(57)【要約】  本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばセクキヌマブを用いて初発プラーク型乾癬患者を治療し、かつこうした患者における構造的損傷の進行を阻害するための方法に関する。また、本明細書では、初発プラーク型乾癬患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばセクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体の使用、ならびに開示された使用および方法で使用される医薬、投与レジメン、医薬製剤、剤形およびキットが開示される。
2019521156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中度〜重度の初発プラーク型乾癬を有する患者を治療する方法であって、０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇのセクキヌマブを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者は、生物剤ナイーブである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約３００ｍｇのセクキヌマブを前記患者に投与することを含む、請求項に記載の方法。
【請求項４】
中度〜重度の初発プラーク型乾癬を有する患者の病変皮膚の組織常在メモリー細胞の数を低減する方法であって、０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇのセクキヌマブを前記患者に投与することを含み、前記患者は、生物剤ナイーブである、方法。
【請求項５】
初発プラーク型乾癬を有する患者を治療する方法であって、治療有効量のＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする患者に投与することを含み、前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する、方法。
【請求項６】
初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚で乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートする方法であって、治療有効量のＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする患者に投与することを含み、前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する、方法。
【請求項７】
前記患者は、中度〜重度の初発プラーク型乾癬を有する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記患者は、以前に乾癬の全身治療で治療されていない、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者は、生物剤ナイーブである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者は、以前に乾癬の光線療法で治療されていない、請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを前記患者に投与することを含む、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇの前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを前記患者に投与することを含む、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約３００ｍｇの前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを前記患者に投与することを含む、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、
ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｉｉｉ）配列番号８として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインおよび配列番号１０として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｖ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖ）配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される前記超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される前記超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される前記超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される前記超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、
ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、または
ｘｉ）配列番号１４として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖および配列番号１５として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、セクキヌマブである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年７月１９日出願の米国仮特許出願第６２／３４６，００７号明細書（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばセクキヌマブを用いて初発プラーク型乾癬患者を治療し、かつこれらの患者における乾癬疾患進行を阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
乾癬は、特に程度が中度または重度の場合、患者の生命に大きい影響を及ぼし得る免疫媒介炎症性疾患である。最初の数年間にわたる乾癬の治療は、典型的には控えめであり、多くの場合、病変を完全に排除することがほとんどない外用剤に基づく。生物剤をはじめとする全身剤による治療は、中度〜重度の疾患を有する患者でも、外用剤、光線療法および従来の全身治療が不適正であることが判明した場合にのみ開始されることが多い。（Ｍａｚａ  ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１６７（３）：６４３−８．）。
【０００４】
乾癬皮膚病変は、密性炎症細胞浸潤、大量増殖、表皮分化障害、新血管形成およびリンパ系構造変化を特徴とする「多彩」な障害である。慢性乾癬の有効療法を用いると、表皮厚さの消散、炎症細胞数の低減および以前罹患した皮膚から臨床上正常な状態への回復が起こる。しかしながら、療法を中断すると、乾癬皮膚病変は、通常、以前罹患した同一部位に再発する傾向があるが、ときに新しい部位に出現することもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、皮膚症状の管理を改善し得、かつ疾患経過および関連負荷を改変し得る、完全排除を目標とした乾癬治療経路の早期に行われる患者中心の治療法（早期介入）の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
慢性乾癬の有効療法後、乾癬皮膚にサブクリニカル炎症が継続し得、治療を中止すると、たとえば「休薬期間」中またはその後、クリニカル状態になり得る。この現象の可能な説明は、皮膚のウイルス感染（たとえば、単純ヘルペスウイルス感染）に対する組織局在免疫記憶に寄与することが証明されている、組織常在メモリーＴ細胞（Ｔｒｍ）と呼ばれるＴ細胞サブセットの同定に見出され得る。このＴ細胞サブタイプは、免疫媒介炎症性障害または自己反応性障害の慢性性を生じさせるキープレーヤーであり得る。（Ｃｌａｒｋ，Ｒ．（２０１５）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ；７（２６９）：２６９ｒｖ１）。
【０００７】
新たに発表された研究では、生物学的療法による治療時の病変消散後に皮膚に残留するＴｒｍ細胞が乾癬患者の病変皮膚に同定されている（Ｃｈｅｕｋ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１９２（７）：３１１１−２０）。こうした細胞が皮膚に存在することから、疾患の慢性性および同一解剖学的位置での再発の繰返しを説明し得る。Ｃｈｅｕｋ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）には、乾癬プラークのＴｒｍ細胞が活性化時にインターロイキン（ＩＬ）−１７ＡおよびＩＬ−２２を産生することも示された。このことから、主要なエフェクターサイトカインとしてＩＬ−１７Ａを有するＴｈ１７細胞が乾癬のＴｒｍ細胞であるという見解が支持される。Ｔ細胞からのＩＬ−１７Ａが角化細胞に及ぼす直接的病原作用に加えて、ＩＬ−１７Ａは、顆粒球および肥満細胞によっても放出され、より多くの免疫細胞を標的器官に早期誘引するうえで重要な役割を果たす。したがって、疾患発生後の早期のＩＬ−１７Ａの阻害は、広範な慢性炎症の確立前に免疫系を妨害する新規かつ重要な治療法である。これは、Ｔｈ１７をはじめとする炎症細胞が皮膚にリクルートされることを早期にブロックすることにより、さらにはＴｒｍ細胞の主要なエフェクター機能をブロックすることにより達成されるであろう。
【０００８】
セクキヌマブは、全身治療を必要とする患者において乾癬の治療が承認された最初のＩＬ−１７Ａ阻害剤である。セクキヌマブなどのＩＬ−１７アンタゴニストによる乾癬患者の早期治療は、初発の中度〜重度の乾癬では、炎症細胞のリクルートメントをブロックし、かつＴ細胞サブセットにより産生されたＩＬ−１７Ａの作用をアンタゴナイズすることが期待される。期待される臨床アウトカムは、新しい解剖学的位置への乾癬（Ｔｒｍ細胞）の広がりを妨害することにより、または新しい病変の繰返しを最終的に完全に妨害することにより、すなわち疾患活動性の誘発を最小限または完全に抑えることにより、疾患の自然経過をよりマイルドな状態に変化させることである。
【０００９】
したがって、本明細書では、初発プラーク型乾癬を有する患者を治療する方法であって、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む方法が開示される。
【００１０】
加えて、本明細書では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする患者に投与することを含む、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚の組織常在メモリーＴ細胞の数を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚でＩＬ−１７および／もしくはＩＬ−２２を産生するサブセットエフェクターＴ細胞の数を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚の調節性Ｔ細胞の数を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚の真皮樹状細胞−Ｔ細胞アグリゲートの数を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚の乾癬疾患慢性性の原因となる免疫機序をモジュレートする方法、初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬疾患進行を遅らせる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬フレアの重症度を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬フレアの頻度を減少させる方法、ならびに／または初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬フレアを予防する方法、さらにはそうしたことに使用されるＩＬ−１７アンタゴニストが開示される。
【００１１】
開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントである。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、ｃ）２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（ただし、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）、ｄ）２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（ただし、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有するとともに、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２３〜約３５日間のインビボ半減期を有する）およびｅ）ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインおよび配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、またはｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖および配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントからなる群から選択される。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体またはヒト化抗体である。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、セクキヌマブである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】−３、０、４、７および１１日目に１００ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ−１７Ａｂをｉ．ｐ．投与した治療では、皮膚腫脹ＡＵＣ［０〜１４日間］が２２．９４±１２．２５％阻害された。
【図２】−３日目にのみ１００ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ−１７Ａｂをｓ．ｃ．投与した治療では、耳介腫脹ＡＵＣ［０〜１０日間］が２５．５０±２．２８％阻害された。＊ｐ＜０．０５（対応のないｔ検定）。
【図３】−１日目にのみ３０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ−１７Ａｂをｉ．ｐ．投与した治療では、耳介腫脹ＡＵＣ［０〜８日間］が３８．５７±３．９８％阻害された。＊＊＊ｐ＜０．００１（対応のあるｔ検定）。
【図４】ＣＡＩＮ４５７Ａ２３２２試験設計である。
【図５】疾患継続期間５２週におけるＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００および２０１１年修正ＩＧＡ反応０または１のパーセント（ノンレスポンダーインピュテーション）を示す（全分析セット）。臨床試験：ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０２およびＣＡＩＮ４５７Ａ２３０３、治療：セクキヌマブ１５０ｍｇ。
【図６】疾患継続期間５２週におけるＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００および２０１１年修正ＩＧＡ反応０または１のパーセント（ノンレスポンダーインピュテーション）を示す（全分析セット）。臨床試験：ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０２およびＣＡＩＮ４５７Ａ２３０３、治療：セクキヌマブ３００ｍｇ。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で用いられる場合、ＩＬ−１７は、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）を意味する。
【００１４】
「含む」という用語は、「包含する」および「からなる」を包含する。たとえば、Ｘを「含む」組成物は、排他的にＸからなり得るか、または何らかの追加されるものを含み得る（たとえば、Ｘ＋Ｙ）。
【００１５】
数値ｘに関連する「約」という用語は、たとえば、±１０％を意味する。数値範囲または数値リストの前で用いられる場合、「約」という用語は、各数値に順次適用され、たとえば「約１〜５」という語句は、「約１〜約５」と解釈すべきであり、またはたとえば「約１、２、３、４」という語句は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈すべきである。
【００１６】
「実質的に」という単語は、「完全に」除外するとは限らず、たとえば、Ｙが「実質的にフリー」の組成物は、Ｙが完全にフリーであり得る。必要に応じて、「実質的に」という単語は、本開示の定義から省略され得る。
【００１７】
本明細書で参照される「抗体」という用語は、天然に存在する全抗体を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互結合された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖と２つの軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記される）と重鎖定常領域とで構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、すなわちＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記される）と軽鎖定常領域とで構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨおよびＶＬの領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域が介在する超可変領域または相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分可能である。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲ、すなわちＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の各種細胞（たとえば、エフェクター細胞）および古典補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）をはじめとする宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。例示的な抗体としては、セクキヌマブ（表１）、抗体ＸＡＢ４（米国特許第９，１９３，７８８号明細書）およびイキセキズマブ（米国特許第７，８３８，６３８号明細書）（それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いられる抗体の「抗原結合フラグメント」という用語は、抗原（たとえば、ＩＬ−１７）に特異的に結合する能力を保持する抗体フラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントにより発揮し得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合フラグメントの例としては、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる１価フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合された２つのＦａｂフラグメントを含む２価フラグメントであるＦ（ａｂ）２フラグメント、ＶＨドメインとＣＨ１ドメインとからなるＦｄフラグメント、抗体の単一アームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）ならびに単離されたＣＤＲが挙げられる。例示的な抗原結合フラグメントとしては、配列番号１〜６および１１〜１３（表１）に示されるセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３が挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインＶＬおよびＶＨは、個別遺伝子によりコードされるが、それらは、ＶＬ領域とＶＨ領域とがペアになって１価分子を形成する単一タンパク質鎖として作製できるようにする合成リンカーにより組換え法を用いて連結可能である（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる。たとえば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．．，１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６およびＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照されたい）。かかる一本鎖抗体も「抗体」という用語に包含されることが意図される。一本鎖抗体および抗原結合部分は、当業者に公知の従来技術を用いて得られる。
【００１９】
本明細書で用いられる「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にフリーである抗体を意味する（たとえば、ＩＬ−１７に特異的に結合する単離された抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にフリーである）。本明細書で用いられる「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単分子組成の抗体分子の調製物を意味する。本明細書で用いられる「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むことが意図される。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞により産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る（たとえば、インビトロでランダムもしくは部位特異的な突然変異誘発により、抗体遺伝子の組換え時にインビボで接合部へのＮ−ヌクレオチド付加により、またはインビボで体細胞突然変異により導入された突然変異）。開示されたプロセスおよび組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、単離された抗体および／またはモノクローナル抗体である。
【００２０】
「ＩＬ−１７」という用語は、以前はＣＴＬＡ８として知られていたＩＬ−１７Ａを意味し、さまざまな種（たとえば、ヒト、マウスおよびサル）に由来する野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多型変異体およびＩＬ−１７Ａの機能的均等物を含む。本開示に係るＩＬ−１７Ａの機能的均等物は、好ましくは、野生型ＩＬ−１７Ａ（たとえば、ヒトＩＬ−１７Ａ）に対して少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらには９９％の全配列同一性を有し、かつヒト真皮線維芽細胞によるＩＬ−６産生を誘発する能力を実質的に保持する。
【００２１】
「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を意味することが意図される。本明細書で用いられる「ＫＤ」という用語は、Ｋｄ対Ｋａの比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られる解離定数を意味することが意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。抗体のＫＤ値は、当技術分野で十分に確立された方法を用いて決定可能である。抗体のＫＤを決定する好ましい方法は、表面プラズモン共鳴を用いるものまたはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを用いるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブは、約１００〜２５０ｐＭのＫＤでヒトＩＬ−１７に結合する。
【００２２】
「親和性」という用語は、単一抗原部位における抗体と抗原との間の相互作用の強度を意味する。各抗原部位内において、抗体「アーム」の可変領域は、弱い非共有結合力を介して多くの部位で抗原と相互作用し、相互作用が多くなるほど親和性が強くなる。さまざまな種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和性を評価する標準的アッセイ、たとえばＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、ＲＩＡなどが当技術分野で公知である。抗体の結合動態（たとえば、結合親和性）も、当技術分野で公知の標準的アッセイ、たとえばＢｉａｃｏｒｅ分析により評価可能である。
【００２３】
当技術分野で公知のおよび本明細書に記載の方法に従って決定されるこうしたＩＬ−１７の機能性（たとえば、生化学的、免疫化学的、細胞的、生理学的、生物学的な活性など）の１つ以上を「阻害」する抗体は、抗体の不在下で見られるもの（または無関係の特異性を有する対照抗体が存在するとき）と比べて特定の活性が統計的に有意に減少することに関係するものと理解されるであろう。ＩＬ−１７の活性を阻害する抗体は、たとえば、測定パラメーターの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％または９０％の統計的に有意な減少に影響し、開示された方法および組成物の特定の実施形態では、使用されるＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７の機能活性の９５％超、９８％超または９９％超を阻害し得る。
【００２４】
本明細書で用いられる「ＩＬ−６阻害」は、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（たとえば、セクキヌマブ）が初代ヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ−６産生を減少させる能力を意味する。初代ヒト（真皮）線維芽細胞におけるＩＬ−６の産生は、ＩＬ−１７に依存する（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ；６：Ｒ１２０−１２８）。簡単に言えば、Ｆｃ部分を有する種々の濃度のＩＬ−１７結合分子またはヒトＩＬ−１７レセプターの存在下でヒト真皮線維芽細胞を組換えＩＬ−１７により刺激する。便宜上、キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）が陰性対照として使用され得る。１６時間の刺激後、上清を採取してＥＬＩＳＡによりＩＬ−６をアッセイする。以上のように試験したとき、すなわちヒト真皮線維芽細胞においてｈｕ−ＩＬ−１７により誘発されるＩＬ−６産生に関して前記阻害活性を測定したとき、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブは、典型的には、ＩＬ−６産生の阻害に関して約５０ｎＭ以下（たとえば、約０．０１〜約５０ｎＭ）のＩＣ５０を有する（１ｎＭヒトＩＬ−１７の存在下において）。開示された方法および組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブおよびその機能性誘導体は、以上に定義されたＩＬ−６産生の阻害に関して約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
【００２５】
特に指定がない限り、「誘導体」という用語は、たとえば、特定された配列（たとえば、可変ドメイン）の本開示に係るＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブのアミノ酸配列変異体および共有結合修飾体（たとえば、ペグ化体、脱アミド化体、ヒドロキシル化体、リン酸化体、メチル化体など）を定義するために用いられる。「機能性誘導体」は、開示されたＩＬ−１７抗体と共通した定性的生物学的活性を有する分子を含む。機能性誘導体は、本明細書に開示されたＩＬ−１７抗体のフラグメントおよびペプチドアナログを含む。フラグメントは、たとえば、特定された配列の本開示に係るポリペプチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示されたＩＬ−１７抗体の機能性誘導体（たとえば、セクキヌマブの機能性誘導体）は、好ましくは、本明細書に開示されたＩＬ−１７抗体およびその抗原結合フラグメントのＶＨおよび／またはＶＬ配列（たとえば、表１のＶＨおよび／またはＶＬ配列）に対して少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらには９９％の全配列同一性を有するＶＨおよび／またはＶＬドメインを含み、かつヒトＩＬ−１７に結合する能力を実質的に保持するか、またはたとえばＩＬ−１７により誘発されたヒト真皮線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する。
【００２６】
「実質的に同一」という語句は、関連するアミノ酸配列またはヌクレオチド配列（たとえば、ＶＨまたはＶＬドメイン）が特定の参照配列と同一であるか、またはそれと比較して実質的でない差（たとえば、保存アミノ酸置換によるもの）を有することを意味する。実質的でない差としては、マイナーなアミノ酸変化、たとえば特定された領域（たとえば、ＶＨまたはＶＬドメイン）の５アミノ酸配列の１または２置換が挙げられる。抗体の場合、第２の抗体は、同一の特異性を有するとともにその親和性の少なくとも５０％を有する。本明細書に開示された配列と実質的に同一（たとえば、少なくとも約８５％の配列同一性）の配列も本出願の一部である。いくつかの実施形態では、誘導体ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブの誘導体、たとえばセクキヌマブのバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示された配列と比べて約９０％以上、たとえば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを上回り得る。
【００２７】
天然ポリペプチドおよびその機能性誘導体と対比した「同一性」は、本明細書では、配列をアライメントして、必要に応じて最大の同一性パーセントを達成するようにギャップを導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を何ら考慮することなく、対応する天然ポリペプチドの残基と同一のアミノ酸残基が候補配列中に存在するパーセントとして定義される。Ｎ末端またはＣ末端の伸長または挿入のいずれも同一性を低減すると解釈しないものとする。アライメントの方法およびコンピュータープログラムは、周知である。同一性パーセントは、標準的アライメントアルゴリズム、たとえばＡｌｔｓｈｕｌらにより記載された基本局所アライメント検索ツール（ＢＬＡＳＴ）（（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３  ４１０）、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎらのアルゴリズム（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，４８：４４４  ４５３）またはＭｅｙｅｒｓらのアルゴリズム（（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１  １７）により決定可能である。パラメーターセットは、１２のギャップペナルティー、４のギャップ伸長ペナルティーおよび５のフレームシフトギャップペナルティーを用いたＢｌｏｓｕｍ６２スコア行列であり得る。２つのアミノ酸配列間またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントはまた、ＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長ペナルティーおよび４のギャップペナルティーを用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）により決定可能である。
【００２８】
「アミノ酸」は、たとえば、天然に存在するすべてのＬ−α−アミノ酸を意味するとともにＤ−アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示に係る配列と比較してそのアミノ酸配列にいくらかの差を有する分子を意味する。たとえば、特定された配列の本開示に係る抗体のアミノ酸配列変異体は、依然としてヒトＩＬ−１７に結合する能力を有するか、またはたとえばＩＬ−１７により誘発されたヒト真皮線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する。アミノ酸配列変異体としては、置換変異体（本開示に係るポリペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去されてその代わりに異なるアミノ酸が同一位置に挿入されたもの）、挿入変異体（本開示に係るポリペプチド中の特定の位置のアミノ酸に直接隣接して１つ以上のアミノ酸が挿入されたもの）および欠失変異体（本開示に係るポリペプチド中の１つ以上のアミノ酸が除去されたもの）が挙げられる。
【００２９】
「薬学的に許容可能」という用語は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性材料を意味する。
【００３０】
化合物、たとえばＩＬ−１７結合分子または他の作用剤に関連する「投与する」という用語は、任意の経路による患者へのその化合物の送達を意味するものとして用いられる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「治療上有効量」は、患者（たとえば、ヒト）への単回用量投与時または複数回用量投与時、障害もしくは再発障害の治療、予防、発症予防、治癒、遅延、重症度低下、少なくとも１つの症状の寛解またはかかる治療の不在下での予想を超える患者の生存期間の延長に有効である、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント）の量を意味する。単独で投与される個別活性成分（たとえば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７アンタゴニスト）に適用される場合、この用語は、その成分単独を意味する。組合せで適用される場合、この用語は、逐次的または同時に組合せ投与するかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組合せ量を意味する。
【００３２】
「治療」または「治療する」という用語は、本明細書では、本開示に係るＩＬ−１７抗体、たとえばセクキヌマブ、イキセキズマブ、または前記抗ＩＬ−１７抗体を含む医薬組成物を対象または対象から単離された組織もしくは細胞系に適用または投与することとして定義される。ただし、対象は、特定の疾患（たとえば、乾癬）、疾患（たとえば、乾癬）に関連付けられる症状または疾患（たとえば、乾癬）の発生の素因を有し、この目的は、疾患の治癒（適用可能な場合）、発症遅延、重症度低下、軽減、１つ以上の症状の寛解、疾患の改善、疾患に関連する何らかの症状または疾患の発生の素因の低減または改善である。「治療」または「治療する」という用語は、疾患を有する疑いのある患者および病気の患者または疾患もしくは医学的病態に罹患していると診断された患者を治療することを含むとともに、臨床的再発の抑制を含む。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「初発プラーク型乾癬」という語句は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療開始の１２ヶ月前以内（≦１２ヵ月）に最初の乾癬プラークが出現（初発）したプラーク型乾癬を意味するものとして用いられる。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「乾癬の全身治療で以前に治療されていない」および「ナイーブ」という語句は、乾癬用の全身剤、たとえばメトトレキセート、シクロスポリン、生物剤（たとえば、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、ＴＮＦα阻害剤など）などで以前に治療されていない乾癬患者を意味する。全身剤（すなわち経口、注射などにより投与される作用剤）は、全身剤が患者に送達されたときに全身作用を有するという点で局所剤（たとえば、外用剤および光線療法剤）と異なる。本明細書で用いられる場合、「乾癬の光線療法で以前に治療されていない」という語句は、乾癬用の狭帯域ＵＶＢ（ｎｂ−ＵＶＢ）で以前に治療されていない乾癬患者を意味する。開示された方法、レジメン、使用、キットおよび医薬組成物のいくつかの実施形態では、患者は、乾癬の全身治療で以前に治療されていない。開示された方法、レジメン、使用、キットおよび医薬組成物のいくつかの実施形態では、患者は、乾癬の光線療法で以前に治療されていない。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「乾癬用の全身剤で以前に治療された」という語句は、全身剤を用いた乾癬治療を以前に受けた患者を意味する。かかる患者には、ウステキヌマブなどの生物剤で以前に治療された患者およびシクロスポリンなどの非生物剤で以前に治療された患者が含まれる。本開示のいくつかの実施形態では、患者は、乾癬用の全身剤で以前に治療された。
【００３６】
いくつかの実施形態では、患者は、乾癬用の全身剤（たとえば、メトトレキセート、シクロスポリン）で以前に治療されたが、患者は、全身生物薬剤（すなわち生物により産生された薬剤、たとえば抗体、レセプターデコイなど）である乾癬用の薬剤（たとえば、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、ＴＮＦα阻害剤（エタネルセプト、アダリムマブ、レミケードなど）、セクキヌマブなど）で以前に治療されていない。この場合、患者は、「生物剤ナイーブ」という。好ましい実施形態では、患者は、生物剤ナイーブである。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ＴＮＦ不全者」という用語は、ＴＮＦαアンタゴニスト（たとえば、エタネルセプト、アダリムマブなど）による以前の治療に対して不適正な反応を有していたかまたは不耐性であった患者を意味する。ＴＮＦαアンタゴニスト（たとえば、エタネルセプト、アダリムマブなど）による以前の治療に対して適正に反応したが、副作用が原因で中断した患者は、「不耐性」と称される。ＴＮＦ不全者は、ときに「ＴＮＦ−ＩＲ」患者ともいう。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与前、患者は、ＴＮＦ不全者である。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、患者に関連して「選択する」および「選択された」は、あらかじめ決められた基準を有する特定の患者をベースとする（それに起因する）より大きい患者群から特定の患者が特定的に選択されることを意味するものとして用いられる。同様に、「選択的に治療する」は、特定の疾患を有する患者に治療を提供することを意味するとともに、その患者は、あらかじめ決められた基準を有する特定の患者をベースとするより大きい患者群から特定的に選択される。同様に、「選択的に投与する」とは、あらかじめ決められた基準を有する特定の患者をベースとする（それに起因する）より大きい患者群から特定的に選択された患者に薬剤を投与することを意味する。選択する、選択的に治療する、および選択的に投与するとは、より大きい群における患者のメンバーシップのみに基づいて標準的治療レジメンを提供するのではなく、患者の個人歴（たとえば、以前の治療介入、たとえば生物剤による以前の治療）、生物学的因子（たとえば、特定の遺伝子マーカー）および／または症状（たとえば、特定の診断基準を満たさないもの）に基づいて個別化治療を患者に提供することを意味する。本明細書で用いられる治療方法に関連して選択するとは、特定の基準を有する患者の偶発的治療を意味するのではなく、特定の基準を有する患者に基づいて患者に治療を施す意図的選択を意味する。そのため、選択的治療／投与は、個人歴、疾患症状および／または生物学的因子にかかわらず、特定の疾患を有するすべての患者に特定の薬剤を送達する標準的治療／投与と異なる。いくつかの実施形態では、患者は、初発プラーク型乾癬を有することに基づいて治療が選択される。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「皮膚の組織常在メモリーＴ細胞」という語句は、表皮に存続する非再循環メモリーＴ細胞を意味する。（たとえば、Ｃｌａｒｋ（２０１５）、前掲を参照されたい）。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療は、皮膚の組織常在メモリーＴ細胞を低減する。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「皮膚においてインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）および／またはインターロイキン−２２（ＩＬ−２２）を産生するサブセットエフェクターＴ細胞」という語句は、ＩＬ−１７およびＩＬ−２２を産生する表皮ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞を意味する。（たとえば、Ｃｌａｒｋ（２０１５）、前掲を参照されたい）。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療は、皮膚においてインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）および／またはインターロイキン−２２（ＩＬ−２２）を産生するサブセットエフェクターＴ細胞を低減する。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「皮膚の調節性Ｔ細胞」という語句は、皮膚に見出される転写因子Ｆｏｘｐ３の発現により特徴付けられるＴ細胞集団を意味する。（たとえば、Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２４（３）：１０２７−１０３６を参照されたい）。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療は、皮膚の調節性Ｔ細胞の数を低減して正常化する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「皮膚の真皮樹状細胞−Ｔ細胞アグリゲート」という語句は、樹状細胞と浸潤Ｔ細胞とを含む真皮クラスターを意味する。（たとえば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．１３４（５）：１４６２−６５を参照されたい）。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療は、皮膚の真皮樹状細胞−Ｔ細胞アグリゲートを低減する。
【００４３】
全体として、皮膚の組織常在メモリーＴ細胞を低減する行為、皮膚においてインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）および／またはインターロイキン−２２（ＩＬ−２２）を産生するサブセットエフェクターＴ細胞を低減する行為、皮膚の調節性Ｔ細胞を低減する行為、ならびに皮膚の真皮樹状細胞−Ｔ細胞アグリゲートを低減する行為（たとえば、皮膚において細胞媒介免疫を低減する行為、皮膚においてＴ細胞媒介免疫反応を低減する行為）は、本明細書では、「乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートする」という。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療は、乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートする。
【００４４】
プラーク乾癬疾患経過は、典型的には身体の両側の同一領域の幅約１／８インチの小さい皮膚プラークから始まる。それは、徐々に成長して厚い乾燥プラークになる。プラークを引っ掻いたりまたは擦ったりすると、ピンヘッドサイズの出血スポットが下側に現われる。これは、アウスピッツ徴候として知られる。いくつかの斑は、透明中心部と鱗状隆起境界部とを有して環状になる。最終的に、個別斑は、連結一体化してより大きい領域を形成する。いくつかの場合、斑は、背中または胸の広域を覆い、地図状プラークと称される。本明細書で用いられる場合、「乾癬疾患進行を遅らせる」という語句は、プラーク型乾癬疾患経過の進行速度を減速することを意味する。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療は、乾癬疾患進行を遅らせる。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「乾癬フレア」という語句は、プラーク、皮膚刺激斑、充血（たとえば、特に肘、膝、体幹および頭皮のもの）、爪の変化および／または外観損傷、頭部粃糠疹、ならびにそれらの任意の組合せをはじめとするプラーク型乾癬の症状を含む。典型的には、乾癬フレアは、乾癬プラークの形成を含む。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）による治療は、乾癬フレアを予防し、乾癬フレアの重症度を減少させ、かつ／または乾癬フレアの頻度を減少させる。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「乾癬フレアの重症度を減少させる」などの語句は、乾癬フレアの程度を低減すること、たとえば乾癬に罹患した皮膚のパーセントを低減すること、特定のフレア成分の程度を低減すること（たとえば、プラークの数、サイズ、厚さなどを低減すること、皮膚刺激の範囲を低減すること、落屑を低減すること、紅斑を低減すること、爪の変化および／もしくは外観損傷を低減すること、頭部粃糠疹を低減することなど）、ならびに／またはフレア（もしくはその成分）が存続する期間を低減することを意味する。フレアの重症度は、各種ツール、たとえば体表面積（ＢＳＡ）試験、治験医師によるグローバルアセスメント（ＩＧＡ、２０１１年修正ＩＧＡ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、乾癬面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）、ならびに患者報告アウトカム、たとえば皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）ならびに労働生産性および活動障害に関する質問票：乾癬（ＷＰＡＩ：ＰＳＯ）を用いて測定し得る。開示された方法、キットおよび使用のいくつかの実施形態では、患者は、治療の１２週で乾癬面積および重症度指数スコアの少なくとも５０％の低減（ＰＡＳＩ５０）を達成する。開示された方法、キットおよび使用のいくつかの実施形態では、患者は、治療の１２週で乾癬面積および重症度指数スコアの少なくとも７５％の低減（ＰＡＳＩ７５）を達成する。開示された方法、キットおよび使用のいくつかの実施形態では、患者は、治療の１２週で乾癬面積および重症度指数スコアの少なくとも９０％の低減（ＰＡＳＩ９０）を達成する。開示された方法、キットおよび使用のいくつかの実施形態では、患者は、治療の１２週で乾癬面積および重症度指数スコアの少なくとも１００％の低減（ＰＡＳＩ１００）を達成する。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「乾癬フレアの頻度を減少させる」などの語句は、乾癬フレアの発生率を低減すること、たとえばプラークおよび／または他の乾癬フレア成分（たとえば、プラーク、皮膚刺激、落屑、紅斑、爪の変化、頭部粃糠疹など）の発生率を低減することを意味する。乾癬フレアの頻度を減少させることにより、患者は、より少ない乾癬再発に遭遇するであろう。フレアの発生率は、患者を経時的にモニターしてフレアの出現率が減少するかを決定することにより評価し得る。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「乾癬フレアを予防する」という語句は、将来的な乾癬フレアおよび／またはフレア成分を排除することを意味する。
【００４９】
多くの乾癬患者は、最終的に乾癬性関節炎（ＰｓＡ）に進行する。ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブのようなＩＬ−１７抗体）による初発乾癬患者の治療は、こうした患者が最終的にＰｓＡ、心血管疾患、メタボリック症候群（糖尿病、肥満）および他の病態を発生する可能性を減少させることが期待される。本明細書で用いられる場合、「乾癬患者が乾癬性関節炎を発生する可能性を減少させる」という語句は、乾癬患者が乾癬性関節炎を発生する可能性の低減を意味する。本明細書で用いられる場合、「乾癬患者において乾癬性関節炎の発症を遅延する」という語句は、乾癬患者においてＰｓＡに関連付けられる徴候および症状ならびに／または構造的損傷の発生を延期することを意味する。本明細書で用いられる場合、「乾癬患者において乾癬から乾癬性関節炎への進行を予防する」という語句は、乾癬患者においてＰｓＡの発生を阻害することを意味する。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「マイルドな乾癬」は、体表面積（ＢＳＡ）≦１０かつ乾癬面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）＜１０かつ皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）≦１０の乾癬疾患として定義される。本明細書で用いられる場合、「中度〜重度の乾癬」は、（ＢＳＡ＞１０またはＰＡＳＩ＞１０）かつＤＬＱＩ＞１０の乾癬疾患として定義される。Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．３０３（１）：１−１０を参照されたい。開示された方法、使用およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、マイルドな乾癬を有する。開示された方法、使用およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、中度〜重度の乾癬を有する。開示された方法、使用およびキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）による長期治療患者は、乾癬疾患経過の改変に基づいて、中度〜重度の乾癬を有するものからマイルドな乾癬を有するものに変わる。
【００５１】
好ましい実施形態では、本明細書に開示された方法および使用は、全身療法（または光線療法）に対する候補である成人患者において中度〜重度の慢性プラーク型乾癬の治療を提供する。いくつかの実施形態では、全身療法（または光線療法）に対する候補である成人患者は、ＢＳＡ≧５％を有する。いくつかの実施形態では、全身療法（または光線療法）に対する候補である成人患者は、ＢＳＡ≧３％を有する。
【００５２】
ＩＬ−１７アンタゴニスト
各種の開示されたプロセス、キット、使用および方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、可溶性ＩＬ−１７レセプター、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）を利用する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子、好ましくはＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【００５３】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むとともに、前記ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含むとともに、前記ＣＤＲ１’は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２’は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３’は、配列番号６のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘおよびＣＤＲ３−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むとともに、前記ＣＤＲ１−ｘは、配列番号１１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、配列番号１２のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３−ｘは、配列番号１３のアミノ酸配列を有する。
【００５４】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインと少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインとを含み、ただし、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（たとえば、逐次的に）ｉ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むとともに、前記ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を有し、またはｉｉ）超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘおよびＣＤＲ３−ｘを含むとともに、前記ＣＤＲ１−ｘは、配列番号１１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、配列番号１２のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３−ｘは、配列番号１３のアミノ酸配列を有し、かつｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（たとえば、逐次的に）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含むとともに、前記ＣＤＲ１’は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２’は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３’は、配列番号６のアミノ酸配列を有する。
【００５５】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインおよび配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、またはｈ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。
【００５６】
参照を容易にするために、Ｃｈｏｔｈｉａらの方法を用いてＸ線分析により決定されたＫａｂａｔ定義に基づくセクキヌマブモノクローナル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を以下の表１に提供する。
【００５７】
【表１】
2019521156.tif 000003
【００５８】
好ましい実施形態では、定常領域ドメインはまた、好適なヒト定常領域ドメイン、たとえば“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈに記載のものを含む。セクキヌマブのＶＬをコードするＤＮＡは、配列番号９に示される。セクキヌマブのＶＨをコードするＤＮＡは、配列番号７に示される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（たとえば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０の３つのＣＤＲおよび配列番号８の３つのＣＤＲを含む。配列番号８および配列番号１０のＣＤＲは、表１に見出され得る。軽鎖中の遊離システイン（ＣｙｓＬ９７）は、配列番号６に見られ得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５の重鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４の軽鎖および配列番号１５の重いドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４の３つのＣＤＲおよび配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。配列番号１４および配列番号１５のＣＤＲは、表１に見出され得る。
【００６１】
超可変領域は、任意の種類のフレームワーク領域に関連付け得るが、好ましくはヒト起源のものである。好適なフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ｉｂｉｄに記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、たとえばセクキヌマブ抗体のものである。それは、逐次的に、たとえばＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）およびＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）の領域からなる。Ｘ線分析により決定されたセクキヌマブの超可変領域を考慮して、他の好ましい重鎖フレームワークは、逐次的にＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）およびＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）の領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、逐次的にＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）およびＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）の領域からなる。
【００６２】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（たとえば、セクキヌマブ）は、ａ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を逐次的に含む可変ドメインとヒト重鎖の定常部またはそのフラグメントとを含むとともに、前記ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメントと、ｂ）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を逐次的に含む可変ドメインとヒト軽鎖の定常部またはそのフラグメントとを含むとともに、前記ＣＤＲ１’は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２’は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３’は、配列番号６のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメントとを少なくとも含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
【００６３】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ａ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を逐次的に含むとともに、前記ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を有する、第１のドメインと、ｂ）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を逐次的に含むとともに、前記ＣＤＲ１’は、配列番号４のアミノ酸配列し、前記ＣＤＲ２’は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、かつ前記ＣＤＲ３’は、配列番号６のアミノ酸配列を有する、第２のドメインと、ｃ）第１のドメインのＮ末端および第２のドメインのＣ末端、または第１のドメインのＣ末端および第２のドメインのＮ末端のいずれかに結合されるペプチドリンカーとを含む抗原結合部位を含む一本鎖抗体またはその抗原結合フラグメントから選択される。
【００６４】
代替的に、開示された方法で使用されるＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に配列により示されるＩＬ−１７抗体の誘導体（たとえば、セクキヌマブのペグ化体）を含み得る。代替的に、開示された方法で使用されるＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＨまたはＶＬドメインは、本明細書に示されるＶＨまたはＶＬドメイン（たとえば、配列番号８および１０に示されるもの）と実質的に同一のＶＨまたはＶＬドメインを有し得る。本明細書に開示されたヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５として示されるものと実質的に同一の重鎖および／または配列番号１４として示されるものと実質的に同一の軽鎖を含み得る。本明細書に開示されたヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖と配列番号１４を含む軽鎖とを含み得る。本明細書に開示されたヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインとヒト重鎖の定常部とを含む１つの重鎖と、ｂ）配列番号１０に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインとヒト軽鎖の定常部とを含む１つの軽鎖とを含み得る。
【００６５】
代替的に、開示された方法で使用されるＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣｙｓＬ９７を含有する限り、本明細書に示される参照ＩＬ−１７抗体のアミノ酸配列変異体であり得る。本開示はまた、セクキヌマブのＶＨまたはＶＬドメインのアミノ酸残基の１つ以上（ただし、ＣｙｓＬ９７ではない）、典型的にはごく少数（たとえば、１〜１０）をたとえば対応するＤＮＡ配列の部位指向性突然変異誘発などの突然変異により変化させたＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（たとえば、セクキヌマブ）を含む。誘導体および変異体のかかる場合のいずれにおいても、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下またはより好ましくは約１ｎＭ以下の前記分子の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害可能である。ただし、前記阻害活性は、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１に記載されるようにヒト真皮線維芽細胞においてｈｕ−ＩＬ−１７により誘発されるＩＬ−６産生で測定される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、たとえばセクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、たとえばセクキヌマブは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合する。ただし、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む。こうしたエピトープを定義するために使用される残基番号付けスキームは、成熟タンパク質の最初のアミノ酸を残基１とすることに基づく（すなわち２３アミノ酸Ｎ末端シグナルペプチドが欠如したグリシンから始まるＩＬ−１７Ａ）。未成熟ＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔエントリーＱ１６５５２に示される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する（たとえば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）アッセイにより決定される）。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロ中和に関して約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、皮下（ＳＣ）投与されたＩＬ−１７抗体の絶対生物学的利用率は、約６０〜約８０％の範囲、たとえば約７６％を有する。いくつかの実施形態では、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、約４週間（たとえば、約２３〜約３５日間、約２３〜約３０日間、たとえば約３０日間）の排出半減期を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）は、約７〜８日間のＴｍａｘを有する。
【００６７】
開示された方法で使用される特に好ましいＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体、特に国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１および２に記載のセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫媒介炎症性病態の治療のために現在臨床試験中であるＩｇＧ１／κアイソタイプの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。セクキヌマブ（たとえば、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットおよび国際公開第２００７／１１７７４９号パンフレットを参照されたい）は、ＩＬ−１７に対する非常に高い類似性、すなわち約１００〜２００ｐＭのＫＤおよび約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロ中和に関して約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。そのため、セクキヌマブは、約１：１のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親和性のため、セクキヌマブ抗体は、治療用途に特に好適である。さらに、セクキヌマブは、非常に長い、すなわち約４週間の半減期を有するため、投与間隔を長くできることが確認されており、これは、乾癬などの生涯にわたる慢性障害を治療する場合にとりわけ優れた性質である。
【００６８】
開示された方法、キットおよびレジメンで使用される他の好ましいＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，０５７，７９４号明細書、同第８，００３，０９９号明細書、同第８，１１０，１９１号明細書および同第７，８３８，６３８号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号明細書および同第２０１１００２７２９０号明細書（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）に示されるものである。
【００６９】
初発プラーク型乾癬の治療方法およびそのためのＩＬ−１７アンタゴニストの使用
開示されたＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、インビトロ、エクスビボで使用し得るか、または初発プラーク型乾癬患者（たとえば、ヒト患者）を治療するために医薬組成物に組み込んでインビボで投与し得る。
【００７０】
開示されたＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、インビトロ、エクスビボで使用し得るか、または壊疽性膿皮症、魚鱗癬、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ（たとえば、丘疹膿疱性酒さ）、毛孔性扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、円形脱毛症およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）を治療するために医薬組成物に組み込んでインビボで投与し得る。こうした疾患を治療するための好ましい投与および治療レジメン（導入および維持レジメンの両方を含む）は、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１１／０６４３０７号明細書および同第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０６３９０２号明細書（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）に提供される。いくつかの実施形態では、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、好ましくは約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇ）のＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（たとえば、好ましくはセクキヌマブ）を皮下（ＳＣ）注射により０、１、２、３および４週に、続いて毎月１回患者に投与する。いくつかの実施形態では、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、好ましくは約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇ）のＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（たとえば、好ましくはセクキヌマブ）を皮下（ＳＣ）注射により毎月１回（すなわち０、４、８、１２、１６週に）患者に投与する。
【００７１】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物として使用され得る。かかる組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、担体、各種希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤および当技術分野で周知の他の物質を含有し得る。担体の特性は、投与経路に依存するであろう。開示された方法で使用される医薬組成物はまた、特定の標的疾患の治療のために追加の治療剤を含有し得る。たとえば、医薬組成物はまた、抗炎症剤を含み得る。かかる追加の因子および／または作用剤は、ＩＬ−１７結合分子との相乗効果をもたらすために、あるいはＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント）により引き起こされる副作用を最小限に抑えるために医薬組成物に含まれ得る。好ましい実施形態では、開示された方法で使用される医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブを含む。
【００７２】
開示された方法で使用される医薬組成物は、従来方式で製造され得る。一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥形態で提供される。即時投与に供する場合、好適な水性担体、たとえば注射用無菌水、無菌緩衝生理食塩水に溶解させる。ボーラス注射ではなく注入による投与のためにより大量の溶液を作製することが望ましいと考えられる場合、製剤化の段階でヒト血清アルブミンまたは患者自身のヘパリン処理血液を溶媒に導入することが有利であり得る。かかる生理学的不活性タンパク質が過剰に存在すると、注入溶液に使用される容器およびチューブの壁上への吸着による抗体の損失が防止される。アルブミンを使用する場合、好適な濃度は、生理食塩水溶液を基準にして０．５〜４．５重量％である。他の製剤は、液体製剤または凍結乾燥製剤を含む。
【００７３】
抗体、たとえばＩＬ−１７抗体は、典型的には、非経口投与が可能な水性形態でまたは投与前に好適な希釈剤で再構成される凍結乾燥物として製剤化される。開示された方法および使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばセクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、凍結乾燥物として製剤化される。好適な凍結乾燥物製剤は、皮下投与できるように少液量（たとえば、２ｍｌ以下）で再構成可能であり、低い抗体凝集レベルで溶液を提供可能である。医薬の活性成分としての抗体の使用は、製品ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）などをはじめとして現在広く普及している。抗体を医薬グレードに精製する技術は、当技術分野で周知である。治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント）を静脈内、皮膚または皮下への注射により投与する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、発熱原フリーの非経口的に許容可能な溶液の形態であろう。静脈内、皮膚または皮下への注射に供される医薬組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、等張媒体、たとえば塩化ナトリウム液、リンゲル液、デキストロース液、デキストロースおよび塩化ナトリウム液、乳酸加リンゲル液または当技術分野で公知の他の媒体を含有し得る。
【００７４】
適切な投与量は、たとえば、利用される特定のＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント）、宿主、投与モード、ならびに治療される病態の性質および重症度、さらには患者が受けた以前の治療の性質に依存して異なるであろう。最終的に、各個別患者の治療に用いられるＩＬ−１７アンタゴニストの量は、担当ヘルスケア提供者により決定されるであろう。いくつかの実施形態では、担当ヘルスケア提供者は、低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与して患者の反応を観察し得る。他の実施形態では、患者に投与されるＩＬ−１７アンタゴニストの初回用量は、高く、次いで再発の徴候が現われるまで低減される。患者に最適な治療効果が得られるまでより多くの用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与し得るとともに、一般的に投与量をさらに増加させることはない。
【００７５】
本開示の治療方法または使用のいくつかを実施する場合、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、患者、たとえば哺乳動物（たとえば、ヒト）に投与される。開示された方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）を用いて初発プラーク型乾癬患者の治療を提供するものと理解されるが、患者をＩＬ−１７アンタゴニストで極限まで治療すべきである場合、かかるＩＬ−１７アンタゴニスト療法は、必ずしも単独療法である必要はない。実際には、ＩＬ−１７アンタゴニストで治療するように患者を選択したとしても、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）は、単独または初発プラーク型乾癬患者を治療するための他の作用剤および療法との組合せのいずれか、たとえば少なくとも１つの追加の乾癬剤との組合せで本開示の方法に従って投与し得る。１つ以上の追加の乾癬剤と共投与する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、他の作用剤と同時にまたは逐次的に投与され得る。逐次的に投与する場合、担当医は、他の作用剤と組み合わされるＩＬ−１７アンタゴニストの適切な投与順序および共送達に適切な投与量を決定するであろう。
【００７６】
初発プラーク乾癬および本明細書に開示された他の障害の治療時、各種療法を、セクキヌマブなどの開示されたＩＬ−１７抗体と有利に組み合わせ得る。かかる療法としては、外用剤（市販の非ステロイド系化合物およびステロイド系化合物）、光線療法および全身治療（たとえば、生物剤または化学エンティティーによるもの）が挙げられる。
【００７７】
セクキヌマブなどの開示されたＩＬ−１７抗体とともに使用される外用乾癬剤の例としては、限定されるものではないが、サリチル酸、コールタール、Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標）（カルシポトリエン）、Ｔａｃｌｏｎｅｘ（登録商標）（カルシポトリエンおよびジプロピオン酸ベタメタゾン）、Ｔａｚｏｒｅｃ（登録商標）（タザロテン）、ピメクロリムス、タクロリムス、Ｖｅｃｔｉｃａｌ（登録商標）（カルシトリオール）、Ｚｉｔｈｒａｎｏｌ−ＲＲ（登録商標）（アントラリン）および外用ステロイド（たとえば、コルチコステロイド）が挙げられる。
【００７８】
セクキヌマブなどの開示されたＩＬ−１７抗体とともに使用される光線療法の例としては、ソラレン＋ＵＶＡ（ＰＵＶＡ）による治療またはＵＶＢ（タールを含むまたは含まない）による治療が挙げられる。
【００７９】
セクキヌマブなどの開示されたＩＬ−１７抗体とともに使用される全身治療で使用される乾癬剤の例としては、レチノイド、たとえばアシトレチン（たとえば、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（登録商標））、シクロスポリン、メトトレキセート、ヒドロキシウレア（たとえば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イソトレチノイン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、スルファサラジン、６−チオグアニン、フマレート（たとえば、ジメチルフマレートおよびフマル酸エステル）、アザチオプリン、コルチコステロイド、レフルノミド、タクロリムス、Ｔ細胞ブロッカー（たとえば、Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標）（アレファセプト）およびＲａｐｔｉｖａ（登録商標）（エファリズマブ））、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ブロッカー（たとえば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）およびＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ））、ならびにインターロイキン１２／２３ブロッカー（たとえば、Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）、タソシチニブおよびブリアキヌマブが挙げられる。
【００８０】
乾癬の治療時にセクキヌマブなどの開示されたＩＬ−１７抗体と組み合わせて使用される追加の乾癬剤としては、アプレミラスト、モメタゾン、ボクロスポリン、ケトコナゾール、ニューロスキンフォルテ、組換えヒトインターロイキン−１０、ボクロスポリン、ＭＫ−３２２２、トファシチニブ、ＶＸ−７６５、ＭＥＤ−Ｉ５４５、デカン酸フルフェナジン、アセトアミノフェン、ビモシアモーズクリーム、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ＡｂＧｎ１６８、ビタミンＤ３、ＲＯ５３１００７４、フルダラビンカルシポトリオールおよびヒドロコルチゾン（ＬＥＯ８０１９０）、ＬＥ８０１８５（Ｔａｃｌｏｎｅｘ（登録商標）頭皮外用懸濁剤／Ｘａｍｉｏｌ（登録商標）ゲル）、Ｆｏｃｅｔｒｉａ（１価ＭＦ５９アジュバント化ワクチン、ｔｇＡＡＣ９４遺伝子療法ベクター、アプレミラスト、カプサイシン、Ｐｓｉｒｅｌａｘ、ＡＢＴ−８７４（抗ＩＬ−１２）、ＩＤＥＣ−１１４、ＭＥＤＩ−５２２、ＩＮＣＢ０１８４２４リン酸塩クリーム、ＬＥ２９１０２、ＢＭＳ５８７１０１、ＣＤ２０２７、ＣＲｘ−１９１、８−メトキシソラレンまたは５−メトキシソラレン、Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｌ−Ａ、ＬＹ２５２５６２３、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＬＹ２４３９８２１、ＣＥＰ−７０１、ＣＣ−１０００４、セルトリズマブ（ＣＺＰ）、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）、ドキシサイクリンクルクミノイドＣ３複合体、ＮＹＣ０４６２、ＲＧ３４２１、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、ＢＴ０６１、テプリズマブ、コンドロイチン硫酸、ＣＮＴＯ１２７５、ＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−２３ｐ４０サブユニットに対するモノクローナル抗体、ＢＭＳ−５８２９４９、ＭＫ０８７３、ＭＥＤＩ−５０７、Ｍ５１８１０１、ＡＢＴ−８７４、ＡＭＧ８２７、ＡＮ２７２８、ＡＭＧ７１４、ＡＭＧ１３９、ＰＴＨ（１−３４）、Ｕ０２６７フォーム、ＣＮＴＯ１２７５、ＱＲＸ−１０１、ＣＮＴＯ１９５９、ＬＥＯ２２８１１、イミキモド、ＣＴＬＡ４Ｉｇ、藻デュナリエラ・バーダウィル（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  Ｂａｒｄａｗｉｌ）、ＡＳ１０１クリーム、ピオグリタゾン、ピメクロリムス、ラニビズマブ、ジドブジンＣＤＰ８７０（セルトリズマブペゴール）、オネルセプト（ｒ−ｈＴＢＰ−１）、ＡＣＴ−１２８８００、４，４−ジメチル−ベンゾイソ−２Ｈ−セレナジン、ＣＲｘ−１９１、ＣＲｘ−１９７、ドキセルカルシフェロール、ＬＥＯ１９１２３クリーム（カルシポトリオール＋ＬＥＯ８０１２２）、ＬＡＳ４１００４、ＷＢＩ−１００１、タクロリムス、ＲＡＤ００１、ラパマイシン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＡＢＴ−８７４、アミノプテリン、ＡＮ２７２８、ＣＤ２０２７、ＡＣＴ−１２８８００、フロ酸モメタゾン、ＣＴ３２７、クロベタゾール＋ＬＣＤ、ＢＴＴ１０２３、Ｅ６２０１、外用ビタミンＢ１２、ＩＮＣＢ０１８４２４リン酸塩クリーム、Ｘａｍｉｏｌゲル、ＩＰ１０．Ｃ８、ＢＦＨ７７２、ＬＥＯ２２８１１、フルフェナジン、ＭＭ−０９３、クロベックス、ＳＣＨ５２７１２３、ＣＦ１０１、ＳＲＴ２１０４、ＢＩＲＴ２５８４、ＣＣ１０００４、テトラチオモリブデート、ＣＰ−６９０，５５０、Ｕ０２６７、ＡＳＰ０１５Ｋ、ＶＢ−２０１、アシトレチン（Ｕ０２７９とも呼ばれる）、ＲＷＪ−４４５３８０、Ｐｓｏｒａｌａｉｔ、プロピオン酸クロベタゾール、Ａ型ボツリヌス毒素、アレファセプト、エルロチニブ、ＢＣＴ１９４、ウルトラベート軟膏剤、ロフルミラスト、ＣＮＴＯ１２７５、ハロベタゾール、ＩＬＶ−０９４、ＣＴＡ０１８クリーム、ＣＯＬ−１２１、ＭＥＤＩ−５０７、ＡＥＢ０７１が挙げられる。乾癬の治療時にセクキヌマブと組み合わせて使用される追加の作用剤としては、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２２アンタゴニスト、ＶＧＥＦアンタゴニスト、ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＭＰアンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、ＩＬ−１βアンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニスト（たとえば、レセプターデコイ、アンタゴニスト抗体など）が挙げられる。セクキヌマブなどの開示されたＩＬ−１７抗体とともに共送達される以上の作用剤の適切な投与量は、当業者であれば分かるであろう。
【００８１】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、便宜上、非経口で、たとえば静脈内（たとえば、肘前または他の末梢静脈内）、筋肉内または皮下に投与される。本開示に係る医薬組成物を用いた静脈内（ＩＶ）療法の継続期間は、治療される疾患の重症度および各個別患者の病態および個人的反応に依存して異なるであろう。また、本開示に係る医薬組成物を用いた皮下（ＳＣ）療法も企図される。ヘルスケア提供者は、本開示に係る医薬組成物を用いたＩＶまたはＳＣ療法の適切な継続期間および療法適用のタイミングを決定するであろう。
【００８２】
初発プラーク型乾癬および本明細書に見出される他の障害を治療するための好ましい投与および治療レジメン（導入および維持レジメンの両方を含む）は、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１１／０６４３０７号明細書および同第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０６３９０２号明細書（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）に提供される。
【００８３】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、患者の静脈内（ＩＶ）に、たとえば１週おきに０、２および４週時に約１０ｍｇ／ｋｇで投与され得るとともに、その後、患者の皮下（ＳＣ）に、たとえば８週時から始めて毎月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で投与され得る。このようにして、０、２、４週時に約１０ｍｇ／ｋｇで患者にＩＶ投与し得るとともに、次いで８、１２、１６、２０週時などに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）が患者にＳＣ投与される。
【００８４】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、たとえば、０、１、２および３週時に約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で毎週１回患者にＳＣ投与され得るとともに、その後、たとえば４週時から始めて毎月１回約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者にＳＣ投与される。このようにして、０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週時などに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）が患者にＳＣ投与される。
【００８５】
代替的に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、ローディングレジメンを用いることなく患者に投与され得る。たとえば、４週ごとに（毎月１回）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）でアンタゴニストを患者にＳＣ投与し得る。このようにして、０、４、８、１２、１６、２０週時などに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、セクキヌマブ）を患者にＳＣ投与し得る。
【００８６】
特定の患者、たとえばＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）による治療に対して不適正な反応を示し得る患者に用量漸増が必要とされ得ることは理解されるであろう。そのため、セクキヌマブのＳＣ投与量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇＳＣ超、たとえば約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇなどであり得るとともに、同様に、ＩＶ投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ超、たとえば約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇなどであり得る。また、特定の患者、たとえばＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）による治療に対して有害イベントまたは有害反応示す患者に用量低減が必要とされ得ることも理解されるであろう。そのため、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）の投与量は、約１５０ｍｇ未満〜約３００ｍｇＳＣ、たとえば約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、２５０ｍｇなどであり得るとともに、同様に、ＩＶ投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、たとえば約９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇなどであり得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７レセプター抗体もしくはその抗原結合フラグメント）は、１５０ｍｇまたは３００ｍｇのＳＣ送達初回用量で患者に投与され得るとともに、次いで、その用量は、必要に応じて医師により決定される約４５０ｍｇに漸増される。
【００８７】
開示された方法、使用およびキットのある実施形態では、誘導期（典型的には、治療の最初の１６週間であるが、使用される薬剤のタイプおよび用量レジメンに依存して２４週まで延長し得る）後かつ維持療法時、ＰＡＳＩの低減が≧７５％である場合、治療を変更することなくは継続可能である。ＰＡＳＩの改善が＜５０％である場合、治療レジメンを変更可能である（たとえば、用量増加［１５０ｍｇから３００ｍｇにもしくは３００ｍｇから４００ｍｇもしくは４５０ｍｇに］または頻度増加［たとえば、４週ごとから３週ごともしくは２週ごとに］）。ＰＡＳＩによる評価で治療反応の改善が≧５０％、ただし＜７５％である状況では、ＤＬＱＩが＞５である場合に療法を変更可能であるが、ＤＬＱＩが≦５である場合に継続可能である。Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．３０３（１）：１−１０を参照されたい。
【００８８】
投与のタイミングは、セクキヌマブの初回投与日（「ベースライン」としても知られる）から一般に測定される。しかしながら、ヘルスケア提供者は、表２に示されるように、異なる命名規約を用いて投与スケジュールを特定することが多い。
【００８９】
【表２】
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【００９０】
特に、０週は、何人かのヘルスケア提供者によれば１週といわれ得るとともに、０日目は、何人かのヘルスケア提供者によれば１日目といわれ得る。そのため、異なる医師は、たとえば、３週時／２１日目、３週時／２２日目、４週時／２１日目、４週時／２２日目に行われる投与を指定するであろうが、これらは、同一の投与スケジュールを意味する。一貫性を保つために、投与の最初の週を本明細書では０週といい、一方、投与の初日を１日目という。しかしながら、この命名規約は、単に一貫性を保つために用いられるものであり、限定するものと解釈すべきでないことは当業者であれば理解されるであろう。すなわち、毎週１回の投与とは、医師が特定の週を「１週」というかまたは「２週」というかにかかわらず、週用量のＩＬ−１７抗体を提供することである。さらに、好ましい投与レジメンでは、抗体は、０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週時などに投与される。何人かの提供者は、このレジメンを５週にわたり毎週１回、次いでその後、８週時から始めて毎月１回（または４週ごとに）といい得るとともに、一方、他の者は、このレジメンを４週にわたり毎週１回、次いでその後、４週時から始めて毎月１回（または４週ごとに）といい得る。そのため、０、１、２および３週時に患者に注射を施し、続いて４週から始めて毎月１回投与することは、１）０、１、２、３および４週に患者に注射を施し、続いて８週時から始めて毎月１回投与すること、２）０、１、２、３および４週に患者に注射を施し、続いて４週ごとに投与すること、および３）０、１、２、３および４週に患者に注射を施し、続いて毎月投与することと同じであることは当業者であれば分かるであろう。
【００９１】
本明細書では、初発プラーク型乾癬を有する患者を治療する方法であって、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする患者に投与することを含む方法およびそれに使用されるＩＬ−１７アンタゴニストが開示される。ただし、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する。
【００９２】
加えて、本明細書では、初発プラーク型乾癬において乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートする方法およびそれに使用されるＩＬ−１７アンタゴニストが開示される、ただし、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）は、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する。
【００９３】
加えて、本明細書では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする患者に投与することを含む、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚の組織常在メモリーＴ細胞の数を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚でインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）および／もしくはインターロイキン−２２（ＩＬ−２２）を産生するサブセットエフェクターＴ細胞の数を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚の調節性Ｔ細胞の数を減少させる方法、ならびに／または初発プラーク型乾癬を有する患者の皮膚の真皮樹状細胞−Ｔ細胞アグリゲートの数を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬疾患進行を遅らせる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬フレアの重症度を減少させる方法、初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬フレアの頻度を減少させる方法、ならびに／または初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬フレアを予防する方法、さらにはそうしたことに使用されるＩＬ−１７アンタゴニストが開示される。ただし、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する。
【００９４】
加えて、本明細書では、初発プラーク型乾癬を有する患者を治療するための医薬の製造に使用されるＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）が開示される。ただし、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）は、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する。
【００９５】
加えて、本明細書では、初発プラーク型乾癬患者において乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートするための医薬の製造に使用されるＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）が開示される。ただし、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）は、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する。
【００９６】
加えて、本明細書では、初発プラーク型乾癬を有する患者を治療するための医薬の製造に使用されるＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）が開示される。ただし、医薬は、容器を含むように製剤化され、各容器は、ユニット用量当たり少なくとも約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）を有し、さらに、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）は、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する。
【００９７】
加えて、本明細書では、初発プラーク型乾癬患者において乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートするための医薬の製造に使用されるＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）が開示される。ただし、医薬は、容器を含むように製剤化され、各容器は、ユニット用量当たり少なくとも約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）を有し、さらに、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）は、２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、約４週間のインビボ半減期を有する。
【００９８】
本明細書で用いられる場合、「［指定用量］の［投与経路］送達を可能にする投与量で製剤化される」という語句は、所与の医薬組成物を用いて指定投与経路（たとえば、ＳＣまたはＩＶ）を介して所望の用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７抗体、たとえばセクキヌマブを提供することを意味するものとして用いられる。例として、所望の皮下用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する２ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する１ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する０．５ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤などを使用し得る。それぞれのかかる場合、これらのＩＬ−１７抗体製剤は、ＩＬ−１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分な程度に高い濃度である。皮下送達は、典型的には約２ｍｌ以下の体積、好ましくは約１ｍｌ以下の体積の送達を必要とする。好ましい製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭヒスチジンｐＨ５．８、約２００ｍＭ〜約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０および約２．５ｍＭ〜約２０ｍＭメチオニンを含む液体医薬組成物である。
【００９９】
本明細書で用いられる場合、「［指定用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する容器」という語句は、所望の用量を提供すべく使用可能な体積のＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、医薬組成物の一部として）が所与の容器（たとえば、バイアル、ペン、シリンジ）に配設されていることを意味するものとして用いられる。例として、所望の用量が１５０ｍｇである場合、臨床医は、７５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器から２ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器から１ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器から０．５ｍｌを使用し得る。それぞれのかかる場合、これらの容器は、所望の１５０ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する。
【０１００】
加えて、本明細書では、０、１、２、３および４週の皮下注射により、続いて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの用量（たとえば、１５０ｍｇまたは３００ｍｇ）のＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む、初発乾癬患者が乾癬性関節炎を発生する可能性を減少させる方法、初発乾癬患者において乾癬性関節炎の発症を遅延する方法、および初発乾癬患者において乾癬から乾癬性関節炎への進行を予防する方法、さらにはそうしたことに使用されるＩＬ−１７アンタゴニストが開示される。
【０１０１】
開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、マイルドなプラーク型乾癬を有する。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、中度〜重度のプラーク型乾癬を有する。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、乾癬の全身治療で以前に治療されていない。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、生物剤ナイーブである。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、外用剤ナイーブである。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、患者は、乾癬の光線療法で以前に治療されていない。
【０１０２】
開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、０、１、２および３週に皮下（ＳＣ）注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントが患者に投与される。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、０、１、２および３週にＳＣ注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇのＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントが患者に投与される。開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、０、１、２および３週にＳＣ注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントが患者に投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、４週ごとにＩＬ−１７抗体を投与する工程では、約５μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約３３μｇ／ｍｌまたは約１１μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌの平均定常状態トラフレベルでＩＬ−１７抗体が提供される。
【０１０４】
開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインおよび配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、またはｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖および配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
【０１０５】
本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体である。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体またはヒト化抗体である。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体である。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１サブタイプのヒト抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、κ軽鎖を有する。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１κタイプのヒト抗体である。本開示のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、セクキヌマブである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、患者の体重が＞または≧９０ｋｇである場合、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、患者の体重が＞または≧１００ｋｇである場合、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、患者の体重が＜または≦９０ｋｇである場合、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、患者の体重が＜または≦１００ｋｇである場合、約１５０ｍｇである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）の用量は、約１５０ｍｇであり、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）は、液体医薬製剤に含まれ、１ｍｌの医薬製剤は、キット内に配設されたプレ充填シリンジ、注射ペンまたはオートインジェクター内に配設され、キットは、使用説明書をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）の用量は、約１５０ｍｇであり、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤に含まれ、１ｍｌの医薬製剤は、キットに配設されたオートインジェクター内に配設され、キットは、使用説明書をさらに含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）の用量は、約３００ｍｇであり、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤に含まれ、医薬製剤は、キットに配設されたプレ充填シリンジ、注射ペンまたはオートインジェクター内に配設され、キットは、使用説明書をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）の用量は、約３００ｍｇであり、ＩＬ−１７抗体（たとえば、セクキヌマブ）は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤に含まれ、２ｍｌの医薬製剤は、キットに配設されたオートインジェクター内に配設され、キットは、使用説明書をさらに含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、患者は、≧３のベースラインＩＧＡスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、≧１２のベースラインＰＡＳＩスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、≧１０％のベースラインＢＳＡを有する。セクキヌマブによる治療に反応する患者のＰＡＳＩおよびＩＧＡスコアは、Ｌａｎｇｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７１：３２６−３８（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【０１１０】
開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、開示された方法に従って治療された患者（たとえば、成人患者）の少なくとも６０％、少なくとも６７％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７７％または少なくとも８１％は、１２週でＰＡＳＩ７５を達成する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、開示された方法に従って治療された患者（たとえば、成人患者）の少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも６２％または少なくとも６５％は、１２週で治験医師による修正グローバルアセスメント（ＩＧＡ）の反応が０または１である。
【０１１２】
開示された使用、方法およびキットのいくつかの実施形態では、開示された方法に従って治療された患者（たとえば、成人患者）の少なくとも３５％、少なくとも３９％、少なくとも４１％、少なくとも５４％または少なくとも５９％は、１２週でＰＡＳＩ９０を達成する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、開示された方法に従って治療された患者（たとえば、成人患者）の少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも２４％または少なくとも２８％は、１２週でＰＡＳＩ１００を達成する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、開示された方法は、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために使用され、前記患者の少なくとも６０％、少なくとも６７％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７７％または少なくとも８１％は、治療の１２週で少なくともＰＡＳＩ７５反応を達成する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、開示された方法は、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために使用され、前記患者の少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも６２％または少なくとも６５％は、治療の１２週で治験医師による修正グローバルアセスメント（ＩＧＡ）の反応０または１を達成する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、開示された方法は、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために使用され、前記患者の少なくとも３５％、少なくとも３９％、少なくとも４１％、少なくとも５４％または少なくとも５９％は、治療の１２週で少なくともＰＡＳＩ９０反応を達成する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、開示された方法は、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために使用され、前記患者の少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも２４％または少なくとも２８％は、治療の１２週でＰＡＳＩ１００反応を達成する。加えて、本明細書では、中度〜重度の初発プラーク型乾癬を有する患者を治療する方法であって、０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む方法が開示される。ただし、患者は、生物剤ナイーブである。加えて、本明細書では、中度〜重度の初発プラーク型乾癬を有する患者を治療する方法であって、０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む方法が開示される。ただし、患者は、生物剤ナイーブである。
【０１１８】
加えて、本明細書では、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を治療する方法であって、０、１、２、３および４週時に、次いでその後、毎月１回、１５０ｍｇまたは３００ｍｇのセクキヌマブを早発性の中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する成人患者に皮下投与することを含む方法が開示される。ただし、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために前記方法を使用した場合、前記患者の少なくとも６０％、少なくとも６７％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７７％または少なくとも８１％は、治療の１２週で少なくともＰＡＳＩ７５反応を達成する。好ましくは、患者は、生物剤ナイーブである。
【０１１９】
加えて、本明細書では、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を治療する方法であって、０、１、２、３および４週時に、次いでその後、毎月１回、１５０ｍｇまたは３００ｍｇのセクキヌマブを早発性の中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する成人患者に皮下投与することを含む方法が開示される。ただし、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために前記方法を使用した場合、前記患者の少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも６２％または少なくとも６５％は、治療の１２週で治験医師による修正グローバルアセスメント（ＩＧＡ）の反応０または１を達成する。好ましくは、患者は、生物剤ナイーブである。
【０１２０】
加えて、本明細書では、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を治療する方法であって、０、１、２、３および４週時に、次いでその後、毎月１回、１５０ｍｇまたは３００ｍｇのセクキヌマブを早発性の中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する成人患者に皮下投与することを含む方法が開示される。ただし、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために前記方法を使用した場合、前記患者の少なくとも３５％、少なくとも３９％、少なくとも４１％、少なくとも５４％または少なくとも５９％は、治療の１２週で少なくともＰＡＳＩ９０反応を達成する。好ましくは、患者は、生物剤ナイーブである。
【０１２１】
加えて、本明細書では、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を治療する方法であって、０、１、２、３および４週時に、次いでその後、毎月１回、１５０ｍｇまたは３００ｍｇのセクキヌマブを早発性の中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する成人患者に皮下投与することを含む方法が開示される。ただし、中度〜重度の慢性プラーク乾癬を有する患者集団を治療するために前記方法を使用した場合、前記患者の少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも２４％または少なくとも２８％は、治療の１２週でＰＡＳＩ１００反応を達成する。好ましくは、患者は、生物剤ナイーブである。
【０１２２】
加えて、本明細書では、中度〜重度の初発プラーク型乾癬を有する患者において乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートする方法であって、０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む方法が開示される。ただし、患者は、生物剤ナイーブであり、患者は、生物剤ナイーブである。加えて、本明細書では、中度〜重度の初発プラーク型乾癬を有する患者の病変皮膚の組織常在メモリー細胞の数を低減する方法であって、０、１、２および３週に皮下注射により、続いて４週から始めて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む方法が開示される。ただし、患者は、生物剤ナイーブである。
【０１２３】
加えて、本明細書では、０、１、２、３および４週に皮下注射により、続いて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む、初発乾癬患者が乾癬性関節炎を発生する可能性を減少させる方法、初発乾癬患者において乾癬性関節炎の発症を遅延する方法、および初発乾癬患者において乾癬から乾癬性関節炎への進行を予防する方法、さらにはそうしたことに使用するためのＩＬ−１７アンタゴニストが開示される。
【０１２４】
加えて、本明細書では、壊疽性膿皮症、魚鱗癬、酒さ（たとえば、丘疹膿疱性酒さ）、毛孔性紅色粃糠疹、毛孔性扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、円形脱毛症またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）症を治療する方法であって、０、１、２、３および４週に皮下注射により、続いて毎月１回の投与により、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む方法が開示される。加えて、本明細書では、壊疽性膿皮症、魚鱗癬、酒さ（たとえば、丘疹膿疱性酒さ）、毛孔性扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、円形脱毛症またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）症を治療する方法であって、４週ごとに（毎月１回）皮下注射により約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む方法が開示される。
【０１２５】
キット
本開示はまた、初発プラーク型乾癬を治療するためのキットを包含する。かかるキットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）またはＩＬ−１７レセプター結合分子（たとえば、ＩＬ−１７抗体もしくはその抗原結合フラグメント）（たとえば、液体形態または凍結乾燥形態）あるいはＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物（以上に記載のもの）を含む。加えて、かかるキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与するための手段（たとえば、オートインジェクター、シリンジ、プレ充填シリンジ、プレ充填ペンおよびバイアル）ならびに使用説明書を含み得る。これらのキットは、包含されるＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子、たとえばＩＬ−１７抗体、たとえばセクキヌマブと組み合わせて送達するために、初発プラーク型乾癬を治療するための追加の治療用乾癬剤（以上に記載のもの）を含有し得る。かかるキットはまた、初発プラーク型乾癬患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７抗体、たとえばセクキヌマブ）の投与に関する説明書も含み得る。かかる説明書は、包含されるＩＬ−１７アンタゴニスト、たとえばＩＬ−１７結合分子、たとえばＩＬ−１７抗体、たとえばセクキヌマブとともに使用するために、用量（たとえば、１０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ）、投与経路（たとえば、ＩＶ、ＳＣ）および投与レジメン（たとえば、１週おきに０、２および４週時にその後は８週時から始めて毎月１回、毎週１回０、１、２および３週時にその後は４週時から始めて毎月１回（４週ごとに）など）を提供し得る。
【０１２６】
「投与するための手段」という語句は、薬剤を患者に全身投与するために利用可能な任意の用具、たとえば、限定されるものではないが、プレ充填シリンジ、バイアルおよびシリンジ、注射ペン、オートインジェクター、ＩＶドリップおよびバッグ、ポンプなどを示唆するために用いられる。かかるアイテムを用いれば、患者は、薬剤を自己投与し得るか（すなわち医師の補助を受けずに薬剤を投与し得る）、または医師は、薬剤を投与し得る。
【０１２７】
本明細書では、初発プラーク型乾癬患者において乾癬疾患慢性性を引き起こす免疫機序をモジュレートする際および／または初発プラーク型乾癬を有する患者を治療する際に使用されるキットであって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７結合分子、たとえばＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）を含むキットが開示される。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するための手段をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与に関する説明書をさらに含む。この説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（たとえば、ＩＬ−１７結合分子、たとえばＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばセクキヌマブ）が約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇ）で毎週１回０、１、２および３週時にＳＣで、その後、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で４週時に始めて毎月１回（４週ごとに）ＳＣで患者に投与されることを示唆する。いくつかの実施形態では、説明書は、用量漸増を提供するであろう（たとえば、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量から必要に応じて医師により決定される約４５０ｍｇのより高用量に）。
【０１２８】
一般的事項
開示された方法、治療、医薬、レジメン、使用およびキットの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子である。好ましい実施形態では、ＩＬ−１７結合分子は、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントである。開示された方法、治療、レジメン、使用およびキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント、ｃ）２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（ただし、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）、ｄ）２つの成熟ヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモダイマーのエピトープに結合するＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメント（ただし、前記エピトープは、一方の鎖にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９、かつ他方の鎖にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７結合分子は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７結合分子は、約２３〜約３５日間のインビボ半減期を有する）およびｅ）ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインおよび配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２および配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、またはｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖および配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントからなる群から選択される。
【０１２９】
開示された方法、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体である。開示された方法、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体またはヒト化抗体、好ましくはヒト抗体である。開示された方法、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１アイソタイプのヒト抗体である。開示された方法、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、セクキヌマブである。
【０１３０】
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、付随する以上の説明に示される。本明細書に記載のものと類似のまたは均等な任意の方法および材料を本開示の実施または試験に使用可能であるが、好ましい方法および材料を次に記載する。本開示の他の特徴、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、特に文脈上明確な規定がない限り複数形の参照を含む。特に定義がない限り、本明細書で用いられる科学技術用語のすべては、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されているものと同一の意味を有する。本明細書に列挙された特許および刊行物のすべては、参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより詳細に例示するために提示される。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲により規定される開示された患者事項の範囲を決して限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１３１】
実施例１：イミキモド皮膚および耳炎症
イミキモドは、ヒトパピローマウイルスにより引き起こされる生殖器疣贅および会陰疣贅の局所治療に使用される。この療法の臨床適応は、他のウイルス関連皮膚異常、さらには前癌皮膚病変および癌性皮膚病変、たとえば化学線角化症および表在性基底細胞癌の治療を含むようにさらに拡大されてきた。臨床上、イミキモドは、化学線角化症および表在性基底細胞癌の局所治療時に以前に疾患が良好にコントロールされた患者において乾癬を悪化させる可能性があることが見出された。乾癬のイミキモド誘発悪化は、治療領域および興味深いことに以前に疾患の影響を受けなかった離れた皮膚部位の両方で起こる。そのため、乾癬に類似した皮膚病変を生じるイミキモドクリームによるマウスの処置は、疾患プロセスの早期に推定抗乾癬療法を研究するために使用可能である（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｆｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８２：５８３６−５８４５）。
【０１３２】
Ａ．全身送達
雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（８〜１０週齢）を皮膚炎症モデルに使用した。５％イミキモド含有クリームまたは媒体クリームをマウスの剃毛背中に毎日適用した（全イミキモド用量１２．５ｍｇ／マウス）。ディジタルキャリパーを用いて背中の皮膚厚さを毎日測定した。
【０１３３】
クリームの初回適用を基準にして−３、０、４、７および１１日目に腹腔内注射により抗ＩＬ−１７Ａｂを投与した。０日目（ベースライン）に対する各時間点での％変化として皮膚厚さを計算し、媒体クリーム、イミキモドクリームおよびＡｂの処置群の曲線下面積（ＡＵＣ）グラフを得た。Ｅｘｃｅｌスプレッドシートを用いてイミキモド群ＡＵＣ（０％阻害）と対比して各処置群ＡＵＣで個別動物のパーセント阻害を計算した。
【０１３４】
図１に示されるように、−３、０、４、７および１１日目に１００ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した抗ＩＬ−１７Ａｂによる治療では、皮膚腫脹ＡＵＣ［０〜１４日間］が２２．９４±１２．２５％阻害された。そのため、ＩＬ−１７抗体によるイミキモド誘発皮膚厚さの早期全身治療は、このモデルで皮膚厚さを低減する。
【０１３５】
Ｂ．局所送達
雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（８〜１０週齢）を耳炎症モデルに使用した。５％イミキモド含有クリームをマウス（全イミキモド用量１２．５ｍｇ／マウス）の両耳に毎日適用した。ディジタルキャリパーを用いて両耳の耳厚さを毎日測定して平均した。
【０１３６】
クリームの初回適用を基準にして−３日目に１００ｍｇ／ｋｇで皮下注射により単回用量として抗ＩＬ−１７Ａｂを投与した。０日目（ベースライン）に対する各時間点での％変化として耳厚さを計算し、イミキモドクリームおよびＡｂの治療群の曲線下面積（ＡＵＣ）グラフを得た。Ｅｘｃｅｌスプレッドシートを用いてイミキモド群ＡＵＣ（０％阻害）と対比して各治療群で個別動物のＡＵＣパーセント阻害を計算した。
【０１３７】
図２に示されるように、−３日目にのみ１００ｍｇ／ｋｇでｓ．ｃ．投与した抗ＩＬ−１７Ａｂによる治療では、耳介腫脹ＡＵＣ［０〜１０日間］が２５．５０±２．２８％阻害された。＊ｐ＜０．０５（対応のないｔ検定）。そのため、ＩＬ−１７抗体によるイミキモド誘発耳厚さの早期局所治療は、このモデルで耳厚さを低減する。
【０１３８】
まとめると、ＩＬ−１７抗体による初発乾癬の早期治療（局所送達または全身送達）は、乾癬時に起こるプラーク型皮膚病変に関連付けられる炎症（たとえば、厚さおよび／または腫脹）を低減し得ることが、イミキモドモデル試験のデータから示唆される。
【０１３９】
実施例２：ＩＬ２３誘発耳介腫脹
ＩＬ−１７およびＩＬ２２を産生するＴｈ１７細胞の発生を駆動するサイトカインＩＬ−２３は、乾癬の病理発生に機能的に関与することが提案されてきた。（たとえば、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｆｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８２：５８３６−５８４５を参照されたい）。乾癬皮膚病変ではＩＬ−２３の発現が増加し、数の増加したＴｈ１７細胞が存在する。マウス皮膚内にＩＬ−２３の皮内注射を行うと、紅斑、混合炎症浸潤物および表皮過形成を生じるとともに、注射を繰り返した後に注射部位に腫脹を生じる。ＩＬ−２３およびＩＬ−１７は、両方とも乾癬の進行にクリティカルであることが明らかになっているため、早期乾癬の治療に有用であり得る療法を研究するために簡便かつ迅速な方法としてＩＬ−２３耳注射マウスモデルも使用可能である。
【０１４０】
０日目に雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（約２０ｇ）の右耳介に１０μｌのＰＢＳ中の１μｇのＩＬ−２３を、かつ左耳介（対照耳）に１０μｌのＰＢＳのみをｉ．ｄ．注射した。２、５および７日目にＩＬ−２３およびＰＢＳによる耳注射を繰り返した。０、５、７および８日目にディジタルキャリパーを用いて耳厚さを測定した。
【０１４１】
０日目の最初の耳注射の１日前に抗ＩＬ−１７Ａｂ治療剤またはアイソタイプ対照Ａｂ治療剤を単回用量として３０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。右耳介腫脹を左耳介腫脹との比として計算してＲ／Ｌ耳介腫脹比を時間に対してプロットすることにより、対照群および治療群の曲線下面積（ＡＵＣ）グラフを得た。Ｅｘｃｅｌスプレッドシートを用いて対照群ＡＵＣ（０％阻害）と対比して各治療群で個別動物のＡＵＣパーセント阻害を計算した。
【０１４２】
図３に示されるように、−１日目にのみ３０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した抗ＩＬ−１７Ａｂによる治療では、耳介腫脹ＡＵＣ［０〜８日間］が３８．５７±３．９８％阻害された。＊＊＊ｐ＜０．００１（対応のあるｔ検定）。このことから、ＩＬ−１７抗体による初発乾癬の早期治療は、乾癬時に起こるプラーク型皮膚病変に関連付けられる炎症（たとえば、腫脹）を低減し得ることが示唆される。
【０１４３】
実施例３：疾患継続期間によるセクキヌマブ治療に対する乾癬患者の反応の分析
２つの第３相二重盲検５２週試験ＥＲＡＳＵＲＥ（乾癬における２つの固定セクキヌマブレジメンの反応有効性および安全性、ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０２）およびＦＩＸＴＵＲＥ（乾癬における有効性を決定するための２つの投与レジメンを用いたセクキヌマブ対エタネルセプトの通年研究試験、ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０３）の設計の詳細および結果は、Ｌａｎｇｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７１：３２６−３８に提示される。１２週でＰＡＳＩ７５基準を満たした患者の割合は、プラセボまたはエタネルセプトのときよりも各セクキヌマブ用量のときの方が高かった：ＥＲＡＳＵＲＥ試験では、ＰＡＳＩ７５レートは、３００ｍｇのセクキヌマブのときに８１．６％、１５０ｍｇのセクキヌマブのときに７１．６％およびプラセボのときに４．５％であり、ＦＩＸＴＵＲＥ試験では、レートは、３００ｍｇのセクキヌマブのときに７７．１％、１５０ｍｇのセクキヌマブのときに６７．０％、エタネルセプトのときに４４．０％およびプラセボのときに４．９％であった（各セクキヌマブ用量対コンパレーターに対してＰ＜０．００１）。１２週で治験医師による修正グローバルアセスメント（ＩＧＡ）の反応が０または１であった患者の割合は、プラセボまたはエタネルセプトのときよりも各セクキヌマブ用量のときの方が高かった：ＥＲＡＳＵＲＥ試験では、レートは、３００ｍｇのセクキヌマブのときに６５．３％、１５０ｍｇのセクキヌマブのときに５１．２％およびプラセボのときに２．４％であり、ＦＩＸＴＵＲＥ試験では、レートは、３００ｍｇのセクキヌマブのときに６２．５％、１５０ｍｇのセクキヌマブのときに５１．１％、エタネルセプトのとき２７．２％およびプラセボのときに２．８％であった（各セクキヌマブ用量対コンパレーターに対してＰ＜０．００１）。セクキヌマブのときの感染率は、両方の試験ともプラセボのときよりも高く、エタネルセプトのときと類似していた。
【０１４４】
ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００ならびにＩＧＡ０／１の反応レートに及ぼすセクキヌマブ１５０ｍｇおよび３００ｍｇの影響が乾癬疾患経歴の異なるステージで患者のサブグループによって異なるかを決定するために、ＥＲＡＳＵＲＥおよびＦＩＸＴＵＲＥのデータを再分析した。次の３つのサブグループを分析した。すなわち、≦２年、２〜≦１０年、および≧１０年に中度〜重度の乾癬を有すると診断された試験登録時の対象である。ＥＲＡＳＵＲＥおよびＦＩＸＴＵＲＥにおける患者が最初に乾癬と診断されてからの期間（年数）のまとめを以下の表３に与える。
【０１４５】
【表３】
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【０１４６】
図５に示されるように、５２週で、セクキヌマブ１５０ｍｇ治療のとき、ＰＡＳＩ１００を除いて、反応のパーセントは短期サブグループ（すなわち治療前の≦２年に乾癬と診断された患者）が最も高い。一貫性を有して中期患者サブグループ（すなわち２〜≦１０年に乾癬と診断された患者）および長期患者サブグループ（すなわち≧１０年に乾癬と診断された患者）がこれに続いた。そのため、１５０ｍｇセクキヌマブによる治療後、より進行した疾患を有する患者と比較してＰＡＳＩ７５／９０およびＩＧＡ０／１の改善を達成する短期患者のレスポンダーのレートがより大きい。治療前に≦２年の乾癬継続時間を有する患者（ｎ＝３０）のうちの１４名は、以前に非生物剤全身療法で治療され、患者は、すべて生物剤ナイーブかつ外用剤ナイーブであった。さらなる分析では、治療前に≦１年の乾癬継続時間を有する患者（ｎ＝７）のうちの２名は、以前に非生物剤全身療法で治療され、患者は、すべて生物剤ナイーブかつ局所剤ナイーブであったことが示された。
【０１４７】
図６に示されるように、５２週で、セクキヌマブ３００ｍｇ治療のとき、ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ１００に関して、短期（≦２年）対非短期（＞２年）のレスポンダーのレート間差は、わずか１．１％である。しかしながら、ＰＡＳＩ９０およびＩＧＡ０／１に関して、短期サブグループのレスポンダーのパーセントは、中期および長期サブグループよりも高い。そのため、３００ｍｇセクキヌマブによる治療後、より進行した疾患を有する患者と比較してＰＡＳＩ９０およびＩＧＡ０／１の改善を達成する短期患者のレスポンダーのレートがより大きい。治療前に≦２年の乾癬継続時間を有する患者（ｎ＝３３）のうちの２２名は、以前に非生物剤全身療法で治療され、患者は、すべて生物剤ナイーブかつ外用剤ナイーブであった。さらなる分析では、治療前に≦１年の乾癬継続時間を有する患者（ｎ＝１１）のうちの８名は、以前に非生物剤全身療法で治療され、患者は、すべて生物剤ナイーブかつ外用剤ナイーブであったことが示された。
【０１４８】
３００ｍｇセクキヌマブを用いて中度〜重度の乾癬を治療する試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２３１７で患者の類似の分析を行った。興味深いことに、この分析では、短期サブグループにより達成された改善のレートは、より進行した疾患を有す患者で観測されたレートに匹敵した（データは示されていない）。しかしながら、ＣＡＩＮ４５７Ａ２３１７では、治療前に≦２年の乾癬継続時間を有する患者は、１５名のみであり、この試験ではサブグループ間の比較が困難であったことに留意しなければならない。治療前に≦２年の乾癬継続時間を有する患者（ｎ＝１５）のうちの８名は、以前に非生物剤全身療法で治療され、１名は、以前に生物剤全身療法で治療された。さらなる分析では、治療前に≦１年の乾癬継続時間を有する患者（ｎ＝５）のうちの４名は、以前に非生物剤全身療法で治療され、患者は、すべて生物剤ナイーブであったことが示された。
【０１４９】
【表４】
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【０１５０】
【表５】
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【０１５１】
【表６】
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【０１５２】
【表７】
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【０１５３】
【表８】
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【０１５４】
【表９】
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【０１５５】
【表１０】
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【０１５６】
【表１１】
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【０１５７】
【表１２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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