(57)【要約】新規のクラスの式Ｉのフッ素化誘導体を調製し、癌及び他のＥＧＦＲ関連障害の治療において有用であることを見出した。【化１】2019504830.tif 000111
2019504830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又はプロドラッグ
【化１】
2019504830.tif 000094
（式Ｉ中、Ｒ１はアリール及びヘテロアリールから選択され、その両方は非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、
【化２】
2019504830.tif 000095
から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同一又は異なり、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、
【化３】
2019504830.tif 000096
から選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがジフルオロメチル基を含むか、又は少なくともＲ３がジフルオロメチレン基を含む。）。
【請求項２】
Ｒ１が、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニル、及び５〜６員環ヘテロシクロアルキルの１〜４個から選択され、Ｒ６は、ハロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換又は非置換のアリールから選択され、Ｒ１の置換基が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニル、及び５〜６員環ヘテロシクロアルキルの１〜４個の１〜４個から選択され、Ｒ６は、ハロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換アリールであり、Ｒ１の置換基が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニルの１〜４個から選択され、Ｒ６は、フルオロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ１の置換基が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニルの１〜３個から選択され、Ｒ６はＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換フェニルであり、Ｒ１の置換基が、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ２〜６アルキニルの１〜３個から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化４】
2019504830.tif 000097
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化５】
2019504830.tif 000098
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換ヘテロアリールであり、Ｒ１の置換基が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニルの１〜３個から選択され、Ｒ６は、フルオロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル及び
【化６】
2019504830.tif 000099
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化７】
2019504830.tif 000100
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化８】
2019504830.tif 000101
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、同一又は異なり、Ｈ、Ｆ、及びＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、同一又は異なり、Ｈ及びＦから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つがＦである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化９】
2019504830.tif 000102
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化１０】
2019504830.tif 000103
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、
【化１１】
2019504830.tif 000104
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、
【化１２】
2019504830.tif 000105
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがジフルオロメチル基を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが、
【化１３】
2019504830.tif 000106
を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、及びＮＣＨ３から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、Ｏ、及びＮＨから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＹがＮＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］プロパ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−４−モルホリノ−ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（１−ピペリジル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−モルホリノ−ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−４−（１−ピペリジル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−［２（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−４−モルホリノ−ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−［２（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）−エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（１−ピペリジル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］−ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）−エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（１−ピペリジル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−モルホリノ−ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［７−［２−（ジフルオロメトキシ）−エトキシ］−４−（３−エチニル−２−フルオロ−アニリノ）キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）キナゾリン−６−イル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド；及び
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物。
【請求項２６】
式：
【化１４】
2019504830.tif 000107
の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物。
【請求項２７】
式：
【化１５】
2019504830.tif 000108
の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物。
【請求項２８】
式：
【化１６】
2019504830.tif 000109
の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物。
【請求項２９】
式：
【化１７】
2019504830.tif 000110
の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物。
【請求項３０】
１つ又は複数の、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
追加の治療剤をさらに含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
１つ又は複数の、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／又はそれらの溶媒和物を有効量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の１つ又は複数を治療する方法。
【請求項３３】
前記疾患、障害、又は状態が、腫瘍性障害である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記腫瘍性障害が癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、肺癌、及び脳癌から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が脳癌である、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１月６日出願の同時係属中の米国仮特許出願連続番号６２／２７５，３７６号の優先権を主張し、参照によりその内容を本明細書に組み入れる。
【０００２】
本出願は、新規フッ素化キナゾリン誘導体、それらの調製プロセス、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）によってもたらされる疾患、障害、又は状態の治療において有用な化合物に関する。そのような化合物及びそれらの塩は、多くの異なる癌の治療又は予防において有用であり得る。本出願はまた、前記化合物及びそれらの塩を含む医薬組成物、特に有用なそれらの化合物及び塩の多形体、前記化合物の製造において有用な中間体、並びにＥＧＦＲの様々な異なる形態によって調整される疾患の、前記化合物及びそれらの塩を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ｅｒｂＢ受容体ファミリーの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼの一員である。上皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子リガンドとの結合の際、受容体は他のＥＧＦＲ分子とホモ二量体化することができるか、又はｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、若しくはｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）のような別のファミリーの一員とヘテロ二量体化することができる。ｅｒｂＢ受容体のホモ及び／又はヘテロ二量体化は、細胞内ドメインの重要なチロシン残基のリン酸化をもたらし、細胞増殖及び生存に関与する多数の細胞内シグナル伝達経路の刺激を導く。ｅｒｂＢファミリーシグナル伝達の脱制御は、増殖、浸潤、転移、血管新生、及び腫瘍細胞生存を促し、肺癌、頭頚部癌、及び乳癌を含む多くのヒトの癌において記載されている。したがって、ｅｒｂＢファミリーは、抗癌剤開発の合理的な標的を表し、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標）、ＴＹＶＥＲＢ（商標））を含む、ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２を標的とする多くの薬剤が、現在臨床的に利用可能である。ｅｒｂＢ受容体のシグナル伝達、及びその腫瘍形成における関与の詳細な総説は、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００８）３５８巻、１１６０〜７４、及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００４）３１９巻、Ｉ−ＩＩにおいて提供される。ＥＧＦＲにおける活性化変異が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブ治療に対する反応性と相関するということが、２００４年に報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］３０４巻、１４９７〜５００、及びＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］３５０巻、２１２９〜３９）。
【０００４】
最も一般的なＥＧＦＲ活性化変異である、Ｌ８５８Ｒ及びｄｅ１Ｅ７４６＿Ａ７５０は、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲと比較して、ゲフィチニブ及びエルロチニブのような小分子チロシンキナーゼ阻害剤に対する親和性の増大と、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に対する親和性の低下とをもたらす。最終的には、例えば、臨床的に耐性である患者の５０％に検出されると報告されているゲートキーパー残基Ｔ７９０Ｍの変異によって、ゲフィチニブ又はエルロチニブによる治療に対する獲得耐性が生じる。この変異は、ゲフィチニブ又はエルロチニブのＥＧＦＲへの結合を立体的に妨害するとは考えられず、これはＡＴＰに対する親和性をＷＴ  ＥＧＦＲに匹敵するレベルまで変化させるだけである。ＥＧＦＲを標的とする既存の治療に対する耐性におけるこの変異の重要性を考慮すると、ゲートキーパー変異を含むＥＧＦＲを阻害する薬剤が、癌の治療において特に有用であり得る。活性化変異型のＥＧＦＲ（例えば、Ｌ８５８Ｒ  ＥＧＦＲ突然変異、若しくはｄｅ１Ｅ７４６＿Ａ７５０変異、若しくはエクソン１９欠失ＥＧＦＲ変異）、及び／又は耐性変異型のＥＧＦＲ（例えば、Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＦＲ変異）と比較してＷＴ  ＥＧＦＲに対する好ましい効力プロファイルを示し、かつ／又は、化合物を治療薬としての開発に特に有望にすることができる他の酵素受容体を上回る選択性を示す、化合物への必要性が依然として存在する。これに関して、特定の活性化又は耐性変異型のＥＧＦＲのより強力な阻害を示す一方で、同時に、比較的低いＷＴ  ＥＧＦＲの阻害を示す化合物への必要性が依然として存在する。そのような化合物は、ＷＴ  ＥＧＦＲ阻害に関連する毒性の低減のために、特に癌の治療のための治療薬としてより好適であると予想される。そのような毒性は、皮膚発疹及び／又は下痢としてヒトにおいて顕在化することが知られている。
【０００５】
多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、悪性星細胞腫の最も攻撃的なものであり、成人において最も一般的な頭蓋内腫瘍である。上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＧＢＭ症例の少なくとも５０％において、過剰発現及び／又は変異しており、動物モデルにおいて腫瘍維持に必要とされているが、ＥＧＦＲ阻害剤は、これまでに、ＧＢＭ患者において有意な反応をもたらすことができていない。ＧＢＭにおける１つの固有の耐性のメカニズムは、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達の活性化において冗長性を生じさせる複数の受容体チロシンキナーゼの共活性化である。第１０染色体上で欠失したホスファターゼ及びテンシン相同体（ＰＴＥＮ）腫瘍抑制因子は、ＧＢＭ臨床サンプル中で、保存されたチロシン残基Ｙ２４０において頻繁にリン酸化されていることが明らかにされている。Ｙ２４０のリン酸化は、ＧＢＭ患者において、全生存期間の短縮及びＥＧＦＲ阻害剤治療に対する耐性と相関し、インビトロにおけるＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の媒介において積極的な役割を果たす。Ｙ２４０リン酸化は、線維芽細胞増殖因子受容体とＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）の両方によって媒介され得るが、ＰＴＥＮによるＰＩ３Ｋシグナル伝達を拮抗する能力には影響を与えない。これらの発見は、ＰＴＥＮの遺伝的欠失及び変異に加えて、そのチロシンリン酸化による修飾がＧＢＭの発症及び治療に重要な意味を有することを示す。
【０００６】
Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）は、細胞膜を横切って物質を輸送し、エネルギー依存性流出ポンプとして作用して薬物を細胞外に押し出すＡＢＣ−トランスポーターファミリーの一員である。癌細胞におけるＰｇｐの増加した発現は、化学療法における癌の耐性の主要なメカニズムの１つであり、したがって、Ｐｇｐは、薬剤の吸収及び分配の薬物動態学に対して重要な役割を果たす。Ｐｇｐの基質としては低活性であることを示すことは抗癌剤にとってしばしば望ましい。
【０００７】
血液脳関門は、多くの治療薬の脳への移行に対する主要な障害である。Ｐｇｐは、生体内において、血液脳関門を構成する脳毛細血管内皮細胞の血液管腔膜を含む多くの上皮細胞型の頂端膜において主に見出されるＡＴＰ依存性薬剤輸送タンパク質である。したがって、Ｐｇｐの基質である薬剤は血管脳関門を効果的に通過することができず、脳癌のようなＣＮＳの障害の治療としてのそれらの効果を減少させるであろう。
【０００８】
フッ素は、過去１０年間において生物有機化学及び構造化学において重要性が見出され、薬物設計における有用な特徴となっている。小さく、電気陰性度が高いフッ素原子は、医薬品化学における有用な役割を果たすことができる。治療用又は診断用の小分子候補へのフッ素の選択的導入は、改善された代謝安定性及び増強された膜透過性のような多数の有用な薬物動態学的及び／又は物理化学的特性を付与し得る。標的タンパク質に対するフッ素化薬剤候補の増加した結合親和性もまた、いくつかの場合において記録されている。フッ素原子のさらに新しく出現した用途は、高感度な技術である陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化における放射標識トレーサー原子としての１８Ｆの使用である。
【０００９】
フッ素置換は、生物学的活性を増強し、かつ／又は化学安定性及び／若しくは代謝安定性を増加する手段として、薬物研究において調査されてきた。フッ素含有化合物を合成する際に考慮すべき因子は、（ａ）水素（１．２０Åのファンデルワールス半径）に匹敵するフッ素原子の比較的小さいサイズ（１．４７Åのファンデルワールス半径）、（ｂ）フッ素の電子吸引性が高い性質、（ｃ）Ｃ−Ｈ結合と比較してより高いＣ−Ｆ結合の安定性、及び（ｄ）水素と比較してより高いフッ素の親油性を含む。
【００１０】
フッ素は水素と比べてわずかに大きいという事実にもかかわらず、いくつかの研究は、フッ素原子が合理的な水素模倣物であり、受容体又は酵素への結合についての化合物の様式に関して最小限の立体的な混乱のみを引き起こすと予想されることを実証した（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１、４１、４４３〜４７０）。しかしながら、フッ素原子の導入は、その高い電気陰性度に起因して、化合物の物理化学的特性を著しく変化させる可能性がある。したがって、この種類の修飾は、変化した、予測不可能な分子の生物学的応答を誘導する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
出願人は、１つ又は複数のフッ素誘導化合物が、ＥＧＦＲの変異に対して高い効力を有することを驚くべきことに見出している。したがって、新規のクラスの式Ｉのフッ素化誘導体を調製し、癌及び他のＥＧＦＲ関連障害の治療において有用であることを見出した。
【００１２】
すなわち、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又はプロドラッグを含む。
【化１８】
2019504830.tif 000003
（式Ｉ中、Ｒ１はアリール及びヘテロアリールから選択され、その両方は非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、
【化１９】
2019504830.tif 000004
から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同一又は異なり、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、
【化２０】
2019504830.tif 000005
から選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがジフルオロメチル基を含むか、又は少なくともＲ３がジフルオロメチレン基を含む。）
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、
【化２１】
2019504830.tif 000006
である
（式Ｉ中、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基を有してもよい）を表し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ若しくはアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２は、独立して、
【化２２】
2019504830.tif 000007
から選択でき、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同一又は異なり、Ｈ、ハロ、及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、
【化２３】
2019504830.tif 000008
から選択できる。）。
【００１４】
本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物と担体とを含む組成物をも含む。一実施形態において、組成物は、１つ又は複数の本出願の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物である。
【００１５】
本出願の化合物は、ＥＧＦＲタンパク質の機能を阻害することができると示されている。したがって、本出願の化合物は、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療に有用である。したがって、本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物の治療有効量を必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療方法を含む。
【００１６】
さらなる実施形態において、本出願の化合物は、医薬品として使用できる。したがって、本出願はまた、医薬品としての使用のための本出願の化合物をも含む。
【００１７】
本出願はまた、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用と同様に、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療のための医薬品の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。
【００１８】
本出願の化合物は、ＥＧＦＲの阻害によって調整される疾患、障害、又は状態の治療に有用である。したがって、本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物の治療有効量を必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整される疾患、障害、又は状態の治療方法を含む。
【００１９】
本出願はまた、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整される疾患、障害、又は状態の治療のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用と同様に、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整される疾患、障害、又は状態の治療のための医薬品の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整される疾患、障害、又は状態の治療における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。
【００２０】
一実施形態において、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整されるか、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、若しくは状態は、腫瘍性障害である。一実施形態において、治療は、そのような治療を必要とする対象における低減した細胞増殖又は低減した腫瘍体積のような、腫瘍性障害の少なくとも１つの症状を改善するのに有効な量におけるものである。
【００２１】
一実施形態において、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整されるか、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、若しくは状態は、癌である。
【００２２】
一実施形態において、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整されるか、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、若しくは状態は、ＥＧＦＲによって直接的又は間接的に影響を受ける制御不能及び／又は異常な細胞の活性と関連する疾患、障害、又は状態である。別の実施形態において、ＥＧＦＲによって直接的又は間接的に影響を受ける制御不能及び／又は異常な細胞の活性は、細胞における増殖活性である。
【００２３】
本出願はまた、有効な量の１つ又は複数の本出願の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖活性を阻害する方法を含む。
【００２４】
さらなる実施形態において、ＥＧＦＲタンパク質の阻害によって調整されるか、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、若しくは状態は癌であり、１つ又は複数の本出願の化合物は、１つ又は複数の追加の癌治療と組み合わせて投与される。別の実施形態において、追加の癌治療は、放射線療法、化学療法、抗体療法及びチロシンキナーゼ阻害剤のような小分子療法のような標的療法、免疫療法、ホルモン療法、並びに抗血管新生療法から選択される。
【００２５】
本出願の化合物は、また、他の公知のＥＧＦＲ／ＥＧＦＲ変異阻害剤と比べて、有利な物理的性質（例えば、より高い透過性、増強されたＣＮＳ浸透性及び／又はより低い血漿タンパク質結合）及び／又は好ましい毒性プロファイル（例えば低下したｈＥＲＧ遮断傾向）及び／又は好ましい代謝プロファイルを示し得る。したがって、そのような化合物は、ＥＧＦＲ及び／又はＥＧＦＲの活性化変異及び／又はＥＧＦＲの耐性変異が関与している疾患状態の治療、例えば癌の治療において特に有用であり得る。
【００２６】
本出願の化合物はＰｇｐに対する不十分な基質であることが示されており、血管脳関門を効果的に通過するそれらの能力をもたらす。この観点から、本出願の化合物は、静脈内と経口の両方で投与されるとき、公知の化合物であるアファチニブと比較して、脳内において有意により高い濃度を示している。
【００２７】
本出願の化合物は、エフリン受容体ＥＰＨＡ６の選択的な阻害剤であることが示されている。したがって、本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物の治療有効量を必要とする対象に投与することを含む、ＥＰＨＡ６の阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療方法を含む。
【００２８】
本出願はまた、ＥＰＨＡ６の阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用と同様に、ＥＰＨＡ６の阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療のための医薬品の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、ＥＰＨＡ６の阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。
【００２９】
Ｅｐｈｓ及びエフリンの中で、ＥｐｈＡ６のみが、転移性ＣａＰ（前立腺癌）細胞において一貫して過剰発現する（Ｌｉ，Ｓ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、６巻、２６号、ｐｐ．２２５８７〜２２５９７）。ＥｐｈＡ６はまた、結腸直腸癌にも関連している（Ｇｕｄａ，Ｋ．ら、ＰＮＡＳ、２０１５、１１２（４）：１１４９〜１１５４）。したがって、いくつかの実施形態において、ＥＰＨＡ６の阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態は、前立腺癌及び結腸直腸癌のような癌である。
【００３０】
本出願は、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスをさらに提供する。一般的かつ具体的なプロセスは、以下の実施例により詳細に論じされ、記述される。
【００３１】
本出願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明より明確となるであろう。しかしながら、本出願の精神及び範囲内での様々な変更及び修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるであろうから、詳細な説明及び具体的な実施例は、本出願の実施形態を示しているが、単に例示として与えられているのみであることは理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
Ｉ．  定義
【００３３】
当業者には理解されるように、別段の指示のない限り、このセクション及び他のセクションに記載される定義及び実施形態は、それらが好適である本明細書に記載される本出願の全ての実施形態及び態様に適用可能であることが意図される。本出願内で別段の指定のない限り、又は当業者が異なるように理解しない限り、本出願において使用される命名法は、例えば、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９７９）、セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨに記載される例及び規則に概して従う。任意選択として、化合物の名称は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａの化学命名プログラムを使用して作製されてもよい。
【００３４】
本明細書において使用されるとき、用語「本出願（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の化合物」又は「本出願（ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の化合物」などは、式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はプロドラッグを指す。
【００３５】
本明細書において使用されるとき、用語「本出願（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の組成物」又は「本出願（ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の組成物」などは、少なくとも１つの本出願の化合物と少なくとも１つの追加の成分とを含む組成物を指す。
【００３６】
本出願において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示していない限り、複数の言及対象を含む。例えば、「化合物」を含む実施形態は、１つの化合物、又は２つ以上の追加の化合物を有する特定の態様を提供すると理解されるべきである。
【００３７】
追加の又は第２の化合物のような、「追加の」又は「第２の」構成要素を含む実施形態において、本明細書において使用される第２の構成要素は、他の構成要素又は第１の構成要素と化学的に異なる。「第３の」構成要素は、他の構成要素、第１の構成要素、及び第２の構成要素とは異なり、さらに列挙される又は「追加の」構成要素も同様に異なる。
【００３８】
本出願の範囲を理解する上で、本明細書において使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及びその派生語は、明示される特徴、要素、構成要素、グループ、整数及び／又はステップの存在を特定するが、他の明示されていない特徴、要素、構成要素、グループ、整数及び／又はステップの存在を排除するものではない、オープンエンドな用語を意図する。上述のものは、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」及びそれらの派生語のような同様の意味を有する語にも適用される。
【００３９】
本明細書において使用される用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」及びその派生語は、明示される特徴、要素、構成要素、グループ、整数及び／又はステップの存在を特定するが、他の明示されていない特徴、要素、構成要素、グループ、整数及び／又はステップの存在を排除するクローズドな用語を意図する。
【００４０】
本明細書において使用される用語「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、明示される特徴、要素、構成要素、グループ、整数及び／又はステップの存在を特定し、同様に特徴、要素、構成要素、グループ、整数及び／又はステップの基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えないものを特定することを意図する。
【００４１】
本明細書において使用されるとき、用語「好適な」は、特定の化合物又は条件の選択が実施する具体的な合成操作、変換される種の同一性に依存するが、選択が当業者の技術の範囲内であることを意味する。本明細書において記載される全ての方法のステップは、所望の生成物を提供するのに十分な条件下で実施される。当業者は、例えば反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧、反応物比、及び、反応を無水又は不活性雰囲気下で実施すべきか否かを含む全ての反応条件は、所望の生成物の収量を最適化するために変動し得、それを実施することは彼らの技術の範囲内であることを理解するであろう。
【００４２】
本発明の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し得る。化合物が１より多い不斉中心を有する場合、それは、ジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの任意の割合の混合物は、本出願の範囲内に包含されることは理解されるべきである。化合物の立体化学は本明細書に列挙される任意の所与の化合物に示される通りであり得るが、そのような化合物は、特定の量の（例えば、２０％未満、好適には１０％未満、より好適には５％未満）の代替的な立体化学を有する本出願の化合物を含み得ることをさらに理解されるべきである。任意の光学異性体が、分離された、純粋な若しくは部分的に精製された光学異性体、又はそれらのラセミ混合物として、本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００４３】
本出願の化合物はまた、異なる互変異性形態としても存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性形態が、本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００４４】
本出願の化合物はさらに、様々な多形体形態として存在してもよく、形成する任意の多形体が、本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００４５】
本明細書で使用される「実質的に」、「約」、及び「およそ」のような程度の用語は、最終的な結果が著しく変化しないような、修飾された用語の合意的な偏差の量を意味する。これらの程度の用語は、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を、それが修飾する語の意味を否定しない場合、又は文脈が当業者に対して別段の示唆をしない限り、含むと解釈されるべきである。
【００４６】
本明細書において使用されるとき、表現「十分な程度まで進行する」は、反応又は方法のステップが、出発物質又は基質の生成物への変換が最大化される程度まで進行することを意味する。変換は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００％を超える出発物質又は基質が生成物に変換されるときに最大化され得る。
【００４７】
本明細書において接頭語として使用されるとき、用語「７員」は、７つの環原子を有する環を有する基を指す。
【００４８】
本明細書において接頭語として使用されるとき、用語「６員」は、６つの環原子を含む環を有する基を指す。
【００４９】
本明細書において接頭語として使用されるとき、用語「５員」は、５つの環原子を含む環を有する基を指す。
【００５０】
本明細書において使用されるとき、用語「炭化水素」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、１４個の炭素原子までの炭素原子及び水素原子のみを含む任意の構造を指す。
【００５１】
本明細書において使用されるとき、用語「炭化水素ラジカル」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、炭化水素から水素原子を除去する結果誘導される任意の構造を指す。
【００５２】
本明細書において使用されるとき、用語「ヒドロカルビレン」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、炭化水素のいずれかの末端から水素原子を除去する結果誘導される任意の構造を指す。
【００５３】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキル」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を意味する。言及されるアルキル基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」によって示される。例えば、用語Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００５４】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の、飽和アルキレン基、すなわち、その２つの末端に置換基を含む飽和炭素鎖を意味する。言及されるアルキレン基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」によって示される。例えば、用語Ｃ１〜６アルキレンは、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【００５５】
本明細書において使用されるとき、用語「アルケニル」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、直鎖又は分岐鎖の不飽和アルケニル基、すなわち少なくとも１つの二重結合を含むアルキル基を意味する。言及されるアルケニル基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」によって示される。例えば、用語Ｃ２〜６アルケニルは、２、３、４、５、又は６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有するアルケニル基を意味する。
【００５６】
本明細書において使用されるとき、用語「アルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の、不飽和アルケニレン基、すなわち、その２つの末端における置換基、及び少なくとも１つの二重結合を含む不飽和炭素鎖を意味する。言及されるアルケニレン基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」によって示される。例えば、用語Ｃ２〜６アルケニレンは、２、３、４、５、又は６個の炭素原子、及び例えば１〜３、１〜２、又は１のような少なくとも１つの二重結合を有するアルケニレン基を意味する。
【００５７】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキニル」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、直鎖又は分岐鎖の不飽和アルキニル基、すなわち少なくとも１つの三重結合を含むアルキル基を意味する。言及されるアルキニル基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」によって示される。例えば、用語Ｃ２〜６アルキニルは、２、３、４、５、又は６個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有するアルキニル基を意味する。
【００５８】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキニレン」は、直鎖又は分岐鎖の、不飽和アルキニレン基、すなわち、その２つの末端における置換基、及び少なくとも１つの三重結合を含む不飽和炭素鎖を意味する。言及されるアルキニレン基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」によって示される。例えば、用語Ｃ２〜６アルキニレンは、２、３、４、５、又は６個の炭素原子、及び例えば１〜３、１〜２、又は１のような少なくとも１つの三重結合を有するアルキニレン基を意味する。
【００５９】
本明細書において使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、水素原子の１つ又は複数がハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指し、水素原子の全てがハロゲン原子によって置き換えられているものを含む。一実施形態において、ハロゲンはフッ素であり、この場合、ハロアルキルは、本明細書において「フルオロアルキル」基として言及される。別の実施形態において、ハロアルキルは少なくとも１つの−ＣＨＦ２基を含む。
【００６０】
本明細書において使用されるとき、用語「ハロアルキレン」は、水素原子の１つ又は複数がハロゲン原子によって置き換えられているアルキレン基を指し、水素原子の全てがハロゲン原子によって置き換えられているものを含む。一実施形態において、ハロゲンはフッ素であり、この場合、ハロアルキレンは、本明細書において「フルオロアルキレン」基として言及される。別の実施形態において、ハロアルキレンは少なくとも１つの−ＣＦ２−基を有する分岐のフルオロアルキレンを含む。
【００６１】
本明細書において使用されるとき、用語「ジフルオロメチル基」は、式
【化２４】
2019504830.tif 000009
の化学的集団を指す。
【００６２】
本明細書において使用されるとき、用語「ジフルオロメチレン基」は、式
【化２５】
2019504830.tif 000010
の化学的集団を指す。
【００６３】
本明細書において使用されるとき、用語「シアノアルキル」は、少なくとも１つのシアノ基によって置換されたアルキル基を指す。例えば、用語Ｃ１〜１０シアノアルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子及びそれに結合する少なくとも１つのシアノ基を有するアルキル基を意味する。
【００６４】
本明細書において使用されるとき、用語「アルコキシ」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、「アルキル−Ｏ−」基を指す。用語Ｃ１〜１０アルコキシは、アルコキシ基の酸素原子に結合する１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びイソブトキシを限定することなく含む。
【００６５】
本明細書において使用されるとき、用語「アルケニルオキシ」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、「アルケニル−Ｏ−」基を指す。用語Ｃ２〜１０アルケニルオキシは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子及びアルケニルオキシ基の酸素原子に結合する少なくとも１つの二重結合を有するアルケニル基を意味する。例示的なアルコキシ基は、アリルオキシ基である。
【００６６】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキニルオキシ」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、「アルキニル−Ｏ−」基を指す。用語Ｃ２〜１０アルキニルオキシは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子及びアルキニルオキシ基の酸素原子に結合する少なくとも１つの三重結合を有するアルキニル基を意味する。例示的なアルコキシ基は、プロパルギルオキシ基である。
【００６７】
本明細書において使用されるとき、用語「アリールオキシ」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、「アリール−Ｏ−」基を指す。本開示の一実施形態において、フェニル、ナフチル、インダニル、又はアントラセニルのようなアリール基は６、９、１０、又は１４個の原子を含む。
【００６８】
本明細書において使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、少なくとも１つの環を有する飽和アルキル基を意味する。言及されるシクロアルキル基において可能な炭素原子の数は、数字の接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」によって示される。例えば、用語Ｃ３〜１０シクロアルキルは、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００６９】
本明細書において使用されるとき、用語「シクロアルキレン」は、その２つの末端に置換基を含むシクロアルキル基を指す。
【００７０】
本明細書において使用されるとき、用語「アリール」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、少なくとも１つの芳香族環を含む炭素環式基を指す。本出願の一実施形態において、フェニル、ナフチル、インダニル、又はアントラセニルのようなアリール基は６、９、１０、又は１４個からの原子を含む。
【００７１】
本明細書において使用されるとき、用語「アリーレン」は、その２つの末端に置換基を含むアリール基を指す。
【００７２】
本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、環構造の一部としてＮ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択される多価のヘテロ原子を１つ又は複数有し、環内に少なくとも３個から２０個までの原子を含む、非芳香族の環含有基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和（すなわち１つ又は複数の二重結合を含む）のいずれかであり、１つより多い環を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基が１つより多い環を含むとき、環は縮合していても縮合していなくてもよく、架橋していてもスピロ縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基が接頭語「Ｃｎ１〜ｎ２」を有するとき、この接頭語は、対応する炭素環式基における炭素原子の数を示し、環原子の１つ又は複数、好適には１〜５個が上に定義されるようなヘテロ原子によって置き換えられている。
【００７３】
第１の環群が第２の環群と「縮合」していることは、第１の環と第２の環がそれらの間で少なくとも２つの原子を共有することを意味する。
【００７４】
ヘテロシクロアルキルは、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロシクロアルキルを含むが、これらに限定されない。さらに、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジジニル及びキノリジジニルのような多環式ヘテロシクロアルキルを含むが、これらに限定されない。上述の多環式ヘテロシクロアルキルに加えて、ヘテロシクロアルキルは、２つ以上の環の間における環縮合が、両方の環に共通の１つ又は複数の結合、及び両方の環に共通の２つ以上の原子を含む、多環式ヘテロシクロアルキルを含む。そのような架橋ヘテロ環の例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の原子を含み、その１つ又は複数、例えば原子の１〜８個、１〜６個、１〜５個、又は１〜４個がＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮＣ１〜６アルキルから選択されるヘテロ部分であり、残余の原子がＣ、ＣＨ、又はＣＨ２である、単環式環又は多環式環系を意味し、前記環系が少なくとも１つの芳香族環を含む。
【００７６】
ヘテロアリールは、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４オキサジアゾリルを含む。
【００７７】
ヘテロアリールはまた、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル及びアクリジニルのような多環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
５員ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を有し、１、２、又は３個の環原子がＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮＣ１〜６アルキルから選択されるヘテロ部分であるヘテロアリールであり、例示的な５員ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
６員ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を有し、１、２、又は３個の環原子がＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮＣ１〜６アルキルから選択されるヘテロ部分であるヘテロアリールであり、例示的な６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロアリーレン」は、その２つの末端に置換基を含むヘテロアリール基を指す。
【００８１】
接頭語として、本明細書において使用されるときの用語「置換される」は、１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数の他の化学基によって置き換えられている構造、分子、又は基を指す。一実施形態において、化学基はＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、化学基は、Ｃ１〜１２ヒドロカルビル、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＰから選択される１個以上のヘテロ原子を含む化学基である。１個以上のヘテロ原子を含む例示的な化学基は、ヘテロシクリル、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｒ’ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｒ’ＮＲ２、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシミノ（＝Ｎ−ＯＲ）を含み、式中、各々の「Ｒ」は、水素、又はＣ１〜１２ヒドロカルビルであり、「Ｒ’」は、Ｃ１〜１２ヒドロカルビレンである。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを指してもよく、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基は、フェニル環上の任意の好適な水素を置き換えてもよい。
【００８２】
接尾語として、本明細書において使用されるとき、１つ又は複数の可変のもの又は化学基の名称が後に続く第１の構造、分子、又は基に関連する用語「置換される」は、第１の構造、分子、又は基の１個以上の水素原子を、１つ又は複数の可変の又は指定された化学基によって置き換えることによって生じる、第２の構造、分子、又は基を指す。例えば、「ニトロで置換されるフェニル」は、ニトロフェニルを指す。
【００８３】
用語「任意選択で置換されている」は、置換されている又は置換されていない（非置換の）基、構造、又は分子を指す。
【００８４】
本明細書において使用されるとき、用語「アミン」又は「アミノ」は、それが単独で使用される場合でも、又は別の基の部分として使用される場合でも、一般式−ＮＲＲ’のラジカルを指し、式中、Ｒ及びＲ’は各々独立して水素、又は炭化水素ラジカルから選択される。
【００８５】
本明細書において使用されるとき、用語「ハロ」は、ハロゲン原子を指し、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００８６】
記号「
【化２６】
2019504830.tif 000011
」は、基の、分子又は式のその他の部分への結合点を指す。
【００８７】
本明細書において使用されるとき、ａｃａｃはアセチルアセトネートを指す。
【００８８】
本明細書において使用されるとき、用語「ａｔｍ」は大気を指す。
【００８９】
本明細書において使用されるとき、用語「ａｑ．」は水性を指す。
【００９０】
本明細書において使用されるとき、用語「Ｂｏｃ」及び「ｔ−Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を指す。
【００９１】
本明細書において使用されるとき、ＤＣＭはジクロロメタンを指す。
【００９２】
本明細書において使用されるとき、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【００９３】
本明細書において使用されるとき、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを指す。
【００９４】
本明細書において使用されるとき、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指す。
【００９５】
本明細書において使用されるとき、ＥＤＣＩ．ＨＣｌはＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【００９６】
本明細書において使用されるとき、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
【００９７】
本明細書において使用されるとき、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを指す。
【００９８】
本明細書において使用されるとき、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す。
【００９９】
本明細書において使用されるとき、Ｅｔはエチル基を指す。
【０１００】
本明細書において使用されるとき、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基を指す。
【０１０１】
本明細書において使用されるとき、用語「ｈｒ」は時間を指す。
【０１０２】
本明細書において使用されるとき、用語「ｍｉｎ」は分を指す。
【０１０３】
本明細書において使用されるとき、ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
【０１０４】
本明細書において使用されるとき、ＨＢＴＵはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
【０１０５】
本明細書において使用されるとき、ＭｅＯＨはメタノールを指す。
【０１０６】
本明細書において使用されるとき、Ｍｅはメチル基を指す。
【０１０７】
本明細書において使用されるとき、ｔ−ＢｕＬｉはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを指す。
【０１０８】
本明細書において使用されるとき、ＯＮは一晩を指す。
【０１０９】
本明細書において使用されるとき、ＲＴは室温を指す。
【０１１０】
本明細書において使用されるとき、ＴＥＡはトリエチルアミンを指す。
【０１１１】
本明細書において使用されるとき、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を指す。
【０１１２】
本明細書において使用されるとき、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。
【０１１３】
本明細書において使用されるとき、ｔ−Ｂｕは第三級ブチル基を指す。
【０１１４】
本明細書において使用されるとき、ＳＰＥは、例えば、ミニクロマトグラフィーのためのシリカゲルを含むカラムを用いる固相抽出を指す。
【０１１５】
本明細書において使用されるとき、用語「保護基」又は「ＰＧ」などは、分子の反応性部分を保護するか又は遮蔽し、分子の別の部分を操作するか又は反応させる一方で、それら分子の反応性部分における副反応を防止する、化学部分を指す。操作又は反応の後、保護基は、分子のその他の部分を劣化又は分解させない条件下で除去される。好適な保護基の選択は、当業者によって実施できる。多数の従来の保護基は、当該技術分野において公知であり、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３において、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９において、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００３、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｓ）において、記載されるようなものである。
【０１１６】
本明細書において使用されるとき、用語「細胞」は、単一の細胞又は複数の細胞を指し、細胞培養中又は対象の中のいずれかの細胞を含む。
【０１１７】
本明細書において使用されるとき、用語「対象」は、哺乳動物を含む動物界の全ての構成員を含み、好適にはヒトを指す。したがって、本出願の方法は、ヒト治療用途と獣医学用途の両方に適用可能である。一実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象はヒトである。
【０１１８】
用語「薬学的に許容可能な」は、例えばヒトのような対象の治療に適合することを意味する。
【０１１９】
用語「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的組成物、すなわち対象に投与可能な剤形の形成を可能にするために活性成分と混合される、無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は他の物質を意味する。そのような担体の１つの非限定的な例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容可能な油である。
【０１２０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象の治療に好適であるか又は適合する酸付加塩又は塩基付加塩のいずれかを意味する。
【０１２１】
対象の治療に好適であるか又は適合する酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の無毒の有機又な無機酸の付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物は、例えば、アミン基を含む化合物を含む。好適な塩を形成する例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸性金属塩を含む。好適な塩を形成する例示的な有機酸は、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸を含む。そのような有機酸の例は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びに、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸である。一酸塩又は二酸塩のいずれかを形成することができ、そのような塩は、水和、溶媒和、又は実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般的に、酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較すると、水及び様々な親水性有機溶媒中でより可溶性であり、概してより高い融点を示す。適切な塩の選択基準は、当業者に公知であろう。シュウ酸のようなものであるが、これらに限定されない薬学的に許容可能ではない他の塩は、例えば、研究用途のための本出願の化合物の単離において、又は後に続く薬学的に許容可能な酸付加塩への変換のために、使用されてもよい。
【０１２２】
対象の治療に好適であるか又は適合する塩基付加塩は、任意の酸性化合物の任意の無毒の有機又な無機塩基の付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物は、例えば、カルボン酸基を含む化合物を含む。好適な塩を形成する例示的な無機塩基は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又は水酸化バリウム、及びアンモニアを含む。好適な塩を形成する例示的な有機塩基は、脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン、例えば、イソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ＥＧＦＲアイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである［例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１〜１９を参照］。適切な塩の選択は、化合物内のいずこかのエステル官能基が、存在する場合には、加水分解されないようにするために有用であり得る。適切な塩の選択基準は、当業者に公知であろう。
【０１２３】
本出願の化合物のプロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、又はカルボキシル基と共に形成される従来のエステルであってもよい。例えば、利用可能なヒドロキシ基又はアミノ基は、塩基の存在下で、及び任意選択で不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で、活性化された酸を用いてアシル化されてもよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１〜Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。
【０１２４】
本明細書において使用されるとき、用語「溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている化合物、又は化合物の塩若しくはプロドラッグを意味する。好適な溶媒は、投与される用量において生理学的に認容可能である。好適な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒であるとき、分子は「水和物」と呼ばれる。本出願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて変動するであろう。一般的に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却によって又は逆溶媒の使用によって溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的に、周囲条件下で乾燥されるか、又は共沸される。特定の溶媒和物を形成するための好適な条件の選択は、当業者によって実施できる。
【０１２５】
本明細書において使用されるとき、及び当該技術分野において十分に理解されるような、用語「治療する」又は「治療」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益な又は所望の臨床結果は、検出可能であろうと検出不能であろうと、１つ又は複数の症状又は状態の軽減又は軽快、疾患の程度の低減、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の拡大の予防、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽快又は緩和、疾患の再発の減少、及び寛解（部分寛解であろうと完全寛解であろうと）を含むが、これらに限定されない。「治療する」及び「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して延長された生存期間を意味することもできる。本明細書において使用されるとき、「治療する」及び「治療」はまた、予防的治療をも含む。例えば、早期癌の対象は、進行を予防するために治療され得るか、又は代替的に、寛解にある対象は、再発を防止するために本明細書に記載される化合物又は組成物によって治療され得る。治療方法は、対象に治療有効量の１つ又は複数の本出願の化合物を投与することを含み、任意選択で、単回投与からなるか、又は代替的に連続投与を含む。例えば、本出願の化合物を週に少なくとも１回投与してもよい。しかしながら、別の実施形態において、所与の治療のために、化合物を、３週間当たり約１回から、又は１週間当たり約１回から１日あたり約１回までで対象に投与してもよい。別の実施形態において、化合物は、１日に２、３、４、５、又は６回投与する。治療期間の長さは、疾患、障害、若しくは状態の重症度、対象の年齢、本出願の化合物の濃度及び／又は活性、並びに／又はそれらの組み合わせのような様々な要素に依存する。治療に使用される化合物の有効な用量は、特定の治療計画の過程にわたって増加又は減少し得ることも理解されよう。用量における変化は、当該技術分野において公知の標準的な診断アッセイによってもたらされ得るか、又はそれによって明らかになり得る。いくつかの例において、慢性投与が必要とされ得る。例えば、化合物を、患者を治療するのに十分な量及び期間において、対象に投与する。
【０１２６】
疾患、又は障害を「緩和すること」は、障害を治療しない場合と比較して、障害又は疾患の状態の程度及び／又は望ましくない臨床症状が低減される、かつ／又は進行の時間経過が減速されるか又は長期化されることを意味する。
【０１２７】
本明細書において使用されるとき、用語「予防」若しくは「発症予防」又はそれらの同義語は、患者が、ＥＧＦＲタンパク質阻害によって調整されるか、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、若しくは状態に苦しむか、又はＥＧＦＲタンパク質阻害によって調整されるか、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、若しくは状態に関連する症状が顕在化するリスク又は可能性の低下を指す。
【０１２８】
本明細書において使用されるとき、「ＥＧＦＲによって調査される疾患、障害又は状態」は、特に本明細書において記載される本出願の化合物のようなＥＧＦＲ阻害剤を用いるＥＧＦＲ活性の阻害によって治療可能な疾患、障害又は状態を指す。
【０１２９】
本明細書において使用されるとき、用語「ＥＧＦＲによって調整される」は、治療されるべき疾患、障害又は状態が、変異又はスプライス変異などに起因するような、異常なＥＧＦＲ活性、特に、増加したＥＧＦＲ活性又は減少したＥＧＦＲ活性を含む、直接又は間接のいずれかの生物学的基盤によって影響を受ける、それによって調節される、かつ／又はそのいくらかを有することを意味する。これらの疾患は、疾患に関連するＥＧＦＲ活性が本発明の化合物の１つ又は複数によって遮断されるとき、好ましく反応する。
【０１３０】
本明細書において使用されるとき、用語「有効量」又は「治療有効量」は、所望の結果を達成するために必要な用量及び期間において有効な本出願の化合物、又は１つ又は複数の化合物の量を意味する。
例えば、ＥＧＦＲタンパク質阻害によって調整されるか、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態を治療する前後関係の流れにおいて、有効量は、例えば、１つ又は複数の化合物の投与なしでの阻害と比較して、ＥＧＦＲタンパク質阻害を増す、又はＥＧＦＲ活性を阻害する量である。有効量は、疾患の状態、対象の年齢、性別及び／又は体重のような要素に従って変動し得る。そのような量に相当するであろう所与の化合物の量は、投与される薬物又は化合物、医薬製剤、投与経路、状態、疾患又は障害の型、治療される対象の独自性などのような様々な要素に依存して変動するであろうが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。有効量は、それによる治療の後に、任意の疾患症状における改善又は軽減として顕在化するようなものである。疾患が癌であるとき、有効である量は、腫瘍の数、増殖率、サイズ、及び／又は分布における低減を生じることができる。
【０１３１】
本明細書において使用されるとき、用語「投与される」は、細胞培養中又は対象の中のいずれかの細胞に対する本出願の化合物、若しくは１つ又は複数の化合物又は組成物の治療有効量の投与を意味する。
【０１３２】
本明細書において使用されるとき、用語「腫瘍性障害」は、自律増殖又は自律複製の能力を有する細胞を特徴とする疾患、障害、又は状態、例えば、増殖性細胞増殖を特徴とする異常な状況又は状態を指す。本明細書において使用されるとき、用語「新生物」は、腫瘍性障害を有する対象における細胞の異常な増殖及び／又は分裂から生じる組織の塊を指す。新生物は、良性（子宮筋腫及び色素性母斑のような）、潜在的に悪性（上皮内癌のような）、又は悪性（すなわち、癌）であり得る。例示的な腫瘍性障害は、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺から生じる腫瘍）、造血器腫瘍性障害（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び他の悪性形質細胞障害）、転移性腫瘍、並びに他の癌を含むが、これらに限定されない。一般的な癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、脳癌、卵巣癌及び膵癌を含む。
【０１３３】
本明細書において使用されるとき、用語「癌」は、急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児期；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児期；エイズ関連リンパ腫；エイズ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児期小脳；星状細胞腫、小児期大脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児期；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児期；脳癌、成人；脳癌、脳幹神経膠腫、小児期；脳癌、小脳星細胞腫、小児期；脳癌、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；脳癌、上衣腫、小児期；脳癌、髄芽腫、小児期；脳癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期；脳癌、視経路及び視床下部膠腫、小児期；脳癌、小児期（その他）；乳癌；乳癌及び妊娠；乳癌、小児期；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児期；カルチノイド腫瘍、小児期；カルチノイド腫瘍、消化器系；癌腫、副腎皮質；癌腫、島細胞；原発不明癌腫；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児期；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌、小児期；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児期；上皮癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児期；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽腫；胆嚢癌；胃（胃）癌；胃（胃）癌、小児期；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児期；胚細胞腫瘍、頭蓋外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児期視経路及び視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝）癌、小児期（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠中ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部及び視経路神経膠腫、小児期；眼内黒色腫；島細胞癌腫（内分泌性膵臓）；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；喉頭癌、小児期；白血病、急性リンパ性、成人；白血病、急性リンパ性、小児期；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児期；白血病、慢性リンパ性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；口唇及び口腔癌；肝癌、成人（原発性）；肝癌、小児期（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児期急性；リンパ性白血病、慢性；リンパ腫、エイズ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児期；リンパ腫、ホジキン、妊娠中；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児期；リンパ腫、非ホジキン、妊娠中；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ヴァルデンストレーム；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児期；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児期；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞癌腫；中皮腫、悪性；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児期；多発性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児期急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔及び副鼻腔癌；上咽頭癌；上咽頭癌、小児期；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠期非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児期；口腔及び口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児期；上皮性卵巣癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵癌；膵癌、小児期；膵癌、島細胞；副鼻腔及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果腺及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期；下垂体部腫瘍；形質細胞腫／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；妊娠及びホジキンリンパ腫；妊娠及び非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝癌、成人；原発性肝癌、小児期；前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌、腎細胞癌、小児期；腎盂及び尿管、移行上皮癌；網膜芽腫；横紋筋肉腫、小児期；唾液腺癌；唾液腺癌、小児期；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児期；肉腫、軟組織、成人；肉腫、軟組織、小児期；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児期；皮膚癌（黒色腫）、皮膚癌腫、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉腫、成人；軟組織肉腫、小児期；原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性；胃（胃）癌；胃（胃）癌、小児期；テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；胸腺腫、小児期；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児期；腎盂及び尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍、妊娠；原発不明、癌、小児期；小児期の希少癌；尿管及び腎盂、移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視経路及び視床下部膠腫、小児期；外陰癌；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない、細胞増殖性疾患状態を指す。上述の癌の転移もまた、本明細書に記載される方法によって治療できる。
【０１３４】
本明細書において使用されるとき、用語「アファチニブ」は、化合物：
【化２７】
2019504830.tif 000012
を指す。アファチニブ（ＩＮＮ；米国において商標Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（商標）及び欧州において商標Ｇｉｏｔｒｉｆ（商標））は、異なる型の転移性（ＥＧＦＲ変異陽性）非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の第一選択治療として、米国、欧州、台湾、メキシコ、チリ及び日本並びに他の国々において承認された薬物である。この化合物はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって開発された。それは、受容体チロシンキナーゼ上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）及びｅｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の不可逆的な共有結合阻害剤として作用する。
【０１３５】
ＩＩ．  本出願の化合物及び組成物
本出願の化合物が調製され、ＥＧＦＲタンパク質に直接的又は間接的に影響を受ける制御不能及び／又は異常な細胞活性を阻害することが見出された。特に、本出願の化合物はＥＧＦＲ阻害剤としての活性を示し、したがって、例えば、癌のような腫瘍性障害の治療のような治療に有用である。本出願の化合物は、不十分なＰｇｐの基質であることが示され、血管脳の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／若しくはプロドラッグを含む関門を通過する改善された能力を有し、それらを例えば脳癌の治療のための有力な治療薬とする。
【０１３６】
本出願は以下の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／若しくはプロドラッグを含む。
【化２８】
2019504830.tif 000013
式中、Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、その両方は非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、
【化２９】
2019504830.tif 000014
から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同一又は異なり、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、
【化３０】
2019504830.tif 000015
から選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがジフルオロメチル基を含むか、又は少なくともＲ３がジフルオロメチレン基を含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニル、及び５〜６員環ヘテロシクロアルキルの１〜４個から選択され、Ｒ６はハロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニル、及び５〜６員環ヘテロシクロアルキルの１〜４個の１〜４個から選択され、Ｒ６はハロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は置換アリールであり、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニルの１〜４個から選択され、Ｒ６はフルオロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は置換フェニルであり、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニルの１〜３個から選択され、Ｒ６はＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルであり、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ２〜６アルキニルの１〜３個から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３１】
2019504830.tif 000016
から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３２】
2019504830.tif 000017
である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は置換ヘテロアリールであり、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜６アルキニルの１〜３個から選択され、Ｒ６はフルオロＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールを表し、各々のそれらは、置換されていないか、又はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及び３〜７員環ヘテロシクロアルキルから選択される１個以上の置換基によって置換され、各Ｒ６は独立して、Ｈ、又はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、及び
【化３３】
2019504830.tif 000018
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３４】
2019504830.tif 000019
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
【化３５】
2019504830.tif 000020
である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同一又は異なり、Ｈ、Ｆ、及びＣ１〜４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同一又は異なり、Ｈ及びＦから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｆである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６】
2019504830.tif 000021
から選択され、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同一又は異なり、Ｈ、ハロ、低級アルキルから選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化３７】
2019504830.tif 000022
から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化３８】
2019504830.tif 000023
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化３９】
2019504830.tif 000024
である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化４０】
2019504830.tif 000025
である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはジフルオロメチル基を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、
【化４１】
2019504830.tif 000026
を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２はジフルオロメチル基を含み、Ｒ３はジフルオロメチレン基を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ＹはＯ、ＮＨ、及びＮＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、ＹはＯ及びＮＨから選択される。いくつかの実施形態において、ＹはＮＨである。
【０１４８】
一実施形態において、本出願の化合物は、以下に示される実施例Ｉ−１〜Ｉ−３０の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択される。
【０１４９】
【表１】
2019504830.tif 000027
【０１５０】
【表２】
2019504830.tif 000028
【０１５１】
【表３】
2019504830.tif 000029
【０１５２】
【表４】
2019504830.tif 000030
【０１５３】
【表５】
2019504830.tif 000031
【０１５４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【化４２】
2019504830.tif 000032
の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／若しくは溶媒和物である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【化４３】
2019504830.tif 000033
の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／若しくは溶媒和物である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【化４４】
2019504830.tif 000034
の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／若しくは溶媒和物である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【化４５】
2019504830.tif 000035
の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び／若しくは溶媒和物である。
【０１５８】
本出願の化合物は、１つ又は複数の担体を用いて、従来の様式によって組成物へと好適に製剤化される。したがって、本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物と担体とを含む組成物をも含む。本出願の化合物は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合する形態での対象への投与のための医薬組成物へと好適に製剤化される。したがって、本出願は、１つ又は複数の本出願の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物をさらに含む。
【０１５９】
本出願の化合物は、当業者によって理解されるであろうように、選択された投与経路に応じた様々な形態によって、対象に投与してもよい。本出願の化合物は、例えば経口、非経口、頬側、舌下、鼻内、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与によって投与してもよく、これに従って医薬組成物が製剤化される。投与は、定期的又は連続的な送達のためにポンプによって実施され得る。
【０１６０】
非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻内、肺内（例えば、エアロゾルの使用によって）、髄腔内、直腸内及び局所（パッチ又は他の経皮送達装置の使用を含む）の投与の様式を含む。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。好適な組成物の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００−２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）（１９９９年出版）に記載される。
【０１６１】
本出願の化合物は、例えば、不活性希釈剤若しくは同化可能な食用担体とともに経口投与されるか、又は硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセル剤に封入されるか、又は錠剤として圧縮されるか、又は食事の食品に直接的に組み込まれてもよい。経口治療薬投与のために、化合物は、賦形剤と共に組み込んでもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、カプレット剤、ペレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、チューインガム剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、オブラート剤、水溶液剤、及び懸濁剤などの形態で使用され得る。錠剤の場合、使用される担体は、ラクトース、コーンスターチ、クエン酸ナトリウム、及びリン酸の塩を含む。薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含む。錠剤は、当該技術分野において公知の方法によってコーティングされる。経口投与のための錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ペレット剤、又は顆粒剤の場合、活性成分の放出を制御するように設計されたＥｕｄｒａｇｉｔｓ（商標）のようなｐＨ感受性腸溶性コーティングが、任意選択で使用される。経口剤形はまた、例えば、即時放出製剤及び時限放出製剤のような調節放出製剤をも含む。調節放出製剤の例は、例えば、コーティング錠、浸透圧送達デバイス、コーティングカプセル、マイクロカプセル化微粒子、例えばモレキュラーシーブ型粒子のような凝集粒子、又は中空透過性の微細な繊維束、又は凝集しているか若しくは繊維パケット内に保持された中空透過性の裁断繊維の形態で用いられる、持続放出（ＳＲ）、延長放出（ＥＲ、ＸＲ、若しくはＸＬ）、時間放出若しくは時限放出、制御放出（ＣＲ）、又は持続放出（ＣＲもしくはＣｏｎｔｉｎ）を含む。時限放出組成物は、例えば、リポソームとして、又は活性化合物が、マイクロカプセル化、複数コーティングなどによるような、異なるように分解可能なコーティングによって保護されたものとして、製剤化される。リポソーム送達系は、例えば、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞を含む。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成され得る。カプセル形態における経口投与の場合、有用な担体又は希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。
【０１６２】
経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態を取るか、又は使用前に水もしくは他の好適なビヒクルによって構成するための乾燥生成物として好適に提供される。水性懸濁液及び／又はエマルションが経口投与されるとき、本出願の化合物は、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わせた油相に好適に懸濁又は溶解される。所望なら、特定の甘味剤及び／又は香味剤及び／又は着色剤を加えてもよい。そのような経口投与のための液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル、又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、又はソルビン酸）のような薬学的に許容可能な添加剤と共に、従来の手段によって調製してもよい。有用な希釈剤は、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。
【０１６３】
本出願の化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射のための生成物の調製に使用することもまた可能である。
【０１６４】
本出願の化合物は、非経口投与してもよい。本出願の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と好適に混合された水中で調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含むか又は含まないそれらの混合物中、並びに油中で調製できる。通常の保存及び使用条件下においては、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。当業者は、好適な製剤をいかに調製するかを知っているであろう。非経口投与のために、本出願の化合物の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは好適に調整及び緩衝される。静脈内の使用のために、溶液の全濃度は、製剤を等張性にするように制御されるべきである。眼内投与のために、軟膏又は点眼可能な液体は、塗布器又は点眼器のような当該技術分野において公知の眼内送達システムによって送達してもよい。そのような組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールのような粘膜模倣物、ソルビン酸、ＥＤＴＡ、又は塩化ベンジルクロムのような保存剤、及び通常の量の希釈剤又は担体を含むことができる。経肺投与のために、希釈剤又は担体は、エアロゾルの形成を可能にするのに適切であるように選択されるであろう。
【０１６５】
本出願の化合物は、従来のカテーテル法又は輸液の使用を含む注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注入のための製剤は、例えば、保存剤を加えたアンプル又は複数用量容器内に、単位剤形として提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、液剤、又はエマルションのような形態を取り得、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤のような配合剤を含み得る。全ての場合において、形態は、滅菌されていなければならず、かつ容易に注射が可能である程度まで流体でなければならない。代替的に、本出願の化合物は、好適には、使用前に好適なビヒクルで、例えば、滅菌の発熱物質を含まない水によって再構成するための滅菌粉末形態である。
【０１６６】
好都合にも、経鼻投与のための組成物は、エアロゾル、点鼻剤、ゲル、及び散剤として製剤化され得る。
【０１６７】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本出願の化合物は好都合にも、患者によって圧搾若しくは圧送されるポンプスプレー容器からの液剤、乾燥粉末製剤、若しくは懸濁剤の形態で、又は加圧容器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーによる提供として、送達される。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容可能な水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置を伴う使用のためのカートリッジ又はリフィルの形態を取り得る、密封容器内の滅菌形態として単回又は複数投与量で提供される。代替的に、密封容器は、使用後の廃棄を意図した定量弁を備える、単回用量経鼻吸入器又はエアロゾル分注器のような一体型分注装置であってよい。剤形がエアロゾル分注器を構成する場合、分注器は、圧縮空気のような圧縮ガス又はフルオロクロロ炭化水素のような有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含むであろう。好適な噴霧剤は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素、又は別の好適なガスを含むが、これらに限定されない。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって好適に決定される。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を収容してもよい。吸入器又は注入器中において使用されるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンより作製される）は、例えば、本出願の化合物とラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含んで製剤化され得る。エアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形態をも取り得る。
【０１６８】
頬側又は舌下投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤を含み、活性成分は、糖、アカシア、トラガカント、又はゼラチン、及びグリセリンのような担体と共に製剤化される。直腸投与のための組成物は、好都合には、カカオバターのような従来の坐剤の基剤を含む坐剤の形態である。
【０１６９】
本出願の化合物の坐剤形態は、膣内、経尿道、及び直腸投与に有用である。そのような坐剤は室温では固体であるが、体温で溶解する物質の混合物から一般的に構成されるであろう。そのようなビヒクルを作製するために一般的に使用される物質は、カカオ脂（カカオバターとしても知られる）、グリセリンゼラチン、他のグリセリド、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含むが、これらに限定されない。坐剤剤形についてのさらなる考察のために、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１９８０、ｐｐ．１５３０〜１５３３を参照できる。
【０１７０】
本出願の化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含み得る。さらに、本出願の化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーのような、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類にカップリングされてもよい。
【０１７１】
それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含む本出願の化合物は、それ自体で好適に使用されるが、一般的に、１つ又は複数の本出願の化合物（活性成分）が薬学的に許容可能な担体を伴う、医薬組成物の形態で投与されるであろう。投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．０５重量％〜約９９重量％、又は約０．１０重量％〜約７０重量％の活性成分（１つ又は複数の本出願の化合物）と、約１重量％〜約９９．９５重量％、又は約３０重量％〜約９９．９０重量％の薬学的に許容可能な担体とを含み、全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１７２】
本出願の化合物は、単独で使用されるか、又は、ＥＧＦＲタンパク質阻害によって調整される疾患、障害若しくは状態、若しくはＥＧＦＲの阻害によって治療可能なものを治療するのに有用な公知の他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。ＥＧＦＲタンパク質阻害によって調整される疾患、障害若しくは状態、又はＥＧＦＲの阻害によって治療可能なものを治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用するとき、本出願の化合物がそれらの薬剤と同時に投与されることは一実施形態である。本明細書において使用されるとき、２つの物質の対象への「同時投与」は、２つの物質が個体内で同時に両方とも生物学的に活性であるように２つの物質の各々を提供することを意味する。投与の正確な詳細は、互いの存在下における２つの物質の薬物動態に依存し、薬物動態が好適である場合、２つの物質を互いから数時間以内に投与することを含み得、又は他方の物質の投与から２４時間以内に一方の物質を投与することでさえも含み得る。好適な投与計画の設計は、当業者にとって日常的である。特定の実施形態において、２つの物質は、実質的に同時に、すなわち、互いから数分以内に投与されるか、又は両方の物質を含む単一の組成物として投与される。薬剤の組み合わせが非同時様式で対象に投与されることは、本出願のさらなる実施形態である。一実施形態において、本出願の化合物は、別の治療薬と同時に、又は別々の単位剤形で連続的に、又は単一の単位剤形で一緒に投与される。したがって、本出願は、１つ又は複数の本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）と、追加の治療薬と、薬学的に許容可能な担体とを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１７３】
本出願の化合物の用量は、化合物の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康、及び体重、症状の性質及び程度、治療頻度、並びに、存在する場合は同時の治療の種類、及び治療を受ける対象内における化合物のクリアランス速度のような多数の要素に応じて変動し得る。当業者は、上述の要素に基づいて適切な用量を決定することができる。本出願の化合物は、最初に好適な用量で投与され得、用量は、臨床応答に応じて、必要により調節され得る。用量は、本出願の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃ〜約１０００μｇ／ｃｃ、又は約０．１μｇ／ｃｃ〜約１００μｇ／ｃｃに維持するように一般的に選択される。代表的な例として、１つ又は複数の本出願の化合物の経口用量は、成人の場合、１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０００ｍｇ、好適には１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約５００ｍｇ、より好適には、１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約２００ｍｇの範囲であろう。非経口投与の場合、代表的な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであり、それらが投与されるであろう。経口投与の場合、代表的な量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。坐剤形態の投与の場合、代表的な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。本出願の一実施形態において、組成物は経口投与のために製剤化され、化合物は、好適には、錠剤当たり０．２５、０．５、０．７５、１．０、５．０、１０．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００．０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態である。本出願の化合物は、１日１回、週１回又は月１回の用量で投与され得るか、又は総１日用量が、２回、３回、若しくは４回の１日用量に分割され得る。
【０１７４】
明確にするために、上記において、用語「化合物」はまた、１つ又は複数の化合物が言及される実施形態をも含む。
【０１７５】
ＩＩＩ．  本出願の化合物の調製
本出願の化合物は、様々な合成プロセスによって調製することができる。特定の構造的特徴及び／又は置換基の選択は、別のプロセスより優れる１つのプロセスの選択に影響を及ぼし得る。所与の式Ｉの化合物の調製のための特定のプロセスの選択は、当業者の知識の範囲内である。本出願の化合物を調製するためのいくつかの出発物質は、商業的な化学物質供給源から入手可能である。例えば以下に記載されるような他の出発物質は、当該技術分野で周知の単純な変換を用いて、入手可能な前駆体から容易に調製される。
【０１７６】
式Ｉの化合物は、概して、スキームＩ及びＩＩに示すプロセスに従って調製することができる。以下のスキーム内の変数は、別段に指示しない限り、式Ｉに関して上に定義される通りである。
【化４６】
2019504830.tif 000036
【０１７７】
スキームＩに示すように、本発明の化合物は、ＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３のような作用剤により、Ａの７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−オールを塩素化して、中間体Ｂをもたらすことによって調製できる。後に続くクロリド中間体Ｂの様々なアミン又はアニリンによる処理は、Ｃをもたらす。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のような塩基によるＣの求核芳香族置換が、ヒドロキシ−キナゾリン誘導体Ｄをもたらす。Ｒ２Ｘ（Ｘ＝ハロゲン、メシレート、又はトシレートのような脱離基）によるＤの、塩基介在条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）でのアルキル化は、中間体Ｅをもたらす。例えばラネーニッケルによる、水素化条件下でのＥの還元は、アミノ−キナゾリンＦをもたらす。後に続くアクリロイルハライド誘導体によるアシル化は、式Ｉの化合物をもたらす。
【０１７８】
【化４７】
2019504830.tif 000037
【０１７９】
代替的に、スキームＩＩに示すように、Ｙが酸素である式Ｉの化合物は、Ａを、ＮａＨのような塩基条件下でフッ素原子をベンジルアルコールによって置換することによってベンゾイルオキシ中間体Ｇをもたらし、ＳＯＣｌ２のような好適な試薬による塩素化によってＫをもたらすことによって調製できる。様々な芳香族及びヘテロ芳香族アルコールによる後に続く置換によって中間体Ｌを作製し、次いで、ＴＦＡのような酸性条件下で脱保護してフェノール中間体Ｍをもたらす。生じる生成物は、上述のスキーム１と同様に、Ｒ２Ｘ（Ｘ＝ハロゲン、メシレート、又はトシレートのような脱離基）によって、塩基介在条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）でアルキル化して中間体Ｎをもたらすことができ、その後、窒素還元を実施してＯを得る。この物質はＨによってアクリル化して重要な中間体ブロミドＰをもたらすことができ、これをアミンによって容易に置換して式Ｉの化合物をもたらす。
【０１８０】
代替的に、式Ｉの化合物は、スキームＩＩＩに従って中間体Ｆから調製することができる。ＮＢＳによる市販のクロトン酸Ｑの臭素化は、化合物Ｒをもたらし、これを塩化オキサリルで処理してアシル化剤Ｈを容易に得る。アシル化剤Ｈによる中間体Ｆの処理は、最後から２番目の前駆体Ｊをもたらす。様々なアミンにＪを供することにより、式Ｉの化合物を容易にもたらす。
【化４８】
2019504830.tif 000038
【０１８１】
本明細書に記載されるプロセス全体にわたって、適切な場合において、当業者に容易に理解される様式で、様々な反応物及び中間体に好適な保護基を付加し、続けて除去するということを理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順、及び好適な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。また、化学操作による基又は置換基の別の基又は置換基への変換は、最終生成物に向かう合成経路上の任意の中間体又は最終生成物に対して行うことができ、可能な変換の種類は、その段階における分子によって担持される他の官能基の、変換に用いられる条件又は試薬との固有の不適合性によってのみ限定されると理解されるべきである。そのような固有の不適合性、及び好適な順序により適切な変換及び合成ステップを実施することによるそれらを克服する方法は、当業者に容易に理解されるであろう。変換の例は、本明細書において提供され、記載される変換は、その変換が例示されている一般的な基又は置換基にのみ限定されるものではないことを理解されるべきである。他の好適な変換の参考文献及び説明は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に提供される。他の好適な反応の参考文献及び説明は、有機化学の教科書、例えば「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｍａｒｃｈ、４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）、又は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９４）に記載される。中間体及び最終生成物の精製のための技術は、例えばカラム又は回転板上の順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、並びに液液抽出又は固液抽出を含み、それらは当業者に容易に理解されるであろう。
【０１８２】
ＩＩＩ．  本出願の方法及び使用
本出願の化合物は、ＥＧＦＲタンパク質活性のようなＥＧＦＲ活性を阻害することができると示されている。
【０１８３】
したがって、本出願は、有効な量の１つ又は複数の本出願の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料又は患者のいずれかにおいて、細胞におけるＥＧＦＲを阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞におけるＥＧＦＲを阻害するための１つ又は複数の本出願の化合物の使用、及び細胞におけるＥＧＦＲを阻害するための医薬の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、細胞におけるＥＧＦＲの阻害における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。
【０１８４】
本出願の化合物は、ＥＧＦＲタンパク質活性を阻害することができると示されているため、本出願の化合物は、ＥＧＦＲを阻害することによる、疾患、障害又は状態の治療に有用である。したがって、本出願の化合物は、医薬として有用である。したがって、本出願は、医薬品としての使用のための本出願の化合物を含む。
【０１８５】
本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲの阻害による、疾患、障害、又は状態の治療方法を含む。
【０１８６】
本出願はまた、ＥＧＦＲの阻害による、疾患、障害、又は状態の治療のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用と同様に、ＥＧＦＲの阻害による、疾患、障害、又は状態の治療のための医薬品の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、ＥＧＦＲの阻害による、疾患、障害、又は状態の治療における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。
【０１８７】
一実施形態において、疾患、障害、又は状態は、腫瘍性障害である。したがって、本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍性障害の治療方法を含む。本出願はまた、腫瘍性障害の治療のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用、及び腫瘍性障害の治療のための医薬の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、腫瘍性障害の治療における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。一実施形態において、治療は、とりわけそのような治療を必要とする対象における低減した細胞増殖又は低減した腫瘍体積のような、腫瘍性障害の少なくとも１つの症状を改善するのに有効な量におけるものである。
【０１８８】
本出願の化合物は、６０のヒト腫瘍細胞株パネルの細胞株に対して有効であると実証されている。したがって、本出願の別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害によって治療される疾患、障害、又は状態は癌である。したがって、本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法を含む。本出願はまた、癌の治療のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用、及び癌の治療のための医薬の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、癌の治療における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。一実施形態において、化合物は、癌の素因を有する哺乳動物のような対象において癌を予防するために投与される。
【０１８９】
一実施形態において、癌は、皮膚、血液、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、胸部、例えば乳房、肝臓、舌、及び肺の癌から選択される。別の実施形態において、癌は、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される。本出願のさらなる実施形態において、癌は、白血病、黒色腫、肺癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、及び腎癌から選択される。さらなる実施形態において、癌は脳癌である。いくつかの実施形態において、脳癌は、多形神経膠芽腫である。
【０１９０】
一実施形態において、ＥＧＦＲの阻害によって治療される疾患、障害、又は状態は、ＥＧＦＲの阻害によって直接的又は間接的に影響を受ける制御不能及び／又は異常な細胞の活性と関連する疾患、障害、又は状態である。別の実施形態において、ＥＧＦＲの阻害によって直接的又は間接的に影響を受ける制御不能及び／又は異常な細胞の活性は、細胞における増殖活性である。したがって、本出願はまた、有効な量の１つ又は複数の本出願の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖活性を阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞における増殖活性の阻害のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用、及び細胞における増殖活性の阻害のための医薬の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、細胞における増殖活性の阻害における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物を含む。
【０１９１】
本出願はまた、有効な量の１つ又は複数の本出願の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料又は対象のいずれかにおいて、細胞におけるＥＧＦＲタンパク質によって直接的又は間接的に影響を受ける、制御不能及び／又は異常な細胞活性の阻害方法を含む。本出願はまた、細胞におけるＥＧＦＲタンパク質によって直接的又は間接的に影響を受ける、制御不能及び／又は異常な細胞活性の阻害のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用、並びに細胞におけるＥＧＦＲタンパク質によって直接的又は間接的に影響を受ける、制御不能及び／又は異常な細胞活性の阻害のための医薬の調製のための１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、細胞におけるＥＧＦＲタンパク質によって直接的又は間接的に影響を受ける、制御不能及び／又は異常な細胞活性の阻害における使用のための１つ又は複数の本出願の化合物を含む。
【０１９２】
したがって、本出願はまた、１つ又は複数の本出願の化合物の治療有効量を、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療に有用な別の公知の薬剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療方法を含む。本出願はまた、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療のための、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療に有用な別の公知の薬剤と組み合わせた１つ又は複数の本出願の化合物の使用、及びＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療のための医薬の調製のための、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療に有用な別の公知の薬剤と組み合わせた１つ又は複数の本出願の化合物の使用を含む。本出願は、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療における使用のための、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態の治療に有用な別の公知の薬剤と組み合わせた１つ又は複数の本出願の化合物をさらに含む。一実施形態において、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、卵巣癌、脳癌、肺癌、膵癌、及び脳癌のような癌である。
【０１９３】
さらなる実施形態において、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、又は状態は癌であり、１つ又は複数の本出願の化合物は、１つ又は複数の追加の癌治療と組み合わせて投与される。別の実施形態において、追加の癌治療は、放射線療法、化学療法、抗体療法及びチロシンキナーゼ阻害剤のような小分子療法のような標的療法、免疫療法、ホルモン療法、並びに抗血管新生療法から選択される。
【０１９４】
以下の非限定的な例は、本出願の例示である。
【実施例】
【０１９５】
一般的な方法
本明細書において使用する全ての出発物質は市販されていたか、又は以前に文献に記載されていた。別段の指示のない限り、溶媒としての重水素化クロロホルム中のＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを内部標準として使用し、１Ｈ  ＮＭＲの場合、それぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００、又はＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した。報告される全ての化学シフトは、デルタスケール上でｐｐｍで表され、記録に現れるシグナルの細かい分割は、一般的に例えば：ｓ：一重線、ｂｒ  ｓ：幅広い一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線で示される。別段の指示のない限り、下記の表中、１Ｈ  ＮＭＲデータは、４００ＭＨｚでＣＤＣｌ３を溶媒として使用して得た。
【０１９６】
生成物の精製は、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、又はシリカ充填ガラスカラム内のフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。
【０１９７】
中間体及び実施例の調製
スキームＩＶは、Ｒ１が３−クロロ−２−フルオロアニリン基であり、Ｒ２がメチル−ジフルオロメトキシ部分であり、かつＲ３がメチレン−モルホリンである、Ｉ−７で表される式Ｉの化合物の合成を概説する。
【化４９】
2019504830.tif 000039
【０１９８】
スキームＶは、Ｒ１が３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン基であり、Ｒ２がメトキシ部分であり、かつＲ３がメチレン−モルホリンである、Ｉ−１７で表される式Ｉの化合物の合成を概説する。
【化５０】
2019504830.tif 000040
【０１９９】
スキームＶＩは、Ｒ１が３−エチニル−２−フルオロフェニル）部分であり、Ｒ２が２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）基であり、かつＲ３がジメチルアミノである、Ｉ−２５で表される式Ｉの化合物の合成を概説する。
【化５１】
2019504830.tif 000041
【０２００】
スキームＶＩＩは、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド中間体（Ｈ）の合成を概説する。
【化５２】
2019504830.tif 000042
【実施例１】
【０２０１】
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン（Ｂ）の調製
【化５３】
2019504830.tif 000043
ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（スキームＩの化合物Ａ、３ｇ）の攪拌中の溶液に対してＤＭＦを添加した（１滴）。生じる混合物を還流温度で３時間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して淡黄色固体として粗生成物を得、続く反応に直接使用した。
【実施例２】
【０２０２】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン塩酸塩（化合物Ｃ−１）の調製
【化５４】
2019504830.tif 000044
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン（化合物Ｂ、１．６２５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に対し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液としての３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリン（１．４１４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過して、淡色の固体として所望の生成物（２．３５ｇ、８１％）を回収した。
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 2H);ＭＳ：３７１．４（ＭＨ＋）
【０２０３】
上述の手順を用いて同様の様式で、次の式ＣのＮ−アリール−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミンを合成した。
【０２０４】
【表６】
2019504830.tif 000045
【実施例３】
【０２０５】
４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オール（Ｄ−１）の調製
【化５５】
2019504830.tif 000046
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（化合物Ｃ−１、５．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、１１０℃で５時間、ジオキサン（２０ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ（１２ｍＬ）中で攪拌した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨ４に酸性化し、１時間攪拌した。次いで、混合物をろ過し、固体の物質を回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。ろ過ケーキをオーブン中で一晩乾燥し、赤／橙色の固体として所望の生成物（３．９ｇ）を得た。母液を酢酸エチルで抽出して別の１．１ｇ（全収率８９％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H).ＭＳ：３３５．５（ＭＨ＋）
【０２０６】
上述の手順を用いて同様の様式で、次のＮ−アリール−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミンを合成した。
【０２０７】
【表７】
2019504830.tif 000047
【実施例４】
【０２０８】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（Ｅ−１）のフッ化物調製物のメタノリシル
【化５６】
2019504830.tif 000048
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン塩酸塩（化合物Ｃ−４、２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に対し、ナトリウムメトキシド（１．３２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を７０℃で攪拌した。１時間後、さらなるナトリウムメトキシド（１．３２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続けて１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで３Ｍ塩酸の添加によって中和した。懸濁液をろ過して、黄色の固体として所望の生成物（１．８８ｇ、定量的）を回収した。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 10.43 (brs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
【０２０９】
上述の手順を用いて同様の様式で、次のＮ−アリール−７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミンを合成した。
【０２１０】
【表８】
2019504830.tif 000049
【実施例５】
【０２１１】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（Ｅ−４）の調製
【化５７】
2019504830.tif 000050
４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オール（化合物Ｄ−２、２．１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し、炭酸カリウム（２．３５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び２−（ジフルオロメトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．２７ｇ）を添加した。生じる混合物を７５℃で２時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインによって洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、次いでヘキサン中の３０〜４０％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーを実施した。生成物含有分画を真空中で濃縮し、黄色の固体として所望の物質（１．１５ｇ）を得た。NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) δ 10.36 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.73 (t, J = 76 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H).ＭＳ：４３３．２１（ＭＨ＋）
【０２１２】
上述の手順を用いて同様の様式で、次のＮ−アリール−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミンを合成した。
【０２１３】
【表９】
2019504830.tif 000051
【実施例６】
【０２１４】
Ｎ４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）７−［２（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４，６−ジアミン（Ｆ−１）の調製
【化５８】
2019504830.tif 000052
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（化合物Ｅ−４、１．１５ｇ）及びラネーニッケル（１．１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で水素雰囲気下（バルーン圧）で２ｄ攪拌した。次いで、混合物をろ過し、真空中で濃縮し、次いでジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕した。生じる懸濁液をろ過し、黄褐色の固体として所望の生成物（０．６６ｇ、６２％）を回収した。NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.52 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64-7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.82 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.45 (brs, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H).３９８．７７（ＭＨ＋）
【０２１５】
上述の手順を用いて同様の様式で、次のＮ−アリール−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン−４，６−ジアミン中間体を合成した。
【０２１６】
【表１０】
2019504830.tif 000053
【実施例７】
【０２１７】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドの調製
（ａ）（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸
【化５９】
2019504830.tif 000054
四塩化炭素（１００ｍＬ）中のクロトン酸（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２１．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に、過酸化ベンゾイル（１９７ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を還流温度で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ過物を真空中で濃縮し、次いでヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーを実施した。生成物含有分画を真空中で濃縮し、次いでヘキサン中で粉砕し、白色の固体として所望の生成物（５ｇ、２６％）を得た。
【０２１８】
（ｂ）（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド
【化６０】
2019504830.tif 000055
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（２１４ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し（ＣＯＣｌ）２（４９３．５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、１滴のＤＭＦが後に続いた。生じる混合物を発泡が停止するまでＲＴで攪拌し、真空中で濃縮した。粗精製物を続く反応に直接使用した。
【実施例８】
【０２１９】
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］ブタ−２−エンアミド（Ｊ−１）の調製
【化６１】
2019504830.tif 000056
−７８℃に冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４，６−ジアミン（２１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に対し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液としての（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインによって洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として所望の生成物（１９０ｍｇ、６６％）を得た。NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 6.99-6.83 (m, 1H), 6.79 (t, J = 76 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.39-4.20 (m, 4H).ＭＳ：５７７．９７（ＭＨ＋）
【０２２０】
上述の手順を用いて同様の様式で、次の（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−［アリール−７）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］及びメトキシ−キナゾリン−６−イル］ブタ−２−エンアミド中間体を合成した。
【０２２１】
【表１１】
2019504830.tif 000057
【０２２２】
【表１２】
2019504830.tif 000058
【実施例９】
【０２２３】
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］プロパ−２−エンアミド（化合物Ｉ−１）の調製
【化６２】
2019504830.tif 000059
０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し、ＤＩＰＥＡを添加し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液としての塩化アクリロイル（３１．３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）が後に続いた。生じる混合物を０℃で３．５時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、及びブライン（１×）によって洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、次いでヘキサン中４０〜８０％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーを実施し、淡黄色から白色の固体として所望の生成物である、Ｎ−［４−３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］プロパ−２−エンアミド（２０〜４５ｍｇ、１８〜４０％）を得た。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (t, J = 75 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 17, 10 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 18, 3 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H).ＭＳ（ＭＨ＋）：４８８．５
【実施例１０】
【０２２４】
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物Ｉ−５）の調製
【化６３】
2019504830.tif 000060
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］ブタ−２−エンアミド（５４．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×）、及びブライン（１×）によって洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、次いでジエチルエーテル中で攪拌した。生じる懸濁液をろ過し、白色の固体として所望の生成物（６４〜８０％）を回収した。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.79 (t, J = 78 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).ＭＳ（ＭＨ＋）：５１０．７
【０２２５】
上述の手順を用いて同様の様式で、次の（Ｅ）−Ｎ−アリール）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］又はメトキシ−キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−ブタ−２−エンアミド誘導体を合成した。
【０２２６】
【表１３】
2019504830.tif 000061
【０２２７】
【表１４】
2019504830.tif 000062
【０２２８】
【表１５】
2019504830.tif 000063
【０２２９】
【表１６】
2019504830.tif 000064
【０２３０】
【表１７】
2019504830.tif 000065
【０２３１】
【表１８】
2019504830.tif 000066
【０２３２】
【表１９】
2019504830.tif 000067
【０２３３】
【表２０】
2019504830.tif 000068
【実施例１１】
【０２３４】
７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−［２−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（Ｕ）
【化６４】
2019504830.tif 000069
アルゴン下のジオキサン（５０ｍＬ）及びトリメチルアミン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（実施例５、化合物Ｅ−７、４．９３ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ）、ＴＭＳ−アセチレン（８．９ｍＬ、６２．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を添加した。混合物を不活性雰囲気下で６０℃で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（３×）によって洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ中の８％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーを実施し、所望の生成物（３．６１ｇ、７１％）を得た。質量：４９０．１２、後に続く反応に直接使用した。
【実施例１２】
【０２３５】
７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ４−［２−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］キナゾリン−４，６−ジアミン（Ｖ）
【化６５】
2019504830.tif 000070
０℃に冷却したメタノール（６４ｍＬ）及びＴＨＦ（２１ｍＬ）中の７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−［２−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（実施例１１、１．１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８．５ｍＬ）を添加し、後に続いて亜鉛末（１．４９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間、次いで室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相をブラインと混合してブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物（１．０ｇ、９５％）を得て、次に続く反応に直接使用した。質量：４６０．１５。
【実施例１３】
【０２３６】
（Ｅ）−Ｎ−［７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−４−［２−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）アニリノ］キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｘ）
【化６６】
2019504830.tif 000071
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−［７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−４−［２−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）アニリノ］キナゾリン−６−イル］ブタ−２−エンアミド（実施例８、化合物Ｊ−９、９０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）をＤＭＬ（３ｍＬ）中で室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインによって洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ中の３〜４％ＭｅｏＨ中でクロマトグラフィーを実施し、オフホワイトの固体として所望の生成物（５６ｍｇ、６７％）を得た。
【実施例１４】
【０２３７】
（Ｅ）−Ｎ−［７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−４−（３−エチニル−２−フルオロ−アニリノ）キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−２５）
【化６７】
2019504830.tif 000072
０℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−［７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−４−［２−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）アニリノ］キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（実施例１２、５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し、ＴＢＡＦ（１Ｍ溶液、１００μＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインによって洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、次いでクロマトグラフィーを実施し、ＤＣＭ中の４〜５％のＭｅＯＨによって溶出した。生成物含有分画を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ及びヘキサンで粉砕し、オフホワイトの固体として所望の生成物（２５ｍｇ、５６％）を得た。
【実施例１５】
【０２３８】
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドジ−マレイン酸塩（Ｉ−５−ＭＡ）の調製
【化６８】
2019504830.tif 000073
氷浴下で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（４６０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に対し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のマレイン酸（２０９ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の攪拌の後、反応混合物を、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、生じる生成物をアセトン及びジクロロメタンによって粉砕し、オフホワイトの固体として所望の生成物（６００ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.0 (br, 1H), 975 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.88-6.67 (m, 2H), 6.79 (t, J = 78 Hz, 1H), 6.12 (s, 4H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.96 (d, J=8 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H).
【０２３９】
上述の手順を用いて同様の様式で、次の（Ｅ）−Ｎ−アリール）−７−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］又はメトキシ−キナゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−ブタ−２−エンアミドをマレイン酸塩として合成した。
【０２４０】
【表２１】
2019504830.tif 000074
生物学的試験
【実施例１６】
【０２４１】
ＥＰＨＡへの結合
多くのキナーゼアッセイのために、キナーゼ標識したＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主中で調製した。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした。溶解物を遠心し、ろ過して細胞の破片を除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞中で作製し、続いて、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡで標識した。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを室温で３０分間ビオチン化小分子リガンドによって処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を作製した。リガンド結合したビーズを、過剰のビオチンによってブロッキングし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）によって洗浄して、結合していないリガンドを除去し、非特異的な結合を低減した。１×結合バッファー（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中のキナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を混合することによって結合反応を組み立てた。全ての反応を、ポリスチレンの９６ウェルプレート中で最終体積０．１３５ｍｌにおいて実施した。アッセイプレートを振とうしながら室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）によって洗浄した。ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、及び０．５μＭビオチン化していない親和性リガンド）に再懸濁し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートした。溶出物中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。
【０２４２】
表１は化合物Ｉ−９−ＭＡ及びＩ−１０−ＭＡについての結果を示す。両方の化合物は、ＥＰＨＡ６に対して選択的であり、それぞれ、３００ｎＭにおけるコントロールａ％は３．５％及び３．９％である。
【０２４３】
【表２２】
2019504830.tif 000075
【実施例１７】
【０２４４】
キナーゼ活性の決定：ＩＣ５０
ＷＴ  ＥＧＦＲ、変異ＥＧＦＲ、及びエフリン受容体チロシンキナーゼに対する選択性
キナーゼアッセイ
多くのアッセイのために、キナーゼ標識したＴ７ファージ株を、２４ウェルブロック中で、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主中において平行して増殖させた。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで増殖させ、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで（９０〜１５０分）、３２℃で振とうしながらインキュベートした。溶解物を遠心し（６，０００×ｇ）、ろ過（０．２μｍ）して細胞の破片を除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞中で作製し、続いて、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡで標識した。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを室温で３０分間ビオチン化小分子リガンドによって処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を作製した。リガンド結合したビーズを、過剰のビオチンによってブロッキングし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）によって洗浄して結合していないリガンドを除去して非特異的なファージの結合を低減した。１×結合バッファー（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中のキナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を混合することによって結合反応を組み立てた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０×ストックとして調製し、アッセイ中に直接的に希釈した。全ての反応を、ポリプロピレンの３８４ウェルプレート中で最終体積０．０４ｍｌで実施した。アッセイプレートを振とうしながら室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）によって洗浄した。ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭビオチン化していない親和性リガンド）に再懸濁し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートした。溶出物中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。
【０２４５】
結果及び考察
化合物Ｉ−９−ＭＡ及びＩ−１０−ＭＡを１１のＷＴ  ＥＧＦＲ、変異ＥＧＦＲ及びエフリン受容体チロシンキナーゼのパネルに対して調査した。化合物Ｉ−９−ＭＡ及びＩ−１０−ＭＡを３００ｎＭで処理した後の固相化キナーゼのレベルを測定するために、超高感度定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を用いた。両方の化合物はＷＴ  ＥＧＦＲ及び変異ＥＧＦＲキナーゼに対して選択性を示さなかった（表２を参照）。
【０２４６】
【表２３】
2019504830.tif 000076
【実施例１８】
【０２４７】
Ｐ−ｇｐ排出の評価
Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）は、細胞膜を横切って物質を輸送し、エネルギー依存性流出ポンプとして作用して薬物を細胞外に押し出すＡＢＣ−トランスポーターファミリーの一員である。癌細胞におけるＰｇｐの増加した発現は、癌の耐性及び化学療法の主要なメカニズムの１つであり、したがって、Ｐｇｐは、薬剤の吸収及び分配の薬物動態学に対して重要な役割を果たす。
【０２４８】
手順
ヒト上皮Ｃａｃｏ−２細胞（ＣＲＬ−２１０２（Ｃ２ＢＢｅ１））を、４０，０００細胞／ウェルの密度で、高密度ＰＥＴ膜インサート（１．０μｍの孔径、０．３１ｃｍ２の表面積）上に播種し、２１日目又は２２日目（播種後）に利用した。この段階の増殖において、細胞の単層は完全に極性化し、分化した。
【０２４９】
透過性アッセイバッファーは１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１５ｍＭグルコースを含むｐＨ７．４のＨａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎであった。投与バッファーは、５μＭメトプロロール（陽性コントロール）、５μＭアテノロール（陰性コントロール）、及び１００μＭルシファーイエローを含んだ。受容チャンバー中のバッファーはまた、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含んだ。投与溶液濃度はアッセイバッファー中で５μＭであった。ジゴキシン（２０μＭ）をＰｇｐ基質コントロールとして使用した。
【０２５０】
疑わしいＰｇｐ基質については、公知のＰｇｐ阻害剤（例えば、ベラパミル又はケトコナゾール）を含有して、及び、含有せずに含まずアッセイを行った。公知のＰｇｐ阻害剤は、５μＭの化合物と共に５０μＭで共投与した。
【０２５１】
細胞の単層を、頂端側（Ａ〜Ｂ）又は側底側（Ｂ〜Ａ）で投与し、振とう器（６５ｒｐｍ）中で３７℃でインキュベートした。サンプルを、１２０分で供与及び受容チャンバーから得た。各々の測定は二重で実施した。
【０２５２】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ四重極飛行時間型（ＱＴ）質量分析計を用いて狭いウインドウ質量抽出ＬＣ／ＭＳ分析を本研究からの全てのサンプルについて実施し、親化合物の相対ピーク面積を決定した。輸送された薬物のパーセントを、最初の投与濃度と比較してこれらのピーク領域に基づいて計算した。
【０２５３】
結果
Ｐｇｐ基質としての活性は、抗癌化合物にとって望ましくない特性である。Ｐｇｐの基質である化合物は、癌細胞から外に、より容易に輸送され、したがって低減した活性を示す。このアッセイにおいて、約１〜５の排出比を示すことは化合物にとって望ましい。本出願の代表的な化合物の結果を表３に示す。見て取れるように、化合物Ｉ−５−ＭＡ及びＩ−７−ＭＡは、アファチニブと比較するとき、標的臓器における濃度増加を示し、有意に低い排出比を有する。事実として、両方の化合物の排出比は、十分に、抗癌剤として望ましい範囲内であり、それより低くさえある。
【０２５４】
【表２４】
2019504830.tif 000077
【実施例１９】
【０２５５】
国立がん研究所（ＮＣＩ）スクリーニングパネル
ＮＣＩパネル内での化合物Ｉ−９−ＭＡ及びＩ−１０−ＭＡのスクリーニング
化合物Ｉ−９−ＭＡ及びＩ−１０−ＭＡを、白血病［ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ］、黒色腫［ＬＯＸ  ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、及びＵＡＣＣ−６２］、並びに肺癌［Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９３、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０］、結腸癌［ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０］、脳癌［ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１］、卵巣癌［ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＳＫ−ＯＶ−３］、乳癌［ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＢＴ−５４９、Ｔ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８］、前立腺癌［ＰＣ−３、ＤＵ−１４５］、及び腎癌［７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ−３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１］を表す６０の異なるヒト腫瘍細胞株からなる、国立がん研究所（ＮＣＩ）スクリーニングパネルを用いてスクリーニングした。
【０２５６】
２４時間後、各々の細胞株の２つのプレートをインサイチュでＴＣＡによって固定し、薬物添加時の各々の細胞株の細胞集団の測定値（Ｔｚ）を表す。実験の薬物を、所望の最終最大試験濃度の４００倍でジメチルスルホキシド中で可溶化し、使用前に凍結保存する。薬物添加時に、凍結濃縮物のアリコートを解凍し、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む完全培地によって所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈する。さらなる４倍、１０倍又は１／２対数の連続希釈を行い、合計で５つの薬物濃度＋コントロールをもたらす。これらの異なる薬物希釈液の１００μｌのアリコートを、１００μｌの培地をすでに含む適切なマイクロタイターウェルに添加し、必要な最終薬物濃度をもたらす。
【０２５７】
薬物添加に続いて、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％大気、及び１００％相対湿度でさらなる４８時間インキュベートする。接着細胞に対し、アッセイは冷ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）の添加によって終結させた。細胞をインサイチュで５０μｌの冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度１０％ＴＣＡ）の穏やかな添加によって固定し、６０分間４℃でインキュベートする。上清を廃棄し、プレートを水道水で５回洗浄し、風乾する。１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各々のウェルに添加し、プレートを１０分間室温でインキュベートする。染色後、結合していない染料を１％酢酸によって５回洗浄することによって除去し、プレートを風乾する。続いて、結合した染色液を１０ｍＭのトリズマ塩基で可溶化し、５１５ｎｍの波長で自動プレートリーダー上で吸光度を読み取る。懸濁細胞について、手法は、５０μｌの８０％ＴＣＡ（最終濃度１６％ＴＣＡ）を穏やかに添加することによってウェルの底に沈降した細胞を固定することによってアッセイが終結されることを除いて、同一である。７つの吸光度測定値［時間ゼロ、（Ｔｚ）、コントロール増殖、（Ｃ）、及び５つの濃度レベル（Ｔｉ）での薬物存在下で試験増殖］を用いて、各々の薬物濃度レベルにおいて増殖パーセントを計算する。増殖阻害パーセントは、Ｔｉ＞／＝Ｔｚである濃度において［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００、及びＴｉ＜Ｔｚである濃度において［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００のように計算する。
【０２５８】
３つの用量反応パラメータを各々の実験の薬剤について計算する。薬物インキュベーション中のコントロール細胞における正味タンパク質増加（ＳＲＢ染色によって測定される）における５０％の減少をもたらす薬剤の濃度である、５０％増殖阻害（ＧＩ５０）を、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０によって計算する。完全な増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらす薬物濃度を、Ｔｉ＝Ｔｚによって計算する。処理後の細胞の純損失を示すＬＣ５０（最初のものと比較して薬物処理の終了時に測定したタンパク質の５０％減少をもたらす薬物の濃度）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０によって計算する。活性のレベルを達成する場合、これら３つのパラメータの各々について値を計算する。しかしながら、その影響が達成されないか、又は超過した場合、そのパラメータの値は、試験した最大又は最小濃度よりも、大きい又は小さいとして表される。
【０２５９】
この研究により得た結果は、化合物Ｉ−９−ＭＡ及びＩ−１０−ＭＡが、６０のヒト腫瘍細胞株パネルの細胞株に対して有効であることを示す。例示的な化合物によるヒト癌細胞株のインビトロでの阻害を表４に示す。
【０２６０】
【表２５】
2019504830.tif 000078
【０２６１】
【表２６】
2019504830.tif 000079
【実施例２０】
【０２６２】
キナーゼホットスポットプロファイリング
試薬：
基本反応バッファー；２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ
＊必要な補因子は、個別に各々のキナーゼ反応に添加する
【０２６３】
反応手順：
１．  示した基質は、新鮮な基本反応バッファー中で調製した。
【０２６４】
２．  任意の必要な補因子を、上述の基質溶液に添加した。
【０２６５】
３．  示したキナーゼを基質溶液中に添加し、穏やかに混合した。
【０２６６】
４．  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットルレンジ）によってＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物中に添加し、２０分間室温でインキュベートした。
【０２６７】
５．  ３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μｌ）を反応混合物に添加して反応を開始させた。
【０２６８】
６．  キナーゼ反応を２時間室温でインキュベートした。
【０２６９】
７．  反応をＰ８１イオン交換紙上にスポットした。
【０２７０】
８．  キナーゼ活性を膜結合法によって検出した。
【０２７１】
結果及び考察
式Ｉの代表的な化合物をＷＴ  ＥＧＦＲ並びに変異ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ及びＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）キナーゼに対して評価した。ＩＣ５０（ｎＭ）濃度を表５に示す。このアッセイは、本出願の化合物が、標的のＥＧＦＲ受容体の効果的な阻害剤であることを確かめる。
【０２７２】
【表２７】
2019504830.tif 000080
【実施例２１】
【０２７３】
ヒト及びマウスのミクロソームの安定性
手順
フェーズＩ分析として、本出願の代表的な化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック）を、１μＭの最終濃度（この濃度は、線形反応条件を確実にするためにＫｍ値より十分に低いと仮定された）でインキュベートした。作業ストックを、反応バイアルに添加する前に、最初に０．１Ｍリン酸カリウムバッファー中で４０．０μＭの濃度に希釈した。プールしたマウス（ＣＤ−１、オス）又はヒト（５０のドナー）の肝臓ミクロソームを、０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で使用した。各々の時点（０及び３０分）に対して二重のウェルを使用した。反応を振とう器中において３７℃で実施し、ＤＭＳＯの最終濃度は常に０．０１％に維持した。各々の反応に対する最終体積は１００μＬであり、これはＮＡＤＰＨ−Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＮＲＳ）混合液の添加を含む。ＮＲＳ混合液は、アッセイ混合液中の、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（０．４Ｕ／ｍＬ）、ＮＡＤＰ＋（１．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）、及びグルコース６−リン酸（３．３ｍＭ）からなる。３０分の時点の完了の際、０．５％ギ酸及び内部標準を含む氷冷アセトニトリルの１．５倍体積の添加により反応を終結させた。次いで、サンプルを１０分間、４，０００ｒｐｍで遠心し、破片及び沈殿タンパク質を除去した。続いて、およそ１５０μＬの上清を、ＬＣ／ＭＳ分析のために新規の９６ウェルマイクロプレートに移した。
【０２７４】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ四重極飛行時間型（ＱＴ）質量分析計及びＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムを用いて狭いウインドウ質量抽出ＬＣ／ＭＳ分析を全てのサンプルについて実施し、親化合物の相対ピーク面積を決定した。
【０２７５】
【数１】
2019504830.tif 000081
【０２７６】
結果及び考察
ヒト及びマウスの肝臓ミクロソームは、広範囲の薬物代謝酵素を含み、インビトロＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝及び排泄）研究を補助するために一般的に使用される。これらのミクロソームは、経口投与された薬物の潜在的な初回通過代謝の副生成物を調べるために使用される。本出願の代表的な化合物は、それらのヒト及びマウスの肝臓ミクロソーム中での安定性を評価された。ヒトとマウスの両方の肝臓ミクロソームにおいて、本出願の化合物の大部分は６０分間の間に回復し、化合物が急速に除去されなかったことを示す（式Ｉの代表的な化合物について表６を参照できる）。
【０２７７】
【表２８】
2019504830.tif 000082
【実施例２２】
【０２７８】
代謝安定性（肝細胞）
１−作業溶液の調製
ａ）ＤＭＳＯ中の試験化合物及び陽性コントロール化合物ベラパミルの１０ｍＭストック溶液を調製する。
ｂ）別々の円錐チューブ中で、４９５μＬの５０％アセトニトリル／５０％水と５μＬの１０ｍＭストックとを混合することによって、１０ｍＭ試験化合物及び陽性コントロールを１００μＭに希釈する。
【０２７９】
２−血漿の調製
ａ）インキュベーション培地（ＧｌｕｔａＭＡＸが補充されたウィリアムＥ培地）及び肝細胞解凍培地を３７℃の水浴中に置き、使用前に少なくとも１５分間加温するようにする。
ｂ）保存容器から凍結保存された肝細胞のバイアルを取り出し、続いて解凍プロセスが開始するまでバイアルを極低温に保つようにする。バイアルを３７℃の水浴中において細胞を解凍し、２分間バイアルを穏やかに振とうする。解凍が完了した後、バイアルに７０％エタノールを噴霧し、バイアルをバイオセーフティキャビネットに移す。
ｃ）ワイドボアピペットチップ（ｗｉｄｅ−ｂｏｒｅ  ｐｉｐｅｔｔｅ  ｔｉｐ）を使用して、肝細胞を解凍培地を含む５０ｍＬ円錐チューブに移す。５０ｍＬ円錐チューブを遠心機に置き、１００ｇで１０分間回転させる。回転が完了する際、解凍培地を吸引し、十分なインキュベーション培地中で肝細胞を再懸濁して約１．５×１０６細胞／ｍＬをもたらす。
ｄ）トリパンブルー排除を用いて細胞を計数し、生存細胞密度を決定する。乏しい生存率（＜７５％の生存率）の細胞は、使用が認められなかった。細胞をインキュベーション培地で希釈して、０．５×１０６生細胞／ｍＬの作業細胞密度とする。
ｅ）０．５×１０６生細胞／ｍＬの肝細胞の一部を、プレートに添加する前に５分間煮沸し、酵素活性を排除して基質の代謝回転がほとんど又は全く観察されないようにする陰性コントロールとした。煮沸した肝細胞を、化学物質自体の不安定性に起因する判断を誤らせるような要素を排除するための陰性コントロールサンプルを調製するのに使用する。陰性コントロールのウェルは二重に調製した。
【０２８０】
３−化合物インキュベーション
ａ）１９８μＬの肝細胞を９６ウェルの非コーティングプレートの各々のウェルにピペットで移した。オービタルシェイカー上の３７℃のＣＯ２インキュベーター内にプレートを置き、肝細胞を１０分間加熱するようにした。
ｂ）１００μＭの試験化合物又は陽性コントロールの２μＬを９６ウェルプレートの対応するウェルへとピペットで移し、反応を開始させた。
ｃ）プレートをインキュベーターに返し、１５０ｒｐｍの振とう速度のオービタルシェイカー上に置いた。各々の化合物の反応は二重で実施される。
４−安定性決定のための手順
ａ）０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点で反応混合物の２５μＬアリコートを取り出す。
ｂ）次いで、アリコートを６倍体積（１５０μＬ）の内部標準（ＩＳ、１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭラベタロール、及び２μＭケトプロフェン）を含むアセトニトリルと混合して反応を終結させる。プレートを２０分間３，８００ｇで遠心する。上清の１００μＬのアリコートを１００μＬの超純水と混合して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。
【０２８１】
表７のデータは、例示的な化合物が急速に代謝されることなく、幹細胞の酵素に対して安定であることを示す。
【０２８２】
【表２９】
2019504830.tif 000083
【実施例２３】
【０２８３】
血漿タンパク質結合
実験手順
ａ−１００ｍＭリン酸ナトリウム及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌバッファー（ＰＢＳ）の調製
１４．２ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４及び８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌを脱イオン水に溶解することによって塩基性溶液を調製する。７日間まで４℃で保存する。１５．６ｇ／ＬのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ及び８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌを脱イオン水に溶解することによって酸性溶液を調製する。７日間まで４℃で保存する。塩基性溶液を酸性溶液によって滴定して、ｐＨ７．４とする。７日間まで４℃で保存する。実験の日にｐＨをチェックし、７．４±０．１の基準を外れている場合は調整する。
【０２８４】
ｂ−透析膜の調製
透析膜を超純水に６０分間浸してストリップを分離し、次いで２０％エタノールに２０分間、最後に透析バッファーに２０分間浸す。
【０２８５】
ｃ−血漿の調製
凍結した血漿をすぐに３７℃の水浴で解凍する。
血漿を３，２２０ｇで１０分間室温で遠心し、血餅を除去し、上清を新しいチューブに回収する。血漿のｐＨをチェックして記録する。
注意：ａ）到着後２回を超えて解凍されていない血漿のみを使用する。ｂ）ｐＨ７〜８の範囲内の血漿のみを使用する
【０２８６】
ｄ−ストック溶液及び作業溶液の調製
試験化合物及びコントロール化合物ケトコナゾールの作業溶液は、それぞれ５０％水／５０％アセトニトリル及びＤＭＳＯ中で２００μＭの濃度で調製する。次いで、３μＬの作業溶液を取り出して５９７μＬのヒト、ラット、及びマウスの血漿と混合し、１μＭ（０．５％ＤＭＳＯ）の最終濃度を達成する。十分にボルテックスにかける。
【０２８７】
ｅ−平衡透析の手順
製造者の指示に従って透析装置を組み立てる。１２０μＬの血漿サンプルをセルに充填し、等体積の透析バッファー（ＰＢＳ）に対して透析する。アッセイは重複して実施する。透析プレートを密閉し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、およそ１００ｒｐｍのインキュベーターに６時間配置する。透析の終了時に、シールを取り除き、バッファーと血漿チャンバーの両方から各々５０μＬの透析後サンプルを、プレート中の別のチューブへとピペットで移動する。
【０２８８】
ｆ−サンプル解析の手順
５０μＬのブランクの血漿をバッファーサンプルへと添加し、当量のＰＢＳを回収した血漿サンプルに添加する。３００μＬの室温のクエンチ溶液（内部標準（ＩＳ、２００ｎＭラベタロール、１００ｎＭアルプラゾラム、及び２μＭケトプロフェン）を含むアセトニトリル）を沈殿したタンパク質に添加する。５分間ボルテックスにかける。プレート中のサンプルを室温で３０分間、３，２２０ｇで遠心する。上清の１００μＬを新規のプレートに移す。上清は、ＬＣ／ＭＳシグナル反応及びピークの形状に応じて、１００μＬ又は２００μＬの水で希釈してもよい。よく混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析する。
【０２８９】
結果：表８はヒト、マウス、及びラットにおける血漿タンパク質の結合を要約する。データは、例示された化合物が、評価された種間で血漿タンパク質に強く結合していない（すなわち、＜９９％結合）ことを示す。
【０２９０】
【表３０】
2019504830.tif 000084
【実施例２４】
【０２９１】
ＣＹＰ４５０阻害
実験手順：
ＤＭＳＯ中０、０．２、１、２、１０、５０、２００、２０００、及び１００００μＭの、表８に記載される試験化合物及び陽性コントロール化合物のストック溶液を調製する。１μＬのストック溶液をインキュベーションプレートに移す。試験化合物又は陽性コントロール化合物の最終濃度は、０、０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．２５、１、１０、及び５０μＭである。全ての実験は二重で実施する。
【０２９２】
【表３１】
2019504830.tif 000085
【０２９３】
結果：表１０に示す結果は、本出願の例示的な化合物は試験したＣＹＰ酵素の基質ではなかったことを示す。
【０２９４】
【表３２】
2019504830.tif 000086
【実施例２５】
【０２９５】
化学的安定性
実験手順
試験溶液の調製：
ＰＢＳ  ｐＨ７．４について：１００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４バルク溶液及び１００ｍＭＮａＨ２ＰＯ４バルク溶液を調製する。Ｎａ２ＨＰＯ４溶液を撹拌機上に置き、ｐＨが７．４付近（±０．０５）になるまでゆっくりとＮａＨ２ＰＯ４溶液を添加する。
【０２９６】
ＳＩＦについて：約５００ｍＬの超純水中に６．８ｇのＫＨ２ＰＯ４を溶解し、０．１Ｍ  ＮａＯＨによって溶液をｐＨ６．８に調整する。１０ｇのトリプシンを超純水に溶解する。次いで、２つの溶液をよく混合して超純水で１０００ｍＬまで希釈する。
ＤＭＳＯ中５００μＭの濃度での試験化合物及びコントロール化合物のクロラムブシルの作業溶液を調製する。
【０２９７】
各々のサンプルの２μＬの作業溶液を、順にそれらの適切な９６ウェルのラックに配置する。覆いのないサンプルプレートの各々のバイアルに１９８μＬの予めインキュベートしたＰＢＳ  ｐＨ７．４又は模倣腸液を添加し、１μＭの最終濃度を達成する。アッセイは重複して実施する。成型されたＰＴＦＥ／シリコーンプラグを使用して、密閉する。次いで、サンプルプレートをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔプレート振とう器へと移し、３７℃で、１１００ＲＰＭにおいて振とうする。０、３０、６０、１２０、及び２４０分を含む設計した時点においてガラスバイアルの１つを取得する。各々の時点について、反応の開始が互いに異なるようにしているため、全ての時点を１０００μＬの冷クエンチ溶液（内部標準（ＩＳ、２００ｎＭラベタロール、１００ｎＭアルプラゾラム、及び２μＭケトプロフェン）を含むアセトニトリル）によって同時に終結させる。１分間ボルテックスにかける。プレート中のサンプルを４℃で５分間３，２２０ｇで遠心する。上清の１００μＬを新規のプレートに移す。上清は、ＬＣ／ＭＳシグナル反応及びピークの形状に応じて、１００μＬ又は２００μＬの水で希釈してもよい。よく混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析する。
【０２９８】
結果：表１１に示す結果は、本出願の例示的な化合物は生理的ｐＨにおいて安定であることを示す。
【０２９９】
【表３３】
2019504830.tif 000087
【実施例２６】
【０３００】
血漿安定性
実験手順
１）血漿の調製
凍結した血漿をすぐに３７℃の水浴で解凍する。血漿を３，２２０ｇで１０分間室温で遠心し、血餅を除去し、上清を新しいチューブに回収する。血漿のｐＨをチェックして記録する。（注意：ａ．到着後２回を超えて解凍されていない血漿のみを使用する。ｂ．ｐＨ７〜８の範囲内の血漿のみを使用する）
【０３０１】
２）作業溶液の調製
試験化合物及びコントロール化合物の作業溶液は、それぞれ５０％水／５０％アセトニトリル及びＤＭＳＯ中で１００μＭの濃度で調製する。プロパンテリンをヒト及びマウスの血漿安定性アッセイにおいて陽性コントロールとして使用し、メビノリンをイヌ及びラットの血漿安定性アッセイにおいて陽性コントロールとして使用する。
【０３０２】
３）安定性決定のための手順
１００μＭの作業溶液の５μＬを、４９５μＭの予めインキュベートしたヒト、サル、イヌ、ラット、又はマウスの血漿に１μＭの最終濃度に到達するまで添加する。有機溶媒の最終濃度は０．５％である。アッセイは重複して実施する。反応サンプルを、およそ６０ｒｐｍで振とうしながら３７℃の水浴中でインキュベートする。０、１５、３０、４５、６０、及び１２０分における反応サンプルから５０μＬのアリコートを得る。３００μＬの室温のクエンチ溶液（内部標準（ＩＳ、２００ｎＭラベタロール、１００ｎＭアルプラゾラム、及び２μＭケトプロフェン）を含むアセトニトリル）を添加することによって反応を終結させる。５分間ボルテックスにかける。プレート中のサンプルを３，２２０ｇで３０分間、室温で遠心し、タンパク質を沈殿させる。上清の１００μＬを新規のプレートに移す。上清は、ＬＣ／ＭＳシグナル反応及びピークの形状に応じて、１００μＬ又は２００μＬの水で希釈してもよい。よく混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析する。
【０３０３】
結果：  表１２に示す結果は、本出願の例示的な化合物は哺乳動物の血漿において安定であることを示す。
【０３０４】
【表３４】
2019504830.tif 000088
【実施例２７】
【０３０５】
ＬｏｇＤ測定
実験手順
１−ストック溶液の調製
ＤＭＳＯ中３０ｍＭの濃度での試験化合物及びコントロール化合物のプロゲステロンのストック溶液を調製する。試験化合物が完全に溶解しない場合、ＤＭＳＯによって１０ｍＭのストック溶液を作製する。
【０３０６】
２−ＬｏｇＤ決定のための手順
各々のサンプルの５μＬのストック溶液（３０ｍＭ）又は１５μＬのストック溶液（１０ｍＭ）を、順にそれらの適切な９６ウェルのラックに配置する。覆いのないＬｏｇＤプレートの各々のバイアルに５００μＬのＰＢＳ  ｐＨ７．４を添加し、続いて５００μＬの１−オクタノールを添加する。各々のバイアルに１つの攪拌スティックを加え、成型されたＰＴＦＥ／シリコーンプラグを使用して、密閉する。次いで、ＬｏｇＤプレートをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔプレート振とう器へと移し、２５℃で１時間、１，１００ＲＰＭにおいて振とうする。インキュベーションの完了後、大きな磁石を用いて攪拌スティックを除去する。次いで、サンプルを２５℃で２０分、２０，０００ｇで遠心して相を分離し、ピペット及びシリンジを用いて上相（１−オクタノール）及び下相（バッファー）を除去してそれぞれのチューブを空にする。上相から５μＬのアリコートを取り、続いて４９５μＬのメタノールを添加する。１分間ボルテックスにかけ、希釈物から５０μＬのアリコートを取り、続いて４５０μＬのメタノールを添加する。下相から５０μＬのアリコートを取り、続いて４５０μＬのメタノールを添加する。ピークの形状に応じて特定の割合の超純水を使用してもよい。希釈率は、ＬｏｇＤ値及びＬＣ／ＭＳシグナル応答に応じて変更してもよい。
【０３０７】
結果：本出願の代表的な化合物は、所望のＬｏｇＤ値（理想的な薬剤について、＜４．５）を示した。
【０３０８】
【表３５】
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【実施例２８】
【０３０９】
ＬｏｇＰ決定：
実験手順
１−未保持の有機物サンプル及び参照物質混合物の調製
未保持の有機物サンプルとして、アセトニトリルと超純水の混合物（ｖ：ｖで１：１）中のチオウレアを調製する。参照物質混合物として、アセトニトリルと超純水の混合物（ｖ：ｖで１：１）中のアセトニトリル、メチルベンゾエート、ベンゾフェノン、ベンジルベンゾエート、フルオランテン、及びＤＤＴを調製する。
【０３１０】
２−試験サンプルの調製
アセトニトリル中２ｍＭの濃度での試験化合物及びコントロール化合物のプロゲステロンのストック溶液を調製する。ある体積のストック溶液を、ある体積の超純水で希釈する。可溶性でない場合、０．４５μｍナイロン膜を用いてサンプルをろ過する。
【０３１１】
３−ＬｏｇＰ決定のための手順
試験化合物の性質に応じて、酸性又は塩基性の移動相を調製する。ブランクサンプル（超純水混合物（ｖ：ｖで１：１））で実施し、未保持の有機物質サンプル及び参照物質混合物が後に続く。次いで、試験化合物及びコントロール化合物を一重項で実施し、バッチの最後に参照物質混合物を再度実行する。
【０３１２】
結果：本出願の代表的な化合物は、所望のＬｏｇＰ値（理想的な薬剤について、＜４．５）を示した。
【０３１３】
【表３６】
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【実施例２９】
【０３１４】
オスＣＤ−１マウスにおける、血漿及び脳のＩ−９、Ｉ−１０及びアファチニブへの曝露
手順
動物：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＬａｂｓからのオスＣＤ−１マウス（２０〜２５ｇ）を、投与前に最低５日間順化させる。体重を投与の日に記録する。
食餌制限：ｐ．ｏ．投与される動物は、一晩食べ物を与えず、投与後約２時間で給餌する。
臨床観察：投与時及び各々のサンプル採取時に動物を観察する。全ての異常を記録する。
投与：製剤は、尾静脈を介するｉ．ｖ．及び使い捨ての供給針による強制経口投与によるｐ．ｏで投与する。
サンプル採取：心臓穿刺によるＯ２／ＣＯ２麻酔下で末端血液サンプルを採取し、次いで脳及び肺を摘出してブロットし、秤量する。
サンプル処理／保存：全血サンプルを、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに移し、遠心（６，８００ｒｐｍ、４℃で５分間）して血漿を得る。全てのサンプルを生物分析まで８０℃で凍結保存する。
サンプル保存：血漿、脳及び肺のサンプルを分析し、残りのサンプルの全てを研究が完了するまで−８０℃で凍結保存する。
【０３１５】
【表３７】
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【０３１６】
【表３８】
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【０３１７】
結果：表１７は、脳及び血漿における薬物動態プロファイルを要約する。見て取れるように、本出願の代表的な化合物は、アファチニブと比較して、式Ｉの化合物のＣｍａｘ及びＡＵＣ値によって実証されるように、静脈内投与と経口投与の両方の後に、脳内において有意に高い濃度を示した。さらに、脳／血漿ＡＣＵの比は、アファチニブと比較して、本出願の化合物において有意に高かった。
【０３１８】
【表３９】
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【０３１９】
本出願は、実施例を参照して記載されているが、特許請求の範囲は、実施例に記載された実施形態によって限定されるべきではなく、説明全体と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。
【０３２０】
すべての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許又は特許出願が、その全体が参照により本明細書に組み入れられるように具体的かつ個別に示されているかのようにと同程度まで、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本出願中の用語が、参照により本明細書に組み込まれる文献において異なって定義されることが見出される場合、本明細書で提供される定義が、その用語の定義としての役割を果たす。
【国際調査報告】
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