(57)【要約】  式IのIDO阻害剤化合物及びその薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物、それらの製造方法、並びに疾患の予防及び/又は処置におけるそれらの使用のための方法が提供される。    【化１】2019520323.tif 000129【選択図】なし
2019520323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2019520323.tif 000128
[式中、
nは0、1、又は2であり、
各XはCHであり、ベンゼン環を形成するか、又は1つのXはNである一方、他の2つはCHであり、ピリジン環を形成し、
R1は、メトキシ、N、S及びOから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、又はフェニルで、場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
Aは、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、ベンゼン環、又はピリジン環であり、
R2は、シアノ、C(O)NH2、CO2H、C(NH)NH-OH、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されており、
Lは、NHC(O)C1〜3アルキレン、NHC(O)NH、NH、NHC(O)、NHC(O)Oから選択される連結基であり、
R3は、C1〜3アルキル、OC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい]。
【請求項２】
nが、0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
1つのXが、Nである場合、前記Nが、示されているS-R3が結合している炭素原子に隣接して位置する、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、C1〜6アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R1が、t-ブチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、ベンゼン又はピリジン環である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R2が、式Iにおいて、示されているX含有環に対してオルトである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、N、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員の複素環又はヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHが、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R2が、CH2OHにより場合により置換されているテトラゾール環であり、ここで、前記CH2OHが、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
Lが、NHC(O)C1〜3アルキレンである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Lが、NHC(O)CH2である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基が、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、又はヘテロアリールが、各々が場合により1〜3個のハロゲンにより置換されている1〜3個のC1〜3アルキル基により場合により置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態を処置する方法であって、請求項15に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患又は状態において、IDO活性のバイオマーカーが上昇する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記バイオマーカーが、血漿キヌレニン、又は血漿キヌレニン/トリプトファン比である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患又は状態が、慢性ウイルス感染、慢性細菌感染、がん、敗血症、又は神経学的障害である、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
前記慢性ウイルス感染が、HIV、HBV、又はHCVに関連する感染であり、前記慢性細菌感染が、結核又は人工関節感染であり、前記神経学的障害が、大うつ病性障害、ハンチントン病、又はパーキンソン病である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患又は状態が、HIV感染に関連する炎症;B型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスに関連する慢性ウイルス感染;がん;又は敗血症である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態の処置に使用するための、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ある特定のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ化合物を治療有効量で投与することによる、AIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は処置のための、化合物、方法及び医薬組成物が開示される。そのような化合物を製造する方法、並びに化合物及びその医薬組成物を使用する方法も開示される。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、ヘム含有酵素であり、これは、トリプトファンのインドール環の酸化を触媒して、N-ホルミルキヌレニンを生成し、このN-ホルミルキヌレニンは、迅速かつ構成的にキヌレニン(Kyn)及び一連の下流代謝産物に変換される。IDO1は、トリプトファン代謝のこのキヌレニン経路の律速段階であり、IDO1の発現は、炎症との関連で誘導可能である。IDO1を誘導する刺激には、感染、腫瘍又は滅菌組織損傷に関連する、ウイルス若しくは細菌産物、又は炎症性サイトカインが含まれる。Kyn及びいくつかの下流代謝産物は、免疫抑制性である。Kynは、T細胞及びNK細胞に対して抗増殖性及びアポトーシス促進性である(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)一方、3-ヒドロキシアントラニル酸(3-HAA)又は3-HAA酸化的二量化生成物シンナバリン酸(CA)などの代謝産物は、貪食機能を阻害し(Sekkai、Guittetら、1997)、消化管保護のIL-17又はIL-22を産生するCD4+ T細胞(Th17及びTh22)の分化を阻害しつつ、免疫抑制性調節性T細胞(Treg)の分化を誘導する(Favre、Moldら、2010)。IDO1誘導は、他の機序の中でも、能動免疫応答中の免疫病理の制限、免疫応答の消散の促進、及び胎児寛容の促進においておそらく重要である。しかし、慢性状況、例えば、がん、又は慢性のウイルス若しくは細菌感染において、IDO1活性は、腫瘍又は病原体のクリアランスを妨げ、活性が全身性である場合、IDO1活性は、全身性免疫機能障害をもたらし得る(Boasso及びShearer 2008、Li、Huangら、2012)。これらの免疫調節効果に加えて、IDO1の代謝産物、例えば、Kyn及びキノリン酸は、神経毒性であることも知られており、神経学的機能障害及びうつ病のいくつかの状態で上昇が観察されている。したがって、IDO1は、例えば、腫瘍クリアランスを促進し、難治性のウイルス又は細菌感染のクリアランスを可能にし、HIV感染中の持続性炎症又は敗血症中の免疫抑制として現れる全身性免疫機能障害を減少させ、神経学的状態を予防する又は逆転させるための、広範な適応症における阻害の治療標的である。
【０００３】
HIV感染におけるIDO1及び持続性炎症:
抗レトロウイルス療法(ART)が、HIV複製を抑制し、AIDS関連状態の発生率を減少させることに成功したにもかかわらず、ARTを受けているHIV感染患者は、非AIDS罹患及び死亡の発生率が非感染の同等者よりも高い。これらの非AIDS状態には、がん、心血管疾患、骨粗鬆症、肝臓疾患、腎臓疾患、虚弱、及び神経認知機能障害が含まれる(Deeks 2011)。非AIDS罹患/死亡が持続性炎症に関連しており、ARTを受けているHIV感染患者では同等者と比較して持続性炎症が上昇したままであることを、いくつかの研究は示している(Deeks 2011)。したがって、ARTによるウイルス学的抑制にもかかわらず、持続性炎症及び免疫機能障害があることが、これらの非AIDS確定イベント(NADE)の原因であると仮定される。
【０００４】
HIVは、粘膜表面のリンパ組織に常在するCD4+ T細胞のような細胞を特に選好して、CD4+ T細胞に感染し、殺傷する(Mattapallil、Douekら、2005)。これらの細胞の損失が、感染に対する炎症反応と組み合わさる結果、宿主とすべての病原体(HIV自体を含むが、先在性又は後天性ウイルス感染、真菌感染、並びに皮膚及び粘膜表面における常在細菌に拡大する)との間の関係は混乱したものとなる。この機能障害性の宿主:病原体関係によって、通常は小さな問題であるはずのことに対して宿主の過剰反応がもたらされるばかりでなく、微生物叢内での病原体の増殖を許容してしまうことにもなる。したがって、機能障害性の宿主:病原体相互作用は、炎症の増大をもたらし、さらにこれがより深刻な機能障害につながって、悪循環を引き起こす。炎症は、非AIDS罹患/死亡を引き起こすと考えられており、改変した宿主:病原体相互作用を支配する機序は、治療標的である。
【０００５】
IDO1発現及び活性は、非処置及び処置HIV感染中、並びにSIV感染の霊長類モデルにおいて増加する(Boasso、Vaccariら、2007、Favre、Ledererら、2009、Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。IDO1活性は、酵素基質と生成物との血漿レベルの比(Kyn/Tryp又はK:T比)により示される通り、炎症の他のマーカーに関連しており、非AIDS罹患/死亡の最も強力な予測因子の1つである(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。加えて、免疫システムに対するIDO1活性増加の所期の影響と一致する特徴は、HIV及びSIV誘導性免疫機能障害の主な特徴であり、例えば、抗原に対するT細胞増殖応答の減少、並びに全身及び腸コンパートメントにおけるTreg:Th17の不均衡である(Favre、Ledererら、2009、Favre、Moldら、2010)。したがって、本願発明者ら及び他の研究者は、IDO1が、非AIDS罹患/死亡に関連する免疫機能障害と炎症との悪循環を引き起こす役割を果たしていると仮定する。したがって、本発明者らは、IDO1の阻害が、炎症を低減させ、ART抑制したHIV感染者におけるNADEのリスクを減少させることになると提案する。
【０００６】
IDO1及び腫瘍学
IDO発現は、いくつかのヒトのがん(例えば、黒色腫、膵がん、卵巣がん、AML、CRC、前立腺がん及び子宮内膜がん)において検出することができ、予後不良と相関する(Munn 2011)。複数の免疫抑制の役割が、IDOの作用によるものとされており、Treg分化及び過剰活性化の誘導、Teff免疫応答の抑制、並びにDC機能の減少が含まれ、これらのすべてが免疫認識を損ない、腫瘍成長を促進する(Munn 2011)。ヒト脳腫瘍におけるIDO発現は、生存率低下と相関する。同所性(Orthotropic)及び遺伝子導入の神経膠腫マウスモデルは、IDO発現の低下とTreg浸潤の低下及び長期生存の増加との間の相関関係を実証している(Wainwright、Balyasnikovaら、2012)。ヒト黒色腫において、高い割合の腫瘍(36例中33例)が、IDOの上昇を示し、Treg依存的なMDSCの増殖、活性化及び動員により特徴付けられる免疫抑制腫瘍微小環境(TME)の確立における重要な役割を示唆している(Holmgaard、Zamarinら、2015)。加えて、宿主IDO発現免疫細胞が、流入領域リンパ節及び腫瘍自体において同定されている(Mellor及びMunn 2004)。したがって、腫瘍及び宿主由来両方のIDOが、TMEの免疫抑制状態に寄与すると考えられる。
【０００７】
IDOの阻害は、がんに対する免疫原性応答の再確立のために提案された最初の小分子薬物戦略の1つであった(Mellor及びMunn 2004)。1-メチルトリプトファンのd-エナンチオマー(D-1MTorインドキシモド)が、臨床試験に入った最初のIDO阻害剤であった。この化合物は明らかにIDOの活性を阻害するが、これは単離酵素の非常に弱い阻害剤であり、この化合物に関するin vivo作用機序は依然として解明中である。Incyteの研究者らは、スクリーニングプロセスから得たヒット化合物を十分な経口曝露で強力かつ選択的な阻害剤に最適化して、マウス黒色腫モデルにおける腫瘍成長の遅延を実証した(Yue、Doutyら、2009)。このシリーズのさらなる開発はINCB204360をもたらしたが、これは、ヒト又はマウス酵素のいずれかを一過性にトランスフェクトした細胞株において、IDO-2及びTDOよりもIDO-1の阻害に対して高度に選択的である(Liu、Shinら、2010)。同様の効力は、IDO1を内因的に発現する細胞株及び原発性ヒト腫瘍について見られた(IC50、約3〜20nM)。DCとナイーブCD4+CD25- T細胞との共培養で試験した場合、INCB204360は、これらのT細胞からCD4+FoxP3+ Tregへの転換を阻止した。最後に、免疫適格性マウスにおける同系モデル(PAN02膵臓細胞)で試験した場合、経口投与されたINCB204360は、腫瘍成長の有意な用量依存性阻害をもたらしたが、免疫不全マウスに移植された同一の腫瘍に対しては影響がなかった。同一の研究者らによる追加研究は、免疫適格性マウスにおける追加の同系腫瘍モデルで、IDO1の阻害と全身キヌレニンレベルの抑制及び腫瘍成長の阻害との相関関係を示している。これらの前臨床研究に基づいて、INCB24360は、転移性黒色腫の処置のための臨床試験に入った(Beatty、O'Dwyerら、2013)。
【０００８】
免疫抑制の維持におけるトリプトファンの異化の重要性を考慮すると、複数の固形腫瘍(例えば、膀胱及び肝臓癌、黒色腫)による第2のトリプトファン代謝酵素、TDO2の過剰発現も検出されていることは驚くべきことではない。104個のヒト細胞株の調査により、20/104でTDOが発現し、17/104にIDO1があり、16/104で両方発現していることが判明した(Pilotte、Larrieuら、2012)。IDO1の阻害と同様に、TDO2の選択的阻害は、TDO2を過剰発現している腫瘍における免疫耐性を逆転させるのに有効である(Pilotte、Larrieuら、2012)。これらの結果は、免疫機能を改善するための実現可能な治療戦略として、TDO2阻害及び/又は二重のTDO2/IDO1阻害を支持する。
【０００９】
複数の前臨床研究は、CTLA-4、PD-1及びGITRに対するmAbをモジュレートするT細胞チェックポイントとの組合せでIDO-1阻害剤を組み合わせることにおいて、有意で相乗的でさえある値を実証した。それぞれの場合で、改善された免疫活性/機能の有効性及び関連PD態様の両方が、様々なマウスモデルにわたるこれらの研究において観察された(Balachandran、Cavnarら、2011、Holmgaard、Zamarinら、2013、M. Mautino、2014、Wainwright、Changら、2014)。Incyte IDO1阻害剤(INCB204360、エパカドスタット)が、CTLA4遮断剤(イピリムマブ)との組合せで臨床試験されているが、有効用量を実現したことは、この組合せで見られる用量制限有害事象により不明である。対照的に、エパカドスタットをMerck製のPD-1 mAb(ペムブロリズマブ)と組み合わせる進行中の試験について最近公開されたデータは、より高用量のIDO1阻害剤を可能にするこの組合せの改善された耐容性を実証した。種々の腫瘍タイプにわたっていくつかの臨床応答があり、有望である。しかし、この組合せが、ペムブロリズマブの単剤活性を超える改善であるかは、まだわかっていない(Gangadhar、Hamidら、2015)。同様に、Roche/Genentechは、NGL919/GDC-0919を、進行性腫瘍の患者における第1a相の安全性及びPK/PDの研究の最近の完了後に、PD-L1に対するmAb(MPDL3280A、Atezo)及びOX-40に対するmAbの両方と組み合わせて進歩させている。
【００１０】
IDO1及び慢性感染症
IDO1活性は、少なくともT細胞、NK細胞及びマクロファージ活性を損なう、Kyn及び3-HAAなどのキヌレニン経路代謝産物を生成する(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)(Sekkai、Guittetら、1997、Favre、Moldら、2010)。Kynレベル又はKyn/Tryp比は、慢性HIV感染(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)、HBV感染(Chen、Liら、2009)、HCV感染(Larrea、Riezu-Bojら、2007、Asghar、Ashiqら、2015)、及びTB感染(Suzuki、Sudaら、2012)の状況において上昇し、抗原特異的T細胞機能障害に関連する(Boasso、Herbeuvalら、2007、Boasso、Hardyら、2008、Loughman及びHunstad、2012、Ito、Andoら、2014、Lepiller、Soulierら、2015)。したがって、慢性感染症のこれらの場合、病原体特異的T細胞応答のIDO1媒介性阻害が感染の持続において役割を果たしており、IDO1の阻害が感染のクリアランス及び消散の促進において有益となり得ると考えられる。
【００１１】
IDO1及び敗血症
IDO1発現及び活性は、敗血症中に上昇することが観察されており、Kyn又はKyn/Tryp上昇度は、死亡率を含む疾患重症度の増大と一致した(Tattevin、Monnierら、2010、Darcy、Davisら、2011)。動物モデルにおいて、IDO1の遮断又はIDO1遺伝子ノックアウトは、致死量のLPSから、又は盲腸結紮/穿刺モデルにおける死亡からマウスを保護した(Jung、Leeら、2009、Hoshi、Osawaら、2014)。敗血症は、重症例における免疫抑制相によって特徴付けられ(Hotchkiss、Monneretら、2013)、このことは、免疫機能障害のメディエーターとしてのIDO1の役割を潜在的に示しており、IDO1の薬理学的阻害が敗血症において臨床的利益をもたらし得ることを示している。
【００１２】
IDO1及び神経学的障害
免疫学的状況に加えて、IDO1活性は、神経学的状況における疾患とも関連付けられている(Lovelace Neuropharmacology 2016(Lovelace、Varneyら、2016)に概説されている)。3-ヒドロキシキヌレニン及びキノリン酸などのキヌレニン経路代謝産物は、神経毒性であるが、神経保護性である代替代謝産物、キヌレン酸又はピコリン酸によってバランスがとられている。キヌレニン経路代謝産物が疾患に関連することが実証されている神経変性及び精神医学的障害には、多発性硬化症、運動ニューロン障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大うつ病性障害、統合失調症、食欲不振が含まれる(Lovelace、Varneyら、2016)。神経学的疾患の動物モデルは、疾患に対する、弱いIDO1阻害剤、例えば1-メチルトリプトファンの何らかの影響を示しており、このことは、IDO1阻害が神経学的及び精神医学的障害の予防又は処置において臨床的利益をもたらし得ることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Asghar, K., M. T. Ashiq, B. Zulfiqar, A. Mahroo, K. Nasir and S. Murad (2015). "Indoleamine 2,3-dioxygenase expression and activity in patients with hepatitis C virus-induced liver cirrhosis." Exp Ther Med 9(3): 901-904.
【非特許文献２】Balachandran, V. P., M. J. Cavnar, S. Zeng, Z. M. Bamboat, L. M. Ocuin, H. Obaid, E. C. Sorenson, R. Popow, C. Ariyan, F. Rossi, P. Besmer, T. Guo, C. R. Antonescu, T. Taguchi, J. Yuan, J. D. Wolchok, J. P. Allison and R. P. Dematteo (2011). "Imatinib potentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido." Nature Medicine 17(9): 1094-1100.
【非特許文献３】Beatty, G. L., P. J. O'Dwyer, J. Clark, J. G. Shi, R. C. Newton, R. Schaub, J. Maleski, L. Leopold and T. Gajewski (2013). "Phase I study of the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of the oral inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) INCB024360 in patients (pts) with advanced malignancies." ASCO Meeting Abstracts 31(15_suppl): 3025.
【非特許文献４】Boasso, A., A. W. Hardy, S. A. Anderson, M. J. Dolan and G. M. Shearer (2008). "HIV-induced type I interferon and tryptophan catabolism drive T cell dysfunction despite phenotypic activation." PLoS One 3(8): e2961.
【非特許文献５】Boasso, A., J. P. Herbeuval, A. W. Hardy, S. A. Anderson, M. J. Dolan, D. Fuchs and G. M. Shearer (2007). "HIV inhibits CD4+ T-cell proliferation by inducing indoleamine 2,3-dioxygenase in plasmacytoid dendritic cells." Blood 109(8): 3351-3359.
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【非特許文献７】Boasso, A., M. Vaccari, A. Hryniewicz, D. Fuchs, J. Nacsa, V. Cecchinato, J. Andersson, G. Franchini, G. M. Shearer and C. Chougnet (2007). "Regulatory T-cell markers, indoleamine 2,3-dioxygenase, and virus levels in spleen and gut during progressive simian immunodeficiency virus infection." J Virol 81(21): 11593-11603.
【非特許文献８】Byakwaga, H., Y. Boum, 2nd, Y. Huang, C. Muzoora, A. Kembabazi, S. D. Weiser, J. Bennett, H. Cao, J. E. Haberer, S. G. Deeks, D. R. Bangsberg, J. M. McCune, J. N. Martin and P. W. Hunt (2014). "The kynurenine pathway of tryptophan catabolism, CD4+ T-cell recovery, and mortality among HIV-infected Ugandans initiating antiretroviral therapy." J Infect Dis 210(3): 383-391.
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【非特許文献３９】Wainwright, D. A., I. V. Balyasnikova, A. L. Chang, A. U. Ahmed, K.-S. Moon, B. Auffinger, A. L. Tobias, Y. Han and M. S. Lesniak (2012). "IDO Expression in Brain Tumors Increases the Recruitment of Regulatory T Cells and Negatively Impacts Survival." Clinical Cancer Research 18(22): 6110-6121.
【非特許文献４０】Wainwright, D. A., A. L. Chang, M. Dey, I. V. Balyasnikova, C. K. Kim, A. Tobias, Y. Cheng, J. W. Kim, J. Qiao, L. Zhang, Y. Han and M. S. Lesniak (2014). "Durable therapeutic efficacy utilizing combinatorial blockade against IDO, CTLA-4, and PD-L1 in mice with brain tumors." Clinical Cancer Research 20(20): 5290-5301.
【非特許文献４１】Yue, E. W., B. Douty, B. Wayland, M. Bower, X. Liu, L. Leffet, Q. Wang, K. J. Bowman, M. J. Hansbury, C. Liu, M. Wei, Y. Li, R. Wynn, T. C. Burn, H. K. Koblish, J. S. Fridman, B. Metcalf, P. A. Scherle and A. P. Combs (2009). "Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model." Journal of Medicinal Chemistry 52(23): 7364-7367.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、非AIDS罹患/死亡の発生率を減少させる、慢性HIV感染における疾患修飾療法、並びに/又は敗血症における死亡を予防する疾患修飾療法、並びに/又は、HIV、HBV、HCV及び他の慢性ウイルス感染、慢性細菌感染、慢性真菌感染に対する、及び腫瘍に対する免疫応答を増強する免疫療法としての、並びに/又はうつ病若しくは他の神経学的/神経精神医学的障害の処置のための、前述の特性のバランスをもたらすIDO阻害剤を発見することは、当技術分野において進歩となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
簡潔に述べると、一態様において、本発明は、式Iの化合物
【化１】
2019520323.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩
[式中、
nは0、1、又は2であり、
各XはCHであり、ベンゼン環を形成するか、又は1つのXはNである一方、他の2つはCHであり、ピリジン環を形成し、
R1は、メトキシ、N、S及びOから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、又はフェニルで、場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
Aは、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、ベンゼン環、又はピリジン環であり、
R2は、シアノ、C(O)NH2、CO2H、C(NH)NH-OH、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されており、
Lは、NHC(O)C1〜3アルキレン、NHC(O)NH、NH、NHC(O)、NHC(O)Oから選択される連結基であり、
R3は、C1〜3アルキル、OC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい]
を開示する。別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を開示する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態を処置する方法を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましくは、nは、0である。
【００１８】
好ましくは、1つのXが、Nである場合、前記Nは、示されているSが結合している炭素原子に隣接して位置する。
【００１９】
好ましくは、R1は、C1〜6アルキルである。最も好ましくは、R1は、t-ブチルである。
【００２０】
好ましくは、Aが、ベンゼン環又はピリジン環である場合、R2は、式Iにおいて、示されているX含有環に対してオルトである。好ましくは、Aが、C1〜4アルキレンである場合、Aは、エチレン又はイソプロピレンである。
【００２１】
好ましくは、Aは、ベンゼン又はピリジン環である。最も好ましくは、Aは、ベンゼン環である。
【００２２】
好ましくは、R2は、N、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員の複素環又はヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている。最も好ましくは、R2は、CH2OHにより場合により置換されているテトラゾール環であり、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている。
【００２３】
好ましくは、Lは、NHC(O)C1〜3アルキレンである。最も好ましくは、Lは、NHC(O)CH2である。
【００２４】
好ましくは、R3は、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい。最も好ましくは、R3は、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、又はヘテロアリールは、各々が場合により1〜3個のハロゲンにより置換されている1〜3個のC1〜3アルキル基により場合により置換されていてもよい。
【００２５】
特に、本発明の化合物及び組成物は、AIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は処置に有用であることが予期される。多くの場合、そのような予防及び/又は処置には、そのような予防及び/又は処置に有用であると考えられる少なくとも1種の他の薬物と組み合わせた本発明の化合物による処置を伴うことが予期される。例えば、本発明のIDO阻害剤は、免疫チェックポイント(PD1、CTLA4、ICOS等)などの他の免疫療法と組み合わせて、場合によっては成長因子又はサイトカイン療法(IL21、!L-7等)と組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の様々な有機及び無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を指し、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性官能基を含有する場合には、有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩を含む。適切な塩には、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth (Eds.)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、2002に記載されているものが含まれる。
【００２７】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、水中、若しくは有機溶媒中、又はこれら2つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はACNのような非水性媒体が好ましい。
【００２８】
語句「薬学的に許容される」は、妥当な利益/リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、健全な医学的判断の範囲内にある、化合物、物質、組成物、及び/又は剤形を指すために本明細書で用いられる。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、式Iの化合物が提供され、化合物又は化合物の塩は、ヒトにおける免疫抑制の処置に使用するための医薬品の製造に使用される。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤と、治療有効量の式Iに定義した通りの化合物とを含む、医薬組成物が提供される。
【００３１】
一実施形態において、式Iの化合物又はその塩を含有する医薬製剤は、非経口投与に適合させた製剤である。別の実施形態において、製剤は、長時間作用性非経口製剤である。さらなる実施形態において、製剤は、ナノ粒子製剤である。
【００３２】
本発明は、免疫抑制に対する新規処置としての有用性を有する、化合物、組成物及び医薬組成物を対象とする。いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本化合物は、分子状酸素又は活性酸素種を利用してl-TrpからN-ホルミルキヌレニンへの酸化的ピロール環開裂反応を触媒する酵素を阻害することができると考えられる。
【００３３】
したがって、本発明の別の実施形態において、AIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は処置のための方法が提供される。
【実施例】
【００３４】
以下の実施例は、上記の本発明を作製及び使用する方法をより完全に説明するのに役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するのに役立つものでは決してなく、むしろ例示の目的のために提示されるものであることを理解されたい。下記の実施例及び合成スキームにおいて、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般的に認められている意味を有する。
【００３５】
【表１】
2019520323.tif 000004
2019520323.tif 000005
2019520323.tif 000006
【００３６】
1H NMRスペクトルは、Bruker Ascend 400分光計で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位とする。分裂パターンは、見かけの多重度を記載し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)、br(ブロード)で示す。
【００３７】
分析低分解能質量スペクトル(MS)は、勾配溶出法を用い、Waters BEH C18、2.1×50mm、1.7μmを使用して、SQ検出器を備えたWaters ACQUITY UPLCで記録した。
溶媒A:水中0.1%ギ酸(FA)、
溶媒B:アセトニトリル中0.1%FA、
0.5分間の30%Bに続いて、2.5分間かけて30〜100%B。
【００３８】
【化２】
2019520323.tif 000007
【００３９】
[実施例1]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００４０】
【化３】
2019520323.tif 000008
【００４１】
ステップA
(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(tert-ブチル)スルファン
【００４２】
【化４】
2019520323.tif 000009
アセトニトリル(100mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.53g、24.39mmol)の溶液に、炭酸セシウム(7.23g、22.18mmol)、続いて2-メチルプロパン-2-チオール(2.50mL、22.18mmol)を添加し、混合物を、周囲温度で18時間、次いで70℃で5時間撹拌した。混合物を、EtOAcで固体を洗浄しながら濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜5%)上で精製して、(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(tert-ブチル)スルファン(6.01g、18.64mmol、収率84%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.32 (s, 9 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.81 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【００４３】
ステップB
5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン
【００４４】
【化５】
2019520323.tif 000010
エタノール(140mL)中の(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(tert-ブチル)スルファン(6.01g、20.71mmol)の溶液に、亜鉛(12.31g、188mmol)、塩化アンモニウム(10.07g、188mmol)及び水(28.0mL)を添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、乾燥させて、所望の生成物(4.97g、18.15mmol、収率96%)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+: m/z = 260.05. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.31 (s, 9 H), 6.81 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.20 Hz, 1 H).
【００４５】
ステップC
N-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００４６】
【化６】
2019520323.tif 000011
EtOAc(35mL)中の5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(1.31g、4.78mmol)、2-(p-トリル)酢酸(0.79g、5.26mmol)及びDIEA(2.08mL、11.96mmol)の混合物に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(3.65g、5.74mmol)(50%/EtOAc)を添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、乾燥させて、所望の生成物(1.62g、4.13mmol、収率86%)を黄色固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 392.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 (s, 6 H), 8.83 (d, J=2.07 Hz, 1 H).
【００４７】
ステップD
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００４８】
【化７】
2019520323.tif 000012
DMF(30mL)中のN-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド(1.61g、4.10mmol)の溶液を、(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(2.34g、12.31mmol)、炭酸カリウム(2.27g、16.41mmol)、水(6.00mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.47g、0.410mmol)を順次添加しながら窒素気流で脱気し、次いで100℃の予熱した油浴に入れた。温度を130℃に上昇させ、混合物を窒素雰囲気下で2時間撹拌した。水を添加し、1N HCl/水を添加してpH約4〜5とした。固体を、水で洗浄しながら濾過した。固体をEtOAcに溶解し、有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ジクロロメタン、0〜40%)上で精製して、表題化合物(1.32g、2.88mmol、収率70.3%)を薄桃色固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 458.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.71 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
【００４９】
[実施例2及び3]
N-(4-(tert-ブチルスルフィニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド及びN-(4-(tert-ブチルスルホニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００５０】
【化８】
2019520323.tif 000013
酢酸(0.5mL)/ジクロロメタン(0.5mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(44mg、0.087mmol)の溶液に、過マンガン酸カリウムの3%溶液(0.2mL、0.038mmol)を滴下添加した。周囲温度で1時間後、さらなる過マンガン酸カリウムの3%溶液(0.1mL、0.019mmol)を添加した。15分後、飽和Na2S2O3/水を添加し、続いて飽和NaHCO3/水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水、10〜100%、0.1%ギ酸)により精製して、N-(4-(tert-ブチルスルフィニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(24.8mg、0.052mmol、収率60.5%)及びN-(4-(tert-ブチルスルホニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(12.6mg、0.026mmol、収率29.7%)を得た。実施例2:LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 6.94 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 4 H), 7.38 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 3 H), 10.41 (br. s., 1 H).実施例3:LCMS (M+1)+: m/z = 490.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 6.96 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 4 H), 7.56 - 7.69 (m, 3 H), 7.70 - 7.82 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H).
【００５１】
[実施例4]
4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
【００５２】
【化９】
2019520323.tif 000014
この化合物は、2-ボロノ安息香酸から、ステップD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 434.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.03 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.75 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 12.80 (br. s., 1 H).
【００５３】
[実施例5]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(ピラジン-2-イル)アセトアミド
【００５４】
【化１０】
2019520323.tif 000015
この化合物は、2-(ピラジン-2-イル)酢酸から、ステップC及びD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 446.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16 (s, 9 H), 4.05 (s, 2 H), 6.76 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=18.86, 7.33 Hz, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
【００５５】
[実施例6]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
【００５６】
【化１１】
2019520323.tif 000016
この化合物は、2-(ピリジン-4-イル)酢酸から、ステップC及びD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 445.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 3.84 (s, 2 H), 6.77 (dd, J=8.06, 1.65 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.56 (d, J=3.48 Hz, 2 H), 9.23 (s, 1 H).
【００５７】
[実施例7]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-シアノフェニル)アセトアミド
【００５８】
【化１２】
2019520323.tif 000017
この化合物は、2-(4-シアノフェニル)酢酸から、ステップC及びD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 469.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (s, 9 H), 3.91 (s, 2 H), 6.77 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 4 H), 7.69 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
【００５９】
[実施例8]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセトアミド
【００６０】
【化１３】
2019520323.tif 000018
この化合物は、2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)酢酸から、ステップC及びD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 449.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H).
【００６１】
[実施例9]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(ピリミジン-5-イル)アセトアミド
【００６２】
【化１４】
2019520323.tif 000019
この化合物は、2-(ピリミジン-5-イル)酢酸から、ステップC及びD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 446.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16 (s, 9 H), 3.89 (s, 2 H), 6.79 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=19.59, 7.33 Hz, 3 H), 7.69 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 9.11 (s, 1 H) , 9.42 (s, 1 H).
【００６３】
[実施例10]
N-(4-(フェニルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００６４】
【化１５】
2019520323.tif 000020
この化合物は、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン及びチオフェノールから出発し、ステップA〜D(スキームI)に従って合成して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 478.36. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.26 (s, 3 H), 3.5 (br s, 1H), 3.57 (s, 2 H), 6.82 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 4 H), 7.12 (d, J=7.31 Hz, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 - 7.75 (m, 5 H), 9.37 (s, 1 H).
【００６５】
【化１６】
2019520323.tif 000021
【００６６】
[実施例11]
N-(4-((3-メトキシプロピル)チオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００６７】
【化１７】
2019520323.tif 000022
【００６８】
ステップA
(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(3-メトキシプロピル)スルファン
【００６９】
【化１８】
2019520323.tif 000023
EtOH(15mL)中の1-((3-メトキシプロピル)スルフィニル)エタノン(0.81g、4.93mmol)の溶液を、窒素気流で10分間脱気し、次いで水酸化カリウム(0.749g、11.34mmol)(85%)を添加し、混合物を、濁った溶液になるまで窒素下で10分間撹拌した。EtOH(1.5mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.194g、5.43mmol)の溶液を滴下添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(3-メトキシプロピル)スルファン(1.3g、収率71%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ  ppm 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 3.06 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.52 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.69, 2.25 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
【００７０】
ステップB〜D
(N-(4-((3-メトキシプロピル)チオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００７１】
【化１９】
2019520323.tif 000024
この化合物は、(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(3-メトキシプロピル)スルファンから、スキームIに記載のステップB〜Dに従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.66 (五重線, J=6.64 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.78 (t, J=7.13 Hz, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.30-3.35 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 6.79 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 2 H), 9.27 (s, 1 H).
【００７２】
[実施例12]
N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００７３】
【化２０】
2019520323.tif 000025
この化合物は、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン及びS-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンチオエートから出発し、スキームIIに記載の手順に従って合成して、所望の生成物を得た。LCMS (M+1)+: m/z = 486.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.20 - 1.36 (m, 2 H), 1.55 (d, J=12.11 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.02 (t, J=10.55 Hz, 1 H), 3.21 (t, J=10.55 Hz, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.75 (d, J=11.52 Hz, 2 H), 6.74 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H).
【００７４】
【化２１】
2019520323.tif 000026
【００７５】
[実施例13]
1-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(p-トリル)尿素
【００７６】
【化２２】
2019520323.tif 000027
【００７７】
ステップA
1-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-3-(p-トリル)尿素
【００７８】
【化２３】
2019520323.tif 000028
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(200mg、0.715mmol)の溶液に、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(143mg、1.072mmol)及びDIEA(0.2mL)を添加した。周囲温度で2時間撹拌した後、混合物を70℃に8時間加熱した。さらなる1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(143mg、1.072mmol)を添加した。70℃で18時間後、混合物を濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜5%)上で精製して、表題化合物(145mg、0.358mmol、収率50.0%)を黄色泡状物として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 395.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 7.10 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 6 H), 8.31 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
【００７９】
ステップB
1-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(p-トリル)尿素
【００８０】
【化２４】
2019520323.tif 000029
この化合物は、1-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-3-(p-トリル)尿素及び2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸から、スキームIのステップDに記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z =  459.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 6.61 (dd, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.61 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H).
【００８１】
[実施例14]
4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(3-(p-トリル)ウレイド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
【００８２】
【化２５】
2019520323.tif 000030
この化合物は、2-ボロノ安息香酸から、スキームIIIに記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z =  435.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 6.95 (dd, J=7.87, 2.01 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
【００８３】
【化２６】
2019520323.tif 000031
【００８４】
[実施例15]
N-(4-(フェニルスルホニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００８５】
【化２７】
2019520323.tif 000032
【００８６】
ステップA
N-(5-ブロモ-2-(フェニルスルホニル)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００８７】
【化２８】
2019520323.tif 000033
酢酸(1.00mL)/ジクロロメタン(0.5mL)中のN-(5-ブロモ-2-(フェニルチオ)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド(78mg、0.165mmol)(4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン及びチオフェノールから、スキームIについて記載したステップA〜Cに従って合成した)の溶液に、過マンガン酸カリウムの溶液(867mg、0.165mmol)(3%/水)を滴下添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。さらなる過マンガン酸カリウム(867mg、0.165mmol)(3%/水)を添加し、撹拌を2時間続けた。混合物をEtOAc及び水で希釈し、固体NaHCO3を慎重に添加した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜5〜10%)上で精製して、表題化合物(60mg、0.132mmol、収率80%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 446.1. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 2.39 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 10 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=1.79 Hz, 1 H).
【００８８】
ステップB
N-(4-(フェニルスルホニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【００８９】
【化２９】
2019520323.tif 000034
この化合物は、N-(5-ブロモ-2-(フェニルスルホニル)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド及び(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸から、スキームIのステップDに記載した通りに得た。LCMS: (M+1)+: m/z =510.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.32 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 7.04 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 4 H), 7.53 (t, J=7.69 Hz, 3 H), 7.59 - 7.79 (m, 6 H), 7.89 - 8.00 (m, 2 H), 9.56 (s, 1 H).
【００９０】
【化３０】
2019520323.tif 000035
【００９１】
[実施例16]
(N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
【００９２】
【化３１】
2019520323.tif 000036
【００９３】
ステップA
4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン
【００９４】
【化３２】
2019520323.tif 000037
DMF(20mL)中の5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(760mg、2.92mmol)の溶液を、(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(1665mg、8.76mmol)、炭酸カリウム(1615mg、11.68mmol)、水(4.00mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(338mg、0.292mmol)を順次添加しながら窒素気流で脱気し、次いで100℃の予熱した油浴に入れた。温度を130℃に上昇させ、混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。水を添加し、1N HCl/水を添加してpH約5とした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(MeOH/ジクロロメタン、0〜5%)上で精製して、表題化合物(1.05g、2.90mmol、収率99%)を得た。LCMS (M+1)+: m/z = 326.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9 H), 6.11 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.2-7.3 (m, 1 H),  7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H).
【００９５】
ステップB
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
【００９６】
【化３３】
2019520323.tif 000038
EtOAc(1.5mL)中の4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(49mg、0.090mmol)の溶液に、2-(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸(20.22mg、0.117mmol)、DIEA(0.047mL、0.271mmol)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(74.7mg、0.117mmol)(50%/EtOAc)を添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水(1×)で洗浄し、有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(18.7mg、0.039mmol、収率43.2%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 480.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 (s, 9 H), 3.82 (s, 2 H), 6.74 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.15 (td, J=8.45, 2.25 Hz, 1 H), 7.32 (td, J=9.81, 2.44 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 3 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
【００９７】
[実施例17]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-シクロプロピルアセトアミド
【００９８】
【化３４】
2019520323.tif 000039
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-シクロプロピル酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 408.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.28 (d, J=4.76 Hz, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H), 0.98 - 1.12 (m, 1 H), 1.25 (s, 9 H), 2.32 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
【００９９】
[実施例18]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-シクロヘキシルアセトアミド
【０１００】
【化３５】
2019520323.tif 000040
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-シクロヘキシル酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 450.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 - 1.05 (m, 2 H), 1.07 - 1.30 (m, 12 H), 1.54 - 1.83 (m, 6 H), 2.27 (d, J=6.96 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=11.08, 8.15 Hz, 2 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
【０１０１】
[実施例19]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(o-トリル)アセトアミド
【０１０２】
【化３６】
2019520323.tif 000041
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(o-トリル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z =458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.31 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
【０１０３】
[実施例20]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(m-トリル)アセトアミド
【０１０４】
【化３７】
2019520323.tif 000042
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(m-トリル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z =458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 6.71 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 8.20 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H).
【０１０５】
[実施例21]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)アセトアミド
【０１０６】
【化３８】
2019520323.tif 000043
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 476.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.23 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
【０１０７】
[実施例22]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
【０１０８】
【化３９】
2019520323.tif 000044
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(4-メトキシフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 3.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.71 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
【０１０９】
[実施例23]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセトアミド
【０１１０】
【化４０】
2019520323.tif 000045
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 492.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
【０１１１】
[実施例24]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【０１１２】
【化４１】
2019520323.tif 000046
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(4-フルオロフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 8.13 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
【０１１３】
[実施例25]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-フェニルアセトアミド
【０１１４】
【化４２】
2019520323.tif 000047
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-フェニル酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 444.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.72 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
【０１１５】
[実施例26]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
【０１１６】
【化４３】
2019520323.tif 000048
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(5-メチルピリジン-2-イル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 459.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 6.74 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=18.36, 7.23 Hz, 2 H), 7.66 - 7.80 (m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H).
【０１１７】
[実施例27]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド
【０１１８】
【化４４】
2019520323.tif 000049
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(4-イソプロピルフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 486.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.89 (五重線, J=6.84 Hz, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 6.71 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
【０１１９】
[実施例28]
N-(4-(tert-ブチルスルホニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド
【０１２０】
【化４５】
2019520323.tif 000050
この化合物は、N-(4-(tert-ブチルスルホニル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミドから、実施例2及び3に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z 518.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.70 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.24 (s, 4 H), 7.61 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=19.14, 7.42 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H).
【０１２１】
[実施例29]
tert-ブチル4-(2-((4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１２２】
【化４６】
2019520323.tif 000051
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 551.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 - 1.14 (m, 2 H), 1.23 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.62 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 1.91 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.45-2.55 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 6.78 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=9.67, 7.91 Hz, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.09 (s, 1 H).
【０１２３】
[実施例30]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩
【０１２４】
【化４７】
2019520323.tif 000052
tert-ブチル4-(2-((4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(26mg、0.042mmol)(実施例29)に、HCl(0.499mL、1.997mmol)(4M/ジオキサン)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、過剰のヘキサンを添加した。混合物を濃縮し、乾燥させて、塩酸塩としての表題化合物(21mg、0.042mmol、収率98%)を黄色がかった固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 451.4.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.23 (s, 9 H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.37 (d, J=12.69 Hz, 2 H), 1.79 (d, J=13.87 Hz, 2 H), 2.39 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.88 (d, J=10.16 Hz, 2 H), 3.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H).
【０１２５】
[実施例31]
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アセトアミド
【０１２６】
【化４８】
2019520323.tif 000053
ジクロロメタン(0.5mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(13mg、0.017mmol)(実施例30)の懸濁液に、TEA(0.014mL、0.104mmol)、続いて無水酢酸(1.633μl、0.017mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHに溶解し、HPLC(RP C18、MeCN/水、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(3.3mg、6.43μmol、収率37.1%)を黄色固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 493.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 - 1.18 (m, 2 H), 1.23 (s, 9 H), 1.66 (t, J=15.04 Hz, 2 H), 1.98 (s, 4 H), 2.35 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.00 (t, J=11.72 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 4.33 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).
【０１２７】
[実施例32]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド
【０１２８】
【化４９】
2019520323.tif 000054
ジクロロメタン(1.5mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(63mg、0.084mmol)(実施例30)の懸濁液に、TEA(0.058mL、0.419mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.013mL、0.168mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHに溶解し、HPLC(RP C18、MeCN/水、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(15.7mg、0.030mmol、収率35.4%)を得た。LCMS (M+1)+: m/z = 529.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 9 H),  1.23 - 1.33 (m, 3 H), 1.75 (d, J=13.08 Hz, 2 H), 2.39 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.63 - 2.77 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.53 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=8.49 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=7.03, 4.49 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
【０１２９】
[実施例33]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシアセトアミド
【０１３０】
【化５０】
2019520323.tif 000055
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-メトキシ酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 398.3.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.47 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 6.79 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 8.30 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
【０１３１】
[実施例34]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)アセトアミド
【０１３２】
【化５１】
2019520323.tif 000056
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(4-クロロフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 478.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.79 (s, 2 H), 6.74 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
【０１３３】
[実施例35]
p-トリル(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバメート
【０１３４】
【化５２】
2019520323.tif 000057
ジクロロメタン(2mL)中の4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(47mg、0.140mmol)の溶液に、TEA(0.064mL、0.462mmol)及びp-トリルクロロホルメート(0.023mL、0.154mmol)を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。1.5時間後、さらなるp-トリルクロロホルメート(0.023mL、0.154mmol)を添加した。18時間後、混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3/水で希釈し、周囲温度で40分間撹拌し、1N HCl/水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(17.2mg、0.037mmol、収率26.7%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 460.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 6.82 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 3 H), 8.96 (s, 1 H).
【０１３５】
[実施例36]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンズアミド
【０１３６】
【化５３】
2019520323.tif 000058
ジクロロメタン(2mL)中の4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(49mg、0.146mmol)の溶液に、TEA(0.067mL、0.482mmol)及び塩化ベンゾイル(0.017mL、0.146mmol)を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。1.5時間後、さらなる塩化ベンゾイル(0.017mL、0.146mmol)を添加した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3/水、続いて1M NaOH/水を添加した。周囲温度で1時間後、混合物を1N HCl/水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(23.7mg、0.055mmol、収率37.8%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 430.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 6.86 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 5 H), 7.72 (d, J=7.87 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
【０１３７】
[実施例37]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(p-トリル)プロパンアミド
【０１３８】
【化５４】
2019520323.tif 000059
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び3-(p-トリル)プロパン酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 472.4.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 6.75 (dd, J=7.97, 1.56 Hz, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=17.31, 7.60 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
【０１３９】
[実施例38]
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アセトアミド
【０１４０】
【化５５】
2019520323.tif 000060
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 488.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.68 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.72 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H).
【０１４１】
[実施例39]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メシチルアセトアミド
【０１４２】
【化５６】
2019520323.tif 000061
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-メシチル酢酸(mesitylacetic)から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 486.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (s, 9 H), 2.25 (s, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 6.69 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 7.31 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
【０１４３】
[実施例40]
2-(4-ブロモフェニル)-N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アセトアミド
【０１４４】
【化５７】
2019520323.tif 000062
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(4-ブロモフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 524.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.74 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.20, 2.54 Hz, 3 H), 7.53 - 7.65 (m, 4 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 8.11 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
【０１４５】
[実施例41]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(2,4-ジメチルフェニル)アセトアミド
【０１４６】
【化５８】
2019520323.tif 000063
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び2-(2,4-ジメチルフェニル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.72 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 7.25 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=17.58, 7.51 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.51 Hz, 2 H),8.25 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H).
【０１４７】
[実施例42]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン
【０１４８】
【化５９】
2019520323.tif 000064
DMSO(1mL)中の4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(113mg、0.233mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(54.1mg、0.349mmol)の溶液を、90℃に3時間加熱した。混合物をHPLC(C18 RP、MeCN/水、10〜100%、0.05%TFA)により精製して、表題化合物(12mg、0.026mmol、収率11.39%)を黄褐色固体として得た。LCMS (M+H)+: m/z  = 444.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 6.83 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H).
【０１４９】
[実施例43]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン
【０１５０】
【化６０】
2019520323.tif 000065
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾールから、実施例42に記載した通りに調製して、表題化合物を得た。LCMS: (M+1): m/z 478.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9 H) 6.80 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.74 (br. s., 2 H) 8.28 (br. s., 1 H) 10.95 (s, 1 H).
【０１５１】
【化６１】
2019520323.tif 000066
【０１５２】
[実施例44]
3-(4-(tert-ブチルチオ)-3-(2-(p-トリル)アセトアミド)フェニル)ブタン酸
【０１５３】
【化６２】
2019520323.tif 000067
【０１５４】
ステップA
(E)-エチル3-(4-(tert-ブチルチオ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート
【０１５５】
【化６３】
2019520323.tif 000068
DMF(2mL)中の5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(117mg、0.450mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(29.0mg、0.090mmol)、クロトン酸エチル(0.113mL、0.899mmol)、TEA(0.175mL、1.259mmol)及びビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(17.67mg、0.022mmol)を添加し、混合物を窒素気流で5分間脱気し、次いで窒素下、110℃で1時間加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜5%)上で精製して、表題化合物(52.5mg、0.179mmol、収率39.8%)を淡黄色油状物として得た。LCMS: (M+1): m/z = 294.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.26 - 1.37 (m, 12 H), 2.52 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.31 - 4.98 (m, 2 H), 6.12 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H).
【０１５６】
ステップB
エチル3-(3-アミノ-4-(tert-ブチルチオ)フェニル)ブタノエート
【０１５７】
【化６４】
2019520323.tif 000069
EtOH(2mL)中の(E)-エチル3-(3-アミノ-4-(tert-ブチルチオ)フェニル)ブタ-2-エノエート(50mg、0.170mmol)の溶液に、Pd-C(50mg、0.470mmol)(10重量%、湿潤担持、Degussa型E101 NE/W)を添加し、混合物を水素雰囲気下、周囲温度で2時間、次いで60psiで18時間撹拌した。さらなるPd-C(50mg、0.470mmol)を添加し、60psiの水素での撹拌を24時間続けた。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物(26.6mg、0.081mmol、収率47.6%)を得た。LCMS: (M+1): m/z = 296.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.19 (t, J=7.05 Hz, 3 H), 1.27 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 2.43 - 2.65 (m, 2 H), 3.08 - 3.25 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 4.44 (br. s., 2 H), 6.55 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.87 Hz, 1 H).
【０１５８】
ステップC
3-(4-(tert-ブチルチオ)-3-(2-(p-トリル)アセトアミド)フェニル)ブタン酸
【０１５９】
【化６５】
2019520323.tif 000070
EtOAc(1mL)中のエチル3-(3-アミノ-4-(tert-ブチルチオ)フェニル)ブタノエート(26mg、0.088mmol)の溶液に、2-(p-トリル)酢酸(13.22mg、0.088mmol)、DIEA(0.046mL、0.264mmol)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(61.6mg、0.097mmol)(50%/EtOAc)を添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。さらなる2-(p-トリル)酢酸(13.22mg、0.088mmol)、DIEA(0.046mL、0.264mmol)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(61.6mg、0.097mmol)(50%/EtOAc)を添加した。18時間後、さらなるDIEA(0.046mL、0.264mmol)、2-(p-トリル)酢酸(13.22mg、0.088mmol)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(61.6mg、0.097mmol)(50%/EtOAc)を添加した。24時間後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜10%)上で精製して、エチル3-(4-(tert-ブチルチオ)-3-(2-(p-トリル)アセトアミド)フェニル)ブタノエート(15mg、0.033mmol、収率37.5%)を透明ガラス状物として得た。この残留物をEtOH(0.5mL)に溶解し、1M LiOH/水(0.13mL)を添加した。周囲温度で18時間後、混合物をHPLC(RP C18、MeCN/水、10〜90%、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(11.6mg、0.029mmol、収率33.0%)を得た。LCMS: (M+1): m/z = 400.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.12 (q, J=7.02 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 6.99 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 12.2 (br s, 1H).
【０１６０】
[実施例45]
3-(4-(tert-ブチルチオ)-3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０１６１】
【化６６】
2019520323.tif 000071
メチル3-(3-アミノ-4-(tert-ブチルチオ)フェニル)ブタノエート(98mg、0.313mmol)、3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(53.4mg、0.345mmol)及びDMF(1mL)の混合物を、90℃で5.5時間加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜10%)上で精製して、メチル3-(4-(tert-ブチルチオ)-3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(35.6mg、0.082mmol、収率26.1%)を得た。この残留物をMeOH(1mL)及び1M LiOH/水(0.5mL)中で処理し、混合物を周囲温度で30分間、次いで55℃で30分間撹拌した。混合物をHPLC(C18 RP、MeCN/水、10〜100%、0.05%TFA)により精製して、表題化合物(26.6mg、0.069mmol、収率21.99%)を黄褐色固体として得た。LCMS (M+H)+: m/z  = 386.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 (s, 9 H), 1.25 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 3.18 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 10.74 (s, 1 H), 12.12 (br. s., 1 H).
【０１６２】
【化６７】
2019520323.tif 000072
DMF(5mL)中の5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(206mg、0.752mmol)の溶液を、(2-シアノフェニル)ボロン酸(133mg、0.903mmol)、炭酸カリウム(312mg、2.256mmol)、水(1.000mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87mg、0.075mmol)を添加しながら窒素気流で脱気し、混合物を、100℃に予熱した油浴に入れた。温度を110℃に上昇させた。2時間後、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、食塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、10〜100%)上で精製して、3'-アミノ-4'-(tert-ブチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル(57.4mg、0.201mmol、収率26.8%、LCMS (M+H)+: m/z  = 283.1)及び3'-アミノ-4'-(tert-ブチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド(86 mg, 0.278 mmol, 36.9 %収率, LCMS (M+H)+: m/z = 301.2)を得た。
【０１６３】
[実施例46]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０１６４】
【化６８】
2019520323.tif 000073
この化合物は、3'-アミノ-4'-(tert-ブチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル及び2-(p-トリル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 415.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.81 Hz, 3 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
【０１６５】
[実施例47]
4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド
【０１６６】
【化６９】
2019520323.tif 000074
この化合物は、3'-アミノ-4'-(tert-ブチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド及び2-(p-トリル)酢酸から、ステップB(スキームV)に記載した通りに調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.55 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H) 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
【０１６７】
[実施例48]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０１６８】
【化７０】
2019520323.tif 000075
DMSO(1mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(46.1mg、0.663mmol)の懸濁液に、TEA(0.092mL、0.663mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。固体を濾過し、THF(2mL)で洗浄した。濾液を1mLまで濃縮し、次いでN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(55mg、0.133mmol)に添加した。混合物を65℃で1時間、次いで75℃で48時間撹拌した。混合物をHPLC(RP C18、MeCN/水、10〜100%、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(8mg、0.018mmol、収率13.34%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 448.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 3 H), 7.38 - 7.53 (m, 4 H), 8.37 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
【０１６９】
【化７１】
2019520323.tif 000076
【０１７０】
[実施例49及び50]
ジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)ホスフェート及びジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート
【０１７１】
【化７２】
2019520323.tif 000077
DMF(4mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(320mg、0.699mmol)の溶液に、炭酸セシウム(273mg、0.839mmol)、ヨウ化ナトリウム(105mg、0.699mmol)及びジ-tert-ブチル(クロロメチル)ホスフェート(0.197mL、0.839mmol)を添加し、混合物を55℃で18時間撹拌した。水、続いて1N HCl/水を添加してpH約4〜5とした。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜25%)上で精製して、ジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)ホスフェート(実施例49、162mg、0.238mmol、収率34.1%)及びジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート(実施例50、68mg、0.089mmol、収率12.73%)を得た。実施例49:LCMS (M+1)+: m/z = 680.6. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.45 (s, 18 H), 2.37 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.16 (d, J=10.62 Hz, 2 H), 6.80 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.88 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H).実施例50:LCMS (M+1)+: m/z = 680.6. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.38 (s, 18 H), 2.37 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 5.60 (d, J=10.26 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 5 H), 7.56 (d, J=6.96 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 3 H), 8.48 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
【０１７２】
[実施例51]
(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル二水素ホスフェート
【０１７３】
【化７３】
2019520323.tif 000078
ジクロロメタン(1mL)中のジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)ホスフェート(135mg、0.199mmol)の溶液に、TFA(1ml、12.98mmol)を添加し、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させ、真空中で乾燥させた。ヘキサンを添加し、濃縮し、真空中で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩としての表題化合物(125.8mg、0.183mmol、収率92%)を黄褐色固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 568.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 6.15 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
【０１７４】
[実施例52]
(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル二水素
【０１７５】
【化７４】
2019520323.tif 000079
HClの溶液(0.5mL、2.000mmol)(4M/ジオキサン)を、ジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート(6mg、8.38μmol)に添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させ、ジクロロメタン及び過剰のヘキサンで摩砕し、濃縮し、真空中で乾燥させて、表題化合物(5mg、8.37μmol、収率100%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 568.3. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ ppm 0.95 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 5.85 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 4 H), 7.37 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
【０１７６】
[実施例53]
(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル二水素ホスフェート
【０１７７】
【化７５】
2019520323.tif 000080
0℃のジクロロメタン(2mL)中のジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)ホスフェート(スキームVIIIに記載した通りに調製した260mg、0.331mmol)の溶液に、TFA(2mL)を滴下添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させ、乾燥させ、少量のEtOAcを添加した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(132mg、0.219mmol、収率66.4%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 596.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.21 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 6.16 (d, J=11.13 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=6.25 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 7.54 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
【０１７８】
[実施例54]
(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル二水素ホスフェート
【０１７９】
【化７６】
2019520323.tif 000081
ジ-tert-ブチル((5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート(スキームVIIIに記載した通りに調製した72mg、0.102mmol)、アセトン(1.5mL)及び水(1.500mL)の混合物を、60℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させた。残留物を乾燥させ、ヘキサンで摩砕し、固体を濾過して、表題化合物(40.3mg、0.067mmol、収率65.9%)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+1)+: m/z = 596.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.95 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 5.82 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H), 7.61 - 7.72 (m, 3 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
【０１８０】
[実施例55及び56]
(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチルピバレート及び(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチルピバレート
【０１８１】
【化７７】
2019520323.tif 000082
アセトニトリル(2mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(46mg、0.101mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(34mg、0.246mmol)、続いてピバル酸クロロメチル(0.016mL、0.111mmol)を添加し、混合物を70℃で4時間撹拌した。さらなるピバル酸クロロメチル(0.10mL)を添加し、70℃での撹拌を5時間続けた。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜20%)上で精製して、(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチルピバレート(23.5mg、0.041mmol、収率40.9%)及び(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチルピバレート(21mg、0.037mmol、収率36.5%)を得た。実施例55:LCMS (M+1)+: m/z = 572.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 1.09 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.78 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.79 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H).実施例56:LCMS (M+1)+: m/z = 572.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 - 1.05 (m, 18 H), 2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 6.75 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 3 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
【０１８２】
[実施例57及び58]
(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチルアセテート及び(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチルアセテート
【０１８３】
【化７８】
2019520323.tif 000083
アセトニトリル(1.5mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(83mg、0.163mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(45.1mg、0.326mmol)、続いて酢酸ブロモメチル(0.024mL、0.245mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、60℃で30分間撹拌した。飽和NH4Cl/水及び水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜40%)上で精製して、(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチルアセテート(31.3mg、0.059mmol、収率36.2%)及び(5-(4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチルアセテート(25.2mg、0.046mmol、収率28.0%)を得た。実施例57:LCMS (M+1)+: m/z = 530.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.35 (s, 2 H), 6.82 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 4 H), 7.33 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.45 - 7.62 (m, 3 H), 7.89 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H).実施例58:LCMS (M+1)+: m/z = 530.5. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.95 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.63 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.21 - 7.34 (m,5 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.62 - 7.76 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.82 (br. s., 1 H).
【０１８４】
[実施例59及び60]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2-(メトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド及びN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1-(メトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０１８５】
【化７９】
2019520323.tif 000084
アセトニトリル(1.2mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(55mg、0.113mmol)の懸濁液に、TEA(0.063mL、0.452mmol)、ヨウ化ナトリウム(15mg、0.100mmol)及びMOM-Cl(0.017mL、0.226mmol)を添加し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜40%)上で精製して、N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2-(メトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(19.8mg、0.037mmol、収率33.2%)及びN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1-(メトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(24.2mg、0.048mmol、収率42.7%)を得た。実施例59:LCMS (M+1)+: m/z = 502.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (m, 4 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.90 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H).実施例60:LCMS (M+1)+: m/z = 502.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.67 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (m, 5 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 2 H), 8.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
【０１８６】
[実施例61及び62]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド及びN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０１８７】
【化８０】
2019520323.tif 000085
THF(1mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(48mg、0.105mmol)の溶液に、TMS-ジアゾメタン(0.5mL、1.000mmol)(2M/ヘキサン)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水、続いて少量のMeOH及び過剰のEtOAcを添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3/水で洗浄し、有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜50%)上で精製して、N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(15.4mg、0.033mmol、収率31.1%)及びN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(6.6mg、0.013mmol、収率12.67%)を得た。実施例61:LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 6.53 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 5 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H).実施例62:LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (m, 4 H), 7.31 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 3 H), 7.85 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
【０１８８】
【化８１】
2019520323.tif 000086
【０１８９】
[実施例63]
N-(5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０１９０】
【化８２】
2019520323.tif 000087
【０１９１】
ステップA
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル
【０１９２】
【化８３】
2019520323.tif 000088
(2-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸(0.43g、2.91mmol)、トルエン(12mL)、ピナコール(0.34g、2.91mmol)、硫酸マグネシウム(1.5g、12.46mmol)及び酢酸(0.1mL)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を食塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.40 (s, 12 H), 7.49 (dd, J=7.71, 4.78 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=4.78, 1.86 Hz, 1 H).
【０１９３】
ステップB
3-(3-アミノ-4-(tert-ブチルチオ)フェニル)ピコリノニトリル
【０１９４】
【化８４】
2019520323.tif 000089
5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(200mg、0.769mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(230mg、0.999mmol)、フッ化セシウム(350mg、2.306mmol)、ヨウ化銅(I)(29.3mg、0.154mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(178mg、0.154mmol)及び1,4-ジオキサン(6mL)の混合物を、窒素気流で5分間脱気し、次いで窒素雰囲気下で100℃の油浴に2.5時間入れた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、0〜20%)上で精製して、表題化合物(108.5mg、0.371mmol、収率48.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm  1.36 (s, 9 H), 6.83 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.01, 4.69 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.01, 1.56 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=4.69, 1.37 Hz, 1 H).
【０１９５】
ステップC
N-(2-(tert-ブチルチオ)-5-(2-シアノピリジン-3-イル)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０１９６】
【化８５】
2019520323.tif 000090
酢酸エチル(2.5mL)中の3-(3-アミノ-4-(tert-ブチルチオ)フェニル)ピコリノニトリル(76mg、0.228mmol)の溶液に、2-(p-トリル)酢酸(41.1mg、0.274mmol)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(174mg、0.274mmol)(50%/EtOAc)を添加し、続いてDIEA(0.119mL、0.684mmol)を滴下添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。さらなる2-(p-トリル)酢酸(20mg)、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(87mg)及びDIEA(0.060mL)を添加した。18時間後、混合物を水で洗浄し、有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水、10〜100%、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(43.8mg、0.103mmol、収率45.3%)を得た。LCMS (M+1)+: m/z = 416.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.06 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
【０１９７】
ステップD
N-(5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０１９８】
【化８６】
2019520323.tif 000091
1-プロパノール(2.5mL)中のN-(2-(tert-ブチルチオ)-5-(2-シアノピリジン-3-イル)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド(42mg、0.099mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(12.88mg、0.198mmol)及び塩化亜鉛(0.594mL、0.297mmol)(0.5M/THF)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、95℃で24時間加熱した。混合物を濾過し、HPLC(RP C18、MeCN/水、10〜100%、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(6.5mg、0.013mmol、収率13.59%)を得た。LCMS (M+1)+: m/z = 459.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.92 (d, J=6.84 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.71, 4.78 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.81 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
【０１９９】
【化８７】
2019520323.tif 000092
【０２００】
[実施例64]
N-(5-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２０１】
【化８８】
2019520323.tif 000093
【０２０２】
ステップA
5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)-3-ニトロピリジン
【０２０３】
【化８９】
2019520323.tif 000094
この化合物は、5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジンから、ステップA(スキームI)に記載の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (s, 9 H), 8.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=1.65 Hz, 1 H).
【０２０４】
ステップB
5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-アミン
【０２０５】
【化９０】
2019520323.tif 000095
この化合物は、5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)-3-ニトロピリジンから、ステップB(スキームI)に記載の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 (s, 9 H), 5.60 (br. s., 2 H), 7.20 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
【０２０６】
ステップC
N-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２０７】
【化９１】
2019520323.tif 000096
この化合物は、5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-アミンから、ステップC(スキームI)に記載の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
【０２０８】
ステップD
N-(5-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２０９】
【化９２】
2019520323.tif 000097
この化合物は、N-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミドから、ステップD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ ppm 1.21 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 7.28 (q, J=7.69 Hz, 4 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=18.86, 7.51 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
【０２１０】
以下の実施例は、スキームXに記載の手順に従って合成した。
【０２１１】
[実施例65]
N-(5-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
【０２１２】
【化９３】
2019520323.tif 000098
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ ppm 1.28 (s, 9 H), 3.88 (br. s., 2 H), 7.57 - 7.66 (m, 4 H), 7.70 (d, J=7.14 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H).
【０２１３】
[実施例66]
N-(5-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(2,4-ジメチルフェニル)アセトアミド
【０２１４】
【化９４】
2019520323.tif 000099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.96 - 7.09 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.46 (m, 2 H), 7.46 - 7.71 (m, 4 H), 7.76 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H).
【０２１５】
[実施例67]
N-(5-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
【０２１６】
【化９５】
2019520323.tif 000100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (br. s., 9 H), 3.96 (br. s., 2 H), 7.49 - 7.82 (m, 9 H), 8.05 (br. s., 1 H), 9.34 (br. s., 1 H).
【０２１７】
[実施例68]
N-(5-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド
【０２１８】
【化９６】
2019520323.tif 000101
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.54 - 0.73 (m, 2 H), 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.78 - 2.00 (m, 1 H), 3.66 (br. s., 2 H), 7.06 (d, J=7.87 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.67 - 7.80 (m, 2 H), 7.89 (br. s., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
【０２１９】
【化９７】
2019520323.tif 000102
【０２２０】
[実施例69]
N-(5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド
【０２２１】
【化９８】
2019520323.tif 000103
【０２２２】
ステップA
5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-アミン
【０２２３】
【化９９】
2019520323.tif 000104
この化合物は、5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-アミンから、ステップA(スキームV)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z =  327.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9 H), 5.33 (s, 2 H), 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 7.64 - 7.77 (m, 1 H), 8.00 - 8.10 (m, 1 H).
【０２２４】
ステップB
N-(5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド
【０２２５】
【化１００】
2019520323.tif 000105
この化合物は、5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-アミンから、ステップB(スキームV)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z = 487.3.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 1.35 (s, 9 H), 2.87 (五重線, J=6.88 Hz, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 7.25 (q, J=8.14 Hz, 4 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H).
【０２２６】
[実施例70]
N-(5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-イル)-2-メシチルアセトアミド
【０２２７】
【化１０１】
2019520323.tif 000106
この化合物は、5-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(tert-ブチルチオ)ピリジン-3-アミンから、ステップB(スキームV)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.21 - 2.28 (m, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.69 - 7.81 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
【０２２８】
【化１０２】
2019520323.tif 000107
【０２２９】
[実施例71]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２３０】
【化１０３】
2019520323.tif 000108
【０２３１】
ステップA
4-(tert-ブチルチオ)-2'-エチニル-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン
【０２３２】
【化１０４】
2019520323.tif 000109
この化合物は、5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン及び(2-エチニルフェニル)ボロン酸から、ステップA(スキームV)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z 282.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.34 - 1.41 (m, 9 H), 3.08 (s, 1 H), 6.91 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.61 (d, J=7.81 Hz, 1 H).
【０２３３】
ステップB
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-エチニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２３４】
【化１０５】
2019520323.tif 000110
この化合物は、4-(tert-ブチルチオ)-2'-エチニル-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから、ステップB(スキームV)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z 414.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.06 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.07 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 - 7.50 (m, 4 H), 7.61 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.87 (br. s., 1 H).
【０２３５】
ステップC
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２３６】
【化１０６】
2019520323.tif 000111
DMF(0.8mL)/メタノール(0.200mL)中のN-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-エチニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド(22mg、0.045mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(0.861mg、4.52μmol)及びTMS-N3(0.012mL、0.090mmol)を添加し、混合物を100℃で5時間撹拌した。さらなるヨウ化銅(I)(5mg)及びTMS-N3(0.40mL)を添加し、混合物を100℃で30分間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水、10〜100%、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(3mg、6.50μmol、収率14.39%)を得た。LCMS (M+1)+: m/z 457.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.80 - 6.95 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.33 - 7.60 (m, 4 H), 7.77 (br. s., 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 9.01 (br. s., 1 H).
【０２３７】
【化１０７】
2019520323.tif 000112
【０２３８】
[実施例72]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２３９】
【化１０８】
2019520323.tif 000113
【０２４０】
ステップA
4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド
【０２４１】
【化１０９】
2019520323.tif 000114
この化合物は、N-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-2-(p-トリル)アセトアミド及び(2-カルバモイルフェニル)ボロン酸から、ステップD(スキームI)に記載の手順に従って調製した。LCMS (M+1)+: m/z 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.55 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H), 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
【０２４２】
ステップB
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２４３】
【化１１０】
2019520323.tif 000115
4'-(tert-ブチルチオ)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド(118mg、0.273mmol)及びDMF-DMA(2mL、14.94mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱し、濃縮して、(E)-4'-(tert-ブチルチオ)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド(139.5mg、0.286mmol、収率105%)を得、次のステップにおいてそのまま使用した。酢酸(1mL)中のこの生成物の一部(69mg、0.141mmol)に、ヒドラジン(6.66μl、0.212mmol)(ヒドラジン一水和物、0.01mL)を添加し、混合物を110℃で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水、10〜100%、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(15.3mg、0.034mmol、収率23.68%)を得た。LCMS (M+1)+: m/z 457.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 6.76 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 7.38 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 7.43 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 - 7.89 (m, 1 H), 8.14 - 8.29 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.86 - 9.05 (m, 1 H).
【０２４４】
[実施例73]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(p-トリル)アセトアミド
【０２４５】
【化１１１】
2019520323.tif 000116
1,4-ジオキサン(1.000mL)中の上記の通りに調製した(E)-4'-(tert-ブチルチオ)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-3'-(2-(p-トリル)アセトアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド(69mg、0.141mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(11.80mg、0.170mmol)を水酸化ナトリウム(0.031mL、0.156mmol)(5M/水)及び酢酸(0.3mL)に添加することにより作製した混合物を添加し、混合物を90℃で4.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMFで希釈し、HPLC(RP C18、MeCN/水、20〜100%、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(15mg、0.033mmol、収率23.17%)を得た。LCMS (M+1)+: m/z 458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.91 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 8.00 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.95 - 9.04 (m, 2 H).
【０２４６】
【化１１２】
2019520323.tif 000117
【０２４７】
[実施例74]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロピリジン-2-アミン
【０２４８】
【化１１３】
2019520323.tif 000118
【０２４９】
ステップA
N-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-5-クロロピリジン-2-アミン
【０２５０】
【化１１４】
2019520323.tif 000119
NMP(5mL)中の5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(300mg、1.2mmol)、5-クロロ-2-フルオロピリジン(157mg、1.2mmol)、Cs2CO3(782mg、2.4mmol)の混合物を、N2でパージした後、140℃に8時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。水を添加し、混合物をEtOAc(50mL)と水(15mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中5〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(100mg、24%)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+: m/z = 371.43.
【０２５１】
ステップB
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロピリジン-2-アミン
【０２５２】
【化１１５】
2019520323.tif 000120
DMF/H2O(2.5mL/0.5mL)中のN-(5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)-5-クロロピリジン-2-アミン(100mg、0.27mmol)、(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(51mg、0.27mmol)、Pd(PPh3)4(32mg、0.027mmol)、K2CO3(112mg、0.81mmol)の混合物を、N2でパージした後、95℃に終夜加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、EtOAc(15mL)と水(10mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を分取HPLC(RP C18カラム、水中40〜100%アセトニトリル、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(30mg、26%)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+: m/z = 437.22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.35 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 14.3, 7.4, 4.3 Hz, 4H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０２５３】
【化１１６】
2019520323.tif 000121
【０２５４】
[実施例75]
6-((4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ニコチノニトリル
【０２５５】
【化１１７】
2019520323.tif 000122
【０２５６】
ステップA
6-((5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)アミノ)ニコチノニトリル
【０２５７】
【化１１８】
2019520323.tif 000123
5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)アニリン(300mg、1.2mmol)及び6-フルオロニコチノニトリル(440mg、3.6mmol)の混合物を、マイクロ波バイアルに入れ、ニート条件下、180℃で5時間撹拌した後、室温まで冷却した。EtOAc及び水を添加し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲル(石油エーテル中5〜60%EtOAc)上で精製して、表題化合物(260mg、収率62%)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+: m/z = 362.09.
【０２５８】
ステップB
6-((4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ニコチノニトリル
【０２５９】
【化１１９】
2019520323.tif 000124
DMF/H2O(2.5mL/0.5mL)中の6-((5-ブロモ-2-(tert-ブチルチオ)フェニル)アミノ)ニコチノニトリル(130mg、0.36mmol)、(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(68mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(42mg、0.036mmol)、K2CO3(149mg、1.08mmol)の混合物を、N2でパージした後、95℃に終夜加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、EtOAc(15mL)と水(10mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を分取HPLC(RP C18カラム、水中40〜100%アセトニトリル、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物(39mg、25%)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+: m/z = 428.35. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
【０２６０】
[実施例76]
N-(4-(tert-ブチルチオ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【０２６１】
【化１２０】
2019520323.tif 000125
この化合物は、ステップA及びB(スキームXIV)に従って調製して、表題化合物を得た。LCMS (M+H)+: m/z = 471.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H).
【０２６２】
化合物データ
ヒトのインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)細胞データを、以下に提示する。細胞アッセイの簡潔な説明を、表の後に示す。
【０２６３】
【表２】
2019520323.tif 000126
2019520323.tif 000127
【０２６４】
HeLa IDOiアッセイ:本発明の化合物を、質量分析によるキヌレニン及びエンドポイントとしての細胞毒性の検出を利用するハイスループット細胞アッセイにより試験した。質量分析及び細胞毒性アッセイのために、ヒト上皮HeLa細胞(CCL-2、ATCC(登録商標)、Manassas、VA)を、ヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)で刺激して、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘導した。IDO1阻害特性を有する化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞により産生されるキヌレニンの量を減少させた。化合物処置の影響による細胞毒性は、代謝的に活性な細胞の指標であるATPのルミネッセンス検出に基づくCellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
【０２６５】
アッセイのための準備において、試験化合物を、5mMの典型的な最高濃度からDMSO中に3倍連続希釈し、384ウェル、ポリスチレン、透明底の組織培養処理された蓋付きプレート(Greiner Bio-One、Kremsmunster、Austria)中に0.5μLで平板培養して、11点用量応答曲線を作成した。低対照ウェル(0%キヌレニン又は100%細胞毒性)は、質量分析アッセイのための、未刺激(-IFN-γ)HeLa細胞の存在下の0.5μLのDMSO、又は細胞毒性アッセイのための、細胞の非存在下の0.5μLのDMSOのいずれかを含有し、高対照ウェル(100%キヌレニン又は0%細胞毒性)は、質量分析及び細胞毒性アッセイの両方のための、刺激された(+IFN-γ)HeLa細胞の存在下の0.5μLのDMSOを含有していた。
【０２６６】
HeLa細胞の凍結ストックを洗浄し、10%v/v認定ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を補充したHEPES(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を有するDMEM高グルコース培地中に回収した。細胞を、補充DMEM培地中、100,000細胞/mLに希釈した。質量分析アッセイのための細胞懸濁液、又は細胞毒性アッセイのための培地単独のいずれかの50μLを、予め調製した384ウェル化合物プレート上で低対照ウェルに添加して、それぞれ、5,000細胞/ウェル又は0細胞/ウェルとした。IFN-γを、残った細胞懸濁液に10nMの最終濃度で添加し、50μLの刺激された細胞を、384ウェル化合物プレート上の残ったすべてのウェルに添加した。次いで、蓋付きのプレートを、37℃、5%CO2の加湿インキュベーターに2日間入れた。
【０２６７】
インキュベーションに続いて、384ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温に30分間平衡化させた。細胞毒性アッセイのために、CellTiter-Glo(登録商標)を製造業者の説明書に従って調製し、10μLを各プレートウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーション後、ルミネッセンスをEnVision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA)で読み取った。質量分析アッセイのために、化合物処理したプレートの各ウェルからの10μLの上清を、384ウェル、ポリプロピレン、V底プレート(Greiner Bio-One、Kremsmunster、Austria)中で、正規化のための10μMの内部標準を含有する40μLのアセトニトリルに添加して、有機分析物を抽出した。10分間の2000rpmでの遠心分離に続いて、アセトニトリル抽出プレートの各ウェルからの10μLを、RapidFire 300(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)及び4000 QTRAP MS(SCIEX、Framingham、MA)上でのキヌレニン及び内部標準の分析のために、384ウェル、ポリプロピレン、V底プレート中の90μLの滅菌蒸留H2Oに添加した。MSデータを、Agilent Technologies製のRapidFire Integratorソフトウェアを使用して積分し、データを、分析のために内部標準に対するキヌレニンの比として正規化した。
【０２６８】
質量分析アッセイにおける用量応答についてのデータは、式、100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(100%キヌレニン、0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低(0%キヌレニン、100%阻害)対照ウェルの平均である]を使用して、正規化後の化合物濃度に対するIDO1阻害%としてプロットした。細胞毒性アッセイにおける用量応答についてのデータは、式、100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(0%細胞毒性)対照ウェルの平均であり、C2は、低(100%細胞毒性)対照ウェルの平均である]を使用して、正規化後の化合物濃度に対する細胞毒性%としてプロットした。
【０２６９】
曲線当てはめを、方程式、y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配である]を用いて行った。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、細胞毒性アッセイについてはpCC50値として記録した(上記方程式中の-C)。
【０２７０】
PBMC IDOiアッセイ:本発明の化合物を、質量分析によるキヌレニン及びエンドポイントとしての細胞毒性の検出を利用するハイスループット細胞アッセイにより試験した。質量分析及び細胞毒性アッセイのために、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(PB003F、AllCells(登録商標)、Alameda、CA)を、ヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)及びサルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)由来のリポ多糖(LPS)(Invivogen、SanDiego、CA)で刺激して、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘導した。IDO1阻害特性を有する化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞により産生されるキヌレニンの量を減少させた。化合物処置の影響による細胞毒性は、代謝的に活性な細胞の指標であるATPのルミネッセンス検出に基づくCellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
【０２７１】
アッセイのための準備において、試験化合物を、5mMの典型的な最高濃度からDMSO中に3倍連続希釈し、384ウェル、ポリスチレン、透明底の組織培養処理された蓋付きプレート(Greiner Bio-One、Kremsmunster、Austria)中に0.5μLで平板培養して、11点用量応答曲線を作成した。低対照ウェル(0%キヌレニン又は100%細胞毒性)は、質量分析アッセイのための、未刺激(-IFN-γ/-LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSO、又は細胞毒性アッセイのための、細胞の非存在下の0.5μLのDMSOのいずれかを含有し、高対照ウェル(100%キヌレニン又は0%細胞毒性)は、質量分析及び細胞毒性アッセイの両方のための、刺激された(+IFN-γ/+LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSOを含有していた。
【０２７２】
PBMCの凍結ストックを洗浄し、10%v/v熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を補充したRPMI 1640培地(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)中に回収した。細胞を、補充RPMI 1640培地中、1,000,000細胞/mLに希釈した。質量分析アッセイのための細胞懸濁液、又は細胞毒性アッセイのための培地単独のいずれかの50μLを、予め調製した384ウェル化合物プレート上で低対照ウェルに添加して、それぞれ、50,000細胞/ウェル又は0細胞/ウェルとした。IFN-γ及びLPSを、残った細胞懸濁液に、それぞれ100ng/ml及び50ng/mlの最終濃度で添加し、50μLの刺激された細胞を、384ウェル化合物プレート上の残ったすべてのウェルに添加した。次いで、蓋付きのプレートを、37℃、5%CO2の加湿インキュベーターに2日間入れた。
【０２７３】
インキュベーションに続いて、384ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温に30分間平衡化させた。細胞毒性アッセイのために、CellTiter-Glo(登録商標)を製造業者の説明書に従って調製し、40μLを各プレートウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーション後、ルミネッセンスをEnVision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA)で読み取った。質量分析アッセイのために、化合物処理したプレートの各ウェルからの10μLの上清を、384ウェル、ポリプロピレン、V底プレート(Greiner Bio-One、Kremsmunster、Austria)中で、正規化のための10μMの内部標準を含有する40μLのアセトニトリルに添加して、有機分析物を抽出した。10分間の2000rpmでの遠心分離に続いて、アセトニトリル抽出プレートの各ウェルからの10μLを、RapidFire 300(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)及び4000 QTRAP MS(SCIEX、Framingham、MA)上でのキヌレニン及び内部標準の分析のために、384ウェル、ポリプロピレン、V底プレート中の90μLの滅菌蒸留H2Oに添加した。MSデータを、Agilent Technologies製のRapidFire Integratorソフトウェアを使用して積分し、データを、分析のために内部標準に対するキヌレニンの比として正規化した。
【０２７４】
質量分析アッセイにおける用量応答についてのデータは、式、100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(100%キヌレニン、0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低(0%キヌレニン、100%阻害)対照ウェルの平均である]を使用して、正規化後の化合物濃度に対するIDO1阻害%としてプロットした。細胞毒性アッセイにおける用量応答についてのデータは、式、100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(0%細胞毒性)対照ウェルの平均であり、C2は、低(100%細胞毒性)対照ウェルの平均である]を使用して、正規化後の化合物濃度に対する細胞毒性%としてプロットした。
【０２７５】
曲線当てはめを、方程式、y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配である]を用いて行った。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、細胞毒性アッセイについてはpCC50値として記録した(上記方程式中の-C)。
【国際調査報告】
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