(57)【要約】  ロキサピンフィルム経口剤形は、ポリマーフィルム形成系内に分散された、経粘膜送達によって統合失調症または双極性障害Ｉ型に関連する急性激越を緩和するのに有効な量のロキサピン塩又は遊離塩基若しくはプロドラッグを含む。有利には、フィルム経口剤形は、甘味料、清涼剤、抗酸化剤、ｐＨ安定剤、浸透増強剤、粘膜付着剤、及び可塑剤を更に含む。ロキサピンフィルム経口剤形は、肺の健康リスクを呈さずに統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越の緩和の迅速な開始をもたらし、それによって患者及び他者へのリスクを低減する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．経粘膜送達経路を介して統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越を緩和するのに有効な量のロキサピン塩、遊離塩基、又はプロドラッグ；及び
ｂ．少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含むポリマーフィルム形成系；
を含む、ロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項２】
甘味料を更に含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項３】
清涼剤を更に含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項４】
酸化防止剤を更に含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項５】
ｐＨ安定剤を更に含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項６】
浸透増強剤を更に含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項７】
粘膜付着剤を更に含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項８】
可塑剤を更に含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項９】
前記ポリマーフィルム形成系が、乾燥基準でフィルムの３重量％〜５０重量％の量のポビドンを含む、請求項１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項１０】
前記フィルムの安定性を促進するのに有効な量の亜硫酸塩を更に含む、請求項９に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項１１】
前記フィルムの柔軟性を増加させるのに有効な量のポリエチレングリコールを更に含む、請求項１０に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項１２】
粘膜組織を介したロキサピンの増強された吸収を促進するのに有効な量のヒアルロン酸ナトリウム又はタウロデオキシコール酸ナトリウム及び／又はグリコデオキシコール酸ナトリウムを更に含む、請求項１１に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項１３】
ａ．フィルム調合物を調製するために、ロキサピン塩、遊離塩基、又はプロドラッグ及びポリマーフィルム形成系を溶媒中に溶解／懸濁させること；
ｂ．基材上に前記フィルム調合物を分散させること；
ｃ．乾燥したフィルムを調製するために、前記フィルム調合物から溶媒を除去すること；
ｄ．前記フィルムを個々の剤形に切断すること；
を含む、ロキサピンフィルム経口剤形を調製する方法。
【請求項１４】
前記溶媒がメタノール及び／又はエタノールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が、メタノール及び／又はエタノールと水との組み合わせを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマーフィルム形成系が、乾燥基準でフィルムの３重量％〜５０重量％の量のポビドン（ポリビニルピロリドン）を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記フィルムの柔軟性を増加させるのに有効な量でポリエチレングリコールをフィルム調合物に添加することを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
粘膜組織を介したロキサピンの増強された吸収を促進するのに有効な量のヒアルロン酸ナトリウム又はタウロデオキシコール酸ナトリウム及び／又はグリコデオキシコール酸ナトリウムを前記フィルム調合物に添加することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
フィルムの安定性を促進するのに有効な量の亜硫酸塩を更に含む、請求項１８に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項２０】
統合失調症又は双極性障害Ｉ型の治療に使用するための、請求項１〜１２及び１９のいずれか１項に記載のロキサピンフィルム経口剤形。
【請求項２１】
統合失調症又は双極性障害Ｉ型の影響を治療するか和らげるための経口フィルム剤形の製造におけるロキサピンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年２月３日に出願された米国特許出願第１５／０１４，２６９号からの優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越（ａｃｕｔｅ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ）からの治療的緩和の迅速な開始を提供するロキサピン剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症又は双極性躁病に関連する激越は珍しいことではなく、未治療のまま放置すれば、興奮した個人及び他人に対して潜在的に危険であり得る身体的攻撃行動に急速に拡大する可能性がある。臨床現場では、統合失調症及び双極性躁病に関連する激越を行動的技法及び心理的技法で効果的に管理することが多く、予期せぬ急激な激越は、典型的には、ベンゾジアゼピン等の非経口投与鎮静薬並びに／又はオランザピン及びジプラシドン等の抗精神病薬で治療する。
【０００４】
２０１２年１２月２１日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、肺への直接投与のための吸入粉末に処方されたロキサピン製品を承認し、成人の統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越の治療が適応となっている。統計学的に有意な激越の軽減は２時間で起こり、改善は投与後１０分で達成される。統計的に有意な激越の軽減の開始は５分で起こる。しかし、気管支痙攣のリスクを低減するために、吸入ロキサピン粉末は、登録された医療施設でのみ投与しなければならず、肺の問題に感受性でないことを保証するために事前検診を受けた患者にのみ投与する必要がある。
【０００５】
ロキサピン経口カプセル剤は、１９８８年頃から統合失調症の治療に利用可能であり、典型的な用量は１日２回３０〜５０ｍｇである。ロキサピンカプセルは、治療的緩和の開始が投与後約２０〜３０分で起こるため、統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越の治療には不適当である。このような緩和開始の遅れは、治療を受けている人及び治療を施している人の傷害のリスクを有意に増加させる。
【０００６】
統合失調症又は双極性障害Ｉ型の治療に成功し、臨床的監督から解放することができる患者がいる。それにもかかわらず、患者が処方された抗精神病薬を服用しない、又は中毒剤に耽溺する等の危険な行動を起こす等、依然として断続的な急性激越が起こる可能性がある。このような患者が切迫した急性激越症状を感じ、その症状を感じたときに患者がすぐにロキサピンを服用すれば、このような急性激越を回避できることが分かっている。
【０００７】
肺疾患のリスクを低減しながら、非入院患者の統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越を効果的に治療するために使用され得る速効性のロキサピン剤形が必要とされる。このような剤形は、急性激越の発現の期間及び重症度を予防又は軽減することによって、患者及び他者に対する暴力及び傷害のリスクを実質的に低減する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
患者を気管支痙攣又は他の生命を脅かす合併症に曝すことなく、肺又は他の問題に対して患者が事前検診を受ける必要がない、統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越からの緩和の迅速な開始を提供するロキサピンフィルム経口剤形を開示する。開示するロキサピン経口剤形は、臨床施設内又は臨床施設外のいずれでも安全に投与することができるという更なる利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
開示するロキサピン剤形は、経口投与に適したポリマーフィルムの内部又は上に配置されたロキサピン塩、遊離塩基、又はプロドラッグを含む経口投与フィルムとして処方される。フィルムは、胃腸管中で活性薬剤のマイクロスコピック粒子又はナノスコピック粒子を迅速に崩壊及び分布させるために、又は口腔粘膜組織を介してロキサピンの迅速な吸収を促進する粘膜付着フィルム、即ち、口腔又は舌下フィルム剤形として処方することができる。
【００１０】
本明細書に記載のロキサピンフィルム経口剤形を治療の必要な患者に投与することによって統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越を治療又は改善する方法も開示する。
【００１１】
様々な実施形態のこれらの及び他の特徴、利点、並びに目的は、以下の明細書及び特許請求の範囲を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ポリマーフィルム形成系の中又は上に配置されたロキサピン塩、プロドラッグ、又は遊離塩基を含むフィルムは、清涼剤、甘味料、浸透増強剤、抗酸化剤、ｐＨ安定剤、若しくはｐＨ安定化系、又は上記成分の２つ以上の組み合わせを有益に含むことができる。
【００１３】
ロキサピンはＩＵＰＡＣ名２−クロロ−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，４］オキサゼピンを有する。これは、統合失調症及び双極性障害Ｉ型の治療のための抗精神病薬として主に使用されている。このような薬物は、現在「Ｌｏｘａｐａｃ」及び「Ｌｏｘｉｔａｎｅ」の商品名で販売されている。「Ａｄａｓｕｖｅ」の商品名で販売されている吸入可能な形態は、統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越の迅速な治療に適応するが、肺疾患に感受性でない事前検診を受けた患者に対する承認施設内での臨床用に限定される。
【００１４】
本明細書に開示されたフィルム剤形に使用され得る薬学的に許容される塩は、一般に、ヒトへの投与について米国ＦＤＡ又は他の適切な外国又は国内代理店によって承認されたか、あるいは承認され得る任意の塩を含む。非限定的な例には、ロキサピンの塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、及びヨウ化水素酸が含まれる。他の例には、非毒性の有機酸由来の塩が含まれ、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸、又はこれらの酸塩の組み合わせが含まれる。
【００１５】
本明細書に開示されるフィルム剤形に使用され得る薬学的に許容されるプロドラッグには、インビボで反応してロキサピンを生成する薬学的に許容される任意の化合物が含まれる。ロキサピンプロドラッグの例には、Ｋｒｉｓｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９９）８８：９２２に記載のロキサピンのホスホノオキシメチルプロドラッグが含まれる。
【００１６】
活性ロキサピン剤は、乾燥基準でフィルム重量の約２％〜２５％又は５％〜２０％を構成することができる。
【００１７】
ポリマーフィルム形成系は、単一の薬学的に許容されるフィルム形成ポリマー又はフィルム形成ポリマーの組み合わせを含むことができる。開示されるロキサピン剤形を調製するために使用され得るフィルム形成ポリマーの例には、ポリエチレンオキシド、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、メチルメタクリラートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、ポリデキストロース、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアゴム、デンプン、及びゼラチンが含まれる。
【００１８】
フィルム形成ポリマーの選択は、口腔粘膜を介して治療有効量のロキサピンの送達を確実にするのに十分であるがロキサピンを投与される対象に煩わしさ又は不快感を引き起こすほど長くはない時間をかけて完全に溶解するようにすることができる。例えば、フィルム剤形は、１分〜１時間、１０分〜３０分、又は１５分〜３０分の期間、口腔又は舌下領域に存在するように処方することができる。対象によって１分〜１時間の大きな変動がある。
【００１９】
フィルム形成ポリマー又はフィルム形成ポリマーの組み合わせは、乾燥基準でフィルム経口剤形重量の１０％〜９０％、２０％〜８０％、又は３０％〜７０％を構成することができる。ポビドン（ポリビニルピロリドン）は、乾燥基準でフィルムの３重量％〜５０重量％の量で存在することができる。
【００２０】
一般的に不快であると認識されるロキサピンの味のために、甘味料、香味剤、清涼剤、矯味剤、又はこれらの材料の組み合わせを添加することが有益である。開示されるロキサピンフィルム剤形に使用できる甘味料の例には、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、アスパルタン−アセスルファム塩、シクラメート、エリスリトール、グリセロール、グリシルリジン、水素化デンプン加水分解物、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ネオテーム、ポリデキストロース、サッカリン、ソルビトール、スクラロース、タガトース、キシリトール、デキストロース、グルコース、フルクトース、及びハチミツが含まれる。開示されるロキサピンフィルム剤形に添加できる香味剤の例には、酢酸イソアミル（バナナフレーバー）、ベンズアルデヒド（チェリーフレーバー）、シンナムアルデヒド（シナモンフレーバー）、エチルプロピオナート（フルーツフレーバー）、アントラニル酸メチル（ブドウフレーバー）、リモネン（オレンジフレーバー）、エチルデカジエノアート（ナシフレーバー）、アリルヘキサノアート（パイナップルフレーバー）、エチルメルトール、エチルアニリン（バニラフレーバー）、及びサリチル酸メチル（ウィンターグリーンフレーバー）が含まれる。冷却剤とも呼ばれる清涼剤は、冷感を生じる冷感受性受容体を作動させる化学物質である。本明細書に開示されるロキサピンフィルム経口剤形に添加することができる清涼剤は、メントール、チモール、カンファー、及びユーカリプトールを含む。
【００２１】
甘味料、香味料、及び清涼剤は従来の量、一般に乾燥基準のフィルム重量において合計量で５％〜１０％まで、例えば０．１％〜１０％又は０．５％〜５％で添加することができる。
【００２２】
本明細書に開示されるロキサピンフィルム経口剤形は、使用前にロキサピン塩、遊離塩基、又はプロドラッグの酸化分解を防止又は低減するために、抗酸化剤又は脱酸素剤を有利に使用することができる。活性剤の酸化分解に対してロキサピンフィルム経口剤形の長期安定性を実質的に改善する脱酸素剤又は抗酸化剤の例は、亜硫酸塩、例えば亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、並びにカリウム及びカルシウムの類似塩である。
【００２３】
好適な量の塩（例えば、亜硫酸ナトリウム）は、乾燥基準でフィルム重量の約０．０１％〜５％又は０．１％〜１％である。
【００２４】
口腔粘膜を通したロキサピンの吸収は、フィルム調合物が中性のｐＨ６〜８又はｐＨ６．５〜７．５に維持されたときに有意に増強されることが見出された。フィルム形成ポリマーと他の成分との配合は酸性ｐＨを作り出す傾向があるため、フィルム生成物のｐＨを上昇させ、また中性ｐＨでフィルムを安定化させるアルカリ性物質を添加することが有益である。本明細書に開示されるフィルムに添加することができるｐＨ安定剤の例には、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、クエン酸塩（例えばクエン酸カリウム）、炭酸塩（例えば炭酸カルシウム）、乳酸塩（例えば乳酸ナトリウム）、及び酢酸塩（酢酸カルシウム）が含まれる。
【００２５】
重炭酸ナトリウム又は他のｐＨ安定剤は、ｐＨを６〜８又は６．５〜７．５の範囲内で安定させるのに有効な量で、本明細書に開示されるロキサピンフィルム経口剤形に添加することができ、好適な量は、例えば、乾燥重量基準でフィルム重量を基準にして０．５％〜１０％又は１％〜５％である。
【００２６】
ロキサピン塩、遊離塩基、又はプロドラッグの口腔粘膜を通した吸収を更に促進し、胃腸管に導入されるロキサピンの量を減少させるために、ロキサピンフィルム調合物に浸透増強剤を添加することが有利である。口腔粘膜を介したロキサピンの吸収を促進する特に有効な浸透増強剤は、ヒアルロン酸又はその塩であることが見出されている。ヒアルロン酸又は胆汁酸塩のような浸透増強剤は、ロキサピンフィルム経口剤形に乾燥基準でフィルム剤形重量の約０．１％〜約１０％、０．５％〜５％、又は１％〜３％の量で添加すると、口腔粘膜を通してフィルムからのロキサピンの吸収を有意に増強することができる。
【００２７】
口腔粘膜へのロキサピンフィルム経口剤形の付着を促進するために、フィルム製品に粘膜付着剤を添加することが有利である。口腔粘膜への付着を促進するためにロキサピンフィルム経口剤形に添加することができる粘膜付着剤の例には、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラヤガム、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、レテン、トラガカントが含まれる。このような粘膜付着剤は、乾燥基準でフィルム総重量の約０．５％〜約２０％又は約１％〜約５％の量でフィルム調合物に添加することができる。
【００２８】
可塑剤は、必要に応じてフィルム調合物中に有利に使用することができ、フィルムの柔軟性を好適に改変して加工を容易にし、フィルムが適用される口腔粘膜の形状にフィルムが容易になじむことを可能にする。フィルムの柔軟性を改善するために開示されるロキサピンフィルム経口剤形に有効に使用することができる可塑剤には、エチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、及びグリセロールが含まれる。選択されたフィルム形成ポリマー及びフィルム調合物の他の成分に依存して、可塑剤の好適な量は、典型的には約０．１％〜１０％、０．５％〜５％、又は１％〜５％である。
【００２９】
増量剤又は充填剤を所望により添加して、完成フィルム製品のサイズを増加させ、加工及び製造を容易にしたり、フィルム調合物の特性を改変したりしてもよい（例えば、滞留時間の増減又は剛性の増加）。開示されるフィルム製品に添加することができる好適な充填剤としては、デンプン、カルシウム塩（例えば、炭酸カルシウム）、及び糖（例えば、ラクトース）が挙げられる。本明細書に開示されるフィルム経口剤形に添加することができる充填剤の量は、典型的には、乾燥基準でフィルム重量の約２５重量％まで、０．５重量％〜２０重量％、１重量％〜１５重量％、又は約２重量％〜約１０重量％である。
【００３０】
本明細書に開示されているロキサピンフィルム経口剤形は、ロキサピン塩、遊離塩基、又はプロドラッグ及びフィルム形成ポリマーを、限定されるものではないが、ｐＨ安定剤、酸化防止剤、可塑剤、浸透増強剤、粘膜付着剤、香味剤、着色剤、清涼剤、甘味料、充填剤、又は添加剤の組み合わせを含む任意の他の所望の添加剤と共に、溶媒中に溶解又は微分散させることにより調製することができる。次いで、溶媒を調合物から除去する（例えば、蒸発させる）ことによって好適な基材上にフィルムを成型し、乾燥フィルムを製作することができる。典型的には、ロキサピンフィルムを成型して１００μｍ〜１．５ｍｍ又は５００μｍ〜１０００μｍの厚さを有するフィルムを製作することができる。乾燥フィルムは、適切なサイズ、典型的には約１ｃｍ２〜約１５ｃｍ２の面積に切断されて、統合失調症又は双極性障害Ｉ型に関連する急性激越を治療するためのロキサピン塩、遊離塩基、又はプロドラッグの経粘膜送達のための適切な用量を提供することができる。
【００３１】
本開示の特定の態様によれば、ロキサピンを十分に又はほぼ完全に溶解したままで中性ｐＨを同時に維持するフィルム剤形を提供することが有益である。残念なことに、ロキサピンの溶解度は中性又はそれに近いｐＨで特に低い。しかしながら、ロキサピンフィルムの調製中に溶媒又は共溶媒としてメタノール及び／又はエタノールを使用し、調合物中のフィルム形成ポリマーとしてポビドン（ポリビニルピロリドン）を乾燥基準でフィルムの５重量％〜５０重量％又は１０重量％〜４０重量％の量で使用することにより、ロキサピンを高度に溶解した状態に維持しながらｐＨ安定剤を同時に添加して中性ｐＨを維持し、それによって迅速な経粘膜吸収及び望ましい治療効果の迅速な開始を促進することが可能であることが見出されている。ポリエチレングリコール（可塑剤）及びヒアルロン酸ナトリウム（浸透増強剤）の添加も、迅速な吸収及び所望の治療効果の開始に有意に寄与すると考えられる。
【実施例】
【００３２】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００３３】
実施例１
【表１】
2019504099.tif 000002
【００３４】
実施例２
【表２】
2019504099.tif 000003
【００３５】
実施例３
【表３】
2019504099.tif 000004
【００３６】
実施例４
【表４】
2019504099.tif 000005
【００３７】
実施例５
【表５】
2019504099.tif 000006
【００３８】
実施例６
【表６】
2019504099.tif 000007
【００３９】
実施例７
【表７】
2019504099.tif 000008
【００４０】
上記の説明は好ましい実施形態のもののみを考慮している。当業者及び例示された実施形態を作成又は使用する者には、これらの実施形態の変形が思い付くであろう。従って、上記の実施形態は単に例示的なものであり、等価物の教義を含む特許法の原理に従って解釈されるように以下の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定することは意図されていないことが理解される。
【国際調査報告】
2019504099.tif 000009
2019504099.tif 000010
2019504099.tif 000011
2019504099.tif 000012
2019504099.tif 000013
2019504099.tif 000014
2019504099.tif 000015
2019504099.tif 000016