(57)【要約】  炎症性病態の治療に対する応答を、対象由来の１つまたは複数のマーカーの特徴に基づき予測することができる。このマーカーは、本明細書中同定されたヌクレオチド配列およびその組み合わせの発現を含むことができる。予測応答値は、１つまたは複数のマーカーの特徴（たとえば発現レベル）、ならびに対象の他の特徴、たとえばベースラインの臨床データに基づき計算することができる。予測応答値が閾値を超える場合、治療を投与することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＮＦ阻害剤に対する対象の予測応答を決定する方法であって、
前記対象の試料から予測応答値を計算することを含み、前記予測応答値が、
（ａ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｂ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｃ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｄ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４を含むアミノ酸配列の量；または（ｅ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５を含むｍＲＮＡ配列の量のうちの少なくとも２つにより決定され、
前記予測応答値が閾値を超えている場合、前記ＴＮＦ阻害剤に対する前記対象の予測応答性が示される、
方法。
【請求項２】
前記予測応答性が、ＤＡＳ２８スコアの低下により示される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＴＮＦ阻害剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリン、シクロホスファミド、および／またはエタネルセプトを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＴＮＦ阻害剤が、抗炎症剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＴＮＦ阻害剤が、モノクローナル抗体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記予測応答が、プロセッサにより計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記閾値が、０であるか、または第１の値と第２の値との間の値であり、前記第１の値が、第１の、前記ＴＮＦ阻害剤に応答する１つまたは複数の試料対象の試料応答値の平均値であり、前記第２の値が、第２の、前記ＴＮＦ阻害剤に応答しない１人または複数の対象の試料応答値の平均値であり、前記各試料対象の試料応答値が、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）のうちの少なくとも２つに基づき決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記予測応答値が、（ａ）および（ｂ）に基づき決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数１】
2019511924.tif 000052
（式中、
ｒ［５］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［６］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が５に等しく；
ｒ［２］が２に等しく；および
ｒ［１］が１に等しい。）
【請求項１０】
前記予測応答値が、（ｂ）および（ｃ）に基づき計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数２】
2019511924.tif 000053
（式中、
ｒ［１］が１であり；
ｒ［６］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が５であり；および
ｒ［７］が、（ｃ）の正規化した値である。）
【請求項１２】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数３】
2019511924.tif 000054
（式中、
ｒ［１１］＝３１であり；
ｒ［５］＝１１であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［８］＝１９であり；
ｒ［２］＝３であり；および
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値である。）
【請求項１３】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数４】
2019511924.tif 000055
（式中、
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［１１］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、式中、前記対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、前記対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［３］＝５であり；および
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値である。）
【請求項１４】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数５】
2019511924.tif 000056
（式中、
ｒ［７］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、式中、前記対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、前記対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［６］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［０］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、式中、前記対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、前記対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［５］が（ｃ）の正規化した値である。）
【請求項１５】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数６】
2019511924.tif 000057
（式中、
ｒ［１２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、式中、前記対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、前記対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［１］＝２であり；
ｒ［１４］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［４］＝７であり；
ｒ［５］＝１１であり；
ｒ［３］＝５であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；および
ｒ［１］＝２である。）
【請求項１６】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数７】
2019511924.tif 000058
（式中、
ｒ［８］＝１９であり；
ｒ［１］＝２であり；
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［６］＝１３であり；
ｒ［１２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、式中、前記対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、前記対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；および
ｒ［１４］が（ａ）の正規化した値である。）
【請求項１７】
正規化すると、前記予測応答値が、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である、請求項７に記載の方法。
【数８】
2019511924.tif 000059
（式中、
ｒ［６］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［３］＝５であり；
ｒ［０］＝７であり；および
ｒ［５］が（ｂ）の正規化した値である。）
【請求項１８】
前記予測応答値が、（ａ）、および（ｂ）、および（ｃ）に基づき決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
対象の試料から、（ａ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｂ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｃ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｄ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４を含むアミノ酸配列の量；または（ｅ）前記試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５を含むｍＲＮＡ配列の量のうちの少なくとも２つを決定するための１つまたは複数の試薬からなるアレイを含む、キット。
【請求項２０】
前記１つまたは複数の試薬が、前記試料から（ａ）および（ｂ）のみを決定するための試薬である、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
前記１つまたは複数の試薬が、前記試料から（ｂ）および（ｃ）のみを決定するための試薬である、請求項１９に記載のキット。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の試薬が、前記試料から（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のみを決定するための試薬である、請求項１９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１６年１月２９日に出願の米国特許出願第１５／０１１，０５９号に対する優先権を主張するものである。この文献全体は本明細書中参照として援用されている。
【０００２】
分野
主題の技術は、患者における炎症性病態、たとえば炎症性関節炎の診断および治療に関する。特に主題の技術は、患者が１つまたは複数の特定の治療に応答するかどうかを決定することに関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症性関節炎は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、および多発性筋炎を含む様々な自己免疫性障害における顕著な臨床症状である。これら疾患を有する患者の多くは、身体検査で関節の変形を発症しているが、概して、ＲＡおよびＰｓＡの患者でのみ、画像試験において骨侵食が顕在化している。
【０００４】
ＲＡは、北欧および北米の成年人口の約０．５〜１％が罹患しており、世界の他の地域では罹患率がわずかに低い、慢性炎症疾患である。これは、罹患した関節の滑膜の慢性的な炎症を特徴とし、最終的には、慢性的な疼痛および疲労による日常機能の喪失をもたらす。また、患者の多くは、罹患した関節における軟骨および骨の進行性の憎悪をも経験しており、これにより結果的に恒久的な身体障害がもたらされる場合がある。ＲＡの長期間の予後は不良であり、患者の約５０％が、診断時から１０年以内に、著しい機能障害を経験している。平均余命は、平均で３〜１０年短縮されている。高い力価のリウマトイド因子（ＲＦ）を有する患者（患者の約８０％）は、より高侵襲性の疾患を有しており、ＲＦが陰性である患者よりも不良な長期のアウトカムおよび死亡率の上昇がみられる。
【０００５】
関節リウマチを伴う患者に関する介護における一般的な問題は、予後の評価を個別化するには現在の疾患マーカーが不適当であることである。このことは、この炎症性自己免疫疾患が、多くの場合、慢性の疼痛、クオリティ・オブ・ライフの低下、身体障害、関節外の合併症および併存疾患、ならびに死亡率の上昇をもたらすため、重要である。どのように患者が長期間生活するかを予測する様々な手法が、長年にわたり評価されており、いくつかの手法は、集団レベルで有益であることがわかっているが、個々の患者のレベルで臨床の現場での使用を正当化するほど十分に予測的である手法は、もしあったとしても非常に少ない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本文書は、関節炎（たとえばＲＡ）を伴う哺乳類（たとえばヒト）を評価することに関する方法および材料を提供する。たとえば本文書は、ＲＡ疾患の活動性の評価、ＲＡ療法の応答の可能性およびアウトカムの評価、ならびに長期間のＲＡ疾患のアウトカムの予測において、臨床医を支援するための同定可能なマーカーを使用するための方法および材料を提供する。
【０００７】
主題の技術の一部の実施形態は、患者から採取した試料における特定の診断指標の存在に基づき、治療に関して、ＲＡ患者を選択できるとの認識に関する。主題の技術は、抗ＴＮＦ治療によるＲＡ患者の治療の有効性を予測および／または予想するための診断方法を提供する。特に、主題の技術は、マーカーの１つまたは複数の組み合わせに基づく、抗ＴＮＦ療法を伴うＲＡ治療に対する有効性の応答の予測および／または予後判定に関する。
【０００８】
一部の実施形態では、主題の技術は、ＲＡを伴う患者または患者集団に関する治療を選択するための方法に関する。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーの存在、非存在、および／またはレベルを、患者由来の試料から決定する。このマーカーは、Ｔｙ５のホモログのサプレッサーのマーカー、１番染色体のオープンリーディングフレーム１０５のマーカー、ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｔｅｔｒａｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ４のマーカー、ヒトサイトメガロウイルス（ｃｙｔａｌｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）ＵＬ８４のマーカー、および／またはＴ細胞受容体β鎖Ｖ−Ｄ−Ｊ領域に関するホモサピエンスｍＲＮＡのマーカーのうちの１つまたは複数であり得る。一部の実施形態では、主題の技術は、患者のＲＡを治療する方法であって、ＲＡを治療するために、患者に抗ＴＮＦの有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０００９】
一部の実施形態では、患者から採取した単一の血清試料由来の１超のバイオマーカーを、評価し、測定する。一部の実施形態では、患者から採取した異なる試料由来の１超のバイオマーカーを、評価し、測定する。
【００１０】
一部の実施形態では、主題の技術は、抗ＴＮＦ療法による治療に対するＲＡ患者の応答性を予測、診断、またはモニタリングするためのキットを供給しており、このキットは、患者由来の試料におけるマーカーレベル（複数可）を測定するために、較正されている。
【００１１】
一部の実施形態では、バイオマーカーの量を、たとえば、バイオマーカーのタンパク質またはそのフラグメント、たとえば抗体、抗体のフラグメントまたは抗体の誘導体と特異的に結合する試薬を使用することにより、決定してもよい。この発現レベルは、たとえばプロテオミクス、フローサイトメトリー、免疫細胞化学的検査、免疫組織化学的検査、酵素結合免疫吸着測定法、マルチチャネル酵素結合免疫吸着測定法、およびそれらのバリエーションからなる群から選択される方法を使用して、決定され得る。また、生物学試料におけるバイオマーカーの発現レベルは、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、または異種性の核ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡ）であり得る、バイオマーカー遺伝子によりコードされた、転写されたバイオマーカーポリヌクレオチドまたはそのフラグメントの発現レベルを検出することにより、決定され得る。検出ステップは、転写されたバイオマーカーポリヌクレオチドを増幅することを含んでもよく、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応の方法を使用してもよい。バイオマーカーの発現レベルは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、転写されたバイオマーカーポリヌクレオチドまたはそのフラグメントとアニールするプローブで、試料中の転写されたバイオマーカーポリヌクレオチドまたはそのフラグメントの存在を検出することにより、評価され得る。
【００１２】
一部の実施形態では、アンタゴニストは、約１ケ月の期間内に、１回から４回の投与頻度で投与される。アンタゴニストを、２〜３回の用量で投与してもよい。さらに、アンタゴニストは、約２〜３週間の期間内に投与することができる。
【００１３】
一部の実施形態では、ＲＡを治療するための他のいずれかの薬物を用いることなく、抗ＴＮＦを投与する。一部の実施形態では、本方法は、第１の薬物である抗ＴＮＦと共に、１つまたは複数の第２の薬物の有効量を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、この薬物は、任意に、抗α４（ａｎｔｉ−ａｌｐｈａ４）、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、キネレット（ｋｉｎａｒｅｔ）、エファリズマブ、オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、抗ＮＦＫＢ活性化受容体リガンド（抗ＲＡＮＫＬ）、抗ＮＦＫＢ活性化受容体−ＦＣ（ＲＡＮＫ−ＦＣ）、パミドロネート、アレンドロネート、アクトネル、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、メトトレキサート（ＭＴＸ）、アザルフィジン、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン（ＳＳＺ）、プレドニゾロン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、プレドニゾン、およびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される。
【００１４】
主題の技術を、たとえば以下に記載されている様々な態様により例示する。主題の技術の態様の様々な例を、便宜上、番号付けした条項（１、２、３など）として記載する。これらは例として提供されており、主題の技術を限定するものではない。従属する条項のいかなるものも、任意の組み合わせで組み合わせてもよく、たとえば条項１または条項２といったそれぞれの独立した条項に位置付けてもよいことに留意されたい。他の条項は、同様の方法で提示することができる。
【００１５】
開示される実施形態の１実施形態は、治療方法である。本方法は、ＴＮＦ阻害剤を含む薬物の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む。対象は、投与の前に、薬物に対する対象の予測応答性を示す閾値を超える応答値を有する。応答値は、対象の試料から、（ａ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対応するｍＲＮＡ配列の量；（ｂ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｃ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｄ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４を含むアミノ酸配列の量；または（ｅ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のｍＲＮＡ配列の量のうちの少なくとも２つを決定することにより、決定する。さらに応答値は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）のうちの少なくとも２つに基づき応答値を計算することにより、決定される。
【００１６】
この実施形態の他の態様では、予測応答性は、ＤＡＳ２８スコアの減少により示される。
【００１７】
この実施形態の他の態様では、本方法は、応答値が閾値を超えていない場合、この決定から１ケ月以内に薬物を投与しないことをさらに含む。
【００１８】
この実施形態の他の態様では、薬物は、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリン、シクロホスファミド、および／またはエタネルセプトを含む。
【００１９】
この実施形態の他の態様では、薬物は、抗炎症剤を含む。
【００２０】
この実施形態の他の態様では、薬物は、モノクローナル抗体を含む。
【００２１】
この実施形態の他の態様では、応答値は、薬物の投与後１４週間以内にＤＡＳ２８スコアの予測される減少を示す。
【００２２】
この実施形態の他の態様では、応答値は、薬物の投与を開始後１４週間以内に、１．２またはそれ超の、ＤＡＳ２８スコアの予測される減少を示す。
【００２３】
この実施形態の他の態様では、閾値は、０であるか、または第１の値と第２の値との間の値である。第１の値は、第１の、抗ＴＮＦ治療に応答する１つまたは複数の試料対象の試料応答値の平均値である。第２の値は、第２の、抗ＴＮＦ治療に応答しない１人または複数の対象の試料応答値の平均値である。各試料対象における試料応答値は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）のうちの少なくとも２つに基づき決定する。
【００２４】
この実施形態の他の態様では、応答値は、（ａ）および（ｂ）に基づき決定する。
【００２５】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１】
2019511924.tif 000002
（式中、
ｒ［５］が、（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［６］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が、５に等しく；
ｒ［２］が２に等しく；および
ｒ［１］が１に等しい）。
【００２６】
この実施形態の他の態様では、応答値は、（ｂ）および（ｃ）に基づき計算する。
【００２７】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数２】
2019511924.tif 000003
2019511924.tif 000004
（式中、
ｒ［１］が１であり；
ｒ［６］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が５であり；および
ｒ［７］が、（ｃ）の正規化した値である）。
【００２８】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数３】
2019511924.tif 000005
（式中、
ｒ［１１］＝３１であり；
ｒ［５］＝１１であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［８］＝１９であり；
ｒ［２］＝３であり；および
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値である）。
【００２９】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数４】
2019511924.tif 000006
（式中、
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［１１］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［３］＝５であり；および
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値である）。
【００３０】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数５】
2019511924.tif 000007
2019511924.tif 000008
（式中、
ｒ［７］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［６］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［０］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［５］が（ｃ）の正規化した値である）。
【００３１】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数６】
2019511924.tif 000009
2019511924.tif 000010
（式中、
ｒ［１２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［１］＝２であり；
ｒ［１４］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［４］＝７であり；
ｒ［５］＝１１であり；
ｒ［３］＝５であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；および
ｒ［１］＝２である）。
【００３２】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数７】
2019511924.tif 000011
2019511924.tif 000012
（式中、
ｒ［８］＝１９であり；
ｒ［１］＝２であり；
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［６］＝１３であり；
ｒ［１２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；および
ｒ［１４］が（ａ）の正規化した値である）。
【００３３】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数８】
2019511924.tif 000013
（式中、
ｒ［６］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［３］＝５であり；
ｒ［０］＝７であり；および
ｒ［５］が（ｂ）の正規化した値である）。
【００３４】
この実施形態の他の態様では、応答値は、（ａ）、および（ｂ）、および（ｃ）に基づき、決定する。
【００３５】
開示される実施形態の別の実施形態は、キットである。本キットは、対象の試料から、（ａ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対応するｍＲＮＡ配列の量；（ｂ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｃ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｄ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４を含むアミノ酸配列の量；または（ｅ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のｍＲＮＡ配列の量のうちの少なくとも２つを決定するための１つまたは複数の試薬からなるアレイを含む。
【００３６】
この実施形態の他の態様では、１つまたは複数の試薬は、試料から（ａ）および（ｂ）のみを決定するための試薬である。
【００３７】
この実施形態の他の態様では、１つまたは複数の試薬は、試料から（ｂ）および（ｃ）のみを決定するための試薬である。
【００３８】
この実施形態の他の態様では、１つまたは複数の試薬は、試料から（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のみを決定するための試薬である。
【００３９】
開示される実施形態の別の実施形態は、ＴＮＦ阻害剤に対する対象の予測応答を決定する方法である。本方法は、対象の試料から予測応答値を計算することを含む。予測応答値は、（ａ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｂ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｃ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３を含むｍＲＮＡ配列の量；（ｄ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４を含むアミノ酸配列の量；または（ｅ）試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５を含むｍＲＮＡ配列の量のうちの少なくとも２つにより、決定する。予測応答値が閾値を超える場合、ＴＮＦ阻害剤に対する対象の予測応答性が示される。
【００４０】
この実施形態の他の態様では、予測応答性は、ＤＡＳ２８スコアの減少により示される。
【００４１】
この実施形態の他の態様では、ＴＮＦ阻害剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリン、シクロホスファミド、および／またはエタネルセプトを含む。
【００４２】
この実施形態の他の態様では、ＴＮＦ阻害剤は、抗炎症剤を含む。
【００４３】
この実施形態の他の態様では、ＴＮＦ阻害剤は、モノクローナル抗体を含む。
【００４４】
この実施形態の他の態様では、予測応答を、プロセッサにより計算する。
【００４５】
この実施形態の他の態様では、閾値は、０であるか、または第１の値と第２の値との間の値であり、ここで第１の値は、第１の、ＴＮＦ阻害剤に応答する１つまたは複数の試料対象の試料応答値の平均値であり、第２の値は、第２の、ＴＮＦ阻害剤に応答しない１人または複数の対象の試料応答値の平均値であり、各試料対象における試料応答値は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）のうちの少なくとも２つに基づき決定する。
【００４６】
この実施形態の他の態様では、予測応答値は、（ａ）および（ｂ）に基づき決定する。
【００４７】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数９】
2019511924.tif 000014
2019511924.tif 000015
（式中、
ｒ［５］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［６］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が５に等しく；
ｒ［２］が２に等しく；および
ｒ［１］が１に等しい）。
【００４８】
この実施形態の他の態様では、予測応答値は、（ｂ）および（ｃ）に基づき計算する。
【００４９】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１０】
2019511924.tif 000016
2019511924.tif 000017
（式中、
ｒ［１］が１であり；
ｒ［６］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が５であり；および
ｒ［７］が（ｃ）の正規化した値である）。
【００５０】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１１】
2019511924.tif 000018
2019511924.tif 000019
（式中、
ｒ［１１］＝３１であり；
ｒ［５］＝１１であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［８］＝１９であり；
ｒ［２］＝３であり；および
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値である）。
【００５１】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１２】
2019511924.tif 000020
（式中、
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［１１］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［３］＝５であり；および
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値である）。
【００５２】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１３】
2019511924.tif 000021
2019511924.tif 000022
（式中、
ｒ［７］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［６］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［４］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［０］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［５］が（ｃ）の正規化した値である）。
【００５３】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１４】
2019511924.tif 000023
2019511924.tif 000024
（式中、
ｒ［１２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；
ｒ［１］＝２であり；
ｒ［１４］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［４］＝７であり；
ｒ［５］＝１１であり；
ｒ［３］＝５であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；および
ｒ［１］＝２である）。
【００５４】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１５】
2019511924.tif 000025
（式中、
ｒ［８］＝１９であり；
ｒ［１］＝２であり；
ｒ［１５］が（ｃ）の正規化した値であり；
ｒ［１３］が（ｂ）の正規化した値であり；
ｒ［６］＝１３であり；
ｒ［１２］＝Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍであり、対象に薬物を投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１であり、対象にプラセボを投与する場合、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０であり；および
ｒ［１４］が（ａ）の正規化した値である）。
【００５５】
この実施形態の他の態様では、正規化すると、予測応答値は、以下の演算のシーケンスで計算された最終的なｒ［００］と実質的に同等である：
【数１６】
2019511924.tif 000026
（式中、
ｒ［６］が（ａ）の正規化した値であり；
ｒ［３］＝５であり；
ｒ［０］＝７であり；および
ｒ［５］が（ｂ）の正規化した値である）。
【００５６】
この実施形態の他の態様では、予測応答値は、（a）、および（ｂ）、および（ｃ）に基づき決定する。
【００５７】
主題の技術のさらなる特徴および利点は、以下の説明に記載されており、一部が、この記載から明らかであり、または主題の技術の実施により学習され得る。主題の技術の利点は、記載された説明およびその特許請求の範囲、ならびに添付の図面において特に指摘された構造により、認識および獲得されるものである。
【００５８】
上記の一般的な説明および以下の詳細な説明は、いずれも例示的であり、請求される主題の技術のさらなる説明を提供するように意図されていることを、理解すべきである。
【００５９】
図面の簡単な説明
添付の図面は、主題の技術の理解をさらに提供するために含まれており、この説明の一部に組み込まれ、この説明の一部を構成し、主題の技術の態様を例示し、かつ、明細書と共に、主題の技術の原理を説明するために作用している。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】薬物投与後のマーカーの値（ｘ軸）およびＤＡＳ２８の変化（ｙ軸）に基づく、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と同定されたマーカーのプロットを示す。
【図２】薬物投与後のマーカーの値（ｘ軸）およびＤＡＳ２８の変化（ｙ軸）に基づく、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２と同定されたマーカーのプロットを示す。
【図３】薬物投与後のマーカーの値（ｘ軸）およびＤＡＳ２８の変化（ｙ軸）に基づく、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３と同定されたマーカーのプロットを示す。
【図４】薬物投与後のマーカーの値（ｘ軸）およびＤＡＳ２８の変化（ｙ軸）に基づく、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４と同定されたマーカーのプロットを示す。
【図５】本明細書中のシステムおよび方法を実施し得るネットワークの例示的な図である。
【図６】図５のクライアントまたはサーバの例示的な図である。
【図７】主題の技術の方法を実施するモジュールの例示的な図である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下の詳細な説明では、特定の詳細が、主題の技術の理解を提供するために記載されている。しかしながら、これら特定の詳細の一部を用いることなく、主題の技術を実施できることは、当業者にとって明らかである。他の例では、主題の技術を曖昧にしないように、周知の構造および技術は、詳細には示していない。
【００６２】
「一態様（ａｎ  ａｓｐｅｃｔ）」などの文言は、当該態様が主題の技術に重要であること、または当該態様が主題の技術のすべての構成に適合することを、暗示するものではない。一態様に関連する開示は、すべての構成に適合し得るか、または１つもしくは複数の構成に適合し得る。一態様は、本開示の１つまたは複数の例を提供し得る。「一態様」などの文言は、１つまたは複数の態様を表すことができ、および逆の意味を表し得る。「一実施形態」などの文言は、当該実施形態が主題の技術に重要であること、または当該実施形態が主題の技術のすべての実施形態に適合することを暗示するものではない。一実施形態に関連する開示は、すべての実施形態に適合し得るか、または１つもしくは複数の実施形態に適合し得る。一実施形態は、本開示の１つまたは複数の例を提供し得る。「一実施形態」などの文言は、１つまたは複数の実施形態を表すことができ、または逆の意味を表し得る。「１つの構成（ａ  ｃｏｎｆｉｇｕｔａｉｏｎ）」などの文言は、当該構成が主題の技術に重要であること、または当該構成が主題の技術のすべての構成に適用することを暗示するものではない。１つの構成に関連する開示は、すべての構成に適合し得るか、または１つもしくは複数の構成に適合し得る。１つの構成は、本開示の１つまたは複数の例を提供し得る。「１つの構成」などの文言は、１つまたは複数の構成を表すことができ、および逆の意味を表し得る。
【００６３】
定義
用語「抗体」は、本明細書中、最も広い意味で使用されており、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクト抗体から形成されている多重特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）、および所望の生物学活性を呈する限りは抗体フラグメントを含む。
【００６４】
本明細書中使用されている用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、集団に含まれる個々の抗体が、起こり得る変異、たとえば微量で存在し得る天然に存在する変異を除き同一である、抗体集団から得た抗体を表す。特定の実施形態では、このようなモノクローナル抗体は、概して、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、標的に結合するポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含む工程により、得られた。
【００６５】
修飾語句「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られているという抗体の特徴を表しており、何等かの特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈するべきではない。たとえば、主題の技術に従って使用されるモノクローナル抗体は、様々な技術により作製され得る。
【００６６】
本明細書中使用されている用語「抗腫瘍壊死因子抗体」または「抗ＴＮＦ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ＴＮＦ活性を低下、遮断、阻害、抑制、または妨害する抗体を表す。主題の技術の方法および組成物に有用な抗ＴＮＦ抗体として、ＴＮＦに対する高親和性結合および低い毒性（ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）および／またはヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）応答を含む）を特徴とする、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体、および組み換え抗体、ならびにそれらのフラグメントが挙げられる。特に、可変領域、定常領域、およびフレームワークなどの個々の構成要素が個別および／または集合的に低い免疫原性を有する抗体が、主題の技術に有用である。主題の技術に使用できる抗体は、良好ないし極めて優れた症状の軽減および低い毒性を伴い、長期間患者を治療する能力を特徴とする。低い免疫原性および／または高い親和性、ならびに他の定義されていない特性は、達成される治療上の結果に寄与し得る。
【００６７】
本明細書中使用されている文言「実質的に類似の」または「実質的に同じ」は、当業者が、２つの数値の間の差異を、上記値（たとえばＫｄ値）により測定された生物学的特徴の文脈の中で生物学的および／または統計的有意性がほとんどないまたは全くないとみなすような、２つの数値（たとえば、１つが主題の技術の抗体に関連しており、もう１つが参照／比較の抗体と関連している）の間の十分高い度合の類似性を表す。上記２つの値の間の差異は、たとえば参照／比較の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、および／または約１０％未満である。
【００６８】
本明細書中使用されている文言「実質的に低下した」または「実質的に異なる」は、当業者が、２つの数値の間の差異を、上記値（たとえばＫｄ値）により測定された生物学的特徴の文脈の中で統計的有意性があるとみなすような、２つの数値（一般的に、１つがある分子に関連しており、もう１つが参照／比較の分子と関連している）の間の十分に高い度合の差異を表す。上記２つの値の間の差異は、たとえば、参照／比較の分子の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、および／または約５０％超である。
【００６９】
本明細書中使用されている「〜に実質的と同等である」との文言は、当業者が、２つの数値の間の差異を、上記値による測定の文脈の中で生物学的および／または統計的有意性がほとんどないまたは全くないとみなすような、２つの数値の間の十分に高い度合の同等性を表す。上記２つの値の間の差異は、たとえば、参照／比較の値の関数として、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、および／または約３％未満である。
【００７０】
本明細書中使用されている「関節リウマチ」または「ＲＡ」は、ＲＡの分類に関する２０００年改訂の米国リウマチ学会分類基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）またはいずれかの同様の基準に従って診断され得る、認知された疾患状態を表す。この用語は、以下に定義されているように、活動期または早期のＲＡだけでなく、初発性のＲＡをも含む。ＲＡの生理的指標として、対称性の関節の腫脹が挙げられるが、これはＲＡにおいて特徴的ではあるが、必ずしも常に認められるわけではない。手の近位指節間（ＰＩＰ）関節、ならびに中手指節関節（ＭＣＰ）、手首、肘、膝、足首、および中足指節（ＭＴＰ）の関節の紡錘形の腫脹の罹患が、一般的であり、この腫脹は容易に検出されている。受動運動時の疼痛が、関節の炎症に関して最も感度の高い試験であり、炎症および構造上の変形により、多くの場合、罹患した関節の運動範囲が限定される。典型的な目に見える変化として、ＭＣＰの関節での指の尺側偏位、ＭＣＰおよびＰＩＰの関節の過伸展または過屈曲、肘の屈曲拘縮、ならびに手根骨およびつま先の亜脱臼が挙げられる。ＲＡを伴う対象は、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が、症状の治療に有効ではないまたは完全に有効ではないという点において、ＤＭＡＲＤに対して抵抗性であり得る。この主題の技術に係る治療に関するさらなる候補者として、毒性または不適切な有効性のため、エタネルセプト、インフリキシマブ、および／またはアダリムマブなどのＴＮＦ阻害剤での以前または現在の治療に対する不適切な応答を経験した候補者が挙げられる（たとえば、１週間に２回、２５ｍｇで３か月間のエタネルセプト、または少なくとも４回の、３ｍｇ／ｋｇでのインフリキシマブの注入）。
【００７１】
対象の「治療」は、本明細書中、治療上の処置および防止的または予防上の手段の両方を表す。治療を必要とする対象は、ＲＡまたは関節の損傷をすでに伴う対象、ならびにＲＡもしくは関節の損傷またはＲＡもしくは関節の損傷の進行を予防すべき対象を含む。よって、対象は、ＲＡもしくは関節の損傷を有すると診断されていてもよく、またはＲＡもしくは関節の損傷に対して素因を有するかもしくは感受性であってもよく、または治療を行わなければ進行する可能性のあるＲＡもしくは関節の損傷を有してもよい。本明細書中、ＲＡまたは関節の損傷が軽減もしくは治癒されているか、またはその兆候および症状および構造上の損傷を含むＲＡもしくは関節の損傷の進行が、投与前の対象の状態と比較して停止もしくは遅延している場合、治療が成功している。治療の成功は、さらに、ＲＡの、または関節もしくは構造上の損傷の発生の完全または部分的な予防を含む。本明細書の目的に関して、ＲＡもしくは関節の損傷、または関節の損傷の進行の遅延または低減は、ＲＡまたは関節の損傷の停止、減少、または回復と同じである。
【００７２】
本明細書中使用されている用語「患者」は、治療が望まれている、いずれかの単一の動物、より好ましくは哺乳類（たとえばイヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、および非ヒトの霊長類といった、非ヒトの動物を含む）を表す。最も好ましくは、患者はヒトである。
【００７３】
本明細書中、「対象」は、たとえば新たに診断されたか、もしくは以前より診断されていたか、および再発もしくは再燃を現在経験しているか、またはＲＡもしくは関節の損傷に関するリスクがあるかに関わらず、原因に関わらず、ＲＡまたは関節の損傷の１つまたは複数の兆候、症状、または他の指標を経験しているまたは経験したことのある、治療に適格である患者を含むいずれかの単一のヒト対象である。疾患のいかなる臨床兆候をも示さない臨床試験研究に関与しているいずれかの対象、または疫学研究に関与している対象、または対照として使用された後の対象は、対象として含まれると意図されている。対象は、抗ＴＮＦを含むＲＡもしくは関節の損傷に関する薬物で、あらかじめ治療されていてもよく、または治療されていなくてもよい。対象は、本明細書中の治療を開始する際に使用される第２の薬物に対して未処置であってもよく、すなわち対象は、たとえば、「ベースライン」（すなわち、治療を開始する前に対象をスクリーニングする日などの、本明細書中の治療方法におけるアンタゴニストの初回用量の投与前の時間の設定点）で、ＭＴＸなどの免疫抑制剤で、あらかじめ治療されていなくてもよい。このような「未処置」の対象は、一般的に、当該第２の薬物による治療に関する候補者とみなされている。
【００７４】
「臨床的な改善」は、Ｘ線検査を含む様々な検査により決定した場合の、治療の結果としての、ＲＡもしくは関節の損傷のさらなる進行の予防、またはＲＡもしくは関節の損傷の任意の改善を表す。よって、臨床的な改善は、たとえば、圧痛関節または腫脹関節の数を評価すること、ＰＡＳＩ（乾癬重症度の自己評価尺度）、対象の包括的臨床評価、赤血球沈降速度を評価すること、またはＣ反応性タンパク質のレベルの量を評価することにより、決定されてもよい。
【００７５】
ＲＡまたは関節の損傷の「症状」は、対象が経験し、かつ、圧痛関節または腫脹関節を含む上述の症状などのＲＡまたは関節の損傷を示す、構造、機能、もしくは感覚におけるいずれかの病的兆候または正常からの逸脱を表す。
【００７６】
「有効量」との表現は、ＲＡまたは関節の損傷の治療に有効である薬物の量を表す。これは、たとえばＸ線検査または他の検査により決定された当該量の投与前のベースラインと比較して、ＲＡまたは関節の損傷の低減の達成に有効である量を含み得る。第２の薬物の有効量は、本明細書中のアンタゴニストと共にＲＡまたは関節の損傷を治療するように作用するだけでなく、副作用、または併発のもしくは基礎となる疾患もしくは障害を含む、ＲＡもしくは関節の損傷に付随する症状もしくは他の状態を含む、望ましくない作用を治療するようにも作用し得る。
【００７７】
「薬物」は、ＲＡもしくは関節の損傷、またはＲＡもしくは関節の損傷の兆候もしくは症状もしくは副作用を治療するための活性薬である。
【００７８】
本明細書中の「ＴＮＦ−α阻害剤」は、一般的にＴＮＦ−αに対する結合およびその活性の中和を介して、ＴＮＦ−αの生物機能をある程度阻害する薬剤である。本明細書中具体的に企図されているＴＮＦ阻害剤の例として、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））がある。「疾患修飾性抗リウマチ薬」または「ＤＭＡＲＤ」の例として、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、スルファサラジン、ＭＴＸ、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ（経口および皮下ＭＴＸとの併用）、アザチオプリン、Ｄ−ペニシラミン、金塩製剤（経口）、金塩製剤（筋肉内）、ミノサイクリン、シクロスポリンＡおよび局所シクロスポリンを含むシクロスポリン、ブドウ球菌プロテインＡ、それらの塩および誘導体などが挙げられる。本明細書中好ましいＤＭＡＲＤはＭＴＸである。
【００７９】
「ヌクレオチド配列の発現の指標を決定するための試薬」は、前記ヌクレオチド配列の決定を特に可能にする試薬、すなわち、上記ヌクレオチド配列に対応する遺伝子の発現レベルの特異的な決定に関して特に意図されている試薬を意味する。この定義は、Ｔａｑポリメラーゼまたは増幅バッファーなどの、いずれの遺伝子の発現レベルの決定にも有用な遺伝子用の試薬を除外するが、当該試薬は本発明に係るキットにも含まれ得る。
【００８０】
用語「試料」は、一般的に、個体の、体液、体組織、細胞株、組織培養物、または他の供給源から得たいずれかの生物試料を意味する。体液は、たとえば、リンパ液、血清、新鮮な全血、末梢血単核球、凍結した全血、血漿（新鮮な血漿または凍結した血漿を含む）、尿、唾液、精液、滑液、および髄液である。また、試料は、滑膜組織、皮膚、毛包、および骨髄をも含む。哺乳類から組織生検および体液を得るための方法は、当該分野で周知である。用語「試料」が単独で使用される場合、「試料」が「生物試料」であることを意味し、すなわちこれら用語は互換可能に使用されている。
【００８１】
本願で使用されている用語「バイオマーカー」は、一般的に、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、炭水化物、または糖脂質ベースの分子マーカーを表し、対象の試料におけるこれらの発現または存在は、標準的な方法（または本明細書中開示される方法）により検出でき、かつ、ＲＡを伴う哺乳類対象の、抗ＴＮＦに対する有効な応答性または感受性を予測するかまたはその予後を判定する。バイオマーカーは、試験試料に存在するが対照試料に存在しなくてもよく、試験試料に存在しないが対照試料に存在してもよく、またはバイオマーカーの量は、試験試料と対照試料との間で異なり得る。たとえば、評価される遺伝子バイオマーカー（たとえば特定の変異および／またはＳＮＰ）は、当該試料に存在し得るが、対照試料に存在しなくてもよく、または特定のバイオマーカーは、試料において血清陽性であるが、対照試料において血清陰性である。また、任意に、当該バイオマーカーの発現は、対照試料で観察される発現よりも高いと決定され得る。用語「マーカー」および「バイオマーカー」は、本明細書中互換可能に使用されている。また、本明細書中使用されている用語「予測の」および「予後の」は、予測または予後判定のための方法により、本方法を行う人が、抗ＴＮＦ治療による治療に応答する可能性がより高いと思われる（通常、治療前ではあるが、必ずしもその必要はない）患者を選択することができるという意味で、互換可能に使用されている。
【００８２】
動詞「決定する」および「評価する」は、同じ意味を有し、本願全体で互換可能に使用されている。
【００８３】
抗ＴＮＦ治療による治療に対する患者（複数可）の「応答性」の「有効な応答」および同様の単語は、ＲＡのリスクのある患者またはＲＡを罹患している患者に、治療からまたは治療の結果として与えられる臨床上または治療上の利点を表す。このような利点として、細胞応答または生物応答、完全な応答、部分応答、安定した疾患（進行もしくは再燃を伴わない）、またはアンタゴニストによる治療由来もしくは当該治療の結果としての患者の後の再燃を伴う応答が挙げられる。本明細書中のバイオマーカー（複数可）の出現は、当該有効な応答を有効に予測するか、または高い感受性で予測する。
【００８４】
「〜に応答しない」との表現は、対象または患者に以前に投与された薬物のうちの１つまたは複数に対する対象または患者の応答に関連する場合、当該薬物の投与時に、治療される障害の治療の適切な兆候を呈さなかった対象もしくは患者、または薬物に対して臨床的に許容できない高度の毒性を呈した対象もしくは患者、または当該薬物を最初に投与した後に治療の兆候を維持しなかった対象もしくは患者を説明しており、ここで用語治療は、本明細書中定義されているようにこの文脈で使用されている。
【００８５】
ＲＡの患者または関節の損傷を伴う患者に対する臨床上の恩典の増大に関連するバイオマーカーの「量」または「レベル」は、生物試料において検出可能なレベルである。これらは、当業者に公知の方法により測定することができ、同様に本主題の技術によっても開示されている。評価したバイオマーカーの発現レベルまたは量は、治療に対する予測応答性を決定するために使用することができる。本明細書中使用されている「量」または「レベル」は、量、相対的な量、濃度、標準物質と比較した量、別のバイオマーカーの量と比較した量、異なる試料に存在する同じバイオマーカーと比較した量などを表すことができる。
【００８６】
本明細書中の方法およびシステムに使用されている「アルゴリズム」は、概して良好に定義されている一連の連続した状態を通過し、結果的にある最終状態で終了する手法を実行するための、特定の命令のセットまたは良好に定義された命令の明確な列挙である。
【００８７】
「治療に対する対象の応答性を示す閾値を超える応答値」に関して使用されている「を超える」または類似の語句は、適切な事例では、閾値を超えていない応答値よりも、治療に応答する対象の応答値の平均値に近い値を表す。
【００８８】
計算に使用される場合の表記「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の量（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１を含むｍＲＮＡ配列の量）を表す値である。
【００８９】
計算に使用される場合の表記「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２の量（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２を含むｍＲＮＡ配列の量）を表す値である。
【００９０】
計算に使用される場合の表記「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の量（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３を含むｍＲＮＡ配列の量）を表す値である。
【００９１】
計算に使用される場合の表記「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４の量（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４を含むアミノ酸配列の量）を表す値である。
【００９２】
計算に使用される場合の表記「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の量（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５を含むｍＲＮＡ配列の量）を表す値である。
【００９３】
表記「ｎｏｒｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の量の正規化した値（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対応するｍＲＮＡ配列の量の正規化した値）を表す値である。
【００９４】
表記「ｎｏｒｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２の量の正規化した値（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２を含むｍＲＮＡ配列の量の正規化した値）を表す値である。
【００９５】
表記「ｎｏｒｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の量の正規化した値（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３を含むｍＲＮＡ配列の量の正規化した値）を表す値である。
【００９６】
表記「ｎｏｒｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４の量の正規化した値（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４を含むアミノ酸配列の量の正規化した値）を表す値である。
【００９７】
表記「ｎｏｒｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）」は、試料に存在するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の量の正規化した値（すなわちＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のｍＲＮＡ配列の量の正規化した値）を表す値である。
【００９８】
表記「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ」は、たとえば薬物または生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝１）、またはプラセボ（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ｎｕｍ＝０）が対象に投与されたかどうかを表す値の指標である。
【００９９】
表記「ＤＡＳ２８＿０」は、ベースラインのＤＡＳ２８スコアの値の指標である。
【０１００】
診断
主題の技術は、ＲＡまたは関節の損傷が抗ＴＮＦ治療に対して応答する可能性がある患者を同定するための方法を提供する。本方法は、とりわけ、ＲＡまたは関節の損傷を伴う患者に対する抗ＴＮＦの投与が有効である可能性を増加させるために有用である。
【０１０１】
本明細書中開示される方法およびアッセイは、生物試料における１つまたは複数のバイオマーカーの量の試験であって、当該１つまたは複数のバイオマーカーの量によって、この試料が、抗体またはイムノアドヘシンなどの抗ＴＮＦに感受性があるかどうかが予測されるかまたは示される、試験を目的とする。
【０１０２】
開示される方法よびアッセイは、患者の治療に適切または有効な治療を評価する際に有用なデータおよび情報を得るための、簡便な、効率的な、およびおそらく費用対効果の高い手段を提供する。たとえば、サイトカインレベルの決定のために、ＲＡと診断されている患者が血液試料を提供し、この試料を、患者の細胞が抗ＴＮＦである治療剤に感受性があるかどうかを決定するために様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイにより、試験することが可能である。
【０１０３】
評価することが望ましいいずれかのバイオマーカーを検出するための方法は、試料中の望ましい核酸、たとえばＳＮＰの存在および／または発現を試験するプロトコルを含む。哺乳類由来の組織または細胞の試料は、たとえばノーザンブロット、ドットブロット、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）解析、アレイハイブリダイゼーション、ＲＮａｓｅプロテクションアッセイを使用して、またはＤＮＡマイクロアレイスナップショットを含む、市販されているＤＮＡ  ＳＮＰチップマイクロアレイを使用して、たとえば遺伝子マーカーのｍＲＮＡまたはＤＮＡに関して簡便にアッセイすることができる。たとえば、定量的ＰＣＲアッセイなどのリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイは、当該分野で周知である。
【０１０４】
ＰＣＲで使用されるプローブは、検出可能なマーカー、たとえばラジオアイソトープ、蛍光性化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、または酵素などで標識され得る。このようなプローブおよびプライマーは、試料中のＳＮＰの存在を検出するために使用することができ、ＳＮＰをコードするタンパク質を発現する細胞を検出するための手段として使用することができる。当業者により理解されているように、非常に多くの異なるプライマーおよびプローブを、既知の配列に基づき調製し、ＳＮＰ  ｍＲＮＡの存在および／またはレベルを増幅、クローン化、および／または決定するために有効に使用することができる。
【０１０５】
他の方法として、マイクロアレイ技術により組織または細胞の試料中のｍＲＮＡを試験または検出するプロトコルが挙げられる。核酸マイクロアレイを使用して、試験組織試料および対照の組織試料由来の試験ｍＲＮＡおよび対照ｍＲＮＡの試料を逆転写および標識化して、ｃＤＮＡプローブを作製する。次に、これらプローブを、固相支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズさせる。このアレイは、アレイの各メンバーの配列および位置が既知であるように構成されている。たとえば、特定の疾患状態で発現される可能性を有する選択された遺伝子を、固相支持体上でアレイにしてもよい。標識したプローブと特定のアレイメンバーとがハイブリダイズすれば、プローブが由来する試料が当該遺伝子を発現することを示している。疾患組織の差次的な遺伝子発現解析は、有益な情報を提供することができる。マイクロアレイ技術は、核酸ハイブリダイゼーション技術およびコンピューティング技術を利用して、１回の実験で何千もの遺伝子のｍＲＮＡ発現プロファイルを評価する。
【０１０６】
マイクロアレイプロセッサの一例は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）システムであり、これは、市販されており、ガラス表面上でのオリゴヌクレオチドの直接合成により作製したアレイを含む。当業者に公知である他のシステムを使用してもよい。
【０１０７】
ＲＴ−ＰＣＲまたは別のＰＣＲベースの方法に加えて、バイオマーカーのレベルを決定するための他の方法として、プロテオミクス技術、ならびに個別化遺伝子プロファイルが挙げられる。個別化遺伝子プロファイルを使用して、分子レベルでの患者の応答に基づきＲＡを治療することができる。本明細書中特化したマイクロアレイ、たとえばオリゴヌクレオチドマイクロアレイまたはｃＤＮＡマイクロアレイは、１つまたは複数の抗体に対する感受性または抵抗性のいずれかと相関する発現プロファイルを有する１つまたは複数のバイオマーカーを含み得る。
【０１０８】
バイオマーカーの検出に使用するため、製造キットまたは製造物品を、主題の技術により提供することもできる。このようなキットは、ＲＡを伴う対象が抗ＴＮＦに対して効率的に応答するかどうかを決定するために使用することができる。これらキットは、バイアル、チューブなどの１つまたは複数の容器手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｍｅａｎｓ）を閉じ込めて収容するように区切られている運搬手段（ｃａｒｒｉｅｒ  ｍｅａｎｓ）を含んでもよく、容器手段のそれぞれは、本方法に使用される別々の要素のうちの１つを含む。たとえば、容器手段のうちの１つは、検出可能に標識されているまたは検出可能に標識することができるプローブを含み得る。このようなプローブは、タンパク質もしくは自己抗体マーカー、または遺伝子もしくはメッセージに対してそれぞれ特異的な抗体またはポリヌクレオチドであり得る。キットが標的核酸を検出するために核酸のハイブリダイゼーションを利用する場合、本キットはまた、標的核酸配列を増幅するためのヌクレオチド（複数可）を含む容器、および／または、酵素標識、蛍光標識、もしくはラジオアイソトープ標識などのレポーター分子に結合している、ビオチン結合タンパク質、たとえばアビジンまたはストレプトアビジンなどのレポーター手段を含む容器を有してもよい。
【０１０９】
このようなキットは、上述の容器と、バッファー、希釈剤、フィラー、針、シリンジ、および使用説明書を備える添付文書を含む、商業的および使用者の観点から望ましい材料を含む１つまたは複数の他の容器とを含むことができる。本組成物が特定の応用に使用されることを示すため、ラベルが容器に存在してもよく、またラベルは、上述の使用などのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用のための指示を表してもよい。
【０１１０】
本キットの他の任意の構成要素は、１つまたは複数のバッファー（たとえばブロッキングバッファー、洗浄バッファー、基質バッファーなど）、酵素標識により化学的に変化させた基質などの他の試薬（たとえば色素原）、エピトープ賦活化溶液、対照試料（陽性対照および／または陰性対照）、対照スライドガラス（複数可）などを含む。また、キットは、本キットを使用して得られる結果を解釈するための説明書をも含むことができる。
【０１１１】
一部の実施形態では、キットは、１つまたは複数の試料から、本明細書中記載される所定の予測アルゴリズムのインプットとして使用される１つまたは複数のマーカーを検出するように構成することができる。一部の実施形態では、キットは、１つまたは複数の試料から、本明細書中記載される所定の予測アルゴリズムのインプットとして使用されるありとあらゆるマーカー（複数可）を検出するように構成することができる。一部の実施形態では、キットは、１つまたは複数の試料から、本明細書中記載される所定の予測アルゴリズムのインプットとして使用されるマーカー（複数可）のみを検出するように構成することができる。
【０１１２】
一部の実施形態では、１つまたは複数の試料の検出結果を使用して、１つまたは複数の試料を採取した患者が、候補の治療に応答するかどうかを決定することができる。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーの指標を表す１つまたは複数の値は、患者が候補の治療に応答するかどうかを決定するためのアルゴリズムに関するインプット（複数可）を提供する。
【０１１３】
予測モデル
関節リウマチに関する主要な薬物は、患者の３０％には有効ではない。この３０％を正確に同定するバイオマーカーまたは予測モデルは存在しないと、広く考えられてきた。公表された様々な研究により、８〜２５６個のマーカーが同定されているが、追加的なデータセットではバリデートされていないか、または十分にバリデートされなかった（すなわち、有意な正確度を失った）。
【０１１４】
主題の技術の一部の実施形態では、少数のマーカー（４つ以下）の組み合わせが、関節リウマチに関連する研究のデータセットに基づき、９８．２％の正確度で応答を識別することが決定されている。これらマーカーは、データセットに対してバリデートされており、平均９６．７％の正確度であり、このデータセットを添付した論文の著者が使用した方法の正確度を上回るものであった。
【０１１５】
以下の表は、データセットおよびそれぞれの著者の結果をまとめたものである。
【表１】
2019511924.tif 000027
【０１１６】
メルクのデータセットでは、この工程により、５つの変数：治療／プラセボ、３つの遺伝子発現マーカー、およびヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）株に対する免疫応答に関連するマーカーを使用する最終的なモデルが得られた（実施例１参照）。ほぼおなじ正確度を有する代替モデルは、ＨＣＭＶマーカーの代わりにベースラインのＤＡＳ２８の測定を用いた（実施例２参照）。
【０１１７】
以下の表は、対応する同定および標識と共に、最終的な予測モデルおよびバリデーションモデルで使用したマーカーを示す。
【表２】
2019511924.tif 000028
【０１１８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜３および５は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）配列を表す相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ配列）である。これらｃＤＮＡは、ＲＮＡのウラシル（ｕ）をＤＮＡのチミジン（ｔ）に置換して、一般的に実際の対応するｍＲＮＡヌクレオチドを反映している。一部の実施形態では、ｃＤＮＡは通常二本鎖であるため、ｃＤＮＡ配列は、対応するｍＲＮＡヌクレオチド配列の相補体を反映し得る。本明細書中で使用されている、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：ＸがｃＤＮＡ配列である場合の「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：Ｘを含むｍＲＮＡ配列の量」は、ｃＤＮＡ配列が、ＲＮＡのウラシル（ｕ）をＤＮＡのチミジン（ｔ）に置換している、ｍＲＮＡヌクレオチド配列に正確にまたは実質的に対応するヌクレオチド配列を含むことを意味する。
【０１１９】
以下は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に関する配列表である。
【化１】
2019511924.tif 000029
【０１２０】
以下は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に関する配列表である。
【化２】
2019511924.tif 000030
【０１２１】
以下は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に関する配列表である。
【化３】
2019511924.tif 000031
【０１２２】
以下は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４に関する配列表である。
【化４】
2019511924.tif 000032
【０１２３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４に関する配列表中の各アミノ酸は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の基準に従って１文字として表されており、以下の良好に認識されている変換スキームに従い、３文字に変換することができる。
【表３】
2019511924.tif 000033
【０１２４】
以下は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に関する配列表である。
【化５】
2019511924.tif 000034
【０１２５】
図１に示されるように、解析されるデータセットに従う所定のマーカーの値（ｘ軸）に関してＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と同定されたマーカーは、薬物の投与後のＤＡＳ２８に対応する変化（ｙ軸）をもたらした。このマーカーは、薬物応答と正の関連を有すると決定された。相関係数は、−０．４４であると決定された。
【０１２６】
図２に示されるように、解析されるデータセットに従う所定のマーカーの値（ｘ軸）に関してＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２と同定されたマーカーは、薬物の投与後のＤＡＳ２８に対応する変化（ｙ軸）をもたらした。このマーカーは、薬物応答と負の関連を有すると決定された。相関係数は、＋０．４７であると決定された。
【０１２７】
図３に示されるように、解析されるデータセットに従う所定のマーカーの値（ｘ軸）に関してＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３と同定されたマーカーは、薬物の投与後のＤＡＳ２８に対応する変化（ｙ軸）をもたらした。このマーカーは、薬物応答と正の関連を有すると決定された。相関係数は、−０．３３であると決定された。
【０１２８】
図４に示されるように、解析されるデータセットに従う所定のマーカーの値（ｘ軸）に関してＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４と同定されたマーカーは、薬物の投与後のＤＡＳ２８に対応する変化（ｙ軸）をもたらした。このマーカーは、薬物応答と負の関連を有すると決定された。相関係数は、＋０．２５であると決定された。
【０１２９】
マーカーのセットをバリデートするために、本出願人らは、抗ＴＮＦ薬を使用した関節リウマチ患者に関する遺伝子発現マーカーのデータセットをさらに３つ得た。これらデータセットは、Ｌｅｑｕｅｒｒｅ（２００６）（実施例３参照）、Ｊｕｌｉａ（２００９）（実施例４参照）、およびＢｉｅｎｋｏｗｓｋａ（２００９）（実施例５参照）による論文に論述されたものであった。
【０１３０】
この３つのバリデーションデータセットを、メルクの解析またはそのサブセットから出現した最終的な変数のみを使用し、メルクのデータセットで使用したものと同じ手法を使用して解析した。これら変数の一部は、バリデーションデータセットでは利用できなかった。ＨＣＭＶマーカーは、いずれのバリデーションデータセットでも利用できなかった。ベースラインのＤＡＳ２８は、Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａでのみ利用可能であった。３つの発現マーカーのうち１つは、Ｌｅｑｕｅｒｒｅにおいて利用できなかった。３つのバリデーションセットはいずれも、プラセボ対象を有さなかった。以下の表は、作製したモデルのそれぞれにおいてどの変数を使用したかを示している。
【表４】
2019511924.tif 000035
【０１３１】
以下の表は、対応するデータセットに適用した、モデルのそれぞれの結果を示している。
【表５】
2019511924.tif 000036
【０１３２】
４つすべてのデータセットに関して、本明細書中記載のモデルの正確度は、論文で論述されているモデルの正確度よりも高く、説明変数の数は非常に少なかった。
【０１３３】
複数のマーカーがメルクのデータセットにおける最大の正確度を達成することに寄与したが、バリデーションセットのモデルのそれぞれは、単一の遺伝子発現マーカーのみを使用した（本出願人らのＢｉｅｎｋｏｗｓｋａのモデルは、ベースラインＤＡＳ２８スコアをも使用した）。単一のマーカーは、必ずしも３つすべてのデータセットで同じマーカーではなかった。これは、最終的な３つのマーカーのうち２つが、レスポンダーとノンレスポンダーとの識別において、類似して無関係に有効であるためであり得る。
【０１３４】
いずれもインフリキシマブの試験であるＬｅｑｕｅｒｒｅおよびＪｕｌｉａのデータセットでは、メルク、ＬｅｑｕｅｒｒｅおよびＪｕｌｉａのデータセットが、異なる対象の地理学を有し、ならびに当該アッセイにおいて８年の最新技術の発展期間の間に３つの異なる遺伝子発現アッセイ装置を使用したにもかかわらず、正確度はメルクのモデルと一致したままであった。Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａのデータセットでは、本出願人らのモデルの正確度は、９３．５％であったのに対し、メルクのデータセットでは９８．３％であった。これは、インフリキシマブだけではない、３つの抗ＴＮＦ薬物を含むＢｉｅｎｋｏｗｓｋａのデータセットによって説明され得る。
【０１３５】
多くの要因は、マーカーおよびモデルの妥当性を指摘するものであった。データセットを通して一貫した正確度は、マーカーが全般的有用性を有したことを示す。データの訓練、検証、および試験のサブセットを通して一貫した正確度は、モデルが、脆性である可能性が低いことを示している（同じ方法で作製されたデータでは破綻した）。メルクのデータセットにおける１つの変数は、プラセボ対治療であった。この変数は、仮説または強制算入のためではなく、その有用性のため出現した。メルクのデータセットから不可知的に出現した別の変数は、ＨＣＭＶウイルス株に関連しており、これは、関節炎に関与していると２０１３年のＭａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃの論文、および同様にＫｉｎｇ’ｓ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｃａｒｄｉｆｆ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐａｌｅｒｍｏ，  ａｎｄ  Ｔｕｂｉｎｇｅｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙからの共同研究者による２００９年のｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅの論文で言及されている。メルクのデータセットにおける５２，３７９の変数のうち、５つのみが最終的なモデルに出現し、これは、偽の曲線あてはめの可能性が低いことを表している。より小さなバリデーションデータセットのそれぞれに関するモデルでは、５つの変数のうちの１つまたは２つのみが必要であり、このことは、それらの変数のそれぞれが、その他とは独立して高い予測値を有することを示している。最終的なモデルのすべてが、倹約型であり（少数の変換から構成される）、偽の曲線あてはめの可能性が低いことを示している。視覚的なＸＹプロットをＤＡＳ２８の変化と比較して調べると、バイオマーカーのすべてが肉眼で識別可能なパターンを示したが、いずれの変数も、（概して特徴の選択に使用されている線形判別に対してそれらを目立たなくする非線形のパターンまたは異分散性による）相関により高くランク付けされないことに留意すべきである。本出願人らが発見したバイオマーカーはいずれも、４つの論文のいずれにも言及されていなかった。
【０１３６】
これらの結果のそれぞれを、以下の実施例にさらに詳細に説明する。
【０１３７】
実施例１
２０１４年に、メルクは、インフリキシマブに対する患者の応答に関する遺伝子発現マーカーの同定について、ＰＬＯＳ  Ｏｎｅに論文を公表した（ＭａｃＩｓａａｃ  ＫＤ，  Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ  Ｒ，  Ｋａｎｇ  Ｊ，  Ｌｏｂｏｄａ  Ａ，  Ｐｅｔｅｒｆｙ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｐｒｅ−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  １４−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ−Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ９（１２）：ｅ１１３９３７．  ｄｏｉ：  １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１３９３７参照）。この研究は、５９名の欧州の対象を含み（３０名のレスポンダーおよび２９名のノンレスポンダー）、このうちのそれぞれに関して、５２，３７８の遺伝子発現マーカー（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ２．０装置から）を、他のメタデータと共に収集した。レスポンダーは、ベースラインから１４週間後までの、１．２以上の２８関節による疾患活動性スコア（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ  ｏｆ  ２８  ｊｏｉｎｔｓ）（ＤＡＳ２８）の減少として定義した。
【０１３８】
ＤＡＳ２８を、ＲＡ疾患の活動性および治療に対する応答の指標として使用する。ＤＡＳ２８に含まれている関節は、（両側性の）：近位指節間関節（１０個の関節）、中手指節関節（１０）、手首（２）、肘（２）、肩（２）、および膝（２）である。これら関節を調べて、圧痛関節数（ＴＥＮ２８）および腫脹関節数（ＳＷ２８）の両方を計数する。さらに、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を測定する。また、罹患した人は、試験前の７日間の間での疾患活動性に関する主観的な評価（ＳＡ）を０〜１００の尺度で行う。ここで、０は「活動性なし」であり、１００は「最高の活動性の可能性がある」である。これらパラメータを用いて、ＤＡＳ２８を、
【数１７】
2019511924.tif 000037
として、計算する。
【０１３９】
ＭａｃＩｓａａｃの研究では、血液をベースラインで収集し、全血における全ゲノム転写を、マイクロアレイを使用して測定した。この試験のプライマリーエンドポイントは、血漿から滑膜へのガドリニウムベースの造影剤の移動速度定数（Ｋｔｒａｎｓ）を、ＭＲＩを使用して測定することにより決定した。セカンダリーエンドポイントは、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）による繰り返し臨床評価、およびＲＡＭＲＩＳ法による骨炎および滑膜炎の評価を含んだ。インフリキシマブは、プラセボと比較して、すべての来院時で、手首およびＭＣＰのＤＣＥ−ＭＲＩのＫｔｒａｎｓにおいてベースラインからの大きな減少を示した（Ｐ＜０．００１）。治療に特異的な１４週間でのＫｔｒａｎｓの変化に関連する遺伝子を同定するために、統計解析を行った。同定した２５６個の遺伝子を使用して、各患者内でそれらの対数表記を平均化することにより、遺伝子のシグネチャースコアを導いた。
【０１４０】
ＲＮＡを、製造社の指示に従い、ＰＡＸｇｅｎｅの血液試料（２．５ｍｌ）から単離した。単離した総ＲＮＡ試料を、増幅の前に、品質（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）および収量（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ）メトリクスに関してアッセイした。次に、品質管理（ＱＣ）を合格した５９個の試料を、ＮｕＧＥＮ  Ｏｖａｔｉｏｎ  ＷＢプロトコルを使用して増幅し、Ｒｏｓｅｔｔａ／Ｍｅｒｃｋ  Ｈｕｍａｎ  ＲＳＴＡ  Ｃｕｓｔｏｍ  Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ２．０マイクロアレイにハイブリダイズさせた。マイクロアレイのデータは、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓ  ａｒｃｈｉｖｅ（ＧＥＯ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＧＳＥ５８７９５）に寄託されている。
【０１４１】
ＱＣの解析を、治療の割り付け情報の非存在下で行った。バックグランドシグナルの平均、倍率、βアクチンおよびＧＡＰＤＨの３’：５’の比率、およびＭＡＳ５アルゴリズムを使用した「ｐｒｅｓｅｎｔ」と呼ばれる遺伝子の数を含むＱＣメトリクスを調べて、増幅およびＲＮＡの分解に関連する、潜在的にある技術的な品質の問題を評価した。問題のある試料は、同定されなかった。アレイのプローブ強度の正規化を、Ｒ／ＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒにおけるＲＭＡアルゴリズムを使用して行った。遺伝子発現パターンおよびそれらの変動の主成分分析を、試料の品質および処理パラメータの主成分に対してチェックした（ＱＣ）。第１の２つのＱＣの主成分が、発現データにおける変動のいくつかの主成分と有意に相関することが観察された。よって、さらなる解析の前に、ＲＭＡで正規化した発現データを、第１の２つのＱＣの主成分に対して各プローブセットのｌｏｇ２強度を回帰することによりトレンド除去した。
【０１４２】
プラセボ対象は、ＭａｃＩｓａａｃの研究において対象の４９％で構成された。著者らは、通常の最小二乗回帰を使用して、応答に関与する２５６のマーカーを同定した。正確度の数値は提供されなかった。メルクは、ＩＤ  ＧＳＥ５８７９５として、ＮＩＨウェブサイトで利用可能な遺伝子発現のデータセットを作製したが、これは、対象の人口統計値または他のメタデータを全く含まなかった。
【０１４３】
ＧＳＥ５８７９５のデータセットをダウンロードし、９８．３％の正確度（９６．７％の感受性および１００％の特異性）を伴う、レスポンダー対ノンレスポンダーを予測したモデルを作製した。このデータセットを解析し、モデルを、本質的にシグナルプロセッサの積み重ねであるアルゴリズムモデルを生じるソフトウェアを使用して作製した。各シグナルプロセッサは、線形変換、非線形変換、または離散変換であってもよく、単一または組み合わせた説明変数に関する演算子であり得る。このソフトウェアは、加速させた仮想生態系において、何万ものこれらモデルを発展させている。モデルの適合度、よって残存および普及は、問題の定義により管理される。よって、この処理は不可知であり、仮説または専門知識を必要としない。この手法は、大規模な次元性を扱い、かつ数百万もの利用可能な変数を一握りの数量に減らすことにより、モデル化される機構を支配している関係の性質を明らかにする。
【０１４４】
過剰適合を回避し、有用性が低い偽の変数の除去を支援するために、ソフトウェアは、データセットを、異なる目的に関するサブセットに分離した。たとえば、メルクのデータセットでは、ソフトウェアは、合計５９の対象の記録のうち３０を使用して、予測モデルの集団を発達させた。追加的な１５の記録を、単一の予測モデルのバリデーションおよび選択に使用した。次に、選択したモデルを、１４の記録の最終的なホールドアウトサンプルに対して試験して、それが新規の現実世界のデータを有することを確認した。
【０１４５】
以下の数学的演算子を使用して、モデルの命令を作製した。
【表６】
2019511924.tif 000038
【０１４６】
各ステップで、命令を、数学的手法として提供する。所定の命令における各レジスタ値（すなわちｒ［ｘ］）を、「表記」のカラムに提供されているインプットにより、または所定の命令に先行するステップにおけるレジスタ値の解により、提供する。たとえば、ステップ２の命令におけるｒ［０３］の値は、ステップ１のｒ［０３］の解により提供されている。所定のレジスタ値に関して複数の解が、先行するステップに現れる場合、所定のレジスタの解は、最も直前のステップの所定のレジスタの解を使用する。たとえば、ｒ［０５］の解がステップ５および６で提供される場合、ステップ８の命令におけるｒ［０５］の値は、ステップ５の解よりもステップ６のｒ［０５］の解により提供される。
【０１４７】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含むことができる。
【表７】
2019511924.tif 000039
【０１４８】
一部の実施形態では、ｒ［００］≧０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができ、ｒ［００］＜０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、上記の最後の演算の後、上記のモデルは、命令を含むステップをさらに含むことができる：ｒ［００］≧０である場合、その結果、対象は、候補の治療に対して応答を有する（すなわち、レスポンダーである）；ｒ［００］＜０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）。
【０１４９】
閾値の０と比較した、応答値ｒ［００］は、ＤＡＳ２８スコアの予測される減少による、候補の治療に対する対象の応答性を示す。このモデルで使用される「応答」は、ベースラインから１４週間後までの１．２超のＤＡＳ２８の減少として定義されている。
【０１５０】
本明細書中記載されている上記のおよびすべての他のモデルに関して、同等の結果を伴う代替的なモデルもまた、企図されている。モデルのバリエーションを作製することができ、それも同等の結果を提供すると認識される。所定のいずれかのインプット（たとえばマーカー）のセットに関して、代替モデルは、たとえ代替モデルが（ｉ）同じステップを異なる順序で行い、（ｉｉ）異なる命令を使用し、（ｉｉｉ）異なる定数を使用し、（ｉｖ）ステップのうちの１つもしくは複数を省略し、および／または（ｖ）ステップに加えて１つまたは複数のステップを含む場合であっても、所定のモデルの結果と同等である結果を達成することができる。たとえば、所定のモデルと比較して、代替モデルは、ステップのうちの１つまたは複数の省略、追加、および／または修正を含むことができ、マーカーにより定義された所定のインプットのセットに関して同等の結果をもたらすことができる。対象により定義されていないインプット（たとえば定数）を変化させると対応する命令が変化して、同等の結果をもたらすことができる。対象により定義されているインプット（たとえば試料由来のマーカー）を拡大するか、または異なるように測定すると、対応する命令が変化して、同等の結果をもたらすことができる。このようなバリエーションは、中でも、所定のモデルにより企図されており、少なくとも結果に関しては所定のモデルと同等であると考えられている。２つのモデルの結果は、いずれかの所定の対象に関して、最終的な値または決定（たとえばｒ［００］に関連）が２つのモデルの間で同じである場合、「同等」である。２つのモデルの結果は、対象の集団に関して、最終的な値または決定（たとえばｒ［００］に関連）が、集団のメンバーの少なくとも９９％、少なくとも９５％、および／または少なくとも９０％に関して同じである場合、「実質的に同等」である。
【０１５１】
実施例２
実施例１のモデルとほぼ同じ正確度を有する代替モデルは、ＨＣＭＶマーカーの代わりに、ベースラインのＤＡＳ２８の測定を使用した。代替モデルを、実施例１に使用したものと同じデータセット（ＧＳＥ５８７９５データセット）に基づき作製した。
【０１５２】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表８】
2019511924.tif 000040
【０１５３】
一部の実施形態では、ｒ［００］≧０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができ、ｒ［００］＜０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、上記の最後の演算の後、上記のモデルは、命令を含むステップをさらに含むことができる：ｒ［００］≧０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）；ｒ［００］＜０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）。
【０１５４】
閾値０と比較した、応答値ｒ［００］は、ＤＡＳ２８スコアの予測される減少による、候補の治療に対する対象の応答性を示す。このモデルで使用される「応答」は、ベースラインから１４週間後までの、１．２超のＤＡＳ２８の減少として定義されている。
【０１５５】
実施例３
マーカーのセットをバリデートするために、本出願人らは、Ｌｅｑｕｅｒｒｅ  Ｔ、Ｇａｕｔｈｉｅｒ−Ｊａｕｎｅａｕ  Ａ−Ｃ、Ｂａｎｓａｒｄ  Ｃらに論述されている、抗ＴＮＦ薬を使用した関節リウマチに関する遺伝子発現マーカーの追加的なデータセットを得た。白血球細胞における遺伝子のプロファイリングは、関節リウマチにおけるインフリキシマブの応答性を予測するものである（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ．  ２００６；８（４）：Ｒ１０５．  ｄｏｉ：１０．１１８６／ａｒ１９９０）。
【０１５６】
Ｌｅｑｕｅｒｒｅでは、毎週のメトトレキサート療法に抵抗性であった活動性の高い疾患（疾患活動性スコア２８＞５．１）を有する３３名の患者に、ベースライン、２週目および６週目、およびその後は８週間ごとに、インフリキシマブを投与した。疾患活動性スコア２８＝１．２への変化が３ケ月で得られた場合、患者をレスポンダーに分類した。単核細胞のＲＮＡを、レスポンダーおよびノンレスポンダーから、ベースラインおよび３か月目で収集した。ベースラインのＲＮＡを、１０，０００個の非冗長ヒトｃＤＮＡのマイクロアレイにハイブリダイズさせた。６名のレスポンダーおよび７名のノンレスポンダーにおいて、マイクロアレイ解析により同定した４１のｍＲＮＡを、治療に対する応答の関数として表し、教師なしの階層的クラスタリングにより、これらレスポンダーはノンレスポンダーから完璧に分離された。ｑＲＴ−ＰＣＲにより測定された、これら４１の転写物のうち２０の情報性を、他の２０名の患者で再度評価した。これら２０の転写物のレベルの組み合わせにより、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔの手法で２０名の患者から１６名が９０％の感受性および７０％の特異性で適切に分類され、８つの転写物のみのセットが、２０名中１８名の患者を適切に分類した。
【０１５７】
フィコール・ハイパックでの遠心分離により、ＰＢＭＣを静脈血から単離し、総ＲＮＡを、標準的なフェノール／クロロホルムの手法により抽出し、品質を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＵＳＡ）で制御し、さらに使用するまで−８０℃で凍結した。任意の内部標準を、３名の健常なドナーから採取したＰＢＭＣ由来の総ＲＮＡの混合物から作製した。オリゴｄＴによってプライミングしたポリ（Ａ）ｍＲＮＡを、［α３３Ｐ］ｄＣＴＰで標識し、得られた標識ｃＤＮＡを直ちにハイブリダイゼーションに使用した。
【０１５８】
相補的ＤＮＡプローブを、肝臓に限定される発現を伴う遺伝子（プローブの１０％）、ならびに一部の（５０％）または多くの非肝臓組織（４０％）における広い発現と共に肝臓での発現を伴う遺伝子に対応する、肝臓における組織選択的発現に基づいて選択した。すべてのアレイを、ｃＤＮＡプローブの単一のバッチから作製した。すべてのＲＮＡ試料を、個別のアレイに少なくとも２回ハイブリダイズさせた。必要な場合はいつでも、ｃＤＮＡプローブの配列を、ＡＢＩ３１００キャピラリーシーケンサー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＰＬＥＲＡ−Ｆｒａｎｃｅ，  Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ，  Ｆｒａｎｃｅ）で制御した。ｍＲＮＡのリアルタイムの定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、および１８ＳＲＮＡの量による正規化を、記載されるように２回の反復実験で行った。
【０１５９】
ＸＤｏｔｓＲｅａｄｅｒソフトウェアバージョン１．８（ＣＯＳＥ，  Ｌｅ  Ｂｏｕｒｇｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ）を用いた画像解析、ノイズおよびスポットのバックグラウンドの減算、ならびに画像あたりすべてのシグナルの中央値による画像の正規化を、既に詳述されているように正確に行った。少なくとも２つのハイブリダイゼーションが正のシグナルを提供した場合、転写物は発現されたと考えられた。得られた正規化した値を、有意に調節されたｍＲＮＡ、すなわち、ハイブリダイゼーションあたり検出されたあらゆるｍＲＮＡから計算した漏斗型の信頼区間（ｐ＜０．０５）を使用して、２つの試料の間の２つ以上の比較で異なった量を有するｍＲＮＡの選択に使用した。これによって偽発見率は、調節されたｍＲＮＡの総数の１０％未満である。統計解析を、Ｒソフトウェアを用いて行った。ＴＩＧＲ  Ｍｕｌｔｉｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔビューア（Ｔｍｅｖバージョン２．２）を、＜１％で設定した偽発見率による判別転写物の同定のため、内積の平均および完全連結法のオプションを使用する教師なしの階層的クラスタリング（ＨＣ）、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔクロスバリデーション、および教師あり統計ツールのマイクロアレイ有意差解析（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ）（ＳＡＭ）に関して使用した。本出願人らの臨床データおよび実験データについての情報は、マイクロアレイ実験に関する最小限の情報に関する勧告（ＭＩＡＭＥ）に従い、生データは、ＧＥＯリポジトリに寄託されている（寄託番号ＧＳＥ３５９２）。
【０１６０】
Ｌｅｑｕｅｒｒｅのバリデーションデータセットを、メルクのデータセットで使用したものと同じ手法を使用し、メルクの解析またはそのサブセットから出現した最終的な変数のみを使用して（実施例１および２参照）、解析した。メルクのデータセット由来の発現マーカーのうちの１つは、Ｌｅｑｕｅｒｒｅで利用できなかった。Ｌｅｑｕｅｒｒｅのデータセットは、プラセボの対象を有していなかった。
【０１６１】
一部の実施形態では、対象が候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表９】
2019511924.tif 000041
【０１６２】
一部の実施形態では、ｒ［００］≧０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができ、ｒ［００］＜０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、上記の最後の演算の後、上記のモデルは、命令を含むステップをさらに含むことができる：ｒ［００］≧０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）；ｒ［００］＜０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）。
【０１６３】
閾値０と比較した、応答値ｒ［００］は、ＤＡＳ２８スコアの予測される減少による、候補の治療に対する対象の応答性を示す。このモデルで使用される「応答」は、ベースラインから１４週間後までの、１．２超のＤＡＳ２８の減少として定義されている。
【０１６４】
実施例４
マーカーのセットをバリデートするために、本出願人らは、Ｊｕｌｉａ  Ａ，  Ｅｒｒａ  Ａ，  Ｐａｌａｃｉｏ  Ｃ，  Ｔｏｍａｓ  Ｃ，  Ｓａｎｓ  Ｘ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ａｎ  Ｅｉｇｈｔ−Ｇｅｎｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ４（１０）：ｅ７５５６．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００７５５６に論述されている、抗ＴＮＦ薬を使用した関節リウマチの患者に関する遺伝子発現マーカーの追加的なデータセットを得た。
【０１６５】
Ｊｕｌｉａでは、マイクロアレイ遺伝子発現解析を、インフリキシマブ治療を開始したＲＡ患者由来の全血ＲＮＡ試料で行った（ｎ＝４４）。インフリキシマブに対する臨床応答を、ＥＵＬＡＲ基準を使用して１４週目に決定した。血液細胞集団を、ベースライン、治療の２週目、および１４週目に、フローサイトメトリーを使用して決定した。完全なクロスバリデーションおよび繰り返し無作為サンプリングを使用して、８つの遺伝子の予測モデルを同定した（９６．６％：Ｌｅａｖｅ  Ｏｎｅ  Ｏｕｔの予測正確度、Ｐ＝０．０００１）。ＲＡ患者の独立したバリデーションセットにこのモデルを適用して、Ｊｕｌｉａは、８５．７％の予測正確度を推定した（７５〜１００％、９５％ＣＩ）。
【０１６６】
全ゲノムの遺伝子発現解析を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｈｕｍａｎ−６  ｖ１  Ｂｅａｄｃｈｉｐアレイシステム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を使用して行った。このマイクロアレイプラットフォームは、ビーズベースのシステムに固定した５０量体のＤＮＡプローブを使用して、４７，０００超の転写物の遺伝子発現レベルを測定する。マイクロアレイのデータを獲得すると同時に、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｂｅａｄｃｈｉｐの更新版を起動した。この新規のバージョンは、主に、ＲｅｆＳｅｑデータベースに属していないいくつかのプローブの配列の再設計を含むものであった。マイクロアレイ解析は、なおも有効であると認められたプローブのみに限定した（Ｉｌｌｕｍｉｎａ社内データ）。
【０１６７】
品質の良好な血液のＲＮＡのみ（すなわち、２に近い２８Ｓ／１８Ｓ比、ＲＩＮ（ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  Ｎｕｍｂｅｒ）８）を、次にＩｌｌｕｍｉｎａ遺伝子発現アッセイを使用して処理した。ビオチン標識ｃＲＮＡを、Ｓｅｎｔｒｉｘの全ゲノムビーズチップにハイブリダイズさせ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＢｅａｄＳｔａｔｉｏｎ  ５００ｘでスキャンした。生の強度データを、ＢｅａｄＳｔｕｄｉｏソフトウェアバージョン１．４．０２（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を使用し、デフォルトのプローブ正規化およびバックグランド減算法を使用して、スキャンしたアレイから得た。統計解析を、オープンソースの統計上の環境「Ｒ」および関連するＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒのゲノム解析用のプロジェクトライブラリーを使用して、行った。
【０１６８】
Ｌｏｇ２変換した強度の値を、ａｆｆｙパッケージで実行されるＱｕａｎｔｉｌｅ正規化法を使用して正規化した。正規化したデータの品質管理解析により、外れ値の遺伝子発現プロファイルを同定し、これをさらなる解析から除外した。正規化したデータを解析する前に、情報価値のない遺伝子を排除するために、フィルタリングステップを行った。すべての遺伝子発現の値が、全体の遺伝子発現の値の最少の５パーセンタイル下であったプローブを発現なしとみなし、廃棄した（ｎ＝４１５０）。低い可変性（変動係数０．０３、ｎ＝１４，７０１）を有するプローブも、除外した。すべてのマイクロアレイデータは、ＭＩＡＭＥのガイドラインに従うものであり、ＧＥＯのデータベースの参照番号ＧＳＥ１２０５１を通じて利用可能である。
【０１６９】
Ｊｕｌｉａの検証データセットを、メルクのデータセットで使用したものと同じ手法を使用して、メルクの解析またはそのサブセットから出現した最終的な変数（実施例１および２参照）のみを使用して解析した。これら変数の一部は、バリデーションデータセットで利用できなかった。ＨＣＭＶマーカーは、Ｊｕｌｉａのデータセットでは利用できなかった。３つの発現マーカーのうち、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３のみがＪｕｌｉａで利用可能であった。Ｊｕｌｉａのデータセットは、プラセボの対象を有さなかった。
【０１７０】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対する応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１０】
2019511924.tif 000042
【０１７１】
一部の実施形態では、ｒ［００］≧０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができ、ｒ［００］＜０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、上記の最後の演算の後、上記のモデルは、命令を含むステップをさらに含むことができる：ｒ［００］≧０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）；ｒ［００］＜０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）。
【０１７２】
閾値０と比較した、応答値ｒ［００］は、ＤＡＳ２８スコアの予測される減少による、候補の治療に対する対象の応答性を示す。このモデルで使用される「応答」は、ベースラインから１４週間後までの、１．２超のＤＡＳ２８の減少として定義されている。
【０１７３】
実施例５
マーカーのセットを検証するために、本出願人らは、Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａに論述されるように、抗ＴＮＦ薬を使用した関節リウマチ患者に関する遺伝子発現のマーカーの追加的なデータセットを得た。
【０１７４】
Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａでは、解析手法の収束するランダムフォレスト（ＣＲＦ）法を、４つの異なるデータセットを解析することにより評価した。第１のセットは、抗ＴＮＦの治療の前に収集した、関節リウマチ患者由来の全血の転写プロファイル、およびその後の治療に対する応答を含むものであった。このセットでは、ＣＲＦは、８９％の正確度で、治療に対して応答を予測する８つの転写物を同定した。また、Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａは、以前に公表された３つの発現データセットの解析にＣＲＦを適用した。すべてのセットで、Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａは、選択および分類を特徴づけるために、ＣＲＦおよび再帰的なサポートベクターマシン（ＲＳＶＭ）の手法を比較した。
【０１７５】
患者の血液試料を、前処理としてＰＡＸｇｅｎｅのチューブに収集した。全血のＲＮＡを抽出し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ｈｇｕ１３３ｐｌｕｓ２チップ上で標準的なプロトコルを使用してプロファイリングした。活動性疾患を有し、ＴＮＦ阻害療法を受けていない関節リウマチの患者が、この試験に参加した。ＴＮＦ阻害療法に対する応答を、治療から１４週間後に評価した。ＥＵＬＡＲの分類に従い、２４名の患者が、レスポンダーと分類され、２２名がノンレスポンダーと分類された。これらのデータは、ＮＣＢＩのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）のデータベースから利用可能であり、寄託番号ＧＳＥ１５２５８を有する。
【０１７６】
遺伝子発現を、ＧＣＲＭＡの正規化から開始して解析した。ＡｂＣｏＮのトレーニングセット由来の転写物を、最初に、同一の表現型群由来の試料の少なくとも５０％に存在すると考えられる転写物まで低減させた。第２に、疾患の進行に関するスコアと有意に相関した転写物のみを選択した。有意性を、再度のサンプリングおよび並べ替えを使用して評価した。第３に、レスポンダー、ノンレスポンダー、および健常な対照の群の間で有意に異なる転写物のみを考慮した。最後および最終的なステップでは、高い発現を有し、ＥＮＴＲＥＺのデータベースで既知の遺伝子を表す転写物のみを選択した。すべての解析を、ＲおよびＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒからのパッケージを使用して行った。
【０１７７】
Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａのバリデーションデータセットを、メルクの解析またはそのサブセットから出現した最終的な変数のみを使用して（実施例１および２参照）、メルクのデータセットで使用した同じ手法を使用して解析した。これら変数の一部は、バリデーションデータセットで利用できなかった。ベースラインのＤＡＳ２８は、Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａで利用できた。ＨＣＭＶマーカーは、Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａのデータセットで利用できなかった。３つの発現マーカーのうち、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３のみがＢｉｅｎｋｏｗｓｋａで利用可能であった。Ｂｉｅｎｋｏｗｓｋａのデータセットはプラセボの対象を有さなかった。
【０１７８】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対する応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１１】
2019511924.tif 000043
【０１７９】
一部の実施形態では、ｒ［００］≧０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができ、ｒ［００］＜０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、上記の最後の演算の後、上記のモデルは、命令を含むステップをさらに含むことができる：ｒ［００］≧０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）；ｒ［００］＜０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）。
【０１８０】
閾値０と比較した、応答値ｒ［００］は、ＤＡＳ２８スコアの予測される減少による、候補の治療に対する対象の応答性を示す。このモデルで使用される「応答」は、ベースラインから１４週間後までの、１．２超のＤＡＳ２８の減少として定義されている。
【０１８１】
実施例６
より一般化した予測アルゴリズムを作製するために、１つのデータセットまたは複数のデータセットを正規化することができ、該当する場合、単一のデータセットにまとめることができる。次に予測アルゴリズムを、正規化したデータセットに基づき作製する。
【０１８２】
限定するものではないが、標準得点、スチューデントのｔ統計値、スチューデント化残差、標準化モーメント、変動係数、およびスケーリングを含む、データセットを正規化するために使用され得る様々な方法が存在する。たとえば、範囲または中心性を標準化するいずれかの正規化方法は、一般化したアルゴリズムの作製を支援することができる。以下のアルゴリズムでは、本出願人らは、アルゴリズムにおける名前のない第１のステップをＮｏｒｍ（ｘ）と表示される関数（式中、ｘは、正規化された変数であり、Ｎｏｒｍは選択された正規化演算である）と考えることができる。よって、以下のアルゴリズムは、アルゴリズムで使用されるあらゆる変数に関する前置き演算（ｐｒｅｆａｃｉｎｇ  ｏｐｅｒｅｔａｉｏｎ）Ｎｏｒｍ（ｘ）を有すると考えることができる。次に、正規化した変数を、示されるようにインプットとして使用する。
【０１８３】
以下のアルゴリズムを、正規化したデータセットにおいて作製した。一部の実施形態では、アルゴリズムを、単一の正規化したデータセットに関して作製した。他の実施形態では、アルゴリズムを、２つ以上のデータセットを同じ方法で正規化し、次に、これらデータセットを１つのデータセットにまとめることにより、作製した。
【０１８４】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１２】
2019511924.tif 000044
【０１８５】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１３】
2019511924.tif 000045
【０１８６】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１４】
2019511924.tif 000046
【０１８７】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１５】
2019511924.tif 000047
【０１８８】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１６】
2019511924.tif 000048
【０１８９】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１７】
2019511924.tif 000049
【０１９０】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１８】
2019511924.tif 000050
【０１９１】
一部の実施形態では、対象が、候補の治療に対して応答を有するかどうかを決定するためのモデルは、以下のステップを含み得る。
【表１９】
2019511924.tif 000051
【０１９２】
一部の実施形態では、ｒ［００］≧０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができ、ｒ［００］＜０である場合、対象が候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、上記の最後の演算の後、上記のモデルのうちのいずれか１つは、命令を含むステップをさらに含むことができる：ｒ［００］≧０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）；ｒ［００］＜０である場合、対象は、候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）。一部の実施形態では、閾値０と比較した、応答値ｒ［００］は、ＤＡＳ２８スコアの予測される減少による、候補の治療に対する対象の応答性を表す。上記のモデルのいずれかで使用されるように、一部の実施では、「応答」は、ベースラインから１４週間後までの、１．２超のＤＡＳ２８の減少として定義されている。
【０１９３】
他の実施形態では、ｒ［００］が、抗ＴＮＦ治療に応答する試料対象（複数可）の平均値と、抗ＴＮＦ治療に応答しない試料対象（複数可）の平均値との間の数である場合、対象が、候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、所定のデータセットの、抗ＴＮＦ治療に対する試料対象の応答性は公知である。上記のモデルのいずれかを使用して、データセットにおける各試料対象に関するｒ［００］を計算してもよい。抗ＴＮＦ治療に応答する試料対象（複数可）に関するｒ［００］の平均値であるｒ［００］’を計算してもよい。同様に、抗ＴＮＦ治療に応答しない試料対象（複数可）に関するｒ［００］の平均値であるｒ［００］’’を計算してもよい。抗ＴＮＦ治療に対する応答性を決定すべき対象では、対象のｒ［００］がｒ［００］’とｒ［００］’’との間の数である場合、対象が、候補の治療に対する応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができる。例として、ｒ［００］’が０．５であり、ｒ［００］’’が−０．６である場合、閾値は、−０．６と０．５との間のいずれかの数であり得る。閾値は−０．３であってもよい。対象に関するｒ［００］が−０．１である場合、対象は、抗ＴＮＦ治療に応答すると、予測することができる。
【０１９４】
一部の実施形態では、閾値を超えることは、閾値から抗ＴＮＦの治療に応答する試料対象の応答値の平均値に向かって移動することを表す。上記の例を使用すると、−０．１が−０．３から０．５までを移動する場合、−０．１は−０．３の閾値を超えている。
【０１９５】
一部の実施形態では、ｒ［００］が閾値を超えると、対象が、候補の治療に対して応答を有する（すなわちレスポンダーである）と決定することができ、ｒ［００］が閾値を超えない場合、対象が、候補の治療に対して応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）と決定することができる。たとえば、上記の最後の演算の後に、上記のモデルのうちのいずれか１つは、命令を含むステップをさらに含むことができる。ｒ［００］が閾値を超える場合、対象は候補の治療に対して応答を有し（すなわちレスポンダーであり）、ｒ［００］が閾値を超えない場合、対象は、候補の治療に対する応答を有さない（すなわちノンレスポンダーである）。
【０１９６】
治療
一部の実施形態では、アンタゴニストを、約１ケ月の期間以内に１回から４回の投与頻度で投与する。アンタゴニストは、２から３用量を投与することができる。さらに、アンタゴニストは、約２〜３週間の期間内に投与することができる。
【０１９７】
一部の実施形態では、抗ＴＮＦは、ＲＡを治療するための他のいずれかの薬物を伴わずに投与されている。一部の実施形態では、本方法は、第１の薬物である抗ＴＮＦと共に１つまたは複数の第２の薬物の有効量を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、この薬物は、任意に、抗α４（ａｎｔｉ−ａｌｐｈａ４）、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、キネレット（ｋｉｎａｒｅｔ）、エファリズマブ、オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、抗ＲＡＮＫＬ（抗ＮＦＫＢ活性化受容体リガンド）、ＲＡＮＫ−ＦＣ（抗ＮＦＫＢ活性化受容体−ＦＣ）、パミドロン酸、アレンドロン酸、アクトネル、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロン酸、ＭＴＸ、アズルフィデン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、ＳＳＺ、プレドニゾロン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、プレドニゾン、およびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される
【０１９８】
一部の実施形態では、投与開始から少なくとも３ケ月後に、投与前のベースラインと比較して、骨および軟部組織関節の損傷の低減を測定する、造影試験（Ｘ線検査および／またはＭＲＩ）を行い、投与したアンタゴニストの量は、関節の損傷の低減の達成に有効である。
【０１９９】
システム
図５は、主題の技術の様々な実施形態に係るシステム１００の簡略図である。システム１００は、ネットワーク１０４を介して１つまたは複数のサーバコンピュータ装置１０６（たとえばサーバ１０６ａおよび１０６ｂ）と通信する１つまたは複数のリモートクライアント装置１０２（たとえばクライアント装置１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃ、１０２ｄ、および１０２ｅ）を含み得る。一部の実施形態では、クライアント装置１０２は、ネットワーク１０４上でのサーバ１０６との通信に基づき、１つまたは複数のアプリケーションを行うように構成されている。一部の実施形態では、サーバ１０６は、ネットワーク１０４上でのクライアント装置１０２との通信に基づき、１つまたは複数のアプリケーションを行うように構成されている。一部の実施形態では、サーバ１０６は、クライアント１０２でアクセスされ、制御され得る１つまたは複数のアプリケーションを行うように構成されている。たとえば、ユーザは、クライアント装置１０２で、ネットワーク１０４上のサーバ１０６で行うアプリケーションにアクセスして制御するために、ウェブブラウザを使用してもよい。一部の実施形態では、サーバ１０６は、リモートセッション（たとえばリモートデスクトップセッション）を可能にするように構成されており、ユーザは、クライアント装置１０２からサーバ１０６上にログインすることにより、サーバ１０６上のアプリケーションおよびファイルにアクセスすることができる。このような接続は、ウィンドウズ（登録商標）をベースとするサーバ上のリモートデスクトッププロトコル（ＲＤＰ）などのいくつかの周知の技術のいずれかを使用することにより、確立することができる。
【０２００】
限定ではなく例示の手段として、一部の実施形態では、サーバ側（ローカル装置としてサーバを処理し、リモート装置としてクライアント装置を処理する）の観点から述べると、サーバアプリケーションは、サーバ１０６で実行される（または行われる）。リモートクライアント装置１０２は、リモートクライアント装置１０２固有のディスプレイ上にサーバアプリケーションの表示を受信し、表示し得るが、リモートクライアント装置１０２は、リモートクライアント装置１０２でサーバアプリケーションを実行しない（行わない）。クライアント側の観点（リモート装置としてサーバを処理し、ローカル装置としてクライアント装置を処理）から別の言い方をすれば、リモートアプリケーションは、リモートサーバ１０６で実行される（または行われる）。
【０２０１】
限定ではなく例示の手段として、一部の実施形態では、クライアント装置１０２は、デスクトップコンピュータ、携帯電話、ラップトップコンピュータ、ネットブックコンピュータ、タブレット、シンクライアント装置、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、ポータブルコンピューティングデバイス、および／またはプロセッサを備えた適切な装置を表し得る。一例では、クライアント装置１０２は、スマートフォン（たとえばｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｉｄ  ｐｈｏｎｅ、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙなど）である。特定の構成では、クライアント装置１０２は、オーディオプレイヤー、ゲーム機、カメラ、カムコーダー、グローバル・ポジショニング・システム（ＧＰＳ）レシーバー、テレビセットトップボックス、オーディオ機器、ビデオ装置、マルチメディアデバイス、および／またはリモートサーバとの接続を支持できる装置を表すことができる。一部の実施形態では、クライアント装置１０２は、携帯可能である。一部の実施形態では、クライアント装置１０２は固定することができる。特定の実施形態では、クライアント装置１０２は、少なくともプロセッサおよびメモリを有する装置であり得、ここでクライアント装置１０２のメモリの総量は、サーバ１０６におけるメモリの総量よりも少ない可能性がある。一部の実施形態では、クライアント装置１０２は、ハードディスクを有さない。一部の実施形態では、クライアント装置１０２は、サーバ１０６が担持するディスプレイよりも小さなディスプレイを有する。一部の態様では、クライアント装置１０２は、１つまたは複数のクライアント装置を有してもよい。
【０２０２】
一部の実施形態では、サーバ１０６は、コンピュータ、ラップトップコンピュータ、コンピューティング装置、仮想機械（たとえば、ＶＭｗａｒｅ（登録商標）の仮想マシン）、デスクトップセッション（たとえばマイクロソフトのターミナルサーバ）、公表されているアプリケーション（たとえばマイクロソフトのターミナルサーバ）、および／またはプロセッサを備えた適切な装置を表してもよい。一部の実施形態では、サーバ１０６は、固定することができる。一部の実施形態では、サーバ１０６は、携帯可能である。特定の構成では、サーバ１０６は、クライアント装置を表すことができるいずれかの装置であり得る。一部の実施形態では、サーバ１０６は、１つまたは複数のサーバを含んでもよい。
【０２０３】
一部の実施形態では、第１の装置は、第１の装置が第２の装置に直接接続されていない場合、第２の装置とリモート接続している。一部の実施形態では、第１のリモート装置は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、および／または他のネットワークなどの通信ネットワーク上で、第２の装置と接続してもよい。
【０２０４】
クライアント装置１０２およびサーバ１０６が、互いにリモート接続している場合、クライアント装置１０２は、たとえばモデム接続、イーサネット（登録商標）を含むＬａｎ接続、またはＤＳＬ、ケーブル（Ｃａｂｌｅ）、Ｔ１、Ｔ３、光ファイバ（Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃｓ）、Ｗｉ−Ｆｉを含むブロードバンドＷＡＮ接続、および／またはＧＳＭ（登録商標）、ＧＰＲＳ、３Ｇ、４Ｇ、４Ｇ  ＬＴＥ、ＷｉＭａｘを含むモバイルネットワーク接続、または他のネットワーク接続を介して、ネットワーク１０４上でサーバ１０６と接続してもよい。ネットワーク１０４は、ＬＡＮネットワーク、ＷＡＮネットワーク、無線ネットワーク、インターネット、イントラネット、および／または他のネットワークとすることができる。ネットワーク１０４は、クライアント装置および／またはサーバの間のデータを中継するための１つまたは複数のルータを含んでもよい。ネットワーク上のリモート装置（たとえばクライアント装置、サーバ）は、限定するものではないが、インターネットプロトコル（ＩＰ）アドレス、インターネット名、ウィンドウズ・インターネット・ネーミング・サービス（ＷＩＮＳ）の名称、ドメイン名、および／または他のシステムの名称などの、対応するネットワークアドレスにより提示されてもよい。これらは、１つの装置が別の装置にどのように接続し得るかに関する一部の例を例示するものであるが、主題の技術はこれらの例に限定されていない。
【０２０５】
主題の技術の特定の実施形態では、用語「サーバ」および「リモートサーバ」は、一般的に、クライアント装置に関して同義語として使用されており、用語「リモート」は、たとえばネットワーク接続（複数可）を通して、サーバが他の装置（複数可）と接続していることを表し得る。
【０２０６】
主題の技術の特定の実施形態では、用語「クライアント装置」および「リモートクライアント装置」は、一般的に、サーバに関して同義語として使用されており、用語「リモート」は、クライアント装置が、たとえばネットワーク接続（複数可）を通して、サーバ（複数可）と接続していることを表し得る。
【０２０７】
一部の実施形態では、「クライアント装置」は、場合により、クライアントを表してもよく、またはその逆でもよい。同様に、「サーバ」は、場合により、サーバ装置またはサーバコンピュータ、または同様の文言を表し得る。
【０２０８】
一部の実施形態では、用語「ローカル」および「リモート」は、関連した用語であり、クライアント装置は、クライアント装置がクライアント側またはサーバ側から描写されているかどうかに応じて、それぞれ、ローカルクライアント装置またはリモートクライアント装置と呼ばれ得る。同様に、サーバは、サーバがサーバ側またはクライアント側から描写されているかどうかに応じて、それぞれ、ローカルサーバまたはリモートサーバと呼ばれ得る。さらに、サーバ上で行われているアプリケーションは、サーバ側から描写されている場合は、ローカルアプリケーションと呼ばれ得て、クライアント側から描写されている場合はリモートアプリケーションと呼ばれ得る。
【０２０９】
一部の実施形態では、クライアント側に配置されている装置（たとえば、クライアント装置（複数可）に直接接続された装置、または有線もしくは無線を使用して互いに接続した装置）は、クライアント装置に関するローカル装置、およびサーバに関するリモート装置と呼ばれ得る。同様に、サーバ側に配置された装置（たとえばサーバ（複数可）に直接接続された装置、または有線もしくは無線を使用して互いに接続された装置）は、サーバに関するローカル装置、およびクライアント装置に関するリモート装置と呼ばれ得る。
【０２１０】
図６は、図５のクライアント装置１０２および／またはサーバ１０６がそれによって実行され得る例示的なコンピュータシステム２００を例示しているブロック図である。特定の実施形態では、コンピュータシステム２００は、専用のサーバの、または別のエントリに統合された、または複数のエントリを通して分布された、ハードウェア、またはソフトウェアおよびハードウェアの組み合わせを使用して実行され得る。
【０２１１】
コンピュータシステム２００（たとえばクライアント１０２およびサーバ１０６）は、情報を伝達するためのバス２０８または他の通信機構、および情報を処理するためのバス２０８と接続したプロセッサ２０２を含む。例として、コンピュータシステム２００は、１つまたは複数のプロセッサ２０２によって実行され得る。プロセッサ２０２は、汎用マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、コントローラ、状態機械、ゲーテッドロジック、別々のハードウェアの構成要素、および／または計算もしくは他の情報操作を行うことができる他のいずれかの適切な実体であってもよい。
【０２１２】
コンピュータシステム２００は、ハードウェアに加えて、プロセッサ２０２により実行される情報および命令を保存するためのバス２０８に接続された、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、フラッシュメモリ、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、プログラム可能な読み出し専用メモリ（ＰＲＯＭ）、消去可能ＰＲＯＭ（ＥＰＲＯＭ）、レジスタ、ハードディスク、リムーバブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、および／または他のいずれかの適切な記憶装置などの、含まれているメモリ２０４に保存されている、当該コンピュータプログラムに関する実行環境を作製するコード、たとえば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステムまたはそれらのうちの１つもしくは複数の組み合わせを構成するコードを含むことができる。プロセッサ２０２およびメモリ２０４は、専用論理回路で補うことができ、またはこの論理回路に組み込むことができる。
【０２１３】
命令は、メモリ２０４に保存され、１つまたは複数のコンピュータプログラム製品、すなわち、コンピュータシステム２００の演算による実行、またはコンピュータシステム２００の演算を制御するための実行、および、限定するものではないが、データ指向型言語（たとえばＳＱＬ、ｄＢａｓｅ）、システム言語（たとえばＣ、Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ−Ｃ、Ｃ＋＋、アセンブリ）、アーキテクチャ言語（たとえばＪａｖａ（登録商標）、．ＮＥＴ）、および／またはアプリケーション言語（たとえばＰＨＰ、Ｒｕｂｙ、Ｐｅｒｌ、Ｐｙｔｈｏｎ）などのコンピュータ言語を含む、当業者に周知であるいずれかの方法による実行のための、コンピュータ可読媒体上に暗号化されたコンピュータプログラム命令の１つまたは複数のモジュールにおいて実行され得る。また、命令は、アレイ言語（ａｒｒａｙ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、アスペクト指向言語（ａｓｐｅｃｔ−ｏｒｉｅｎｔｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、アセンブリ言語、オーサリング言語（ａｕｔｈｏｒｉｎｇ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、コマンドラインインタフェース言語（ｃｏｍｍａｎｄ  ｌｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、コンパイル型言語（ｃｏｍｐｉｌｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、並行言語（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、カーリーブラケット言語（ｃｕｒｌｙ−ｂｒａｃｋｅｔ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、データフロー言語、データ構造化言語（ｄａｔａ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、宣言型言語（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、難解言語、拡張型言語（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、第４世代言語、関数型言語、対話型言語（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、インタプリタ型言語（ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、反復型言語（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、リストベースの言語（ｌｉｓｔ−ｂａｓｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、小言語、論理ベースの言語（ｌｏｇｉｃ−ｂａｓｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、機械語、マクロ言語、メタプログラミング言語、マルチパラダイム言語、数値解析、非英語ベースの言語、オブジェクト指向型ベースの言語、オブジェクト指向プロトタイプベース言語、オフサイドルール言語、手続き型言語、自己反映型言語（ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、ルールベース言語（ｒｕｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、スクリプト言語、スタックベース型言語（ｓｔａｃｋ−ｂａｓｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、同期言語（ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、シンタックス操作言語（ｓｙｎｔａｘ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、視覚言語、ｗｉｒｔｈ言語（ｗｉｒｔｈ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ）、および／またはｘｍｌベースの言語などのコンピュータ言語で実行され得る。また、メモリ２０４は、プロセッサ２０２により実行される命令の実行の間、一時変数または他の中間情報を保存するためにも使用され得る。
【０２１４】
本明細書中記載のコンピュータプログラムは、必ずしも、ファイルシステムにおけるファイルに対応するわけではない。プログラムは、他のプログラムまたはデータ（たとえばマークアップ言語のドキュメントに保存された１つまたは複数のスクリプト）を保持するファイルの一部、当該プログラム専用の単一のファイル、または複数の協調的なファイル（たとえば１つもしくは複数のモジュール、サブプログラム、もしくはコードの一部を保存するファイル）に、保存することができる。コンピュータプログラムは、１つの場所に存在、または複数の場所にわたり分布しており、通信ネットワークにより相互接続している１つのコンピュータまたは複数のコンピュータで実行されるように展開することができる。本明細書に記載されているプロセスおよび論理のフローは、入力データで作動し、出力を作製することにより機能を行うために、１つまたは複数のコンピュータプログラムを実行する１つまたは複数のプログラム可能なプロセッサにより、行うことができる。
【０２１５】
コンピュータシステム２００は、情報および命令を保存するためのバス２０８に接続した磁気ディスクまたは光ディスクなどのデータ記憶装置２０６をさらに含む。コンピュータシステム２００は、様々な装置（たとえば装置２１４および２１６）に、入力／出力モジュール２１０を介して接続され得る。入力／出力モジュール２１０は、任意の入力／出力モジュールであり得る。例示的な入力／出力モジュールとして、データポート（たとえばＵＳＢポート）、オーディオポート、および／またはビデオポートが挙げられる。一部の実施形態では、入力／出力モジュール２１０は、通信モジュールを含む。例示的な通信モジュールとして、イーサネットカードなどのネットワークインタフェースカード、モデム、およびルータが挙げられる。特定の態様では、入力／出力モジュール２１０は、入力装置２１４および／または出力装置２１６などの複数の装置に接続するように構成されている。例示的な入力装置２１４として、キーボード、および／または、ユーザがコンピュータシステム２００に入力を提供できるポインティングデバイス（たとえばマウスまたはトラックボール）が挙げられる。触知性入力装置、視覚的な入力装置、オーディオ入力装置、および／または脳−コンピュータインターフェース機器などの他の種類の入力装置２１４を、同様にユーザとの相互作用を提供するために使用することができる。たとえば、ユーザに提供されたフィードバッグは、任意の形態の感覚フィードバック（たとえば視覚的なフィードバック、聴覚的なフィードバック、および／または触知性のフィードバック）とすることができ、ユーザからの入力は、音響的な入力、スピーチの入力、触知性の入力、および／または脳波の入力を含むいずれかの形態で、受信することができる。例示的な出力装置２１６として、ユーザに情報を表示するための、陰極線管（ＣＲＴ）、または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）モニターなどのディスプレイ装置が挙げられる。
【０２１６】
特定の実施形態では、クライアント装置１０２および／またはサーバ１０６は、メモリ２０４に含まれている１つまたは複数の命令の１つまたは複数のシークエンスを実行するプロセッサ２０２に応答して、コンピュータシステム２００を使用して実施することができる。このような命令は、データ記憶装置２０６などの別の機械可読媒体からメモリ２０４に読み取られ得る。メモリ２０４に含まれている命令のシークエンスの実行により、プロセッサ２０２は本明細書中記載の処理ステップを実行することができる。また、マルチプロセッシング配置での１つまたは複数のプロセッサは、メモリ２０４に含まれている命令のシークエンスを行うために使用することができる。一部の実施形態では、ハードワイヤード回路を、本開示の様々な態様を実施するためのソフトウェアの命令の代わりに、またはこの命令と組み合わせて使用してもよい。よって、本開示の態様は、ハードウェアの回路およびソフトウェアの特定のいずれの組み合わせにも限定されない。
【０２１７】
本明細書中記載の主題の様々な態様は、バックエンドの構成要素（たとえばデータサーバ）を含む、またはミドルウェアの構成要素（たとえばアプリケーションサーバ）を含む、またはフロントエンドの構成要素（たとえば、ユーザが本明細書中記載の主題の実装と相互作用することができるグラフィカルユーザインターフェースおよび／またはウェブブラウザを有するクライアントコンピュータ）、または１つもしくは複数の当該バックエンド、ミドルウェア、もしくはフロントエンドの構成要素のいずれかの組み合わせを含むコンピューティングシステムで実行することができる。システム２００の構成要素は、デジタルデータ通信（たとえば通信ネットワーク）の任意の形態または媒体により相互接続することができる。通信ネットワークの例として、ローカルエリアネットワークおよびワイドエリアネットワークが挙げられる。
【０２１８】
本明細書中使用されている用語「機械可読記憶媒体」または「コンピュータ可読媒体」は、実行のためプロセッサ２０２に命令を提供することに関与しているいずれかの媒体または複数の媒体を表す。このような媒体は、限定するものではないが、不揮発性の媒体、揮発性の媒体、および伝送媒体を含む多くの形態を取り得る。不揮発性媒体として、たとえば、光ディスクもしくは磁気ディスク、たとえばデータ記憶装置２０６が挙げられる。揮発性媒体として、ダイナミックメモリ、たとえばメモリ２０４が挙げられる。伝送媒体として、同軸ケーブル、銅線、および光ファイバが挙げられ、これらは、バス２０８を含むワイヤを含む。機械可読媒体の一般的な形態として、たとえば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、他のいずれかの磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、他のいずれかの光媒体、パンチカード、紙テープ、孔のパターンを備えた他の物理的な媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ  ＥＰＲＯＭ、他のいずれかのメモリチップもしくはカートリッジ、またはコンピュータが読み取ることができる他のいずれかの媒体が挙げられる。機械記憶媒体は、機械可読記憶装置、機械可読記憶回路基板、メモリ装置、機械可読伝搬シグナルをもたらす組成物、またはそれらのうちの１つもしくは複数の組み合わせとすることができる。
【０２１９】
本明細書中使用されている「プロセッサ」は、１つまたは複数のプロセッサを含むことができ、「モジュール」は、１つまたは複数のモジュールを含むことができる。
【０２２０】
主題の技術の態様では、機械可読媒体は、命令を暗号化または保存したコンピュータ可読媒体であり、システムの命令とその残り（ｒｅｓｔ）との間の構造的かつ機能的な関係を定義し、実現される命令の機能性を許容するコンピュータ部分である。命令は、たとえば、システムまたはシステムのプロセッサにより実行可能であり得る、命令は、たとえばコードを含むコンピュータプログラムとすることができる。機械可読媒体は、１つまたは複数の媒体を含み得る。
【０２２１】
図７は、主題の技術の様々な実施形態に係る、薬物に対する応答を予測するためのシステムの例を例示する。システム３００は、薬物に対する応答を予測するための、クライアント装置１０２および／またはサーバ１０６の実施の例である。システム３００は、決定モジュール３０２、計算モジュール３０４、および出力モジュール３０６を含む。システム３００はこれらモジュールを有するように示されているが、システム３００は、他の適切な構成を有してもよい。システム３００のモジュールは、互いに通信していてもよい。一部の実施形態では、モジュールは、ソフトウェア（たとえばサブルーチンおよびコード）で実施され得る。たとえばモジュールは、メモリ２０４および／またはデータ記憶域２０６に記憶され、プロセッサ２０２により実行され得る。一部の態様では、モジュールの一部またはすべては、ハードウェア（たとえば特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、コントローラ、状態機械、ゲーテッドロジック、別々のハードウェアの構成要素、もしくは他のいずれかの適切な装置）、および／または両方の組み合わせで実行され得る。主題の技術の様々な態様に係るこれらモジュールの追加的な特徴および機能は、本開示でさらに説明されている。
【０２２２】
本明細書中使用されている用語「モジュール」は、たとえばＣ＋＋などのプログラミング言語で書かれている、エントリポイントおよびエグジットポイントをおそらく有する、ハードウェアもしくはファームウェアにおいて具体化される論理、またはソフトウェアの命令の集合を表す。ソフトウェアのモジュールは、ダイナミックリンクライブラリーにインストールされた実行可能なプログラムにコンパイルおよびリンクしてもよく、またはＢＡＳＩＣなどのインタプリタ型言語で書かれていてもよい。ソフトウェアモジュールは、他のモジュールからまたはそれ自体から呼び出し可能であり得ること、および／または検出されたイベントもしくはインタラプトに応答して呼び出され得ることが認識されている。ソフトウェアの命令は、ＥＰＲＯＭまたはＥＥＰＲＯＭなどのファームウェアに埋め込まれ得る。さらに、ハードウェアのモジュールは、ゲートおよびフリップフロップなどの接続された演算装置から構成され得ること、および／またはプログラム可能なゲートアレイもしくはプロセッサなどのプログラム可能な部分から構成され得ることが認識されている。本明細書中記載のモジュールは、好ましくはソフトウェアモジュールとして実施されているが、ハードウェアまたはファームウェアで提示されていてもよい。
【０２２３】
モジュールを、より少数のモジュールに統合してもよいと企図されている。また、１つのモジュールは、複数のモジュールに分割してもよい。記載されるモジュールは、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらのいずれかの組み合わせとして実行され得る。さらに、記載されるモジュールは、有線もしくは無線のネットワーク、またはインターネットを介して接続された異なる位置に存在してもよい。
【０２２４】
一般的に、プロセッサは、たとえば、本明細書中に記載されるように作動する、コンピュータ、プログラム論理、またはデータおよび命令を表す他の基板構成を含むことができると認識されている。他の実施形態では、プロセッサは、コントローラの回路、プロセッサの回路、プロセッサ、汎用のシングルチップまたはマルチチップ、マイクロプロセッサ、デジタルシグナルプロセッサ、埋め込み型マイクロプロセッサ、マイクロコントローラなどを含むことができる。
【０２２５】
さらに、一実施形態では、プログラム論理が、好適には、１つまたは複数の構成要素として実行され得ると認識されている。この構成要素は、好適には、１つまたは複数のプロセッサ上で実行するように構成され得る。この構成要素として、限定するものではないが、ソフトウェアまたはハードウェアの構成要素、ソフトウェアモジュールなどのモジュール、オブジェクト指向のソフトウェアの構成要素、クラスコンポーネントおよびタスクコンポーネント、処理方法、機能、特性、手法、サブルーチン、プログラムコードのセグメント、ドライバ、ファームウェア、マイクロコード、回路、データ、データベース、データ構造、表、アレイ、および変数が挙げられる。
【０２２６】
上述の説明は、本明細書中記載の様々な構成を当業者が行うことができるように提供されている。主題の技術は、特に、様々な図面および構成を参照して説明されてきたが、これらは単に例示の目的のためのものであり、主題の技術の範囲を限定するとみなすべきではないことが、理解されている。
【０２２７】
主題の技術を実施するため、他の多くの方法が存在し得る。本明細書中記載されている様々な機能および要素は、主題の技術の範囲から逸脱することなく、示されているものと異なるように分割されてもよい。これら構成に対する様々な修正は、当業者にとって容易に明らかになるものであり、本明細書中定義されている一般的な原則は、他の構成に適用することができる。よって、当業者は、主題の技術の範囲から逸脱することなく、主題の技術に対し多くの変化および修正を行うことができる。
【０２２８】
開示されている処理におけるステップの特定の順序または序列は、例示的な手法の説明であることが理解されている。設計の好みに応じて、処理におけるステップの特定の順序または序列が再配置され得ることが、理解されている。ステップの一部を、同時に行ってもよい。添付の方法の特許請求の範囲は、試料の順序で様々なステップの要素を提示しているが、提示されている特定の順序または序列に限定されないことを意味している。
【０２２９】
本明細書中に使用されている、一連の項目に先行しており、項目のいずれかを分離するための用語「および（ａｎｄ）」または「または（ｏｒ）」を伴う、「〜のうちの少なくとも１つ」との文言は、この列挙の各メンバー（すなわち各項目）よりも、全体としての列挙を修飾する。「〜のうちの少なくとも１つ」との文言は、列挙されている各項目のうち少なくとも１つの選択を要求するものではなく；むしろ、この文言は、項目のうちのいずれか１つの少なくとも１つ、および／または項目のうちのいずれかの組み合わせの少なくとも１つ、および／または項目のそれぞれのうちの少なくとも１つを含むとの意味を許容する。例として、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つ」、または「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの少なくとも１つ」との文言は、それぞれ、Ａのみ、Ｂのみ、もしくはＣのみ；Ａ、Ｂ、およびＣのうちのいずれかの組み合わせ；ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣのそれぞれのうちの少なくとも１つを表す。
【０２３０】
本開示で使用されている、「上（ｔｏｐ）」、「底（ｂｏｔｔｏｍ）」、「前（ｆｒｏｎｔ）」、「後ろ（ｒｅａｒ）」などの用語は、通常の重力基準系ではなくて、任意の基準系を表すと理解されるべきである。よって、上面、底面、前面、および後面は、重力基準系において、上側、下側、対角線上、または水平に広がってもよい。
【０２３１】
さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」などは、明細書または特許請求の範囲で使用される限りでは、当該用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」が特許請求の範囲で移行句として使用される場合に解釈される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と同様の方法で包含的であることを意図している。
【０２３２】
用語「例示的な」は、本明細書中、「例（ｅｘａｍｐｌｅ）、実例（ｉｎｓｔａｎｃｅ）、または例示として作用する」ことを意味するように使用されている。「例示的な」と本明細書中記載されているいずれかの実施形態は、必ずしも、他の実施形態より好ましいまたは好適であると解釈されるわけではない。
【０２３３】
単数形の要素に対する言及は、特に記載されない限り「１つおよび１つのみ」を意味するとは意図されず、むしろ「１つまたは複数」を意味すると解釈されている。男性形（たとえば彼の（ｈｉｓ））の代名詞は、女性形および中性形（たとえば彼女（ｈｅｒ）のおよびその（ｉｔｓ））を含んでおり、逆も同様である。用語「一部の」は、１つまたは複数を表す。下線および／またはイタリック体の見出しおよび副題は、単に簡便性のために使用されており、主題の技術を限定するものではなく、主題の技術の記載の解釈と関連して言及されていない。当業者に公知であるまたは後に公知となる、本開示を介して記載されている様々な構成の要素に対するすべての構造的および機能的な均等物は、本明細書中参照として明示的に援用されており、主題の技術により包有されていると、意図されている。さらに、当該開示が上記の説明に明記されているかどうかに関わらず、本明細書中の開示は、公共に献呈されるとは意図されていない。
【０２３４】
主題の技術の特定の態様および実施形態が記載されてきたが、これらは、単に例として提示されており、主題の技術の範囲を限定しないと意図される。実際に、本明細書中記載の新規の方法およびシステムは、主題の技術の趣旨から逸脱することなく、様々な他の形態に具現化され得る。添付の特許請求の範囲およびその均等物は、主題の技術の範囲および趣旨の中に入るこのような形態または修正を包有することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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