(57)【要約】  細胞毒性プレコンディショニングの使用に頼ることなく、循環中または注射部位に細胞免疫療法を延長された期間維持させる新規治療用組成物および方法が提供される。より詳しくは、本組成物および方法は、細胞毒性プレコンディショニングの使用を伴わずに、リンパ球を枯渇させ、細胞免疫療法が結合し捕捉される二次リンパ組織中の部位を低減させるかまたは除去する。
2019515888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において養子細胞療法(ACT)を増強する方法であって、前記患者に、実質的なリンパ球枯渇を引き起こす、および／または二次的リンパ系の胚中心の除去を引き起こすのに有効である用量で非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)を投与することを含み、前記ACTの開始前の約2週間以内に1日超の期間にわたる放射線療法または化学療法薬を投与することは含まない、方法。
【請求項２】
前記ACTが、前記患者における疾患の治療において免疫系を増強するために使用される細胞、または前記疾患を直接的に治療する免疫系統由来細胞のいずれかを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記NTLAがステロイドである、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記ステロイドが、グルココルチコイドである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記ステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタゾン塩基、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、およびデキサメタゾン類似体からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記NTLAが、タクロリムスおよびシクロスポリンからなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項７】
前記ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
前記有効である用量が、少なくとも60%のCD3+リンパ球枯渇を達成する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記デキサメタゾンが、少なくとも約3mg/kg、少なくとも約4mg/kg、少なくとも約5mg/kg、少なくとも約6mg/kg、少なくとも約7mg/kg、少なくとも約8mg/kg、少なくとも約9mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約11mg/kg、または少なくとも約12mg/kgの用量で投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
前記デキサメタゾンが、最大約26mg/kgの用量で投与される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記デキサメタゾンが、約9mg/kg〜約12mg/kgの用量で投与される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者がヒトである、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ACTの増強が、それぞれ、癌、自己免疫、または感染性疾患を有する患者における、癌死滅の増強、自己免疫を引き起こす細胞数の低減、または感染病原体負荷の低減を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
NTLAが、ACT開始前に投与される、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
NTLAが、ACT開始の少なくとも12時間前に投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
NTLAは、ACTの開始の約72〜約12時間前の1つまたは複数の時点で投与される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記ACTが、養子T細胞療法である、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
放射線療法も化学療法薬も前記患者に投与されない、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、癌患者であり、前記ACTが、抗癌性T細胞および／または抗癌性NK細胞の投与を含む、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
養子細胞療法(ACT)を、それを必要とする患者において実施する方法であって、請求項1〜19のいずれかに従って前記患者においてACTを増強する方法を実施することと、次いで、前記患者に細胞を投与することによってACTを実施することとを含む方法。
【請求項２１】
前記NTLAが、前記患者において、IL-2、IL-7、IL-12およびIL-15からなる群から選択される1種または複数の血漿サイトカインの、好ましくは約20pg/ml以上のレベルへの上昇を誘導する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
二次的リンパ系の結合部位における細胞の結合および蓄積を改善する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
二次的リンパ系の結合部位における細胞免疫療法の結合および蓄積を改善する方法であって、
癌を患っている患者を同定することと、
前記患者に、前記癌の治療において免疫系を増強するために使用される細胞または前記癌を直接的に治療する免疫系統由来細胞のいずれかを含む細胞免疫療法を投与することと、
リンパ球を枯渇させ、前記細胞免疫療法が結合し蓄積する二次的リンパ系の結合部位を除去する、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)であって、0.48mg/kg〜約10mg/kgの注射または経口用量として約1〜4週間送達されるタクロリムス、約15〜100mg/kg/日または約7.5〜50mg/kg/1日2回、7〜28日間投与されるシクロスポリン、約3〜26mg/kgの単回急性用量約12〜72時間のデキサメタゾン塩基または同等用量の別のグルココルチコイド、および約3〜約4週間投与されるTNF阻害剤からなる群から選択される、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)を投与することと
を含み、前記NTLAの投与が、前記細胞免疫療法を投与する前に行われて二次的リンパ系の結合部位における前記細胞免疫療法の結合および蓄積を改善する、方法。
【請求項２４】
有効用量が、少なくとも60%のCD3+リンパ球枯渇を達成する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者がヒトである、請求項23または24に記載の方法。
【請求項２６】
NTLAが、ACTが始まる少なくとも12時間前に投与される、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
NTLAが、ACTの開始前の約72時間内に投与される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ACTが、前記患者への抗癌性T細胞および／または抗癌性NK細胞の投与を含む、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ACTが、養子T細胞療法である、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
ACTの開始前の約2週間内に1日超の期間にわたる放射線療法または化学療法薬の投与を含まない、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
放射線療法も化学療法薬も前記患者に投与されない、請求項23〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記NTLAが、前記患者において、IL-2、IL-7、IL-12およびIL-15からなる群から選択される1種または複数の血漿サイトカインの、好ましくは、約20pg/ml以上のレベルへの上昇を誘導する、請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
癌、自己免疫または感染性疾患を有する患者において、その癌、腫瘍、自己免疫を引き起こす細胞、または感染病原体の死滅を増強するために、細胞免疫療法を注射部位または循環中に保持して前記細胞免疫療法の長期生着を増強するための、細胞免疫療法に先立って投与される免疫抑制剤の使用。
【請求項３４】
前記免疫抑制剤が、デキサメタゾンを含有する、請求項33に記載の使用。
【請求項３５】
前記免疫抑制剤がデキサメタゾンを含有し、投与される用量が、患者の体重1kgあたり約3.0〜約12.0mgのデキサメタゾン塩基となる、請求項34に記載の使用。
【請求項３６】
デキサメタゾンを含有する前記免疫抑制剤が、前記細胞免疫療法の約36〜約48時間前に投与される、請求項33〜35のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
癌を患っている患者を同定することと、
化学療法プレコンディショニングレジメンの1日の投薬とともに、細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の約3mg/kgから約26mg/kgの単回急性用量、または細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量のデキサメタゾン塩基または同等用量の別のグルココルチコイドを投与することと
を含む方法であって、グルココルチコイドの投与が、細胞免疫療法を用いた前記患者の治療の前に行われ、前記細胞免疫療法が、免疫系が疾患と闘うのを補助するために使用される細胞または癌などの疾患と直接闘う免疫系統由来細胞を含む治療である、方法。
【請求項３８】
免疫抑制剤が、デキサメタゾンを含有する、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
免疫抑制剤がデキサメタゾンを含有し、投与される用量が、患者の体重1kgあたり約3.0〜約12.0mgのデキサメタゾン塩基となる、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
デキサメタゾンを含有する免疫抑制剤が、前記細胞免疫療法の約36〜約48時間前に投与される、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
細胞毒性リンパ球枯渇療法が、放射線照射または化学療法である、請求項37に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、2017年4月1日に出願された米国特許仮出願番号第62/480,414号の、2018年1月4日に出願された米国特許仮出願番号第62/613,697号の、および2018年1月31日に出願された米国特許仮出願番号第62/624、454号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明の分野は、細胞毒性プレコンディショニングの使用に頼ることなく細胞免疫療法を延長された期間にわたり循環中または注射部位に維持することによって、細胞免疫療法による短期および長期の腫瘍および病原体死滅を増強する、新規投与レジメンを含む組成物および方法に関係する。本発明の分野は、さらに細胞免疫療法の長期生着を増強する。
【背景技術】
【０００３】
細胞免疫療法は、癌もしくは自己免疫活性化細胞または感染性病原体を効果的に見つけそれを死滅させることに関与するために、循環中または注射部位に長期間残存することを必要とする。残念なことに、細胞免疫療法は、細胞毒性化学療法または放射線照射プレコンディショニングが行われていない限り、迅速に、通常は注射後1時間以内に、循環または注射部位から除去される(Muranski Nat Clin Pract Oncol. 2006年12月; 3(12): 668-681;Kalos MらSci Transl Med. 8月10日;3(95) (2011);Rosenbergら、Clin. Cancer. Res. (2011))。支配的な考えは、プレコンディショニングが、Treg、およびACTの最適活性化に必要とされるサイトカインを使い尽くすであろう「サイトカインシンク」と呼ばれる免疫系の競合する要素を排除することによって、養子細胞移入(adoptive cell transfer)または養子細胞療法(adoptive cell therapy)（ACT）の有効性を増強するというものであった(Muranski Nat Clin Pract Oncol. 2006年12月;3(12): 668-681、2頁段落3、4頁段落4;米国特許第9,855,298 B2号1月/2018年、Bot 29頁、発明の詳細な説明、第1段落)。何人かの研究者が、細胞免疫療法は肺、肝臓、脾臓および二次リンパ組織に迅速に結合し蓄積することを観察している(Kershaw MHら、Clin Cancer Res. 10月15日;12(20 Pt 1):6106-15 (2006));(Ritchie DSら Mol Ther. 11月;21(11):2122-9 (2013);(Cheadle J Immunol 2014年4月15日、192 (8) 3654-3665)。Kershawは、肺および脾臓における細胞免疫療法シグナルは、細胞が粘着性であり非選択的に捕捉されることによるものであると結論付けた(6114頁、段落3)一方、Cheadleは、マウスにおいて観察された脾臓蓄積は肉芽腫形成として現れる慢性毒性であると結論付けた(3654頁、要約)。
【０００４】
化学療法または放射線照射には毒性が付随し、ACT後の神経浮腫(neuroedema)およびサイトカイン放出症候群に化学療法が寄与するので、細胞免疫療法が循環中または注射部位に延長された期間残存することを可能にするために患者をプレコンディショニングするための、より安全で細胞毒性がより低い方法を開発する必要がある。
【０００５】
ACTに先立って患者をプレコンディショニングするために化学療法および放射線療法がよく使用されてきたが、この分野のほとんどのリーダーは、ステロイドまたはその他の免疫抑制薬物療法はNK投与に先立つ少なくとも3日間は特に排除されることを教示しており(Klingemann H、Transfusion. 2013年2月;53(2):412-8、3頁、研究デザイン、段落3)、養子細胞療法の臨床治験では、ステロイド使用は、一般に、患者登録の排除基準となっている。例えば、ACT（この臨床治験では、培養増殖された自己腫瘍浸潤性リンパ球である）の7日以内の全身ステロイドまたはその他の免疫抑制療法を特に排除している、ACTIVATE臨床治験排除基準2番を参照のこと(臨床治験識別子:NCT03158935-現在のオンラインアドレス:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158935)。また、実施例3において、排除基準 p Column 54で、患者が全身副腎皮質ステロイド療法を現在必要とするまたは必要とすると予測される場合にはACT治療からその患者を特に排除しているUS9855298 1/2018 (Botら)も参照のこと。これは、副腎皮質ステロイドはACTに先立つと有害となるとこの分野では信じられており、本特許出願に記載されるようにACT直前のグルココルチコイドを用いるプレコンディショニングは考えられてこなかったことを実証している。US2013/0287748 A1 10/2013(Juneら)段落0227は、「さらなる実施形態において、本発明のT細胞［US2013/0287748 A1において特許請求されている］を、化学療法、放射線照射、例えばシクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、 ミコフェノレートおよびFK506などの免疫抑制剤、例えばCAM PATH、抗CD3抗体またはその他の抗体療法などの抗体またはその他の免疫除去(immunoablative)剤、サイトキシン、フルダリビン、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、FR901228、サイトカインおよび照射と組み合わせて使用してもよい。これらの薬物は、カルシウム依存性ホスファターゼカルシニューリンを阻害するか(シクロスポリンおよびFK506)、または増殖因子誘導性シグナル伝達にとって重要であるp70S6キナーゼを阻害する(ラパマイシン)(Liuら、Cell 66:807-815、1991;Hendersonら、Immun. 73:316-321、1991;Biererら、Curr. Opin. Immun. 5:763-773、1993)」と開示するが、Juneは、開示されたT細胞療法と「組み合わせた」これら列挙された薬剤の使用が、先行の使用に関するものなのか、同時の使用に関するものなのか、または後行の使用に関するものなのか（例えば症状を管理するための使用）、を説明していない。プレコンディショニングは、示唆されていない。
【０００６】
Juneは、シクロスポリン、FK506およびラパマイシンを300nM濃度で使用するLiu、ならびに、0.05mg/kg未満の低いin vivo用量に換算できる約100nM濃度を使用するHendersonを参照している。
【０００７】
ACTに先立って患者をプレコンディショニングするためのステロイドの使用に関する過去の研究は、このアプローチが有効ではないことを示していた。Hinrichs（J Immunother. 2005年11月-12月;28(6):517-24）は、デキサメタゾンを、ACTに先立つプレコンディショニング処置として評価した。全身照射(TBI)との比較で、Hinrichsは、-6日目、-4日目および-2日目に投与された0.8mg/kgのヒト等価用量（HED）が5Gy TBIと同等に免疫枯渇させることを実証した。Hinrichsは、ACTの-6日前、-4日前および-2日前に10mg/kg(HED 0.81mg/kg)の全身性腹膜内投与デキサメタゾンを用いる前処置が、放射線照射と比較して同等のリンパ球枯渇を誘導したが、この前処置はACT腫瘍死滅を増強しなかったことを実証している。対照的に、Hinrichsは、放射線照射を用いる前処置はACTによる腫瘍死滅を増強させたことを開示している。Hinrichsの論文では、デキサメタゾンは、99%低減された脾臓細胞充実性で示されるところによりリンパ球枯渇を引き起こしたと報告されていた。しかし、Hinrichsは99%リンパ球枯渇を報告した一方、ACT腫瘍死滅の増強は観察されていなかった。対照的に、Hinrichsは、放射線照射がACT腫瘍死滅を増強することを観察した。しかし、Hinrichsが報告したリンパ球枯渇を再現しようとする実験は、-6日目、-4日目および-2日目における10mg/kg(HED 0.81mg/kg)の腹膜内デキサメタゾンのHinrichs用量が末梢血リンパ球を有効にリンパ球枯渇させないことを実証している。Hinrichs投薬を用いた場合、末梢血中Bリンパ球のみが、CD3-CD19+細胞のフローサイトメトリーによって測定される生存事象が10680(ビヒクル対照)から3733に有意に免疫枯渇され、これは65%減少であった。対照的に、CD3+ Tリンパ球は、生存事象が3370から2441に低減され、これは、有意でない33%の低減に過ぎなかった。CD3+CD4+Tリンパ球は、生存事象が1779から902に低減され、これは、有意ではない50%の低減に過ぎなかった。CD3+CD8_Tリンパ球は、生存事象が1318から1277に低減され、これは、有意ではない3%低減に過ぎなかった。CD3+CD4+CD25+FoxP3+Tregは、生存事象が198から70に低減され、これは、有意ではない65%低減に過ぎなかった。また、ナチュラルキラー(NK)細胞は、生存事象が1153から958に低減され、これは、有意ではない17%低減に過ぎなかった。
【０００８】
いくつかの研究は、デキサメタゾンと組み合わせて投与された化学療法薬を用いて患者をプレコンディショニングしてきた。例えば、Shiら（Br J Haematol.2008年12月;143(5):641-53）は、再発した多発性骨髄腫の患者を、フルダラビン(Flu、-5日目から-2日目に25mg/m2)およびデキサメタゾン(Dex、-5から-2日目に40mg/d)を用いてプレコンディショニングした。デキサメタゾンのこの用量は、ACTの投与に先立つ72時間内のおよそ1.14〜1.6mg/kgに相当する。Shiらの図5に示されるようにリンパ球枯渇は完全であり、WBC絶対数が10.9e9/Lから0.7e9/Lに減少し、これは94%低減であった。Shiらは、より高いデキサメタゾン用量を使用することは示唆しなかった。セル・セラピー・カタパルトは、MDS & AML患者における遺伝子改変WT1 TCR療法のAフェーズI/II研究（A Phase I/II Study of Gene-modified WT1 TCR Therapy in MDS & AML Patients）のために、フルダラビンx5日30mg/m2静脈内(i.v.)およびメチルプレドニゾロンx1日500mg i.v.を用いて患者をプレコンディショニングしてきた（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02550535）。メチルプレドニゾロンのこの用量はデキサメタゾンの100mg用量に相当し、それは約1.4mg/kg〜2mg/kgに換算できる。さらに、Shi刊行物およびセル・セラピー・カタパルト治験は両方とも、反復用量の化学療法を用いてプレコンディショニングしていた。さらに、メチルプレドニゾンはTregを増加させるが、これは、TregがT細胞による腫瘍死滅を制限してしまうという、癌患者において望ましくない応答である(Braitch Acta Neurol Scand.2009年4月;119(4): 239-245;Mathian PLoS One.2015;10(12): e0143689)。
【０００９】
化学療法または放射線照射に付随する毒性、ならびにACT後の神経浮腫およびサイトカイン放出症候群への細胞毒性プレコンディショニングの寄与があるため、細胞免疫療法が循環中または注射部位に長期間残存することを可能にするために患者をプレコンディショニングするための、より安全でより細胞毒性が低い方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１０】
脾臓蓄積は非選択的隔離によるものだという、上記で論じられた従来の考えとは対照的に、本発明者らは、細胞免疫療法の脾臓蓄積が特異的結合事象であることを示した。先行技術の化学療法および放射線療法をベースとする方法は、投与された細胞免疫療法を循環中または注射部位に長期間維持し患者アウトカムを増強するために、脾臓の細胞充実性を非選択的に破壊しているのだと本発明者らは考えている。
【００１１】
本特許出願は、グルココルチコイドおよびその他の非毒性リンパ球枯渇剤（non-toxic lymphodepleting agent：NTLA）などの非化学療法薬を使用して、化学療法の必要なしに細胞免疫療法をより有効にできる（あるいは少なくとも、化学療法の必要性を、1日だけの化学療法治療にまで低減できる）ことを示す。例えば、本願は、デキサメタゾンの急性用量（典型的には約300〜約840mg）が、高度に有効であり得ることを示す。特に、本発明は、細胞免疫療法投与の少し前にデキサメタゾンなどのステロイドを用いて患者を前処置することが癌患者にとって有益となることを開示する。
【００１２】
したがって、本発明は、リンパ系組織への細胞免疫療法の結合を阻害するための方法および組成物を提供することによって、化学療法および放射線療法プレコンディショニングを置き換える必要性を満たし、その方法および組成物は、リンパ系組織、特に、リンパ節中の胚中心および辺縁帯ならびに脾臓中の胚中心および辺縁帯への細胞免疫療法の結合を阻害する治療薬(単数または複数)ととともに細胞免疫療法を個体に投与することを含む。その治療薬(単数または複数)はまた、細胞毒性機序よりもむしろ生物学的機序によって、末梢血リンパ球をリンパ球枯渇させる。用語「とともに」は、細胞免疫療法の前、および／または細胞免疫療法と一緒、および／または細胞免疫療法の後を意味し得る。
【００１３】
したがって、第1の態様において、本発明は、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)を、実質的なリンパ球枯渇を引き起こす、および／または二次リンパ組織の胚中心の除去を引き起こす有効な用量で患者に投与することによって、患者における養子細胞療法(ACT)を増強させる方法であって、放射線療法も化学療法薬もACTの開始前の約2週間以内に1日超の期間に渡って投与することは含まない方法を提供する。
【００１４】
第2の態様において、本発明は、患者において養子細胞療法(ACT)を増強する方法において使用するためのNTLAを提供し、方法は、患者に、実質的なリンパ球枯渇を引き起こす、および／または二次リンパ組織胚中心の除去を引き起こすのに有効であるNTLAの用量を投与することを含み、方法は、1日以上の期間に渡る化学療法薬の投与を含まない。
【００１５】
第3の態様では、本発明は、養子細胞療法(ACT)を、それを必要とする患者において実施する方法を提供し、前記方法は、本発明に従って患者を前処置することによってACTを増強する方法を実施すること、次いで、患者に治療用細胞を投与することによってACTを実施することを含む。いくつかの実施形態では、NTLAはステロイドである。ステロイドはグルココルチコイドであり得る。いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾン、デキサメタゾン塩基、プレドニゾン、メチルプレドニゾンおよびデキサメタゾン類似体からなる群から選択される。その他の実施形態では、NTLAは、タクロリムスおよびシクロスポリンからなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、NTLAの用量は、少なくとも60%のCD3+リンパ球枯渇を達成する。好ましくは、用量は、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%のリンパ球枯渇を達成する。好ましい実施形態では、ACTは、前記患者における疾患の治療において免疫系を増強させるために使用される細胞か、または前記疾患を直接的に治療する免疫系由来細胞のいずれかの投与を含む。
【００１７】
NTLAがデキサメタゾンである実施形態では、デキサメタゾンは、少なくとも約3mg/kg、少なくとも約4mg/kg、少なくとも約5mg/kg、少なくとも約6mg/kg、少なくとも約7mg/kg、少なくとも約8mg/kg、少なくとも約9mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約11mg/kg、少なくとも約12mg/kg、少なくとも約13mg/kg、少なくとも約14mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約16mg/kg、少なくとも約17mg/kg、少なくとも約18mg/kg、少なくとも約19mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約21mg/kg、少なくとも約22mg/kg、少なくとも約23mg/kg、少なくとも約24mg/kg、少なくとも約25mg/kgまたは少なくとも約26mg/kgの用量で投与され得る。NTLAデキサメタゾン用量は、例えば本段落におけるように、本明細書において開示されるデキサメタゾン投与量の値によって限界を定められる範囲から選択され得る。例えば、NTLAデキサメタゾンは、約9mg/kg〜約12mg/kgの範囲から選択される用量で投与されるものとして表され得る。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、最大約26mg/kgの用量で投与され得る。
【００１８】
好ましくは、NTLAは、ACTが始まる前に投与される。NTLAは、ACTが始まる少なくとも12時間前に投与され得る。NTLAは、ACTの開始の約72〜約12時間前の1回または複数の時点で投与され得る。
【００１９】
第4の態様では、本発明は、二次リンパ組織の結合部位における細胞免疫療法の結合および蓄積を改善する方法を提供し、その方法は、癌を患っている患者を同定することと、前記患者に、前記癌の治療において免疫系を増強するために使用される細胞または前記癌を直接的に治療する免疫系由来細胞のいずれかを含む細胞免疫療法を投与することと、リンパ球を枯渇させて、前記細胞免疫療法が結合し蓄積する二次リンパ組織の結合部位を除去する、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)であって、0.48mg/kg〜約10mg/kgの注射または経口用量として約1〜4週間送達されるタクロリムス、約15〜100mg/kg/日または約7.5〜50mg/kg/1日2回、7〜28日間投与されるシクロスポリン、約3〜26mg/kgの単回急性用量約12〜72時間のデキサメタゾン塩基または同等の用量の別のグルココルチコイド、および約3〜約4週間投与されるTNF阻害剤からなる群から選択される、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)を投与することとを含み、NTLAの投与は、二次リンパ組織の結合部位における前記細胞免疫療法の結合および蓄積を改善させるために、前記細胞免疫療法を投与する前に行われる。
【００２０】
本明細書において記載される態様の好ましい実施形態では、患者は、ヒトである。NTLAは、ACTが始まる少なくとも12時間前に投与され得る。いくつかの実施形態では、NTLAは、ACTの開始前の約72時間内に投与される。いくつかの実施形態では、ACTは、患者への抗癌性T細胞および／または抗癌性NK細胞の投与を含む。好ましい実施形態では、ACTのために投与される細胞は、T細胞を含む。ACTは、養子T細胞療法であり得る。好ましくは、方法は、ACTの開始前の約2週間以内に1日超の期間に渡る放射線療法または化学療法薬の投与を含まない。いくつかの実施形態では、放射線療法も化学療法薬も患者に投与されない。いくつかの実施形態では、NTLAは、患者において、IL-2、IL-7、IL-12およびIL-15からなる群から選択される1種または複数の血漿サイトカインの、好ましくは20pg/ml以上のレベルへの上昇を誘導する。IL-6のレベルは、NTLAによって影響を受けない場合がある。
【００２１】
ACTの増強は、癌患者における増強された癌死滅、または自己免疫障害を有する患者における自己免疫原因細胞数の低減、または感染性疾患を有する患者における感染病原体負荷の低減を含み得る。
【００２２】
好ましくは、NTLAは、ACT開始前に投与される。例えば、NTLAは、ACT開始の少なくとも12時間前に、または本明細書において記載されるようにACTより前の別の間隔で投与され得る。いくつかの実施形態では、NTLAは、ACTの開始の約12〜約72時間前の1つまたは複数の時点で投与される。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、ACTが養子T細胞療法である前述のクレームのいずれかに従う方法は、例えば、CART細胞の輸注に基づく。いくつかの実施形態では、患者は癌患者であり、ACTは、抗癌性T細胞および／または抗癌性NK細胞の投与を含む。
【００２４】
ACTは、自己細胞(すなわち、移植/再投与に先立って任意で修飾または刺激される前に、患者から採取されていた細胞)に基づく場合も、異種(すなわち、別のドナーに由来する細胞または細胞株)に基づく場合もある。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態では、化学療法薬は患者に投与されない。
【００２６】
非毒性リンパ球枯渇治療薬は、有毛細胞、粘膜細胞、腸細胞などの他の迅速に分裂する細胞を死滅させることなく、脾臓においてリンパ球枯渇を誘導し、胚中心を阻害する薬剤であり、敗血症、臓器障害、毛細血管漏出、心筋炎、致死性炎症症候群、致死性輸注反応または後発的な新規癌を誘導しないものである。
【００２７】
非毒性リンパ球枯渇治療薬は、細胞毒性プレコンディショニングを伴わずに、または細胞毒性プレコンディショニングと組み合わせて投与され得る。「と組み合わせて」とは、細胞毒性リンパ球枯渇化学療法の前に、および／またはそれと一緒に、および／またはその後に投与されることを意味し、それは好ましくは1日のみの細胞毒性化学療法投薬である。非毒性リンパ球枯渇療法の付加は、患者に対する有害事象および毒性をより低くするために細胞毒性リンパ球枯渇化学療法の総用量または必要期間を低減させ得る。非毒性リンパ球枯渇治療薬はまた、リンパ球に結合して抗体依存性細胞傷害性(ADCC)および補体媒介性細胞傷害性(CMC)を誘導するリツキシマブおよび同様の分子を含むその他の細胞毒性プレコンディショニング剤と組み合わせて、テモダールと組み合わせて、内因性細胞傷害性経路を活性化できるインターロイキンもしくはtoll様受容体アゴニストと組み合わせて、CD45に対する抗体、例えば、イオマブ(Iomab)-Bなどの免疫細胞破壊を引き起こす放射標識抗体(免疫毒素)と組み合わせて、または総身体放射線照射(TBI)と組み合わせて、投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】急性高用量Dexが、マウスの脾臓および二次リンパ組織においてACT結合ニッチを除去することを示す図である。脾臓採取の96時間前に、IP投与されたプラセボ対照およびHED 9.3mg/kgデキサメタゾン塩基をIP投与されたマウスからの胚中心を定量するためにFITC-PNAを用いて染色した新鮮な厚い脾臓切片の白黒スケール免疫蛍光写真が示されている。グラフは、脾臓面積あたりの平均胚細胞数プラス標準偏差(SEM)のカラムプロットを示す。
【００２９】
【図２】急性高用量Dexが、マウス脾臓においてACT結合ニッチを用量依存的に除去することを示す図である。FITC-PNAを用いて染色した新鮮な厚い脾臓切片の免疫蛍光染色を使用して測定された、平均胚中心染色強度のカラムプロットのグラフが示されている。閾値化およびMetaMorph画像解析を使用して免疫蛍光強度を算出した。カラムは、平均プラスSEMである。マウスには、脾臓採取の48時間前に、プラセボ、3mg/kg HEDデキサメタゾン塩基、6mg/kg HEDデキサメタゾン塩基、9mg/kg HEDデキサメタゾン塩基または12mg/kg HEDデキサメタゾン塩基を投与した。
【００３０】
【図３】急性高用量Dexが、ラット脾臓においてACT結合ニッチ（MZ：辺縁帯(marginal zone)）を除去することを示す図である。脾臓採取の48時間前に、プラセボ、20mg/kg（HED3.23mg/kg）、40mg/kg（HED6.45）または80mg/kg（HED12.9mg/kg）デキサメタゾン塩基を用いてIVまたはPO処置されたラットから得た5ミクロン脾臓切片で測定された辺縁帯幅のカラムプロットのグラフが示されている。
【００３１】
【図４】急性高用量Dexが、ラット脾臓においてACT結合ニッチを除去することを示す図である。切片あたりの平均として与えられる胚中心数の尺度として、5ミクロンの固定された脾臓切片のBCL-6染色の脾臓あたりの面積のカラムプロットのグラフが示されている。脾臓採取の48時間前に、プラセボ、20mg/kg（HED3.23mg/kg）、40mg/kg（HED6.45）または80mg/kg（HED12.9mg/kg）デキサメタゾン塩基を用いてIVまたはPO処置されたラット。
【００３２】
【図５】急性高用量Dexが、ラットのリンパ球数を低減することを示す図である。プラセボ、20mg/kg（HED3.23mg/kg）、40mg/kg（HED6.45）または80mg/kg（HED12.9mg/kg）デキサメタゾン塩基を用いてラットがIVまたはPO処置された48時間後に完全血液化学によって測定された個々の絶対リンパ球数および平均のグラフが示されている。
【００３３】
【図６】急性高用量Dexが、ラット好中球数は低減させないことを示す図である。プラセボ、20mg/kg（HED3.23mg/kg）、40mg/kg（HED6.45）または80mg/kg（HED12.9mg/kg）デキサメタゾン塩基を用いてラットがIVまたはPO処置された48時間後に完全血液化学によって測定された個々の絶対好中球数および平均のグラフが示されている。図3、4、5および6中のデータは、同じラットに由来する。
【００３４】
【図７】急性高用量Dexが、マウスのCD3およびCD4陽性リンパ球を低減させることを示す図である（デキサメタゾン(AVM0703)用量は、HEDとして示されている）。プラセボ、HED3mg/kg、HED6mg/kg、HED9mg/kgまたはHED12mg/kgデキサメタゾン塩基を用いてマウスがPO処置された48時間後に、フローサイトメトリーによって相対数として測定され、完全血液化学を使用して相対的絶対数に対して正規化された、個々のCD3+およびCD4+リンパ球ならびに平均のグラフ。
【００３５】
【図８】急性高用量Dexが、マウスのCD8陽性リンパ球およびTregを低減させることを示す図である（デキサメタゾン(AVM0703)用量は、HEDとして示されている）。プラセボ、HED3mg/kg、HED6mg/kg、HED9mg/kgまたはHED12mg/kgデキサメタゾン塩基を用いてマウスがPO処置された48時間後に、フローサイトメトリーによって相対数として測定され、完全血液化学を使用して相対的絶対数に対して正規化された、個々のCD8+およびTregリンパ球ならびに平均のグラフ。Tregリンパ球は、CD3+CD4+CD25+FoxP3+であることによって同定された。
【００３６】
【図９】急性高用量Dexが、マウスNK細胞およびBリンパ球を低減させることを示す図である（デキサメタゾン(AVM0703)用量は、HEDとして示されている）。プラセボ、HED3mg/kg、HED6mg/kg、HED9mg/kgまたはHED12mg/kgデキサメタゾン塩基を用いてマウスがPO処置された48時間後に、フローサイトメトリーによって相対数として測定され、完全血液化学を使用して相対的絶対数に対して正規化された、個々のナチュラルキラー(NK)細胞およびBリンパ球ならびに平均のグラフ。NK細胞は、CD3-CD49b+であることによって同定された。Bリンパ球は、CD3-B220+であることによって同定された。
【００３７】
【図１０】急性高用量Dexが、好中球を温存しながらマウス絶対リンパ球数を低減させることを示す図である（デキサメタゾン(AVM0703)用量は、HEDとして示されている）。プラセボ、HED3mg/kg、HED6mg/kg、HED9mg/kgまたはHED12mg/kgデキサメタゾン塩基を用いてマウスが、PO処置された48時間後に完全血液化学によって測定された、個々の絶対好中球および総リンパ球ならびに平均のグラフ。
【００３８】
【図１１】急性高用量Dexは、マウスRBCおよび血小板を温存することを示す図である（デキサメタゾン(AVM0703)用量は、HEDとして示される）。プラセボ、HED3mg/kg、HED6mg/kg、HED9mg/kgまたはHED12.mg/kgデキサメタゾン塩基を用いてマウスがPO処置された48時間後に完全血液化学によって測定された、個々の絶対RBCおよび血小板ならびに平均のグラフ。図8、図9、図10、図11中のデータは、マウスの同じコホートに由来する。
【００３９】
【図１２】3mg/kgデキサメタゾン塩基を用いて処置されたヒト患者のうち50パーセント(4人のうち2人)が、CD3、CD4およびCD8陽性リンパ球を枯渇させたことを示す図である。4人のヒト患者への3mg/kgデキサメタゾン塩基の経口投与の、処置前および処置48時間後の、フローサイトメトリーによって測定されたCD3+、CD4+およびCD8+リンパ球の個々の値および線プロット。各患者の処置前の値は、接続線によって処置後の値とつなげられている。CD4+細胞はCD3+でもある。CD8+細胞はCD3+でもある。
【００４０】
【図１３】3mg/kgデキサメタゾン塩基を用いて処置されたヒト患者のうち25パーセント(4人のうち1人)が、TregおよびBリンパ球を枯渇させたことを示す図である。線は、4人のヒト患者への3mg/kgデキサメタゾン塩基の経口投与の前および48時間後の、フローサイトメトリーによって測定されたTregおよびBリンパ球の個々の値および線プロットである。各患者の処置前の値は、接続線によって処置後の値とつなげられている。Tregは、CD3+CD4+CD25+FoxP3+であることによって同定される。Bリンパ球は、CD3-CD19+であることによって同定される。
【００４１】
【図１４】3mg/kgデキサメタゾン塩基を用いて処置されたヒト患者のうち75パーセント(4人のうち3人)が、造血幹細胞は温存しながらNK細胞を枯渇させたことを示す図である。線は、4人のヒト患者への3mg/kgデキサメタゾン塩基の経口投与の、処置前および処置48時間後の、フローサイトメトリーによって測定されたNK細胞および造血幹細胞(HSC)の個々の値および線プロットである。各患者の処置前の値は、接続線によって処置後の値とつなげられている。NK細胞は、CD3-CD16/56+であることによって同定される。HSCは、CD34+CD38-であることによって同定される。
【００４２】
【図１５】3mg/kgデキサメタゾン塩基を用いて処置されたヒト患者のうち100パーセントが、血清IL-2および／またはIL-15レベルの増大を示したが、IL-6の上昇はなかったことを示す図である。4人のヒト患者への3mg/kgデキサメタゾン塩基の経口投与の、処置前および処置48時間後の、ProCartaPlex-9plx Luminexアッセイによって測定されたインターロイキン2およびインターロイキン15の血漿レベルの各患者のカラムプロット。(図12、図13、図14および図15は、同一の4人のヒト患者から得たデータを示す)。
【００４３】
【図１６】3mg/kgデキサメタゾン塩基の経口投与が、48時間後に骨髄MSC数を増大させたことを示す図である。31人の歴史的未処置対照ヒトから得たデータのカラムプロットプラス標準偏差、および、MarrowCellution(商標)ニードルを使用して腸骨稜から濃骨髄を吸引する48時間前に3mg/kgデキサメタゾン塩基を用いて処置された2人のヒト患者から得たデータのカラムプロット。骨髄は、制御された室温での採取および発送の24時間後に、さらなる操作を行わずにコロニー形成単位アッセイ線維芽細胞(CFU-F)培地に直接添加された。CFU-Fコロニー数は、出発材料中の間葉系幹細胞(MSC)数の尺度である。3mg/kgのデキサメタゾン塩基の経口投与の48時間後に、腸骨稜(ileac crest)骨髄MSC数は、31人の歴史的対照の約2倍まで高く現れる。
【００４４】
【図１７】-2日目における12mg/kgのDex塩基の経口用量を、-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とフルダラビン10mg/kgとの単回用量を-2日目における12mg/kgのDex塩基と組み合わせたもの、ならびに、-5および-4日目における2日間の反復シクロホスファミド166mg/kgおよび-5、-4、-3、-2日目における4日間のフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）と比較する図である。図17は、2日間Cyプラス4日間Flu（淡い灰色）を、1日Cyプラス1日Fluプラス-2日目におけるデキサメタゾン塩基HED12mg/kg（濃い灰色）、または、-2日目のみにおけるデキサメタゾン塩基HED12mg/kg（黒色）と比較した、マウスにおける投与スケジュールの表示である。投与スケジュールの下に、体重、CD3+リンパ球、CD4+リンパ球、CD8+リンパ球、Treg、Bリンパ球、NK細胞、好中球、絶対リンパ球、血小板およびRBCについてビヒクル対照と比較したパーセント変化を示すカラムを示す。
【００４５】
【図１８】-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とフルダラビン10mg/kgとの単回用量を-2日目における12mg/kg Dex塩基と組み合わせたものが、-5および-4日目における2日間の反復シクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）と比較して、同等にCD3+およびCD4+リンパ球を免疫枯渇させたことを示す図である。図18は、マウスがPBSでIP処置され（ビヒクル1）、または、-5および-4日目における反復IPシクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のIPフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）（Flu+Cy）、もしくは、どちらも-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とIPフルダラビン10mg/kgの単回IP用量に続く-2日目における経口12mg/kg Dex塩基（Flu+Cy+AVM0703）、もしくは、経口プラセボ（ビヒクル2）、もしくは、経口12mg/kgデキサメタゾン塩基で処置された48時間後に、フローサイトメトリーによって相対数として測定され、完全血液化学を使用して相対的絶対数に対して正規化された、個々のCD3+およびCD4+リンパ球ならびに平均のグラフを示す。
【００４６】
【図１９】-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とフルダラビン10mg/kgとの単回用量を-2日目における12mg/kgDex塩基と組み合わせたものが、-5および-4日目における2日間の反復シクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）と比較して、同等にCD8+リンパ球およびTregを免疫枯渇させたことを示す図である。図19は、マウスがPBSでIP処置され（ビヒクル1）、または、-5および-4日目における反復IPシクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のIPフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）（Flu+Cy）、もしくは、どちらも-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とIPフルダラビン10mg/kgの単回IP用量に続く-2日目における経口12mg/kg Dex塩基（Flu+Cy+AVM0703）、もしくは、経口プラセボ（ビヒクル2）、もしくは、経口12mg/kgデキサメタゾン塩基で処置された48時間後に、フローサイトメトリーによって相対数として測定され、完全血液化学を使用して相対的絶対数に対して正規化された、個々のTregおよびCD8+リンパ球および平均のグラフを示す。
【００４７】
【図２０】-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とフルダラビン10mg/kgとの単回用量を-2日目における12mg/kg Dex塩基と組み合わせたものが、-5および-4日目における2日間の反復シクロホスファミド166mg/kgおよび-5、-4、-3、-2日目における4日間のフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）と比較して、同等にNK細胞およびBリンパ球を免疫枯渇させたことを示す図である。図20は、マウスがPBS（ビヒクル1）でIP処置され、または、-5および-4日目における反復IPシクロホスファミド166mg/kgおよび-5、-4、-3、-2日目における4日間のIPフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）（Flu+Cy）、もしくは、どちらも-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とIPフルダラビン10mg/kgの単回IP用量に続く-2日目における経口12mg/kg Dex塩基（Flu+Cy+AVM0703）、もしくは、経口プラセボ（ビヒクル2）、もしくは経口12mg/kgデキサメタゾン塩基で処置された48時間後に、フローサイトメトリーによって相対数として測定され、完全血液化学を使用して相対的絶対数に対して正規化された、個々のBリンパ球およびNK細胞リンパ球ならびに平均のグラフ。
【００４８】
【図２１】-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とフルダラビン10mg/kgとの単回用量を-2日目における12mg/kg Dex塩基と組み合わせたものが、-5および-4日目における2日間の反復シクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）と比較して、絶対リンパ球を同等に免疫枯渇させたが、好中球は温存したことを示す図である。図21は、マウスがPBSでIP処置され（ビヒクル1）、または、-5および-4日目における反復IPシクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のIPフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）（Flu+Cy）、もしくは、どちらも-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とIPフルダラビン10mg/kgの単回IP用量に続く-2日目における経口12mg/kg Dex塩基（Flu+Cy+AVM0703）、もしくは、経口プラセボ（ビヒクル2）、もしくは経口12mg/kgデキサメタゾン塩基で処置された48時間後に、完全血液化学によって測定された、個々の絶対好中球および絶対リンパ球ならびに平均のグラフを示す。
【００４９】
【図２２】-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（500mg/m2）とフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）の単回用量を-2日目における12mg/kg Dex塩基と組み合わせたものが、RBCおよび血小板を温存したことを示す図である。図22は、マウスがPBSでIP処置され（ビヒクル1）、または、-5および-4日目における反復IPシクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のIPフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）（Flu+Cy）、もしくは、どちらも-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とIPフルダラビン10mg/kgの単回IP用量に続く-2日目における経口12mg/kg Dex塩基（Flu+Cy+AVM0703）、もしくは、経口プラセボ（ビヒクル2）、もしくは、経口12mg/kgデキサメタゾン塩基で処置された48時間後に、完全血液化学によって測定された、個々の絶対血小板および絶対RBCならびに平均のグラフを示す。
【００５０】
【図２３】-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とフルダラビン10mg/kgの単回用量を-2日目における12mg/kg Dex塩基と組み合わせたものが、-5および-4日目における2日間の反復シクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）と比較して、毒性の尺度である体重を温存したことを示す図である。図23は、マウスがPBSでIP処置され（ビヒクル1）、または、-5および-4日目における反復IPシクロホスファミド166mg/kgならびに-5、-4、-3、-2日目における4日間のIPフルダラビン10mg/kg（HED30mg/m2）（Flu+Cy）、もしくは、どちらも-5日目におけるシクロホスファミド166mg/kg（HED500mg/m2）とIPフルダラビン10mg/kgの単回IP用量に続く-2日目における経口12mg/kg Dex塩基（Flu+Cy+AVM0703）、もしくは、経口プラセボ（ビヒクル2）、もしくは、経口12mg/kgデキサメタゾン塩基で処置された48時間後の体重を処理前体重から差し引くことによって算出された、個々の体重差および平均のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
概要
細胞毒性プレコンディショニングの使用に頼ることなく、延長された期間、循環においてまたは注射部位で細胞免疫療法を維持する新規治療用組成物および方法が、本明細書において提供される。より詳しくは、本明細書における組成物および方法は、細胞毒性プレコンディショニングの使用を伴わずに、リンパ球を枯渇させ、細胞免疫療法が結合および捕捉される二次リンパ組織中の部位を低減し、または除去する。
【００５２】
細胞毒性化学療法プレコンディショニング剤は、受容体媒介性ではない機序または手段によって細胞死を引き起こす。細胞毒性化学療法薬は、細胞分裂、代謝または細胞生存にとって必須である機能に干渉することによって細胞死を引き起こす。この作用機序のため、迅速に成長している(増殖または分裂を意味する)または代謝的に活発である細胞は、そうではない細胞を上回って優先的に死滅される。身体中の種々の細胞の、分裂している、またはエネルギーを使用している(それは細胞の機能をサポートするための代謝的活動である)ものとしての状態が、細胞死を引き起こす化学療法薬の用量を決定する。当業者ならば、本発明において利用されるNTLAは、細胞毒性化学療法薬ではないことを理解するであろう。細胞毒性化学療法作用物は、非排他的に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、抗悪性腫瘍薬および三酸化ヒ素、カルムスチン、フルダラビン、IDA ara-C、マイロタング、GO、マスタージェン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、ベンダムスチン、全身照射、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ペントスタチンおよび放射線照射に関する。
【００５３】
アルキル化剤の例は、非排他的に、シスプラチンおよびカルボプラチンならびにオキサリプラチンに関する。テマドール(Temador)はアルキル化剤である。ACNUもまたアルキル化剤である。それらは、生物学的に重要な分子中でアミノ、カルボキシル、スルフヒドリルおよびリン酸基と共有結合を形成することによって細胞機能を損なわせる。
【００５４】
代謝拮抗剤の例は、非排他的に、DNAの構成要素となるアザチオプリン、メルカプトプリン、カペシタビン、フルオロウラシルに関する。それらは、これらの物質が(細胞周期の)「S」期中にDNA中に組み込まれるようになることを妨げ、正常な発達および分裂を停止させる。それらはまた、RNA合成にも影響を及ぼす。その効率性のため、これらの薬物は最も広く使用される細胞分裂阻害剤である。
【００５５】
アルカロイドは、非排他的に、ビンカアルカロイドおよびタキサンに関する。ビンカアルカロイドは、非排他的に、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンに関する。タキサンは、非排他的に、タキソール、パクリタキセルおよびドセタキセルに関する。
【００５６】
トポイソメラーゼは、DNAのトポロジーを維持する必須酵素である。I型またはII型トポイソメラーゼの阻害は、適切なDNA高次コイル形成を混乱させることによってDNAの転写および複製の両方に干渉する。一部のI型トポイソメラーゼ阻害剤は、非排他的にカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンに関する。II型阻害剤の例は、非排他的に、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよびテニポシドに関する。
【００５７】
抗悪性腫瘍薬は、非排他的に、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびブレオマイシンに関する。
【００５８】
その他の細胞毒性プレコンディショニング剤は、非排他的に、標的細胞に結合する際に抗体依存性細胞傷害および補体媒介性細胞傷害を活性化させるリツキシマブおよび同様の抗体分子；CD45に対する抗体、例えば、イオマブ(Iomab)-Bなどの、免疫細胞破壊を引き起こす放射標識抗体(免疫毒素)；マイロターグ、デニロイキンジフチトクス(ONTAK)、BL22および8H9などの免疫毒素；ならびに細胞傷害性Tリンパ球を活性化するIL-2、IL12またはIL15などのインターロイキンの薬理学的用量に関する。
【００５９】
リンパ球を枯渇させ、細胞免疫療法が結合し蓄積する二次リンパ組織の結合部位を除去するが、細胞毒性プレコンディショニング剤ではない薬剤は、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)であると考えられる。
【００６０】
脾臓およびその他のリンパ組織への細胞免疫療法の結合を低減させリンパ球枯渇させるNTLAは、そのようにして注射部位または循環中における細胞免疫療法細胞の数を増大させ、したがって細胞免疫療法細胞は、癌もしくは腫瘍細胞もしくは自己免疫原因細胞または感染性病原体を見出し、それらの死滅に関与することができる。細胞毒性作用機序ではなく、生物学的作用機序によりこの作用を有する治療薬は、NTLAであると考えられる。
【００６１】
リンパ系組織への、特に、リンパ系組織の胚中心への細胞免疫療法の結合を阻害し、生物学的作用機序によってリンパ球枯渇を引き起こす、細胞毒性プレコンディショニング剤ではないNTLAは、非排他的に、免疫抑制剤、特に、デキサメタゾン、グルココルチコイド受容体調節剤、CD40LもしくはCD40に対するアンタゴニスト、またはCD26に対するアンタゴニストを含有する薬剤に関する。したがって、本発明において使用されるNTLAの一部は、NTLA免疫抑制剤と呼ばれ得る。リンパ系組織への、特に、リンパ系組織の胚中心への細胞免疫療法の結合を阻害し、生物学的作用機序によりリンパ球枯渇を引き起こす、細胞毒性プレコンディショニング剤ではないNTLAはまた、非排他的に、ステロイド、これらに限らないがデキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドおよびメチルプレドニゾロンを含むグルココルチコイド、ならびに、CCR7の発現を増強する、もしくはCCR7を活性化する薬剤、CD40へのCD40Lの結合を阻害する薬剤(例えば、CD40に対する、またはCD40Lに対するアンタゴニスト抗体)、シグナル伝達リンパ球活性化分子関連タンパク質のアンタゴニストまたは阻害剤、ならびに以下のリストのアンタゴニストまたは阻害剤に関する：インターロイキン1、インターロイキン2、インターロイキン4、インターロイキン5、インターロイキン6、インターロイキン12、インターロイキン13、インターロイキン21、インターロイキン23、IgE、血管接着タンパク質(VAP)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、BAFF(BLyS)、補体、CD2、CD23、CD25a、CD40、CD154(CD40L)、CD62L、CD147、LFA1、(CD11a)、CD18、アデノシンデアミナーゼ、腫瘍壊死因子(TNF)。
【００６２】
リンパ組織への細胞免疫療法の結合を阻害し、リンパ球枯渇を引き起こす、グルココルチコイドまたはグルココルチコイド受容体調節治療性NTLA剤の投与では、治療薬を、細胞免疫療法を用いる治療の約1〜14日前に、より好ましくは、細胞免疫療法を用いる治療の約1〜7日前に、最も好ましくは、細胞免疫療法を用いる治療の約36〜48時間前に投与することが好ましい。
【００６３】
デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよびベタメタゾンなどのような、特定の用量でNTLA免疫抑制剤であるコルチコステロイドは、リンパ球枯渇を引き起こし、細胞免疫療法が二次リンパ組織に結合することを妨げ、従って、細胞免疫療法を循環中に維持させるかまたは注射部位に保持されるように維持させ、その結果、それらは、癌、腫瘍もしくは自己免疫原因細胞または感染性病原体を見出し、死滅させることができる。細胞免疫療法の長期の生着も増強される。
【００６４】
グルココルチコイドおよびグルココルチコイド受容体(GR)調節剤は、膜グルココルチコイド受容体、および遺伝子発現を活性化または抑制する細胞質GRの両方を介してその効果を発揮する。グルココルチコイドおよびGR調節剤の望ましいリンパ球枯渇効果の一部は、そのゲノム効果に加えて、膜GRまたはその他の非ゲノム効果によって媒介されると見られる。興味深いことに、デキサメタゾンを用いる共処置は、グルココルチコイド抵抗性を低減できることが示されている(Serafin Blood 2017 130:2750〜2761頁)。
【００６５】
グルココルチコイドの効果は複雑であり、GRおよびミネラルコルチコイド受容体(MR)に対する各特定のグルココルチコイドの親和性に応じて変わる。さらに、現在、同定されている細胞質GRおよびさらなる膜に発現されたGR受容体の9種の既知アイソフォームがあるが、十分に特性決定されていない。グルココルチコイドは、投与されたグルココルチコイドの濃度および処置の期間に応じて、リンパ球レベルに対して多様な効果を有すると報告されている。一般に、慢性療法のために通常使用される低い用量では、グルココルチコイドは、末梢血から骨髄中にリンパ球を再分布させると報告されており、中程度の用量では、グルココルチコイドは、骨髄、脾臓および胸腺から末梢血への白血球の再分布であると考えられる白血球増多症を引き起こすと報告されており、高用量では、グルココルチコイドは、アポトーシスおよびネクロトーシスを引き起こすことによってリンパ球に対するリンパ球毒性作用を有する。効果の期間もまた、用量レベルに応じて変わり、例えば、Fauci(Clin. exp. Immunol. (1976) 24、54-62)は、単回経口0.24mg/kgデキサメタゾン用量が、末梢血TおよびBリンパ球を80%抑制し、12時間で回復が始まり、24時間までに正常レベルとなったことを報告している。しかし、本発明は、投与の48時間後に末梢血TおよびB細胞を低減させ、投薬のおよそ5〜14日後にベースラインレベルへの回復が起こるようにするために、3mg/kg以上の急性経口用量が必要であることを実証する。
【００６６】
例示的NTLAの望ましいin vivo効果は、中でも、二次リンパ組織中の胚中心および辺縁帯における低減、いくつかの癌、特に、多発性骨髄腫、腎細胞癌、白血病およびリンパ腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺および乳癌の直接腫瘍死滅、すべての末梢血リンパ球種の枯渇、BMまたはその他の臓器へのリンパ球再分布の欠如ならびにIL-2および／またはIL-7および／またはIL-12および／またはIL-15を含む血漿サイトカインの、好ましくは、20pg/mlまたはそれ以上のレベルへの上昇を含む。例示的NTLAは、ACT誘導性サイトカイン放出症候群(CRS)への主な貢献要素の1つであるIL-6の血漿レベルを上昇させない。約HED6mg/kg以上のデキサメタゾンの急性用量は、二次リンパ組織中の胚中心および辺縁帯を低減させ、48時間の期間中の約1.6mg/kg HEDのデキサメタゾンの急性用量は、多発性骨髄腫およびその他の癌細胞株に対して約50%直接腫瘍死滅を有し、これは、最大約12mg/kg HED用量を用いても維持されるが増大されず、リンパ球枯渇には、約HED3mg/kgを超えるデキサメタゾンの急性用量が必要であり、これは、3mg/kg HEDを用いて治療された患者の50%が、リンパ球増加を示したという知見(図12)によって実証され、約HED 3mg/kg以上のデキサメタゾン塩基の用量で、血漿IL-2およびIL-15サイトカイン上昇が観察される(図15)。本出願において開示される適応症における所望のin vivo効果に基づいて、最も好ましい急性デキサメタゾン塩基用量は、約HED 9mg/kg以上である可能性が最も高く、これは、既知計算手段に基づいて、または本明細書において開示されるように、その他のグルココルチコイドのNTLA同等用量に変換され得る。
【００６７】
デキサメタゾンまたは別のグルココルチコイドの同等用量のNTLA投薬は、細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の約3mg/kgから約26mg/kgの間の単回急性用量、または細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の間に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量であるべきである。単回急性用量は、細胞免疫療法投与の約36〜約48時間前に投与されることが最も好ましい。
【００６８】
単回急性NTLA用量は、経口投与または約1時間のIV注入である。総用量は、細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の間に約3mg/kg〜約26mg/kgに達するような、任意の量の反復IVまたは経口用量として投与されてもよい。
【００６９】
別のグルココルチコイドまたはグルココルチコイド受容体調節剤の同等用量は、公的に入手可能なコルチコイド変換アルゴリズムを使用して容易におよび簡単に算出できる。例えば、12mg/kg用量のデキサメタゾンは、1)その短い薬理学的半減期のため、ACTの投与前約48時間以内の約2〜約3用量の反復投薬を必要とする、75mg/kg用量のプレドニゾロン、2)デキサメタゾンと同様の薬力学的(生物学的)半減期を有する、10mg/kg用量のベタメタゾンに相当する。しかし、ベタメタゾンは、約24mg/50kgの用量でRBCを低減する(Gaur 2017)。
【００７０】
デキサメタゾンを含有するNTLA剤は、患者の体重1kgあたり約3.0〜約12.0mgのデキサメタゾン塩基の用量で、細胞免疫療法の投与の約36〜約48時間前に静脈内にまたは経口投与されることが好ましい。幼児における最も好ましい用量は、約3.0から約12.0mg/kgデキサメタゾン塩基の間であり、青年および成人では、約6.0から約12.0mg/kgの間であり、約9.0mg/kg〜約12.0mg/kgデキサメタゾン塩基が最も好ましい。デキサメタゾンは、同等用量のその他のグルココルチコイドステロイドのように、リンパ組織において胚中心の形成および増殖を阻害し、末梢血をリンパ球枯渇させる。
【００７１】
ヒドロコルチゾンを含有するNTLA剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約72時間前の間に約75〜約300mg/kgの用量で約12時間毎に静脈内にまたは経口投与される。コルチゾンを含有するNTLA剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約72時間前の間に約93〜約375mg/kgの用量で約12時間毎に静脈内にまたは経口投与される。プレドニゾロンを含有するNTLA剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約19〜約75mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内にまたは経口投与される。メチルプレドニゾロンを含有するNTLA剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約15〜約60mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内にまたは経口投与される。トリアムシノロンを含有するNTLA剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約15〜約60mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内にまたは経口投与される。パラメタゾンを含有するNTLA剤は、細胞免疫療法の約12〜約72時間前の間に約7.5〜約30mg/kgの単回急性用量または累積用量のいずれかで投与される。ベタメタゾンを含有するNTLA剤は、細胞免疫療法の約12〜約72時間前の間に約2.5〜約10mg/kgの単回急性用量または累積用量のいずれかで投与される。
【００７２】
NTLA、特に、デキサメタゾンの臨床的に有効な用量は、60%超のCD3+リンパ球枯渇を達成する。NTLA、特に、デキサメタゾンのより好ましい臨床的に有効な用量は、70%超のCD3+リンパ球枯渇を達成する。NTLA、特に、デキサメタゾンの最も好ましい臨床的に有効な用量は、80%超のCD3+リンパ球枯渇を達成する。当業者ならば、CD3+リンパ球枯渇は、全血球算定(CBC)と分画および／またはフローサイトメトリーによるCD3について陽性である細胞のパーセントを測定することによって容易に測定することができるということは理解するであろう。フローサイトメトリーは、流体中の粒子が、少なくとも1種のレーザーを通って通過するときに、その物理的および化学的特徴を解析するために使用される技術である。細胞成分は、蛍光標識され、次いで、種々の波長で光を発するようにレーザーによって励起される。フローサイトメトリーによって、不均一なサンプル内の細胞の別個のサブセットの同定および特性決定が可能となる。
【００７３】
NTLA、特に、デキサメタゾンの臨床的に有効な用量は、60%超のTregリンパ球枯渇を達成する。NTLA、特に、デキサメタゾンのより好ましい臨床的に有効な用量は、70%超のTregリンパ球枯渇を達成する。NTLA、特に、デキサメタゾンの最も好ましい臨床的に有効な用量は、80%超のTregリンパ球枯渇を達成する。デキサメタゾンおよびNTLAのためのその他の好ましい薬剤の臨床的に有効な用量は、好中球を温存し、好中球機能を阻害せず(Schleimer RP、J Pharmacol Exp Ther 1989;250:598〜605)、赤血球(RBC)、血小板、間葉系幹細胞(MSC)および造血幹細胞(HSC)を温存する。ヒトにおける好中球温存は、mm3あたり500を超える絶対好中球数(ANC)である。好中球、RBCおよび血小板を温存することによって、好ましいNTLA、特に、NTLAデキサメタゾンは、輸注の必要を低減または排除するであろう。NTLAデキサメタゾンはまた、骨髄間葉系幹細胞(MSC)も温存し、骨髄MSCの、軟骨細胞、骨細胞または脂肪細胞に向けて分化する能力に影響を及ぼさない。NTLAデキサメタゾンはまた、ヒトおよびウマの両方においてBM MSCの内因性数またはそのex vivo生存も増大する。好ましいNTLA、特に、NTLAデキサメタゾンは、血漿IL-2、IL-7、IL-12およびIL-15レベルを増大するが、IL-6レベルを増大しない。
【００７４】
デキサメタゾンは、治療されている疾患に応じて、0.5〜9mgで変動するリン酸デキサメタゾンナトリウム注射の初回投与量とともに使用するために承認されており、これは50kg BW（体重）に基づいて0.01〜0.18mg/kgの1日用量である。あまり重症ではない疾患では、0.5mgよりも低い用量で十分であり得、一方、重症疾患では、9mgよりも高い用量が必要とされる場合もある。現在の医療行為では、無応答性ショックの治療のために高い(薬理学的)用量のコルチコステロイドを使用する傾向がある。脳浮腫のためには、リン酸デキサメタゾンナトリウム注射は、一般に、最初に静脈内に10mgの投与量で、続いて、脳浮腫の症状が沈静するまで、6時間毎に4mgが筋肉内に投与される。この総用量は、約0.34〜0.48mg/kgの総24時間用量および72時間で0.8〜1.12mg/kgの総72時間用量に相当し、これは、ACTの約12〜約72時間前の間に投与される約3mg/kgから約26mg/kgの間の総用量である、本出願において開示されるようなNTLA用量ではない。
【００７５】
急性アレルギー性障害には、リン酸デキサメタゾンナトリウム注射、USP4mg/mLが推奨される;1日目、1または2mL(4または8mg)筋肉内に、次いで、リン酸デキサメタゾンナトリウム錠剤、0.75mg;2および3日目、各日2つの分割用量で4錠;4日目、2つの分割用量で2錠;5および6日目、各日1錠;7日目、治療なし;8日目、フォローアップ来院。デキサメタゾンは、救急室において、本発明において定義されるようなNTLA用量未満である2mg/kgで、重症急性小児喘息のために使用されてきた。
【００７６】
ヒトCD26遺伝子は、26のエキソンを含有し、染色体2q.24.3上に位置する。遺伝子は、約70kbの領域にまたがる。5'末端と隣接する、少なくとも72%のシトシンおよびグアニン残基からなる300塩基対の配列が位置し、これは、配列が、活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー(NF-κB)および肝細胞核内転写因子1(HNF-1)などの増殖因子に対する可能性ある結合部位を保持することを暗示する。CD26遺伝子を特性決定する、TATAボックスがないことおよび高いCG含量は、ハウスキーピング遺伝子のプロモーター領域の通常の特徴である。本発明について結果として起こるように、CD26に対するアンタゴニストは、分子のDPPIV活性に影響を及ぼさない。モノマーとしてのコーディング糖タンパク質は、110kDaの大きさを有し、多機能性である。CD26は、可溶性分子、ならびに膜結合形態の両方として存在し、セリンプロテアーゼとして、受容体として、コラーゲンおよびフィブロネクチンの接着分子として、Tリンパ球の補助刺激シグナルとして機能し、アポトーシスに関与する。低酸素症の症状は、CD26発現を促進し、低酸素誘導性タンパク質-1α(HIP-1α)は、CD26遺伝子発現およびタンパク質製造の強力な誘導因子である。IFNおよびIL-1βを含むいくつかのサイトカイン、レチノイン酸およびHNF-1はまた、線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞および白血球上のCD26の活性化を刺激し得る。膜結合CD26は、NH2末端から28残基に位置する膜貫通ドメインを含有し、白血球表面マーカーである。このタンパク質は、二量体としてのみ、触媒性タンパク質分解活性を示し、TおよびB細胞、NK細胞、いくつかの種類のマクロファージならびに造血幹細胞および前駆体細胞の表面上に見出すことができる。さらに、腎臓および肝臓のような種々の組織の線維芽細胞、内皮細胞、腺房細胞および上皮細胞も、CD26を発現する。タンパク質の両末端は、いわゆるβ-プロペラドメイン(アミノ酸55〜497)の形成に寄与する。β-プロペラ構造は、7つのシートを保持し、疎水結合および塩橋のみを含有し、これは、この領域が極めて可動性であることを暗示する。さらに、タンパク質は、β-プロペラドメインと共有結合している α/βヒドロキシラーゼドメイン(アミノ酸39〜51およびアミノ酸506〜766)を含有する。まとめて、これらの特性は、触媒ポケットが、ロックドホール中に位置することを暗示する。β-プロペラドメインのもう一方の側は、細胞外環境に面する。β-プロペラドメインの可動性が、物質のCD26の触媒ポケットへの通過の促進において役割を果たすことは排除することができない。しかし、現在のところ、酵素の開口側を通る物質の侵入のみが、実験データによって支持される。機能的ホモ二量体CD26に加え、FAPαとの活性ヘテロ二量体も記載されている。
【００７７】
CD26は、N-グリコシル化に付され得る複数の領域を含有する。しかし、研究によって、これらの配列のグリコシル化は、タンパク質の二量化、アデノシンデアミナーゼ(ADA)への結合または触媒活性に影響を与えないことが示唆されている。
【００７８】
CD26は、DPP4とも呼ばれ、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、カベオリン-1、CARMA-1、CD45、マンノース-6リン酸/インスリン増殖因子-II受容体(M6P/IGFII-R)およびC-X-Cモチーフ受容体4(CXC-R4)との会合による共刺激によるT細胞活性化に関与する、多機能性タンパク質である。CD26は、T細胞活性化抗原である。CD26に対するアンタゴニストは、T細胞のCD26共刺激を妨げるであろう。T細胞活性化を伴わないと、B細胞は、活性化され得ず、胚中心形成が起こり得ない。
【００７９】
CD26は、すべての臓器において、主に上皮および腺房細胞の頂端膜側で、より低いレベルで、リンパ球および毛細血管内皮細胞で発現される。免疫組織化学分析法によって、胃腸管、胆管、膵外分泌部、腎臓、子宮、胎盤、前立腺および表皮のヒト組織切片、副腎、耳下腺、汗腺、唾液腺および乳腺において、ならびに肝臓、脾臓、肺および脳を含む調べられたすべての臓器の内皮でCD26が検出された。ラット組織の同様の研究から、免疫組織化学によって同一のデータが得られ、リンパ系臓器、筋肉および脳を含むすべての臓器の毛細血管の内皮細胞が、CD26を発現することを示した。
【００８０】
CD26は、そのDPPIV酵素活性に加えて、アデノシンデアミナーゼ、フィブロネクチン、コラーゲンおよびその他の細胞外マトリックスタンパク質、gp120、線維芽細胞活性化タンパク質α、CARD11、ゼラチン、CAV1、BCL10、GPC3、CXRC4、TAT、コロナウイルス-EMCスパイクタンパク質、IGF2RならびにPTPRCおよびCD45に直接的に結合できる。CD26はまた、シグナル伝達活性も有する(http://www.uniprot.org/uniprot/P27487)。CD26分子上のロイシン_<340>、バリン_<341>、アラニン_<342>およびアルギニン_<343>の残基は、ADA結合にとって必須のアミノ酸であった。これらの相互作用は、フィブロネクチンおよびコラーゲンを含むと特定された:コラーゲンは、残基238および495の間のシステインドメイン14中の領域に結合するが、フィブロネクチンは、残基469〜479に結合する。CD26分子上の残基340〜343は、ADA結合21にとって必須であることがわかった。GP120は、CD26へのADA結合をブロックする。MERS-CoV RBDの受容体結合性サブドメインは、DPP4 b-プロペラ、接触ブレード4および5ならびにブレードリンカー中の小さい隆起したヘリックスに結合する。構造解析および突然変異解析によって、受容体結合およびウイルス侵入にとってRBD中のY499、L506、W533およびE513が、重大であると同定され、これらの突然変異は、DPP4とのその相互作用を有意に抑制する。
【００８１】
本発明の特定の実施形態では、細胞免疫療法が二次リンパ組織に結合するのを妨げたが、CD26のDPPIVタンパク質分解活性には影響を及ぼしたり影響を与えたりしなかった、CD26に対するアンタゴニストを有することが望ましいであろう。
【００８２】
ヒトCD26の完全cDNAおよび導かれたアミノ酸配列は、1992年に最初に公開された。CD26遺伝子5は、766個のアミノ酸のII型膜貫通タンパク質をコードし、これは、N末端に位置する単一疎水性セグメントによって脂質二重層に固定されており、6個のアミノ酸の短い細胞質テールを有する。可動性の柄が、膜アンカーを大きなリコシル化領域、システインリッチ領域およびC末端触媒ドメインと結び付ける。アミノ酸配列のアラインメントは、種々の種間での高度の保存を示し、C末端セグメントは、最も高いレベルの同一性を示す。
【００８３】
本発明はまた、NTLA、特に、NTLAデキサメタゾンを、細胞毒性プレコンディショニングの毒性を低減するために1日のみの投薬として投与される低減された強度の細胞毒性プレコンディショニングと組み合わせることによって、あるいは細胞毒性プレコンディショニングの急性用量を大幅に低減することによって、十分なリンパ球枯渇を達成する手段を提供する。標準化学療法プレコンディショニングレジメンは、種々の組合せおよび1日の投薬期間で、フルダラビン(約-14日目から約-2日目の約10mg/m2/日〜約9000mg/m2/日)を伴うか、伴わない、シクロホスファミド(約-14日目から約-2日目の約200〜約2100mg/m2/日)を含む。-5日目のマウスについてのシクロホスファミド(Cy)167mg/kg(約500mg/m2のHEDと同等)および-5日目のマウスについてのフルダラビン(Flu)10mg/kg(約30mg/m2のHEDと同等)の単回治療と合わせた-2日目のデキサメタゾン塩基の12mg/kgのHED用量は、より標準的な、-5および-4日目のシクロホスファミド167mg/kg用量ならびに-5、-4、-3、-2日目のフルダラビン10mg/kgと比較して、リンパ球枯渇に関して同等に有効であったが、デキサメタゾンと合わせた単回CyFluのより少ないBW低減によって証明されるように、プレコンディショニングの毒性は、標準CyFlu反復投薬と比較して低減された。細胞毒性プレコンディショニングの低減された用量は、反復投薬において使用される標準化学療法プレコンディショニングレジメン用量の単回用量、または累積標準化学療法プレコンディショニングレジメン未満の細胞毒性プレコンディショニング剤の累積用量であろう。例えば、シクロホスファミドの低減された用量は、約200〜約3000mg/m2のシクロホスファミドの単回用量または約200mg/m2未満の累積用量であろう。
【００８４】
プレコンディショニングの毒性を低減するために、任意の標準的に使用されるプレコンディショニング療法または組合せプレコンディショニング療法の単回用量を、約0日目から約-9日目の間に投与し、続いて、NTLA、特に、NTLAデキサメタゾンの用量を続けることができる。NTLAデキサメタゾンは、細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の約3mg/kgから約26mg/kgの間の単回急性用量または細胞療法投与の約12〜約72時間前の間に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量が投与されるべきである。細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の約3mg/kgおよび約26mg/kg単回急性用量の間のNTLAデキサメタゾンまたは細胞療法投与の約12〜約72時間前の間に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量と組み合わせて、低用量で使用できるプレコンディショニング剤は、非排他的に、アビラテロン、アレムツズマブ、アナストロゾール、アプレピタント、アラノース(Aranose)、三酸化ヒ素、アテゾリズマブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、クロロゾトシン、クロラムブシル、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ホテムスチン、フルベストラント、ゲムシタビン、HPVワクチン、イマチニブ、イミキモド、イピリムマブ、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、リュープロリド、メスナ、メルファラン、メトトレキサート、メクロレタミン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パロノセトロン、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ラジウム-223、リツキシマブ、シプロイセル-T、ソラフェニブ、スニチニブ、タルク胸膜内、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、トラスツズマブ、ビノレルビン、ゾレドロン酸、アビトレキサート(Abitrexate)(メトトレキサート注射)、アブラキサン(登録商標)(パクリタキセル注射)、アドセトリス(登録商標)(ブレンツキシマブベドチン注射)、アドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、アドルシル(Adrucil)(登録商標)注射(5-FU(フルオロウラシル))、アフィニトール(登録商標)(エベロリムス)、アフィニトール(登録商標)分散錠(Disperz)(エベロリムス)、アリムタ(登録商標)(ペメトレキセド)、アルケラン(登録商標)注射(メルファラン注射)、アルケラン(登録商標)錠(メルファラン)、アレディア(登録商標)(パミドロネート)、アリミデックス(登録商標)(アナストロゾール)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン)、アラノン(登録商標)(ネララビン)、アーゼラ(登録商標)(オファツムマブ注射)、アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)、ベレオダク(Beleodaq)(登録商標)(ベリノスタット注射)、ベキサール(トシツモマブ)、BiCNU(登録商標)(カルムスチン)、ブレノキサン(登録商標)(ブレオマイシン)、ブリンサイト(Blincyto)(登録商標)(ブリナツモマブ注射)、ボシュリフ(登録商標)(ボスチニブ)、ブスルフェクス(登録商標)注射 (ブスルファン注射)、キャンパス(登録商標)(アレムツズマブ)、カンプトサール(Camptosar)(登録商標)(イリノテカン)、カプレルサ(登録商標)(バンデタニブ)、カソデックス(登録商標)(ビカルタミド)、シーヌ(CeeNU)(登録商標)(ロムスチン)、シーヌ(CeeNU)(登録商標)用量パック(ロムスチン)、セルビジン(登録商標)(ダウノルビシン)、クロラール(Clolar)(登録商標)(クロファラビン注射)、コメトリック(Cometriq)(登録商標)(カボザンチニブ)、コスメゲン(登録商標)(ダクチノマイシン)、コテリック(Cotellic)(登録商標)(コビメチニブ)、サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ注射)、サイトサール(Cytosar)U(登録商標)(シタラビン)、シトキサン(登録商標)(シトキサン)、シトキサン(登録商標)注射(シクロホスファミド注射)、ダコジェン(Dacogen)(登録商標)(デシタビン)、ダウノゾーム(DaunoXome)(登録商標)(ダウノルビシン脂質複合体注射)、デポサイト(登録商標)(シタラビン脂質複合体注射)、ドセフレズ(Docefrez)(登録商標)(ドセタキセル)、ドキシル(登録商標)(ドキソルビシン脂質複合体注射)、ドロキシア(Droxia)(登録商標)(ヒドロキシ尿素)、DTIC(登録商標)(デカルバジン(Decarbazine))、エリガード(登録商標)(リュープロリド)、エレンス(Ellence)(登録商標)(エレンス(Ellence)(エピルビシン))、エロキサチン(登録商標)(オキサリプラチン)、エルスパール(Elspar)(登録商標)(アスパラギナーゼ)、エムシット(Emcyt)(登録商標)(エストラムスチン)、アービタックス(登録商標)(セツキシマブ)、エリベッジ(登録商標)(ビスモデギブ)、エルウィナーゼ(Erwinaze)(登録商標)(アスパラギナーゼErwinia chrysanthemi)、エチヨル(Ethyol)(登録商標)(アミホスチン)、エトポホス(Etopophos)(登録商標)(エトポシド注射)、ユーレキシン(Eulexin)(登録商標)(フルタミド)、フェアストン(登録商標)(トレミフェン)、ファリーダック(Farydak)(登録商標)(パノビノスタット)、ファスロデックス(登録商標)(フルベストラント)、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール)、ファーマゴン(登録商標)(デガレリクス注射)、フルダラ(登録商標)(フルダラビン)、フォレックス(Folex)(登録商標)(メトトレキサート注射)、フォロチン(登録商標)(プララトレキサート注射)、FUDR(登録商標)(フロクスウリジン)、ガジバ(Gazyva)(登録商標)(オビヌツズマブ注射)、ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン)、ジオトリフ(Gilotrif)(登録商標)(アファチニブ)、グリベック(登録商標)(メシル酸イマチニブ)、ギリアデル(登録商標)ウエハー(カルムスチンウエハー)、ハラベン(登録商標)(エリブリン注射)、ヘルセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)、ヘキサレン(Hexalen)(登録商標)(アルトレタミン)、ハイカムチン(登録商標)(トポテカン)、ハイドレア(登録商標)(ヒドロキシ尿素)、イブランス(登録商標)(パルボシクリブ)、アイクルシグ(登録商標)(ポナチニブ)、イダマイシン(登録商標)PFS(イダルビシン)、イフェックス(Ifex)(登録商標)(イホスファミド)、イムブルビカ(登録商標)(イブルチニブ)、インライタ(登録商標)(アキシチニブ)、イントロン(登録商標)Aアルファb(インターフェロンアルファ-2a)、イレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ)、イストダックス(ロミデプシン注射)、イグゼンプラ(登録商標)(イクサベピロン注射)、ジャカフィ(Jakafi)(登録商標)(ルキソリチニブ)、ジェブタナ(登録商標)(カバジタキセル注射)、カドサイラ(登録商標)(アド-トラスツズマブエムタンシン)、キイトルーダ(登録商標)(ペムブロリズマブ注射)、カイプロリス(登録商標)(カルフィルゾミブ)、ランビマ(登録商標)(レンバチニブ)、ロイケラン(登録商標)(クロラムブシル)、リューカイン(Leukine)(登録商標)(サルグラモスチム)、ロイスタ��ン(登録商標)(クラドリビン)、ロンサーフ(登録商標)(トリフルリジンおよびチピラシル)、リュープロン(登録商標)(リュープロリド)、リュープロン(登録商標)デポー(リュープロリド)、リュープロン(登録商標)デポーPED(リュープロリド)、リムパーザ(登録商標)(オラパリブ)、リソドレン(Lysodren)(登録商標)(ミトタン)、マルキボ(Marqibo)(登録商標)キット(ビンクリスチン脂質複合体注射)、マツラン(Matulane)(登録商標)(プロカルバジン)、メゲース(Megace)(登録商標)(メゲストロール)、メキニスト(登録商標)(トラメチニブ)、メスネックス(Mesnex)(登録商標)(メスナ)、メスネックス(Mesnex)(登録商標)(メスナ注射)、メタストロン(Metastron)(登録商標)(ストロンチウム-89クロリド)、メキサート(Mexate)(登録商標)(メトトレキサート注射)、マスタージェン(登録商標)(メクロレタミン)、ムタマイシン(Mutamycin)(登録商標)(マイトマイシン)、ミレラン(登録商標)(ブスルファン)、マイロターグ(登録商標)(ゲムツズマブオゾガマイシン)、ナベルビン(登録商標)(ビノレルビン)、ネオサール(Neosar)(登録商標)注射(シクロホスファミド注射)、ニューラスタ(Neulasta)(登録商標)(フィルグラスチム)、ニューラスタ(Neulasta)(登録商標)(ペグフィルグラスチム)、ニューポジェン(Neupogen)(登録商標)(フィルグラスチム)、ネクサバール(登録商標)(ソラフェニブ)、ニランドロン(Nilandron)(登録商標)(ニルタミド)、ニペント(Nipent)(登録商標)(ペントスタチン)、ノルバデックス(登録商標)(タモキシフェン)、ノバントロン(Novantrone)(登録商標)(ミトキサントロン)、オドムゾ(Odomzo)(登録商標)(ソニデギブ(Sonodegib))、オンキャスパー(Oncaspar)(登録商標)(ペグアスパルガーゼ)、オンコビン(登録商標)(ビンクリスチン)、オンタック(Ontak)(登録商標)(デニロイキンジフチトクス)、オンクソール(Onxol)(登録商標)(パクリタキセル注射)、オプジーボ(登録商標)(ニボルマブ注射)、パンレチン(Panretin)(登録商標)(アリトレチノイン)、パラプラチン(登録商標)(カルボプラチン)、パージェタ(登録商標)(ペルツズマブ 注射)、プラチノール(Platinol)(登録商標)(シスプラチン)、プラチノール(Platinol)(登録商標)(シスプラチン注射)、プラチノール(Platinol)(登録商標)AQ(シスプラチン)、プラチノール(Platinol)(登録商標)AQ(シスプラチン注射)、ポマリスト(登録商標)(ポマリドミド)、プロロイキン(Proleukin)(登録商標)(アルデスロイキン)、ピュリネソール(Purinethol)(登録商標)(メルカプトプリン)、リクラスト(登録商標)(ゾレドロン酸)、レブリミド(登録商標)(レナリドミド)、レウマトレックス(登録商標)(メトトレキサート)、リツキサン(登録商標)(リツキシマブ)、ロフェロン(Roferon)(登録商標)A アルファa(インターフェロンアルファ-2a)、ルベックス(Rubex)(登録商標)(ドキソルビシン)、サンドスタチン(登録商標)(オクトレオチド)、サンドスタチン(登録商標)LARデポー(オクトレオチド)、ソルタモックス(Soltamox)(登録商標)(タモキシフェン)、スプリセル(登録商標)(ダサチニブ)、スチバーガ(登録商標)(レゴラフェニブ)、スプレリン(Supprelin)(登録商標)LA(ヒストレリンインプラント)、スーテント(登録商標)(スニチニブ)、シラトロン(Sylatron)(登録商標)(ペグインターフェロンアルファ-2b注射)、シルバント(Sylvant)(登録商標)(シルツキシマブ注射)、シンリボ(Synribo)(登録商標)(オマセタキシン注射)、タブロイド(Tabloid)(登録商標)(チオグアニン)、タフリナル(Taflinar)(登録商標)(���ブラフェニブ)、タルセバ(登録商標)(エルロチニブ)、タルグレチン(登録商標)カプセル(ベキサロテン)、タシグナ(登録商標)(デカルバジン(Decarbazine))、タキソール(登録商標)(パクリタキセル注射)、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)、テモダール(登録商標)(テモゾロミド)、テモダール(登録商標)(テモゾロミド注射)、テパジナ(Tepadina)(登録商標)(チオテパ)、サロミド(Thalomid)(登録商標)(サリドマイド)、セラシス(TheraCys)(登録商標)BCG(BCG)、チオプレックス(Thioplex)(登録商標)(チオテパ)、TICE(登録商標)BCG(BCG)、トポサール(Toposar)(登録商標)(エトポシド注射)、トーリセル(登録商標)(テムシロリムス)、トレアンダ(登録商標)(ベンダムスチン塩酸塩)、トレルスター(登録商標)(トリプトレリン注射)、トレキサール(Trexall)(登録商標)(メトトレキサート)、トリセノックス(登録商標)(三酸化ヒ素)、タイケルブ(Tykerb)(登録商標)(ラパチニブ)、ユニツキシン(Unituxin)(登録商標)(ジヌツキシマブ注射)、バルスター(登録商標)(バルルビシン膀胱内)、バンタス(Vantas)(登録商標)(ヒストレリンインプラント)、ベクティビックス(パニツムマブ)、ベルバン(Velban)(登録商標)(ビンブラスチン)、ベルケード(ボルテゾミブ)、ベプシド(登録商標)(エトポシド)、ベプシド(登録商標)(エトポシド注射)、ベサノイド(登録商標)(トレチノイン)、ビダーザ(登録商標)(アザシチジン)、ビンカサール(Vincasar)(登録商標)PFS(ビンクリスチン)、ビンクレックス(Vincrex)(登録商標)(ビンクリスチン)、ヴォトリエント(登録商標)(パゾパニブ)、ブモン(Vumon)(登録商標)(テニポシド)、ウェルコボリン(Wellcovorin)(登録商標)IV(ロイコボリン注射)、ザーコリ(登録商標)(クリゾチニブ)、ゼローダ(登録商標)(カペシタビン)、イクスタンジ(登録商標)エンザルタミド(Enzalutamide)、ヤーホイ(登録商標)(イピ
リムマブ注射)、ヨンデリス(登録商標)(トラベクテジン注射)、ザルトラップ(登録商標)(ジブ-アフリベルセプト注射)、ザノサー(登録商標)(ストレプトゾシン)、ゼルボラフ(登録商標)(ベムラフェニブ)、ゼバリン(登録商標)(イブリツモマブチウキセタン)、ゾラデックス(登録商標)(ゴセレリン)、ゾリンザ(登録商標)(ボリノスタット)、ゾメタ(登録商標)(ゾレドロン酸)、ゾルトレス(Zortress)(登録商標)(エベロリムス)、ジデリグ(Zydelig)(登録商標)(イデラシブ(Idelalisib))、ジカディア(登録商標)(セリチニブ)、ザイティガ(登録商標)(アビラテロン)、ABVD(ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標))、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカルバジン(DTIC)の組合せ)、AC(アドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)およびシクロホスファミドの組合せ)、ACE(アドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、シクロホスファミドおよびエトポシド(エポシン(Eposin)、エトポホス(Etopophos)、ベプシド)の組合せ)、アビラテロン(ザイティガ(登録商標))、アブラキサン(登録商標)(ナブ-パクリタキセル)、アブストラル(Abstral)(登録商標)(フェンタニル)、アクチノマイシンD、アクティック(登録商標)、アドリアマイシン、アファチニブ(ジオトリフ(登録商標))、アフィニトール(登録商標)(エベロリムス)、アフリベルセプト(ザルトラップ(登録商標))、アルダラ(Aldara)(登録商標)イミキモドクリーム)、アルデスロイキン(IL-2、プロロイキン(Proleukin)(登録商標)またはインターロイキン2)、アレムツズマブ(マブキャンパス(登録商標))、アルケラン(登録商標)(メルファラン)、アムサクリン(アムシジン(Amsidine)(登録商標)、m-AMSA)、アムシジン(Amsidine)(登録商標)、アナストロゾール(アリミデックス(登録商標))、アラ(Ara)C(シタラビン)、アレディア(登録商標)、アリミデックス(登録商標)、アロマシン(登録商標)、三酸化ヒ素(トリセノックス(商標)、ATO)、アスパラギナーゼ(クリサンタスパーゼ(Crisantaspase)、アーウィナーゼ(Erwinase)(登録商標))、アキシチニブ(インライタ(登録商標))、アザシチジン(ビダーザ(登録商標))、BEACOPP、BEAM、ベンダムスチン(リーバクト(Levact)(登録商標))、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、ベキサロテン(タルグレチン(登録商標))、ビカルタミド(カソデックス(登録商標))、ブレオマイシン、[ブレオマイシン、エトポシドおよび白金(BEP)]、ボルテゾミブ(ベルケード(登録商標))、ボシュリフ(登録商標)、ボスチニブ(ボシュリフ(登録商標))、ブレンツキシマブ(アドセトリス(登録商標))、ブルフェン、ブセレリン(スプレファクト(Suprefact)(登録商標))、ブシルヴェックス(Busilvex)(登録商標)、ブスルファン(ミレラン(登録商標)、ブシルヴェックス(Busilvex)(登録商標))、CAPE-OX(オキサリプラチンおよびカペシタビン(XELOX))、CAPOX(オキサリプラチンおよびカペシタビン(XELOX))、CAV(シクロホスファミド、ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標))、ビンクリスチン)、CAVE(シクロホスファミド、ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標))、ビンクリスチン、エトポシド)、CCNU(ロムスチン)、CHO(シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩(アドリアマイシン(登録商標))、ビンクリスチン(オンコビン(登録商標)の組合せ)、CMF(シクロホスファミド、メトトレキサートおよびフルオロウラシル(5FU)の組合せ)、CMV(シスプラチン、メトトレキサートおよびビンブラスチンの組合せ)、CT(シクロホスファミド、サリドマイドの組合せ)、CV(シクロホスファミド、ビンクリスチン(オンコビン(登録商標)の組合せ)、カバジタキセル(ジェブタナ(登録商標))、カボザンチニブ(コメトリック(Cometriq)(登録商標))、キャエリクス(Caelyx)(登録商標)、カルポール(Calpol)(登録商標)、カンプト(登録商標)、カペシタビン(ゼローダ(登録商標))、カプレルサ(登録商標)、カルボ(登録商標)MV(カルボプラチン、メトトレキサートおよびビンブラスチンの組合せ)、カルボタキソール(CarboTaxol)(登録商標)、カルボプラチン(登録商標)、カルボプラチン(登録商標)およびエトポシド、カルボプラチン(登録商標)およびパクリタキセル、カルムスチン(BCNU、ギリアデル(登録商標))、カソデックス(登録商標)、セレブレックス(Celebrex)(登録商標)、セレコキシブ(セレブレックス(Celebrex)(登録商標))、セリチニブ(ジカディア(登録商標))、セルビジン(Cerubidin)(登録商標)、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))、ChlVPP、クロラムブシル(ロイケラン(登録商標))、シスプラチン(登録商標)、シスプラチン(登録商標)およびテイスノ(Teysuno)(登録商標)、シスプラチン(登録商標)およびカペシタビン(CX)、シスプラチン(登録商標)、エトポシドおよびイホスファミド(PEI)、シスプラチン(登録商標)、フルオロウラシル(5-FU)およびトラスツズマブ、クラドリビン(ロイスタット(Leustat)、LITAK(登録商標))、クラステオン(Clasteon)(登録商標)、クロファラビン(エボルトラ(Evoltra)(登録商標))、ココダモール(カパケ(Kapake)(登録商標)、ソルパドール(Solpadol)(登録商標)、タイレックス(Tylex)(登録商標))、コメトリック(Cometriq)(登録商標)、コスメゲン(登録商標)、クリサンタスパーゼ(Crisantaspase)(登録商標)、クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))、シクロホスファミド、シプロスタット(Cyprostat)(登録商標)、酢酸シプロテロン(シプロスタット(Cyprostat)(登録商標))、シタラビン(アラ(Ara)C、シトシンアラビノシド)、髄液中へのシタラビン、シトシンアラビノシド、HAP(HA(シタラビンとしても知られる高用量アラ(Ara)C)およびシスプラチンの組合せ)、DTIC(ダカルバジン)、ダブラフェニブ(タフィンラー(登録商標))、ダカルバジン(DTIC)、ダコジェン(Dacogen)(登録商標)、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、コスメゲン(登録商標))、ダサチニブ(スプリセル(登録商標))、ダウノルビシン、ドグラモン(De Gramont)、デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)SR、デシタビン(ダコジェン(Dacogen)(登録商標))、デガレリクス(ファーマゴン(登録商標))、デノスマブ(プロリア(Prolia)(登録商標)、エックスジェバ(Xgeva)(登録商標))、デポサイト(Depocyte)(登録商標)、ジアモルフィネ(Diamorphine)、パミドロン酸二ナトリウム、ジスプロール(Disprol)、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、ドセタキセル、シスプラチンおよびフルオロウラシル(TPF)、ドキシホス(Doxifos)(登録商標)、ドキシル(登録商標)、ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標))、ドキソルビシンおよびイホスファミド(ドキシホス(Doxifos)(登録商標))、ドロゲニル(Drogenil)(登録商標)、デュロゲシック(Durogesic)(登録商標)、E-CMF(エピ(Epi)-CMF)、EC、ECF、EOF、EOX、EP、ESHAP、エフェントラ(Effentora)(登録商標)、エフディクス(Efudix)(登録商標)、エルジシン(Eldisine)(登録商標)、エロキサチン(登録商標)、エンザルタミド(イクスタンジ(登録商標))、エピルビシン(ファルモルビシン(Pharmorubicin)(登録商標))、エピルビシン、カルボプラチンおよびカペシタビン(Eカルボ(Carbo)X)、エピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビン(ECX)、エポシン(Eposin)(登録商標)、アービタックス(登録商標)、エリブリン(ハラベン(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、アーウィナーゼ(Erwinase)(登録商標)、エストラサイト、エストラムスチン(エストラサイト(登録商標))、エトポホス(Etopophos)(登録商標)、エトポシド(エポシン(Eposin)、エトポホス(Etopophos)(登録商標)、ベプシド)、エトポシド、ロイコボリンおよびフルオロウラシル(ELF)、エベロリムス(アフィニトール(登録商標))、エボルトラ(Evoltra)、エキセメスタン(アロマシン(登録商標))、FAD、FC、FEC、FEC-T化学療法、FMD、FOLFIRINOX、ファスロデックス(登録商標)、フェマーラ(登録商標)、フェンタニル、ファーマゴン(登録商標)、フルダラ(登録商標)、フルダラビン (フルダラ(登録商標))、[フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ(FCR)]、フルオロウラシル(5FU)、フルタミド、[フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン(FOLFIRI)]、[フォリン酸、フルオロウラシルおよびオキサリプラチン(FOL.、FOX)]、フルベストラント(ファスロデックス(登録商標))、G-CSF、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、ゲムカルボ(GemCarbo)(ゲムシタビンおよびカルボプラチン)、ゲムタキソール(GemTaxol)、ゲムシタビン(ジェムザール(登録商標))、ゲムシタビンおよびカペシタビン(ゲムキャップ(GemCap))、ゲムシタビンおよびシスプラチン(GC)、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(ゲムタキソール(GemTaxol))、ジェムザール(登録商標)、ジオトリフ(登録商標)、ギリアデル(登録商標)、グリベック(登録商標)、ゴナペプチル(Gonapeptyl)(登録商標)デポー、ゴセレリン(ゾラデックス(登録商標))、ゴセレリン(ゾラデックス(登録商標)、ノブゴス(Novgos)(登録商標))、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、ハラベン(登録商標)、ヘルセプチン(登録商標)、ハイカムチン(登録商標)、ハイドレア、ヒドロキシカルバミド(ハイドレア(登録商標))、ヒドロキシ尿素、I-DEX、ICE、IL-2、IPE、イバンドロン酸、イブリツモマブ(ゼバリン(登録商標))、イブプロフェン(ブルフェン(登録商標)、ニューロフェン(Nurofen)(登録商標))、アイクルシグ、イダルビシン (ザベドス(Zavedos)(登録商標))、イデラリシブ(Idelalisib)(ザイデリグ(Zydelig)(登録商標))、イホスファミド(ミトキサーナ(Mitoxana)(登録商標))、イマチニブ(グリベック(登録商標))、イミキモドクリーム(アルダラ(Aldara)(登録商標))、イムノビド(Imnovid)(登録商標)、インスタニル(Instanyl)(登録商標)、インターフェロン(イントロンA(登録商標))、インターロイキン、イントロンA(登録商標)、イピリムマブ(ヤーホイ(登録商標))、イレッサ(登録商標)、イリノテカン(カンプト(登録商標))、イリノテカンおよびカペシタビン(XELIRI(登録商標))、イリノテカンドグラモン(De Gramont)、イリノテカン修飾されたドグラモン(De Gramont)、ジャブラー(Javlor)(商標)、ジェブタナ(登録商標)、カドサイラ(登録商標)、カパケ(Kapake)(登録商標)、キイトルーダ(登録商標)、ランビス(Lanvis)(商標)、ラパチニブ(タイバーブ(登録商標))、レナリドミド(レブリミド(登録商標))、レトロゾール(フェマーラ(登録商標))、ロイケラン(登録商標)、リュープロレリン(プロスタップ(Prostap)(登録商標)、ルトレート(Lutrate)(登録商標)、ロイスタット(Leustat)(登録商標)、リーバクト(Levact)(登録商標)、リ��ソームドキソルビシン、リタク(Litak)(登録商標)、ロムスチン(CCNU、グレオスチン(登録商標))、リムパーザ(登録商標)、リソドレン(Lysodren)(登録商標)、MIC、MM、MMM、MSTコンチヌス(Continus)、MVAC、MVP、マブキャンパス(登録商標)、マブセラ(登録商標)、マックストレックス(Maxtrex)(登録商標)、酢酸メドロキシプロゲステロン(プロベラ(登録商標))、メゲース(Megace)(登録商標)、酢酸メゲストロール(メゲース(Megace)(登録商標))、メルファラン(アルケラン(登録商標))、メルファラン、サリドマイド、メパクト(Mepact)(登録商標)、メルカプトプリン(ザルプリン(Xaluprine)(登録商標))、メトトレキサート(マックストレックス(Maxtrex)(登録商標))、ミファムルチド(メパクト(Mepact)(登録商標))、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサーナ(Mitoxana)(登録商標)、ミトキサントロン(ミトザントロン(Mitozantrone)(登録商標))、モルフジェシック(Morphgesic)(登録商標)SR、モルヒネ、ミレラン(登録商標)、マイオセット(Myocet)(登録商標)、ナブ(Nab)-パクリタキセル、ナブ(Nab)-パクリタキセル(アブラキサン(登録商標))、ナベルビン(登録商標)、ネララビン(アトリアンス(Atriance)(登録商標))、ネクサバール(登録商標)、ニロチニブ(タシグナ(登録商標))、ニンテダニブ(Nintedanib)(バルガテフ(Vargatef)(登録商標))、ニペント(Nipent)(商標)、ニボルマブ(オプジーボ(登録商標))、ノブゴス(Novgos)(登録商標)、ニューロフェン(Nurofen)(登録商標)、オファツムマブ(アーゼラ(登録商標))、オラパリブ(リムパーザ(登録商標))、オンコビン(登録商標)、オンコトロン(Onkotrone)(登録商標)、オプジーボ(登録商標)、オラモルフ(Oramorph)(登録商標)、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標))、オキサリプ
ラチンおよびカペシタビン(XELOX)、PAD、PC(パクリタキセルおよびカルボプラチン、カルボタキソール(CarboTaxol)(登録商標))、PCV、PE、PMitCEBO、POMB/ACE、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、パクリタキセルおよびカルボプラチン、パミドロネート、パナドール(Panadol)(登録商標)、パニツムマブ (ベクティビックス(登録商標))、パラセタモール、パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標))、ペムブロリズマブ(キイトルーダ(登録商標))、ペメトレキセド(アリムタ(登録商標))、ペメトレキセドおよびカルボプラチン、ペメトレキセドおよびシスプラチン、ペントスタチン(ニペント(Nipent)(登録商標))、パージェタ(登録商標)、ペルツズマブ(パージェタ(登録商標))、ピクサントロン(ピクサブリ(Pixuvri)(登録商標))、ピクサブリ(Pixuvri)(登録商標)、ポマリドミド(Pomalidomide)(イムノビド(Imnovid)(登録商標))、ポナチニブ(アイクシグ(登録商標))、ポタクタソール(Potactasol)、プロカルバジン、プロロイキン(Proleukin)(登録商標)、プロリア(Prolia)(登録商標)、プロスタップ(Prostap)(登録商標)、プロベラ(登録商標)、ピュリネソール(Purinethol)、R-CHOP、R-CVP、R-DHAP、R-ESHAP、R-GCVP、RICE、ラロキシフェン、ラルチトレキセド(トムデックス(Tomudex)(登録商標))、レゴラフェニブ(スチバーガ(登録商標))、レブリミド、リツキシマブ(マブセラ(登録商標))、セブレドール(Sevredol)(登録商標)、ナトリウムクロドロネート(ボネホス(Bonefos)(登録商標)、クラステオン(Clasteon)(登録商標))、ソルパドール(Solpadol)(登録商標)、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、スタンフォード(Stanford)V、ストレプトゾシン(ザノサー(登録商標))、スニチニブ(スーテント(登録商標))、スーテント(登録商標)、TAC、TIP、タフィンラー(登録商標)、タモキシフェン、タルセバ(登録商標)、タルグレチン(登録商標)、タシグナ(登録商標)、タキソール(登録商標)、タキソテール(登録商標)、タキソテール(登録商標)およびシクロホスファミド(TC)、テモダール(Temodal)(登録商標)、テモゾロミド(テモダール(Temodal)(登録商標))、テムシロリムス(トーリセル(登録商標))、テパジナ(Tepadina)(登録商標)、テイスノ(Teysuno)(登録商標)、サリドマイド、チオテパ(テパジナ(Tepadina)(登録商標))、チオグアニン(チオグアニン、6-TG、6-チオグアニン)、トムデックス(Tomudex)(登録商標)、トポテカン(ハイカムチン(登録商標)、ポタクタソール(Potactasol)(登録商標))、トーリセル(登録商標)、トラベクテジン(ヨンデリス(登録商標))、トラスツズマブ(ヘルセプチン(登録商標))、トラスツズマブエムタンシン(emtansine)(カドサイラ(登録商標))、トレオスルファン(登録商標)、トレチノイン(ベサノイド(登録商標)、ATRA)、トリプトレリン(デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)SR、ゴナペプチル(Gonapeptyl)(登録商標)デポー)、トリセノックス(登録商標)、タイレックス(Tylex)(登録商標)、タイバーブ(登録商標)、VIDE、バンデタニブ(カプレルサ(登録商標))、バルガテフ(Vargatef)(登録商標)、VeIP、ベクティビックス(登録商標)、ベルブ(Velbe)(登録商標)、ベルケード(登録商標)、ベムラフェニブ(ゼルボラフ(登録商標))、ベプシド(登録商標)、ベサノイド(登録商標)、ビダーザ(登録商標)、ビンブラスチン(ベルブ(Velbe)(登録商標))、ビンクリスチン、[ビンクリスチン、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン)およびシクロホスファミド(VAC)]、[ビンクリスチン、アクチノマイシンおよびイホスファミド(VAI)]、[ビンクリスチン、ドキソルビシン(VA)]、ビンデシン(エルジシン(Eldisine)(登録商標))、ビンフルニン(ジャブラー(Javlor)(登録商標))、ビノレルビン(ナベルビン(登録商標))、ビスモデギブ(エリベッジ(登録商標))、ヴォトリエント(登録商標)、XELOX(登録商標)、ザーコリ(登録商標)、ゼローダ(登録商標)、エックスジェバ(Xgeva)(登録商標)、イクスタンジ(登録商標)、ヤーホイ(登録商標)、ヨンデリス、Z-DEX、ザルトラップ(登録商標)、ザノサー(登録商標)、ザベドス(Zavedos)(登録商標)、ゼルボラフ(登録商標)、ゼバリン(登録商標)、ゾラデックス(登録商標)(乳癌)、ゾラデックス(登録商標)(前立腺癌)、ゾレドロン酸(ゾメタ(登録商標))、ゾメタ(登録商標)、ゾモルフ(Zomorph)(登録商標)、ザイデリグ(Zydelig)(登録商標)、ザイティガ(登録商標)、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アビトレキサート(Abitrexate)(メトトレキサート(登録商標))、アブラキサン(登録商標)(パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、アカラブルチニブ(Acalabrutinib)、AC-T、アドセトリス(登録商標)(ブレンツキシマブベドチン(ベドチン))、ADE、アド(Ado)-トラスツズマブエムタンシン(emtansine)、アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)、アファチニブジマレエート、アフィニトール(エベロリムス(登録商標))、アキンゼオ(Akynzeo)(登録商標)(ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩)、アルダラ(Aldara)(登録商標)(イミキモド)、アルデスロイキン、アレセンサ(登録商標)(アレクチニブ)、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ(登録商標)(ペメトレキセド二ナトリウム)、アリコパ(Aliqopa)(登録商標)(コパンリシブ塩酸塩(Copanlisib Hydrochloride))、注射用のアルケラン(登録商標)(メルファラン塩酸塩)、アルケラン(登録商標)錠(メルファラン)、アロキシ(登録商標)(パロノセトロン塩酸塩)、アルンブリグ(Alunbrig)(登録商標)(ブリガチニブ(Brigatinib))、アンボクロリン(Ambochlorin)(クロラムブシル)、アミホスチン、アミノレブリン酸塩、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア(登録商標)(パミドロネート二ナトリウム)、アリミデックス(登録商標)(アナストロゾール)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン)、アラノン(登録商標)(ネララビン)、三酸化ヒ素、アーゼラ(登録商標)(オファツムマブ)、アスパラギナーゼErwinia chrysanthemi、アテゾリズマブ、アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)、アベルマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、バベンチオ(登録商標)(アベルマブ)、BEACOPP、ベセヌム(Becenum)(カルムスチン(商標))、ベレオダク(Beleodaq)(ベリノスタット(Belinostat)(商標))、ベリノスタット(Belinostat)(商標)、ベンダムスチン塩酸塩、BEP、ベスポンサ(Besponsa)(商標)(イノツズマブオゾガマイシン)、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、BiCNU(カルムスチン(商標))、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ブリンサイト(Blincyto)(登録商標)(ブリナツモマブ)、ボルテゾミブ、ボシュリフ(登録商標)(ボスチニブ)、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン(ベドチン)、ブリガチニブ(Brigatinib)、BuMel、ブスルファン、ブスルフェクス(ブスルファン)、カバジタキセル、カボメティクス(Cabometyx)(カボザンチニブ-S-マレート(Malate))、カボザンチニブ-S-マレート(Malate)、CAF、カルクエンス(Calquence)(アカラブルチニブ(Acalabrutinib))、キャンパス (アレムツズマブ)、カンプ��サール(イリノテカン塩酸塩)、カペシタビン、CAPOX、カラク(Carac)(フルオロウラシル-局所)、カルボプラチン、カルボプラチン-タキソール、カルフィルゾミブ、カルムブリス(Carmubris)(カルムスチン)、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス(ビカルタミド)、CEM、セリチニブ、セルビジン(ダウノルビシン塩酸塩)、サーバリックス(Cervarix)(組換えHPV二価ワクチン)、セツキシマブ、CEV、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラフェン(Clafen)(シクロホスファミド)、クロファラビン、クロファレックス(Clofarex)(クロファラビン)、クロラール(Clolar)(クロファラビン)、CMF、コビメチニブ、コメトリック(Cometriq)(カボザンチニブ-S-マレート(Malate))、コパンリシブ塩酸塩(Copanlisib 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chrysanthemi)、エチヨル(Ethyol)(登録商標)(アミホスチン)、エトポホス(Etopophos)(登録商標)(リン酸エトポシド)、エトポシド、リン酸エトポシド、エバセット(Evacet)(商標)(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、エベロリムス、エビスタ(登録商標)(ラロキシフェン塩酸塩)、エボメラ(Evomela)(登録商標)(メルファラン塩酸塩)、エキセメスタン、5-FU(フルオロウラシル注射)、5-FU(フルオロウラシル-局所)、フェアストン(登録商標)(トレミフェン)、ファリーダック(Farydak)(登録商標)(パノビノスタット)、ファスロデックス(登録商標)(フルベストラント)、FEC、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール)、フィルグラスチム、フルダラ(登録商標)(リン酸フルダラビン)、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス(Fluoroplex)(登録商標)(フルオロウラシル-局所)、フルオロウラシル注射、フルオロウラシル-局所、フルタミド、フォレックス(Folex)(登録商標)(メトトレキサート)、フォレックス(Folex)(登録商標)PFS(メトトレキサート)、FOLFIRI(登録商標)、FOLFIRI-ベバシズマブ、FOLFIRI-セツキシマブ、FOLFIRINOX、FOLFOX、フォロチン(登録商標)(プララトレキサート)、FU-LV、フルベストラント、ガーダシル(登録商標)(組換えHPV四価ワクチン)、ガーダシル(登録商標)9(組換えHPV九価ワクチン)、ガジバ(Gazyva)(登録商標)(オビヌツズマブ)、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン-シスプラチン、ゲムシタビン-オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン塩酸塩)、ジオトリフ(Gilotrif)(登録商標)(アファチニブジマレエート)、グリベック(登録商標)(メシル酸イマチニブ)、ギリアデル(登録商標)(カルムスチンインプラント)、ギリアデル(登録商標)ウエハー(カルムスチンインプラント)、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、ハラベン(登録商標)(エリブリンメシレート)、ヘマンゲオール(Hemangeol)(登録商標)(プロプラノロール塩酸塩)、ヘルセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)、[HPV二価ワクチン、組換え]、[HPV九価ワクチン、組換え]、[HPV四価ワクチン、組換え]、ハイカムチン(登録商標)(トポテカン塩酸塩)、ハイドレア(登録商標)(ヒドロキシ尿素)、ヒドロキシ尿素、ハイパーCVAD、イブランス(登録商標)(パルボシクリブ)、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ICE、アイクルシグ(登録商標)(ポナチニブ塩酸塩)、イダマイシン(登録商標)(イダルビシン塩酸塩)、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ(イデラリシブ)、イドヒファ(Idhifa)(登録商標)(エナシデニブメシレート)、イフェックス(Ifex)(登録商標)(イホスファミド)、イホスファミド、イホスファミダム(Ifosfamidum)(登録商標)(イホスファミド)、IL-2(アルデス
ロイキン)、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ(登録商標)(イブルチニブ)、イムフィンジ(Imfinzi)(登録商標)(デュルバルマブ)、イミキモド、イムリジック(Imlygic)(登録商標)(タリモジーンラハーパレプベック)、インライタ(登録商標)(アキシチニブ)、イノツズマブオゾガマイシン、[インターフェロンアルファ-2b、組換え]、インターロイキン2(アルデスロイキン)、イントロンA(組換えインターフェロンアルファ-2b)、イピリムマブ、イレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ)、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス(登録商標)(ロミデプシン)、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸エステル、イグゼンプラ(登録商標)(イクサベピロン)、ジャカフィ(Jakafi) 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pegol)、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ(lumretuzumab)、MABp1(Xilonix(商標))、マパツズマブ、マルゲツキシマブ(margetuximab)、マスリモマブ(maslimomab)、マパツズマブ、マルゲツキシマブ(margetuximab)、マスリモマブ(maslimomab)、マブリリムマブ(mavrilimumab)、マツズマブ、メテリムマブ(metelimumab)、ミラツズマブ(milatuzumab)、ミンレツモマブ(minretumomab)、ミルベツキシマブソラブタンシン(mirvetuximab soravtansine)、ミツモマブ(Mitumomab)、モガムリズマブ、モナリズマブ(monalizumab)、モロリムマブ(morolimumab)、モタビズマブ(ヌマックス(商標))、モキセツモマブパスドトクス(Moxetumomab pasudotox)、ムロモナブ-CD3(オルソクローン(orthoclone)OKT3)、ナコロマブタフェナトクス(nacolomab tafenatox)、ナミルマブ(namilumab)、ナプツモマブエスタフェナトクス(naptumomab estafenatox)、ナラツキシマブエムタンシン(naratuximab emtansine)、ナルナツマブ(narnatumab)、ナビシキズマブ(navicixizumab)、ナビビマブ(navivumab)、ネバクマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ(nerelimomab)、ネスバクマブ(nesvacumab)、ニモツズマブ(セラシム(Theracim)(登録商標)、セラロック(Theraloc)(登録商標))、ノフェツモマブメルペンタン(nofetumomab merpentan)(ベールマ(Verluma)(登録商標))、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オデュリモマブ(odulimomab)、オロキズマブ(olokizumab)、オナルツズマブ(onartuzumab)、オンツキシズマブ(ontuxizumab)、オピシヌマブ(opicinumab)、オポルツズマブモナトクス(oportuzumab monatox)、オレゴボマブ、オルチクマブ(orticumab)、オテリ���シズマブ、オトレルツズマブ(otlertuzumab)、オキセルマブ(oxelumab)、オザンズマブ(ozanezumab)、オゾラリズマブ(ozoralizumab)、パギバキシマブ、パムレブルマブ(pamrevlumab)、パンコマブ(pankomab)、パノバクマブ(panobacumab)、パルサツズマブ(parsatuzumab)、パスコリズマブ(pascolizumab)、パソツキシズマブ(pasotuxizumab)、パテクリズマブ(pateclizumab)、パトリツマブ(patritumab)、ペムツモマブ(pemtumomab)、ペラキズマブ(perakizumab)、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン(pinatuzumab vedotin)、ピンツモマブ(pintumomab)、プラクルマブ(placulumab)、プロザリズマブ(plozalizumab)、ポガリズマブ(pogalizumab)、ポラツズマブベドチン(polatuzumab vedotin)、ポネズマブ、プレザリズマブ(prezalizumab)、プリリキシマブ(priliximab)、プリトキサキシマブ(pritoxaximab)、プリツムマブ(pritumumab)、PRO 140、キリズマブ(Quilizumab)、ラコツモマブ(Racotumomab)、ラドレツマブ(radretumab)、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ(ralpancizumab)、ラファンズマブ(refanezumab)、レガビルマブ(regavirumab)、
リロツムマブ、リヌクマブ、レサンキズマブ(resankizumab)、リババズマブペゴ(rivabazumab pego)、ロバツムマブ(robatumumab)、ロレデュマブ(roledumab)、ロモソズマブ、ロンタリズマブ(rontalizumab)、ロバルピツズマブテシリン(rovalpituzumab tesirine)、サシツズマブゴビテカン(sacituzumab govitecan)、サマリズマブ(samalizumab)、サペリズマブ(sapelizumab)、サリルマブ、サツモマブペンデチデ(satumomab pendetide)、セリバンツマブ(seribantumab)、セトキサキシマブ(setoxaximab)、セビルマブ(sevirumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、SGN-CD19A、SGN-CD33A、シファリムマブ(sifalimumab)、シムツズマブ(simtuzumab)、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン(sofituzumab vedotin)、ソラネズマブ(solanezumab)、ソリトマブ(solitomab)、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、ソンツズマブ(sontuzumab)、スタムルマブ(stamulumab)、スレソマブ(sulesomab)(ロイコスキャン(LeukoScan)(登録商標))、スビズマブ(suvizumab)、タバルマブ(tabalumab)、タカツズマブテトラキセタン(tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ、タムツベトマブ(tamtuvetmab)、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス(taplitumomab paptox)、タレックスツマブ(tarextumab)、テフィバズマブ(tefibazumab)(オーレクシス(Aurexis))、テリモマブアリトクス(telimomab aritox)、テナツモマブ(tenatumomab)、テネリキシマブ(teneliximab)、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ(tesidolumab)、テツロマブ(tetulomab)、テゼペルマブ(tezepelumab)、TGN1412、チシリムマブ、チルドラキズマブ(tildrakizumab)、チガツズマブ(tigatuzumab)、チモルマブ(timolumab)、チソツマブベドチン(tisotumab vedotin)、TNX-650、トラリズマブ、トサトクスマブ(tosatoxumab)、トベツマブ(tovetumab)、トラロキヌマブ(tralokinumab)、TRBS07(エクトマブ(Ektomab))、トレガリズマブ(tregalizumab)、トレメリムマブ(tremelimumab)、トレボグルマブ(trevogrumab)、ツコツズマブセルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツビルマブ(tuvirumab)、ウブリツキシマブ(ublituximab)、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウトミルマブ(utomilumab)、バダスツキシマブタリリン(vadastuximab talirine)、バンドルツズマブベドチン(vandortuzumab vedotin)、バンチクツマブ(vantictumab)、バヌシズマブ(vanucizumab)、バパリキシマブ(vapaliximab)、バルリルマブ(varlilumab)、バテリズマブ(vatelizumab)、ベルツズマブ、ベパリモマブ(vepalimomab)、ベセンクマブ(vesencumab)、ビジリズマブ(ヌビオン(Nuvion))、ボバリリズマブ(vobarilizumab)、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン(vorsetuzumab mafodotin)、ボツムマブ(votumumab)(HumaSPECT(登録商標))、キセンツズマブ(xentuzumab)、ザルツムマブ(HuMax-EGFr)、ザノリムマブ(HuMax-CD4)、ザツキシマブ(Zatuximab)、ジラリムマブ(Ziralimumab)、ゾリモマブアリトクス(zolimomab aritox)、ジゴキシンイムンFab(ヒツジ)、組換えコレラ毒素Bサブユニット、デニロイキンジフチトクス、ラニムスチン(日本において承認されている)、レスイムン(Resimmune)(A-dmDT390-ビスFv(UCHT1)、MOC31PE、BL22、抗CD22組換え免疫毒素BL22(CAT-3888)および免疫毒素CMD-193に関する。
【００８５】
細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の約3mg/kgから約26mg/kgの間の単回急性用量、または細胞療法投与の約12〜約72時間前の間に投与された約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量の投与されたNTLA、特に、NTLAデキサメタゾンは、血漿IL-2およびIL-15レベルを増大する。
【００８６】
単独または強度の低減された細胞毒性プレコンディショニングと組み合わせた、約3mg/kgから約26mg/kgの間の単回急性用量または約72時間の期間にわたって投与された約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量の投与されたNTLA、特に、NTLAデキサメタゾンは、自己免疫疾患の治療にとって有用となり得る。自己免疫疾患の治療では、自己免疫認識細胞を根絶する試みとして、ACTが、疾患を駆動する免疫細胞へと標的化され得る。さらに、自己免疫疾患では、ACTは、自己免疫攻撃が起こっている身体の領域もしくは臓器によって特異的もしくは選択的に発現される抗原に対してCARもしくはTCRまたは発現された抗体によって標的化されるTregであり得る。Tregは、非排他的に、CD4+Treg、CD4+CD45RA+Treg、CD4+CD25+CD45RA+Treg、FoxP3+Treg、CD4+CD25+FoxP3+CD152+Treg、CD4+CD25+CD152+Treg、CD8+Treg、CD8+CD28-Treg、CD4+CD25中/高、CD127低、CTLA4+、GITR+、FoxP3+、CD127低、CD4+CD25-誘導性TregまたはI型Tregに関し得る。
【００８７】
CD4およびCD25の構成的発現によって最初に認識された「天然」制御性T細胞は、転写因子foxP3および表面CD152の発現によってさらに定義され得る。その生成およびその抑制活性の一部は、TGF-βに応じて変わり、CD80/86のCD152媒介性連結によって適当なDCにおいてIDOを誘導し得ることがわかっている。共刺激の非存在下での抗原刺激によって生じた抗原性CD4+T細胞は、GRAIL、c-cblおよびItchなどのE3ユビキチンリガーゼの発現によって維持され得る抗原刺激のその閾値の固有の上昇によって特徴付けられると思われる。抗原性細胞は、抗原提示の部位で競合することおよびIL-2などの刺激性サイトカインを吸着することによって、制御性T細胞として作用し得る。Tr1細胞は、その分化について、およびその制御性特性の一部についてIL-10に依存する、CD4ヘルパーT細胞の誘導されたサブセットに相当する。それらは、foxP3を発現しないが、Th2細胞およびGATAのレプレッサー(ROG)と関連しているマーカーを発現し得る。天然Treg同様、それらは、高レベルの表面CD152を発現し、適当なDCにおいてIDOおよびトリプトファン異化作用を誘導し得る。CD8+CD28-サプレッサーT(Ts)細胞は、最初にヒトにおいて特性決定されたが、最近、げっ歯類においても実証された。Tr1細胞のように、それらは、IL-10の存在下で誘導され、IL-10は、T細胞のさらなるコホートを寛容化するための抗原の提示において重要な役割を果たすと思われる、樹状細胞共刺激の下方制御ならびにILT-3およびILT-4の上方制御(ヒトDCにおける)に関与し得る。
【００８８】
制御性T細胞(Treg)は、免疫ホメオスタシス1の維持において重要な役割を果たす。Tregは、免疫応答を制限するためにその他のT細胞の機能を抑制する。Tregの数および機能の変化は、多発性硬化症、活動性関節リウマチおよび1型糖尿病を含むいくつかの自己免疫疾患に関与してきた。高レベルのTregは、肺癌、膵臓癌および乳癌を含む多数の悪性障害において見られてきた。Tregはまた、抗腫瘍免疫応答を妨げ、死亡率の増大につながることもある。
【００８９】
今日までに、2つの主要なクラスのTregが同定されている:CD4およびCD8 Treg。CD4 Tregは、2つの種類、CD25およびFoxP3を構成的に発現する「天然」Treg(nTreg)、いわゆる適応性または誘導性Treg(iTreg)からなる。
【００９０】
天然Tregは、転写因子(および系統マーカー)FoxP3と一緒に高レベルのCD25を発現するCD4+細胞として胸腺に起因する。nTregは、総CD4+T細胞集団のおよそ5〜10%に相当し、まず、Tリンパ球発達のシングルポジティブ段階で見られ得る2。それらは、正に選択される胸腺細胞であり、自己抗原の比較的高い結合活性を有する。(Fehervari Z、Sakaguchi S. Development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells. Curr Opin Immunol. 2004;16:203-208)。
【００９１】
Treg細胞に発達するシグナルは、T細胞受容体と、MHC IIの胸腺間質で発現される自己ペプチドとの複合体の間の相互作用に由来すると考えられている。nTregは、本質的にサイトカイン独立性である。
【００９２】
適応性または誘導性Tregは、シングルポジティブCD4細胞として胸腺に由来する。 それらは、コグネイト抗原ならびにTGF-β、IL-10およびIL-4などの特殊化した免疫調節性サイトカインの存在下で適当な抗原性刺激後にCD25およびFoxP3発現性Treg(iTreg)に分化する (Chatenoud L、Bach JF. Adaptive human regulatory T cells: myth or reality? J Clin Invest. 2006;116:2325-2327)。
【００９３】
FoxP3は、Tregの現在最も承認されたマーカーであるが、FoxP3- Tregの小集団の報告がある。Tregのマーカーとしての転写因子FoxP3の発見によって、科学者がTreg集団をより良好に定義することが可能となり、CD127を含むさらなるTregマーカーの発見につながった。
【００９４】
単独または低減された強度の細胞毒性プレコンディショニングと組み合わせた、約3mg/kgから約26mg/kgの間の単回急性用量の、または約72時間の期間にわたって投与された約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量の投与されたNTLA、特に、NTLAデキサメタゾンは、残存HIV疾患の治療にとって、およびバーキットリンパ腫などの胚中心リンパ腫の治療にとって有用となり得る。
【００９５】
二次リンパ系組織内のB細胞濾胞中に残存する濾胞性ヘルパーCD4T細胞、TFHは、AIDSウイルスに容易に感染し、ウイルス複製の相対的制御にもかかわらず残留性ウイルスの主要な供給源である。この残留は、少なくとも幾分かは、B細胞濾胞からの有効な抗ウイルス性CD8T細胞の相対的排除による。有効な薬物療法下にある個体における、またはウイルス血症を自発的に制御している個体におけるAIDSウイルス残留は、依然として、根治的な治療に対する障壁となったままである。B細胞濾胞内に存在する感染した濾胞性ヘルパーCD4T細胞、TFHは、この残存するウイルスの主要な供給源に相当する。有効なCD8  T細胞応答は、薬物療法とともに、または稀な場合であるが自発的に、ウイルス複製を制御できるが、ほとんどの抗ウイルス性CD8T細胞はB細胞濾胞中に入らず、B細胞濾胞中に入るものも、TFH集団中のウイルス複製を確実に制御できない。したがって、これらの部位は、AIDSウイルスを複製するための保護区およびリザーバーである。ここで、本発明者らは、選択されていないCD8 T細胞を、B細胞濾胞局在性と関連するTFH上のCXCR5ケモカイン受容体を発現するように遺伝子操作することは、それらをB細胞濾胞中に再指向化させることを実証する。脾臓中のリンパ球枯渇ならびに胚中心および辺縁帯の低減により、残存するHIV感染細胞は血流に入らざるをえなくなり、そこで、それらは、既存の療法によって死滅させられ得る。HIV-1感染した個体の末梢血、胃腸(GI)管およびリンパ節において、潜在的に感染している静止CD4T細胞が検出されており、同様に、リンパ系組織を含有するその他の臓器中にも存在する可能性が高い。
【００９６】
高度に活性な抗レトロウイルス療法(HAART)は、感染者における血漿HIV-1負荷の長期の抑制を可能にするが、低レベルのウイルスは持続し、療法の休止後に反跳する。HAARTの間に、このウイルスは、静止CD4T細胞などの潜在的感染細胞および残存するウイルス複製を支持し得るその他の細胞型中にある。治療的根絶は、すべてのリザーバーからのウイルスの排除を必要とする。
【００９７】
バーキットリンパ腫は、二次リンパ系内に由来しそこで成長する胚中心リンパ腫であり、常に、c-Myc活性化染色体転座と関連している。これは最も成長の速い癌のうちの1種であり、14〜18時間毎に大きさが2倍になることもある。
【００９８】
慢性リンパ性白血病の治療のためのBrutonのチロシンキナーゼ阻害剤イブルチニブの能力に関する臨床知見は、リンパ組織から血流へのCLL細胞の再分布が、CLLにおけるその利益への寄与作用機序であることを実証した。循環CLL細胞は増殖性ではなく、クローンの増殖は、リンパ系微小環境に制限されている。したがって、血流への再分布は、癌性増殖を低減する。同様に、骨髄から血流へのALLの再分布はまた、標準化学療法への感受性を増強すると報告されている(Chang BY、Blood 2013 122 : 2412-24;)。
【００９９】
B細胞悪性腫瘍の中で、CLLがイブルチニブに対して最も応答性であり、従って残念ながら、イブルチニブが、バーキットリンパ腫およびその他の胚中心リンパ腫に苦しむ人々に大幅に恩恵をもたらす可能性は低い。しかし、B細胞癌を、それらが化学療法に対してより感受性となり増殖性を低くする循環中に再分布させる同一結果を、二次的リンパ系胚中心を除去する薬剤の使用を用いて、バーキットリンパ腫などの胚中心リンパ腫について達成することができる。
【０１００】
グルココルチコイドは、用量、投薬期間および調べられる種に応じて、リンパ球に対して複数の相反する作用を有すると報告されている。グルココルチコイドは、1943年以来、通常、0.1〜0.2mg/kgデキサメタゾン同等用量であろう0.5から1mg/kgの間のプレドニゾンの使用を用いて、リンパ球増加誘導剤、循環リンパ球数を増大する薬剤として調べられている(概説については、Burger JA、Blood 2013 121: 1501-9を参照のこと)。対照的に、難治性CLLのために使用される高用量メチルプレドニゾン(HDMP)は、その効果を示したプレドニゾンの0.5〜1.0mg/kg用量と同等のメチルプレドニゾンでリンパ球増加を誘導しないと見られる。リンパ球毒性高用量ステロイドは、通常、およそ0.23〜0.32mg/kgである16mgのデキサメタゾン同等用量であろう、1日当たりおよそ100mgのプレドニゾン同等物であると考えられるが、これはNTLA用量ではないことを本発明者らは実証した。NTLAデキサメタゾンは、3mg/kgのHEDが投与されるまで、マウスにおいて胚中心を低減しない。プレドニゾンは、マウスにおいて、2.5mg/kg/日を上回る用量で13週間使用されるまで、脾臓重量または胚中心に有意に影響を与えず(Yan SX1, Acta Pharmacol Sin. 2015 Nov;36(11):1367-76)、ヒトループス患者では1日あたり30mgの用量(約0.48〜0.72mg/kg)が高用量とみなされるため、これは許容できないミネラルコルチコイド活性を有するヒト用量である。
【０１０１】
COPADMなどの標準化学療法レジメンを用いるバーキットリンパ腫(BL：Burkitt’s lymphoma)治療のために、プレドニゾンは、通常、60mg/m2で種々のサイクルで含まれ、これは、1.62mg/kgプレドニゾンおよび同等の0.3mg/kgデキサメタゾン用量に変換され、NTLA用量ではない。デキサメタゾンはまた、通常、日毎の経口4〜5日の40mgのレジメンまたは6mg/m2で5日間で B細胞癌の治療のために臨床的に使用される。ALLなどのいくつかの適応症では、デキサメタゾンは、数週間毎日投与され、特に、青年期の男子において骨壊死を伴い得る。骨壊死のリスクは、デキサメタゾンの隔週投与によって実質的に排除され得、ALLの治療の一部であるアスパラギナーゼレジメンのためALLにおいて特に存在し得る(Chang BY、Blood 2013 122 : 2412-24)。
【０１０２】
BLは、脾臓の胚中心および二次リンパ組織において見られる侵襲性B細胞リンパ腫である。エプスタイン-バーウイルス(EBV)感染は、ほぼすべてアフリカ系BL患者において見られ、慢性マラリアは、EBVに対する抵抗性を低減し、それが根付くことを可能にすると考えられている。疾患は、特徴的に、顎またはその他の顔の骨、遠位回腸、盲腸、卵巣、腎臓または乳房を含む。さらに、BLは、HIVを有するものなどの免疫無防備状態の人々を襲う。
【０１０３】
BLは、3種の主な臨床異型: 風土性、弧発性および免疫不全関連異型に分類され、風土性異型(「アフリカ系異型」とも呼ばれる)は、世界のマラリア風土性領域に住んでいる小児において最も一般的に発生する。
【０１０４】
胚中心を除去してBLおよびその他の胚中心癌細胞を胚中心から循環中（そこではそれらが化学療法またはその他の薬剤を用いてより容易に死滅させられ得る）へと選択的に駆動するNTLAの使用は、BL治療アウトカムを著しく安全に、およびコスト効率的に向上させ得る。
【０１０５】
単独の、または強度の低減された細胞毒性プレコンディショニング（好ましくは、1日の細胞毒性プレコンディショニング投薬）と組み合わされた、約3mg/kgから約26mg/kgの間の単回急性用量または約72時間の期間にわたって投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量のNTLA、特に、NTLAデキサメタゾンは、同種異系または自己の骨髄移植または造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplant：HSCT)に先立つプレコンディショニングのために有用となることができる。
【０１０６】
本出願中の実施例におけるDEX（デキサメタゾン塩基）用量は、ヒト同等用量（HED）として記載される。示された実施例において、AVM0703（オーグメンステム(AugmenStem)（商標）またはプレナステム(PlenaStem)（商標）とも呼ばれる）は、専売バッファー中のリン酸デキサメタゾンナトリウムとしてのDex（デキサメタゾン塩基）である。
【０１０７】
標準的用量または新規高用量における以下に列挙される特定のNTLA薬物は、細胞免疫療法が二次リンパ組織に結合し、蓄積するのを妨げ、そしてそれらは免疫抑制剤でもあるので、末梢血リンパ球枯渇を引き起こす。
【０１０８】
タクロリムスは、約0.48mg/kg/日〜約10mg/kg/日の注射または経口用量として約1〜約4週間、NTLAとして送達されるカルシニューリン阻害剤である。NTLAのために必要とされるタクロリムスの用量は、承認された適応症のために通常使用される用量よりも高い。タクロリムス(プログラフ(Prograf)(商標))は、0.2mg/kg/日のアザチオプリンと組み合わせて、MMF/IL-2 受容体アンタゴニスト0.1mg/kg/日と組み合わせて成人腎臓移植のために、0.1〜0.15mg/kg/日で成人肝臓移植のために、0.15〜0.20mg/kg/日で小児肝臓移植のために、および0.075mg/kg/日で成人心臓移植のために承認されており、NTLAについて本発明において開示されるものよりもかなり低い。タクロリムスは、インターロイキン2を抑制した。タクロリムスサンドズ(Sandoz)(登録商標)は、肝臓、腎臓、膵臓、肺または心臓同種移植レシピエント肝臓における一次免疫抑制のために承認されている:投与は、手術の完了のおよそ6時間後に開始しなくてはならない。経口療法を開始する場合、0.10〜0.20mg/kg/日の初期用量は、2回の分割用量で投与されなければならない。腎臓、膵臓または腎臓-膵臓:投与は、手術の完了のおよそ6時間後に開始しなくてはならない。経口療法を開始する場合、0.15〜0.30mg/kg/日の初期用量は、2回の分割用量で投与されなければならない。心臓:投与は、手術の完了の6時間後すぐに開始しなくてはならない。経口療法を開始する場合には、0.075mg/kg/日の初期用量は、2回の分割用量で投与されなければならない。肺:投与は、手術の完了の6時間後すぐに開始しなくてはならない。経口療法を開始する場合には、0.10〜0.30mg/kg/日の初期用量は、2回の分割用量で投与されなければならない。タクロリムスは、悪性腫瘍、特に、リンパ腫のリスクの増大と関連している。タクロリムスは、好中球機能を阻害する(Suzuki 1993)。Ulrichら(Toxicol Lett 149、123-31、2004)は、胚中心を低減するには、約0.48mg/kg/日〜約10mg/kg/日での1〜4週間の毎日のFK506(タクロリムス)投薬が必要であるということを示した。
【０１０９】
シクロスポリンは、約20〜約100mg/kg/日で約7〜約28日間のNTLAとして経口投与される環状ポリペプチド免疫抑制薬である。1日用量は、2で分割され、12時間毎に投与される。NTLAのために必要なシクロスポリンの用量は、一般に、承認された適応症のために通常使用される用量より高い。サンディミュン(Sandimmune)(登録商標)(シクロスポリン)は、15mg/kgの初期単回経口用量のために承認され、移植の4〜12時間前に投与されなければならない。ほとんどの臨床治験において14〜18mg/kgの毎日の単回用量が使用されたが、いくつかのセンターは最高用量を、最も好都合には、規模の下端を使用し続けた。10〜14mg/kg/日の範囲の腎移植のためにより低い初期用量の使用への傾向がある。初期単回1日用量が、手術後に1〜2週間継続され、次いで、1週間に5%の割合で5〜10mg/kg/日の維持量に漸減される。いくつかのセンターは、明らかな拒絶反応率の上昇を伴わずに、選択された腎移植患者において維持量を3mg/kg/日ほどの低さに成功裏に漸減した。シクロスポリンは、好中球機能を阻害する(Suzuki 1993)。シクロスポリントラフ血中濃度が使用される場合には、標的範囲は、ネオラル(Neoral)(登録商標)について、サンディミュン(Sandimmune)(登録商標)についてと同一である。シクロスポリンは、相当な腎毒性を引き起こす。Moriyamaら(J Vet Med Sci 74、1487-1491 2012)では、胚中心を低減するには7〜28日の20〜100mg/kgのシクロスポリン投薬が必要であることが示された。
【０１１０】
アナキンラ(商標名キネレット(KINERET)(登録商標)、BIOVITRUM、Stockholm、Sweden)は、細胞免疫療法の投与の前に、毎週、好ましくは、3〜4週間、約100mg各単回用量を含有する注射濃縮物として送達される組換え非グリコシル化型のヒトIL-1RA(受容体アンタゴニストのRA)である。
【０１１１】
インフリキシマブ(商標名レミケード(登録商標)、CENTOCOR ORTHO BIOTECH、Horsham、PA)は、細胞免疫療法の投与の前に、約3mg/kgから最大約10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間、静脈内注入によって投与される腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)に対するモノクローナル抗体である。
【０１１２】
ゴリムマブ(CNTO 148)は、ヒトモノクローナル抗体であり、ブランド名シンポニー(登録商標)、CENTOCOR ORTHO BIOTECH、Horsham、PAの下で市販されている。ゴリムマブは、TNF-αを標的とし、細胞免疫療法の投与の前に、静脈内注入、毎月1回の皮下注射によって、好ましくは、3〜6カ月投与される。
【０１１３】
アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標)、ABBOTT LABORATORIES、North Chicago、IL)は、TNF阻害剤であり、アダリムマブは、TNFαに結合し、TNF受容体を活性化することを妨げる;アダリムマブは、各々40mgのアダリムマブを含有する、事前充填された(preloaded)0.8mLシリンジ中およびまた事前充填された(preloaded)ペンデバイスの両方で市販されている、完全ヒトモノクローナル抗体から構成した。幹細胞投与の前に胚中心を下方制御するために、少なくとも40mgのアダリムマブが、細胞免疫療法の投与に先立って好ましくは、3〜4週間、毎週投与されなければならない。
【０１１４】
セルトリズマブペゴル(商標名シムジア(登録商標)、UCB Inc.、Atlanta、Georgia)は、腫瘍壊死因子アルファに対するモノクローナル抗体である。より正確には、それは、ヒト化TNF阻害剤モノクローナル抗体のPEG化Fab'断片である。200mgの2回の皮下注射、細胞免疫療法の投与に先立つ、好ましくは3〜4週間の毎週の注射として投与される。
【０１１５】
エクリズマブ(商標名ソリリス(SOLIRIS)(登録商標)、ALEXION PHARMACEUTICALS、Cheshire、CT)は、補体タンパク質C5に対するモノクローナル抗体である。この抗体は、C5のクレアシムジア(登録商標)エージをブロックし、補体媒介性細胞破壊のプロセスを停止する。ソリリス(登録商標)は、細胞免疫療法の投与に先立って、600mg用量または900mg用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間の期間投与されるIV注入として投与される。
【０１１６】
メポリズマブ(提案される商標名ボサトリア、GLAXO SMITH KLINE、King of Prussia、PA)は、細胞免疫療法の投与に先立って、750mgで4週間毎に好ましくは、1〜6カ月間、皮下に(SC)投与されるインターロイキン5(IL-5)を認識するヒト化モノクローナル抗体である。
【０１１７】
オマリズマブ(商標名ゾレア(登録商標)、GENENTECH/NOVARTIS)は、ヒト化抗体オマリズマブであり、ヒト免疫グロブリンE(IgE)に選択的に結合する組換えDNA由来ヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。ゾレア(登録商標)(オマリズマブ)150〜375mgは、細胞免疫療法の投与に先立って、2〜4週間毎に、好ましくは、4〜12週間SC投与される。
【０１１８】
ネレリモマブ(Nerelimomab)(BAYX(登録商標))は、マウス抗TNF抗体であり、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kg scで毎週、好ましくは、1〜3カ月間投与され得る。
【０１１９】
ファラリモマブ(Faralimomab)は、マウス抗TNF抗体であり、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgで、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１２０】
エルシリモマブ(Elsilimomab)(B-E8としても知られる)は、マウスモノクローナル抗体およびインターロイキン6をブロックする免疫抑制薬である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１２１】
レブリキズマブ(GENENTECH、South San Francisco、California)は、IL-13に特異的に結合するよう設計されているヒト化モノクローナル抗体であり、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgで、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１２２】
ウステキヌマブ(実験用名称CNTO 1275、商標販売名ステラーラ(登録商標)、CENTOCOR)は、ヒトモノクローナル抗体である。これは、インターロイキン12およびインターロイキン23に対するものであり、免疫系および免疫媒介性炎症性障害を調製する天然に存在するタンパク質である。好ましくは、細胞免疫療法の投与の前に2カ月間投与される90または45ミリグラムの、1カ月間隔をあけた2回の注射。
【０１２３】
エファリズマブ(商標名ラプティバ(登録商標)、GENENTECH、MERCK SERONO)は、組換えヒト化モノクローナル抗体である。エファリズマブは、リンパ球機能関連抗原1のCD11aサブユニットに結合する。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgの用量で毎週、好ましくは、3〜4週間の期間、皮下注射によって週1回投与され得る。
【０１２４】
rhuMAbとしても知られるエルリズマブ(Erlizumab)は、ROCHEとの提携下でGENENTECHによって開発された、組換えヒト化モノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間皮下注射によって週1回投与され得る。薬物は、血管において増殖因子をブロックすることによって働く。具体的には、エルリズマブ(erlizumab)は、CD18およびLFA-1インテグリンを標的とする。
【０１２５】
パスコリズマブ(Pascolizumab)は、抗IL-4ヒト化モノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間皮下注射によって週1回投与され得る。
【０１２６】
ルミリキシマブ(BIOGEN IDEC)は、CD23を標的とするモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、50mg/m2で、450mg/m2まで、500mg/m2まで、毎週、好ましくは、3〜4週間の期間投薬され得る。薬物は、Macaca irusおよびHomo sapiens由来のキメラ抗体である。
【０１２７】
テネリキシマブ(Teneliximab)は、免疫刺激タンパク質CD40に結合するキメラモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間、皮下注射によって週1回投与され得る。
【０１２８】
トラリズマブ(IDEC 131、IDEC Pharmaceuticals Corporation)は、IL-6に対するヒト化モノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間、皮下注射によって週1回投与され得る。
【０１２９】
アセリズマブ(Aselizumab)は、細胞免疫療法の投与に先立って、0.5mg/kg、1.0mg/kgおよび2.0mg/kgの範囲の用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間の間I.V.注入によって投与される、抗CD62Lである。
【０１３０】
ガビリモマブ(Gavilimomab)は、マウスモノクローナル抗体である(ABGENIXによって開発されたABX-CBLとしても知られる)。これは抗原CD147に結合する。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間、I.V.注入によって投与され得る。
【０１３１】
BG9588、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgで、毎週、好ましくは、3〜4週間投与されるヒト化抗CD40L。CD40リガンドまたはCD40Lとも呼ばれるCD154に対する抗体の投与は、活性化されたT細胞で主に発現され、分子のTNFスーパーファミリーのメンバーであるタンパク質である。これは標的細胞の種類に応じて多数の効果につながる抗原提示細胞(APC)上のCD40に結合する。一般に、CD40Lは、共刺激分子の役割を果たし、APC上のMHC分子によるT細胞受容体刺激に関連してAPCにおける活性化を誘導する。全体で、CD40Lは、3種の結合パートナー:CD40、α5β1インテグリンおよびαIIbβ3を有する。
【０１３２】
(Hu5c8)5c8、細胞免疫療法の投与に先立って、20mg/kgで、毎週、好ましくは、3〜4週間投与される、CD154(CD40リガンド)に結合し、従って、CD40およびCD154間の相互作用をブロックするモノクローナル抗体。
【０１３３】
ベリムマブ(これまでは、リンホスタット(LymphoStat)-Bとしても知られる、登録名ベンリスタ(登録商標))は、TNFファミリーのB細胞活性化因子(BAFF) HUMAN GENOME SCIENCESとしても知られる、B-リンパ球刺激物質(BLyS)を特異的に認識し、その生物活性を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１３４】
ベルチリムマブ(Bertilimumab)は、エオタキシン-1に結合するヒトモノクローナル抗体である(iCo Therapeutics Inc.Vancouver、B.C.)。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与される。
【０１３５】
ナタリズマブは、細胞性接着分子α4-インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体である。これはBiogen IdecおよびElanによって、タイサブリ(登録商標)として共同で販売されており、これまでは、アンテグレンと名付けられていた。ナタリズマブは、細胞免疫療法の投与に先立って、およそ1時間かけて静脈内に注入される300mgの用量で、4週間毎に、好ましくは、1〜6カ月間投与される。
【０１３６】
商標名アクテムラ(登録商標)およびROアクテムラ(登録商標)の下で、Hoffmann-La RocheおよびChugaiによって開発されたトシリズマブまたはアトリズマブ(atlizumab)は、インターロイキン6受容体(IL-6R)に対するヒト化モノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、8mg/kgで、毎週、好ましくは、3〜4週間静脈内注入によって投与され得る。
【０１３７】
オデュリモマブ(Odulimomab)は、免疫反応に関与するタンパク質リンパ球機能関連抗原1のアルファ鎖に対するマウスモノクローナル抗体である。細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kg活性薬物が、毎週、好ましくは、3〜4週間投与される。
【０１３８】
アトロリムマブ(Atorolimumab)は、リーサス(Rhesus)因子に対するマウスモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１３９】
フォントリズマブ(商標名HuZAF(登録商標)、PDL Biopharma)は、抗インターフェロンガンマヒト化モノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、4.0mg/kgまたは10.0mg/kgとして、毎週、好ましくは、3〜4週間投与されるフォントリズマブのI.V.用量で投与され得る。 
【０１４０】
ガンテネルマブは、抗ベータアミロイドモノクローナル抗体(ROCHE)である。これは細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量の活性薬物で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与される。
【０１４１】
ゴミリキシマブ(Gomiliximab)は、低親和性IgE受容体(FcεRIIまたはCD23)を標的とするモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１４２】
モロリムマブ(Morolimumab)は、ヒトリーサス(Rhesus)因子に対するヒトモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１４３】
パキセリズマブは、補体系の成分5に対して標的とするモノクローナル抗体の単鎖可変断片である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１４４】
レスリズマブ(CEPTION THERAPEUTICS Inc)は、抗IL-5ヒト化モノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、レスリズマブ3.0mg/kgの好ましい用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間、注入として投与され得る。
【０１４５】
ロイカレスト(LEUKARREST)(登録商標)およびHu23F2Gとしても知られる、ロベリズマブ(Rovelizumab)は、白血球を抑制する抗CD11/CD18ヒト化モノクローナル抗体である。これは、本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１４６】
タリズマブ(TNX-901)は、Houston、TexasにおいてTANOXによって開発されているヒト化モノクローナル抗体である。これは、肥満細胞および好塩基球上のIgE受容体が既に結合しているIgEに結合せずに、免疫グロブリンE(またはIgE)およびIgE発現Bリンパ球を特異的に標的とするように設計された。本発明によれば、これは細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１４７】
オマリズマブは、TANOX、NOVARTISおよびGENENTECHによって開発された抗IgEモノクローナル抗体である。本発明によれば、これは細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１４８】
バパリキシマブ(Vapaliximab)は、抗VAP-1キメラモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１４９】
ベパリモマブ(Vepalimomab)は、抗VAP1(血管接着タンパク質1)マウスモノクローナル抗体である。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの用量で好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１５０】
エタネルセプト(商標名エンブレル(登録商標)、AMGEN、Thousand Oaks、CA)は、TNF阻害剤として作用することによって腫瘍壊死因子(TNF、免疫系の一部)と相互作用することによって自己免疫疾患を治療する薬物である。エタネルセプトは、細胞免疫療法の投与に先立って、用量25mgまたは50mgで、週に1〜3回、好ましくは、3〜4週間皮下に(s.c.)投与され得る。
【０１５１】
ペグスネルセプト(Pegsunercept)は、ペグ化された可溶性腫瘍壊死因子受容体である。本発明によれば、これは、細胞免疫療法の投与に先立って、9mg/kg s.c.の好ましい用量で、好ましくは、3〜4週間投与され得る。
【０１５２】
アフリベルセプトは、潜在的な血管新生抑制活性を有し、SANOFI-AVENTISおよびREGENERON Pharmaceuticalsによって共同開発されている、ヒトIgG1の定常領域(Fc)と融合された、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体1(VEGFR1)および2(VEGFR2)の細胞外ドメインのセグメントからなるタンパク質である。アフリベルセプト(VEGF Trap)、血管新生抑制剤は、血管内皮細胞増殖因子-A(VEGF-Aと呼ばれる)のすべての形態に結合するように特別に設計された融合タンパク質である。さらに、アフリベルセプトは、腫瘍血管新生にも関与している胎盤増殖因子(PLGF)に結合する。アフリベルセプトは、細胞免疫療法の投与に先立って、1キログラムあたり2ミリグラム(mg/kg)または4mg/kgの好ましい用量で、好ましくは、3〜4週間注射またはIV注入によって投与され得る。 
【０１５３】
アレファセプト(商標名アメビブ(登録商標)、ASTELLAS Pharma US、Inc. Deerfield、IL 60015)は、融合タンパク質である:抗体の一部を、いくつかの種類のT細胞の成長をブロックするタンパク質と組み合わせる。アレファセプトは、ヒトIgG1のFc(ヒンジ、CH2およびCH3ドメイン)部分に連結された、ヒト白血球機能抗原-3(LFA-3)の細胞外CD2結合部分からなる免疫抑制二量体融合タンパク質である。好ましい投与量は、細胞免疫療法の投与に先立つ、7.5mg IVまたは15mg IMのいずれか、毎週、好ましくは、3〜4週間である。
【０１５４】
IL-1 Trap(商標名ARCALYST(登録商標)の下で販売される)としても知られるリロナセプトは、IL-1hに結合し中和する、ヒトインターロイキン1受容体の細胞外ドメインおよびヒトIgG1のFCドメインからなる二量体融合タンパク質である。治療は、細胞免疫療法の投与に先立つ、毎週の、好ましくは、3〜4週間の、2つの異なる部位に同日に投与された各160mgの2回の2mLの皮下注射として送達される320mgの負荷用量を用いて開始されなければならない。12〜17歳の小児患者:治療は、細胞免疫療法の投与の3〜4日前に、2mLの最大の単回注射容量を有する1回または2回の皮下注射として送達される4.4mg/kg、最大320mgまでの負荷用量を用いて開始されなければならない。REGENERONによって製造される。
【０１５５】
ダセツズマブ(SGN-40またはhuS2C6、SEATTLE GENETICS、Inc.としても知られる)は、抗CD40ヒト化モノクローナル抗体である。CD40抗原は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病を含むほとんどのB系統血液悪性腫瘍で高度に発現される。CD40はまた、膀胱癌、腎臓癌および卵巣癌を含む多数の種類の固形腫瘍で、および免疫学的障害において役割を果たす細胞でも見られる。これは、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの活性薬物の好ましい用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与される。
【０１５６】
HCD122は、完全ヒトアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体である。CD40は、CD40リガンド(CD40L)によってその活性化によって、免疫応答ならびに細胞成長および生存シグナル伝達において中心的な役割を果たす細胞表面受容体である。これは、B細胞悪性腫瘍においては、一般に過剰発現され、活性化されている。本発明によれば、細胞免疫療法の投与に先立って、10mg/kgの活性薬物の用量で、毎週、好ましくは、3〜4週間投与され得る。これは、XOMA/NOVARTIS ONCOLOGYによって開発されている。
【０１５７】
アデノシンデアミナーゼ欠乏症もまた、活発な胚中心形成の低減につながり、デオキシATPの蓄積を誘発する薬剤のようにリンパ球枯渇を引き起こす(J Immunol 171: 5562-5570、2003)。同様に、CCR7の発現を増強する、またはCCR7を活性化する薬剤は、活発な胚中心形成の減少につながり、リンパ球枯渇を引き起こす。
【０１５８】
開示されるすべての免疫抑制薬免疫調節剤のうち、細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前に約3.0〜約12.0mgのデキサメタゾン塩基/体重1kgの用量で投与され得る（最も好ましくは約6.0〜12.0mg/kgの用量で投与される）デキサメタゾンを含有する薬剤は、デキサメタゾンの長い生物学的半減期、短い薬物動態半減期、および限定的毒性ないし無毒性のために、リンパ球を枯渇させ二次リンパ組織への細胞免疫療法の結合を妨げ、その結果それらが、癌、腫瘍もしくは自己免疫誘引細胞または感染を見出しその死滅に関与することができる循環中に残存するようにするための、最も好ましい方法である。
【０１５９】
定義
本発明の実施形態を説明するために使用される定義:
【０１６０】
抗体依存性細胞傷害性とも呼ばれる抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)は、免疫系のエフェクター細胞が、その膜表面抗原が特異的抗体が結合している標的細胞を活発に溶解する細胞媒介性免疫防御の機序である。標的細胞または微生物が、抗体でコーティングされ、特定の種類の白血球によって死滅させられる免疫反応の種類。白血球は抗体に結合し、標的細胞または微生物を死滅させる物質を放出する。これは抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性および抗体依存性細胞傷害性とも呼ばれる。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)は、細胞傷害性顆粒の内容物の放出を、または細胞死誘導性分子の発現を特徴とする、非食作用プロセスによる細胞傷害性エフェクター細胞による抗体によってコーティングされた標的細胞の死滅である。ADCCは、標的に結合した抗体(IgGまたはIgAまたはIgEクラスに属する)の、免疫グロブリン(Ig)のFc領域に結合するエフェクター細胞表面上に存在する糖タンパク質である特定のFc受容体(FcR)との相互作用によって誘発される。ADCCを媒介するエフェクター細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球および樹状細胞を含む。ADCCは、その有効性が、いくつかのパラメータ(標的細胞の表面上の抗原の密度および安定性; 抗体親和性およびFcR-結合親和性)に応じて変わる、迅速なエフェクター機序である。ヒトIgG1、治療用抗体のために最も使用されるIgGサブクラスを含むADCCは、そのFc部分のグリコシル化プロファイルに、およびFcγ受容体の多型に高度に左右される。
【０１６１】
補体媒介性細胞傷害性(CMC):CMCは、抗体によってコーティングされた標的細胞が、補体カスケードの成分を補充し、活性化し、細胞表面での膜侵襲複合体(MAC)の形成およびその後の細胞溶解につながる機序である。
【０１６２】
リンパ球枯渇の生物学的機序は、アポトーシスによるプログラム細胞死またはネクロトーシスまたはピロトーシスまたは自食作用または壊死症の誘導を意味する。種々の刺激は、ネクロトーシスと呼ばれる非アポトーシス型の細胞死に関与し得、これは、アポトーシスに必要なカスパーゼが阻害される場合に起こる。ピロトーシスは、多くの点でアポトーシスとは異なるプログラム細胞死のカスパー依存性の形態である。これはアポトーシスとは異なり、カスパーゼ-1またはカスパーゼ-11(ヒトではカスパーゼ-5)の活性化に依存する。自食作用は、リソソーム依存性のプロセスである。
【０１６３】
アポトーシス:プログラムされた事象の連続が、周囲の領域中への有害な物質の放出を伴わない細胞の排出につながる細胞死の形態。アポトーシスは、古い細胞、不必要な細胞および不健全な細胞を排除することによって身体の健康を維持する重大な役割を果たす。
【０１６４】
本明細書において使用される場合、用語「および／または」は、その他のものを伴う、または伴わない、2種の特定の特徴または成分の各々の具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Aおよび／またはB」などの語句において使用されるような用語「および／または」は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)および「B」(単独)を含むものとする。同様に、「A、Bおよび／またはC」などの語句において使用されるような用語「および／または」は、以下の態様:A、BおよびC;A、BまたはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);およびC(単独)の各々を包含するものとする。
【０１６５】
量または時間的期間などといった測定可能な値に言及する場合の用語「約」は、+/-20%または+/-10%の変動を指す。
【０１６６】
「投与すること」とは、当業者に公知の種々の方法および送達システムのいずれかを使用する、薬剤の対象への物理的導入を指す。本明細書において開示される製剤の例示的投与経路として、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または例えば、注射または注入によるその他の非経口投与経路が挙げられる。語句「非経口投与」とは、本明細書において、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、これらに制限するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、リンパ内、病巣内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入ならびにin vivoエレクトロポレーションが挙げられる。いくつかの実施形態では、製剤は、非経口ではない経路によって、例えば、経口的に投与される。その他の非経口ではない経路として、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経膣、直腸性、舌下または局所的な経路が挙げられる。
【０１６７】
薬理学的用量は、身体における正常レベルをはるかに超えた用量である。
【０１６８】
「抗腫瘍効果」とは、本明細書において、腫瘍容量の低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍細胞増殖の低減、転移数の低減、全生存もしくは無増悪生存の増大、平均余命の増大または腫瘍と関連する種々の生理学的症状の改善として現れ得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指し得る。
【０１６９】
治療薬は、前記治療薬を用いない細胞免疫療法と比較して、細胞免疫療法の有効性を増強する薬剤である。
【０１７０】
用語「自己（autologous）」とは、個体がヒトであれ、その他の動物であれ、後に再導入される予定の同一個体に由来する任意の材料を指す。
【０１７１】
用語「同種異系の（allogeneic）」とは、個体がヒトであれ他の動物であれ、一個体に由来し、次いで同一種の別の個体に導入される、任意の材料を指す。
【０１７２】
用語デキサメタゾン(Dexとも呼ばれる)は、非排他的に、液体溶液、液体懸濁液、経口溶液、錠剤形態、デキサメタゾンの有効成分を含有する液体に溶解される錠剤形態、注射用形態、ゲル製剤、パッチ製剤、または有効成分デキサメタゾンを含有する任意の製剤のいずれであるかに関わらず、あらゆる製剤に関する。
【０１７３】
用語グルココルチコイド受容体調節剤は、非排他的に、これらに限らないが、化合物A[CpdA;(2-((4-アセトフェニル)-2-クロロ-N-メチル)エチルアンモニウムクロリド)]およびN-(4-メチル-1-オキソ-1H-2,3-ベンゾキサジン-6-イル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-4-メチルペンタンアミド(ZK216348)、AL-438、Mapracorat 、LGD-5552、RU-24858、Fosdagrocorat、PF-802、化合物10、MK5932、C108297、LGD5552およびORG 214007-0を含む、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはグルココルチコイド受容体モジュレーターに関する。
【０１７４】
免疫毒素は、標的細胞に特異的に結合する抗体または増殖因子とともに、毒素を含有するタンパク質である。免疫毒素は、抗体を、その天然結合ドメインを欠く全タンパク質毒素と化学的にコンジュゲートすることによって作製される。増殖因子およびサイトカインのようなモノクローナル抗体(MoAb)よりも小さい免疫性タンパク質もまた、タンパク質毒素に化学的にコンジュゲートされ、遺伝子融合されている。免疫毒素構築物において使用される毒素は、細菌、真菌および植物に由来し、ほとんどがタンパク質合成を阻害することによって機能する。免疫毒素においてよく使用される細菌毒素として、ジフテリア毒素(DT)およびシュードモナス外毒素(PE)に由来する毒素が挙げられる。免疫毒素において利用される植物毒素として、リシンのA鎖(RTA)およびリボソーム不活性化タンパク質(RIP)ゲロニン、ブタクサ抗ウイルスタンパク質およびドデカンドロン(dodecandron)が挙げられる。これは酵素であるため、1種の毒素分子は、多数の基質分子に対して作用し得、細胞に対して壊滅的な効果を有する。ジフテリア毒素(DT)およびシュードモナス外毒素(PE)などの毒素は、延長因子2(EF-2)に対する効果によってタンパク質合成を妨げる。
【０１７５】
用語、全身注射とは、本明細書において、非排他的に、数秒または数時間内に迅速に、細胞免疫療法の循環レベルにつながる投与経路に関し、中でも、非排他的に、静脈内、腹膜内、皮下、鼻腔粘膜下を介した、舌の、気管支鏡検査を介した、静脈内、動脈内、筋肉内、眼内、線条体内、皮下、皮内、経皮パッチによる、皮膚パッチによる、パッチによる、脳脊髄液への、門脈への、脳への、リンパ系への、胸腔内、後眼窩、皮内、脾臓への、リンパ内の投与経路に関する。
【０１７６】
用語「注射部位」とは、本明細書において、中でも、非排他的に、腫瘍内または腎臓もしくは肝臓もしくは膵臓もしくは心臓もしくは肺もしくは脳もしくは脾臓もしくは眼などの臓器内、筋肉内、眼内、線条体内、皮内、経皮パッチによる、皮膚パッチによる、パッチによる、脳脊髄液への、脳への部位に関する。
【０１７７】
用語「キメラ抗原受容体(単数または複数)」(CAR)とは、本明細書において、非排他的に、強力なT細胞アクチベータードメインと融合された抗体の抗原結合ドメインを含有する構築物に関する。CAR構築物を用いて修飾されたT細胞は、抗原に結合し得、結合した細胞を攻撃するように刺激され得る。人工T細胞受容体(キメラT細胞受容体、キメラ免疫受容体、キメラ抗原受容体(CAR)としても知られる)は、任意の特異性を免疫エフェクター細胞にグラフトする遺伝子操作された受容体である。受容体は、それらが異なる供給源に由来する部分から構成されるので、キメラと呼ばれる。
【０１７８】
用語、リンパ球枯渇とは、本明細書において、非排他的に、骨髄、胸腺、リンパ節、肺もしくは脾臓またはその他の臓器などの別の臓器へのリンパ球の再分布を引き起こさずに末梢血中のリンパ球数を低減させることに関する。 
【０１７９】
用語、細胞毒性リンパ球枯渇とは、本明細書において、ADCC、CMCの機序またはリンパ球の直接溶解もしくは細胞傷害性除去による末梢血中リンパ球数の低減に関する。
【０１８０】
用語「細胞免疫療法」、「養子細胞免疫療法」、「養子細胞療法」(ACT)または細胞免疫療法または細胞療法とは、本明細書において、非排他的に、免疫系が疾患と闘うのを補助するために使用される細胞、または癌、自己免疫疾患および特定のウイルスによる感染症などの疾患と直接闘う免疫系由来細胞を含む治療に関する。細胞免疫療法は、自己または同種異系の供給源のいずれかに由来し得る。好ましい実施形態では、本明細書において開示される方法において使用される養子免疫療法は、養子T細胞免疫療法、すなわち、「T細胞療法」であり得る。
【０１８１】
用語プレコンディショニングとは、本明細書において、ACTに先立つ、細胞毒性リンパ球枯渇剤またはNTLAを用いる患者の準備に関する。
【０１８２】
生物学的療法とも呼ばれる用語、免疫療法とは、本明細書において、非排他的に、癌、自己免疫疾患または感染と闘うために身体の自然防御を高めるように設計された、癌、自己免疫疾患または感染のための治療の1種に関する。免疫系機能を改善または回復させるために、それは、身体によってまたは実験室において作られた物質を使用する。用語「免疫療法」とは、免疫応答を誘導すること、増強すること、抑制すること、あるいはその他のかたちで調節することを含む方法による、疾患に苦しむ、または疾患にかかるか再発が起こるリスクにある対象の治療を指す。免疫療法の例として、これらに限らないが、T細胞療法が挙げられる。T細胞療法は、養子T細胞療法、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)免疫療法、自己細胞療法、遺伝子操作された自己細胞療法(eACT)および同種異系のT細胞移植を含み得る。しかし、当業者ならば、本明細書において開示されるコンディショニング方法は、あらゆる移植されたT細胞療法の有効性を増強するであろうということを認識するであろう。T細胞療法の例は、米国特許公開第2014/0154228号および同2002/0006409号、米国特許第5,728,388号および国際公開番号WO2008/081035に記載されている。
【０１８３】
用語「免疫調節」とは、本明細書において、非排他的に、癌、自己免疫疾患または感染における、腫瘍、自己免疫を引き起こす細胞またはウイルスの制御、疾患の安定化および潜在的根絶を達成するために患者の免疫系を利用することを目的とする多様な治療に関する。
【０１８４】
用語、免疫調節物質とは、本明細書において、非排他的に、免疫応答または免疫系の機能を修飾する(抗体形成の刺激または白血球細胞活性の阻害によってなど)、化学的薬剤(デキサメタゾンなど)または生物学的薬剤(ヒュミラ(登録商標)およびリツキシマブなど)に関する。免疫抑制剤である伝統的な免疫調節薬物は、非排他的に、グルココルチコイド、カルシニューリン阻害剤、代謝拮抗剤およびアルキル化剤に関する。代謝拮抗剤とは、非排他的に、トプリン(topurine)類似体(例えば、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチル)および葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサートおよびダプソン)に関する。
【０１８５】
免疫抑制剤(免疫抑制剤とも呼ばれる)は、免疫応答を抑制するまたは妨げることができる化学的または生物学的薬剤であり得る。例えば、CD26に対するアンタゴニストおよびデキサメタゾンは、免疫抑制剤である。本発明において使用されるNTLAは、NTLA免疫抑制剤であり得る。
【０１８６】
用語「T細胞療法」は、本明細書において、非排他的に、実験室の堅く制御された条件下で製造され、癌、自己免疫または感染などの疾患を治療するために患者に投与され得る免疫細胞または抗体に関する。T細胞療法は、免疫療法の1種であり、患者自身の免疫細胞、具体的には、T細胞と呼ばれる白血球を採取することおよび腫瘍を攻撃するようにそれらを再プログラミングすることを含む。
【０１８７】
免疫療法のT細胞は、当技術分野で公知の任意の供給源に由来し得る。例えば、T細胞は、造血幹細胞集団からin vitroで分化させることができ、またはT細胞は、対象から得ることができる。T細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸腔滲出液、脾臓組織および腫瘍から得ることができる。さらに、T細胞は、当技術分野で入手可能な1種または複数のT細胞株から導くことができる。T細胞はまた、当業者に公知の任意の数の技術、例えば、FI COLL(商標)分離および／またはアフェレーシスを使用して対象から採取した血液のユニットから得ることができる。T細胞療法のためにT細胞を単離するさらなる方法は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる米国特許公開番号第2013/0287748号に開示されている。
【０１８８】
養子細胞移入としても知られる「eACT(商標)」として略され得る、用語「遺伝子操作された自己細胞療法」は、患者自身のT細胞が採取され、続いて、1種または複数の特定の腫瘍細胞または悪性腫瘍の細胞表面上に発現される1種または複数の抗原を認識し、標的とするように遺伝子変更されるプロセスである。T細胞は、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を発現するように遺伝子操作され得る。CAR陽性(+)T細胞は、共刺激ドメインおよび活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に連結される特定の腫瘍抗原に対して特異性を有する細胞外一本鎖可変断片(scFv)を発現するように遺伝子操作される。共刺激ドメインは、例えば、CD28に由来し得、活性化ドメインは、例えば、CD3-ゼータに由来し得る。特定の実施形態では、CARは、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の共刺激ドメインを有するように設計される。CAR scFvは、例えば、これらに限らないが、NHL、CLLおよび非T細胞ALLを含む、すべての正常B細胞およびB細胞悪性腫瘍を含む、B細胞系統中の細胞によって発現される膜貫通タンパク質であるCD19を標的とするように設計され得る。例示的CAR+T細胞療法および構築物は、米国特許公開番号第2013/0287748号、同2014/0227237号、同2014/0099309号および同2014/0050708号に記載されており、これらの参考文献は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【０１８９】
用語「コンディショニング」および「プレコンディショニング」は、本発明において同義的に使用され、適した条件にT細胞療法を必要とする患者または動物を準備することを示す。コンディショニングとは、本明細書において、これらに限らないが、T細胞療法に先立って、胚中心および辺縁帯の数を低減すること、内因性リンパ球の数を低減すること、サイトカインシンクを除去すること、1種もしくは複数のホメオスタシスサイトカインまたは炎症性因子の血清レベルを上昇させること、コンディショニング後に投与されたT細胞のエフェクター機能を増強すること、抗原提示細胞活性化および／または有効性を増強することまたはそれらの任意の組合せを含む。
【０１９０】
用語「養子免疫療法」または「細胞性養子免疫療法」とは、本明細書において、非排他的に、患者(自己または自源性)または関連するもしくは無関係のドナー(同種異系の)から採取され、実験室において成長される免疫細胞に関する。これは、癌細胞、自己免疫を引き起こす細胞を死滅させ、感染症と闘うことができる免疫細胞数を増大する。これらの免疫細胞は、免疫系が疾患と闘うのを補助するように患者に戻される。これはまた、細胞性養子免疫療法とも呼ばれる。免疫細胞は、T細胞および／または免疫系のその他の細胞であり得、非排他的に、マクロファージ、単球、樹状細胞、好中球、顆粒球、貪食細胞、肥満細胞、好塩基球、胸腺細胞または自然リンパ球系細胞またはそれらの任意の組合せに関する。
【０１９１】
用語、アゴニストは、本明細書において、非排他的に、特定の受容体を活性化するか、または受容体の効果(単数または複数)を媒介するのに必須のシグナル伝達経路を下方制御する任意の実体に関する。アゴニストは、非排他的に、これらに限らないが、抗体、抗体断片、可溶性リガンド、小分子、環状ペプチド、架橋剤に関することもある。
【０１９２】
用語、アンタゴニストとは、本明細書において、非排他的に、受容体の対構造(単数または複数)の結合に、もしくは特定の受容体の活性化に干渉する、または受容体の効果(単数または複数)を媒介するのに必須のシグナル伝達経路を下方制御する任意の実体に関する。アンタゴニストは、非排他的に、これらに限らないが、抗体、抗体断片、可溶性リガンド、Fc融合受容体、キメラ受容体、小分子、環状ペプチド、ペプチドに関することもある。
【０１９３】
用語、阻害剤とは、本明細書において、非排他的に、特定の受容体の標的効果を減少させる任意の実体に関する。阻害剤は、小分子、アンチセンス剤、siRNAおよびマイクロRNAを含む核酸であり得る。
【０１９４】
用語「リンパ球」とは、本明細書において、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞またはB細胞を含む。NK細胞は、固有の免疫系の主成分に相当する細胞毒性(細胞毒性)リンパ球の1種である。NK細胞は、腫瘍およびウイルスに感染した細胞を拒絶する。それは、アポトーシスまたはプログラム細胞死のプロセスによって働く。それらは、細胞を死滅させるのに活性化を必要としないので「ナチュラルキラー」と呼ばれた。T細胞は、細胞媒介性免疫性(抗体関与なし)において主要な役割を果たす。そのT細胞受容体(TCR)は、その他のリンパ球種からそれ自体分化する。胸腺、免疫系の専門化した臓器は、主に、T細胞の成熟に関与している。6種のT細胞、すなわち、ヘルパーT細胞(例えば、CD4+細胞)、細胞毒性T細胞(TC、細胞毒性Tリンパ球、CTL、Tキラー細胞、細胞溶解性T細胞、CDS+T細胞またはキラーT細胞としても知られる)、記憶T細胞((i)ナイーブ細胞のような幹記憶T scM細胞は、CD45RO-、CCR7+、CD45RA+、CD62L+(L-セレクチン)、CD27+、CD28+およびIL-7Ra+であるが、それらはまた多量のCD95、IL-2R-、CXCR3およびLFA-1も発現し、記憶細胞の独特の多数の機能的特質を示す);(ii)中心記憶TcM細胞は、L-セレクチンおよびCCR7を発現し、それらはIL-2を分泌するが、IFNyまたはIL-4は分泌せず、(iii)しかし、エフェクター記憶T EM細胞は、L-セレクチンまたはCCR7を発現しないが、IFNyおよびIL-4のようなエフェクターサイトカインを産生する)、制御性T細胞(Treg、サプレッサーT細胞またはCD4+CD25+制御性T細胞)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)およびγδT細胞がある。他方、B細胞は、体液性免疫(抗体関与を有する)において主な役割を果たす。抗体および抗原を作製し、抗原提示細胞(APC)の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後に記憶B細胞に変わる。哺乳動物では、未熟B細胞は、その名前が由来する骨髄において形成される。
【０１９５】
用語「自己」とは、後にその個体中に再導入される予定の同一個体に由来する任意の材料を指す。
【０１９６】
用語「同種異系の」とは、材料が導入される個体と同一種の異なる動物に由来する任意の材料を指す。2つまたはそれ以上の個体は、1種または複数の遺伝子座の遺伝子が同一ではない場合に、互いに同種異系であるといわれる。いくつかの態様では、同一種の個体から得た同種異系の材料は、抗原的に相互作用するように、遺伝的に十分に異なり得る。
【０１９７】
用語「癌」とは、異常な細胞の制御されない成長を特徴とする疾患を指す。癌細胞は、局所的に、または血流およびリンパ系によって身体のその他の部分に広がり得る。種々の癌の例が本明細書において記載され、これらに限らないが、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、皮膚癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎癌、肝臓癌、脳癌、リンパ腫、白血病、肺癌などが挙げられる。用語「腫瘍」および「癌」は、本明細書において同義的に使用され、例えば、両用語は、固体および液体、例えば、びまん性または循環腫瘍を包含する。本明細書において、用語「癌」または「腫瘍」は、前癌ならびに悪性癌および腫瘍を含む。
【０１９８】
特定の癌は、化学療法もしくは放射線療法に対して応答性であり得るか、または癌は、不応性であり得る。不応性癌とは、外科的介入に従わない癌を指し、癌は、化学療法もしくは放射線療法に対して最初に無応答性であるか、または癌は、経時的に無応答性になる。
【０１９９】
「抗腫瘍効果」とは、本明細書において、腫瘍容量の低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍細胞増殖の低減、転移数の低減、全生存もしくは無増悪生存の増大、平均余命の増大または腫瘍と関連する種々の生理学的症状の改善として現れ得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指し得る。
【０２００】
PFSとして略され得る用語「無増悪生存（progression-free survival）」とは、本明細書において、治療日から、改訂IWG悪性リンパ腫奏効基準(Response Criteria for Malignant Lymphoma)による疾患進行日まで、または任意の原因による死亡までの時間を指す。
【０２０１】
「疾患進行」は、有害事象として報告されてはならないX線写真またはその他の方法での悪性病変の測定によって評価される。徴候および症状の非存在下での疾患進行による死亡は、原発腫瘍種(例えば、DLBCL)として報告されなければならない。.
【０２０２】
DORとして略され得る「奏功期間(duration of response)」とは、本明細書において、改訂IWG悪性リンパ腫の奏効基準による、対象の最初の他覚的奏功から確認された疾患進行日または死亡までの期間を指す。
【０２０３】
OSとして略され得る用語「全生存(overall survival)」は、治療日から死亡日までの時間として定義される。
【０２０４】
本明細書において記載される用量は、「体重に基づく用量」として、または「体表面積(body surface area：BSA)に基づく用量」として示され得る。体重に基づく用量は、患者の体重に基づいて算出される、患者に投与される用量、例えば、mg/kgである。BSAに基づく用量は、患者の体表面積に基づいて算出される、患者に投与される用量、例えば、mg/m2である。用量測定の2つの形態は、体重に基づく用量に37を乗じることによって、またはBSAに基づく用量を37で除すことによって、ヒト投薬について変換することができる。
【０２０５】
用語「対象」および「患者」は、本明細書において同義的に使用され、ヒトまたは動物を指す。
【０２０６】
用語「低減すること」および「低下すること」は、本明細書において同義的に使用され、元よりも小さい任意の変化を示す。「低減すること」および「低下すること」は、前の測定値および後の測定値の間の比較を必要とする相対的な用語である。「低減すること」および「低下すること」は、完全枯渇を含む。
【０２０７】
対象の「治療」または「治療すること」とは、症状、合併症または状態または疾病と関連している生化学的兆候の発生、進行、発達、重症度または再発を好転させること、軽減すること、改善すること、阻害すること、減速させることまたは防ぐことを目的とした、対象で実施される任意の種類の介入もしくはプロセスまたは対象への活性薬剤の投与を指す。一実施形態では、「治療」または「治療すること」は、部分緩解を含む。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、完全緩解を含む。
【０２０８】
選択肢(例えば、「または」)の使用は、選択肢の一方、両方またはそれらの任意の組合せを意味すると理解されなくてはならない。本明細書において、不定冠詞「1つの」または「1つの(an)」は、任意の列挙されたまたは数え上げられた成分のうち「1つまたは複数の」を指すと理解されなくてはならない。
【０２０９】
用語「約」または「〜を本質的に含む」とは、当業者によって決定されたような特定の値または組成物の許容される誤差範囲内にある値または組成物を指し、これは、幾分かは、値または組成物が測定または決定される方法、すなわち、測定システムの限界に応じて変わる。例えば、「約」または「〜を本質的に含む」とは、当技術分野における実行あたり、1または1を超える標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」または「〜を本質的に含む」とは、最大20%の範囲(すなわち、±20%)を意味し得る。例えば、約3mgは、2.3mgから3.6mgの間の任意の数(20%について)任意の数を含み得る。さらに、特に、生物学的システムまたはプロセスに関しては、この用語は、1桁までまたは値の5倍までを意味し得る。特定の値または組成物が、本出願および特許請求の範囲において提供される場合には、特に断りのない限り、「約」または「〜を本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成物の許容される誤差範囲内であると考えられなければならない。
【０２１０】
本明細書において記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、割合範囲または整数範囲は、特に断りのない限り、列挙される範囲、適当な場合には、その一部内の任意の整数の値(例えば、整数の10分の1および100分の1)を含むと理解されるべきである。
【０２１１】
範囲：本発明の種々の態様は、範囲形式で示される。範囲形式での記載は、便宜および簡潔さのためであり、本発明の範囲に関する確固たる制限と解釈されてはならない。したがって、範囲の記載は、具体的に開示されたすべてのあり得る部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有すると考えられなくてはならない。例えば、3〜12の範囲は、3.1、3.2、3.3などを含む。
【０２１２】
脾臓は、白脾髄および赤脾髄の両方を含有する。脾臓の赤脾髄は、循環から、老化したまたは欠損した赤血球(RBC)および抗体がコーティングされた細菌または赤血球を正常に選別し、除去するマクロファージを保持する。脾臓の白脾髄は、リンパ系コンパートメントを含有し、免疫監視および反応にとって重要である:出血または感染に応じて、侵入する病原体に対する抗体を合成し、血小板および好中球を放出する。発達の際、脾臓は、血球新生の最初の部位であること(妊娠の6週での)を含む複数の役割を有すると考えられる。前臨床および臨床治験は、細胞毒性化学療法プレコンディショニングを伴わない場合、細胞免疫療法は投与の1時間後以内に大部分が循環から除去され、脾臓において蓄積することを実証した。細胞毒性化学療法プレコンディショニングは、細胞免疫療法を循環中に維持するために、細胞免疫療法の投与の直近、通常、細胞免疫療法の投与の48時間前でなくてはならない。細胞毒性化学療法プレコンディショニングが、4週間前に、または骨髄回復を可能にする前処理時間に施される場合には、循環中に細胞免疫療法を維持するために有効ではない(Ritchie DSら Mol Ther. Nov;21(11):2122-9 (2013))。
【０２１３】
脾臓の白脾髄の動脈周囲リンパ鞘(PALS)には、主にT細胞が集合しており、一方、リンパ部分は、主にB細胞が集合している。胚中心(Germinal Center：GC)は、末梢リンパ組織中の、および脾臓の白脾髄中のリンパ節またはリンパ小結節内の部位であり、ここで、著しい成熟Bリンパ球、あるいはセントロサイトとしても知られるものが、迅速に増殖し、分化し、抗体反応の際の高頻度突然変異およびクラススイッチによって突然変異する。胚中心は、B細胞体液性免疫応答の重要な部分である。それらは、T依存性抗原によるB細胞の活性化後に動的に発達する。組織学的に、GCは、リンパ系組織中の顕微鏡的に識別可能な部分を説明する。活性化されたB細胞は、一次反応巣(primary focus)から一次濾胞濾胞性システム中に遊走し、濾胞性樹状細胞(FDC)の環境においてモノクローナル増殖を開始する。
【０２１４】
数日の増殖後、B細胞は、その抗体をコードするDNAを突然変異させ、従って、胚中心において多様なクローンを生成する。これは、体細胞高頻度突然変異によるランダム置換、欠失および挿入を含む。FDCからのいくつかの同定されていない刺激の際に、成熟中のB細胞(セントロブラスト)は、暗領域から明領域に遊走し、その抗体をその表面に露出し始め、この段階でセントロサイトと呼ばれる。セントロサイトは、活性化されたアポトーシスの状態にあり、抗原を提示するFDCからの生存シグナルについて競合する。このレスキュープロセスは、抗原に対する抗体の親和性に依存すると考えられている。機能的B細胞は、次いで、最終分化シグナルを得るために、ヘルパーT細胞と相互作用しなくてはならない。これはまた、例えば、IgMからIgGへのアイソタイプスイッチを含む。T細胞との相互作用は、自己反応性抗体の生成を防ぐと考えられている。B細胞は、抗体を広げる形質細胞または同一抗原とのその後の接触において活性化される記憶B細胞のいずれかになる。リサイクリング仮説によれば、それらはまた、増殖、突然変異および選択の全プロセスを再度開始し得る。
【０２１５】
脾臓の白脾髄領域内に含有されるB細胞を、特異的分子マーカーを用いる染色によって同定される特定の領域にさらに分割できる。脾臓の辺縁帯は、白脾髄に隣接し、白脾髄と赤脾髄の間の分離をもたらし、高レベルのCD21およびIgMおよびCD24およびCD79aならびに測定可能なレベルのCD9およびCD22を発現する非循環成熟B細胞を含有する。外套帯は、正常な胚中心濾胞を取り囲み、CD21、CD23およびCD38を発現する。濾胞性領域は胚中心内に含有され、高レベルのIgDおよびCD23、中間レベルのCD21およびCD24を発現し、また、PNA染色によっても同定され得る。胚中心は、PNA結合によって最良に区別され、濾胞性領域よりも高レベルのCD54を発現する。胚中心は、すべての胚中心中に均等に分布すると思われるヘルパーT細胞の特別な集団を有する。胚中心は、伝統的に、Tヘルパー細胞を必要とする免疫応答と関連しているが、これは、絶対ではない。胚中心は、高頻度可変性遺伝子突然変異が生じ、高親和性IgG産生B細胞が生成される場所である。活発な胚中心は、タンジブルマクロファージおよびCD21発現性樹状細胞を有する。濾胞性中心はまた、CD45R(B220)の発現によって同定され得る(Cytotoxicologic Pathology、35:366-375、2007)。CD45R濾胞性中心は、Bcl6およびBcl2を発現する胚中心の周囲に見られる。BioEssays 29:166-177、2007;Cytotoxicol Pathol 34(5): 648-655、(2006)]。
【０２１６】
免疫系の細胞
病原体または癌細胞に対する反応は、複雑な相互作用および免疫応答に関与する多数の多様な細胞種の活性によって編成される。自然免疫応答は防御の最前線であり、病原体曝露の直後に生じる。これは好中球およびマクロファージなどの貪食細胞、細胞毒性ナチュラルキラー(NK)細胞ならびに顆粒球によって実施される。その後の適応免疫応答は抗原特異的防御機序を誘発し、発達するのに数日かかることもある。適応免疫性において重大な役割を有する細胞種は、マクロファージおよび樹状細胞を含む抗原提示細胞である。T細胞サブセット、B細胞およびマクロファージを含む種々の細胞種の抗原依存性刺激は、宿主防御においてすべて重要な役割を果たす。免疫細胞は、非排他的に、B細胞、樹状細胞、顆粒球、自然リンパ球系細胞(ILC)、巨核球、単球/マクロファージ、骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、血小板、赤血球(RBC)、T細胞、胸腺細胞に関する。
【０２１７】
細胞免疫療法のための細胞種
本発明の特定の実施形態では、細胞免疫療法は、自己または同種異系、内因性または外因性のいずれかであり得る。細胞免疫療法のために使用される細胞種は、非排他的に、単一または組合せ細胞療法として、以下の細胞種のうちのいずれかであり得る:マクロファージ、貪食細胞、免疫寛容原性樹状細胞、腫瘍浸潤性リンパ球、養子細胞移入、養子細胞療法、養子T細胞療法、キメラ抗原受容体細胞、遺伝子操作されたTCR細胞、遺伝子操作されたTCR修飾T細胞、CART細胞、制御性T細胞移入、細胞性養子免疫療法、細胞免疫療法、細胞性癌免疫(cellular immune-oncology)、IL-2および抗IL-2モノクローナル抗体(JES6-1)によって拡大されたTregからなるin vivo複合体(IL-2C)、T細胞ワクチン接種のためのT細胞受容体(TCR)免疫原性、自己ポリクローナルT細胞ワクチン(TCV)、B細胞のTregの養子移入(B細胞は、制御性Tの特定のサブセットを含んでいた)、GC誘導性またはATF3欠損G-MDSC(骨髄由来サプレッサー細胞)の養子移入、遺伝子操作されたリンパ球、RNAによって再指示された自己T細胞、T細胞ナチュラルキラー細胞、受容体NKG2D細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+およびCD8T細胞の混合物、MDSC、CTL、EBV-CTL、ウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球(CTL)、サイトカイン誘導性キラー細胞、抗原パルス樹状細胞、CMV-CTL、天然樹状細胞、樹状細胞、第三者ドナー由来CTL、自己γδTリンパ球療法、CD45RAが枯渇したT細胞注入、実験室処理されたT細胞、HER2Biアームを有する活性化T細胞s、自己腫瘍DCワクチン、同種異系の前立腺細胞株を負荷した樹状細胞(DC)をベースとするワクチン、樹状細胞/AMLワクチン、樹状細胞ワクチン、遺伝子改変されたリンパ球、樹状細胞療法、ESO-1リンパ球、腫瘍パルス樹状細胞、自己腫瘍ライセートパルス樹状細胞、遺伝子改変免疫細胞、骨髄浸潤性リンパ球、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルスナチュラルキラーT(NKT)細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞およびナチュラルキラーT(NKT)細胞、自己γ/δT細胞、活性化自己リンパ球、正常HLA適合性または部分対応第三者ドナー由来のエプスタイン-バーウイルス免疫Tリンパ球、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびbi-shRNAiフューリンベクターがトランスフェクトされた自己腫瘍細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞(Chiba-NKT)、P53パルス樹状細胞、一次移植ドナー由来CMVpp65特異的T細胞、混合T-およびナチュラルキラー(NK)細胞様表現型(CIK細胞)、抗原パルス樹状細胞(APDC)、DC-CIK、アルファ-galcerパルスAPC、ゾレドロネート活性化自己キラーリンパ球(Zak細胞)、Chiba NKT細胞、自己腫瘍ライセートまたはホモジネートが負荷された自己樹状細胞、第三者ドナー由来CMVpp65特異的T細胞、自己腫瘍ライセートパルスD-CIK、多重エピトープTARPペプチド自己樹状細胞、T-reg養子細胞移入(TRACT)、改変DLI(ドナー二重陰性T細胞)、1型極性化樹状細胞(アルファDC1)、自己腫瘍組織抗原で感作されたDC-CIK細胞、ペプチドパルス樹状細胞、樹状細胞毒性リンパ球(DC-CTL)細胞、MTCR形質導入自己末梢血リンパ球、サイトカイン誘導性記憶様NK細胞、LMP特異的T細胞、改変DLI(関連ドナー二重陰性T細胞)、自己腫瘍ホモジネートが負荷された自己樹状細胞、ヴィジル(Vigil)(登録商標)遺伝子操作自己腫瘍細胞(EATC)療法、新規抗原反応性免疫細胞療法(NRT)、自己サイトカイン誘導性キラー細胞、融合自己樹状細胞、ペプチド特異的CTL、同種異系細胞免疫療法ACIT-1、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、DC/AML融合細胞、(DC/PC3)、実験室処理されたT細胞、樹状細胞腫瘍融合物、致死的に照射された、自己乳癌細胞、CD4-ZETA遺伝子改変T細胞、EBV特異的免疫エフェクター細胞(EBV-IE)、ヘルペスウイルス(HHV)特異的免疫エフェクター(IE)細胞、mRNAがトランスフェクトされた樹状細胞、同種異系樹状細胞療法、サイトメガロウイルス(CMV)Pp65特異的リンパ球、アルファ-ガラクトシルセラミドパルスIL-2/GM-CSF培養末梢血単核細胞、枯渇T細胞、ドナー細胞樹状ワクチン接種、サイトカイン誘導性キラー細胞と組み合わせたDCワクチン、CIK細胞と組み合わせたDCワクチン、HB-vac活性化DC、ハプロタイプ一致NK細胞注入、ZNK細胞、WT1およびMUC1ペプチドパルス樹状細胞、ONETreg1細胞、アルファDC1、ADCCとともの自己Tリンパ球、記憶T細胞注入、HER-2/NeuパルスDC1、刺激された自己CD4+T細胞、γδT細胞、照射された同種異系肺腺癌細胞、CD40LGVAX、hCD40LおよびhGM-CSFを用いてトランスフェクトされたバイスタンダー細胞株と組み合わせた照射された同種異系肺腺癌細胞、EGFRBiアームを有する自己T細胞、MiHAが負荷されたPD-LがサイレンシングされたDC、MyDC/pDC、ROR-1.taNK、PDL1.taNK、アジュバント樹状細胞-免疫療法、D-CIK、DOT細胞、自己腫瘍ライセート(TL)および酵母細胞壁粒子(YCWP)および樹状細胞、自己EBV特異的細胞毒性T細胞、自己TLPLDCワクチン(腫瘍ライセート、粒子負荷、樹状細胞)、制御性T細胞、個別化細胞性ワクチン(PERCELLVAC)、CAR-pNK細胞、HER2.taNK、MUC16.taNK、DC1s-CTL、(PERCELLVAC2)、(PERCELLVAC3)、MASCT、CAR-pNK細胞、CD33.taNK、臍帯血HCT後樹状細胞、臍帯血制御性T細胞、高活性ナチュラルキラー細胞、PD-1ノックアウトEBV-CTL、CIKと組み合わせたDC-CTL、抗原保有樹状細胞、樹状細胞/腫瘍融合物、トランスフェクトされた樹状細胞、Her2およびTGFベータCTL、血液T細胞およびEBV特異的CTL、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を分泌するように遺伝子操作された自己乳癌細胞、遺伝子改変白血球、エピトープ増強されたTARPペプチドおよびTARPペプチドでパルスされた樹状細胞、実験室処理された自己リンパ球、複数ウイルスCTL、サイトメガロウイルス特異的T細胞養子移入(ERaDICATe)、GM-K562細胞、カッパ-CD28 Tリンパ球、TGFB2-アンチセンス-GMCSF遺伝子改変自己腫瘍細胞、Bi-shRNA-フューリンおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)によって増強された自己腫瘍細胞、CMV-PP65タンパク質のペンタデカペプチドで感作されたドナーT細胞、養子移入されたCMV特異的細胞毒性Tリンパ球を拡大するためのペプチドパルス単球由来樹状細胞ワクチン接種、3-6/6 HLA対応ファミリーメンバー由来のCMV特異的DLI、CMV特異的DLI、自己OC-DCと組み合わせた自己T細胞、TAA特異的CTL、自己リンパ球、自己免疫寛容原性樹状細胞、ランゲルハンス型樹状細胞、腫瘍関連抗原をコードするmRNAを用いてエレクトロポレーションされたランゲルハンス型樹状細胞、自己T細胞、複数ウイルス細胞毒性T細胞、自己IL2およびCD40リガンドを発現する腫瘍細胞、複数抗原遺伝子操作DC. WT1および／または腫瘍ライセートパルス樹状細胞、自己ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)特異的T細胞療法、Ad/HER2/Neu樹状細胞、WT1ペプチド(ペプチベータ(Peptivator))パルス樹状細胞、ドナー由来、複数ウイ���ス特異的、細胞毒性Tリンパ球、Ex-vivo拡大されたドナー制御性T細胞、アルファ-GalCerパルス抗原提示細胞(APC)、サイトカイン誘導性記憶様NK細胞、「再刺激された」腫瘍浸潤性リンパ球、自己ランゲルハンス型樹状細胞、記憶濃縮T細胞、拡大された複数抗原を特異的に起源とするリンパ球、TAA特異的CTL、制御性樹状細胞、密接に対応する第三者によって迅速に生成されたLMP、BARF1およびEBNA1特異的CTL、活性化骨髄浸潤性リンパ球、自己腫瘍ライセートが負荷された樹状細胞、多重エピトープTARPペプチド自己樹状細胞、HPV-16/18 E6/E7特異的Tリンパ球、自己エプスタイン-バーウイルス特異的T細胞、活性化T細胞、ドナー複数taa特異的T細胞、複数taa特異的T細胞、I型極性化自己樹状細胞、ワクチン濃縮自己活性化T細胞、複数ウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球(mCTL)、同種異系ウイルス特異的T細胞株(VST)、ドナー制御性T細胞、TCR改変T細胞(TCR)、MIC細胞、活性化P53特異的T細胞を用いる養子T細胞療法、MUC1-DC-CTL、T細胞受容体改変T細胞、「陰性」樹状細胞ベースのワクチン、tolDC、CD22によって再指示された自己T細胞、デンドリスチム(Dendristim)、一次NK細胞、レンチウイルスベースのCART-EGFRvIII遺伝子改変細胞療法製剤、ライセート化(lysated)アレルゲン性腫瘍株でパルスされた自己樹状細胞、拡大された複数抗原特異的リンパ球、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、GSC負荷樹状細胞、Treg養子細胞移入(TRACT)、E7 TCR T細胞、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、CAR-Treg(ENTX-DN)、キメラスイッチ受容体改変T細胞、ネオアンチゲン刺激された樹状細胞(DC)、事前活性化T(PreT)細胞、TSA-CTL(腫瘍特異的抗原誘導性細胞毒性(cytocytotoxic)Tリンパ球)、同種異系細胞免疫療法(ACIT-1)、自己OC-DC、成熟樹状細胞、CD8+NKG2D+AKT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞-oNKord(登録商標)、抗原提示細胞-sDCord(登録商標)、同種異系GM-CSFがトランスフェクトされた膵臓腫瘍ワクチン。
【０２１８】
細胞免疫療法は、遺伝子改変され得る。細胞免疫療法は、CRISPR/Cas9、TALEN、ピジーバック(piggy-bac)トランスポゾン、トランスポサーゼ、スリーピングビューティー(Sleeping Beauty)、セリンリコンビナーゼ、CRE-loxリコンビナーゼ、レオスイッチ(RheoSwitch)(登録商標)、リコンビナーゼ、リポフェクション、ヌクレオフェクション(nucleofection)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、化学的に、プラスミド、生物学的に、ARCUS、ホーミングエンドヌクレアーゼまたはウイルス性に改変されたものであり得る。細胞免疫療法細胞は、shRNAフューリンおよびGMCSF(ヴィジル(VIGIL)(登録商標))の遺伝子ベクターを保持するプラスミドを用いて遺伝子操作され得る。
【０２１９】
本発明の特定の実施形態では、細胞免疫療法のために、以下を含む特定の細胞種を使用することを排除し、避けようとする:
【０２２０】
マクロファージ、貪食細胞、免疫寛容原性樹状細胞、腫瘍浸潤性リンパ球、養子細胞移入、養子細胞療法、キメラ抗原受容体細胞、遺伝子操作されたTCR細胞、制御性T細胞移入、細胞性養子免疫療法、細胞免疫療法、細胞性癌免疫(cellular immune-oncology)、IL-2および抗IL-2モノクローナル抗体(JES6-1)によって拡大されたTregからなるin vivo複合体(IL-2C)、T細胞ワクチン接種のためのT細胞受容体(TCR)免疫原性、自己ポリクローナルT細胞ワクチン(TCV)、B細胞のTregの養子移入(B細胞は、制御性Tの特定のサブセットを含んでいた)、GC誘導性またはATF3欠損G-MDSC(骨髄由来サプレッサー細胞)の養子移入、遺伝子操作されたリンパ球、RNAによって再指示された自己T細胞、T細胞ナチュラルキラー細胞、受容体NKG2D細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+およびCD8T細胞の混合物、MDSC、CTL、EBV-CTL、ウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球(CTL)、サイトカイン誘導性キラー細胞、抗原パルス樹状細胞、CMV-CTL、天然樹状細胞、樹状細胞、第三者ドナー由来CTL、自己γδTリンパ球療法、CD45RAが枯渇したT細胞注入、実験室処理されたT細胞、HER2Biアームを有する活性化T細胞s、自己腫瘍DCワクチン、同種異系の前立腺細胞株を負荷した樹状細胞(DC)をベースとするワクチン、樹状細胞/AMLワクチン、樹状細胞ワクチン、遺伝子改変されたリンパ球、樹状細胞療法、ESO-1リンパ球、腫瘍パルス樹状細胞、自己腫瘍ライセートパルス樹状細胞、遺伝子改変免疫細胞、骨髄浸潤性リンパ球、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルスナチュラルキラーT(NKT)細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞およびナチュラルキラーT(NKT)細胞、自己γ/δT細胞、活性化自己リンパ球、正常HLA適合性または部分対応第三者ドナー由来のエプスタイン-バーウイルス免疫Tリンパ球、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびbi-shRNAiフューリンベクターがトランスフェクトされた自己腫瘍細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞(Chiba-NKT)、P53パルス樹状細胞、一次移植ドナー由来CMVpp65特異的T細胞、混合T-およびナチュラルキラー(NK)細胞様表現型(CIK細胞)、抗原パルス樹状細胞(APDC)、DC-CIK、アルファ-galcerパルスAPC、ゾレドロネート活性化自己キラーリンパ球(Zak細胞)、Chiba NKT細胞、自己腫瘍ライセートまたはホモジネートが負荷された自己樹状細胞、第三者ドナー由来CMVpp65特異的T細胞、自己腫瘍ライセートパルスD-CIK、多重エピトープTARPペプチド自己樹状細胞、T-reg養子細胞移入(TRACT)、改変DLI(ドナー二重陰性T細胞)、1型極性化樹状細胞(アルファDC1)、自己腫瘍組織抗原で感作されたDC-CIK細胞、ペプチドパルス樹状細胞、樹状細胞毒性リンパ球(DC-CTL)細胞、MTCR形質導入自己末梢血リンパ球、サイトカイン誘導性記憶様NK細胞、LMP特異的T細胞、改変DLI(関連ドナー二重陰性T細胞)、自己腫瘍ホモジネートが負荷された自己樹状細胞、ヴィジル(Vigil)(登録商標)遺伝子操作自己腫瘍細胞(EATC)療法、新規抗原反応性免疫細胞療法(NRT)、自己サイトカイン誘導性キラー細胞、融合自己樹状細胞、ペプチド特異的CTL、同種異系細胞免疫療法ACIT-1、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、DC/AML融合細胞、(DC/PC3)、実験室処理されたT細胞、樹状細胞腫瘍融合物、致死的に照射された、自己乳癌細胞、CD4-ZETA遺伝子改変T細胞、EBV特異的免疫エフェクター細胞(EBV-IE)、ヘルペスウイルス(HHV)特異的免疫エフェクター(IE)細胞、mRNAがトランスフェクトされた樹状細胞、同種異系樹状細胞療法、サイトメガロウイルス(CMV)Pp65特異的リンパ球、アルファ-ガラクトシルセラミドパルスIL-2/GM-CSF培養末梢血単核細胞、枯渇T細胞、ドナー細胞樹状ワクチン接種、サイトカイン誘導性キラー細胞と組み合わせたDCワクチン、CIK細胞と組み合わせたDCワクチン、HB-vac活性化DC、ハプロタイプ一致NK細胞注入、ZNK細胞、WT1およびMUC1ペプチドパルス樹状細胞、ONETreg1細胞、アルファDC1、ADCCとともの自己Tリンパ球、記憶T細胞注入、HER-2/NeuパルスDC1、刺激された自己CD4+T細胞、γδT細胞、照射された同種異系肺腺癌細胞、CD40LGVAX、hCD40LおよびhGM-CSFを用いてトランスフェクトされたバイスタンダー細胞株と組み合わせた照射された同種異系肺腺癌細胞、EGFRBiアームを有する自己T細胞、MiHAが負荷されたPD-LがサイレンシングされたDC、MyDC/pDC、ROR-1.taNK、PDL1.taNK、アジュバント樹状細胞-免疫療法、D-CIK、DOT細胞、自己腫瘍ライセート(TL)および酵母細胞壁粒子(YCWP)および樹状細胞、自己EBV特異的細胞毒性T細胞、自己TLPLDCワクチン(腫瘍ライセート、粒子負荷、樹状細胞)、制御性T細胞、個別化細胞性ワクチン(PERCELLVAC)、CAR-pNK細胞、HER2.taNK、MUC16.taNK、DC1s-CTL、(PERCELLVAC2)、(PERCELLVAC3)、MASCT、CAR-pNK細胞、CD33.taNK、臍帯血HCT後樹状細胞、臍帯血制御性T細胞、高活性ナチュラルキラー細胞、PD-1ノックアウトEBV-CTL、CIKと組み合わせたDC-CTL、抗原保有樹状細胞、樹状細胞/腫瘍融合物、トランスフェクトされた樹状細胞、Her2およびTGFベータCTL、血液T細胞およびEBV特異的CTL、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を分泌するように遺伝子操作された自己乳癌細胞、遺伝子改変白血球、エピトープ増強されたTARPペプチドおよびTARPペプチドでパルスされた樹状細胞、実験室処理された自己リンパ球、複数ウイルスCTL、サイトメガロウイルス特異的T細胞養子移入(ERaDICATe)、GM-K562細胞、カッパ-CD28 Tリンパ球、TGFB2-アンチセンス-GMCSF遺伝子改変自己腫瘍細胞、Bi-shRNA-フューリンおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)によって増強された自己腫瘍細胞、CMV-PP65タンパク質のペンタデカペプチドで感作されたドナーT細胞、養子移入されたCMV特異的細胞毒性Tリンパ球を拡大するためのペプチドパルス単球由来樹状細胞ワクチン接種、3-6/6 HLA対応ファミリーメンバー由来のCMV特異的DLI、CMV特異的DLI、自己OC-DCと組み合わせた自己T細胞、TAA特異的CTL、自己リンパ球、自己免疫寛容原性樹状細胞、ランゲルハンス型樹状細胞、腫瘍関連抗原をコードするmRNAを用いてエレクトロポレーションされたランゲルハンス型樹状細胞、自己T細胞、複数ウイルス細胞毒性T細胞、自己IL2およびCD40リガンドを発現する腫瘍細胞、複数抗原遺伝子操作DC. WT1および／または腫瘍ライセートパルス樹状細胞、自己ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)特異的T細胞療法、Ad/HER2/Neu樹状細胞、WT1ペプチド(ペプチベータ(Peptivator))パルス樹状細胞、ドナー由来、複数ウイルス特異的、細胞毒性Tリンパ球、Ex-vivo拡大されたドナー制御性T細胞、アルファ-GalCerパルス抗原提示細胞(APC)、サイトカイン誘導性記憶様NK細胞、「再刺激された」腫瘍浸潤性リンパ球、自己ランゲルハンス型樹状細胞、記憶濃縮T細胞、拡大された複数抗原を特異的に起源とするリンパ球、TAA特異的CTL、制御性��状細胞、密接に対応する第三者によって迅速に生成されたLMP、BARF1およびEBNA1特異的CTL、活性化骨髄浸潤性リンパ球、自己腫瘍ライセートが負荷された樹状細胞、多重エピトープTARPペプチド自己樹状細胞、HPV-16/18 E6/E7特異的Tリンパ球、自己エプスタイン-バーウイルス特異的T細胞、活性化T細胞、ドナー複数taa特異的T細胞、複数taa特異的T細胞、I型極性化自己樹状細胞、ワクチン濃縮自己活性化T細胞、複数ウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球(mCTL)、同種異系ウイルス特異的T細胞株(VST)、ドナー制御性T細胞、TCR改変T細胞(TCR)、MIC細胞、活性化P53特異的T細胞を用いる養子T細胞療法、MUC1-DC-CTL、T細胞受容体改変T細胞、「陰性」樹状細胞ベースのワクチン、tolDC、CD22によって再指示された自己T細胞、デンドリスチム(Dendristim)、一次NK細胞、レンチウイルスベースのCART-EGFRvIII遺伝子改変細胞療法製剤、ライセート化(lysated)アレルゲン性腫瘍株でパルスされた自己樹状細胞、拡大された複数抗原特異的リンパ球、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、GSC負荷樹状細胞、Treg養子細胞移入(TRACT)、E7 TCR T細胞、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、CAR-Treg(ENTX-DN)、キメラスイッチ受容体改変T細胞、ネオアンチゲン刺激された樹状細胞(DC)、事前活性化T(PreT)細胞、TSA-CTL(腫瘍特異的抗原誘導性細胞毒性(cytocytotoxic)Tリンパ球)、同種異系細胞免疫療法(ACIT-1)、自己OC-DC、成熟樹状細胞、CD8+NKG2D+AKT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞-oNKord(登録商標)、抗原提示細胞-sDCord(登録商標)、同種異系GM-CSFがトランスフェクトされた膵臓腫瘍ワクチン。
【０２２１】
キメラ抗原受容体標的
本発明のいくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞または遺伝子改変された細胞免疫療法は、単一標的に対するものであり得る、または以下に列挙される標的のうちいずれかの複数の組合せを標的とし得る。キメラ抗原受容体T細胞によって発現される受容体/リガンドもしくは抗体または細胞免疫療法は、単一特異的または二重特異的または多重特異的であり得る。本発明のいくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、特定のいかなる標的に対しても遺伝子改変されていないこともある。本発明のいくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、細胞免疫療法を患者に投与する前に、細胞免疫療法の免疫活性を増強するように実験室において刺激されるか、または活性化される。
【０２２２】
発現される受容体/リガンドもしくは抗体標的または細胞免疫療法標的は、これらに限らないが、以下の受容体/リガンドまたは標的のリストから選択され得る;癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼABL1、シトルリン化抗原、ErbB2/HER2、CD16、WT-1、KRAS、グリピカン3、CD3、CD20、CD226、CD155、CD123、HPV-16 E6、Melan-A/MART-1、DR4受容体に結合しているTRAIL、LMP、MTCR、ESO、NY-ESO-1、gp100、4SCAR-GD2/CD56、メソテリン(CAK1抗原またはプレプロ巨核球増強因子またはMSLN);DNA合成阻害剤、ヒスタミンH1受容体(HRH1)アンタゴニスト、プロスタグランジンG/Hシンターゼ2(シクロオキシゲナーゼ2またはCOX2またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ2またはPHS IIまたはプロスタグランジンH2シンターゼ2またはPTGS2またはEC1.14.99.1)阻害剤、CD19(Bリンパ球表面抗原B4または分化抗原CD19またはT細胞表面抗原Leu12またはCD19)、細胞接着分子5(癌胎児性抗原またはCEAまたは胎便抗原100またはCD66eまたはCEACAM5)、インターロイキン2受容体(IL2R)アゴニスト、上皮成長因子受容体(癌原遺伝子 c ErbB 1または受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB 1またはHER1またはERBB1またはEGFRまたはEC 2.7.10.1)、DNAリガーゼ(EC6.5.1.)阻害剤、DNAリガーゼ(EC6.5.1.)、DNAポリメラーゼアルファ(POLAまたはEC 2.7.7.7)阻害剤、DNAプライマーゼ(EC2.7.7.6)阻害剤、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ(リボヌクレオチドレダクターゼまたはRRMまたはEC1.17.4.1)阻害剤、RNAポリメラーゼII(RNAP IIまたはPol IIまたはEC 2.7.7.6)阻害剤、DNAポリメラーゼ(EC 2.7.7.7)阻害剤、DNAトポイソメラーゼII(EC5.99.1.3)阻害剤、CD22、メソ、DNAプライマーゼ(EC2.7.7.6)、プログラム細胞死1リガンド1(PD L1またはB7同族体1またはCD274)阻害剤、RNAポリメラーゼII(RNAP IIまたはPol IIまたはEC2.7.7.6)、ヒストンリシンNメチルトランスフェラーゼEZH2(ENX 1またはゼスト(Zeste)同族体2のエンハンサーまたはリシンNメチルトランスフェラーゼ6またはEZH2またはEC2.1.1.43)阻害剤、プログラム細胞死1リガンド1(PD L1またはB7同族体1またはCD274)、C-X-Cケモカイン受容体4型(FB22またはフューリンまたはHM89またはLCR1または白血球由来7回膜貫通ドメイン受容体またはリポ多糖類関連タンパク質3または間質細胞由来因子1受容体またはNPYRLまたはCD184またはCXCR4)アンタゴニスト、顆粒球コロニー刺激因子受容体(CD114またはGCSFRまたはCSF3R)アゴニスト、アデノシンデアミナーゼ(アデノシンアミノヒドロラーゼまたはADAまたはEC 3.5.4.4)阻害剤、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(B細胞成熟抗原またはCD269またはTNFRSF17)、不活性チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1を発現する細胞に対して細胞毒性(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、T細胞表面糖タンパク質CD3ε鎖(T細胞表面抗原T3/Leu 4ε鎖またはCD3E)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFRまたはEC1.5.1.3)阻害剤、エフリンA型受容体2(上皮細胞キナーゼまたはチロシンタンパク質キナーゼ受容体ECKまたはEPHA2またはEC2.7.10.1)阻害剤、グルココルチコイド受容体(GRまたは核受容体サブファミリー3グループCメンバー1またはNR3C1)アゴニスト、マスト/幹細胞増殖因子受容体Kit(癌原遺伝子c Kitまたはチロシンタンパク質キナーゼKitまたはv Kitハーディーザッカーマン(Hardy Zuckerman)4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子同族体またはパイバルドトレイト(Piebald Trait)タンパク質またはp145 c KitまたはCD117またはKITまたはEC2.7.10.1)阻���剤、血小板由来増殖因子受容体ベータ(ベータ型血小板由来増殖因子受容体またはCD140抗原様ファミリーメンバーBまたは血小板由来増殖因子受容体1またはCD140bまたはPDGFRBまたはEC2.7.10.1)阻害剤、チュブリン阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼCSK(C Srcキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼCYLまたはCSKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼFyn(癌原遺伝子Synまたは癌原遺伝子c FynまたはSrc様キナーゼまたはp59 FynまたはFYNまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼLck(白血球C末端Srcキナーゼまたはタンパク質YT16または癌原遺伝子LckまたはT細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはリンパ球細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはp56 LCKまたはLCKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼYes(癌原遺伝子c Yesまたはp61 YesまたはYES1またはEC2.7.10.2)阻害剤、腫瘍壊死因子(カケクチンまたはTNFアルファまたは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー2またはTNF aまたはTNF)阻害剤、転写3のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(急性相応答因子またはDNA結合タンパク質APRFまたはSTAT3)阻害剤、Bcr-Ablチロシンキナーゼ(EC2.7.10.2)阻害剤、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFRまたはEC1.5.1.3)、エフリンA型受容体2(上皮細胞キナーゼまたはチロシンタンパク質キナーゼ受容体ECKまたはEPHA2またはEC2.7.10.1)、マスト/幹細胞増殖因子受容体Kit(癌原遺伝子c Kitまたはチロシンタンパク質キナーゼKitまたはv Kitハーディーザッカーマン(Hardy Zuckerman)4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子同族体またはパイバルドトレイト(Piebald Trait)タンパク質またはp145 c KitまたはCD117またはKITまたはEC2.7.10.1)、血小板由来増殖因子受容体ベータ(ベータ型血小板由来増殖因子受容体またはCD140抗原様ファミリーメンバーBまたは血小板由来増殖因子受容体1またはCD140bまたはPDGFRBまたはEC2.7.10.1)、チュブリン、チロシンタンパク質キナーゼCSK(C Srcキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼCYLまたはCSKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼFyn(癌原遺伝子Synまたは癌原遺伝子c FynまたはSrc様キナーゼまたはp59 FynまたはFYNまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼLck(白血球C末端Srcキナーゼまたはタンパク質YT16または癌原遺伝子LckまたはT細胞特異的特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはリンパ球細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはp56 LCKまたはLCKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼYes(癌原遺伝子c Yesまたはp61 YesまたはYES1またはEC2.7.10.2)阻害剤、カスパーゼ9(アポトーシスプロテアーゼMch 6またはアポトーシスプロテアーゼ活性化因子3またはICE様アポトーシスプロテアーゼ6またはCASP9またはEC3.4.22.62)アクチベーター、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、腫瘍において優先的に発現される黒色腫抗原(癌/精巣抗原130またはOpa相互作用タンパク質4またはOIP4または黒色腫の優先的に発現される抗原またはPRAME)、転写3のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(急性相応答因子またはDNA結合タンパク質APRFまたはSTAT3)阻害剤、CD44抗原(CDw44またはエピカン(Epican)または細胞外マトリックス受容体IIIまたはGP90リンパ球ホーミング/接着受容体またはHUTCH Iまたはヘパリン硫酸プロテオグリカンまたはエルメス(Hermes)抗原またはヒアルロン酸受容体または食作用糖タンパク質1またはCD44)、AXL(アネクセレクト(anexelekto))受容体チロシンキナーゼ、GAS6、TAM受容体チロシンキナーゼ、TYRO-3(Brt、Dtk、Rse、SkyおよびTifとしても知られる)、AXL(Ark、Tyro7およびUfoとしても知られる)およびMER(Eyk、NymおよびTyro12としても知られる)、CTLA4、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8(CD30L受容体またはKi 1抗原またはリンパ球活性化抗原CD30またはCD30またはTNFRSF8)、カスパーゼ9(アポトーシスプロテアーゼMch 6またはアポトーシスプロテアーゼ活性化因子3またはICE様アポトーシスプロテアーゼ6またはCASP9またはEC3.4.22.62)アクチベーター、ガングリオシドGD2を発現する細胞に対して細胞毒性、プロスタグランジンG/Hシンターゼ1(シクロオキシゲナーゼ1またはCOX1またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ1またはプロスタグランジンH2シンターゼ1またはPTGS1またはEC1.14.99.1)阻害剤、サイトカイン、インターロイキン、クローディン6(スクリン(Skullin)またはCLDN6)、NKG2D、MICA、MICBおよびULBP 1-6、NKp30、B7H6(NCR3LG1)、Bag6、B7ファミリー、CD40リガンド(T細胞抗原Gp39またはTNF関連活性化タンパク質または腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー5またはCD154またはCD40LG)アクチベーター、インターロイキン12(IL12)アクチベーター、インターロイキン3受容体サブユニットアルファ(IL3RAマスト/幹細胞成長F)、アクトール(actor)受容体Kit(癌原遺伝子c Kitまたはチロシンタンパク質キナーゼKitまたはv Kitハーディーザッカーマン(Hardy Zuckerman)4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子同族体またはパイバルドトレイト(Piebald Trait)タンパク質またはp145 c KitまたはCD117またはKITまたはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼ受容体Ret(カドヘリンファミリーメンバー12または癌原遺伝子c RetまたはRETまたはEC2.7.10.1)阻害剤、受容体型チロシンタンパク質キナーゼFLT3(FMS様チロシンキナーゼ3またはFLサイトカイン受容体または幹細胞チロシンキナーゼ1または胎児肝臓キナーゼ2またはCD135またはFLT3またはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、血管内皮細胞増殖因子受容体1(Fms様チロシンキナーゼ1またはチロシンタンパク質キナーゼ受容体FLTまたはチロシンタンパク質キナーゼFRTまたは血管透過性因子受容体またはVEGFR1またはFLT1またはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、血管内皮細胞増殖因子受容体2(胎児肝臓キナーゼ1またはキナーゼ挿入ドメイン受容体またはタンパク質チロシンキナーゼ受容体flk1またはVEGFR2またはCD309またはKDRまたはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、血管内皮細胞増殖因子受容体3(Fms様チロシンキナーゼ4またはチロシンタンパク質キナーゼ受容体FLT4またはVEGFR3またはFLT4またはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、カスパーゼ9(アポトーシスプロテアーゼMch 6またはアポトーシスプロテアーゼ活性化因子3またはICE様アポトーシスプロテアーゼ6またはCASP9またはEC3.4.22.62)アクチベーター、細胞毒性Tリンパ球タンパク質4(細胞毒性Tリンパ球関連抗原4またはCD152またはCTLA4)アンタゴニスト、骨髄細胞表面抗原CD33(シアル酸結合性Ig様レクチン3またはgp67またはCD33)、肝細胞増殖因子受容体(癌原遺伝子c Metまたはチロシンタンパク質キナーゼMetまたはHGF/SF受容体または散乱係数受容体またはMETまたはEC2.7.10.1)、上皮細胞接着分子(腺癌関連抗原または細胞表面糖タンパク質Trop 1または上皮細胞表面抗原または上皮糖タンパク質314またはKS 1/4抗原またはKSAまたは腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1またはCD326またはEPCAM)、ガングリオシドGD2、ルイスY抗原(CD174)、潜在型膜タンパク質1(タンパク質p63またはLMP1)、ムチン1(乳癌関連抗原DF3またはエピシアリン(Episialin)またはH23AGまたはクレブス・フォン・デン・ルンゲン(Krebs Von Den Lungen)6またはPEMTまたはピーナッツ反応性尿ムチンまたは多型上皮ムチンまたは腫瘍関連上皮膜抗原または腫瘍関連ムチンまたはCD227またはMUC1)、T細胞受容体ベータ1鎖C領域(TRBC1)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(胎児肝臓キナーゼ1またはキナーゼ挿入ドメイン受容体またはタンパク質チロシンキナーゼ受容体flk 1またはVEGFR2またはCD309またはKDRまたはEC2.7.10.1)、BCMA、PD-1、インターロイキン6受容体、NKR2、CX-072、Tリンパ球タンパク質4(細胞毒性Tリンパ球関連抗原4またはCD152またはCTLA4)アンタゴニスト、セリン/トレオニンタンパク質キナーゼB Raf(p94または癌原遺伝子B Rafまたはv Rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子同族体B1またはBRAFまたはEC2.7.11.1)阻害剤、ムチン16(卵巣癌関連腫瘍マーカーCA125または卵巣癌腫抗原CA125またはMUC16);Bcr-Ablチロシンキナーゼ(EC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼCSK(C Srcキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼCYLまたはCSKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼFyn(癌原遺伝子Synまたは癌原遺伝子c FynまたはSrc様キナーゼまたはp59 FynまたはFYNまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼLck(白血球C末端Srcキナーゼまたはタンパク質YT16または癌原遺伝子LckまたはT細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはリンパ球細胞特異的タンパク質
チロシンキナーゼまたはp56 LCKまたはLCKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼYes(癌原遺伝子c Yesまたはp61 YesまたはYES1またはEC2.7.10.2)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ1(p34タンパク質キナーゼまたは細胞分裂タンパク質キナーゼ1または細胞分裂制御タンパク質2同族体またはCDK1またはEC2.7.11.22またはEC2.7.11.23)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ2(p33タンパク質キナーゼまたは細胞分裂タンパク質キナーゼ2またはCDK2またはEC2.7.11.22)阻害剤、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体サブユニットアルファ(CDw116またはCD116またはCSF2RA)アゴニスト、EGFRVIII、チロシンタンパク質キナーゼSYK(脾臓チロシンキナーゼまたはp72 SykまたはSYKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、アルファフェトプロテイン(アルファ1フェトプロテインまたはアルファフェトグロブリンまたはAFP)、癌/精巣抗原1(自己免疫原性癌/精巣抗原または癌/精巣抗原6.1またはL抗原ファミリーメンバー2またはCTAG1AまたはCTAG1B)、HBV抗原、EGFRファミリーメンバー、ヘリン(Herin)、チロシンタンパク質キナーゼBTK(ブルトンチロシンキナーゼまたはB細胞前駆体キナーゼまたは無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼまたはBTKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、CD4、上皮細胞接着分子(腺癌関連抗原または細胞表面糖タンパク質Trop 1または上皮細胞表面抗原または上皮糖タンパク質314またはKS 1/4抗原またはKSAまたは腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1またはCD326またはEPCAM)、プロリルエンドペプチダーゼFAP(170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼまたはジペプチジルペプチダーゼFAPまたは膜内在性セリンプロテアーゼまたは線維芽細胞活性化タンパク質アルファまたはゼラチン分解プロテアーゼFAPまたはセプラーゼまたはFAPまたはEC3.4.21.26またはEC3.4.14.5)、神経細胞接着分子1(モノクローナル抗体5.1H11によって認識される抗原またはCD56またはNCAM1)、上皮成長因子受容体(癌原遺伝子c ErbB 1または受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB 1またはHER1またはERBB1またはEGFRまたはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT33またはWT1)、インターロイキン13受容体サブユニットアルファ2(インターロイキン13結合タンパク質またはCD213a2またはIL13RA2)、トロホブラスト糖タンパク質(M6P1または5T4癌胎児性抗原または5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質またはWnt活性化阻害性因子1またはTPBG)、SLAMファミリーメンバー7(CD319または膜タンパク質FOAP 12またはCD2様受容体活性化細胞毒性細胞または新規Ly9またはタンパク質19AまたはCD2サブセット1またはCS1またはSLAMF7)、B細胞リンパ腫2(Bcl2)阻害剤、DNA(シトシン5)メチルトランスフェラーゼ1(CXXC型ジンクフィンガータンパク質9またはDNAメチルトランスフェラーゼHsaIまたはMCMTまたはDNMT1またはEC2.1.1.37)阻害剤、ROR1、CD19&CD40L、アビジン(EGFRiiiv)、葉酸受容体、CD30、pmel CD*8 T、CD33、NKR2、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原、rasの異常産物、p53、アルファフェトプロテイン(AFP)、CA-125、CA15-3、CA27-29、CA19-9、カルシトニン、カルレチニン、CD34、CD99MIC 2、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン(種々の種類:TPA、TPS、Cyfra21-1)、デスミン、上皮膜抗原(EMA)、第VIII因子、CD31 FL1、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、総嚢胞性疾患流体タンパク質(Gross cystic disease fluid protein)(GCDFP-15)、HMB-45、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)、免疫グロブリン、インヒビン、ケラチン(種々の種類)、リンパ球マーカー(種々の種類)、BCR-ABL、Myo D1、筋肉特異的アクチン(MSA)、神経フィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ(PLAP)、前立腺特異的抗原(PSA)、PTPRC(CD45)、S100タンパク質、平滑筋アクチン(SMA)、シナプトフィジン、チミジンキナーゼ、サイログロブリン(Tg)、甲状腺転写因子-1(TTF-1)、腫瘍M2-PK、ビメンチン、SV40、アデノウイルスE1b-58kd、IGF2B3、遍在性(低レベル)、カリクレイン4、KIF20A、レングシン(Lengsin)、Meloe、MUC5AC、未熟ラミニン受容体、タグ-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、サイクリン-B1、9D7、Ep-CAM、EphA3、テロメラーゼ、SAP-1、BAGEファミリー、CAGEファミリー、GAGEファミリー、MAGEファミリー、SAGEファミリー、XAGEファミリー、LAGE-1、PRAME、SSX-2、pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/-2、P.ポリペプチド、MC1R、β-カテニン、前立腺特異的抗原、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、MART-2、Ras、TGF-ベータ受容体II、T細胞受容体(TCR)、BLOC1S6、CD10/ネプリライシン、CD24、CD248、CD5/分化5のクラスター、CD63/Tspan-30/テトラスパニン-30、CEACAM5/CD66e、CT45A3、CTAG1A、CXORF61、DSE、GPA33、HPSE、KLK3、LCP1、LRIG3、LRRC15、巨核球増強因子、MOK、MUC4、NDNL2、OCIAD1、PMPCB、PTOV1、RCAS1/EBAG9、RNF43、ROPN1、RPLP1、SARNP、SBEM/MUCL1、TRP1/TYRP1、CA19-9、不活性チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、ALKチロシンキナーゼ受容体(未分化リンパ腫キナーゼまたはCD246またはALKまたはEC2.7.10.1)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、腫瘍において優先的に発現される黒色腫抗原(癌/精巣抗原130またはOpa相互作用タンパク質4またはOIP4または黒色腫の優先的に発現される抗原またはPRAME)、転写3のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(急性相応答因子またはDNA結合タンパク質APRFまたはSTAT3)阻害剤、CD44抗原(CDw44またはエピカン(Epican)または細胞外マトリックス受容体IIIまたはGP90リンパ球ホーミング/接着受容体またはHUTCH Iまたはヘパリン硫酸プロテオグリカンまたはエルメス(Hermes)抗原またはヒアルロン酸受容体または食作用糖タンパク質1またはCD44)、CD40リガンド(T細胞抗原Gp39またはTNF関連活性化タンパク質または腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー5またはCD154またはCD40LG)アクチベーター、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B(膜貫通アクチベーターおよびCAML相互作用物質またはCD267またはTACIまたはTNFRSF13B);腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17を発現する細胞に対して細胞毒性(B細胞成熟抗原またはCD269またはTNFRSF17)、CD276抗原(B7同族体3または4Ig B7 H3または共刺激分子またはCD276)、骨髄細胞表面抗原CD33(シアル酸結合Ig様レクチン3またはgp67またはCD33)、ADPリボシルシクラーゼ/サイクリックADPリボースヒドロラーゼ1(サイクリックADPリボースヒドロラーゼ1またはT10または2'ホスホADPリボシルシクラーゼ/2'ホスホサイクリックADPリボーストランスフェラーゼまたはADPリボシルシクラーゼ1またはCD38またはEC3.2.2.6またはEC2.4.99.20)、C型レクチンドメインファミリー14メンバーA(上皮成長因子受容体5またはEGFR5またはCLEC14A)、肝細胞増殖因子受容体(癌原遺伝子c Metまたはチロシンタンパク質キナ��ゼMetまたはHGF/SF受容体または散乱係数受容体またはMETまたはEC2.7.10.1)、上皮細胞接着分子(腺癌関連抗原または細胞表面糖タンパク質Trop 1または上皮細胞表面抗原または上皮糖タンパク質314またはKS 1/4抗原またはKSAまたは腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1またはCD326またはEPCAM)、ガングリオシドGD3、インターロイキン13受容体サブユニットアルファ2(インターロイキン13結合タンパク質またはCD213a2またはIL13RA2)、カッパ骨髄腫抗原(KMA)、ラムダ骨髄腫抗原(LMA)、潜在型膜タンパク質1(タンパク質p63またはLMP1)、黒色腫関連抗原、Tリンパ球活性化抗原CD80を発現する細胞に対して細胞毒性(活性化B7-1抗原またはCTLA 4対抗受容体B7.1またはCD80)、Tリンパ球活性化抗原CD86を発現する細胞に対して細胞毒性(活性化B7-2抗原またはCTLA 4対抗受容体B7.2またはCD86)、不活性チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、Fasアポトーシス阻害性分子3(IgM Fc断片受容体またはFas誘導性アポトーシスTosoのレギュレーターまたはTOSOまたはFAIM3またはFCMR)、T細胞受容体ベータ1鎖C領域(TRBC1)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(胎児肝臓キナーゼ1またはキナーゼ挿入ドメイン受容体またはタンパク質チロシンキナーゼ受容体flk 1またはVEGFR2またはCD309またはKDRまたはEC 2.7.10.1)、アルファフェトプロテイン(アルファ1フェトプロテインまたはアルファフェトグロブリンまたはAFP)、癌/精巣抗原1(自己免疫原性癌/精巣抗原NY ESO1または癌/精巣抗原6.1またはL抗原ファミリーメンバー2またはCTAG1AまたはCTAG1B)、T細胞表面糖タンパク質CD5(リンパ球抗原T1/Leu 1またはCD5)、プロリルエンドペプチダーゼFAP(170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼまたはジペプチジルペプチダーゼFAPまたは膜内在性セリンプロテアーゼまたは線維芽細胞活性化タンパク質アルファまたはゼラチン分解プロテアーゼFAPまたはセプラーゼまたはFAPまたはEC3.4.21.26またはEC3.4.14.5)、神経細胞接着分子1(モノクローナル抗体 5.1H11またはCD56またはNCAM1によって認識される抗原)、C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(骨髄阻害性C型レクチン様受容体または樹状細胞関連レクチン2またはC型レクチン様分子1またはCLEC12A)、インテグリンアルファV(ビトロネクチン受容体サブユニットアルファまたはCD51またはITGAV)、インテグリンベータ6を発現する細胞に対して細胞毒性(ITGB6)、インターロイキン13受容体サブユニットアルファ2(インターロイキン13結合タンパク質またはCD213a2またはIL13RA2)、トロホブラスト糖タンパク質(M6P1または5T4癌胎児性抗原または5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質またはWnt活性化阻害性因子1またはTPBG)、トロホブラスト糖タンパク質(M6P1または5T4癌胎児性抗原または5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質またはWnt活性化阻害剤因子1またはTPBG)、C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(骨髄阻害剤C型レクチン様受容体または樹状細胞関連レクチン2またはC型レクチン様分子1またはCLEC12A)、SLAMファミリーメンバー7(CD319または膜タンパク質FOAP 12またはCD2様受容体活性化細胞毒性細胞または新規Ly9またはタンパク質19AまたはCD2サブセット1またはCS1またはSLAMF7)、SLAMファミリーメンバー7(CD319または膜タンパク質FOAP 12またはCD2様受容体活性化細胞毒性細胞または新規Ly9またはタンパク質19AまたはCD2サブセット1またはCS1またはSLAMF7)、��疫グロブリン、多剤耐性関連タンパク質3(MRP3)、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼABL1、前立腺酸性ホスファターゼ、OY-TES-1、ACSM2A、アルファ-アクチニン-4、ペリリピン-2、アルファ-フェトプロテイン、リンパ系急性転化癌遺伝子(Lbc)オンコプロテイン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA1(ALDH1A1)、AML、ANKRD17、NY-BR-1、アネキシンII、ARHGAP17、ARHGAP30、ARID1B、小胞体常在タンパク質、5'-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-ベータ-d-リボヌクレオチドトランスホルミラーゼ/イノシニカーゼ(AICRT/I)、ATR、ATXN2、ATXN2L、BAGE1、BCL11A、Bcl-xL、切断点クラスター領域、サバイビン、リビン(Livin)/ML-IAP、HM1.24、BTBドメイン含有2(BTBD2)、C6ORF89、炭酸脱水酵素IX、CLCA2、CRT2、CAMEL、CANタンパク質、カスパーゼ-5、カスパーゼ-8、KM-HN-1、CCDC88B、サイクリンB1、サイクリン D1、CCNI、CDC2、CDC25A、CDC27、CDK12、腸カルボキシルエステラーゼ、CEP95、CHAF1A、コアクトシン(Coactosin)様1、CPSF、CRYBA1、TRAG-3、マクロファージコロニー刺激因子、CSNK1A1、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、カテプシンH、北九州肺癌抗原1(Kita-kyushu lung cancer antigen 1)、P450 1B1またはCYP1B1、DDR1、DEK癌遺伝子、DEK-CAN、ディックコプフ(Dickkopf)-1(DKK1)、DNAJC8、DSCAML1、EEF2、延長因子Tu GTP結合ドメイン含有またはSNRP116、EIF4EBP1、ヒトメナ(Mena)タンパク質、EP300、ETV5、TEL1またはETV6、ゼステ(zeste)同族体2のポリコーム群タンパク質エンハンサー(EZH2)、F2R、F4.2、FAM53C、線維芽細胞
成長因子5またはFGF5、白血球1中のホルミン関連タンパク質(Formin related protein in leukocytes 1)(FMNL1)、フィブロモジュリン(Fibromodulin)(FMOD)、FNDC3B、FKHR、GDP-L-フコース、GAS7、GFI1、GIGYF2、GPNMB、O、A1、GPSM3、GRK2、GRM5、H3F3A、HAUS3、HERC1、HERV-K-MEL、HIVEP2、HMGN、HMHA1、ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)、HNRPL、ヘパラナーゼ、HMSD-vによってコードされたmHA、HSPA1A、Hsp70、HSPB1、最初期応答遺伝子X-1(immediate early response gene X-1)(IEX-1)、インスリン様成長因子(IGF)-II mRNA結合タンパク質3(IMP-3)、IP6K1、IRS2、ITGB8、JUP、RU2AS、KANSL3、KLF10、KLF2、KLK4、KMT2A、K-ras、低密度脂質受容体(LDLR)、LDLR-FUT、Mac-2-結合タンパク質、KIAA0205、LPP、LRP1、LRRC41、LSP1、LUZP1、リンパ球抗原6複合体遺伝子座K(lymphocyte antigen 6 complex locus K)(LY6K)、MACF1、MAP1A、MAP3K11、MAP7D1、マトリリン-2、Mcl-1、MDM2、Malic 酵素、MEF2D、MEFV、乳汁脂肪小球膜タンパク質BA46(ラクトアドヘリン(lactadherin))、メラノトランスフェリン(Melanotransferrin)、GNT-VまたはN-アセチルグルコサミニトランスフェラーゼ(acetylglucosaminytransferase)V、MIIP、MMP14、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2、MORC2、黒色腫抗原p15、MUC2、MUM、MYC、MYL9、非定型ミオシンクラスI遺伝子(Unconventional myosin class I gene)、N4BP2、NCBP3、NCOA1、NCOR2、NFATC2、NFYC、NIFK、ニネイン(Ninein)、NPM、NPM1-ALK1、N-ras、OAS3、Pポリペプチド、OGT、OS-9、ErbB3-結合タンパク質1、PAGE-4、P21活性化セリンキナーゼ2(PAK2)、ネオ-PAP、PARP12、PAX3、PAX3-FKHR、PCBP2、ホスホグリセラーゼキナーゼ1(PKG1)、PLEKHM2、前骨髄球性白血病またはPML、PML-RARA、POLR2A、シクロフィリンB、PPP1CA、PPP1R3B、ペルオキシレドキシン5、プロテイナーゼ3、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(Parathyroid hormone-related protein)(PTHrP)、受容体様タンパク質チロシンホスファターゼカッパ、MG50、NY-MEL-1またはRAB38、RAGE、RALGAPB、RARアルファ、RBM、RCSD1、リカバリン、RERE、RGS5、RHAMM/CD168、RPA1、リボソーマルタンパク質L10a、リボソーマルタンパク質S2、RREB1、RSRP1、RTCB、SART、SCAP、マンマグロビンA、セセルニン(Secernin)1、SDCBP、SETD2、SF3B1、腎遍在性タンパク質1、SIK1、SIRT2、SKI、ヘアピン結合タンパク質、SLC35A4、プロステイン(Prostein)、SLC46A1、SNRPD1、SOGA1、SON、SOX10、SOX11、SOX2、SOX-4、精子タンパク質17、SPEN、SRRM2、SRSF7、SRSF8、SSX1、SSX2またはHOM-MEL-40、SSX4、STAT1、STEAP、STRAP、ART-1、SVIL、HOM-TES-14/SCP1、CD138、SYNM、SYNPO、SYT、SYT15、SYT-SSX1、SYT-SSX2、SZT2、TAPBP、TBC1D10C、TBC1D9B、hTERT、THNSL2、THOC6、TLK1、TNS3、TOP2A、TOP2B、ATP依存性インターフェロン応答性(ATP-dependent interferon-responsive)(ADIR)、TP53、トリオースリン酸イソメラーゼまたはTPI1、トロポミオシン-4、TPX2、TRG、T細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質(T-cell receptor gamma alternate reading frame protein)(TARP)、TRIM68、前立腺特異的タンパク質一過性受容体電位-p8(Prostate-specific protein transient receptor potential-p8)(trp-p8)、TSC22D4、TTKタンパク質キナーゼ(TTK)、チミジル酸シンターゼ(TYMS)、UBE2A、ユビキチンコンジュゲーティング酵素異型Kua、COA-1、USB1、NA88-A、VPS13D、BING4、WHSC1L1、WHSC2、WNK2、WT1、XBP1、XPO1、ZC3H14、ZNF106、ZNF219、パピローマウイルス結合因子(PBF)、E3ユビキチン-タンパク質リガーゼUBR4。
【０２２３】
本発明の特定の実施形態では、これらに限らないが、以下を含む、特定の発現された受容体/リガンドまたは抗体標的または細胞免疫療法標的を使用することを排除し、避けようとする: 癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼABL1、シトルリン化抗原、ErbB2/HER2、CD16、WT-1、KRAS、グリピカン3、CD3、CD20、CD226、CD155、CD123、HPV-16 E6、Melan-A/MART-1、DR4受容体に結合しているTRAIL、LMP、MTCR、ESO、NY-ESO-1、gp100、4SCAR-GD2/CD56、メソテリン(CAK1抗原またはプレプロ巨核球増強因子またはMSLN);DNA合成阻害剤、ヒスタミンH1受容体(HRH1)アンタゴニスト、プロスタグランジンG/Hシンターゼ2(シクロオキシゲナーゼ2またはCOX2またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ2またはPHS IIまたはプロスタグランジンH2シンターゼ2またはPTGS2またはEC1.14.99.1)阻害剤、CD19(Bリンパ球表面抗原B4または分化抗原CD19またはT細胞表面抗原Leu12またはCD19)、細胞接着分子5(癌胎児性抗原またはCEAまたは胎便抗原100またはCD66eまたはCEACAM5)、インターロイキン2受容体(IL2R)アゴニスト、上皮成長因子受容体(癌原遺伝子 c ErbB 1または受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB 1またはHER1またはERBB1またはEGFRまたはEC 2.7.10.1)、DNAリガーゼ(EC6.5.1.)阻害剤、DNAリガーゼ(EC6.5.1.)、DNAポリメラーゼアルファ(POLAまたはEC 2.7.7.7)阻害剤、DNAプライマーゼ(EC2.7.7.6)阻害剤、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ(リボヌクレオチドレダクターゼまたはRRMまたはEC1.17.4.1)阻害剤、RNAポリメラーゼII(RNAP IIまたはPol IIまたはEC 2.7.7.6)阻害剤、DNAポリメラーゼ(EC 2.7.7.7)阻害剤、DNAトポイソメラーゼII(EC5.99.1.3)阻害剤、CD22、メソ、DNAプライマーゼ(EC2.7.7.6)、プログラム細胞死1リガンド1(PD L1またはB7同族体1またはCD274)阻害剤、RNAポリメラーゼII(RNAP IIまたはPol IIまたはEC2.7.7.6)、ヒストンリシンNメチルトランスフェラーゼEZH2(ENX 1またはゼスト(Zeste)同族体2のエンハンサーまたはリシンNメチルトランスフェラーゼ6またはEZH2またはEC2.1.1.43)阻害剤、プログラム細胞死1リガンド1(PD L1またはB7同族体1またはCD274)、C-X-Cケモカイン受容体4型(FB22またはフューリンまたはHM89またはLCR1または白血球由来7回膜貫通ドメイン受容体またはリポ多糖類関連タンパク質3または間質細胞由来因子1受容体またはNPYRLまたはCD184またはCXCR4)アンタゴニスト、顆粒球コロニー刺激因子受容体(CD114またはGCSFRまたはCSF3R)アゴニスト、アデノシンデアミナーゼ(アデノシンアミノヒドロラーゼまたはADAまたはEC 3.5.4.4)阻害剤、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(B細胞成熟抗原またはCD269またはTNFRSF17)、不活性チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1を発現する細胞に対して細胞毒性(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、T細胞表面糖タンパク質CD3ε鎖(T細胞表面抗原T3/Leu 4ε鎖またはCD3E)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFRまたはEC1.5.1.3)阻害剤、エフリンA型受容体2(上皮細胞キナーゼまたはチロシンタンパク質キナーゼ受容体ECKまたはEPHA2またはEC2.7.10.1)阻害剤、グルココルチコイド受容体(GRまたは核受容体サブファミリー3グループCメンバー1またはNR3C1)アゴニスト、マスト/幹細胞増殖因子受容体Kit(癌原遺伝子c Kitまたはチロシンタンパク質キナーゼKitまたはv Kitハーディーザッカーマン(Hardy Zuckerman)4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子同族体またはパイバルドトレイト(Piebald Trait)タンパク質またはp145 c KitまたはCD117またはKITまたはEC2.7.10.1)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体ベータ(ベータ型血小板由来増殖因子受容体またはCD140抗原様ファミリーメンバーBまたは血小板由来増殖因子受容体1またはCD140bまたはPDGFRBまたはEC2.7.10.1)阻害剤、チュブリン阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼCSK(C Srcキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼCYLまたはCSKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼFyn(癌原遺伝子Synまたは癌原遺伝子c FynまたはSrc様キナーゼまたはp59 FynまたはFYNまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼLck(白血球C末端Srcキナーゼまたはタンパク質YT16または癌原遺伝子LckまたはT細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはリンパ球細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはp56 LCKまたはLCKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼYes(癌原遺伝子c Yesまたはp61 YesまたはYES1またはEC2.7.10.2)阻害剤、腫瘍壊死因子(カケクチンまたはTNFアルファまたは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー2またはTNF aまたはTNF)阻害剤、転写3のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(急性相応答因子またはDNA結合タンパク質APRFまたはSTAT3)阻害剤、Bcr-Ablチロシンキナーゼ(EC2.7.10.2)阻害剤、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFRまたはEC1.5.1.3)、エフリンA型受容体2(上皮細胞キナーゼまたはチロシンタンパク質キナーゼ受容体ECKまたはEPHA2またはEC2.7.10.1)、マスト/幹細胞増殖因子受容体Kit(癌原遺伝子c Kitまたはチロシンタンパク質キナーゼKitまたはv Kitハーディーザッカーマン(Hardy Zuckerman)4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子同族体またはパイバルドトレイト(Piebald Trait)タンパク質またはp145 c KitまたはCD117またはKITまたはEC2.7.10.1)、血小板由来増殖因子受容体ベータ(ベータ型血小板由来増殖因子受容体またはCD140抗原様ファミリーメンバーBまたは血小板由来増殖因子受容体1またはCD140bまたはPDGFRBまたはEC2.7.10.1)、チュブリン、チロシンタンパク質キナーゼCSK(C Srcキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼCYLまたはCSKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼFyn(癌原遺伝子Synまたは癌原遺伝子c FynまたはSrc様キナーゼまたはp59 FynまたはFYNまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼLck(白血球C末端Srcキナーゼまたはタンパク質YT16または癌原遺伝子LckまたはT細胞特異的特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはリンパ球細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはp56 LCKまたはLCKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼYes(癌原遺伝子c Yesまたはp61 YesまたはYES1またはEC2.7.10.2)阻害剤、カスパーゼ9(アポトーシスプロテアーゼMch 6またはアポトーシスプロテアーゼ活性化因子3またはICE様アポトーシスプロテアーゼ6またはCASP9またはEC3.4.22.62)アクチベーター、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、腫瘍において優先的に発現される黒色腫抗原(癌/精巣抗原130またはOpa相互作用タンパク質4またはOIP4または黒色腫の優先的に発現される抗原またはPRAME)、転写3のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(急性相応答因子またはDNA結合タンパク質APRFまたはSTAT3)阻害剤、CD44抗原(CDw44またはエピカン(Epican)または細胞外マトリックス受容体IIIまたはGP90リンパ球ホーミング/接着受容体またはHUTCH Iまたはヘパリン硫酸プロテオグリカンまたはエルメス(Hermes)抗原またはヒアルロン酸受容体または食作用糖タンパク質1またはCD44)、AXL(アネクセレクト(anexelekto))受容体チロシンキナーゼ、GAS6、TAM受容体チロシンキナーゼ、TYRO-3(Brt、Dtk、Rse、SkyおよびTifとしても知られる)、AXL(Ark、Tyro7およびUfoとしても知られる)およびMER(Eyk、NymおよびTyro12としても知られる)、CTLA4、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8(CD30L受容体またはKi 1抗原またはリンパ球活性化抗原CD30またはCD30またはTNFRSF8)、カスパーゼ9(アポトーシスプロテアーゼMch 6またはアポトーシスプロテアーゼ活性化因子3またはICE様アポトーシスプロテアーゼ6またはCASP9またはEC3.4.22.62)アクチベーター、ガングリオシドGD2を発現する細胞に対して細胞毒性、プロスタグランジンG/Hシンターゼ1(シクロオキシゲナーゼ1またはCOX1またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ1またはプロスタグランジンH2シンターゼ1またはPTGS1またはEC1.14.99.1)阻害剤、サイトカイン、インターロイキン、クローディン6(スクリン(Skullin)またはCLDN6)、NKG2D、MICA、MICBおよびULBP 1-6、NKp30、B7H6(NCR3LG1)、Bag6、B7ファミリー、CD40リガンド(T細胞抗原Gp39またはTNF関連活性化タンパク質または腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー5またはCD154またはCD40LG)アクチベーター、インターロイキン12(IL12)アクチベーター、インターロイキン3受容体サブユニットアルファ(IL3RAマスト/幹細胞成長F)、アクトール(actor)受容体Kit(癌原遺伝子c Kitまたはチロシンタンパク質キナーゼKitまたはv Kitハーディーザッカーマン(Hardy Zuckerman)4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子同族体またはパイバルドトレイト(Piebald Trait)タンパク質またはp145 c KitまたはCD117またはKITまたはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼ受容体Ret(カドヘリンファミリーメンバー12または癌原遺伝子c RetまたはRETまたはEC2.7.10.1)阻害剤、受容体型チロシンタンパク質キナーゼFLT3(FMS様チロシンキナーゼ3またはFLサイトカイン受容体または幹細胞チロシンキナーゼ1または胎児肝臓キナーゼ2またはCD135またはFLT3またはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、血管内皮細胞増殖因子受容体1(Fms様チロシンキナーゼ1またはチロシンタンパク質キナーゼ受容体FLTまたはチロシンタンパク質キナーゼFRTまたは血管透過性因子受容体またはVEGFR1またはFLT1またはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、血管内皮細胞増殖因子受容体2(胎児肝臓キナーゼ1またはキナーゼ挿入ドメイン受容体またはタンパク質チロシンキナーゼ受容体flk1またはVEGFR2またはCD309またはKDRまたはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、血管内皮細胞増殖因子受容体3(Fms様チロシンキナーゼ4またはチロシンタンパク質キナーゼ受容体FLT4またはVEGFR3またはFLT4またはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、カスパーゼ9(アポトーシスプロテアーゼMch 6またはアポトーシスプロテアーゼ活性化因子3またはICE様アポトーシスプロテアーゼ6またはCASP9またはEC3.4.22.62)アクチベーター、細胞毒性Tリンパ球タンパク質4(細胞毒性Tリンパ球関連抗原4またはCD152またはCTLA4)アンタゴニスト、骨髄細胞表面抗原CD33(シアル酸結合性Ig様レクチン3またはgp67またはCD33)、肝細胞増殖因子受容体(癌原遺伝子c Metまたはチロシンタンパク質キナーゼMetまたはHGF/SF受容体または散乱係数受容体またはMETまたはEC2.7.10.1)、上皮細胞接着分子(腺癌関連抗原または細胞表面糖タンパク質Trop 1または上皮細胞表面抗原または上皮糖タンパク質314またはKS 1/4抗原またはKSAまたは腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1またはCD326またはEPCAM)、ガングリオシドGD2、ルイスY抗原(CD174)、潜在型膜タンパク質1(タンパク質p63またはLMP1)、ムチン1(乳癌関連抗原DF3またはエピシアリン(Episialin)またはH23AGまたはクレブス・フォン・デン・ルンゲン(Krebs Von Den Lungen)6またはPEMTまたはピーナッツ反応性尿ムチンまたは多型上皮ムチンまたは腫瘍関連上皮膜抗原または腫瘍関連ムチンまたはCD227またはMUC1)、T細胞受容体ベータ1鎖C領域(TRBC1)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(胎児肝臓キナーゼ1またはキナーゼ挿入ドメイン受容体またはタンパク質チロシンキナーゼ受容体flk 1またはVEGFR2またはCD309またはKDRまたはEC2.7.10.1)、BCMA、PD-1、インターロイキン6受容体、NKR2、CX-072、Tリンパ球タンパク質4(細胞毒性Tリンパ球関連抗原4またはCD152またはCTLA4)アンタゴニスト、セリン/トレオニンタンパク質キナーゼB Raf(p94または癌原遺伝子B Rafまたはv Rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子同族体B1またはBRAFまたはEC2.7.11.1)阻害剤、ムチン16(卵巣癌関連腫瘍マーカーCA125または卵巣癌腫抗原CA125またはMUC16);Bcr-Ablチロシンキナーゼ(EC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼCSK(C Srcキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼCYLまたはCSKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼFyn(癌原遺伝子Synまたは癌原遺伝子c FynまたはSrc様キナーゼまたはp59 FynまたはFYNまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼLck(白血球C末端Srcキナーゼまたはタンパク質YT16または癌原遺伝子LckまたはT細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはリン
パ球細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼまたはp56 LCKまたはLCKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼYes(癌原遺伝子c Yesまたはp61 YesまたはYES1またはEC2.7.10.2)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ1(p34タンパク質キナーゼまたは細胞分裂タンパク質キナーゼ1または細胞分裂制御タンパク質2同族体またはCDK1またはEC2.7.11.22またはEC2.7.11.23)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ2(p33タンパク質キナーゼまたは細胞分裂タンパク質キナーゼ2またはCDK2またはEC2.7.11.22)阻害剤、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体サブユニットアルファ(CDw116またはCD116またはCSF2RA)アゴニスト、EGFRVIII、チロシンタンパク質キナーゼSYK(脾臓チロシンキナーゼまたはp72 SykまたはSYKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、アルファフェトプロテイン(アルファ1フェトプロテインまたはアルファフェトグロブリンまたはAFP)、癌/精巣抗原1(自己免疫原性癌/精巣抗原または癌/精巣抗原6.1またはL抗原ファミリーメンバー2またはCTAG1AまたはCTAG1B)、HBV抗原、EGFRファミリーメンバー、ヘリン(Herin)、チロシンタンパク質キナーゼBTK(ブルトンチロシンキナーゼまたはB細胞前駆体キナーゼまたは無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼまたはBTKまたはEC2.7.10.2)阻害剤、CD4、上皮細胞接着分子(腺癌関連抗原または細胞表面糖タンパク質Trop 1または上皮細胞表面抗原または上皮糖タンパク質314またはKS 1/4抗原またはKSAまたは腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1またはCD326またはEPCAM)、プロリルエンドペプチダーゼFAP(170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼまたはジペプチジルペプチダーゼFAPまたは膜内在性セリンプロテアーゼまたは線維芽細胞活性化タンパク質アルファまたはゼラチン分解プロテアーゼFAPまたはセプラーゼまたはFAPまたはEC3.4.21.26またはEC3.4.14.5)、神経細胞接着分子1(モノクローナル抗体5.1H11によって認識される抗原またはCD56またはNCAM1)、上皮成長因子受容体(癌原遺伝子c ErbB 1または受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB 1またはHER1またはERBB1またはEGFRまたはEC2.7.10.1)アンタゴニスト、チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT33またはWT1)、インターロイキン13受容体サブユニットアルファ2(インターロイキン13結合タンパク質またはCD213a2またはIL13RA2)、トロホブラスト糖タンパク質(M6P1または5T4癌胎児性抗原または5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質またはWnt活性化阻害性因子1またはTPBG)、SLAMファミリーメンバー7(CD319または膜タンパク質FOAP 12またはCD2様受容体活性化細胞毒性細胞または新規Ly9またはタンパク質19AまたはCD2サブセット1またはCS1またはSLAMF7)、B細胞リンパ腫2(Bcl2)阻害剤、DNA(シトシン5)メチルトランスフェラーゼ1(CXXC型ジンクフィンガータンパク質9またはDNAメチルトランスフェラーゼHsaIまたはMCMTまたはDNMT1またはEC2.1.1.37)阻害剤、ROR1、CD19&CD40L、アビジン(EGFRiiiv)、葉酸受容体、CD30、pmel CD*8 T、CD33、NKR2、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原、rasの異常産物、p53、アルファフェトプロテイン(AFP)、CA-125、CA15-3、CA27-29、CA19-9、カルシトニン、カルレチニン、CD34、CD99MIC 2、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン(種々の種類:TPA、TPS、Cyfra21-1)、デスミン、上皮膜抗原(EMA)、第VIII因子、CD31 FL1、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、総嚢胞��疾患流体タンパク質(Gross cystic disease fluid protein)(GCDFP-15)、HMB-45、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)、免疫グロブリン、インヒビン、ケラチン(種々の種類)、リンパ球マーカー(種々の種類)、BCR-ABL、Myo D1、筋肉特異的アクチン(MSA)、神経フィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ(PLAP)、前立腺特異的抗原(PSA)、PTPRC(CD45)、S100タンパク質、平滑筋アクチン(SMA)、シナプトフィジン、チミジンキナーゼ、サイログロブリン(Tg)、甲状腺転写因子-1(TTF-1)、腫瘍M2-PK、ビメンチン、SV40、アデノウイルスE1b-58kd、IGF2B3、遍在性(低レベル)、カリクレイン4、KIF20A、レングシン(Lengsin)、Meloe、MUC5AC、未熟ラミニン受容体、タグ-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、サイクリン-B1、9D7、Ep-CAM、EphA3、テロメラーゼ、SAP-1、BAGEファミリー、CAGEファミリー、GAGEファミリー、MAGEファミリー、SAGEファミリー、XAGEファミリー、LAGE-1、PRAME、SSX-2、pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/-2、P.ポリペプチド、MC1R、β-カテニン、前立腺特異的抗原、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、MART-2、Ras、TGF-ベータ受容体II、T細胞受容体(TCR)、BLOC1S6、CD10/ネプリライシン、CD24、CD248、CD5/分化5のクラスター、CD63/Tspan-30/テトラスパニン-30、CEACAM5/CD66e、CT45A3、CTAG1A、CXORF61、DSE、GPA33、HPSE、KLK3、LCP1、LRIG3、LRRC15、巨核球増強因子、MOK、MUC4、NDNL2、OCIAD1、PMPCB、PTOV1、RCAS1/EBAG9、RNF43、ROPN1、RPLP1、SARNP、SBEM/MUCL1、TRP1/TYRP1、CA19-9、不活性チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、ALKチロシンキナーゼ受容体(未分化リンパ腫キナーゼまたはCD246またはALKまたはEC2.7.10.1)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、腫瘍において優先的に発現される黒色腫抗原(癌/精巣抗原130またはOpa相互作用タンパク質4またはOIP4または黒色腫の優先的に発現される抗原またはPRAME)、転写3のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(急性相応答因子またはDNA結合タンパク質APRFまたはSTAT3)阻害剤、CD44抗原(CDw44またはエピカン(Epican)または細胞外マトリックス受容体IIIまたはGP90リンパ球ホーミング/接着受容体またはHUTCH Iまたはヘパリン硫酸プロテオグリカンまたはエルメス(Hermes)抗原またはヒアルロン酸受容体または食作用糖タンパク質1またはCD44)、CD40リガンド(T細胞抗原Gp39またはTNF関連活性化タンパク質または腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー5またはCD154またはCD40LG)アクチベーター、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B(膜貫通アクチベーターおよびCAML相互作用物質またはCD267またはTACIまたはTNFRSF13B);腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17を発現する細胞に対して細胞毒性(B細胞成熟抗原またはCD269またはTNFRSF17)、CD276抗原(B7同族体3または4Ig B7 H3または共刺激分子またはCD276)、骨髄細胞表面抗原CD33(シアル酸結合Ig様レクチン3またはgp67またはCD33)、ADPリボシルシクラーゼ/サイクリックADPリボースヒドロラーゼ1(サイクリックADPリボースヒドロラーゼ1またはT10または2'ホスホADPリボシルシクラーゼ/2'ホスホサイクリックADPリボーストランスフェラーゼまたはADPリボシルシクラーゼ1またはCD38またはEC3.2.2.6またはEC2.4.99.20)、C型レクチンドメインファミリー14メンバーA(上皮成長因子受容体5またはEGFR5またはCLEC14A)、肝細胞増殖因子受容体(癌原遺伝子c Metまた��チロシンタンパク質キナーゼMetまたはHGF/SF受容体または散乱係数受容体またはMETまたはEC2.7.10.1)、上皮細胞接着分子(腺癌関連抗原または細胞表面糖タンパク質Trop 1または上皮細胞表面抗原または上皮糖タンパク質314またはKS 1/4抗原またはKSAまたは腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1またはCD326またはEPCAM)、ガングリオシドGD3、インターロイキン13受容体サブユニットアルファ2(インターロイキン13結合タンパク質またはCD213a2またはIL13RA2)、カッパ骨髄腫抗原(KMA)、ラムダ骨髄腫抗原(LMA)、潜在型膜タンパク質1(タンパク質p63またはLMP1)、黒色腫関連抗原、Tリンパ球活性化抗原CD80を発現する細胞に対して細胞毒性(活性化B7-1抗原またはCTLA 4対抗受容体B7.1またはCD80)、Tリンパ球活性化抗原CD86を発現する細胞に対して細胞毒性(活性化B7-2抗原またはCTLA 4対抗受容体B7.2またはCD86)、不活性チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通型受容体ROR1(神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連1またはROR1またはEC2.7.10.1)、Fasアポトーシス阻害性分子3(IgM Fc断片受容体またはFas誘導性アポトーシスTosoのレギュレーターまたはTOSOまたはFAIM3またはFCMR)、T細胞受容体ベータ1鎖C領域(TRBC1)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(胎児肝臓キナーゼ1またはキナーゼ挿入ドメイン受容体またはタンパク質チロシンキナーゼ受容体flk 1またはVEGFR2またはCD309またはKDRまたはEC 2.7.10.1)、アルファフェトプロテイン(アルファ1フェトプロテインまたはアルファフェトグロブリンまたはAFP)、癌/精巣抗原1(自己免疫原性癌/精巣抗原NY ESO1または癌/精巣抗原6.1またはL抗原ファミリーメンバー2またはCTAG1AまたはCTAG1B)、T細胞表面糖タンパク質CD5(リンパ球抗原T1/Leu 1またはCD5)、プロリルエンドペプチダーゼFAP(170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼまたはジペプチジルペプチダーゼFAPまたは膜内在性セリンプロテアーゼまたは線維芽細胞活性化タンパク質アルファまたはゼラチン分解プロテアーゼFAPまたはセプラーゼまたはFAPまたはEC3.4.21.26またはEC3.4.14.5)、神経細胞接着分子1(モノクローナル抗体 5.1H11またはCD56またはNCAM1によって認識される抗原)、C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(骨髄阻害性C型レクチン様受容体または樹状細胞関連レクチン2またはC型レクチン様分子1またはCLEC12A)、インテグリンアルファV(ビトロネクチン受容体サブユニットアルファまたはCD51またはITGAV)、インテグリンベータ6を発現する細胞に対して細胞毒性(ITGB6)、インターロイキン13受容体サブユニットアルファ2(インターロイキン13結合タンパク質またはCD213a2またはIL13RA2)、トロホブラスト糖タンパク質(M6P1または5T4癌胎児性抗原または5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質またはWnt活性化阻害性因子1またはTPBG)、トロホブラスト糖タンパク質(M6P1または5T4癌胎児性抗原または5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質またはWnt活性化阻害剤因子1またはTPBG)、C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(骨髄阻害剤C型レクチン様受容体または樹状細胞関連レクチン2またはC型レクチン様分子1またはCLEC12A)、SLAMファミリーメンバー7(CD319または膜タンパク質FOAP 12またはCD2様受容体活性化細胞毒性細胞または新規Ly9またはタンパク質19AまたはCD2サブセット1またはCS1またはSLAMF7)、SLAMファミリーメンバー7(CD319または膜タンパク質FOAP 12またはCD2様受容体活性化細胞毒性細胞または新規Ly9またはタンパク質19AまたはCD2サブセッ���1またはCS1またはSLAMF7)、免疫グロブリン、多剤耐性関連タンパク質3(MRP3)、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼABL1、前立腺酸性ホスファターゼ、OY-TES-1、ACSM2A、アルファ-アクチニン-4、ペリリピン-2、アルファ-フェトプロテイン、リンパ系急性転化癌遺伝子(Lbc)オンコプロテイン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA1(ALDH1A1)、AML、ANKRD17、NY-BR-1、アネキシンII、ARHGAP17、ARHGAP30、ARID1B、小胞体常在タンパク質、5'-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-ベータ-d-リボヌクレオチドトランスホルミラーゼ/イノシニカーゼ(AICRT/I)、ATR、ATXN2、ATXN2L、BAGE1、BCL11A、Bcl-xL、切断点クラスター領域、サバイビン、リビン(Livin)/ML-IAP、HM1.24、BTBドメイン含有2(BTBD2)、C6ORF89、炭酸脱水酵素IX、CLCA2、CRT2、CAMEL、CANタンパク質、カスパーゼ-5、カスパーゼ-8、KM-HN-1、CCDC88B、サイクリンB1、サイクリン D1、CCNI、CDC2、CDC25A、CDC27、CDK12、腸カルボキシルエステラーゼ、CEP95、CHAF1A、コアクトシン(Coactosin)様1、CPSF、CRYBA1、TRAG-3、マクロファージコロニー刺激因子、CSNK1A1、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、カテプシンH、北九州肺癌抗原1(Kita-kyushu lung cancer antigen 1)、P450 1B1またはCYP1B1、DDR1、DEK癌遺伝子、DEK-CAN、ディックコプフ(Dickkopf)-1(DKK1)、DNAJC8、DSCAML1、EEF2、延長因子Tu GTP結合ドメイン含有またはSNRP116、EIF4EBP1、ヒトメナ(Mena)タンパク質、EP300、ETV5、TEL1またはETV6、ゼステ(zeste)同族体2のポリコーム群タンパク質エンハンサー(EZH2)、F2R、
F4.2、FAM53C、線維芽細胞成長因子5またはFGF5、白血球1中のホルミン関連タンパク質(Formin related protein in leukocytes 1)(FMNL1)、フィブロモジュリン(Fibromodulin)(FMOD)、FNDC3B、FKHR、GDP-L-フコース、GAS7、GFI1、GIGYF2、GPNMB、O、A1、GPSM3、GRK2、GRM5、H3F3A、HAUS3、HERC1、HERV-K-MEL、HIVEP2、HMGN、HMHA1、ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)、HNRPL、ヘパラナーゼ、HMSD-vによってコードされたmHA、HSPA1A、Hsp70、HSPB1、最初期応答遺伝子X-1(immediate early response gene X-1)(IEX-1)、インスリン様成長因子(IGF)-II mRNA結合タンパク質3(IMP-3)、IP6K1、IRS2、ITGB8、JUP、RU2AS、KANSL3、KLF10、KLF2、KLK4、KMT2A、K-ras、低密度脂質受容体(LDLR)、LDLR-FUT、Mac-2-結合タンパク質、KIAA0205、LPP、LRP1、LRRC41、LSP1、LUZP1、リンパ球抗原6複合体遺伝子座K(lymphocyte antigen 6 complex locus K)(LY6K)、MACF1、MAP1A、MAP3K11、MAP7D1、マトリリン-2、Mcl-1、MDM2、Malic 酵素、MEF2D、MEFV、乳汁脂肪小球膜タンパク質BA46(ラクトアドヘリン(lactadherin))、メラノトランスフェリン(Melanotransferrin)、GNT-VまたはN-アセチルグルコサミニトランスフェラーゼ(acetylglucosaminytransferase)V、MIIP、MMP14、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2、MORC2、黒色腫抗原p15、MUC2、MUM、MYC、MYL9、非定型ミオシンクラスI遺伝子(Unconventional myosin class I gene)、N4BP2、NCBP3、NCOA1、NCOR2、NFATC2、NFYC、NIFK、ニネイン(Ninein)、NPM、NPM1-ALK1、N-ras、OAS3、Pポリペプチド、OGT、OS-9、ErbB3-結合タンパク質1、PAGE-4、P21活性化セリンキナーゼ2(PAK2)、ネオ-PAP、PARP12、PAX3、PAX3-FKHR、PCBP2、ホスホグリセラーゼキナーゼ1(PKG1)、PLEKHM2、前骨髄球性白血病またはPML、PML-RARA、POLR2A、シクロフィリンB、PPP1CA、PPP1R3B、ペルオキシレドキシン5、プロテイナーゼ3、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(Parathyroid hormone-related protein)(PTHrP)、受容体様タンパク質チロシンホスファターゼカッパ、MG50、NY-MEL-1またはRAB38、RAGE、RALGAPB、RARアルファ、RBM、RCSD1、リカバリン、RERE、RGS5、RHAMM/CD168、RPA1、リボソーマルタンパク質L10a、リボソーマルタンパク質S2、RREB1、RSRP1、RTCB、SART、SCAP、マンマグロビンA、セセルニン(Secernin)1、SDCBP、SETD2、SF3B1、腎遍在性タンパク質1、SIK1、SIRT2、SKI、ヘアピン結合タンパク質、SLC35A4、プロステイン(Prostein)、SLC46A1、SNRPD1、SOGA1、SON、SOX10、SOX11、SOX2、SOX-4、精子タンパク質17、SPEN、SRRM2、SRSF7、SRSF8、SSX1、SSX2またはHOM-MEL-40、SSX4、STAT1、STEAP、STRAP、ART-1、SVIL、HOM-TES-14/SCP1、CD138、SYNM、SYNPO、SYT、SYT15、SYT-SSX1、SYT-SSX2、SZT2、TAPBP、TBC1D10C、TBC1D9B、hTERT、THNSL2、THOC6、TLK1、TNS3、TOP2A、TOP2B、ATP依存性インターフェロン応答性(ATP-dependent interferon-responsive)(ADIR)、TP53、トリオースリン酸イソメラーゼまたはTPI1、トロポミオシン-4、TPX2、TRG、T細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質(T-cell receptor gamma alternate reading frame protein)(TARP)、TRIM68、前立腺特異的タンパク質一過性受容体電位-p8(Prostate-specific protein transient receptor potential-p8)(trp-p8)、TSC22D4、TTKタンパク質キナーゼ(TTK)、チミジル酸シンターゼ(TYMS)、UBE2A、ユビキチンコンジュゲーティング酵素異型Kua、COA-1、USB1、NA88-A、VPS13D、BING4、WHSC1L1、WHSC2、WNK2、WT1、XBP1、XPO1、ZC3H14、ZNF106、ZNF219、パピローマウイルス結合因子(PBF)、E3ユビキチン-タンパク質リガーゼUBR4。
【０２２４】
T細胞アクチベータードメイン
CAR Tまたはその他の標的化される細胞性療法のT細胞アクチベータードメインは、4-1BB、CD3、CD3ゼータ、CD3ゼータ細胞質シグナル伝達ドメインであり得、天然の共刺激性分子DAP10またはこれらに限らないが、CD28、41BB、ICOS、CD3z-CD28-41BB、CD3z-CD28-OX40、CD27もしくは任意の組合せを含む任意のその他の適当なT細胞アクチベータードメインを使用する。
【０２２５】
細胞免疫療法によって発現されるべき抗体または受容体の製造
発現された受容体/リガンドまたは抗体の製造は、条件的に活性な生物製剤(conditionally active biologics)(CAB)技術を含む任意の方法により得る。抗体は、一本鎖である場合も、二本鎖である場合もある。抗体は、Fc融合タンパク質、Fab、F(ab’)2、Fab’、一本鎖可変断片、di-scFv、単一ドメイン抗体、三機能抗体、化学的に連結された、または二重特異性T細胞結合物質(bi-specific T cell engager)であり得る。
【０２２６】
細胞免疫療法の前処理
細胞免疫療法のin vitroまたはex vivo前処理を行うことができ、非排他的に、インターロイキン1、インターロイキン2、インターロイキン7、インターロイキン15、同種異系PBMC、抗CD3、抗CD28、抗CD3&28、HA512-520ペプチド、IL2&抗CD3&CD28、PBMC活性化、PMA/イオノマイシン、PHA、Con A、LPS、PWM、ブタクサマイトジェン、同時分裂促進的モノクローナル抗体(mAb)CD2/CD2R、超抗原ブドウ球菌内毒素B(SEB)および特異的抗原Candida albicans、SLAM、CD28のCD80またはCD86架橋、デキサメタゾンまたは別のステロイドまたは上記の前処理の任意の組合せに関する。
【０２２７】
本発明の特定の実施形態では、細胞免疫療法のin vitroまたはex vivo前処理は、デキサメタゾンまたはその他のステロイド処理、インターロイキン1、インターロイキン2、インターロイキン7、インターロイキン15、同種異系PBMC、抗CD3、抗CD28、抗CD3&28、HA 512-520ペプチド、IL2&抗CD3&CD28、PBMC 活性化、PMA/イオノマイシン、PHA、Con A、LPS、PWM、ブタクサマイトジェン、同時分裂促進的モノクローナル抗体(mAb)CD2/CD2R、超抗原ブドウ球菌内毒素B(SEB)および特異的抗原Candida albicans、SLAM、CD28のCD80またはCD86架橋、デキサメタゾンまたは別のステロイドまたは上記の前処理の任意の組合せを排除しなくてはならない。
【０２２８】
治療されるべき疾患は、非排他的に、すべての癌および自己免疫疾患および感染性疾患に関する
本発明の特定の実施形態では、癌または自己免疫または感染の1種または複数の疾患を有する患者が、同定され、および／または選択されるであろう。以下のリストおよび表は、患者を同定および／または選択するために使用され得る疾患のリストを含有する:
【０２２９】
血球貪食性リンパ組織球症、多発性骨髄腫、アレルゲン特異的免疫療法、常染色体優性ハプロ不全、前骨間神経症候群、チャーグ・ストラウス症候群、全身性血管炎、慢性移植片対宿主病、眼球クローヌス-ミオクロヌス症候群、壊死性自己免疫ミオパシー(Necrotising Autoimmune Myopathy)(NAM)、肺肉腫様癌腫、ワルデンシュトレーム高ガンマグロブリン血症(WM)、妊孕性、ベーチェット病、円形脱毛症(AA)、慢性肝炎の急性増悪、黒色腫、「器質化細気管支炎症候群」、脳炎、微小変化群、または腫瘍発赤反応療法もしくは舌下免疫療法(SLIT)もしくは皮下免疫療法(SCIT)を受けている患者、または以下を有する患者:
【０２３０】
疾患(疾患の供給源)
アシネトバクター感染症(Acinetobacter baumannii)、放線菌症(Actinomyces israelii、Actinomyces gerencseriaeおよびPropionibacterium propionicus)アフリカ睡眠病またはアフリカトリパノソーマ症(Trypanosoma brucei)、AIDS(後天性免疫不全症候群)(ヒト免疫不全ウイルス)、アメーバ症(Entamoeba histolytica)、アナプラズマ症(アナプラズマ属種)、住血線虫症(アンギオストロンギルス属)、アニサキス症(アニサキス)、炭疽病(炭疽菌)、溶血性アルカノバクテリア感染症(Arcanobacterium haemolyticum)、アルゼンチン出血熱(フニンウイルス)、回虫症(Ascaris lumbricoides)、アスペルギルス症(アスペルギルス属種)、アストロウイルス感染症(アストロウイルス科)、バベシア症(バベシア属種)、セレウス菌感染症(Bacillus cereus)、細菌性肺炎(複数の細菌)、細菌性腟症(細菌性腟症細菌叢のリスト)、バクテロイデス感染症(バクテロイデス属種)、バランチジウム症(Balantidium coli)、バルトネラ症(バルトネラ属種)、バイリサスカリス(Baylisascaris)感染症(バイリサスカリス属種)、BKウイルス感染症(BKウイルス)、黒色砂毛症(Black piedra)(Piedraia hortae)、ブラストシスティス(ブラストシスティス属種)、ブラストマイセス症(Blastomyces dermatitidis)、ボリビア出血熱(マチュポウイルス)、ボツリヌス中毒(および乳児ボツリヌス中毒)(Clostridium botulinum;注記:ボツリヌス中毒は、Clostridium botulinumによる感染症ではないが、ボツリヌス毒素の取り込みによって引き起こされる)、ブラジル出血熱(サビアウイルス)、ブルセラ症(ブルセラ属種)、腺ペスト(細菌科腸内細菌科)、バークホルデリア感染症、通常、Burkholderia cepaciaおよびその他のバークホルデリア属種、ブルーリ潰瘍(Mycobacterium ulcerans)、カリシウイルス感染症(ノロウイルスおよびサポウイルス)(カリシウイルス科)、カンピロバクター症(カンピロバクター属種)、カンジダ症(モニリア症;口腔カンジダ症)(通常、Candida albicansおよびその他のカンジダ属種)、毛細虫症(Capillaria philippinensisによる腸疾患、Capillaria hepaticaによる肝疾患およびCapillaria aerophilaによる肺疾患)、キャリオン病(Bartonella bacilliformis)、ネコひっかき病(Bartonella henselae)、蜂巣炎(通常、A群ストレプトコッカス属およびスタフィロコッカス属)、シャーガス病(American trypanosomiasis) (Trypanosoma cruzi)、軟性下疳(Haemophilus ducreyi)、水痘(水痘帯状疱疹ウイルス(VZV))、チクングニア(アルファウイルス)、クラミジア(Chlamydia trachomatis)、肺炎クラミジア感染症(台湾急性呼吸器因子またはTWAR)(Chlamydophila pneumoniae)、コレラ(Vibrio cholerae)、黒色分芽菌症(通常、Fonsecaea pedrosoi)、ツボカビ症(Batrachochytrium dendrabatidis)、肝吸虫症(Clonorchis sinensis)、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎(Clostridium difficile)、コクシジオイデス症(Coccidioides immitisおよびCoccidioides posadasii)、コロラドダニ熱(CTF)(コロラドダニ熱ウイルス(CTFV))、感冒(急性ウイルス性鼻咽頭炎;急性鼻感冒)(通常、ライノウイルスおよびコロナウイルス)、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)(PRNP)、クリミア・コンゴ出血熱(CCHF)(クリミア・コンゴ出血熱ウイルス)、クリプトコッカス症(クリプトコッカス・ネオフォルマンス)、クリプトスポリジウム症(クリプトスポリジウム属種)、皮膚幼虫移行症(CLM)(通常、Ancylostoma braziliense;複数のその他の寄生虫)、シクロスポラ症(Cyclospora cayetanensis)、嚢虫症(Taenia solium)、サイトメガロウイルス感染症(サイトメガロウイルス)、デング熱(デングウイルス(DEN-1、DEN-2���DEN-3およびDEN-4)-フラビウイルス)、デスモデスムス属感染症(緑藻Desmodesmus armatus)、二核アメーバ症(Dientamoeba fragilis)、ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、裂頭条虫症(ジフィロボスリウム属)、メジナ虫症(Dracunculus medinensis)、エボラ出血熱(エボラウイルス(EBOV))、エキノコックス症(エキノコックス属種)、エーリキア症(エーリキア属種)、腸蟯虫症(蟯虫感染症)(Enterobius vermicularis)、エンテロコッカス感染症(エンテロコッカス属種)、エンテロウイルス感染症(エンテロウイルス属種)、発疹チフス(Rickettsia prowazekii)、伝染性紅斑(第五病)(パルボウイルスB19)、突発性発疹(第六病)(ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)およびヒトヘルペスウイルス7(HHV-7))、肝蛭症(Fasciola hepaticaおよびFasciola gigantica)、肥大吸虫症(Fasciolopsis buski)、致死性家族性不眠症(FFI)(PRNP)、フィラリア症(フィラリア上科)、Clostridium perfringensによる食中毒(Clostridium perfringens)、自由生息アメーバ感染症(複数)、フゾバクテリウム属感染症(フゾバクテリウム属種)、ガス壊疽(Clostridial myonecrosis)(通常、Clostridium perfringens;その他のクロストリジウム属種)、ゲオトリクム症(Geotrichum candidum)、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)(PRNP)、ジアルジア症 (Giardia lamblia)鼻疽(Burkholderia mallei)、顎口虫症(Gnathostoma spinigerumおよびGnathostoma hispidum)、淋病(Neisseria gonorrhoeae)、鼠径肉芽腫(鼠径リンパ肉芽腫症)(Klebsiella granulomatis)、A群連鎖球菌感染症(Streptococcus pyogenes)、B群連鎖球菌感染症(Streptococcus agalactiae)、インフルエンザ菌感染症(Haemophilus influenzae) 手足口病(HFMD)(エンテロウイルス、主に、コクサッキーAウイルスおよびエンテロウイルス71(EV71))、ハンタウイルス肺症候群(HPS)(シンノンブルウイルス)、ハートランドウイルス病(ハートランドウイルス)、ピロリ菌感染症(ピロリ菌)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、大腸菌O157:H7、O111およびO104:H4、腎症候群を伴う出血熱(HFRS)(ブニヤウイルス科)、A型肝炎(A型肝炎ウイルス)、B型肝炎(B型肝炎ウイルス)、C型肝炎(C型肝炎ウイルス)、D型肝炎(D型肝炎ウイルス)、E型肝炎(E型肝炎ウイルス)、単純ヘルペス(単純ヘルペスウイルス1および2(HSV-1およびHSV-2))、ヒストプラスマ症(Histoplasma capsulatum)、鉤虫感染症(Ancylostoma duodenaleおよびNecator americanus)、ヒトボカウイルス感染症(ヒトボカウイルス(HBoV))、ヒトエウィンジー(ewingii)エーリキア症(Ehrlichia ewingii)、ヒト顆粒球アナプラズマ症(HGA)(Anaplasma phagocytophilum)、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒトメタニューモウイルス(hMPV)、ヒト単球性エーリキア症(Ehrlichia chaffeensis)、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症(ヒトパピローマウイルス(HPV))、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症(ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV))、膜様条虫症(Hymenolepis nanaおよびHymenolepis diminuta)、エプスタイン-バーウイルス伝染性単核球症(Mono)(エプスタイン-バーウイルス(EBV))、インフルエンザ(flu)(オルトミクソウイルス科)イソスポーラ症(Isospora belli)、川崎病(未知;感染性であるエビデンスが支持する)角膜炎(複数)、キンゲラ・キンゲ感染症(Kingella kingae)、クールー病(PRNP)、ラッサ熱(ラッサ熱ウイルス)、レジオネラ症(レジオネラ病)(Legionella pneumophila)、レジオネラ症(ポンティアック熱)(Legionella pneumophila)、リーシュマニア症(リーシュマニア属種)、らい病(Mycobacterium lepraeおよびMycobacterium lepromatosis)、レプトスピラ症(レプトスピラ属種)、リステリア症(Listeria monocytogenes)、ライム病(ライムボレリア病)(Borrelia burgdorferi、Borrelia gariniiおよびBorrelia afzelii)、リンパ管フィラリア症(象皮症)(Wuchereria bancroftiおよびBrugia malayi)、リンパ球性脈絡髄膜炎(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV))、マラリア(プラズモジウム属種)、マールブルグ出血熱(MHF)(マールブルグウイルス)、麻疹 (麻疹ウイルス)、中東呼吸器症候群(MERS)(中東呼吸器症候群コロナウイルス)、類鼻疽(ホイットモア病)(Burkholderia pseudomallei)、髄膜炎(複数)、髄膜炎菌病(Neisseria meningitidis)、横川吸虫症(通常、Metagonimus yokagawai)、微胞子虫症(Microsporidia phylum)、伝染性軟属腫(MC)(伝染性軟属腫ウイルス(MCV))、サル痘(サル痘ウイルス)、流行性耳下腺炎(ムンプスウイルス)、発疹熱(Murine typhus)(発信熱(Endemic typhus))(発疹熱リケッチア)、マイコプラズマ肺炎(肺炎マイコプラズマ)、菌腫(曖昧さ回避)(多数の種の細菌(放線菌腫)および真菌(真菌性菌腫)、ハエ幼虫症(寄生性双翅類ハエ幼虫)、新生児結膜炎(Ophthalmia neonatorum)(最も一般的なChlamydia trachomatisおよびNeisseria gonorrhoeae)、ノロウイルス(小児および乳幼児)((新)異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD、nvCJD)、PRNP)、ノカルジア症(通常、Nocardia asteroidesおよびその他のノカルジア属種)、オンコセルカ症(河川盲目症)(Onchocerca volvulus)、オピストルキス症(Opisthorchis viverriniおよびOpisthorchis felineus)、パラコクシジオイデス症(南アメリカブラストマイセス症)(Paracoccidioides brasiliensis)、肺吸虫症(通常、Paragonimus westermaniおよびその他のパラゴニムス属種)、パスツレラ症(パスツレラ属種)、アタマジラミ寄生症(アタマジラミ)(Pediculus humanus capitis)、コロモジラミ寄生症(コロモジラミ)(Pediculus humanus corporis)、ケジラミ症(ケジラミ(Pubic lice)、ケジラミ(Crab lice))(Phthirus pubis)、骨盤炎症性疾患(PID)(複数)、百日咳(百日咳(Whooping cough))(Bordetella pertussis)、ペスト(Yersinia pestis)、肺炎球菌感染症(肺炎連鎖球菌)、ニューモシスチス肺炎(PCP)(Pneumocystis jirovecii)、肺炎(複数)、灰白髄炎(ポリオウイルス)、プレボテラ感染症(プレボテラ属種)、原発性アメーバ性髄膜脳炎(PAM)(通常、Naegleria fowleri)、進行性多巣性白質脳症(JCウイルス)、オウム病(Chlamydophila psittaci)、Q熱(Coxiella burnetii)、狂犬病(狂犬病ウイルス)、回帰熱(Borrelia hermsii、Borrelia recurrentisおよびその他のボレリア属種)、呼吸器合胞体ウイルス感染症(呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、リノスポリジウム症(Rhinosporidium seeberi)、ライノウイルス感染症(ライノウイルス)、リケッチア感染症(リケッチア属種)、リケッチア痘症(Rickettsia akari)、リフトバレー熱(RVF)(リフトバレー熱ウイルス)、ロッキー山紅斑熱(RMSF)(Rickettsia rickettsii)、ロタウイルス感染(ロタウイルス)、風疹(風疹ウイルス)、サルモネラ症(サルモネラ属種)、SARS(重症急性呼吸器症候群)(SARSコロナウイルス)、疥癬(Sarcoptes scabiei)、住血吸虫症(シストソーマ属種)、敗血症(複数)、細菌性赤痢(Shigellosis)(細菌性赤痢(Bacillary dysentery))(赤痢菌属種)、帯状疱疹(Shingles)(帯状疱疹(Herpes zoster))(水痘帯状疱疹ウイルス(VZV))、天然痘(痘瘡) (大痘瘡または小痘瘡)、スポロトリクム症(Sporothrix schenckii)、ブドウ球菌食中毒(スタフィロコッカス属種)、スタフィロコッカス感染症(スタフィロコッカス属種)、糞線中症(Strongyloides stercoralis)、亜急性硬化性全脳炎(麻疹ウイルス)、梅毒(Treponema pallidum)、条虫症(テニア属種)、テタヌス(開口障害)(Clostridium tetani)、白癬性毛瘡(Tinea barbae)(白��性毛瘡(Barber's itch))(通常、トリコフィトン属種)、頭部白癬(頭皮の白癬)(通常、Trichophyton tonsurans)、体部白癬(身体の白癬)(通常、トリコフィトン属種)、股部白癬(頑癬)(通常、Epidermophyton floccosum、Trichophyton rubrumおよびTrichophyton mentagrophytes)、手白癬(手の白癬)(Trichophyton rubrum)、黒癬(通常、Hortaea werneckii)、足白癬(Tinea pedis)(足白癬(Athlete's foot))(通常、トリコフィトン属種)、爪白癬(爪真菌症)(通常、トリコフィトン属種)、癜風(tinea versicolor)(癜風(Pityriasis versicolor))(マラセチア属種)、トキソカラ症(眼幼虫移行症(OLM))(Toxocara canisまたはToxocara cati)、トキソカラ症(内臓幼虫移行症(VLM))(Toxocara canisまたはToxocara cati)、トラコーマ(Chlamydia trachomatis)、トキソプラズマ症 (Toxoplasma gondii)、旋毛虫症(Trichinella spiralis)、トリコモナス症(Trichomonas vaginalis)、鞭虫症(鞭虫感染症)(Trichuris trichiura)、結核(通常、Mycobacterium tuberculosis)、野兎病(Francisella tularensis)、腸チフス熱(Salmonella enterica亜種enterica、serovar t
yphi)、発疹チフス(リケッチア属)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症(Ureaplasma urealyticum)、渓谷熱(Coccidioides immitisまたはCoccidioides posadasii)、ベネズエラウマ脳炎(ベネズエラウマ脳炎ウイルス)、ベネズエラウマ出血熱(グアナリトウイルス)、ビブリオ・バルニフィカス感染症(Vibrio vulnificus)、腸炎ビブリオ腸炎(腸炎ビブリオ)、ウイルス性肺炎(複数ウイルス)、ウエストナイル熱(ウエストナイルウイルス)、白色砂毛(白色砂毛(Tinea blanca))(Trichosporon beigelii)、偽結核エルジニア菌感染症(Yersinia Pseudotuberculosis)、エルシニア症(Yersinia enterocolitica)、黄熱(黄熱病ウイルス)、接合菌症(ケカビ目(ムコール症)およびハエカビ目(エントモフトラ症))ヒト免疫不全ウイルス[HIV]疾患、感染性および寄生性疾患を伴うHIV疾患、マイコバクテリア感染症を伴うHIV疾患、サイトメガロウイルス疾患を伴うHIV疾患、その他のウイルス感染症を伴うHIV疾患、カンジダ症を伴うHIV疾患、その他の真菌症を伴うHIV疾患、カリニ肺炎を伴うHIV疾患、悪性新生物を伴うHIV疾患、カポジ肉腫を伴うHIV疾患、バーキットリンパ腫を伴うHIV疾患、その他の種類の非ホジキンリンパ腫を伴うHIV疾患、リンパ系、造血および関連組織のその他の悪性新生物を伴うHIV疾患、複数の悪性新生物を伴うHIV疾患、その他の悪性新生物を伴うHIV疾患、不特定の悪性新生物を伴うHIV疾患、脳症を伴うHIV疾患、リンパ系間質性肺炎を伴うHIV疾患、消耗症候群を伴うHIV疾患、別の場所に分類される複数の疾患を伴うHIV疾患、その他の状態を伴うHIV疾患、急性HIV感染症候群を伴うHIV疾患、(持続性)全身性リンパ節腫脹を有するHIV疾患、血液学的および免疫学的異常を伴うHIV疾患、分類不能、その他の特定の状態を伴うHIV疾患、不特定のHIV疾患、口唇の悪性新生物、扁桃腺の悪性新生物、舌の悪性新生物、歯茎の悪性新生物、口の悪性新生物、耳下腺の悪性新生物、唾液腺の悪性新生物、咽頭の悪性新生物、食道の悪性新生物、胃の悪性新生物、小腸の悪性新生物、結腸の悪性新生物、直腸S状結腸移行部の悪性新生物、直腸の悪性新生物、肛門の悪性新生物、肝臓の悪性新生物、胆嚢の悪性新生物、胆管の悪性新生物、膵臓の悪性新生物、腸管の悪性新生物、脾臓の悪性新生物、鼻腔および中耳の悪性新生物、副鼻腔の悪性新生物、喉頭の悪性新生物、気管の悪性新生物、気管支および肺の悪性新生物、胸腺の悪性新生物、心臓、縦隔および胸膜の悪性新生物、呼吸器系および胸腔内臓器中の部位の悪性新生物、四肢の骨および関節軟骨の悪性新生物、頭蓋および顔の骨の悪性新生物、脊柱の悪性新生物、肋骨、胸骨および鎖骨の悪性新生物、骨盤骨、仙骨および尾骨の悪性新生物、皮膚の悪性黒色腫、口唇の悪性黒色腫、眼角を含む眼瞼の悪性黒色腫、耳および外耳道の悪性黒色腫、顔面の悪性黒色腫、肛門皮膚の悪性黒色腫、乳房の皮膚の悪性黒色腫、肩を含む四肢の悪性黒色腫、メルケル細胞癌腫、口唇の皮膚の基底細胞癌、口唇の皮膚の扁平上皮癌、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/眼角を含む眼瞼、悪性新生物皮膚/耳および外耳道、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/および不特定の顔面の一部、その他のおよび不特定の顔面の一部の皮膚の基底細胞癌、不特定の顔面の一部の皮膚の扁平上皮癌、頭皮および首の皮膚の基底細胞癌、頭皮および首の皮膚の扁平上皮癌、躯幹の皮膚の基底細胞癌、肛門の皮膚の基底細胞癌、乳房の皮膚の基底細胞癌、躯幹の皮膚の扁平上皮癌、肛門の皮膚の扁平上皮癌、乳房の皮膚の扁平上皮癌、躯幹のその他の部分の皮膚の扁平上皮癌、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/肩を含む四肢、基底細胞癌皮膚/肩を含む四肢、扁平上皮癌皮膚/肩を含む四肢、臀部を含む四肢の皮膚の基底細胞癌、臀部を含む四肢の皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫、末梢神経および自律神経系の悪性新生物、後腹膜および腹膜の悪性新生物、その他の結合組織および軟部組織の悪性新生物、胸部の結合組織および軟部組織の悪性新生物、腹部の結合組織および軟部組織の悪性新生物、骨盤の結合組織および軟部組織の悪性新生物、躯幹の結合組織および軟部組織の悪性新生物、結合組織および軟部組織の重複部位の不特定の悪性新生物、不特定の結合組織および軟部組織の悪性新生物、消化管間質腫瘍、乳房の悪性新生物、外陰部の悪性新生物、膣の悪性新生物、子宮頸部の悪性新生物、子宮体の悪性新生物、不特定の子宮の一部の悪性新生物、卵巣の悪性新生物、その他のおよび不特定の女性生殖器の悪性新生物、胎盤の悪性新生物、陰茎の悪性新生物、前立腺の悪性新生物、精巣の悪性新生物、その他のおよび不特定の男性生殖器の悪性新生物、腎臓の悪性新生物、腎盂の悪性新生物、尿管の悪性新生物、膀胱の悪性新生物、その他のおよび不特定の泌尿器の悪性新生物、眼および付属器の悪性新生物、髄膜の悪性新生物、脳の悪性新生物、脊髄の悪性新生物、脳神経、視神経の悪性新生物、その他のおよび不特定の脳神経の悪性新生物、不特定の中枢神経系の悪性新生物、甲状腺の悪性新生物、副腎の悪性新生物、内分泌腺および関連構造の悪性新生物、悪性神経内分泌腫瘍、悪性カルチノイド腫瘍、続発性神経内分泌腫瘍、頭部、顔面および首の悪性新生物、胸部の悪性新生物、腹部の悪性新生物、骨盤の悪性新生物、四肢の悪性新生物、下肢の悪性新生物、リンパ節の続発性のおよび不特定の悪性新生物、呼吸器および消化臓器の続発性の悪性新生物、腎臓および腎盂の続発性悪性新生物、膀胱およびその他のおよび不特定の泌尿器の続発性悪性新生物、皮膚の続発性悪性新生物、脳および大脳髄膜の続発性悪性新生物、神経系の不特定部分の続発性悪性新生物、骨および骨髄の続発性悪性新生物、卵巣の続発性悪性新生物、副腎の続発性悪性新生物、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非濾胞性リンパ腫、小細胞B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ芽球性(びまん性)リンパ腫、バーキットリンパ腫、その他の非濾胞性リンパ腫、不特定の非濾胞性(びまん性)リンパ腫、成熟T/NK-細胞リンパ腫、セザリー病、分類されていない末梢T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、ALK陽性、未分化大細胞リンパ腫、ALK陰性、不特定の皮膚T細胞リンパ腫、その他の成熟T/NK-細胞リンパ腫、不特定の成熟T/NK-細胞リンパ腫、その他のおよび不特定の種類の非ホジキンリンパ腫、悪性免疫増殖性障害および特定のその他のB細胞リンパ、多発性骨髄腫および悪性形質細胞新生物、リンパ系白血病、急性リンパ性白血病[ALL]、B細胞種の慢性リンパ性白血病、B細胞種の前リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1関連)、T細胞種の前リンパ性白血病、成熟B細胞白血病バーキット種、その他のリンパ系白血病、不特定のリンパ系白血病、骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、BCR/ABL陽性、非定型慢性骨髄性白血病、BCR/ABL陰性、骨髄肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、11q23異常を有する急性骨髄性白血病、その他の骨髄性白血病、不特定の骨髄性白血病、単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、その他の単球性白血病、不特定の単球性白血病、特定の細胞種のその他の白血病、急性赤血球白血病、急性巨核芽球白血病、肥満細胞白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、分類されない骨髄異形成疾患、その他の特定化された白血病、不特定の細胞種の白血病、不特定の細胞種の慢性白血病、不特定の白血病、リンパ系、造血組織のその他の不特定の悪性新生物、口腔、食道および胃の上皮内癌、結腸の上皮内癌、直腸S状結腸移行部の上皮内癌、直腸の上皮内癌、肛門および肛門管の上皮内癌、その他のおよび不特定の腸の部分の上皮内癌、不特定の腸の部分の上皮内癌、その他の腸の部分の上皮内癌、肝臓、胆嚢および胆管の上皮内癌、その他の特定の消化臓器の上皮内癌、不特定の消化臓器の上皮内癌、中耳および呼吸器系の上皮内癌、喉頭の上皮内癌、気管の上皮内癌、気管支および肺の上皮内癌、その他の呼吸器系の部分の上皮内癌、表皮内黒色腫、口唇の表皮内黒色腫、眼角を含む眼瞼の表皮内黒色腫、耳および外耳道の表皮内黒色腫、不特定の顔の部分の表皮内黒色腫、頭皮および首の表皮内黒色腫、躯幹の表皮内黒色腫、肛門の皮膚の表皮内黒色腫、乳房(皮膚)(軟部組織)の表皮内黒色腫、肩を含む上肢の表皮内黒色腫、臀部を含む下肢の表皮内黒色腫、その他の部位の表皮内黒色腫、皮膚の上皮内癌、唇の皮膚の上皮内癌、眼角を含む眼瞼の皮膚の上皮内癌、耳および外耳道の上皮内癌皮膚、その他のおよび不特定の顔の部分の皮膚の上皮内癌、頭皮および首の皮膚の上皮内癌、躯幹の皮膚の上皮内癌、肩を含む上肢の皮膚の上皮内癌、臀部を含む下肢の皮膚の上皮内癌、その他の部位の皮膚の上皮内癌、乳房の上皮内癌、乳房の上皮内小葉癌、非浸潤性乳管癌、その他の特定の種類の乳房の上皮内癌、不特定の種類の乳房の上皮内癌、子宮頸部の上皮内癌、子宮頸部のその他の部分の上皮内癌、不特定の子宮頸部の上皮内癌、その他のおよび不特定の生殖器の上皮内癌、子宮内膜の上皮内膜、外陰部の上皮内癌、膣の上皮内癌、その他のおよび不特定の女性生殖器の上皮内癌、陰茎の上皮内癌、前立腺の上皮内癌、不特定の男性生殖器の上皮内癌、陰嚢の上皮内癌、その他の男性生殖器の上皮内癌、膀胱の上皮内癌、その他のおよび不特定の泌尿器の上皮内癌、眼の上皮内癌、甲状腺およびその他の内分泌腺の上皮内癌、口および咽頭の良性新生物、主な唾液腺の良性新生物、結腸、直腸、肛門および肛門管の良性新生物、消化系の、および不明確な部分の良性新生物、食道の良性新生物、胃の良性新生物、十二指腸の良性新生物、小腸のその他のおよび不特定の部分の良性新生物、肝臓の良性新生物、肝外胆管の良性新生物、膵臓の良性新生物、膵内分泌部の良性新生物、消化系内の不明確な部位の良性新生物、中耳および呼吸器系の良性新生物、不特定の呼吸器系の良性新生物、��の他のおよび不特定の胸腔内臓器の良性新生物、胸腺の良性新生物、心臓の良性新生物、縦隔の良性新生物、その他の特定の胸腔内臓器の良性新生物、不特定の胸腔内臓器の良性新生物、骨および関節軟骨の良性新生物、上肢の短骨の良性新生物、下肢の長骨の良性新生物、下肢の短骨の良性新生物、頭蓋および顔の骨の良性新生物、下顎骨の良性新生物、脊柱の良性新生物、肋骨、胸骨および鎖骨の良性新生物、骨盤骨、仙骨および尾骨の良性新生物、不特定の骨および関節軟骨の良性新生物、良性脂肪腫新生物、頭部、顔面および首の皮膚、皮下の良性脂肪腫新生物、胸腔内臓器の良性脂肪腫新生物、腹腔内臓器の良性脂肪腫新生物、精索の良性脂肪腫新生物、その他の部位の良性脂肪腫新生物、腎臓の良性脂肪腫新生物、その他の尿生殖器の良性脂肪腫新生物、任意の部位の血管腫およびリンパ管腫、血管腫、不特定の部位の血管腫、皮膚および皮下組織の血管腫、頭蓋内構造の血管腫、腹腔内構造の血管腫、その他の部位の血管腫、任意の部位のリンパ管腫、中皮組織の良性新生物、後腹膜および腹膜の軟部組織の良性新生物、その他の結合組織およびその他の軟部組織の良性新生物、色素性母斑、口唇の色素性母斑、眼角を含む眼瞼の色素性母斑、不特定の眼角を含む眼瞼の色素性母斑、耳および外耳道の色素性母斑、顔面のその他のおよび不特定の部分の色素性母斑、頭皮および首の色素性母斑、躯幹の色素性母斑、肩を含む上肢の色素性母斑、臀部を含む下肢の色素性母斑、不特定の色素性母斑、眼角を含む眼瞼の皮膚のその他の良性新生物、その他の良性新生物皮膚/耳および外耳道、その他の良性新生物皮膚/左耳および外耳道、顔面のその他のおよび不特定の部分の皮膚のその他の良性新生物、顔面のその他の部分のその他の良性新生物、頭皮および首の皮膚のその他の良性新生物、躯幹の皮膚のその他の良性新生物、その他の良性新生物皮膚/肩を含む上肢、臀部を含む下肢の皮膚のその他の良性新生物、不特定の皮膚のその他の良性新生物、乳房の良性新生物、不特定の乳房の良性新生物、子宮の平滑筋腫、子宮のその他の良性新生物、卵巣の良性新生物、その他のおよび不特定の女性生殖器の良性新生物、男性生殖器の良性新生物、泌尿器の良性新生物、腎臓の良性新生物、腎盂の良性新生物、尿管の良性新生物、膀
胱の良性新生物、尿道の良性新生物、その他の特定の泌尿器の良性新生物、不特定の泌尿器の良性新生物、眼および付属器の良性新生物、結膜の良性新生物、角膜の良性新生物、網膜の良性新生物、脈絡膜の良性新生物、毛様体の良性新生物、涙腺および涙管の良性新生物、眼窩の不特定の部位の良性新生物、眼の不特定の部分の良性新生物、髄膜の良性新生物、脳および中枢神経系の良性新生物、甲状腺の良性新生物、その他のおよび不特定の内分泌腺の良性新生物、その他のおよび不特定の部位の良性新生物、リンパ節の良性新生物、末梢神経および自律神経系の良性新生物、その他の特定の部位の良性新生物、良性神経内分泌腫瘍、その他の良性神経内分泌腫瘍、口腔および消化臓器の不確実な挙動の新生物、主唾液腺の不確実な挙動の新生物、咽頭の不確実な挙動の新生物、口腔の部位の不確実な挙動の新生物、胃の不確実な挙動の新生物、小腸の不確実な挙動の新生物、虫垂の不確実な挙動の新生物、結腸の不確実な挙動の新生物、直腸の不確実な挙動の新生物、肝臓、GB&胆管の不確実な挙動の新生物、その他の消化臓器の不確実な挙動の新生物、消化臓器の不確実な挙動の新生物、中耳および胸腔内臓器の新生物、喉頭の不確実な挙動の新生物、気管、気管支および肺の不確実な挙動の新生物、胸膜の不確実な挙動の新生物、縦隔の不確実な挙動の新生物、胸腺の不確実な挙動の新生物、その他の呼吸系臓器の不確実な挙動の新生物、不特定の呼吸系臓器の不確実な挙動の新生物、女性生殖器の不確実な挙動の新生物、子宮の不確実な挙動の新生物、卵巣の不確実な挙動の新生物、不特定の卵巣の不確実な挙動の新生物、胎盤の不確実な挙動の新生物、男性生殖器の不確実な挙動の新生物、泌尿器の不確実な挙動の新生物、腎臓の不確実な挙動の新生物、不特定の腎臓の不確実な挙動の新生物、腎盂の不確実な挙動の新生物、尿管の不確実な挙動の新生物、膀胱の不確実な挙動の新生物、その他の泌尿器の不確実な挙動の新生物、不特定の泌尿器の不確実な挙動の新生物、髄膜の不確実な挙動の新生物、大脳髄膜の不確実な挙動の新生物、脊髄髄膜の不確実な挙動の新生物、不特定の髄膜の不確実な挙動の新生物、脳の不確実な挙動の新生物、脳の不確実な挙動の新生物、テント下の脳の不確実な挙動の新生物、不特定の脳の不確実な挙動の新生物、脳神経の不確実な挙動の新生物、脊髄の不確実な挙動の新生物、中枢神経系の不確実な挙動の新生物、内分泌腺の不確実な挙動の新生物、甲状腺の不確実な挙動の新生物、副腎の不確実な挙動の新生物、不特定の副腎の不確実な挙動の新生物、上皮小体腺の不確実な挙動の新生物、下垂体の不確実な挙動の新生物、頭蓋咽頭管の不確実な挙動の新生物、松果体の不確実な挙動の新生物、頸動脈小体の不確実な挙動の新生物、大動脈小体およびその他の傍神経節の不確実な挙動の新生物、不特定の内分泌腺の不確実な挙動の新生物、真性赤血球増加症、骨髄異形成症候群、輪状鉄芽球を伴わないと記載された不応性貧血、輪状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰の芽球を伴う不応性貧血[RAEB]、不特定の骨髄異形成症候群、不確実な挙動のリンパ系、造血組織、組織球性および肥満細胞腫瘍の不確実な挙動のその他の新生物(neoplm)、慢性骨髄増殖性疾患、モノクローナル高ガンマグ���ブリン血症、本態性(出血性)血小板血症、骨骨髄線維症、その他のリンパ系の不確実な挙動の新生物、造血組織、リンパ系の不確実な挙動の新生物、造血性および不特定の、その他のおよび不特定の部位の不確実な挙動の新生物、骨/関節軟骨の不確実な挙動の新生物、結合/軟部組織の不確実な挙動の新生物、末梢神経および自律神経系の不確実な挙動の新生物、後腹膜の不確実な挙動の新生物、腹膜の不確実な挙動の新生物、皮膚の不確実な挙動の新生物、乳房の不確実な挙動の新生物、消化系の不特定の挙動の新生物、呼吸系の不特定の挙動の新生物、骨、軟部組織および皮膚の不特定の挙動の新生物、乳房の不特定の挙動の新生物、膀胱の不特定の挙動の新生物、その他の尿生殖器の不特定の挙動の新生物、腎臓の不特定の挙動の新生物、その他のGU臓器の不特定の挙動の新生物、脳の不特定の挙動の新生物、内分泌腺および神経系のその他の部分の不特定の挙動の新生物、網膜および脈絡膜の不特定の挙動の新生物、不特定の部位の不特定の挙動の新生物、鉄欠乏性貧血、ビタミンB12欠乏性貧血、葉酸欠乏性貧血、タンパク質欠乏性貧血、分類不能のその他の巨赤芽球性貧血、壊血病性貧血、その他の特定の栄養性貧血、不特定の栄養性貧血、酵素障害による貧血、貧血、地中海貧血症、胎児ヘモグロビン遺伝性持続[HPFH]、ヘモグロビンE-ベータ地中海貧血症、その他の地中海貧血症、不特定の地中海貧血症、鎌状赤血球症、その他の遺伝性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、後天性赤芽球癆[赤芽球減少症]、不特定の後天性赤芽球癆、その他の再生不良性貧血およびその他の骨髄不全症候群、薬物誘導性再生不良性貧血、その他の外部物質による再生不良性貧血、特発性再生不良性貧血、その他の再生不良性貧血およびその他の骨髄不全症候群、不特定の再生不良性貧血、急性出血後貧血、貧血、播種性血管内凝固、遺伝性第VIII因子欠乏症、遺伝性第IX因子欠乏症、その他の血液凝固欠損症、後天性血液凝固因子欠乏症、原発性血栓性素因、その他の血栓性素因、紫斑病およびその他の出血性状態、続発性血小板減少症、不特定の血小板減少症、その他の特定の出血性条件、不特定の出血性状態、好中球減少症、先天性無顆粒球症、癌化学療法に続発する無顆粒球症、その他の薬物誘導性無顆粒球症、感染による好中球減少症、周期性好中球減少症、その他の好中球減少症、白血球のその他の障害、白血球の遺伝子異常、好酸球増加症、白血球のその他の特定の障害、白血球細胞数の低減、リンパ球増加(症候性)、脾臓の疾患、メトヘモグロビン血症、先天性メトヘモグロビン血症、その他のメトヘモグロビン血症、不特定のメトヘモグロビン血症、血液および血液形成臓器のその他のおよび不特定の疾患、家族性赤血球増多症、続発性赤血球増加症、血液および血液形成臓器のその他の特定の疾患、骨髄線維症、ヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)、血液および血液形成臓器のその他の特定の疾患、リンパ細網および網膜組織球性組織を有するその他の障害、脾臓の手術中および処置後合併症、主に抗体欠陥を有する免疫不全、遺伝性低ガンマグロブリン血症、非家族性低ガンマグロブリン血症、免疫グロブリンA[IgA]の選択的欠乏症、免疫グロブリンG[IgG]サブクラスの選択的欠乏症、免疫グロブリンM[IgM]の選択的欠乏症、免疫グ��ブリンM[IgM]が増大した免疫不全、正常に近い免疫グロブリンを有する、または高免疫グロブリン(hyperimmunoglobulin)を有する抗体欠乏症、乳幼期の一過性の低ガンマグロブリン血症、主に抗体欠陥を有するその他の免疫不全、不特定の主に抗体欠陥を有する免疫不全、複合免疫不全、細網異形成を有する重症複合免疫不全、低T細胞およびB細胞数を有する重症複合免疫不全、低または正常B細胞数を有する重症複合免疫不全、アデノシンデアミナーゼ[ADA]欠乏症、ネゼロフ症候群、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ[PNP]欠乏症、主要組織適合性複合体クラスI欠乏症、主要組織適合性複合体クラスII欠乏症、その他の複合免疫不全、不特定の複合免疫不全、その他の腫瘍欠陥と関連する免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Di George's 症候群、四肢の短い身長を伴う免疫不全、エプスタイン-バーウイルスに対する応答後の免疫不全、高免疫グロブリンE[IgE]症候群、その他の主要な欠陥を伴う免疫不全、不特定の主要な欠陥と関連する免疫不全、分類不能型免疫不全、その他の免疫不全、リンパ球機能抗原-1[LFA-1]欠陥、補体系における欠陥、その他の特定の免疫不全、サルコイドーシス、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症、クリオグロブリン血症、不特定の高ガンマグロブリン血症、免疫再構築症候群、肥満細胞活性化症候群および関連傷害、不特定の肥満細胞活性化、モノクローナル肥満細胞活性化症候群、特発性肥満細胞活性化症候群、続発性肥満細胞活性化、その他の肥満細胞活性化障害、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病での急性、不特定の移植片対宿主病、自己免疫リンパ増殖性症候群[ALPS]、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、不特定の免疫機序に関与する障害、自己免疫甲状腺炎、1型糖尿病、その他の特定の合併症を伴うその他の糖尿病、原発性副腎皮質機能不全、自己免疫多腺性不全、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]疾患における認知症(B22.0)、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、(急性)増悪を伴う重症筋無力症、(急性)増悪を伴う重症筋無力症、細胞毒性神経筋障害、先天性および発達性筋無力症、不特定のランバート・イートン症候群、別の場所に分類された疾患におけるランバート・イートン症候群、その他の特定の神経筋障害、不特定の神経筋障害、不特定の急性および亜急性 虹彩毛様体炎、クローン病、潰瘍性(慢性)全大腸炎、結腸の炎症性ポリープ、左側大腸炎、合併症を伴う/伴わないその他の潰瘍性大腸炎、慢性持続性肝炎、慢性小葉性肝炎、慢性活動性肝炎、その他の慢性肝炎、不特定の慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、セリアック病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、小児期の慢性水疱症、不特定の後天性表皮水疱症、その他の後天性表皮水疱症、その他の類天疱瘡、尋常性乾癬、その他の乾癬性関節症、全頭(頭部)脱毛症、汎発性脱毛症、蛇行状脱毛症、その他の円形脱毛症、不特定の円形脱毛症、白斑、フェルティ症候群、関節リウマチを伴うリウマチ性肺疾患、不特定部位の関節リウマチを伴うリウマチ性血管炎、関節リウマチを伴うリウマチ性血管炎、関節リウマチを伴うリウマチ性心疾患、関節リウマチを伴うリウマチ性筋���患、関節リウマチを伴うリウマチ性多発ニューロパチー、リウマチ性関節炎、リウマトイド因子を伴う/伴わないリウマチ性関節炎、成人発症スチル病、リウマチ性滑液包炎、リウマトイド結節、炎症性多発性関節障害、その他の特定の関節リウマチ、若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性関節炎、腎関与のないウェジナー肉芽腫症、腎関与のあるウェジナー肉芽腫症、若年性多発性皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛を伴う巨大細胞動脈炎、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデスにおける心内膜炎、全身性エリテマトーデスにおける心膜、全身性エリテマトーデスにおける肺関与、全身性エリテマトーデスにおける糸球体疾患、全身性紅斑性狼瘡における尿細管間質ニューロパチー、進行性全身性硬化症、CR(E)ST症候群、全身性硬化症、乾燥症候群、リウマチ性多発性筋痛、結合組織の全身関与、強直性脊椎炎、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]の臨床検査値。
【０２３１】
本発明の特定の実施形態では、以下のリストおよび表中の癌または自己免疫または感染症のうち1種または複数の疾患を有する特定の患者を治療することを排除し、避けておきたい:
【０２３２】
血球貪食性リンパ組織球症、多発性骨髄腫、アレルゲン特異的免疫療法、常染色体優性ハプロ不全、前側骨間神経症候群、チャーグ・ストラウス症候群、全身性血管炎、慢性移植片対宿主病、眼球クローヌス-ミオクロヌス症候群、壊死性自己免疫ミオパシー(Necrotising Autoimmune Myopathy)(NAM)、肺肉腫様癌腫、ワルデンシュトレーム高ガンマグロブリン血症(WM)、妊孕性、ベーチェット病、円形脱毛症(AA)、慢性肝炎の急性増悪、黒色腫、「器質化細気管支炎症候群」、脳炎、微小変化群、または腫瘍発赤反応療法もしくは舌下免疫療法(SLIT)もしくは皮下免疫療法(SCIT)を受けている患者、または以下を有する患者:
【０２３３】
疾患(疾患の供給源)
アシネトバクター感染症(Acinetobacter baumannii)、放線菌症(Actinomyces israelii、Actinomyces gerencseriaeおよびPropionibacterium propionicus)アフリカ睡眠病またはアフリカトリパノソーマ症(Trypanosoma brucei)、AIDS(後天性免疫不全症候群)(ヒト免疫不全ウイルス)、アメーバ症(Entamoeba histolytica)、アナプラズマ症(アナプラズマ属種)、住血線虫症(アンギオストロンギルス属)、アニサキス症(アニサキス)、炭疽病(炭疽菌)、溶血性アルカノバクテリア感染症(Arcanobacterium haemolyticum)、アルゼンチン出血熱(フニンウイルス)、回虫症(Ascaris lumbricoides)、アスペルギルス症(アスペルギルス属種)、アストロウイルス感染症(アストロウイルス科)、バベシア症(バベシア属種)、セレウス菌感染症(Bacillus cereus)、細菌性肺炎(複数の細菌)、細菌性腟症(細菌性腟症細菌叢のリスト)、バクテロイデス感染症(バクテロイデス属種)、バランチジウム症(Balantidium coli)、バルトネラ症(バルトネラ属種)、バイリサスカリス(Baylisascaris)感染症(バイリサスカリス属種)、BKウイルス感染症(BKウイルス)、黒色砂毛症(Black piedra)(Piedraia hortae)、ブラストシスティス(ブラストシスティス属種)、ブラストマイセス症(Blastomyces dermatitidis)、ボリビア出血熱(マチュポウイルス)、ボツリヌス中毒(および乳児ボツリヌス中毒)(Clostridium botulinum;注記:ボツリヌス中毒は、Clostridium botulinumによる感染症ではないが、ボツリヌス毒素の取り込みによって引き起こされる)、ブラジル出血熱(サビアウイルス)、ブルセラ症(ブルセラ属種)、腺ペスト(細菌科腸内細菌科)、バークホルデリア感染症、通常、Burkholderia cepaciaおよびその他のバークホルデリア属種、ブルーリ潰瘍(Mycobacterium ulcerans)、カリシウイルス感染症(ノロウイルスおよびサポウイルス)(カリシウイルス科)、カンピロバクター症(カンピロバクター属種)、カンジダ症(モニリア症;口腔カンジダ症)(通常、Candida albicansおよびその他のカンジダ属種)、毛細虫症(Capillaria philippinensisによる腸疾患、Capillaria hepaticaによる肝疾患およびCapillaria aerophilaによる肺疾患)、キャリオン病(Bartonella bacilliformis)、ネコひっかき病(Bartonella henselae)、蜂巣炎(通常、A群ストレプトコッカス属およびスタフィロコッカス属)、シャーガス病(American trypanosomiasis) (Trypanosoma cruzi)、軟性下疳(Haemophilus ducreyi)、水痘(水痘帯状疱疹ウイルス(VZV))、チクングニア(アルファウイルス)、クラミジア(Chlamydia trachomatis)、肺炎クラミジア感染症(台湾急性呼吸器因子またはTWAR)(Chlamydophila pneumoniae)、コレラ(Vibrio cholerae)、黒色分芽菌症(通常、Fonsecaea pedrosoi)、ツボカビ症(Batrachochytrium dendrabatidis)、肝吸虫症(Clonorchis sinensis)、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎(Clostridium difficile)、コクシジオイデス症(Coccidioides immitisおよびCoccidioides posadasii)、コロラドダニ熱(CTF)(コロラドダニ熱ウイルス(CTFV))、感冒(急性ウイルス性鼻咽頭炎;急性鼻感冒)(通常、ライノウイルスおよびコロナウイルス)、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)(PRNP)、クリミア・コンゴ出血熱(CCHF)(クリミア・コンゴ出血熱ウイルス)、クリプトコッカス症(クリプトコッカス・ネオフォルマンス)、クリプトスポリジウム症(クリプトスポリジウム属種)、皮膚幼虫移行症(CLM)(通常、Ancylostoma braziliense;複数のその他の寄生虫)、シクロスポラ症(Cyclospora cayetanensis)、嚢虫症(Taenia solium)、サイトメガロウイルス感染症(サイトメガロウイルス)、デング熱(デングウイルス(DEN-1、DEN-2���DEN-3およびDEN-4)-フラビウイルス)、デスモデスムス属感染症(緑藻Desmodesmus armatus)、二核アメーバ症(Dientamoeba fragilis)、ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、裂頭条虫症(ジフィロボスリウム属)、メジナ虫症(Dracunculus medinensis)、エボラ出血熱(エボラウイルス(EBOV))、エキノコックス症(エキノコックス属種)、エーリキア症(エーリキア属種)、腸蟯虫症(蟯虫感染症)(Enterobius vermicularis)、エンテロコッカス感染症(エンテロコッカス属種)、エンテロウイルス感染症(エンテロウイルス属種)、発疹チフス(Rickettsia prowazekii)、伝染性紅斑(第五病)(パルボウイルスB19)、突発性発疹(第六病)(ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)およびヒトヘルペスウイルス7(HHV-7))、肝蛭症(Fasciola hepaticaおよびFasciola gigantica)、肥大吸虫症(Fasciolopsis buski)、致死性家族性不眠症(FFI)(PRNP)、フィラリア症(フィラリア上科)、Clostridium perfringensによる食中毒(Clostridium perfringens)、自由生息アメーバ感染症(複数)、フゾバクテリウム属感染症(フゾバクテリウム属種)、ガス壊疽(Clostridial myonecrosis)(通常、Clostridium perfringens;その他のクロストリジウム属種)、ゲオトリクム症(Geotrichum candidum)、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)(PRNP)、ジアルジア症 (Giardia lamblia)鼻疽(Burkholderia mallei)、顎口虫症(Gnathostoma spinigerumおよびGnathostoma hispidum)、淋病(Neisseria gonorrhoeae)、鼠径肉芽腫(鼠径リンパ肉芽腫症)(Klebsiella granulomatis)、A群連鎖球菌感染症(Streptococcus pyogenes)、B群連鎖球菌感染症(Streptococcus agalactiae)、インフルエンザ菌感染症(Haemophilus influenzae) 手足口病(HFMD)(エンテロウイルス、主に、コクサッキーAウイルスおよびエンテロウイルス71(EV71))、ハンタウイルス肺症候群(HPS)(シンノンブルウイルス)、ハートランドウイルス病(ハートランドウイルス)、ピロリ菌感染症(ピロリ菌)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、大腸菌O157:H7、O111およびO104:H4、腎症候群を伴う出血熱(HFRS)(ブニヤウイルス科)、A型肝炎(A型肝炎ウイルス)、B型肝炎(B型肝炎ウイルス)、C型肝炎(C型肝炎ウイルス)、D型肝炎(D型肝炎ウイルス)、E型肝炎(E型肝炎ウイルス)、単純ヘルペス(単純ヘルペスウイルス1および2(HSV-1およびHSV-2))、ヒストプラスマ症(Histoplasma capsulatum)、鉤虫感染症(Ancylostoma duodenaleおよびNecator americanus)、ヒトボカウイルス感染症(ヒトボカウイルス(HBoV))、ヒトエウィンジー(ewingii)エーリキア症(Ehrlichia ewingii)、ヒト顆粒球アナプラズマ症(HGA)(Anaplasma phagocytophilum)、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒトメタニューモウイルス(hMPV)、ヒト単球性エーリキア症(Ehrlichia chaffeensis)、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症(ヒトパピローマウイルス(HPV))、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症(ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV))、膜様条虫症(Hymenolepis nanaおよびHymenolepis diminuta)、エプスタイン-バーウイルス伝染性単核球症(Mono)(エプスタイン-バーウイルス(EBV))、インフルエンザ(flu)(オルトミクソウイルス科)イソスポーラ症(Isospora belli)、川崎病(未知;感染性であるエビデンスが支持する)角膜炎(複数)、キンゲラ・キンゲ感染症(Kingella kingae)、クールー病(PRNP)、ラッサ熱(ラッサ熱ウイルス)、レジオネラ症(レジオネラ病)(Legionella pneumophila)、レジオネラ症(ポンティアック熱)(Legionella pneumophila)、リーシュマニア症(リーシュマニア属種)、らい病(Mycobacterium lepraeおよびMycobacterium lepromatosis)、レプトスピラ症(レプトスピラ属種)、リステリア症(Listeria monocytogenes)、ライム病(ライムボレリア病)(Borrelia burgdorferi、Borrelia gariniiおよびBorrelia afzelii)、リンパ管フィラリア症(象皮症)(Wuchereria bancroftiおよびBrugia malayi)、リンパ球性脈絡髄膜炎(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV))、マラリア(プラズモジウム属種)、マールブルグ出血熱(MHF)(マールブルグウイルス)、麻疹 (麻疹ウイルス)、中東呼吸器症候群(MERS)(中東呼吸器症候群コロナウイルス)、類鼻疽(ホイットモア病)(Burkholderia pseudomallei)、髄膜炎(複数)、髄膜炎菌病(Neisseria meningitidis)、横川吸虫症(通常、Metagonimus yokagawai)、微胞子虫症(Microsporidia phylum)、伝染性軟属腫(MC)(伝染性軟属腫ウイルス(MCV))、サル痘(サル痘ウイルス)、流行性耳下腺炎(ムンプスウイルス)、発疹熱(Murine typhus)(発信熱(Endemic typhus))(発疹熱リケッチア)、マイコプラズマ肺炎(肺炎マイコプラズマ)、菌腫(曖昧さ回避)(多数の種の細菌(放線菌腫)および真菌(真菌性菌腫)、ハエ幼虫症(寄生性双翅類ハエ幼虫)、新生児結膜炎(Ophthalmia neonatorum)(最も一般的なChlamydia trachomatisおよびNeisseria gonorrhoeae)、ノロウイルス(小児および乳幼児)((新)異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD、nvCJD)、PRNP)、ノカルジア症(通常、Nocardia asteroidesおよびその他のノカルジア属種)、オンコセルカ症(河川盲目症)(Onchocerca volvulus)、オピストルキス症(Opisthorchis viverriniおよびOpisthorchis felineus)、パラコクシジオイデス症(南アメリカブラストマイセス症)(Paracoccidioides brasiliensis)、肺吸虫症(通常、Paragonimus westermaniおよびその他のパラゴニムス属種)、パスツレラ症(パスツレラ属種)、アタマジラミ寄生症(アタマジラミ)(Pediculus humanus capitis)、コロモジラミ寄生症(コロモジラミ)(Pediculus humanus corporis)、ケジラミ症(ケジラミ(Pubic lice)、ケジラミ(Crab lice))(Phthirus pubis)、骨盤炎症性疾患(PID)(複数)、百日咳(百日咳(Whooping cough))(Bordetella pertussis)、ペスト(Yersinia pestis)、肺炎球菌感染症(肺炎連鎖球菌)、ニューモシスチス肺炎(PCP)(Pneumocystis jirovecii)、肺炎(複数)、灰白髄炎(ポリオウイルス)、プレボテラ感染症(プレボテラ属種)、原発性アメーバ性髄膜脳炎(PAM)(通常、Naegleria fowleri)、進行性多巣性白質脳症(JCウイルス)、オウム病(Chlamydophila psittaci)、Q熱(Coxiella burnetii)、狂犬病(狂犬病ウイルス)、回帰熱(Borrelia hermsii、Borrelia recurrentisおよびその他のボレリア属種)、呼吸器合胞体ウイルス感染症(呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、リノスポリジウム症(Rhinosporidium seeberi)、ライノウイルス感染症(ライノウイルス)、リケッチア感染症(リケッチア属種)、リケッチア痘症(Rickettsia akari)、リフトバレー熱(RVF)(リフトバレー熱ウイルス)、ロッキー山紅斑熱(RMSF)(Rickettsia rickettsii)、ロタウイルス感染(ロタウイルス)、風疹(風疹ウイルス)、サルモネラ症(サルモネラ属種)、SARS(重症急性呼吸器症候群)(SARSコロナウイルス)、疥癬(Sarcoptes scabiei)、住血吸虫症(シストソーマ属種)、敗血症(複数)、細菌性赤痢(Shigellosis)(細菌性赤痢(Bacillary dysentery))(赤痢菌属種)、帯状疱疹(Shingles)(帯状疱疹(Herpes zoster))(水痘帯状疱疹ウイルス(VZV))、天然痘(痘瘡) (大痘瘡または小痘瘡)、スポロトリクム症(Sporothrix schenckii)、ブドウ球菌食中毒(スタフィロコッカス属種)、スタフィロコッカス感染症(スタフィロコッカス属種)、糞線中症(Strongyloides stercoralis)、亜急性硬化性全脳炎(麻疹ウイルス)、梅毒(Treponema pallidum)、条虫症(テニア属種)、テタヌス(開口障害)(Clostridium tetani)、白癬性毛瘡(Tinea barbae)(白��性毛瘡(Barber's itch))(通常、トリコフィトン属種)、頭部白癬(頭皮の白癬)(通常、Trichophyton tonsurans)、体部白癬(身体の白癬)(通常、トリコフィトン属種)、股部白癬(頑癬)(通常、Epidermophyton floccosum、Trichophyton rubrumおよびTrichophyton mentagrophytes)、手白癬(手の白癬)(Trichophyton rubrum)、黒癬(通常、Hortaea werneckii)、足白癬(Tinea pedis)(足白癬(Athlete's foot))(通常、トリコフィトン属種)、爪白癬(爪真菌症)(通常、トリコフィトン属種)、癜風(tinea versicolor)(癜風(Pityriasis versicolor))(マラセチア属種)、トキソカラ症(眼幼虫移行症(OLM))(Toxocara canisまたはToxocara cati)、トキソカラ症(内臓幼虫移行症(VLM))(Toxocara canisまたはToxocara cati)、トラコーマ(Chlamydia trachomatis)、トキソプラズマ症 (Toxoplasma gondii)、旋毛虫症(Trichinella spiralis)、トリコモナス症(Trichomonas vaginalis)、鞭虫症(鞭虫感染症)(Trichuris trichiura)、結核(通常、Mycobacterium tuberculosis)、野兎病(Francisella tularensis)、腸チフス熱(Salmonella enterica亜種enterica、serovar t
yphi)、発疹チフス(リケッチア属)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症(Ureaplasma urealyticum)、渓谷熱(Coccidioides immitisまたはCoccidioides posadasii)、ベネズエラウマ脳炎(ベネズエラウマ脳炎ウイルス)、ベネズエラウマ出血熱(グアナリトウイルス)、ビブリオ・バルニフィカス感染症(Vibrio vulnificus)、腸炎ビブリオ腸炎(腸炎ビブリオ)、ウイルス性肺炎(複数ウイルス)、ウエストナイル熱(ウエストナイルウイルス)、白色砂毛(白色砂毛(Tinea blanca))(Trichosporon beigelii)、偽結核エルジニア菌感染症(Yersinia Pseudotuberculosis)、エルシニア症(Yersinia enterocolitica)、黄熱(黄熱病ウイルス)、接合菌症(ケカビ目(ムコール症)およびハエカビ目(エントモフトラ症))ヒト免疫不全ウイルス[HIV]疾患、感染性および寄生性疾患を伴うHIV疾患、マイコバクテリア感染症を伴うHIV疾患、サイトメガロウイルス疾患を伴うHIV疾患、その他のウイルス感染症を伴うHIV疾患、カンジダ症を伴うHIV疾患、その他の真菌症を伴うHIV疾患、カリニ肺炎を伴うHIV疾患、悪性新生物を伴うHIV疾患、カポジ肉腫を伴うHIV疾患、バーキットリンパ腫を伴うHIV疾患、その他の種類の非ホジキンリンパ腫を伴うHIV疾患、リンパ系、造血および関連組織のその他の悪性新生物を伴うHIV疾患、複数の悪性新生物を伴うHIV疾患、その他の悪性新生物を伴うHIV疾患、不特定の悪性新生物を伴うHIV疾患、脳症を伴うHIV疾患、リンパ系間質性肺炎を伴うHIV疾患、消耗症候群を伴うHIV疾患、別の場所に分類される複数の疾患を伴うHIV疾患、その他の状態を伴うHIV疾患、急性HIV感染症候群を伴うHIV疾患、(持続性)全身性リンパ節腫脹を有するHIV疾患、血液学的および免疫学的異常を伴うHIV疾患、分類不能、その他の特定の状態を伴うHIV疾患、不特定のHIV疾患、口唇の悪性新生物、扁桃腺の悪性新生物、舌の悪性新生物、歯茎の悪性新生物、口の悪性新生物、耳下腺の悪性新生物、唾液腺の悪性新生物、咽頭の悪性新生物、食道の悪性新生物、胃の悪性新生物、小腸の悪性新生物、結腸の悪性新生物、直腸S状結腸移行部の悪性新生物、直腸の悪性新生物、肛門の悪性新生物、肝臓の悪性新生物、胆嚢の悪性新生物、胆管の悪性新生物、膵臓の悪性新生物、腸管の悪性新生物、脾臓の悪性新生物、鼻腔および中耳の悪性新生物、副鼻腔の悪性新生物、喉頭の悪性新生物、気管の悪性新生物、気管支および肺の悪性新生物、胸腺の悪性新生物、心臓、縦隔および胸膜の悪性新生物、呼吸器系および胸腔内臓器中の部位の悪性新生物、四肢の骨および関節軟骨の悪性新生物、頭蓋および顔の骨の悪性新生物、脊柱の悪性新生物、肋骨、胸骨および鎖骨の悪性新生物、骨盤骨、仙骨および尾骨の悪性新生物、皮膚の悪性黒色腫、口唇の悪性黒色腫、眼角を含む眼瞼の悪性黒色腫、耳および外耳道の悪性黒色腫、顔面の悪性黒色腫、肛門皮膚の悪性黒色腫、乳房の皮膚の悪性黒色腫、肩を含む四肢の悪性黒色腫、メルケル細胞癌腫、口唇の皮膚の基底細胞癌、口唇の皮膚の扁平上皮癌、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/眼角を含む眼瞼、悪性新生物皮膚/耳および外耳道、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/および不特定の顔面の一部、その他のおよび不特定の顔面の一部の皮膚の基底細胞癌、不特定の顔面の一部の皮膚の扁平上皮癌、頭皮および首の皮膚の基底細胞癌、頭皮および首の皮膚の扁平上皮癌、躯幹の皮膚の基底細胞癌、肛門の皮膚の基底細胞癌、乳房の皮膚の基底細胞癌、躯幹の皮膚の扁平上皮癌、肛門の皮膚の扁平上皮癌、乳房の皮膚の扁平上皮癌、躯幹のその他の部分の皮膚の扁平上皮癌、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/肩を含む四肢、基底細胞癌皮膚/肩を含む四肢、扁平上皮癌皮膚/肩を含む四肢、臀部を含む四肢の皮膚の基底細胞癌、臀部を含む四肢の皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫、末梢神経および自律神経系の悪性新生物、後腹膜および腹膜の悪性新生物、その他の結合組織および軟部組織の悪性新生物、胸部の結合組織および軟部組織の悪性新生物、腹部の結合組織および軟部組織の悪性新生物、骨盤の結合組織および軟部組織の悪性新生物、躯幹の結合組織および軟部組織の悪性新生物、結合組織および軟部組織の重複部位の不特定の悪性新生物、不特定の結合組織および軟部組織の悪性新生物、消化管間質腫瘍、乳房の悪性新生物、外陰部の悪性新生物、膣の悪性新生物、子宮頸部の悪性新生物、子宮体の悪性新生物、不特定の子宮の一部の悪性新生物、卵巣の悪性新生物、その他のおよび不特定の女性生殖器の悪性新生物、胎盤の悪性新生物、陰茎の悪性新生物、前立腺の悪性新生物、精巣の悪性新生物、その他のおよび不特定の男性生殖器の悪性新生物、腎臓の悪性新生物、腎盂の悪性新生物、尿管の悪性新生物、膀胱の悪性新生物、その他のおよび不特定の泌尿器の悪性新生物、眼および付属器の悪性新生物、髄膜の悪性新生物、脳の悪性新生物、脊髄の悪性新生物、脳神経、視神経の悪性新生物、その他のおよび不特定の脳神経の悪性新生物、不特定の中枢神経系の悪性新生物、甲状腺の悪性新生物、副腎の悪性新生物、内分泌腺および関連構造の悪性新生物、悪性神経内分泌腫瘍、悪性カルチノイド腫瘍、続発性神経内分泌腫瘍、頭部、顔面および首の悪性新生物、胸部の悪性新生物、腹部の悪性新生物、骨盤の悪性新生物、四肢の悪性新生物、下肢の悪性新生物、リンパ節の続発性のおよび不特定の悪性新生物、呼吸器および消化臓器の続発性の悪性新生物、腎臓および腎盂の続発性悪性新生物、膀胱およびその他のおよび不特定の泌尿器の続発性悪性新生物、皮膚の続発性悪性新生物、脳および大脳髄膜の続発性悪性新生物、神経系の不特定部分の続発性悪性新生物、骨および骨髄の続発性悪性新生物、卵巣の続発性悪性新生物、副腎の続発性悪性新生物、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非濾胞性リンパ腫、小細胞B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ芽球性(びまん性)リンパ腫、バーキットリンパ腫、その他の非濾胞性リンパ腫、不特定の非濾胞性(びまん性)リンパ腫、成熟T/NK-細胞リンパ腫、セザリー病、分類されていない末梢T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、ALK陽性、未分化大細胞リンパ腫、ALK陰性、不特定の皮膚T細胞リンパ腫、その他の成熟T/NK-細胞リンパ腫、不特定の成熟T/NK-細胞リンパ腫、その他のおよび不特定の種類の非ホジキンリンパ腫、悪性免疫増殖性障害および特定のその他のB細胞リンパ、多発性骨髄腫および悪性形質細胞新生物、リンパ系白血病、急性リンパ性白血病[ALL]、B細胞種の慢性リンパ性白血病、B細胞種の前リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1関連)、T細胞種の前リンパ性白血病、成熟B細胞白血病バーキット種、その他のリンパ系白血病、不特定のリンパ系白血病、骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、BCR/ABL陽性、非定型慢性骨髄性白血病、BCR/ABL陰性、骨髄肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、11q23異常を有する急性骨髄性白血病、その他の骨髄性白血病、不特定の骨髄性白血病、単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、その他の単球性白血病、不特定の単球性白血病、特定の細胞種のその他の白血病、急性赤血球白血病、急性巨核芽球白血病、肥満細胞白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、分類されない骨髄異形成疾患、その他の特定化された白血病、不特定の細胞種の白血病、不特定の細胞種の慢性白血病、不特定の白血病、リンパ系、造血組織のその他の不特定の悪性新生物、口腔、食道および胃の上皮内癌、結腸の上皮内癌、直腸S状結腸移行部の上皮内癌、直腸の上皮内癌、肛門および肛門管の上皮内癌、その他のおよび不特定の腸の部分の上皮内癌、不特定の腸の部分の上皮内癌、その他の腸の部分の上皮内癌、肝臓、胆嚢および胆管の上皮内癌、その他の特定の消化臓器の上皮内癌、不特定の消化臓器の上皮内癌、中耳および呼吸器系の上皮内癌、喉頭の上皮内癌、気管の上皮内癌、気管支および肺の上皮内癌、その他の呼吸器系の部分の上皮内癌、表皮内黒色腫、口唇の表皮内黒色腫、眼角を含む眼瞼の表皮内黒色腫、耳および外耳道の表皮内黒色腫、不特定の顔の部分の表皮内黒色腫、頭皮および首の表皮内黒色腫、躯幹の表皮内黒色腫、肛門の皮膚の表皮内黒色腫、乳房(皮膚)(軟部組織)の表皮内黒色腫、肩を含む上肢の表皮内黒色腫、臀部を含む下肢の表皮内黒色腫、その他の部位の表皮内黒色腫、皮膚の上皮内癌、唇の皮膚の上皮内癌、眼角を含む眼瞼の皮膚の上皮内癌、耳および外耳道の上皮内癌皮膚、その他のおよび不特定の顔の部分の皮膚の上皮内癌、頭皮および首の皮膚の上皮内癌、躯幹の皮膚の上皮内癌、肩を含む上肢の皮膚の上皮内癌、臀部を含む下肢の皮膚の上皮内癌、その他の部位の皮膚の上皮内癌、乳房の上皮内癌、乳房の上皮内小葉癌、非浸潤性乳管癌、その他の特定の種類の乳房の上皮内癌、不特定の種類の乳房の上皮内癌、子宮頸部の上皮内癌、子宮頸部のその他の部分の上皮内癌、不特定の子宮頸部の上皮内癌、その他のおよび不特定の生殖器の上皮内癌、子宮内膜の上皮内膜、外陰部の上皮内癌、膣の上皮内癌、その他のおよび不特定の女性生殖器の上皮内癌、陰茎の上皮内癌、前立腺の上皮内癌、不特定の男性生殖器の上皮内癌、陰嚢の上皮内癌、その他の男性生殖器の上皮内癌、膀胱の上皮内癌、その他のおよび不特定の泌尿器の上皮内癌、眼の上皮内癌、甲状腺およびその他の内分泌腺の上皮内癌、口および咽頭の良性新生物、主な唾液腺の良性新生物、結腸、直腸、肛門および肛門管の良性新生物、消化系の、および不明確な部分の良性新生物、食道の良性新生物、胃の良性新生物、十二指腸の良性新生物、小腸のその他のおよび不特定の部分の良性新生物、肝臓の良性新生物、肝外胆管の良性新生物、膵臓の良性新生物、膵内分泌部の良性新生物、消化系内の不明確な部位の良性新生物、中耳および呼吸器系の良性新生物、不特定の呼吸器系の良性新生物、��の他のおよび不特定の胸腔内臓器の良性新生物、胸腺の良性新生物、心臓の良性新生物、縦隔の良性新生物、その他の特定の胸腔内臓器の良性新生物、不特定の胸腔内臓器の良性新生物、骨および関節軟骨の良性新生物、上肢の短骨の良性新生物、下肢の長骨の良性新生物、下肢の短骨の良性新生物、頭蓋および顔の骨の良性新生物、下顎骨の良性新生物、脊柱の良性新生物、肋骨、胸骨および鎖骨の良性新生物、骨盤骨、仙骨および尾骨の良性新生物、不特定の骨および関節軟骨の良性新生物、良性脂肪腫新生物、頭部、顔面および首の皮膚、皮下の良性脂肪腫新生物、胸腔内臓器の良性脂肪腫新生物、腹腔内臓器の良性脂肪腫新生物、精索の良性脂肪腫新生物、その他の部位の良性脂肪腫新生物、腎臓の良性脂肪腫新生物、その他の尿生殖器の良性脂肪腫新生物、任意の部位の血管腫およびリンパ管腫、血管腫、不特定の部位の血管腫、皮膚および皮下組織の血管腫、頭蓋内構造の血管腫、腹腔内構造の血管腫、その他の部位の血管腫、任意の部位のリンパ管腫、中皮組織の良性新生物、後腹膜および腹膜の軟部組織の良性新生物、その他の結合組織およびその他の軟部組織の良性新生物、色素性母斑、口唇の色素性母斑、眼角を含む眼瞼の色素性母斑、不特定の眼角を含む眼瞼の色素性母斑、耳および外耳道の色素性母斑、顔面のその他のおよび不特定の部分の色素性母斑、頭皮および首の色素性母斑、躯幹の色素性母斑、肩を含む上肢の色素性母斑、臀部を含む下肢の色素性母斑、不特定の色素性母斑、眼角を含む眼瞼の皮膚のその他の良性新生物、その他の良性新生物皮膚/耳および外耳道、その他の良性新生物皮膚/左耳および外耳道、顔面のその他のおよび不特定の部分の皮膚のその他の良性新生物、顔面のその他の部分のその他の良性新生物、頭皮および首の皮膚のその他の良性新生物、躯幹の皮膚のその他の良性新生物、その他の良性新生物皮膚/肩を含む上肢、臀部を含む下肢の皮膚のその他の良性新生物、不特定の皮膚のその他の良性新生物、乳房の良性新生物、不特定の乳房の良性新生物、子宮の平滑筋腫、子宮のその他の良性新生物、卵巣の良性新生物、その他のおよび不特定の女性生殖器の良性新生物、男性生殖器の良性新生物、泌尿器の良性新生物、腎臓の良性新生物、腎盂の良性新生物、尿管の良性新生物、膀
胱の良性新生物、尿道の良性新生物、その他の特定の泌尿器の良性新生物、不特定の泌尿器の良性新生物、眼および付属器の良性新生物、結膜の良性新生物、角膜の良性新生物、網膜の良性新生物、脈絡膜の良性新生物、毛様体の良性新生物、涙腺および涙管の良性新生物、眼窩の不特定の部位の良性新生物、眼の不特定の部分の良性新生物、髄膜の良性新生物、脳および中枢神経系の良性新生物、甲状腺の良性新生物、その他のおよび不特定の内分泌腺の良性新生物、その他のおよび不特定の部位の良性新生物、リンパ節の良性新生物、末梢神経および自律神経系の良性新生物、その他の特定の部位の良性新生物、良性神経内分泌腫瘍、その他の良性神経内分泌腫瘍、口腔および消化臓器の不確実な挙動の新生物、主唾液腺の不確実な挙動の新生物、咽頭の不確実な挙動の新生物、口腔の部位の不確実な挙動の新生物、胃の不確実な挙動の新生物、小腸の不確実な挙動の新生物、虫垂の不確実な挙動の新生物、結腸の不確実な挙動の新生物、直腸の不確実な挙動の新生物、肝臓、GB&胆管の不確実な挙動の新生物、その他の消化臓器の不確実な挙動の新生物、消化臓器の不確実な挙動の新生物、中耳および胸腔内臓器の新生物、喉頭の不確実な挙動の新生物、気管、気管支および肺の不確実な挙動の新生物、胸膜の不確実な挙動の新生物、縦隔の不確実な挙動の新生物、胸腺の不確実な挙動の新生物、その他の呼吸系臓器の不確実な挙動の新生物、不特定の呼吸系臓器の不確実な挙動の新生物、女性生殖器の不確実な挙動の新生物、子宮の不確実な挙動の新生物、卵巣の不確実な挙動の新生物、不特定の卵巣の不確実な挙動の新生物、胎盤の不確実な挙動の新生物、男性生殖器の不確実な挙動の新生物、泌尿器の不確実な挙動の新生物、腎臓の不確実な挙動の新生物、不特定の腎臓の不確実な挙動の新生物、腎盂の不確実な挙動の新生物、尿管の不確実な挙動の新生物、膀胱の不確実な挙動の新生物、その他の泌尿器の不確実な挙動の新生物、不特定の泌尿器の不確実な挙動の新生物、髄膜の不確実な挙動の新生物、大脳髄膜の不確実な挙動の新生物、脊髄髄膜の不確実な挙動の新生物、不特定の髄膜の不確実な挙動の新生物、脳の不確実な挙動の新生物、脳の不確実な挙動の新生物、テント下の脳の不確実な挙動の新生物、不特定の脳の不確実な挙動の新生物、脳神経の不確実な挙動の新生物、脊髄の不確実な挙動の新生物、中枢神経系の不確実な挙動の新生物、内分泌腺の不確実な挙動の新生物、甲状腺の不確実な挙動の新生物、副腎の不確実な挙動の新生物、不特定の副腎の不確実な挙動の新生物、上皮小体腺の不確実な挙動の新生物、下垂体の不確実な挙動の新生物、頭蓋咽頭管の不確実な挙動の新生物、松果体の不確実な挙動の新生物、頸動脈小体の不確実な挙動の新生物、大動脈小体およびその他の傍神経節の不確実な挙動の新生物、不特定の内分泌腺の不確実な挙動の新生物、真性赤血球増加症、骨髄異形成症候群、輪状鉄芽球を伴わないと記載された不応性貧血、輪状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰の芽球を伴う不応性貧血[RAEB]、不特定の骨髄異形成症候群、不確実な挙動のリンパ系、造血組織、組織球性および肥満細胞腫瘍の不確実な挙動のその他の新生物(neoplm)、慢性骨髄増殖性疾患、モノクローナル高ガンマグ���ブリン血症、本態性(出血性)血小板血症、骨骨髄線維症、その他のリンパ系の不確実な挙動の新生物、造血組織、リンパ系の不確実な挙動の新生物、造血性および不特定の、その他のおよび不特定の部位の不確実な挙動の新生物、骨/関節軟骨の不確実な挙動の新生物、結合/軟部組織の不確実な挙動の新生物、末梢神経および自律神経系の不確実な挙動の新生物、後腹膜の不確実な挙動の新生物、腹膜の不確実な挙動の新生物、皮膚の不確実な挙動の新生物、乳房の不確実な挙動の新生物、消化系の不特定の挙動の新生物、呼吸系の不特定の挙動の新生物、骨、軟部組織および皮膚の不特定の挙動の新生物、乳房の不特定の挙動の新生物、膀胱の不特定の挙動の新生物、その他の尿生殖器の不特定の挙動の新生物、腎臓の不特定の挙動の新生物、その他のGU臓器の不特定の挙動の新生物、脳の不特定の挙動の新生物、内分泌腺および神経系のその他の部分の不特定の挙動の新生物、網膜および脈絡膜の不特定の挙動の新生物、不特定の部位の不特定の挙動の新生物、鉄欠乏性貧血、ビタミンB12欠乏性貧血、葉酸欠乏性貧血、タンパク質欠乏性貧血、分類不能のその他の巨赤芽球性貧血、壊血病性貧血、その他の特定の栄養性貧血、不特定の栄養性貧血、酵素障害による貧血、貧血、地中海貧血症、胎児ヘモグロビン遺伝性持続[HPFH]、ヘモグロビンE-ベータ地中海貧血症、その他の地中海貧血症、不特定の地中海貧血症、鎌状赤血球症、その他の遺伝性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、後天性赤芽球癆[赤芽球減少症]、不特定の後天性赤芽球癆、その他の再生不良性貧血およびその他の骨髄不全症候群、薬物誘導性再生不良性貧血、その他の外部物質による再生不良性貧血、特発性再生不良性貧血、その他の再生不良性貧血およびその他の骨髄不全症候群、不特定の再生不良性貧血、急性出血後貧血、貧血、播種性血管内凝固、遺伝性第VIII因子欠乏症、遺伝性第IX因子欠乏症、その他の血液凝固欠損症、後天性血液凝固因子欠乏症、原発性血栓性素因、その他の血栓性素因、紫斑病およびその他の出血性状態、続発性血小板減少症、不特定の血小板減少症、その他の特定の出血性条件、不特定の出血性状態、好中球減少症、先天性無顆粒球症、癌化学療法に続発する無顆粒球症、その他の薬物誘導性無顆粒球症、感染による好中球減少症、周期性好中球減少症、その他の好中球減少症、白血球のその他の障害、白血球の遺伝子異常、好酸球増加症、白血球のその他の特定の障害、白血球細胞数の低減、リンパ球増加(症候性)、脾臓の疾患、メトヘモグロビン血症、先天性メトヘモグロビン血症、その他のメトヘモグロビン血症、不特定のメトヘモグロビン血症、血液および血液形成臓器のその他のおよび不特定の疾患、家族性赤血球増多症、続発性赤血球増加症、血液および血液形成臓器のその他の特定の疾患、骨髄線維症、ヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)、血液および血液形成臓器のその他の特定の疾患、リンパ細網および網膜組織球性組織を有するその他の障害、脾臓の手術中および処置後合併症、主に抗体欠陥を有する免疫不全、遺伝性低ガンマグロブリン血症、非家族性低ガンマグロブリン血症、免疫グロブリンA[IgA]の選択的欠乏症、免疫グロブリンG[IgG]サブクラスの選択的欠乏症、免疫グロブリンM[IgM]の選択的欠乏症、免疫グ��ブリンM[IgM]が増大した免疫不全、正常に近い免疫グロブリンを有する、または高免疫グロブリン(hyperimmunoglobulin)を有する抗体欠乏症、乳幼期の一過性の低ガンマグロブリン血症、主に抗体欠陥を有するその他の免疫不全、不特定の主に抗体欠陥を有する免疫不全、複合免疫不全、細網異形成を有する重症複合免疫不全、低T細胞およびB細胞数を有する重症複合免疫不全、低または正常B細胞数を有する重症複合免疫不全、アデノシンデアミナーゼ[ADA]欠乏症、ネゼロフ症候群、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ[PNP]欠乏症、主要組織適合性複合体クラスI欠乏症、主要組織適合性複合体クラスII欠乏症、その他の複合免疫不全、不特定の複合免疫不全、その他の腫瘍欠陥と関連する免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Di George's 症候群、四肢の短い身長を伴う免疫不全、エプスタイン-バーウイルスに対する応答後の免疫不全、高免疫グロブリンE[IgE]症候群、その他の主要な欠陥を伴う免疫不全、不特定の主要な欠陥と関連する免疫不全、分類不能型免疫不全、その他の免疫不全、リンパ球機能抗原-1[LFA-1]欠陥、補体系における欠陥、その他の特定の免疫不全、サルコイドーシス、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症、クリオグロブリン血症、不特定の高ガンマグロブリン血症、免疫再構築症候群、肥満細胞活性化症候群および関連傷害、不特定の肥満細胞活性化、モノクローナル肥満細胞活性化症候群、特発性肥満細胞活性化症候群、続発性肥満細胞活性化、その他の肥満細胞活性化障害、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病での急性、不特定の移植片対宿主病、自己免疫リンパ増殖性症候群[ALPS]、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、不特定の免疫機序に関与する障害、自己免疫甲状腺炎、1型糖尿病、その他の特定の合併症を伴うその他の糖尿病、原発性副腎皮質機能不全、自己免疫多腺性不全、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]疾患における認知症(B22.0)、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、(急性)増悪を伴う重症筋無力症、(急性)増悪を伴う重症筋無力症、細胞毒性神経筋障害、先天性および発達性筋無力症、不特定のランバート・イートン症候群、別の場所に分類された疾患におけるランバート・イートン症候群、その他の特定の神経筋障害、不特定の神経筋障害、不特定の急性および亜急性 虹彩毛様体炎、クローン病、潰瘍性(慢性)全大腸炎、結腸の炎症性ポリープ、左側大腸炎、合併症を伴う/伴わないその他の潰瘍性大腸炎、慢性持続性肝炎、慢性小葉性肝炎、慢性活動性肝炎、その他の慢性肝炎、不特定の慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、セリアック病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、小児期の慢性水疱症、不特定の後天性表皮水疱症、その他の後天性表皮水疱症、その他の類天疱瘡、尋常性乾癬、その他の乾癬性関節症、全頭(頭部)脱毛症、汎発性脱毛症、蛇行状脱毛症、その他の円形脱毛症、不特定の円形脱毛症、白斑、フェルティ症候群、関節リウマチを伴うリウマチ性肺疾患、不特定部位の関節リウマチを伴うリウマチ性血管炎、関節リウマチを伴うリウマチ性血管炎、関節リウマチを伴うリウマチ性心疾患、関節リウマチを伴うリウマチ性筋���患、関節リウマチを伴うリウマチ性多発ニューロパチー、リウマチ性関節炎、リウマトイド因子を伴う/伴わないリウマチ性関節炎、成人発症スチル病、リウマチ性滑液包炎、リウマトイド結節、炎症性多発性関節障害、その他の特定の関節リウマチ、若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性関節炎、腎関与のないウェジナー肉芽腫症、腎関与のあるウェジナー肉芽腫症、若年性多発性皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛を伴う巨大細胞動脈炎、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデスにおける心内膜炎、全身性エリテマトーデスにおける心膜、全身性エリテマトーデスにおける肺関与、全身性エリテマトーデスにおける糸球体疾患、全身性紅斑性狼瘡における尿細管間質ニューロパチー、進行性全身性硬化症、CR(E)ST症候群、全身性硬化症、乾燥症候群、リウマチ性多発性筋痛、結合組織の全身関与、強直性脊椎炎、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]の臨床検査値。
【０２３４】
投与経路
本発明の特定の実施形態では、細胞免疫療法は、これらに制限するものではないが、以下の経路によって患者に投与され得る:中でも、鼻腔粘膜下を介した、舌の、気管支鏡検査を介した、静脈内、動脈内、筋肉内、眼内、線条体内、皮下、皮内、経皮パッチによる、皮膚パッチによる、パッチによる、脳脊髄液への、腹膜内、門脈への、脾臓への、脳への、リンパ系への、胸腔内、後眼窩、リンパ内、皮内、全身によって。細胞免疫療法は、全身注射または先に定義されるような注射部位によって投与され得る。
【０２３５】
本発明の特定の実施形態では、細胞免疫療法を臓器または腫瘍に直接的に適用するための適用は、非排他的に、中でも、コラーゲンマトリックス、細胞外マトリックス組成物、フィブリンまたはその他の細胞外マトリックス材料で作られている生体高分子マイクロスレッド、細胞外マトリックスおよび生分解性材料を含有するパッチ、フィブリンパッチ、アルギン酸またはアガロースベースのパッチ、細胞外マトリックス材料およびデキストランなどの成分に非排他的に関連し得る生分解性生理的不活性材料から構成されるスキャフォールド、臓器特異的抗原または結合性分子を用いるコーティング幹細胞、スキャフォールドとしても知られるレムナント細胞外マトリックスまたはex vivo消化された臓器ドナーから得た脱細胞化臓器または死体臓器およびコンタクトレンズに関する。
【０２３６】
細胞免疫療法を送達するために使用され得るカテーテルベースの送達システムは、非排他的に、標準バルーン血管形成術注入カテーテル、経皮的冠動脈送達カテーテル、オーバーザワイヤバルーンカテーテルのストップフロー膨張、スワンガンツ型カテーテル、ヒックマン型カテーテル、フォーリー型カテーテル、中心静脈カテーテル、ピッグテール型カテーテル、スマートポート(登録商標)システム、Stereotaxis IncまたはMitralignによって開発されたGentle Touch(商標)マグネチックナビゲーションシステム(Magnetic Navigation System)、Accucinch System(登録商標)などの金属が先端についた磁石によってガイドされるカテーテルに関し、HELIX(商標)、MyoCath(商標)、NOGA RによってガイドされるMyostar(商標)、Stiletto(商標)もしくは血管内に超音波(IVUS)によってガイドされるTransAccess送達システム(商標)などの臓器に直接注入するカテーテルまたはOpenSail(商標)、Concerto(商標)、Mercator製のマイクロシリンジ(Microsyringe)注入カテーテルおよびMaverick(商標)などの動脈経路によって送達するカテーテルによって、または左心室補助デバイス(LVAD)、両室補助デバイス(BiVAD)、Optimizer(商標)のような埋め込み可能なデバイス療法、US2009/0299269に記載されるような細胞送達カテーテルによってである。
【０２３７】
細胞免疫療法の二次リンパ系組織への結合を阻害する抗体治療薬の投与では、細胞免疫療法を投与する約3週間前にそれらを全身に、反復的に、投与することが好ましい。細胞免疫療法の二次リンパ系組織への結合を阻害する小分子治療薬の投与では、それらを全身に、反復的に、約1〜約4週間投与することが好ましい。デキサメタゾン含有薬剤については、細胞免疫療法の投与の約12〜約72時間前にそれらを全身に投与することが好ましく、デキサメタゾン含有NTLAを、細胞免疫療法の投与の約36〜約48時間前に全身に投与することが最も好ましい。 
【実施例】
【０２３８】
［実施例１：T細胞免疫療法は、脾臓の胚中心および辺縁帯領域および二次リンパ組織に結合し、この結合は、NTLAデキサメタゾン投薬によって低減される。］
DiRおよびCTOなどの生体色素を用いて標識された、(市販のキットを使用して)同一遺伝子マウスから単離したNK細胞、(ATCCから得た)NK細胞株KIL、(市販のキットを使用して)同一遺伝子マウスから単離したT細胞のCD4+/CD8+混合物、またはその他のACTを、マウスにIV注射する。マウスに、約1X105個細胞/kg〜約1X107個細胞/kgを尾静脈によって静脈内に注射する。1〜48時間後に、マウスを、失血によって屠殺し、次いで、残留する血液細胞を、胸部頚静脈への逆方向フラッシュによって、5Uヘパリン/ml PBSを用いて洗い流す。脾臓を採取し、湿潤秤量し、次いで、10%ホルマリン中で固定する。続いて、脾臓を固定したり温度を低下させたりしない私有の方法によって脾臓を切片にし、次いで、4℃で24時間、FITC-PNAとともにインキュベートして、胚中心を同時標識するか、またはFITC-抗CD21(10μg)とともにインキュベートして、辺縁帯を同時標識し、洗浄し、スライド上に置き、免疫蛍光像をとる。Metamorphソフトウェアを使用して、免疫蛍光シグナルを定量する。T細胞、NK細胞およびKIL結合蛍光は、FITC-PNAおよびFITC-抗CD21蛍光と共存し、これは、細胞が二次リンパ組織の辺縁帯および胚中心中に捕捉されることを示す。
【０２３９】
およそ25gmの体重のC57Bl/6雄マウスを、-2日にプラセボまたはHED12mg/kgデキサメタゾンを用いて経口処置した。Miltenyi製のEasySep(商標)Mouse Pan-Naive T細胞単離キットを使用して、ドナーC57Bl/6マウスの脾臓から-1日に未処置（ナイーブ）T細胞を単離した。得られたCD4+/CD8+T細胞を、5% CO2中37℃で一晩インキュベートした。0日目に、新鮮なCMPTX色素溶液を5μMの濃度に作製した。-1日目に単離したT細胞を、CMPTX色素溶液とともに5% CO2中37℃で40分間インキュベートした。-2日目に経口処置したマウスに、80μl容量中の5Mの標識されたT細胞を用いて各々尾静脈注射した。3時間後、マウスを失血によって安楽死させ、脾臓を秤量し、次いで、T細胞結合領域が可視化されるように厚い切片に切断した。脾臓切片を、FITC-PNAとともに4℃で一晩インキュベートして、胚中心を標識し、抗CD21/CD35とともにインキュベートして、辺縁帯を標識した。翌日、切片をすすぎ、4% PFA/PBS 5%スクロースを用いて固定化し、EVOS蛍光顕微鏡を使用して像を集めた。
【０２４０】
脾臓切片の胚中心および辺縁帯上に群をなして結合している、標識されたT細胞を可視化した。プラセボ処置マウスと比較して、デキサメタゾン前処置したマウスから得た脾臓は、有意に小さく、蛍光強度によって測定されたT細胞総結合は、著しく低減された。
【０２４１】
およそ25gmの体重のC57Bl/6雄マウスを、-2日にプラセボまたはHED12mg/kgデキサメタゾンを用いて経口処置した。BioLegend製のMojoSort(商標)マウスNK細胞単離キットを使用して、ドナーC57Bl/6マウスの脾臓から脾臓NK細胞を-1日目に単離した。得られたNK細胞を、5% CO2中37℃で一晩インキュベートした。0日に新鮮なCMPTX色素溶液を5μMの濃度に作製した。-1日目に単離したNK細胞を、CMPTX色素溶液とともに5% CO2中37℃で40分間インキュベートした。-2日目に経口処置したマウスに、80μl容量中の3Mの標識されたNK細胞を用いて各々尾静脈注射した。3時間後、マウスを失血によって安楽死させ、脾臓を秤量し、次いで、NK細胞結合領域が可視化されるように厚い切片に切断した。切片をすすぎ、4% PFA/PBS 5%スクロースを用いて固定化し、EVOS蛍光顕微鏡を使用して像を集めた。
【０２４２】
脾臓切片の辺縁帯領域に沿って群として結合している、標識されたNK細胞を可視化した。プラセボ処置マウスと比較して、デキサメタゾン前処置したマウスから得た脾臓は、有意に小さく、蛍光強度によって測定されたNK細胞総結合量は、著しく低減された。
【０２４３】
［実施例２：細胞免疫療法が結合し捕捉される二次リンパ組織中の部位の免疫抑制剤低減］
マウスについて、0日目に、雄のマウスに、114.6mg/kgデキサメタゾン塩基(HED9.32mg/kg)のリン酸デキサメタゾンナトリウムを腹膜内注射し、デキサメタゾン注射の96時間後に屠殺した。急性高用量デキサメタゾンはまた、本明細書において、Dex、AugmenStem(商標)、PlenaStem(商標)またはAVM0703とも呼ばれる。マウスを失血によって屠殺し、次いで、残留する血液細胞を、胸部頚静脈への逆方向のフラッシュによって、5Uヘパリン/ml PBSを用いて洗い流した。脾臓を採取し、湿潤秤量し、次いで、10%ホルマリン中で固定した。続いて、私有の方法によって脾臓を切片にし、次いで、4℃で24時間、FITC-PNAとともにインキュベートし、洗浄し、スライド上に置き、免疫蛍光像をとった。Metamorphソフトウェアを使用して、免疫蛍光シグナルを定量した。サンプル画像、および脾臓面積に対して正規化した結果が、図1に示されている。対照マウスは、著しいFITC-PNA免疫蛍光を有するが、リン酸デキサメタゾンナトリウムを注射されたマウスは、免疫蛍光シグナルをほとんど有さない。FITC-PNAは、胚中心、すなわち二次リンパ組織中で細胞免疫療法が結合する部位を標識し、これは、非排他的に、脾臓およびリンパ節に関する。この実施例は、胚中心を除去するために有効用量の免疫抑制剤(immunesuppressant)を用いて処置された後は、細胞免疫療法は二次リンパ組織において結合、捕捉されないということを実証する。細胞免疫療法が二次リンパ組織に結合できない場合には、それらは、延長された期間、注射部位に、または循環中に残存し、ここで、それらは、その癌、自己免疫細胞、または病原性標的を捜し出し、死滅させることができる。さらに、細胞免疫療法の長期の定着が増強される。
【０２４４】
図2は、マウスの脾臓中の胚中心数に対する急性高用量デキサメタゾン(HED表示)効果の用量反応を示す図である。胚中心低減は、HED6mg/kgでも見られるが、9および12mg/kg用量のHEDに至るまでは有意に低減されない。
【０２４５】
ラットについて、3.23、6.45および12.9mg/kg(ラット用量20、40および80mg/kg)の間のDex HEDを投与して(IVまたはPO)、48時間後にGCおよび辺縁帯抑制を調べた。図3および図4に示されるように、ラットでは、12.9mg/kgのHED Dex用量が、GCおよび辺縁帯の数および面積の両方を最大に抑制した。ホルマリン固定された脾臓を、5片に横断面にし、トリミングし、パラフィン中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)を用いて染色した。最大直径を有する細動脈周囲リンパ系鞘（PAL）を有していた白脾髄の領域中のPAL径および辺縁帯(MZ：marginal zone)の幅の測定値を、接眼ミクロメーターを使用して測定した。自動化画像解析法を使用して、ラット脾臓におけるBCL-6免疫組織化学的染色を評価し、GC領域を決定した。
【０２４６】
［実施例３：デキサメタゾンの急性投与36〜48時間後のマウス、ラットおよびヒトにおける、好中球、RBC、血小板、および幹細胞の温存特性を伴う免疫抑制剤リンパ球枯渇］
図5に示されるように、250〜300グラムの体重の雄のルイスラットへの、20(3.2HED)、40(6.5HED)または80(12.9HED)mg/kgのデキサメタゾンのIVまたはPO投与は、投与の48時間後に、プラセボと比較してすべての用量でリンパ球数を有意に低減させた。対照的に、図6で示されるように、好中球は、急性高用量デキサメタゾンによって低減されなかった。実際に好中球数は、おそらくは脱辺縁趨向効果(demargination effect)のために、デキサメタゾンのすべての用量によって増大されている。RBC、血小板、Hct、HgBは、デキサメタゾン処置によって影響を及ぼされなかった。
【０２４７】
3mg/kg(n=4)のHED、HED 6mg/kg(n=6)、9mg/kg (n=4)または12mg/kg (n=4)での C57Bl雄マウスへのデキサメタゾンの経口急性投与は、プラセボ(n=7)と比較して、CD3+Tリンパ球を65%、CD4+Tリンパ球を75%低減させ(図7)、CD8+Tリンパ球を56%、Tregを78%低減させ(図8)、ナチュラルキラー細胞(NK)を87%、およびBリンパ球を83%(図9)低減させ、絶対リンパ球数を84%低減させたが、好中球(図10)、RBC(図11)および血小板(図11)は温存した。経口胃管栄養法によるデキサメタゾン投与の48時間後に、CBCおよびフローサイトメトリーのために血液を採取した。
【０２４８】
4人のヒト患者、すなわち膝変形性関節症を有する3人および大動脈動脈瘤を有する1人への3mg/kgのデキサメタゾン塩基同等量の経口急性投与(これらの実施例では、示されるすべての用量は、デキサメタゾン塩基同等量である)を投与した。リンパ球およびその他の血液細胞集団を調べるためのCBC解析およびフローサイトメトリーのために、薬物治療の前および処置48時間後に血液を採取した。血清を、サイトカインレベルについて解析した。1人の患者については、処置前CBCが採取されず、従って、3人の患者についてのみ、正規化されたフローサイトメトリーデータが示されている。正規化されていないフローサイトメトリーデータによって、4人の患者のうち2人のみが、デキサメタゾンに対してリンパ球枯渇で応答し(図12、13および14)、4人の患者のうち2人は、CD3およびCD4リンパ球においてリンパ球増加応答を示し、4人の患者のうち1人は、この用量のデキサメタゾンに対してCD8、Bリンパ球およびNK細胞においてリンパ球増加応答を示した。4人の患者のうち3人は、IL-2のレベルの上昇を示し、4人の患者のうち4人は、急性経口デキサメタゾン塩基(3mg/kg)の48時間後にIL-15のレベルの上昇を示した(図15)。潜在的致死的サイトカイン放出症候群(CRS)の主要なドライバーであると知られているサイトカイン、IL-6は、いずれの患者においても上昇しなかった。3mg/kg用量で、4人の非癌患者のうち2人において観察されたリンパ球増加応答に基づいて、ACTに先立つ好ましいリンパ球枯渇プレコンディショニング用量は、腫瘍を有するマウスのデキサメタゾンに対する感受性の増大（健常なマウスにおけるHED 114mg/kgと比較して腫瘍を有するマウスでは最低致死用量がHED 43mg/kgであった）（P.Scorza Barcellona、Arch. Toxiccl.、Supp!. 7、90-93 (1984)）に基づけば、3mg/kg以上となる。
【０２４９】
デキサメタゾン投与の48時間後に骨髄（Bone Marrow：BM）を採取し、間葉系幹細胞(MSC)数をコロニー形成アッセイ線維芽細胞(CFU-F)によって調べた。デキサメタゾン塩基3mg/kgの経口投与は、腸骨稜BM MSCをほぼ2倍に増大させた(図16)。BM MSCの三血球系分化能も、ウマにおける研究において決定された。6mg/kg HEDは、ウマへの1時間のIV注入投与の48時間後に胸骨BM MSC幹細胞数を2倍にしたが、MSCの骨細胞、軟骨細胞または脂肪細胞への三血球系分化能は変更させなかった。
【０２５０】
［実施例４：標準Cy(シクロホスファミド)Flu(フルダラビン)プレコンディショニングレジメンに対する、急性12mg/kgデキサメタゾン塩基HEDの比較］
デキサメタゾン塩基を、成体雄マウスに-2日目に12mg/kg HEDで経口胃管栄養法によって投与した。別の群のマウスに、Cyを、-5日目および-4日目に166mg/kg(HED 500mg/m2)でIP投与し、フルダラビン10mg/kg(HED30mg/m2)を-5、-4、-3、-2日目に投与した。第3の群のマウスに、Cyを、-5日目に166mg/kg(HED500mg/m2)でIP投与し、フルダラビンを-5日目に10mg/kg(HED30mg/m2)で、次いで、-2日目に12mg/kg HEDデキサメタゾン塩基を経口投与した。CBCおよびフローサイトメトリー結果が、図17〜22に示されており、体重が図23に示されている。採血の12〜72時間前に投与されたデキサメタゾン塩基12mg/kg HEDは、標準的な2日間のCyおよび4日間のFluと比較して匹敵するリンパ球枯渇プロファイルにつながり、-2日目の12mg/kgデキサメタゾンHEDを伴う-5日目の単回Cyと-5日目の単回Fluの組合せも同様である。単回Cyおよび単回Flu用量は、-6日目、-4日目または-3日目に投与しても同等の効果が得られる。デキサメタゾン単独のリンパ球枯渇プロファイルは、CyFluを用いた場合ほど絶対リンパ球が著しく枯渇されないため好ましいものであり得、リンパ球枯渇の程度は、ACTがCyFlu後に投与される場合に神経浮腫と関連する場合がある。
【０２５１】
標準的な反復CyFluプレコンディショニングは、毒性の一般的な尺度としての体重を有意に低減させたが、12mg/kgのデキサメタゾン塩基HEDは、体重に影響を与えず、-5日目の1回のCyおよび1回のFlu用量および12mg/kgのデキサメタゾンHEDの組合せは、標準CyFluレジメンよりも体重への影響が有意に少なかった。
【０２５２】
1日目または-2日目または-3日目または-4日目または-5日目に単回用量(複数可)として投与され得、-2日目の約3〜約12mg/kgのデキサメタゾンと組み合され得るその他の標準的プレコンディショニング剤として、以下のものが挙げらる：Cy  120mg/kgおよびFlu  75mg/m2；30mg/m2  fluおよび50mg/kg  Cyおよび200cGy TBI；Cy  1500mg/m2およびベンダムスチン120mg/m2；約300mg/m2から約2300mg/m2の間のCy；約10mg/m2から約900mg/m2の間のFlu；Cy 600mg/m2および
【０２５３】
Flu  30mg/m2；ブスルファンおよびメルファランおよびFlu；ブスルファン(体重に従って調整される用量)およびチオテパ(10mg/kg)およびフルダラビン(160mg/m2)；Flu  30mg/m2およびCy  300mg/m2およびMensa  300mg/m2；Flu  30mg/m2およびCy  60mg/m2およびアレムツズマブ0.2mg/kg。
【０２５４】
［実施例５：多発性骨髄腫の免疫適格性マウスモデル］
ATCCから入手可能なマウス多発性骨髄腫MOPC315細胞を、2x106個の細胞にて、免疫適格性Balbcマウスの尾静脈に接種する。およそ21日後、後肢麻痺を含む症状を示し始める。接種後21日目から67日目の間に、接種されたマウスの90%超が疾患を発症する。
【０２５５】
マウスを、標準のCyFlu(ACTの前の約 -6、-5、-4、-3、-2または-1日目の、2〜5日間のCy 300mg/m2〜2100mg/m2およびACTの前の約-6、-5、-4、-3、-2または-1日目の、2〜5日間のFlu 10mg/m2〜30mg/m2)を用いてプレコンディショニングし、別のマウスは、経口的に、または15〜60分にわたる静脈内注入のいずれかによって投与される3〜12mg/kgのデキサメタゾン塩基 HEDを用いてプレコンディショニングし、別のマウスは、Cyの単回用量(-6日目〜-2日目の間の300mg/m2〜2100mg/m2)およびFlu(-6日目〜-2日目の間の10mg/m2〜30mg/m2)および同種異系のHSCTまたはナチュラルキラー(NK)細胞投与の12〜72時間前の間に、経口的に、または15〜60分にわたる静脈内注入のいずれかによって投与される3〜12mg/kgのデキサメタゾン塩基HEDを用いてプレコンディショニングし、これは、プレコンディショニングのタイミングを計画する目的で0日目と考えられる。
【０２５６】
マウスはまた、以下を用いてプレコンディショニングされてもよい:ヒドロコルチゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約72時間前の間に約75〜約300mg/kgの用量で約12時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。コルチゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約72時間前の間に約93〜約375mg/kgの用量で約12時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。プレドニゾロンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約19〜約75mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。メチルプレドニゾロンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約15〜約60mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。トリアムシノロンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約15〜約60mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。パラメタゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の約12〜約72時間前の間に投与される、約7.5〜約30mg/kgの単回急性用量または累積用量で投与される。ベタメタゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の約12〜約72時間前の間に投与される、約2.5〜約10mg/kgの単回急性用量または累積用量で投与される。
【０２５７】
Balb/cJ(H-2d)およびB10.D2(H-2d)マウスを、Jackson Laboratory(Bar Harbor、ME、USA)から購入した。マウスは10〜14週齢であるときに使用した。同種異系HSCTのためには、ドナーB10.D2マウスから脾臓および骨髄(大腿骨および脛骨)を回収し、10% FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地(5完全培地)中でホモジナイズする。滅菌濾過されたRBC溶解バッファー(eBioscience、San Diego、USA)を使用して赤血球を溶解し、細胞を洗浄し、3% FBSを含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁し、70mMナイロンメンブランを通して濾過する。CD8 T細胞枯渇のためには、「マウスCD8a陽性選択キット」(Stem Cell、Grenoble、France)を、製造業者のEASYSEP枯渇プロトコールに従って使用する。最後に、細胞をi.v.注射のために200ml PBS中に懸濁する。MOPC315接種の10から30日後の間に、ドナーB10.D2マウス由来の1X107個骨髄細胞および7X107個脾細胞のi.v.尾静脈注射によって、Balbcマウスに移植する。94%のマウスが、alloHSCT後にMOPC315細胞の完全除去を示す。デキサメタゾンプレコンディショニングを施された群は、alloHSCT後に、標準CyFluと比較して、MOPC315細胞の同様の除去を有するが、体重はCyFluプレコンディショニングによって20%低減されるもののDexプレコンディショニングによっては低減されないので毒性は少ない。1用量CyFluおよびDexの組合せも有効であり、標準反復CyFluプレコンディショニングよりも低い毒性を有する。Dexaプレコンディショニング群は、CyFluを用いて2〜5日間プレコンディショニングされたマウスと比較して、同様またはより良好な抗腫瘍効果、改善された無増悪生存、低減された疾患進行、増強された奏功期間、改善された全生存、低減された最小残存病変を有する。
【０２５８】
同種異系NK細胞投与のためには、Miltenyi製のものなどの市販のキットを使用してドナーB10.D2マウスから十分に機能的なNK細胞を単離する。あるいは、ATCCからマウスNK細胞を購入することもできる(KIL細胞)。NK細胞単離キットは、マウス脾臓の単一細胞懸濁物からの手つかずのNK細胞の単離のために開発された。非NK細胞、すなわち、T細胞、樹状細胞、B細胞、顆粒球、マクロファージおよび赤血球は、ビオチンがコンジュゲートされた抗体および抗ビオチンマイクロビーズのカクテルを使用することによって磁気的に標識する。高度に純粋な非標識NK細胞の単離は、非標的細胞の枯渇によって達成される。キットは、C57BL/6Jマウスにおいて顕著な純度をもたらすように最適化されている。MOPC315接種の10から30日後の間のIV尾静脈注射によって、1X107個の単離されたNK細胞を移植する。MOPC315細胞のNK細胞根絶は、Dexaプレコンディショニングが使用された場合、標準CyFluプレコンディショニングが使用された場合と同程度に有効であり、毒性はより低い。1用量のCyFluおよびDexの組合せも有効であり、標準反復CyFluプレコンディショニングよりも低い毒性を有する。Dexaプレコンディショニング群は、2〜5日間CyFluを用いてプレコンディショニングされたマウスと比較して、同様またはより良好な抗腫瘍効果、改善された無増悪生存、低減された疾患進行、増強された奏功期間、改善された全生存、低減された最小残存病変を有する。
【０２５９】
実施例６：以下からなる群から選択される状態を有する患者：
血球貪食性リンパ組織球症、多発性骨髄腫、アレルゲン特異的免疫療法、常染色体優性ハプロ不全、前側骨間神経症候群、チャーグ・ストラウス症候群、全身性血管炎、慢性移植片対宿主病、眼球クローヌス-ミオクロヌス症候群、壊死性自己免疫ミオパシー(Necrotising Autoimmune Myopathy)(NAM)、肺肉腫様癌腫、ワルデンシュトレーム高ガンマグロブリン血症(WM)、妊孕性、ベーチェット病、円形脱毛症(AA)、慢性肝炎の急性増悪、黒色腫、「器質化細気管支炎症候群」、脳炎、微小変化群、または腫瘍発赤反応療法もしくは舌下免疫療法(SLIT)もしくは皮下免疫療法(SCIT)を受けている患者、または、
【０２６０】
以下の疾患(疾患の供給源)を有する：
アシネトバクター感染症(Acinetobacter baumannii)、放線菌症(Actinomyces israelii、Actinomyces gerencseriaeおよびPropionibacterium propionicus)アフリカ睡眠病またはアフリカトリパノソーマ症(Trypanosoma brucei)、AIDS(後天性免疫不全症候群)(ヒト免疫不全ウイルス)、アメーバ症(Entamoeba histolytica)、アナプラズマ症(アナプラズマ属種)、住血線虫症(アンギオストロンギルス属)、アニサキス症(アニサキス)、炭疽病(炭疽菌)、溶血性アルカノバクテリア感染症(Arcanobacterium haemolyticum)、アルゼンチン出血熱(フニンウイルス)、回虫症(Ascaris lumbricoides)、アスペルギルス症(アスペルギルス属種)、アストロウイルス感染症(アストロウイルス科)、バベシア症(バベシア属種)、セレウス菌感染症(Bacillus cereus)、細菌性肺炎(複数の細菌)、細菌性腟症(細菌性腟症細菌叢のリスト)、バクテロイデス感染症(バクテロイデス属種)、バランチジウム症(Balantidium coli)、バルトネラ症(バルトネラ属種)、バイリサスカリス(Baylisascaris)感染症(バイリサスカリス属種)、BKウイルス感染症(BKウイルス)、黒色砂毛症(Black piedra)(Piedraia hortae)、ブラストシスティス(ブラストシスティス属種)、ブラストマイセス症(Blastomyces dermatitidis)、ボリビア出血熱(マチュポウイルス)、ボツリヌス中毒(および乳児ボツリヌス中毒)(Clostridium botulinum;注記:ボツリヌス中毒は、Clostridium botulinumによる感染症ではないが、ボツリヌス毒素の取り込みによって引き起こされる)、ブラジル出血熱(サビアウイルス)、ブルセラ症(ブルセラ属種)、腺ペスト(細菌科腸内細菌科)、バークホルデリア感染症、通常、Burkholderia cepaciaおよびその他のバークホルデリア属種、ブルーリ潰瘍(Mycobacterium ulcerans)、カリシウイルス感染症(ノロウイルスおよびサポウイルス)(カリシウイルス科)、カンピロバクター症(カンピロバクター属種)、カンジダ症(モニリア症;口腔カンジダ症)(通常、Candida albicansおよびその他のカンジダ属種)、毛細虫症(Capillaria philippinensisによる腸疾患、Capillaria hepaticaによる肝疾患およびCapillaria aerophilaによる肺疾患)、キャリオン病(Bartonella bacilliformis)、ネコひっかき病(Bartonella henselae)、蜂巣炎(通常、A群ストレプトコッカス属およびスタフィロコッカス属)、シャーガス病(American trypanosomiasis) (Trypanosoma cruzi)、軟性下疳(Haemophilus ducreyi)、水痘(水痘帯状疱疹ウイルス(VZV))、チクングニア(アルファウイルス)、クラミジア(Chlamydia trachomatis)、肺炎クラミジア感染症(台湾急性呼吸器因子またはTWAR)(Chlamydophila pneumoniae)、コレラ(Vibrio cholerae)、黒色分芽菌症(通常、Fonsecaea pedrosoi)、ツボカビ症(Batrachochytrium dendrabatidis)、肝吸虫症(Clonorchis sinensis)、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎(Clostridium difficile)、コクシジオイデス症(Coccidioides immitisおよびCoccidioides posadasii)、コロラドダニ熱(CTF)(コロラドダニ熱ウイルス(CTFV))、感冒(急性ウイルス性鼻咽頭炎;急性鼻感冒)(通常、ライノウイルスおよびコロナウイルス)、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)(PRNP)、クリミア・コンゴ出血熱(CCHF)(クリミア・コンゴ出血熱ウイルス)、クリプトコッカス症(クリプトコッカス・ネオフォルマンス)、クリプトスポリジウム症(クリプトスポリジウム属種)、皮膚幼虫移行症(CLM)(通常、Ancylostoma braziliense;複数のその他の寄生虫)、シクロスポラ症(Cyclospora cayetanensis)、嚢虫症(Taenia solium)、サイトメガロウイルス感染症(サイトメガロウイルス)、デング熱(デングウイルス(DEN-1、DEN-2���DEN-3およびDEN-4)-フラビウイルス)、デスモデスムス属感染症(緑藻Desmodesmus armatus)、二核アメーバ症(Dientamoeba fragilis)、ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、裂頭条虫症(ジフィロボスリウム属)、メジナ虫症(Dracunculus medinensis)、エボラ出血熱(エボラウイルス(EBOV))、エキノコックス症(エキノコックス属種)、エーリキア症(エーリキア属種)、腸蟯虫症(蟯虫感染症)(Enterobius vermicularis)、エンテロコッカス感染症(エンテロコッカス属種)、エンテロウイルス感染症(エンテロウイルス属種)、発疹チフス(Rickettsia prowazekii)、伝染性紅斑(第五病)(パルボウイルスB19)、突発性発疹(第六病)(ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)およびヒトヘルペスウイルス7(HHV-7))、肝蛭症(Fasciola hepaticaおよびFasciola gigantica)、肥大吸虫症(Fasciolopsis buski)、致死性家族性不眠症(FFI)(PRNP)、フィラリア症(フィラリア上科)、Clostridium perfringensによる食中毒(Clostridium perfringens)、自由生息アメーバ感染症(複数)、フゾバクテリウム属感染症(フゾバクテリウム属種)、ガス壊疽(Clostridial myonecrosis)(通常、Clostridium perfringens;その他のクロストリジウム属種)、ゲオトリクム症(Geotrichum candidum)、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)(PRNP)、ジアルジア症 (Giardia lamblia)鼻疽(Burkholderia mallei)、顎口虫症(Gnathostoma spinigerumおよびGnathostoma hispidum)、淋病(Neisseria gonorrhoeae)、鼠径肉芽腫(鼠径リンパ肉芽腫症)(Klebsiella granulomatis)、A群連鎖球菌感染症(Streptococcus pyogenes)、B群連鎖球菌感染症(Streptococcus agalactiae)、インフルエンザ菌感染症(Haemophilus influenzae) 手足口病(HFMD)(エンテロウイルス、主に、コクサッキーAウイルスおよびエンテロウイルス71(EV71))、ハンタウイルス肺症候群(HPS)(シンノンブルウイルス)、ハートランドウイルス病(ハートランドウイルス)、ピロリ菌感染症(ピロリ菌)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、大腸菌O157:H7、O111およびO104:H4、腎症候群を伴う出血熱(HFRS)(ブニヤウイルス科)、A型肝炎(A型肝炎ウイルス)、B型肝炎(B型肝炎ウイルス)、C型肝炎(C型肝炎ウイルス)、D型肝炎(D型肝炎ウイルス)、E型肝炎(E型肝炎ウイルス)、単純ヘルペス(単純ヘルペスウイルス1および2(HSV-1およびHSV-2))、ヒストプラスマ症(Histoplasma capsulatum)、鉤虫感染症(Ancylostoma duodenaleおよびNecator americanus)、ヒトボカウイルス感染症(ヒトボカウイルス(HBoV))、ヒトエウィンジー(ewingii)エーリキア症(Ehrlichia ewingii)、ヒト顆粒球アナプラズマ症(HGA)(Anaplasma phagocytophilum)、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒトメタニューモウイルス(hMPV)、ヒト単球性エーリキア症(Ehrlichia chaffeensis)、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症(ヒトパピローマウイルス(HPV))、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症(ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV))、膜様条虫症(Hymenolepis nanaおよびHymenolepis diminuta)、エプスタイン-バーウイルス伝染性単核球症(Mono)(エプスタイン-バーウイルス(EBV))、インフルエンザ(flu)(オルトミクソウイルス科)イソスポーラ症(Isospora belli)、川崎病(未知;感染性であるエビデンスが支持する)角膜炎(複数)、キンゲラ・キンゲ感染症(Kingella kingae)、クールー病(PRNP)、ラッサ熱(ラッサ熱ウイルス)、レジオネラ症(レジオネラ病)(Legionella pneumophila)、レジオネラ症(ポンティアック熱)(Legionella pneumophila)、リーシュマニア症(リーシュマニア属種)、らい病(Mycobacterium lepraeおよびMycobacterium lepromatosis)、レプトスピラ症(レプトスピラ属種)、リステリア症(Listeria monocytogenes)、ライム病(ライムボレリア病)(Borrelia burgdorferi、Borrelia gariniiおよびBorrelia afzelii)、リンパ管フィラリア症(象皮症)(Wuchereria bancroftiおよびBrugia malayi)、リンパ球性脈絡髄膜炎(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV))、マラリア(プラズモジウム属種)、マールブルグ出血熱(MHF)(マールブルグウイルス)、麻疹 (麻疹ウイルス)、中東呼吸器症候群(MERS)(中東呼吸器症候群コロナウイルス)、類鼻疽(ホイットモア病)(Burkholderia pseudomallei)、髄膜炎(複数)、髄膜炎菌病(Neisseria meningitidis)、横川吸虫症(通常、Metagonimus yokagawai)、微胞子虫症(Microsporidia phylum)、伝染性軟属腫(MC)(伝染性軟属腫ウイルス(MCV))、サル痘(サル痘ウイルス)、流行性耳下腺炎(ムンプスウイルス)、発疹熱(Murine typhus)(発信熱(Endemic typhus))(発疹熱リケッチア)、マイコプラズマ肺炎(肺炎マイコプラズマ)、菌腫(曖昧さ回避)(多数の種の細菌(放線菌腫)および真菌(真菌性菌腫)、ハエ幼虫症(寄生性双翅類ハエ幼虫)、新生児結膜炎(Ophthalmia neonatorum)(最も一般的なChlamydia trachomatisおよびNeisseria gonorrhoeae)、ノロウイルス(小児および乳幼児)((新)異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD、nvCJD)、PRNP)、ノカルジア症(通常、Nocardia asteroidesおよびその他のノカルジア属種)、オンコセルカ症(河川盲目症)(Onchocerca volvulus)、オピストルキス症(Opisthorchis viverriniおよびOpisthorchis felineus)、パラコクシジオイデス症(南アメリカブラストマイセス症)(Paracoccidioides brasiliensis)、肺吸虫症(通常、Paragonimus westermaniおよびその他のパラゴニムス属種)、パスツレラ症(パスツレラ属種)、アタマジラミ寄生症(アタマジラミ)(Pediculus humanus capitis)、コロモジラミ寄生症(コロモジラミ)(Pediculus humanus corporis)、ケジラミ症(ケジラミ(Pubic lice)、ケジラミ(Crab lice))(Phthirus pubis)、骨盤炎症性疾患(PID)(複数)、百日咳(百日咳(Whooping cough))(Bordetella pertussis)、ペスト(Yersinia pestis)、肺炎球菌感染症(肺炎連鎖球菌)、ニューモシスチス肺炎(PCP)(Pneumocystis jirovecii)、肺炎(複数)、灰白髄炎(ポリオウイルス)、プレボテラ感染症(プレボテラ属種)、原発性アメーバ性髄膜脳炎(PAM)(通常、Naegleria fowleri)、進行性多巣性白質脳症(JCウイルス)、オウム病(Chlamydophila psittaci)、Q熱(Coxiella burnetii)、狂犬病(狂犬病ウイルス)、回帰熱(Borrelia hermsii、Borrelia recurrentisおよびその他のボレリア属種)、呼吸器合胞体ウイルス感染症(呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、リノスポリジウム症(Rhinosporidium seeberi)、ライノウイルス感染症(ライノウイルス)、リケッチア感染症(リケッチア属種)、リケッチア痘症(Rickettsia akari)、リフトバレー熱(RVF)(リフトバレー熱ウイルス)、ロッキー山紅斑熱(RMSF)(Rickettsia rickettsii)、ロタウイルス感染(ロタウイルス)、風疹(風疹ウイルス)、サルモネラ症(サルモネラ属種)、SARS(重症急性呼吸器症候群)(SARSコロナウイルス)、疥癬(Sarcoptes scabiei)、住血吸虫症(シストソーマ属種)、敗血症(複数)、細菌性赤痢(Shigellosis)(細菌性赤痢(Bacillary dysentery))(赤痢菌属種)、帯状疱疹(Shingles)(帯状疱疹(Herpes zoster))(水痘帯状疱疹ウイルス(VZV))、天然痘(痘瘡) (大痘瘡または小痘瘡)、スポロトリクム症(Sporothrix schenckii)、ブドウ球菌食中毒(スタフィロコッカス属種)、スタフィロコッカス感染症(スタフィロコッカス属種)、糞線中症(Strongyloides stercoralis)、亜急性硬化性全脳炎(麻疹ウイルス)、梅毒(Treponema pallidum)、条虫症(テニア属種)、テタヌス(開口障害)(Clostridium tetani)、白癬性毛瘡(Tinea barbae)(白��性毛瘡(Barber's itch))(通常、トリコフィトン属種)、頭部白癬(頭皮の白癬)(通常、Trichophyton tonsurans)、体部白癬(身体の白癬)(通常、トリコフィトン属種)、股部白癬(頑癬)(通常、Epidermophyton floccosum、Trichophyton rubrumおよびTrichophyton mentagrophytes)、手白癬(手の白癬)(Trichophyton rubrum)、黒癬(通常、Hortaea werneckii)、足白癬(Tinea pedis)(足白癬(Athlete's foot))(通常、トリコフィトン属種)、爪白癬(爪真菌症)(通常、トリコフィトン属種)、癜風(tinea versicolor)(癜風(Pityriasis versicolor))(マラセチア属種)、トキソカラ症(眼幼虫移行症(OLM))(Toxocara canisまたはToxocara cati)、トキソカラ症(内臓幼虫移行症(VLM))(Toxocara canisまたはToxocara cati)、トラコーマ(Chlamydia trachomatis)、トキソプラズマ症 (Toxoplasma gondii)、旋毛虫症(Trichinella spiralis)、トリコモナス症(Trichomonas vaginalis)、鞭虫症(鞭虫感染症)(Trichuris trichiura)、結核(通常、Mycobacterium tuberculosis)、野兎病(Francisella tularensis)、腸チフス熱(Salmonella enterica亜種enterica、serovar t
yphi)、発疹チフス(リケッチア属)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症(Ureaplasma urealyticum)、渓谷熱(Coccidioides immitisまたはCoccidioides posadasii)、ベネズエラウマ脳炎(ベネズエラウマ脳炎ウイルス)、ベネズエラウマ出血熱(グアナリトウイルス)、ビブリオ・バルニフィカス感染症(Vibrio vulnificus)、腸炎ビブリオ腸炎(腸炎ビブリオ)、ウイルス性肺炎(複数ウイルス)、ウエストナイル熱(ウエストナイルウイルス)、白色砂毛(白色砂毛(Tinea blanca))(Trichosporon beigelii)、偽結核エルジニア菌感染症(Yersinia Pseudotuberculosis)、エルシニア症(Yersinia enterocolitica)、黄熱(黄熱病ウイルス)、接合菌症(ケカビ目(ムコール症)およびハエカビ目(エントモフトラ症))ヒト免疫不全ウイルス[HIV]疾患、感染性および寄生性疾患を伴うHIV疾患、マイコバクテリア感染症を伴うHIV疾患、サイトメガロウイルス疾患を伴うHIV疾患、その他のウイルス感染症を伴うHIV疾患、カンジダ症を伴うHIV疾患、その他の真菌症を伴うHIV疾患、カリニ肺炎を伴うHIV疾患、悪性新生物を伴うHIV疾患、カポジ肉腫を伴うHIV疾患、バーキットリンパ腫を伴うHIV疾患、その他の種類の非ホジキンリンパ腫を伴うHIV疾患、リンパ系、造血および関連組織のその他の悪性新生物を伴うHIV疾患、複数の悪性新生物を伴うHIV疾患、その他の悪性新生物を伴うHIV疾患、不特定の悪性新生物を伴うHIV疾患、脳症を伴うHIV疾患、リンパ系間質性肺炎を伴うHIV疾患、消耗症候群を伴うHIV疾患、別の場所に分類される複数の疾患を伴うHIV疾患、その他の状態を伴うHIV疾患、急性HIV感染症候群を伴うHIV疾患、(持続性)全身性リンパ節腫脹を有するHIV疾患、血液学的および免疫学的異常を伴うHIV疾患、分類不能、その他の特定の状態を伴うHIV疾患、不特定のHIV疾患、口唇の悪性新生物、扁桃腺の悪性新生物、舌の悪性新生物、歯茎の悪性新生物、口の悪性新生物、耳下腺の悪性新生物、唾液腺の悪性新生物、咽頭の悪性新生物、食道の悪性新生物、胃の悪性新生物、小腸の悪性新生物、結腸の悪性新生物、直腸S状結腸移行部の悪性新生物、直腸の悪性新生物、肛門の悪性新生物、肝臓の悪性新生物、胆嚢の悪性新生物、胆管の悪性新生物、膵臓の悪性新生物、腸管の悪性新生物、脾臓の悪性新生物、鼻腔および中耳の悪性新生物、副鼻腔の悪性新生物、喉頭の悪性新生物、気管の悪性新生物、気管支および肺の悪性新生物、胸腺の悪性新生物、心臓、縦隔および胸膜の悪性新生物、呼吸器系および胸腔内臓器中の部位の悪性新生物、四肢の骨および関節軟骨の悪性新生物、頭蓋および顔の骨の悪性新生物、脊柱の悪性新生物、肋骨、胸骨および鎖骨の悪性新生物、骨盤骨、仙骨および尾骨の悪性新生物、皮膚の悪性黒色腫、口唇の悪性黒色腫、眼角を含む眼瞼の悪性黒色腫、耳および外耳道の悪性黒色腫、顔面の悪性黒色腫、肛門皮膚の悪性黒色腫、乳房の皮膚の悪性黒色腫、肩を含む四肢の悪性黒色腫、メルケル細胞癌腫、口唇の皮膚の基底細胞癌、口唇の皮膚の扁平上皮癌、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/眼角を含む眼瞼、悪性新生物皮膚/耳および外耳道、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/および不特定の顔面の一部、その他のおよび不特定の顔面の一部の皮膚の基底細胞癌、不特定の顔面の一部の皮膚の扁平上皮癌、頭皮および首の皮膚の基底細胞癌、頭皮および首の皮膚の扁平上皮癌、躯幹の皮膚の基底細胞癌、肛門の皮膚の基底細胞癌、乳房の皮膚の基底細胞癌、躯幹の皮膚の扁平上皮癌、肛門の皮膚の扁平上皮癌、乳房の皮膚の扁平上皮癌、躯幹のその他の部分の皮膚の扁平上皮癌、その他のおよび不特定の悪性新生物皮膚/肩を含む四肢、基底細胞癌皮膚/肩を含む四肢、扁平上皮癌皮膚/肩を含む四肢、臀部を含む四肢の皮膚の基底細胞癌、臀部を含む四肢の皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫、末梢神経および自律神経系の悪性新生物、後腹膜および腹膜の悪性新生物、その他の結合組織および軟部組織の悪性新生物、胸部の結合組織および軟部組織の悪性新生物、腹部の結合組織および軟部組織の悪性新生物、骨盤の結合組織および軟部組織の悪性新生物、躯幹の結合組織および軟部組織の悪性新生物、結合組織および軟部組織の重複部位の不特定の悪性新生物、不特定の結合組織および軟部組織の悪性新生物、消化管間質腫瘍、乳房の悪性新生物、外陰部の悪性新生物、膣の悪性新生物、子宮頸部の悪性新生物、子宮体の悪性新生物、不特定の子宮の一部の悪性新生物、卵巣の悪性新生物、その他のおよび不特定の女性生殖器の悪性新生物、胎盤の悪性新生物、陰茎の悪性新生物、前立腺の悪性新生物、精巣の悪性新生物、その他のおよび不特定の男性生殖器の悪性新生物、腎臓の悪性新生物、腎盂の悪性新生物、尿管の悪性新生物、膀胱の悪性新生物、その他のおよび不特定の泌尿器の悪性新生物、眼および付属器の悪性新生物、髄膜の悪性新生物、脳の悪性新生物、脊髄の悪性新生物、脳神経、視神経の悪性新生物、その他のおよび不特定の脳神経の悪性新生物、不特定の中枢神経系の悪性新生物、甲状腺の悪性新生物、副腎の悪性新生物、内分泌腺および関連構造の悪性新生物、悪性神経内分泌腫瘍、悪性カルチノイド腫瘍、続発性神経内分泌腫瘍、頭部、顔面および首の悪性新生物、胸部の悪性新生物、腹部の悪性新生物、骨盤の悪性新生物、四肢の悪性新生物、下肢の悪性新生物、リンパ節の続発性のおよび不特定の悪性新生物、呼吸器および消化臓器の続発性の悪性新生物、腎臓および腎盂の続発性悪性新生物、膀胱およびその他のおよび不特定の泌尿器の続発性悪性新生物、皮膚の続発性悪性新生物、脳および大脳髄膜の続発性悪性新生物、神経系の不特定部分の続発性悪性新生物、骨および骨髄の続発性悪性新生物、卵巣の続発性悪性新生物、副腎の続発性悪性新生物、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非濾胞性リンパ腫、小細胞B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ芽球性(びまん性)リンパ腫、バーキットリンパ腫、その他の非濾胞性リンパ腫、不特定の非濾胞性(びまん性)リンパ腫、成熟T/NK-細胞リンパ腫、セザリー病、分類されていない末梢T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、ALK陽性、未分化大細胞リンパ腫、ALK陰性、不特定の皮膚T細胞リンパ腫、その他の成熟T/NK-細胞リンパ腫、不特定の成熟T/NK-細胞リンパ腫、その他のおよび不特定の種類の非ホジキンリンパ腫、悪性免疫増殖性障害および特定のその他のB細胞リンパ、多発性骨髄腫および悪性形質細胞新生物、リンパ系白血病、急性リンパ性白血病[ALL]、B細胞種の慢性リンパ性白血病、B細胞種の前リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1関連)、T細胞種の前リンパ性白血病、成熟B細胞白血病バーキット種、その他のリンパ系白血病、不特定のリンパ系白血病、骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、BCR/ABL陽性、非定型慢性骨髄性白血病、BCR/ABL陰性、骨髄肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、11q23異常を有する急性骨髄性白血病、その他の骨髄性白血病、不特定の骨髄性白血病、単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、その他の単球性白血病、不特定の単球性白血病、特定の細胞種のその他の白血病、急性赤血球白血病、急性巨核芽球白血病、肥満細胞白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、分類されない骨髄異形成疾患、その他の特定化された白血病、不特定の細胞種の白血病、不特定の細胞種の慢性白血病、不特定の白血病、リンパ系、造血組織のその他の不特定の悪性新生物、口腔、食道および胃の上皮内癌、結腸の上皮内癌、直腸S状結腸移行部の上皮内癌、直腸の上皮内癌、肛門および肛門管の上皮内癌、その他のおよび不特定の腸の部分の上皮内癌、不特定の腸の部分の上皮内癌、その他の腸の部分の上皮内癌、肝臓、胆嚢および胆管の上皮内癌、その他の特定の消化臓器の上皮内癌、不特定の消化臓器の上皮内癌、中耳および呼吸器系の上皮内癌、喉頭の上皮内癌、気管の上皮内癌、気管支および肺の上皮内癌、その他の呼吸器系の部分の上皮内癌、表皮内黒色腫、口唇の表皮内黒色腫、眼角を含む眼瞼の表皮内黒色腫、耳および外耳道の表皮内黒色腫、不特定の顔の部分の表皮内黒色腫、頭皮および首の表皮内黒色腫、躯幹の表皮内黒色腫、肛門の皮膚の表皮内黒色腫、乳房(皮膚)(軟部組織)の表皮内黒色腫、肩を含む上肢の表皮内黒色腫、臀部を含む下肢の表皮内黒色腫、その他の部位の表皮内黒色腫、皮膚の上皮内癌、唇の皮膚の上皮内癌、眼角を含む眼瞼の皮膚の上皮内癌、耳および外耳道の上皮内癌皮膚、その他のおよび不特定の顔の部分の皮膚の上皮内癌、頭皮および首の皮膚の上皮内癌、躯幹の皮膚の上皮内癌、肩を含む上肢の皮膚の上皮内癌、臀部を含む下肢の皮膚の上皮内癌、その他の部位の皮膚の上皮内癌、乳房の上皮内癌、乳房の上皮内小葉癌、非浸潤性乳管癌、その他の特定の種類の乳房の上皮内癌、不特定の種類の乳房の上皮内癌、子宮頸部の上皮内癌、子宮頸部のその他の部分の上皮内癌、不特定の子宮頸部の上皮内癌、その他のおよび不特定の生殖器の上皮内癌、子宮内膜の上皮内膜、外陰部の上皮内癌、膣の上皮内癌、その他のおよび不特定の女性生殖器の上皮内癌、陰茎の上皮内癌、前立腺の上皮内癌、不特定の男性生殖器の上皮内癌、陰嚢の上皮内癌、その他の男性生殖器の上皮内癌、膀胱の上皮内癌、その他のおよび不特定の泌尿器の上皮内癌、眼の上皮内癌、甲状腺およびその他の内分泌腺の上皮内癌、口および咽頭の良性新生物、主な唾液腺の良性新生物、結腸、直腸、肛門および肛門管の良性新生物、消化系の、および不明確な部分の良性新生物、食道の良性新生物、胃の良性新生物、十二指腸の良性新生物、小腸のその他のおよび不特定の部分の良性新生物、肝臓の良性新生物、肝外胆管の良性新生物、膵臓の良性新生物、膵内分泌部の良性新生物、消化系内の不明確な部位の良性新生物、中耳および呼吸器系の良性新生物、不特定の呼吸器系の良性新生物、��の他のおよび不特定の胸腔内臓器の良性新生物、胸腺の良性新生物、心臓の良性新生物、縦隔の良性新生物、その他の特定の胸腔内臓器の良性新生物、不特定の胸腔内臓器の良性新生物、骨および関節軟骨の良性新生物、上肢の短骨の良性新生物、下肢の長骨の良性新生物、下肢の短骨の良性新生物、頭蓋および顔の骨の良性新生物、下顎骨の良性新生物、脊柱の良性新生物、肋骨、胸骨および鎖骨の良性新生物、骨盤骨、仙骨および尾骨の良性新生物、不特定の骨および関節軟骨の良性新生物、良性脂肪腫新生物、頭部、顔面および首の皮膚、皮下の良性脂肪腫新生物、胸腔内臓器の良性脂肪腫新生物、腹腔内臓器の良性脂肪腫新生物、精索の良性脂肪腫新生物、その他の部位の良性脂肪腫新生物、腎臓の良性脂肪腫新生物、その他の尿生殖器の良性脂肪腫新生物、任意の部位の血管腫およびリンパ管腫、血管腫、不特定の部位の血管腫、皮膚および皮下組織の血管腫、頭蓋内構造の血管腫、腹腔内構造の血管腫、その他の部位の血管腫、任意の部位のリンパ管腫、中皮組織の良性新生物、後腹膜および腹膜の軟部組織の良性新生物、その他の結合組織およびその他の軟部組織の良性新生物、色素性母斑、口唇の色素性母斑、眼角を含む眼瞼の色素性母斑、不特定の眼角を含む眼瞼の色素性母斑、耳および外耳道の色素性母斑、顔面のその他のおよび不特定の部分の色素性母斑、頭皮および首の色素性母斑、躯幹の色素性母斑、肩を含む上肢の色素性母斑、臀部を含む下肢の色素性母斑、不特定の色素性母斑、眼角を含む眼瞼の皮膚のその他の良性新生物、その他の良性新生物皮膚/耳および外耳道、その他の良性新生物皮膚/左耳および外耳道、顔面のその他のおよび不特定の部分の皮膚のその他の良性新生物、顔面のその他の部分のその他の良性新生物、頭皮および首の皮膚のその他の良性新生物、躯幹の皮膚のその他の良性新生物、その他の良性新生物皮膚/肩を含む上肢、臀部を含む下肢の皮膚のその他の良性新生物、不特定の皮膚のその他の良性新生物、乳房の良性新生物、不特定の乳房の良性新生物、子宮の平滑筋腫、子宮のその他の良性新生物、卵巣の良性新生物、その他のおよび不特定の女性生殖器の良性新生物、男性生殖器の良性新生物、泌尿器の良性新生物、腎臓の良性新生物、腎盂の良性新生物、尿管の良性新生物、膀
胱の良性新生物、尿道の良性新生物、その他の特定の泌尿器の良性新生物、不特定の泌尿器の良性新生物、眼および付属器の良性新生物、結膜の良性新生物、角膜の良性新生物、網膜の良性新生物、脈絡膜の良性新生物、毛様体の良性新生物、涙腺および涙管の良性新生物、眼窩の不特定の部位の良性新生物、眼の不特定の部分の良性新生物、髄膜の良性新生物、脳および中枢神経系の良性新生物、甲状腺の良性新生物、その他のおよび不特定の内分泌腺の良性新生物、その他のおよび不特定の部位の良性新生物、リンパ節の良性新生物、末梢神経および自律神経系の良性新生物、その他の特定の部位の良性新生物、良性神経内分泌腫瘍、その他の良性神経内分泌腫瘍、口腔および消化臓器の不確実な挙動の新生物、主唾液腺の不確実な挙動の新生物、咽頭の不確実な挙動の新生物、口腔の部位の不確実な挙動の新生物、胃の不確実な挙動の新生物、小腸の不確実な挙動の新生物、虫垂の不確実な挙動の新生物、結腸の不確実な挙動の新生物、直腸の不確実な挙動の新生物、肝臓、GB&胆管の不確実な挙動の新生物、その他の消化臓器の不確実な挙動の新生物、消化臓器の不確実な挙動の新生物、中耳および胸腔内臓器の新生物、喉頭の不確実な挙動の新生物、気管、気管支および肺の不確実な挙動の新生物、胸膜の不確実な挙動の新生物、縦隔の不確実な挙動の新生物、胸腺の不確実な挙動の新生物、その他の呼吸系臓器の不確実な挙動の新生物、不特定の呼吸系臓器の不確実な挙動の新生物、女性生殖器の不確実な挙動の新生物、子宮の不確実な挙動の新生物、卵巣の不確実な挙動の新生物、不特定の卵巣の不確実な挙動の新生物、胎盤の不確実な挙動の新生物、男性生殖器の不確実な挙動の新生物、泌尿器の不確実な挙動の新生物、腎臓の不確実な挙動の新生物、不特定の腎臓の不確実な挙動の新生物、腎盂の不確実な挙動の新生物、尿管の不確実な挙動の新生物、膀胱の不確実な挙動の新生物、その他の泌尿器の不確実な挙動の新生物、不特定の泌尿器の不確実な挙動の新生物、髄膜の不確実な挙動の新生物、大脳髄膜の不確実な挙動の新生物、脊髄髄膜の不確実な挙動の新生物、不特定の髄膜の不確実な挙動の新生物、脳の不確実な挙動の新生物、脳の不確実な挙動の新生物、テント下の脳の不確実な挙動の新生物、不特定の脳の不確実な挙動の新生物、脳神経の不確実な挙動の新生物、脊髄の不確実な挙動の新生物、中枢神経系の不確実な挙動の新生物、内分泌腺の不確実な挙動の新生物、甲状腺の不確実な挙動の新生物、副腎の不確実な挙動の新生物、不特定の副腎の不確実な挙動の新生物、上皮小体腺の不確実な挙動の新生物、下垂体の不確実な挙動の新生物、頭蓋咽頭管の不確実な挙動の新生物、松果体の不確実な挙動の新生物、頸動脈小体の不確実な挙動の新生物、大動脈小体およびその他の傍神経節の不確実な挙動の新生物、不特定の内分泌腺の不確実な挙動の新生物、真性赤血球増加症、骨髄異形成症候群、輪状鉄芽球を伴わないと記載された不応性貧血、輪状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰の芽球を伴う不応性貧血[RAEB]、不特定の骨髄異形成症候群、不確実な挙動のリンパ系、造血組織、組織球性および肥満細胞腫瘍の不確実な挙動のその他の新生物(neoplm)、慢性骨髄増殖性疾患、モノクローナル高ガンマグ���ブリン血症、本態性(出血性)血小板血症、骨骨髄線維症、その他のリンパ系の不確実な挙動の新生物、造血組織、リンパ系の不確実な挙動の新生物、造血性および不特定の、その他のおよび不特定の部位の不確実な挙動の新生物、骨/関節軟骨の不確実な挙動の新生物、結合/軟部組織の不確実な挙動の新生物、末梢神経および自律神経系の不確実な挙動の新生物、後腹膜の不確実な挙動の新生物、腹膜の不確実な挙動の新生物、皮膚の不確実な挙動の新生物、乳房の不確実な挙動の新生物、消化系の不特定の挙動の新生物、呼吸系の不特定の挙動の新生物、骨、軟部組織および皮膚の不特定の挙動の新生物、乳房の不特定の挙動の新生物、膀胱の不特定の挙動の新生物、その他の尿生殖器の不特定の挙動の新生物、腎臓の不特定の挙動の新生物、その他のGU臓器の不特定の挙動の新生物、脳の不特定の挙動の新生物、内分泌腺および神経系のその他の部分の不特定の挙動の新生物、網膜および脈絡膜の不特定の挙動の新生物、不特定の部位の不特定の挙動の新生物、鉄欠乏性貧血、ビタミンB12欠乏性貧血、葉酸欠乏性貧血、タンパク質欠乏性貧血、分類不能のその他の巨赤芽球性貧血、壊血病性貧血、その他の特定の栄養性貧血、不特定の栄養性貧血、酵素障害による貧血、貧血、地中海貧血症、胎児ヘモグロビン遺伝性持続[HPFH]、ヘモグロビンE-ベータ地中海貧血症、その他の地中海貧血症、不特定の地中海貧血症、鎌状赤血球症、その他の遺伝性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、後天性赤芽球癆[赤芽球減少症]、不特定の後天性赤芽球癆、その他の再生不良性貧血およびその他の骨髄不全症候群、薬物誘導性再生不良性貧血、その他の外部物質による再生不良性貧血、特発性再生不良性貧血、その他の再生不良性貧血およびその他の骨髄不全症候群、不特定の再生不良性貧血、急性出血後貧血、貧血、播種性血管内凝固、遺伝性第VIII因子欠乏症、遺伝性第IX因子欠乏症、その他の血液凝固欠損症、後天性血液凝固因子欠乏症、原発性血栓性素因、その他の血栓性素因、紫斑病およびその他の出血性状態、続発性血小板減少症、不特定の血小板減少症、その他の特定の出血性条件、不特定の出血性状態、好中球減少症、先天性無顆粒球症、癌化学療法に続発する無顆粒球症、その他の薬物誘導性無顆粒球症、感染による好中球減少症、周期性好中球減少症、その他の好中球減少症、白血球のその他の障害、白血球の遺伝子異常、好酸球増加症、白血球のその他の特定の障害、白血球細胞数の低減、リンパ球増加(症候性)、脾臓の疾患、メトヘモグロビン血症、先天性メトヘモグロビン血症、その他のメトヘモグロビン血症、不特定のメトヘモグロビン血症、血液および血液形成臓器のその他のおよび不特定の疾患、家族性赤血球増多症、続発性赤血球増加症、血液および血液形成臓器のその他の特定の疾患、骨髄線維症、ヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)、血液および血液形成臓器のその他の特定の疾患、リンパ細網および網膜組織球性組織を有するその他の障害、脾臓の手術中および処置後合併症、主に抗体欠陥を有する免疫不全、遺伝性低ガンマグロブリン血症、非家族性低ガンマグロブリン血症、免疫グロブリンA[IgA]の選択的欠乏症、免疫グロブリンG[IgG]サブクラスの選択的欠乏症、免疫グロブリンM[IgM]の選択的欠乏症、免疫グ��ブリンM[IgM]が増大した免疫不全、正常に近い免疫グロブリンを有する、または高免疫グロブリン(hyperimmunoglobulin)を有する抗体欠乏症、乳幼期の一過性の低ガンマグロブリン血症、主に抗体欠陥を有するその他の免疫不全、不特定の主に抗体欠陥を有する免疫不全、複合免疫不全、細網異形成を有する重症複合免疫不全、低T細胞およびB細胞数を有する重症複合免疫不全、低または正常B細胞数を有する重症複合免疫不全、アデノシンデアミナーゼ[ADA]欠乏症、ネゼロフ症候群、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ[PNP]欠乏症、主要組織適合性複合体クラスI欠乏症、主要組織適合性複合体クラスII欠乏症、その他の複合免疫不全、不特定の複合免疫不全、その他の腫瘍欠陥と関連する免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Di George's 症候群、四肢の短い身長を伴う免疫不全、エプスタイン-バーウイルスに対する応答後の免疫不全、高免疫グロブリンE[IgE]症候群、その他の主要な欠陥を伴う免疫不全、不特定の主要な欠陥と関連する免疫不全、分類不能型免疫不全、その他の免疫不全、リンパ球機能抗原-1[LFA-1]欠陥、補体系における欠陥、その他の特定の免疫不全、サルコイドーシス、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症、クリオグロブリン血症、不特定の高ガンマグロブリン血症、免疫再構築症候群、肥満細胞活性化症候群および関連傷害、不特定の肥満細胞活性化、モノクローナル肥満細胞活性化症候群、特発性肥満細胞活性化症候群、続発性肥満細胞活性化、その他の肥満細胞活性化障害、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病での急性、不特定の移植片対宿主病、自己免疫リンパ増殖性症候群[ALPS]、免疫機序に関与するその他の障害、NEC、不特定の免疫機序に関与する障害、自己免疫甲状腺炎、1型糖尿病、その他の特定の合併症を伴うその他の糖尿病、原発性副腎皮質機能不全、自己免疫多腺性不全、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]疾患における認知症(B22.0)、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、(急性)増悪を伴う重症筋無力症、(急性)増悪を伴う重症筋無力症、細胞毒性神経筋障害、先天性および発達性筋無力症、不特定のランバート・イートン症候群、別の場所に分類された疾患におけるランバート・イートン症候群、その他の特定の神経筋障害、不特定の神経筋障害、不特定の急性および亜急性 虹彩毛様体炎、クローン病、潰瘍性(慢性)全大腸炎、結腸の炎症性ポリープ、左側大腸炎、合併症を伴う/伴わないその他の潰瘍性大腸炎、慢性持続性肝炎、慢性小葉性肝炎、慢性活動性肝炎、その他の慢性肝炎、不特定の慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、セリアック病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、小児期の慢性水疱症、不特定の後天性表皮水疱症、その他の後天性表皮水疱症、その他の類天疱瘡、尋常性乾癬、その他の乾癬性関節症、全頭(頭部)脱毛症、汎発性脱毛症、蛇行状脱毛症、その他の円形脱毛症、不特定の円形脱毛症、白斑、フェルティ症候群、関節リウマチを伴うリウマチ性肺疾患、不特定部位の関節リウマチを伴うリウマチ性血管炎、関節リウマチを伴うリウマチ性血管炎、関節リウマチを伴うリウマチ性心疾患、関節リウマチを伴うリウマチ性筋���患、関節リウマチを伴うリウマチ性多発ニューロパチー、リウマチ性関節炎、リウマトイド因子を伴う/伴わないリウマチ性関節炎、成人発症スチル病、リウマチ性滑液包炎、リウマトイド結節、炎症性多発性関節障害、その他の特定の関節リウマチ、若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性関節炎、腎関与のないウェジナー肉芽腫症、腎関与のあるウェジナー肉芽腫症、若年性多発性皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛を伴う巨大細胞動脈炎、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデスにおける心内膜炎、全身性エリテマトーデスにおける心膜、全身性エリテマトーデスにおける肺関与、全身性エリテマトーデスにおける糸球体疾患、全身性紅斑性狼瘡における尿細管間質ニューロパチー、進行性全身性硬化症、CR(E)ST症候群、全身性硬化症、乾燥症候群、リウマチ性多発性筋痛、結合組織の全身関与、強直性脊椎炎、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]の臨床検査値、血清、免疫抑制剤、免疫グロブリンにおけるその他の異常な免疫学的所見を有する患者が、
細胞免疫療法の投与に先立ってNTLA免疫抑制薬またはCD26に対するアンタゴニストを用いて処置される。NTLAは以下に列挙されるものから選択され得る：細胞免疫療法の投与の12〜72時間前の間に、経口的に、または15〜60分にわたる静脈内注入のいずれかによって投与される3〜12mg/kgの間のデキサメタゾン塩基HED。マウスはまた、以下を用いてプレコンディショニングされることもできる：ヒドロコルチゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約72時間前の間に約75〜約300mg/kgの用量で約12時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。コルチゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約72時間前の間に約93〜約375mg/kgの用量で約12時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。プレドニゾロンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約19〜約75mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。メチルプレドニゾロンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約15〜約60mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。トリアムシノロンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の投与の約12〜約60時間前の間に約15〜約60mg/kgの用量で約24時間毎に静脈内に、または経口的に投与される。パラメタゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の約12〜約72時間前の間に投与される、約7.5〜約30mg/kgの単回急性用量または累積用量で投与される。ベタメタゾンを含有する薬剤は、細胞免疫療法の約12〜約72時間前の間に投与される、約2.5〜約10mg/kgの単回急性用量または累積用量で投与される。
【０２６１】
細胞免疫療法は、0日目に投与され、以下のリストから選択され得る：免疫寛容原性樹状細胞、腫瘍浸潤性リンパ球、養子細胞移入、養子細胞療法、キメラ抗原受容体細胞、遺伝子操作されたTCR細胞、制御性T細胞移入、細胞性養子免疫療法、細胞免疫療法、細胞性癌免疫(cellular immune-oncology)、IL-2および抗IL-2モノクローナル抗体(JES6-1)によって拡大されたTregからなるin vivo複合体(IL-2C)、T細胞ワクチン接種のためのT細胞受容体(TCR)免疫原性、自己ポリクローナルT細胞ワクチン(TCV)、B細胞のTregの養子移入(B細胞は、制御性Tの特定のサブセットを含んでいた)、GC誘導性またはATF3欠損G-MDSC(骨髄由来サプレッサー細胞)の養子移入、遺伝子操作されたリンパ球、RNAによって再指示された自己T細胞、T細胞ナチュラルキラー細胞、受容体NKG2D細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+およびCD8T細胞の混合物、MDSC、CTL、EBV-CTL、ウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球(CTL)、サイトカイン誘導性キラー細胞、抗原パルス樹状細胞、CMV-CTL、天然樹状細胞、樹状細胞、第三者ドナー由来CTL、自己γδTリンパ球療法、CD45RAが枯渇したT細胞注入、実験室処理されたT細胞、HER2Biアームを有する活性化T細胞s、自己腫瘍DCワクチン、同種異系の前立腺細胞株を負荷した樹状細胞(DC)をベースとするワクチン、樹状細胞/AMLワクチン、樹状細胞ワクチン、遺伝子改変されたリンパ球、樹状細胞療法、ESO-1リンパ球、腫瘍パルス樹状細胞、自己腫瘍ライセートパルス樹状細胞、遺伝子改変免疫細胞、骨髄浸潤性リンパ球、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルスナチュラルキラーT(NKT)細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞およびナチュラルキラーT(NKT)細胞、自己γ/δT細胞、活性化自己リンパ球、正常HLA適合性または部分対応第三者ドナー由来のエプスタイン-バーウイルス免疫Tリンパ球、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびbi-shRNAiフューリンベクターがトランスフェクトされた自己腫瘍細胞、アルファ-ガラクトシルセラミドパルス樹状細胞(Chiba-NKT)、P53パルス樹状細胞、一次移植ドナー由来CMVpp65特異的T細胞、混合T-およびナチュラルキラー(NK)細胞様表現型(CIK細胞)、抗原パルス樹状細胞(APDC)、DC-CIK、アルファ-galcerパルスAPC、ゾレドロネート活性化自己キラーリンパ球(Zak細胞)、Chiba NKT細胞、自己腫瘍ライセートまたはホモジネートが負荷された自己樹状細胞、第三者ドナー由来CMVpp65特異的T細胞、自己腫瘍ライセートパルスD-CIK、多重エピトープTARPペプチド自己樹状細胞、T-reg養子細胞移入(TRACT)、改変DLI(ドナー二重陰性T細胞)、1型極性化樹状細胞(アルファDC1)、自己腫瘍組織抗原で感作されたDC-CIK細胞、ペプチドパルス樹状細胞、樹状細胞毒性リンパ球(DC-CTL)細胞、MTCR形質導入自己末梢血リンパ球、サイトカイン誘導性記憶様NK細胞、LMP特異的T細胞、改変DLI(関連ドナー二重陰性T細胞)、自己腫瘍ホモジネートが負荷された自己樹状細胞、ヴィジル(Vigil)(登録商標)遺伝子操作自己腫瘍細胞(EATC)療法、新規抗原反応性免疫細胞療法(NRT)、自己サイトカイン誘導性キラー細胞、融合自己樹状細胞、ペプチド特異的CTL、同種異系細胞免疫療法ACIT-1、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、DC/AML融合細胞、(DC/PC3)、実験室処理されたT細胞、樹状細胞腫瘍融合物、致死的に照射された、自己乳癌細胞、CD4-ZETA遺伝子改��T細胞、EBV特異的免疫エフェクター細胞(EBV-IE)、ヘルペスウイルス(HHV)特異的免疫エフェクター(IE)細胞、mRNAがトランスフェクトされた樹状細胞、同種異系樹状細胞療法、サイトメガロウイルス(CMV)Pp65特異的リンパ球、アルファ-ガラクトシルセラミドパルスIL-2/GM-CSF培養末梢血単核細胞、枯渇T細胞、ドナー細胞樹状ワクチン接種、サイトカイン誘導性キラー細胞と組み合わせたDCワクチン、CIK細胞と組み合わせたDCワクチン、HB-vac活性化DC、ハプロタイプ一致NK細胞注入、ZNK細胞、WT1およびMUC1ペプチドパルス樹状細胞、ONETreg1細胞、アルファDC1、ADCCとともの自己Tリンパ球、記憶T細胞注入、HER-2/NeuパルスDC1、刺激された自己CD4+T細胞、γδT細胞、照射された同種異系肺腺癌細胞、CD40LGVAX、hCD40LおよびhGM-CSFを用いてトランスフェクトされたバイスタンダー細胞株と組み合わせた照射された同種異系肺腺癌細胞、EGFRBiアームを有する自己T細胞、MiHAが負荷されたPD-LがサイレンシングされたDC、MyDC/pDC、ROR-1.taNK、PDL1.taNK、アジュバント樹状細胞-免疫療法、D-CIK、DOT細胞、自己腫瘍ライセート(TL)および酵母細胞壁粒子(YCWP)および樹状細胞、自己EBV特異的細胞毒性T細胞、自己TLPLDCワクチン(腫瘍ライセート、粒子負荷、樹状細胞)、制御性T細胞、個別化細胞性ワクチン(PERCELLVAC)、CAR-pNK細胞、HER2.taNK、MUC16.taNK、DC1s-CTL、(PERCELLVAC2)、(PERCELLVAC3)、MASCT、CAR-pNK細胞、CD33.taNK、臍帯血HCT後樹状細胞、臍帯血制御性T細胞、高活性ナチュラルキラー細胞、PD-1ノックアウトEBV-CTL、CIKと組み合わせたDC-CTL、抗原保有樹状細胞、樹状細胞/腫瘍融合物、トランスフェクトされた樹状細胞、Her2およびTGFベータCTL、血液T細胞およびEBV特異的CTL、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を分泌するように遺伝子操作された自己乳癌細胞、遺伝子改変白血球、エピトープ増強されたTARPペプチドおよびTARPペプチドでパルスされた樹状細胞、実験室処理された自己リンパ球、複数ウイルスCTL、サイトメガロウイルス特異的T細胞養子移入(ERaDICATe)、GM-K562細胞、カッパ-CD28 Tリンパ球、TGFB2-アンチセンス-GMCSF遺伝子改変自己腫瘍細胞、Bi-shRNA-フューリンおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)によって増強された自己腫瘍細胞、CMV-PP65タンパク質のペンタデカペプチドで感作されたドナーT細胞、養子移入されたCMV特異的細胞毒性Tリンパ球を拡大するためのペプチドパルス単球由来樹状細胞ワクチン接種、3-6/6 HLA対応ファミリーメンバー由来のCMV特異的DLI、CMV特異的DLI、自己OC-DCと組み合わせた自己T細胞、TAA特異的CTL、自己リンパ球、自己免疫寛容原性樹状細胞、ランゲルハンス型樹状細胞、腫瘍関連抗原をコードするmRNAを用いてエレクトロポレーションされたランゲルハンス型樹状細胞、自己T細胞、複数ウイルス細胞毒性T細胞、自己IL2およびCD40リガンドを発現する腫瘍細胞、複数抗原遺伝子操作DC. WT1および／または腫瘍ライセートパルス樹状細胞、自己ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)特異的T細胞療法、Ad/HER2/Neu樹状細胞、WT1ペプチド(ペプチベータ(Peptivator))パルス樹状細胞、ドナー由来、複数ウイルス特異的、細胞毒性Tリンパ球、Ex-vivo拡大されたドナー制御性T細胞、アルファ-GalCerパルス抗原提示細胞(APC)、サイトカイン誘導性記憶様NK細胞、「再刺激された」腫瘍浸潤性リンパ球、自己ランゲルハンス型樹状細胞、記憶濃縮T細胞、拡大された複数抗原を特異的に起���とするリンパ球、TAA特異的CTL、制御性樹状細胞、密接に対応する第三者によって迅速に生成されたLMP、BARF1およびEBNA1特異的CTL、活性化骨髄浸潤性リンパ球、自己腫瘍ライセートが負荷された樹状細胞、多重エピトープTARPペプチド自己樹状細胞、HPV-16/18 E6/E7特異的Tリンパ球、自己エプスタイン-バーウイルス特異的T細胞、活性化T細胞、ドナー複数taa特異的T細胞、複数taa特異的T細胞、I型極性化自己樹状細胞、ワクチン濃縮自己活性化T細胞、複数ウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球(mCTL)、同種異系ウイルス特異的T細胞株(VST)、ドナー制御性T細胞、TCR改変T細胞(TCR)、MIC細胞、活性化P53特異的T細胞を用いる養子T細胞療法、MUC1-DC-CTL、T細胞受容体改変T細胞、「陰性」樹状細胞ベースのワクチン、tolDC、CD22によって再指示された自己T細胞、デンドリスチム(Dendristim)、一次NK細胞、レンチウイルスベースのCART-EGFRvIII遺伝子改変細胞療法製剤、ライセート化(lysated)アレルゲン性腫瘍株でパルスされた自己樹状細胞、拡大された複数抗原特異的リンパ球、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、GSC負荷樹状細胞、Treg養子細胞移入(TRACT)、E7 TCR T細胞、PD-1ノックアウト遺伝子操作T細胞、CAR-Treg(ENTX-DN)、キメラスイッチ受容体改変T細胞、ネオアンチゲン刺激された樹状細胞(DC)、事前活性化T(PreT)細胞、TSA-CTL(腫瘍特異的抗原誘導性細胞毒性(cytocytotoxic)Tリンパ球)、同種異系細胞免疫療法(ACIT-1)、自己OC-DC、成熟樹状細胞、CD8+NKG2D+AKT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞-oNKord(登録商標)、抗原提示細胞-sDCord(登録商標)。
【０２６２】
NTLA免疫抑制剤を用いる、NTLAデキサメタゾン用量を用いる、またはCD26に対するアンタゴニストを用いる前処理を伴わずに細胞免疫療法を投与することと比べて、患者がNTLA免疫抑制剤を用いて、NTLAデキサメタゾン用量、またはCD26に対するアンタゴニストを用いて前処理された場合には、投与された細胞性免疫療法は、循環中または注射部位に残存し、そこで、その標的を見つけてそれを死滅させ、癌もしくは腫瘍もしくは自己免疫細胞もしくは病原体の、より大きな死滅またはより遅い成長をもたらすことができる。NTLAによってプレコンディショニングされた患者は、放射線照射または細胞毒性化学療法の反復用量を用いてプレコンディショニングされる患者と比較して、同様またはより良好な抗腫瘍効果、改善された無増悪生存、低減された疾患進行、増強された奏功期間、改善された全生存、低減された最小残存病変を有する。
【０２６３】
［実施例７：再発を防ぐためのNTLAおよび細胞免疫療法を用いる固形腫瘍の術後治療］
【０２６４】
固形腫瘍を有する患者は、外科的除去または低減を受けるが、これは、癌芽細胞を放出し、最終的な再発を引き起こし得る。再発は、膵臓癌などの癌については短期で起こり得、または乳癌などの癌については長期で起こり得、術後20年もの長い間再発し得る。手術からの回復後、術後約1〜約3日から約1年の間に、患者を、約1〜約4週間の約0.48mg/kg/日〜約10mg/kg/日の注射もしくは経口用量として送達されるタクロリムスとして、または約7〜約28日間の約15〜約100mg/kg/日で投与されるシクロスポリン(1日用量は、2つに分割され、12時間毎に投与される)として、または細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の約3mg/kgから約26mg/kg単回急性用量の、もしくは細胞療法投与の約12〜約72時間前に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量のデキサメタゾン塩基もしくは別のグルココルチコイドの同等用量(単回急性用量は、細胞免疫療法投与の約36〜約48時間前に投与されることが最も好ましい)として、または約3〜約4週間投与されるTNF阻害剤として、または約-7日目および-1日目に約7日毎に約375mg/m2〜約500mg/m2の間で投与されるリツキシマブのクラスの免疫療法としてNTLAを用いてプレコンディショニングする。プレコンディショニング後、プレコンディショニングの約1日〜約4日後に、患者に、約1x105個細胞/体重1kg〜約1X107個細胞/体重1kgの間の細胞免疫療法を投与する。好ましい細胞療法として、NK細胞製剤、TCR細胞製剤、TAC細胞製剤またはCarT細胞製剤がある。無再発生存が増大され、全生存時間が増強される。NTLAプレコンディショニング患者は、放射線照射または細胞毒性化学療法の反復用量を用いてプレコンディショニングされる患者と比較して、同様またはより良好な抗腫瘍効果、改善された無増悪生存、低減された疾患進行、増強された奏功期間、改善された全生存または低減された最小残存病変を有する。
【０２６５】
［実施例８：マウスにおける術後乳癌の治療］
【０２６６】
乳房腫瘍マウスモデルの作製のために、BALB/cマウスの8群各々に、4T1細胞を乳房脂肪パッドに注射する。9〜11日後、または腫瘍の大きさが3.5〜5mmの直径に達した後、腫瘍を外科的に除去する。原発腫瘍除去の1日後、プレコンディショニングスケジュールを以下の表1に従って続ける。同一遺伝子（syngeneic）NK細胞(BALB/cマウスから単離されたNK細胞;3群)または同種異系（allogenic）NK細胞(KIL細胞;3群)のいずれかを、プレコンディショニング後にIV尾静脈注射によって移植する。30日目から60日目の間にマウスを屠殺する。この研究における群は、以下の表1に見られる。
【表１】
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【０２６７】
調査の方法:さらなる解析のための体重、血液および脾臓採取。肺を切り出し、転移を目視で数えるために墨汁を灌流する。種々の処置間の生存利益を比較するためにマウス生存プロットを作成する。
【０２６８】
予測アウトカム:AVM0703プレコンディショニング後のNK細胞療法の有効性は、乳癌マウスモデルにおいて、化学療法プレコンディショニング後の療法と同等またはそれより優れていることを実証した。
【０２６９】
［実施例９：マウスにおける術後固形腫瘍の治療］
マウスに、固形腫瘍細胞を側腹部に皮下注射する。C57Bl6マウスに、B16またはB16-F10黒色腫細胞またはLLC肺癌細胞を注射する;Balb/cマウスに、RENCA腎癌細胞またはCT26結腸癌細胞を注射する。腫瘍が、3.5〜5mmの触知できる大きさに達した時点で、腫瘍を完全に切り出す。原発腫瘍除去の1日後、プレコンディショニングスケジュールを、表II スケジュールに従って続ける。同一遺伝子(BALB/c miceまたはC57Bl6から単離されたNK細胞)または同種異系(BALB/cマウスまたはC57Bl6またはKIL細胞株から単離されたNK細胞)のいずれかのNK細胞を、プレコンディショニング後にIV尾静脈注射によって移植する。30日目から60日目の間にマウスを屠殺する。この研究における群は、以下の表IIに見られる。
【表２】
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【０２７０】
調査の方法:さらなる解析のための体重、血液および脾臓採取。肺を切り出し、転移を目視で数えるために墨汁を灌流する。種々の処置間の生存利益を比較するためにマウス生存プロットを作成する。
【０２７１】
予測アウトカム:AVM0703プレコンディショニング後のNK細胞療法の有効性は、固形腫瘍マウスモデルにおいて、化学療法プレコンディショニング後の療法と同等またはそれより優れていることを実証した。
【０２７２】
［実施例１０：固形腫瘍を有する患者の治療］
これらに限らないが、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、肉腫、癌腫、神経芽細胞腫、芽腫、線維腫、軟骨腫、リンパ腫、腺腫、肺癌、上衣腫、クロム親和性細胞種、組織球腫、精上皮腫、子宮癌、子宮頸癌を含む固形腫瘍を有する患者を同定する。患者を、約1〜約4週間の約0.1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の、好ましくは、約0.48mg/kg〜約10mg/kgの注射または経口用量として送達されるタクロリムスとして、約7〜約28日間の約15〜約100mg/kg/日で投与されるシクロスポリン(1日用量は、2つに分割され、12時間毎に投与される)として、または細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の間の約3mg/kgから約26mg/kg単回急性用量の間の、もしくは細胞療法投与の約12〜約72時間前の間に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量のデキサメタゾン塩基もしくは別のグルココルチコイドの同等用量(単回急性用量は、細胞免疫療法投与の約36〜約48時間前に投与されることが最も好ましい)として、または約3〜約4週間投与されるTNF阻害剤として、または約-7日目および-1日目に約7日毎に約375mg/m2〜約500mg/m2の間で投与されるリツキシマブのクラスの免疫療法としてNTLAを用いてプレコンディショニングする。プレコンディショニング後、約1日〜約4日後の間に、患者に、約1x105個細胞/体重1kg〜約1X107個細胞/体重1kgの間の細胞免疫療法を投与する。好ましい細胞療法として、NK細胞製剤、TCR細胞製剤、TAC細胞製剤またはCarT細胞製剤がある。最小残存病変(MRD)が低減され、完全緩解率が増大され、部分緩解率が増大され、無再発生存が増大され、全生存時間が増強される。NTLAプレコンディショニング患者は、放射線照射または細胞毒性化学療法の反復用量を用いてプレコンディショニングされる患者と比較して、同様またはより良好な抗腫瘍効果、改善された無増悪生存、低減された疾患進行、増強された奏功期間、改善された全生存または低減された最小残存病変を有する。
【０２７３】
［実施例１１：白血病またはリンパ腫または骨髄腫を有する患者の治療］
多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病または任意の白血病またはリンパ腫または骨髄腫を有する患者を、約1〜約4週間の約0.1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の、好ましくは、約0.48mg/kg〜約10mg/kgの注射または経口用量として送達されるタクロリムスとして、約7〜約28日間の約15〜約100mg/kg/日で投与されるシクロスポリン(1日用量は、2つに分割され、12時間毎に投与される)として、または細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の間の約3mg/kgから約26mg/kg単回急性用量の間の、もしくは細胞療法投与の約12〜約72時間前の間に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量のデキサメタゾン塩基もしくは別のグルココルチコイドの同等用量(単回急性用量は、細胞免疫療法投与の約36〜約48時間前に投与されることが最も好ましい)として、または約3〜約4週間投与されるTNF阻害剤として、または約-7日目および-1日目に約7日毎に約375mg/m2〜約500mg/m2の間で投与されるリツキシマブのクラスの免疫療法としてNTLAを用いてプレコンディショニングする。プレコンディショニング後、約1日〜約4日後の間に、患者に、約1x105個細胞/体重1kg〜約1X107個細胞/体重1kgの間の細胞免疫療法を投与する。好ましい細胞療法として、NK細胞製剤、TCR細胞製剤、TAC細胞製剤またはCarT細胞製剤がある。最小残存病変(MRD)が低減され、完全緩解率が増大され、部分緩解率が増大され、無再発生存が増大され、全生存時間が増強される。NTLAプレコンディショニング患者は、放射線照射または細胞毒性化学療法の反復用量を用いてプレコンディショニングされる患者と比較して、同様またはより良好な抗腫瘍効果、改善された無増悪生存、低減された疾患進行、増強された奏功期間、改善された全生存または低減された最小残存病変を有する。
【０２７４】
［実施例１２：自己免疫疾患を有する患者の治療］
これらに限らないが、SLE、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、I型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、強皮症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、セリアック病、アジソン病、重症筋無力症、自己免疫肝炎、抗リン脂質症候群、胆汁性胆管炎などの自己免疫疾患を有する患者を、NTLA免疫抑制薬を用いて、NTLAデキサメタゾン用量またはCD26に対するアンタゴニストを用いて、治療する。NTLAデキサメタゾン(塩基として)用量は、約3mg/kg〜約12mg/kgの範囲であり、約9mg/kgから約12mg/kgの間の用量が好ましい。
【０２７５】
Bリンパ球数は、NTLAデキサメタゾン用量を用いて90%超低減され、記憶B細胞は、20歳を上回る人ではB細胞コンパートメントのおよそ50%を構成するので、記憶B細胞集団も90%超低減される。患者の自己免疫攻撃性B細胞がアポトーシスを起こし(apoptosed)、患者は、活発な自己免疫攻撃を有さなくなる。患者の身体的症状が改善されるか、または消失する。自己免疫疾患からの緩解は、ほとんどの患者において無期限に持続するが、万が一患者が再発したら、NTLAデキサメタゾン用量またはCD26に対するアンタゴニストを用いるNTLA免疫抑制薬の反復用量を用いる。反復治療は、必要ならば月1回程度で起こり得るが、好ましくは、1年に1回以下、最も好ましくは、5年に1回以下である。
【０２７６】
［実施例１３：残存HIVの治療］
残存HIVを有する患者を、NTLA免疫抑制薬を用いて、NTLAデキサメタゾン用量またはCD26に対するアンタゴニストを用いて、治療する。NTLAデキサメタゾン(塩基として)用量は、約3mg/kg〜約12mg/kgの範囲であり、約9mg/kgから約12mg/kgの間の用量が好ましい。この治療は、HIVが潜む脾臓中のニッチを除去して、感染T細胞を循環中に送りだし、循環中では、それらは、抗レトロウイルス薬を含む標準HIV療法（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NTRI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、融合および侵入阻害剤、薬物動態増強剤およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)を含むが、これらに限定されない）によって死滅させられ得る。
【０２７７】
［実施例１４：胚中心リンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫の治療］
これらに限らないが、バーキットリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)などの胚中心リンパ腫を有する患者を、NTLA免疫抑制薬を用いて、NTLAデキサメタゾン用量、またはCD26に対するアンタゴニストを用いて、治療する。NTLAデキサメタゾン(塩基として)用量は、約3mg/kg〜約12mg/kgの範囲であり、約9mg/kgから約12mg/kgの間の用量が好ましい。この治療は、胚中心リンパ腫が結合する脾臓中のニッチ(nuches)を除去して、細胞を循環中に送り、循環中では、それらは、より完全に、またはより低用量で、R-CHOPなどの標準化学療法またはリツキサン、ベキサールもしくはゼバリンなどのCD20に対する抗体によって、またはリンホシド(Lymphocide)もしくはボルセツズマブマホドチン(Vorsetuzumab mafodotin)などのCD22もしくはCD70に対する抗体によって、またはオブリメルセンナトリウム、ABT-737(経口形態ナビトクラックス(navitoclax)、ABT-263)もしくはフェンレチニドなどのBcl-2阻害剤によって、またはホスタマチニブ(Fostamatinib)もしくはタマチニブ(Tamatinib)などのSyk阻害剤によって、またはボルテゾミブ(ベルケード)もしくはCOMPADME、CODOX-M/IVACなどのプロテアソーム阻害剤によって除去され得る。再発率は低減され、無増悪生存率が増大される。
【０２７８】
［実施例１５：デキサメタゾン用量の、別のグルココルチコイドの同等用量への変換］
別のグルココルチコイドの同等投薬量を算出するために、デキサメタゾンの用量を、公的に入手可能なグルココルチコイド変換計算手段、好ましくは、http://www.medcalc.com.に入力する。続いて、総投薬量をグルココルチコイドの半減期に基づいて決定する。例えば、プレドニゾンの生物学的半減期は、約20時間であり、デキサメタゾンの生物学的半減期は、約36〜54時間であるので、3〜12mg/kgのデキサメタゾンは、19〜75mg/kgのプレドニゾンに変換される。したがって、プレドニゾンは、同等の生物学的投薬量のために、24時間毎に19〜75mg/kgの間で投与される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月28日(2018.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において養子細胞療法(ACT)を増強する方法における使用のための、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)を含む組成物であって、前記方法は、前記患者に、実質的なリンパ球枯渇を引き起こす、および／または二次的リンパ系の胚中心の除去を引き起こすのに有効である用量で前記非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)を投与することを含み、前記方法は、前記ACTの開始前の約2週間以内に1日超の期間にわたる放射線療法または化学療法薬を投与することは含まない、組成物。
【請求項２】
前記ACTが、前記患者における疾患の治療において免疫系を増強するために使用される細胞、または前記疾患を直接的に治療する免疫系統由来細胞のいずれかを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記NTLAがステロイドである、請求項1または請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記ステロイドが、グルココルチコイドである、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記ステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタゾン塩基、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、およびデキサメタゾン類似体からなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記NTLAが、タクロリムスおよびシクロスポリンからなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の組成物。
【請求項７】
前記ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項5に記載の組成物。
【請求項８】
前記有効である用量が、少なくとも60%のCD3+リンパ球枯渇を達成する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記デキサメタゾンが、少なくとも約3mg/kg、少なくとも約4mg/kg、少なくとも約5mg/kg、少なくとも約6mg/kg、少なくとも約7mg/kg、少なくとも約8mg/kg、少なくとも約9mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約11mg/kg、または少なくとも約12mg/kgの用量で投与される、請求項7に記載の組成物。
【請求項１０】
前記デキサメタゾンが、最大約26mg/kgの用量で投与される、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記デキサメタゾンが、約9mg/kg〜約12mg/kgの用量で投与される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者がヒトである、請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
ACTの増強が、それぞれ、癌、自己免疫、または感染性疾患を有する患者における、癌死滅の増強、自己免疫を引き起こす細胞数の低減、または感染病原体負荷の低減を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
NTLAが、ACT開始前に投与される、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
NTLAが、ACT開始の少なくとも12時間前に投与される、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
NTLAは、ACTの開始の約72〜約12時間前の1つまたは複数の時点で投与される、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ACTが、養子T細胞療法である、請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
放射線療法も化学療法薬も前記患者に投与されない、請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者が、癌患者であり、前記ACTが、抗癌性T細胞および／または抗癌性NK細胞の投与を含む、請求項1〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記方法は、前記NTLAの投与の後に前記患者に細胞を投与することによって前記ACTを実施することをさらに含む、請求項1〜19のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
前記NTLAが、前記患者において、IL-2、IL-7、IL-12およびIL-15からなる群から選択される1種または複数の血漿サイトカインの、好ましくは約20pg/ml以上のレベルへの上昇を誘導する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
二次的リンパ系の結合部位における細胞の結合および蓄積を改善する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
二次的リンパ系の結合部位における細胞免疫療法の結合および蓄積を改善する方法における使用のための、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)を含む組成物であって、前記方法は、
癌の患者に、前記癌の治療において免疫系を増強するために使用される細胞または前記癌を直接的に治療する免疫系統由来細胞のいずれかを含む細胞免疫療法を投与することと、
リンパ球を枯渇させ、前記細胞免疫療法が結合し蓄積する二次的リンパ系の結合部位を除去する、非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)であって、0.48mg/kg〜約10mg/kgの注射または経口用量として約1〜4週間送達されるタクロリムス、約15〜100mg/kg/日または約7.5〜50mg/kg/1日2回、7〜28日間投与されるシクロスポリン、約3〜26mg/kgの単回急性用量約12〜72時間のデキサメタゾン塩基または同等用量の別のグルココルチコイド、および約3〜約4週間投与されるTNF阻害剤からなる群から選択される、前記非毒性リンパ球枯渇剤(NTLA)の有効用量を投与することと
を含み、前記NTLAの投与が、前記細胞免疫療法を投与する前に行われて二次的リンパ系の結合部位における前記細胞免疫療法の結合および蓄積を改善する、
組成物。
【請求項２４】
前記有効用量が、少なくとも60%のCD3+リンパ球枯渇を達成する、請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
前記患者がヒトである、請求項23または24に記載の組成物。
【請求項２６】
NTLAが、ACTが始まる少なくとも12時間前に投与される、請求項23〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
NTLAが、ACTの開始前の約72時間内に投与される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ACTが、前記患者への抗癌性T細胞および／または抗癌性NK細胞の投与を含む、請求項23〜27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ACTが、養子T細胞療法である、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
前記方法はACTの開始前の約2週間内に1日超の期間にわたる放射線療法または化学療法薬の投与を含まない、請求項23〜29のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
放射線療法も化学療法薬も前記患者に投与されない、請求項23〜30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記NTLAが、前記患者において、IL-2、IL-7、IL-12およびIL-15からなる群から選択される1種または複数の血漿サイトカインの、好ましくは、約20pg/ml以上のレベルへの上昇を誘導する、請求項23〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
癌、自己免疫または感染性疾患を有する患者において、その癌、腫瘍、自己免疫を引き起こす細胞、または感染病原体の死滅を増強するために、細胞免疫療法を注射部位または循環中に保持して前記細胞免疫療法の長期生着を増強するための、細胞免疫療法に先立って投与される免疫抑制剤を含む組成物。
【請求項３４】
前記免疫抑制剤が、デキサメタゾンを含有する、請求項33に記載の組成物。
【請求項３５】
前記免疫抑制剤がデキサメタゾンを含有し、投与される用量が、患者の体重1kgあたり約3.0〜約12.0mgのデキサメタゾン塩基となる、請求項34に記載の組成物。
【請求項３６】
デキサメタゾンを含有する前記免疫抑制剤が、前記細胞免疫療法の約36〜約48時間前に投与される、請求項33〜35のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
化学療法プレコンディショニングレジメンの1日の投薬とともに、細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前の約3mg/kgから約26mg/kgの単回急性用量、または細胞免疫療法投与の約12〜約72時間前に投与される約3mg/kg〜約26mg/kgの総用量のデキサメタゾン塩基または同等用量の別のグルココルチコイドを癌患者に投与することを含む方法における使用のための、デキサメタゾン塩基または同等用量の別のグルココルチコイドを含む組成物であって、
グルココルチコイドの投与が、細胞免疫療法を用いた前記患者の治療の前に行われ、前記細胞免疫療法が、免疫系が疾患と闘うのを補助するために使用される細胞または癌などの疾患と直接闘う免疫系統由来細胞を含む治療である、
組成物。
【請求項３８】
免疫抑制剤が、デキサメタゾンを含有する、請求項37に記載の組成物。
【請求項３９】
免疫抑制剤がデキサメタゾンを含有し、投与される用量が、患者の体重1kgあたり約3.0〜約12.0mgのデキサメタゾン塩基となる、請求項37に記載の組成物。
【請求項４０】
デキサメタゾンを含有する免疫抑制剤が、前記細胞免疫療法の約36〜約48時間前に投与される、請求項37〜39のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
細胞毒性リンパ球枯渇療法が、放射線照射または化学療法である、請求項37に記載の組成物。
【国際調査報告】
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