(57)【要約】  本開示は、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための治療レジメンを対象とする。これらの方法は、負荷用量レジメンおよび維持レジメン中、該患者に、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるオファツムマブを投与することを用いる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、
ａ）負荷用量レジメン中、それを必要とする患者にオファツムマブを投与すること、および
ｂ）その後、維持用量レジメン中、前記患者にオファツムマブを投与すること
を含む方法。
【請求項２】
オファツムマブが、負荷用量レジメンおよび維持用量レジメン中、皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１８ｍｇ〜約２２ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１８ｍｇ〜約２２ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ａ）負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの間であり、
ｂ）その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１８ｍｇ〜約２２ｍｇの間であり、
ｂ）その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約１８ｍｇ〜約２２ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約２０ｍｇであり、
ｂ）その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇを投与することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与し、
ｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇを投与することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与し、
ｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
投与レジメンおよび維持レジメン中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でオファツムマブを含有する製剤を充填した自己注射器を用いて、オファツムマブ２０ｍｇを投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
投与レジメンおよび維持レジメン中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でオファツムマブを含有する製剤を満たした充填済みシリンジを用いて、オファツムマブ２０ｍｇを投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるオファツムマブの投与レジメンを対象とする。該投与レジメンでは、これまでに他の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を用いたものよりも低用量を用い、これによってオファツムマブの皮下投与が可能となる。該投与レジメンは、負荷用量レジメンと、続く維持用量レジメンも用いる。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症、脱髄、および軸索／ニューロン破壊を特徴とし、最終的に重度の障害を招く中枢神経系の慢性の免疫介在性疾患である。
【０００３】
標準的治療の第一選択療法には、僅かな有効性、良好な安全性プロファイル、および公知の忍容性の問題を有する注射用化合物（インターフェロン−βおよびグラチラマー酢酸塩）が含まれる。ＭＳを治療するためのより有効な薬物は、ナタリズマブおよびフィンゴリモドである。ナタリズマブは、リンパ球上のα−４インテグリンに対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ＲＭＳ患者における有効性が認められている（Polman et al. (2006); Rudick et al. (2006)）。しかし、ナタリズマブは、致命的な日和見感染（すなわち、進行性多巣性白質脳症またはＰＭＬ）のリスクがあるため、主に第二選択療法としての使用に限定されている。フィンゴリモドは、経口用Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターであり、再発性ＭＳにも有効性が認められており、第一選択療法（例えば、ＵＳ）または第二選択療法（例えば、ＥＵ）のいずれかとして承認されている。フィンゴリモドは、プラセボおよび現行の第一選択療法の１つである、インターフェロンβ−１ａのＩＭのいずれと比較しても、有効性が認められている（Kappos et al. (2010); Cohen et al. (2010)）。フィンゴリモドは、Ｓ１Ｐが関連する公知の安全性リスク（例えば、治療開始時に初回投与モニタリングを必要とする徐脈性不整脈）、黄斑浮腫、高血圧、および肝臓のトランスアミナーゼ増加と関連する。
【０００４】
第一選択療法が僅かな有効性のみを有するものの、ＭＳを治療するための高度に有効な薬物は、関連リスクを有することから考えて、第一選択療法と同程度またはそれを上回る安全性プロファイルを伴う、高い有効性をもたらす医薬品および付随する投与レジメンを同定する必要性が依然として残る。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、抗ＣＤ２０抗体であるオファツムマブまたはその抗原結合断片によって、その罹患患者における多発性硬化症（ＭＳ）を治療、抑制、または予防する方法であって、オファツムマブまたはその抗体断片の少なくとも１回の皮下用量を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本明細書中に開示されているＭＳを治療する方法は、ａ）負荷用量レジメンであって、最初の維持用量を投与する前に、少なくとも１回の負荷用量のオファツムマブを患者に投与することを含む負荷用量レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与すること；およびｂ）その後、維持レジメンであって、４週目およびその後４週間毎に、約３ｍｇ〜約６０ｍｇのオファツムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与することを含む維持レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含む。
【０００７】
本明細書中に開示されているＭＳを治療する方法は、ａ）負荷用量レジメンであって、最初の維持用量を投与する前に、少なくとも１回の負荷用量のオファツムマブを患者に投与することを含む負荷用量レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与すること；およびｂ）その後、維持レジメンであって、４週目およびその後４週間毎に、約３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇのオファツムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与することを含む維持レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含む。
【０００８】
本明細書中に開示されているＭＳを治療する方法は、ａ）負荷用量レジメンであって、最初の維持用量を投与する前に、少なくとも３回の負荷用量のオファツムマブを患者に投与することを含む負荷用量レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与すること；およびｂ）その後、維持レジメンであって、４週目およびその後４週間毎に、約３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇのオファツムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与することを含む維持レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含む。
【０００９】
本明細書中に開示されているＭＳを治療する方法は、
ａ）負荷用量レジメンであって、最初の維持用量を投与する前の０日目、７日目、および１４日目に、３〜６０ｍｇ、または約３ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約６０ｍｇのオファツムマブを患者に投与することを含む負荷用量レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与すること（好ましくは、該負荷用量は２０ｍｇのオファツムマブである）；および
ｂ）その後、維持レジメンであって、４週目およびその後４週間毎に、約３ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約６０ｍｇのオファツムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与することを含む維持レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、前記患者に投与すること（好ましくは、該維持用量は２０ｍｇのオファツムマブである）を含む。
【００１０】
本明細書中に開示されているＭＳを治療する方法は、ａ）負荷用量レジメンであって、最初の維持用量を投与する前の０日目、７日目、および１４日目に、２０ｍｇのオファツムマブを患者に投与することを含む負荷用量レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与すること；およびｂ）その後、維持レジメンであって、４週目およびその後４週間毎に、約２０ｍｇのオファツムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与することを含む維持レジメン中、オファツムマブまたはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ベースラインにおけるＧｄＥ病変の数別に、２４週目における新規ＧｄＥ病変の平均累積体積および４〜２０週間にわたる分類された平均ＣＤ１９  Ｂ細胞数を示す図である。
【図２】図２は、ベースラインに対する百分率として表記されたＣＤ１９  Ｂ細胞の平均数を示す図である（半対数スケール）（ＩＴＴ集団）。
【図３】図３は、負荷用量レジメンに対するＣＤ１９細胞の枯渇を予測するモデリング試験の結果を示す図である。
【図４】図４は、維持用量に対するＣＤ１９細胞の枯渇を予測するモデリング試験の結果を示す図である。
【図５】図５は、治療群別に、新規ＧｄＥ病変の数の経時変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症、脱髄、および軸索／ニューロン破壊を特徴とし、最終的に重度の障害を招く中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性の免疫介在性疾患である。
【００１３】
ＭＳにおける免疫介在性の損傷は、単にＴ細胞のみに関わるものではないという証拠が蓄積されつつある。具体的には、ＭＳにおいて、免疫介在性の組織病理に対する寄与におけるＢ細胞の初期の役割が明らかとなっている（Archelos et al. 2000; Frohman et al. 2006; McFarland 2008）。Ｂ細胞は、免疫応答の調節における不可欠な機能を有し、ＣＤ４＋Ｔ細胞活性化のための細胞アジュバントとして働く自己抗原提示によって（Bouaziz et al. 2007）、またＴ細胞の機能および自己抗体の産生に加えて、サイトカイン産生を介した炎症を調節することによって（Lund 2008）、疾患の病因に寄与すると考えられる。Ｂ細胞は、ＭＳ患者の慢性脱髄巣（chronic plaques）、脱髄領域、および脳脊髄液中に存在する（Klaus et al. 2013）。
【００１４】
リツキシマブ（Hauser et al. 2008）およびオクレリズマブ（Kappos et al. 2011）の第２相試験から得られた臨床的証拠から、これらの薬剤がＢ細胞を枯渇させることによって、再発性ＭＳ患者に対するＭＲＩで測定された炎症活動が著しく縮小することが示された。近年、オクレリズマブの有効性が、ＲＭＳ患者を対象とした２つの第３相試験で確認された（Hauser et al. 2015; Hauser et al., 2017）。これらの試験から、２年間にわたり、オクレリズマブが、インターフェロンβ１ａに対して、有意に再発率を低下させ、ＭＲＩ上の疾患活動を縮小させ、また障害が悪化するまでの期間を延長させたことが示された。
【００１５】
ＭＳを治療するためにリツキシマブおよびオクレリズマブのような抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を用いることに関連した問題があると思われる。第１に、リツキシマブはキメラ抗体であり、キメラ抗体は、そのヒト化対応物（オクレリズマブ）および完全ヒト対応物（オファツムマブ）よりも免疫原性が高い。さらに、リツキシマブおよびオクレリズマブを用いるような、高用量レジメンは、多くの区画におけるＢ細胞の完全な枯渇を招く。同様に、このことによって、より正確で可逆的なＢ細胞の枯渇をもたらす抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の用量を用いたレジメンで生じるよりも、感染症の発生率が上昇し、またＢ細胞の作用を効果的に管理する能力が同時に失われる可能性がある。さらに、高用量のリツキシマブおよびオクレリズマブは、点滴静注として投与されるため、診療所で医療従事者によって投与される必要があり、これは、輸注反応の高い発生率を招く可能性がある（Hauser et al. 2008; Hauser et al., 2015）。ＭＳを治療するために「癌のような」高用量Ｂ細胞枯渇レジメンを用いることの不都合な面を踏まえると、同等またはより高い有効性を有する抗ＣＤ２０モノクローナル抗体によってＭＳを治療するための、より便利でより安全なレジメンを発見することは、有益であると予想される。
【００１６】
したがって、同様の作用機序を有し、高い有効性、許容し得る安全性プロファイル、および自己投与の利便性を有する、Ｂ細胞の病的状態（pathology）を標的とする進歩した治療の必要性は、いまだ満たされていない。
【００１７】
オファツムマブは、慢性リンパ性白血病患者の治療に対して承認されたヒト抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））。Ｂ細胞に対するオファツムマブの作用は、リツキシマブおよびオクレリズマブと同様である。オファツムマブは、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるリツキシマブが認識する抗原決定基のＮ近位、ＣＤ２０＋分子の２つの細胞外ドメイン上の細胞膜近くに位置する特有の抗原決定基を認識する。オファツムマブがＣＤ２０に結合することによって、（リツキシマブとは異なり）アポトーシスによるものではなく、主に、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介して、Ｂ細胞の溶解が誘導される。臨床試験で観察されたオファツムマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率が極めて低いことによって確認されるとおり（複数の腫瘍試験において患者の１％未満、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）ＵＳ処方情報、２０１６年）、完全ヒト抗体（Ａｂ）として、オファツムマブは、免疫原性である可能性が低いと予測される。
【００１８】
オファツムマブは、キメラ抗ＣＤ２０  ＭＡｂであるリツキシマブ（ＲＴＸ）とは異なる、ＣＤ２０分子上の新規の抗原決定基を標的とする。ＲＴＸ試験では、静脈内（ＩＶ）高用量（用量１０００ｍｇを１４日間隔で２回）が用いられ、これは極めて急速なＢ細胞の溶解を招き、ＩＶ副腎皮質ステロイド剤（ＣＳ）の前投与の使用にもかかわらず、輸注反応を生じる結果となった。オファツムマブに関する最初の試験は、関節リウマチ（ＲＡ）に対するオファツムマブの低用量皮下（ＳＣ）製剤の使用を検討するための第１／第２相試験であって、ＣＳを投与することなく、該ＲＴＸ試験でみられたよりも制御されたＢ細胞の枯渇をもたらす可能性のある試験であった。主要目的は、メトトレキサート（ＭＴＸ）が基礎投与されている関節リウマチ（ＲＡ）患者における、オファツムマブの単回ＳＣ用量の安全性および忍容性を検討することであった。副次目的は、標的の末梢Ｂ細胞の枯渇を達成するための最低用量、薬力学的用量反応曲線、およびＢ細胞充足のプロファイルを検討することを含む。安定した用量のＭＴＸ投与中のＲＡ患者を対象とした本試験では、３０、６０、または１００ｍｇのオファツムマブＳＣ用量によって、末梢Ｂ細胞が完全に枯渇し、その状態が持続する結果となった。６０ｍｇまでの単回用量は、忍容性があり、ＣＳ前投与を追加することなく、Ｂ細胞の枯渇を達成する方法を提供すると思われる。本試験によって、末梢Ｂ細胞の枯渇の持続期間は、抗ＣＤ２０抗体であるオファツムマブ（オファツムマブ）の用量に伴って延長することが立証された。
【００１９】
オファツムマブは、ＭＳ患者を対象とした試験も行われている。オファツムマブは、ＲＲＭＳ患者を対象とした２つの第２相試験で評価されている（ＯＭＳ１１５１０２およびＯＭＳ１１２８３１／ＭＩＲＲＯＲ試験）。ＯＭＳ１１５１０２試験は、４８週間（２４週間クロスオーバー）、二重盲検、プラセボ対照試験であり、ＲＲＭＳ患者３８名にｉｖ投与したオファツムマブの作用を評価するものであった（Soerensen et al. 2014）。該試験は、各コホートにおいて、２：１の割合でオファツムマブまたはプラセボに無作為に割り付けられた患者１２名からなる３つの用量コホート（１００ｍｇ、３００ｍｇ、７００ｍｇ）からなった。２４週間後、オファツムマブ投与中の患者をプラセボに切り替え、プラセボ投与中の患者を、該患者のコホートにおける用量のオファツムマブに切り替え、２４週間試験を継続した（２４〜４８週目）。該試験は、両治療期間で評価された各用量レベルでオファツムマブをｉｖ投与することによって、循環Ｂ細胞数が激減し、ＭＲＩ上の病変活動が抑制される（病変活動がプラセボに対して９６％まで縮小）結果となったことを示した（Teeling et al. (2004), Blood 104(6):1793-800）。
【００２０】
ＯＭＳ１１２８３１／ＭＩＲＲＯＲは、第２ｂ相、４８週間試験（２４週間二重盲検治療フェーズ、その後２４週間追跡フェーズ）であり、再燃寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に対する広範囲の反復用量における皮下用オファツムマブの有効性および安全性を検討するものであった（Bar-Or, 2016）。ＭＩＲＲＯＲ（ＭＲＩ  ｓｔｕｄｙ  Ｉｎ  ＲＲＭＳ：オファツムマブレジメンの評価）と呼ばれる本試験において、患者に、オファツムマブ３ｍｇ、３０ｍｇ、もしくは６０ｍｇを１２週間毎（ｑ１２ｗ）、またはオファツムマブ６０ｍｇを４週間毎（ｑ４ｗ）に投与した。高用量のオファツムマブ（３０ｍｇおよび６０ｍｇ）に対する忍容性が、初回用量、低用量、調整用量のオファツムマブ投与によって改善され得るかどうかを評価するため（理論的にはＢ細胞の溶解が緩徐となり、またサイトカイン放出反応を低下させる可能性がある）、３０ｍｇをｑ１２ｗ、６０ｍｇをｑ１２ｗ、および６０ｍｇをｑ４ｗの用量群の患者を無作為に割り付け（１：１）、０週目にプラセボまたは調整用量のオファツムマブ３ｍｇのいずれかを投与した。
【００２１】
主要評価項目は、０〜１２週目の期間における、脳磁気共鳴画像（ＭＲＩ）上の新規ガドリニウム増強病変の累積数であった。他の評価項目には、
（ｉ）他の時点における新規Ｇｄ増強病変の累積数；
（ｉｉ）１２週目および２４週目のａ）新規Ｇｄ増強病変、ｂ）新規／新たに拡大したＴ２病変、およびｃ）Ｔ１低強度病変の総体積；
（ｉｉｉ）再発のない患者の割合；
（ｉｖ）総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）のスコア；
（ｖ）多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）およびその構成要素のスコア；
（ｖｉ）改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）；ならびに
（ｖｉｉ）オファツムマブの初回調整用量の使用についての評価
が含まれた。
【００２２】
オファツムマブの累積用量が３０ｍｇ以上での事後分析において、オファツムマブは、新規ガドリニウム増強病変の平均累積数を、０〜１２週目の期間ではプラセボに対して６５％（ｐ＜０．００１）、４〜１２週目の期間ではプラセボに対して９０％以上（ｐ＜０．００１）減少させた。オファツムマブは、０〜１２週目の期間における新規／新たに拡大したＴ２病変の累積を、プラセボに対して減少させ（６０〜７２％、ｐ≦０．００２）、またＣＤ１９  Ｂ細胞を用量依存的に枯渇させた。０〜１２週目の期間に、プラセボを投与されている患者の９／６７（１３％）に対して、オファツムマブを投与されている患者の１７／１６４（１０％）が再発した。明らかに、３ｍｇの調整用量を投与することに利点はなかった。包括的に、これらの結果から、オファツムマブＳＣは、ＭＳ患者を対象とした過去の試験よりも著しく低い用量で、脳ＭＲＩ上の新規病変の出現を抑制し得ることが示される。該結果は、速やかで、用量および投与頻度に依存的なＢ細胞数の減少も実証したが、この作用は３ｍｇ  ｑ１２レジメンではあまり顕著ではなかった。月１度の投与では、投与間の期間にＢ細胞充足の兆候はみられなかった。３０ｍｇおよび６０ｍｇを１２週間毎のいずれにおいても、再投与前の血液区画におけるＢ細胞抑制が、およそ９５％であった。投与が中止されると、すべての治療群において、高用量ｉ．ｖ．抗ＣＤ２０抗体と比較して、６０週間にわたる追跡期間に比較的速やかなＢ細胞の再増殖が示された。治療群別のＣＤ１９＋Ｂ細胞の阻害を図１に示す。月１度の投与では、投与間の期間にＢ細胞充足の兆候はみられなかったものの、３０および６０ｍｇを１２週間毎のいずれにおいても、再投与前のＢ細胞抑制が、およそ７５％であった。半対数スケールにおいて、投与が中止されると、パラレルの増殖曲線（図１）で証明されるとおり、すべての治療群において、Ｂ細胞の再増殖率は同程度であった。オファツムマブによる新規Ｇｄ増強およびＴ２病変の持続的な抑制は、末梢Ｂ細胞の最大枯渇をもたらす用量の他の抗ＣＤ２０  ｍＡｂによって実証された作用と一致する（von Budingen et al. 2012; Bleeker et al. 2008）。
【００２３】
包括的に、オファツムマブは、ＲＲＭＳ患者に対して安全であり、良好な忍容性を示した。オファツムマブの安全性プロファイルは過去のデータと一致した；新規のシグナルは報告されなかった。
【００２４】
ｓ．ｃ．オファツムマブを用いたＯＭＳ１１２８３１／ＭＩＲＲＯＲ試験において、オファツムマブ用量群全体で最も一般的に報告されたＡＥは、注射関連反応であった（オファツムマブ群５２％、プラセボ群１５％）。注射関連反応は、主に初回用量後に生じ、次の投与時には軽減し、その大半は重症度が軽度／中等度（事象の９７％）であった。尿路および気道の感染を含む、感染に関連するＡＥの全体的な発生率に治療群間の著しい差異はなかった。重篤な有害事象（ＳＡＥ）の報告はほとんどなかった。これらは、主に全身的な注射関連反応であり（患者３名）、すべて１日目に６０ｍｇのオファツムマブ用量群で発生した。該試験期間に、日和見感染の症例報告はなかった。
【００２５】
「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」に加えて「からなる」も包含し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、Ｘのみからなるか、または何か別の物を含むこともあり、例えば、Ｘ＋Ｙである。
【００２６】
数値ｘに関して「約」という用語は、文脈に別段の指示がない限り、＋／−１０％を意味する。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「免疫グロブリン」という用語は、２対のポリペプチド鎖、すなわち１対の低分子量の軽（Ｌ）鎖および１対の重（Ｈ）鎖からなり、４つの鎖すべての間の連結がジスルフィド結合である、構造上関連する糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例として、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照されたい。簡潔に述べると、各重鎖は、通常、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域、すなわちＣＨは、通常、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、通常、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域、すなわちＣＬは、通常、１つのドメインを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在し、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる、超可変性の領域（または配列が超可変および／もしくは構造的に定義されたループの形態であることのある超可変領域）にさらに細分され得る。ＶＨおよびＶＬそれぞれは、通常、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列されている（さらにChothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)を参照）。通常、この領域のアミノ酸残基の番号付けは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)に記載されている方法によって行われる（本明細書において、ＫａｂａｔにおけるまたはＫａｂａｔによる可変ドメイン残基の番号付けのような語句は、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに対するこの番号付け方式を指す）。この番号付け方式を用いて、１つのペプチドの実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮またはそれへの挿入に対応して、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有してもよい。例えば、重鎖可変ドメインは、ＶＨ  ＣＤＲ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（例として、Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）および重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された複数の残基（例として、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含んでもよい。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所定の抗体について、該抗体の配列の相同領域で、「標準」のＫａｂａｔにより番号付けされた配列とアラインメントすることによって決定され得る。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「抗体」という用語は、典型的な生理的条件下で、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、約２４時間以上、約４８時間以上、約３、４、５、６、７日間もしくはそれ以上など、または他のいずれか妥当な機能的に定義された期間のような（抗原に結合する抗体に関連する生理的反応を誘導、促進、増強、および／もしくはモジュレートするために十分な時間、ならびに／または抗体がＦｃ介在性エフェクター活性を回復させるために十分な時間のような）有意な期間、抗原に特異的に結合する能力を持つ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体を指す。本明細書で用いる場合、抗体の「抗原結合部分」という用語は、特異的に抗原（例えば、ＣＤ２０）に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例には、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂフラグメント；ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ）２断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., 1989 Nature 341:544-546）；ならびに単離されたＣＤＲが含まれる。
【００２９】
免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（エフェクター細胞など）および補体活性化の古典的経路における第一成分であるＣ１ｑのような補体系の成分を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【００３０】
上記のように、本明細書で用いる場合、「抗体」という用語は、特に明記しない、または文脈によって明確に否定されない限り、特異的に抗原に結合する能力を保持した、酵素的切断、ペプチド合成、および組換え技術のような、任意の公知の技術によって得られる抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、完全長（完全な）抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。「抗体」という用語の範囲内に包含される抗原結合断片の例には、以下に限定されないが、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ）２およびＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインから実質的になるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインから実質的になるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインから実質的になり、ドメイン抗体（Holt et al. (November 2003) Trends Biotechnol. 21(11):484-90）とも呼ばれるｄＡｂ断片（Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)）；（ｖｉ）ラクダ科動物抗体またはナノボディ（Revets et al. (January 2005) Expert Opin Biol Ther. 5(1):111-24）、（ｖｉｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３のような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、（ｖｉｉｉ）国際公開第２００７／０５９７８２号で開示されている一価の抗体であるＵｎｉＢｏｄｙ（商標）、（ｉｘ）単鎖抗体または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例として、Bird et al., Science 242, 423-426 (1988)およびHuston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988)を参照）、（ｘ）単一特異性または二重特異性であり得るダイアボディ（ｓｃＦｖ二量体）（ダイアボディの詳細のため、例として、PNAS USA 90(14), 6444-6448 (1993)、欧州特許出願公開第４０４０９７号、または国際公開第９３／１１１６１号を参照）、トリアボディ、またはテトラボディが含まれる。このような断片は、一般に抗体の定義の範囲内に含まれるが、それらは、まとめてかつそれぞれ独立して、異なる生物学的性質および有用性を示す、本発明の独自の特徴である。本発明の文脈におけるこれらのおよび他の有用な抗体断片は、本明細書でさらに検討される。
【００３１】
抗体という用語が、一般にモノクローナル抗体に加えてポリクローナル抗体を含むことは理解されるべきである。該抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ、マウスなどの抗体であり得る。生成すると、抗体は任意のアイソタイプを有することできる。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基を含んでもよい（例として、ｉｎ  ｖｉｔｒｏランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞突然変異によって導入された変異）。しかし、本明細書で用いる場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことは意図されていない。
【００３３】
本明細書で用いる場合、ヒト抗体は、該抗体が、ヒト免疫グロブリン配列を用いた方式から、例として、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有する遺伝子導入マウスを免疫することによって、またはヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーをスクリーニングすることによって得られる場合、特定の生殖系列配列「に由来する」。またこの選択されるヒト抗体は、該生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされたアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％など、例として、少なくとも９６％、少なくとも９７％など、例として、少なくとも９８％、または少なくとも９９％などのアミノ酸配列が同一である。通常、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト抗体は、該生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされたアミノ酸配列との、アミノ酸の違いが１０個以下、５個以下など、例として、アミノ酸の違いが４、３，２、または１個以下であることを示すと予想される。ＶＨ抗体配列に関して、該ＶＨ  ＣＤＲ３ドメインは、このような比較に含まれない。
【００３４】
「キメラ抗体」という用語は、１つの抗体からの１つまたは複数の領域および１つまたは複数の他の抗体からの１つまたは複数の領域を含有する抗体を指す。「キメラ抗体」という用語は、一価、二価、または多価の抗体を含む。一価キメラ抗体は、ジスルフィド架橋を介してキメラＬ鎖と結合したキメラＨ鎖によって形成される二量体（ＨＬ）である。二価キメラ抗体は、少なくとも１つのジスルフィド架橋を介して結合した２つのＨＬ二量体によって形成される四量体（Ｈ２Ｌ２）である。多価キメラ抗体は、例えば、２＋結合部位（例として、ＩｇＭ  Ｈ鎖またはμ鎖から）を有する１つの分子に組み立てるＣＨ領域を使用することによって製造してもよい。通常、キメラ抗体は、その重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、該鎖の残りの部分が、別の種に由来する、または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である抗体、さらに、望ましい生物学的活性を示す限りにおいて、このような抗体の断片も指す（例として、米国特許第４，８１６，５６７号を参照；さらにMorrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984)を参照）。キメラ抗体は、当該分野で公知の組換え工程によって製造される（例として、Cabilly et al., PNAS USA 81, 3273-3277 (1984)、Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984)、Boulianne et al., Nature 312, 643-646 (1984)、欧州特許出願公開第１２５０２３号、Neuberger et al., Nature 314, 268-270 (1985)、欧州特許出願公開第１７１４９６号、欧州特許出願公開第１７３４９４号、国際公開第８６／０１５３３号、欧州特許出願公開第１８４１８７号、Sahagan et al., J. Immunol. 137, 1066-1074 (1986)、国際公開第８７／０２６７１号、Liu et al., PNAS USA 84, 3439-3443 (1987)、Sun et al., PNAS USA 84, 214-218 (1987)、Better et al., Science 240, 1041-1043 (1988)、およびHarlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)を参照）。
【００３５】
「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト抗体に由来する最小限の配列を含有するヒト抗体を指す。通常、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、該レシピエントの超可変領域からの残基は、望ましい特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、またはヒト以外の霊長類のような非ヒト種の超可変領域からの残基（ドナー抗体）によって置き換えられているヒト免疫グロブリンである。
【００３６】
さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体にはない残基を含んでいてもよい。これらの改変は、抗体の性能をさらに改良するために行われる。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むと考えられ、該可変ドメインの超可変ループのすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、該可変ドメインのＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体は、任意選択で、少なくともヒト免疫グロブリン定常領域の一部を含む場合もある。さらなる詳細については、Jones et al., Nature 321, 522-525 (1986)、Riechmann et al., Nature 332, 323-329 (1988)、およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2, 593-596 (1992)を参照されたい。
【００３７】
「ＣＤ１９」という用語は、ヒトでは、ＣＤ１９遺伝子によってコードされ、白血球の１種であるＢ細胞の表面上にみられるタンパク質である、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９（ＣＤ１９＝分化抗原群１９）を指す。「Ｂ細胞」という用語は、白血球の１種を指す。Ｂ細胞はＢリンパ球としても公知である。これは、抗体を分泌することによって適応免疫系の体液性免疫成分中で機能する。さらに、Ｂ細胞は抗原を提示し（これは、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）としても分類される）、サイトカインを分泌する。本明細書で用いる場合、「ＣＤ１９細胞」および「Ｂ細胞」は、同種の細胞を指す。
【００３８】
「患者」という用語は、ヒト患者を指す。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一の分子組成物の抗体分子の製剤を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定の抗原決定基に対する単一の結合特異性および親和性を示す。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、単一の結合特異性を示し、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体は、ハイブリドーマによって生成されてもよく、これには、遺伝子導入マウスのような遺伝子導入または染色体導入非ヒト動物から得られ、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有し、不死化細胞に融合されたＢ細胞が含まれる。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「組換えヒト抗体」という用語は、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子を遺伝子導入もしくは染色体導入された動物（マウスなど）またはその動物から調製されたハイブリドーマから単離される抗体（本明細書の別の場所にさらに記載されている）、（ｂ）該抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、トランスフェクトーマなどから単離される抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段によって、調製、発現、創造、または単離される抗体のような、組換え手段によって、調製、発現、創造、または単離されるすべてのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体をｉｎ  ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列を遺伝子導入された動物を用いる場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に用いてもよく、したがって、該組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来する、かつ関連するものの、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に本来存在しないと予想される配列である。
【００４１】
ＣＤ２０分子（ヒトＢリンパ球制限分化抗原またはＢｐ３５とも呼ばれる）は、分子量がおよそ３５ｋＤであり、プレＢおよび成熟Ｂリンパ球上に位置する疎水性膜貫通タンパク質である（Valentine et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287；およびEinfield et al. (1988) EMBO J. 7(3):711-717）。ＣＤ２０は、末梢血またはリンパ器官からの９０％を超えるＢ細胞の表面上に認められ、また初期のプレＢ細胞発達の間に発現され、形質細胞分化まで残存する。ＣＤ２０は、正常Ｂ細胞と悪性Ｂ細胞のいずれにも存在する。具体的には、ＣＤ２０は、９０％を超えるＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）上に発現されるが（Anderson et al. (1984) Blood 63(6):1424-1433）、造血幹細胞、プロＢ細胞、正常形質細胞、または他の正常組織では認められない（Tedder et al. (1985) J. Immunol. 135(2):973-979）。
【００４２】
ＣＤ２０タンパク質のカルボキシル末端領域の８５個のアミノ酸は、細胞質内に位置する。この領域の長さは、それぞれ、３、３、２８、１５、および１６個のアミノ酸である比較的短い細胞質内領域を有するＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの重鎖、または組織適合抗原クラスＩＩαもしくはβ鎖のような、他のＢ細胞特異的表面構造の長さとは対照的である（Komaromy et al. (1983) NAR 11:6775-6785）。カルボキシル末端の最後の６１個のアミノ酸のうち、２個のみが塩基性残基であるのに対し、２１個は酸性残基であり、これは、この領域が強力な正味の負電荷を有することを示唆する。ＧｅｎＢａｎｋ登録番号はＮＰ_６９０６０５である。
【００４３】
本発明の抗ＣＤ２０抗体であるオファツムマブは、経口、経鼻、吸入、気管支内、肺胞内、局所（頬側、経皮、および舌下を含む）、直腸、膣内、および／または非経口経路のような、任意の適当な経路を介して投与されてもよい。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、通常、注射によって皮下（ｓ．ｃ．）投与される。一実施形態では、自己注射器を用いて、オファツムマブを含む医薬組成物をＳＣ投与することが可能である。本発明に従った使用に適当な自己注射器の非限定的な例はＳｅｎｓｏｒｅａｄｙ（登録商標）ペンである。
【００４４】
本明細書で用いる場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、および胸骨内の注射および注入を含む。
【００４５】
本発明の一実施形態では、オファツムマブ組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として、所定の手順に従って製剤化される。通常、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。適当ならば、該組成物は、可溶化剤および該注射部位の疼痛を緩和するためのリグノカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。一般に、該処方成分は、例えば、凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、活性薬剤の含量を表示したアンプルまたは小袋のような密閉容器内の単位投与剤形で、個別に、または共に混合して供給されてもよい。
【００４６】
該組成物が、注入によって投与されるものである場合、これを滅菌した医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注入瓶で投薬することができる。
【００４７】
該組成物が、注射によって投与される場合、該処方成分を投与前に混合するため、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【００４８】
一実施形態では、オファツムマブの製剤は、国際公開第２００９／００９４０７号で開示された製剤に従って、製剤化することができる。
【００４９】
一実施形態では、オファツムマブは、抗体製剤であって、その中に、オファツムマブが約２０〜３００ｍｇ／ｍＬ、５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、１００〜３００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、２００〜３００ｍｇ／ｍＬ、または２５０〜３００ｍｇ／ｍＬの量で、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬで存在する抗体製剤に製剤化される。
【００５０】
一実施形態では、オファツムマブは、抗体製剤であって、１０〜１００ｍＭ酢酸ナトリウム、２５〜１００ｍＭ塩化ナトリウム、０．５〜５％アルギニン遊離塩基、０．０２〜０．２ｍＭＥＤＴＡ、０．０１〜０．２％ポリソルベート８０を含み、ｐＨ５．０〜７．０に調整した該製剤に製剤化される。好ましくは、オファツムマブ製剤は、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５１ｍＭ塩化ナトリウム、１％アルギニン遊離塩基、０．０５ｍＭＥＤＴＡ、０．０２％ポリソルベート８０を含み、ｐＨ５．５に調整される。
【００５１】
一実施形態では、オファツムマブ製剤は充填済みシリンジで提供される。
【００５２】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、ａ）負荷用量レジメン中、それを必要とする患者にオファツムマブを投与すること；およびｂ）その後、維持レジメン中、該患者にオファツムマブを投与することを含む方法が提供される。
【００５３】
一実施形態では、多発性硬化症の症状の進行を軽減または遅延させる方法であって、ａ）負荷用量レジメン中、それを必要とする患者にオファツムマブを投与すること；およびｂ）その後、維持レジメン中、該患者にオファツムマブを投与することを含む方法が提供される。
【００５４】
一実施形態では、多発性硬化症の進行を減速させる方法であって、ａ）負荷用量レジメン中、それを必要とする患者にオファツムマブを投与すること；およびｂ）その後、維持レジメン中、該患者にオファツムマブを投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
一実施形態では、負荷用量は、オファツムマブ約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの間、好ましくは、オファツムマブ約１８ｍｇ〜約２２ｍｇの間、最も好ましくは、オファツムマブ約２０ｍｇである。一実施形態では、維持用量は、オファツムマブ約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの間、好ましくは、オファツムマブ約１８ｍｇ〜約２２ｍｇの間、また好ましくは、オファツムマブ約２０ｍｇである。一実施形態では、負荷用量および維持用量のいずれにも、オファツムマブ約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの間、好ましくは、オファツムマブ約１８ｍｇ〜約２２ｍｇの間、最も好ましくは、オファツムマブ約２０ｍｇである。
【００５６】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、以下のレジメンを含む方法が提供される：ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する；およびｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する。
【００５７】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）の症状の進行を軽減または遅延させる方法であって、以下のレジメンを含む方法が提供される：ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する；およびｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する。
【００５８】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）の進行を減速させる方法であって、以下のレジメンを含む方法が提供される：ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する；およびｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する。
【００５９】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、ａ）負荷用量レジメン中、それを必要とする患者にオファツムマブを投与すること；およびｂ）その後、維持レジメン中、該患者にオファツムマブを投与することを含む方法における使用のためのオファツムマブが提供される。
【００６０】
一実施形態は、多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する；およびｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇをｓ．ｃ．注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与することを含む方法における使用のためのオファツムマブが提供される。
【００６１】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、ａ）負荷用量レジメン中、それを必要とする患者にオファツムマブを投与すること；およびｂ）その後、維持レジメン中、該患者にオファツムマブを投与することを含む方法における使用のための医薬の製造におけるオファツムマブが提供される。
【００６２】
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付した上記説明に明記されている。本明細書に記載されるものと同程度または同等の任意の方法および材料は、本開示の実施または試験に用いることが可能であるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は、該説明および請求項から明白であると予想される。別段定義されない限り、本明細書で用いる専門用語および科学用語のすべては、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を持つ。本明細書に言及されている患者および出版物のすべては、参照によって組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に例証するため、提示されている。この実施例は、添付した請求項によって定義される開示した患者事項の範囲を限定すると解釈されるべきでは決してない。
【実施例】
【００６３】
再発性多発性硬化症患者におけるオファツムマブとテリフルノミドの有効性および安全性を比較する、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、並行群間試験
該試験は、再発性ＭＳ患者における、経口テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））と比較したｓ．ｃ．オファツムマブの有効性、安全性、および忍容性データを得るため、並行して実施される同一デザインの第２試験と共に設計される。
【００６４】
本試験の主要目的は、再発性ＭＳの患者における年間再発率（ＡＲＲ）によって評価され、確定される再発の頻度を減少させることにおいて、オファツムマブ２０ｍｇの４週間毎（ｑ４）に１回での皮下（ｓ．ｃ．）投与は、テリフルノミド１４ｍｇの１日１回での経口投与よりも優れていることを実証することである。
【００６５】
副次目的には、（ｉ）総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）における３カ月目に確認される悪化（３ｍＣＤＷ）を尺度とした障害悪化までの期間；（ｉｉ）ＥＤＳＳにおける６カ月目に確認される悪化（６ｍＣＤＷ）を尺度とした障害悪化までの期間；（ｉｉｉ）ＥＤＳＳにおける６カ月目に確認される改善（６ｍＣＤＩ）を尺度とした障害改善までの期間；（ｉｖ）ＭＲＩスキャン毎のＴ１  Ｇｄ増強病変の数；（ｖ）１年毎のＭＲＩにおける新規または拡大しているＴ２病変の数（年間Ｔ２病変の割合）；および（ｖｉ）ベースラインからのパーセント脳体積変化の評価に基づいた脳体積減少（ＢＶＬ）の割合が含まれる。
【００６６】
テリフルノミド１４ｍｇの１日１回でのｐ．ｏ．投与と比較したオファツムマブ２０ｍｇのｑ４ｗでの皮下投与の安全性および忍容性も評価される。
【００６７】
試験デザイン
これは、再発性ＭＳ患者に対する、可変の治療期間における、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照、並行群間、多施設試験である。適格患者を、オファツムマブ２０ｍｇのｑ４ｗでのｓ．ｃ．注射投与（最初の１４日間における週３回の２０ｍｇ用量による最初の負荷レジメン後）またはテリフルノミド１４ｍｇの１日１回での経口投与のいずれかに無作為に割り付ける。異なる製剤に対して盲検とするため、ダブルダミーデザインが用いられてもよい：活性なオファツムマブ治療群の患者は、さらにプラセボカプセルを１日１回で経口投与される；活性なテリフルノミド治療群の患者は、さらにプラセボ含有ｓ．ｃ．注射を４週間毎で投与される（最初の１４日間における週３回の注射による最初のレジメン後）。
【００６８】
ＥＤＳＳスコアが０〜５．５である再発性ＭＳの患者（Lublin et al. 2014によって定義される疾患活動を伴うＲＲＭＳまたはＳＰＭＳ）を登録する。特定の疾患活動の判定基準によって、登録前の１年または２年間の最近の再発に基づいた活性な炎症性疾患、または無作為化前年のＭＲＩ上の１つまたは複数のＧｄ増強病変を有する集団が定義される。定義された試験集団は、再発性ＭＳの典型である。
【００６９】
負荷用量レジメンおよび維持用量レジメン
本試験のためのオファツムマブの用量レジメンは、１日目、７日目、および１４日目に２０ｍｇの負荷用量レジメン、続く、４週目に開始される４週間毎に投与される２０ｍｇの月１回の維持用量レジメンである。該用量選択は、リンパ組織におけるＢ細胞の枯渇が、有効性（ＭＲＩおよび再発によって測定される）にとって重要であり、また脳実質および髄膜のＢ細胞の枯渇が、作用機序の追加要因であると考えられる（血中Ｂ細胞数は、組織状態の不完全な随伴現象の評価基準である）といった臨床仮説のもと行われる。該仮説によって、望ましい有効性を得るためには、２つの条件を満たすべきであることが示唆される：
−  リンパ球枯渇に対する十分に高い初期のＰＫを示す負荷用量レジメン
−  Ｂ細胞枯渇レベルを望ましい閾値未満に保つ継続的な維持用量
【００７０】
再発性ＭＳ患者を対象としたオファツムマブｓ．ｃ．の第ＩＩ相試験（ＯＭＳ１１２８３１／ＭＩＲＲＯＲ試験）によって、末梢Ｂ細胞の枯渇と、ＭＲＩ上のＧｄ増強脳病変によって測定される有効性との間の関係に関する重要な情報が得られた。該試験において、新規Ｇｄ増強病変体積、ベースライン病変数、および治療群を関連付ける擬似ポアソン回帰モデルを用いることで、明確な用量反応関係が認められた。該用量反応は、ＣＤ１９＋細胞数の減少の程度によって十分に説明される。該モデルによって、ＣＤ１９＋細胞レベルが低いほど、病変体積をより良好に制御することができ、続いて、望ましい有効性を確保するため、治療過程全体を通してＣＤ１９＋細胞の最レベルでの枯渇（例えば、８細胞／μＬ以下）が維持されるべきであることが示唆される。
【００７１】
モデリング試験
滞りなく、ＭＲＩ上の最大の有効性および８細胞／μＬ未満のＢ細胞の枯渇を得ることは望ましい（図１）。ＯＭＳ１１２８３１／ＭＩＲＲＯＲ試験の第ＩＩ相のデータに基づいた探索的モデリングによって、オファツムマブ２０ｍｇのｓ．ｃ．単回投与は、Ｂ細胞レベルを８細胞／μＬ以下に低下させるために不十分であることが示唆された（図２を参照）。図３および４でもみられるとおり、モデリング試験によって、複数回の負荷用量によるオファツムマブ２０ｍｇの投与を介して、目標の枯渇が高度に達成され得ること、また続く維持用量（同じく２０ｍｇ）が、初期の枯渇を維持または増強することが予測される。より具体的には、本発明者らは、モデリングに基づき、３回の個別の２０ｍｇ用量（０、１、および２週目）による負荷用量レジメンは、９５％を上回る患者において目標の枯渇（８細胞／μＬ以下）を達成するために必要とされ、また単回６０ｍｇの負荷用量よりも有効であることが推定されると断定した。したがって、この負荷用量レジメンが選択された。
【００７２】
ＯＭＳ１１２８３１／ＭＩＲＲＯＲ試験では、１２週間毎に３ｍｇ、１２週間毎に３０ｍｇ、１２週間毎に６０ｍｇ、および４週間毎に６０ｍｇのオファツムマブ投与が検討された。３ｍｇはＭＲＩ上の明確な作用を有し、また１２週間毎に３０ｍｇはＭＲＩ上の最大の有効性に極めて近いと思われたが、ＭＲＩ上の最大の作用が、再発および障害に対する最大の臨床効果に本当に繋がることを確認するため、１２週間毎に６０ｍｇも検討した。最大用量レベルである４週間毎に６０ｍｇは、１２週間毎に６０ｍｇと比較して、いかなる追加の有効性も示さなかった（図５）。しかし、Ｂ細胞充足がみられた際、本発明者らは、次の１２週目の用量が投与される前に、Ｂ細胞充足に向かう傾向があったことに注目した。６０ｍｇを４週間毎に投与された患者は、投与間の期間にＢ細胞充足の兆候を示さなかったため、本発明者らは、投与間の期間が４週間（４週間毎（ｑ４）に１回）の維持投与に決定した。モデリング試験によって、Ｂ細胞充足と用量および投与回数の比率が推定された。ＭＳ患者のＢ細胞充足率は、ＭＩＲＲＯＲ試験のデータから推定された。該モデリング試験は、ＭＳの平均的症例に対し、３ｍｇの維持用量が、Ｂ細胞の枯渇を４週間にわたり維持するのに適当であるとみなされたことを示した（図４の上のパネルを参照）。しかし、同じモデリングによって、極めて高い充足率（ＭＩＲＲＯＲ試験から推定される９５パーセンタイルに相当する）を示す患者において、すなわち、「最悪の場合」、３ｍｇおよび１０ｍｇの維持用量はいずれも、Ｂ細胞の枯渇を４週間にわたり維持するのに適当ではなかったが、２０ｍｇまたはより高用量は、適当な枯渇を維持すると推定された（図４の下のパネルを参照）。したがって、探索的モデリングに基づき、高い充足率を示す患者においてさえ、あらかじめＢ細胞を枯渇させた９５％を超える患者において、Ｂ細胞を維持またはさらに枯渇させるために、オファツムマブ２０ｍｇは十分であると思われる。したがって、維持用量における有効性の持続を確保するため、発明者は、検討されたＭＩＲＲＯＲの用量レジメン（１２週間毎に６０ｍｇ）を分けて、４週間毎に２０ｍｇにすることを決定した。
【００７３】
ＯＭＳ１１２８３１／ＭＩＲＲＯＲ試験における安全性および忍容性に関して、ｑ１２ｗおよびｑ４ｗに６０ｍｇの用量レジメンは、ｑ１２ｗに３または３０ｍｇの低用量レジメンより、多くの有害事象（ＡＥ）と関連付けられた。具体的には、１日目のＳＡＥとして報告された注射後全身反応は、６０ｍｇの用量レジメンでのみ認められた。Ｂ細胞の存在下での最初の投与で、またＢ細胞の充足が開始された際、全身反応は、予測されるＡＥであり、その重症度は、用量およびＢ細胞数に関連する可能性が高い。
【００７４】
再発性ＭＳは、長期治療が予想される慢性疾患であることから、用量選択は、有効性および安全性の面においてバランスを取ることを目標とするべきである。ほぼすべての患者において、Ｂ細胞を枯渇し、その後８細胞／μＬ未満のレベルで維持すると思われること、また最大の臨床的利益およびより高用量の場合よりも良好な忍容性を有すことが予測されるため、オファツムマブの皮下による、１日目、７日目、および１４日目に２０ｍｇの負荷用量レジメン、続く４週間毎に２０ｍｇを投与する月１回の維持用量レジメン（４週目に開始）が選択された。まとめると、ＭＲＩ上の病変と再発の間の強い関連性（Sormani et al. 2009；Sormani et al. 2013）、およびＢ細胞を閾値未満に維持することと組み合わせて検討された累積用量において、観察された病変の抑制は、提案された用量レジメンの選択を支持するものである。
【００７５】
【表１−１】
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【００７６】
【表１−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月26日(2018.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は活性成分としてオファツムマブを含み、それを必要とする患者に
ａ）負荷用量レジメン中、オファツムマブ１５ｍｇ〜２５ｍｇの用量で、および
ｂ）その後、維持用量レジメン中、オファツムマブ１５ｍｇ〜２５ｍｇの用量で
投与される、医薬組成物。
【請求項２】
オファツムマブが、負荷用量レジメンおよび維持用量レジメン中、皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ１８ｍｇ〜２２ｍｇの間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ１８ｍｇ〜２２ｍｇの間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ２０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ２０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ａ）負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ１５ｍｇ〜２５ｍｇの間であり、
ｂ）その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ１５ｍｇ〜２５ｍｇの間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ａ）負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ１８ｍｇ〜２２ｍｇの間であり、
ｂ）その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ１８ｍｇ〜２２ｍｇの間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ａ）負荷用量レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ２０ｍｇであり、
ｂ）その後、維持レジメン中に投与されるオファツムマブの用量が、オファツムマブ２０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇを投与することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与し、
ｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇを投与することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇを皮下注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与し、
ｂ）投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇを皮下注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に、オファツムマブを投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
投与レジメンおよび維持レジメン中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でオファツムマブを含有する製剤を充填した自己注射器を用いて、オファツムマブ２０ｍｇを投与する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
投与レジメンおよび維持レジメン中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でオファツムマブを含有する製剤を満たした充填済みシリンジを用いて、オファツムマブ２０ｍｇを投与する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
多発性硬化症を治療するために用いるオファツムマブであって、
ａ）オファツムマブは、投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇを皮下注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に投与され、
ｂ）オファツムマブは、投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇを皮下注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に投与される、オファツムマブ。
【請求項１８】
多発性硬化症を治療するための医薬品の製造におけるオファツムマブの使用であって、
ａ）オファツムマブは、投与レジメンの０日目、７日目、および１４日目にオファツムマブ２０ｍｇを皮下注射することを含む負荷用量レジメン中、それを必要とする患者に投与され、
ｂ）オファツムマブは、投与レジメンの４週目から開始して、その後治療プロトコールの期間中に継続して４週間毎にオファツムマブ２０ｍｇを皮下注射することを含む維持用量レジメン中、それを必要とする患者に投与される、使用。
【国際調査報告】
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