(57)【要約】【課題】C5a受容体をモジュレートする化合物を提供する。【解決手段】当該化合物はそれの立体異性体と医薬上許容される塩を含み、下記式(I)（式中、R1、R2おおびR3は明細書中に記載された通りである）を有する。そのような化合物の調製と使用に関する方法、そのような化合物を含む医薬組成物も開示する。2019515947.tif 000053【選択図】図１
2019515947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2019515947.tif 000042
またはその製薬上許容される塩
〔前記式中
R1はH、-O-CH2-O-P(O)ORaORb、-O-C(O)-C1-6アルキレン-L2-X1、O-P(O)ORaORbおよび-O-C(O)-A1-(C1-3アルキレン)n-C4-7ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで前記C4-7ヘテロシクリルは任意に1〜6個のRc基により置換されてよく；
A1はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C5-10ヘテロアリールおよびC5-10ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで前記基の各々が任意に同一または異なる1〜5個のRxにより置換されてよく；
ｎは0または1であり；
L2は結合、-O-C(O)-C1-6アルキレン-および-NRd-C(O)-C1-6アルキレン-から成る群より選択され；
X1は独立に-NReRf、-P(O)ORaORb、-O-P(O)ORaORbおよび-CO2Hから成る群より選択され；
R2はH、-L3-C1-6アルキレン-L4-X2、-L3-(C1-6アルキレン)m-A2-X2、-P(O)ORaOC(O)-C1-6アルキル、-P(O)ORaNRgRhおよび-P(O)ORaORbから成る群より選択され；
L3 は独立に-C(O)-O-および-C(O)-から成る群より選択され；
L4 は独立に結合、-O-C(O)-C2-6 アルケニレン-、-O-C(O)-C1-6 アルキレン- および-NRd-C(O)-C1-6 アルキレン- から成る群より選択され、ここで前記-NRd-C(O)-C1-6 アルキレン-および-O-C(O)-C1-6 アルキレン-中の C1-6 アルキレンは任意にNReRfにより置換されてよく；
X2 は独立に-NRkRl、-P(O)ORaORb 、-O-P(O)ORaORbおよび-CO2Hから成る群より選択され；
m は０または１であり；
A2 はC6-10 アリール、C3-10 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリールおよびC5-10 ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで前記基の各々が任意に同一または異なる1〜5個のRx により置換されてよく；
R3 は H または -L5-P(O)ORaORb であり、ここで L5 は独立に結合および-CH2-O-から成る群より選択され；
各Rx は独立にハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、CN、NRyRz、SRy およびORyから成る群より選択され；
各Rc は独立にハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、CN、NRyRz、SRy およびORyから成る群より選択され；
各Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Rl、Ry およびRz は独立にHおよびC1-6 アルキルから成る群より選択され、
各Rhは独立にHおよびC1-6アルキルから成る群より選択され、ここで前記C1-6 アルキルは任意にCO2H、NRiRj、C6-10 アリール、C3-10 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリールおよび C5-10 ヘテロシクリルから独立に選択された1〜5個の置換基により置換されてよく、ここで各Ri と Rj は独立にH または C1-6 アルキルであり；そして
R1、R2 およびR3 のうちの２つがHであり、そしてR1、R2 およびR3 の１つはH以外である〕。
【請求項２】
R1がO-(CO)-C1-6アルキレン-NReRf、O-(CO)-C1-6アルキレン-NRd(CO)-C1-6アルキレン-NReRf、O-P(O)ORaORb、O-CH2-O-P(O)ORaORbおよびO-(CO)-C6-10アリーレン-C1-3アルキレン-C4-7ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで前記C4-7ヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびアゼチジニルから成る群より選択され、そして前記ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびアゼチジニルは任意に1〜6個のRc基により置換されている、請求項１記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項３】
R1が
【化２】
2019515947.tif 000043
から成る群より選択される、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項４】
R1が
【化３】
2019515947.tif 000044
から成る群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項５】
R1が
【化４】
2019515947.tif 000045
である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項６】
R1が
【化５】
2019515947.tif 000046
である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項７】
R3が -CH2-O-P(O)ORaORb および-P(O)ORaORbから成る群より選択される、請求項１記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項８】
R3が
【化６】
2019515947.tif 000047
である、請求項１または７のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項９】
R3が
【化７】
2019515947.tif 000048
である、請求項１、７または８のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項１０】
R3が
【化８】
2019515947.tif 000049
である、請求項１または７〜９のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項１１】
R3が
【化９】
2019515947.tif 000050
である、請求項１または７〜１０のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項１２】
R2が -(CO)-C1-6アルキレン-NRkRl、-(CO)-O-C1-6アルキレン-O-P(O)ORaORb、-P(O)ORaO(CO)-C1-6アルキル、-P(O)ORaNRgRh、-(CO)-O-C1-6アルキレン-O-(CO)-C2-6アルケニレン-CO2H、-(CO)-C1-6アルキレン-NRd(CO)-C1-6アルキレン-NRkRl（ここで前記C1-6アルキレン-NRkRl は任意にNReRfにより置換されてよい）、-(CO)-O-C1-6アルキレン-O-(CO)-C1-6アルキレン-NRkRl および-(CO)-O-C1-6アルキレン-C6-10アリール-O-P(O)ORaORb（ここで前記C6-10アリールは任意に同一または異なる1〜5個のRxにより置換されてよい）から成る群より選択される、請求項１記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項１３】
R2が
【化１０】
2019515947.tif 000051
から成る群より選択される、請求項１または１２のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項１４】
次の群
【化１１】
2019515947.tif 000052
から成る群より選択される、請求項１記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項１５】
製薬上許容される塩の形である、請求項１〜５、７〜１０、１２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
前記製薬上許容される塩が、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリピロピルアミン、トロメタミン、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トシルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸の各塩から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物または製薬上許容されるその塩と、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
静脈内、経皮または皮下投与用に製剤化された、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１以上の追加の治療薬を更に含む、請求項１７または１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記１以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、リンパ球機能抗原-3受容体アンタゴニスト、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン-1βリガンド阻害剤、IL-2受容体αサブユニット阻害剤、HGF遺伝子刺激剤、IL-6アンタゴニスト、IL-5アンタゴニスト、α１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、CD20阻害剤、Ab1チロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、TNFαリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、CD3モジュレーター、Hsp 70ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、エリスロポイエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、シクリン依存性キナーゼ-2阻害剤、P-セレクチン糖タンパクリガンド-1刺激剤、mTOR阻害剤、伸長因子2阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Tリンパ球プロテイン-4モジュレーター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、T細胞分化抗原CD6阻害剤、FGF-7リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンI型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻害因子阻害剤、インテグリンα-V/β-6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤、TP53遺伝子阻害剤、Shiga様毒素I阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ6刺激剤、インターロイキン22リガンド、CXCR1ケモカインアンタゴニスト、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、IRS1遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼC刺激剤、プロテインキナーゼCα阻害剤、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンγFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害剤、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノサミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン-1リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL-17アンタゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ-2(MASP-2)阻害剤、B因子阻害剤、D因子阻害剤、T細胞受容体アンタゴニスト、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記１以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チキソコルトールピバル酸エステル、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17吉草酸エステル、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン-17酪酸エステル、クロベタゾール-17-プロピオン酸エステル、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステル、フルプレドニデン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン-17酪酸エステル、ヒドロコルチゾン-17アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン-17-酪酸エステルプロピオン酸エステル、シクレソニド、プレドニカルベート、GB-0998、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、デクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG-bHb-CO、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP-203、FG-3019、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ（cinryze）、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、LMB-2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、CE-1145、TK-DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタン、メドキソミル、スパルセンタン、TXA-127、BIIB-023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO-140、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、BAX-069、BG-00011、ロスマピモド、QPI-1002、ShigamAbs、TZ-101、F-652、レパリキシン、ラダリキシン、PTX-9908、アガニルセン、APH-703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、カルジオトロフィン-1、チプレレスタット、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル-L、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル（Stempeucel）、LIV-γ、オクタガムOctagam 10％、t2c-001、99m Tc-セスタミビ、クライリグ（Clairyg）、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、ソルナチド、���ォラルマブ、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI-2001、サラチン、抗CD3二価抗体-ジフテリア毒素結合体、NOX-100、LT-1951、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Actharゲル、およびCD4＋CD25＋調節T細胞、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９または２０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
C5a受容体の病原性活性化を伴う疾患または障害を患っているかまたはそれにかかりやすいヒトを治療する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物または請求項１７〜２１のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、または腫瘍性疾病もしくは障害である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患または障害が、心血管または脳血管障害である、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患または障害が、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、C3-糸球体症、C3-糸球体腎炎、高密度沈着病、膜性増殖性糸球体腎炎、カワサキ病、敗血症、敗血症性ショック、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、アルツハイマー症候群、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、火傷に伴う炎症、肺障害、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、虚血-再灌流障害、急性呼吸促拍症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、ブドウ膜炎、臓器移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、関節硬化症、ポリープ様脈略膜血管障害、外傷性中枢神経系障害、虚血性心臓病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、脈管炎、ANCA脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支炎性喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性の溶血状態と血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、免疫性脈管炎、移植片対宿主病、発作性夜間血色素尿症、シェーグレン症候群、インスリン依存性糖尿病、糖尿病、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、IGA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、加齢に伴う黄斑変性、乾燥性の加齢に伴う黄斑変性、湿潤性の加齢に伴う黄斑変性、運動ニューロン疾患、接触過敏症反応、および血液と人工表面との接触に起因する炎症からなる群より選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患または障害が、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、C3-糸球体症、C3-糸球体腎炎、高密度沈着病、膜性増殖性糸球体腎炎、カワサキ病、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、臓器移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、脈管炎、ANCA脈管炎、自己免疫性の溶血状態と血小板減少状態、免疫性脈管炎、移植片対宿主病、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、IGA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎および糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または障害が、黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、尿細管腺腫、嚢胞腺癌、乳頭腫、腺癌、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫瘍、軟骨腫、脂肪腫および線維腫からなる群より選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
ヒトに治療有効量の１以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項２２〜２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
前記１以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンGアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、リンパ球機能抗原-3受容体アンタゴニスト、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン-1βリガンド阻害剤、IL-2受容体αサブユニット阻害剤、HGF遺伝子刺激剤、IL-6アンタゴニスト、IL-5アンタゴニスト、α１抗トリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、CD20阻害剤、Ab1チロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、TNFαリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、CD3モジュレーター、Hsp 70ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、エリスロポイエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、シクリン依存性キナーゼ-2阻害剤、P-セレクチン糖タンパクリガンド-1刺激剤、mTOR阻害剤、伸長因子2阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Tリンパ球プロテイン4モジュレーター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、T細胞分化抗原CD6阻害剤、FGF-7リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンI型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻害因子阻害剤、インテグリンα-V/β-6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤、TP53遺伝子阻害剤、Shiga様毒素I阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ6刺激剤、インターロイキン22リガンド、CXCR1ケモカインアンタゴニスト、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、IRS1遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼCα阻害剤、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンγFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害剤、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノサミンキナーゼ阻害剤、カルジオトロフィン-1リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL-17アンタゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ-2(MASP-2)阻害剤、B因子阻害剤、D因子阻害剤、T細胞受容体アンタゴニスト、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記１以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チキソコルトールピバル酸エステル、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17吉草酸エステル、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン-17酪酸エステル、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピルビン酸エステル、フルプレドニデン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン-17酪酸エステル、ヒドロコルチゾン-17アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン-17-酪酸エステルプロピオン酸エステル、シクレソニド、プレドニカルベート、GB-0998、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、デクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG-bHb-CO、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP-203、FG-3019、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ（cinryze）、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、LMB-2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、CE-1145、TK-DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、TXA-127、BIIB-023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO-140、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、BAX-069、BG-00011、ロスマピモド、QPI-1002、ShigamAbs、TZ-101、F-652、レパリキシン、ラダリキシン、PTX-9908、アガニルセン、APH-703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、カルジオトロフィン-1、チプレレスタット、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル-L、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル（Stempeucel）、LIV-γ、オクタガム(Octagam) 10％、t2c-001、99mTc-セスタミビ、クライリグ（Clairyg）、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、ソルナチド、フォラルマブ、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI-2001、サラチン、抗CD3二価抗体-ジフテリア毒素結合体、NOX-100、LT-1951、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Actharゲル、およびCD4＋CD25＋調節T細胞、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８または２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、2016年４月４日に出願された米国特許法119条(e)のもと米国特許仮出願第62/317,721号の利益を主張するものであり、その出願の全内容が参考として本明細書に組み込まれているものとする。
連邦政府の支援による研究または開発のもとでなされた発明の権利に関する記載
【０００２】
適用されず
コンパクト・ディスクで提出された「配列表」、表またはコンピュータ・プログラムリストへの言及
【０００３】
適用されず
【背景技術】
【０００４】
非ペプチド型C5a受容体アゴニストが文献に多数記載されており（例えばSumichika, H.他、J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407）、ラットのエンドトキシンショックを治療するのに（Stracham, A.J.他、J. of Immunol. (2000), 164(12), 6560-6565）またはラットモデルでIBDを治療するのに（Woodruff, T.M.他、J. of Immunol. 2003, 171:5514-5520）効果的であると報告されている。非ペプチド型C5a受容体モジュレーターもNeurogen Corporationによる特許文献（例えばWO 2004/043925、WO 2004/018460、WO 2005/007087、WO 03/082826、WO 03/08828、WO 02/49993、WO 03/084524）；Dompe S.P.A.による特許文献（WO 02/029187）；The University of Queenlandによる特許文献(WO 2004/100975)；およびChemoCentryx, Inc.による特許文献(WO 2010/075257およびWO 2011/163640)中に記載されている。
【０００５】
諸種の疾病と障害において、特に自己免疫性または炎症性の疾患と障害において、増加したレベルのC5aを示唆する文献中の実験証拠が相当ある。技術の現状では、上昇したレベルのアナフィラキシー活性に関連付けられる病原性事象（例えば走化性）を阻害するのに有用であるC5a受容体（C5aR）の新規な小有機分子モジュレーター、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、好ましくはアンタゴニストが必要とされている。  
【０００６】
WO 2010/075257とWO 2011/163640に記載されるようなC5aRアンタゴニスト化合物の入手可能性にもかかわらず、静脈投与に適当な方法で製剤化することができかつWO 2010/075257やWO 2011/163640の化合物と同様な治療効果を提供できる、改善された溶解性プロフィールを有する関連化合物へのニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
ある面では、式(I)を有する化合物：
【化１】
2019515947.tif 000003
またはその製薬上許容される塩が提供され、式中
R1はH、-O-CH2-O-P(O)ORaORb、-O-C(O)-C1-6アルキレン-L2-X1、O-P(O)ORaORbおよび-O-C(O)-A1-(C1-3アルキレン)n-C4-7ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで前記C4-7ヘテロシクリルは任意に１〜6個のRc基により置換されてよく；
A1はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C5-10ヘテロアリールおよびC5-10ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここでその各々が任意に同一または異なる１〜5個のRxにより置換されてよく；
ｎは０または１であり；
L2は結合、-O-C(O)-C1-6アルキレン-および-NRd-C(O)-C1-6アルキレン-から成る群より選択され；
X1は独立に-NReRf、-P(O)ORaORb、-O-P(O)ORaORbおよび-CO2Hから成る選択され；
R2はH、-L3-C1-6アルキレン-L4-X2、-L3-(C1-6アルキレン)m-A2-X2、-P(O)ORaOC(O)-C1-6アルキル、-P(O)ORaNRgRhおよび-P(O)ORaORbから成る群より選択され；
L3 は独立に-C(O)-O-および-C(O)-から成る群より選択され；
L4 は独立に結合、-O-C(O)-C2-6 アルケニレン-、-O-C(O)-C1-6 アルキレン- および-NRd-C(O)-C1-6 アルキレン- から成る群より選択され、ここで前記-NRd-C(O)-C1-6 アルキレン-および-O-C(O)-C1-6 アルキレン-中の C1-6 アルキレンは任意にNReRfにより置換されてよく；
X2 は独立に-NRkRl、-P(O)ORaORb 、-O-P(O)ORaORbおよび-CO2Hから成る群より選択され；
m は０または１であり；
A2 はC6-10 アリール、C3-10 シクロアルキル、 C5-10 ヘテロアリールおよびC5-10 ヘテロシクリルから成る群より選択され、その各々が任意に同一または異なる１〜５個のRx により置換されてよく；
R3 は H または -L5-P(O)ORaORb であり、ここで L5 は独立に結合および-CH2-O-から成る群より選択され；
各Rx は独立にハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、CN、NRyRz、SRy およびORyから成る群より選択され；
各Rc は独立にハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、CN、NRyRz、SRy およびORyから成る群より選択され；
各Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Rl、Ry およびRz は独立にHおよびC1-6 アルキルから成る群より選択され、
各Rhは独立にHおよびC1-6アルキルから成る群より選択され、ここで前記C1-6 アルキルは任意にCO2H、NRiRj、C6-10 アリール、C3-10 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリールおよび C5-10 ヘテロシクリルから独立に選択された１〜５個の置換基により置換されてよく、ここで各Ri と Rj は独立にH または C1-6 アルキルであり；そして
R1、R2 およびR3 のうちの２つがHであり、そしてR1、R2 およびR3 の１つはH以外である。
【０００８】
ここに提供する化合物に加えて、本発明は更に、１以上の前記化合物を含有する医薬組成物、並びに治療法における、主にC5aシグナル伝達活性に関連する疾病を治療するための、前記化合物の使用方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例22の化合物からの活性化合物1.543（WO 2011/163640記載）の放出を示すグラフである。
【００１０】
【図２】図２は、実施例11の化合物からの活性化合物1.172（WO 2010/075257記載）の放出を示すグラフである。発明の詳細な説明I．略語と定義
【００１１】
本明細書中で用いる用語「１つのまたはその(“a”, “an”または “the”)」は、単一メンバーの局面を含むだけでなく、複数メンバーの局面も含むものである。例えば、単数形の“a”,“an”および“the”は状況が明確に異なって記述されない限り、複数の対象も含む。よって、例えば、「（単数形の）細胞」への言及は複数のそのような細胞を包含し、「（特定の）薬剤」への言及は、当業者に既知の１または複数の薬剤への言及を包含する、等々。
【００１２】
用語「約」および「およそ」という用語は、一般に、測定値の性質または精度を仮定して求められた量に対する許容される程度の誤差を意味する。典型的には、代表的な誤差の程度は、与えられた数値または数値範囲の20パーセント（％）以内、好ましくは10パーセント（％）以内、より好ましくは５％以内である。あるいは、また生物学的系においては特に、用語「約」および「およそ」とは、与えられた数値の１桁（10倍）の中、好ましくは５倍、より好ましくは２倍の中にある数値を意味する。本明細書に与えられる数量は、特に断らない限り概算の値であり、明確に言及されない場合も用語「約」または「およそ」が推察できることを意味する。
【００１３】
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、異なって言及しない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわちC1-8は1〜8個の炭素を意味する）直
鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどがある。最も広い意味での用語「アルキル」は、アルケニル基やアルキニル基といったそれらの不飽和基を含むものである。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例として、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルのほか、より高次の同族体と異性体が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の環原子を有し（例えばC3-6シクロアルキル）かつ完全に飽和しているかまたは環の頂点間に多くて１個（０または１個）の二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」は、二環系および多環系炭化水素環も意味し、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどがある。「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、N、O、Sの中から選択された１〜５個のヘテロ原子を環の頂点として含むシクロアルキル基であって、その窒素原子とイオウ原子が任意に酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級化されていてよいシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルは、単環系、二環系、多環系のいずれでもよい。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等が挙げられるが、これに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子経由で分子の残部に連結されてよい。
【００１４】
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、アルカンから誘導される二価の基を意味し、その例は-CH2CH2H2CH2-である。典型的には、アルキル
（またはアルキレン）基は、1〜24個の炭素原子を有するが、本発明では10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、鎖がより短いアルキル基またはアルキレン基であり、一般に4個以下の炭素原子を有する。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
【００１５】
それ自体でのまたは別の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、特に断
わらない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、SiおよびSからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子とからなる、直鎖、分枝鎖、環式の安定な炭化水素基、またはこ
れらの組み合わせを意味し、ここでその中の窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。（１または複数の）ヘテロ原子O、N、Sはヘテロアルキル基内の任意の位置に位置することができる。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置（例えばアルキル基が分子の残部に連結する位置）に位置することができる。例として、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3や-CH2-O-Si(CH3)3のように、ヘテロ原子が2個まで連続していてもよい。同様に、それ自体でのまたは別の用語と組み合わせた「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、Si、Sからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子とからなるアルケニル基またはアルキニル基をそれぞれ意味し、ここでその中の窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。１または複数のヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の任意の分子内位置に存在することができる。
【００１６】
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキルから誘導された飽和または不飽和もしくは多不飽和の二価基を意味し、例として-CH2-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-、-S-CH2-C≡C-が挙げられる。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の一端または両端を占めることも可能である（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。
【００１７】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）と
いう用語は通常の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子経由で分子の残部に連結されたアルキル基を表わす。それに加え、ジアルキルアミノ基の場合、２つのアルキル部分は同じでも異なっていてもよく、また、各々が連結する窒素原子とともに３〜７員環を形成することもできる。したがって-NRaRbで表わされる基はピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含む意味である。
【００１８】
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む意味である。例えば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含む。
【００１９】
用語「アリール」は、特に断らない限り、多飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基であって、単環系であるかまたは互いに縮合もしくは共有結合で結合した多環系（３以下の環系）であることができる炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）であって、その窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてよく、そして１または複数の窒素原子が任意に四級化されていてよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子経由で分子の残部に連結することができる。アリール基の非限定例は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルであり、一方でヘテロアリール基の非限定例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等である。上述したアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記に記載する許容される置換基の群より選択される。
【００２０】
簡略のために、別の用語と組み合わせて用いるときの用語「アリール」（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で定義したようなアリール環とヘテロアリール環の両方を包含する。よって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合している前記の基を包含する（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）。
【００２１】
いくつかの態様での上記用語（例えば「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指摘した基の置換形と非置換形の両方を含むだろう。各種の基に対する好ましい置換基は下記に与えられる。簡略のために、用語アリールおよびヘテロアリールは下記に与えられるような置換形または非置換形のものを指し、一方で「アルキル」および関連の脂肪族基は、「置換された」と指摘されない限り、非置換形を指す意味である。
【００２２】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしばしば呼ばれる基を含む）に対する置換基としてさまざまな基が可能であり、以下のものから選ばれる：-ハロゲン、-OR'、-NR'R″、-SR'、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-CNおよび-NO2の中から選択され、数はゼロ（0）〜(2m’+1)の範囲であり、ここでm’はそのような基の中の炭素原子の総数である。R'、R"、R'"は、それぞれ独立に、水素、置換されていないC1-8アルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないアリール基、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基、置換されていないC1-8アルコキシ基、置換されていないC1-8チオアルコキシ基、置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。R'とR"が同一窒素原子に結合する場合には、これらの基が窒素原子と一緒になって3員、4員、5員、6員、7員環を形成することができる。例えば-NR'R"は、1-ピロリジニルと4-モルホリニルを含む。それ自体での、または別の置換基の一部としての「アシル」という用語は、その基の結合点に最も近い炭素上の２つの置換基が置換基=Oで置換されているアルキル基を意味する（例えば、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR'等）。
【００２３】
同様に、アリール基とヘテロアリール基の置換基は多様であり、一般に以下のもの：-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR' R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-N3、ペルフルオロ(C1〜C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1〜C4)アルキルの中から選択され、その数はゼロ(0)〜芳香族環系上の未結合の(open)原子価の合計数である。R'、R"、R'"は独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-C1-4アルキル、置換されていないアリールオキシ-C1-4アルキルの中から選択される。他の適切な置換基として、炭素原子数１〜４のアルキレン鎖によって環原子に結合された上記の各アリール置換基がある。
【００２４】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、任意に一般式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基（ここでTとUは独立に、-NH-、-O-、-CH2-、単結合のいずれかであり、qは0 〜2の整数である）で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、任意に一般式-A-(CH2)r-B-の置換基（ここでAとBは独立に、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、rは1〜3の整数である）で置き換えられてもよい。このようにして形成される新しい環の単結合のうちの１つが任意に二重結合で置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうち２つが、任意に一般式-(CH2)s -X-(CH2)t-の置換基（ここでsとtは独立に、0〜3の整数であり、Xは -O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-または-S(O)2NR'-である）で置き換えられてもよい。-NR'-と-S(O)2NR'の置換基R'は、水素または非置換のC1-6アルキルから選択される。
【００２５】
本明細書で用いるとき、用語「ヘテロ原子」は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含む意味である。
【００２６】
「製薬上許容される塩」という用語は、本明細書に記載した化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合には、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の塩基とニートでまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。製薬上許容される無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。製薬上許容される有機塩基から誘導される塩として、第一級、第二級、第三級アミンの塩（置換されたアミン、環状アミン、天然のアミン等が含まれる）が挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合には、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸とニートでまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。製薬上許容される酸付加塩の例として、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸等）から誘導される塩と、比較的非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等）から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩のようなアミノ酸の塩と、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えばBerge, S.M.他、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977年、第66巻、1〜19頁を参照のこと）。本発明のある種の特定化合物は複数の酸性官能基または複数の塩基性官能基を含む。本発明のある種の特定化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換可能である塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。そのような場合、用語「製薬上許容される塩」は、複数塩化合物、例えば二ナトリウム（2 Na）塩、二塩酸（2 HCl）塩を包含する。
【００２７】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させた後、親化合物を通常の方法で単離
することによって再生できる。化合物の親形態は、ある種の物性、例えば極性溶媒中への溶解度に関してさまざまな塩の形態とは異なるが、それ以外の面では本発明の目的上、塩は化合物の親形態と同等である。
【００２８】
本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和形と溶媒和形（水和形を含む）として存在することができる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明のいくつかの化合物は、多結晶形または非晶質形で存在することができる。一般に、すべての物理的形態が本開示により考えられる用途の上で等価（同等）であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２９】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラ
セミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、個々の異性体（例えば個別の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲に含まれるものとする。立体化学的描写（破線またはくさび形結合）が示されている場合、それは異性体のうち１つが存在し他方の異性体は実質的に存在しない化合物を指すものである。他方の異性体が「実質的に存在しない」とは、２つの異性体が少なくとも80／20の比、より好ましくは90／10、95／10またはそれ以上であることを指す。ある態様では、異性体の一方が少なくとも99％の量で存在するであろう。
【００３０】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１個以上の原子の位置に、天然に存在しない割合で元素同位体を含んでいてもよい。例えば化合物を放射性同位体、例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125（125I）、炭素-14（14C））で標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体の変形は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲に含まれるものとする。例えば、化合物は、任意の数の水素原子が重水素（2H）同位体で置き換えられているように調製することができる。本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１個以上の原子の位置に、天然に存在しない割合で元素同位体を含んでもよい。同位体の天然に存在しない割合とは、天然にみとめられる量から問題の元素の100％を占める量までに及ぶものと定義される。例えば、化合物は放射性同位体を含み、例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125 (125I)または炭素-14 (14C)、または非放射性同位体、例えば重水素（2H）または炭素-13 (13C）を含んでもよい。例えば、本開示の化合物の同位体変種は、例えば診断および／または画像診断用試薬として、または細胞障害性／放射能毒性治療薬としてといった追加の用途を見出すことができるが、それらに限定されない。加えて、本発明化合物の同位体変種は、治療処置の際の安全性、忍容性または有効性の向上に寄与することができる、改変された薬物動態的および薬力学的特性を有することができる。本発明化合物のすべての同位体変種は、それが放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に含まれるものとする。
II．化合物
【００３１】
ある局面では、本発明は一般式(I)を有する化合物
【化２】
2019515947.tif 000004
またはその製薬上許容される塩が提供され、式中
R1はH、-O-CH2-O-P(O)ORaORb、-O-C(O)-C1-6アルキレン-L2-X1、O-P(O)ORaORbおよび-O-C(O)-A1-(C1-3アルキレン)n-C4-7ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで前記C4-7ヘテロシクリルは任意に１〜6個のRc基により置換されてもよく；
A1はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C5-10ヘテロアリールおよびC5-10ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここでその各々が任意に同一または異なる１〜5個のRxにより置換されてよく；
ｎは０または１であり；
L2は結合、-O-C(O)-C1-6アルキレン-および-NRd-C(O)-C1-6アルキレン-から成る群より選択され；
X1は独立に-NReRf、-P(O)ORaORb、-O-P(O)ORaORbおよび-CO2Hから選択され；
R2はH、-L3-C1-6アルキレン-L4-X2、-L3-(C1-6アルキレン)m-A2-X2、-P(O)ORaOC(O)-C1-6アルキル、-P(O)ORaNRgRhおよび-P(O)ORaORbから成る群より選択され；
L3 は独立に-C(O)-O-および-C(O)-から成る群より選択され；
L4 は独立に結合、-O-C(O)-C2-6 アルケニレン-、-O-C(O)-C1-6 アルキレン- および-NRd-C(O)-C1-6 アルキレン- から成る群より選択され、ここで前記-NRd-C(O)-C1-6 アルキレン-および-O-C(O)-C1-6 アルキレン-中の C1-6 アルキレンは任意にNReRfにより置換されてよく；
X2 は独立に-NRkRl、-P(O)ORaORb 、-O-P(O)ORaORbおよび-CO2Hから成る群より選択され；
m は０または１であり；
A2 はC6-10 アリール、C3-10 シクロアルキル、 C5-10 ヘテロアリールおよびC5-10 ヘテロシクリルから成る群より選択され、その各々が任意に同一または異なる１〜５個のRx により置換されてよく；
R3 は H または -L5-P(O)ORaORb であり、ここで L5 は独立に結合および-CH2-O-から成る群より選択され；
各Rx は独立にハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、CN、NRyRz、SRy およびORyから成る群より選択され；
各Rc は独立にハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、CN、NRyRz、SRy およびORyから成る群より選択され；
各Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Rl、Ry およびRz は独立にHおよびC1-6 アルキルから成る群より選択され、
各Rhは独立にHおよびC1-6アルキルから成る群より選択され、ここで前記C1-6 アルキルは任意にCO2H、NRiRj、C6-10 アリール、C3-10 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリールおよび C5-10 ヘテロシクリルから独立に選択された１〜５個の置換基により置換されてよく、ここで各Ri と Rj は独立にH または C1-6 アルキルであり；そして
R1、R2 およびR3 のうちの２つがHであり、そしてR1、R2 およびR3 の１つはH以外である。
【００３２】
一態様において、R1がO-(CO)-C1-6アルキレン-NReRf、O-(CO)-C1-6アルキレン-NRd(CO)-C1-6アルキレン-NReRf、O-P(O)ORaORb、O-CH2-O-P(O)ORaORbおよびO-(CO)-C6-10アリーレン-C1-3アルキレン-C4-7ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで前記C4-7ヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびアゼチジニルから成る群より選択され、そして前記ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびアゼチジニルは任意に１〜6個のRc基により置換されてもよい、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００３３】
別の態様では、R1が
【化３】
2019515947.tif 000005
から成る群より選択される、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００３４】
さらに別の態様では、R1が
【化４】
2019515947.tif 000006
から成る群より選択される、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００３５】
さらに別の態様では、R1が
【化５】
2019515947.tif 000007
である、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００３６】
別の態様では、R1が
【化６】
2019515947.tif 000008
である、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００３７】
さらに別の態様では、R3が-CH2-O-P(O)ORaRbおよび-P(O)ORaORbから成る群より選択される、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００３８】
さらにまた別の態様では、R3が
【化７】
2019515947.tif 000009
から成る群より選択される、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００３９】
さらに別の態様では、R3が
【化８】
2019515947.tif 000010
である、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００４０】
別の態様では、R3が
【化９】
2019515947.tif 000011
である、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００４１】
別の態様では、R2が-(CO)-C1-6アルキレン-NRkRl、-(CO)-O-C1-6アルキレン-O-P(O)ORaORb、-P(O)ORaO(CO)-C1-6アルキル、-P(O)ORaNRgRh、-(CO)-O-C1-6アルキレン-O-(CO)-C2-6アルケニレン-CO2H、-(CO)-C1-6アルキレン-NRd(CO)-C1-6アルキレン-NRkRl（ここで前記C1-6アルキレン-NRkRl は任意にNReRfにより置換されてよい）、-(CO)-O-C1-6アルキレン-O-(CO)-C1-6アルキレン-NRkRl および-(CO)-O-C1-6アルキレン-C6-10アリール-O-P(O)ORaORb（ここで前記C6-10アリールは任意に同一または異なる１〜５個のRxにより置換されてよい）から成る群より選択される、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００４２】
ある特定の態様では、R2が
【化１０】
2019515947.tif 000012
から成る群より選択される、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００４３】
特定の態様では、下記の群：
【化１１】
2019515947.tif 000013
から選択される式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００４４】
上記に挙げた化合物に加えて、それらの化合物の製薬上許容される塩も提供される。ある態様では、製薬上許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリピロピルアミン、トロメタミン、塩酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トシルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸から選択される。ある態様では、製薬上許容される塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、塩酸塩、炭酸塩、リン酸一水素酸塩、リン酸塩、リン酸二水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トシルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、アルギン酸塩、グルクロン酸塩およびガラクツロン酸塩から選択される。ある態様では、製薬上許容される塩がナトリウム塩または塩酸塩である。
III．医薬組成物
【００４５】
ヒトと動物においてC5aR活性をモジュレートする（活性調節する）組成物は、上記化合物に加えて、典型的には医薬担体または希釈剤を含有するだろう。
【００４６】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、特定成分を特定の量含む産物、並びに直接または間接的に特定量の特定成分の組み合わせから得られるあらゆる産物を含むものとする。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の諸成分と適合し、かつその受容者（レシピエント）に対して無害でなければならないことを意味する。
【００４７】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、便宜上単位投与形態で提供されてよく、そして薬学や薬物送達の分野で周知である任意の方法で調製することができる。どの方法も、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する医薬担体と組み合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉砕した固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合し、必要ならば生産物を所望の製剤に造形することによって調製する。医薬組成物中、目的の活性化合物は、疾病の経過または病状に対して所望の効果を奏効させるのに十分な量で含まれている。
【００４８】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口用に適した形であることができる。そのような形態として、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性粉剤、分散性粒剤、米国特許出願公開2002-0012680に記載されているような乳剤と自己乳化剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカルパッチ剤、経口ゲル剤、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末、発泡性錠剤等がある。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬として洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤、保存剤からなる群より選ばれた１種以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適していて製薬上許容される非毒性の賦形剤との混合物の形で活性成分を含有する。それらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばコーン・スターチ、アルギン酸；結合剤、例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることが可能である。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、より長期に渡り作用を維持するために公知の方法で腸溶性またはその他のコーティングを施してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用することができる。これらは米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号、同第4,265,874号に記載されている技術によってコーティングし、徐放のための浸透治療用錠剤を成形することができる。
【００４９】
経口用製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム、カオリン、様々な平均サイズのポリエチレングリコール（PEG）（例えばPEG400、PEG4000）およびある種の界面活性剤（例えばクレモフォルまたはソルトール）と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供でき、または活性成分が水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィン、オリーブ油と混合されている軟質カプセルとして提供することができる。加えて、油脂のような水不混和性成分を用いて乳剤を調製することができ、モノもしくはジグリセリドのような界面活性剤を使って安定化させることができる。
【００５０】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合物の形で活性化合物を含有する。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は天然のホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、エチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が可能である。水性懸濁液剤は、１種以上の保存剤（例えば安息香酸エチル、安息香酸n-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、１種類以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン）も含有することができる。
【００５１】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、または鉱物油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより調製できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールを含むことができる。甘味剤（例えば上記のもの）と香味剤を添加して口当たりのよい経口剤にすることができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。
【００５２】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性粉剤と顆粒剤は、分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤と、１種類以上の保存剤との混合物の形で活性成分を提供する。適切な
分散剤、湿潤剤、懸濁化剤の例はすでに上記に挙げてある。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、着色剤も存在してよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であることもできる。油性相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤として、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたは
トラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが可能である。このような乳剤は甘味剤と香味剤を含むこともできる。
【００５４】
シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースを用いて製剤化できる。このような製剤は粘滑剤（demulcent）、保存剤、香味剤、着色剤を含んでもよい。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、PEGおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００５５】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液剤または油性懸濁液剤の形であることができる。そのような懸濁液剤は、上記の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて公知の方法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能組成物は、非経口投与が可能な非毒性の希釈剤または溶剤中の無菌注射液剤または懸濁液剤（例えば1,3-ブタンジオール中の液剤）であってもよい。使用できる許容される賦形剤および溶剤として特に、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が溶剤または懸濁化剤として便利に用いられる。この目的には、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドといった無味無臭の固定油を使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射用液剤の調製に使用できる。
【００５６】
本発明の化合物は、薬剤を直腸に投与するための座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体になり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出するような適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製できる。そのような材料として、ココアバター、ポリエチレングリコールなどがある。その上、本発明の化合物は、液剤または軟膏による目への送達を介して投与することができる。さらに、本発明の目的化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって実現できる。局所投与用には、本発明化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤、懸濁液剤などが使用される。本明細書で用いる場合、局所投与は含嗽液やうがい液の使用も含む意味である。
【００５７】
本発明の化合物は、ターゲッティング（標的指向）できる薬物担体として適当なポリマーである担体と併用することができる。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパラギン酸アミド-フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンなどが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、 薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの１クラスである担体に連結させることができる。そのような生分解性ポリマーとして、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート 、ヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーがある。ポリマーと半透過性ポリマーマトリクスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼ等のような成形品にすることができる。本発明の一態様では、本発明の化合物はポリマーマトリクスまたは半透過性ポリマーマトリクスと連結され、それがステントまたはステント移植装置として成形される。
【００５８】
本発明の化合物または製薬上許容されるその塩と、製薬上許容される賦形剤とを含有する医薬組成物が提供される。
【００５９】
ある態様では、医薬組成物は静脈投与用に製剤化される。
【００６０】
ある態様では、医薬組成物は１以上の追加の治療薬を含有する。
【００６１】
ある態様では、前記１以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、リンパ球機能抗原-3受容体アンタゴニスト、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン-1βリガンド阻害剤、IL-2受容体αサブユニット阻害剤、HGF遺伝子刺激剤、IL-6アンタゴニスト、IL-5アンタゴニスト、α１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、CD20阻害剤、Ab1チロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、TNFαリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、CD3モジュレーター、Hsp 70ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、エリスロポイエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、シクリン依存性キナーゼ-2阻害剤、P-セレクチン糖タンパクリガンド-1刺激剤、mTOR阻害剤、伸長因子2阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Tリンパ球プロテイン-4モジュレーター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、T細胞分化抗原CD6阻害剤、FGF-7リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンI型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻害因子阻害剤、インテグリンα-V/β-6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤、TP53遺伝子阻害剤、Shiga様毒素I阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ6刺激剤、インターロイキン22リガンド、CXCR1ケモカインアンタゴニスト、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、IRS1遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼC刺激剤、プロテインキナーゼCα阻害剤、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンγFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害剤、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノサミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン-1リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL-17アンタゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ-2(MASP-2)阻害剤、B因子阻害剤、D因子阻害剤、T細胞受容体アンタゴニスト、並びにそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００６２】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、次の阻害剤の群：CTLA-4 (CD152)、PD-1 (CD279)、PDL-1 (CD274)、TIM-3、LAG-3 (CD223)、VISTA、KIR、NKG2A、BTLA、PD-1H、TIGIT、CD96、4-1BB (CD137)、4-1BBL1（CD137L）、GARP、CSF-1R、A2AR、CD73、CD47、トリプトファン2,3-ジデオキシゲナーゼ（TDO）またはインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）；およびOX40、GITR、4-1BB、ICOS、STINGまたはCD40のアゴニストの群より選択される。
【００６３】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CR1およびChemR23のモジュレーターからなる群より選択される。
【００６４】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、CD20阻害剤および免疫抑制剤からなる群より選択される。ある態様では、１以上の追加の治療薬が免疫抑制剤である。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がCD20阻害剤である。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドと免疫抑制剤またはCD20阻害剤とである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドと免疫抑制剤とである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドとCD20阻害剤とである。
【００６５】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チキソコルトールピバル酸エステル、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17吉草酸エステル、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン-17酪酸エステル、クロベタゾール-17-プロピオン酸エステル、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステル、フルプレドニデン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン-17酪酸エステル、ヒドロコルチゾン-17アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン-17-酪酸エステルプロピオン酸エステル、シクレソニド、プレドニカルベート、GB-0998、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、デクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG-bHb-CO、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP-203、FG-3019、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ（cinryze）、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、LMB-2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、CE-1145、TK-DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタン、メドキソミル、スパルセンタン、TXA-127、BIIB-023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO-140、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、BAX-069、BG-00011、ロスマピモド、QPI-1002、ShigamAbs、TZ-101、F-652、レパリキシン、ラダリキシン、PTX-9908、アガニルセン、APH-703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、カルジオトロフィン-1、チプレレスタット、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル-L、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル（Stempeucel）、LIV-γ、オクタガム (Octagam) 10％、t2c-001、99mTc-セスタミビ、クライリグ（Clairyg）、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、��ルナチド、フォラルマブ、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI-2001、サラチン、抗CD3二価抗体-ジフテリア毒素結合体、NOX-100およびLT-1951からなる群より選択される。
【００６６】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Actharゲル、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、ダルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、KY-1003、CA-327およびCD4＋CD25＋調節T細胞、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６７】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレチズマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チキソコルトールピバル酸エステル、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシロノンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタソン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17吉草酸エステル、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン-17酪酸エステル、クロベタゾール-17プロピオン酸エステル、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステル、フルプレドニデン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン-17酪酸エステル、ヒドロコルチゾン-17アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン-17ブテプレート、シクレソニドおよびプレドニカルベートからなる群より選択される。
【００６８】
ある態様では、１以上の追加の治療薬がリツキシマブまたはシクロホスファミドである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がリツキシマブである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がシクロホスファミドである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がプレドニソンである、ある態様では、１以上の追加の治療薬がリツキシマブまたはシクロホスファミドとプレドニソンとである。
IV．C5aによりモジュレートされる疾病と障害を治療する方法
【００６９】
本発明の化合物は、C5a受容体のアゴニスト、アンタゴニスト（これが好ましい）、部分アゴニスト、逆アゴニストである活性代謝産物を生体内で生産させるために用いることができる。一態様では、本発明の化合物は、生体内でC5a受容体へのC5a受容体リガンド（例えばC5a）の結合を阻害するため、C5aRアンタゴニストである活性代謝産物を生産させるのに用いることができる。
【００７０】
好ましくは、C5a受容体と接触した時に本発明の化合物より生成されるC5a受容体モジュレーターの量は、C5a受容体へのC5aの結合を阻害するのに十分な量でなければならない。
【００７１】
別の態様では、本発明の化合物はさらに、C5a受容体モジュレーションに反応する疾患を罹患している患者を治療するためにも用いることができる。本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」という語は、疾病を変更する治療と症状に対する処置との両方を包含し、そのいずれも予防的（すなわち、症状の重症度を予防、遅延または軽減するために、症状の開始より前に施される）であってもよく治療的（すなわち、症状の重症度および／または存続期間を減少させるために、症状の発生後に施される）であってもよい。本明細書で用いるとき、C5a受容体活性のモジュレーションがC5a受容体の不適当な活性の削減をもたらすならば、ある特定の状態が「C5a受容体モジュレーションに反応する」と見なされる。本明細書中で用いる場合、「患者」という用語は、霊長類（特にヒト）、家畜コンパニオン動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ等）、および家畜類（例えば畜牛、ブタ、ヒツジなど）を包含し、投薬は本明細書中に記載される通りである。
C5aモジュレーションにより治療することができる状態：
【００７２】
自己免疫疾患―例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支炎性喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性の溶血状態と血小板減少状態、aHUS（非定型溶血性尿毒症症候群）、グッドパスチャー症候群（それに伴う糸球体腎炎、肺出血）、免疫脈管炎、組織移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶など。
【００７３】
炎症性疾患とそれに関連する疾患―例えば、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患（IBD）、加齢に伴う黄斑変性（AMD、湿潤型と乾燥型の両方）、重度の火傷に付随する炎症、肺障害、虚血-再還流障害、変形性関節炎のほか、急性（成人）呼吸促迫症候群（ARDS）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、全身性炎症反応症候群（SIRS）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性蕁麻疹、多臓器不全症候群（MODS）。インスリン依存性糖尿病（糖尿病性網膜炎を含む）に関連する病的続発症、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、他の形態の糸球体腎炎、IGA腎症、接触過敏症反応、血液を例えば体外で循環させている間（例えば血液透析の間や人工心肺装置を経由する際、例えば冠動脈バイパス移植や心臓弁置換などの血管手術に付随して）におこるような、補体を活性化させうる人工表面に血液が接触することによる炎症、他の人工血管または容器表面（例えば血管支援装置、人工心臓装置、輸血チューブ、血液貯蔵バッグ、血漿瀉血、血小板瀉血など）と接触することに伴う炎症に付随するものなども含まれる。また、虚血／再還流障害に関連する疾患、例えば移植片（固形組織移植片を含む）から生じる疾患、更には虚血再還流障害、虚血性大腸炎、心臓虚血のような症候群も含まれる。本発明の化合物は、加齢に伴う黄斑変性症の治療にも有用であろう（Hageman他、P.N.A.S.、第102巻、7227〜7232頁、2005年）。
【００７４】
心血管疾患と脳血管疾患―例えば心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性硬化症、外傷性中枢神経損傷、虚血性心疾患。一態様では、心筋梗塞または血栓症のリスクがある患者（すなわち心筋梗塞や血栓症に関して認識されている１以上の危険因子、例えば非限定例として肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞や血栓症の既往歴または家族歴、を有する患者）に、本発明化合物の有効量を投与し、心筋梗塞または血栓症のリスクを減らすことができる。
【００７５】
脈管炎―脈管炎は血管の炎症により特徴づけられる。白血球の浸潤のために血管壁が破壊され、白血球遊走開始と、その結果としての炎症部位に現れる障害において、補体経路が重要な役割を果たすと考えられている（脈管炎(Vasculitis)、第2版、Ball & Bridges編、オックスフォード大学出版、47-53頁、2008年）。本発明により提供される化合物は、白血球破壊性血管炎、じんま疹様血管炎、ウェーゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ-ストラウス症候群、ヘノーホ-シェーンライン紫斑病、結節性多発性動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（RPGN）、寒冷グロブリン血症、巨細胞性動脈炎（GCA）、ベーチェット病、高安動脈炎（TAK）を治療するために用いることができる。
【００７６】
HIV感染とエイズ（AIDS）―本明細書で提供するC5a受容体モジュレーターは、HIVの感染を抑制するため、エイズの進行を遅らせるため、症状の重症度を軽減するため、またはHIV感染とエイズを軽減するために使用できる。
【００７７】
神経変性疾患と関連疾患―さらに別の面では、本明細書に提供されるC5aアンタゴニストは、アルツハイマー病、多発性硬化症、心肺バイパス手術および関連医療行為に伴う認知機能の低下の治療に使用できる。
【００７８】
癌―本発明のC5aアンタゴニストは、患者における癌と前がん状態の治療にも有用である。治療できる特定の癌としては、非限定的に、黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、混合腫瘍が挙げられる。本発明に従って治療できる典型的な状態には、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、黒色腫、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、尿細管腺腫、嚢胞腺癌、乳頭腫、腺癌、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫瘍、軟骨腫、脂肪腫、線維腫がある。ある態様では、そのような疾患または障害は、グリア芽腫、食道腫瘍、鼻咽喉癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎腫瘍、肝臓感染、マーケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性または急性白血病（例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病）、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌（SCLC）、非扁平NSCLC、大腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平細胞癌、頭頸部の癌、胃腸管癌、胃癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門部の癌、精巣癌、ファローピウス管癌、子宮内膜癌、頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、腫瘍の血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮癌、石綿症asbestosis、癌腫からなる群より選択される。
【００７９】
別の態様では、本発明の化合物は、シスプラチン誘発性腎臓毒性の治療に有用である。この態様では、悪性腫瘍の化合物処置が、シスプラチン化学療法により誘発される腎臓毒性を軽減することができる（Hao Pan他、Am J Physiol Renal Physiol, 296, F496-504, 2009）。
【００８０】
本発明の一態様では、本発明化合物は、敗血症（および関連障害）、COPD、関節リウマチ、ループス腎炎および多発性硬化症からなる群より選択された疾病の治療に有用である。
【００８１】
C5a受容体の病原性活性化に関連付けられる疾病または障害を患っているかまたはそれにかかりやすいヒトを治療する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の本発明化合物またはそれの医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【００８２】
C5a受容体媒介性の細胞走化性を阻害する方法であって、哺乳類の白血球を、本発明化合物の活性代謝産物のC5a受容体活性調節量と接触させることを含む方法が提供される。
【００８３】
ある態様では、前記疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害、心血管もしくは脳血管障害、自己免疫疾患、または腫瘍性疾病もしくは障害である。
【００８４】
ある態様では、前記疾患または障害が好中球減少症、好中球増加症、C3-糸球体症、C3-糸球体腎炎、高密度沈着病、膜性増殖性糸球体腎炎、カワサキ病、敗血症、敗血症性ショック、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、火傷に伴う炎症、肺障害、
変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、虚血-再灌流障害、急性呼吸促拍症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、ブドウ膜炎、臓器移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、関節硬化症、ポリープ様脈略膜血管障害、外傷性中枢神経系障害、虚血性心臓病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、脈管炎、ANCA脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支炎性喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性の溶血状態と血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、免疫性脈管炎、移植片対宿主病、発作性夜間血色素尿症、シェーグレン症候群、インスリン依存性糖尿病、糖尿病、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、IGA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、加齢に伴う黄斑変性、乾燥性の加齢に伴う黄斑変性、湿潤性の加齢に伴う黄斑変性、運動ニューロン疾患、接触過敏症反応、血液と人工表面との接触に起因する炎症からなる群より選択される。
【００８５】
ある態様では、疾患または障害が、好中球減少症、好中球増加症、C3-糸球体症、C3-糸球体腎炎、高密度沈着病、膜性増殖性糸球体腎炎、カワサキ病、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、臓器移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、脈管炎、ANCA脈管炎、自己免疫性の溶血状態と血小板減少状態、免疫性脈管炎、移植片対宿主病、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、IGA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎からなる群より選択される。
【００８６】
ある態様では、疾患または障害が、黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、尿細管腺腫、嚢胞腺癌、乳頭腫、腺癌、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫瘍、軟骨腫、脂肪腫、線維腫からなる群より選択される。ある態様では、前記疾患または障害が、グリア芽腫、食道腫瘍、鼻咽喉癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎腫瘍、肝臓感染、マーケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性または急性白血病（例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病）、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌（SCLC）、非扁平NSCLC、大腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平細胞癌、頭頸部の癌、胃腸管癌、胃癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門部の癌、精巣癌、ファローピウス管癌、子宮内膜癌、頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、腫瘍の血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮癌、石綿症asbestosis、癌腫からなる群より選択される。
【００８７】
ある態様では、当該治療法は、治療上有効な量を１以上の追加の治療薬をヒトに投与することをさらに含む。ある態様では、前記１以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンGアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、リンパ球機能抗原-3受容体アンタゴニスト、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン-1βリガンド阻害剤、IL-2受容体αサブユニット阻害剤、HGF遺伝子刺激剤、IL-6アンタゴニスト、IL-5アンタゴニスト、α１抗トリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、CD20阻害剤、Ab1チロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、TNFαリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、CD3モジュレーター、Hsp 70ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、エリスロポイエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、シクリン依存性キナーゼ-2阻害剤、P-セレクチン糖タンパクリガンド-1刺激剤、mTOR阻害剤、伸長因子2阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Tリンパ球プロテイン4モジュレーター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、T細胞分化抗原CD6阻害剤、FGF-7リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンI型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻害因子阻害剤、インテグリンα-V／β-6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤、TP53遺伝子阻害剤、Shiga様毒素I阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ6刺激剤、インターロイキン22リガンド、CXCR1ケモカインアンタゴニスト、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、IRS1遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼCα阻害剤、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンγFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害剤、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノサミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン-1リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL-17アンタゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、T細胞受容体アンタゴニスト、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される。ある態様では、前記１以上の追加の治療薬がマンナン結合性レクチンセリンプロテアーゼ-2 (MASP2)阻害剤、B因子阻害剤、D因子阻害剤からなる群より選択される。
【００８８】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、次の阻害剤の群：CTLA-4 (CD152)、PD-1 (CD279)、PDL-1 (CD274)、TIM-3、LAG-3 (CD223)、VISTA、KIR、NKG2A、BTLA、PD-1H、TIGIT、CD96、4-1BB (CD137)、4-1BBL（CD137L）、GARP、CSF-1R、A2AR、CD73、CD47、トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）またはインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）；およびOX40、GITR、4-1BB、ICOS、STINGまたはCD40のアゴニストの群より選択される。
【００８９】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CR1およびChemR23のモジュレーターからなる群より選択される。
【００９０】
ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイド、ステロイド、CD20阻害剤および免疫抑制剤からなる群より選択される。ある態様では、１以上の追加の治療薬が免疫抑制剤である。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がCD20阻害剤である。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドと免疫抑制剤またはCD20阻害剤とである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドと免疫抑制剤とである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がコルチコステロイドまたはステロイドとCD20阻害剤とである。
【００９１】
ある態様では、１以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクリチズマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チキソコルトールピバル酸エステル、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシロノンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17吉草酸エステル、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン-17酪酸エステル、クロベタゾール-17-プロピオン酸エステル、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステル、フルプレドニデン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン-17酪酸エステル、ヒドロコルチゾン-17アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン-17ブテプレート、シクレソニドおよびプレドニカルベート、GB-0998、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG-bHb-CO、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP-203、FG-3019、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、LMB-2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、CE-1145、TK-DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、TXA-127、BIIB-023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO-140、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、BAX-069、BG-00011、ロスマピモド、QPI-1002、ShigamAbs、TZ-101、F-652、レパリキシン、ラダリキシン、PTX-9908、アガニルセン、APH-703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、カルジオトロフィン-1、チプレレスタット、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル-L、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、Stempeucel、LIV-γ、オクタガム(Octagam) 10％、t2c-001、99mTc-セスタミビ、クライリグ(Clairyg)、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、ソルナチド、フォラルマブ、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI-2001、サラチン、抗CD3二価抗体-ジフテリア毒素結合体、NOX-100およびLT-1951からなる群より選択される。ある態様では、１以上の追加の治療薬がOMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Actharゲル、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、ダルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、KY-1003、CA-327およびCD4＋CD25＋調節T細胞、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９２】
ある態様は、１以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクリチズマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チキソコルトールピバル酸エステル、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシロノンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17吉草酸エステル、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン-17酪酸エステル、クロベタゾール-17-プロピオン酸エステル、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステル、フルプレドニデン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン-17酪酸エステル、ヒドロコルチゾン-17アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン-17ブテプレート、シクレソニドおよびプレドニカルベートからなる群より選択される。
【００９３】
ある態様では、１以上の追加の治療薬がリツキシマブまたはシクロホスファミドである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がリツキシマブである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がシクロホスファミドである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がプレドニソンである。ある態様では、１以上の追加の治療薬がリツキシマブまたはシクロホスファミドとプレドニソンとである。
【００９４】
本明細書に提供する治療法は、一般に、本明細書に提供される１以上の化合物の有効量を患者に投与することを含む。適当な患者としては、本明細書に示した障害または疾患を罹患しているかまたは該障害または疾患にかかりやすい患者（すなわち予防処置）が挙げられる。本明細書に記載した治療の対象となる典型的な患者として、哺乳動物、特に霊長類、その中でも特にヒトが挙げられる。他の適当な患者として、家禽のコンパニオン動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ等）、家畜（例えばウシ、ブタ、ヒツジ等）が挙げられる。
【００９５】
一般に、本明細書に提供する治療法は、本明細書に記載の１以上の化合物の有効量を患者に投与することを含む。ある態様では、本発明の化合物は、患者（例えばヒト）に静脈内、経口、または局所投与される。好ましい態様では、本発明化合物は患者（例えばヒト）に静脈内投与される。有効量は、C5a受容体活性を調節するのに十分な量および／または患者の症状を軽減したり緩和したりするのに十分な量である。好ましくは、投与量は、試験管内で白血球（例えば好中球）の走化性を検出可能なレベルで抑制するのに十分なほど高い、化合物の活性代謝産物の血漿濃度を生じるのに十分な量である。治療レジュメは、使用する化合物と治療すべき特定の疾患に応じて異なりうる。ほとんどの疾患の治療では1日に4回以下という投与頻度が好ましい。一般に、1日に2回の投与計画がより好ましく、1日に1回投与が特に好ましい。しかしながら、特定の患者に対する特別な投与量レベルと治療計画は、さまざまな因子、例えば使用する特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時期、投与経路、排出速度、薬剤の併用（すなわち別の薬剤が患者に投与される）、治療している特定疾患の重篤度と、並びに処方する医療従事者の判断に依存するだろうということは理解されよう。一般に、効果的な治療を提供するのに十分な最少投与量を用いることが好ましい。一般に、治療または予防しようとする疾患に適した医学的または獣医学的基準を利用して、治療効果について患者をモニターすることができる。
【００９６】
体重1 kgにつき1日当たり約0.1 mg〜約140 mgのオーダーの投与量レベルが、病原性C5
a活性に関与する疾患の治療または予防に有用である（ヒト患者一人当たり1日に約0.5 m
g〜約7 g）。単一の剤形を作るのに医薬担体材料と組み合わせることのできる本発明化合物の量は、治療する宿主と特定の投与形式によって異なるであろう。単位剤形は、一般に、約1 mg〜約500 mgの活性成分を含むだろう。経口、経皮、静脈内、筋肉内、または皮下投与される化合物に関しては、5 ng（ナノグラム）/mL〜10 μg（マイクログラム）/mL血清の血清濃度を達成するのに十分な量の化合物を投与することが好ましい。より好ましいのは、20ng〜1μg/mL血清という血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与することであり、最も好ましいのは、50 ng/mL〜200 ng/mL血清という血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与することである。（関節炎の治療のための）滑膜への直接注入に関しては、局所濃度が約１マイクロモル濃度となるのに十分な量の化合物を投与すべきである。
【００９７】
投与頻度は、使用する化合物と治療すべき特定の疾患に依存して異なることができる。しかしながら、大抵の疾患の治療では、1日に4回以下という投与頻度が好ましく、１日3回、またはそれ以下の頻度が好ましく、１日１回または2回の投与レジュメが特に好ましい。しかしながら、特定の患者の特別な投与レベルは、さまざまな因子、例えば使用する特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時期、投与経路、排出速度、薬の併用（すなわち別の薬剤が患者に投与される）、治療中の疾患の重篤度、さらには他の因子、例えば処方する医療従事者の判断に依存するだろうことが理解されよう。
【００９８】
キットと包装
【００９９】
用語「キット」および「医薬品キット」とは、１以上の適当な容器、１以上の医薬組成物およびそれの使用説明書を含んでなる市販キットまたは包装のことを言う。一態様では、本発明化合物または製薬上許容されるその塩と、それの投与法についての指示書とを含むキットが提供される。一態様では、本発明化合物または製薬上許容されるその塩と、１つ以上の（例えば１、２、３、１もしくは２、または１〜３つの）追加の治療薬と、それらの投与法についての指示書とを含むキットが提供される。
【０１００】
一態様では、本発明の化合物は、投与単位形に製剤化され、それが個包装にパッケージされる。個包装は、ビン、小児用安全容器、アンプル、チューブなどを含むが、それに限定されない。一態様では、本発明化合物および任意に追加の治療薬は、投与単位へと製剤化され、１投与単位ごとに個包装へと個別にパッケージされる。そのような個別包装単位は、限定ではないが、液状形、固体形、粉末形、顆粒形、発泡性粉末、錠剤、硬または軟カプセル、乳剤、懸濁液剤、シロップ、坐剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、液剤、バッカルパッチ、薄層、経口ゲル、チュアブル錠、チューイングガム、使い捨てシリンジ等をはじめとする任意の剤形において医薬組成物を含有することができる。そのような個別包装単位は、１以上の紙、ボール紙、板紙、金属ホイル、プラスチック製ホイルから製作された包装、例えばブリスター包装において組み合わせることができる。１以上の投与単位は１日１回または数回投与することができる。１以上の投与単位を１日３回投与してよい。１以上の投与単位を１日２回投与してもよい。第１日に１以上の投与単位を投与し、そしてそれ以降の日に１以上の投与単位を投与してもよい。
【実施例】
【０１０１】
以下の実施例は例示目的で与えられ、本発明を限定するためではない。
【０１０２】
下記で使用する試薬と溶媒は、Aldrich Chemical Co. (米国ウィスコンシン州、ミルウオーキー)などの商業源から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光器上で記録した。重要なピークはTMSに対比して与えられ、次の順序で一覧表に記載される：ピーク多重度（s、一重；d、二重；t、三重；q、四重；m、多重）およびプロトンの数。質量分析結果は、電荷に対する質量の比、その後に各イオンの相対存在量（カッコ内）として報告される。実施例では、最も一般的な元素同位体を含むM＋H（または記載のようにM-H）イオンについて、１つのm/e値が報告される。同位体パターンは全ての場合、予想される式に該当する。エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析は、サンプル供給用にHP1100 HPLCを使用してHewlet-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析器を使って実施した。通常、分析物を0.1 mg/mLの濃度でメタノールに溶解し、１マイクロリットルを供給溶媒と共に質量分析装置に注入し、100から1500ダルトンまでをスキャンした。全化合物がポジティブESIモードで、供給溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を使って分析できた。下記に与える化合物は、ネガティブESIモードで、供給系としてアセトニトリル／水中の2 mM NH4OAcを使って分析可能であった。
【０１０３】
下記の略語を実施例中と本明細書の記載全体において使用する。
EtOH：エタノール
EtONa：ナトリウムエトキシド
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
MeOH：メタノール
【０１０４】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に既知の様々な反応を利用して後述の通り合成することができる。当業者は、本発明の目的化合物を合成するのに別の代替法を使用できることや、本明細書の本文に記載のアプローチが排他的なものではなく、着目の化合物に至る広範囲に適用可能でかつ実用的な経路を提供するものであることを理解するだろう。
【０１０５】
本発明のいくつかの分子は、異なるエナンチオマー形やジアステレオマー形で存在することができ、それらの化合物のそういった形態の全てが本発明の請求範囲に含まれる。
【０１０６】
本明細書の重要な化合物を合成するのに用いる実験手の詳細な説明は、該化合物を同定する物性データに加えてそれらに関連付けられる構造の描写により記載される分子へと導く。
【０１０７】
当業者は、有機化学の標準的な作業手順の間に、酸や塩基をしばしば使用することも知っているだろう。親化合物が必然的な固有の酸性または塩基性を有する場合には、本明細書に記載の実験手順の最中に、しばしば親化合物の塩が製造される。
実施例１：(2R,3S)-2-[4-[シクロペンチル-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１２】
2019515947.tif 000014
【０１０８】
工程a：無水ジクロロメタン（5 mL）中の(2R,3S)-2−[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（100 mg、0.17ミリモル）の攪拌溶液に、室温にてピリジン（0.2 mL、0.26ミリモル）と2−クロロアセチルクロリド（100μL、0.34ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1N HClで洗浄し、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を更に精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０１０９】
工程b：上記反応からの粗生成物をテトラヒドロフラン（5 mL）とH2O（1 mL）中に溶かした後、K2CO3（50 mg、0.36ミリモル）とTHF中1Mジメチルアミン（0.6 mL、0.6ミリモル）を添加した。次いで混合物を室温(rt)で一晩、次いで60℃で２時間攪拌した。反応の完了後、EtOAcで希釈し、水洗し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（最初に10〜100％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０〜15％MeOH／EtOAc）により精製して、(2R,3S)-2-[4-[シクロペンチル-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C37H42F4N4O3 [M+H]+についての計算値 667.3、実測値 667.8。
実施例２：(2R,3S)-2-[4-[(2-アミノアセチル)シクロペンチルアミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１３】
2019515947.tif 000015
【０１１０】
工程bにおいてジメチルアミンの代わりにNH4OHを使用したこと以外は実施例１と同じ手順を使った。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（最初に10〜100％酢酸エチル／ヘキサン、次に０〜15％MeOH／EtOAc）により精製して、(2R,3S)-2-[4-[(2-アミノアセチル)シクロペンチルアミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C35H38F4N4O3 [M+H]+についての計算値 638.3、実測値 638.8。
実施例３：2-[[[N-シクロペンチル-4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]アニリノ]ヒドロキシホスホリル] アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸の合成
【化１４】
2019515947.tif 000016
【０１１１】
工程a：トリエチルアミン（3.0 mL）中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（1.0 g、1.78ミリモル）の攪拌溶液に、0℃においてPOCl3（2.61 g、17.8ミリモル）を加えた。反応混合物を0℃で２時間攪拌し、次いで室温にまで温め、36時間攪拌した。反応の完了後、0℃にて氷でクエンチングし、１時間攪拌し、ろ過した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜60％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物である(2R,3S)-2−[4-[シクロペンチル(ジクロロホスホリル)アミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C33H34Cl2F4N3O3P [M+H]+についての計算値 698.1、実測値 698.6。
【０１１２】
工程b：無水THF（4 mL）中の(2R,3S)-2-[4-[シクロペンチル(ジクロロホスホリル)アミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（250 mg、0.36ミリモル）の攪拌溶液に、(2S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸メチル（216 mg, 0.89ミリモル）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（231 mg、1.79ミリモル）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了後、水（2 mL）を加え、2時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜100％EtOAc／ヘキサン）により精製して遊離酸を与え、次いでそれを1N NaOH（１当量）で処理し、凍結乾燥して2-[[[N-シクロペンチル-4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]アニリノ]ヒドロキシホスホリル]アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸を得た。MS: (ES) m/z C39H43F4N6O6P [M+H]+についての計算値 799.3、実測値 799.7。
実施例４：N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-[ピペリジル]フェニル]-(2-メチルプロパノイルオキシ)ホスホンアミド酸の合成
【化１５】
2019515947.tif 000017
【０１１３】
酢酸エチル（4 mL）中の(2R,3S)-2−[4-[シクロペンチル(ジクロロホスホリル)アミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（200 mg、0.28ミリモル、実施例3参照）の攪拌溶液に、イソ酪酸のナトリウム塩（85 mg、0.72ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了後、飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜20％MeOH／CH2Cl2）により精製して、N-シクロペンチル-N-[4-(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3 (トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]-(2-メチルプロパノイルオキシ)ホスホンアミド酸を得た。MS: (ES) m/z C37H42F4N3O6P [M+H]+についての計算値 732.3、実測値 732.3。
実施例５：(2R,3S)-2-[4-[[2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセチル]シクロペンチルアミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１６】
2019515947.tif 000018
【０１１４】
(2R,3S)-2-[4-[(2-アミノアセチル)シクロペンチルアミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（200 mg、0.31ミリモル）、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸（82 mg、0.46ミリモル）、EDCI（118 mg、0.62ミリモル）、HOBT（71 mg、0.46ミリモル）およびDIPEA（99 mg、0.77ミリモル）を、DMF（2 mL）の入ったバイアルに加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（10〜100％EtOAc／ヘキサン）により精製した。次いで所望の生成物をCH2Cl2（3 mL）に溶かし、ジオキサン中の2N HCl（2 mL）で室温にて２時間処理した。反応の完了後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜20％MeOH／CH2Cl2）により精製して、(2R,3S)-2-[4-[[2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセチル]シクロペンチルアミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C37H41F4N5O4 [M+H]+についての計算値 696.3、実測値 696.7。
実施例６：(2R,3S)-2-[4-[シクロペンチル-[2-[[(2S)-2,5-ジアミノペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩の合成
【化１７】
2019515947.tif 000019
【０１１５】
(2R,3S)-2-[4-[(2-アミノアセチル)シクロペンチルアミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（250 mg、0.39ミリモル）、(2S)-2,5-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸（309 mg、0.59ミリモル）、EDCI（150 mg、0.78ミリモル）、HOBT（90 mg、0.59ミリモル）およびDIPEA（151 mg、1.17ミリモル）を、DMF（3.0 mL）の入ったバイアルに加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応の完了後、EtOAcで希釈し、水洗し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（最初は10〜100％EtOAc／ヘキサン、次に0〜20％MeOH／CH2Cl2）により精製した。次いでその生成物をCH2Cl2（3 mL）に溶かし、ジオキサン中2N HCl（2 mL）で室温にて2時間処理した。反応の完了後、溶媒を除去し、残渣をCH3CNで粉砕して、(2R,3S)-2-[4-[シクロペンチル-[2-[[(2S)-2,5-ジアミノペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z C40H48F4N6O4 [M+H]+についての計算値 752.4、実測値752.4。
実施例７：[シクロペンチル-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバモイル]オキシメチル=(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノエートの合成
【化１８】
2019515947.tif 000020
【０１１６】
工程a：無水ジクロロメタン（25 mL）中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（3.0 g, 5.15ミリモル）の攪拌溶液に、0℃にてDIPEA（997 mg、7072ミリモル）とクロロメチルカルボノクロリデート（791 mg、6.02ミリモル）を加えた。その混合物を2時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチングし、CH2Cl2で抽出し、粗生成物 N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジニル]フェニル]カルバミン酸クロロメチルエステルを得た（3.5 g、収率：100％）。MS: (ES) m/z C35H36ClF4N3O4 [M+H]+についての計算値 674.2、実測値 674.5。
【０１１７】
工程b：無水THF（5.0 mL）中のN-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバミン酸クロロメチル（450 mg、0.67ミリモル）の室温攪拌溶液に、(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸（251 mg、１ミリモル）と水酸化テトラブチルアンモニウム（260 mg、１ミリモル）とを混合して凍結乾燥することから得られた付加物を添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応の完了後、混合物を水でクエンチングし、EtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（10〜50％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の中間体を与えた。次いでその中間体を、触媒として炭素上パラジウムを使ってメタノール中で水素化し、所望の生成物である[シクロペンチル-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバモイル]オキシメチル=(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノエートを得た。MS: (ES) m/z C40H46F4N4O6 [M+H]+についての計算値 755.3、実測値755.5。
実施例８：(4ーホスホノオキシフェニル)メチル=N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバメートの合成
【化１９】
2019515947.tif 000021
【０１１８】
工程a：無水ジクロロメタン（4 mL）中の[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]リン酸ジエチルエステル（0.3 g、1.14ミリモル）の攪拌溶液に、室温にてトリホスゲン（0.67 g、2.29ミリモル）を加え、４時間攪拌した。次いで溶媒を除去し、30分間真空乾燥した。得られた粗製残渣をそのまま次の工程に使用した。
【０１１９】
工程b：上記で得られた残渣を、ジクロロメタン（5 mL）中の(2R,3S)-2−[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（0.66 g、 1.13ミリモル）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（598 mg、4.63ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了後、それを水洗により仕上げ、CH2Cl2で抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（20〜100％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して所望の中間体を与えた。この中間体（80 mg）を次いでCH2Cl2（1 mL）に溶解し、室温にて一晩ブロモトリメチルシラン（84 mg、0.55ミリモル）で処理した。反応の完了後、反応混合物を濃縮して乾固し、調製用HPLC（0.1％TFAを含むアセトニトリル／水）により精製して、(4ーホスホノオキシフェニル)メチル=N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバメートを得た。MS: (ES) m/z C41H42F4N3O8P [M+H]+についての計算値 812.3、実測値 812.4。
実施例９：ホスホノオキシメチル=N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバメートの合成
【化２０】
2019515947.tif 000022
【０１２０】
工程a：無水ジクロロメタン（10 mL）中のジベンジルオキシホスホリルオキシメチル=カルボノクロリデート（526 mg（〜60％純度、WO 2014/193696に記載の通り調製した1.05 g）、1.42ミリモル）の攪拌溶液に、0℃にてDIPEA（1.3 mL、7.1ミリモル）を添加した。次いで無水ジクロロメタン（5 mL）中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（826 mg、1.42ミリモル）の溶液を0℃にて加えた。その混合物を２時間攪拌した。反応の完了後、反応液を水でクエンチングし、CH2Cl2で抽出し、Mg2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（20〜100％EtOAc／ヘキサン）により精製し、所望の生成物であるジベンジルオキシホスホリルオキシメチル=N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバメートを得た。MS: (ES) m/z C49H50F4N3O8P [M+H]+についての計算値 916.6、実測値 916.6。
【０１２１】
工程b：酢酸エチル（15 mL）中のジベンジルオキシホスホリルオキシメチル=N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバメート（690 mg、0.75ミリモル）の溶液に、炭素上パラジウム（2 g、10重量％）を添加し、60 psiの圧力下で20分間水素化し、セライトを通してろ過し、EtOAc／MeOH (1:1) (15 mL)ですすぎ、濃縮して乾固させた。残渣をMeOHに溶かし、1M NaOMe (1.57 mL、1.57ミリモル)で処理した。混合物を減圧濃縮して乾固させ、エーテル溶媒を加え、次いでろ過し、エーテル溶媒ですすぎ、ホスホノオキシメチル=N-シクロペンチル-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバメートの二ナトリウム塩を得た。MS: (ES) m/z C35H38F4N3O8P [M+H]+についての計算値 736.6、実測値 736.6。
実施例10：(E)-4-[[シクロペンチル-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバモイル]オキシメトキシ]-4-オキソブタ-2-エン酸ナトリウム塩の合成
【化２１】
2019515947.tif 000023
【０１２２】
工程a：無水THF（10 mL）中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（1 g、1.72ミリモル）の攪拌溶液に、クロロメチルカルボノクロリデート（155μL、1.72ミリモル）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（392μL、2.58ミリモル）を0℃にて１時間添加した。反応の完了後、溶媒を除去し、N-シクロペンチル-N-[4-(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバミン酸クロロメチルエステルを得た。
【０１２３】
工程b：THF（5 mL）中のN-シクロペンチル-N-[4-(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバミン酸クロロメチルエステル（200 mg、0.297ミリモル）とフマル酸テトラブチルアンモニウム塩（106 mg、0.297ミリモル）の溶液に、DMF中のヨウ化テトラブチルアンモニウム（22 mg、0.06ミリモル）を室温で添加した。この混合物を一晩攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、0.1 M HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜10％MeOH／CH2Cl2）により精製した。集めた生成物を、CH3CN（0.6 mL）／H2O (0.4 mL)での希釈と0.1 M NaOH (213μL、１当量)の添加によりナトリウム塩に変換した。凍結乾燥して (E)-4-[[シクロペンチル-[4-[(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-ピペリジル]フェニル]カルバモイル]オキシメトキシ]-4-オキソブタ-2-エン酸ナトリウム塩を得た。MS: (ES) m/z C39H38F4N3O8 [M+H]+についての計算値 754.2、実測値 754.7。
実施例11：N-[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル=リン酸二水素エステル二ナトリウム塩の合成
【化２２】
2019515947.tif 000024
【０１２４】
ジオキサン（10 mL）中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（1.99 g、3，42ミリモル）とパラホルムアルデヒド（308 mg、10.26ミリモル）の懸濁液に、クロロトリメチルシラン（20 mL、157.58ミリモル）を加え、70℃にまで加温した。反応液を９時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をTHF（10 mL）に溶かし、リン酸二水素テトラブチルアンモニウム（3.7 g、10.9ミリモル）を加えた。その混合物を40℃で１時間攪拌し、次いで水酸化アンモニウム（5 mL）と水（20 mL）とCH2Cl2（30 mL）で処理した。有機相を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３〜60％MeOH：NH4OH 4:1 v/v／CH2Cl2）により精製した。次いでそれを調製用HPLC（アセトニトリル−0.1％NH4HCO3／ACNを含む水）により精製した。所望の画分を収集し、減圧濃縮した。次いで残渣を2 mLのH2O、１ mLのCH3CNおよび1 N NaOH（137μL、２当量）で処理し、凍結乾燥して、N-[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチルリン酸二水素エステルの二ナトリウム塩を得た。MS: (ES) m/z C34H38F4N3O6P [M+H]+についての計算値 692.2、実測値 692.6。
実施例12：N-[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]ホスホン酸の合成
【化２３】
2019515947.tif 000025
【０１２５】
THF（3 mL）中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（291 mg、0.50ミリモル）の−78℃攪拌溶液に、LHMDS（72μL、0.55ミリモル）を加えた。この混合物を５分間攪拌した。次いで1-[クロロ(エトキシ)ホスホリル]オキシエタン（72μL、0.50ミリモル）を加え、室温にまでゆっくり温めた。反応の完了後、それをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、EtOAcで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％EtOAc／ヘキサン）により精製して、60 mgの所望の中間体を得た。この中間体をCH2Cl2（1 mL）に溶かし、0℃にてそこにTMSBr（0.2 mL）を加えた。混合物を室温にまで温め、２時間攪拌した。次いでそれを減圧濃縮し、調製用HPLC（0.1％TFAを含むアセトニトリル／水の系）により精製し、N-[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]ホスホン酸を得た。MS: (ES) m/z C33H36F4N3O5P [M+H]+についての計算値 662.3、実測値 662.3。
実施例13：([4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセテートの合成
【化２４】
2019515947.tif 000026
【０１２６】
(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（220 mg、0.37ミリモル）、2-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]酢酸(213 mg、0.92ミリモル)、HATU（210 mg、0.55ミリモル）およびDIPEA（95 mg、0.74ミリモル）を、DMF（2 mL）の入ったバイアルに添加した。反応混合物を55℃で24時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2（3 mL）に溶かし、室温にてジオキサン中2N HCl（2 mL）で２時間処理した。反応の完了後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜20％MeOH／CH2Cl2）により精製して、([4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセテートを得た。MS: (ES) m/z C37H41F4N5O5 [M+H]+についての計算値 712.3、実測値 712.7。
実施例14：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-[[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル]アミノ]アセテートの合成
【化２５】
2019515947.tif 000027
【０１２７】
(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（200 mg、0.33ミリモル）、2-[[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル]アミノ]酢酸 (138 mg、0.50ミリモル)、HATU（190 mg、0.50ミリモル）およびDIPEA（108 mg、0.84ミリモル）を、DMF（2.0 mL）の入ったバイアルに添加した。実施例１と同じ手順に従い、生成物 [4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-[[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル]アミノ]アセテート を得た。MS: (ES) m/z C40H47F4N5O5 [M+H]+についての計算値 754.3、実測値 754.8。
実施例15：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2S)-2-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-メチルブタノエートの合成
【化２６】
2019515947.tif 000028
【０１２８】
(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（250 mg、0.42ミリモル）、(2S)-2-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3-メチルブタン酸 (172 mg、0.62ミリモル)、EDCI (160 mg, 0.83ミリモル)、HOBT（96 mg、0.62ミリモル）およびDIPEA（108 mg、0.83ミリモル）を、DMF（2.5 mL）の入ったバイアルに添加した。反応液を室温で24時間攪拌した。反応の完了後、EtOAcで希釈し、水洗し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（最初に10〜100％EtOAc／ヘキサン、次に0〜20％MeOH／CH2Cl2）により精製した。次いで生成物をCH2Cl2（3 mL）に溶かし、室温にてジオキサン中2 N HCl（2 mL）で２時間処理した。反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3と水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜20％MeOH／CH2Cl2）により精製して、生成物 [4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2S)-2-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-メチルブタノエートを得た。MS: (ES) m/z C40H47F4N5O5 [M+H]+についての計算値 754.3、実測値 754.8。
実施例16：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル]アミノ]-3-メチルブタノエートの合成
【化２７】
2019515947.tif 000029
【０１２９】
(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（250 mg、0.42ミリモル）、(2S)-2-[[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル]アミノ]-3-メチルブタン酸 (196 mg、0.62ミリモル)、EDCI (160 mg、0.83ミリモル)、HOBT（96 mg、0.62ミリモル）およびDIPEA（108 mg、0.83ミリモル）を、DMF（2.0 mL）の入ったバイアルに添加した。実施例３と同じ手順に従い、生成物 [4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル]アミノ]-3-メチル-ブタノエートを得た。MS: (ES) m/z C43H53F4N5O5 [M+H]+についての計算値 796.4、実測値 796.8。
実施例17：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2R)-2-アミノ-3-メチル-ブタノエートの合成
【化２８】
2019515947.tif 000030
【０１３０】
(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（250 mg、0.42ミリモル）、(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸 (180 mg、0.83ミリモル)、EDCI (160 mg, 0.83ミリモル)、HOBT（96 mg、0.62ミリモル）およびDIPEA（108 mg、0.83ミリモル）を、DMF（4 mL）の入ったバイアルに添加した。実施例３と同じ手順に従い、生成物 [4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2S)-2-アミノ-3-メチル-ブタノエートを得た。MS: (ES) m/z C38H44F4N4O4 [M+H]+についての計算値 697.4、実測値 697.7。
実施例18：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2S)-2-アミノプロパノエートの合成
【化２９】
2019515947.tif 000031
【０１３１】
(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（250 mg、0.42ミリモル）、(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸 (118 mg、0.62ミリモル)、EDCI (119 mg、0.83ミリモル)、HOBT（96 mg、0.62ミリモル）およびDIPEA（134 mg、1.04ミリモル）を、DMF（4.0 mL）の入ったバイアルに添加した。実施例３と同じ手順に従い、生成物 [4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=(2S)-2-アミノプロパノエートを得た。MS:(ES) m/z C36H40F4N4O4 [M+H]+についての計算値 669.3、実測値 669.7。
実施例19：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-(ジメチルアミノ)アセテートの合成
【化３０】
2019515947.tif 000032
【０１３２】
DMF (2.5 mL)中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（70 mg、0.12ミリモル）と2-(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩 (49 mg、0.35ミリモル)の攪拌溶液に、HATU (135 mg、 0.36ミリモル)とトリエチルアミン (82μL、0.59ミリモル)を加えた。その混合物を70℃に温め、２時間攪拌した。次いでそれを室温に冷まし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％EtOAc／ヘキサン）により精製して、生成物 [4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-(ジメチルアミノ)アセテートを得た。MS:(ES) m/z C37H42F4N4O4 [M+H]+についての計算値 683.3、実測値 683.3。
実施例20：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-アミノアセテートの合成
【化３１】
2019515947.tif 000033
【０１３３】
DMF (2.5 mL)中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（100 mg、0.17ミリモル）と2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(88 mg、0.50ミリモル)の攪拌溶液に、HATU (190 mg、 0.50ミリモル)とトリエチルアミン (129μL、0.92ミリモル)を加えた。その混合物を60℃に温め、１時間攪拌した。次いでそれを室温に冷まし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜90％EtOAc／ヘキサン）により精製して、110 mgの所望の中間体を得た。この中間体をCH2Cl2 (2 mL)に溶かし、室温においてジオキサン中4 M HCl (2 mL)で45分間処理した。次いでそれを室温に冷まし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、EtOAcで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜20％MeOH／EtOAc）により精製して、[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=2-アミノアセテートを得た。MS:(ES) m/z C35H38F4N4O4 [M+H]+についての計算値 655.3、実測値 655.3。
実施例21：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=リン酸二水素エステルの合成
【化３２】
2019515947.tif 000034
【０１３４】
(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（100 mg、0.17ミリモル）とリン酸 (100 mg、１ミリモル)の攪拌混合物に、2,2,2-トリクロロアセトニトリル(720 mg、5ミリモル)とトリエチルアミン (280μL、2ミリモル)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。次いでそれを１％TFA/H2Oでクエンチングし、i-PrOH/CHCl3 (1:3)で抽出した。粗生成物を、0〜60％(10％HOAc/MeOH)／CH2Cl2の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=リン酸二水素エステルを得た。MS:(ES) m/z C33H36F4N3O6P [M+H]+についての計算値 678.3、実測値 678.3。
実施例22：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシメチル=リン酸二水素エステルの二ナトリウム塩の合成
【化３３】
2019515947.tif 000035
【０１３５】
ジオキサン (8 mL)中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（598 mg、1.0ミリモル）とパラホルムアルデヒド (120 mg、4.0ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン (8 mL)とリン酸（1.0 g、10.0ミリモル）を加えた。反応液を９時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH3CN (5 mL)に溶かし、それをCH3CN (15 mL)中に溶かした水性85％H3PO4 (1.2 mL)とDIPEA (5.2 mL)の溶液に室温で添加した。室温で30分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。この粗製残渣に水（30 mL）を加え、室温で30分間攪拌した。得られた固体をろ過し、水（10 mL）で洗浄し、高真空下で乾燥した。その固体をEtOAc−Et2O (1:1)(20 mL)で洗浄し、非極性不純物を取り除いた。得られた粗生成物を調製用HPLC（0.1％Et3Nを含むアセトニトリル／水）により精製してジトリメチルアミン塩として生成物を得た。それを0.1 M NaOH (11.7 mL)とCH3CN (12 mL)で処理し、凍結乾燥して、[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシメチル=リン酸二水素エステルの二ナトリウム塩を得た。MS:(ES) m/z C34H38F4N3O7P [M+H]+についての計算値 708.2、実測値 708.2。
実施例23：[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾエートの合成
【化３４】
2019515947.tif 000036
【０１３６】
DMF (5 mL)中の(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（511 mg、0.85ミリモル）と3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸(200 mg、0.85ミリモル)の攪拌溶液に、HATU (485 mg、1.27ミリモル)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (443μL、2.55ミリモル)を加えた。この混合物を70℃に温め、2時間攪拌した。次いでそれを室温に冷まし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜20％MeOH／CH2Cl2)により精製して、[4-[[(2R,3S)-2-[4-(シクロペンチルアミノ)フェニル]-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)ピペリジン-3-カルボニル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル=3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾエートを得た。MS:(ES) m/z C46H51F4N5O4 [M+H]+についての計算値 814.3、実測値 814.8。
実施例24：化合物の溶解度
【０１３７】
指摘した任意量の化合物を1 mLの超純水（Milli-Q）中に室温で分散させ、バイアルを激しく振盪した後でそれを肉眼で観察することにより、下記の化合物の溶解度を得た。肉眼によって可視できる粒子が全くない実験を透明溶液と見なした。ここに報告する溶解度情報は化合物の水への最大溶解度ではないことに注意することが重要である。
【表１】
2019515947.tif 000037
【表２】
2019515947.tif 000038
【表３】
2019515947.tif 000039
【表４】
2019515947.tif 000040
【０１３８】
下表の上段の化合物の溶解度は、以下のプロトコルを使って決定した。まず、pH 7バッファー中の化合物の飽和溶液を室温（25℃）で一晩放置した後、該溶液を遠心分離した。その上清を取り出し、定量した。溶解度：0.053 μg/mL。
【０１３９】
下表の２段目の化合物の溶解度は、以下のプロトコルを使って決定した。まず、化合物の粉末0.8 mgに1 mLのD.I.水を加えることにより、化合物の飽和溶液を新しく調製した。室温で３時間振盪した後、サンプルを取り、14000 rpmで15分間の遠心分離を２回行った。その上清を注意深く取り出し、LC-MSにより定量した。溶解度：1.2±0.2μg/mL（４反復複製の平均）。
【表５】
2019515947.tif 000041
実施例25：ラットへの静脈内注射
【０１４０】
0.22〜0.25 kgの体重を有する雄ラットをCharles River Laboratories (Hollister, CA)より購入し、使用前に順応させた。すべての化合物は、液剤として調製し、静注により動物に投与した。実施例11の化合物は滅菌注射用水中に調製し、各動物に1 mL/kgにて投与した。実施例22の化合物は0.9％生理食塩水中に調製し、各動物に1 mL/kgにて投与した。投与前と、投与後2分、5分、10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間および8時間目に頸静脈からまたは心臓穿刺（終末期のみ）を通して血液をサンプリングした。血液サンプルは、血液凝固防止剤としてEDTAナトリウム塩を含む氷冷ポリプロピレンチューブに採取し、10,000 rpm、4℃での６分間の遠心分離（エッペンドルフ遠心機Eppendorf Centrifuge 5417R）により血漿を収集し、分析まで-20℃で保管した。
【０１４１】
血漿サンプル（50μL）を、線形振盪器上で内部標準を含むアセトニトリル 150μLで抽出し、次いで4℃にて3700 gで10分間遠心分離した（Allegra X-15R遠心機、Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA）。100μLの上清を新しいプレートに移し、LC-MS／MS分析用に100μLの0.1％ギ酸水溶液と混合した。図１と図２により描写されるように、雄ラットにおいて両化合物の静脈注射後に十分な量の活性薬剤が放出された。
【図１】
2019515947.tif 000054
【図２】
2019515947.tif 000055
【国際調査報告】
2019515947.tif 000056
2019515947.tif 000057