(57)【要約】  本発明は、新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピラジニルアミノ）−プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、および治療、特にオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置または防止におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2019511540.tif 000067
2019511540.tif 000068
2019511540.tif 000069
2019511540.tif 000070
からなる群から選択される化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化２】
2019511540.tif 000071
2019511540.tif 000072
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
医薬品としての使用のための、請求項１から２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された形で含む医薬組成物。
【請求項５】
衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための、請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピラジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、および治療、特にオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置または防止におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、覚醒状態（arousal）、覚醒（wakefulness）、食欲、食物摂取、認知、動機付け行動（motivated behaviour）、報酬（reward）、気分およびストレスなどの多くの生理学的挙動の調節において重要な役割を果たす視床下部神経ペプチドである。ヒポクレチン１とも称されるオレキシンＡは３３個のアミノ酸を含むペプチドであり、ヒポクレチン２とも称されるオレキシンＢは２８個のアミノ酸を含むペプチドである。どちらも、プレ−プロ−オレキシンと称される共通前駆体ペプチドから誘導される［Sakurai et al., Cell, 1998 Feb 20;92(4):573-85, and De Lecea et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1998 Jan 6;95(1):322-7）。オレキシンは、中枢神経系ならびに副腎、生殖腺および腸などの末梢器官の中に広く分布している２つのオーファンＧタンパク質共役受容体、オレキシン１型受容体（ＯＸ１Ｒ）およびオレキシン２型受容体（ＯＸ２Ｒ）と結合する。オレキシンＡはＯＸ１Ｒと支配的に結合するのに対し、オレキシンＢは、ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方と結合することができる。
オレキシンは、例えば、情動および報酬、認知、衝動制御の調節、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態、不眠状態（vigilance）および睡眠覚醒状態の調節を含む広範囲の挙動の調節に関与している（Muschamp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 Apr 22;111(16):E1648-55;for a recent review see Sakurai, Nat. Rev. Neurosci.,2014;Nov;15(11):719-31;Chen et al., Med. Res. Rev.,2015;Jan;35(1):152-97;Gotter et al., Pharmacol. Rev., 2012, 64:389-420およびさらに多くのもの）。
【０００３】
小分子によるＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒの二重拮抗作用は、不眠症の処置において臨床的に有効であり、そのために、薬物スボレキサント、［［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン］が販売承認を受けている（Kishi et al., PLoS One, 2015;10(8):e0136910）。二重オレキシン受容体アンタゴニストの睡眠誘導効果は、ＯＸ２Ｒを介して支配的に媒介される（Bonaventure et al., J. Pharmacol.Exp.Ther., March 2015, 352, 3, 590-601）が、他の生理学的状態、例えば情動および報酬、認知、衝動制御、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態および不眠状態の調節は、むしろ、ＯＸ１Ｒを介して媒介される。
それらの睡眠誘導効果に起因して、二重のＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒアンタゴニストは、嗜癖（addiction）、例えば物質使用障害、パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害（borderline personality disorder）、摂食障害、例えば過食性障害（binge eating disorder）または注意欠陥多動障害においてみられるような衝動制御欠如に関連した障害を処置するのには適していない。したがって、衝動制御欠如の処置のためのＯＸ１Ｒ選択的アンタゴニストを提供することが望まれる。
種々の構造的クラスのオレキシン受容体アンタゴニストが、Roecker et al.(J. Med.Chem. 2015, 59, 504-530)においてレビューされている。ＷＯ０３／０５１８７２、ＷＯ２０１３／１８７４６６、ＷＯ２０１６／０３４８８２およびBioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 1260-1275は、オレキシン受容体アンタゴニスを記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、予想外に、
１）ＯＸ２受容体に対する高い選択性（アッセイＢ）、
２）ヒト肝臓ミクロソームにおける中程度〜高度の安定性（アッセイＣ）、および、
３）ないか、または低いＭＤＣＫ（メイディン・ダービー・イヌ腎臓）排出（efflux）（アッセイＤ）
によってさらに特徴づけられる非常に強力なＯＸ１Ｒアンタゴニスト（アッセイＡ）である、新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピラジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体を提供する。
本発明の化合物は、以下の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター：
１）ＯＸ１Ｒアンタゴニストとしての効力、
２）ＯＸ２受容体に対する選択性
３）ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
４）ＭＤＣＫ排出
の組合せに関して、従来技術で開示されているもより優れている。
ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性は、好ましい薬物速度論的特性を有する薬物の選択および／または設計の関連での化合物の生体内変換への感受性を指す。多くの薬物についての代謝の主要部位は肝臓である。ヒト肝臓ミクロソームは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を含む。したがって、それらはインビトロでの薬物代謝を試験するためのモデルシステムを意味する。ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、高い生物学的利用能およびより長い半減期を含むいくつかの利点と関係しており、これは、患者の頻回投与を低減または減少させることができる。したがって、ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、薬物用に使用されることになる化合物のための好都合な特徴である。
【０００５】
ＭＤＣＫアッセイは、化合物が血液脳関門を通過する可能性についての情報を提供する。透過性フィルター支持体上で成長した極性化されたコンフルエントなＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞の単分子層を横断する透過性測定は、インビトロでの吸収モデルとして使用され：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数（ＰＥ）は、頂端面から基底面への（apical-to-basal）（ＡＢ）および基底面から頂端面（ＢＡ）への輸送方向で測定される（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は血液から脳内への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって支配的にＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡ（ＰＥＢＡ／ＰＥＡＢ＞５）は、十分な脳曝露を達成するという目標を損なう可能性がある、ＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって媒介される能動的排出の関与を表す。したがって、このアッセイは、さらなるインビボでのテストに適用し得る化合物の選択のための貴重な支持を提供する。血液脳関門での排出によって限定されない高い透過性は、主としてＣＮＳにおいて作用する薬物のために使用される化合物についての好都合な特徴である。
【０００６】
本発明の化合物は、ＷＯ０３／０５１８７２の式Ｉによって包含されるが、１）それらが、Ｎ−メチル−エチルアミノ、ＮＨ−エチルアミノまたはＮＨ−（プロパン−２−イル）アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、２）その左側部分が、フェニル基でさらに置換されているチアゾリル基の代わりにヘテロアリール基でさらに置換されたフェニル、ピリジル、ピラジルまたはピリミジル基からなるという点でそこに明確に開示されているものと構造的に異なる。これらの構造的な差は、予想外に、ＷＯ０３／０５１８７２に明確に開示されている構造的に最も近い例より、高い効力、ＯＸ２Ｒと比べたＯＸ１Ｒに対するより高い選択性およびヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性をもたらす。
本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１８７４６６に開示されているものとは、それらが、Ｈｅｔ１−Ｈｅｔ２（Ｈｅｔ２はフェニルまたはピリジルである）部分の代わりに（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノまたは（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−アミノ部分を含むという点で構造的に異なる。これらの構造的な差は、予想外に、ＯＸ２Ｒと比べたＯＸ１Ｒに対するより高い選択性およびヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性をもたらす。
【０００７】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例９１、８４、９０、４０、７３、４６および１４（最も近い従来技術の化合物）とは、それらが、Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノまたはＮ−メチル−［プロパン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、以下の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター：
１）ＯＸ１Ｒアンタゴニストとしての効力、
２）ＯＸ２受容体に対する選択性、
３）ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
４）ＭＤＣＫ排出
の優れた組合せをもたらす。
【０００８】
ＯＸ１Ｒでのそれらの高い効力およびＯＸ２Ｒと比べたＯＸ１Ｒに対する選択性のため、本発明の化合物は、インビボでのモデルにおいて効果的であることと、効能と、悪影響、例えば眠気または睡眠との間の効果的なウィンドウを有するということの両方が期待される。主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター（＃１〜４）の優れた組合せのため、本発明の化合物は、妥当な脳曝露を実証し、中程度〜低いインビボでのクリアランスを有し、したがって、より長い作用の持続時間およびより高い忍容性を有すると期待される。したがって、本発明の化合物はヒトでの使用に、より実行可能であるはずである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一般的定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。
立体化学：
特別の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体、およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ化合物ならびに異なる割合での別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそうした異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。
塩：
「薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）」という語句は、本明細書では健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトや動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応しているそのような化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【００１０】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その親化合物が酸と塩を形成する本開示の化合物の誘導体を指す。塩基性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸の例には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸または酒石酸などの無機または有機酸が含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述したもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【００１１】
生物学的アッセイ
略語：
ＩＰ１      Ｄ−ミオイノシトール−１−ホスフェート
ＩＰ３      Ｄ−ミオイノシトール−１，４，５−トリホスフェート
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＢＳＳ    ハンクス平衡塩溶液
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＣＨＯ      チャイニーズハムスター卵巣
細胞株において発現するオレキシン受容体の活性化は、細胞内ＩＰ３濃度の増大をもたらす。ＩＰ３の下流代謝産物であるＩＰ１は、受容体活性化に続いて細胞中で蓄積し、ＬｉＣｌの存在下で安定である。Ｌｕｍｉ４−Ｔｂクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙから市販されている）および適切な蛍光プレートリーダーを用いた均一性時間分解蛍光技術を使用する。この機能的応答は、Trinquet et al. Anal.Biochem. 2006, 358, 126-135, Degorce et al.Curr.Chem.Genomics 2009, 3, 22-32に記載されているようにして、検出可能であり、定量化可能である。この技術は、オレキシン受容体の薬理学的修飾を特性評価するために使用される。
【００１２】
化合物の生物学的活性は以下の方法によって決定される：
Ａ．  ＯＸ１Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ１Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン１受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの（Ham’s）栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯｘ１細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり１００００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果（edge effect）を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。
アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：０．５ｎＭおよび／または５０ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μｌの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μｌのＩＰ１−ｄ２希釈液を加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。
６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００１３】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。
【００１４】
Ｂ．ＯＸ２Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ２Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン２受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯｘ２細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり５０００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：０．５ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μｌの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μｌのＩＰ１−ｄ２希釈液をプレートのすべてのウェルに加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００１５】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。
次いで、アッセイＡ（ＯＸ１Ｒ）およびアッセイＢ（ＯＸ２Ｒ）からのＫｂ値は、アゴニスト（オレキシンＡ）濃度に依存しない選択性比を提供することができる。
【００１６】
Ｃ．ヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価（ヒトＭＳＴ）
本発明による化合物の代謝安定性は以下のようにして究明することができる：
テスト化合物の代謝退化は、プールされたヒト肝臓ミクロソームで、３７℃でアッセイされる。時間点当たり１００μＬの最終インキュベーションボリュームは、室温でｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ミクロゾームタンパク（１ｍｇ／ｍＬ）および１μＭの最終濃度でのテスト化合物を含む。３７℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、反応を、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって開始し、異なる時間点の後、一定分量を溶媒に移すことによって終了させる。遠心分離（１００００ｇ、５分間）後、一定分量の上澄みを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親化合物の量についてアッセイする。半減期（ｔ1/2）を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって決定する。
【００１７】
Ｄ．ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトされたメイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞における排出の評価
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数（ＰＥ）を、頂端面から基底面（ＡＢ）へのおよび基底面から頂端面（ＢＡ）への輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は血液から脳内への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって支配的にＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。これらの化合物は、そのＡＢ透過性の、ヒトにおける既知のインビトロでの透過性および経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過性との比較によって、透過性／吸収のクラスに割り当てられる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡは、ＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって媒介される能動的排出の関与を表す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和可能である。
【００１８】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞（１−２×１０ｅ５細胞／１ｃｍ２面積）を、フィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒ  ｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、０．４μｍ細孔径）に播種し、７日間培養する（ＤＭＥＭ）。続いて、細胞を、完全培地中、５ｍＭ酪酸ナトリウムで２日間培養することによってＭＤＲ１発現を促進させる。化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯなど、１〜２０ｍＭストック液）に溶解する。ストック液を、ＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4×７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈して、輸送溶液（transport solution）（０．１〜３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。この輸送溶液（ＴＬ）を、それぞれＡ−ＢまたはＢ−Ａ透過性を測定するために、頂端面または側底ドナー側に塗布する（３連のフィルター）。レシーバー側は、ドナー側と同じ緩衝液を含む。試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数による濃度測定のために、ドナーから、実験の開始および終了時点で収集し、最大で２時間の種々の時間間隔でレシーバー側からも収集する。サンプリングされたレシーバーボリュームを、新鮮なレシーバー溶液で置き換える。
【００１９】
生物学的データ
アッセイＡおよびＢとＷＯ０３／０５１８７２に記載されているアッセイの比較
【表１】
2019511540.tif 000002
【００２０】
ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイとアッセイＡおよびアッセイＢの比較
ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイは、以下の点においてアッセイＡおよびＢと異なっている：
＊  その技術および読み出し：ＩＰ１（アッセイＡおよびＢ）のルミネッセンス測定の代わりに、細胞内Ｃａ2+変化の蛍光測定（ＷＯ２０１３／１８７４６６）
＊  ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されているアッセイのために使用されるＯｘ１ＲおよびＯｘ２Ｒ過剰発現細胞株は、アッセイＡおよびＢのために使用される細胞株と異なる由来のものである
＊  オレキシンＡの代わりに、アゴニストとしての、修飾されたオレキシンＡ（２個のアミノ酸は置換されている）の使用
＊  ＯＸ１Ｒアッセイについて３００ｐＭのアゴニスト濃度が使用され、ＯＸ２Ｒアッセイについて３ｎＭが使用される（ＥＣ７５対ＥＣ１００；Okumura T. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001）（ＷＯ２０１３／１８７４６６）による。報告されているＩＣ50値はアゴニスト濃度に対して依存性がある。これらのＩＣ50値から計算された選択性比は、アッセイＡおよびＢにより得られるアゴニスト濃度非依存性Ｋｂ値から計算された選択性比と比較することはできない。
【００２１】
アッセイ間のこれらの差のため、直接比較を確立しなければならない。したがって、ＷＯ２０１３／１８７４６６に記載されている例６９、７０（最も選択的なもの）および５（最も強力なもの）を、本発明の化合物と直接比較されるように、アッセイＡおよびＢにおいてテストする（表２ａを参照されたい）。
【００２２】
【表２】
2019511540.tif 000003
【００２３】
【表３】
2019511540.tif 000004
【００２４】
【表４】
2019511540.tif 000005
2019511540.tif 000006
【００２５】
本発明の化合物
本発明の化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、ＷＯ０３／０５１８７２に開示されている構造的に最も類似している例である例６より、強力であり、より選択的であり、より安定である（表１）。
本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１８７４６６に開示されている好ましい例である、例５、６９および７０より、ＯＸ２Ｒと比べＯＸ１Ｒに対しより選択的である。さらに、それらは、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、より安定である（表２ａおよび２ｂ）。
【００２６】
すべての本発明の化合物と、それぞれ対応するＷＯ２０１６／０３４８８２における最も近い従来技術の化合物の主要な生物学的特性（ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒ効力、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性およびＭＤＣＫ排出を含む）の全体的で詳細な比較を表４に示す。
【００２７】
本発明の例７は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例９１、すなわち最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。この構造的な差方法は、予想外に、例７が、ＯＸ１Ｒで２５倍強力で、より選択的であり、それでも、代謝安定性およびＭＤＣＫ排出に関して、なお許容できる範囲内にあるという結果をもたらす。
例１、２、３、４、５、６、８および１８は、それによって、そのフェニル基が異なる置換基を有するまたは異なる置換パターンを有するという点でＷＯ２０１６／０３４８８２における例９１と構造的にさらに異なる、追加の構造的特徴によって特徴づけられる。例１４は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例９１と比較した場合、さらなる構造的な差を有する、すなわち、メチル置換オキサジアゾール基がトリアゾール部分と置き換わっている。例１、２、３、４、５、６、８、１８および１４は、妥当なインビトロでの薬物速度論的特性と一緒に、より高い選択性とあいまって、著しく高い効力を実証している。
【００２８】
本発明の例１１、１３、１５および１６は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例８４、すなわち最も近い従来技術の化合物とは、それらが、ａ）Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、ｂ）メチル−置換ピリジル環の代わりにフッ素−置換フェニル環を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、ヒト肝臓ミクロソームにおける良好な安定および低いＭＤＣＫ排出とあわせて、少なくとも２０倍高い効力およびより高い選択性を実証する例１１、１３、１５および１６をもたらす。
【００２９】
本発明の例９は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４６および７３、すなわち最も近い従来技術の化合物とは、それらが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分およびＮ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに、それぞれ中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４６と比較した場合、同等な選択性および妥当な薬物速度論的特性と一緒に＞１０倍高い効力を実証する例９をもたらす。例９は、また、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例７３より、それが約３倍高い効力、およびヒト肝臓ミクロソームにおける著しく改善された安定性を有するという点でも優れている。
例１０は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４６および７３とは、そのピリジン窒素が異なる位置にあり、そのピリジン部分がメチル基の代わりにフッ素で置換されているという点で構造的にさらに異なっている。同等な効力および許容されるＭＤＣＫ排出を有するが、例１０は、驚くべきことに、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４６および７３と比較した場合、ヒト肝臓ミクロソームにおけるより高い選択性および安定性を実証している。
【００３０】
本発明の例１２は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例９０、すなわち最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。予想外に、例１２は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例９０より、それが、ヒト肝臓ミクロソームにおいて高い安定性であるがより低い選択性で、ＯＸ１Ｒで、少なくとも３倍高い効力を実証しているという点で優れている。
本発明の例２２、２３および２４は、最も近い従来技術の化合物であるＷＯ２０１６／０３４８８２における例４０とは、それらがＮ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、−Ｎ−ピリミジル置換基の代わりに−Ｏ−ピリジル部分を含むという点で構造的に異なっている。その他に、それらは、異なるように置換されたフェニル基を有する。さらに、例２３は、トリアゾロン部分の代わりにメチル−オキサジアゾール部分を含む。例２２、２３および２４は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例４０と比較した場合、ヒト肝臓ミクロソームにおいて著しくより安定であり、同じ効力範囲内の性能またはそれを十分上回る性能を有する。
【００３１】
本発明の例１７、１９、２０および２１は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例１４、すなわち最も近い従来技術の化合物とは、それらが、Ｎ−メチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。さらに、それらは、ａ）フェニル基の代わりにメチルピリミジン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジン部分を含み、ｂ）５−クロロピリジル基の代わりに５−トリフルオロメチルピリミジン部分を含む。予想外に、例１７、１９、２０および２１は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における例１４より、高い選択性であり、著しく高い安定性（ヒト肝臓ミクロソームにおいて）のものである。
【００３２】
これらの結果は、予想外に、本発明の化合物が、効力、選択性、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性およびＭＤＣＫ排出を含む上記の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーターの少なくとも１つにおいて、それぞれ、ＷＯ２０１６／０３４８８２に開示されている構造的に最も類似している例（最も近い従来技術の化合物）より優れていることを実証している。
【００３３】
【表５】
2019511540.tif 000007
2019511540.tif 000008
2019511540.tif 000009
2019511540.tif 000010
2019511540.tif 000011
【００３４】
処置での使用／使用方法
本発明は、ＯＸ１Ｒの拮抗作用が、これらに限定されないが、衝動制御欠如に関連した精神医学的および神経学的状態の処置および／または防止を含む治療利益である、疾患、障害および状態の処置において有用な化合物を対象とする。そうした衝動制御欠如は、物質使用障害を含む嗜癖；パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害；摂食障害、例えば過食性障害；または注意欠陥多動障害においてみられる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物は、覚醒状態／覚醒、食欲／食物摂取、認知、動機付け行動／報酬、気分およびストレスにおけるＯＸ１Ｒに関連する病態生理学的障害（disturbance）の処置において有用である。
【００３５】
それらの薬理学的効果を考慮すると、本発明の化合物は、
（１）物質の乱用／依存／探求または嗜癖の処置または防止ならびに再発防止（これらに限定されないが、薬物、例えばコカイン、オピエート、例えばモルヒネ、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、ニコチン／たばこおよび他の精神刺激剤を含む）、アルコール依存症およびアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖または再発、麻薬に対する耐性または麻薬の禁断症状、
（２）摂食障害、例えば過食、神経性過食症、神経性食欲不振症、他の特定の摂食（specified feeding）または摂食障害、肥満、過体重、悪液質、食欲／味覚障害、嘔吐、吐き気、プラダーウィリ症候群、過食症、食欲／味覚障害、
（３）注意欠陥多動障害、行為障害、注意力不足および関連障害、睡眠障害、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、認知症、運動障害、重度精神遅滞、例えば脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋衰弱複合（amyotrophy complex）、パリド−ポント−黒質変性症（pallido-ponto-nigral degeneration）の疾病分類学的エンティティを含む神経変性障害、
（４）精神医学的または神経学的障害における認知機能不全、統合失調症、アルツハイマー病、および他の神経学的および精神医学的障害と関連した認知障害、
（５）気分障害、双極性障害、躁病、抑うつ、躁うつ病、情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、攻撃性、例えば衝動的攻撃性、自殺傾向、前頭側頭型認知症、強迫性障害、せん妄、情動性神経症／障害、抑うつ神経症／障害、不安神経症、気分変調性障害
（６）性的障害、性機能障害、精神性的障害、
（７）衝動制御障害、例えば病的賭博、抜毛症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、衝動買い（compulsive shopping）、インターネット嗜癖、性的強制、
（８）睡眠障害、例えばナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠時随伴症、生物学的および概日性リズム障害（disturbed biological and circadian rhythms）、精神医学的および神経学的障害に関連した睡眠障害、
（９）任意の精神医学的および／または神経学的状態における、衝動性および／または衝動制御欠如および／または行動的脱抑制の処置、防止および再発コントロール
（１０）パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドおよび統合失調型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、他の特定のおよび特定不能のパーソナリティ障害
（１１）神経学的疾患、例えば脳浮腫および血管浮腫、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの大脳性認知症、老年性認知症；多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤抵抗性てんかん、発作性疾患、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、ＨＩＶならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害
から選択される疾患または状態の処置における使用に適している。
【００３６】
本発明の化合物の適用可能な１日用量は、０．１〜２０００ｍｇで変化し得る。実際の薬学的有効量または治療用量は、患者の年齢や体重、投与経路および疾患の重症度などの当業者に公知の因子によって左右されることになる。どんな場合でも、薬剤物質は、その患者の状態に適した薬学的有効量が送達されるような用量および仕方で投与されることになる。
【００３７】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適した製剤（preparations）は、当業者に明らかであろう。それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が含まれる。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５質量％、好ましくは５．０〜９０質量％の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成させることによって得ることができる。
【００３８】
併用治療
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点にある兆候のいずれかの処置に関係して、当業界で使用されることが公知の他の処置選択肢と併用することができる。本発明による処置と併用するのが適切であると考えられるそうした処置選択肢の中には：
−  抗うつ剤
−  気分安定剤
−  抗精神病剤
−  抗不安剤
−  抗てんかん薬
−  睡眠剤
−  向知性剤
−  刺激剤
−  注意欠陥多動障害のための非刺激性医薬品
−  追加的な向精神薬
がある。
【００３９】
実験の部
略語のリスト
【表６】
2019511540.tif 000012
【００４０】
ＨＰＬＣ方法：
方法名：Ａ
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム供給業者：Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
【表７】
2019511540.tif 000013
方法名：Ｂ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ  
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【表８】
2019511540.tif 000014
方法名：Ｃ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ
カラム供給業者：Ｍｅｒｃｋ
【００４１】
【表９】
2019511540.tif 000015
方法名：Ｄ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  フェニル、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４２】
【表１０】
2019511540.tif 000016
方法名：Ｅ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４３】
【表１１】
2019511540.tif 000017
方法名：Ｆ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ  
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【表１２】
2019511540.tif 000018
方法名：Ｇ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４４】
【表１３】
2019511540.tif 000019
方法名：Ｈ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ／カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４５】
【表１４】
2019511540.tif 000020
方法名：Ｉ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  フェニル―へキシル、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ／
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４６】
【表１５】
2019511540.tif 000021
方法名：Ｊ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４７】
【表１６】
2019511540.tif 000022
方法名：Ｋ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４８】
【表１７】
2019511540.tif 000023
方法名：Ｌ
カラム：ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４９】
【表１８】
2019511540.tif 000024
方法名：Ｍ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、３．０μｍ  ２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５０】
【表１９】
2019511540.tif 000025
方法名：Ｎ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【００５１】
【表２０】
2019511540.tif 000026
方法名：Ｏ
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５２】
【表２１】
2019511540.tif 000027
方法名：Ｐ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５３】
【表２２】
2019511540.tif 000028
方法名：Ｑ
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム供給業者：Ａｇｉｌｅｎｔ
【００５４】
【表２３】
2019511540.tif 000029
方法名：Ｒ
カラム：Ｌｕｎａ−Ｃ１８  ５μｍ、２．０＊５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【００５５】
【表２４】
2019511540.tif 000030
方法名：Ｓ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ、３．０＊３０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５６】
【表２５】
2019511540.tif 000031
方法名：Ｔ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５７】
【表２６】
2019511540.tif 000032
方法名：Ｕ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５８】
【表２７】
2019511540.tif 000033
【００５９】
例およびいくつかの高度な中間体のＨＰＬＣトレースおよびＮＭＲスペクトルは、これらの化合物が、複数の回転異性体（rotameric form）の平衡において存在するという事実に起因して、複雑度のより高いものである。ＨＰＬＣスペクトルにおいて複数のピークがある場合は、主ピークの保持時間が報告される。
【００６０】
中間体の調製
酸中間体
【化１】
2019511540.tif 000034
2019511540.tif 000035
2019511540.tif 000036
2019511540.tif 000037
【００６１】
３，５−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸Ａ−１８：
【化２】
2019511540.tif 000038
【００６２】
ステップ１：水（７０ｍＬ）およびＨ2ＳＯ4（２５．０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）の中のＡ−１８．１（９．８０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却する。次いで、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（４．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１．５時間撹拌する。この混合物に、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）中のＫＩ（４５．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合物を室温に加温し、次いで９０℃に９０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（水溶液）を色が消失するまで添加する。沈殿物を濾過し、次いで、ＮａＯＨ（４Ｍ水溶液）に取る。混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）で酸性化し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して９．０ｇのＡ−１８．２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２８５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７１分間（方法Ｃ）
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ−４５．２（３．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、Ａ−１８．３（１．５６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ａ−１８．４（０．７０ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．４６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により１００℃に１．５時間加熱する。混合物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相を水で洗浄する。一緒にした水相をＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、Ｈ2Ｏ＋０．０７５％ＴＦＡ（５〜３５％ＡＣＮを含む）を使用して）によって精製して１．３ｇのＡ−１８を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．８８分間（方法Ａ）
【００６３】
４−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸Ａ−１９：
【化３】
2019511540.tif 000039
【００６４】
ステップ１：無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＡ−１９．１（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の混合物にＡ−１９．２（０．８３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。Ａ−１９．２（０．８３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の別の分を加え、反応物を終夜撹拌する。ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、溶媒を半分の容積まで減少させる。沈殿物を濾過して０．５ｇのＡ−１９．３を得る。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％ＤＣＭ〜９５％ＤＣＭおよび５％ＭｅＯＨを使用して）によって精製してさらなる１．１０ｇのＡ−１９．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２７５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１１分間（方法Ｄ）
ステップ２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＡ−１９．３（１．５７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物にＡ−１９．４（２．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌する。Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液）を加え、有機相をＮａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液）で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して０．８０ｇのＡ−１９．５を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４７分間（方法Ｄ）
【００６５】
ステップ３：Ａ−１９．５（０．８０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．０８ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。
反応物を、一酸化炭素（３バール）の圧力下、７０℃で４時間撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）によって精製して０．５５ｇのＡ−１９．６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分間（方法Ｅ）
ステップ４：Ａ−１９．６（０．５５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＮａＯＨ（４Ｍ水溶液、２．８８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、ＨＣｌ（４Ｍ水溶液）でｐＨ２に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して０．４０ｇのＡ−１９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１０分間（方法Ｄ）
【００６６】
３，４−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸Ａ−２０
【化４】
2019511540.tif 000040
【００６７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＡ−２０．１（９．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、Ａ−２０．２（５．２５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１．３ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に１６時間加熱する。混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液）でｐＨ２に酸性化する。混合物をＥＡで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、５〜３５％ＡＣＮを含むＨ2Ｏ＋０．０７５％ＴＦＡを使用して）によって精製して３．００ｇのＡ−２０を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分間（方法Ｂ）
【００６８】
５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−２１：
【化５】
2019511540.tif 000041
【００６９】
ステップ１：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ−２１．１（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ａ−２１．２（３．８８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ａ−２１．３（０．１５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により１２０℃に４０分間加熱する。混合物を水に注加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水相をＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％ＥＡ〜ＥＡ／ＭｅＯＨ＝９／１を使用して）によって精製して３．６ｇのＡ−２１．４を得る。ＡＰＣＩ＋／−：３６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１０分間（方法Ｎ）。
ステップ２：無水ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中のＡ−２１．４（３．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）にＡ−２１．５（０．８６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を還流下で終夜加熱し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして得られた化合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ3（飽和溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して２．３０ｇのＡ−２１．６を得る。ＥＳ＋／−：３９５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２３分間（方法Ｐ）。
【００７０】
ステップ３：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解したＡ−２１．６（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（１０％、０．２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、水素（２バール）雰囲気下で終夜撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、クエン酸（飽和水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して１．４ｇのＡ−２１．７を得る。ＥＳ＋／−：２３７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分間（方法Ｐ）。
ステップ４：水（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の中のＡ−２１．７（０．８５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ一水和物（０．３２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、水相をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）で酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して０．６ｇのＡ−２１を得る。ＥＳ＋／−：２０９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６１分間（方法Ｏ）。
【００７１】
Ａ−２１のための代替経路：
【化６】
2019511540.tif 000042
ステップ１：１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５０ｍＬ）の中のＡ−２１．１（１５．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、Ａ−２１．８（１１．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５３．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波により１０分間１００℃に加熱する。混合物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相を水で洗浄し、水相をＨＣｌ（５Ｍ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して１２ｇのＡ−２１．９とＡ−２１．１０の混合物を得る。
ステップ２：Ａ−２１．９とＡ−２１．１０（４．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ａ−２１．１１を混合物に滴下添加し、０℃に冷却する。反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸でクエンチし、生成物をＥＡで抽出する。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、ＮＨ4ＨＣＯ3を含むＨ2Ｏ／ＣＡＮを使用して）により精製して２．６ｇのＡ−２１．１２を単一異性体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分間（方法Ｐ）。Ａ−２１．１２の加水分解を、Ａ−２１．７のＡ−２１への転換と同様にして実施する。
【００７２】
２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸Ａ−２２
【化７】
2019511540.tif 000043
【００７３】
ステップ１：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（２８．６ｇ、０．４１ｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（５６．９ｇ、０．４１ｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌する。Ａ−２２．１（３０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に１２時間加熱する。濾過後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝５：１〜２：１を使用して）により精製して２５ｇのＡ−２２．２を得る。
ステップ２：ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のＡ−２２．２（１８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（１０．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で４８時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１／０〜１０／１を使用して）により精製して９．０ｇのＡ−２２．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３９／２４１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．４３分間（方法Ｑ）
【００７４】
ステップ３：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＡ−２２．３（９．００ｇ、０．０４ｍｏｌ）とＴＥＡ（１１．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１．００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、一酸化炭素（５０ｐｓｉ）の雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１／０〜５／１を使用して）により精製して４．０ｇのＡ−２２．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２８分間（方法Ｑ）
ステップ４：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４．０ｍＬ）の中のＡ−２２．４（４．００ｇ、０．０２ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃でＮａＯＨ（１．４７ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物をＨ2Ｏに取り、ＨＣｌ（４Ｍ水溶液）でｐＨ３に酸性化し、沈殿物を濾過して２．２ｇのＡ−２２をＨＣｌ塩として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：２．１３分間（方法Ｒ）
【００７５】
アミン中間体の合成
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−１：
【化８】
2019511540.tif 000044
【００７６】
ステップ１：無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＢ−１．１１（５．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．１２（６．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−１．１３（１１．０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、０℃で１０分以内で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。追加のＢ−１．１３（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、２００ｍＬ）および固体ＮａＨＣＯ3をガス発生が終わるまで添加する。水相をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して１２ｇのＢ−１．１４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１３分間（方法Ｅ）。
【００７７】
ステップ２：ＭｅＯＨ（４．９ｍＬ）中のＢ−１．１４（３．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加える。混合物を水素（３バール）雰囲気下、室温で１６時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて２．７ｇのＢ−１．１５を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：１３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２７分間（方法Ｐ）。
ステップ３：Ｂ−１．１５（３．１５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解する。撹拌下で、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を分割添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解する。混合物をＨ2Ｏ、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％シクロヘキサン〜６０％シクロヘキサンおよび４０％ＥＡを使用して）により精製して４．５ｇのＢ−１．１６を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９２分間（方法Ｐ）。
【００７８】
ステップ４：無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＢ−１．１６（４．５０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．１７（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（８．９０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＤＩＡＤ（６．００ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を濃縮し、残留物をＨ2Ｏで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮する。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ７０／３０／１の溶媒混合物を使用して）により精製して４．４ｇのＢ−１．１８を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３３３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２５分間（方法Ｐ）。
【００７９】
ステップ５：ＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中に３３％、２０ｍＬ）を室温でＢ−１．１８（１．２０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に加える。混合物を２０時間撹拌する。次いで氷水中で冷却し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を冷クエン酸（１０％水溶液）で処理する。混合物をＥＡで抽出する。有機層を分離する。水相をＮＨ4ＯＨで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して６５０ｍｇのＢ−１．１９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分間（方法Ｐ）。
ステップ６：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のＢ−１．１９（１．８８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でＢ−１．２０（２．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間撹拌する。混合物をＨ2Ｏに注加し、ＥＡで抽出する。有機相を分離し、クエン酸（１０％水溶液）およびＨ2Ｏで洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ８０／２０の溶媒混合物を使用して）により精製して２．７ｇのＢ−１．２１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３４分間（方法Ｐ）。
ステップ７：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、４０ｍＬ）を、室温でのジオキサン（１０ｍＬ）中のＢ−１．２１（５．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、混合物を２時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物をＥＡで処理し、固体を濾過して３．５ｇのＢ−１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分間（方法Ｐ）。
【００８０】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−２：
【化９】
2019511540.tif 000045
【００８１】
ステップ１：ＮＭＰ（８．０ｍＬ）中のＢ−１．８（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でＢ−１．９（０．８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱する。反応物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、クエン酸（１０％水溶液）および水で洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ／ＥＡ８０／２０を使用して）により精製する。蒸発後、１．０ｇのＢ−１．１０を得る。ＥＳ＋／−：３４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３６分間（方法Ｐ）。
ステップ２：０℃でのＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、２０ｍＬ）をジオキサン（５．０ｍＬ）中のＢ−１．１０（１．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いで、これを室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＥｔ2Ｏで処理して８３０ｍｇのＢ−１を得る。ＥＳ＋／−：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６７分間（方法Ｐ）。
【００８２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］カルバメート塩酸塩Ｂ−３
【化１０】
2019511540.tif 000046
【００８３】
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、室温でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−３．１（１．３２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下添加する。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ８０／２０／１の溶媒混合物を使用して）により精製して１．７ｇのＢ−３．２を得る。ＥＳ＋／−：２９３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３１分間（方法Ｐ）。
ステップ２：Ｂ−３．２（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、水素（３バール）雰囲気下で終夜撹拌する。混合物をセライトで濾過し、溶液を濃縮して５００ｍｇのＢ−３を得る。ＥＳ＋／−：２０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分間（方法Ｐ）。
【００８４】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドＣ−１：
【化１１】
2019511540.tif 000047
【００８５】
ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＣ−１．２（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＣ−１．１（５．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１９．０ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）の混合物に滴下添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、水相をＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して１０ｇのＣ−１．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８４分間（方法Ｐ）。
【００８６】
ステップ２：無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＡ−９（２．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。Ｃ−１．３（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を水で処理し、水相をＥＡで抽出する。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびクエン酸（５％水溶液）で洗浄し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ５０／５０を使用して）により精製して２．７ｇのＣ−１．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３０分間（方法Ｐ）。
【００８７】
ステップ３：ＮａＨ（３３０ｍｇ、鉱油中の６０％懸濁液、８．２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃での無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＣ−１．４（２．１４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）とＣ−１．５（８８３μＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。混合物を０℃で２時間撹拌する。水を加え、水相をＥｔ2Ｏで抽出する。有機層を乾燥し濃縮して２．３ｇのＣ−１．６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．５０分間（方法Ｐ）。
ステップ４：ＴＢＡＦ（７６５ｍｇ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、撹拌下、０℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＣ−１．６（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％ＤＣＭ〜９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨを使用して）により精製して１３０ｍｇのＣ−１．７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６８分間（方法Ｐ）。
ステップ５：メタンスルホニルクロリド（３０．０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、−１０℃での無水ＤＣＭ中Ｃ−１．７（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７０．０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。２時間後、反応物を水で処理する。有機相を分離し、乾燥し、加熱することなく減圧下で濃縮する。残留物に、室温、撹拌下でＣ−１．８（７０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦを加える。１時間後、混合物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ５０／５０／１を使用して）により精製して７５ｍｇのＣ−１．９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．７１分間（方法Ｎ）。
【００８８】
ステップ６：Ｎ2Ｈ4ｘＨ2Ｏ（３０．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、室温でのＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中のＣ−１．９（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を２０時間撹拌する。混合物を氷水に注加し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を冷クエン酸（１０％水溶液）で処理する。混合物をＥＡで抽出する。有機相を分離し、水相をＮＨ4ＯＨで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して３０ｍｇのＣ−１を得る。ＥＳ＋／−：３０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分間（方法Ｐ）。
【００８９】
Ｃ−１．７からＣ−１への代替経路
【化１２】
2019511540.tif 000048
【００９０】
ステップ１：窒素雰囲気下、室温での無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のＣ−１．７（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１００μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃ−１．１０（９０．０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ  ８０／２０／１を使用して）により精製して８０ｍｇのＣ−１−１１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３２９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９４分間（方法Ｐ）。
ステップ２：ＰＰｈ3（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温でのＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）の中Ｃ−１．１１（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で処理し、水相をＥＡで洗浄する。水相を、ｐＨ１０〜１１になるまでＮＨ4ＯＨ（水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して６５ｍｇのＣ−１を得る。ＥＳ＋／−：３０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分間（方法Ｐ）。
【００９１】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミドＣ−２：
【化１３】
2019511540.tif 000049
【００９２】
ステップ１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＢ−１．１４（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）とＣ−２．１（７．６０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物にＰＰｈ3（１３．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加える。次いで、ＤＩＡＤ（８．８０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を０℃で滴下添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０／１〜１０／１の石油エーテル／ＥＡを使用して）により精製して１０ｇのＣ−２．２を得る。
ステップ２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＣ−２．２（２．００ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加える。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して８００ｍｇのＣ−２．３を得る。
【００９３】
ステップ３：無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＣ−２．３（２．５０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＡ−２（２．３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＣＩＰ（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。Ａ−２（２００ｍｇ）およびＣＩＰ（５００ｍｇ）の別の分を加え、反応物をさらに２時間撹拌する。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）およびＣＩＰ（３００ｍｇ）の別の分を加え、反応物を２時間撹拌する。水（７０ｍＬ）を反応混合物に加え１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥する。母液をＥＡで抽出し、乾燥し濃縮する。残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製し、乾燥固体と一緒にして３．４ｇのＣ−２．４を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）［Ｍ＋Ｈ］+：４２２；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９７分間（方法Ｇ）。
ステップ５：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＣ−２．４（３．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＮ2Ｈ4ｘＨ2Ｏ（１．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌する。Ｎ2Ｈ4ｘＨ2Ｏ（０．５０ｍＬ）の別の分を加え、反応物を６０℃で２時間撹拌する。固体を濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡに溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で抽出する。酸性水層をＥＡで洗浄し、次いで、ｐＨを、ＮＨ4ＯＨ（２５％水溶液）でｐＨ＝１０に調節する。水相をＥＡで抽出し、乾燥し濃縮して２．１ｇのＣ−２を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）［Ｍ＋Ｈ］+：２９２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７０分間（方法Ｕ）。
【００９４】
アミド
Ｎ−エチル−２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−［（Ｓ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−
ベンズアミドＤ−１
【化１４】
2019511540.tif 000050
【００９５】
Ｄ−１．１（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解する。撹拌下で、塩化オキサリル（８４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加え、混合物を２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に取る。得られた混合物を、０℃でのＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＢ−１（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３９０μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加する。冷浴を取り外し、混合物を２時間撹拌する。粗生成物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和溶液）、ＫＨＣＯ3（飽和溶液）および水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥＡ６５／３５を使用して）により精製して１６０ｍｇの化合物Ｄ−１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２１分間（方法Ｐ）。
【００９６】
本発明の化合物の調製
（例１）
【化１５】
2019511540.tif 000051
ＣＩＰ（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、室温での無水ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中Ａ−１（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂ−１（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。１６時間後、反応物をＡＣＮ／水で処理し、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して５０ｍｇの化合物例１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０２分間（方法Ｇ）。
【００９７】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、上記手順と同様にして調製する。例４については、後処理および精製を適合させる：粗製物を濃縮し、残留物をＥＡに取り、クエン酸（１０％水溶液）、Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）および水で洗浄し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥＡ４／６を使用して）により精製する。いくつかの例については、反応時間を：例７について４時間；例９について１時間；例１６について６０℃で２時間に適合させる。
【００９８】
【化１６】
2019511540.tif 000052
2019511540.tif 000053
2019511540.tif 000054
【００９９】
【化１７】
2019511540.tif 000055
【０１００】
（例３）
【化１８】
2019511540.tif 000056
【０１０１】
Ａ−４（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する。ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。次いで、Ｂ−１（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３ｈ撹拌する。混合物を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製する。濃縮後、残留物をＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して７０ｍｇの化合物例３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．５２分間（方法Ｈ）。
【０１０２】
以下の例を、上記したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、例１４、１９については反応時間を終夜に調節して、上記手順と同様にして調製する。
【化１９】
2019511540.tif 000057
【０１０３】
（例６）
【化２０】
2019511540.tif 000058
Ａ−１８（６４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｂ−１（８０９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（３ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＥＡに取り、クエン酸（１０％水溶液）、Ｎａ2ＣＯ3（水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥＡ  ２／３を使用して）により精製して８０２ｍｇの例６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：４．４０分間（方法Ｎ）。
【０１０４】
（例１１）
【化２１】
2019511540.tif 000059
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のＣ−１（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１１．１（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加える。反応物を、１００℃で１時間加熱する。冷却した後、反応物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、クエン酸（１０％水溶液）で洗浄し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３を使用して）により精製して１．３ｇの例１１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．１６分間（方法Ｈ）。
【０１０５】
（例１３）
【化２２】
2019511540.tif 000060
【０１０６】
無水ＤＭＥ（２．０ｍＬ）中のＤ−１（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．８０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で１３．１（９２μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、マイクロ波により１２０℃に２時間加熱する。次いで１３０℃で３０分間加熱する。冷却後、混合物を水に注加し、Ｅｔ2Ｏ（２ｘ）で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２８ｍｇの例１３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．５４分間（方法Ｈ）。
【０１０７】
（例１５）
【化２３】
2019511540.tif 000061
【０１０８】
ステップ１：１５．１（１．５０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．３ｍＬ）に溶解する。次いで、塩化オキサリル（５．６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１滴のＤＭＦを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＤＣＭ（８ｍＬ）と混合し、０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＢ−３（１．０４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を２０℃で１２時間撹拌する。水を加え、有機層をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）、ＫＨＣＯ3（飽和水溶液）および水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥＡ８／２を使用して）により精製して０．９１ｇの１５．２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１７分間（方法Ｐ）。
【０１０９】
ステップ２：１５．２（９１４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、１５．３（９８０μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）ＣｓＦ（５８９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4を無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、混合物を、マイクロ波中、１３０℃で１５分間撹拌する。水を加え、生成物をＥＡで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、シクロヘキサン／ＥＡ３０／７０〜１００％ＥＡを使用して）により精製して４７７ｍｇの１５．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０２分間（方法Ｐ）。
【０１１０】
ステップ３：ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の１５．４（４７７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｍ水溶液、７．４１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して３３３ｍｇの１５．５を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：２．９８分間（方法Ｎ）。
ステップ４：無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１５．５（４５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（７７．３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、１５．６（３２．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１．５ｈ撹拌する。ＥＡを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ１０／９０の溶媒混合物を使用して）により精製して３４ｍｇの例１５を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．２１分（方法Ｈ）。
【０１１１】
（例１７）
【化２４】
2019511540.tif 000062
無水ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中のＡ−１４（１３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｂ−１（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７３μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物にＣＩＰ（１９１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌する。ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶媒勾配、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ（ＮＨ4ＯＨを含む）を使用して）により精製して１３３ｍｇの例１７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０４分（方法Ｇ）。
【０１１２】
（例１８）
【化２５】
2019511540.tif 000063
塩化チオニル（０．２８ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．０ｍＬ）中のＡ−２（８００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。１滴のＤＭＦを加え、混合物を６０℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させる。残留物を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＣＭ中のＢ−１（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴下添加する。反応混合物を室温で加温する。水を加え、有機層を乾燥し濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ｎ−ヘキサン／ＭｅＯＨ  ９０／１０／１の溶媒混合物を使用して）により精製して１．２ｇの例１８を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：４．３２分間（方法Ｔ）。
【０１１３】
（例２２）
【化２６】
2019511540.tif 000064
ＣＩＰ（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中Ａ−１（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｂ−２（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。１６時間後、反応物を水で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3（５％水溶液）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／２を使用して）により精製して３５ｍｇの例２２を得る。ＥＳ＋／−：４２０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：４．２８分間（方法Ｎ）。
【０１１４】
以下の例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用して、上記手順と同様にして調製する。
【化２７】
2019511540.tif 000065
【０１１５】
（例２４）
【化２８】
2019511540.tif 000066
【０１１６】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＣ−２（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３５．０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で２４．１（１８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、マイクロ波中、９０℃で３０分間加熱する。反応混合物を冷却した後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、一緒にした有機相をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し濃縮する。粗生成物を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＨＣＯＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して１０ｍｇの例２４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：４．４２分間（方法Ｎ）。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月12日(2018.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2019511540.tif 000073
2019511540.tif 000074
2019511540.tif 000075
2019511540.tif 000076
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
【化２】
2019511540.tif 000077
2019511540.tif 000078
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物または塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された形で含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための医薬組成物。
【国際調査報告】
2019511540.tif 000079
2019511540.tif 000080