(57)【要約】本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応が、たとえばホスホロチオエートなどの修飾ヌクレオチド間結合の立体化学により影響を受け得るという認識に関する。一部の実施形態では、本開示は、たとえばホスホロチオエート結合などの修飾ヌクレオチド間結合を複数含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、規定の立体化学パターンのキラルヌクレオチド間結合を有するＣｐＧ領域モチーフを１個以上含有する。一部の実施形態では、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を刺激することができる。一部の実施形態では、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンタゴニスト性である。キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を作製する方法および使用する方法も記載される。一部の実施形態では、免疫調節が望まれない場合、本開示は、免疫調節が低下したキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を特定する方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
【請求項２】
約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
【請求項３】
約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、前記鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
【請求項４】
複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、および
（ｂ）前記複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフ（共通ＣｐＧ領域モチーフ）を少なくとも１個含む配列を含有し、前記ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
【請求項５】
複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の塩基配列からなり、および
（ｂ）前記複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、前記ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２；
式中、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
【請求項６】
複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、および
（ｂ）前記複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフ（共通ＣｐＧ領域モチーフ）を少なくとも１個含む配列を有し、前記ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、前記組成物は、以下の各共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、所定レベルの各立体異性体１〜８（Ｓ１〜Ｓ８）：
Ｓ１：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；
Ｓ２：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；
Ｓ３：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；
Ｓ４：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；
Ｓ５：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；
Ｓ６：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；
Ｓ７：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；
Ｓ８：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２
を含有するという点で、キラル制御される、組成物。
【請求項７】
組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
によって定義され、
この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有し：
Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、オリゴヌクレオチド組成物。
【請求項８】
組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
によって定義され、
この場合において、前記個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧを含有する、オリゴヌクレオチド組成物。
【請求項９】
組成物が、所定レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のオリゴヌクレオチドは、以下の共通項を共有し：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格リン修飾のパターン；
この場合において前記複数のオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有し：
Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドであり、および
前記複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のキラル結合リン原子で同じ立体化学を共有する、オリゴヌクレオチド組成物。
【請求項１０】
前記複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のキラル結合リン原子で同じ立体化学を共有する、請求項９に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
【請求項１１】
複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、
（ｂ）前記複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含有し、および修飾塩基部分、修飾糖部分、またはその両方を有する塩基配列を有し、ならびに
（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは、前記１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性により特徴付けられる、特定の立体型であり、この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを特定し、この場合において
前記組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御される、組成物。
【請求項１２】
組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
によって定義され、
この場合において前記塩基配列は、修飾塩基、修飾糖部分、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含み、および
個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則的なレベルで含有するという点でキラル制御されていない組成物の能力と比較して、前記組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連の免疫反応を活性化する能力が低下している、オリゴヌクレオチド組成物。
【請求項１３】
組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
によって定義され、
この場合において前記塩基配列は、５−メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含み、および
個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則的なレベルで含有するという点でキラル制御されていない組成物の能力と比較して、前記組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連の免疫反応を活性化する能力が低下している、組成物。
【請求項１４】
以下の構造を有する複数の化合物を含有する組成物であって：
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ、もしくはそれらの塩であって、
式中：
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１〜１０００であり、
ｂは、１〜１０００であり、
各ＬＬＤは独立して、共有結合であるか、または任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基もしくは部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、ＴＬＤにより置き換えられるか、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各ＲＬＤは独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
ＴＬＤは、以下の構造を有し：
【化１】
2019520339.tif 000453
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−，および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−，および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、あるいは：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、組成物。
【請求項１５】
以下の式Ｏ−Ｉの構造を有する化合物：
【化２】
2019520339.tif 000454
またはその塩であって、式中、
各ＢＡは独立して、Ｃ１−３０の脂環式、Ｃ６−３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５−３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３−３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾された核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
Ｒ５ＥおよびＲｓの各々は独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＮ，−Ｎ３，−ＮＯ，−ＮＯ２，−Ｌ−Ｒ’，−Ｌ−ＯＲ’，−Ｌ−ＳＲ’，−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２，−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’，−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり、
ｓは、０〜２０であり、
各Ｌは独立して、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基および１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｒ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）−，−Ｐ（ＳＲ’）−，−Ｐ（ＮＲ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられ、
各ＣｙＬは独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員の複素環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各環Ａは独立して、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員の単環、二環または多環であり、
各ＬＰは独立して、以下の式Ｌ−Ｉ：
【化３】
2019520339.tif 000455
の構造またはその塩型を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、ＰまたはＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
ｚは、１〜１０００であり、
Ｌ３Ｅは、−Ｌ−または−Ｌ−Ｌ−であり、
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌ−Ｒ’、−ＯＲ’、または固形支持体であり、
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＣ１−３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または
２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成するか、または：
同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して前記原子と共に取り込まれて、前記原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、前記介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環もしくは多環を形成する、化合物。
【請求項１６】
ｚは、少なくとも１０である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記オリゴヌクレオチドが、請求項１６の構造のオリゴヌクレオチドである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則的なレベルで含有するという点でキラル制御されていない組成物の能力と比較して、前記組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連の免疫反応を活性化する能力が強化されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物のオリゴヌクレオチドが、２個以上のＣｐＧを含有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチドが、前記組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの１％〜１００％の割合の所定レベルを有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の組成物を投与することを含む、オリゴヌクレオチドのｈＴＬＲ９活性を調節する方法。
【請求項２２】
本開示において記載される実施形態から選択されるオリゴヌクレオチド、組成物、方法、化合物、ならびにその一部および組み合わせ。
【請求項２３】
実施形態１〜４８３から選択されるオリゴヌクレオチド、組成物、方法、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１６年６月３日に出願された米国仮特許出願第６２／３４５，７０９号、および２０１６年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４０５，８１６号の優先権を主張し、それら各出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
オリゴヌクレオチドは有益な治療剤、診断剤および分析剤であり、多くの重要な用途がある。
【発明の概要】
【０００３】
とくに本開示は、様々なＣｐＧ領域モチーフのいずれかを含有するオリゴヌクレオチドをはじめとするオリゴヌクレオチドが免疫調節剤として有用であり、有益であるという認識を包含する。本開示はとくに、免疫調節性の活性、安定性、有用性、および／または有効性が改善されたオリゴヌクレオチドおよびその組成物を特定する方法を包含する。
【０００４】
一部の実施形態では、本開示は、たとえば塩基配列、化学修飾（たとえば糖、塩基および／またはヌクレオチド間結合の修飾、ならびにそれらのパターン）、および／または立体化学（たとえば、骨格キラル中心の立体化学（キラルヌクレオチド間結合）、および／またはそれらのパターン）などのオリゴヌクレオチドの構造的要素が、オリゴヌクレオチドのたとえば活性、安定性などの特性に大きな影響を与え得るという認識を包含する。一部の実施形態では、本開示は、たとえば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターンなどの制御された構造的要素を有するオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが本明細書に記載される特性をはじめとする予想外の特性を提供することを示す。一部の実施形態では、本開示は、化学修飾（たとえば塩基、糖、およびヌクレオチド間結合の化学修飾）および／または立体化学（たとえばキラルヌクレオチド間結合の立体化学およびそのパターン）を介して、オリゴヌクレオチドの特性（たとえば活性、安定性など）を調節する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、たとえばキラル制御されていない（立体不規則的）オリゴヌクレオチド組成物などの参照オリゴヌクレオチド組成物と比較した場合に、たとえば強化されたＴＬＲ９アゴニスト活性、低減されたＴＬＲ９アゴニスト活性、強化されたＴＬＲ９アンタゴニスト活性、低減されたＴＬＲ９アンタゴニスト活性などの改善された特性をもたらすキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０００５】
一部の実施形態では、本開示は、脂質部分をオリゴヌクレオチド内に組み込む、脂質との複合体化は、たとえばＴＬＲ９関連活性、送達、薬物動態特性などのオリゴヌクレオチドの特性の改善において予想外に有効であるという認識を包含する。たとえば一部の実施形態では、本開示は驚くべきことに、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドは、脂質部分が無いオリゴヌクレオチドと比較して予想外に高いｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有することを示した。一部の実施形態では、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドは、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の改善を示すだけではなく、驚くべきことにその他の特性の改善、たとえばそれらに相補的な核酸標的に対する活性の改善、送達の改善、薬物動態の改善なども示す。一部の実施形態では、脂質複合体化は、たとえば塩基配列、化学修飾（たとえば糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合修飾）、および／または立体化学などのその他の構造的要素とともに使用され、オリゴヌクレオチドの特性、たとえばＴＬＲ９関連特性を改善する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、脂質部分と、たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチドに関し記載されるものなど本明細書に記載される塩基配列、化学修飾パターン、骨格結合パターン、骨格キラル中心パターン、および／または骨格リン修飾パターンを含有する。
【０００６】
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド（１個以上のＣｐＧモチーフ領域を含有するオリゴヌクレオチドであって、この場合においてそのＣとＧの間の結合は任意で修飾される）により介在される免疫反応は、キラルヌクレオチド間結合の立体化学により調節され得るという認識を包含する。本開示の一部の実施形態によると、オリゴヌクレオチドが、ＣｐＧ領域モチーフを含有し、そのＣｐＧ領域モチーフが（たとえば当該ＣｐＧ領域モチーフの内に、または隣接して）１個以上のキラル中心を有する場合、当該オリゴヌクレオチドの異なる立体型は、異なる免疫調節活性、安定性、生物活性、特徴および／またはその他の活性を有することができ、それらのうちの１つ以上が、自身の有用性および／または有効性に影響を与え得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの特徴および／または活性に影響を与え得るキラル中心は、たとえば１個以上のホスホロチオエート（ＰＳ）またはその他の修飾ホスホジエステル結合を含む、修飾ヌクレオチド間結合に存在する。一部の実施形態では、本開示は、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を含有する技術を提供するものであり、当該ＣｐＧ領域モチーフは、当該ＣｐＧ領域モチーフの内に、および／または隣接してキラルヌクレオチド間結合の設計された立体化学を有する。
【０００７】
特に本開示は、提供されるキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、多くの立体異性体の非制御な混合物である立体不規則的な組成物、たとえば過去に報告されたホスホロチオエート結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体不規則的組成物などと比較し、大きく異なる免疫調節活性を有し得る。本開示は特に、キラル的に純粋であるＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、各（または少なくとも１個の）キラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御され、不規則ではないという点でキラル的に純粋である。
【０００８】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに１個以上のＳｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの５’末端および３’末端のすぐ近くにＳｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｓｐヌクレオチド間結合−Ｃ−Ｒｐヌクレオチド間結合−Ｇ−Ｓｐヌクレオチド間結合である）。一部の実施形態では、当該モチーフを含有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９などに対するアゴニストであり、参照オリゴヌクレオチドと比較し、高いアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣｐＧの５’末端および３’末端のすぐ近くのヌクレオチド間結合のうちの１つまたは両方とも、Ｒｐである。一部の実施形態では、当該オリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９などに対し、低いアゴニスト活性、または高いアンタゴニスト活性を提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに１個以上のＳｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの５’末端のすぐ近くにＲｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｒｐヌクレオチド間結合−Ｃ−Ｒｐヌクレオチド間結合−Ｇである）。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの５’末端のすぐ近くにＲｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｒｐヌクレオチド間結合−Ｃ−Ｒｐヌクレオチド間結合−Ｇである）。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの３’末端のすぐ近くにＳｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｃ−Ｒｐヌクレオチド間結合−Ｇ−Ｓｐヌクレオチド間結合である）。一部の実施形態では、当該モチーフを含有するオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９などに対するアゴニストであり、参照オリゴヌクレオチドと比較し、高いアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合において当該ＣｐＧの３’末端のすぐ近くのヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、当該オリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９などに対し、低いアゴニスト活性、または高いアンタゴニスト活性を提供する。
【００１０】
一部の実施形態では、ＣｐＧ領域モチーフを越えて、提供されるオリゴヌクレオチドは優勢的にＳｐであり（たとえば約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％よりも高い）、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、ＣｐＧ領域モチーフを越えて、提供されるオリゴヌクレオチドは優勢的にＲｐであり（たとえば約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％よりも高い）、それによりアゴニスト活性を低下させるか、および／または強化されたアンタゴニスト活性を提供する。
【００１１】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される様々なＣｐＧ領域モチーフのうちのいずれかのうちの１つ以上を含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関する組成物および方法に関連する。一部の実施形態では、様々なＣｐＧ領域モチーフは、当該ＣｐＧ領域中のたとえばホスホロチオエートなどの修飾ヌクレオチド間結合の立体化学により少なくとも部分的に定義され、当該モチーフに応じて、免疫刺激効果を刺激または拮抗することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧ領域モチーフは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。一部の実施形態では、免疫調節が望まれない場合、本開示はまた、たとえば免疫反応を刺激するまたは拮抗するＣｐＧ領域モチーフが欠落するなど、免疫調節が低下したオリゴヌクレオチドおよびその組成物、ならびに当該オリゴヌクレオチドおよび組成物を特定する方法を提供するものである。
【００１２】
特に本開示は、たとえばシトシンメチル化および／または糖修飾（たとえば５−メチルシトシン、糖類の２’−修飾など）の化学修飾は、本開示より前にＴＬＲ９のアゴニスト活性の除去に有効であると広く認識されていたが、ある環境下ではＴＬＲ９のアゴニスト活性を消滅または低下させることはできないという認識を包含する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、特定の型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合において当該Ｃはメチル化される。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、特定の型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖を含有する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、特定の型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖と１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合において当該Ｃはメチル化される。一部の実施形態では、修飾糖は、２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、本開示は、当該オリゴヌクレオチドおよびそのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、予想外のＴＬＲ９アゴニスト活性を提供することを示す。特に本開示は、当該オリゴヌクレオチド及びその組成物のＴＬＲ９アゴニスト活性ならびにアンタゴニスト活性が、キラルヌクレオチド間結合および／または化学修飾の立体化学（そのパターンを含む）を通じて効果的に調節され得ることを示す。
【００１３】
ホスホロチオエートを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されている（たとえばキラル制御された、または立体的に純粋）、または立体不規則的（たとえば立体混合物）のいずれであってもよい。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、提供される方法および／または組成物において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１とＮ２は任意のヌクレオシドである。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）修飾されるか、修飾糖部分であるか、またはその両方であり、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照組成物と比較し、調節された（たとえば強化された、または低減された）ＴＬＲ９アゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、提供される方法および／または組成物において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
【００１４】
キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、Ｔ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ（ＷＶ−１６９８）である。＊Ｒは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートである。＊Ｓは、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートである。ＷＶ−１６９８の調製物は、立体的に純粋であるか、または大部分が立体的に純粋である。当該オリゴヌクレオチドの大部分または全てが、同じ塩基配列を有するだけではなく（各分子または大部分の分子の塩基配列は、ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴである）、同じホスホロチオエートの立体配置パターンも有している（各分子または分子の大部分は、＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓである）。立体的に純粋（またはキラル制御された）調製物とは異なり、立体混合調製物は様々な異なる立体異性体を含有する。立体異性体の立体混合物であるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ（ＯＤＮ−２００６）である。＊は、立体制御されていないホスホロチオエートを示す。当該組成物中の個々の立体異性体に対し、不規則的にＲｐまたはＳｐのいずれかであり得る。立体不規則的（キラル非制御）ＯＤＮ−２００６オリゴヌクレオチド組成物、およびキラル制御ＷＶ−１６９８オリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を共有する。しかしながら、それらは立体化学において異なっている：ＯＤＮ−２００６は、多くの立体異性体の不規則的混合物（たとえばキラルヌクレオチド間結合の立体化学を効率的に制御する技術を使用しないオリゴヌクレオチド合成により、非制御な不規則的混合物）である。ＷＶ−１６９８は、所定レベルの立体異性体Ｔ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴを含有する。たとえば立体的に純粋な調製物（たとえば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）は、以下の立体化学のオリゴヌクレオチドのみを含有する：＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ。対照的に、立体混合物は、たとえば、以下などの２２３（２ｎ）個の立体異性体を含み得る不規則な立体異性体の組み合わせである：
＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ
＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
および数百万のその他の立体異性体。立体混合物中の立体異性体の数は、キラルヌクレオチド間結合の数により決定される。ｎ個のキラルヌクレオチド間結合が存在する場合には、２ｎ個の立体異性体が存在し得る。ＯＤＮ−２００６は２３個のホスホロチオエートを含有し、立体不規則的なＯＤＮ−２００６オリゴヌクレオチド組成物は、２２３個または８，３８８，６０８個の異なる分子の立体混合物である。対照的に、立体的に純粋な分子であるＷＶ−１６９８の調製物（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）は、純粋な（または大部分が純粋な、または所定レベルの）１つの立体異性体の調製物である。
【００１５】
一部のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、各キラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）は、キラル制御される。
【００１６】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、少なくとも１個のキラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）が、キラル制御される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、少なくとも１個のキラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）が、キラル制御され、少なくとも１個のキラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）が、キラル制御されない。
【００１７】
キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、以下のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドである：
Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ、式中、Ｎは任意のヌクレオチドである。
＊Ｓは、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートを示す。
＊Ｘまたは（＊Ｘ）は、オリゴヌクレオチド群において、またはオリゴヌクレオチド組成物において、個々のオリゴヌクレオチドの一部は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを有し、一部はこの位置でＳｐ立体配置のホスホロチオエートを有することを示す。
【００１８】
一部の実施形態では、１つの位置（たとえば、＊Ｘ）ではキラル制御されない場合でも、任意の１つ以上のその他の位置がキラル制御されている場合には、当該オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されている。一部の実施形態では、Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎとは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、ＣｐＧ領域モチーフＣ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド、およびＣｐＧ領域モチーフＣ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎとは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、ＣｐＧ領域モチーフＣ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＣｐＧ領域モチーフＣ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを表す。
【００１９】
一部の実施形態では、本開示は、Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｘ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，またはＮ−（＊Ｘ）−Ｃ−（＊Ｘ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ．の配列を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００２０】
キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、以下のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドである：
Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ、式中、Ｎは任意のヌクレオチドである。
＊Ｒは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを示す。
＊Ｄは、ホスホロジチオエートを示し、この場合においてホスホジエステル中の両方の非架橋リン原子は硫黄により置換されている。
【００２１】
追加的なＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下の配列を含有するＣｐＧ領域モチーフを含有する。Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｄ）−Ｎ，Ｎ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ，またはＮ−（＊Ｄ）−Ｃ−（＊Ｄ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ。
【００２２】
本明細書において使用される場合、Ｎ、＊Ｒ、＊Ｓ、＊Ｒ／Ｓ、＊Ｘおよび＊Ｄという用語は、任意のオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物の特徴を規定するために使用され得る。
【００２３】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて＊Ｘを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフの外側に＊Ｘを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフの外側に＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）＊Ｘ、および（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）＊Ｄを含有してもよい。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｘ、および（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｄを含有してもよい。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて少なくとも１個の＊Ｒ、および／または少なくとも１個の＊Ｓを含有し、ならびに任意で、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｘ、および（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて少なくとも１個の＊Ｒ、および／または少なくとも１個の＊Ｓを含有し、ならびに任意で、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｘを、および／または（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００２４】
研究者らにより、立体混合物であるＣｐＧオリゴヌクレオチドが従前に報告されている一方で、本開示は、キラル制御されるＣｐＧオリゴヌクレオチドに関するものである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ホスホロチオエートの立体化学により少なくとも部分的に規定されるＣｐＧ領域モチーフに関する、様々なＣｐＧ領域モチーフの解説をはじめとする固有の洞察を提供するものであり、それらのバリアントは、免疫反応を刺激または拮抗することができる。
【００２５】
一部の実施形態では、本開示はマウスモデルおよびヒトＰＢＭＣの両方において、立体不規則的オリゴヌクレオチド組成物と、その対応するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、ＴＬＲ９に対し全く異なる活性を示し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、マウスＴＬＲ９に関し、全−Ｓｐ骨格を有する立体純粋的ＣｐＧオリゴの一部は強力なアゴニストであり、その活性は、ＣｐＧモチーフ周辺（ＣｐＧ領域）のＰＳ結合のキラリティによりさらに調節されることを示す。一部の実施形態では、ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）の活性はまったく異なる影響を受け、いくつかの場合においては、アゴニストは、ＣｐＧモチーフの３’上のＳｐキラリティ選択的である。一部の実施形態では、本開示は、リボース環上の２’−修飾は、マウスＴＬＲ９に対するアゴニスト活性を完全に消滅させるが、ヒトＴＬＲ９に対しては消滅させず、これは、ヒト疾患に対する薬剤開発に対し、より関連性があることを示す。一部の実施形態では、本開示は、マウスＴＬＲ９およびヒトＴＬＲ９は、２’−修飾およびＣｐＧメチル化を伴う立体純粋的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し異なる反応をすることを示す。一部の実施形態では、本開示は、驚くべきことに、ホスホロチオエートのキラリティがＴＬＲ９活性の重要な決定因子であることを示す。
【００２６】
さらに、本開示は、少なくとも一部のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物において、一部のＣｐＧ領域モチーフが高い免疫調節活性（たとえば高いアゴニスト活性または高いアンタゴニスト活性）を有することを示す。一方で、本開示は、ＣｐＧ領域モチーフが立体規定的（ｓｔｅｒｅｏｄｅｆｉｎｅｄ）ホスホロチオエートまたはその他のキラルヌクレオチド間結合を含有し、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが陰性対照（たとえば当該オリゴヌクレオチド組成物が無い）よりも高いアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す、任意のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を包含するものである。
【００２７】
ゆえに一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートのようなキラル修飾ヌクレオチド間結合の立体化学は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト効果および／またはアンタゴニスト効果に大きな影響を与え得るという驚くべき認識を示す。一部の実施形態では、ホスホロチオエートの立体化学により少なくとも部分的に規定される様々なモチーフは、免疫反応をいずれか刺激または拮抗することができる。
【００２８】
一部の実施形態では、本開示はとくに、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物および方法に関するものであり、当該オリゴヌクレオチドはＣｐＧ領域モチーフのコピーを１個以上含有する鎖を含有し、この場合において当該モチーフは、立体規定的（ＲｐまたはＳｐ）なホスホロチオエート（またはその他のキラルヌクレオチド間結合）を含有する。
【００２９】
一部の実施形態では、免疫調節が望まれない場合、本開示は、免疫調節が低下した（たとえば免疫反応を刺激または拮抗するＣｐＧ領域を欠く）オリゴヌクレオチドを特定する方法を提供する。多くの例において、治療用途が意図されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されないホスホロチオエートまたはその他のキラルヌクレオチド間結合を含有する。ゆえに本開示の一部の実施形態では、治療用途が意図されるオリゴヌクレオチドは、免疫調節に関しスクリーニングされてもよく、免疫調節が低下した、もしくは上昇した（アゴニズムまたはアンタゴニズム）、および／または安定性が増した、生物活性が増加した、長さが短い、または望ましい場合にはその他の改善された特徴を有する、これらオリゴヌクレオチド（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド）の修飾バリアントが特定されてもよい。当分野の当業者であれば、強化された活性（たとえばＴＬＲ９のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性）に関し、本開示により特定された設計（たとえば化学修飾および／または立体化学）は、かかる活性が低下したオリゴヌクレオチド組成物の調製に有用であること、かかる活性が望ましくない場合には、強化活性に関し特定された設計は、オリゴヌクレオチドから減少されるか、または排除されることを認識するであろう。
【００３０】
一部の実施形態では、本開示は、免疫反応を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、癌を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本開示は、癌を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物と癌治療剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、癌治療剤は、ワクチンである。一部の実施形態では、癌治療剤は、たとえば抗ＥＧＦＲ、抗ＰＤ−１などの抗体である。一部の実施形態では、癌治療剤は、免疫チェックポイント抗体である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、強化されたＴＬＲ９アゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、強化されたＴＬＲ９アンタゴニスト活性を提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を分析する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性にアクセスするアッセイ系を提供するものであり、当該系は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を含有する。一部の実施形態では、提供される方法および／またはアッセイ系は、当該方法および／またはアッセイ系中の立体不規則的オリゴヌクレオチドを、本開示に従い提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物と置き換えることにより、当分野に広く公知であり適用される方法および／またはアッセイ系をベースとする。
【００３２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【００３３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【００３４】
一部の実施形態では、本開示は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【００３５】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【００３６】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の塩基配列からなる、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【００３７】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１〜８（Ｓ１〜Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２。
【００３８】
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【００３９】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。
【００４０】
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５−メチル基、修飾糖部分またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を活性化する能力が、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則なレベルで含有するという点でキラル制御されない組成物の能力と比較して低下している。
【００４１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【００４２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【００４３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列からなるか、または配列を含有する。
【００４４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１４〜４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【００４５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１４〜４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【００４６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００４７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｔ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００４８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、少なくとも２コピーの隣接していないＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において、当該ＣｐＧ領域モチーフの間の少なくとも１個のホスホロチオエートは、Ｓｐ立体配置であり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００４９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｔ−（＊Ｓ）−Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化され、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００５９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化され、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００６０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてすべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００６１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてすべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００６２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００６３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００６４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されず、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００６５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されず、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
【００６６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’−ＭＯＥ  Ｃ、または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’−Ｏｍｅ  Ｇ、または２’−ＭＯＥ  Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００６７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’−ＭＯＥ  Ｃ、または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’−Ｏｍｅ  Ｇ、または２’−ＭＯＥ  Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００６８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’−ＭＯＥ  Ｇであり、およびＰｙは２’−Ｈまたは２’−ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００６９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’−Ｈまたは２’−ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００７３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］はＣ、２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃ、または２’−ＭＯＥ  Ｃであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇであり、Ｎ１は２’−ＯＭｅであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００７９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］は両方とも２’−修飾され、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］は両方とも２’−修飾され、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
【００８９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００９０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｔ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００９１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、少なくとも２コピーの隣接していないＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において、当該ＣｐＧ領域モチーフの間の少なくとも１個のホスホロチオエートは、Ｓｐ立体配置である。
【００９２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｔ−（＊Ｓ）−Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００９３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００９４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）である。
【００９５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である。
【００９６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００９７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００９８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【００９９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１００】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１０１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１０２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である。
【０１０３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥである。
【０１０４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥである。
【０１０５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥである。
【０１０６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥである。
【０１０７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
【０１０８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’−ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
【０１０９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’−ＭＯＥ  Ｃ、または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’−Ｏｍｅ  Ｇ、または２’−ＭＯＥ  Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅである。
【０１１０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’−ＭＯＥ  Ｃ、または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’−Ｏｍｅ  Ｇ、または２’−ＭＯＥ  Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈである。
【０１１１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’−ＭＯＥ  Ｇであり、およびＰｙは２’−Ｈまたは２’−ＭＯＥである。
【０１１２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’−ＭＯＥまたは２’−ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’−Ｈまたは２’−ＭＯＥである。
【０１１３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１１４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１１５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１１６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇである。
【０１１８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇである。
【０１１９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］はＣ、２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃ、または２’−ＭＯＥ  Ｃである。
【０１２０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇであり、Ｎ１は２’−ＯＭｅである。
【０１２１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇである。
【０１２２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇである。
【０１２３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇである。
【０１２４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１２５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１２６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−ｍ５Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
【０１２７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＭＯＥ  Ｇである。
【０１２８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇである。
【０１２９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｓ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｓ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’−ＯＭｅ  Ｃであり、［Ｇ］は２’−ＯＭｅ  Ｇである。
【０１３０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］の両方とも２’−修飾される。
【０１３１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ）−［Ｃ］−（＊Ｒ）−［Ｇ］−（＊Ｒ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］の両方とも２’−修飾される。
【０１３２】
本開示の方法および組成物の一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
【０１３３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエートである。
【０１３４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される：
【化１】
2019520339.tif 000003
（Ｉ）、式中、Ｒ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−オキシから選択され、式中、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールは、非置換であるか、または任意で独立して、ハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２、ならびに受容可能なそれらの塩から独立して選択される１〜３個の基で置換され、およびＲ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
【０１３５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、以下から選択される：
【表１】
2019520339.tif 000004
2019520339.tif 000005
2019520339.tif 000006
【０１３６】
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を刺激することができる。
【０１３７】
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応に拮抗する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応に拮抗することができる。
【０１３８】
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫反応を調節する方法に関するものであり、当該方法は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を投与する工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を調節することができる。
【０１３９】
一部の実施形態では、本開示は、その必要のあるヒトにおいて免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、当該ヒトと、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の免疫的有効量を接触させる工程を含む。
【０１４０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該ヒトは疾患を有する。
【０１４１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該ヒトは、刺激された免疫反応を用いた治療に適した疾患を有する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該ヒトは、感染性疾患、遺伝性疾患、および癌から選択される疾患を有する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫活性成分に対する免疫反応を増加させる方法に関するものであり、当該方法は、（ａ）前述の実施形態のいずれか１つの組成物と、（ｂ）免疫活性成分、の免疫的有効量を投与することを含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において免疫活性成分は、免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される。
【０１４５】
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチド組成物と比較して、対象における免疫刺激が低下した第二のオリゴヌクレオチド組成物を特定する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有し、（ｂ）当該第二のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチド組成物は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物と同じ共通塩基配列を有し、および当該第二の組成物のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域と、キラル中心のそのパターンにおいて異なっており、（ｃ）任意で工程（ｂ）を反復する工程であって、各反復で、異なる第二のオリゴヌクレオチド組成物を用い、および当該第一のオリゴヌクレオチド組成物よりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチド組成物を選択する工程。本開示の方法および組成物の一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
【０１４６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
【０１４７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
【０１４８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１４９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１５０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１５１】
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定される。
【０１５２】
一部の実施形態では、本開示は、立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定され、この場合において当該特徴は、増強した活性、改善された効率、低減された毒性、増強された安定性、増強された送達、または延長された生物学的半減期である。
【０１５３】
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において低減された免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを設計する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域モチーフにおいて１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
【０１５４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
【０１５５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
【０１５６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１５７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１５８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１５９】
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を低減させる方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程、ならびに（ｄ）当該第二のオリゴヌクレオチドと細胞を接触させる工程。
【０１６０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
【０１６１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
【０１６２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１６３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１６４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１６５】
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該第二のオリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される：（ａ）当該参照オリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該参照オリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該参照オリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該参照オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該参照オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
【０１６６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該参照オリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
【０１６７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
【０１６８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１６９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１７０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１７１】
一部の実施形態では、本開示は、患者に治療用オリゴヌクレオチドを投与する方法に関するものであり、当該治療用オリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該治療用オリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程。
【０１７２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
【０１７３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
【０１７４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１７５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１７６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
【０１７７】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む方法に関するものであり、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１〜８（Ｓ１〜Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２。この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低減された免疫刺激により特徴付けられ、参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関して立体不規則的であるという点で、当該組成物とは異なっている。
【０１７８】
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善に関するものであり、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１〜８（Ｓ１〜Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２。この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低減された免疫刺激により特徴付けられ、参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関して立体不規則的であるという点で、当該組成物とは異なっている。
【０１７９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル的に制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
【０１８０】
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、キラル的に制御されたキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改善に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
【０１８１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するが、異なる骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
【０１８２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するが、異なる骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
【０１８３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、この場合において当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
【０１８４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法であって、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、方法において、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善に関するものであり、それら各々は、（ａ）同じ標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ共通Ｃ残基を含む塩基配列を有する、および（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
【０１８５】
一部の実施形態では、本開示は、組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
【０１８６】
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列のオリゴヌクレオチドの組成物を投与することを含む方法であって、当該共通塩基配列が、５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含む方法において、改善に関するものであり、当該改善は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御される組成物を投与することを含み、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは同じ共有配列を有し、当該塩基配列は、５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
【０１８７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【０１８８】
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫反応を刺激する方法において、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を当該対象に投与する工程を含む改善に関する。
【０１８９】
一部の実施形態では、本開示は、ヒト対象において免疫反応を刺激する方法において、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を当該対象に投与する工程を含む改善に関する。
【０１９０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは構造的に同一である。
【０１９１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してホスホロチオエート結合である。
【０１９２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドはＣｐＧ領域モチーフ内にＲｐホスホロチオエート結合、およびＣｐＧ領域モチーフ内にＳｐホスホロチオエート結合を含有する。
【０１９３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフはＣｐＧ領域モチーフ内に少なくともＲｐホスホロチオエート結合を含有し、および少なくとも１個のＳｐホスホロチオエート結合を含有する。
【０１９４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは少なくとも５個のヌクレオチドを含有する。
【０１９５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは４９個のヌクレオチドを含有する。
【０１９６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１９７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１９８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１９９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域中の１個以上のヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドまたはＤＮＡヌクレオチドである。
【０２００】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾されない。
【０２０１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾される。
【０２０２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾され、当該修飾は、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ、または２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２０３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２０４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾される。
【０２０５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾され、当該修飾は、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ、または２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２０６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾される。
【０２０７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾され、当該修飾は、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ、または２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２０８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はヌクレオチド置換をさらに含有する。
【０２０９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はモルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡまたはＵＮＡをさらに含有する。
【０２１０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合が修飾される。
【０２１１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、アミド亜リン酸塩、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される：（Ｉ）、式中、Ｒ３は、Ｏ’’、Ｓ’’、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−オキシから選択され、式中、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールは非置換であるか、または任意でハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１〜３個の基で独立して置換され、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
【０２１２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエートである。
【０２１３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは第二の鎖をさらに含有する。
【０２１４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは免疫反応を刺激することができる。
【０２１５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドはヒト細胞において免疫反応を刺激することができる。
【０２１６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該免疫反応は、ヒト細胞またはヒトにおいて刺激される。
【０２１７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは第二の鎖をさらに含有する。
【０２１８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において複数の組成物中の各オリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有する。
【０２１９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１つの共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、当該組成物は少なくとも立体異性体Ｓ８を実質的に有さず、それにより所定レベルは、実質的にゼロであるとみなされる。
【０２２０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１つの共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、当該組成物は立体異性体のうち少なくとも７個を実質的に有さず、それにより当該立体異性体のうちの７個に関し、所定レベルは、実質的にゼロであるとみなされる。
【０２２１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該組成物中の各オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフの外側に少なくとも１個の非キラルヌクレオシド間結合を含む。
【０２２２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフの外側の少なくとも１個のキラルヌクレオシド間結合に関し、実質的にラセミである。
【０２２３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域モチーフの「Ｃ」残基はメチル化され、当該組成物は少なくとも立体異性体を実質的に有さない。
【０２２４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該組成物は、同じ配列を有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物よりも低いＴＬＲ９関連性またはＴＬＲ９介在性の免疫反応を活性化することができる。
【０２２５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域モチーフ中のＣ残基は、その糖部分に２’−ＯＭｅ基を含有する。
【０２２６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域モチーフ中のＣ残基は、５−メチル−２’−ＯＭｅ  Ｃ残基である。
【０２２７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域中の１個以上のヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡである。
【０２２８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾されない。
【０２２９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾される。
【０２３０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾され、当該修飾は、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ、または２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２３１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾される。
【０２３２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾され、当該修飾は、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ、または２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２３３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾される。
【０２３４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾され、当該修飾は、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ、または２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２３５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はヌクレオチド置換を含有する。
【０２３６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はモルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡまたはＵＮＡをさらに含有する。
【０２３７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合が修飾される。
【０２３８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、アミド亜リン酸塩、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される：（Ｉ）、式中、Ｒ３は、Ｏ’’、Ｓ’’、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−オキシから選択され、式中、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールは非置換であるか、または任意でハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１〜３個の基で独立して置換され、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
【０２３９】
一部の実施形態では、本開示は、免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関する。
【０２４０】
一部の実施形態では、本開示は、免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関する。
【０２４１】
一部の実施形態では、本開示は、免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該免疫活性成分と複合体化される。
【０２４２】
一部の実施形態では、本開示は、免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該免疫活性成分と複合体化される。
【０２４３】
一部の実施形態では、本開示は、追加のアジュバント、安定剤、保存剤、または抗生物質をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関する。
【０２４４】
一部の実施形態では、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において＊Ｒは、Ｒｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、＊Ｓは、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および＊Ｒ／Ｓは、ＲｐまたはＳｐの立体配置の修飾ヌクレオチド間結合である。
【０２４５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において、＊Ｒは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、＊Ｓは、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および＊Ｒ／Ｓは、ＲｐまたはＳｐの立体配置のホスホロチオエートである。
【０２４６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【０２４７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【０２４８】
一部の実施形態では、本開示は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【０２４９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフを２コピー以上含有する。
【０２５０】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２コピー以上含有する。
【０２５１】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
【０２５２】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有し、当該モチーフは、互いに異なっている。
【０２５３】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有し、当該モチーフは、互いに同一である。
【０２５４】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アゴニスト性である。
【０２５５】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞においてアゴニスト性である。
【０２５６】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、サイトカイン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、および／またはＴＮＦアルファの分泌における増加、および／またはＮＦ−κβ活性における増加により測定された場合に、アゴニスト性である。
【０２５７】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンタゴニスト性である。
【０２５８】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞においてアンタゴニスト性である。
【０２５９】
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、サイトカイン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、および／またはＴＮＦアルファの分泌における減少、および／またはＮＦ−κβ活性における増加により測定された場合に、アンタゴニスト性である。
【図面の簡単な説明】
【０２６０】
【図１】図１は、アゴニストアッセイまたはアンタゴニスト活性において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの骨格の立体化学が、マウスＴＬＲ９活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。ＣｐＧジヌクレオチドは、下線部分である。図１および様々な他の図において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト活性は、ＮＦ−κβ活性の増加として測定された。様々な図において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアンタゴニスト活性は、（たとえばヒト実験に関してはＯＤＮ２００６、マウス実験に関してはＯＤＮ１８２６などのＴＬＲ９アゴニストとの競合における）ＮＦ−κβ活性の減少として測定された。
【０２６１】
【図２】図２は、ＣｐＧおよび隣接する結合の立体化学が、マウスＴＬＲ９の活性を調節することを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
【０２６２】
【図３】図３は、ＣｐＧのメチル化が常にマウスＴＬＲ９の活性を大幅に減少させるわけではないこと、および結果は、ヌクレオチド間結合の立体化学にも依存することを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
【０２６３】
【図４】図４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのマウスＴＬＲ９活性の相関を示し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータが示されている。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
【０２６４】
【図５】図５は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＮＢＳ誘導ＩＢＤマウスモデルにおける、２５０ｍｇ／ｋｇでのＷＶ−４９９の口腔投与により、大腸切片の炎症、浮腫、および粘膜壊死の大腸炎スコアにより測定したところ、消化管における炎症が有意に減少したことを示す。立体純粋な異性体であるＷＶ−９６６はほとんど効果がなかった。
【０２６５】
【図６】図６は、一部の実施形態において、ＣｐＧ上の２’修飾により、マウスＴＬＲ９に対し、ＴＬＲ９アゴニスト活性が消滅したことを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
【０２６６】
【図７】図７は、ヒトＴＬＲ９活性に対する、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学の効果を示す。データは、ＯＤＮ２００６シリーズ由来。
【０２６７】
【図８】図８は、本実験において、いくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、活性が高くなかったことを示す。
【０２６８】
【図９】図９は、あるＳＭＡＤ７シリーズのオリゴヌクレオチドの活性を示す。ＷＶ−１３８４は、マウスＴＬＲ９アゴニストであるが、ヒトＴＬＲ９アゴニストではない。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
【０２６９】
【図１０】図１０は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学が、マウスＴＬＲ９の活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
【０２７０】
【図１１】図１１は、ＣｐＧのメチル化が、マウスＴＬＲ９の活性に影響を与え得ることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
【０２７１】
【図１２】図１２は、オリゴヌクレオチドの骨格ヌクレオチド間結合の立体化学が、マウスＴＬＲ９の活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
【０２７２】
【図１３】図１３は、あるＳＯＤ１シリーズのオリゴヌクレオチドのアッセイ結果を示す。
【０２７３】
【図１４】図１４は、Ｃの糖修飾および／またはメチル化は、常にヒトＴＬＲ９アゴニスト活性を大幅に減少または消滅させるわけではなかったことを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
【０２７４】
【図１５】図１５は、塩基修飾および糖修飾の存在下でさえ、立体化学がヒトＴＬＲ９活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
【０２７５】
【図１６】図１６は、ＣｐＧとＡｐＧを置換することで、親配列のヒトＴＬＲ９活性を減少させることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
【０２７６】
【図１７】図１７は、ヒトＰＢＭＣからのサイトカイン放出を用いたレポーターアッセイの相関を示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。この図において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト活性は、炎症性サイトカイン（ＩＬ−６およびＭＩＰ−１β）の分泌により測定された。
【０２７７】
【図１８】図１８は、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドに対する、マウスおよびヒトのＴＬＲ９の反応を示す。
【０２７８】
【図１９】図１９は、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドが、ＴＬＲ９を欠く細胞に対しては炎症調節活性を有していないことを示す。
【０２７９】
【図２０】図２０は、ＷＶ−４８８のアゴニスト活性は、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより隔離され得ることを示す。
【０２８０】
【図２１】図２１は、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドに対する、マウスおよびヒトのＴＬＲ９の反応を示す。
【０２８１】
【図２２】図２２は、マウスＴＬＲ９に対する、ＯＮＤ２００６シリーズの活性を示す。
【０２８２】
【図２３】図２３は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、ｈＴＬＲ９のアゴニスト活性を効率的に妨害し得る（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示す。示されるように、脂質（たとえばステアリン酸（ＷＶ−３５４５）またはツルビナル酸（ＷＶ−３５４６））とオリゴヌクレオチドの複合体（たとえばＷＶ−３４７３（ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有意に増加させた。アゴニスト性オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度は、０．３μＭで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の漸減濃度で検証された：５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２８３】
【図２４】図２４は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、ｈＴＬＲ９のアゴニスト活性を効率的に妨害し得る（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示す。示されるように、脂質（たとえばステアリン酸（ＷＶ−３５４５）またはツルビナル酸（ＷＶ−３５４６））とオリゴヌクレオチドの複合体（たとえばＷＶ−３４７３（ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有意に増加させた。ｎｅｇ：陰性対照（緩衝液のみ）。ＯＤＮ２００６ｃ：ＣｐＧ配列をＧｐＣに置き換えたアゴニスト対照。ＰＭＯ：エテプリルセン（Ｅｔｅｐｌｉｒｓｅｎ）。アゴニスト性オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度は、０．３μＭで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の漸減濃度で検証された：５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２８４】
【図２５】図２５は、いくつかの実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、試験された条件下ではｈＴＬＲ９アゴニスト活性を有さないことを示す。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２８５】
【図２６】図２６は、脂質複合体が、ＴＬＲ９関連活性およびその他の特性を改善し得ることを示す。ヒトジストロフィンのエクソン５１のスキップにおける、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドのデータ例を提示する。０．３μＭ〜３０μＭの異なる投与量のデータが提示される。概して濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。ＷＶ−３５４５（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってステアリン酸と複合体化されたＷＶ−３４７３）およびＷＶ−３５４６（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってツルビナル酸と複合体化されたＷＶ−３４７３）は、両方とも脂質部分を含有し、高い効率を示した。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【発明を実施するための形態】
【０２８６】
用語と定義
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的に対し、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８７】
核酸：本明細書において使用される場合、「核酸」という用語は、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／もしくはヌクレオチドアナログを含有する二量体、三量体、四量体、または多量体を含む。本明細書において使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）を含む、任意の長さのヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログの多量体型を指す。これらの用語は、当該分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡ、および二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、限定されないが、メチル化、保護化および／もしくはキャップ化されたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどのヌクレオチドアナログおよび修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡあるいはＤＮＡいずれかのアナログを含む。当該用語は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）、およびポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／もしくは修飾核酸塩基のＮグリコシドまたはＣグリコシドから誘導されたＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類および／または修飾糖類から誘導された核酸；ならびにリン酸架橋および／もしくは修飾リン原子架橋またはヌクレオチド間結合から誘導された核酸、を包含する。当該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾糖類、リン酸架橋または修飾リン原子架橋のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。一部の実施形態では、接頭語のポリ‐は、２〜約１０，０００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、接頭語のオリゴ‐は、２〜約２００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。一部の実施形態では、核酸としては、限定されないが、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、およびそれらのポリマーが挙げられ、たとえば少なくとも部分的に一本鎖型または二本鎖型である。一部の実施形態では、核酸は、任意のヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログ、ならびにそれらのポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかの任意の長さのヌクレオチドの多量体型を含む。これらの用語は、当該分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡ、および二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、限定されないが、メチル化、保護化および／もしくはキャップ化されたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどのヌクレオチドアナログおよび修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡあるいはＤＮＡいずれかのアナログを含む。ＲＮＡおよびＤＮＡのアナログ（たとえばヌクレオチドアナログ）としては、限定されないが、以下が挙げられる：モルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡおよびＵＮＡ。修飾ヌクレオチドとしては、リン酸、糖、および／または塩基において修飾されたものが挙げられる。かかる修飾としては、２’炭素の糖修飾、たとえば２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、および２’−Ｆが挙げられる。一部の実施形態では、核酸は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）、およびポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／もしくは修飾核酸塩基のＮグリコシドまたはＣグリコシドから誘導されたＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類および／または修飾糖類から誘導された核酸；ならびにリン酸架橋および／もしくは修飾リン原子架橋またはヌクレオチド間結合から誘導された核酸、を含む。当該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾糖類、リン酸架橋または修飾リン原子架橋のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。一部の実施形態では、核酸は、キラル制御された核酸組成物である。一部の実施形態では、核酸は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物またはキラル制御された核酸組成物である。一部の実施形態では、塩基、核酸塩基、窒素含有塩基、複素環塩基などは、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の一部（またはその修飾バリアント）を含む。天然塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ））は、プリン（Ｐｕ）またはピリミジン（Ｐｙ）の誘導体であるが、天然および非天然の塩基アナログも含まれると理解すべきである。一部の実施形態では、核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基模倣体は、空間配置、電子状態、または核酸塩基の他のなんらかの物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種のすべての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対形成することができる。塩基の様々な追加的修飾が当分野に公知である。一部の例では、核酸配列は、塩基の配列として定義されることができ、一般的に５’〜３’の方向で表されることができる。核酸に関連する場合、塩基は通常、ヌクレオチド間結合（たとえばリン酸塩またはホスホロチオエートまたは他の修飾ヌクレオチド間結合）とともに骨格を形成する糖と複合体化されるが、本明細書において使用される場合、「塩基」という用語は、糖またはヌクレオチド間結合を含まない。一部の実施形態では、ヌクレオシドは、以下からなる単位を含む：（ｂ）糖に共有結合された（ａ）塩基。塩基および／または糖は、修飾されても、または修飾されなくてもよい。一部の実施形態では、核酸に言及する文脈において、本明細書に言及されるように、糖は閉状態および／または開状態の単糖を含む。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然および非天然の糖アナログも含まれると理解すべきである。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、当該用語は、たとえばグリコールなど、従来的な糖分子に代わり使用される構造アナログも包含し、そのポリマーは、核酸アナログのグリコール核酸（ＧＮＡ）の骨格を形成する。デオキシヌクレオシドは、デオキシリボースを含有する。一部の例では、核酸配列は、塩基および糖修飾の配列として定義されてもよい。一部の実施形態では、糖は、修飾糖または非修飾糖を含む。一部の実施形態では、修飾糖は、核酸に関する文脈において言及されるように、修飾された糖、または核酸もしくは修飾核酸において機能的に糖に置き換わることができる部分を含む。修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖の他のなんらかの物理化学的特性を模倣する。非限定的な例として、修飾糖は、２’炭素に修飾を有してもよい。様々な修飾としては、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、および２’−Ｆが挙げられる。様々なさらなる糖修飾が当分野に公知である。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、以下からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を含む：（ａ）複素環式の塩基、糖、および１つ以上のリン酸基またはリン含有ヌクレオチド間結合。ヌクレオチドはポリヌクレオチド、核酸、またはオリゴヌクレオチドのサブ単位である。各塩基、糖、およびリン酸またはヌクレオシド間結合は、独立して修飾されてもよく、または修飾されなくてもよい。多くのヌクレオチド間結合が当分野に公知である（限定されないが、たとえばリン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ−ホスホン酸塩、アミド亜リン酸塩、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩、および本明細書に記載されるものなど、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド単位の間の結合を含む。多くの例において、当該結合は、リンまたは結合リンを含む。一部の実施形態では、結合は、「ｐ」と言及される。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡ分子および天然ＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたは核酸の骨格は、交互に並ぶ糖とヌクレオチド間結合（たとえばホスホジエステルまたはホスホロチオエート）を含む。特有の限定が無い限り、当該用語は、基準核酸と類似した結合特性を有し、天然ヌクレオチドと類似した様式で代謝される公知の天然ヌクレオチドアナログを含有する核酸を包含する。別段の示唆が無い限り、特定の核酸配列は、保存的に修飾されたそれらのバリアント（たとえば縮重コドン置換）および相補配列ならびに明示的に示唆された配列も黙示的に包含される。具体的には、縮重コドン置換は、１つ以上の選択（またはすべての）コドンの三番目の位置が、混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作製することにより行うことができる（Ｂａｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５−２６０８（１９８５）；およびＲｏｓｓｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ  ８：９１−９８（１９９４））。たとえば安定化の目的に対し、天然のホスホジエステル結合を有する分子ならびに非天然結合を有する分子もまた含まれる。核酸は、任意の物理的形状、たとえば直線状、環状、またはスーパーコイル状であってもよい。核酸という用語は、オリゴヌクレオチド、遺伝子、ｃＤＮＡ、および遺伝子によりコードされるｍＲＮＡと相互交換可能に使用される。様々な実施形態において、１つ以上のヌクレオチドが修飾され、または１つ以上のＤＮＡ、ペプチド核酸（ＰＮＡ：ｐｅｐｔｉｄｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ロックド核酸（ＬＮＡ：ｌｏｃｋｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ：ｔｈｒｅｏｓｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール核酸（ＧＮＡ：ｇｌｙｃｏｌ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、アラビノース核酸（ＡＮＡ：ａｒａｂｉｎｏｓｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、２’−フルオロアラビノース核酸（ＦＡＮＡ：２’−ｆｌｕｏｒｏａｒａｂｉｎｏｓｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ：ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、アンヒドロヘキシトール核酸（ＨＮＡ：ａｎｈｙｄｒｏｈｅｘｉｔｏｌ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、拘束エチル（ｃＥｔ：ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｅｔｈｙｌ）、トリシクロ−ＤＮＡ（
ｔｃ−ＤＮＡ：ｔｒｉｃｙｃｌｏ−ＤＮＡ）、ゼノ核酸（ＸＮＡ：ｘｅｎｏ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、および／またはアンロックド核酸（ＵＮＡ：ｕｎｌｏｃｋｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）で置換される。様々な実施形態において、核酸は修飾ヌクレオシド間リンカーを含有する。
【０２８８】
ヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド」という用語は、複素環式塩基、糖、および１つ以上のリン酸基またはリン含有ヌクレオチド間結合からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を指す。天然塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然および非天然の塩基アナログも含まれると理解すべきである。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然および非天然の糖アナログも含まれると理解すべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して結合して、核酸、またはポリヌクレオチドを形成する。多くのヌクレオチド間結合が当分野に公知である（限定されないが、たとえばリン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ−ホスホン酸塩、アミド亜リン酸塩、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩、および本明細書に記載されるものなど、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、ヌクレオチドは天然ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヌクレオチドは修飾されている。
【０２８９】
ヌクレオシド：本明細書において使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖に共有結合される部分を指す。
【０２９０】
糖：本明細書において使用される場合、「糖」という用語は、サッカリドを指し、一部の実施形態では、閉状態および／または開状態の単糖類を指す。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、当該用語は、たとえばグリコールなど、従来的な糖分子に代わり使用される構造アナログも包含し、そのポリマーは、核酸アナログのグリコール核酸（ＧＮＡ）の骨格を形成する。
【０２９１】
修飾糖：本明細書において使用される場合、「修飾糖」という用語は、一部の実施形態ではオリゴヌクレオチド中の糖を置換することができる部分を指す。修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖の他のなんらかの物理化学的特性を模倣する。一部の実施形態では、修飾糖は、２’炭素での修飾を含有する。一部の実施形態では、修飾糖は、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、または２’−ＭＯＥを含有する。
【０２９２】
核酸塩基：本明細書において使用される場合、「核酸塩基」という用語は、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を指す。もっとも一般的な天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）である。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、核酸塩基は、たとえばアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）以外の核酸塩基などの「修飾核酸塩基」である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基模倣体は、空間配置、電子状態、または核酸塩基の他のなんらかの物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種のすべての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対形成することができる。
【０２９３】
ＤＮＡおよび他の用語：本明細書において使用される場合、「ＤＮＡ」、「ＤＮＡ分子」などの用語は、一本鎖型または二本鎖ヘリックス型のいずれかのデオキシリボヌクレオチド（アデニン、グアニン、チミン、またはシトシン）の多量体型を指す。当該用語は、分子の一次構造および二次構造を指すだけではなく、任意の特定の三次形態も限定しない。従って、当該用語はとくに、直鎖状ＤＮＡ分子（例えば、制限酵素断片）、ウィルス、プラスミド、および染色体中に見られる二本鎖ＤＮＡを含む。特定二本鎖ＤＮＡ分子構造を論じる中で、配列は、ＤＮＡの転写されない鎖（すなわち、ｍＲＮＡに対し相同な配列を有する鎖）に沿って５’から３’の方向の配列のみを与える通例に従って、本明細書中で記載され得る。
【０２９４】
キラルリガンド：本明細書において使用される場合、「キラルリガンド」または「キラル補助基」という用語は、キラルであり、反応に組み込まれることができる部分を指し、当該反応は、ある立体選択性を有して実行され得る。
【０２９５】
縮合試薬：本明細書において使用される場合、縮合反応における「縮合試薬」という用語は、反応性の低い部位を活性化し、別の試薬との作用感受性をより高くする試薬を表す。一部の実施形態では、かかる別の試薬は、求核試薬である。
【０２９６】
ブロッキング基：本明細書において使用される場合、「ブロッキング基」という用語は、官能基の反応性を覆い隠す基を指す。その後、官能基はブロッキング基の除去により覆いを取り払われてもよい。一部の実施形態では、ブロッキング基は、保護基である。
【０２９７】
部分：本明細書において使用される場合、「部分」という用語は、分子の官能基の特定のセグメントを指す。化学的部分は、分子中に組み込まれた、または分子に付加された、広く認識されている化学的実体である。
【０２９８】
固形支持体：本明細書において使用される場合、「固形支持体」という用語は、核酸合成を可能とする任意の支持体を指す。一部の実施形態では、当該用語は、ガラスまたはポリマーを指し、それらは核酸を合成するために実施される反応工程において利用される培地中で不溶性であり、そして誘導体化されて反応基を含有する。一部の実施形態では、固形支持体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ：Ｈｉｇｈｌｙ  Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）または制御ポアガラス（ＣＰＧ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｏｒｅ  Ｇｌａｓｓ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）と高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。
【０２９９】
コード配列：ＤＮＡの「コード配列」または「コード領域」は、適切な発現制御配列の制御下に置かれたとき、ｉｎ  ｖｉｖｏで転写され、およびポリペプチドに翻訳される二本鎖ＤＮＡである。コード配列の境界（「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」）は、５’（アミノ）末端の開始コドン、および３’（カルボキシル）末端の翻訳終止コドンにより決定される。コード配列としては、限定されないが、原核生物配列、真核生物のｍＲＮＡからのｃＤＮＡ、真核生物（たとえば哺乳類）のＤＮＡからのゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡ配列が挙げられる。ポリアデニル化シグナルと転写終結配列は通常、コード配列に対して３’に位置付けられる。「非コード配列」または「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないポリヌクレオチド配列の領域を指す（たとえば５’および３’の非翻訳領域）。
【０３００】
リーディングフレーム：本明細書において使用される場合、「リーディングフレーム」という用語は、二本鎖ＤＮＡ分子の各方向に３つ、計６つの可能性のあるリーディングフレームの内の１つを表す。使用されるリーディングフレームは、どのコドンが、ＤＮＡ分子のコード配列内のアミノ酸をコードするために使用されるかを決定する。
【０３０１】
アンチセンス：核酸に関連し、本明細書において使用される場合、「アンチセンス」という用語はたとえば、タンパク質をコードする「センス」核酸に対して相補的なヌクレオチド配列、たとえば二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に対して相補的なヌクレオチド配列、ｍＲＮＡ配列に対して相補的なヌクレオチド配列、または遺伝子のコード鎖に対し相補的なヌクレオチド配列を含有する核酸分子を指す。従って、アンチセンス核酸分子は、センス核酸分子と水素結合を介して会合し得る。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡにアニーリングし、ＲＮａｓｅＨ依存性機序を介してｍＲＮＡの分解を介在することができる。一部の実施形態では、アンチセンス核酸としては、非限定的な例として、ｓｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖が挙げられ、それらは、配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡにアニーリングし、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ阻害サイレンシング複合体）介在性機序を介してｍＲＮＡの分解を介在することができる。一部の実施形態では、ｓｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、対応するセンス鎖にアニーリングする。一部の実施形態では、ｓｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、対応するセンス鎖にアニーリングしない。
【０３０２】
相同性：本明細書において使用される場合、「相同性」または「同一性」または「類似性」という用語は、２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性および同一性は各々、比較目的で配置し得る各配列中の位置の比較により決定され得る。比較される配列の同等の位置が、同じ塩基により占有されるとき、当該分子はその位置で同一である。同等の部位が、同一または類似（例えば、立体的および／または電子的な性質において類似）の核酸残基により占有されるとき、当該分子はその位置で相同（類似）と呼称され得る。相同性／類似性または同一性の百分率としての表現は、比較される配列により共有される位置での、同一または類似の核酸の数の関数を指す。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載される配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列の比較において、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余剰な残基の存在も、同一性および相同性／類似性を低下させる。一部の実施形態では、「相同性」という用語は、数学に基づいた配列類似性の比較を解説するものであり、類似の機能またはモチーフを有する遺伝子を特定するために使用される。本明細書に記載される核酸配列を「クエリ配列」として使用し、公開データベースに対する検索を実行することで、たとえば他のファミリーのメンバー、関連配列、またはホモログを特定することができる。一部の実施形態では、かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０を使用して実施することができる。一部の実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、本開示の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を取得することができる。一部の実施形態では、比較目的でギャップ化アライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されるように、ギャップ化ＢＬＡＳＴを利用してもよい。ＢＬＡＳＴおよびギャップ化ＢＬＡＳＴプログラムを利用する際、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用してもよい（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと）。
【０３０３】
同一性：本明細書において使用される場合、「同一性」は、２つ以上の配列中の対応する位置での同一なヌクレオチド残基の割合を意味する。その際、当該配列は配列マッチングが最大化されるように、すなわち、ギャップと挿入が考慮されてアライメントされる。同一性は公知の方法により容易に算出することができる。当該方法としては限定されないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；およびＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載される方法が挙げられる。同一性を決定する方法は、検証される配列の間の合致が最大となるよう設計される。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムにおいて体系化されている。２つの配列間の同一性を決定するためのコンピュータープログラム方法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）およびＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７））が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他のソースから公的に入手可能である（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）。公知のスミスウォーターマンアルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｍａｎ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）も、同一性決定に使用することができる。
【０３０４】
異種：ＤＮＡ配列の「異種」領域は、より大きなＤＮＡ配列内の識別可能なＤＮＡセグメントであり、自然界において当該大きな配列と関連して発見されていない。従って、異種領域が哺乳類遺伝子をコードする場合、当該遺伝子は通常、供給源生物体のゲノム中の当該哺乳類ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡに隣接されることができる。異種コード配列の他の例は、コード配列自体が自然界において発見されない配列である（たとえば、ゲノムコード配列が、非修飾遺伝子と異なるコドンまたはモチーフを有するイントロンまたは合成配列を含むゲノムコード配列）。アレルの変化、または天然の突然変異事象は、本明細書に規定されるＤＮＡの異種領域を生じさせない。
【０３０５】
オリゴヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド」という用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋（本明細書において、本明細書にさらに定義される「ヌクレオチド間結合」とも呼称される）の任意の組み合わせを含む、ヌクレオチドモノマーのポリマーまたはオリゴマーを指す。
【０３０６】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってもよい。本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド鎖」という用語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有してもよく、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有してもよい。オリゴヌクレオチドの例としては、構造遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、たとえばウィルスＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖ｓｉＲＮＡおよび二本鎖ｓｉＲＮＡならびに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、アプタマー、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒｓ）、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０７】
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖および一本鎖のオリゴヌクレオチドは、本明細書中、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、またはｉＲＮＡ剤とも呼称される。一部の実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質マルチタンパク質複合体と関連する。多くの実施形態では、一本鎖および二本鎖のＲＮＡｉ剤は充分に長く、それにより内因性分子、たとえばＤｉｃｅｒにより切断されて、より小さなオリゴヌクレオチドが生成され、それらがＲＩＳＣ機構へと入り、標的配列、たとえば、標的ｍＲＮＡのＲＩＳＣ介在性切断に関与することができる。
【０３０８】
本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであってもよい。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。様々な関連実施形態では、一本鎖、二本鎖、および三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４〜約１０ヌクレオチド、約１０〜約５０ヌクレオチド、約２０〜約５０ヌクレオチド、約１５〜約３０ヌクレオチド、約２０〜約３０ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約９〜約３９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする共通塩基配列を含有するか、またはそれらからなる。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドの配列は、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、１型脊髄性筋萎縮症、筋委縮性側索硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、１型筋強直性ジストロフィー、肝臓の遺伝性疾患、肝臓の代謝性疾患、単純型表皮水疱症、皮膚の遺伝性疾患、皮膚の遺伝性疾患、または過敏性腸症候群、または遺伝性疾患、または代謝性疾患に関連する遺伝子の転写産物とハイブリダイズする共通塩基配列を含有するか、また���それらからなる。
【０３０９】
ヌクレオチド間結合：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド間結合」、「ヌクレオチド間リンカー」などの文言は概して、限定されないが、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を指し、上記および本明細書において使用されるように、「糖間結合」および「リン原子架橋」と相互交換可能である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡ分子および天然ＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロジエステルではないヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、「修飾ヌクレオチド間結合」であり、この場合において当該ヌクレオチド間結合は、ホスホジエステルではない。修飾ヌクレオチド間結合の一部の実施形態では、ホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、および独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、限定されないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−Ｎ（Ｒ’）−から選択され、式中、各Ｒ’は、以下に規定され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
【化２】
2019520339.tif 000007
または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。当分野の当業者であれば、当該ヌクレオチド間結合は、当該結合中の酸性部分または塩基性部分の存在によって、所与のｐＨでアニオンまたはカチオンとして存在し得ることを理解する。
【０３１０】
別段の示唆が無い限り、オリゴヌクレオチド配列とともに使用される場合、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６およびｓ７の各々は独立して、以下に示される以下の修飾ヌクレオチド間結合を表す：
【０３１１】
修飾ヌクレオチド間結合の例
【表２】
2019520339.tif 000008
2019520339.tif 000009
2019520339.tif 000010
【０３１２】
追加の修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉにより記載される。
【０３１３】
非限定的な例として、（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣの間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
【化３】
2019520339.tif 000011
および２）ＣとＧの間の
【化４】
2019520339.tif 000012
の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合、を有する。別段の示唆が無い限り、オリゴヌクレオチド配列の前のＲｐ／Ｓｐという記号表示は、当該ヌクレオチド間結合中のキラル結合リン原子の立体配置を、オリゴヌクレオチド配列の５’から３’の方向に順々に記載するものである。たとえば（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴとＣの間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐの立体配置を有し、ＣとＧの間の「ｓ１」結合は、Ｓｐの立体配置を有する。一部の実施形態では、「全（Ａｌｌ）‐（Ｒｐ）」または「全−（Ｓｐ」は、オリゴヌクレオチドのすべてのキラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐまたはＳｐの立体配置を有することを示すために使用される。例えば、全（Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、当該オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｒｐの立体配置を有することを示す。全（Ｓｐ）（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、当該オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｓｐの立体配置を有することを示す。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の非架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の両方の非架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエーテルである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の両方の架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の非架橋酸素は、炭素により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、任意の１個以上の酸素原子が、酸素ではない別の原子により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、リンが、リンではない別の原子により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、任意の１個以上の酸素原子、およびリンが、それぞれ酸素またはリンではない原子により置き換えられる。
【０３１４】
オリゴヌクレオチド型：本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド型」という文言は、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。一部の実施形態では、共通に指定される「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
【０３１５】
当分野の当業者であれば、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖合成を行う間に、ある程度の制御をもたらし、それにより当該オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンで特定の立体化学および／もしくは結合リンで特定の修飾、ならびに／または特定の塩基、ならびに／または特定の糖を有するようにあらかじめ設計可能および／または選択可能であることを認識するであろう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように前もって設計および／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように、設計されおよび／または決定される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように、設計されおよび／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上述の構造特性のうちの１つ以上の特定の組み合わせを有するように、設計および／または選択される。本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含有する、またはからなる組成物を提供する（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）。一部の実施形態では、かかる分子のほとんどすべてが同じ型の分子である。一部の実施形態では、提供される組成物は異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを、典型的には所定の相対量で含有する。
【０３１６】
キラル制御：本明細書において使用される場合、「キラル制御」とは、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合において、たとえば結合リンなどのキラル修飾ヌクレオチド間結合の立体化学的指定を制御する能力を指す。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分と塩基部分に無いキラル要素を介して達成される。たとえば一部の実施形態では、制御は、本開示において例示されるように、オリゴヌクレオチド調製の間の１つ以上のキラル補助基を介して達成される。
【０３１７】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：本明細書において使用される場合、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」などの用語は、１）共通塩基配列、２）骨格結合の共通パターン、および３）骨格リン修飾の共通パターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（または核酸）を含有する組成物を指し、この場合において当該複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ立体化学を共有し、および当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって決定されている。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合のほとんどすべてが、キラル制御されたヌクレオチド間結合であるのではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型または核酸型を含有する。たとえば一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２種以上のオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数種のオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、各ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置（たとえばＲｐまたはＳｐ）が定義される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、少なくとも１個のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置（たとえばＲｐまたはＳｐ）が定義されるが、少なくとも１個のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置は定義されない。非限定的な例として、一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の１つ以上の位置での立体配置が（たとえばＲｐまたはＳｐとして）定義されてもよい。しかしながら１つ以上の他の位置で、ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置は定義されない（たとえば当該組成物は分子の混合物を含有し、この場合において一部はＲｐ立体配置のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合を有し、一部はその位置でＳｐ立体配置で有する）。
【０３１８】
キラル的に純粋：本明細書において使用される場合、「キラル的に純粋」という文言は、その中のすべて、または大部分のオリゴヌクレオチドが、結合リンに関して単一のジアステレオマー型で存在するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物または複数のオリゴヌクレオチドを記載するために使用される。
【０３１９】
キラル的に均一：本明細書において使用される場合、「キラル的に均一」という文言は、その中のすべて、または大部分のヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子または型を記載するために使用される。たとえば、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＲｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。同様に、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＳｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。
【０３２０】
所定の：所定の（または前もって決定された）とは、たとえば制御されることなく無作為に発生する、または実現される事とは対照的に、意図的に選択されたことが意味される。当分野の当業者であれば、本明細書を読むことで、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれる特定の化学および／または立体化学の選択が可能となる技術を提供し、さらにかかる化学および／または立体化学の特性を有するオリゴヌクレオチド組成物の調製制御を可能とする技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載される場合、「所定」である。あるオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、特定の化学および／または立体化学を意図して生成するための制御ができないプロセスを介してたまたま生成された組成物であり、これは「所定の」組成物ではない。一部の実施形態では、所定の組成物は、（たとえば制御されたプロセスの反復を介して）意図して再生産されることができる組成物である。一部の実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルとは、当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量および／または相対量（比率、割合など）が制御されていることを意味する。
【０３２１】
結合リン：本明細書において定義されるように、「結合リン」という文言は、言及される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であり、そのリン原子は、天然のＤＮＡおよびＲＮＡ中に存在するヌクレオチド間結合のホスホジエステルリン酸原子に相当することを示すために使用される。一部の実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、この場合においてホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、および独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。一部の実施形態では、結合リン原子は、キラルである。一部の実施形態では、キラル結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。
【０３２２】
Ｐ−修飾：本明細書において使用される場合、「Ｐ−修飾」という用語は、立体化学的修飾以外の結合リンでの任意の修飾を指す。一部の実施形態では、Ｐ−修飾は、結合リンに共有結合した懸垂部分の付加、置換、または除去を含む。一部の実施形態では、「Ｐ−修飾」は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１であり、式中、Ｘ、ＬおよびＲ１の各々は独立して本明細書および以下に定義され、記載されるとおりである。
【０３２３】
ブロックマー（Ｂｌｏｃｋｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ブロックマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、当該ヌクレオチド間リン結合で共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間リン結合で共通構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼称される。
【０３２４】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー（ｓｔｅｒｅｏｂｌｏｃｋｍｅｒ）」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロック（ｓｔｅｒｅｏｂｌｏｃｋ）」を形成する。たとえば（Ｓｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位のＴｓとＣｓ１が、結合リンで同じ立体化学を有している（両方ともＳｐ）ことから、ステレオブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｓｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴｓＣｓ１はブロックを形成し、これはステレオブロックである。
【０３２５】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ−修飾ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ−修飾ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じＰ−修飾を有していることから（すなわち、両方ともホスホロチオエートジエステルである）、Ｐ−修飾ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これはＰ−修飾ブロックである。
【０３２６】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学と同一の修飾を有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じ立体化学（両方ともＲｐ）とＰ−修飾（両方ともホスホロチオエート）を有していることから、結合ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ、Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これは結合ブロックである。
【０３２７】
一部の実施形態では、ブロックマーは、ステレオブロック、Ｐ−修飾ブロック、および結合ブロックから独立して選択される１つ以上のブロックを含有する。一部の実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに関してはステレオブロックマーであり、および／または別のブロックに関してはＰ−修飾ブロックマーであり、および／またはさらに別のブロックに関しては結合ブロックマーである。たとえば、（Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｓｐ、Ｓｐ）−ＡＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１ＡＴＣＧは、ステレオブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１（結合リンですべてＲｐである）、またはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンですべてＳｐである）に関してはステレオブロックマーであり、Ｐ−修飾ブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓ（すべてｓ結合）もしくはＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（すべてｓ１結合）に関してはＰ−修飾ブロックマーであり、または結合ブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓ（結合リンですべてＲｐであり、およびすべてｓ結合）またはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンですべてＳｐであり、およびすべてｓ１結合）に関しては結合ブロックマーである。
【０３２８】
アルトマー（Ａｌｔｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「アルトマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、オリゴヌクレオチド鎖の２つの連続ヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で特定の構造的特徴を共有しないという点で特徴付けられるオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含むように設計される。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含まないように設計される。
【０３２９】
一部の実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー（ｓｔｅｒｅｏａｌｔｍｅｒ）」であり、たとえば２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有しない。たとえば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ  Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０３３０】
一部の実施形態では、アルトマーは、「Ｐ−修飾アルトマー」であり、たとえば、結合リンで、同じ修飾を有する２つの連続ヌクレオチド単位はない。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴは、その中の各結合リンが、他とは異なるＰ−修飾を有している。
【０３３１】
一部の実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、たとえば、２つの連続するヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学または同一の修飾を有しない。たとえば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ  Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓ１ＣｓＴｓ１ＣｓＡｓ１ＧｓＴｓ１ＣｓＴｓ１ＧｓＣｓ１ＴｓＴｓ２ＣｓＧｓ３ＣｓＡｓ４ＣｓＣ。
【０３３２】
配列：本明細書において使用される場合、「配列」という用語は、分子の任意の配置、または特定の分子の特徴である原子の任意の配置を指す。一部の実施形態では、核酸に関連して、「配列」とは以下のいずれかを指す：塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格結合のパターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心のパターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−、および−Ｌ−Ｒ１）。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドに関して、「配列」とは、塩基の配列または塩基配列を指す。一部の実施形態では、ペプチドまたはタンパク質に関して、配列とは、アミノ酸の配列を指す。
【０３３３】
ユニマー（Ｕｎｉｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ユニマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンは、当該鎖内のすべてのヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で少なくとも１つの共通の構造的特徴を共有することであるオリゴヌクレオチドを指す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。
【０３３４】
一部の実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、たとえば、すべてのヌクレオチド単位が、結合リンで、同じ立体化学を有する。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＣｓＡｓ１ＧｓＴは、その中ですべての結合が、Ｓｐリンを有している。
【０３３５】
一部の実施形態では、ユニマーは、「Ｐ−修飾ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ修飾を有している。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ  Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣであり、この中ですべてのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートジエステルである。
【０３３６】
一部の実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学と同じ修飾を有している。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、この中ですべてのヌクレオチド間結合が、Ｓｐ結合リンを有するホスホロチオエートジエステルである。
【０３３７】
ギャップマー（Ｇａｐｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ギャップマー」という用語は、２個以上の化学的に別個のセグメントまたは領域を含有するオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態では、セグメントまたは領域は、塩基、糖、および／またはヌクレオチド間結合への修飾により特徴付けられ、または１個以上のヌクレオチドアナログを含有する。一部の実施形態では、セグメントまたは領域は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１個のヌクレオチド間リン結合が、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合であるという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の２つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然のＤＮＡまたはＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合である。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴは、ＣとＡの間のヌクレオチド間結合がリン酸ジエステル結合である。
【０３３８】
スキップマー：本明細書において使用される場合、「スキップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡ中に存在しているものなどであり、当該オリゴヌクレオチド鎖のその他のヌクレオチド間リン結合は、修飾ヌクレオチド間結合であるギャップマー型を指す。
【０３３９】
ＣｐＧ：本明細書において使用される場合、「ＣｐＧ」、「ＣｐＧジヌクレオチド」、「ＣｐＧモチーフ」などの用語は、５’〜３’の順序で、ヌクレオシドシチジン（Ｃ）；リン酸結合、ホスホロチオエート結合または他のヌクレオチド間結合（Ｐ）；およびヌクレオシドグアノシン（Ｇ）を含有するジヌクレオチドを指す。様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、（Ｐ）は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、ＣｐＧ中のＣ残基は、塩基および／または糖の修飾、たとえば５−メチル  Ｃ、２’−修飾５ｍＣ（たとえば、２’−ＯＭｅ  ５−メチル  Ｃ；または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃなど）を含有する。一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基および／または糖の修飾、たとえば５−メチル  Ｃ、２’−修飾５ｍＣ（たとえば、２’−ＯＭｅ  ５−メチル  Ｃ；または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃなど）を含有する。
【０３４０】
ＣｐＧ領域モチーフ：本明細書において使用される場合、「ＣｐＧ領域モチーフ」という用語は、ＣｐＧジヌクレオチドと、当該ＣｐＧに隣接する（ＣｐＧの５’および／または３’に直近する）位置のうちの１個以上含有する特定モチーフを指し、この場合において当該モチーフは、塩基配列、塩基、糖およびヌクレオチド間結合の化学的性質（たとえば、塩基、糖、および／またはヌクレオチド間結合の化学修飾など）、ならびにキラルヌクレオチド間結合の立体化学（たとえば、特定位置のホスホロチオエートがＲｐまたはＳｐの立体配置にあるなど）により定義される。様々なＣｐＧ領域モチーフが本明細書に提示され、それらは免疫調節作用を刺激または拮抗することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧ中のＣ残基は、塩基および／または糖の修飾、たとえば５−メチル  Ｃ、２’−修飾５ｍＣ（たとえば、２’−ＯＭｅ  ５−メチル  Ｃ；または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃなど）を含有する。一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基および／または糖の修飾、たとえば５−メチル  Ｃ、２’−修飾５ｍＣ（たとえば、２’−ＯＭｅ  ５−メチル  Ｃ；または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃなど）を含有する。
【０３４１】
ＣｐＧオリゴヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「ＣｐＧオリゴヌクレオチド」という用語は、少なくとも１個のＣｐＧまたはＣｐＧ領域モチーフを含有するオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のＣｐＧジヌクレオチドまたはＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１種のアッセイにおいて免疫反応を刺激することができる。他のＣｐＧオリゴヌクレオチドは少なくとも１種のアッセイにおいて、免疫反応と拮抗することができる。その他は、どちらも行わない。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で、糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合の修飾、ならびに二次構造および三次構造を含有する。たとえば、Ｖｏｌｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５−２０４。修飾ヌクレオチド間結合の例の１つは、ホスホロチオエートである。たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチドは骨格においてすべてホスホジエステルを含有することができる。または骨格においてホスホジエステルとヌクレオシド間リンカーの混合物を含有することができる。または骨格においてすべてヌクレオシド間リンカーを含有することができる。様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＲｐまたはＳｐの立体配置にあるホスホロチオエートを含有する。免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応の刺激または拮抗を含む、免疫反応の調節を行うことができる。一部の実施形態では、「免疫調節性」ＣｐＧは、免疫反応を刺激することができる。ＣｐＧオリゴヌクレオチドをはじめとするオリゴヌクレオチドは、一本鎖であってもよく、または一部の実施形態では、少なくとも部分的に二本鎖であってもよい。本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド鎖」という用語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有してもよく、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有してもよい。オリゴヌクレオチドは、１か所以上の二本鎖領域を有する、１個または２個の一本鎖ループを形成してもよい。たとえば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｔｈｅｒｐ．２５：１３０−１４０を参照のこと。オリゴヌクレオチドの例としては、構造遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、たとえばウィルスＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖ｓｉＲＮＡおよび二本鎖ｓｉＲＮＡならびに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、アプタマー、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒｓ）、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、（１）一本鎖領域、および（２）二本鎖の別領域、を有する鎖を���有してもよい。そのような構造は報告されており、たとえば非限定的な例として、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｔｈｅｒｐ．２５：１３０−１４０を参照のこと。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、共有結合的に閉鎖されたＤＮＡ分子の構造を有しており、当該構造は、１個の一本鎖ループと二本鎖ステム、または二本鎖ステムを介して結合された２個の一本鎖ループを含有し、この場合において当該ステムおよび／または１個もしくは両方のループは、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有してもよい。一部の実施形態では、本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドは本明細書に開示されるいずれか新規のＣｐＧ領域モチーフを含有してもよく、および共有結合的に閉鎖されたＤＮＡ分子の構造を有してもよく、当該構造は、１個の一本鎖ループと二本鎖ステム、または二本鎖ステムを介して結合された２個の一本鎖ループを含有し、この場合において当該ステムおよび／または１個もしくは両方のループは、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有してもよい。一部の実施形態では、本開示は、１個以上の新規ＣｐＧ領域モチーフを含有する第一の鎖を含有し、任意でさらに第二の鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態では、ＣｐＧ中のＣ残基は、塩基および／または糖の修飾、たとえば５−メチル  Ｃ、２’−修飾５ｍＣ（たとえば、２’−ＯＭｅ  ５−メチル  Ｃ；または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃなど）を含有する。一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基および／または糖の修飾、たとえば５−メチル  Ｃ、２’−修飾５ｍＣ（たとえば、２’−ＯＭｅ  ５−メチル  Ｃ；または２’−ＭＯＥ  ｍ５Ｃなど）を含有する。
【０３４２】
ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つの鎖を含有してもよく、または任意で、第二もしくは他の追加の鎖をさらに含有してもよい。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドではない他の構成要素をさらに含有してもよく、またはこれに複合体化されてもよい。
【０３４３】
アジュバント：「アジュバント」とは、一緒に投与された抗原に対して惹起された特異的免疫反応の大きさ、広がり、質、および／または寿命を強化することができる免疫学的剤である。特にアジュバントを使用して、防御免疫を獲得するために必要とされる予防接種の投与量及び頻度を減少させることができる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド技術（たとえば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）は、アジュバントとして使用され得る。たとえば、Ｓｈｉｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ３：３９０−４０７、ならびに当該文献に引用される文献を参照のこと。
【０３４４】
アゴニズム：本明細書において使用される場合、免疫反応の「アゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）」、「刺激すること（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）」、「誘導（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）」、「刺激（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」、「免疫刺激（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｕｍｕｌａｔｉｏｎ）」とは、たとえばマウスまたはヒトなどの哺乳類において、免疫反応（たとえば免疫細胞により介在される反応）の活性における完全な、もしくは少なくとも部分的な活性化または増加、または活性を活性化する、もしくは減少させる能力を意味し、当該活性化は、当分野に公知の任意の方法により測定することができる。方法としては、限定されないが、たとえばインターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＴＮＦアルファなどのサイトカインの分泌における変化の測定が挙げられる。かかる方法としては、限定例ではないが、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、末梢血単核球の使用、動物および細胞における免疫活性の測定を含む他のアッセイ法などが挙げられる。細胞中のサイトカインの産生量は、たとえば特異的抗体を使用することで決定することができる。この方法で、細胞における免疫細胞数の測定、および免疫誘導活性の評価が可能となる。様々な実施形態において、免疫反応のアゴニズムは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが、たとえばワクチンなどの免疫学的活性剤とともに投与された場合、アゴニズムは、当該剤に対して産生された抗体のレベルにおける変化により測定することができる。様々な実施形態では、動物としては、非限定的な例として、マウスおよびヒトが挙げられる。
【０３４５】
脂肪族：本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖状の（即ち、非分枝状の）または分枝状の、置換または非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位（芳香族ではない）を含む、置換または非置換の単環式、二環式または多環式の炭化水素環、またはそれらの組み合わせを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は１〜１００個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜９個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜７個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基には、直鎖状の又は分枝状の、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４６】
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、本明細書で定義されるように１個以上の二重結合を有するアルキル基を指す。
【０３４７】
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、当分野における通常の意味を与えられ、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは１〜１００個の炭素原子を有する。ある実施形態では、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルはその主鎖中に約１〜２０個（例えば、直鎖の場合はＣ１−Ｃ２０、分枝鎖の場合はＣ２−Ｃ２０）、あるいは約１〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、環が単環式、二環式又は多環式であるその環構造中に約３〜１０個の炭素原子、あるいは環構造中に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合はＣ１−Ｃ４）を含む。
【０３４８】
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、本明細書で定義されるように１個以上の三重結合を有するアルキル基を指す。
【０３４９】
動物：本明細書において使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のものを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にあるヒトを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にある非ヒト動物を指す。ある実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ウマ、霊長類、および／またはブタ）である。一部の実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫類を挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、および／またはクローンであってもよい。
【０３５０】
アンタゴニズム：本明細書において使用される場合、免疫反応の「アンタゴニズム（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）」、「拮抗すること（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ）」などは、たとえば哺乳類における、免疫反応（たとえば、免疫細胞により介在される反応）の活性における、完全もしくは少なくとも部分的な不活性化または低下、または免疫反応の活性を不活性化する能力もしくは免疫反応の活性を低下させる能力を意味する。活性におけるそのような不活性化または低下は、当分野に公知の任意の方法により測定することができる。方法としては、限定されないが、たとえばインターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＴＮＦアルファなどのサイトカインの分泌における変化の測定が挙げられる。かかる方法としては、限定例ではないが、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、末梢血単核球の使用、動物および細胞における免疫活性の測定を含む他のアッセイ法などが挙げられる。様々な実施形態において、免疫反応のアンタゴニズムは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される。様々な実施形態では、動物としては、非限定的な例として、マウスおよびヒトが挙げられる。
【０３５１】
抗体：「抗体」、「イムノグロブリン」という用語、およびその関連用語は、本明細書において使用される場合、主にプラズマ細胞により産生されるタンパク質（またはその断片、またはその生物活性断片）を指し、プラズマ細胞は、免疫系に使用され、特定の抗原、エピトープ、構造、病原体、核酸、およびその他の分子を認識、特定、ならびに／または中和する。一部の実施形態では、抗体は、有害な主体、いわゆる抗原の固有分子を、可変領域を介して認識する。一部の実施形態では、抗体としては、限定されないが、モノクローナル抗体（イムノグロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）、多エピトープ的特異性を有する抗体組成物、多特異性抗体（たとえば二特異性抗体、ダイアボディ、および一本鎖分子）、ならびに抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、たとえば実質的に均一な抗体群から取得される抗体などのモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体はキメラ抗体であり、キメラ抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定種に由来する抗体中、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応配列と同一、または相同であり、一方で、当該鎖の残りの部分は、別種に由来する抗体中、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中、ならびにかかる抗体の断片が望ましい生物活性を示す限りにおいてはかかる抗体断片中の対応配列と同一、または相同である。本明細書における対象のキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（たとえば、旧世界ザルの類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列を含有する「霊長類化」された抗体が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、抗体断片は、そのままの抗体の一部、好ましくはそのままの抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含有する。抗体断片の非限定的な例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｃ断片；ダイアボディ；直線状抗体；ナノボディ；抗体断片から形成された一本鎖抗体分子および多特異性抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、５つのクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭのうちのいずれかであってもよく、それらは各々、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと指定される重鎖を含み、ｍＲＮＡによりコードされ得る。一部の実施形態では、任意の抗体サブクラスが、全体または一部でコードされてもよく、および以下のサブクラスを含んでもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２。様々な実施形態では、抗体を利用して、多くの治療領域の状態または疾患を治療することができ、当該治療領域としては、限定されないがたとえば血液、心血管、ＣＮＳ、中毒（抗毒素を含む）、皮膚、内分泌、消化管、医学画像、骨格筋、癌、免疫、呼吸器、感覚器、および抗感染の分野が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、抗体バリアントのいずれかであり、抗体バリアントとしては限定されないが、置換型バリアント、保存的アミノ酸置換、挿入バリアント、欠失バリアント、および／または共有結合性バリアントが挙げられる。１つの実施形態では、本明細書に開示される一次コンストラクトおよび／またはｍｍＲＮＡは、イムノグロブリンＦｃ領域をコードしてもよい。別の実施形態では、一次コンストラクトおよび／またはｍｍＲＮＡは、バリアントイムノグロブリンＦｃ領域をコードしてもよい。一部の実施形態では、一次コンストラクトおよび／またはｍｍＲＮＡは、米国特許第８，２１７，１４７号に記載されるバリアントイムノグロブリンＦｃ領域を有する抗体をコードしてもよい。
【０３５２】
アンチセンスオリゴヌクレオチド：「アンチセンスオリゴヌクレオチド」または「ＡＳＯ」という用語は、本明細書において使用される場合、たとえばワトソンクリック塩基対形成または非ワトソンクリック塩基対形成により、オリゴヌクレオチドまたは同種のものが、たとえば別の核酸、修飾核酸または核酸アナログなどの標的分子にハイブリダイズすることを可能とさせる塩基配列もしくは同種のものを有する、含有する、またはからなるオリゴヌクレオチドまたは同種のものを指す。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的分子に対し完全に相補的、またはほぼ完全に相補的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される、または当分野に公知のいずれかの型の任意のオリゴヌクレオチドをアンチセンスオリゴヌクレオチドとして使用することができる。様々な実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、様々な任意の生物機能において実施、または参与することができ、当該生物機能としては、ＲＮＡ干渉、ＲＮａｓｅＨ介在性切断、エクソンスキップ、エクソンスキップの阻害、主体（たとえばタンパク質、ＲＮＡ、タンパク質‐ＲＮＡ複合体、または任意のその他の分子）が別の核酸に結合することを増強もしくは阻害、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドにより実行される本明細書に記載される、もしくは当分野に公知の任意の他の生物機能が挙げられる。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ介在性切断に参与するオリゴヌクレオチドである。たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡの一部にハイブリダイズし、それにより当該ｍＲＮＡは、自身のＲＮａｓｅＨ切断の標的とされる。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的の野生型アレルと変異型アレルを識別することができる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断に特異的に参与するが、野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断にはほとんど参与しない（たとえば、標的の野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断には特異的に参与しない）。
【０３５３】
およそ：本明細書中で使用される場合、数に関連した場合の「およそ」または「約」という用語は、概して、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り、（かかる数が、０％より小さいまたは１００％を越える可能性がある値である場合を除き）当該数のいずれの方向（より大きいまたはより小さい）における、５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内の数を含むととらえられる。一部の実施形態では、投与量に関連した場合の「約」という用語の使用は、±５／ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【０３５４】
アプタマー：本明細書において使用される場合、「アプタマー」という用語は、核酸分子、たとえば高いアフィニティおよび特異性で特定の分子に結合することができるＲＮＡ、ＤＮＡまたはヌクレオチドアナログを含有する分子を指す（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４６，８１８−２２（１９９０）；およびＴｕｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，５０５−１０（１９９０））。様々な実施形態では、アプタマーに結合するリガンドとしては、限定されないが、たとえば薬剤などの低分子、代謝物、中間体、補因子、遷移状態アナログ、イオン類、金属類、核酸、および毒素が挙げられる。一部の実施形態では、アプタマーは、タンパク質、ペプチド、核酸、多糖類、糖たんぱく質、ホルモン、受容体、ならびにたとえば細胞壁および細胞膜などの細胞表面物質をはじめとする天然および合成のポリマーに結合してもよい。一部の実施形態では、アプタマーは、約１０〜約３００ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、アプタマーは、約３０〜約１００ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、広範な種々の分子に結合してもよい。これら各分子は、遺伝子発現の調節因子として使用することができる。一部の実施形態では、有機分子、ヌクレオチド、アミノ酸、ポリペプチド、細胞表面上の標的機能、イオン類、金属類、塩類、サッカリド類はすべて、各リガンドに特異的に結合し得るアプタマーの単離に適していることが示されている。たとえば、ヘキスト３３２５８などの有機染料は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアプタマー選択における標的リガンドとして使用されたことが報告されている（Ｗｅｒｓｔｕｃｋ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：２９６−２９８（１９９８））。ドーパミン、テオフィリン、スルホローダミンＢ、およびセロビオース等のその他の有機低分子もまた、アプタマー単離におけるリガンドとして報告されている。一部の実施形態では、たとえばカナマイシンＡ、リビドマイシン（ｌｉｖｉｄｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン、ネオマイシンＢ、バイオマイシン、クロラムフェニコールおよびストレプトマイシンなどの抗生物質に対するアプタマーが単離される。低分子を認識するアプタマーの概要に関しては、Ｆａｍｕｌｏｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９：３２４−９（１９９９）を参照のこと。一部の実施形態では、本開示のアプタマーに制御される核酸のアプタマーのリガンドは、細胞透過性の有機低分子である。翻訳に対し、汎阻害効果を有さない有機低分子をリガンドとして使用してもよい。低分子は、望ましいレベルの翻訳阻害を達成するために充分なｉｎ  ｖｉｖｏ持続性を示すこともできる。当該分子をスクリーニングして、たとえば経口投与後に生体利用が可能なものを特定することもできる。一部の実施形態では、リガンドは非毒性である。リガンドは任意で、たとえばステロイドをはじめとする薬剤であってもよい。一部の実施形態では、遺伝子発現の制御法の一部において、リガンドは薬理学的に不活性であってもよい。一部の実施形態では、リガンドは、細胞中のその存在が疾患または病的状態の指標であるポリペプチドである。他の実施形態では、アプタマーに対するリガンドは、たとえばクロラムフェニコールなどの抗生物質である。別の実施形態では、アプタマーのリガンドは、たとえばヘキスト３３２５８染料などの有機染料である。さらに別の実施形態では、リガンドは金属イオンであってもよい。特定の実施形態では、アプタマーに制御される核酸のアプタマードメインは、カフェインへの結合に反応する。一部の実施形態では、ＳＥＬＥＸとして知られている、公知のｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ（最も典型的にはｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の選択技術を用いることにより、特定のリガンドに結合するようアプタマーが開発される（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４６，８１８−２２（１９９０）；およびＴｕｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，５０５−１０（１９９０））。アプタマーの作製方法は、たとえば米国特許第５，５８２，９８１号、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ００／２００４０、米国特許第５，２７０，１６３号、Ｌｏｒｓｃｈ  ａｎｄ  Ｓｚｏｓｔａｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３：９７３（１９９４）、Ｍａｎｎｉｒｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：９７２６（１９９７）、Ｂｌｉｎｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：３６０６−３６１０（１９９９）、Ｈｕｉｚｅｎｇａ  ａｎｄ  Ｓｚｏｓｔａｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４：６５６−６６５（１９９５）、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ９９／５４５０６、ＷＯ９９／２７１３３、ＷＯ９７／４２３１７、および米国特許第５，７５６，２９１号にも記載されている。一部の実施形態では、アプタマーとして、以下のいずれかを標的とするものも挙げられる：ＶＥＧＦ、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、第ＩＸａ因子、補体成分５（Ｃ５）、ＨＩＶ  Ｔａｔタンパク質、およびＨＩＶ  Ｒｅｖタンパク質。
【０３５５】
アリール：本明細書において使用される場合、単独で使用される、または「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」にあるような、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、総計５〜３０個の環員を有する単環式、二環式、または多環式の環系を指し、当該系内の少なくとも１個の環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、総計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系であり、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、アリール基はビアリール基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本開示のある実施形態では、「アリール」は、限定されないがフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む芳香族の環系を指し、それらは１個以上の置換基を有してもよい。また、本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族の環が１個以上の非芳香族の環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、芳香環上にラジカル又は結合点を有する。
【０３５６】
生物活性剤：本明細書において使用される場合、「生物活性剤」という用語は、生物活性を有する、生物活性を介在する、もしくは生物活性に参与する、または生物活性を有することができる、生物活性を介在することができる、もしくは生物活性に参与することができる任意の主体（限定されないが、活性成分を含む）を指す。様々な実施形態では、生物活性剤は、有機または無機であってもよい。生物活性剤の非限定的な例としては、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質が挙げられる。一部の実施形態では、生物活性剤としては、低分子、ペプチド（たとえば細胞浸透性ペプチド）、炭水化物（単糖、オリゴ糖、および多糖を含む）、タンパク質（核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド、またはタンパク質に連結された低分子、糖たんぱく質を含む）、ステロイド、核酸、脂質、ホルモン、もしくはそれらの組み合わせを含む無機分子または有機分子が挙げられ、それらはｉｎ  ｖｉｖｏで動物、限定されないが鳥類およびヒトを含む哺乳類に投与されたときに、生物学的効果を発揮する。一部の実施形態では、生物活性剤は、電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、正の電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、負の電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、核酸である。一部の実施形態では、生物活性剤は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
【０３５７】
炭水化物：本明細書において使用される場合、「炭水化物」という用語は、炭素、酸素、および水素を含有する生物分子を指す。一部の実施形態では、炭水化物は、サッカリド、糖、デンプン、またはセルロースを含む。一部の実施形態では、サッカリドは、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、および多糖類を含む。一部の実施形態では、多糖類は、構造的構成要素として作用し、またはエネルギー貯蔵を代行する。一部の実施形態では、炭水化物は、免疫系、受精、発症阻害、血液凝固、および／または発生に関与する。一部の実施形態では、生物活性剤は、炭水化物を含有する。
【０３５８】
細胞浸透性ペプチド：本明細書において使用される場合、「細胞浸透性ペプチド」、「細胞浸透性タンパク質」、「ＣＰＰ」等という用語は、細胞膜を通過する能力を有するペプチドまたはタンパク質を指す。様々な実施形態では、ＣＰＰは、生物活性剤と複合体化され、膜を越えた剤の輸送を促進する。一部の実施形態では、ＣＰＰは、細胞膜、たとえば哺乳類細胞の原形質膜、および／または哺乳類細胞の核膜を越えて当該剤が取り込まれることを促進するのに役立つ。一部の実施形態では、ＣＰＰは、細胞内に内在化され、細胞膜（とくに外「境界」細胞膜（普遍的に、「原形質膜（ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）」とも呼称される）、エンドソーム膜、および小胞体の膜を含む）を通過することができ、および／または所与の剤もしくは積荷のこれら細胞膜の通過を指示することができる。一部の実施形態では、任意の可能性のある内在化機序は、エネルギー依存性（すなわち能動）輸送機序（たとえばエンドサイトーシス）と、エネルギー非依存性（すなわち受動）輸送機序（たとえば、拡散）の両方を含むと予測されている。様々な実施形態では、内在化は、原形質細胞膜を通り、細胞質へと通過するペプチドの少なくとも一部の局在化を含む（たとえば小胞、エンドソーム、または核内などの異なる細胞コンパートメントにおける局在化とは対照的である）。ＣＰＰの非限定的な例は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱのアミノ酸配列を有するペプチドである（Ｖｉｖｅｓ；Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）、上記）。ＣＰＰの非限定的な例としては、ＨＩＶ−１  ＴＡＴ転座ドメイン（Ｇｒｅｅｎ；Ｍ．ａｎｄ  Ｌｏｅｗｅｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｍ．（１９８８）Ｃｅｌｌ  ５５，１１７９−１１８８）、およびショウジョウバエ由来のアンテナペディアタンパク質のホメオドメイン（Ｊｏｌｉｏｔ；Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８，１８６４−１８６８）；アンテナペディアタンパク質のいわゆるペネトラチン（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ）またはｐＡｎｔｐの１６アミノ酸の配列（Ｄｅｒｏｓｓｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１０４４４−１０４５０）；ＨＩＶ−１  ＴＡＴタンパク質の塩基性配列（Ｖｉｖｅｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，１６０１０−１６０１７）、ならびに両親媒性モデルペプチドＭＡＰから開発された合成ペプチド（Ｏｅｈｌｋｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４１４，１２７−１３９）が挙げられる。ＣＰＰの非限定的な追加例は、米国特許第９，３０３，０７６号および第９，３０２，０１４号に記載されている。
【０３５９】
特徴的な部分：本明細書において使用される場合、タンパク質もしくはポリペプチド（または核酸）の「特徴的な部分」または「特徴的な配列」という文言は、連続的なアミノ酸（またはヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはヌクレオチドアナログ）、または連続的なアミノ酸（またはヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ）の集まりを含有する部分であり、それらはともにタンパク質またはポリペプチド（または核酸）の特徴である。かかる各連続鎖は、概して、少なくとも２つのアミノ酸を含むであろう。さらに当分野の当業者は、多くの場合、少なくとも５、１０、１５、２０またはそれ以上のアミノ酸（またはヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはヌクレオチドアナログ）が、タンパク質（核酸）の特徴となるために必要とされると認識するであろう。概して、特徴的部分は、上記で特定される配列同一性に加えて、関連無傷タンパク質と少なくとも１つの機能的特徴を共有する部分である。一部の実施形態では、特徴的な配列は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーのすべての構成メンバーに存在し、ゆえに当該ファミリーのメンバーを定義するために当分野の当業者により使用され得る配列である。
【０３６０】
特徴的な構造的要素：本明細書において使用される場合、「特徴的構造要素」という用語は、ポリペプチド、低分子、または核酸のファミリーの全メンバーに存在する、明確に異なる構造的要素（例えば、コア骨格、懸垂部分の集合、配列要素など）を指し、ゆえに当該ファミリーのメンバーを定義するために当分野の当業者により使用され得る。
【０３６１】
化学療法剤：本明細書において使用される場合、「化学療法剤」という用語は、癌細胞をはじめとする増殖細胞を殺傷することができる薬または剤を指す。化学療法剤は、様々な形態の癌を治療するために頻繁に使用される。一部の実施形態では、化学療法剤の非限定的な例として、アドリアマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテレ）、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、カンプトテシンおよびその誘導体、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、マイトマイシン、ビンカアルカロイドのたとえばビンブラスチンおよびビンクリスチン、ならびにプラチナ系化合物のたとえばシスプラチン、ゲムシタビンが挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、化学療法剤の少なくとも１つの機能を介在することができる化学療法剤の一部を含有する。
【０３６２】
同等（Ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）：本明細書において使用される場合、「同等（Ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）」という語は、得られた結果または観察された現象の比較が可能な、互いに充分に類似した状態または環境の２つ（またはそれ以上）の設定を記載するために、本明細書で使用される。一部の実施形態では、状態または環境の同等な設定は、複数の実質的に同一の特徴、および１つまたは少数の変更された特徴により特徴付けられる。当分野の当業者は、条件の設定は、充分な数と実質的に同一な特性の型により特徴づけられ、当該異なる条件設定または環境設定下で得られた結果と観察された現象における差異が、変更されたそれら特性における変化により引き起こされた、または変化の指標であると合理的に結論づけることが正当化されたときに互いに同等であると認識するであろう。
【０３６３】
複合体：本明細書において使用される場合、「複合体」という用語は、（非限定的な例として、２つの隣接する構成要素、部分、または分子の間に入れられた１つ以上のリンカーを用いて）直接的または間接的のいずれかでたとえば共有結合など物理的に互いに連結された２つ以上の構成要素、部分、または分子を含有する組成物を指す。本明細書において使用される場合、２つ以上の構成要素、部分、または分子を含有する組成物に関連した「複合体化された」という用語は、当該２つ以上の構成要素、部分、または分子が物理的に互いに連結されている状態を言及している。一部の実施形態では、組成物は、脂質と生物活性剤を含有し、この場合において当該脂質と当該生物活性剤は、複合体化されている。
【０３６４】
ＣＲＩＳＰＲ：本明細書において使用される場合、「ＣＲＩＳＰＲ」、「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系」などの用語は、クラスター化規則的配置短回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ：ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ−ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔｓ）を含む生物活性系を指し、塩基配列の短い反復を含有する原核細胞ＤＮＡのセグメントであるか、または天然原核細胞系から誘導されたもしくは着想された様々な人工システムである。一部の実施形態では、生物活性剤は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系の構成要素を含有する。一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系の構成要素としては、限定されないが、Ｃａｓタンパク質をコードする遺伝子（非限定的な例として、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、およびそれらの変異体、天然および人工の変異体の両方を含む）またはタンパク質自体；ガイドＲＮＡ；ＣＡＳ  ｃｒＲＮＡ複合体の任意の構成要素；ｃａｓ（ＣＲＩＳＰＲ関連）遺伝子または遺伝子産物；および天然または人工のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系に関与する任意の他の生物活性分子が挙げられる。たとえば、Ｊｉｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３７：８１６−８２１；Ｃｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：８１９−８２３；米国特許出願２０１４０２３４９７２；ＤｉＣａｒｌｏ  ２０１３  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４１：４３３６−４３；Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３１：２２７−９；およびＦｌｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １４１：２１６５−７１を参照のこと。
【０３６５】
脂環式：本明細書で使用される場合、「脂環式」という用語は、例えば３〜３０個の環員を有する飽和若しくは部分不飽和の脂肪族の単環式、二環式、又は多環式の環系を指し、この場合において脂肪族環系は任意で置換される。脂環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有する。「脂環式」という用語はまた、例えばデカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなど、１個以上の芳香族または非芳香族の環に縮合する脂肪族の環を含むことができ、式中、ラジカル又は結合点は脂肪族環上にある。いくつかの実施形態では、炭素環式基は二環式である。いくつかの実施形態では、炭素環式基は三環式である。いくつかの実施形態では、炭素環式基は多環式である。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環式」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和している、もしくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素もしくはＣ８−Ｃ１０二環式炭化水素、または、完全に飽和している、もしくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有するＣ９−Ｃ１６三環式炭化水素を指す。
【０３６６】
投与計画：本明細書において使用される場合、「投与計画」または「治療レジメン」は多くの場合、ある期間により分けられる、対象に個別に投与される１組の単位用量（多くの場合、２つ以上）を指す。一部の実施形態では、所与の治療剤は、推奨される投与計画を有しており、それらは１つ以上の投与量を含んでもよい。一部の実施形態では、投与計画は複数の投与を含み、その各々が、同じ長さの期間により互いに分離される。一部の実施形態では、投与計画は、複数の投与と、個々の投与を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。一部の実施形態では、投与計画内のすべての投与量は、同じ単位用量である。一部の実施形態では、投与計画内の異なる投与量は、異なる量である。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量とは異なる２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量と同じ２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。
【０３６７】
均等な剤：本明細書において使用される場合、「均等な剤」という用語は、別の分子、化合物または剤に、たとえそれら分子、化合物または剤の構造が類似していない、同一ではない、または関連していなくても、機能的に置き換わることができる分子、化合物または他の剤を指す。本開示を読むことで、当分野の当業者は、本開示の文脈中の有用な剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示されたものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当分野の当業者は、活性剤は多くの場合、コアと付加された懸垂部分から成る構造を有することを認識しており、従ってかかるコアおよび／または懸垂部分のシンプルな変更が、当該剤の活性を大きく変化させ得ないことを理解するだろう。例えば、一部の実施形態では、同等の３次元構造および／または化学反応特性の基を有する１つ以上の懸垂部分の置換は、元の基準化合物または部分と同等の置換化合物または部分を生成し得る。一部の実施形態では、１つ以上の懸垂部分の付加または除去は、元の基準化合物に対して均等な置換化合物を生成し得る。一部の実施形態では、例えば少数の結合（多くの場合、５、４、３、２つ以下、または１つの結合、およびしばしば一重結合のみ）の付加または除去によるコア構造の変更は、元の基準化合物に対し均等な置換化合物を生成し得る。多くの実施形態では、均等な化合物は、例えば、容易に入手可能な開始物質、試薬、および従来的な、または提供される合成手順を使用し、下記の一般的反応スキームで示された方法、またはその変法により、合成され得る。これらの反応において、それ自体では公知であるが、本明細書において言及されていないバリアントの使用も可能である。
【０３６８】
均等な投与量：本明細書において使用される場合、「均等な投与量」という語は、同じ生物学的結果をもたらす、薬学的に異なる活性剤の投与量を比較するために、本明細書で使用される。２つの異なる剤の投与量は、それらが同等のレベルまたは同程度の生物学的結果を達成するならば、本開示に従い互いに「均等」であると見なされる。一部の実施形態では、本開示に従う用途に対する異なる薬品の均等な投与量は、本明細書に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、本開示に従う用途に対する１種以上のリソソーム活性化剤は、基準リソソーム活性化剤の投与量に対し均等な投与量で利用される。一部の実施形態では、かかる目的に対する基準リソソーム活性化剤は、低分子アロステリック活性化剤（たとえばピラゾールピリミジン）、イミノ糖（たとえばイソファゴミン）、抗酸化剤（たとえばｎ−アセチル−システイン）、および細胞輸送制御剤（たとえばＲａｂ１ａポリペプチド）からなる群から選択される。
【０３６９】
ハロゲン：「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０３７０】
ヘテロ脂肪族：本明細書において使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、当分野におけるその通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載の脂肪族基を指す。一部の実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、またはＣＨ３から選択される１個以上の単位は、独立して１個以上のヘテロ原子（その酸化型および／または置換型を含む）により置換される。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
【０３７１】
ヘテロアルキル：本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、当分野におけるその通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載のアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７２】
ヘテロアリール：本明細書において使用される場合、単独で使用される、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ−」という用語は、総計５〜３０個の環員を有する単環式、二環式又は多環式の環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個の芳香族環原子はヘテロ原子である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する基（即ち、単環式、二環式又は多環式）であり、一部の実施形態では５、６、９、又は１０個の環原子を有する基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状配列中で共有され、及び炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する、６、１０、又は１４個のπ電子を有する。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはヘテロビアリール基、例えばビピリジル等である。本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ−」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が１個以上のアリール、脂環式の環またはヘテロシクリル環に縮合される基を含み、ここでラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または多環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用されることができ、これらの用語のいずれかは、任意で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、この場合においてアルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して任意で置換される。
【０３７３】
ヘテロ原子：本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素でも水素でもない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素又は複素環式環の置換可能な窒素の四級化型（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のＮ）、（ピロリジニル中の）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニル中の）ＮＲ＋等を含む）酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素である。
【０３７４】
ヘテロシクリル：本明細書において使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、相互交換可能に使用され、飽和または部分不飽和であり、１個以上のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式、又は多環式環部分（例えば３〜３０員）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子に加えて１個以上の、好ましくは上記に定義されるように１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和のいずれかの、安定した５員〜７員単環式または７員〜１０員二環式の複素環式部分である。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）Ｎ、（ピロリジニルの中の）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニル中の）＋ＮＲであってもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、若しくはテトラヒドロキノリニルに縮合した基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式または多環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意で置換される。
【０３７５】
免疫調節性核酸およびＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび関連用語：本明細書において使用される場合、「免疫調節性核酸」という用語は、たとえば哺乳類、たとえばヒト対象において免疫反応を調節することができる核酸を指す。様々な実施形態では、免疫調節性核酸は、免疫反応を刺激する（アゴナイズ（刺激する））ことができる。他の実施形態では、異なる免疫調節性核酸は、免疫反応を低下させる（アンタゴナイズ（拮抗する））ことができる。非限定的な例において、免疫調節性核酸としては、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書において使用される場合、「ＣｐＧオリゴヌクレオチド」という用語はＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチドまたは他の核酸を指し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含有することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を少なくとも１種のアッセイにおいて刺激することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を少なくとも１種のアッセイにおいて拮抗することができる。その他は、どちらも行わない。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で、糖、塩基、またはリン酸（ホスホジエステル）の修飾、ならびに二次構造および三次構造を含有することができる。たとえば、Ｖｏｌｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５−２０４。一部の実施形態では、修飾ホスホジエステルの例は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、１つ以上のホスホロチオエート（ＰＳ）がＣｐＧオリゴヌクレオチドの骨格内に（ホスホジエステルまたはＰＯの代わりに）組み込まれる。ＰＳは、ヌクレアーゼ分解を低下させ、少なくともいくつかの例では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの免疫原性活性を１０〜１００倍に強化することができると報告されている。Ｖｏｌｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５−２０４。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは骨格中にすべてのホスホジエステルを含有することができる。または骨格中にホスホジエステルとヌクレオシド間リンカーの混合物を含有することができる。または骨格中にすべてのヌクレオシド間リンカーを含有することができる。たとえば、ＷＯ２０１５／１０８０４７は、ホスホジエステルとヌクレオシド間（たとえばホスホロチオエート）結合の混合物を伴うＣｐＧオリゴヌクレオチドを報告している。この例では、ＣｐＧ領域モチーフは、ＣｐＧ領域モチーフに隣接するホスホロチオエートとともにホスホジエステルを含有する。様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ配置またはＳｐ配置にあるホスホロチオエートを含有してもよい。文献において使用されるように、および本明細書において使用されるように、「ＣｐＧ  ＯＤＮ」または「ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド」という用語は、厳密にオリゴヌクレオチドに限定されるわけではなく、この場合において「ｐ」はリン酸塩である。これらの用語は文献において従前に使用されており、および本明細書にお��て、ホスホジエステルの代わりに１つ以上のホスホロチオエートを含有する、もしくはさらにはその骨格中にすべてホスホロチオエートを含有し、および／または他の修飾を含有するオリゴヌクレオチドを包含するように使用される。一部の実施形態では、「免疫調節性」ＣｐＧは、免疫反応を刺激することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つのストランドを含有してもよく、または任意で、第二もしくは他の追加のストランドをさらに含有してもよい。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドではない他の構成要素をさらに含有してもよく、またはこれに複合体化されてもよい。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、免疫調節性核酸の少なくとも１つの機能を調節することができる免疫調節性核酸の一部を含有する。一部の実施形態では、免疫調節活性は、限定されないがオリゴヌクレオチドをはじめとする分子の免疫反応を刺激または拮抗する活性である。
【０３７６】
免疫刺激性：本明細書において使用される場合、「免疫刺激性」という用語は、少なくとも１つの免疫反応に対してアゴニスト効果を有する、またはアゴニスト効果を有することができる、生物活性剤、非限定的な例としてＣｐＧオリゴヌクレオチドを指す。
【０３７７】
腹腔内：本明細書において使用される場合、「腹腔内投与」および「腹腔内に投与された」という文言は、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０３７８】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、および／または微生物）内ではなく、人工的環境、たとえば、試験管または反応器中、細胞培養液中などで発生する事象を指す。
【０３７９】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ  ｖｉｖｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、および／または微生物）内で起こる事象を指す。
【０３８０】
リンカー：本明細書において使用される場合、「リンカー」という用語は、組成物の２つの部分を繋げる部分を指す。非限定的な例として、リンカーは、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）を脂質に物理的に繋げる。適切なリンカーの非限定的な例としては、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーが挙げられる。リンカーのその他の非限定的な例は、本明細書に記載されるか、または図７に詳細がある。
【０３８１】
結合部分：本明細書において使用される場合、「結合部分」という用語は、１つの分子を別の分子に結合させる部分を指す。一部の実施形態では、結合部分は、末端ヌクレオシドと固形支持体の間に任意で配置された部分、または末端ヌクレオシドと、別のヌクレオシド、ヌクレオチド、もしくは核酸の間に任意で配置された部分である。
【０３８２】
低級アルキル：本明細書において使用される場合、「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−４の直線状または分枝状のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３８３】
脂質：本明細書において使用される場合、「脂質」という用語は、分子の大きな群の任意のメンバーを指し、それらは概して、少なくとも部分的に疎水性または両親媒性であり、とくにリン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂溶性ビタミン、ステロール、脂肪およびワックスが挙げられる。一部の実施形態では、脂質としては、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロホスホ脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、およびその他の分子が挙げられる。一部の実施形態では、脂質は、たとえばＣ１０−Ｃ８０、またはＣ１０−Ｃ６０、またはＣ１０−Ｃ４０の範囲内の長さを有する直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換される、かかる直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有してもよい。一部の実施形態では、脂質としては限定されないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）が挙げられる。一部の実施形態において、脂質としては、限定されないが、アミノ脂質；両親媒性脂質；アニオン性脂質；アポリポタンパク質；カチオン性脂質；低分子量カチオン性脂質；カチオン性脂質、例えば、ＣＬｉｎＤＭＡおよびＤＬｉｎＤＭＡ；イオン化可能なカチオン性脂質；クローキング成分；ヘルパー脂質；リポペプチド；中性脂質；中性の双性イオン性脂質；疎水性低分子；疎水性ビタミン；ＰＥＧ−脂質；１つ以上の親水性ポリマーで修飾された帯電していない脂質；リン脂質；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンなどのリン脂質；ステルス脂質；ステロール；コレステロール；および標的化脂質；および本明細書中に記載されるか、または当該技術分野で報告される任意の他の脂質が挙げられる。一部の実施形態において、組成物は、脂質と、別の脂質の少なくとも１つの機能を介在することができる別の脂質の一部を含む。様々な実施形態において、本開示の組成物は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で公知の任意の脂質のいずれか１種以上を含有する。
【０３８４】
ｌｎｃＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「長鎖非コードＲＮＡ」および「ｌｎｃＲＮＡ」という用語は、約２００ヌクレオチドよりも長い、非タンパク質コードＲＮＡ転写産物を指す。この数字上の限定は、長鎖ｎｃＲＮＡと、たとえばマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｐｉｗｉ−相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、およびその他の短鎖ＲＮＡなどの低分子制御性ＲＮＡを区別する。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、５’キャッピング、スプライシング、およびポリアデニル化をはじめとするｍＲＮＡの特徴を１つ以上有しているが、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）はほとんど無いか、有していない。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、ＡｉｒまたはＸｉｓｔである。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、別の遺伝子の発現制御において機能する。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、限定されないが、以下を含む任意のｌｎｃＲＮＡデータベース中に列記されるｌｎｃＲＮＡである：ＣｈＩＰＢａｓｅ、Ｃ−Ｉｔ−Ｌｏｃｉ、ＬＮＣｉｐｅｄｉａ、ｌｎｃＲＮＡＢａｓｅ、ｌｎｃＲＮＡｄｂ、ｌｎｃＲＮｏｍｅ、ＭＯＮＯＣＬｄｂ、ＮＯＮＣＯＤＥ、およびＮＲＥＤ。一部の実施形態において、組成物は、脂質と、ｌｎｃＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｌｎｃＲＮＡの一部を含む。
【０３８５】
ｍＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「メッセンジャーＲＮＡ」、「ｍＲＮＡ」などの用語は、ＤＮＡからリボソームへ遺伝情報を伝達するＲＮＡ分子の任意の大きなファミリーを指し、リボソームで、ｍＲＮＡは遺伝子発現のタンパク質産物のアミノ酸配列を指定する。様々な実施形態では、ＲＮＡポリメラーゼによる一次転写産物のｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）として知られる）の転写後、分子生物学のセントラルドグマにおいて集約されるように、プロセッシングされた成熟ｍＲＮＡがアミノ酸ポリマー：タンパク質へと翻訳される。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、修飾されたｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡを含む。米国特許第９，２２０，７９２号。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは以下のいずれかをコードする：アレルゲン、血液成分、遺伝子療法製品、移殖で使用されるヒト組織または細胞製品、ワクチン、抗体、サイトカイン、増殖因子、酵素、血栓溶解剤、または免疫調節性物質。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ｍＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｍＲＮＡの一部を含む。
【０３８６】
ｎｃＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「ｎｃＲＮＡ」という用語は非コードＲＮＡを指し、いくつかのタイプがあり、限定されないが、ｌｎｃＲＮＡ（長鎖非コードＲＮＡ）が挙げられる。一部の実施形態では、ｎｃＲＮＡは、遺伝子またはタンパク質または遺伝子産物の発現の制御に参与する。Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ  ２０１３  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．１２：４３３−４４６。ｎｃＲＮＡに対するアンタゴニストが報告されている。Ｍｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｎａｔｕｒｅ  ５１８：４０９−４１２；およびＬｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１２：８４７−８６５。一部の実施形態では、組成物は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）および脂質を含有する。
【０３８７】
任意で置換される：本明細書において記載される場合、たとえば本開示のオリゴヌクレオチドなどの化合物は、任意で置換される部分、および／または置換された部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。別段の示唆が無い限り、「任意で置換される」基は、当該基の置換可能な各位置で適切な置換基を有していてもよく、および任意の所定の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基はあらゆる位置で同じであっても又は異なっていてもよい。一部の実施形態では、任意で置換される基は、置換されない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、化合物の産生、検出、ならびにある実施形態では、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に置かれた場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
【０３８８】
適切な一価の置換基としては、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−４Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°、−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ，−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル、−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ，−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−ＯＳｉＲ°３、−（Ｃ１−４の直線状または分枝状のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２、または−（Ｃ１−４の直線状または分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２が挙げられ、式中、各Ｒ°は以下に定義されるように置換され得、ならびに独立して、水素、Ｃ１−２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、およびリンから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１−２０ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６−１４アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０−１（Ｃ６−１４アリール）、−ＣＨ２−（５−１４員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、５〜２０員の単環式、二環式、もしくは多環式の飽和、部分不飽和またはアリールの環、または上記にかかわらず２つＲ°が独立して存在する場合には、それらの間の原子とともに、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の単環式、二環式、もしくは多環式の飽和、部分不飽和またはアリールの環を形成し、それらは以下に定義されるように置換され得る。
【０３８９】
Ｒ°上の適切な一価の置換基（または２個の独立して存在するＲ°をそれらの間の原子とともに取り込んで形成された環）は、独立して、水素、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●，−（ｈａｌｏＲ●），−（ＣＨ２）０−２ＯＨ，−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●，−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ｈａｌｏＲ●），−ＣＮ，−Ｎ３，−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●，−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●，−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●，−（ＣＨ２）０−２ＳＨ，−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２，−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●，−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２，−ＮＯ２，−ＳｉＲ●３，−ＯＳｉＲ●３，Ｃ（Ｏ）ＳＲ●，−（Ｃ１−４の直線状または分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には１個以上のハロゲンとのみ置換され、および独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【０３９０】
好適な二価置換基としては、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−であって、式中、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環。「置換されていてもよい」基に隣接する置換可能な炭素に結合している適切な二価置換基としては、以下が挙げられる：−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−であって、式中、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、又は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環。
【０３９１】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合には１つ以上のハロゲンでのみ置換され、および独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
【０３９２】
一部の実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、下記に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、または、上記の定義にかかわらず、２つの独立して存在するＲ†は、それらの間の原子とともに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリールの単環式または二環式の環を形成する。
【０３９３】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には１個以上のハロゲンでのみ置換され、および独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
【０３９４】
経口：本明細書において使用される場合、「経口投与」および「経口的に投与される」という文言は、化合物または組成物の口による投与を指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０３９５】
非経口：本明細書において使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という文言は、腸内および局所的投与以外の通常は注射による投与様式を指す、当該技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および点滴が挙げられるが、これに限定されない。
【０３９６】
部分不飽和：本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む部分を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する基を包含することが意図されるが、アリール部分及びヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【０３９７】
ペプチド：本明細書において使用される場合、「ペプチド」という用語は、ペプチド結合を介して互いに結合された複数のアミノ酸を含有する分子を指す。一部の実施形態では、ペプチドは、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチドおよびポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ジペプチドは２個のアミノ酸を含有する。トリペプチドは３個のアミノ酸を含有する。そしてオリゴペプチドは約２〜約５０個、またはそれ以上のアミノ酸を含有する。一部の実施形態では、ペプチドは、約５０個を超えるアミノ酸を含有する。一部の実施形態では、ポリペプチドおよびタンパク質は、ペプチド結合を介して互いに結合した複数のアミノ酸を含有する分子でもある。一部の実施形態では、ペプチドは、治療用ペプチドのＳＡＴＰｄｂデータベース中に列記される任意の治療用ペプチドを含む。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｖ１１１４。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ペプチドの少なくとも１つの機能を介在することができるペプチドの一部を含む。
【０３９８】
医薬組成物：本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１種以上の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化された活性剤を指す。いくつかの実施形態では、活性剤は、適正な集団に投与された際に、所定の治療効果を達成する確率が統計的に有意である治療レジメンでの投与に適正な単位用量で含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下に対し適合したものを含む、固体または液体の形態での投与用に特に製剤化されてもよい：経口投与、たとえば飲薬（ｄｒｅｎｃｈｅｓ）（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、たとえば口腔、舌下および全身吸収を標的とした錠剤、ボーラス投与、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、たとえば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放製剤として、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射；局所投与、たとえばクリーム、軟膏もしくは放出制御パッチまたは皮膚、肺もしくは口腔内に塗布されるスプレー；膣内投与または直腸内投与、たとえばペッサリー、クリームまたは泡状物質；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または鼻内、肺内、およびその他の粘膜表面への投与。
【０３９９】
薬学的に許容可能：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能」という文言は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【０４００】
薬学的に許容可能な担体：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり、患者に対して有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として使用することができる材料のいくつかの例としては以下が挙げられる：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；アガー；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類および／またはポリ無水物；ならびに医薬製剤で使用される他の無毒性の適合物質。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な任意の化合物、物質、組成物、および／または剤形を含む。担体は、標的とされる対象に経口的に摂取される錠剤として、丸薬として、糖衣錠として、カプセルとして、液剤として、ゲルとして、シロップとして、スラリーとして、懸濁液などとしてＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む組成物が製剤化されることを可能にする。経口投与容の医薬調製物は、必要に応じて適切な補助物質を添加し、続いて得られた混合物を挽き、その顆粒混合物を処理することにより錠剤のコアまたは糖衣錠のコアを形成することで固形賦形剤として取得されることができる。特に適切な賦形剤は、充填剤［たとえば糖類（ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールなど）；セルロース調製物（たとえば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）］である。必要な場合には、崩壊剤［たとえば架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸またはその塩（たとえばアルギン酸ナトリウム）など］を添加してもよい。必要な場合には、経口用製剤を生理食塩水または緩衝溶液中で投与し、酸性の内部状態を中和してもよい。さらに、経口用製剤は、いずれの担体も伴わずに投与されてもよい。糖衣剤コアは、適切なコーティングとともに提供されてもよい。この目的に対し、高濃度糖溶液を使用してもよい。必要な場合には、高濃度糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。異なる組み合わせの活性化合物の投与を識別または特徴付けるために、錠剤または糖衣剤コーティングに色素または顔料が添加されてもよい。薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能な塩を含有してもよい。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的な文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触を伴う使用に適切な塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。
【０４０１】
薬学的に許容可能な塩：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的な文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触を伴う使用に適切な塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）で、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、限定されないが、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成された、またはたとえば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された、またはイオン交換など糖分で使用される他の方法を使用することで形成されたアミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して生成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０４０２】
プラスミド：本明細書において使用される場合、「プラスミド」という用語は、染色体外（染色体から離れている）のＤＮＡ長を指す。プラスミドは概して環状であり、および概して独立して複製することができるが、たとえば直線状プラスミド、および独立複製が不可能なプラスミド（限定されないが、自殺ベクターが挙げられる）はその限りではない。一部の実施形態では、プラスミドは、一部の条件下（たとえば実験室中）では染色体外であるが、染色体内に統合されることもできる（たとえば、細胞または対象中の染色体内に統合されることもできる自殺ベクターとして作用する）。プラスミドは自然界において細菌および一部の真核生物体を含む多くの生物体中に存在し、生物体内に遺伝子を運搬するよう普遍的に操作され、人工的に製造されている。プラスミドは概して二本鎖であり、あるいは一本鎖、または部分的に一本鎖および二本鎖であってもよく、または他の鎖形成性を有してもよい。遺伝子操作において人工プラスミドは普遍的に使用されている。プラスミドとしては、限定されないが、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤もしくはその前駆体、別の核酸に対するアンタゴニスト（限定されないが、ｍｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、ｍＲＮＡなどに対するアンタゴニストが挙げられる）もしくはその前駆体、または治療利益のある他の核酸をはじめとする核酸をコードする、または発現することができるプラスミドが挙げられる。プラスミドの追加部分は任意で、以下から選択されるいずれか１種以上の構成要素のコピーを１つ以上含んでもよい：複製に関連するタンパク質をコードする遺伝子、複製起源、複製開始タンパク質をコードする遺伝子、複製起源エンハンサー、治療利益のある核酸（またはその前駆体）をコードする遺伝子、１つまたは複数のプロモーター、１つまたは複数の転写エンハンサー、１つまたは複数の転写終結物質、１つ以上のマーカー遺伝子（たとえば、抗生物質に対する抵抗性をコードする遺伝子、またはある実験条件下での生存および／もしくは増殖に必要とされる酵素をコードする遺伝子）。一部の実施形態では、プラスミドは自殺ベクターである。自殺ベクターは以下のいずれかを欠いてもよい：複製起源、ＤＮＡ複製開始タンパク質をコードする遺伝子、または独立複製に必要とされる任意の他の構成要素。一部の実施形態では、２つのプラスミドは物理的に離れていてもよいが、それらは強調して作用する産物を生産する。たとえば１つのプラスミドは他方のプラスミド上にコードされる遺伝子の転写を増強する転写エンハンサーの遺伝子をコードしてもよい。別の例では、１つのプラスミドは、他方のプラスミド上のＤＮＡ複製起源で複製を開始させるＤＮＡ複製開始タンパク質をコードする遺伝子を備えてもよい。様々なプラスミドが当分野に公知である。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、プラスミドの少なくとも１つの機能を介在することができるプラスミドの一部を含む。
【０４０３】
保護基：本明細書において使用される場合、「保護基」という用語は当分野において公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述される保護基を含む。当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｒｇｅ  Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．０６／２０１２に記載されるヌクレオシドおよびヌクレオチド化学に特に適合される保護基もまた含まれる。当該文献のチャプター２の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。適切なアミノ保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバミン酸塩（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバミン酸塩、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバミン酸塩、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］カルバミン酸メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバミン酸塩（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバミン酸塩（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバミン酸塩（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバミン酸塩（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバミン酸塩（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバミン酸塩、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバミン酸塩（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバミン酸塩（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバミン酸塩（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバミン酸塩（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバミン酸塩（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバミン酸塩、ｔ−ブチルカルバミン酸塩（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバミン酸塩（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバミン酸塩（Ｖｏｃ）、アリルカルバミン酸塩（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバミン酸塩（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバミン酸塩（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバミン酸塩（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバミン酸塩、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバミン酸塩、アルキルジチオカルバミン酸塩、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバミン酸塩（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバミン酸塩、ｐ−ブロモベンジルカルバミン酸塩、ｐ−クロロベンジルカルバミン酸塩、２，４−ジクロロベンジルカルバミン酸塩、４−メチルスルフィニルベンジルカルバミン酸塩（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバミン酸塩、ジフェニルメチルカルバミン酸塩、２−メチルチオエチルカルバミン酸塩、２−メチルスルホニルエチルカルバミン酸塩、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバミン酸塩、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバミン酸塩（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバミン酸塩（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバミン酸塩（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバミン酸塩（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバミン酸塩（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバミン酸塩、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバミン酸塩、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバミン酸塩、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバミン酸塩、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバミン酸塩（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバミン酸塩、３，５−ジメトキシベンジルカルバミン酸塩、ｏ−ニトロベンジルカルバミン酸塩、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバミン酸塩、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバミン酸塩、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバミン酸塩、Ｓ−ベンジルチオカルバミン酸塩、ｐ−シアノベンジルカルバミン酸塩、シクロブチルカルバミン酸塩、シクロヘキシルカルバミン酸塩、シクロペンチルカルバミン酸塩、シクロプロピルメチルカルバミン酸塩、ｐ−デシルオキシベンジルカルバミン酸塩、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバミン酸塩、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバミン酸塩、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバミン酸塩、１，１−ジメチルプロピニルカルバミン酸塩、ジ（２−ピリジル）メチルカルバミン酸塩、２−フラニルメチルカルバミン酸塩、２−ヨードエチルカルバミン酸塩、イソボリニルカルバミン酸塩、イソブチルカルバミン酸塩、イソニコチニルカルバミン酸塩、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバミン酸塩、１−メチルシクロブチルカルバミン酸塩、１−メチルシクロヘキシルカルバミン酸塩、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバミン酸塩、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバミン酸塩、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバミン酸塩、１−メチル−１−フェニルエチルカルバミン酸塩、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバミン酸塩、カルバミン酸フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバミン酸塩、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバミン酸塩、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバミン酸塩、２，４，６−トリメチルベンジルカルバミン酸塩、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリジン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、アミド亜リン酸ジアルキル、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。適切に保護されたカルボン酸としてはさらに、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、およびアリールアルキル−保護されたカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としてはメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、任意で置換されるフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、任意で置換されるベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、ならびに２−および４−ピコリルが挙げられる。適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（
ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピぺリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル  Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンゾヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシルイルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、４−オキソ吉草酸塩（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）吉草酸塩（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、安息香酸塩、ｐ−フェニル安息香酸塩、２，４，６−トリメチル安息香酸塩（メシトエート）、炭酸アルキルメチル、９−フルオレニルメチル炭酸塩（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、アルキル２，２，２−トリクロロエチル炭酸塩（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチル炭酸塩（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチル炭酸塩（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル炭酸塩（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチル炭酸塩、アルキルビニル炭酸塩  アルキルアリル炭酸塩、アルキルｐ−ニトロフェニル炭酸塩、アルキルベンジル炭酸塩、アルキルｐ−メトキシベンジル炭酸塩、アルキル３，４−ジメトキシベンジル炭酸塩、アルキルｏ−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルｐ−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルＳ−ベンジルチオ炭酸塩、４−エトキシ−１−ナフトチル炭酸塩、メチルジチオ炭酸塩、２−ヨード安息香酸塩、４−アジド酪酸塩、４−ニトロ−４−メチル吉草酸塩、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸塩、２−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸塩、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸塩、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸塩、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸塩、α−ナフトエ酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバミン酸塩、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ベンジルスルホン酸塩、およびトシル酸塩（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−、または１，３−ジオールの保護に関しては、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレン  オルトエステル、１−メトキシエチリデン  オルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデン  オルトエステル、α−メトキシベンジリデン  オルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサ��クロペンチリデン  オルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸塩、環状ボロン酸塩、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ギ酸ベンゾイル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチル炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）、および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル  ２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル）または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよび４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチルおよび４，４’−ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。一部の実施形態では、リン保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体を通して、ヌクレオチド間リン結合に付加される基である。一部の実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の硫黄原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間リン酸結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチ���、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−ｌ−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル）アミノエチル、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【０４０４】
タンパク質：本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合により互いに連結された少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を指す。一部の実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。一部の実施形態では、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。一部の実施形態では、タンパク質鎖中の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン、他）を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合により連結された、または他手段により会合した２つ以上のポリペプチド鎖を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、またはその両方を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、当分野で公知の１つ以上のアミノ酸修飾またはアナログを含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化、他が挙げられる。「ペプチド」という用語は概して、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、約２０個未満のアミノ酸、または約１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを指すために使用される。一部の実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体断片、その生物学的活性部分、および／またはその特徴的部分である。
【０４０５】
リボザイム：本明細書において使用される場合、「リボザイム」という用語は、酵素として機能するが、触媒反応にタンパク質を必要としない触媒的ＲＮＡを指す。一部の実施形態では、リボザイムは、ＲＮＡ切断とライゲーション反応を触媒する自己プロセッシングＲＮＡである。一部の実施形態では、リボザイムの基質認識ドメインは、シス（同じ核酸鎖）またはトランス（非共有結合核酸）での部位特異的切断を刺激するよう人工的に操作される。Ｓｃｈｅｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：１４５７−１４６５。一部の実施形態では、リボザイムにｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択が行われ、治療用試薬および診断用試薬としての特性の改善ならびに新たな機能が生じる進化を遂げるよう方向づけられる。一部の実施形態では、リボザイムは、エフェクター分子によりアロステリックに活性化されるよう操作され、それにより、バイオセンサーおよび合成生物ツールとしての人工「リボスイッチ」の開発がもたらされる。Ｗｉｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１７：２３６−２４２；Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．４３：９１５−９２６。一部の実施形態では、リボザイムは、「ハンマーヘッド型」または「ヘアピン／ペーパークリップ型」のモチーフから誘導される。一部の実施形態では、リボザイムは、ＲＮＡの形態で標的細胞に送達され、または治療遺伝子から転写されてもよい。一部の実施形態では、リボザイムは、以下の修飾のうちのいずれか１つ以上を用いて化学的に修飾される：５’−ＰＳ骨格結合、２’−Ｏ−Ｍｅ、２’−デオキシ−２’−Ｃ−アリルウリジン、および末端逆位３’−３’デオキシ脱塩基ヌクレオチド（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｄｅｏｘｙａｂａｓｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）。リボザイムの非限定的な例は、アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ．４６１０）であり、これは血管内皮増殖因子受容体−１（ＶＥＧＦＲ−１）のｍＲＮＡを標的とし、血管新生と腫瘍増殖を阻害する。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６：３２９−３３６；Ｗｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．４：９４８−９５５。リボザイムのその他の非限定的な例は、ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）であり、これはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する合成リボザイムである。Ｓａｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３４：３３３ａ−３３３ａ；Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３６：３６０ａ−３６０ａ；Ｂｅｒｋ  ２００６  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４３：Ｓ１３−Ｓ３０。一部の実施形態では、リボザイムとして、以下のいずれかを標的とするものも挙げられる：ＶＥＧＦＲ−１、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ、ＨＩＶ  Ｕ５およびｐｏｌ、ＨＩＶ  ＴａｔおよびＶｐｒ、ＣＣＲ５、ＨＩＶ  ＴａｔおよびＲｅｖ。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、リボザイムの少なくとも１つの機能を介在することができるリボザイムの一部を含む。
【０４０６】
ＲＮＡｉ剤：本明細書において使用される場合、「ＲＮＡｉ剤」という用語は、ＲＮＡ干渉を介在することができる分子を指す。この用語は、ＲＮＡ干渉を介在することができる様々な天然構造および人工構造に加えて、ｓｉＲＮＡ（限定されないが、「正統な」構造のものを含む）をはじめとする様々な構造及び形式を包含する。本明細書において使用される場合、「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」という用語は、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ干渉サイレンシング複合体）により介在される転写後の標的遺伝子サイレンシング技術を指し、これはＲＮＡｉ剤を使用して、ＲＮＡｉ剤と同一または非常に類似した配列を含有するメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を分解する技術である。以下を参照のこと：Ｚａｍｏｒｅ  ａｎｄ  Ｈａｌｅｙ，２００５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０９，１５１９−１５２４；Ｚａｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃｅｌｌ，１０１，２５−３３；Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１  １，４９４−４９８；ならびにＫｒｅｕｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ００／４４８９５；Ｆｉｒｅ、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ９９／３２６１９；ＭｅｌｌｏおよびＦｉｒｅ、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０１／２９０５８、など。ＲＮＡｉのプロセスは、長いｄｓＲＮＡが細胞内に導入され、リボヌクレアーゼＩＩＩ（Ｄｉｃｅｒ）によりｓｉＲＮＡと呼ばれる短い断片へと切断されたときに自然発生する。自然に産生されるｓｉＲＮＡは多くの場合約２１ヌクレオチドの長さであり、２つの２−ｎｔオーバーハングを有する約１９塩基対の二重鎖（「正統な」構造）を含有する。ｓｉＲＮＡの１つの鎖は、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）へと組み込まれることが報告されている。この鎖（アンチセンス鎖またはガイド鎖として知られている）はＲＩＳＣを相補的ｍＲＮＡへと誘導する。その後、ＲＩＳＣ中の１つ以上のヌクレアーゼが標的ｍＲＮＡの切断を介在し、サイレンシングを発生させる。標的ＲＮＡの切断は、アンチセンス鎖に相補的な領域の中間で発生することが報告されている。以下を参照のこと：Ｎｙｋａｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｃｅｌｌ  １０７：３０９；Ｓｈａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５：４８５；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：３６３；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５：１８８。様々な非限定的な例として、ＲＮＡｉ剤としては、以下が挙げられる：ｓｉＲＮＡ（限定されないが、正統な構造のものを含む）、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉｓｉＲＮＡ、メロデュプレックスＲＮＡ（ｍｄＲＮＡ）、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、２つのミスマッチ（またはそれ以上のミスマッチ）を含有するｓｉＲＮＡ、中性ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、または末端スペーサーもしくは内部スペーサーを含有するｓｉＲＮＡ（たとえば１８ｍｅｒ形式のｓｉＲＮＡ）。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｓｈＲＮＡ（低分子ヘアピンＲＮＡまたは短ヘアピンＲＮＡ）であり、それらは締ったヘアピンターンを形成し、ｓｉＲＮＡのようにＲＩＳＣを介して標的をサイレンシングするＲＮＡ配列を含有することが報告されている。ゆ���にヘアピンにより繋げられたアンチセンス鎖およびセンス鎖が報告されている。ｓｈＲＮＡは、たとえばプラスミド送達を介して、またはウイルスベクターもしくは細菌ベクターを介して発現され得ることが報告されている。様々な種類のｓｈＲＮＡが当分野で報告されている。例えば以下を参照のこと：Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：６９７−７０２；Ｍａｃｒａｅ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１  １：１９５−８．Ｌｏｍｂａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２００７．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２５：１２９８−１３０６；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１  １．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２８：２９８３−２９９５；Ｓｅｎｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０：６７９−６８６。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）であり、これもまたｓｉＲＮＡのようにＲＩＳＣを介して標的をサイレンシングする小さなＲＮＡ分子（およそ２２ｎｔ）であることが報告されている。天然型ｍｉＲＮＡは真核細胞の核ＤＮＡによりコードされる。ｍｉＲＮＡは転写後ＲＮＡプロセッシングにより精製され、ｍＲＮＡ分子内の相補的配列との塩基対形成を介して機能し、通常、翻訳抑制または標的分解または遺伝子サイレンシングをもたらす。ヒトゲノムは１０００個を超えるｍｉＲＮＡをコードし得ると報告されており、これは哺乳類の遺伝子の約６０％を標的とすることができ、多くのヒト細胞型に豊富に存在する。様々な種類の天然型ｍｉＲＮＡ、およびｍｉＲＮＡの人工誘導体が当分野において報告されている。例えば以下を参照のこと：Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｃｅｌｌ  １  １５：７８７−７９８；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１７：９９１−１００８；Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．５：５２２−３１；Ｂｅｎｔｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３７：７６６−７０；Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｃｅｌｌ  １２０：１５−２０；Ｋｕｓｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐａｐ  Ｍｅｄ  Ｆａｃ  Ｕｎｉｖ  Ｐａｌａｃｋｙ  Ｏｌｏｍｏｕｃ  Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂ  １５０：２０５−１５；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎ．３６：１−６；Ｂｒｏｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２０：１  １８５−９０；Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１９（１）：９２−１０５；Ｂａｒｔｅｌ  ２００９．Ｃｅｌｌ  １３６（２）：２１５−３３。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｓｉｓｉＲＮＡ（低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡ：ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ  ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）であり、この場合においてセンス鎖は少なくとも１つの一本鎖化の切れ目（ニック）を含有する。この切れ目はＲＩＳＣ複合体への当該センス鎖の取り込みを低下させ、それによりオフターゲット効果を減少させる。以下を参照のこと：ＷＯ２００７／１０７１６２。様々な非限定的な例において、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラであり、この場合において各鎖の種（シード）部分はＤＮＡであり、一方で各鎖���残りの部分はＲＮＡである。以下を参照のこと：Ｙａｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１８：５８７−５９７。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、２つのミスマッチを含有するｓｉＲＮＡであり、この場合において当該分子は、３つの短い二本鎖領域を含有すると報告されている。このＲＮＡｉ剤の１つの実施形態において、ガイド（アンチセンス）鎖は２２ｍｅｒであり、一方でセンス鎖は２０ｍｅｒである（アンチセンス鎖の３’末端上に１つの２ｎｔのオーバーハングのみ生成される）。２つのミスマッチは６、８、および４ｂｐの二本鎖領域を生成することが報告されている。以下を参照のこと：米国特許第２００９／０２０９６２６。様々な実施形態において、ＲＮＡｉ剤は中性ｓｉＲＮＡであり、そのリン酸骨格の負の電荷は可逆的に隠されている。Ｍｅａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３２：１２５６−１２６１。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、１９ｎｔの長さよりも短いセンス鎖を含有するａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ：ａｓｓｙｍｅｔｒｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）であり、それによりアンチセンス鎖はＲＩＳＣ内に優先的に組み込まれ、オフターゲット効果が低下すると報告されている。このＲＮＡｉ剤の様々な実施形態において、アンチセンス鎖は２１ｎｔの長さであるが、センス鎖はたった１５または１６ｎｔの長さである。以下を参照のこと：Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２６：１３７９−１３８２；およびＣｈｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ．２００８  ＲＮＡ  １４：１７１４−１７１９。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、末端スペーサーまたは内部スペーサーを含有するｓｉＲＮＡ（たとえば１８ｍｅｒ形式のｓｉＲＮＡ）であり、正統なｓｉＲＮＡよりも短い鎖を含有すると報告され、この場合において当該鎖は、たとえばリビトールもしくは他のタイプの非ヌクレオチドスペーサーなどの内部スペーサーまたは末端スペーサーを含有する。以下を参照のこと：ＷＯ２０１５／０５１３６６。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、以下のいずれかを標的とするものを含む：ｍｉＲ−１２２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＲＴＰ８０１、カスパーゼ２、ＫＲＴ６Ａ（Ｎ１７１Ｋ）、ＡＤＲＢ２、ＴＲＰＶ１、Ｓｙｋキナーゼ、ＲＳＶヌクレオカプシド、ベータカテニン、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、Ａｐｏ  Ｂ、ＰＬＫ１、ＫＳＰおよびＶＥＧＦ、ＴＴＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＰＫＮ３、Ｐ５３、ＲＲＭ２、ＦｕｒｉｎおよびＧＭ−ＣＳＦ、ＬＭＰ２、ＬＭＰ７、ＭＥＣＬ１、ＨＩＶ  ＴａｔおよびＲｅｖ。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ＲＮＡｉ剤の少なくとも１つの機能を介在することができるＲＮＡｉ剤の一部を含有する。
【０４０７】
低分子：本明細書において使用される場合、「低分子」、または「低分子量の分子」、または「ＬＭＷ分子」などの用語は、比較的低い分子量を有する分子を指す。非限定的な例として、低分子は、約７５００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２５００、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、または１００の分子量未満の分子を含む。一部の実施形態では、低分子は生物活性剤であり、標的遺伝子または標的遺伝子の産物レベル、産物および／もしくは活性を阻害または低下させる。低分子の例としては、限定されないが、有機低分子（たとえば、Ｃａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９８．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：６３）および天然産物抽出物ライブラリーが挙げられる。別の実施形態では、低分子は、小さな有機非ペプチド化合物である。一部の実施形態では、低分子阻害物質は、標的遺伝子または標的遺伝子の産物レベル、産物および／もしくは活性を直接的、または間接的に阻害または低下させる。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、低分子の少なくとも１つの機能を介在することができる低分子の一部を含む。
【０４０８】
核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）：本明細書において使用される場合、「核小体低分子ＲＮＡ」、「ｓｎｏＲＮＡ」などの用語は、たとえば他のＲＮＡの化学修飾を誘導するあるクラスのＲＮＡ低分子のいずれかを指す。一部の実施形態では、ｓｎｏＲＮＡは、リボソームＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、および核内低分子ＲＮＡをはじめとする他のＲＮＡの化学修飾を誘導することができる。一部の実施形態では、ｓｎｏＲＮＡには２つの主要なクラスがあると報告されており、Ｃ／ＤボックスｓｎｏＲＮＡは、メチル化に関与しており、Ｈ／ＡＣＡボックスｓｎｏＲＮＡは、偽ウリジル化に関与している。
【０４０９】
スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ：Ｓｐｌｉｃｅ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）：本明細書において使用される場合、「スプライススイッチオリゴヌクレオチド」または「ＳＳＯ」という用語は、ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）のスプライシングを変えることができるオリゴヌクレオチドを指す。非限定的な例において、ＳＳＯは５’または３’のスプライシングジャンクションに結合することができ、またはスプライシングエンハンサーもしくはサイレンシング部位に結合することができる。そうすることで、ＳＳＯは様々な方法、たとえばエクソンの代替的使用、エクソン排除（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）、またはエクソン取込（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）などの方法でスプライシングを改変することができる。様々な実施形態において、ＳＳＯはエクソンをスキップさせることができ、他の例では、エクソンのスキップを阻害することができる。Ｃｒｏｏｋｅ  ２００４  Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４：４６５−４８７；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５０：２５９−２９３；およびＫｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１１：１２５−１４０。ＳＳＯの非限定的な例は、ジストロフィンのｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）のエクソンのスキップを介在することができると報告されているオリゴヌクレオチドである。ＳＳＯの非限定的な例は、ＷＶ−９４２である。ＳＳＯの非限定的な例は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のエクソンのスキップを阻害することができるオリゴヌクレオチドである。Ｒｉｇｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９：２１−２５；およびＫａｃｚｍａｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｒｕｇｓ  ２４：８６７−８８１を参照のこと。一部の実施形態では、ＳＳＯは、筋肉関連障害に関連した遺伝子においてスプライシングをスイッチする。一部の実施形態では、ＳＳＯは、エクソンをスキップすることができ、またはエクソンのスキップを介在することができ、この場合において当該エクソン中の変異は、筋肉関連障害に関連している。一部の実施形態では、ＳＳＯは、エクソンをスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができ、この場合において当該エクソン中の変異は、筋肉関連障害に関連している。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ジストロフィン遺伝子中のエクソンのスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ジストロフィン遺伝子中のエクソン５１、４５、５３、または４４のスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＡに関連した遺伝子中のエクソンのスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＮ２遺伝子中のエクソンのスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＮ２遺伝子中のエクソン７のスキップを阻害することができ、またはエクソン７のスキップの���害を介在することができる。
【０４１０】
立体化学的な異性体型、立体型、立体異性体：本明細書において使用される場合、「立体化学的な異性体型」、「立体型」、「立体アイソフォーム」、「立体異性体」などの文言は、同一配列の結合により結合された同一原子で構成されているが、置き換え可能ではない異なる三次元構造を有する異なる化合物を指す。本開示の一部の実施形態では、提供される化学組成物は、化合物の個々の立体化学的な異性体型の純粋な調製物であってもよく、または含んでもよい。一部の実施形態では、提供される化学組成物は、当該化合物の２種以上の立体化学的異性体型の混合物であってもよく、または含んでもよい。ある実施形態では、かかる混合物は、等量の異なる立体化学異性体を含有する。ある実施形態では、かかる混合物は、異なる量の少なくとも２種の異なる立体化学異性体を含有する。一部の実施形態では、化学組成物は、当該化合物の全てのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。一部の実施形態では、化学組成物は、当該化合物の全てではないジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。一部の実施形態では、本開示化合物の特定の鏡像異性体が望ましい場合、当該特定の鏡像異性体はたとえば不斉合成により、またはキラル補助基を用いた誘導により調製可能であり、その場合、得られたジアステレオマー混合物を分離させ、当該補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体が得られる。あるいは、当該分子がたとえばアミノなどの塩基性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸を用いて形成させ、たとえば分別再結晶により分割させる。一部の実施形態では、立体不規則的な組成物は、２種以上の立体異性体を含有する。
【０４１１】
対象：本明細書において使用される場合、「対象」、「被験対象」という用語は、たとえば実験目的、診断目的、予防目的、および／または治療目的に対して、提供される化合物または組成物が本開示に従い投与される任意の生物体を指す。典型的な対象としては、動物（たとえば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；他など）および植物が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、および／もしくは状態に罹患していてもよく、ならびに／または感受性があってもよい。
【０４１２】
実質的：本明細書において使用される場合、「実質的」という用語は、対象の特徴または特性の全て、もしくはほとんど全ての範囲または程度を示す定性的状態を指す。当生物学分野の当業者であれば、生物学的現象および化学的現象が、めったに完結まで行かないこと、および／または完了まで進行しないこと、または絶対的帰結を達成もしくは回避しないことを理解するであろう。従って、「実質的」という用語は、多くの生物学的減少および／または化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を取り込むために、本明細書で使用される。
【０４１３】
罹患している：疾患、障害、および／または状態を「罹患している」個体は、疾患、障害、および／または状態の１種以上の症状を有すると診断された、および／または示している。
【０４１４】
感受性がある：疾患、障害、および／または状態に対し「感受性がある」個体は、一般社会の個体よりも、当該疾患、障害、および／または状態を発生させるリスクが高い個体である。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を有すると診断されていなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態の症状を示してもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態の症状を示さなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を発生させるであろう。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を発生させないであろう。
【０４１５】
全身的：本明細書において使用される場合、「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」、および「末梢的に投与された」という文言は、レシピエントの全身に入るように化合物または組成物を投与することを指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０４１６】
標的化化合物または部分または構成要素：本明細書において使用される場合、「標的化部分」、「標的化化合物または部分」、「標的化化合物」、「標的構成要素」などの用語は、特定の細胞もしくは組織、または細胞もしくは組織のサブセットへと、化合物または組成物を標的化させることができる構造である。一部の実施形態において、標的化部分は、特定の標的、受容体、タンパク質、またはその他の細胞内構成要素の、細胞または組織に特異的な発現を利用するように設計されている。一部の実施形態において、標的化部分は、化合物または組成物を、細胞または組織へと標的化し、および／または標的、受容体、タンパク質もしくは他の細胞内構成要素に結合させるリガンド（たとえば、低分子、抗体、ペプチド、タンパク質、炭水化物、アプタマーなど）である。一部の実施形態では、標的化部分は、脂質および核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）を含有する組成物を、筋細胞または筋組織へと標的化させる。一部の実施形態では、標的化部分は、筋細胞または筋組織を標的とする化合物を含有する。一部の実施形態では、標的化部分は、フェチュイン（ｆｅｔｕｉｎ）、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、インシュリン、および／もしくはデキサメタゾン、またはそれらの構成要素もしくは断片もしくは組み合わせを含有する。一部の実施形態では、標的化部分は、脂質および核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）を含有する組成物を、神経筋系中の神経、または他の細胞もしくは組織へと標的化させる。一部の実施形態では、標的化部分は、狂犬病ウイルスを含有する（Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．２００７  Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：３９−４３；およびＨｗａｎｇ  ｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ３２：４９６８−４９７５を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、神経伝達物質輸送体、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体、またはノルエピネフリン輸送体、またはアルファ‐シヌクレイン、またはこれらの構成要素のいずれかをコードするｍＲＮＡに結合することができる部分である（米国特許第９，０８４，８２５号を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、トランスフェリン受容体リガンドまたはアルファ‐トランスフェリン抗体であり、血管内皮細胞全体にわたるトランスフェリン受容体介在経路を利用することが報告されている。Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １１２：１２４８６−１２４９１；Ｂｉｅｎ−Ｌｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１１：２３３−２４４；およびＹｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１１：４８６−４９５。一部の実施形態では、標的化部分は、インテグリンに結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば血小板上のアルファＩＩベータ３に結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば白血球上のベータ２インテグリンに結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば腫瘍細胞上のアルファｖベータ３に結合する。一部の実施形態では、標的化部分はＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）に結合する（Ｈａｎｙａｌｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．２００８  ���ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．４８：５３７−５６８を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば癌細胞上のガストリン放出ペプチド受容体に結合する（Ｃｏｒｎｅｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．２００７  Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１４５７−１４６６を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、炭酸脱水素酵素阻害剤を含有する。
【０４１７】
互変異性体：本明細書において使用される場合、「互変異性体」という文言は、容易に相互変換可能な異なる異性体の有機化合物を記載するために使用される。互変異性体は、一重結合および隣接する二重結合の転換に付随する、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、互変異性体は、プロトトロピー互変異性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）（すなわち、プロトンの再配置）から生じてもよい。一部の実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急速な再構築）から生じてもよい。かかる互変異性体はすべて、本開示の範囲内に含まれることが意図される。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は互いに可動平衡状態で存在するため、別個の物質を調製しようとすると、混合物の形成が生じる。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能および単離可能な化合物である。本発明の一部の実施形態では、化合物の単一の互変異性体の純粋な調製物である、またはそれを含む化学組成物が提供されてもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の２種以上の互変異性体の混合物として提供され得れてもよい。ある実施形態では、かかる混合物は、等量の異なる互変異性体を含有する。ある実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２種の互変異性体を含有する。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべてを含有してもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべては含有しなくてもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、相互変換の結果として経時的に変化する量で、化合物の１種以上の互変異性体を含有してもよい。本発明の一部の実施形態では、互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性体は、化学技術分野で公知の任意の適切な試薬を使用して「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）され、エノール誘導体を生成し、その後にこれを当技術分野で公知の１つ以上の適切な技術を使用して単離することができることを認識している。別段の示唆が無い限り、本開示は、純粋な形態、または互いの混合物のいずれであっても、関連する化合物の互変異性体のすべてを包含する。
【０４１８】
治療剤：本明細書において使用される場合、「治療剤」という文言は、対象に投与されたとき、治療効果を有する、ならびに／または所望の生物学的作用および／もしくは薬理学的作用を惹起する任意の剤を指す。一部の実施形態では、治療剤を使用して、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状もしくは特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させることができる任意の物質である。
【０４１９】
治療有効量：本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を惹起する物質（たとえば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、および／または状態に罹患する、または感受性のある対象に投与するとき、当該疾患、障害、および／または状態を治療、診断、予防、および／または発生を遅延するために十分な量である。当分野の当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織のような要因に依存して変化し得る。例えば、疾患、障害、および／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、当該疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回投与で投与される。一部の実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
【０４２０】
治療する：本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、部分的にもしくは完全に、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に対して行われてもよい。一部の実施形態では、たとえば疾患、障害、および／または状態に関連した病態を発生させるリスクを低下させる目的で、当該疾患、障害、および／または状態の初期兆候のみを示す対象に投与されてもよい。
【０４２１】
不飽和：本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０４２２】
単位用量：本明細書において使用される場合、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単回投与として投与される、および／または物理的に別個の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。一部の実施形態では、単位用量は、剤の単回投与全体を含む。一部の実施形態では、２以上の単位用量が、全ての単回投与を達成するために投与される。一部の実施形態では、意図された効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要とされる、または必要であると予測される。単位用量は、たとえば所定量の１種以上の治療剤、所定量の固形の１種以上の治療剤を含有する液体（たとえば許容可能な担体）の体積であってもよく、所定量の１種以上の治療剤を含有する徐放製剤または薬剤送達デバイスであってもよい。単位用量は、治療剤に加えて任意の様々な成分を含む製剤中に存在し得ることが認識されるであろう。例えば、許容可能な担体（たとえば薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤などが下記のように含有されてもよい。担体は、たとえば水またはアルコールなどの溶媒であってもよい。担体は任意で、賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、脂質、または当分野において医療用組成物に関し良く報告される他の物質のうちのいずれか１種以上を含有してもよい。本オリゴヌクレオチドは、直接、または核酸送達用複合体とともに対象に投与されてもよい。核酸送達用複合体は、標的化部分（たとえば標的細胞（たとえばＢ細胞の表面）に対し高いアフィニティ結合を生じさせる分子、および／または標的細胞による細胞取り込みを増加させる分子）と関連づけられた（たとえばイオン結合もしくは共有結合、または当該方法で封入された）核酸であってもよいが、これに限定されない。核酸送達用複合体の非限定的な例としては、たとえばコレステロールなどのステロール類、脂質（たとえばカチオン性脂質、ウィロゾーム（ｖｉｒｏｓｏｍｅｓ）またはリポソーム）、または標的細胞特異的結合因子（たとえば標的細胞に特異的な受容体により認識されるリガンド）と関連づけられた核酸が挙げられる。好ましい複合体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで充分に安定的であり、標的細胞により内在化される前に大きく切り離され得ない。しかし当該複合体は細胞中の適切な条件下では切断され得、それにより核酸は機能的な形態で放出される。
【０４２３】
ワクチン：本明細書において使用される場合、「ワクチン」という用語は、特定の疾患または感染性主体に対する免疫を改善する分子を指す。本開示のポリヌクレオチド、一次構築物またはｍｍＲＮＡ中にコードされるワクチンを利用して、たとえば限定されないが、心血管系、ＣＮＳ、皮膚科学、内分泌学、腫瘍学、免疫学、呼吸器系、および抗感染などの多くの治療領域の状態または疾患を治療することができる。一部の実施形態では、ワクチンは、疾患原因の微生物体またはその断片と免疫学的に類似する物質を含有する。一部の実施形態では、ワクチンは、弱毒化された、もしくは死滅させたウイルス、微生物、寄生虫、または他の病原体、またはその断片から作製される。一部の実施形態では、ワクチンは身体の免疫系を刺激し、脅威として主体を認識し、それを破壊し、そしてそれを記憶し続け、それにより当該免疫系は後に出会うこれら微生物体のすべてをより容易にに認識し、破壊することができる。一部の実施形態では、ワクチンは予防用または治療用である。様々な実施形態では、ワクチンは、ウイルス、細菌、寄生虫、または別の病原体に対するものであってもよい。一部の実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるウイルスに対するものである：かぜウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状ヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、および黄熱ウイルス。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：ウイルスワクチン、アデノウイルスワクチン、コクサッキーウイルスＢ群ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、ヒトに対するデング熱ワクチン、ヒトに対する頭部ウマ脳炎ウイルスワクチン、エボラワクチン、エンテロウイルス７１ワクチン、エプスタインバールワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、ＨＩＶワクチン、ヒトに対するＨＴＬＶ−１Ｔリンパ球性白血病ワクチン、マールブルグウイルス病ワクチン、ノロウイルスワクチン、ヒトに対する呼吸器合胞体ウイルスワクチン、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ワクチン、ヒトに対するウェストナイルウイルスワクチン、およびジカ熱ウイルスワクチン。一部の実施形態では、ワクチンは、以下から選択される細菌に対するものである：炭疽菌、コレラ菌、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型菌（Ｈｉｂ）、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、結核菌、およびチフス菌。様々な実施形態では、ワクチンは以下から選択されるワクチンである：細菌性疾患ワクチン、齲蝕ワクチン、エーリキア症ワクチン、ハンセン病ワクチン、ライム病ワクチン、黄色ブドウ球菌ワクチン、化膿レンサ球菌ワクチン、梅毒ワクチン、野兎病ワクチン、およびペスト菌ワクチン。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：寄生虫性疾患ワクチン、マラリアワクチン、住血吸虫症ワクチン、シャーガス病ワクチン、鉤虫ワクチン、ヒトに対するオンコセルカ河川盲目症ワクチン���トリパノソーマ病ワクチン、および内臓リーシュマニア病ワクチン。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：非感染性疾患ワクチン、アルツハイマー病アミロイドタンパク質ワクチン、乳癌ワクチン、卵巣癌ワクチン、前立腺癌ワクチン、および腫瘍溶解性免疫療法薬（Ｔ−ＶＥＣ：Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ワクチンの少なくとも１つの機能を介在することができるワクチンの一部を含む。
【０４２４】
野生型：本明細書において使用される場合、「野生型」という用語は、（突然変異の、疾患性の、改変された等とは対照的に）「正常な」状態または状況において、自然界に存在する構造および／または活性を有する実体を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。当分野の当業者であれ、野生型の遺伝子およびポリペプチドが、しばしば、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを認識するだろう。
【０４２５】
本開示の化合物および組成物に関し本明細書に記載される方法および構造は、薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩、ならびにこれら化合物および組成物のすべての立体異性体型にも適用される。
【０４２６】
概して、免疫反応を刺激する、または免疫反応と拮抗する能力をはじめとするＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性は、本明細書に記載される、もしくは当分野に公知の方法または技術を使用して分析することができる。
特定の実施形態
【０４２７】
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応が、たとえば当該オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中の、たとえばホスホロチオエートなどのキラルヌクレオチド間結合の立体化学により影響を受け得るという認識に関する。
【０４２８】
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応は、立体化学により影響を受け得るという洞察を包含する。一部の実施形態では、本開示は、立体不規則的な、および立体的に純粋なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、異なる免疫調節活性を示し得ることを示すデータを提示する。別個の立体的に純粋なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物も、別個の免疫調節活性を示し得る。
【０４２９】
本開示の一部の実施形態によると、オリゴヌクレオチドが、ＣｐＧ領域モチーフを含有し、そのＣｐＧ領域モチーフが（たとえば当該ＣｐＧ領域モチーフの内に）１個以上のキラル中心を有する場合、当該オリゴヌクレオチドの異なる立体型は、異なる特徴および／または活性を有し得、それらのうちの１つ以上が、自身の有用性および／または有効性に影響を与え得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの特徴および／または活性に影響を与え得るキラル中心は、たとえば１個以上のホスホロチオエート結合または別手段により修飾されたホスホジエステル結合を含む、結合修飾ヌクレオチド間結合に存在する。
【０４３０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、個々のオリゴヌクレオチド型の提供されるオリゴヌクレオチドはさらに、１個以上の塩基および／または糖の化学修飾を１個以上含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’−修飾糖を含有する。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６の脂肪族である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾５ｍＣを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖および１個以上の修飾塩基を含有する。
【０４３１】
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも一部のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物において、一部のＣｐＧ領域モチーフが他よりも高い免疫調節活性（たとえば高いアゴニスト活性または高いアンタゴニスト活性）を有したことを示すデータを提供する一方で、本開示は、任意のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を包含するものであり、この場合において当該ＣｐＧ領域モチーフは、立体規定的（ｓｔｅｒｅｏｄｅｆｉｎｅｄ）ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合を含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、陰性対照（たとえば当該オリゴヌクレオチド組成物の非存在条件下）または参照組成物（たとえば同じ塩基配列および／または化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的組成物、同じ塩基配列および／または化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの別のキラル制御オリゴヌクレオチド組成物など）よりも高いアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４３２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有し、当該ＣｐＧ領域モチーフは、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフである。
【０４３３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１  とＮ２  は任意のヌクレオシドである。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。
【０４３４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１  およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【０４３５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１  およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【０４３６】
一部の実施形態では、本開示は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１  およびＮ２は、任意のヌクレオシドである。
【０４３７】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１とＮ２は任意のヌクレオシドである。
【０４３８】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の塩基配列からなる、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１  およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【０４３９】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１〜８（Ｓ１〜Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２。
【０４４０】
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１  およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
【０４４１】
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。
【０４４２】
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５−メチル基、修飾糖部分またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を活性化する能力が、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則なレベルで含有するという点でキラル制御されない組成物の能力と比較して低下している。
【０４４３】
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【０４４４】
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【０４４５】
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４〜約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列からなるか、または配列を含有する。
【０４４６】
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、１４〜４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【０４４７】
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、１４〜４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
【０４４８】
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、１４〜４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する。
【０４４９】
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドを接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を刺激することができる。
【０４５０】
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応に拮抗する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドを接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応に拮抗することができる。
【０４５１】
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫反応を調節する方法に関するものであり、当該方法は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を投与する工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を調節することができる。
【０４５２】
一部の実施形態では、本開示は、その必要のあるヒトにおいて免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、当該ヒトと、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドの免疫的有効量を接触させる工程を含む。
【０４５３】
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫活性成分に対する免疫反応を増加させる方法に関するものであり、当該方法は、（ａ）前述の実施形態のいずれか１つの組成物と、（ｂ）免疫活性成分、の免疫的有効量を投与することを含む。
【０４５４】
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチド組成物と比較して、対象における免疫刺激が低下した第二のオリゴヌクレオチド組成物を特定する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する工程、（ｂ）当該第二のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチド組成物は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物と同じ共通塩基配列を有し、および当該第二の組成物のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域と、キラル中心のそのパターンにおいて異なっている工程、任意で工程（ｂ）を反復する工程であって、各反復で、異なる第二のオリゴヌクレオチド組成物を用いる工程、および当該第一のオリゴヌクレオチド組成物よりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチド組成物を選択する工程。
【０４５５】
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定される。
【０４５６】
一部の実施形態では、本開示は、立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定され、この場合において当該特徴は、増強した活性、改善された効率、低減された毒性、増強された安定性、増強された送達、または延長された生物学的半減期である。
【０４５７】
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において低減された免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを設計する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域モチーフにおいて１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
【０４５８】
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を低減させる方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドと当該細胞を接触させる工程。
【０４５９】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドは以下の工程を含む方法を使用して選択される：当該参照オリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該参照オリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該参照オリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該参照オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該参照オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程は、任意の順序で実施することができる工程、および当該参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
【０４６０】
一部の実施形態では、本開示は、対象に治療用オリゴヌクレオチドを投与する方法に関するものであり、当該治療用オリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する。一部の実施形態では、治療用オリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される：当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程は、任意の順序で実施することができる工程、当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程。
【０４６１】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む方法に関するものであり、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１〜８（Ｓ１〜Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御されており、Ｓ１：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低い免疫刺激により特徴付けられ、当該参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関し、立体不規則的であるという点で当該組成物とは異なっている。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善であって、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１〜８（Ｓ１〜Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御されており、Ｓ１：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１−（＊Ｒ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ）−Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１−（＊Ｓ）−Ｃ−（＊Ｓ）−Ｇ−（＊Ｓ）−Ｎ２；この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低い免疫刺激により特徴付けられ、当該参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関し、立体不規則的であるという点で当該組成物とは異なっている。
【０４６３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル的に制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、キラル的に制御されたキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改善であって、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｃ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｇ−（＊Ｒ／Ｓ）−Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
【０４６５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、この場合において当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
【０４６６】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法において、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、方法において、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善に関するものであり、それら各々は、（ａ）同じ標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ共通Ｃ残基を含む塩基配列を有する、および（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
【０４６７】
一部の実施形態では、本開示は、組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：共通塩基配列のオリゴヌクレオチドの組成物を投与することを含む方法であって、当該共通塩基配列が、５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含む方法において、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御される組成物を投与することを含む改善であって、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは同じ共有配列を有し、当該塩基配列は、５−メチル基、その糖部分に２’−ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
【０４６９】
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本開示に詳細に記載されるものを含む、骨格キラル中心の様々なパターンを有していてもよく、たとえば、Ｓｐの割合、Ｒｐの割合、ＳｐとＲｐの特定の組み合わせなどのパターンが挙げられる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえば本開示に記載されるように、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％を越える高い割合のＳｐを有する。一部の実施形態では、高い割合のＳｐを有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、アゴニスト活性を回避し、および／またはアンタゴニスト活性を提供するために、オリゴヌクレオチド中のＳｐの割合は制御される。一部の実施形態では、ＣｐＧのヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、かかるＲｐ−ＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、アゴニスト活性を回避し、および／またはアンタゴニスト活性を提供するために、１個以上のＲｐ−ＣｐＧがオリゴヌクレオチドから排除される。一部の実施形態では、ＣｐＧの５’末端および／または３’末端のすぐ近くなどを含む、ＣｐＧに隣接するＳｐは、アゴニスト活性を強化する。一部の実施形態では、ＣｐＧの５’末端および／または３’末端のすぐ近くなどを含む、ＣｐＧに隣接するＲｐは、アゴニスト活性を低下させ、および／またはアンタゴニスト活性を強化する。一部の実施形態では、提供されるアゴニスト性オリゴヌクレオチドは、Ｓｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｓｐのモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるアンタゴニスト性オリゴヌクレオチドは、Ｒｐ−ＣｐＧ−Ｒｐのモチーフを含有し、式中、ＣｐＧは、修飾されても、修飾されなくてもよく、および修飾された場合には、ｐは、ＲｐまたはＳｐのいずれであってもよい。一部の実施形態では、提供されるアンタゴニスト性オリゴヌクレオチドは、Ｒｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐのモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの３’末端に対し、Ｓｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの５’末端に対し、Ｒｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’−修飾を含まない。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’−ＭＯＥを含まない。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは２’−修飾を含まない。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは２’−ＭＯＥを含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’−修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’−修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’−修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’−修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’−修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの３’末端に対し、Ｒｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの５’末端に対し、Ｒｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−修飾を含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾Ｃを含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−Ｒｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−Ｒｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−Ｒｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−Ｒｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−Ｒｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはそ
の隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ−Ｃ−Ｒｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の−Ｒｐ−Ｃ−Ｓｐ−Ｇ−Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、修飾糖は、２’−修飾糖である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６の脂肪族である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、修飾塩基は、５ｍＣである。一部の実施形態では、修飾塩基は、ＣｐＧ内にある。一部の実施形態では、修飾糖は、ＣｐＧ内にある。一部の実施形態では、修飾糖および修飾塩基は、ＣｐＧ内にある。一部の実施形態では、ＣｐＧのＣは、修飾糖を含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧのＣは、修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧのＣは、修飾糖および修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本開示に記載されるＣｐＧモチーフの組み合わせを含有する。当分野の当業者であれば、本開示に従い、アゴニスト活性を強化するＣｐＧの提供される設計は、かかるアゴニスト活性が望ましくない場合、および／またはアンタゴニスト活性が望ましい場合には回避されるであろうことを認識する。
【０４７０】
一部の実施形態では、アンタゴニスト性オリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供するために、アゴニスト性オリゴヌクレオチド、特にＣｐＧモチーフに対する立体化学設計が部分的にまたは完全に逆転され得る。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえば本開示に記載されるように、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％を越える高い割合のＲｐを有する。一部の実施形態では、高い割合のＲｐを有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９に対し、強化されたアンタゴニスト活性を提供する。例としては、限定されないが、全−Ｒｐ（たとえばＷＶ−１３８６）およびＲｐ−ＣｐＧ−Ｒｐ（たとえばＷＶ−１３７３）が挙げられる。
【０４７１】
本開示はとくにキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドに関連した方法に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。様々なモチーフが、ＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学により少なくとも部分的に定義され、免疫刺激効果を刺激または拮抗することができる。様々な実施形態では、ＣｐＧ領域は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
【０４７２】
アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たとえばワクチン、アジュバントまたは単剤療法などの免疫刺激剤として使用することができる。アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を使用して、免疫反応に拮抗することができる。
【０４７３】
免疫刺激が望ましくない場合、本開示は、免疫刺激が低下したオリゴヌクレオチド、たとえば免疫刺激性ＣｐＧ領域モチーフを欠いたオリゴヌクレオチドを特定する方法も提供する。ゆえに治療用オリゴヌクレオチドを免疫刺激に関してスクリーニングしてもよく、またはこれらオリゴヌクレオチドの免疫刺激が低下した修飾型または立体純粋型を調製してもよい。
【０４７４】
ＲＮＡおよびＤＮＡ中に存在するような天然型ヌクレオチドは、３つの構成要素：リン酸塩（ホスホジエステル結合）、糖、および塩基を含有する。多くの合成ＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、ホスホジエステルは、ホスホロチオエート結合に置き換えられている。ホスホロチオエートにおいては、ホスホジエステル結合中の非架橋酸素原子のうちの１個が、硫黄で置換される。ホスホロチオエートは、安定性を強化することが報告されている（たとえば、ヌクレアーゼに対する安定性）。ホスホロチオエートは、溶解性と膜透過性を増大させ得ることも報告されている。Ｆｉｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｒｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１：２７−３３。ホスホロチオエートは、ＴＬＲ９に対するＣｐＧオリゴヌクレオチドのアフィニティを増大させ、ＴＬＲ介在性反応に対する配列特異性を変えることも報告されている。Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．４８：１０２７−１０３４；Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：３１５−３２３；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１７４：６０５−６０８。
【０４７５】
ホスホジエステル結合とは違い、ホスホロチオエートはキラル中心であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかの立体配置で存在し得る。本開示は、ＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体配置が、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト能力またはアンタゴニスト能力を大きく変え得るという驚くべき結果を示す。本明細書に開示される様々な新規ＣｐＧ領域モチーフは、特定の配列の、アゴニスト性またはアンタゴニスト性であるホスホロチオエートの立体配置を規定する。
【０４７６】
様々な実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１５〜４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するアゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。
【０４７７】
様々な実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１５〜４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するアンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。
【０４７８】
特定のオリゴヌクレオチドに関し、アゴニズムが望ましくない場合、またはアンタゴニズムが望ましくない場合、アゴニズムもアンタゴニズムもどちらも望ましくない場合：様々な実施形態において、本開示は、アゴニズムが低下した、アンタゴニズムが低下した、またはアゴニズムとアンタゴニズムが低下したオリゴヌクレオチドを特定する方法に関する。ＣｐＧ領域モチーフにより介在されるアゴニズムまたはアンタゴニズムに関しオリゴヌクレオチドをスクリーニングしてもよく、およびアゴニズムが低下した、アンタゴニズムが低下した、またはアゴニズムとアンタゴニズムが低下したオリゴヌクレオチドの修飾バリアントを調製してもよい。ＣｐＧ領域モチーフは、非限定的な例として、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有してもよい。一部の実施形態では、当該オリゴヌクレオチドの修飾バリアントは、たとえば立体的に純粋な、またはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であってもよい。一部の実施形態では、修飾バリアントはたとえば、高い安定性、短い長さ、改善された生物活性（たとえばバリアントが作製されたオリゴヌクレオチドが望ましい生物活性を有していた場合）などを有してもよい。
【０４７９】
本開示はとくにキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドに関連した方法に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。
【０４８０】
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、当該オリゴヌクレオチドは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン。
【０４８１】
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、当該オリゴヌクレオチドは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
組成物は、当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点でキラル制御されており、当該組成物中の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されている。
【０４８２】
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、部分的にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、当該オリゴヌクレオチドは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
当該組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、ＣｐＧ領域モチーフ中の１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、ＣｐＧ領域モチーフ外の１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないという点で部分的にキラル制御されており、および当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されている。
【０４８３】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０４８４】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖を含有する。一部の実施形態では、修飾糖は、２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６の脂肪族である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、修飾糖は、二環式修飾である。一部の実施形態では、修飾糖は、ＬＮＡにおける糖である。一部の実施形態では、修飾は、ＣｐＧ内にある。
【０４８５】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、修飾塩基は、５ｍＣである。一部の実施形態では、修飾は、ＣｐＧ内にある。
【０４８６】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、たとえば本明細書に記載されるものなどの１個以上の修飾糖と１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、本開示は驚くべきことに、本開示以前にはかかる糖および／または塩基の修飾はＴＬＲ９アゴニスト活性を劇的に低下させるか、または完全に消滅させると広く信じられていたにもかかわらず、かかる修飾糖および修飾塩基を含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、強力なＴＬＲ９アゴニスト活性を提供し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、たとえば本明細書に記載されるものなどの１個以上の修飾糖と１個以上の修飾塩基を含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドはＴＬＲ９アゴニスト活性を提供する。当分野の通常の技能を有する者であれば、本明細書に記載されるものなどの様々なアッセイを利用して、様々な種に対し、本開示に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方でＴＬＲ９の活性を測定することができる。一部の実施形態では、かかる提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖を含有する。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１−６の脂肪族である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、修飾糖は、二環式修飾である。一部の実施形態では、修飾糖は、ＬＮＡにおける糖である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、修飾塩基は、５ｍＣである。一部の実施形態では、修飾は、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧ内にある。
【０４８７】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部から選択される。
【０４８８】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、ジストロフィン、ハンチンチン、ミオスタチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７、トランスチレチン（ＴＴＲ：ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、アルファ−１アンチトリプシン（ＡＡＴ：ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、アミノレブリン酸シンターゼ１（ＡＬＡＳ１：ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  １）、アンチトロンビン３（ＡＴＩＩＩ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ３）、第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、ヘプシジン抗菌性ペプチド（ＨＡＭＰ：ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、もしくはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）の遺伝子、プログラム化死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １）、補体成分５（Ｃ５：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ５）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ  ６）またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン、ハンチンチン、ミオスタチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７、トランスチレチン（ＴＴＲ：ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、アルファ−１アンチトリプシン（ＡＡＴ：ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、アミノレブリン酸シンターゼ１（ＡＬＡＳ１：ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  １）、アンチトロンビン３（ＡＴＩＩＩ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ３）、第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、ヘプシジン抗菌性ペプチド（ＨＡＭＰ：ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、もしくはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）の遺伝子、プログラム化死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １）、補体成分５（Ｃ５：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ５）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ  ６）またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の��ちのいずれかの変異型のレベルおよび／または活性を低下させることができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン、ハンチンチン、ミオスタチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７、トランスチレチン（ＴＴＲ：ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、アルファ−１アンチトリプシン（ＡＡＴ：ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、アミノレブリン酸シンターゼ１（ＡＬＡＳ１：ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  １）、アンチトロンビン３（ＡＴＩＩＩ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ３）、第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、ヘプシジン抗菌性ペプチド（ＨＡＭＰ：ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、もしくはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）の遺伝子、プログラム化死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １）、補体成分５（Ｃ５：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ５）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ  ６）またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）のうちのいずれかの野生型および／もしくは機能性型のレベルならびに／または活性を上昇させることができる。
【０４８９】
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物の一部の実施形態では、すべてのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御される。
【０４９０】
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物の一部の実施形態では、全てではないキラルヌクレオチド間結合がキラル制御され、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は部分的にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御され、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、完全にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。
【０４９１】
一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、ホスホロチオエートは、ＲｐまたはＳｐの立体配置で存在してもよい。様々なその他のヌクレオチド間結合がキラルであってもよく、本明細書に記載される。
【０４９２】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、ＷＯ２０１５１０７４２５および米国特許出願６２／３０７，５４２中に記載される核酸であり、またはそれらに記載される方法により作製され、それらＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおよびその組成物の立体選択性ならびに／または純度は、各キラルヌクレオチド間結合の形成に関する立体選択性により評価されることができ、それらは当該キラルヌクレオチド間結合の５’側および３’側で同じヌクレオシドを有するモデル二量体中のキラルヌクレオチド間結合の形成に関する立体選択性により評価されることができる。立体選択性は典型的には、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物の調製物において、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２または９９：１よりも高い。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物の調製に固体化学が利用される。典型的には合成後、生成物を固形支持体から切り離して脱保護し、そして当該生成物をたとえばアニオン交換クロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析に基づいて所望される分画をプールする。一部の実施形態では、生成されたプール分画を濃縮し、注射用水（ＷＦＩ：ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）に対し透析ろ過し、凍結乾燥させる前に０．２μｍのフィルターを通す。
【０４９３】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に記載される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチド中のＣｐＧ領域モチーフの配列は、本明細書に記載される、列記される、または参照される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフの配列を含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソンのスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソン５１のスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソン５１、４５、５３、もしくは４４をスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはそれからなる。
【０４９４】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列としては、以下のいずれか１つ以上が挙げられる：塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格結合のパターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心のパターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−，および−Ｌ−Ｒ１）。一部の実施形態では、本明細書に列記される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意の配列のＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に記載される任意の組成物および／または方法と組み合わせて使用することができ、限定されないが、本明細書に記載される任意の脂質、本明細書に記載される任意の追加的構成要素、または本明細書に記載される任意のその他の組成物（またはその構成要素）もしくは方法との任意の組み合わせと組み合わせて使用することができる。
【０４９５】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の少なくとも１つの立体化学が制御されているという点で、かかるオＣｐＧリゴヌクレオチドのキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学は独立して制御され、提供される組成物は完全にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御され（キラル制御されたヌクレオチド間結合）、一方で１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御されず（立体不規則的／キラル制御されていないヌクレオチド間結合）、および提供される組成物は、部分的にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５に記載される技術などを使用した、１つ以上、またはすべてのキラルヌクレオチド間結合の立体選択的形成を含むオリゴヌクレオチド合成により調製されることができる。
【０４９６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。
【０４９７】
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有し、および１つ以上の修飾糖部分、１つ以上の天然リン酸結合、またはそれらの組み合わせを含有する第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド組成物は、共通塩基配列を有し、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、および１つ以上の修飾糖部分、１つ以上の天然リン酸結合、またはそれらの組み合わせを含有する第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、この場合においてウィングとコアは、別個の化学を有するオリゴヌクレオチドもしくは核酸の異なるセグメントまたは部分である。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング‐コアまたはコア‐ウィングの構造（たとえばヘミマー（ｈｅｍｉｍｅｒ）構造）を有する。一部の実施形態では、ウィングは、ウィング領域とも指定される。一部の実施形態では、コアは、コア領域とも指定される。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、その２個のウィングは化学的に同一であっても異なっていてもよい（たとえば、それらは糖修飾、ヌクレオチド間結合、立体化学などのうちのいずれかにおいて任意で合致してもよく、または任意で異なってもよい）。一部の実施形態では、ウィングは、同一のウィングまたは異なるウィングであってもよい。一部の実施形態では、ウィングは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、２個のウィングは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、コアは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、２個のウィングとコアは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、ウィングおよび／またはコアおよび／または第二のウィングは各々独立して、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１つ以上の天然リン酸結合と、任意で１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、コアは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１つ以上の天然リン酸結合と、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、コアは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有するが、天然リン酸結合は含有しない。一部の実施形態では、ウィングは、修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、本開示に記載される式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’−修飾される。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、かかる提供される組成物は、毒性が低い。一部の実施形態では、提供される組成物は、補体活性化が低い。
【０４９８】
一部の実施形態では、提供される組成物は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の組み合わせを含有し、この場合において５’−末端および／または３’−末端のヌクレオチド間結合はキラルである。一部の実施形態では、５’−末端および３’−末端の両方のヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、５’−末端および３’−末端の両方のヌクレオチド間結合は、キラルであり、Ｓｐである。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、置換ホスホロチオエート結合である。
【０４９９】
一部の実施形態では、提供される技術中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含有する。一部の実施形態では、かかる形式は、ヘミマーまたはヘミ−マーと指定される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分および／またはヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分およびヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域中の各糖部分は、修飾される。糖修飾の例は当分野に広く公知であり、本開示に記載される修飾が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、各ウィング領域は、非修飾の糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５００】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有するアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学などの化学修飾（存在または非存在を含む）により定義づけられる。
【０５０１】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾ヌクレオチド間結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、本明細書に記載される骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有する各ブロックは、骨格キラル中心の同じパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、骨格キラル中心の異なるパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、異なる長さおよび／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じ長さおよび／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じ長さを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じヌクレオチド間結合を有する。
【０５０２】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分と非修飾糖部分を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−ＯＭｅの修飾糖部分と非修飾糖部分を含有する。
【０５０３】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分および／または非修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分および非修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有し、この場合において当該修飾糖部分は、異なる２’−修飾を含有する。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックはそれぞれ２’−ＯＭｅと２’−Ｆを含有する。
【０５０４】
一部の実施形態では、領域またはＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドは、任意で、別のタイプのヌクレオシドと比較して異なる修飾で修飾される。一部の実施形態では、領域またはＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドは、別のタイプのヌクレオシドと比較して異なる修飾で修飾される。たとえば一部の実施形態では、ピリミジンヌクレオシドは、２’−Ｆ修飾を含有し、プリンヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、ピリミジンヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ修飾を含有し、プリンヌクレオシドは、２’−Ｆ修飾を含有する。
【０５０５】
一部の実施形態では、非修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
【０５０６】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含有する。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０５０７】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位を含有する。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０５０８】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。
【０５０９】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
【０５１０】
一部の実施形態では、本開示は、低毒性のＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、タンパク質結合プロファイルが改善されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、アルブミンへの結合が改善されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、低毒性であり、ある所望されるタンパク質への結合が改善されている。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、低毒性であり、ある所望されるタンパク質への結合が改善されている。一部の実施形態では、同時に提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、同レベルの、もしくはより強化された安定性および／または活性、たとえばより良い標的‐切断パターン、より高い標的‐切断効率、より高い標的特異性などを提供する。
【０５１１】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、参照組成物に関連した少なくとも１つの特徴または質が改善されている。参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する参照組成物の例は、本開示中に報告される。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドと比較して、異なる構造的要素（化学修飾、立体化学など）を有する。一部の実施形態では、参照組成物は、同じ化学修飾を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物である。一部の実施形態では、参照組成物は、立体異性体の混合物であり、一方で提供される組成物は、１つの立体異性体のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ化学修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ糖修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ塩基修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ立体化学を有するが、異なる化学修飾、たとえば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾などを有する。
【０５１２】
一部の実施形態では、本開示は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該特定のオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのレベルは前もって決定される。
【０５１３】
一部の実施形態では、本開示は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該特定のオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン、
その組成物は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化されているという点でキラル制御されている。
【０５１４】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
各ウィング領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有し、コア領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し；または
各ウィング領域は独立して１つ以上の修飾糖部分を含有し、コア領域は１つ以上の非修飾糖部分を含有する。
【０５１５】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５１６】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５１７】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
コア領域の５’−末端の方向のウィング領域は、当該ウィング中に少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合と、その後に続く天然リン酸結合を含有し；
コア領域の３’−末端の方向のウィング領域は、当該ウィング中に少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合と、その前に続く天然リン酸結合を含有し；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５１８】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
ウィング領域は、２塩基以上の長さを有し、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
ウィング領域は、コア領域の５’−末端の方向にあり、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含み、またはウィング領域は、コア領域の３’−末端の方向にあり、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５１９】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
コア領域の５’−末端の方向のウィング領域は、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；
コア領域の３’−末端の方向のウィング領域は、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５２０】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
各ウィング領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有し、コア領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し；および
各ウィング領域は独立して１つ以上の修飾糖部分を含有し、コア領域は１つ以上の非修飾糖部分を含有する。
【０５２１】
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、
１）共通塩基配列を有し；および
２）１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し；
式中：
各ウィング領域は、少なくとも１つの修飾糖部分を含有し；および
各コア領域は、少なくとも１つの非修飾糖部分を含有する。
【０５２２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下を有することにより定義される：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、その組成物は、当該組成物中の所定レベルのＣｐＧオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【０５２３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該組成物は、以下により特徴付けられる特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン；
その組成物は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化されているという点でキラル制御されている。
【０５２４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下により特徴付けられる：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、当該組成物は、当該組成物中の少なくとも約１０％のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【０５２５】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上のウィング領域と共通コア領域を含有する、所定レベルのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、この場合において：
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、ならびに独立して、および任意で１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有し；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、および独立して１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有し、および共通コア領域は、以下を有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン。
【０５２６】
一部の実施形態では、提供される組成物中の所定のＣｐＧオリゴヌクレオチド（たとえば、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチド、配列、骨格結合および／または骨格キラル中心により規定されるＣｐＧオリゴヌクレオチド）のレベルは、前もって決定される。一部の実施形態では、所定のＣｐＧオリゴヌクレオチドのレベルは、組成物内のそれらの絶対量または相対量（たとえば比率、割合など）が制御されるという点で、前もって決定される。
【０５２７】
ウィングとコアは、任意の構造的要素により規定されてもよい。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオシド修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、糖部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、塩基部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中には存在しない、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中のいずれの糖修飾とも異なる、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を有さない。一部の実施形態では、２つ以上のウィングが存在する場合、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と同じであっても、異なっていてもいずれでもよい。一部の実施形態では、ウィングとコアは、骨格ヌクレオチド間結合により規定される。一部の実施形態では、ウィングは、コアには存在しない、ある型のヌクレオチド間結合、および／またはヌクレオチド間結合のパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、修飾ヌクレオチド間結合と、天然リン酸結合の両方を含有する。一部の実施形態では、コア領域の５’−末端の方向のウィングの５’−末端のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の３’−末端の方向のウィングの３’−末端のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
【０５２８】
一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個のキラルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は修飾される。一部の実施形態では、ウィングの糖部分は、コア領域には無い修飾により修飾される。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その末端の一方または両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’−末端と３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端と３’−末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端と３’−末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。
【０５２９】
一部の実施形態では、コア領域内の各ヌクレオチド間結合は、修飾される。一部の実施形態では、コア領域内の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心のパターンを含有する。一部の実施形態では、コア領域の骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心のパターンを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、コア領域の骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍ＞２である。特に一部の実施形態では、かかるパターンは、標的配列、たとえばＲＮＡ配列の制御切断を提供または強化することができる。
【０５３０】
一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、当該組成物が、所定レベルの個々のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、この場合においてＣｐＧオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン。
【０５３１】
上述され、当分野において理解されるように、一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
【０５３２】
一部の実施形態では、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、以下により定義され得る：
１Ａ）  塩基同一性；
１Ｂ）  塩基修飾のパターン；
１Ｃ）  糖修飾のパターン；
２）  骨格結合のパターン；
３）  骨格キラル中心のパターン；および
４）  骨格リン修飾のパターン。
従って一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有し得るが、塩基修飾および／または糖修飾のそれらのパターンにおいて異なり得る。一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（たとえば塩基修飾の不在を含む）を共有し得るが、糖修飾のパターンにおいて異なり得る。
【０５３３】
一部の実施形態では、本開示は、複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド、特に複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のキラルヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、または９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９５：５超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９６：４超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９７：３超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９９：１超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合のジアステレオ選択性は、たとえば、本質的に同じ、または同等の条件下での二量体形成などのモデル反応を介して測定することができ、この場合において当該二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、当該二量体の５’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の５’−末端の方向のヌクレオシドと同じであり、および当該二量体の３’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の３’−末端の方向のヌクレオシドと同じである。
【０５３４】
一部の実施形態では、本開示は、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む、系中の標的核酸のレベルを調節する方法を提供する。一部の実施形態では、系は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系である。一部の実施形態では、系は、細胞である。一部の実施形態では、系は、組織である。一部の実施形態では、系は、臓器である。一部の実施形態では、系は、対象である。一部の実施形態では、標的核酸は、ゲノムＤＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、一次転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、プロセッシング済みの転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、スプライシング済みの転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、ＲＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）である。
【０５３５】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【０５３６】
一部の実施形態では、本開示は、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【０５３７】
概して、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを使用して評価されることができる。異なる組成物に対する（たとえば、立体制御組成物と非立体制御組成物および／または異なる立体制御組成物など）、相対毒性および／またはタンパク質結合特性および／または活性および／または送達は、典型的には同じアッセイで決定されることが望ましい。一部の実施形態では、実質的に同時に、および一部の実施形態では、ヒストリカルな結果と関連付けることが望ましい。
【０５３８】
当分野の当業者であれば、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対して適切なアッセイを認識し、および／または開発することは容易に可能であろう。本開示は、たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の振る舞い、たとえば補体活性化、注入部位の炎症、タンパク質結合などのうちの１つ以上の特性の評価に有用であり得る、ある特定のアッセイに関する解説を提供する。
【０５３９】
特に本開示は、立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド調製物が、たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造において、互いに異なる複数の別個の化学的実体を含有するという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学の制御が伴わない場合、立体不規則的なＣｐＧオリゴヌクレオチド調製物は、未確定レベルのＣｐＧオリゴヌクレオチド立体異性体を含有する、非制御の組成物を提供する。これらの立体異性体は同じ塩基配列を有し得るが、これらの立体異性体は、少なくともそれらの異なる骨格立体化学に起因する異なる化学実体であり、本明細書に示されるように、異なる特性、例えば、活性、毒性などを有し得る。特に本開示は、対象のＣｐＧオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはそれを含む、新たな組成物を提供する。一部の実施形態では、特定の立体異性体は、たとえばその塩基配列、長さ、骨格結合パターン、および骨格キラル中心パターンにより規定され得る。当分野において理解されるように、一部の実施形態では、塩基配列は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾、たとえばウィング領域で２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾を持たない中間の領域、たとえばコア領域を含有する。一部の実施形態では、本開示は、化学的に同一である個々のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを所定レベルで含むＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、たとえばそれらは、同じ塩基配列、同じパターンのヌクレオシド修飾（存在する場合、糖部分および塩基部分への修飾）、同じパターンの骨格キラル中心、および同じパターンの骨格リン修飾を有する。本開示は特に、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（たとえば、機能特性および／または毒性）を示し得ることを示す。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって達成される適切な改良は、特定の骨格結合、残基修飾などを使用することによって達成されるものと同等か、またはより優れている場合がある。（たとえば、あるタイプの修飾リン酸塩［たとえば、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど］、糖修飾［たとえば、２’−修飾など］、および／または塩基修飾［たとえば、メチル化など］の使用することによって）、達成されるものと同等か、またはより優れている場合がある。特に、本開示は、一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの１個以上のその他の特性（たとえば結合パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と任意で組み合わせて、骨格キラル中心のパターンを最適化することによって、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性（たとえば活性、毒性など）を調節し得ると認識している。本開示のさまざまな例によって例示されるように、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、送達の改善などの改善された特性を示し得る。
【０５４０】
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性は、立体化学（骨格キラル中心のパターン）および化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間結合の修飾）を最適化することによって調節することができる。特に本開示は、立体化学が、化学修飾を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性をさらに改良し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾、キラルヌクレオチド間結合および天然リン酸結合を含有する。
【０５４１】
一部の実施形態では、本開示は、予想外にＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性が大きく改善されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき低毒性を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、タンパク質結合プロファイルの驚くべき改善を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、送達の驚くべき強化を提供する。一部の実施形態では、ある特性の改善、たとえば毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、および／または送達の強化などは、たとえば活性、特異性などの他の特性を犠牲にすることなく達成される。一部の実施形態では、提供される組成物は、毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、および／または送達の強化、なｒばいに活性、安定性、および／または特異性の改善（たとえば標的特異性、切断部位特異性など）を提供する。改善された活性の例（たとえば、切断速度の強化、標的特異性、切断部位特異性の増加など）としては、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される方法により為されるものが挙げられる。
【０５４２】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、活性の驚くべき上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性および活性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い毒性を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い免疫反応を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い補体活性化を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、代替経路を介した、驚くほど低い補体活性化を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、タンパク質結合プロファイルの驚くべき改善を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、あるタンパク質への結合を驚くほど増加させる。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど強化された送達を提供する。
【０５４３】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれらである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｎは１であり、ｔ＞１であり、およびｍ＞２である。一部の実施形態では、ｍ＞３である。一部の実施形態では、ｍ＞４である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、１つ以上のアキラルな天然リン酸結合を含有する。
【０５４４】
一部の実施形態では、本開示は、たとえばヌクレオシドおよびヌクレオチド間結合の修飾などの化学修飾は、特性の強化をもたらし得ると認識する。一部の実施形態では、本開示は、化学修飾および立体化学の組み合わせが、予想外の大幅に改善された特性（たとえば生物活性、選択性など）をもたらし得ることを示す。一部の実施形態では、糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合の修飾などの化学的組み合わせは、立体化学パターン、たとえば（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍと組み合わされて、特性が驚くほど強化されＣｐＧたオリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、ならびに１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のホスホロチオエート結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、ｎは１であり、ｔ＞１、およびｍ＞２である。一部の実施形態では、ｍ＞３である。一部の実施形態では、ｍ＞４である。
【０５４５】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ，（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれらである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、３である。一部の実施形態では、ｔは、４である。一部の実施形態では、ｔは、５である。一部の実施形態では、ｔは、６である。一部の実施形態では、ｔは、７である。一部の実施形態では、ｔは、８である。一部の実施形態では、ｔは、９である。一部の実施形態では、ｔは、１０である。一部の実施形態では、ｔは、１１である。一部の実施形態では、ｔは、１２である。一部の実施形態では、ｔは、１３である。一部の実施形態では、ｔは、１４である。一部の実施形態では、ｔは、１５である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１１である。一部の実施形態では、ｍは、１２である。一部の実施形態では、ｍは、１３である。一部の実施形態では、ｍは、１４である。一部の実施形態では、ｍは、１５である。一部の実施形態では、ｔ＝ｍである。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。一部の実施形態では、ｎは、１１である。一部の実施形態では、ｎは、１２である。一部の実施形態では、ｎは、１３である。一部の実施形態では、ｎは、１４である。一部の実施形態では、ｎは、１５である。
【０５４６】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。
【０５４７】
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数のキラルヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０５４８】
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数のアキラルなヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アキラルなヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。
【０５４９】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの各糖部分が、修飾される。
【０５５０】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３５個以上の２’−Ｆを含有する。
【０５５１】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０５５２】
一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの後に、修飾ヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの前に、修飾ヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合がある。
【０５５３】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５５４】
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数の天然リン酸結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然リン酸結合を含有する。
【０５５５】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９５％以上が、天然リン酸結合である。
【０５５６】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の非修飾糖部分を含有する。
【０５５７】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の非修飾糖部分を含有する。
【０５５８】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各糖部分は、独立して修飾される。
【０５５９】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５６０】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約１０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約２０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約３０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約４０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約５０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約６０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約７０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約８０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約８５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約９０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約９５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５６１】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５％以下の天然リン酸結合を含有する。
【０５６２】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＤＮＡヌクレオチドを含有しない。ＤＮＡヌクレオチドは、糖部分が非修飾ＤＮＡ糖部分であり、ヌクレオチド間結合が天然リン酸結合であるヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１１個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。
【０５６３】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、６個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、７個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、８個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、９個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１１個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１２個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１３個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１４個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。
【０５６４】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’の構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’のギャップマー構造のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は異なっている。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、化学修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、２’−修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、ヌクレオチド間結合修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格キラル中心パターンにおいて同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格結合パターンにおいて同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格結合型のパターンにおいて同一である。一部の実施形態において、当該２個のウィング領域は、骨格リン修飾のパターンにおいて同一である。
【０５６５】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−３’のヘミマー構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−３’のヘミマー構造のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’−コア−ウィング−３’のヘミマー構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’−コア−ウィング−３’のヘミマー構造のオリゴヌクレオチドである。
【０５６６】
ウィング領域は、当該ウィング領域がコア領域とは異なる構造的特性を含有するという点で、コア領域から識別され得る。たとえば一部の実施形態では、ウィング領域は、異なる糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合、ヌクレオチド間結合の立体化学などを有するという点で、コア領域と異なる。一部の実施形態では、ウィング領域は、異なる糖の２’−修飾を有するという点でコア領域と異なる。
【０５６７】
一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。
【０５６８】
一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。
【０５６９】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上のヌクレオシドを含有する。
【０５７０】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５７１】
一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は独立して、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。
【０５７２】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５７３】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５７４】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、２個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、天然リン酸結合である。
【０５７５】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
【０５７６】
一部の実施形態では、コア領域は、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、６個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、７個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、８個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、９個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５７７】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５７８】
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数の修飾ヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０５７９】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５８０】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物またはラセミ調製物は、多くの場合、いずれのキラル補助基、キラル修飾試薬および／またはキラル触媒も使用しない、非立体選択的および／または低立体選択的なヌクレオチドモノマーのカップリングにより調製される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的にラセミな（またはキラル的に非制御な）調製物において、全てまたは大部分のカップリング工程が、当該カップリング工程は立体選択性の強化をもたらすように特異的に実施されていないという点で、キラル的に制御されていない。ＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物の例は、当分野に公知のプロセスである、テトラエチルチウラムジスルフィド（ｔｔｅｒａｅｔｈｙｌｔｈｉｕｒａｍ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）または（ＴＥＴＤ）または３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール（ｂｅｎｓｏｄｉｔｈｉｏｌ）−３−オン  １，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかを用いた、一般的に使用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成から、亜リン酸トリエステルを硫化することによる、ホスホロチオエートＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物は、実質的にラセミなオリゴヌクレオチド組成物（またはキラル非制御なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの各カップリングは独立して、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３��９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約６０：４０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約７０：３０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約８０：２０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９０：１０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９１：９よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９２：８よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９３：７よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９４：６よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９５：５よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９６：４よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９７：３よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９８：２よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９９：１よりも低い。一部の実施形態では、少なくとも１個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングが独立して、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも１個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のヌクレオチド間結合��、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合が独立して、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合に対応するジアステレオ選択性は、当該ヌクレオチド間結合のジアステレオ純度として利用される。
【０５８１】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、一部の実施形態では、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同一または同等の条件下での二量体生成のジアステレオ選択性を介して評価することができ、この場合において当該二量体は、同じ５’−ヌクレオシドおよび３’−ヌクレオシドならびにヌクレオチド間結合を有する。たとえばＮＮＮＮＮＮＮＧ＊ＳＧＮＮＮＮＮＮＮにおいて、下線が引かれたカップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、たとえばモノマー、キラル補助基、溶媒、活性化剤、温度などの同一または同等の条件下での２個のＧ部分のカップリングから評価することができる。
【０５８２】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド、たとえばＣｐＧおよび／または脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する（キラル制御されたヌクレオチド間結合）。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、２つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、３つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、４つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、５つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、６つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、７つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、８つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、９つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１１個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１２個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１３個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１４個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の１０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の２０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の３０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の４０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の５０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の６０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の７０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の８０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９５％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９６％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９７％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９８％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、各キラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。当分野の通常の技能を有する当業者には容易に認識され、および実施例に解説されるように、複数のオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ＲｐまたはＳｐのいずれかであってもよく、たとえば第一のキラルヌクレオチド間結合で、複数のオリゴヌクレオチドがすべてＲｐであり、一方で第二の位置では複数のオリゴヌクレオチドがすべてＳｐである（ＲｐＳｐ；望ましい場合にはＲｐＲｐ、ＳｐＳｐ、もしくはＳｐＲｐであってもよい）。
【０５８３】
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有する提供される組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有している。一部の実施形態では、この割合は少なくとも０．５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９９％である。
【０５８４】
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、たとえば共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学は共有しないオリゴヌクレオチドと比較して、富化される。一部の実施形態では、当分野の通常の技能を有する当業者により理解されるように、富化は、各ヌクレオチド間結合が立体選択的に（キラル制御されて）形成され、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有することを可能とする提供される技術の１つ以上の使用に由来する。
【０５８５】
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して、少なくとも５倍に富化される（かかるオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの５＊（１／２ｎの割合を有する。この場合においてｎは、かかるオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するヌクレオチド間結合の数である；または共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］／５以下である）。この場合においてヌクレオチド間結合は、キラル制御されていない（共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有するとみなされ、この場合においてｎは、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合の数である。そして共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが、特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］の割合を有するとみなされる）。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．５）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．６）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．７）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．１）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．８）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．９）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００ｎである。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合での同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンを共有するが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。
【０５８６】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定の型のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一（立体化学的に同一を含む）であり、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して少なくとも５倍に富化されている（特定の型のオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド５＊（１／２ｎ）の割合を有し、この場合においてｎはキラルヌクレオチド間結合の数である。または当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］／５以下である）（特定の型のオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有するとみなされ、この場合においてｎはキラルヌクレオチド間結合の数である。そして当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］の割合を有するとみなされる）。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．５）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．６）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．７）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．１）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．８）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．９）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００ｎである。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。
【０５８７】
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
【０５８８】
一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０５８９】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型ではない組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド型の調製プロセスからの不純物、一部の例では、ある精製手順後の不純物であるという点で、実質的に純粋な当該ＣｐＧヌクレオチド型の調製物である。
【０５９０】
一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの約９９％超が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の純度は、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの割合として表され得る。
【０５９１】
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０５９２】
一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の塩基配列である。
【０５９３】
上述され、当分野において理解されるように、一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
【０５９４】
一部の実施形態では、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、以下により定義され得る：
１Ａ）  塩基同一性；
１Ｂ）  塩基修飾のパターン；
１Ｃ）  糖修飾のパターン；
２）  骨格結合のパターン；
３）  骨格キラル中心のパターン；および
４）  骨格リン修飾のパターン。
従って一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有し得るが、塩基修飾および／または糖修飾のそれらのパターンにおいて異なり得る。一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（たとえば塩基修飾の不在を含む）を共有し得るが、糖修飾のパターンにおいて異なり得る。
【０５９５】
一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む）、糖部分および塩基部分への同じ化学修飾パターン、同じ骨格結合パターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、同じ骨格キラル中心パターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および同じ骨格リン修飾パターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−、および−Ｌ−Ｒ１）を有するという点で化学的に同一である。
【０５９６】
一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の純度は、当該組成物中の当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド型であるＣｐＧオリゴヌクレオチドの割合として表される。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。
【０５９７】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製プロセスにおける各カップリング工程の立体選択性により制御され得る。一部の実施形態では、カップリング工程は、６０％の立体選択性（たとえば、ジアステレオ選択性）を有する（当該カップリング工程から形成された新たなヌクレオチド間結合の６０％が、意図された立体化学を有している）。かかるカップリング工程の後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の純度を有すると呼称され得る。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも６０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも７０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも８０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも８５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９１％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９２％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９３％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９４％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９６％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９７％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９８％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９９％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、実質的に１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、カップリング工程は、分析的方法（たとえば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）により検出可能な当該カップリング工程由来のすべての産物が、意図された立体選択性を有するという点で、実質的に１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合の立体選択性は、たとえば、本質的に同じ、または同等の条件下での二量体形成などのモデル反応を介して測定することができ、この場合において当該二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、当該二量体の５’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の５’−末端の方向のヌクレオシドと同じであり、および当該二量体の３’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の３’−末端の方向のヌクレオシドと同じである（たとえば、ｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵに対して、ｆＵ＊ＳｆＣの二量体を介して）。当分野の通常の技能を有する当業者に認識されるように、ｎ個のヌクレオチド間結合を有する特定の型のオリゴヌクレオチドの調製物中の割合は、ＳＥ１＊ＳＥ２＊ＳＥ３＊…ＳＥｎとして算出されることができ、この場合において、ＳＥ１、ＳＥ２、ＳＥ３、…、  ＳＥｎは独立して、１番目、２番目、３番目、…、およびｎ番目のキラルヌクレオチド間結合の立体選択性である。
【０５９８】
一部の実施形態では、提供される組成物において、特定のオリゴヌクレオチド型（１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される）の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、この割合は少なくとも０．５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９９％である。
【０５９９】
一部の実施形態では、立体的に純粋なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、高度に純粋である。非限定的な例として、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチドＷＶ−１５１２のキラル制御組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより測定されたとき、９４．００％純粋（バッチ２）である。本明細書に記載される、その他のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度としては、以下が挙げられる：ＷＶ１６９８（バッチ１）、８８．１０％；ＷＶ１６９６．０１：７９．７９％；およびＷＶ１７０１（バッチ１）、９４．４１％。
【０６００】
一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも３０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも４０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも５０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも６０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも７０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも８０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも９０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも３０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも４０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも５０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも６０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも７０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも８０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも９０％純粋である。
【０６０１】
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域にはない構造的特性を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、任意の構造的要素、たとえば塩基修飾（たとえば、メチル化／非メチル化、１位でのメチル化／２位でのメチル化など）、糖修飾（たとえば、修飾／非修飾、２’−修飾／別の型の修飾、２’−修飾のうちの１つの型／別の型の２’−修飾など）、骨格結合の型（たとえば、リン酸／ホスホロチオエート、ホスホロチオエート／置換ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心の立体化学（たとえば、すべてＳｐ／すべてＲｐ、（ＳｐＲｐ））リピート／すべてＲｐなど）、骨格リン修飾の型（たとえば、ｓ１／ｓ２、ｓ１／ｓ３など）などにより規定されることができる。
【０６０２】
一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオシド修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、糖修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さない糖修飾を含有する。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−ＯＭｅである。追加的な糖修飾の例が、本開示に記載される。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオチド間結合により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオチド間結合型（たとえば、天然リン酸結合、ある型の修飾ヌクレオチド間結合など）を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオチド間結合により規定され、この場合においてウィングは、コアとは異なる骨格結合パターンを有する。
【０６０３】
一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コアまたはコア−ウィングの構造（ヘミマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、コア−ウィングの構造（別の型のヘミマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造（ギャップマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、糖部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、塩基部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中には存在しない、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中のいずれの糖修飾とも異なる、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、コア領域は、糖修飾を有さない。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を有さない。一部の実施形態では、２個以上のウィンが存在するとき、各ウィングは、それ固有の修飾により規定される。一部の実施形態では、各ウィングは、それ独自の糖修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングは、各ウィングとコアを識別する、同じ特徴的な糖修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は、同じ修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と同じであっても、異なっていてもいずれでもよい。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、および第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と同じである。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、および第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と異なる。
【０６０４】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、アンチセンスＣｐＧオリゴヌクレオチド（たとえば、キロメルセン（ｃｈｉｒｏｍｅｒｓｅｎ））である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、ｓｉＲＮＡ  ＣｐＧオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮ前駆体、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒ）、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒ）、リボザイム、ＵＩアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントであり得るＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アンタゴマイクロＲＮＡ  ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡ  ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡ前駆体ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、抗マイクロＲＮＡ  ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、スーパーマイクロＲＮＡ  ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、リボザイムＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＵＩアダプターＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡアクチベーターＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡｉ剤ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、デコイＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、三重鎖形成性ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アプタマーＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アジュバントＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。
【０６０５】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾された骨格結合、塩基、および／または糖を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。
【０６０６】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または２５個のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、６個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、７個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、８個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、９個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１０個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１６個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１７個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１８個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１９個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２０個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。
【０６０７】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾リン酸結合を含有する。かかるキラルな修飾リン酸結合の例は、上記および本明細書に記載される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のＳｐ立体配置のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のＲｐ立体配置のキラルな修飾リン酸結合を含有する。
【０６０８】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約８０％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約８５％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９０％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９１％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９２％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９３％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９４％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９５％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９６％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９７％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９８％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９９％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、かかる提供される純度は、部分的にキラル制御された組成物中の１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の純度である。
【０６０９】
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０６１０】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０６１１】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０６１２】
一部の実施形態では、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合の各々は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合であり、ただ１個のみがＲｐである。
【０６１３】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾塩基を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、修飾塩基を含まないＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。かかる修飾塩基の例は、上記および本明細書に記載される。
【０６１４】
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然リン酸結合を含有する。
【０６１５】
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個の天然リン酸結合を含有する。
【０６１６】
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０６１７】
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０６１８】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも９塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１０塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１１塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１２塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１３塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１６塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１７塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１８塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１９塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２０塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２１塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２２塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２３塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２４塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２５塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。
【０６１９】
一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分で修飾される１つ以上の残基を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分の２’位で修飾される（本明細書において、「２’−修飾」と呼称される）残基を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。そのような修飾の例は、上述および本明細書に記載され、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’−修飾される残基を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。たとえば、一部の実施形態において、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）修飾残基である残基を１個以上含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’−修飾を全く含まないＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’−ＭＯＥ残基を全く含まないＣｐＧオリゴヌクレオチドである。すなわち一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ修飾されない。糖修飾の追加例は、本開示に記載される。
【０６２０】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コアまたはコア−ウィング（ヘミマー、本明細書において概してそれぞれＸ−ＹまたはＹ−Ｘとも表される）の全体的モチーフのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング（ギャップマー、本明細書において概してそれぞれＸ−Ｙ−Ｘとも表される）の全体的モチーフのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定のヌクレオシド修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の塩基修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の糖修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。糖修飾の例は、当分野に広く公知である。一部の実施形態では、糖修飾は、ＵＳ９００６１９８に記載される修飾から選択される修飾であり、それら糖修飾は参照により本明細書に組み込まれる。糖修飾の追加例は、本開示に記載される。一部の実施形態では、各ウィングは、コア部分には存在しない２’修飾を有する残基を１個以上含有する。一部の実施形態では、２’修飾は、２’−ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は本開示に規定され、記載されるとおりである。
【０６２１】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフ、またはＹ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の糖修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の糖修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフ、またはＹ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。関連分野の当業者であれば、このようなＸ−Ｙ、Ｙ−Ｘ、および／またはＸ−Ｙ−Ｘのモチーフの文脈において、上記および本明細書に記載されるかかるすべての２’−修飾が予期されることを認識するであろう。
【０６２２】
一部の実施形態では、ウィングは、１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基以上の長さを有する。
【０６２３】
一部の実施形態では、ウィングは、１塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、２塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、３塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、４塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、５塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、６塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、７塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、８塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、９塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基の長さを有する。
【０６２４】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有し、この場合において２個以上の天然リン酸結合は連続的である。一部の実施形態では、ウィングは、キラルヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、各ウィングの結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各ウィングは独立して、キラルヌクレオチド間結合である。
【０６２５】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有し、この場合において２個以上の天然リン酸結合は連続的である。
【０６２６】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６２７】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６２８】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６２９】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６３０】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の天然リン酸結合を含有する。
【０６３１】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の天然リン酸結合を含有する。
【０６３２】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０６３３】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０６３４】
一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にある（５’−末端ウィング）。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にある（３’−末端ウィング）。ＣｐＧはオリゴヌクレオチドの任意の位置にあってもよく、たとえばウィング中、コア中、またはウィングとコアにわたってあってもよい。
【０６３５】
一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィングは独立して、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。
【０６３６】
一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、５’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の後ろで（３’−末端方向に）、２個以上のヌクレオシドを繋ぐ天然リン酸結合を１個以上を有する修飾ヌクレオチド間結合を含有する。たとえば５’−末端ウィングのｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、修飾ヌクレオチド間結合（ｍＧ＊ＳｍＧ）を含有し、当該修飾ヌクレオチド間結合は、５’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の後ろで、４個のヌクレオシドを繋ぐ３個の天然リン酸結合（ｍＧｍＣｍＡｍＣ）を有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後ろに、１個以上の天然リン酸結合および／または１個以上の修飾ヌクレオチド間結合が続き、それらの後に、５’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合が続く（たとえば、ｍＧ＊ＳｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣにおいて、ｍＧ＊ＳｍＧおよびｍＧ＊ＳｍＣ）。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後に、５’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合が続く。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後に、５’−末端ウィングにおいて１個以上の連続的な天然リン酸結合が続く。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有する。たとえば５’−末端ウィングのｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を有する（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ）。
【０６３７】
一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、３’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の前で（５’−末端方向に）、２個以上のヌクレオシドを繋ぐ天然リン酸結合を１個以上を有する修飾ヌクレオチド間結合を含有する。たとえば３’−末端ウィングのｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、修飾ヌクレオチド間結合（ｍＵ＊ＳｍＣ）を含有し、当該修飾ヌクレオチド間結合は、３’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の前で、４個のヌクレオシドを繋ぐ３個の天然リン酸結合（ｍＡｍＣｍＵｍＵ）を有する。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、１個以上の天然リン酸結合および／または１個以上の修飾ヌクレオチド間結合があり、それらの前に、３’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合がある（たとえば、ｍＡｍＣｍＵ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣにおいて、ｍＵ＊ＳｍＵおよびｍＵ＊ＳｍＣ）。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、３’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、３’−末端ウィングにおいて１個以上の連続的な天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有する。たとえばｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣの構造を有する３’−末端ウィングは、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を有する（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）。
【０６３８】
一部の実施形態では、１個以上は、１個である。一部の実施形態では、１個以上は、２個である。一部の実施形態では、１個以上は、３個である。一部の実施形態では、１個以上は、４個である。一部の実施形態では、１個以上は、５個である。一部の実施形態では、１個以上は、６個である。一部の実施形態では、１個以上は、７個である。一部の実施形態では、１個以上は、８個である。一部の実施形態では、１個以上は、９個である。一部の実施形態では、１個以上は、１０個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも２個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも３個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも４個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも５個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも６個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも７個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも８個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも９個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１０個である。
【０６３９】
一部の実施形態では、ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０６４０】
一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング内のすべてのリン酸結合は連続的であり、ウィング内の任意の２個のリン酸結合の間に、非リン酸結合は存在しない。
【０６４１】
一部の実施形態では、ウィングとコアを繋ぐ結合は、たとえば結合化学、結合立体化学などの結合を解説する場合にはコアの一部とみなされる。
【０６４２】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０６４３】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０６４４】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０６４５】
一部の実施形態では、２’−修飾のない糖部分は、天然ＤＮＡヌクレオシド中に存在する糖部分である。
【０６４６】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、５’−末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、３’−末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、各ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、各ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、この場合において５’−末端ウィングはその５’−末端でただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、３’−末端ウィングは、その３’−末端でただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィングの両方における唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィングの両方における唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐであり、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０６４７】
一部の実施形態では、ウィングは、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）３’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその３’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）３’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその３’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合がある。
【０６４８】
一部の実施形態では、５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合があり、および３’−ウィングは、その３’−末端にただ１個のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合があり、および３’−ウィングは、その３’−末端にただ１個のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は独立して、それ固有の立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。
【０６４９】
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０６５０】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０６５１】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０６５２】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０６５３】
一部の実施形態では、ウィング領域の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域は、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０６５４】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０６５５】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０６５６】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の修飾糖部分を含有する。
【０６５７】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。
【０６５８】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の２’−Ｆを含有する。
【０６５９】
一部の実施形態では、ウィングは、１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個の２’−Ｆを含有する。
【０６６０】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０６６１】
一部の実施形態では、ウィングは、１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０６６２】
一部の実施形態では、コア領域は、１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５塩基またはそれ以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１１塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１２塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１３塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１４塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１５塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１６塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１７塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１８塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１９塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基超の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、３塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、４塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、５塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、６塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、７塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、８塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、９塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１０塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１１塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１２塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１３塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１４塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１５塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１６塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１７塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１８塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１９塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基の長さを有する。
【０６６３】
一部の実施形態では、コアは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは独立して、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各コアの結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０６６４】
一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも７個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも８個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも９個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１０個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１２個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１３個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１４個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１５個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１６個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１７個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１８個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１９個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２０個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０６６５】
一部の実施形態では、コアは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各コアの結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
【０６６６】
一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６６７】
一部の実施形態では、コアは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６６８】
一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ、ｎ、ｔおよびＮｐの各々は独立して、本開示に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｔ＞２、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｔ＞２、ｍ＞２およびｎは１である。特に本開示は、一部の実施形態では、かかるパターンは、たとえばＲＮＡ配列などの標的配列の制御された切断、切断速度の改善、選択性等を提供し、および／または強化し得ることを示す。骨格キラル中心のパターン例が、本開示に記載される。
【０６６９】
一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６６％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６７％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも９０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも９５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中の各キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０６７０】
一部の実施形態では、少なくとも１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、Ｓｐヌクレオチド間結合は、連続的である。
【０６７１】
一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６６％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６７％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中の各キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。
【０６７２】
一部の実施形態では、少なくとも１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、Ｒｐヌクレオチド間結合は、連続的である。
【０６７３】
一部の実施形態では、コアは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。
【０６７４】
一部の実施形態では、コアは、１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。
【０６７５】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング（すなわちＸ−Ｙ−Ｘ）のモチーフは、たおえば５−１０−４などの数字として表される。これは、コアの５’−末端の方向のウィングが５塩基の長さであり、コア領域が１０塩基の長さであり、そしてコア領域の３’−末端の方向のウィング領域が４塩基の長さであることを意味する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、たとえば２−１６−２、３−１４−３、４−１２−４、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、８−７−５、７−７−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、および６−９−２などのいずれかである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、７−７−６である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、８−７−５である。
【０６７６】
一部の実施形態では、ウィング−コアのモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。一部の実施形態では、コア−ウィングのモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。
【０６７７】
一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィング（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）のモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、すべてキラルな修飾リン酸結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィング（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）のモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、すべてキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィングのモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５０、７０、８０、または９０％のキラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィングのモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィングのモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５０、７０、８０、または９０％のＳｐ立体配置のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０６７８】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの各ウィング領域は任意で、キラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの各ウィング領域は任意で、キラルな修飾ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの各ウィング領域は、キラルな修飾ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの２個のウィング領域は、同じヌクレオチド間結合の立体化学を有する。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、異なるヌクレオチド間結合の立体化学を有する。一部の実施形態では、ウィング中の各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルヌクレオチド間結合である。
【０６７９】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は任意で、キラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は任意で、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも３３％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも５０％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも６６％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐおよびＳｐＳｐＲｐから選択される繰り返し三重モチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐの繰り返しである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＳｐＳｐＲｐの繰り返しである。
【０６８０】
一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐを含有する。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐを含有する。
【０６８１】
一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐを含有する。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐを含有する。
【０６８２】
本明細書において定義されるように、ｍは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２−５０である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、７または８である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１１である。一部の実施形態では、ｍは、１２である。一部の実施形態では、ｍは、１３である。一部の実施形態では、ｍは、１４である。一部の実施形態では、ｍは、１５である。一部の実施形態では、ｍは、１６である。一部の実施形態では、ｍは、１７である。一部の実施形態では、ｍは、１８である。一部の実施形態では、ｍは、１９である。一部の実施形態では、ｍは、２０である。一部の実施形態では、ｍは、２１である。一部の実施形態では、ｍは、２２である。一部の実施形態では、ｍは、２３である。一部の実施形態では、ｍは、２４である。一部の実施形態では、ｍは、２５である。一部の実施形態では、ｍは、２５よりも大きい。
【０６８３】
一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎであり、式中、ｎは１〜１０であり、およびｍは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、およびｍは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは、（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
【０６８４】
一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。
【０６８５】
一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立してＲｐまたはＳｐであり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立してＲｐまたはＳｐであり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、Ｎｐは、Ｒｐである。一部の実施形態では、Ｎｐは、Ｓｐである。一部の実施形態では、すべてのＮｐは、同じである。一部の実施形態では、すべてのＮｐは、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１個のＮｐは、その他のＮｐと異なる。一部の実施形態では、ｔは、２である。
【０６８６】
本明細書に定義されるように、ｎは、１〜１０である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。
【０６８７】
本明細書に定義されるように、ｔは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、２〜５０である。一部の実施形態では、ｔは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、３である。一部の実施形態では、ｔは、４である。一部の実施形態では、ｔは、５である。一部の実施形態では、ｔは、６である。一部の実施形態では、ｔは、７である。一部の実施形態では、ｔは、８である。一部の実施形態では、ｔは、９である。一部の実施形態では、ｔは、１０である。一部の実施形態では、ｔは、１１である。一部の実施形態では、ｔは、１２である。一部の実施形態では、ｔは、１３である。一部の実施形態では、ｔは、１４である。一部の実施形態では、ｔは、１５である。一部の実施形態では、ｔは、１６である。一部の実施形態では、ｔは、１７である。一部の実施形態では、ｔは、１８である。一部の実施形態では、ｔは、１９である。一部の実施形態では、ｔは、２０である。一部の実施形態では、ｔは、２１である。一部の実施形態では、ｔは、２２である。一部の実施形態では、ｔは、２３である。一部の実施形態では、ｔは、２４である。一部の実施形態では、ｔは、２５である。一部の実施形態では、ｔは、２５よりも大きい。
【０６８８】
一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２５よりも大きい。
【０６８９】
一部の実施形態では、ｍおよびｔのうちの１つひとつが、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、２０よりも大きい。
【０６９０】
一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２５よりも大きい。
【０６９１】
一部の実施形態では、ｎは１であり、ｍおよびｔのうちの少なくとも１個は１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは１であり、ｍおよびｔの各々は独立して、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍ＞ｎおよびｔ＞ｎである。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
【０６９２】
一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＳｐＳｐである。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０６９３】
一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０６９４】
一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、Ｒｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を１個のみ含有する。一部の実施形態では、コア領域のモチーフは、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。
【０６９５】
一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる同型の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆのパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の数により測定される絶対値である。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の割合により測定される相対値である。一部の実施形態では、ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する２’−修飾よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＲ１修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＭｅ修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する非修飾糖部分よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。
【０６９６】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のウィング領域、およびコア領域を含有し、たとえば提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を含有してもよい。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる同型の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆのパターンを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の数により測定される絶対値である。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の割合により測定される相対値である。一部の実施形態では、各ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する２’−修飾よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＲ１修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＭｅ修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する非修飾糖部分よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。
【０６９７】
ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＲ１修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＭｅ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−Ｆ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてコア領域の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＲ１修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＭｅ修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。
【０６９８】
一部の実施形態では、「Ｘ」ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基ではない。ある実施形態では、ウィング−コアのモチーフは、「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、コア−ウィングのモチーフは、「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではない５−１０−５モチーフである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてコア「Ｙ」領域の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基ではなく、コア「Ｙ」領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドであり、およびすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、５−１０−５モチーフである。
【０６９９】
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約２０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約３０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約４０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約５０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約６０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約７０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約８０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９５％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０７００】
一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約２０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約３０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約４０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約５０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約６０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約７０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約８０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９５％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０７０１】
一部の実施形態では、コア領域の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約１０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約２０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約３０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約４０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約５０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約６０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約７０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約８０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約９０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約９５％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域は、Ｒｐのキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合を１個のみ有する。一部の実施形態では、コア領域は、Ｒｐのキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合を１個のみ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０７０２】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有するアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学などの化学修飾（存在または非存在を含む）により定義づけられる。ブロック単位および／または交互に並ぶ単位に対する、化学修飾、立体化学、およびそれらのパターンの例としては、たとえばウィング、コア、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなどに関し記載されるものなど、本開示において記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ブロックマーは、．．ＳＳ．．ＲＲ．．ＳＳ．．ＲＲ．．のパターンを含有する。一部の実施形態では、アルトマーは、ＳＲＳＲＳＲＳＲのパターンを含有する。
【０７０３】
一部の実施形態では、たとえばウィング、コア、ブロックなどの骨格キラル中心のパターンは、１個以上の（Ｒｐ）ｐ（Ｓｐ）ｘ（Ｒｐ）ｑ（Ｓｐ）ｙを含有し、式中、ｐ、ｘ、ｑ、ｙの各々は独立して０〜５０であり、ｐ＋ｑ＞０、およびｘ＋ｙ＞０である。
【０７０４】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含有する。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０７０５】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。
【０７０６】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
【０７０７】
当分野の当業者であれば、標的転写産物の様々な領域が、提供される組成物および方法により標的化され得ることを理解する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列とエクソン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位に及ぶ配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライシング部位、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ  ｐｏｉｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、３’スプライシング部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列、またはこれらを含有する配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位におよぶ配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライシング部位、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ  ｐｏｉｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、３’スプライシング部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列、またはこれらを含有する配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ  ｐｏｉｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列である。
【０７０８】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび組成物は特に、非常に多くの核酸ポリマーを標的とすることができる。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび組成物は、核酸配列の転写産物を標的とすることができ、この場合においてＣｐＧオリゴヌクレオチドの共通塩基配列（たとえば、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の塩基配列）は、その転写産物の配列に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列である。
【０７０９】
一部の実施形態では、本開示に記載されるように、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび組成物は、新たな切断パターン、速い切断速度、高い切断度、高い切断選択性などを提供し得る。一部の実施形態では、提供される組成物は、対象内または集団内に存在する１個以上の類似配列を有する標的核酸配列からの転写産物を選択的に抑制する（例えば、切断する）ことができ、標的配列およびその類似配列の各々は、類似配列と比較して標的配列を定義する固有のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含む。一部の実施形態では、たとえば標的配列は、野生型アレルまたは遺伝子のコピーであり、類似配列は、非常に類似した塩基配列を有する配列であり、たとえばＳＮＰ、突然変異などを有する配列である。
【０７１０】
一部の実施形態では、類似配列は、標的配列と６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態において、標的配列は、１個以上の突然変異および／またはＳＮＰを含む核酸配列の疾患原因となるコピーであり、類似配列は、疾患原因とならないコピー（野生型）である。一部の実施形態において、標的配列は突然変異を含み、この場合において類似配列は、対応する野生型配列である。一部の実施形態において、標的配列は変異アレルであり、一方で類似配列は野生型アレルである。一部の実施形態において、標的配列は、疾患原因となるアレルに関連するＳＮＰを含み、一方で類似配列は、疾患原因となるアレルに関連しない同じＳＮＰを含む。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、５塩基対未満、４塩基対未満、３塩基対未満、２塩基対未満、または１塩基対のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位またはＳＮＰ部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つのＳＮＰ部位のみで異なる。
【０７１１】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列である。
【０７１２】
特に本開示は、塩基配列は、オリゴヌクレオチドの特性に影響を与え得ると認識している。一部の実施形態において、塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドが標的の抑制に利用されたとき、当該塩基配列は、たとえばＲＮａｓｅＨを含む経路を介して標的の切断パターンに影響を与えることができる。一部の実施形態において、立体不規則的ではないＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物（例えば、本開示において提供される特定のオリゴヌクレオチド組成物）の共通塩基配列は、ＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物または立体不規則的な全ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド組成物に適用されるとき、当該ＤＮＡ組成物の切断パターン（ＤＮＡ切断パターン）および／または立体不規則的な全ホスホロチオエート組成物の切断パターン（立体不規則な切断パターン）は、特徴的な配列要素内またはその近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して相補的な配列内にある。一部の実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して１００％相補的な配列内にある。
【０７１３】
一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の内、または近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の内に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の突然変異の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中のＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。
【０７１４】
一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の内、または近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の内に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の突然変異の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中のＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。
【０７１５】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。
【０７１６】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含有する。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含有する。
【０７１７】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＳＮＰを含有する配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＳＮＰを含有する配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有し、および当該共通塩基配列は、疾患に関連したＳＮＰに対し１００％相補的である。
【０７１８】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドにおけるキラルなヌクレオチド間結合の各々は独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドにおけるキラルなヌクレオチド間結合の各々はホスホロチオエートである。
【０７１９】
一部の実施形態では、本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基部分を含有する。当分野の通常の技能を有する当業者には公知であり、および本開示に記載されるように、様々な修飾を当および／または部分に導入することができる。たとえば一部の実施形態では、修飾は、ＵＳ９００６１９８、ＷＯ２０１４／０１２０８１、およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される修飾であり、それら各々の糖修飾および塩基修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０７２０】
一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾である。普遍的に使用される２’−修飾としては限定されないが、２’−ＯＲ１が挙げられ、式中、Ｒ１は水素ではない。一部の実施形態では、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換される脂肪族である。一部の実施形態では、修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、修飾は、２’−Ｏ−ＭＯＥである。一部の実施形態では、本開示は、特定のキラル的に純粋なヌクレオチド間結合の含有および／または配置は、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用を介して達成されるものと同等、またはより優れた安定性の改善をもたらし得ることを示す。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖上に修飾を有さない。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖の２’−位置上に修飾を有さない（すなわち、２’−位置の２個の基は、−Ｈ／−Ｈまたは−Ｈ／−ＯＨのいずれかである）。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２’−ＭＯＥ修飾を全く有さない。
【０７２１】
一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−であり、それらは糖部分の２’−炭素を、糖部分の別の炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−であり、それらは糖部分の２’−炭素を、糖部分の４’−炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’−修飾は、Ｓ−ｃＥｔである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、ＬＮＡ部分である。
【０７２２】
いくつかの実施形態において、２’−修飾は−Ｆである。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＦＡＮＡである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＦＲＮＡである。
【０７２３】
一部の実施形態では、糖修飾は、５’−修飾であり、たとえばＲ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅなどである。
【０７２４】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖の環のサイズを変化させる。一部の実施形態では、糖修飾は、ＦＨＮＡ中の糖部分である。
【０７２５】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖部分を、別の環式部分または非環式部分と置き換える。このような部分の例は当分野に広く公知であり、限定されないが、モルホリオで（任意でそのホスホロジアミデート結合とともに）使用されるもの、グリコール核酸などが挙げられる。
【０７２６】
一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約２５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。
【０７２７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高い粗純度と高いジアステレオマー純度の組成物である。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高い粗純度の組成物である。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高いジアステレオマー純度の組成物である。
【０７２８】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型ではない組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド型の調製プロセスからの不純物、一部の例では、ある精製手順後の不純物であるという点で、実質的に純粋な当該ＣｐＧヌクレオチド型の調製物である。
【０７２９】
一部の実施形態では、本開示は、式Ｏ−Ｉ：
【化５】
2019520339.tif 000013
の化合物またはその塩を提供するものであり、式中、
各ＢＡは独立して、Ｃ１−３０の脂環式、Ｃ６−３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５−３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３−３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾された核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である；
Ｒ５ＥおよびＲｓの各々は独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＮ，−Ｎ３，−ＮＯ，−ＮＯ２，−Ｌ−Ｒ’，−Ｌ−ＯＲ’，−Ｌ−ＳＲ’，−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２，−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’，−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’，または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２；である；
ｓは、０〜２０である；
各Ｌは独立して共有結合、またはＣ１−３０脂肪族基および１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状もしくは分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｒ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）−，−Ｐ（ＳＲ’）−，−Ｐ（ＮＲ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−，または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−と置き換えられ；および１個以上の炭素原子が任意で、および独立してＣｙＬと置き換えられる；
各ＣｙＬは独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員の複素環から選択される任意で置換される四価の基である；
各環Ａは独立して、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員の単環、二環または多環である；
各ＬＰは独立してヌクレオチド間結合である；
ｚは、１〜１０００である；
Ｌ３Ｅは、−Ｌ−または−Ｌ−Ｌ−である；
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌ−Ｒ’、−ＯＲ’、または固形支持体である；
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＣ１−３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または
２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成するか、または：
同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環もしくは多環を形成する；または
２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環もしくは多環を形成する。
【０７３０】
一部の実施形態では、ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄およびリンから選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される。
【０７３１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、たとえばある型のオリゴヌクレオチド、複数のオリゴヌクレオチドなどは、式Ｏ−Ｉの構造を有する化合物、またはその塩である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、式Ｌ−Ｉ：
【化６】
2019520339.tif 000014
の構造またはその塩型を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、ＰまたはＰ→Ｂ（Ｒ’）３である；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅである；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘ、ＹおよびＺの各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬである。
【０７３２】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｌ−１の構造を有する。一部の実施形態では、式Ｌ−Ｉの修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。
【０７３３】
一部の実施形態では、本開示は、当該組成物内のキラル結合リンに関し、１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有する１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、キラル結合リンに関して１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１個以上のリン酸ジエステル結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、およびリン酸ジエステル結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、およびリン酸ジエステル結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、かかるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本出願に記載される、立体選択的オリゴヌクレオチド合成を使用することにより調製され、キラル結合リンに関して、予め設計されたジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を形成する。
【０７３４】
ある実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、以下の式Ｉ：
【化７】
2019520339.tif 000015
の構造を有し、式中、各変数は、以下に定義され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、キラルである。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＰ−修飾を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＸを有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。
【０７３５】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型である、キラル制御組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、および当該キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、所定レベルの複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、および共通パターンの骨格キラル中心を共有し、ならびに当該キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、および共通パターンの骨格キラル中心を共有する。
【０７３６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または互いに異なるＰ−修飾を有する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学を有し、およびこの場合において、当該キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドの構造の少なくとも一部は、交互に並ぶ立体化学の繰り返しパターンにより特徴付けられる。
【０７３７】
一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、それらが自身の−ＸＬＲ１部分に異なるＸ原子を有する点、および／またはそれらが自身の−ＸＬＲ１部分に異なるＬ基を有する点、および／またはそれらが自身の−ＸＬＲ１部分に異なるＲ１原子を有する点で、互いに異なるＰ−修飾を有する。
【０７３８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または互いに異なるＰ−修飾を有し、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下の式により表される構造を有する：
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
式中：
各ＲＢは独立して、結合リンでＲ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは独立して、結合リンでＳ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙの各々はゼロまたは整数であるが、少なくとも１個の奇数ｎと、少なくとも１個の偶数ｎが、ゼロであってはならないという要件があり、それにより当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学を有する個々のヌクレオチド間結合を少なくとも２個含み：および
この場合においてｎ１〜ｎｙの合計は、２〜２００の間であり、一部の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれ以上からなる群から選択される下限と、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００からなる群から選択される上限の間であり、当該上限は、当該下限よりも大きい。
【０７３９】
一部の実施形態では、ｙは、１〜２００である。一部の実施形態では、ｎ１〜ｎｙの各々は独立して０〜２００であり、たとえば０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０などである。
【０７４０】
一部のかかる実施形態では、各ｎは、同じ値を有する。一部の実施形態では、各偶数ｎは、互いの偶数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、各奇数ｎは、互いの奇数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の偶数ｎは、互いに異なる値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の奇数ｎは、互いに異なる値を有する。
【０７４１】
一部の実施形態では、少なくとも２個の隣接するｎは、互いに等しく、そのため提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合と、Ｒ立体化学結合の隣接するブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合およびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｓ立体化学結合およびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含み、ここで少なくとも２個のそのようなブロックは、互いに異なる長さのブロックである。一部のかかる実施形態では、各Ｓ立体化学ブロックは、同じ長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックの長さとは異なる長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックは任意で互いに同じ長さのブロックであっても良い。
【０７４２】
一部の実施形態では、少なくとも２個のスキップして隣接するｎは、互いに等しく、それにより、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、第一の立体化学の結合のブロックを少なくとも２個含み、当該第一の立体化学の結合のブロックは、互いに長さが等しく、およびその他の立体化学の結合のブロックにより分離される。それら分離ブロックは、第一の立体化学のブロックと同じ長さまたは異なる長さのブロックであってもよい。
【０７４３】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックと関連したｎは、同じ長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。一部のかかる実施形態では、末端ブロックは、その他の結合立体化学の中間ブロックにより互いに分離される。
【０７４４】
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０７４５】
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、上述のパターンのいずれかのオリゴヌクレオチドであり、およびＰ−修飾のパターンをさらに含有する。たとえば一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーであり、およびＰ−修飾スキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーであり、およびＰ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーであり、およびＰ−修飾ブロックマーである。
【０７４６】
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえば式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］のＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、独立して以下の式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドである：
【化８】
2019520339.tif 000016
式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬである；
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−，および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる；
Ｒ１  は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−，および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成する；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環である；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である；および
各
【化９】
2019520339.tif 000017
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０７４７】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチド間リン結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえばホスホロチオエート結合またはホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０７４８】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間リン結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０７４９】
一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含有し、たとえばそれを使用して、反応の立体選択性を制御する。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含有しない。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象への投与まで、および／または対象への投与の間、意図的に維持される。
【０７５０】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、固形支持体に結合される。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、固形支持体から切り離される。
【０７５１】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的なホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含有する。
【０７５２】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。
【０７５３】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。
【０７５４】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。
【０７５５】
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０７５６】
一部の実施形態では、キラル制御されＣｐＧたオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０７５７】
一部の実施形態では、本開示は、独立して式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する：
【化１０】
2019520339.tif 000018
式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−，および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１  は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−，および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環である；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である；および
各
【化１１】
2019520339.tif 000019
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０７５８】
一部の実施形態では、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。一部の実施形態では、Ｐ＊は、Ｒｐである。他の実施形態では、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は独立して、ＲｐまたはＳｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐであり、および式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。
【０７５９】
一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ１−３０脂環式である。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ６−３０アリールである。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ３−３０ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ５−３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換される天然塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換される修飾塩基部分である。ＢＡは、Ｃ１−３０脂環式、Ｃ６−３０アリール、Ｃ３−３０ヘテロシクリル、およびＣ５−３０ヘテロアリールから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、ＢＡは、Ｃ１−３０脂環式、Ｃ６−３０アリール、Ｃ３−３０ヘテロシクリル、Ｃ５−３０ヘテロアリール、および天然核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である。
【０７６０】
一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環を介して、たとえば環Ａ（Ｒｉｎｇ  Ａ）などの糖の環に結合される。一部の実施形態では、ＢＡは、ヘテロ原子を介して糖の環に結合される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環ヘテロ原子を介して糖の環に結合される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環窒素原子を介して糖の環に結合される。
【０７６１】
一部の実施形態では、ＢＡは、天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意で置換される天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、置換された天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、天然核酸塩基のＡ、Ｔ、Ｕ、ＣまたはＧである。一部の実施形態では、ＢＡは、天然核酸塩基のＡ、Ｔ、Ｕ、Ｃ、およびＧから選択される任意で置換される基である。
【０７６２】
一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、−ＣＨ２ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、−ＣＨ２ＯＲであり、式中、Ｒはヒドロキシル保護基である。一部の実施形態では、Ｒは、ＤＭＴｒ−である。
【０７６３】
一部の実施形態では、  Ｒｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、各  Ｒｓは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。
【０７６４】
一部の実施形態では、Ｒ２ｓは、Ｒｓであり、およびＲｓは、本開示に記載される２’−修飾である。
【０７６５】
一部の実施形態では、２’−位のＲｓ（ＢＡは、１’−位である）は、−Ｆである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、２’−位のＲｓは水素であり、その他の２’−位のＲｓは本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、両方の２’−位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、１つの２’−位のＲｓは水素であり、他方の２’−位はヌクレオチド間結合に繋がれている。
【０７６６】
一部の実施形態では、３’−位のＲｓ（ＢＡは、１’−位である）は、−Ｆである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、３’−位のＲｓは水素であり、その他の３’−位のＲｓは本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、両方の３’−位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、１つの３’−位のＲｓは水素であり、他方の３’−位はヌクレオチド間結合に繋がれている。
【０７６７】
一部の実施形態では、４’−位のＲｓ（ＢＡは、１’−位である）は、−Ｆである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、４’−位のＲｓは水素であり、その他の４’−位のＲｓは本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、両方の４’−位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、１つの４’−位のＲｓは水素であり、他方の４’−位はヌクレオチド間結合に繋がれている。
【０７６８】
一部の実施形態では、ｓは、０〜２０である。一部の実施形態では、ｓは、１〜２０である。一部の実施形態では、ｓは、１である。一部の実施形態では、ｓは、２である。一部の実施形態では、ｓは、３である。一部の実施形態では、ｓは、４である。一部の実施形態では、ｓは、５である。一部の実施形態では、ｓは、６である。一部の実施形態では、ｓは、７である。一部の実施形態では、ｓは、８である。一部の実施形態では、ｓは、９である。一部の実施形態では、ｓは、１０である。一部の実施形態では、ｓは、１１である。一部の実施形態では、ｓは、１２である。一部の実施形態では、ｓは、１３である。一部の実施形態では、ｓは、１４である。一部の実施形態では、ｓは、１５である。一部の実施形態では、ｓは、１６である。一部の実施形態では、ｓは、１７である。一部の実施形態では、ｓは、１８である。一部の実施形態では、ｓは、１９である。一部の実施形態では、ｓは、２０である。
【０７６９】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、（すでに有する４個の結合に加えて）、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意で置換されるＣ３−２０の脂環式環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意で置換されるＣ６−２０のアリール環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される５〜２０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄およびリンから選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素および窒素から選択される。
【０７７０】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、本明細書に記載される環Ａ（Ｒｉｎｇ  Ａ）である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、環Ａである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、二価のＣｙＬ基である。
【０７７１】
一部の実施形態では、環Ａは、（構造中に示されるように１個以上の結合に加えて）、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員の単環、二環、または多環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の単環、二環もしくは多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３〜３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の単環、二環もしくは多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３〜３０員の環である。
【０７７２】
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の単環、二環もしくは多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３〜３０員の環である。
【０７７３】
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない任意で置換される多価の単環飽和５〜７員環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない任意で置換される多価の単環飽和５員環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない任意で置換される多価の単環飽和６員環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、介在する窒素、リン、及び酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない、置換されていてもよい多価の単環式、飽和、７員環である。
【０７７４】
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の二環の飽和、部分不飽和またはアリールの５〜３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の二環の飽和、部分不飽和またはアリールの５〜３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和８〜１０員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和８員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和９員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和１０員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、二環であり、５員環に縮合された５員環を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、二環であり、６員環に縮合された５員環を含有する。一部の実施形態では、当該５員環は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を環原子として含有する。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１２】
2019520339.tif 000020
の骨格構造を有する環系を含有する。
【０７７５】
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３〜３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３〜３０員の環である。
【０７７６】
一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５〜１０員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５〜９員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５〜８員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５〜７員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５〜６員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。
【０７７７】
一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される６員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される７員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される８員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される９員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される１０員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。
【０７７８】
一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される６員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される７員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される８員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される９員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される１０員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。
【０７７９】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化１３】
2019520339.tif 000021
の骨格構造を有する環系を含有する。
【０７８０】
一部の実施形態では、環Ａは、任意で置換される
【化１４】
2019520339.tif 000022
である。一部の実施形態では、環Ａは、任意で置換される
【化１５】
2019520339.tif 000023
である。
【０７８１】
一部の実施形態では、環Ａは
【化１６】
2019520339.tif 000024
であり、ＢＡはＣ１で結合され、ならびにＲ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓおよびＲ５ｓの各々は独立してＲｓである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１７】
2019520339.tif 000025
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１８】
2019520339.tif 000026
であり、式中、Ｒ２ｓは−ＯＨではない。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１９】
2019520339.tif 000027
であり、式中、Ｒ２ｓおよびＲ４ｓはＲであり、この２個のＲ基は、それらの間に介在する原子とともに取り込まれて環を形成する。一部の実施形態では、環Ａは、任意で置換される
【化２０】
2019520339.tif 000028
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２１】
2019520339.tif 000029
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２２】
2019520339.tif 000030
である。一部の実施形態では、Ｒ２ｓは、本開示に記載される２’−修飾である。
【０７８２】
一部の実施形態では、ＬＰは、結合である。一部の実施形態では、各ＬＰは独立して式Ｌ−Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、各ＬＰは独立して、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、ＬＰは、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ＬＰは、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ＬＰは、キラルである。一部の実施形態では、ＬＰは、ホスホロチオエートジエステル結合である。
【０７８３】
一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｏ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｓ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｓｅ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。
【０７８４】
一部の実施形態では、Ｗ、ＯまたはＳまたはＳｅ。一部の実施形態では、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓｅである。
【０７８５】
一部の実施形態では、ｚは、１〜１０００である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２００である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１００である。一部の実施形態では、ｚは、１〜９０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜８０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜７０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜６０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜４０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜３５である。一部の実施形態では、ｚは、１〜３０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２９である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２８である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２７である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２６である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２５である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２４である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２３である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２２である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２１である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１９である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１８である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１７である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１６である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１５である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１４である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１３である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１２である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１１である。一部の実施形態では、ｚは、１〜１０である。一部の実施形態では、ｚは、１〜９である。一部の実施形態では、ｚは、１〜８である。一部の実施形態では、ｚは、１〜７である。一部の実施形態では、ｚは、１〜６である。一部の実施形態では、ｚは、１〜５である。一部の実施形態では、ｚは、１〜４である。一部の実施形態では、ｚは、１〜３である。一部の実施形態では、ｚは、１〜２である。一部の実施形態では、ｚは、４〜３０である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２９である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２８である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２７である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２６である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２５である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２４である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２３である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２２である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２１である。一部の実施形態では、ｚは、４〜２０である。一部の実施形態では、ｚは、４〜１９である。一部の実施形態では、ｚは、４〜１８である。一部の実施形態では、ｚは、４〜１７である。一部の実施形態では、ｚは、４〜１６である。一部の実施形態では、ｚは、４〜１５である。一部の実施形態では、ｚは、４〜１４である。一部の実施形態では、ｚは、９〜３０である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２９である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２８である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２７である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２６である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２５である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２４である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２３である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２２である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２１である。一部の実施形態では、ｚは、９〜２０である。一部の実施形態では、ｚは、９〜１９である。一部の実施形態では、ｚは、９〜１８である。一部の実施形態では、ｚは、９〜１７である。一部の実施形態では、ｚは、９〜１６である。一部の実施形態では、ｚは、９〜１５である。一部の実施形態では、ｚは、９〜１４である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜３０である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２９である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２８である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２７である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２６である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２５である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２４である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２３である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２２である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２１である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜２０である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜１９である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜１８である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜１７である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜１６である。一部の実施形態では、ｚは、１４〜１５である。
【０７８６】
一部の実施形態では、ｚは、１である。一部の実施形態では、ｚは、２である。一部の実施形態では、ｚは、３である。一部の実施形態では、ｚは、４である。一部の実施形態では、ｚは、５である。一部の実施形態では、ｚは、６である。一部の実施形態では、ｚは、７である。一部の実施形態では、ｚは、８である。一部の実施形態では、ｚは、９である。一部の実施形態では、ｚは、１０である。一部の実施形態では、ｚは、１１である。一部の実施形態では、ｚは、１２である。一部の実施形態では、ｚは、１３である。一部の実施形態では、ｚは、１４である。一部の実施形態では、ｚは、１５である。一部の実施形態では、ｚは、１６である。一部の実施形態では、ｚは、１７である。一部の実施形態では、ｚは、１８である。一部の実施形態では、ｚは、１９である。一部の実施形態では、ｚは、２０である。一部の実施形態では、ｚは、２１である。一部の実施形態では、ｚは、２２である。一部の実施形態では、ｚは、２３である。一部の実施形態では、ｚは、２４である。一部の実施形態では、ｚは、２５である。一部の実施形態では、ｚは、２６である。一部の実施形態では、ｚは、２７である。一部の実施形態では、ｚは、２８である。一部の実施形態では、ｚは、２９である。一部の実施形態では、ｚは、３０である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも３である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも４である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも５である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも６である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも７である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも８である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも９である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１０である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１１である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１２である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１３である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１４である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１５である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１６である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１７である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１８である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１９である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２０である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２１である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２２である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２３である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２４である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２５である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２６である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２７である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２８である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２９である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも３０である。
【０７８７】
一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、−Ｌ−である。一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、−Ｌ−Ｌ−である。一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、−Ｏ−である。
【０７８８】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、固形支持体である。
【０７８９】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−Ｈである。一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｒ３Ｅは、−Ｈである。一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｒ３Ｅは、−ＯＨである。
【０７９０】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、任意で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０７９１】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。
【０７９２】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、固形支持体である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、オリゴヌクレオチド合成用の固形支持体である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、送達用である。
【０７９３】
一部の実施形態では、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである。一部の実施形態では、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＷはＳである。一部の実施形態では、ＷはＳｅである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳｅである。
【０７９４】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＣ１−３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または
２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成するか、または：
同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環もしくは多環を形成する、化合物。
【０７９５】
一部の実施形態では、一部の実施形態では、各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＣ１−３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である。
【０７９６】
一部の実施形態では、２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成する。
【０７９７】
一部の実施形態では、同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環または多環を形成する。
【０７９８】
一部の実施形態では、２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環、二環または多環を形成する。
【０７９９】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、各Ｒは独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０８００】
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０８０１】
一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるメチルである。
【０８０２】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒはフェニルである。
【０８０３】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるＣ３−Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される単環式カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式カルボシクリルである。
【０８０４】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるアリールである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式アリール環である。
【０８０５】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０８０６】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０８０７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０８０８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、又はイソキサゾリルが挙げられる。
【０８０９】
一部の実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、１個の窒素を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０８１０】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインダゾリルである。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０８１１】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソキノリニルである。１つの態様によると、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０８１２】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０８１３】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。
【０８１４】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある実施形態では、Ｒは任意で置換されるオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０８１５】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環である。ある実施形態では、Ｒは、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
【０８１６】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０８１７】
一部の実施形態では、各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
【０８１８】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８１９】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。
【０８２０】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８２１】
一部の実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
【０８２２】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環である。
【０８２３】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるカルボシクリレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるアリーレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるヘテロシクリレンである。
【０８２４】
一部の実施形態では、Ｘ、ＹおよびＸの各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、式中、ＬおよびＲ１の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８２５】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、−Ｏ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｘは、−Ｓ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、−Ｏ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｘは、−Ｓ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｌは任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、含有する。
【０８２６】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０８２７】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｘは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｘは、メチレンである。
【０８２８】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ−である。
【０８２９】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０８３０】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｙは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｙは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｙは、メチレンである。
【０８３１】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｓ−である。
【０８３２】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−である。
【０８３３】
一部の実施形態では、Ｚは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｚは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｚは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｚは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｚは、メチレンである。
【０８３４】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基および１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｒ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）−，−Ｐ（ＳＲ’）−，−Ｐ（ＮＲ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｒ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）−，−Ｐ（ＳＲ’）−，−Ｐ（ＮＲ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃｙ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−，−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−，−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−，−Ｐ（Ｒ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）−，−Ｐ（ＳＲ’）−，−Ｐ（ＮＲ’）−，−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−，−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃｙ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−．で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、脂肪族基および／またはヘテロ脂肪族基は、Ｃ１−３０である。一部の実施形態では、脂肪族基およびヘテロ脂肪族基は、独立して、Ｃ１−３０、Ｃ１−２５、Ｃ１−２０、Ｃ１−１５、Ｃ１−１０、Ｃ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−７、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、またはＣ１である。一部の実施形態では、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、独立して、Ｃ１−３０、Ｃ１−２５、Ｃ１−２０、Ｃ１−１５、Ｃ１−１０、Ｃ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−７、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、またはＣ１である。一部の実施形態では、それはＣ１である。一部の実施形態では、それはＣ２である。一部の実施形態では、それはＣ３である。一部の実施形態では、それはＣ４である。一部の実施形態では、それはＣ５である。一部の実施形態では、それはＣ６である。一部の実施形態では、それはＣ７である。一部の実施形態では、それはＣ８である。一部の実施形態では、それはＣ９である。一部の実施形態では、それはＣ１０である。一部の実施形態では、それはＣ１５である。一部の実施形態では、それはＣ２０である。一部の実施形態では、それはＣ２５である。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。
【０８３５】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０８３６】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０８３７】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ１−Ｖ−の構造を有し、式中：
Ｌ１は、
【化２３】
2019520339.tif 000031
Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される任意の置換基であり；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｒ’）２、−Ｓ−Ｓ−、−Ｂ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−、
【化２４】
2019520339.tif 000032
またはＣ１−Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される任意の置換基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
ＢおよびＣの各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｒ’）２−、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、もしくはヘテロアリーレンから選択される任意で置換される基であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８３８】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化２５】
2019520339.tif 000033
である。
【０８３９】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化２６】
2019520339.tif 000034
であり、式中、環Ｃｙ’は、任意で置換されるアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は任意で置換される
【化２７】
2019520339.tif 000035
である。一部の実施形態では、Ｌ１は
【化２８】
2019520339.tif 000036
である。
【０８４０】
一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｘに繋がれている。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化２９】
2019520339.tif 000037
から選択される任意で置換される基であり、硫黄原子は、Ｖに繋がれている。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化３０】
2019520339.tif 000038
から選択される任意で置換される基であり、炭素原子は、Ｘに繋がれている。
【０８４１】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化３１】
2019520339.tif 000039
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
【化３２】
2019520339.tif 000040
は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８４２】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化３３】
2019520339.tif 000041
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
【化３４】
2019520339.tif 000042
は、一重結合または二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
【０８４３】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化３５】
2019520339.tif 000043
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８４４】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化３６】
2019520339.tif 000044
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−．である。
【０８４５】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化３７】
2019520339.tif 000045
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−  または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８４６】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化３８】
2019520339.tif 000046
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−．である。
【０８４７】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化３９】
2019520339.tif 000047
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
【化４０】
2019520339.tif 000048
は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；
および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８４８】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化４１】
2019520339.tif 000049
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
【化４２】
2019520339.tif 000050
は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；
および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８４９】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化４３】
2019520339.tif 000051
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５０】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化４４】
2019520339.tif 000052
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５１】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化４５】
2019520339.tif 000053
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５２】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化４６】
2019520339.tif 000054
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５３】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化４７】
2019520339.tif 000055
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
【化４８】
2019520339.tif 000056
は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５４】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化４９】
2019520339.tif 000057
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
【化５０】
2019520339.tif 000058
は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５５】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５１】
2019520339.tif 000059
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５６】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５２】
2019520339.tif 000060
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−；であり、および
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５７】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５３】
2019520339.tif 000061
式中：
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−；であり、
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５８】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５４】
2019520339.tif 000062
式中：
Ｇは、−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｆ）−，＝Ｃ（Ｃｌ）−，＝Ｃ（Ｂｒ）−，＝Ｃ（Ｉ）−，＝Ｃ（ＣＮ）−，＝Ｃ（ＮＯ２）−，＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−；であり、および
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８５９】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５５】
2019520339.tif 000063
式中、フェニル環は任意で置換される。一部の実施形態では、フェニル環は置換されない。一部の実施形態では、フェニル環は置換される。
【０８６０】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５６】
2019520339.tif 000064
式中、フェニル環は任意で置換される。一部の実施形態では、フェニル環は置換されない。一部の実施形態では、フェニル環は置換される。
【０８６１】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５７】
2019520339.tif 000065
式中：
【化５８】
2019520339.tif 000066
は、一重結合または二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
【０８６２】
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
【化５９】
2019520339.tif 000067
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
【化６０】
2019520339.tif 000068
は、一重結合または二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
【０８６３】
一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−である。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｅは、−ＮＨ−である。
【０８６４】
一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−であり、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−である。
【０８６５】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｇ−であり、式中：
Ｌ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６１】
2019520339.tif 000069
により置き換えられ；および
式中、Ｇ、Ｒ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８６６】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｓ−であり、式中、Ｌ３は上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｏ−であり、式中、Ｌ３は上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｎ（Ｒ’）−であり、式中、Ｌ３およびＲ’の各々は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−ＮＨ−であり、式中、Ｌ３およびＲ’の各々は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８６７】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ５のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６２】
2019520339.tif 000070
により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ５アルキレンである。一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化６３】
2019520339.tif 000071
である。
【０８６８】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ４のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６４】
2019520339.tif 000072
により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８６９】
一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化６５】
2019520339.tif 000073
である。
【０８７０】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ３のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６６】
2019520339.tif 000074
により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８７１】
一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化６７】
2019520339.tif 000075
である。
【０８７２】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化６８】
2019520339.tif 000076
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化６９】
2019520339.tif 000077
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化７０】
2019520339.tif 000078
である。
【０８７３】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ２のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化７１】
2019520339.tif 000079
により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８７４】
一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化７２】
2019520339.tif 000080
であり、式中、ＧおよびＣｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、
【化７３】
2019520339.tif 000081
である。
【０８７５】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるＣ１−Ｃ２アルキレンであり；およびＧは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるＣ１−Ｃ２アルキレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるメチレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４はメチレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換される−（ＣＨ２）２−であり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は−（ＣＨ２）２−であり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。
【０８７６】
一部の実施形態では、Ｌは
【化７４】
2019520339.tif 000082
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、およびＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化７５】
2019520339.tif 000083
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、およびＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化７６】
2019520339.tif 000084
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、およびＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化７７】
2019520339.tif 000085
であり、式中、硫黄原子はＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化７８】
2019520339.tif 000086
であり、式中、酸素原子はＲ１に繋がれている。
【０８７７】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化７９】
2019520339.tif 000087
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８７８】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ９アルキレンであり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、Ｒ’および−Ｃｙ−の各々は独立して上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、一部の実施形態では、ＲＬ３は任意で置換される−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−ＣＯ−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、または−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−である。
【０８７９】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８０】
2019520339.tif 000088
である。
【０８８０】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８１】
2019520339.tif 000089
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化８２】
2019520339.tif 000090
である。一部の実施形態では、
【化８３】
2019520339.tif 000091
【０８８１】
一部の実施形態では、上記および本明細書に記載されるＬの実施形態における硫黄原子は、Ｘに繋がれる。一部の実施形態では、上記および本明細書に記載されるＬの実施形態における硫黄原子は、Ｒ１に繋がれる。
【０８８２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８８３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｉである。
【０８８４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８８５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５０の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０８８６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるメチルである。
【０８８７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
【０８８８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ３−Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される単環式カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される二環式カルボシクリルである。
【０８８９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０多環式炭化水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０の多環式炭化水素であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される
【化８４】
2019520339.tif 000092
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化８５】
2019520339.tif 000093
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される
【化８６】
2019520339.tif 000094
である。
【０８９０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される多環式炭化水素部分を含有する、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される多環式炭化水素部分を含有する任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される
【化８７】
2019520339.tif 000095
を含有する、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０の脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化８８】
2019520339.tif 000096
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化８９】
2019520339.tif 000097
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化９０】
2019520339.tif 000098
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化９１】
2019520339.tif 000099
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化９２】
2019520339.tif 000100
である。
【０８９１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される二環式アリール環である。
【０８９２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０８９３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０８９４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０８９５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。Ｒ１基の例としては、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルが挙げられる。
【０８９６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。Ｒ１基の例としては、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０８９７】
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインダゾリルである。ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０８９８】
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるイソキノリニルである。１つの態様によると、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０８９９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０９００】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２個の酸素原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。
【０９０１】
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある実施形態では、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０９０２】
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環である。ある実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
【０９０３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０９０４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で−Ｃｙ−、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で−Ｃｙ−、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−ＯＣ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０９０５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化９３】
2019520339.tif 000101
2019520339.tif 000102
である。
【０９０６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化９４】
2019520339.tif 000103
である。
【０９０７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌに繋がれている、末端の任意で置換される−（ＣＨ２）２−部分を含有する。かかるＲ１基の例を以下に図示する：
【化９５】
2019520339.tif 000104
【０９０８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌに繋がれている、末端の任意で置換される−（ＣＨ２）−部分を含有する。かかるＲ１基の例を以下に図示する：
【化９６】
2019520339.tif 000105
【０９０９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、およびＲ’と−Ｃｙ−の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、硫黄原子は、Ｌ基中の硫黄原子と結合される。
【０９１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｒ’）２−，−Ｃｙ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＲ’）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−，−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−，−ＳＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、およびＲ’と−Ｃｙ−の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、カルボニル基は、Ｌ基中のＧと結合される。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、カルボニル基は、Ｌ基中の硫黄原子と結合される。
【０９１１】
一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９アルキルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９アルケニルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９アルキニルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｃｙ−により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるヘテロシクリレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるヘテロアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるＣ３−Ｃ１０カルボシクリレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、２個のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、２個のメチレン単位が任意で、および独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられる。ＲＬ２基の例を以下に図示する：
【化９７】
2019520339.tif 000106
【０９１２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であるか、または
【化９８】
2019520339.tif 000107
2019520339.tif 000108
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、アリール、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化９９】
2019520339.tif 000109
2019520339.tif 000110
または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１００】
2019520339.tif 000111
である。
【０９１３】
一部の実施形態では、Ｒ１<猯灵꾁胣銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢蓨ꪂ韦覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵芄苨辗胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢菣蚃菣芄苨辗胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣膀믤辄臣꺽迦閁苣讂鿥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㌰㤳琮晩㸢〲㤱㈵㌰㤳琮晩ꃂ〰㄰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣誸꣨誁苣뎁鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꺁껥붖뷥讅臣誁臣讂ꇧ蒻軥邭臣膀룤風臣袂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣겼臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣醁苣膀ꇧ蒻軥邭胣Ꞽ胣ꖼ胣뺁臣꾁裢ꎼ볯꾼볯銈菩蚈臣邵郥閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣誸꣨誁苣뎁鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꺁껥붖뷥讅臣誁臣讂裢ꎼ볯꾼볯銈菩蚈臣膀룤風臣袂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣겼臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣醁苣膀ꇧ蒻軥邭胣Ꞽ胣ꖼ胣뺁臣꾁裢ꎼ볯꾼볯銈菩蚈臣邵郥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀룤風臣袂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣겼臣龮雦ꊽ藦ꪁ苣뎁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣龮雦ꊽ藦꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣銈볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣誂胣込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣銈볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣誂胣込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣銈볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪��볯㲓猯灵銈볯銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣膀볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀裢겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰裢Ꞽ裢ꎼ볯꾼볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣膀볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾ臣芁苣膀볥궸胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲒猯灵꾁胣뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢蓨ꪂ韦ꞁ臣誂胣込룤膀볯讀믤誸臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁믤辄臣膀臣袂臣겋ꯧ鞁臣膀믤辄臣꺽迦閁苣讂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣뎃胣銈볯ꆉ볯銈볯銈볯袼볯馀볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯銈볯馽裢貼裢꾼裢貼裢뎼裢貼裢뎼裢뎼裢貼裢꺼볯늼胢覼裢貼裢ꎼ볯꾼볯銈볯銈볯袼볯覼裢貼裢ꎼ볯꺼볯馀볯銈볯銈볯袼볯覼볯袼볯馀볯銈볯銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼胢覼볯銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯銈볯銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯꾼裢貼裢꾼볯袼볯覼볯袼볯馀볯銈볯銈볯袼볯覼裢貼裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯馀볯銈볯銈볯袼볯馀볯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯銈볯ꎼ볯꾼볯銈볯銈볯袼볯覼볯銈볯銈볯ꎼ볯꾼볯銈볯뺁臣꾁裢ꎼ볯꾼볯꾼裢ꮁ苣誂뷧趁迦袁苣貂胣誁苣뎁郥Ꞽ臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲓猯灵銈볯銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣膀볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘��뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣₁銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰裢ꎼ볯꾼볯銈볯銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣膀볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰵愯㰾䐯噉ਾ込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㌰㤳琮晩㸢〲㤱㈵㌰㤳琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰷愯㰾䐯噉ਾ込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㌰㤳琮晩㸢〲㤱㈵㌰㤳琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰹愯㰾䐯噉ਾ込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㌰㤳琮晩㸢〲㤱㈵㌰㤳琮晩ꃂ〰㄰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣��雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰㈱㰱愯㰾䐯噉ਾ込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㌰㤳琮晩㸢〲㤱㈵㌰㤳琮晩ꃂ〰㄰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰㈱㰳愯㰾䐯噉ਾ込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㌰㤳琮晩㸢〲㤱㈵㌰㤳琮晩ꃂ〰㄰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볥궸胣蒐ꓥ낕臣겋ꯧ鞁臣膀룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〲㌳⸹楴≦㈾㄰㔹〲㌳⸹楴쉦゠〰㈱㰵愯㰾䐯噉ਾ込룤膀郥覤闦꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨ꮁ껥ꦾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ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閼볯鮼볯辽뷯薽뷯鎽뷯躽†볯邼볯鎼†볯袽뷯趽볯ꎼ뷯趽뷯躼볯醼볯邼裢銼볯鎼볯鮼볯銽뷯隽뷯鎽뷯膽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯銼볯邼볯ₗꪼ볯ꆼ뷯躼볯袽뷯趽볯뎼뷯莽볯醼볯馼볯颼볯隼볯銈볯鎼볯馼볯뒼뷯馀뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯躽뷯躼볯躼볯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯醼볯颼볯貼볯邼볯貼볯銼볯鮼볯膽뷯₎ꆼ뷯銽뷯莽뷯辽뷯ₔ��뷯ₔ膽뷯躼볯馼볯閼†볯躽뷯薽뷯躼볯袽뷯趽볯ꦼ뷯钽볯ꖼ뷯躼볯躽뷯貽볯鎼볯骼볯鎼볯颼볯뚼뷯鎽뷯薽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯ꪼ볯ꆼ뷯躼볯袽뷯趽볯뎼뷯莽볯醼볯馼볯貼볯醼볯貼볯邼볯隼볯랼뷯袽뷯薽뷯钽뷯蒽뷯ₔ薽뷯ₔ膽뷯躼볯邼볯邼†볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯뎼볯ꆼ볯馼볯骼볯隼볯鎼裢閼볯鎼볯鮼뇧붛觧놨곧鎼볯隼볯鞼볯颼볯颼迥鮼곧钼볯颼볯閼볯銼볯閼迥鮼곧閼볯醼볯邼볯鎼볯銼迥鮼곧閼볯醼볯钼볯邼볯隼迥鮼곧閼볯醼볯閼볯銼볯鎼迥鮼곧閼볯鎼볯鞼볯邼볯隼迥鮼곧閼볯钼볯銼볯銼볯銼迥鮼곧閼볯钼볯鞼볯醼볯鞼迥鮼곧閼볯钼볯馼볯銼볯閼迥鮼곧閼볯钼볯钼볯馼볯颼迥鮼곧閼볯閼볯銼볯醼볯鞼迥鮼곧閼볯閼볯閼볯鞼볯醼迥鮼곧閼볯閼볯銼볯閼볯邼迥鮼곧閼볯閼볯鞼볯钼볯馼迥鮼곧閼볯閼볯钼볯醼볯醼迥鮼곧閼볯閼볯隼볯邼볯醼迥鮼곧閼볯隼볯钼볯隼볯鞼迥鮼곧閼볯隼볯閼볯馼볯閼迥鮼곧閼볯隼볯醼볯馼볯醼迥鮼곧閼볯鞼볯邼볯隼볯銼迥鮼곧隼볯銼볯颼볯钼볯邼迥鮼곧隼볯閼볯閼볯醼볯醼迥鮼곧隼볯隼볯邼볯钼볯醼迥鮼곧隼볯鞼볯邼볯鞼볯颼迥鮼곧隼볯鞼볯钼볯钼볯馼迥鮼곧鞼볯邼볯钼볯醼볯鎼迥鮼곧鞼볯邼볯鎼볯銼볯鞼迥鮼곧鞼볯鎼볯馼볯颼볯閼迥鮼臣袂臣견볯貼볯銼볯貼볯鞼볯랏볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩떼볯銼볯邼볯込볯醼볯醼볯鞼볯鮼볯뎼볯邼볯閼볯邼볯鎼볯馼볯鎼볯떼볯銼볯邼볯込볯銼볯鞼볯鎼볯鮼臣袂臣떼볯銼볯邼볯込볯邼볯馼볯醼볯鮼뇧붛觧놨蟥颡볯銼볯醼볯馼볯醼볯钼볯隼볯込볯颼볯貼볯鞼볯鮼볯醼볯邼볯隼볯馼볯閼볯隼볯込볯銼볯貼볯馼볯鮼볯醼볯邼볯隼볯閼볯钼볯隼볯込볯颼볯貼볯鎼볯鮼볯醼볯邼볯鞼볯鞼볯鞼볯誁苣뎁볯醼볯邼볯馼볯颼볯钼볯낼볯뒼鯥鮚觧놨蟥颡볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯颼볯邼볯钼볯馼볯鮼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯颼볯邼볯隼볯閼볯鮼臣袂臣낼볯뒼볯떼볯銼볯邼볯込볯隼볯馼볯銼胣랼볯銼볯邼볯込볯邼볯鎼볯隼볯랼볯醼볯馼볯込볯钼볯銼볯鮼볯꾼볯邼볯閼볯邼볯醼볯鞼볯鮼볯꾼볯邼볯鞼볯醼볯钼볯颼볯鮼볯꾼볯邼볯鞼볯邼볯邼볯邼볯醼볯랼볯銼볯邼볯込볯閼볯钼볯醼볯랼볯銼볯邼볯込볯邼볯醼볯鞼볯랼볯銼볯邼볯込볯閼볯鞼볯馼볯랼볯銼볯邼볯込볯邼볯钼볯颼볯뺁臣꾁†볯꾼볯邼볯隼볯邼볯馼볯颼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뢠藩ꦡ鿥꺁뻤꾁胣떼볯銼볯醼볯邼볯馼볯醼볯钼��떼볯銼볯醼볯邼볯醼볯銼볯钼胣떼볯銼볯醼볯邼볯馼볯隼볯邼胣떼볯銼볯醼볯邼볯醼볯邼볯隼胣떼볯銼볯醼볯邼볯馼볯閼볯邼胣랼볯銼볯醼볯醼볯鞼볯銼볯膀볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯隼볯邼볯鎼볯钼볯膀臣袂臣낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯钼볯閼볯颼臣节꣨覼臣貂臣誁苣膀臣貂苣蒐胣꾁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁뻨뺁苣讂胣㲂牢ਾ돧麡㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣邏뻤閁苣讂볯邽볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ隳菩蚈苣ꮐ鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 肜苣꺙臩蒚臣ꦤ蓧貃苣것苣膃菣꾁胣뢠藩ꦡ鿥꺁苣螃菣랂菣袼볯覼胣랂菣랂菣袼볯覼胣낂苣讃菣袼볯覼胣誁苣뎁菣龃菣袼볯覼臣龁臣Ꚃ菣랂菣袼볯覼臣邵郥鞁臣ꪃ菣벃苣隳臣覂꟦邈臣貂苣芀臣龁胣貃苣것苣膃菣薆臣ꪃ菣뢅鿥뺁臣꾁뗧袐臣龁菣뎃藩貁胣隳臣龁臣꺿ꏩ閁苣龁돧꺁臣뺁臣뺁臣趽뷧ꮁ뗧袐迥붃臣芁苣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃臣膼鯥閁苣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ臣膀菣뎃藩몟臣龁臣邵郥ꪃ菣꾁胣隳臣龁臣꺿ꏩ隳臣銼胢膀볯馀胣钼胢뺁臣꾁볯馀臣銃菣궃苣랂菣ꢃ裥ꮁ뗧袐迥붃臣芁苣芀鳦躘듧뢛룤ꞁ꣨覼臣貂苣꺿ꏩ뢠藩ꦡ鿥銂뗧뾁뻨肂菣꾂菣ꪂ菣覃苣뺁臣鎁臣螖蓨ꮁ臣蒁臣袺鳦閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶿귨閁苣ꚁ臣ꪁ臣銈볯ꢼ菩蚈苣ꮐ苣貃苣것苣膃菣뺁臣꾁뿤뺣菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀鳦讖ꓧ릖돦ꮁ뻥蒁뷤ꢔ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鶁臣隻臣꺿ꏩ隳苣膀迦鮾臣貂苣ꎼ뷯Ꞽ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣薆臣蒵臣벾臣貂뻥讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꺿ꏩ隳臣膀믤许臣蚁臣꺁볯讀苣ꮐ苣膀볯讀믤誸臣꺽迦몟苣銼胢趽臣ꮐ鳦馁苣骼裢ꚼ볯銈볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣銈볯꺼胣銈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢꺼볯膀裢꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꾼볯馀胣銈볯늼胢膀苣鞁臣꾁裢꺼볯늼胢覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣芁臣ꚁ胣込룤膀郥늼胢꾁诧讫臣ꚁ룤風臣骮뻧閁苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂臣誁苣ꞁ臣讂볯銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣覼胣銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣覼胣銈볯ꢼ裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼��畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀苣鞁臣꾁裢꺼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ볯膀裢뎼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣覼胣銈볯ꢼ裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣覼胣뺁臣꾁裢꺼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鮼裢꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣覼胣銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ볯膀裢꺼볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ볯膀苣鞁臣꾁裢꺼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鮼臣龁臣銈볯銈裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣覼裢꾼裢銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣覼胣銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣뎃볯銈볯ꢼ裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯节臣辁臣銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣뎃볯銈볯ꢼ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯ꢼ裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣覼裢꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀苣鞁臣꾁裢꺼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣覼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳��∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣覼裢꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯ꞁ臣ꎁ臣膀볥궸胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣誁苣뎁苣ꮃ苣讃菣꾁뷧鮏臣貂臣节胣麝뷧鮏臣芁臣ꚁ苣袂臣芀뷧鮏鿥꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀裢꾼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀臣袂臣銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣ꎁ臣膀볥궸胣躽臣醼胣蒴볯邼臣芁苣节臣膀믤ꮁ볯꾼볯膀볯궼볯꾼볯膀볯궼볯ꖼ볯ꖼ臣馌臣覂苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣겜飦내鯦ꞁ臣뺁臣膀볯꾼볯邼볯醼볯邼볯颼볯馼볯膀臣袂臣궼뷯銽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꢼ뷯貽뷯躼볯袽뷯趽볯ꆼ뷯钽뷯貼볯馼볯閼볯鞼볯貼볯颼볯銈볯邼볯ꮁ꣨覼臣貂苣꺿ꏩ隳苣袺鳦閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꺿ꏩ閁苣龁돧꾁胣꺽迦랂菣ꮃ鿥膀볯꺼볯螈雦몟胣것菣벃苣벃鿥膀鯨覅꣦颭胣ꒂ菣뾂菣ꮂ菣벃苣벃胣뢠藩꺁雨ꦉ该讅觧Ꞁ苣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隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†곦ꮁ鳦몙飦薀苣꾁胣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃룤꺁胣뺁臣꾁볯邽볯ꊃ菣벃菣ꢑ鯥꺁볯뎼苣ꦃ菣蚃苣貁胣趽볯겼볯馼듦Ꞁ臣뺯臣趇ꛨꞁ臣讂臣ꦁ臣讁苣鲤꣨鞁臣芀볯뚼裢醼볯颼볯궸臣꾁볯讀臣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃臣颭鳥鞁볯许럧ꢃ裥覼胣鶁苣覂룤릖臣节볯邽ꯧ鎽藩꺽苣覜臣龁胣鎁苣覂苣늼뷯뢁臣ꊻ迦鞁胣鶁臣銼胥꺁볯邽볯ꊃ菣벃菣궸臣꾁볯邽苣ꦃ菣蚃苣銂鳦鞁胣鶁臣隻臣馁臣ꚁ臣낼볯邵郥궸臣꾁볯邽苣ꦃ菣蚃苣銂鳦馁苣랼볯銈볯鎼볯閼苣鲽ꏨ鞁臣袼鯥銼볯芀볯뚼裢醼볯鞼볯꾁胣랼볯銈볯鎼볯钼臣钯볨鞁臣랼賥閁苣龁苣뒂菣릂菣뮴胦銂ꓧ鞁臣鎁臣讁苣膀볯邽볯ꊃ菣벃菣궸臣늼뷯궂菣ꪃ菣ꎂ臣膀뷯뒼볯늼볯ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ臣꾁鳦誛臣芁臣龁臣ꢁ臣몤铥閁苣讂胣ꆬ臣ꞁ鳦몙飦薀苣꾁껥鎨苣閁苣ꮁ胩膂胣鎽ꧨ銼胥꺁볯邽볯ꊃ菣벃菣ꮁ髩ꖎ臣龁볯讀臣낼볯邵郥꺁苣ꦃ菣蚃苣銂볯邽臣覂볯邽臣ꢁ믨鮏臣龁胣袺菦隤臣鎁臣ꮁ胣鎁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣랼볯銈볯鎼볯鎼臣膀뷯뒼볯늼볯ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ苣貮藥ꮁꓥ蒁胣趽볯겼볯馼臣랼諥ꪁ苣뎃苣뒂菣릂菣ꞁ臣ꎁ臣芀귥겪臣颋鷦閁苣讂臣ꢁ臣辄鯥鞁臣蒁臣蒁臣膀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀臣꺁ꃥ袐臣誁臣ꚁ볯邽볯ꊃ菣벃菣ꮁ髩ꖎ臣讂볯龁臣袁臣膀볯邽볯颠鿥궸臣覼볯邽苣ꦃ菣蚃苣꾁胣趽볯겼볯馼苣뒂菣릂菣ꮁ꿥鞁꣨릮髧ꞁ臣ꪁ臣ꎁ臣鎁臣銂ꓧ蚔臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ뷯Ꞽ臣ꆃ菣ꮃ賥꾁臣낁臣낁胣骀룥꺁菣뎃藩袼볯꾼볯邵郥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣뒼볯늼볯ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ苣袶믦閁臣讂胣뺁臣꾁ꓥ薹臣鮸냥閁臣讂臣ꢁ臣꾉臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀鳦몙飦薀苣꾁��鎁苣貁胣낼볯邵郥銂鳦馁苣ꎼ뷯Ꞽ裢ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꦁ铧閁苣讂臣Ꚑ臣銂ꓦ躨臣龁胣讫뷤蒚臣钴닧ꪁ苣ꪃ苣銂볯蒵胣鲽ꏨ鞁臣袼鯥銼胣钼볯芀鳦鶈臣蒵臣랼볯銈볯隼볯ꢁ볯뚼裢醼볯颼볯ꞁ胣놅胩꺁藥銈볯邽ꫩ베苣覜臣讂臣膀볯邽볯ꮁ꿥鞁臣꾁菣膃菣隌諧讅臣낕臣誂胣랼볯銈볯隼볯꾁胣랼볯銈볯鎼볯钼臣ꆃ菣ꮃ賥讞臣芁臣龁볯뎛볯覼胣ꎼ뷯Ꞽ裢ꪂ菣뒂臣銼臣꺛臣蒵臣랼볯銈볯鎼볯钼臣랼볯銈볯鎼볯閼臣芁苣膀郥颧臣蒁臣貂臣貁菣膃菣隌볯邽볯袼볯뚼裢醼볯鞼볯覼苣覜臣膀臣龁臣麝菣膃菣隌볯邽볯袼볯뚼裢醼볯鞼볯覼苣覜臣膀臣讁臣鶁臣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃룤꾁볯邽臣芁臣龁볯뎛볯覼胣鎁苣覂볯꺨臣ꪂ菣뒂臣ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ苣膀菣Ꚃ苣뒼볯늼볯것菣벃苣벃듧麃臣뺯臣ꚁꓦ벨臣龁胣ꢅ裢뎼뷯ꢪꃦ貁菨꾙臣芁苣뒠郥膀菣膃菣隌臣ꎼ뷯Ꞽ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁苣뒂菣릂菣뮴胦銂臣ꎁ臣銼胥뮁臣膀룤讨뫥ꮁ룦醰臣鮁臣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣늼뷯꺽迦ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃臣貃駦ꮁ臣讂ꃥ袐胣ꆃ菣ꮃ賥꾁鷩뢸臣랼諥ꪁ諥鲞苣覜臣膀듧醼볯趀臣ꞁ듦Ꞁ苣鮸냥閁臣龁볯뎛볯覼胣鎁臣낼볯궂菣ꪃ菣ꎂ뻤颭胦꺁볯邽볯ꮁ꿥馁苣ꆃ菣ꮃ賥꺁諥鲞苣膀闧ꪁ苣超裥銂꣦蒚臣馁苣ꪂ菣뒂苣ꢔ臣ꚁꋧ趪臣龁볯뎛볯醼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣겜駧躘胨覂臣膀ꯧ鎽룤辦觥蒚臣讫뷤钴닧蒚臣낕胦鎽臣鎖臣뒼볯늼볯뮴胦隌臣꺷闧銂ꓦ벨臣龁胣랼볯銈볯馼볯꾁胣讫뷤钴닧蒚苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁볯뚼裢馼볯隼臣讫뷤趸ꛨ螉髧ꪁ苣Ꚃ菣뾂菣醃菣袃臣芁苣膀뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꮁ臣蒁臣趽볯겼볯馼苣뒂菣릂菣뮴胦銂껥ꢅ臣ꂬ臣ꚁ臣誂볯뎛볯覼胣趽볯겼볯馼臣뺯臣讂苣뎃苣뒂菣릂菣ꞁ臣ꎁ臣芀뷯躽†뷯覽뷯辽臣꺁볯꺼볯뎼ꫨ躰볯ꊼ볯麃苣릂菣螃菣ꮁ臣蒁臣膀볯閼볯趽뷯込뷯螽臣꺁볯뚼裢钼볯馼臣ꎏ藨閊룤꾁胣Ꞥ藨螈觧꺁苧螗胣꺵藨膀臣袂臣颲蛨誣귦꺁ꓥ뢅苧릂苣ꊂ臣袂苣겸껥鞁臣ꢁ臣趂胣袶賥ꆮ臣誁臣讂苧螗苣覜蓦ꮁ룦醰臣鮁臣鎁臣銂ꓧ馁胣肸雦ꞁꯧ鎽듧讲臣낕胦鎽臣芁苣랼볯銈볯隼볯꾁臣ꢁ苣ꦁ諥鲞臣ꪁ臣ꎁ臣芀臣꺁뗧鲞臣覂胣麃苣릂볯겼볯馼苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥鞁胣讫뷤趸ꛨ螉髧ꪁ觧ꪳ臣膀臣꺁ꯧ鎽듧讲髧ꪁ苣Ꚃ菣뾂菣醃菣袃臣꾁藥辁闧ꪁ苣뮴胦銂鳦鞁뻥讂臣ꢁ臣몤臣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 銃菣략뫦꺁볯겼볯馼臣뺯臣讂볯뎼苣ꦃ菣蚃苣꺁諥鲞苣钠ꧧ馁苣龁苣ꮁ胣겜駧躘胨覂臣��膀뷥蚈蟩ꞁ뫥辁뷤ꢔ臣貂苣겅鿧꺁뷯뒼볯늼볯ꊂ苣讃苣袃胦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣芁苣꾼볯꺼볯邼볯隼룤꺁볯뎼뗧袐苣뮳뗧讫臣ꚁ뿤뺣臣龁胣꾼볯꺼볯邼볯隼룤ꮁ귥ꢜ臣讂볯讀臣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃臣馁臣ꚁ臣뺯臣膀郥芙臣꺿ꏩ貁냥ꖅ臣貂臣芀볯邽볯ꊃ菣벃菣꺁郥薀臣뺯臣膀볯讀臣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃룤膀볯讀臣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃臣ꎚ軦鞁臣膀볯讀臣ꊖ胩낼볯邵郥銂胣낼볯궂菣ꪃ菣ꎂꃧ뚩臣뺯뇨ꢁ臣龁胣鎁苣覂볯讀臣ꊖ胩낼볯邵郥꾁胣辷闦ꞁ볯讀臣낼볯궂菣ꪃ菣ꎂ臣蒵臣袐苣鮁苣覜臣膀臣꺁뗧뾁郥辂臣꾁볯馀臣覂볯馀臣릖郥ꮁ胣늼볯늼胣뎼볯늼胣늼볯늼胣늼볯뎼胣뎼볯늼胣뎼볯뎼胣늼볯뎼臣袂臣뎼볯뎼臣芁臣龁볯뎛볯膽볯芀臣꺁苣ꪃ苣꺁껦誂臣ꢃ裥꺁볯뎼臣膀볯邽ꯧ鎽藩꺽臣鞁臣궶賦閁苣龁胣랼볯銈볯隼볯钼臣覂볯뚼裢醼볯邼볯뺁臣膀藥鎽臣颼胥꺁ꯧ鎽듧讲髧ꪂ菣뒂臣鲽ꏨ閁苣龁볯뎛볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁볯讀臣讫뷤钴닧蒚苣ꪃ苣꺁苣뒂菣릂菣뮴胦銂胣銃菣뒼볯늼볯릉闧蒚菣鶃菣뾂菣내菨ꪠ臣鲤꣨鞁臣芀鯥鞼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃蛥膀臣龁臣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃臣閼胢뒁룤꺁臣骁苣讁臣낼볯邵郥꺁苣ꦃ菣蚃苣꾁胣뎼뷯뺁臣꾁볯邽臣蒁臣貂臣꺁ꯧ鎽藩꺽臣芁苣鞾臣芀볯邽볯ꊃ菣벃菣꺁볯馀臥ꮁ볯邽ꯧ鎽藩꺽苣覜臣龁볯讀臣릁臣꺁苣ꪃ苣ꮁ臣蒁臣膀볯鲀볯趀臣ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ臣躽룤貁ꛨ龯臣貂臣芀臣ꢁ臣낁볯뚼裢醼볯馼볯袼볯늼볯覼臣钯볨鞁臣膀볯躼볯醼뷯궼臣龁臣邼볯醼볯躽볯꺁뿦ꚺ臣膀볯뚼裢醼볯馼볯袼볯늼볯覼臣銼볯閼胥놼臣ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ苣몤臣龁胣貐꟦ꮁ胣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣閃臣鎼胢뒁臣늼뷯銂鳦馁苣랼볯銈볯隼볯鞼볯뎼볯늼볯꾁胣랼볯銈볯隼볯钼볯뎼볯뎼볯袂苣节볯趀뷤蒁菨鮊臣芁臣龁胣랼볯銈볯鞼볯邼볯늼볯늼볯꾁볯뚼裢醼볯馼볯袼볯뎼볯覼苣誂苣膀볯뚼裢醼볯邼볯袼볯늼볯覼臣랼볯銈볯隼볯颼볯늼볯뎼볯袂苣节볯趀뷤蒁菨鮊臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼뗧袐臣ꂊ臣ꚁ胣貃苣것苣膃菣ꪃ菣벃苣낒룤꺁볯馀뷤꺁苧ꂴ苣ꚼ胣꾼볯薽臣龁臣궼볯ꖼ臣꺽迦馁苣鎁臣ꞁ胣袐裦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꦉ郧蒚臣袂臣龔觧蒚菣궃菣ꆂ苣ꮃ苣Ꞥ臣辁铦蒖臣鞾苣芀볯邽볯ꊃ菣벃菣誸臣銼胢꺿ꏩ꾁胣鲤꣨閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁볯겼볯馼苣뒂菣릂菣뮴胦銂ꓥ趁臣躽룤閁臣膀臣龁臣袶믦閁臣龁臣ꢁ臣놠釥閁苣龁胣ꢼ뷯膽뷯��薽뷯ₔ膽뷯躼†볯邼볯颼†볯趽뷯閽뷯覽뷯馽†볯颼볯鎼볯閼裢鎼볯鎼볯膽뷯蒽†볯螽뷯膽뷯膽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼†볯邼볯醼†볯閽뷯銽볯₎ꎼ뷯躽뷯薽뷯ₒ꒼뷯閽뷯₇뒼뷯銽뷯薽뷯ₔ醼볯醼볯鞼裢銼볯馼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦薀苣꾁胣麃苣릂볯겼볯馼苣뒂菣릂菣ꮁ꿥馁苣銼胢꺿ꏩ꺁諥鲞苣閩뻤鞁臣芀볯뚼裢醼볯鞼볯꾁ꯧ鎽듧讲髧꒼볯ꆼ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꞁ臣誂胣랼諥ꪁ뷯뒼볯늼볯ꊂ苣讃苣袃臣芁苣袼鯥鎼臣袂臣隼볯芀볯뚼裢醼볯鞼볯꾁胣꒼볯ꆼ跥辇뷤膀臣ꪁ苣ꆁ볯馀뷤ꮁ냦ꂴ苣覜臣讂볯꺼볯颍蟩鎽臣覂꟦邈臣貂苣銼胥꺁볯邽볯ꊃ菣벃菣銂鳦馁苣芀鳦몙飦薀苣꾁볯뚼裢醼볯鞼볯꺁볯馀뿤뺣黥銂볯讀뷤붣臣龁胣랼볯銈볯鎼볯醼臣꾁볯ꆃ菣ꮃ鿥銂胣랼볯銈볯鎼볯鞼臣꾁볯꾼볯몟苣ꢔ臣龁볯뎛볯覼胣鎁苣覂臣꺽迦ꮁ苣誂胣麃苣릂볯겼볯馼臣뺯臣讂苣뒂菣릂菣뮴胦꾁껥ꢅ臣놤苣貂胣랼볯銈볯鎼볯醼臣랼볯銈볯鎼볯鞼臣ꆸ雦ꢁ苣膀뷯뒼볯늼볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣ꢁ믨鮏臣貂臣袼鯥隼볯芀鳦몙飦薀苣꾁臣龁胣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣隌臣릊黦銂ꓦ벨臣龁胣랼볯銈볯鎼볯隼臣膀볯뚼裢醼볯鞼볯꺁볯邽볯ꆃ菣ꮃ賥꺁苣Ꚃ菣뾂菣醃菣袃臣芁苣膀볯뚼裢醼볯颼볯꾁胣랼볯銈볯鎼볯醼臣ꆃ菣ꮃ賥ꮂ苣뎃苣벃菣벃菣ꞁ臣讂胣ꎼ뷯Ꞽ菣膃菣隌臣膀뷯뒼볯늼볯꺁苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦ꮁ꿥鞁胣붿諥꺁諥鲞臣閽苣ꪁ臣ꎁ臣芀臣꺁臣ꢁ臣覂胣趽볯겼볯馼臣뺯臣讂볯邽볯ꪂ菣뒂臣超雧뮴胦隌듦Ꞁ苣膀볯馀뿤뺣臣馁臣ꮁ볥鮊臣醊裥鞁臣蒁臣鎁臣貁ꓧ蚔臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣겜駧躘胨覂臣膀볯馀뿤뺣臣貐臣袂臣ꮁ菣袃볯겼볯馼臣놽鿩銂룤袁苣讁郥讁苣鲤꣨鞁臣芀볯뚼裢钼볯颼臣讫뷤趸ꛨ螉髧ꦉ돨ꞁ臣誂胣뎼볯꒼볯銂꣦蒚臣馁苣ꊂ菣膃苣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣芁苣袼鯥醼볯覼胣醼볯讀臣꒼볯ꆼ菣꾂菣ꪂ菣覃臣뎂苣膀볯ꒁ臣ꮜꯧ袼苣ꒂ菣낂臣节釥낧臣貂苣覼臣蒐胣ꮁ볯讀臣銼胢銈볯꾼볯꺿ꏩ늼볯ꆼ菣꾂菣ꪂ菣覃苣覜臣讂胣閼裢醼볯銈볯讞臣ꊂ菣膃苣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯ꆼ볯꾼볯ꢁ臣ꚁ꣨袨臣貂臣芀臣꺁볯꺼볯뎂苣貁꣦蒚볯꺼볯ꮁ뗧袐臣膀볯꺼뷯鎽뷯ꢼ믤ꢜ胦龩뫥銂믤鞁臣늼볯ꆼ裥궖苣颪냥馁苣芀볯뚼裢钼볯颼룤ꮁ럧낕臣鎼胥꺁볯邽볯ꊃ菣벃菣貁臣誂胣閼胢Ꚃ苣뎃苣誸臣銼胥꺁볯邽볯膀볯馀苣ꎂ菣낂룤ꮁ볯讀臣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