＣｌ塩（３）を得た。ＤＳＣ曲線およびＴＧＡ曲線のオーバーレイを図１３に示し、ＤＶＳ前後のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを図１４に示す。
【０１１２】
実施例１および実施例２の方法を使用して、硫酸塩（４）、トシレート（５）およびクエン酸塩（６）を調製した。
【０１１３】
実施例４
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド硫酸塩（１：１）（４）
【０１１４】
【化１６】
2019518062.tif 000017
【０１１５】
実施例５
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩（１：１）（５）
【０１１６】
【化１７】
2019518062.tif 000018
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８９  （ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．３７−４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１１８】
実施例６
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドクエン酸塩（１：１）（６）
【０１１９】
【化１８】
2019518062.tif 000019
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５８（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０１２１】
化合物２〜６の結晶形のＸＲＰＤ／ＤＳＣ／ＴＧＡ分析のまとめ
５つの塩、すなわち、化合物３（ＨＣｌ）、化合物４（硫酸）、化合物２（メシレート）、化合物５（トシレート）および化合物６（クエン酸）のＸＲＰＤ／ＤＳＣ／ＴＧＡの結果に基づき、化合物３が、最高の結晶性、最も高い融点（２６６．６℃）および最も少ない重量減少０．１４％を示した。化合物４〜６は、１３０℃〜１８０℃の融点範囲を示し、ＴＧＡで１．８％〜６．２％の可変の重量減少を示した。結晶化度は、化合物３（ＨＣｌ）＞化合物４（硫酸塩）≒化合物２（  メシレート）≒化合物４（トシレート）＞化合物６（クエン酸塩）である。ＤＶＳの結果によれば、化合物３および化合物５は、わずかに吸湿性に分類され（それぞれ、０〜８０％ＲＨで０．７６％および１．８６％の重量増加）、これに対して化合物４および化合物２は吸湿性に分類される（それぞれ、０〜８０％ＲＨで１０．６０％および１４．４４％の重量増加）。いずれの塩についても、ＤＶＳ試験後に形態の変換は観察されなかった。
【０１２２】
【表１】
2019518062.tif 000020
【０１２３】
【表２】
2019518062.tif 000021
【０１２４】
定義
粉末Ｘ線回折計（ＸＲＰＤ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱重量分析（ＴＧＡ）
偏光顕微鏡検査（ＰＬＭ）
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
熱重量分析計／質量分析計（ＴＧＡ−ＭＳ）
【０１２５】
【表３】
2019518062.tif 000022
【０１２６】
上述した好ましい実施形態の実施例および説明は、特許請求の範囲によって規定される本発明を限定するのではなく、例示として取られるべきである。容易に理解されるように、特許請求の範囲に記載された本発明から逸脱することなく、上述した特徴の多くの変形および組み合わせを利用することができる。
【図１Ａ】
2019518062.tif 000029
【図１Ｂ】
2019518062.tif 000030
【図２】
2019518062.tif 000031
【図３】
2019518062.tif 000032
【図４】
2019518062.tif 000033
【図５Ａ】
2019518062.tif 000034
【図５Ｂ】
2019518062.tif 000035
【図６】
2019518062.tif 000036
【図７】
2019518062.tif 000037
【図８】
2019518062.tif 000038
【図９Ａ】
2019518062.tif 000039
【図９Ｂ】
2019518062.tif 000040
【図１０】
2019518062.tif 000041
【図１１】
2019518062.tif 000042
【図１２】
2019518062.tif 000043
【図１３】
2019518062.tif 000044
【図１４Ａ】
2019518062.tif 000045
【図１４Ｂ】
2019518062.tif 000046
【図１５】
2019518062.tif 000047
【図１６Ａ】
2019518062.tif 000048
【図１６Ｂ】
2019518062.tif 000049
【図１７】
2019518062.tif 000050
【図１８Ａ】
2019518062.tif 000051
【図１８Ｂ】
2019518062.tif 000052
【図１９】
2019518062.tif 000053
【図２０】
2019518062.tif 000054
【図２１Ａ】
2019518062.tif 000055
【図２１Ｂ】
2019518062.tif 000056
【国際調査報告】
2019518062.tif 000057
2019518062.tif 000058