(57)【要約】様々な疾患および病態を治療するためのイソキノリン化合物を開示する。特に、本開示は、Wnt経路シグナル伝達の活性化によって特徴付けられる障害（例えば、がん、異常な細胞増殖、血管新生、アルツハイマー病、肺疾患、炎症、自己免疫疾患、および骨関節症）、Wnt経路シグナル伝達によって仲介される細胞事象の調節、ならびに、DYRK1Aの過剰発現に関連する神経学的状態／障害／疾患の治療における、イソキノリン化合物またはそのアナログの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2019515931.tif 000784
式中、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され;
R3は、1〜4個のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであるが;
但し、R3は
2019515931.tif 000785
ではなく;
R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、-N(R48)(R49)、-CF(C1〜9アルキル)2、-(C1〜4アルキレン)pO(C3〜9アルキル)、および1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C2〜9アルキニル)からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが;
但し、R6は非置換-(CH2)テトラヒドロピラニルではなく;
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-C(=O)(R50)、-(C1〜4アルキレン)C(=O)OR51、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)アリール、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および-SO2(R52)からなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、同じ炭素原子に結合した2個のR36は一緒になって=Oとなることでカルボニル基を形成してもよく;
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、-N(R53)2、-C(=O)(R50)、-C(=O)OR51、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R42は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R45は独立してH、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接するR45は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R46は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R47は窒素に結合しており、また、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R48は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2-5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され;
R49は窒素に結合しており、また、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルおよび1〜12個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R50はH、非置換-(C3〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R51はH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R52は非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R53は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、および非置換-(C2〜5アルキニル)からなる群より選択され;
各pは独立して0または1であるが;
但し、式Iは、以下：
2019515931.tif 000786
からなる群より選択される構造ではない。
【請求項２】
R1、R2、R4、およびR5がHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R3が、1〜4個のR45で置換されていてもよいピラゾリルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
R3が非置換ピラゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R3が、1個の-(C1〜3アルキル)で置換されたピラゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3が、1〜4個のR45で置換されていてもよいイミダゾリルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R3が、1個の-(C1〜3アルキル)で置換されたイミダゾリルである、請求項1〜2および6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R3が、1〜4個のR45で置換されていてもよいトリアゾリルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R3が非置換トリアゾリルである、請求項1〜2および8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、1個の-(C1〜3アルキル)で置換されたトリアゾリルである、請求項1〜2および8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2019515931.tif 000787
式中、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され;
R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000788
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり; ここで、R7〜R10(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R11〜R14(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R15〜R17(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R18〜R20(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R21〜R23(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R24〜R26(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R27〜R29(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R30〜R31(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R32〜R33(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R34〜R35(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ; R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ; したがって、
R7が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R8が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R9が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R10が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R11が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R12が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R13が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R14が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R15が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R16が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R17が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R18が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R19が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R19は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R20が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R21が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R22が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R23が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R24が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R25が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R26が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R26は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R27が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R28が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R28は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R29が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R29は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R30が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R30は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R31が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R31は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R32が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R32は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R33が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R34が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R34は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R35が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R35は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、-N(R48)(R49)、-CF(C1〜9アルキル)2、-(C1〜4アルキレン)pO(C3〜9アルキル)、および1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C2〜9アルキニル)からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが;
但し、R6は非置換-(CH2)テトラヒドロピラニルではなく;
R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R15およびR16、またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R18およびR19、またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R22およびR23は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが;
但し、R25が、R3をイソキノリン環に接続する単結合である場合、R24およびR26はメチルではなく;
あるいは、R24およびR25、またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R27およびR28は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R30およびR31は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R34およびR35は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-C(=O)(R50)、-(C1〜4アルキレン)C(=O)OR51、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)アリール、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および-SO2(R52)からなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、同じ炭素原子に結合した2個のR36は一緒になって=Oとなることでカルボニル基を形成してもよく;
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、-N(R53)2、-C(=O)(R50)、-C(=O)OR51、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R42は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
R46は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R47は窒素に結合しており、また、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R48は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2-5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され;
R49は窒素に結合しており、また、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルおよび1〜12個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R50はH、非置換-(C3〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R51はH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R52は非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R53は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、および非置換-(C2〜5アルキニル)からなる群より選択され;
各XはOまたはSであり;
各pは独立して0または1であるが;
但し、式Iは、以下： 
2019515931.tif 000789
からなる群より選択される構造ではない。
【請求項１２】
R1、R2、R4、およびR5がHである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R3が以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000790
XがOまたはSである、請求項11〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R3が以下：
2019515931.tif 000791
からなる群より選択される、請求項11〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R3が以下：
2019515931.tif 000792
からなる群より選択され、
式中、R7、R11、R14、R15、R18、R19、R28、R29、およびR32は独立してHおよび-(C1〜3アルキル)からなる群より選択される、
請求項11〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R6が、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R6が、1〜2個のR36で置換されていてもよい-ヘテロシクリルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R6が、1〜2個のR36で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R6が、いずれも1〜2個のR36で置換されていてもよいピペリジニルまたはピロリジニルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R6が、1個の-(C1〜5アルキル)で置換されたピペリジニルである、請求項1〜17および19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R6が、1個の-(C1〜3ハロアルキル)で置換されたピペリジニルである、請求項1〜17および19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R6が、1〜2個のR36で置換されていてもよい-CH2ピペリジニルまたは-CH2ピロリジニルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R6が、1個の-(C1〜5アルキル)で置換された-CH2ピペリジニルである、請求項1〜16および22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R6が、1個の-(C1〜3ハロアルキル)で置換された-CH2ピペリジニルである、請求項1〜16および22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[1];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド[2];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[3];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[6];
cis-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[7];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[8];
cis-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[9];
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[10];
cis-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[11];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(モルホリノメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[12];
cis-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(モルホリノメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[13];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[14];
cis-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[15];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[16];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[17];
1-エチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[18];
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[19];
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[20];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[21];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルアゼチジン-3-カルボキサミド[22];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[23];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[24];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[25];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-カルボキサミド[26];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[27];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[28];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[29];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[30];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[31];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[32];
1-(2-イソプロポキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[33];
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[34];
3-フルオロ-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[35];
1-エチル-3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[36];
3-フルオロ-1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[37];
1-シクロプロピル-3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[38];
3-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[39];
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルアゼチジン-3-カルボキサミド[40];
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[41];
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[42];
3-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[43];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[44];
3-フルオロ-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[45];
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[46];
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[47];
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[48];
3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[49];
3-フルオロ-1-(2-イソプロポキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[50];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[51];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[52];
1-エチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[53];
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[54];
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[55];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[56];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピロリジン-3-カルボキサミド[57];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[58];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[59];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[60];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド[61];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[62];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[63];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[64];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[65];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[66];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[67];
1-(2-イソプロポキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[68];
(S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[69];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[70];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[71];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[72];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[73];
1-エチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[74];
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[75];
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[76];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[77];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[78];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[79];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[80];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[81];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[82];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[83];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[84];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[85];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[86];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[87];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[88];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[89];
1-(2-イソプロポキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[90];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[91];
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[92];
1-エチル-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[93];
4-フルオロ-1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[94];
1-シクロプロピル-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[95];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[96];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[97];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[98];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[99]; および
4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[100]。
【請求項２６】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[101];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[102];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[103];
4-フルオロ-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[104];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[105];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[106];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[107];
4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[108];
4-フルオロ-1-(2-イソプロポキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[109];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[110];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[111];
(S)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[112];
(R)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[113];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[115];
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[116];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[117];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[118];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[119];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド[120];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボキサミド[121];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-メトキシシクロヘキサン-1-カルボキサミド[122];
cis-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-メトキシシクロヘキサン-1-カルボキサミド[123];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[124];
cis-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[125];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[126];
cis-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[127];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[128];
cis-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[129];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(モルホリノメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[130];
cis-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(モルホリノメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[131];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[132];
cis-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[133];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[134];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド[135];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-エチルアゼチジン-3-カルボキサミド[136];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソプロピルアゼチジン-3-カルボキサミド[137];
1-シクロプロピル-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[138];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルアゼチジン-3-カルボキサミド[139];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルアゼチジン-3-カルボキサミド[140];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[141];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[142];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[143];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-カルボキサミド[144];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[145];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)アゼチジン-3-カルボキサミド[146];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[147];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[148];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[149];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[150];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-イソプロポキシエチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[151];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロアゼチジン-3-カルボキサミド[152];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド[153];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-エチル-3-フルオロアゼチジン-3-カルボキサミド[154];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-イソプロピルアゼチジン-3-カルボキサミド[155];
1-シクロプロピル-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロアゼチジン-3-カルボキサミド[156];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-イソブチルアゼチジン-3-カルボキサミド[157];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-ネオペンチルアゼチジン-3-カルボキサミド[158];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[159];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[160];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[161];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロアゼチジン-3-カルボキサミド[162];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)アゼチジン-3-カルボキサミド[163];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[164];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[165];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-(オキセタン-2-イルメチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[166];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[167];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-1-(2-イソプロポキシエチル)アゼチジン-3-カルボキサミド[168];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[169];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピロリジン-3-カルボキサミド[170];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-エチルピロリジン-3-カルボキサミド[171];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボキサミド[172];
1-シクロプロピル-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[173];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピロリジン-3-カルボキサミド[174];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピロリジン-3-カルボキサミド[175];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[176];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[177];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[178];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド[179];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[180];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド[181];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[182];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[183];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[184];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[185];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-イソプロポキシエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド[186];
(R)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[187];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[188];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[189];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[190];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-エチルピペリジン-4-カルボキサミド[191];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド[192];
1-シクロプロピル-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[193];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[194];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[195];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[196];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[197];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[198];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[199]; および
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[200]。
【請求項２７】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[201];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[202];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[203];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[204];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[205];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[206];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-イソプロポキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[207];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキサミド[208];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[209];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-カルボキサミド[210];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド[211];
1-シクロプロピル-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキサミド[212];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[213];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[214];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[215];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[216];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[217];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[218];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキサミド[219];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキサミド[220];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[221];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[222];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[223];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[224];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[225];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(2-イソプロポキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[226];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[227];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[228];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド[229];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[230];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[231];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド[232];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[233];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[234];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[235];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[236];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[237];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド[238];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド[239];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[240];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[241];
1-エチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[242];
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[243];
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[244];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[245];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[246];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[247];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[248];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[249];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[250];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[251];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[252];
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[253];
4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[254];
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[255];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[256];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[257];
4-フルオロ-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[258];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[259];
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[260];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[261];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[262];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[263];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[264];
N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[265];
N-(6-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[266];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[267];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド[268];
2,2,3,3-テトラメチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[269];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[270];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[271];
2-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[272];
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[273];
(R)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[274];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[275];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[276];
2,2,3,3-テトラメチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[277];
N-(6-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[278];
N-(6-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[279];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[280];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[281];
1-エチル-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[282];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[283];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[284];
N-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[285];
N-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[286];
2-(ピロリジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[287];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[288];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[289];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[290];
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[291];
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[292];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[293];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[294];
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[295];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド[296];
N-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[297];
N-(6-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボキサミド[298];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[299]; および
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[300]。
【請求項２８】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
7-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[301];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[302];
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[303];
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[304];
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[305];
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[306];
N-(6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[307];
N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[308];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[309];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[310];
(S)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[311];
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[312];
(R)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[313];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド[314];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル-2,2,5,5-d4)アセトアミド[315];
4-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド[316];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[317];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[318];
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[319];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[320];
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[321];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[322];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[323];
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[324];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[325];
2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[326];
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[327];
1-ベンゾイル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[328];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[330];
1'-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[331];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[332];
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[333];
メチル 2-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[334];
1-ベンジル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[335];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[336];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[337];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[338];
trans-4-ホルミル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[339];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド[340];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[341];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[342];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド[343];
2-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[344];
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[345];
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[346];
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[347];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド[348];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド[349];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド[350];
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[351];
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[352];
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[353];
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[354];
(S)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[355];
7-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[356];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[357];
1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[358];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[359];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[360];
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[361];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-オキソテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2(3H)-カルボキサミド[362];
(R)-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[363];
N-(4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[364];
trans-4-アミノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[365];
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[366];
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[367];
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[368];
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[369];
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[370];
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[371];
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[372];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパンアミド[373];
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[374];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[375];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド[376];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[377];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-フルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[378];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[379];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-7-メチル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[380];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボキサミド[381];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[382];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-ホルミルシクロヘキサン-1-カルボキサミド[383];
trans-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[384];
(R)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[385];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[386];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[387];
メチル 2-(4-((6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[388];
(R)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[389];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[390];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[391];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[392];
1-ベンゾイル-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[393];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[394];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[395];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[396];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[397];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[398];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-3-カルボキサミド[399]; および
(R)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-3-カルボキサミド[400]。
【請求項２９】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド[401];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)アセトアミド[402];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[403];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)アセトアミド[404];
(R)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)アセトアミド[405];
(R)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[406];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[407];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[408];
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[409];
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[410];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[411];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド[412];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド[413];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[414];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[415];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド[416];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[417];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)アセトアミド[418];
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[419];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[420];
(R)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[421];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[422];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド[423];
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド[424];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド[425];
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド[426];
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[427];
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[428];
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[429];
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[430];
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[431];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[432];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[433];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[434];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[435];
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[436];
2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[437];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[438];
7-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[439];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[440];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[441];
trans-4-メトキシ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[442];
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[443];
trans-4-ホルミル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[444];
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[445];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[446];
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[447];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[448];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[449];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[450];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[451];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[452];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[453];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[454];
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[455];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[456];
4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[457];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[458];
1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[459];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[460];
メチル 2-(4-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[461];
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[462];
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[463];
(R)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[464];
(S)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[465];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[466];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[467];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[468];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[469];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[470];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[471];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[472];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[473];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[474];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[475];
1-ベンゾイル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[476];
1'-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[477];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[478];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[479];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[480];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[481];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[482];
(R)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[483];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[484];
4-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド[485];
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[486];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[487];
(S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[488];
(R)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[489];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[490];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[491];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[492];
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[493];
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[494];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[495];
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[496];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[497];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド[498];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド[499]; および
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[500]。
【請求項３０】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[501];
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[502];
(S)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[503];
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[504];
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[505];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[506];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[507];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[508];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド[509];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド[510];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド[511];
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド[512];
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[513];
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[514];
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[515];
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[516];
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[517];
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[518];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[519];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[520];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[521];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[522];
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[523];
2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[524];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[525];
7-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[526];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[527];
trans-4-メトキシ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[528];
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[529];
trans-4-ホルミル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[530];
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[531];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[532];
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[533];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[534];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[535];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[536];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[537];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[538];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[539];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[540];
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[541];
1-エチル-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[542];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[543];
4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[544];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[545];
1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[546];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[547];
メチル 2-(4-((6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[548];
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[549];
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[550];
(R)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[551];
(S)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[552];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[553];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[554];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[555];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[556];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[557];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[558];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[559];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[560];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[561];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[562];
1-ベンゾイル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[563];
1'-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[564];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[565];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[566];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[567];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[568];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[569];
(R)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[570];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[571];
4-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド[572];
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[573];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[574];
(S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[575];
(R)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[576];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[577];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[578];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[579];
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[580];
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[581];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[582];
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[583];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[584];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド[585];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド[586];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[587];
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[588];
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[589];
(S)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[590];
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[591];
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[592];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[593];
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[594];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[595];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド[596];
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド[597];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド[598];
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド[599]; および
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[600]。
【請求項３１】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[601];
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[602];
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[603];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパンアミド[604];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)アセトアミド[605];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(シクロブチル(メチル)アミノ)アセトアミド[606];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[607];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド[608];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド[609];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[610];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-フルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[611];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[612];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-7-メチル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[613];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボキサミド[614];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボキサミド[615];
trans-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[617];
trans-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-ホルミルシクロヘキサン-1-カルボキサミド[618];
trans-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[619];
trans-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[620];
trans-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[621];
trans-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[622];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[623];
(R)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[624];
(R)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[625];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[626];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[627];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[628];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[629];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-カルボキサミド[630];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[631];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[632];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[633];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[634];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[635];
メチル 2-(4-((6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[636];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド[637];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-シクロプロピルピペリジン-4-カルボキサミド[638];
(R)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[639];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[640];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2,2-ジフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[641];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[642];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[643];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[644];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[645];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[646];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[647];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[648];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[649];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[650];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[651];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ベンゾイルピペリジン-4-カルボキサミド[652];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[653];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[654];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[655];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[656];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[657];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-3-カルボキサミド[658];
(R)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-3-カルボキサミド[659];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド[661];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)アセトアミド[662];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[663];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)アセトアミド[664];
(R)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)アセトアミド[665];
(R)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[666];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[667];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[668];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセトアミド[669];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[670];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド[671];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[672];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[673];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[674];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド[675];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド[676];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[677];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[678];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド[679];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[680];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)アセトアミド[681];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)アセトアミド[682];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[683];
(R)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[684];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[685];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド[686];
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド[687];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド[688];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド[689];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)アセトアミド[690];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド[691];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド[692];
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド[693];
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[694];
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[695];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[696];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[697];
1-フルオロ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[698];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[699]; および
2-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[700]。
【請求項３２】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[701];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[702];
7-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[703];
1-フルオロ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[704];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[705];
trans-4-メトキシ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[706];
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[707];
trans-4-ホルミル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[708];
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[709];
trans-4-モルホリノ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[710];
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[711];
trans-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[712];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[713];
(R)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[714];
(R)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[715];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[716];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[717];
1-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[718];
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[719];
1-エチル-4-フルオロ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[720];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[721];
4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[722];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[723];
1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[724];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[725];
メチル 2-(4-((6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[726];
1-イソプロピル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[727];
1-シクロプロピル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[728];
(R)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[729];
(S)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[730];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[731];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[732];
1-イソブチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[733];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[734];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[735];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[736];
1-(オキセタン-3-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[737];
1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[738];
1-ネオペンチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[739];
1-(メチルスルホニル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[740];
1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[741];
1-ベンゾイル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[742];
1'-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[743];
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[744];
1-(オキサゾール-2-イルメチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[745];
1-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[746];
(S)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[747];
1-イソブチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[748];
(R)-1-イソブチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[749];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[750];
4-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド[751];
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[752];
2-(ピロリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[753];
(S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[754];
(R)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[755];
(R)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[756];
(S)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[757];
2-(ピロリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[758];
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[759];
2-(ピペリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[760];
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[761];
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[762];
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[763];
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[764];
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[765];
2-(ピペリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[766];
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[767];
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[768];
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[769];
(S)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[770];
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[771];
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[772];
2-モルホリノ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[773];
(R)-2-(3-メチルモルホリノ)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[774];
(S)-2-(3-メチルモルホリノ)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[775];
(S)-2-(2-メチルモルホリノ)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[776];
(S)-2-モルホリノ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[777];
2-(モルホリン-2-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[778];
2-(4-メチルモルホリン-2-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[779];
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[780];
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[781];
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[782];
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[783];
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[784];
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[785];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[786];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[787];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[788];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[789];
2-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[790];
2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[791];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[792];
7-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[793];
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[794];
trans-4-メトキシ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[795];
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[796];
trans-4-ホルミル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[797];
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[798];
trans-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[799]; および
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[800]。
【請求項３３】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
trans-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[801];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[802];
(R)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[803];
(R)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[804];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[805];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[806];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[807];
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[808];
1-エチル-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[809];
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[810];
4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[811];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[812];
1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[813];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[814];
メチル 2-(4-((6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[815];
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[816];
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[817];
(R)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[818];
(S)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[819];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[820];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[821];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[822];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[823];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[824];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[825];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[826];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[827];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[828];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[829];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[830];
1-ベンゾイル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[831];
1'-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[832];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[833];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[834];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[835];
(R)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[836];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[837];
(R)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[838];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[839];
4-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド[840];
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[841];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[842];
(S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[843];
(R)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[844];
(R)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[845];
(S)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[846];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[847];
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[848];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[849];
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[850];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[851];
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[852];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[853];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド[854];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド[855];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[856];
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[857];
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[858];
(S)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[859];
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[860];
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[861];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[862];
(R)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[863];
(S)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[864];
(S)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド[865];
(S)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド[866];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド[867];
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド[868];
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[869];
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[870];
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[871];
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[872];
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[873];
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[874];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[875];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[876];
1-フルオロ-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド[877];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[878];
2-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[879];
2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[880];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド[881];
7-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド[882];
1-フルオロ-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[883];
4,4-ジフルオロ-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[884];
trans-4-メトキシ-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[885];
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[886];
trans-4-ホルミル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[887];
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[888];
trans-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[889];
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[890];
trans-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[891];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド[892];
(R)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[893];
(R)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[894];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[895];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[896];
1-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[897];
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[898];
1-エチル-4-フルオロ-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[899]; および
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[900]。
【請求項３４】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
4-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[901];
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[902];
1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[903];
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[904];
メチル 2-(4-((6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[905];
1-イソプロピル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[906];
1-シクロプロピル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[907];
(R)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[908];
(S)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[909];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[910];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド[911];
1-イソブチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[912];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[913];
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[914];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[915];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[916];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[917];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド[918];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[919];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[920];
1-ベンゾイル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[921];
1'-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[922];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[923];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[924];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[925];
(S)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[926];
1-イソブチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[927];
(R)-1-イソブチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[928];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[929];
4-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド[930];
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[931];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[932];
(S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[933];
(R)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[934];
(R)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[935];
(S)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド[936];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[937];
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[938];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[939];
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[940];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド[941];
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[942];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド[943];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド[944];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド[945];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[946];
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[947];
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[948];
(S)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[949];
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[950];
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[951];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[952];
(R)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[953];
(S)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド[954];
(S)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド[955];
(S)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド[956];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド[957];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド[958];
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[959];
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[960];
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[961];
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[962];
N-(8-フルオロ-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[963];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド[964];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(メチル-d3)ピペラジン-1-イル)アセトアミド[965];
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[966];
1-エチル-N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[967];
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[968];
N-(6-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド[969];
N-(6-(イソチアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[970];
(S)-N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[971];
1-イソブチル-N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[972];
N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド[973];
(R)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド[974];
(R)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[975];
N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[976];
N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[977];
1'-メチル-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド[978];
cis-4-モルホリノ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[979];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[980];
N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[981];
(R)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[982];
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[983];
N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド[984];
N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[985];
3,3-ジフルオロ-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[986];
(R)-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド[987];
(R)-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド[988];
1-メチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[989];
N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[990];
1-ベンゾイル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[991];
N-(6-(2-メチルチアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[993];
N-(6-(2-メチルチアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[994];
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(2-メチルチアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[995];
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(2-メチルチアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[996];
N-(6-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[997];
N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[998];
N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[999]; および
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1000]。
【請求項３５】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
cis-4-メトキシ-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1001];
(R)-N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-3-カルボキサミド[1002];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1003];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピラジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1004];
1-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1005];
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1006];
trans-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1007];
2-イソプロポキシ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1008];
3-イソプロポキシ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド[1009];
tert-ブチル 2-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート[1010];
2-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸[1011];
2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1012];
N-(7-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1013];
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[1014];
N-(7-フルオロ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[1015];
N-(8-フルオロ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[1016];
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1017];
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1018];
N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[1019];
1-イソブチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1020];
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1021];
N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1022];
4-フルオロ-N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[1023];
N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[1024];
tert-ブチル (6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバメート[1025];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ブタ-2-インアミド[1026];
N-(7-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[1027];
N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[1028];
2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1029];
(R)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1030];
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1031];
trans-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボン酸[1032];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド-2,2-d2[1033];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-モルホリノプロパンアミド[1034];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-モルホリノシクロブタン-1-カルボキサミド[1035];
1-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)尿素[1036];
1-メチル-3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素[1037];
1-イソブチル-N-(6-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1038];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1039];
N-(6-(2-(メチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1040];
1-メチル-N-(6-(2-(メチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1041];
N-(6-(2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)キヌクリジン-4-カルボキサミド[1042];
N-(6-(2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[1043];
N-(6-(2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド[1044];
N-(6-(2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[1045];
N-(6-(2-(ジエチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド[1046];
N-(6-(2-(ジエチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド[1047];
N-(6-(2-(ジエチルアミノ)チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド[1048];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)アセトアミド[1049];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド-2,2-d2[1050];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド-2,2-d2[1051];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリノ-d8)アセトアミド[1052];
N-(7-フルオロ-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[1053];
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1054];
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[1055];
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)キヌクリジン-4-カルボキサミド[1056];
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1057];
1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1058];
4-メチル-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド[1059];
trans-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド[1060];
trans-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-モルホリノシクロブタン-1-カルボキサミド[1061];
trans-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(モルホリノメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド[1062];
trans-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド[1063];
trans-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド[1064];
trans-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1065];
(S)-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド[1066];
N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド[1067];
N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-モルホリノプロパンアミド[1068];
N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド[1069];
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1070];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)キヌクリジン-4-カルボキサミド[1071];
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1072];
N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[1073];
N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド[1074];
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1075];
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド[1076];
2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1077];
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド[1078];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼパン-4-カルボキサミド[1079];
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼパン-4-カルボキサミド[1080];
cis-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1081];
cis-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1082];
3-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド[1083];
メチル trans-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート[1084];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル-1-d)ピペリジン-4-カルボキサミド[1085];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(メチル-d3)プロピル-1,1,2,3,3,3-d6)ピペリジン-4-カルボキサミド[1086];
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル-1-d)ピペリジン-4-カルボキサミド[1087];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド[1088];
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド-2,2-d2[1089];
1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素[1090];
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド[1091]; および
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド[1092];
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル-1-d)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド[1093]。
【請求項３６】
治療有効量の請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
患者において、慢性炎症、糖尿病、がん、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、変性椎間板疾患、骨折/骨粗鬆症性骨折、骨疾患または軟骨疾患、神経障害、変形性関節症、肺疾患、線維性障害からなる群より選択される障害または疾患を処置する方法であって、
治療有効量の請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその請求項36記載の薬学的組成物を該患者に投与する段階
を含む、方法。
【請求項３８】
障害または疾患ががんである、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
障害または疾患が肺線維症である、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
障害または疾患が特発性肺線維症(IPF)である、請求項37記載の方法。
【請求項４１】
障害または疾患が肺疾患である、請求項37記載の方法。
【請求項４２】
障害または疾患が変性椎間板疾患である、請求項37記載の方法。
【請求項４３】
障害または疾患が骨折/骨粗鬆症性骨折である、請求項37記載の方法。
【請求項４４】
障害または疾患が骨疾患または軟骨疾患である、請求項37記載の方法。
【請求項４５】
障害または疾患が変形性関節症である、請求項37記載の方法。
【請求項４６】
障害または疾患が神経障害である、請求項37記載の方法。
【請求項４７】
がんが、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、および神経膠腫症、星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽腫、および先天性腫瘍、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫からなる群より選択される、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
障害または疾患が神経障害であり、神経状態/障害/疾患が、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、多系統萎縮症、封入体筋炎、変性筋障害、糖尿病性ニューロパチー、他の代謝性ニューロパチー、内分泌性ニューロパチー、起立性低血圧、およびシャルコー・マリー・トゥース病からなる群より選択される、請求項37および46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
障害または疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ダウン症候群、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うFTD(FTDP-17)、行動型前頭側頭型認知症(bvFTD)、運動神経細胞疾患(MND)(通常は筋萎縮性側索硬化症)の患者におけるFTD(FTD-ALSとも呼ばれる)を含む、前頭側頭型認知症(FTD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)(大脳皮質基底核神経節変性症とも呼ばれる)、進行性核上性麻痺、原発性進行性失語(PPA)、プリオン病、球状グリア細胞性タウオパチー(GGT)、筋強直性ジストロフィー1型(DM1)(シュタイナート病とも呼ばれる)、筋強直性ジストロフィー2型(DM2)(近位型筋強直性ミオパチーとも呼ばれる)、グアム複合、嗜銀顆粒性疾患、ボクサー認知症、脳炎後パーキンソニズム、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、ならびに、顕著な神経変性を伴うさらなる疾患、例えば自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症; 後天性脳損傷に関連する疾患および障害、例えば慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中からなる群より選択される、請求項37および46のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
障害または疾患がアルツハイマー病である、請求項37、46、および49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
障害または疾患が、タウタンパク質、アミロイド、α-シヌクレイン、43KDaのTar DNA結合タンパク質(TDP-43)、プリオンタンパク質PrP、または肉腫融合(FUS)病態に関連する神経障害である、請求項37、46、および48〜50のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
障害または疾患が線維性障害であり、線維性障害が、皮膚線維症; 強皮症; 進行性全身性線維症; 肺線維症（lung fibrosis）; 筋線維症; 腎線維症（kidney fibrosis）; 糸球体硬化症; 糸球体腎炎; 肥厚性瘢痕形成; 子宮線維症; 腎線維症（renal fibrosis）; 肝臓の肝硬変、肝線維症; 癒着; 慢性閉塞性肺疾患; 心筋梗塞後線維症; 肺線維症（pulmonary fibrosis;）; びまん性/間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕化; 中枢神経系線維症; 増殖性硝子体網膜症(PVR)に関連する線維症; 再狭窄; 子宮内膜症; 虚血性疾患、ならびに放射線線維症からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項５３】
患者がヒトである、請求項37〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、Wnt経路中の1つまたは複数のタンパク質を阻害する、請求項37〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質により誘導されるシグナル伝達を阻害する、請求項37〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物がDYRK1Aを阻害する、請求項37〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物がGSK3βを阻害する、請求項37〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物がDYRK1AおよびGSK3βを阻害する、請求項37〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物がキナーゼ活性を阻害する、請求項37〜58のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
患者において、血管新生を防止または低減する方法であって、
治療有効量の請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその請求項36記載の薬学的組成物を該患者に投与する段階
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2016年4月27日提出の米国仮出願第62/328,210号の恩典を主張し、この開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、1つまたは複数のWntタンパク質の阻害剤を含む、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質の阻害剤、およびこれらを含む組成物に関する。特に、本発明は、Wnt経路シグナル伝達の活性化によって特徴付けられる障害（例えば、がん、異常な細胞増殖、血管新生、アルツハイマー病、肺疾患、炎症、自己免疫疾患、線維性障害、軟骨欠損、および骨関節症）の処置、Wnt経路シグナル伝達によって仲介される細胞事象の調節、ならびにWnt経路および/または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による遺伝疾患および神経状態/障害/疾患における、イソキノリン化合物またはその塩もしくは類縁体の使用に関する。Wnt関連疾患状態、ならびに、DYRK1Aの過剰発現に関連する神経学的状態/障害/疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Wnt成長因子ファミリーは、マウスで同定された10を超える遺伝子と、ヒトで同定された少なくとも19の遺伝子を含む。シグナル伝達分子のWntファミリーのメンバーは、無脊椎動物および脊椎動物発生中の多くの短期および長期パターン形成プロセスを仲介する。Wntシグナル伝達経路は、成長および分化を調節する誘導性相互作用におけるその役割で知られており、後胚期の組織完全性の恒常性維持においても役割を果たしている。Wntは細胞質β-カテニンを安定化し、これはc-myc、c jun、fra-1、およびサイクリンD1を含む遺伝子の発現を刺激する。加えて、Wntシグナル伝達の誤調節は発生異常を引き起こすことがあり、いくつかのヒトがんの発生に関係があるとされている。またWnt経路は、皮膚、血液、腸、前立腺、筋肉および神経系を含む、成体組織の増えつつあるリストにおける幹細胞または前駆細胞の維持にも関係づけられている。
【０００４】
二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ1Aは、ヒトにおいてDYRK1A遺伝子によってコードされる酵素である。DYRK1Aは二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（DYRK）ファミリーの一員である。DYRK1Aは核標的シグナル配列、タンパク質キナーゼドメイン、ロイシンジッパーモチーフ、および高度に保存的な13連続ヒスチジン反復配列を含む。これはセリン/スレオニンおよびチロシン残基上のその自己リン酸化を触媒する。これは細胞増殖を調節するシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、脳の発達に関与し得る。DYRK1Aは21番染色体のダウン症候群必須領域に局在し、ダウン症候群に関連する学習欠損の候補遺伝子であると考えられる。DYRK1Aは成人脳ニューロンにおいても発現され、DYRK1Aが成熟中枢神経系において役割を果たし得ることを示している。したがって、いくつかの証拠系統はDYRK1Aのいくつかのシナプス機能を示している。例えば、DYRK1Aはエンドサイトーシスタンパク質複合体機構のいくつかの成分（ダイナミン1、アンフィファイシン、およびシナプトジャニン）をリン酸化し、その相互作用を調節することが明らかにされており、シナプス小胞リサイクルにおける役割を示唆している。加えて、DYRK1Aにおける多形性（SNP）は、単球由来マクロファージにおけるHIV-1複製、ならびにHIV-1感染個人の2つの独立コホートにおけるAIDSへの進行に関連することが判明した。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本開示は、細胞を、Wnt活性に拮抗するのに、例えば、異常な成長状態を逆転させるか制御するのに、またはWntシグナル伝達成分の変異による遺伝障害を修正するのに十分な量のイソキノリン化合物などの薬剤と接触させる段階を含む、方法および試薬を提供する。
【０００６】
本開示はまた、細胞を、DYRK1A活性に拮抗するのに、例えば、i）出生前および出生後早期の脳の発達を正常化するのに；ii）青少年および成人期の認知機能を改善するのに；ならびに/またはiii）アルツハイマー型神経変性を減弱するのに十分な量の、イソキノリン化合物などの薬剤と接触させる段階を含む、方法および試薬も提供する。
【０００７】
本明細書において開示するいくつかの態様は、イソキノリン中核を含むWntおよび/またはDYRK1A阻害剤を含む。本明細書において開示する他の態様は、これらの化合物を用いての薬学的組成物および処置法を含む。
【０００８】
本明細書において開示する1つの態様は、式Iの構造:
2019515931.tif 000002
を有する化合物、ならびに、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を含む。
【０００９】
式(I)のいくつかの態様では、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され;
R3は、1〜4個のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり;
R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、および-CF(C1〜9アルキル)2からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R42は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R45は独立してH、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接するR45は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R46は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R47は窒素に結合しており、また、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各pは独立して0または1である。
【００１０】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され;
R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000003
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり; ここで、R7〜R10(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R11〜R14(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R15〜R17(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R18〜R20(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R21〜R23(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R24〜R26(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R27〜R29(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R30〜R31(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R32〜R33(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R34〜R35(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; 説明すると、R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ; 同様に、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ; したがって、
R7が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R8が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R9が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R10が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R11が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R12が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R13が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R14が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R15が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R16が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R17が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R18が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R19が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R19は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R20が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R21が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R22が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R23が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R24が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R25が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R26が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R26は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R27が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R28が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R28は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R29が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R29は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R30が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R30は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R31が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R31は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R32が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R32は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R33が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R34が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R34は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R35が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R35は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、および-CF(C1〜9アルキル)2からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R15およびR16、またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R18およびR19、またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R22およびR23は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R24およびR25、またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R27およびR28は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R30およびR31は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R34およびR35は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R42は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
R46は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R47は窒素に結合しており、また、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各XはOまたはSであり;
各pは独立して0または1である。
【００１１】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され;
R3は、1〜4個のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであるが;
但し、R3は
2019515931.tif 000004
ではなく;
R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、-N(R48)(R49)、-CF(C1〜9アルキル)2、-(C1〜4アルキレン)pO(C3〜9アルキル)、および1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C2〜9アルキニル)からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが;
但し、R6は非置換-(CH2)テトラヒドロピラニルではなく;
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-C(=O)(R50)、-(C1〜4アルキレン)C(=O)OR51、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)アリール、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および-SO2(R52)からなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、同じ炭素原子に結合した2個のR36は一緒になって=Oとなることでカルボニル基を形成してもよく;
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、-N(R53)2、-C(=O)(R50)、-C(=O)OR51、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R42は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R45は独立してH、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接するR45は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R46は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R47は窒素に結合しており、また、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R48は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2-5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され;
R49は窒素に結合しており、また、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルおよび1〜12個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R50はH、非置換-(C3〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R51はH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R52は非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R53は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、および非置換-(C2〜5アルキニル)からなる群より選択され;
各pは独立して0または1であるが;
但し、式Iは、以下からなる群より選択される構造ではない。
2019515931.tif 000005
【００１２】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され;
R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000006
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり; ここで、R7〜R10(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R11〜R14(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R15〜R17(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R18〜R20(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R21〜R23(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R24〜R26(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R27〜R29(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R30〜R31(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R32〜R33(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R34〜R35(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; 説明すると、R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ; 同様に、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ; したがって、
R7が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R8が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R9が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R10が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R11が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R12が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R13が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R14が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R15が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R16が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R17が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R18が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R19が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R19は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R20が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R21が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R22が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R23が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R24が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R25が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R26が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R26は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R27が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R28が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R28は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R29が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R29は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R30が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R30は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R31が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R31は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R32が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R32は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R33が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R34が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R34は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R35が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R35は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり;
R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、-N(R48)(R49)、-CF(C1〜9アルキル)2、-(C1〜4アルキレン)pO(C3〜9アルキル)、および1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C2〜9アルキニル)からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが;
但し、R6は非置換-(CH2)テトラヒドロピラニルではなく;
R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R15およびR16、またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R18およびR19、またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R22およびR23は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが;
但し、R25が、R3をイソキノリン環に接続する単結合である場合、R24およびR26はメチルではなく;
あるいは、R24およびR25、またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R27およびR28は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R30およびR31は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R34およびR35は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-C(=O)(R50)、-(C1〜4アルキレン)C(=O)OR51、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)アリール、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および-SO2(R52)からなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、同じ炭素原子に結合した2個のR36は一緒になって=Oとなることでカルボニル基を形成してもよく;
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、-N(R53)2、-C(=O)(R50)、-C(=O)OR51、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
各R42は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され;
R46は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R47は窒素に結合しており、また、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R48は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2-5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され;
R49は窒素に結合しており、また、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルおよび1〜12個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R50はH、非置換-(C3〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R51はH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R52は非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R53は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、および非置換-(C2〜5アルキニル)からなる群より選択され;
各XはOまたはSであり;
各pは独立して0または1であるが;
但し、式Iは、以下からなる群より選択される構造ではない。
2019515931.tif 000007
【００１３】
いくつかの態様は、式(I)の化合物の立体異性体および薬学的に許容される塩を含む。いくつかの態様は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
いくつかの態様は、式(I)の化合物のプロドラッグを含む。
【００１５】
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
【００１６】
本明細書において開示する他の態様は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害する方法であって、がんならびに異常な血管新生、細胞増殖、細胞周期およびWntシグナル伝達成分の突然変異に関連する他の疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を患っている患者に、式(I)の化合物を投与することによる方法を含む。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、がんを治療する、血管新生を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を訂正することができる。
【００１７】
本明細書において開示する他の態様は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害などの、DYRK1A過剰発現が関係するとされる障害または疾患に冒されている患者に投与することにより、DYRK1Aを阻害する方法を含む。
【００１８】
本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々ながん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨軟骨異形成、アルツハイマー病、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、ならびにレット症候群が含まれる。
【００１９】
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物の調製法を含む。
【００２０】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、添付の特許請求の範囲に記載する、本開示を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
本明細書は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害するための組成物および方法を提供する。他のWnt阻害剤およびそれを使用するための方法は、米国特許出願第13/614,296；14/019,229；および14/664,517号に開示されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２２】
本明細書は、DYRK1Aを阻害するための組成物および方法を提供する。他のDYRK1A阻害剤およびそれを使用するための方法は、米国特許出願第14/664,517号に開示されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２３】
本明細書において提供するいくつかの態様は、神経学的疾患または障害、がん、慢性炎症、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染症、骨疾患および軟骨疾患、肺疾患、骨関節炎、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、眼の骨密度および血管異常（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、ならびにレット症候群を含むが、それらに限定されるわけではない、疾患の処置法に関する。
【００２４】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置しうる骨疾患および軟骨疾患の非限定例には、骨棘（骨増殖体）、頭蓋骨癒合症、進行性骨化性線維形成異常、線維性骨異形成症、骨の巨細胞腫瘍、股関節唇損傷、半月板損傷、骨関節炎、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、離断性骨軟骨炎、骨軟骨腫（骨腫瘍）、大理石骨病、再発性多発軟骨炎、ならびにソルター・ハリス骨折が含まれる。
【００２５】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置し得る、タウタンパク質、アミロイドまたはαシヌクレイン病理学に関連する神経疾患または障害の非限定例には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２６】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置し得る、慢性炎症が関与する疾患の非限定例には、眼障害、関節痛、関節炎（リウマチ性、骨、乾癬性、痛風性）、がん（結腸、乳房、肺、膵臓など）、胃腸障害（潰瘍性結腸炎および炎症性腸疾患）、肺障害（慢性閉塞性肺障害および喘息）、アレルギー、皮膚障害（アトピー性皮膚炎および乾癬）、糖尿病、膵炎、腱炎、肝炎、心疾患、心筋炎、脳卒中、狼蒼、および多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む認知症などの神経学的障害が含まれる。
【００２７】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置し得るがんの非限定例には、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、乳がん、肝臓がん、前立腺がん、および血液がんが含まれる。
【００２８】
いくつかの態様において、Wnt経路の病理的活性化もしくは突然変異またはDYRK1A過剰発現のいずれかによって引き起こされる、動物、例えば哺乳動物の疾患を治療するために有効な、薬学的組成物が提供される。この組成物は、薬学的に許容される担体および本明細書に記載の化合物を含む。
【００２９】
定義
特に定義しないかぎり、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、および他の出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の用語について複数の定義がある場合、特に記載がないかぎり、本項の定義が優先される。
【００３０】
本明細書において用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、およびネオペンチルなどの、炭素および水素だけを含む分枝または直鎖化学基を意味する。アルキル基は非置換でもよく1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様において、アルキル基は1〜9個の炭素原子（例えば、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子）を含む。
【００３１】
本明細書において使用される「アルケニル」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の化学基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを意味する。様々な態様では、アルケニル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルケニル基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００３２】
本明細書において使用される「アルキニル」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の化学基、例えばエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどを意味する。様々な態様では、アルキニル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルキニル基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００３３】
本明細書において使用される「アルキレン」とは、炭素および水素のみを含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばメチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、sec-ペンチレン、およびネオペンチレンを意味する。アルキレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、アルキレン基は1〜9個の炭素原子(例えば1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子)を含む。
【００３４】
本明細書において使用される「アルケニレン」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばエテニレン、1-プロペニレン、2-プロペニレン、2-メチル-1-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレンなどを意味する。様々な態様では、アルケニレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルケニレン基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００３５】
本明細書において使用される「アルキニレン」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばエチニレン、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレンなどを意味する。様々な態様では、アルキニレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルキニレン基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００３６】
本明細書において使用される「アルコキシ」とは、アルキル基が本明細書に記載の通りであるアルキル-O-基を意味する。例示的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、およびヘプトキシ、ならびにそれらの直鎖状または分岐状の位置異性体が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル基が本明細書に記載の通りであるハロアルキル-O-基を意味する。例示的なハロアルコキシ基としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ならびにそれらの直鎖状または分岐状の位置異性体が挙げられる。
【００３８】
本明細書において使用される「カルボシクリル」とは、環系骨格中に炭素原子のみを含む環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含みうる。カルボシクリルは任意の飽和度を有しうるが、但し、環系中のどの環も芳香族ではない。カルボシクリル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜10個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を含む。
【００３９】
本明細書において使用される「アリール」とは、炭素原子のみ環骨格中に存在し、5〜14個の環原子、あるいは5、6、9、または10個の環原子を有し; 環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し; 系中の少なくとも1個の環が芳香族である、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。アリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、アリールはフェニルである。
【００４０】
本明細書において使用される「アリールアルキレン」とは、アリール部分およびアルキレン部分が既に記載の通りであるアリール-アルキレン-基を意味する。いくつかの態様では、アリールアルキレン基はC1〜4アルキレン部分を含む。例示的なアリールアルキレン基としてはベンジルおよび2-フェネチルが挙げられる。
【００４１】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子、あるいは5、6、9、または10個の環原子を有し; 環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し; 系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、系中の少なくとも1個の環が、独立してN、O、およびSからなる群より選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。ヘテロアリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としてはチエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。いくつかの態様では、ヘテロアリールはチエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドリニル、ピラニル、ピラジニル、およびピリミジニルより選択される。
【００４２】
本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子基のことである。いくつかの態様では、ハロはクロロ、ブロモ、またはフルオロである。例えば、ハロゲン化物はフルオロでありうる。
【００４３】
本明細書において使用される「ハロアルキル」とは、1個または複数のクロロ、ブロモ、フルオロ、および/またはヨード原子で置換された直鎖状または分岐状のアルキル、アルケニル、またはアルキニルである炭化水素置換基を意味する。いくつかの態様では、ハロアルキルは、1個または複数の水素原子がフルオロで置換されたフルオロアルキルである。いくつかの態様では、ハロアルキルは1個〜約3個の炭素の長さ(例えば1個〜約2個の炭素の長さまたは1個の炭素の長さ)のハロアルキルである。「ハロアルキレン」という用語はハロアルキルのジラジカル変種を意味し、当該のジラジカルは基の間、原子の間、または環と別の官能基との間のスペーサーとして作用しうる。
【００４４】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含みうる。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、複素環は3〜11員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個〜3個のO、N、またはSより選択され、複素環は、5員である場合、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロシクリルの例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、ヘテロシクリルはアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピリジニルより選択される。
【００４５】
本明細書において使用される「単環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む単一の非芳香環を意味する。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、複素環は3〜7員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個〜3個のO、N、またはSより選択され、複素環は、5員である場合、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロシクリルの例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書において使用される「二環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む二環式非芳香環系を意味する。二環式ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、二環式複素環は4〜11員を有し、ヘテロ原子は1〜5個のO、N、またはSより選択される。二環式ヘテロシクリルの例としては2-アザビシクロ[1.1.0]ブタン、2-アザビシクロ[2.1.0]ペンタン、2-アザビシクロ[1.1.1]ペンタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.2.0]オクタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書において使用される「スピロ環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含み、環が1個の原子のみを通じて接続された、二環式非芳香環系を意味する。スピロ環式ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、スピロ環式複素環は5〜11員を有し、ヘテロ原子は1〜5個のO、N、またはSより選択される。スピロ環式ヘテロシクリルの例としては2-アザスピロ[2.2]ペンタン、4-アザスピロ[2.5]オクタン、1-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[3.5]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[4.4]ノナン、6-アザスピロ[2.6]ノナン、1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,5-ジアザスピロ[3.6]デカンなどが挙げられる。
【００４８】
「置換された」という用語は、分子の1個または複数の非水素原子上の水素を代替する置換基を有する部分を意味する。「置換」または「〜で置換された」は、当該の置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従って行われるものであり、かつ、置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に経ない安定な化合物が得られるという暗黙の条件を含むものと理解されよう。置換基としては例えば、1個または複数のヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルキル); -(C1〜9ハロアルキル); ハロゲン化物; ヒドロキシル; カルボニル[-C(O)ORおよび-C(O)Rなどの]; チオカルボニル[-C(S)OR、-C(O)SR、および-C(S)Rなどの]; 1個または複数のハロゲン化物、ヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルコキシ); -OPO(OH)2; ホスホネート[-PO(OH)2および-PO(OR')2などの]; -OPO(OR')R''; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)NR'R''; -C(NR')R''; シアノ; ニトロ; アジド; -SH; -S-R; -OSO2(OR); スルホネート[-SO2(OH)および-SO2(OR)などの]; -SO2NR'R''; ならびに-SO2Rを挙げることができ、ここで、R、R'、およびR''は出現するごとに独立してH; -(C1〜9アルキル); 1〜3個のR'''で置換されていてもよいC6〜10アリール; 独立してN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール; 1〜3個のR'''で置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル; ならびに独立してN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリルより選択され、ここで、各R'''は独立して-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシル)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立してHおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。いくつかの態様では、置換基は-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシル)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立してHおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。
【００４９】
本明細書において用いられる、2つの基が「連結」または「結合」されて「環」を形成すると示される場合、結合は2つの基の間で形成されると理解されるべきであり、1つまたは両方の基における水素原子の結合による置き換えを含み、それによりカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。当業者であれば、そのような環は慣用的な化学反応によって生成可能でありかつ容易に生成されることを理解するであろう。いくつかの態様において、そのような環は、3〜7員、例えば、5または6員を有する。
【００５０】
当業者であれば、本明細書に記載のいくつかの化学構造が、1つまたは複数の他の共鳴型によって紙面上に示されてもよく、1つまたは複数の互変異性型で存在してもよいことを理解すると考えられ、動力学的な場合でも、当業者はそのような示された互変異性型がそのような化合物の試料のほんのわずかな部分にすぎないことを理解する。そのような共鳴型または互変異性体は本明細書に示さないが、そのような化合物は本発明の開示内で明らかに企図される。
【００５１】
本明細書において提供する化合物は様々な立体化学型を含んでいてもよい。化合物は、特定の化合物における構造的不斉の結果生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーも含む。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知の様々な方法の適用により達成される。特に記載がないかぎり、開示する化合物が立体化学を明示せずに構造によって命名または描写され、かつ1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な異性体を表すことが理解される。
【００５２】
本開示は、1個または複数の原子が、同じ原子数を有するが自然界において優勢である原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で置き換えられた、すべての薬学的に許容される式Iの同位体標識化合物を含む。本開示の化合物に含まれるために好適な同位体の例としては、2H(重水素)および3H(トリチウム)などの水素同位体、11C、13C、および14Cなどの炭素同位体、36Clなどの塩素同位体、18Fなどのフッ素同位体、123Iおよび125Iなどのヨウ素同位体、13Nおよび15Nなどの窒素同位体、15O、17O、および18Oなどの酸素同位体、32Pなどのリン同位体、ならびに35Sなどの硫黄同位体が挙げられるがそれに限定されない。
【００５３】
「投与」または「投与すること」なる用語は、化合物または薬学的組成物のある用量を、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与える方法を意味し、ここで方法は、例えば、経口、皮下、静脈内、リンパ内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、存在論（ontologically）、神経耳科学、眼内、結膜下（subconjuctivally）、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内もしくは気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄（thoracostomy irrigation）、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用による。投与法は、様々な因子、例えば、薬学的組成物の成分、疾患の部位、関与する疾患、および疾患の重症度に応じて異なりうる。
【００５４】
本明細書において用いられる「診断法」とは、健康または疾患状態の特定または特徴づけを補助する、化合物、方法、システム、または装置である。診断法は当技術分野において公知のとおり標準的アッセイにおいて用いることができる。
【００５５】
「哺乳動物」なる用語は、その通常の生物学的意味で用いられる。したがって、これは具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、および非ヒト霊長類を含むが、多くの他の種も含む。
【００５６】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される希釈剤」、または「薬学的に許容される賦形剤」なる用語は、生物学的またはそれ以外で望ましくないものではない任意かつすべての溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤などを含む。そのような媒質および物質の薬学的活性物質のための使用は、当技術分野において周知である。任意の通常の媒質または物質が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分も、組成物に組み込むことができる。加えて、当技術分野において一般に用いられるものなどの、様々な補助剤を含んでいてもよい。これら、および他のそのような化合物は文献、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJに記載されている。薬学的組成物における様々な成分の含有についての考察は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書において提供される化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。多くの場合、本明細書において提供される化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在によって、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。多くのそのような塩は、例えばWO 87/05297に記載のとおり、当技術分野において公知である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が誘導されうる元の有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が誘導されうる元の有機塩基には、例えば、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどの、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。
【００５８】
本明細書において用いられる「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類またはトリ、例えば、ニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。いくつかの態様において、患者はヒトである。
【００５９】
本明細書において提供される化合物の「治療上有効な量」とは、所望の生理学的効果を達成するのに十分なものであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて変動しうる。「治療上有効な量」はまた、本明細書に記載の疾患および／または状態を治療するのに有効である1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて1つまたは複数の式Iの化合物を含むように意図される。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであり得る。例えば、Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55によって説明されるような相乗効果は、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。活動性の疾患の予防のために、治療のためとは異なる濃度を用いうることが理解されるであろう。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢および既往歴に依存しうる。
【００６０】
治療効果は、疾患の症状の1つまたは複数を、ある程度まで軽減する。
【００６１】
本明細書において用いられる「治療する」、「治療」、または「治療すること」とは、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物を治療目的のために投与することを意味する。「治療的処置」なる用語は、すでに疾患を患っている患者に治療を施し、したがって既存の症状を改善する、症状の基となる代謝的原因を改善する、障害のさらなる発生を延期もしくは防止する、および/または発生するであろう、もしくは発生すると予想される症状の重症度を低減するなどの、治療上有益な効果をもたらすことを意味する。
【００６２】
本明細書において使用される「薬物溶出」および/または制御放出とは、薬物溶出材料に包含される薬物がそれによって該材料を経時的に通過して周囲の体組織に入るあらゆる機構、例えば拡散、移動、浸透、および/または脱着を意味する。
【００６３】
本明細書において使用される「薬物溶出材料」および/または制御放出材料とは、所望の形状または構成を獲得および保持可能であり、1つまたは複数の薬物がそこに包含可能であり、包含された薬物がそこから経時的に溶出可能である、任意の天然、合成、または半合成材料を意味する。
【００６４】
本明細書において使用される「溶出可能な薬物」とは、それが包含される薬物溶出材料を経時的に通過して身体の周囲区域に入る能力を有する、任意の薬物または薬物の組み合わせを意味する。
【００６５】
化合物
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗増殖剤、例えば、抗がんおよび抗血管新生剤として、ならびに／あるいは、例えば、異常なWntシグナル伝達に関連する疾患または障害を治療するための、Wntシグナル伝達経路の阻害剤として用いることができる。加えて、これら化合物を1つまたは複数のキナーゼ、キナーゼ受容体、またはキナーゼ複合体の阻害剤として用いることもできる。そのような化合物および組成物は、細胞の増殖、分化、および/またはアポトーシスを制御するためにも有用である。
【００６６】
本明細書に記載の化合物および組成物を用いて、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害などの、DYRK1A過剰発現が関係するとされる障害または疾患を処置するためにDYRK1Aを阻害することができる。
【００６７】
本開示のいくつかの態様は、式Iの化合物、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
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【００６８】
いくつかの態様では、R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択される。
【００６９】
いくつかの態様では、R1、R2、R4、およびR5は独立してHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００７０】
いくつかの態様では、R1、R2、R4、およびR5は独立してHおよびFからなる群より選択される。
【００７１】
いくつかの態様では、R1、R2、R4、およびR5はすべてHである。
【００７２】
いくつかの態様では、R1はFであり、R2、R4、およびR5はすべてHである。
【００７３】
いくつかの態様では、R2はFであり、R1、R4、およびR5はすべてHである。
【００７４】
いくつかの態様では、R4はFであり、R1、R2、およびR5はすべてHである。
【００７５】
いくつかの態様では、R5はFであり、R1、R2、およびR4はすべてHである。
【００７６】
いくつかの態様では、R3は、本明細書中の任意の箇所において定義されるように置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である。
【００７７】
いくつかの態様では、R3は、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である。
【００７８】
但し、いくつかの態様では、R3は
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ではない。
【００７９】
いくつかの態様では、R3は、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよいフラニル、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよいチオフェニル、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよいピロリル、
2019515931.tif 000010
からなる群より選択され; 式中、各mは独立して1〜4(例えば1〜3、1〜2、1)である。
【００８０】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択される:
2019515931.tif 000011
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり; ここで、R7〜R10(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R11〜R14(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R15〜R17(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R18〜R20(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R21〜R23(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R24〜R26(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R27〜R29(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R30〜R31(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R32〜R33(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R34〜R35(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; 説明すると、R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ; 同様に、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができる。
【００８１】
いくつかの態様では、R6は、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、および-CF(C1〜9アルキル)2からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
いくつかの態様では、R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)、-N(R48)(R49)、-CF(C1〜9アルキル)2、-(C1〜4アルキレン)pO(C3〜9アルキル)、および1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C2〜9アルキニル)からなる群より選択され; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよく; 各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
但し、いくつかの態様では、R6は非置換-(CH2)テトラヒドロピラニルではない。
【００８４】
いくつかの態様では、R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
いくつかの態様では、R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
いくつかの態様では、R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
いくつかの態様では、R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
いくつかの態様では、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００８９】
いくつかの態様では、R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
いくつかの態様では、R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９１】
いくつかの態様では、R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９２】
いくつかの態様では、R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９３】
いくつかの態様では、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００９４】
いくつかの態様では、R15はH、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９５】
いくつかの態様では、R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
いくつかの態様では、R16およびR17は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
いくつかの態様では、R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
いくつかの態様では、R15およびR16、またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００９９】
いくつかの態様では、R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
いくつかの態様では、R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
いくつかの態様では、R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
いくつかの態様では、R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
いくつかの態様では、R18およびR19、またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０１０４】
いくつかの態様では、R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
いくつかの態様では、R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)OR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
いくつかの態様では、R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
いくつかの態様では、R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
いくつかの態様では、R22およびR23は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０９】
いくつかの態様では、R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
いくつかの態様では、R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
但し、いくつかの態様では、R25が、R3をイソキノリン環に接続する単結合である場合、R24およびR26はメチルではない。
【０１１２】
但し、いくつかの態様では、R25が、R3をイソキノリン環に接続する単結合である場合、R24およびR26が両方ともメチルであることはない。
【０１１３】
但し、いくつかの態様では、R25が、R3をイソキノリン環に接続する単結合である場合、R24およびR26は単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、非置換-(C2アルケニル)、非置換-(C2アルキニル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択されない。
【０１１４】
いくつかの態様では、R24およびR25、またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１１５】
いくつかの態様では、R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
いくつかの態様では、R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
いくつかの態様では、R27およびR28は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１１８】
いくつかの態様では、R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
いくつかの態様では、R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
いくつかの態様では、R30およびR31は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１２１】
いくつかの態様では、R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
いくつかの態様では、R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２３】
いくつかの態様では、R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
いくつかの態様では、R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
いくつかの態様では、R34およびR35は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１２６】
いくつかの態様では、各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
いくつかの態様では、各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、-C(=O)(R50)、-(C1〜4アルキレン)C(=O)OR51、1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)アリール、1個または複数のハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および-SO2(R52)からなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
いくつかの態様では、同じ炭素原子に結合した2個のR36は一緒になって=Oとなることでカルボニル基を形成してもよい。
【０１２９】
いくつかの態様では、各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
いくつかの態様では、各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOR42、-N(R53)2、-C(=O)(R50)、-C(=O)OR51、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
いくつかの態様では、各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
いくつかの態様では、各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３３】
いくつかの態様では、各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
いくつかの態様では、各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３５】
いくつかの態様では、各R42は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
いくつかの態様では、各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
いくつかの態様では、各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３８】
いくつかの態様では、各R45は独立してH、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３９】
いくつかの態様では、各R45は独立してH、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-N(R53)2、-(C1〜4アルキレン)pOR42、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４０】
いくつかの態様では、2個の隣接するR45基は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１４１】
いくつかの態様では、R46は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
いくつかの態様では、R47は窒素に結合しており、また、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４３】
いくつかの態様では、R48は窒素に結合しており、また、H、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2-5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１４４】
いくつかの態様では、R49は窒素に結合しており、また、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルおよび1〜12個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４５】
いくつかの態様では、R50はH、非置換-(C3〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
いくつかの態様では、R51はH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４７】
いくつかの態様では、R52は非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロアリール、および1個もしくは複数のハロゲン化物または1個もしくは複数の非置換-(C1〜5アルキル)で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
いくつかの態様では、各R53は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、および非置換-(C2〜5アルキニル)からなる群より選択される。
【０１４９】
但し、いくつかの態様では、式Iは、以下：
2019515931.tif 000012
からなる群より選択される構造ではない。
【０１５０】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルのカルボシクリルは1〜12個のR37で置換されていてもよい。
【０１５１】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルの-(C1〜4アルキレン)は1〜12個のR37で置換されていてもよい。
【０１５２】
いくつかの態様では、-(C1-4アルキレン)pヘテロシクリルのヘテロシクリルは1〜10個のR38で置換されていてもよい。
【０１５３】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルの-(C1〜4アルキレン)は1〜10個のR38で置換されていてもよい。
【０１５４】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルのカルボシクリルは1〜12個のR44で置換されていてもよい。
【０１５５】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルの-(C1〜4アルキレン)は1〜12個のR44で置換されていてもよい。
【０１５６】
いくつかの態様では、-(C1-4アルキレン)pヘテロシクリルのヘテロシクリルは1〜10個のR43で置換されていてもよい。
【０１５７】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルの-(C1〜4アルキレン)は1〜10個のR43で置換されていてもよい。
【０１５８】
いくつかの態様では、-(C1-4アルキレン)は1〜5個のハロゲン化物または1〜5個の非置換-(C1〜3アルキル)で置換されていてもよい。
【０１５９】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は1〜2個のフッ素で置換されている。
【０１６０】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は1〜2個のメチルで置換されている。
【０１６１】
いくつかの態様では、各XはOまたはSである。
【０１６２】
いくつかの態様では、各mは独立して1〜4(例えば1〜3、1〜2、1)である。
【０１６３】
いくつかの態様では、各nは独立して0〜3(例えば0〜2、0〜1、0)である。
【０１６４】
いくつかの態様では、各pは独立して0または1である。
【０１６５】
いくつかの態様では、各qは独立して0〜12(例えば0〜11、0〜10、0〜9、0〜8、0〜7、0〜6、0〜5、0〜4、0〜3、0〜2、0〜1、0)である。
【０１６６】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000013
である。
【０１６７】
特定の態様では、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019515931.tif 000014
を有する。
【０１６８】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000015
であり、nは1〜3である。
【０１６９】
いくつかの態様では、R7はH、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR39で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０１７０】
いくつかの態様では、R7はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR39で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１７１】
いくつかの態様では、R7はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０１７２】
いくつかの態様では、R7はメチルである。
【０１７３】
いくつかの態様では、R7は-CD3である。
【０１７４】
いくつかの態様では、R8はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および-(C1〜2アルキレン)OR42からなる群より選択される。
【０１７５】
いくつかの態様では、R8はH、F、メチル、-CF3、-(CH2)OH、および-(CH2)OMeからなる群より選択される。
【０１７６】
いくつかの態様では、R8はH、F、およびメチルからなる群より選択される。
【０１７７】
いくつかの態様では、R8はHである。
【０１７８】
いくつかの態様では、R10はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１７９】
いくつかの態様では、R10はHおよびFからなる群より選択される。
【０１８０】
いくつかの態様では、R10はHである。
【０１８１】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000016
である。
【０１８２】
特定の態様では、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019515931.tif 000017
を有する。
【０１８３】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000018
であり、nは1〜3である。
【０１８４】
いくつかの態様では、R11はH、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR39で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０１８５】
いくつかの態様では、R11はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR39で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１８６】
いくつかの態様では、R11はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０１８７】
いくつかの態様では、R11はメチルである。
【０１８８】
いくつかの態様では、R11は-CD3である。
【０１８９】
いくつかの態様では、R13はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１９０】
いくつかの態様では、R13はHおよびFからなる群より選択される。
【０１９１】
いくつかの態様では、R14はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１９２】
いくつかの態様では、R14はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１９３】
いくつかの態様では、R14はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０１９４】
いくつかの態様では、R11およびR14はいずれもメチルである。
【０１９５】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000019
である。
【０１９６】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000020
であり、XはSである。
【０１９７】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000021
であり、XはOである。
【０１９８】
特定の態様では、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019515931.tif 000022
を有する。
【０１９９】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000023
である。
【０２００】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000024
である。
【０２０１】
いくつかの態様では、R28はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０２０２】
いくつかの態様では、R28はHおよびFからなる群より選択される。
【０２０３】
いくつかの態様では、R29はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２０４】
いくつかの態様では、R29はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０２０５】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000025
である。
【０２０６】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000026
であり、XはSである。
【０２０７】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000027
であり、XはOである。
【０２０８】
特定の態様では、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019515931.tif 000028
を有する。
【０２０９】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000029
である。
【０２１０】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000030
である。
【０２１１】
いくつかの態様では、R32はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および-N(R53)2からなる群より選択される。
【０２１２】
いくつかの態様では、R32はH、F、メチル、-CF3、-NHMe、および-NMe2からなる群より選択される。
【０２１３】
いくつかの態様では、R32はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０２１４】
いくつかの態様では、R32はメチルである。
【０２１５】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000031
である。
【０２１６】
特定の態様では、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019515931.tif 000032
を有する。
【０２１７】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000033
である。
【０２１８】
特定の態様では、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019515931.tif 000034
を有する。
【０２１９】
特定の態様では、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019515931.tif 000035
を有する。
【０２２０】
いくつかの態様では、R15はHおよび非置換-(C1〜2アルキル)からなる群より選択される。
【０２２１】
いくつかの態様では、R15はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０２２２】
いくつかの態様では、R15はメチルである。
【０２２３】
いくつかの態様では、R15は-CD3である。
【０２２４】
いくつかの態様では、R3は
2019515931.tif 000036
であり、nは1〜3である。
【０２２５】
いくつかの態様では、R18はH、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR39で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０２２６】
いくつかの態様では、R18はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR39で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０２２７】
いくつかの態様では、R18はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０２２８】
いくつかの態様では、R19はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２２９】
いくつかの態様では、R19はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０２３０】
いくつかの態様では、R39はハロゲン化物、非置換-(C1〜3アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２３１】
いくつかの態様では、R39はF、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０２３２】
いくつかの態様では、R40はHおよび非置換-(C1〜2アルキル)からなる群より選択される。
【０２３３】
いくつかの態様では、R40はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０２３４】
いくつかの態様では、R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルおよび1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択される。
【０２３５】
いくつかの態様では、R6は、1〜2個のR36で置換されていてもよい-ヘテロシクリルである。
【０２３６】
いくつかの態様では、R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000037
qは0〜2である。
【０２３７】
いくつかの態様では、R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000038
qは0〜2である。
【０２３８】
いくつかの態様では、R6は、1〜2個のR37で置換されていてもよい-カルボシクリルである。
【０２３９】
いくつかの態様では、R6は、1〜2個のR37で置換されていてもよい-(CH2)カルボシクリルである。
【０２４０】
いくつかの態様では、R6は-(C1〜4アルキレン)N(R46)(R47)である。
【０２４１】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(R46)(R47)である。
【０２４２】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NH(C1〜5アルキル)である。
【０２４３】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NH(C1〜4アルキル)である。
【０２４４】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NH(C1〜3アルキル)である。
【０２４５】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NHEtである。
【０２４６】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NHMeである。
【０２４７】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NHカルボシクリルである。
【０２４８】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NH(CH2)カルボシクリルである。
【０２４９】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜5アルキル)2である。
【０２５０】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜4アルキル)2である。
【０２５１】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜3アルキル)2である。
【０２５２】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜2アルキル)2である。
【０２５３】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NMe2である。
【０２５４】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜5アルキル)カルボシクリルである。
【０２５５】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜5アルキル)(CH2)カルボシクリルである。
【０２５６】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜4アルキル)カルボシクリルである。
【０２５７】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜4アルキル)(CH2)カルボシクリルである。
【０２５８】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜3アルキル)カルボシクリルである。
【０２５９】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜3アルキル)(CH2)カルボシクリルである。
【０２６０】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜2アルキル)カルボシクリルである。
【０２６１】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(C1〜2アルキル)(CH2)カルボシクリルである。
【０２６２】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)N(Me)カルボシクリルである。
【０２６３】
いくつかの態様では、R6は-(CH2)NMe(CH2)カルボシクリルである。
【０２６４】
いくつかの態様では、R6は-CF(C1〜9アルキル)2であり; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい。
【０２６５】
いくつかの態様では、R6は-CF(C1〜9アルキル)2であり; ここで-CF(C1〜9アルキル)2の各アルキルは独立して1個または複数のフッ素で置換されていてもよい。
【０２６６】
いくつかの態様では、R6は-CF(C1〜7アルキル)2である。
【０２６７】
いくつかの態様では、R6は-CF(C1〜5アルキル)2である。
【０２６８】
いくつかの態様では、R6は-CF(C1〜4アルキル)2である。
【０２６９】
いくつかの態様では、R6は-CF(C1〜3アルキル)2である。
【０２７０】
いくつかの態様では、R6は-CF(C1〜2アルキル)2である。
【０２７１】
いくつかの態様では、R6は-CFMe2である。
【０２７２】
いくつかの態様では、R6は-CF(Me)(Et)である。
【０２７３】
いくつかの態様では、R6は-CFEt2である。
【０２７４】
いくつかの態様では、R6は-CF(Et)(nPr)である。
【０２７５】
いくつかの態様では、R6は-CFnPr2である。
【０２７６】
いくつかの態様では、R6は-CF(Me)(nPr)である。
【０２７７】
いくつかの態様では、R6は-CFiPr2である。
【０２７８】
いくつかの態様では、R6は-CF(Et)(iPr)である。
【０２７９】
いくつかの態様では、R6は-CF(Me)(iPr)である。
【０２８０】
いくつかの態様では、R36はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-(CH2CH2)OR42、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-(CH2)ヘテロシクリル、1〜2個のR44で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)、および1〜2個のR44で置換されていてもよい-(CH2)(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０２８１】
いくつかの態様では、R37はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-OR42、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、および1〜2個のR43で置換されていてもよい-(CH2)ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２８２】
いくつかの態様では、ヘテロシクリルはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される。
【０２８３】
いくつかの態様では、R42は非置換-(C1〜3アルキル)および非置換-(C1〜3ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２８４】
いくつかの態様では、R42はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CF3からなる群より選択される。
【０２８５】
いくつかの態様では、R43はハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２８６】
いくつかの態様では、R43はF、メチル、エチル、-CF3からなる群より選択される。
【０２８７】
いくつかの態様では、R44はハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２８８】
いくつかの態様では、R44はF、メチル、エチル、-CF3からなる群より選択される。
【０２８９】
いくつかの態様では、R36はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2CF3、-(CH2CH2)O(C1〜3アルキル)、
2019515931.tif 000039
からなる群より選択される。
【０２９０】
いくつかの態様では、R37はF、メチル、エチル、-CF3、-OCF3、-OMe、
2019515931.tif 000040
からなる群より選択される。
【０２９１】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000041
式中、XはSまたはOであり、R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000042
qは0〜2である。
【０２９２】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000043
式中、XはSまたはOであり、R6は、1〜2個のR37で置換されていてもよい-カルボシクリルおよび1〜2個のR37で置換されていてもよい-(CH2)カルボシクリルからなる群より選択される。
【０２９３】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000044
式中、XはSまたはOであり、R6は-CF(C1〜9アルキル)2であり; ここで-CF(C1〜9アルキル)2のアルキルは1個または複数のハロゲン化物で置換されていてもよい。
【０２９４】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000045
式中、XはSまたはOであり、R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000046
qは0〜2である。
【０２９５】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000047
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000048
qは0〜2である。
【０２９６】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000049
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000050
qは0〜2である。
【０２９７】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000051
R6は-CF(C1〜7アルキル)2であり; ここで-CF(C1〜7アルキル)2のアルキルは1個または複数のフッ素で置換されていてもよい。
【０２９８】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000052
R6は、それぞれ独立して1〜2個のR37で置換されていてもよい-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、ならびに、それぞれ独立して1〜2個のR37で置換されていてもよい-(CH2)シクロプロピル、-(CH2)シクロブチル、-(CH2)シクロペンチル、および-(CH2)シクロヘキシルからなる群より選択される。
【０２９９】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000053
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000054
qは0〜2である。
【０３００】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000055
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000056
qは0〜2である。
【０３０１】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000057
R6は、それぞれ1〜2個のR37で置換されていてもよい-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、ならびに、それぞれ1〜2個のR37で置換されていてもよい-(CH2)シクロプロピル、-(CH2)シクロブチル、-(CH2)シクロペンチル、および-(CH2)シクロヘキシルからなる群より選択される。
【０３０２】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000058
R6は-CF(C1〜5アルキル)2であり; ここで-CF(C1〜5アルキル)2のアルキルは1〜4個のフッ素で置換されていてもよい。
【０３０３】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000059
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000060
qは1であり; R36はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2CF3、-(CH2CH2)O(C1〜3アルキル)、
2019515931.tif 000061
からなる群より選択される。
【０３０４】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000062
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000063
qは0〜2であり、各R36は独立してF、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０３０５】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000064
R6は、それぞれ1〜2個のR37で置換されていてもよい-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、ならびに、それぞれ1〜2個のR37で置換されていてもよい-(CH2)シクロプロピル、-(CH2)シクロブチル、-(CH2)シクロペンチル、および-(CH2)シクロヘキシルからなる群より選択され、各R37は独立してF、メチル、-CF3、-OCF3、および-OMeからなる群より選択される。
【０３０６】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000065
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000066
qは1であり; R36はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2CF3、-(CH2CH2)O(C1〜3アルキル)、
2019515931.tif 000067
からなる群より選択される。
【０３０７】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000068
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000069
R36はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2CF3、-(CH2CH2)OMe、-(CH2CH2)OiPr、
2019515931.tif 000070
からなる群より選択される。
【０３０８】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000071
R6は、1〜10個のR36で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルおよび1〜12個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択される。
【０３０９】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000072
R6は、1〜2個のR36で置換されていてもよい-(CH2)ヘテロシクリル、1〜2個のR36で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、および1〜2個のR37で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され、R36はハロゲン化物および非置換-(C1〜9アルキル)からなる群より選択され、R37はハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、-N(R53)2、および1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０３１０】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000073
R6は、1個のR36で置換されていてもよい-(CH2)ヘテロシクリル、1個のR36で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、および1個のR37で置換された-カルボシクリルからなる群より選択され、R36は非置換-(C1〜5アルキル)であり、R37は-N(C1〜3アルキル)2および非置換-ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０３１１】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000074
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000075
R36はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、-NMe2、および
2019515931.tif 000076
からなる群より選択される。
【０３１２】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000077
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000078
R36はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2CF3、-(CH2CH2)OMe、-(CH2CH2)OiPr、
2019515931.tif 000079
からなる群より選択される。
【０３１３】
いくつかの態様では、R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000080
R36はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2CF3、-(CH2CH2)OMe、-(CH2CH2)OiPr、
2019515931.tif 000081
からなる群より選択される。
【０３１４】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000082
R6は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000083
qは0〜2であり、各R36は独立してF、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０３１５】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000084
R6は、それぞれ1〜2個のR37で置換されていてもよい-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、ならびに、それぞれ1〜2個のR37で置換されていてもよい-(CH2)シクロプロピル、-(CH2)シクロブチル、-(CH2)シクロペンチル、および-(CH2)シクロヘキシルからなる群より選択され、各R37は独立してF、メチル、-CF3、-OCF3、および-OMeからなる群より選択される。
【０３１６】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2019515931.tif 000085
R6は-CF(C1〜3アルキル)2であり; ここで-CF(C1〜3アルキル)2のアルキルは1〜2個のフッ素で置換されていてもよい。
【０３１７】
例示的な式(I)の化合物を表1に示す。
【０３１８】
【表１】
2019515931.tif 000086
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【０３１９】
投与および薬学的組成物
いくつかの態様は、（a）本明細書において提供する化合物、あるいはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩の治療上有効な量；および（b）薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。
【０３２０】
本明細書において提供する化合物は、他の既知薬剤との併用（一緒または逐次投与する）においても有用であり得る。
【０３２１】
式(I)の化合物ならびに他の別の活性薬剤の併用によって処置し得る疾患の非限定例は、結腸直腸がん、卵巣がん、慢性炎症、糖尿病性網膜症、肺線維症、および骨関節炎である。例えば、式(I)の化合物を1つまたは複数の化学療法化合物と併用することができる。
【０３２２】
いくつかの態様において、結腸直腸がんを式(I)の化合物ならびに以下の薬物の1つまたは複数の併用によって処置することができる：5-フルオロウラシル（5-FU）、これはビタミン様薬物のロイコボリン（フォリン酸とも呼ばれる）と共に投与することができる；カペシタビン（XELODA(登録商標)）、イリノテカン（CAMPTOSAR(登録商標)）、オキサリプラチン（ELOXATIN(登録商標)）。式(I)の化合物とさらに併用しうるこれらの薬物の組み合わせの例は、FOLFOX（5-FU、ロイコボリン、およびオキサリプラチン）、FOLFIRI（5-FU、ロイコボリン、およびイリノテカン）、FOLFOXIRI（ロイコボリン、5-FU、オキサリプラチン、およびイリノテカン）およびCapeOx（カペシタビンおよびオキサリプラチン）である。直腸がんのために、放射線と組み合わせた5-FUまたはカペシタビンによる化療を投与した後、手術を行ってもよい（ネオアジュバント処置）。
【０３２３】
いくつかの態様において、卵巣がんを式(I)の化合物ならびに以下の薬物の1つまたは複数の併用によって処置することができる：トポテカン、リポソームドキソルビシン（DOXIL(登録商標)）、ゲムシタビン（GEMZAR(登録商標)）、シクロホスファミド（CYTOXAN(登録商標)）、ビノレルビン（NAVELBINE(登録商標)）、イホスファミド（IFEX(登録商標)）、エトポシド（VP-16）、アルトレタミン（HEXALEN(登録商標)）、カペシタビン（XELODA(登録商標)）、イリノテカン（CPT-11、CAMPTOSAR(登録商標)）、メルファラン、ペメトレキセド（ALIMTA(登録商標)）およびアルブミン結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル、ABRAXANE(登録商標)）。式(I)の化合物とさらに併用しうるこれらの薬物の組み合わせの例は、TIP（パクリタキセル［タキソール］、イホスファミド、およびシスプラチン）、VeIP（ビンブラスチン、イホスファミド、およびシスプラチン）およびVIP（エトポシド［VP-16］、イホスファミド、およびシスプラチン）である。
【０３２４】
いくつかの態様において、式(I)の化合物を以下の任意の方法との組み合わせで用いて、がんを処置することができる：
（a）ホルモン療法、例えば、アロマターゼ阻害剤、LHRH［黄体形成ホルモン放出ホルモン］類縁体および阻害剤など；
（b）焼灼または塞栓法、例えば、高周波焼灼（RFA）、エタノール（アルコール）焼灼、マイクロ波熱療法および冷凍外科療法（冷凍療法）；
（c）アルキル化剤、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルおよびイホスファミドを用いての化学療法；
（d）代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリンを用いての化学療法；
（e）植物アルカロイドおよびテルペノイド、例えば、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシン）およびタキサンを用いての化学療法；
（f）ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシドおよびドセタキセルを用いての化学療法；
（g）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシドを用いての化学療法；
（h）細胞毒性抗生物質、例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンを用いての化学療法；
（i）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（GLEEVEC(登録商標)、STI-571としても公知）、ゲフィチニブ（Iressa、ZD1839としても公知）、エルロチニブ（TARCEVA(登録商標)として市販）、ボルテゾミブ（VELCADE(登録商標)）、タモキシフェン、トファシチニブ、クリゾチニブ、Bcl-2阻害剤（例えば、臨床試験中のオバトクラックス、ABT-263、およびゴシポール）、PARP阻害剤（例えば、イニパリブ、臨床試験中のオラパリブ）、PI3K阻害剤（例えば、第III相試験中のペリホシン）、VEGF受容体2阻害剤（例えば、アパチニブ）、AN-152、（AEZS-108）、Braf阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびLGX818）、MEK阻害剤（例えば、トラメチニブおよびMEK162）、CDK阻害剤、（例えば、PD-0332991）、サリノマイシンおよびソラフェニブを用いての化学療法；
（j）モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（MABTHERA(登録商標)またはRITUXAN(登録商標)として市販）、トラスツズマブ（ハーセプチン、ErbB2としても公知）、セツキシマブ（ERBITUX(登録商標)として市販）およびベバシズマブ（AVASTIN(登録商標)として市販）を用いての化学療法；ならびに
（k）放射線療法。
【０３２５】
いくつかの態様において、糖尿病性網膜症を、式(I)の化合物と以下の自然補助食品の1つまたは複数との組み合わせで処置することができる：ビルベリー、ブッチャーズブルーム、イチョウ、ブドウ種子エキス、およびピクノジェノール（マツ樹皮）。
【０３２６】
いくつかの態様では、特発性肺線維症/肺線維症を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: ピルフェニドン(ピルフェニドンは欧州で2011年に商品名Esbriet(登録商標)として使用が承認された)、プレドニゾン、アザチオプリン、N-アセチルシステイン、インターフェロンγ1b、ボセンタン(ボセンタンは現在IPF患者において試験中である[The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9])、ニンテダニブ(BIBF 1120およびVargatef)、QAX576[British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172]、ならびに副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤。
【０３２７】
いくつかの態様では、特発性肺線維症/肺線維症を処置するために、式(I)の化合物を以下の方法のいずれかで使用することができる: 酸素療法、肺リハビリテーション、および手術との組み合わせ。
【０３２８】
いくつかの態様では、変形性関節症を処置するために、式(I)の化合物を以下の方法のいずれかで使用することができる:
（a）イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、およびアセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）；
（b）理学療法；
（c）副腎皮質ステロイド薬の注射；
（d）ヒアルロン酸誘導体（例えばHyalgan、Synvisc）の注射；
（e）コデインのような麻薬；
（f）固定具および/もしくは靴インサート、または、関節に圧力がかからないように関節を固定または支持可能な任意の装置（例えば副木、固定具、靴インサート、または他の医療機器）；
（g）骨の再編成（骨切除術）；
（h）関節の置換（関節形成術）；ならびに
（i）慢性疼痛クラスとの組み合わせ。
【０３２９】
いくつかの態様では、黄斑変性を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数: ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ペガプタニブ(Macugen)、アフリベルセプト(Eylea(登録商標))、ベルテポルフィン(Visudyne(登録商標))、光線力学療法(PDT)、あるいは以下の方法のいずれか: (a) 異常血管を破壊するためのレーザー(光凝固); ならびに(b) 抗酸化ビタミンおよび亜鉛のビタミン摂取の増加との組み合わせによって処置することができる。
【０３３０】
いくつかの態様では、網膜色素変性を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数: UF-021(Ocuseva(商標))、ビタミンAパルミチン酸エステル、およびピカチュリン、あるいは以下の方法のいずれか: (a) Argus(商標)II網膜移植組織; ならびに(b) 幹細胞および/または遺伝子療法との組み合わせによって処置することができる。
【０３３１】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、存在論、神経耳科学、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内または気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用を含むが、それらに限定されるわけではない、認められた任意の投与様式によるものでありうる。いくつかの態様において、投与方法は経口および非経口投与を含む。
【０３３２】
薬学的使用が意図される、本明細書において提供される化合物は、結晶または非結晶生成物として投与してもよい。薬学的に許容される組成物は、固体、半固体、液体、溶液、コロイド、リポソーム、エマルジョン、懸濁液、錯体、コアセルベートおよびエアロゾルを含みうる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤、インプラント、制御放出など。それらは、例えば、沈降、結晶化、ミリング、グラインディング、超臨界流体処理、コアセルベーション、コンプレックスコアセルベーション、カプセル化、乳化、錯化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、粉末、フィルムとして得てもよい。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために用いてもよい。化合物を、あらかじめ決められた速度での、持続性および／または持効性、パルス投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤（錠剤およびまたはカプセル剤）、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ、インプラントなどを含む、持続放出または制御放出剤形で投与してもよい。
【０３３３】
化合物は、単独あるいは、通常の薬学的担体、賦形剤などとの組み合わせのいずれかで、投与することができる。薬学的に許容される賦形剤には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化薬物送達系（SEDDS）、トゥイーン、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達基質などの薬学的剤形において用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、アルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、および羊毛脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、もしくは2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の化合物の送達を増強するために用いることができる。本明細書に記載の化合物を0.005％から100％の範囲で含み、残りは非毒性担体からなる剤形または組成物を調製してもよい。企図される組成物は0.001％〜100％の本明細書に提供する化合物、一つの態様において0.1〜95％、別の態様において75〜85％、さらなる態様において20〜80％の活性成分を含んでいてもよい。そのような剤形の実際の調製法は当業者には公知であるか、または明らかになり；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
【０３３４】
一つの態様において、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形を取り、したがって組成物は、本明細書に提供する化合物に加えて、乳糖、ショ糖、リン酸2カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含んでいてもよい。別の固形剤形において、粉末、マルメ（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中）をカプセル（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル）中に封入する。1つまたは複数の本明細書に提供する化合物またはさらなる活性成分が物理的に分離されている単位剤形；例えば、各薬物の顆粒（またはカプセル中の錠剤）を含むカプセル；二層式錠剤；二区画ゲルキャップなども企図される。腸溶コーティングされたまたは遅延放出性経口剤形も企図される。
【０３３５】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に提供する化合物および任意の薬学的補助剤を担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散などして液剤、コロイド、リポソーム、乳濁液、複合体、コアセルベート、または懸濁剤を生成することにより調製することができる。望まれる場合には、薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、pH緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）の少量の非毒性補助物質を含むこともできる。
【０３３６】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.25 mg/Kg〜約50 mg/Kgである。
【０３３７】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.25 mg/Kg〜約20 mg/Kgである。
【０３３８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.50 mg/Kg〜約19 mg/Kgである。
【０３３９】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.75 mg/Kg〜約18 mg/Kgである。
【０３４０】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.0 mg/Kg〜約17 mg/Kgである。
【０３４１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.25 mg/Kg〜約16 mg/Kgである。
【０３４２】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.50 mg/Kg〜約15 mg/Kgである。
【０３４３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.75 mg/Kg〜約14 mg/Kgである。
【０３４４】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約2.0 mg/Kg〜約13 mg/Kgである。
【０３４５】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約3.0 mg/Kg〜約12 mg/Kgである。
【０３４６】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約4.0 mg/Kg〜約11 mg/Kgである。
【０３４７】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約5.0 mg/Kg〜約10 mg/Kgである。
【０３４８】
いくつかの態様において、組成物を1回投与に適した単位剤形で提供する。
【０３４９】
いくつかの態様において、組成物を1日2回投与に適した単位剤形で提供する。
【０３５０】
いくつかの態様において、組成物を1日3回投与に適した単位剤形で提供する。
【０３５１】
注射剤は、液剤、コロイド、リポソーム、錯体、コアセルベートもしくは懸濁剤として、乳剤として、または注射前に液体中で再構成するのに適した固体形態のいずれかの、従来の形態で調製することができる。そのような非経口組成物中に含まれる本明細書に提供する化合物のパーセンテージは、その具体的性質、ならびに化合物の活性および患者の必要性に大きく依存する。しかし、溶液中0.01％から10％のパーセンテージの活性成分が使用可能であり、組成物が固体または懸濁剤である場合はより高くてもよく、これは後に前述のパーセンテージまで希釈される。
【０３５２】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜10%含む。
【０３５３】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜5%含む。
【０３５４】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜4%含む。
【０３５５】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.15〜3%含む。
【０３５６】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.2〜2%含む。
【０３５７】
いくつかの態様において、組成物を約1〜96時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３５８】
いくつかの態様において、組成物を約1〜72時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３５９】
いくつかの態様において、組成物を約1〜48時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３６０】
いくつかの態様において、組成物を約1〜24時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３６１】
いくつかの態様において、組成物を約1〜12時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３６２】
いくつかの態様において、組成物を約1〜6時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３６３】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約300 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３６４】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３６５】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約100 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３６６】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約10 mg/m2〜約50 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３６７】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約50 mg/m2〜約200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３６８】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約75 mg/m2〜約175 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３６９】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約100 mg/m2〜約150 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３７０】
濃度および用量の値は、具体的な化合物および軽減させる状態の重症度によっても変動しうることが留意されるべきである。任意の特定の患者に対し、個別の必要性および組成物の投与を行っている、または監督している者の専門的判断に従い、具体的投与法を経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を限定する意図はないことがさらに理解されるべきである。
【０３７１】
ある態様において、組成物は、例えば、ネブライザー、定量吸入器、噴霧器、霧吹き器、エアロゾル、ドライパウダー吸入器、注入器、液体点滴注入または他の適切な装置もしくは技術によって、呼吸器（鼻および肺を含む）へ投与することができる。
【０３７２】
いくつかの態様において、鼻粘膜への送達に意図されるエアロゾルを、鼻を介しての吸入について提供する。鼻腔への最適な送達について、約5〜約100ミクロンの吸入粒度が有用であり、約10〜約60ミクロンの粒度が好ましい。鼻送達について、鼻粘膜上への密着を最大限にし、投与される製剤の肺沈着を最小限にするかまたは防止するためには、より大きな吸入粒度が望ましいことがある。いくつかの態様において、肺への送達に意図されるエアロゾルを、鼻または口を介しての吸入について提供する。肺への送達について、約10μm未満の吸入される空気力学的粒度が有用である（例えば、約1〜約10ミクロン）。吸入される粒子は、溶解された薬物を含有する液体小滴、懸濁された薬物粒子を含有する液体小滴（薬物が懸濁化媒体中に不溶性である場合）、純粋な原薬の乾燥粒子、賦形剤と混合された原薬、リポソーム、エマルジョン、コロイド系、コアセルベート、薬物ナノ粒子の凝集物、または埋め込まれた薬物ナノ粒子を含有する希釈剤の乾燥粒子と定義され得る。
【０３７３】
いくつかの態様において、呼吸器送達（全身または局所のいずれか）に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、水性製剤として、非水性液剤もしくは懸濁剤として、アルコールを含むもしくは含まないハロゲン化炭化水素噴射剤中の懸濁剤もしくは液剤として、コロイド系として、エマルジョンとして、コアセルベートとして、または乾燥粉末として、投与することができる。水性製剤は、液圧式もしくは超音波式の噴霧化を用いる液体ネブライザーによって、または改変されたマイクロポンプシステム（例えば、ソフトミスト吸入器、AERODOSE（登録商標）またはAERx（登録商標）システム）よって、エアロゾル化され得る。噴射剤に基づくシステムは、適切な加圧式定量吸入器（pMDI）を使用し得る。乾燥粉末は、効果的に原薬を分散することができるドライパウダー吸入器（DPI）を使用し得る。所望の粒度および分布は、適切な装置を選択することによって得ることができる。
【０３７４】
いくつかの態様において、本明細書に開示される式(I)の組成物は、様々な方法によって耳へ投与することができる。例えば、正円窓カテーテル（例えば、米国特許第6,440,102号および第6,648,873号）を使用することができる。
【０３７５】
あるいは、製剤は、外耳および中耳の間での使用のためのウィック（wick）中へ組み込む（例えば、米国特許第6,120,484号）か、またはコラーゲンスポンジもしくは他の固体支持体へ吸収させる（例えば、米国特許第4,164,559号）ことができる。
【０３７６】
必要に応じて、本開示の製剤は、ゲル製剤中へ組み込むことができる（例えば、米国特許第4,474,752号および第6,911,211号）。
【０３７７】
いくつかの態様において、耳への送達に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、埋め込まれたポンプおよび送達系を介し、針を通して中耳もしくは内耳（蝸牛）に直接、あるいは蝸牛インプラントスタイレット電極チャネルまたは側頭骨から蝸牛への針などであるが、それに限定されるわけではない、代替の作製された薬物送達チャネルを通して、投与することができる。
【０３７８】
他の選択肢には、マルチチャネル電極、またはこの目的のために薄膜中に作られた特別に埋め込まれた薬物送達チャンネル（経路）を有する電極上にコーティングされた薄膜を通してのポンプによる送達が含まれる。他の態様において、酸性または塩基性固体の式(I)の化合物は、体外または体内埋め込みポンプシステムのリザーバから送達することができる。
【０３７９】
本開示の製剤はまた、中耳、内耳、または蝸牛中への鼓室内注射によって耳へ投与することができる（例えば、米国特許第6,377,849号および第11/337,815号）。
【０３８０】
治療剤の鼓室内注射は、鼓膜を越えて中耳および／または内耳中へ治療剤を注射する技術である。ある態様において、本明細書に記載の製剤は、経鼓室注射（transtympanic injection）によって、直接、正円窓膜上へ投与される。別の態様において、本明細書に記載のイオンチャネル調節剤耳許容（auris-acceptable）製剤は、内耳への非経鼓室アプローチによって正円窓膜上に投与される。さらなる態様において、本明細書に記載の製剤は、蝸牛窓稜の修飾を含む正円窓膜への外科的アプローチによって正円窓膜上へ投与される。
【０３８１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、カカオ脂または他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEG（例えばPEG軟膏剤）などの合成ポリマーなどの通常の坐剤用基剤を含有する、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。
【０３８２】
薬物（溶液、コロイド、懸濁液または錯体のいずれかとして）の直腸投与用の坐剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸中で融解しもしくは浸食され／溶解し、化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤と本明細書に提供する化合物とを混合することによって、製造することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。組成物の坐剤形態では、それに限定されるものではないが、任意でカカオ脂と組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解する。
【０３８３】
固形組成物は、本明細書に提供する化合物の物理化学的性質、望まれる溶解速度、費用の問題、および他の基準に依存して、様々な異なる型の剤形で提供することができる。態様の一つにおいて、固形組成物は一単位である。これは、化合物の一単位用量が単一の物理的に成形された固形剤形または物品中に含まれることを意味する。すなわち、固形組成物は凝集性であり、これは単位が非凝集性である多単位剤形と対照的である。
【０３８４】
固形組成物の剤形として用いうる一単位の例には、圧縮錠などの錠剤、フィルム様単位、箔様単位、ウエハース、凍結乾燥基質単位などが含まれる。一態様において、固形組成物は多孔性凍結乾燥型である。そのような凍結乾燥剤は、時としてウエハースまたは凍結乾燥錠とも呼ばれ、それらの急速な崩壊ゆえに特に有用であり、これは化合物の急速な溶解も可能にする。
【０３８５】
一方、いくつかの適用のために、固形組成物を前述の定義の多単位剤形として形成してもよい。多単位の例は粉末、顆粒、微粒子、ペレット、ミニ錠剤、ビーズ、凍結乾燥粉末などである。一つの態様において、固形組成物は凍結乾燥粉末である。そのような分散凍結乾燥系は多数の粉末粒子を含み、粉末生成において用いた凍結乾燥工程ゆえに、各粒子は不規則で多孔性の微小構造を有し、これを通して粉末は水を非常に素早く吸収することが可能で、その結果速やかに溶解する。発泡性組成物も、化合物の迅速な分散および吸収を補助するために、企図される。
【０３８６】
急速な薬物溶解を達成することができる多粒子系の別の型は、本明細書に提供する化合物でコーティングされた水溶性賦形剤からの粉末、顆粒、またはペレットのものであり、したがって化合物は個々の粒子の外側表面に位置する。この型の系において、そのようなコーティング粒子の核を調製するために、水溶性低分子量賦形剤が有用であり得、これは後に化合物、例えば結合剤、細孔形成剤、糖類、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物中で用いられる他の賦形剤などの1つまたは複数の追加の賦形剤を含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
【０３８７】
本明細書においてキットもまた提供される。典型的には、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様において、キットは、例えば、本明細書において提供される化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系、およびキットを使用するための説明書（例えば、患者を治療するための手引き）を含むことができる。別の態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物をがん患者に投与することを示すラベルを含むことができる。別の態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物を、肝細胞がん、結腸がん、白血病、リンパ腫、肉腫、卵巣がん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群の1つまたは複数を有する患者に投与することを示すラベルを含むことができる。
【０３８８】
治療法
本明細書において提供する化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含みうる、Wnt経路の1つまたは複数の成分の阻害剤および／または調節剤として用いることができ、したがって、がんならびに異常な血管新生、細胞増殖、および細胞周期に関連する疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている様々な障害および疾患を治療するために用いることができる。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、Wnt経路のおよび／または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による、がんを治療する、血管新生を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、遺伝障害を訂正する、および／または神経学的状態／障害／疾患を処置することができる。本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々ながん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、または自閉症などの神経学的状態／疾患、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群が含まれる。
【０３８９】
がんに関して、Wnt経路は、例えば、結腸がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんならびにCML、CLLおよびT-ALLなどの白血病を含む様々ながんにおいて構成的に活性化されることが公知である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を、Wnt経路が構成的に活性化されるこれらのがんを治療するために用いてもよい。特定の態様において、がんは肝細胞がん、結腸がん、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣がんから選択される。
【０３９０】
他のがんも本明細書に記載の化合物および組成物で治療することができる。
【０３９１】
特に、本明細書に記載の化合物、組成物および方法により治療しうるがんには、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
1）例えば、ER+乳がん、ER-乳がん、her2-乳がん、her2+乳がん、線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫などの間質性腫瘍、ならびに大管乳頭腫などの上皮腫瘍；上皮内腺管がん（パジェット病を含む）および上皮内小葉がんを含む上皮内（非侵襲性）がん、ならびに侵襲性腺管がん、侵襲性小葉がん、髄様がん、膠様（粘液）がん、管状がん、および侵襲性乳頭がんを含むが、それらに限定されるわけではない、侵襲性（浸潤性）がんを含む乳房のがん；および混合型悪性腫瘍を含む乳がん。乳がんのさらなる例には、ルミナルA、ルミナルB、ベーサルA、ベーサルB、およびエストロゲン受容体ネガティブ（ER-）、プロゲステロン受容体ネガティブ、およびher2ネガティブ（her2-）であるトリプルネガティブ乳がんが含まれうる。いくつかの態様において、乳がんは高リスクのOncotypeスコアを有しうる。
2）例えば、肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、および脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫を含む心臓がん。
3）例えば、気管支原性がん、例えば、扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、および腺がん；肺胞および細気管支がん；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨腫様過誤腫；ならびに中皮腫を含む肺がん。
4）例えば、食道のがん、例えば、扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、およびリンパ腫；胃のがん、例えば、がん腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫；膵臓のがん、例えば、膵管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類がん腫、およびビポーマ；小腸のがん、例えば、腺がん、リンパ腫、類がん腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫；大腸のがん、例えば、腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫を含む胃腸がん。
5）例えば、腎臓のがん、例えば、腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、および白血病；膀胱および尿道のがん、例えば、扁平上皮がん、移行上皮がん、および腺がん；前立腺のがん、例えば、腺がん、および肉腫；精巣のがん、例えば、精上皮腫、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、および脂肪腫を含む尿生殖器管がん。
6）例えば、肝がん、例えば、肝細胞がん；胆管がん；胚芽腫；血管肉腫；間細胞腺腫；および血管腫を含む肝臓がん。
7）例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンドローマ（osteochrondroma）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍を含む骨がん。
8）例えば、頭蓋のがん、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、および変形性骨炎；髄膜のがん、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、および神経膠腫症；脳のがん、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、乏突起膠細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、および先天性腫瘍；ならびに脊髄のがん、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫を含む神経系がん。
9）例えば、子宮のがん、例えば、子宮内膜がん；子宮頸のがん、例えば、子宮頸がん、および腫瘍前子宮頚部異形成；卵巣のがん、例えば、漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類のがん、顆粒層卵胞膜細胞腫、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、および悪性奇形腫を含む卵巣がん；外陰のがん、例えば、扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、および黒色腫；膣のがん、例えば、明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫、および胎児性横紋筋肉腫；ならびにファロピウス管のがん、例えば、がん腫を含む婦人科のがん。
10）例えば、血液のがん、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液がん。
11）例えば、悪性黒色腫および転移性悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および強皮症を含む皮膚がんおよび皮膚障害。
12）例えば、神経芽腫を含む副腎がん。
【０３９２】
より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法によって処置可能な中枢神経系腫瘍としては以下が挙げられる:
1) 星細胞性腫瘍、例えばびまん性星細胞腫(線維性、原形質性、大円形細胞性、混合性)、退形成性(悪性)星細胞腫、多形神経膠芽腫(巨細胞膠芽腫および神経膠肉腫)、毛様細胞性星細胞腫(毛様類粘液性星細胞腫)、多形黄色星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、ならびに大脳神経膠腫症。
2) 乏突起膠細胞性腫瘍、例えば乏突起膠腫および退形成性乏突起膠腫。
3) 乏突起星細胞性腫瘍、例えば乏突起星細胞腫および退形成性乏突起星細胞腫。
4) 上衣性腫瘍、例えば上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫(細胞性、乳頭状、明細胞、伸長細胞性)、および退形成性(悪性)上衣腫。
5) 脈絡叢腫瘍、例えば脈絡叢乳頭腫、非定型脈絡叢乳頭腫、および脈絡叢がん。
6) 神経細胞性腫瘍および混合性神経細胞・グリア細胞性腫瘍、例えば神経節細胞腫、神経節膠腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍(DNET)、小脳異形成性神経節細胞腫(レルミット・デュクロ病)、線維形成性乳児星細胞腫/神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、退形成性神経節膠腫、脳室外神経細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、乳頭状グリア神経細胞性腫瘍、第四脳室ロゼット形成性グリア神経細胞性腫瘍、および終糸傍神経節腫。
7) 松果体腫瘍、例えば松果体細胞腫、松果体芽腫、松果体部乳頭状腫瘍、および中間型松果体実質腫瘍。
8) 胚芽腫、例えば髄芽腫(広範な小結節形成を伴う髄芽腫、退形成性髄芽腫、線維形成性、大細胞、色素性、髄筋芽腫)、髄上皮腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、ならびに原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、例えば神経芽腫、神経節芽腫、上衣芽腫、および非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍。
9) 神経芽細胞性腫瘍、例えば嗅神経芽腫(嗅覚神経芽腫)、嗅神経上皮腫、および副腎・交感神経系の神経芽腫。
10) グリア細胞性腫瘍、例えば星芽腫、第三脳室脊索腫様膠腫、および血管中心性膠腫。
11) 脳神経・傍脊柱神経の腫瘍、例えばシュワン腫、神経線維腫・神経周膜腫、および悪性末梢神経鞘腫。
12) 髄膜腫瘍、例えば、髄膜細胞腫瘍、例えば髄膜腫(非定型髄膜腫および退形成性髄膜腫); 間葉性腫瘍、例えば脂肪腫、血管脂肪腫、褐色脂肪腫、脂肪肉腫、孤立性線維性腫瘍、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、軟骨腫、軟骨肉腫、骨腫、骨肉腫、骨軟骨腫、血管腫、類上皮血管内皮腫、血管周皮腫、退形成性血管周皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、およびユーイング肉腫; 原発性色素細胞性病変、例えばびまん性メラニン細胞増殖症、黒色細胞腫、悪性黒色腫、髄膜黒色腫症; ならびに血管芽腫。
13) 造血系腫瘍、例えば悪性リンパ腫、形質細胞腫、および顆粒球肉腫。
14) 胚細胞腫瘍、例えば胚細胞腫、胎児性がん、卵黄嚢腫瘍、絨毛がん、奇形腫、および混合性胚細胞腫瘍。
15) トルコ鞍部腫瘍、例えば頭蓋咽頭腫、顆粒細胞腫、下垂体細胞腫、および腺性下垂体紡錐形細胞オンコサイトーマ。
【０３９３】
がんは、転移性であることもあれば、転移性でないこともある、固形腫瘍でありうる。がんは、白血病のように、散在組織として起こることもある。したがって、本明細書において提供する「腫瘍細胞」なる用語は、前述の障害の任意の1つに罹っている細胞を含む。
【０３９４】
本明細書に記載の化合物または組成物を用いてのがんの治療法は、例えば、化学療法、放射線照射、または手術（例えば、卵巣摘出術）による、がんの既存の治療法と組み合わせてもよい。いくつかの態様において、化合物または組成物を、別の抗がん剤または治療の前、最中、または後に投与することができる。
【０３９５】
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗血管形成剤として、ならびにタンパク質キナーゼの活性を調節および/または阻害する薬剤として用い、したがってがんおよびタンパク質キナーゼによって仲介される細胞増殖に関連する他の疾患の治療を提供することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、１種または複数種のキナーゼ活性を阻害することができる。したがって、本明細書において提供するのは、キナーゼ阻害を通して、がんを治療する、または血管形成を防止もしくは低減する方法である。
【０３９６】
加えて、およびがんの治療を含めて、本明細書に記載の化合物および組成物は、患者の増殖性障害を治療するための細胞周期制御剤として機能することができる。過剰な増殖に関連する障害には、例えば、がん、強皮症、白血球の望まれない増殖に関与する免疫障害、ならびに再狭窄および他の平滑筋障害が含まれる。さらに、そのような化合物は、有糸分裂後の組織および/または細胞の脱分化を防止するために用いてもよい。
【０３９７】
無制御のまたは異常な細胞増殖に関連する疾患または障害には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない:
・がん腫、リンパ系統の造血腫瘍、骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、それらに限定されるわけではない、様々ながん。
・異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば、良性前立腺過形成、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染。線維性障害、例えば、皮膚線維症；強皮症；進行性全身性線維症；肺線維症（lung fibrosis）；筋線維症；腎線維症（kidney fibrosis）；糸球体硬化症；糸球体腎炎；肥厚性瘢痕形成；子宮線維症；腎線維症（renal fibrosis）；肝硬変、肝線維症；脂肪肝疾患（FLD）；癒着、例えば、腹部、骨盤、脊椎または腱において生じるもの；慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞後の線維症；肺線維症（pulmonary fibrosis）；びまん性／間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕化；中枢神経系線維症、例えば、脳卒中後の線維症；アルツハイマー病または多発性硬化症などの神経変性障害に関連する線維症；増殖性硝子体網膜症（PVR）に関連する線維症；再狭窄；子宮内膜症；虚血性疾患および放射線線維症。
・がん（本明細書において記載した型を含むが、それらに限定されるわけではない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されるわけではない）、HIV感染した個人におけるAIDS発症の防止、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、自己免疫仲介性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病を含むが、それらに限定されるわけではない）、神経変性障害（アルツハイマー病、肺疾患、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、AIDS関連認知症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含むが、それらに限定されるわけではない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、それらに限定されるわけではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むが、それらに限定されるわけではない）、腱障害、例えば腱炎、および腱症、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびにがん性疼痛などの、不完全なアポトーシス関連の状態。
・大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群などの、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患。
【０３９８】
本明細書において提供する化合物および組成物は、免疫調節活性を有することが明らかにされており、先天性免疫系および適応免疫系（例えば、マクロファージ、ミクログリア、樹状細胞、B細胞およびT細胞）を制御し、多様な疾患領域における慢性炎症に関与することが周知の炎症誘発性サイトカイン放出（例えば、TNF、IL-6、IL-1、IFNγ）を抑制すると予想される。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、眼障害、関節痛、関節炎（リウマチ性、骨、乾癬性、痛風性）、がん（結腸、乳房、肺、膵臓など）、胃腸障害（潰瘍性結腸炎および炎症性腸疾患）、肺障害（慢性閉塞性肺障害および喘息）、アレルギー、皮膚障害（アトピー性皮膚炎および乾癬）、糖尿病、膵炎、腱炎、肝炎、心疾患、心筋炎、脳卒中、狼蒼、ならびに多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む認知症などの神経学的障害を含むが、それらに限定されるわけではない、障害および疾患に関連する慢性炎症を処置することができる。
【０３９９】
本明細書において提供される化合物および組成物を、酵素DYRK1Aの阻害剤および/または調節剤として使用することができ、したがって、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ダウン症候群、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うFTD(FTDP-17)、行動型前頭側頭型認知症(bvFTD)、運動神経細胞疾患(MND)(通常は筋萎縮性側索硬化症)の患者におけるFTD(FTD-ALSとも呼ばれる)を含む、前頭側頭型認知症(FTD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)(大脳皮質基底核神経節変性症とも呼ばれる)、進行性核上性麻痺、原発性進行性失語(PPA)、球状グリア細胞性タウオパチー(GGT)、筋強直性ジストロフィー1型(DM1)(シュタイナート病とも呼ばれる)、筋強直性ジストロフィー2型(DM2)(近位型筋強直性ミオパチーとも呼ばれる)、グアム複合、嗜銀顆粒性疾患、ボクサー認知症、脳炎後パーキンソニズム、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、ならびに、顕著な神経変性を伴うさらなる疾患、例えば自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症; 後天性脳損傷に関連する疾患および障害、例えば慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中を含むがそれに限定されない、タウタンパク質、アミロイド、α-シヌクレイン、TDP-43、またはFUS病態に関連する種々の障害および疾患を処置するために使用することができる。
【０４００】
本明細書に提供される化合物および組成物で治療することができる神経学的障害（例えば神経学的状態および神経学的疾患）の非限定的な例には、アルツハイマー病、失語症、失行症、クモ膜炎、毛細血管拡張運動失調症、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自閉症、アルコール症、ベル麻痺、双極性障害、腕神経叢損傷、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、橋中央ミエリン溶解、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸椎脊椎管狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性疼痛、コフィン-ローリー症候群、複合性局所疼痛症候群、圧迫性神経障害、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨細胞性封入体病（CIBD）、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ド・モルシェ症候群、ドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺、ドゥジュリーヌ・ソッタ病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性統合運動障害、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経障害、失算症、書字障害、失読症、ジストニー、エンプティセラ症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、大便失禁、てんかん、エルプ麻痺、皮膚紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、家族性痙性麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、フリートライヒ運動失調、線維筋痛症、フォヴィル症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病（giant cell inclusion disease）、球様細胞白質萎縮症、異所性灰白質、ギラン・バレー症候群、HTLV-1関連脊髄障害、ハーラーフォルデン・シュパッツ病、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、全前脳症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、高コルチゾール血症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、ジュベール症候群、Karak症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディ病、Kinsbourne症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート-イートン無筋力症症候群、ランドー・クレッフナー症候群、延髄外側（ヴァレンベルク）症候群、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体型認知症、脳回欠損、閉込め症候群、ルー・ゲーリグ病、腰部椎間板疾患、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症3型）、巨脳症、大視症、巨大脳症、メルカーソン-ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、小視症、ミラー・フィッシャー症候群、ミソフォニア（misophonia）、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、運動能力障害、もやもや病、ムコ多糖症、多発脳梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロ���ィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、ミエリン破壊性びまん性硬化症（myelinoclastic diffuse sclerosis）、乳児ミオクローヌス性脳症（myoclonic Encephalopathy of infants）、ミオクローヌス、ミオパチー、筋細管ミオパチー、先天性筋緊張症、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、エリテマトーデス、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチノーシス、ニーマン・ピック病、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発（occult Spinal Dysraphism Sequence）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、反復視、感覚異常症、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性疾患、発作性発作、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、周期性麻痺、末梢神経障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、多小脳回（PMG）、多発性筋炎、脳空洞症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛（PHN）、体位性低血圧症、プラダー-ウィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上性麻痺、偽脳腫瘍、ラムゼイ・ハント症候群I型、ラムゼイ・ハント症候群II型、ラムゼイ・ハント症候群III型、ラスムッセン脳炎、反射神経血管ジストロフィー、レフサム病、不穏下肢症候群、レトロウイルス関連ミエロパチー、レット症候群、ライ症候群、律動障害、ロンベルク症候群、舞踏病（Saint Vitus dance）、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合機能障害、中隔視覚異形成症、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、スナチエーション（snatiation）、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群、スティッフパーソン症候群、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性汎脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、脳表ヘモジデリン沈着症、シドナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性ジスキネジア、遅発性ディスフレニア（tardive dysphrenia）、ターロヴ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、係留脊髄症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、中毒性脳症、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ユビシノシス（ubisiosis）、フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）、Viliuisk脳脊髄炎（VE）、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、ウィリアムス症候群、ウィルソン病およびツェルウェガー症候群が含まれる。
【０４０１】
化合物および組成物は、浸潤がん、腫瘍血管新生および転移の発生の阻害においても有用でありうる。
【０４０２】
いくつかの態様において、本開示は、異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）1つまたは複数の式(I)の化合物の治療上有効な量をこのような治療を必要としている患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【０４０３】
いくつかの態様において、本開示は患者において、がん、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、変形椎間板症、骨折/骨粗鬆症による骨折、骨または軟骨の疾患、および変形性関節症からなる群より選択される障害または疾患を処置するまたは改善する方法を提供し、本方法は、治療上有効な量請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む。
【０４０４】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０４０５】
いくつかの態様において、本方法は、患者において異常なWntシグナル伝達が関係すると見なされる障害または疾患を治療する。本方法は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０４０６】
いくつかの態様において、障害または疾患はガンに関連する疼痛および炎症である。
【０４０７】
いくつかの態様において、障害または疾患は関節に関連する疼痛および炎症である。
【０４０８】
いくつかの態様において、障害または疾患は膝に関連する疼痛および炎症である。
【０４０９】
いくつかの態様において、障害または疾患は股関節に関連する疼痛および炎症である。
【０４１０】
いくつかの態様において、障害または疾患は肩に関連する疼痛および炎症である。
【０４１１】
いくつかの態様において、障害または疾患は関節炎に関連する疼痛および炎症である。
【０４１２】
いくつかの態様において、障害または疾患は胃腸障害に関連する疼痛および炎症である。
【０４１３】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺障害に関連する疼痛および炎症である。
【０４１４】
いくつかの態様において、障害または疾患はアレルギーに関連する疼痛および炎症である。
【０４１５】
いくつかの態様において、障害または疾患は皮膚障害に関連する疼痛および炎症である。
【０４１６】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病に関連する疼痛および炎症である。
【０４１７】
いくつかの態様において、障害または疾患は膵炎に関連する疼痛および炎症である。
【０４１８】
いくつかの態様において、障害または疾患は腱炎に関連する疼痛および炎症である。
【０４１９】
いくつかの態様において、障害または疾患は心疾患に関連する疼痛および炎症である。
【０４２０】
いくつかの態様において、障害または疾患は狼蒼に関連する疼痛および炎症である。
【０４２１】
いくつかの態様において、障害または疾患は神経学的障害に関連する疼痛および炎症である。
【０４２２】
いくつかの態様において、障害または疾患は多発性硬化症に関連する疼痛および炎症である。
【０４２３】
いくつかの態様において、障害または疾患はパーキンソン病に関連する疼痛および炎症である。
【０４２４】
いくつかの態様において、障害または疾患はがんである。
【０４２５】
いくつかの態様において、障害または疾患は全身性炎症である。
【０４２６】
いくつかの態様において、障害または疾患は転移性黒色腫である。
【０４２７】
いくつかの態様において、障害または疾患は脂肪肝疾患である。
【０４２８】
いくつかの態様において、障害または疾患は肝線維症である。
【０４２９】
いくつかの態様において、障害または疾患は腱再生である。
【０４３０】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病である。
【０４３１】
いくつかの態様において、障害または疾患は変性椎間板症である。
【０４３２】
いくつかの態様において、障害または疾患は変形性関節症である。
【０４３３】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病性網膜症である。
【０４３４】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺線維症である。
【０４３５】
いくつかの態様において、障害または疾患は特発性肺線維症(IPF)である。
【０４３６】
いくつかの態様において、障害または疾患は変性椎間板症である。
【０４３７】
いくつかの態様において、障害または疾患は関節リウマチである。
【０４３８】
いくつかの態様において、障害または疾患は強皮症である。
【０４３９】
いくつかの態様において、障害または疾患は真菌またはウイルス感染症である。
【０４４０】
いくつかの態様において、障害または疾患は骨または軟骨の疾患である。
【０４４１】
いくつかの態様において、障害または疾患は神経学的疾患である。
【０４４２】
いくつかの態様において、障害または疾患はアルツハイマー病である。
【０４４３】
いくつかの態様において、障害または疾患は骨関節症である。
【０４４４】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺疾患である。
【０４４５】
いくつかの態様において、障害または疾患は、Wntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで、遺伝疾患は、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびレット症候群より選択される。
【０４４６】
いくつかの態様において、患者はヒトである。
【０４４７】
いくつかの態様において、がんは、肝細胞がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫および卵巣がんより選択される。
【０４４８】
いくつかの態様において、がんは、肺がん−非小細胞、肺がん−小細胞、多発性骨髄腫、鼻咽腔がん、神経芽腫、骨肉腫、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん−基底および扁平上皮細胞、皮膚がん−黒色腫、小腸がん、胃がん（stomach cancer）（胃がん（gastric cancer））、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、喉頭または下咽頭がん、腎臓がん、カポジ肉腫、妊娠性絨毛性疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢がん、眼がん（黒色腫およびリンパ腫）、ユーイング腫瘍、食道がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、脳または脊髄腫瘍、骨転移、骨がん、膀胱がん、胆管がん、肛門がんおよび副腎皮質がんより選択される。
【０４４９】
いくつかの態様において、がんは肝細胞がんである。
【０４５０】
いくつかの態様において、がんは結腸がんである。
【０４５１】
いくつかの態様において、がんは結腸直腸がんである。
【０４５２】
いくつかの態様において、がんは乳がんである。
【０４５３】
いくつかの態様において、がんは膵臓がんである。
【０４５４】
いくつかの態様において、がんは慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０４５５】
いくつかの態様において、がんは慢性骨髄単球性白血病である。
【０４５６】
いくつかの態様において、がんは慢性リンパ性白血病（CLL）である。
【０４５７】
いくつかの態様において、がんは急性骨髄性白血病である。
【０４５８】
いくつかの態様において、がんは急性リンパ性白血病である。
【０４５９】
いくつかの態様において、がんはホジキンリンパ腫である。
【０４６０】
いくつかの態様において、がんはリンパ腫である。
【０４６１】
いくつかの態様において、がんは肉腫である。
【０４６２】
いくつかの態様において、がんは卵巣がんである。
【０４６３】
いくつかの態様において、がんは肺がん−非小細胞である。
【０４６４】
いくつかの態様において、がんは肺がん−小細胞である。
【０４６５】
いくつかの態様において、がんは多発性骨髄腫である。
【０４６６】
いくつかの態様において、がんは鼻咽腔がんである。
【０４６７】
いくつかの態様において、がんは神経芽腫である。
【０４６８】
いくつかの態様において、がんは骨肉腫である。
【０４６９】
いくつかの態様において、がんは陰茎がんである。
【０４７０】
いくつかの態様において、がんは下垂体腫瘍である。
【０４７１】
いくつかの態様において、がんは前立腺がんである。
【０４７２】
いくつかの態様において、がんは網膜芽細胞腫である。
【０４７３】
いくつかの態様において、がんは横紋筋肉腫である。
【０４７４】
いくつかの態様において、がんは唾液腺がんである。
【０４７５】
いくつかの態様において、がんは皮膚がん−基底および扁平上皮細胞である。
【０４７６】
いくつかの態様において、がんは皮膚がん−黒色腫である。
【０４７７】
いくつかの態様において、がんは小腸がんである。
【０４７８】
いくつかの態様において、がんは胃がん（stomach cancer）（胃がん（gastric cancer））である。
【０４７９】
いくつかの態様において、がんは精巣がんである。
【０４８０】
いくつかの態様において、がんは胸腺がんである。
【０４８１】
いくつかの態様において、がんは甲状腺がんである。
【０４８２】
いくつかの態様において、がんは子宮肉腫である。
【０４８３】
いくつかの態様において、がんは膣がんである。
【０４８４】
いくつかの態様において、がんは外陰がんである。
【０４８５】
いくつかの態様において、がんはウィルムス腫瘍である。
【０４８６】
いくつかの態様において、がんは喉頭または下咽頭がんである。
【０４８７】
いくつかの態様において、がんは腎臓がんである。
【０４８８】
いくつかの態様において、がんはカポジ肉腫である。
【０４８９】
いくつかの態様において、がんは妊娠性絨毛性疾患である。
【０４９０】
いくつかの態様において、がんは消化管間質腫瘍である。
【０４９１】
いくつかの態様において、がんは消化管カルチノイド腫瘍である。
【０４９２】
いくつかの態様において、がんは胆嚢がんである。
【０４９３】
いくつかの態様において、がんは眼がん（黒色腫およびリンパ腫）である。
【０４９４】
いくつかの態様において、がんはユーイング腫瘍である。
【０４９５】
いくつかの態様において、がんは食道がんである。
【０４９６】
いくつかの態様において、がんは子宮内膜がんである。
【０４９７】
いくつかの態様において、がんは結腸直腸がんである。
【０４９８】
いくつかの態様において、がんは子宮頸がんである。
【０４９９】
いくつかの態様において、がんは脳または脊髄腫瘍である。
【０５００】
いくつかの態様において、がんは骨転移である。
【０５０１】
いくつかの態様において、がんは骨がんである。
【０５０２】
いくつかの態様において、がんは膀胱がんである。
【０５０３】
いくつかの態様において、がんは胆管がんである。
【０５０４】
いくつかの態様において、がんは肛門がんである。
【０５０５】
いくつかの態様において、がんは副腎皮質がんである。
【０５０６】
いくつかの態様において、障害または疾患は神経学的状態、障害または疾患であり、ここで、神経学的状態／障害／疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（multiple system atrophy）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、封入体筋炎、自閉症、変性筋障害、糖尿病性神経障害、他の代謝性神経障害、内分泌神経障害、起立性低血圧症、多発性硬化症およびシャルコー・マリー・トゥース病より選択される。
【０５０７】
いくつかの態様において、障害または疾患はタウタンパク質、アミロイド、αシヌクレイン病理学、43KDaのTar DNA結合タンパク質（TDP-43）、プリオンタンパク質PrP、またはfused in sarcoma（FUS）に関連する神経疾患または障害である。
【０５０８】
いくつかの態様において、障害または疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害からなる群より選択される。
【０５０９】
いくつかの態様において、式(I)の化合物はDYRK1Aを阻害する。
【０５１０】
いくつかの態様において、式(I)の化合物はGSK3を阻害する。
【０５１１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物はGSK3βを阻害する。
【０５１２】
いくつかの態様において、式(I)の化合物はDYRK1AおよびGSK3βを阻害する。
【０５１３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する。
【０５１４】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する。
【０５１５】
いくつかの態様において、Wntタンパク質は、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16より選択される。
【０５１６】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、キナーゼ活性を阻害する。
【０５１７】
いくつかの態様において、本方法は、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を治療し、この方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０５１８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する。
【０５１９】
いくつかの態様において、本方法は、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を治療し、この方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０５２０】
いくつかの態様において、疾患または障害は、腫瘍成長、細胞増殖、または血管新生を含む。
【０５２１】
いくつかの態様において、方法は、タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害し、方法は、受容体を式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む。
【０５２２】
いくつかの態様において、本方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し、この方法は、式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０５２３】
いくつかの態様において、方法は、患者における血管新生を防止または低減し；方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０５２４】
いくつかの態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖を防止または低減し；方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０５２５】
いくつかの態様において、本方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し、この方法は、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて請求項１に記載の1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む。
【０５２６】
さらに、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の阻害剤としての化合物および組成物は、細胞RNAおよびDNA合成のレベルを調節することができ、したがって、HIV、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療において有用であると予想される。
【０５２７】
本明細書に記載の化合物および組成物は、例えば、細胞周期のG0またはG1期において活性なものなどのCDK/サイクリン複合体、例えば、CDK2、CDK4、および/またはCDK6複合体のキナーゼ活性を阻害することができる。
【０５２８】
生物活性の評価
本明細書に記載の化合物の生物活性を、当業者に公知の任意の適切なアッセイを用いて試験することができ、例えば、国際公開公報第2001/053268号および国際公開公報第2005/009997号を参照されたい。例えば、化合物の活性を、以下に概略を示す試験法の1つまたは複数を用いて試験してもよい。
【０５２９】
一例において、腫瘍細胞をWntに無関係の成長についてスクリーニングしてもよい。そのような方法において、関心対象の腫瘍細胞を関心対象の化合物（すなわち阻害剤）と接触させ、細胞の増殖を、例えば、トリチウム化したチミジンの取り込みによりモニターする。いくつかの態様において、Wntシグナル伝達経路の突然変異に関連するがんの存在についてスクリーニングした候補患者から腫瘍細胞を単離してもよい。候補のがんには、上に挙げたものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０５３０】
別の例において、Wnt生物活性、例えば、β-カテニンの安定化および幹細胞の成長促進についてインビトロアッセイを利用してもよい。Wntの生物活性についてのアッセイには、β-カテニンの安定化が含まれ、これは、例えば、候補阻害剤組成物の連続希釈により測定することができる。Wnt生物活性の例示的アッセイは、候補阻害剤を、恒常的に活性なWnt/β-カテニンシグナリングを含む細胞と接触させる。細胞を、β-カテニンを安定化させるのに十分な期間、通常は少なくとも約1時間培養し、溶解する。細胞溶解産物をSDS PAGEにより分離し、次いでニトロセルロースに転写し、β-カテニンに特異的な抗体をプローブに用いて調べる。
【０５３１】
さらなる例において、候補化合物の活性をアフリカツメガエル副軸生物アッセイ［Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756］において測定することができる。
【０５３２】
別の例において、DYRK1A生物活性、例えば、ヒトSH-SY5Y神経芽細胞腫細胞株などのニューロン細胞株における微小管関連タンパク質タウ（MAPT/タウ）リン酸化の調節についてのインビトロアッセイを用いてもよい。リン酸化のDYRK1a調節レベルについてのアッセイは、基礎的pSer396タウのレベルをモニターすることを含み得、これは例えば、10マイクロモルの最高濃度を用いて候補阻害剤組成物を連続希釈しELISAまたはウェスタンブロッティングで検出することにより測定することができる。DYRK-1a調節リン酸化についての例示的アッセイは、96穴プレート様式で、微小管およびタウリン酸化を安定させるのに十分な期間、通常は少なくとも2日間培養し、次いで化合物の1/3連続希釈物で終夜処理して、溶解させた、SH-SY5Y細胞を用いる。細胞溶解物をSDS PAGEで分離し、次いでニトロセルロースに転写し、pSer396タウに特異的な抗体で調べる。ウェスタンブロッティングで用いたHRP連結抗体の化学発光シグナルをCarestream Image Stationを用いて検出し、pSer396およびβ-アクチンのブロット濃度測定をImageJ（NIH）を用いて分析する。
【０５３３】
さらなる例において、候補化合物の活性は、前述の溶解物を全タウコーティングプレートに添加して特異的pSer396抗体で検出することにより、ELISAによって測定することができる。ELISAシグナルの比色検出を、Cytation3プレート読み取り器（Biotek）により実施する。
【０５３４】
本開示をさらに例示するために、以下の実施例が含まれる。実施例は、当然のことながら、本開示を具体的に限定すると解釈されるべきではない。添付の特許請求の範囲の領域内のこれらの実施例の変種は、当業者の技術の範囲内であり、本明細書において記載し、特許請求する、本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示および当分野の技術を与えられた当業者であれば、徹底的な実施例なしに本発明を調製および使用しうることを理解するであろう。
【実施例】
【０５３５】
化合物調製
本開示の化合物を調製する際に用いる出発原料は、公知であるか、公知の方法により作成されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求する化合物に関係する前駆体および官能基を調製するための方法は、全般的に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を与えられた当業者は、任意の化合物を調製するための十分な技術が備わっている。
【０５３６】
有機化学の技術者であれば、詳細な指示なしに容易に操作を行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは十分に当業者の領域および技量の範囲内であることが理解される。これらには、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子および求核の両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、（その全体が本明細書に組み入れられる）March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013)、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry: 5th Ed., Springer (2007)、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999)などの標準の教科書において議論されている。
【０５３７】
当業者であれば、特定の反応は、分子内の他の官能基をマスクまたは保護し、したがって任意の望ましくない副反応を避ける、および/または反応の収率を上げる場合に、最もうまく実施されることを容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は、そのような収率の上昇を達成するため、または望ましくない反応を避けるために、保護基を利用する。これらの反応は文献において見いだされ、これらもまた十分に当業者の領域の範囲内である。これらの操作の多くの例は、例えば、P. Wuts Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons (2014)において見いだすことができ、その全体が本明細書に組み入れられる。
【０５３８】
本明細書において用いる商標は例にすぎず、開示の時に用いられた例示的材料を表している。当業者であれば、ロット、製造工程などの変動が予想されることを理解するであろう。したがって、実施例、およびその中で用いる商標は非限定的であり、これらは限定されることを意図せず、当業者が本開示の態様の1つまたは複数を実施するためにどのように選択しうるかを単に例示するものである。
【０５３９】
（1H）核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、Bruker NMR分光計（Avance TM DRX300、1H用300MHzまたはAvance TM DRX500、1H用500MHz）またはVarian NMR分光計（Mercury 400BB 、1H用400MHz）で示した溶媒中で測定した。ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場への百万分率（ppm）で表す。ピーク多重度は以下のとおりに示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；ABq、AB四重線；quin、五重線；sex、六重線；sep、七重線；non、九重線；dd、二重線の二重線；ddd、二重線の二重線の二重線；d/ABq、AB四重線の二重線；dt、三重線の二重線；td、二重線の三重線；dq、四重線の二重線；m、多重線。
【０５４０】
以下の略語は示される意味を有する。
ブライン = 飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3 = 重水素化クロロホルム
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 = 重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS = 電子スプレー質量分析
EtOAc = 酢酸エチル
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HCl = 塩酸
HOAc = 酢酸
ISCO = Teledyne ISCO, IncのブランドCombiFlash(登録商標)Rf 200
KOAc = 酢酸カリウム
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
LC/MS = 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
MsCl = 塩化メシルまたは塩化メタンスルホニル
MTBE = メチルtert-ブチルエーテル
MW = マイクロ波照射
NaBH3CN = シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
Na(OAc)3BH = トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR = 核磁気共鳴
ON = 終夜
Pd(dppf)Cl2 = 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II) ジクロリド
Pd(PPh3)4 = テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
r.t. = 室温
SPhos Pd G3 = [(2-ジ-シクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホネート メタンスルホネート
SPhos Pd G4 = メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-メチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)
TBAF = フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
【０５４１】
以下の例示的スキームは読者の指標のために提供し、本明細書において提供する化合物の例示的作成法をひとまとめに表す。さらに、本開示の化合物の他の調製法は、当業者であれば、以下の反応スキームおよび実施例に照らして容易に明らかになるであろう。当業者であれば、文献および本開示を考慮して、これらの化合物をそれらの方法によって調製するのに十分な備えがある。以下に示す合成スキームにおいて用いる化合物番号は、それらの特定のスキームだけのためであり、明細書の他の部分における同じ番号と解釈または混同されるべきではない。特に記載がないかぎり、すべての変数は上で規定するとおりである。
【０５４２】
一般的手順
本開示の式Iの化合物をスキーム1に示すように調製することができる。
2019515931.tif 000116
【０５４３】
スキーム1は、最初にアミンを種々の酸(III)とカップリングしてアミドIVを生成することによる、イソキノリン-3-カルボキサミド誘導体(IX)の調製のための方法を記述する。次にブロモ誘導体IVをビス(ピナコラト)ジボロンと反応させてピナコールエステル(V)を得る。種々の5員ヘテロアリールブロミド(VIII)との鈴木カップリングにより所望のR3置換イソキノリンIXを得る。あるいは、ブロモ誘導体IVを種々の5員ヘテロアリールピナコールエステル(VI)と鈴木カップリングするかまたは種々の5員ヘテロアリールスタンナン(VII)とカップリングすることで最終R3置換イソキノリンIXを生成する。
【０５４４】
いくつかの態様では、本開示の式Iの化合物をスキーム2に示すように調製することができる。
2019515931.tif 000117
【０５４５】
スキーム2は、最初にアミンをカルボノクロリジン酸4-ニトロフェニルとカップリングした後、種々のR6 NHヘテロシクリルとカップリングすることによる、イソキノリン-3-カルボキサミド中間体(IVa)の調製のための方法を記述する。次に中間体IVaをスキーム1または3においてIVの代わりに使用することができる。
【０５４６】
他の態様では、本開示の式Iの化合物をスキーム3に示すように調製することができる。
2019515931.tif 000118
【０５４７】
スキーム3は、ブロモ中間体IVまたはIVaで出発し、種々のR3 NHヘテロアリールの窒素とカップリングすることで最終R3置換イソキノリンIXaを生成する、イソキノリン-3-カルボキサミド誘導体(IXa)の調製のための方法を記述する。
【０５４８】
例示的な化合物の実施例
中間体6-ブロモイソキノリン-1-d-3-アミン(XI)の調製を以下のスキーム4に示す。
2019515931.tif 000119
【０５４９】
工程1
1,6-ジブロモイソキノリン-3-アミン(X)(0.5g、1.66mmol)、ギ酸アンモニウム-d5(0.56g、8.28mmol)、およびPd(PPh3)4(191.3mg、0.170mmol)のDMF(5mL)中混合物を50℃に48時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させた。固体を濾取し、水およびEtOAcで洗浄した。固体を高真空乾燥させて6-ブロモ-1-ジュウテリオ-イソキノリン-3-アミン(XI)(115mg、0.513mmol、収率31.0%)を淡黄色固体として得た。
2019515931.tif 000120
【０５５０】
中間体6-ブロモ-4-クロロイソキノリン-3-アミン(XIII)の調製を以下のスキーム5に示す。
2019515931.tif 000121
【０５５１】
工程1
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(1.0g、4.48mmol)のDMF(15mL)中攪拌懸濁液に0℃で1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(598.6mg、4.48mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で6時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)に加え、1時間攪拌し、得られた固体を濾取し、終夜風乾させて6-ブロモ-4-クロロ-イソキノリン-3-アミン(XIII)(922mg、3.58mmol、収率79.9%)をベージュ色固体として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2019515931.tif 000122
【０５５２】
中間体6-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-アミン(XV)の調製を以下のスキーム6に示す。
2019515931.tif 000123
【０５５３】
工程1
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(2.g、8.97mmol)のDMF(25.1mL)中攪拌懸濁液に0℃で1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(2.02g、8.97mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物のLC-MSは反応完了および所望の生成物を示した。溶媒を減圧除去し、残渣をC18シリカゲル(240g)[0→100% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-4-ヨード-イソキノリン-3-アミン(XIV)(1.95g、5.58mmol、収率62.2%)を褐色固体として生成した。
2019515931.tif 000124
【０５５４】
工程2
6-ブロモ-4-ヨード-イソキノリン-3-アミン(XIV)(1.0g、2.87mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(0.72g、2.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g、0.29mmol)、およびK3PO4(5.73mL、5.73mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中攪拌溶液を90℃で3日間加熱した。溶媒を高真空除去し、残渣をC18シリカゲル(240g)[0→20% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-4-メチル-イソキノリン-3-アミン(XV)(74mg、0.312mmol、収率10.9%)を帯黄白色固体として生成した。
2019515931.tif 000125
【０５５５】
中間体6-ブロモ-7-フルオロイソキノリン-3-アミン(XVIII)の調製を以下のスキーム7に示す。
2019515931.tif 000126
【０５５６】
工程1
バイアルに2,2-ジエトキシアセトニトリル(XVI)(1.0g、7.74mmol)のMeOH(7.74mL)溶液を加えた後、MeONa/MeOH(0.18mL、0.77mmol)を滴下した。反応液を室温で20時間撹拌した。HOAc(44.3μL、0.77mmol)をpH=7〜8まで加えた(pHストリップを使用して)。(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メタンアミン塩酸塩(XVII)(1.86g、7.74mmol)を加え、40℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。硫酸(12.6mL、232.3mmol)を加え、40℃で16時間攪拌した。NH4OH(30.8mL、240.0mmol)を0℃で滴下した。溶媒を減圧除去し、残渣をC18シリカゲル(240g)[0→50% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-7-フルオロ-イソキノリン-3-アミン(XVIII)(1.33g、5.50mmol、収率71.1%)を帯黄白色固体として生成した。
2019515931.tif 000127
【０５５７】
中間体6-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-アミン(XX)および6-ブロモ-5-クロロイソキノリン-3-アミン(XXI)の調製を以下のスキーム8に示す。
2019515931.tif 000128
【０５５８】
工程1
MeOH(4.57mL)を収容するバイアル中の2,2-ジエトキシアセトニトリル(XVI)(0.59g、4.57mmol)の攪拌溶液にMeONa(0.1mL、0.46mmol)を滴下した。反応液を35℃で20時間攪拌した。HOAcを加えた(26.1μL、0.46mmol)(pHストリップを使用してpHが7〜8であることを確認した)後、(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)メタンアミン(XIX)(1.01g、4.57mmol)を加えた。混合物を35℃で40時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。硫酸(7.43mL、137.0mmol)を加えた後、35℃で16時間攪拌した。NH4OH(60.6mL、141.6mmol)を0℃で加えた。反応液をセライトを通じて濾過し、C18シリカゲル(240g)[0→30% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-7-クロロ-イソキノリン-3-アミン(XX)および6-ブロモ-5-クロロイソキノリン-3-アミン(XXI)の1:1混合物(NMRによる)(633.7mg、2.46mmol、収率53.9%)を生成した。
2019515931.tif 000129
【０５５９】
中間体6-ブロモ-7-メチルイソキノリン-3-アミン(XXIII)および6-ブロモ-5-メチルイソキノリン-3-アミン(XXIV)の調製を以下のスキーム9に示す。
2019515931.tif 000130
【０５６０】
工程1
MeOH(2.52mL)を収容するバイアル中の2,2-ジエトキシアセトニトリル(XVI)(0.33g、2.52mmol)の攪拌溶液にMeONa(0.23mL、0.25mmol)を滴下した。反応液を22℃で20時間攪拌した。HOAcを加えた(14.4μL、0.25mmol)(pHストリップを使用してpHが7〜8であることを確認した)後、(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メタンアミン(XXII)(0.5g、2.52mmol)を加えた。混合物を40℃で40時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。硫酸(4.09mL、75.49mmol)を加えた後、40℃で16時間攪拌した。NH4OH(33.4mL、78mmol)を0℃で加えた。反応液をセライトを通じて濾過し、C18シリカゲル(240g)[0→30% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-7-メチルイソキノリン-3-アミン(XXIII)および6-ブロモ-5-メチルイソキノリン-3-アミン(XXIV)の1:1混合物(NMRによる)(378mg、1.59mmol、収率63.4%)を生成した。
2019515931.tif 000131
【０５６１】
中間体1-(ブロモメチル)-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン(XXVII)の調製を以下のスキーム10に示す。
2019515931.tif 000132
【０５６２】
工程1
1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(XXV)(3.7334g、24.23mmol)をTHF(162mL)に溶解させ、0℃に冷却した。次にLAH(1.1614g、29.07mmol)を加え、反応液を40℃に終夜加熱した。反応液を0℃に冷却した。水(2mL)を加えて反応液を反応停止させた後、2N NaOH(0.3mL)を加えた。反応液を攪拌して形成された析出物を濾去し、エーテルで洗浄した。水相を除去し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、慎重に濃縮して(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(XXVI)(1.5376g、10.98mmol、収率45.3%)を透明揮発性液体として得た。
【０５６３】
工程2
(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(XXVI)(1.6g、11.42mmol)のDCM(23mL)溶液にEt3N(1.9mL、13.7mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却し、MsClを滴下した。反応液を0℃で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。次に粗生成物メシレートをアセトン(22mL)に溶解させた。LiBr(4.96g、57.1mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。アセトンを慎重に除去し、残渣を水とエーテルとの間で分配した。水相を分離し、エーテルで再抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、慎重に濃縮して1-(ブロモメチル)-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン(XXVII)(1.2867g、6.34mmol、収率55.5%)を、残留量のアセトンを伴う金色液体として得た。
2019515931.tif 000133
【０５６４】
実施例1
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(271)の調製を以下のスキーム11に示す。
2019515931.tif 000134
【０５６５】
工程1
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(XXVIII)(1.542g、6.72mmol)およびHATU(2.56g、6.72mmol)の攪拌溶液にDIPEA(2.349mL、13.45mmol)を加えた。10分後、6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(1g、4.48mmol)を加えた後、DMAP(0.110g、0.897mmol)を加え、混合物を70℃に終夜加熱した。混合物のLC/MSはアミンから生成物への変換完了を示した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAcに取り込み、水、飽和NaHCO3水溶液、およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、残渣を高真空乾燥させて粗生成物tert-ブチル 4-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(XXIX)を褐色ゴム状固体(2.29g、5.27mmol、収率11.8%)として得た。精製せずに次の工程に使用した。
【０５６６】
工程2
tert-ブチル 4-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(XXIX)(1.0g、2.302mmol)のDCM(4.0mL)中攪拌溶液にTFA(4.0mL、51.9mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を7N NH3/MeOHで中和し、濃縮し、高真空乾燥させてN-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドを濃褐色固体(0.769g、2.302mmol、収率100%)として得た。精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C15H16BrN3Oの実測値m/z 336.1 (81BrM+H)。
【０５６７】
工程3
N-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(0.769g、2.30mmol)および炭酸カリウム(1.271g、9.20mmol)のMeCN(10ml)中攪拌懸濁液に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(0.270mL、2.300mmol)を加えた。次に混合物を90℃に終夜加熱した。別の等量の1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(0.270mL、2.300mmol)を加え、加熱を2日目の夜にわたって90℃で続けた。反応混合物をシリカに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(0→100%)、次にCHCl3/MeOH(0→100%、これにより未反応出発原料を回収)を使用するISCOで精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、超音波処理し、固体を濾取し、高真空乾燥させてN-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(XXX)を帯黄白色固体(0.31g、0.720mmol、収率31.3%)として得た。
2019515931.tif 000135
【０５６８】
工程4
N-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(XXX)(0.170g、0.395mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.150g、0.593mmol)、酢酸カリウム(0.116g、1.185mmol)、およびPd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(0.032g、0.040mmol)の溶液をジオキサン(2.5mL)に取り込んだ。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、混合物を95℃に5時間加熱してN-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(XXXI)を生成した。ESIMS C24H31BF3N3O3の実測値m/z 478.1 (M+1)。ワークアップまたはさらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０５６９】
工程5
上記溶液に4-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(XXXII)(0.064g、0.395mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(0.032g、0.040mmol)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.395mL、0.790mmol)を加えた。反応混合物を95℃で終夜加熱した。反応混合物をシリカに吸収させ、CHCl3/MeOH中7N NH3(0→5%)を使用するISCOで、続いて分取TLCで精製してN-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(271)をベージュ色固体(0.011g、0.025mmol、収率6.44%)として得た。
2019515931.tif 000136
【０５７０】
実施例2
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(86)の調製を以下のスキーム12に示す。
2019515931.tif 000137
【０５７１】
工程1
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(72)(0.095g、0.283mmol)のMeOH(1.5mL)溶液にオキセタン-3-オン(0.027mL、0.425mmol)を加えた後、HOAc(0.081mL、1.416mmol)を加えた。混合物を20分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.027g、0.425mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc/飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、粗生成物をISCO(0→5% CHCl3/MeOH中7N NH3)で精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮し、残渣をDCMに懸濁させ、超音波処理し、固体を濾取してN-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(86)を帯黄白色固体(62.0mg、0.158mmol、収率56.0%)として得た。
2019515931.tif 000138
【０５７２】
実施例3
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1075)およびN-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(1076)の調製を以下のスキーム13に示す。
2019515931.tif 000139
【０５７３】
工程1
tert-ブチル 4-[(6-ブロモ-3-イソキノリル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート(XXXIII)(1g、2.3mmol)、NaOAc(566.6mg、6.91mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(953mg、3.45mmol)、およびPd(dppf)Cl2(376mg、0.46mmol)のMeOH(20mL)中混合物を75℃で終夜加熱した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、(25%→100% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 3-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボニル)アミノ]イソキノリン-6-カルボキシレート(XXXIV)(950mg、2.30mmol、収率99.8%)を灰色固体として得た。ESIMS C22H27N3O5の実測値m/z 414.2 (M+1)。
【０５７４】
工程2
メチル 3-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボニル)アミノ]イソキノリン-6-カルボキシレート(XXXIV)(950.mg、2.3mmol)のMeOH(15mL)中攪拌溶液に2N NaOH水溶液(2.3mL、4.6mmol)を加え、混合物を50℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に取り込み、1N HClで酸性化し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、高真空乾燥させて3-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボニル)アミノ]イソキノリン-6-カルボン酸(XXXV)(900mg、2.25mmol、収率98.1%)を褐色固体として得た。ESIMS C21H25N3O5の実測値m/z 400.2 (M+1)。
【０５７５】
工程3
3-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボニル)アミノ]イソキノリン-6-カルボン酸(XXXV)(0.5g、1.26mmol)、HATU(0.48g、1.26mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.66mL、3.77mmol)のDMF(10mL)中混合物を10分間攪拌した。次に3-アミノ-1,1-ジメチルチオ尿素(0.18g、1.51mmol)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をCHCl3に取り込み、飽和NaHCO3、H2O、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、次に濃縮乾固させてtert-ブチル 4-[[6-[(ジメチルカルバモチオイルアミノ)カルバモイル]-3-イソキノリル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート(XXXVI)(600mg、1.20mmol、収率95.4%)を褐色固体として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C24H32N6O4Sの実測値m/z 501.2 (M+1)。
【０５７６】
工程4
tert-ブチル 4-[[6-[(ジメチルカルバモチオイルアミノ)カルバモイル]-3-イソキノリル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート(XXXVI)(600mg、1.2mmol)、2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イウムクロリド(405.2mg、2.4mmol)、およびN,N-ジエチルエタンアミン(0.5mL、3.6mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0→10% 7N-NH3-MeOH/CHCl3)で精製してtert-ブチル 4-[[6-[5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-イソキノリル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート(XXXVII)(60mg、0.129mmol、収率10.7%)を褐色固体として得た。ESIMS C24H30N6O4の実測値m/z 467.2 (M+1)。
【０５７７】
工程5
tert-ブチル 4-[[6-[5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-イソキノリル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート(XXXVII)(60mg、0.130mmol)のDCM(2mL)中攪拌溶液にTFA(0.2mL、2.57mmol)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0→10% 7N-NH3-MeOH/CHCl3)で精製してN-[6-[5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-イソキノリル]ピペリジン-4-カルボキサミド(1075)(32mg、0.087mmol、収率67.9%)を白色固体として得た。
2019515931.tif 000140
【０５７８】
工程6
N-[6-[5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-イソキノリル]ピペリジン-4-カルボキサミド(1075)(27mg、0.070mmol)、NaBH3CN(14.03mg、0.070mmol)、および触媒量のHOAcにMeOH(2mL)中混合物を30分間攪拌し、ホルムアルデヒド(2.21mg、0.070mmol)を加え、攪拌を2時間続けた。反応混合物を最小量の飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(0→20% 7N.NH3-MeOH/CHCl3)で精製してN-[6-[5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-イソキノリル]-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド(1076)(25mg、0.066mmol、収率89.2%)を白色固体として得た。
2019515931.tif 000141
【０５７９】
実施例4
N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド(1074)およびN-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド(1075)の調製を以下のスキーム14に示す。
2019515931.tif 000142
【０５８０】
工程1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボン酸(XXXVIII)(1.07mL、13.99mmol)、HATU(7.09g、18.65mmol)、およびDIPEA(4.87mL、27.97mmol)のDMF(40mL)中混合物を10分間攪拌した。次に、6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(2.08g、9.32mmol)およびDMAP(0.23g、1.86mmol)を加えた後、混合物を80℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/飽和NaHCO3の間で分配し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。次に有機物を分離し、乾燥させ(MgSO4)、次に濃縮乾固させた。次に粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0→40% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させ、ヘキサンで再結晶してtert-ブチル 4-[(6-ブロモ-3-イソキノリル)カルバモイル]-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(XXXIX)(2.94g、6.50mmol、収率69.7%)を白色固体として得た。ESIMS C20H23BrFN3O3の実測値m/z 452.1 (79BrM+1)。
【０５８１】
工程2
tert-ブチル 4-[(6-ブロモ-3-イソキノリル)カルバモイル]-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(XXXIX)(1.92g、4.24mmol)のDCM(8mL)懸濁液にTFA(8.mL、103.84mmol)を0℃で加え、混合物を1時間攪拌した。溶媒を濃縮し、CHCl3(3X)でトリチュレートし、得られた固体を高真空乾燥させてN-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキサミド(XL)(1.979g、4.24mmol、収率100%)を帯黄白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C15H15BrFN3Oの実測値m/z 352.0 (79BrM+1)。
【０５８２】
工程3
N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキサミド(XL)(1.98g、4.24mmol)のMeCN(20mL)懸濁液に1-ヨード-2-メチル-プロパン(0.98mL、8.48mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。溶媒を濃縮し、7N NH3/MeOHで処理し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(0→30% CHCl3/10% 7N NH3 MeOH)で精製してN-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-フルオロ-1-イソブチル-ピペリジン-4-カルボキサミド(XLI)(1.4g、3.43mmol、収率80.9%)をベージュ色固体として得た。ESIMS C19H23BrFN3Oの実測値m/z 408.1 (79BrM+1)。
【０５８３】
工程4
N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-フルオロ-1-イソブチル-ピペリジン-4-カルボキサミド(XLI)(150mg、0.370mmol)、1H-トリアゾール(0.04mL、0.730mmol)、Cs2CO3(239mg、0.730mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(6.48mg、0.070mmol)、およびCuI(0.mL、0.040mmol)のDMF(2mL)中混合物をN2ガスで10分間掃流した。次に混合物を120℃に終夜加熱した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をRP-HPLCで精製した。純粋画分を一緒にし、減圧乾燥させてN-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド(1073)(3.5mg、0.008mmol、収率2.2%)を帯黄白色固体として;
2019515931.tif 000143
; また、N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イソキノリン-3-イル)-4-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド(1074)(2mg、0.005mmol、収率1.2%)を帯黄白色固体として得た;
2019515931.tif 000144
。
【０５８４】
実施例5
trans-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1064)の調製を以下のスキーム15に示す。
2019515931.tif 000145
【０５８５】
工程1
trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(XLII)(1.15mL、56.04mmol)、HATU(21.31g、56.04mmol)、6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(10.g、44.83mmol)、およびDMAP(1.1g、8.97mmol)のDMF(100mL)中混合物にDIPEA(23.4mL、134.49mmol)を加えた。混合物を70℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却した後、水(800mL)を加え、約2時間攪拌した。固体を濾取し、飽和NH4Cl水溶液、水、および飽和NaHCO3水溶液で順次洗浄した。固体を高真空乾燥させてtert-ブチル trans-N-[4-[(6-ブロモ-3-イソキノリル)カルバモイル]シクロヘキシル]カルバメート(XLIII)(17.87g、39.86mmol、収率88.9%)を灰色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C21H26BrN3O3の実測値m/z 448.1 (79BrM+1)。
【０５８６】
工程2
tert-ブチル trans-N-[4-[(6-ブロモ-3-イソキノリル)カルバモイル]シクロヘキシル]カルバメート(XLIII)(5.g、11.15mmol)のDCM(20mL)中攪拌溶液にTFA(10mL、129.8mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を7N NH3/MeOHで処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(25→100% CHCl3/CHCl3中10% 7N NH3 MeOH)で精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮し、残渣をEtOAcに懸濁させ、超音波処理し、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空乾燥させてtrans-4-アミノ-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)シクロヘキサンカルボキサミド(XLIV)(3g、8.61mmol、収率77.2%)をベージュ色固体として得た。ESIMS C16H18BrN3Oの実測値m/z 348.1 (79BrM+1)。
【０５８７】
工程3
trans-4-アミノ-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)シクロヘキサンカルボキサミド(XLIV)(550mg、1.58mmol)、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(XLV)(439.53mg、1.9mmol)、およびK2CO3(654.8mg、4.74mmol)のMeCN(8mL)中混合物を還流温度に24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。次に有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、次に濃縮乾固させた。粗生成物をEtOAcに溶解させ、超音波処理し、固体を濾取し、高真空乾燥させて所望の生成物trans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-モルホリノ-シクロヘキサンカルボキサミド(XLVI)(320mg、0.765mmol、収率48.4%)を帯黄白色固体として得た。ESIMS C20H24BrN3O2の実測値m/z 418.1 (79BrM+1)。
【０５８８】
工程4
2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(XLVII)(62.5mg、0.300mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(9.76mg、0.010mmol)、およびtrans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-モルホリノ-シクロヘキサンカルボキサミド(XLVI)(100mg、0.240mmol)のMeCN(1mL)中混合物に2M K2CO3水溶液(0.3mL、0.600mmol)を加えた。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、溶液を90℃に0.5時間加熱した。有機層を慎重に分離し、シリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0→40% CHCl3/MeOH中10% 7N NH3)、続いて分取TLCで精製した。精製物をEtOAcに懸濁させ、超音波処理し、固体を濾取し、高真空乾燥させてtrans-N-[6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-3-イソキノリル]-4-モルホリノ-シクロヘキサンカルボキサミド(1064)(18mg、0.043mmol、収率17.9%)を帯黄白色固体として得た。
2019515931.tif 000146
【０５８９】
実施例6
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1017)の調製を以下のスキーム16に示す。
2019515931.tif 000147
【０５９０】
工程1
trans-4-アミノ-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)シクロヘキサンカルボキサミド(XLVIII)(3g、8.61mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液にホルムアルデヒド(8.64mL、42.93mmol)を加えた。15分後、Na(OAc)3BH(9.1g、42.93mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水に取り込み、1N NaOH溶液で塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルに懸濁させ、超音波処理し、固体を濾取し、高真空乾燥させて所望の生成物trans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(XLIX)(2.28g、6.06mmol、収率70.3%)をベージュ色固体として得た。ESIMS C18H22BrN3Oの実測値m/z 376.1 (79BrM+1)。
【０５９１】
工程2
2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(L)(138.9mg、0.660mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(43.4mg、0.050mmol)、2M K2CO3水溶液(0.66mL、1.33mmol)、およびtrans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(XLIX)(200mg、0.530mmol)のMeCN(2.5mL)中混合物に。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、溶液をマイクロ波で110℃に30分間加熱した。有機層を慎重に分離し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(0→50% CHCl3/CHCl3中10% 7N NH3 MeOH)で精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮し、生成物をEtOAcに懸濁させ、超音波処理し、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空乾燥させてtrans-4-(ジメチルアミノ)-N-[6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-3-イソキノリル]シクロヘキサンカルボキサミド(1017)(92mg、0.243mmol、収率45.7%)をベージュ色固体として得た。
2019515931.tif 000148
【０５９２】
実施例7
trans-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1007)の調製を以下のスキーム17に示す。
2019515931.tif 000149
【０５９３】
工程1
メチル trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(LI)(5.0g、29.03mmol)、イミダゾール(3.95g、58.07mmol)、およびtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(4.81g、31.94mmol)のDMF(50mL)中混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒を1/2量に濃縮し、水(200mL)を加え、MTBEで抽出した。有機層を分離し、1N HCl、H2O、およびブラインで洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を濃縮乾固させてメチル trans-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキサンカルボキシレート(LII)(8.09g、28.24mmol、収率97.3%)を無色油状物として得た。ESIMS C15H30O3Siの実測値m/z 287.1 (M+1)。
【０５９４】
工程2
THF(20mL)およびMeOH(20mL)の混合物中のメチル trans-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキサンカルボキシレート(LII)(8.05g、28.1mmol)の攪拌溶液に2M NaOH溶液(28.1mL、56.2mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を1/3量に減少させ、1N HClで酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空乾燥させて所望の生成物5グラムを得た。濾液をEtOAc(2x)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させてさらに1.1gのtrans-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキサンカルボン酸(LIII)(合計6.1g、22.39mmol、収率79.7%)を白色固体として得た。
2019515931.tif 000150
【０５９５】
工程3
DIPEA(5.86mL、33.62mmol)、DMAP(0.27g、2.24mmol)、およびHATU(5.11g、13.45mmol)のDMF(30mL)中混合物を10分間攪拌した。次に6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(2.5g、11.21mmol)を加えた後、trans-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキサンカルボン酸(LIII)(3.66g、13.45mmol)を加えた。混合物を70℃に終夜加熱した。さらなる0.5当量のHATUを加え、混合をさらに6時間続けた。溶媒を濃縮し、残渣をEtOAcに取り込み、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。次に有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0→30% EtOAc/ヘキサン)で精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮してtrans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキサンカルボキサミド(LIV)(2.25g、4.71mmol、収率42.0%)を結晶性帯黄白色固体として得た。
2019515931.tif 000151
【０５９６】
工程4
trans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキサンカルボキサミド(LIV)(2.24g、4.69mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液にTBAFのTHF中1M溶液(7.04mL、7.04mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した(LCMSによりモニタリング)。水を反応混合物に加え、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、粗生成物をEtOAcに懸濁させ、超音波処理し、固体を濾取し、高真空乾燥させてtrans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(LV)(1.437g、3.96mmol、収率84.3%)を明ベージュ色固体として得た。ESIMS C17H19BrN2O2の実測値m/z 363.1 (79BrM+1)。
【０５９７】
工程5
DMSO(0.59mL、8.26mmol)のDCM(3mL)中攪拌溶液にAr下、-78℃でDCM(1mL)中二塩化オキサリル(0.36mL、4.13mmol)を滴下した。15分後、THF(12mL)およびDMSO(0.5mL)の混合物中trans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(LV)(1.0g、2.75mmol)を加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。次にTEA(1.15mL、8.26mmol)を加え、混合物を1時間攪拌し続け、室温に1時間昇温させた。反応混合物をH2OおよびDCMで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtrans-4-ホルミル-N-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-3-イソキノリル]シクロヘキサンカルボキサミド(LVI)(215mg、0.593mmol、収率108.1%)を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C17H17BrN2O2の実測値m/z 361.05 (79BrM+1)。
【０５９８】
工程6
1-メチルピペラジン(0.23mL、2.03mmol)、trans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-ホルミル-シクロヘキサンカルボキサミド(LVI)(490mg、1.36mmol)のDCE (6 mL)中混合物を20分間攪拌した。次にNa(OAc)3BH(431.2mg、2.03mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、H2O、およびブラインで洗浄した。次に有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、次に濃縮乾固させてtrans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド(LVII)(610mg、1.37mmol、収率100%)をベージュ色固体として得た。ESIMS C22H29BrN4Oの実測値m/z 445.1 (79BrM+1)。
【０５９９】
工程7
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(LVIII)(54.7mg、0.280mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(18.3mg、0.020mmol)、およびtrans-N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド(LVII)(100mg、0.220mmol)の混合物をMeCN(1mL)に取り込み、2M K2CO3水溶液(0.28mL、0.560mmol)を加えた。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、110℃に0.5時間加熱した。有機層を分離し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(10→80% CHCL3/CHCl3中10% 7N NH3 MeOH)で精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮し、残渣をEtOAc/ジエチルエーテル混合物に懸濁させ、超音波処理し、得られた固体を濾取し、減圧乾燥させてtrans-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-N-(6-オキサゾール-5-イル-3-イソキノリル)シクロヘキサンカルボキサミド(1007)(25mg、0.058mmol、収率25.7%)を明褐色固体として得た。
2019515931.tif 000152
【０６００】
実施例8
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(822)の調製を以下のスキーム18に示す。
2019515931.tif 000153
【０６０１】
工程1〜2
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(4.0g、17.93mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(1.03g、1.26mmol)、KOAc(4.39g、44.83mmol)、および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5.01g、19.72mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中混合物にN2を2分間吹き込んだ。反応混合物を密封し、90℃で1.5時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジオキサン(50mL)に取り込んだ。懸濁液に4-ブロモ-2-メチル-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(LX)(3.39g、17.93mmol)、続いてK3PO4(9.52g、44.83mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(1.03g、1.26mmol)、および水(15mL)を加えた。混合物をN2で1分間掃流し、密封し、再度90℃で19時間加熱した。混合物を室温に冷却し、約20mLに濃縮した。濃縮物をEtOAcで希釈し、セライトパッドを通じて濾過した。濾液を水で希釈し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル中でトリチュレートし、得られた固体を濾過して4-(3-アミノ-6-イソキノリル)-2-メチル-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(LXI)(4.1g、16.2mmol、収率90.6%)を褐色固体として得た。
2019515931.tif 000154
【０６０２】
工程3
4-(3-アミノ-6-イソキノリル)-2-メチル-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(LXI)(1.07g、4.25mmol)、ピペリジン(0.84mL、8.51mmol)、および触媒量のHOAcのDCE(10mL)中混合物を30分間攪拌した。Na(OAc)3BH(1.8g、8.51mmol)を加え、攪拌を室温で12時間続けた。反応混合物を最小量の飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(0→20% 7N NH3-MeOH/CHCl3)で精製して6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]イソキノリン-3-アミン(LXII)(800mg、2.49mmol、収率58.5%)を白色固体として得た。ESIMS C19H23N5の実測値m/z 322.2 (M+1)。
【０６０３】
工程4
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸(XXVIII)(1.15mL、1.63mmol)、HATU(703.87mg、1.85mmol)、およびDIPEA(0.57mL、3.27mmol)のDMF(5mL)中混合物を10分間攪拌した。この混合物に6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]イソキノリン-3-アミン(LXII)(350mg、1.09mmol)およびDMAP(26.61mg、0.220mmol)を加え、混合物を50℃で終夜攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をEtOAcに取り込み、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。次に有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、次に濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(25%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、超音波処理し、固体を濾取し、高真空乾燥させてtert-ブチル 4-[[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3-イソキノリル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート(LXIII)(550mg、1.03mmol、収率94.8%)を濃ベージュ色固体として得た。ESIMS C30H40N6O3の実測値m/z 533.3 (M+1)。
【０６０４】
工程5
tert-ブチル 4-[[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3-イソキノリル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート(LXIII)(300mg、0.560mmol)のDCM(5mL)中攪拌溶液にTFA(1.23mL、15.91mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(0→10% 7N.NH4-MeOH/CHCl3)で精製し、純粋画分を濃縮し、固体をMeOHでトリチュレートし、濾過し、乾燥させてN-[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3-イソキノリル]ピペリジン-4-カルボキサミド(LXIV)(191mg、0.441mmol、収率78.4%)を白色固体として得た。ESIMS C25H32N6Oの実測値m/z 433.3 (M+1)。
【０６０５】
工程6
N-[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3-イソキノリル]ピペリジン-4-カルボキサミド(LXIV)(95mg、0.220mmol)および2-メチルプロパナール(0.06mL、0.660mmol)のMeOH(2mL)中攪拌混合物にNaCNBH3(27.6mg、0.440mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間〜1時間攪拌した。反応混合物を最小量の飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(0→10% 7N.NH3-MeOH/CHCl3)で精製して1-イソブチル-N-[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3-イソキノリル]ピペリジン-4-カルボキサミド(822)(30mg、0.061mmol、収率28.0%)をベージュ色固体として得た。
2019515931.tif 000155
【０６０６】
実施例9
2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-3-イソキノリル]アセトアミド(274)の調製を以下のスキーム19に示す。
2019515931.tif 000156
【０６０７】
工程1
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(1.0g、4.48mmol)およびDMAP(109.5mg、0.90mmol)のDCE(35mL)中攪拌懸濁液にDIPEA(3.12mL、17.93mmol)を加えた後、2-クロロアセチルクロリド(1.07mL、13.45mmol)を加えた。混合物を75℃に終夜加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、次に濃縮乾固させた。次に、粗生成物をEtOAc/ヘキサン(0→100%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-2-クロロ-アセトアミド(LXV)を明黄色固体(350mg、1.16mmol、収率26.1%)として得た。ESIMS C11H8BrClN2Oの実測値m/z 298.9 (79BrM+H)。
【０６０８】
工程2
N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-2-クロロ-アセトアミド(LXV)(100mg、0.33mmol)、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(LXVI)(209.6mg、1.67mmol)、KI(0.02mL、0.33mmol)、およびK2CO3(461.4mg、3.34mmol)のDMF(2mL)溶液を90℃に終夜加熱した。次に反応液を濃縮乾固させ、残渣をEtOAcに取り込み、有機層を水、次にブラインで洗浄した。次に有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮乾固させてN-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アセトアミド(LXVII)を濃褐色高粘度ゴム状物(110mg、0.312mmol、収率94.6%)として得た。精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C15H15BrFN3Oの実測値m/z 352.2 (79BrM+H)。
【０６０９】
工程3
N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アセトアミド(LXVII)(116.2mg、0.33mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ(LXVIII)(103mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg、0.03mmol)のMeCN(1.5mL)溶液に2M K2CO3水溶液(0.5mL、0.99mmol)を加えた。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、80℃に3時間加熱した。有機層を慎重に分離し、シリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0→30% CHCl3/MeOH中10% 7N NH3)で精製した。純粋画分を濃縮し、残渣を最小量のEtOAcに懸濁させ、超音波処理し、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-3-イソキノリル]アセトアミド(274)を白色固体(58.0mg、0.164mmol、収率49.7%)として得た。
2019515931.tif 000157
【０６１０】
実施例10
(S)-N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(971)の調製を以下のスキーム20に示す。
2019515931.tif 000158
【０６１１】
工程1
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(LXIX)(1.435g、7.4mmol)およびCs2CO3(2.89g、8.87mmol)のDMF(15mL)中攪拌懸濁液にトリジュウテリオ(ヨード)メタン(0.51mL、8.13mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、高真空乾燥させて4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリジュウテリオメチル)ピラゾール(LXX)(3.9g、18.48mmol、収率249.8%)を白色固体として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C10H14[2H3]BN2O2の実測値m/z 212. (M+1)。
【０６１２】
工程2
6-ブロモ-3-クロロ-イソキノリン(XII)(0.5g、2.06mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリジュウテリオメチル)ピラゾール(LXX)(1.305g、6.19mmol)、およびSPhos Pd G4(81.9mg、0.100mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物に2M K2CO3水溶液(3.88mL、7.77mmol)を加えた。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、混合物をマイクロ波で110℃に0.5時間加熱した。有機層を慎重に分離し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(0→100% ヘキサン/EtOAc)で精製して3-クロロ-6-[1-(トリジュウテリオメチル)ピラゾール-4-イル]イソキノリン(LXXI)(400mg、1.62mmol、収率78.6%)を帯黄白色固体として得た。ESIMS C13H7[2H3]ClN3の実測値m/z 246.9 (M+1)。
【０６１３】
工程3
(S)-2-アミノプロパンアミドHCl(LXXII)(100mg、0.330mmol)、1,4-ジブロモブタン(LXXIII)(1.9mL、16.06mmol)、K2CO3(4.437g、32.11mmol)、およびKI(266.5mg、1.61mmol)のMeCN(80mL)中混合物を還流温度に40時間加熱した。1N塩酸(100mL)およびDCM(100mL)を反応混合物に加えた。有機層を分離して取り除き、廃棄した。水相をNaOH溶液で塩基性にし、CHCl3(3x80ml)で抽出した。有機層を一緒にし、高真空乾燥させて(2S)-2-ピロリジン-1-イルプロパンアミド(LXXIV)(1.10g、7.45mmol、収率46.4%)を白色固体として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2019515931.tif 000159
【０６１４】
工程4
(2S)-2-ピロリジン-1-イルプロパンアミド(LXXIV)(420.1mg、2.95mmol)、BrettPhos Pd G3(223.2mg、0.250mmol)、3-クロロ-6-[1-(トリジュウテリオメチル)ピラゾール-4-イル]イソキノリン(LXXI)(200mg、0.810mmol)、およびK3PO4(1.045g、4.92mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(5mL)に取り込んだ。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取TLC(50% CHCl3/MeOH中10% 7N NH3)で精製して(2S)-2-ピロリジン-1-イル-N-[6-[1-(トリジュウテリオメチル)ピラゾール-4-イル]-3-イソキノリル]プロパンアミド(971)(150.0mg、0.426mmol、収率50.6%)をベージュ色固体として得た。
2019515931.tif 000160
【０６１５】
実施例11
N-[6-(3-メチルイミダゾール-4-イル)-3-イソキノリル]-2-(1-ピペリジル)アセトアミド(275)の調製を以下のスキーム21に示す。
2019515931.tif 000161
【０６１６】
工程1
N-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-2-(1-ピペリジル)アセトアミド(LXXV)(100mg、0.29mmol)、トリブチル-(3-メチルイミダゾール-4-イル)スタンナン(LXXVI)(117.24mg、0.32mmol)、Pd(PPh3)4(33.2mg、0.03mmol)、およびヨウ化第一銅(5.47mg、0.03mmol)のDMF(2mL)中攪拌混合物にN2ガスを10分間吹き込んだ後、90℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させ、CHCl3/MeOH中10% 7N NH3(0→40%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋画分を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、超音波処理し、得られた固体を濾取し、乾燥させてN-[6-(3-メチルイミダゾール-4-イル)-3-イソキノリル]-2-(1-ピペリジル)アセトアミド(275)を白色固体(53.0mg、0.152mmol、収率52.3%)として得た。
2019515931.tif 000162
【０６１７】
実施例12
1-メチル-3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素(1037)の調製を以下のスキーム22に示す。
2019515931.tif 000163
【０６１８】
工程1
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XII)(200mg、0.900mmol)、DMAP(11mg、0.090mmol)、およびTEA(0.5mL、3.59mmol)のTHF(40ml)中攪拌懸濁液にカルボノクロリジン酸トリクロロメチル(0.11mL、0.900mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次にN,1-ジメチルピペリジン-4-アミン(LXXVII)(115mg、0.900mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をDCMに取り込み、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0→10% CHCl3/MeOH中7N NH3)で精製して3-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-1-メチル-1-(1-メチル-4-ピペリジル)尿素(LXXVIII)(98mg、0.260mmol、収率29.0%)をベージュ色固体として得た。ESIMS C17H21BrN4Oの実測値m/z 377.1 (79BrM+H)。
【０６１９】
工程2
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(19.6mg、0.020mmol)、1-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-3-(1-メチル-4-ピペリジル)尿素(LXXVIII)(87mg、0.240mmol)、および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(LXVIII)(59.8mg、0.290mmol)のMeCN(5mL)中混合物に2M K2CO3水溶液(0.24mL、0.480mmol)を加えた。N2ガスを混合物に10分間吹き込んだ後、マイクロ波で110℃にて30分間加熱した。有機層を慎重に分離し、シリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0→10% MeOH中7N NH3/CHCl3)で精製した。純粋画分を一緒にし、濃縮し、残渣をDCM/ヘキサンからトリチュレートした。固体を濾取し、高真空乾燥させて1-(1-メチル-4-ピペリジル)-3-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-3-イソキノリル]尿素(1037)(35mg、0.096mmol、収率40.1%)をベージュ色固体として得た。
2019515931.tif 000164
【０６２０】
以下の化合物を上記実施例1〜12に記載の手順に従って調製した。
【０６２１】
2019515931.tif 000165
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド1。
ベージュ色固体(32.0mg、0.109mmol、収率31.9%)。
2019515931.tif 000166
【０６２２】
2019515931.tif 000167
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド3。
ベージュ色固体(41.6mg、0.112mmol、収率56.2%)。
2019515931.tif 000168
【０６２３】
2019515931.tif 000169
trans-4-メトキシ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド4。
白色固体(101mg、0.277mmol、収率62.2%)。
2019515931.tif 000170
【０６２４】
2019515931.tif 000171
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-モルホリノシクロヘキサン-1-カルボキサミド6。
白色固体(36mg、0.086mmol、収率30.0%)。
2019515931.tif 000172
【０６２５】
2019515931.tif 000173
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド10。
白色固体(42.0mg、0.100mmol、収率36.1%)。
2019515931.tif 000174
【０６２６】
2019515931.tif 000175
trans-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド14。
白色固体(35.0mg、0.078mmol、収率28.4%)。
2019515931.tif 000176
【０６２７】
2019515931.tif 000177
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド16。
黄色固体(10.8mg、0.035mmol、収率62.4%)。
2019515931.tif 000178
【０６２８】
2019515931.tif 000179
(S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド69。
帯黄白色固体(70.0mg、0.198mmol、収率41.0%)。
2019515931.tif 000180
【０６２９】
2019515931.tif 000181
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド71。
帯黄白色固体(30.0mg、0.093mmol、収率59.8%)。
2019515931.tif 000182
【０６３０】
2019515931.tif 000183
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド72。
白色固体(75.0mg、0.224mmol、収率92.2%)。
2019515931.tif 000184
【０６３１】
2019515931.tif 000185
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド73。
白色固体(114.0mg、0.326mmol、収率42.1%)。
2019515931.tif 000186
【０６３２】
2019515931.tif 000187
1-イソプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド75。
帯黄白色固体(43.0mg、0.114mmol、収率40.22%)。
2019515931.tif 000188
【０６３３】
2019515931.tif 000189
1-シクロプロピル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド76。
白色固体(42.0mg、0.112mmol、収率24.6%)。
2019515931.tif 000190
【０６３４】
2019515931.tif 000191
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド77。
白色固体(128.0mg、0.327mmol、収率60.3%)。
2019515931.tif 000192
【０６３５】
2019515931.tif 000193
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-ネオペンチルピペリジン-4-カルボキサミド78。
白色固体(16.5mg、0.041mmol、収率13.7%)。
2019515931.tif 000194
【０６３６】
2019515931.tif 000195
1-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド81。
白色固体(257.0mg、0.674mmol、収率62.1%)。
2019515931.tif 000196
【０６３７】
2019515931.tif 000197
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド82。
白色固体(137.0mg、0.318mmol、収率54.9%)。
2019515931.tif 000198
【０６３８】
2019515931.tif 000199
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド83。
帯黄白色固体(29.0mg、0.070mmol、収率23.5%)。
2019515931.tif 000200
【０６３９】
2019515931.tif 000201
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド84。
白色固体(147.0mg、0.368mmol、収率7.71%)。
2019515931.tif 000202
【０６４０】
2019515931.tif 000203
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド85。
帯黄白色固体(110.0mg、0.269mmol、収率47.4%)。
2019515931.tif 000204
【０６４１】
2019515931.tif 000205
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド87。
白色固体(58.0mg、0.138mmol、収率57.8%)。
2019515931.tif 000206
【０６４２】
2019515931.tif 000207
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド89。
白色固体(32.0mg、0.081mmol、収率28.7%)。
2019515931.tif 000208
【０６４３】
2019515931.tif 000209
1-(2-イソプロポキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド90。
帯黄白色固体(71.0mg、0.168mmol、収率56.5%)。
2019515931.tif 000210
【０６４４】
2019515931.tif 000211
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド91。
白色固体(54.0mg、0.153mmol)。
2019515931.tif 000212
【０６４５】
2019515931.tif 000213
4-フルオロ-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド92。
白色固体(57.0mg、0.155mmol、収率68.5%)。
2019515931.tif 000214
【０６４６】
2019515931.tif 000215
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド96。
白色固体(37.0mg、0.090mmol、収率39.9%)。
2019515931.tif 000216
【０６４７】
2019515931.tif 000217
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド110。
白色固体(37.7 mg、0.112 mmol、収率47.0%)。
2019515931.tif 000218
【０６４８】
2019515931.tif 000219
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド111。
白色固体(6.5mg、0.019mmol、収率44.8%)。
2019515931.tif 000220
【０６４９】
2019515931.tif 000221
(S)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド112。
ベージュ色固体(17.8mg、0.045mmol、収率4.7%)。
2019515931.tif 000222
【０６５０】
2019515931.tif 000223
(R)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド113。
ベージュ色固体(110mg、0.281mmol、収率26.8%)。
2019515931.tif 000224
【０６５１】
2019515931.tif 000225
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド114。
白色固体(95.0mg、0.282mmol、収率63.3%)。
2019515931.tif 000226
【０６５２】
2019515931.tif 000227
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド115。
帯黄白色固体(23.0mg、0.066mmol、収率16.5%)。
2019515931.tif 000228
【０６５３】
2019515931.tif 000229
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド116。
帯黄白色固体(80.0mg、0.218mmol、収率44.3%)。
2019515931.tif 000230
【０６５４】
2019515931.tif 000231
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド118。
ベージュ色固体(18.0mg、0.049mmol、収率59.8%)。
2019515931.tif 000232
【０６５５】
2019515931.tif 000233
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド119。
ベージュ色固体(70.0mg、0.228mmol、収率28.9%)。
2019515931.tif 000234
【０６５６】
2019515931.tif 000235
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド120。
ベージュ色固体(20.0mg、0.056mmol、収率18.7%)。
2019515931.tif 000236
【０６５７】
2019515931.tif 000237
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド121。
帯黄白色固体(40.0mg、0.104mmol、収率38.4%)。
2019515931.tif 000238
【０６５８】
2019515931.tif 000239
(S)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド188。
明黄色固体(60.0mg、0.178mmol、収率57.3%)。
2019515931.tif 000240
【０６５９】
2019515931.tif 000241
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド248。
帯黄白色固体(99.0mg、0.229mmol、収率50.3%)。
2019515931.tif 000242
【０６６０】
2019515931.tif 000243
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド262。
白色固体(82.5mg、0.191mmol、収率82.4%)。
2019515931.tif 000244
【０６６１】
2019515931.tif 000245
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド263。
白色固体(60.0mg、0.162mmol、収率46.0%)。
2019515931.tif 000246
【０６６２】
2019515931.tif 000247
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド264。
白色固体(36.5mg、0.104mmol、収率48.5%)。
2019515931.tif 000248
【０６６３】
2019515931.tif 000249
N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド265。
帯黄白色固体(168.0mg、0.504mmol、収率87.3%)。
2019515931.tif 000250
【０６６４】
2019515931.tif 000251
N-(6-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド266。
白色固体(75.0mg、0.216mmol、収率69.9%)。
2019515931.tif 000252
【０６６５】
2019515931.tif 000253
3,3-ジフルオロ-N-(6-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタンカルボキサミド267。
ベージュ色固体(65.0mg、0.164mmol、収率28.5%)。
2019515931.tif 000254
【０６６６】
2019515931.tif 000255
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキサミド268。
白色固体(67.0mg、0.188mmol、収率49.3%)。
2019515931.tif 000256
【０６６７】
2019515931.tif 000257
2,2,3,3-テトラメチル-N-[6-(3-メチルイミダゾール-4-イル)-3-イソキノリル]シクロプロパンカルボキサミド269。
明黄色固体(132.0mg、0.379mmol、収率65.3%)。
2019515931.tif 000258
【０６６８】
2019515931.tif 000259
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド270。
帯黄白色固体(45.0mg、0.104mmol、収率44.9%)。
2019515931.tif 000260
【０６６９】
2019515931.tif 000261
2-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-N-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-3-イソキノリル]アセトアミド272。
帯黄白色固体(39.0mg、0.096mmol、収率29.1%)。
2019515931.tif 000262
【０６７０】
2019515931.tif 000263
2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-N-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-3-イソキノリル]アセトアミド273。
帯黄白色固体(51.0mg、0.146mmol、収率44.2%)。
2019515931.tif 000264
【０６７１】
2019515931.tif 000265
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド276。
白色固体(61.0mg、0.174mmol、収率51.2%)。
2019515931.tif 000266
【０６７２】
2019515931.tif 000267
2,2,3,3-テトラメチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド277。
白色固体(6.0mg、0.017mmol、収率6.0%)。
2019515931.tif 000268
【０６７３】
2019515931.tif 000269
N-(6-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド278。
帯黄白色固体(30.0mg、0.069mmol、収率30.2%)。
2019515931.tif 000270
【０６７４】
2019515931.tif 000271
N-(6-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド279。
明桃色固体(53.0mg、0.119mmol、収率51.6%)。
2019515931.tif 000272
【０６７５】
2019515931.tif 000273
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド280。
白色固体(38.0mg、0.093mmol、収率25.2%)。
2019515931.tif 000274
【０６７６】
2019515931.tif 000275
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド281。
帯黄白色固体(31.0mg、0.076mmol、収率20.6%)。
2019515931.tif 000276
【０６７７】
2019515931.tif 000277
1-エチル-4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド282。
ベージュ色固体(6.0mg、0.016mmol、収率5.6%)。
2019515931.tif 000278
【０６７８】
2019515931.tif 000279
4,4-ジフルオロ-N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド283。
ベージュ色固体(7.7mg、0.017mmol、収率12.4%)。
2019515931.tif 000280
【０６７９】
2019515931.tif 000281
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド284。
白色ゴム状ペースト(53.0mg、0.150mmol、収率45.5%)。
2019515931.tif 000282
【０６８０】
2019515931.tif 000283
N-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド285。
濃桃色ペースト状物(42.0mg、0.114mmol、収率63.6%)。
2019515931.tif 000284
【０６８１】
2019515931.tif 000285
N-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド286。
白色ペースト状物(68.0mg、0.179mmol、収率59.7%)。
2019515931.tif 000286
【０６８２】
2019515931.tif 000287
2-(ピロリジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド287。
白色固体(83.0mg、0.203mmol、収率45.1%)。
2019515931.tif 000288
【０６８３】
2019515931.tif 000289
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド288。
白色固体(58.8mg、0.158mmol、収率50.9%)。
2019515931.tif 000290
【０６８４】
2019515931.tif 000291
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド289。
白色ペースト状物(79.5mg、0.216mmol、収率65.5%)。
2019515931.tif 000292
【０６８５】
2019515931.tif 000293
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド290。
白色固体(77.0mg、0.209mmol、収率66.3%)。
2019515931.tif 000294
【０６８６】
2019515931.tif 000295
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド291。
白色固体(72.0mg、0.207mmol、収率62.8%)。
2019515931.tif 000296
【０６８７】
2019515931.tif 000297
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド292。
ベージュ色固体(64.0mg、0.177mmol、収率53.7%)。
2019515931.tif 000298
【０６８８】
2019515931.tif 000299
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド293。
白色固体(56.0mg、0.146mmol、収率44.4%)。
2019515931.tif 000300
【０６８９】
2019515931.tif 000301
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド294。
帯黄白色固体(92.0mg、0.209mmol、収率63.4%)。
2019515931.tif 000302
【０６９０】
2019515931.tif 000303
2-(4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド295。
ベージュ色固体(70.0mg、0.167mmol、収率62.4%)。
2019515931.tif 000304
【０６９１】
2019515931.tif 000305
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)アセトアミド296。
帯黄白色固体(60.0mg、0.152mmol、収率56.9%)。
2019515931.tif 000306
【０６９２】
2019515931.tif 000307
N-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド297。
帯黄白色固体(21.0mg、0.046mmol、収率24.7%)。
2019515931.tif 000308
【０６９３】
2019515931.tif 000309
N-(6-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボキサミド298。
ベージュ色固体(4.4mg、0.010mmol、収率3.6%)。
2019515931.tif 000310
【０６９４】
2019515931.tif 000311
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド299。
ベージュ色固体(26.4mg、0.058mmol、収率23.2%)。
2019515931.tif 000312
【０６９５】
2019515931.tif 000313
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド300。
白色固体(10.6mg、0.023mmol、収率18.1%)。
2019515931.tif 000314
【０６９６】
2019515931.tif 000315
7-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド301。
ベージュ色固体(50.0mg、0.119mmol、収率18.1%)。
2019515931.tif 000316
【０６９７】
2019515931.tif 000317
2-(シクロブチル(メチル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド302。
帯黄白色固体(69.0mg、0.198mmol、収率59.8%)。
2019515931.tif 000318
【０６９８】
2019515931.tif 000319
2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド303。
白色ペースト状物(74.0mg、0.219mmol、収率66.5%)。
2019515931.tif 000320
【０６９９】
2019515931.tif 000321
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド304。
帯黄白色固体(54.0mg、0.124mmol、収率44.6%)。
2019515931.tif 000322
【０７００】
2019515931.tif 000323
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド305。
白色ペースト状物(80.0mg、0.236mmol、収率71.6%)。
2019515931.tif 000324
【０７０１】
2019515931.tif 000325
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド306。
ベージュ色固体(82.0mg、0.233mmol、収率70.5%)。
2019515931.tif 000326
【０７０２】
2019515931.tif 000327
N-(6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド307。
白色固体(3.0mg、0.007mmol、収率2.4%)。
2019515931.tif 000328
【０７０３】
2019515931.tif 000329
N-(6-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド308。
帯黄白色固体(16.0mg、0.038mmol、収率16.5%)。
2019515931.tif 000330
【０７０４】
2019515931.tif 000331
4-フルオロ-1-イソブチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド309。
帯黄白色固体(20.0mg、0.049mmol、収率13.2%)。
2019515931.tif 000332
【０７０５】
2019515931.tif 000333
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド310。
帯黄白色固体(70.0mg、0.153mmol、収率76.5%)。
2019515931.tif 000334
【０７０６】
2019515931.tif 000335
(S)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド311。
白色固体(71.0mg、0.180mmol、収率60.2%)。
2019515931.tif 000336
【０７０７】
2019515931.tif 000337
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド312。
帯黄白色固体(21.0mg、0.067mmol、収率10.5%)。
2019515931.tif 000338
【０７０８】
2019515931.tif 000339
(R)-1-(2-フルオロプロピル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド313。
白色固体(30.0mg、0.076mmol、収率25.4%)。
2019515931.tif 000340
【０７０９】
2019515931.tif 000341
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド314。
帯黄白色固体(57.0mg、0.157mmol、収率51.6%)。
2019515931.tif 000342
【０７１０】
2019515931.tif 000343
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル-2,2,5,5-d4)アセトアミド315。
ベージュ色固体(43.0mg、0.127mmol、収率42.8%)。
2019515931.tif 000344
【０７１１】
2019515931.tif 000345
4-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド316。
帯黄白色固体(14.0mg、0.040mmol、収率46.5%)。
2019515931.tif 000346
【０７１２】
2019515931.tif 000347
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド317。
白色固体(75.0mg、0.215mmol、収率65.4%)。
2019515931.tif 000348
【０７１３】
2019515931.tif 000349
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド318。
明ベージュ色固体(89.0mg、0.255mmol、収率62.1%)。
2019515931.tif 000350
【０７１４】
2019515931.tif 000351
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド320。
褐色固体(830.0mg、2.58mmol、収率78.2%)。
2019515931.tif 000352
【０７１５】
2019515931.tif 000353
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド324。
帯黄白色固体(32.0mg、0.089mmol、収率38.4%)。
2019515931.tif 000354
【０７１６】
2019515931.tif 000355
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド325。
白色固体(26.0mg、0.059mmol、収率18.0%)。
2019515931.tif 000356
【０７１７】
2019515931.tif 000357
2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド326。
ベージュ色固体(10.0mg、0.025mmol、収率24.9%)。
2019515931.tif 000358
【０７１８】
2019515931.tif 000359
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド327。
ベージュ色固体(650.0mg、1.72mmol、収率46.3%)。
2019515931.tif 000360
【０７１９】
2019515931.tif 000361
1-ベンゾイル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド328。
白色固体(65.0mg、0.148mmol、収率55.3%)。
2019515931.tif 000362
【０７２０】
2019515931.tif 000363
1-アセチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド329。
白色固体(60.0mg、0.159mmol、収率59.4%)。
2019515931.tif 000364
【０７２１】
2019515931.tif 000365
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド330。
白色固体(60.0mg、0.145mmol、収率54.2%)。
2019515931.tif 000366
【０７２２】
2019515931.tif 000367
1'-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド331。
白色固体(4.0mg、0.009mmol、収率3.1%)。
2019515931.tif 000368
【０７２３】
2019515931.tif 000369
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド332。
白色固体(11.0mg、0.026mmol、収率8.8%)。
2019515931.tif 000370
【０７２４】
2019515931.tif 000371
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド333。
明ベージュ色固体(215.0mg、0.59mmol、収率51.3%)。
2019515931.tif 000372
【０７２５】
2019515931.tif 000373
メチル 2-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート334。
白色固体(20.0mg、0.049mmol、収率16.5%)。
2019515931.tif 000374
【０７２６】
2019515931.tif 000375
1-ベンジル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド335。
白色固体(22.0mg、0.052mmol、収率17.3%)。
2019515931.tif 000376
【０７２７】
2019515931.tif 000377
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド336。
白色固体(21.0mg、0.047mmol、収率15.8%)。
2019515931.tif 000378
【０７２８】
2019515931.tif 000379
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノアセトアミド338。
ベージュ色固体(13.0mg、0.037mmol、収率33.6%)。
2019515931.tif 000380
【０７２９】
2019515931.tif 000381
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド340。
明ベージュ色固体(35.0mg、0.104mmol、収率56.8%)。
2019515931.tif 000382
【０７３０】
2019515931.tif 000383
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド341。
ベージュ色固体(32.5mg、0.089mmol、収率34.2%)。
2019515931.tif 000384
【０７３１】
2019515931.tif 000385
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)アセトアミド342。
ベージュ色固体(37.0mg、0.101mmol、収率38.9%)。
2019515931.tif 000386
【０７３２】
2019515931.tif 000387
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチルモルホリノ)アセトアミド343。
ベージュ色固体(19.0mg、0.052mmol、収率15.8%)。
2019515931.tif 000388
【０７３３】
2019515931.tif 000389
2-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド344。
帯黄白色固体(53.0mg、0.140mmol、収率46.6%)。
2019515931.tif 000390
【０７３４】
2019515931.tif 000391
2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド345。
灰白色固体(22.0mg、0.061mmol、収率18.3%)。
2019515931.tif 000392
【０７３５】
2019515931.tif 000393
2-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド346。
灰白色固体(25.0mg、0.069mmol、収率18.3%)。
2019515931.tif 000394
【０７３６】
2019515931.tif 000395
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド347。
帯黄白色固体(8.0mg、0.021mmol、収率8.2%)。
2019515931.tif 000396
【０７３７】
2019515931.tif 000397
(S)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノプロパンアミド348。
明黄色固体(68.0mg、0.186mmol、収率45.3%)。
2019515931.tif 000398
【０７３８】
2019515931.tif 000399
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリン-2-イル)アセトアミド349。
帯黄白色固体(275.0mg、0.783mmol、収率91.8%)。
2019515931.tif 000400
【０７３９】
2019515931.tif 000401
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルモルホリン-2-イル)アセトアミド350。
白色固体(71.0mg、0.194mmol、収率68.3%)。
2019515931.tif 000402
【０７４０】
2019515931.tif 000403
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド351。
ベージュ色固体(52.0mg、0.137mmol、収率52.8%)。
2019515931.tif 000404
【０７４１】
2019515931.tif 000405
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド352。
ベージュ色固体(66.0mg、0.162mmol、収率66.7%)。
2019515931.tif 000406
【０７４２】
2019515931.tif 000407
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド353。
ベージュ色固体(44.0mg、0.109mmol、収率44.7%)。
2019515931.tif 000408
【０７４３】
2019515931.tif 000409
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド354。
帯黄白色固体(33.0mg、0.083mmol、収率25.9%)。
2019515931.tif 000410
【０７４４】
2019515931.tif 000411
(S)-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド355。
ベージュ色固体(20.0mg、0.053mmol、収率20.3%)。
2019515931.tif 000412
【０７４５】
2019515931.tif 000413
1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド358。
白色固体(41.0mg、0.108mmol、収率36.2%)。
2019515931.tif 000414
【０７４６】
2019515931.tif 000415
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド359。
ベージュ色固体(11.0mg、0.026mmol、収率8.7%)。
2019515931.tif 000416
【０７４７】
2019515931.tif 000417
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド360。
白色固体(65.0mg、0.156mmol、収率52.3%)。
2019515931.tif 000418
【０７４８】
2019515931.tif 000419
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-オキソテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2(3H)-カルボキサミド362。
白色固体(120.0mg、0.360mmol、収率57.8%)。
2019515931.tif 000420
【０７４９】
2019515931.tif 000421
(R)-1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド363。
帯黄白色固体(65.0mg、0.194mmol、収率62.3%)。
2019515931.tif 000422
【０７５０】
2019515931.tif 000423
N-(4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド364。
ベージュ色固体(240.0mg、0.734mmol、収率95.0%)。
2019515931.tif 000424
【０７５１】
2019515931.tif 000425
trans-4-アミノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド365。
ベージュ色固体(350.0mg、1.00mmol、収率90.1%)。
2019515931.tif 000426
【０７５２】
2019515931.tif 000427
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド366。
白色固体(260.0mg、0.736mmol、収率73.6%)。
2019515931.tif 000428
【０７５３】
2019515931.tif 000429
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド367。
ベージュ色固体(15.0mg、0.037mmol、収率16.2%)。
2019515931.tif 000430
【０７５４】
2019515931.tif 000431
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド368。
帯黄白色固体(26.0mg、0.065mmol、収率28.8%)。
2019515931.tif 000432
【０７５５】
2019515931.tif 000433
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド369。
帯黄白色固体(135.0mg、0.382mmol、収率74.0%)。
2019515931.tif 000434
【０７５６】
2019515931.tif 000435
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド370。
帯黄白色固体(45.0mg、0.106mmol、収率53.4%)。
2019515931.tif 000436
【０７５７】
2019515931.tif 000437
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド371。
白色固体(30.0mg、0.072mmol、収率51.1%)。
2019515931.tif 000438
【０７５８】
2019515931.tif 000439
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド372。
帯黄白色固体(16.0mg、0.042mmol、収率13.5%)。
2019515931.tif 000440
【０７５９】
2019515931.tif 000441
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド376。
ベージュ色固体(32.0mg、0.094mmol、収率19.3%)。
2019515931.tif 000442
【０７６０】
2019515931.tif 000443
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド433。
ベージュ色固体(14.0mg、0.048mmol、収率10.8%)。
2019515931.tif 000444
【０７６１】
2019515931.tif 000445
4,4-ジフルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド441。
白色固体(57.8mg、0.156mmol、収率43.2%)。
2019515931.tif 000446
【０７６２】
2019515931.tif 000447
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド443。
白色固体(8.0mg、0.021mmol、収率10.9%)。
2019515931.tif 000448
【０７６３】
2019515931.tif 000449
trans-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド448。
帯黄白色固体(22.0mg、0.049mmol、収率14.6%)。
2019515931.tif 000450
【０７６４】
2019515931.tif 000451
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド452。
白色固体(119.4mg、0.355mmol、収率77.9%)。
2019515931.tif 000452
【０７６５】
2019515931.tif 000453
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド470。
白色固体(75.9mg、0.166mmol、収率79.4%)。
2019515931.tif 000454
【０７６６】
2019515931.tif 000455
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド472。
ベージュ色固体(32.0mg、0.076mmol、収率21.1%)。
2019515931.tif 000456
【０７６７】
2019515931.tif 000457
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド475。
白色固体(7.8mg、0.017mmol、収率20.5%)。
2019515931.tif 000458
【０７６８】
2019515931.tif 000459
1'-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド477。
帯黄白色固体(65.0mg、0.150mmol、収率37.6%)。
2019515931.tif 000460
【０７６９】
2019515931.tif 000461
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド481。
白色固体(80.4mg、0.239mmol、収率87.7%)。
2019515931.tif 000462
【０７７０】
2019515931.tif 000463
(R)-1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド483。
白色固体(45.9mg、0.117mmol、収率82.3%)。
2019515931.tif 000464
【０７７１】
2019515931.tif 000465
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド487。
帯黄白色固体(18.2mg、0.054mmol、収率16.0%)。
2019515931.tif 000466
【０７７２】
2019515931.tif 000467
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド500。
ベージュ色固体(5.0mg、0.014mmol、収率4.1%)。
2019515931.tif 000468
【０７７３】
2019515931.tif 000469
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド513。
白色固体(12.2mg、0.034mmol、収率17.8%)。
2019515931.tif 000470
【０７７４】
2019515931.tif 000471
2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド517。
帯黄白色固体(70.0mg、0.224mmol、収率50.3%)。
2019515931.tif 000472
【０７７５】
2019515931.tif 000473
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド521。
白色固体(100.0mg、0.306mmol、収率63.1%)。
2019515931.tif 000474
【０７７６】
2019515931.tif 000475
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド523。
白色固体(5.0mg、0.014mmol、収率7.1%)。
2019515931.tif 000476
【０７７７】
2019515931.tif 000477
1-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド527。
白色固体(16.0mg、0.043mmol、収率10.1%)。
2019515931.tif 000478
【０７７８】
2019515931.tif 000479
trans-4-メトキシ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド528。
白色固体(96.6mg、0.265mmol、収率39.6%)。
2019515931.tif 000480
【０７７９】
2019515931.tif 000481
trans-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド531。
帯黄白色固体(17.0mg、0.047mmol、収率7.0%)。
2019515931.tif 000482
【０７８０】
2019515931.tif 000483
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド535。
橙色固体(4.0mg、0.013mmol、収率3.5%)。
2019515931.tif 000484
【０７８１】
2019515931.tif 000485
(R)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド537。
帯黄白色固体(100.0mg、0.310mmol、収率69.6%)。
2019515931.tif 000486
【０７８２】
2019515931.tif 000487
1-(2-メトキシエチル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド547。
黄白色固体(5.0mg、0.013mmol、収率8.5%)。
2019515931.tif 000488
【０７８３】
2019515931.tif 000489
1-イソブチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド554。
白色固体(50.0mg、0.121mmol、収率31.6%)。
2019515931.tif 000490
【０７８４】
2019515931.tif 000491
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド561。
ベージュ色固体(15.0mg、0.036mmol、収率21.7%)。
2019515931.tif 000492
【０７８５】
2019515931.tif 000493
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド579。
白色固体(15.0mg、0.043mmol、収率10.6%)。
2019515931.tif 000494
【０７８６】
2019515931.tif 000495
N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド643。
褐色固体(31.0mg、0.082mmol、収率32.1%)。
2019515931.tif 000496
【０７８７】
2019515931.tif 000497
3,3-ジフルオロ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド699。
ベージュ色固体(8.0mg、0.023mmol、収率8.5%)。
2019515931.tif 000498
【０７８８】
2019515931.tif 000499
2-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド700。
ベージュ色固体(4.0mg、0.011mmol、収率12.8%)。
2019515931.tif 000500
【０７８９】
2019515931.tif 000501
1-フルオロ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド704。
明桃色固体(14.0mg、0.039mmol、収率17.9%)。
2019515931.tif 000502
【０７９０】
2019515931.tif 000503
trans-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド707。
白色固体(48.0mg、0.126mmol、収率25.1%)。
2019515931.tif 000504
【０７９１】
2019515931.tif 000505
trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド711。
ベージュ色固体(22.0mg、0.052mmol、収率21.8%)。
2019515931.tif 000506
【０７９２】
2019515931.tif 000507
N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド713。
橙色固体(6.0mg、0.019mmol、収率8.4%)。
2019515931.tif 000508
【０７９３】
2019515931.tif 000509
1-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド718。
ベージュ色固体(16.0mg、0.045mmol、収率21.1%)。
2019515931.tif 000510
【０７９４】
2019515931.tif 000511
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド731。
白色固体(54.3mg、0.131mmol、収率52.2%)。
2019515931.tif 000512
【０７９５】
2019515931.tif 000513
1-(オキセタン-3-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド737。
白色固体(39.0mg、0.099mmol、収率42.9%)。
2019515931.tif 000514
【０７９６】
2019515931.tif 000515
1-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド741。
白色固体(124.6mg、0.277mmol、収率69.7%)。
2019515931.tif 000516
【０７９７】
2019515931.tif 000517
1'-メチル-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-カルボキサミド743。
ベージュ色固体(55.0mg、0.126mmol、収率36.3%)。
2019515931.tif 000518
【０７９８】
2019515931.tif 000519
2-(ピロリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド758。
ベージュ色固体(40.0mg、0.114mmol、収率26.3%)。
2019515931.tif 000520
【０７９９】
2019515931.tif 000521
2-(ピペリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド760。
黄白色固体(8.0mg、0.023mmol、収率16.1%)。
2019515931.tif 000522
【０８００】
2019515931.tif 000523
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド767。
ベージュ色固体(10.0mg、0.027mmol、収率8.2%)。
2019515931.tif 000524
【０８０１】
2019515931.tif 000525
2-モルホリノ-N-(6-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド773。
淡緑色固体(43.0mg、0.121mmol、収率42.5%)。
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【０８０２】
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2-フルオロ-2-メチル-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)プロパンアミド784。
ベージュ色固体(40.0mg、0.098mmol、収率36.9%)。
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【０８０３】
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2-(ジエチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)アセトアミド785。
橙色ゴム状物(200.0mg、0.460mmol、収率60.1%)。
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【０８０４】
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2-(2-フルオロエチル)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド791。
白色固体(20.0mg、0.041mmol、収率23.2%)。
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【０８０５】
2019515931.tif 000533
trans-4-メトキシ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)シクロヘキ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣떂菣覃㤷芀戼㹲붙觨몛뷤⢓㌳㜮杭胣め〮㌷浭汯胣躏軧㖇⸴┷芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㔳⼼㹡⼼䥄㹖琊慲獮㐭⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨⠭ⴱ菣膃菣ⶫⴵ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫苣꾂菣颃苣떂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣龃菣㞉㠹胣㲂牢ਾ駧늉鯥鎽㔨⸰洶膀⸰ㄱ洰潭膀迥螎〱┳芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㌵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㜳⼼㹡⼼䥄㹖⠊⥒中⠭ⴶㄨꆃ菣ꮃ㔭⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〸芀戼㹲꾸믩붙觨몛뷤⢓〴〮杭胣め〮㘹浭汯胣躏軧㖇⸸┷芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㤳⼼㹡⼼䥄㹖上⠭ⴶㄨꆃ菣ꮃ㔭⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴱꪂ苣뮂苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㢉㘲胣㲂牢ਾ룥蒻駧늉鯥鎽㐨⸰洰膀⸰㠰洲潭膀迥螎㜲㈮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾⴱ菣뎃苣ꒂ菣ⶫⵎ㘨⠭ⴱ菣膃菣ⶫⴵ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㢉ㄳ胣㲂牢ਾ駧늉鯥鎽㔨⸳洰膀⸰㤰洹潭膀迥螎㠵㘮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴱ菣膃菣ⶫⴵ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㢉㤳胣㲂牢ਾ駧늉鷩뚙돨몛뷤⢓㔲㠮杭胣め〮〶浭汯胣躏軧㚇⸹┳芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㐵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖上⠭ⴶㄨꆃ菣ꮃ㔭⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ㐨ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣㢉ㄵ胣㲂牢ਾ룥蒻駧늉鯥鎽ㄨ〸〮杭胣め㌮ㄹ浭汯胣躏軧㖇⸴┶芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡��䥄㹖ㄊ閃菣ꪂ菣ⶭⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣떂菣覃㠸芀戼㹲꾸믩붙觨몛뷤⢓㘳㔮杭胣め〮㤹浭汯胣躏軧㚇⸳┵芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖琊慲獮㐭ꆃ菣궂苣⶷ⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣떂菣覃㠸芀戼㹲붙觨몛뷤⢓㌳㐮杭胣め〮㜸浭汯胣躏軧㊇⸱┲芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖琊慲獮㐭⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣떂菣覃㠸芀戼㹲붙觨몛뷤⢓㈱㐮杭胣め〮㈳浭汯胣躏軧㎇⸹┰芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ㄊ⠭ⴲ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫中⠭ⴶ㔨ꆃ菣ꮃㄭ㌬㐬膃苣뢂苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㦉〰胣㲂牢ਾ菣벃苣ꖃ觨몛뷤⢓ㄴ〮杭胣めㄮ㌰浭汯胣躏軧ㆇ⸹┵芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ㄊ馃菣뺂苣ꮃ中⠭ⴶ㔨ꆃ菣ꮃㄭ㌬㐬膃苣뢂苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㦉ㄲ胣㲂牢ਾ룥蒻駧늉鯥鎽㜨⸸洵膀⸰㜱洲潭膀迥螎㈴㠮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃㌹芀戼㹲馃菣뢂菣늉鯥鎽㐨⸶洰膀⸰㌱洰潭膀迥螎ㄲ㜮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃㌹芀戼㹲馃菣뢂菣늉鯥鎽㜨⸷洰膀⸰ㄲ洰潭膀迥螎ㄲ〮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ㐨ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꊂ苣袃��龃菣㦉㘴胣㲂牢ਾ菣벃苣ꖃ觨몛뷤⢓ㄱ〮杭胣め〮㤲浭汯胣躏軧㢇㜮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ菣ꮃ菣ꪃ菣ꊂ苣袃苣龃菣㦉㈵胣㲂牢ਾ럦蒻觨몛뷤⢓ㄱ〮杭胣め〮〳浭汯胣躏軧㦇㘮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㘵㰵愯㰾䐯噉ਾ刨⴩ⵎ㘨⠭ⴵ菣膃菣ⶫⰱⰳⴴ菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ㌨ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎苣뮂菣ꊂ菣覃㔹芀戼㹲馃菣뢂菣늉鯥鎽㘨⸶洰膀⸰㜱洲潭膀迥螎㌲ㄮ⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㘵㰷愯㰾䐯噉ਾⴲ㜨ꊂ苣鎃苣꾂菣宭⸲⸲崱菣鞃苣뎃㜭ꒂ菣⦫中⠭ⴶ㔨ꆃ菣ꮃㄭ㌬㐬膃苣뢂苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃㔹芀戼㹲馃菣뢂菣늉鯥鎽㈨⸷洰膀⸰㜰洱潭膀迥螎㠱㜮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㘵㰹愯㰾䐯噉ਾⴲ⠨刱㐬⥒㈭ꪂ苣떂㔭ꊂ苣鎃苣꾂菣宭⸲⸲崱菣鞃苣뎃㔭ꒂ菣⦫中⠭ⴶ㔨ꆃ菣ꮃㄭ㌬㐬膃苣뢂苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃㘹芀戼㹲꾸믩붙觨몛뷤⢓ㄱ⸰洰膀⸰㠲洸潭膀迥螎㜴㔮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾⴲ㌨ꪂ苣떂㠭ꊂ苣鎃苣꾂菣宭⸳⸲崱苣꾂苣뎃㠭ꒂ菣⦫中⠭ⴶ㔨ꆃ菣ꮃㄭ㌬㐬膃苣뢂苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃㘹芀戼㹲꾸믩붙觨몛뷤⢓㜱⸵洰膀⸰㘰洵潭膀迥螎㜱㐮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾⵎ㠨閃菣ꪂ菣ⶭⴶ㔨ꆃ菣ꮃㄭ㌬㐬膃苣뢂苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫㈭ꊃ菣鮃菣躃苣뮂菣ꊂ菣覃㘹芀戼㹲馃菣뢂菣늉鯥鎽㈨⸵洰膀⸰㘰洵潭膀迥螎㜱㐮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ⠭菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㦉㐶胣㲂牢ਾ駧늉鯥鎽㠨⸱洰膀⸰㜱洰潭膀迥螎㌶㜮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢��㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㘷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㜵㰷愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫㈭⠭ⴴꆃ菣ꮃ搭⤳菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣㦉㔶胣㲂牢ਾ菣벃苣ꖃ觨몛뷤⢓〷〮杭胣めㄮㄹ浭汯胣躏軧㊇⸸┹芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㜵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㤷⼼㹡⼼䥄㹖上⠭ⴷ菣ꮃ苣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㦉㘶胣㲂牢ਾ駧늉鯥鎽㘨⸵洰膀⸰㜱洷潭膀迥螎〸㈮⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰〸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㠵㰱愯㰾䐯噉ਾⴱ苣膃菣ⶫⵎ㜨閃菣ꪂ菣ⶭⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㘹芀戼㹲붙觨몛뷤⢓〲〮杭胣め〮㈵浭汯胣躏軧㊇⸶┹芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㠵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㌸⼼㹡⼼䥄㹖上⠭ⴸ菣ꮃ苣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫㈭⠭ⴴ菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃㘹芀戼㹲馃菣뢂菣늉鯥鎽㈨⸵洰膀⸰㘰洵潭膀迥螎㌲ㄮ⤥胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩㸢〲㤱ㄵ㤵ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㐸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㔱㌹⸱楴≦㈾㄰㔹㔱㌹⸱楴쉦゠〰㠵㰵愯㰾䐯噉ਾⵎ㘨⠭ⴱㄨꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣⦫苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㘹芀戼㹲馃菣뢂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