(57)【要約】  本発明は、特異的に目的に合わせた構造物を有する胃内滞留システム、及びかかるシステムの製造方法を提供する。該胃内滞留システムの成分を、三次元印刷又は共押出により製造することができる。該システムのための正確な構造物を構築する能力は、該システムの薬物徐放、インビボ安定性、及び滞留時間に対する優れた制御を提供する。
2019521968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
各細長部材は、１つ以上のセグメントを独立して備え、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
少なくとも１つの細長部材の少なくとも１つのセグメントは、強化材をさらに備え、前記強化材は、前記少なくとも１つのセグメントに沿って軸方向に延び；及び
２つ以上のセグメントが細長部材内に存在する場合、各セグメントはリンカー領域により隣接セグメントと結合している、
前記胃内滞留システム。
【請求項２】
前記強化材が、前記少なくとも１つの細長部材の少なくとも１つのセグメントの内側に沿って軸方向に延びる、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項３】
記強化材が、三角柱、パイ形状、円柱状、直方柱、正四角柱、Ｉ形状、Ｈ形状、又はトラス構造である、請求項２に記載の胃内滞留システム。
【請求項４】
前記強化材が、前記少なくとも１つの細長部材の少なくとも１つのセグメントの外面に沿って軸方向に延びる、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項５】
前記強化材が、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項６】
前記強化材が、治療薬もその塩も含まないポリカプロラクトンを含む、請求項５に記載の胃内滞留システム。
【請求項７】
前記強化材が、ポリカプロラクトンから本質的になる、請求項５に記載の胃内滞留システム。
【請求項８】
前記強化材が、前記セグメントの長さの少なくとも約９０％、前記少なくとも１つの細長部材の少なくとも１つのセグメントに沿って軸方向に延びる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項９】
前記担体ポリマーは、ポリエチレン酢酸ビニル  （ＰＥＶＡ）、ポロキサマー４０７、プルロニックＰ４０７、ヒプロメロース、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールの共重合体）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＥＰＯ、ＲＳ、ＲＬ）、メタクリル酸メチル、カルナウバロウ、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンステアレート類、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸塩、ポリデキストロース、ポリジオキサノン、ポリメタクリル酸ブチル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、親水性セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、エチレン／ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体（カルボマー）、カーボポール（登録商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ酸化エチレン（ポリオックスＷＳＲ）、多糖類及びその誘導体、ポリ酸化アルキレン類、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン類、アカシア、トラガント、グアーガム、ローカストビーンガム、ビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、デキストラン類、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガムガッチ、カラヤゴム、アラビノガラクタン、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、無水マレイン酸共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、アンモニオメタクリレート共重合体、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ、ポリアクリル酸エチルメタクリル酸（オイドラギットＮＥ）、オイドラギットＥ（メタクリル酸（ジメチルアミノ）エチル及び中性メタクリル酸エステルベースのカチオン性共重合体）、ポリアクリル酸、ポリメタクリレート／ポリエタクリレート類、ポリメタクリル酸、メタクリル酸メチル、及びアクリル酸エチル、ポリラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物類、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）］プロパン無水物、ポリ無水テレフタル酸、ポリペプチド類、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリオルトエステル、ＤＥＴＯＳＵとジオール類の共重合体；ＤＥＴＯＳＵとヘキサンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、又はポリエチレングリコールとの共重合体；デンプン、アルファ化デンプン、デンプン系ポリマー類、カルボマー類、マルトデキストリン類、アミロマルトデキストリン類、デキストラン類、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリエチレン���ミン、ポリウレタン、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリヒドロキシ酪酸、ならびにこれらの共重合体、混合物、配合物及び組合せからなる群から選択される重合体を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０】
前記担体ポリマーがポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１１】
各細長部材が、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つのセグメントを独立して備え、２つ以上のセグメントが細長部材内に存在する場合、各セグメントはリンカー領域により隣接セグメントと結合している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１２】
各細長部材がセグメントを１つだけ備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１３】
各細長部材が、リンカー領域により前記エラストマー成分と結合している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１４】
前記リンカー領域が、崩壊マトリックスを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１５】
前記リンカー領域が、空腹時人工胃液中、約７日後に脱共役する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１６】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
各細長部材は、１つ以上のセグメントを独立して備え、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
少なくとも１つの細長部材の少なくとも１つのセグメントは、強化材をさらに備え、前記強化材は、前記少なくとも１つのセグメントの内側に沿って軸方向に延び；及び
２つ以上のセグメントが細長部材内に存在する場合、各セグメントはリンカー領域により隣接セグメントと結合しており、
前記治療薬又はその塩が、疎水性薬物である、
前記胃内滞留システム。
【請求項１７】
前記担体ポリマーが、ポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）、ポロキサマー４０７、プルロニックＰ４０７、ヒプロメロース、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールの共重合体）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＥＰＯ、ＲＳ、ＲＬ）、メタクリル酸メチル、カルナウバロウ、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンステアレート類、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸塩、ポリデキストロース、ポリジオキサノン、ポリメタクリル酸ブチル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、親水性セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、エチレン／ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体（カルボマー）、カーボポール（登録商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ酸化エチレン（ポリオックスＷＳＲ）、多糖類及びその誘導体、ポリ酸化アルキレン類、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン類、アカシア、トラガント、グアーガム、ローカストビーンガム、ビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、デキストラン類、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガムガッチ、カラヤゴム、アラビノガラクタン、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、無水マレイン酸共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、アンモニオメタクリレート共重合体、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ、ポリアクリル酸エチルメタクリル酸（オイドラギットＮＥ）、オイドラギットＥ（メタクリル酸（ジメチルアミノ）エチル及び中性メタクリル酸エステルベースのカチオン性共重合体）、ポリアクリル酸、ポリメタクリレート／ポリエタクリレート類、ポリメタクリル酸、メタクリル酸メチル、及びアクリル酸エチル、ポリラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物類、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）］プロパン無水物、ポリ無水テレフタル酸、ポリペプチド類、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリオルトエステル、ＤＥＴＯＳＵとジオール類の共重合体；ＤＥＴＯＳＵとヘキサンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、又はポリエチレングリコールとの共重合体；デンプン、アルファ化デンプン、デンプン系ポリマー類、カルボマー類、マルトデキストリン類、アミロマルトデキストリン類、デキストラン類、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリエチレンイミン、ポリウレタン、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリヒドロキシ酪酸類、ならびにこれらの共重合体、混合物、配合物及び組合せからなる群から選択される重合体を含む、請求項１６に記載の胃内滞留システム。
【請求項１８】
前記担体ポリマーがポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）を含む、請求項１６に記載の胃内滞留システム。
【請求項１９】
前記疎水性薬物が、水に約１００μg／ｍｌ未満の溶解性を有する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２０】
前記疎水性薬物が、タクロリムスである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２１】
細長部材を共押出すること、
を含む胃内滞留システムの使用のための前記細長部材の製造方法。
【請求項２２】
前記細長部材を共押出することが、
担体ポリマー−治療薬（又はその塩）配合物を含む少なくとも２つのリボンストリップ領域及びリンカー領域配合物を含む少なくとも１つのリボンストリップ領域を含むリボンを共押出することであって、担体ポリマー−薬物配合物の各リボンストリップ領域を、リンカー配合物を含むリボンストリップ領域により、担体ポリマー−薬物配合物の隣接リボンストリップ領域から分離する、前記共押出すること、
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細長部材を共押出することが、
担体ポリマー−治療薬（又はその塩）配合物を含む２つのリボンストリップ領域及びリンカー配合物を含むリボンストリップ領域を含むリボンを共押出することであって、前記担体ポリマー−薬物配合物の２つの領域を、前記リンカー領域により分離する、前記共押出すること、
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
押出方向に対して垂直な方向に前記リボンを断裁して前記細長部材を形成することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記細長部材を共押出することが、
担体ポリマー−治療薬（又はその塩）配合物及びリンカーを含む領域を含む領域を含むリボンを共押出すること、
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
押出方向に対して垂直な方向に前記リボンを断裁して前記細長部材を形成することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記担体ポリマー−治療薬（又はその塩）配合物の前記担体ポリマーが、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンからなる群から選択される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記担体ポリマー−治療薬（又はその塩）配合物の前記治療薬（又はその塩）が、鎮痛薬；抗鎮痛薬；抗炎症薬；解熱薬；抗うつ薬；抗てんかん薬；統合失調症治療薬；神経保護薬；抗増殖剤；抗がん剤；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗菌薬；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗寄生虫薬；抗ムスカリン薬；抗不安薬；静菌剤；免疫抑制薬；鎮静薬；睡眠薬；抗精神病薬；気管支拡張薬；抗ぜんそく薬；心血管治療薬；麻酔薬；抗凝固薬；酵素阻害薬；ステロイド系薬物；ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬；副腎皮質ステロイド薬；ドーパミン作動薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩薬；栄養剤；ビタミン類；副交感神経刺激薬；刺激物質；食欲低下薬；過眠症治療薬；抗マラリア薬；キニーネ；ルメファントリン；クロロキン；アモジアキン；ピリメタミン；プログアニル；クロルプログアニル−ダプソン；スルホンアミド；スルファドキシン；スルファメトキシピリダジン；メフロキン；アトバコン；プリマキン；ハロファントリン；ドキシサイクリン；クリンダマイシン；アルテミシニン；アルテミシニン誘導体；アルテメテル；ジヒドロアルテミシニン；アルテエーテル；及びアーテスネートからなる群から選択される、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記リンカー領域が、腸溶性リンカー及び時間依存リンカーからなる群から選択される物質を含む、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記リンカー領域が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）及びポリカプロラクトンを含む、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記共押出が、毎分約３０〜約５００の細長部材を製造するのに充分な速度である、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記共押出を、同じ線状押出速度において一成分押出より約５〜約５０倍速く細長部材を製造するのに純分な速度で行う、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
担体ポリマー−薬物領域及びリンカー領域の間の少なくとも１つの接合部を、インターロック構造で共押出する、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つの担体ポリマー−薬物領域を、海島構造で共押出する、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１つのリンカー領域を、海島構造で共押出する、請求項２２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記海島構造の島成分が、腸溶性ポリマー及び時間依存ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む、請求項３４又は請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記リンカー領域が、空腹時人工胃液中、約７日後に脱共役する、請求項２２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記細長部材を共押出することが、
担体ポリマー−治療薬（又はその塩）配合物及び強化材を共押出することを、
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
各細長部材は、少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
前記細長部材の１つ以上は、前記外面上に有窓のコーティングを備え；及び
前記セグメントは、リンカー領域により連結している、前記胃内滞留システム。
【請求項４０】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
前記細長部材の１つ以上は、前記外面上に有窓のコーティングを備え；及び
リンカー領域は、各細長部材の一端と結合している、前記胃内滞留システム。
【請求項４１】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
各細長部材は、少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
前記セグメントは、外面を有するリンカー領域により連結しており；
前記細長部材の前記セグメントは、少なくとも２つの層を含む層状構造を有する、前記胃内滞留システム。
【請求項４２】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
前記細長部材の１つ以上は、少なくとも２つの層を含む層状構造を有し；
リンカー領域は、各細長部材の一端と結合している、前記胃内滞留システム。
【請求項４３】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
各細長部材は、少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
前記セグメントは、外面を有するリンカー領域（複数）により連結しており；
前記リンカー領域の部分が前記セグメント中に延びているか、又は前記セグメントの部分が前記リンカー領域（複数）中に延びているか、又は前記リンカー領域（複数）の部分両方が前記セグメント中に延び、かつ、前記セグメントの部分が前記リンカー領域（複数）中に延びている、前記胃内滞留システム。
【請求項４４】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
リンカー領域は、各細長部材の一端と結合しており；
前記リンカー領域（複数）の少なくとも１つの部分が、このリンカーが結合している前記細長部材中に延びているか、又は前記細長部材の少なくとも１つの部分が、この細長部材が結合している前記リンカー領域中に延びている、前記胃内滞留システム。
【請求項４５】
前記リンカー領域が、空腹時人工胃液中、約７日後に脱共役する、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４６】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
各細長部材は、少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
前記セグメントは、外面を有するリンカー領域（複数）により連結しており；
前記リンカー領域（複数）の少なくとも１つが、第一リンカー物質及び第二リンカー物質を含み：
ｉ）前記第二リンカー物質は、前記少なくとも１つのリンカー領域の外面から前記少なくとも１つのリンカー領域の本体中に延びているか；又は
ｉｉ）前記第二リンカー物質は、前記少なくとも１つのリンカー領域の外面から前記少なくとも１つのリンカー領域の本体を通過して延びて、前記外面上に再出現するか；又は
ｉｉｉ）前記第二リンカー物質の部分は、前記少なくとも１つのリンカー領域の外面から前記少なくとも１つのリンカー領域の本体中に延びており、かつ、前記第二リンカー物質の部分は、前記少なくとも１つのリンカー領域の外面から前記少なくとも１つのリンカー領域の本体を通過して延びて、前記外面上に再出現する、前記胃内滞留システム。
【請求項４７】
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに担体ポリマー及び前記エラストマー成分に結合している治療薬又はその塩を備える複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を備え、
前記複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の前記近接端部は、前記エラストマー成分に結合し前記エラストマー成分から放射状に突出しており、各細長部材は、前記エラストマー成分に結合していないその遠位端部を有し、前記近接端部より前記エラストマー成分からのラジアル距離が大きい位置にあり；
各細長部材は、少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
前記セグメントは、リンカー領域により連結しており；及び
少なくとも１つのセグメントがセグメント島物質を含み：
ｉ）前記セグメント島物質は、前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体中に延びているか；又は
ｉｉ）前記セグメント島物質は、前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体を通過して延びて、前記外面上に再出現するか；又は
ｉｉｉ）前記セグメント島物質の部分は、前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体中に延びており、かつ、前記セグメント島物質の部分は、前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から前記少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体を通過して延びて、前記外面上に再出現する、前記胃内滞留システム。
【請求項４８】
前記リンカー領域が、空腹時人工胃液中、約７日後に脱共役する、請求項４６又は請求項４７に記載の胃内滞留システム。
【請求項４９】
請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の方法により製造された、共押出された細長部材。
【請求項５０】
少なくとも１つの担体ポリマー−治療薬（又はその塩）及び少なくとも１つの崩壊リンカーを含む、共押出された細長部材。
【請求項５１】
共押出された細長部材であって、前記細長部材は、少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びそれらの間の外面を備え；
前記セグメントは、崩壊リンカーを含むリンカー領域により連結している、前記細長部材。
【請求項５２】
前記細長部材が、胃内滞留システムの使用に適している、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の細長部材。
【請求項５３】
請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の細長部材を備える胃内滞留システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年５月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／３４２，７９８号の優先権を主張する。この出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、医薬品の徐放のために長時間胃内に残留するシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
胃内滞留システムは、数日から数週間、又はさらに長期間にわたって胃内に残留し、この間に薬物又は他の薬物が胃腸管内における吸収のために該システムから溶出することができる治療薬のための送達システムである。かかるシステムの例は、国際公開第２０１５／１９１９２０号パンフレット及び国際公開第２０１５／１９１９２５号パンフレットに記載されている。
【０００４】
胃内滞留システムを、通常、飲み込むカプセルで、患者の胃内に投与、又は投与の代替方法（例えば、栄養管又は胃管）により胃内に導入するように設計する。胃内のカプセルが溶解すると、システムは胃内に滞留し、所望の滞留期間（３日間、７日間、２週間、その他など）にわたって幽門括約筋による排泄に抵抗する大きさに拡張又は広がる。これは、所望の滞留期間にわたって機械的安定を必要とする。滞留期間にわたって、システムは、１つ以上の薬剤、好ましくは最小限のバースト放出を含む薬剤などの薬物（単数）又は薬物（複数）を放出し、これは、所望の放出プロファイルを提供するために薬物のための担体物質の慎重な選択を必要とする。胃内に滞留しながら、システムは食物又は他の胃内容物の正常な排泄を妨げるべきでない。システムは、所望の滞留時間の最後に胃から排出され、患者から容易に排除されるべきである。システムが胃から小腸に時期を早めて通過する場合、腸閉塞を引き起こすべきでなく、患者から容易に排除されるべきである。これらの特性は、システムが構築される物質、ならびにシステムの寸法及び配置の注意深い選択を必要とする。
【０００５】
本発明は、システムにおいて使用される物質の精巧な仕立てを可能とする胃内滞留システムの設計と製造、及びシステム構造の進歩について記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、正確に目的に合わせた物質構造を有する胃内滞留システムを提供する。胃内滞留システムを、薬物又は薬剤の徐放のために、患者の胃に投与することができる。システムで使用される物質のカスタマイズした構造は、胃内における薬剤又は薬物放出、システム安定性、システム安全性、及び胃腸管内の滞留時間を含むシステム性能の優れた制御を可能とする。かかる胃内滞留システムの製造方法及び使用方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分に結合した担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む、患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合していないその遠位端部を有し、かつ、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置し；各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え：該セグメントは外面を有するリンカー領域により連結しており；少なくとも１つのリンカー領域は第一リンカー物質及び第二リンカー物質を含み、ｉ）第二リンカー物質は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体中に延びているか；又はｉｉ）第二リンカー物質は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体を通過して延びて、外面上に再出現するか；又はｉｉｉ）第二リンカー物質の部分は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体中に延びており、かつ、第二リンカー物質の部分は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体を通過して延びて、外面上に再出現する、胃内滞留システムを包含する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分に結合した担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む、患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合していないその遠位端部を有し、かつ、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置し；各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え：該セグメントはリンカー領域により連結しており；少なくとも１つのセグメントはセグメント島物質をさらに含み、ｉ）セグメント島物質は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体中に延びているか；又はｉｉ）セグメント島物質は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体を通過して延びて、外面上に再出現するか；又はｉｉｉ）セグメント島物質の部分は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体中に延びており、かつ、セグメント島物質の部分は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体を通過して延びて、外面上に再出現する、胃内滞留システムを包含する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置し；各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え：少なくとも１つのセグメントは強化材をさらに含み、該強化材は該少なくとも１つのセグメントの内部に沿って軸方向に延び；該セグメントはリンカー領域により連結している、胃内滞留システムを包含する。いくつかの実施形態では、強化材は、セグメントの長さの少なくとも約９０％、少なくとも１つの内部に沿って軸方向に延びる。いくつかの実施形態では、強化材は、円柱状、三角柱、直方柱、又は正四角柱構造を有する。いくつかの実施形態では、強化材は、パイ状構造（一辺を円の弧により置き換えた三角形の構造）を有する。いくつかの実施形態では、強化材は、Ｉ形構造又はＨ形構造を有する。いくつかの実施形態では、強化材はトラス構造を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置し；各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え：前記細長部材の１つ以上は、前記外面上に有窓のコーティングを備え；及びセグメントはリンカー領域により連結している、胃内滞留システムを包含する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置し；各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え：セグメントは、外面を有するリンカー領域により連結しており；細長部材のセグメントは、少なくとも２つの層を含む層状構造を有する、胃内滞留システムを包含する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置し；各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え：セグメントは、外面を有するリンカー領域により連結しており；リンカー領域の部分がセグメント中に延びているか、又はセグメントの部分がリンカー領域中に延びているか、又はリンカー領域の部分両方がセグメント中に延び、かつ、セグメントの部分がリンカー領域中に延びている、胃内滞留システムを包含する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、細長部材の共押出を含む胃内滞留システムの使用のための細長部材の製造方法を包含する。細長部材の共押出は、担体ポリマー−薬物配合物の各領域をリンカー領域により担体ポリマー−薬物配合物の隣接する領域から分離する、担体ポリマー−薬物配合物を含む少なくとも２つの領域の共押出を含むことができる。リンカー領域が、腸溶性リンカー及び時間依存リンカーからなる群から選択される物質を含むことができる。いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬物領域及びリンカー領域の間の少なくとも１つの接合部を、インターロック構造で共押出する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物領域を、海島構造で共押出する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー領域を、海島構造で共押出する。いくつかの実施形態では、海島構造の島成分が、腸溶性ポリマー及び時間依存ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含むことができる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、付加的製造（例えば、三次元印刷）により細長部材を印刷することを含む、胃内滞留システムの使用のための細長部材の製造方法を包含する。三次元印刷による細長部材の印刷は、担体ポリマー−薬物配合物の各領域をリンカー領域により担体ポリマー−薬物配合物の隣接する領域から分離する、担体ポリマー−薬物配合物を含む少なくとも２つの領域の印刷を含むことができる。リンカー領域が、腸溶性リンカー及び時間依存リンカーからなる群から選択される物質を含むことができる。いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬物領域及びリンカー領域の間の少なくとも１つの接合部を、インターロック構造で印刷することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物領域を、海島構造で印刷することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー領域を、海島構造で印刷することができる。海島構造の島成分が、腸溶性ポリマー及び時間依存ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含むことができる。
【００１５】
本明細書で開示された共押出方法又は三次元印刷方法のいずれかにおいて、担体ポリマー−薬物配合物の担体ポリマーを、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンからなる群から選択することができる。
【００１６】
本明細書に開示された共押出又は三次元印刷方法のいずれかにおいて、担体ポリマー−薬物配合物の薬物を、鎮痛薬；抗鎮痛薬；抗炎症薬；解熱薬；抗うつ薬；抗てんかん薬；統合失調症治療薬；神経保護薬；抗増殖剤；抗がん剤；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗菌薬；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗寄生虫薬；抗ムスカリン薬；抗不安薬；静菌剤；免疫抑制薬；鎮静薬；睡眠薬；抗精神病薬；気管支拡張薬；抗ぜんそく薬；心血管治療薬；麻酔薬；抗凝固薬；酵素阻害薬；ステロイド系薬物；ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬；副腎皮質ステロイド薬；ドーパミン作動薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩薬；栄養剤；ビタミン類；副交感神経刺激薬；刺激物質；食欲低下薬；過眠症治療薬（anti-narcoleptics）；抗マラリア薬；キニーネ；ルメファントリン；クロロキン；アモジアキン；ピリメタミン；プログアニル；クロルプログアニル−ダプソン；スルホンアミド；スルファドキシン；スルファメトキシピリダジン；メフロキン；アトバコン；プリマキン；ハロファントリン；ドキシサイクリン；クリンダマイシン；アルテミシニン；アルテミシニン誘導体；アルテメテル；ジヒドロアルテミシニン；アルテエーテル；及びアーテスネートからなる群から選択することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】そのぎっしり詰められていない状態における胃内滞留システムの星形デザインを示す。
【図１Ｂ】圧縮又は折り畳み状態における胃内滞留システムの星形デザインを示す。
【図１Ｃ】ぎっしり詰められていない状態における胃内滞留システムの環状デザインを示す。
【図２Ａ】三角柱の形状におけるアーム又はアームセグメントの三角形断面の寸法を示す。
【図２Ｂ】担体ポリマー−薬物領域Ａ及びリンカー（結合ポリマー）領域Ｂを有するアーム（細長部材）の構造を示す。
【図２Ｃ】三角柱の形状における三角形断面を有するアーム（細長部材）の構造を示す（左図）。アームの軸長に沿った長軸方向断面を右図に示す。担体ポリマー−薬物領域（すなわち、薬物担持ポリマー領域）を印のない長方形で示し、時間依存リンカー領域を水平縞模様の長方形で示し、腸溶性リンカー領域を斜交平行模様の長方形で示している。
【図２Ｄ】三角柱の形状における三角形断面を有するアーム（細長部材）の別の構造を示す（左図）。アームの軸長に沿った長軸方向断面を右図に示す。担体ポリマー−薬物領域（すなわち、薬物担持ポリマー領域）を印のない長方形で示し、時間依存リンカー領域を水平縞模様の四角形で示し、２つの別々の腸溶性リンカー領域を斜交平行模様の長方形で示している。
【図２Ｅ】三角柱の形状における三角形断面を有するアーム（細長部材）の別の構造を示す（左図）。アームの軸長に沿った長軸方向断面を右図に示す。担体ポリマー−薬物領域（すなわち、薬物担持ポリマー領域）を印のない長方形で示し、時間依存リンカー領域を水平縞模様の長方形で示し、３つの別々の腸溶性リンカー領域を斜交平行模様の長方形で示している。
【図３Ａ】リンカー領域における物質の「海島」配置を有する細長部材の構造を示す。
【図３Ｂ】リンカー領域における物質の「海島」配置を有する細長部材の構造を示す。
【図３Ｃ】図３Ａのリンカー領域における物質の「海島」配置の拡大図を示す。
【図３Ｄ】リンカー領域の「海」が担体ポリマー−薬物配合物を含むリンカー領域における物質の「海島」配置を有する、細長部材の構造を示す。
【図３Ｅ】リンカー領域の「海」が担体ポリマー−薬物配合物を含み、かつ、「島」が様々な径を有する、リンカー領域における物質の「海島」配置を有する細長部材の構造を示す。
【図４Ａ】リンカー領域における物質の「海島」配置、及びリンカー領域と担体ポリマー−薬物領域の間に「鍵−鍵穴」デザインを有するアームセグメントの構造を示す。
【図４Ｂ】リンカー領域における物質の「海島」配置、及びリンカー領域と担体ポリマー−薬物領域の間に「鍵−鍵穴」デザインを有するアームセグメントの別の構造を示す。
【図４Ｃ】リンカー領域と担体ポリマー−薬物（薬物担持ポリマー）領域の間に「鍵−鍵穴」デザインを有するアームセグメントの別の構造を示す。鍵−鍵穴リンカーの１つは時間依存リンカーであるが、他の鍵−鍵穴リンカーは腸溶性リンカーである。
【図４Ｄ】リンカー領域と担体ポリマー−薬物（薬物担持ポリマー）領域の間に「鍵−鍵穴」デザインを有するアームセグメントの別の構造を示す。鍵−鍵穴リンカーの１つは時間依存リンカーであるが、他の鍵−鍵穴リンカーは腸溶性リンカーである。
【図５Ａ】リンカー領域における物質の「海島」配置、及び担体ポリマー−薬物領域における物質の「海島」配置を有するセグメントの構造を示す。
【図５Ｂ】時間依存リンカー及び腸溶性リンカーにより結合された構造ポリマーの「海」中の担体ポリマー−薬物物質の「島」の「海島」配置を有する細長部材の構造を示す。
【図６Ａ】胃内滞留システムの使用のための分岐部のセグメントの多層状の実施形態を示す。
【図６Ｂ】時間依存リンカー及び腸溶性リンカーにより結合された多層状担体ポリマー−薬物セグメントを有する細長部材の多層状の実施形態を示す。
【図７Ａ】Ｉ形タイプ内部強化材を有するセグメントの実施形態を示す。
【図７Ｂ】Ｉ形タイプ内部強化材を有する細長部材の実施形態を示す。
【図８Ａ】トラスタイプ内部強化材を有するセグメントの実施形態を示す。
【図８Ｂ】トラスタイプ内部強化材を有する細長部材の実施形態を示す。
【図９Ａ】有窓（穿孔）外部支持体を有するセグメントの実施形態を示す。
【図９Ｂ】有窓（穿孔）外部支持体を有する細長部材の実施形態を示す。
【図９Ｃ】有窓（穿孔）外部支持体を有する細長部材の実施形態を示す。
【図１０Ａ】アーム断面が三角形である、６つの細長アームを有する胃内滞留システムの実施形態の細長アームの配置を示す。
【図１０Ｂ】アーム断面が楔形である、６つの細長アームを有する胃内滞留システムの実施形態の細長アームの配置を示す。
【図１０Ｃ】先端が丸い細長アームを有するぎっしり詰められた状態における胃内滞留システムを示す。
【図１１Ａ】外部強化薬物アームのための好適な構造（脊椎）の模式図を示す。
【図１１Ｂ】外部強化薬物アームのための好適な構造（外骨格）の模式図を示す。
【図１１Ｃ】図１１Ｂに例示した構造の写真を示す。
【図１１Ｄ】薬物アームの機械強度に対する外部強化材の結果を示す。
【図１２Ａ】本発明の共押出方法の模式図を示す。
【図１２Ｂ】本発明の別の共押出方法の模式図を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ａに例示した本発明の共押出方法により製造された細長部材を示す。
【図１２Ｄ】図１２Ｂに例示した本発明の共押出方法により製造された細長部材を示す。
【図１３】共押出されたアームの引張試験結果を示す。
【図１４】様々な製剤についてタクロリムスの時間に対する放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
「担体ポリマー」は、本発明の使用のための薬物などの薬剤を配合するのに適したポリマーである。
【００１９】
「薬剤」は、患者、個体、又は対象の治療、診断、又は栄養目的を意図した物質である。薬剤は、薬物、栄養、ビタミン類、及びミネラル類が挙げられるが、これに限定されない。
【００２０】
「分散剤」は、担体ポリマーマトリックス中の薬剤粒子径の最小化及び薬剤粒子の分散に役立つ物質と定義される。すなわち、分散剤は、システムの製造中の粒子のアグリゲーション又はフロキュレーションを最小化又は防止する助けとなる。したがって、分散剤は、アグリゲーション防止作用及びフロキュレーション防止作用を有し、担体ポリマーマトリックス中の薬剤粒子の均一な分布を維持する助けとなる。
【００２１】
「賦形剤」は、それ自体薬剤でない薬剤の処方物に添加される物質である。賦形剤としては、結合剤、コーティング、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香料、流動促進剤、潤滑剤、及び防腐剤が挙げられるが、これに限定されない。分散剤の特定の分類は、賦形剤のより一般的分類内に入る。
【００２２】
「弾性ポリマー」又は「エラストマー」（「高張力ポリマー」とも呼ぶ）は、印加された力によりある時間元の形状から歪み、それから、力が取り除かれるとすぐにその元形状に実質的に戻ることができるポリマーである。
【００２３】
「結合ポリマー」は、第一担体ポリマー−薬物成分を第二担体ポリマー−薬物成分に結合するなど、他のポリマーに結合するのに適したポリマーである。結合ポリマーは、通常、他の成分間のリンカー領域を形成する。
【００２４】
「時間依存ポリマー」又は「時間依存結合ポリマー」は、胃内滞留システムを胃内に配置する場合、時間に依存して分解するポリマーである。時間依存ポリマーは、通常、胃内の正常なｐＨ変動に影響を受けない。
【００２５】
「実質的に一定な血漿濃度」は、胃内滞留システムが胃内に滞留する期間にわたって測定された平均血漿濃度±２５％以内を維持する血漿濃度を表す。
【００２６】
「親水性治療薬」、「親水性薬剤」又は「親水性薬物」は、水に容易に溶解する薬剤である。親水性薬剤は、１ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解性を有する薬剤と定義される。あるいは、親水性薬剤は、０．５未満の１−オクタノール／水系におけるｌｏｇＰｏｃｔ（ｌｏｇ分配係数Ｐｏｃｔ、０．５Ｐｏｃｔ＝（１−オクタノール中の濃度）／（Ｈ２Ｏ中の濃度））を有する薬剤と定義することができる。胃内環境に近づけて、溶解度又はｌｏｇＰｏｃｔが測定されるｐＨは１．６である。
【００２７】
「疎水性治療薬」、「疎水性薬剤」、又は「疎水性薬物」は、水に容易に溶解しない薬剤である。疎水性薬剤は、１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解性を有する薬剤と定義される。あるいは、疎水性薬剤は、１より大きい１−オクタノール／水系におけるｌｏｇＰｏｃｔ（ｌｏｇ分配係数）を有する薬剤と定義することができる。あるいは、疎水性治療薬は、水よりエタノールに高い溶解度を有する薬剤と定義することができる。あるいは、疎水性治療薬は、１００％擬似胃液より、４０％エタノール／６０％擬似胃液に高い溶解度を有する薬剤と定義することができる。
【００２８】
物質又はシステムを説明するために使用される場合、「生体適合性」は、ヒトなどの生物と接触する場合、該物質又はシステムが有害反応を誘発しないか、又は極小な容認できる有害反応しか引き起こさないことを示す。胃内滞留システムとの関連で、生体適合性は、胃腸管の環境において評価される。
【００２９】
「患者」、「個体」、又は「対象」は、哺乳類、好ましくはヒト又はイヌもしくはネコなどの家畜を表す。好ましい実施形態では、患者、個体、又は対象はヒトである。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、粒子の「径」は、粒子の最長寸法を表す。
【００３１】
本明細書に開示されたシステム及び方法による疾病もしくは障害の「治療」は、疾病もしくは障害、もしくは疾病もしくは障害の１つ以上の症状のいずれかを減らすもしくは取り除く，又は疾病もしくは障害の進行もしくは疾病もしくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせる、又は疾病もしくは障害の重症度もしくは疾病もしくは障害の１つ以上の症状の重症度を減らすために、追加の薬剤があってもなくても、それを必要とする患者に、本明細書で開示された１つ以上のシステムを投与することと定義される。本明細書に開示されたシステム及び方法による疾病もしくは障害の「抑制」は、疾病もしくは障害の臨床症状を阻止、又は疾病もしくは障害の有害徴候の症状を阻止するために、追加の薬剤があってもなくても、それを必要とする患者に、本明細書で開示された１つ以上のシステムを投与することと定義される。治療と抑制の区別は、疾病もしくは障害の有害徴候が患者に現れた後に治療を行うが、疾病もしくは障害の有害徴候が患者に現れる前に抑制を行うことである。抑制は部分的であってもよく、実質的に全てであってもよく、全てであってもよい。いくつかの疾病又は障害は遺伝性であるので、該疾病又は障害の危険のある患者を特定するために遺伝子スクリーニングを使用することができる。それから、本発明のシステム及び方法を使用して、有害徴候の発現を抑制するために、疾病又は障害の臨床症状の発症の危険性のある無症状の患者を治療することができる。
【００３２】
本明細書に開示されたシステムの「治療用途」は、上記定義の通り、疾病又は障害を治療するために本明細書に開示された１つ以上のシステムを使用することと定義される。薬物などの治療薬の「治療有効量」は、患者に投与される場合、疾病もしくは障害、もしくは疾病もしくは障害の１つ以上の症状のいずれかを減らすもしくは取り除く，又は疾病もしくは障害の進行もしくは疾病もしくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせる、又は疾病もしくは障害の重症度もしくは疾病もしくは障害の１つ以上の症状の重症度を減らすのに充分である薬剤の量である。治療有効量を、単回用量で患者に投与してもよく、分割して反復用量で投与してもよい。
【００３３】
本明細書に開示されたシステムの「予防用途」は、上記定義の通り、疾病又は障害を抑制するために本明細書に開示された１つ以上のシステムを使用することと定義される。治療薬の「予防有効量」は、患者に投与される場合、疾病もしくは障害の臨床症状を抑制、又は疾病もしくは障害の有害徴候の症状を抑制するのに充分である薬剤の量である。予防有効量を、単回用量で患者に投与してもよく、分割して反復用量で投与してもよい。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、又は文脈上明らかに他の意味を示していると判断されない限り、複数を含む。
【００３５】
本明細書において「約（ａｂｏｕｔ）」という語又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語を用いて数値を表す場合、指定した値、ならびに指定した値に合理的に近い値の両方が含まれると理解される。例えば、「約（ａｂｏｕｔ）５０℃」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）５０℃」は、５０℃それ自体、ならびに５０℃に近い値の開示の両方を含む。したがって、言い回し、「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）Ｘ」は、値Ｘそれ自体の記載を含む。「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）５０℃〜６０℃」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）５０℃〜６０℃」などの範囲が指定される場合、両端により指定された値の両方が含まれ、各端又は両端に近い値が各端又は両端に対して含まれると理解される；すなわち、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）５０℃〜６０℃」（又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）５０℃〜６０℃」）は、「５０℃〜６０℃」及び「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）５０℃〜約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）６０℃（又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）５０℃〜６０℃」）の両方を記載することと均等である。
【００３６】
本明細書に開示された数値範囲に関して、成分のいずれの開示された上限も、範囲を提供するその成分の開示されたいずれもの下限と組み合わせてもよい（但し、上限は組み合わせられる下限よりも大きい）。開示された上限及び下限のこれらの組合せのそれぞれは、本明細書中に明示的に考えられる。例えば、特定の成分の量の範囲が１０％〜３０％、１０％〜１２％、及び１５％〜２０％と与えられる場合、範囲１０％〜２０％及び１５％〜３０％も認考えられるが、下限１５％及び上限１２％の組合せはあり得ず、したがって、考えられない。
【００３７】
別段の指定がない限り、組成物中の成分％は重量％、又は重量／重量％で表される。組成物中の相対重量％と言うことは、組成物中の全成分の総重量％は合わせると総計１００となると想定することと理解される。１つ以上の成分の相対重量％を、組成物中の成分の重量％が合わせて総計１００であり、但し、どの特定の成分の重量％もその成分で指定された範囲の限界外にならないように上下に調節してもよいとさらに理解される。
【００３８】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、その様々な要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」と記載される。代替の実施形態では、これらの要素は、これらの要素に適用されるとき、移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」と一緒に記載することができる。さらなる代替の実施形態では、これらの要素は、これらの要素に適用されるとき、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」と一緒に記載することができる。したがって、例えば、組成物又は方法がＡ及びＢを含むとして本明細書に開示される場合、「Ａ及びＢから本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のこの組成物又は方法の代替の実施形態ならびに「Ａ及びＢからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」のこの組成物又は方法の代替の実施形態も本明細書に開示されたと見なされる。同様に、これらの様々な要素に関して「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」と記載された実施形態は、これらの要素に適用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と記載することもできる。そして、これらの様々な要素に関して「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」と記載された実施形態は、これらの要素に適用されるとき、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」と記載することもでき、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」と記載された実施形態は、これらの要素に適用されるとき、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」と記載することもできる。
【００３９】
組成物又はシステムを列挙された要素「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」と記載される場合、該組成物又はシステムは、明示的に列挙された要素を含有し、かつ、（処理条件のための組成物に対して）処理される条件、又は（システムを含む組成物に対して）記載されたシステムの特性に実質的に影響を及ぼさない他の要素を含有してもよい。しかしながら、該組成物もしくはシステムは、（システムを処理するための組成物に対して）明示的に列挙されたこれらの要素以外の処理される条件に実質的に影響を及ぼす他の要素を含有しないか、又は（システムを含む組成物に対して）システムの特性に実質的に影響を及ぼす他の要素を含有しないかのいずれかであり；又は、該組成物もしくはシステムが、処理される条件もしくはシステムの特性に実質的に影響を及ぼし得る列挙されたもの以外の追加の要素を含有しない場合、該組成物もしくはシステムは、処理される条件もしくはシステムの特性に実質的に影響を及ぼすのに充分な追加要素の濃度もしくは量を含有しない。方法が列挙されたステップ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」と記載される場合、該方法は列挙されたステップを含み、かつ、該方法により処理される条件又は該方法により製造されるシステムの特性に実質的に影響を及ぼさないが、該方法は明示的に列挙されたこれらのステップ以外の処理された条件又は製造されたシステムに実質的に影響を及ぼす他のステップを含まない。
【００４０】
この開示は、いくつかの実施形態を提供する。いずれもの実施形態からのいずれもの特徴を、可能である場合、他の実施形態からのいずれもの特徴と組み合わせることができる。この様に、開示された特徴の混成構成は、本発明の範囲内である。
【００４１】
本明細書で開示された実施形態及び方法に加えて、胃内滞留システムの追加の実施形態、ならびにかかるシステムの製造方法及び使用方法は、国際公開第２０１５／１９１９２０号パンフレット、国際公開第２０１５／１９１９２５号パンフレット、国際公開２０１７／０７０６１２号パンフレット、及びＰＣＴ米国特許出願公開第２０１６／０６５４５３号明細書に開示されており、これらは全内容を参照により本明細書に援用される。
【００４２】
全体システム構造
本発明は、とりわけ、胃内に滞留している間の特定の機械特性及びカスタマイズした薬物放出速度を提供するように設計された胃内滞留システムの成分を提供する。本明細書に記載された成分は、星形胃内滞留システム及び環状胃内滞留システムを含むが、これに限定されない様々な胃内滞留システムの使用のために適している。
【００４３】
胃内滞留システムの「星形（ｓｔｅｌｌａｔｅ）」構造は、「星（ｓｔａｒ）」（又は「星印（ａｓｔｅｒｉｓｋ）」構造としても知られている。星形システム１００の例を、図１Ａに模式的に示している。複数の細長部材または、又は「アーム」（分かりやすくするために、かかるアーム１０８を１つのみに標識している）をディスク形状中央部エラストマー１０６に取り付けている。図１Ａに図示された細長部材または又はアームは、リンカー領域の役割を果たす結合ポリマー又はリンカー領域１０４（再び、分かりやすくするために、１つのアームにおいてのみ成分に標識している）により結合されたセグメント１０２及び１０３からなる。この構造は、システムが中央部エラストマーにおいて折り畳まれるか又はぎっしり詰められることを可能とする。図１Ｂは、図１Ａの胃内滞留システムの折り畳まれた構造１９０を示す（分かりやすくするために、図１Ｂでは２つのアームのみ図示している）。図１Ｂのセグメント１９２及び１９３、リンカー領域１９４、エラストマー１９６、及びアーム１９８は、それぞれ、図１Ａのセグメント１０２及び１０３、リンカー領域１０４、エラストマー１０６、及びアーム１０８に対応する。折り畳まれた場合、システムの全体の長さはおおよそ２の倍数で減り、システムを、経口投与に適したカプセル又は他の容器などの容器内に便利に入れることができる。カプセルが胃に達した場合、カプセルは溶解し、胃内滞留システムを遊離する。それから、胃内滞留システムは、そのぎっしり詰まっていない状態に広がり、所望の滞留期間、胃内に滞留する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、星形システムは、リンカー両期により中央部エラストマーに結合した１つのセグメントのみからなる細長部材又はアームを有してもよい。これは、セグメント１０３を除いた図１Ａに対応する。
【００４５】
図１Ｃは、環状構造である胃内滞留システムの別のあり得る全体的構造１２０を示す。セグメント１２２は、結合ポリマー又はリンカー領域１２４により結合している（分かりやすくするために、１つのセグメントと１つの結合リンケージのみ標識している）。この設計における結合ポリマー／リンカー領域は、エラストマーとしても機能して、カプセルなどの容器内に入れられるようにぎっしり詰められた状態に環をねじられることが可能にならなければならない。
【００４６】
星形構造の１つの実施形態では、セグメント１０２及び１０３は、薬物又は薬剤を配合された担体ポリマーを含む。環状構造の１つの実施形態では、セグメント１２２は、薬物又は薬剤を配合された担体ポリマーを含む。
【００４７】
リンカー領域としての役割を果たす胃内滞留システムの結合ポリマーを、胃内においてシステムの滞留期間中制御された方法で徐々に崩壊するように設計する。胃内滞留システムが完全な形態で小腸内に時期を早めて通過する場合、腸閉塞を避けるためにずっとより迅速に崩壊するようにシステムを設計する。結合ポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することにより、これを容易に達成する。腸溶性ポリマーは、胃内で直面する酸性ｐＨレベルに対して比較的耐性を有するが、十二指腸で見られるより高いｐＨレベルにおいては迅速に溶解する。安全要素として腸溶性結合ポリマーの使用は、完全なままの胃内滞留システムが小腸内を通過する望ましくない状態から保護する。腸溶性結合ポリマーの使用は、その設計された滞留時間前に胃内滞留システムを取り除く方法も提供し；システムを取り除かなければならない場合、患者が、重炭酸ナトリウム溶液などの弱アルカリ溶液を飲むか、又は水和水酸化マグネシウム（マグネシア乳）もしくは炭酸カルシウムなどの制酸剤を摂取することができ、これにより胃内のｐＨレベルを上昇させて腸溶性結合ポリマーの迅速な分解を引き起こす。それから、胃内滞留システムはばらばらに壊れ、患者から取り除かれる。図１Ａで示したシステムでは、少なくとも、結合のために使用された結合ポリマー１０４は、かかる腸溶性ポリマーから製造される。
【００４８】
追加の実施形態では、時間依存結合ポリマー又はリンカーを使用することができる。かかる時間依存結合ポリマー又はリンカーは、予測可能な時間依存方法で分解する。いくつかの実施形態では、時間依存結合ポリマー又はリンカーの分解は、胃腸系の様々なｐＨにより影響を受けない。
【００４９】
追加の実施形態では、異なるタイプのリンカーを胃内滞留システムで使用することができる。すなわち、腸溶性リンカー（又は腸溶性結合ポリマー）及び時間依存リンカー（又は時間依存結合ポリマー）を使用することができる。いくつかの実施形態では、星形システムの１つの細長部材（アーム）は、セグメント間のいくつかのリンカー領域において腸溶性リンカーと、セグメント間の他のリンカー領域において時間依存リンカーの両方を使用することができる。かかる細長部材の例は図２Ｃに示されており、第一セグメントと第二セグメント間で時間依存リンカー領域を使用し、かつ、第二セグメントと第三セグメント間で腸溶性リンカーを使用している。かかる細長部材の別の例は図２Ｄに示されており、第一セグメントと第二セグメント間で時間依存リンカー領域を使用し、かつ、第二セグメントと第三セグメント間で腸溶性リンカーを使用し、第三セグメントと第四セグメント間で別の腸溶性リンカーを使用している。かかる細長部材のさらに別の例は図２Ｅに示されており、第一セグメントと第二セグメント間で時間依存リンカー領域を使用し、かつ、第二セグメントと第三セグメント間で腸溶性リンカーを使用し、第三セグメントと第四セグメント間で別の腸溶性リンカーを使用し、第四セグメントと第五セグメント間で別の腸溶性リンカーを使用している。いくつかの実施形態では、星形システムの１つの細長部材（アーム）は、セグメント間の同じ接合部において１つ以上の腸溶性リンカー及び１つ以上の時間依存リンカーの両方を使用することができる；すなわち、２つ以上のリンカー領域によりセグメントを結合し、少なくとも１つのリンカー領域は腸溶性結合ポリマー又はリンカーであり、少なくとも１つのリンカー領域は時間依存結合ポリマー又はリンカーである。いくつかの実施形態では、星形システムの１つの細長部材（アーム）は、１つのタイプのリンカーのみ−すなわち、セグメント間の異なる結合領域において−腸溶性リンカーのみか又は時間依存リンカーのみを使用することができるが、星形システムは腸溶性リンカーのみを有する少なくとも１つのアーム及び時間依存リンカーのみを含む少なくとも１つのアームを使用することができる。
【００５０】
複数のリンカー領域の使用は、胃内滞留システムが、胃腸管をより容易に通過するために所望の滞留時間後に比較的小さいかけらに崩壊することを可能にする。共押出及び三次元印刷を含む、本明細書に記載された製造方法は、胃内滞留システムの製造を複雑にしないで追加のリンカー領域を比較的簡単な追加方法を提供する。対照的に、早期の方法は、各担体ポリマー−薬物セグメント及び各リンカー領域を別々に製造した後に該領域を端と端とを接続して組み立てる製造を必要とした；かかる方法では、各追加のリンカー領域の追加は、リンカー領域により結合したセグメントの端部にリンカー領域を結合する追加の２ステップを必要とする。
【００５１】
リンカー領域は、通常、約２００μｍ〜約２０００μｍ、約３００μｍ〜約２０００μｍ、約４００μｍ〜約２０００μｍ、約５００μｍ〜約２０００μｍ、約６００μｍ〜約２０００μｍ、約７００μｍ〜約２０００μｍ、約８００μｍ〜約２０００μｍ、約９００μｍ〜約２０００μｍ、約１０００μｍ〜約２０００μｍ、約１１００μｍ〜約２０００μｍ、約１２００μｍ〜約２０００μｍ、約１３００μｍ〜約２０００μｍ、約１４００μｍ〜約２０００μｍ、約１５００μｍ〜約２０００μｍ、約１６００μｍ〜約２０００μｍ、約１７００μｍ〜約２０００μｍ、約１８００μｍ〜約２０００μｍ、約１９００μｍ〜約２０００μｍ、約２００μｍ〜約１０００μｍ、約３００μｍ〜約１０００μｍ、約４００μｍ〜約１０００μｍ、約５００μｍ〜約１０００μｍ、約６００μｍ〜約１０００μｍ、約７００μｍ〜約１０００μｍ、約８００μｍ〜約１０００μｍ、又は約９００μｍ〜約１０００μｍ；又は約１００μｍ〜約９００μｍ約１００μｍ〜約８００μｍ、約１００μｍ〜約７００μｍ、約１００μｍ〜約６００μｍ、約１００μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約４００μｍ、約１００μｍ〜約３００μｍ、又は約１００μｍ〜約２００μｍなどの、約１００ミクロン〜約２ミリメートルの幅である。リンカー領域は、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍの幅、約１１００μｍの幅、約１２００μｍの幅、約１３００μｍの幅、約１４００μｍの幅、約１５００μｍの幅、約１６００μｍの幅、約１７００μｍの幅、約１８００μｍの幅、約１９００μｍの幅、又は約２０００μｍの幅であり得るが、各値はプラス又はマイナス５０μｍ（±５０μｍ）であり得る。
【００５２】
図１Ａのポリマー１０６などの星形システムの中央部弾性ポリマーは、通常、腸溶性ポリマーではないが、しかしながら、中央部弾性ポリマーは、望ましく実用的であるこのような腸溶性ポリマーからも製造され得る。図１Ｃで示されるような環状システムでは、少なくとも１つ、好ましくは全ての結合１２４はこのような腸溶性ポリマーから製造される。
【００５３】
中央部エラストマーは、特定のデュロメータ及び圧縮永久ひずみを有すべきである。剤形の折り畳み力及び胃内に滞留するかどうかを決定するので、デュロメータは重量であり；好ましい範囲は約６０〜約９０Ａである。圧縮永久ひずみは、そのぎっしり詰めた構造におけるカプセル中に貯蔵される場合、胃内滞留システムの永久歪を有することを避けるように可能な限り低くあるべきである。好ましい範囲は、約１０％〜約２０％である。これらの要件に適合する物質は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社の液状シリコーンゴムのＱＰＩの種類である。１つの実施形態では、ＱＰＩ−２７０（７０Ａデュロメータ）を使用することができる。
【００５４】
システムアーム及びセグメントデザイン
セグメント形状
星形送達システムで使用される細長部材、又はアームは、様々な形状を有することができる。星形構造に適した細長部材は、通常、環状構造にも使用可能である。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムのアームを形成するセグメントは、円柱状である（すなわち、これらは円形断面を有する）。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムのアームを形成するセグメントは、正四角柱（正方形の断面を有する）などの直方柱である（すなわち、これらは、長方形断面を有する）。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムのアームを形成するセグメントは、三角柱である（すなわち、これらは、三角形断面を有する）。図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、図９Ａ、図９Ｂ、及び図９Ｃは、三角柱であるセグメントの例を示している。異なった形状のアームを、望ましく実用的である同じ胃内滞留システムで組み合わせることができる。異なった形状のセグメントを、望ましく実用的である同じ胃内滞留システムの同じアームで組み合わせることができる。１つの実施形態では、１つの胃内滞留システムにおけるアームの全て及びアームセグメントの全ては、同じ形状を有する（例えば、全ては円柱状である；全ては三角柱である；全ては直方柱である）。三角形断面を、図１０Ａ中左図に示す。６つの細長部材を備える胃内滞留システム１０３０の細長部材の三角形断面の配置を、図１０Ａの右図に示す；１つの細長部材のみ標識している（１０１０）。胃内滞留システムを、容器又はカプセル１０２０中に封入する。このように形成された六角形の頂点は、システムがそのぎっしり詰められた形態である場合、保持カプセルに対して応力を及ぼす。
【００５５】
多角形の形状をした断面を有するアーム（三角形断面、長方形断面、又は正方形断面を有するアームなど）、又は鋭角を有するアーム（パイ状断面を有するアームなど）は、インビボでの安全性を向上させるために丸い角及び輪郭を有することができる。すなわち、交差する縁間又は面間の鋭い移行を有する代わりに、弧を使用して１つの縁又は面から別の縁又は面に移行する。したがって、「三角形断面」は、丸い角を有する三角形などのおおよそ三角形状を有する断面を含む。三角形断面を有するアームは、縁が丸く、該アームの端部における角が丸いアームを含む。丸い角を有するアーム断面の例を、図２Ａに示す；丸い角にＲ１、Ｒ２、及びＲ３と標識した矢印により標識している。丸い角及び縁は、フィレット角、フィレット状にした角、フィレット縁、又はフォレット状にした縁とも呼ぶ。長方形断面を有するアームは、縁が丸く、該アームの端部における角は丸いアームを備え；丸い角を有する長方形の形状はレクテリプス（ｒｅｃｔｅｌｌｉｐｓｅ）と呼ばれることもある。正方形の断面を有するアームは、縁が丸く、該アームの端部の角が丸いアームを備え；丸い角を有する正方形の形状をスカークル（ｓｑｕｉｒｃｌｅ）と呼ばれることもある。したがって、本明細書に記載されたシステムのいずれかの好ましい実施形態では、アーム、アームセグメント、又は細長部材の全ての鋭い縁又は角を丸く又はフィレット状にする。
【００５６】
好ましい実施形態では、星形胃内送達システムで使用される細長部材、又はアームの断面は、円形断面が同じ面内、かつ、半径が交差する弧にある円筒柱の２つの半径により形成される円形断面である。２つの半径間の角度（弧の中央角度）は、好ましくは、４、６、又は８により割った約３６０°であるが、２と１２の間のいずれもの整数（両端の値を含む）により割った約３６０°であり得る。すなわち、円形断面と記載された断面は、図１０Ｂの左図に示された断面などのパイのスライスに類似している。楔状断面を有する６つの細長部材（１つの細長部材１０１０を標識している）を有する胃内滞留システム１０３０について図１０Ｂの右図に示されているように、星形システムにおける細長部材のこのような断面は、胃内滞留システムがぎっしり詰められた場合におおよその円柱形状を有することを可能にする。図１０Ａ中の配置と比較して、システムがそのぎっしり詰められた形態である場合に、図１０Ｂ中の配置は含有するカプセル１０２０に対する応力を軽減し、カプセル中に利用していない空間が少ないとき、細長部材においてより多い量が使用されることを可能とする。このような断面を有する細長部材を、かかる断面を有するダイによる押出により製造することができる。押出されたスラブ又はリボンなどのバルク構造中の複数の領域の共押出のため、圧縮成形又は熱成形を使用して、押出されたバルク構造の部分からかかる断面を有する細長部材を形成することができる。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、先端において平面を有する代わりに、図１０Ｃに示されたように、細長部材の端部の先端を弯曲にする。このような構造は、システムがカプセル内によりぴったり合わせることを可能とし、これは製造及び貯蔵に役立ち、カプセル内の全空間を効率よく使用して細長部材の先端において追加の担体ポリマー−薬物組成物のための余裕もできる。図１０Ｃは、エラストマー１００２、第一セグメント１００４、第一リンカー領域１００６、第二（又は中央）セグメント１００８、第二リンカー領域１０１０、及び第三（又は最終）セグメント１０１２を示す。最終セグメント１０１２の端部又は先端を、説明したように弯曲にしてカプセル内にぴったり合わせる。
【００５８】
セグメント組成物：代替担体ポリマー−薬物領域及びリンカー領域
図２Ａは、立体三角柱の形状であるアームの１つの実施形態の断面を示す。三角形断面は、幅Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の辺、対応する部材側と反対の対応する角θ１、θ２、及びθ３、ならびにＲ１、Ｒ２及びＲ３のフィレット半径を特徴とする。アームは、高さH１を有する。図２Bは、アームのこの実施形態の側面を示す。Aと記された領域は、担体ポリマー−薬物からなり、Bと記された領域はリンカー物質からなる。各領域の長さは、標識Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、及びＬ５と示された各他の領域の長さから独立しており；アームの全体的長さは、（Ｌ１＋Ｌ２＋Ｌ３＋Ｌ４＋Ｌ５）である。
【００５９】
押出装置から軸方向に物質を押出すことにより、このアーム実施形態を製造することができる；すなわち、押出されたアーム物質が現れる押出装置の端部を見れば、図２Ａの断面を見るだろう。押出は、適切な長さ（例えば、Ｌ１、Ｌ３、及びＬ５）の担体ポリマー−薬物領域（Ａ領域）を押出し、次いで、適切な長さ（例えば、長さＬ２、Ｌ４）のリンカー領域（Ｂ領域）を押出すことが必要である。最終アーム実施形態を、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５の順でセグメントを接着又は結合することにより組み立てることができる。
【００６０】
あるいは、図２Ａ及び図２Ｂのアーム実施形態を、アーム又は細長部材の長軸方向の寸法（最長寸法）に対して垂直な方向に押出装置から物質を押出すことにより製造することができる。すなわち、押出されたアーム物質が現れる押出装置の面を見れば、図２Ｂの断面を見るだろう。角形ブロック又は角形平行六面体−すなわち、Ｈ１、（Ｌ１＋Ｌ２＋Ｌ３＋Ｌ４＋Ｌ５）の寸法、及び不特定長さの第三寸法を有するスラブとして物質を押出し；ブロックの押出はこの第三寸法の方向であり、したがって、第三寸法は要望通り長くすることができるが、但し、充分な原材料を押出装置に供給して所望の寸法を製造する。それから、角形ブロック又はスラブを傾斜角で断裁して立体三角柱を製造することができる。（すなわち、角形ブロックを、（Ｌ１＋Ｌ２＋Ｌ３＋Ｌ４＋Ｌ５）側面及びブロックが押出される第三寸法により形成される面に対して傾斜した角度で断裁する。）アームのための立体直方柱形状が望ましい場合（示さず）、角形ブロックを、傾斜角の代わりに９０°の角度で断裁することができる。パイ状裁断が望ましい場合、傾斜角で物質を断裁した後、この断片を第二裁断して弯曲した弧を形成する。あるいは、パイ状裁断望ましい場合、三角柱、直方柱、又は適切な大きさの他形状に物質を断裁してから、所望の形状に圧縮成形するか、又は打ち抜く。この共押出方法は、実施例２、図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃ、図１２Ｄ、及び図１３を参照して下記にさらに説明する。
【００６１】
セグメント組成物：「海島」リンカー領域
いくつかのアーム実施形態を、「海島」リンカー領域により結合された担体ポリマー−薬物セグメントとして製造することができる。図３Ａ、図３Ｂ、及び図３Ｃは、かかるリンカー領域の例を示している。図３Ａでは、セグメント３０４及び３０８を、「海島」リンカー領域３０６により連結し、一方、セグメント３０２及び３０４を、別の「海島」リンカー領域（上記挙げるのはラインセグメントＬ２であるが、別の方法で標識していない）により連結する。リンカー領域の海島構造では、第一リンカー物質は、図３Ｃの３２４により示された「海」を含む。第二リンカー物質の多くの部分は、第一リンカー物質の「海」中に存在する「島」（図３Ｃ柱にこのような１つの島３２２を標識している）を含む。リンカー領域は、概して、アームの全体的構造に適合する；すなわち、アームが三角柱の形状である場合、リンカー領域は同様に三角柱の形状になる。
【００６２】
第一リンカー物質の海島を形成する第二リンカー物質、又はリンカー物質を、様々な構造の海中に配置することができる。図３Ａ及び図３Ｂでは、島は、アームの全体的長軸（軸）方向に対して横断する方向に海を貫通する円柱の形態である。図３Ａの挿入図は、径Ｄ１を有する島（「Ｃ」と標識）を示す。島領域は、リンカー領域の面の１つの位置からリンカー領域に入り、「リンカーの海」を貫通してリンカー領域の面の別の位置から現れることができる。この構造を、共押出又は三次元印刷により製造することができる。島は、リンカー領域の面の１つの位置からリンカー領域に入り、リンカー領域の内側部分で止まる；この構造を、三次元印刷により製造することができる。
【００６３】
「島」の径は、全島について均一であり得るか、又は図３Ｅで示された配置など、島間で異なり得る。リンカー領域中の島の径は、リンカー領域の幅を超えない。１つの実施形態では、島は、独立して、約１μｍ〜約９０μｍ、約１μｍ〜約８０μｍ、約１μｍ〜約７０μｍ、約１μｍ〜約６０μｍ、約１μｍ〜約５０μｍ、約１μｍ〜約４０μｍ、約１μｍ〜約３０μｍ、約１μｍ〜約２０μｍ、又は約１μｍ〜約１０μｍ；又は約１０μｍ〜約１００μｍ約２０μｍ〜約１００μｍ、約３０μｍ〜約１００μｍ、約４０μｍ〜約１００μｍ、約５０μｍ〜約１００μｍ、約６０μｍ〜約１００μｍ、約７０μｍ〜約１００μｍ、約８０μｍ〜約１００μｍ、又は約９０μｍ〜約１００μｍなどの約１μｍ〜約１００μｍの径を有する。島は、独立して、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、又は約１００μｍ（各値はプラスもしくはマイナス約５μｍ（±５μｍ）である）の径を有する。島は、独立して、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、又は約１０μｍの径を有する。
【００６４】
図中、断面に円として島を図示しているが、これらは、共押出又は三次元印刷により製造することができるいずれもの形状であり得る。円形でない断面に関し、上記で与えられた径の大きさの範囲は、円形でない領域の最長断面径の大きさの範囲である（例えば、島が楕円の形状である場合長軸）。
【００６５】
様々な物質を、第一リンカー物質のために使用することができる（「海」）。１つの実施形態では、リンカー領域により連結されたセグメントを形成する同じ担体ポリマー−薬物配合物を、第一リンカー物質として使用することもできる。かかる配置を図３Ｄに示す。島をセグメントの共押出中に添加しなければならないだけなので、この実施形態は共押出製造の簡素化の利点がある。この実施形態を、三次元印刷を用いて製造する場合、第一リンカー物質として担体ポリマー−薬物配合物物質を用いることは、三次元印刷のために必要な異なるポリマーインプット数を最小限にする。これは、胃内の滞留期間中、比較的強力なリンカー領域も提供することができる。
【００６６】
１つの実施形態では、薬剤なしで担体ポリマーを、担体ポリマー配合物セグメント及びリンカー領域間の結合を促進することができる第一リンカー物質として使用することができる。
【００６７】
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）は、「海」物質としての用途に好ましい物質です。別の実施形態では、ポリジオキサノンを、「海」物質として使用する。追加の実施形態では、「海」物質は、親水性セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、エチレン／ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体（カルボマー）、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ酸化エチレン（ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）ＷＳＲ）、多糖類及びその誘導体、ポリ酸化アルキレン類、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン類、アカシア、トラガント、グアーガム、ローカストビーンガム、ビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、デキストラン類、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガムガッチ、カラヤゴム、アラビノガラクタン、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、無水マレイン酸共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、アンモニオメタクリレート共重合体（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＬ、オイドラギットＲＳなど）、ポリアクリル酸エチルメタクリル酸（オイドラギットＮＥ）、オイドラギットＥ（メタクリル酸（ジメチルアミノ）エチル及び中性メタクリル酸エステルベースのカチオン性共重合体）、ポリメタクリル酸、メタクリル酸メチル、及びアクリル酸エチルなどのポリアクリル酸、ポリメタクリレート／ポリエタクリレート類、ポリカプロラクトンなどのポリラクトン類、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）］プロパン無水物、ポリ無水テレフタル酸などのポリ酸無水物類、ポリリジン、ポリグルタミン酸などのポリペプチド類、ＤＥＴＯＳＵとヘキサンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどのジオールとの共重合体などのポリオルトエステル類ならびに米国特許第４，３０４，７６７号明細書に記載及び開示されているポリオルトエステル類が参照により本明細書に援用され、デンプン、特にアルファ化デンプン及びデンプン系ポリマー類、カルボマー類、マルトデキストリン類、アミロマルトデキストリン類、デキストラン類、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリエチレンイミン、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリヒドロキシ酪酸、ならびにこれらの共重合体、混合物、配合物及び組合せを含むことができる。
【００６８】
担体ポリマー（薬剤があってもなくても）の使用が所望の滞留時間後にシステムがばらばらに壊れることを可能にしないリンカー領域をもたらす場合では、第一リンカー物質として別のポリマーを使用することができる。１つの実施形態では、第一リンカー物質として腸溶性ポリマーを使用することができる。１つの実施形態では、第一リンカー物質として時間依存ポリマーを使用することができる。１つの実施形態では、低分子量ポリカプロラクトンを使用する。１つの実施形態では、担体ポリマーと共に減弱剤（weakening agent）を混合して、第一リンカー物質を形成する；例えば、カルナウバロウ、パラフィンワックス、又はＲＨ４０を担体ポリマー（ポリカプロラクトンなど）と共に混合してリンカー領域の使用のための減弱ポリマーを製造することができる。
【００６９】
第二リンカー物質（「島」）として使用するために様々な物質を利用可能である。１つの実施形態では、第二リンカー物質として腸溶性ポリマーを使用することができる。１つの実施形態では、第二リンカー物質として時間依存ポリマーを使用することができる。「島」物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸共重合物、スチレン−マレイン酸モノエステル共重合体、メタクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、セラック、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）モノエチルエステル、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）ｎ−ブチルエステル、ならびにこれらの共重合体、混合物、配合物及び組合せのうち１つ以上を含むことができる。
【００７０】
疎水性構造ポリマーの海中の島又はチャネルとして配置される腸溶性又は時間依存ポリマーに関し、時間依存又は腸溶性リンカー物質の分解又は溶解に要する時間は、ポリマーマトリックス中への透水速度に依存する。ポリマー島への水の拡散時間は、ｔ〜Ｌ２／２Ｄ（式中、Ｌは透水距離であり、Ｄはポリマー中の水の拡散率である）として近似することができる。所与の形状のため、水の拡散時間を、物質の拡散率を変更することにより調整することができる。ポリマーの拡散率を、結合剤又は他のポリマーとの配合により調整することができる。例えば、ポリメタクリル酸メチル毛細管（ＰＭＭＡ中の水に関して、Ｌの距離＝１．５ｍｍ及びＤは約３．３５ｅ−８ｃｍ２／秒である）による製剤の中央部への透水は、約３．９日を要することになる。８日間かけてマトリックス中１．５ｍｍの透水を達成するため、ポリマー中の水の拡散率は、１．６ｅ−８ｃｍ２／秒が目標となる。
【００７１】
セグメント組成物：担体ポリマー−薬物及びリンカー領域間のインターロック結合（「鍵−鍵穴」接合）
アームに使用されるリンカー領域は、図２Ｂ中のアーム図の領域Ｂに示された実施形態などのその長さに沿った一定の寸法であり得る。あるいは、リンカー領域は、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、及び図４Ｄに図示されたように、その長さに沿った一定の寸法であり得る。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、及び図４Ｄ中のリンカー領域は、インターロック、又は「鍵−鍵穴」構造において、リンカー領域の本体から、担体ポリマー−薬物物質からなるセグメント中に延びる部分を有する。いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬物物質からなる１つ以上のセグメントの部分は、再び、インターロック、又は「鍵−鍵穴」構造において、担体ポリマー−薬物セグメントの本体から、リンカー領域中に延びる。いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー領域の部分は、リンカー領域の本体から、担体ポリマー−薬物セグメント中に延び、担体ポリマー−薬物物質からなる１つ以上のセグメントの部分は、担体ポリマー−薬物セグメントの本体から、リンカー領域中に延びる。
【００７２】
担体ポリマー−薬物物質及びリンカー領域は、リンカー領域中の突起部を担体ポリマー−薬物物質中の凹部（図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、及び図４Ｄに示されたものなど）と組み合わせることにより、又は担体ポリマー−薬物物質中の突起部をリンカー容易記中の凹部と組み合わせることにより、又はリンカー領域中の突起部を担体ポリマー−薬物物質中の凹部と組み合わせること、かつ、担体ポリマー−薬物物質中の突起部をリンカー容易記中の凹部と組み合わせることの両方により、インターロック結合を形成する。これらのインターロック結合は、リンカー領域及び担体ポリマー−薬物物質を含むセグメント間の増強された結合を提供する。
【００７３】
インターロック結合構造中のリンカー領域は、図４Ａ又は図４Ｂの海島ポリマーをさらに含む。図４Ｃ及び図４Ｄは、海島ポリマーを含まないインターロックリンカーを示す。図４Ｃ及び図４Ｄでは、１つのインターロックリンカー領域は時間依存リンカーであるが、他のインターロックリンカー領域は腸溶性リンカーである。
【００７４】
１つの実施形態では、上記のインターロックセグメントを、三次元印刷により製造する。１つの実施形態では、上記のインターロックセグメントを、共押出により製造する。
【００７５】
セグメント組成物：「島海」担体ポリマー−薬物領域
いくつかのアーム実施形態を、「海島」構造中に存在する担体ポリマー−薬物セグメントを含んで製造することができる。この実施形態では、１つ以上のセグメント島物質を使用して、担体ポリマー−薬物配合物がセグメント海物質を含む「島海」構造を製造することができる。図５Ａはこのような構造を示し、担体ポリマー−薬物セグメント及びリンカー領域の両方は、海島構造を有する。しかしながら、海島構造を、海島構造を有するリンカー領域を用いないで担体ポリマー−薬物セグメントのために使用することができる。すなわち、海島構造を、均一なリンカー領域、又は１つのリンカー物質のみを有するリンカー領域を用いながら、担体ポリマー−薬物セグメントのために使用することができる。これは、胃内滞留システムの特性のさらなる調節を可能とする。例えば、比較的透過性物質のチャネルをセグメント島物質として使用することができ、液体、特に水又は胃液が該セグメント外面のみより大きな量の担体ポリマー−薬物セグメント海物質の表面積と接触することを可能とする。あるいは、追加の薬物（単数）又は薬物（複数）を、併用投与のために、セグメント島物質として使用することができる。追加の薬物の急速投与が胃内滞留システムを胃内に入れる時に望ましい、又は薬物（単数）もしくは薬物（複数）がセグメント海物質における担体ポリマー−薬物配合物中に含有される薬物と一緒に追加の薬物を徐々に共送達するためセグメント島物質からゆっくりと溶出することができる場合、追加の薬物（単数）もしくは薬物（複数）を含むセグメント島物質を比較的迅速溶出もしくは迅速溶解することができる。
【００７６】
図５Ｂは、リンカー領域間のセグメントにおいて、海島構造を含む細長部材の別の実施形態を示す。この実施形態では、担体ポリマー−薬物配合物を、該担体ポリマー−薬物の機械的完全性及び安定性のための要件を有意に緩和する構造ポリマーの海中の島として使用する。軟質ポリマー及びワックスを、コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＲＨ４０、カルナウバロウ、Ｐ４０７などの担体物質として使用することができる。ポリ酸無水物、ポリホスファゼン類、及びポリシアノアクリレート類などの分解性ポリマーも、担体ポリマーとして使用することができる。この構造で使用される構造ポリマーは、高いヤング率、引張強さ、圧縮強さを有すべきであり、担体ポリマー−薬物配合物とうまく相互作用する必要もある（すなわち、構造ポリマー及び担体ポリマーは化学的相溶性があり、同様な融解温度を有すべきである）。この構造において使用することができる構造ポリマーの例は、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、及びポリプロピレンである。
【００７７】
セグメント組成物：多層状セグメント
１つの実施形態では、胃内滞留システムは、多層状セグメントを利用する。多層状セグメントの１つの実装例を、図６Ａに示す。セグメントは、２層以上の担体ポリマー−薬物配合物を備える。この層形成は、異なる濃度の薬物又は薬剤を可能とする。セグメント及び／又は全体的システムから薬物又は薬剤の所望の放出速度を提供するように層を横切って薬物又は薬剤の濃度勾配を生成することができる。
【００７８】
１つの実施形態では、多層状セグメントは、各層における薬物又は薬剤の濃度が該セグメントの１つ以上の隣接する層の濃度と異なる、担体ポリマー−薬物配合物を含む２層以上の層を備える。１つの実施形態では、多層状セグメントは、各層における薬物又は薬剤の濃度が該セグメントの中央部からの径（又は距離）の増加と共に減少する、担体ポリマー−薬物配合物を含む２層以上の層を備える。１つの実施形態では、多層状セグメントは、各層における薬物又は薬剤の濃度が該セグメントの中央部からの径（又は距離）の増加と共に増加する、担体ポリマー−薬物配合物を含む２層以上の層を備える。
【００７９】
例えば、３層を有し、第一層が１ｍｍの径のコアシリンダーを備える、担体ポリマー−薬物配合物の円柱状セグメントを製造する。環状断面を有する本質的に円柱形チューブである第二層は、１ｍｍの内径及び２ｍｍの外径を有し、したがって、１ｍｍの層厚を有する。環状断面を有する円柱形チューブである第三（外側）層は、２ｍｍの内径及び３ｍｍの外径を有し、１ｍｍの層厚も有する。１０ｍｍの長さであるセグメントのため、第一（コア）層の全体積は約３１．４２立方ミリメートルになり、第二層の体積は約９４．３ｍｍ３となり、第二層の体積は約１５７ｍｍ３となる。第二及び第三層の体積は、その外径を有する円柱の体積を算出し、その内径を有する円柱の体積を差し引くことにより得られ、例えば、第三層については、Ｖ＝［π×（３ｍｍ）２×１０ｍｍ］−［π×（２ｍｍ）２×１０ｍｍ］となる。したがって、第二層は、第一層の３倍の体積を有し、第三層は第一層の５倍の体積を有する。セグメント層の薬物又は薬剤の濃度を、各層がおよそ同量の薬物又は薬剤を含有するように調節することができる。第三、最も体積の大きい層の濃度がＣである場合、第二層に使用される薬物又は薬剤の濃度は１．６７倍のＣとなり、第一層に使用される薬物又は薬剤の濃度は５倍のＣとなり得る。使用される薬物又は薬剤の多層状濃度を、薬物又は薬剤の所望の溶出速度を提供するように調節することができ；前の例では、時間とともに溶出の増加を提供するために、第三（外側）層では濃度１Ｃ、第二層では３Ｃ、及び第一層では１５Ｃを使用することが望ましい場合がある。あるいは、薬物又は薬剤の溶出を、例えば、第三層において濃度１Ｃ、第二層において濃度２分の１Ｃ、及び第三層において４分の１Ｃを用いて時間とともに漸減することができる。
【００８０】
さらなる実施形態では、１つより多い薬物又は薬剤を、複数の多層状セグメントの異なる担体ポリマー−薬物配合物層において使用することができる。１つの実施形態では、第一薬物又は薬剤はセグメント中の２つ以上の層のうち少なくとも１つの層に存在し、第二薬物又は薬剤はセグメント中の２つ以上の層のうち少なくとも１つの層に存在する。１つの実施形態では、第一薬物又は薬剤はセグメント中の２つ以上の層のうち少なくとも１つの層に存在し、１つ以上の追加薬物又は薬剤（すなわち、第二薬物又は薬剤、第三薬物又は薬剤、その他）も２つ以上の層のうち少なくとも１つの層に存在する。１つの実施形態では、１つの薬物のみ各層に存在する（すなわち、各層は１つの薬物のみ含有する）。１つの実施形態では、２つ以上の薬物が少なくとも１つの層に存在する（すなわち、１つ以上の層は２つ以上の薬物を含有することができる）。
【００８１】
図６Ｂは、複数の担体ポリマー−薬物層を有する細長部材の実施形態を示す（図中、薬剤−ポリマー製剤と標識）。薬剤が剤形表面から放出されるので物質移動範囲の減少を補償するため、異なる保守津速度を有する製剤を、図６Ｂに図示された多層状構造を形成して層にすることができる。担体ポリマー−薬物（薬剤ポリマー）製剤１は製剤を比較的ゆっくりと放出するが、製剤４は製剤を迅速に放出し；製剤の放出速度の順序は、製剤１＜製剤２＜製剤３＜製剤４である。各層からの放出速度及び層厚さを調節して、剤形から線形全体的放出速度を得ることができる。製剤１〜４は、薬物もしく薬剤濃度（例えば、製剤４＞製剤３＞製剤２＞製剤１における薬物又は薬剤負荷）又は賦形剤濃度で異なり得る。
【００８２】
セグメント組成物：内部強化セグメント
セグメントの強度を、通常、該セグメントの中央部領域において該セグメントの内部部分に強化材を堆積させることにより向上させることができる。セグメントのための主要機械的支持体を提供するとき、強化材は、担体ポリマー−薬物物質の機械的要件を有意に緩和する。強化材は、セグメントに沿って軸方向に延びる。様々な形状及び構造を、強化材のために使用することができる。図７Ａ及び図７Ｂに示されたものなど、Ｉ形デザインは、優れた捩り強さ及び曲げ強さを提供し、担体ポリマー−薬物配合物及び強化材間の相互作用を改良する。図８Ａ及び図８Ｂに示されたものなど、強化材のトラス構造は、優れた強度も提供しながら、必要な強化材量を最小に抑える。強化材は、Ｉ形構造を有することができる。強化材は、Ｈ形構造を有することができる（Ｈ形はＩ形に類似しているがより広いフランジを有する）。強化材は、トラス構造を有することができる。強化材は、円柱状構造を有することができる。強化材は、三角柱構造（すなわち、三角形断面を有する桿体の構造）を有することができる。強化材は、「パイ状」構造（すなわち、「パイ状」断面を有する桿体の構造、「パイ形状」は三角形の一辺が円の弧により置き換えられた三角形により表され；図１０Ｂに示されたアームの断面がパイ状断面の例である）を有することができる。強化材は、直方柱構造又は正四角柱構造（すなわち、長方形又は正方形断面を有する桿体の構造）を有することができる。内部強化材が多角形（三角形又は正方形など）の形状である場合、いずれか又は全ての鋭い角又は縁を丸く又はフィレット状にすることができる。強化材は、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンなどの純粋な担体ポリマーを含むことができる。強化材は、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンなどの純粋な担体ポリマーから本質的になるか、又はからなることができる。強化材は、他の成分を添加した担体ポリマーを含むことができる。強化材は、低濃度の薬物又は薬剤を含む担体ポリマーを含むことができる（すなわち、内部担体ポリマー強化材は、周囲の担体ポリマー−薬物物質より低い薬剤濃度の担体ポリマー−薬物配合物である。強化材は、薬物も薬剤も含まない担体ポリマーを含むことができる。強化材は、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、又はポリプロピレンなどの別のポリマー（すなわち、担体ポリマーと異なるポリマー）を含むことができる。強化材は、非ポリマー物質であり得る。
【００８３】
強化材は、セグメントの実質的全長に沿って軸方向に延びることができる。あるいは、強化材は、セグメントの全長の約５０％に沿って、少なくとも約５０％に沿って、約６０％に沿って、少なくとも約６０％に沿って、約７０％に沿って、少なくとも約７０％に沿って、約８０％に沿って、少なくとも約８０％に沿って、約９０％に沿って、少なくとも約９０％に沿って、約９５％に沿って、又は少なくとも約９５％に沿って軸方向に延びることができる。
【００８４】
強化材は、セグメントの内部に沿った通常１つの連続した小片である。しかしながら、２つ、３つ、又はそれ以上の小片の強化材を使用することができ、角小片は、セグメントの内部の部分に沿って軸方向に延びる。
【００８５】
内部強化材は、疎水性治療薬又はその塩を送達する胃内滞留システムにとって有用である。疎水性治療薬又は塩の低溶解度が理由で、高い割合の薬物又は塩を担体ポリマー及び他の賦形剤を使用して一緒に配合しなければならない。しかしながら、この高い割合の薬物又は塩は、セグメントの機械的強度を有意に低下させ得る。内部強化材を用いることで、セグメントの機械的強度を増大することができる。加えて、セグメントの最内側領域は、水又は胃液が透過する最も困難な領域であるので、担体ポリマー−治療薬の内部部分を強化材により置き換えることは、薬剤送達特性に対して比較的小さい効果を有する。実施例４及び図１４の結果は、ポリカプロラクトンアームをタクロリムス及びポリエチレン酢酸ビニルを含有する溶液中に浸漬した、疎水性薬剤タクロリムスを含む内部強化セグメントの使用を示す。
【００８６】
１つの実施形態では、本発明は、エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置し；少なくとも１つのセグメントは強化材をさらに含み、該強化材は該少なくとも１つのセグメントの内部に沿って軸方向に延び；該担体ポリマー−薬物成分は疎水性治療薬を含む、胃内滞留システムを提供する。さらなる実施形態では、細長部材をリンカー領域によりエラストマー成分と結合し；又は細長部材は２つ以上のセグメントを備え、セグメントはリンカー領域により連結し；又は細長部材はリンカー領域によりエラストマー成分と結合し、かつ、細長部材はセグメントがリンカー領域により連結する２つ以上のセグメントを備える。各セグメントは、近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約５００マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約２５０マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約１００マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約５０マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約２５マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約１０マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約５マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約１マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。１つの実施形態では、疎水性治療薬は、水中約１マイクログラム／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約１マイクログラム／ｍｌ〜約５００マイクログラム／ｍｌ、約１マイクログラム／ｍｌ〜約２５０マイクログラム／ｍｌ、約１マイクログラム／ｍｌ〜約１００マイクログラム／ｍｌ、約１マイクログラム／ｍｌ〜約５０マイクログラム／ｍｌ、約１マイクログラム／ｍｌ〜約２５マイクログラム／ｍｌ、約１マイクログラム／ｍｌ〜約１０マイクログラム／ｍｌ、又は約１マイクログラム／ｍｌ〜約５マイクログラム／ｍｌの溶解度を有する。
【００８７】
強化材を含むセグメントを、浸漬塗布（実施例４で使用）、共押出、又は三次元印刷などのいずれもの適切な方法により製造することができる。
【００８８】
細長部材又はセグメントの機械的強度は主に強化材によってもたらされ、担体ポリマーではないので、強化材なしで使用できるより、細長部材の適切な機械的強度を維持しながら、担体ポリマー−薬物混合物で有意に多い薬物を使用することができる。したがって、担体ポリマー−薬物混合物における薬物の量は、約６０重量％以下、約５０重量％以下、又は約４０重量％以下の範囲であり得るが、一方では、強化材なしではこのような高パーセントは達成できない。したがって、１つの実施形態では、薬物の量は、担体ポリマー−薬物混合物の約１重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約６０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２０重量％、又は約１重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００８９】
また、強化材は細長部材又はセグメントの機械的強度を提供するので、強化材なしでの使用では適切でない可能性がある追加のポリマーを担体ポリマーとして使用することができる。ポリエチレン酢酸ビニルを、強化材を使用する場合に担体ポリマーとして使用することができる。ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｐ４０７、ヒプロメロース、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ＢＡＳＦから入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールの共重合体）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＥＰＯ、ＲＳ、ＲＬ）、メタクリル酸メチル、カルナウバロウ、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンステアレート類、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸塩、ポリデキストロース、ポリジオキサノン、ポリメタクリル酸ブチル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びその混合物も、強化材に合わせて担体ポリマーとして使用することができる。あるいは、強化材なしで担体ポリマーとして使用することができる担体ポリマーとして列挙されたポリマーを、強化材と一緒に担体ポリマーとして使用することもでき；ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンを含むこれらのポリマーを、「担体ポリマー−薬物成分のための担体ポリマー」の節において本明細書中に示す。
【００９０】
セグメント組成物：外部支持体としての有窓性又は多孔性コーティング
図９Ａに例示されたものなど、外部支持体として機能する有窓性（穿孔）コーティング又は層を用いて、セグメントの強度を改良することができる。セグメントのための主要機械的支持体を提供するとき、コーティング、又は外部支持体は、担体ポリマー−薬物物質の機械的要件を有意に緩和する。線形薬剤放出を達成するのに充分迅速に分解するポリマーは、不良な構造ポリマーである傾向にある（ポリ酸無水物）。したがって、このような比較的不良な構造担体ポリマーを強化する構造ポリマーシェルの使用は、このような担体ポリマーの使用における問題を取り除く。
【００９１】
胃液の所望の移入、及び胃液による担体ポリマー−薬物配合物から溶出された薬物又は薬剤の所望の放出を提供するように大きさ、数、及び位置において開窓を調節することができる。
【００９２】
図９Ｂは、有窓性コーティング又は層を有する細長部材の実施形態の横断面図及び縦断面図を示す。内部は完全に又は主に担体ポリマー−薬物配合物であり得るが、外部構造ポリマーは支持体を提供する。時間依存リンカー又は腸溶性リンカーを、細長部材において使用することができる。
【００９３】
図９Ｃは、有窓性コーティング又は層を有する細長部材の別の実施形態を示す。この実施形態は、図９Ｂに示された実施形態より、その内部において少ない担体ポリマー−薬剤薬物を有する。細孔の断面積は構造の中央部に向かって増大する。物質が細孔から出て溶解するので、薬剤溶解のための表面積は、時間とともに増大する。
【００９４】
多孔性シェルを、三次元印刷により作製することができる。海島アプローチを使用して、分解の遅い構造ポリマーシェル（例えば、ＰＣＬ、ＰＬＡ）内の高度に分化性のポリマー（例えば、オイドラギットＥ、プルロニックＰ４０７）を印刷することができる。胃液は、担体ポリマー−薬物配合物が入ることができる多孔性構造から離れて、島を迅速に分解及び／又は溶解するだろう。これらの島（及び島が溶解後得られた細孔）の大きさは、約１０μｍ〜約１００μｍであり得る。
【００９５】
有窓の層は、治療薬を欠く担体ポリマーの厚い層などの構造支持体を提供するのに充分強い物質を含むことができる。有窓の層は、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンなどの純粋な担体ポリマーを含むことができる。有窓の層は、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンなどの純粋な担体ポリマーから本質的になるか、又はからなることができる。有窓の層は、他の成分を添加した担体ポリマーを含むことができる。有窓の層は、低濃度の薬物又は薬剤を含む担体ポリマーを含むことができる（すなわち、内部担体ポリマー有窓の層は、周囲の担体ポリマー−薬物物質より低い薬剤濃度の担体ポリマー−薬物配合物である。有窓の層は、薬物も薬剤も含まない担体ポリマーを含むことができる。有窓の層は、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、又はポリプロピレンなどの別のポリマー（すなわち、担体ポリマーと異なるポリマー）を含むことができる。有窓の層は、非ポリマー物質であり得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、有窓の層は、約２００マイクロメートル〜約９００マイクロメートル、約３００マイクロメートル〜約８００マイクロメートル、約４００マイクロメートル〜約７００マイクロメートル、約４００マイクロメートル〜約６００マイクロメートル、又は約５００マイクロメートルの厚さなどの、約１００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートルの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、有窓の層は、約１００マイクロメートル〜約９００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約８００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約７００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約６００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約４００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約２００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約１５０マイクロメートル；又は約２００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約３００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約４００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約５００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約６００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約７００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約８００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、又は約９００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートルの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、有窓の層は、約２００、約３００、約４００マ、約５００、約６００、約７００、約８００、又は約９００マイクロメートルの厚さを有することができる。
【００９７】
セグメント組成物：外部支持体としての外部強化層又は外骨格
外部支持体として機能する「外骨格」又は外部強化層の使用により、セグメントの強度を向上させることもできる。この外部強化層は有窓のコーティングと類似するが、セグメント外面を完全には囲まない。外部強化層がセグメント外面を完全には囲まないので、有窓である必要はないにもかかわらず、外部強化層は望まれるなら必要に応じて有窓であってよい。したがって、１つの実施形態では、外部強化層は有窓でなく；別の実施形態では、外部強化層は有窓である。有窓のコーティングを有するとき、外部強化層は、セグメントのための主要機械的支持体の提供により、担体ポリマー−薬物物質の機械的要件を有意に緩和する。外部強化層を備えるセグメントは、実施例１、図１１Ａ、図１１Ｂ、図１１Ｃ、及び図１１Ｄに記載されている。
【００９８】
外部強化層を、セグメントの約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約３３％、約４０％、約５０％、約６０％、約６７％、約７０％、約７５％、約８０％、又は約９０％を覆うように、該セグメントの表面の部分に適用することができる。なお、外部強化層がセグメントの１００％を覆う場合、治療薬の溶出を可能とするために有窓である必要があり、したがって、上記の有窓のシェルとなる。外部強化層は、充分な強化を提供するためにセグメントの長さの有意な量に沿って延びるべきであり；例えば、セグメントの長さの少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は好ましくは少なくとも約９５％延びるべきである。
【００９９】
外部強化層を、強化するセグメント又は細長部材の形状を目的に合わせることができる。例えば、図２Ａの左図に示された断面などの三角形の断面を有する細長部材又は「アーム」（すなわち、細長部材は三角柱である）のため、外部強化層を、細長部材の１つの側面に適用することができ、これは、細長部材の表面の約３分の１又は約３３％を覆う。三角柱の１つの側面を覆う外部強化層は、細長部材の長さと同じ幅及び適用される三角形の側面の幅と同じ高さを有し；かかる外部強化層は、長方形の形状であり、該長方形は細長部材の１つの側面を成す平行四辺形である。例えば、図２Ｂに例示されたアームに関する図２Ａに例示されたアーム断面の最も左側に適用した強化層は、（Ｌ１＋Ｌ２＋Ｌ３＋Ｌ４＋Ｌ５）と同じ長さ、及びＷ２と同じ高さを有する。強化層を、細長部材の表面の約３分の２又は６７％を覆う細長部材の２つの側面に適用することができる。正方形又は長方形の断面を有する細長部材に関して、長方形強化層を、細長部材の１つ、２つ、又は３つの側面に付加することができる。概して、柱体の形状における細長部材に関して、細長部材の側面を含む平行四辺形の形状の強化層を細長部材に適用することができる。異なる形状を異なる面構造を有する細長部材のために使用することができ；例えば、弯曲した強化層を使用して図１０Bの左図に示された断面の面の弯曲した部分を覆うことができる。
【０１００】
強化材は、治療薬を欠く担体ポリマーの厚い層などの構造支持体を提供するのに充分強い物質を含むことができる。強化材は、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンなどの純粋な担体ポリマーを含むことができる。強化材は、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンなどの純粋な担体ポリマーから本質的になるか、又はからなることができる。強化材は、他の成分を添加した担体ポリマーを含むことができる。強化材は、低濃度の薬物又は薬剤を含む担体ポリマーを含むことができる（すなわち、内部担体ポリマー強化材は、周囲の担体ポリマー−薬物物質より低い薬剤濃度の担体ポリマー−薬物配合物である。強化材は、薬物も薬剤も含まない担体ポリマーを含むことができる。強化材は、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、又はポリプロピレンなどの別のポリマー（すなわち、担体ポリマーと異なるポリマー）を含むことができる。強化材は、非ポリマー物質であり得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、強化材は、約２００マイクロメートル〜約９００マイクロメートル、約３００マイクロメートル〜約８００マイクロメートル、約４００マイクロメートル〜約７００マイクロメートル、約４００マイクロメートル〜約６００マイクロメートル、又は約５００マイクロメートルの厚さなどの、約１００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートルの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、強化材は、約１００マイクロメートル〜約９００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約８００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約７００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約６００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約４００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約２００マイクロメートル、約１００マイクロメートル〜約１５０マイクロメートル；又は約２００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約３００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約４００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約５００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約６００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約７００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、約８００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、又は約９００マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートルの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、強化材は、約２００、約３００、約４００マ、約５００、約６００、約７００、約８００、又は約９００マイクロメートルの厚さを有することができる。
【０１０２】
システム寸法
システムは、患者が該システムを飲み込むことができる寸法を有するぎっしり詰め込んだ状態に（又は、システムが栄養管もしくは胃管などの代替の方法により胃内に導入されるように）構成できなければならない。典型的には、システムは、カプセルなどの容器によりぎっしり詰め込んだ状態を保持する。胃内に入った時、システムは容器から放出され、広がった状態になる、すなわち、幽門括約筋をシステムが通過することを防ぎ、したがって、胃内にシステムの滞留を可能とする寸法を有する広がった構造になる。
【０１０３】
したがって、システムは、薬局で共通に使用される種類の標準サイズのカプセル内に入れることが可能であるべきである。米国で使用されている標準カプセルサイズを下表１に示す（”Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｓｉｚｅ，  Ｓｈａｐｅ，  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ”  ａｔ  ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ．ｇｏｖ／＃！ｄｏｃｕｍｅｎｔＤｅｔａｉｌ；Ｄ＝ＦＤＡ−２０１３−Ｎ−１４３４−０００２参照）。これらはカプセルの外寸法であり、カプセル製造者間で僅かに寸法が異なるので、システムは、表１に示された外寸法より約０．５〜１ｍｍ小さく、表１に示された長さより約１〜２ｍｍ短い構造になることができるべきである。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの当技術分野で周知の物質からカプセルを製造することができる。１つの実施形態では、胃内環境において溶解するが、口腔環境又は食道環境では溶解しない物質からカプセルを製造するが、これは胃に達する前にシステムの早過ぎる放出を防ぐ。
【０１０６】
１つの実施形態では、システムは、カプセル内にはめ込むためにぎっしり詰まった状態に折り畳まれるか又は圧縮される。一旦、カプセルが胃内で溶解したならば、システムは胃内滞留に適した構造になる。好ましいカプセルサイズは００及び００ｅｌ（００ｅｌサイズのカプセルは０００カプセルと近似した長さ及び００カプセルと近似した幅を有する）であり、結果、これは折り畳まれたシステムの長さ及び径に対する制約となる。
【０１０７】
一旦、容器から放出されたならば、システムは、胃内滞留システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐのに適した寸法の広がった状態になる。１つの実施形態では、システムは少なくとも２つの寸法、各々が少なくとも２ｃｍの長さを有する；すなわち、胃内滞留システムは、少なくとも２つの垂直な方向において少なくとも約２ｃｍを超える。１つの実施形態では、その広がった状態のシステムの周囲長は、平面に投影された場合、２つの垂直な寸法、各々が少なくとも２ｃｍの長さを有する。この２つの垂直な寸法は、約２ｃｍ〜約７ｃｍ、約２ｃｍ〜約６ｃｍ、約２ｃｍ〜約５ｃｍ、約２ｃｍ〜約４ｃｍ、約２ｃｍ〜約３ｃｍ、約３ｃｍ〜約７ｃｍ、約３ｃｍ〜約６ｃｍ、約３ｃｍ〜約５ｃｍ、約３ｃｍ〜約４ｃｍ、約４ｃｍ〜約７ｃｍ、約４ｃｍ〜約６ｃｍ、約４ｃｍ〜約５ｃｍ、又は約４ｃｍ〜約４ｃｍの長さを独立して有することができる。これらの寸法は、胃内滞留システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐ。
【０１０８】
Ｎ個のアームを有する星形ポリマーシステム（Ｎは３以上である）に関して、アームは、システムが少なくとも２つの垂直な寸法、各々が上記長さを有するような寸法を有することができる。これらの２つの垂直な寸法は、胃内滞留システムの滞留を促進するために上記のように選択される。星形（ｓｔａｒ−ｓｈａｐｅｄ）（星形（ｓｔｅｌｌａｔｅ））胃内滞留システムにおけるアーム数は、少なくとも３であるべきである。アーム数は、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０であり得る。アーム数は、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つであり得る。星形胃内滞留システムの好ましいアーム（細長部材）数は６である。
【０１０９】
所望の滞留時間の終わりに胃内において最終的にばらばらに壊れるようにシステムを設計する。一旦、結合ポリマーが壊れれば、システムの残った成分は、幽門括約筋、小腸、及び大腸をシステムが通過することを可能する寸法である。最終的に、システムは、排泄、又は小腸及び大腸においてシステムが最終的に完全溶解することにより体内から排出される。
【０１１０】
システムポリマー組成物
担体ポリマー、結合ポリマー、及びエラストマーのための個別のポリマーの選択は、治療薬溶出速度（担体ポリマー、ならびに他の因子に依存する）、システムの滞留時間（ポリマー、主に結合ポリマーのいずれかの分解に依存する）、小腸に入った場合のシステムの脱共役時間（本明細書に記載されたように、結合ポリマーの腸溶分解速度に主に依存する）、及びそのぎっしり詰まった形態におけるシステムの有効寿命（エラストマーの特性に主に依存する）に影響を及ぼす。システムは胃腸管に投与されるので、システム成分の全ては胃腸内環境と生体適合性であるべきである。
【０１１１】
担体ポリマー−薬物成分から治療薬が溶出する速度は、それ自体いくつかのポリマー及び非ポリマー成分の混合物であり得る担体ポリマーの組成及び特性；親水性／疎水性、電荷状態、ｐＫａ、及び水素結合能などの治療薬の特性；ならびに胃内環境の特性を含む多くの因子により影響を受ける。胃の水性環境では、治療薬、特に親水性薬物のバースト放出（バースト放出は胃内のシステムの初期展開に対する活性医薬成分の高初期送達を言う）の回避、及び数日〜数週の期間にわたる薬物の徐放の維持は困難だが挑戦しがいがある。
【０１１２】
胃内におけるシステムの滞留時間を、リンカー領域で使用される結合ポリマーにより調節する。胃内の機械的作用及び変動するｐＨが腸溶性結合ポリマーを結局は弱めるので、システムは、最終的に、腸溶性ポリマーの使用にもかかわらず、胃内で崩壊する。胃内において時間依存して分解する結合ポリマーを使用して、システムがばらばらに壊れるまでの時間を調節し、したがって、滞留時間を調節することもできる。一旦、システムがばらばらに壊れたならば、腸内に入り、それから排出される。
【０１１３】
システムで使用されるエラストマーは、システムの有効期間に重要である。システムがぎっしり詰められる場合、エラストマーは機械的応力に付される。次に、応力はポリマークリープを引き起こすことができ、これは充分に過剰な場合にシステムがカプセル又は他の容器から放出された場合にその広がった構造に戻ることを防止することができ；次に、これは胃内からシステムが早期に排出される。ポリマークリープは温度依存性でもあり得るが、したがって、システムの期待される貯蔵条件は、エラストマー及び他のポリマー成分を選択する場合に考慮される必要がある。
【０１１４】
システム成分及びポリマーは、胃内環境において、膨潤すべきでなく、又は微小な膨潤であるべきである。該成分は、滞留の期間にわたって胃内環境にある場合、約２０％以下、約１０％以下、又は好ましくは約５％以下の膨潤であるべきである。
【０１１５】
担体ポリマー−薬物成分のための担体ポリマー
担体ポリマー−薬物成分は、胃内環境の胃内滞留システムから溶出される治療薬（又は治療薬の塩）を含有する。治療薬を担体ポリマーに配合して、担体ポリマー−薬物混合物を生成する。この混合物を、システム柱の担体ポリマー−薬物成分として使用するために所望の形状（単数）又は形状（複数）に形成することができる。
【０１１６】
好ましくは、担体ポリマーは、以下の特性を有する。担体ポリマーは、加熱溶融押出法又は３Ｄ印刷技術を用いた押出を可能とするように熱可塑性であるべきである。担体ポリマーは、必要な形状に押し出し可能であるのに充分に高い溶融強度及び粘度を有する。担体ポリマーは、製造中に薬物又は薬剤が高温に暴露されることを避けるように低融解温度（例えば、約１２０℃未満）を有する。担体ポリマーは、所望の滞留期間中に胃内において崩壊するのを避けるのに充分な機械強度（ヤング率、圧縮強さ、引張強さ）を有すべきである。担体ポリマーは、薬物、治療薬、薬剤、賦形剤、分散剤、及び他の添加剤と安定に配合物を生成することができるべきである。
【０１１７】
本発明で使用するのに適した好適な担体ポリマーとしては、親水性セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、エチレン／ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体（カルボマー）、カーボポール（登録商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ酸化エチレン（ポリオックスＷＳＲ）、多糖類及びその誘導体、ポリ酸化アルキレン類、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン類、アカシア、トラガント、グアーガム、ローカストビーンガム、ビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、デキストラン類、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガムガッチ、カラヤゴム、アラビノガラクタン、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、無水マレイン酸共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、アンモニオメタクリレート共重合体（オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳなど）、ポリアクリル酸エチルメタクリル酸（オイドラギットＮＥ）、オイドラギットＥ（メタクリル酸（ジメチルアミノ）エチル及び中性メタクリル酸エステルベースのカチオン性共重合体）、ポリメタクリル酸、メタクリル酸メチル、及びアクリル酸エチルなどのポリアクリル酸、ポリメタクリレート／ポリエタクリレート類、ポリカプロラクトンなどのポリラクトン類、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）］プロパン無水物、ポリ無水テレフタル酸などのポリ酸無水物類、ポリリジン、ポリグルタミン酸などのポリペプチド類、ＤＥＴＯＳＵとヘキサンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどのジオールとの共重合体などのポリオルトエステル類ならびに米国特許第４，３０４，７６７号明細書に記載及び開示されているポリオルトエステル類が参照により本明細書に援用され、デンプン、特にアルファ化デンプン及びデンプン系ポリマー類、カルボマー類、マルトデキストリン類、アミロマルトデキストリン類、デキストラン類、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリエチレンイミン、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリヒドロキシ酪酸、ならびにこれらの共重合体、混合物、配合物及び組合せを挙げられるが、これに限定されない。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）は、好ましい担体ポリマーである。別の実施形態では、ポリジオキサノンを担体ポリマーとして使用する。
【０１１８】
他の賦形剤を担体ポリマーに添加して、治療薬の放出を調節することができる。かかる賦形剤を、約１％〜１５％、好ましくは約５％〜１０％、より好ましくは約５％又は約１０％の量で添加することができる。かかる賦形剤の例としては、ポロキサマー４０７（コリフォールＰ４０７として入手可能、Ｓｉｇｍａ  カタログ＃６２０３５）；プルロニックＰ４０７；オイドラギットＥ、オイドラギットＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋから入手可能）；ヒプロメロース（Ｓｉｇｍａから入手可能、カタログ＃Ｈ３７８５）、コリフォールＲＨ４０（Ｓｉｇｍａから入手可能、カタログ＃０７０７６）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（ＢＡＳＦから入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールの共重合体）が挙げられる。好ましい可溶性賦形剤としては、オイドラギットＥ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。好ましい難溶性賦形剤としては、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬが挙げられる。好ましい難溶性、膨潤性賦形剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、及びカーボポールが挙げられる。
【０１１９】
担体ポリマー−薬物成分の製造方法
その範囲外の温度において最善に配合されるポリマーに対してより高温又はより低温が使用され得るが、治療薬をポリマーマトリックスに組み込むための配合温度は、通常、約８０℃〜約１２０℃の範囲である。特定のサイズの薬物粒子を使用し、配合中及び配合後に粒子サイズを維持することが望ましい場合、薬物の所望サイズを維持するように薬物の融点未満の温度で配合をすることができる。別のやり方では、ポリマー及び薬物の両方を融解させる温度を使用することができる。配合温度は、薬物の分解温度未満であるべきである。１つの実施形態では、薬物の約０．０５％未満が製造中に分解される。１つの実施形態では、薬物の約０．０４％未満が製造中に分解される。１つの実施形態では、薬物の約０．０３％未満が製造中に分解される。１つの実施形態では、薬物の約０．０２％未満が製造中に分解される。１つの実施形態では、薬物の約０．０１％未満が製造中に分解される。
【０１２０】
加熱溶融押出法を使用して担体ポリマー−薬物成分を製造することができる。一軸スクリュー又は、好ましくは二軸スクリュー方式を使用することができる。上記のように、粒子サイズを配合中及び配合後に維持することが望ましい場合、薬物を分解しない温度で融解することができる担体ポリマーを使用するべきである。別のやり方では、ポリマー及び薬物の両方を融解させる温度を使用することができる。
【０１２１】
溶解及び鋳造法も使用して担体ポリマー−薬物成分を製造することができる。担体ポリマー及び治療薬物、ならびに他の所望の成分を一緒に混合する。担体ポリマーを融解し、薬物粒子を融解物中に均一に分布するように融解物を混合し、型に注ぎ入れ、放冷する。
【０１２２】
溶液流延法も使用して担体ポリマー−薬物成分を製造することができる。ポリマーを溶媒に溶解し、治療薬の粒子を添加する。薬物粒子のサイズが維持されるべき場合、粒子のサイズ特性の変動を避けるように薬物粒子を溶解しない溶媒を使用するべきであり；さもなければ、ポリマーと薬物粒子の両方を溶解する溶媒を使用することができる。それから、溶媒−担体ポリマー−薬物粒子混合物（又は溶媒−担体ポリマー−薬物溶液）を混合して、粒子を均一に分布させ（又は溶液を徹底的に混合する）、型に注ぎ入れ、溶媒を蒸発させる。
【０１２３】
三次元印刷のためのフィードポリマーの製造
三次元印刷は、プリントヘッドに固体物質の桿状体又は繊維の供給により行われることが多く、熱溶解積層法（押出積層法と呼ばれることもある）として公知の技術で、溶解し、積層して、次いで固化する；米国特許第５，１２１，３２９号明細書及び同第５，３４０，４３３号明細書参照。本明細書に記載された担体ポリマー−薬物成分の製造方法を使用して、胃内滞留システムの成分の三次元印刷による製造に使用することができるフィード物質を製造することもできる。
【０１２４】
治療薬粒子サイズ及び製粉
胃内滞留システムで使用される粒子サイズの制御は、システムの最適な治療薬放出及び機械的安定性の両方にとって重要である。治療薬の粒子サイズは、胃液がシステムの担体ポリマー−薬物成分を透過する場合に溶解に利用できる薬物の表面積に影響を及ぼす。また、システムの「アーム」（細長部材）が比較的薄い径（例えば、１ミリメートル〜５ミリメートル）であるとき、アーム径の数％を超えるサイズの薬物粒子の存在は、薬物がデバイスから溶出する前、及び薬物粒子により以前に占有された空間に空隙が残された場合の溶出後の両方においてより弱いアームをもたらす。所望の滞留期間終了前にシステムが早期の崩壊及び排出をもたらし得るので、このようなアームの弱化は不都合である。
【０１２５】
１つの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分への配合に使用される治療薬粒子は、約１００ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約７５ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約５０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約４０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約３０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約２５ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約２０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約１０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子は、約５ミクロン径より小さい。
【０１２６】
１つの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分への配合に使用される治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約１００ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約７５ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約５０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約４０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約３０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約２５ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約２０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約１０ミクロン径より小さい。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径より小さい。
【０１２７】
１つの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分への配合に使用される治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約１００ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約７５ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約５０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約４０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約３０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約２５ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約２０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約１０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン径〜約５ミクロン径の大きさを有する。
【０１２８】
１つの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分への配合に使用される治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約１００ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約７５ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約５０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約４０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約３０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約２５ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約２０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約１０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン径〜約５ミクロン径の大きさを有する。
【０１２９】
１つの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分への配合に使用される治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約１００ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約７５ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約５０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約４０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約３０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約２５ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約２０ミクロン径の大きさを有する。いくつかの実施形態では、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン径〜約１０ミクロン径の大きさを有する。
【０１３０】
治療薬の粒子サイズは、製粉により容易に調節することができる。いくつかの製粉技術を、より大きい粒子をより小さい粒子の所望のサイズに低減することに利用可能である。流体エネルギーミルは、粒子間衝突を使用して粒子サイズを低減する乾式製粉技術である。エアジェットミルと呼ばれる流体エネルギーミルのタイプは、治療薬粒子間の衝突を最大限にするような方法で円筒形チャンバー中にエアーを発射する。ボールミル粉砕は、その主軸の周りを回る円筒形チャンバーの回転を利用する。治療薬及び研削材（クロム鋼もしくはＣＲ−ＮＩ鋼から製造された鋼球；ジルコニアなどのセラミック球；又はプラスチックポリアミドなど）は、薬物粒子サイズを小さくしながら衝突する。乾式状態、又は治療薬及び研削材が液体中で難溶性であるシリンダーに添加された液体と一緒のいずれかでボールミル粉砕を行うことができる。製粉に関するさらなる情報は、“Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｒｏｎ  Ｌｉｕ，  ｅｄｉｔｏｒ），  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌｏｒｉｄａ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００８と題されたＲ．Ｗ．  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．の章；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｄｉｌｉｐ  Ｍ．  Ｐａｒｉｋｈ，  ｅｄｉｔｏｒ）の“Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ”，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌｏｒｉｄａ：  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ／Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ，２０１０（及びハンドブックの他の節）と題されたＡ．Ｗ．  Ｂｒｚｅｃｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ．による章に記載されている。流体エネルギーミリング（すなわち、エアジェットミル）は、ボールミル粉砕などの他の乾式製粉技術と比較して、よりスケールアップし易いので、好ましい製粉方法である。
【０１３１】
製粉添加剤
所望のサイズの粒子を得ること、及び取扱中のアグリゲーションを最小にすることを補助するために、製粉中、治療薬物質に物質を添加することができる。シリカ（二酸化ケイ素、ＳｉＯ２）は、安価で広く入手可能で、無毒性であるので、好ましい製粉添加剤である。使用することができる他の添加剤としては、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテ類、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤が挙げられる。特に、５ミクロン径未満の疎水性粒子は、特に、アグロメレーションする傾向にあり、このような粒子を製粉する場合、親水性添加剤を使用する。シリカなどの約０．１％〜約５％、もしくは約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％もしくは約５％の重量／重量比の製粉添加剤を流体ミリング又はボールミル粉砕に使用することができる。
【０１３２】
粒子サイジング
製粉後、粒子を適切なサイズのメッシュを通過させて所望のサイズの粒子を得る。所望の最大サイズの粒子を得るため、所望の最大サイズの穴を有するメッシュに粒子を通過させ；大きすぎる粒子をメッシュ上に残し、メッシュを通過した粒子が所望の最大サイズを有する。所望の最小サイズの粒子を得るため、粒子を所望の最小サイズの穴を有するメッシュに通過させ；メッシュを通過した粒子は小さすぎるものであり、所望の粒子がメッシュ上に保持される。
【０１３３】
ポリマー配合物の治療薬放出及び安定性の調整のための分散剤
担体ポリマー−薬物成分中の分散剤の使用は、多くの利点を提供する。担体ポリマー−薬物成分からの治療薬の溶出速度は、担体ポリマー（それ自体複数のポリマー及び非ポリマー成分を含み得る）の組成及び特性；治療薬の物理的及び化学的特性；ならびに胃内環境を含む上記の多くの因子により影響を受ける。治療薬、特に親水性薬物のバースト放出の回避、及び滞留期間にわたる治療薬の徐放の維持は、システムの重要な特性である。本発明に従った分散剤の使用は、放出速度及びバースト放出の抑制のより良好な制御を可能とする。バースト放出及び放出速度を、さまざまな濃度の分散剤を使用することにより調節することができる。
【０１３４】
本発明において使用することができる分散剤としては：二酸化ケイ素（シリカ、ＳｉＯ２）（親水性ヒュームド）；ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩；結晶セルロース；カルボキシメチルセルロース；疎水性コロイド状シリカ；ヒプロメロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；リン脂質；ステアリン酸ポリオキシエチレン；酢酸亜鉛；アルギン酸；レクチン；脂肪酸；ラウリル硫酸ナトリウム；及び酸化アルミニウムなどの無毒性酸化金属類が挙げられる。多孔性無機物質及び極性無機物質を使用することができる。親水性ヒュームド二酸化ケイ素は好ましい分散剤である。
【０１３５】
アグリゲーション／フロキュレーション抑制作用に加えて、分散剤は、システムの製造及び／又は貯蔵中の相分離防止に役立つことができる。加熱溶融押出法によるシステムの製造のために、これは特に有用である。
【０１３６】
治療薬物質に対する分散剤の重量／重量比は、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、約２％〜約４％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％もしくは約５％であり得る。
【０１３７】
胃内滞留システムを投与する場合、分散剤を使用して初回期間中にバースト放出量を調節することもできる。毎週１回投与されるべき胃内滞留システムの実施形態では、初回投与後最初の約６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤の総量の約８％未満、好ましくは約６％未満である。３日毎に１回投与されるべき胃内滞留システムの実施形態では、初回投与後最初の約６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤の総量の約１２％未満、好ましくは約１０％未満である。毎日１回投与されるべき胃内滞留システムの実施形態では、初回投与後最初の約６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤の総量の約４０％未満、好ましくは約３０％未満である。概して、新しい胃内滞留システムをＤ日毎に投与し、薬物の総質量がＭである場合、胃内滞留システムは、初回投与後最初の約６時間にわたって、約［（ＭをＤで割った商）の０．５倍］未満、好ましくは約［（ＭをＤで割った商）に０．４を乗じる］未満、又は約［（ＭをＤで割った商）に３／８を乗じる］未満、より好ましくは約［（ＭをＤで割った商）に０．３を乗じる］未満を放出する。さらなる実施形態では、胃内滞留システムは、初回投与後最初の約６時間にわたって、少なくとも約［（ＭをＤで割った商）に０．２５を乗じる］を放出する、すなわち、システムは、投与初日の最初の４分の１にわたって毎日の投薬量の少なくとも約４分の１を放出する。
【０１３８】
結合ポリマー
１つ以上の担体ポリマー−薬物成分を１つ以上の担体ポリマー−薬物成分に結合するため、１つ以上の担体ポリマー−薬物成分を１つ以上のエラストマー成分に結合するため、又は１つ以上のエラストマー成分を１つ以上のエラストマー成分に結合するために、結合ポリマーを使用する。したがって、結合ポリマーは、システムの他成分間のリンカー領域を形成する。腸溶性ポリマー及び時間依存ポリマーは、結合ポリマーとしての使用に好ましい。
【０１３９】
胃内で直面する条件などの酸性条件下腸溶性ポリマーは比較的難溶性であるが、小腸で直面する低い酸性度〜塩基性条件下では可溶である。小腸の最初の部分、十二指腸のｐＨが約５．４〜６．１の範囲であるので、約ｐＨ５以上において溶解する腸溶性ポリマーを結合ポリマーとして使用することができる。胃内滞留システムが幽門弁を未変化で通過する場合、腸溶性結合ポリマーは溶解し、結合ポリマーにより結合された成分はばらばらに壊れて小腸及び大腸を滞留システムが通過するのを可能とする。したがって、あり得る腸閉塞を避けるために、４８時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内、さらにより好ましくは１〜２時間以内に結合ポリマーの溶解により腸内環境中で迅速に脱共役するように胃内滞留システムを設計する。治療中、胃内滞留システムが何らかの理由で迅速に取り除かなければならない場合、胃内滞留システムの速効性脱共役を誘導するために、患者は弱塩基性水溶液（重炭酸塩溶液など）を飲むことができる。
【０１４０】
好適な結合ポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸共重合物、スチレン−マレイン酸モノエステル共重合体、メタクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、ならびにその共重合体、混合物、配合物及び組合せが挙げられるが、これに限定されない。本発明において使用することができる腸溶性ポリマーのいくつかは、その溶解ｐＨと共に、表２に列挙している。（Ｍｕｋｈｅｒｊｉ，  Ｇｏｕｒ  ａｎｄ  Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  “Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｃｈａｐｔｅｒ  １８  ｏｆ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．  Ｒａｔｈｂｏｎｅ，  Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｈａｄｇｒａｆｔ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．  Ｒｏｂｅｒｔｓ），  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １２６，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ２００２参照）。好ましくは、約５又は約５．５と同じくらいのｐＨにおいて溶解する腸溶性ポリマーを使用する。メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（商品名オイドラギットＬ１００−５５で販売されている；オイドラギットはＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ（ドイツ国ダルムシュタット）の登録商標である）は、好ましい腸溶性ポリマーである。酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートも、適切な腸溶性ポリマーである。
【０１４１】
１つの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約４より高いｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約５より高いｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約６より高いｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約７より高いｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約７．５より高いｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約５のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約６のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７．５のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約６のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７．５のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７のｐＨで溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムに使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７．５のｐＨで溶解する。
【０１４２】
【表２】
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【０１４３】
結合ポリマーとして使用するための追加の好ましいポリマーは時間依存ポリマー、すなわち、胃内環境において時間依存して分解するポリマーである。例えば、トリアセチンは、擬似胃液中７日にわたって時間依存して分解するが、プラストイドＢは擬似胃液中７日の期間にわたってその強度を保持する。したがって、時間依存して分解するポリマーを、プラストイドＢ及びトリアセチンを混合することにより容易に製造することができ；プラストイドＢ−トリアセチン混合物の分解時間を、混合物中に用いたプラストイドＢの量の増加により延ばすことができ、一方、分解時間を混合物中に用いたプラストイドＢの量の増加により減少させることができる。
【０１４４】
様々な時間依存機構を利用可能である。水可溶性時間依存ポリマーは、水がポリマーを貫通するとき、崩壊する。かかるポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリ酢酸ビニルである。酸可溶性時間依存ポリマーは、酸性環境下経時で崩壊する。例としては、オイドラギットＥＰＯが挙げられる。時間依存ポリマーは水可溶性可塑剤を使用することができ；可塑剤を放出するとき、残りのポリマーは脆くなり胃の力で壊れる。かかるポリマーの例としては、トリアセチン及びクエン酸トリエチルが挙げられる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分は腸溶性ポリマーにより結合されたセグメントからなる細長部材である。いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分は、腸溶性ポリマーによりシステムのエラストマー成分と結合している。これらの実施形態のいずれかにおいて、腸溶性ポリマーをセグメントとセグメントとの結合及び細長部材とエラストマー成分との結合の両方のために使用する場合、セグメント−セグメント結合のために使用された腸溶性ポリマーは細長部材とエラストマー成分との結合のために使用される腸溶性ポリマーと同じ腸溶性ポリマーであってもよく、セグメントとセグメントとの結合のために使用される腸溶性ポリマーは細長部材とエラストマー成分との結合のために使用される腸溶性ポリマーと異なる腸溶性ポリマーであってもよい。セグメントとセグメントとの結合のために使用される腸溶性ポリマーは全て同じ腸溶性ポリマーであってもよく、全て異なる腸溶性ポリマーであってもよく、セグメント−セグメント結合におけるいくつかの腸溶性ポリマーは同じであり、セグメント−セグメント結合におけるいくつかの腸溶性ポリマーは異なっていてもよい。すなわち、各セグメント−セグメント結合のために使用される腸溶性ポリマー（単数又は複数）及び細長部材とエラストマー成分との結合のために使用される腸溶性ポリマーは独立して選択することができる。
【０１４６】
本明細書に記載された胃内滞留システムの実施形態のいずれかでは、結合ポリマー又はリンカーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリカプロラクトン（PCL)を含むことができる。これらの配合物を使用して、崩壊性リンカー又は崩壊性マトリックスを生成することができる。崩壊性リンカー又は崩壊性マトリックス中のポリカプロラクトンに対するＨＰＭＣＡＳの比は、約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％PCL〜約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％PCLであり得る。ポリカプロラクトンに対するＨＰＭＣＡＳの比は、約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ〜約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬ；約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ〜約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬ；約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬ〜約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬ；約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬ；約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ〜約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬ；約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬ；約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ〜約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬ；約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬ〜約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬ；約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬ；約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬ〜約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬ；約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬ；又は約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ，約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ，約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬ，約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬ，約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬ，約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬ、又は約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬであり得る。リンカーは、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセリン、ヒマシ油、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトール、ソルビタン、ソルビトール−ソルビタン混合物、及びジアセチル化モノグリセリド類からなる群から選択される可塑剤をさらに含むことができる。
【０１４７】
胃内滞留システムが脱共役する場所に達して、幽門を通過し、所望の滞留時間後に胃の外に出ることを可能とするために、特定の期間後に充分に弱化するようにリンカーを選択する、すなわち、これらリンカーは脱共役する場所、又は脱共役もしくは幽門通過ポイントと呼ばれる、胃内滞留システムが幽門を通過することができる場所まで弱化する。したがって、１つの実施形態では、ヒト胃内で約２日後に；ヒト胃内で約３日後に；ヒト胃内で約４日後に；ヒト胃内で約５日後に；ヒト胃内で約６日後に；ヒト胃内で約７日後に；ヒト胃内で約８日後に；ヒト胃内で約９日後に；ヒト胃内で約１０日後に；又はヒト胃内で約２週間後に脱共役するリンカーを使用する。１つの実施形態では、イヌ胃内で約２日後に；イヌ胃内で約３日後に；イヌ胃内で約４日後に；イヌ胃内で約５日後に；イヌ胃内で約６日後に；イヌ胃内で約７日後に；イヌ胃内で約８日後に；イヌ胃内で約９日後に；イヌ胃内で約１０日後に；又はイヌ胃内で約２週間後に脱共役するリンカーを使用する。１つの実施形態では、ブタ胃内で約２日後に；ブタ胃内で約３日後に；ブタ胃内で約４日後に；ブタ胃内で約５日後に；ブタ胃内で約６日後に；ブタ胃内で約７日後に；ブタ胃内で約８日後に；ブタ胃内で約９日後に；ブタ胃内で約１０日後に；又はブタ胃内で約２週間後に脱共役するリンカーを使用する。１つの実施形態では、空腹時人工胃液中約２日後に；空腹時人工胃液中約３日後に；空腹時人工胃液中約４日後に；空腹時人工胃液中約５日後に；空腹時人工胃液中約６日後に；空腹時人工胃液中約７日後に；空腹時人工胃液中約８日後に；空腹時人工胃液中約９日後に；空腹時人工胃液中約１０日後に；又は空腹時人工胃液中約２週間後に脱共役するリンカーを使用する。１つの実施形態では、摂食時人工胃液中約２日後に；摂食時人工胃液中約３日後に；摂食時人工胃液中約４日後に；摂食時人工胃液中約５日後に；摂食時人工胃液中約６日後に；摂食時人工胃液中約７日後に；摂食時人工胃液中約８日後に；摂食時人工胃液中約９日後に；摂食時人工胃液中約１０日後に；又は摂食時人工胃液中約２週間後に脱共役するリンカーを使用する。１つの実施形態では、ｐＨ２の水中で約２日後に；ｐＨ２の水中で約３日後に；ｐＨ２の水中で約４日後に；ｐＨ２の水中で約５日後に；ｐＨ２の水中で約６日後に；ｐＨ２の水中で約７日後に；ｐＨ２の水中で約８日後に；ｐＨ２の水中で約９日後に；ｐＨ２の水中で約１０日後に；又はｐＨ２の水中で約２週間後に脱共役するリンカーを使用する。１つの実施形態では、ｐＨ１の水中で約２日後に；ｐＨ１の水中で約３日後に；ｐＨ１の水中で約４日後に；ｐＨ１の水中で約５日後に；ｐＨ１の水中で約６日後に；ｐＨ１の水中で約７日後に；ｐＨ１の水中で約８日後に；ｐＨ１の水中で約９日後に；ｐＨ１の水中で約１０日後に；又はｐＨ１の水中で約２週間後に脱共役するリンカーを使用する。
【０１４８】
システムが胃から出る場合、すなわち、幽門を通過する場合、ヒト、イヌ、又はブタにおいて脱共役又は幽門通過点が起こる。擬似胃液又は酸性水におけるインビトロ測定のため、リンカーが通常約０．１ニュートン〜０．２ニュートンである胃の正常な圧縮力下で崩壊する点まで弱化する場合、脱共役又は幽門通過点が起こる。結合強度（破断点）を、結合能、すなわち、国際公開第２０１７／０７０６１２号パンフレットの実施例１８、又はＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１６／０６５４５３号明細書の実施例１２、１３、１５、１７、又は１８に記載されている四点曲げ曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）などのリンカー破断に要する力を試験するのに役立ついずれかの関連試験により測定することができる。１つの実施形態では、約０．２Ｎの力でリンカーが脱共役する場合、脱共役又は幽門通過点に達する。別の実施形態では、約０．１Ｎの力でリンカーが脱共役する場合、脱共役又は幽門通過点に達する。
【０１４９】
エラストマー
エラストマー（弾性ポリマー又は高張力ポリマーとも呼ぶ）は、ぎっしり詰められたシステムを含有する容器又はカプセルを飲み込むことにより胃内に投与するのに適している形態に折り畳まれたり、又はぎっしり詰められることによるなど、胃内滞留システムがぎっしり詰められることを可能とする。胃内におけるカプセルの溶解次第、胃内滞留システムは、システムがシステムの所望の滞留時間患者の幽門括約筋を通過することを防ぐ形状に広がる。したがって、エラストマーは、合理的有効期間カプセル内にぎっしり詰められた構造中に貯蔵され、その元の形状、又はおおよそその元の形状に広がることが可能でなければならない。１つの実施形態では、エラストマーはシリコーンエラストマーである。１つの実施形態では、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＱＰ−１液状シリコーンゴムキットで販売されているなど、液状シリコーンゴムから、エラストマーを生成する。１つの実施形態では、エラストマーは、架橋されたポリカプロラクトンである。１つの実施形態では、エラストマーは、表２に列挙されたものなど、腸溶性ポリマーである。いくつかの実施形態では、システムで使用される結合ポリマー（単数又は複数）もエラストマーである。エラストマーは、胃内滞留システムの星形（ｓｔａｒ−ｓｈａｐｅｄ）又は星形（ｓｔｅｌｌａｔｅ）デザインで中央部ポリマーとして使用するのに好ましい。
【０１５０】
１つの実施形態では、結合ポリマー及びエラストマー両方は、システムが腸に入る場合、又はシステムの排出を誘導するために弱塩基性溶液を患者が飲む場合、担体ポリマー−薬物の小片にシステムがより完全な崩壊を提供する腸溶性ポリマーである。
【０１５１】
使用することができるエラストマーの例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＱＰ−１キットを用いて形成されるものなどのシリコーン；ウレタン架橋ポリカプロラクトン；ポリ（６−アミノカプロン酸アクリロイル）（ＰＡ６ＡＣＡ）；メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５）；ならびにポリ（６−アミノカプロン酸アクリロイル）（ＰＡ６ＡＣＡ）及びメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５）の混合物が挙げられる。
【０１５２】
他のシステム特性
治療薬の安定化
多くの治療薬は、胃内に存在することができる反応性酸素化学種に暴露された場合、酸化分解する傾向にある。したがって、システム中に含有される治療薬は、システムの胃内での長期滞留、及びシステムからの薬物の徐放期間が理由で酸化する可能性がある。したがって、酸化分解及び他の分解を抑制するように薬物を安定化することが望ましい。
【０１５３】
治療薬の酸化を低減又は抑制するためのシステム中に含むことができる酸化防止安定剤としては、α−トコフェノール（約０．０１〜約０．０５％（ｖ／ｖ））、アスコルビン酸（約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｖ））、パルミチン酸アスコルビル（約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｖ））、ブチル化ヒドロキシトルエン（約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ））、ブチル化ヒドロキシアニソール（約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ））、及びフマル酸（３６００ｐｐｍ以下）が挙げられる。
【０１５４】
特定の治療薬は、ｐＨ、特に、胃内環境にある低ｐＨにおいてｐＨ感受性が高い。低ｐＨにおいて治療薬の分解を低減又は抑制するためのシステム中に含むことができる安定剤化合物としては、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。これらは、通常、約２％（ｗ／ｗ）以下の量で使用する。
【０１５５】
酸化防止安定剤、ｐＨ安定剤、及び他の安定剤化合物を、該安定剤（単数又は複数）を融解した担体ポリマー−薬物混合物に配合することにより治療薬を含有するポリマーに配合する。安定剤（単数又は複数）を、治療薬をポリマー−安定剤混合物に配合する前に融解した担体ポリマーに配合することもでき；安定剤（単数又は複数）を、担体ポリマー中に配合した治療薬−安定剤混合物を製剤化する前に治療薬と配合することもでき；安定剤（単数又は複数）、治療薬、及び融解した担体ポリマーを同時に配合することもできる。安定剤（単数又は複数）をポリマー−薬物混合物に配合する前に、治療薬を融解した担体ポリマーと配合することもできる。
【０１５６】
１つの実施形態では、約２４時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約４８時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約７２時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約９６時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約５日の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約１週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約２週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約３週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約４週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約１か月の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約１０％未満の治療薬を分解又は酸化する。
【０１５７】
１つの実施形態では、約２４時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約４８時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約７２時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約９６時間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。１つの実施形態では、約５日の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約１週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約２週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約３週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約４週間の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。いくつかの実施形態では、約１か月の胃内滞留期間後に、システム中に残留する約５％未満の治療薬を分解又は酸化する。
【０１５８】
胃内滞留システムの使用のための治療薬
胃腸管へ又は胃腸科を経て投与することができる治療薬を、本発明の胃内滞留システムに使用することができる。治療薬としては、薬剤、プロドラッグ、生物製剤、及び病気又は傷害に対して有益な効果を得るために投与することができるいずれもの他の物質が挙げられるが、これに限定されない。本発明の胃内滞留システムに使用することができる治療薬としては、ロスバスタチンなどのスタチン系薬剤；メロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；エスシタロプラム及びシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；クロピドグレルなどの抗凝血剤；プレドニゾンなどのステロイド剤；アリピプラゾール及びリスペリドンなどの抗精神病薬；ブプレノルフィンなどの鎮痛剤；ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬；モンテルカストなどの抗喘息薬；メマンチンなどの抗認知症薬；ジゴキシンなどの強心配糖体；タムスロシンなどのα遮断薬；エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；コルチシンなどの抗痛風治療；ロラタジン及びセチリジンなどの抗ヒスタミン薬；ロペラミドなどのオピオイド；オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；エンテカビルなどの抗ウイルス薬；ドキシサイクリン、シプロフロキサシン、及びアジスロマイシンなどの抗生物質；抗マラリア薬；レボチロキシン；メサドン及びバレニクリンなどの薬物乱用治療；避妊薬；カフェインなどの刺激物質；ならびに葉酸、カルシウム、ヨウ素、鉄、亜鉛、チアミン、ナイアシン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビオチン、植物エキス、植物ホルモン、及び他のビタミン又はミネラルなどの栄養素が挙げられる。本発明の胃内滞留システム中に治療薬として使用することができる生物製剤としては、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びホルモン類が挙げられる。治療薬の好適な分類としては、鎮痛薬；抗鎮痛薬；抗炎症薬；解熱薬；抗うつ薬；抗てんかん薬；統合失調症治療薬；神経保護薬；抗がん剤などの抗増殖剤；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗生物質などの抗菌薬；抗真菌剤；抗ウイルス剤、及び抗寄生虫薬；抗ムスカリン薬；抗不安薬；静菌剤；免疫抑制薬；鎮静薬；睡眠薬；抗精神病薬；気管支拡張薬；抗ぜんそく薬；心血管治療薬；麻酔薬；抗凝固薬；酵素阻害薬；ステロイド系薬物；ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬；副腎皮質ステロイド薬；ドーパミン作動薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩薬；栄養剤；ビタミン類；副交感神経刺激薬；刺激物質；食欲低下薬；過眠症治療薬；及びキニーネなどの抗マラリア薬；ルメファントリン；クロロキン；アモジアキン；ピリメタミン；プログアニル；クロルプログアニル−ダプソン；スルホンアミド（スルファドキシン及びスルファメトキシピリダジンなど）；メフロキン；アトバコン；プリマキン；ハロファントリン；ドキシサイクリン；クリンダマイシン；アルテミシニン；及びアルテミシニン誘導体（アルテメテル、ジヒドロアルテミシニン、アルテエーテル及びアーテスネートなど）が挙げられるが、これに限定されない。用語「治療薬」は、前述の物質の塩、溶媒和物、多形体、及び共結晶を含む。特定の実施形態では、治療薬は、セチリジン、ロスバスタチン、エスシタロプラム、シタ���プラム、リスペリドン、オランザピン、ドネゼピル（donezepil）、及びイベルメクチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、治療薬は、抗精神病薬又はメマンチンなどの抗認知症薬などの精神神経疾患の治療のために使用されるものである。
【０１５９】
対象の治療薬分類
胃内滞留システムは、患者コンプライアンスの困難がある疾病及び障害の治療用途によく適しており、したがって、いくつかの実施形態では、胃内滞留システムを使用して、薬物投与計画に対する患者コンプライアンスが問題である疾病及び障害を治療する。かかる疾病及び障害としては、神経精神医学的疾病及び障害、認知症及び記憶に影響する他の疾病及び障害、アルツハイマー病、精神病、統合失調症、及び妄想性障害が挙げられる。したがって、胃内滞留システムに使用することができる治療薬としては、抗認知症薬、抗アルツハイマー病薬、及び抗精神薬が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６０】
親水性治療薬
システムに使用することができる好適な親水性治療薬としては、リスペリドン、セチリジン、メマンチン、及びオランザピンが挙げられる。
【０１６１】
疎水性治療薬
システムに使用することができる好適な疎水性治療薬としては、タクロリムス、イベルメクチン、ロスバスタチン、シタロプラム、及びエスシタロプラムが挙げられる。
【０１６２】
低投薬量薬物
約１ｍｇ／日以下、約０．５ｍｇ／日、又は約０．１ｍｇ／日など比較的低投与量で投与される薬剤及び他の治療薬も、本発明の胃内滞留システムで使用するのによく適している。胃内滞留システムで使用することができるかかる薬物の例としては、レボチロキシン、低用量避妊薬、ならびにビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、葉酸塩、ビタミンＢ１２、及びビオチンなどのビタミン類及び他の栄養素が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６３】
滞留時間
胃内滞留システムの滞留時間を、該システムを胃へ投与してから該システムが胃から出る時間と定義する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間、又は約２４時間以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間、又は約４８時間以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間、又は約７２時間以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間、又は約９６時間以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約５日、又は約５日以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約６日、又は約６日以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７日、又は約７日以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１０日、又は約１０日以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１４日、又は約１４日以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約３週間、又は約３週間以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４週間、又は約４週間以下の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１か月、又は約１か月以下の滞留時間を有する。
【０１６４】
１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約７日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約７日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約７日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約７日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約５日〜約７日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約６日〜約７日の滞留時間を有する。
【０１６５】
１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約１０日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約１０日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約１０日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約１０日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約５日〜約１０日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約６日〜約１０日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７日〜約１０日の滞留時間を有する。
【０１６６】
１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約１４日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約１４日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約１４日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約１４日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約５日〜約１４日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約６日〜約１４日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７日〜約１４日の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１０日〜約１４日の滞留時間を有する。
【０１６７】
１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約５日〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約６日〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７日〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１０日〜約３週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１４日〜約３週間の滞留時間を有する。
【０１６８】
１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約５日〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約６日〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７日〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１０日〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１４日〜約４週間の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約３週間〜約４週間の滞留時間を有する。
【０１６９】
１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約５日〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約６日〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約７日〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１０日〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約１４日〜約１か月の滞留時間を有する。１つの実施形態では、胃内滞留システムは、約３週間〜約１か月の滞留時間を有する。
【０１７０】
胃内滞留システムは、滞留時間の少なくとも一部の間、又はシステムが胃内に存在する滞留期間の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約２５％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約５０％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約６０％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約７０％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約７５％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約８０％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約８５％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９０％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９５％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９８％の間、治療有効量の治療薬を放出する。１つの実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９９％の間、治療有効量の治療薬を放出する。
【０１７１】
放射線不透過性
システムは必要に応じて放射線不透過性であり、その結果、システムは必要ならば腹部Ｘ線により位置決めすることができる。いくつかの実施形態では、システムの構築に使用される１つ以上の物質は、Ｘ線可視化のために充分に放射線不透過性である。他の実施形態では、放射線不透過性物質を、システムの１つ以上の物質に添加するか、又はシステムの１つ以上の物質上に塗布するか、又はシステムのごく一部に添加する。適した放射線不透過性物質の例は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、及び三酸化ビスマスである。好ましくは、担体ポリマーからの治療薬放出、又は他のシステムポリマーの所望の特性が変化しないように、胃内滞留システムを構築するために使用されるポリマーへ、これらの物質を配合すべきでない。タングステンなどのシステム成分のごく一部上の金属ストライピング又はチップも使用することができる。
【０１７２】
システムの製造／組立：三次元印刷
アーム又はアームセグメントなどの胃内滞留システムの成分の三次元印刷を、市販の装置を用いて行う。三次元印刷は医薬製剤のために使用されている；Ｋｈａｌｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｅｓｋｔｏｐ  ３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｂｉｌａｙｅｒ  ｔａｂｌｅｔｓ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４６１：１０５-  １１１  （２０１４）；Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．７，２７６，２５２；Ａｌｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ３Ｄ  Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，”  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，  Ｍａｙ  １８，  ２０１６，  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２７１９４００２）；Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：  ｐｒｏｍｉｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ９７（９）：３６６６−３６９０  （２００８）；及びＵｒｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ：  Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｒｅｖｉｅｗ，”  Ｊ．  Ａｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ａｓｓｏｃ．  ５３（２）：１３６−４４  （２０１３）参照。
【０１７３】
三次元印刷の初回供給原料はポリマー又はポリマー配合物（例えば、腸溶性ポリマー、時間依存ポリマー、又は１つ以上の薬物、薬剤、賦形剤、その他と腸溶性ポリマー（単数）、腸溶性ポリマー（複数）、もしくは時間依存ポリマーとの配合物）である。製造しようとするセグメント又は細長部材の１つの領域のために使用しようとするポリマー又は成分を混合し、加熱溶融押出法を用いてペレット製造する。ポリマー又は配合ポリマー物質を、円形ダイを通して押し出し、スプールの周囲を巻いた円柱状ファイバーを作製する。
【０１７４】
複数のスプールを３Ｄプリンター（Ｈｙｒｅｌ  ３Ｄから入手可能なＨｙｒｅｌ  Ｐｒｉｎｔｅｒ、米国ジョージア州ノークロス）に供給し、その代表的プリントヘッドに供給される。プリントヘッドは昇温し、ノズルにおいて物質を融解し、物質（ポリマー又はポリマー配合物）の薄層を製造される小片上の特定の位置に据える。物質は数秒以内で冷えて硬化し、完全に構造が形成されるまで次の層が加えられる。剤形の品質は、供給速度、ノズル温度、及びプリンター解像度に依存し、供給速度及びノズル温度を調節して所望の品質を得ることができる。
【０１７５】
三次元印刷を使用して、個別の細長部材、又は細長部材のセグメントを製造することができる。三次元印刷を使用して、本明細書に記載された共押出方法により製造されたものと同様な圧縮「スラブ」などのバルク構造を製造することができる。バルク構造を、必要に応じ、個別の部分（すなわち、個別の細長部材又は個別のセグメント）に断裁することもできる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、細長部材の三次元印刷により、全部そろった細長部材、又は胃内滞留システムの「アーム」の製造が企図されている。いくつかの実施形態では、細長部材のセグメントの三次元印刷により、細長部材のセグメント、又は胃内滞留システムの「アーム」の製造が企図されている。いくつかの実施形態では、細長部材又はそのセグメントを、スラブ構造などのバルク構造中の担体ポリマー−薬物配合物の隣接部分及びリンカー物質の三次元印刷により製造する。三次元印刷に次いで、バルク構造を所望の形状の細長部材又はそのセグメントを有する部分に断裁することができる。三次元印刷に次いで、バルク構造を所望の形状の細長部材又はそのセグメントを有する部分に圧縮成形することができる。
【０１７７】
システムの製造／組立：共押出
該胃内滞留システムの成分を、共押出により製造することができる。「海島」構造などの、本明細書で述べたセグメントのための様々な構造のほとんどを、三次元印刷又は共押出のいずれかにより製造することができる。しかしながら、共押出はあまり高価でなく、概してバッチ方法で行われる三次元印刷とは対照的に連続方法で行うことができる。
【０１７８】
「海島」構造の共押出は、繊維工業及び光ファイバー製造において使用されるが、生物医学システムにおいては応用されるのはまれである。米国特許第３，５３１，３６８号明細書；同第３，７１６，６１４号明細書；同第４，８１２，０１２号明細書；及びＨａｓｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．  Ｂ  Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．  １０３（５）：１０５０−８  （２０１５）参照。
【０１７９】
細長部材（アーム）、又は細長部材（アーム）のセグメントなどの、胃内滞留システムの成分の共押出を、カスタマイズされた共押出機配管設備及びカスタマイズされた所望の構造用ダイと組み合わせた市販装置を用いて行うことができる。共押出の初回供給原料はポリマー又はポリマー配合物（例えば、腸溶性ポリマー、時間依存ポリマー、又は１つ以上の薬物、薬剤、賦形剤、その他と腸溶性ポリマー（単数）、腸溶性ポリマー（複数）、もしくは時間依存ポリマーとの配合物）である。製造しようとするセグメント又は細長部材の１つの領域のために使用しようとするポリマー又は成分を混合し、加熱溶融押出法を用いてペレット製造する。このように形成されたポリマーペレットを一軸スクリュー押出機上のホッパーに入れて、乾燥して表面水分を除去する。ペレットを重量測定法で個々の一軸スクリュー押出機に供給し、これらは融解し、共押出のために加圧される。
【０１８０】
それから、適切な融解ポリマーを複数のチャネルを有するカスタム設計されたダイを通してポンプで送り、必要な形状に成形する。複合ポリマーブロックを冷却（水冷、空冷、又は浴）し、これに限定されないが、三角柱、直方柱、又は円柱形切片（パイ状楔）などの形状を含む所望の形状に断裁又は打ち抜きする。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、細長部材の共押出により、全部そろった細長部材、又は胃内滞留システムの「アーム」の製造が企図されている。いくつかの実施形態では、細長部材のセグメントの共押出により、細長部材のセグメント、又は胃内滞留システムの「アーム」の製造が企図されている。いくつかの実施形態では、細長部材又はそのセグメントを、スラブ構造などのバルク構造中の担体ポリマー−薬物配合物の隣接部分及びリンカー物質の共押出により製造する。共押出に次いで、バルク構造を所望の形状の細長部材又はそのセグメントを有する部分に断裁することができる。例えば、セグメント−リンカー−セグメントのバルク又はスラブ構造を、共押出方向に対して垂直な角度で断裁する。共押出に次いで、バルク構造を所望の形状の細長部材又はそのセグメントを有する部分に圧縮成形することができる。
【０１８２】
図１２Ａ及び図１２Ｂは、このような共押出方法を模式的に例示している。図１２Ａは、３つのセグメント及び２つのリンカーを備える細長部材又は「アーム」の共押出を示す。押出機１２０２は、担体ポリマー−薬物配合物、すなわち、担体ポリマー、治療薬又はその塩、及びいずれかの所望の賦形剤の配合物を備える、３つのセグメントリボンストリップ領域１２１０、１２１２、及び１２１４を備える物質の１つの「リボン」（矢印１２５０により示された方向に押し出される）を押し出す。担体ポリマー−薬物配合物を備えるリボンストリップ領域１２１０、１２１２、及び１２１４は、リンカー配合物、すなわち、リンカーポリマー（単数又は複数）又は結合ポリマー（単数又は複数）を含む配合物を含むリボンストリップ領域１２２０及び１２２２により分離されている。このリボンを点線１２３０に沿って断裁し、リボンの小片１２４０を切り出し、図１２Ｃに示されたセグメント−リンカー−セグメント細長部材又は「アーム」１２６０を形成することができる。断裁後、図１２Ａの小片１２４０のリボンストリップ領域１２１０は図１２Ｃのアーム１２６０のセグメント１２８０になり、リボンストリップ領域１２１２は図１２Ｃのアーム１２６０のセグメント１２８２になり、リボンストリップ領域１２１４は図１２Ｃのアーム１２６０のセグメント１２８４になり、一方、図１２Ａのリボンストリップ領域１２２０は図１２Ｃのアーム１２６０のリンカー１２９０になり、図１２Ａのリボンストリップ領域１２２２は図１２Ｃのアーム１２６０のリンカー１２９２になる。リボン小片１２４０を断裁して、正四角形又は長方形切片を形成してもよく、三角形を断裁して三角形切片を形成してもよく、断裁してから、型で所望の形状に打ち抜いてもよい。
【０１８３】
図１２Ｂは、２つのセグメントを連結する１つのリンカーを備えるアームの共押出を示す。押出機１２０２は、担体ポリマー−薬物配合物、すなわち、担体ポリマー、治療薬又はその塩、及びいずれかの所望の賦形剤の配合物を備える、２つのセグメントリボンストリップ領域１２１０及び１２１２を備える物質の１つの「リボン」（矢印１２５０により示された方向に押し出される）を押し出す。担体ポリマー−薬物配合物を備える２つリボンストリップ領域１２１０及び１２１２は、リンカー配合物、すなわち、リンカーポリマー（単数又は複数）又は結合ポリマー（単数又は複数）を含む配合物を含むリボンストリップ領域１２２０により分離されている。このリボンを点線１２３０に沿って断裁し、リボンの小片１２４０を切り出し、図１２Ｄに示されたセグメント−リンカー−セグメント細長部材又は「アーム」１２６０を形成することができる。断裁後、図１２Ｂの小片１２４０のリボンストリップ領域１２１０は図１２Ｄのアーム１２６０のセグメント１２８０になり、リボンストリップ領域１２１２は図１２Ｄのアーム１２６０のセグメント１２８２になり、図１２Ｂのリボンストリップ領域１２２０は図１２Ｄのアーム１２６０のリンカー１２９０になる。リボン小片１２４０を断裁して、正四角形又は長方形切片を形成してもよく、三角形を断裁して三角形切片を形成してもよく、断裁してから、型で所望の形状に打ち抜いてもよい。このようにする共押出は、実施例２及び図１３に示されているように、セグメントの別々の部分とリンカーをとの熱溶着と比較して、セグメント−リンカー接合部においてより強力な結合を有する細長部材又は「アーム」を提供する。
【０１８４】
１つのみのセグメント及びリンカー、すなわち、セグメント−リンカー部分を備える細長部材又は「アーム」を、同様に製造することができる。これは、図１２Ｄのセグメント１２８２を欠いたアームを製造するため、図１２Ｂに例示した押出からセグメントリボン１２１２を省いたのに等しい。同様に、セグメント−リンカー−セグメント−リンカー−セグメント構造などの複数のリンカーとセグメントを備える細長部材又は「アーム」を、適切な領域の押出により製造することができる。セグメントの全てが組成の点で同じであってもよく、セグメントの全てが組成の点で異なっていてもよく、セグメントのいくつかは組成の点で同じだがセグメントの他は組成の点で異なっていてもよい。同様に、リンカーの全てが組成の点で同じであってもよく、リンカーの全てが組成の点で異なっていてもよく、リンカーのいくつかは組成の点で同じだがリンカーの他は組成の点で異なっていてもよい。
【０１８５】
細長部材又はアームを、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つのセグメントを用いて製造することができる。細長部材を１つのセグメントを用いて製造する場合、１つのリンカーを細長部材の一端に結合することができる。細長部材を複数のセグメントを用いて製造する場合、リンカーをいずれか２つのセグメント間に位置付け接合する。必要に応じて、細長部材は、該細長部材の一端にリンカーを有することができ、すなわち、細長部材の一端をリンカーにより終端処理又は「キャッピング」することができ；これは、セグメント１２８４を欠いた図１２Ｃのアームを製造するため、図１２Ａからリボン１２１４を省くことに等しい。
【０１８６】
細長部材の全体的長さは、通常、約１０ｍｍ〜約２０ｍｍであり、したがって、リボンから断裁後の細長部材（図１２Ｃ及び図１２Ｄに示された細長部材など）中のセグメントの長さ＋リンカーの長さも、約１０ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲であるべきである。細長部材の好ましい範囲は、約１２ｍｍ〜約２０ｍｍ、約１４ｍｍ〜約２０ｍｍ、約１４ｍｍ〜約１８ｍｍ、又は約１４ｍｍ〜約１６ｍｍである。細長部材の全てのセグメント及びリンカーの長さは約１０ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲、又は好ましい部分的な範囲内にあるべきという制約に従って、セグメントは、約２ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ、約２ｍｍ〜約１８ｍｍの長さ、約２ｍｍ〜約１６ｍｍの長さ、約２ｍｍ〜約１４ｍｍの長さ、約２ｍｍ〜約１２ｍｍの長さ、約２ｍｍ〜約１０ｍｍの長さ、約２ｍｍ〜約８ｍｍの長さ、約２ｍｍ〜約６ｍｍの長さ、又は約２ｍｍ〜約４ｍｍの長さの範囲であり得る。細長部材の全てのセグメント及びリンカーの長さは約１０ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲、又は好ましい部分的な範囲内にあるべきという制約に従って、細長部材のリンカー領域は、約５０ミクロン〜約２ｍｍの長さ、約１００ミクロン〜約２ｍｍの長さ、約２５０ミクロン〜約２ｍｍの長さ、約５００ミクロン〜約２ｍｍの長さ、約７５０ミクロン〜約２ｍｍの長さ、約１ｍｍ〜約２ｍｍの長さ、約１．２５ｍｍ〜約２ｍｍの長さ、約１．５ｍｍ〜約２ｍｍの長さ；又は約１．７５ｍｍ〜約２ｍｍの長さの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、約５０ミクロン〜約１．７５ｍｍの長さ，約５０ミクロン〜約１．５ｍｍの長さ，約５０ミクロン〜約１．２５ｍｍの長さ，約５０ミクロン〜約１ｍｍの長さ，約５０ミクロン〜約７５０ミクロンの長さ，約５０ミクロン〜約５００ミクロンの長さ，約５０ミクロン〜約２５０ミクロンの長さ，又は約５０ミクロン〜約１００ミクロンの長さの範囲であり得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、追加のポリマー又は担体ポリマー−薬物配合物、リンカー物質、又は担体ポリマー−薬物配合物とリンカー物質の両方のポリマーの共押出と同時に、細長部材又はそのセグメントを、スラブ構造などのバルク構造中の担体ポリマー−薬物配合物及びリンカー物質の隣接部分の共押出により製造する。追加のポリマー又は担体ポリマー−薬物配合物、リンカー物質、又は担体ポリマー−薬物配合物とリンカー物質の両方のポリマーの共押出を、海島構造で行うことができる。共押出に次いで、バルク構造を所望の形状の細長部材又はそのセグメントを有する部分に断裁することができる。共押出に次いで、バルク構造を所望の形状の細長部材又はそのセグメントを有する部分に圧縮成形することができる。
【０１８８】
本発明に記載された方法による細長部材の共押出は、細長部材の他の製造方法より有益な利点を提供する。「直線」状に、すなわち、細長部材又はセグメントがその長軸に沿って押出機から出るように、セグメント又は細長部材の断面形状を有するダイを通して担体ポリマー−薬物配合物を一成分押出することにより、セグメントを製造する場合、セグメントは適切な長さに断裁されなければならず、次いで、リンカー及び追加のセグメントを固定するために追加の押出後工程を必要とする。対照的に、本明細書で記載された共押出方法を用いることにより、細長部材全体を、リボン中の１つの共押出ユニットとして製造し、このリボンを適切な点で小片に切り分ける（必要に応じて、その後に別の形状に断裁した小片を打ち抜く）と、さらに押出後組立工程の必要がなく、細長部材を直ちに得る。余分な工程を省くことにより、細長部材の製造コストを低減する。線状押出より速い速度で細長部材の製造も可能となる。実施例２で述べるように、共押出は、複合材アームの高スループットで拡張性ある製造を可能とする。約１２インチ（約３０．５ｃｍ）／分での複合リボンの共押出は、毎分約１８０個の３．３３ｍｍ幅細長部材又は「アーム」を生産するが、同じ線速度における軸方向の細長部材又は「アーム」の線状（一成分）押出は毎分６個未満のアームを生産し、セグメント間にリンカー（崩壊性マトリックスなど）を組み込むことにより細長部材にセグメントをアセンブルする押出後工程も要する。加えて、実施例２に示されるように、共押出により製造された細長部材は、リンカー及びセグメントの線状押出及び熱溶着により製造された細長部材より強力なリンカー−セグメント接合部を有する。
【０１８９】
したがって、１つの実施形態では、本発明の共押出方法は、毎分約３０〜約５００の細長部材、又は約５０〜約５００、約１００〜約５００、約１５０〜約５００、約１８０〜約５００、約２００〜約５００、約３００〜約５００、又は毎分約４００〜約５００の細長部材；又は毎分約５０〜約４００、約５０〜約３００、約５０〜約２００、又は約５０〜約１８０の細長部材などの、毎分約もしくは少なくとも約３０以下の細長部材、又は約もしくは少なくとも約  ５０以下、約もしくは少なくとも約１００以下、約もしくは少なくとも約１５０以下、約もしくは少なくとも約１８０以下、約もしくは少なくとも約２００以下、約もしくは少なくとも約３００以下、約もしくは少なくとも約４００以下、又は毎分約もしくは少なくとも約５００以下の細長部材を製造するのに充分な速度でセグメント及びリンカーのアセンブリとして細長部材を共押出する方法を提供する。前述の実施形態のいずれかでは、アームは、約２ｍｍ幅及び４ｍｍ幅などの約１〜５ｍｍ幅である。前述の実施形態のいずれかでは、アームを、１つの共押出装置から製造する。
【０１９０】
１つの実施形態では、本発明の共押出を、同じ線状押出速度における一成分押出より約もしくは少なくとも約５倍速い、約１０倍速い、約２０倍速い、約３０倍速い、もしくは約５０倍速く、又は同じ線状押出速度における一成分押出より約５〜約１０倍、約５〜約２０倍、約５〜約３０倍、もしくは約５〜約５０倍速い速度で細長部材を製造するのに充分な共押出速度で行う。
【０１９１】
リボンを押出するとき、リボンは押出に必要な温度から室温に冷却するか、又は追加の冷却を適用して冷却速度を速くするか、もしくは室温未満にリボンを冷却する。一旦、リボンが断裁することができる温度に達したならば、リボンを断裁して細長部材を製造する。断裁後に細長部材を所望の形状に打ち抜く場合、いくらかまだ可撓性がある間、すなわち、完全に冷却する前にリボンを断裁してもよい。あるいは、リボンを相当な長さ（例えば、１２インチ又は３０ｃｍ）で製造し、所蔵してもよく、後に、所望の細長部材に断裁して胃内滞留システムに組み立てることもできる。
【０１９２】
担体ポリマー−薬物セグメント及びリンカーを備える細長部材の製造に加えて、共押出を用いて、強化材を有する細長部材を製造することができる。例えば、図１１Ａに図示した強化細長部材を、薬剤担持ポリマー（担体ポリマー−薬物成分）及び構造ポリマー（強化材）の共押出により製造することができる。図１１Ａの左図の横断面図は、三角形細長部材の１つの側面を強化した強化共押出セグメントを製造するために使用することができるダイパターンを表す。使用することができる共押出の他のパターンとしては、三角形細長部材の２つの側面を強化した三角形細長部材などの、表面に強化材を有するいずれかの断面形状を有する細長部材を製造するための共押出が挙げられる。
【０１９３】
胃内滞留システムのための胃内送達薬物動態
本発明の胃内滞留システムは、治療薬の従来の経口用製剤のバイオアベイラビリティと比較して、システム投与後のＡＵＣ無限により測定したとき、高い治療薬のバイオアベイラビリティを提供する。システムは、治療薬の実質的に一定な血漿濃度の維持も提供する。
【０１９４】
２つの異なる製剤、製剤Ａ及び製剤Ｂの相対的バイオアベイラビリティ、Ｆ相対は、次のように定義される。
Ｆ相対＝１００×（ＡＵＣＡ×用量Ｂ）／（ＡＵＣＢ×用量Ａ）
式中、ＡＵＣＡは製剤Ａの曲線下面積であり、ＡＵＣＢは製剤Ｂの曲線下面積であり、用量Ａは使用された製剤Ａの用量であり、用量Ｂは使用された製剤Ｂの用量である。ＡＵＣ、時間に対する治療薬血漿濃度の曲線下面積は、通常、同じ時点における製剤の相対的バイオアベイラビリティを得るために、各製剤の投与後の同じ時間（ｔ）において測定する。ＡＵＣ無限は、「無限」時間、すなわち、初回投与で開始して治療薬の血漿濃度が無視できる量まで落ちる最終の時間にわたって測定又は算出されたＡＵＣを表す。
【０１９５】
１つの実施形態では、本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定な血漿濃度は、従来の経口用製剤で毎日投与される場合の治療薬の血漿濃度のトラフ濃度（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された治療薬のＣ最小）以上から、従来の経口用製剤で毎日投与される場合の治療薬のピーク血漿濃度（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された治療薬のＣ最大）以下までの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定な血漿濃度は、従来の経口用製剤で毎日投与される場合の治療薬のピーク血漿濃度（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された治療薬のＣ最大）の約５０％〜約９０％であり得る。本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定な血漿濃度は、従来の経口用製剤で毎日投与される場合の治療薬の平均血漿濃度（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された治療薬のＣ平均）の約７５％〜約１２５％であり得る。本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定な血漿濃度は、Ｃ最小の約１００％〜約１５０％など、従来の経口用製剤で毎日投与される場合の治療薬の平均血漿濃度のトラフ濃度（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された治療薬のＣ最小）以上であり得る。
【０１９６】
本発明の胃内滞留システムは、治療薬の同量を含む即時放出形態により提供されたものの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％のシステムから放出される治療薬のバイオアベイラビリティを提供することができる。上記に示されているように、バイオアベイラビリティを、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ無限）により測定する。
【０１９７】
胃内滞留システムを用いた治療方法
胃内滞留システムを使用して、長期間にわたって治療薬の投与を必要としている病態を治療することができる。数ヶ月間、数年間、又は無期限の治療薬の長期投与のため、毎週１回、２週間毎に１回、又は毎月１回の胃内滞留システムの投与は、患者コンプライアンス及び便利さの点でかなりな利点を提供することができる。
【０１９８】
一旦、胃内滞留システムを患者に投与したならば、システムは、胃内滞留期間にわたって治療薬の徐放を提供する。胃内滞留期間後、システムは分解し、胃から出ていく。したがって、１週間の胃内滞留期間のシステムでは、患者は、毎週、新規なシステムを飲み込む（又は他の方法により胃に投与する）。したがって、１つの実施形態では、システム中の治療薬を含む、全ての所望の治療期間Ｔ全（Ｔ全は所望の治療期間日数）にわたって、日数Ｄの胃内滞留期間（Ｄ日は胃内滞留期間日数）を有する本発明の胃内滞留システムを用いた患者の治療方法は、全ての所望の治療期間にわたる経口投与又は他の方法による患者の胃内へのＤ日毎の新規な胃内滞留システムの導入を含む。患者に投与される胃内滞留システム数は、（Ｔ全）を（Ｄ日）で割った商である。例えば、１年（Ｔ全＝３６５日）間の患者の治療が望まれ、かつ、システムの胃内滞留期間が７日（Ｄ日＝７日）である場合、新規システムを７日毎に１回投与するので、約５２個の胃内滞留システムを３６５日にわたって患者に投与する。
【０１９９】
キット及び製造物品
本発明の胃内滞留システムを用いた患者の治療のためのキットも本明細書に提供される。キットは、例えば、所望の全治療期間にわたる患者への定期的投与のための充分な数の胃内滞留システムを収容してよい。全治療日数（Ｔ全）、及び胃内滞留システムが（Ｄ日）の滞留時間を有する場合、Ｄ日毎の投与に関して、キットは、（Ｔ全を（Ｄ日）で割った商）（整数に四捨五入する）に等しい胃内滞留システムの数を収容する。キットは、例えば、容器（容器はカプセルであってよい）中にいくつかの胃内滞留システムを収容してもよく、必要に応じて、用法、治療期間、又は胃内滞留システムの使用及び／もしくは胃内滞留システム中に含有される治療薬に関する他の情報のための印刷した説明書又はコンピュータ読み取り可能な説明書を収容してもよい。例えば、患者に処方された全治療期間が１年であり、かつ、胃内滞留システムが１週間の滞留時間を有する場合、キットは５２個のカプセルを収容してもよく、同日（例えば、毎土曜日）に毎週１回１つのカプセルを飲み込むための説明書と共に、各カプセルは１つの胃内滞留システムを含有する。
【０２００】
所望の全治療期間にわたる患者への定期的投与のための充分な数の胃内滞留システムを備え、必要に応じて、用法、治療期間、又は胃内滞留システムの使用及び／もしくは胃内滞留システム中に含有される治療薬に関する他の情報を備える製造物品も本発明に包含される。製造物品を、ディスペンサー、トレイ、又は処方された間隔で患者が胃内滞留システムを投与することを補助する他のパッケージングなどの適切なパッケージング中に供給してもよい。
【０２０１】
好適な実施形態
本発明を次の実施形態によりさらに説明する。実施形態の各々の特徴は、必要かつ実行可能ならば、他の実施形態のいずれかと組み合わせることができる。
【０２０２】
実施形態１．
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含み、
複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置するその遠位端部を有し；
各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え；
セグメントは、外面を有するリンカー領域により連結しており；
リンカー領域の少なくとも１つは、第一リンカー物質及び第二リンカー物質を含み：
【０２０３】
ｉ）第二リンカー物質は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体中に延びているか；又は
ｉｉ）第二リンカー物質は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体を通過して延びて、外面上に再出現するか；又は
ｉｉｉ）第二リンカー物質の部分は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体中に延びており、かつ、第二リンカー物質の部分は、少なくとも１つのリンカー領域の外面から少なくとも１つのリンカー領域の本体を通過して延びて、外面上に再出現する、胃内滞留システム。
【０２０４】
実施形態２．
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含み、
複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置するその遠位端部を有し；
各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え；
セグメントは、リンカー領域により連結しており；ならびに
少なくとも１つのセグメントは、セグメント島物質をさらに含み：
ｉ）セグメント島物質は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体中に延びているか；又は
ｉｉ）セグメント島物質は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体を通過して延びて、外面上に再出現するか；又は
ｉｉｉ）セグメント島物質の部分は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体中に延びており、かつ、セグメント島物質の部分は、少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの外面から少なくとも１つの担体ポリマー−薬物セグメントの本体を通過して延びて、外面上に再出現する、胃内滞留システム。
【０２０５】
実施形態３．
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含み、
複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置するその遠位端部を有し；
各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え；
少なくとも１つのセグメントは強化材をさらに含み、該強化材は少なくとも１つのセグメントの内部に沿って軸方向に延び；ならびにセグメントは、リンカー領域により連結している、胃内滞留システム。
【０２０６】
実施形態４．
強化材が、セグメントの長さの少なくとも約９０％、少なくとも１つの内部に沿って軸方向に延びる、実施形態３に記載の胃内滞留システム。
【０２０７】
実施形態５．
強化材がＩ形構造又はＨ形構造を有する、実施形態３又は実施形態４に記載の胃内滞留システム。
【０２０８】
実施形態６．
強化材がトラス構造を有する、実施形態３又は実施形態４に記載の胃内滞留システム。
【０２０９】
実施形態７．
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含み、
複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置するその遠位端部を有し；
各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え；
細長部材の１つ以上は外面上に有窓性コーティングをさらに含み；ならびに
セグメントは、リンカー領域により連結している、胃内滞留システム。
【０２１０】
実施形態８．
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含み、複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置するその遠位端部を有し；
各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え；
セグメントは、外面を有するリンカー領域により連結しており；
細長部材のセグメントは、少なくとも２つの層を含む多層状構造を有する、前記胃内滞留システム。
【０２１１】
実施形態９．
患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムは：
エラストマー成分、ならびに該エラストマー成分と結合した担体ポリマー及び治療薬もしくはその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬物成分を含む患者の胃に投与するための胃内滞留システムであって、
複数の担体ポリマー−薬物成分の各々は近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備える細長部材であり；
各細長部材の該近接端部は該エラストマー成分と結合し、該エラストマー成分から放射状に突出し、各細長部材は該エラストマー成分と結合しておらず、該近接端部より該エラストマー成分から大きいラジアル距離に位置するその遠位端部を有し；
各細長部材は少なくとも２つのセグメントからなり、各セグメントは近接端部、遠位端部、及びその間の外面を備え；
セグメントは、外面を有するリンカー領域により連結しており；
リンカー領域の部分がセグメント中に延びているか、又はセグメントの部分がリンカー領域中に延びているか、又はリンカー領域の部分両方がセグメント中に延び、かつ、セグメントの部分がリンカー領域中に延びている、胃内滞留システム。
【０２１２】
実施形態１０．
細長部材を共押出すること、
を含む胃内滞留システムの使用のための前記細長部材の製造方法。
【０２１３】
実施形態１１．
前記細長部材を共押出することが、
担体ポリマー−薬物配合物を含む少なくとも２つの領域の共押出であって、担体ポリマー−薬物配合物の各領域をリンカー領域により担体ポリマー−薬物配合物の隣接する領域から分離する、共押出
を含む、実施形態１０に記載の方法。
【０２１４】
実施形態１２．
前記担体ポリマー−薬物配合物の前記担体ポリマーが、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンからなる群から選択される、実施形態１１に記載の方法。
【０２１５】
実施形態１３．
前記担体ポリマー−薬物配合物の前記薬物が、鎮痛薬；抗鎮痛薬；抗炎症薬；解熱薬；抗うつ薬；抗てんかん薬；統合失調症治療薬；神経保護薬；抗増殖剤；抗がん剤；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗菌薬；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗寄生虫薬；抗ムスカリン薬；抗不安薬；静菌剤；免疫抑制薬；鎮静薬；睡眠薬；抗精神病薬；気管支拡張薬；抗ぜんそく薬；心血管治療薬；麻酔薬；抗凝固薬；酵素阻害薬；ステロイド系薬物；ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬；副腎皮質ステロイド薬；ドーパミン作動薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩薬；栄養剤；ビタミン類；副交感神経刺激薬；刺激物質；食欲低下薬；過眠症治療薬；抗マラリア薬；キニーネ；ルメファントリン；クロロキン；アモジアキン；ピリメタミン；プログアニル；クロルプログアニル−ダプソン；スルホンアミド；スルファドキシン；スルファメトキシピリダジン；メフロキン；アトバコン；プリマキン；ハロファントリン；ドキシサイクリン；クリンダマイシン；アルテミシニン；アルテミシニン誘導体；アルテメテル；ジヒドロアルテミシニン；アルテエーテル；及びアーテスネートからなる群から選択される、実施形態１１又は実施形態１２に記載の方法。
【０２１６】
実施形態１４．
前記リンカー領域が、腸溶性リンカー及び時間依存リンカーからなる群から選択される物質を含む、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２１７】
実施形態１５．
担体ポリマー−薬物領域及びリンカー領域の間の少なくとも１つの接合部を、インターロック構造で共押出する、実施形態１１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０２１８】
実施形態１６．
少なくとも１つの担体ポリマー−薬物領域を、海島構造で共押出する、実施形態１１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２１９】
実施形態１７．
少なくとも１つのリンカー領域を、海島構造で共押出する、実施形態１１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【０２２０】
実施形態１８．
前記海島構造の島成分が、腸溶性ポリマー及び時間依存ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む、実施形態１６又は実施形態１７に記載の方法。
【０２２１】
実施形態１９．
以下を含む胃内滞留システムの使用のための前記細長部材の製造方法。
【０２２２】
三次元印刷による細長部材の印刷。
【０２２３】
実施形態２０．
前記細長部材を共押出することが以下を含む、実施形態１９に記載の方法。
【０２２４】
担体ポリマー−薬物配合物を含む少なくとも２つの領域の印刷であって、担体ポリマー−薬物配合物の各領域をリンカー領域により担体ポリマー−薬物配合物の隣接する領域から分離する、印刷
【０２２５】
実施形態２１．
前記担体ポリマー−薬物配合物の前記担体ポリマーが、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンからなる群から選択される、実施形態20に記載の方法。
【０２２６】
実施形態２２．
前記担体ポリマー−薬物配合物の前記薬物が、鎮痛薬；抗鎮痛薬；抗炎症薬；解熱薬；抗うつ薬；抗てんかん薬；統合失調症治療薬；神経保護薬；抗増殖剤；抗がん剤；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗菌薬；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗寄生虫薬；抗ムスカリン薬；抗不安薬；静菌剤；免疫抑制薬；鎮静薬；睡眠薬；抗精神病薬；気管支拡張薬；抗ぜんそく薬；心血管治療薬；麻酔薬；抗凝固薬；酵素阻害薬；ステロイド系薬物；ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬；副腎皮質ステロイド薬；ドーパミン作動薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩薬；栄養剤；ビタミン類；副交感神経刺激薬；刺激物質；食欲低下薬；過眠症治療薬；抗マラリア薬；キニーネ；ルメファントリン；クロロキン；アモジアキン；ピリメタミン；プログアニル；クロルプログアニル−ダプソン；スルホンアミド；スルファドキシン；スルファメトキシピリダジン；メフロキン；アトバコン；プリマキン；ハロファントリン；ドキシサイクリン；クリンダマイシン；アルテミシニン；アルテミシニン誘導体；アルテメテル；ジヒドロアルテミシニン；アルテエーテル；及びアーテスネートからなる群から選択される、実施形態２０又は２１に記載の方法。
【０２２７】
実施形態２３．
前記リンカー領域が、腸溶性リンカー及び時間依存リンカーからなる群から選択される物質を含む、実施形態２０〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２２８】
実施形態２４．
担体ポリマー−薬物領域及びリンカー領域の間の少なくとも１つの接合部を、インターロック構造で印刷する、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０２２９】
実施形態２５．
少なくとも１つの担体ポリマー−薬物領域を、海島構造で印刷する、実施形態２０〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２３０】
実施形態２６．
少なくとも１つのリンカー領域を、海島構造で印刷する、実施形態２０〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【０２３１】
実施形態２７．
前記海島構造の島成分が、腸溶性ポリマー及び時間依存ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む、実施形態２５又は２６に記載の方法。
【０２３２】
実施形態２８．
前記リンカーが、空腹時人工胃液中、約７日後に脱共役する、実施形態２０〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２３３】
実施形態２９．
以下を含む胃内滞留システムの使用のための前記細長部材の製造方法。
【０２３４】
付加製造により細長部材を製造すること。
【０２３５】
実施形態３０．
付加製造による細長部材の製造が以下を含む、実施形態２９に記載の方法。
【０２３６】
担体ポリマー−薬物配合物を含む少なくとも２つの領域の製造であって、担体ポリマー−薬物配合物の各領域をリンカー領域により担体ポリマー−薬物配合物の隣接する領域から分離する、製造。
【０２３７】
実施形態３１．
前記担体ポリマー−薬物配合物の前記担体ポリマーが、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンからなる群から選択される、実施形態３０に記載の方法。
【０２３８】
実施形態３２．
前記担体ポリマー−薬物配合物の前記薬物が、鎮痛薬；抗鎮痛薬；抗炎症薬；解熱薬；抗うつ薬；抗てんかん薬；統合失調症治療薬；神経保護薬；抗増殖剤；抗がん剤；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗菌薬；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗寄生虫薬；抗ムスカリン薬；抗不安薬；静菌剤；免疫抑制薬；鎮静薬；睡眠薬；抗精神病薬；気管支拡張薬；抗ぜんそく薬；心血管治療薬；麻酔薬；抗凝固薬；酵素阻害薬；ステロイド系薬物；ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬；副腎皮質ステロイド薬；ドーパミン作動薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩薬；栄養剤；ビタミン類；副交感神経刺激薬；刺激物質；食欲低下薬；過眠症治療薬；抗マラリア薬；キニーネ；ルメファントリン；クロロキン；アモジアキン；ピリメタミン；プログアニル；クロルプログアニル−ダプソン；スルホンアミド；スルファドキシン；スルファメトキシピリダジン；メフロキン；アトバコン；プリマキン；ハロファントリン；ドキシサイクリン；クリンダマイシン；アルテミシニン；アルテミシニン誘導体；アルテメテル；ジヒドロアルテミシニン；アルテエーテル；及びアーテスネートからなる群から選択される、実施形態３０又は３１に記載の方法。
【０２３９】
実施形態３３．
前記リンカー領域が、腸溶性リンカー及び時間依存リンカーからなる群から選択される物質を含む、実施形態３０〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【０２４０】
実施形態３４．
担体ポリマー−薬物領域及びリンカー領域の間の少なくとも１つの接合部を、インターロック構造で製造する、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４１】
実施形態３５．
少なくとも１つの担体ポリマー−薬物領域を、海島構造で製造する、実施形態３０〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
実施形態３６．
少なくとも１つのリンカー領域を、海島構造で製造する、実施形態３０〜３５のいずれか１つに記載の方法。
【０２４３】
実施形態３７．
前記海島構造の島成分が、腸溶性ポリマー及び時間依存ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む、実施形態３５又は３６に記載の方法。
【０２４４】
実施形態３８．
前記リンカーが、空腹時人工胃液中、約７日後に脱共役する、実施形態３０〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０２４５】
本発明を、次の非限定的実施例によりさらに例示する。
【０２４６】
実施例１：構造ポリマーを含む強化薬剤アーム
高薬剤負荷を有する剤形は、構造的に脆く、胃内環境において水和作用をさらに弱化する。したがって、高薬剤負荷製剤に関して７日間の胃内滞留を成功裏に達成することは困難である。高薬剤負荷製剤を取り囲む外部強化材層を有する二層構造を製造して、剤形の機械的強度の維持に対する効果を理解し、外部機械的応力下のその性能を比較する。
【０２４７】
強化材層を作製するため、黒色酸化鉄顔料をドープしたＰＣＬを、約５００マイクロメートル厚のリボンとして押し出し、２０ｍｍ長の小片に断裁した。互いに密着させた２層を保持することにより、薄い１００％黒色ＰＣＬ層を３８％薬剤担持アームの１つの側面上に圧縮成形して置き、７５℃で１０分間乾燥機内においてインキュベートし、それから、一緒に圧縮した。この方法を使用して、担体ポリマー−薬物配合物が１つの側面に脊椎型強化材層を有する脊椎強化材構造を作製した；この構造の模式図を図１１Ａに示す。この方法を使用して、担体ポリマー−薬物配合物が３つの側面全てに外骨格型の強化材層を有する外骨格強化材構造を作製した；この構造の模式図を図１１Ｂに示し、外骨格強化アームの写真を図１１Ｃに示す。強化高薬剤担持サンプルの機械強度を、ＦａＳＳＧＦ中で２４時間４点曲げ試験インキュベーション前後の強化材構造両方（脊椎及び外骨格）に関して、非強化高薬剤担持サンプルと比較した。
【０２４８】
結果は、前インキュベーション条件では、図１１Ｄの表に示されているように、強化材構造両方に関して、これらはより高い曲げ力を耐えるので、強化構造は高薬剤担持アームをより延性のあるものにする。インキュベーションしたら直ぐに、強化材層は、長期胃内滞留期間にとって重要である高薬剤担持製剤の剛性を強化及び維持する助けとなる。
【０２４９】
「システムの製造／組立：共押出」の節において述べたように、この強化細長部材を、強化材及び担体ポリマー−薬物成分を別々に製造して一緒に圧縮することの代わりに、強化材及び担体ポリマー−薬物配合物の共押出により製造することができる。
【０２５０】
実施例２：一成分押出と熱結合とを比較した共押出−溶接強さに対する効果
ＰＣＬ（図１２Ｃの要素１２８０、１２８２及び１２８４と均等）の３つの４ｍｍ〜６．５ｍｍセグメントに隣接する２つの１．５ｍｍセグメント崩壊マトリックス（ＤＭ）（図１２Ｃの要素１２９０及び１２９２と均等）からなる複合材アームを、共押出してから、図１２Ａに示されているように流れ（押出）方向に対して垂直に断裁して長方形断面を有するアームを得る二段階方法で製造した。特定の配向で配置される押出機両方からポリマーを流すことを可能とする共押出ヘッドと連結された２つの５／８インチ（約１．５９ｃｍ）一軸スクリュー方式押出機からなる標準的実験室規模二成分共押出機を用いてリボンを製造した。共押出及び断裁により製造された細長部材（アーム）の例を図１２Ｃに図示している。
【０２５１】
純粋８０ｋ  ＰＣＬを１つの押出機にロードし、崩壊マトリックス（ＤＭ）配合物（６０％８０ｋ  ＰＣＬ／４０％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ）を他の押出機にロードした。融解流速設定ポイントを、ＤＭ流速がＰＣＬ流速の約２０％に設定するように調節した。共押出ヘッドから出る融解リボンをテフロンベルトのコンベヤー上に案内して、リボンに対して支持し、かつ、取り扱い前に硬化させた。リボンは、３．５ｍｍ×２０．５ｍｍの断面寸法を有した。リボンを、押出方向に対して垂直に断裁して、２０．５ｍｍの長さ、４ｍｍの幅、３．５ｍｍの高さの複合材アームを製造した。
【０２５２】
比較のため、アームを、ＰＣＬの前に押し出されたセグメント及び同じＤＭ配合物を結合するために熱溶着を用いて製造した。押し出された８０ｋ  ＰＣＬアームを１ｃｍ片に断裁した。１ｃｍ  ＰＣＬセグメントの一端を５秒間１００℃の加熱エレメントと接触させることにより融解し、ＤＭのセグメントの一端を１０秒間１７０℃の加熱エレメントと接触させることにより融解した。２つの融解端を約２秒間優しく加圧し、得られたヘッドを溶着部に沿って平らにした。クリッパーを用いて、接合したＤＭセグメントを２ｍｍの長さに断裁した。ＤＭセグメントの溶接していない端を、熱溶着方法を繰り返して第二の１ｃｍ  ＰＣＬセグメントと接合した。
【０２５３】
共押出アーム及び熱溶着アームの溶着強度を、２つのＰＣＬセグメントに隣接する１つのリンカー領域を含むサンプルが引張り応力下で裂かれた位置を観察することにより比較した。共押出ならびに熱溶着アームを、ＦａＳＳＧＦ内で３つの異なる期間、１日、４日及び７日間インキュベートした。全３インキュベーション期間に関して、それぞれの時点でＦａＳＳＧＦ溶液からアームを取り出し、ＤＩ水で洗浄してドライワイプした。５つのインキュベーション後アームの溶着強度を、直線ステージ付き引張試験機で引張試験を行うことにより条件毎に試験した。試験した引っ張りの平均ステージ速度を、０．０７９６ｍｍ／秒に設定し、最大ステージ変位は降伏点に応じてサンプル間で異なった。
【０２５４】
図１３のデータは、全てのインキュベーション期間に関して、８０％以上の熱融着アームは、リンカー内でなく、溶着部において裂かれたが、溶着部において裂かれた共押出アームはなく、８０％以上はリンカー内で裂かれた。リンカー内での裂けは、共押出アームがリンカーと薬剤製剤間の強い界面を有することを示し、溶着界面において破壊した熱溶着アームでは観察されなかった。
【０２５５】
実施例３：熱結合を有する一成分押出と比較した製造速度共押出
実施例２に記載されたように行われた共押出方法は、複合材アームの高スループットで拡張性ある製造を可能とする。毎分約１２インチ（約３０．４８ｃｍ）における複合材リボンの共押出は、毎分約１８０個の３．３３ｍｍ幅アームを生産した。同じ線速度において軸方向のアームの押出は、毎分６個超のアームを生産し、崩壊マトリックスセグメントを組み込むための追加の処理を必要とする。
【０２５６】
実施例４：疎水性ＡＰＩの完全放出を達成するための内側強化材層及びＡＰＩ担持外層を有する２層構造
バルクマトリックス中の疎水性薬剤の製剤は、マトリックスコアの水和を限定し、７日目で約５０％の総放出しか達成しない。構造ＰＣＬコアを囲む外層中の疎水性活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む２層構造を製造した。空のＰＣＬアームをタクロリムス及びポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）（ジクロロメタン中３０％（ｗ／ｖ））を含有する溶液に浸漬した。タクロリムス：１：１、１：２及び２：１のＰＥＶＡ比を評価した。浸漬塗布は、約１０〜２０％の重量増加及びＰＣＬ構造エレメントの表面上の約６ｍｇタクロリムスの堆積をもたらした。
【０２５７】
擬似生理学的条件下インビトロでの放出を試験するため、空腹時人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）を製造者説明書に従って調製した（ｗｗｗ．ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ：国際公開第２０１７／０７０６１２号パンフレット、特に実施例３及び７も参照）。個々の塗布した薬剤アームを、３７℃で７日間振盪インキュベーターにおいて１０ｍＬ放出媒体中でインキュベートした。放出媒体中の薬剤含有率を、６時間後、２４時間後、それから７日間まで毎日、ＨＰＬＣにより通常通り分析した。各辞典において、放出媒体の全体積を新しい媒体で置き換えた。１：１及び２：１のタクロリムス：ＰＥＶＡ比を含有する製剤からインビトロで７日インキュベーション後にほとんど１００％のタクロリムスを放出した。時間に対するタクロリムスの放出プロファイルを、図１４の様々な製剤に関して示した。
【０２５８】
実施例５：海島共押出
共押出を使用して、セグメント−リンカー−セグメント複合材アームのための前駆体としての役割をすることができるモデル長方形リボンを製造し、各アームは、担体ポリマー−薬物配合物のセグメントに隣接する円柱状「海島」のアレイからなるリンカー領域を備える。海島は、１つの外面から反対側の面に延びた。ポリプロピレンをモデル島物質として使用し、ＰＣＬを使用してリンカーの海物質を形作った。ＰＣＬを使用し、担体ポリマー−薬物配合物も形作った。特定の配向で配置される押出機両方からポリマーを流すことを可能とする共押出ヘッドと連結された２つの５／８インチ（約１．５９ｃｍ）一軸スクリュー方式押出機からなる標準的実験室規模二成分共押出機を用いてリボンを製造した。約３．５×２０ｍｍの断面寸法を有し、約４．５ｍｍ幅のＰＣＬ領域と各側面で隣接するＰＣＬの海中８つの円柱状ポリプロピレン島（各約２５０μｍ径）を含む約２ｍｍ幅のリンカー領域からなるリボンを製造するように共押出ヘッドを設計した。純粋８０ｋＰＣＬを１つの押出機にロードし、ポリプロピレンを他の押出機にロードした。ポリプロピレン流速を含む融解流速設定ポイントを、ＰＣＬ流速の約８％に設定した。共押出ヘッドから出る融解リボンをテフロンベルトのコンベヤー上に案内して、リボンに対して支持し、かつ、取り扱い前に硬化させた。
【０２５９】
実施例６：海島：リボン断裁
それから、実施例４で製造した硬化前駆体リボンを必要に応じて所望の形状に裁断する。所望の形状（例えば、三角形又はパイ状断面）の複合材アームを製造するため、押出方向に対して垂直にリボンを断裁した。
【０２６０】
全ての出版物、特許、特許出願及び特定引用により本明細書中参照される公開特許出願の開示は、その全文を参照することにより本明細書に援用される。ユニフォームリソースロケータ（ＵＲＬ）の最初の「ワールド・ワイド・ウェブ」を用いるウェブサイトの参照は、「ワールド・ワイド・ウェブ」を「ｗｗｗ」で置き換えることによりアクセスすることができる。
【０２６１】
前述の本発明を明確に理解する目的のために例証及び実施例によっていくらか詳細に説明したが、特定の変更及び修正が実践されることは当業者には明白である。したがって、明細及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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