(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ４とＱは、上記に記載の通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。該化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用であり得る。
2019521149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019521149.tif 000116
［式中：
Ｒ１は、ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、又はトリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルであり、該ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、及びトリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルは、未置換であるか、又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、及びピリミジニルオキシより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ベンゾチアゾリル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル、又はチエニルＣ１−６アルキルであり、該ベンゾチアゾリル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル、及びチエニルＣ１−６アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換され；
Ｑは、ＣＨ又はＮである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、ジオキソオキサチアジナニル；
ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル；
ジオキソチアジアジナニル、該ジオキソチアジアジナニルは、未置換であるか又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルによって置換される；
ジオキソチアジアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって１回又は２回置換される；
ジオキソチアゼチジニル、該ジオキソチアゼチジニルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって置換される；
ジオキソチアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、及びピリミジニルオキシより独立して選択される置換基によって１回又は２回置換される；
オキソチアゾリジニル；又は
トリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ベンゾチアゾリル；
フェニルＣ１−６アルキル；
フェニル、該フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換される；
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキルによって置換される；
チエニル；又は
チエニルＣ１−６アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ヒドロキシジオキソチアジアジナニル、アセチルジオキソチアジアジナニル、ベンジルオキシカルボニルジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、メチルジオキソチアジアゾリジニル、ジメチルジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、メチルジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メトキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メチルジオキソチアゾリジニル、カルボキシフェニルジオキソチアゾリジニル、カルボキシピロリジニルジオキソチアゾリジニル、ピリミジニルオキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、又は１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、ベンゾチアゾリル、ベンジル、フルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、フルオロ（メチル）フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロフェニル、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、チエニル、又はチエニルメチルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮである、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項４】
ＱがＣＨである、請求項２又は請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がジオキソチアゾリジニルであり、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、及びピリミジニルオキシより独立して選択される置換基によって１回又は２回置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メトキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メチルジオキソチアゾリジニル、カルボキシフェニルジオキソチアゾリジニル、カルボキシピロリジニルジオキソチアゾリジニル、又はピリミジニルオキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−５−カルボン酸ベンジル；
（６Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（３，３，６−トリオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５−アセチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（１−オキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−チアゼチジン−２−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３，３−ジオキソ−１，３，４−オキサチアジナン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソチアゼチジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−チエニルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸；及び
２−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］安息香酸
より選択される化合物。
【請求項８】
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３，３−ジオキソ−１，３，４−オキサチアジナン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；及び
（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸
より選択される化合物。
【請求項９】
以下の工程：
（ｃ）式（Ｖ）：
【化２】
2019521149.tif 000117
の化合物の酸との反応に続く、カルバミン酸フェニル（ＶＩ）との反応：
（ｄ）ヨウ化物（ＩＸ）：
【化３】
2019521149.tif 000118
の酸との反応に続く、カルバミン酸フェニル（ＶＩ）との反応
［式中、Ｒ２とＲ３は、請求項１〜８のいずれか１項に定義される通りであり；Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素原子及びイオウ原子と一緒に４〜１０員のヘテロシクリルを形成する］
のいずれか１つを含んでなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法。
【請求項１０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項１４】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１５】
請求項９の方法に従って製造される場合の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に、そして特にＢ型肝炎ウイルス感染を治療するのに有用な有機化合物と、それらの医薬活性、製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2019521149.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４とＱは、下記に記載される通りである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用である。
【０００５】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界全体の重大な公衆衛生問題であって、世界人口のほぼ３０％が現在又は過去の感染の血清学的証拠を示す。このウイルスに対する安全で有効な予防用ワクチンが１９８０年代の初めに導入されたにも拘らず、世界全体で依然として２億４千万人を超える慢性ＨＢＶキャリアがいて、その高い比率が最終的には肝硬変又は肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症すると推定されている（ＷＨＯ  Ｂ型肝炎概況報告書：Ｎ°２０４）。２０１０年度の全世界疾病負荷（Global Burden of Disease）研究（R Lozano, et al. Lancet, 380 (2012), 2095-2128）において、ＨＢＶ感染は、世界における健康の上位優先課題としてランク付けられて、第１０位の死因であった（年間死亡件数：７８０，０００）。最近の研究では、慢性ＨＢＶ感染患者における肝硬変及びＨＣＣへの進行が循環血液中のＨＢＶ  ＤＮＡレベルと有意に関連していることが示されてきた。従って、ＨＢＶに対する抗ウイルス療法は、肝硬変への進行やＨＣＣの発症を予防するのにきわめて重要なのである。
【０００６】
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科に属する、エンベロープのある小型ウイルスである。それは、ほぼ３２００塩基対で一部二本鎖のＤＮＡゲノムを含有する。ＨＢＶには、ヒト肝細胞に感染する強い選好性がある。その生活環は、ＨＢＶがそのエンベロープタンパク質を介して宿主細胞膜へ付着することから始まる。ウイルス侵入の正確な機序については、完全には解明されていない。ヌクレオキャプシドを含有するウイルスの弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）が細胞質へ放出されて、核へ輸送される。核内において、ｒｃＤＮＡは、ウイルスの酵素と細胞の酵素の両方によって修復されて、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を形成する。それぞれの被感染細胞が１〜５０個のｃｃｃＤＮＡ分子を独自のエピソーム微小染色体として含有するという証拠がある。サブゲノムＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）とプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、いずれも細胞の転写機構を使用して、このｃｃｃＤＮＡより転写される。核内輸送の後で、ｐｇＲＮＡは、コアタンパク質とウイルスポリメラーゼへ翻訳される。ｓｇＲＮＡは、調節Ｘタンパク質と３種のエンベロープタンパク質へ翻訳される。ＲＮＡ含有ウイルスヌクレオキャプシドの自己組織化は、コアタンパク質とポリメラーゼとのｐｇＲＮＡの複合体形成を介して生じる。ヌクレオキャプシドの内側において、ｐｇＲＮＡは、マイナス鎖ＤＮＡへ逆転写される。次いで、このマイナス鎖ＤＮＡからのプラス鎖合成によって、ｒｃＤＮＡが産生される。ヌクレオキャプシドは、ｃｃｃＤＮＡ増殖のために核へ再移送されるか、又はエンベロープ化されて小胞体（ＥＲ）を介して放出される。逆転写酵素には、プルーフリーディング活性が不足している；被感染個体においてウイルスゲノムの突然変異が頻発して遺伝学的に別個のウイルス種（類似種）の共存が生じるのは、そのためである。
【０００７】
現在、２種のインターフェロン（ＩＦＮ）製剤（慣用のＩＦＮとＰＥＧ−ＩＦＮ）と５種のヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ：ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、及びテノフォビルジソプロキシル）を含めて、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）について７種の治療薬が承認されている。免疫調節剤とＮＵＣの間の主たる違いは、ＰＥＧ−ＩＦＮには一定の使用期間という利点があるのに対し、ＮＵＣの使用には限りが無いことである。ＰＥＧ−ＩＦＮの重大な欠点は、その有害事象の高頻度である。インターフェロン療法に対して良好な反応を示さないウイルス遺伝子型もある。一方で、ＮＵＣの長期使用には、薬剤耐性のリスクを引き起こす。ＣＨＢへの抗ウイルス療法の最終目標は、ＨＢＶの根絶又は永続的なウイルス抑制を介して、肝硬変又はＨＣＣへの進行を防ぐことである。現在治療されている患者の大多数で、この目標は達成されていない。上記に示したように、ヌクレオキャプシド組織化は、ＨＢＶゲノム複製にとって最も重要な工程である。ウイルスＤＮＡの合成は、ヌクレオキャプシドの内部でのみ生じるので、ヌクレオキャプシドの組織化と瓦解は、ウイルスゲノムの正確なパッケージングと放出を確実にするために、正確に調節されなければならない。ヌクレオキャプシド組織化は、ＨＢＶの多様性を制限する、進化上の束縛プロセスであって、些細な分子障害に対してさえきわめて敏感である。ヌクレオキャプシドの組織化と瓦解のプロセスは、様々なＨＢＶ遺伝子型と薬剤耐性単離株に対する新たな抗ウイルス療法の開発にとって魅力的な治療標的となる。カプシドに関連した抗ＨＢＶ化合物について、これまでにいくつか報告されてきた。例えば、Ｂａｙ４１−４１０９、Ｂａｙ３８−７６９０、及びＢａｙ３９−５４９３と呼称される化合物が含まれるヘテロアリールジヒドロピリミジン類（ＨＡＰ）（Deres K. et al. Science 2003, 893）と、ＡＴ−６１とＡＴ−１３０のようなフェニルプロぺンアミド誘導体（Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177）である。カプシドは、臨床開発段階にある数種の化合物にとって有望な薬物標的となってきた。Ｂ型肝炎ウイルス感染の予防と治療のために新たな治療薬を開発することへのニーズが依然として存在する。
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2019521149.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、又はトリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルであり、該ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、及びトリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルは、未置換であるか、又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、及びピリミジニルオキシより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ベンゾチアゾリル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル、又はチエニルＣ１−６アルキルであり、該ベンゾチアゾリル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル、及びチエニルＣ１−６アルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換され；
Ｑは、ＣＨ又はＮである］の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づいた医薬品とそれらの製法、並びに式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ阻害剤としての使用とＨＢＶ感染の治療又は予防への使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の飽和した炭化水素基を意味する。特別な態様において、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有して、より特別な態様では、１〜４個の炭素原子を有する。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００１３】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を意味する。
「ピリミジニルオキシ」という用語は、ピリミジニル−Ｏ−を意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００１４】
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、該Ｃ１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったＣ１−６アルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ、ジフルオロ、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。
【００１５】
「オキソ」という用語は、２価の酸素原子、＝Ｏを意味する。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜１０個の環原子の一価で飽和又は一部不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。特別な態様では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で単環式の環系である。単環式ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、又はトリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルであり；単環式飽和ヘテロシクリルは、ベンジル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、又はピリミジニルオキシによってさらに置換され得る。置換された単環式ヘテロシクリルの例には、限定されないが、ヒドロキシジオキソチアジアジナニル、アセチルジオキソチアジアジナニル、ベンジルオキシカルボニルジオキソチアジアジナニル、メチルジオキソチアジアゾリジニル、ジメチルジオキソチアジアゾリジニル、メチルジオキソチアゼチジニル、ヒドロキシジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メトキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メチルジオキソチアゾリジニル、カルボキシフェニルジオキソチアゾリジニル、カルボキシピロリジニルジオキソチアゾリジニル、及びピリミジニルオキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニルが含まれる。
【００１６】
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、その分子が互いの鏡像ではない、立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例、融点、沸点、分光特性、活性、及び反応性）を有する。
【００１７】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩がともに含まれる。
【００１８】
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸とともに、そしてギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
【００１９】
「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機若しくは無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩類が含まれる。医薬的に許容される無害な有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂のような、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩類が含まれる。
【００２０】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、又は光学的に活性な単一の異性体のいずれでも存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。
【００２１】
ＨＢＶの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）:
【００２２】
【化３】
2019521149.tif 000005
【００２３】
［式中：
Ｒ１は、ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、又はトリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルであり、該ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、及びトリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルは、未置換であるか、又はヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、及びピリミジニルオキシより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ベンゾチアゾリル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル、又はチエニルＣ１−６アルキルであり、該ベンゾチアゾリル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル、及びチエニルＣ１−６アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換され；
Ｑは、ＣＨ又はＮである］を有する新規化合物、又はその医薬的に許容される塩，エナンチオマー、又はジアステレオマーを提供する。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ１が、ジオキソオキサチアジナニル；
ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル；
ジオキソチアジアジナニル、該ジオキソチアジアジナニルは、未置換であるか又はヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルによって置換される；
ジオキソチアジアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって１回又は２回置換される；
ジオキソチアゼチジニル、該ジオキソチアゼチジニルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって置換される；
ジオキソチアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか、又はヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、及びピリミジニルオキシより独立して選択される置換基によって１回又は２回置換される；
オキソチアゾリジニル；又は
トリオキソテトラヒドロピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジニルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ベンゾチアゾリル；
フェニルＣ１−６アルキル；
フェニル、該フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される置換基によって１回、２回、又は３回置換される；
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキルによって置換される；
チエニル；又は
チエニルＣ１−６アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）Ｒ１が、ジオキソオキサチアジナニル、ジオキソテトラヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジオキソチアジアジナニル、ヒドロキシジオキソチアジアジナニル、アセチルジオキソチアジアジナニル、ベンジルオキシカルボニルジオキソチアジアジナニル、ジオキソチアジアゾリジニル、メチルジオキソチアジアゾリジニル、ジメチルジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアゼチジニル、メチルジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メトキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メチルジオキソチアゾリジニル、カルボキシフェニルジオキソチアゾリジニル、カルボキシピロリジニルジオキソチアゾリジニル、ピリミジニルオキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、又は１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、ベンゾチアゾリル、ベンジル、フルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、フルオロ（メチル）フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロフェニル、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、チエニル、又はチエニルメチルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩，エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）ＱがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ｒ１がジオキソチアゾリジニルであり、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか、又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニル、カルボキシピロリジニル、及びピリミジニルオキシより独立して選択される置換基によって１回又は２回置換される、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ１が、ジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシジオキソチアゾリジニル、ヒドロキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メトキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニル、メチルジオキソチアゾリジニル、カルボキシフェニルジオキソチアゾリジニル、カルボキシピロリジニルジオキソチアゾリジニル、又はピリミジニルオキシ（メチル）ジオキソチアゾリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の別の態様では、本発明の特別な化合物が（ｖｉｉ）：
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−５−カルボン酸ベンジル；
（６Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（３，３，６−トリオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５−アセチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（１−オキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−チアゼチジン−２−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３，３−ジオキソ−１，３，４−オキサチアジナン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソチアゼチジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−チエニルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸；及び
２−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］安息香酸より選択される。
【００２９】
本発明の別の態様では、本発明の特別な化合物が（ｖｉｉｉ）：
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３，３−ジオキソ−１，３，４−オキサチアジナン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；及び
（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸より選択される。
【００３０】
合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１〜Ｒ４とＱは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
【００３１】
スキーム１：本発明の化合物の一般的な合成経路
【００３２】
【化４】
2019521149.tif 000006
【００３３】
式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物は、スキーム１に従って製造することができる。二環（ＩＩ）をＮ−ヨードスクシンイミドのようなヨウ素化試薬で処理してヨウ化物（ＩＩＩ）を得て、これがＣｕＩのような銅触媒の存在下にスルフィンアミド（ＩＶ）との銅触媒化カップリング反応を受けると、式（Ｖ）の化合物となる。ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌとのＤＣＭのＴＦＡのような酸性条件における中間体（Ｖ）の脱保護化に続くカルバミン酸フェニル（ＶＩ）との反応によって、式（ＶＩＩ）の最終化合物を得る。一方、ヨウ化物（ＩＩＩ）とスルホンアミド（ＶＩＩＩ）の間の銅触媒化カップリング反応により式（ＩＸ）の化合物を得て、これがＥｔＯＡｃ中のＨＣｌとのＤＣＭのＴＦＡのような酸性条件における脱保護化に続くカルバミン酸フェニル（ＶＩ）との反応を受けると、式（Ｘ）の最終化合物となる。
【００３４】
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）式（Ｖ）：
【００３５】
【化５】
2019521149.tif 000007
【００３６】
の化合物の酸との反応に続く、カルバミン酸フェニル（ＶＩ）との反応；
（ｂ）式（ＩＸ）：
【００３７】
【化６】
2019521149.tif 000008
【００３８】
の化合物の酸との反応に続く、カルバミン酸フェニル（ＶＩ）との反応；
のいずれか１つを含んでなる、式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、又は（Ｘ）の化合物の製造についての方法に関する。工程（ａ）と工程（ｂ）において、酸は、例えば、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ又はＤＣＭ中のＴＦＡであり得る。
【００３９】
式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、又は（Ｘ）の化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
医薬組成物と投与
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
【００４０】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、血清ＨＢＶ  ＤＮＡレベルの抑制、又はＨＢｅＡｇのＨＢｅＡｂへの血清変換、又はＨＢｓＡｇの消失、又はアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの正常化と肝組織学の改善に必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
【００４１】
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、本発明の化合物の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する。
【００４２】
本発明の化合物は、経口、局所（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局部治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製品に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
【００４４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含まれる場合がある。
【００４５】
好適な経口剤形の例は、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約３０ｍｇ〜９０ｍｇの無水乳糖、約５ｍｇ〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５ｍｇ〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、５ｍｇ〜４００ｍｇ）を好適な緩衝剤溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
【００４６】
故に、ある態様には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００４７】
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢＶのＤＮＡ合成を阻害して、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルを低下させることができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。
式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。
【００４９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法が含まれ、ここで該方法は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【実施例】
【００５０】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用される略語は、以下の通りである：
ＤＣＥ：            １，２−ジクロロエチレン
ＤＩＰＥＡ：        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥＣ５０：            半数効果濃度
ＨＡＴＵ：          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム・３−オキシドフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ：          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：          液体クロマトグラフィー質量分析法
ｍｉｎ（ｓ）：             分（複数）
ＭＳ：              質量分析法
ＭｓＣｌ：          塩化メタンスルホニル
ＮＩＳ：            Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：            １−メチルピロリジン−２−オン
ＭｅＭｇＢｒ：      臭化メチルマグネシウム
ｏｂｓｄ．：        実測値
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ：            石油エーテル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：  分取用液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ：    分取用薄層クロマトグラフィー
ｐｓｉ：            重量ポンド毎平方インチ
ＳＦＣ：            超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：            トリメチルアミン
Ｔｆ２Ｏ：          トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ｐｇＲＮＡ：        プレゲノムＲＮＡ
ｑＰＣＲ：          定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ｖ／ｖ：            容量比
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【００５１】
中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＰｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。Waters 自動精製システム（Auto Purification System）（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＰｒｅｐ−Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ，Sample Manager 2767，Pump 2525，検出器：Micromass ZQ と UV 2487，溶媒系：アセトニトリルと水中０．１％水酸化アンモニウム）。化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（ＷａｔｅｒｓＴＭＡｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）を使用して入手し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００５２】
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
【００５３】
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty マイクロ波合成機において行った。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
【００５４】
以下の実施例は、本発明の意味を例解することを企図するが、本発明の意味の範囲内での制限を表すものでは決してない。
製造の実施例
本発明は、以下の実施例を参照にしてより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【００５５】
中間体Ｉ−１
（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００５６】
【化７】
2019521149.tif 000009
【００５７】
中間体Ｉ−１は、以下のスキームに従って製造した：
【００５８】
【化８】
2019521149.tif 000010
【００５９】
工程１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１ｂ）の製造
１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（化合物Ｉ−１ａ，５４．０ｇ，５６２．５ミリモル）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液へ（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４１．２ｇ，６７５ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２５．９ｇ，６７５ミリモル）を０℃で加えて、この反応混合物をさらなる時間撹拌して、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）とＢｏｃ２Ｏ（１４７．１ｇ，６７５ミリモル）の添加を続けた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％  ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、化合物Ｉ−１ｂ（８０ｇ）を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 334.
工程２：［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル］メタンスルホネート（化合物Ｉ−１ｃ）の製造
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１ｂ，８０ｇ，１１７．２ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１００．５ｇ，９９５．６ミリモル）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中の混合物へＭｓＣｌ（５７．３ｇ，４９７．８ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この有機層を濃縮して化合物Ｉ−１ｃ（１００ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【００６０】
工程３：（６Ｓ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１ｄ）の製造
［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル］メタンスルホネート（化合物Ｉ−１ｃ，１００ｇ，３１３．４ミリモル）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液へＮａＨ（１５ｇ，３７６．２ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。次いで、この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水（２０００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜８０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、化合物Ｉ−１ｄ（１８ｇ）を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 238.
工程４：（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１）の製造：
６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１ｄ，３．３ｇ，１４．８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液へＮＩＳ（５．０ｇ，２２．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜８０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、中間体Ｉ−１（４．８ｇ）を白色の固形物として得た。
【００６１】
中間体Ｉ−２
Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル
【００６２】
【化９】
2019521149.tif 000011
【００６３】
中間体Ｉ−２は、以下のスキームに従って製造した：
【００６４】
【化１０】
2019521149.tif 000012
【００６５】
３，４，５−トリフルオロアニリン（１．４７ｇ，１０ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（２ｍＬ，１２ミリモル）を加えて、クロロギ酸フェニル（１．４ｍＬ，１１ミリモル）の０℃での滴下を続けた。添加後、この反応混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムによって精製して、中間体Ｉ−２（１．８７ｇ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 268.
中間体Ｉ−３
Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバミン酸フェニル
【００６６】
【化１１】
2019521149.tif 000013
【００６７】
中間体Ｉ−３は、以下のスキームに従って製造した：
【００６８】
【化１２】
2019521149.tif 000014
【００６９】
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（化合物Ｉ−３ａ，４１６ｍｇ，２．０ミリモル）とジフェニルメタンイミン（７２５ｍｇ，４．０ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物へＰｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ，０．１ミリモル）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（８５ｍｇ，０．２ミリモル）、及びＮａＯｔ−Ｂｕ（５７７ｍｇ，６ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水で洗浄した。この有機層を分離させて濃縮して、粗製化合物Ｉ−３ｂ（６１７ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 309. 化合物Ｉ−３ｂ（６１７ｍｇ，２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と塩酸（２ｍＬ，１２Ｍ）に溶かした。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，５．８ミリモル）とクロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ミリモル）の０℃での添加を続けた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を合わせて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、中間体Ｉ−３（２６４ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 265.
中間体Ｉ−４
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル
【００７０】
【化１３】
2019521149.tif 000015
【００７１】
中間体Ｉ−４は、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに２−クロロピリジン−４−アミンを使用することによって、中間体Ｉ−２と同様に製造した。中間体Ｉ−４（１．７４ｇ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 249.
中間体Ｉ−５
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）カルバミン酸フェニル
【００７２】
【化１４】
2019521149.tif 000016
【００７３】
中間体Ｉ−５は、以下のスキームに従って製造した：
【００７４】
【化１５】
2019521149.tif 000017
【００７５】
４−クロロ−３−フルオロアニリン（１．０ｇ，６．８７ミリモル）とクロロギ酸フェニル（１．０ｇ，６．８７ミリモル）のＤＣＭ（６４ｍＬ）中の混合物へＥｔ３Ｎ（１．４ｇ，１３．７４ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。この有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−５，５５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 266.
中間体Ｉ−６
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバミン酸フェニル
【００７６】
【化１６】
2019521149.tif 000018
【００７７】
中間体Ｉ−６は、以下のスキームに従って製造した：
【００７８】
【化１７】
2019521149.tif 000019
【００７９】
４−フルオロ−３−メチルアニリン（１．０ｇ，８．０ミリモル）とクロロギ酸フェニル（１．２５ｇ，８．０ミリモル）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の混合物へＥｔ３Ｎ（１．６ｇ，１６ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１６時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ＰＥ（２０ｍＬ）の添加を続けた。生じる懸濁液を５分間撹拌してから、濾過した。この濾液を減圧下に濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃとＰＥで再結晶させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−６，７３０ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 246.
中間体Ｉ−７
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバミン酸フェニル
【００８０】
【化１８】
2019521149.tif 000020
【００８１】
中間体Ｉ−７は、４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用することによって、中間体Ｉ−６と同様に製造した。中間体Ｉ−７（２００ｍｇ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 257.
中間体Ｉ−８
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸フェニル
【００８２】
【化１９】
2019521149.tif 000021
【００８３】
中間体Ｉ−８は、４−クロロ−３−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用することによって、化合物Ｉ−５と同様に製造した。中間体Ｉ−８（１００ｍｇ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 300. 
中間体Ｉ−９
Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸フェニル
【００８４】
【化２０】
2019521149.tif 000022
【００８５】
中間体Ｉ−９は、４−クロロ−３−フルオロアニリンの代わりに２−フルオロアニリンを使用することによって、化合物Ｉ−５と同様に製造した。中間体Ｉ−９（１００ｍｇ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 232. 
中間体Ｉ−１０
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバミン酸フェニル
【００８６】
【化２１】
2019521149.tif 000023
【００８７】
中間体Ｉ−１０は、４−クロロ−３−フルオロアニリンの代わりに１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンを使用することによって、化合物Ｉ−５と同様に製造した。中間体Ｉ−１０（５０ｍｇ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 271. 
中間体Ｉ−１１
Ｎ−（３−チエニル）カルバミン酸フェニル
【００８８】
【化２２】
2019521149.tif 000024
【００８９】
中間体Ｉ−１１は、４−クロロ−３−フルオロアニリンの代わりにチオフェン−３−アミンを使用することによって、化合物Ｉ−５と同様に製造した。中間体Ｉ−１１（１５０ｍｇ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 220.
中間体Ｉ−１２
Ｎ−ベンジルカルバミン酸フェニル
【００９０】
【化２３】
2019521149.tif 000025
【００９１】
中間体Ｉ−１２は、４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりにフェニルメタンアミンを使用することによって、化合物Ｉ−６と同様に製造した。中間体Ｉ−１２（９００ｍｇ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 228.
中間体Ｉ−１３
３−メチル−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド
【００９２】
【化２４】
2019521149.tif 000026
【００９３】
中間体Ｉ−１３は、以下のスキームに従って製造した：
【００９４】
【化２５】
2019521149.tif 000027
【００９５】
工程１：Ｎ−（３−ヒドロキシブチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１３ｂの製造
ジイソプロピルアミン（１５．５４ｇ，１６３．６６ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（６１．５ｍＬ，１５３．７５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、上記の混合物へメチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１３ａ，１５．０ｇ，７６．８ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を２０分の時間にわたり滴下した。この混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、プロピレンオキシド（５．５８ｇ，９６．０３ミリモル、６．７２ｍＬ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液の−７８℃で３０分にわたる添加を続けた。この混合物をそのまま室温へ温めて、１５時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２１０ｍＬ）中へ注いだ。生じる沈殿を採取して、水で溶かし、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３への酸性化を続けた。生じる水性混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−１３ｂ（１７ｇ）を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 254.
工程２：Ｎ−（３−オキソブチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１３ｃ）の製造
Ｎ−（３−ヒドロキシブチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１３ｂ，１７．０ｇ，６７．１ミリモル）とクロロクロム酸ピリジニウム（３０．４ｇ，１４０．９ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。この濾液を減圧下に濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製化合物Ｉ−１３ｃ（１５ｇ）を黒色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 252
工程３：３−メチル−４，５−ジヒドロイソチアゾール１，１−ジオキシド（化合物Ｉ−１３ｄ）の製造
Ｎ−（３−オキソブチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１３ｃ，１０．０ｇ，３９．８ミリモル）とＴＦＡ（１５．４ｇ，１５９．２ミリモル）のＤＣＭ（３７５ｍＬ）中の混合物を４８時間還流させた。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を減圧下に濃縮して、２５ｍＬの混合物を残し、これを−２０℃へ冷やした。この混合物を濾過した。その濾過ケークを冷ＥｔＯＨ（２５ｍＬ，−２０℃）で洗浄して減圧下に乾燥させて、化合物Ｉ−１３ｄ（３．７ｇ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 134
工程４：３−メチル−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１３）の製造
３−メチル−４，５−ジヒドロイソチアゾール１，１−ジオキシド（３．７ｇ．２７．７ミリモル）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液へＮａＢＨ４（１．２ｇ，３０．５ミリモル）を−２０℃で少量ずつ加えた。この混合物をＮ２雰囲気下に−２０℃で２０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）中へ注いだ。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−メチル−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１３，２．５ｇ）を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 136
中間体Ｉ−１４
１，２−チアゾリジン１−オキシド
【００９６】
【化２６】
2019521149.tif 000028
【００９７】
中間体Ｉ−１４は、以下のスキームに従って製造した：
【００９８】
【化２７】
2019521149.tif 000029
【００９９】
工程１：３−（３−アミノプロピルジスルファニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉ−１４ｂ）の製造
３−ブロモプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（３０ｇ，１３７ミリモル）とＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（３７．４ｇ，１５１ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝１：１）溶液を撹拌しながら９０℃で１２時間加熱した。この還流溶液へＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のヨウ素（１９．１ｇ，７５．４ミリモル）を滴下漏斗より１０時間にわたってゆっくり加えた。この混合物を減圧下に濃縮した。この残渣を６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶かして、生じる溶液をＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。この残渣をＨＣｌのＥＡ溶液（１００ｍＬ，４Ｎ）で処理してから濾過した。この濾過ケークを６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶かして、この溶液をＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物Ｉ−１４ｂ（１０．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 181
工程２：１，２−チアゾリジン１−オキシド（中間体Ｉ−１４）の製造
３−（３−アミノプロピルジスルファニル）プロパン−１−アミン（３．０ｇ，１６．６ミリモル）とＮａＩＯ４（１６ｇ，７５ミリモル）のＨ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液へＢ（ＯＨ）３／Ｈ２Ｏ（０．２Ｍ）をｐＨ＝８まで加えた。この混合物を２５℃で３日間撹拌してから、濾過した。この濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−チアゾリジン１−オキシド（中間体Ｉ−１４，６０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 106.
中間体Ｉ−１５
１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール
【０１００】
【化２８】
2019521149.tif 000030
【０１０１】
中間体Ｉ−１５は、以下のスキームに従って製造した：
【０１０２】
【化２９】
2019521149.tif 000031
【０１０３】
工程１：２−クロロスルホニル酢酸メチル（化合物Ｉ−１５ｂ）の製造
２−メルカプト酢酸メチル（化合物Ｉ−１５ａ，３４ｇ，３２０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液へＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液が４時間にわたって薄緑色の着色を維持するまで、温度を５℃未満に維持しながらこの溶液に塩素ガスを穏やかに泡立てて通した。この溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、化合物Ｉ−１５ｂ（５６．６ｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１０４】
工程２：２−［ベンジル−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スルホニル−アミノ］酢酸エチル（化合物Ｉ−１５ｃ）の製造
２−（ベンジルアミノ）酢酸エチル（３０．９ｇ，１５９．９ミリモル）、２−クロロスルホニル酢酸メチル（化合物Ｉ−１５ｂ，２７．６ｇ，１５９．９ミリモル）、及びトリエチルアミン（３２．４ｇ，３１９．８ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物を１８℃で１２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈して、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で２回洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−１５ｃ（２５．１ｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 330.
工程３：２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オン（化合物Ｉ−１５ｄ）の製造
Ｎａ（７．０ｇ，３０３．６ミリモル）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液へ２−［ベンジル−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スルホニル−アミノ］酢酸エチル（化合物Ｉ−１５ｃ，２０ｇ，６０．７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を１８℃で４時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。生じる混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝３へ酸性化してから、１８℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−１５ｄ（１．８ｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 226.
工程４：２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール（化合物Ｉ−１５ｅ）の製造
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オン（化合物Ｉ−１５ｄ，２００ｍｇ，０．８９ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物へＮａＢＨ４（１６９ｍｇ，４．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−１５ｅ（１７０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０１０５】
工程５：１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール（中間体Ｉ−１５）の製造
液体ＮＨ３（５ｍＬ）へＮａ（１４ｍｇ，３．５ミリモル）を−７０℃で加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール（化合物Ｉ−１５ｅ，８０ｍｇ，０．３５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液の添加を続けた。この反応混合物を−７０℃で３時間撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。この混合物を１５℃まで温めてから濃縮し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）の添加を続けた。生じる混合物を２０分間撹拌して、濾過した。この濾液を減圧下に濃縮して粗製の中間体Ｉ−１５（５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 138.
中間体Ｉ−１６
２−ベンジル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド
【０１０６】
【化３０】
2019521149.tif 000032
【０１０７】
中間体Ｉ−１６は、以下のスキームに従って製造した：
【０１０８】
【化３１】
2019521149.tif 000033
【０１０９】
スルファミド（２．０ｇ，２０．８ミリモル）の無水ピリジン（６０ｍＬ）中の還流溶液へＮ−ベンジルエタン−１，２−ジアミン（３．１ｇ，２０．８ミリモル）を２時間にわたり滴下した。生じる混合物をさらに１０時間還流させた。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉ−１６（２．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 213.
中間体Ｉ−１７
２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド
【０１１０】
【化３２】
2019521149.tif 000034
【０１１１】
中間体Ｉ−１７は、以下のスキームに従って製造した：
【０１１２】
【化３３】
2019521149.tif 000035
【０１１３】
スルファミド（５ｇ，５２．１ミリモル）のピリジン（１２０ｍＬ）中の混合物へｎ−メチルエチレンジアミン（３．８５ｇ，５２．１ミリモル）のピリジン（３０ｍＬ）溶液を１００℃で加えた。この混合物を１００℃で１６時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉ−１７（２．７ｇ）を無色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (brs, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
中間体Ｉ−１８
（３Ｓ）−３−メチルチアゼチジン１，１−ジオキシド
【０１１４】
【化３４】
2019521149.tif 000036
【０１１５】
中間体Ｉ−１８は、以下のスキームに従って製造した：
【０１１６】
【化３５】
2019521149.tif 000037
【０１１７】
工程１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１８ｂ）の製造
ジオキサン（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（化合物Ｉ−１８ａ，１０ｇ，１３３ミリモル）の混合物にＢｏｃ２Ｏ（２９．１ｇ，１３３ミリモル）を２０℃で加えた。この混合物を２０℃で３時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、化合物Ｉ−１８ｂ（１８．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０１１８】
工程２：Ｓ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］エタンチオエート（化合物Ｉ−１８ｃ）の製造
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１８ｂ，１０ｇ，５７．１ミリモル）とＴＥＡ（６．４ｇ，６２．８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物にＭｓＣｌ（７．２ｇ，６２．８ミリモル）を０℃で加えた。添加後、この混合物を２０℃で１時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この有機層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣（１１ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、エタンチオンＳ酸（５ｇ，６５ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（２１．２ｇ，６５．１ミリモル）の添加を続けた。この混合物を２０℃で１６時間撹拌してから濾過して、この濾液を濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−１８ｃ（７．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.56 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.04 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (s, 8H), 1.60-1.37 (m, 1H), 1.18 (d, 3H).
工程３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−スルファニル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１８ｄ）の製造
Ｓ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］エタンチオエート（化合物Ｉ−１８ｃ，７．５ｇ，３２ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物へＮａＯＨ（４ｇ，１００ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１６時間撹拌してから減圧下に濃縮した。この残渣をＨ２Ｏで溶かして、ｐＨ＝７へ調整した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−１８ｄ（５．３ｇ）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.69 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 2.67 (br dd, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
工程４：（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−チオール塩酸塩（化合物Ｉ−１８ｅ）の製造
Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−スルファニル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１８ｄ，０．５２ｇ，２．７ミリモル）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で時間２撹拌してから減圧下に濃縮して、化合物Ｉ−１８ｅ（０．５ｇ，粗製）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 92.
工程５：（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−スルホニルクロリド塩酸塩（化合物Ｉ−１８ｆ）の製造
（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−チオール塩酸塩（化合物Ｉ−１８ｅ，３４０ｍｇ，２．７ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中の混合物へ塩素ガスを０℃で３０分間吹き込んだ。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌してから、窒素でパージした。この混合物を濃縮して化合物Ｉ−１８ｆ（０．５ｇ，粗製）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 158.
工程６：（３Ｓ）−３−メチルチアゼチジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１８）の製造
（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−スルホニルクロリド塩酸塩（化合物Ｉ−１８ｆ，０．４ｇ，２．１ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液へＴＥＡ（０．６４ｇ，６．３ミリモル）を加えた。この混合物を１５℃で１５時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で摩砕してから、濾過した。この濾液を濃縮して、中間体Ｉ−１８（０．２５ｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 122.
中間体Ｉ−１９
（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド
【０１１９】
【化３６】
2019521149.tif 000038
【０１２０】
中間体Ｉ−１９は、以下のスキームに従って製造した：
【０１２１】
【化３７】
2019521149.tif 000039
【０１２２】
工程１：（２Ｓ）−Ｎ１−［（４−メトキシフェニル）メチル］プロパン−１，２−ジアミン（化合物Ｉ−１９ｂ）の製造
Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１９ａ，３ｇ，１７．３ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液へ（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４．８ｇ，３４．６ミリモル）を２０℃で加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌してから、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５．５ｇ，２６ミリモル）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色のオイルを得て、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の添加を続けた。生じる混合物を２０℃で２時間撹拌してから濃縮して、（２Ｓ）−Ｎ１−［（４−メトキシフェニル）メチル］プロパン−１，２−ジアミン（化合物Ｉ−１９ｂ，３．６５ｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１２３】
工程２：（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１９）の製造
スルファミド（１．１ｇ，１１．５ミリモル）のピリジン（２０ｍＬ）溶液へ（２Ｓ）−Ｎ１−［（４−メトキシフェニル）メチル］プロパン−１，２−ジアミン（化合物Ｉ−１９ｂ，２．６５ｇ，１１．５ミリモル）を１２０℃で加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌してから、室温へ冷やして濃縮した。この残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１９，４００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 279.
中間体Ｉ−２０
（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド
【０１２４】
【化３８】
2019521149.tif 000040
【０１２５】
中間体Ｉ−２０は、以下のスキームに従って製造した：
【０１２６】
【化３９】
2019521149.tif 000041
【０１２７】
工程１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−２０ｂ）の製造
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（化合物Ｉ−２０ａ，１０ｇ，５２．８５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（３０．１ｇ，７９ミリモル）、ＴＥＡ（１３．４ｇ，１３２ミリモル）、及びＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（７．７ｇ，７９ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に２０℃で１５時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２０ｂ（１１．５ｇ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 233.
工程２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−２０ｃ）の製造
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−２０ｂ，１１．５ｇ，４９．５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へＭｅＭｇＢｒ（３５ｍＬ，１０４ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２０℃で１８時間撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２０ｃ（６．８ｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 188.
工程３−４：（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−２０）の製造
中間体Ｉ−２０は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−１９ａ）の代わりにＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−２０ｃ）を使用することによって、化合物Ｉ−１９と同様に製造した。中間体Ｉ−２０（３．８ｇ）を無色のオイルとして入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 271.
中間体Ｉ−２１
１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド
【０１２８】
【化４０】
2019521149.tif 000042
【０１２９】
中間体Ｉ−２１は、以下のスキームに従って製造した：
【０１３０】
【化４１】
2019521149.tif 000043
【０１３１】
工程１：Ｎ−ベンジル−１−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ−２１ｂ）の製造
２−（ベンジルアミノ）エタノール（１ｇ，６．６ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．７ｇ，１３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へクロロメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ，７．３ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を１５℃で１５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。この有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、化合物Ｉ−２１ｂ（１．７ｇ，粗製）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 263.
工程２：４−ベンジル−１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド（化合物Ｉ−２１ｃ）の製造
Ｎ−ベンジル−１−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ−２１ｂ，１．７ｇ，６．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へＣｓ２ＣＯ３（４．２ｇ，１３ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で１５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。この有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２１ｃ（１．１ｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 228.
工程３：１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド（中間体Ｉ−２１）の製造
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）とＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中の４−ベンジル−１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド（化合物Ｉ−２１ｃ，０．４５ｇ，２．０ミリモル）の溶液へＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）と濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に４５℃で２４時間撹拌してから、濾過した。この濾液を濃縮して、中間体Ｉ−２１（０．５ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 138.
中間体Ｉ−２２
チアゼチジン１，１−ジオキシド
【０１３２】
【化４２】
2019521149.tif 000044
【０１３３】
中間体Ｉ−２２は、以下のスキームに従って製造した：
【０１３４】
【化４３】
2019521149.tif 000045
【０１３５】
工程１：２−アミノエタンスルホニルクロリド塩酸塩（化合物Ｉ−２２ｂ）の製造
メタノール（２５ｍＬ）と水（１．７５ｇ，９７．４ミリモル）中の２−アミノエタンチオール（化合物Ｉ−２２ａ，２．５ｇ，３２．５ミリモル）の混合物へ塩素を０℃で３０分間吹き込んだ。生じる混合物を１５℃で２時間撹拌してから、窒素でパージし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍＬ）の添加を続けた。沈殿した固形物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、化合物Ｉ−２２ｂ（０．８ｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 144.
工程１：チアゼチジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−２２）の製造
２−アミノエタンスルホニルクロリド塩酸塩（化合物Ｉ−２２ｂ，０．８ｇ，４．５ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液へＴＥＡ（１．３６ｇ，１３．５ミリモル）を加えた。この混合物を１５℃で５時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中で摩砕してから濾過した。この濾液を濃縮して、中間体Ｉ−２２（０．３ｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.29 (t, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H)
中間体Ｉ−２３
１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−４−オール
【０１３６】
【化４４】
2019521149.tif 000046
【０１３７】
中間体Ｉ−２３は、以下のスキームに従って製造した：
【０１３８】
【化４５】
2019521149.tif 000047
【０１３９】
スルファミド（１ｇ，１０．４ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ１，３−ジアミノプロパン−２−オール（０．９４ｇ，１０．４ミリモル）を１２０℃で加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濃縮して、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって１０回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、中間体Ｉ−２３（０．３ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.65-6.54 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H).
中間体Ｉ−２４
１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【０１４０】
【化４６】
2019521149.tif 000048
【０１４１】
中間体Ｉ−２４は、以下のスキームに従って製造した：
【０１４２】
【化４７】
2019521149.tif 000049
【０１４３】
スルファミド（０．９６ｇ，１０ミリモル）のピリジン（３０ｍＬ）中の混合物へプロパン−１，３−ジアミン（０．７４ｇ，１０ミリモル）を１１０℃で加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉ−２４（０．５ｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.35 (br t, 2H), 3.31-3.20 (m, 4H), 1.49-1.33 (m, 2H).
中間体Ｉ−２５
３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４４】
【化４８】
2019521149.tif 000050
【０１４５】
中間体Ｉ−２５は、以下のスキームに従って製造した：
【０１４６】
【化４９】
2019521149.tif 000051
【０１４７】
工程１：２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２５ｂ）の製造
２−アミノプロパン−１−オール（化合物Ｉ−２５ａ，２０ｇ，２６６ミリモル）のトルエン（２００ｍＬ）懸濁液へベンズアルデヒド（２８ｇ，２６６ミリモル）を加えた。この混合物を１１０℃で２時間撹拌してから、２０℃へ冷却して濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（１０ｇ，２６６ミリモル）の０℃での添加を続けた。この反応混合物をそのまま２０℃まで温めて、１６時間撹拌してから濃縮した。この残渣を氷水（１００ｍＬ）で希釈して、３０分間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２５ｂ（１８ｇ）を黄色の固形物として得た。LCMS (M+H+): 166.
工程２：２−［ベンジル（プロプ−２−イニル）アミノ］プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２５ｃ）の製造
２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２５ｂ，１８ｇ，１０９ミリモル）と３−ブロモプロプ−１−イン（１５．６ｇ，１３０ミリモル）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（２２．６ｇ，１６３ミリモル）を２０℃で加えた。この混合物を８０℃で１６時間撹拌してから、２０℃へ冷却して濾過した。この濾液を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２５ｃ（１９ｇ）を黄色のオイルとして得た。LCMS (M+H+): 204.
工程３：Ｎ−ベンジル−１−クロロ−Ｎ−プロプ−２−イニル−プロパン−２−アミン（化合物Ｉ−２５ｄ）の製造
ピリジン（１１．７ｇ，１４８ミリモル）とＳＯＣｌ２（２１ｇ，１７７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へ２−［ベンジル（プロプ−２−イニル）アミノ］プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２５ｃ，２０ｇ，９８ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２０℃で３間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２５ｄ（１７．３ｇ）を黄色のオイルとして得た。LCMS (M+H+): 222.
工程４：５−ベンジル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物Ｉ−２５ｅ）の製造
Ｎ−ベンジル−１−クロロ−Ｎ−プロプ−２−イニル−プロパン−２−アミン（化合物Ｉ−２５ｄ，１８ｇ，８１ミリモル）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液へＮａＮ３（５．２８ｇ，８１ミリモル）を２５℃でゆっくり加えた。この反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。この有機層を水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２５ｅ（１５ｇ）を赤色のオイルとして得た。LCMS (M+H+): 229.
工程５：６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｉ−２５ｆ）の製造
５−ベンジル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物Ｉ−２５ｅ，１５ｇ，６６ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（１７ｇ，７９ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１．２０ｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に５０℃で２４時間撹拌した。次いで、濾過した。この濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色のオイルを得て、これをさらにＳＦＣ（カラム：Chiralpak AD-3  １００ｘ４．６ｍｍ，内径：３μｍ，移動相：ＣＯ２中の５％〜４０％メタノール（０．０５％  ＤＥＡ））によって精製して分離させて、化合物Ｉ−２５ｆ−１（１ｇ）を黄色の固形物として、そして化合物Ｉ−２５ｆ−２（２ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０１４８】
化合物Ｉ−２５ｆ−１：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (d, 3H). LCMS (M+H+): 239.
化合物Ｉ−２５ｆ−２：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 9H), 1.02 (d, 3H). LCMS (M+H+): 239.
工程６：３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−２５）の製造
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２４９ｍｇ，１．２６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物へＢｕＬｉ（０．６ｍＬ，１．５ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物を−７０℃へ冷やして、化合物Ｉ−２５ｆ−２（３００ｍｇ，１．２６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液の添加を続けた。この混合物を−７０℃で１時間撹拌してから、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＩ２（１．６ｇ，６．３ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま１５℃まで温めて、１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）とＮａ２ＳＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）と分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、中間体Ｉ−２５−２（６０ｍｇ）を白色の粘稠な固形物として得た。LCMS (M+H+): 365.
中間体Ｉ−２５−１は、化合物Ｉ−２５ｆ−２の代わりに化合物Ｉ−２５ｆ−１を使用することによって、化合物Ｉ−２５−２と同様に製造した。中間体Ｉ−２５−１（６０ｍｇ）を白色の粘稠な固形物として入手した。LCMS (M+H+): 365.
中間体Ｉ−２６
Ｎ−（３−チエニルメチル）カルバミン酸フェニル
【０１４９】
【化５０】
2019521149.tif 000052
【０１５０】
中間体Ｉ−２６は、４−クロロ−３−フルオロアニリンの代わりに３−チエニルメタンアミンを使用することによって、化合物Ｉ−５と同様に製造した。中間体Ｉ−２６（６０ｍｇ）を黄色のオイルとして入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 234. 
実施例１
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１５１】
【化５１】
2019521149.tif 000053
【０１５２】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１５３】
【化５２】
2019521149.tif 000054
【０１５４】
工程１：（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｂ）の製造
（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ，５０ｍｇ，０．４１ミリモル）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８ｍｇ，０．０５５ミリモル）、及びＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５５ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物へＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，０．８３ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｂ，７２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 357.
工程２：２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ｃ）の製造
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｂ，７２ｍｇ，０．２０ミリモル）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ，１０ｍＬ）中の混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮して、２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ｃ，５５ｍｇ，粗製）を茶褐色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 257.
工程３：（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドの製造
２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ｃ，５５ｍｇ，粗製）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，５７ｍｇ，０．２１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物へＥｔ３Ｎ（６５ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を２０℃で４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１，４５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.01-7.13 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.60-3.79 (m, 2H), 3.31-3.46 (m, 2H), 2.46-2.66 (m, 2H), 1.33 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 430.
実施例２
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１５５】
【化５３】
2019521149.tif 000055
【０１５６】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１５７】
【化５４】
2019521149.tif 000056
【０１５８】
２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ｃ，２０ｍｇ，０．０７８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（２４．０ｍｇ，０．２３４ミリモル）とＮ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４，２９．０ｍｇ，０．１１７ミリモル）を加えた。この混合物を１５℃で１８時間撹拌してから、水（５．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２，２１ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 5.03-5.01(m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.76-3.58 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.61-2.46 (m, 2H), 1.30 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
実施例３
（６Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１５９】
【化５５】
2019521149.tif 000057
【０１６０】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−５）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例３（８．０ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.54-3.67 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.24 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 428.
実施例４
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１６１】
【化５６】
2019521149.tif 000058
【０１６２】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−６）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例４（１０．７ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.04-5.14 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 2.54 (quin, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.28 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H) +]: 408.
実施例５
（６Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１６３】
【化５７】
2019521149.tif 000059
【０１６４】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−７）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例５（１１ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21-7.05 (m, 2H), 5.14-4.91 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.81-3.58 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.65-2.44 (m, 2H), 1.32 (d, 3H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 419.
実施例６
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１６５】
【化５８】
2019521149.tif 000060
【０１６６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）中の（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｂ，１００ｍｇ，０．２８ミリモル）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８１ｍｇ，１．４ミリモル）と（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−３，８９ｍｇ，０．３４ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例６（４５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2.3, 6.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.83 (t, J=54.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.63 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 427.
実施例７
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１６７】
【化５９】
2019521149.tif 000061
【０１６８】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−８）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例７（１７ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.49-2.62 (m, 2H), 1.31 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 462.
実施例８
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１６９】
【化６０】
2019521149.tif 000062
【０１７０】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−９）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例８（１８ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06-7.98 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16-6.97 (m, 3H), 6.65 (br. s., 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.66 (dt, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.27 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 394.
実施例９
（６Ｓ）−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１７１】
【化６１】
2019521149.tif 000063
【０１７２】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−１０）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例９（４．７ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.13 (quin, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.62-2.48 (m, 2H), 1.31 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 433.
実施例１０
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１７３】
【化６２】
2019521149.tif 000064
【０１７４】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−（３−チエニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−１１）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例１０（３．５ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.61-2.46 (m, 2H), 1.27 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 382.
実施例１１
（６Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１７５】
【化６３】
2019521149.tif 000065
【０１７６】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−ベンジルカルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−１２）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例１１（６．４ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.45-4.31 (m, 3H), 4.15 (dd, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.11 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
実施例１２
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１７７】
【化６４】
2019521149.tif 000066
【０１７８】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１７９】
【化６５】
2019521149.tif 000067
【０１８０】
工程１：３−［（スルファモイルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２ｂ）の製造
３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（化合物１２ａ，３８８ｍｇ，１．５４ミリモル）のＤＣＥ（５．０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（７７７ｍｇ，７．６８ミリモル）、ＤＭＡＰ（９４ｍｇ，０．７７ミリモル）、及び塩化スルファモイル（３５５ｍｇ，３．０７ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり温めて１時間撹拌してから、氷水を加えることによってクエンチした。生じる混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、化合物１２ｂ（２２７ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 296.
工程２：２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシド（化合物１２ｃ）の製造
３−［（スルファモイルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２ｂ，２００ｍｇ，０．６８ミリモル）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（８．０ｍＬ）溶液を密封管においてマイクロ波下に１４０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、粗製化合物１２ｃ（１２１ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 179.
工程３：（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２ｄ）の製造
（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１１７ｍｇ，０．５５ミリモル）、ＣｕＩ（１０．５ｍｇ，５５マイクロモル）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．８ｍｇ，５５マイクロモル）、及び２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシド（化合物１２ｃ，５９ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＳＯ（６．０ｍｌ）中の混合物を１２０℃で１２０時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷水を加えることによってクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２ｄ（４５ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 414.
工程４：（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１２）の製造
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２ｄ，４５ｍｇ，１０９マイクロモル）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）と（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，４４ｍｇ，１６３マイクロモル）の添加を続けた。この反応混合物を４５℃で２時間撹拌してから、氷水で洗浄した。この水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例１２（２２ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (s, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.81 (td, 1H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 1.12 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 487.
実施例１３
２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−５−カルボン酸ベンジル
【０１８１】
【化６６】
2019521149.tif 000068
【０１８２】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１８３】
【化６７】
2019521149.tif 000069
【０１８４】
工程１：（６Ｓ）−３−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３ｂ）の製造
（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，１．０９ｇ，３．０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１．２７ｇ，６．０ミリモル）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ，０．６ミリモル）、及び２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２３２ｍｇ，１．２ミリモル）のＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の混合物へ（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジル（化合物１３ａ，８７４ｍｇ，４．５ミリモル）をアルゴン下に加えた。この混合物をマイクロ波下に１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈してからＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を分離させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３ｂ（４５０ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 430.
工程２：（６Ｓ）−３−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル−（ブロモメチルスルホニル）アミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３ｃ）の製造
（６Ｓ）−３−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３ｂ，４５０ｍｇ，１．０５ミリモル）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（０．４４ｍＬ，３．１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やして、塩化ブロモメタンスルホニル（５０７ｍｇ，２．６２ミリモル）の滴下を続けた。この反応混合物を室温までゆっくり温めて２時間撹拌してから、氷水を加えることによってクエンチした。生じる混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出して、合わせた有機層を分離させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３ｃ（５４０ｍｇ）を得た。S obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 587.
工程３：２−［（６Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−５−カルボン酸ベンジル（化合物１３ｄ）の製造
（６Ｓ）−３−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル−（ブロモメチルスルホニル）アミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３ｃ，５４０ｍｇ，０．９２ミリモル）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（９２ｍｇ，２．３ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してから室温まで温めて、２時間撹拌した。この反応混合物を、氷水を加えることによってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３ｄ（３００ｍｇ，粗製）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 506.
工程４：２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−５−カルボン酸ベンジル（実施例１３）の製造
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２−［（６Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−５−カルボン酸ベンジル（化合物１３ｄ，１２３ｍｇ，０．２４ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）と（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，７８ｍｇ，０．２９ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を４５℃で２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水で洗浄して、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３（７０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (br s, 1H), 7.33-7.13 (m, 7H), 5.14 (br s, 2H), 4.97-4.81 (m, 4H), 4.42 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.3, 12.9 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 579.
実施例１４
（６Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（３，３，６−トリオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１８５】
【化６８】
2019521149.tif 000070
【０１８６】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１８７】
【化６９】
2019521149.tif 000071
【０１８８】
この表題化合物は、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジル（化合物１３ａ）の代わりに５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン（化合物１４ａ）を使用することによって、実施例１３と同様に製造した。実施例１４（１１．１ｍｇ）を固形物として入手した。１H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.23-7.13 (m, 2H), 5.19-5.09 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.31-4.11 (m, 2H), 4.09-3.89 (m, 2H), 3.59-3.42 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 499.
実施例１５
（６Ｓ）−３−（５−アセチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１８９】
【化７０】
2019521149.tif 000072
【０１９０】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１９１】
【化７１】
2019521149.tif 000073
【０１９２】
この表題化合物は、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジル（化合物１３ａ）の代わりにＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（化合物１５ａ）を使用することによって、実施例１３と同様に製造した。実施例１５（１５．０ｍｇ）を固形物として入手した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.65-7.62 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 5.02-4.92 (m, 3H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.43 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 3H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 487.
実施例１６
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１９３】
【化７２】
2019521149.tif 000074
【０１９４】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１９５】
【化７３】
2019521149.tif 000075
【０１９６】
工程１：（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６ａ）の製造
（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，１００．０ｍｇ，０．２７５ミリモル）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶液へＣｕＩ（１０．０ｍｇ，０．０５５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１７５．０ｍｇ，０．８２５ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（８．０ｍｇ，０．０５５ミリモル）、及び３−メチル−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１３，５６．０ｍｇ，０．４１３ミリモル）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波下に撹拌しながら１４０℃で３時間加熱した。この反応を同じスケールで並行して１０回行った。この反応混合物をＨ２Ｏ（８０．０ｍＬ）とＥＡ（８０．０ｍＬ）の間で分配した。この水性部分をＥＡ（８０．０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６ａ，１００．０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 371.
工程２：３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１６ｂ）の製造
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６ａ，５０ｍｇ，０．１３５ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）溶液へＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（５．０ｍＬ，２０．０ミリモル）を加えた。この混合物を１５℃で４時間撹拌してから減圧下に濃縮して、３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１６ｂ，６０ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 271.
工程３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドの製造
３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（６０．０ｍｇ，０．２２２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物へＥｔ３Ｎ（６７．４ｍｇ，０．６６６ミリモル）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（５９．３ｍｇ，０．２２２ミリモル）を加えた。この混合物を１５℃で１５時間撹拌してから、ＥＡ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。この有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１６，１１．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.51 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.89-3.69 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 3H), 1.26-1.17 (m, 3H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 444.
実施例１７
（６Ｓ）−６−メチル−３−（１−オキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０１９７】
【化７４】
2019521149.tif 000076
【０１９８】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０１９９】
【化７５】
2019521149.tif 000077
【０２００】
この表題化合物は、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ）の代わりに１，２−チアゾリジン１−オキシド（中間体Ｉ−１４）を、そしてｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例１７（１１ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-8.05 (m, 1H), 7.41-7.46 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 4.87-5.23 (m, 2H), 4.66-4.35 (m, 1H), 4.02-4.27 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.25-1.37 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 414.
実施例１８
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２０１】
【化７６】
2019521149.tif 000078
【０２０２】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２０３】
【化７７】
2019521149.tif 000079
【０２０４】
この表題化合物は、３−メチル−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１３）の代わりに１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール（中間体Ｉ−１５）を使用することによって、実施例１６と同様に製造した。実施例１８（４ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.31-1.33 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
実施例１９
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２０５】
【化７８】
2019521149.tif 000080
【０２０６】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２０７】
【化７９】
2019521149.tif 000081
【０２０８】
工程１：（６Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１９ａ）の製造
（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，１００ｍｇ，０．２７５ミリモル）、２−ベンジル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１６，１１７ｍｇ，０．４１３ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（８ｍｇ，０．０５５ミリモル）、及びＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５５ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，０．８２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過して、この濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１９ａ（９０ｍｇ）を黄色の固形物質として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 448.
工程２：（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１９ｂ）の製造
（６Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１９ａ，９０ｍｇ，０．２０ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に４０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下に６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、この濾液を減圧下に濃縮して、化合物１９ｂ（６５ｍｇ，粗製）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358.
工程３：２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１９ｃ）の製造
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１９ｂ，６５ｍｇ，０．１８ミリモル）のＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ，４Ｎ）溶液を２０℃で２時間撹拌してから減圧下に濃縮して、化合物１９ｃ（５０ｍｇ，粗製）を茶褐色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 258.
工程４：（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１９）の製造
２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１９ｃ，４７ｍｇ，０．１８３ミリモル）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，４９ｍｇ，０．１８３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物へＥｔ３Ｎ（５６ｍｇ，０．５４９ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１９（３３ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (dd, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.49-4.63 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.78-3.94 (m, 2H), 3.72 (q, 2H), 1.24-1.39 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 431.
実施例２０
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２０９】
【化８０】
2019521149.tif 000082
【０２１０】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２１１】
【化８１】
2019521149.tif 000083
【０２１２】
この表題化合物は、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ）の代わりに２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１７）を、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンを、そしてＫ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例２０（１２ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (s, 1H) 7.15 (dd, 2H) 6.78 (s, 1H) 5.06-5.16 (m, 1H) 4.99 (d, 1H) 4.53 (d, 1H) 4.27 (dd, 1H) 4.10 (d, 1H) 3.67-3.84 (m, 2H) 3.46-3.55 (m, 2H) 2.88 (s, 3H) 1.32 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 445.
実施例２１
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−チアゼチジン−２−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２１３】
【化８２】
2019521149.tif 000084
【０２１４】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した： 
【０２１５】
【化８３】
2019521149.tif 000085
【０２１６】
この表題化合物は、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ）の代わりに（３Ｓ）−３−メチルチアゼチジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１８）を、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫ３ＰＯ４を、（工程１において）ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを、そして（工程３において）Ｅｔ３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例２１（３６ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) 7.68 (s, 1H), 7.29 (dd, 2H), 5.12 (d, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.23 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 430.
実施例２２
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２１７】
【化８４】
2019521149.tif 000086
【０２１８】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２１９】
【化８５】
2019521149.tif 000087
【０２２０】
工程１：（６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２２ａ）の製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２８．４ｍｇ，０．２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４１３．９ｍｇ，１．９５ミリモル）、ＣｕＩ（３８．１ｍｇ，０．０２ミリモル）、及び（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１９，２５０．０ｍｇ，０．９８ミリモル）のＮＭＰ（１５．０ｍＬ）中の混合物へ（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，３５５．９ｍｇ，０．９８ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過した。この濾液を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２ａ（４５．０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 492.
工程２：（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２２ｂ）の製造
化合物２２ａ（２０．０ｍｇ，０．０４ミリモル）のＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２（２．０ｍｇ）を２０℃で加えた。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に８０℃で６４時間撹拌してから、濾過した。この濾液を濃縮して、化合物２２ｂ（３０．０ｍｇ，粗製）を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372.
工程３：（３Ｓ）−３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物２２ｃ）の製造
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２２ｂ，３０．０ｍｇ，０．０８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）を２０℃で加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌してから濃縮して、化合物２２ｃ（２５．０ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 272.
工程４：（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２）の製造
（３Ｓ）−３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物２２ｃ，２５．０ｍｇ，０．０８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２０．７ｍｇ，０．１６ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液へＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，２１．４ｍｇ，０．０８ミリモル）を２０℃で加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）と塩水（３．０ｍＬ）の間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例２２を無色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.03 (td, 1H), 1.12-1.07 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 445.
実施例２３
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２２１】
【化８６】
2019521149.tif 000088
【０２２２】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２２３】
【化８７】
2019521149.tif 000089
【０２２４】
この表題化合物は、（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−１９）の代わりに（４Ｓ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−２０）を使用することによって、実施例２２と同様に製造した。実施例２３（８．７ｍｇ）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21-9.06 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.43 (br dd, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.34 (br d, 1H), 4.26 (br d, 1H), 4.16 (br d, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 4H), 1.16-1.03 (m, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 459.
実施例２４
（６Ｓ）−３−（３，３−ジオキソ−１，３，４−オキサチアジナン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２２５】
【化８８】
2019521149.tif 000090
【０２２６】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２２７】
【化８９】
2019521149.tif 000091
【０２２８】
この表題化合物は、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ）の代わりに１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド（中間体Ｉ−２１）を、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫ３ＰＯ４を、（工程１において）ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを、そして（工程３において）Ｅｔ３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例２４（９．３ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.79-3.70 (m, 2H), 1.11 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
実施例２５
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソチアゼチジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２２９】
【化９０】
2019521149.tif 000092
【０２３０】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２３１】
【化９１】
2019521149.tif 000093
【０２３２】
この表題化合物は、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ）の代わりにチアゼチジン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−２２）を、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫ３ＰＯ４を、（工程１において）ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを、そして（工程３において）Ｅｔ３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例２５（８．５ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 5.13 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.38-4.26 (m, 3H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.69 (dt, 2H), 1.24 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 416.
実施例２６
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２３３】
【化９２】
2019521149.tif 000094
【０２３４】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２３５】
【化９３】
2019521149.tif 000095
【０２３６】
この表題化合物は、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ）の代わりに１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−４−オール（中間体Ｉ−２３）を、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫ３ＰＯ４を、（工程１において）ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを、そして（工程３において）Ｅｔ３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例２６（３．４ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.51-4.35 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 1.22 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461.
実施例２７
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２３７】
【化９４】
2019521149.tif 000096
【０２３８】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２３９】
【化９５】
2019521149.tif 000097
【０２４０】
この表題化合物は、１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物１ａ）の代わりに１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−２４）を、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫ３ＰＯ４を、（工程１において）ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを、そして（工程３において）Ｅｔ３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例２７（８．８ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 7.21 (br t, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.90-4.77 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.38 (br d, 2H), 1.78 (br s, 2H), 1.11 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 445.
実施例２８
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２４１】
【化９６】
2019521149.tif 000098
【０２４２】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２４３】
【化９７】
2019521149.tif 000099
【０２４４】
工程１：（６Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル］アミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｂ）の製造
オーブン乾燥させた再密封可能なシュレンク（Schlenk）管に３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，１ｇ，２．７５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１．４６ｇ，６．８８ミリモル）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ，０．５５ミリモル）、及び２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２１３ｍｇ，１．１０ミリモル）を入れてから、真空にしてアルゴンを再充填して、ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の２−アミノプロパン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（化合物２８ａ，４２３ｍｇ，３．０３ミリモル）の添加を続けた。この混合物をマイクロ波下に１１０℃で２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を分離させて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８ｂ（３２３ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 339.
工程２：（６Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スルホニル−アミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｃ）の製造
（６Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル］アミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｂ，３２３ｍｇ，０．９５４ミリモル）とＤＩＰＥＡ（３７０ｍｇ，２．８６ミリモル）の混合物のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ２−（クロロスルホニル）酢酸メチル（１８１ｍｇ，１．０５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌して濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８ｃ（３１９ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 475.
工程３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１，４−トリオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｄ）の製造
（６Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スルホニル−アミノ］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｃ，３１９ｍｇ，６７２マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へナトリウムメタノラート（１８２ｍｇ，３．３６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣を塩酸でｐＨ＝４へ酸性化した。生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２８ｄ（８０ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 385.
工程４：（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｅ）の製造
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１，４−トリオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｄ，７６ｍｇ，１９８マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＮａＢＨ４（１１．２ｍｇ，２９７マイクロモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮した。この残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して化合物２８ｅ（６９ｍｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS (M+H+): 387.
工程５：３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール（化合物２８ｆ）の製造
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｅ，６９ｍｇ，６２３マイクロモル）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、粗製化合物２８ｆ（１０５ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 287.
工程６：（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドの製造
３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール（化合物２８ｆ，１０５ｍｇ，粗製）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，５７．２ｍｇ，２１４マイクロモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから、氷水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例２８−１（３５ｍｇ）と実施例２８−２（６ｍｇ）を得た。
【０２４５】
実施例２８−１：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (d, 1H), 7.30 (br dd, 2H), 5.07 (dd, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.59 (br d, 1H), 4.33 (td, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.27-1.21 (m, 3H). LCMS (M+H+): 460.
実施例２８−２：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.66-7.61 (m, 1H), 7.29 (dd, 2H), 5.05 (d, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 6H). LCMS (M+H+): 460.
実施例２９
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２４６】
【化９８】
2019521149.tif 000100
【０２４７】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２４８】
【化９９】
2019521149.tif 000101
【０２４９】
３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オール（化合物２８ｆ，５３ｍｇ，粗製）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−３，２８ｍｇ，１０６マイクロモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから、氷水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例２９（７．６ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (br d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.75-6.43 (m, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 6H). LCMS (M+H+): 457.
実施例３０
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２５０】
【化１００】
2019521149.tif 000102
【０２５１】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２５２】
【化１０１】
2019521149.tif 000103
【０２５３】
工程１：（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３０ａ）の製造
Ｋ２ＣＯ３（３２．２ｍｇ，２３３マイクロモル）と（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｅ，３０ｍｇ，７７．６マイクロモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物へ２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（２２．１ｍｇ，１５５マイクロモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３０ａ（２９ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 465.
工程２：３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物３０ｂ）の製造
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３０ａ，２５ｍｇ，５３．８マイクロモル）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、化合物３０ｂ（３０ｍｇ，粗製）を得た。LCMS (M+H+): 365.
工程３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０）の製造
３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−４−ピリミジン−２−イルオキシ−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物３０ｂ，３０ｍｇ，粗製）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，２０ｍｇ，７５．２マイクロモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから、氷水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例３０（７．５ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.31 (ddd, 2H), 7.22 (dt, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.63 (ddd, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.24 (t, 3H). LCMS (M+H+): 538.
実施例３１
（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２５４】
【化１０２】
2019521149.tif 000104
【０２５５】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２５６】
【化１０３】
2019521149.tif 000105
【０２５７】
工程１：（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３１ａ）の製造
（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８ｅ，５０ｍｇ，１２９マイクロモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＮａＨ（オイル中６０％，１０ｍｇ，２５９マイクロモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌してから、ヨードメタン（５５ｍｇ，３８８マイクロモル）をその中に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３１ａ（４２ｍｇ，粗製）を得た。LCMS (M+H+): 401.
工程２：４−メトキシ−３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物３１ｂ）の製造
（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３１ａ，２５ｍｇ，粗製）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、化合物３１ｂ（２５ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 301.
工程３：（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１）の製造
４−メトキシ−３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物３１ｂ，２５ｍｇ，粗製）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，１６ｍｇ，６０マイクロモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから、氷水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例３１（８．２ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (d, 1H), 7.29 (dd, 2H), 5.05 (dd, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.33 (td, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.03 (td, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.72 (dt, 1H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.41 (ddd, 1H), 1.29 (dd, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H).  LCMS (M+H+): 474.
実施例３２
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４−メトキシ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２５８】
【化１０４】
2019521149.tif 000106
【０２５９】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２６０】
【化１０５】
2019521149.tif 000107
【０２６１】
４−メトキシ−３−メチル−２−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物３１ｂ，２５ｍｇ，粗製）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−３，１６ｍｇ，６０マイクロモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから、氷水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例３２−１（８．４ｍｇ）と実施例３２−２（１．９ｍｇ）を得た。
【０２６２】
実施例３２−１：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (br d, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.00-6.66 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.01 (br dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.21 (br d, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.47 (d, 3H), 3.41 (ddd, 1H), 1.28 (dt, 6H). LCMS (M+H+): 471.
実施例３２−２：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (br d, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.75-6.39 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.15 (q, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.16-1.06 (m, 6H). LCMS (M+H+): 471.
実施例３３
３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２６３】
【化１０６】
2019521149.tif 000108
【０２６４】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２６５】
【化１０７】
2019521149.tif 000109
【０２６６】
この表題化合物は、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１）の代わりに３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−２５）を、そして工程１においてｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンを使用することによって、実施例１と同様に製造した。
【０２６７】
実施例３３−１（４．２ｍｇ，中間体Ｉ−２５−１より）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (dd, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.37-4.47 (m, 2H), 4.16 (dt, 1H), 4.06 (dt, 1H), 3.31-3.45 (m, 2H), 2.68 (quin, 2H), 1.27 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 431.
実施例３３−２（５ｍｇ，中間体Ｉ−２５−２より）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08-7.21 (m, 2H), 6.89 (br. s., 1H), 5.21 (br. s., 1H), 5.02 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.12-4.23 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.27 (d, 3H).  MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 431.
実施例３４
（６Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−チエニルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
【０２６８】
【化１０８】
2019521149.tif 000110
【０２６９】
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−４）の代わりにＮ−（３−チエニルメチル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２６）を使用することによって、実施例２の製造と同様に製造した。実施例３４（２４ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.04-4.87 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.46-4.33 (m, 3H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.29 (t, 2H), 2.53-2.40 (m, 2H), 1.14 (d, 3H). (ESI+) [(M+H)+]: 396.
実施例３５
（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸
【０２７０】
【化１０９】
2019521149.tif 000111
【０２７１】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２７２】
【化１１０】
2019521149.tif 000112
【０２７３】
工程１：（２Ｓ）−１−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３５ａ）の製造
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オン（化合物Ｉ−１５ｄ，５００ｍｇ，２．２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（８６０ｍｇ，６．６６ミリモル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４１１ｍｇ，６．６６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（４１８ｍｇ，６．６６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。この混合物を濾過して、この濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物３５ａ（５００ｍｇ）を無色のオイルとして得た．MS obsd (ESI) [(M+H) +]: 337.
工程２：（２Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３５ｂ）の製造
（２Ｓ）−１−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３５ａ，１００ｍｇ，０．３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に６０℃で１時間撹拌してから、濾過した。この濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーによって精製して、化合物３５ｂ（３０ｍｇ）を無色のオイルとして得た。MS obsd (ESI) [(M+H) +]: 249.
工程３：（６Ｓ）−３−［４−［（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３５ｃ）の製造
（２Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３５ｂ，１３０ｍｇ，０．５２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液へＫ３ＰＯ４（３３０ｍｇ，１．５６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１５ｍｇ，０．１ミリモル）、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，３８０ｍｇ）、及びＣｕＩ（２０ｍｇ，０．１ミリモル）を加えた。生じる混合物をＮ２下に１１０℃で１５時間撹拌した。この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物３５ｃ（３０ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS obsd (ESI) [(M+H) +]: 484.
工程４：（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３５ｄ）の製造
（６Ｓ）−３−［４−［（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３５ｃ，３０ｍｇ，０．０６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２０℃で２時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（１３ｍｇ，０．１３ミリモル）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，２１ｍｇ，０．０８ミリモル）の添加を続けた。生じる混合物を２０℃で１５時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物３５ｄ（４０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd (ESI) [(M+H) +]: 557.
工程５：（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸（実施例３５）の製造
ＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３５ｄ，４０ｍｇ，０．０７ミリモル）の混合物へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｍｇ，０．２２ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃で２時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例３５（２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.66 (d, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 5.21-5.02 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.35-4.04 (m, 3H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.81-3.56 (m, 3H), 3.60 (br dd, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.99-2.79 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.22 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 543.
実施例３６
２−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］安息香酸
【０２７４】
【化１１１】
2019521149.tif 000113
【０２７５】
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２７６】
【化１１２】
2019521149.tif 000114
【０２７７】
工程１：（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物３６ａ）の製造
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−オン（化合物Ｉ−１５ｄ，５ｇ，２２ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へＴＥＡ（４．６ｍＬ，３３ミリモル）を加えた。この溶液を−７８℃へ冷やしてから、Ｔｆ２Ｏ（７．５ｇ，２６．６ミリモル）をＮ２下に５分間にわたり滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。この有機層を分離させて水と１Ｎ塩酸で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）によって精製して、化合物３６ａ（２．８ｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.44 (m, 5 H), 6.78 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H).
工程２：２−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾール−４−イル）安息香酸メチル（化合物３６ｂ）の製造
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物３６ａ，５００ｍｇ，１．４ミリモル）の溶液へ２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２５２ｍｇ，１．４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１４ｍｇ）、及びＫ３ＰＯ４（５９４ｍｇ，２．８ミリモル）を加えた。この反応混合物をＮ２下に１００℃で４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、化合物３２ｂ（４２０ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 344.
工程３：２−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル）安息香酸メチル（化合物３６ｃ）の製造
２−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾール−４−イル）安息香酸メチル（化合物３６ｂ，１００ｍｇ，０．２９ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に６０℃で１８時間撹拌した。この反応は、同じスケールで全部で２回行った。この反応混合物を合わせて濾過した。この濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーによって精製して、化合物３６ｃ（６０ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【０２７８】
工程４：２−［２−［（６Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］安息香酸（化合物３６ｄ）の製造
２−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル）安息香酸メチル（化合物３６ｃ，６０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液へＣｕＩ（９ｍｇ，０．０５ミリモル）、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１，１７１ｍｇ，０．４７ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１５０ｍｇ，０．７１ミリモル）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。この混合物をＮ２下に１１０℃で１５時間撹拌してから室温へ冷却して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物３６ｄ（３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 477.
工程５：２−［２−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］安息香酸（実施例３６）の製造
２−［２−［（６Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−４−イル］安息香酸（化合物３６ｄ，２５ｍｇ，０．０５ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２５℃で２時間撹拌してから減圧下に濃縮して、残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした。生じる溶液へＴＥＡ（５５ｍｇ，０．５５ミリモル）とＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（中間体Ｉ−２，１７ｍｇ，０．０６ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例３６（１８．４ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.88 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 5.19-5.09 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 1H), 1.23 (dd, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 550.
実施例３７：ＨＢＶ阻害アッセイ
細胞系と培養条件：
ＨｅｐＧ２．２．１５は、ＨＢＶゲノムを含有する、安定的にトランスフェクトされた細胞系である。それは、肝芽腫細胞系のＨｅｐ  Ｇ２（American Type Culture Collection，ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５ＴＭ）より参考文献：MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009 に記載される公知の手順によって誘導される。１０％胎仔ウシ血清（Gibco，カタログ番号：１００９９−１４１）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco，カタログ番号：１５１４０−１２２）、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩（Gibco，カタログ番号：１０１３１−０２７）を補充したダルベッコ改良イーグル培地と混合栄養素Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２，Gibco，カタログ番号：１１３２０−０３３）においてこの細胞系を維持した。
【０２７９】
試験管内（in vitro）抗ＨＢＶ活性：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を２．５％胎仔ウシ血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した１００μＬ  ＤＭＥＭ／Ｆ−１２の培養基においてウェルあたり３ｘ１０４個の細胞の密度で９６ウェルプレート中へ播いて、３７℃で一晩培養した。試験化合物は、ＤＭＳＯにおいて連続的に半対数希釈してから、培養基で１００倍希釈した。各ウェルにおいてＤＭＳＯの最終濃度が０．５％に達するように、希釈された化合物を含有する１００μＬの培養基を先のプレート中へ加えた。化合物処理から５日後、さらなる分析のために培養上清を採取した。
【０２８０】
細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡの定量的ＰＣＲ検出のために、５０℃で１時間の５００μｇ／ｍＬのプロテイナーゼＫ（シグマ、カタログ番号：Ｐ２３０８）消化によって培養上清を処理した。この酵素の９５℃で１５分間の加熱不活性化の後で、その試料をｑＰＣＲによるＨＢＶ  ＤＮＡ定量へ処した。ＨＢＶ複製が５０％阻害されるのに有効な化合物濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０２８１】
本発明の実施例について、本明細書に記載したような上記アッセイにおいて検定して、下記の表１に示すように、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイにおいてＥＣ５０が１μＭ未満であることを見出した。
【０２８２】
表１．ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイにおける本発明の化合物の活性
【０２８３】
【表１】
2019521149.tif 000115
【国際調査報告】
2019521149.tif 000119
2019521149.tif 000120
2019521149.tif 000121