(57)【要約】本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａおよび／またはＧＬＰ阻害剤であって、従ってＧ９ａおよび／またはＧＬＰの阻害により治療可能な疾患（例えば、癌やβ−サラセミア、鎌状赤血球病等のヘモグロビン症など）の治療に有用である、特定の化合物を提供する。そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物の製造のための方法および中間体も提供する。
2019511472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019511472.tif 000066
（Ｉ）
［式中、
【化２】
2019511472.tif 000067
は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
【化３】
2019511472.tif 000068
で示される環であり、
ここで
Ｚ１およびＺ２は、独立してＣ（Ｒ２またはＲ３がそれに結合している場合）、ＣＨ、またはＮであり；
Ｚ３は、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
Ｚ４は、Ｎ（−ａｌｋ−Ｒ１がそれに結合している場合）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
ａｌｋはアルキレンであって、該アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、場合によりＮＲ（ここでＲは水素またはアルキル）、Ｏ、ＳまたはＳＯ２に置き換わっていてもよく、該アルキレン鎖は、場合によりハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはアルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
−ａｌｋ−Ｒ１は、環（ｉ）の炭素（ａ）または（ｂ）、環（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の炭素（ｃ）または（ｄ）、または環（ｉｖ）のＺ４または炭素（ｃ）に結合しており；
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである）、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はａｌｋに結合しており；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシまたはシアノであるか、またはＲ３は、式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で示される環に存在せず；
Ｒ４は、水素、場合により１、２または３個の重水素で置換されていてもよいアルキル、−ＯＲｄ（ここでＲｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、架橋されたヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルまたはヘテロサイクリルアルキルスルホニルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく、およびシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、またはヘテロサイクリルアルキルスルホニルにおいて、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく、およびさらに、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、およびシクロアルキルアルキルにおけるアルキレンは、場合により１、２または３個の重水素で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロアリール、５−または６−または７−員のシクロアルキルまたは５−または６−または７−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい］
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ４が水素、アルキル、−ＯＲｄ（ここで、Ｒｄは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキルである）であって、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄ中のアラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロアリール、５−または６−員のシクロアルキル、または５−または６−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい］
である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
環Ｂが、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
環Ｂが、場合によりメチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
環Ｂがフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい５−または６−員のシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
環Ｂが、それぞれがメチルで置換されていてもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
【化４】
2019511472.tif 000069
が式（ｉ’）：
【化５】
2019511472.tif 000070
で示される環である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｚ１およびＺ２がＣまたはＣＨである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
−ａｌｋ−Ｒ１が環（ｉ’）の炭素（ａ）に結合している請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
−ａｌｋ−Ｒ１が炭素（ａ）に結合しており、Ｒ２が環（ｉ’）の炭素（ｂ）に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
−（ａｌｋ）−Ｒ１中のａｌｋが、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）３−である、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ７（ここで、−ＮＲ６Ｒ７はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである）である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換されていてもよいヘテロサイクリルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルまたはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、場合によりメチル、ヒドロキシル、メトキシ、およびフルオロから独立に選択されるＲａまたはＲｂで置換されていてもよい、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
−ａｌｋ−Ｒ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ピロリジン−１−イルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）３−ピペリジン−１−イル、または−Ｏ−（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イルであって、それぞれ、場合によりメチル、ヒドロキシル、メトキシまたはフルオロから独立に選択されるＲａまたはＲｂで置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
−ａｌｋ−Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒ１であって、Ｒ１が、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジニル、３−フルオロピロリジニル、３（Ｒ）−フルオロピロリジニルまたは３（Ｓ）−フルオロピロリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がアルキル、ハロ、またはアルコキシである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ４がアルキルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｒ４が、−ＯＲｄ（ここで、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ４が−Ｏ−アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が−Ｏ−シクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４はＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはアルキルスルホニルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｒ４はＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈ、またはＲｉで置換されていてもよい、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｒ４が−ＮＨ−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−シクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい−ＮＨ−ヘテロサイクリルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−シクロアルキルアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい−ＮＨ−ヘテロサイクリルアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
以下から選択される化合物：
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−オール；
９−エトキシ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン；
３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−オール；
２−クロロ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
Ｎ、２−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
Ｎ−エチル−２−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン；
７−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−エチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−エチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
６−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
２−メトキシ−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アクリジン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
２−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）エタン−１−オール；
Ｎ−シクロブチル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−プロピル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−［（オキセタン−３−イル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２、２−ジメチルプロピル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−ベンジル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３、３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（３、３−ジフルオロシクロブチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３、３、３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２、６−ジメチルオキサン−４−イル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−［（ピリジン−３−イル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
（１ｓ、３ｓ）−３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）シクロブタン−１−オール；
５−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン；
２−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）プロパン−１、３−ジオール；
４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピロリジン−２−オン；
５−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン；
４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン；
４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ１−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ヘキサン−１、６−ジアミン；
７−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
１−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
メチル  ３−［（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
１−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）プロパン−２−オール；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピロリジン−２−オン；
Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
５−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン；
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール；
（１Ｒ、３Ｒ）−３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール；
４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン；
１−エチル−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−シクロブチル−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
１−エチル−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン；
４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
５−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
Ｎ−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）エタン−１−オール；
３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−［（オキサン−２−イル）メチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）プロパンニトリル；
（１Ｒ、４Ｒ）−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール；
（１Ｓ、４Ｓ）−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−２−メチルブタン−２−オール；
１−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）酢酸；
メチル  ２−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）アセテート；
４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ブタンニトリル；
Ｎ−（２、６−ジメチルオキサン−４−イル）−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピロリジン−２−オン；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］アクリジン−９−アミン；
１−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（｛２−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール；
２−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２、７−ジメトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
２−メトキシ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（オキサン−４−イル）アクリジン−９−アミン；
３−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン；
２−エトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
３−エトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン；
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
８−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾ［ｂ］１、６−ナフチリジン−１０−アミン；
８−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾ［ｂ］１、５−ナフチリジン−１０−アミン；
１−（｛７−メトキシ−８−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾ［ｂ］１、８−ナフチリジン−５−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
２−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−イル｝アミノ）エタン−１−オール；
３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−イル｝アミノ）シクロブタン−１−オール；
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−オール；
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−オール；
１−［３−（｛７−メトキシ−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン；
１−（３−｛［２−メトキシ−９−（メチルアミノ）アクリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−（３−｛［２−メトキシ−９−（メチルアミノ）−５、６、７、８−テトラヒドロアクリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−（３−｛［７−メトキシ−９−（メチルアミノ）−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−（３−｛［２−メトキシ−９−（メチルアミノ）アクリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
１−（３−｛［２−メトキシ−９−（メチルアミノ）−５、６、７、８−テトラヒドロアクリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
１−（３−｛［７−メトキシ−９−（メチルアミノ）−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
６−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
３−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン；
６−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
６−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
１−［３−（｛７−メトキシ−９−［（プロパン−２−イル）アミノ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル｝オキシ）プロピル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［３−（｛７−メトキシ−９−［（プロパン−２−イル）アミノ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル｝オキシ）プロピル］−３−メチルアゼチジン−３−オール；
Ｎ−エチル−３−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシアクリジン−９−アミン；
Ｎ−エチル−６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
Ｎ−エチル−６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−エチル−３−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシアクリジン−９−アミン；
Ｎ−エチル−６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
Ｎ−エチル−６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシアクリジン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−メトキシアクリジン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−６−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−エチル−２−メトキシ−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
Ｎ−エチル−７−メトキシ−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
Ｎ−エチル−７−メトキシ−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
７−メトキシ−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１、２、３、４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−［（３、３−ジメチルシクロブチル）メチル］−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−［（３−フルオロシクロブチル）メチル］−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２、２−ジフルオロエチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（３、３−ジフルオロプロピル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−３−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（ブタン−２−イル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２−エチルブチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２−シクロブチルエチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−［（ピリジン−４−イル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−２−メチルブタン−２−オール；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ブタン−２−オール；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシブチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
Ｎ−ブチル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；
またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか記載の化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
患者におけるＧ９ａの阻害方法において使用するための、請求項３３記載の医薬組成物であって、該方法が、請求項３３記載の医薬組成物の治療上有効な量を、それが必要とされる患者に投与することを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３５】
疾患が、鎌状赤血球症、β−サラセミア、癌、炎症または自己免疫疾患から選択される、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
式（ＩＩ）：
【化６】
2019511472.tif 000071
（ＩＩ）
［式中、
【化７】
2019511472.tif 000072
は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
【化８】
2019511472.tif 000073
で示される環であり、
ここで
Ｚ１およびＺ２は、独立してＣ（Ｒ２またはＲ３がそれに結合している場合）、ＣＨ、またはＮであり；
Ｚ３は、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
Ｚ４は、Ｎ（−ａｌｋ−Ｒ１がそれに結合している場合）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
ａｌｋはアルキレンであって、該アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、場合によりＮＲ（ここでＲは水素またはアルキル）、Ｏ、ＳまたはＳＯ２に置き換わっていてもよく、該アルキレン鎖は、場合によりハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはアルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
−ａｌｋ−Ｒ１は、環（ｉ）の炭素（ａ）または（ｂ）、環（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の炭素（ｃ）または（ｄ）、または環（ｉｖ）のＺ４または炭素（ｃ）に結合しており；
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである）、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はａｌｋに結合しており；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシまたはシアノであるか、またはＲ３は、式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で示される環に存在せず；
Ｘはハロ、トシラート、メシラートまたはトリフラートであり；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロアリール、５−または６−または７−員のシクロアルキルまたは５−または６−または７−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい］
で示される中間体またはその塩。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物の製造における使用のための、請求項３６に記載の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年２月１７日に出願された米国仮出願第６２／２９６，４８４号及び２０１６年６月１６日に出願された米国仮出願第６２／３５１，２０８号の利益を主張するものである。
【０００２】
本開示の分野
本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａおよび／またはＧＬＰ阻害剤であって、従ってＧ９ａおよび／またはＧＬＰの阻害により治療可能な疾患（例えば、癌やβ−サラセミア、鎌状赤血球病等のヘモグロビン症など）の治療に有用である、特定の化合物を提供する。さらに、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物の製造のための方法および中間体も提供する。
【背景技術】
【０００３】
クロマチン修飾は、転写調節において重要な役割を果たしている。ＤＮＡメチル化、ヒストンアセチル化およびヒストンメチル化を含むこれらの修飾は、タンパク質産生や細胞分化を含む様々な生物学的プロセスにおいて重要であり、様々なヒト疾患における薬物標的として注目されている。ヒストンメチル化に関連する２つの特定の酵素は、Ｇ９ａおよびＧＬＰであり、ＥＨＭＴ２およびＥＨＭＴ１（ユークロマチンのヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２および１）としても知られている。Ｇ９ａおよびＧＬＰは、ヒストンＨ３のＬｙｓ９でのモノおよびジメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１およびＨ３Ｋ９ｍｅ２）に関する主要酵素であり、インビボで機能的なＨ３Ｋ９メチルトランスフェラーゼであると思われるＧ９ａ−ＧＬＰヘテロメリック複合体として主に存在する。構造としては、Ｇ９ａまたはＧＬＰのいずれも、ＳＥＴ触媒ドメイン、アンキリンリピート（タンパク質−タンパク質相互作用に関与する）を含むドメイン、およびＮ末端領域の核局在化シグナルから構成される。ＳＥＴドメインは、Ｈ３上のメチル基の付加を担っており、アンキリンリピートは、モノおよびジメチルリジン結合領域を示すことが観察されている。したがって、Ｇ９ａ−ＧＬＰ複合体は、両方のヒストンテイルをメチル化することができるだけでなく、クロマチン上の他の標的分子の動員のための足場として機能するこの修飾を認識することもできる［Genes Dev. 2011 Apr 15;25(8):781−8. doi: 10.1101/gad.2027411. H3K9 methyltransferase G9a and the related molecule GLP; Epigenetics. 2013 Jan;8(1):16−22. doi:10.4161/epi.23331. G9a, a multipotent regulator of gene expressionを参照］。
【０００４】
多くの重要な研究により、Ｇ９ａおよびＧＬＰは様々な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことが報告されている。いくつかの報告では、様々な癌との関連が明らかにされている［Front Immunol. 2015 Sep 25;6:487. doi: 10.3389/fimmu.2015.00487. Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancerを参照］。Ｇ９ａは肝細胞癌、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病や肺癌においてアップレギュレートされる。さらに、侵襲性肺癌におけるＧ９ａ発現の上昇は予後不良と相関しているが、高浸潤性肺癌細胞におけるそのノックダウンは、インビボマウスモデルにおける転移を抑制した。前立腺癌細胞（ＰＣ３）では、Ｇ９ａノックダウンは有意な形態変化および細胞増殖の阻害を引き起こした［J. Med Chem. 2013 Nov 14;56(21):8931-42. doi: 10.1021/jm401480r. Epub 2013 Oct 31. Discovery of an in vivo chemical probe of the lysine methyltransferases G9a and GLP; ACS Med Chem Lett. 2014 Jan 2;5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a.を参照］。
【０００５】
興味深いことに、最近の研究では、遺伝的枯渇または薬理学的介入のいずれかによるＧ９ａおよびＧＬＰの阻害により、赤血球系細胞における胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）遺伝子発現を増加したことも示されている［Blood. 2015 Jul 30;126(5):665-72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/γ-globin looping; Blood. 2015 Oct 15;126(16):1930-9. EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expressionを参照］。胎児グロビン遺伝子の誘導は、成人ヘモグロビンの成分である正常なβ−グロビンの産生が損なわれるβ−サラセミアや鎌状赤血球疾患を含む、ヘモグロビン症の疾患の治療に潜在的に有益であろう。［Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jan; 3(1): a011643. doi:10.1101/cshperspect.a011643 Switch from Fetal to Adult Hemoglobinを参照］。さらに、Ｇ９ａまたはＧＬＰ阻害は、ヒドロキシ尿素またはＨＤＡＣ阻害剤等の、臨床で使用される他の療法を増強し得る。これらの薬剤は、少なくとも部分的に、異なるメカニズムによってβ−グロビン遺伝子発現を増大させることによって作用し得る［Blood. 1992 May 15;79(10):2555−65. Hydroxyurea: effects on hemoglobin F production in patients with sickle cell anemiaを参照］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、Ｇ９ａおよび／またはＧＬＰの活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。本開示の化合物は、この必要性および関連する必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2019511472.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
【化２】
2019511472.tif 000004
は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
【化３】
2019511472.tif 000005
で示される環であり、
ここで
Ｚ１およびＺ２は、独立してＣ（Ｒ２またはＲ３がそれに結合している場合）、ＣＨ、またはＮであり；
Ｚ３は、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
Ｚ４は、Ｎ（−ａｌｋ−Ｒ１がそれに結合している場合）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
ａｌｋはアルキレンであって、該アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、場合によりＮＲ（ここでＲは水素またはアルキル）、Ｏ、ＳまたはＳＯ２に置き換わっていてもよく、該アルキレン鎖は、場合によりハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはアルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
−ａｌｋ−Ｒ１は、環（ｉ）の炭素（ａ）または（ｂ）、環（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の炭素（ｃ）または（ｄ）、または環（ｉｖ）のＺ４または炭素（ｃ）に結合しており；
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである）、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はａｌｋに結合しており；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシまたはシアノであるか、またはＲ３は、式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で示される環に存在せず；
Ｒ４は、水素、場合により１、２または３個の重水素で置換されていてもよいアルキル、−ＯＲｄ（ここでＲｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、架橋されたヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルまたはヘテロサイクリルアルキルスルホニルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく、およびシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、またはヘテロサイクリルアルキルスルホニルにおいて、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく、およびさらに、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、およびシクロアルキルアルキルにおけるアルキレンは、場合により１、２または３個の重水素で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロアリール、５−または６−または７−員のシクロアルキルまたは５−または６−または７−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい］
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
第２の態様では、本開示は、式（Ｉ）で示される化合物（または本明細書に記載したその任意の実施形態）、および／またはその薬学的に許容し得る塩；および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
第３の態様では、本開示は、そのような治療が必要とされる患者におけるＧ９ａおよび／またはＧＬＰの阻害によって治療可能な疾患を治療する方法であって、それが必要とされる患者に、治療上有効な量の、式（Ｉ）化合物（または本明細書に記載されるその実施形態）および／またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。一実施形態において、疾患は、β−サラセミアおよび鎌状赤血球症などのヘモグロビン症（Blood. 2015 Jul 30;126(5):665−72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/γ−globin looping; and Blood. 2015 Oct 15;126(16):1930−9. EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expressionを参照）、癌または腫瘍（Front Immunol. 2015 Sep 25;6:487. doi: 10.3389/fimmu. 2015.00487. Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancerを参照）；カウデン病などの癌素因の遺伝的症候群（Cancer Cell. 2012 Jul 10;22(1):9−20. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.008. Cancer genetics and epigenetics: two sides of the same coinを参照）、炎症および自己免疫疾患（腸炎の治療等）（J Clin Invest. 2014 May;124(5):1945−55. doi: 10.1172/JCI69592. Methyltransferase G9A regulates T cell differentiation during murine intestinal inflammationを参照）、糖尿病および肥満などの代謝疾患（EMBO J. 2013 Jan 9;32(1):45−59. doi:10.1038/emboj.2012.306. Epub 2012 Nov 23. Histone H3K9 methyltransferase G9a represses PPARγ expression and adipogenesisを参照）、骨格筋発達および再生に関連する疾患（Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 17;109(3):841−6. doi: 10.1073/pnas.1111628109. Epub 2012 Jan 3. Lysine methyltransferase G9a methylates the transcription factor MyoD and regulates skeletal muscle differentiationを参照）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス）やＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）等のウイルス疾患（J Biol Chem. 2010 May 28;285(22):16538−45. doi: 10.1074/ jbc.M110.103531. Involvement of histone H3 lysine 9 (H3K9) methyltransferase G9a in the maintenance of HIV−1 latency and its reactivation by BIX01294; and PLoS Pathog. 2015 Apr 16;11(4):e1004692. doi: 10.1371/journal.ppat.1004692. The epigenetic regulator G9a mediates tolerance to RNA virus infection in Drosophilaを参照）である。
【００１０】
第４の態様では、上記第３の態様で提供される疾患の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物および／または薬学的に許容し得るその塩を提供する。
【００１１】
第５の態様では、式（ＩＩ）：
【化４】
2019511472.tif 000006
（ＩＩ）
［式中、Ｘは求核置換反応条件下での脱離基であり、他の置換基は、式（Ｉ）について本明細書中で定義したとおりである］
で示される中間体またはその塩を提供する。この態様の一実施形態では、Ｘは、ハロ（例えばクロロ）、トシラート、メシラートまたはトリフラートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な記載
定義
本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、特に明記しない限り、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００１３】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の飽和一価炭化水素基（例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチルなど）を意味する。
【００１４】
「アルキレン」は、特に明記しない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐鎖の飽和二価炭化水素基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど）を意味する。
【００１５】
「アミノアルキル」は、１個または２個のアミノ（−ＮＨ２）基で置換された、上で定義したアルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、１，３−ジアミノプロピルなど）を意味する。
【００１６】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。
【００１７】
「アルキルアミノカルボニル」は、Ｒが上で定義したアルキルである−ＣＯＮＨＲ基（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、または２−プロピルアミノカルボニルなど）を意味する。
【００１８】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、ＲおよびＲ’が上で定義したアルキルである−ＣＯＮＲＲ’基（例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、またはジイソプロピルアミノカルボニルなど）を意味する。
【００１９】
「アルコキシ」は、Ｒが上で定義したアルキルである−ＯＲ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−またはｔｅｒｔ−ブトキシなど）を意味する。
【００２０】
「アルコキシアルキル」は、上で定義した１または２個のアルコキシ基で置換された、上で定義したアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなど）を意味する。
【００２１】
「アルキルカルボニル」は、Ｒが上で定義したアルキルである−ＣＯＲ基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルなど）を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが上で定義したアルキルである−ＣＯＯＲ基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）を意味する。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、Ｒが上で定義したアルキルである−（アルキレン）−ＣＯＯＲ基（例えばメトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチルなど）を意味する。
【００２４】
「アリール」は、６〜１０個の環原子を有する一価の単環式または二環式芳香族炭化水素基（例えばフェニルまたはナフチル）を意味する。
【００２５】
「アラルキル」は、Ｒが上で定義したアリールである−（アルキレン）−Ｒ基（例えば、ベンジル、フェネチルなど）を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが上で定義したアルキルである−ＳＯ２Ｒ基（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）を意味する。
【００２７】
「アリールスルホニル」は、Ｒが上で定義したアリールである−ＳＯ２Ｒ基（例えばフェニルスルホニルなど）を意味する。
【００２８】
「アラルキルスルホニル」は、Ｒが上で定義したアラルキルである−ＳＯ２Ｒ基（例えば、ベンジルスルホニルなど）を意味する。
【００２９】
「カルボキシアルキル」は、１個または２個のカルボキシ（−ＣＯＯＨ）基で置換された、上で定義したアルキル（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、１，３−ジカルボキシプロピルなど）を意味する。
【００３０】
「シアノアルキル」は、１個または２個のシアノ（−Ｃ≡Ｎ）基で置換された、上で定義したアルキル（例えば、シアノメチル、シアノエチル、１，３−ジシアノプロピルなど）を意味する。
【００３１】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど）を意味する。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが上で定義したシクロアルキルである−（アルキレン）−Ｒ基（例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなど）を意味する。
【００３３】
「ジシクロアルキルアルキル」は、アルキレンが上で定義した別のシクロアルキル基で置換されている、上で定義したシクロアルキルアルキルを意味する。
【００３４】
「シクロアルキルスルホニル」は、Ｒが上で定義したシクロアルキルである−ＳＯ２Ｒ基（例えば、シクロプロピルスルホニルおよびシクロブチルスルホニルなど）を意味する。
【００３５】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、Ｒが上で定義したシクロアルキルアルキルである−ＳＯ２Ｒ基（例えばシクロプロピルメチルスルホニル、シクロブチルエチルスルホニルなど）を意味する。
【００３６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００３７】
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子（フッ素または塩素のような１〜５個のハロゲン原子など）で置換された（異なるハロゲンで置換されたものを含む）、上で定義したアルキル基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２など）を意味する。アルキルがフルオロのみで置換されている場合、本願ではフルオロアルキルと呼ぶことができる。
【００３８】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが上で定義したハロアルキルである−ＯＲ基（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２など）を意味する。Ｒがフルオロのみで置換されているハロアルキルである場合、本願ではフルオロアルコキシと呼ぶことができる。
【００３９】
「ハロアルコキシアルキル」は、１個または２個の上で定義したハロアルコキシ基で置換された、上で定義したアルキル（例えば、トリフルオロメトキシエチル、３,３,３−トリフルオロエトキシエチルなど）を意味する。
【００４０】
「ハロアルキルカルボニル」は、Ｒが上で定義したハロアルキルである−ＣＯＲ基（例えば、トリフルオロメチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニルなど）を意味する。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ（−ＯＨ）基で置換された、上で定義したアルキル（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピルなど）を意味する。
【００４２】
「ハロシクロアルキル」は、１、２または３個の上で定義したハロゲンで置換されているシクロアルキル基（例えば、２，２−ジフルオロシクロプロピルなど）を意味する。
【００４３】
「ヘテロサイクリル」は、４〜８個の環原子からなり、そのうち１個または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０〜２の整数であり）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、飽和または不飽和の一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロサイクリル環中の１または２個の環炭素原子は、場合により−ＣＯ−基に置き替わっていてもよい。より具体的には、ヘテロサイクリルなる用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロサイクリル環が不飽和である場合、環が芳香環でない限り、環に１個または２個の二重結合を含むことができる。ヘテロサイクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含む場合（例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾリジン）、本明細書ではヘテロシクロアミノと呼び、ヘテロサイクリル基の部分集合である。ヘテロサイクリル環が二重結合を有さない場合、本明細書では飽和ヘテロサイクリルと呼ぶ。「架橋ヘテロサイクリル」は、ヘテロサイクリル環の２つの環原子を連結するアルキレン架橋をさらに含む、上で定義したヘテロサイクリル（例えば８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルなど）を意味する。
【００４４】
「ヘテロサイクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、Ｒが上で定義したヘテロサイクリル環である−（アルキレン）−Ｒ基（例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなど）を意味する。
【００４５】
「ヘテロサイクリルスルホニル」は、Ｒが上で定義したヘテロサイクリルである−ＳＯ２Ｒ基（例えばピペリジニルスルホニルなど）を意味する。
【００４６】
「ヘテロサイクリルアルキルスルホニル」は、Ｒが上で定義したヘテロサイクリルアルキルである−ＳＯ２Ｒ基（例えばピペリジニルメチルスルホニル）などを意味する。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、１個以上の（一実施形態では１、２または３個の）環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子を有する一価の単環式または二環式芳香族基を意味する。代表的な例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。ヘテロアリール環が５または６個の環原子を含む場合、本明細書では５または６員ヘテロアリールとも呼ばれる。
【００４８】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒが上で定義したヘテロアリールである−（アルキレン）−Ｒ基（例えば、ピリジニルメチルなど）を意味する。ヘテロアラルキル中のヘテロアリール環が５または６個の環原子を含む場合、本明細書では５員または６員のヘテロアラルキルとも呼ばれる。
【００４９】
「ヘテロアリールスルホニル」は、Ｒが上で定義したヘテロアリールである−ＳＯ２Ｒ基（例えばピリジニルスルホニルなど）を意味する。
【００５０】
「ヘテロアラルキルスルホニル」は、Ｒが上で定義したヘテロアラルキルである−ＳＯ２Ｒ基（例えばピリジニルメチルスルホニルなど）を意味する。
【００５１】
「オキソ」は＝Ｏ基を意味する。当業者には明らかなように、「カルボニル」は、炭素原子に結合したオキソ基、すなわち−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００５２】
「スピロヘテロシクロアミノ」は、６〜１０個の環原子を有し、１、２または３個の環原子がＮ、Ｎ−オキシド、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、但し、少なくとも１個の環原子はＮであり、２つの環が１個の原子のみを介して連結している、飽和二環式環を意味する。連結に関与する原子は、スピロ原子とも呼ばれ、ごく一般的には第四級炭素（「スピロ炭素」）である。代表的な例としては、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンなどが挙げられる。
【００５３】
本開示はまた、本開示の化合物の保護された誘導体を含む。例えば、本開示の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含む任意の基などの基を含む場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
【００５４】
本開示はまた、本開示の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の多形体の形態および重水素化された形態を含む。
【００５５】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、下記のものが挙げられる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）で置き替わっているか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に見ることができる。
【００５６】
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含む本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。当技術分野では、光学活性体を調製する方法（例えば、材料の分割による）は周知である。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、キラルまたはジアステレオマーの形態のすべての混合物、およびラセミ体が本開示の範囲内である。化合物が（Ｒ）立体異性体として示される場合、不純物として、対応する（Ｓ）立体異性体、すなわち約５重量％未満の、好ましくは２重量％未満の（Ｓ）立体異性体、を含み得ること、そして、Ｒ異性体とＳ異性体の混合物として示す場合は、混合物中のＲまたはＳ異性体の量が約５重量％より多く、好ましくは２重量％より多い、ということは当業者に理解されるであろう。
【００５７】
本開示の特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。すべての可能な互変異性体およびシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として、本開示の範囲内にある。さらに、本明細書で使用されるアルキルという用語については、ほんのわずかの例を記載しているけれども、該アルキル基のすべての可能な異性体を含む。さらに、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクリル基などの環状基が置換されている場合には、ほんのわずかの例を記載しているけれども、すべての位置異性体を含む。さらに、本開示の化合物の全ての水和物は、本開示の範囲内である。
【００５８】
「場合により」とは、その後に記載される事象または状況が生じ得るが、必ずしもそうである必要はないことを意味し、その事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、「場合により、アルキル基で置換されていてもよいヘテロサイクリル基」とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、ヘテロサイクリル基がアルキル基で置換されている場合とヘテロサイクリル基がアルキルで置換されていない場合とを含む。
【００５９】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物の調製に有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒトの医薬用途に許容される担体または賦形剤が挙げられる。本明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容される担体／賦形剤」はいずれも、１以上のそのような賦形剤を含む。
【００６０】
疾患を「治療する」または疾患の「治療」には、
（１）疾患を予防すること、すなわち、その疾患にさらされるか、またはその疾患にかかりやすいけれどもその疾患の症状をまだ経験または呈していない哺乳動物において、その疾患の臨床的症状を引き起こさせないこと；
（２）疾患を阻害すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の進行を停止または遅らせること；または
（３）疾患を緩和すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状を軽減すること
が含まれる。
【００６１】
「治療上有効な量」は、疾患を治療するために患者に投与されたときに、その疾患についてそのような治療を行うのに十分な、本開示の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに依存する。
【００６２】
実施形態
以下のさらなる実施形態１〜１３において、本開示は以下を包含する：
１．発明の概要で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。実施形態１において、化合物の１つの群において
【化５】
2019511472.tif 000007
は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
【化６】
2019511472.tif 000008
で示される環である
［式中、
Ｚ１およびＺ２は、独立してＣ（Ｒ２またはＲ３がそれに結合している場合）、ＣＨ、またはＮであり；
Ｚ３は、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
Ｚ４は、Ｎ（−ａｌｋ−Ｒ１がそれに結合している場合）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
ａｌｋはアルキレンであって、該アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、場合によりＮＲ（ここでＲは水素またはアルキル）、Ｏ、ＳまたはＳＯ２に置き換わっていてもよく、該アルキレン鎖は、場合によりハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはアルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
−ａｌｋ−Ｒ１は、環（ｉ）の炭素（ａ）または（ｂ）、環（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の炭素（ｃ）または（ｄ）、または環（ｉｖ）のＺ４または炭素（ｃ）に結合しており；
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである）、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はａｌｋに結合しており；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシまたはシアノであるか、またはＲ３は、式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で示される環に存在せず；
Ｒ４は、水素、場合により１、２または３個の重水素で置換されていてもよいアルキル、−ＯＲｄ（ここでＲｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルまたはヘテロサイクリルアルキルスルホニルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく、およびシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、またはヘテロサイクリルアルキルスルホニルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく、およびさらに、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、およびシクロアルキルアルキルにおけるアルキレンは、場合により１、２または３個の重水素で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロアリール、５−または６−員のシクロアルキルまたは５−または６−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい］。
【００６３】
２．Ｒ４が水素、アルキル、−ＯＲｄ（ここで、Ｒｄは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは、水素、アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、架橋ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）であって、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄ中のアラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよく、
また、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい、
実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその中に含まれる群。
実施形態２において、化合物の１つの群において、Ｒ４は、水素、アルキル、−ＯＲｄ（ここで、Ｒｄは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）であって、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄおよびＲｆ中のアラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい。
【００６４】
３．環Ｂが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよいフェニルである、実施形態１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその中に含まれる群。実施形態３において、化合物の１つの群において、フェニルは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい。実施形態３において、化合物の他の群において、環Ｂは、場合によりメチル、メトキシまたはフルオロで置換されたフェニルである。実施形態３において、化合物のさらに他の群において、環Ｂはフェニルである。
【００６５】
４．環Ｂが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい５−または６−または７−員のシクロアルキルである、実施形態１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその中に含まれる群。実施形態４において、化合物の１つの群において、環Ｂは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい５−または６−員のシクロアルキルである。実施形態４において、化合物の他の群において、環Ｂは、場合によりそれぞれフルオロ、クロロまたはメチルで置換されていてもよい、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。実施形態４において、化合物のさらなる他の群において、環Ｂは、場合によりそれぞれメチルで置換されていてもよい、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。実施形態４において、化合物のさらなる他の群において、環Ｂは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００６６】
５．環Ｂが、それぞれアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい、５−もしくは６−もしくは７−員のヘテロサイクリルまたはピリジルである、実施形態１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその中に含まれる群。実施形態５において、化合物の１つの群において、環Ｂは、それぞれアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで置換されていてもよい、５−もしくは６−員のヘテロサイクリルまたはピリジルである。実施形態５において、化合物の他の群において、環Ｂは、それぞれメチルで置換されていてもよい、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。実施形態５において、化合物のさらなる他の群において、環Ｂはピリジルである。
【００６７】
６．
【化７】
2019511472.tif 000009
が式（ｉ’）：
【化８】
2019511472.tif 000010
で示される環である、実施形態１または２の化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６において、化合物の１つの群において、Ｚ１およびＺ２がＮである。
実施形態６において、化合物の他の群において、Ｚ１またはＺ２がＮである。
実施形態６において、化合物のさらなる他の群において、Ｚ１およびＺ２はＣまたはＣＨである。実施形態６において、化合物のさらなる他の群において、−ａｌｋ−Ｒ１は環（ｉ’）の炭素（ａ）に結合している。実施形態６において、化合物のさらなる他の群において、−ａｌｋ−Ｒ１は炭素（ａ）に結合しており、Ｒ２が環（ｉ’）の炭素（ｂ）に結合している。実施形態６において、化合物のさらなる他の群において、−ａｌｋ−Ｒ１は炭素（ａ）に結合しており、Ｒ２が環（ｉ’）の炭素（ｂ）に結合しており、Ｚ１およびＺ２はＣＨである。
【００６８】
７．
【化９】
2019511472.tif 000011
が、式(ii）、(iii)または(iv)で示される環である、実施形態１〜５のいずれかの化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。実施形態７において、化合物の１つの群において、
【化１０】
2019511472.tif 000012
は、次式（ｉｉ）または（ｉｖ’）
【化１１】
2019511472.tif 000013
で示される環である。実施形態７において、化合物の他の群において、環Ａは式（ｉｉ）で示される環である。実施形態７において、化合物のさらなる他の群において、環Ａは式（ｉｖ’）で示される環である。
環Ａが式（ｉｉ）で示される化合物群における、化合物の１つの群において、Ｚ3はＯである。環Ａが式（ｉｉ）で示される化合物群における、化合物の他の群において、Ｚ3はＳである。環Ａが式（ｉｉ）で示される化合物群における、化合物のさらなる他の群において、Ｚ3はＮＨまたはＮ−アルキルである。環Ａが式（ｉｉ）で示される化合物群およびその中に含まれる群における、化合物の１つの群において、、−ａｌｋ−Ｒ１はその環の炭素（ｃ）に結合している。
【００６９】
８．−ａｌｋ−Ｒ１中のａｌｋが、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−Ｏ−（ＣＨ２）３−、好ましくは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−Ｏ−（ＣＨ２）３−である、実施形態１〜７のいずれかの化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。実施形態８において、化合物の１つの群において、−ａｌｋ−Ｒ１中のａｌｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−Ｏ−（ＣＨ２）３−である。実施形態８において、化合物の１つの群において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７であって、−ＮＲ６Ｒ７はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである。実施形態８において、化合物の別の群において、Ｒ１は、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびハロから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていてもよい、ヘテロサイクリルであり、好ましくは、Ｒ１は、場合により、それぞれメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびフルオロから独立して選択されるＲａまたはＲｂで置換されていてもよい、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、またはテトラヒドロフラニルである。実施形態８において、化合物のさらなる別の群において、−ａｌｋ−Ｒ１は、場合により、それぞれメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびフルオロから独立して選択されるＲａまたはＲｂで置換されていてもよい、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ピロリジン−１−イルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）３−ピペリジン−１−イル、または−Ｏ−（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イルである。実施形態８において、化合物のさらなる別の群において、−ａｌｋ−Ｒ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジニル、３−フルオロピロリジニルまたは、３（Ｒ）−フルオロピロリジニルまたは３（Ｓ）−フルオロピロリジニルである。実施形態８において、化合物のさらなる別の群において、−ａｌｋ−Ｒ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が、ピロリジン−１−イルである。実施形態８において、化合物のさらなる別の群において、−ａｌｋ−Ｒ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｒ１であり、Ｒ１が、１−メチルピロリジン−３−イルまたは１−メチルピペリジン−３−イルである。
【００７０】
９．Ｒ２がアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはアルコキシである、実施形態１〜８のいずれかの化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。実施形態９において、化合物の別の群において、Ｒ２はアルキル、ハロ、またはアルコキシである。実施形態９において、化合物の１つの群において、Ｒ２はアルコキシ、好ましくは、メトキシまたはエトキシである。実施形態９において、化合物の１つの群において、Ｒ２はハロ、好ましくはクロロまたはフルオロである。実施形態９において、化合物の１つの群において、Ｒ２はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００７１】
１０．Ｒ４が水素である、実施形態１〜９のいずれかの化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。
【００７２】
１１．Ｒ４がアルキル、好ましくはメチルである、実施形態１〜９のいずれかの化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。
【００７３】
１２．Ｒ４が、−ＯＲｄ（ここで、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｄ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい、実施形態１〜９のいずれかの化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。実施形態１２において、化合物の１つの群において、Ｒ４は−Ｏ−アルキル、好ましくは、Ｒ４はメトキシ、エトキシまたはｎ−もしくはイソ−プロポキシである。実施形態１２において、化合物の１つの群において、Ｒ４は−Ｏ−シクロアルキル、好ましくは、Ｒ４はシクロプロポキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシである。実施形態１２において、化合物の１つの群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい、−Ｏ−ヘテロサイクリル、好ましくは、Ｒ４は、ピペリジン−４−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは１−アルキルピペリジン−４−イルオキシである。
【００７４】
１３．Ｒ４がＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、架橋されたヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはアルキルスルホニルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい、実施形態１〜９のいずれかの化合物およびその中に含まれる群またはその薬学的に許容される塩。実施形態１３において、化合物の１つの群において、Ｒ４は、ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはアルキルスルホニルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素またはアルキルであり、Ｒｆは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである）であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはＲｆ中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素であり、Ｒｆは実施形態１３において上で定義したとおりである）である。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、−ＮＨ−アルキル、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、−ＮＨ−ｎ−プロピル、−ＮＨ−イソプロピル、−ＮＨ−ｎ−ブチル、−ＮＨ−イソブチル、−ＮＨ−ｓｅｃ−ブチル、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ−（２−エチルブチル）、またはＮＨ−ペンチル（全ての異性体）である。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、−ＮＨ−アルキル、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、−ＮＨ−ｎ−プロピル、−ＮＨ−イソプロピル、−ＮＨ−ｎ−ブチル、−ＮＨ−イソブチル、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはＮＨ−ペンチル（全ての異性体）、より好ましくは、−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、−ＮＨ−ｎ−プロピルまたは−ＮＨ−イソプロピルである。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−シクロアルキル、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＮＨ−（３−ヒドロキシシクロブチル）、−ＮＨ−（３−メトキシシクロブチル）、−ＮＨ−（３−フルオロシクロブチル）、−（３，３−ジフルオロシクロブチル）、−ＮＨ−（３，３−ジメチルシクロブチル）、−ＮＨ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）または−ＮＨ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）、より好ましくは−ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ−シクロペンチル、またはＮＨ−シクロヘキシルである。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−シクロアルキル、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＮＨ−（３−フルオロシクロブチル）、−（３，３−ジフルオロシクロブチル）、−ＮＨ−（３，３−ジメチルシクロブチル）、より好ましくは−ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ−シクロペンチル、またはＮＨ−シクロヘキシルである。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい−ＮＨ−ヘテロサイクリル、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−ピペリジン−４−イル、−ＮＨ−テトラヒドロピラン−４−イル、−ＮＨ−テトラヒドロフラン−３−イル、−ＮＨ−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（１−アルキルピペリジン−４−イル）−ＮＨ−（オキセタン−３−イル）、−ＮＨ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）、−ＮＨ−（１−イソプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）、−ＮＨ−（５−オキソピロリジン−３−イル）、−ＮＨ−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）、−ＮＨ−（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）、−ＮＨ−（１−シクロブチル−５−オキソピロリジン−３−イル）、−ＮＨ−（６−オキソピペリジン−３−イル）、−ＮＨ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）、−ＮＨ−（２−オキソピペリジン−３−イル）、−ＮＨ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−（１−エチル−２−オキソピペリジン−４−イル）または−ＮＨ−（１−イソプロピル−２−オキソピペリジン−４−イル）である。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇ、ＲｈまたはＲｉで置換されていてもよい−ＮＨ−ヘテロサイクリル、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−ピペリジン−４−イル、−ＮＨ−テトラヒドロピラン−４−イル、−ＮＨ−テトラヒドロフラン−３−イル、−ＮＨ−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）または−ＮＨ−（１−アルキルピペリジン−４−イル）である。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は−ＮＨ−（架橋ヘテロサイクリル）、好ましくは、Ｒ４は−ＮＨ−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）である。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、好ましくは、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキル、より好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ２−（３−フルオロシクロブチル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル  ）、−ＮＨ−ＣＨ２−（３，３−ジメチルシクロブチル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（１−メチルシクロプロピル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（１−メチルシクロブチル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロペンチルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、さらにより好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチルである。実施形態１３において、化合物の別の群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、好ましくは、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキル、より好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ２−（３−フルオロシクロブチル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（３，３−ジメチルシクロブチル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（１−メチルシクロプロピル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（１−メチルシクロブチル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロペンチルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、さらにより好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプ���ピルまたは−ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチルである。実施態様１３において、別の群の化合物において、Ｒ４は、−ＮＨ−ジシクロアルキルアルキルであり、好ましくは、Ｒ４は−ＮＨ−（ジシクロプロピルメチル）である。実施態様１３において、別の群の化合物において、Ｒ４は−ＮＨ−（アミノアルキル）、好ましくは、Ｒ４は−ＮＨ−（６−アミノヘキシル）である。実施態様１３において、別の群の化合物において、Ｒ４は−ＮＨ−（シアノアルキル）であり、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−（２−シアノエチル）または−ＮＨ−（３−シアノプロピル）である。実施態様１３において、別の化合物群において、Ｒ４は、−ＮＨ−（カルボキシアルキル）または−ＮＨ−（アルコキシカルボニルアルキル）であり、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−（カルボキシメチル）または−ＮＨ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）である。実施態様１３において
、別の群の化合物において、Ｒ４は、−ＮＨ−（ヒドロキシアルキル）または−ＮＨ−（アルコキシアルキル）であり、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−（２−ヒドロキシエチル）、−ＮＨ−（３−ヒドロキシブチル）、−ＮＨ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）、−ＮＨ−（２−ヒドロキシプロピル）、−ＮＨ−（３−ヒドロキシプロピル）、−ＮＨ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、−ＮＨ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）、−ＮＨ−（２−メトキシエチル）、−ＮＨ−（２−メトキシプロピル）、−ＮＨ−（３−メトキシプロピル）、−ＮＨ−（３−メトキシ−３−メチルブチル）または−ＮＨ−（３−メトキシプロピル）である。実施態様１３において、別の化合物群において、Ｒ４は、ＮＨ−（ヒドロキシアルキル）または−ＮＨ−（アルコキシアルキル）であり、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−（２−ヒドロキシエチル）、−ＮＨ−（２−ヒドロキシブチル）、ＮＨ−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）、−ＮＨ−（２−メトキシエチル）、−ＮＨ−（２−メトキシ−２−メチルブチル）または−ＮＨ−（２−メトキシブチル）である。実施態様１３において、別の化合物群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択されるＲｇ、Ｒｈ、またはＲｉで置換されていてもよい、−ＮＨ−ヘテロサイクリルアルキルであり、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＨ２−オキセタン−３−イル、−ＮＨ−ＣＨ２−ピペリジン−４−イル、−ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル、−ＮＨ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラン−２−イル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（テトラヒドロフラン−３−イル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（１−アルキルピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−オキセタン−３−イル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピペリジン−４−イルエチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−テトラヒドロピラン−４−イル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−テトラヒドロフラン−３−イル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（１−アルキルピペリジン−４−イル）または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−モルホリン−４−イルである。実施態様１３において、別の化合物群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択されるＲｇ、Ｒｈ、またはＲｉで置換されていてもよい、−ＮＨ−ヘテロサイクリルアルキルであり、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＨ２−オキセタン−３−イル、−ＮＨ−ＣＨ２−ピペリジン−４−イル、−ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル、−ＮＨ−ＣＨ２−（テトラヒドロフラン−３−イル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（１−アルキルピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−オキセタン−３−イル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピペリジン−４−イルエチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−テトラヒドロピラン−４−イル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−テトラヒドロフラン−３−イル、または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（１−アルキルピペリジン−４−イル）である。実施態様１３において、別の化合物群において、Ｒ４は−ＮＨ−ハロアルキル、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−２−フルオロエチル、−ＮＨ−２，２−ジフルオロエチル、−ＮＨ−（３，３，３−トリフルオロエチル）、−ＮＨ−（３−フルオロプロピル）、−ＮＨ−（３，３−ジフルオロプロピル）または−ＮＨ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）である。実施態様１３において、別の化合物群において、Ｒ４は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択されるＲｇまたはＲｈで置換されていてもよい−ＮＨ−ヘテロアラルキルであり、好ましくは、Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジン−３−イルまたは−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジン−４−イルである。
【００７５】
式（Ｉ）の代表的な化合物またはその塩を以下のTable 1およびTable 2に開示する：
【表１】
2019511472.tif 000014
【表２】
2019511472.tif 000015
【表３】
2019511472.tif 000016
【表４】
2019511472.tif 000017
【表５】
2019511472.tif 000018
【表６】
2019511472.tif 000019
【表７】
2019511472.tif 000020
または上記化合物の薬学的に許容される塩。Table 1のエントリが塩を指す場合、それぞれの親化合物および他の薬学的に許容される塩も本開示に包含される。
【００７６】
【表８】
2019511472.tif 000021
【表９】
2019511472.tif 000022
【表１０】
2019511472.tif 000023
【表１１】
2019511472.tif 000024
または上記化合物の薬学的に許容される塩。
【００７７】
一般合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示される方法によって製造することができる。
【００７８】
これらの化合物を調製するのに使用される出発材料および試薬は、Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.）、Bachem (Torrance, Calif.)またはSigma（St.Louis、MO）などの商業的供給元から入手可能であるか、参考文献（例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)）に記載された手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な改変を行うことができ、本開示を読む当業者に示唆されるであろう。所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない慣用技術を用いて、出発物質および中間体、ならびに反応の最終生成物を単離および精製することができる。このような材料は、物理定数やスペクトルデータを含む慣用の手段を用いて特徴付けることができる。
【００７９】
特に明記しない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲、例えば約０℃〜約１２５℃、例えばだいたい室温（または周囲温度）（例えば約２０℃）にてにて行う。
【００８０】
Ｂがフェニルであるか、または１または２個の窒素原子と発明の概要で定義した他の基を含む６員ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物などの、本開示の化合物は、以下のスキーム１に示されるように調製することができる。
スキーム１
【化１２】
2019511472.tif 000025
【００８１】
式１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、好ましくはメチル、であり、−ａｌｋ−Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、発明の概要において定義したとおりであるか、またはその前駆基であり、Ｙはアミノまたはハロである）のカルボキシレート化合物を、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応条件下、式２（式中、環Ｂはフェニルであるか、または発明の概要で定義した６員ヘテロアリールであり、ＹがアミノであるときＺはハロであり、ＹがハロであるときＺはアミノである）で示される化合物と反応させて、式２の化合物を得る。Ｙがアミノ基である式１の化合物は、当分野で周知の方法（下記合成実施例の参考文献を参照）により、メチル４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾエートまたはメチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートから調製することができる。
【００８２】
化合物２のカルボキシレート基は、酸またはルイス酸触媒の存在下、アミノ基で置換された環Ｂ中の炭素に対してオルト位の炭素原子で分子内フリーデル−クラフツアシル化を受けて環状ヒドロキシル化合物３が得られる。当該技術分野において周知の反応条件下、化合物３をクロロ化剤（例えばＰＣｌ３またはＰＯＣｌ３）で処理して式４の化合物を得る。次いで、化合物４を、当技術分野で周知の方法によって式（Ｉ）の化合物に変換する。例えば、Ｒ４がＮＲｅＲｆである式（Ｉ）の化合物は、化合物４と式ＮＲｅＲｆで示されるアミンを、場合によりジイソプロピルエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下、またはBuchwaldアリールハライド−アミンカップリング反応条件下、反応させることにより調製することができる。Ｒ４がＯＲｄである式（Ｉ）の化合物は、化合物４を、アルコキシド（ＲｄＯＭ、Ｍ＝Ｎａ、ＬｉまたはＫ）または式ＲｄＯＨで示されるアルコールと、場合によりジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの非核塩基の存在下、反応させることにより調製することができる。
【００８３】
Ｒ４がアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で化合物４をアルキルボロネートと反応させることによって調製することができる。さらに、種々の還元条件（例えば、水素添加）下で、化合物３の塩化物原子を水素で置換して、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
【００８４】
Ｂがシクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、その他の基が発明の概要において定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に示されるように調製することができる。
スキーム２
【化１３】
2019511472.tif 000026
【００８５】
−ａｌｋ−Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が発明の概要で定義したとおりであるか、またはその前駆体基である式８の化合物を、Ｂがシクロアルキルまたはヘテロサイクリル環である式９の環状ケトンと、ＰＯＣｌ３の存在下で反応させて、式１０の化合物が得られる。化合物１０は、Buchwaldアリールハライド−アミンカップリング反応または上記スキーム１に記載の条件下、環Ｂが発明の概要において定義したシクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に変換し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式８の化合物は、当技術分野で周知の方法によって、メチル２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾエートから調製することができる。シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、オキセパン−４−オン、チエパン−４−オンおよび１−メチルアゼパン−４−オンなどの式９の化合物は商業的に入手可能である。
【００８６】
中間体
式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体またはその塩も提供される。さらなる実施形態では、式（ＩＩ）で示される中間体またはその塩が提供される。
【化１４】
2019511472.tif 000027
（ＩＩ）
［式中、Ｘはハロ（例えばクロロ）、トシラート、メシラートまたはトリフラートであり；その他の置換基は、式（Ｉ）について本明細書で定義した通りである（上記の実施形態１および３〜９のいずれかおよびその中に含まれる群など）。式（ＩＩ）で示される中間体の実施形態において、中間体の１つの群において、Ｘはハロ、好ましくはクロロである。代表的な中間体を実施例に示す。
【００８７】
試験
本開示の化合物のＧ９ａ阻害活性は、以下の生物学的実施例１に記載のインビトロアッセイを用いて試験することができる。刺激された胎児ヘモグロビンに対する本開示の化合物の能力は、以下の生物学的実施例２に記載のインビトロアッセイを用いて試験することができる。
【００８８】
投与および医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性をもたらす薬剤について許容された投与様式のいずれかによって、治療上有効な量で投与される。本開示の化合物の治療上有効な量は、患者の体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１〜約５００ｍｇの範囲であり、単回または複数回投与することができる。適切な投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は、約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与用として、組成物を、約１．０〜約１０００ｍｇの活性成分、具体的には、約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分、を含有する錠剤の形態で提供することができる。本開示の化合物、すなわち活性成分、の実際の量は、治療すべき疾患の重篤度、患者の年齢および相対的な健康状態、利用される化合物の効力、投与の経路および形態、その他の様々な因子に依存する。
【００８９】
一般に、本開示の化合物は、以下の投与経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻内または坐薬）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与、のいずれかによって医薬組成物として投与される。好ましい投与様式は、苦痛の程度に応じて調整することができる、便利な１日投薬計画を用いた経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、またはその他の適切な組成物の形態をとることができる。
【００９０】
製剤の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与用としては、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤（腸溶コーティングされたまたは徐放性の、錠剤、丸剤またはカプセル剤を含む））や活性成分の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。近年、特にバイオアベイラビリティが低い薬物のために、表面積を増加させること、すなわち粒子サイズを小さくすることにより、バイオアベイラビリティを増大させることができるという原理に基づいた医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性材料が高分子の架橋マトリックスに担持された１０〜１０００ｎｍのサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号には、表面改質剤の存在下で原薬をナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、液体媒体中に分散させることにより、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤が得られる、医薬組成物の製造について記載している。
【００９１】
組成物は、一般に、本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有する。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を助け、本開示の化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般的に利用可能な気体の賦形剤であり得る。
【００９２】
固体の医薬用賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択することができる。好ましい液体の担体、特に注射用溶液、としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。
【００９３】
圧縮ガスを使用して、本開示の化合物をエアロゾル形態で分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【００９４】
他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)に記載されている。
【００９５】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって用いられるすべての範囲内で変更し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、製剤全体の約０．０１−９９．９９重量％の本開示の化合物を含有し、残りは１以上の適切な医薬用賦形剤である。例えば、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。
【００９６】
本開示の化合物は、１つまたは複数の他の薬物と組み合わせて、本開示の化合物またはそのような他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の処置において使用され得る。そのような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時にまたは連続して投与され得る。本開示の化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および本開示の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。但し、併用療法には、本開示の化合物と１つまたは複数の他の薬物が、異なる重複したスケジュールで投与される療法も含まれる。本開示の化合物を１以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本開示の化合物と他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用されることも企図される。
【００９７】
従って、本開示の医薬組成物はまた、本開示の化合物に加えて、１つ以上の他の薬物を含むものも含む。
【００９８】
上記の組み合わせには、本開示の化合物と１つの他の薬物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性薬物との組み合わせも含まれる。同様に、本開示の化合物を、本開示の化合物がそれに対して有用である、疾患または状態の予防、治療、管理、改善またはリスクの軽減において用いられる他の薬物と組み合わせて用いられ得る。そのような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時にまたは連続して投与され得る。本開示の化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合、本開示の化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物を用いることができる。したがって、本開示の医薬組成物はまた、本開示の化合物に加えて、１以上の他の活性成分も含むものを含む。  本開示の化合物と第２の有効成分との重量比は変更することができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。
【００９９】
必要とする被験体が癌に罹患しているかまたは癌に罹患する危険性がある場合、１つまたは複数の他の抗癌剤と任意に組み合わせて、本開示の化合物で被験体を治療することができる。いくつかの実施形態では、抗癌剤の１つ以上は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ATRA）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）、5-アザ-2'-デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Gleevec（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（17-AAG）、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11-7082、PKC412、またはPD184352、Taxol（商標）（「パクリタキセル」とも呼ばれ、微小管形成を増強および安定化することによって作用する周知の抗癌剤である）およびTaxol（商標）の類縁体（Taxotere（商標）等）。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物はまた、安定化された微小管のためにＧ２−Ｍ期の細胞を停止させる能力を有することが示されており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であり得る。
【０１００】
本開示の化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ワートマニン、LY294002など）；Syk阻害剤；抗体（リツキサンなど）；MET阻害剤（フォルチニブ、カルボザンチニブ、クリゾチニブなど）；VEGFR阻害剤（スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフィニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カルボザンチニブ、アクチニビブなど）；EGFR阻害剤（アファチニブ、ブリバニブ、カルボザチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ラパチニブなど）；PI3K阻害剤（XL147、XL765、BKM120（ブパリシブ）、GDC-0941、BYL719、IPI145、BAY80-6946、BEX235（ダコリシブ）、CAL101（イデラリシブ）、GSK2636771、TG100-115など）；MTOR阻害剤（ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、エベロリムス、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI-587、BEZ235、またはGDC0349など）；MEK阻害剤（AZD6244、トラメチニブ、PD184352、ピマセルチニブ、GDC-0973、AZD8330など）；およびプロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブ、MLN9708、デランゾミブ、ボルテゾミブなど）が挙げられる。
【０１０１】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤としては、、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマ；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、即ちＲｉｌ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）；メタウレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；マイトジリン；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；マイトテイン；塩酸マイトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０１０２】
ＨＧＳおよびＲＴ４腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性の測定（以下の実施例４：ＨＧＳモデルでは、接種後４２日目にビヒクル投与群では腫瘍サイズが６４５に達したが、２０／ｋｇの化合物で処置した動物では、腫瘍サイズは５５ｍｍ３であり、有意の抗腫瘍活性を示し、腫瘍退行をもたらした）に用いた本開示の化合物（８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン等）と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤としては以下のものが挙げられる：２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節物質；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；Ｂｆｇｆ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンセラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベ���パミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フマステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミドアゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨードベンジルグアニジン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ−トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン;ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解型ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；一リン酸化脂質Ａ＋−３８−イエチルスチルブ細胞壁ｓｋ；モピダモール；複数の薬剤耐性遺伝子阻害剤；複数の癌抑制因子１系療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチ���；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節物質；窒素酸化物酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェノールアジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫調節物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレート化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．１１レチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物質；セムスチン；老化誘導１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ １）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；肝細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細��因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来の増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系；赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルディン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【０１０３】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができるさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗物質の例としては、葉酸類縁体（例えば、メトトレキセート）、ピリミジン類縁体（例えば、シタラビン）、またはプリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる天然物としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ  −  アスパラギナーゼ）、または生物学的応答修飾因子（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０５】
開示の化合物と組み合わせて使用することができるアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチレンメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられるがこれらに限定されない。代謝拮抗物質としては、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類縁体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、またはプリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０６】
開示の化合物と併用するのに有用なホルモンおよびアンタゴニストとしては、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、酢酸メゲストロールおよび酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、−４０−ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられるがこれらに限定されない。癌の治療または予防のために本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、および副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
【０１０７】
安定化された微小管に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止させることによって作用し、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤としては、以下の商業的に入手可能な薬剤や開発中の薬剤が挙げられるがこれらに限定されない：
エルブロゾル（R-55104としても知られる）、ドラスタチン１０（DLS-10およびNSC-376128としても知られる）、ミボブリンイセチオネート（CI-980としても知られる）、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモライド（NVP-XX-A-296としても知られる）、ABT-751（Abbott、E-7010としても知られる）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン（LU-103793およびNSC−D−669356としても知られる）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デオキシエポチロンＡまたはdEpoAとしても知られる）、エポチロンＤ（KOS-862、dEpoBおよびデオキシエポチロンＢとしても知られる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（BMS-310705としても知られている）、および２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびdEpoFとしても知られている）、２６−フルオロエポチロンなど）、アウリスタチンＰＥ（NSC-654663としても知られている）、ソブリドチン（TZT-1027としても知られる）、LS-4559-P（Pharmacia、LS-4577としても知られる）、LS-4578（Pharmacia、 LS−477−Pとしても知られる）、LS-4777（Pharmacia）、LS-4559（Pharmacia）、RPR-112378（Aventis）、硫酸ビンクリスチン、DZ-3358（Daiichi）、FR-182877（Fujisawa、WS−9885Bとしても知られる）、GS−164（Takeda）、GS−198（Takeda）、KAR−2（Hungarian Academy of Sciences）、BSF-223651（BASF、ILX-651およびLU-223651としても知られている）、SAH-49960（Lilly/Novartis）、SDZ−268970（Lilly/Novartis）、AM−97（Armad/協和発酵）、AM-132（Armad）、AM-138（Armad/協和発酵）、IDN-5005（Indena）、クリプトフィシン５２（LY-355703としても知られている）、AC-7739（Ajinomoto、AVE-8063AおよびCS−39.HClとしても知られている）、AC−7700（Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、RPR-258062Aとしても知られている）、ビトリルバアミド、ツブリシンＡ、カナデセン、センタウレジイン（NSC−106969としても知られる）、T−138067（Tularik、T-67、TL-138067およびTI-138067としても知られている）、COBRA-1（Parker Hughes Institute、DDE−261およびWHI−261としても知られる）、Ｈ１０（Kansas State University）、Ｈ１６（Kansas State University）、オンコシジンＡ１（BTO-956およびDIMEとしても知られる）、DDE-313（Parker Hughes Institute）、フィジアナライドＢ．ラウリマライド、ＳＰＡ−２（Parker Hughes Institute）、ＳＰＡ−１（Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても知られる）、3-IAABU（Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、MF−569としても知られる）、ナルコシン（NSC−5366としても知られる）、ナスカピン、D−24851（Asta Medica）、A−105972（Abbott）、ヘミアステルリン、3−BAABU（Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、M-191としても知られる）、TMPN（Arizona State University）、バナドセンアセチルアセトネート、T−138026（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（NSC−698666としても知られる）、3−1AABE（Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine）、A−204197（Abbott）、T−607（Tuiarik、T−900607としても知られる）、RPR−115781（Aventis）、エリュテロビ��（デスメチルエリュテロビン、デスエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、Ｚ−エリュテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハロコンドリンＢ、D−64131（Asta Medica）、D−68144（Asta Medica）、ジアゾナミドＡ、A−293620（Abbott）、NPI−2350（Nereus）、タカロノリドＡ、TUB−245（Aventis）、A−259754（Abbott）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（NSCL−96F037としても知られる）、D−68838（Asta Medica）、D−68836（Asta Medica）、マイオセベリンＢ、D−43411（Zentaris、D−81862としても知られる）、A−289099（Abbott）、A−318315（Abbott）、HTI−286（SPA−110、 トリフルオロ酢酸塩としても知られる)（Wyeth）、D−82317（Zentaris）、D−82318（Zentaris）、SC−12983（NCI）、レバベスタチンリン酸ナトリウム、BPR−OY−007（National Health Research Institutes）、およびSSR−250411（Sanofi)。
【実施例】
【０１０８】
合成実施例
以下の式（Ｉ）の化合物および中間体（参考例）の調製は、当業者が本開示をより明確に理解し実施することを可能にするために記載するものである。それらは、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にその例示的かつ代表的なものとしてみなされるべきである。
【０１０９】
例示的な中間体の合成
参考例１
９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ）の合成
【化１５】
2019511472.tif 000028
工程１
２Ｌの丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（１００ｇ、５４８．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（２２４ｇ、１．１０ｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２２．７ｇ、３．００当量）を加え、続いてＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを白色固体（１２８ｇ、９０％）として得た。
【０１１０】
工程２
氷塩浴中の１Ｌ容三首丸底フラスコ中、無水酢酸（５００ｍＬ）中の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（５０．０ｇ、１９３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃の溶液に、濃硝酸（２０ｍＬ）をよく撹拌しながら滴下した。得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで（約３０分間）、氷塩浴中で攪拌した。反応混合物を１Ｌの氷水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去して、所望の粗生成物４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルを褐色の油状物（６０ｇ）として得た。
【０１１１】
工程３
ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中のメチル４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（粗製物６０．０ｇ、１９３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の室温の溶液に、ピロリジン（４１．３ｇ、５８０．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（５８．２ｇ、２．００当量）、炭酸カリウム（６６．９ｇ、４８４．０５ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．５７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を順次加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチルを褐色の油状物として得た（４３．２ｇ、２工程での収率６６％）。
【０１１２】
工程４
酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル（３０．０ｇ、８８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の室温の溶液に、鉄粉（１９．９ｇ、４．００当量）および酢酸アンモニウム（４１．０ｇ、５３１．９１ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで油浴中１００℃にて３時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒で逆抽出した。有機溶媒を減圧下で除去し、所望の粗生成物２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチルを褐色の粗油状物として得た（２１．３ｇ、７８％）。
【０１１３】
工程５
Ｎ２雰囲気下でパージし、Ｎ２雰囲気下に維持した５０ｍＬ容丸底フラスコに、メチル２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾエート（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨードベンゼン（６６２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（１８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトルエン（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドで濾過した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒を溶出液として用いる、１０ｇシリカゲルカラム（Biotage（登録商標）RSNAP Cartridge）のフラッシュクロマトグラフィーに付し、５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチルを黄色の固体として得た（４３２ｍｇ、３５％）。
【０１１４】
工程６
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル（４３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．２２当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７．０に中和し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、所望の粗製物５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸が黄色固体として得た（４０３ｍｇ、９７％）。
【０１１５】
工程７
５０ｍＬ容の丸底フラスコに５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸の粗製物（４０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、次いでＰＯＣｌ３（５．００ｇ、３２．６１ｍｍｏｌ、３０．０当量）を加えた。得られた混合物をＮ２下、１００℃にて１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣にＨ２Ｏを加え、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。得られた溶液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒で３回抽出し、有機層を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去し、９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジンの粗生成物を黄色固体として得た（３２６ｍｇ、８１％）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 371. 
【０１１６】
参考例２
９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノロン（中間体ＩＩ）の合成
【化１６】
2019511472.tif 000029
工程１
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１：１：１，２５ｍＬ）の混合溶媒中の（２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾエート（５．００ｇ；１６．２１ｍｍｏｌ；１．００当量、参考例１の工程４で調製）の室温の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５８ｇ；２４．３２ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。この得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで６０℃で７時間撹拌し、室温に冷却し、ＨＯＡｃ（１．４６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）で処理した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を一晩加圧下に置き、３０％ｉＰｒＯＨ／クロロホルムに再溶解した。固体を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機溶液を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去し、所望の粗生成物２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸を茶色のシロップ（５．５ｇ）として得た。
【０１１７】
工程２
２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸（５．５０ｇ；１８．６９ｍｍｏｌ；１．００当量）およびシクロペンタノン（１．８９ｇ；２２．４２ｍｍｏｌ；１．２０当量）に、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水にゆっくり注ぎ、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１２まで中和した。得られた混合物を２５％ｉＰｒＯＨ／クロロホルムの混合溶媒で３回抽出し、有機層を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、溶媒Ｂ（溶媒Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を溶出液として用いる４０ｇのシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを茶色の固体（１．５５ｇ、２３％）として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361.
【０１１８】
参考例３
９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（中間体ＩＩＩ）の合成
【化１７】
2019511472.tif 000030
２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸（１ ５００ｍｇ；５．１０ｍｍｏｌ；参考例２の工程１で調製）およびシクロヘキサノン（６００．１７ｍｇ；６．１２ｍｍｏｌ；１．２０当量）にＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水にゆっくり注ぎ、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１２まで中和した。得られた混合物を２５％ｉＰｒＯＨ／クロロホルムの混合溶媒で３回抽出し、有機層を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、溶媒Ｂ（溶媒Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を溶出液として用いる１０ｇのシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（５７０ｍｇ、２９．８％）を得た。
【０１１９】
参考例４
９−クロロ−３−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−２−メトキシアクリジン（中間体Ｉ−１）の合成
【化１８】
2019511472.tif 000031
工程３でピロリジンの代わりに３−フルオロピロリジンを用いる（１００℃、２０時間）こと以外は、中間体Ｉについて記載した合成手順（参考例１）と同様に、標題化合物を４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液として溶媒Ｂ（溶媒Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.
【０１２０】
参考例５
｛３−［（９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−イル）オキシ］プロピル｝ジエチルアミン トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｉ−２）
【化１９】
2019511472.tif 000032
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−オール（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例５の工程４で製造）、（３−クロロプロピル）ジエチルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫＩ（０．２３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。粗製の反応混合物を室温に冷却した。固形物をセライトの小さなパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、20-45μM、120g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；水中１０−２０％ＭｅＣＮのグラジェント溶出（１０分間）、いずれの溶媒も０．０５％ＴＦＡを含有する）で精製して、標題化合物を白色固体（０．１６ｇ、６１％）として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 373.2.
【０１２１】
参考例６
９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−３）の合成
【化２０】
2019511472.tif 000033
工程３でピロリジンの代わりにピペリジンを用いる（９０℃、２０時間）こと以外は、中間体Ｉの合成について記載した合成手順（参考例１）に従って、標題化合物を４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液として溶媒Ｂ（溶媒Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2. 
【０１２２】
参考例７
９−クロロ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−４）の合成
【化２１】
2019511472.tif 000034
中間体Ｉの合成について記載した合成手順（参考例１）に従って、標題化合物を４−ヒドロキシ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341.1.
【０１２３】
参考例８
９−クロロ−２−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−５）の合成
【化２２】
2019511472.tif 000035
中間体Ｉの合成について記載した合成手順（参考例１）に従って、標題化合物を４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 355.1.
【０１２４】
参考例９
２，９−ジクロロ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−６）の合成
【化２３】
2019511472.tif 000036
中間体Ｉの合成について記載した合成手順（参考例１）に従って、標題化合物を３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.1.
【０１２５】
参考例１０
｛３−［（９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−イル）オキシ］プロピル｝ジメチルアミン トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｉ−７）
【化２４】
2019511472.tif 000037
（３−クロロプロピル）ジエチルアミン塩酸塩の代わりに、（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩を用いること以外は、中間体Ｉ−２の合成について記載した合成手順（参考例５）に従って、標題化合物を９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−オール（実施例５の工程４で調製）から製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 345.2.
【０１２６】
参考例１１
９−クロロ−２−メトキシ−７−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−８）の合成
【化２５】
2019511472.tif 000038
工程５でヨードベンゼンの代わりに４−ヨード−トルエンを用いること以外は、中間体Ｉの合成について記載した合成手順（参考例１）に従って、標題化合物を４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2.
【０１２７】
参考例１２
９−クロロ−２，７−ジメトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−９）の合成
【化２６】
2019511472.tif 000039
工程５でヨードベンゼンの代わりに４−ヨードアニソールを用いること以外は、中間体Ｉの合成について記載した合成手順（参考例１）に従って、標題化合物を４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 401.1.
【０１２８】
参考例１３
１−［３−（｛１０−クロロ−８−メトキシベンゾ［ｂ］１，５−ナフチリジン−７−イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ−１０）の合成
【化２７】
2019511472.tif 000040
工程１
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（５．００ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（８．１０ｇ、５８．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）および１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（５．９９ｇ、４０．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液とするシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンを黄色の油状物（４．８０ｇ、５８％）として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 281.1.  
【０１２９】
工程２
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）−プロピル］ピロリジン（４．８０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、Ｈ２で５回パージした。混合物を室温で４時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌し、固体を濾別した。減圧下で有機溶媒を除去し、４−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリンの粗生成物を黄褐色の油として得た（４．１０ｇ、９６％）。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 251.2.
【０１３０】
工程３
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下に維持した１００ｍＬ容の丸底フラスコに、４−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリン（１．８０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（６０ｍＬ）、３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、キサントホス（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。固体をセライトの小さなパッドで濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（［４−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリジン−２−カルボン酸メチルを黄色の固体（１．２１ｇ、４４％）として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2. 
【０１３１】
工程４
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、３−（［４−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２４９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｎ）水溶液でｐＨ６〜７に酸性化した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（［４−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリジン−２−カルボン酸を黄色の固体（０．９８ｇ、８５％）として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.2.
【０１３２】
工程５
中間体Ｉの合成について記載した合成手順（参考例１、工程７）に従って、標題化合物を３−（［４−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリジン−２−カルボン酸から製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．４９ｇ、５０％）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.
【０１３３】
参考例１４
９−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−１１）の合成
【化２８】
2019511472.tif 000041
工程３で３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸エチルを用いること以外は、中間体Ｉ−１０の合成について記載した合成手順（参考例１３）に従って、標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノールから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を灰白色の固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.
【０１３４】
参考例１５
１−［３−（｛５−クロロ−７−メトキシベンゾ［ｂ］１，８−ナフチリジン−８−イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ−１２）の合成
【化２９】
2019511472.tif 000042
工程３で３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルの代わりに２−クロロニコチン酸エチルを用いること以外は、中間体Ｉ−１０の合成について記載した合成手順（参考例１３）に従って、標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノールから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色のシロップとして得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.
【０１３５】
参考例１６
１−［３−（｛１０−クロロ−８−メトキシベンゾ［ｂ］１，６−ナフチリジン−７−イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ−１３）の合成
【化３０】
2019511472.tif 000043
工程３で３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルの代わりに４−クロロニコチン酸エチルを用いること以外は、中間体Ｉ−１０の合成について記載した合成手順（参考例１３）に従って、標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノールから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.
【０１３６】
参考例１７
９−クロロ−１−フルオロ−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−１４）の合成
【化３１】
2019511472.tif 000044
工程３で３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルの代わりに２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸メチルを用いること以外は、中間体Ｉ−１０の合成について記載した合成手順（参考例１３）に従って、標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノールから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.
【０１３７】
参考例１８
９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−１５）の合成
【化３２】
2019511472.tif 000045
（３−クロロプロピル）ジエチルアミン塩酸塩の代わりに、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を用いること以外は、中間体Ｉ−２の合成について記載した合成手順（参考例５）に従って、標題化合物を９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−オール（実施例５の工程４で調製）から製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％溶媒Ａ（溶媒Ａ：３％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色の固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 387.1 
【０１３８】
例示的な式（Ｉ）の化合物の合成
実施例１
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミンの合成
【化３３】
2019511472.tif 000046
１００ｍＬ容の圧力タンク反応器に、９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジンの粗製物（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量、中間体Ｉ）およびＣＨ３ＮＨ２（１５ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％）を加えた。反応容器を密閉し、混合物を１３０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残留物を３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、濾過した後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（Prep-C18、5μMOBDカラム、19×250mm、SunFire；水中４０％から４８％ＭｅＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含有）のグラジエント（７分間）溶出、流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製した。所望のＨＰＬＣ画分を減圧下で濃縮した。残留物を２０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで処理し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒で５回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、標題の化合物を橙色の固体として得た（９５．６ｍｇ、３０％）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 366.5.   
【０１３９】
実施例２
２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３４】
2019511472.tif 000047
８ｍＬ容のバイアルに、９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量、中間体Ｉ）、ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（９２４ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５２３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残留物を３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、濾過した後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（Prep-C18、5μMOBDカラム、19×250mm、SunFire；水中３％から２８％ＭｅＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含有）のグラジエント溶出（７分間）、流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１８８．２ｍｇ、２９％）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 449.3
【０１４０】
実施例３
２−メトキシ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３５】
2019511472.tif 000048
８ｍＬ容のバイアルに、９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量、中間体Ｉ）、ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（１．１５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５２３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）を順次に加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残留物を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、濾過した後、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μMOBDカラム、19×250mm、SunFire；水中３％から２８％ＭｅＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含有）のグラジエント（７分間）溶出、流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２２３．７ｍｇ、３４％）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 477.4. 
【０１４１】
実施例４
７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタン［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩の合成
【化３６】
2019511472.tif 000049
マイクロウェーブ用反応バイアル（１０ｍＬ容）に、９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノロン（中間体ＩＩ）（５０．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）、ナトリウム２−メチル−２−プロパノレート（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ；３．００当量）、次いで１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２で５分間パージした。この溶液に、第３世代BrettPhos触媒前駆体（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、次いでプロパン−２−アミン（４５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。バイアルを密封し、マイクロウェーブ反応器で反応させた（１２０℃、２時間）。得られた反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に再溶解し、水で洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  OBDカラム、19×250mm、waters；水中０％から４０％ＭｅＣＮ（水は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント（２０分間）溶出、流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製し、標題の化合物を褐色のシロップとして得た（２９ｍｇ、５０％）。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.2. 
【０１４２】
実施例５
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３７】
2019511472.tif 000050
工程１
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（１５．００ｇ、４７．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／ｃ（３．００ｇ）の混合物を加えた。この混合物を脱気し、水素で３回パージした。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルを灰色の固体として得た（８．５ｇ、９１％）。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 198.1. 
【０１４３】
工程２
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（５．００ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１００ｍＬ）、ヨードベンゼン（６．２０ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（１．４７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２４．８０ｇ、７６．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を加えた。得られた混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×1００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取用ＭＰＬＣ（Prep-C18、20〜45μＭ、120g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；水中４０％から５０％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．０５％のＴＦＡを含有）のグラジエント溶出（１０分間））で精製し、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）安息香酸メチルを灰色の固体（２．１ｇ、３２％）として得た。
LCMS（ES) [M+1]+ m/z 274.1. 
【０１４４】
工程３
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、水（１０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）安息香酸メチル（２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．６０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を加えた。得られた溶液を５０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（約ｐＨ６）で酸性化した。固体を濾過により回収して、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）安息香酸を灰色の固体（１．６０ｇ、８４％）として得た（１．６０ｇ、８４％）。
【０１４５】
工程４
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れた。得られた溶液を８０℃にて４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（約ｐＨ６）で塩基性化した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−オールを灰色の固体として得た（１．２０ｇ、８０％）。
【０１４６】
工程５
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−オール（２２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫＩ（２９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を加えた。得られた混合物を１００℃にて１６時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
LCMS（ES) [M+1]+ m/z 443.2. 
【０１４７】
工程６
５０ｍＬ容の密封管に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメタンアミン（２０ｍＬ、ＥｔＯＨ中１．０Ｍ）の混合物を入れた。得られた溶液を密閉し、８０℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−メトキシ−９−（メチルアミノ）アクリジン−３−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（３６０ｍｇ、粗製物）。
LCMS（ES) [M+1]+ m/z 438.3.
【０１４８】
工程７
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（［［２−メトキシ−９−（メチルアミノ）アクリジン−３−イル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＨＣｌ（ガス）で飽和させたジオキサンの溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）アクリジン−９−アミン塩酸塩（２４０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 338.2. 
【０１４９】
工程８
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）アクリジン−９−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、ホルムアルデヒド（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％／Ｗ）、ＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を加えた。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  SunFireカラム、19×250mm、waters；水中３０％から４０％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ＴＦＡを含有）のグラジエント（１０分間）溶出）で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（６．６ｍｇ、４％）。
LCMS（ES) [M+1]+ m/z 352.3.  
【０１５０】
実施例６
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３８】
2019511472.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程５）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボンレートを用いた以外は、実施例５に記載の方法と同様の手順に従い、標題の化合物を４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  SunFireカラム、19×150mm、waters；水中３０％から４０％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ＴＦＡを含有）のグラジエント（１０分間）溶出）で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 366.2. 
【０１５１】
実施例７
２−メトキシ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（オキサン−４−イル）アクリジン−９−アミン ギ酸塩の合成
【化３９】
2019511472.tif 000052
メタンアミン（工程６）の代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いた以外は、実施例５に記載の方法と同様の手順に従い、標題の化合物を４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  SunFire カラム、19×150mm、waters；水中３０％から４０％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．０５％ギ酸を含有）のグラジエント（１０分間）溶出）で精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た。LCMS（ES) [M+1]+ m/z. 422.2. 
【０１５２】
実施例８
２−エトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩および３−エトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩（１：１）の合成
【化４０】
2019511472.tif 000053
工程１
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した１００ｍＬ容の丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の９−クロロ−２−メトキシアクリジン−３−オール（１．８９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例５の工程４で製造）の溶液を加えた。続いてＢＢｒ３（２１．９ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、２１．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）を−７８℃で５分間かけて加えた。得られた溶液を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９−クロロアクリジン−２，３−ジオールを黄色の固体として得た（１．３０ｇ、３７％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 246.1.1
【０１５３】
工程２
水（３０ｍＬ）中の９−クロロアクリジン−２，３−ジオール（１．３０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）および水酸化ナトリウム（２１２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ２ＳＯ４（０．８０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−クロロ−２−エトキシアクリジン−３−オールおよび９−クロロ−３−エトキシアクリジン−２−オールを黄色の固体（５２０ｍｇ、３６％）として得た。
LCMS（ES) [M+1]+ m/z 274.1
【０１５４】
工程３
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、９−クロロ−２−エトキシアクリジン−３−オールおよび９−クロロ−３−エトキシアクリジン−２−オール（５２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．９０ｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。固形物を濾別し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−クロロ−２−エトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジンおよび９−クロロ−３−エトキシ−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジンを黄色の固体として得た（２００ｍｇ、２７％）。
LCMS（ES) [M+1]+ m/z 385.2.
【０１５５】
工程４
４０ｍＬ容の密封管に、９−クロロ−２−エトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジンと９−クロロ−３−エトキシ−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、塩酸メタンアミン（１７６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＫｔＯＢｕ（１１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を加えた。得られた混合物を１００℃にて１６時間攪拌した。粗製の反応混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19×150mm、Waters；水中２３％から３５％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（７分間））で精製し、標題の化合物を１：１混合物の黄色の固体として得た（２０．９ｍｇ、１１％）。
LCMS（ES) [M+1]+ m/z 380.4. 
【０１５６】
実施例９
２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−オール ギ酸塩の合成
【化４１】
2019511472.tif 000054
４０ｍＬ容のバイアルに、９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ、２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を加えた。得られた溶液を油浴中で９０℃にて１６時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を３ｍＬのＤＭＦで希釈し、溶液のｐＨを２Ｎ塩酸水溶液で７に調整した。混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19×150mm、Waters；水中３０％から５５％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（７分間））で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２３．９ｍｇ、１３％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 353.3.  
【０１５７】
実施例１０
９−エトキシ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン ギ酸塩の合成
【化４２】
2019511472.tif 000055
４０ｍＬ容のバイアルに、９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ、２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（１．０ｍＬ）およびエタノール（５．０ｍＬ）の混合物を加えた。得られた溶液を油浴中で９０℃にて１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19×150mm、Waters；水中３２％から６０％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（６．５分間））で精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２１．４ｍｇ、９％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 381.3.  
【０１５８】
実施例１１
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩の合成
【化４３】
2019511472.tif 000056
工程１
マイクロウェーブ用反応バイアル（１０ｍＬ容）に、９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノロン（中間体ＩＩ）（５０．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）、ナトリウム２−メチル−２−プロパノレート（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ；３．００当量）、次いで１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２で５分間パージした。この溶液に、第３世代BrettPhos触媒前駆体（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、次いで（４−メトキシフェニル）メタンアミン（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。バイアルを密封し、マイクロウェーブ反応器で反応させた（１２０℃、２時間）。得られた反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に再溶解し、水で洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去し、７−メトキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミンの粗製物（５８ｍｇ）を得た。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 462.3. 
【０１５９】
工程２
３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の７−メトキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタン［ｂ］キノリン−９−アミン（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を密閉し、５５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM OBDカラム、19×250mm、SunFire；水中２５％から４８％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．０５％ＴＦＡを含有）のグラジエント溶出（６．５分間）；流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（６ｍｇ、１３％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 342.2.
【０１６０】
実施例１２
７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン ギ酸塩の合成
【化４４】
2019511472.tif 000057
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ）（３５．００ｍｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応フラスコを室温にてＨ２で１２分間パージした。室温にてＨ２雰囲気下で１．０時間攪拌した後、固体をセライトの小さなパッドで濾別した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  OBDカラム、19×250mm、waters；水中０％から４０％ＭｅＣＮ（水は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（２０分間）、流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製して、標題の化合物を褐色のシロップとして得た（４．２ｍｇ、１４％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 341.2
【０１６１】
実施例１３
Ｎ−エチル−２−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩の合成
【化４５】
2019511472.tif 000058
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した１０ｍＬ容の丸底フラスコに、９−クロロ−２−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ−５）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、エタンアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（１２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を加えた。得られた溶液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾別した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  XBridgeカラム、19×150mm、waters；水中２６％から３１％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（７分間））により精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た（４４．９ｍｇ、２２％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 364.3.
【０１６２】
実施例１４
７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４６】
2019511472.tif 000059
２０ｍＬの密封管に、９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（中間体ＩＩＩ）（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎ−ペンタノール（５ｍＬ）、メタンアミン塩酸塩（４５３ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＤＩＥＡ（８６０ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を加えた。混合物をマイクロウェーブリアクターで３０分間１８０℃に加熱した。反応が完了したら、粗製の反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  SunFire カラム、19×150mm、waters；水中１１％から２３％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ＴＦＡを含有）のグラジエント溶出（７分間））で精製して、標題の化合物を暗灰色の固体として得た（５４．０ｍｇ、７％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 370.4. 
【０１６３】
実施例１５
Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝メタンスルホンアミド ギ酸塩の合成
【化４７】
2019511472.tif 000060
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩（実施例１１）（２５．４０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）の室温の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１７．０４ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；２．００当量）を加えた。混合物を室温で５日間攪拌した。水を２滴加えた。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19×150mm、Waters；水中３５％から６５％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（７分間））で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た（１．９ｍｇ、６％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 420.2. 
【０１６４】
実施例１６
２−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル｝アミノ）エタン−１−オール ギ酸塩の合成
【化４８】
2019511472.tif 000061
４０ｍＬの密閉管に、９−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（中間体ＩＩＩ）（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、２−アミノエタン−１−オール（２０４．４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３６．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＢＩＮＡＰ（５２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６９．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間パージし、密閉し、９０℃にて一晩攪拌した。粗製の反応混合物をセライトの小さなパッドで濾過した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯに再溶解した。溶液を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19×150mm、Waters；水中８％から２３％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ＴＦＡを含有）のグラジエント溶出（７分間））で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１１２．１ｍｇ、３８％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 400.2.  
【０１６５】
実施例１７
２−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）酢酸 ギ酸塩の合成
【化４９】
2019511472.tif 000062
１，４−ジオキサン（３．２０ｍＬ）中の９−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン（中間体Ｉ）（３２９．００ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２７２．４２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ；２．００当量）、２−メチル−２−プロパノラートナトリウム（４８６．００ｍｇ；５．０６ｍｍｏｌ；５．７０当量）の室温の混合物を、Ｎ２で５分間パージした。得られた混合物にBrettphos（４９．５８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；０．０７当量）を添加し、混合物をＮ２でさらに２分間パージした。バイアルを密閉し、マイクロウェーブリアクターで反応させた（１３０℃、２時間）。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残留物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM OBDカラム、19×250mm、waters；水中０％から２５％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（２０分間）；流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（９０ｍｇ、２５％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 410.2. 
【０１６６】
実施例１８
メチル２−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）アセテート ギ酸塩の合成
【化５０】
2019511472.tif 000063
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）酢酸 ギ酸塩（実施例１７、５９．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）の混合物に、３７％ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残留物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep-C18、5μM  OBDカラム、19×250mm、waters；水中０％から４０％ＭｅＣＮ（水は０．１％ギ酸を含有）のグラジエント溶出（２０分間）、流速：２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ）で精製して、標題の化合物を褐色の固体として得た（１５．２ｍｇ、２２％）。LCMS（ES) [M+1]+ m/z 424.2.
【０１６７】
実施例１９
さらなる例示的な式（Ｉ）の化合物の合成は、実施例９の合成について記載した手順と同様の手順に従って、中間体Ｉ−４から、３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−オール トリフルオロ酢酸塩を調製した。
【０１６８】
２−クロロ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン蟻酸塩；およびＮ、２−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩は、実施例１３の合成について記載した手順と同様の手順に従って、それぞれ対応する中間体Ｉ−４、Ｉ−５またはＩ−６と、メチルアミン塩酸塩とを反応させることにより調製した。
【０１６９】
７−メトキシ−Ｎ−エチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミンは、実施例１３の合成について記載した手順と同様の手順に従って、エチルアミン塩酸塩と中間体ＩＩＩとを反応させることにより調製した。
【０１７０】
２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；および８−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾ［ｂ］１，５−ナフチリジン−１０−アミン ギ酸塩は、実施例２の合成について記載したのと同様の手順に従って、プロパン−２−アミンと、それぞれ対応する中間体Ｉ−５またはＩ−１０とを反応させることにより調製した。
【０１７１】
６−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；２−メトキシ−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；２−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）エタン−１−オール トリフルオロ酢酸塩；３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）プロパン−１−オール トリフルオロ酢酸塩；および２−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩は、実施例１４の合成について記載したのと同様の手順に従って、それぞれ対応する中間体Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−６またはＩ−１５を、適当なアミンと反応させることにより調製した。
【０１７２】
３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；３−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン ギ酸塩；および３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩は、実施例１の合成について記載したのと同様の手順に従って、それぞれ対応する中間体Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３またはＩ−７を、メチルアミンと反応させることにより調製した。
【０１７３】
２−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−アクリジン−９−アミン；２−メトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；７−メトキシ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン トリフルオロ酢酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン トリフルオロ酢酸塩；７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−エチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；２−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）エタン−１−オール ギ酸塩；Ｎ−シクロブチル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−シクロペンチル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−プロピル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−［（オキセタン−３−イル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピリジン−２−アミン ギ酸塩；Ｎ−（シクロブチルメチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−ベンジル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン；Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ−（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−［（ピリジン−３−イル）メチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−［３−（ピ��リジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；（１ｓ，３ｓ）−３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）シクロブタン−１−オール ギ酸塩；５−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；２−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール ギ酸塩；４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピロリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピロリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；５−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン ギ酸塩；４−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン ギ酸塩；Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；Ｎ１−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ヘキサン−１，６−ジアミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；１−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール ギ酸塩；Ｎ−｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ギ酸塩；メチル ３−［（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート ギ酸塩；１−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）プロパン−２−オール ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ギ酸塩；３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）プロパン−１−オール ギ酸塩；３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピロリジン−２−オン；Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；２−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；２−メトキシ−Ｎ−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；５−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール ギ酸塩；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール ギ酸塩；４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；１−エチル−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピロリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；３−（｛２−メトキシ−３−［３−
（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；１−シクロブチル−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピロリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；１−エチル−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−２−オン ギ酸塩；５−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；２−メトキシ−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；２−メトキシ−Ｎ−［（オキサン−２−イル）メチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩；（１Ｒ，４Ｒ）−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール トリフルオロ酢酸塩；（１Ｓ，４Ｓ）−４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−２−メチルブタン−２−オール ギ酸塩；１−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール ギ酸塩；４−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）ブタンニトリル ギ酸塩；Ｎ−（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）−２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；３−（｛２−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）−１−メチルピロリジン−２−オン ギ酸塩；１−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ��（２−メトキシエチル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−イル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール トリフルオロ酢酸塩；２−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；２，７−ジメトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アクリジン−９−アミン ギ酸塩；８−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾ［ｂ］１，６−ナフチリジン−１０−アミン ギ酸塩；１−（｛７−メトキシ−８−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾ［ｂ］１，８−ナフチリジン−５−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール ギ酸塩；７−メトキシ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン トリフルオロ酢酸塩；および３−（｛７−メトキシ−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル｝アミノ）シクロブタン−１−オール ギ酸塩は、実施例４または実施例１５の合成について記載したのと同様の手順に従って、それぞれ対応する中間体Ｉ、Ｉ−１〜Ｉ−１４、ＩＩまたはＩＩＩを適当なアミンまたは適当なアミン塩酸塩と反応させることにより調製した。
【０１７４】
生物学的実施例
例１
Ｇ９ａ酵素活性の測定
G9a AlphaLISAアッセイを用いて、化合物によるビオチン化ヒストンＨ３ペプチドのメチル修飾を検出した。これらの修飾は、Ｇ９ａ酵素のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性によって行われる。このアッセイでは６１５ｎｍで化学発光シグナルを読み取る；このシグナルは、ドナービーズとアクセプタービーズとの間で反応性一重項酸素を移動させる６８０ｎｍでのレーザー励起によって生成される。ドナービーズは、ストレプトアビジン結合体であり、ペプチド上のビオチンに結合している。アクセプタービーズは、ペプチド上の特異的Ｇ９ａメチルマークを認識する抗体と結合している。ペプチドにメチルマークがあると、アクセプタービーズはペプチドと結合する。結合すると、アクセプタービーズはドナービーズと近接し（＜２００ｎｍ）、ドナービーズが励起されると、酸素の移動が起こり、強いシグナルが生じる。メチルマークがない場合、ビーズ間の相互作用は起こらず、シグナルはバックグラウンドレベルである。
【０１７５】
本アッセイでは、以下の緩衝液を用いて反応を行った：
５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ９）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０および１ｍＭ ＤＴＴ（反応を開始する前に新鮮なものを加えた）。アッセイは、最終濃度が０．１５ｎＭのＧ９ａ、１５μＭのＳ−アデノシルメチオニンおよび１００ｎＭのビオチン化ヒストン３ペプチド（１−２１）を添加することによって開始する。反応物を室温で１時間インキュベートした後、アクセプタービーズ（抗H3k9me2 AlphaLISAアクセプタービーズ、PerkinElmer＃AL117）を最終濃度２０μｇ／ｍＬで添加することによりクエンチする。アクセプタービーズを１時間インキュベーションする。１時間後、ドナービーズ（Alpha Streptavidinドナービーズ、PerkinElmer＃6760002）を最終濃度２０μｇ／ｍＬで添加する。ドナービーズを０．５時間インキュベーションする。ドナービーズ、アクセプタービーズのいずれも、反応物に添加する前に、AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1キット（PerkinElmer # AL008）に再懸濁する。ドナービーズおよびアクセプタービーズを用いる操作およびインキュベーションは、明る過ぎない照明の下で行なう。AlphaモードのEnVisionプレートリーダーでシグナルを検出する（ACS Med Chem Lett. 2014 Jan 2;5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a.参照）。
【０１７６】
化合物の希釈液のそれぞれについて阻害の百分率を計算し、５０％阻害を生じる濃度を算出した。この数値をＩＣ５０として示す。代表的な本開示の化合物について、ＩＣ５０値を以下のTable 3に示す。
【表１２】
2019511472.tif 000064
【表１３】
2019511472.tif 000065
【０１７７】
例２
胎児ヘモグロビン誘導アッセイ
実験はすべて、健常成人ヒトドナーから得た凍結保存骨髄ＣＤ３４＋造血細胞を使用した。２つの相からなる２１日間の生体外無血清培養系を用いた。培養フェーズ１（培養第１〜７日目）では、５０ｎｇ／ｍＬ ＳＣＦ（HumanZyme, Chicago, IL）、５０ｎｇ／ｍＬ FLT3−Ligand（HumanZyme）および１０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−３（HumanZyme）を添加した、StemPro-34完全培地（ｌ−グルタミン、pen−strepおよびStemPro−34栄養サプリメント）（Invitrogen, Carlsbad, CA）を含む培地にＣＤ３４＋細胞を入れた。
培養の第１フェーズ（第０〜７日目）では、ＣＤ３４＋細胞は、赤芽球を含む前駆細胞集団に分化する。７日後に、以下の成分：StemPro−34完全培地、４Ｕ／ｍＬ ＥＰＯ、３μＭ ミフェプリストン（Sigma Aldrich, St. Louis, MO）、１０μｇ／ｍＬインスリン（Sigma Aldrich）、３Ｕ／ｍＬヘパリン（Sigma Aldrich）および０．８ｍｇ／ｍＬホロトランスフェリン（Sigma Aldrich）からなる、エリスロポイエチン（EPO; Stemcell）添加培地に細胞を移した（フェーズ２；  培養第７〜２１日目）。フェーズ２（第７〜２１日目）で化合物を加えて胎児ヘモグロビン産生を試験する（Blood. 2015 Jul 30;126(5):665−72. Inhibition of G9a methyl transferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/ganma−globin looping参照）。
【０１７８】
α−、β−およびγ−グロブリンの発現レベルを、定量的ＰＣＲ分析によって評価する。ＨｂＦタンパク質レベルは、ヒトヘモグロビンＦ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）定量キット（Bethyl Laboratory, Montgomery, TX, USA)によって評価する。HbFを発現する細胞の百分率を、フローサイトメトリー分析によって評価する。
【０１７９】
製剤例
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
錠剤
以下の成分をよく混合し、圧縮して割線が一本の錠剤とする。
成分                  一錠あたりの量
mg
本開示の化合物                400 
コーンスターチ                 50
クロスカルメロースナトリウム   25
ラクトース                    120
ステアリン酸マグネシウム        5
【０１８０】
カプセル製剤
以下の成分をよく混合し、ハードシェルゼラチンカプセル内に充填する。
成分                  １カプセルあたりの量
mg
本開示の化合物                200
ラクトース（スプレー乾燥）    148
ステアリン酸マグネシウム        2
【０１８１】
注射用製剤
ＭＳＡを含有する純水中の２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ ８０中に、本開示の化合物（例えば化合物１）（ｐＨ２．２）を適量（少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ）
【０１８２】
吸入用組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示した化合物２０ｍｇを５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。この混合物を、ネブライザーなどの吸入投与に適した吸入送達ユニットに入れる。
【０１８３】
局所用ゲル組成物
医療用局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示した化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、イソプロピルミリステート１０ｍＬおよび精製アルコール（ＵＳＰ）１００ｍＬと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、チューブなどの局所投与に適した容器に入れる。
【０１８４】
点眼液組成物
医療用眼科溶液組成物を調製するために、本明細書に開示した化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中で０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、得られた等張溶液を、点眼容器などの眼科投与に適した眼科用送達ユニットに入れる。
【０１８５】
鼻スプレー溶液
医療用鼻スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示した化合物１０ｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。この溶液を、１回あたり１００μＬをスプレーするように設計された鼻投与器に入れる。
【国際調査報告】
2019511472.tif 000074
2019511472.tif 000075
2019511472.tif 000076