【手続補正書】
【提出日】令和3年11月24日(2021.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法で使用するための、アルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を含む医薬組成物であって、該方法は、以下のスケジュール：
（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、アルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、Ａ１ＡＴを投与する工程を含む、
前記医薬組成物。
【請求項２】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
方法は、（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、Ａ１ＡＴ  １２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、または２４０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
方法は、（ａ）ＨＣＴ処置の１日前、２日前、または３日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
方法は、（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与する工程を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ  ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項１、３〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ  ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項８】
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法で使用するための、アルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を含む医薬組成物であって、該方法は、以下のスケジュール：
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ  １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ  ９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、
前記医薬組成物。
【請求項９】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ  ９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法で使用するための、アルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を含む医薬組成物であって、該方法は、以下のスケジュール：
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ  １８０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ  １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、
前記医薬組成物。
【請求項１１】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ
１２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置後少なくとも１００日間継続する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象は、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、または別のステロイド剤を含む、少なくとも１つの免疫抑制剤を投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象は、ＨＣＴ処置の後に続いて１日あたりメチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン１〜２ｍｇ／ｋｇを投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および／またはメトトレキセートを含む少なくとも１つの免疫抑制剤を投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、および／または間葉系幹細胞を投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象は骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
対象は強度減弱コンディショニングレジメンを受ける、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む同種異系のＨＣＴ処置である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、もしくは骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患しており、または、
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット−アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン−ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症、
に罹患している、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象は、ＨＣＴの後に続いてステージＩＩＩまたはＩＶのａＧＶＨＤを発病するリスクに晒されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回りおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る、請求項１〜７、１０〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回りおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
造血細胞移植（ＨＣＴ）処置の後に続いて対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）を治療する方法で使用するための、アルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を含む医薬組成物であって、
対象はＨＣＴ処置の後に続いてａＧＶＨＤと診断されており、
該方法は、以下のスケジュール：
（ａ）ステロイドを対象に投与する工程；および
（ｂ）ａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇを対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従って、ステロイドと組み合わせてアルファ−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、
前記医薬組成物。
【請求項２５】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ  ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ  １２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ  １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
方法は、（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置後少なくとも１００日間継続する、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、第１のＡ１ＡＴ投与後少なくとも４週間、３．５ｍｇ／ｍＬを上回る、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
方法は、Ａ１ＡＴの１回またはそれ以上の投与の後に続いて、ピークの血清Ａ１ＡＴレベルが３．５ｍｇ／ｍＬを上回るか否かを判定して、該レベルが３．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、対象に投与されるＡ１ＡＴの用量を高める工程をさらに含む、請求項２４〜３０の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ａ１ＡＴの第１の投与は、治療の第１の４週間の過程では、その後のＡ１ＡＴ投与よりも高い用量とする、請求項２４〜２６、２８〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ａ１ＡＴの第１の投与は少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量とする、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ａ１ＡＴの第１の投与は１２０，１３０，１４０，１５０，１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量とする、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ステロイドはプレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはメチルプレドニゾロンを含む、請求項２４〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ステロイドはプレドニゾンを含み、該プレドニゾンは、０．５〜３ｍｇ／ｋｇ、１〜３ｍｇ／ｋｇ、１〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ステロイドはメチルプレドニゾロンを含み、該メチルプレドニゾロンは、０．５〜３ｍｇ／ｋｇ、１〜３ｍｇ／ｋｇ、１〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ステロイドは局所ステロイド製剤を含む、請求項２４〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ステロイドは、ブデソニドまたはベクロメタゾンのような非吸収性ステロイドを含む、請求項２４〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および／またはメトトレキセートを含む少なくとも１つの免疫抑制剤をさらに投与される、請求項２４〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
対象は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、および／または間葉系幹細胞をさらに投与される、請求項２４〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
対象は骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける、請求項２４〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
対象は強度減弱コンディショニングレジメンを受ける、請求項２４〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ＨＣＴ処置は同種異系のＨＣＴ処置である、請求項２４〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
同種異系のＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ステロイドは少なくとも１日に１回投与される、請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
対象は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、もしくは骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患しており、または、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット−アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン−ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症に罹患している、請求項２４〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
対象は、遺伝子性のＡ１ＡＴ欠乏症を有さない、および／またはＡ１ＡＴ欠乏症補充療法を先に受けたことがない、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。