(57)【要約】本発明は、式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物、その調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体としての該セコマクロライド化合物の使用、該セコマクロライド化合物から得られるマクロライドベースのマクロサイクル、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルを含む医薬組成物、及びマクロライドベースのマクロサイクルの治療薬剤としての使用に関する。【化１】2019515014.tif 000286【選択図】なし
2019515014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2019515014.tif 000247
(式中、
X1pは、
【化２】
2019515014.tif 000248
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
【化３】
2019515014.tif 000249
(式中、
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
から選択され;
R4は、-N(R7)R8(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、又は
S1は、式(b2):
【化４】
2019515014.tif 000250
(式中、
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか,
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
【化５】
2019515014.tif 000251
(式中、
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり;
R12は:
(i)OHであるか、
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式(I)の化合物が、式(I-ii)
【化６】
2019515014.tif 000252
(式中、
X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、請求項1において上で定義した通りである)
によって表される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
X1pが、
【化７】
2019515014.tif 000253
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
X1pが、
【化８】
2019515014.tif 000254
又は-C(=O)OHである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
X2pが、水素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化９】
2019515014.tif 000255
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
【化１０】
2019515014.tif 000256
である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項９】
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
【化１１】
2019515014.tif 000257
である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１０】
式(II-X):
【化１２】
2019515014.tif 000258
(式中、
A1は、-OC1-6アルキル、-OC2-6アルケニル、-OC2-6アルキニル、又はORpであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであり;
R1は、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;
R2aは、OH、H、-OC1-6アルキル、又はORpであり、但し、R1及びR2aが、同時にOHであることはなく;
R2bは、Hであり;
Z1、Z2、A2、Rp及びRNは、請求項1において式(I)に対して定義した通りである)
の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式(II-X)の化合物が、式(II-ii)
【化１３】
2019515014.tif 000259
(式中、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、請求項10において上で定義した通りである)
によって表される、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)であり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であるから選択される、請求項10又は11記載の化合物。
【請求項１３】
Z1及びZ2が、双方とも水素である、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
式(III)
【化１４】
2019515014.tif 000260
(式中、
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、請求項1において式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中:
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又はいずれも、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基
を形成する)、
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)
を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
【化１５】
2019515014.tif 000261
基(式中:
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
m.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースの大環状化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグ。
【請求項１６】
RNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、請求項1〜11及び13〜15のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
A1が、OH又は-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、請求項1〜9及び13〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、S1又はOHである、請求項1〜9及び13〜17のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１９】
R2aが、S2、OH、又は-OC(=O)Y1(式中、S2及びY1は、上記請求項1において定義された通りである)である、請求項1〜9及び13〜18のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２０】
R2bが、Hである、請求項1〜9及び13〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２１】
B1及びB2が、独立して、H又はC1-6アルキル(好適には、H又はCH3)である、請求項1、3〜10及び13〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２２】
S1が、式
【化１６】
2019515014.tif 000262
(式中、R3、R8、d、及びR10は、上記請求項1において定義された通りである)
の糖基である、請求項1〜9及び13〜21のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２３】
R3が、OH、H、又は-O-L1-G基であり、R10が、C1-6アルキルであり、かつL1、G、及びdが、上記請求項1において定義された通りである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
S2が、式
【化１７】
2019515014.tif 000263
の糖基であり、かつR11及びR12が、上記請求項1において定義された通りである、請求項1〜9及び13〜23のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
(i)R11が、Hであり、かつR12が、OHであるか;又は
(ii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14は、上記請求項1において定義された通りである)である、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
(i)R13及びR14のうちの一方が、C1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)であり、かつ他方が、H又はC1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)であるか;又は
(ii)R13及びR14が、それらが結合した窒素と一緒になって、複素環(好適には、モルホリニル)を形成する、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
請求項1において定義される式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a)式(II)
【化１８】
2019515014.tif 000264
(式中、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNは、上記式(I)に対して定義した通りである)
の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物を、適当な酸化的切断反応物質(好適には、四酢酸鉛又は過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩)と、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で反応させて:
【化１９】
2019515014.tif 000265
(i)Z1及びZ2が、双方とも水素である式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
【化２０】
2019515014.tif 000266
であり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-A)のセコマクロライド化合物を得るか、又は
(ii)Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
【化２１】
2019515014.tif 000267
であり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、A1が、-OC1-6アルキルであり、A2、R1、R2a、R2b、B1及びB2が、式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-A)のセコマクロライド化合物を得る工程;
(b)工程(a)で得られた、X1pが、
【化２２】
2019515014.tif 000268
である式(I-A)の化合物を加水分解して、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-B)の化合物を得て;かつ任意に、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、RNが、水素であり、かつZ1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、式(I-B)の化合物を、さらなる加水分解条件にさらして、A1、A2、B1、B2、R1、R2a及びR2bが、式(I)に対して定義した通りである、式(XC)のジカルボン酸を得る工程;又は
【化２３】
2019515014.tif 000269
(c)工程(a)で得られた、X1pが、
【化２４】
2019515014.tif 000270
であり、X2pが、水素である、式(IA)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I-B)の化合物を、塩基及びカップリング剤の存在下でアンモニウム塩とか、又は有機溶媒中でアンモニアとか、又は水酸化アンモニアと反応させて、X1pが、-C(=O)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-C)の化合物を得る工程;又は
【化２５】
2019515014.tif 000271
(d)工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-B)のアミド化合物を、適切な還元剤(例えば、LiAlH4、NaBH4、LiEt3BH、又はボラン-THF)を用いて、X1pが、-CH2NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-D)の化合物へと還元する工程;又は
【化２６】
2019515014.tif 000272
(e)工程(a)で得られた、X1pが、
【化２７】
2019515014.tif 000273
である式(I-A)の化合物を、適当な溶媒中でヒドラジン水和物と反応させて、X1pが、-C(=O)-NH-NH2基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-E)の化合物を得る工程;又は
【化２８】
2019515014.tif 000274
(f)工程(a)で得られた、X1pが、
【化２９】
2019515014.tif 000275
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、加アンモニア分解反応条件をそれに続ける(但し、式(I-A)の化合物から出発する場合には、C/1-ケトエステル加水分解工程(b)を、加アンモニア分解の前に通常行う)か、又はその代わりに、チオシアネート又はイソチオシアネートと反応させて、X1pが、-C(=O)OH基であり、X2pが、-C(=S)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-FA)の化合物を得る工程;又は
【化３０】
2019515014.tif 000276
(g)工程(a)で得られた、X1pが、
【化３１】
2019515014.tif 000277
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、カルボニルジイミダゾールと反応させ、加アンモニア分解反応条件をそれに続ける(但し、式(I-A)の化合物から出発する場合には、C/1-ケトエステル加水分解工程(b)を、加アンモニア分解の前に通常行う)か、又はその代わりにアルカリ金属シアネート又はイソシアネートと反応させて、X1pが、-C(=O)OH基であり、X2pが、-C(=O)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-FB)の化合物を得る工程;又は
【化３２】
2019515014.tif 000278
(h)工程(a)で得られた、X1pが、
【化３３】
2019515014.tif 000279
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、標準的なカルボン酸還元条件にさらして、X1pが、-CH2OH基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-KA-a)の化合物を得る工程;又は
【化３４】
2019515014.tif 000280
(i)工程(h)で得られた、X1pが、-CH2OH基であり、かつX2pが、水素である、式(I-KA-a)の化合物を、標準的な酸化試薬と反応させて、X1pが、-C(=O)H基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-KA)の化合物を得る工程;又は
【化３５】
2019515014.tif 000281
(j)工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2基であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)の化合物を、脱水反応(例えば、塩化チオニル、五酸化リン、塩化チオニル、五酸化リン、オキシ塩化リン、四塩化チタン、塩化ピバロイル、ジクロロりん酸エチル、塩化トリクロロアセチル、シラン/TBAF)させて、X1pが、-CNであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-MN)の化合物を得る工程;又は
【化３６】
2019515014.tif 000282
(k)a.工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)の化合物を、Lawesson試薬もしくはBellau試薬とか、又は単独又はヘキサメチルジシロキサンと組み合わせたP4S10と反応させるか、又はその代わりに
b.工程(j)で得られた、X1pが、-CNであり、かつX2pが、水素である、式(I-MN)の化合物を、高圧下の水硫化アルカリ金属又は硫化アンモニウム、リンデカスルフィド、チオ酸、Lewis酸又はベンジルアミン又は水素化カルシウムと組み合わせたチオ酢酸、チオアセトアミド、DowexSH、O-ジアルキルジチオホスフェート、12ジフェニルホスフィノジチオ酸、ナトリウムトリメチルシランチオラート、硫化水素ナトリウム水和物及びジエチルアミン塩酸塩、硫化水素ナトリウム水和物及び塩化マグネシウム六水和物、並びに(P4S11)Na2を用いて反応させて、X1pが、-C(=S)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-M)の化合物を得る工程;又は
【化３７】
2019515014.tif 000283
(l)a.工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I-B)の化合物の、改良型クルチウス転位を行い、それに続き、カルバメート基の穏やかな酸性加水分解又は水素添加を行うか、又は
b.工程(a)で得られた、X1pが、
【化３８】
2019515014.tif 000284
であり、かつX2pが、水素である、式(I-A)の化合物の、改良型ロッセン転位を行い、それに続き、カルバメート基の穏やかな酸性加水分解又は水素添加を行って、X1pが、-NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-RE)の化合物を得る工程;及び
【化３９】
2019515014.tif 000285
(m)上記工程(a)〜工程(l)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去、
(ii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去、
(iii)結果として得られた式(I)の化合物の、その塩又は溶媒和物への変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセス。
【請求項２８】
請求項15記載の式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a-1)式(I)の化合物の調製のための(a)〜(m)のプロセスの工程、及びそれに続く:
(b-1)工程(a-1)で得られた式(I)の化合物を、式X1m-Wm-X2m(式中、X1m及びX2mは、適当な反応性基もしくは脱離基、又は式(III)に対して上で定義されたようなX1及びX2に変換可能な基であり、かつWmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、ここで、Wは、上記式(III)に対して定義された通りである)の化合物と反応させる工程;
(c-1)工程(b-1)で得られた化合物を環化させ、かつその後、工程(a-1)〜工程(c-1)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去,
(ii)X1m、X2m、及びWmのX1、X2、及びWへの変換、
(iii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去,
(iv)結果として得られた式(III)の化合物の、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグへの変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセス。
【請求項２９】
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項15記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
さらなる治療薬剤を含む、請求項29記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬における使用のための、請求項15記載の化合物又は請求項29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の予防及び/又は治療における使用のための、請求項15記載の化合物又は請求項29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項32記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項３４】
炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の予防及び/又は治療のための方法であって、該治療又は予防を達成するのに十分な量の請求項15記載の化合物又は請求項29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記化合物又は前記医薬組成物が、さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項34記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、セコ(開環)マクロライド化合物、その調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体としての該セコマクロライド化合物の使用、該セコマクロライド化合物から得られるマクロライドベースのマクロサイクル、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルを含む医薬組成物、及びマクロライドベースのマクロサイクルの治療薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
新たな薬物製品の開発に成功するには、医薬化合物が、ホストの生理学及び疾患又は状態の生理学によって課される多数の要件を満たすことが必要とされる。該要件としては:(i)標的受容体(複数可)と相互作用するのに十分な能力;(ii)上記相互作用を許容する濃度で受容体の部位に存在するのに適した物理的性質;(iii)任意の手段で、薬剤が身体に入り、かつ受容体の部位に分布するのを可能とするのに適した物理的性質;(iv)体液中での十分な安定性;(v)治療薬剤が最も濃縮されるコンパートメント、又は治療薬剤が位置する任意の他のコンパートメントにおける有毒な作用の非存在;及び(vi)非生理学的コンパートメント内への隔離の非存在などが挙げられる。これらの過酷な要件は、最終的に薬物製品となる化合物の数をかなり減少させる。市場に導入される新たな医薬品は全て、製薬企業によって行われる長期にわたる、コスト高で、かつリスクのある研究開発(R&D)の結果である。医薬製品が、市場に到達するまでに、新たな活性化合物の初めての合成から、平均で12〜13年が経過してしまうものである。新たな化学的又は生物学的実体を研究開発する費用は、10億5千9百万ユーロ(13億1千8百万ドル)であると推定された(Di Masi J.の文献:Tufts University, Centre for the Study of Drug Development, 28 (2007) p. 469-479)。平均で、研究室で合成される10,000の物質あたり1つ又は2つのみが、市場に出せる医薬品となるためのすべてのステージを成功裏に通過するものである。
【０００３】
マクロライド化合物の研究開発は、このパターンに従う。1980年代から、天然に存在するマクロライド、特に14員のエリスロマイシンAを修飾することを望んで多くの合成的取り組みがなされていた。この数十年の間に、第2世代の15員のマクロライドであるアジスロマイシンが、新たな抗細菌性、抗炎症性、及び抗マラリア性医薬品を開発すべく広く検討されてきた。しかしながら、薬物製品が満たさねばならない過酷な要件が、マクロライド医薬品の開発の成功における困難な障害となる。しばしば、多数の要件を既に満たした化合物が、単一の望ましくない性質のために最終的に打ち切られてしまう。従って、新たなマクロライド中間体、並びに新規のスキャフォールドの合成のみでなく、より重要なことに、単純でハイスループットな合成プロセスを用いて既に開発された半合成のマクロライド分子のさらなる強力な修飾を可能とする強力な合成方法の開発に対する一定の要求が存在する。そのような単純でハイスループットな合成プロセスは、既に開発された分子の必須な構成要素を保持するが、その後に、マクロライド分子の東側部分に有益な置換基及び修飾を導入すること、及び後続の、親の天然に存在するマクロライド由来のものを置換することができる多様な東側の断片の強力なスクリーニングを可能とすることが特に望ましい。そのような単純でハイスループットな合成プロセスは、有益な置換基を有するマクロライド分子の東側部分がを保存される必要があり、かつ該分子の西側部分が、しっかりと調査される必要がある化合物ライブラリーの開発に特に望ましいであろう。そのようなハイスループットな合成プロセスには、それが単純であること、すなわち、最終工程で再導入されるか又は取り除かれる必要がある保護基の導入及び/又は事前の官能基の修飾を追加で必要とする合成工程が多く存在しないことが望ましいであろう。このように、単純でハイスループットな合成プロセスは、分子の西側部位にかなりの構造的多様性を有する化合物ライブラリーの簡単かつ高速な開発を可能とするであろう。
【０００４】
PCT出願第WO9415617号は、9a-アミノ又は8a-アミノの保護を導入する必要があり、結果として、実質的に簡略化された環の西側部分を有する、9-エチル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-メチル-9a-ホモエリスロマイシンAのホモログ、及び9-デオキソ-8a-アザ-8a-メチル-8a-ホモエリスロマイシンA(アジスロマイシン8a-アザ類縁体)のホモログを与える、必要とされる8a-アザ-断片及び9-エチル-9a-アザ-断片の合成のための多段階塩基触媒合成経路を用いる、ある8a-アザ及び9a-アザマクロライド抗細菌性化合物の調製のためのプロセスを開示している。
【０００５】
Sugimoto及びTanikawaは、ACS Med. Chem. Lett. 2 (2011) p. 234-237において、C/12及び/又はC/13位が、非置換であるか、-CH2OCH2-フェニル部位によって置換された、ある種の15員の11a-アザマクロライド抗生物質を開示している。これらの類縁体は、開環のために四酢酸鉛(Pb(OAc)4)を用いて、14員の(9S)-ヒドロキシ-9-ジヒドロエリスロマイシンAから得られている。報告されているように、元の抗細菌的に活性なエリスロマイシンA(9-ケト類縁体)は、β-ケトアルデヒド中間体の不安定性のために使用することができない。副反応を回避するために、9-ケト類縁体は、まず、9-ヒドロキシ類縁体へと変換されており、ここでは、9-ヒドロキシ基は、C/11-C/12酸化的開環を行って、多段階合成プロセス及び最後の閉環の後に抗細菌活性を有するマクロライド誘導体を与える、C/11-アルデヒドを得る前に、保護されなければならない。
【０００６】
Sugimotoらの文献J. Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) p. 5787-5801は、6-O-メチルエリスロマイシンA(クラリスロマイシン)及び9-アミノ-エリスロマイシンAの類似のC/12-C/13置換抗細菌性類縁体であって、Pb(OAc)4を用いる開環が行なわれる前に、クラリスロマイシンの場合には9-ケトの9-OHへの変換及び9-OHの保護又は9-アミノ-エリスロマイシンAの場合には、9-アミノの保護が必要とされる、前記類縁体を示している。
【０００７】
しかしながら、従来技術文献は、多様な半合成9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンマクロライドの単工程開環、及びそのようにして得られたセコマクロライド化合物を中間体として直接使用して、それによって、前もって導入した東側部分の置換パターンが保存されることを可能とする合成プロセスを開示していない。さらに、従来技術文献は、半合成9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンマクロライドに前もって導入した有益な置換基、リンカー、及び他の修飾を保持することを可能とし、それによって、その後、セコマクロライドの西側に挿入された断片の性質に応じて11環員〜多数の環員を有する新たなマクロライドベースのマクロサイクルをもたらす単純かつ強力なプロセスを用いて、西側部分を実質的に多様化させることができ、従って、新規のマクロライドベースのマクロサイクルの開発における強力なツールを提供する、プロセスを開示していない。
【０００８】
本発明は、従って、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体として有用な新規のセコ(開環)マクロライド化合物、及びその調製のためのプロセスを提供する。本発明のセコ(開環)マクロライド化合物は、分子の東側部分に多様な置換基が既に導入され、西側部分を、さらに多様化させることを可能とし、治療薬剤として用いることができる11環員〜多数の環員を有するマクロライドベースのマクロサイクルもたらしてもよい。
【発明の概要】
【０００９】
(発明の概要)
本発明は、本発明のセコ(開環)マクロライド化合物が、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体として有用であり得るという認識に基づく。従って、本発明は、セコ(開環)マクロライド化合物、その調製のためのプロセス、それらのマクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体としての使用、該セコマクロライド化合物から得られるマクロライドベースのマクロサイクル、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルを含む医薬組成物、及びマクロライドベースのマクロサイクルの治療薬剤としての使用に関する。
【００１０】
第1の態様において、本発明は、式(I)
【化１】
2019515014.tif 000003
(式中、
X1pは、
【化２】
2019515014.tif 000004
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
【化３】
2019515014.tif 000005
(式中、
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
から選択され;
R4は、-N(R7)R8
(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、
又はS1は、式(b2):
【化４】
2019515014.tif 000006
(式中、
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか、
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
【化５】
2019515014.tif 000007
(式中、
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり、
R12は:
(i)OHであるか;
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体としての、式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物の使用に関する。特に、本発明は、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体としての使用のための式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物に関する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物の調製のためのプロセスに関する。特に、本発明は、第1の工程(a)において、適当な酸化的切断反応物質(好適には、四酢酸鉛又は過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩)を適当な溶媒又は溶媒の混合物中で用いて式(II)の化合物のマクロライド環が切断され、該最初の工程(a)に、任意に、(b)〜(m)から選択される工程が続く、式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物の調製のプロセスに関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式(II)のサブセットである、式(II-X)のマクロライド化合物に関する。特に、本発明は、式(I)の化合物の調製のための中間体としての使用のための式(II-X)の化合物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式(III)のマクロライドベースの大環状化合物に関する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、式(III)のマクロライドベースの大環状化合物の調製のためのプロセスに関する。特に、本発明は、式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物からの式(III)のマクロライドベースの大環状化合物の調製のためのプロセスに関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式(III)のマクロライドベースの大環状化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明はまた、式(III)のマクロライドベースの大環状化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、療法における使用のための式(III)のマクロライドベースの大環状化合物に関する。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための式(III)のマクロライドベースの大環状化合物に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための薬品の生産における式(III)のマクロライドベースの大環状化合物の使用に関する。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物のマクロライドベースの大環状化合物又は本発明の1種以上の医薬組成物の投与による炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療の方法に関する。
【００２２】
本発明の別の態様において、本発明は、本明細書に列挙された状態の中から選択される状態、及び、特に、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患に感受性があるか、又はそれにさいなまれている対象、特に、ヒトの予防及び/又は治療の方法であって、有効量の式(III)のマクロライドベースの大環状化合物又は本発明の1種以上の医薬組成物の投与を含む、前記方法を提供する。
【００２３】
他の目的及び利点は、以下の詳細な説明の検討から当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
(発明の詳細な説明)
(定義)
本発明が、本明細書に記載される態様、適当で、使いやすく、かつ好ましい基の全ての組合せをカバーすることが理解されるであろう。
【００２５】
プロセス、化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合には、別途示されない限り以下の意味を有する。特に断りのない限り、用語「置換された」は、以下に記載されるように定義されるべきである。用語「基」及び「ラジカル」は、本明細書で使用される場合、交換可能であるとみなすことができることがさらに理解されるべきである。
【００２６】
冠詞「一つの(a)」及び「一つの(an)」は、1つの又は2つ以上の(すなわち、少なくとも1つ)の該冠詞の文法上の対象を指すように本明細書で使用され得る。一例として、「類縁体」は、1つの類縁体又は2つ以上の類縁体を意味する。
【００２７】
本明細書において範囲、例えば、限定するものではないが、C0-6アルキルに言及する場合、該範囲の言及は、該範囲の各要素を表現するものと見なされるべきである。一例として、C0アルキルは、アルキル基が、存在しないことを意味する。従って、例えば、範囲C0-6アルキル-アリールの選択された要素C0アルキル-アルリ(C0alkyl-arly)は、アリール基が、アルキルスペーサーなしで直接結合していることを意味する。
【００２８】
用語「アシル」は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、及び亜リン酸を含むが、これらに限定されない酸から誘導される残基を含む。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、及び脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、アセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリル、2-ヒドロキシルアセチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「アルキル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、明示された数の炭素原子を有する直線状又は分岐状脂肪族炭化水素を指す。特定のアルキル基は、1〜18個の炭素原子を有し;より特定的なアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有し、さらにより特定的なアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。好適には、アルキル基は、1又は2個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、又はプロピルなどのアルキル基が1つ以上、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。例示的な分岐鎖基としては、イソプロピル、iso-ブチル、t-ブチル、及びイソアミルが挙げられる。本明細書で使用されるアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,2-ジメチルブチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される用語「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」は、明示された数の炭素原子を含む、酸素原子を介して親分子の部位に結合した、既に定義されたような直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。特定のアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を有する。より特定的なアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。例えば、C1-4アルコキシは、少なくとも1個、かつ多くとも4個の炭素原子を含む直線状又は分岐状アルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
基又は基の一部として本明細書で使用される用語「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの二重結合を含む直線状又は分岐状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「C2-6アルケニル」は、少なくとも2個かつ多くとも6個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの二重結合を含む直線状又は分岐状アルケニルを意味する。特定の「アルケニル」基は、2〜4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの二重結合を含む。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、3-ヘキセニル、及び1,1-ジメチルブタ-2-エニルが挙げられる。
【００３２】
基又は基の一部として本明細書で使用される用語「アルキニル」は、明示された数の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの三重結合を含む直線状又は分岐状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「C2-6アルキニル」は、少なくとも2個かつ多くとも6個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの三重結合を含む直線状又は分岐状アルキニルを意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、及び3-メチル-1-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
基又は基の一部として本明細書で使用される用語「アルキレン」は、2つの異なる炭素原子に他の基への結合のための単結合を有する、1〜6個の炭素原子を含む分岐状又は直線状の鎖状アルキル基を指す。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンが挙げられる。特定のアルキレン基は、1〜4個の炭素原子を有する。より特定すると、それは、メチレン(-CH2-)又はエチレン(-CH2-CH2-)である。
【００３４】
用語「アミノ」は、ラジカル-NH2を指す。
【００３５】
用語「アミノ保護基」は、合成手順の間の望ましくない反応及び分解を予防し、かつある合成工程の後に選択的に取り除去し得る、官能性アミノ基上の置換基を指す。「アミノ保護基」の例としては:アシル型保護基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、及びアセチル)、芳香族ウレタン型保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)及び置換Cbz、並びに9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc))、脂肪族ウレタン保護基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニル、及びシクロヘキシルオキシカルボニル)、並びにアルキル型保護基(例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル)が挙げられる。
【００３６】
用語「アリール」は、親の芳香環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導される一価の芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、明記された環員の数を含む単環式又は多環式の芳香環構造を指す。具体的には、該用語は、6〜10の環員を有する基を含む。該アリール基が、単環式の環系である場合、それは、6個の炭素原子を優先的に含む。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、テトラヒドロナフタレン、及びトリナフタレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定すると、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。より特定すると、アリール基は、フェニルである。
【００３７】
用語「カルボキシ」は、ラジカル-C(O)OHを指す。
【００３８】
用語「カルバモイル」又は「アミド」は、ラジカル-C(O)NH2を指す。
【００３９】
用語「を含む(comprise)」並びに「を含む(comprises)」及び「を含む(comprising)」などの変形は、本明細書及びそれに続く特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上そうではない必要がある場合を除き、記載された整数又は工程又は整数の群を含めるが、任意の他の整数もしくは工程又は整数もしくは工程の群を排除しないことを暗示すると理解されるものとする。
【００４０】
用語「本発明の化合物」又は「本発明による化合物」及び等価な表現は、(溶媒和された形態であれ、溶媒和されていない形態であれ)式(I)及び(III)の化合物又はそれらの塩の任意のサブセット又は実施態様を含む、本明細書に記載されるような(溶媒和された形態であれ、溶媒和されていない形態であれ)式(I)及び式(III)の化合物を指す。特定の好ましいサブセットにおいて、該表現は、式(I)の化合物又はそれらの塩(溶媒和された形態であれ、溶媒和されていない形態であれ)を指す。好適には、該表現は、医薬として許容し得る塩、及びその溶媒和物(例えば、水和物)を含む。本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を保持することがあり;そのような化合物は、従って、個々の(R)-又は(S)-立体異性体としてか、又はそれらの混合物として製造することができる。式に関して立体化学が、規定されない場合には、本発明の化合物という用語は、これらの化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体を含む。
【００４１】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
【００４２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、記載された数の炭素原子、例えば、3〜7個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和炭化水素環を指す。特定の「シクロアルキル」基は、単環式である。「シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。特定のシクロアルキル基としては、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。より特定的なシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【００４３】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、記載された数の炭素原子、例えば、3〜7個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの二重結合を含む単環式炭化水素環を指す。「シクロアルケニル」基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。特定のシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。より特定的なシクロアルケニル基は、シクロヘキセニルである。
【００４４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。より特定的なハロ基は、フルオロである。
【００４５】
用語「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を記述するのに用いられる場合、該化合物又は基の1以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。例えば、1〜4個のヘテロ原子、特に1〜3個のヘテロ原子を有し、より典型的には、1又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有する。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、独立して、O、N、及びSから選択される1個以上のヘテロ原子及び明記された環員の数を含む単環式又は多環式の芳香環構造を意味する。特定のヘテロアリール基は、5員又は6員の単環式の環を有する。ヘテロアリール環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される最高で4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、該ヘテロアリール環は、最高で4個のヘテロ原子、より典型的には、最高で3個のヘテロ原子、より一般的には、最高で2個、例えば、単一のヘテロ原子を含むであろう。一実施態様において、該ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。該ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように塩基性であることもあり、又はインドール又はピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性である場合もある。一般に、環の任意のアミノ置換基を含む該ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満であろう。5員の単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、及びテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。6員の単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、及びテトラジンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合ヘテロアリール環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、及びピラジンから誘導されるものである。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環式」は、非芳香族の3員、4員、5員、6員もしくは7員の環、又は二環式基縮合系であって、(i)各環が、独立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(ii)各3員、4員、又は5員の環が、0〜1個の二重結合を有し、かつ各6員又は7員の環が、0〜2個の二重結合を有し、(iii)窒素及び硫黄ヘテロ原子が、任意に酸化されていてもよく、(iv)窒素ヘテロ原子が、任意に四級化されていてもよく、かつ(iv)残りの環原子が、任意にオキソ置換されていてもよい炭素原子である、前記環又は縮合系を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、オキシラニル、オキシレニル、アゼパニル、アジリジニル、アジレニル、チイラニル、チイイレニル(thiirenyl)、オキサジリデニル(oxaziridenyl)、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジアジリニル、ジヒドロフラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル(oxetyl)、オキサチオラニル、オキサチアニル、チエタニル、チエチル(thietyl)、ジアゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキセタニル、ジヒドロピラニル、ジオキセチル(dioxetyl)、ジチエタニル、ジチエチル(dithietyl)、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリ(tetrahydrofury)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリミジニル、チオラニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような二環式の環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、キヌクリンジニル(quinuclindinyl)、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン、及びテトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。特定の「ヘテロ環式」基は、単環式である。特定のヘテロ環式基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、及びアゼチジニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される、用語「ヘテロシクロアルキル」は、1個以上のヘテロ原子、特に、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び明示された数の環原子を含有する、単環式又は多環式の、安定な非芳香環構造を指す。ヘテロシクロアルキル環構造は、3〜7個の環員を有し得る。縮合複素環系は、炭素環式環を含み得るとともに、１個の複素環を含むことのみを必要とする。複素環の例としては、モルホリン、ピペリジン(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、ピロリドン(2-ピロリドン又は3-ピロリドン)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリジノン、ピラゾリジン、ピペラジン、並びにN-メチルピペラジンなどのN-アルキルピペラジンなどが挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリン並びにそのS-オキシド及びS,S-ジオキシド(特に、チオモルホリン)が挙げられる。またさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及びN-メチルピペリジンなどのN-アルキルピペリジンが挙げられる。特定の「ヘテロシクロアルキル」基は、単環式である。特定のヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、及びアゼチジニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される、用語「ヘテロシクロアルケニル」は、1個以上のヘテロ原子、特に、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び明示された数の環原子を含有し、かつ、環が、それらの存在によって芳香族とならない限りにおいて、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合又は炭素-ヘテロ原子二重結合を環内にさらに含有する、単環式又は多環式の、安定な非芳香環構造を指す。ヘテロシクロアルケニル構造は、3〜7個の環員を有し得る。縮合ヘテロシクロアルケニル環系は、炭素環式環を含み得るとともに、ヘテロシクロアルケニル環を1つ含むことのみを必要とする。複素環の例としては、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン(2,3-ジヒドロフラン又は2,5-ジヒドロフラン)、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン(2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、及び4-イミダゾリン)、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、及びテトラヒドロピリジンなどが挙げられる。なおさらなる例としては、N-メチルテトラヒドロピリジンなどの、N-アルキルテトラヒドロピリジンが挙げられる
【００５０】
有機合成の当業者は、安定な、化学的に実現可能な複素環内のヘテロ原子の最高の個数は、それが、芳香族であろうと非芳香族であとうと、環の大きさ、不飽和度、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般的に、複素環は、該芳香族複素環が、化学的に実現可能かつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００５１】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００５２】
用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の間の望ましくない反応及び分解を予防し、かつ、ある合成工程の後に選択的に取り除去し得る、官能性ヒドロキシル基上の置換基を指す。「ヒドロキシ保護基」の例としては:エステル及びエーテルヒドロキシル保護基が挙げられる。エステルヒドロキシル保護基の例としては:ホルミル、アセチル(Ac又は-C(O)CH3)などの-OC(O)C1-4アルキル、メトキシアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイル(Bz又は-C(O)C6H5)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz、又は-C(O)-O-CH2C6H5)、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、又は2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルなどが挙げられる。エーテルヒドロキシル保護基の例としては:トリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどのアルキルシリル基が挙げられる。適当な「ヒドロキシ保護基」の例としては;アセチル(Ac、又は-C(O)CH3)などの-OC(O)C1-4アルキル、ベンゾイル(Bz)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、及びトリメチルシリル(TMS)が挙げられる。好適には、「ヒドロキシ保護基」は:トリエチルシリル又はアセチル(Ac、又は-C(O)CH3)である。好都合には、「ヒドロキシ保護基」は:Ac又はCbzである。
【００５３】
用語「本発明の中間体」又は「本発明による中間体」、及び等価な表現は、式(II)の化合物の任意のサブセット又は実施態様を含む、本明細書に記載されるような、(溶媒和された形態であれ、溶媒和されていない形態であれ)式(II)の化合物を指す。特に好ましいサブセットにおいて、該表現は、(溶媒和された形態であれ、溶媒和されていない形態であれ)式(II-X)の化合物、又はそれらの塩を指す。好適には、該表現は、その塩、及び溶媒和物(例えば、水和物)を含む。本発明の中間体」又は「本発明による中間体」という用語及び等価な表現は、また、その任意のサブセット又は実施態様を含む、本明細書に記載されるような、式(I)の化合物及びX1m-Wm-X2m(溶媒和された形態であれ、溶媒和されていない形態であれいずれでもよい)の反応から生じ、かつ式(III)の化合物の調製のためのプロセスに用いられる化合物を指す(本明細書及び以下においては、「本発明の前駆体」又は「式(III)の化合物の前駆体」とも称せられる)。本発明の中間体は、1つ以上の不斉中心を保持し得る;従って、そのような中間体は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として又はそれらの混合物として製造することができる。関連する式において、立体化学が、規定されていない場合には、本発明の中間体という用語には、これらの化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体が含まれる。
【００５４】
本明細書で使用される、「不活性溶媒」又は「反応に不活性な溶媒」という用語は、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、THF、ジクロロメタンなどの無極性溶媒;アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性の非プロトン性溶媒、並びに低級アルコール、酢酸、ギ酸、及び水などの極性のプロトン性溶媒を含む、溶解した化合物と反応することができない溶媒を指す。
【００５５】
本明細書で使用される、用語「低級アルコール」は、C1-4アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、及びt-ブタノールなどを指す。
【００５６】
「置換された」という用語は、1つ以上の水素原子が、それぞれ独立して、同じ又は異なる置換基と置き換えられている基を指す。
【００５７】
本明細書で使用される、「1つ以上の〜で置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、それは、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、それは、1又は2個の置換基を指す。なおさらなる実施態様において、それは、1個の置換基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される、「西側部分」又は「西側断片」という用語は、断片W又はその前駆体Wmを指す(式中、Wは、式(III)に対して定義された通りであり、Wmは、断片Wであるか、又はWに容易に変換可能である)。一実施態様において、該用語は、式(III)の二価のラジカル-X1-W-X2-又は式X1m-Wm-X2mのその前駆体を指す(式中、X1m及びX2mは、適当な反応性基もしくは脱離基、又は式(III)に対して定義されたようなX1及びX2に変換可能な基であり、Wmは、Wが、式(III)に対して定義された通りである、W又はWに変換可能な適当な前駆体である。
【００５９】
本明細書で使用される、「医薬として許容し得る」という用語は、一般的に生理学的に容認でき、かつ典型的には、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与したときに、有害反応を生じさせない、塩、分子実体、及び組成物の他の成分を指す。好適には、本明細書で使用される、「医薬として許容し得る」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局、又は米国以外の国対応する当局によって承認されているか、又は哺乳動物、及び、より特定的には、ヒトにおける使用のために、米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
【００６０】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るとともに、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩としては:(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と形成されるか;又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩であるか;又は(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置き換えられるか;又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びN-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するかのいずれかのときに形成される塩が挙げられる。塩としては、さらに、一例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ;化合物が、塩基性官能基を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩などの無毒な有機又は無機酸の塩が挙げられる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００６１】
「医薬として許容し得るエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、人体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。適当なエステル基としては、例えば、医薬として許容し得る脂肪族カルボン酸、特に、各アルキル又はアルケニル部分が、有利には、6個を越えない炭素原子を有する、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、及びアルカン二酸から誘導されるものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、及びエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、本発明の化合物がそれと共に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
【００６３】
「担体」という用語は、活性化合物がそれと共に投与される、希釈剤、賦形剤、及び/又はビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、2種以上の担体の組合せを含有し得る。そのような医薬担体は、水、生理食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、グリセロール水溶液、及びピーナッツ油、大豆油、鉱油、及びゴマ油などの、石油、動物、野菜、又は合成起源のものを含む油などの滅菌液体とすることができる。水又は水溶液生理食塩水溶液並びにブドウ糖及びグリセロール水溶液は、好ましくは、特に、注射用溶液に、担体として採用される。適当な医薬担体は、E.W. Martinによる文献:「Remingtonの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第18版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与の経路及び標準的な薬務を考慮して選択することができる。医薬組成物は、担体として、それに加えて、任意の適当な結合剤(複数可)、滑沢剤(複数可)、懸濁化剤(複数可)、コーティング剤(複数可)、及び/又は可溶化剤(複数可)を含み得る。
【００６４】
本明細書で使用される「プロドラッグ」又は「医薬として許容し得るプロドラッグ」という用語は、代謝的に切断可能な基を有し、かつ体内で、例えば、加溶媒分解によってか、又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性な本発明の化合物へと変換される、本発明の化合物の誘導体を含む、化合物を指す。医薬として許容し得るプロドラッグは:Bundgard, H.の文献:「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985、T. Higuchi及びV. Stellaの文献:「新規送達系としてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)」,the A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; Edward B. Roche編の文献:「薬物設計における生物可逆的な担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;及びD. Fleisher, S. Ramon及びH. Barbraの文献:「改善された経口薬物送達:プロドラッグの使用によって克服される溶解性の制限(Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs)」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグとしては、例えば、親の酸の適当なアルコールとの反応によって調製されるエステル、又は親の酸化合物の置換又は非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、もしくは酸無水物、もしくは混合無水物などの当業者に周知の酸誘導体が挙げられる。本発明の化合物から突き出ている酸性の基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを調製することが望ましい。特に有用なものは、本発明の化合物のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、及びアリールアルキルエステルである。
【００６５】
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的結合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール、及び酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製し得るとともに、溶媒和又は水和されていてもよい。適当な溶媒和物としては、水和物などの医薬として許容し得る溶媒和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の双方がさらに含まれる。ある例において、例えば、1つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物は、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の双方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００６６】
「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上で、非天然の比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、1以上の非放射性同位元素、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、又は窒素-15(15N)など含有することができる。そのような同位体置換がなされた化合物において、以下の原子が存在する場合には、それらは、例えば、任意の水素が、2H/Dであり得るか、任意の炭素が、13Cであり得るか、又は任意の窒素が、15Nであり得るように変化し得ること、及びそのような原子の存在及び配置が、当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、結果として得られた化合物を、薬物及び/又は基質の組織分布研究に用い得る例において、放射性同位元素を用いる同位体変種の調製を含み得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの組み込みの容易さ及び便利な検出の手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出性同位体で置換され、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(Positron Emission Topography)(PET)研究に有用となるであろう化合物を調製し得る。化合物の全ての同位体変種が、放射活性なものであろうとなかろうと、本明細書において提供され、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６７】
「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は配列、もしくはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物を指す。原子の空間におけるの配置が異なる異性体は、「立体異性体」と名付けられる。
【００６８】
「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない立体異性体であり、互いの重ね合わせることのできない鏡像は、「エナンチオマー」と名付けられる。化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、それが、4つの異なる基に結合している場合、1組のエナンチオマーが、可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的な立体配置によって特徴づけることができ、Cahn及びPrelogのR-及びS-配列決定則によって記述されるか、又は分子が、偏光平面を回転させる様式によって記述され、右旋性の又は左旋性として(すなわち、それぞれ、(+)又は(-)-異性体として)名付けられる。キラル化合物は、いずれかの個々のエナンチオマーとしてか、又はそれらの混合物として存在することができる。等しい比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６９】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。従って、2つの構造は、π電子及び原子(通常H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノール及びケトンは、それらが、酸又は塩基いずれかでの処理によって急速に相互変換されるという理由で、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に酸又は塩基での処理によって形成される、フェニルニトロメタンのアシ及びニトロ形態である。互変異性形態は、関心のある化合物の最適な化学反応性及び生物活性の達成と関連性がある可能性がある。
【００７０】
「対象」という用語は、動物、特に、哺乳動物を指し、より特定的には、ヒト又は疾患のモデルとして役に立つ飼育動物(例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、魚類、鳥類、ネコ、ウサギ、イヌ、ウマ、ウシ、サル、又はチンパンジーなど)を指す。特に、該対象は、ヒトである。「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００７１】
「有効量」は、疾患及び/又は状態の予防又は治療のために対象に投与される場合に、疾患及び/又は状態のそのような予防又はそのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及び/又は状態及びその重症度、並びに対象の年齢、体重などに応じて異なり得る。
【００７２】
「予防すること(preventing)」又は「予防(prevention)」は、疾患及び/又は状態を得てしまうか又は発症してしまうリスクの減少(すなわち、疾患及び/又は状態の臨床症状の少なくとも1つを、疾患及び/又は状態の発症の前に、疾患及び/又は状態発症性の作用剤へさらされる可能性があるか、又は疾患及び/又は状態にかかりやすい可能性がある対象において発症させないこと)を指す。
【００７３】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連しており、その目的が、疾患を治療するか又は治癒させることによりも、予防することにある、方策又は手順を指す。
【００７４】
任意の疾患及び/又は状態の「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、一実施態様において、疾患及び/又は状態を改善すること(すなわち、疾患を停止させること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの発現、程度、もしくは重症度を低減させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、対象によって認識できるものでなくてもよい、少なくとも1つの身体的パラメーターを改善することを指す。さらに別の実施態様において、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、身体的にか(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的にか(例えば、身体的パラメーターの安定化)、又は双方のいずれかで、疾患及び/又は状態を調節することを指す。さらなる実施態様において、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、疾患及び/又は状態の進行の速度を落とすことに関する。
【００７５】
「維持療法」は、疾患の再発及び悪化を予防するために一定の(通常、より少ない)用量の薬物が、患者に送達される、病気の急性期の成功した最初の治療に続く予防的な療法を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「炎症」は、傷害性の薬剤及び傷つけられた組織の双方を破壊するか、希釈するか、又は壁で仕切る(隔離する)のに役立つ、組織の損傷又は破壊によって誘発される局在化した、保護的な反応を指す。炎症は、炎症細胞の動員及び活性化並びに炎症促進性メディエーターの産生を伴う免疫系の活性化を特徴とする。大部分の炎症性疾患は、単球/マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球、及び血小板を含む、炎症細胞の異なる比率の増加した蓄積を特徴とする。組織内皮細胞及び線維芽細胞と一緒に、これらの炎症細胞は、局所的な組織の損傷を引き起こす脂質、増殖因子、サイトカイン、及び破壊酵素の複合体アレイを放出する。炎症は、病原性生物及びウイルスによる感染症、並びに外傷又は心筋梗塞又は卒中後の再灌流、外来抗原への免疫応答、及び自己免疫応答などの非感染性の手段に起因し得る。
【００７７】
本明細書で使用される、「炎症又は免疫応答を伴う状態」という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、急性痛風、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息又は鼻炎)、炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性大腸炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、びまん性汎細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重篤又はステロイド抵抗性の喘息、肺気腫、慢性副鼻腔炎(鼻茸を伴うか又は伴わないもの)、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病)、糸球体腎炎、虚血再灌流による損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び血管炎などの皮膚症、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再灌流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、及び前立腺炎症候群、エンドトキシン駆動型疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性エンドトキシン状態)、敗血症性ショック、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、皮膚炎、腎炎、血管炎、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、下垂体炎、甲状腺炎、硬化性胆管炎、巨細胞動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う血管炎、巨細胞動脈炎を含む血管炎、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、移植片対宿主病(移植された臓器の急性拒絶)、並びに関節のものなどの軟骨が関与する関連疾患を含む状態の群を指す。特に、前記用語は、COPD、CF、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群、重篤又はステロイド抵抗性の喘息、肺気腫及び慢性副鼻腔炎(鼻茸を伴うか又は伴わないもの)、乾癬、関節リウマチ、変形性関節炎、並びに炎症性腸疾患を指す。より特定的には、前記用語は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群、重症喘息、及び肺気腫に関する。
【００７８】
本明細書で使用される、「自己免疫疾患」という用語は、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、多発性硬化症、糖尿病(例えば、I型糖尿病)及びそれに関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)、円形脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、アルツハイマー病、うつ状態、ウェゲナー肉芽腫症、アジソン病、シェーグレン症候群、及び筋萎縮性側索硬化症を含む、組織傷害が、体自体の構成要素への液性又は細胞性応答と関連する障害の任意の群を指す。特に、前記用語は、SLE、多発性硬化症、糖尿病(例えば、I型糖尿病)、シェーグレン症候群、及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、前記用語は、糖尿病(例えば、I型糖尿病)及びSLEに関する。
【００７９】
本明細書で使用される、「アミド化」という用語は、カルボン酸及びアミンの形式的な連結及びアミド官能性の形成の化学的プロセスを指す。初めに、塩基の存在下でのアミンでの処理の前に酸の-OHを、良好な脱離基へと変換することによって通常行われるプロセスで、カルボン酸を活性化することが必要である。カルボキシル基の活性化のための適当な方法は、これらに限定されないが、アシルハロゲン化物、アシルアジド、混合無水物、及び活性化エステルなどの形成である。アシルハロゲン化物は、非プロトン性溶媒中で、カルボン酸を、これらに限定されないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、トリホスゲン、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、BoP-Cl、及びPyBroPのようなハロゲン化物源で処理することによって調製し得る。混合無水物は、これらに限定されないが、塩化ピバリル及びEEDQのような試薬を用いて、非プロトン性溶媒中で調製し得る。活性エステルを経るアミド化のプロセスに用いられる適当なカップリング試薬は、これらに限定されないが、DCC、DIC、EDACのようなカルボジイミド、HATU、TATU、HBTU、TBTU、TDBTUのようなウロニム塩(uronim salt)、PyBoP、BoP、DEPBTのようなホスホニウム塩である。これらのカップリング試薬は、独立型のアクチベーターとしてか、又はこれらに限定されないが、HOAt及びHOBtなどのような添加剤の存在下用い得る。カルボキシル基活性化の異なる機構に対して作用する別の適当なアミド化カップリング試薬は、これらに限定されないが、DPPA、T3P(登録商標)、CDI、及び向山試薬などである。活性化は、これらに限定されないが、PS-CDI、PS-EDC、及びPS-BoPなどのような、上記カップリング試薬の固体支持バージョンを用いて行うこともできる。アミド化プロセスに用いられる適当な塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、TEA、DIPEA、DBU、DBN、及びDABCOなどであるが、これらに限定されない。アミド化のより完全な解説を、Valeur, E.らの文献:Chem.Soc.Rev.(2009)、38、606.中に見つけることができる。
【００８０】
本明細書で使用される、「マクロラクタム化」という用語は、ω-アミノ酸が、ラクタムと呼ばれる環状生成物に変換される特定のアミド化プロセスを指す。プロセスでは、上述のアミド化と同じ条件及び化学試薬が最もよく用いられる。
【００８１】
本明細書で使用される「エステル化」という用語は、カルボン酸及びアルコールの形式的な連結及びエステル官能性の形成の化学的プロセスを指す。エステルの合成のための適当な方法は、Fisher、光延、Steglich条件、トランスエステル化、適切なアシルハロゲン化物を用いるアシル化、脱炭酸的エステル化、酸化的エステル化、及び酸化還元エステル化である。アシルハロゲン化物は、非プロトン性溶媒中で、カルボン酸を、これらに限定されないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、トリホスゲン、フッ化物、及び塩化シアヌルなどのようなハロゲン化物源で処理することによって調製し得る。エステル化のプロセスに用いられる適当なカップリング試薬は、p-ニトロフェニルクロロフォーメート、チオピリジルクロロフォーメート、2,2’-(4-t-Bu-N-アルキルイミダゾリル)ジスルフィド、向山塩、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、DEAD/PPh3、TFFH、DCC、TBTU、TATU、及びCOMUなどであるが、これらに限定されない。エステル化プロセスに用いられる適当な塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、TEA、DIPEA、DBU、DBN、及びDABCOなどであるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される「マクロラクトン化」という用語は、ω-ヒドロキシ酸を、ラクトンと呼ばれる環状生成物に変換する特定のエステル化プロセスを指す。プロセスでは、既に述べたエステル化と同じ条件及び化学試薬が最もよく用いられる。
【００８３】
本明細書で使用される「還元的アルキル化」という用語は、中間体イミンを経る、カルボニル基及びアミンのより高度に置換されたアミンへの変換の化学的プロセスを指す。カルボニル基は、最も普通には、ケトン又はアルデヒドである。イミン中間体は、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛及び塩酸、水素及び遷移金属触媒、ギ酸及びその有機又は無機塩、鉄ペンタカルボニルなどを含むが、これらに限定されない、さまざまな還元剤によって、アミンへと還元される。一般に、アルコール性溶媒が、用いられる。好ましい条件は、酢酸存在下でのメタノール性媒体中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００８４】
本明細書で使用される、「ハロゲン化アルキルを用いるアルキル化」という用語は、ハロゲン化アルキル、好ましくは、ヨウ化アルキル又は臭化アルキル、及びアミンの間の化学反応を指す。反応生成物は、より高度に置換されたアミンである。一般に、有機溶媒が、反応媒体として使用されるが、水性条件も、適用される。好ましい条件は、室温〜リフラックスでのDIPEA存在下でのアセトニトリル中の臭化アルキルである。
【００８５】
本明細書で使用される、「断片ベースの薬物設計(FBDD)」、「FBDDアプローチ」、又は「FBDD法」という用語は、標的巨大分子(例えば、タンパク質(キナーゼ、プロテアーゼ、エピジェネティックな標的、膜貫通型タンパク質、及びGPCRなど)、DNA、RNA、及び酵素など)との相互作用における、より小さな断片や、さらには個々に分離した官能基(すなわち、「分子アンカー」、「最小認識モチーフ(minimal recognition motif)」、又は「ウォーヘッド(warhead)」)などの初期断片(initial fragment)の同定を指す。FBDDに適する生物物理学的スクリーニング方法は、例えば、調査した断片の結合親和性における素早い洞察を提供し、本発明のプロセスにおいて有用な断片ヒットの同定及び優先順位付けに極めて重要な、リガンド-標的相互作用を担う構造的特徴の理解に貢献する、核磁気共鳴(NMR)、表面プラズモン共鳴(SPR)、及びX線結晶構造解析である。選択された断片が、ひとたびFBDDアプローチによって得られれば、それらを、分子の「西側部分」への挿入及び式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル及びそれらの前駆体の形成に適したものとなるように、さらに改良することができる。FBDDのより完全な解説は、P.J. Hajdukらの文献:Nature Rev. Drug Discovery (2007) 6, 211-219及びD.A. Erlansonらの文献:J. of Med. Chem. (2004) 47(14), 3463-3482中に見出すことができる。
【００８６】
(化合物及びプロセス)
本発明は、式(I)
【化６】
2019515014.tif 000008
(式中、
X1pは、
【化７】
2019515014.tif 000009
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
【化８】
2019515014.tif 000010
(式中、
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立してハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
、から選択され;
R4は、-N(R7)R8(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、
又はS1は、式(b2):
【化９】
2019515014.tif 000011
(式中、
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか、
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
【化１０】
2019515014.tif 000012
(式中、
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり;
R12は:
(i)OHであるか、
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８７】
一実施態様において、本発明は、X1pが、
【化１１】
2019515014.tif 000013
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり、かつX2pが、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I)のセコマクロライド化合物に関する。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化１２】
2019515014.tif 000014
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
【化１３】
2019515014.tif 000015
である、
式(I)の化合物に関する。
【００８９】
さらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化１４】
2019515014.tif 000016
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
【００９０】
あるさらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化１５】
2019515014.tif 000017
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであるか;
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
【化１６】
2019515014.tif 000018
である、
式(I)の化合物に関する。
【００９１】
なおさらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化１７】
2019515014.tif 000019
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2であり、かつX1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
【００９２】
別の実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
【化１８】
2019515014.tif 000020
である、
式(I)の化合物に関する。
【００９３】
さらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
【００９４】
あるさらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OHであるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、
【化１９】
2019515014.tif 000021
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I)の化合物に関する。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２０】
2019515014.tif 000022
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり、かつX2pが、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I)の化合物に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２１】
2019515014.tif 000023
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり、かつX2pが、水素である、式(I)の化合物に関する。あるさらなる実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２２】
2019515014.tif 000024
又は-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I)の化合物に関する。
【００９７】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2あり、かつX2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり、かつX2pが、水素であるか;又はX1pが、-COOHであり、かつX2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2である、式(I)の化合物に関する。あるさらなる実施態様において、本発明は、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり、かつX2pが、水素であるか;又はX1pが、-COOHであり、かつX2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2である、式(I)の化合物に関する。
【００９８】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、-COOHであり、かつX2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2である、式(I)の化合物に関する。
【００９９】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２３】
2019515014.tif 000025
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり、X2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり、かつZ1及びZ2が、双方とも水素である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２４】
2019515014.tif 000026
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり、X2pが、水素、又は-C(=S)NH2であり、かつZ1及びZ2が、双方とも水素である、式(I)の化合物に関する。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２５】
2019515014.tif 000027
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり、X2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、かつRNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２６】
2019515014.tif 000028
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり、X2pが、水素、又は-C(=S)NH2であり、Z1、Z2が、双方とも水素であり、かつRNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、式(I)の化合物に関する。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化２７】
2019515014.tif 000029
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであり;かつ
Z1及びZ2が、双方とも水素である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化２８】
2019515014.tif 000030
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであり;
Z1及びZ2が、双方とも水素であり、かつRNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、式(I)の化合物に関する。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、
【化２９】
2019515014.tif 000031
又は-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、X1pが、
【化３０】
2019515014.tif 000032
又は-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、かつRNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、式(I)の化合物に関する。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は、X1pが、
【化３１】
2019515014.tif 000033
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)H、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、X1pが、
【化３２】
2019515014.tif 000034
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)H、水素、又は-C(=S)NH2であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。
【０１０４】
別の実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、X1pが、
【化３３】
2019515014.tif 000035
であるか;
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(c)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、X1pが、
【化３４】
2019515014.tif 000036
であるか;又は
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。あるさらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、がX1pが、
【化３５】
2019515014.tif 000037
であるか;又は
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。なおさらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであがり、X1pが、
【化３６】
2019515014.tif 000038
であるか;又は
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OHであり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。
【０１０５】
別の実施態様において、本発明は、
(a)X1pが、
【化３７】
2019515014.tif 000039
又は-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であるか;
(b)X1pが、
【化３８】
2019515014.tif 000040
であり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成するか;又は
(c)X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、式(I)の化合物に関する。
【０１０６】
別の実施態様において、本発明は、
(a)X1pが、
【化３９】
2019515014.tif 000041
又は-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、RNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素であるか;
(b)X1pが、
【化４０】
2019515014.tif 000042
であり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)であるか;又は
(c)X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。
【０１０７】
別の実施態様において、本発明は、
(a)Z1及びZ2が、双方とも水素であり、RNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素であり、A1が、OH又は-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)であり、X1pが、
【化４１】
2019515014.tif 000043
又は-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素であるか;又は
(b)Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、A1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)であり、X1pが、
【化４２】
2019515014.tif 000044
であり、かつX2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであるか、又はX1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I)の化合物に関する。
【０１０８】
一実施態様において、式(I)のセコマクロライド化合物は、式(I-i):
【化４３】
2019515014.tif 000045
(式中、X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)、によって表される。さらなる実施態様において、式(I)のセコマクロライド化合物は、式(I-ii):
【化４４】
2019515014.tif 000046
(式中、X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。あるさらなる実施態様において、式(I)のセコマクロライド化合物は、式(I-iii):
【化４５】
2019515014.tif 000047
(式中、X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a及びR2bは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)、によって表される。
【０１０９】
一実施態様において、式(I)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)、又はORpであり、R1が、S1、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり、R2aが、S2、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり、R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)又はHであり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;X1pが、
【化４６】
2019515014.tif 000048
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;かつX2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I-i)によって表される。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)であり;R1が、S1又はOHであり;R2aが、S2又はOHであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)又はHであり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;X1pが、
【化４７】
2019515014.tif 000049
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;かつX2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I-i)によって表される。
【０１１０】
一実施態様において、式(I)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)、又はORpであり;R1が、S1、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、S2、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHであり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;X1pが、
【化４８】
2019515014.tif 000050
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;かつX2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I-ii)によって表される。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)であり;R1が、S1又はOHであり;R2aが、S2又はOHであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)又はHであり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;X1pが、
【化４９】
2019515014.tif 000051
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;かつX2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I-ii)によって表される。
【０１１１】
一実施態様において、式(I)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)、又はORpであり;R1が、S1、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり; R2aが、S2、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHであり;X1pが、
【化５０】
2019515014.tif 000052
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;かつX2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I-iii)によって表される。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)であり;R1が、S1又はOHであり;R2aが、S2又はOHであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHであり;X1pが、
【化５１】
2019515014.tif 000053
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;かつX2pが、水素、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2である、式(I-iii)によって表される。
【０１１２】
一実施態様において、式(I)の化合物は、X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a及びR2bが、任意の特定の実施態様において定義される通りである、下記の一般合成法セクションに図示されるような式I-A、式I-B、式I-C、式I-D、式I-E、式I-FA、式I-FB、式I-KA-a、式I-KA、式I-M、式I-MN及び式I-REによって表される。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、式I-A又は式I-Bによって表される。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、式I-C、式I-D、式I-E、式I-FA、式I-FB、式I-KA-a、式I-KA、式I-M、式I-MN、及び式I-REによって表される。
【０１１３】
一実施態様において、式(I-iii)の化合物は、X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a及びR2bが、任意の特定の実施態様において定義される通りである、下記の一般合成法セクションに図示されるような、式I-A1-iii、式I-B1-iii、式I-C1-iii、式I-D1-iii、式I-E1-iii、式I-FA1-iii、式I-FB1-iii、式I-KA1-a-iii、式I-KA1-iii、式I-M1-iii、式I-MN1-iii、及び式I-RE1-iiiによって表される。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、R1が、S1であり、かつR2aが、S2又はOHである(好適には、R1が、b1-ii又はb2-iiであり、かつR2aが、d-i又はOHである)、下記の一般合成法セクションに図示されるような、式I-A1-iii、式I-B1-iii、式I-C1-iii、式I-D1-iii、式I-E1-iii、式I-FA1-iii、式I-FB1-iii、式I-KA1-a-iii、式I-KA1-iii、式I-M1-iii、式I-MN1-iii、及び式I-RE1-iiiによって表される。あるさらなる実施態様において、式(I)の化合物は、R1が、S1であり、かつR2aが、S2又はOHである(好適には、R1が、b1-ii又はb2-iiであり、かつR2aが、d-i又はOHである)、下記の一般合成法セクションに図示されるような、式I-A1-iii、式I-B1-iii、式I-C1-iii、式I-D1-iii、式I-E1-iii、式I-FA1-iii、及び式I-KA1-a-iiiによって表される。
【０１１４】
一実施態様において、式(I)のセコマクロライド化合物は、式(I-A2-iii)又は式(I-B2-iii):
【化５２】
2019515014.tif 000054
(式中、R1及びR2aは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、R1が、S1であり、かつR2aが、S2又はOHである(好適には、R1が、b1-ii又はb2-iiであり、かつR2aが、d-i又はOHである)、式(I-A2-iii)又は式(I-B2-iii)によって表される。
【０１１５】
一実施態様において、式(I)のセコマクロライド化合物は、X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a及びR2bが、任意の特定の実施態様において定義される通りである、(I-iii)、(I-A2-iii)及び(I-B2-iii)から選択される式によって表される。
【０１１６】
一実施態様において、本発明は、式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a)式(II)
【化５３】
2019515014.tif 000055
(式中、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである)
の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物を、適当な酸化的切断反応物質(好適には、四酢酸鉛又は過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩)と、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で反応させて:
【化５４】
2019515014.tif 000056
(i)Z1及びZ2が、双方とも水素である式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
【化５５】
2019515014.tif 000057
であり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-A)のセコマクロライド化合物を得るか、又は
(ii)Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
【化５６】
2019515014.tif 000058
であり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、A1が、-OC1-6アルキルであり、A2、R1、R2a、R2b、B1及びB2が、式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-A)のセコマクロライド化合物を得る工程;
(b)工程(a)で得られた、X1pが、
【化５７】
2019515014.tif 000059
である式(I-A)の化合物を加水分解して、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-B)の化合物を得て;かつ、任意に、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、RNが、水素であり、かつZ1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、式(I-B)の化合物を、さらなる加水分解条件にさらして、A1、A2、B1、B2、R1、R2a及びR2bが、式(I)に対して定義した通りである、式(XC)のジカルボン酸を得る工程;又は
【化５８】
2019515014.tif 000060
(c)工程(a)で得られた、X1pが、
【化５９】
2019515014.tif 000061
であり、X2pが、水素である、式(IA)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I-B)の化合物を、塩基及びカップリング剤の存在下アンモニウム塩とか、又は有機溶媒中でアンモニアとか、又は水酸化アンモニアと反応させて、X1pが、-C(=O)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-C)の化合物を得る工程;又は
【化６０】
2019515014.tif 000062
(d)工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-B)のアミド化合物を、適切な還元剤(例えば、LiAlH4、NaBH4、LiEt3BH、又はボラン-THF)を用いて、X1pが、-CH2NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-D)の化合物へと還元する工程;又は
【化６１】
2019515014.tif 000063
(e)工程(a)で得られた、X1pが、
【化６２】
2019515014.tif 000064
である式(I-A)の化合物を、適当な溶媒中でヒドラジン水和物と反応させて、X1pが、-C(=O)-NH-NH2基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-E)の化合物を得る工程;又は
【化６３】
2019515014.tif 000065
(f)工程(a)で得られた、X1pが、
【化６４】
2019515014.tif 000066
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、加アンモニア分解反応条件をそれに続ける(但し、式(I-A)の化合物から出発する場合には、C/1-ケトエステル加水分解工程(b)を、加アンモニア分解の前に通常行う)か、又はその代わりに、チオシアネート又はイソチオシアネートと反応させて、X1pが、-C(=O)OH基であり、X2pが、-C(=S)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-FA)の化合物を得る工程;又は
【化６５】
2019515014.tif 000067
(g)工程(a)で得られた、X1pが、
【化６６】
2019515014.tif 000068
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、カルボニルジイミダゾールと反応させ、加アンモニア分解反応条件をそれに続ける(但し、式(I-A)の化合物から出発する場合には、C/1-ケトエステル加水分解工程(b)を、加アンモニア分解の前に通常行う)か、又はその代わりに、アルカリ金属シアネート又はイソシアネートと反応させて、X1pが、-C(=O)OH基であり、X2pが、-C(=O)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-FB)の化合物を得る工程;又は
【化６７】
2019515014.tif 000069
(h)工程(a)で得られた、X1pが、
【化６８】
2019515014.tif 000070
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、標準的なカルボン酸還元条件にさらして、X1pが、-CH2OH基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-KA-a)の化合物を得る工程;又は
【化６９】
2019515014.tif 000071
(i)工程(h)で得られた、X1pが、-CH2OH基であり、かつX2pが、水素である、式(I-KA-a)の化合物を、標準的な酸化試薬と反応させて、X1pが、-C(=O)H基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-KA)の化合物を得る工程;又は
【化７０】
2019515014.tif 000072
(j)工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2基であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)の化合物を、脱水反応(例えば、塩化チオニル、五酸化リン、塩化チオニル、五酸化リン、オキシ塩化リン、四塩化チタン、塩化ピバロイル、ジクロロりん酸エチル、塩化トリクロロアセチル、シラン/TBAF)させて、X1pが、-CNであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-MN)の化合物を得る工程;又は
【化７１】
2019515014.tif 000073
(k)a.工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)の化合物を、Lawesson試薬もしくはBellau試薬とか、又は単独又はヘキサメチルジシロキサンと組み合わせたP4S10と反応させるか、又はその代わりに
b.工程(j)で得られた、X1pが、-CNであり、かつX2pが、水素である、式(I-MN)の化合物を、高圧下の水硫化アルカリ金属又は硫化アンモニウム、リンデカスルフィド、チオ酸、Lewis酸又はベンジルアミン又は水素化カルシウムと組み合わせたチオ酢酸、チオアセトアミド、DowexSH、O-ジアルキルジチオホスフェート、12ジフェニルホスフィノジチオ酸、ナトリウムトリメチルシランチオラート、硫化水素ナトリウム水和物及びジエチルアミン塩酸塩、硫化水素ナトリウム水和物及び塩化マグネシウム六水和物、並びに(P4S11)Na2を用いて反応させて、X1pが、-C(=S)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-M)の化合物を得る工程;又は
【化７２】
2019515014.tif 000074
(l)a.工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I-B)の化合物の、改良型クルチウス転位を行い、それに続き、カルバメート基の穏やかな酸性加水分解又は水素添加を行うか、又は
b.工程(a)で得られた、X1pが、
【化７３】
2019515014.tif 000075
であり、かつX2pが、水素である、式(I-A)の化合物の、改良型ロッセン転位を行い、それに続き、カルバメート基の穏やかな酸性加水分解又は水素添加を行って、X1pが、-NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-RE)の化合物を得る工程;及び
【化７４】
2019515014.tif 000076
(m)上記工程(a)〜工程(l)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去、
(ii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去、
(iii)結果として得られた式(I)の化合物の、その塩又は溶媒和物への変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセスに関する。
【０１１７】
一実施態様において、式(I)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)〜(l)は、下記の一般合成法セクションの、方法A、B、C、D、E、FA、FB、K、M、及びRE、並びに方法KA、KB、KC、KD、KE、KF、KG-A、KG-B、KH、KI、KJ、KL-A、KL-B、KL-C、KM、KN、KO、KP、KR、KSに記載される一般方法及び手順、並びにこれらの一般方法と関連するスキームにより行われる。
【０１１８】
一実施態様において、式(I)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)は、下記の一般合成法セクションに記載されているような、方法A及びスキーム1に記載される一般方法及び手順により行われる。さらなる実施態様において、本発明のプロセスの工程(a)において、適切な式(II)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物と共に、Pb(OAc)4又はNaIO4が、適当な酸化的切断反応物質として使用されて、適当な溶媒(氷AcOH、DCM、又はクロロホルムなど)又は溶媒の混合物中で、0℃〜40℃で、式(I)のサブセットである開環(セコ)マクロライド化合物が得られる。
【０１１９】
一実施態様において、式(I-A)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)において、式(II)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物と共に、四酢酸鉛(Pb(OAc)4)が、適当な酸化的切断反応物質として使用されて、式(I-A)の開環(セコ)マクロライド化合物が得られる。さらなる実施態様において、式(I-A)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)において、式(II)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物と共に、過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)が、適当な酸化的切断反応物質として使用されて、式(I-A)の開環(セコ)化合物が得られる。
【０１２０】
一実施態様において、式(I-A)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)において、1〜2.2当量の酸化的切断反応物質が、用いられる。
【０１２１】
一実施態様において、式(I-A)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)において、氷AcOH、DCM、又はクロロホルムが、溶媒又は溶媒の混合物として使用される。さらなる実施態様において、式(I-A)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)において、氷AcOHが、溶媒として使用される。
【０１２２】
一実施態様において、式(I-A)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)は、0℃〜40℃で行われる。さらなる実施態様において、式(I-A)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a)は、室温で行われる。
【０１２３】
一実施態様において、式(I)のサブセットである、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)は、下記の一般合成法セクションの方法B並びにスキーム2A及び2Bに記載される一般方法及び手順により行われる。さらなる実施態様において、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)は、適当な溶媒又は溶媒の混合物(例えば、THF、MeCN、又は水(好適には、THF/水又はMeCN/水の混合物)中の工程(a)で得られた式(I-A)の適切な中間体の溶液に、0℃〜リフラックス温度で、1〜10当量の水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの無機塩基を加えることにより行われる。
【０１２４】
一実施態様において、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)において、1〜10当量の無機塩基が、加水分解反応のために使用される。
【０１２５】
一実施態様において、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)において、水酸化リチウムが、加水分解反応用の塩基として使用される。
【０１２６】
一実施態様において、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)において、THF、MeCN、又は水が、適当な溶媒又は溶媒の混合物として使用される。さらなる実施態様において、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)において、THF/水又はMeCN/水の混合物が、溶媒として使用される。
【０１２７】
一実施態様において、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)は、0℃〜リフラックス温度で行われる。さらなる実施態様において、式(I-B)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b)は、室温で行われる。
【０１２８】
一実施態様において、式(I-C)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(c)は、下記の一般合成法セクションの方法C及びスキーム3に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１２９】
一実施態様において、式(I-D)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(d)は、下記の一般合成法セクションの方法D及びスキーム4に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３０】
一実施態様において、式(I-E)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(e)は、下記の一般合成法セクションの方法E及びスキーム5に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３１】
一実施態様において、式(I-FA)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(f)は、下記の一般合成法セクションの方法FA及びスキーム6Aに記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３２】
一実施態様において、式(I-FB)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(g)は、下記の一般合成法セクションの方法FB及びスキーム6Bに記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３３】
一実施態様において、式(I-KA-a)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(h)は、下記の一般合成法セクションの方法K及びスキーム7、第1工程に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３４】
一実施態様において、式(I-KA)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(i)は、下記の一般合成法セクションの方法K及びスキーム7、第2工程に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３５】
一実施態様において、式(I-MN)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(j)は、下記の一般合成法セクションの方法M及びスキーム8に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３６】
一実施態様において、式(I-M)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(k)は、下記の一般合成法セクションの方法M及びスキーム8に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３７】
一実施態様において、式(I-RE)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(l)は、下記の一般合成法セクションの方法RE及びスキーム9に記載される一般方法及び手順により行われる。
【０１３８】
一実施態様において、式(II)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、式(II-i):
【化７５】
2019515014.tif 000077
(式中、Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a及びR2bは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。さらなる実施態様において、式(II)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、式(II-ii):
【化７６】
2019515014.tif 000078
(式中、Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a及びR2bは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。あるさらなる実施態様において、式(II)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、式(II-iii):
【化７７】
2019515014.tif 000079
(式中、Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a及びR2bは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)、によって表される。なおさらなる実施態様において、式(II)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、式(II-iv):
【化７８】
2019515014.tif 000080
(式中、A1、R1、R2a及びR2bは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。
【０１３９】
さらなる実施態様において、式(II)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)、又はORpであり;R1が、S1、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、S2、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHであり;Z1及びZ2が、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-i)によって表される。なおさらなる実施態様において、Z1及びZ2は、双方とも水素である。またさらなる実施態様において、Z1及びZ2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、かつRNは、水素である。
【０１４０】
さらなる実施態様において、式(II)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)、又はORpであり;R1が、S1、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、S2、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHであり;Z1及びZ2が、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-ii)によって表される。なおさらなる実施態様において、Z1及びZ2は、双方とも水素である。またさらなる実施態様において、Z1及びZ2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、かつRNは、水素である。
【０１４１】
さらなる実施態様において、式(II)の化合物は、A1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OH又はOCH3)、又はORpであり;R1が、S1、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、S2、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;かつRNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHである、式(II-iii)によって表される。
【０１４２】
さらなる実施態様において、式(II)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、S1、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、S2、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;かつR2bが、Hである、式(II-iv)によって表される。なおさらなる実施態様において、A1は、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1は、S1であり、R2aは、S2であり;かつR2bは、Hである。
【０１４３】
一実施態様において、本発明は、式(I)の化合物の調製に有用な中間体としての式(II-X)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物に関する。
【０１４４】
一実施態様において、本発明は、式(II)の化合物のサブセットである、式(II-X)
【化７９】
2019515014.tif 000081
(式中、
A1は、-OC1-6アルキル、-OC2-6アルケニル、-OC2-6アルキニル、又はORpであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであり;
R1は、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;
R2aは、OH、H、-OC1-6アルキル、又はORpであり、但し、R1及びR2aが、同時にOHであることはなく;
R2bは、Hであり;
Z1、Z2、A2、Rp及びRNは、上記式(I)に対して定義した通りである)
の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０１４５】
一実施態様において、式(II-X)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a及びR2bが、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-i)によって表される。さらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)又はHであり;Z1及びZ2が、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-i)によって表される。なおさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R2aが、OH、又は-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHであり;Z1及びZ2が、双方とも水素である、式(II-i)によって表される。またさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)であり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であるから選択される、式(II-i)によって表される。好適には、R1及びR2aは、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である。
【０１４６】
一実施態様において、式(II-X)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a及びR2bが、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-ii)によって表される。さらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)又はHであり;Z1及びZ2が、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-ii)によって表される。なおさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R2aが、OH、又は-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R2bが、Hであり;RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHであり;Z1及びZ2が、双方とも水素である、式(II-ii)によって表される。またさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)であり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である、から選択される、式(II-ii)によって表される。好適には、R1及びR2aは、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である。
【０１４７】
一実施態様において、式(II-X)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、RN、A1、R1、R2a及びR2bが、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-iii)によって表される。さらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;R2bが、Hであり;かつRNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHである、式(II-iii)によって表される。なおさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R2aが、OH、又は-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R2bが、Hであり;かつRNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)、又はHである、式(II-iii)によって表される。またさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)であり;R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であるから選択される、式(II-iii)によって表される。好適には、R1及びR2aは、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である。
【０１４８】
一実施態様において、式(II-X)の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物は、A1、R1、R2a及びR2bが、任意の特定の実施態様において定義される通りである、式(II-iv)によって表される。さらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;R2aが、OH、-OC1-6アルキル、H、又はORpであり;かつR2bが、Hである、式(II-iv)によって表される。なおさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R1が、OH、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;R2aが、OH、又は-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR2bが、Hである、式(II-iv)によって表される。またさらなる実施態様において、式(II-X)の化合物は、R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であるから選択される、式(II-iv)によって表される。好適には、R1及びR2aは、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)。
【０１４９】
一実施態様において、式(II)の化合物は、R1が、S1であり、R2aが、S2又はOHであり(好適には、R1が、b1-ii又はb2-iiであり、かつR2aが、d-i又はOHであり)、RNが、CH3又は水素である、(II-iii)又は(II-iv)である。
【０１５０】
さらなる実施態様において、本発明はまた、式(III)
【化８０】
2019515014.tif 000082
(式中、
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、上記式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中、
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又はいずれも、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成する);
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である;
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
【化８１】
2019515014.tif 000083
基
(式中:
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
l.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースのマクロサイクル、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。
【０１５１】
一実施態様において、本発明は、式(III)の化合物を対象とする。
【０１５２】
一実施態様において、本発明の式(III)の化合物は、式(III-i):
【化８２】
2019515014.tif 000084
(式中、Z、A1、R1、R2a、R2b、X1、W及びX2は、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。さらなる実施態様において、本発明の式(III)の化合物は、式(III-ii):
【化８３】
2019515014.tif 000085
(式中、Z、A1、R1、R2a、R2b、X1、W及びX2は、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。
【０１５３】
式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物について、問題とする特定の実施態様においてまだ定義されていない場合には、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a、R2b、X1、W及びX2は、以下に明示する意味のサブセットを有することができる。
【０１５４】
一実施態様において、RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、又はR12b(式中、R12bは、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)である。さらなる実施態様において、RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、又はR12b(式中、R12bは、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G4、又はG5である(好適には、Gは、G4(式中、G4は、ハロゲンで任意に置換されていてもよいフェニルである))である)である。なおさらなる実施態様において、RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、又はR12b(式中、R12bは、-C1-4アルキル-G(好適には、-CH2-フェニル、-CH2CH2-フェニル(式中、フェニルは、好適には、ハロゲンによって任意に置換されていてもよい))、-C(=O)G(好適には、-C(=O)CH2-フェニル(式中、フェニルは、好適には、ハロゲンによって任意に置換されていてもよい))、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(好適には、-C(=O)NH-フェニル、-C(=O)NHCH2-フェニル(式中、フェニルは、好適には、ハロゲンによって任意に置換されていてもよい))である。
【０１５５】
一実施態様において、RNは、CH3である。さらなる実施態様において、RNは、水素である。
【０１５６】
一実施態様において、Z1及びZ2は、双方とも水素である。さらなる実施態様において、Z1及びZ2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト(カルボニル)基を形成する。
【０１５７】
一実施態様において、Z1及びZ2は、双方とも水素であり、かつRNは、CH3又は水素である。さらなる実施態様において、Z1及びZ2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト(カルボニル)基を形成し、かつRNは、水素である。
【０１５８】
一実施態様において、A1は、OH又はOCH3であり、かつA2は、CH3である。さらなる実施態様において、A1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又は環状エーテルを形成し、かつA2は、CH3である。
【０１５９】
一実施態様において、R1は、S1又はOHである。さらなる実施態様において、R1は、S1である。
【０１６０】
一実施態様において、S1糖基は、式(b1-i):
【化８４】
2019515014.tif 000086
(式中、R3及びR8は、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。さらなる実施態様において、S1糖基は、式(b1-ii):
【化８５】
2019515014.tif 000087
(式中、R3及びR8は、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。
【０１６１】
一実施態様において、R3は、OH、H、又は-O-L1-G基である。さらなる実施態様において、R3は、OH、又はHである。なおさらなる実施態様において、R3は、-O-L1-G基(式中、L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり、U1は、-NHC(=O)-であり、a1は、2〜6の整数であり、b1は、0〜6であり;かつGは、G1(C1-6アルキル)、G3(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、及びG5(ヘテロアリール)から選択される)である。なおさらなる実施態様において、R3は、-O-L1-G基(式中、L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり、U1は、-NHC(=O)-であり、a1は、3であり、b1は、0又は1であり;かつGは、C1-6アルキル)(好適には、エチル)、6員のヘテロシクロアルキル(好適には、ピペラジニル)、又は5員のヘテロアリール(好適には、1H-ピペラゾリル(piperazolyl))である)である。
【０１６２】
一実施態様において、R8は、H、又はG1、又は-C(=O)R9である。さらなる実施態様において、R8は、H又はC1-4アルキルである。なおさらなる実施態様において、R8は、H、メチル、エチル、又はイソプロピルである。なおさらなる実施態様において、R8は、-C(=O)R9であり、かつR9は、G1(C1-6アルキル)である。好適には、G1(C1-6アルキル)は、メチル又はエチルである。
【０１６３】
一実施態様において、S1糖基は、式(b2-i):
【化８６】
2019515014.tif 000088
(式中、R10及びdは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。さらなる実施態様において、S1糖基は、式(b2-ii):
【化８７】
2019515014.tif 000089
(式中、R10及びdは、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。
【０１６４】
一実施態様において、dは、0であり、かつR10は、C1-6アルキルである。さらなる実施態様において、dは、0であり、かつR10は、イソプロピルである。
【０１６５】
一実施態様において、R2aは、OH又はS2である。さらなる実施態様において、R2aは、S2である。なおさらなる実施態様において、R2aは、OHである。なおさらなる実施態様において、R2aは、B2と一緒になって、二重結合を形成するか、又はR2bと一緒になって、ケト基を形成する。なおさらなる実施態様において、R2aは、-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G2(3〜7員のシクロアルキル)又はG3(4〜7員のヘテロシクロアルキルである)である。好適には、G2は、(例えば、ハロゲンで)任意に置換されていてもよいシクロヘキシルである。好適には、G3は、タータヒドロピラニル(tertahydropyranyl)である。なおさらなる実施態様において、R2aは、-OC(=O)Y1(式中、Y1は、-N(Rg1)(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)である)によって中断されたG1 C1-6アルキル(好適には、メチル、エチル、又はプロピル)である)である。例えば、R2aは、-OC(=O)-CH2N(CH2CH3)2である。
【０１６６】
一実施態様において、S2糖基は、式(d-i):
【化８８】
2019515014.tif 000090
(式中、R11及びR12は、任意の特定の実施態様において定義される通りである)によって表される。
【０１６７】
一実施態様において、R11は、Hであり、かつR12は、OHである。さらなる実施態様において、R11は、R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成する。なおさらなる実施態様において、R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14である。
【０１６８】
一実施態様において、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)であり、かつ他方は、H又はC1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)である。さらなる実施態様において、R13及びR14双方が、C1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)である。なおさらなる実施態様において、R13及びR14は、それらが結合した窒素と一緒になって、複素環(好適には、モルホリニル)を形成する。
【０１６９】
一実施態様において、本発明の化合物は、X1が、結合、-C(=O)NRx-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、又は-CH2O-である、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、X1は、-C(=O)O-である。なおさらなる実施態様において、X1は、-C(=O)NRx-(式中、Rxは、水素である)である。なおさらなる実施態様において、X1は、-C(=O)-である。なおさらなる実施態様において、X1は、結合である。追加の実施態様において、X1は、-NHC(=O)-、又は-NH-である。さらなる実施態様において、X1は、-NRu-、-CH2NRu-、又は-CH2O-である。
【０１７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、X2が、-C(=O)-又は結合である、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、X2は、-C(=O)-又は-CH2-である。なおさらなる実施態様において、X2は、結合、又は-CH2-である。
【０１７１】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3が、存在しない、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、W1、W2、及びW3は、存在せず、かつm1及びm2のうちの一方が、ゼロであり、かつm1及びm2のうちの他方が、1、2、又は3である。なおさらなる実施態様において、W1、W2、及びW3は、存在せず、かつm1及びm2のうちの一方が、ゼロであり、かつ他方が、2又は3である。なおさらなる実施態様において、W1、W2、及びW3は、存在せず、かつm1及びm2の双方が、ゼロである。
【０１７２】
一実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つが、式(III)、リスト(i)に対して明示されたW1、W2、及びW3の定義のうちの任意のものから選択され、かつ、他の2つは、存在しない。さらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの2つが、式(III)、リスト(i)に対して明示されたW1、W2、及びW3の定義のうちの任意のものから選択され、かつ他の1つは、存在しない。なおさらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの3つ全てが、式(III)、リスト(i)に対して明示されたW1、W2、及びW3の定義のうちの任意のものから選択される。
【０１７３】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、3〜7員のシクロアルキルである式(III)によるものである。さらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つは、シクロヘキシル又はシクロペンチルである。なおさらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つは、3〜7員のシクロアルキルであり、m1及びm2のうちの一方が、ゼロであり、かつ他方が、1であるか、又は双方が、ゼロである。
【０１７４】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、4〜7員のシクロアルケニルである式(III)によるものである。さらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つは、シクロヘキセニルである。なおさらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つは、4〜7員のシクロアルケニルであり、かつm1及びm2の双方が、ゼロである。
【０１７５】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、3〜7員のヘテロシクロアルキルである式(III)によるものである。さらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びピペラジニルから選択される。なおさらなる実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン及び-C0-6アルキル-アリール(好適には、フェニル)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい。なおさらなる実施態様において、W1は、3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、W2、及びW3は、存在しない。
【０１７６】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、アリールである、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つは、フェニルである。なおさらなる実施態様において、フェニルは、1,3-又は1,4-結合しており、非置換である。
【０１７７】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、5〜6員のヘテロアリールである式(III)によるものである。さらなる実施態様において、W1、W2、及びW3のうちの1つは、オキサゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルから選択される。なおさらなる実施態様において、ヘテロアリールは、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OH又は-C(=O)OC1-6アルキルで置換されている。なおさらなる実施態様において、ヘテロアリールは、C1-6アルキル(好適には、メチル)で置換されている。
【０１７８】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、-C(Rw1a)(Rw2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)である、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、又は-C0-6アルケニル-ヘテロアリール(好適には、C0-6アルキル-アリールは、-CH2-フェニル、-CH2CH2-フェニル、又は-CH2CH2CH2-フェニル(式中、フェニルは、ハロゲン(Cl又はBr)、C1-6アルキル、又は-OC1-6アルキルによって任意に置換されている)である)であり;-C0-6アルキル-ヘテロアリールは、-CH2-(1H-インドール-3-イル)又は-CH2-ベンゾチオフェニルであり、かつ-C0-6アルケニル-ヘテロアリールは、-CH=CH-インドリルである。
【０１７９】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bが、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3〜7員のスピロシクロアルキル基又は3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成する式(III)によるものである。さらなる実施態様において、3〜7員のスピロシクロアルキル基は、シクロヘキシル又はシクロペンチルである。なおさらなる実施態様において、3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロ-ピラニルである。
【０１８０】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、-N(RWn)-(式中、RWnは、-C1-6アルキル-アリール(式中、アリールは、(好適には、ハロゲンによって)任意に置換されていてもよい)である)である式(III)によるものである。さらなる実施態様において、アリールは、フェニルである。
【０１８１】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
【化８９】
2019515014.tif 000091
基(式中、
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの合計は、2〜6であり、Rtは、H、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である)、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、t1及びt2は、独立して、1〜5であり(好適には、W1、W2、及びW3の組合せが、ジ-又はトリペプチドを形成する)、taは、3であり、かつtbは、ゼロであり、Rtは、H、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル(好適には、-CH2CH2S-CH3)、又は-C0-6アルキル-アリールである(好適には、-C0-6アルキル-アリールは、-CH2-Ph)から選択される天然アミノ酸の残基である)。
【０１８２】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは、水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(式中、アリール(好適には、C0-4アルキルアリールは、フェニルである)は、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)である、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3のうちの1つが、-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、ハロゲンに(好適には、Cl)よって置換されたフェニルである)である、式(III)によるものである。
【０１８３】
一実施態様において、本発明の化合物は、W2が、>C(=O)であり、但しW1は、存在せず、m1が、1であり、かつW3が、ヘテロシクロアルキルである、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
【０１８４】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3が、式(III)、リスト:(i):a、b、c、e、f、g、h、i、k、l、(ii)、(iv)及び(v)から選択される、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3が、式(III)、リスト:(i):a、b、c、e、f、g、h、i、k、及びl、並びに(v)から選択される、式(III)によるものである。なおさらなる実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3が、式(III)、リスト:(i):g (-C(RW1a)(RW2a))、i(-N(RWn)-)、及び(v)から選択される、式(III)によるものである。なおさらなる実施態様において、本発明の化合物は、W1、W2、及びW3が、式(I)、リスト:(i): g(-C(RW1a)(RW2a))から選択される、式(III)によるものである。
【０１８５】
一実施態様において、本発明の化合物は、m及びnの双方が、ゼロである、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、m1及びm2のうちの一方は、ゼロであり、かつ他方は、1、2、又は3である。なおさらなる実施態様において、m1及びm2のうちの一方は、ゼロであり、かつ他方は、ゼロ又は1である。なおさらなる実施態様において、m1は、2であり、かつm2は、1である。追加の実施態様において、m1は、1又は2であり、かつm2は、ゼロである。
【０１８６】
一実施態様において、本発明の化合物及び中間体は、同位体変種ではない。
【０１８７】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれかによる本発明の化合物及び中間体は、遊離塩基である。
【０１８８】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれかによる本発明の化合物及び中間体は、塩である。
【０１８９】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれかによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１９０】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれかによる本発明の化合物及び中間体は、化合物の溶媒和物である。
【０１９１】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれかによる本発明の化合物は、化合物の塩の溶媒和物、特に、医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１９２】
同様に、本発明の中間体への言及は、それら自体が、特許請求されるか否かによらず、文脈上それが、可能であるならば、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意図している。
【０１９３】
立体異性体については、本発明の化合物及び中間体は、2つ以上の不斉炭素原子を有する。描かれるような一般式において、実線のくさび形状の結合は、該結合が、紙の平面よりも上であることを示す。破線の結合は、該結合が、紙の平面よりも下であることを示す。
【０１９４】
本発明の化合物及び中間体上の置換基も、1個以上の不斉炭素原子を有し得ることが認識されるであろう。従って、本発明の化合物及び中間体は、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。それらの混合物も含めた、全てのそのような異性体形態が、本発明に含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物及び中間体が、アルケニル基を含む場合、シス(Z)及びトランス(E)異性も、生じ得る。本発明は、本発明の化合物及び中間体の個々の立体異性体、及び、適当であれば、それらの個々の互変異性形態、及びそれらの混合物も含む。
【０１９６】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、従来技術によって、例えば、分別晶析、クロマトグラフィー、又はHPLCによって達成し得る。薬剤の立体異性の混合物も、適宜、対応する光学的に純粋な中間体からか、又は対応する混合物の適当なキラル担体を用いるHPLCによるものなどの分割によってか、対応する混合物と、適当な光学活性な酸又は塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別晶析によって調製され得る。
【０１９７】
特に断りのない限り、本明細書に開示される式において、結合した基がない状態で描かれた結合は、メチル基を意味する。
【０１９８】
別途指示されない限り、本明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々のエナンチオマー及びそのラセミ又は他の混合物の双方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【０１９９】
各実施態様に対して特定の基を、上で別個に概略的に列挙してきたが、本発明の化合物及び中間体は、1つ以上の変数(R基及び/又は整数)が、上で列挙した式のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択されものであり得る。従って、本発明は、開示された実施態様のうちの任意のものの変数の全ての組合せを、その範囲内に含むことが意図される。
【０２００】
あるいは、基もしくは実施態様、又はそれらの組合せからの、特定の変数のうちの1つ以上の排除も、本発明で想定される。
【０２０１】
ある態様において、本発明は、上記式による本発明の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有しており、かつ加溶媒分解によってか又は生理的条件下で、インビボで、医薬として活性な本発明の化合物となる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
本発明の化合物の別の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の双方で活性を有するが、酸感受性形態が、多くの場合、哺乳動物の生物内での溶解性、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供する(Bundgard, H.の文献:Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照されたい)。プロドラッグには、例えば、親の酸と、適当なアルコールとの反応によって調製されるエステル、又は親の酸化合物と、置換又は非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド、もしくは酸無水物、もしくは混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物から突き出ている酸性の基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを調製することが望ましい。特に有用なものは、本発明の化合物の、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、置換アリール、及びアリールアルキルエステルである。
【０２０３】
当業者は、本発明の化合物が、インビボ投与された場合、代謝され得ること、及びこれらの生物学的代謝産物の一部が、活性であり得ることを認めるであろう。一態様において、本発明は、従って、本発明の化合物の生理活性な代謝産物を提供する。
【０２０４】
さらなる実施態様において、本発明はまた、式(III)の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a-1)式(I)の化合物の調製のための(a)〜(m)のプロセスの工程、及びそれに続く:
(b-1)工程(a-1)で得られた式(I)の化合物を、式X1m-Wm-X2m(式中、X1m及びX2mは、適当な反応性基もしくは脱離基、又は式(III)に対して上で定義されたようなX1及びX2に変換可能な基であり、かつWmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、ここで、Wは、上記式(III)に対して定義された通りである)の化合物と反応させる工程;
(c-1)工程(b-1)で得られた化合物を環化させ、かつその後、工程(a-1)〜工程(c-1)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去、
(ii)X1m、X2m、及びWmのX1、X2、及びWへの変換、
(iii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去、
(iv)結果として得られた式(III)の化合物の、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグへの変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセスに関する。
【０２０５】
一実施態様において、式(III)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(a-1)〜(c-1)は、下記の一般合成法セクションにおける、方法A、B、C、D、E、FA、FB、K、M及びRE、方法CY-1、CY-2、CY-3、CY-4G、CY-4H、CY-4I、CY-4J、CY-5、CY-6、CY-7A、CY-7B、CY-7C、CY-8、CY-9、CY-10A、CY-10B、CY-11、CY-12、CY-13、並びに方法KA、KB、KC、KD、KE、KF、KG-A、KG-B、KH、KI、KJ、KL-A、KL-B、KL-C、KM、KN、KO、KP、KR、KS、に記載される一般方法及び手順、並びにこれらの一般方法と関連するスキームにより行われる。
【０２０６】
一実施態様において、式(III)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b-1)は、工程(a-1)で得られた式(I)の化合物を、式X1m-Wm-X2m(式中、X1m及びX2mは、適当な反応性基もしくは脱離基、又は式(III)に対して上で定義されたようなX1及びX2に変換可能な基であり、かつWmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、ここで、Wは、上記式(III)に対して定義された通りである)の化合物と反応させることにより行われる。さらなる実施態様において、式(III)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b-1)は、工程(a-1)で得られる式(I-iの化合物)を、式X1m-Wm-X2mの化合物と反応させることにより行われる。なおさらなる実施態様において、式(III)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b-1)は、工程(a-1)で得られる式(I-ii)の化合物を、式X1m-Wm-X2mの化合物と反応させることにより行われる。なおさらなる実施態様において、式(III)の化合物の調製のための本発明のプロセスの工程(b-1)は、工程(a-1)で得られる式(I-iii)の化合物を、式X1m-Wm-X2mの化合物と反応させることにより行われる。
【０２０７】
一実施態様において、式(III)の化合物の調製のための本発明のプロセスにおいて、工程(b-1)に用いられる式X1m-Wm-X2mの化合物の同定は、断片ベースの創薬(FBDD)アプローチを用いて行われる。さらなる実施態様において、式(III)の化合物の調製のための本発明のプロセスにおいて、工程(b-1)に用いられる前駆体Wmの同定は、断片ベースの創薬(FBDD)アプローチを用いて行われる。
【０２０８】
(医薬組成物)
本発明の方法における使用のための、式(III)の化合物を、バルク物質として投与し得る可能性があるものの、活性成分を、医薬組成物として医薬製剤中に提供することが好ましい。従って、医薬として採用される場合、式(III)の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知のやり方で調製することができ、少なくとも1つの活性化合物を含む。一般に、式(III)の化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択された投与の経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、並びに患者の症状の重症度などを含む、関連性のある状況に照らして医師によって決定されるものである。
【０２０９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む種々の経路によって投与することができる。意図される送達の経路に応じて、式(III)の化合物は、好ましくは、注射用組成物もしくは経口組成物としてか、又は全て経皮投与用である軟膏として、ローション剤として、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０２１０】
本発明の化合物は、即時放出、遅延性放出、調整放出、持続性放出、パルス化放出、又は制御放出適用のために投与することができる。
【０２１１】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとることができる。しかしながら、より普通には、組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、各単位が、適当な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と共に、所望の治療効果を生じさせるよう計算された所定の量の活性材料を含有する、ヒト対象及び他の哺乳動物への単位投与量として適当な、物理的に個々に分離した単位を指す。典型的な単位剤形としては、固体組成物の場合には、液体組成物のあらかじめ充填されあらかじめ計量されたアンプル又はシリンジ、又は丸剤、錠剤、もしくはカプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式(III)の化合物は、通常、少量成分(約0.1〜約50重量％又は、好ましくは、約1〜約40重量％)であり、残りは、さまざまなビヒクル又は担体、及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０２１２】
一態様において、経口組成物は、徐放性、遅延放出性、又はポジション放出性(positioned release)(例えば、腸溶性、特に、結腸放出性)の錠剤又はカプセル剤である。この放出プロファイルは、例えば、胃の中の条件に対して抵抗性であるが、病変又は炎症部位が確認されている結腸又は胃腸管の別の部分において内容物を放出するコーティングを用いて達成することができる。又は、遅延放出は、単純に崩壊するのが遅いコーティングによって達成することができる。又は、2つの(遅延性及びポジション放出性)プロファイルを、1つ以上の適切なコーティング及び他の賦形剤の選択によって単一の製剤中に組み合わせることができる。そのような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０２１３】
遅延性放出又はポジション放出に適当な組成物、及び/又は腸溶性コーティングされた経口製剤としては、水抵抗性であり、pH感受性であり、腸液によって消化又は乳化されるか、又は湿らされた場合に遅いが一定の速度で剥がれる材料でフィルムコートされた錠剤製剤が挙げられる。適当なコーティング材料としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸及びそのエステルのポリマー、並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチン、及びヒマシ油などの可塑剤を用いてもよい。色素を用いてフィルムを着色してもよい。坐剤は、カカオ脂、坐剤基剤、例えば、Suppocire C及びSuppocire NA50(Gattefosse Deutschland GmbH、D-Weil am Rhein、Germanyにより供給)、及び硬化パーム油及びパーム核油(C8-C18トリグリセリド)のエステル交換、グリセロール及び特定の脂肪酸のエステル化によって得られる別のSuppocireタイプの賦形剤、又はポリグリコシル化グリセリド、並びにウイテプゾール(添加剤を含む硬化植物油誘導体)のような担体を用いて調製される。浣腸剤は、本発明による適切な活性化合物、及び懸濁剤用の溶媒又は賦形剤を用いて製剤化される。懸濁剤は、微粒子化化合物、及び懸濁液安定化剤、増粘剤、及び乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ポリアクリル酸及びその塩、カルボキシビニルポリマー及びその塩、アルギン酸及びその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、N-ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル-無水マレイン酸共重合体、可溶性デンプン、プルラン及びアクリル酸メチル及び2-エチルヘキシルアクリレートの共重合体、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びプルロニック、並びに6.5〜8のpH範囲での適切な緩衝系を含有する適切なビヒクルを用いて製造される。防腐剤、マスキング剤の使用は、好適である。微粒子化粒子の平均直径は、1〜20マイクロメートルとすることができるか、又は1マイクロメートル未満とすることができる。化合物を、それらの水溶性塩形態を用いて、製剤に組み込むこともできる。
【０２１４】
あるいは、材料を、錠剤のマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はアクリル及びメタクリル酸エステルのポリマー内に組み込み得る。これら後者の材料はまた、圧縮コーティングによって、錠剤に適用し得る。
【０２１５】
医薬組成物は、治療有効量の活性物質を、投与のしかたに応じて種々の形態を有し得る医薬として許容し得る担体と混合することによって調製することができる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤及び調製方法を用いて調製することができる。経口投与用の形態は、カプセル剤、散剤、又は錠剤とすることができ、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ジ-リン酸カルシウム、マンニトールを含む通常の固体ビヒクル、並びにエタノール、グリセロール、及び水を含むが、これらに限定されない、通常の液体経口賦形剤を添加し得る。すべての賦形剤を、崩壊剤、溶媒、造粒剤、保湿剤、及び結合剤と混合し得る。固体の担体が、経口組成物の調製に使用される場合(例えば、デンプン、糖、カオリン、結合剤崩壊剤)、調製物は、限定するものではないが、粉末、顆粒又はコートされた粒子を含有するカプセル、錠剤、硬質ゼラチンカプセル、又は顆粒の形態とすることができ、固体担体の量は、異なり得る(1mg〜1g)。錠剤及びカプセル剤は、好ましい経口組成物形態である。
【０２１６】
式(III)の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、又は乳液を含む、意図する投与方法に適した任意の形態であり得る。液体の担体は、典型的には、溶液、懸濁液、及び乳液を調製するのに用いられる。本発明の実践における使用に想定される液体の担体としては、例えば、水、生理食塩水、医薬として許容し得る有機溶媒(複数可)、及び医薬として許容し得る油又は脂など、並びにそれらの2つ以上の混合物が挙げられる。液体の担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調整剤、及び安定化剤などの他の適当な医薬として許容し得る添加剤を含有し得る。適当な有機溶媒としては、例えば、エタノールなどの一価アルコールアルコール、及びグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。適当な油としては、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、及び綿実油などが挙げられる。非経口投与のために、担体を、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性のエステルとすることもできる。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、及びリポソームカプセル(liposomal encapsulate)など、並びにそれらの任意の2つ以上の組合せの形態にもし得る。
【０２１７】
本発明において有用な経口組成物用の医薬として許容し得る崩壊剤の例としては、デンプン、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウム塩、及び架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
本明細書に有用な経口組成物用の医薬として許容し得る結合剤の例としては、アラビアゴム;メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体;ゼラチン、グルコース、ブドウ糖、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、トラガント、キサンタン樹脂、アルギネート、マグネシウム-ケイ酸アルミニウム塩、ポリエチレングリコール、又はベントナイトが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
経口組成物用の医薬として許容し得る充填剤の例としては、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース・一水和物、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース(特に、微結晶性セルロース)、ジヒドロ-又はアンヒドロ-リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及び硫酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
本発明の組成物において有用な医薬として許容し得る滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
経口組成物用の適当な医薬として許容し得る香味料の例としては、合成のアロマ及び油、花、果実(例えば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、モモ)、及びそれらの組合せの抽出物などの天然の芳香油、及び類似のアロマが挙げられるが、これらに限定されない。これらの使用は、多くの因子次第であり、最も重要なものは、医薬組成物を摂取することとなる集団の感覚受容の許容性である。
【０２２２】
経口組成物用の適当な医薬として許容し得る色素の例としては、二酸化チタン、ベータ-カロテン、及びグレープフルーツ果皮の抽出物などの合成及び天然色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
経口組成物用の医薬として許容し得る甘味料の好適な例としては、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
医薬として許容し得る緩衝剤の好適な例としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、二塩基性のリン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、及び水酸化物マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
医薬として許容し得る界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
医薬として許容し得る防腐剤の好適な例としては、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニウム塩、及びパラベン(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど)などのさまざまな抗細菌及び抗真菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
医薬として許容し得る安定化剤及び抗酸化剤の好適な例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、チオウレア、トコフェロール、及びブチルヒドロキシアニソールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
本発明の化合物はまた、例えば、坐剤、例えば、ヒト又は獣医学用医薬品における使用のための従来の坐剤基剤を含有するものとして、又は腟坐剤、例えば、従来の腟坐剤基剤を含有するものとしても製剤化し得る。
【０２２９】
式(III)の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、シャンプー剤、散剤(スプレー剤又は散粉剤を含む)、腟坐剤、タンポン、スプレー剤、浸漬剤、エアロゾル剤、ドロップ剤(例えば、点眼剤、点耳剤、又は点鼻剤)、又はポア・オン剤(pour-on)の形態で、ヒト及び獣医学における使用のための局所投与用に製剤化し得る。
【０２３０】
皮膚への局所的な適用のために、式(III)の化合物を、例えば、以下:鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水のうちの1つ以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。そのような組成物はまた、ポリマー、油、液体の担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、保湿剤、軟化剤、着色料、及び香味料などの、他の医薬として許容し得る賦形剤も含有し得る。
【０２３１】
そのような局所用組成物に適した医薬として許容し得るポリマーの例としては、アクリルポリマー;カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、又はヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体;アルギネート、トラガント、ペクチン、キサンタン、及びシトサン(cytosan)などの天然ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
示されたように、式(III)の化合物は、鼻腔内にか又は吸入によって投与することができ、好都合なことに、ドライパウダー吸入剤の形態、又は適当なプロペラント、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134AT)もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA)などのヒドロフルオロアルカン、又はその混合物を使用する加圧容器、ポンプ、スプレー、又はネブライザーからのエアロゾルスプレー剤の体裁で送達することができる。加圧エアロゾル剤の場合には、投与単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定し得る。加圧容器、ポンプ、スプレー剤、又はネブライザーは、例えば、さらに、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含有し得る溶媒として、エタノール及び前記プロペラントの混合物を用いる、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有し得る。
【０２３３】
吸入器又は注入器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ(例えば、ゼラチンから作製されるもの)は、化合物及びラクトース又はデンプンなどの適当な粉末基材の混合粉末を含有するよう製剤化し得る。
【０２３４】
吸入による局所投与のために、式(III)の化合物を、ネブライザーを介して、ヒト又は獣医学における使用のために送達し得る。
【０２３５】
本発明の医薬組成物は、体積あたり0.01〜99重量％の活性材料を含有し得る。局所投与用には、例えば、組成物は、一般的に、0.01〜10％、より好ましくは、0.01〜1％の活性化合物を含有するであろう。
【０２３６】
式(III)の化合物の治療有効量は、当技術分野において公知の方法によって決定することができる。治療有効量は、対象の年齢及び全般的な生理的状態、投与の経路、及び用いられる医薬製剤次第で決まるであろう。治療用量は、一般的に、約10及び2000mg/日の間、好適には、約30及び1500mg/日の間であろう。例えば、50〜500mg/日、50〜300mg/日、100〜200mg/日を含む、他の範囲を用いてもよい。急性のヒトの治療に採用される一日量は、例えば、投与の経路及び対象の状態に応じて1回〜4回の一日量で投与し得る、0.01〜40mg/kg体重、好適には、2〜20mg/kg体重、又は、好適には、5〜10mg/kg体重の範囲であろう。組成物が、投与単位を含む場合には、各単位は、10mg〜2gの活性成分、好適には、200mg〜1gの活性成分を含有するであろう。
【０２３７】
投与は、1日1回、1日2回、又はそれ以上の頻度としてもよく、疾患の治療の維持段階の間に減少させてもよく、例えば、毎日又は1日2回の代わりに1日おき又は2日おきとしてもよい。用量及び投与頻度は、当業者に公知の急性期の臨床的兆候のうちの少なくとも1つ以上、好ましくは、2つ以上の減少又は非存在を伴う臨床的兆候次第で決まるであろう。本発明の一態様において、投与は、1日1回の経口投薬である。
【０２３８】
本発明は、a)10〜2000mgの式(III)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及びb)0.1〜2gの1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に関連している。
【０２３９】
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、式(III)の新規化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、式(III)の新規化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。好適には、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の治療における使用のための式(III)の新規化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２４０】
別の実施態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬品の生産における使用のための、式(III)の新規化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２４１】
別の実施態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための、有効量の式(III)の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。好適には、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の治療の方法であって、該状態の治療のための、有効量の式(III)の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。
【０２４２】
別の態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態の予防及び/又は治療における使用のための、式(III)の化合物又は前記医薬組成物のうちの1つ以上を提供する。具体的な実施態様において、前記炎症又は免疫応答を伴う状態は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、びまん性汎細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重篤又はステロイド抵抗性の喘息、肺気腫、慢性副鼻腔炎(鼻茸を伴うか又は伴わないもの)、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びChron病(Chron’s disease))、糸球体腎炎、虚血再灌流による損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び血管炎などの皮膚症、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再灌流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、並びに前立腺炎症候群から選択される。
【０２４３】
さらなる態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態の予防及び/又は治療のための薬品の生産における使用のための、式(III)の化合物又は前記医薬組成物のうちの1つ以上の使用を提供する。具体的な実施態様において、前記炎症又は免疫応答を伴う状態は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、びまん性汎細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重篤又はステロイド抵抗性の喘息、肺気腫、慢性副鼻腔炎(鼻茸を伴うか又は伴わないもの)、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びChron病(Chron’s disease))、糸球体腎炎、虚血再灌流による損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び血管炎などの皮膚症、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再灌流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、並びに前立腺炎症候群から選択される。
【０２４４】
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態に感受性があるか又はそれにさいなまれている対象の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための、有効量の式(III)の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、前記炎症又は免疫応答を伴う状態は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、びまん性汎細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重篤又はステロイド抵抗性の喘息、肺気腫、慢性副鼻腔炎(鼻茸を伴うか又は伴わないもの)、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びChron病(Chron’s disease))、糸球体腎炎、虚血再灌流による損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び血管炎などの皮膚症、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再灌流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、並びに前立腺炎症候群から選択される。
【０２４５】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、式(III)の化合物又は前記医薬組成物のうちの1つ以上を提供する。具体的な実施態様において、前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、糖尿病(特に、I型糖尿病)、シェーグレン症候群、及び炎症性腸疾患から選択される。さらに具体的な実施態様において、前記自己免疫疾患は、糖尿病(特に、I型糖尿病)及び/又はSLEである。なおさらなる特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である。なおさらなる特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、糖尿病(特に、I型糖尿病)である。
【０２４６】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための薬品の生産における使用のための、式(III)の化合物又は前記医薬組成物のうちの1つ以上の使用を提供する。具体的な実施態様において、前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、糖尿病(特に、I型糖尿病)、シェーグレン症候群、及び炎症性腸疾患から選択される。さらに具体的な実施態様において、前記自己免疫疾患は、糖尿病(特に、I型糖尿病)及び/又はSLEである。なおさらなる特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である。なおさらなる特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、糖尿病(特に、I型糖尿病)である。
【０２４７】
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に感受性があるか又はそれにさいなまれている対象の予防及び/又は治療の方法であって、該疾患の治療又は予防のための、有効量の式(III)の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、糖尿病(特に、I型糖尿病)、シェーグレン症候群、及び炎症性腸疾患から選択される。さらに具体的な実施態様において、前記自己免疫疾患は、糖尿病(特に、I型糖尿病)及び/又はSLEである。なおさらなる特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である。なおさらなる特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、糖尿病(特に、I型糖尿病)である。
【０２４８】
式(III)の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができるか、又はそれは、同じ又は類似の治療活性を示し、かつ安全でありかつそのような組み合わせ投与に有効であることが確認された別の化合物を含む、別の治療薬剤と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれを越える)薬剤の共投与は、使用されるべきそれぞれの顕著に低い用量を可能とし、それにより、観察される副作用を低減する。
【０２４９】
一実施態様において、式(III)の化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物は、薬品として投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさらに含む。
【０２５０】
一実施態様において、式(III)の化合物は、炎症又は免疫応答を伴う状態の予防及び/又は治療のための別の治療薬剤と共投与され;特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５１】
一実施態様において、式(III)の化合物は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための別の治療薬剤と共投与され、特定の薬剤としては:コルチコステロイド、細胞分裂阻害剤(例えば、プリン類縁体)、アルキル化剤、(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、及び発明の白金化合物など)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞傷害性の抗生物質(例えば、ダクチノマイシンアントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミスラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド、並びにミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
一実施態様において、式(III)の化合物は、COPDの予防及び/又は治療のための別の治療薬剤と共投与され、特定の薬剤としては:短時間作用型のベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、フェノテロール、レブアルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、長時間作用型のβ2-アゴニスト(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、持続放出性経口のアルブテロール、ツロブテロール、インドカテロール(indoacaterol)、及びアホルモテロール(aformoterol))、コルチコステロイド(経口型/吸入型、例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、及びフルチカゾン)、吸入型ステロイド及び長時間作用型気管支拡張剤の組合せ (例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、エピネフリン(吸入型又は錠剤)、抗コリン薬(例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム及びチオトロピウム)、ロイコトリエンアンタゴニスト及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロートン)、メディエーター放出の阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE反応の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セテリジン(ceterizine)、シンナリジン、フェキソフェナジン)、血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン(oxymethazoline)、キシロメタゾリン(xylomethazoline)、ナファゾリン(nafazoline)、及びトラマゾリン)、メチルキサンチン(アミノフィリン及びテオフィリン)、並びにPDE-4(ロフルミラスト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
さらに、式(III)の化合物は、COPDの救急療法と組み合わせて投与し得る。そのような療法としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(任意に、抗コリン薬(例えば、イプラトロピウム)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾンと組み合わされる)、静脈内サルブタモール、非特異的ベータ-アゴニスト、注射型又は吸入型(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン薬(IV又は噴霧型、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張効果を有する吸入麻酔(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０２５４】
一実施態様において、式(III)の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療薬剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)合成の疾患修飾性免疫調節剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生物学的疾患修飾性免疫調節剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
一実施態様において、式(III)の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療薬剤と共投与され、特定の薬剤としては:抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸などの疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD);非ステロイド性抗炎症薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメサドン)及びフェンタニルデュラゲシク経皮パッチ剤などの免疫抑制薬及び鎮痛薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
当業者にとって明らかであろうように、共投与によって、同一の治療計画の一部として、2種以上の治療薬剤と患者へと送達する任意の手段が含まれる。2種以上の薬剤を、単一の製剤中で、すなわち、単一の医薬組成物として同時に投与し得るが、これは、必須ではない。薬剤を、異なる製剤中で異なる時間に投与し得る。
【０２５７】
(一般合成法)
(一般)
式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物並びにその塩は、以下に概要を示す一般方法、又は当技術分野において公知の任意の方法で調製し得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の説明において、基Z、Z1、Z2、RN、A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、Rp、W、W1、W2、W3、m1、m2、及びR3〜R15は、特に断りのない限り、式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物に対して定義された意味を有する。
【０２５８】
本発明の化合物及び本発明の中間体は、以下の一般方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が、与えられる場合;特に断りのない限り、他のプロセス条件も使用し得ることが認識されるであろう。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物又は溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、ルーチンの最適化手順によって当業者が決定することができる。
【０２５９】
さらに、当業者にとって明らかであろうように、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が、必要となることがある。特定の官能基のための適当な保護基の選択、並びに保護及び脱保護のための適当な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多数の保護基及びそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献:「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、第3版, Wiley, New York, 1999、及びそこに引用されている参照に記載されている。
【０２６０】
以下の方法は、上で定義されたような本発明の化合物及び本発明の中間体の調製に関する詳細、及び比較例と共に提供される。本発明の化合物及び本発明の中間体は、有機合成の当業者によって、公知であるか又は市販の出発材料及び試薬から調製され得る。
【０２６１】
特に断りのない限り、全ての試薬は、商業的なグレードのものであり、入手したものをさらに精製することなくそのまま使用した。不活性雰囲気下で行った反応では、市販の無水溶媒を使用した。特に明記されない限り、試薬グレードの溶媒を、他の全ての場合に用いた。
【０２６２】
本発明の化合物及び本発明の中間体を、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶化などの方法によってさらに精製することができる。
【０２６３】
医薬として許容し得る酸付加塩は、これも同じく本発明の目的となるが、反応に不活性な溶媒中での、式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物の、少なくとも等モル量の、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸、及び類似の酸などの、対応する無機又は有機酸との反応によって入手し得る。付加塩は、溶媒をエバポレートすることか、又は、それに代えて、自発的な析出又は無極性の共溶媒の添加による析出後の濾過によって単離される。
【０２６４】
9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAは、J. Chem. Res. (S) 1988, 152ページに記載されているような手順によって調製し得る。
【０２６５】
RNが、水素であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、かつA1が、OCH3である式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれらは、WO99/51616に記載される手順によるBeckmann転位によって、対応する6-O-メチルC/9-オキシイミノ化合物から調製され得る。
【０２６６】
RNが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、かつA1が、OHである、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はJ. Chem. Soc. Perkin Trans (1986) 1881-1890, J. Chem Res. S (1988) 152-153; (M) (1988) 1239-1261、及びEP0508725に記載される手順により、対応する9a-又は8a-イミノエーテルの還元及び、それに続くRNが、C1-6アルキルである類縁体が得られる還元的N-アルキル化によって入手し得る。
【０２６７】
RNが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、かつA1が、OCH3である、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はBioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1321-1326に記載されているプロセス及び方法によって入手し得る。
【０２６８】
RNが、水素以外である、式(II)又は式(III)の化合物は、WO2004101591、WO2006085228、WO2006087642、WO2007125414国際特許出願に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２６９】
C/3が、置換された式(II)又は式(III)の化合物は、WO2006077501、WO2006087642、WO2004029067、及びWO0063223に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２７０】
C/2′-O-が、置換された式(II)又は式(III)の化合物は、WO2009016142に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２７１】
R3が、-O-L1-Gであり、R4が、-N(CH3)2であり、R5が、Hであり、かつL1が、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1である、式(II)又は式(III)の化合物は、WO2009016142、及びWO2010086350国際特許出願に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２７２】
R4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する、式(II)又は式(III)の化合物は、WO0042055及びWO2004005310に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２７３】
R5が、Hであり、かつS1が、式(b2)の糖基である、式(II)又は式(III)の化合物は、WO2009130189に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２７４】
R2aが、R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか、又はR2aが、B2と一緒になって、二重結合を形成する、式(II)又は式(III)の化合物は、WO2006087642に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２７５】
R2aが、-OC(=O)Y1である式(II)又は式(III)の化合物は、WO2006087642、WO2004029067、WO2004029067、及びWO0063223に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【０２７６】
R1が、OHであり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、式(II)又は式(III)の化合物、すなわち、アグリコン化合物は、EP0283055に記載されているプロセス及び方法によって調製し得る。
【実施例】
【０２７７】
実験セクションに用いられる略語のリスト:
【表１】
2019515014.tif 000092
【０２７８】
本発明の化合物及びプロセスは、説明のみかつ本発明の範囲を限定しないものとして意図される、以下の実施例との関連でよりよく理解されるであろう。開示された実施態様に対するさまざまな変更及び修正が、当業者にとって明らかであろうし、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤、及び/又は方法に関するものを含むが、これらに限定されない、そのような変更及び修正を、本発明の主旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施し得る。
【０２７９】
反応が、以前のより完全に記載された反応と類似の様式で行われたとして記載されている場合、用いられた全般的な反応条件は、本質的に同じである。用いられたワークアップ条件は、当該技術分野において標準的なタイプのものであったが、ある反応と別の反応とで変えた場合もあった。以下の手順において、番号による明細書又は実施例の生成物への言及が、典型的には提供される。これは、熟練した化学者が、使用した出発材料を特定するのを助けるためのみに提供される。出発材料は、言及されたバッチから調製されたものではなかった可能性もある。
【０２８０】
本発明の化合物及び本発明の中間体は、以下の手順により製造することができる。
【０２８１】
(式(I)のセコマクロライド化合物の合成)
(方法A:X1pが、
【化９０】
2019515014.tif 000093
基であり、かつX2pが、H、又は-CH(CH3)C(=O)H基である、式(I-A)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化９１】
2019515014.tif 000094
スキーム1:は、適当な酸化的切断反応物質(好適には、四酢酸鉛又は過ヨウ素酸ナトリウム)を用いる式(II)の化合物の環切断反応を説明し、該反応では、Z1及びZ2が、双方とも水素である式(II)の化合物から出発した場合には、X1pが、
【化９２】
2019515014.tif 000095
であり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、式(I)に対して定義した通りである式(I)の化合物のサブセットである、式(I-A1)の化合物が得られ;それに対して、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する式(II)の化合物から出発した場合には、X1pが、
【化９３】
2019515014.tif 000096
であり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-A2)の化合物が得られる。
【０２８２】
前記反応は、典型的には、1〜2.2当量のPb(OAc)4又はNaIO4を、0℃〜40℃で、好適には室温で、氷AcOH、DCM、又はクロロホルム(好適には、氷AcOH)などの、適当な溶媒又は溶媒の混合物中の適切な式(II)の化合物の溶液に加えることにより行われる。予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０２８３】
(化合物I-A1-iii:)
【化９４】
2019515014.tif 000097
(表:化合物(I-A1-iii):)
NA=該当せず
Cb=-C(=O)OCH2-Ph、Phは、フェニル
【表２】
2019515014.tif 000098
(化合物I-A1-iii-1:)
9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(アジスロマイシン)(20g、26.7mmol)の氷AcOH(150mL)溶液に、Pb(OAc)4(23.7g、53.45mmol)を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を、乾固するまでエバポレートして、DCM(200mL)及び水(200mL)を加え、pHを、20％NaOHで6.2に調整した。層を分離して、水層のpHを、8.7に調整し、DCM(2×100mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、化合物I-A1-iii-1(12.9g)を得た。
MS (ES+, m/z): 691.66 [MH]+.
【化９５】
2019515014.tif 000099
【０２８４】
(化合物I-A1-iii-2:)
9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(19.6g、26.7mmol)の氷AcOH(150mL)溶液に、Pb(OAc)4(23.7g、53.45mmol)を加えた、反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を、乾固するまでエバポレートして、DCM(200mL)及び水(200mL)を加え、20％NaOHで、pHを6に調整した。層を分離して;水層のpHを、8に調整し、DCM(2×100mL)で抽出した。層を分離して、水を凍結乾燥(liophylised)した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、化合物I-A1-iii-2(12.9g)を得た。
MS (ES+, m/z): 691.66 [MH]+.
【０２８５】
(化合物I-A1-iii-3:)
2′-O-{3-[(エチルアセチル)アミノ]プロピル}-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(WO2010086350A1により調製したもの)(3.3g、3.8mmol)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(2g)。
MS (ES+, m/z): 804.55 [MH]+.
【０２８６】
(化合物I-A1-iii-4:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
【化９６】
2019515014.tif 000100
であり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(WO2010086350A1により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(0.96g)。
MS (ES+, m/z): 856.56 [MH]+.
【０２８７】
(化合物I-A1-iii-5:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
【化９７】
2019515014.tif 000101
であり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(WO2010086350A1により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(6g)。
MS (ES+, m/z): 888.59 [MH]+
【０２８８】
(化合物I-A1-iii-6:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
【化９８】
2019515014.tif 000102
であり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(WO2010086350A1により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(6.6g)。
MS (ES+, m/z): 833.79 [MH]+.
【０２８９】
(化合物I-A1-iii-7:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
【化９９】
2019515014.tif 000103
であり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(WO2010086350A1により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(6.6g)。
MS (ES+, m/z): 915.90 [MH]+.
【０２９０】
(化合物I-A1-iii-8:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
【化１００】
2019515014.tif 000104
であり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(WO2010086350A1により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(4.49g)。
MS (ES+, m/z): 887.84 [MH]+.
【０２９１】
(化合物I-A1-iii-9:)
2’-O,3’-N-(カルボンイミドイル)-3’-N-デメチル-9-デオキソ-N’-イソプロピル-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(WO2009130189A1、実施例3により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(2.8g)。
MS (ES+, m/z): 744.70 [MH]+.
【化１０１】
2019515014.tif 000105
【０２９２】
(化合物III-A1-iii-10:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、OHであり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、OHであり、かつR12が、-CH2N(CH3)2である、式(II-iii)の化合物(WO9856801により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(1.3g)。
MS (ES+, m/z): 748.58 [MH]+.
【０２９３】
(化合物I-A1-iii-11:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、OHであり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、OHであり、かつR12が、
【化１０２】
2019515014.tif 000106
である、式(II-iii)の化合物(WO9856801により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(1.5g)。
MS (ES+, m/z): 790.52 [MH]+.
【０２９４】
(化合物I-A1-iii-12:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、OHであり、R8が、CH3であり、R2aが、OHである、式(II-iii)の化合物(下記の方法KAにより調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(0.41g)。
MS (ES+, m/z): 533.50 [MH]+.
【０２９５】
(化合物I-A1-iii-13:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、-OCbであり、R8が、Cbであり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(Kobrehelらの文献: J. Antibiotics 45(4), 1992, 527-534により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した。
MS (ES+, m/z): 945.57 [MH]+.
【０２９６】
(化合物I-A1-iii-14:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
【化１０３】
2019515014.tif 000107
であり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(WO2010086350A1により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(0.130g)。
MS (ES+, m/z): 882.79 [MH]+.
【０２９７】
(化合物I-A1-iii-15:)
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
【化１０４】
2019515014.tif 000108
であり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(WO2010086350A1により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した。
MS (ES+, m/z): 870.12 [MH]+.
【０２９８】
(化合物I-A1-iii-16:)
2’-デオキシ-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(2'-デオキシアジスロマイシン)(6,34g、8,64mmol;方法KHにより調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した。
MS (ES+, m/z): 675.47 [MH]+.
【化１０５】
2019515014.tif 000109
【０２９９】
(化合物I-A1-iii-17:)
6-O-メチル-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(0.992g、1.3mmol; Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1321-1326)により調製したもの)から出発して、方法Aによって、0.42gの表題化合物を調製した。
MS (ES+, m/z): 705 [MH]+.
【０３００】
(化合物I-A2-iii:)
【化１０６】
2019515014.tif 000110
表:化合物(I-A2-iii):
NA=該当せず
【表３】
2019515014.tif 000111
【０３０１】
(化合物I-A2-iii-1:)
0℃の6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(1g、1.31mmol)のクロロホルム(60mL)溶液に、Pb(OAc)4(650mg、1.47mmol)を加え、反応混合物を、1時間撹拌して、室温に到達させた。反応混合物を、飽和NaHCO3水で抽出し、水層を、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、化合物I-A2-iii-1(150mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 761.28 [MH]+.
【０３０２】
(方法B:X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素である、式(I-B)のセコマクロライド化合物、及びジカルボン酸セコマクロライド(XC)の調製のための一般手順:)
【化１０７】
2019515014.tif 000112
スキーム2A:は、式(I-A)の化合物のC/1-ケトエステルの加水分解を説明し、該加水分解では、式(I-A1)の化合物から出発した場合には、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-B1)の化合物が得られ;それに対して、式(I-A2)の化合物から出発した場合には、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、及びB2が、式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-B2)の化合物が得られる。
【０３０３】
スキーム2B:は、RNが、水素であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素である式(I-B2)の化合物を、さらに加水分解条件にさらすと、A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2bが、式(I)に対して定義した通りであるジカルボン酸セコマクロライド(XC)が得られることを説明する。
【０３０４】
前記反応は、典型的には、0℃〜リフラックス温度、好適には、室温で、THF、MeCN、水などの、適当な溶媒又は溶媒の混合物(好適には、THF/水又はMeCN/水の混合物)中の、方法Aによって得られる適切な式(I-A)の化合物の溶液に、1〜10当量の水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの無機塩基を加えることにより行われる。予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３０５】
(化合物I-B1-iii)
【化１０８】
2019515014.tif 000113
(表:化合物(I-B1-iii):)
NA=該当せず
Cb=-C(=O)OCH2-Ph、Phは、フェニル
【表４】
2019515014.tif 000114
【０３０６】
(化合物I-B1-iii-1:)
化合物I-A1-iii-1(490mg、0.71mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(150mg、3.52mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。アセトニトリルを、エバポレートし、DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、2M HClで、pHを6.7に調整した。層を分離し、水を凍結乾燥した(liophylised)。粗残渣を、iPrOH:ジイソプロピルエーテルから析出させて、化合物I-B1-iii-1(320mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 607.54 [MH]+.
【化１０９】
2019515014.tif 000115
【０３０７】
(化合物I-B1-iii-2:)
化合物I-A1-iii-2(1.28g、1.89mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH(790mg、18.81mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。アセトニトリルを、エバポレートし、DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、2M HClで、pHを6.7に調整した。層を分離し、水を凍結乾燥した。粗残渣を、DCM中に懸濁させ、ろ過し、ジイソプロピルエーテルを用いて析出させて、化合物I-B1-iii-2(700mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 593.63 [MH]+.
【化１１０】
2019515014.tif 000116
【０３０８】
(化合物I-B1-iii-9:)
化合物I-A1-iii-9から出発して、方法Bにより、表題化合物を調製した(380mg)。
MS (ES+, m/z): 660.60 [MH]+.
【０３０９】
(化合物I-B1-iii-13:)
化合物I-A1-iii-13から出発して方法Bにより、表題化合物を調製した(1.7g)。
MS (ES+, m/z): 861.50 [MH]+.
【０３１０】
(化合物I-B2-iii及びXC-iii:)
【化１１１】
2019515014.tif 000117
(化合物XC-iii-1:)
化合物I-A2-iii-1から出発して方法Bにより、表題化合物を調製した(550mg)。
MS (ES+, m/z): 621.77 [MH]+.
【０３１１】
(方法C:X1pが、-C(=O)NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化１１２】
2019515014.tif 000118
スキーム3:は、X1pが、
【化１１３】
2019515014.tif 000119
である式(I-A)の化合物、又はX1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-B)の化合物の、X1pが、-C(=O)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-C)の化合物への変換を説明する。該反応は、好適には、塩基としての3級アミン及びこれらに限定されないが、HATU、PyBOP、HBTU、EDAC、DCCなどの、典型的には、ペプチド合成に用いられるカップリング剤の存在下、例えば、塩化アンモニウム及びアンモニウムカルバメートなどのアンモニウム塩との反応によって行なわれる。本反応に好ましい溶媒は、DMF及びDCMであるが、他の有機溶媒及びイオン性液体を使用することもできる。典型的な反応時間は、30分〜24時間の範囲であり、反応温度は、0〜60℃である。
【０３１２】
あるいは、式(I-C)の化合物は、メタノール、イソプロパノール、THF、ジエチルエーテル、及びジオキサンなどの有機溶媒中のアンモニア、及び水酸化アンモニウムとの反応によって、式(I-B)の化合物から調製することができる。該反応は、典型的には、適切な式(I-B)の化合物を、アンモニウム溶液(好適には、MeOH中7Mアンモニウム溶液)に加えること、及び室温〜高温(好適には、40℃)で撹拌することにより行われる。予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３１３】
(化合物I-C1-iii)
【化１１４】
2019515014.tif 000120
表:化合物(I-C1-iii):
NA=該当せず
【表５】
2019515014.tif 000121
(化合物I-C1-iii-1:)
化合物I-A1-iii-1(1.0g、1.45mmol)を、メタノール(30mL)中の7Mアンモニウム溶液に溶解し、40℃で1晩撹拌した。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液DCM中0〜100％のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-C1-iii-1(550mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 606.54 [MH]+.
【化１１５】
2019515014.tif 000122
【０３１４】
(方法D:X1pが、-CH2NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-D)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化１１６】
2019515014.tif 000123
スキーム4:は、適切な還元剤を用いる、X1pが、-C(=O)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-C)のC/1-アミド化合物の、X1pが、-CH2NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I)の化合物のサブセットである、式(I-D)の化合物への還元を説明する。
【０３１５】
前記還元は、典型的には、0℃〜リフラックス温度、好適には、室温で、適当な非プロトン性溶媒、好ましくは、THF、ジオキサン、又はグライム中の適切な式(I-C)の化合物の溶液に、1〜10当量のLiAlH4、NaBH4、LiEt3BH、又はボラン-THFなどの還元剤を加えることにより行われる。予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３１６】
(化合物I-D1-iii)
【化１１７】
2019515014.tif 000124
(表:化合物(I-D1-iii):)
NA=該当せず
【表６】
2019515014.tif 000125
【０３１７】
(化合物I-D1-iii-1:)
化合物I-C1-iii-1(0.91g、1.50mmol)を、乾燥THF(30mL)に溶解し、0℃に冷却した(氷浴)。LiAlH4(7.51mL、15.0mmol)の2M THF溶液を、15分の間に滴加し、結果として得られた混合物を、氷浴から取り出し、室温で22時間撹拌した。反応混合物を、0℃(氷浴)で、水(0.57mL)の滴加によってクエンチした。NaOH(20％、aq)(0.57mL)を滴加し、それに続き、さらに水(1.71mL)を滴加した。反応混合物を、氷浴から取り出し、さらに室温で1時間撹拌した。沈殿物を、ろ過により取り除き、さらに、THF(2×10mL)で洗浄し、すべてのTHF画分を合わて、溶媒をエバポレートして、粗化合物I-D1-iii-1 MS(m/z) 592.59 [MH]+を得た。該粗化合物は、さらに精製することなく後続の工程に用い得る。
【０３１８】
(方法E: X1pが、-C(=O)-NH-NH2基であり、かつX2pが、水素である、式(I-E)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:
【化１１８】
2019515014.tif 000126
スキーム5:は、ヒドラジン水和物を用いる、X1pが、-C(=O)-NH-NH2基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-E)の化合物が得られる、X1pが、
【化１１９】
2019515014.tif 000127
であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I-A)の化合物の変換を説明する。
【０３１９】
前記反応は、典型的には、0〜120℃、好適には、室温で、例えば、TEA及びピリジンなどの塩基の添加を伴うか又は伴わずに、EtOHなどの適当な溶媒中の適切な式(I-A)の化合物の溶液に、1〜20当量のヒドラジン水和物を加えることにより行われる。予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３２０】
(化合物I-E1-iii)
【化１２０】
2019515014.tif 000128
(表:化合物(I-E1-iii):)
NA=該当せず
【表７】
2019515014.tif 000129
【０３２１】
(化合物I-E1-iii-1:)
0℃に冷却した化合物I-A1-iii-1(500mg、0.72mmol)のエタノール(1.5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(3mL)を加えた。反応混合物を、徐々に室温に到達させ、1晩撹拌した。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液DCM中0〜100％のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-E1-iii-1(190mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 621.58 [MH]+.
【０３２２】
(方法FA:X1pが、-C(=O)OH基であり、かつX2pが、-C(=S)NH2基である、式(I-FA)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化１２１】
2019515014.tif 000130
スキーム6A:は、第1工程でチオカルボニルジイミダゾール、及び第2工程で加アンモニア分解反応条件を用いる、X1pが、
【化１２２】
2019515014.tif 000131
である式(I-A)の化合物、又はX1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-B)の化合物の、X1pが、-C(=O)OH基であり、X2pが、-C(=S)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-FA)の化合物への変換を説明する。方法FAが、式(I-A)の化合物から開始される場合には、方法FAの第1工程に、C/1エステル加水分解方法Bが続き、次に、方法FAの第2の(加アンモニア分解)工程が続く。望ましい場合、これを、ワンポット反応として行い得る。方法FAの第1工程は、典型的には、室温〜高温(好適には、60℃)で、例えば、THF又はMeCNなどの適当な溶媒中の適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物の溶液に、1.1〜1.5当量のチオカルボニルジイミダゾールを加えることにより行われて、式(I-FAa)の化合物が得られる。
【０３２３】
方法FAの第1工程が、式(I-A)の化合物から開始される場合には、それに、LiOHなどの塩基及び水の添加及び0〜60℃での撹拌による同じポットでのC/1エステルの加水分解が続き、式(I-FAa)の化合物が得られる。
【０３２４】
方法FAの第2の(加アンモニア分解)工程は、典型的には、0℃〜60℃で、好適には、冷却下、好適には、0℃〜室温で、NH3/MeOH、NH4OH、NH4OH/MeCN、NH4Cl/H2Oを含むが、これらに限定されないアンモニア試薬を、適当な溶媒(例えば、EtOH)中の前の工程で得られた化合物式(I-FAa)の溶液に加えることにより行われる。予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３２５】
あるいは、式(I-A)又は式(I-B)の化合物の、KSCN、及びNH4SCNを含むチオシアネート、又はベンゾイルイソチオシアネート、トリメチルシリルイソチオシアネートを含むがこれらに限定されない、イソチオシアネートとの反応を行ってもよく、式(I-A)の化合物から出発した場合には、それに続き加水分解されて、式(I-FA)の化合物が得られる。イソチオシアネートとの反応では、0〜60℃で、THF及びアセトニトリルを含むが、これらに限定されない有機溶媒中で、10分〜24時間撹拌することが必要とされる。
【０３２６】
(化合物I-FA1-iii)
【化１２３】
2019515014.tif 000132
(表:化合物(I-FA1-iii):)
NA=該当せず
【表８】
2019515014.tif 000133
【０３２７】
(化合物I-FA1-iii-1:)
(工程a))
化合物I-B1-iii-1(4.0g、6.6mmol)及びチオカルボニルジイミダゾール(1.29g、7. 2mmol)のTHF(80mL)溶液を、60℃で2時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、残渣をDCM(150mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水(1×35mL)及び食塩水(1×35mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液:DCM中0〜100％のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-FA1a-iii-1(2.87g)を得た。
MS (ES+, m/z): 717.60 [MH]+.
【０３２８】
(工程b))
0℃に冷却した前の工程からの化合物I-FA1a-iii-1(2.85g、4.0mmol)のエタノール(10mL)溶液に、NH4OH(50mL、25％溶液)を加えた。反応混合物を、徐々に室温に到達させ、2日間撹拌した。溶媒を、部分的にエバポレートし、その後、凍結乾燥して、粗化合物I-FA1-iii-1(2.7g)を得て、それを、さらに精製することなくさらなる反応に用いた。
MS (ES+, m/z): 666.59 [MH]+.
【０３２９】
(化合物I-FA1-iii-9:)
(工程a)、方法FA:)
(手順1、工程a、方法FA:化合物I-B1-iii-9から出発:)
化合物I-B1-iii-9(2.4g、3.6mmol)及びチオカルボニルジイミダゾール(0.72g、4.0mmol)のTHF(60mL)溶液を、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液:DCM中0〜100％のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-FA1a-iii-9(1.9g)を得た。
MS (ES+, m/z): 770.54 [MH]+.
【０３３０】
(手順2、工程a、方法FA:化合物I-A1-iii-9から出発:)
化合物I-A1-iii-9(2.14g、2.88mmol)及びチオカルボニルジイミダゾール(0.64g、3.6mmol)のTHF(60mL)溶液を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、その後、LiOH(345mg、14.4mmol)及び水(114uL、6.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、40℃で24時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液:DCM中0〜100％のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-FA1a-iii-9(1.95g)を得た。
【０３３１】
((工程b)加アンモニア分解、方法FA:)
前の工程からの化合物I-FA1a-iii-9(1.9g、2.5mmol)のエタノール(10mL)溶液に、0℃に冷却しながらNH4OH(50mL、25％溶液)を加えた。反応混合物を、徐々に室温に到達させ、1晩撹拌した。溶媒を、部分的にエバポレートして、その後、凍結乾燥して、粗化合物I-FA1-iii-9(1.85g)を得て、それを、さらなる反応にそのまま使用した。
MS (ES+, m/z): 719.64 [MH]+.
【０３３２】
(方法FB:X1pが、-C(=O)OH基であり、かつX2pが、-C(=O)NH2基である式(I-FB)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化１２４】
2019515014.tif 000134
スキーム6B:は、第1工程でカルボニルジイミダゾール、及び第2工程で加アンモニア分解反応条件を用いる、X1pが、
【化１２５】
2019515014.tif 000135
である式(I-A)の化合物、又はX1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-B)の化合物の、X1pが、-C(=O)OH基であり、かつX2pが、-C(=O)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I)の化合物のサブセットである、式(I-FB)の化合物への変換を説明する。方法FBが、式(I-A)の化合物から開始される場合には、方法FBの第1工程に、C/1エステル加水分解方法Bが続き、次に方法FBの第2の(加アンモニア分解)工程が続く。望ましい場合、これは、ワンポット反応として行い得る。方法FBの第1工程は、典型的には、0℃〜60℃(好適には、室温〜60℃)で、例えば、THF又はMeCNなどの適当な溶媒中の適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物の溶液に、1.1〜1.5当量のカルボニルジイミダゾールを加えることにより行われ、式(I-FBa)の化合物が得られる。
【０３３３】
方法FBの第1工程が、式(I-A)の化合物から開始される場合には、それに、同じポットでのLiOHなどの塩基及び水の添加及び0〜60℃で撹拌することによるC/1エステルの加水分解が続き、式(I-FBa)の化合物が得られる。
【０３３４】
方法FBの第2の(加アンモニア分解)工程は、典型的には、方法FAについて上で記載したように行われる。
【０３３５】
あるいは、式(I-A)又は式(I-B)の化合物を、KOCNを含むアルカリ金属シアネート、又はイソシアン酸、アンモニウムイソシアネート、トリメチルシリルイソシアネート、2,2,2-トリクロロアセチルイソシアネート、塩化スルフリルイソシアネート、ベンジルイソシアネートを含むが、これらに限定されないイソシアネートと反応させて、かつ、それに続き、加水分解して、式(I-FB)の化合物を得てもよい。イソチオシアネートとの反応では、0〜60℃で、DCM、THF、DMF、アセトニトリル、イソプロパノール、及び水を含むが、これらに限定されない有機溶媒中で、10分〜24時間撹拌することが必要とされる。あるいは、式(I-A)又は式(I-B)の化合物を、好ましくは、0〜60℃の温度で、DCM、トルエン、及び水/MeCNを含むが、これらに限定されない有機溶媒中で、TEA、モルホリン、及び炭酸二ナトリウムなどの塩基の存在下、カルバモイルクロリドと反応させて、式(I-FB)の化合物を得ることができる。あるいは、式(I-A)又は式(I-B)の化合物を、THFなどの有機溶媒中で、好ましくは、リフラックスで、ベンゾトリアゾール-1-カルボキサミドと反応させて、式(I-FB)の化合物を得ることができる。あるいは、式(I-A)又は式(I-B)の化合物を、ジクロロメタン、又はジオキサン/水などの有機溶媒中で、トリエチルアミンの存在下4-ニトロフェニル-N-ベンジルカルバメートと反応させることができる。後続の水素化分解によって、式(I-FB)の化合物が提供される。式(I-A)の化合物から出発する場合、必要とされるエステル加水分解は、LiOH/水及び0〜60℃で1〜48時間の撹拌によって達成することができる。
【０３３６】
(化合物I-FB1-iii)
【化１２６】
2019515014.tif 000136
(表:化合物(I-FB1-iii):)
NA=該当せず
【表９】
2019515014.tif 000137
【０３３７】
(化合物I-FB1-iii-1:)
中間体I-A1-iii(100mg、0.165mmol)、CDI(40.1mg、0.247mmol)、及び酢酸アンモニウム(317.65mg、4.12mmol)のDMF(1mL)溶液を、バイアル内で室温で2日間振盪して、粗生成物中間体I-FB1-iii-1(1.85g)を得て、それを、さらなる反応にそのまま使用した。
MS (ES+, m/z): 650.60 [MH]+.
【０３３８】
(方法K:X1pが、-CH2OH基であり、かつX2pが、Hである式(I-KA-a)のセコマクロライド化合物;及びX1pが、-C(=O)OH基であり、かつX2pが、Hである式(I-KA)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化１２７】
2019515014.tif 000138
スキーム7:は、第1工程で、C/1-エステル(I-A)又はC/1-酸(I-B)の還元のために、標準的なカルボン酸還元条件、典型的には、非プロトン性かつ不活性な溶媒(好適には、THF)中でLiAlH4又はLiEt3BHを用いる、X1pが、
【化１２８】
2019515014.tif 000139
である式(I-A)の化合物、又はX1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-B)の化合物の、X1pが、-CH2OH基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-KA-a)の化合物への変換を説明する。このようにして得られたアルコール中間体(I-KA-a)は、第2工程において、標準的な酸化試薬を用いる、典型的には、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシダニル(TEMPO)を用いる酸化を受けて、X1pが、-C(=O)H基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-KA)のアルデヒド(aldehid)化合物を与える。
【０３３９】
(化合物I-KA1-a-iii及びI-KA1-iii)
【化１２９】
2019515014.tif 000140
(表:化合物(I-KA-a-iii)及び(I-KA-iii):)
NA=該当せず
【表１０】
2019515014.tif 000141
【０３４０】
(化合物I-KA1-a-iii-1:)
化合物I-A-iii-1(0.6g、o.87mmol)を、THFに溶解し、溶液を、アルゴンでパージし、0℃に冷却した。その後、LiEt3BH(THF中1M、10eq)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌した。反応を、水でクエンチし、酢酸エチルを加え、層を分離して、水層を、酢酸エチルで洗浄し、有機層を集め、乾燥し、濃縮して、化合物I-KA1-a-iii-1を得た。
MS (m/z) 593.49 [MH]+
本化合物は、さらに精製することなく後続の工程に用い得る。
【０３４１】
(方法M:X1pが、-C≡N及びX2pが、水素である式(I-MN)のセコマクロライド化合物;及びX1pが、-C(=S)NH2基であり、かつX2pが、水素である、式(I-M)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化１３０】
2019515014.tif 000142
スキーム8:は、X1pが、-C(=O)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-C)の化合物の、X1pが、-C(=S)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-M)の化合物への変換を説明する。本反応は、好適には、Lawesson試薬もしくはBellau試薬(0.5当量以上)又は単独もしくはヘキサメチルジシロキサンと組み合わせたP4S10(＞0.25当量)との反応によって1つの工程で行なわれる。そのような反応は、トルエン、THF、DCM、HMPA、クロロホルムを含むが、これらに限定されないさまざまな溶媒中で行い得る。反応温度は、好ましくは、室温から対応する溶媒のリフラックスの範囲であり、反応時間は、通常、30分〜48時間である。
【０３４２】
あるいは、化合物(I-M)を、塩化チオニル、五酸化リン、オキシ塩化リン、四塩化チタン、塩化ピバロイル、ジクロロリン酸エチル、塩化トリクロロアセチル、及びシラン/TBAFなどのさまざまな試薬を用いる式(I-C)の化合物の脱水反応によって調製することができる、X1pが、-CNであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-MN)のニトリル化合物を経て、式(I-C)の化合物から2工程で調製することができる。ニトリル化合物(I-MN)を、その後、高圧下の水硫化アルカリ金属又は硫化アンモニウム、リンデカスルフィド、チオ酸、Lewis酸又はベンジルアミン又は水素化カルシウムと組み合わせたチオ酢酸、チオアセトアミド、DowexSH、O-ジアルキルジチオホスフェート、12ジフェニルホスフィノジチオ酸、ナトリウムトリメチルシランチオラート、硫化水素ナトリウム水和物及びジエチルアミン塩酸塩、硫化水素ナトリウム水和物及び塩化マグネシウム六水和物、並びに(P4S11)Na2を用いて化合物(I-M)へと変換することができる。
【０３４３】
(方法RE:X1pが、-NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-RE)のセコマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
【化１３１】
2019515014.tif 000143
スキーム9:は、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物、又はX1pが、
【化１３２】
2019515014.tif 000144
であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I-A)の化合物の、X1pが、-NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)の化合物のサブセットである、式(I-RE)の化合物への変換を説明する。該変換は、式(I-B)の化合物の改良型クルチウス転位によって、行うことができる。高温で、適当な溶媒中、TEA存在下でのDPPA及び過剰のアルコールでの化合物(I-B)の処理によって、式(I-RE-A)のカルバメート化合物が得られる。よく使用されるが、これらに限定されないアルコールの例は、メタノール、エタノール、t-ブタノール、ベンジルアルコールである。これらの反応に用いられるが、これらに限定されない適当な溶媒は、ジオキサン、トルエン、Me-THF、THFである。転位が行なわれる温度は、通常、使用される溶媒の沸点である(Shioiri, T.らの文献:J. Am.Chem.Soc.(1972) 94(17)、6203)。このようにして得られた(I-RE-A)を、カルバメート基の穏やかな酸性加水分解又は水素添加の後に(I-RE)へと変換することができる。酸性の加水分解は、これらに限定されないが、DCM、クロロホルム、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中TFA又は塩酸を用いて行い得る。水素添加による(I-RE-A)の式(I-RE)の最終アミンへの変換は、遷移金属触媒、最も頻繁には、パラジウム-炭素の存在下、ガス状水素、又はi-プロパノール、ギ酸及びその有機又は無機塩、シクロヘキセン、又はシクロジエンなどの水素ドナーを用いて行い得る。
【０３４４】
あるいは、式(I-RE)の化合物を、改良型ロッセン転位を経て、化合物(I-A)から調製することができる。ヒドロキサム酸中間体(I-RE-B)は、CDI、HATU、EDAC、DCC、T3P(登録商標)などの適当なカップリング試薬の存在下でのヒドロキシルアミンでの処理の後に、カルボン酸(I-A)から調製することができるか、又はトリメチルアルミニウム(Pirrung, M.らの文献:J.Org.Chem. (1995), 60(24), 8084)又はその非自然発火性のソースであるDABAL(Dubois, N.らの文献:Tetrahedron (2013), 69(46), 9890)の存在下でのヒドロキシルアミンでの処理の後に、対応するエステルから調製することができる。このようにして得られた(I-RE-B)化合物は、アルコールの存在下、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、高温でのCDIでの処理の後に、化合物(I-RE-A)を形成する(Dube, P., et al. Org. Lett. (2009) 11(24) 5622)。化合物(I-RE-A)は、上述の通り、所望の式(I-RE)の化合物へと変換することができる。
【０３４５】
(式(II)のO-アルキルアグリコン化合物の合成法)
(方法O-アルキル:A1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、OHであり、R2aが、-OC1-6アルキルである(式II-XA)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、OHである(式II-XB)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、-OC1-6アルキルである(式II-XC)、式(II-X)のマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
スキーム10:は、位置C/6が、既にO-アルキル化されている、すなわち、A1が、-OC1-6アルキルであり、かつZ1、Z2、A2、B1、B2、及びRNが、上で式(II)に対して定義した通りである、式(II)の化合物のC/3及びC/5位のヒドロキシル基をO-アルキル化して、A1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、OHであり、R2aが、-OC1-6アルキルである(式II-XA)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、OHである(式II-XB)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、-OC1-6アルキルであり(式II-XC)、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上で、式(II-X)に対して定義した通りである、式(II-X)の化合物のサブセットである、式(II-XA)及び式(II-XB)のジ-O-アルキルアグリコン化合物、並びに式(II-XC)のトリ-O-アルキルアグリコン化合物を得ることを説明する。
【化１３３】
2019515014.tif 000145
本反応は、通常、いくつかの工程で行われ:工程1においては、例えば、EP0283055に記載される手順に従い、双方の糖基が、有機溶媒(好適には、CHCl3)中6M HClでの式(II-1)の出発マクロライド化合物の処理によって切断されて、式(II-2)の化合物が得られる。工程2においては、C/3及びC/5位のヒドロキシル基が、当業者に公知のプロセス及び方法によって(例えば、2,2-ジメトキシプロパンによって)保護されて、式(II-3)の化合物が得られる。工程3においては、C/11及びC/12位のヒドロキシル基が、(好適には、環状カーボネートによって)保護されて、式(II-4)の化合物が得られる。工程4においては、式(II-4)の化合物のC/3及びC/5位の保護基が、選択的に(例えば、C-11,12-環状カーボネート保護が、用いられた場合には、TFAでの処理によって)除去されて、式(II-5)の化合物が得られ、その後、それは、工程5において、O-アルキル化反応を受ける。工程5:O-アルキル化反応は、EP1633764B1に記載されているように、遷移金属ハロゲン化物触媒又はホウ酸触媒の存在下、不活性な有機溶媒中で、式Rq-CH-N2(式中、Rqは、水素又はC1-6アルキル基である)の適当なジアゾアルカンを用いて行なわれる。最後に、工程6において、C/11及びC/12位のヒドロキシル基由来の保護基を除去して、それぞれ、式(II-XA)、式(II-XB)、及び式(II-XC)の所望のジ-及びトリ-O-アルキル化合物を得る。
【０３４６】
(化合物(II-XA-ii)、(II-XB-ii)、及び(II-XC-ii))
【化１３４】
2019515014.tif 000146
(表:化合物(II-XA-ii)、(II-XB-ii)及び(II-XC-ii):)
NA=該当せず
【表１１】
2019515014.tif 000147
【０３４７】
(化合物II-XA-ii-1、II-XB-ii、及びII-XC-ii:)
(工程1:化合物II-2-ii-1:)
EP0283055に記載される手順により、化合物6-O-メチル-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(6-O-メチルアジスロマイシン)(3.74g、0.05mol)を、CHCl3中6M HClで処理した。16時間撹拌後、表題化合物(1.8g)を得た。
MS (m/z) 448.3 [MH]+
該化合物は、さらに精製することなく後続の工程に用い得る。
【化１３５】
2019515014.tif 000148
【０３４８】
(工程2:化合物II-3-ii-1:)
工程1からの化合物II-2-ii-1(0.223mmol)のDCM(2mL)溶液に、カンファースルホン酸(1.5eq)及び2,2-ジメトキシプロパン(84eq)を加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水を加えた。有機生成物を、DCMで抽出して、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を、エバポレートした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液(eluens):DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)によって精製して、化合物II-3-ii-1(30mg)を得た。
MS m/z (ES+): 488.3 [MH]+.
【化１３６】
2019515014.tif 000149
【０３４９】
(工程3:化合物II-4-ii-1:)
化合物II-3-ii-1(1.05mmol)のトルエン(7.5mL)溶液に、カルボジイミダゾール(CDI、1.5eq)を加え、反応混合物を、80℃で撹拌した。追加量のCDI(1.23mmol)を加え、合計で48時間の反応の後に、冷却し、真空下濃縮し、残渣を、H2O/DCMに溶解した。生成物を、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒をエバポレートして、粗化合物II-4-ii-1(690mg)を得て、それを、さらに精製することなく後続の工程で用いた。
MS m/z (ES+): 514.3 [MH]+.
【０３５０】
(工程4: 化合物II-5-ii-1:)
化合物II-4-ii-1(0.98mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を、室温で45分間撹拌した。その後、反応混合物を、DCM及び水で希釈すると、層が分離し、有機層を、H2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒をエバポレートして、化合物II-5-ii-1(480mg)を得た。
MS m/z (ES+): 474.26 [MH]+.
【化１３７】
2019515014.tif 000150
【０３５１】
(工程5:化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1:)
前もって0℃で冷却した化合物II-5-ii-1(0.48mmol)のDCM溶液に、フルオロボロン酸(FBA、0.075mL)を加え、それに続き、TMS-CHN2(2eq.,ジエチルエーテル中2M溶液)を滴加した。反応混合物を、室温で撹拌したところ、未反応出発材料並びに化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1の混合物が観察された。反応混合物を、N2でフラッシュし、DCM及びH2Oで希釈し、生成物を、DCMで抽出した。粗生成物混合物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン:ジエチルアミン=10:10:2)によって精製して、ジ-及びトリ-O-メチルアグリコン化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1(125mg)の混合物を得た。
MS m/z (ES+): 488.32 [MH]+, MS m/z (ES+): 488.27 [MH]+及びMS m/z (ES+): 502.37 [MH]+.
【０３５２】
(化合物II-8-ii-1:)
完全なトリ-O-メチル化、すなわち化合物II-8-ii-1のみを達成するために、Ar雰囲気下のジ-及びトリ-O-メチルアグリコン化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1(125mg)のDCM混合物に、Me3OBF4(5eq)及び1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(プロトンスポンジ;5eq)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌した。その後、反応混合物を、セライトでろ過して、濾液を、1M HClで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を、エバポレートした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)によって精製して、化合物II-8-ii-1(35mg)を得た。
MS m/z (ES+): 502.26 [MH]+.
【０３５３】
(工程6:化合物II-XA-ii-1、II-XB-ii-1、及びII-XC-ii-1:)
化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1混合物(48mg)のMeOH溶液に、K2CO3(10eq)を加え、反応混合物を、45℃で撹拌した。すべての出発材料が消費されたら、反応混合物をエバポレートし、残渣をDCM、H2Oに溶解させ、有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を、エバポレートした。粗生成物の混合物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-Hex:ジエチルアミン=10:10:2)によって精製して、ジ-及びトリ-O-メチルアグリコン化合物である化合物II-XA-ii-1(MS及び異なる保持時間によって観察された)、II-XB-ii-1(5mg)、及びII-XC-ii-1(8mg)を得た:
ジ-O-メチルアグリコン化合物II-XB-ii-1:5,6-ジ-O-メチル-3-O-デクラジノシル-5-O-デデソサミニル-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA
MS m/z (ES+): 462.33 [MH]+
【化１３８】
2019515014.tif 000151
トリ-O-メチルアグリコン化合物II-XC-ii-1: 3,5,6-トリ-O-メチル-3-O-デクラジノシル-5-O-デデソサミニル-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA
MS m/z (ES+): 476 [MH]+
【化１３９】
2019515014.tif 000152
ジ-O-メチルアグリコン化合物II-XA-ii-1:3,6-ジ-O-メチル-3-O-デクラジノシル-5-O-デデソサミニル-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA
MS m/z (ES+): 462.33 [MH]+
【０３５４】
ジ-O-メチルアグリコン化合物II-XA-ii-1(8mg)を、追加の量の化合物II-XB-ii-1(7mg)とともに、上述したような手順に従い、化合物II-2-ii(200mg)から出発した別のバッチから単離した。
【０３５５】
(式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物の合成法)
(環化(閉環)法)
(方法CY-1:C/1-アミド結合の一般手順、X1が、-C(=O)NRx-基である、式(III)の化合物のための閉環)
【化１４０】
2019515014.tif 000153
スキームCY-1:は、用語「アミド化」のもとで上でより詳細に記載したような標準的なアミド化条件下での、X2pが、X2-Wm-NH(Rx)(式中、Wmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体である)であり、W、X2、Rx、Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、式(III)に対して定義した通りである、式(I-CY-1)の化合物のマクロ環化による、X1が、-C(=O)NRx-であり、かつW、Rx、Z、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、式(III)に対して定義した通りである、式(III)のC/1-アミド化合物の製造を説明する。例えば、それは、適当なカップリング試薬の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で実施し得る。望ましい場合、適当なアミド化添加剤を用いてもよい。
【０３５６】
(方法CY-1:手順1(CY-1.1):)
化合物(I-CY-1)(例えば、方法Iによって得られた化合物(I-I))の乾燥DMF又はDCM溶液に、DIPEA(1〜1.5当量)及びHATU(1〜1.5当量)を加え、反応混合物を、0℃〜室温で1〜24時間(望ましい場合には、アルゴン下で)撹拌した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０３５７】
(方法CY-1:手順2(CY-1.2):)
化合物(I-CY-1)(例えば、方法Iによって得られた化合物(I-I))の乾燥DMF溶液に、DIPEA(1〜1.5当量)及びプロピルホスホン酸無水物溶液(DMF中50％、1〜1.5当量)を加え、反応混合物を0℃〜室温で1〜24時間(望ましい場合、アルゴン下で)撹拌した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０３５８】
(方法CY-1:手順3(CY-1.3):)
化合物(I-CY-1)(例えば、方法Iによって得られた化合物(I-I))の乾燥DCM溶液に、TEA(20当量)、TBTU(10当量)、及びHOAt(7当量)を加え、0℃〜室温で1〜24時間、任意に、アルゴン下で、反応混合物を撹拌した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０３５９】
(方法CY-2:C/1-エステル結合のための一般手順、X1が、-C(=O)O-基である、式(III)の化合物のための閉環)
【化１４１】
2019515014.tif 000154
スキームCY-2:は、用語「エステル化」のもとで上でより詳細に記載したような標準的なエステル化条件下での、X2pが、X2-Wm-OH(式中、Wmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体である)であり、W、X2、RN、Z1、Z2、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、式(III)に対して定義した通りである式(I-CY-2)の化合物のマクロ環化による、X1が、-C(=O)O-であり、かつW、X2、Z、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、式(III)に対して定義した通りである、式(III)のC/1-エステル化合物の製造を説明する。例えば、それは、カップリング試薬として2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、適当な塩基としてTEA及びDMAP、並びに適当な溶媒としてTHF及びトルエンを用いて、好ましくは、75〜110℃の温度で、実施し得る。
【０３６０】
(方法CY-2:手順1(CY-2.1):)
化合物(I)(例えば、方法Jによって得られた化合物(I-J))のTHF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.75mmol、3eq)及び2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(0.50mmol、2eq)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を、30分間で、トルエン(25mL)中のDMAP(2.5mmol、10eq)のリフラックス溶液に滴加した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０３６１】
(方法CY-3:C/1-アミド結合のための一般手順、X1が、-C(=O)NRX-基であり、かつRxが、-CH(Ry)-C(=O)NHRz)である、式(III)の化合物のための閉環)
【化１４２】
2019515014.tif 000155
スキームCY-3:は、これらに限定されないが、エタノール及びメタノールのようなアルコール性媒体中、アルデヒド及びイソニトリルを用いる多成分反応条件を用いて、X2pが、X2-Wm-NH2(式中、Wmが、W又はWに変換可能な適当な前駆体である)であり、W、Rx、Z1、Z2、RN、A1、A2、B1、B2、R2a及びR2bが、式(III)に対して定義した通りである式(I-CY-3)の化合物のマクロ環化による、X1が、-C(=O)NRx-(式中、Rxは、-CH(Ry)-C(=O)NHRzである)であり、かつZ、X2、Ry、Rz、W、A1、A2、B1、B2、R2a及びR2bが、式(III)に対して定義した通りである、式(III)のC/1-アミド化合物の製造を説明する。適当なアルデヒドは、これらに限定されないが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒドであり、適当なイソニトリルは、これらに限定されないが、メチルイソニトリル、エチルイソニトリル、i-プロピルイソニトリルなどである(Vercillo, O.E.らの文献:Org.Lett. (2008) 10(2), 205)。
【０３６２】
(方法CY-4G:9a-アミド形成のための一般手順:X2pが、-C(=O)-Wm-X1m基であり、X1mが、-N(Rx)Rp、又は-ORpであり、かつX1pが、-C(=O)OH又は
【化１４３】
2019515014.tif 000156
基である式(I-CY-4G)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製:)
【化１４４】
2019515014.tif 000157
【０３６３】
スキームCY-4G、工程1:方法CY-4G:は、用語「アミド化」のもとでより詳細に記載したような標準的なアミド化条件下、Wmが、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、W、Rp、及びRxが、式(III)に対して定義した通りである、N保護アミノ酸Rp-N(Rx)-Wm-C(=O)OH又はヒドロキシル保護酸Rp-O-Wm-C(=O)OHを用いる、X1pが、
【化１４５】
2019515014.tif 000158
である(I-A)の化合物、又はX1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-B)の化合物の9a-窒素での、X1pが、-C(=O)OH基(例えば、化合物(I-CY-1)、(I-CY-2又はI-CY-3)など、又は
【化１４６】
2019515014.tif 000159
基であり、かつX2pが、-C(=O)-Wm-X1m基(式中、X1mは-N(Rx)Rp又は-ORpである)である、式(I-CY-4G)の化合物へのアミド化を説明する。例えば、それは、適当なカップリング試薬の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で実施し得る。望ましい場合、適当なアミド化添加剤を用いてもよい。
【０３６４】
(方法CY-4G:手順1(CY-4G-1):)
典型的には、適当な溶媒又は溶媒の混合物(好適には、DCM:DMF混合物)中のN保護アミノ酸Rp-N(Rx)-Wm-C(=O)OH(1〜2当量)の溶液に、PS-CDIを加え、反応混合物を、室温で5〜15分間撹拌する。その後、反応混合物中に、適当な溶媒(例えば、DCM)中の式(I-A)又は式(I-B)の化合物を加え、反応混合物を、MW照射下、60〜100℃で10〜30分加熱する。樹脂をろ過により取り除けば、予想される生成物を、当業者に公知の方法によって反応混合物から単離し得るか、又は得られた生成物を単離することなく、それに脱保護工程を行い得る。
【０３６５】
(方法CY-4G:手順2(CY-4G-2):)
典型的には、9a-アミド化は、適当な溶媒又は溶媒の混合物中(好適には、DCM、又はDCM:DMF混合物)中のN保護アミノ酸Rp-N(Rx)-Wm-C(=O)OH(1〜2当量)の溶液に、HATU(1〜1.5当量)、HOAt(1〜2当量)を加え、室温で撹拌し、DCMなどの適当な溶媒中の適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物を室温〜高温で(好適には、室温で)添加することにより行い得る。好適には、予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離するか、又は方法CY-4Gによって得られる生成物を単離せずに以下の脱保護工程を行うかのいずれかを行い得る。
【０３６６】
(方法CY-4G:手順3(CY-4G-3):)
典型的には、9a-アミド化は、適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物から開始して、ヒドロキシルカルボン酸HO-Wm-C(=O)OH又はO保護カルボン酸Rp-O-Wm-C(=O)OHを用いて、HOBT及びHOAtをカップリング剤として、及びTMPを塩基として用いて、適当な溶媒(例えば、DCM)中室温で行い得る。
【０３６７】
(方法CY-4G:手順4(CY-4G-4):)
代替の9a-アミド化は、適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物から開始して、適切なラクトン
【化１４７】
2019515014.tif 000160
及びアミノリシス反応条件を用いて行い得る。例えば、それは、アクチベーター試薬としてのLiNTf2の存在下、例えば、THF、EtOH、又はクロロホルムなどの適当な溶媒中で、適切に置換されたy-ブチロラクトンを用いて行い得る(Synlett, 2008, 0189-0192)。
【０３６８】
(方法CY-4H:9a-アミン形成(還元的アミノ化)のための一般手順:X2pが、-CH2-Wm-X1m基であり、X1mが、-N(Rx)Rp又は-ORpであり、かつX1pが、-C(=O)OH基又は
【化１４８】
2019515014.tif 000161
基である、式(I-CY-4H)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製:)
【化１４９】
2019515014.tif 000162
スキームCY-4H、工程1:方法CY-4H:は、用語「還元的アミノ化(還元的アルキル化)」のもとで上でより詳細に記載したような標準的な還元的アミノ化(還元的アルキル化)条件下で、N保護アルデヒドRp-N(Rx)-Wm-C(=O)H又はヒドロキシル保護アルデヒドRp-O-Wm-C(=O)H(式中、Wmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、W、Rp、及びRxは、式(III)に対して定義した通りである)を用いる、X1pが、
【化１５０】
2019515014.tif 000163
である式(I-A)の化合物、又はX1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I-B)の化合物の9a-窒素での、X1pが、-C(=O)OH基(例えば、化合物(I-CY-1)、(I-CY-2又はI-CY-3)など)又は
【化１５１】
2019515014.tif 000164
基であり、かつX2pが、-CH2-Wm-X1m(式中、X1mは、-N(Rx)Rp又は-ORpである)基である、式(I-CY-4H)の化合物への還元的アミノ化(還元的アルキル化)を説明する。例えば、それは、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で、適当な還元剤の存在下実施し得る。
【０３６９】
(方法CY-4H:手順1(CY-4H-1):)
典型的には、適当な溶媒又は溶媒の混合物(好適には、DCM、DCE、又はDCM若しくはDCEとMeOHとの混合物)中の適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物の溶液に、適切なN保護アルデヒドRp-N(Rx)-Wm-C(=O)H又はヒドロキシル保護アルデヒドRp-O-Wm-C(=O)H(1〜2当量)、TEA(1.5〜4当量)、及びNaBH4(2〜4当量)、NaCNBH3(2〜4当量)又はNa(OAc)3BH(2〜4当量)を加え、反応混合物を、室温で6〜24時間撹拌する。予想される生成物(I-4H-1)は、当業者に公知の方法によって単離し得るか、又は単離することなく直接脱保護工程を行い得る。
【０３７０】
(方法CY-4I:アミノからのRp基の除去のための一般手順:X2pが、-C(=O)-Wm-X1m基である式(I-CY-4GI)のか、又はX2pが、-CH2-Wm-X1m(式中、X1mは、-NH(Rx)である)基であり、かつX1pが、
【化１５２】
2019515014.tif 000165
基又は-C(=O)OH基である、式(I-CY-4GI)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製:)
スキームCY-4G及びスキームCY-4H、工程2:方法CY-4I:は、標準条件下、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物のX1mが、-N(Rx)RpであるからRp基を除去して、
X1pが、
【化１５３】
2019515014.tif 000166
又は-C(=O)OH基であり、かつX2pが、-C(=O)-Wm-X1m基である、式(I-CY-4I)の化合物、X2pが、-CH2-Wm-X1m基である式(I-CY-4GI)の化合物、式(I-CY-4HI)の化合物(ここで、X1mは、-N(Rx)Hである(式中、Wmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、W及びRxは、式(III)に対して定義した通りである))を得ることを説明する。
【０３７１】
このようにして得られた式(I-CY-4GI)又は式(I-CY-4HI)の化合物を、当業者に公知の方法によって、例えば、CY-1、CY-2、及びCY-3などの方法によって、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクルへと環化することができる。
【０３７２】
(方法CY-4I:手順1(CY-4I-1):)
典型的には、工程1から単離された式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の適切な化合物の溶液にか、又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中で(好適には、DCM又はDMF中)の工程1からの反応混合物に、ピペリジン(5〜10当量)を加え、反応混合物を、室温で2〜48時間撹拌する。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３７３】
(方法CY-4I:手順2(CY-4I-2):)
典型的には、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液、又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中の(好適には、THF又はMeCN中の)工程1からの反応混合物に、LiOH又はNaOH(2〜10当量)を加え、反応混合物を、2〜48時間、室温〜50℃で撹拌して、(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)化合物を得る。X1pが、-C(=O)OH基であり(出発材料で存在する場合には、C/1-エステルは、方法CY-4I、手順2の条件下でC/1-酸に変換される)。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３７４】
(方法CY-4I:手順3(CY-4I-3):
典型的には、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中の(好適には、THF又はMeCN中の)工程1からの反応混合物に、HCl(5〜50当量)の水又はジオキサン、エーテル、もしくはTHF溶液を加え、反応混合物を、室温から50℃で6〜72時間撹拌して、X1pが、-C(=O)OH基であり、かつR2aが、OHである(出発材料で存在する場合には、C/1-エステルは、C/1-酸に変換され、S2糖は、方法CY-4I、手順3の条件下で切り出される)(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)化合物を得る。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３７５】
(方法CY-4I:手順4(CY-4I-4):)
典型的には、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液、又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中(好適には、DCM中)の工程1;スキームCY-4G又はスキームCY-4Hからの反応混合物に、TFA(2〜10当量)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌して、X1pが、
【化１５４】
2019515014.tif 000167
又は-C(=O)OH基(出発材料による)であり、かつR2aが、OHである(S2糖は、方法CY-4I、手順4の条件下で切り出される)、(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)化合物を得る。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３７６】
(方法CY-4J:ヒドロキシル基からのRp基の除去のための一般手順:
X2pが、-C(=O)-Wm-X1m基である式(I-CY-4GJ)、又はX2pが、-CH2-Wm-X1m(式中、X1mは、-OHである)基であり、かつX1pが、
【化１５５】
2019515014.tif 000168
又は-C(=O)OH基である、式(I-CY-4HJ)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製:)
スキームCY-4G及びスキームCY-4H、工程2:方法CY-4J:は、標準条件下で、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)のX1mが-ORpからRp基を除去して、X1pが、-C(=O)OH基又は
【化１５６】
2019515014.tif 000169
基であり、かつX2pが、-C(=O)-Wm-X1m基である式(I-CY-4J)の化合物、X2pが、-CH2-Wm-X1m基である、式(I-CY-4GJ)の化合物、X1mが、-OHである式(I-CY-4HJ)の化合物(式中、Wmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、W及びRxは、式(III)に対して定義した通りである)を得ることを説明する。
【０３７７】
このようにして得られた式(I-CY-4GJ)又は(I-CY-4HJ)の化合物を、当業者に公知の方法によって、例えば、CY-1、CY-2、及びCY-3などの方法によって、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクルへと環化することができる。
【０３７８】
(方法CY-4J、手順1(CY-4J-1):)
典型的には、望ましい場合、アルゴンでパージされた、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液又は、適当な溶媒又は溶媒の混合物中(好適には、MeOH中)の工程1;スキームCY-4G及びスキームCY-4Hからの反応混合物に、1,3-ジメチルバルビツール酸(2〜10当量)を加え、それに続き、Pd(Ph3)4(0.1〜2当量)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌して、X1pが、
【化１５７】
2019515014.tif 000170
又は-C(=O)OH基(出発材料による)である、(I-CY-4GJ)又は(I-CY-4HJ)化合物を得る。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)化合物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０３７９】
(方法CY-5:X1が、結合であり、かつW1が、-CH=CH-である、式(III)の化合物の形成のための一般手順:X1pが、-CH=CH-Wm-X2m基であり、かつX2pが、水素である、式(I-CY-5)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製)
【化１５８】
2019515014.tif 000171
【０３８０】
スキームCY-5:は、塩基の存在下適切なホスホニウム塩を用いる(Chem. Rev. 1989, 863-927, J. Org. Chem. 1985, 2624-2626)、式(I-KA)のマクロライドアルデヒド(aldehid)のウィッティヒ反応を説明し、これにより、X1pが、-CH=CH-Wm-X2m基であり、かつX2pが、水素であり、Wmが、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、X2mが、X2又はX2に変換可能な適当な前駆体であり、W、X2、RN、Z1、Z2、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、式(III)に対して上で定義した通りである、式(I-CY-5)のアルケン化合物が生じる。
【０３８１】
それに続き、このようにして得られた式(I-CY-5)のアルケン化合物に対して、本明細書に記載されるか、又は当技術分野において公知の任意の環化方法を行って、式(III)のマクロライドベースの大環状化合物を得ることができる。閉環のために使用されるべき環化方法の種類は、特定の(I-CY-5)化合物のX2m末端基の性質から当業者に公知である。
【０３８２】
(方法CY-6:X2が、結合であり、かつW3が、チアゾリル又はオキサゾリルである式(III)の化合物のための一般手順:X2pが、-チアゾリル-Wm-X1mである、式(I-CY-6A)のセコ9a-アザ-マクロライド;及びX2pが、-オキサゾリル-Wm-X1mである、式(I-CY-6B)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製)
【化１５９】
2019515014.tif 000172
スキームCY-6:は、X1pが、-C(=O)OH基であり、かつX2pが、-C(=S)NH2基である式(I-FA)の化合物、及びX1pが、-C(=O)OH基であり、かつX2pが、-C(=O)NH2基であり、Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、上記式(I)に対して定義した通りである(I-FB)の化合物の、側鎖-Wm-X1mの種類に応じて保護されていなくても、適当に保護されていてもよいブロモメチル-又はクロロメチルケトンとの反応を説明し、これにより、それぞれ、X1pが、-C(=O)H基であり、かつX2pが、-チアゾリル-Wm-X1m(I-CY-6A)又は-オキサゾリル-Wm-X1m(I-CY-6B)である、式(I-CY-6A)の化合物及び式(I-CY-6B)の化合物が得られる。
【０３８３】
本反応は、典型的には、例えば、TEA、ピリジン、及びピペリジンなどの塩基の添加を伴うか又は伴わずに、メタノール、エタノール、MeCN、DCM、DCE、トルエン、DMF、DMSO、グリセロール、ジオキサン、NMP、及び水を含むが、これらに限定されない有機溶媒中で、1.1〜5当量のハロゲノメチルケトンを用いて行うことができる。反応温度は、好適には、0〜180℃であり、反応時間は、好適には、5分〜48時間である。
【０３８４】
それに続き、このようにして得られた式(I-CY-6A)のチアゾール化合物及び式(I-CY-6B)のオキサゾール化合物に対して、本明細書に記載されるか、又は当技術分野において公知の任意の環化方法を行って、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物を得ることができる。閉環のために使用されるべき環化方法の種類は、具体的なI-CY-6A及びI-CY-6B化合物のX1m末端基の性質から当業者に公知である。
【０３８５】
(方法CY-7A:X1が、結合であり、かつW1が、オキサゾリル又はチアゾリルである式(III)の化合物のための一般手順:X1pが、-オキサゾリル-Wm-X2mである、式(I-CY-7A-A)のセコ9a-アザ-マクロライド、及びX1pが、-チアゾリル-Wm-X2mである、式(I-CY-7A-B)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製)
【化１６０】
2019515014.tif 000173
スキームCY-7A:は、X1pが、-C(=O)NH2基であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)の化合物、及びX1pが、-C(=S)NH2基であり、かつX2pが、水素であり、Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、上記式(I)に対して定義した通りである(I-M)の化合物と、側鎖-Wm-X2mの種類に応じて保護されていなくても、適切に保護されていてもよいブロモメチル-又はクロロメチルケトンとの反応によって、それぞれ、(I-CY-7A-A)においては、X1pが、-オキサゾリル-Wm-X2m基であり、かつX2pが、水素であり、(I-CY-7A-B)においては、X1pが、-チアゾリル-Wm-X2m基であり、かつX2pが、水素である、式(I-CY-7A-A)の化合物及び式(I-CY-7A-B)の化合物が得られることを説明する。
【０３８６】
本反応は、典型的には例えば、TEA、ピリジン、及びピペリジンなどの塩基の添加を伴うか又は伴わずに、メタノール、エタノール、MeCN、DCM、DCE、トルエン、DMF、DMSO、グリセロール、ジオキサン、NMP、及び水を含むが、これらに限定されない有機溶媒中で、1.1〜5当量のハロゲノメチルケトンを用いて行うことができる。反応温度は、好適には、0〜180℃であり、反応時間は、好適には、5分〜48時間である。
【０３８７】
それに続き、このようにして得られた式(I-CY-7A-A)のオキサゾール化合物及び式(I-CY-7A-B)のチアゾール化合物に対して、本明細書に記載されるか、又は当技術分野において公知の任意の環化方法を行って、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物を得ることができる。閉環のために使用されるべき環化方法の種類は、具体的なI-CY-7A-A及びI-CY-7A-B化合物のX2m末端基の性質から当業者に公知である。
【０３８８】
(方法CY-7B:X1が、結合であり、かつW1が、オキサゾリル又はチアゾリルである式(III)の化合物のための一般手順:X1pが、-C(=O)NH2基であり、かつX2pが、-X2-Wm-C(=O)-CH(RQ)Brである、式(I-CY-7B-A)のセコ9a-アザ-マクロライド、及びX1pが、-C(=S)NH2基であり、かつX2pが、-X2-Wm-C(=O)-CH(RQ)Brである、式(I-CY-7B-B)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製)
【化１６１】
2019515014.tif 000174
スキームCY-7B:は、X2pが、水素であり、Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a及びR2bが、式(I)に対して定義された通りであり、X1pが、それぞれ、-C(=O)NH2基又は-C(=S)NH2基である、式(I-C)又は式(I-M)の化合物から出発して、X1が、結合であり、かつW1が、オキサゾリル又はチアゾリルである式(III)の化合物に向かう代替方法を説明する。
【０３８９】
本代替経路は、-Wm-X2m前駆体テイルを介してC-9位の二級アミンへと結合したハロゲノメチルケトンを有する式(I-CY-7B-A)及び式(I-CY-7B-B)の化合物の合成を含む。X1pが、-C(=O)NH2基であり、かつX2pが、-X2-Wm-C(=O)-CH(RQ)Brである、式(I-CY-7B-A)及びX1pが、-C(=S)NH2基であり、かつX2pが、-X2-Wm-C(=O)-CH(RQ)Brである、式(I-CY-7B-B)の化合物は、アミド化、アルキル化、及び還元的アルキル化を含むが、これらに限定されない、さまざまな方法によって調製することができる。X1が、結合であり、かつW1が、オキサゾリル又はチアゾリルである、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物への最終の環化は、例えば、TEA、ピリジン、及びピペリジンなどの塩基の添加を伴うか又は伴わない、メタノール、エタノール、MeCN、DCM、DCE、トルエン、DMF、DMSO、グリセロール、ジオキサン、NMP、及び水を含むが、これらに限定されない適当な有機溶媒中での、オキサゾール又はチアゾール環の分子内形成によって行い得る。反応温度は、好ましくは、0〜130℃であり、反応時間は、5分〜48時間である。
【０３９０】
(方法CY-7C:X1が、結合であり、かつW1が、オキサゾリル又はチアゾリルである、式(III)の化合物のための一般手順:X1pが、-C(=O)NH-CH2-C(=O)Wm-X2mであり、かつX2pが、水素である、式(I-CY-7C)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製、及び(I-CY-7A-A)及び(I-CY-7A-B)セコ類縁体へのその変換)
【化１６２】
2019515014.tif 000175
スキームCY-7C:は、X1が、結合であり、かつW1が、オキサゾリル又はチアゾリルである、式(III)の化合物に向かう別の代替方法を説明する。第1工程において、X1pが、-C(=O)NH-CH2-C(=O)Wm-X2mであり、かつX2pが、水素である、式(I-CY-7C)の化合物を、塩基としての3級アミン、及び典型的には、ペプチド合成に用いられる、これらに限定されないが、HATU、PyBOP、HBTU、EDAC、DCCなどのカップリング剤の存在下での、適当な置換α-アミノケトンでの式(I-B)の化合物のアミド化によって調製し得る。本反応に好適な溶媒は、DMF及びDCMであるが、別の有機溶媒及びイオン性液体を使用することもできる。典型的な反応時間は、30分〜24時間の範囲であり、反応温度は、0〜60℃の範囲である。POCl3、P2O5、SOCl2、T3P、及びBurgess試薬などの脱水剤の存在下での、高温での式(I-CY-7C)の化合物の脱水環化反応によって、オキサゾリル化合物(I-CY-7A-A)を提供することができる。一方で、式(I-CY-7C)の化合物の、例えば、Lawesson試薬、Beallau試薬(0.5当量以上)とか、又は単独又はヘキサメチルジシロキサンと組み合わせたP4S10(＞0.25当量)との反応によって、式(I-CY-7A-B)のチアゾリル化合物を提供することができる。そのような反応は、トルエン、THF、DCM、HMPA、クロロホルムを含むが、これらに限定されない、さまざまな溶媒中で行い得る。反応温度は、好ましくは、室温から対応する溶媒のリフラックスの範囲であり、反応時間は、通常、30分〜48時間である。
【０３９１】
このようにして得られた式(I-CY-7A-A)のオキサゾリル化合物及び式(I-CY-7A-B)のチアゾリル化合物に対し、それに続き、本明細書に記載されるか、又は当技術分野において公知の任意の環化方法を行って、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物を得ることができる。閉環のために使用されるべき環化方法の種類は、具体的なI-CY-7A-A及びI-CY-7A-B化合物のX2m末端基の性質から当業者に公知である。
【０３９２】
(方法CY-8:X1が、結合であり、かつW1が、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルである、式(III)の化合物のための一般手順:X1pが、-C(=O)NH-NH-C(=O)-Wm-X2mであり、かつX2pが、Hである、式(I-CY-8A)のセコ9a-アザ-マクロライドの調製、及びそれの、X1pが、-オキサジアゾリル-Wm-X2mである、式(I-CY-8B)のセコ9a-アザ-マクロライド、又はX1pが、チアジアゾリル-Wm-X2mであり、かつX2pが、水素である、式(I-CY-8C)セコ9a-アザ-マクロライドへの変換)
【化１６３】
2019515014.tif 000176
スキームCY-8:は、X1が、結合であり、かつW1が、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルである、式(III)の化合物に向かう方法を説明する。第1工程において、X1pが、-C(=O)NH-NH-C(=O)-Wm-X2mであり、かつX2pが、Hである、式(I-CY-8A)の化合物を、塩基としての3級アミン及び典型的には、ペプチド合成に用いられる、HATU、PyBOP、HBTU、EDAC、及びDCCを含むが、これらに限定されない、カップリング剤の存在下、式(I-CY-8A)のヒドラジド化合物を与える、式(I-E)の化合物の適当な置換カルボン酸との反応によって調製し得る。カルボン酸の代わりに、アシルクロリド、無水物、及びエステルなどのその誘導体を使用することができる。本反応に好ましい溶媒は、DMF及びDCMであるが、他の有機溶媒及びイオン性液体を使用することもできる。典型的な反応時間は、30分〜24時間の範囲であり、反応温度は、0〜60℃の範囲である。
【０３９３】
あるいは、式(I-CY-8A)のヒドラジド化合物を、式(III-B)の化合物から、塩基としての3級アミン及び典型的には、ペプチド合成に用いられる、HATU、PyBOP、HBTU、EDAC、及びDCCを含むが、これらに限定されないカップリング剤の存在下での、適当な置換ヒドラジドとのカップリング反応によって調製することもできる。
【０３９４】
高温での、POCl3、ポリリン酸、P2O5、SOCl2、T3P、及びBurgess試薬などの脱水剤の存在下での、ヒドラジド化合物(I-CY-8A)の脱水環化反応によって、式(I-CY-8B)のオキサジアゾール化合物を提供することができる。一方で、ヒドラジド化合物(I-CY-8A)と、例えば、Lawesson試薬、Beallau試薬(0.5当量以上)とか、又は単独又はヘキサメチルジシロキサンと組み合わせたP4S10(＞0.25当量)との反応によって、式(I-CY-8C)のチアジアゾール化合物を提供することができる。そのような反応は、トルエン、キシレン、THF、DCM、HMPA、クロロホルムを含むが、これらに限定されないさまざまな溶媒中で行い得る。反応温度は、好ましくは、室温から対応する溶媒のリフラックスの範囲であり、反応時間は、通常、30分〜48時間である。
【０３９５】
それに続き、このようにして得られた式(I-CY-8B)のオキサジアゾリル化合物及び式(I-CY-8C)のチアジアゾリル化合物に対して、本明細書に記載されるか、又は当技術分野において公知の任意の環化方法を行って、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物を得ることができる。閉環のために使用されるべき環化方法の種類は、具体的な式(I-CY-8B)及び(I-CY-8C)の化合物のX2m末端基の性質から当業者に公知である。
【０３９６】
(方法CY-9:W2が、-CH=CH-又は-CH(OH)CH(OH)-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、かつX1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-である式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物のため、及び式(I)の化合物から誘導されるそれらのセコ9a-アザ-マクロライド前駆体への一般手順)
【化１６４】
2019515014.tif 000177
スキームCY-9:は、式(I-A)の化合物から出発する、式(I-DIE-1A)、式(I-DIE-1B)、式(I-DIE-2A)、及び式(I-DIE-2B)のセコ9a-アザ-マクロライドジエン化合物の形成の手順を説明する。不飽和カルボン酸を用いる化合物(I-A)の9a-アミノ基のアミド化により、X2が、-C(=O)-である化合物(I-MET-1A)が得られる。上述の方法Bによる(I-MET-1A)中のC/1-ケトエステル基の選択的加水分解により、X1pが、-C(=O)OHであり、かつX2が、-C(=O)-である、化合物(I-MET-2A)が得られる。
【０３９７】
適切な不飽和アミンを用いる化合物(I-MET-2A)のC/1-COOHのアミド化によって、X1が、-C(=O)NH-であり、かつX2が、-C(=O)-である、ジアミド化合物(I-DIE-1A)が得られる。
【０３９８】
あるいは、化合物(I-MET-2A)が、不飽和アルコールを用いてエステル化される場合、X1が、-C(=O)O-であり、かつX2が、-C(=O)-である、エステル化合物(I-DIE-2A)が得られる。
【０３９９】
従って、X2が、-CH2-である(I-MET-1B)類縁体を、適当な不飽和アルデヒドを用いる、化合物(I-A)の還元的アルキル化によって得ることができる。
【０４００】
(化合物(I-A)のアミノ基のアルキル化を、既に述べたような不飽和ハロゲン化アルキルを用いて行うこともできる。不飽和ハロゲン化アルキルは、これらに限定されないが、臭化アリル又は塩化アリル、臭化ホモアリ又は塩化ホモアリ(homoally bromide or chloride)である。
【０４０１】
あるいは、化合物(I-A)を、パラジウム触媒の存在下、アリルアルコールの活性化エステルを用いてアルキル化することができる。アリルアルコールの活性化エステルとしては、酢酸アリル、メチル、アリルカーボネート、アリ(ally)、t-ブチルカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない。大部分のパラジウム(0)触媒が、アルキル化(I-MET-1B)化合物類縁体を生じさせることが期待される。類似の結果が、適当な補助配位子の存在下いくつかのパラジウム(II)塩から期待される(Johansen, M.らの文献: Chem. Rev. (1998), 98(4), 1689)。典型的なパラジウム触媒は、これらに限定されないが、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などである。適当なホスフィン補助配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリル-ホスフィン、及びビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０２】
このようにして得られたX2が、-CH2-である(I-MET-1B)化合物類縁体を、(I-MET-1A)化合物に対して上述したように、X2が、-CH2-である化合物(I-MET-2B)、(I-DIE-1B)、及び(I-DIE-2B)へと変換することができる。
【０４０３】
W2が、-CH=CH-である式(III)の化合物のサブセット:(III-MET-N-A)、(III-MET-N-B)、(III-MET-O-A)、及び(III-MET-O-B)を、それぞれ、対応するジエン(I-DIE-1A)、(I-DIE-1B)、(I-DIE-2A)、及び(I-DIE-2B)から、RCM(閉環メタセシス)反応によって調製することができる。反応は、適切に連結されたルテニウム触媒の存在下、非プロトン性溶媒中で行われる。該反応における添加剤として、これらに限定されないが、モノフェニルリン酸エステル、チタン(IV)イソプロポキシド(Furstner, A.らの文献: J.Am.Chem.Soc. (1997), 119(39), 9130)などの、Bronsted又はLewis酸を、必須ではないが、使用することができる。反応媒体として使用される適当な溶媒は、これらに限定されないが、DCM、クロロホルム、DCE、ジエチルエーテルである。使用することができる最も適当な触媒は、Grubbs G1、Grubbs G2、Hoveyda-Grubbs G1、Hoveyda-Grubbs G2である。RCMのより完全な解説は、Kotha, S.の文献:Tetrahedron (2012), 68(2), 397、及びGrubbs, R.の文献:Tetrahedron (2004), 60(34), 7117に記載されている。
【０４０４】
その後、W2が、-CH=CH-である式(III)の化合物:(III-MET-N-A)、(III-MET-N-B)、(III-MET-O-A)、及び(III-MET-O-B)の二重結合を、化学量論のNMOなどの酸化剤の存在下、オスミウムテトラオキシド又はオスミウム酸カリウムなどの試薬を用いて、W2が、-CH(OH)CH(OH)-である、対応する式(III)の隣接ジオール(diole)化合物、(III-MET-N-C)、(III-MET-N-D)、(III-MET-O-C)、及び(III-MET-O-D)へと酸化し得る(Borisova, S.らの文献：Org.Lett. (2010), 12(22), 5150)。
【０４０５】
(方法CY-10:W2が、-1,4-又は1,5-結合したトリアゾリルであり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、かつX1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-である、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物のため、及び式(I)の化合物から誘導されるそれらのセコ9a-アザ-マクロライド前駆体への一般手順)
【化１６５】
2019515014.tif 000178
スキームCY-10A及びCY-10B:は、W2が、-1,4-又は1,5-結合したトリアゾリルであり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、かつX1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-である、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物の調製のため、及び式(I)の化合物から誘導されるそれらのセコ9a-アザ-マクロライド前駆体への方法を説明する。
【０４０６】
X2が、-C(=O)-である式(I-AZ-A)のアジド化合物は、化合物(IA)からか又は化合物(I-B)から、適当なアジド酸を用いる9a-窒素のアミド化によって調製することができる。X2が、-CH2-である式(I-AZ-B)のアジド化合物類縁体は、化合物(IA)からか、又は式(I-B)の化合物から、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下適当なアジドアルデヒドを用いる9a-窒素の還元的アミノ化によってか、又はアジド-ハロゲン化アルキルを用いる9a-窒素のアルキル化によって調製することができる。典型的なアジドアルデヒドは、これらに限定されないが、アジドアセトアルデヒドである。典型的なアジドハロゲン化アルキルは、これらに限定されないが、2-アジド-1-ブロモエタン、3-アジド-1-ブロモプロパン、4-アジド-1-ブロモブタンである。
【０４０７】
第1工程が、化合物(IA)から出発して行われる場合には、後続の式(I-AZ-A)及び(I-AZ-B)のアジド化合物のC/1-選択的エステル加水分解によって、それぞれ、X1pが、-C(=O)OHであるそれらのC/1-カルボン酸類縁体(I-AZK-A)及び(I-AZK-B)を得ることを行い得る。
【０４０８】
このようにして得られたC/1-カルボン酸化合物(I-AZK-A)及び(I-AZK-B)は、適切なアルキニルアルコールを用いるエステル化によって、X2が、-C(=O)-であり(I-AZA-AE)、及びX2が、-CH2-であり(I-AZA-BE)、X1pが、-C(=O)O-W1-(CH2)m1-C≡CHであるアジドアルキン化合物へとさらに変換することができる。
【０４０９】
従って、C/1-カルボン酸化合物(I-AZK-A)及び(I-AZK-B)を、適切なアルキニルアミンを用いるアミド化によって、X2が、-C(=O)-であり(I-AZA-AA)、及びX2が、-CH2-であり(I-AZA-BA)、X1pが、-C(=O)NH-W1-(CH2)m-C≡CHであるアジドアルキン類縁体へと変換することができる。
【０４１０】
このように得られたアジドアルキン化合物(I-AZA-AE)、(I-AZA-BE)、(I-AZA-AA)、及び(I-AZA-BA)を、遷移金属触媒の存在下、Huisgen環化付加によってW2が、トリアゾールである対応する式(III)の化合物へと変換することができる。
【０４１１】
(方法CY-10A-1:)
還元剤又は塩基の存在下銅触媒を用いる場合、それぞれ、W2が、1,4-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV4-AE)、(III-TV4-BE)、(III-TV4-AA)、及び(III-TV4-BA)を入手し得る(Bock, V.D.らの文献: Org.Lett. (2006), 8(5), 919及びTurner, V.A.らの文献: Org.Lett. (2007), 9(24), 5011)。
【０４１２】
(方法CY-10A-2:)
一方で、ルテニウム触媒を用いる場合、W2が、1,5-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV5-AE)、(III-TV5-BE)、(III-TV5-AA)、及び(III-TV5-BA)の主たる形成を達成し得る(Zhang, L.らの文献: J.Am.Chem.Soc. (2005), 127(46), 15998)。典型的な銅触媒は、これらに限定されないが、ヨウ化銅(I)、及び臭化銅(I)、硫酸銅(II)である。これらのプロセスに用いられるに塩基は、典型的には、これらに限定されないが、DBU又は2,6-ルチジンなどの有機塩基であり、還元剤は、これらに限定されないが、アスコルビン酸及びそのアルカリ塩である。典型的なルテニウム触媒は、これらに限定されないが、Cp*RuCl(PPh3)2などである。
【０４１３】
(化合物I-AZK-A1-iii-1:)
アジド酢酸(125mg、1.233mmol)を、乾燥ジクロロメタン(10mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(327mg、2.312mmol)に溶解し、それに続き、HATU(469mg、1.233mmol)及びHOAt(168mg、1.233mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。化合物I-B1-iii-1(500mg、0.771mmol)を加え、撹拌を、室温で2時間継続し、溶媒を減圧でエバポレートし、粗生成物混合物を得て、精製することなく次工程に用いた。
MS (m/z) 732.66 [M + H]+.
【０４１４】
(化合物I-AZA-AA1-iii-1:)
粗化合物I-AZK-A1-iii-1(522mg、推定0.758mmol)を、乾燥DMF(7.5mL)に溶解し、DIPEA(245mg、1.895mmol)及びHATU(288mg、0.758mmol)を加え、それに続き、プロパルギルアミン(42mg、0.758mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を、減圧でエバポレートし、粗生成物を、15gのMerckシリカカートリッジで、DCM中0〜7％のMeOH:NH3=10:1の直線的なグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物I-AZA-AA1-iii-1(308mg)を、淡褐色固体として得た。
MS (m/z) 727.67 [M + H]+.
【０４１５】
(化合物128:)
化合物I-AZA-AA1-iii-1(258mg、0.355mmol)を、脱気した96％エタノール(25mL)に溶解し、脱気した水(25mL)を加え、それに続き、脱気した水(0.200mL)中の硫酸塩銅(II)五水和物(3.57mg、0.014mmol)の溶液、及び新たに調製した(+)-l-アスパラギン酸ナトリウム(0.040mL、0.080mmol)の2M水(脱気した水)溶液を加えた。結果として得られたクリアーな溶液を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、減圧で乾固するまでエバポレートして、分取HPLC-MSによって精製して、化合物III-TV4-AA1-iiiのサブセットである化合物128を得た。
MS (m/z) 569.51 [M + H]+.
【０４１６】
【化１６６】
2019515014.tif 000179
W2が、1,4-又は1,5-のいずれかで結合し得るトリアゾール官能性である、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物に向かう代替経路は、以下のように行い得る。
【０４１７】
適当なプロピオール酸類縁体を用いる化合物(IA)の9a-窒素のアミド化によって、X2が、-C(O)O-である式(I-RA-A)の化合物がもたらされ、適切なハロゲン化アルキニルを用いるアルキル化又は還元的アミノ化条件下でのアルキニルアルデヒドでの処理によって、X2が、-CH2-である式(I-RA-B)の化合物が得られる。
【０４１８】
後続の式(I-RA-A)及び(I-RA-B)の化合物の選択的エステル加水分解によって、それぞれ、X1pが、-C(=O)OHである、それらのC/1-カルボン酸類縁体(I-RAK-A)及び(I-RAK-B)が得られる。
【０４１９】
次に、C/1-カルボン酸化合物(I-RAK-A)及び(I-RAK-B)を、適切なアジドアミンを用いるアミド化によって、X1pが、-C(=O)NH-W1-(CH2)m1-N3であり、X2が、-C(=O)-である(I-RZA-AA)、及びX2が、-CH2-である(I-RZA-BA)、アジドアミド化合物へと変換することができる。
【０４２０】
従って、適切なアジドアルコールを用いるC/1-カルボン酸化合物(I-RAK-A)及び(I-RAK-B)のエステル化により、X1pが、-C(=O)O-W1-(CH2)m1-N3であり、X2が、-C(=O)-である(I-RZA-AE)、及びX2が、-CH2-である(I-RZA-BE)、アジドエステル化合物を得ることができる。
【０４２１】
このようにして得られたアジドアミド及びアジドエステル化合物(I-RZA-AA)、(I-RZB-AA)、(I-RZA-AE)、(I-RZB-AE)を、上で説明したように、遷移金属触媒の存在下、
Huisgen環化付加によって、W2が、トリアゾールである対応する式(III)の化合物へと変換して、W2が、1,4-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV4-AE)、(III-TV4-BE)、(III-TV4-AA)、及び(III-TV4-BA)、並びにW2が、1,5-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV5-AE)、(III-TV5-BE)、(III-TV5-AA)、及び(III-TV5-BA)を得ることができる。
【０４２２】
(方法CY-11:W3又はW2が、ピリジンであり、かつX1が、-C(=O)NH-である、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物のため、及び式(I)の化合物から誘導されるそれらのセコ9a-アザ-マクロライド前駆体への一般手順)
【化１６７】
2019515014.tif 000180
スキームCY-11:は、W3又はW2が、2,4-結合し得るピリジル官能性であり、かつX1が、-C(=O)NH-である、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物の形成のため、及び式(I)の化合物から誘導されるそれらのセコ9a-アザ-マクロライド前駆体への方法を説明する。
【０４２３】
ω-アミノ-アルキルピリジンN-オキシドを用いる化合物(IB)C/1-COOH基のアミド化によって、X1pが、-C(=O)NH-W1-(CH2)m1-(4-ピリジルN-オキシド)である(I-MIT-A1)化合物が得られる。
【０４２４】
(I-MIT-A1)化合物の求電子試薬での処理によって、W3が、2,4-ピリジルであり、X2が、結合であり、かつX1が、-C(=O)NH-である、式(III-QP-A)の化合物が得られる。適当な求電子試薬は、これらに限定されないが、塩化オキサリル、トシル酸無水物、メシル酸無水物、PyBroP、BroPである(Londregan, A.らの文献: Org.Lett. (2010), 12(22), 5254, Londregan, A.らの文献: Org.Lett. (2012), 14(11) 2890)。
【０４２５】
適当な保護ω-アミノ酸を用いる化合物(I-MIT-A)の9a-窒素アミド化によって、X2が、-C(=O)-であり、かつX1pが、-C(=O)NH-W1-(CH2)m1-(4-ピリジルN-オキシド)である、化合物(I-VP-AA)が得られる。
【０４２６】
一方、還元的アルキル化条件下で保護されたω-アミノアルデヒドを用いるか、又は保護されたω-アミノハロゲン化アルキルを用いる、化合物(I-MIT-A)の9a-窒素のアルキル化によって、X2が、-CH2-であり、かつX1pが、-C(=O)NH-W1-(CH2)m1-(4-ピリジルN-オキシド)である、(I-VP-AB)が得られる。
【０４２７】
(I-VP-AA)の脱保護、及び後続の、これらに限定されないが、塩化オキサリル、トシル酸無水物、メシル酸無水物、PyBroP、BroPのような求電子試薬での処理によって、X1が、-C(=O)NH-であり、X2が、-C(=O)-であり、かつW2が、2,4-ピリジルである、式(III-VP-A)の化合物が得られる。一方、(I-VP-AB)類縁体の脱保護及び後続の求電子試薬での処理によって、X1が、-C(=O)NH-であり、X2が、-CH2-であり、かつW2が、2,4-ピリジルである、式(III-VP-A)の化合物が得られる。
【０４２８】
あるいは、X1が、-C(=O)NH-であり、X2が、-C(=O)-であり、かつW2が、2,4-ピリジルである式(III-VP-A)の化合物は、化合物(I-A)から、保護されたω-アミノ酸を用いる9a-窒素のアミド化、及び、それに続く、ω-アミノ-アルキルピリジンN-オキシドを用いるアミド化の後に、上述の通り環化させ得る(I-VP-AA)を与える、X2mが、-C(=O)-W3-(CH2)m1-NHRpであり;X1pが、-C(=O)OHである化合物(I-MIT-A2)が得られる、選択的エステル加水分解によって調製することができる。
【０４２９】
従って、X1が、-C(=O)NH-であり、X2が、-C(=O)-であり、かつW2が、2,4-ピリジルである式(III-VP-B)の化合物を、ω-アミノ-アルキルピリジンN-オキシドを用いるアミド化の後に、上述の通り環化させ得る(I-VP-AB)を与える、X2mが、-CH2-W3-(CH2)m1-NHRpであり;X1pが、-C(=O)OHである、化合物(I-MIT-B2)が得られる、既に述べたような、保護されたω-アミノアルデヒド又は保護されたω-アミノハロゲン化アルキルを用いる9a-窒素のアルキル化によって、化合物(I-A)から調製することができる。
【０４３０】
(方法CY-12:W2が、-CH=CH-CH(OH)-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-であるか、又は-C(=O)O-である式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物のため、及び式(I)の化合物から誘導されるそれらのセコ9a-アザ-マクロライド前駆体への一般手順)
【化１６８】
2019515014.tif 000181
スキームCY-12:は、式(I)のアルケン化合物、及びW2が、-CH=CH-CH(OH)-官能性である式(III)のそれらのマクロライドベースのマクロサイクル閉環類縁体の形成のための方法を説明する。
【０４３１】
適切なハロゲン化ビニルアルコールを用いる化合物(IB)C/1-COOH基のエステル化によって、X1pが、-C(=O)O-W1-(CH2)m1-CH=CH-hal(halは、ハロゲンを表す)である(I-NK-E)化合物を得ることができる。一方で、適切なハロゲン化ビニルアミンを用いる化合物(IB)C/1-COOH基のアミド化では、X1pが、-C(=O)NH-W1-(CH2)m1-CH=CH-ハロゲンである、(I-NK-A)化合物が得られる。
【０４３２】
後続の、保護されたω-ホルミルカルボン酸又は一方が保護されたジアルデヒドを用いる(I-NK-E)化合物の9a-窒素のアミド化又はアルキル化によって、対応するX1が、-C(=O)O-である化合物であって、X2が、-C(=O)-であるもの(I-NK-EA)、又はX2が、-CH2-であるもの(I-NK-EB)が得られ、(I-NK-A)の9a-窒素のアミド化又はアルキル化では、X1が、-C(=O)NH-である化合物であって、X2が、-C(=O)-であるもの(I-NK-AA)、又はX2が、-CH2-であるもの(I-NK-AB)が得られる。
【０４３３】
W2が、-CH=CH-CH(OH)-である、式(III)のサブセットであるマクロライドベースのマクロサイクルアリルアルコール:(III-NKE-A)、(III-NKE-B)、(III-NKA-A)又は(III-NKA-B)は、アルデヒド脱保護及びニッケル触媒の存在下でのクロム塩での処理の後に、(I-NK-EA)、(I-NK-EB)、(I-NK-AA)、及び(I-NK-AB)化合物から製造することができる(Nozaki-Kishi法)。
【０４３４】
(方法CY-13:W2が、-CH=CH-CH=CH-である、式(III)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物のため、及び式(I)の化合物から誘導されるそれらのセコ9a-アザ-マクロライド前駆体への一般手順)
【化１６９】
2019515014.tif 000182
スキームCY-13:は、アルケン化合物及びW2が、-CH=CH-CH=CH-官能性である、式(III)のそれらのマクロライドベースのマクロサイクル閉環類縁体の形成のための方法を説明する。
【０４３５】
化合物(I-A)の9a-窒素を、それぞれ、適切なビニルカルボン酸又はビニルアルデヒドを用いて、X2が、-C(=O)-である化合物(I-SU-A)又はX2が、-CH2-である化合物(I-SU-B)へと、アミド化又はアルキル化することができる。
【０４３６】
後続のC/1-エステルの加水分解によって、対応する、X2が、-C(=O)-である(I-SU-C)又はX2が、-CH2-である(I-SU-D)が得られる。
【０４３７】
適切なビニルメタル化アルコールを用いる化合物(I-SU-C)及び(I-SU-D)C/1-COOH基のエステル化によって、X1pが、-C(=O)O-W1-(CH2)m1-CH=CH-Met(Metは、金属を表す)である、(I-SU-EA)及び(I-SU-EB)化合物が得られる。一方で、適切なビニルメタル化されたアミンを用いる化合物(I-SU-C)及び(I-SU-D)C/1-COOH基のアミド化では、X1pが、-C(=O)NH-W1-(CH2)m1-CH=CH-Met(式中、Metは、(Rx)3Sn、又は(Pin)Bとすることができ、Halは、臭素、ヨウ素、又はOTfもしくはONfのような擬ハロゲン化物とすることができる)である、(I-SU-AA)及び(I-SU-AB)化合物が得られる。W2が、-CH=CH-CH=CH-である式(III-SUE-A)、(III-SUE-B)、(III-SUA-A)及び(III-SUA-B)のマクロライドベースのマクロサイクル化合物は、遷移金属触媒の存在下での分子内クロスカップリング反応の後に、化合物(I-SU-EA)、(I-SU-EB)、(I-SU-AA)、及び(I-SU-AB)から調製することができる。大部分のパラジウム(0)触媒が、生成物を生じさせることが期待される。類似の結果が、適当な補助配位子の存在下、いくつかのパラジウム(II)塩から期待される(Njardarson, J.らの文献: Chem.Commun. (2002), 2759、及びNicolaou、K.C.、らの文献: Angew. Chem.int.Ed. (2005), 44, 4442)。典型的なパラジウム触媒は、これらに限定されないが、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などである。適当なホスフィン補助配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリル-ホスフィン、BINAP、XPhos、SPhos、RuPhos、及びBrettPhosなど、並びにトリフェニルアルセン(triphenyl arsene)のようなアルセン(arsene)リガンドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３８】
(式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物のさらなる修飾のための合成法)
(方法KA:R2a位からの糖部分の除去のための一般手順:R2a位のS2糖のOH基への変換)
R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物は、クラジノースの除去のための標準的な方法及び手順を用いて、それぞれ、R1が、S1であり、R2aが、S2であり、かつR2bが、Hである式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物、から出発して調製することができる。典型的には、それは、穏やかな酸触媒加水分解条件下で行われる。代表的な酸としては、希塩酸、硫酸、クロロ酢酸、過塩素酸酸、又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。該反応に適する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、水、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応時間は、典型的には、30分〜24時間である。反応温度は、好適には、0℃〜80℃である。例えば、クラジノース糖の酸を触媒とする切断は、J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1986) 1881-1890、及びWO9951616に記載されているように行い得る。
【０４３９】
代わりに、本明細書に記載される方法CY-4I-3及びCY-4I-4の反応条件を、R2a位のS2糖のOH基への変換に使用し得る。
【０４４０】
典型的には、反応は、適当な溶媒又は溶媒の混合物中の(好適には、THF又はMeCN中の)適切な式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物の溶液に、HCl(5〜50当量)の水又はジオキサン、エーテル、もしくはTHF溶液を加え、反応混合物を、室温から50℃で6〜72時間撹拌することにより行い得る。予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０４４１】
以下に示すものは、R2a位のS2糖のOH基への変換のために使用されるさらに別の反応条件である。
【０４４２】
(方法KA1:)
THF又はMeCN中の式(III)の化合物の溶液に、LiOH(2〜10当量)の水溶液を加え、反応混合物を、室温で2〜48時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒のエバポレーション、及びその後のDCMのような有機溶媒での抽出によって単離する。粗化合物を、pHが2のH2Oに溶解して、クラジノースを除去した。反応混合物を、抽出によって単離し、カラムクロマトグラフィー又はDCM:ジイソプロピルエーテルからの析出によって精製して、R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、式(III)の化合物を得た。
【０４４３】
(方法KA2:)
式(III)の化合物を、pHが2の水に溶解して、クラジノースを除去した。反応混合物を、抽出によって単離し、カラムクロマトグラフィー又はDCM:ジイソプロピルエーテルからの析出によって精製して、R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、式(III)の化合物を得た。
【０４４４】
(方法KB:C/3-OH基(R2aヒドロキシル基)のアシル化のための一般手順)
R2aが、-OC(=O)-置換された式(II)及び式(III)の化合物を、WO2006087642、WO2004029067、WO0063223、及びWO2006077501に記載されているものなどの、ヒドロキシル基のアシル化のための標準的な方法及び手順を用いて、それぞれ、R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである式(II)及び式(III)の化合物から調製し得る。
【０４４５】
好適には、C/3-OHアシル化は、非プロトン性溶媒中で適当なアシル化された作用剤を用いて、塩基性条件下行い得る。典型的なアシル化剤としては、酸塩化物、酸無水物、及びクロロぎ酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４６】
R3が、OHである式(II)及び式(III)の化合物に対しては、適当な保護基Rp(例えば、アセチル)を、R2aヒドロキシル基のアシル化の前に導入し得る。その後、そのようなRp基は、当業者に公知のプロセスによるR2aヒドロキシル基のアシル化の後に除去し得る。
【０４４７】
(方法KB1:)
EDCxHCl(3〜6当量)及びDMAP(3〜6当量)のDCM溶液中、適切なカルボン酸(3〜6当量)を加え、反応混合物を、室温で20〜30分間撹拌する。その後、式(I)の化合物を加え、撹拌を、室温で4〜24時間継続する。Rp基が存在する場合には、それを、当技術分野において公知のプロセスによって除去し得る、例えば、R3が、OAcである場合、Ac保護を、MeOH中で室温から50℃で4〜72時間撹拌することによって除去し得る。R2aが、-OC(=O)-置換された予想される式(I)の生成物は、当業者に公知の方法によって単離される。
【０４４８】
(方法KC:3’-NMe2基のモノ-デメチル化のための一般手順)
R4が、NHCH3である式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及びR4が、NHCH3である式(III)の化合物は、3’-NMe2基のモノ-デメチル化のための従来技術によって、例えば、ヨウ素又は臭素のような適当なハロゲンの存在下、酢酸ナトリウム三水和物(US 3,725,385及びWO2004/013153)などの適当な塩基の存在下での、MeOH、THF、DMF、又はジオキサンのような適当な不活性溶媒中での500Wランプの照射による、それぞれ、R4が、N(CH3)2である式(II)又は式(III)の化合物の反応によってか;又はアセトン中でのトリフェニルホスフィン-ジエチルアゾカルボキシレート）(DEAD)との反応、及びそれに続く、MeOHと飽和塩化アンモニウム溶液との混合物中での形成された付加物の加水分解によってか;又はそれぞれ、アンミン(ammine)(好適には、Trizma(登録商標)塩基として知られる、2-アミノ-2(ヒドロキシルメチル)-1,3-プロパンジオール)の存在下での、式(II)又は式(III)の化合物のヨウ素との反応(WO2007/067281及びTetrahedron Lett. (2008), 49: 598-600に記載されているようなもの)によってか、又は、それぞれ、式(II)又は式(III)の化合物の、アセトニトリル中室温でのN-ヨードコハク酸イミドと(J. Org. Chem. (2000), 65: 3875-3876)又はベンジルクロロフォーメートとの反応、及びそれに続くUS5,250,518に記載されているような2’及び3’位のベンジルオキシカルボニル基の除去によって調製し得るかのいずれかである。
【０４４９】
以下に示すものは、3’-NMe2基のモノ-デメチル化に使用される例示的な反応条件である。
【０４５０】
(方法KC1:)
R4が、N(CH3)2である式(III)の化合物の無水アセトニトリル溶液に、N-ヨードコハク酸イミド (1.2eq)を、N2下0℃で少量ずつ加える。反応混合物を、室温で24時間撹拌する。予想される、R4が、NHCH3である式(III)の生成物は、当業者に公知の方法によって単離される。
【０４５１】
(方法KD:C/3’-NHCH3基のアシル化のための一般手順)
R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、-C(=O)-R9(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)である、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及びR4が、N(R8)CH3(式中、R8は、-C(=O)-R9(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)である、式(III)の化合物は、アミンのアシル化のための従来技術によって、例えば、それぞれ、R4が、NHCH3である式(II)又は式(III)の化合物の、適切なカルボン酸無水物又はカルボン酸水素化物との反応によって調製し得るかのいずれかである。
【０４５２】
(方法KD1:)
R4が、NHCH3である式(III)の化合物のDCM溶液に、Et3N(1.5eq)及びカルボン酸無水物(1eq)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。予想される、R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、-C(=O)-R9(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４５３】
(方法KE:C/3’-NHCH3基のアルキル化のための一般手順)
R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、C1-6アルキルである)である、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及びR4が、N(R8)CH3(式中、R8は、C1-6アルキルである)である式(III)の化合物は、アミンのアルキル化のための従来技術によって、例えば、それぞれ、R4が、NHCH3である式(II)又は式(III)の化合物の、適切なハロゲン化アルキルとの反応によって調製し得るかのいずれかである。
【０４５４】
(方法KE-1:)
R4が、NHCH3である式(III)の化合物の無水アセトニトリル溶液に、DIPEA(1.25〜5eq)及びヨウ化アルキル(2.5〜10eq)を加え、反応混合物を、室温で24〜48時間撹拌した。予想される、R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、C1-6アルキルである)である式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４５５】
(方法KF:C/4”-OH基アシル化のための一般手順)
R12が、-OC(=O)Y3である式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及び式(III)のそれらのC/4”類縁体は、それぞれ、R12が、OHであり、かつR11が、Hである、式(II)又は式(III)の化合物から、ヒドロキシル基のアシル化のための従来技術によって、例えば、WO2006087644A2及びWO2005108412A1に記載されたプロセス及び方法によって、調製し得るかのいずれかである。
【０４５６】
(方法KF-1:)
R3が、OHであり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(III)の化合物のDCM溶液に、DMAP(5eq)及び無水酢酸(5eq)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した、粗生成物を、抽出によって単離し、MeOHに溶解し、及び室温で24時間撹拌した(R3ヒドロキシルからAcを除去するため)。予想される、R3が、OHであり、R11が、Hであり、かつR12が、-OC(=O)-CH3である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４５７】
(方法KG-A:ケトへのC/3-OH酸化のための一般手順)
R2a及びR2bが、一緒になって、A1が、ORp又はOC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成する式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及び式(III)のそれらのC/3-ケト類縁体は、それぞれ、A1が、ORp又はOC1-6アルキルであり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、対応する式(II)の化合物又は式(III)の化合物から、C/3-OH酸化のための周知のプロセス及び方法によって調製され得るかのいずれかである。例えば、WO2006087642に記載されたプロセス及び方法によって調製され得る。
【０４５８】
(方法KG-B:C/3-C/6-環状ヘミケタール調製のための一般手順)
R2bが、A1と一緒になって、環状ヘミケタール基を形成し、かつR2aが、OHである、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及び式(III)のそれらのC/3-C/6-環状ヘミケタール類縁体は、それぞれ、A1が、OHであり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、対応する式(II)の化合物又は式(III)の化合物から、C/3-OH酸化のための周知のプロセス及び方法によって調製され得るかのいずれかである。例えば、WO2006087642に記載されたプロセス及び方法による。
【０４５９】
(方法KG-B-1:)
A1が、OHであり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、式(III)の化合物のDCM溶液に、Dess Martinペルヨージナン(2eq)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。粗生成物を、抽出によって単離し、その後、MeOHに溶解し、室温で24時間撹拌した(R3ヒドロキシルからAcを除去するため)。予想される、R2bが、A1と一緒になって、環状ヘミケタール基を形成し、かつR2aが、OHである、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４６０】
(方法KH:C/2′-OH基の除去のための一般手順)
R3が、Hである式(II)又は式(III)の化合物を、それぞれ、R3が、OHである式(II)又は式(III)の化合物から出発して、後に、水素ドナーとしてBu3SnH又は(TMS)3SH及びラジカル開始剤としてAIBN又はABCNを用いるラジカル脱酸素反応を受ける、C/2′-O-チオカーボネートを生じるO-フェニルクロロチオギ酸塩との反応によって入手し得る。本反応は、C/5”-CH3基のエピマー化を引き起こして、R3が、Hである最終生成物のC/5”-CH3エピマーの双方を生じさせ得る。例えば、C/2′-OH基の除去は、J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1975), 1574-1585に記載される手順によって行い得る。
【０４６１】
(方法KI:Heck反応のための一般手順)
典型的には、環外二重結合官能性が存在する適切な式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物のDMF溶液に、Pd(OAc)2(0.2eq)及びトリ-o-トリルホスフィン(0.4eq)を、アルゴン雰囲気下加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、それに続き、ハロゲン化アリール(2.5eq)及びEt3N(1.6eq)を添加した。反応混合物を、65℃で2時間及び75℃でさらに18時間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４６２】
(方法KJ:二重結合還元のための一般手順)
二重結合官能性が、存在する式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物のEtOH溶液に、Pd/C(10重量％)を加え、2〜5バール(200〜500kPa)で24時間水素化した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４６３】
(方法KL:窒素の置換のための一般手順:)
(方法KL-A:N-アルキル化のための一般手順)
典型的には、適当な溶媒又は溶媒の混合物中の(好適には、DCM、DCE、又はDCM若しくはDCEとMeOHとの混合物中の)、RNが、Hである適切な式(II)又は式(III)の化合物の溶液に、適切なアルデヒドRN-C(=O)H(1〜2当量)、TEA(1.5〜4当量)、及びNaBH4(2〜4当量)、NaCNBH3(2〜4当量)、又はNa(OAc)3BH(2〜4当量)を加え、反応混合物を、室温で6〜24時間撹拌する。式(II)又は式(III)の予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得るか、又は単離されることなく脱保護工程を直接受ける。
【０４６４】
(方法KL-B:N-アシル化のための一般手順)
式(II)又は式(III)の化合物の冷却された(0〜5℃)DCM溶液に、Et3N(2eq)及び対応する酸塩化物又はDIPEA(1〜2eq)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４６５】
(方法KL-C:N-ウレア形成のための一般手順)
式(II)又は式(III)の化合物のCH3CN溶液に、Et3N(3eq)及び対応するイソチオシアネート(3eq)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４６６】
(方法KM:Ts脱保護のための一般手順:)
窒素原子が、Tsで保護された適当な式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物のDMF溶液に、TASF(ジフルオロトリメチルケイ酸トリス(ジメチルアミノ)スルホニウム)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。期待される式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０４６７】
(方法KN:C/2′-O及びC/3′-NのCb-脱保護のための一般手順)
C/2′-O及びC/3′-Nが、Cbで保護された適当な式(II)又は式(III)の化合物のEtOH溶液に、Pd/C(10重量％)を加え、(2〜5)バール(200〜500kPa)で24時間水素化した。期待される、R3が、OHであり、かつR4が、-NHCH3である、式(II)又は式(III)の化合物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０４６８】
(方法KO:Bn-脱保護のための一般手順)
ベンジル保護基が、OH官能性に存在する適当な式(II)又は式(III)の化合物のイソプロパノール溶液に、ギ酸アンモニウム(5当量)及びPd/C(10重量％)を加え、マイクロ波反応器中で90℃で10分間加熱した。期待される、OH基が、脱保護された式(II)又は式(III)の化合物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０４６９】
(方法KP:アリル脱保護のための一般手順)
O-アリルで保護された式(II)又は式(III)の化合物(1eq.)及び1,3-ジメチルバルビツール酸(2.15eq.)のMeOH溶液を、Arバブリングで5分間脱気し、Pd(PPh3)4を加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４７０】
(方法KR:薗頭カップリングのための一般手順)
アルキン官能性(1eq.)を有する式(II)又は式(III)の化合物の溶液に、CH3CN中のハロゲン化アリール(2eq.)及びEt3N(10eq.)を加え、溶液を、Arで5分間バブリングした。その後、CuI(0.2eq.)及びPd(Ph3)2Cl2(0.05eq.)を加え、反応混合物を、70〜80℃で3〜4時間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
【０４７１】
(方法KS:C/3-OH基の除去のための一般手順:C/3-デオキシ化合物の調製)
R2a及びR2bが、双方とも水素である式(II)又は式(III)の化合物は、それぞれ、R2aが、OHであり、R2bが、Hであり、R1が、S1、OC1-6アルキル、又はORpであり、A1が、OC1-6アルキル、OC-1〜6アルケニル、OC1-6アルキニル、又はORpである、式(II)又は式(III)の化合物から出発して入手し得る。
【０４７２】
第1工程において、C/2′-OH基の保護が、(好適には、例えば、アセチルによって)導入され、その後、適当なヒドロキシル基C/11-OH及びC/12-OHの保護が、導入される(例えば、C/11,12-環状カーボネート保護基)。C/2′-OH、及びC/11-OH、及びC/12-OHが、保護され、かつR2aが、OHであるこのようにして得られた類縁体において、C/3-OHの脱酸素は、-20℃〜室温の範囲の温度での、DMF、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサンなど(好適には、DMF)の適当な溶媒の溶液中での、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジドなど(好適には、NaH)の塩基との反応、及び、それに続く、結果として得られたアルコキシドと、過剰の二硫化炭素及びヨードメタンとの反応によって、C/3-OHを、適切なエステル(例えば、ジチオ炭酸-2-イルメチルエステルなど)へと変換することによって行い得るC/3-O-メチルキサンテート。このようにして得られたC/-3-O-メチルキサンテートは、その後、ベンゼン、トルエン(好適には、ベンゼン)などの適当な溶媒中での、室温〜溶媒沸騰温度(solvent boling temperature)の範囲の温度での、アゾビス-イソブチリルニトリル(azobis-isobutyrylnitrile)(AIBN)、トリエチルボランなど(好適には、AIBN)などのラジカル開始剤、及びトリブチルスズ、ヒドリド、トリフェニルスズヒドリドなど(好適には、トリブチルスズ)などの過剰のヒドリド源での処理によってラジカル脱酸素手順を受ける。このようにして得られたC/3-デオキシ類縁体から、C/2′、C/11、及びC/12からのヒドロキシル保護基を、当業者に公知の標準的な技術によって除去し得る。
【０４７３】
例えば、C/3-OH基の除去は、WO9900124に記載される手順によって行い得る。
【０４７４】
(式(III)のマクロライドベースのマクロサイクルの代表的な化合物の表:)
MS Ms′d=質量分析によって測定された分子量
【表１２】
2019515014.tif 000183
2019515014.tif 000184
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【０４７５】
(代表的な式(I)の化合物のNMRデータの表:)
【表１３】
2019515014.tif 000232
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【０４７６】
(生物学的アッセイ)
本発明のプロセスによって得られる式(II)の化合物が、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療において治療的利益を提供するのに有利なプロファイルを有する可能性を、例えば、インビトロでのLPSで刺激されたマウスの脾臓細胞におけるIL-6産生の阻害のインビトロプロトコールを用いて、雄性BALB/cJマウスにおいて細菌のリポ多糖(LPS)によって誘導されるTNF-アルファ過剰産生のインビボプロトコールを用いて、及び国際特許出願WO2010086349A1、及びWO2009130189に記載されるインビトロ及びインビボプロトコールを用いて実証し得る。
【０４７７】
以下の略語を、以下の文章で用いる:DMSO:ジメチルスルホキシド、DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地、LPS:細菌のリポ多糖、PBS:リン酸緩衝生理食塩水、及びBALF:気管支肺胞洗浄液。
【０４７８】
(インビトロスクリーニングプロトコール)
(化合物調製物)
インビトロアッセイに用いられる試験物質及び参照物質を、50mMの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma Chemical Co., USA)に溶解し、1％熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)(BioWest, Ringmer, United Kingdom)を追加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Gibco, USA)中に、50μM、25μM、12.5μM、6.3μM、及び3.1μMの終濃度までさらに希釈する。
【０４７９】
(インビトロでのLPSで刺激されたマウス脾細胞におけるIL-6産生の阻害)
頸椎脱臼後、マウス脾臓を、滅菌切断ツールを用いて取り出した。脾臓は、50mL滅菌コニカルチューブ中のあらかじめ湿らせたセルストレーナーに移し、細胞懸濁液を、穏やかな撹拌によって調製した。細胞を、遠心分離し(20分間、300xg)、2mLの滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical Co., USA)中に再懸濁させた。赤血球を、3mLの滅菌水の添加、及び1分間の時々の穏やかな振盪により溶解させた。その後、チューブを、DMEM培地で40mLまで満たし、遠心分離した(20分間、300×g)。細胞を、1％FBSを追加したDMEM中に再懸濁し、培地1mLあたり細胞1×106個で、24-ウェルプレート中に播種した。細胞を、5％CO2及び90％湿度の雰囲気中で、37℃で3時間試験化合物と共にプレインキュベートした。その後、細胞を、1μg/mLのリポ多糖(LPS、大腸菌(E. coli)0111:B4、Sigma Chemical Co., USA)で刺激し、1晩インキュベートした。製造業者の推奨に従って捕捉検出用抗体(R&D Systems, USA)を用いるサンドイッチELISAによって、細胞上清中のIL-6の濃度を、決定した。
【０４８０】
阻害を(百分率として)、
以下の式:
％阻害＝[1−(サンプル中のIL-6の濃度−陰性対照のIL-6の濃度)/(陽性対照のIL-6の濃度−陰性対照のIL-6の濃度)]×100を用いて計算した。
【０４８１】
陽性対照は、化合物と共にプレインキュベートされなかった、LPSで刺激されたサンプルを指す。
【０４８２】
陰性対照は、未刺激かつ未処理のサンプルを指す。
【０４８３】
(式(III)の化合物のIL-6産生アッセイ値の表)
【表１４】
2019515014.tif 000246
【０４８４】
(インビボスクリーニングプロトコール)
(雄性BALB/cJマウスにおいて細菌のリポ多糖(LPS)によって誘導されるTNF-アルファ過剰産生)
腹腔内投与(i.p.)のために、化合物を、10mg/mLの終濃度で溶解する。必要とされる量の化合物を、先ず、ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma)に溶解し、その後、最終のDMSO濃度が、5％(v/v)となるように、0.5％(w/v)メチル-セルロースで希釈する。
【０４８５】
平均体重が、〜30gの雄性BALB/cJマウス(Charles River, France)を、ランダムにグループ化する(nは、試験群で8、陽性対照で10、及び陰性対照で8)。マウスは、25mg/kg又は50mg/kgの試験化合物の単回投与を、腹腔内(i.p.)で受ける。投与の２時間後、体積が60μLの滅菌PBS中に溶解した1μgのLPS(大腸菌(Escherichia coli)由来、血清型0111:B4、Sigma)を、同体積のビヒクル(PBS)を受けた陰性対照群を除く、全ての実験的群に鼻腔内投与する。TNF-アルファレベルを測定するために、血液サンプルを、LPSの適用の0.5時間後に動物から採取する。結果は、陽性対照(LPSに曝露されるが、処置を受けない動物)と比べた、処置を受けた動物の総TNF-アルファレベルの百分率での減少として表す。
【０４８６】
試験した式(III)の化合物は、25mg/kgの用量で、TNF-アルファ過剰産生の40％以上の阻害を示した。好適には、式(III)の化合物は、25mg/kgの用量でTNF-アルファ過剰産生の50％以上の阻害を示した。例えば、実施例17、65、232、及び233の式(III)の化合物は、25mg/kgの用量で、70％を超える阻害を示し、実施例59、235、及び241の式(III)の化合物は、25mg/kgで、40％を超える阻害を示した。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年1月29日(2019.1.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５０】
さらなる実施態様において、本発明はまた、式(III)
【化８０】
2019515014.tif 000287
(式中、
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、上記式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中、
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又は0個が、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成する);
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である;
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
【化８１】
2019515014.tif 000288
基
(式中:
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
l.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースのマクロサイクル、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2019515014.tif 000289
(式中、
X1pは、
【化２】
2019515014.tif 000290
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
【化３】
2019515014.tif 000291
(式中、
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
から選択され;
R4は、-N(R7)R8(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、又は
S1は、式(b2):
【化４】
2019515014.tif 000292
(式中、
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか,
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
【化５】
2019515014.tif 000293
(式中、
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり;
R12は:
(i)OHであるか、
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式(I)の化合物が、式(I-ii)
【化６】
2019515014.tif 000294
(式中、
X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、請求項1において上で定義した通りである)
によって表される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
X1pが、
【化７】
2019515014.tif 000295
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
X1pが、
【化８】
2019515014.tif 000296
又は-C(=O)OHである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
X2pが、水素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
【化９】
2019515014.tif 000297
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
【化１０】
2019515014.tif 000298
である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項９】
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
【化１１】
2019515014.tif 000299
である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１０】
式(II-X):
【化１２】
2019515014.tif 000300
(式中、
A1は、-OC1-6アルキル、-OC2-6アルケニル、-OC2-6アルキニル、又はORpであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであり;
R1は、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;
R2aは、OH、H、-OC1-6アルキル、又はORpであり、但し、R1及びR2aが、同時にOHであることはなく;
R2bは、Hであり;
Z1、Z2、A2、Rp及びRNは、請求項1において式(I)に対して定義した通りである)
の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式(II-X)の化合物が、式(II-ii)
【化１３】
2019515014.tif 000301
(式中、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、請求項10において上で定義した通りである)
によって表される、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)であり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であるから選択される、請求項10又は11記載の化合物。
【請求項１３】
Z1及びZ2が、双方とも水素である、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
式(III)
【化１４】
2019515014.tif 000302
(式中、
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、請求項1において式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中:
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又は0個が、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基
を形成する)、
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)
を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
【化１５】
2019515014.tif 000303
基(式中:
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
m.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースの大環状化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグ。
【請求項１６】
RNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、請求項1〜11及び13〜15のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
A1が、OH又は-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、請求項1〜9及び13〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、S1又はOHである、請求項1〜9及び13〜17のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１９】
R2aが、S2、OH、又は-OC(=O)Y1(式中、S2及びY1は、上記請求項1において定義された通りである)である、請求項1〜9及び13〜18のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２０】
R2bが、Hである、請求項1〜9及び13〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２１】