(57)【要約】  本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための医薬組成物であって、−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの少なくとも１つの追加パルスが、前記経口投与の約３時間後〜約８時間後に放出される、医薬組成物に関する。
2019504116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための医薬組成物であって、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの少なくとも１つの追加パルスが、前記経口投与の約３時間後〜約８時間後に放出される、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための医薬組成物。
【請求項２】
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む少なくとも１つの即時放出型医薬システムと、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第２パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む少なくとも１つの制御放出型医薬システムと、を含み、
前記第１パルスが経口投与の際に実質的に即時に放出され、
前記第２パルスが経口投与の約３時間後〜約８時間後に放出される、
２パルス放出型医薬組成物。
【請求項３】
前記即時放出型医薬システムが、少なくとも４０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、より好ましくは４０ｍｇ〜６０ｍｇのナフタゾンを含み、前記制御放出型医薬システムが、少なくとも４０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜２４０ｍｇ、より好ましくは４０ｍｇ〜６０ｍｇのナフタゾンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記即時放出型医薬システムが、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの固体粒子で構成される、請求項２又は請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記固体粒子が球状粒子であり、その粒子径が５００μｍ〜１，５００μｍ、好ましくは８００μｍ〜１，２５０μｍ、より好ましくは１，０００μｍ〜１，２５０μｍ、最も好ましくは約１，０００μｍである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、３０重量％〜８０重量％のナフタゾン、好ましくは４０重量％〜７０重量％、好ましくは約６０重量％のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記球状粒子が、崩壊剤、フィラー、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含む、請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記球状粒子が、
クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの崩壊剤を含み、
微結晶性セルロース、ソルビトール、デキストリン、ラクトース、マンニトール、シクロデキストリン、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、デンプン、スクロース、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの希釈剤を好ましくは含み、
微結晶性セルロース、カラギーナン、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの可塑剤を好ましくは含み、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの滑剤を好ましくは含み、
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの界面活性剤を好ましくは含む、
請求項５〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、少なくとも０．０５重量％、好ましくは０．０５重量％〜０．２５重量％、より好ましくは０．０５重量％〜０．１５重量％の少なくとも１つの界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを含み、任意に、前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３５重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の少なくとも１つの可塑剤、好ましくは微結晶性セルロースを含む、請求項５〜請求項８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記球状粒子が、
前記球状粒子の総重量に対して、３０重量％〜８０重量％、好ましくは４０重量％〜７０重量％、好ましくは約６０重量％のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つと、
前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３５重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の微結晶性セルロースと、
前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％のカラギーナンと、
前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３０重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％のソルビトールと、
前記球状粒子の総重量に対して、０．０５重量％〜０．２５重量％、好ましくは０．０５重量％〜０．１５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む、請求項４〜請求項９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記制御放出型医薬システムが、被覆された、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの球状粒子で構成され、好ましくは、前記被覆された球状粒子の粒子径が、５００μｍ〜１，５００μｍ、好ましくは８００μｍ〜１，２５０μｍに含まれ、好ましくは約１，０００μｍである、請求項２〜請求項１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記被覆された固体粒子が、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの膨潤剤を含み、任意に、ヒプロメロース、ポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの結合剤、及び／又は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの可塑剤を含む第１のコーティング層を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記被覆された固体粒子が、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含み、任意に、少なくとも１つの可塑剤及び／又は少なくとも１つの固着防止剤若しくは滑剤を含むコーティング層を１つ含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記被覆された固体粒子が第２のコーティング層を含み、前記第２のコーティング層が疎水性コーティング剤を少なくとも１つ含み、前記疎水性コーティング剤は好ましくはエチルセルロースである、請求項１１又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記被覆された固体粒子が水溶性陰イオンポリマー剤を少なくとも１つ含むｐＨ依存性コーティング層を１つ含む、請求項１１又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
パーキンソン病の治療に使用するための、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１日当たり１回又は２回投与される、請求項１４及び請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタゾン又はその塩の１つを含むパルス放出型医薬組成物に関する。また、本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための上述の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナフタゾンは、元来は、その血管収縮特性に基づいて静脈瘤及び静脈不全の症状の治療のためにヨーロッパ諸国で登録されたナフトキノン誘導体である。ナフタゾンは、現在、数か国で販売されている。
【０００３】
特に、ナフタゾンは、その抗グルタメート特性に基づくパーキンソン病の治療のために国際特許公報第０１／０５４０４号及び米国特許第７５７２７７４号において開示された。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、しばしば気分及び認知機能の障害を伴う、運動機能における進行性障害を特徴とする、慢性進行性神経疾患である。世界中で３００万人超がパーキンソン病に罹患している。パーキンソン病を発症する大半の個人は６０歳以上である。
【０００５】
ほとんどの治療は、ドーパミンシグナル伝達を回復し、それによって運動性の症状の重症度を低下させることを目標とする。レボドパは、依然としてＰＤに対するゴールドスタンダード治療であり、レボドパは、しばしばＢ型モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、ドーパミン再取込みの阻害剤、又はシナプス後部ドーパミン受容体の直接のアゴニストと併用される。ドーパミンを標的とする方策はＰＤに関連する運動障害に対処するが、当該方策は副作用を伴う。ドーパミン調節障害症候群（運動障害及び「ウェアリング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ）」を含む、ＤＤＳ）、並びに衝動行動及び強迫行動は、ＰＤ及び他の障害の治療に使用されるドーパミン作動性医薬で報告が増加している重篤な副作用である。レボドパがＤＤＳと関係するのに対し、ドーパミン作動性医薬は、衝動制御障害（ＩＣＤ）と強く関連する。これらは、継続的な治療をより過酷で、より難しいものとするものであり、ドーパミン置換剤の限界を補足する現実には未だ満たされていないニーズが存在する。
【０００６】
未だ満たされていないニーズとして最も大きなものは、運動障害の治療及び神経保護にある。初期の患者では疾患がより容易に制御されるが、疾患が進行性であることから、神経保護剤は、全ての患者にとって有益となろう。
【０００７】
運動及び非運動の症状の治療において、今なおニーズが満たされていない重要分野がある。
【０００８】
パーキンソン病などの慢性疾患を治療するために使用される薬物の生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、当該薬物の臨床上の有用性にとって重要な意味合いを有する場合がある。生物学的利用能の低い薬物は、患者間、また同じ患者においてでさえも、臨床反応に幅広い変動を生じることがある。さらに、性別、年齢、及び胃運動を含む多数の因子が薬物の生物学的利用能に影響を及ぼすことがある。これは、疾患が進行するにつれて反応にゆらぎ（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）を生じるパーキンソン病の患者において特に重要である。
【０００９】
パーキンソン病の人々にとっては、この疾患の症状を管理するため、全て異なる服用量で、一日のうち異なる時間に幾つかの医薬を摂取することが一般的である。薬物治療に絶えず注意を払うことは挑戦的な課題となり得るが、薬物治療を理解し、スケジュールに従うことは、薬物による最も大きな利益をもたらし、投薬し損なったことによる不快な「オフ」期間を回避せしめる。
【００１０】
それゆえに、投薬頻度を減じることを可能とする高服用量のナフタゾンの画期的な製剤及びプロセスは、最適な患者アドヒアランスを得て、患者の利便性とコンプライアンスを改善するのに重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、患者、特にパーキンソン病患者に対し、高服用量のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを投与する、医薬製剤を供給することである。
【００１２】
また、本発明の目的は、最適な患者のコンプライアンス及び利便性を伴って、パーキンソン病患者に対してナフタゾンを投与する医薬製剤を供給することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、患者の利便性及びコンプライアンスを改善する、ナフタゾンを含む医薬製剤を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、ナフタゾンを含む医薬製剤であって、前記製剤の投与頻度を減らすことを可能とし、前記医薬製剤の投与が好ましくは一日に１回又は２回である、医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための医薬組成物であって、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの少なくとも１つの追加パルスが、前記経口投与の約３時間後〜約８時間後に放出される、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、被覆されていないナフタゾン（実施例１）のマイクロスフェアの溶出試験の結果を表す。グラフは、経時的なナフタゾンの放出％を表す（単位は時間）。
【図２】図２は、被覆されたナフタゾン（実施例２）のマイクロスフェアの溶出試験の結果を表す。グラフは、経時的なナフタゾンの放出％を表す（単位は時間）。正方形で示すグラフは１６％のＬ−ＨＰＣコーティング及び１５％のシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を有するマイクロスフェアに対応し、三角形で示すグラフは１９％のＬ−ＨＰＣコーティング及び２２％のシュアリースを有するマイクロスフェアに対応する。
【図３】図３は、被覆されていないナフタゾンのマイクロスフェアと、被覆されたナフタゾンのマイクロスフェアとの混合物（実施例３）の溶出試験の結果を表す。グラフは、経時的なナフタゾンの放出％を表す（単位は時間）。  点線で示すグラフは、ＣＲマイクロスフェアが１６％のＬ−ＨＰＣコーティング及び１５％のシュアリースで構成されるマイクロスフェアの混合物に対応する。直線で示すグラフは、ＣＲマイクロスフェアが１９％のＬ−ＨＰＣコーティング及び２２％のシュアリースで構成されるマイクロスフェアの混合物に対応する。
【図４】図４は、ｐＨ依存性の被覆されたナフタゾンのナフタゾンマイクロスフェアの溶出試験の結果を表す。ｐＨ６．８の媒質では溶解はない。マイクロスフェアをｐＨ７．３の媒質に移すと、ナフタゾンの溶出が急速に起こる（実施例４）。グラフは、経時的なナフタゾンの放出％を表す（単位は時間）。
【図５】図５は、シュアリースのコーティング層を１層のみ有するナフタゾンマイクロスフェア（実施例５）の溶出試験の結果を表す。グラフは、経時的なナフタゾンの放出％を表す（単位は時間）。
【図６】図６は、ＩＲナフタゾンカプセルｖｓ．コンプリトール（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を基とするＳＲナフタゾンカプセルの溶解プロファイルを表す（実施例６）。グラフは、経時的なナフタゾンの放出％を表す（単位は時間）。  円で示すグラフはＩＲカプセルに対応する。点線と三角形で示すグラフは、ナフタゾン及びコンプロトールを１／１の比率で含む３００μｍサイズの粒子を使用するＳＲ製剤に対応する。直線と三角形で示すグラフは、ナフタゾン及びコンプリトールを１／２の比率で含む３００μｍサイズの粒子であるＳＲ製剤に対応する。直線と三角形で示すグラフは、ナフタゾン及びコンプリトールを１／１の比率で含む８００μｍサイズの粒子であるＳＲ製剤に対応する。点線と三角形で示すグラフは、ナフタゾン及びコンプリトールを１／２の比率で含む８００μｍサイズの粒子であるＳＲ製剤に対応する。
【図７】図７は、Ｆ１、Ｆ２及びＦ３（実施例６）の単回経口投与後のナフタゾンに対する平均正規化血漿濃度対時間プロファイル、及びＰＫパラメーターを表す。グラフは、正規化された血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を経時的に（単位は時間）表す。円で示すグラフはＦ１に対応し、正方形で示すグラフはＦ２に対応し、三角形で示すグラフはＦ３に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、ナフトキノン誘導体であるナフタゾンをパルス方式により投与するための新規な製剤に関する。かかる製剤は、「パルス放出型製剤」、「パルス送達型製剤」又は「パルス投薬型製剤」と表記される場合がある。
【００１８】
本出願において、「パルス」、「パルス放出型製剤」、「パルス投薬型製剤」、「パルス送達型製剤」、又は「パルス放出型製剤」の用語は、患者に対する前記製剤の単回の投与により、服用量を複数回（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅｓ）放出（、投与、又は送達）する能力を有する製剤を表すことが意図される。各服用量を、前記製剤の組成に応じて、様々な間隔で投与することができる。
【００１９】
本明細書で使用される「パルス」の用語は、患者に対する上記製剤からの各個別の一時的な活性薬剤（以下に定義される、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つ）の放出を表すことが意図される。
【００２０】
本発明によれば、第１パルスは、活性薬剤の血漿濃度がピークになるように、本発明による医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に起こる。その後、例えば、第１パルスの後しばらくして、第２パルスが起こり、その第２パルスの後にさらなるパルスが続く場合がある。
【００２１】
本発明の製剤は、２パルス放出型医薬組成物であることが好ましい。かかる２パルス製剤は、患者に対する前記製剤の単回投与により、服用量を２回放出することができる。かかる製剤により、第１パルスは、本発明による医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に起こり、第２の（そして最後の）パルスは前記経口投与の約３時間後〜約８時間後に起こる。
【００２２】
「医薬的に許容可能である」は、健全な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒトや下等動物の細胞と接触する使用に適し、合理的なベネフィット／リスク比と見合っていることを意味する。
【００２３】
「医薬的に許容可能な塩」の用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ生物学的または他の点において不適切ではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／もしくはカルボキシル基、又はそれらに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。医薬的に許容可能な酸付加塩が、無機酸及び有機酸から作製され得るのに対し、医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から作製され得る。医薬的に許容可能な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．（（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｄ，ｖｏｌ．６６，１）を参照されたい。「無毒な医薬的に許容可能な塩」の表現は、無毒で、医薬的に許容可能な無機酸若しくは有機酸、又は無機塩基若しくは有機塩基により形成される無毒な塩を指す。例えば、塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するものと並んで、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などの有機酸から作製される塩が挙げられる。
【００２４】
また、本発明は、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、少なくとも１つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、少なくとも１つの制御放出型医薬システムと、を含み、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩を、前記組成物の患者への投与に際して、パルス方式で前記患者に送達する、医薬組成物に関する。
【００２５】
ある実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、１つの即時放出型医薬システムと、１つの制御放出型医薬システムとを含む、パルス送達型製剤である。
【００２６】
かかる実施形態では、即時放出型医薬システムは、上述の第１パルスを送達するように意図され、制御放出型医薬システムは、上述の第２パルスを送達することができる。
【００２７】
本出願では、制御放出型医薬システムは、「改変放出型医薬システム」と称される場合もある。
【００２８】
また、本発明は、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、少なくとも１つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第２パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、少なくとも１つの制御放出型医薬システムと、を含み、
−前記第１パルスが、経口投与の際に実質的に即時に放出され、
−前記第２パルスが、経口投与の約３時間後〜約８時間後に放出される、２パルス放出型医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に対する使用のための、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む２パルス放出型医薬組成物であって、前記組成物が、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む少なくとも１つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第２パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む少なくとも１つの制御放出型医薬システムと、を含み、
−前記第１パルスが、経口投与の際に実質的に即時に放出され、
−前記第２パルスが、経口投与の約３時間後〜約８時間後に放出される、２パルス放出型医薬組成物に関する。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、本発明は、上に定義される１つの即時放出（ＩＲ）医薬システムと、上に定義される１つの制御放出（ＣＲ）医薬システムとを含む、上に定義される２パルス放出型医薬組成物に関する。
【００３１】
実施形態によれば、即時放出と制御放出の両方の医薬システムは、少なくとも４０ｍｇのナフタゾンを含む。
【００３２】
即時放出型医薬システムは、４０ｍｇ〜１８０ｍｇのナフタゾンを含むことが好ましい。
【００３３】
制御放出型医薬システムは、４０ｍｇ〜２４０ｍｇのナフタゾンを含むことが好ましい。
【００３４】
好ましい実施形態では、即時放出医薬システムと制御放出医薬システムは両方とも、４０ｍｇ〜６０ｍｇのナフタゾンを含む。
【００３５】
即時放出型医薬システム
実施形態によれば、上に定義された本発明による医薬組成物において、即時放出型医薬システムは、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの固体粒子で構成される。
【００３６】
前記固体粒子は、球状粒子であることが好ましい。本出願では、これらの球状粒子は、区別せずに「球状ペレット」「マイクロスフェア」又は「微小粒」と示されることがある。また、上に定義される即時放出型医薬システムのこれらの粒子は、「被覆されていない粒子」と称される場合がある。
【００３７】
前記固体粒子は球状粒子であることが好ましく、その粒子径は、５００μｍ〜１，５００μｍ、好ましくは、８００μｍ〜１，２５０μｍ、より好ましくは１，０００μｍ〜１，２５０μｍであり、最も好ましくは約１，０００μｍである。
【００３８】
本出願では、「粒子径」の用語は、前記粒子の平均径を意味する。粒子の粒度分布は、８００μｍ〜１２５０μｍの漸進する標準篩を含む機械篩振盪機（Ｒｅｔｓｃｈ）を使用して特定される。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、上に定義される球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、３０重量％〜８０重量％のナフタゾン、好ましくは４０重量％〜７０重量％、好ましくは約６０重量％のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む。
【００４０】
上に定義される即時放出型医薬システムの球状粒子は、さらに少なくとも１つの添加剤、好ましくは幾つかの添加剤を含んでもよい。
【００４１】
ある実施形態によれば、球状粒子は、崩壊剤、フィラー、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含む。
【００４２】
本発明による球状粒子は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの崩壊剤を含んでもよい。
【００４３】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースも挙げられる。
【００４４】
本発明によれば、好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４５】
本発明による球状粒子は、微結晶性セルロース、ソルビトール、デキストリン、ラクトース、マンニトール、シクロデキストリン、カラギーナン、キサンタンガム、デンプン、スクロース、ペクチン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つのフィラー又は希釈剤を含んでもよい。
【００４６】
本発明によれば、シクロデキストリンは、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンから区別なく選択される。
【００４７】
本発明による球状粒子は、微結晶性セルロース、カラギーナン、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの可塑剤を含んでもよい。
【００４８】
可塑剤は、カラギーナン又は微結晶性セルロースであることが好ましい。
【００４９】
本発明による球状粒子は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの滑剤を含んでもよい。
【００５０】
本発明による球状粒子は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの界面活性剤を含んでもよい。
【００５１】
本発明による球状粒子は、ヒプロメロース、ポビドン、ゼラチン、デンプン、又はスクロースなどの少なくとも１つの結合剤を含んでもよい。
【００５２】
本発明による好ましい添加剤として、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ソルビトール、デキストリン、ラクトース、マンニトール、シクロデキストリン、カラギーナン、キサンタンガム、デンプン、スクロース、カラギーナン、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５３】
本発明に適した添加剤のなかでも、ヒドロキシプロピルセルロース又はアルギン酸ナトリウムを特記し得よう。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、上述の球状粒子は、少なくとも１つの界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを、前記球状粒子の総重量に対して、少なくとも０．０５重量％、好ましくは０．０５重量％〜０．２５重量％、より好ましくは０．０５重量％〜０．１５重量％含む。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、上述の球状粒子は、少なくとも１つの可塑剤、好ましくは微結晶性セルロースを、前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３５重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％含む。
【００５６】
実施形態によれば、上述の球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％のカラギーナンを含む。
【００５７】
実施形態によれば、上述の球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３０重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％のソルビトールを含む。
【００５８】
実施形態によれば、上述の球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、０．０１重量％〜０．２５重量％、好ましくは０．０５重量％〜０．１５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００５９】
上述の球状粒子は、
−前記球状粒子の総重量に対して、３０重量％〜８０重量％、好ましくは４０重量％〜７０重量％、より好ましくは約６０重量％の、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つと、
−前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３５重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の、微結晶性セルロースと、
−前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％の、カラギーナンと、
−前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３０重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の、ソルビトールと、
−前記球状粒子の総重量に対して、０．０１重量％〜０．２５重量％、好ましくは０．０５重量％〜０．１５重量％の、ラウリル硫酸ナトリウムと、を含むことが好ましい。
【００６０】
制御放出型医薬システム
また、上述のように、本発明による医薬組成物は、上に定義されるナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、制御放出型医薬システムを含む。
【００６１】
ある実施形態によれば、制御放出型医薬システムは、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの被覆された固体粒子、特に被覆された球状粒子で構成される。
【００６２】
本発明による制御放出型医薬組成物の固体粒子は、上述の固体粒子から調製され、さらにコーティング層を少なくとも１つ含む。制御放出型医薬システムは、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの被覆された球状粒子で構成されることが好ましい。
【００６３】
前記被覆された球状粒子の粒子径は、好ましくは５００μｍ〜１，５００μｍ、好ましくは８００μｍ〜１，２５０μｍ、好ましくは約１，０００μｍである。
【００６４】
実施形態によれば、被覆された固体粒子は、少なくとも１つのコーティング層、好ましくは１つのコーティング層又は２つのコーティング層を含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの球状粒子で構成される。
【００６５】
好ましい実施形態によれば、被覆された固体粒子は、２つのコーティング層を含むナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの球状粒子で構成される。
【００６６】
本発明によれば、コーティング層は、ｐＨ依存性のコーティング、及びｐＨ非依存性のコーティングから選択され得る。
【００６７】
本発明による医薬組成物では、被覆された固体粒子は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの球状粒子で構成され、当該球状粒子を包囲するコーティング層を少なくとも１つ含むことが好ましい。
【００６８】
ｐＨ非依存性コーティング：
ある実施形態によれば、上述の被覆された球状粒子は、球状粒子を包囲する１つの第１のコーティング層と、第１のコーティング層を包囲する第２のコーティング層と、を含む。
【００６９】
本発明による被覆された球状粒子は、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの膨潤剤を含む第１のコーティング層を含むことが好ましい。
【００７０】
膨潤剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。
【００７１】
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、「セルロース、２−ヒドロキシプロピルエーテル（低置換度）」とも称される。この添加剤は、当該技術分野においてよく知られており、特に欧州特許第１０９９７０９号、又は欧州特許第１０５４０１９号に記載されている。
【００７２】
特に、ヒドロキシプロピルセルロースと比較して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロピルエーテルに変換される１つのグルコースサブユニット当たり、わずか３個の少量の遊離ヒドロキシル基を有するに過ぎない。１０５℃で１時間乾燥した場合、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、５％以上且つ１６％以下のヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）を含む。
【００７３】
本発明によれば、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の用語は、ヒドロキシプロポキシル含有量が５重量％〜１６重量％の範囲にあるヒドロキシプロピルセルロースを指す。
【００７４】
また、本発明によれば、第１のコーティング層は、ヒプロメロース、ポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの結合剤を含んでもよい。結合剤はヒプロメロースであることが好ましい。
【００７５】
また、本発明によれば、第１のコーティング層は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル（ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの可塑剤を含んでもよい。可塑剤はポリエチレングリコールであることが好ましい。
【００７６】
好ましい実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポリエチレングリコールを含む第１のコーティング層を含む。
【００７７】
上に定義される第１のコーティング層では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量は、上述の被覆された固体粒子の総重量に対して、５重量％〜４０重量％、特に１０重量％〜３０重量％であることが好ましい。
【００７８】
また、上に定義される被覆された固体粒子は、第２のコーティング層を備えてもよい。この第２のコーティング層はｐＨ非依存性コーティング層であることが好ましい。
【００７９】
好ましい実施形態によれば、第２のコーティング層は少なくとも１つの疎水性コーティング剤、好ましくはエチルセルロースを含む。
【００８０】
第２のコーティング層は、上述の被覆された固体粒子の総重量に対して、１重量％〜４０重量％、特に１０重量％〜３０重量％のエチルセルロースを含むことが好ましい。
【００８１】
ｐＨ依存性コーティング
本発明による医薬組成物では、被覆された固体粒子は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの球状粒子で構成され、当該球状粒子を包囲するｐＨ依存性コーティング層を少なくとも１つ含むことが好ましい。
【００８２】
実施形態によれば、上述の被覆された球状粒子は、球状粒子を包囲するｐＨ依存性コーティング層を１つ含む。
【００８３】
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【００８４】
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにアクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【００８５】
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸並びにアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含むことが好ましく、ここで、アクリル酸エチル又はメタクリル酸メチルは５０重量％、メタクリル酸（オイドラギット（登録商標）Ｌ型、オイドラギット（登録商標）Ｌ  １００−５５型、アクリーズ（Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ）（登録商標）、又はオイドラギット（登録商標）Ｌ  １００型）は５０重量％の割合である。腸液（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）又は人工腸液では、放出を、ｐＨ５．５〜ｐＨ７の範囲で選択されるｐＨで開始することができる。
【００８６】
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【００８７】
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸２０重量％〜４０重量％、及びメタクリル酸メチル（オイドラギット（登録商標）Ｓ型）８０重量％〜６０重量％の割合で、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含むことが好ましい。
【００８８】
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、及びメタクリル酸からなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【００８９】
好適なメタクリル酸コポリマーは、１０重量％〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０重量％〜７０重量％のアクリル酸メチル、及び５重量％〜１５重量％のメタクリル酸（オイドラギット（登録商標）ＦＳ型）からなるものである。オイドラギット（登録商標）ＦＳは、２５重量％のメタクリル酸メチル、６５重量％のアクリル酸メチル、及び１０重量％のメタクリル酸から重合されるコポリマーである。オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０重量％のオイドラギット（登録商標）ＦＳを含む分散物である。腸液又は人工腸液では、放出をｐＨ７．２で開始することができる。
【００９０】
本発明による被覆された球状粒子は、ｐＨ６．０〜ｐＨ７．２のｐＨで適切な放出を得るように、種々の比率でオイドラギット（登録商標）Ｌ型とオイドラギット（登録商標）Ｓ型とを含む混合物からなる群より選択される少なくとも１つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含むことが好ましい。
【００９１】
コポリマー剤は、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄであることが好ましい。
【００９２】
また、本発明によれば、コーティング層は、好ましくは、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル（ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリソルベート８０、クエン酸トリエチル、プラスアクリル（ＰｌａｓＡＣＲＹＬ）（商標）Ｔ２０、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの可塑剤を含んでもよい。可塑剤は、プラスアクリル（ＰｌａｓＡＣＲＹＬ）（商標）Ｔ２０であることが好ましい。
【００９３】
また、本発明によれば、コーティング層は、好ましくはタルク、プラスアクリル（ＰｌａｓＡＣＲＹＬ）（商標）Ｔ２０、及びそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも１つの固着防止剤及び滑剤を含んでもよい。固着防止剤又は滑剤は、プラスアクリル（商標）Ｔ２０であることが好ましい。
【００９４】
好ましい実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄ及びプラスアクリル（商標）Ｔ２０を含むコーティング層を１つ含む。
【００９５】
上に定義されるｐＨ依存性コーティング層では、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄの量は、上述の被覆された固体粒子の総重量に対して、５重量％〜４０重量％、特に１０重量％〜２５重量％含まれることが好ましい。
【００９６】
コーティング層は、ワースターコンテナを備えた流動床実験室システムによって作製され得る。ｐＨ依存性コーティング層は、特に１０％〜２５％重量のオイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄであることが好ましい。
【００９７】
本発明による医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態で使用され得る。特に、即時放出型医薬システム及び制御放出型医薬システムは、所望の割合でカプセルに充填され得るか、又は錠剤に圧縮され得る。
【００９８】
特に、本発明による医薬組成物は、即時放出型医薬システム及び制御放出型医薬システムの混合物、すなわち、上に定義される被覆された粒子と被覆されていない粒子との混合物を含むカプセルの形態である。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、下記のプロセスに従って作製され得る。
１）被覆されていない球状粒子を作製する工程（即時放出システムに対応する）；
２）被覆された球状粒子を得るために、工程１）に由来する球状粒子をコーティングする工程；及び
３）工程１）及び工程２）にそれぞれ由来する必要量の球状粒子をカプセルに充填する工程。
【０１００】
上述の第１の工程は、以下に説明されるように実施されてもよい。
球状粒子は、湿式造粒に続き、押し出し−球形化によって作製され得る。活性物質、並びに、添加剤（特に崩壊剤、フィラー／希釈剤、及び界面活性剤など）を、高剪断造粒機において共に混和させて、水などの造粒流体を添加する／噴霧することにより造粒して凝塊を形成させてもよい。濡れた塊を押し出し、球形化して球状粒子（ペレット）を産生しうる。
上述の第２の工程は、ｐＨ非依存性のコーティングについて以下に説明されるように実施されてもよい。
第１のコーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。第１のコーティング層は、特に１０％〜３０％重量の崩壊剤である膨潤層であることが好ましい。
第２のコーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。第２のコーティング層は、特に１０％〜３０％重量のエチルセルロースである疎水性層であることが好ましい。
【０１０１】
上述の第２の工程は、ｐＨ依存性コーティングについて以下に説明されるように実施されてもよい。
コーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。ｐＨ依存性コーティング層は、特に１０％〜２５％重量のオイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄであることが好ましい。
【０１０２】
本発明は、パーキンソン病の治療における使用のための、上に定義される医薬組成物にも関する。
【０１０３】
本発明の文脈において、本明細書で使用される「治療すること／治療する」又は「治療」の用語は、かかる用語が適用される障害若しくは状態、又はかかる障害若しくは状態の１つ又は複数の症状を緩和すること、その進行を阻害すること、又はそれを予防することを意味する。
【０１０４】
好ましい実施の形態によれば、本発明による医薬組成物は一日に１回又は２回投与される。
【実施例】
【０１０５】
実施例１：被覆されていないナフタゾンマイクロスフェア（ＩＲ）の作製
マイクロスフェアを以下の原料から作製する。
【０１０６】
【表１】
2019504116.tif 000003
【０１０７】
作製プロセスでは純水も使用し除去する。
【０１０８】
ナフタゾン、カラギーナン、微結晶性セルロース、及びソルビトールを、２３ｒｐｍで１５分間、ターブラミキサーでドライブレンドする。ラウリル硫酸ナトリウム１％と純水で造粒溶液を作製する。ラウリル硫酸ナトリウム１％の要求量は造粒容量に適合させる。ドライブレンドをＧｌａｔｔ造粒機に移し、造粒溶液を添加する。低剪断５０ｒｐｍの条件で造粒を実施する。
【０１０９】
得られた粒状製品をＣａｌｅｖａ押出成形機／球状化機で押し出し（ダイプレート穴１ｍｍ）、球状化する。球状で均質なマイクロスフェアを得るため、７分間に亘って、押出速度は５０ｒｐｍで行われ、球状化速度は１，８００ｒｐｍ〜２，３００ｒｐｍである。最終的に、マイクロスフェアは４０℃未満の温度にてトレイで乾燥させる。マイクロスフェアの残留水分は、好ましくは約１％〜２％重量／重量である。
【０１１０】
溶出試験
実施例１に記載される作製したマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
【０１１１】
【表２】
2019504116.tif 000004
【０１１２】
溶出分析法
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒１０００ｍＬを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を３７℃±０．５℃に平衡化する。
・４０ｍｇのナフタゾンの等価物に相当する量の非被覆マイクロスフェアを含むバスケットを溶出容器に導入し、７５ｒｐｍで撹拌する。
・各サンプリング時間において、各容器から溶液約２ｍＬを取り出し、濾過し、試料溶媒（水／アセトニトリル、１／１：体積／体積）で希釈する。
・希釈した試料をＨＰＬＣ／ＵＶ法で分析する。
【０１１３】
ＩＲマイクロスフェアの溶出試験の結果に関する図１に示されるように、非被覆ナフタゾンマイクロスフェアの溶出は非常に速く、３０分以内又は６０分以内に完了する。
【０１１４】
実施例２：ｐＨ非依存性コーティング層を有する制御放出ナフタゾンマイクロスフェア（ＣＲ）の作製
実施例１のマイクロスフェアから開始して、以下を含む第１層（膨潤層）を用いて第１のコーティングを行う。
【０１１５】
【表３】
2019504116.tif 000005
【０１１６】
ナフタゾンマイクロスフェア１００ｇを、ワースターを備えた流動床（Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ）に入れ、４１℃に予備加熱する。処理の間、コーティング条件を、製品温度（３８℃）、噴霧速度（２ｇ／分）、気流（２０ｍ３／時間）、及び噴霧圧（１ｂ）に維持する。
【０１１７】
その後、第２のコーティングを行う。第２の層（制御層）は、シュアリース（市販のエチルセルロース水性分散液）及び水を含む、ｐＨ非依存性層を有する。
【０１１８】
シュアリース２５％を純水で１５％まで希釈する。第１の層で被覆されたナフタゾンマイクロスフェア１００ｇを、ワースターを備えた流動床式（Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ）に入れ、４２℃に予備加熱する。第２の層の処理中、コーティング条件を、製品温度（４０℃）、噴霧速度（１．８ｇ／分）、気流（２４ｍ３／時間）、及び噴霧圧（１．２ｂａｒ）に維持する。コーティングの後、完全な膜が形成されるように、マイクロスフェアを６０℃で２時間熱硬化させる。
【０１１９】
溶出試験
実施例２に記載される被覆されたマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
【０１２０】
【表４】
2019504116.tif 000006
【０１２１】
溶出分析法
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒１０００ｍＬを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を３７℃±０．５℃に平衡化する。
・４０ｍｇのナフタゾンの等価物に相当する量の被覆マイクロスフェアを含むバスケットを溶出容器に導入し、７５ｒｐｍで撹拌する。
・各サンプリング時間において、各容器から溶液約２ｍＬを取り出し、濾過し、試料溶媒（水／アセトニトリル、１／１：体積／体積）で希釈する。
・希釈した試料をＨＰＬＣ／ＵＶ法で分析する。
【０１２２】
ＣＲマイクロスフェアの溶出試験の結果に関する図２で示されるように、制御層としての２２％シュアリースがある場合は遅延放出のラグタイムが４時間近くあるのに対し、１５％シュアリースは２時間まで放出ラグタイムを減少させる。使用するＬ−ＨＰＣコーティングが１６％の場合と１９％の場合では溶出曲線の勾配は同様である。
【０１２３】
実施例３：実施例１及び実施例２のマイクロスフェアの混合物
ＩＲマイクロスフェア（実施例１）、及びＣＲマイクロスフェア（実施例２）の混合物を作製する。
【０１２４】
前記混合物は、ＩＲマイクロスフェア及びＣＲマイクロスフェアが両方とも同じ量のナフタゾンを含むようにする。
【０１２５】
図３に示されるように、即時放出（ＩＲ）ナフタゾンマイクロスフェア５０％と制御放出（ＣＲ）で被覆されたナフタゾンマイクロスフェア５０％との混合物は、第１の迅速放出を示し、続く第２パルス放出の前に、シュアリース被覆レベルの違いに応じて２時間又は４時間のラグタイムを示す。
【０１２６】
この結果は、ＩＲナフタゾンマイクロスフェアとＣＲナフタゾンマイクロスフェアとの組み合わせにより、ナフタゾンの２パルス放出が可能となることを示す。
【０１２７】
実施例４：ｐＨ依存性（ｐＨ７超）コーティング層を有する制御放出ナフタゾンマイクロスフェア（ＣＲ）の作製
実施例１のマイクロスフェアから開始して、以下を含む層（ｐＨ依存性の層）を用いてコーティングを行う。
【０１２８】
【表５】
2019504116.tif 000007
【０１２９】
ナフタゾンマイクロスフェア１００ｇを、ワースターを備えた流動床（Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ）に入れて、３５℃に予備加熱する。処理の間、コーティング条件を、製品温度（３２℃）、噴霧速度（１．３ｇ／分）、気流（２７ｍ３／時間）、及び噴霧圧（１．５ｂ）に維持する。
【０１３０】
溶出試験
実施例４に記載される被覆されたマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
【０１３１】
【表６】
2019504116.tif 000008
【０１３２】
溶出分析法
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒２０００ｍＬを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を３７℃±０．５℃に平衡化する。
・５ｍｇのナフタゾンの等価物に相当する量の被覆マイクロスフェアを含むバスケットを、まずｐＨ６．８の溶出容器に導入し、７５ｒｐｍで撹拌する。１時間後、ｐＨ７．３のバッファー溶媒を含む溶出容器にバスケットを移す。
・各サンプリング時間において、各容器から約２ｍＬの溶液を取り出し、濾過し、試料溶媒（水／アセトニトリル、１／１：体積／体積）で希釈する。
・希釈した試料をＨＰＬＣ／ＵＶ法で分析する。
【０１３３】
ｐＨ依存性ＣＲマイクロスフェアの溶出試験の結果に関する図４に示されるように、ｐＨ６．８の溶媒中では溶出は起こらない。マイクロスフェアをｐＨ７．３の溶媒に移すと、ナフタゾンの溶出が急速に起こる。
【０１３４】
実施例５（比較例）：被覆層が１層であるナフタゾンマイクロスフェアの溶出試験
実施例２において説明されたシュアリースコーティング層一層のみを有するナフタゾンマイクロスフェアについても、溶出試験を行った。
【０１３５】
図５に示されるように、第１の膨潤層が無く、シュアリース層のみを有する、被覆ナフタゾンマイクロスフェアの溶出は、パルス放出を欠く、古典的な徐放であった。
【０１３６】
実施例６（比較例）：徐放性（ＳＲ）製剤との比較
Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製の脂質添加剤である、脂質ＳＲ剤のグリセロールジベヘネート（コンプリトール（登録商標）８８８ＡＴＯ）を種々の比率で一緒に用いて溶融混合法で作製された、異なる粒子径の顆粒が充填されたナフタゾンカプセルＳＲ剤の例を、以下に示す。
【０１３７】
・ＳＲカプセルの作製
−コンプリトール（登録商標）８８８ＡＴＯを１００℃に加熱する。
−溶融したコンプリトールにナフタゾンを（１／１又は１／２の異なる比率で）分散させる。
−乾燥トレイに分散物を注ぎ、放置して完全に再結晶化させる（１２時間超）。
−分散物を手作業で小片に壊す。
−ＥＲＷＥＫＡ  ＦＧＳ造粒機を使用して、選択したメッシュ（３００μｍ〜１，２００μｍ）の篩を通し、小片を顆粒へと調整する。
−所望の用量でカプセルに顆粒を充填する。
【０１３８】
・ＳＲカプセルの溶出試験
−ＵＳＰ装置Ｉ：１００ｒｐｍ（パドル装置）
−溶出溶媒：１，０００ｍＬの１．０％ラウリル硫酸ナトリウム溶液
−溶出浴温度：３７℃±０．５℃
−サンプリング時間（時間）：０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間
−アッセイに対するＵＶ波長：２７０ｎｍ
【０１３９】
図６に示されるように、ＳＲ顆粒が充填されたカプセルの溶出プロファイルは、十分持続し且つ５時間〜２４時間超まで調整可能であって、予測されたものと完全に一致していた。
【０１４０】
・ＳＲカプセルのＰＫイヌ
ｉｎ  ｖｉｖｏでコンプリトールを基とするＳＲナフタゾンカプセルの徐放を確認し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ相関（ＩＶＩＶＣ）を得るため、イヌを用いた薬物動態学研究を、ナフタゾンカプセル即時放出（ＩＲ）製剤との比較で実施した。
【０１４１】
即時放出製剤又は２つの異なる徐放性製剤について、単回経口投与後のナフタゾンに対する薬物動態学的（ＰＫ）プロファイル及び全身曝露を比較するため、ＰＫ研究をイヌで行った。試験した製剤は以下の通りであった：
−１番（Ｆ１）：即時放出製剤に対応する、硬ゼラチンカプセルに充填されたナフタゾン９０ｍｇ（約１０ｍｇ／ｋｇ）；
−２番（Ｆ２）：ナフタゾンとコンプリトールを１／２の比率で含み、且つ２７０ｍｇのナフタゾン当量である硬ゼラチンカプセル中のグリコリス（Ｇｌｙｃｏｌｙｓ）９０ｍｇを含む、８００μｍのサイズの徐放性粒子８１０ｍｇ（約３０ｍｇ／ｋｇ）；
−３番（Ｆ３）：ナフタゾンとコンプリトールを１／２の比率で含み、且つ２７０ｍｇのナフタゾン当量である硬ゼラチンカプセル中のグリコリス（Ｇｌｙｃｏｌｙｓ）９０ｍｇを含む、３００μｍのサイズの８１０ｍｇの徐放性粒子（約３０ｍｇ／ｋｇ）。
【０１４２】
各製剤を、４匹の絶食させたイヌに与えた。投薬後、２４時間後（Ｆ１）又は４８時間後（Ｆ２及びＦ３）まで血漿試料を収集した。ナフタゾンを、血漿試料中でＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で特定した。当該方法の定量限界は０．５ｎｇ／ｍＬであった。
【０１４３】
製剤間の直接比較を可能とするため、血漿濃度を、ナフタゾンＰＫがこの用量範囲においておよそ線形であると仮定して、１−ｍｇ／ｋｇの用量に正規化した。ナフタゾンの平均正規化血漿濃度対時間プロファイル及びＰＫパラメーターを図７に提示する。
【０１４４】
ＰＫプロファイルは、Ｆ２及びＦ３がイヌにおいてナフタゾン血漿レベルを持続させなかったことを明示している。ＳＲ製剤であるＦ２及びＦ３において与えられるナフタゾンの生物学的利用能は、ＩＲ製剤であるＦ１におけるよりも著しく低い（それぞれ、２．７分の１及び１．９分の１よりも低い）。さらに、最も遅いｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出速度（Ｆ２）を有するＳＲ製剤の与えるナフタゾンの生物学的利用能は、中間の溶解速度が製剤Ｆ３より低い傾向にある。
【図１】
2019504116.tif 000009
【図２】
2019504116.tif 000010
【図３】
2019504116.tif 000011
【図４】
2019504116.tif 000012
【図５】
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【図６】
2019504116.tif 000014
【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年8月20日(2018.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための医薬組成物であって、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの少なくとも１つの追加パルスが、前記経口投与の３時間後〜８時間後に放出される、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つのパルス放出に使用するための医薬組成物。
【請求項２】
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第１パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む少なくとも１つの即時放出型医薬システムと、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの第２パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む少なくとも１つの制御放出型医薬システムと、を含み、
前記第１パルスが経口投与の際に実質的に即時に放出され、
前記第２パルスが経口投与の３時間後〜８時間後に放出される、
２パルス放出型医薬組成物。
【請求項３】
前記即時放出型医薬システムが、少なくとも４０ｍｇのナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩を含み、前記制御放出型医薬システムが、少なくとも４０ｍｇのナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記即時放出型医薬システムが、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの固体粒子で構成される、請求項２又は請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記固体粒子が球状粒子であり、その粒子径が５００μｍ〜１，５００μｍである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、３０重量％〜８０重量％のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記球状粒子が、崩壊剤、フィラー、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含む、請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記球状粒子が、
クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの崩壊剤を含む、
請求項５〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、少なくとも０．０５重量％の少なくとも１つの界面活性剤を含むか、又は、
前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して少なくとも０．０５重量％の少なくとも１つの界面活性剤と、前記球状粒子の総重量に対して５重量％〜３５重量％の少なくとも１つの可塑剤とを含む、
請求項５〜請求項８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記球状粒子が、
前記球状粒子の総重量に対して、３０重量％〜８０重量％のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つと、
前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３５重量％の微結晶性セルロースと、
前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜４０重量％のカラギーナンと、
前記球状粒子の総重量に対して、５重量％〜３０重量％のソルビトールと、
前記球状粒子の総重量に対して、０．０５重量％〜０．２５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む、請求項５〜請求項９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記制御放出型医薬システムが、被覆された、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の１つの球状粒子で構成される、請求項２〜請求項１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記被覆された固体粒子が、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの膨潤剤を含む第１のコーティング層を含むか、又は、
前記被覆された固体粒子が、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの膨潤剤と、ヒプロメロース、ポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの結合剤、及び／又は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの可塑剤とを含む第１のコーティング層を含む、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記被覆された固体粒子が、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含むか、又は、
前記被覆された固体粒子が、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーと、少なくとも１つの可塑剤及び／又は少なくとも１つの固着防止剤若しくは滑剤とを含むコーティング層を１つ含む、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記被覆された固体粒子が疎水性コーティング剤を少なくとも１つ含む第２のコーティング層を含む、請求項１１又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記被覆された固体粒子が水溶性陰イオンポリマー剤を少なくとも１つ含むｐＨ依存性コーティング層を１つ含む、請求項１１又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
パーキンソン病の治療に使用するための、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１日当たり１回又は２回投与される、請求項１４又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにアクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸並びにアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含むことが好ましく、ここで、アクリル酸エチル又はメタクリル酸メチルは５０重量％、メタクリル酸は５０重量％の割合（オイドラギット（登録商標）Ｌ型、オイドラギット（登録商標）Ｌ  １００−５５型、アクリーズ（Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ）（登録商標）、又はオイドラギット（登録商標）Ｌ  １００型）である。腸液（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）又は人工腸液では、放出を、ｐＨ５．５〜ｐＨ７の範囲で選択されるｐＨで開始することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸２０重量％〜４０重量％、及びメタクリル酸メチル８０重量％〜６０重量％の割合で、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｓ型）を含むコーティング層を１つ含むことが好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、及びメタクリル酸からなる群より選択される少なくとも１つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を１つ含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
好適なメタクリル酸コポリマーは、１０重量％〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０重量％〜７０重量％のアクリル酸メチル、及び５重量％〜１５重量％のメタクリル酸に由来する構成単位からなるもの（オイドラギット（登録商標）ＦＳ型）である。オイドラギット（登録商標）ＦＳは、２５重量％のメタクリル酸メチル、６５重量％のアクリル酸メチル、及び１０重量％のメタクリル酸から重合されるコポリマーである。オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０重量％のオイドラギット（登録商標）ＦＳを含む分散物である。腸液又は人工腸液では、放出をｐＨ７．２で開始することができる。
【国際調査報告】
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2019504116.tif 000017