(57)【要約】  本発明は、細胞増殖を伴う疾患、特に転移性結腸直腸癌の治療に有用であり得る医薬組合せであって、３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンまたはその薬学的に許容される塩と、２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩とを含み、２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比が、１：０．５である、医薬組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
成分：
（ｉ）３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉｉ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩と
を含む医薬組合せであって、
成分（ｉｉ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、成分（ｉｉｉ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比が、１：０．５である、医薬組合せ。
【請求項２】
化合物３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンの薬学的に許容される塩が、そのモノエタンスルホン酸塩形態である、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項３】
化合物５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの薬学的に許容される塩が、塩酸塩形態である、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項４】
化合物３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンのモノエタンスルホン酸塩形態、および化合物５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩酸塩形態を含む、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項５】
成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、両方の成分の同時使用のための混合物を形成する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項６】
成分（ｉ）および請求項５に記載の混合物が、同時使用、個別使用、または逐次使用のためのものである、請求項５に記載の医薬組合せ。
【請求項７】
放射線療法との併用治療にさらに適合する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項８】
結腸直腸癌の治療における使用のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項９】
転移性結腸直腸癌の治療における使用のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１０】
フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ剤、ならびに抗ＥＧＦＲ剤を含む利用可能な療法で以前に治療されている、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）の治療における使用のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１１】
請求項１に記載の成分（ｉ）を、遊離塩基２００ｍｇの量で１日２回投与することを意図する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１２】
請求項１に記載の成分（ｉ）を、遊離塩基１５０ｍｇの量で１日２回投与することを意図する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１３】
請求項１に記載の成分（ｉ）を、遊離塩基１００ｍｇの量で１日２回投与することを意図する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１４】
請求項１に記載の成分（ｉｉ）を、２８日の治療サイクルの１日目〜５日目および８〜１２日目に１日２回、１ｍ2当たり３５ｍｇの遊離塩基の量で投与することを意図し、請求項１に記載の成分（ｉｉｉ）を、請求項１に記載のモル比に従って、成分（ｉｉ）と同時に投与することを意図する、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１５】
結腸直腸癌の治療における併用のための、化合物：
（ｉｖ）３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｖ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｖｉ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩と
であって、化合物（ｖ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物（ｉｖ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比が、１：０．５である、前記化合物。
【請求項１６】
化合物３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンの薬学的に許容される塩が、そのモノエタンスルホン酸塩形態である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの薬学的に許容される塩が、塩酸塩形態である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物（ｖ）および（ｖｉ）が、両方の化合物の同時使用のための混合物を形成する、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物（ｉｖ）および請求項１７に記載の混合物が、同時使用、個別使用、または逐次使用のためのものである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
放射線療法との併用治療における使用のための、請求項１４から１８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
転移性結腸直腸癌の治療における使用のための、請求項１４から１９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ剤、ならびに抗ＥＧＦＲ剤を含む利用可能な療法で以前に治療されているか、またはその候補とは考えられていなかった、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）の治療における使用のための、請求項１４から２０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１４に記載の化合物（ｉｖ）を、遊離塩基２００ｍｇの量で１日２回投与することを意図する、請求項１４から２１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１４に記載の化合物（ｉｖ）を、遊離塩基１５０ｍｇの量で１日２回投与することを意図する、請求項１４から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１４に記載の化合物（ｉｖ）を、遊離塩基１５０ｍｇの量で１日２回投与することを意図する、請求項１４から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１４に記載の化合物（ｖ）を、２８日の治療サイクルの１日目〜５日目および８〜１２日目に１日２回、１ｍ2当たり３５ｍｇの遊離塩基の量で投与することを意図し、請求項１に記載の化合物（ｖｉ）を、請求項１４に記載のモル比に従って、化合物（ｖ）と同時に投与することを意図する、請求項１４から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
転移性結腸直腸癌の方法であって、必要とする患者に、
化合物（ｖｉｉｉ）：３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンまたはその薬学的に許容される塩を、
化合物（ｉｘ）：２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩、および
化合物（ｘ）：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩
と組み合わせて投与することを含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、前記方法。
【請求項２８】
転移性結腸直腸癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、
化合物（ｖｉｉｉ）、化合物（ｉｖ）および化合物（ｘ）から本質的になる医薬組合せを投与することを含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、方法。
【請求項２９】
転移性結腸直腸癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、
化合物（ｖｉｉｉ）、化合物（ｉｖ）および化合物（ｘ）からなる医薬組合せを投与することを含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、前記方法。
【請求項３０】
転移性結腸直腸癌を治療する方法であって、
−  結腸直腸癌の治療を必要とする患者を特定することと、
−  化合物（ｖｉｉｉ）、化合物（ｉｖ）および化合物（ｘ）を含む併用療法で患者を治療することと
を含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、前記方法。
【請求項３１】
患者が標準療法に対して難治性または不耐性であった、請求項２４から２８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
結腸直腸癌が転移性である、請求項２４から２９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
結腸直腸癌が転移性であり、患者が、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、抗血管新生阻害剤および抗ＥＧＦＲ抗体（野生型ＲＡＳの場合）からなる群から選択される標準療法に対して難治性または不耐性であった、請求項２４から３０までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖を伴う疾患、より具体的には結腸直腸癌の治療に有用であり得る医薬組合せに関する。本発明はまた、有効量の特定の活性化合物の同時投与、個別投与もしくは逐次投与、ならびに／または相加効果および／もしくは相乗効果をもたらす割合での放射線療法との併用治療を含む、高いアンメットメディカルニーズを有する疾患の治療方法、ならびに対応する医薬組合せ調製物の製造のためのこれらの特定の化合物および／または放射線療法の併用に関する。
【０００２】
本発明は、より具体的には、化合物ニンテダニブ、すなわち、３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩と、化合物の混合物（化合物混合物Ｂ）またはその薬学的に許容される塩とを含み、放射線療法と組み合わせてもよい、医薬組合せに関する。
化合物混合物Ｂは、２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジン、ＴＦＴ（ＣＡＳ  ７３３０３０−０１−８）としても知られているトリフルリジン
【０００３】
【化１】
2019511547.tif 000002
【０００４】
と、
チピラシル、すなわち、５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＣＡＳ１８３２０４−７４−２）：
【０００５】
【化２】
2019511547.tif 000003
との、モル比１：０．５の混合物である。
【背景技術】
【０００６】
化合物３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン（化合物Ａ）は、特に腫瘍学的疾患、免疫学的成分を含む免疫学的疾患もしくは病理学的状態、または線維性疾患の治療のための価値ある薬理学的特性を有する革新的化合物である。
この化合物の化学構造は、式Ａとして以下に示す。
【０００７】
【化３】
2019511547.tif 000004
【０００８】
この化合物の塩基形態はＷＯ０１／２７０８１に記載されており、モノメタンスルホン酸塩形態はＷＯ２００４／０１３０９９に記載されており、種々のさらなる塩形態がＷＯ２００７／１４１２８３に示されている。免疫学的成分を含む免疫学的疾患または病理学的状態の治療のためのこの分子の使用は、ＷＯ２００４／０１７９４８に記載されており、腫瘍学的疾患の治療のための使用は、ＷＯ２００４／０９６２２４に記載されており、線維性疾患の治療のための使用は、ＷＯ２００６／０６７１６５に記載されている。
【０００９】
この化合物のモノエタンスルホン酸塩形態は、この塩形態が薬剤としての開発に特に好適である特性を示す。３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン−モノエタンスルホン酸塩の化学構造は、式Ａ１として以下に示す。
【００１０】
【化４】
2019511547.tif 000005
【００１１】
前臨床試験では、この化合物は、腫瘍新生血管形成を阻害するメカニズムを介して腫瘍増殖を抑制する、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）および線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の非常に強力な、経口投与可能な阻害剤であることを示している。この化合物は、内皮細胞もしくは平滑筋細胞および周皮細胞におけるシグナル伝達を阻害し、腫瘍血管密度を低下させることを、さらに示している。
【００１２】
さらに、この化合物は、現在までに耐性良好な用量で試験したすべてのモデルにおいてインビボ抗腫瘍効果を示す。以下の表は、異種移植モデルおよび同系ラット腫瘍モデルにおけるインビボ抗腫瘍効果試験の結果を示す。
【００１３】
【表１】
2019511547.tif 000006
【００１４】
したがって、この化合物は、血管新生または細胞の増殖が関与する疾患の治療に好適である。この化合物は、特発性肺線維症に対して、例えば米国、日本、ＥＵで承認を受けている欧州では、非小細胞肺癌／癌腫（ＮＳＣＬＣ）に対しての承認も受けている。ＬＵＭＥ−Ｃｏｌｏｎ１試験と呼ばれる世界的規模の第ＩＩＩ相試験では、標準療法に対して難治性であるｍＣＲＣ患者において、ニンテダニブ単独療法とプラセボとの比較が行われている（ＮＣＴ０２１４９１０８）。
【００１５】
化合物混合物Ｂは、ＴＦＴ、すなわち２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジン（トリフルリジンとしても知られている）と、チピラシル、すなわち５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＣＡＳ１８３２０４−７４−２）との、モル比１：０．５の混合物である。
【００１６】
【化５】
2019511547.tif 000007
【００１７】
より具体的には、化合物混合物Ｂ１は、ＴＦＴとチピラシル塩酸塩（すなわち、５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン一塩酸塩）との、比１：０．５の混合物である。
【００１８】
【化６】
2019511547.tif 000008
Future Oncol. (2016) 12(2), 153-163およびExpert Review of Clinical Pharmacology (2016), Vol. 9, No. 3, 355-365を参照のこと。
【００１９】
化合物混合物Ｂ（より正確には、化合物混合物Ｂ１）は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ生物学的製剤、ならびにＲＡＳ野生型の場合、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体で以前に治療を受けている、転移性結腸直腸癌患者の治療のために、商標名Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）（Ｔａｉｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ）およびｌａｂコードＴＡＳ−１０２で、米国で承認されている。
【００２０】
この承認は、多施設、二重盲検、プラセボ対照第ＩＩＩ相試験（ＴＰＵ−ＴＡＳ−１０２−３０１）における全生存期間（ＯＳ）の改善の実証に基づくものであった。以前治療を受けている転移性結腸直腸癌患者計８００人を、トリフルリジン／チピラシル（Ｎ＝５３４）プラスベストサポーティブケア（ＢＳＣ）または対応プラセボ（Ｎ＝２６６）プラスＢＳＣを受けるように、ランダムに（２：１）割り当てた。主な適格基準には、過去４週間においてＥＣＯＧ  ０〜１であること、脳転移のないこと、排液が必要な腹水のないこと、が含まれていた。患者に、トリフルリジン／チピラシル（トリフルリジン成分に基づく）、または対応プラセボ３５ｍｇ／ｍ2を、疾患の進行または許容されない毒性にいたるまで、各２８日間サイクルの１日目〜５日目および８〜１２日目に１日２回、経口投与した。
【００２１】
統計的に有意なＯＳの改善が実証された［層別ログランク検定、ＨＲ  ０．６８（９５％ＣＩ：０．５８，０．８１）、ｐ＜０．００１］。トリフルリジン／チピラシルおよびプラセボ群では、中央値ＯＳはそれぞれ７．１および５．３か月であった。ＰＦＳは、ランダムに割り当てられてトリフルリジン／チピラシルを投与された患者においても改善した［層別ログランク検定、ＨＲ  ０．４７（９５％ＣＩ：０．４０，０．５５）、ｐ＜０．００１］。
トリフルリジン／チピラシルの推奨用量およびスケジュールは、３５ｍｇ／ｍ2（トリフルリジン成分に基づく）を、疾患の進行または許容できない毒性にいたるまで、各２８日サイクルの１日目〜５日目および８〜１２日目に１日２回、朝食後および夕食後１時間以内に、経口投与することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の一実施形態は、成分
（ｉ）３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉｉ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩と
を含む医薬組合せであって、
成分（ｉｉ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、成分（ｉｉｉ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比が、１：０．５である、医薬組合せである。
【００２３】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、化合物３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンの薬学的に許容される塩が、そのモノエタンスルホン酸塩形態である、先行する段落の医薬組合せである。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、化合物５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの薬学的に許容される塩が、塩酸塩形態である、先行する段落のいずれか１つの医薬組合せである。
【００２４】
好ましいのは、成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、両方の成分の同時使用のための混合物を形成する、先行する段落のいずれか１つに記載の医薬組合せである。なおより好ましいのは、成分（ｉ）および本段落の混合物が逐次使用のためのものである、先行する段落のいずれか１つに記載の医薬組合せである。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、放射線療法との併用治療にさらに適合する、先行する段落のいずれか１つの医薬組合せである。
好ましいのは結腸直腸癌、より好ましいのは転移性結腸直腸癌、なおより好ましいのは標準療法に対して難治性または不耐性である転移性結腸直腸癌の治療における使用のための、先行する段落のいずれか１つに記載の医薬組合せである。標準療法は、好ましくは、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、抗血管新生阻害剤および抗ＥＧＦＲ抗体（野生型ＲＡＳの場合）からなる群から選択される。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、成分（ｉ）を、遊離塩基１００ｍｇの量で１日２回、より好ましいのは遊離塩基１５０ｍｇの量で１日２回、最も好ましいのは遊離塩基２００ｍｇの量で１日２回投与することを意図する、先行する段落のいずれか１つの医薬組合せである。
【００２５】
本発明の最も好ましい実施形態は、成分（ｉｉ）を、２８日の治療サイクルの１日目〜５日目および８〜１２日目に１日２回、１ｍ2当たり３５ｍｇの遊離塩基の量で投与することを意図し、成分（ｉｉｉ）を、（ｉｉ）：（ｉｉｉ）のモル比１：０．５に従って、成分（ｉｉ）と同時に投与することを意図する、前パラグラフのいずれか１つの医薬組合せである。成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、両方の成分の同時使用のための混合物を形成することが非常に好ましい。さらにより好ましいのは、成分（ｉ）および本段落の混合物が逐次使用のためのものである医薬組合せである。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、結腸直腸癌の治療における併用のための、化合物
（ｉｖ）３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｖ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｖｉ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩と
であって、化合物（ｖ）２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物（ｉｖ）５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比が、１：０．５である、化合物である。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、転移性結腸直腸癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、
化合物（ｖｉｉｉ）：３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンまたはその薬学的に許容される塩を、
化合物（ｉｘ）：２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウリジンまたはその薬学的に許容される塩、および
化合物（ｘ）：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容される塩
と組み合わせて投与することを含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、方法である。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、転移性結腸直腸癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、
化合物（ｖｉｉｉ）、化合物（ｉｘ）および化合物（ｘ）から本質的になる医薬組合せを投与することを含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、転移性結腸直腸癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、
化合物（ｖｉｉｉ）、化合物（ｉｖ）および化合物（ｘ）からなる医薬組合せを投与することを含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、転移性結腸直腸癌を治療するための方法であって、
−  結腸直腸癌の治療を必要とする患者を特定することと、
−  化合物（ｖｉｉｉ）、化合物（ｉｖ）および化合物（ｘ）を含む併用療法で患者を治療することと
を含み、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）とのモル比が１：０．５である、方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】第１相試験における、全患者の現在の臨床経過を示す図である。青色、赤色および緑色のバーは、２００ｍｇ、１５０ｍｇおよび１００ｍｇのニンテダニブの投与を表す。ＰＤは進行を意味し、ＰＲは部分奏効を意味し、ＳＤは安定を意味し、ＤＩＬＩは肝酵素上昇を意味し、＋は死を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
既に上述のように、本発明は、有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および有効量の化合物混合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組合せに関する。
本明細書で定義する本発明の組合せ治療は、前記治療の個々の成分の同時投与、逐次投与または個別投与によって達成され得る。本明細書で定義する組合せ治療は、単独療法として適用されてもよく、または本発明の組合せ治療に加えて外科手術または放射線療法、または追加の化学療法剤または標的剤を伴ってもよい。外科手術は、本明細書に記載の組合せ治療の投与前、投与中または投与後の部分的または完全な腫瘍切除の段階を含んでいてもよい。
本発明の別の態様によれば、本発明の治療方法の効果は、単独で使用する前記治療の各成分、すなわち、単独で使用される化合物および電離放射線それぞれの効果を足したものと、少なくとも同等であると予想される。
本発明の別の態様によれば、本発明の治療方法の効果は、単独で使用される前記治療の各成分、すなわち、単独で使用される化合物および電離放射線それぞれの効果を足したものよりも大きいと予想される。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、本発明の治療方法の効果は、相乗効果であると予想される。組合せ治療は、その効果が、例えば、反応の程度、反応の持続時間、反応速度、安定化速度、安定化の持続時間、疾患の進行までの時間、無増悪生存期間または全生存期間によって測定され、組合せ治療の成分のある成分または他の成分を、従来の用量で投与することで達成可能な効果よりも治療的に優れている場合に、相乗効果をもたらすものとして定義される。例えば、組合せ治療の効果は、その効果が、ある成分単独で達成可能な効果よりも治療上優れている場合、相乗的である。さらに、組合せ治療の効果は、ある成分単独では反応しない（または反応が不十分な）患者群において有益な効果が得られる場合、相乗的である。さらに、組合せ治療の効果は、成分の１つがその従来の用量で投与され、他の成分が用量を減量して投与され、その治療の効果が、例えば、反応の程度、反応の持続時間、反応速度、安定化速度、安定化の持続時間、疾患の進行までの時間、無増悪生存期間または全生存期間によって測定され、組合せ治療の成分を従来の用量で投与することで達成可能な効果と同等である場合に、相乗効果をもたらすものとして定義される。
【００３２】
特に、反応の程度、反応の持続時間、反応速度、安定化速度、安定化の持続時間、疾患の進行までの時間、無増悪生存期間または全生存期間のうちの１つまたは複数を損なうことなく、特に、反応の持続時間を損なうことなく、各成分の従来の用量を使用する場合に生じる副作用よりも副作用が少なく、および／またはより面倒な副作用を伴わずに、成分のうちの１つの従来の用量を減らすことができる場合、相乗効果が存在するとみなされる。
【００３３】
本発明の利点は、以下のメカニズムのうちの１つまたは複数を含むこの医薬組合せで治療した癌患者のための臨床的利益の改善の可能性である：
２つの異なる抗癌原理および標的構造の組合せによって媒介される相加的または相乗的抗腫瘍効果：化合物Ａ１は、腫瘍脈管構造（内皮細胞、周皮細胞および平滑筋細胞）を標的にして腫瘍（再）増殖および転移性拡散を抑制する；化合物混合物Ｂ１は、デノボＤＮＡ合成経路と相互作用する細胞傷害性混合物である。正常細胞とは異なり、癌細胞は遺伝的に不安定であり、不正確に複製される。腫瘍が進行するにつれて、この遺伝的不安定性により、異なる生物学的特徴を有する腫瘍細胞の亜集団がもたらされる。化合物混合物Ｂ１のような抗腫瘍治療は、腫瘍組織の大半を終結させることもできるが、最終的に、若干の細胞クローンは難治性になる。治療感受性細胞が死滅した後、耐性細胞が再び急速に分裂して、治療に本来的に耐性である腫瘍を回復させることができる。したがって、化合物Ａ１および化合物混合物Ｂ１の記載された組合せを用いて、癌の増殖および拡散を促進する異なる原理を同時に標的化することによって、一次腫瘍耐性および二次腫瘍耐性ならびに腫瘍逃避のリスクを低下させる。このようなアプローチの妥当性は、種々の固形および血液系ヒト悪性腫瘍における組合せおよび集学的治療において立証されているが、本発明の組合せ目的、すなわち化合物Ａ１および化合物混合物Ｂ１の組合せについては立証されていない。本発明に関して重要な点は、化合物Ａ１が、悪性細胞と比較して、自然突然変異および耐性発生が起こりにくい、腫瘍脈管構造の遺伝的に安定な細胞に主に作用するという事実であり得るさらに、化合物混合物Ｂ１の１つの成分であるチピラシルＨＣｌは、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ、チミジン：ホスフェートデオキシ−α−Ｄ−リボシルトランスフェラーゼ（ｈｙｍｉｄｉｎｅ：ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｏｘｙ−ａｌｐｈａ−Ｄ−ｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ））を阻害することによって、ＴＰによるＴＦＴの分解を減少させることによりＴＦＴの半減期を改善する機能を有するとともに、抗血管新生特性も有する。ＴＰは、血小板由来内皮細胞増殖因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）と同一であり、内皮細胞遊走および血管新生を含むメカニズムによってインビボで増殖を促進することができる。ＴＰはまた、低酸素誘導アポトーシスから細胞を保護する、Future Oncol. (2016) 12(2), 153-163 およびExpert Review of Clinical Pharmacology (2016), Vol. 9, No. 3, 355-365 pages 156-157および357を、それぞれ参照のこと。
第Ｉ／ＩＩ相試験の結果
化合物Ａ１と化合物混合物Ｂ１との組合せの有効性および安全性を評価するための第Ｉ／ＩＩ相試験を開始した。
【００３４】
方法：主な適格基準は、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、抗血管新生阻害剤および抗ＥＧＦＲ抗体（野生型ＲＡＳの場合）に対して難治性または不耐性であり、以前レゴラフェニブおよび化合物混合物Ｂ１治療を受けていない、少なくとも１つの測定可能な病変を有しＥＣＯＧパフォーマンスステータスは０または１である、転移性結腸直腸癌患者であった。第Ｉ相部分は、化合物混合物Ｂ１は固定用量（４週ごとに１〜５日目および８〜１２日目における１日２回のＴＦＴの量に基づく３５ｍｇ／ｍ2）で、化合物Ａ１（レベル１で毎日１日２回の１５０ｍｇ、レベル２で毎日１日２回の２００ｍｇ）の「３＋３」コホートベースの用量漸増デザインにおいて推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために設計した。
（１サイクルは２８日間で、化合物Ａ１（１５０ｍｇまたは２００ｍｇ）を、１日２回経口投与し、化合物混合物Ｂ１（ｍｇ／ｍ2）を、１日２回、１〜５日目および８〜１２日目に経口投与し、２週間休止する。）
【００３５】
第ＩＩ相部分の主要エンドポイントは、ＲＰ２Ｄで組合せ投与を受けた患者の、１６週間における治験担当者が評価した無増悪生存期間（ＰＦＳ）率であった。一段階二項分布デザインを用いて、この試験では、５４人の患者を要し、治験担当者が評価した１６週間の無増悪生存期間（ＰＦＳ）率は、有望とみなされる４０％と許容できないとみなされる２５％（アルファ＝０．１、ベータ＝０．２）であった。副次エンドポイントには、全生存期間（ＯＳ）、ＰＦＳ、客観的奏功率、疾患制御率、安全性、薬物動態パラメーターが含まれていた。第ＩＩ相部分への登録は、２０１６年１月に始まった。臨床試験情報：ＵＭＩＮ００００１７１１４。
【００３６】
主な選択基準：
１）文書での同意がある
２）２０歳以上である
３）組織診または細胞診で結腸または直腸の腺癌（虫垂癌を除く）であることが確認され、ＫＲＡＳ検査を実施した。
４）以前の化学療法は、疾患進行または有害事象によって中止した。
５）レゴラフェニブによる前治療はない。
６）ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは０または１
７）適切な経口摂取
８）ＲＥＣＩＳＴによる測定可能な疾患である
９）登録前の１４日以内に適切な臓器機能を有する。
ａ．ヘモグロビン  ≧９．０ｇ／ｄ
ｂ．好中球数：≧１，５００／ｍｍ３
ｃ．血小板数：≧１００，０００／ｍｍ３
ｄ．肝転移がない場合、ＡＳＴ／ＡＬＴ≦ＵＬＮｘ１．５およびＴ−Ｂｉｌ≦ＵＮＬ
肝転移がある場合、ＡＳＴ／ＡＬＴ≦ＵＬＮｘ２．５およびＴ−Ｂｉｌ≦ＵＮＬ
ｅ．血清クレアチニン：≦１．５ｍｇ／ｄＬ
１０）妊娠力がある女性は、登録前の７日間以内の妊娠検査で陰性でなければならない。治験薬の投与から６か月後までの間、効果的な避妊法を使用する意思がある患者。
１１）患者はプロトコルに従う意思能力がある。
【００３７】
主な除外基準：
１）以下の重篤な合併症を有する。
ａ．同時活動性の癌
ｂ．ＣＮＳ転移
ｃ．コントロールできない感染症
ｄ．コントロールできない胸水、腹水、または心嚢液
ｅ．腸閉塞、間質性肺炎、腎不全、肝不全または脳血管障害
ｆ．コントロールされていない糖尿病
ｇ．コントロールされていない高血圧
ｈ．登録前の６か月以内の心筋梗塞、重度狭心症またはＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩまたはＩＶ
ｉ．胃腸出血
ｊ．ＨＢｓ抗原、ＨＣＶ抗体またはＨＩＶ抗体が陽性
ｋ．免疫抑制療法が必要
ｌ．コントロールされていない精神病または精神的症状発現
２）以下の治療を受けている
ａ）登録前の４週間以内の主要な手術療法。
ｂ）登録前の３週間以内の化学療法。
ｃ）登録前の４週間以内に広範囲の放射線療法、または登録前の２週間以内に限定的な範囲の放射線療法。
ｄ）登録前の４週間以内の他の治験薬。
３）ＴＡＳ−１０２またはニンテダニブによる前治療
４）前治療による有害事象がＣＴＣＡＥ  Ｇｒａｄｅ２以上であり、回復していない
５）登録前の１４日以内に輸血またはＧ−ＣＳＦ
６）登録前の７日以内の重篤な腎機能障害、または尿蛋白２＋以上。
７）１年以内の血栓塞栓事象または重篤な肺愁訴
８）未治癒の創傷または外傷性骨折
９）出血傾向または抗血栓薬投与
１０）妊娠中または授乳中の女性
１１）治験担当者が何らかの理由で試験参加に不適当と判断した患者
【００３８】
結果
図１を参照のこと。第１相で９人の患者を検査した。患者１〜３に１５０ｍｇのニンテダニブ投与を、患者４〜９に２００ｍｇの投与を計画した。用量は患者１、２および６について調整した：患者１および２に、最初の２か月間に１回、１００ｍｇのニンテンタニブを投与し、患者６に、最初の２か月間に２回、まず２００ｍｇ〜１５０ｍｇを投与し、患者を試験登録した後、２か月目〜４か月目に１５０ｍｇ〜１００ｍｇを投与した。患者１、２および５は２〜６か月後に進行し、死亡した。しかし、９人の患者のうち６人は、少なくとも４か月間疾患が安定し、患者８は実際に部分奏効を示した。
【００３９】
【表２】
2019511547.tif 000009
【００４０】
【表３】
2019511547.tif 000010
【００４１】
【表４】
2019511547.tif 000011
５人の患者は安定を示したが、４人は治療にもかかわらず１６週目前に進行した。
登録されたすべての３５人の患者のうちの５人の患者は、少なくともニンテダニブ１回の用量を減らす必要があった。
【００４２】
【表５】
2019511547.tif 000012
３人の患者がＴＡＳ−１０２の１回の用量減量を必要とした
【表６】
2019511547.tif 000013
【００４３】
肝酵素上昇は、１人の患者を除くすべての患者において、最初の治療経過中に生じた。２回目のＤＩＬＩは、ウルソデオキシコール酸による経口投薬を、肝酵素が数か月間正常限度内に保たれたために中断した後に発生した（第１相の患者番号６）。第２相部分では、肝酵素の上昇は１人の患者でのみ生じた。これらの肝酵素上昇は、完全に可逆的であり、治療中断後の１〜２週間で回復した。これらの肝酵素上昇は、ビリルビンの増加を示さなかった。２人の患者に重篤な有害事象が発生した。ある症例で治療との因果関係が否定された。別の症例では、ＴＡＳ−１０２（食欲不振）と因果関係があった。したがって、２０人以上の患者の登録の継続は、ニンテダニブ（１日２回２００ｍｇ）の用量およびＴＡＳ−１０２（１日２回ｍｇ／ｍ2、１〜５日目、８〜１２日目）を用いて、良好であった。
【００４４】
ＴＡＳ−１０２単独：
第ＩＩＩ相二重盲検法ＲＥＣＯＵＲＳＥ試験では、難治性のｍＣＲＣ患者８００人を、２：１の比率で、ベストサポーティブケアプラスＴＡＳ−１０２（ｎ＝５３４）またはプラセボ（ｎ＝２６６）を受けるように無作為抽出した。患者の年齢の中央値は６３歳であり、大多数（６０％〜６３％）は４以上の事前の選択治療を受けていた。すべての患者は、以前にフルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、およびベバシズマブ投与を受け、５２％がＥＧＦＲ阻害剤投与を受けていた。約２０％の患者が、レゴラフェニブによる前治療を受けていた。
ＴＡＳ−１０２は３５ｍｇ／ｍ2で１日２回、食事とともに５日間、２日間の休止を伴って２週間投与し、その後１４日間の休止期間を置いた。このプロトコルでは、最大３回の、それぞれ５ｍｇ／ｍ2の用量減量が可能であった。この試験のプライマリーエンドポイントは、ＯＳであり、セカンダリーエンドポイントは、ＰＦＳ、全奏効率（ＯＲＲ）、および疾患制御率（ＤＣＲ）に焦点を当てた。
【００４５】
ＲＥＣＯＵＲＳＥ試験では、ＴＡＳ−１０２投与を受けたｍＣＲＣ患者の全生存期間の中央値は、プラセボ投与群で５．３か月であったのに対し、７．１か月であった（ＨＲ、０．６８；Ｐ＜．０００１）。ＴＡＳ−１０２群の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は２か月であり、これに対しプラセボ群では１．７か月であった（ＨＲ、０．４８；Ｐ＜．０００１）。
【００４６】
ＯＲＲはＴＡＳ−１０２では１．６％であり、これは１人の患者の全寛解および一部の患者の部分奏効からなる。プラセボ群ではＯＲＲは０．４％であった（Ｐ＝．２９）。ＴＡＳ−１０２で治療した患者の４２．４％が、６週間で安定を達成した。ＤＣＲ（部分奏効、全寛解、安定）は、ＴＡＳ−１０２で４４％、プラセボで１６％であった（Ｐ＜．００１）。（（詳細はhttp://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-tas-102-for-advanced-colorectal-cancer#sthash.YcFYkV5S.dpufを参照のこと）。
【００４７】
本発明による試験：
第Ｉ相部分の９人中６人の患者、すなわち６０％を超える患者は、安定を示すか、またはさらに最大４か月の腫瘍退縮を示したことを強調しなければならない。したがって、この組合せは、ニンテダニブまたはＴＡＳ−１０２単独と比較して、有効性の改善を示している。患者が他の治療（フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、抗血管新生阻害剤および抗ＥＧＦＲ抗体）に対して難治性または不耐性であるという事実を考慮すると、この効力は非常に顕著である。
【００４８】
さらなる実施形態
本発明による組合せの化合物の、既に上述したものよりさらに薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を含み得る。そのような酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素または硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸などの薬学的に許容されるアニオンを与える無機または有機酸との塩が挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを与える無機または有機塩基で形成されていてもよい。このような無機または有機塩基との塩としては、例えばナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。
本発明によれば、その組合せの化合物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を好適なものとして使用して、配合することができる。本発明の範囲内で使用することができる化合物Ａ１およびＢ１の両方に好適な製剤は、これらの化合物に関連する文献および特許出願に既に記載されている。これらの製剤は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
本発明によるさらに好ましい実施形態において、式Ａ１の化合物の製剤は、好ましくは脂質担体、増粘剤および流動促進剤／可溶化剤を含む活性物質の脂質懸濁液であり、最も好ましくは、脂質担体は、トウモロコシ油グリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、グリセロール、グリコフロール、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノレエート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、中鎖脂肪酸部分グリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリオキシルひまし油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、精製大豆油、トリアセチン、トリエチルシトレート、またはその混合物から選択され、増粘剤は、コロイド状シリカまたはベントナイトなどのオレオゲル形成賦形剤、または例えばポリオキシル硬化ヒマシ油、硬化植物油マクロゴールグリセロール−ヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセロール−リシノレエートまたはハードファットなどの高粘度の親油性または両親媒性の賦形剤から選択され、流動促進剤／可溶化剤は、レシチンから選択され、好ましくはマクロゴールグリセロール−ヒドロキシステアレートまたはマクロゴールグリセロール−リシノレエートから選択される、１つまたは複数のマクロゴールグリセロールをさらに含んでもよい。脂質懸濁液製剤は、文献から知られている製剤生産の従来の方法によって調製することができる、すなわち、所定の順序で所定の温度で成分を混合することによって均質化された懸濁液を得る。
【００５０】
上記の製剤は、好ましくは、医薬カプセル、好ましくは、例えば可塑剤としてのグリセロールを含むことを特徴とする、軟質ゼラチンカプセル、または硬質ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに組み込むことができ、シーリングまたはバンディングを伴ってもよい。カプセル医薬剤形は、文献から既知の、カプセルを生産する従来の方法によって調製することができる。軟質ゼラチンカプセルは、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ff または Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2nd Edition, pages 404-419, 1976に記載された「回転金敷手順」などの、文献から既知の、軟質ゼラチンカプセルを生産する従来の方法、または、例えばJimerson R. F. et al., "Soft gelatin capsule update", Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, No. 8-9, pp. 1133-44, 1986.に記載されているような他の手順によって調製することができる。
上記定義の製剤または上記定義のカプセルは、活性物質０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲、好ましくは活性物質０．５ｍｇ〜４ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で使用することができる。活性物質の量は、遊離塩基として計算する。
上記定義のカプセルは、好適なガラス容器もしくは可撓性プラスチック容器、またはアルミニウムパウチまたは二重ポリ袋に包装することができる。
担体システム（製剤）、軟質ゼラチンカプセル、バルク包装材料、および製造プロセスの以下の例は、本発明の例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定すると解釈するべきではない。
【実施例】
【００５１】
担体システム（製剤）、軟質ゼラチンカプセル、バルク包装材料、および化合物Ａ１の脂質懸濁製剤の調製のための製造プロセスの例
実施例１〜１０すべてにおいて、活性物質は３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンモノエタンスルホン酸塩（化合物Ａ１）である。
【００５２】
（例１）
脂質ベース担体システム
【表７】
2019511547.tif 000014
【００５３】
（例２）
追加の界面活性剤を伴う脂質ベース担体システム
【表８】
2019511547.tif 000015
【００５４】
（例３）
親水性の担体システム
【表９】
2019511547.tif 000016
【００５５】
（例４）
５０ｍｇの活性物質（遊離塩基）含有軟質ゼラチンカプセル
【表１０】
2019511547.tif 000017
【００５６】
（例５）
１００ｍｇの活性物質含有軟質ゼラチンカプセル
【表１１】
2019511547.tif 000018
【００５７】
（例６）
１２５ｍｇの活性物質含有軟質ゼラチンカプセル
【表１２】
2019511547.tif 000019
【００５８】
（例７）
１５０ｍｇの活性物質含有軟質ゼラチンカプセル
【表１３】
2019511547.tif 000020
【００５９】
（例８）
２００ｍｇの活性物質含有軟質ゼラチンカプセル
【表１４】
2019511547.tif 000021
【００６０】
（例９）
上記の例１〜４の軟質ゼラチンカプセルを包装するためのバルク包装材料は、アルミニウムパウチまたは二重ポリ袋であってもよい。
（例１０）
以下では、活性物質の脂質懸濁製剤の調製のための製造プロセスおよびカプセル化のためのプロセスについて説明する。
【００６１】
ａ：ハードファットおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドの一部を、処理ユニットにて予混合する。続いてレシチン、残りの中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび活性物質を加える。懸濁液を混合し、均質化し、脱気し、最後に篩い分けして製剤（フィルミックス）を生産する。
ｂ．ゼラチン塩基性成分塊を混合し、高温で溶解させる。次いで、対応する色と追加の水を加えて混合し、着色ゼラチン塊を作製する。
ｃ．封入機を調整した後、回転金敷プロセスを用いて、フィルミックスおよび着色ゼラチン塊を軟質ゼラチンカプセルに加工する。このプロセスは、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ffに記載されている。
ｄ．カプセル化後、ここでは固着防止剤として使用する少量のＰｈｏｓａｌ（登録商標）５３ＭＣＴを含むアセトンで変性させたエタノールを用いて、潤滑剤中鎖脂肪酸トリグリセリドの痕跡を、カプセル表面から除去する。
ｅ．初期乾燥は回転乾燥機を用いて行う。最終乾燥工程のために、カプセルをトレイ上に置く。乾燥は１５〜２６℃、低い相対湿度で実施する。
ｆ．変形または漏出カプセル分離するためにカプセルの１００％目視検査を実施した後、カプセルをサイズ選別し、アセトンで変性させたエタノールを用いてさらに洗浄する。
ｇ．最後に、カプセルは、オフセット印刷技術またはインクジェット印刷技術を用いてインプリントする。あるいは、カプセルインプリントは、カプセル化工程ｃの前にゼラチンバンドをインプリントする技術であるリボン印刷技術を用いて作製することができる。
化合物Ｂ１（ＴＡＳ−１０２、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標））は、既知の臨床診療に従って投与することができる。
【００６２】
投与量およびスケジュールは、特定の疾患状態および患者の全体的な状態に応じて変わることがある。投与量およびスケジュールはまた、本発明の併用治療に加えて、１つまたは複数の追加の化学療法剤が使用する場合には、変わることがある。スケジューリングは、特定の患者を治療している開業医が決定することができる。
【００６３】
放射線療法は、臨床放射線療法における既知の診療に従って実施することができる。電離放射線の線量は、臨床放射線療法での使用において知られている線量である。使用する放射線療法としては、例えば、γ線、Ｘ線の使用、および／または放射性同位体からの放射線の指向性送達が挙げられる。他の形態のＤＮＡ損傷因子、例えばマイクロ波およびＵＶ照射も本発明に含まれる。例えば、Ｘ線は、１日１．８〜２．０Ｇｙの照射量で、週５日で５〜６週間照射することができる。通常、全分割照射量は４５〜６０Ｇｙの範囲にある。単一のより大きな照射量、例えば５〜１０Ｇｙを、放射線療法のコースの一部として実施することができる。術中に単一照射を実施してもよい。超分割放射線療法を使用して、少量のＸ線の照射をある期間にわたって定期的に、例えば数日間にわたって１時間当たり０．１Ｇｙで実施することができる。放射性同位元素の線量範囲は大きく異なり、同位体の半減期、放出される放射線の強度およびタイプ、ならびに細胞による取り込みに依存する。
【００６４】
特定の疾患状態の治療的または予防的治療に必要とされる各治療の用量サイズは、治療を受ける宿主、投与経路および治療を受ける病気の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。したがって、最適な投与量は、特定の患者を治療している開業医が決定することができる。例えば、毒性を低下させるために、組合せ治療の成分の上記用量を減量することが必要であるか、または望ましいことがある。
【図１】
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【国際調査報告】
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