(57)【要約】  本発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの合成に有用な放射性化学物質の合成方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019515929.tif 000022
（Ｉ）
（式中、
Ｘ１は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロから選択されるＸ基であり、
Ｙ１は、水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるＹ基であり、
Ｚ１は、Ｃ１〜４アルキルであるＺ基であり、かつ
Ｑは、［１１Ｃ］Ｃ１〜４アルキル−または［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−である）の化合物を得るための方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
【化２】
2019515929.tif 000023
（ＩＩ）
（式中、
Ｘ１１およびＸ１２は同一であり、かつその両方がＸ１について定義したＸ基であり、
Ｙ１１およびＹ１２は同一であり、かつその両方がＹ１について定義したＹ基であり、かつ
Ｚ１１およびＺ１２は同一であり、かつその両方がＺ１について定義したＺ基である）の化合物を還元するステップと、
（ｉｉ）前記ステップ（ｉ）の生成物に塩基を加えて、［１１Ｃ］Ｃ１〜４アルキル−ＬＧ１または［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−ＬＧ２（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、独立してハロまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１基であり、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０のアリール、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルを表す）のいずれかと反応させるステップと
を含み、
ステップ（ｉｉ）において加えられる塩基：チオールのモル比が約０．２〜１．０の範囲内である、
方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ：
【化３】
2019515929.tif 000024
（ＩＩａ）
（式中、
Ｘ１１およびＸ１２が同一であり、かつその両方が請求項１に定義されるＸ基であり、
Ｙ１１およびＹ１２が同一であり、かつその両方が請求項１に定義されるＹ基であり、かつ
Ｚ１１およびＺ１２が同一であり、かつその両方が請求項１に定義されるＺ基である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｘ基がハロである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記Ｙ基がＣ１〜４アルキルである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｚ基がメチルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｘ基がクロロであり、前記Ｙ基がメチルであり、かつ前記Ｚ基がメチルである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
還元するステップ（ｉ）が、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、遊離ホスフィン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム（ＮａＴｅＨ）、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、塩化アンモニウム中のインジウム、および水素化ナトリウム（ＮａＨ）から選択される還元剤またはトリフェニルホスホンもしくはホスフィンなどの固体に結合した還元剤を使用して実行される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
還元するステップ（ｉ）が、ＮａＢＨ４を使用して実行される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応させるステップ（ｉｉ）において、前記チオール生成物を［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−ＬＧ２と反応させる、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物が、
【化４】
2019515929.tif 000025
である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式ＩＩの化合物が、
【化５】
2019515929.tif 000026
である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記還元するステップ（ｉ）および前記反応させるステップ（ｉｉ）が、同一の容器中で実行される、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が、エタノール溶液中で実行される、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
塩基：チオールの前記比が約０．２〜１．０である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
塩基：チオールの前記比が約０．５〜１．０である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記前記反応ステップ（ｉｉ）が約５〜１５分間実行される、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記前記反応ステップ（ｉｉ）が約５〜１０分間実行される、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記前記反応ステップ（ｉｉ）が約５分間実行される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０２〜０．０４ｍｍｏｌのチオールを含む、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０２〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０３〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．００５〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０１〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０２〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約８０〜１２０℃の温度で実行される、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１００〜１２０℃の温度で実行される、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１０５〜１１０℃の温度で実行される、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１１０℃の温度で実行される、請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が、
【化６】
2019515929.tif 000027
であり、
前記式ＩＩの化合物が、
【化７】
2019515929.tif 000028
であり、
塩基：チオールの前記比が約０．７〜０．７５であり、かつ
前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１１０℃で約５分間実行される、
請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
固相抽出（ＳＰＥ）を使用して、ステップ（ｉｉ）で得られた反応混合物を精製するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む、請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＳＰＥが、１または複数の逆相ＳＰＥカートリッジを使用して実行される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＳＰＥが、１または複数のエンバイロメンタルｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジを使用して実行される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＳＰＥが、２つのｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジを使用して実行される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
塩基性アセトニトリル水溶液を使用して前記ｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジから化学的不純物が除去され、かつ前記式Ｉの精製された化合物が、エタノール溶液を用いて前記ｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジから溶出される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記エタノール溶液が酸性化エタノール溶液である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が自動化されている、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学合成の分野に属する。より詳細には、本発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの合成において有用な新規の方法、および前記方法において有用な新規の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００４／００７４４０号および同第２００６／１３６８４６号には、放射性標識されたグアニジン誘導体および中枢神経系（ＣＮＳ）の受容体を画像化するためのそれらの使用が記載されており、また、前駆化合物からのこれらの放射性標識された誘導体の合成が教示されている。例えば、国際公開第２００６／１３６８４６号には、式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
2019515929.tif 000002
（式中、
Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、［１１Ｃ］−Ｃ１〜４アルキル、および［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４のうちの少なくとも１つは、［１１Ｃ］−Ｃ１〜４アルキルまたは［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキルであり、かつ
Ｒ３はハロである）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が教示されている。
【０００４】
国際公開第２００６／１３６８４６号には、上記式（Ａ）の化合物が、１１Ｃまたは１８Ｆの好適な供給源を式（Ｂ）：
【０００５】
【化２】
2019515929.tif 000003
（式中、Ｒ２またはＲ４の一方は水素であり、かつ他方は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはベンジルなどのチオール保護基であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキルであり、かつＲ３はハロである）の前駆化合物と反応させることによって合成されることが教示されている。
【０００６】
国際公開第２００６／１３６８４６号には、Ｒ２が水素である上記式（Ｂ）の前駆化合物を得る方法は、式（Ｃ）：
【０００７】
【化３】
2019515929.tif 000004
（式中、Ｒ３はハロであり、かつＰ１はチオール保護基である）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｄ）：
【０００８】
【化４】
2019515929.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキルであり、かつＲ４は式（Ｂ）の所望の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させるＨｕ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７；４０（２６）：４２８１〜９）によって開示された方法に基づくことも教示されている。
【０００９】
この方法は最近、以下の１８Ｆ標識されたＳ−フルオロアルキルジアリールグアニジン：
【００１０】
【化５】
2019515929.tif 000006
の取得に成功するための方法として、Ｒｏｂｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ（２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；２０：１７４９〜５１）によっても報告されている。
【００１１】
国際公開第２０１１／１４１５６８号では、以下の構造：
【００１２】
【化６】
2019515929.tif 000007
の二量体前駆化合物を使用することによって、上記の方法をさらに発展させた。
【００１３】
上記のジスルフィド前駆体は、上記の放射性標識されたグアニジン誘導体を得るために、放射性標識されたアルキル化剤との反応前にチオールへと還元される。
【００１４】
特に自動化を目的として、放射性標識されたグアニジン誘導体の合成を改良する余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１４１５６８号
【発明の概要】
【００１６】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化７】
2019515929.tif 000008
（Ｉ）
（式中、
Ｘ１は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロから選択されるＸ基であり、
Ｙ１は、水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるＹ基であり、
Ｚ１は、Ｃ１〜４アルキルであるＺ基であり、かつ
Ｑは、［１１Ｃ］Ｃ１〜４アルキル−または［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−である）の化合物を得るための方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
【００１８】
【化８】
2019515929.tif 000009
（ＩＩ）
（式中、
Ｘ１１およびＸ１２は同一であり、かつその両方がＸ１について定義したＸ基であり、
Ｙ１１およびＹ１２は同一であり、かつその両方がＹ１について定義したＹ基であり、かつ
Ｚ１１およびＺ１２は同一であり、かつその両方がＺ１について定義したＺ基である）の化合物を還元するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物に塩基を加えて、［１１Ｃ］Ｃ１〜４アルキル−ＬＧ１または［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−ＬＧ２（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、独立してハロまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１基であり、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルを表す）のいずれかと反応させるステップと
を含み、
ステップ（ｉｉ）において加えられる塩基：チオールのモル比が約０．２〜１．０の範囲内である、
方法に関する。
【００１９】
本発明の方法は自動化のために特に好適である。さらには、本発明の方法の使用は、以前の方法と比べて向上した収率およびより低い不純物レベルで、式Ｉの化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、反応溶液のｐＨを増加させるために３．５％の水と共にエタノール中のＮａＢＨ４のみを使用した時の粗［１８Ｆ］ＧＥ−１７９のトレースを示す。
【図２−１】図２Ａは、最適化の前および後の［１８Ｆ］ＧＥ−１７９の粗反応物のＨＰＬＣトレースである。
【図２−２】図２Ｂは、最適化の前および後の［１８Ｆ］ＧＥ−１７９の粗反応物のＨＰＬＣトレースである。
【図３−１】図３Ａは、粗［１８Ｆ］ＧＥ−１７９の精製の前および後のＨＰＬＣトレースである。
【図３−２】図３Ｂは、粗［１８Ｆ］ＧＥ−１７９の精製の前および後のＨＰＬＣトレースである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特許請求される本発明の主題をさらに明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される特定の用語には、以下の定義が与えられる。本明細書における特定の用語の例示は、非限定的な例として考慮されるべきである。
【００２２】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤または組成物が列挙された本質的な特徴または構成要素を有さなければならないが、他の特徴または構成要素がさらに存在してもよいことを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、好ましいサブセットとして、他の特徴または構成要素が存在しない、列挙された構成要素を組成物が有することを意味する「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を含む。
【００２３】
「アルキル」という用語は、単独でまたは組合せで、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、およびイソプロピルが挙げられる。
【００２４】
「フルオロアルキル」は、上記で定義された通りのアルキル基であって、１または複数のフッ素原子で置換されているものである。一実施形態では、前記１または複数のフッ素原子は、好適には１８Ｆ原子である。本発明の一実施形態では、フッ素は基の末端において水素を置換しており、すなわち−アルキレン−フルオロである。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される置換基を意味する。
【００２６】
「塩基」という用語は、プロトン受容基という化学的意味で、本明細書中で使用される。
【００２７】
ハロゲン化アルキルと反応させる本発明の方法のステップは好適な溶媒中で実行される。好適な溶媒としては、塩基の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルが挙げられる。一実施形態では、このステップのための好適な溶媒はエタノールである。ある特定の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、水酸化カリウム、もしくは水素化ナトリウムなどの無機塩基、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはジメチルアミノピリジン）などの有機塩基である。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。式Ｉ中のＱが［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−である一実施形態では、塩基は、１８Ｆ−フッ化物を調製するための方法においてＱＭＡカラムから１８Ｆ−フッ化物を溶出するために使用したものと同じ試薬である。塩基：チオールの特定のモル比が、以前の方法と比べて高い収率かつ相対的に不純物無しで放射性標識された粗生成物を得るのに特に有利であることを本発明者らは見出した。
【００２８】
［１１Ｃ］Ｃ１〜４アルキル−ＬＧ１は、放射化学の技術分野において周知の方法を使用して調製することができる。例えば、［１１Ｃ］ヨウ化メチルは、水素化アルミニウムリチウムを用いて［１１Ｃ］二酸化炭素を還元した後、ヨウ化水素酸と反応させることによって調製することができる。［１１Ｃ］二酸化炭素は、通常、微量の酸素を含有する窒素ガスからの１４Ｎ（ρ，α）１１Ｃ反応によって製造される。［１１Ｃ］メチルトリフレートは、［１１Ｃ］ヨウ化メチルから、または［１１Ｃ］メタンから調製される［１１Ｃ］臭化メチルの気相反応によって調製することができる。全てのこれらの方法は、「Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １１Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｃｈａｐｔｅｒ  ３  ｏｆ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２００３  Ｗｅｌｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙ  ｅｄｓ．ｐｐ  １４１−１９４）において、より詳細に記載されている。好ましい［１１Ｃ］Ｃ１〜４アルキル−ＬＧ１は、［１１Ｃ］メチル−ＬＧ１または［１１Ｃ］エチル−ＬＧ１から選択され、かつＬＧ１は好ましくはヨウ素である。
【００２９】
［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−ＬＧ２は、［１８Ｆ］フッ化物を使用してジハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルを放射性標識することによって調製することができる。［１８Ｆ］フッ化物は、通常、［１８Ｏ］水標的の照射の産物である水溶液として得られる。求核性の放射性標識反応において使用するために好適となるように［１８Ｆ］フッ化物を反応性の求核性試薬に変換するために、様々なステップを実行することが広く行われている。これらのステップには、［１８Ｆ］−フッ化物イオンからの水の除去および好適な対イオンの提供が含まれる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２００３  Ｗｅｌｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙ  ｅｄｓ．ｃｈ．６  ｐｐ  １９５〜２２７）。好適な対イオンとしては、ルビジウムまたはセシウムなどの大きいがソフトな金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）などのカリウムと錯体形成したクリプタンド、またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。好ましい［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−ＬＧ２は、［１８Ｆ］−フルオロエチル−ＬＧ２であり、ここでＬＧ２は、好ましくはスルホネート、最も好ましくはトシレートである。
【００３０】
二量体前駆体は、国際公開第２０１１／１４１５６８号に記載の方法によって得ることができる。要約すると、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ（１９９７  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；４０：４２８１〜４２８９）に記載の方法にしたがって、ジエチルエーテル中の第一級アミンとの臭化シアンの反応、またはテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムまたはハロゲン化アルキルとのアリールシアナミドのアルキル化によって、シアナミド出発材料を調製する。ニトロベンゼンスルホニルクロリド出発材料は市販されている。第１のステップでは、ニトロベンゼンスルホニルクロリド出発材料を還元してアミノベンゼンチオール中間体を形成する。ジスルフィドは、アミノベンゼンチオール中間体のヨウ素酸化によって本発明の方法において得られる。
【００３１】
本発明の方法の一実施形態では、前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ：
【００３２】
【化９】
2019515929.tif 000010
（ＩＩａ）
（式中、
Ｘ１１およびＸ１２は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるＸ基であり、
Ｙ１１およびＹ１２は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるＹ基であり、かつ
Ｚ１１およびＺ１２は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるＺ基である）の化合物である。
【００３３】
本発明の方法の一実施形態では、前記Ｘ基はハロである。
【００３４】
本発明の方法の一実施形態では、前記Ｙ基はＣ１〜４アルキルである。
【００３５】
本発明の方法の一実施形態では、前記Ｚ基はメチルである。
【００３６】
本発明の方法の一実施形態では、前記Ｘ基はクロロであり、前記Ｙ基はメチルであり、かつ前記Ｚ基はメチルである。
【００３７】
本発明の方法の一実施形態では、前記還元するステップ（ｉ）は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、遊離ホスフィン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム（ＮａＴｅＨ）、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、塩化アンモニウム中のインジウム、および水素化ナトリウム（ＮａＨ）から選択される還元剤またはトリフェニルホスホンもしくはホスフィンなどの固体に結合した還元剤を使用して実行される。
【００３８】
本発明の方法の一実施形態では、前記還元するステップ（ｉ）は、ＮａＢＨ４を使用して実行される。
【００３９】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）で、チオール生成物を［１８Ｆ］−Ｃ１〜４フルオロアルキル−ＬＧ２と反応させる。
【００４０】
本発明の方法の一実施形態では、前記式Ｉの化合物は、
【００４１】
【化１０】
2019515929.tif 000011
である。
【００４２】
上記式Ｉの化合物は、本明細書中で［１８Ｆ］−ＧＥ１７９とも称され、すなわちＮ−（２−クロロ−５−（２−［１８Ｆ］−フルオロ−エチルチオ））−フェニル−Ｎ’−（３−メチルチオ）−フェニル−Ｎ’−メチルグアニジンである。
【００４３】
本発明の方法の一実施形態では、前記式ＩＩの化合物は、
【００４４】
【化１１】
2019515929.tif 000012
である。
【００４５】
本発明の方法の一実施形態では、前記還元するステップ（ｉ）および前記反応させるステップ（ｉｉ）は、同一の容器中で実行される。
【００４６】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップは、エタノール溶液中で実行される。
【００４７】
本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．２〜１．０である。
【００４８】
本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．２〜０．５である。
【００４９】
本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．５〜１．０である。
【００５０】
本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．５〜０．７５である。
【００５１】
本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．７〜０．７５である。
【００５２】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約５〜１５分間実行される。
【００５３】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約５〜１０分間実行される。
【００５４】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約４．５〜５．５分間実行される。
【００５５】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約５．５分間実行される。
【００５６】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０２〜０．０４ｍｍｏｌのチオールを含む。
【００５７】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０２〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む。
【００５８】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０３〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む。
【００５９】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．００５〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む。
【００６０】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０１〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む。
【００６１】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０２〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む。
【００６２】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約８０〜１２０℃の温度で実行される。
【００６３】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１００〜１２０℃の温度で実行される。
【００６４】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１０５〜１１０℃の温度で実行される。
【００６５】
本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１１０℃の温度で実行される。
【００６６】
本発明の方法の一実施形態では、前記式Ｉの化合物は、
【００６７】
【化１２】
2019515929.tif 000013
であり、
前記式ＩＩの化合物は、
【００６８】
【化１３】
2019515929.tif 000014
であり、
塩基：チオールの前記比は約０．２〜０．７５であり、かつ
前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１１０℃で約５．５分間実行される。
【００６９】
一実施形態では、本発明の方法は、固相抽出（ＳＰＥ）を使用してステップ（ｉｉ）において得られた反応混合物を精製するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む。
【００７０】
本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、１または複数の逆相ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。
【００７１】
本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、１または複数のｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。
【００７２】
本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、２つのｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。
【００７３】
本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、２つのエンバイロメンタルｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。
【００７４】
本発明の方法の一実施形態では、前記化学的不純物は、塩基性アセトニトリル水溶液を使用して前記ｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジから除去され、かつ前記精製された式Ｉの化合物は、エタノール溶液を用いて前記ｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジから溶出される。一実施形態では、前記エタノール溶液は酸性化エタノール溶液である。
【００７５】
本発明の方法の一実施形態では、前記方法は自動化されている。
【００７６】
ＰＥＴトレーサー、特に［１８Ｆ］−トレーサーは、現在、自動化放射性物質合成装置において簡便に調製されることが多い。Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）およびＦａｓｔｌａｂ（商標）（両方とも、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄより）などの、そのような装置について市販されているいくつかの例がある。そのような装置は、一般に「カセット」を含み、これは使い捨てできることが多く、この中で、放射性物質合成を行うために装置に適合した放射化学が行われる。カセットは、流体経路、反応容器、および試薬バイアルを受け入れるためのポート、ならびに放射性物質合成後のクリーンアップステップにおいて使用される任意の固相抽出カートリッジを通常含む。
【００７７】
本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、およびどのような当業者も、任意のデバイスまたはシステムの作製および使用ならびに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例を含むことができる。このような他の実施例は、請求項の文言と異ならない構造要素を有する場合、または、請求項の文言と実質的な差のない等価の構造要素を含む場合に、請求項の範囲内にあることが意図されている。本文に述べられた全ての特許および特許出願は、それらが個別に組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７８】
実施例の簡単な説明
実施例１は、［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートの合成を記載する。
【００７９】
実施例２は、１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成を記載する。
【００８０】
実施例３は、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）での［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートを用いた二量体前駆体のアルキル化を記載する。
【００８１】
実施例４は、精製のために使用したＳＰＥ処理を記載する。
【００８２】
実施例で使用される頭字語および略語のリスト
ｃｈｅｍ．ｉｍｐ．  化学的不純物
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑ  当量
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ（ＯＴｓ）２  エチルジトシレート
ＦＥｔＯＴｓ  フルオロエチルトシレート
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ｍｉｎ  分
ＯＴｓ  トシレート
ＱＭＡ  第四級メチルアンモニウム
ＲＣＹ  放射性化学物質の収率
ＲＶ  反応容器
ＳＰＥ  固相抽出
ｔｅｍｐ．  温度
実施例
実施例１：［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートの合成
【００８３】
【化１４】
2019515929.tif 000015
１８Ｏ濃縮水中の［１８Ｆ］フッ化物水溶液（約４．５ｍＬ、２００ＭＢｑ  −１．５ＧＢｑ）を、テフロン線を通して合成装置へと送った。放射能（ａｃｔｉｖｉｔｙ）をＱＭＡ  ＳＰＥカートリッジ上にトラップし、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを別個のバイアル中に捕捉して後の回収を可能とした。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（０．７〜３ｍｇ、５．１〜２１．７μｍｏｌ）および４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋ２２２）（３．７〜１２ｍｇ、９．８〜３１．９μｍｏｌ）を含有するエタノール水溶液を用いて放射能（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）を反応容器中に溶出した。炭酸塩およびＫ２２２を溶解するためならびにＱＭＡカートリッジを溶出するために使用したＨ２ＯおよびＥｔＯＨの体積を変化させた（Ｈ２Ｏ（０．３３ｍＬ）中の１５ｍｇ／ｍＬのＫ２ＣＯ３およびＥｔＯＨ（１．３２ｍＬ）中の１５ｍｇ／ｍＬのＫ２２２を含有する１ｍＬの溶液；または１４．２ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３／０．２ｍＬ  Ｈ２Ｏおよび７９ｍｇ  Ｋ２２２／１．３ｍＬ  ＥｔＯＨを含有する９０μＬの溶液；または１４．２ｍｇのＫ２ＣＯ３および７９ｍｇのＫ２２２を有する２００μＬのＨ２Ｏおよび１．３ｍＬのＥｔＯＨのいずれか）。ＱＭＡカートリッジから反応容器への［１８Ｆ］フッ化物の溶出を確実にするために、高濃縮の塩基／Ｋ２２２溶液（９０μＬ、９μＬのＨ２Ｏおよび６１μＬのＥｔＯＨ）を２００μＬの水で希釈した。
【００８４】
蒸発ステップは共沸法であり、溶出液（約９０μＬ）をシリンジ１中に引き、その後に水（約１２０μＬ）、そしてアセトニトリル（約４００μＬ）と続けた。これにより、トラップされた１８ＦをＱＭＡカートリッジから反応容器中に溶出させ、以下の条件：
ａ）１００℃／１分
ｂ）１２０℃／１０分
ｃ）１０５℃／１．２分
を使用して乾燥させ、無水［１８Ｆ］Ｆ−／Ｋ２２２／Ｋ＋複合体を得た。
【００８５】
乾燥時間は合計で約１２分であった。乾燥ステップの約５．７分において、１×５００ｕｌのＭｅＣＮをＲＶに加えて、残っているあらゆる水を共沸的に除去した。乾燥をさらに６．３分間続けた。
【００８６】
１８Ｆ−フッ化物の乾燥後、無水ＭｅＣＮまたはＤＭＳＯ中のエチレンジトシレート（Ｅｔ（ＯＴｓ）２、２．７〜１８．５ｍｇ、７．４〜１９．２μｍｏｌ）を反応容器中に加えた。標識反応を２．５〜１５分間、８６〜１０５℃で行った。
【００８７】
下記の表は、［１８Ｆ］ＦＥｔＯＴｓ放射性標識の反応条件および放射性化学物質の達成された収率（ＲＣＹ）を示す。
【００８８】
【表１】
2019515929.tif 000016
＊単離されていない収率
高い［１８Ｆ］ＦＥｔＯＴｓのＲＣＹを達成するために３．５ｍｇ（９．５μｍｏｌ）のＥｔ（ＯＴｓ）２で十分であった。ＭｅＣＮは反応溶媒として最良の選択肢であった。ＭｅＣＮを用いることで［１８Ｆ］ＦＥｔＯＴｓの高い放射性化学物質の収率が得られ、ＭｅＣＮはアルキル化ステップの前に蒸発によって反応混合物からより容易に除去される。
【００８９】
８０℃または１０５℃のいずれかのＮ２気流下でＭｅＣＮを蒸発して飛ばし、ＥｔＯＨで残留物を溶解することによって、反応溶媒はＭｅＣＮからＥｔＯＨに変化した。
【００９０】
実施例２：１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成
５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドの合成
【００９１】
【化１５】
2019515929.tif 000017
塩化スズ（ＩＩ）（３３．３２ｇ、１７５．７４ｍｍｏｌ）を３０％の塩酸（９９．７ｍＬ）中に溶解し、１２５℃に予備加熱した油浴中にフラスコを沈める前に４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．００ｇ、１９．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、全ての固体材料は溶解し、反応混合物を室温へと冷却させて自発的結晶化を引き起こした。
【００９２】
結晶（スズの夾雑を伴う）を濾過し、水（２５０ｍＬ）中に溶解し、かつ、全ての２−クロロ−５−メルカプトベンゼンアミニウムクロリドが５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドへと変換されたことがＨＰＬＣ分析により確認されるまで、ヨウ素溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）の部分を加えた。溶液を濾過し、水（４００ｍＬ）を濾液に加えた後、攪拌し、ＮａＯＨ溶液（約１ｍＬ、１０％）を使用して中和した。ジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）を用いて溶液を抽出し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過した。エーテル溶液にＨＣｌ（乾燥、ジエチルエーテル中１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、溶液を濾過し、濾液を真空下で乾燥することにより、５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドをオフホワイトの粉末（２１，４７ｇ、６３％）として得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ６．８６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ６．７８３（ｄｄ、Ｊ１＝２．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ４．０８０（ブロード  ｓ、４Ｈ）
１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成
【００９４】
【化１６】
2019515929.tif 000018
５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリド（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）シアナミド（１．８３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃に加熱した。この半固体の緩速攪拌融解物を１７時間そのままにした後（１時間後のＨＰＬＣ収量  約８０％）、室温に冷却した。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、水（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。水相をＮａＨＣＯ３で中和し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム（約５ｇ）で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥状態まで濃縮することにより、１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）（１．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、６７％、ＨＰＬＣ純度  ９４．８％）をオフホワイトの粉末として得た。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３００（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．２９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．１７５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．１２２（ｄｄｄ、Ｊ１＝１．０、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、Ｊ３＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．１０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．０５４（ｄｄｄ、Ｊ１＝１．０、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、Ｊ３＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．０４９（ｄｄ、Ｊ１＝２．３、Ｊ２＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ３．８９３（ブロードｓ、４Ｈ）、δ  ３．３３８（ｓ、６Ｈ）、δ  ２．４９４（ｓ、６Ｈ）．
実施例３：ＦＡＳＴｌａｂ（商標）上での［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートを用いた二量体前駆体のアルキル化
【００９６】
【化１７】
2019515929.tif 000019
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて二量体前駆体を単量体チオールに還元した。還元剤と二量体前駆体とを混合する異なる方法を研究した。異なる量のＮａＢＨ４を試験した（１〜１０ｍｇ、２６〜２６０ｕｍｏｌ、二量体のモル量に対して１．６〜１６当量）。研究したＮａＢＨ４の最低量は２６μｍｏｌ、１．６当量であり、二量体前駆体を効果的かつ迅速にチオールに還元するのに十分であることが観察された。
【００９７】
遊離チオールへの二量体前駆体の還元を［１８Ｆ］フルオロエチルトシレート標識反応と並行してＦＡＳＴｌａｂ試薬バイアル中で行った。室温でＮａＢＨ４のエタノール溶液を使用して９５％を超える還元が５分で達成された。
【００９８】
図１は、反応溶液のｐＨを増加させるために３．５％の水と共にエタノール中のＮａＢＨ４のみを使用した時の粗［１８Ｆ］ＧＥ−１７９のトレースを示す。［１８Ｆ］ＧＥ−１７９の単離されなかった放射性化学物質の収率は５３％であった。収率は粗トレースおよび単離された粗放射能（ｃｒｕｄｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）から算出した。
【００９９】
計量化学を使用するアルキル化条件の最適化：
・研究したパラメーター：前駆体の量、時間、および温度
・化学的不純物レベルおよび放射性化学物質の収率の最適化
・下記表に詳述する計１２の実験
【０１００】
【表２】
2019515929.tif 000020
下記の表は、最高のＲＣＹおよび最少の不純物量のための最良の反応条件をまとめたものである：
【０１０１】
【表３】
2019515929.tif 000021
［１８Ｆ］ＧＥ−１７９用の分析方法：
０〜１分  ４０％（Ｂ）
１〜２５分  ４０〜９５％（Ｂ）
２５〜３０分  ９５％（Ｂ）
３０〜３１分  ９５〜４０％（Ｂ）
３１〜３３分  ４０％（Ｂ）
カラム
Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム、５ｕ、１５０×４．６ｍｍ
移動相
移動相Ａ（ポンプＡ）：アセトニトリル（ポンプＢ）
ループサイズ  ２０μＬ
ポンプ速度  １ｍＬ／分
ＵＶ感度  ０．２ＡＵＦ
波長  ２５４ｎｍ
移動相Ａ：０．８％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）［ＴＥＡ（８ｍＬ）および精製水（９９０ｍＬ）］。８５％のＨ３ＰＯ４（約２．２ｍＬ）でｐＨを約７〜７．５に調整し、校正したｐＨ計を使用してｐＨを測定する。
【０１０２】
図２は、最適化の前および後の［１８Ｆ］ＧＥ−１７９の粗反応物のＨＰＬＣトレースである。１つ目のトレースは最適化前、２つ目は後の粗液である。不純物のレベルが顕著に減少したことが分かる。
【０１０３】
実施例４：固相抽出精製
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）上で粗［１８Ｆ］ＧＥ−１７９を精製するための固相抽出方法を以下の通りに開発した：
溶出液Ａ：０．８％ＴＥＡ［ＴＥＡ（８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（９００ｍｌ）］、８５％のＨ３ＰＯ４（約２．４ｍｌ）でｐＨを約７に調整。水１０（ｍｌ）を水（１０００μｌ）から取り出し、ＴＥＡ（８ｍｌ）を加え、リン酸でｐＨを７に調整した。
【０１０４】
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）Ｗａｓｈ  Ｅｌｕｅｎｔ（５０ｍＬ）：５０ｍＬのメスシリンダーを使用して測定した洗浄溶出液（Ａ）（３０ｍＬ）を５０ｍｌの瓶に注ぐ。洗浄溶出液を含有する、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して測定したアセトニトリル（Ｂ）（２０ｍＬ）を５０ｍｌの瓶に注ぎ、混合する。
【０１０５】
１）カセットに２つの大きいエンバイロメンタルｔＣ１８カートリッジを装着する。処理の間、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）上でエタノール（５ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を用いてコンディショニングする。
【０１０６】
２）粗反応物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．１Ｍ、４ｍＬ）を含有する外部バイアルに加えた。１つ目のコンディショニングされた大きいｔＣ１８に装着。（２つのシリンジの装着）
３）１回目の洗浄：１つ目のＳＰＥのみ、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）洗浄溶出液（２×５ｍＬ）での洗浄
４）２回目の洗浄：１つ目および２つ目のＳＰＥ、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）洗浄溶出液（３×５ｍＬ）での洗浄
５）３回目の洗浄：２つ目のＳＰＥのみ、水（２×７ｍＬ）での洗浄
６）酸性化エタノール（エタノール（５０ｍｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）（３００μＬ）：１×２ｍＬでの溶出
７）調合体積：３０ｍＬ（１０ｍＭ  ＰＢＳ溶液（２８ｍｌ）および酸性化エタノール（２ｍｌ））
上記洗浄溶出液を溶出液Ａ（３０ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２０ｍｌ）から作った（４０％のＭｅＣＮ：６０％の溶出液Ａ）。溶出液Ａ：０．８％のＴＥＡ（ＴＥＡ（８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（９００ｍｌ））、８５％のＨ３ＰＯ４（約２．４ｍｌ）を用いてｐＨを約７〜７．５に調整。
【０１０７】
図３は、ＳＰＥの精製の前および後の粗調製物を示す。
【０１０８】
該方法は、約１０．０００μｇの前駆体の出発量から約５０μｇ（１．７μｇ／ｍｌ）の全化学物質含有量に化学物質含有量を低下させることができた一方、調合された単離された非崩壊矯正収率１４〜１９％を与えた。粗ＲＣＰは約６０％であり、かつ処方されたＲＣＰは９９％より高かった。
【図１】
2019515929.tif 000029
【図２−１】
2019515929.tif 000030
【図２−２】
2019515929.tif 000031
【図３−１】
2019515929.tif 000032
【図３−２】
2019515929.tif 000033
【国際調査報告】
2019515929.tif 000034
2019515929.tif 000035