(57)【要約】  本開示は、一酸化窒素の電気プラズマ合成のためのシステム及び方法を提供する。特に、本開示は、治療時に治療用ＮＯガスを制御可能に出力するように構成された一酸化窒素（ＮＯ）生成システムを提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素を生成するための装置であって、
凹部にアクセスするための開口が形成された第１の壁、及びガスの流れを通す第２の壁を含むハウジングと、
前記凹部内に配置された絶縁体と、
前記ハウジング内に配置され、前記絶縁体に少なくとも部分的に係合する１対の電極と、
前記１対の電極に電圧を印加して一酸化窒素を生成する化学反応を凹部内に誘発する、前記１対の電極に接続された電源と、
前記第２の壁の周りで微粒子を取り除くように配置された粒子フィルタと、
前記１対の電極の動作によって誘発される化学反応からの望ましくない副生成物の量を制御する、前記粒子フィルタに近接して配置された掃去剤と、
前記電源と連通し、前記１対の電極に選択的に通電して前記電極間に１つ又は複数の放電を生じさせて前記ハウジング内に前記一酸化窒素を発生させるように構成されたコントローラと、
前記一酸化窒素を、装置を使用して前記ハウジングの第２の壁を通って被験者の気道に非機械的に導くように構成された流路と、を備える
一酸化窒素を生成するための装置。
【請求項２】
前記流路は、前記一組の電極間の前記一つ以上の放電中に生じる輸送現象を利用して、前記一酸化窒素を前記ハウジングの前記第２の壁を通して前記被験者の気道内に非機械的に導く、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記輸送現象が対流輸送を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記ハウジングと前記絶縁体との間の容積が、前記一酸化窒素を前記流路に沿って前記被験者の気道へ実質的に瞬間的に送達するのに十分小さい反応チャンバを画定する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記１対の電極が、炭化タングステン、炭素、ニッケル、イリジウム、チタン、レニウム及び白金の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記１対の電極がイリジウムを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記掃去剤が水酸化カルシウムから製造される、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記電源が共振高電圧電源を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記電源が同期電源を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記粒子フィルタは、約０.２２マイクロメートルより大きな直径を有する粒子を取り除くように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記粒子フィルタがＨＥＰＡフィルタを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記絶縁体がセラミック材料から製造される、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記ハウジングが複数の層を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記複数の層が第１の層、第２の層、及び第３の層を含み、前記第２の層は前記第１の層と前記第３の層との間に配置される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記第１の層及び前記第３の層は、前記第２の層よりも低い熱伝導率を有する電気絶縁材料から製造される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記第２の層はヒートシンクに接続される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記コントローラはさらに、吸気の開始を検出するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記コントローラは、前記１対の電極に電圧を選択的に印加して、前記吸気の開始が検出された後に前記１つ又は複数の放電を生じるように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
一酸化窒素を生成するための装置であって、
凹部にアクセスするための開口が形成された第１の壁、及び、ガスの流れを通す第２の壁を含むハウジングと、
前記凹部内に配置された絶縁体と、
前記ハウジングと前記絶縁体との間の容積によって画定される反応チャンバと、
前記ハウジング内に配置され、前記絶縁体に少なくとも部分的に係合する１対の電極と、
前記１対の電極に電圧を印加して一酸化窒素を生成する化学反応を前記反応チャンバ内に誘発する、前記１対の電極に接続された電源と、
前記第２の壁の周りで微粒子を取り除くように配置された粒子フィルタと、
前記１対の電極の動作によって誘発される化学反応からの望ましくない副生成物の量を制御する、前記粒子フィルタに近接して配置された掃去剤と、
前記電源と連通し、前記１対の電極に選択的に電圧を印加して前記電極間に１つ又は複数の放電を生じさせて前記反応チャンバ内に前記一酸化窒素を発生させるように構成されたコントローラと、を備え、
前記第２の壁は、装置を使って患者の気道に連結された呼吸管と係合する大きさとされ、前記反応チャンバは、一酸化窒素を前記第２の壁を通って被験者の気道に結合された前記呼吸管に向ける大きさとされる、
一酸化窒素を生成するための装置。
【請求項２０】
前記一酸化窒素は、前記第２の壁を通って前記被験者の気道に連結された前記呼吸管に非機械的に導かれる、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記反応チャンバは、前記１対の電極間の前記１つ又は複数の放電中に生じる輸送現象を利用して、前記一酸化窒素を前記第２の壁を通って前記被験者の前記気道に連結された前記呼吸管に導く、請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
前記輸送現象が対流輸送を含む、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記反応チャンバは、前記一酸化窒素を前記呼吸管へ実質的に瞬時に送達するのを確実にするのに十分に小さい、請求項１９に記載の装置。
【請求項２４】
前記１対の電極は、炭化タングステン、炭素、ニッケル、イリジウム、チタン、レニウム及び白金のうちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項２５】
前記１対の電極がイリジウムを含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項２６】
前記掃去剤が水酸化カルシウムから製造される、請求項１９に記載の装置。
【請求項２７】
前記電源が共振高電圧電源を備える、請求項１９に記載の装置。
【請求項２８】
前記電源が同期電源を含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項２９】
前記絶縁体がセラミック材料から製造される、請求項１９に記載の装置。
【請求項３０】
前記粒子フィルタは、約０.２２マイクロメートルを超える直径を有する粒子を取り除くように構成される、請求項１９に記載の装置。
【請求項３１】
前記粒子フィルタがＨＥＰＡフィルタを備える、請求項１９に記載の装置。
【請求項３２】
前記ハウジングが複数の層を含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項３３】
前記複数の層が第１の層、第２の層、及び第３の層を含み、前記第２の層は前記第１の層と前記第３の層との間に配置される、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記第１の層及び前記第３の層が、前記第２の層よりも低い熱伝導率を有する電気絶縁材料から製造される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記第２の層がヒートシンクに接続される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３６】
前記コントローラが吸気の開始を検出するようにさらに構成される、請求項１９に記載の装置。
【請求項３７】
前記コントローラは、前記吸気の開始が検出された後に前記１対の電極に選択的に電圧を印加して１つ又は複数の放電を達成するようにさらに構成される、請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
被験者の気道に接続された呼吸管に連結される、一酸化窒素を生成するための装置であって、
凹部にアクセスするための開口部を有する第１の壁、及びガスの流れを通す前記呼吸管と流体連通する第２の壁を含むハウジングと、
前記凹部内に配置された絶縁体と、
前記ハウジング内に配置され、前記絶縁体に少なくとも部分的に係合する１対の電極と、
前記一対の電極に通電して一酸化窒素を生成する化学反応を凹部内に誘発する、前記１対の電極に接続された電源と、
前記第２の壁の周りで微粒子を取り除くように配置された粒子フィルタと、
前記１対の電極の動作によって誘発される化学反応からの望ましくない副生成物の量を制御する、前記粒子フィルタに近接して配置された掃去剤と、
患者の気道と１対の電極との間に配置され、一酸化窒素濃度、二酸化窒素濃度、酸素濃度、二酸化炭素濃度、及び／又は圧力のうちの少なくとも１つを測定する１つ又は複数のセンサと、
前記呼吸管内の流量を測定するように構成された流量計と、
前記電源、前記１つ又は複数のガスセンサ、及び前記流量計と連通し、前記１対の電極に通電して前記１対の電極間に１つ又は複数の放電を生じさせて前記ハウジング内に一酸化窒素を発生させるように構成された１対の電極と、
前記一酸化窒素を、前記ハウジングの第２の壁を通って前記呼吸管の中に非機械的に導くように構成された流路と、を備える
一酸化窒素を生成するための装置。
【請求項３９】
前記流路は、前記１対の電極間の前記１つ又は複数の放電中に生じる輸送現象を利用して、一酸化窒素を前記ハウジングの前記第２の壁を通って前記被験者の気道に非機械的に導く、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
前記輸送現象が対流輸送を含む、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記ハウジングと前記絶縁体との間の容積が、前記流路に沿って前記被験者の気道へ前記一酸化窒素を実質的に瞬間に送達するのに十分小さい反応チャンバを画定する、請求項３８に記載の装置。
【請求項４２】
前記１つ又は複数のセンサと前記電極と前記患者の気道との間の流体連通を提供するサンプルラインをさらに備える、請求項３８に記載の装置。
【請求項４３】
前記１つ又は複数のセンサが、それぞれ前記サンプルラインに配置され、一酸化窒素センサ、二酸化窒素センサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び圧力センサを含む、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
前記コントローラは、前記流量計及び前記１つ又は複数のセンサのうちの少なくとも１つからのフィードバックに基づいて前記患者の吸気を検出するようにさらに構成される、請求項３８に記載の装置。
【請求項４５】
前記コントローラは、前記電源に前記電気信号を選択的に供給して、前記吸気の開始が検出された後に前記１つ又は複数の放電を開始し、前記吸気の終了前に前記電気信号を終了するようにさらに構成される、請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
前記ハウジングが複数の層を含む、請求項３８に記載の装置。
【請求項４７】
前記複数の層が第１の層、第２の層、及び第３の層を含み、前記第２の層が前記第１の層と前記第３の層との間に配置される、請求項４６に記載の装置。
【請求項４８】
前記第１の層及び前記第３の層は、前記第２の層よりも低い熱伝導率を有する電気絶縁材料から製造される、請求項４７に記載の装置。
【請求項４９】
前記第２の層がヒートシンクに接続されている、請求項４７に記載の装置。
【請求項５０】
被験者の気道に連結された呼吸管内に一酸化窒素を発生させる方法であって、
前記呼吸管に一酸化窒素発生器を係合して、前記一酸化窒素発生器と前記呼吸管との間に流体連通を提供するステップと、
一酸化窒素生成器をトリガして一酸化窒素ガスの所望の濃度又は用量を生成するステップと、
所望の量の一酸化窒素ガスが生成されるように前記一酸化窒素発生器内に配置された１対の電極に送られる出力パラメータを決定するステップと、
前記出力パラメータを決定すると、前記出力パラメータを前記１対の電極に供給して前記所望の量の一酸化窒素ガスを生成するステップと、
前記発生した一酸化窒素ガスを前記一酸化窒素発生器から前記呼吸管の中に非機械的に導くステップと、が含まれる
一酸化窒素を発生させる方法。
【請求項５１】
前記一酸化窒素ガスが前記一酸化窒素発生器から導出されるように、前記生成された一酸化窒素ガス中の微粒子を粒子フィルタで取り除くステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記粒子フィルタがＨＥＰＡフィルタを備える、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記粒子フィルタが、約０.２２マイクロメートルより大きな直径を有する粒子を取り除くように構成される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記一酸化窒素ガスが前記一酸化窒素発生器から導出させつつ前記一酸化窒素ガスを掃去剤で掃気して、前記呼吸管に向けられた二酸化窒素ガス及びオゾンのうちの少なくとも１つの量を制御するステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記掃去剤が水酸化カルシウムを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
一酸化窒素生成器をトリガして所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成するステップに、
前記呼吸管内のガス流量、前記呼吸管内の温度、前記呼吸管内の圧力、前記呼吸管内の酸素濃度、及び前記呼吸管内の二酸化炭素濃度のうちの少なくとも１つを監視するステップと、
前記呼吸管内のガス流量、前記呼吸管内の温度、前記呼吸管内の圧力、前記呼吸管内の酸素濃度、及び前記呼吸管内の二酸化炭素濃度のうちの少なくとも１つの変化を検出するステップと、
検出された変化が被験体の吸気の徴候を示すものであると決定するステップと、が含まれる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記一酸化窒素発生器と前記被験者の気道との間の前記呼吸管内の位置で、一酸化窒素濃度及び二酸化窒素濃度の少なくとも一方を取得するステップと、
前記一酸化窒素濃度及び前記二酸化窒素濃度の少なくとも一方が所望の濃度に等しくないことを決定するステップと、
前記一酸化窒素濃度及び前記二酸化窒素濃度の少なくとも一方が前記所望の濃度に等しくないと判定したことに応答して、前記１対の電極に供給される前記出力パラメータを変化させるステップと、がさらに含まれる、
請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年３月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３１３,５２９号、発明の名称「一酸化窒素のプラズマ合成のための送達システム及び方法」に基づき優先権を主張すると共に本明細書に援用される。
【０００２】
［連邦支援研究に関する声明］
適用しない。
【０００３】
本開示は、一般に、ガスからの一酸化窒素（ＮＯ）の電気プラズマ合成に関し、より具体的には、医療用途で使用されるＮＯを送達するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＮＯは、多くの生物系の重要な媒介であり、全身及び肺動脈血圧のレベルを制御し、免疫系が細胞に侵入する寄生虫を殺し、癌細胞の分裂を阻害し、脳間でシグナルを伝達するのを助け、中でも、脳卒中や心臓発作などで人々を衰弱させる脳細胞を死滅するのに貢献することが知られている。ＮＯは、例えば、血管、気管支、消化管及び泌尿生殖路の壁に存在する平滑筋の弛緩を媒介する。吸入による肺へのＮＯガスの投与は、肺血管内の局所的な平滑筋弛緩を生成することが示されており、全身性低血圧などの副作用を生じることなく、肺高血圧、肺炎、新生児の低酸素性呼吸不全などを治療するために広く使用されている。
【０００５】
ＮＯを吸入すると、換気と灌流との一致を改善する強力かつ選択的な肺血管拡張がすぐに生じ、それによって損傷した肺の酸素輸送効率を増加させ、ＮＯを呼吸させることにより動脈の酸素張力を上げることができる。ＮＯを呼吸すると、全身の血管拡張がない状態で呼吸を開始して数秒以内に起こる肺血管拡張作用が急速に始まる。一旦吸入されると、ＮＯは肺血管系を通って血流に拡散し、そこではオキシヘモグロビンとの組み合わせによって急速に不活性化（ＮＯ二酸素化反応）される。従って、吸入ＮＯの血管拡張効果は、急性及び慢性肺高血圧の治療における肺に限定される。吸入ＮＯは、心臓発作の成人における経皮的冠動脈インターベンション後の虚血再灌流傷害を予防するためにも使用することができる。さらに、吸入ＮＯは、循環するＮＯ生体代謝物（サイクリックグアノシン一リン酸を含む）のレベルを上昇させることによって、及び循環中の第一鉄ヘモグロビンの血漿中メトヘモグロビンへの酸化などの機構によって全身性の抗炎症及び抗血小板効果を生じさせる。さらに、ＮＯは抗菌活性を有することが知られている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、一酸化窒素の電気プラズマ合成のためのシステム及び方法を提供する。特に、本開示は、治療点で治療用ＮＯガスの制御可能な出力を生成するように構成された一酸化窒素（ＮＯ）生成システムを提供する。
【０００７】
一態様では、本開示は、凹部にアクセスするための開口部が形成された第１の壁、及びガス流を貫通させる第２の壁部を有するハウジングと、凹部内に配置された絶縁体に少なくとも部分的に係合するようにハウジング内に配置された１対の電極とを含む。装置は、１対の電極に接続され、一酸化窒素を生成する凹部内で化学反応を誘発するために１対の電極に通電する電源と、第２の壁の周りで微粒子を取り除くように配置された粒子フィルタと、前記１対の電極の動作によって誘発された化学反応からの望ましくない副生成物の量を制御するための粒子フィルタとを含む。装置は、電源と連通し、ハウジング内に一酸化窒素を生成するために電極間に１つ又は複数の放電を達成するように電極対を選択的に通電するように構成されたコントローラと、装置を使用してハウジングの第２の壁を通って一酸化窒素を非機械的に被験者の気道内に導入する流路を含む。
【０００８】
一態様では、本開示は、一酸化窒素を生成するための装置であって、凹部にアクセスするための孔が形成された第１の壁、及びガスの流れを通す第２の壁を有するハウジングと、ハウジングと絶縁体との間の容積によって画定された反応チャンバとを含む装置を開示する。この装置はさらに、ハウジング内に配置され、少なくとも部分的に絶縁体に係合する１対の電極と、１対の電極に通電して、一酸化窒素を生成する化学反応を反応チャンバ内に誘発する電源と、１対の電極の動作によって誘発される化学反応からの望ましくない副産物の量を制御する、前記粒子フィルタに近接して配置された掃去剤とを含む。装置は、電源と連通し、１対の電極に選択的に通電して１対の電極間の１つ又は複数の放電を達成して反応チャンバ内に一酸化窒素を生成するように構成されたコントローラをさらに含む。第２の壁は、装置を使用して被験者の気道に連結された呼吸管と係合する大きさとされ、反応チャンバは、第２の壁を通して被験者の気道に結合された呼吸管に一酸化窒素を導く大きさとされる。
【０００９】
さらに別の態様では、本開示は、被験者の気道に接続された呼吸管に結合される、一酸化窒素を生成する装置を提供する。この装置は、凹部にアクセスするための孔が形成された第１の壁、及びガスの流れを通し呼吸管と流体連通する第２の壁を有するハウジングと、凹部に配置された絶縁体と、絶縁体と少なくとも部分的に係合するようにハウジング内に設けられる一対の電極とを備える。装置は、１対の電極に接続され、一酸化窒素を生成する凹部内で化学反応を誘発するために１対の電極に通電する電源と、第２の壁の周りで微粒子を取り除くように配置された粒子フィルタと、１対の電極の動作によって誘発された化学反応からの望ましくない副生成物の量を制御するための粒子フィルタとを含む。この装置はさらに、患者の気道と１対の電極との間に配置され、一酸化窒素濃度、二酸化窒素濃度、酸素濃度、及び二酸化炭素濃度の少なくとも１つを測定する１つ又は複数のガスセンサ、流量計前記電源、１つ又は複数のガスセンサ、及び流量計と通信するコントローラと、１対の電極に選択的に通電して１対の電極間の１つ又は複数の放電を生じさせるように構成された、ハウジング内の一酸化窒素を発生させる電極と、ハウジングの第２の壁を通って呼吸管内に窒素酸化物を非機械的に誘導するように構成された流路とを含む。
【００１０】
さらに別の態様では、本開示は、被験者の気道に連結された呼吸管内に一酸化窒素を生成する方法を提供する。この方法は、一酸化窒素発生器を呼吸管に係合させて、一酸化窒素発生器と呼吸管との間に流体連通を提供するステップと、一酸化窒素発生器をトリガして所望濃度の一酸化窒素ガスを生成するステップと、所望の量の一酸化窒素ガスが生成されるように一酸化窒素発生器内に配置された１対の電極に送る出力パラメータを決定するステップとを含む。この方法はさらに、出力パラメータを決定すると出力パラメータに１対の電極を供給して所望の量の一酸化窒素ガスを発生させるステップと、生成した一酸化窒素ガスを一酸化窒素発生器から呼吸管に非機械的に誘導するステップとを含む。
【００１１】
本発明の上記及び他の態様及び利点は、以下の説明から明らかになるであろう。この説明では、本発明の一部を形成する添付の図面を参照し、本発明の好ましい実施形態を例示として示す。このような実施形態は、必ずしも本発明の全範囲を示すものではなく、従って、本発明の範囲を解釈するため、特許請求の範囲を参照する。
【００１２】
本発明は、以下の詳細な説明を考慮することにより、よりよく理解され、上述のもの以外の特徴、態様及び利点が明らかになるであろう。そのような詳細な説明は、以下の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本開示の一態様による一酸化窒素生成システムの概略図である。
【図２】本開示の一態様による一酸化窒素生成システムの一酸化窒素発生器の詳細な概略図である。
【図３】本開示の一態様による、図２の一酸化窒素発生器の電極に印加され得る電気信号を示す図である。
【図４】本開示の別の態様による層状ハウジングを備えた図２の一酸化窒素発生器の詳細な概略図である。
【図５】本開示の一態様による呼吸管に結合された図２の一酸化窒素発生器を含む一酸化窒素発生システムの詳細な概略図である。
【図６】本開示の一態様による、図４の一酸化窒素生成システムを動作させるためのステップのいくつかの例を示すフローチャートである。
【図７】電力入力の関数として図４の一酸化窒素生成システムによって生成された一酸化窒素濃度を示すグラフである。
【図８】時間の関数として図４の一酸化窒素生成システムによって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度を示すグラフである。
【図９】図４の一酸化窒素生成システムを気管切開術を伴う覚醒ヒツジについて試験する間の時間の関数としての正規化流量計信号を示すグラフである。
【図１０】覚醒ヒツジにおける図４の一酸化窒素生成システムによって生成された一酸化窒素濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図１１】図４の一酸化窒素生成システムで生成された２０ｐｐｍの一酸化窒素ガスを吸入し、Ｕ４６６１９注入による急性肺高血圧症を伴う覚醒ヒツジの肺動脈圧（ＰＡＰ）を時間の関数として示すグラフである。
【図１２】図４の一酸化窒素生成システムで生成された５ｐｐｍの一酸化窒素ガスを吸入し、Ｕ４６６１９注入による急性肺高血圧症を伴う覚醒ヒツジの肺動脈圧（ＰＡＰ）を時間の関数として示すグラフである。
【図１３】図４の一酸化窒素生成システムで生成された２０ｐｐｍの一酸化窒素ガスを吸入し、Ｕ４６６１９注入による急性肺高血圧を伴う覚醒ヒツジの動脈酸素飽和度（ＳａＯ２）を時間の関数として示すグラフである。
【図１４】図４の一酸化窒素生成システムで生成された５ｐｐｍの一酸化窒素ガスを吸入し、Ｕ４６６１９注入による急性肺高血圧を伴う覚醒ヒツジにおける動脈酸素飽和度（ＳａＯ２）を時間の関数として示すグラフである。
【図１５】図４の一酸化窒素生成システムによって生成された種々の濃度の一酸化窒素ガスを吸入、Ｕ４６６１９注入による急性肺高血圧を伴う覚醒ヒツジの相対動脈酸素飽和度を時間の関数として示すグラフである。
【図１６】覚醒ヒツジに対して行われた試験の後、図４の一酸化窒素生成システムによって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度を時間の関数として示すグラフを示す。
【図１７】図４の一酸化窒素生成システムによって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度をラボベンチでの１０日間の試験に亘って示すグラフである。
【図１８】マウス（Ｃ５７ＢＬ６オスＷＴ）を試験するために使用された空気中の５０ｐｐｍの一酸化窒素ガス又は空気単独のいずれかを供給された空気呼吸チャンバを示す図である。
【図１９】図１８のチャンバー内で空気単独又は５０ｐｐｍのＮＯの空気を呼吸させたマウスの体重の平均変化を２８日間の試験に亘って示すグラフである。
【図２０】２８日間の呼吸試験後に分析評価されたいくつかの異なるマウスのマウス肺標本のイリジウム及びプラチナの高分解能誘導結合プラズマ質量分析計分析を示す表であり、ここでＤＬは検出可能なレベル限界である。
【図２１】０.２２ミクロンのＨＥＰＡフィルターと掃去剤の両方が存在しない場合のスパークプラグ発生器からの高分解能誘導結合プラズマ質量分析計結果出力を有するイリジウム、白金、及びニッケルを示すグラフである。
【図２２】１２ｇのＣａ（ＯＨ）2掃去剤のみが続く、スパークプラグ発生器からの高分解能の誘導結合プラズマ質量分析計結果出力を有するイリジウム、白金、及びニッケルを示すグラフである。
【図２３】０.２２ミクロンのＨＥＰＡフィルターと１２ｇのＣａ（ＯＨ）2掃去剤の両方が続くスパークプラグ発生器からの高分解能誘導結合プラズマ質量分析計の結果出力を有するイリジウム、白金、及びニッケルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ここで、「下流」及び「上流」という用語は、ガスの流れに対する方向を示す用語として用いる。「下流」という用語はガスの流れの方向に対応し、「上流」という用語はガスの流れの方向と反対の方向を指す。
【００１５】
現在、吸入型一酸化窒素（ＮＯ）療法の施行には、重圧圧縮ガスボンベ、ガスボンベ分配ネットワーク、複合送達装置、ガス監視及び較正装置、及び訓練された呼吸療法スタッフが必要である。ＮＯ療法を投与するためのこれらの要件は、ＮＯ療法を投与する施設（例えば、病院）に、従ってＮＯ療法を受けている患者に大きな費用負担を強いる。多くの施設では、吸入ＮＯ療法は新生児の薬で使用される最も高価な薬剤の１つである。ガスシリンダーを使用すると嵩張るのと吸入ＮＯ療法が高額なので、結果的に吸入ＮＯ療法が世界のほとんどで利用できないし外来で使用できない。
【００１６】
酸化防止剤を用いた広範な掃気を必要とするＮ2Ｏ4からＮＯを化学的に調製するなど、生物医学目的でＮＯを生成するためのいくつかの方法が試みられている。パルスアーク、グライドアーク、誘電体バリア、マイクロ波、コロナ、高周波誘導結合放電、及び非熱的大気圧高周波プラズマ放電のような様々な電気システムも試行されている。しかし、これらのシステム及び方法は、大量の有害な副産物（例えば、二酸化窒素（ＮＯ2）及びオゾン（Ｏ3））を生成するし複雑な精製システムを必要とする。さらに、これらの電気システムは、人工呼吸器に接続されたときに、３０〜８０リットル／分までの人工呼吸器バイアス流を供給することが要求されることがある。このような大きな流量の要求により、現在の電気システムが大量の無駄なＮＯガス（即ち、患者によって吸入されず従って無駄にされるＮＯ）を生成することを余儀なくされる。
【００１７】
吸入療法のためのＮＯの投与及び発生は現在困難なので、ＮＯ発生器を呼吸管に直接的に結合することによって吸入経路に直接配置されるよう大きさとされた単純化されたＮＯ発生システム（例えば、気管内チューブ、気管切開チューブなど）を有することが望ましい。１つの非限定的な例において、ＮＯ発生器は、呼吸管の出口（即ち、患者の外側に配置された呼吸管の遠位端）に連結される。この位置では、ＮＯ発生器の要件をかなり減じさせるバイアス流を供給する必要がなく、ＮＯ発生器のサイズを小さくし、電力を少なくし、運転中の熱を少なくすることができる。
【００１８】
図１は、本開示の一態様によるＮＯ生成システム１００の１つの非限定的な例を示す。ＮＯ発生システム１００は、ＮＯ発生器１０２、流量計１０４、電源１０６、及びコントローラ１０８を含む。ＮＯ発生器１０２は、患者１１２の気道又は気管に配置された呼吸管１１０に連結される。患者１１２は図示のように人間であってもよい。しかし、システム１００は、ヒト、他の哺乳動物、又は他の動物を含むことができる様々な被験体のいずれかと共に使用されてもよく、又は被験体を含まない他の適用において使用されてもよい。即ち、ＮＯ発生器１０２は、呼吸管１１０に連結され、その結果、ＮＯガスが、呼吸管１１０のところで又は隣で、ＮＯ発生器１０２によって形成される。図示の呼吸管１１０は、気管内チューブの形状である。他の非限定的な例において、呼吸管１１０は、患者１１２の気道に配置された任意のチューブの形態、例えば、気管切開チューブであってもよいことを理解されたい。ＮＯ発生器１０２は、呼吸管１１０の遠位端１１４（即ち、患者１１２の外側に位置する呼吸管１１０の端部）に連結される。
【００１９】
ＮＯ発生器１０２は、以下に詳細に説明するように、放電によってＮＯガスを生成するように構成される。ＮＯ発生器１０２によって患者１１２に送達されるＮＯガスの濃度ＣNOは、以下のように定義することができる。
【００２０】
【数１】
2019515709.tif 000003
【００２１】
ここで、ｄＮＯ／ｄｔはＮＯガス発生率であり、Ｑはガス流量である。式（１）によって、（コントローラ１０８によってＮＯ発生器１０２を適切に制御することによって）ＮＯガス濃度が制御され、ガス流量を流量計１０４によって測定すると、患者１１２に送達されるＮＯガス濃度が定義される。従って、例示的なＮＯ発生器１０２は、呼吸管１１０においてＮＯガスを生成するように構成され、ＮＯガスの制御可能な出力を生成するように構成される。
【００２２】
図２は例示のＮＯ発生器１０２の非限定的な例を示す。図２に示すように、ＮＯ発生器１０２は、ハウジング２０４内に配置された１対の対向電極２０２を含む。電極２０２は、タングステンカーバイド、炭素、ニッケル、イリジウム、チタン、プラチナ、レニウム又はこれらの材料の合金でメッキされている。１つの非限定的な例では、本明細書に援用される国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５６４４３号（’４４３国際出願）に記載されているように、イリジウムによって生成されるＮＯに対するＮＯ2の比が他の材料に比べてより低いので、電極２０２がイリジウムから製造されるかそれでメッキされる。他の非限定的な例では、ＮＯ発生器１０２は、２つ以上の電極対２０２を含むことができる。電極２０２は、放電の間にプラズマを生成するように構成される。電極２０２によって生成されるプラズマは、ＮＯ発生器１０２が配置された雰囲気中に窒素及び酸素が存在する限り、ＮＯガスを生成する。
【００２３】
ハウジング２０４は、熱的及び電気的絶縁材料から製造することができる。いくつかの非限定的な例において、ハウジング２０４は、プラスチック材料、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から製造することができる。ハウジング２０４は、第１の壁２０６と、第１の壁２０６に対向する第２の壁２０８とを含む。第１の壁２０６は、ハウジング２０４の内部によって形成された凹部２１１へのアクセスを提供する開口２１０を含む。開口部２１０は、絶縁体２１２を受け入れるように寸法決めされて、絶縁体２１２とハウジング２０４との間に反応チャンバ２１３を形成する。即ち、反応チャンバ２１３は、ハウジング２０４と絶縁体２１２との間の容積によって画定される。第２の壁２０８は、穿孔されてガスをそこに流す。流路は、反応チャンバ２１３に沿い第２の壁２０８を通って画定される。流路は、後述するように、ＮＯ発生器１０２によって生成されたＮＯを方向付けるように構成することができる。
【００２４】
ハウジング２０４は、痰、肺水腫流体などが電極２０２に到達するのを防止し、ＮＯガスが第２の壁２０８を通って流れることを可能にするように構成される。別の非限定的な例において、管腔スクレーパは、ハウジング２０４に連結されて粘液を除去する。
【００２５】
絶縁体２１２は、電極２０２の放電中に生成された高温を維持することができる電気絶縁材料から製造することができる。１つの非限定的な例では、絶縁体２１２は、セラミック材料から製造することができる。図２に示すように、電極２０２は、絶縁体２１２内に固定されている。絶縁体２１２は、電極２０２を互いに所定の距離に配置するように寸法決めされた電極間隙２１４を画定する。１対の高電圧ワイヤ２１８が、絶縁体２１２を貫通して延び、電極２０２を電源１０６に接続する。高電圧ワイヤ２１８は、絶縁体２１２内に配置される場合を除いて、電気的に絶縁し短絡を防止するように働くワイヤ絶縁体２２０を含んでよい。
【００２６】
掃去剤２２２は、ハウジング２０４内の電極２０２の下流に配置されてもよい。図２に示すように、掃去剤２２２は、第２の壁２０８に隣接して配置されてもよい。掃去剤２２２は、システム１００によって生成される望ましくない副産物（例えば、ＮＯ2及びＯ3）を制御するように構成されてもよい。１つの非限定的な例において、掃去剤２２２は、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2）から製造することができる。別の非限定的な例において、掃去剤２２２は、任意の還元剤（例えば、アスコルビン酸）からなる還元剤掃去剤であってもよい。
【００２７】
掃去剤２２２の下流のＮＯ2、ＣNO2の濃度は、次式に近似できる。
【００２８】
【数２】
2019515709.tif 000004
【００２９】
ここで、ＣNO2,0は掃去剤２２２の上流のＮＯ2の濃度であり、ＤNO2は空気中のＮＯ2の拡散率であり、Ｈは掃去剤２２２の隣接粒子間の高さであり、ｖgasは掃去剤に流入するガスの速度である。ｌは掃去剤２２２によって画定される長さである。ｌについて、式（２）を解くことにより、掃去剤２２２の最小長さｌを動作条件の範囲で近似することが可能になる。ほとんどの非限定的な例において、掃去剤２２２の最小長さｌは、約１ミリメートルであり得る。従って、掃去剤２２２のサイズは、ＮＯ発生器１０２の全体的なサイズを制限しない。ハウジング２０４の第２壁２０８によって画定される穿孔の寸法は、掃去剤２２２の内容物がハウジング２０４内に確実に止める大きさにされる。
【００３０】
ＮＯ発生器１０２は、掃去剤２２２の下流に配置された粒子フィルタ２２４を含む。粒子フィルタ２２４は、ガスが患者の気道に入る前に粒子を取り除くように構成することができる。例えば、粒子フィルタ２２４は、電極２０２からの破片及び／又は排出中に生成された高温によって掃去剤２２２からボイルオフする粒子／蒸気が患者の気道に入るのを防ぐことができる。１つの非限定的な例において、粒子フィルタ２２４は、約０.２２マイクロメートル（μｍ）より大きな直径を有する粒子を取り除くように構成することができる。１つの構成では、粒子フィルタ２２４は、高効率微粒子吸収（ＨＥＰＡ）フィルタであってもよい。'４４３国際出願に記載されているように、患者の上流に配置された０.２２ｕｍの粒子フィルタは、動作中に侵食され気化する電極片を除去するのに十分である。粒子フィルタ２２４によってフィルタリングされた粒子サイズは、決して限定することを意味するものではなく、異なる粒子サイズをフィルタリングする代替の粒子フィルタも本開示の範囲内にあることを理解すべきである。しかし、粒子フィルタ２２４によってフィルタリングされた粒子サイズは、患者の安全性及び健康を維持するために十分に小さくなければならない。
【００３１】
図示の粒子フィルタ２２４は、ハウジング２０４の外側で掃去剤２２４の下流に配置することができる。別の非限定的な例では、粒子フィルタ２２４は、ハウジング２０４に一体化され、掃去剤２２２とハウジング２０４の第２の壁２０８の間に取り付けられる。
【００３２】
引き続き図２を参照すると、電源１０６は、（例えば、放電電圧を供給することによって）電極２０２に通電して化学反応を誘発するように構成されてもよい。電極２０２が電源１０６で通電されると、電極２０２の間に、窒素と酸素の存在下でＮＯガスを生成する電気プラズマ放電が起こる。１つの非限定的な例では、電源１０６は、共振高電圧電源とすることができる。共鳴高圧電源を使用すると、ＮＯ生成システム１００は、単純なキャパシタ及びコイル放電設計と比較して、電力ワット当たり、より多くのＮＯガスを生成することができる。別の非限定的な例では、電源１０６は、負荷の変動を調整するように構成された同期電源であってもよい。
【００３３】
電源１０６は、コントローラ１０８と通信することができる。コントローラ１０８は、放電電圧を電極２０２に供給してＮＯガスを生成するように電源１０６に選択的に指示するように構成されてもよい。これは、コントローラ１０８が電気信号を電源１０６に供給することによって達成される。コントローラ１０８によって供給される電気信号は、例えば、放電周波数（即ち、電気放電の周波数が電極２０２の間の放電の持続時間）を決定することができる。いくつかの例示的な非限定的な例では、コントローラ１０８は、放電周波数が約１ｋＨｚと約１ＭＨｚとの間となるように電気信号を電源１０６に供給するように構成することができ、放電持続時間は約０.１μｓ（マイクロ秒）から約１００μｓの間でよい。
【００３４】
図３は、コントローラ１０８によって電極２０２に供給される電気信号の1つの非限定的な例を示す。図３に示すように、電気信号は方形波のグループを含むことができ、ここでそれぞれのグループにおけるそれぞれの方形波は、電極２０２の放電を表わす。この非限定的な例では、コントローラ１０８は、１秒当たりのスパークグループ数（Ｂ）、グループあたりの個別スパーク数（Ｎ）、個々のスパーク間の時間（Ｐ）、及びグループ（Ｈ）内の個々の矩形波のパルス持続時間を制御するように構成されてよい。Ｂ、Ｎ、Ｐ、及びＨの値を変化させることによって、ＮＯ発生器１０２によって生成されるＮＯ及びＮＯ2の濃度を変えることができる。1つの構成では、コントローラ１０８は、Ｂ、Ｎ、Ｐ、及びＨの値に基づいて所与の濃度のＮＯガスを生成する理論モデルを含むことができる。従って、コントローラ１０８は、所望の濃度のＮＯガスを生成する電気信号を電源１０６に供給するように構成することができる。
【００３５】
図４を参照すると、別の非限定的な例において、ＮＯ発生器１０２のハウジング２０４は、複数の層３００を含む。図示された複数の層３００は、第１の層３０２、第２の層３０４、及び第３の層３０６を備える。第２の層３０４は、第１の層３０２と第３の層３０６との間に配置することができ、ヒートシンク３０８に接続することができる。第１の層３０２及び第３の層３０６は、共に、低い熱伝導率の電気絶縁材料（例えば、ＰＴＦＥ）から製造される。第２の層３０４は、高い熱伝導率を有する材料（例えば、アルミニウム、銅など）から製造することができる。第２の層３０４の高い熱伝導率は、電極２０２の放電によって発生した熱をヒートシンク３０８に効率よく放散させる。ハウジング２０４によって提供される熱放散により、ＮＯ発生器１０２の動作温度は呼吸管に又はその中（即ち、ケアポイント）に配置するのに安全なレベルまで下がる。
【００３６】
上述したように、ＮＯ発生システム１００は、動作時に、患者の気道にアクセスする呼吸管に又はその中に設置することができる。図５は、ＮＯ発生システム１００の１つの非限定的な実施例を示す。図５に示すように、ＮＯ発生器１０２は、呼吸管４０２の遠位端４００又は出口に配置され、その結果、ＮＯ発生器１０２によって発生されたＮＯガスは、呼吸管４０２内に流入し、患者の気道内に流入する。好ましくは、ＮＯ発生器１０２は、第２の壁２０８が呼吸管４０２の先端４００にあるか又はその中にあるように配置され、これにより、ＮＯ発生器１０２と患者の気道との間に流体連通を提供する。呼吸管４０２は、気管内チューブ、気管切開チューブ、又は患者の気道へのアクセスを提供するように構成された任意の他の医療チューブ、マスク又は鼻気道であってもよい。呼吸管４０２は、自発換気又は陽圧気呼気システムに使用することができ、又は例えば人工呼吸器又は他の機械的補助呼吸装置に連結することができる。
【００３７】
サンプルライン４０４は、ＮＯ発生器１０２と患者との間に配置され、ＮＯ発生器１０２の出力と１つ又は複数のガスセンサ４０６との間の流体連絡を提供する。１つ又は複数のガスセンサ４０６は、１種以上のガス種の濃度を測定するように構成される。例えば、１つ又は複数のガスセンサ４０６は、ＮＯセンサ、ＮＯ2センサ、Ｏ2センサ、及びＣＯ2センサを含むことができる。それはまた、ガス圧力の高度補正のための気圧インジケータを含むことができる。代替的又は追加的に、１つ又は複数のセンサ４０６は、１つ又は複数の圧力センサ、温度センサ、及び湿度センサを含むことができる。１つ又は複数のガスセンサ４０６は、ＮＯ発生器１０２の出力特性をコントローラ１０８にフィードバックするために、コントローラ１０８と通信する。ＮＯ出力は、約５０％の酸素で最大であり、混合物における酸素の多寡で減少するので、酸素レベルの測定は、電極２０２によってプラズマに与えられるエネルギーを計算して適切なレベルのＮＯを生成するのに重要であり得る。
【００３８】
流量計１０４は、ＮＯ発生器１０２の上流に配置されてもよく、呼吸管４００内のガスの流量を測定するように構成されてもよい。流量計１０４は、コントローラ１０８と通信してもよい。動作中、コントローラ１０８は、流量計１０４及びガスの測定に応答して、電源１０６への電気信号出力を、並びにそれによって電極２０２の放電特性（即ちＮＯガス濃度が生成される）を変更するように構成することができる。さらに、コントローラ１０８は、流量計１０４及び／又はガスセンサ４０６の測定値に基づいて、患者の吸気及び呼気を検出するように構成されてもよい。吸気及び／又は呼気の検出は、以下で詳細に説明するように、吸気時にＮＯガスを発生させ、呼気中にＮＯガスを発生させないようにＮＯ発生器１０２をトリガする。
【００３９】
コントローラ１０８は、トランシーバ４０８及び通信ポートを含むことができる。コントローラ１０８は、トランシーバ４０８を介して、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＷｉＦｉ、又は当技術分野で公知の又は将来開発される任意の無線通信プロトコルを使用して、外部プロセッサ（図示せず）及び／又はディスプレイ（図示せず）と無線で通信するように構成されてよい。代替的に又は追加的に、コントローラ１０８は、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）接続、イーサネット（登録商標）接続又は当該技術分野で公知の又は将来開発される任意の有線通信プロトコルを使用して、通信ポートを介して外部プロセッサ（図示せず）及び／又はディスプレイ（図示せず）と通信するように構成されてよい。
【００４０】
上述したように、ＮＯ発生システム１００は、化学的及び熱的に安全な出力フローを患者に同時に供給しながら、ケアポイント（即ち、呼吸管４０２又は呼吸管４０２内）でＮＯガスを生成するように構成されてもよい。呼吸管でＮＯを合成する大きな利点の１つは、人工呼吸器の大きなバイアス流に対してＮＯを生成することによってＮＯを無駄にすることを回避することである。従って、生成されたＮＯはすべて吸気ガス流に直接入ることができる。即ち、ＮＯ発生器１０２からの出力流は、ＮＯ2及びＯ3の安全な濃度を含み、潜在的に有害な粒子がろ過され得る。以下、ＮＯ生成システム１００の動作を、１つ又は複数の非限定的な例として、図１及び図２を参照して説明する。図６に示すように、ＮＯ発生器１０２は、ステップ６００において呼吸管４０２と係合される。好ましくは、ＮＯ発生器１０２の第２の壁２０８は、遠位端４００で又はその近くで、呼吸管４０２と流体連通して載置される。ＮＯ発生器１０２が呼吸管４０２と係合した状態で、コントローラ１０８は、流量計１０４及びガスセンサ４０６を監視して、ステップ６０２でトリガイベントを検出するように構成することができる。例示的な非限定的な例では、コントローラ１０８は、例えば流量計１０４及び／又はＮＯ発生器１０２の上流の圧力又は温度を介して患者の吸気を検出し、その後、吸気の開始後に放電電圧を電極２０２に供給するように電源１０６をトリガするように構成することができる。吸気の開始後にＮＯ発生器１０２をトリガすることにより、呼吸管４０２と流体連通している掃去剤２２２が潜在的に掃去剤２２２を消費する呼気中に存在する高濃度のＣＯ2（例えば、最高５０,０００ｐｐｍ以上）に曝されないことが保証される。
【００４１】
一旦、ステップ６０２でトリガされると、コントローラ１０８は、患者に供給されるべきＮＯの所望の出力濃度に基づいて、所望の出力パラメータを決定するように構成され得る。出力パラメータは、電源１０６を介して電気信号によって提供されるが、ステップ６０４で、電極２０２に送られて、電極２０２に通電する。１つの非限定的な例では、コントローラ１０８は、大気圧、温度、湿度、及び酸素濃度のうちの少なくとも１つ又は複数に基づいて、電気信号のパラメータを決定できる。それに加えて又はこれに代えて、電気信号は、上述したＢ、Ｎ、Ｐ及びＨ特性を用いて決定することができる。さらに、患者に供給されるＮＯの濃度は、体格指数（ＢＭＩ）、体重、呼吸換気量又は分換気量又は患者の他の身体的特徴のうちの少なくとも１つに基づいて決定されてもよい。一度決定されると、患者に送達されるＮＯのレベルは、例えば、１呼吸当たりのマイクロモル、又は１分間あたりのマイクロモルで提供され得る。さらに、患者に供給されるべきＮＯの濃度は、コントローラ１０８に手動で入力されてもよい。
【００４２】
所定の濃度又はＮＯの用量の所望の出力パラメータがステップ６０４で決定された状態で、コントローラ１０８は、対応する電気信号を電源１０６を介して電極２０２に送り、一連の電気プラズマ放電を開始する。一連の電気プラズマ放電は、ステップ６０６で所望の濃度のＮＯガスを生成する電極２０２間の化学反応を誘発する。ステップ６０６で電極２０２間で開始された一連の電気プラズマ放電は、瞬間的に電気エネルギーをガスに放出して、ハウジング２０４内にプラズマを生成し、プラズマ内の温度が約１０００〜２０００度ケルビンに上昇すると、圧力不均衡を誘発する。電極２０２間の電気プラズマ放電によって誘発されるこれらの圧力不均衡は、発生したＮＯガスの熱膨張及び対流輸送を呼吸管４０２内に追いやる。即ち、ＮＯ発生器１０２の設計により、発生したＮＯガスは、流路に沿って第２の壁２０８を通り次いで患者の気道に流れる。生成されたＮＯを機械的に誘導しないという概念は、ＮＯ負荷ガスの流れを患者に駆動するのに追加の装置（例えば、ポンプ、ファンなど）の使用を必要としないことである。代わりに、ＮＯ発生器１０２は、電極２０２間の電気プラズマ放電の間に生じる輸送現象を利用して、生成されたＮＯ含有ガスを、流路に沿ってハウジング２０４内に導き次いで呼吸管４０２に導く。さらに、ＮＯ発生器１０２の幾何学上の設計は、ハウジング２０４と絶縁体２１２（即ち、反応チャンバ２１３）との間の容積を画定することによって、発生したＮＯ含有ガスの実質的に瞬間的な送達を補助し、該容積は発生したＮＯ含有ガスを実質的に瞬時に送達するのを確実にするのに十分に小さい（即ち、発生したＮＯ含有ガスは、早期の吸気の間に患者の気道に送達される）。このようにして、ＮＯ発生器１０２は、生成されたＮＯガスを含む補足的な流れを患者に提供し、バイアス流を提供したり及び／又は追加のＮＯガスを発生させるなどバイアス流の要求を補う必要はない。
【００４３】
ＮＯガスの所望の濃度がステップ６０６で患者に送達されている間、コントローラ１０８は、ガスセンサ４０６及び／又は流量計１０４から受け取るフィードバックを監視するように構成することができる。コントローラ１０８は、そのフィードバックに基づいて、ステップ６０８で電気出力パラメータを修正する必要があるかどうかを決定するように構成することができる。例えば、コントローラ１０８は、ガスセンサ４０６を介して、生成されたＮＯ濃度又は用量が、所望のＮＯ濃度又は用量から外れていないかを検出し、それに応じて電極２０２に送られる出力パラメータを調整する。代替的に又は追加的に、コントローラ１０８は、ＮＯ発生が起こっていることを検証するために、電極２０２からの放電電流を監視するように構成されてもよい。コントローラ１０８がＮＯ発生器１０２によって生成されたＮＯ濃度が調整する必要があると判断した場合、コントローラ１０８は、ステップ６０９において、電源１０６に印加される出力パラメータを修正することができる。
【００４４】
コントローラ１０８は、ステップ６１０で所定時間後にＮＯガスの生成を停止するように構成することができる。例示的な非限定的な一例では、コントローラ１０８は、吸気中のＮＯガスの生成を停止して、ＣＯ2を含まない新鮮なガスの急冷、及びＮＯ発生器１０２に吸引することを可能にする。これにより、ハウジング２０４内のガスを冷却することができ、ＮＯ2が反応チャンバ２１３内の停滞したガス中に形成されるのを防ぐことができる。
【００４５】
上記のステップ６０２〜６１０がトリガーイベントごとに繰り返されて、純粋で安全なＮＯ含有ガスを患者に絶えず供給することができる。即ち、１つの非限定的な例において、ＮＯ発生器１０２は、吸気の開始の間にトリガされ、ＮＯ発生器が吸気が終了する前に停止するまでの所定時間の間、患者に対流輸送されるＮＯ含有ガスの所望の濃度又は用量を発生させる。
【００４６】
ＮＯ生成システム１００の上述した技術及び特性は、呼吸管で又はその中（即ち、治療の時点で）で患者に供給される純粋で安全なＮＯ含有ガスの生成を可能にする。ＮＯ発生器１０２を呼吸管に配置するか、又は呼吸管内に配置することにより、ＮＯ発生システム１００が大きなバイアスガス流を供給する必要がなくなり、電力要求、熱エネルギー発生及びＮＯ発生要求を実質的に低減することができる。さらに、ＮＯ発生器１０２を呼吸管に配置することにより、ＮＯ含有ガスがＮＯ発生器１０２から患者の気道に移動するための輸送時間が短縮される。輸送時間を短縮することは、酸素が豊富な環境においてＮＯがＮＯ2に酸化する可能性を低減する。従って、ＮＯ発生器１０２を呼吸管に配置するか、又は呼吸管内に配置することにより、患者に送達されるＮＯ濃度が予測可能なようにＮＯ発生システム１００が患者に正確なＮＯ濃度を提供することができる。
【００４７】
別の非限定的な構成では、ＮＯ生成システム１００は、治療濃度の純粋なＮＯガスを患者に供給するために患者が装着することができる糖尿病性ポンプと同様のポータブルシステムに統合することができる。この非限定的な構成において、ＮＯ発生器１０２は、例えば患者が着用する鼻呼吸管に結合することができる。コントローラ１０８は、所定の時間に又は例えば患者の血液酸素濃度によってトリガされるときに、治療濃度のＮＯガスを患者に供給するように構成することができる。
【００４８】
［例］
以下の例は、ＮＯ発生システム１００及び／又はＮＯ発生装置１０２が使用又は実施され得る方法を詳細に記載し、当業者がその原理をより容易に理解することを可能にする。以下の例は、説明のために提示され、限定することを決して意図しない。
【００４９】
例１：電力入力の関数としてＮＯ発生の測定
【００５０】
ＮＯ発生器１０２は、電源１０６によって電極２０２への様々な電力入力レベルで試験され、結果として生じるＮＯの出力濃度が測定された。ＮＯ発生器１０２によって生成されたＮＯ濃度を、５Ｌ／分の一定のガス流量で測定した。図７は、試験中に生成されたＮＯ濃度を示す。図７に示すように、ＮＯ発生器１０２によって生成されたＮＯ濃度は、入力の増加に伴って実質的に直線的に増加した。生成されたＮＯ濃度は、約３ワット（Ｗ）から３０Ｗの入力電力範囲に亘って、約５ｐｐｍから約４０ｐｐｍまで変化した。図７のデータは、フライバック電源を使用して生成された。上述のように、いくつかの非限定的な例では、電源１０６は、フライバック電源よりも本質的により効率的な共振電源であってもよい。共鳴電源の使用により、ＮＯ発生器１０２のエネルギー消費は、４０ｐｐｍのＮＯを発生させるために約２Ｗと３Ｗとの間に低減する。
【００５１】
例２：時間の関数としてＮＯ及びＮＯ2濃度の測定
【００５２】
コントローラ１０８が一定の電気信号を５Ｌ／分の一定のガス流量で電源１０６に供給したときの、ＮＯ発生器１０２を試験した。図８に示すように、ＮＯ発生器１０２は、６０分間の試験期間に亘って約３０ｐｐｍの実質的に一定のＮＯ濃度を生成した。ＮＯ2濃度は、試験期間中、約０.３ｐｐｍ〜約０．５ｐｐｍであった。従って、ＮＯ発生器１０２は、ＮＯガスの実質的に一定の出力を維持しながら、安全な（即ち、環境保護局（ＥＰＡ）限界以下の）レベルのＮＯ２を生成する。
【００５３】
例３：覚醒しているヒツジに対するＮＯ生成システム２００を使用したデモンストレーション
【００５４】
動物研究は、マサチューセッツ総合病院（Institutional Animaｌ Care and Use Committee、Boston、MA）によって承認された。ＮＯ発生システム１００のＮＯ発生器１０２を、自発呼吸の３５ｋｇの覚醒ヒツジの気管切開チューブに連結した。
【００５５】
肺高血圧を誘発するために、エンドペルオキシドプロスタグランジンＨ2の類似体である有力な肺血管収縮剤Ｕ４６６１９（Cayman Chemical、Ann Arbor、MI）を静脈内注入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）を３０ｍｍＨｇまで上昇させた。肺動脈圧及びＰＡＰを、Ｇｏｕｌｄ６６００増幅システム（Gouｌd Electronics、Inc.、Eastlake、OH）を用いて連続的に監視した。
【００５６】
図９及び図１０に示すように、コントローラ１０８は、吸気中約０.８秒間放電電圧を電極２０２に供給するように電源１０６をトリガするよう構成された。即ち、図９に示すように、正規化された流量信号が負の値に変化すると、コントローラ１０８は、その後、約０.８秒間、放電電圧を電極に供給するように電源１０６に指示した。電極の電気プラズマ放電は、今度は０.８秒の間に自発呼吸の覚醒ヒツジにＮＯガスを供給した。
【００５７】
図１１及び図１２を参照すると、ＮＯシステム２００の上述の動作（即ち、ＮＯ発生器１０２を初期吸気中に約０.８秒、例えば吸気開始後２０ミリ秒間トリガする）がＮＯ曝露時間７００中に実施された。ＮＯ曝露時間７００まで及びそれに続いて、ベースラインが生成された。ＮＯ発生器１０２は、３回の異なる運転（図１１）の間、約２０ｐｐｍのＮＯを出力するように構成され、別の運転（図１２）の間、５ｐｐｍのＮＯを出力するように構成された。図１１に示されているように、ＮＯ発生時間がＮＯ曝露時間７００に亘って２０ｐｐｍである各実験について、麻酔されたヒツジの肺動脈圧（ＰＡＰ）は、ＮＯの間に約４〜６ミリメートル水銀（ｍｍＨｇ）減少した。図１２に示すように、麻酔したヒツジのＰＡＰは、５ｐｐｍのＮＯでＮＯ暴露時間７００の間に測定可能な効果を示さない。
【００５８】
ＰＡＰに加えて、動脈酸素飽和度を覚醒ヒツジの時間の関数として測定した。図１３に示すように、動脈酸素飽和度は、時間７００のウィンドウ中に２０ｐｐｍのＮＯの送達のために増加する。しかし、図１４に示すように、動脈酸素飽和度は通常、ＮＯ暴露時間７００に亘って５ｐｐｍＮＯの送達の間一定である。最後に、ＮＯ吸入の４つの期間全てについて、相対動脈酸素飽和度を時間の関数として計算した。図１５に示すように、相対動脈酸素飽和度は、２０ｐｐｍでの３回の試験に対しＮＯ曝露時間７００の間に約１０％改善する。
【００５９】
例４：ヒツジ試験後の時間の関数としてのＮＯ及びＮＯ2濃度の測定
【００６０】
コントローラ１０８が一定の電気信号を５Ｌ／分の一定のガス流量で電源１０６に供給したときのＮＯ発生器１０２を試験した。コントローラ１０８の設定は、ヒツジ試験がＮＯ発生システム１００の性能に影響するかどうかを決定するために、例２で行った試験と同様とした。図１６に示すように、ＮＯ発生器１０２は、図８に示される結果と同様に、試験の６０分間の持続時間に亘って約３０ｐｐｍの実質的に一定のＮＯ濃度を発生した。ＮＯ2濃度は約０．４ｐｐｍから約０−０．１ｐｐｍまで減少した。従って、ＮＯ発生器１０２の性能は、全てのヒツジ試験中にＮＯ発生システム１００の曝露に影響されなかった。
【００６１】
例５：連続実験室作業中のＮＯ及びＮＯ2濃度の１０日間測定
【００６２】
コントローラ１０８が電源１０６に電極２０２を放電させ約５０ｐｐｍのＮＯを生成するように指示する一定の動作条件でＮＯ発生器１０２を試験した。電極２０２は、イリジウム−白金から製造された。コントローラ１０８は、約５０ｐｐｍのＮＯ：Ｂ＝２０、Ｎ＝２０、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝７０μｓを生成するために以下の設定を使用して電極２０２をスパークするように構成された。図１７は、１０日間の試験に亘ってＮＯ発生器によって生成されたＮＯ及びＮＯ2濃度を示す。図１７に示すように、ＮＯ及びＮＯ2濃度は、１０日間に亘って実質的に一定のままであった。
【００６３】
例６：空気を呼吸し空気中で５０ppmのＮＯを電気的に２８日間発生させたマウスの比較
【００６４】
図１８は、マウス研究に使用される呼吸器の検査装置を示す。図１８に示すように、第１のチャンバ８００に空気を供給し、複数のマウス（Ｃ５７ＢＬ６オスＷＴ）が供給された空気を２８日間呼吸した。第２のチャンバ８０２に、白金−イリジウム電極を使用してスパークプラグ発生器によって生成され続いて７５ｇのＣａ（ＯＨ）を用いて掃気される５０ｐｐｍの空気中のＮＯガスが供給された。複数のマウス（Ｃ５７ＢＬ６オスＷＴ）は、同じ２８日間にＮＯ含有空気を呼吸した。２８日間の試験中、湿度、ＣＯ2、Ｏ2、ＮＯ、及びＮＯ2が断続的に監視された。
【００６５】
２８日間の試験の間マウスの体重の変化を追跡するために２８日試験を通してマウスを毎週秤量した。図１９に示すように、マウスの体重増加は、２８日間の試験で空気又は空気中の５０ｐｐｍの電気発生ＮＯを呼吸するマウスで相違なかった。２８日の試験が完了した後、マウスからの肺標本を、高分解能磁場フィールド誘導結合質量分析計（Thermo Fisher、Bremen、Germany）を用いて分析した。具体的には、マウスの肺標本をイリジウム及び白金について分析して、空気中で電気的に生成されたＮＯを呼吸するマウスが電極から蒸発又は侵食された断片を吸入する兆候を示したかどうかを調べた。図２０の表に示すように、対照マウス（即ち、２８日間空気を呼吸させたマウス）の肺標本と、空気中で２８日間５０ｐｐｍの電気的に生成したＮＯを呼吸したマウスの肺標本との間で検出可能な差は測定されなかった。肺組織像（喉頭、気管、主気管支及び肺組織のＨ＆Ｅ染色）は、２８日間空気中で５０ｐｐｍの電気的に発生したＮＯを吸い込んだマウスにおいて、肺の炎症又は病理の証拠を示さなかった（即ち、ミクロファージ又は好中球がなく、上皮細胞が剥がれず、壁が肥厚していない）。
【００６６】
例７：イリジウム−白金電極を用いたスパークプラグ発生器からの出力流の質量分析計分析
【００６７】
スパークプラグ発生器を白金−イリジウム電極を用いて毎分５０ミリリットルの流速で試験し、出力流を高分解能磁場フィールド誘導結合質量分析計（Thermo Fisher、Bremen、Germany）に連結させた。出力流は、掃去剤無しで、粒子フィルタ２２４（図２１）と同様に０.２２ｕｍのＨＥＰＡフィルタ無しで質量分析計によってサンプリングされた。さらに、出力流は、１２ｇのＣａ（ＯＨ）2掃去剤だけの場合（図２２）、及び１２ｇのＣａ（ＯＨ）2掃去剤及び０.２２ｕｍＨＥＰＡフィルターの双方の場合（図２３）で、質量分析計によってサンプリングされた。
【００６８】
各試験について、スパークプラグ発生器にＮＯガスを一定時間発生させるように指示し、次いでスパークプラグ発生器を停止し、質量分析計が出力流の化学組成を測定した。図２１に示すように、質量分析計は、（ろ過又は掃気なしで）得られた出力流中の白金、イリジウム及びニッケルを検出した。図２２に示すように、質量分析計と点火プラグ発生器との間に添加された１２ｇのＣａ（ＯＨ）2掃去剤のみでは、質量分析計によってイリジウム、白金及びニッケル金属粒子の最小量が検出された。図２３に示すように、質量分析計とスパークプラグ発生器との間に０.２２ｕｍのＨＥＰＡフィルターと１２ｇのＣａ（ＯＨ）2掃去剤を添加すると、質量分析計はイリジウム、白金又はニッケル粒子を検出しなかった。従って、スパークプラグ発生器の動作中に電極から全ての金属粒子を遮断するには、０.２２ｕｍのＨＥＰＡフィルタで十分である。
【００６９】
本発明を上に説明してきたが、これは、上記又は以下の説明に記載された特徴の任意の本発明の組合せに及ぶ。添付の図面を参照して本発明の例示的な実施形態について本明細書で詳細に説明するが、本発明はこれらの厳密な実施形態に限定されないことを理解されたい。さらに、個々に記載された特定の特徴、又は実施形態の一部として記載された特定の特徴は、他の特徴及び実施形態が特定の特徴について言及しなくても他の個別に記載された特徴又は他の実施形態の一部と組み合わせることができる。従って、本発明は、これまでに記載されていないそのような特定の組み合わせにも及ぶ。
【００７０】
本発明は、特定の実施形態及び実施例に関連して上述されたが、本発明は必ずしもそのように限定されず、他の多くの実施形態、例、使用、変形、及び、当該の実施形態、例、使用からの新しい試みが添付の特許請求の範囲に包含される。本明細書に引用された各特許文献及び刊行物の全開示は、そのような各特許文献又は刊行物が個々に参照されて本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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