(57)【要約】  本発明は、イソチオシアネート系化合物の使用を、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体の使用であって、高脂血症を予防および／または治療する組成物または製剤の製造における使用を公開する。本発明の化合物が哺乳動物（たとえばラット、ヒト）の血清におけるトリグリセリドおよび低密度リポタンパク質のレベルを降下させ、血清における高密度リポタンパク質のレベルを向上させ、哺乳動物（たとえばラット、ヒト）の血清における総ビリルビンのレベルを降下させることができる。
2019518723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体の使用であって、高脂血症を予防および／または治療する組成物または製剤の製造に使用されることを特徴とする、前記使用。
Ａ−ＮＣＳ                    （Ｉ）
（式（Ｉ）において、
ＮＣＳは、イソチオシアネート基であり、
Ａは、−ＸＲ１または−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４であり、ここで、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０〜６の整数であり、
Ｒ１は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基であり、
前記の「置換」とは、基における一つまたは複数のＨが、ハロゲン、メチル基、ブロモメチル基、エチル基、メトキシ基、ニトロ基、アジド基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ、フェニル基またはＣ１−３アルキル基である。）
【化１】
2019518723.tif 000015
（式（ＩＩ）において、
Ａは、式（Ｉ）で定義される通りであり、
Ｒ５は、水素または硫黄原子を介して
【化２】
2019518723.tif 000016
の炭素原子と連結する、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、システイン（Ｃ１−６アルキル）エステル、システイニルアミノ酸およびシステイニルアミノ酸（Ｃ１−６アルキル）エステルから誘導される基である。）
【請求項２】
前記の組成物が、薬物組成物、健康食品組成物、食品組成物、食事サプリメント、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記の薬物が、さらに、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラミン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ニコチン酸、アシピモックス、リフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、プロブコール、パンテチン、エラスターゼ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる他の成分を含むことを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記組成物または製剤が、（ｉ）哺乳動物の血清におけるトリグリセリドのレベルの降下、（ｉｉ）哺乳動物の血清における低密度リポタンパク質のレベルの降下、および／または（ｉｉｉ）哺乳動物の血清における高密度リポタンパク質のレベルの向上に使用されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記組成物または製剤が、さらに、哺乳動物の血清における総ビリルビンのレベルの降下にも使用されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
（ａ１）  高脂血症の治療に使用される、式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体である、第一活性成分、および
（ａ２）  高脂血症の治療に使用される、他の高脂血症を予防および／治療する薬物から選ばれる、第二活性成分、
（ｂ）  薬学的に許容される担体を含み、
ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、請求項１に記載の通りである、ことを特徴とする、薬物組成物。
【請求項７】
前記第一活性成分と前記第二活性成分の重量比が１：１００〜１００：１、好ましくは１：１０〜１０：１であることを特徴とする、請求項６に記載の薬物組成物。
【請求項８】
高脂血症の治療に用いられる候補薬物を選別する方法であって、
（ａ）  一つの被験化合物および陽性対照化合物を提供し、前記の陽性対照化合物は式Ｉで表される化合物、または式ＩＩで表される誘導体である工程、
（ｂ）  テスト群では、前記被験化合物の非ヒト動物モデルのトリグリセリドレベルに対する影響を検出し、そして陽性対照群および陰性対照群における相応する実験結果と比べ、ここで、陽性対照群では、陽性対照化合物のトリグリセリドレベルに対する影響を検出する工程を含み、
ここで、前記被験化合物の非ヒト動物モデルのトリグリセリドを降下させる程度が陰性対照群よりも顕著に高いと、前記被験化合物が高脂血症を治療する候補薬物であることを示す、ことを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
前記の方法が、さらに、工程（ｂ）で選別された被験化合物に対し、さらにその高脂血症に対する治療効果を測定する工程（ｃ）を含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
体外で非治療的に哺乳動物のトリグリセリドレベルを降下させる方法であって、必要な哺乳動物に式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体を施用する工程を含み、ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、請求項１に記載の通りであることを特徴とする、前記方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体の使用であって、高ビリルビン血症を予防および／または治療する組成物または製剤の製造に使用されることを特徴とする、前記使用。
Ａ−ＮＣＳ                    （Ｉ）
（式（Ｉ）において、
ＮＣＳは、イソチオシアネート基であり、
Ａは、−ＸＲ１または−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４であり、ここで、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０〜６の整数であり、
Ｒ１は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基であり、
前記の「置換」とは、基における一つまたは複数のＨが、ハロゲン、メチル基、ブロモメチル基、エチル基、メトキシ基、ニトロ基、アジド基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ、フェニル基またはＣ１−３アルキル基である。）
【化３】
2019518723.tif 000017
（式（ＩＩ）において、
Ａは、式（Ｉ）で定義される通りであり、
Ｒ５は、水素または硫黄原子を介して
【化４】
2019518723.tif 000018
の炭素原子と連結する、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、システイン（Ｃ１−６アルキル）エステル、システイニルアミノ酸およびシステイニルアミノ酸（Ｃ１−６アルキル）エステルから誘導される基である。）
【請求項１２】
（ａ１）  高ビリルビン血症の治療に使用される、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体である、第一活性成分、
（ａ２）  高ビリルビン血症の治療に使用される、他の高ビリルビン血症を予防および／治療する薬物から選ばれる、第二活性成分、および
（ｂ）  薬学的に許容される担体を含み、
ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、請求項１１に記載の通りである、ことを特徴とする、薬物組成物。
【請求項１３】
高ビリルビン血症の治療に用いられる候補薬物を選別する方法であって、
（ａ）  一つの被験化合物および陽性対照化合物を提供し、前記の陽性対照化合物は式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体である工程、
（ｂ）  テスト群では、前記被験化合物の非ヒト動物モデルの血清中総ビリルビンに対する影響を検出し、そして陽性対照群および陰性対照群における相応する実験結果と比べ、ここで、陽性対照群では、陽性対照化合物の血清中総ビリルビンに対する影響を検出する工程を含み、
ここで、前記被験化合物の非ヒト動物モデルの血清中総ビリルビンを降下させる程度が陰性対照群よりも顕著に高いと、前記被験化合物が高ビリルビン血症を治療する候補薬物であることを示す、ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
高ビリルビン血症を治療する方法であって、必要な哺乳動物に式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体を施用する工程を含み、ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、請求項１１に記載の通りであることを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
体外で非治療的に血清中総ビリルビンレベルを降下させる方法であって、必要な哺乳動物に式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体を施用する工程を含み、ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、請求項１１に記載の通りであることを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に関し、具体的に、イソチオシアネート系化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症とは、脂肪代謝または活動異常によって血漿における１種または複数種の脂質が正常よりも高いことをいう。高脂血症は全身性の疾患で、血中コレステロール（ＴＣ）および／またはトリグリセリド（ＴＧ）が高すぎることあるいは高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が低すぎることをいい、現代医学では血脂異常と呼ばれる。脂質は水に不溶または微溶で、タンパク質と結合してリポタンパク質の様態でしか存在しないため、高脂血症は通常高リポタンパク血症で、すなわち、血清におけるリポタンパク質の濃度の向上である。
【０００３】
当該疾患は身体に対する障害が潜在的で、少しずつで、進行性でそして全身性のものである。その直接の障害は、全身のアテローム性動脈硬化を加速させることで、全身の重要な器官がいずれも動脈による血液、酸素の供給に依存するため、動脈がアテローム性プラークによって詰まると、深刻な結果につながる。動脈硬化による腎臓機能不全などは、いずれも高脂血症に密接に関連する。大量の研究では、高脂血症は脳卒中、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、心臓突然死の独立で重要なリスク要素であることが示された。
【０００４】
また、高脂血症は高血圧、耐糖能異常、糖尿病の重要なリスク要素でもある。また、高脂血症は脂肪肝、肝硬変、胆石症、膵炎、眼底出血、失明、末梢血管疾患、跛行、高尿酸血症を引き起こす可能性もある。また、一部の原発性と家族性の高脂血症の患者には腱状、節状、掌平面および眼窩周辺の黄色腫、角膜若年環などが現れる。
【０００５】
生活水準の向上に伴い、高脂血症の発症率が日々増加している。血中脂質レベルが高すぎる人は、食事におけるコレステロールの摂取の減少、運動の増加などの非薬物的治療以外、脂質降下薬の投与が必要な場合も多い。
【０００６】
現在、高脂血症は、高コレステロール血症（Hypercholesterolemia）、高トリグリセリド血症（Hypertriglyceridemia）および両者とも高い複合性高脂血症を含むことが公認されている。よって、脂質降下薬は薬理作用によって、主にコレステロールを降下させるものと主にトリグリセリドを降下させるものとの２種類に分かれる。
【０００７】
血清におけるビリルビンの大半は老化赤血球の破壊によって生じるヘモグロビンから誘導されたもので、肝臓でグルクロン酸化されたものが直接ビリルビンと呼ばれ、肝臓でグルクロン酸化されていないものが間接ビリルビンと呼ばれ、両者の合計は総ビリルビンになる。
【０００８】
臨床においてビリルビンの検査は主に肝臓疾患および胆管閉塞の診断に使用される。血清総ビリルビンが大幅に向上した場合、ヒトの皮膚、目の強膜、尿液や血清が黄色になるため、黄疸と呼ばれ、すなわち、高ビリルビン血症である。肝臓に炎症、壊死、中毒などの障害が生じると、いずれも黄疸につながり、胆管疾患や溶血性疾患も黄疸を引き起こす可能性がある。直接ビリルビンの向上を主とするものは、原発性胆汁性肝硬変、胆管閉塞などによく見られる。間接ビリルビンの向上を主とするものは、溶血性疾患、新生児黄疸や輸血ミスなどによく見られる。肝炎や肝硬変の患者の直接ビリルビンと間接ビリルビンはいずれも向上することがある。総ビリルビンの向上は、中毒性またはウイルス性肝炎、溶血性黄疸、悪性貧血、発作性ヘモグロビン尿症、赤血球増加症、新生児黄疸、内出血、輸血後溶血性黄疸、急性黄色肝萎縮、先天性ビリルビン代謝異常（クリグラー・ナジャー（Crigler-Najjar）症候群、ジルベール（Gilbert）症候群、デュビン・ジョンソン（Dubin-Johnson）症候群）、果糖不耐症など、およびサリチル酸類、エリスロマイシン、リファンピシン、プロゲスチン、ジピロンなどの薬物の摂取に見られる。
【０００９】
ビリルビンが正常に胆汁に転化されないと、肝細胞病変、肝細胞腫脹、肝臓における胆管圧迫または胆汁排泄障害が生じ、いずれも血中ビリルビンを向上させる。ビリルビンは血液における赤血球のヘム代謝の廃物で、血清中ビリルビンが高すぎると、よく肝臓病変や胆管閉塞などの異常が示唆され、赤血球の破壊が多すぎると、生成する間接ビリルビンが多すぎるようになることで、肝臓がそれを完全に直接ビリルビンに転化させることができなくなり、そして溶血性黄疸が生じる。同時に、血清ビリルビンの数値の高さは異常の重篤度を表す。
【００１０】
高ビリルビン血症を引き起こす病因が多いため、治療では主に病因に対するもので、病因が解消されないと、高ビリルビン血症が軽減または消退することがない。
【００１１】
年齢の増加につれ、肝臓・胆嚢の機能が弱くなっていく。一般的に、このような衰弱には黄疸、または肝臓機能の指標の異常が現れず、臨床における所見は高めのビリルビンのみである。このような高齢者は多く、肝臓・胆嚢の年齢に関連する機能性衰退が示唆される。このような人々に対し、現在、有効な予防または治療方法はまだない。
【００１２】
脂質降下薬の種類が多く、特異性が強く、不良反応が多いため、本分野では高脂血症を予防および／または治療する様々な薬物および機能性食品の開発が切望され、かつ高ビリルビン血症を予防および／または治療する様々な薬物および機能性食品の開発は、アンチエイジング、高齢者の生活品質に対して積極的な意義がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的は、高脂血症を予防および／または治療する薬物および／または機能性食品を提供することである。
また、本発明の目的は、高ビリルビン血症を予防および／または治療する薬物および／または機能性食品を提供することである。
本発明の第一の側面では、式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体の使用であって、高脂血症を予防および／または治療する組成物または製剤の製造における使用を提供する。
【００１４】
Ａ−ＮＣＳ                    （Ｉ）
（式（Ｉ）において、
ＮＣＳは、イソチオシアネート基である。
Ａは、−ＸＲ１または−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４で、ここで、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０〜６の整数である。
Ｒ１は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基である。
前記の「置換」とは、基における一つまたは複数のＨが、ハロゲン、メチル基、ブロモメチル基、エチル基、メトキシ基、ニトロ基、アジド基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ、フェニル基またはＣ１−３アルキル基である。）
【００１５】
【化１】
2019518723.tif 000003
【００１６】
（式（ＩＩ）において、
Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである。
Ｒ５は、水素または硫黄原子を介して
【化２】
2019518723.tif 000004
の炭素原子と連結する、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、システイン（Ｃ１−６アルキル）エステル、システイニルアミノ酸およびシステイニルアミノ酸（Ｃ１−６アルキル）エステルから誘導される基である。）
【００１７】
もう一つの好適な例において、前記アミノ酸は、グリシン、グルタミン酸、アラニンまたはメチオニンから選ばれる。
【００１８】
もう一つの好適な例において、前記（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体は、イソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。ここで、前記イソチオシアネートは、フェニルイソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸シクロヘキシル、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、１−イソチオシアナト−４−メチルスルフィニルブタン（スルフォラファン）、イソチオシアン酸α−メチルベンジル、イソチオシアン酸ヘキシル、イソチオシアン酸メチルシクロヘキシル、１−ナフチルイソチオシアネート、２−クロロフェニルイソチオシアネート、２−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−クロロフェニルイソチオシアネート、３−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−ニトロフェニルイソチオシアネート、４−アジドフェニルイソチオシアネート、４−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−クロロフェニルイソチオシアネート、４−ブロモフェニルイソチオシアネート、４−ニトロフェニルイソチオシアネート、
【００１９】
エトキシカルボニルイソチオシアネート、ｔ−オクチルイソチオシアネート、ｐ−トリルイソチオシアネート、ベンゾイルイソチオシアネート、ｏ−トリルイソチオシアネート、ｍ−トリルイソチオシアネート、２，３，４−トリフルオロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジメトキシフェニルイソチオシアネート、２−（４−モルホリル）エチルイソチオシアネート、２−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、２−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（４−モルホリル）プロピルイソチオシアネート、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、３−シアノフェニルイソチオシアネート、
【００２０】
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、４−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−シアノフェニルイソチオシアネート、４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−メトキシフェニルイソチオシアネート、メタリルイソチオシアネート、２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）トルエンスルホン酸エチル、イソチオシアン酸２−クロロエチル、イソチオシアン酸（２−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸（３−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸ブチル、イソチオシアン酸トリメチルシリル、イソチオシアン酸プロピル、イソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸イソプロピル、イソチオシアン酸アリル、イソチオシアン酸メチル、イソチオシアン酸フェネチル、イソチオシアン酸ベンジル、
【００２１】
イソチオシアン酸フェニル、２，４，５−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４，６−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，５−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジメチルイソチオシアン酸フェニル、２−エチルイソチオシアン酸フェニル、２−クロロ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３−メトキシイソチオシアン酸フェニル、４−（ブロモメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−エチルイソチオシアン酸フェニル、５−クロロ−２−メチルイソチオシアン酸フェニル、１，４−ジジチオイソシアナトブタン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２−メトキシ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３，４，５−トリメトキシイソチオシアン酸フェニル、３−（トリフルオロメチルチオ）イソチオシアン酸フェニル、
【００２２】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２−（４−クロロフェニル）エチルイソチオシアネート、２−（エトキシカルボニル）フェニルイソチオシアネート、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソチオシアネート、２−メトキシフェニルチオイソシアネート、２−メトキシエチルチオイソシアネート、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−イオドフェニルイソチオシアネート、３−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、４−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸ジフェネチルからなる群から選ばれる。
【００２３】
好ましくは、イソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。ここで、前記イソチオシアネートは、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、Ｌ−フェニルイソチオシアン酸エチル、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００２４】
もう一つの好適な例において、前記（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体は、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、Ｌ−フェニルイソチオシアン酸エチル、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００２５】
もう一つの好適な例において、前記（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体は、動物体、植物体、化学合成または半化学合成からのものである。
もう一つの好適な例において、前記の組成物は、薬物組成物、健康食品組成物、食品組成物、食事サプリメント、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の組成物は薬物組成物である。
【００２６】
もう一つの好適な例において、前記の薬物は、さらに、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラミン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ニコチン酸、アシピモックス、リフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、プロブコール、パンテチン、エラスターゼ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる他の成分を含む。
【００２７】
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、（ａ）式Ｉで表される化合物、または式ＩＩで表される誘導体と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む。
もう一つの好適な例において、前記成分（ａ）は前記薬物組成物の全重量の０．０１〜９９．９９ｗｔ％、好ましくは０．１〜９０ｗｔ％、より好ましくは１〜８０ｗｔ％を占める。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物は、液体、固体、または半固体である。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物の剤形は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、経口投与液、丸剤、軟膏剤、乳剤、噴霧剤、埋込剤、坐剤、クリーム剤または注射剤を含む。
【００２８】
もう一つの好適な例において、前記組成物または製剤は、（ｉ）哺乳動物の血清におけるトリグリセリドのレベルの降下、（ｉｉ）哺乳動物の血清における低密度リポタンパク質のレベルの降下、および／または（ｉｉｉ）哺乳動物の血清における高密度リポタンパク質のレベルの向上に使用される。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物はヒトまたはヒト以外の哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前記ヒト以外の哺乳動物は齧歯動物、たとえばマウス、ラットを含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は、高脂血症に罹った哺乳動物を含む。
【００２９】
もう一つの好適な例において、前記組成物は経口投与製剤である。
もう一つの好適な例において、前記の組成物（薬物組成物）は、経口投与、注射、経皮投与、腔道投与、または手術注射の様態によって哺乳動物に施用される。
もう一つの好適な例において、前記高脂血症は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、複合性高脂血症、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、高脂血症の予防および／または治療における前記組成物または製剤の使用では、単独に使用されてもよく、併用されてもよい。
もう一つの好適な例において、前記の併用は、他の高脂血症を予防および／または治療する薬物と併用されることを含む。
【００３０】
もう一つの好適な例において、前記他の高脂血症を予防および／または治療する薬物は、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラミン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ニコチン酸、アシピモックス、リフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、プロブコール、パンテチン、エラスターゼ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３１】
もう一つの好適な例において、前記組成物または製剤は、さらに、高ビリルビン血症の予防および／または治療にも使用される。
もう一つの好適な例において、前記組成物または製剤は、さらに、哺乳動物の血清における総ビリルビンのレベルの降下にも使用される。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は、高ビリルビン血症に罹った哺乳動物を含む。
【００３２】
もう一つの好適な例において、前記高ビリルビン血症は、溶血性黄疸、肝細胞性黄疸、胆汁欝滞性、先天性非溶血性黄疸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、高ビリルビン血症の予防および／または治療における前記組成物または製剤の使用では、単独に使用されてもよく、併用されてもよい。
もう一つの好適な例において、前記の併用は、他の高ビリルビン血症を予防および／または治療する薬物と併用されることを含む。
【００３３】
もう一つの好適な例において、前記他の高ビリルビン血症を予防および／または治療する薬物は、プレドニン（プレドニゾン）、フェノバルビタール、ウルソデオキシコール酸、Ｓ−アデメチオニン、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン、リファンピシン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３４】
本発明の第二の側面では、
（ａ１）  高脂血症の治療に使用される、式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体である、第一活性成分、および
（ａ２）  高脂血症の治療に使用される、他の高脂血症を予防および／治療する薬物から選ばれる、第二活性成分、を含み、
（ｂ）  薬学的に許容される担体、
ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである、
薬物組成物を提供する。
【００３５】
もう一つの好適な例において、前記他の高脂血症を予防および／治療する薬物は、スタチン系化合物、ニコチン酸系化合物、フィブラート系化合物、コール酸キレート剤、ω−３脂肪酸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記他の高脂血症を予防および／または治療する薬物は、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラミン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ニコチン酸、アシピモックス、リフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、プロブコール、パンテチン、エラスターゼ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３６】
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分と前記第二活性成分の重量比は１：１００〜１００：１、好ましくは１：１０〜１０：１である。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分と前記第二活性成分の重量比は０．１％〜９９％、好ましくは１％〜９０％である。
【００３７】
もう一つの好適な例において、前記の薬物の剤形は、経口投与剤形または非経口投与剤形である。
もう一つの好適な例において、前記の経口投与剤形は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、シロップ剤、丸剤、または経口投与液である。
もう一つの好適な例において、前記の非経口投与剤形は、注射剤、粉末注射剤、噴霧剤、埋込剤、坐剤、クリーム剤である。
もう一つの好適な例において、前記の式Ｉで表される化合物、または式ＩＩで表される誘導体の濃度は０．００１ｍｇ〜１００００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｍｌである。
【００３８】
本発明の第三の側面では、高脂血症を治療する候補薬物を選別する方法であって、
（ａ）  一つの被験化合物および陽性対照化合物を提供し、前記の陽性対照化合物は式Ｉで表される化合物、または式ＩＩで表される誘導体である工程、
（ｂ）  テスト群では、前記被験化合物の非ヒト動物モデルのトリグリセリドレベルに対する影響を検出し、そして陽性対照群および陰性対照群における相応する実験結果と比べ、ここで、陽性対照群では、陽性対照化合物のトリグリセリドレベルに対する影響を検出する工程を含み、
【００３９】
ここで、前記被験化合物の非ヒト動物モデルのトリグリセリドを降下させる程度が陰性対照群よりも顕著に高いと、前記被験化合物が高脂血症を治療する候補薬物であることを示す、方法を提供する。
もう一つの好適な例において、工程（ｂ）では、テスト群を陽性対照群と比べ、そしてＶ１とＶ２の比を比較し、ここで、Ｖ１は前記被験化合物の非ヒト動物モデルのトリグリセリドを降下させる幅Ｖ１で、Ｖ２は陽性対照化合物の非ヒト動物モデルのトリグリセリドを降下させる幅で、Ｖ１／Ｖ２≧８０％であると、前記被験化合物が高脂血症を治療する候補薬物であることを示す。
【００４０】
もう一つの好適な例において、前記の方法は、さらに、工程（ｂ）で選別された被験化合物に対し、さらにその高脂血症に対する治療効果を測定する工程（ｃ）を含む。
もう一つの好適な例において、前記の「顕著に高い」とはＶ１／Ｖ０≧２、好ましくは≧３、より好ましくは≧４で、
ここで、Ｖ１は前記被験化合物の非ヒト動物モデルのトリグリセリドを降下させる幅で、Ｖ０は陰性対照群（またはモデル群）におけるヒト動物モデルの高脂血症を降下させる幅である。
もう一つの好適な例において、前記の方法は非診断的で非治療的なものである。
【００４１】
本発明の第四の側面では、高脂血症を治療する方法であって、必要な哺乳動物に式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体を施用する工程を含み、ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は、高脂血症に罹った哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前記高脂血症は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、複合性高脂血症、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前述の哺乳動物はヒトを含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物はヒト以外の哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は齧歯動物、たとえばラット、マウスを含む。
【００４２】
もう一つの好適な例において、施用の投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
もう一つの好適な例において、施用の頻度は１〜５回／日、好ましくは１〜３回／日である。
もう一つの好適な例において、施用は１つまたは複数の周期を含み、各周期は２〜６０日、好ましくは７〜３０日である。
【００４３】
本発明の第五の側面では、体外で非治療的に哺乳動物のトリグリセリドレベルを降下させる方法であって、必要な哺乳動物に式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体を施用する工程を含み、ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は、高脂血症に罹った哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前述の哺乳動物はヒトを含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物はヒト以外の哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は齧歯動物、たとえばラット、マウスを含む。
【００４４】
もう一つの好適な例において、施用の投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
もう一つの好適な例において、施用の頻度は１〜５回／日、好ましくは１〜３回／日である。
もう一つの好適な例において、施用は１つまたは複数の周期を含み、各周期は２〜６０日、好ましくは７〜３０日である。
【００４５】
本発明の第六の側面では、式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体の使用であって、高ビリルビン血症を予防および／または治療する組成物または製剤の製造における使用を提供する。
Ａ−ＮＣＳ                    （Ｉ）
（式（Ｉ）において、
ＮＣＳは、イソチオシアネート基である。
Ａは、−ＸＲ１または−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４で、ここで、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０〜６の整数である。
Ｒ１は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基である。
前記の「置換」とは、基における一つまたは複数のＨが、ハロゲン、メチル基、ブロモメチル基、エチル基、メトキシ基、ニトロ基、アジド基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ、フェニル基またはＣ１−３アルキル基である。）
【００４６】
【化３】
2019518723.tif 000005
【００４７】
（式（ＩＩ）において、
Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである。
Ｒ５は、水素または硫黄原子を介して
【化４】
2019518723.tif 000006
の炭素原子と連結する、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、システイン（Ｃ１−６アルキル）エステル、システイニルアミノ酸およびシステイニルアミノ酸（Ｃ１−６アルキル）エステルから誘導される基である。）
【００４８】
もう一つの好適な例において、前記の薬物は、さらに、プレドニン（プレドニゾン）、フェノバルビタール、ウルソデオキシコール酸、Ｓ−アデメチオニン、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン、リファンピシン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる他の高ビリルビン血症を予防および／または治療する他の成分を含む。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、（ａ）式Ｉで表される化合物、または式ＩＩで表される誘導体と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む。
もう一つの好適な例において、前記成分（ａ）は前記薬物組成物の全重量の０．０１〜９９．９９ｗｔ％、好ましくは０．１〜９９．９ｗｔ％、より好ましくは０．１〜９９ｗｔ％を占める。
【００４９】
本発明の第七の側面では、
（ａ１）  高ビリルビン血症の治療に使用される、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体である、第一活性成分、および
（ａ２）  高ビリルビン血症の治療に使用される、他の高ビリルビン血症を予防および／治療する薬物から選ばれる、第二活性成分、
（ｂ）  薬学的に許容される担体を含み
ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、本発明の第六の側面に記載の通りである、薬物組成物を提供する。
【００５０】
もう一つの好適な例において、前記他の高ビリルビン血症を予防および／または治療する薬物は、プレドニン（プレドニゾン）、フェノバルビタール、ウルソデオキシコール酸、Ｓ−アデメチオニン、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン、リファンピシン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分と前記第二活性成分の重量比は１：１００〜１００：１、好ましくは１：１０〜１０：１である。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分と前記第二活性成分の重量比は０．１％〜９９％、好ましくは１％〜９０％である。
もう一つの好適な例において、前記の式Ｉで表される化合物、または式ＩＩで表される誘導体の濃度は０．００１ｍｇ〜１００００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｍｌである。
【００５１】
本発明の第八の側面では、高ビリルビン血症を治療する候補薬物を選別する方法であって、
（ａ）  一つの被験化合物および陽性対照化合物を提供し、前記の陽性対照化合物は式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体である工程、
（ｂ）  テスト群では、前記被験化合物の非ヒト動物モデルの血清中総ビリルビンに対する影響を検出し、そして陽性対照群および陰性対照群における相応する実験結果と比べ、ここで、陽性対照群では、陽性対照化合物の血清中総ビリルビンに対する影響を検出する工程を含み
ここで、前記被験化合物の非ヒト動物モデルの血清中総ビリルビンを降下させる程度が陰性対照群よりも顕著に高いと、前記被験化合物が高ビリルビン血症を治療する候補薬物であることを示す、方法を提供する。
【００５２】
もう一つの好適な例において、工程（ｂ）では、テスト群を陽性対照群と比べ、そしてＶ１とＶ２の比を比較し、ここで、Ｖ１は前記被験化合物の非ヒト動物モデルの血清中総ビリルビンを降下させる幅Ｖ１で、Ｖ２は陽性対照化合物の非ヒト動物モデルの血清中総ビリルビンを降下させる幅で、Ｖ１／Ｖ２≧８０％であると、前記被験化合物が高ビリルビン血症を治療する候補薬物であることを示す。
もう一つの好適な例において、前記の方法は、さらに、工程（ｂ）で選別された被験化合物に対し、さらにその高ビリルビン血症に対する治療効果を測定する工程（ｃ）を含む。
【００５３】
もう一つの好適な例において、前記の「顕著に高い」とはＶ１／Ｖ０≧２、好ましくは≧３、より好ましくは≧４で、
ここで、Ｖ１は前記被験化合物の非ヒト動物モデルの血清中総ビリルビンを降下させる幅で、Ｖ０は陰性対照群（またはモデル群）におけるヒト動物モデルの血清中総ビリルビンを降下させる幅である。
もう一つの好適な例において、前記の方法は非診断的で非治療的なものである。
【００５４】
本発明の第九の側面では、高ビリルビン血症を治療する方法であって、必要な哺乳動物に式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体を施用する工程を含み、ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、本発明の第六の側面に記載の通りである方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は、高ビリルビン血症に罹った哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前記高ビリルビン血症は、溶血性黄疸、肝細胞性黄疸、胆汁欝滞性、先天性非溶血性黄疸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前述の哺乳動物はヒトを含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物はヒト以外の哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は齧歯動物、たとえばラット、マウスを含む。
【００５５】
もう一つの好適な例において、施用の投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
もう一つの好適な例において、施用の頻度は１〜５回／日、好ましくは１〜３回／日である。
もう一つの好適な例において、施用は１つまたは複数の周期を含み、各周期は２〜６０日、好ましくは７〜３０日である。
【００５６】
本発明の第九の側面では、体外で非治療的に血清中総ビリルビンレベルを降下させる方法であって、必要な哺乳動物に式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体を施用する工程を含み、ここで、式Ｉで表される化合物または式ＩＩで表される誘導体の定義は、本発明の第六の側面に記載の通りである方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は、高ビリルビン血症に罹った哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前述の哺乳動物はヒトを含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物はヒト以外の哺乳動物を含む。
もう一つの好適な例において、前記哺乳動物は齧歯動物、たとえばラット、マウスを含む。
【００５７】
もう一つの好適な例において、施用の投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
もう一つの好適な例において、施用の頻度は１〜５回／日、好ましくは１〜３回／日である。
もう一つの好適な例において、施用は１つまたは複数の周期を含み、各周期は２〜６０日、好ましくは７〜３０日である。
【００５８】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。
紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、０ｍｇ／ｋｇ群と比べ、雌ラット、雄ラットの２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ投与量群のいずれでも、血清におけるトリグリセリドが顕著に低下し、かつ投与量に関連することを示す。
【図２】図２は、基線と比べ、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）の血清における高密度リポタンパク質のレベルがいずれも顕著に向上し、向上幅の順番は順にＡ群（３０ｍｇ投与群）＜Ｂ群（９０ｍｇ投与群）＜Ｄ群（６０ｍｇ投与群）で、一方、Ｃ群（０ｍｇ群）の血清における高密度リポタンパク質のレベルが顕著に低下し、Ｃ群と比べ、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）の低密度リポタンパク質のレベルがいずれも顕著に低下し、それぞれは−０．８８％、６．９２％および０．０５％で、中でも、Ａ群の降下が最も顕著で、Ｃ群と比べ、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）では、投与前後で、トリグリセリドレベルがいずれも顕著に低下し、中でも、Ｂ群およびＤ群の降下幅が最も顕著であったことを示す。
【図３】図３は、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）では、投与前後の総ビリルビンのレベルがＣ群と比べ、いずれもある程度の低下があり、中でも、Ａ群、Ｄ群の投与前後の総ビリルビンの降下幅がＣ群と比べ、差が大きかったことを示す。
【図４】図４は、投与８週間の前の総ビリルビンの基線に対する平均変化百分率は、Ａ群とＢ群が基本的に同調で、Ｃ群とＤ群が基本的に同調であったことを示す。投与８週間の後、Ｃ群と比べ、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）の総ビリルビンのレベルが顕著に低下したことを示す。
【図５】図５は、人体に２４週間投与した場合のトリグリセリドの基線に対する変化状況、すなわち、Ｃ群（０ｍｇ群）と比べ、Ａ群（３０ｍｇ群）、Ｂ群（９０ｍｇ群）およびＤ群（６０ｍｇ群）では、投与前後でトリグリセリドがいずれも低下し、中でも、Ｂ群およびＤ群の幅が大きかったことを示す。
【００６０】
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究したところ、初めて意外に、前立腺増殖の患者にイソチオシアネート系化合物およびその誘導体（式Ｉ、式ＩＩ化合物）を投与することによって、有効に（ｉ）高脂血症の予防および／または治療、（ｉｉ）哺乳動物のトリグリセリドのレベルの降下、（ｉｉｉ）哺乳動物の低密度リポタンパク質のレベルの降下、および／または（ｉｖ）哺乳動物の高密度リポタンパク質のレベルの向上に使用することができるだけでなく、さらに前立腺増殖患者の血清における総ビリルビンのレベルを顕著に降下させることもできることを見出し、さらに意外に、イソチオシアネート系化合物およびその誘導体（式Ｉ、式ＩＩ化合物）は、有効に（ｉ）高ビリルビン血症の予防および／または治療、（ｉｉ）哺乳動物の血清における総ビリルビンのレベルの降下に使用することができることを見出した。これに基づき、本発明者が本発明を完成した。
【００６１】
活性成分
本発明に係る活性成分は、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体で、前記の活性成分は式（Ｉ）で表される化合物またはその式（ＩＩ）で表される誘導体、あるいはこれらの組み合わせである。
Ａ−ＮＣＳ                    （式Ｉ）
（式Ｉにおいて、
ＮＣＳは、イソチオシアネート基である。
Ａは、−ＸＲ１または−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４で、ここで、
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０〜６の整数である。
Ｒ１は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基である。
前記の「置換」とは、基における一つまたは複数のＨが、ハロゲン、メチル基、ブロモメチル基、エチル基、メトキシ基、ニトロ基、アジド基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ、フェニル基またはＣ１−３アルキル基である。）
【００６２】
【化５】
2019518723.tif 000007
（式ＩＩにおいて、
Ａは、一般式Ｉで定義される通りである。
Ｒ５は、水素または硫黄原子を介して
【化６】
2019518723.tif 000008
の炭素原子と連結する、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、システイン（Ｃ１−６アルキル）エステル、システイニルアミノ酸およびシステイニルアミノ酸（Ｃ１−６アルキル）エステルから誘導される基である。）
【００６３】
もう一つの好適な例において、前記アミノ酸は、グリシン、グルタミン酸、アラニン、またはメチオニンから選ばれる。
１種類の好適な活性成分は、イソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００６４】
ここで、前記イソチオシアネートは、フェニルイソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸シクロヘキシル、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、１−イソチオシアナト−４−メチルスルフィニルブタン（スルフォラファン）、イソチオシアン酸α−メチルベンジル、イソチオシアン酸ヘキシル、イソチオシアン酸メチルシクロヘキシル、１−ナフチルイソチオシアネート、２−クロロフェニルイソチオシアネート、２−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−クロロフェニルイソチオシアネート、３−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−ニトロフェニルイソチオシアネート、４−アジドフェニルイソチオシアネート、４−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−クロロフェニルイソチオシアネート、４−ブロモフェニルイソチオシアネート、４−ニトロフェニルイソチオシアネート、
【００６５】
エトキシカルボニルイソチオシアネート、ｔ−オクチルイソチオシアネート、ｐ−トリルイソチオシアネート、ベンゾイルイソチオシアネート、ｏ−トリルイソチオシアネート、ｍ−トリルイソチオシアネート、２，３，４−トリフルオロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジメトキシフェニルイソチオシアネート、２−（４−モルホリル）エチルイソチオシアネート、２−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、２−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（４−モルホリル）プロピルイソチオシアネート、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、３−シアノフェニルイソチオシアネート、
【００６６】
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、４−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−シアノフェニルイソチオシアネート、４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−メトキシフェニルイソチオシアネート、メタリルイソチオシアネート、２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）トルエンスルホン酸エチル、イソチオシアン酸２−クロロエチル、イソチオシアン酸（２−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸（３−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸ブチル、イソチオシアン酸トリメチルシリル、イソチオシアン酸プロピル、イソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸イソプロピル、イソチオシアン酸アリル、イソチオシアン酸メチル、イソチオシアン酸フェネチル、イソチオシアン酸ベンジル、
【００６７】
イソチオシアン酸フェニル、２，４，５−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４，６−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，５−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジメチルイソチオシアン酸フェニル、２−エチルイソチオシアン酸フェニル、２−クロロ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３−メトキシイソチオシアン酸フェニル、４−（ブロモメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−エチルイソチオシアン酸フェニル、５−クロロ−２−メチルイソチオシアン酸フェニル、１，４−ジジチオイソシアナトブタン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２−メトキシ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３，４，５−トリメトキシイソチオシアン酸フェニル、３−（トリフルオロメチルチオ）イソチオシアン酸フェニル、
【００６８】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２−（４−クロロフェニル）エチルイソチオシアネート、２−（エトキシカルボニル）フェニルイソチオシアネート、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソチオシアネート、２−メトキシフェニルチオイソシアネート、２−メトキシエチルチオイソシアネート、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−イオドフェニルイソチオシアネート、３−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、４−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸ジフェネチルからなる群から選ばれる。
【００６９】
好ましくはイソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
ここで、前記イソチオシアネートは、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００７０】
もう一つの好適な例において、前記活性成分は、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、スルフォラファン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００７１】
上記イソチオシアネート系化合物またはその誘導体は、単独で使用してもよく、あるいは２種類またはそれ以上の種類の様態で組み合わせて使用してもよいが、組み合わせて使用する場合、治療の目的が達成できれば、各化合物の質量比は特に限定されない。
本発明において、イソチオシアネート系化合物を得る方法に特に限定せず、たとえば、天然の植物（たとえばカラシナやダイコン）からの抽出、化学合成または半化学合成を使用する方法などによって製造することができる。本発明で使用されるイソチオシアネート系化合物は市販品として得られるが、たとえばSigma-Aldrich社から購入することができる。
【００７２】
組成物及びその使用
本発明のイソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）および本発明の化合物を主要活性成分として含有する組成物は、高脂血症の治療、予防および緩和、さらに高ビリルビン血症の治療、予防および緩和に施用することができる。
本発明に係る組成物は、薬物組成物、食品組成物、健康食品組成物、食事サプリメントなどを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の薬物組成物は、安全有効量の範囲にあるイソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）と、薬理的に許容される賦形剤または担体とを含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、イソチオシアネート系化合物を０．１〜１０００ｍｇ／製剤で、好ましくは１〜５００ｍｇ／製剤で、最も好ましくは２〜２００ｍｇ／製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
【００７４】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど）、多価アルコール（たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（たとえばツイン（登録商標））、湿潤剤（たとえばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００７５】
本発明の化合物または薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、直腸、胃腸外（静脈内、筋肉内、または皮下）投与、および局部投与を含むが、これらに限定されず、好適な投与形態は経口投与である。
【００７６】
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、（ａ）フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、（ｂ）バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、たとえば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリン、また（ｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
【００７７】
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
【００７８】
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
【００７９】
局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物（たとえば他の高脂血症または高ビリルビン血症を予防および／または治療する薬物）と併用して投与してもよい。
【００８０】
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物（たとえばヒト）に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重６０ｋｇのヒトの場合、毎日の投与量は、通常０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇ、より好ましくは２〜３００ｍｇである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００８１】
トリグリセリドおよびリポタンパク質コレステロール
トリグリセリド（ＴＧ）および／または低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が高すぎることあるいは高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が低すぎることは、現代医学では血脂異常と呼ばれる。
本発明において、哺乳動物（たとえばヒト）の血清におけるトリグリセリド（ＴＧ）および／または低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）あるいは高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のレベルを検出することによって、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）の血脂異常の治療における有効性を判断する。
【００８２】
総ビリルビン
総ビリルビン（total bilirubin、ＴＢＩＬ）は直接ビリルビンと間接ビリルビンの合計である。血清におけるビリルビンの大半は老化赤血球の破壊によって生じるヘモグロビンから誘導されたもので、肝臓でグルクロン酸化されたものが直接ビリルビンと呼ばれ、肝臓でグルクロン酸化されていないものが間接ビリルビンと呼ばれる。
本発明において、哺乳動物（たとえばヒト）の血清における総ビリルビンのレベルを検出することによって、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）の高ビリルビン血症の治療における有効性を判断する。
一つの好適な実施形態において、哺乳動物（たとえばヒト）の血清における総ビリルビンのレベルが顕著に低下すると、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）の高ビリルビン血症に対する治療作用を示す。
【００８３】
トリグリセリドを降下させる方法
もう一つの好適な例において、前記方法は、本発明の薬物組成物、食品組成物、またはこれらの組み合わせを摂取することを含む。前記実験対象はヒトである。
もう一つの好適な例において、前記方法は、本発明の薬物組成物、食品組成物、またはこれらの組み合わせを摂取することを含む。前記実験対象は動物、好ましくはネズミ類、ウサギ類である。
【００８４】
総ビリルビンを降下させる方法
もう一つの好適な例において、前記方法は、本発明の薬物組成物、食品組成物、またはこれらの組み合わせを摂取することを含む。前記実験対象はヒトである。
もう一つの好適な例において、前記方法は、本発明の薬物組成物、食品組成物、またはこれらの組み合わせを摂取することを含む。前記実験対象は動物、好ましくはネズミ類、ウサギ類である。
【００８５】
本発明の主な利点は以下の通りである。
（１）本発明では、初めて、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）が高脂血症を予防および／または治療する活性を有することが見出された。
（２）本発明では、初めて、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）が（ｉ）哺乳動物のトリグリセリドおよび低密度リポタンパク質のレベルを顕著に降下させること、および／または（ｉｉ）哺乳動物の高密度リポタンパク質のレベルを顕著に向上させることができることが見出された。
（３）本発明では、初めて、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）が高脂血症を予防および／または治療することができること、意外に、さらに高ビリルビン血症を予防および／または治療することができることが見出された。
【００８６】
（４）本発明では、初めて、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）が哺乳動物のビリルビンのレベルを顕著に降下させることができることが見出された。
（５）本発明では、初めて、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）が高ビリルビン血症を予防および／または治療する活性を有することが見出された。
（６）本発明では、初めて、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体（式Ｉで表される化合物、式ＩＩで表される誘導体）が哺乳動物の血清における総ビリルビンのレベルを顕著に降下させることができることが見出された。
【００８７】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。以下の実施例において、統計学上、いずれも、基線に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１を有意差があることとする。
【００８８】
実施例１：ラットの脂質降下活性の研究
材料と方法：
試薬：フェネチルイソチオシアネートは、無錫ＪＣ  ＣＯＭＰＡＮＹ，  Ｉｎｃ．によって合成され、，ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳなどによってその化学構造が確認され、ＨＰＬＣによてその含有量および純度（＞９９％）を測定した。福臨門のトウモロコシ油は東粮工業（張家港）有限公司によって製造された。
動物：クリーングレードのＳＤラットは、雄雌半々で、体重が８０〜１００ｇで、上海ＳＬＡＣ実験動物有限公司によって提供される。自由に摂食させて水を摂らせ、環境温度が２０〜２５℃で、相対湿度が４０％〜７０％であった。
【００８９】
実験方法：体重を量った後、体重１２３〜１４９ｇの雄ラットを選んで体重によってランダムに４群に分け、体重１１６〜１４２ｇの雌ラットを選んで体重によってランダムに４群に分け、対照群、高投与量群は６０匹ずつ、中投与量、低投与量群は４０匹ずつで、雌雄半々であった。フェネチルイソチオシアネートを０、２０、６０、１２０ｍｇ／ｋｇ経口胃内投与し、被験薬物をトウモロコシ油で希釈し、連続６か月投与し、週に６日投与し、毎日の午前の同様の時刻に投与した。
観察項目：血液の生化学検査。
実験結果は表１に示す。
【００９０】
【表１】
2019518723.tif 000009
【００９１】
結果と検討：
結果から、雌ラット２０ｍｇ／ｋｇ群のＴＧレベルが０ｍｇ／ｋｇ群よりも低く（ｐ＜０．０５）、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ群のＴＧレベルが０ｍｇ／ｋｇ群よりも顕著に低かった（ｐ＜０．０１）ことが示された。雄ラット２０ｍｇ／ｋｇ群のＴＧレベルが０ｍｇ／ｋｇ群よりも低く（ｐ＜０．０５）、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ群のＴＧレベルが０ｍｇ／ｋｇ群よりも顕著に低かった（ｐ＜０．０１）ことが示された。
【００９２】
結果を図１に示す。０ｍｇ／ｋｇ群と比べ、雌ラット、雄ラットの２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ投与量群のいずれでも、血清におけるトリグリセリドが顕著に低下し、かつ投与量関連性を示し、すなわち、投与濃度が高いほど、血清におけるトリグリセリド濃度の降下が顕著になる。０ｍｇ／ｋｇ群と比べ、雌ラットの２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ投与量群では、血清におけるトリグリセリドがそれぞれ顕著に２５．５％、４１．２％、５２．８％低下し、雄ラットの２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ投与量群では、血清におけるトリグリセリドがそれぞれ顕著に２４．１％、４４．３％、５６．１％低下した。
【００９３】
結果から、クリーングレードのＳＤラットに本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）を６か月投与したところ、フェネチルイソチオシアネートがラットの血清におけるトリグリセリドのレベルを降下させることができたことが示された。
【００９４】
実施例２：前立腺増殖の患者に対する血中脂質と総ビリルビンを降下させる活性の研究
実験目的：フェネチルイソチオシアネートカプセルの経口投与による前立腺増殖（ＢＰＨ）の治療の臨床治療効果と安全性を研究した。
実験設計：多施設で、無作為で、二重盲検で、プラセボ並行対照の設計を使用し、初歩的にフェネチルイソチオシアネートカプセルによるＢＰＨ患者の治療の安全性と有効性を評価した。
適格性基準に合う被験者を１：１：１：１の比率でランダムに下記の４つの群のうちの任意の１つに分けた。投与群（Ａ群）：フェネチルイソチオシアネート１０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｄ群）：フェネチルイソチオシアネート２０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｂ群）：フェネチルイソチオシアネート３０ｍｇ／回、毎日３回；プラセボ群（Ｃ群）：フェネチルイソチオシアネートプラセボ１粒／回、毎日３回。経口投与し、治療周期は２４週間であった。
【００９５】
研究基地：北京の病院４軒、上海の病院４軒、江蘇の病院６軒。
実験参加者：満５０〜７５歳の間の男性で、身体が健康で、中度の良性前立腺増殖に罹り、前立腺癌の所見がなかった。
計２４０名の男性が６か月の試験に参加した。
実験結果の評価：有効性：[1]良性前立腺増殖：ＩＰＳＳ、ＱＯＬ、前立腺体積、最大尿流率、残尿；[2]トリグリセリド；[3]リポタンパク質コレステロール；[4]総ビリルビン。安全性：治療期間においてすべての不良事件の発生、過程および解決方法。
【００９６】
実験結果：
（一）トリグリセリドおよびリポタンパク質コレステロールのレベル
[1]トリグリセリド：
２４週間投与したところ、基線と比べ、Ａ群（３０ｍｇ投与群）、Ｂ群（９０ｍｇ投与群）およびＤ群（６０ｍｇ投与群）では、トリグリセリドのレベルが平均で６．５４％、８．５９％および８．５８％低下した。統計分析の結果から、個体の治療前後を比較すると、Ｄ群には統計的に有意差がある（Ｐ＜０．０５）ことが示された。相応に、Ｃ群（プラセボ群）だけでは、平均で２．３３％低下した（Ｐ＞０．０５）ことが示された。当該結果から、被験薬物がトリグリセリドを降下させる効果を有することが示唆された。臨床前動物実験の結果もこの結論を支持した。
【００９７】
【表２】
2019518723.tif 000010
【００９８】
結果は表２および図２、図５に示す。ヒストグラムで表示すると、Ｃ群と比べ、Ａ群、Ｂ群およびＤ群では、投与前後でトリグリセリドのレベルがいずれも低下し、中でも、Ｂ群およびＤ群の降下幅が最も顕著であった。Ｄ群には統計的に有意差がある（Ｐ＜０．０５）。
結果から、本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が被験者の血清におけるトリグリセリドのレベルを降下させることができたことが示された。
【００９９】
[2]リポタンパク質コレステロール
今回の臨床の１４軒の施設のうち、施設１１、施設１３および施設１４では、血清におけるトリグリセリドを検出したと同時に、被験者の血清における高密度リポタンパク質および低密度リポタンパク質のレベルも検出した。
結果：
高密度リポタンパク質：基線と比べ、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）の血清における高密度リポタンパク質のレベルがいずれも顕著に向上し、向上幅の順番は順にＡ群（３０ｍｇ投与群）＜Ｂ群（９０ｍｇ投与群）＜Ｄ群（６０ｍｇ投与群）で、一方、Ｃ群（０ｍｇ群）の血清における高密度リポタンパク質のレベルが顕著に低下した。
【０１００】
【表３】
2019518723.tif 000011
【０１０１】
結果は表３及び図２に示す。基線と比べ、Ａ群（３０ｍｇ投与群）、Ｂ群（９０ｍｇ投与群）およびＤ群（６０ｍｇ投与群）では、高密度リポタンパク質のレベルがいずれもある程度向上し、中でも、Ｂ群およびＤ群の向上幅がより顕著であった。プラセボ群（Ｃ群）と比べ、Ｂ群（９０ｍｇ投与群）には統計的に有意差がある（Ｐ＜０．０５）。これは、本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が被験者の血清における高密度リポタンパク質のレベルを顕著に向上させることができることが示した。
低密度リポタンパク質：
【０１０２】
【表４】
2019518723.tif 000012
【０１０３】
結果は表４および図２に示すように、Ｃ群と比べて８．８８％向上し、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）の低密度コレステロールのレベルがいずれも顕著に低下し、それぞれ−０．８８％、６．９２％および０．０５％であった。中でも、Ａ群では降下が最も顕著であった。結果から、本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が被験者の血清における低密度リポタンパク質のレベルを降下させることができたことが示された。
【０１０４】
検討：２４週間投与したところ、基線と比べ、Ａ群（３０ｍｇ投与群）、Ｂ群（９０ｍｇ投与群）およびＤ群（６０ｍｇ投与群）では、トリグリセリドのレベルが平均で６．５４％、８．５９％および８．５８％低下した。統計分析の結果から、個体の治療前後を比較すると、Ｄ群には統計的に有意差がある（Ｐ＜０．０５）ことが示された。一方、Ｃ群（プラセボ群）だけでは、平均で２．３３％低下した（Ｐ＞０．０５）ことが示された。低密度リポタンパク質の降下傾向はトリグリセリドと基本的に一致した。一方、Ｃ群と比べ、投与群（Ａ群、Ｂ群およびＤ群）では、高密度リポタンパク質のレベルがいずれも顕著に向上した。これらの結果は、いずれも、本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が哺乳動物の血清におけるトリグリセリドおよび低密度リポタンパク質のレベルを降下させるだけでなく、血清における高密度リポタンパク質のレベルを向上させることもできることを示した。
【０１０５】
（二）総ビリルビンのレベル
２４週間投与したところ、基線と比べ、Ａ群（３０ｍｇ投与群）、Ｂ群（９０ｍｇ投与群）およびＤ群（６０ｍｇ投与群）では、総ビリルビンのレベルが平均で８．９１％、６．１０％および８．５５％低下した。統計分析の結果から、個体の治療前後を比較すると、Ａ群、Ｂ群、Ｄ群には統計的に有意差がある（Ｐ＜０．０５）ことが示された。一方、Ｃ群（プラセボ群）では、平均で１．５７％だけ低下し、統計学的に有意差がない（Ｐ＞０．０５）。
【０１０６】
結果は表１５、表６、図３および図４に示す。結果から、基線と比べ、Ａ群（３０ｍｇ投与群）、Ｂ群（９０ｍｇ投与群）およびＤ群（６０ｍｇ投与群）では、総ビリルビンのレベルが顕著に低下し、中でも、Ａ群のＰ値は＜０．０１で、Ｂ群のＰ値は＜０．０５で、Ｄ群のＰ値は＜０．００１である。プラセボ群（Ｃ群）と比べ、投与群（Ａ群、Ｄ群）の総ビリルビンのレベルの降下幅がより顕著であった。
【０１０７】
【表５】
2019518723.tif 000013
【０１０８】
【表６】
2019518723.tif 000014
【０１０９】
表５、表６および図３に示すように、Ａ群、Ｂ群およびＤ群では、投与前後の総ビリルビンのレベルがＣ群と比べ、いずれもある程度の低下があり、中でも、Ａ群、Ｄ群の投与前後の総ビリルビンの降下幅がＣ群と比べ、差が大きかった。Ａ群のＰ値は＜０．０１で、Ｂ群のＰ値は＜０．０５で、Ｄ群のＰ値は＜０．００１である。
図４に示すように、投与８週間の前の総ビリルビンの基線に対する平均変化百分率は、Ａ群とＢ群が基本的に同調で、Ｃ群とＤ群が基本的に同調であった。投与８週間の後、Ｃ群と比べ、Ａ群、Ｂ群およびＤ群の総ビリルビンのレベルが顕著に低下したことを示す。
【０１１０】
検討：
投与４週間、８週間、１６週間および２４週間の研究結果から、投与時間の増加につれ、被験者の総ビリルビンのレベルの低下が段々顕著になっていった。統計分析の結果のＰ値は数字化の形態でこの傾向を示した。
２４週間投与したところ、基線と比べ、Ａ群（３０ｍｇ投与群）、Ｂ群（９０ｍｇ投与群）およびＤ群（６０ｍｇ投与群）では、総ビリルビンのレベルが平均で８．９１％、６．１０％および８．５５％低下した。
２４週間投与したところ、Ａ群、Ｂ群、Ｄ群のいずれにも統計的に有意差があり（Ｐ＜０．０５）、Ｃ群（プラセボ群）には統計的に有意差がなかった（Ｐ＞０．０５）。
【０１１１】
上記結果から、イソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が顕著にヒト血清における総ビリルビンのレベルを降下させることもできることが示された。
このように、ＳＤラットの動物実験でも、臨床人体実験でも、結果から、本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が被験者の血清におけるトリグリセリドのレベルを降下させることができたことが示された。そして、臨床人体実験では、同時に、イソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が血清における低密度リポタンパク質のレベルを降下させることもでき、また高密度リポタンパク質のレベルを顕著に向上させることもできることが示された。
【０１１２】
現在臨床で使用される脂質降下薬は、通常、単一の標的によって、大量の化合物のライブラリーからハイスループットのスクリーニングを経て、ある標的に有効な合成された化合物を得る。しかし、現在の研究は、通常、単一の標的の作用に対する理解に限られ、この一つの化合物は体内の他の基に対する影響、薬物の単一標的に対する作用による人体の調節とフィードバックは明らかではない場合が多い。高脂血症は慢性病で、長期間の投与が必要であることになり、上記明らかではない作用は被験者の他の面に悪影響を与える可能性がある。
【０１１３】
しかし、本発明で研究されたイソチオシアネート系化合物は自然由来のもので、たとえば、フェネチルイソチオシアネートは青梗菜、大根、白菜などのアブラナ科の野菜由来のものであるため、安全性がより良い。自然由来のもので、そして単一標的の選別ではないため、本発明の化合物は低密度リポタンパク質、トリグリセリドの降下、高密度リポタンパク質の向上の作用を兼ねる。
【０１１４】
このように、上記結果は、いずれも、本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）が顕著に血清における総ビリルビンのレベル、トリグリセリドおよび低密度リポタンパク質のレベルを降下さ、顕著に高密度リポタンパク質のレベルを向上させることができることが示された。
そして、このような化合物は高ビリルビン血症を予防および／または治療することでなく、同時にトリグリセリドおよび低密度リポタンパク質を降下させ、高密度リポタンパク質のレベルを向上させ、高トリグリセリド、高リポタンパク質コレステロール症を予防および／または治療することもできる。
【０１１５】
実施例３  総ビリルビンと血中脂質に対する補助的検査
実施例２と同様の方法を使用し、２４名の良性前立腺増殖にビリルビンの向上が伴うボランティアを募り、実施例２と同様の手段を使用し、適格性基準に合う被験者を１：１：１：１の比率でランダムに下記の４つの群のうちの任意の１つに分けた。投与群（Ａ群）：フェネチルイソチオシアネート１０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｄ群）：フェネチルイソチオシアネート２０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｂ群）：フェネチルイソチオシアネート３０ｍｇ／回、毎日３回；プラセボ群（Ｃ群）：フェネチルイソチオシアネートプラセボ１粒／回、毎日３回。経口投与し、治療周期は２４週間であった。
【０１１６】
実験の有効性と安全性を評価した。有効性：[1]良性前立腺増殖：ＩＰＳＳ、ＱＯＬ、前立腺体積、最大尿流率、残尿；[2]トリグリセリド；[3]リポタンパク質コレステロール；[4]総ビリルビン。安全性：治療期間においてすべての不良事件の発生、過程および解決方法。
結果から、ボランティアが本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）を服用した後、総ビリルビンのレベル、トリグリセリドおよび低密度リポタンパク質のレベルがいずれも顕著に低下し、降下幅が１５〜２５％に達し、高密度リポタンパク質のレベルが顕著に向上し、向上幅が１０〜２０％に達したことが示された。
【０１１７】
実施例４  血中脂質に対する補助的検査
実施例３と同様の方法を使用し、違いは８名の高脂血症だけを有するボランティアを募り、実施例３と同様の手段を使用し、１：１：１：１の比率でランダムに下記の４つの群のうちの任意の１つに分けた。投与群（Ａ群）：フェネチルイソチオシアネート１０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｄ群）：フェネチルイソチオシアネート２０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｂ群）：フェネチルイソチオシアネート３０ｍｇ／回、毎日３回；プラセボ群（Ｃ群）：フェネチルイソチオシアネートプラセボ１粒／回、毎日３回。経口投与し、治療周期は６週間であった。
【０１１８】
結果から、ボランティアが本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）を服用した後、トリグリセリドおよび低密度リポタンパク質のレベルがいずれも顕著に低下し、中では、トリグリセリドおよび低密度リポタンパク質のレベルの降下幅が１０〜２５％に達し、高密度リポタンパク質のレベルが顕著に向上し、向上幅が１０〜２０％に達したことが示された。
【０１１９】
実施例５  総ビリルビンに対する補助的検査
実施例３と同様の方法を使用し、違いは医薬研究の同業者から８名の高ビリルビン血症だけを有するボランティアを募った。
実施例３と同様の手段を使用し、被験者を１：１：１：１の比率でランダムに下記の４つの群のうちの任意の１つに分けた。投与群（Ａ群）：フェネチルイソチオシアネート１０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｄ群）：フェネチルイソチオシアネート２０ｍｇ／回、毎日３回；投与群（Ｂ群）：フェネチルイソチオシアネート３０ｍｇ／回、毎日３回；プラセボ群（Ｃ群）：フェネチルイソチオシアネートプラセボ１粒／回、毎日３回。経口投与し、治療周期は６週間であった。
【０１２０】
結果から、ボランティアが本発明のイソチオシアネート系化合物（たとえばフェネチルイソチオシアネート）を服用した後、総ビリルビンのレベルが顕著に低下し、降下幅が１０〜２５％に達したことが示された。
【図１】
2019518723.tif 000019
【図２】
2019518723.tif 000020
【図３】
2019518723.tif 000021
【図４】
2019518723.tif 000022
【図５】
2019518723.tif 000023
【国際調査報告】
2019518723.tif 000024
2019518723.tif 000025
2019518723.tif 000026
2019518723.tif 000027
2019518723.tif 000028
2019518723.tif 000029