(57)【要約】本発明は、一局面では、式(I)および(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式(I)および(II)において、式(I)および(II)に示される変動要素は本明細書の任意の箇所に定義の通りでありうる。2019515952.tif 000229
2019515952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIの化合物
2019515952.tif 000192
ここで式IIの化合物は
2019515952.tif 000193
2019515952.tif 000194
、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで：
2019515952.tif 000195
は
2019515952.tif 000196
であり；
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
Y'はNまたはCR8'であり；
ZはNまたはCHであり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R8'はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R8''はCN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R8'''はH、CN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3'は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5'は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
R2''およびR3''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4''およびR5''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000197
であり、環Bは
2019515952.tif 000198
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はCN、Cl、C(R10)2OH、またはFから選択され；
R1'はC(O)C1〜C6アルキルまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され；
R1''はHまたはC(R10)2OHから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14'はCNまたはFから選択され；
R14''はCN、Cl、またはFから選択され；
R9はH、C1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R9'はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから選択され；各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
あるいは2つのR10はそれらを連結している炭素と一緒になって、O、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む3〜8員複素環、または3員、6員、7員、もしくは8員炭素環を形成し、ここで複素環または炭素環はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択される。
【請求項２】
式IIの化合物
2019515952.tif 000199
ここで式IIの化合物は
2019515952.tif 000200
2019515952.tif 000201
、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで：
2019515952.tif 000202
は
2019515952.tif 000203
であり；
X1はNHであり；
YはCR8であり；
Y'はCR8'であり；
ZはNまたはCHであり；
R8はH、CN、Cl、F、およびCONR11R12から選択され；
R8'はHであり；
R8''はCNまたはFから選択され；
R8'''はH、CN、CO2C1〜C6アルキル、またはCONR11R12から選択され；
R2はC1〜C6アルキルであり；
R3は水素またはハロであり；
R3'は水素またはハロであり；
R4はC1〜C6アルキルであり；
R5は水素であり；
R5'は水素であり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
R2''およびR3''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4''およびR5''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000204
であり、環Bは
2019515952.tif 000205
であり、
ここで
環Aは炭素環であり；
n1は3であり；
m1は1であり；
ここで環Bは炭素環であり；
n2は3であり；
m2は1であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、Hから選択され；
R1はCN、Cl、C(R10)2OH、またはFから選択され；
R1''はHまたはC(R10)2OHから選択され；
R14はHまたはFから選択され；
R14''はFであり；
R9'はC(R10)2OH、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはモルホリニルから選択され；
各R10は同じで、C1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択される。
【請求項３】
式IIが
2019515952.tif 000206
である、請求項1または2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
R1がC(R10)2OHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1がCNである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R1がClである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1がFである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R9'がピリジルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R9'がモルホリニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R9'がC3〜C6シクロアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式IIが
2019515952.tif 000207
である、請求項1または2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ZがNである、請求項1、2、または11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ZがCHである、請求項1、2、または11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R1''がHである、請求項1、2、または11〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
式IIが
2019515952.tif 000208
である、請求項1または2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R14''がFである、請求項1、2、または15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
式IIが
2019515952.tif 000209
である、請求項1または2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
前記式中、
2019515952.tif 000210
が
2019515952.tif 000211
である、請求項1、2、または17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R2''およびR3''が、それらを連結している炭素と一緒に5員環Aを形成し、かつR4''およびR5''が、それらを連結している炭素と一緒に5員環Bを形成し；
環Aが飽和炭素環であり；
環Bが飽和炭素環であり；
n1が3であり；
n2が3であり；
R6がHである、
請求項1、2、17、または18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R8''がFである、請求項1、2、または17〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
前記式中、
2019515952.tif 000212
が
2019515952.tif 000213
である、請求項1、2、または17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R3'がHまたはFであり、かつR5'がHである、請求項1、2、17、または21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R8'''がHである、請求項1、2、17、21、または22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R8'''がCNである、請求項1、2、17、21、または22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R8'''がCONH2である、請求項1、2、17、21、または22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
R8'''がCOCH3である、請求項1、2、17、21、または22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
式IIが
2019515952.tif 000214
である、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
R1'がアセチルである、請求項1または27のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
R14'がFである、請求項1、27、または28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R9がHである、請求項1または27〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
X1がNHである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
R2およびR4がそれぞれイソプロピルである、請求項1〜17または21〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
R3およびR5がそれぞれHである、請求項1〜16または27〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
R2およびR3が、それらを連結している炭素と一緒に5員環Aを形成し、かつR4およびR5が、それらを連結している炭素と一緒に5員環Bを形成し；
環Aが飽和炭素環であり；
環Bが飽和炭素環であり；
n1が3であり；
n2が3であり；
R6がHである、
請求項1〜16または27〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
YがCR8である、請求項1〜14または27〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R8がHである、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
R8がCNである、請求項35記載の化合物。
【請求項３８】
R8がClである、請求項35記載の化合物。
【請求項３９】
R8がFである、請求項35記載の化合物。
【請求項４０】
R8がCO2NH2である、請求項35記載の化合物。
【請求項４１】
R8がCO2CH3である、請求項35記載の化合物。
【請求項４２】
以下の表の化合物からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩：
2019515952.tif 000215
2019515952.tif 000216
2019515952.tif 000217
2019515952.tif 000218
2019515952.tif 000219
2019515952.tif 000220
2019515952.tif 000221
。
【請求項４３】
以下の表の化合物からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩：
2019515952.tif 000222
2019515952.tif 000223
2019515952.tif 000224
2019515952.tif 000225
2019515952.tif 000226
2019515952.tif 000227
2019515952.tif 000228
。
【請求項４４】
請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または塩と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
NRLP3活性を調節するための方法であって、NRLP3と請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法。
【請求項４６】
調節することが、NRLP3に拮抗することを含む、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
インビトロで行われる、請求項45〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
NRLP3を含む1つまたは複数の細胞を含む試料と前記化合物とを接触させる段階を含む、請求項45〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
インビボで行われる、請求項45、46、または48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
疾患を有する対象に前記化合物を投与する段階を含み、NLRP3シグナル伝達が該疾患の病態および/または症状および/または進行の一因となる、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
対象がヒトである、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
代謝障害である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項５３】
代謝障害が2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、または痛風である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
中枢神経系疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項５５】
中枢神経系疾患がアルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病である、請求項45記載の方法。
【請求項５６】
肺疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項５７】
肺疾患が喘息、COPD、または特発性肺線維症である、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
肝疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項５９】
肝疾患がNASH症候群、ウイルス性肝炎、または肝硬変である、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
膵疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６１】
膵疾患が急性膵炎または慢性膵炎である、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
腎疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６３】
腎疾患が急性腎損傷または慢性腎損傷である、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
腸疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６５】
腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
皮膚疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６７】
皮膚疾患が乾癬である、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
筋骨格系疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６９】
筋骨格系疾患が強皮症である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
血管障害である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７１】
血管障害が巨細胞性動脈炎である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
骨の障害である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７３】
骨の障害が変形性関節症、骨粗鬆症、または大理石骨病の障害である、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
眼疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７５】
眼疾患が緑内障または黄斑変性である、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
ウイルス感染により引き起こされる疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７７】
ウイルス感染により引き起こされる疾患がHIVまたはAIDSである、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
自己免疫疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７９】
自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、または悪性貧血である、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
自己免疫疾患ががんまたは加齢である、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
急性骨髄性白血病(AML)または慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄異形成症候群(MDS); 非小細胞肺がん、例えばNLRP3の変異または過剰発現を有する患者における非小細胞肺がん; 急性リンパ芽球性白血病(ALL)、例えばグルココルチコイド処置に耐性がある患者におけるALL; ランゲルハンス細胞組織球症(LCH); 多発性骨髄腫; 前骨髄球性白血病; 胃がん; および肺がん転移より選択されるがんである疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物または請求項65記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項８２】
がんがMDSである、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
がんが非小細胞肺がんである、請求項81記載の方法。
【請求項８４】
がんが急性リンパ芽球性白血病である、請求項81記載の方法。
【請求項８５】
がんがLCHである、請求項81記載の方法。
【請求項８６】
がんが多発性骨髄腫である、請求項81記載の方法。
【請求項８７】
がんが前骨髄球性白血病である、請求項81記載の方法。
【請求項８８】
がんが胃がんである、請求項81記載の方法。
【請求項８９】
がんが肺がん転移である、請求項81記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、NLRP1/3活性の減少または増加(例えば増加)が対象(例えばヒト)における状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である状態、疾患、または障害(例えばNLRP1/3シグナル伝達に関連する状態、疾患、または障害)を例えば処置するために有用である、化学的実体(例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬物組み合わせ)を特徴とする。本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
背景
NLRP3インフラマソームは炎症過程の構成要素であり、その異常活性化はクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)などの遺伝性障害を発病させる。遺伝性のCAPS、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)は、NLRP3の機能獲得型変異に関連すると報告された適応症の例である。
【０００３】
NLRP1インフラマソームは炎症過程の構成要素であり、その異常活性化は、自己免疫疾患(自己免疫性甲状腺疾患、成人潜在性自己免疫性糖尿病、関節リウマチ、乾癬、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびアジソン病)に関連する全身性白斑などの遺伝性障害を発病させる。
【０００４】
NLRP1およびNLRP3は、複合体を形成しうるものであり、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、および痛風などの代謝障害、ならびに、アルツハイマー病および多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病などの中枢神経系疾患、喘息およびCOPDおよび特発性肺線維症などの肺疾患、NASH症候群、ウイルス性肝炎、および肝硬変などの肝疾患、急性および慢性膵炎などの膵疾患、急性および慢性腎損傷などの腎疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸疾患、乾癬などの皮膚疾患、強皮症などの筋骨格系疾患、巨細胞性動脈炎などの血管障害、変形性関節症、骨粗鬆症、および大理石骨病の障害などの骨の障害、緑内障および黄斑変性などの眼疾患、HIVおよびAIDSなどのウイルス感染により引き起こされる疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、および悪性貧血、がん、ならびに加齢などの自己免疫疾患を含むがそれに限定されないいくつかの複合疾患の発病に関与している。
【０００５】
上記に照らせば、NRLP1/3を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物であって、NLRP3もしくはNLRP1、またはNLRP3およびNLRP1の両方を阻害する化合物を提供することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本開示は、本明細書において「NLRP1/3」活性とも呼ばれるNLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方の活性の減少または増加(例えば増加)が対象(例えばヒト)における状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である状態、疾患、または障害(例えばNLRP1/3シグナル伝達に関連する状態、疾患、または障害)を例えば処置するために有用である、化学的実体(例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬物組み合わせ)を特徴とする。
【０００７】
本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。
【０００８】
NLRP1/3の「アンタゴニスト」は、NLRP1/3に直接結合することで、またはNLRP1/3を不活性化し、不安定化し、その分布を改変することで、または他のやり方で、IL-1βおよび/またはIL-18の産生を誘導するNLRP1/3の能力を阻害する、化合物を含む。
【０００９】
一局面では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする:
2019515952.tif 000003
ここで、式Iに示される変動要素は本明細書の任意の箇所に定義の通りでありうる。
【００１０】
一局面では、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする:
2019515952.tif 000004
ここで、式IIに示される変動要素は本明細書の任意の箇所に定義の通りでありうる。
【００１１】
一局面では、本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を特徴とする。
【００１２】
一局面では、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方の活性を調節する(例えばそれを刺激する、それを部分的に刺激する、それに拮抗する)ための方法であって、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方と本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)とを接触させる段階を含む方法を特徴とする。方法としては、インビトロ法、例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方(本明細書においては「NLRP1/3」とも呼ばれる)を含む1つまたは複数の細胞を含む試料を接触させる方法、ならびにインビボ法が挙げられる。
【００１３】
さらなる局面では、NLRP1/3シグナル伝達が疾患の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患の処置方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)を投与する段階を含む方法を特徴とする。
【００１４】
さらなる局面では、対象に本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)を、NLRP1/3シグナル伝達が疾患の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患を処置するために有効な量で投与することで、該疾患を処置する段階を含む、処置方法を特徴とする。
【００１５】
態様は以下の1つまたは複数の特徴を含みうる。
【００１６】
化学的実体は、状態、疾患、または障害の処置に好適な1つまたは複数の剤による1つまたは複数のさらなる治療との組み合わせで投与されうる。
【００１７】
本明細書に開示される化合物により処置可能な適応症の例としては、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、および痛風などの代謝障害、ならびに、アルツハイマー病および多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病などの中枢神経系疾患、喘息およびCOPDおよび特発性肺線維症などの肺疾患、NASH症候群、ウイルス性肝炎、および肝硬変などの肝疾患、急性および慢性膵炎などの膵疾患、急性および慢性腎損傷などの腎疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸疾患、乾癬などの皮膚疾患、強皮症などの筋骨格系疾患、巨細胞性動脈炎などの血管障害、変形性関節症、骨粗鬆症、および大理石骨病の障害などの骨の障害、緑内障および黄斑変性などの眼疾患、HIVおよびAIDSなどのウイルス感染により引き起こされる疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、および悪性貧血、がん、ならびに加齢などの自己免疫疾患が挙げられるがそれに限定されない。
【００１８】
本方法は、対象を同定する段階をさらに含みうる。
【００１９】
他の態様としては、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載の態様が挙げられる。
【００２０】
さらなる定義
本明細書に記載の開示の理解を促進するために、いくつかのさらなる用語を以下で定義する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、薬化学、および薬理学における実験法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されているものである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。本明細書を通じて言及されるそれぞれの特許、出願、出願公開、および他の刊行物、本出願がその優先権を主張する各出願、ならびに任意の付録は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書と参照により本明細書に組み入れられる任意の対象事項との間に矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。
【００２１】
本明細書において使用される「NLRP1/3」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログNLRP分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
【００２２】
本明細書において使用される、製剤、組成物、または成分に関する「許容される」という用語は、処置される対象の全身的健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
【００２３】
「API」とは薬学的有効成分を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度軽減する上で十分な、投与される化学的実体(例えば、NLRP1/3調節剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の改変を含む。例えば、治療用途での「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少を実現するために必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量のことである。任意の個々の症例での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して確定される。
【００２５】
「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合しているという意味で、かつ、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させての使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット/リスク比に相応しているという意味で、「薬学的に許容される」。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から調製される薬学的に許容される付加塩を意味しうる。特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸とを反応させることで得られる。「薬学的に許容される塩」という用語は、酸性基を有する化合物と、アンモニウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成するための塩基とを反応させることで、または、既に確定された他の方法によって調製される、薬学的に許容される付加塩も意味しうる。薬理学的に許容される塩は、医薬中で使用可能である限り特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例としては以下が挙げられる: ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩; メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩; リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩; ならびにアンモニウム塩。塩は、以下との酸付加塩を具体例とする酸付加塩でありうる: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸; ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸などの有機酸; アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
【００２７】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤などの他の化学成分(本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ)との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物への本化合物の投与を促進する。直腸投与、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および局所投与を含むがそれに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
【００２８】
「対象」という用語は、霊長類(例えばヒト)、サル、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがそれに限定されない動物を意味する。本明細書において、「対象」および「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。
【００２９】
疾患または障害を処置するという文脈での「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減または抑止すること; あるいは、疾患、障害もしくは状態、またはその1つもしくは複数の症状の進行、転移、または悪化を遅延させることを含むように意図されている。
【００３０】
「水素」および「H」という用語は本明細書において互換的に使用される。
【００３１】
「ハロ」という用語はフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)を意味する。
【００３２】
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜10は、基が1個以上10個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。非限定的な例としてはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
【００３３】
「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数の水素原子が独立して選択されるハロで置き換えられたアルキルを意味する。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基(例えば-OCH3)を意味する。
【００３５】
本明細書において使用される「炭素環」という用語は、3〜10個の炭素、例えば3〜8個の炭素、例えば3〜7個の炭素を有する、置換されていてもよい芳香族または非芳香族環状炭化水素基を含む。炭素環の例としては5員、6員、および7員炭素環が挙げられる。
【００３６】
「複素環」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族の5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を意味し、該ヘテロ原子はO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環系の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。複素環の例としては5員、6員、および7員複素環が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜10個の炭素、例えば3〜8個の炭素、例えば3〜7個の炭素を有する、置換されていてもよい芳香族または非芳香族環状炭化水素基を含む。シクロアルキルの例としては5員環、6員環、および7員環が挙げられる。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族の5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系基を意味し、該ヘテロ原子はO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環系の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては5員、6員、および7員複素環が挙げられる。例としてはピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００３９】
「ヒドロキシ」という用語はOH基を意味する。
【００４０】
「アミノ」という用語はNH2基を意味する。
【００４１】
「オキソ」という用語はOを意味する。例えば、オキソによるCH2基の置換によりC=O基が得られる。
【００４２】
本明細書において使用される、2個の原子を接続する曲線は、記載される数または数の範囲により規定される長さの鎖を示す。例えば、原子「原子1」を原子「原子2」に接続する鎖は以下のように示されうる:
2019515952.tif 000005
ここで、括弧外の数は鎖中の数または数の範囲を示す。
【００４３】
さらに、本態様の化合物を構成する原子は、該原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
【００４４】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:
2019515952.tif 000006
式中、
X1はNHまたはOであり;
あるいは、X1がNHである場合、X1およびR2は、それらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X1がNHである場合、X1およびR4は、それらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを連結している炭素と一緒になって4員〜7員のA環を形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを連結している炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを連結している炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを連結している炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000007
であり、環Bは
2019515952.tif 000008
であり、
ここで、
環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
ここで環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを連結している1つまたは複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
あるいは2つのR10はそれらを連結している炭素と一緒になって、O、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む3〜8員複素環、または3員、6員、7員、もしくは8員炭素環を形成し、ここで複素環または炭素環はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【００４６】
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000009
式中、
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000010
であり、環Bは
2019515952.tif 000011
であり、
ここで、
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【００４７】
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000012
式中、
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000013
であり、環Bは
2019515952.tif 000014
であり、
ここで、
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【００４８】
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000015
式中、
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000016
であり、環Bは
2019515952.tif 000017
であり、
ここで、
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【００４９】
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000018
式中、
X1はNHまたはOであり；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000019
であり、環Bは
2019515952.tif 000020
であり、
ここで、
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【００５０】
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000021
式中、
X1はNHまたはOであり；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000022
であり、環Bは
2019515952.tif 000023
であり、
ここで、
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【００５１】
いくつかの態様において、式IIの化合物が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000024
ここで式IIの化合物は
2019515952.tif 000025
2019515952.tif 000026
、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで：
2019515952.tif 000027
は
2019515952.tif 000028
であり；
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
Y'はNまたはCR8'であり；
ZはNまたはCHであり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R8'はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R8''はCN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R8'''はH、CN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3'は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5'は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
R2''およびR3''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4''およびR5''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000029
であり、
かつ環Bは
2019515952.tif 000030
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はCN、Cl、C(R10)2OH、またはFから選択され；
R1'はC(O)C1〜C6アルキルまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され；
R1''はHまたはC(R10)2OHから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14'はCNまたはFから選択され；
R14''はCN、Cl、またはFから選択され；
R9はH、C1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R9'はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから選択され；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
あるいは2つのR10はそれらを連結している炭素と一緒になって、O、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む3〜8員複素環、または3員、6員、7員、もしくは8員炭素環を形成し、ここで複素環または炭素環はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択される。
【００５２】
いくつかの態様において、式IIの化合物が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000031
ここで式IIの化合物は
2019515952.tif 000032
2019515952.tif 000033
、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで：
2019515952.tif 000034
は
2019515952.tif 000035
であり；
X1はNHであり；
YはCR8であり；
Y'はCR8'であり；
ZはNまたはCHであり；
R8はH、CN、Cl、F、およびCONR11R12から選択され；
R8'はHであり；
R8''はCNまたはFから選択され；
R8'''はH、CN、CO2C1〜C6アルキル、またはCONR11R12から選択され；
R2はC1〜C6アルキルであり；
R3は水素またはハロであり；
R3'は水素またはハロであり；
R4はC1〜C6アルキルであり；
R5は水素であり；
R5'は水素であり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
R2''およびR3''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4''およびR5''は、両方が存在する場合、それらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000036
であり、環Bは
2019515952.tif 000037
であり、
ここで、
環Aは炭素環であり；
n1は3であり；
m1は1であり；
ここで環Bは炭素環であり；
n2は3であり；
m2は1であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、Hから選択され；
R1はCN、Cl、C(R10)2OH、またはFから選択され；
R1''はHまたはC(R10)2OHから選択され；
R14はHまたはFから選択され；
R14''はFであり；
R9'はC(R10)2OH、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはモルホリニルから選択され；
各R10は同じで、C1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択される。
【００５３】
いくつかの態様において、本明細書の式中で示す変動要素は以下の通りである。
【００５４】
基X1
いくつかの態様において、X1はNHである。
【００５５】
いくつかの態様において、X1はOである。
【００５６】
いくつかの態様において、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する。
【００５７】
いくつかの態様において、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する。
【００５８】
いくつかの態様において、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、以下の式の4〜7員環Cを形成し：
2019515952.tif 000038
環C
式中、q1は0、1、2または3であり；A1はNであり；A2はO、NH、またはCH2であり、但し、A1およびA2は両方がヘテロ原子であることはなく；かつ環Cは1〜8つのR16で置換されていてもよい。
【００５９】
環Cのいくつかの態様において、A1はNであり、かつA2はCH2である。
【００６０】
環Cのいくつかの態様において、R16はHである。
【００６１】
いくつかの態様において、環Cは、O、NおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む複素環である。
【００６２】
いくつかの態様において、環Cは、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される2つのヘテロ原子を含む複素環である。
【００６３】
YおよびY'基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、YはCR8である。
【００６４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、YはNである。
【００６５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、Y'はCR8'である。
【００６６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、Y'はNである。
【００６７】
Z基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、ZはNまたはCHである。
【００６８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、ZはNである。
【００６９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、ZはCHである。
【００７０】
R2、R4、R3、およびR5基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2は水素である。
【００７１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はC1〜C6アルコキシである。
【００７２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はメトキシである。
【００７３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はハロである。
【００７４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はC1〜C6ハロアルキルである。
【００７５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はCF3である。
【００７６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【００７７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はイソプロピルである。
【００７８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2はメチルである。
【００７９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3は水素である。
【００８０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はCNである。
【００８１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はC1〜C6アルコキシである。
【００８２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はメトキシである。
【００８３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はハロである。
【００８４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はC1〜C6ハロアルキルである。
【００８５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はCF3である。
【００８６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【００８７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はイソプロピルである。
【００８８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3はメチルである。
【００８９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4は水素である。
【００９０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はC1〜C6アルコキシである。
【００９１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はメトキシである。
【００９２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はハロである。
【００９３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はC1〜C6ハロアルキルである。
【００９４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はCF3である。
【００９５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【００９６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はイソプロピルである。
【００９７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4はメチルである。
【００９８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5は水素である。
【００９９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はCNである。
【０１００】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はC1〜C6アルコキシである。
【０１０１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はメトキシである。
【０１０２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はハロである。
【０１０３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。
【０１０４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はCF3である。
【０１０５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１０６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はイソプロピルである。
【０１０７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5はメチルである。
【０１０８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれ水素である。
【０１０９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１１０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０１１１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれt-ブチルである。
【０１１２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれメチルである。
【０１１３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１１４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれ水素である。
【０１１５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１１６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれイソプロピルである。
【０１１７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれt-ブチルである。
【０１１８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれメチルである。
【０１１９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１２０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１２１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０１２２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれt-ブチルである。
【０１２３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれメチルである。
【０１２４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１２５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１２６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれイソプロピルである。
【０１２７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれt-ブチルである。
【０１２８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれメチルである。
【０１２９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１３０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR3は、それらを連結している炭素と一緒になって環Aを形成する。
【０１３１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R4およびR5は、それらを連結している炭素と一緒になって環Bを形成する。
【０１３２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR3は、それらを連結している炭素と一緒になって環Aを形成し、R4およびR5は、それらを連結している炭素と一緒になって環Bを形成する。
【０１３３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2およびR3は、それらを連結している炭素と一緒になって5員環Aを形成し、R4およびR5は、それらを連結している炭素と一緒になって5員環Bを形成し、ここで環Aは飽和炭素環であり、環Bは飽和炭素環であり、n1は3であり、n2は3であり、およびR6はHである。
【０１３４】
R3'およびR5'基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'は水素である。
【０１３５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はCNである。
【０１３６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はC1〜C6アルコキシである。
【０１３７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はメトキシである。
【０１３８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はハロである。
【０１３９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はFである。
【０１４０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はC1〜C6ハロアルキルである。
【０１４１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はCF3である。
【０１４２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１４３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はイソプロピルである。
【０１４４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'はメチルである。
【０１４５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'は水素である。
【０１４６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はCNである。
【０１４７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はC1〜C6アルコキシである。
【０１４８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はメトキシである。
【０１４９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はハロである。
【０１５０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はFである。
【０１５１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はC1〜C6ハロアルキルである。
【０１５２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はCF3である。
【０１５３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１５４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はイソプロピルである。
【０１５５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R5'はメチルである。  
【０１５６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれ水素である。
【０１５７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１５８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれイソプロピルである。
【０１５９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれt-ブチルである。
【０１６０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれメチルである。
【０１６１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１６２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１６３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれイソプロピルである。
【０１６４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれt-ブチルである。
【０１６５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれメチルである。
【０１６６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１６７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１６８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれイソプロピルである。
【０１６９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれt-ブチルである。
【０１７０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれメチルである。
【０１７１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１７２】
R2''、R4''、R3''、およびR5''基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2''およびR3''はそれらを連結している炭素と一緒に環Aを形成し、かつR4''およびR5''はそれらを連結している炭素と一緒に環Bを形成する。
【０１７３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R2''およびR3''は、それらを連結している炭素と一緒に5員環Aを形成し、かつR4''およびR5''は、それらを連結している炭素と一緒に5員環Bを形成し、ここで環Aは飽和炭素環であり、かつ環Bは飽和炭素環であり、ここでn1は3であり、n2は3であり、かつR6はHである。
【０１７４】
環Aおよび環B
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、環Aは炭素環である。
【０１７５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む複素環である。
【０１７６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、環Bは炭素環である。
【０１７７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む複素環である。
【０１７８】
いくつかの態様において、環Aは炭素環であり、n1は3である。
【０１７９】
いくつかの態様において、環Aは炭素環であり、n1は4である。
【０１８０】
いくつかの態様において、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n1は3である。
【０１８１】
いくつかの態様において、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n1は4である。
【０１８２】
いくつかの態様において、環Bは炭素環であり、n2は3である。
【０１８３】
いくつかの態様において、環Bは炭素環であり、n2は4である。
【０１８４】
いくつかの態様において、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n2は3である。
【０１８５】
いくつかの態様において、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n2は4である。
【０１８６】
いくつかの態様において、環Aは環Bと同じである。
【０１８７】
いくつかの態様において、環Aは
2019515952.tif 000039
である。
【０１８８】
いくつかの態様において、環Bは
2019515952.tif 000040
である。
【０１８９】
いくつかの態様において、環Bは
2019515952.tif 000041
であり、環Aと同じである。
【０１９０】
いくつかの態様において、環Aは
2019515952.tif 000042
である。
【０１９１】
いくつかの態様において、環Bは
2019515952.tif 000043
であり、環Aと同じである。
【０１９２】
いくつかの態様において、環Aは式
2019515952.tif 000044
の複素環である。
【０１９３】
いくつかの態様において、環Aは式
2019515952.tif 000045
の複素環である。
【０１９４】
環Aおよび環B中のR6およびR7基ならびに変動要素n1、n2、m1、およびm2
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R6はHである。
【０１９５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R6はC1〜C6アルキルである。
【０１９６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R6はC1〜C6アルコキシである。
【０１９７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R6はメトキシである。
【０１９８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R6はNR11R12である。
【０１９９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R6はオキソである。
【０２００】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R6は=NR13である。
【０２０１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n1は2である。
【０２０２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n1は3である。
【０２０３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n1は4である。
【０２０４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n1は5である。
【０２０５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n2は2である。
【０２０６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n2は3である。
【０２０７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n2は4である。
【０２０８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、n2は5である。
【０２０９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m1は1である。
【０２１０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m1は2である。
【０２１１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m1は3である。
【０２１２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m1は4である。
【０２１３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m2は1である。
【０２１４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m2は2である。
【０２１５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m2は3である。
【０２１６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、m2は4である。
【０２１７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、2個のR6は、それらを連結している1つまたは複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成する。
【０２１８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R6はHである。
【０２１９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R6はC1〜C6アルキルである。
【０２２０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R7はHである。
【０２２１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R7はC1〜C6アルキルである。
【０２２２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R6はHであり、各環中の各R7はHである。
【０２２３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R6はHであり、各環中の各R7はC1〜C6アルキルである。
【０２２４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R6はC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7はHである。
【０２２５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各環中の各R6はC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7はC1〜C6アルキルである。
【０２２６】
E環
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、
2019515952.tif 000046
は
2019515952.tif 000047
である。
【０２２７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、
2019515952.tif 000048
は
2019515952.tif 000049
である。
【０２２８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、
2019515952.tif 000050
は
2019515952.tif 000051
である。
【０２２９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、
2019515952.tif 000052
は
2019515952.tif 000053
である。
【０２３０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、
2019515952.tif 000054
は
2019515952.tif 000055
である。
【０２３１】
R8、R8'、R8''、およびR8'''基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択される。
【０２３２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択される。
【０２３３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はHである。
【０２３４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はCNである。
【０２３５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はClである。
【０２３６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はFである。
【０２３７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はCO2C1〜C6アルキルである。
【０２３８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はCOCH3である。
【０２３９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はCO2C3〜C8シクロアルキルである。
【０２４０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はCONH2である。
【０２４１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はCONR11R12である。
【０２４２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はC1〜C6アルキルである。
【０２４３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はC1〜C6ハロアルキルである。
【０２４４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はCF3である。
【０２４５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はハロアルコキシである。
【０２４６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8はOCF2である。
【０２４７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択される。
【０２４８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択される。
【０２４９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はHである。
【０２５０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はCNである。
【０２５１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はFである。
【０２５２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はCO2C1〜C6アルキルである。
【０２５３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はCOCH3である。
【０２５４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はCO2C3〜C8シクロアルキルである。
【０２５５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はCONH2である。
【０２５６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はCONR11R12である。
【０２５７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はC1〜C6アルキルである。
【０２５８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はC1〜C6ハロアルキルである。
【０２５９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'はCF3である。
【０２６０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択される。
【０２６１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択される。
【０２６２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCNである。
【０２６３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はClである。
【０２６４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はFである。
【０２６５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCO2C1〜C6アルキルである。
【０２６６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCOCH3である。
【０２６７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCO2C3〜C8シクロアルキルである。
【０２６８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCONH2である。
【０２６９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCONR11R12である。
【０２７０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はC1〜C6アルキルである。
【０２７１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はC1〜C6ハロアルキルである。
【０２７２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8''はCF3である。
【０２７３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はH、CN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択される。
【０２７４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はH、CN、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択される。
【０２７５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はHである。
【０２７６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はCNである。
【０２７７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はCO2C1〜C6アルキルである。
【０２７８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はCOCH3である。
【０２７９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はCO2C3〜C8シクロアルキルである。
【０２８０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はCONH2である。
【０２８１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はCONR11R12である。
【０２８２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はC1〜C6アルキルである。
【０２８３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はC1〜C6ハロアルキルである。
【０２８４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R8'''はCF3である。
【０２８５】
基R1、R1'、およびR1''
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCN、Cl、C(R10)2OH、またはFから選択される。
【０２８６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCN、Cl、またはFから選択される。
【０２８７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCl、C(R10)2OH、またはFから選択される。
【０２８８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCN、C(R10)2OH、またはFから選択される。
【０２８９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCN、Cl、またはC(R10)2OHから選択される。
【０２９０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はC(R10)2OHまたはFから選択される。
【０２９１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はClまたはC(R10)2OHから選択される。
【０２９２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCNまたはC(R10)2OHから選択される。
【０２９３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCNまたはClから選択される。
【０２９４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCNまたはFから選択される。
【０２９５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はClまたはFから選択される。
【０２９６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はCNである。
【０２９７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はClである。
【０２９８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はC(R10)2OHである。
【０２９９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０３００】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はヒドロキシメチルである。
【０３０１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1はFである。
【０３０２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'はC(O)C1〜C6アルキルである。
【０３０３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'はCO2C1〜C6アルキルである；
【０３０４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'はアセチルである。
【０３０５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'は1-プロパノイルである。
【０３０６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'は2-プロパノイルである。
【０３０７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'は1-ブタノイルである。
【０３０８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'は2-ブタノイルである。
【０３０９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1'はt-ブタノイルである。
【０３１０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1''はHまたはC(R10)2OHから選択される。
【０３１１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1''はHから選択される。
【０３１２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R1''はC(R10)2OHから選択される。
【０３１３】
基R14、R14'、およびR14''
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はH、CN、Cl、またはFから選択される。
【０３１４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はCN、Cl、またはFから選択される。
【０３１５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はH、CN、またはFから選択される。
【０３１６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はH、CN、またはClから選択される。
【０３１７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はH、CN、またはClから選択される。
【０３１８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はH、Cl、またはFから選択される。
【０３１９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はClまたはFから選択される。
【０３２０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はHである。
【０３２１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はCNである。
【０３２２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はClである。
【０３２３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14はFである。
【０３２４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14'はCNまたはFから選択される。
【０３２５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14'はCNである。
【０３２６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14'はFである。
【０３２７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14''はCN、Cl、またはFから選択される。
【０３２８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14''はCNまたはFから選択される。
【０３２９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14''はCNである。
【０３３０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14''はClである。
【０３３１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R14''はFである。
【０３３２】
基R9およびR9'
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０３３３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はH、C1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから選択され；ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３３４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はH、C1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択され；ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３３５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３３６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はH、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３３７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はH、C1〜C6アルキル、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３３８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はH、C1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３３９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC(R10)2OH、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３４０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC(R10)2OH、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３４１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC1〜C6アルキルである。
【０３４２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はメチルである。
【０３４３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はエチルである。
【０３４４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はプロピルである。
【０３４５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はブチルである。
【０３４６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC(R10)2OHである。
【０３４７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０３４８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はヒドロキシメチルである。
【０３４９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC(R10)2NR11R12である。
【０３５０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC3〜C6シクロアルキルである。
【０３５１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はシクロプロピルである。
【０３５２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はシクロブチルである。
【０３５３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はシクロペンチルである。
【０３５４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はシクロヘキシルである。
【０３５５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はフェニルである。
【０３５６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３５７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はモルホリニルまたはピリジルから選択される。
【０３５８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はモルホリニルである。
【０３５９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はN-モルホリニルである。
【０３６０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はピリジルである。
【０３６１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9は2-ピリジルである。
【０３６２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9は3-ピリジルである。
【０３６３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9は4-ピリジルである。
【０３６４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はHである。
【０３６５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9は=NR13で置換されている。
【０３６６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はCOOC1〜C6アルキルで置換されている。
【０３６７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9はCONR11R12で置換されている。
【０３６８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから選択され；ここで、R9'がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9'は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３６９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３７０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３７１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３７２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC1〜C6アルキル、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３７３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３７４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC(R10)2OH、C3〜C6シクロアルキル、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３７５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC(R10)2OH、ピリジル、およびモルホリニルから選択される。
【０３７６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC1〜C6アルキルである。
【０３７７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はメチルである。
【０３７８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はエチルである。
【０３７９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はプロピルである。
【０３８０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はブチルである。
【０３８１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC(R10)2OHである。
【０３８２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０３８３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はヒドロキシメチルである。
【０３８４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC(R10)2NR11R12である。
【０３８５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC3〜C6シクロアルキルである。
【０３８６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はシクロプロピルである。
【０３８７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はシクロブチルである。
【０３８８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はシクロペンチルである。
【０３８９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はシクロヘキシルである。
【０３９０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はフェニルである。
【０３９１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３９２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はモルホリニルまたはピリジルから選択される。
【０３９３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はモルホリニルである。
【０３９４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はN-モルホリニルである。
【０３９５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はピリジルである。
【０３９６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'は2-ピリジルである。
【０３９７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'は3-ピリジルである。
【０３９８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'は4-ピリジルである。
【０３９９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'は=NR13で置換されている。
【０４００】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はCOOC1〜C6アルキルで置換されている。
【０４０１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R9'はCONR11R12で置換されている。
【０４０２】
基R10
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各R10はHである。
【０４０３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各R10はC1〜C6アルキルである。
【０４０４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各R10はメチルである。
【０４０５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各R10はエチルである。
【０４０６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、2つのR10は、それらを連結している炭素と一緒になって、O、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む3〜8員複素環を形成する。
【０４０７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、2つのR10は、それらを連結している炭素と一緒になって、3員、6員、7員、または8員炭素環を形成する。
【０４０８】
いくつかの態様において、複素環または炭素環はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４０９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、各R10は同じである。
【０４１０】
R11およびR12基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R11は水素である。
【０４１１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R11はC1〜C6アルキルである。
【０４１２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R11はCO2R15である。
【０４１３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R11はCONR17NR18である。
【０４１４】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R12は水素である。
【０４１５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R12はC1〜C6アルキルである。
【０４１６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R12はCO2R15である。
【０４１７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R12はCONR17NR18である。
【０４１８】
R13、R15、R17、およびR18基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R13はC1〜C6アルキルである。
【０４１９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R15はC1〜C6アルキルである。
【０４２０】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R17は水素である。
【０４２１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R17はC1〜C6アルキルである。
【０４２２】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R18は水素である。
【０４２３】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R18はC1〜C6アルキルである。
【０４２４】
R16基
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R16は水素である。
【０４２５】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R16はC1〜C6アルキルである。
【０４２６】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R16はC1〜C6アルコキシである。
【０４２７】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R16はNR11R12である。
【０４２８】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R16はオキソである。
【０４２９】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において、R16はC1=NR13である。
【０４３０】
さらなる態様
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において：
R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、
R8はFまたはClではない。
【０４３１】
本明細書の1つまたは複数の式のいくつかの態様において：
R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R1がHである場合、
R8はFまたはClではない。
【０４３２】
いくつかの態様において、本明細書の任意の式の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる特許公開WO2001/019390の実施例1〜150のいずれかに開示される化合物ではない。
【０４３３】
いくつかの態様において、本明細書の任意の式の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる特許公開WO 98/32733の実施例1〜130のいずれかに開示される化合物ではない。
【０４３４】
いくつかの態様において、本明細書の任意の式の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる特許公開WO2016/131098の[00123]の実施例のいずれかに開示される化合物ではない。
【０４３５】
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000056
式中、
X1はNHまたはOであり；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
R2は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、かつR2と同じであり；
R5は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、かつR3と同じであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に5員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に5員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000057
であり、環Bは
2019515952.tif 000058
であり、
ここで各環の各R6は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり、かつ各環の各R7は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
各R10は同じで、HおよびC1〜C6アルキルから選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０４３６】
いくつかの態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
2019515952.tif 000059
式中、
X1はNHまたはOであり；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
R2は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、かつR2と同じであり；
R5は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、かつR3と同じであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に5員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に5員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000060
であり、環Bは
2019515952.tif 000061
であり、
ここで各環の各R6は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり、かつ各環の各R7は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
各R10は同じで、HおよびC1〜C6アルキルから選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０４３７】
いくつかの態様において、式Iの化合物は式I(A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
2019515952.tif 000062
式中、
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000063
であり、環Bは
2019515952.tif 000064
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０４３８】
いくつかの態様において、式Iの化合物は式I(A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
2019515952.tif 000065
式中、
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000066
であり、環Bは
2019515952.tif 000067
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０４３９】
いくつかの態様において、式I(A)の化合物は式I(A)-iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
2019515952.tif 000068
。
【０４４０】
式I(A)（I(A)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０４４１】
いくつかの態様において、式I(A)の化合物は式I(A)-iiの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
2019515952.tif 000069
。
【０４４２】
式I(A)（I(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R3およびR5はそれぞれイソプロピルである。
【０４４３】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はHである。
【０４４４】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はCNである。
【０４４５】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はClである。
【０４４６】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はFである。
【０４４７】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はCO2C1〜C6アルキルである。
【０４４８】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はCONH2である。
【０４４９】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はHである。
【０４５０】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はCNである。
【０４５１】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はClである。
【０４５２】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はFである。
【０４５３】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R14はHである。
【０４５４】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R14はCNである。
【０４５５】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R14はClである。
【０４５６】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R14はFである。
【０４５７】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R10はHである。
【０４５８】
式I(A)（I(A)-iおよびI(A)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R10はCH3である。
【０４５９】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環Aは炭素環であり、n1は3である。
【０４６０】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環Aは炭素環であり、n1は4である。
【０４６１】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環AはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n1は3である。
【０４６２】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環AはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n1は4である。
【０４６３】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環Bは炭素環であり、n2は3である。
【０４６４】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環Bは炭素環であり、n2は4である。
【０４６５】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環BはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n2は3である。
【０４６６】
式I(A)の化合物のいくつかの態様において、環BはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n2は4である。
【０４６７】
いくつかの態様において、式Iの化合物は式I(B)の化合物である：
2019515952.tif 000070
式中、
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
かつR11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択される。
【０４６８】
いくつかの態様において、式I(B)の化合物は式I(B)-iの化合物である：
2019515952.tif 000071
。
【０４６９】
いくつかの態様において、式I(B)の化合物は式I(B)-iiの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
2019515952.tif 000072
。
【０４７０】
いくつかの態様において、式I(B)の化合物は式I(B)-iiiの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
2019515952.tif 000073
。
【０４７１】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、各R6は水素である。
【０４７２】
式I(B)（I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、各R6は水素であり、各R7は水素である。
【０４７３】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はHである。
【０４７４】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はCNである。
【０４７５】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はClである。
【０４７６】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R8はFである。
【０４７７】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はHである。
【０４７８】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はCNである。
【０４７９】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はClである。
【０４８０】
式I(B)（式I(B)-i、I(B)-iiおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R1はFである。
【０４８１】
式I(B)（式I(B)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R9はC1〜C6アルキルである。
【０４８２】
式I(B)（式I(B)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R9はC(R10)2OHである、
【０４８３】
式I(B)（式I(B)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R9はC(R10)2NR11R12である。
【０４８４】
式I(B)（式I(B)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R9はC3〜C6シクロアルキルである。
【０４８５】
式I(B)（式I(B)-iおよびI(B)-iiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R10はHである。
【０４８６】
式I(B)（式I(B)-iおよびI(B)-iiiを含む）の化合物のいくつかの態様において、R10はCH3である。
【０４８７】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環Aは炭素環であり、n1は3である。
【０４８８】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環Aは炭素環であり、n1は4である。
【０４８９】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環AはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n1は3である。
【０４９０】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環AはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n1は4である。
【０４９１】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環Bは炭素環であり、n2は3である。
【０４９２】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環Bは炭素環であり、n2は4である。
【０４９３】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環BはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n2は3である。
【０４９４】
式I(B)（式I(B)-iを含む）の化合物のいくつかの態様において、環BはO、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む複素環であり、n2は4である。
【０４９５】
いくつかの態様において、式IIの化合物は式IIaの化合物である：
2019515952.tif 000074
。
【０４９６】
いくつかの態様において、式IIの化合物は式IIbの化合物である：
2019515952.tif 000075
。
【０４９７】
いくつかの態様において、式IIの化合物は式IIcの化合物である：
2019515952.tif 000076
。
【０４９８】
いくつかの態様において、式IIの化合物は式IIdの化合物である：
2019515952.tif 000077
。
【０４９９】
いくつかの態様において、式IIの化合物は式IIeの化合物である：
2019515952.tif 000078
。
【０５００】
本明細書において提供する例示的態様には以下の態様1）〜81）が含まれる。
【０５０１】
1）式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩
2019515952.tif 000079
式中、
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
またはX1がNHである場合、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000080
であり、環Bは
2019515952.tif 000081
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
あるいは2つのR10はそれらを連結している炭素と一緒になって、O、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む3〜8員複素環、または3員、6員、7員、もしくは8員炭素環を形成し、ここで複素環または炭素環はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５０２】
2）式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩
2019515952.tif 000082
式中、
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000083
であり、環Bは
2019515952.tif 000084
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５０３】
3）式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩
2019515952.tif 000085
式中、
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR4はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000086
であり、環Bは
2019515952.tif 000087
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５０４】
4）式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩
2019515952.tif 000088
式中、
X1はNHまたはOであり；
あるいはX1がNHである場合、X1およびR2はそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000089
であり、環Bは
2019515952.tif 000090
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R13はC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15およびCONR17R18から独立に選択され；
R15はC1〜C6アルキルであり；
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
各R16は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５０５】
5）式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩
2019515952.tif 000091
式中、
X1はNHまたはOであり；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000092
であり、環Bは
2019515952.tif 000093
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５０６】
6）式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩
2019515952.tif 000094
式中、
X1はNHまたはOであり；
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルから選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000095
であり、環Bは
2019515952.tif 000096
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、R9がC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、R9は=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５０７】
7）X1がNHである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【０５０８】
8）X1がOである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【０５０９】
9）X1およびR2がそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
【０５１０】
10）X1およびR4がそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のオキソで置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
【０５１１】
11）X1およびR2がそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
【０５１２】
12）X1およびR4がそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のメチルで置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
【０５１３】
13）X1およびR4がそれらを連結している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
【０５１４】
14）YがCR8である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【０５１５】
15）YがNである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【０５１６】
16）R2が水素である、請求項14または15記載の化合物。
【０５１７】
17）R2がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項14または15記載の化合物。
【０５１８】
18）R2がイソプロピルである、請求項14または15記載の化合物。
【０５１９】
19）R2がメチルである、請求項14または15記載の化合物。
【０５２０】
20）R3が水素である、請求項14〜19のいずれか一項記載の化合物。
【０５２１】
21）R3がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項14〜19のいずれか一項記載の化合物。
【０５２２】
22）R3がイソプロピルである、請求項14〜19のいずれか一項記載の化合物。
【０５２３】
23）R3がメチルである、請求項14〜19のいずれか一項記載の化合物。
【０５２４】
24）R4が水素である、請求項14〜23のいずれか一項記載の化合物。
【０５２５】
25）R4がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項14〜23のいずれか一項記載の化合物。
【０５２６】
26）R4がイソプロピルである、請求項14〜23のいずれか一項記載の化合物。
【０５２７】
27）R4がメチルである、請求項14〜23のいずれか一項記載の化合物。
【０５２８】
28）R5が水素である、請求項14〜27のいずれか一項記載の化合物。
【０５２９】
29）R5がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項14〜27のいずれか一項記載の化合物。
【０５３０】
30）R5がイソプロピルである、請求項14〜27のいずれか一項記載の化合物。
【０５３１】
31）R5がメチルである、請求項14〜27のいずれか一項記載の化合物。
【０５３２】
32）R2およびR3がそれらを連結している炭素と一緒に環Aを形成する、請求項14〜15または24〜31のいずれか一項記載の化合物。
【０５３３】
33）R2およびR3がそれらを連結している炭素と一緒に環Bを形成する、請求項14〜24または32のいずれか一項記載の化合物。
【０５３４】
34）環Aが環Bと同じである、請求項32または33記載の化合物。
【０５３５】
35）環Aが
2019515952.tif 000097
である、請求項32、33または34記載の化合物。
【０５３６】
36）環Bが
2019515952.tif 000098
である、請求項32〜35のいずれか一項記載の化合物。
【０５３７】
37）n1が3である、請求項35または36記載の化合物。
【０５３８】
38）n1が4である、請求項35または36記載の化合物。
【０５３９】
39）n2が3である、請求項35〜38のいずれか一項記載の化合物。
【０５４０】
40）n2が4である、請求項35〜38のいずれか一項記載の化合物。
【０５４１】
41）R6がHである、請求項35〜40のいずれか一項記載の化合物。
【０５４２】
42）R8がHである、請求項1〜14または16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０５４３】
43）R8がCNである、請求項1〜14または16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０５４４】
44）R8がClである、請求項1〜14または16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０５４５】
45）R8がFである、請求項1〜14または16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０５４６】
46）R8がC1〜C6アルキルである、請求項1〜14または16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０５４７】
47）R8がC1〜C6ハロアルキルである、請求項1〜14または16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０５４８】
48）R8がCF3である、請求項1〜14または16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０５４９】
49）R1がHである、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【０５５０】
50）R1がCNである、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【０５５１】
51）R1がClである、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【０５５２】
52）R1がFである、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【０５５３】
53）R14がHである、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【０５５４】
54）R14がCNである、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【０５５５】
55）R14がClである、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【０５５６】
56）R14がFである、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【０５５７】
57）R9がC(R10)2OHである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【０５５８】
58）R9がC(R10)2NR11R12である、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【０５５９】
59）R9がC1〜C6アルキルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【０５６０】
60）R9がC3〜C6シクロアルキルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【０５６１】
61）各R10がHである、請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物。
【０５６２】
62）各R10がC1〜C6アルキルである、請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物。
【０５６３】
63）各R10がメチルである、請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物。
【０５６４】
64）2つのR10がそれらを連結している炭素と一緒になって、O、N、およびSから独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む3〜8員複素環を形成する、請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物。
【０５６５】
65）2つのR10がそれらを連結している炭素と一緒になって、3員、6員、7員、または8員炭素環を形成する、請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物。
【０５６６】
66）2つのR10によって形成されたものがH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項64または65のいずれか一項記載の化合物。
【０５６７】
67）各R11が水素である、請求項1記載の化合物。
【０５６８】
68）各R11がC1〜C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【０５６９】
69）各R12が水素である、請求項1または67〜68記載の化合物。
【０５７０】
70）各R12がC1〜C6アルキルである、請求項1または67〜68記載の化合物。
【０５７１】
71）各R16が水素である、請求項1〜4または10〜13のいずれか一項記載の化合物。
【０５７２】
72）R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない、請求項1〜71のいずれか一項記載の化合物。
【０５７３】
73）R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない、請求項1〜71のいずれか一項記載の化合物。
【０５７４】
74）式I(A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000099
式中
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000100
であり、
かつ環Bは
2019515952.tif 000101
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；R14がHであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５７５】
75）式I(A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000102
式中
YはNまたはCR8であり；
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
但し、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4は両方がヒドロキシメチルであることはなく；
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、
あるいはR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
あるいはR2およびR3はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Aを形成し、かつR4およびR5はそれらを連結している炭素と一緒に4員〜7員環Bを形成し、
ここで環Aは
2019515952.tif 000103
であり、
かつ環Bは
2019515952.tif 000104
であり、
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択され；
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり；X1がNHであり；各R10がC1〜C6アルキルであり；かつR1がHである場合、R8はFまたはClではない。
【０５７６】
76）式I(A)-iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4または74〜75のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000105
。
【０５７７】
77）式I(A)-iiの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4または74〜76のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000106
。
【０５７８】
78）式I(B)の化合物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000107
式中
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキルおよびCONH2から選択され；
ここで
環Aは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n1は2〜5であり；
m1は1〜10であり；
ここで環Bは、炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む複素環であり；
n2は2〜5であり；
m2は1〜10であり；
ここで各環の各R6は同じまたは異なり、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13から選択され；
あるいは2つのR6はそれらを連結している原子と一緒になって、3〜8員炭素環またはO、N、およびSから独立に選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し；
R1はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R14はH、CN、Cl、またはFから選択され；
R9はC1〜C6アルキル、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され；
各R10は同じで、HまたはC1〜C6アルキルであり；
かつR11、R12およびR13のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルから独立に選択される。
【０５７９】
79）式I(B)-iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4または78のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000108
。
【０５８０】
80）式I(B)-iiの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4または78のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000109
。
【０５８１】
81）式I(B)-iiiの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4または78のいずれか一項記載の化合物：
2019515952.tif 000110
。
【０５８２】
いくつかの態様において、以下の表1の化合物からなる群より選択される化合物が本明細書において提供され、データがある化合物についてNLRP1アンタゴニスト活性を示す。＜1μM＝「++++」；≧1および＜5μM＝「+++」；≧5および＜15μM＝「++」；≧15および＜35μM＝「+」。
【０５８３】
（表１）
2019515952.tif 000111
2019515952.tif 000112
2019515952.tif 000113
2019515952.tif 000114
2019515952.tif 000115
2019515952.tif 000116
2019515952.tif 000117
2019515952.tif 000118
およびその薬学的に許容される塩。
【０５８４】
いくつかの態様において、以下の表2の化合物からなる群より選択される化合物が本明細書において提供され、データがある化合物についてNLRP1アンタゴニスト活性を示す。＜1μM＝「++++」；≧1および＜5μM＝「+++」；≧5および＜15μM＝「++」；≧15および＜35μM＝「+」。
【０５８５】
（表２）
2019515952.tif 000119
2019515952.tif 000120
2019515952.tif 000121
2019515952.tif 000122
2019515952.tif 000123
2019515952.tif 000124
2019515952.tif 000125
およびその薬学的に許容される塩。
【０５８６】
薬学的組成物および投与
概略
いくつかの態様において、化学的実体(例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬物組み合わせ)は、該化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
【０５８７】
いくつかの態様において、化学的実体は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤との組み合わせで投与可能である。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を向上させるために使用することができる。本明細書に記載の化学的実体を0.005%〜100%の範囲で含み、残りが無毒の賦形剤から構成される、剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0.001%〜100%、一態様において0.1〜95%、別の態様において75〜85%、さらなる態様において20〜80%の本明細書において提供される化学的実体を含みうる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または当業者に明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
【０５８８】
投与経路および組成物成分
いくつかの態様において、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、任意の許容される投与経路で投与可能である。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様において、好ましい投与経路は非経口(例えば腫瘍内)である。
【０５８９】
組成物を非経口投与用に製剤化することができ、例えば静脈内、筋肉内、皮下、さらには腹腔内経路による注射用に製剤化することができる。通常、そのような組成物を溶液剤または懸濁液剤としての注射剤として調製することができ、注射前に液体の添加により溶液剤または懸濁液剤を調製するための使用に好適な固体形態を調製することもでき、製剤を乳化することもできる。本開示に照らせば、そのような製剤の調製法は当業者に明らかであろう。
【０５９０】
注射用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤; ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤; および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易に注射可能な程度に流動的でなければならない。また、形態は製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。
【０５９１】
また、担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む、溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【０５９２】
滅菌注射用溶液剤は、所要量の有効化合物を適切な溶媒中に必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に組み込んだ後、濾過滅菌を行うことで調製される。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した成分のうち必要な他の成分を含む滅菌媒体に様々な滅菌有効成分を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過されたその溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０５９３】
腫瘍内注射剤は、例えばLammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795において説明されている。
【０５９４】
ゲル剤、クリーム剤、浣腸剤、または直腸坐薬としての直腸用組成物中で使用可能である薬理学的に許容される賦形剤としては、カカオバターグリセリド、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマー、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、Anoxid SBN、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中パラベン、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、Carbopol、オキシ安息香酸メチル、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子エキス、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミンAおよびEなどのビタミン、ならびに酢酸カリウムのうち1つまたは複数が挙げられるがそれに限定されない。
【０５９５】
特定の態様において、坐薬を、本明細書に記載の化学的実体と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。他の態様において、直腸投与用組成物は浣腸剤の形態である。
【０５９６】
他の態様において、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的組成物は、経口投与(例えば固体または液体剤形)による消化管への局部送達に好適である。
【０５９７】
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、化学的実体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、ならびに/またはa) デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、c) グリセリンなどの保水剤、d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤、f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h) カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせなどの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０５９８】
一態様において、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取り、したがって組成物は、本明細書において提供される化学的実体と共に、ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含みうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中に封入される。1つまたは複数の本明細書において提供される化学的実体またはさらなる有効剤が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
【０５９９】
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖または作用を防止するために特に有用な保存料が挙げられる。様々な保存料が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
【０６００】
特定の態様において、賦形剤は滅菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は従来の周知の滅菌技術により滅菌可能である。錠剤およびカプセルなどの様々な経口剤形の賦形剤には、無菌性は必要ではない。USP/NF基準で通常は十分である。
【０６０１】
特定の態様において、固体経口剤形は、胃あるいは下部消化管; 例えば上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸への化学的実体の送達に組成物を化学的および/または構造的に適応させる1つまたは複数の成分をさらに含みうる。例示的な製剤化技術は、例えば参照によりその全体が本明細書に組み入れられるFilipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記載されている。
【０６０２】
例としては、上部消化管を標的とする技術、例えばAccordion Pill(Intec Pharma)、浮遊カプセル、および粘膜壁に付着可能な材料が挙げられる。
【０６０３】
他の例としては下部消化管を標的とする技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、いくつかの腸溶/pH応答性コーティングおよび賦形剤が利用可能である。通常、これらの材料は、薬物放出が望まれる消化管領域に基づいて選択される特定のpH範囲で溶解するかまたは侵食されるように設計されたポリマーである。これらの材料は、酸不安定性薬物を胃液から保護するためにも、または、有効成分が上部消化管に対して刺激性でありうる場合に曝露を制限するためにも機能する(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Coateric(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、Eudragitシリーズ(メタクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体)、およびMarcoat)。他の技術としては、消化管内の局部細菌叢に応答する剤形、圧力制御型結腸送達カプセル、およびPulsincapが挙げられる。
【０６０４】
点眼用組成物は、以下のうちいずれか1つまたは複数を非限定的に含みうる: ビスコゲン(viscogens)(例えばカルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール); 安定剤(例えば、Pluronic(三元ブロック共重合体)、シクロデキストリン); 保存料(例えば塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛; Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体; Allergan, Inc.))。
【０６０５】
局所用組成物としては軟膏剤およびクリーム剤を挙げることができる。軟膏剤は、ワセリンまたは他の石油誘導体を通常はベースとする半固体製剤である。通常、選択される有効剤を含むクリーム剤は、多くの場合は水中油型または油中水型の液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は、通常は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも時々呼ばれ、一般にワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成され、水相は、必ずしもそうではないが通常は、量に関して油相を上回り、一般に保水剤を含む。一般に、クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。他の担体または媒体と同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性であるべきである。
【０６０６】
上記のいずれかの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は以下のうち1つまたは複数を含みうる: 脂質、二分子膜間架橋多重膜ベシクル、生分解性ポリ(D,L-乳酸〜Co-グリコール酸)[PLGA]系またはポリ無水物系ナノ粒子または微粒子、およびナノポーラス粒子担持脂質二分子膜。
【０６０７】
投与量
投与量は、患者の所要量、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投与量は、医療分野における当業者が確定することができる。総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
【０６０８】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は約0.001 mg/Kg〜約500mg/Kg(例えば約0.001mg/Kg〜約200mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約200mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約150mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約100mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約200mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約150mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約100mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約0.5mg/Kg)の投与量で投与される。
【０６０９】
レジメン
上記の投与量を毎日(例えば1用量もしくは2分割用量以上として)、または毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。
【０６１０】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物の投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様において、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。一態様において、治療用化合物が個人に1つの期間、続いて別の期間投与される。別の態様において、治療用化合物が第1の期間、および第1の期間に続く第2の期間投与され、第2の期間中に投与が中止され、続いて第3の期間に治療用化合物の投与が開始された後、第3の期間に続く第4の期間に投与が中止される。本態様の一局面では、治療用化合物の投与期間と、それに続く投与が中止される期間とが、所定期間または不定期間繰り返される。さらなる態様において、投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様において、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。
【０６１１】
処置方法
いくつかの態様において、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方の活性(例えばNLRP1/3シグナル伝達)の減少または増加(例えば増加)が状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である状態、疾患、または障害を有する対象を処置するための方法であって、対象に有効量の本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)を投与する段階を含む方法が提供される。
【０６１２】
適応症
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は以下より選択される: 活動性感染が任意の身体部位に存在する感染性疾患に対する不適切な宿主応答、例えば敗血症性ショック、播種性血管内凝固、および/または成人呼吸促迫症候群; 抗原、抗体、および/または補体の沈着による急性または慢性炎症; 関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再灌流傷害、および血管炎を含む炎症性状態; 急性および遅延型過敏症、移植片拒絶反応、ならびに移植片対宿主病などの免疫系疾患; 1型糖尿病および多発性硬化症を含む自己免疫疾患。例えば、状態、疾患、または障害は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性ショック、COPD、および歯周病などの炎症性障害でありうる。
【０６１３】
いくつかの態様において、状態、疾患、または障害は自己免疫疾患である。非限定的な例としては関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、多遺伝子感受性を伴う慢性炎症性状態である、クローン病(CD)および潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患(IBD)が挙げられる。特定の態様において、状態は炎症性腸疾患である。特定の態様において、状態はクローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、1つまたは複数の同種免疫疾患(移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病などの)に関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、ならびに放射線腸炎である。これらの態様のうちいくつかにおいて、状態は同種免疫疾患(移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病などの)、セリアック病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、ぶどう膜炎、ならびに粘膜炎(例えば口腔粘膜炎、食道粘膜炎、または腸粘膜炎)である。
【０６１４】
いくつかの態様において、状態、疾患、または障害は2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、および痛風などの代謝障害、ならびに、アルツハイマー病および多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病などの中枢神経系疾患、喘息およびCOPDおよび特発性肺線維症などの肺疾患、NASH症候群、ウイルス性肝炎、および肝硬変などの肝疾患、急性および慢性膵炎などの膵疾患、急性および慢性腎損傷などの腎疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸疾患、乾癬などの皮膚疾患、強皮症などの筋骨格系疾患、巨細胞性動脈炎などの血管障害、変形性関節症、骨粗鬆症、および大理石骨病の障害などの骨の障害、緑内障および黄斑変性などの眼疾患、HIVおよびAIDSなどのウイルス感染により引き起こされる疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、および悪性貧血、がん、ならびに加齢などの自己免疫疾患より選択される。
【０６１５】
いくつかの態様において、状態、疾患、または障害は心血管徴候である。いくつかの態様において、状態、疾患または障害は心筋梗塞である。いくつかの態様において、状態、疾患または障害は脳卒中である。
【０６１６】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は肥満である。
【０６１７】
いくつかの態様において、状態、疾患、または障害は2型糖尿病である。
【０６１８】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害はNASHである。
【０６１９】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害はアルツハイマー病である。
【０６２０】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は痛風である。
【０６２１】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害はSLEである。
【０６２２】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は関節リウマチである。
【０６２３】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害はIBDである。
【０６２４】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は多発性硬化症である。
【０６２５】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害はCOPDである。
【０６２６】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は喘息である。
【０６２７】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は強皮症である。
【０６２８】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は肺線維症である。
【０６２９】
いくつかの態様において、状態、疾患、または障害は加齢黄斑変性(AMD)である。
【０６３０】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は嚢胞性線維症である。
【０６３１】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害はマックル・ウェルズ症候群である。
【０６３２】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)である。
【０６３３】
いくつかの態様において、状態、疾患または障害は慢性神経皮膚関節症候群である。
【０６３４】
併用療法
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
【０６３５】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物の投与との組み合わせで1つもしくは複数のさらなる治療(例えば1つもしくは複数のさらなる治療剤および/または1つもしくは複数の治療レジメン)を投与する段階をさらに含みうる。
【０６３６】
特定の態様において、化学的実体と接触させるかまたはそれを投与する前(例えば約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、第2の治療剤または治療レジメンが対象に投与される。
【０６３７】
他の態様において、化学的実体と接触させるかまたはそれを投与するのとほぼ同時に、第2の治療剤または治療レジメンが対象に投与される。例えば、第2の治療剤または治療レジメンおよび化学的実体は同じ剤形中で同時に対象に与えられる。別の例として、第2の治療剤または治療レジメンおよび化学的実体は別々の剤形中で同時的に対象に与えられる。
【０６３８】
さらに他の態様において、化学的実体と接触させたかまたはそれを投与した後(例えば約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1ヶ月後)に、第2の治療剤または治療レジメンが対象に投与される。
【０６３９】
患者の選択
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP3活性に関連する適応症、例えばNLRP3遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４０】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP3活性に関連する適応症、例えば遺伝子多型が機能獲得であるNLRP3に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４１】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP3活性に関連する適応症、例えばCAPS症候群に見られるNLRP3遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４２】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP3活性に関連する適応症、例えばVAR_014104 (R262W)であるNLRP3遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４３】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP3活性に関連する適応症、例えばhttp://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20において報告された天然バリアントであるNLRP3遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４４】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP1活性に関連する適応症、例えばNLRP1遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４５】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP1活性に関連する適応症、例えば遺伝子多型が機能獲得であるNLRP1に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４６】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP1活性に関連する適応症、例えば白斑、白斑関連自己免疫疾患に見られるNLRP1遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４７】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP1活性に関連する適応症、例えばVAR_033239 (L155H)であるNLRP1遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４８】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP1活性に関連する適応症、例えばhttp://www.uniprot.org/uniprot/Q9C000において報告された天然バリアントであるNLRP1遺伝子多型に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６４９】
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NLRP1/3活性に関連する適応症、例えばNLRP1/3シグナル伝達の点変異に関連する適応症の処置を必要とする対象(例えば患者)を同定する段階をさらに含む。
【０６５０】
化合物の調製および生物学的アッセイ
当業者が認識しうるように、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者には自明であろう。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載のものが例えば挙げられる。本明細書に記載の化合物の適切な調製方法は、参照により本明細書に組み入れられる特許公報EP 1214087、WO 2001/019390、およびWO 98/32733にも開示されている。
【０６５１】
スキーム1は、本明細書に開示される化合物の調製方法の一例を示す。
【０６５２】
2019515952.tif 000126
スキーム1
【０６５３】
以下の略語は記載の意味を有する。
ACN = アセトニトリル
AcOH = 酢酸
BINAP = (+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BTC = クロロギ酸トリクロロメチル
DBU = 1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン
DCM = ジクロロメタン
DMEDA = N,N'-ジメチルエチレンジアミン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
EtOH = エタノール
LC-MS = 液体クロマトグラフィー質量分析
Me = メチル
MeOH = メタノール
NBS = N-ブロモスクシンイミド
NCS = N-クロロスクシンイミド
NMR = 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 = トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dppf)Cl2 = ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
Pd(PPh3)4 = テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph = フェニル
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Py = ピリジン
RT = 室温
t-Bu = tert-ブチル
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
【０６５４】
材料および方法
反応の進行を、多くの場合TLCまたはLC-MSでモニタリングした。生成物の独自性を、多くの場合LC-MSで確認した。LC-MSは以下の方法のうち1つを使用して記録した。
方法A: Shim-pack XR-ODS、C18、3x50mm、2.5umカラム、注入量1.0uL、流量1.5mL/分、走査範囲90〜900amu、UV範囲190〜400nm、ACN(0.05% TFA)および水(0.05% TFA)の5→100%(1.1分)、100%(0.6分)勾配、総運転時間2分。
方法B: Kinetex EVO、C18、3x50mm、2.2umカラム、注入量1.0uL、流量1.5mL/分、走査範囲90〜900amu、UV範囲190〜400nm、ACNおよび水(0.5% NH4HCO3)の10→95%(1.1分)、95%(0.6分)勾配、総運転時間2分。
方法C: Shim-pack XR-ODS、C18、3x50mm、2.5umカラム、注入量1.0uL、流量1.5mL/分、走査範囲90〜900amu、UV範囲190〜400nm、ACN(0.05% TFA)および水(0.05% TFA)の5→100%(2.1分)、100%(0.6分)勾配、総運転時間3分。
方法D: Kinetex EVO、C18、3x50mm、2.2umカラム、注入量1.0uL、流量1.5mL/分、走査範囲90〜900amu、UV範囲190〜400nm、ACNおよび水(0.5% NH4HCO3)の10→95%(2.1分)、95%(0.6分)勾配、総運転時間3分。
【０６５５】
最終目標物を分取HPLCで精製した。分取HPLCは以下の方法を使用して行った。
方法E: 分取HPLC: カラムはXBridge Shield RP18 OBD(19x250mm、10um); 移動相は水(10mmol/L NH4HCO3)およびACN、UV検出254/210nm。
【０６５６】
NMRをBRUKER NMR 300.03Mz、DUL〜C-H、ULTRASHIELD(商標)300、AVANCE II 300、B-ACS(商標)120またはBRUKER NMR 400.13Mz、BBFO、ULTRASHIELD(商標)400、AVANCE III 400、B-ACS(商標)120上で記録した。
【実施例】
【０６５７】
調製実施例
調製実施例1−化合物131
2019515952.tif 000127
【０６５８】
1.  4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセンの合成
50-mL丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（10mL）中の1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン（100mg、0.58mmol、1.00当量）の溶液を加えた。溶液にTEA（29mg、0.29mmol、0.50当量）および炭酸ジトリクロロメチル（51.5mg、0.17mmol、0.30当量）を加えた。得られた溶液を60℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより110mg（粗製）の4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセンを白色固体で得た。
【０６５９】
2.  1-[[2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼン]スルホニル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素（化合物131）の合成
50-mL三頚丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（10mL）中の2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド（130mg、0.56mmol、1.00当量）の溶液を加えた。溶液にDBU（127.21mg、0.84mmol、1.50当量）および4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン（110mg、0.55mmol、0.99当量）を加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した（HPLC-10）：カラム、X Bridge Shield RP18 OBD Column、19×250mm、10um；移動相、水（10mmol/L NH4HCO3）およびACN（6分間で30％ACNから51％）；検出器、UV 254/220nm。これにより46mg（19％）の1-[[2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼン]スルホニル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素を白色固体で得た。
LC-MS:  (ES, m/z):  [M+H]+ = 433.2。
2019515952.tif 000128
。
【０６６０】
最終標的のスキーム：スキーム2〜5はアミン1とスルホンアミド2とをカップリングしてスルホニル尿素3を得るために用いたいくつかの条件を示す。
【０６６１】
スキーム2：
2019515952.tif 000129
【０６６２】
スキーム3：
2019515952.tif 000130
【０６６３】
スキーム4：
2019515952.tif 000131
【０６６４】
スキーム5：
2019515952.tif 000132
【０６６５】
スルホンアミド中間体のスキーム：スキーム6〜12はスルホンアミド中間体の調製を示す。
【０６６６】
スキーム6：
2019515952.tif 000133
【０６６７】
中間体1
2019515952.tif 000134
3-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
段階1：3-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した100-mL三頚丸底フラスコ中に、THF（20mL）中の3-クロロ-5-スルファモイル安息香酸メチル（579mg、2.32mmol）を加えた。続いてMeMgBr/THF（3M、3.5mL）を0℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで20mLのNH4Cl（飽和）の添加により反応停止した。溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：3〜1：1）で溶出した。これにより415mg（72％）の表題化合物を淡黄色固体で得た。MS-ESI: 248.0, 250.0 (M-1)。
【０６６８】
スキーム7：
2019515952.tif 000135
【０６６９】
中間体2
2019515952.tif 000136
3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
段階1：3-スルファモイル安息香酸メチル
100-mL丸底フラスコ中に、DCM（35mL）中の3-(クロロスルホニル)安息香酸メチル（2g、8.5mmol）の溶液を加えた。これにDCM中のアンモニア飽和溶液（15mL）を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：3〜1：1）で溶出した。これにより1.753g（93％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 214.0 (M-1)。
【０６７０】
段階2：3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した250-mL三頚丸底フラスコ中に、THF（70mL）中の3-スルファモイル安息香酸メチル（1.753g、8.14mmol）を加えた。続いてMeMgBr/THF（3M、12.2mL）を0℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで30mLのNH4Cl（飽和）の添加により反応停止した。得られた溶液を5×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：3〜1：1）で溶出した。これにより1.642g（94％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 214.1 (M-1)。
【０６７１】
（表３）以下の表の中間体を、スキーム7に示す化合物2から中間体2への変換と同様の手順を用いて調製した。
2019515952.tif 000137
【０６７２】
スキーム8：
2019515952.tif 000138
【０６７３】
中間体3
2019515952.tif 000139
3-シアノ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
段階1〜2は、スキーム6に示す化合物2から中間体2への変換と同様の手順を用いて、化合物6を得た。MS-ESI: 292.0 (M-1)。
【０６７４】
段階3：3-シアノ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した50-mL丸底フラスコ中に、3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（343mg、1.17mmol）、DMF（8mL）、CuCN（157mg、1.75mmol）、t-BuOK（13mg、0.12mmol）、Pd(dppf)Cl2（171mg、0.23mmol）、およびPd(PPh3)4（138mg、0.12mmol）を加えた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌し、次いで10mLのNH4Cl（飽和）の添加により反応停止した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：5〜1：3）で溶出した。これにより159mg（57％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 239.1 (M-1)。
【０６７５】
スキーム9：
2019515952.tif 000140
【０６７６】
中間体4
2019515952.tif 000141
2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
段階1：3-(クロロスルホニル)-4-フルオロ安息香酸メチル
100-mL丸底フラスコ中に、3-アミノ-4-フルオロ安息香酸メチル（1g、5.91mmol）、HCl（6M、10mL）を加えた。続いて水（2mL）中のNaNO2（630mg、9.13mmol）の溶液を0℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を0℃で20分間撹拌した。前記混合物をAcOH中のSO2飽和溶液（20mL）およびCuCl2（800mg、5.95mmol）に0℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで20mLの水の添加により反応停止した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。これにより1.5g（粗製）の表題化合物を黄色油状物で得た。粗生成物を次の段階で用いた。
【０６７７】
段階2〜3は、スキーム6に示す化合物2から中間体2への変換と同様の手順を用いて、中間体4を得た。MS-ESI: 232.1 (M-1)。
【０６７８】
（表４）以下の表の中間体を、スキーム9に示す化合物7から中間体4への変換と同様の手順を用いて調製した。
2019515952.tif 000142
【０６７９】
スキーム10：
2019515952.tif 000143
【０６８０】
中間体7
2019515952.tif 000144
3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
段階1：3-ニトロ-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸エチル
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した500-mL丸底フラスコ中に、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル（5.5g、20.1mmol）、ジオキサン（250mL）、水（50mL）、(ピリジン-4-イル)ボロン酸（3.0g、24.4mmol）、Cs2CO3（12.7g、38.98mmol）、およびPd(dppf)Cl2（600mg、0.82mmol）を加えた。得られた溶液を100℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：1〜3：1）で溶出した。これにより4.2g（77％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 273.1 (M+1)。
【０６８１】
段階2：3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸エチル
250-mL丸底フラスコ中に、3-ニトロ-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸エチル（4.2g、15.4mmol）およびMeOH（150mL）を加えた。次いでPd/C（10重量％、500mg）を加えた。フラスコを排気し、水素を3回通気した。得られた溶液を水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。次いで、固体をろ去した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、3.7g（99％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 243.1 (M+1)。
【０６８２】
段階3〜5は、スキーム9に示す化合物7から中間体4への変換と同様の手順を用いて、中間体7を得た。MS-ESI: 293.1 (M+1), 291.1 (M-1)。
【０６８３】
（表５）以下の表の中間体を、スキーム10に示す化合物10から中間体7への変換と同様の手順を用いて調製した。
2019515952.tif 000145
【０６８４】
スキーム11：
2019515952.tif 000146
【０６８５】
中間体9
2019515952.tif 000147
3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-モルホリノベンゼンスルホンアミド
段階1：3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル
500-mL丸底フラスコ中に、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸（25g、101.6mmol）、EtOH（200mL）を加えた。続いてSOCl2（15mL）を0℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を80℃で4時間撹拌し、次いで50mLの水の添加により反応停止した。得られた溶液を3×50mLのDCMで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：20〜1：10）で溶出した。これにより27.5g（99％）の表題化合物を白色固体で得た。
【０６８６】
段階2：3-(モルホリン-4-イル)-5-ニトロ安息香酸エチル
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した500-mL丸底フラスコ中に、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル（10g、36.5mmol）、トルエン（250mL）、モルホリン（4.6g、52.8mmol）、t-BuONa（5g、52.0mmol）、Pd2(dba)3CHCl3（1.9g、1.93mmol）、およびBINAP（1.2g、1.93mmol）を加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：30〜1：10）で溶出した。これにより2.8g（27％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 281.1 (M+1)。
【０６８７】
段階3：3-アミノ-5-(モルホリン-4-イル)安息香酸エチル
250-mL丸底フラスコ中に、3-(モルホリン-4-イル)-5-ニトロ安息香酸エチル（3.0g、10.7mmol）およびMeOH（100mL）を加えた。次いでPd/C（10重量％、300mg）を加えた。フラスコを排気し、水素を3回通気した。得られた溶液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：5〜1：3）で溶出した。これにより2.6g（97％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 251.1 (M+1)。
【０６８８】
段階4〜6は、スキーム9に示す化合物7から中間体4への変換と同様の手順を用いて、中間体9を得た。MS-ESI: 299.1 (M-1)。
【０６８９】
スキーム12：
2019515952.tif 000148
【０６９０】
中間体20
2019515952.tif 000149
3-(ヒドロキシメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
段階1：塩化1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-スルホニル
100-mL丸底フラスコ中に、5-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、6.70mmol）、HCl（6M、10mL）を加えた。続いて水（5mL）中のNaNO2（603mg、8.74mmol）の溶液を0℃で撹拌しながら滴加した。前記混合物をAcOH中のSO2飽和溶液（20mL）に0℃で撹拌しながら滴加した。次いで、これにCuCl2（890mg、6.62mmol）を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで30mLの水の添加により反応停止した。得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。これにより1.1g（粗製、71％）の表題化合物を褐色油状物で得た。粗生成物を次の段階で用いた。
【０６９１】
段階2：1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-スルホンアミド
100-mL丸底フラスコ中に、塩化1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-スルホニル（1.1g、4.73mmol）、DCM（20mL）を加えた。これにDCM中のアンモニア飽和溶液（20mL）を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：3〜1：1）で溶出した。これにより480mg（48％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 212.0 (M-1)。
【０６９２】
段階3：3-(ヒドロキシメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した100-mL三頚丸底フラスコ中に、THF（10mL）中の1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-スルホンアミド（310mg、1.45mmol）の溶液を加えた。続いてMeMgBr/THF（3M、4.85mL）を0℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで10mLのNH4Cl（飽和）の添加により反応停止した。得られた溶液を5×10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を方法Eを用いての分取HPLCにより、5〜20％ACNの勾配で溶出して精製した。これにより200mg（56％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 244.1 (M-1)。
【０６９３】
（表６）以下の表の中間体を、スキーム20に示す化合物32から中間体20への変換と同様の手順を用いて調製した。
2019515952.tif 000150
【０６９４】
（表７）以下の表の中間体を、スキーム20に示す化合物32から中間体34への変換と同様の手順を用いて調製した。
2019515952.tif 000151
【０６９５】
アミン中間体のスキーム：スキーム13〜21はアミン中間体調製を示す。
スキーム13：
2019515952.tif 000152
【０６９６】
中間体10
2019515952.tif 000153
4-フルオロ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン
段階1：4-フルオロ-2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した500-mL丸底フラスコ中に、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンゼンアミン（15g、55.8mmol）、ジオキサン（150mL）、水（15mL）、Cs2CO3（55g、169mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（25g、149mmol）、およびPd(dppf)Cl2（4g、5.47mmol）を加えた。得られた溶液を100℃で15時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：10〜1：8）で溶出した。これにより9.2g（86％）の表題化合物を褐色油状物で得た。MS-ESI: 192.1 (M+1)。
【０６９７】
段階2：4-フルオロ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン
500-mL丸底フラスコ中に、4-フルオロ-2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン（9.2g、48.1mmol）およびMeOH（200mL）を加えた。次いでPd/C（10重量％、900mg）を加えた。フラスコを排気し、水素を3回通気した。得られた溶液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：10〜1：8）で溶出した。これにより7.2g（77％）の表題化合物を褐色固体で得た。MS-ESI: 196.1 (M+1)。
【０６９８】
スキーム14：
2019515952.tif 000154
【０６９９】
中間体11
2019515952.tif 000155
3-フルオロ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン
段階1：2,6-ジブロモ-4-クロロ-3-フルオロベンゼンアミン
500-mL丸底フラスコ中に、4-クロロ-3-フルオロベンゼンアミン（5.08g、34.9mmol）、ACN（200mL）、およびNBS（18.69g、105.0mmol）を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：200〜1：100）で溶出した。これにより9.7g（92％）の表題化合物を淡黄色固体で得た。MS-ESI: 303.8, 305.8, 301.8 (M+1)。
【０７００】
段階2：4-クロロ-3-フルオロ-2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した500-mL丸底フラスコ中に、2,6-ジブロモ-4-クロロ-3-フルオロベンゼンアミン（9.03g、29.8mmol）、ジオキサン（200mL）、水（20mL）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（15.12g、89.98mmol）、Cs2CO3（29.34g、90.05mmol）、およびPd(dppf)Cl2（2.20g、3.01mmol）を加えた。得られた溶液を100℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：30〜1：20）で溶出した。これにより4.3g（64％）の表題化合物を黄色油状物で得た。MS-ESI: 226.1, 228.1 (M+1)。
【０７０１】
段階3：3-フルオロ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した250-mL圧力タンク反応器（10気圧）中に、4-クロロ-3-フルオロ-2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン（4.3g、19.1mmol）、MeOH（100mL）、およびTEA（2.0g、19.8mmol）を加えた。次いでPd/C（10重量％、0.5g）を加えた。フラスコを排気し、水素を3回通気した。得られた溶液を水素雰囲気下、100℃で7日間撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：5〜1：3）で溶出した。これにより3.6g（97％）の表題化合物を淡黄色油状物で得た。MS-ESI: 196.1 (M+1)。
【０７０２】
スキーム15：
2019515952.tif 000156
【０７０３】
中間体12
2019515952.tif 000157
4-クロロ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン
段階1：4-クロロ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン
100-mL丸底フラスコ中に、2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン（5g、28.2mmol）、DMF（20mL）、およびNCS（4.9g、36.7mmol）を加えた。得られた溶液を室温で15時間撹拌し、次いで20mLの水で希釈した。得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：10〜1：5）で溶出した。これにより3.7g（62％）の表題化合物を褐色油状物で得た。MS-ESI: 212.1, 214.1 (M+1)。
【０７０４】
スキーム16：
2019515952.tif 000158
【０７０５】
中間体13
2019515952.tif 000159
4-アミノ-3,5-ジイソプロピルベンゾニトリル
段階1：4-アミノ-3,5-ジイソプロピルベンゾニトリル
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した100-mL丸底フラスコ中に、4-ブロモ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン（市販、5.1g、19.9mmol）、DMF（30mL）、CuCN（2.16g、23.9mmol）、CuI（380mg、2.00mmol）、KI（664mg、3.98mmol）、およびDMEDA（2.0mL）を加えた。得られた溶液を100℃で24時間撹拌し、次いで30mLの水で希釈した。溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：30〜1：20）で溶出した。これにより1.2g（30％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 203.1 (M+1)。
【０７０６】
スキーム17：
2019515952.tif 000160
【０７０７】
中間体14
2019515952.tif 000161
4-アミノ-3,5-ジイソプロピルベンズアミド
段階1：4-アミノ-3,5-ジイソプロピルベンズアミド
25-mL丸底フラスコ中に、4-アミノ-3,5-ジイソプロピルベンゾニトリル（141mg、0.70mmol）、DMSO（3mL）、K2CO3（70mg、0.51mmol）、およびH2O2（0.2mL）を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで5mLの水で希釈した。得られた溶液を3×5mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。これにより145mg（94％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 221.2 (M+1)。
【０７０８】
スキーム18：
2019515952.tif 000162
【０７０９】
中間体15
2019515952.tif 000163
4-アミノ-3,5-ジイソプロピル安息香酸メチル
段階1：4-アミノ-3,5-ジイソプロピル安息香酸メチル
100-mL丸底フラスコ中に、4-ブロモ-2,6-ジイソプロピルベンゼンアミン（2.161g、8.44mmol）、DMF（20mL）、MeOH（20mL）、およびPd(dppf)Cl2（1.24g、1.69mmol）を加えた。得られた溶液をCO雰囲気下、120℃で16時間撹拌し、次いで20mLの水で希釈した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：60〜1：40）で溶出した。これにより341mg（17％）の表題化合物を黄色油状物で得た。MS-ESI: 236.2 (M+1)。
【０７１０】
スキーム19：
2019515952.tif 000164
【０７１１】
中間体16
2019515952.tif 000165
8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン
段階1：8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン
100-mL丸底フラスコ中に、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン（1.73g、9.99mmol）、DMF（10mL）、およびNCS（1.47g、11.0mmol）を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで50mLのDCMで希釈した。得られた混合物を3×10mLの水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：10〜1：5）で溶出した。これにより1.88g（91％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 208.1, 210.1 (M+1)。
【０７１２】
スキーム20：
2019515952.tif 000166
【０７１３】
中間体17
2019515952.tif 000167
8-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン
段階1：8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン
500-mL丸底フラスコ中に、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン（8g、46.17mmol）、EtOH（200mL）、および2,3,5,6-テトラブロモ-4-メチル-4-ニトロシクロヘキサ-2,5-ジエノン（21.6g、46.08mmol）を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：50〜1：30）で溶出した。これにより5g（50％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 219.1 (M+1)。
【０７１４】
段階2：4-フルオロ-8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン
100-mL丸底フラスコ中に、8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン（5g、22.91mmol）、HF/Py（70重量％、20mL）を加えた。続いて亜硝酸3-メチルブチル（3g、25.61mmol）を0℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで50mLの水で希釈した。得られた溶液を3×50mLのDCMで抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。これにより4g（粗製、79％）の表題化合物を褐色油状物で得た。
【０７１５】
段階3：8-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン
100-mL丸底フラスコ中に、4-フルオロ-8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン（4g、18.08mmol）およびMeOH（50mL）を加えた。次いでPd/C（10重量％、0.5g）を加えた。フラスコを排気し、水素を3回通気した。得られた溶液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。固体をろ去し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：10〜1：5）で溶出した。これにより2g（58％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 192.1 (M+1)。
【０７１６】
スキーム21：
2019515952.tif 000168
【０７１７】
中間体18
2019515952.tif 000169
8-アミノ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-カルボニトリル
段階1：8-アミノ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-カルボニトリル
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した50-mL丸底フラスコ中に、8-ブロモ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン（725mg、2.88mmol）、DMF（10mL）、t-BuOK（330mg、2.90mmol）、CuCN（386mg、4.32mmol）、Pd(dppf)Cl2（424mg、0.58mmol）、およびPd(PPh3)4（334mg、0.29mmol）を加えた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌し、20mLの水で希釈した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/石油エーテル（1：60〜1：40）で溶出した。これにより192mg（34％）の表題化合物を黄色固体で得た。MS-ESI: 199.1 (M+1)。
【０７１８】
実施例2
2019515952.tif 000170
3-クロロ-N-(8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（スキーム2）
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した50-mL丸底フラスコ中に、8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン（72mg、0.35mmol）、THF（3mL）、TEA（35mg、0.35mmol）、BTC（35mg、0.12mmol）を加えた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。THF（1mL）で希釈した前記混合物を、THF（3mL）中の3-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（86mg、0.34mmol）およびCH3ONa（94mg、1.74mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を方法Eを用いての分取HPLCにより、30〜60％ACNの勾配で溶出して精製した。これにより42.0mg（25％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 483.1 (M+1)。
2019515952.tif 000171
。
【０７１９】
実施例3
2019515952.tif 000172
N-(4-シアノ-2,6-ジイソプロピルフェニルカルバモイル)-3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（スキーム3）
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した50-mL丸底フラスコ中に、4-アミノ-3,5-ジイソプロピルベンゾニトリル（59mg、0.29mmol）、THF（3mL）、TEA（30mg、0.30mmol）、およびBTC（25mg、0.08mmol）を加えた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。THF（1mL）で希釈した前記混合物を、THF（3mL）中の3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（67mg、0.29mmol）およびDBU（66mg、0.43mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を方法Eを用いての分取HPLCにより、10〜30％ACNの勾配で溶出して精製した。これにより42.3mg（32％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 460.3 (M+1)。
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【０７２０】
実施例4
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N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)-3,5-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（スキーム4）
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した50-mL丸底フラスコ中に、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン（64mg、0.37mmol）、THF（2mL）、TEA（38mg、0.38mmol）、およびBTC（37mg、0.12mmol）を加えた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。DCM（1mL）で希釈した前記混合物を、DCM（3mL）中の3,5-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（100mg、0.37mmol）およびTEA（38mg、0.38mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を方法Eを用いての分取HPLCにより、10〜60％ACNの勾配で溶出して精製した。これにより90mg（52％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 471.2 (M-1)。
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【０７２１】
実施例5
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N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-モルホリノベンゼンスルホンアミド（スキーム5）
窒素をパージし、窒素雰囲気下で維持した50-mL丸底フラスコ中に、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン（71mg、0.41mmol）、THF（20mL）、TEA（42mg、0.42mmol）、およびBTC（37mg、0.12mmol）を加えた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。THF（3mL）で希釈した前記混合物を、THF（5mL）中の3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-モルホリノベンゼンスルホンアミド（110mg、0.37mmol）およびTEA（42mg、0.42mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を方法Eを用いての分取HPLCにより、10〜60％ACNの勾配で溶出して精製した。これにより88.6mg（43％）の表題化合物を白色固体で得た。MS-ESI: 500.2 (M+1)。
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【０７２２】
（表８）以下の表の実施例を、適切な出発原料から実施例2およびスキーム2に記載するのと同様の条件を用いて調製した。
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【０７２３】
（表９）以下の表の実施例を、適切な出発原料から実施例3およびスキーム3に記載するのと同様の条件を用いて調製した。
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【０７２４】
（表１０）以下の表の実施例を、適切な出発原料から実施例4およびスキーム4に記載するのと同様の条件を用いて調製した。
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【０７２５】
（表１１）以下の表の実施例を、適切な出発原料から実施例5およびスキーム5に記載するのと同様の条件を用いて調製した。
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【０７２６】
バイオアッセイ:
グラミシジンで刺激されたPMA分化THP-1細胞中でのIL-1β産生
手順1:
細胞培養
THP-1細胞をAmerican Type Culture Collectionから購入し、供給者からの説明書に従って継代培養した。実験前に、細胞を、10%熱失活FBS、ペニシリン(100単位/ml)、およびストレプトマイシン(100μg/ml)を含むRPMI 1640中で培養し、実験準備前に対数期に維持した。実験前に、THP-1をPMA(ホルボール 12-ミリステート 13-アセテート)(10μg/ml)で24時間処理した。実験日に、培地を取り除き、付着細胞をトリプシンで2分間処理した後、細胞を収集し、PBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、遠心沈殿し、2%熱失活FBSおよびRPMIに細胞1x106個/mlの濃度で再懸濁させ、100ulを96ウェルプレートにプレーティングした。細胞を化合物と共に1時間インキュベートした後、グラミシジン(5μM)(Enzo)で2時間刺激した。無細胞上清を収集し、IL-1βの産生をELISAにより評価した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、培地に加えることで所望の濃度(例えば100、30、10、3、1、0.3、または0.1μM)を実現した。媒体のみの対照を各実験と同時的に実行した。最終DMSO濃度を1%とした。化合物は、PMA分化THP-1細胞中でのIL-1β産生の用量関連阻害を示す。
【０７２７】
手順2:
THP-1細胞をAmerican Type Culture Collectionから購入し、供給者からの説明書に従って継代培養した。実験前に、細胞を完全RPMI 1640(10%熱失活FBS、ペニシリン(100単位/ml)、およびストレプトマイシン(100μg/ml)を含む)中で培養し、実験準備前に対数期に維持した。実験前に、THP-1をPMA(ホルボール 12-ミリステート 13-アセテート)(20ng/ml)で16〜18時間処理した。実験日に、培地を取り除き、付着細胞をトリプシンで5分間剥離した。次に細胞を収集し、完全RPMI 1640で洗浄し、遠心沈殿し、RPMI 1640(2%熱失活FBS、ペニシリン(100単位/ml)、およびストレプトマイシン(100μg/ml)を含む)に再懸濁させた。細胞を384ウェルプレートに細胞50,000個/ウェルの密度でプレーティングした(最終アッセイ量50μl)。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、培地に加えることで所望の濃度(例えば100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)を実現した。細胞を化合物と共に1時間インキュベートした後、グラミシジン(5μM)(Enzo)で2時間刺激した。無細胞上清を収集し、IL-1βの産生をHTRF(cisbio)により評価した。媒体のみの対照を各実験と同時的に実行した。最終DMSO濃度を0.38%とした。化合物は、PMA分化THP-1細胞中でのIL-1β産生の濃度依存的阻害を示した。
【０７２８】
上記プロトコルに従って試験された本明細書の式の化合物のIC50値(μm)は約30μm未満のIC50値を示す。
【０７２９】
本発明のいくつかの態様を説明してきた。にもかかわらず、本発明の真意および範囲を逸脱することなく様々な修正を行うことができると理解されよう。したがって、他の態様は添付の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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