(57)【要約】  本発明では、炎症性障害、特に、セリアック病、難治性セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症を治療する方法と医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セリアック病又は非セリアックグルテン過敏症の治療を必要とする対象のセリアック病又は非セリアックグルテン過敏症の治療方法であって、治療有効量の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を、前記対象に投与することを含み、前記治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、前記抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは７５〜６００ｍｇ、より好ましくは約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約６００ｍｇ含む、前記方法。
【請求項２】
前記抗体が、配列番号５〜７の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体が、配列番号８〜１０の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、配列番号４のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効量が、約２週間おきに投与する６回分の単位用量を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記各単位用量を皮下注射又は静脈内注射によって投与する、請求項１又は６に記載の方法。
【請求項８】
セリアック病又は非セリアックグルテン過敏症の治療用の医薬組成物であって、治療有効量の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を含み、前記治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、前記抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは７５〜６００ｍｇ、より好ましくは約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約６００ｍｇ含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
前記抗体が、配列番号５〜７の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗体が、配列番号８〜１０の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗体が、配列番号４のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記治療有効量が、２週間おきに投与する６回分の単位用量を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記各単位用量を皮下注射又は静脈内注射によって投与する、請求項８又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
難治性セリアック病の治療を必要とする対象の難治性セリアック病の治療方法であって、治療有効量の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を、前記対象に投与することを含み、前記治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、前記抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約４〜１６ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ又は約１６ｍｇ／ｋｇ含む、前記方法。
【請求項１６】
前記抗体が、配列番号５〜７の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号８〜１０の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体が、配列番号４のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療有効量が、２週間おきに投与する６回分の単位用量と、１週目における任意の追加的な負荷用量を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記各単位用量を皮下注射又は静脈内注射によって投与する、請求項１５又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記難治性セリアック病が、Ｉ型又はＩＩ型である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
難治性セリアック病の治療用の医薬組成物であって、治療有効量の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を含み、前記治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、前記抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約４〜１６ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ又は約１６ｍｇ／ｋｇ含む、前記医薬組成物。
【請求項２４】
前記抗体が、配列番号５〜７の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記抗体が、配列番号８〜１０の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記抗体が、配列番号４のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記治療有効量が、２週間おきに投与する６回分の単位用量と、１週目に投与する任意の追加的な負荷用量を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記各単位用量を皮下注射又は静脈内注射によって投与する、請求項２３又は２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記難治性セリアック病が、Ｉ型又はＩＩ型である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示されている組成物と方法は、炎症性障害、特に、セリアック病、難治性セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症の治療に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
セリアック病（ＣＤ）は、遺伝的感受性の高い個体において、グルテンの消費によって誘発される全身性自己免疫疾患である（Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｉｅｒ，２００７）。ＣＤによって、腸粘膜損傷と、重篤になる可能性のある内科合併症とを含む衰弱症状が現れる。
【０００３】
ＣＤは、グルテン（非常に多く見られる穀物（例えば、小麦、大麦、ライ麦）のいくつかに存在する主要なタンパク質）という抗原が特定された最初の自己免疫疾患であった。ヒトは、グルテンを完全に消化する酵素を持っておらず、遺伝的に正常な状況では、グルテンにより、腸とその他の器官において、炎症と自己免疫が誘発された後、トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）という酵素によって脱アミノ化が行われる。ＣＤは、いくつかの形態で存在しており、治療には課題が残されている。
【０００４】
ＣＤは、認可された薬物がない唯一の一般的な自己免疫障害である。現在、唯一利用できるＣＤ管理策は、生涯にわたってグルテンを完全に除去することである。グルテンは様々な食物に存在することから、完全に除去するのは、不可能ではないにしても、非常に難しい。５０ｍｇ／日ほどの少なさであっても（通常の食事には、１０ｇ／日を超える量が含まれる）、小腸で、Ｔ細胞の活性化が誘発され、腸管粘膜損傷を引き起こす（Ｃａｔａｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。このため、グルテンフリー食（ＧＦＤ）を摂取しているＣＤ患者の５０％超で、活動性疾患、腸管免疫の活性化及び粘膜萎縮が依然として見られる（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｃｒａｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｈｏｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｍｉｄｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。セリアック病と診断された個体のおよそ２０％は、組織トランスグルタミナーゼ抗体（セリアック病を示す分子マーカー）が陽性であるか否かにかかわらず、持続的な症状又は貧血を有する。
【０００５】
不応性セリアック病（ＮＲＣＤ）は、食餌グルテンを６〜１２カ月除去したにもかかわらず、ＣＤに特徴的な持続的な徴候、症状又は検査値異常が見られることによって定義される（Ｒｕｂｉｏ−Ｔａｐｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。現在、ＮＲＣＤに有効な治療はない。
【０００６】
難治性セリアック病（ＲＣＤ）は、まれではあるが、ＣＤにおける、グルテンへの持続的暴露の特有の合併症によって特徴付けられ、セリアック病患者のおよそ１％が罹患している（Ｌｅｂｗｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ＲＣＤは、グルテン消費の非存在下、小腸の異型腸上皮内リンパ球（ＩＥＬ）の存在下での重度の腸管粘膜萎縮と、消化器症状によって特徴付けられる（Ｖｅｒｂｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８、ｖａｎＷａｎｒｏｏｉｊ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。小腸における異型ＩＥＬの２０％というカットオフ値によって、Ｉ型ＲＣＤ（＜２０％）とＩＩ型ＲＣＤ（ＲＣＤ−ＩＩ、２０％以上）が分類される。ＲＣＤ−Ｉは、ステロイドによって対症的に治療することができるが、ＲＣＤ−ＩとＲＣＤ−ＩＩに対する認可済み又は治癒的な治療は存在せず、ＲＣＤ−ＩＩは、症例の５０％において、明白なリンパ腫に進展し、予後が極めて不良である（Ｎｉｊｅｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【０００７】
腸管症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）は、ほぼ例外なくＲＣＤ−ＩＩの合併症として見られる高悪性度な全身性Ｔ細胞リンパ腫である（Ｎｉｊｅｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。診断としては、画像診断及び組織診断によって、リンパ節又はその他の器官などの上皮外に悪性Ｔ細胞が存在することを示すものが挙げられる。ＥＡＴＬの治療は、外科的切除と化学療法に依存するが、予後は極めて不良であり、５年生存率は２０％未満である（Ｎｉｊｅｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【０００８】
小麦の摂取に応じて生じるＣＤ随伴症状のいくつかは、ＣＤの典型的な血清学的マーカー、組織学的マーカー又は遺伝子マーカーを有さないとともに、小麦アレルギーに伴う、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の血清学的応答を示さない個体によっても報告されている。非セリアックグルテン過敏症（ＮＣＧＳ）という用語は、これらの患者によって報告される一連の状態を指す目的で提示されたものである（Ｌｕｎｄｉｎ  ａｎｄ  Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。非セリアックグルテン過敏症は現在、小麦、ライ麦及び大麦を含む食物の摂取に応答して、様々な症状の発生を伴う状態として理解されており、個体の食事からこれらの食物を除去すると症状の消散する疾患のうち、ＣＤと小麦アレルギーが除外された疾患である（Ｌｕｎｄｉｎ  ａｎｄ  Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。
【０００９】
したがって、ＣＤ、ＮＲＣＤ、ＲＣＤ、ＥＡＴＬ及びＮＣＧＳに対する有効な治療が至急必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｉｅｒ，２００７
【非特許文献２】Ｃａｔａｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献３】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３
【非特許文献４】Ｃｒａｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献５】Ｈｏｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献６】Ｍｉｄｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３
【非特許文献７】Ｒｕｂｉｏ−Ｔａｐｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献８】Ｌｅｂｗｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献９】Ｖｅｒｂｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８
【非特許文献１０】ｖａｎＷａｎｒｏｏｉｊ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【非特許文献１１】Ｎｉｊｅｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５
【非特許文献１２】Ｌｕｎｄｉｎ  ａｎｄ  Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２
【発明の概要】
【００１１】
一態様では、本発明は、セリアック病又は非セリアックグルテン過敏症の治療を必要とする対象のセリアック病又は非セリアックグルテン過敏症の治療方法であって、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を治療有効量、その対象に投与することを含み、その治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは７５〜６００ｍｇ、より好ましくは約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約６００ｍｇ含む方法に関するものである。一実施形態では、この治療有効量は、約２週間おきに投与する６回分の単位用量を含む。各単位用量は、皮下注射又は静脈内注射によって投与してよい。
【００１２】
別の態様では、本発明は、セリアック病もしくは非セリアックグルテン過敏症を治療するための医薬組成物、又はセリアック病もしくは非セリアックグルテン過敏症の治療方法で用いる医薬組成物であって、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を治療有効量含み、この治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは７５〜６００ｍｇ、より好ましくは約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約６００ｍｇ含む医薬組成物に関するものである。この医薬組成物の一実施形態では、治療有効量は、２週間おきに投与する６回分の単位用量を含む。各単位用量は、皮下注射又は静脈内注射によって投与できる。
【００１３】
本発明の別の態様は、難治性セリアック病の治療を必要とする対象の難治性セリアック病の治療方法であって、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を治療有効量、その対象に投与することを含み、その治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約４〜１６ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ又は約１６ｍｇ／ｋｇ含む方法に関するものである。一実施形態では、この治療有効量は、２週間おきに投与する６回分の単位用量と、１週目における任意の追加的な負荷用量を含む。各単位用量は、皮下注射又は静脈内注射によって投与する。この難治性セリアック病は、Ｉ型又はＩＩ型難治性セリアック病である。
【００１４】
また、本発明で提供するのは、難治性セリアック病を治療するための医薬組成物、又は難治性セリアック病の治療方法で用いる医薬組成物であって、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を治療有効量含み、この治療有効量が、それぞれ約１〜１２週間おきに投与する１〜２０回分の単位用量を含み、各単位用量が独立して、抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約４〜１６ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ又は約１６ｍｇ／ｋｇ含む医薬組成物である。この治療有効量は、いくつかの実施形態では、２週間おきに投与する６回分の単位用量と、１週目に投与する任意の追加的な負荷用量を含む。各単位用量は、皮下注射又は静脈内注射によって投与できる。この難治性セリアック病は、Ｉ型であることも、ＩＩ型であることもできる。
【００１５】
本明細書に開示されている方法及び／又は医薬組成物のいくつかの実施形態では、その抗体は、配列番号５〜７の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有してよい。この抗体は、特定の実施形態では、配列番号８〜１０の１つ又は複数の相補性決定領域又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有してよい。この抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む重鎖可変領域を有する。特定の実施形態では、この抗体は、配列番号４のアミノ酸配列又はその配列に対する配列同一性が少なくとも８０％である配列を含む軽鎖可変領域を有してよい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＡＭＧ７１４の概略的な構造を示している。
【図２】健常な対象と、活動性セリアック病である対象の腸に存在する絨毛を示している。
【図３】セリアック病と難治性セリアック病の病態生理の簡単な概略を示している。
【図４】ＲＣＤ−ＩＩにおけるＩＬ−１５のシグナル伝達の簡単な概略を示している。
【図５】セリアック病と難治性セリアック病におけるＩＬ−１５の複数の役割の簡単な概略を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書に開示されている組成物と方法は、例えば、治療有効量のＩＬ−１５アンタゴニストを用いて、ＩＬ−１５の活性を調節することによって、ＣＤ、ＮＲＣＤ、ＲＣＤ、ＥＡＴＬ及びＮＣＧＳなどの消化器障害を治療することに関するものである。いくつかの実施形態では、このＩＬ−１５アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１５は、ＩＬ−１５に結合して、ＩＬ−１５の機能を阻害できるモノクローナル抗体であるＡＭＧ７１４によってブロックできる。
【００１８】
本発明で提供する医薬組成物は、ＩＬ−１５、特にヒトＩＬ−１５に対する組み換えモノクローナル抗体又は抗原結合断片を治療有効量含むことができる。好適な抗体としては、例えば、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、及び当該技術分野において知られているその他の抗体形態を挙げることができる。いくつかの実施形態では、その抗体としては、米国特許第７，２４７，３０４号、同第７，３２９，４０５号、同第７，１５３，５０７号、同第７，５９７，８９２号、同第７，５８５，９６１号及び同第８，３４５，１０５号（これらはいずれも、参照により、その全体が本明細書に援用される）に開示されているものを挙げることができるが、これらに限らない。この抗体は、例えば、国際公開第ＷＯ２００７／０７０８７３８４号（参照により、その全体が本明細書に援用される）に開示されている方法を用いて、組み換え発現させた糖タンパク質の形態で提供することができる。
【００１９】
一実施形態では、抗体は、ＩＬ−１５と結合する完全ヒトモノクローナル抗体である。具体的な実施形態では、抗体は、配列番号２に示されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号４に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有するＡＭＧ７１４である。この抗体は、配列番号２及び／又は配列番号４に対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％又はこれを上回る値であるアミノ酸配列を有することもできる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８〜１０に示されている１つ又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はその相同配列（例えば、配列番号８〜１０のいずれかに対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％又はこれを上回る値であるアミノ酸配列を有する配列）を含む軽鎖可変領域を含むことができる。この代わりに又はこれに加えて、この抗体は、配列番号５〜７に示されている１つ又は複数のＣＤＲ又はその相同配列（例えば、配列番号５〜７のいずれかに対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％又はこれを上回る値であるアミノ酸配列を有する配列）を含む重鎖可変領域を含むことができる。特定的な実施形態では、ＩＬ−１５と結合するヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８〜１０に示されている３つのすべてのＣＤＲ又はその保存的アミノ酸置換体を含む軽鎖可変領域と、配列番号５〜７に示されている３つのすべてのＣＤＲ又はその保存的アミノ酸置換体を含む重鎖可変領域を含む。
【００２１】
本明細書に開示されている医薬組成物は、ＩＬ−１５と結合する単離モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を治療有効量と、製薬学的に許容可能な担体を含むことができる。この医薬組成物を用いて、ヒトＩＬ−１５の過剰発現と関連する障害及び／又はヒトＩＬ−１５によって誘導される作用をダウンレギュレーションもしくは阻害すると有益である障害を治療又は予防できる。
【００２２】
また、本発明で提供するのは、対象に、単離抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を治療有効量投与することによって、ヒトＩＬ−１５の過剰発現と関連する障害及び／又はヒトＩＬ−１５によって誘導される作用をダウンレギュレーションもしくは阻害すると有益である障害を治療又は予防する方法である。
【００２３】
本発明で開示する方法又は組成物を用いて治療又は予防できる例示的な障害としては、セリアック病、不応性セリアック病、難治性セリアック病、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫及びグルテン感受性腸疾患が挙げられるが、これらに限らない。治療できるその他の障害としては、血管炎、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性障害（例えば、炎症性腸疾患）、同種移植拒絶、移植片対宿主病、Ｔ細胞リンパ腫及びＴ細胞白血病が挙げられる。
【００２４】
定義
便宜上、この節では、本明細書、実施例及び添付の請求項で用いられている特定の用語がまとめられている。別段の定めのない限り、本明細書で用いられているすべての技術的用語及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００２５】
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、本明細書では、その冠詞が付く文法的対象の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す目的で用いられている。例としては、「ａｎ」の付いた要素は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、２０％以内、より好ましくは１０％以内、最も好ましくは５％以内を意味する。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、最も好ましくは９０％又は９５％超を意味する。
【００２７】
「ＩＬ−１５」、「ＩＬ−１５抗原」及び「インターロイキン１５」という用語は、本明細書では同義的に用いられており、天然において細胞によって発現されるそのいずれかのバリアント又はアイソフォームを含む。インターロイキン１５は、Ｔ細胞、特に腸上皮内リンパ球（ＩＥＬ）と、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に対する強力な成長、生存及び活性化因子としての機能を果たす炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１５の発現の増加は、ＣＤ、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬を含む様々な炎症状態において示されている（Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。ＩＬ−１５は、ＣＤの免疫病理の中心的調節因子及びＲＣＤにおけるリンパ腫形成の非リダンダントな駆動因子とみなされている。アンタゴニストによるＩＬ−１５の阻害は、ＣＤ治療のための魅力的な治療標的である。ＩＬ−１５と結合する完全ヒトモノクローナル抗体によるＩＬ−１５の標的化は、ＣＤにおいて、ＩＬ−１５によって促されるシグナル伝達機構を解明する役割を果たしているとともに、ＩＬ−１５の下流エフェクターを調節する利点に関して、実験証明原理を確立している（Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【００２８】
本明細書で言及されている「抗体」という用語には、全抗体と、いずれかの抗原（例えばＩＬ−１５）結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）又はその一本鎖が含まれる。「抗体」とは、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖と２つの軽（Ｌ）鎖を含むタンパク質、又はその抗原結合部分を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＶＨと略す）と、重鎖定常領域で構成されている。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３という３つのドメインで構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＶＬと略す）と、軽鎖定常領域で構成されている。軽鎖定常領域は、ＣＬという１つのドメインで構成されている。ＶＨ領域とＶＬ領域はさらに、保存性の高い領域（フレームワーク領域（ＦＲ）という）に挟まれた超可変性領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）という）に細分化できる。それぞれのＶＨとＶＬは、３つのＣＤＲと、４つのＦＲで構成されており、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４という順で並んでいる。重鎖と軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、宿主組織又は因子（免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）と、古典的補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含む）への免疫グロブリンの結合を媒介できる。
【００２９】
「抗体」という用語には、様々な抗体改変形態及び／又は抗体誘導体形態も含まれることを理解すべきであり、この形態としては、追加の分子的実体（１つ又は複数の異なる抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、二重特異性、三重特異性又は多特異性）、医薬剤、ペプチド又はタンパク質、及び検出剤又は標識など）にカップリング又は連結されている抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片が挙げられるが、これらに限らない。「抗体」という用語には、一本鎖抗体、ダイアボディ、ドメイン抗体、ナノボディ及びユニボディも含まれる。
【００３０】
抗体の「抗原結合部分」及び「抗原結合断片」（又は簡潔には「抗体部分」）という用語は、本明細書で使用する場合、抗原（例えばＩＬ−１５）に選択的に結合する１つ又は複数の抗体断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行うことができることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に含まれる抗原結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片（ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片）、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（２つのＦａｂ断片がヒンジ領域で、ジスルフィド結合によって連結されたものを含む二価の断片）、（ｉｉｉ）ＶＨドメインとＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメインとＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６（１９８９））、ならびに（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）、又は（ｖｉｉ）２つ以上の単離ＣＤＲを組み合わせたもの（任意に応じて合成リンカーによって連結してもよい）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン（ＶＬ及びＶＨ）は、別々の遺伝子によってコードされるが、組み換え方法を用いて、これの領域を１本のタンパク質鎖（ＶＬ領域とＶＨ領域が対になって一価の分子を形成する）にできる合成リンカーによって、これらのドメインを連結できる（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている。例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６（１９８８）及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３（１９８８）を参照されたい）。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」及び「抗原結合断片」という用語に含まれるように意図されている。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来の技法を用いて得られ、これらの断片は、インタクト抗体と同じようにして、有用性についてスクリーニングする。
【００３１】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、特定のエピトープに対する単一の結合特異性と親和性を示す抗体を指す。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、単一の結合特異性を示すとともに、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域を有する抗体を指す。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子とヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するヒト以外のトランスジェニック動物、例えば、トランスジェニックマウスから得たＢ細胞を不死化細胞に融合したものを含むハイブリドーマによって産生させる。別の実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生させることができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「組み換えヒト抗体」という用語には、組み換え手段によって調製、発現、作製又は単離されるすべてのヒト抗体（（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックもしくはトランスクロモソーマルである動物（例えばマウス）、又はその動物から調製したハイブリドーマから単離した抗体、（ｂ）その抗体を発現するようにトランスフォーメーションした宿主細胞（例えばＣＨＯ細胞）、例えばトランスフェクトーマから単離した抗体、（ｃ）組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離した抗体、及び（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを伴ういずれかの他の手段によって調製、発現、作製又は単離した抗体など）が含まれる。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、このような組み換えヒト抗体には、インビトロでの変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を用いるときには、インビボでの体細胞変異誘発）を行うことができるので、組み換え抗体のＶＨ領域とＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系のＶＨ配列とＶＬ配列に由来するとともに、その配列に関連する配列であるが、天然においては、インビボのヒト抗体生殖細胞系レパートリーには存在できない配列である。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「異種抗体」は、その抗体を産生するヒト以外のトランスジェニック生物との関連で定義する。この用語は、ヒト以外のトランスジェニック動物から構成されていない生物で見られる配列に対応するアミノ酸配列又はコード核酸配列であって、ヒト以外のトランスジェニック動物の種以外の種に概して由来するアミノ酸配列又はコード核酸配列を有する抗体を指す。
【００３４】
「単離抗体」とは、本明細書で使用する場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１５に特異的に結合する単離抗体は、ＩＬ−１５以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＩＬ−１５のエピトープに特異的に結合する単離抗体は、他の関連するサイトカイン又は異なる種に由来する他のＩＬ−１５タンパク質に対して交叉反応性を有することがある。しかしながら、本発明の抗体は、常にヒトＩＬ−１５に結合するのが好ましい。加えて、単離抗体は典型的には、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない。特定的な実施形態では、明確に定義されている組成物において、ＩＬ−１５特異性の異なる「単離」モノクローナル抗体を組み合わせたものが組み合わされている。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「特異的結合」、「選択的結合」及び「選択的に結合する」とは、所定の抗原に結合する抗体又はその断片を指す。例えば、一実施形態では、抗体は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって、ＢＩＡＣＯＲＥ３０００という計器で、組み換えヒトＩＬ−１５を分析対象物として、抗体をリガンドとして用いて測定すると、約１０−７Ｍ未満（約１０−８Ｍ未満、１０−９Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、又はこれを下回る値など）の親和性（ＫＤ）で結合するとともに、所定の抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）又は近縁の抗原に対する結合の親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で、所定の抗原に結合する。「抗原を認識する抗体」及び「抗原に対して特異的な抗体」という語句は、本明細書では、「抗原に選択的に結合する抗体」という用語と同義的に用いられている。
【００３６】
「ＫＤ」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の抗体−抗原相互作用の解離平衡定数を指すように意図されている。
【００３７】
「核酸分子」という用語は、本明細書で使用する場合、ＤＮＡ分子とＲＮＡ分子を指す。核酸分子は、一本鎖であっても、二本鎖であってもよいが、二本鎖ＤＮＡであるのが好ましい。
【００３８】
「単離核酸分子」という用語は、ＩＬ−１５に選択的に結合する抗体又は抗体部分（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ３）をコードする核酸に関して本明細書で使用する場合、その抗体又は抗体部分をコードするヌクレオチド配列が、ＩＬ−１５以外の抗原と結合する抗体又は抗体部分をコードする他のヌクレオチド配列であって、天然においては、ヒトゲノムＤＮＡ内でその核酸に隣接している場合のある他の配列を含まない核酸分子を指す。
【００３９】
一実施形態では、ヒト抗ＩＬ−１５抗体は、配列番号１に示されているヌクレオチド配列もしくはその保存的核酸置換配列（例えばサイレント変異配列）によってコードされる重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号３に示されているヌクレオチド配列もしくはその保存的核酸置換配列によってコードされる軽鎖可変領域（ＶＬ）を有することができる。この抗体は、配列番号１に対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％もしくはこれを上回る値であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ、及び／又は配列番号３に対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％もしくはこれを上回る値であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを有することもできる。
【００４０】
一実施形態では、この抗体は、配列番号２に示されているアミノ酸配列もしくはその保存的アミノ酸置換配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号４に示されているアミノ酸配列もしくはその保存的アミノ酸置換配列を含む軽鎖可変領域を有することができる。この抗体は、配列番号２及び／又は配列番号４に対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％又はこれを上回る値であるアミノ酸配列も有することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、この抗体は、配列番号８〜１０に示されている１つ又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はその相同配列を含む（例えば、配列番号８〜１０のいずれかに対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％もしくはこれを上回る値であるアミノ酸配列を有するか、又はその配列に対するアミノ酸置換もしくはアミノ酸変化を１個、２個、３個もしくは４個有する）軽鎖可変領域を含むことができる。この代わりに又はこれに加えて、この抗体は、配列番号５〜７に示されている１つ又は複数のＣＤＲ又はその相同配列を含む（例えば、配列番号５〜７のいずれかに対する同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％もしくはこれを上回る値であるアミノ酸配列を有するか、又はその配列に対するアミノ酸置換もしくはアミノ酸変化を１個、２個、３個もしくは４個有する）重鎖可変領域を含むことができる。特定的な実施形態では、ＩＬ−１５又はその抗原結合断片と結合するヒトモノクローナル抗体は、配列番号８〜１０に示されている３つのすべてのＣＤＲ又はその保存的アミノ酸置換体を含む軽鎖可変領域と、配列番号５〜７に示されている３つのすべてのＣＤＲ又はその保存的アミノ酸置換体を含む重鎖可変領域を含む。
【００４２】
本発明の一実施形態には、配列番号１〜１０に示されている配列の「保存的な配列改変体」又は「保存的な配列置換体」、すなわち、そのヌクレオチド配列によってコードされるか、又はそのアミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意に影響を及ぼしたり、その結合特性を有意に変化させたりしないヌクレオチド配列改変体とアミノ酸配列改変体も含まれる。このような保存的な配列改変としては、ヌクレオチドとアミノ酸の置換、付加及び欠失が挙げられる。改変は、当該技術分野において知られている標準的な技法（部位特異的変異誘発及びＰＣＲによる変異誘発など）によって、配列番号１〜１０に導入できる。保存的アミノ酸置換としては、アミノ酸残基を、類似の側鎖を持つアミノ酸残基に置き換える置換が挙げられる。類似の側鎖を持つアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を持つアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を持つアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖を持つアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を持つアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β−分岐側鎖を持つアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を持つアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、ヒト抗ＩＬ−１５抗体における、予測された非必須アミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸残基と置き換えるのが好ましい。
【００４３】
あるいは、別の実施形態では、抗ＩＬ−１５抗体コード配列の全体又は一部に沿って、飽和変異誘発によるなどして、変異をランダムに導入でき、得られた改変抗ＩＬ−１５抗体は、結合活性についてスクリーニングできる。
【００４４】
したがって、本明細書に開示されている（重鎖可変領域及び軽鎖可変領域）ヌクレオチド配列によってコードされ、及び／又は本明細書に開示されている（重鎖可変領域及び軽鎖可変領域）アミノ酸配列（すなわち、配列番号１〜４）を含む抗体には、保存的に改変された類似の配列によってコードされるか又は保存的に改変された類似の配列を含む実質的に類似の抗体が含まれる。さらに、配列番号１〜４として本明細書に開示されている部分的な（すなわち、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域）配列に基づき、このような実質的に類似の抗体をいかにして作製できる方法についての考察を以下に示す。
【００４５】
核酸に関しては、「実質的な相同性」という用語は、適切なヌクレオチドを挿入又は欠失した状態で、２つの核酸又はその所定の配列を最適にアライメントして比較したときに、そのヌクレオチドの少なくとも約８０％、通常は少なくとも約９０％〜９５％、より好ましくは、そのヌクレオチドの少なくとも約９８％〜９９．５％において、それらの核酸又はその所定の配列が同一であることを指す。あるいは、そのセグメントが、選択的ハイブリダイゼーション条件下で、その鎖の相補体にハイブリダイゼーションする場合に、実質的な相同性が存在する。
【００４６】
アミノ酸配列に関しては、「相同性」という用語は、適切な挿入又は欠失を加えた状態で、２つのアミノ酸配列を最適にアライメントして比較した場合のそれらのアミノ酸配列間の同一性の程度を示す。
【００４７】
２つの配列の同一性％は、２つの配列を最適にアラインメントするために入れる必要のあるギャップの数と、各ギャップの長さを考慮した状態で、それらの配列に共通する同一な位置の数から導き出したものである（すなわち、相同性％＝同一な位置の数／位置の総数×１００）。配列の比較と、２つの配列の同一性％の導出は、数学的なアルゴリズムを用いて行うことができる。
【００４８】
２つのヌクレオチド配列の同一性％は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを用いて、ＮＷＳｇａｐｄｎａ、ＣＭＰマトリックス、ギャップ加重＝４０、５０、６０、７０又は８０、及びギャップ長加重＝１、２、３、４、５又は６を使用して導出できる。また、２つのヌクレオチド配列又はアミノ酸配列の同一性％は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７（１９８９））を用いて、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティー＝１２、及びギャップペナルティー＝４を使用して導出できる。加えて、２つのアミノ酸配列の同一性％は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用いて、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックス、ギャップ加重＝１６、１４、１２、１０、８、６又は４、及びギャップ長加重＝１、２、３、４、５又は６を使用して導出できる。
【００４９】
本発明の核酸配列とタンパク質配列はさらに、例えば、関連する配列を特定する目的で、「クエリー配列」として用いて、公共データベースに対する検索を行うことができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０（１９９０）のＮＢＬＡＳＴとＸＢＬＡＳＴのプログラム（バージョン２．０）を用いて行うことができる。ＢＬＡＳＴでのヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴのプログラムとともに、スコア＝１００、ワード長＝１２で行って、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴでのタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴのプログラムとともに、スコア＝５０、ワード長＝３で行って、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的で、ギャップ付きのアラインメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２（１９９７）に記載されているようにして、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを用いることができる。ＢＬＡＳＴとＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴのプログラムを用いるときには、各プログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを用いることができる。（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。）
【００５０】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語には、いずれかのヒト又はヒト以外の動物が含まれる。例えば、本発明の方法と組成物を用いて、炎症性疾患（セリアック病、難治性セリアック病、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫及び非セリアックグルテン過敏症など）の対象を治療できる。「ヒト以外の動物」という用語には、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物（ヒト以外の霊長類動物、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生動物、爬虫類など）が含まれる。
【００５１】
炎症性障害（セリアック病、難治性セリアック病、グルテン感受性腸疾患及び／又は腸管症型Ｔ細胞リンパ腫など）に対する「治療上有効な用量」又は「治療有効量」により、患者の臨床転帰が向上するか、又は別段に、対象における徴候及び／又は症状が改善するのが好ましい。例えば、治療上有効な用量のＡＭＧ−７１４によって、治療を受けている患者の臨床転帰を向上させ、及び／又は臨床検査結果、例えば、本明細書に定められているように、臨床試験及び／又は医師による評価においてモニタリングするパラメーターを改善させることができる。
【００５２】
「単位用量」とは、医薬組成物、特には、その組成物の活性成分（例えばＡＭＧ７１４のような抗ＩＬ−１５抗体）の量のうち、１回の治療セッションで対象に投与する量を指す。治療セッションは、持続的であってよく、例えば、連続的な非経口単回ボーラス投与（例えば、皮下又は静脈内投与）を、ある期間（例えば、１時間、２時間）行うものであってよい。治療セッションは、２回以上のサブセッションに分けて、各ボーラス投与の後に、停止又は回復時間を設けた状態で、１回分の単位用量を経時的に（例えば、１２時間、２４時間）投与するようにすることもできる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な担体」には、生理学的に適合可能であるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤、抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、この担体は、（例えば注射又は注入による）静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、脊髄投与又は表皮投与に適するものである。投与経路に応じて、本発明の抗体は、酸の作用及びその化合物を不活化し得るその他の天然の条件から、その化合物を保護する材料でコーティングしてよい。
【００５４】
「製薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持しているとともに、いずれかの望ましくない毒性作用を付与しない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。このような塩の例としては、酸付加塩と塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、非毒性の無機酸（塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホスホン酸など）と、非毒性の有機酸（脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸など）に由来する塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）と、非毒性の有機アミン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなど）に由来する塩が挙げられる。
【００５５】
以下の項では、本発明の様々な態様についてさらに詳細に説明する。
【００５６】
医薬組成物及びその調製物
本発明は、一態様では、治療用抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＩＬ−１５と結合するヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片）を治療有効量有する医薬組成物であって、製薬学的に許容可能な担体とともに調合できる医薬組成物を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＡＭＧ７１４（インターロイキン１５（ＩＬ−１５）に結合する完全ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ））は、例えば、セリアック病、グルテンフリー食（ＧＦＤ）不応性セリアック病（ＮＲＣＤ）、非セリアックグルテン過敏症及びＩＩ型難治性セリアック病（ＲＣＤ−ＩＩ）の治療剤として有用である。
【００５８】
およそ１４〜１５ｋＤａの糖タンパク質であるインターロイキン１５（ＩＬ−１５）は、ＩＬ−２と構造的に似ている炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１５は、免疫学的に関連する多くの細胞に対して生体作用を発揮する（Ｆｅｈｎｉｇｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ，２００１）。種を越えて重要な差が存在するが、ＩＬ−１５は概して、ＮＫ細胞とメモリー表現型ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＩＥＬを含む）の発生、ホメオスタシス及び活性化因子として機能する。ＩＬ−１５は、これらの細胞種によるケモカインとサイトカインの産生も誘導する。ＩＬ−１５は、単球／マクロファージによるＩＬ−１、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカインの産生を強力に刺激する。濾胞樹状細胞によって産生されるＩＬ−１５は、胚中心Ｂ細胞の増殖と免疫グロブリンクラススイッチを補佐することが知られている（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｌｉｔｉｎｓｋｉｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。マウスにおいて、ＩＬ−１５遺伝子又はＩＬ−１５Ｒα遺伝子のいずれかを標的破壊すると、ＮＫ細胞、ＮＫ−Ｔ細胞、Ｔ細胞レセプターγδ（ＴＣＲγδ＋）ＩＥＬ及びメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞が欠損することが示されている（Ｌｏｄｏｌｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ＩＬ−１５ノックアウトマウスでは、これらの欠損は、外因性ＩＬ−１５の投与によって可逆である（Ｋｅｎｎｅｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。しかしながら、ヒトＮＫ細胞は、ＩＬ−１５に完全に依存している訳ではない（Ｌｅｂｒｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。
【００５９】
ＩＬ−１５メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）は、広範な組織及び細胞種で発現する。しかしながら、ＩＬ−１５タンパク質の発現は、より一層制限されており、複数の転写後制御機構の影響を受ける。ＩＬ−１５タンパク質源としては、単球、マクロファージ、上皮・線維芽細胞及び骨髄間質細胞が挙げられる（Ｆｅｈｎｉｇｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ，２００１）。ＩＬ−１５とそのレセプターは、免疫系外のいくつかの器官でも発現し、これらの系におけるＩＬ−１５の役割については、あまり分かっていない。ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒαノックアウトマウスにおいて、免疫系外での明らかな異常が見られないことにより、免疫系以外のいずれの系でも、ＩＬ−１５が必須ではないことが示唆されている。
【００６０】
ＩＬ−１５は、ＩＬ−２レセプター（ＣＤ１２２又はＩＬ−２／ＩＬ−１５Ｒβ）と共有されているβ鎖と、ＩＬ−２レセプター、ＩＬ−４レセプター、ＩＬ−７レセプター、ＩＬ−９レセプター及びＩＬ−２１レセプターと共有されている共通γ鎖（γＣ）と、固有のα鎖とからなるヘテロ三量体レセプターに結合する。ＩＬ−１５は、ＩＬ−１５Ｒα鎖に高い親和性で結合した後、ＩＬ−２／ＩＬ−１５Ｒβ及びγＣと相互作用する。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体と、その完全なレセプター複合体の他の２つの構成要素との会合は、３つのすべてのレセプター構成要素が同じ細胞上に存在するシス配置、又はＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαの対が一方の細胞に、レセプターβ鎖とγＣ鎖がもう一方の細胞に存在するトランス配置で行われることができる（Ｓｃｈｌｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。ＩＬ−１５は、細胞表面のＩＬ−１５Ｒαと会合した後、ＣＤ８＋Ｔ細胞とＮＫ細胞を刺激する潜在能力を持つ可溶性サイトカイン／レセプター複合体に切断されることができる（Ａｎｔｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【００６１】
ＲＡ、乾癬、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、固形臓器移植拒絶反応（Ｂｌａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｇｉａｎｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、ＭｃＩｎｎｅｓ  ａｎｄ  Ｇｒａｃｉｅ，２００４）及びセリアック病（Ｇｉａｎｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、Ｍｅｒｅｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）を含む様々な炎症状態において、ＩＬ−１５の発現が増加することが示されている。
【００６２】
ＡＭＧ７１４（完全ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体）は、あらゆる既知の形態のＩＬ−１５（ＩＬ−１５レセプターα（ＩＬ−１５Ｒα）に結合するシス、トランス、可溶性ＩＬ−１５）に結合して、そのＩＬ−１５の機能を阻害する。ＡＭＧ７１４は、ＩＬ−１５誘導性Ｔ細胞の増殖を阻害するとともに、ＩＬ−１５誘導性腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の産生の用量依存的な阻害を示す。ＡＭＧ７１４の構造は、図１に示されている。
【００６３】
ＡＭＧ７１４は、概して当該技術分野において知られているいずれかの抗体作製方法によって作製することができる。例えば、ＡＭＧ７１４は、Ｂ細胞ハイブリドーマ細胞株から産生させてよい。ＡＭＧ７１４は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株のような哺乳動物細胞株によっても産生させることができる。当業者であれば分かるように、ＣＨＯ細胞によって産生される型から、重鎖Ｃ末端リシンが欠失し得る（Ｄｉｃｋ  Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．２００８；１００：１１３２−１１４３）。
【００６４】
非臨床実験で、ＡＭＧ７１４は、ヒトＩＬ−１５（ｈＩＬ−１５）とそのレセプター複合体との相互作用に必須なエピトープを認識することが分かった。ＡＭＧ７１４は、末梢血Ｔ細胞と、ＩＬ−１５レセプターを発現している細胞株のＩＬ−１５誘導性増殖の用量依存的な阻害と、ｈＩＬ−１５誘導性のＴＮＦ−αの産生の用量依存的な阻害を示した。ＡＭＧ７１４は、腸上皮における、ヒトＩＬ−１５のトランスジェニック発現によって誘発したセリアック病マウスモデルにおいて、有効であることが分かった。このモデルでは、ＡＭＧ７１４は、ＩＥＬの活性化及び増殖と、組織学的異常を阻止した。加えて、ＡＭＧ７１４は、活動性セリアック病及びＲＣＤ−ＩＩの患者から得た小腸外植片のエキソビボ培養において、ヒトＩＥＬのアポトーシスを誘導できた。
【００６５】
マカクＩＬ−１５に対するＡＭＧ７１４の結合性が低いことから、ヒト以外の霊長類動物（ＮＨＰ）、具体的にはカニクイザルでの非臨床試験において、サロゲート分子Ｈｕ７１４ＭｕＸＨｕを用いて、ＡＭＧ７１４の安全性プロファイルが評価されている。ＮＨＰでは、Ｈｕ７１４ＭｕＸＨｕによるＩＬ−１５の阻害によって、何匹かのサルでは、可逆的にＮＫ細胞が低減され、関連する消化器感染症が見られたが、ヒトでは、ＮＫ細胞の枯渇は観察されておらず（Ｌｅｂｒｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、ヒトでの研究では、対応する胃腸炎又は腸管感染は、頻繁な有害イベント（ＡＥ）としては報告されていない。その他の毒性徴候は観察されていない。この観察結果と、ＮＨＰで見られたＮＫ細胞の枯渇との違いは、ヒトとカニクイザルにおいて、ＩＬ−１５の遮断に対するＮＫ細胞の感受性が異なることに関連していると見られる。おそらく、ヒトＮＫ細胞に対するＩＬ−２のリダタントな役割により、ヒトＮＫ細胞は、その生存に関しては、ＩＬ−１５に依存していない。
【００６６】
これまで、ＲＡ及び乾癬の治療のために、およそ２００人の対象が、ＡＭＧ７１４に暴露されている（１２週間、２週間に１度投与されたおよそ１４０人の対象を含む）。ＡＭＧ７１４は、４つの臨床試験（ＮＨＶにおける１つの第１相試験（３０人の対象はＡＭＧ７１４、１０人はプラセボ、静脈内［ＩＶ］と皮下［ＳＣ］）、ＲＡにおける１つの第１相試験（２９人の対象がＡＭＧ７１４、プラセボなし、ＩＶ）、乾癬における第１ｂ／２ａ相試験（１４人の患者はＡＭＧ７１４、６人はプラセボ、ＳＣ）、及びＲＡにおける第２ｂ相試験（１２１人の対象はＡＭＧ７１４、５８人はプラセボ、ＳＣ））で試験が行われている。これまで、ＡＭＧ７１４は、十分に耐えられるものであり、その安全性プロファイルは概して、注射部位の反応（ＡＭＧ７１４に暴露させた対象において、プラセボよりも広く報告されている）を除き、プラセボに匹敵している。
【００６７】
ＲＡの臨床試験では、第１相試験と第２相試験のいずれにおいても、ＡＭＧ７１４によって、およそ６０％の患者で応答が示されたのに対し、プラセボ群では、およそ３０％の応答であった。また、ＡＭＧ７１４によって、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び赤血球沈降速度（ＥＳＲ）などの炎症性バイオマーカーが低減された。乾癬患者による臨床試験では、ＡＭＧ７１４による応答は示されなかったことから、広範な全身性免疫抑制剤の作用とは異なり、ＡＭＧ７１４の作用が選択的であることが示唆されている。
【００６８】
ＡＭＧ７１４は、標的を介する明らかな動態が見られないとともに、半減期が２０〜２２日である典型的なヒト免疫グロブリンＧ１抗体と一致するＰＫプロファイルを有する。ＡＭＧ７１４の免疫原性は、これまで、臨床プログラム全体における１人の対象から得た１つの血液試料のみで報告されている。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、併用療法でも投与でき、すなわち、他の薬剤と組み合わせることができる。例えば、併用療法には、本発明の組成物とともに、少なくとも１つ又は複数の追加の治療剤（抗炎症剤、ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）、免疫抑制剤、化学療法及び乾癬剤など）を含めることができる。本発明の医薬組成物は、放射線療法と併せて投与することもできる。ＣＤ４特異的抗体及びＩＬ−２特異的抗体のような他の抗体との併用投与も、本発明に含まれる。ＣＤ４特異的抗体又はＩＬ−２特異的抗体とのこのような併用は、自己免疫疾患と移植片拒絶反応の治療に特に有用であると考えられている。
【００７０】
本発明の組成物は、当該技術分野において知られている様々な方法によって投与できる。当業者には明らかなように、投与経路及び／又は投与方法は、所望の成果によって変化することになる。放出制御型製剤（インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル化送達システムを含む）のように、活性化合物は、その化合物を急速な放出から保護することになる担体とともに調製できる。エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような生分解性生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の調製方法の多くは概して、当業者に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
【００７１】
本発明の化合物を特定の投与経路によって投与するには、その化合物の不活化を防ぐ物質で、その化合物をコーティングするか、その化合物の不活化を防ぐ物質と、その化合物を併用投与することが必要になることがある。例えば、本発明の化合物は、適切な担体、例えば、リポソーム又は希釈剤中で、対象に投与してよい。製薬学的に許容可能な希釈剤としては、生理食塩水及び緩衝水溶液が挙げられる。リポソームとしては、水中油中水型ＣＧＦエマルジョンと、従来のリポソームが挙げられる（Ｓｔｒｅｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．７：２７（１９８４））。
【００７２】
製薬学的に許容可能な担体としては、滅菌水溶液又は滅菌分散液と、滅菌注射用溶液又は滅菌注射用分散液の用時調製用の滅菌粉末が挙げられる。製薬学的に活性な物質に、このような媒体と作用剤を用いることは、当該技術分野において知られている。いずれかの従来の媒体又は作用剤が、活性化合物と適合しない場合を除き、本発明の医薬組成物で、それらの媒体又は作用剤を用いることが想定されている。補足的な活性化合物も、本発明の組成物に組み込むことができる。
【００７３】
治療用組成物は典型的には、製造条件及び保存条件下で、無菌かつ安定していなければならない。治療用組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高い薬物濃度に適するその他の規則構造体として調合できる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにこれらを適切に組み合わせたものを含む溶媒又は分散媒であることができる。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散液の場合には、所望の粒径を維持することによって、また、界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、組成物に等張化剤、例えば、糖、多価アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、又は塩化ナトリウムを含めるのが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、その組成物に、吸収を遅らせる作用剤、例えば、モノステアレート塩及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【００７４】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙した成分の１つ又はそれを組み合わせたものととともに、活性化合物を所要量で適切な溶媒に組み込んでから、滅菌精密ろ過することによって調製できる。概して、分散液は、塩基性分散媒と、上に列挙した成分のうちの所要のその他の成分とを含む滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥と凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））によって、活性成分といずれかの追加的な所望の成分との溶液を事前に滅菌ろ過したものから、その活性成分と追加的な所望の成分との粉末を得るものである。
【００７５】
投与レジメンを調節して、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすことができる。例えば、治療状況の要求によって示されるのに応じて、単回ボーラス投与を行っても、用量を何回かに分けて経時的に投与しても、用量を比例減少又は比例増加させてもよい。例えば、本発明のヒト抗体は、皮下注射によって週に１回もしくは２回、又は皮下注射によって１カ月に１回もしくは２回投与してよい。
【００７６】
投与しやすさと用量の均一化のために、投与単位形態で非経口組成物を調合するのが特に有益である。投与単位形態とは、本明細書で使用する場合、治療する対象に対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位には、所要の製剤用担体と併せて、所望の治療効果をもたらすように算出した所定量の活性化合物が含まれる。本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）活性化合物の特有の特徴と、実現すべき具体的な治療効果、及び（ｂ）個体における感受性を治療するためのこのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって定められるとともに、これらに直接左右される。
【００７７】
製薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、ナトリウムバイサルフェート、ナトリウムメタバイサルファイト、ナトリウムサルファイトなど）、（２）油溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、α−トコフェロールなど）及び（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。
【００７８】
治療用組成物用では、本発明の製剤としては、経口投与、経鼻投与、局所投与（口腔内投与と舌下投与を含む）、直腸投与、膣内投与及び／又は非経口投与に適する製剤が挙げられる。本発明の製剤は利便的なことに、単位用量形態で提供してよいとともに、薬学技術分野において知られているいずれかの方法によって調製してよい。単回用量形態を作る目的で、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する対象と、具体的な投与方法に応じて変化することになる。単回用量形態を作る目的で、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は概して、治療効果をもたらす組成物量である。概して、この量は、１００パーセント中、約０．００１パーセント〜約９０パーセントの活性成分、好ましくは約０．００５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約０．０１パーセント〜約３０パーセントの範囲となる。
【００７９】
本発明の組成物を局所又は経皮投与するための剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ及び吸入剤が挙げられる。本発明の活性化合物は、滅菌条件下で、製薬学的に許容可能な担体と、必要となる場合のあるいずれかの保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合してよい。
【００８０】
本発明の医薬組成物で用いてよい好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびに注射用有機エステル（エチルオレエートなど）が挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を用いることによって、分散液の場合には、所望の粒径を維持することによって、また、界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。
【００８１】
これらの組成物は、アジュバント（保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤など）も含んでよい。滅菌手順（上記）と、様々な抗細菌剤と抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることの両方によって、微生物の存在を防ぐようにしてよい。等張化剤（糖、塩化ナトリウムなど）を本発明の組成物に含めるのが望ましいこともある。加えて、吸収を遅らせる作用剤（アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなど）を含めることによって、注射用医薬形態の持続的な吸収をもたらしてもよい。
【００８２】
本発明の化合物を医薬としてヒト及び動物に投与するときには、その化合物は、単独で与えることも、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、活性成分を例えば０．００１〜９０％（より好ましくは、０．００５〜７０％（０．０１〜３０％など））含む医薬組成物として与えることもできる。
【００８３】
「非経口投与」及び「非経口投与する」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与と局所投与以外の投与方法（通常は注射による方法）を意味し、静脈内注射及び注入、筋肉内注射及び注入、動脈内注射及び注入、髄腔内注射及び注入、嚢内注射及び注入、眼窩内注射及び注入、心臓内注射及び注入、皮内注射及び注入、腹腔内注射及び注入、経気管注射及び注入、皮下注射及び注入、表皮下注射及び注入、関節内注射及び注入、被膜下注射及び注入、クモ膜下注射及び注入、髄腔内注射及び注入、硬膜外注射及び注入、ならびに胸骨内注射及び注入が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、皮下及び／又は静脈内投与を用いることができ、これらの特定の長所と短所が下にまとめられている。
【表１】
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【００８４】
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物（好適な水和形態で用いてよい）及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって、製薬学的に許容可能な剤形に調合する。
【００８５】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物及び投与方法において、患者に対する毒性を伴うことなく、所望の治療応答を実現するのに有効な活性成分量が得られるように変化させてよい。選択する投与レベルは、様々な薬物動態学的要因（本発明の組成物のうち、使用する特定の組成物、又はそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用する特定の組成物と組み合わせて用いるその他の薬物、化合物及び／又は物質、治療する患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態及び過去の病歴、ならびに医学分野で周知の類似の要因を含む）によって決まることになる。当該技術分野における通常の知識を有する医師又は獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に判断及び処方できる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を得るために必要な用量よりも低いレベルから、医薬組成物で用いる本発明の化合物の用量を始めて、所望の効果が得られるまで、投与量を徐々に増やすことができる。概して、本発明の組成物の１日当たりの好適な用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物量となる。このような有効投与量は概して、上記の要因によって決まることになる。静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与又は皮下投与であること、好ましくは、標的部位の近位に投与することが好ましい。所望に応じて、治療用組成物の１日当たりの有効投与量は、１日を通して、任意に応じて単位用量形態で、２回、３回、４回、５回、６回又はそれを上回る回数に分けて、適切な間隔で投与してよい。本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、本発明の化合物は、医薬製剤（組成物）として投与するのが好ましい。
【００８６】
治療用組成物は、当該技術分野において知られている医療器具によって投与できる。例えば、好ましい実施形態では、本発明の治療用組成物は、針無皮下用注射器具（米国特許第５，３９９，１６３号、同第５，３８３，８５１号、同第５，３１２，３３５号、同第５，０６４，４１３号、同第４，９４１，８８０号、同第４，７９０，８２４号又は同第４，５９６，５５６号に開示されている器具など）によって投与できる。本発明において有用な周知のインプラント及びモジュールの例としては、制御された速度で薬物を分注するための埋め込み型微量注入ポンプを開示している米国特許第４，４８７，６０３号、皮膚を介して医薬を投与するための治療用器具を開示している米国特許第４．，４８６，１９４号、正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示している米国特許第４，４４７，２３３号、連続的に薬物を送達するための流量可変型埋め込み型注入装置を開示している米国特許第４，４４７，２２４号、複数の区画室を有する浸透性薬物送達システムを開示している米国特許第４，４３９，１９６号、及び浸透性薬物送達システムを開示している米国特許第４，４７５，１９６号が挙げられる。その他のこのようなインプラント、送達システム及びモジュールの多くは、当業者に知られている。
【００８７】
本発明の治療抗体は、インビボにおいて適切な分布を助けるように調合できる。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、親水性の高い化合物の多くを除外する。本発明の治療用化合物が、ＢＢＢを通過するのを助けるために（所望の場合）、その化合物は、例えばリポソーム内に調合できる。リポソームの作製方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号、同第５，３７４，５４８号及び同第５，３９９，３３１号を参照されたい。リポソームは、特有の細胞又は器官に選択的に輸送される１つ又は複数の部分を含んでよく、すなわち、標的化薬物送達を促してよい（例えば、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５（１９８９）を参照されたい）。例示的な標的化部分としては、フォレート又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらの米国特許第５，４１６，０１６号を参照されたい）、マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８（１９８８））、抗体（Ｐ．Ｇ．Ｂｌｏｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５７：１４０（１９９５）、Ｍ．Ｏｗａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０（１９９５））、界面活性剤プロテインＡレセプター（Ｂｒｉｓｃｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４（１９９５））、本発明の製剤を構成してよい異なる種、本発明の分子の成分、ｐ１２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０（１９９４））が挙げられ、Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４６：１２３（１９９４）、Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２７３（１９９４）も参照されたい。本発明の治療用化合物は、リポソーム内に調合することができ、リポソームは、標的化部分を含むことができる。リポソーム内に調合した治療用化合物は、ボーラス注射によって、腫瘍又は感染部の近位部位に送達できる。本発明の組成物は、シリンジに容易に入れることができる程度に流体でなければならない。本発明のリポソーム組成物は、製造条件及び保存条件下で安定していることができる。本発明のリポソーム組成物は、微生物（細菌及び真菌など）の汚染作用から保護されるように保存することができる。
【００８８】
本発明の組成物は、胎盤を介した輸送が予防又は低減されるように調合できる。これは、当該技術分野において知られている方法によって、例えば、抗体のＰＥＧ化、又はＦ（ａｂ）２’断片の利用によって行うことができる。さらには、“Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ−Ｒｕｎｄｌｅｓ  Ｃ，Ｚｈｕｏ  Ｚ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｂ，Ｋｅｅｎａｎ  Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｇｌｙｃｏｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．”Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．１５２：１７７−１９０及びＬａｎｄｏｒ  Ｍ．（１９９５）Ｍａｔｅｒｎａｌ−ｆｅｔａｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７４：２７９−２８３を参照することができる。
【００８９】
本発明の組成物は、無菌であるとともに、シリンジによって送達できる程度に流体である必要がある。担体は、水に加えて、等張緩衝食塩液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの好適な混合物であることができる。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散液の場合には、所望の粒径を維持することによって、また、界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール（マンニトール又はソルビトールなど）、及び塩化ナトリウムを本発明の組成物に含めるのが好ましい。注射用組成物の長期的な吸収は、吸収を遅らせる作用剤、例えば、アルミニウムモノステアレート又はゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
【００９０】
上記のように、活性化合物を保護するのが好適であるときには、その化合物は、例えば不活性希釈剤又は同化可能な食用担体とともに経口投与してよい。
【００９１】
セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症を治療する目的での、医薬組成物の使用
セリアック病は、遺伝的感受性の高い個体において、グルテンの消費によって誘発される全身性自己免疫疾患である（Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｉｅｒ，２００７）。現在、米国（ＵＳ）と欧州連合（ＥＵ）の人口の約１％が、セリアック病に罹患しており、それにもかかわらず、診断されているのは、１０〜２０％のセリアック病患者に過ぎない。セリアック病は、グルテン（非常に多く見られる穀物（例えば、小麦、大麦、ライ麦）のいくつかに存在する主要なタンパク質）という抗原が特定された最初の自己免疫疾患であった。現代の食事においては、グルテンの量が増え続けており、グルテンは、加工食品、化粧品及び経口薬物において添加剤としても使用されている。グルテンは、糖に続いて、２番目に多い食品成分であり、いくつかの国では、最大で食品の８０％に存在している。
【００９２】
ヒトは、グルテンを完全に消化する酵素を持っておらず、遺伝的に正常な状況（すなわち、ＨＬＡ−ＤＱ２／８、Ｔｈ１指向性免疫系が存在する状況）では、グルテンにより、腸とその他の器官において、炎症と自己免疫が誘発された後、トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）という酵素によって脱アミノ化が行われ、それ自体が、自己抗体の標的となる。ＩＬ−１５は、腸外症状を発現させる適応免疫応答と、腸管粘膜萎縮と消化器症状を引き起こす自然免疫応答の両方において、重要なメディエーターであると考えられている。
【００９３】
セリアック病は、衰弱症状と、重篤になる可能性のある内科合併症を引き起こす。多くの患者では、腸粘膜損傷に由来する消化器症状が、診断において患者の訴える症状を占めている。図２に示されているように、健常な個体（左）の腸に存在する正常な絨毛（吸収性のある指状突起部）は、活動性セリアック病（右）では、粘膜萎縮と陰窩過形成が原因で見られない。絨毛の高さ（ＶＨ）と腸陰窩の深さ（ＣＤ）の比率（ＶＨ：ＣＤ比）は、セリアック病の重症度の主な指標の１つである（Ｔａａｖｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。小腸の損傷により、栄養吸収障害に至ることが多く、この吸収障害は、様々なさらなる臨床症状（例えば、貧血、骨減少症、小児の発育障害）を引き起こすことがある。加えて、皮膚炎、不妊症、神経障害及び骨格障害のような腸外症状と全身性症状も見られることが多い（Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｉｅｒ，２００７）。
【００９４】
セリアック病は、かなりの罹患率にかかわらず、唯一、認可された薬物のない一般的な自己免疫障害である。現在、唯一利用できるセリアック病管理策は、生涯にわたってグルテンを完全に除去することである。実施するのは、理論上は簡単であるが、グルテンは様々な食品、薬物、家庭用品、化粧品、さらにはグルテンフリー品目にまで存在することから、グルテンを完全に除去するのは、不可能ではないにしても、難しい。
【００９５】
グルテンフリー食（ＧＦＤ）をきちんと維持するための主な難題は、食品産業において、穀粉が広く用いられており、天然においても、又は添加剤としても、大半の食品に存在することである。グルテンフリー製品を購入することはできるが、市場で作られているグルテンフリー製品は、見つけるのが難しかったり、風味に劣る傾向があったり、通常のグルテン含有食品よりも高価であったりすることがあり、これにより、患者は、ＧＦＤを守るのをあきらめることがある。加えて、多くの国において、適切な食品表示が行われていない。優れた表示ガイドラインのある国でさえも、「グルテンフリー」と表示された食品にもかかわらず、グルテンが含まれていることがある。例えば、北欧の国では、グルテン量１００パーツパーミリオン（ｐｐｍ）までは、セリアック病患者用のグルテンフリー製品として認められている（Ｇｉｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。
【００９６】
これらの理由から、セリアック病患者は、食品及び飲料を消費する際、日常的にグルテン汚染に暴露されている。グルテン汚染への暴露と、それに関連する生理学的及び心理学的帰結により、社会活動を自発的に制限したり、及び／又は消費する食品の種類が減ったりする。したがって、ＧＦＤには、相当な課題と、患者へのかなりの負担の両方がある。Ｓｈａｈらによる研究（２０１４）により、セリアック病とＧＦＤによる、患者のクオリティオブライフへの負担が、末期の腎疾患（１週間に複数回、透析治療が必要な状態）に次いで２番目に重いことが分かった。
【００９７】
上で考察したように、グルテンは様々な物に存在することから、完全に除去するのは、不可能ではないにしても、非常に難しい。５０ｍｇ／日ほどの少なさであっても（通常の食事には、１０ｇ／日を超える量が含まれる）、小腸で、Ｔ細胞の活性化が誘発され、腸管粘膜損傷を引き起こす（Ｃａｔａｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。このため、ＧＦＤを摂取しているセリアック病患者の５０％超で依然として、活動性疾患、腸管免疫の活性化及び粘膜萎縮が見られる（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｃｒａｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｈｏｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｍｉｄｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。
【００９８】
ＧＦＤを維持しようと努めても、症状が出続ける患者は、ＮＲＣＤであるとみなされる。ＮＲＣＤは、「食餌グルテンを６〜１２カ月除去したにもかかわらず、セリアック病に特徴的な持続的な徴候、症状又は検査値異常が見られること」によって定義されている（Ｒｕｂｉｏ−Ｔａｐｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。セリアック病患者のクオリティオブライフを改善するために、ＧＦＤとは別の代替的な治療選択肢、又はＧＦＤと組み合わせる代替的な治療選択肢が至急必要である点で、患者支援グループと専門家は一致している。
【００９９】
図５に示されているように、かなりの実験データによって、ＣＤとＲＣＤの病態生理におけるＩＬ−１５の複数の作用が裏付けられている（Ａｂａｄｉｅ  ａｎｄ  Ｊａｂｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。例えば、自然免疫応答では、ＩＬ−１５は、腸粘膜を破壊するＩＥＬに欠かせない非リダンダントな成長及び活性化因子である。さらに、腸上皮におけるＩＬ−１５の発現は、絨毛萎縮に必須である。加えて、一部の患者では、ＩＬ−１５は、リンパ腫形成と、命にかかわる可能性のあるＲＣＤ−ＩＩへの進行を駆動する（Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【０１００】
実験データによって、ＩＬ−１５が、適応免疫応答も媒介することが示唆されている。例えば、ＩＬ−１５は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による脱アミド化グルテンペプチド（ＤＧＰ）の提示を促す。さらに、ＩＬ−１５によって、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞は、調節性Ｔ細胞による阻害に対する耐性を持つようになる。
【０１０１】
ＩＬ−１５は、ＩＥＬを活性化することによって、セリアック病において、グルテンへの暴露に応答して生じる粘膜損傷における主要メディエーターになると考えられる（Ｋｏｒｎｅｙｃｈｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。腸上皮におけるＩＬ−１５の発現は、セリアック病動物モデルにおいて、絨毛萎縮に不可欠であり、状況証拠から、このことは、ヒトのケースにも当てはまると見られる。加えて、ＩＬ−１５によって、エフェクターＴ細胞は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）による阻害に対する耐性を持つようになり（Ａｂａｄｉｅ  ａｎｄ  Ｊａｂｒｉ  ２０１４）、食品抗原に対する寛容性の喪失を促す（ＤｅＰａｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｋｏｒｎｅｙｃｈｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０１０２】
セリアック病のマウスモデルの１つは、腸上皮細胞によるＩＬ−１５の過剰発現によって、セリアック病様病像（Ｔ細胞及びＢ細胞の媒介による病変を含む）が生じるＩＬ−１５−トランスジェニックマウスである（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９  ａｎｄ  ２０１１）。このマウスモデルでは、抗ＩＬ−１５  ｍＡｂ  ＡＭＧ７１４（Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）又は抗ＩＬ−１５Ｒ  ｍＡｂ（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）で処置後、ＩＥＬのアポトーシスが観察されている。ＩＬ−１５は、食品抗原に対する寛容性の喪失における重要な因子であることが実証されている（ＤｅＰａｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｋｏｒｎｅｙｃｈｕｋ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０１０３】
ＣＤの典型的な血清学的マーカー、組織学的マーカー又は遺伝子マーカーを有さないとともに、小麦アレルギーと関連する免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の血清学的応答も示さない個体によっても、小麦の摂取に応答して生じるいくつかのＣＤ随伴症状のいくつかが報告されている。非セリアックグルテン過敏症又は非セリアックグルテン過敏症（ＮＣＧＳ）という用語は、これらの患者によって報告されている多様な状態を指すように提案されている（Ｌｕｎｄｉｎ  ａｎｄ  Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。非セリアックグルテン過敏症は現在、ＣＤと小麦アレルギーが除外された個体において、小麦、ライ麦及び大麦を含む食品の摂取に応答して様々な症状が生じるとともに、これらの食品を食事から除去すると、症状が消散することを伴う状態として理解されている（Ｌｕｎｄｉｎ  ａｎｄ  Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。その症状には、グルテンに対する抗体のレベルの上昇が伴うことがある。ＮＣＧＳと関連する症状の大半は、腹痛、頭痛、「ブレインフォグ」、手脚の刺痛及び／又はしびれ、疲労、ならびに筋骨格痛を含め、自覚的なものである。しかしながら、発疹及び下痢のようなその他の症状、ならびにさらに重症な神経学的及び精神医学的状態（統合失調症及び小脳性運動失調を含む）も、ＮＣＧＳと関連することが報告されている。
【０１０４】
本発明は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を治療有効量投与することによって、セリアック病又は非セリアックグルテン過敏症を治療する方法と組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片は、例えば、ＣＤ又はＮＣＧＳの治療のために、（１）グルテン誘導性の小腸管粘膜の形態学的障害の軽減、（２）絨毛の高さと陰窩の深さ（ＶＨ：ＣＤ）の比率の低下、（３）グルテン誘導性小腸管粘膜炎症（上皮内リンパ球（ＩＥＬ）密度として測定した場合）の軽減、（４）グルテン誘導性の小腸管粘膜の形態学的障害の低減（Ｍａｒｓｈスコアのグループ化分類を用いた場合）、（５）グルテン誘導性血清抗体の低減（抗組織トランスグルタミナーゼ抗体（抗ｔＴＧ  ＩｇＡ）及び抗脱アミド化グリアジンペプチド（抗ＤＧＰ）ＩｇＡ及びＩｇＧの測定による）、及び／又は（６）グルテン誘導性臨床症状の軽減（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｓｔｏｏｌ  Ｆｏｒｍ  Ｓｃａｌｅ（ＢＳＦＳ）、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＧＳＲＳ）及びセリアック病ＧＳＲＳ（ＣｅＤ−ＧＳＲＳ）によって評価した場合）のうちの１つ又は複数を実現できる。ＮＣＧＳの追加の評価項目としては、症状のアドホックリスト（Ｄｉ  Ｓａｂａｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１５；１３：１６０４−１６１２）又はビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）のように、患者の報告による重症度の転帰（Ｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ２０１６，８，８４；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｎｕ８０２００８４）が挙げられる。
【０１０５】
当業者であれば、対象の体格、対象の症状の重症度、及び選択した特定の組成物又は投与経路のような追加の要因に基づき、このような治療有効量を判断できる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物の量又は単位用量は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片を約５０〜１０００ｍｇ含むことができる。いくつかの実施形態では、その単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、約２００〜２５０ｍｇ、約２５０〜３００ｍｇ、約３００〜３５０ｍｇ、約３５０〜４００ｍｇ、約４００〜４５０ｍｇ、約４５０〜５００ｍｇ、約５００〜５５０ｍｇ、約５５０〜６００ｍｇ、約６００〜７００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約８００〜９００ｍｇもしくは約９００〜１０００ｍｇ、これらを上回るかもしくは下回る量、又はこれらの間のいずれかの数値の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片であることができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、その量又は単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約５０〜６０ｍｇ、約６０〜７０ｍｇ、約７０〜８０ｍｇ、約８０〜９０ｍｇ、約９０〜１００ｍｇ、約１００〜１１０ｍｇ、約１１０〜１２０ｍｇ、約１２０〜１３０ｍｇ、約１３０〜１４０ｍｇ、約１４０〜１５０ｍｇ、約１５０〜１６０ｍｇ、約１６０〜１７０ｍｇ、約１７０〜１８０ｍｇ、約１８０〜１９０ｍｇ、約１９０〜２００ｍｇ、約２００〜２１０ｍｇ、約２１０〜２２０ｍｇ、約２２０〜２３０ｍｇ、約２３０〜２４０ｍｇ、約２４０〜２５０ｍｇ、約２５０〜２６０ｍｇ、約２６０〜２７０ｍｇ、約２７０〜２８０ｍｇ、約２８０〜２９０ｍｇ、約２９０〜３００ｍｇ、約３００〜３１０ｍｇ、約３１０〜３２０ｍｇ、約３２０〜３３０ｍｇ、約３３０〜３４０ｍｇ、約３４０〜３５０ｍｇ、約３５０〜３６０ｍｇ、約３６０〜３７０ｍｇ、約３７０〜３８０ｍｇ、約３８０〜３９０ｍｇ、約３９０〜４００ｍｇ、約４００〜４１０ｍｇ、約４１０〜４２０ｍｇ、約４２０〜４３０ｍｇ、約４３０〜４４０ｍｇ、約４４０〜４５０ｍｇ、約４５０〜４６０ｍｇ、約４６０〜４７０ｍｇ、約４７０〜４８０ｍｇ、約４８０〜４９０ｍｇ、約４９０〜５００ｍｇ、約５００〜５１０ｍｇ、約５１０〜５２０ｍｇ、約５２０〜５３０ｍｇ、約５３０〜５４０ｍｇ、約５４０〜５５０ｍｇ、約５５０〜５６０ｍｇ、約５６０〜５７０ｍｇ、約５７０〜５８０ｍｇ、約５８０〜５９０ｍｇ、約５９０〜６００ｍｇ、約６００〜６１０ｍｇ、約６１０〜６２０ｍｇ、約６３０〜６４０ｍｇ、約６４０〜６５０ｍｇ、約６５０〜６６０ｍｇ、約６６０〜６７０ｍｇ、約６７０〜６８０ｍｇ、約６８０〜６９０ｍｇ又は６９０〜７００ｍｇの抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片であることができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、その量又は単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５０５ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５１５ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５３５ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５４５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５５５ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５６５ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５８５ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６０５ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６１５ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６３５ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６４５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６５５ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６６５ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６８５ｍｇ、約６９０ｍｇ、約６９５もしくは約７００ｍｇ、又は上記のうちのいずれか２つの間のいずれかの数値の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片であることができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物の量又は単位用量は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片を約１〜５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）含むことができる。いくつかの実施形態では、この単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３０〜４０ｍｇ／ｋｇもしくは約４０〜５０ｍｇ／ｋｇ、これらを上回るかもしくは下回る量、又はこれらの間のいずれかの数値の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片であることができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、この量又は単位用量は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、約５〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０〜２５ｍｇ／ｋｇ、約２５〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３０〜３５ｍｇ／ｋｇ、約３５〜４０ｍｇ／ｋｇ、約４０〜４５ｍｇ／ｋｇ又は約４５〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。いくつかの実施形態では、好ましい投与量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ又は約５０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を含むことができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、各対象には、疾患の重症度及び／又は治療の有効性に応じて、本明細書に開示されている単位用量を少なくとも１回分（例えば１〜１００回分）投与できる。例えば、対象には、同じであることも、互いに異なることもできる単位用量（例えば、１回以上の初期単位用量は、その後の単位用量（複数可）よりも少ないことも、多いこともできる）を２〜２０回分投与してもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている単位用量で、皮下注射又は静脈内注射によって、１〜２０週間おきに投与できる。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、皮下投与する。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、静脈内投与する。特定の実施形態では、投与は、１〜５週間おき、５〜１０週間おき、１０〜１５週間おき又は１５〜２０週間おきに行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、１〜２週間おき、２〜４週間おき、４〜６週間おき、６〜８週間おき、８〜１０週間おき、１０〜１２週間おき、１２〜１４週間おき、１４〜１６週間おき、１６〜１８週間おき又は１８〜２０週間おきに行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、１週間おき、２週間おき、３週間おき、４週間おき、５週間おき、６週間おき、７週間おき、８週間おき、９週間おき、１０週間おき、１１週間おき、１２週間おき、１３週間おき、１４週間おき、１５週間おき、１６週間おき、１７週間おき、１８週間おき、１９週間おき又は２０週間おきに行うことができる。単位用量は、同じ間隔で（例えば１〜２０週間おきに）投与できる。あるいは、単位用量の少なくとも一部を、他の単位用量とは異なる（例えば、短くしたか、又は長くした）間隔で投与する。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されているような医薬組成物であって、セリアック病又は非セリアックグルテン過敏症を治療するためのものであり、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を含む医薬組成物に関するものである。別の実施形態では、この医薬組成物は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇ含む。特定の実施形態では、この医薬組成物は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を１５０ｍｇ又は３００ｍｇ含む。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに、皮下投与する。一実施形態では、この医薬組成物は、２週間おきに皮下投与する。別の特定的な実施形態では、この医薬組成物は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに静脈内投与する。別の特定的な実施形態では、この医薬組成物は、２週間おきに静脈内投与する。
【０１１４】
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載されているような医薬組成物であって、セリアック病又は非セリアックグルテン過敏症の治療方法で用いるためのものであり、その方法が、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を投与する（例えば皮下投与する）ことを含む医薬組成物に関するものである。いくつかの実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇ投与する（例えば皮下投与する）ことを含む。特定の実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を１５０ｍｇ又は３００ｍｇ投与する（例えば皮下投与する）ことを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、その医薬組成物を１週間おき、２週間おき又は４週間おきに皮下投与することを含む。一実施形態では、この方法は、２週間おきに皮下投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに静脈内投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、２週間おきに静脈内投与することを含む。
【０１１５】
別の態様では、本発明は、セリアック病又は非セリアックグルテン過敏症の治療方法であって、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を投与する（例えば皮下投与する）ことを含む方法に関するものである。いくつかの実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇ投与する（例えば皮下投与する）ことを含む。特定の実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を１５０ｍｇ又は３００ｍｇ投与する（例えば皮下投与する）ことを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、本発明の医薬組成物を１週間おき、２週間おき又は４週間おきに皮下投与することを含む。一実施形態では、この方法は、２週間おきに皮下投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに静脈内投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、２週間おきに静脈内投与することを含む。
【０１１６】
本明細書に記載されている医薬組成物及び方法の特定的な実施形態では、１５０又は３００ｍｇの抗ＩＬ１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を２週間に１回（ｑ２ｗ）、皮下注射によって投与する。
【０１１７】
難治性セリアック病を治療する目的での、医薬組成物の使用
まれではあるが、セリアック病における、グルテンへの持続的暴露の特有の合併症が、難治性セリアック病（ＲＣＤ）の発現であり、セリアック病患者のおよそ１％がＲＣＤを罹患している（Ｌｅｂｗｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ＲＣＤは、グルテンを消費していない状態、かつ小腸異型ＩＥＬの存在下における重度の腸管粘膜萎縮と消化器症状によって特徴付けられる（Ｖｅｒｂｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，ｖａｎＷａｎｒｏｏｉｊ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０１１８】
ＲＣＤ患者は、異型ＩＥＬの割合と特徴に従って、さらに分類することができる。異型ＩＥＬの割合の低い患者（フローサイトメトリーによって割り出した場合に、全ＩＥＬの２０％未満（上皮細胞１００個当たりのＩＥＬが２０個未満）として定義されている）は、Ｉ型ＲＣＤ（ＲＣＤ−Ｉ）と称する。これらの異型ＩＥＬは概してポリクローナルであり、ＲＣＤ−Ｉ患者においては、明白な上皮外リンパ腫（すなわち、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫［ＥＡＴＬ］）の発現リスクは増加せず、５年生存率は典型的な値である（ｖａｎＷａｎｒｏｏｉｊ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。ＲＣＤ−Ｉの治療には、臨床的及び組織学的改善とともに、コルチコステロイド（局所又は全身）、アザチオプリン、プリネトール、抗ＴＮＦ剤又はクラドリビンを用いてよい（Ｂｒａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｇｏｅｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。図３には、Ｓｃｈｕｐｐａｎらによって説明されたような、セリアック病と難治性セリアック病の病態生理が示されている。
【０１１９】
異型ＩＥＬの割合が２０％以上のときには、患者は、ＩＩ型ＲＣＤ（ＲＣＤ−ＩＩ）と診断される。ＲＣＤ−ＩＩでは、ＩＥＬは典型的にはモノクローナルであり、ＥＡＴＬの発現リスクは、５０％超まで劇的に向上する（Ｎｉｊｅｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。異型ＩＥＬは、抗アポトーシス機構の蓄積により、グルテンの非存在下でも増殖するので、「難治性」という用語によって、成長の遅い非ホジキン上皮内リンパ腫であるこの疾患は、極めて厳密なＧＦＤにも応答しないため、グルテンには依存しないようであることが示されている。図４に示されているように、ＩＬ−１５は、異型ＩＥＬの転換と維持の主要な駆動因子であると考えられている（Ｍｅｒｅｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。活動性セリアック病及びＲＣＤ−ＩＩ患者から得たヒト小腸生検標本において、抗ＩＬ−１５  ｍＡｂ  ＡＭＧ７１４によってＩＬ−１５をブロックすると、ＩＥＬのアポトーシスが誘導されるという所見によって、ＲＣＤ−ＩＩにおけるＩＬ−１５の阻害に関して、原理の実験的証明がなされている（Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。また、抗ＩＬ−１５  ＡＭＧ７１４（Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）又は抗ＩＬ−１５−レセプターｍＡｂ（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）で処置したセリアック病動物モデルにおいて、ＩＥＬのアポトーシスが観察されている。
【０１２０】
ＥＡＴＬを発現しているＲＣＤ−ＩＩ患者から得た逐次生検標本において、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）再構成レパートリーが類似しているという観察に基づき、異型モノクローナルＩＥＬは、ＥＡＴＬの前駆体であることが示されている。ＲＣＤ−ＩＩは、小腸の低悪性度インサイチューＴ細胞リンパ腫と考えられている。ＲＣＤ−ＩＩにおける低悪性度ＩＥＬの増殖に関する詳細な研究によって、特徴的な表現型が明らかになっており、細胞内ＣＤ３が存在し、表面ＣＤ３又はＴＣＲが存在しないとともに、概ねＣＤ８の発現が見られず、ＣＤ１０３の発現が見られる（このことは、高悪性度のＥＡＴＬの増殖と共通する）。この表現型は、合併症を伴わないセリアック病におけるＩＥＬの正常な表現型とは異なっており、腸生検標本においてクローナルＴＣＲの再構成が広く見られることと併せて、この表現型により、ＲＣＤの診断が確認されるとともに、拡大のフォローアップが可能になる。
【０１２１】
異型リンパ球が、小腸上皮全体とともに、通常、胃と結腸に広がることから、手術は除外されるので、ＲＣＤ−ＩＩの治療は困難である。加えて、ＲＣＤ−ＩＩには、標準ケアは存在しない。化学療法の試みは大抵無効であり、及び／又は患者にとって危険である。クラドリビン（Ｔａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１ａ、Ｔａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１ｂ）と、自家骨髄移植が用いられており、消化器症状と組織構造を一時的に改善させるが、モノクローナル増殖は改善しないことが示されている。ＲＣＤ−ＩＩの予後は不良であり、主に難治性の下痢、ＥＡＴＬ又は低悪性度リンパ球増殖の他の組織（例えば、皮膚、肺）へのまれな拡散により、３〜１０年以内に死亡する。
【０１２２】
ＥＡＴＬは、ほぼ例外なくＲＣＤ−ＩＩの合併症として見られる高悪性度な全身性Ｔ細胞リンパ腫である（Ｎｉｊｅｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。診断としては、画像診断及び組織診断によって、リンパ節又はその他の器官などの上皮外に悪性Ｔ細胞が存在することを明らかにすることが挙げられる。ＥＡＴＬの治療は、外科的切除と化学療法に依存するが、予後は極めて不良であり、５年生存率は２０％未満である（Ｎｉｊｅｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【０１２３】
ＥＡＴＬの発症数は増えており、この増加は、長期にわたって、食餌におけるグルテン汚染が拡大していることと関連している（Ｓｈａｒａｉｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。ＲＣＤ−ＩＩに有効な治療であって、異型ＩＥＬの存在量、組織学的異常及び／又は症状を低減し得る治療法は依然として、最優先事項である。下記の表１には、ＣＤ、ＲＣＤ及びＥＴＣＬの特徴の概要がまとめられている。
【表２】
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【０１２４】
本発明は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片を治療有効量投与することによって、Ｉ型又はＩＩ型難治性セリアック病を治療する方法と組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片は、例えば、ＲＣＤ−Ｉ又はＲＣＤ−ＩＩの治療のために、（１）全ＩＥＬに対する異型腸上皮内リンパ球（ＩＥＬ）の割合（％）（フローサイトメトリーによって評価した場合）がベースラインから低下したことの定量による、免疫応答の測定、（２）腸上皮細胞に対する異型ＩＥＬの割合（％）がベースラインから低下したことの定量による、免疫応答の測定、（３）組織学的応答、すなわち、小腸絨毛の高さと陰窩の深さ（ＶＨ：ＣＤ）の比、Ｍａｒｓｈスコア又は全ＩＥＬカウントのベースラインからの向上、及び／又は（４）臨床応答、すなわち、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｓｔｏｏｌ  Ｆｏｒｍ  Ｓｃａｌｅ（ＢＳＦＳ）及びＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＧＳＲＳ）（セリアック病ＧＳＲＳ（ＣｅＤ−ＧＳＲＳ）を含む）による臨床症状のベースラインからの変化のうちの１つ又は複数を実現できる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物の量又は単位用量は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片を約１〜５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）含むことができる。いくつかの実施形態では、この単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３０〜４０ｍｇ／ｋｇもしくは約４０〜５０ｍｇ／ｋｇ、これらを上回るかもしくは下回る量、又はこれらの間のいずれかの数値の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片であることができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、この量又は単位用量は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、約５〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０〜２５ｍｇ／ｋｇ、約２５〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３０〜３５ｍｇ／ｋｇ、約３５〜４０ｍｇ／ｋｇ、約４０〜４５ｍｇ／ｋｇ又は約４５〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。いくつかの実施形態では、好ましい投与量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ又は約５０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片を含むことができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物の量又は単位用量は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片を約５０〜１０００ｍｇ含むことができる。いくつかの実施形態では、この単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、約２００〜２５０ｍｇ、約２５０〜３００ｍｇ、約３００〜３５０ｍｇ、約３５０〜４００ｍｇ、約４００〜４５０ｍｇ、約４５０〜５００ｍｇ、約５００〜５５０ｍｇ、約５５０〜６００ｍｇ、約６００〜７００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約８００〜９００ｍｇもしくは約９００〜１０００ｍｇ、これらを上回るかもしくは下回る量、又はこれらの間のいずれかの数値の抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であることができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、この量又は単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約５０〜６０ｍｇ、約６０〜７０ｍｇ、約７０〜８０ｍｇ、約８０〜９０ｍｇ、約９０〜１００ｍｇ、約１００〜１１０ｍｇ、約１１０〜１２０ｍｇ、約１２０〜１３０ｍｇ、約１３０〜１４０ｍｇ、約１４０〜１５０ｍｇ、約１５０〜１６０ｍｇ、約１６０〜１７０ｍｇ、約１７０〜１８０ｍｇ、約１８０〜１９０ｍｇ、約１９０〜２００ｍｇ、約２００〜２１０ｍｇ、約２１０〜２２０ｍｇ、約２２０〜２３０ｍｇ、約２３０〜２４０ｍｇ、約２４０〜２５０ｍｇ、約２５０〜２６０ｍｇ、約２６０〜２７０ｍｇ、約２７０〜２８０ｍｇ、約２８０〜２９０ｍｇ、約２９０〜３００ｍｇ、約３００〜３１０ｍｇ、約３１０〜３２０ｍｇ、約３２０〜３３０ｍｇ、約３３０〜３４０ｍｇ、約３４０〜３５０ｍｇ、約３５０〜３６０ｍｇ、約３６０〜３７０ｍｇ、約３７０〜３８０ｍｇ、約３８０〜３９０ｍｇ、約３９０〜４００ｍｇ、約４００〜４１０ｍｇ、約４１０〜４２０ｍｇ、約４２０〜４３０ｍｇ、約４３０〜４４０ｍｇ、約４４０〜４５０ｍｇ、約４５０〜４６０ｍｇ、約４６０〜４７０ｍｇ、約４７０〜４８０ｍｇ、約４８０〜４９０ｍｇ、約４９０〜５００ｍｇ、約５００〜５１０ｍｇ、約５１０〜５２０ｍｇ、約５２０〜５３０ｍｇ、約５３０〜５４０ｍｇ、約５４０〜５５０ｍｇ、約５５０〜５６０ｍｇ、約５６０〜５７０ｍｇ、約５７０〜５８０ｍｇ、約５８０〜５９０ｍｇ、約５９０〜６００ｍｇ、約６００〜６１０ｍｇ、約６１０〜６２０ｍｇ、約６３０〜６４０ｍｇ、約６４０〜６５０ｍｇ、約６５０〜６６０ｍｇ、約６６０〜６７０ｍｇ、約６７０〜６８０ｍｇ、約６８０〜６９０ｍｇ又は６９０〜７００ｍｇの抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片であることができる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、この量又は単位用量は、本明細書に開示されている抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）又はその抗原結合断片であって、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５０５ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５１５ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５３５ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５４５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５５５ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５６５ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５８５ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６０５ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６１５ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６３５ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６４５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６５５ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６６５ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６８５ｍｇ、約６９０ｍｇ、約６９５ｍｇもしくは約７００ｍｇ、又は上記のいずれかの２つの間のいずれかの数値の抗ＩＬ−１５抗体又はその抗原結合断片であることができる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、各対象には、疾患の重症度及び／又は治療の有効性に応じて、本明細書に開示されている単位用量を少なくとも１回分（例えば１〜１００回分）投与できる。例えば、対象には、同じであることも、互いに異なることもできる単位用量（例えば、１回以上の初期単位用量は、その後の単位用量（複数可）よりも少ないことも、多いこともできる）を２〜２０回分投与してもよい。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている単位用量で、皮下注射又は静脈内注射によって、１〜２０週間おきに投与できる。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、皮下投与する。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、静脈内投与する。特定の実施形態では、投与は、１〜５週間おき、５〜１０週間おき、１０〜１５週間おき又は１５〜２０週間おきに行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、１〜２週間おき、２〜４週間おき、４〜６週間おき、６〜８週間おき、８〜１０週間おき、１０〜１２週間おき、１２〜１４週間おき、１４〜１６週間おき、１６〜１８週間おき又は１８〜２０週間おきに行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、１週間おき、２週間おき、３週間おき、４週間おき、５週間おき、６週間おき、７週間おき、８週間おき、９週間おき、１０週間おき、１１週間おき、１２週間おき、１３週間おき、１４週間おき、１５週間おき、１６週間おき、１７週間おき、１８週間おき、１９週間おき又は２０週間おきに行うことができる。単位用量は、同じ間隔で（例えば１〜２０週間おきに）投与できる。あるいは、単位用量の少なくとも一部を、他の単位用量とは異なる（例えば、短くしたか、又は長くした）間隔で投与する。一例では、投薬をブーストするために、例えば、１週目又はいずれかのその他の時点に、追加的な負荷用量を１回以上投与できる。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されているような医薬組成物であって、ＩＩ型難治性セリアック病患者、例えば、インサイチュー小腸Ｔ細胞リンパ腫の患者の治療に用いるためのものであり、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を含む医薬組成物に関するものである。別の実施形態では、この医薬組成物は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇ含む。特定的な実施形態では、この医薬組成物は、ＡＭＧ７１４を８ｍｇ／ｋｇ含む。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに（例えば静脈内）投与する。別の特定的な実施形態では、医薬組成物は、２週間おきに（例えば静脈内）投与する。別の特定的な実施形態では、この医薬組成物は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに皮下投与する。別の特定的な実施形態では、この医薬組成物は、２週間おきに皮下投与する。
【０１３３】
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載されているような医薬組成物であって、ＩＩ型難治性セリアック病患者、例えば、インサイチュー小腸Ｔ細胞リンパ腫の患者の治療方法で用いるためのものであり、この方法が、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を（例えば静脈内）投与することを含む医薬組成物に関するものである。いくつかの実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇ（例えば静脈内）投与することを含む。特定の実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を８ｍｇ／ｋｇ（例えば静脈内）投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、本発明の医薬組成物を１週間おき、２週間おき又は４週間おきに皮下投与することを含む。一実施形態では、この方法は、２週間おきに皮下投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに静脈内投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、２週間おきに静脈内投与することを含む。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、ＩＩ型難治性セリアック病患者又はインサイチュー小腸Ｔ細胞リンパ腫の患者の治療方法であって、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を（例えば静脈内）投与することを含む方法に関するものである。いくつかの実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇ（例えば静脈内）投与することを含む。特定の実施形態では、この方法は、抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を８ｍｇ／ｋｇ（例えば静脈内）投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに医薬組成物を皮下投与することを含む。一実施形態では、この方法は、２週間おきに皮下投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、例えば、徴候及び／又は症状が軽減又は消失されるまで、１週間おき、２週間おき又は４週間おきに静脈内投与することを含む。別の特定的な実施形態では、この方法は、２週間おきに静脈内投与することを含む。
【０１３５】
本明細書に記載されている医薬組成物と方法の特定的な実施形態では、８ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ−１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を２週間に１回（ｑ２ｗ）静脈内投与する。本明細書に記載されている医薬組成物と方法の別の特定的な実施形態では、８ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ１５抗体（例えばＡＭＧ７１４）を０週目、１週目、及びそれ以降は２週間に１回（ｑ２ｗ）静脈内投与する。
【実施例】
【０１３６】
実施例１：成人セリアック病患者におけるＡＭＧ７１４の有効性と安全性を評価するための第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験
例示的な臨床試験では、ＡＭＧ７１４を成人ＣＤ患者に投与できる。この試験の第１の目的は、ＡＭＧ７１４が、ＣＤの成人において、グルテン暴露の作用を低減する有効性を評価することである。第２の目的は、グルテン感作した成人セリアック病患者に投与したときのＡＭＧ７１４の安全性と忍容性を評価することである。診査目的は、ＡＭＧ７１４の薬物動態（ＰＫ）、薬力（ＰＤ）及びＰＫ／ＰＤの相関関係を評価することである。
【０１３７】
第１の転帰／評価項目指標：グルテン誘導性小腸管粘膜障害の軽減（ベースラインから１２週目までのＶＨ：ＣＤ比の変化によって評価）。タイムフレーム：ベースライン及び１２週間。ＶＨ：ＣＤは、陰窩の深さに対する小腸絨毛の長さという形態学的な指標である。
【０１３８】
第２の転帰／評価項目指標：
（１）１２週時点において、グルテン誘導性小腸管粘膜炎症が、ベースラインよりも低減したか（組織切片における上皮内リンパ球（ＩＥＬ）の計数によって測定）。タイムフレーム：ベースライン及び１２週間。小腸生検標本を処理して、ヘマトキシリン−エオシン染色によって染色して、上皮細胞１００個当たりのＩＥＬを計数できる。
（２）１２週時点において、グルテン誘導性血清抗体がベースラインよりも低減したか（抗脱アミド化グリアジンペプチド（ＤＧＰ））及び自己抗体（抗トランスグルタミナーゼ（ＡＴＧ））。タイムフレーム：ベースライン及び１２週間。ＤＧＰとＡＴＧ抗体は、血清において、ＥＬＩＳＡ法によって測定できる。
（３）１２週時点において、グルテン誘導性臨床症状がベースラインよりも軽減したか（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＧＳＲＳ）によって測定）。タイムフレーム：ベースライン及び１２週間。毎回の診察時に（おおむね月に１回）、ＧＳＲＳの質問書に記入することができる。
【０１３９】
その他の転帰／評価項目指標：ＡＭＧ７１４の安全性と忍容性（薬物関連の有害イベントのある対象の割合によって評価）。タイムフレーム：１２週間。有害イベントと重篤な有害イベントは、試験終了まで、継続的に、スクリーニングから得ることができる。
【０１４０】
試験設計
プロトコールは、グルテン感作中の成人セリアック病患者において、グルテン暴露の作用を低減するためのＡＭＧ７１４の有効性と安全性を評価する第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験となるように設計する。
【０１４１】
すべての対象は、１：１：１の比で無作為に分けて、ＡＭＧ７１４又はプラセボを１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、２週間に１回、１０週間投与するようにする。無作為化は、性別によって層別化する。試験薬物（ＡＭＧ７１４又はプラセボ）は、臨床部位に、二重盲検様式で、皮下（ＳＣ）注射によって投与できる。
【０１４２】
試験薬物又はプラセボの投与に加えて、すべての対象は、単純盲検様式で投与されるプラセボグルテン又は活性グルテンのいずれかを消費しなければならない。
【０１４３】
ＶＨ：ＣＤ比、ＩＥＬ及びＭａｒｓｈスコアのベースラインからの変化を評価するために、すべての試験対象に、ベースライン前（１回目の診察時、０週目／０日目）と、１２週間の試験期間の最後（依然としてグルテン感作状態である）と、７回目の診察（１２週目／８４日目）の５日前以内に、上部消化管の内視鏡検査と生検を行うことができる。
【０１４４】
安全性は、継続的にモニタリングすることになり、安全性に関する理由から必要な場合には、対象に予定外の診察を行ってもよい。安全性は、試験全体を通じて、臨床検査、身体診察、バイタルサイン及びＡＥモニタリングによって評価することになる。
【０１４５】
対象組み入れ基準：
・スクリーニングの少なくとも１２カ月前に、腸生検によって、セリアック病と診断された
・少なくとも１２カ月、グルテンフリー食を摂取している
・セリアック病血清反応が陰性である
・妊娠の回避
【０１４６】
除外基準：
・重篤なセリアック病合併症（難治性セリアック病など）
・セリアック病症状
・他の併発自己免疫疾患
・慢性活動性ＧＩ疾患
・感染症、併発疾患
・薬物の禁止
【０１４７】
セリアック病試験における投与レベルの選択は、一実施形態では、２週間に１回（ｑ２ｗ）、皮下注射（ＳＣ）によって１５０ｍｇ及び３００ｍｇである。セリアック病にＡＭＧ７１４を用いた過去の見聞も、セリアック病における潜在的なＰＫ／ＰＤ関係に関する見識も存在しないが、これまでの毒物学とヒトでの試験によって、今回の試験用に選択した投与レジメンが裏付けられている。過去の臨床試験で試験したＡＭＧ７１４の最高投与量は、２週間おきに１２週間、７００ｍｇ単回ＳＣ投与と、３００ｍｇＳＣ投与であったが、これまで、安全である証拠は示されていない。
【０１４８】
投与レジメンは、活動性セリアック病患者の生検標本における活性化ＩＥＬのアポトーシスを誘導するためにインビトロで用いられるＡＭＧ７１４濃度（１０μｇ／ｍＬ）を上回るトラフレベルをもたらすことが期待される（Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【０１４９】
血清の暴露は、頻回のＰＫサンプリングによってモニタリングできる。組織への作用は、試験全体を通じて採取する生検標本において測定される実験用バイオマーカーによってモニタリングできる。
【０１５０】
実施例２：ＩＩ型難治性セリアック病の成人患者におけるＡＭＧ７１４の有効性と安全性を評価するための第２ａ相試験
例示的な臨床試験では、ＩＩ型難治性セリアック病の成人患者において、ＡＭＧ７１４の有効性と安全性を試験できる。この試験の第１の目的は、ＡＭＧ７１４が成人患者のＲＣＤ−ＩＩを治療する有効性を評価することとなる。この試験の第２の目的は、ＲＣＤ−ＩＩの成人患者に投与した場合のＡＭＧ７１４の安全性と忍容性を評価することとなる。この試験の診査目的は、ＡＭＧ７１４の薬物動態（ＰＫ）、薬力（ＰＤ）及びＰＫ／ＰＤの相関関係を評価することとなる。
【０１５１】
第１の転帰／評価項目指標には、免疫応答、例えば、異型小腸腸上皮内リンパ球（表面ＣＤ３−、細胞内ＣＤ３＋）の割合（％）がベースラインから低減されることが含まれる。タイムフレーム：ベースライン及び１２週間。異型腸上皮内リンパ球の割合（％）のベースラインからの低減も、例えば、小腸生検標本の採取後、フローサイトメトリーによって測定できる。
【０１５２】
第２の転帰／評価項目指標：
（１）組織学的応答：小腸形態のベースラインからの改善（腸生検物質における絨毛の高さと陰窩の深さ（ＶＨ：ＣＤ）の比によって測定）。タイムフレーム：ベースライン及び１２週間。
（２）臨床応答：臨床症状のベースラインからの変化（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＧＳＲＳ）によって測定）。タイムフレーム：ベースライン及び１２週間。
【０１５３】
その他の転帰／評価項目指標には、安全性と忍容性、すなわち、治療関連の有害イベントが見られた参加者の数（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）によって評価）が含まれる。タイムフレーム：１２週間。有害イベントの頻度と性質を集めて、解析することができる。
【０１５４】
試験設計
プロトコールは、成人ＲＣＤ−ＩＩ患者を治療するためのＡＭＧ７１４の有効性と安全性を評価する第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験となるように設計する。
【０１５５】
試験組み入れ基準を満たすすべての対象を２：１の比で無作為に分けて、８ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ７１４又はプラセボのいずれかを１０週間にわたって、２週間おきに、合わせて７回投与して、第１の評価項目を１２週目に評価するようにできる。ＡＭＧ７１４又はプラセボは、臨床部位に、二重盲検様式で、１２０分の静脈内（ＩＶ）注入によって投与できる。
【０１５６】
対象は、無作為化の６カ月前から、最後の試験診察まで（９回目の診察、１６週目／１１２日目）まで、厳格なグルテンフリー食（ＧＦＤ）に完全に従うように期待されることになる。
【０１５７】
最後の試験用量は、７回目の診察時（１０週目／７０日目）に投与することになる。試験最後の有効性に関する診察は、８回目の診察時（１２週目／８４日目）に行うことになる。最後の試験診察は、試験薬物の最後の投与から６週間後に、９回目の診察時（１６週目／１１２日目）に行うことになる。
【０１５８】
異型ＩＥＬ、異常ＩＥＬ、ＶＨ：ＣＤ比、ＴＣＲクロナリティー、Ｍａｒｓｈスコア及び全ＩＥＬカウントのベースラインからの変化を評価するために、すべての試験対象には、ベースラインの前（すなわち、１回目の診察の前、０週目／０日目）と、８回目の診察時（１２週目／８４日目）の７日以内に、上部消化管内視鏡検査と、粘膜生検を行うことができる。
【０１５９】
安全性は、継続的にモニタリングでき、安全性に関する理由から、必要な場合、対象に予定外の診察を行ってよい。安全性は、試験全体を通じて、臨床検査、身体診察、バイタルサイン及びＡＥモニタリングによって評価することになる。
【０１６０】
対象組み入れ基準：
・２型難治性セリアック病（ＲＣＤ−ＩＩ）の診断が確認された
・異型上皮内リンパ球（ＩＥＬ）が２０％超（フローサイトメトリーによって評価）
・少なくとも６カ月間、グルテンフリー食を摂取している
・妊娠の回避
【０１６１】
除外基準：
・腸管症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）
・感染症
・免疫抑制
・臨床的に有意な共存症
【０１６２】
８ｍｇ／ｋｇをＩＶで、１０週間、２週間に１回（ｑ２ｗ）と、１週目に追加投与という提示用量は、ＲＣＤ−ＩＩに特徴的な推定タンパク漏出性腸症（ＲＣＤ−ＩＩ患者におけるアルブミンレベルに基づき、最大で４０％のタンパク質の漏出を予測できる）と、より大きい標的器官面積（より局所の関節と比べた場合の小腸）を対象にできる。
【０１６３】
本開示の様々な態様は、単独で用いても、組み合わせて用いても、上で説明した実施形態で具体的に考察されていない様々な構成で用いてもよく、したがって、その用途において、上記の説明に示されているか、又は図面に示されている構成要素の詳細及び構成に限定されない。例えば、一実施形態で説明されている態様は、他の実施形態で説明されている態様と、いずれかの形で組み合わせてよい。また、本明細書で用いられている表現と用語は、説明するためのものであり、限定するものとしてみなすべきではない。
【０１６４】
請求項において、順序を示す用語（「第１の」、「第２の」、「第３の」など）を使用して、請求項の要素が修飾されていても、それ自体によって、請求項の一要素のいずれかの別の要素に対する優先順位、重要性の順位もしくは順番、又は方法の作業を行う時間的順序を暗示することはなく、順序を示す用語は、特定の名称を有する請求項の一要素を、同じ名称（順序を示す用語の使用は除く）の別の要素と区別して、請求項のそれらの要素を区別するための識別語として用いられているに過ぎない。
【０１６５】
また、本明細書で用いられている表現と用語は、説明するためのものであり、限定するものとみなすべきではない。本明細書において「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う」及び、これらの変形表現を用いているのは、その後に列挙されている項目と、それらの均等物と、追加の項目を含むことを意図している。「〜から本質的になる」とは、その後に列挙されている項目を含むことを意味し、列挙されていない項目のうち、本発明の基本的かつ新規な特性に重大な影響を及ぼさない項目を排除しない。
【０１６６】
参照による援用
ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して本明細書とともに提出した「Ａ２０８２ＰＣＴ．ｔｘｔ」という名称のＡＳＣＩＩテキストファイル（２０１６年６月１５日に作成、サイズ４，６２３バイト）は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
【０１６７】
本明細書で言及されている文献、特許及び配列データベース項目はいずれも、個々の文献又は特許がそれぞれ、参照により援用されることが具体的かつ個々に記されているかのように、参照により、その全体が本明細書に援用される。
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【図１】
2019521981.tif 000004
【図２】
2019521981.tif 000005
【図３】
2019521981.tif 000006
【図４】
2019521981.tif 000007
【図５】
2019521981.tif 000008
【配列表】
2019521981000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月30日(2019.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2019521981000001.app
【国際調査報告】
2019521981.tif 000009
2019521981.tif 000010
2019521981.tif 000011
2019521981.tif 000012
2019521981.tif 000013