(57)【要約】ＯＸＹ１３３多型の組成物および製造方法を提供する。この組成物および方法は、ＯＸＹ１３３のスラリーに、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物に変換するのに十分な条件を施すことを含む。ＯＸＹ１３３多型をも提供し、その多型は多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物であってもよい。ＯＸＹ１３３多型を含有する医薬組成物をも提供する。【選択図】図２Ａ
2019511510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＸＹ１３３多型を製造するための方法であって、ＯＸＹ１３３のスラリーにＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多型に変換するのに十分な条件を施すことを含み、その際、ＯＸＹ１３３多型は多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物を含む、前記方法。
【請求項２】
その条件が、ＯＸＹ１３３のスラリーを溶媒に溶解し、ＯＸＹ１３３多型を沈殿させるのに十分な温度で貧溶媒を添加することによりＯＸＹ１３３多型を沈殿させることを含み、その際、ＯＸＹ１３３が、無水ＯＸＹ１３３またはＯＸＹ１３３多型Ｂ型；多型Ｂ型以外のＯＸＹ１３３多型；ＯＸＹ１３３の水和物；またはＯＸＹ１３３の溶媒和物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＯＸＹ１３３多型に変換する条件が、ＯＸＹ１３３を、（ｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：１  ｖ／ｖから約１：２  ｖ／ｖまでの比率のイソプロパノール溶媒および水−貧溶媒と、約０℃から約２０℃までの温度で；（ｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：２  ｖ／ｖの比率のテトラヒドロフラン溶媒および水−貧溶媒と、約１０℃から約３５℃までの温度で；（ｉｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、テトラヒドロフラン／アセトン溶媒および水−貧溶媒と、約３５℃の温度で；（ｉｖ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒および水−貧溶媒と、約１５℃〜約２５℃の温度で；（ｖ）ＯＸＹ１３３多型Ｃ型を得るために、約１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒および水−貧溶媒と、約３０℃〜約６０℃の温度で；（ｖｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｄ型を得るために、約１：１  ｖ／ｖの比率のメタノール溶媒および水−貧溶媒と、約２０℃〜約７０℃の温度で；（ｖｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｅ型を得るために、水と、約２０℃から約７０℃までの温度で；（ｖｉｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｆ型を得るために、アセトン溶媒および水−貧溶媒と、約５℃から約１５℃までの温度で；（ｉｘ）ＯＸＹ１３３多型Ｇ型を得るために、約１：２  ｖ／ｖの比率のイソプロパノール溶媒および水−貧溶媒と、約４０℃の温度で；（ｘ）ＯＸＹ１３３多型Ｈ型を得るために、約１：２の比率のイソプロパノール溶媒および水−貧溶媒と、約−１０℃の温度で；（ｘｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｉ型を得るために、メタノール／アセトン溶媒および水−貧溶媒と、約２０℃の温度で、混合する；または（ｘｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｉ型を得るために、約２０℃でアセトン再結晶することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式：
【化１】
2019511510.tif 000041
を有するジオールを、ボラン、過酸化水素およびテトラヒドロフランと反応させて、式：
【化２】
2019511510.tif 000042
を有するオキシステロールまたはその医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を形成することによりＯＸＹ１３３を製造し［式中のＲ１およびＲ２はヘキシル基を含む］、その際、ジオールは（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタニル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＯＸＹ１３３）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＯＸＹ１３３多型が、（ｉ）下記の反射：１６．４、１７．９１、および２０．９４±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターンを生じるＡ型；（ｉｉ）下記の反射：１３．３、１６．１、および１８．８２±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターンを生じるＢ型；またはその混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸ線粉末回折パターンがさらに下記の反射：６．１、１２．３、および１８．６±０．２度の２θのうち１以上を含む；（ｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＸ線粉末回折パターンがさらに下記の反射：５．９、１１．９、および１７．９６±０．２度の２θのうち１以上を含む；またはその混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＯＸＹ１３３  １水和物またはＯＸＹ１３３多型Ａ型の含水率が約３．２５％から約４．１％（重量）までの範囲を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＯＸＹ１３３  １水和物またはＯＸＹ１３３多型Ａ型が約８５%から約９４%（重量）までの収率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
さらに、ＯＸＹ１３３  １水和物を２０℃で乾燥させることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
乾燥を真空または凍結乾燥機中で行なう、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物を含む、ＯＸＹ１３３の多型。
【請求項１２】
ＯＸＹ１３３多型が、下記の反射：１６．４、１７．９、および２０．９±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ａ型である、請求項１１に記載の多型。
【請求項１３】
多形Ａ型のＸ線粉末回折パターンがさらに下記の反射：６．１、１２．３、および１８．６±０．２度の２θのうち１以上を含む、請求項１２に記載の多型。
【請求項１４】
ＯＸＹ１３３多型が、下記の反射：１３．３、１６．１、および１８．８２±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多型Ｂ型である、請求項１１に記載の多型。
【請求項１５】
多型Ｂ型のＸ線粉末回折パターンがさらに下記の反射：５．９、１１．９、および１７．９６±０．２度の２θのうち１以上を含む、請求項１４に記載の多型。
【請求項１６】
多型Ａ型が約８５%から約９４%（重量）までの量で存在する、請求項１２に記載の多型。
【請求項１７】
多型Ａ型またはＯＸＹ１３３  １水和物の含水率が約３．２５％から約４．１％（重量）までを含む、請求項１２に記載の多型。
【請求項１８】
多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物を含むＯＸＹ１３３多型、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ＯＸＹ１３３多型が、（ｉ）下記の反射：１６．４、１７．９１、および２０．９４±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターンを生じるＡ型；（ｉｉ）下記の反射：１３．３、１６．１、および１８．８２±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターンを生じるＢ型；またはその混合物を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸ線粉末回折パターンがさらに下記の反射：６．１、１２．３、および１８．６±０．２度の２θのうち１以上を含む；（ｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＸ線粉末回折パターンがさらに下記の反射：５．９、１１．９、および１７．９６±０．２度の２θのうち１以上を含む；またはその混合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＯＸＹ１３３多型の組成物および製造方法を提供する。この組成物および方法は、ＯＸＹ１３３のスラリーに、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物に変換するのに十分な条件を施すことを含む。ＯＸＹ１３３多型をも提供し、その多型は多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物であってもよい。ＯＸＹ１３３多型を含有する医薬組成物をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
[0001]  種々の生体物質が、骨折治癒および骨障害（脊髄障害を含む）の外科的管理を含めた医療用途において骨増殖を促進するために一般的に用いられている。脊椎固定術(spine fusion)は、変性椎間板疾患ならびに腰椎および頚椎を冒す関節炎に対処するために整形外科医および神経外科医によって同様にしばしば行なわれる。歴史的に、脊髄レベル間の固定を増強するために一般に患者の腸骨稜から採取した自家骨移植が用いられている。
【０００３】
[0002]  骨形成性であって脊椎固定を促進するために一般的に用いられているタンパク質の１つは、組換えヒト骨形態形成タンパク質−２(recombinant human bone morphogenetic protein-2)（ｒｈＢＭＰ−２）である。単一レベル腰椎前方椎体間固定(single-level anterior lumbar interbody fusion)のためのそれの使用が米国食品医薬品庁(US Food and Drug Administration)（ＦＤＡ）により承認された。この時以来、ｒｈＢＭＰ−２の使用は著しく増加し、それの使用についての効能は腰椎後方脊椎固定術および頚椎固定術を含むまでに拡大した。
【０００４】
[0003]  オキシステロール(oxysterol)類は、循環中ならびにヒトおよび動物の組織中に存在する酸素化コレステロール誘導体の大きなファミリーを形成する。オキシステロール類は、アテローム硬化病変部に存在し、種々の生理学的プロセス、たとえば細胞分化、炎症、アポトーシス、およびステロイド産生において役割を果たすことが見出された。ある天然オキシステロール類は強い骨形成性をもち、骨を増殖させるのに使用できる。最も強力な骨形成性の天然オキシステロールである２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールは、骨芽細胞および脂肪細胞に分化できる多能性間葉細胞に適用した際に骨形成性でありかつ抗脂質形成性である。
【０００５】
[0004]  そのようなオキシステロールの１つは、Ｏｘｙ１３３、すなわち（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールであり、それは下記の構造を示す。
【０００６】
【化１】
2019511510.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0005]  ＯＸＹ１３３の種々の多型を開発することに対するニーズがある。ＯＸＹ１３３  １水和物を製造するための強力な再現性のあるスケールアップ可能な方法に対するニーズもある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0006]  ある態様において、ＯＸＹ１３３多型の組成物および製造方法を提供する。これらの組成物および方法は、ＯＸＹ１３３のスラリーに、ＯＸＹ１３３を、多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、ＯＸＹ１３３多型に変換するのに十分な条件を施すことを含む。種々の側面において、その条件は、ＯＸＹ１３３のスラリーを溶媒に溶解し、ＯＸＹ１３３多型を沈殿させるのに十分な温度で貧溶媒(anti-solvent)を添加することによりＯＸＹ１３３多型を沈殿させることを含む。本開示に記載する多形を製造するのに有用なＯＸＹ１３３は、下記のうち少なくとも１つを含む：（ｉ）無水ＯＸＹ１３３またはＯＸＹ１３３多型Ｂ型；（ｉｉ）多型Ｂ型以外のＯＸＹ１３３多型；（ｉｉｉ）ＯＸＹ１３３の水和物；または（ｉｖ）ＯＸＹ１３３の溶媒和物。
【０００９】
[0007]  他の態様において、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多型に変換する条件は、ＯＸＹ１３３を、（ｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：１  体積／体積（ｖ／ｖ）から約１：２  ｖ／ｖまでの比率のイソプロパノール溶媒および水−貧溶媒と、約０℃から約２０℃までの温度で；（ｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：２  ｖ／ｖの比率のテトラヒドロフラン溶媒および水−貧溶媒と、約１０℃から約３５℃までの温度で；（ｉｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、テトラヒドロフラン／アセトン溶媒および水−貧溶媒と、約３５℃の温度で；（ｉｖ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒および水−貧溶媒と、約１５℃〜約２５℃の温度で；（ｖ）ＯＸＹ１３３多型Ｃ型を得るために、約１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒および水−貧溶媒と、約３０℃〜約６０℃の温度で；（ｖｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｄ型を得るために、約１：１  ｖ／ｖの比率のメタノール溶媒および水−貧溶媒と、約２０℃〜約７０℃の温度で；（ｖｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｅ型を得るために、水と、約２０℃から約７０℃までの温度で；（ｖｉｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｆ型を得るために、アセトン溶媒および水−貧溶媒と、約５℃から約１５℃までの温度で；（ｉｘ）ＯＸＹ１３３多型Ｇ型を得るために、約１：２  ｖ／ｖの比率のイソプロパノール溶媒および水−貧溶媒と、約４０℃の温度で；（ｘ）ＯＸＹ１３３多型Ｈ型を得るために、約１：２の比率のイソプロパノール溶媒および水−貧溶媒と、約−１０℃の温度で；（ｘｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｉ型を得るために、メタノール／アセトン溶媒および水−貧溶媒と、約２０℃の温度で、混合する；または（ｘｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ｉ型を得るために、約２０℃でアセトン再結晶することを含む。
【００１０】
[0008]  他の態様において、ＯＸＹ１３３は、式：
【００１１】
【化２】
2019511510.tif 000004
【００１２】
を有するジオールを、ボラン、過酸化水素およびテトラヒドロフランと反応させて、式：
【００１３】
【化３】
2019511510.tif 000005
【００１４】
を有するオキシステロールまたはその医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を形成することにより製造され［式中のＲ１およびＲ２はヘキシル基を含む］、その際、ジオールは（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタニル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＯＸＹ１３３）を含む。
【００１５】
[0009]  本開示の他の側面は、ＯＸＹ１３３  １水和物またはＯＸＹ１３３多型Ａ型を製造するための方法を提供することに関するものであり、その方法はＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３  １水和物または多型Ａ型に変換するのに十分な条件下でＯＸＹ１３３を溶媒系中にスラリー化することを含み、本質的にそれからなり、またはそれからなる。ある側面において、スラリー化工程は、ＯＸＹ１３３を溶媒に溶解し、貧溶媒を添加することによりＯＸＹ１３３  １水和物を沈殿させることを含む。種々の態様において、ＯＸＹ１３３を溶解するために有用な溶媒は、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／アセトン、またはアセトンを含み、本質的にそれからなり、またはそれからなり、貧溶媒は水を含み、本質的にそれからなり、またはそれからなる。ある態様において、スラリー化工程は約０℃から約２０℃までの撹拌温度で行なわれる。他の態様において、ＯＸＹ１３３多型Ａ型は、溶媒がイソプロパノールであり、貧溶媒が水である場合に（比率１：２  ｖ／ｖ）、約０℃から約２０℃までの温度で形成される。
【００１６】
[0010]  さらに他の態様において、ＯＸＹ１３３多型Ａ型は、ＯＸＹ１３３スラリーを溶解する溶媒がテトラヒドロフランであり、貧溶媒が水である場合に（比率１：２  ｖ／ｖ）、約１０℃から約３５℃までの温度で得ることができる。ある側面において、ＯＸＹ１３３  １水和物の含水率は約３．２５％、３．３０％、３．３５％、３．４０％、３．４５％、３．５０％、３．５５％、３．６０％、３．６５％、３．７０％、３．７５％、３．８０％、３．８５％、３．９０％、３．９５％、４．００％、４．０５％から約４．１％（重量）までの範囲を含み、本質的にそれからなり、またはそれからなる。他の側面において、本開示の方法により得られるＯＸＹ１３３  １水和物は、約８５％から約９４％（重量）までの収率をもつ。さらに他の側面において、本開示の方法により得られるＯＸＹ１３３  １水和物またはＯＸＹ１３３多型Ａ型は、約２０℃で乾燥させることを含み、それは真空または凍結乾燥機で達成できる。
【００１７】
[0011]  他の態様において、本開示はＯＸＹ１３３  １水和物を単離する方法を提供し、その方法は、無水ＯＸＹ１３３をイソプロパノールと共に約２５℃から約３５℃までの温度で加熱し、その混合物を約５℃に冷却し、冷却した混合物から、水をイソプロパノール−対−水の比率１：２  ｖ／ｖで混合物に添加することによりＯＸＹ１３３  １水和物を沈殿させることを含む。ある側面において、ＯＸＹ１３３  １水和物を約２０℃の温度で乾燥させる。本開示に記載する方法により得られたＯＸＹ１３３  １水和物の収率は約８５％から約９４％（重量）までである。
【００１８】
[0012]  ある態様において、本開示はまた、多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、ＯＸＹ１３３多型を提供する。ある態様において、ＯＸＹ１３３多型はＯＸＹ１３３多型Ａ型またはＯＸＹ１３３  １水和物である。他の態様において、ＯＸＹ１３３多型Ａ型はＯＸＹ１３３の約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％から約９４％（重量）までである。
【００１９】
[0013]  本開示の他の側面は、多型Ａ型、多型Ｂ型、多型Ｃ型、多型Ｄ型、多型Ｅ型、多型Ｆ型、多型Ｇ型、多型Ｈ型、多型Ｉ型またはその混合物から選択されるＯＸＹ１３３多型、および医薬的に許容できる賦形剤を含有する、医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物はＯＸＹ１３３多型Ａ型またはＯＸＹ１３３  １水和物および医薬的に許容できる賦形剤を含有する。
【００２０】
[0014]  種々の態様において、医薬組成物に含有されるＯＸＹ１３３多型は、（ｉ）下記の反射：１６．４、１７．９１、および２０．９４±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を生じるＡ型；（ｉｉ）下記の反射：１３．３、１６．１、および１８．８２±０．２度の２θのうち１以上を含むＸ線粉末回折パターンを生じるＢ型；またはその混合物を含む。他の態様において、本開示の医薬組成物はＯＸＹ１３３多型を含有し、その際、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤはさらに下記の反射：６．１、１２．３、および１８．６±０．２度の２θのうち１以上を含む；ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＸＲＰＤはさらに下記の反射：５．９、１１．９、および１７．９６±０．２度の２θのうち１以上を含む；またはその混合物である。
【００２１】
[0015]  ある態様において、ＯＸＹ１３３多型の組成物および製造方法を提供する。これらの組成物および方法は、ＯＸＹ１３３のスラリーに、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３  １水和物または多型Ａ型に変換するのに十分な条件を施すことを含む。ある態様において、ＯＸＹ１３３  １水和物またはＯＸＹ１３３多型Ａ型は、下記の反射のうち１以上を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを生じる：１６．４、１７．９１  および２０．９４±０．２度の２θ。他の態様において、ＯＸＹ１３３多型Ａ型またはＯＸＹ１３３  １水和物のＸＲＰＤは、さらに下記の反射のうち１以上を含み、本質的にそれからなり、またはそれからなる：６．１、１２．３、１８．６±０．２度の２θ。さらに他の態様において、本開示の方法は、下記の反射のうち１以上を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを生じるＯＸＹ１３３多型Ｂ型を提供する：１３．３、１６．１および１８．８２±０．２度の２θ。他の態様において、ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＸＲＰＤはさらに下記の反射のうち１以上を含み、本質的にそれからなり、またはそれからなる：５．９、１１．９および１７．９６±０．２度の２θ。
【００２２】
[0016]  種々の側面において、それらの条件は、ＯＸＹ１３３のスラリーを溶媒に溶解し、ＯＸＹ１３３多型を沈殿させるのに十分な温度で貧溶媒を添加することによりＯＸＹ１３３多型を沈殿させることを含む。本開示に記載する多型を製造するために有用なＯＸＹ１３３は、下記のうち少なくとも１つを含む：（ｉ）無水ＯＸＹ１３３またはＯＸＹ１３３多型Ｂ型；（ｉｉ）多型Ｂ型以外のＯＸＹ１３３多型；（ｉｉｉ）ＯＸＹ１３３の水和物；または（ｉｖ）ＯＸＹ１３３の溶媒和物。
【００２３】
[0017]  他の態様において、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多型に変換する条件は下記を含む：ＯＸＹ１３３を、（ｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：１  体積／体積（ｖ／ｖ）から約１：２  ｖ／ｖまでの比率のイソプロパノール溶媒および水−貧溶媒と、約０℃から約２０℃までの温度で；（ｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：２  ｖ／ｖの比率のテトラヒドロフラン溶媒および水−貧溶媒と、約１０℃から約３５℃までの温度で；（ｉｉｉ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、テトラヒドロフラン／アセトン溶媒および水−貧溶媒と、約３５℃の温度で；または（ｉｖ）ＯＸＹ１３３多型Ａ型もしくはＯＸＹ１３３  １水和物を得るために、約１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒および水−貧溶媒と、約１５℃〜約２５℃の温度で、混合する。
【００２４】
[0018]  他の態様において、本開示はＯＸＹ１３３  １水和物を単離する方法を提供し、その方法は、無水ＯＸＹ１３３をイソプロパノールと共に約２５℃から約３５℃までの温度で加熱し、その混合物を約５℃に冷却し、冷却した混合物から、水をイソプロパノール−対−水の比率１：２  ｖ／ｖで混合物に添加することによりＯＸＹ１３３  １水和物を沈殿させることを含む。ある側面において、ＯＸＹ１３３  １水和物を約２０℃の温度で乾燥させる。本開示に記載する方法により得られたＯＸＹ１３３  １水和物の収率は約８５％から約９４％（重量）までである。
【００２５】
[0019]  本開示の他の側面は、ＯＸＹ１３３多型Ａ型またはＯＸＹ１３３  １水和物を含有する医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物はＯＸＹ１３３多型Ａ型またはＯＸＹ１３３  １水和物および医薬的に許容できる賦形剤を含有する。
【００２６】
[0020]  種々の態様のさらに他の特徴および利点は、一部は以下の記載に提示され、一部はその記載から明らかになり、あるいは種々の態様を実施することにより分かるであろう。種々の態様の目的および他の利点は、本明細書および付随する特許請求の範囲に具体的に指摘する要素および組合わせにより実現および達成されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
[0021]  一部は、それらの態様の他の側面、有益性および利点は以下の記載、特許請求の範囲および添付の図面との関連で明らかになるであろう。
【図１】[0022]  図１は、本開示の一態様に示すように酢酸プレグネノロンを含む出発反応体を用いてＯＸＹ１３３を合成するための多段階反応を示す。プレグネノロンを有機金属化合物と反応させて２つのヒドロキシル基をもつステロールまたはジオールを製造する。このステロールまたはジオールを次いでボランおよび過酸化水素と反応させ、精製してＯＸＹ１３３を製造する。
【図２Ａ】[0023]  図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ，および２Ｅは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型およびＢ型のＸＲＰＤである。
【図２Ｂ】[0023]  図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ，および２Ｅは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型およびＢ型のＸＲＰＤである。
【図２Ｃ】[0023]  図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ，および２Ｅは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型およびＢ型のＸＲＰＤである。
【図２Ｄ】[0023]  図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ，および２Ｅは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型およびＢ型のＸＲＰＤである。
【図２Ｅ】[0023]  図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ，および２Ｅは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型およびＢ型のＸＲＰＤである。
【図３】[0024]  図３は、ＯＸＹ１３３多型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ型のＸＲＰＤのグラフである。
【図４】[0025]  図４は、ＯＸＹ１３３多型Ａ型および未知物質のＸＲＰＤである。
【図５】[0026]  図５は、ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＸＲＰＤである。
【図６Ａ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｂ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｃ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｄ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｅ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｆ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｇ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｈ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｉ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｊ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｋ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｌ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｍ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｎ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｏ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｐ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｑ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｒ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｓ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｔ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｕ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｖ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｗ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図６Ｘ】[0027]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。
【図７Ａ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｂ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｃ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｄ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｅ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｆ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｇ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｈ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｉ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｊ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｋ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｌ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｍ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｎ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｏ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図７Ｐ】[0028]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。
【図８Ａ】[0029]  図８Ａおよび８Ｂは、ＯＸＹ１３３多型Ｄ型のＸＲＰＤである。
【図８Ｂ】[0029]  図８Ａおよび８Ｂは、ＯＸＹ１３３多型Ｄ型のＸＲＰＤである。
【図９Ａ】[0030]  図９Ａおよび９Ｂは、ＯＸＹ１３３多型Ｅ型のＸＲＰＤである。
【図９Ｂ】[0030]  図９Ａおよび９Ｂは、ＯＸＹ１３３多型Ｅ型のＸＲＰＤである。
【図１０Ａ】[0031]  図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃは、ＯＸＹ１３３多型ＦのＸＲＰＤである。
【図１０Ｂ】[0031]  図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃは、ＯＸＹ１３３多型ＦのＸＲＰＤである。
【図１０Ｃ】[0031]  図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃは、ＯＸＹ１３３多型ＦのＸＲＰＤである。
【図１１】[0032]  図１１は、ＯＸＹ１３３多型Ｇ型のＸＲＰＤである。
【図１２】[0033]  図１２は、ＯＸＹ１３３多型Ｈ型のＸＲＰＤである。
【図１３Ａ】[0034]  図１３Ａおよび１３Ｂは、ＯＸＹ１３３多型Ｉ型のＸＲＰＤである。
【図１３Ｂ】[0034]  図１３Ａおよび１３Ｂは、ＯＸＹ１３３多型Ｉ型のＸＲＰＤである。
【図１４】[0035]  図１４は、ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ａ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｂ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｃ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｄ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｅ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｆ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｇ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｈ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１５Ｉ】[0036]  図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１６】[0037]  図１６は、ＯＸＹ１３３多型Ｉ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１７】[0038]  図１７は、ＯＸＹ１３３多型Ｈ型のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１８】[0039]  図１８は、ＯＸＹ１３３試料２８９１−１２−４のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図１９】[0040]  図１９は、ＯＸＹ１３３試料２８９１−１５−１のＨＰＬＣ／ＣＡＤ単回注入レポートである。
【図２０】[0041]  図２０は、ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ａ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｂ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｃ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｄ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｅ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｆ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｇ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｈ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２１Ｉ】[0042]  図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ，および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２２】[0043]  図２２は、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２３】[0044]  図２３は、ＯＸＹ１３３多型Ｇ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２４】[0045]  図２４は、ＯＸＹ１３３多型Ｈ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【図２５】[0046]  図２５は、ＯＸＹ１３３多型Ａ型および未知物質のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【００２８】
[0047]  図面は正確な尺度で描かれてはいないことを理解すべきである。さらに、図面中の物体間の関係はは正確な尺度ではない可能性があり、実際にはサイズについて逆の関係がありうる。図面は図示した各物体に対する理解および明瞭さをもたらすことを意図しており、したがってある構造体の特定の特徴を図示するために幾つかの特徴が誇張されている可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
[0048]  本明細書および特許請求の範囲の目的について、別に指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いる成分の量、物質のパーセントまたは割合、反応条件を表わすすべての数字、ならびに他の数値は、すべての場合、用語“約”で修飾されていると解釈すべきである。したがって、そうではないと指示しない限り、以下の本明細書および付随する特許請求の範囲で述べる数字パラメーターは、本出願によって得ようとする目的特性に応じて変動する可能性がある概数である。いずれにしろ、特許請求の範囲に対する均等物の主義の適用を限定するためではなく、それぞれの数字パラメーターは、少なくともレポートされた有意数字を考慮して、かつ通常の四捨五入法を適用することにより解釈されるべきである。
【００３０】
[0049]  本出願の広義の範囲を述べる数字範囲および他のパラメーターは概数であるにもかかわらず、具体例中に述べる数値は可能な限り厳密にレポートされている。ただし、数字は本来、それらのそれぞれの試験測定値にみられる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含む。さらに、本明細書に開示するすべての範囲はそれに含まれるあらゆる部分範囲をそれに包含すると解釈すべきである。たとえば、“１〜１０”の範囲は、最小値１と最大値１０の間の（かつそれらを含む）あらゆる部分範囲、すなわち１以上の最小値および１０以下の最大値をもつあらゆる部分範囲、たとえば５．５〜１０を含む。
【００３１】
定義
[0050]  本明細書および付随する特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、明白かつ明解に１つの指示物に限定されない限り、複数表記を含むことを明記する。よって、たとえば、“アルカノールアミン”という表現は１、２、３またはそれ以上のアルカノールアミンを含む。
【００３２】
[0051]  本明細書中で用いる用語“貧溶媒(anti-solvent)”は、ある化合物が実質的に不溶性である溶媒を表わす。本開示に有用な貧溶媒には水が含まれるが、それに限定されない。
【００３３】
[0052]  本明細書中で用いる用語“結晶質”は、分子または外面の規則的な反復配列をもつことを意味する。
[0053]  本明細書中で用いる用語“結晶質組成物”は、Ｘ線粉末回折により分析した際に特徴的なピークパターンを提示する固体状の化合物または化合物混合物を表わす；これには多型、溶媒和物、水和物、共結晶(co-crystal)、または脱溶媒和された溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
[0054]  本明細書中で用いる用語“生物活性薬剤”は、一般に、患者の生理的状態を変化させるいずれかの物質を表わすものとする。用語“生物活性薬剤”は、本明細書中で用語“療法薬”、“療法有効量”、“有効医薬成分(active pharmaceutical ingredient)”、“ＡＰＩ”、または“薬物”と互換性をもって使用できる。ＯＸＹ１３３は生物活性薬剤の一例である。生物活性組成物または医薬組成物は、時には本明細書中で本開示の“医薬組成物”または“生物活性組成物”と呼ばれる。時には、この化合物を対象に投与する（たとえば、対象に化合物を接触させる、化合物を注射する、薬物デポー中の化合物を投与する、など）ことに関して“ＯＸＹ１３３の投与”という句を本明細書中で用いる。そのような使用のための化合物は一般に、ＯＸＹ１３３を含む医薬組成物または生物活性組成物の形態であってもよいことを理解すべきである。別に特定しない限り“薬物”配合物は１種類より多い療法薬を含有することができ、その際、療法薬の代表的な組合わせには２種類以上の薬物が含まれることは理解されるであろう。用語“薬物”は、粗製混合物中にあるか、または精製されているか、または単離されているかにかかわらず、“ＡＰＩ”をも表わすものとする。
【００３５】
[0055]  用語“生分解性(biodegradable)”には、ヒトの体内で、酵素の作用により、加水分解作用により、および／または類似する他の機序により、経時的に分解する化合物または成分が含まれる。種々の態様において、“生分解性”には、細胞（たとえば、骨細胞）が成分に浸潤して欠損部の修復がなされるのに伴ってその成分が体内で破断または分解して無毒性成分になる可能性が含まれる。“生体侵食性(bioerodible)”とは、化合物または成分が、周囲組織中にある物質、体液との接触のため、あるいは細胞の作用により、少なくとも一部は経時的に侵食または分解されることを意味する。“生体吸収性(bioabsorbable)”とは、化合物または成分がヒトの体内で、たとえば細胞または組織により破断して吸収されることを意味する。“生体適合性(biocompatible)”は、化合物または成分が標的組織部位において実質的な組織刺激もしくは壊死を引き起こさないこと、および／または発癌性ではないことを意味する。
【００３６】
[0056]  本明細書中で用いる用語“アルキル”は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、飽和または不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを表わす。代表的なアルキル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メチル；エチル類、たとえばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、たとえばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル類、たとえばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；その他。特定の飽和レベルを表わしたい場合、後記に定義するように、命名法“アルケニル”および／または“アルキニル”を用いる。ある態様において、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルである。ある態様において、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３７】
[0057]  本明細書中で用いる用語“アルカニル”は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを表わす。代表的なアルカニル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メタニル；エテニル；プロパニル類、たとえばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブチアニル類、たとえばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル），シクロブタン−１−イルなど；その他。ある態様において、アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ４０）アルカニルである。ある態様において、アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルカニルである。
【００３８】
[0058]  本明細書中で用いる用語“アルケニル”は、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを表わす。このラジカルは、二重結合（単数または複数）についてｃｉｓまたはｔｒａｎｓコンホメーションのいずれであってもよい。代表的なアルケニル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：エテニル；プロペニル類、たとえばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、たとえばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど；その他。ある態様において、アルケニル基は（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
【００３９】
[0059]  本明細書中で用いる用語“アルキニル”は、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを表わす。代表的なアルキニル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：エチニル；プロピニル類、たとえばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル類、たとえばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；その他。ある態様において、アルキニル基は（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００４０】
[0060]  本明細書中で用いる用語“アルキルジイル”は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの異なる炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより、あるいは親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、飽和または不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状の二価炭化水素ラジカルを表わす。２つの一価ラジカル中心、または二価ラジカル中心のそれぞれの原子価は、同一または異なる原子と結合を形成できる。代表的なアルキルジイルには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メタンジイル；エチルジイル類、たとえばエタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、たとえばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１、１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル類、たとえばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなど；その他。特定の飽和レベルを表わしたい場合、命名法アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルを用いる。ある態様において、アルキルジイル基は（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルジイルである。ある態様において、アルキルジイル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジイルである。同様に考慮されるのは、ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジイルラジカル、たとえばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）などである（下記に定義するアルキレノ類とも呼ばれる）。
【００４１】
[0061]  本明細書中で用いる用語“アルキレノ”は、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの末端炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、２つの末端一価ラジカル中心をもつ直鎖アルキルジイルラジカルを表わす。代表的なアルキレノ基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メタノ；エチレノ類、たとえばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ類、たとえばプロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノなど；ブチレノ類、たとえばブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなど；その他。特定の飽和レベルを表わしたい場合、命名法アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノを用いる。ある態様において、アルキレノ基は（Ｃ１−Ｃ４０）アルキレノである。ある態様において、アルキレノ基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキレノである。
【００４２】
[0062]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルケニル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルキルジイル”および“ヘテロアルキレノ”は、それぞれ、１個以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられたアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノラジカルを表わす。これらのラジカルに含むことができる代表的なヘテロ原子基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ’、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−など；これらにおいてＲ’はそれぞれ独立して、水素、本明細書に定義するアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアリールである。
【００４３】
[0063]  本明細書中で用いる用語“アリール”は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを表わす。代表的なアリール基には下記のものから誘導されるラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン(chrysene)、コロネン(coronene)、フルオランテン(fluoranthene)、フルオレン(fluorene)、ヘキサセン(hexacene)、ヘキサフェン(hexaphene)、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン(octacene)、オクタフェン(octaphene)、オクタレン(octalene)、オバレン(ovalene)、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン(pentacene)、ペンタレン(pentalene)、ペンタフェン(pentaphene)、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン(picene)、プレイアデン(pleiadene)、ピレン、ピラントレン、ルビセン(rubicene)、トリフェニレン、トリナフタレンなど。ある態様において、アリール基は（Ｃ５−Ｃ１４）アリールまたは（Ｃ５−Ｃ１０）アリールである。ある好ましいアリールはフェニルおよびナフチルである。
【００４４】
[0064]  本明細書中で用いる用語“アリールジイル”は、親芳香族環系の２つの異なる炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより、あるいは親芳香族環系の単一炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、二価芳香族炭化水素ラジカルを表わす。２つの一価ラジカル中心、または二価中心のそれぞれの原子価は、同一または異なる原子（単数または複数）と結合を形成できる。代表的なアリールジイル基には下記のものから誘導される二価ラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオリン(fluorine)、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど。ある態様において、アリールジイル基は（Ｃ５−Ｃ１４）アリールジイルまたは（Ｃ５−Ｃ１０）アリールジイルである。たとえば、ある好ましいアリールジイル基は、ベンゼンおよびナフタレンから誘導される二価ラジカル、特にフェナ−１，４−ジイル、ナフタ−２，６−ジイルおよびナフタ−２，７−ジイルである。
【００４５】
[0065]  本明細書中で用いる用語“アリーデノ(arydeno)”は、親芳香族環系の２つの隣接炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、２つの隣接一価ラジカル中心をもつ二価架橋ラジカルを表わす。アリーレノ架橋ラジカル、たとえばベンゼノが、親芳香族環系、たとえばベンゼンに結合すると、縮合芳香族環系、たとえばナフタレンが得られる。架橋は、得られる縮合環系へのそれの結合と調和する最大数の非累積(non-cumulative)二重結合をもつと仮定される。炭素原子を重複計数するのを避けるために、アリーレノ置換基が別個の(alternative)置換基を含む構造上の２つの隣接置換基を合わせて形成される場合は、アリーレノ架橋の炭素原子がその構造の架橋炭素原子の代わりになる。一例として、下記の構造について考える：
【００４６】
【化４】
2019511510.tif 000006
【００４７】
[0066]  式中のＲ１は、単独の場合は水素であり、またはＲ２と一緒になった場合は（Ｃ５−Ｃ１４）アリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であり、またはＲ１と一緒になった場合は（Ｃ５−Ｃ１４）アリーレノである。
【００４８】
[0067]  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１がＲ２と一緒になってＣ６アリーレノ（ベンゼノ）である場合、得られる化合物はナフタレンである。Ｒ１がＲ２と一緒になってＣ１０アリーレノ（ナフタレノ）である場合、得られる化合物はアントラセンまたはフェナントレンである。代表的なアリーレノ基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アセアントリレノ、アセナフチレノ、アセフェナントリレノ、アントラセノ、アズレノ、ベンゼノ（ベンゾ）、クリセノ、コロネノ、フルオランテノ、フルオレノ、ヘキサセノ、ヘキサフェノ、ヘキシレノ、ａｓ−インダセノ、ｓ−インダセノ、インデノ、ナフタレン（ナフト）、オクタセノ、オクタフェノ、オクタレノ、オバレノ、ペンタ−２，４−ジエノ、ペンタセノ、ペンタレノ、ペンタフェノ、ペリレノ、フェナレノ、フェナントレノ、ピセノ(piceno)、プライアデノ(pleiadeno)、ピレノ、ピラントレノ、ルビセノ、トリフェニレノ、トリナフタレノなど。特定の結合性を表わしたい場合、関与する架橋炭素原子（アリーレノ架橋の）を角かっこ内に表記する；たとえば、［１，２］ベンゼノ（［１，２］ベンゾ）、［１，２］ナフタレノ、［２，３］ナフタレノなど。よって、上記の例において、Ｒ１がＲ２と一緒に［２，３］ナフタレノである場合、得られる化合物はアントラセンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって［１，２］ナフタレノである場合、得られる化合物はフェナントレンである。好ましい態様において、アリーレノ基は（Ｃ５−Ｃ１４）であり、（Ｃ５−Ｃ１０）がよりいっそう好ましい。
【００４９】
[0068]  本明細書中で用いる用語“アリールアリール”は、２以上の同一または非同一の親芳香族環系が単結合によって互いに直接連結した環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価炭化水素ラジカルを表わす；その際、そのような直接的な環ジャンクションの数は関与する親芳香族環系の数より１少ない。代表的なアリールアリール基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなど。アリールアリール基を構成する炭素原子の数を特定した場合、その数はそれぞれの親芳香族環を構成する炭素原子の数を表わす。たとえば、（Ｃ１−Ｃ１４）アリールアリールは、それぞれの親芳香族環が５から１４個までの炭素を含むアリールアリール基、たとえばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。ある例において、アリールアリール基のそれぞれの親芳香族環系は、独立して（Ｃ５−Ｃ１４）芳香族または（Ｃ１−Ｃ１０）芳香族である。ある好ましいものは、すべての親芳香族環系が同一であるアリールアリール基、たとえばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。
【００５０】
[0069]  本明細書中で用いる用語“ビアリール”は、２つの同一の親芳香族系が単結合によって互いに直接連結したアリールアリールラジカルを表わす。代表的なビアリール基にはビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない。ある例において、芳香族環系は（Ｃ５−Ｃ１４）芳香族環または（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族環である。好ましいビアリール基の１つはビフェニルである。
【００５１】
[0070]  本明細書中で用いる用語“アリールアルキル”は、炭素原子（一般に末端またはｓｐａ炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがアリールラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジカルを表わす。代表的なアリールアルキル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなど。特定のアルキル部分を表わしたい場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルを用いる。ある態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ４０）アリールアルキルであり、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ２６）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１４）である。ある好ましい態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１３）であり、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００５２】
[0071]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール”は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを表わす。代表的なヘテロアリール基には下記のものから誘導されるラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アクリジン、アルシンドール(arsindole)、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン(perimidine)、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。ある態様において、ヘテロアリール基は５〜１４員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。ある好ましいヘテロアリールラジカルは、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系、たとえばイミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されるものである。
【００５３】
[0072]  用語“ヘテロアリールジイル”は、親ヘテロ芳香族環系の２つの異なる原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより、あるいは親ヘテロ芳香族環系の単一原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、二価ヘテロ芳香族ラジカルを表わす。２つの一価ラジカル中心、または単一の二価中心のそれぞれの原子価は、同一または異なる原子（単数または複数）と結合を形成できる。代表的なヘテロアリールジイル基には下記のものから誘導される二価ラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。ある態様において、ヘテロアリールジイル基は５〜１４員ヘテロアリールジイルまたは５〜１０員ヘテロアリールジイルである。ある好ましいヘテロアリールジイル基は、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系、たとえばイミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導される二価ラジカルである。
【００５４】
[0073]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリーレノ”は、親ヘテロ芳香族環系の２つの隣接原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される２つの隣接する一価ラジカル中心をもつ二価架橋ラジカルを表わす。ヘテロアリーレノ架橋ラジカル、たとえばピリジノを、親芳香族環系、たとえばベンゼンに結合させると、縮合ヘテロ芳香族環系、たとえばキノリンが得られる。架橋は、得られる縮合環系へのそれの結合と調和する最大数の非累積二重結合をもつと仮定される。環原子の重複計数を避けるために、ヘテロアリーレノ置換基が別個の置換基を含む構造上の２つの隣接置換基を合わせて形成される場合は、ヘテロアリーレノ架橋の環原子がその構造の架橋環原子の代わりになる。一例として、下記の構造について考える：
【００５５】
【化５】
2019511510.tif 000007
【００５６】
式中のＲ１は、単独の場合は水素であり、またはＲ２と一緒になった場合は５〜１４員ヘテロアリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であり、またはＲ１と一緒になった場合は５〜１４員ヘテロアリーレノである。
【００５７】
[0074]  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって６員ヘテロアリーレノ（ピリジノ）である場合、得られる化合物はイソキノリン、キノリンまたはキノリジンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって１０員ヘテロアリーレノ（たとえば、イソキノリン）である場合、得られる化合物は、たとえばアクリジンまたはフェナントリジンである。代表的なヘテロアリーレノ基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アクリジノ、カルバゾロ、β−カルボリノ、クロメノ、シンノリノ、フラン、イミダゾロ、インダゾレノ、インドレノ、インドリジノ、イソベンゾフラノ、イソクロメノ、イソインドレノ、イソキノリノ、イソチアゾレノ、イソオキサゾレノ、ナフチリジノ、オキサジアゾレノ、オキサゾレノ、ピリミジノ、フェナントリジノ、フェナントロリノ、フェナジノ、フタラジノ、プテリジノ、プリノ、ピラノ、ピラジノ、ピラゾレノ、ピリダジノ、ピリジノ、ピリミジノ、ピロレノ、ピロリジノ、キナゾリノ、キノリノ、キノリジノ、キノキサリノ、テトラゾレノ、チアジアゾレノ、チアゾレノ、チオフェノ、トリアゾレノ、キサンテノなど。特定の結合性を表わしたい場合、関与する架橋原子（ヘテロアリーレノ架橋の）を角かっこ内に表記する；たとえば、［１，２］ピリジノ、［２，３］ピリジノ、［３，４］ピリジノなど。よって、前記の例において、Ｒ１がＲ２と一緒になって［１，２］ピリジノである場合、得られる化合物はキノリジンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって［２，３］ピリジノである場合、得られる化合物はキノリンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって［３，４］ピリジノである場合、得られる化合物はイソキノリンである。好ましい態様において、ヘテロアリーレノ基は５〜１４員ヘテロアリーレノまたは５〜１０員ヘテロアリーレノである。ある好ましいヘテロアリーレノラジカルは、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系から誘導されるもの、たとえばイミダゾロ、インドロ、インダゾロ、イソインドロ、ナフチリジノ、プテリジノ、イソキノリノ、フタラジノ、プリノ、ピラゾロ、ピラジノ、ピリダジノ、ピンドモ(pyndmo)、ピロロ、キナゾリノ、キノリノなどである。
【００５８】
[0075]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−ヘテロアリール”は、２以上の同一または非同一の親ヘテロ芳香族環系が単結合によって互いに直接連結した環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを表わす；その際、そのような直接的な環ジャンクションの数は関与する親芳香族環系の数より１少ない。代表的なヘテロアリール−ヘテロアリール基にはビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。環原子の数を特定した場合、その数はそれぞれの親ヘテロ芳香族環系を構成する原子の数を表わす。たとえば、５〜１４員ヘテロアリール−ヘテロアリールはそれぞれの親ヘテロ芳香族環系が５個から１４個までの原子を含むヘテロアリール−ヘテロアリール基、たとえばビピリジル、トリピリジルなどである。ある態様において、それぞれの親ヘテロ芳香族環系は独立して５〜１４員ヘテロ芳香族、より好ましくは５〜１０員ヘテロ芳香族である。すべての親ヘテロ芳香族環系が同一であるヘテロアリール−ヘテロアリール基も好ましい。ある好ましいヘテロアリール−ヘテロアリールラジカルは、それぞれのヘテロアリール基が、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系、たとえばイミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されるものである。
【００５９】
[0076]  本明細書中で用いる用語“ビヘテロアリール”は、単結合により互いに直接結合した２つの同一の親ヘテロ芳香族環系をもつヘテロアリール-ヘテロアリールラジカルを表わす。代表的なビヘテロアリール基にはビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ヘテロ芳香族環系は５〜１４員ヘテロ芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環である。ある好ましいビヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基が、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系から誘導されるもの、たとえばビイミダゾリル、ビインドリル、ビインダゾリル、ビイソインドリル、ビナフチリジニル、ビプテリジニル、ビイソキノリニル、ビフタラジニル、ビプリニル、ビピラゾリル、ビピラジニル、ビピリダジニル、ビピリジニル、ビピロリル、ビキナゾリニル、ビキノリニルなどである。
【００６０】
[0077]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリールアルキル”は、炭素原子、一般に末端またはｓｐ２炭素原子に結合した水素原子のうちの１つがヘテロアリールラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジカルを表わす。特定のアルキル部分を表わしたい場合、命名法ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロリルアルキニルを用いる。ある態様において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員ヘテロアリールアルキルであり、たとえばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜６員であり、ヘテロアリール部分は５〜１４員ヘテロアリールである。ある好ましい態様において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、たとえばアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜３員であり、ヘテロアリール部分は５〜１０員ヘテロアリールである。
【００６１】
[0078]  本明細書中で用いる用語“置換された”は、１個以上の水素原子がそれぞれ独立して同一または異なる置換基（単数または複数）で置き換えられたラジカルを表わす。代表的な置換基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｏ−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＲ、＝ＮＲ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲおよび−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ；これらにおいて、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン（たとえば、−Ｆまたは−Ｃｌ）であり、Ｒはそれぞれ独立して、水素、本明細書に定義するアルキル、アルカニル、アルケニル、アルカニル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアリールである。いずれか特定の基を置換する実際の置換基は置換される基の素姓に依存するであろう。
【００６２】
[0079]  本明細書中で用いる用語“溶媒和物”は、本開示の化合物１分子以上を１分子以上の溶媒と共に含む凝集体を表わす。溶媒和物を形成する溶媒の例には水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。用語“水和物”は、溶媒分子が水である凝集体または複合体を表わす。溶媒は無機溶媒、たとえば水であってもよく、その場合は溶媒和物は水和物である。あるいは、溶媒は有機溶媒、たとえばエタノールであってもよい。よって、本開示の化合物は、１水和物、２水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、３水和物、４水和物などを含めた水和物として、および対応する溶媒和形態として存在する可能性がある。本開示の化合物は真の溶媒和物であってもよく、一方で他の場合には本開示の化合物は偶然存在する(adventitious)水、または水と偶然存在するある溶媒との混合物を保持するにすぎなくてもよい。
【００６３】
[0080]  本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる賦形剤”には、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤、ならびに吸収遅延剤などが含まれる。医薬有効物質に対するそのような媒体および作用剤の使用は当技術分野で知られている；たとえばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20thed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2000。一般的な媒体または作用剤が有効成分と不適合である場合以外は、療法用組成物中におけるそれの使用が考慮される。補助有効成分を組成物に含有させることもできる。
【００６４】
[0081]  本明細書中で用いる用語“溶液”は、少なくとも１種類の溶媒およびその溶媒に少なくとも一部は溶解する少なくとも１種類の化合物を含有する混合物を表わす。
[0082]  本明細書中で用いる用語“溶媒”は、他の物質、一般に固体を完全または部分的に溶解することができる物質、一般に液体を意味する。本開示に有用な溶媒には水、アセトン、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
[0083]  本明細書中で用いる用語“オキシステロール”には、１以上の酸化型コレステロールが含まれるものとする。本明細書に記載するオキシステロールは、独立してまたは総体的に、患者において骨増殖活性である；WO 2013169399 Alに記載：それの全体を本明細書に援用する。
【００６６】
[0084]  オキシステロール、ステロールまたはジオールは、医薬的に許容できる塩の状態であってもよい。医薬的に許容できる可能性がある塩の若干例には、化合物の毒性を実質的に増大させない塩を形成する酸および塩基の塩類、たとえばアルカリ金属、たとえばマグネシウム、カリウム、およびアンモニウムの塩類、無機酸、たとえば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩類、ならびに有機酸、たとえば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の塩類などが含まれる。
【００６７】
[0085]  オキシステロール、ステロールまたはジオールの医薬的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無毒性の塩基または酸（無機または有機の塩基、無機または有機の酸、ならびに脂肪酸を含む）から製造される塩類が含まれる。無機塩基から誘導される塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩類が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たとえば下記のものの塩類が含まれる：アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。本出願の化合物が塩基性である場合、塩類は医薬的に許容できる無毒性酸（無機酸および有機酸を含む）から製造できる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。脂肪酸塩、たとえば２個より多い炭素原子、８個より多い炭素原子、１６個より多い炭素原子をもつ脂肪酸、たとえば酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミスチル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸などの塩も使用できる。
【００６８】
[0086]  ある態様において、オキシステロール、ステロールまたはジオールの溶解性を低下させて制御放出デポー効果を得るのを補助するために、オキシステロール、ステロールまたはジオールを遊離塩基として使用し、あるいは比較的低い溶解性をもつ塩の状態で使用する。たとえば、本出願は不溶性塩、たとえば脂肪酸塩を使用できる。代表的な脂肪酸塩にはオレイン酸、リノール酸の塩類、または炭素８〜２０個の溶解性をもつ脂肪酸の塩、たとえば、パルメエートまたはステアリン酸塩が含まれる。
【００６９】
[0087]  用語“ＯＸＹ１３３生成物”には、ＯＸＹ１３３、ならびにそれの多型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ型、ならびにＯＸＹ１３３の溶媒和物または水和物、たとえば水和物および有機溶媒により形成されたものが含まれる。
【００７０】
[0088]  用語“不純物”は、本明細書中でＯＸＹ１３３またはＯＸＹ１３３  １水和物の不純物を表わすために用いられ、それにはジアステレオマーＤ１、ジアステレオマーＤ２、または他のＯＸＹ１３３  １水和物不純物、たとえばＯＸＹ１３３  １水和物を合成するために用いたＣ２７Ｈ４６Ｏ２ジオール、またはそのいずれかの組合わせが含まれる。
【００７１】
[0089]  “療法有効量”または“有効量”は、投与した際にオキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）、ステロール、ジオールが生物活性の変化、たとえば骨増殖の増強などをもたらすものである。患者に投与する量は、薬物の投与薬物動態特性、投与経路、患者の状態および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、体格など）、ならびに症状の程度、併用処置、処置の頻度、および希望する効果を含めた多様な要因に応じて、単回量または多数回量であってよい。ある態様において、配合物は即時放出用にデザインされる。他の態様において、配合物は持続放出用にデザインされる。他の態様において、配合物は１以上の即時放出表面または１以上の持続放出表面を含む。
【００７２】
[0090]  “デポー剤”にはカプセル剤、マイクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー粒子、ナノスフェア、ナノ粒子、コーティング、マトリックス、ウェハー、ピル、ペレット、エマルジョン、リポソーム、ミセル、ゲル、もしくは他の医薬送達組成物、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。デポー剤に適した材料は、理想的には医薬的に許容できる生分解性および／またはいずれかの生体吸収性材料であって、好ましくはＦＤＡ承認済みのものまたはＧＲＡＳ材料である。これらの材料はポリマーもしくは非ポリマー、および合成物もしくは天然物、またはその組合わせであってもよい。
【００７３】
[0091]  本明細書中で用いる用語“埋込み可能”は、哺乳動物体内に配置できる可能性をもつ生体適合性デバイス（たとえば、デポー剤）を表わす。本明細書中で用いる“埋込み可能なデバイス”という表現および同様な移入物(import)という表現は、外科処置、注射、または他の適切な手段で埋め込むことができ、それの物理的存在または機械的特性によりそれの主な機能が達成される物体を表わす。
【００７４】
[0092]  “局所”送達には、１種類以上の薬物を、組織、たとえば骨小腔(bone cavity)内またはその近辺（たとえば、約０．１ｃｍ以内、または好ましくはたとえば約１０ｃｍ以内）に滞在させる送達が含まれる。たとえば、デポー剤から局所送達される薬物量は、たとえば経口投与量または注射量より１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％または９９．９９９％少なくてよい。
【００７５】
[0093]  用語“哺乳動物”は、分類学上の類“哺乳類”に属する生物を表わし、ヒト、他の霊長類、たとえばチンパンジー、類人猿、オランウータンおよびサル、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
[0094]  オキシステロールは“骨形成性(osteogenic)”である可能性があり、その場合、それは１以上のメカニズム、たとえば骨形成(osteogenesis)、骨伝導(osteoconduction)および／または骨誘導(osteoinduction)によって新規骨組織の内殖を増強または促進することができる。
【００７７】
[0095]  用語“スラリー化する”または“再スラリー化する”は、生成物の溶解性が中等度ないし強度である溶媒に生成物を溶解する結晶化法を表わす。続いて、撹拌しながら、その生成物の溶解性が乏しい貧溶媒を、生成物が晶出するまで徐々に添加する。
【００７８】
[0096]  ＯＸＹ１３３の組成物および製造方法は、国際特許出願No. PCT/2015/064526, 2015年12月8日に記載されており、それの全体を本明細書に援用する。
[0097]  ＯＸＹ１３３およびＯＸＹ１３３多型を含めたオキシステロールを含む組成物およびそれを効率的かつ安全に製造するための新規な方法を提供する。ＯＸＹ１３３、ＯＸＹ１３３多型を効率的かつ安全に製造でき、それを含有する医薬組成物に取り込ませることができる方法および組成物をも提供する。
【００７９】
[0098]  本明細書に記載する固体形態のＯＸＹ１３３多型はいずれも、ＯＸＹ１３３を含む組成物の成分となりうる。ある態様において、本明細書に記載する少なくとも１つの固体形態のＯＸＹ１３３多型を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなるこれらの組成物は、実質的に他の固体形態のＯＸＹ１３３を含まない。
【００８０】
[0099]  以下のセクション表題は限定すべきではなく、他のセクション表題と互換性をもつことができる。
オキシステロール類
[00100]  本開示は、骨形成性オキシステロール（たとえば、ＯＸＹ１３３）、ステロールまたはジオール、およびそれがインビトロで骨形成性分化を促進する能力を含む。ＯＸＹ１３３は特に有効な骨形成剤である。種々の用途において、ＯＸＹ１３３は、局所的な骨形成刺激が有益である状態、たとえば脊椎固定、骨折修復、骨再生／組織適用、歯科インプラントのための顎の骨密度増強、骨粗鬆症などを処置するのに有用である。ＯＸＹ１３３の特別な利点の１つは、それが他の骨形成性オキシステロール類と比較してより容易な合成および固定時間の改善をもたらすことである。ＯＸＹｌ３３は、骨増殖のための同化療法剤として、また多様な他の状態の処置のために有用な薬剤として使用できる、小分子である。
【００８１】
[00101]  本開示の一側面は次式をもつ化合物、すなわちＯＸＹ１３３：
【００８２】
【化６】
2019511510.tif 000008
【００８３】
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物である。ＯＸＹ１３３は、ＯＸＹ１３３またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、生物活性組成物または医薬組成物として使用できる。
【００８４】
[00102]  本開示の他の側面は、細胞または組織を療法有効量のＯｘｙ１３３と接触させることを含む、細胞または組織においてヘッジホッグ（Ｈｈ）経路仲介による応答を誘導する（刺激する、増強する）ための方法である。細胞または組織は、インビトロのもの、または対象、たとえば哺乳動物におけるものであってもよい。ヘッジホッグ（Ｈｈ）経路仲介による応答は下記を伴う：骨芽細胞分化、骨形態形成、および／または骨増殖を刺激する；毛髪成長および／または軟骨形成を刺激する；新血管形成(neovasculogenesis)、たとえば血管新生(angiogenesis)を刺激し、それにより虚血組織への血液供給を増大させる；あるいは、それは脂肪細胞分化、脂肪細胞形態形成、および／または脂肪細胞増殖の阻害である；あるいは前駆細胞を刺激して神経発生を行なわせる。Ｈｈ仲介による応答は、再生医療に使用するための多様なタイプの組織のいずれかの再生を含む可能性がある。本開示の他の側面は、有効量のＯｘｙ１３３を含む生物活性組成物または医薬組成物を対象に投与することを含む、骨障害、オステオペニア（骨減少症）、骨粗鬆症、または骨折を伴う対象を処置するための方法である。対象に、生物活性組成物または医薬組成物を療法有効量で、有効な剤形において、選択した間隔で投与して、たとえば骨量を増大させ、骨粗鬆症の症状を軽減し、アテローム硬化病変を低減、排除、予防または治療することなどができる。対象に、生物活性組成物または医薬組成物を療法有効量で、有効な剤形において、選択した間隔で投与して、骨粗鬆症の症状を軽減することができる。ある態様において、Ｏｘｙ１３３を含む組成物は、標的外科領域における細胞の骨芽細胞分化を誘導するために間葉系幹細胞を含有することができる。
【００８５】
[00103]  種々の側面において、Ｏｘｙ１３３を細胞、組織または臓器に局所投与により投与することができる。たとえば、Ｏｘｙ１３３をクリーム剤などで局所適用でき、あるいはそれを細胞、組織または臓器に注入または他の形で直接導入でき、あるいはそれを適切な医療用デバイス、たとえば本明細書中に述べるデポー剤と共に導入できる。ある態様において、Ｏｘｙ１３３は経口配合物、局所パッチ、吸入用の鼻腔内または肺内配合物中にあってもよい。
【００８６】
[00104]  ある態様において、Ｏｘｙ１３３、ステロールまたはジオールの投与量は約１０ｐｇ／日から約８０ｇ／日までである。Ｏｘｙ１３３、ステロールまたはジオールのさらに他の投与量には、約２．４ｎｇ／日から約５０ｍｇ／日まで；約５０ｎｇ／日から約２．５ｍｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約２５０ｍｃｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約５０ｍｃｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約２５ｍｃｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約１ｍｃｇ／日まで；約３００ｎｇ／日から約７５０ｎｇ／日まで、または約０．５０ｍｃｇ／日から５００ｎｇ／日までが含まれる。種々の態様において、投与量は約０．０１〜約１０ｍｃｇ／日、または約１ｎｇ／日〜約１２０ｍｃｇ／日であってもよい。
【００８７】
[00105]  本開示の他の態様は、化合物Ｏｘｙ１３３、ステロールまたはジオールのほかに、Ｏｘｙ１３３に存在する立体中心のいずれかにおけるあらゆる個々の立体異性体を包含し、それにはその化合物のジアステレオマー、ラセミ体、鏡像異性体、および他の異性体が含まれる。本開示の態様において、Ｏｘｙ１３３、ステロール、オキシステロール、ジオールはその化合物のすべての多型、溶媒和物または水和物、たとえば水和物、および有機溶媒により形成されたものを含むことができる。
【００８８】
[00106]  塩を製造する可能性はその化合物の酸性度または塩基性度に依存する。前記化合物の適切な塩類には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、および２−アセトキシ安息香酸により形成されるもの；サッカリンにより形成される塩類；アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩；ならびに有機または無機配位子により形成される塩類、たとえば第四級アンモニウム塩。さらに他の適切な塩類には前記化合物の下記の塩類が含まれるが、それらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩(clavulanate)、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩(edetate)、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムチン酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(pamoate)（エンボン酸塩(embonate)）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、および吉草酸塩。
【００８９】
[00107]  種々の態様において、Ｏｘｙ１３３、ステロールまたはジオールは１以上の生物学的機能を含む。すなわち、Ｏｘｙ１３３、ステロールまたはジオールは間葉系幹細胞または骨髄間質細胞と接触した際に生物学的応答を誘導できる。たとえば、Ｏｘｙ１３３、ステロールまたはジオールは骨芽細胞分化を刺激することができる。ある態様において、Ｏｘｙ１３３、ステロールまたはジオールを含有する生物活性組成物は、哺乳動物細胞、たとえばインビトロにおける細胞またはヒトもしくは動物における細胞に投与した際の１以上の生物学的機能を含むことができる。たとえば、そのような生物活性組成物は骨芽細胞分化を刺激することができる。ある態様において、そのような生物学的機能はヘッジホッグ経路の刺激から生じる可能性がある。
【００９０】
中間ジオールの製造方法
[00108]  ある態様において、本開示は以下に示すようにＯＸＹ１３３の製造に用いる中間ジオールを製造するための方法を提供する。このジオールも、骨増殖を促進するために使用できる。ＯＸＹ１３３製造のための従来の合成方法は不十分であり、製造をスケールアップするのには適さなかった。ＯＸＹ１３３のある立体異性体は他のものより性能が低い。開示した方法は立体選択的であり、下記に示すジオールの特定の異性体形態を高収率で製造し、最適有効性をもつ異性体形態のＯＸＹ１３３を製造することが示された。
【００９１】
【化７】
2019511510.tif 000009
【００９２】
[00109]  中間ジオールを合成するための反応の多数の態様を開示する。合成されたジオールはＩＵＰＡＣ表記（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタニル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールをもつ。一般に、このジオールを合成する方法は、下記に示すようにプレグネノロン、酢酸プレグネノロンまたはプレグネノロン誘導体を有機金属試薬と反応させてＣ１７位のアルキル化を促進することを含む：
スキーム１
【００９３】
【化８】
2019511510.tif 000010
【００９４】
[00110]  一態様において、上記のスキーム１に示すように、酢酸プレグネノロン（式１）を有機金属試薬によりアルキル化して、上記に式２として示す中間ジオールを合成することができる。ある態様において、酢酸プレグネノロンをグリニャール試薬と反応させて、酢酸プレグネノロン分子上のＣ１７位のアルキル化を促進する。ある態様において、ｎ−ヘキシルマグネシウムクロリドを有機金属試薬として用いる。
【００９５】
スキーム２
【００９６】
【化９】
2019511510.tif 000011
【００９７】
Pregnenolone : プレグネノロン
[00111]  ある態様において、スキーム２として示すように、プレグネノロンをグリニャール試薬、たとえばｎ−ヘキシルマグネシウムクロリドと反応させてプレグネノロン分子のＣ１７位のアルキル化を促進して、式２に示す中間ジオールを形成する。
【００９８】
[00112]  中間ジオール（式２）、すなわち（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタニル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールを合成する方法は立体選択的であり、高収率のジオールを製造する。たとえば、ある態様において、目的とする立体異性体のジオールの収率は約６０％〜約７０％である。ある態様において、目的とする立体異性体のジオールの収率は約５０％〜約６０％である。しかし、収率はこれらの量より高いかまたは低い可能性があることが考慮される。たとえば、上記に示す式２の収率は約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％である可能性がある。ある態様において、収率は９５％を超える可能性がある。
【００９９】
[00113]  種々の態様において、アルキル化反応は極性有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で実施される。しかし、この反応は多様な極性有機溶媒中で実施できる。たとえば、この反応はジエチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルエーテルなどの中で実施できる。
【０１００】
[00114]  ある態様において、プレグネノロンまたは酢酸プレグネノロンを出発反応体として用いる。しかし、他の態様においては、酢酸プレグネノロンの誘導体を使用できる。たとえば、本開示において使用できる化合物の他の具体例には下記のものが含まれる：プレグネノロン  スルフェート、プレグネノロン  ホスフェート、プレグネノロン  ホルメート、プレグネノロン  ヘミオキサレート、プレグネノロン  ヘミマロネート、プレグネノロン  ヘミグルタレート、２０−オキソプレグナ−５−エン−３β−イル  カルボキシメチルエーテル、３β−ヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オン  スルフェート、３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン、３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−２０−オン、１７α−イソプレグネノロン  スルフェート、１７−アセトキシプレグネノロン  スルフェート、２１−ヒドロキシプレグネノロン  スルフェート、２０β−アセトキシ−３β−ヒドロキシプレグナ−５−エン  スルフェート、プレグネノロン  スルフェート  ２０−エチレンケタール、プレグネノロン  スルフェート  ２０−カルボキシメチルオキシム、２０−デオキシプレグネノロン  スルフェート、２１−アセトキシ−１７−ヒドロキシプレグネノロン  スルフェート、１７−プロピルオキシプレグネノロン  スルフェート、１７−ブチルオキシプレグネノロン  スルフェート、プレグネノロン  スルフェートの２１−チオールエステル、ピリジニウム、イミダゾリウム、６−メチルプレグネノロン  スルフェート、６，１６α−ジメチルプレグネノロン  スルフェート、３β−ヒドロキシ−６−メチルプレグナ−５，１６−ジエン−２０−オン  スルフェート、３β−ヒドロキシ−６，１６−ジメチルプレグナ−５，１６−ジエン−２０−オン  スルフェート、３ｊβ−ヒドロキシプレグナ−５，１６−ジエン−２０−オン  スルフェート、ジオスゲニン  スルフェート(diosgenin sulfate)、３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−１７β−カルボン酸  メチルエステル  スルフェート、３α  ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン  ホルメート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン  ヘミオキサレート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン  ヘミマロネート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン  ヘミスクシネート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン  ヘミグルタレート、エストラジオール−３−ホルメート、エストラジオール−３−ヘミオキサレート、エストラジオール−３−ヘミマロネート、エストラジオール−３−ヘミスクシネート、エストラジオール−３−ヘミグルタレート、エストラジオール−１７−メチルエーテル、エストラジオール−１７−ホルメート、エストラジオール−１７−ヘミオキサレート、エストラジオール−１７−ヘミマロネート、エストラジオール−１７−ヘミスクシネート、エストラジオール−１７−ヘミグルタレート、エストラジオール−３−メチルエーテル、１７−デオキシエストロン、および１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  カルボキシメチルエーテル。
【０１０１】
[00115]  ある態様において、有機金属はｎ−ヘキシルマグネシウムクロリドを含む。しかし、ある態様において、アルキル化反応はアルキルリチウム、たとえばｎ−ヘキシルリチウムを用いて実施できる。種々の態様において、有機金属はハロゲン化アルキルを含む。たとえば、有機金属試薬は次式をもつことができる：
Ｒ−Ｍｇ−Ｘ
式中のＭｇはマグネシウムを含み、Ｘは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素またはアスタチンを含み、Ｒはアルキル、ヘテロアルキル、アルカニル、ヘテロアルカニル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルカニル、アルキルジイル、ヘテロアルキルジイル、アルキレノ、ヘテロアルキレノ、アリール、アリールジイル、アリーデノ、アリールアリール、ビアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールジイル、ヘテロアリーレノ、ヘテロアリール−ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはその組合わせを含む。ある態様において、Ｒ置換基は（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルもしくはヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アリールもしくはヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルもしくはヘテロアルキル、および（Ｃ５−Ｃ２０）アリールアルキルもしくはヘテロアリール−ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルジイルもしくはヘテロアルキルジイル、または（Ｃ４−Ｃ１０）アルキレノもしくはヘテロアルキレノを含む。Ｒ置換基は環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝、置換もしくは非置換、芳香族、飽和もしくは不飽和鎖、またはその組合わせであってもよい。ある態様において、Ｒ置換基は脂肪族基である。ある態様において、Ｒ置換基は環式基である。ある態様において、Ｒ置換基はヘキシル基である。
【０１０２】
[00116]  あるいは、有機金属は次式のものを含むことができる：
Ｒ−Ｌｉ
[00117]  式中のＬｉはリチウムを含み、Ｒはアルキル、ヘテロアルキル、アルカニル、ヘテロアルカニル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルカニル、アルキルジイル、ヘテロアルキルジイル、アルキレノ、ヘテロアルキレノ、アリール、アリールジイル、アリーデノ、アリールアリール、ビアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールジイル、ヘテロアリーレノ、ヘテロアリール−ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはその組合わせを含む。ある態様において、Ｒ置換基は（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルもしくはヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アリールもしくはヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルもしくはヘテロアルキル、および（Ｃ５−Ｃ２０）アリールアルキルもしくはヘテロアリール−ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルジイルもしくはヘテロアルキルジイル、または（Ｃ４−Ｃ１０）アルキレノもしくはヘテロアルキレノを含む。Ｒ置換基は環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝、置換もしくは非置換、芳香族、飽和もしくは不飽和鎖、またはその組合わせであってもよい。ある態様において、Ｒ置換基は脂肪族基である。ある態様において、Ｒ置換基は環式基である。ある態様において、Ｒ置換基はヘキシル基である。
【０１０３】
[00118]  ある態様において、アルキル化反応は発熱性であり、最適反応速度を維持するために反応器を温度制御することができる。ある態様において、発熱反応は溶液のポンド当たり約１０００  ＢＴＵを放出する。反応が強い発熱性であるため、したがって、揮発性成分、たとえばエーテル類が反応熱のため蒸発しないように、グリニャール試薬を徐々に添加することができる。ある態様において、反応器を内部冷却コイルにより冷却することができる。外部気体／液体冷却ユニットにより、冷却コイルに冷媒を供給することができる。ある態様において、反応器の内部温度を１５℃、１０℃、５℃または１℃より低く維持する。ある態様において、アルキル化反応中に反応器を約０℃に維持して式２の中間ジオールを形成する。
【０１０４】
[00119]  種々の態様において、式２のジオールは副産物と共に合成され、精製することができる。たとえば、得られた式２のジオールはジアステレオマー混合物の副産物の可能性がある。種々の態様において、式２のジオールを単離および精製することができる。すなわち、濾過、遠心分離、揮発性液体をそれらの相対的揮発性に基づいて分離するための蒸留、結晶化、再結晶、揮発性液体を不揮発性溶質から除去するための蒸発、他の成分がそれに可溶性である溶媒に組成物を溶解して不純物を除去するための溶媒抽出、または他の精製法により、式２のジオールをたとえば約９５％から約９９．９％までの目的純度に単離および精製することができる。ジオールは、それを有機溶媒および／または無機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、水、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、またはその組合わせと接触させることによって精製することができる。
【０１０５】
[00120]  種々の態様において、アルキル化工程と精製工程は同じ反応器内で行なわれる。
[00121]  ある態様において、ジオールは、水性塩化アンモニウムまたは酢酸で反応停止してアニオンの存在量を減らし、反応物を中和し、生じた有機層から分離することができる。分離した残留物を蒸発により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０６】
[00122]  ジオールは無水または１水和物の形態である可能性がある。しかし、他の態様において、精製ジオールを他の含水形態、たとえば２水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、３水和物、４水和物など、および対応する溶媒和形態で結晶化することができる。他の態様において、精製ジオールを共結晶または医薬的に許容できる塩として結晶化させる。
【０１０７】
ＯＸＹ１３３の製造方法
[00123]  ある態様において、本開示は下記に示すＯＸＹ１３３の製造方法を提供する。ＯＸＹ１３３を合成するための従来法はＯＸＹ１３３中間体のジアステレオマー混合物を生成し、それは分離のための精製法を必要とする。中間ジオールの形成について前記に述べたように、開示した方法は立体選択的であり、高収率のＯＸＹ１３３の特定の異性体形態を製造する。ＯＸＹ１３３の式を下記に示す。
【０１０８】
【化１０】
2019511510.tif 000012
【０１０９】
[00124]  ＯＸＹ１３３を合成するための多数の反応態様を開示する。ＯＸＹ１３３はＩＵＰＡＣ表記（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールをもつ。ＯＸＹ１３３は従来、下記に示すようにスケールアップに適さない複雑なプロセスにより合成されてきた：
スキーム３
【０１１０】
【化１１】
2019511510.tif 000013
【０１１１】
benzene : ベンゼン; Dean-Stark Cond : ディーン−スターク濃縮; acetone : アセトン; imidazole : イミダゾール; n-Hexyne : ｎ−ヘキシン
[00125]  しかし、この反応を単一容器内で実施するのは困難である。上記の反応は反応工程（たとえば、ブロッキングおよび脱保護の基および工程）を実施するために、より多くの試薬を伴ない、それは有害な環境問題をもつ。さらに、既知の方法は高価なしばしば入手困難である試薬を伴なう。さらに、スキーム３に示した方法は比較的低い収率を生じ、より多量の分解生成物、不純物を含み、多数の有毒副産物を生成する。
【０１１２】
[00126]  一般に、本明細書に開示するＯＸＹ１３３合成方法は、本明細書の記載に従って合成したジオールを下記に示す反応においてボランと反応させることを含む：
スキーム４
【０１１３】
【化１２】
2019511510.tif 000014
【０１１４】
Crude : 粗製
[00127]  ある態様において、反応スキーム４中の式２をもつ中間ジオールのヒドロホウ素化(hydroboration)および酸化反応によって粗製の未精製ＯＸＹ１３３が生成する。この反応に使用できるボラン化合物には、下記のものが含まれる：ＢＨ３、Ｂ２Ｈ６、ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２（ＢＭＳ）、ホスフィンおよびアミンとのボラン付加物、たとえばボラントリエチルアミン；式ＲＢＨ２のモノ置換ボラン（Ｒ＝アルキルおよびハライド）、モノアルキルボラン（たとえば、ＩｐｃＢＨ２、モノイソピノカンフェイルボラン(monoisopinocampheylborane))、モノブロモ−およびモノクロロ−ボラン、モノクロロボランと１，４−ジオキサンの錯体、バルキー(bulky)ボランを含むジ置換ボラン、たとえばジアルキルボラン化合物、たとえばジエチルボラン、ビス−３−メチル−２−ブチルボラン(ジシアミルボラン(disiamylborane))、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジシアミルボラン（Ｓｉａ２ＢＨ）、ジシクロヘキシルボラン，Ｃｈｘ２ＢＨ、トリアルキルボラン、ジアルキルハロゲノボラン、ジメシチルボラン（Ｃ６Ｈ２Ｍｅ３）２ＢＨ、アルケニルボラン、ピナコールボラン(pinacolborane)、もしくはカテコールボラン、またはその組合わせ。
【０１１５】
[00128]  要約すると、ヒドロホウ素化および酸化反応は２工程反応である。ホウ素および水素がアルケンの二重結合に付加してアルケンとの錯体を形成する。よって、ホウ素化反応相は立体選択的および位置選択的(regioselective)である。酸化反応相は、塩基性の過酸化水素水溶液を伴ない、ホウ素の代わりにヒドロキシル置換基を付与する。参照：Vollhart, KP, Schore, NE, 2007, Organic Chemistry: Structure and Function, Fifth Ed., New York, NY, Custom Publishing Company。こうして、式２をもつ中間ジオールがボランおよび過酸化水素と反応して、粗製ＯＸＹ１３３を形成する。ある態様において、粗製ＯＸＹ１３３を形成する工程はアルキル化反応と同じ反応器内で行なわれる。他の態様において、粗製ＯＸＹ１３３を形成する工程はアルキル化反応とは異なる反応器内で行なわれる。
【０１１６】
[00129]  ＯＸＹ１３３合成のヒドロホウ素化−酸化工程は、中間ジオールを形成する工程と同様に立体選択的であり、高収率をもたらす。たとえば、ある態様において、粗製ＯＸＹ１３３の収率はこれらの量より高いかまたは低い可能性がある。たとえば、前記に示した式２の収率は約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の可能性がある。ある態様において、収率は９５％を超える可能性がある。
【０１１７】
[00130]  種々の態様において、ヒドロホウ素化−酸化反応は、極性有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で実施される。しかし、この反応は多様な極性有機溶媒中で実施できる。たとえば、この反応はジエチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルエーテルなどの中で実施できる。
【０１１８】
[00131]  ある態様において、ヒドロホウ素化−酸化反応は発熱性であり、最適反応速度を維持するために反応器を温度制御することができる。特に酸化相は著しく発熱性である。反応が強い発熱性であるため、したがって揮発性成分、たとえばエーテル類が反応熱のため蒸発しないように、過酸化水素を徐々に添加することができる。ある態様において、反応器を内部冷却コイルにより冷却することができる。外部気体／液体冷却ユニットにより、冷却コイルに冷媒を供給することができる。ある態様において、反応器の内部温度を１０℃、５℃、１℃または０℃より低く維持する。ある態様において、ヒドロホウ素化−酸化反応中には反応器を約−５℃に維持する。
【０１１９】
[00132]  ある態様において、ジオールは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の、塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態のジオールの結晶化率をもつ可能性がある。ある態様において、結晶化率は実質的に１００％の可能性があり、その際、実質的に１００％とは、当技術分野で既知の方法を用いて測定できる限りにおいてジオールの全量が結晶質であると思われることを示す。したがって、療法有効量のジオールは異なる量の結晶化率を含む可能性がある。これらには、ある量の固体形態の結晶化ジオールをその後、液体に溶解、部分溶解、または懸濁もしくは分散させる場合が含まれる。
【０１２０】
ＯＸＹ１３３の精製
[00133]  ある態様において、粗製ＯＸＹ１３３を精製前に反応混合物から分離することができる。ある態様において、有機溶媒、たとえばジクロロメタンを粗製ＯＸＹ１３３反応混合物に添加し、生じた有機層を分離する。分離すると、粗製ＯＸＹ１３３は半固体状の粘稠なマスとして存在する。粗製ＯＸＹ１３３をいずれか適切な手段（たとえば、ジクロロメタンなど）により溶解し、有機溶媒、たとえばメタノール−酢酸エチルと共にシリカゲルカラムに装入して粗製ＯＸＹ１３３を溶媒和することができる。ある態様において、粗製ＯＸＹ１３３を結晶化または再結晶することができる。ある態様において、精製Ｏｘｙ１３３は下記に示すように粗製Ｏｘｙ１３３をアセトン／水の３：１混合物中で再結晶することにより形成される。
【０１２１】
スキーム５
【０１２２】
【化１３】
2019511510.tif 000015
【０１２３】
Crude : 粗製; Acetone : アセトン; Water : 水
[00134]  上記に示すように、結晶化する際に精製Ｏｘｙ１３３は水和物を形成する。しかし、それは無水形態であってもよく、それは当技術分野で既知の方法で水を除去することにより得ることができる。ある態様において、本明細書に記載するいずれかの結晶質形態のＯｘｙ１３３の結晶化率はＯｘｙ１３３の総量に対して変動する可能性がある。
【０１２４】
[00135]  特定の態様において、Ｏｘｙ１３３は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の、塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態のＯｘｙ１３３の結晶化率をもつ可能性がある。ある態様において、結晶化率は実質的に１００％である可能性があり、その際、実質的に１００％とは、当技術分野で既知の方法を用いて測定できる限りにおいてＯｘｙ１３３の全量が結晶であるとみられることを示す。したがって、療法有効量のＯｘｙ１３３は異なる量の結晶化率を含む可能性がある。これらには、ある量の結晶化した固体形態のＯｘｙ１３３をその後、液体に溶解、部分溶解、または懸濁もしくは分散させる場合が含まれる。
【０１２５】
[00136]  一態様において、精製Ｏｘｙ１３３は１水和物として結晶化する。しかし、他の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は他の含水形態、たとえば２水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、３水和物、４水和物など、および対応する溶媒和形態で結晶化する可能性がある。他の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は共結晶または医薬的に許容できる塩として結晶化する。
【０１２６】
[00137]  ある態様において、粗製Ｏｘｙ１３３を含有する反応混合物をヘプタンと混合することにより固化させることができる。生成物を続いて濾過し、塩化メチレンに懸濁することができる。ある態様において、粗製Ｏｘｙ１３３を懸濁液から濾過し、そしてアセトンおよび水、または他の有機溶媒もしくは無機溶媒（たとえば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸またはその組合わせ）を用いて結晶化することができる。
【０１２７】
[00138]  種々の態様において、粗製Ｏｘｙ１３３を他のいずれかの伝統的手段によって単離および精製することができる。すなわち、濾過、遠心分離、揮発性液体をそれらの相対的揮発性に基づいて分離するための蒸留、結晶化、再結晶、揮発性液体を不揮発性溶質から除去するための蒸発、他の成分がそれに可溶性である溶媒に組成物を溶解して不純物を除去するための溶媒抽出、または他の精製法により、粗製Ｏｘｙ１３３を単離および精製して、たとえば約９５％から約９９．９％までの希望する純度にすることができる。種々の態様において、ヒドロホウ素化−酸化工程および精製工程は同じ反応器内で行なわれる。種々の態様において、アルキル化工程、ヒドロホウ素化−酸化工程および精製工程は同じ反応器内で行なわれる。
【０１２８】
[00139]  中間ジオール（式２）を合成するための方法は立体選択的であり、高収率のＯＸＹ１３３を生成する。たとえば、ある態様において、精製ＯＸＹ１３３の収率は約２０％〜約９９％である。ある態様において、精製ＯＸＹ１３３の収率は約２０％〜約８０％である。ある態様において、精製ＯＸＹ１３３の収率は約２５％〜約７０％または約２８％である。しかし、収率はこれらの量より高いかまたは低い可能性があることが考慮される。
【０１２９】
[00140]  ある態様において、精製Ｏｘｙ１３３は結晶化によって結晶質形態で形成される；それは、液状供給流を冷却することによりＯｘｙ１３３を液状供給流から分離するか、あるいは反応混合物中の副産物および未使用反応体の溶解度を低下させる沈殿剤を添加し、それによってＯｘｙ１３３に結晶を形成させる。ある態様において、固体結晶を次いで濾過または遠心分離により残りの液体から分離する。結晶を溶媒に再溶解し、次いで再結晶させ、次いで結晶を濾過または遠心分離により残りの液体から分離して、高純度のＯｘｙ１３３試料を得ることができる。ある態様において、結晶を次いで造粒して希望する粒子サイズにすることができる。
【０１３０】
[00141]  ある態様において、粗製Ｏｘｙ１３３を精製することができ、その際、精製Ｏｘｙ１３３は溶媒中に結晶化した形態で形成され、次いで溶媒から分離されて、約９５％から約９７％まで、または約９８％から約９９．９９％までの純度をもつ高純度Ｏｘｙ１３３を形成する。ある態様において、Ｏｘｙ１３３を精製の前または後に濾過または真空濾過により回収することができる。
【０１３１】
Ｏｘｙ１３３の結晶多型の製造方法
[00142]  ある態様において、ＯＸＹ１３３無水物(多型Ｂ型(polymorph Form B)またはＢ型(Form B))をアセトン／水溶媒系に再スラリー化することによりＯＸＹ１３３  １水和物（多型Ａ型(polymorph Form A)またはＡ型(Form A)）に変換できる。この変換は約４８時間かかるという点で緩徐であり、装入材料としての無水ＯＸＹ１３３の使用に依存していた。
【０１３２】
[00143]  他の態様において、種々の溶媒系中でスラリーの温度を３０℃より高く加熱した場合、他の幾つかの結晶形態が生成した。これらの個々の結晶形態の大部分を再スラリー化によりＯＸＹ１３３  １水和物に変換することはできなかった。
【０１３３】
[00144]  ＯＸＹ１３３がＯＸＹ１３３  １水和物（Ａ型）以外の多型に変換するのを停止するために、３０℃より低い周囲温度でＯＸＹ１３３を溶解し、続いて水で沈殿させることができる、新規溶媒系を探索して最適化した。
【０１３４】
[00145]  ある態様において、ＯＸＹ１３３を下記の反応スキーム６に従ってアセトン／水混合物（３：１）から再結晶した：
スキーム６
【０１３５】
【化１４】
2019511510.tif 000016
【０１３６】
Anhydrous : 無水; Acetone : アセトン; Water : 水 ; Reflux :還流 ; Monohydrate : １水和物
[00146]  他の態様において、この方法を用いて約４．１１ｗｔ％の理論値量の水が固体中に存在するＯＸＹ１３３  １水和物が生成した。しかし、ある場合には、ＯＸＹ１３３は無水形態として、および種々の量の水が存在する部分水和物、たとえばヘミ水和物として単離された。理論により束縛されるわけではないが、より高い純度のＯＸＹ１３３装入材料は上記の再結晶操作から他の結晶形態を生成する可能性があると考えられる。
【０１３７】
[00147]  種々の態様において、ＯＸＹ１３３無水物（Ｂ型）をスラリー−スラリー変換において下記の表１にまとめる幾つかの異なる溶媒系に再スラリー化した。
[00148]  表１
【０１３８】
【表１】
2019511510.tif 000017
【０１３９】
[00149]  ある態様において、多型を得るために溶媒系の温度を制御することができ、温度は多型を得るために約１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９から約７０℃までであってよい。
【０１４０】
[00150]  表１に示すように、比率１：１のアセトン／水は無水ＯＸＹ１３３スラリーを約１５℃から約２５℃までの温度で４８時間撹拌した後にＡ型を生成した。さらに、異なる条件下、たとえば約７０℃のアセトン／水条件下での撹拌は、幾つかの新規な結晶形態、特にＯＸＹ１３３多型Ｃ、ＤおよびＥを生成した。アセトン／水実験はＯＸＹ１３３  Ｂ型をＡ型に変換できることを示したが、この変換はかなり緩徐であり、完全に変換するまでに２４〜４８時間かかった。
【０１４１】
[00151]  アセトン／水中での再スラリー化を用いてＢ型をＡ型に変換する速度を改善するために、スラリーの温度を試験した。種々の態様において、スラリーの温度を３０℃以上に高めるとＣ型の生成が生じた。Ｃ型はアセトン／水溶媒系中でかなり安定であることが分かった。しかし、スラリーを約２０℃の温度でアセトン／水中において撹拌した場合、Ｃ型からＡ型またはＢ型への変換はみられなかった。他の態様において、スラリーの温度を高めてもＡ型は得られなかったので、０℃から２５℃の範囲の温度を試験した。意外にも、より低い温度を用いるとＢ型からＡ型への変換はより速やかであった。図２Ａは、アセトン／水混合物中で２０分間撹拌した後の同じインプロセスコントロール(in-process control)時点でのＢ型のスラリーのＸＲＰＤにおける相異を示す。アセトン／水中で２０分間という短期間の撹拌の結果、多型Ｂ型は部分的にＡ型に変換されたにすぎず、図２Ａに示すように、３つの試料のＸＲＰＤはＡ型とＢ型の混合物である。
【０１４２】
[00152]  ０℃では、大部分のＢ型をＡ型に変換できた。しかし、下記の表２に示すように、各試料についてのＸＲＰＤは一致するけれども、カール−フィッシャー(Karl-Fisher)（ＫＦ）水分測定法に従って測定した単離固体の含水率はスラリー温度が０℃〜２５℃で上昇するのに伴なって増大したことを留意するのも重要である。
【０１４３】
[00153]  表２
【０１４４】
【表２】
2019511510.tif 000018
【０１４５】
[00154]  ある態様において、アセトン／水（３：１）からの最初の結晶化から得られる結晶形は純度に依存する。この溶媒系の使用は、最終形態変換のために出発材料として用いるＢ型以外の結晶形態をもたらす可能性があり、それは形態変換の試みの失敗を生じる可能性がある。
【０１４６】
[00155]  したがって、ある態様において、他のアセトン／水溶媒系からの結晶化および溶解／沈殿の方法を調べた。ＯＸＹ１３３  Ｂ型をアセトンに溶解する試みは、アセトン中におけるＯＸＹ１３３の溶解度がかなり低く、具体的には２０℃で約１０ｍｇ／ｍＬ、還流または５６℃で約８０ｍｇ／ｍＬであることを示した。さらに、すべての固体が溶解すると、それらは約５４℃に冷却した場合にかなり速やかに溶液から沈殿した。１５℃に冷却し、水をアセトン溶媒に供給すると、さらに新規な結晶形態であるＯＸＹ１３３多型Ｆ型またはＦ型が単離された。約２０℃または約５℃で撹拌した場合にそれが他のいずれかの多型に変換されることはなかったので、Ｆ型はアセトン／水系において、ある程度安定であることも示された。アセトン中におけるＯＸＹ１３３の溶解度が低いため、本発明者らはより高いＯＸＹ１３３溶解度をもつ他の溶媒組成も調べた。
【０１４７】
[00156]  ＯＸＹ１３３を溶解するために有用なさらに他の溶媒系には、アセトン／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール／アセトン、イソプロパノール（ＩＰＡ）およびテトラヒドロフランが含まれていた。これらの溶媒系はすべてＯＸＹ１３３無水Ｂ型を溶解することが認められたが、混合物中のアセトンの存在はＯＸＹ１３３の溶解度を有意に低下させた。ＯＸＹ１３３は３０℃を超える温度では他の幾つかの結晶形態に変換する傾向をもつため、すべての物質が溶解している状態を維持するためには０℃という低い温度で十分な溶解度をもつことが重要である。さらに、回収率を最大限にするために、溶媒系は理想的には妥当な量、たとえば１０体積以下の溶媒を使用できるものであろう。無水ＯＸＹ１３３またはＢ型はテトラヒドロフランおよびイソプロパノール（ＩＰＡ）中に約２０℃の周囲温度で良好な溶解度をもっていたので、テトラヒドロフラン／水およびＩＰＡ／水系を用いる溶媒系も調べた。
【０１４８】
[00157]  ある態様において、Ｂ型をイソプロパノールまたはテトラヒドロフランに溶解し、次いで下記の反応スキーム７に従って水で徐々に沈殿させることにより、ＯＸＹ１３３多型Ａ型を得ることができた：
スキーム７
【０１４９】
【化１５】
2019511510.tif 000019
【０１５０】
Anhydrous : 無水; Monohydrate : １水和物
[00158]  両方の溶媒系がＯＸＹ１３３多型Ａ型を生成したが、テトラヒドロフラン／水系は水を溶液に添加した際にＯＸＹ１３３を溶液から油として沈殿させるように思われた。この油は、水の添加および１時間の撹拌が完了した後に固体に変換するように思われた。それに応じて、イソプロパノール／水系は固化前にＯＸＹ１３３  Ａ型を油として沈殿させないように思われた。
【０１５１】
[00159]  本開示の種々の側面において、温度がＯＸＹ１３３の結晶形態に及ぼす影響をイソプロパノール／水系において調べた。沈殿のために最適な作業範囲は約０℃〜約１０℃であることが認められ、その際、目標は５℃であった。約１５℃〜約２０℃の温度でＯＸＹ１３３をＩＰＡから水で沈殿させると、同様にＯＸＹ１３３多型Ａ型が得られた。しかし、約３０℃で水により沈殿させると、図４に示すように、Ａ型と少量の他の未知形態との混合物と思われるものが生成した。さらに、他の態様において、−１０℃でイソプロパノール／水からの沈殿は新規多型であるＯＸＹ１３３多型Ｈ型またはＨ型を生成した。全体として、イソプロパノール／水系はＡ型の沈殿についてアセトン／水系と類似の温度依存性をもっていた。下記の表３にイソプロパノール／水溶媒系から種々の沈殿温度で得られた実験結果をまとめる。
【０１５２】
[00160]  表３
【０１５３】
【表３】
2019511510.tif 000020
【０１５４】
[00161]  上記の表３に示すように、Ｂ型を溶解する溶媒としてのイソプロパノールの使用はアセトンに優る幾つかの利点をもっていた。第１の利点は、はるかに低い温度、たとえば約０℃でＯＸＹ１３３を溶解状態に維持でき、３０℃以上の温度では異なる安定な結晶構造が形成されるという問題が避けられることであった。それはＢ型以外の装入形態、たとえば溶媒和物またはヘミ水和物からＡ型への変換も可能にする。さらに、溶解／沈殿プロセスのサイクル時間が短かく、たとえばＯＸＹ１３３をアセトン／水中に約４８時間で再スラリー化するプロセスと対照的に、約４から約６時間であった。
【０１５５】
[00162]  ＯＸＹ１３３のスラリーに種々の再スラリー化条件を施し、種々の溶媒系から種々の温度で再結晶することにより得られた多数の結晶形態を、多数の分析方法、たとえばＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ−ＣＡＤ、ＤＳＣ−ＴＧＡ、および当技術分野で知られている他の方法により同定できる。ある態様において、ＯＸＹ１３３多型は少なくとも一部はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特性分析できる。特に、結晶質固体は回折図と呼ばれるものに表わされる顕著な回折ピークパターンを生じる。ある結晶質物質についてのピーク帰属、たとえば２θ度値は、回折図を得るために用いる計測器および他の特定の要因、たとえば試料調製に応じてわずかに変動する。それにもかかわらず、これらの変動は±０．２度の２θより大きくてはならず、回折図中のピーク間の相対間隔は用いる計測器または試料調製方法などに関係なく常に同じであろう。
【０１５６】
[00163]  たとえば、多数のＯＸＹ１３３多型に関するＸＲＰＤスペクトルデータを図２〜１３Ｂに示す。特に、図２Ａ〜２Ｅは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型およびＢ型のＸＲＰＤである。図３は、ＯＸＹ１３３多型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ型のＸＲＰＤのグラフである。図４は、ＯＸＹ１３３を１：２  ｖ／ｖの比率のイソプロパノール／水  溶媒／貧溶媒系から３０℃で結晶化した際に形成されたＯＸＹ１３３多型Ａ型および未知物質のＸＲＰＤである。
【０１５７】
[00164]  図５は、ＯＸＹ１３３多型Ｂ型または無水ＯＸＹ１３３のＸＲＰＤである。下記の表４に、図５のＸＲＰＤから取得したデータを挙げる。表４に示すように、ＯＸＹ１３３  Ｂ型は下記のインデックス番号に種々の相対強度の１以上の反射をもつ可能性がある：０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５および３６。
【０１５８】
[00165]  表４  図５に示すＯＸＹ１３３  Ｂ型についてのＸＲＰＤデータ
【０１５９】
【表４−１】
2019511510.tif 000021
【０１６０】
【表４−２】
2019511510.tif 000022
【０１６１】
[00166]  図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗおよび６Ｘは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＸＲＰＤである。特に、図６Ａは固体ＯＸＹ１３３  Ａ型のＸＲＰＤである。下記の表５に、図６ＡのＸＲＰＤから取得したデータを挙げる。表５に示すように、ＯＸＹ１３３  Ａ型は下記のインデックス番号に種々の相対強度の１以上の反射をもつ可能性がある：０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７および４８。
【０１６２】
[00167]  表５  図６Ａに示すＯＸＹ１３３  Ａ型についてのＸＲＰＤデータ
【０１６３】
【表５−１】
2019511510.tif 000023
【０１６４】
【表５−２】
2019511510.tif 000024
【０１６５】
[00168]  図６Ｂ〜６Ｉは、１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン／水  溶媒／貧溶媒からの再スラリー化によりそれぞれ２０℃、５０℃、０℃、３５℃、１０℃、２５℃の沈殿温度で得られた多型Ａ型のＸＲＰＤである。図６Ｊおよび６Ｋは、ＴＨＦ／アセトン／水溶媒系から３５℃の温度での結晶化により得られた多型Ａ型のＸＲＰＤである。図６Ｌおよび６Ｍは、１：２  ｖ／ｖの比率のＴＨＦ／水溶媒系からの再スラリー化によりそれぞれ２０℃および３５℃の沈殿温度で得られた多型Ａ型のＸＲＰＤである。図６Ｎ〜６Ｖは、より詳細に下記の表４にも挙げるように、１：２または１：１  ｖ／ｖの比率のＩＰＡ／水溶媒系からそれぞれ０℃、５℃、１０℃および２０℃の温度での結晶化により得られた多型Ａ型のＸＲＰＤである。図６Ｔにおいて、多型Ａ型への変換はＯＸＹ１３３のヘミ水和物からのものである。
【０１６６】
[00169]  図６Ｗは、１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン／水  溶媒／貧溶媒からの再スラリー化により２０℃の沈殿温度で得られた多型Ａ型のＸＲＰＤである。図６Ｗは固体ＯＸＹ１３３  Ａ型のＸＲＰＤである。下記の表６に、図６ＷのＸＲＰＤから取得したデータを挙げる。表６に示すように、ＯＸＹ１３３  Ａ型は下記のインデックス番号に種々の相対強度の１以上の反射をもつ可能性がある：０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０および６１。
【０１６７】
[00170]  表６  図６Ｗに示すＯＸＹ１３３  Ａ型についてのＸＲＰＤデータ
【０１６８】
【表６−１】
2019511510.tif 000025
【０１６９】
【表６−２】
2019511510.tif 000026
【０１７０】
[00171]  図６Ｘは、１：１  ｖ／ｖの比率のイソプロピルアルコール／水  溶媒／貧溶媒から２０℃の沈殿温度での結晶化により得られた固体多型Ａ型のＸＲＰＤである。図６Ｗは、固体ＯＸＹ１３３  Ａ型のＸＲＰＤである。下記の表７は、図６ＸのＸＲＰＤから取得したデータを挙げる。表７に示すように、ＯＸＹ１３３  Ａ型は下記のインデックス番号に種々の相対強度の１以上の反射をもつ可能性がある：０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９および７０。
【０１７１】
[00172]  表７  図６Ｘに示すＯＸＹ１３３  Ａ型についてのＸＲＰＤデータ
【０１７２】
【表７−１】
2019511510.tif 000027
【０１７３】
【表７−２】
2019511510.tif 000028
【０１７４】
[00173]  図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ，および７Ｐは、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＸＲＰＤである。特に、これらの図は１：１  ｖ／ｖの比率のアセトン／水溶媒系からの再スラリー化により得られた多型Ｃ型のＸＲＰＤであり、その際、アセトンは溶媒であり、水は貧溶媒である。これらのＸＲＰＤが得られた沈殿温度は下記の表４にさらに詳細に挙げられ、それぞれ１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃および７０℃を含む。
【０１７５】
[00174]  図８Ａおよび８Ｂは、メタノール／水系からの再スラリー化によりそれぞれ２０℃および７０℃の沈殿温度で得られたＯＸＹ１３３多型Ｄ型のＸＲＰＤである。
[00175]  図９Ａおよび９Ｂは、水中のＯＸＹ１３３多型Ｂのスラリーからそれぞれ２０℃および７０℃の温度で得られたＯＸＹ１３３多型Ｅ型のＸＲＰＤである。
【０１７６】
[00176]  図１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃは、アセトン／水に溶解し、続いてそれぞれ５℃および１５℃の温度で沈殿させることにより得られたＯＸＹ１３３多型Ｆ型のＸＲＰＤである。
【０１７７】
[00177]  図１１は、１：２  ｖ／ｖの比率のＩＰＡ／水溶媒系から４０℃の温度での結晶化により得られたＯＸＹ１３３多型Ｇ型のＸＲＰＤである。
[00178]  図１２は、１：２  ｖ／ｖの比率のＩＰＡ／水溶媒系から−１０℃の温度での結晶化により得られたＯＸＹ１３３多型Ｈ型のＸＲＰＤである。
【０１７８】
[00179]  図１３Ａおよび１３Ｂは、それぞれメタノール／アセトン／水溶媒系からの再スラリー化またはアセトンからの２０℃での再結晶により得られたＯＸＹ１３３多型Ｉ型のＸＲＰＤである。
【０１７９】
[00180]  図２Ａ〜１３Ｂに示したＸＲＰＤパターンを収集するために用いた装置は、０．３°（０．６ｍｍ）の発散スリット(divergence slit)を備えたＣｕ線（４０ｋＶ、２５ｍＡ）を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計であった；その際、可変スリットを固定モードで走査しなければならない。一次および二次の軸ソーラースリット(axial Soller slit)を、それぞれ２．５°に設定した。散乱防止スリットを０．３°（０．６ｍｍ）に設定した。二次モノクロメーター散乱防止スリットを１ｍｍに、検出器スリットを０．１ｍｍに設定した。二次モノクロメーターを用いない場合、適切なβフィルター、すなわちＣｕ線用のＮｉフィルターを用いなければならない。リニア検出器ＬＹＮＸＥＹＥを、２から４５°の２θまでスキャンする角度で３°の検出器開口に設定した。
【０１８０】
[00181]  さらに、下記の表８は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に続いて荷電化エアゾール検出器(charged aerosol detector)（ＣＡＤ）法により同定したＯＸＹ１３３多型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ型のリストである。表４には、出発物質、溶媒および貧溶媒を含む溶媒系、多型が形成された温度、カール−フィッシャー（ＫＦ）水分測定方法により決定した多型の含水率、ならびに得られる場合には生成した多型の収率および純度も挙げる。
【０１８１】
【表８−１】
2019511510.tif 000029
【０１８２】
【表８−２】
2019511510.tif 000030
【０１８３】
[00182]  下記の表９は、ＯＸＹ１３３多型Ａ〜Ｉ型と共にこれらの結晶形態のあるものにみられた不純物に関する。
【０１８４】
【表９−１】
2019511510.tif 000031
【０１８５】
【表９−２】
2019511510.tif 000032
【０１８６】
[00183]  上記の表８および９にまとめたＨＰＬＣ−ＣＡＤデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ｐｈｅｎｙｌ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，３．５μｍカラムを備えたＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００計測器でカラム温度４０±２℃において収集され、移動相であるＭＰＡおよびＭＰＢはそれぞれ１００％の水およびメタノール（ＭｅＯＨ）であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。
【０１８７】
[00184]  本開示の実験作業に用いたＣＡＤ装置はＤｉｏｎｅｘ  Ｃｏｒｏｎａ  ｕｌｔｒａ  ＲＳであり、その際、ユニット設定は１００ｐＡの範囲、オフセット０を含み、フィルターなしであった。ＣＡＤのネブライザー温度は３５±５℃、ガス圧は約３５ｐｓｉであった。ＨＰＬＣの試料トレーを周囲温度に維持し、注入体積は５μｌであり、用いたニードル洗浄は希釈剤法、実施時間は３５分間、ＯＸＹ１３３の保持時間はおおよそ１３．１分間であった。
【０１８８】
[00185]  種々の態様において、ＨＰＬＣ−ＣＡＤ単回注入結果の一部を図１４〜１９に示す。これらの単回注入結果から収集して各信号と関連付けたデータを表１０にまとめる。ＯＸＹ１３３多型Ｂ型を同定するＨＰＬＣ−ＣＡＤデータは図１４にある。ＯＸＹ１３３多型Ａ型を同定するＨＰＬＣ−ＣＡＤデータを図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈおよび１５Ｉに示す。ＯＸＹ１３３多型ＨおよびＩ型を同定するＨＰＬＣ−ＣＡＤデータを、それぞれ図１６および１７に示す。図１８および１９はＯＸＹ１３３試料２８９１−１２−４および１８９１−１５−１についてのＨＰＬＣ−ＣＡＤデータを示す。
【０１８９】
【表１０】
2019511510.tif 000033
【０１９０】
[00186]  若干のＯＸＹ１３３多型について示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）も収集した。ＤＳＣ／ＴＧＡデータを収集するために用いた装置は、ピンホール付きのアルミニウム４０μＬひだ付き皿を備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ２であり、昇温速度(ramp rate)は１０℃／分であった。幾つかのＯＸＹ１３３多型を同定するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２０〜２５に示す。
【０１９１】
[00187]  より具体的には、図２０は、ＯＸＹ１３３多型Ｂ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである；図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ、および２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多型Ａ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである；図２２は、ＯＸＹ１３３多型Ｃ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである；図２３は、ＯＸＹ１３３多型Ｇ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである；図２４は、ＯＸＹ１３３多型Ｈ型のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである；図２５は、ＯＸＹ１３３多型Ａ型および未知物質のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【０１９２】
[00188]  他の種々の態様において、ＯＸＹ１３３多型を製造するための方法を提供し、その方法は無水ＯＸＹ１３３のスラリーに無水ＯＸＹ１３３を多型Ａ型、多型Ｂ、多型Ｃ、多型Ｄ、多型Ｅ、多型Ｆ、多型Ｇ、多型Ｈ、多型Ｉまたはその混合物から選択されるＯＸＹ１３３多型に変換するのに十分な条件を施すことを含み、その際、ＯＸＹ１３３は次式をもつジオール：
【０１９３】
【化１６】
2019511510.tif 000034
【０１９４】
をボラン、過酸化水素およびテトラヒドロフランと反応させて次式をもつオキシステロールまたはその医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物：
【０１９５】
【化１７】
2019511510.tif 000035
【０１９６】
を形成することを含み［式中のＲ１およびＲ２はヘキシル基を含む］、ジオールは（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタニル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＯＸＹ１３３）を含む。
【０１９７】
[00189]  本出願のこれらおよび他の側面は、以下の実施例を考慮するとさらに認識されるであろう；実施例は本出願のある特定の態様を説明するためのものであるが、特許請求の範囲により定める本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【０１９８】
実施例１
[00190]  酢酸プレグネノロンからの製造
[00191]  ８．２５ｍＬのｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド（２Ｍ，１６．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の酢酸プレグネノロンの溶液に、激しい電磁撹拌および氷浴冷却下で添加した。酢酸プレグネノロン溶液は、１．７９ｇの化合物１、すなわち酢酸プレグネノロン（５ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのテトラヒドロフラン中に含有していた。添加を２分以上かけて行なった。添加が完了した後、混合物を室温で３．５時間撹拌し、その時点で混合物はゲルに変化していた。そのゲルを次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＭＴＢＥ（メチル  ｔ−ブチルエーテル）の混合物で消化した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）／石油エーテル混合物（比率７０／３０）を用いて分離して、化合物２、すなわちジオールを白色固体として得た。１．２９ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の固体ジオールを６４％の単離収率で抽出した。この反応を下記のＡに示す。
【０１９９】
【化１８】
2019511510.tif 000036
【０２００】
n-Hexylmagnesiumchloride : n-ヘキシルマグネシウムクロリド
[00192]  このジオールの、ＣＤＣｌ３中、４００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲデータは下記を示した: δ: 0.8-1.9 (40H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 5.35 (m, 1H); 図６中.。このジオールの、ＣＤＣｌ３中、１００ＭＨｚにおける１３Ｃ  ＮＭＲデータは下記を示した: d: 13.6, 14.1, 19.4, 20.9, 22.4, 22.6, 23.8, 24.2, 26.4, 30.0, 31.3, 31.6, 31.8, 31.9, 36.5, 37.3, 40.1, 42.3, 42.6, 44.0, 50.1, 56.9, 57.6, 71.7, 75.2, 121.6, 140.8。
【０２０１】
[00193]  生成したジオールはＩＵＰＡＣ名（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタニル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールをもつ。
【０２０２】
実施例２
[00194]  プレグネノロンからの製造
[00195]  実施例１の代わりに、上記反応スキームＡの化合物２は、下記のＢに示すプレグネノロンから、化合物１を化合物２に変換するために用いたものと同じ方法を用いて製造できる。この方法では、１０ｇのプレグネノロンが７．０５ｇの化合物２に変換され、それは５５％の収率となった。
【０２０３】
【化１９】
2019511510.tif 000037
【０２０４】
反応スキームB
Pregnenolone : プレグネノロン; n-Hexylmagnesiumchloride : n-ヘキシルマグネシウムクロリド
[00196]  ２５００ｍＬのｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド（２Ｍ，５ｍｏｌ）を反応器に装填し、溶液を−５℃に冷却した。酢酸プレグネノロンのテトラヒドロフラン中における溶液を反応器に内部反応温度が１℃より低く維持される速度で装填した。プレグネノロン溶液は、５００ｇのプレグネノロン（１．４ｍｏｌ）を８リットルのテトラヒドロフラン中に含有していた。反応が完了した後、混合物を０℃に１時間保持し、次いで一夜かけて室温にまで昇温させた。反応混合物は固体状のゲル状マスとなった。２リットルの追加テトラヒドロフラン、続いて１０ｍｌの氷酢酸を添加した。反応混合物を５℃に冷却し、３５０ｍｌの氷酢酸の添加により反応停止すると、溶液が得られた。反応混合物を減圧下で濃縮すると粘稠なシロップになった。その化合物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、最後に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると琥珀色の油になった。回収質量は約８００グラムであった。その粗製物質をそのまま次の工程に用いた。
【０２０５】
[00197]  生成したジオールはＩＵＰＡＣ名（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタニル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールをもつ。
【０２０６】
実施例３
[00198]  粗製ヘキシルジオール生成物（８００グラム）を８リットルのテトラヒドロフランに溶解し、反応器に装填し、−５℃に冷却した。６３００ｍＬのテトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ，６．３ｍｏｌｅｓ，４．５当量）を、内部反応温度が１℃より低く維持される速度で装填した。添加が完了すると、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで一夜かけて室温にまで昇温させた。この反応を下記に示す。
【０２０７】
【化２０】
2019511510.tif 000038
【０２０８】
Crude : 粗製
[00199]  反応混合物を１０％水酸化ナトリウム（４７５０ｍＬ）および３０％過酸化水素（１３７５ｍＬ）の混合物の添加により反応停止した。この反応停止は著しく発熱性であり、完了するまで数時間を必要とした。内部温度を１０℃より低く維持した。反応停止体積の添加が完了した後、混合物を低温に１．５時間保持し、次いで一夜かけて室温にまで昇温させた。８リットルのジクロロメタンを次いで添加した。有機層を分離し、７リットルの真水で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は粘稠な油性マスとして分離され、それを放置すると固化した。
【０２０９】
[00200]  生成物を４リットルのジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中に調製したシリカゲルカラムに乗せた。カラムをまず２５％酢酸エチルで溶離すると、７−メチル−７−トリデシルアルコール副産物が溶出した。続いて、カラムを１０％メタノール−酢酸エチルで溶離すると、ＯＸＹ１３３が溶媒和された。採集画分を合わせて減圧下で濃縮すると、ろう状固体になった。この化合物をアセトン−水混合物（３：１）に溶解し、減圧下で濃縮して残留溶媒を除去した。得られた粗製ＯＸＹ１３３を次の工程に用いた。
【０２１０】
[00201]  あるいは、ヒドロホウ素化／酸化から回収した粘稠な生成物をヘプタンと共に撹拌することにより固化させ、その生成物を濾過により分離することができる。分離された生成物を塩化メチレンに懸濁した（７．３ｍＬ  塩化メチレン／ｇ  固体）。生成物を濾過により分離し、そのまま次の工程に用いた。
【０２１１】
実施例４
【０２１２】
【化２１】
2019511510.tif 000039
【０２１３】
Crude : 粗製; Acetone : アセトン; Water : 水
[00202]  ６３０グラムの粗製ＯＸＹ１３３を１５００ｍｌの３：１  アセトン／水混合物に還流状態で溶解し、次いで室温に冷却することにより、ＯＸＹ１３３を再結晶した。結晶質固体を真空濾過により回収し、乾燥させると３３６ｇになり、それは化合物１からの全収率２８％であった。生成したＯＸＹ１３３は１水和物であり、ＩＵＰＡＣ名（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール・１水和物をもつ。
【０２１４】
[00203]  ＯＸＹ１３３の、ＣＤＣｌ３中、４００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲデータは下記を示した: δ: 0.66 (m, 1H), 0.85 (m, 10 H), 1.23 (m, 18 H), 1.47 (m, 9 H), 1.68 (m, 4 H), 1.81 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.06 (m. 1H), 2.18 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.58 (m, 1H)。ＯＸＹ１３３の、ＣＤＣｌ３中、４００ＭＨｚにおける１３Ｃ  ＮＭＲデータは下記を示した: d: 13.7, 14.0, 14.3, 21.2, 22.5, 22.8, 23.9, 24.4, 26.6, 30.1, 31.1, 32.1, 32.5, 33.9, 36.5, 37.5, 40.4, 41.7, 43.1, 44.3, 51.9, 53.9, 56.5, 57.9, 69.6, 71.3, 75.4。ＯＸＹ１３３の赤外分光分析データは、下記にピークを示した：3342 cm-1, 2929 cm-1, 2872 cm-1, 2849 cm-1。ＯＸＹ１３３のターボスプレー質量分析(turbo spray mass spectrometry)データは、下記にピークを示した：438.4 m/z [M+NH4]+, 420.4 m/z (M-H2O+NH4]+, 403.4 m/z [M-H2O+H]+, 385.4 m/z [M-2H2O+H]+。
【０２１５】
実施例５
[00204]  酢酸プレグネノロンからの代替−１容器法
[00205]  １００ｍＬのｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド（２Ｍ，テトラヒドロフラン中，２００ｍｍｏｌ）をフラスコに装填し、−１０℃に冷却した。２０ｇの酢酸プレグネノロン（５６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン）中に含有する溶液を滴加し、その間、内部反応温度を−１０℃より低く維持した。添加が完了した後、混合物を３０分間撹拌し、次いで室温にまで昇温させた。室温で４時間後に、混合物はゲル状の撹拌可能なマスとなった。混合物を０℃に冷却し、２００ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ，テトラヒドロフラン中，２００ｍｍｏｌ）を滴加し、その間、内部温度を０℃より低く維持した。添加が完了すると、得られた溶液を一夜かけて室温にまで昇温させた。
【０２１６】
[00206]  混合物を０℃に冷却し、１０％  ＮａＯＨ（１９０ｍＬ）および３０％  Ｈ２Ｏ２（５５ｍＬ）の混合物を徐々に添加することにより反応停止した。反応停止が完了した時点で、混合物をＭＴＢＥ（合計８００ｍＬ）で抽出するとエマルジョンが得られた。ブラインを添加し、層を分離した。有機相を減圧下で濃縮すると、透明、粘稠な油になった。先に記載したプラグカラム法を用いて、この油をさらに精製した。
【０２１７】
実施例６
[00207]  無水ＯＸＹ１３３からのＯＸＹ１３３  １水和物の製造
[00208]  ２．０ｇの無水ＯＸＹ１３３を、１００ｍＬのポリブロック反応器(polyblock reactor)内の１０ｍＬのイソプロパノールに添加した。混合物を３０℃に加熱し、次いで３０℃で４５分間、固体が完全に溶解するまで撹拌した。許容できる加熱温度は２５℃から３５℃までの範囲であった。無水ＯＸＹ１３３が溶解した後、ポリッシュ濾過(polish filtration)工程を追加することができる。無水ＯＸＹ１３３とイソプロパノールの混合物を次いで５℃に冷却した。冷却した混合物に次いで１２０分かけて５℃で２０ｍＬの水を添加すると、水添加のおおよそ３分の１の時点で沈殿の形成が生じた。水の添加は、結晶構造に有意の影響を及ぼすことなく約０℃から約２０℃までの範囲の温度で行なうこともできる。得られたＯＸＹ１３３、イソプロパノールおよび水の混合物を次いで５℃で１８時間撹拌した。しかし、水の添加が完了した後、確実にすべての固体を溶液から沈殿させるために、得られた混合物を５℃で少なくとも２時間混合することを推奨する。混合物を迅速濾過し、次いで固体を１：２  ｖ／ｖの比率のイソプロパノール：水混合物２．０ｍＬで洗浄することにより、白色固体を採集した。濾過および洗浄した固体を次いで２０℃の真空オーブン内で乾燥させた。乾燥のために許容できる温度は約２０℃から約３０℃までの範囲であってよい。この範囲を超える温度での乾燥の結果、ＯＸＹ１３３  １水和物が異なる未知の結晶形態に徐々に変換されたことが注目される。用いた試薬および得られたＯＸＹ１３３  Ａ型多型のＯＸＹ１３３  １水和物の特性を下記の表７にまとめる。
【０２１８】
[00209]  表７
【０２１９】
【表１１】
2019511510.tif 000040
【０２２０】
[00210]  本明細書に記載する種々の態様に対して本明細書の教示の精神および範囲から逸脱することなく種々の改変および変更をなしうることは当業者に明らかであろう。よって、種々の態様は、本教示の範囲内で種々の態様の他の改変および変更を包含するものとする。
【図１】
2019511510.tif 000043
【図２Ａ】
2019511510.tif 000044
【図２Ｂ】
2019511510.tif 000045
【図２Ｃ】
2019511510.tif 000046
【図２Ｄ】
2019511510.tif 000047
【図２Ｅ】
2019511510.tif 000048
【図３】
2019511510.tif 000049
【図４】
2019511510.tif 000050
【図５】
2019511510.tif 000051
【図６Ａ】
2019511510.tif 000052
【図６Ｂ】
2019511510.tif 000053
【図６Ｃ】
2019511510.tif 000054
【図６Ｄ】
2019511510.tif 000055
【図６Ｅ】
2019511510.tif 000056
【図６Ｆ】
2019511510.tif 000057
【図６Ｇ】
2019511510.tif 000058
【図６Ｈ】
2019511510.tif 000059
【図６Ｉ】
2019511510.tif 000060
【図６Ｊ】
2019511510.tif 000061
【図６Ｋ】
2019511510.tif 000062
【図６Ｌ】
2019511510.tif 000063
【図６Ｍ】
2019511510.tif 000064
【図６Ｎ】
2019511510.tif 000065
【図６Ｏ】
2019511510.tif 000066
【図６Ｐ】
2019511510.tif 000067
【図６Ｑ】
2019511510.tif 000068
【図６Ｒ】
2019511510.tif 000069
【図６Ｓ】
2019511510.tif 000070
【図６Ｔ】
2019511510.tif 000071
【図６Ｕ】
2019511510.tif 000072
【図６Ｖ】
2019511510.tif 000073
【図６Ｗ】
2019511510.tif 000074
【図６Ｘ】
2019511510.tif 000075
【図７Ａ】
2019511510.tif 000076
【図７Ｂ】
2019511510.tif 000077
【図７Ｃ】
2019511510.tif 000078
【図７Ｄ】
2019511510.tif 000079
【図７Ｅ】
2019511510.tif 000080
【図７Ｆ】
2019511510.tif 000081
【図７Ｇ】
2019511510.tif 000082
【図７Ｈ】
2019511510.tif 000083
【図７Ｉ】
2019511510.tif 000084
【図７Ｊ】
2019511510.tif 000085
【図７Ｋ】
2019511510.tif 000086
【図７Ｌ】
2019511510.tif 000087
【図７Ｍ】
2019511510.tif 000088
【図７Ｎ】
2019511510.tif 000089
【図７Ｏ】
2019511510.tif 000090
【図７Ｐ】
2019511510.tif 000091
【図８Ａ】
2019511510.tif 000092
【図８Ｂ】
2019511510.tif 000093
【図９Ａ】
2019511510.tif 000094
【図９Ｂ】
2019511510.tif 000095
【図１０Ａ】
2019511510.tif 000096
【図１０Ｂ】
2019511510.tif 000097
【図１０Ｃ】
2019511510.tif 000098
【図１１】
2019511510.tif 000099
【図１２】
2019511510.tif 000100
【図１３Ａ】
2019511510.tif 000101
【図１３Ｂ】
2019511510.tif 000102
【図１４】
2019511510.tif 000103
【図１５Ａ】
2019511510.tif 000104
【図１５Ｂ】
2019511510.tif 000105
【図１５Ｃ】
2019511510.tif 000106
【図１５Ｄ】
2019511510.tif 000107
【図１５Ｅ】
2019511510.tif 000108
【図１５Ｆ】
2019511510.tif 000109
【図１５Ｇ】
2019511510.tif 000110
【図１５Ｈ】
2019511510.tif 000111
【図１５Ｉ】
2019511510.tif 000112
【図１６】
2019511510.tif 000113
【図１７】
2019511510.tif 000114
【図１８】
2019511510.tif 000115
【図１９】
2019511510.tif 000116
【図２０】
2019511510.tif 000117
【図２１Ａ】
2019511510.tif 000118
【図２１Ｂ】
2019511510.tif 000119
【図２１Ｃ】
2019511510.tif 000120
【図２１Ｄ】
2019511510.tif 000121
【図２１Ｅ】
2019511510.tif 000122
【図２１Ｆ】
2019511510.tif 000123
【図２１Ｇ】
2019511510.tif 000124
【図２１Ｈ】
2019511510.tif 000125
【図２１Ｉ】
2019511510.tif 000126
【図２２】
2019511510.tif 000127
【図２３】
2019511510.tif 000128
【図２４】
2019511510.tif 000129
【図２５】
2019511510.tif 000130
【国際調査報告】
2019511510.tif 000131
2019511510.tif 000132
2019511510.tif 000133