(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、具体的には癌、炎症性障害、代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物であって、
【化１】
2019521097.tif 000519
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−５アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１又は２つの−ＯＨ置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表わし、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【化２】
2019521097.tif 000520
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、Ｈｅｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【化３】
2019521097.tif 000521
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ７は５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わす
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−５アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１又は２つの−ＯＨ置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する、縮合環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【化４】
2019521097.tif 000522
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、Ｈｅｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又はＣ−（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【化５】
2019521097.tif 000523
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
ｐは２を表わす
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【化６】
2019521097.tif 000524
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【化７】
2019521097.tif 000525
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合がある
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｅは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
Ｈｅｔ２は１−ピペリジニルを表わし；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【化８】
2019521097.tif 000526
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
ｐは２を表わす
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；及び１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及び１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１８は、２つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；Ｈｅｔ１ｄは、１つ以上のＯ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１１ａ及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ３−６シクロアルキルを表わす
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１はメチルを表わし；
Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表わす
ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は水素又はフルオロである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；及び
Ｒ７は水素を表わす
ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換されるピラゾリルを表わし；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合がある
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹはＣＲ４を表わす、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
ＹはＮを表わす、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
化合物は、化合物１９、４２、４９、１０７、１１３、１１４、１１８、１２０、１３２、１４５、１５６、１６４、１８３、及び１７７、それらの互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤として使用するための請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
癌の予防又は処置に使用するための請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
癌の予防又は処置に使用するための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法であって、前記温血動物に、有効な量の請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、具体的には、癌（具体的には、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む特定のＢ細胞悪性腫瘍）、炎症性障害、肥満症及び糖尿病を含む代謝障害、並びに自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、具体的には癌及び炎症性疾患などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、付着、アポトーシス、及び発癌に関与する様々な遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化及びタンパク質分解を含む一連の事象により、強固に制御されたシグナル伝達経路である。ＮＩＫは、ＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路として、標準のもの及び非標準のものがある。ＮＩＫは、ＩＫＫαをリン酸化する非標準のシグナル伝達経路に不可欠であり、これによりｐ１００の部分的なタンパク質分解が引き起こされ；ｐ５２は遊離され、その後、ＲｅｌＢでヘテロ二量体化して、核へと移動し、遺伝子発現を媒介する。非標準の経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンホトキシンβ受容体リガンド、及びアポトーシスのＴＮＦ関連弱誘導因子（ＴＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｅａｋ  ｉｎｄｕｃｅｒ）（ＴＷＥＡＫ）など、ほんの一握りのリガンドにより活性化され、ＮＩＫは、このようなリガンドによる経路の活性化に必要とされることが示されている。その重大な役割のため、ＮＩＫ発現は強固に調節される。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質レベルは非常に低く、これは、様々なＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ２とＴＲＡＦ３）との相互作用によるものであり、前記因子はユビキチンリガーゼであり且つ結果としてＮＩＫの分解をもたらす。非標準の経路がリガンドにより刺激されると、活性化された受容体はＴＲＡＦのために競合し、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を分離し、それによりＮＩＫのレベルを増大させると考えられる。（Ｔｈｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆ．  Ｒ．  ２０１０，  ２１，  ２１３−２２６）
【０００３】
癌細胞中のＮＦ−κＢシグナル伝達経路の遮断により、細胞が増殖を止め、死滅し、及び他の抗癌治療の作用に対し更に敏感となり得ることが、研究により示されている。
ＮＩＫの役割は、血液悪性腫瘍と固形腫瘍の両方の病因に示されている。
【０００４】
ＮＦ−κＢ経路は、標準及び非標準の経路の係合を引き起こす様々な多様な遺伝的異常により、多発性骨髄腫において調節異常となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２，  １１５−１３０；  Ｋｅａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２，  １３１−１４４；  Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，  １１５，  ３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルは頻繁に、ＮＩＫ活性のレベルを増大させた。このことは、染色体増幅、転位（ＴＲＡＦ結合ドメインを失ったＮＩＫタンパク質を結果としてもたらす）、突然変異（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）、又はＴＲＡＦ機能喪失変異が原因となる場合がある。研究者は、ミエローマ細胞株が増殖のためにＮＩＫに依存し得ることを示しており；このような細胞株において、ＮＩＫ活性がｓｈＲＮＡ又は化合物阻害の何れかにより下げられる場合、このことは、ＮＦ−κＢシグナル伝達の失敗及び細胞死の誘発に繋がる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ２００７）。同様の方式において、ＴＲＡＦの突然変異及びＮＩＫのレベルの増大も、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者のサンプル中に見られる。再び、ＨＬ患者由来の細胞株の増殖は、ｓｈＲＮＡ及び化合物の両方によるＮＩＫ機能の阻害に影響されやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ，  ２０１２，  ＤＯＩ  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。ＮＩＫレベルは成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞においても増強され、ｓｈＲＮＡでのＮＩＫの標的化はインビボでのＡＴＬの増殖を減らした（Ｓａｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２００８，  １１１，  ５１１８−５１２９）。粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の中で再発性転位ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）により作り出されたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合腫瘍性タンパク質は、アルギニン３２５にてＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のタンパク質分解性の切断を誘発することが実証された。ＮＩＫ切断は、キナーゼ活性を保持し且つ（ＴＲＡＦ結合領域の損失による）プロテアソームの分解に耐性のある、Ｃ末端ＮＩＫ断片を生成する。この短縮されたＮＩＫの存在は、構成的な非標準のＮＦ−κＢシグナル伝達、Ｂ細胞付着の増強、及びアポトーシス抵抗性に繋がる。故に、ＮＩＫ阻害剤は、難治性のｔ（１１；１８）−陽性のＭＡＬＴリンパ腫のための新たな処置方法を表わすことができる（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，  ３３１，  ４６８−４７２）。
【０００５】
ＮＩＫは、自発性のＢリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用によるＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の構成的な活性化により、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞の中で異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株及び患者の腫瘍サンプルにおけるＮＩＫの蓄積は、構成的なＮＩＫキナーゼ活性化がおそらく、異常なリンパ腫腫瘍細胞の増殖に関与する重大なシグナル伝達機構であることを示唆した。増殖のアッセイは、ＧＣＢ及びＡＢＣ様のＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＩＫキナーゼタンパク質発現を阻害するためにｓｈＲＮＡを使用することが、インビトロでのリンパ腫細胞の増殖を減少させ、このことはＤＬＢＣＬ増殖における重要な役割を持つものとしてＮＩＫ誘発性のＮＦ−κＢ経路の活性化に関係することを示した（Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，  １１７，  ２００−２１０）。更に最近では、ＴＲＡＦ３における機能喪失変異も、ヒト及びイヌのＤＬＢＣＬにおいて特徴づけられた（Ｂｕｓｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５，  １２５，  ９９９−１００５）。
【０００６】
最近では、非標準のＮＦｋＢシグナル伝達経路（ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＮＩＫ、ＢＩＲＣ３）における同様の突然変異が、イブルチニブに耐性のあるマントル細胞リンパ腫の細胞株に見出された（Ｒａｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１４，  １，  ８７−９２）。
【０００７】
腫瘍細胞増殖におけるＮＩＫの言及された役割は血液細胞（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｅｌｌ）に制限されないため、ＮＩＫタンパク質レベルが一部の膵癌細胞株において安定されるという報告が存在し、及び血液細胞に見られるように、これら膵臓癌株はＮＩＫ  ｓｉＲＮＡ処置の影響を受けやすい（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏ．  ２００９，  ３８８，  ９６−１０１）。
ＮＦ−κＢの構成的な活性化は優先的に、特定の株において上昇したＮＩＫタンパク質レベルを含む、基底様の（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）サブタイプ乳癌細胞株の増殖に関係する。黒色腫性の腫瘍において、ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ分析は、良性の組織と比較した時にＮＩＫ発現において統計的に有意な上昇が存在することを明らかにした。更に、ｓｈＲＮＡ技術は、ＮＩＫをノックダウンするために使用され、結果として生ずるＮＩＫが枯渇した黒色腫細胞株は、マウス異種移植モデルにおいて、増殖の減少、アポトーシスの増大、細胞周期進行の遅延、及び腫瘍増殖の低下を示した（Ｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１２，  ３１（２０），  ２５８０−９２）。豊富な証拠により、ＮＦ−κＢが頻繁に非小細胞肺癌の組織標本及び細胞株において構成的に活性化されることが示された。ＲＮＡｉによるＮＩＫの枯渇は、アポトーシスを誘発し、足場非依存性のＮＳＣＬＣ細胞増殖の効果に影響を及ぼした。
【０００８】
加えて、研究により、ＮＦ−κΒが炎症に関与する多くの遺伝子の発現を制御すること、及び、ＮＦ−κＢシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、及びその他などの多くの炎症性疾患において慢性的に活性であると見出されることが、示されている。
故に、ＮＩＫを阻害し、それによりＮＦ−κＢシグナル伝達経路を減少させることが可能な医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置のための治療上の利益を備えることができる。
【０００９】
調節異常のＮＦ−κＢ活性は結腸の炎症及び癌に関連し、Ｎｌｒｐ１２が不足したマウスは大腸炎及び大腸炎関連の結腸癌の影響を大いに受けやすいことが示された。この文脈において、研究（ｗｏｒｋ）により、ＮＬＲＰ１２は、ＮＩＫとＴＲＡＦ３の相互作用及び調節によるＮＦ−κＢ経路の負の制御因子として、且つ、炎症及び炎症関連の腫瘍形成に関連した重要な経路のチェックポイントとして機能することが示された（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，  ３６，  ７４２−７５４）。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの疾患における炎症性刺激に反応して分泌される。結腸上皮細胞及びマウス胎児線維芽細胞の一連の実験において、ＴＮＦ−αは、アポトーシスと炎症の両方を媒介し、ＮＦ−κＢ活性化の非標準の経路を介して炎症性カスケードを刺激し、核ＲｅｌＢ及びｐ５２の増大を引き起こす。ＴＮＦ−αは、ＮＩＫと相互に作用するＴＲＡＦのユビキチン化を誘発し、それによりホスホ−ＮＩＫのレベルの増大を引き起こした（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ２８５，  ３９５１１−３９５２２）。
【００１０】
炎症反応は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の主要な要素であり、そのため、グラム陰性細菌の分類不可能なインフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）による感染後の疾患を悪化させる際にＮＩＫが重大な役割を果たすことが示されている（Ｓｈｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  ２００１，  ９８，  ８７７４−８７７９）。同様に、たばこの煙（ＣＳ）は、多数の活性酸素／窒素種、反応的なアルデヒド、及びキノンを含有しており、これらは、ＣＯＰＤ及び肺癌などの慢性炎症性肺疾患の病因の最も重大な原因の一部であると考えられる。ＮＩＫ及びｐ−ＩＫＫαのレベルの増大は、喫煙者及びＣＯＰＤ患者の肺末梢部に観察された。加えて、内因性のＮＩＫは、炎症促進性遺伝子のプロモーター部位へと動員されることで、ヒストンの翻訳後修飾を誘発し、それによりＣＳ又はＴＮＦαに応じて遺伝子発現特性を修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，  ６（８）：  ｅ２３４８８．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。ストレスに対する細胞の反応を調節する遺伝子を識別するために、ｓｈＲＮＡスクリーンを、酸化ストレスで誘発された細胞死（ＣＯＰＤのモデルとして）のインビトロのモデルに使用して、ヒトのドラッガブルゲノムｓｉＲＮＡライブラリを調べた。ＮＩＫは、慢性肺疾患における上皮のアポトーシスを調節するために潜在的な新しい治療標的として、このスクリーンにおいて識別された遺伝子の１つであった（Ｗｉｘｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２０１０，  ２４，  ３１０−３１８）。
【００１１】
糖尿病の個体は、炎症に関連した様々な付加的な症状発現に悩まされることもある。１つのそのような合併症は循環器疾患であり、ｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／β、及びｐＩκＢ−αのレベルの上昇が糖尿病の大動脈組織に存在することが示されている（Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２０１０，  ８６，  ８４４−８５３）。同様の様式で、ＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を含む機構を介して腎臓の近位の管状の上皮細胞の炎症促進性反応を調節すると示されている。このことは、腎尿細管上皮細胞における糖尿病誘発性炎症を調節する際のＮＦ−κＢの非標準の経路活性化の役割を示唆している（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．  ２０１１，  １−９．  ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／１９２５６４）。同じ群は、ＮＩＫが非標準のＮＦ−κＢ経路活性化において重要な役割を果たし、インビトロで骨格筋のインスリン抵抗性を誘発させたことを示し、このことは、ＮＩＫが、肥満症及び２型糖尿病における炎症に関連したインスリン抵抗性の処置のための重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，  １５２，  ３６２２−３６２７）。
【００１２】
ＮＦ−κＢは、関節リウマチ（ＲＡ）における自己免疫病及び骨破壊の両方の重要な成分である。機能性のＮＩＫを欠くマウスは、末梢リンパ節、不完全なＢ細胞とＴ細胞を有しておらず、ＮＦ−κＢリガンドで刺激された破骨細胞形成の受容体アクチベーターを損なっている。Ａｙａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００５，  １１５，  １８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して炎症性関節炎のマウスモデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルは、予め形成された抗体により開始され、レシピエントにおいて無傷の好中球と補体系のみを必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋対照のものと同等の炎症を有していたが、それらは、著しく少ない関節周囲の破骨細胞形成及び少ない骨侵食を示した。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは、抗原に誘導される関節炎（ＡＩＡ）に対して完全に耐性があり、これは、リンパ節ではなく無傷の抗原提示及びリンパ球機能を必要とする。加えて、Ｒａｇ２−／−マウスへのＮｉｋ＋／＋脾細胞又はＴ細胞の移動はＡＩＡに対する感受性を与え、一方でＮｉｋ−／−細胞の移動は感受性を与えなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ  Ｔ細胞受容体及びＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスに生成される、関節炎の遺伝的に自発性の形態にも耐性があった。基本条件において、且つ炎症性刺激に応じて、ＮＩＫの構成的な活性化が破骨細胞形成及び骨吸収の増強を促進することを実証するために、同じ群は、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）を欠いたＮＩＫのＯＣ−系列発現を伴う遺伝子組み換えマウスを使用した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１０，  ５（１１）：  ｅ１５３８３．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１５３８３）。故に、この群は、ＮＩＫが炎症性関節炎の免疫破壊的及び骨破壊的な成分において重要であり、このような疾患のための可能な治療標的を表わすとの結論を下された。
【００１３】
Ｔ細胞中のＮＩＫのレベルの取り扱いには治療的価値があるかもしれないことも、仮定されている。Ｔ細胞中のＮＩＫ活性の減少は、標準のＮＦ−κＢ活性化の阻害剤が行うものと同じくらい激しく免疫系に損害を与えることなく、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）及び移植拒絶反応のような自己免疫反応及びアロ反応（ａｌｌｏｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）を著しく改善し得る。
【００１４】
ＷＯ２００３０３０９０９は、癌の処置におけるキナーゼ阻害剤としての使用のための二環式環によりＮ−置換された２−及び４−アミノピリミジンの調製を記載している。ＷＯ２００２０７９１９７は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及び他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な、４−アリールで置換した２−ピリミジンアミン及び２−ピリジンアミンを記載している。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の新たな化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びにその薬学的に許容可能な付加塩並びに溶媒和物に関するものであり；
【００１６】
【化１】
2019521097.tif 000002
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−５アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１又は２つの−ＯＨ置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意にされる場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表わし、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【００１７】
【化２】
2019521097.tif 000003
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
及びここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、Ｈｅｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【００１８】
【化３】
2019521097.tif 000004
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ７は５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
【００１９】
本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
加えて、本発明は、薬物としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、及び、癌、炎症性傷害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
【００２２】
具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
【００２３】
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のために追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物の使用に関する。更に、本発明は、本発明に係る医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、薬学的に許容可能な担体は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物とよく混合されていることを特徴としている。
【００２４】
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における同時、別個、又は連続的な使用のための組み合わされた調製物として、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、追加の医薬品とを含む生成物に関する。
【００２５】
加えて、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法に関し、該方法は、本明細書に定義されるような、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、或いは本明細書で定義されるような医薬品又は組み合わせを前記動物に投与する工程を含む。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表わす。
【００２７】
接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘとｙは整数である場合）は、本明細書で使用されるように、与えられた群における炭素原子の数を指す。故に、Ｃ１−６アルキル基は１〜６の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６つの炭素原子を含んでいる。
【００２８】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの１〜４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表わす。
【００２９】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、Ｃ１−４アルキル及びｎ−ペンチルについて定義される群、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表わす。
【００３０】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、２〜６つの炭素原子を含み、且つ、限定されないがエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどの炭素炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表わす。
【００３１】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどの３〜６つの炭素原子を有している環式の飽和炭化水素ラジカルを表わす。
【００３２】
一般に、用語「置換される」は、本発明で使用される場合は常に、他に示されていない又は文脈から明らかでない限り、１つ以上の水素、具体的には１〜４つの水素、より具体的には１〜３つの水素、好ましくは１又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、通常の原子価を超過しない場合、「置換される」を用いた表現に示される原子又はラジカル上で、示された基からの選択により置き換えられること、及び、置換の結果、化学的に安定した化合物、即ち、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物がもたらされることを示すことを意味する。
【００３３】
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定した化合物を結果としてもたらす場合にのみ許容可能である。「安定した化合物」は、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物を示すことを意味する。
【００３４】
当業者は、用語「随意に置換した」は、「随意に置換した」を用いた表現で示される原子又はラジカルが置換される又は置換されない場合があると意味していることを、理解している（このことは、置換又は非置換それぞれを意味する）。
【００３５】
２つ以上の置換基は、ある部分に存在するとき、可能な場合、及び他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、その部分において同じ原子上で水素を置き換え、或いは異なる原子上で水素原子を置き換える場合がある。
【００３６】
他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基は、例えば、Ｒ１８の定義に使用されるような飽和ヘテロシクリル基又は５員芳香環において、環炭素原子又は環ヘテロ原子上で任意の水素原子を置き換える場合がある（例えば、窒素原子上の水素は置換基により置き換えられる場合がある）ことは、当業者に明白である。
【００３７】
Ｃ（Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を表わす。
【００３８】
Ｓ（＝Ｏ）２又はＳＯ２はスルホニル部分を表わす。
【００３９】
「オキソ」は
【００４０】
【化４】
2019521097.tif 000005
を意味し；例えば、位置２においてオキソで置換されたピペリジンは、以下の構造により表わされる：
【００４１】
【化５】
2019521097.tif 000006
【００４２】
当業者は、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキルは
【００４３】
【化６】
2019521097.tif 000007
に相当することを理解している。
【００４４】
本発明の文脈内に、「飽和した」は、他に指定されない場合には「完全に飽和した」を意味する。
【００４５】
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄは、他に指定されない場合、適切なものとして任意の利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
【００４６】
１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環は、Ｒ１８の定義において言及されるように、他に指定されない場合、任意の利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
【００４７】
飽和した環式部分が１つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計２つの炭素結合置換基（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基が各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００４８】
飽和した環式部分が２つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計４つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基が各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００４９】
飽和した環式部分が２つの置換基により３つの環炭素原子上で置換される場合、合計６つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基が各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００５０】
飽和した環式部分が置換基により２つの環Ｎ原子上で置換される場合、合計２つのＮ結合置換基が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基が各Ｎ原子上にある）ことは、明らかである。
【００５１】
飽和した環式部分は、可能な場合、他に示されない又は文脈から明らかでない限り、炭素原子とＮ原子の両方の上に置換基を持つ場合があることが、明らかである。
【００５２】
本発明の文脈内では、二環式の飽和ヘテロシクリル基は、縮合した、スピロの、及び架橋した飽和複素環を含む。
【００５３】
縮合二環式基は、２つの原子及びこれら原子間の結合を共有する２つの環である。
【００５４】
スピロの二環式基は、単一の原子にて結合される２つの環である。
【００５５】
架橋した二環式基は、２より多くの原子を共有する２つの環である。
【００５６】
Ｎ結合の６〜１１員の縮合二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００５７】
【化７】
2019521097.tif 000008
を含む。
【００５８】
Ｎ結合の６〜１１員のスピロ二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００５９】
【化８】
2019521097.tif 000009
を含む。
【００６０】
Ｎ結合の６〜１１員の架橋した二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００６１】
【化９】
2019521097.tif 000010
を含む。
【００６２】
当業者は、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義は、（任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される）Ｃ結合の二環式も含むことを理解している。
【００６３】
上記で言及される例証された二環式の飽和ヘテロシクリル基は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得ることを、理解されたい。
【００６４】
（Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の非限定的な例は、以下に示される：
【００６５】
【化１０】
2019521097.tif 000011
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００６６】
任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合され、且つ、（Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４の定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の非限定的な例は、以下に示される：
【００６７】
【化１１】
2019521097.tif 000012
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００６８】
（（ｂ−１）と（ｃ−１）の定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含む、Ｎ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の非限定的な例は、以下に示される：
【００６９】
【化１２】
2019521097.tif 000013
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７０】
Ｒ１８の定義において言及されるような１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環の非限定的な例は、以下に示される：
【００７１】
【化１３】
2019521097.tif 000014
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７２】
（Ｒ３の定義におけるような）Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、５員芳香族複素環の非限定的な例は、以下に示される：
【００７３】
【化１４】
2019521097.tif 000015
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は１つの窒素原子上で随意に置換され得る。
【００７４】
当業者は、環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部（−ＮＨ−部分）にＲ３が結合されていると理解する。
【００７５】
置換基が化学構造により表わされる場合は常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部への付着の結合を表わす。
【００７６】
環系へと引き寄せられる線（「−−−」など）は、結合が適切な環原子の何れかに結合され得ることを示す。
【００７７】
何らかの変形が構成要素において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
【００７８】
何らかの変形が任意の式（例えば式（Ｉ））において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
【００７９】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように、動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくは、処置、観察、又は実験の対象である又はそれらの対象となったヒトを指す。
【００８０】
用語「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は障害の症状の緩和又は逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的或いは医学的な反応を誘発させる、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００８１】
用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、加えて、特定の量での特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に結果として生じる生成物を包含するように意図されている。
【００８２】
用語「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患の進行を遅くし、中断し、阻止し、又は止めることが存在し得る全てのプロセスを指すように意図されているが、必ずしも全ての症状の総合的な排除を示すものではない。
【００８３】
用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明に係る化合物」は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物を含むことを意味する。
【００８４】
本明細書で使用されるように、実線としてのみ示され、実線のくさび型又は破線のくさび型の結合としては示されず、或いは１つ以上の原子の周囲に特定の構成（例えばＲ、Ｓ）を有すると示される結合を持つ化学式は、それぞれの可能な立体異性体、或いは２つ以上の立体異性体の混合物を考慮する。
【００８５】
以前及び以下における、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及び立体異性型を含むことを意味する。
【００８６】
用語「立体異性体」、「立体異性型」、又は「立体化学的に異性型」は、以前及び以下において互換的に使用される。
【００８７】
本発明は、純粋な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物の何れかとして、本発明の化合物の立体異性体を全て含んでいる。
【００８８】
エナンチオマーは、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００８９】
アトロプ異性体（又はアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ））は、大規模な立体障害により、単結合の周りの制限回転から結果として生じる、特定の空間的な構成を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体の形態は全て、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【００９０】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーでない立体異性体であり、即ち、それらは鏡像として関連づけられない。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ又はＺの配置に存在し得る。
【００９１】
二価の環式の飽和又は部分的に飽和したラジカルの置換基は、シス配置又はトランス配置の何れかを持ち；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合、置換基はシス配置又はトランス配置に存在し得る。
【００９２】
それ故、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。
【００９３】
それら全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００９４】
絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇのシステムに従い指定される。不斉原子における構成は、Ｒ又はＳの何れかにより特定される。その絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。例えば、その絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。
【００９５】
特異的な立体異性体が識別されると、これは、前記立体異性体が実質的になく、即ち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更に好ましくは５％未満、具体的には２％未満、及び最も好ましくは１％未満の他の立体異性体に関連することを意味する。故に、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定されると、これは化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定されると、これは化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定されると、これは化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００９６】
式（Ｉ）に係る化合物の幾つかは、それらの互変異性型にも存在し得る。そのような形態は、存在する限りにおいては、上記式（Ｉ）において明確に示されないが、本発明の範囲内に含まれると意図される。単一の化合物は立体異性型及び互変異性型の両方に存在し得ることになる。
【００９７】
薬学的に許容可能な付加塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段、例えば、随意に溶媒、又は塩が溶けることができない培地において、遊離酸又は遊離塩基の形態と適切な酸又は塩基の１以上の同等物との反応により、そしてその後の標準の技術（例えば、真空内、凍結乾燥、又は濾過による）を使用した前記溶媒又は培地の除去により、形成され得る。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することにより調製され得る。
【００９８】
薬学的に許容可能な付加塩は、上記又は下記に言及されるように、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成することができる、治療上活性な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むことを意味する。
【００９９】
適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；或いは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態へと変換され得る。
【０１００】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物も、適切な有機塩基及び無機塩基での処理により、それらの非毒性の金属付加塩又はアミン付加塩形態へと変換され得る。
【０１０１】
適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ塩及び土類アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基を含む塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンなどの一級、二級、及び三級の脂肪族及び芳香族のアミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及び、例えばアルギニンやリジンなどのアミノ酸を含む塩を含んでいる。反対に、塩形態は、酸での処理により遊離酸形態へと変換され得る。
【０１０２】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態、同様にその塩も含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物やアルコラートなどである。
【０１０３】
後述のプロセスにおいて調製されるような本発明の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーの混合物、具体的にはエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。純粋な立体化学的に異性型はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性型から由来し得る。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異性体の調製方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合良く利用する。
【０１０４】
１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数（或いは、自然に見出される最も豊富なもの）を有する原子により置換されるという事実を除けば、本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物を包含する。
【０１０５】
本明細書で特定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体の混合物は、天然存在度又は同位体的に豊富な形態の何れかで、自然発生する又は合成的に産生される、本発明の化合物の範囲内で考慮される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒなどである。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【０１０６】
特定の同位体的に標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、及び基質組織分布のアッセイに役立つ。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）の同位体は、それらの調製と検出能の容易さのために役立つ。更に、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性から結果として生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の増加又は必要投与量の減少）を与え、従って、幾つかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの同位体を放出するポジトロンは、基質受容体の占有率を調べるためのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。
【０１０７】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表わし、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１０８】
【化１５】
2019521097.tif 000016
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１０９】
【化１６】
2019521097.tif 000017
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
【０１１０】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−５アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１又は２つの−ＯＨ置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する、縮合環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１１１】
【化１７】
2019521097.tif 000018
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、Ｈｅｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又はＣ−（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１１２】
【化１８】
2019521097.tif 000019
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ７は５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
ｐは２を表わす。
【０１１３】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１１４】
【化１９】
2019521097.tif 000020
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１１５】
【化２０】
2019521097.tif 000021
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
【０１１６】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｅは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
Ｈｅｔ２は１−ピペリジニルを表わし；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１１７】
【化２１】
2019521097.tif 000022
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
ｐは２を表わす。
【０１１８】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−５アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
及びここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｅは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
Ｈｅｔ２は１−ピペリジニルを表わし；
Ｈｅｔ７は５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを表わし；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、Ｈｅｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又はＣ−（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１１９】
【化２２】
2019521097.tif 000023
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
ｐは２を表わす。
【０１２０】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１、２、又は３つのフルオロ原子で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−５アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｅは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
Ｈｅｔ２は１−ピペリジニルを表わし；
Ｈｅｔ７は５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを表わし；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、Ｈｅｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又はＣ−（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１２１】
【化２３】
2019521097.tif 000024
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
ｐは２を表わす。
【０１２２】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；及び１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及び１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１８は、２つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、１つ以上のＯ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１１ａ及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ３−６シクロアルキルを表わす。
【０１２３】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；及び１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及び１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１８は、２つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ７は５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを表わし；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３はＨｅｔ７を表わす。
【０１２４】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＮを表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；及び１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及び１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１８は、２つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、１つ以上のＯ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１１ａ及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ３−６シクロアルキルを表わす。
【０１２５】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はメチルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；及び１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換されるピラゾリルを表わし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及び１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１８は、
【０１２６】
【化２４】
2019521097.tif 000025
を表わし；
Ｈｅｔ１ｄはテトラヒドロフラニルを表わし；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１１ａ及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ３−６シクロアルキルを表わす。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
（ｂ）Ｒ６ａはＣ１−４アルキルを表わし；
（ｃ）Ｒ６ｂは１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
（ｄ）Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
（ｅ）Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
（ｆ）Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
（ｇ）Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
（ｈ）Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｊ）Ｈｅｔ１ｅは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
（ｋ）Ｈｅｔ２は１−ピペリジニルを表わし；
（ｌ）Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｍ）Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
（ｎ）Ｈｅｔ３ａ及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１２８】
【化２５】
2019521097.tif 000026
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｏ）Ｒ１１ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｐ）Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表わし；
又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｑ）ｐは２を表わす。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
（ｂ）Ｒ６ａはＣ１−４アルキルを表わし；
（ｃ）Ｒ６ｂは１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
（ｄ）Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
（ｅ）Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
（ｆ）Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１ａ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−５アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａが５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａは環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
（ｇ）Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表わし；
（ｈ）Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｊ）Ｈｅｔ１ｅは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｅは１又は２つのＯ原子を含有しており；
（ｋ）Ｈｅｔ２は１−ピペリジニルを表わし；
（ｌ）Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｍ）Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
（ｎ）Ｈｅｔ３ａ及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１３０】
【化２６】
2019521097.tif 000027
（ｃ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、１又は２つのハロ置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｏ）Ｒ１１ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１９ａ、及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｐ）Ｒ１５ｂ、Ｒ１９ｂ、及びＲ２２ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表わし；
又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｑ）ｐは２を表わす。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
（ｂ）Ｒ４は水素を表わし；
（ｃ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｄ）Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
（ｅ）Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
（ｆ）Ｒ３は、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；及び１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及び１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
（ｇ）Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
（ｈ）Ｒ１８は、２つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｈｅｔ１ｄは、１つ以上のＯ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
（ｊ）Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｋ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
（ｌ）Ｒ１１ａ及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
（ｍ）Ｒ１５ｂはＣ３−６シクロアルキルを表わす。
【０１３２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１３３】
【化２７】
2019521097.tif 000028
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１３４】
【化２８】
2019521097.tif 000029
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；
及びここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合がある。
【０１３５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を表わし；
ここで、前記５員芳香族複素環は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；及び１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及び１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１８は、２つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、１つ以上のＯ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１１ａ及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ３−６シクロアルキルを表わす。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’）の化合物と称される、式（Ｉ）の亜群に関し：
【０１３７】
【化２９】
2019521097.tif 000030
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
特に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
より具体的に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０１３８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１はメチルを表わし；Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表わす。
【０１３９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１はメチルを表わし；Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨを表わす。
【０１４０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ４は水素又はフルオロを表わす。
【０１４１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ４は水素を表わす。
【０１４２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ７は水素を表わす。
【０１４３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；及びＲ７は水素を表わす。
【０１４４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される。
【０１４５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は
【０１４６】
【化３０】
2019521097.tif 000031
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１４７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は、それぞれＣ１−４アルキルでＮＨ上で置換される、
【０１４８】
【化３１】
2019521097.tif 000032
を表わす。
【０１４９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１５０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄは、可能な場合、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換されるモルホリニル、具体的には１−モルホリニルを表わす。
【０１５１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して
【０１５２】
【化３２】
2019521097.tif 000033
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１５３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｄは、可能な場合、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換されるモルホリニル、具体的には１−モルホリニルを表わす。
【０１５４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１５５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１５６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して
【０１５７】
【化３３】
2019521097.tif 000034
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１５８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は
【０１５９】
【化３４】
2019521097.tif 000035
を表わす。
【０１６０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｅは
【０１６１】
【化３５】
2019521097.tif 000036
を表す。
【０１６２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｇは
【０１６３】
【化３６】
2019521097.tif 000037
を表し、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１６４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｅは
【０１６５】
【化３７】
2019521097.tif 000038
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１６６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂは
【０１６７】
【化３８】
2019521097.tif 000039
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１６８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ２は
【０１６９】
【化３９】
2019521097.tif 000040
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１７０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ２は
【０１７１】
【化４０】
2019521097.tif 000041
を表す。
【０１７２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して
【０１７３】
【化４１】
2019521097.tif 000042
を表し、
それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１７４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ４はピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、又は１，１−ジオキシドチオピラニルを表わし；それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１７５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ５は
【０１７６】
【化４２】
2019521097.tif 000043
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い随意に置換される。
【０１７７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ６は
【０１７８】
【化４３】
2019521097.tif 000044
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１７９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、Ｈｅｔ３ａ及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して
【０１８０】
【化４４】
2019521097.tif 000045
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１８１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合がある。
【０１８２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
【０１８３】
【化４５】
2019521097.tif 000046
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合がある。
【０１８４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
式中、Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
又は、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄがＮ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄはまた、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む、Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、又は３つのハロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、及び、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合がある。
【０１８５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ３は、他の実施形態の何れかに従い随意に置換されたピラゾリルを表わす。
【０１８６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ３は、以下の構造から選択された５員芳香族複素環を表わし、
【０１８７】
【化４６】
2019521097.tif 000047
それぞれ、（炭素及び／又は窒素原子上で）他の実施形態の何れかに従い随意に置換される。
【０１８８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換されるピラゾリルを表わし、但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合がある。
【０１８９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１又は２つの−ＯＨ置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換されるピラゾリルを表わし、但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が５員芳香族複素環のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記５員芳香族複素環は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１又は２つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合がある。
【０１９０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わす。
【０１９１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、Ｈｅｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わす。
【０１９２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は
【０１９３】
【化４７】
2019521097.tif 000048
を表わす。
【０１９４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、ＹはＣＲ４を表わす。
【０１９５】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｘ）の化合物と称される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０１９６】
【化４８】
2019521097.tif 000049
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０１９７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、ＹはＮを表わす。
【０１９８】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｙ）の化合物と称される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０１９９】
【化４９】
2019521097.tif 000050
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０２００】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’’）の化合物と称される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０２０１】
【化５０】
2019521097.tif 000051
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０２０２】
実施形態において、本発明は、一般的な反応スキームに定義されるような式（Ｉ）の亜群に関する。
【０２０３】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１９、４２、４９、１０７、１１３、１１４、１１８、１２０、１３２、１４５、１５６、１６４、１８３、及び１７７、それらの互変異性体及び立体異性型、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２０４】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１９、４２、４９、１０７、１１３、１１４、１１８、１２０、１３２、１４５、１５６、及び１７７から成る群から選択される。
【０２０５】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物の何れか、それらの互変異性体及び立体異性型、及び遊離塩基、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２０６】
上記に示された実施形態の可能な組み合わせ全て本発明の範囲内に包含されると考慮される。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈が他に示していない限り他の全てのセクションにおけるように、式（Ｉ）に対する言及は、本明細書で定義されるような他の全ての亜群及びその例をも含む。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製物は、以下及び具体例において記載され、且つ、市販で入手可能な又は当業者により共通して使用される標準の合成プロセスにより調製される出発物質から一般的に調製されている。以下のスキームは、単に本発明の例を表わすことだけを目的とするものであり、本発明の制限を目的とするものではない。
【０２０９】
代替的に、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により共通して使用される標準の合成プロセスと組み合わされる、以下の一般的なスキームに記載されるように、類似した反応プロトコルにより調製され得る。
【０２１０】
当業者は、ＹがＣＲ４である式（Ｉ）の化合物に関する以下のスキームに例示される機能化反応も、ＹがＮである化合物について実行され得ることを理解する。当業者は、例えば限定されるものではないが、スキーム２及びスキーム２０の工程３と４に、これが適用されることを理解する。
【０２１１】
スキームに記載される反応において、このことが常に明確に示されているとは限らないが、反応性の官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシの基）の保護は、反応におけるそれらの望まれない関与を回避するために、最終生成物においてこれらが望まれる場合に必要な場合があることを、当業者は理解している。例えば、スキーム６において、ピリミジニル基上のＮＨ部分又はシアノインドリン部分はｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護することができる。一般に、従来の保護基は標準的技法に従って使用され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、都合のよい後の段階で取り除かれてもよい。このことは具体例に例示される。
【０２１２】
当業者は、スキームに記載される反応において、不活性雰囲気下、例えばＮ２ガス雰囲気などの下で反応を実行することが望ましい或いは必要となる場合があることを理解している。
【０２１３】
反応のワークアップ（例えばクエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離し且つ精製するのに必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷やすことが必要な場合があることは、当業者に明白である。
【０２１４】
当業者は、撹拌しながらの反応混合物の加熱が反応結果を向上させ得ることを理解している。幾つかの反応において、全反応時間を短くするために従来の加熱の代わりに、マイクロ波加熱が使用され得る。
【０２１５】
当業者は、以下のスキームに示される別の一連の化学反応も結果として式（Ｉ）の望ましい化合物をもたらし得ることを理解している。
【０２１６】
当業者は、以下のスキームに示される中間体と最終の化合物が、当業者に周知の方法に従い更に官能化され得ることを理解している。
【０２１７】
特定の一般的なスキームにおける変形が定義されない場合に、変形は、本発明の範囲に従い、又は他の一般的なスキームの何れか１つに定義されるように定義されることが、当業者に明白となる。
【０２１８】
スキーム１
一般に、本明細書で式（Ｉａ）の化合物と称される、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１の反応に従い調製することができる。スキーム１において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２１９】
スキーム１において、以下の反応条件が適用される：
【０２２０】
【化５１】
2019521097.tif 000052
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で、例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下；
５：随意にマイクロ波照射の下で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の下、例えば１００℃から１４０℃の範囲の適切な温度。
【０２２１】
当業者は、スキーム１に記載される反応が、（スキーム２３に記載されるような）式（ＩＩＩ−ａ）の中間体から出発させても適用可能であることを理解する。
【０２２２】
スキーム２
一般に、本明細書で式（Ｉｂ）の化合物と称される、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、ａ−１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され且つ本発明の範囲に従い他の置換基で付加的に随意に置換される、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２の反応に従い調製することができる。スキーム２において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム２の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２２３】
スキーム２において、以下の反応条件が適用される：
【０２２４】
【化５２】
2019521097.tif 000053
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば７０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば３時間などの時間で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２２５】
スキーム３
一般に、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３の反応に従い調製することができる。スキーム３において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム３の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２２６】
スキーム３において、以下の反応条件が適用される：
【０２２７】
【化５３】
2019521097.tif 000054
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波照射の下で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）又はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の下、例えば１００℃から１４０℃の範囲の適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で、例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下；
７：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度。
【０２２８】
スキーム４
一般に、本明細書で式（Ｉｄ）の化合物と称される、Ｒ２が、１つのＯＨで置換されるＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び本発明の範囲に係る他の置換基で付加的に随意に置換される、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員複素芳香環であり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４の反応に従い調製することができる。スキーム４において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム４の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２２９】
スキーム４において、以下の反応条件が適用される：
【０２３０】
【化５４】
2019521097.tif 000055
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば７０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で、例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度。
【０２３１】
スキーム５
一般に、本明細書で式（Ｉｅ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｃであり、Ｒ６ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルであるＲ６ｂａであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５の反応に従い調製することができる。スキーム５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム５の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２３２】
スキーム５において、以下の反応条件が適用される：
【０２３３】
【化５５】
2019521097.tif 000056
１：試薬として塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば−７８℃などの適切な温度；
２：例えば酢酸などの適切な酸、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤、及び例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で、例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２３４】
スキーム６
一般に、本明細書で式（Ｉｇ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ａが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１であり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム６の反応に従い調製することができる。スキーム６において、ＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルなどの適切な保護基を表わす。スキーム６の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２３５】
スキーム６において、以下の反応条件が適用される：
【０２３６】
【化５６】
2019521097.tif 000057
１：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度、及び随意にその後、例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒において例えば塩酸などの適切な酸を使用した脱保護の工程で；
２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、例えば０℃、室温、などの適切な温度で、或いは、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２３７】
スキーム７
一般に、本明細書で式（Ｉｈ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｂがＣ１−４アルキルであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム７の反応に従い調製することができる。スキーム７において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わし；Ｗは、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わす。スキーム７の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２３８】
スキーム７において、以下の反応条件が適用される：
【０２３９】
【化５７】
2019521097.tif 000058
１：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２４０】
スキーム８
一般に、本明細書で式（Ｉｉ）と式（Ｉｊ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ｃで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｃがＣ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム８の反応に従い調製することができる。スキーム８において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わし；Ｗ２は、例えばメシル又はトシルなどの脱離基を表わす。スキーム８の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２４１】
スキーム８において、以下の反応条件が適用される：
【０２４２】
【化５８】
2019521097.tif 000059
１：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、及び例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば５５℃などの適切な温度；
３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの適切な温度；
６：例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば５℃などの適切な温度；
７：例えば８０℃などの適切な温度、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒で；
８：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２４３】
スキーム９
一般に、本明細書で式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物と称される、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の中間体は、以下のスキーム９の反応に従い調製することができる。スキーム９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わす。スキーム９の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２４４】
スキーム９において、以下の反応条件が適用される：
【０２４５】
【化５９】
2019521097.tif 000060
１：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４５℃などの適切な温度；
２：例えば６５℃などの適切な温度、及び例えばメタノールなどの適切な溶媒で；
３：（ＸＬＩＸａ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
（ＸＬＩＸｂ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
４：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
５：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約６０℃などの適切な温度；
６：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４０℃などの適切な温度；代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
【０２４６】
スキーム１０
一般に、本明細書で式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の中間体は、以下のスキーム１０の反応に従い調製することができる。スキーム１０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わし；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わす。スキーム１０の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２４７】
スキーム１０において、以下の反応条件が適用される：
【０２４８】
【化６０】
2019521097.tif 000061
１：（ＸＬＩＸｃ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
（ＸＬＩＸｂ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約６０℃などの適切な温度；
４：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４０℃などの適切な温度；代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
【０２４９】
スキーム１１
一般に、本明細書で式（Ｉｋ）の化合物と称される、Ｒ２がスキーム１１に示されるとおりであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１１の反応に従い調製することができる。スキーム１１において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１１の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２５０】
スキーム１１において、以下の反応条件が適用される：
【０２５１】
【化６１】
2019521097.tif 000062
１：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒；
２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２５２】
スキーム１２
一般に、本明細書で式（Ｉｌ）の化合物と称される、Ｒ２がスキーム１２に示されるとおりであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１２の反応に従い調製することができる。スキーム１２において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１２の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２５３】
スキーム１２において、以下の反応条件が適用される：
【０２５４】
【化６２】
2019521097.tif 000063
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒で；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２５５】
スキーム１３
一般に、本明細書で式（Ｉｍ）の化合物と称される、Ｒ２がスキーム１３に示されるとおりであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１３の反応に従い調製することができる。スキーム１３において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１３の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２５６】
スキーム１３において、以下の反応条件が適用される：
【０２５７】
【化６３】
2019521097.tif 000064
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば０℃などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒で；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２５８】
スキーム１４
一般に、本明細書で式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、及び式（Ｉｐ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１４の反応により調製することができる。スキーム１４において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１４の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２５９】
スキーム１４において、以下の反応条件が適用される：
【０２６０】
【化６４】
2019521097.tif 000065
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒において、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２６１】
スキーム１５
一般に、本明細書で式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、及び式（Ｉｓ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＣ１−４アルキルであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１５の反応により調製することができる。スキーム１５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１５の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２６２】
スキーム１５において、以下の反応条件が適用される：
【０２６３】
【化６５】
2019521097.tif 000066
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒において、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２６４】
スキーム１６
一般に、本明細書で式（Ｉｔ）と式（Ｉｕ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ｄで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｄが−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２であり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１６の反応に従い調製することができる。スキーム１６の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２６５】
スキーム１６において、以下の反応条件が適用される：
【０２６６】
【化６６】
2019521097.tif 000067
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えばテトラゾールなどの適切な試薬の存在下で、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤の存在下；
３：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば塩酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２６７】
スキーム１７
一般に、本明細書で式（Ｉｖ）の化合物と称される、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであるＲ２ａであり、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆで置換されるＣ１−４アルキルから成る群で、１つの環Ｎ原子上で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で随意に置換されるピラゾリルであるａ−２に制限され、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１７の反応に従い調製することができる。スキーム１７において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１７の他の全ての変形は、以前のように、又は本発明の範囲に従い定義される。
【０２６８】
スキーム１７において、以下の反応条件が適用される：
【０２６９】
【化６７】
2019521097.tif 000068
１：例えば水酸化リチウム一水和物などの適切な塩基、及び例えば水及び１，４−ジオキサンの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば３時間などの時間で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２７０】
スキーム１８
一般に、本明細書で式（Ｉｘ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆで置換されるＣ１−４アルキルから成る群で１つの環Ｎ原子上で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で随意に置換されるピラゾリルであるａ−２に制限され、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１８の反応に従い調製することができる。スキーム１８において、ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム１８の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２７１】
スキーム１８において、以下の反応条件が適用される：
【０２７２】
【化６８】
2019521097.tif 000069
１：例えば水酸化リチウム一水和物などの適切な塩基、及び例えば水及び１，４−ジオキサンの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば３時間などの時間で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２７３】
スキーム１９
一般に、全ての変形が本発明の範囲に従い又は以前に定義されたように定義される通りである、式（ＸＩＩ）の中間体は、以下の模式図１９の反応により調製することができる。スキーム１９における他の全ての変形は以前に定義された通りである。
【０２７４】
スキーム１９において、以下の反応条件が適用される：
【０２７５】
【化６９】
2019521097.tif 000070
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、−５℃から５℃の範囲の適切な温度；
２：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、６５℃から７０℃の範囲の適切な温度；
３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む酢酸パラジウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、４５℃から５０℃の範囲の適切な温度。
【０２７６】
スキーム２０
一般に、本明細書で式（Ｉｚ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのフッ素で置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｄであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１８の反応に従い調製することができる。
【０２７７】
スキーム２０において、以下の反応条件が適用される：
【０２７８】
【化７０】
2019521097.tif 000071
１：例えば室温などの適切な温度で、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどの適切なフッ素化試薬、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下。
【０２７９】
スキーム２１
一般に、本明細書で式（Ｉｚ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＮであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２１の反応に従い調製することができる。スキーム２１において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム２１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８０】
スキーム２１において、以下の反応条件が適用される：
【０２８１】
【化７１】
2019521097.tif 000072
１：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下；
２：８０℃などの適切な温度で、例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば炭酸水素ナトリウム（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）などの適切な塩基の存在下；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２８２】
スキーム２２
一般に、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＣＲ４であり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２２の反応に従い調製することができる。スキーム２２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い又は上記のように定義される。
【０２８３】
スキーム２２において、以下の反応条件が適用される：
【０２８４】
【化７２】
2019521097.tif 000073
１：例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば９０℃などの適切な温度。
【０２８５】
スキーム２３
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、或いは１、２、又は３つのフルオロ原子で置換されるＣ１−６アルキルであるＲ２ｅであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＩＩＩａ）の中間体は、以下の反応に従い調製することができる。スキーム２３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８６】
スキーム２３において、以下の反応条件が適用される：
【０２８７】
【化７３】
2019521097.tif 000074
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの適切なキレート化剤、ブチルリチウムなどの適切な脱プロトン化剤の存在下で、例えば−２０℃〜−７８℃の範囲の適切な温度；
２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの適切なキレート化剤、ブチルリチウムなどの適切な脱プロトン化剤の存在下で、例えば−２０℃〜−７８℃の範囲の適切な温度；
３：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えば硫化ジメチルボラン複合体などの適切な還元剤の存在下で、例えば７０℃などの適切な温度；
４：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の下で、例えば室温などの適切な温度；
５：例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切な触媒、及び例えば無水ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
６：例えば溶媒還流などの適切な温度、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の中。
【０２８８】
スキーム２４
一般に、本明細書で式（Ｉｆ−ａ）の化合物と称される、Ｒ２がＮＨ２で置換されるＣ１−６アルキルであるＲ２ｃであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２４の反応に従い調製することができる。スキーム２４において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム２４の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８９】
スキーム２４において、以下の反応条件が適用される：
【０２９０】
【化７４】
2019521097.tif 000075
１：例えばメタンスルホニルクロリドなどの適切な試薬、例えばジイソプロピルエチルアミントリアセトキシボロヒドリドなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばアジ化ナトリウムなどの適切な試薬、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばトリフェニルホスフィンなどの適切な試薬、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば５０℃などの適切な温度；
４：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌ）重炭酸塩などの適切な試薬、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、例えば（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））等の適切な触媒、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃等の適切な温度；
６：例えばリン酸カリウム（三塩基）などの適切な塩基、例えば（（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））などの適切な触媒、及び例えば１，４−ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃等の適切な温度；
７：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２０℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
【０２９１】
スキーム２５
一般に、全ての変形が本発明の範囲に従い又は上記に定義されたように定義される通りである式Ｃの中間体は、以下のスキーム２５の反応により調製することができる。
【０２９２】
スキーム２５において、以下の反応条件が適用される：
【０２９３】
【化７５】
2019521097.tif 000076
１：例えば例１８０℃などの適切な温度；
２：例えば１８０℃などの適切な温度で、且つホスホリルトリクロリドなどの適切な塩素化剤の存在下。
【０２９４】
適切な官能基が存在する場合、それらの調製に使用される様々な式の化合物又は中間体は、縮合、置換、酸化、還元、又は切断反応を利用する、１つ以上の標準の合成法により更に誘導体化され得ることが認識される。特定の置換の手法は、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含んでいる。
【０２９５】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラルの酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態へと変換され得る。前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的結晶化又は分別結晶化により後に分離され、エナンチオマーはアルカリによってそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。純粋な立体化学的に異性体の形態はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性型から由来し得る。
【０２９６】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔の官能性（例えば第一級又は第二級アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔の官能性の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基の概要及びそれらの使用については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７を参照。
【０２９７】
薬理学
本発明の化合物はＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られるＮＩＫ）を阻害することが見出されている。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。それ故、本発明に係る化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患を処置又は予防するのに役立つ場合がある。具体的に、本発明に係る化合物及びその医薬組成物は、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置に役立つ場合がある。具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫、特定の実施形態ではマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
【０２９８】
処置（又は阻害）され得る癌の例には、限定されないが、癌種、例えば、膀胱、乳房、結腸（例えば結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓、尿路上皮、子宮、表皮、肝臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道、頭頸部、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば外分泌腺の膵臓癌）、胃、胃腸管の（胃としても知られる）癌（例えば胃腸間質性腫瘍）、子宮頚、子宮内膜、甲状腺、前立腺、又は皮膚（例えば扁平上皮癌又は隆起性皮膚線維肉腫）の癌腫；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、又は前骨髄性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；肝細胞癌、間充織由来の腫瘍（例えばユーイング肉腫）、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（多形性神経膠芽腫など）、シュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）；甲状腺濾胞癌；又はカポジ肉腫が挙げられる。
【０２９９】
処置（又は阻害）され得る癌の特定の例には、非標準のＮＦｋＢシグナル伝達経路における（例えば、ＮＩＫ（ＭＡＰ３Ｋ１４）、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ２、ＢＩＲＣ２、又はＢＩＲＣ３遺伝子における）突然変異を伴う、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍が挙げられる。
【０３００】
従って、本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関する。
【０３０１】
本発明はまた、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
【０３０２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物に関する。
【０３０３】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
【０３０４】
本発明はまた、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物に関する。
【０３０５】
本発明はまた、以前に言及した疾患のうち何れか１つを処置又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物に関する。
【０３０６】
本発明はまた、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の使用に関する。
【０３０７】
本発明の化合物は、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０３０８】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の有用性の観点では、以前に言及した疾患のうち何れか１つに悩む、ヒトを含む温血動物を処置する方法が提供される。
【０３０９】
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の投与、即ち、全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０３１０】
それ故、本発明はまた、必要とする患者に本発明に係る治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置のための方法に関する。
【０３１１】
当業者は、本発明の治療上有効な量の化合物は治療活性を持つのに十分な量であること、且つ、この量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態に依存して変動することを認識する。一般的に、本明細書に言及される障害を処置するための治療薬として投与される本発明の化合物の量は、主治医によりその場ごとに決定される。
【０３１２】
そのような疾患の処置における当業者は、以下に提示された試験結果から治療上有効な毎日の量を決定することができる。治療上有効な毎日の量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから５０ｍｇ、より具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから２５ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇから約１ｍｇである。特定の治療上効果的な毎日の量は、体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから４０ｍｇである。特定の治療上有効な毎日の量は、体重１ｋｇにつき１ｍｇ、体重１ｋｇにつき２ｍｇ、体重１ｋｇにつき４ｍｇ、又は体重１ｋｇにつき８ｍｇ／ｋｇでもよい。治療効果を達成するために必要とされる本発明に係る化合物の量はまた、本明細書で有効成分と称され、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、及び処置される特定の障害又は疾患により、その場ごとに変動し得る。処置方法はまた、１日当たり１〜４回の摂取間のレジメンにて有効成分を投与する工程を含み得る。これらの処置方法において、本発明に係る化合物は、好ましくは投与前に製剤される。本明細書の以下に記載されるように、適切な医薬製剤は、周知且つ容易に利用可能な成分を使用して、既知の手順により調製される。
【０３１３】
本発明はまた、本明細書に言及される障害を予防又は処置するための組成物を提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む。
【０３１４】
有効成分は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と一緒に、本発明に係る化合物を含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分に適合可能であり、且つそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。
【０３１５】
本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０，  ｓｅｅ  ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  Ｐａｒｔ  ８  ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されるものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の方法により調製され得る。治療上有効な量の特定の化合物は、塩基形態又は付加塩形態において有効成分として、薬学的に許容可能な担体と密に混合した状態で組み合わせられ、これは、投与に望まれる調製の形態に依存して種々様々な形態を取る場合がある。これら医薬組成物は、好ましくは経口、経皮、又は非経口の投与などの全身投与；或いは吸入、鼻スプレー、点眼、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与に適切な、単一の投薬形態であることが望ましい。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のうち何れかを利用してもよく、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、及び溶液などの経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど：或いは、粉末、丸剤、カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体が利用される。投与の容易さにより、錠剤とカプセルは最も都合のよい経口投薬ユニット形態を表わし、その場合、固形医薬担体が確実に利用される。非経口組成物について、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むが、例えば溶解度を補助するための他の成分が含まれる場合もある。注入可能な溶液は、例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液、又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製され得る。注入可能な懸濁液も、適切な液体担体、懸濁化剤などが利用され得る場合に調製される場合がある。経皮投与に適した組成物において、担体は、浸透促進剤及び／又は適切な湿潤性薬剤を随意に含み、少ない割合で天然の適切な添加剤と随意に組み合わされ、前記添加剤は皮膚に対して重度の悪影響を引き起こさない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進し、及び／又は望ましい組成物の調製に役立ち得る。これら組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、又は軟膏として投与され得る。
【０３１６】
投与の容易さ及び投与量の均一性のために、投薬ユニット形態で前述の医薬組成物を製剤することが、特に都合が良い。本明細書と請求項に使用されるような投薬ユニット形態は、単一の投薬として適切な物理的に別個のユニットを指し、各ユニットは、必要とされる医薬担体と関連した望ましい治療効果を生むと予測される、予め定めた量の有効成分を含んでいる。そのような投薬ユニット形態の例は、錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウェーハ、注入可能な溶液又は懸濁液、茶さじ量、食さじ量など、及びそれらの分割された複数のもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）である。
【０３１７】
本化合物は、経口、経皮、又は非経口の投与などの全身投与；又は、吸入、鼻スプレー、点眼、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与のために使用することができる。化合物は好ましくは経口投与される。投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知なように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身健康状態、同様に、個人が受け得る他の薬物治療に依存する。更に、前記有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。
【０３１８】
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される場合がある。併用療法は、本発明に係る化合物及び１つ以上の追加の治療薬を含む１つの医薬用量製剤の投与、同様に、それ自体の別個の医薬用量製剤における本発明に係る化合物及び各追加の治療薬の投与を含む。例えば、本発明に係る化合物及び治療薬は、錠剤又はカプセルなど単一の経口投薬組成物において一緒に患者に投与され、或いは各薬剤は別個の経口投薬製剤において投与され得る。
【０３１９】
それ故、本発明の実施形態は、第１の有効成分として本発明に係る化合物、及び更なる有効成分として１つ以上の薬剤を含む生成物を指し、より具体的には、癌に悩む患者の処置における同時、別個、又は連続の使用のために組み合わされた調製物として、１つ以上の抗癌剤又はアジュバントを含むものを指す。
【０３２０】
従って、前述の疾病の処置のために、本発明の化合物は、癌治療において１つ以上の他の薬剤（治療薬とも称される）、より具体的には他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせて、都合良く利用される場合がある。抗癌剤又はアジュバント（治療における支持剤）の例には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと随意に組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、又はドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、又はテニポシド；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン；
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば随意にメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わせられる、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブルスファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば随意にデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと随意に組み合わせられる、ダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｉｌｉｎ）；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンＡ；
−グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ）、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト、或いはエストロゲン合成の選択的エストロゲン受容体モジュレーター又は阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、レトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、テストラクトン、及びボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸及びレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）などの分化誘導薬、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
−葉酸拮抗剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム）；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、サイトシンアラビノサイド、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導薬及び抗血管新生薬、例えばＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７、又はデカン酸；
−チューブリン結合薬、例えばコンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、キシノスタット、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、Ｖｅｌｃａｄｅ（ＭＬＮ−３４１）、又はボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、又はメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
−サリドマイド、レナリドミド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−１９９；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポイエチン又はそのアナログ（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド系シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０３２１】
本発明に係る１つ以上の他の薬剤及び化合物は、何れかの順で同時に又は連続して（例えば、別個或いは単一の組成物中で）投与される場合がある。後者の場合、２つ以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に達成されるのに十分な期間、量、及び様式で、投与される。投与の好ましい方法と順序、及び組成物の各成分のためのそれぞれの投与量とレジメンは、投与される本発明の特定の他の薬剤及び化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、及び処置される特定の宿主に依存することが、認識される。投与の最適な方法と順序、及び投与量とレジメンは、従来の方法を使用して、且つ本明細書で立案される情報を考慮して、当業者により容易に決定され得る。本発明に係る化合物と１つ以上の他の抗癌剤との重量比は、組み合わせて与えられた時、当業者により決定される場合がある。前記比率、及び投与の正確な用量と頻度は、当業者に周知なように、使用される本発明に係る特定の化合物と他の抗癌剤、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間、及び全身健康状態、投与の形態、同様に、個人が受け得る他の薬物治療に依存する。更に、有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との特定の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、より具体的には１／５〜５／１、また更に具体的には１／３〜３／１の範囲に及ぶ場合がある。
【０３２２】
白金配位化合物は、１平方メートルの体表面積につき１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量及びカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３２３】
タキサン化合物は、１平方メートルの体表面積につき５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量及びドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３２４】
カンプトテシン化合物は、１平方メートルの体表面積につき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量及びトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３２５】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量及びテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３２６】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１平方メートルの体表面積につき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には治療の経過につきビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量、及びビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３２７】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１平方メートルの体表面積につき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につき５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量、及びカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３２８】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１平方メートルの体表面積につき１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシクロホスファミドでは１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ２の用量、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量、及びロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３２９】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量、及びイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３３０】
抗エストロゲン物質は、特定の薬剤と処置される疾病に依存して、約１〜１００ｍｇの用量で毎日都合良く投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で１日２回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ドロロキシフェンは、約２０−１００ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。
【０３３１】
抗体は、１平方メートルの体表面積につき約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は異なる場合には当該技術分野で知られるような用量で都合良く投与される。トラスツズマブは、１平方メートルの体表面積につき１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には処置の経過につき２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。これらの用量は、例えば処置の経過につき１回、２回、又はそれ以上投与され、これは例えば７、１４、２１、又は２８日ごとに繰り返される場合がある。
【０３３２】
以下の実施例は本発明を更に例示する。
【実施例】
【０３３３】
本発明の化合物を調製する様々な方法が、以下の実施例に例示される。出発物質は全て、商業上の供給業者から得られ、更に精製することなく使用されるか、又は代替的に、周知の方法に従い当業者によって容易に調製することができる。
【０３３４】
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、ラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０３３５】
粗製中間体又は部分的に精製された中間体として次の反応工程で使用された中間体について、理論的なｍｏｌ量は、後述の反応プロトコルに示される。
【０３３６】
用語は以下の通りである：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩を意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「Ｃｕ（ＯＴｆ）２」は銅（ＩＩ）トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「Ｉｎｔ．」は中間体を意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、「ＥＤＣ塩酸塩」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」又は「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを意味し、「ＨＦＩＰ」はヘキサフルオロイソプロパノールを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」はメチル−テトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「Ｐｄ／Ｃ  １０％」は炭素に対するパラジウムの充填が１０％であることを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」はパラジウム（ＩＩ）酢酸塩を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「ｒｔ」又は「ＲＴ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ｅｅ」は鏡像体過剰率を意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＴＢＤＭＳ」又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＣＶ」はカラム体積を意味し、「Ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「Ｍ．Ｐ．」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエチルエーテルを意味し、「ＲａＮｉ」はラネ���ニッケルを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＢＲＥＴＴＰＨＯＳ」は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’，−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＮａＢＨ３（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し、「ＤＭＡ−ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを意味し、「ｖ／ｖ」は体積／体積パーセントを意味し、「Ｔ」は温度を意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒」は（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））を意味する。
【０３３７】
ＴＢＤＭＳなどの保護基は、例えばＴＨＦなどの様々な溶媒においてＴＢＡＦで慣例的に取り除かれ得ることが、当業者に周知である。同様に、ＢＯＣの保護基の除去の条件は当業者に周知であり、一般的に、例えばＤＣＭなどの溶媒にはＴＦＡを、例えばジオキサンなどの溶媒にはＨＣｌを含んでいる。
【０３３８】
有機質層が実験プロトコルの終わりに得られた幾つかの場合には、例えばＭｇＳＯ４などの典型的な乾燥剤で、或いは共沸蒸留により、有機質層を乾燥すること、及び、次の反応工程に出発物質として生成物を使用する前に溶媒を蒸発させることが必要となることを、当業者は理解する。
【０３３９】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
【０３４０】
【化７６】
2019521097.tif 000077
【０３４１】
ＤＣＭ（３Ｌ）中の２，４−ジブロモ−６−シアノアニリン（２００．００ｇ、７２４．８２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１７．７１ｇ、１４４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４７４．５８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。粗製混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３２３ｇの中間体１（５６％の収率、黄色固形物、ＬＣ／ＭＳにより評価された８６％の純度）を得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３４２】
中間体２の調製
【０３４３】
【化７７】
2019521097.tif 000078
【０３４４】
ＭｅＯＨ（６Ｌ）中の中間体１（６２０．００ｇ、１．３０ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５３９．０２ｇ、３．９０ｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶かし、有機質層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて１／８の溶媒を得て、濾過し、固形物を集め、減圧下で乾燥して、３００ｇの中間体２（６０％の収率、黄色固形物）を得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３４５】
中間体３の調製：
【０３４６】
【化７８】
2019521097.tif 000079
【０３４７】
中間体２（１００．００ｇ、２６５．９３ｍｍｏｌ）、２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（８０．７２ｇ、３９８．９０ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスファン（１０７．６１ｇ、５３１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ＮＥ）−Ｎ−（ピペリジン−１−カルボニルイミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（１４７．６１ｇ、５８５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の下、滴下で加え、０℃で１時間、次いで２５℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を石油エーテル（３Ｌ）で粉砕し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（６Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。３つの反応（各１００ｇ）を平行して実行した。結果として生じる残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、３５０ｇの中間体３（７８％の収率、黄色の油）を得た。
【０３４８】
中間体３ａの調製：
【０３４９】
【化７９】
2019521097.tif 000080
【０３５０】
トリエチルアミン（１９６．３ｍＬ；１．４０８ｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１Ｌ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（１１４ｇ、５６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。メタンスルホニルクロリド（５６．０ｍＬ；７０４．２ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍｌ＊２）で抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から５／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、５０ｇの中間体３ａ（３２％；淡黄色の油）を得た。
【０３５１】
中間体３ａの代替的な調製：
乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，３−ヒドロキシ−２−メチレンプロパン（１００ｇ）の溶液を、乾燥したＴＨＦ（６００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．９５ｅｑ．）の懸濁液に０℃で、滴下で加えた。３０分後、乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９５ｅｑ．）の溶液を、混合物に滴下で加えた。およそ１８時間後、０−５℃で、反応をＧＣにより完了させ、水（５００ｍＬ）をゆっくり加えて、温度を０−５℃の間に維持した。相分離の後、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせた有機質層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して残留物を得て、これをＴＨＦとの同時蒸発により共沸乾燥して、２５２．７ｇの粗製のモノＴＢＤＭＳで保護したジオールを得た。粗製のモノＴＢＤＭＳで保護したジオール（１５２．４ｇ）の一部を乾燥したジクロロメタン（６１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．４ｅｑ．）を加えた。その後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、メタンスルホン酸無水物（１．２ｅｑ．）をジクロロメタン（９５０ｍＬ）中の溶液として加え、混合物を−５から５℃の間で１時間撹拌した。メタンスルホン酸無水物（０．１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２ｅｑ．）の追加のアリコートを加え、更に１時間後、水（５００ｍＬ）を加えた。相分離の後、有機質層を水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮して残留物を得て、これをＴＨＦ中で再度希釈し、部分的に濃縮して、中間体３ａの溶液（３１１．１ｇ、溶液中で５７重量％の中間体３ａ）を得た。
【０３５２】
中間体３の代替的な調製：
中間体２（１４０ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３Ｌ）に溶かした。中間体３ａ（１０４．４ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２８．６ｇ；９３０．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（５．５８ｇ；３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１Ｌ）に溶かし、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００／０から４０／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、１８０ｇの中間体３（８６％；透明の油）を得た。
【０３５３】
中間体４及び中間体４’の調製：
【０３５４】
【化８０】
2019521097.tif 000081
【０３５５】
ＤＭＦ（１．２６Ｌ）中の中間体３（１２０．００ｇ、２１４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４５．６７ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３７．８６ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８１ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）、及びテトラエチルアンモニウムクロリド（４４．３５ｇ、２６７．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空下で脱気し、Ａｒで３回パージして、８５℃で２時間撹拌した。結果として生じる反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、固形物をＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、中間体５及び５’の混合物を得た。（各々１００−１２０ｇの中間体３上での）３つの反応を平行して実行し、それにより、中間体４と中間体４’（３８：６２）との合計１６０ｇの混合物を得た。
【０３５６】
中間体４の代替的調製：
【０３５７】
【化８１】
2019521097.tif 000082
【０３５８】
ＣＨ３ＣＮ（１．６０Ｌ）中の中間体４および４’の混合物に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２１２．２０ｇ、１．１９ｍｏｌ）を添加し、４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）とで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１１０．００ｇの中間体４を与えた（収率５６％、黄色の油、ＬＣ／ＭＳによって評価された純度９７％）。
【０３５９】
中間体４’の代替的調製Ａ：
【０３６０】
【化８２】
2019521097.tif 000083
【０３６１】
ＤＭＦ（２Ｌ）中の、中間体３（２９５．００ｇ、４７３．７０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０１．０５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、 ギ酸ナトリウム二水和物（１２８．１５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム，（ＩＩ）塩化物錯体（１９．３４ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム塩化物（１６４．６０ｇ、５９２．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下かつ室温で添加した。反応混合物は、６０℃で夜通し撹拌し、その後ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、その固体を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。結果としてもたらされる残留物を、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）中に溶解し、その有機層を、水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、ブラックオイルとして粗製物を与えた。この残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相： 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１０：１のグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１５５ｇの中間体４’を与えた（収率７０％、黄色の油）。
【０３６２】
中間体４’の代替的調製Ｂ：
【０３６３】
【化８３】
2019521097.tif 000084
【０３６４】
中間体２４２（５０．０ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解した。ギ酸ナトリウム無水物（２．６当量）、酢酸ナトリウム（２．６当量）、テトラエチルアンモニウム塩化物（１．２５当量）、およびパラジウム酢酸塩（０．０５当量）を添加した。その混合物を、窒素で脱気（３回）し、その後、完全転換するまで４５−５０℃で暖めた（一般的には２４時間、ＨＰＬＣによってモニタリングする）。その後、水（３５０ｍＬ）を添加し、続いてヘプタン（３５０ｍＬ）を添加した。その混合物を濾過し、相分離後、水層をヘプタン（３５０ｍＬ）で抽出した。混ざり合った有機層を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、珪藻岩パッド（２５ｇ；珪藻土）上で濾過した。濾液を１００−１５０ｍＬまで濃縮し、２時間で−１０〜−５℃まで冷却し、濾過して、３７．６ｇの中間体４’を産出させた。不純物を取り除くためにシリカゲルパッド上で母液を濾過することにより、さらなる量の中間体４’を回収し、かつさらなる量の中間体４’を晶析させるために引き続き−１０℃まで濾液を冷却することができる。
【０３６５】
中間体４’Ｒの調製：
【０３６６】
【化８４】
2019521097.tif 000085
【０３６７】
中間体４’Ｒを、中間体４’のキラルクロマトグラフィー分離から得た（カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５ｃｍ＊２５ｃｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ：８０／２０；流量：６０．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃）。
【０３６８】
中間体４Ｒおよび中間体４Ｓの調製：
【０３６９】
【化８５】
2019521097.tif 000086
【０３７０】
中間体４（５００ｇ）を順相キラル分離によって精製した（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２０００グラム１０マイクロオーム、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、均一濃度の８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＨ）。産物を含有しているフラクションを混合し、濃縮して、２６６ｇの中間体４Ｒ（収率５３％、ｅｅ＞９８％）と、２２５ｇの中間体４Ｓ（収率４５％、ｅｅ＞９８％）を産出させた。
【０３７１】
代替的に、中間体４（１０ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製した（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ｉＰｒＯＨ）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、４．３ｇの中間体４Ｒ（収率４３％、ｅｅ＝１００％）と、４．５ｇの中間体４Ｓ（収率４５％、ｅｅ＝１００％）を産出させた。
【０３７２】
中間体４Ｒの代替的調製：
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体４’Ｒ（１０．０ｇ）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．７５当量）を添加し、その混合物を２４−２８時間２０℃で撹拌し、ＨＰＬＣによる転換をモニタリングした。完全転換後、水溶性の５％ＮａＨＣＯ３を添加し（２５０ｍＬ）、その混合物を３０分間撹拌した。その後、トルエン（２５０ｍＬ）を添加し、室温での３０分間の撹拌後、混合物を静置させ、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次の工程で直ちに使用した（転換９９．６％）。
【０３７３】
＜実施例Ａ２＞
【０３７４】
中間体５の調製：
【０３７５】
【化８６】
2019521097.tif 000087
【０３７６】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体４（１２７．００ｇ、２３４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４．５０ｇ、２９３．４０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６９．１１ｇ、７０４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム，（ＩＩ）塩化物（８．５９ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下かつ８５℃で４時間撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）とで分割し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層および水層を分離した。有機層を、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、６００ｍＬ）の混合物で溶解し、フラッシュシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、３Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、直ちに次の工程に関与する１２５ｇの粗製の中間体５（茶色の油）を与えた。
【０３７７】
中間体５Ｒの調製：
【０３７８】
【化８７】
2019521097.tif 000088
【０３７９】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（２０．００ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．２０ｇ、５１．９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．２０ｇ、１２４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ジクロロメタン（１．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム，（ＩＩ）塩化物錯体を添加し、Ｎ２下かつ８５℃で４時間撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分割し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層および水層を分離した。有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、２００ｍＬ）の混合物で溶解し、フラッシュシリカゲルのプラグを通して濾過し、そしてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、１Ｌ）の混合物で洗浄した。濾液を蒸発させて、直ちに次の工程に関与する２５ｇの粗製の中間体５Ｒ（茶色の油）を与えた。
【０３８０】
中間体６の調製：
【０３８１】
【化８８】
2019521097.tif 000089
【０３８２】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５（１６０．００ｇ、３０２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（７６．３０ｇ、９０８．１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（６７．６４ｇ、５４５．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．５０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、８０℃かつＮ２下で撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（８００ｍＬ）とで分割し、その混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層および水層を分離した。有機層を、水（８００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相： 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１０：１のグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１００ｇの中間体６を与えた（２工程で収率７１％、黄色の固体）。
【０３８３】
中間体６Ｒおよび中間体６Ｓの調製：
【０３８４】
【化８９】
2019521097.tif 000090
【０３８５】
中間体６（５２．００ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製した（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、２５ｇの中間体６Ｒ（収率４８％）および２５ｇの中間体６Ｓ（収率４８％）を与えた。
【０３８６】
中間体６Ｒ（５０．１０ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製した（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ  ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８７．５％ＣＯ２、１２．５％ＭｅＯＨ）。純粋なフラクションを混合し、溶媒を蒸発させて、４９．１０ｇの中間体６Ｒを産出させた。
【０３８７】
中間体６Ｒの代替的調製Ａ：
【０３８８】
【化９０】
2019521097.tif 000091
【０３８９】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５Ｒ（２５．００ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０．５０ｇ、１２５．７２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（９．３６ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、８０℃かつＮ２下で撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分割し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。結果としてもたらされる残留物を、２５ｇの中間体５Ｒで実施された反応から生じる３つの他のバッチと混ぜ合わせた。その残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相： 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１０：１のグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、６３ｇの中間体６Ｒを与えた（２工程にわたって収率７０％、黄色の固体）。
【０３９０】
中間体６Ｒの代替的調製Ｂ：
トルエン（４００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（５０．０ｇ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３当量）、酢酸カリウム（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）を添加した。その混合物を窒素で３回脱気し、１２ー１４時間で９０℃まで加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）で洗浄されたｃｅｌｉｔｅパッド上で濾過した。その濾液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、シリカパッド（１０ｇ）上で濾過して、４９ｇの中間体５Ｒを含有しているトルエン溶液を産出させた。この溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（１．５当量）、ＮａＨＣＯ３（３．０当量）、水（２５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。窒素で３回脱気した後に、その混合物を、ＨＰＬＣによる転換をモニタリングしながら９０℃で撹拌した。完全転換（２４−４８時間）後、その混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッド上で濾過し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層に、シリカチオール捕捉用樹脂（１０ｇ）を添加し、その混合物を、３時間９０℃で撹拌し、その後、室温まで冷却し、濾過した。約１００ｍＬのイソプロパノール溶液が残るまで蒸留を繰り返すことによって、溶媒をイソプロパノールと完全に入れ替えた。溶液を、５０℃まで暖め、２５０ｍＬのメタノールを添加した。４時間５０℃で撹拌した後、その混合物を４時間で０℃まで冷却し、１６時間同じ温度で保持し、最後に濾過して２６ｇの中間体６Ｒを得た。
【０３９１】
中間体２９の調製：
【０３９２】
【化９１】
2019521097.tif 000092
【０３９３】
１，４−ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体７（１．５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ、９１．５０ｍｍｏｌ）を０−５℃で添加し、０ー５℃で１時間撹拌し、その後室温で１時間撹拌した。粗製物を、粉砕された氷とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との混合物中に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）後、有機層を混ぜ合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから０．１％ＮＨ４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭまでのグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、５２４ｍｇの中間体７を与えた（収率６５％）。
【０３９４】
＜実施例Ａ３＞
【０３９５】
中間体３０５の調製：
【０３９６】
【化９２】
2019521097.tif 000093
【０３９７】
３口丸底フラスコ中で、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（２００ｇ）を、室温で、トルエン（６４０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（４５．００ｇ、８７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、機械的撹拌下で６時間還流させた（槽温度１２５℃）。その後、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）を濾過し、ＴＨＦとＥｔＯＡｃとで連続的に洗浄し、そして濾液を、乾燥するまで蒸発させて、次の工程に直ちに関与する３７．２ｇの粗製の中間体３０５を与えた。
【０３９８】
中間体３０５の代替的調製：
【０３９９】
【化９３】
2019521097.tif 000094
【０４００】
ＴＦＡ（１３５ｍＬ、１．７６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（２０．００ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃（５０分以上）で、液滴で添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、その後粉砕された氷とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との混合物中に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）後、有機層を混ぜ合わせ、Ｋ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１７．４０ ｇ） を、シリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した（不均整のＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから０．２％ＮＨ４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭまでのグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１２．１ｇの中間体３０５を与えた（収率７５％）。
【０４０１】
＜実施例Ａ４＞
【０４０２】
中間体４３６の調製：
【０４０３】
【化９４】
2019521097.tif 000095
【０４０４】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および蒸留水（２．５ｍＬ）中の、中間体５（３．８９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で一晩加熱した。その混合物を、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、その溶媒を蒸発させた。その残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２４０ｇ、１５−４０μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１のグラジエント）。純粋なフラクションを混合し、その溶媒を蒸発させて、１．９２ｇの中間体４３６を与えた（収率７３％）。
【０４０５】
それぞれの出発材料から出発するアナログ（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）を使用して、以下の表の中間体を調製した。
【０４０６】
【表１】
2019521097.tif 000096
【０４０７】
＜実施例Ａ５＞
【０４０８】
中間体７の調製：
【０４０９】
【化９５】
2019521097.tif 000097
【０４１０】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、中間体６（２．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５６５．６０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７９ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８７．１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２４１．７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２でパージし、９５℃で１８時間撹拌した。抽出を、ＥｔＯＡｃと水で実施した。その有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて２．９６ｇの中間体７を与え（定量的収率、ＬＣ／ＭＳに基づく７５％純度、茶色の泡）、そして次の工程でそのまま使用した。
【０４１１】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」においてさらなる情報として示される。
【０４１２】
【表２−１】
2019521097.tif 000098
【０４１３】
【表２−２】
2019521097.tif 000099
【０４１４】
【表２−３】
2019521097.tif 000100
【０４１５】
【表２−４】
2019521097.tif 000101
【０４１６】
【表２−５】
2019521097.tif 000102
【０４１７】
【表２−６】
2019521097.tif 000103
【０４１８】
【表２−７】
2019521097.tif 000104
【０４１９】
【表２−８】
2019521097.tif 000105
【０４２０】
【表２−９】
2019521097.tif 000106
【０４２１】
【表２−１０】
2019521097.tif 000107
【０４２２】
【表２−１１】
2019521097.tif 000108
【０４２３】
【表２−１２】
2019521097.tif 000109
【０４２４】
【表２−１３】
2019521097.tif 000110
【０４２５】
【表２−１４】
2019521097.tif 000111
【０４２６】
【表２−１５】
2019521097.tif 000112
【０４２７】
【表２−１６】
2019521097.tif 000113
【０４２８】
【表２−１７】
2019521097.tif 000114
【０４２９】
【表２−１８】
2019521097.tif 000115
【０４３０】
【表２−１９】
2019521097.tif 000116
【０４３１】
【表２−２０】
2019521097.tif 000117
【０４３２】
【表２−２１】
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【０４３３】
【表２−２２】
2019521097.tif 000119
【０４３４】
＜実施例Ａ６＞
【０４３５】
中間体３３の調製：
【０４３６】
【化９６】
2019521097.tif 000120
【０４３７】
封管内の１，４−ジオキサン（１９．８７ｍＬ、２３２．９５ｍｍｏｌ）中の、中間体６（５００．００ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）、１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラオール（ｐｙｒａｏｌ）−４−アミン（２７９．９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．７９ｍｇ、９７．０６μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６０．４４ｍｇ、９７．０６μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９４８．７６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、１つのシングルモードマイクロウェーブ（３０分間で０〜４００Ｗまでのパワー出力範囲を有するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０（登録商標））を使用して、１２０℃で撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭ上へと注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液の上清を移し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：１００％ＤＣＭから、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでのグラジエント）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を蒸発させて、３７５ｍｇの中間体３３を与えた（収率５９％）。
【０４３８】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。これらの中間体の合成のために、１つのシングルモードマイクロウェーブを使用した。（３０分間で０〜４００Ｗまでの電力出力範囲を有するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０（登録商標）、または代替的に、３０分間で０〜８５０Ｗまでの電力出力測距を有するＡｎｔｏｎ Ｐａｒｒ ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００（登録商標））。
【０４３９】
【表３−１】
2019521097.tif 000121
【０４４０】
【表３−２】
2019521097.tif 000122
【０４４１】
【表３−３】
2019521097.tif 000123
【０４４２】
【表３−４】
2019521097.tif 000124
【０４４３】
【表３−５】
2019521097.tif 000125
【０４４４】
【表３−６】
2019521097.tif 000126
【０４４５】
【表３−７】
2019521097.tif 000127
【０４４６】
【表３−８】
2019521097.tif 000128
【０４４７】
【表３−９】
2019521097.tif 000129
【０４４８】
【表３−１０】
2019521097.tif 000130
【０４４９】
【表３−１１】
2019521097.tif 000131
【０４５０】
【表３−１２】
2019521097.tif 000132
【０４５１】
【表３−１３】
2019521097.tif 000133
【０４５２】
【表３−１４】
2019521097.tif 000134
【０４５３】
【表３−１５】
2019521097.tif 000135
【０４５４】
【表３−１６】
2019521097.tif 000136
【０４５５】
【表３−１７】
2019521097.tif 000137
【０４５６】
【表３−１８】
2019521097.tif 000138
【０４５７】
【表３−１９】
2019521097.tif 000139
【０４５８】
【表３−２０】
2019521097.tif 000140
【０４５９】
【表３−２１】
2019521097.tif 000141
【０４６０】
【表３−２２】
2019521097.tif 000142
【０４６１】
【表３−２３】
2019521097.tif 000143
【０４６２】
【表３−２４】
2019521097.tif 000144
【０４６３】
【表３−２５】
2019521097.tif 000145
【０４６４】
【表３−２６】
2019521097.tif 000146
【０４６５】
【表３−２７】
2019521097.tif 000147
【０４６６】
【表３−２８】
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【０４６７】
【表３−２９】
2019521097.tif 000149
【０４６８】
【表３−３０】
2019521097.tif 000150
【０４６９】
【表３−３１】
2019521097.tif 000151
【０４７０】
【表３−３２】
2019521097.tif 000152
【０４７１】
【表３−３３】
2019521097.tif 000153
【０４７２】
【表３−３４】
2019521097.tif 000154
【０４７３】
【表３−３５】
2019521097.tif 000155
【０４７４】
【表３−３６】
2019521097.tif 000156
【０４７５】
【表３−３７】
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【０４７６】
【表３−３８】
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【０４７７】
【表３−３９】
2019521097.tif 000159
【０４７８】
＜実施例Ａ７＞
【０４７９】
中間体３０６の調製：
【０４８０】
【化９７】
2019521097.tif 000160
【０４８１】
封管内で、乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（８．４０ｍＬ）中の、中間体３０５（３５０．００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、中間体３０４（２７５．１２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６８６．９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８．９０ｍｇ、８４．３０μｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（５２．５０ｍｇ、８４．３０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２でパージし、８５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。そのケーキ（ｃａｋｅ ）をＥｔＯＡｃで洗浄し、その濾液を減圧下で蒸発させた。残留物（７５２ｍｇ、茶色の油）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０までのグラジエント）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、乾燥するまで蒸発させて、次の工程でそのまま使用されるオレンジ色の油として、３８７ｍｇの中間体に３０６を与えた。
【０４８２】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
【０４８３】
【表４−１】
2019521097.tif 000161
【０４８４】
【表４−２】
2019521097.tif 000162
【０４８５】
＜実施例Ａ８＞
【０４８６】
中間体３４３の調製：
【０４８７】
【化９８】
2019521097.tif 000163
【０４８８】
封管内で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、中間体６（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−オキザジアゾール−２−イルアミン（６３．５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５６９．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（４７．００ｍｇ、５８．２０μｍｏｌ）、およびＢＲＥＴＴＰＨＯＳ（３１．００ｍｇ、５８．２０μｍｏｌ）を添加した。その混合物を、Ｎ２でパージし、９５℃で５時間３０分撹拌した。さらに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（４７．００ｍｇ、５８．２０μｍｏｌ）、およびＢＲＥＴＴＰＨＯＳ（３１．００ｍｇ、５８．２０μｍｏｌ）を添加し、その混合物を、Ｎ２で再びパージし、９５℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混じり合った有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、次の工程でそのまま使用される茶色の固体としての中間体３４３を与えた。
【０４８９】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
【０４９０】
【表５】
2019521097.tif 000164
【０４９１】
＜実施例Ａ９＞
【０４９２】
中間体８の調製：
【０４９３】
【化９９】
2019521097.tif 000165
【０４９４】
ＴＦＡ（７ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との混合物中の中間体７（２．９６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間２０分撹拌した。その混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基化させた。ＤＣＭをもちいて抽出を実施した。その有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ、ＤＣＭでの液体注入、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１５ＣＶで１００：０から０：１００までのグラジエント）。産物を含有しているフラクションを混ぜ合わせて、真空下で濃縮して、１．０９ｇの中間体８を与えた（収率５９％、白色の固体）。
【０４９５】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
【０４９６】
【表６−１】
2019521097.tif 000166
【０４９７】
【表６−２】
2019521097.tif 000167
【０４９８】
【表６−３】
2019521097.tif 000168
【０４９９】
【表６−４】
2019521097.tif 000169
【０５００】
【表６−５】
2019521097.tif 000170
【０５０１】
【表６−６】
2019521097.tif 000171
【０５０２】
【表６−７】
2019521097.tif 000172
【０５０３】
【表６−８】
2019521097.tif 000173
【０５０４】
【表６−９】
2019521097.tif 000174
【０５０５】
【表６−１０】
2019521097.tif 000175
【０５０６】
【表６−１１】
2019521097.tif 000176
【０５０７】
【表６−１２】
2019521097.tif 000177
【０５０８】
【表６−１３】
2019521097.tif 000178
【０５０９】
【表６−１４】
2019521097.tif 000179
【０５１０】
【表６−１５】
2019521097.tif 000180
【０５１１】
【表６−１６】
2019521097.tif 000181
【０５１２】
【表６−１７】
2019521097.tif 000182
【０５１３】
【表６−１８】
2019521097.tif 000183
【０５１４】
【表６−１９】
2019521097.tif 000184
【０５１５】
【表６−２０】
2019521097.tif 000185
【０５１６】
【表６−２１】
2019521097.tif 000186
【０５１７】
【表６−２２】
2019521097.tif 000187
【０５１８】
【表６−２３】
2019521097.tif 000188
【０５１９】
【表６−２４】
2019521097.tif 000189
【０５２０】
【表６−２５】
2019521097.tif 000190
【０５２１】
【表６−２６】
2019521097.tif 000191
【０５２２】
【表６−２７】
2019521097.tif 000192
【０５２３】
【表６−２８】
2019521097.tif 000193
【０５２４】
【表６−２９】
2019521097.tif 000194
【０５２５】
【表６−３０】
2019521097.tif 000195
【０５２６】
【表６−３１】
2019521097.tif 000196
【０５２７】
【表６−３２】
2019521097.tif 000197
【０５２８】
【表６−３３】
2019521097.tif 000198
【０５２９】
＜実施例Ａ１０＞
【０５３０】
中間体１０の調製：
【０５３１】
【化１００】
2019521097.tif 000199
【０５３２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、中間体９（３３５．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。抽出を、ＥｔＯＡｃと水で実施した。その有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、次の工程のためにそのまま使用された３５５ｍｇの中間体１０（定量的収率、黄色の固体）を与えた。
【０５３３】
それぞれの出発材料から出発するアナログを使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
【０５３４】
【表７−１】
2019521097.tif 000200
【０５３５】
【表７−２】
2019521097.tif 000201
【０５３６】
【表７−３】
2019521097.tif 000202
【０５３７】
【表７−４】
2019521097.tif 000203
【０５３８】
＜実施例Ａ１１＞
【０５３９】
中間体３０の調製：
【０５４０】
【化１０１】
2019521097.tif 000204
【０５４１】
密封したガラス器内で、乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、中間体２９（４００．００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７８．３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９４２．１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．６４ｍｇ、９６．４０μｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（６０．００ｍｇ、９６．４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２でパージし、９５℃で２時間撹拌した。粗製物を、（２４５ｍｇの中間体２９からの）別のバッチと混ぜ合わせ、そして抽出を、ＥｔＯＡｃと水で実施した。層を分離させ、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物（９５８ｍｇ）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上での乾式充填、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（＋水溶性の５％ＮＨ３））１００：０から９０：１０までのグラジエント）。その産物を含有しているフラクションを混ぜ合わせ、乾燥するまで濃縮して、次の工程のためにそのまま使用された６００ｍｇの中間体３０（定量的収率、茶色の固体）を与えた。
【０５４２】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
【０５４３】
【表８−１】
2019521097.tif 000205
【０５４４】
【表８−２】
2019521097.tif 000206
【０５４５】
＜実施例Ａ１２＞
【０５４６】
中間体１８６の調製：
【０５４７】
【化１０２】
2019521097.tif 000207
【０５４８】
密封したガラス器内で、乾燥した１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の、中間体６Ｒ（２．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と、エチル−（５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（９３８．２０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１０ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８７．２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２４１．８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２でパージし、９０℃で３時間撹拌した。その後、水酸化リチウム一水和物（２４４．４０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）および蒸留水（１１ｍＬ）を、室温で２時間添加した。その反応混合物を、（４ｇの中間体６Ｒからの）別のバッチと混ぜ合わせ、そして混合物を減圧下で蒸発させて、粗製物を与えた。その粗製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ １５−４０μｍ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上での乾式充填、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（＋１０％水溶性のＡｃＯＨ））１００：０から９０：１０までのグラジエント）。その産物を含有しているフラクションを混ぜ合わせ、蒸発させて、５．９８ｇの中間体１８６を与えた（収率８１％、２工程にわたって、茶色の固体）。
【０５４９】
中間体１８７の調製：
【０５５０】
【化１０３】
2019521097.tif 000208
【０５５１】
封管において、中間体１８６（５００．００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピルメチルアミン（０．１４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥させたＤＭＦ（１０ｍＬ）中で希釈した。その後、ＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出を実施した。その有機層を、ブラインで洗浄し、その層を分離させた。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ、 １５−４０μｍ、３０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上での乾式充填、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（＋１０％水溶性のＡｃＯＨ））１００：０から９０：１０までのグラジエント）。その産物を含有しているフラクションを混ぜ合わせ、乾燥するまで蒸発させて、５０４ｍｇの中間体１８７（収率９３％、黄色の残留物）を与えた。
【０５５２】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
【０５５３】
【表９】
2019521097.tif 000209
【０５５４】
＜実施例Ａ１３＞
【０５５５】
中間体２９８の調製：
【０５５６】
【化１０４】
2019521097.tif 000210
【０５５７】
ＳｉＯ２（３５−７０μｍ、１．１ｇ）を、室温で、トルエン（３．６３ｍＬ、３４．１７ｍｍｏｌ）中の中間体２９８（４００．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。結果として生じた混合物を、還流で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整のＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、沈殿した固体、移動相：１００％ＤＣＭから、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨまでのグラジエント）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を蒸発させて、２７５ｍｇの中間体２９８を与えた（定量的収率）。
【０５５８】
それぞれの出発材料から出発する類似の方法を使用して、以下の表の中間体を調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
【０５５９】
【表１０−１】
2019521097.tif 000211
【０５６０】
【表１０−２】
2019521097.tif 000212
【０５６１】
【表１０−３】
2019521097.tif 000213
【０５６２】
【表１０−４】
2019521097.tif 000214
【０５６３】
【表１０−５】
2019521097.tif 000215
【０５６４】
【表１０−６】
2019521097.tif 000216
【０５６５】
【表１０−７】
2019521097.tif 000217
【０５６６】
【表１０−８】
2019521097.tif 000218
【０５６７】
【表１０−９】
2019521097.tif 000219
【０５６８】
【表１０−１０】
2019521097.tif 000220
【０５６９】
【表１０−１１】
2019521097.tif 000221
【０５７０】
【表１０−１２】
2019521097.tif 000222
【０５７１】
【表１０−１３】
2019521097.tif 000223
【０５７２】
【表１０−１４】
2019521097.tif 000224
【０５７３】
【表１０−１５】
2019521097.tif 000225
【０５７４】
【表１０−１６】
2019521097.tif 000226
【０５７５】
【表１０−１７】
2019521097.tif 000227
【０５７６】
【表１０−１８】
2019521097.tif 000228
実施例Ａ１４
【０５７７】
中間体５５０の調製：
【０５７８】
【化１０５】
2019521097.tif 000229
【０５７９】
乾燥した２５ｍｌの３口丸底フラスコにおいて、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）を充填して−７８°Ｃに冷やし、塩化オキサリル（０．９２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＳＯ（０．２６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体５４９（０．５７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物を−７８°Ｃで１時間撹拌した。撹拌を継続し、その後、混合物を５時間室温まで温めた。ＮＨ４Ｃｌの希釈溶液を加え、水層をＤＣＭで２回抽出し、組み合わせた層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒のろ過と真空内での除去後に、６６９ｍｇの中間体５５０（定量的収率、オレンジ色の固形物）を得て、これをそれ以上処理することなく次の工程で直接使用した。
【０５８０】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０５８１】
【表１１】
2019521097.tif 000230
【０５８２】
中間体５５１の調製：
【０５８３】
【化１０６】
2019521097.tif 000231
【０５８４】
ジクロロエタン（１３．２ｍｌ）中の中間体５５０（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−メチル−エタミン（０．７４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２２４μｌ、３．９２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で夜通し撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和した溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１２４０ｍｇ、黄色油）を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０のグラジエント）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて乾燥するまで蒸発させることで、１５２ｍｇの中間体５５１（３７％の収率、黄色油）を得た。
【０５８５】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０５８６】
【表１２】
2019521097.tif 000232
【０５８７】
実施例Ａ１５
【０５８８】
中間体１５および中間体１５’の調製：
【０５８９】
【化１０７】
2019521097.tif 000233
【０５９０】
メチルヒドラジン（１．１４ｍＬ、２１．７７ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（１２．２２ｍＬ、１１５．０３ｍｍｏｌ）中の３−メチル−β−オキソ−３−オキセタンプロパントリル（２．３３ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．２３ｍＬ、２３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、１時間９０°Ｃで撹拌した。反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨのグラジエント）により精製した。残留物（１．３７ｇ）をアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：９０％のＣＯ２、１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３５５ｍｇの中間体１５’（１３％の収率）と９６６ｍｇの中間体１５（３５％の収率）を得た。
【０５９１】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０５９２】
【表１３】
2019521097.tif 000234
【０５９３】
実施例Ａ１６
【０５９４】
中間体４４の調製：
【０５９５】
【化１０８】
2019521097.tif 000235
【０５９６】
密封したガラス製品において、ジメチルアミン（１．６４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）とトリアザビシクロ［４．４．０］デス−５−オン（ＴＢＤ）（６２．０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥したトルエン（１９．５ｍＬ）中の（（５−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２００．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１７時間、５０°Ｃで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、液体荷重、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（＋５％のＮＨ３水溶液））、１００：０から９０：１０のグラジエント）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて乾燥するまで蒸発させることで、１０２ｍｇの中間体４４（５１％の収率、黄色油）を得た。
【０５９７】
実施例Ａ１７
【０５９８】
中間体５２および中間体５２’の調製：
【０５９９】
【化１０９】
2019521097.tif 000236
【０６００】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４００．００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、４，４−ジフルオロピペリジン（４４０．００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を週末、室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）でデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（７７３ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則な露出したシリカ４０ｇ、移動相：７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋なフラクションを集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、２７０ｍｇの中間体５２’（４２％の収率）と２４４ｍｇの中間体５２（３８％の収率）を得た。これらの中間体をそのまま次の工程で使用した。
【０６０１】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０６０２】
【表１４】
2019521097.tif 000237
【０６０３】
中間体５３の調製：
【０６０４】
【化１１０】
2019521097.tif 000238
【０６０５】
中間体５２（０．２４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、大気圧下で触媒としてＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５０．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）でＭｅＯＨ（６ｍＬ）中において室温で水素化した。一晩後、触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによってろ過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま使用される２１０ｍｇの中間体５３（９８％の収率）を得た。
【０６０６】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０６０７】
【表１５−１】
2019521097.tif 000239
【０６０８】
【表１５−２】
2019521097.tif 000240
【０６０９】
【表１５−３】
2019521097.tif 000241
【０６１０】
【表１５−４】
2019521097.tif 000242
【０６１１】
【表１５−５】
2019521097.tif 000243
【０６１２】
【表１５−６】
2019521097.tif 000244
【０６１３】
【表１５−７】
2019521097.tif 000245
【０６１４】
【表１５−８】
2019521097.tif 000246
【０６１５】
【表１５−９】
2019521097.tif 000247
【０６１６】
【表１５−１０】
2019521097.tif 000248
【０６１７】
【表１５−１１】
2019521097.tif 000249
【０６１８】
【表１５−１２】
2019521097.tif 000250
【０６１９】
実施例Ａ１８
【０６２０】
中間体５６および中間体５６’の調製：
【０６２１】
【化１１１】
2019521097.tif 000251
【０６２２】
ブロモ−３−メトキシプロパン（１．２０ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。この反応物を、３０分間、０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）（登録商標）を使用して１２０°Ｃで、封管内で撹拌した。その後、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、８０ｇ、移動相：７０％ヘプタン、２９％ＥｔＯＡｃ、１％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）〜４０％ヘプタン、５２％ＥｔＯＡｃ、８％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）のグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、１．３９ｇの中間体５６（８５％の収率）と２６７ｍｇの中間体５６’（１６％の収率）を得た。これらの中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０６２３】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０６２４】
【表１６−１】
2019521097.tif 000252
【０６２５】
【表１６−２】
2019521097.tif 000253
【０６２６】
【表１６−３】
2019521097.tif 000254
【０６２７】
【表１６−４】
2019521097.tif 000255
【０６２８】
【表１６−５】
2019521097.tif 000256
【０６２９】
【表１６−６】
2019521097.tif 000257
【０６３０】
【表１６−７】
2019521097.tif 000258
【０６３１】
実施例Ａ１９
【０６３２】
中間体５７の調製：
【０６３３】
【化１１２】
2019521097.tif 000259
【０６３４】
中間体５６（１．３０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を、２時間室温において３バールのＨ２を備えた圧力容器リアクター内で触媒としてＲａＮｉ（１．００ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を用いてＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で水素化した。その反応物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま使用される１．０３ｇの中間体５７（９５％の収率）を得た。
【０６３５】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０６３６】
【表１７−１】
2019521097.tif 000260
【０６３７】
【表１７−２】
2019521097.tif 000261
【０６３８】
【表１７−３】
2019521097.tif 000262
【０６３９】
【表１７−４】
2019521097.tif 000263
【０６４０】
【表１７−５】
2019521097.tif 000264
【０６４１】
実施例Ａ２０
【０６４２】
中間体１０３の調製：
【０６４３】
【化１１３】
2019521097.tif 000265
【０６４４】
密封したガラス製品において、（２−エトキシエチル）−ヒドラジン（１．７０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（６．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０．８ｍＬ）の混合物中の３−アミノクロトノニトリル（３９４．１２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を９０°Ｃで１７時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層をＫ２ＣＯ３の粉末で塩基化し、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物（４００ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００％のＤＣＭ〜９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨのグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、１９４ｍｇの中間体１０３（２４％の収率）を得た。
【０６４５】
実施例Ａ２１
【０６４６】
中間体１２１の調製：
【０６４７】
【化１１４】
2019521097.tif 000266
【０６４８】
ＥｔＯＨ（７．８ｍＬ）中の３−アミノクロトノニトリル（１．９１ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）および［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−ヒドラジン（４．４０ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）を、５時間還流で撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させた。残留物を水に溶かし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００％のＤＣＭ〜９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨのグラジエント）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、１．６ｇの中間体１２１（３８％の収率）を得た。
【０６４９】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０６５０】
【表１８】
2019521097.tif 000267
【０６５１】
実施例Ａ２２
【０６５２】
中間体１７１の調製：
【０６５３】
【化１１５】
2019521097.tif 000268
【０６５４】
ＥｔＯＨ（９．８２ｍＬ）と蒸留水（３．９３ｍＬ）の混合物中の中間体１７０（４３０．００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５５０．３６ｍｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）、および鉄粉（７１８．３１ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間７５°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液とＤＣＭの混合物に注ぎ、その後、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりろ過した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させることで、３３１ｍｇの中間体１７１（９４％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく８１％の純度）を得た。
【０６５５】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０６５６】
【表１９−１】
2019521097.tif 000269
【０６５７】
【表１９−２】
2019521097.tif 000270
【０６５８】
【表１９−３】
2019521097.tif 000271
【０６５９】
実施例Ａ２３
【０６６０】
中間体１８２および中間体１８２’の調製：
【０６６１】
【化１１６】
2019521097.tif 000272
【０６６２】
封管中のＥｔＯＨ（６４．３１ｍＬ）における５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７．００ｇ、５５．０７ｍｍｏｌ）（＋／−）−プロピレンオキシド（７．７１ｍＬ、１１０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１４０°Ｃで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０〜５０：５０のグラジエント）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせることで、２．５ｇの中間体１８２（２５％の収率）と７．５ｇの中間体１８２’（７４％の収率）を得た。
【０６６３】
中間体１８３の調製：
【０６６４】
【化１１７】
2019521097.tif 000273
【０６６５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１８２（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５０４．２６μｌ、８．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において０°Ｃで加えた。その後、ＮａＨ（鉱油中の６０％の分散）（２５９．１８ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を４時間室温で撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０〜６０：４０のグラジエント）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、１．０１ｇの中間体１８３（９４％の収率）を得た。
【０６６６】
実施例Ａ２４
【０６６７】
中間体１９５の調製：
【０６６８】
【化１１８】
2019521097.tif 000274
【０６６９】
乾燥したＭｅＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．４６ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−ピペリジンメタノール（５．００ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・アゾジカルボキシラート（８．９１ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１０．２０ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を週末に５５°Ｃで加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物（黄色油）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３３０ｇ、ＤＣＭ中の液体充填、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０のグラジエント）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、２．３６ｇの中間体１９５（５１％の収率、黄色油）を得た。
【０６７０】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０６７１】
【表２０−１】
2019521097.tif 000275
【０６７２】
【表２０−２】
2019521097.tif 000276
【０６７３】
【表２０−３】
2019521097.tif 000277
【０６７４】
【表２０−４】
2019521097.tif 000278
【０６７５】
【表２０−５】
2019521097.tif 000279
【０６７６】
実施例Ａ２５
【０６７７】
中間体２１１および中間体２１２の調製：
【０６７８】
【化１１９】
2019521097.tif 000280
【０６７９】
ＭｓＣｌ（０．３６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）とＴＥＡ（１ｍＬ、７．１９４ｍｍｏｌ）の混合物中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール（０．６２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０°Ｃでゆっくり加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、水とＨＣｌ  ３Ｎの水溶液を加えた。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、中間体２１１と２１２（５０：５０）の５２６ｍｇの混合物を得て、これを次の工程でそのまま直接使用した。
【０６８０】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０６８１】
【表２１】
2019521097.tif 000281
【０６８２】
実施例Ａ２６
【０６８３】
中間体２１３の調製：
【０６８４】
【化１２０】
2019521097.tif 000282
【０６８５】
ＮａＨ（鉱油中の６０％分散）（０．６１ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中のピロリジノン（１．１０ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。室温で５分後、中間体２１１と２１２（１．８３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の混合物を加え、室温で夜通し撹拌した。その後、水とＮＨ４Ｃｌ  １０％の水溶液を加え、この混合物はＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま使用される８１０ｍｇの中間体２１３（４６％の収率）を得た。
【０６８６】
実施例Ａ２７
【０６８７】
中間体２２４の調製：
【０６８８】
【化１２１】
2019521097.tif 000283
【０６８９】
封管内のＰＯＣｌ３（３．７８ｍＬ、ｍＬ、４０．６７ｍｍｏｌ）中の中間体２２３（２．３０ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（１５．９３ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を、５分間０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）（登録商標）を使用して、１４０°Ｃで撹拌した。結果として生じる混合物を氷と水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、液体注入、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、１．７１ｇの中間体２２４（８１％の収率）を得た。
【０６９０】
実施例Ａ２８
【０６９１】
中間体２３２と中間体２３２’の調製：
【０６９２】
【化１２２】
2019521097.tif 000284
【０６９３】
封管において、（２−（トリブチルホスホラニリデン）−アセトニトリル（７．３０ｇ、３０．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（７０ｍＬ）中の５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）と２−シクロプロピルエタノール（２．０４ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０°Ｃで１９時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層をデカントし、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２０−４５μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０ＥｔＯＡｃ〜５０：５０のグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、２．１０ｇの中間体２３２’（６８％の収率）と３３０ｍｇの中間体２３２（１１％の収率）を得た。
【０６９４】
実施例Ａ２９
【０６９５】
中間体２４０の調製：
【０６９６】
【化１２３】
2019521097.tif 000285
【０６９７】
ＬｉＯＨ（１．４０ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）、蒸留水（２０．００ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（２０．００ｍＬ）の混合物中の室温の中間体２３９（３．７３ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を４０°Ｃで３時間撹拌し、その後、室温で２晩撹拌した。反応物を水とＥｔ２Ｏに注いだ。有機層をデカントし、ｐＨ＝４になるまで水層をＨＣｌ  ３Ｎの水溶液により酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をデカントし、乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま使用される３．７１ｇの中間体２４０（定量的収率）を得た。
【０６９８】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０６９９】
【表２２】
2019521097.tif 000286
【０７００】
中間体２４１の調製：
【０７０１】
【化１２４】
2019521097.tif 000287
【０７０２】
この反応物は、１ｇの中間体２４０から２度作られた。室温では、中間体２４０（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．６０ｍＬ、１１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニル・ホスホリル・アジド（２．４０ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を、その後、ベンジルアルコール（２．４０ｍＬ、２３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、１５分間０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）（登録商標）を使用して、１６０°Ｃのマイクロウェーブで撹拌した。反応物を室温まで冷ました。これらの反応物を別のバッチ（８６０ｍｇの中間体２４０に由来）と組み合わせて、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。この残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡ、８０：２０〜６０：４０のグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、２．５８ｇの中間体２４１（３つのバッチで５７％）を得て、これを次の工程でそのまま直接使用した。
【０７０３】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０７０４】
【表２３】
2019521097.tif 000288
【０７０５】
実施例Ａ３０
【０７０６】
中間体２５０の調製：
【０７０７】
【化１２５】
2019521097.tif 000289
【０７０８】
Ｎ２下の−７８°Ｃにおいて、ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（８．３０ｍＬ、１３．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の１−（−２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて加えた。この反応物を３０分間−７８°Ｃで撹拌した。１−ブロモ−３−メチルブタン（１．８０ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）をこの混合物に１０分かけて液滴で加えた。−７８°Ｃで３時間後、反応混合物を一晩かけて室温まで温め、その後、水でクエンチし、ＨＣｌ  ３Ｎの水溶液を数滴加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで１回抽出した。有機層を組み合わせて、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｇ；４０ｍｇ、移動相：９５％ヘプタン、５％のＭｅＯＨ〜７５％ヘプタン、２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製した。純粋なフラクションを集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、１．２３ｇの中間体２５０（４２％の収率）（および、６０ｍｇの中間体２５１）を得た。
【０７０９】
中間体２５１の調製：
【０７１０】
【化１２６】
2019521097.tif 000290
【０７１１】
０°Ｃにおいて、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３７％）（２．５０ｍＬ、２９．９４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中の中間体２５０（１．２３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を５時間室温で撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。この粗製物を、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３の水溶液により塩基化した。この混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層をデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、６２５ｍｇの中間体２５１（８２％の収率）を得て、これを次の工程でそのまま直接使用した。
【０７１２】
中間体２５１の代替的な調製：
【０７１３】
密封したガラス製品内の５−メチル−１−ヘキシン（１０ｍＬ、７６．１１ｍｍｏｌ）と（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３８．０６ｍＬ、２Ｍ、７６．１１ｍｍｏｌ）を２時間１３５°Ｃで、その後、１２時間１００°Ｃで撹拌した。揮発物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｇ；８０ｍｇ、移動相：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ〜６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、３．２ｇの中間体２５１（３０％の収率）を得た。
【０７１４】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０７１５】
【表２４】
2019521097.tif 000291
【０７１６】
中間体２５２の調製：
【０７１７】
【化１２７】
2019521097.tif 000292
【０７１８】
ＨＮＯ３（６５％）（６．５０ｍＬ、１４２．３５ｍｍｏｌ）を、０°ＣでＨ２ＳＯ４（６．５０ｍＬ、１２２．００ｍｍｏｌ）中の中間体２５１（０．６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、反応物を３時間４０分０°Ｃで撹拌した。ＨＮＯ３（６５％）（１．５０ｍＬ、３２．８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間０°Ｃで撹拌した。０°Ｃにおいて、反応物を氷と水の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機層を、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させることで、７６４ｍｇの中間体２５２（９３％の収率）を得て、これを次の工程でそのまま直接使用した。
【０７１９】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０７２０】
【表２５】
2019521097.tif 000293
中間体２６１、２６２、２５３、および２５４の調製：
【０７２１】
【化１２８】
2019521097.tif 000294
【０７２２】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体２５２（０．７６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン臭化水素酸塩（１．１３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０分間、０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１２０°Ｃの封管内で撹拌した。［固定された保持時間］。この反応を１５分間１５０°Ｃで行い、その後、Ｋ２ＣＯ３を７０分間１５０°Ｃで加えた。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。この残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡ、８０：２０〜６０：４０のグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま直接使用される中間体２５３と２５４（２９％の収率）の２４０ｍｇの混合物を得た。この精製は、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）〜８５％のＤＣＭ、１５％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）で行われた。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま直接使用される中間体２６１と２６２（４２％の収率）の４５０ｍｇの混合物、および同様に次の工程でそのまま直接使用される中間体２５３と２５４の混合物を得た。
【０７２３】
実施例Ａ３１
【０７２４】
中間体２６９の調製：
【０７２５】
【化１２９】
2019521097.tif 000295
【０７２６】
Ｍｅ−ＴＨＦ（６．５０ｍｍｏｌ）中の２−イソプロピル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．６４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍａｉｎｅ）（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３．２０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を夜通し７０°Ｃで撹拌した。反応物を室温まで冷ました。水を加えて、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（１ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２０−４５μｍ、４０ｇ、移動相：６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、３８５ｍｇの中間体２６９（５６％の収率）を得た。
【０７２７】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０７２８】
【表２６】
2019521097.tif 000296
【０７２９】
実施例Ａ３３
【０７３０】
中間体２８９の調製：
【０７３１】
【化１３０】
2019521097.tif 000297
【０７３２】
ＭｅＯＨ（８６ｍＬ）中の中間体２８８（３．６９ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）、亜鉛（１１．８５ｇ、１８１．２１ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１０．３７ｍＬ、１８１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。水層を固形のＫ２ＣＯ３で塩基化し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、次の工程でそのまま直接使用される黄色の残留物（９２％の収率）として３．４４ｇの中間体２８９を得た。
【０７３３】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０７３４】
【表２７−１】
2019521097.tif 000298
【０７３５】
【表２７−２】
2019521097.tif 000299
【０７３６】
実施例Ａ３４
【０７３７】
中間体２９９の調製：
【０７３８】
【化１３１】
2019521097.tif 000300
【０７３９】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の３−シアノ−２−オキソ−プロパン酸エチルエステル（４．００ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）、３−メチルブチル−ヒドラジン（２．２８ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３７％）（５．５０ｍＬ、６５．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間６０°Ｃで撹拌した。その混合物を蒸発させ、ＮａＯＨ（３Ｎ）とＥｔ２Ｏで抽出を行った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。結果として生じる残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜４０：６０のグラジエント）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、１．３６ｇの中間体２９９（２７％の収率、黄色固形物）を得た。
【０７４０】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０７４１】
【表２８】
2019521097.tif 000301
【０７４２】
中間体３００の調製：
【０７４３】
【化１３２】
2019521097.tif 000302
【０７４４】
０°Ｃにおいて、ＬｉＡｌＨ４（２３０．００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の中間体２９９（１．３６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに、ＬｉＡｌＨ４（２３０．００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０°Ｃで置き、水（０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（３Ｎ、０．５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）を連続して加えた。結果として生じる混合物を室温で２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。結果として生じる残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、ＤＣＭによる液体充填、移動相ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ中の１００：０〜０：１００のグラジエントから、その後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、５ＣＶ中の１００：０〜８０：２０のグラジエント）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、７２０ｍｇの中間体３００（６５％の収率、白色固形物）を得た。
【０７４５】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０７４６】
【表２９】
2019521097.tif 000303
【０７４７】
実施例Ａ３５
【０７４８】
中間体３０３の調製：
【０７４９】
【化１３３】
2019521097.tif 000304
【０７５０】
反応を２バッチで行った。封管において、シアノメチレントリブチルホスホラン（９．２８ｍＬ、３５．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシメチル−３−メチルオキセタン（３．５３ｍＬ、３５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を６０°Ｃで１８時間加熱した。２バッチを組み合わせて、溶媒を真空で蒸発させた。残留物（黒色油）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３３０ｇ、ＤＣＭへの液体充填、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜５０：５０のグラジエント）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま直接使用される３．９５ｇの中間体３０３（７９％の収率、オレンジ色の油）を得た。
【０７５１】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０７５２】
【表３０−１】
2019521097.tif 000305
【０７５３】
【表３０−２】
2019521097.tif 000306
【０７５４】
【表３０−３】
2019521097.tif 000307
【０７５５】
【表３０−４】
2019521097.tif 000308
【０７５６】
【表３０−５】
2019521097.tif 000309
【０７５７】
【表３０−６】
2019521097.tif 000310
【０７５８】
【表３０−７】
2019521097.tif 000311
【０７５９】
【表３０−８】
2019521097.tif 000312
【０７６０】
実施例Ａ３６
【０７６１】
中間体３３５の調製：
【０７６２】
【化１３４】
2019521097.tif 000313
【０７６３】
（ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７９０．００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル・ホルムアミドジメチルアセタール（１．１７ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。混合物を真空内で蒸発させた。残ったゴムをＥｔ２Ｏ中で砕き、ガラスフリットでろ過することで、６１７ｍｇの中間体３３５（５８％、オフホワイト固形物）を得た。濾液を真空内で蒸発させ、残留物（３８０ｍｇ、オレンジ色の油）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ１８％、ＭｅＯＨ  ２％〜ヘプタン３０％、ＥｔＯＡｃ６３％、ＥｔＯＡｃ７％）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、追加の２５３ｍｇの中間体３３５（２４％、白色固形物）を得た。
【０７６４】
中間体３３６の調製：
【０７６５】
【化１３５】
2019521097.tif 000314
【０７６６】
ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の中間体３３５（８９９．００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−２−メチルプロパン（０．７１ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で夜通し撹拌した。さらに、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．２４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を濾過した。濾液を真空内で蒸発させ、残った粗製物をＥｔＯＡｃと水に溶かした。有機層をブラインで三回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残留物（１．０９ｇ、浅黄色液体）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ９％、ＭｅＯＨ１％〜ヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ３６％、ＭｅＯＨ４％）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、７０７ｍｇの中間体３３６（６２％の収率、無色の液体）を得た。
【０７６７】
中間体３３７の調製：
【０７６８】
【化１３６】
2019521097.tif 000315
【０７６９】
封管において、ＤＭＦ中の中間体３３６（７０７．００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．２４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．６０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８．１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４９．７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、１３０°Ｃで一晩撹拌した。混合物を室温まで温め、セライト（登録商標）のパッドで濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ２で洗浄し、濾液を真空内で蒸発させた。残留物（９２０ｍｇ、赤色油）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での乾式充填、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５のグラジエント）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、３３０ｍｇの中間体３３７（４７％の収率、赤みがかった固形物）を得た。
【０７７０】
中間体３３８の調製：
【０７７１】
【化１３７】
2019521097.tif 000316
【０７７２】
封管において、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の中間体３３７（３３０．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（シクロペンチルメチルエーテル中の３Ｍ）（６．１０ｍＬ、１８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０°Ｃで一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発させることで、５０１ｍｇの中間体３３８（定量的収率、ＮＭＲに基づく７７％の純度、黄色のゴム）を得た。
【０７７３】
実施例Ａ３７
【０７７４】
中間体３４９およびまた中間体’３４９の調製：
【０７７５】
【化１３８】
2019521097.tif 000317
【０７７６】
ＤＭＦ（１６．６ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３６ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（１０．００ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＤＣＭ、５０：５０〜０：１００のグラジエント）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、中間体３４９と中間体３４９’の混合物（５４０．００ｍｇ、１６％の収率）を得た。
【０７７７】
中間体３５０と中間体３５０’の調製：
【０７７８】
【化１３９】
2019521097.tif 000318
【０７７９】
０°Ｃにおいて、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（１５．００ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体３４９と３４９’の混合物の溶液（０．５４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶かし、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液で塩基化した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（８１７ｍｇ）を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）〜９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨまでの））により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程にそのまま直接使用される中間体３５０と３５０’の０．４８０ｇの混合物を得た。
【０７８０】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０７８１】
【表３１】
2019521097.tif 000319
【０７８２】
中間体３５１と中間体３５１’の調製：
【０７８３】
【化１４０】
2019521097.tif 000320
【０７８４】
ＭｅＯＨ（２．７０ｍＬ）中の中間体３５０と３５０’（０．４８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．２１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．３２ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を週末にかけて室温で撹拌した。ＤＣＭとＫ２ＣＯ３の１０％溶液を加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物（５３８ｍｇ）を、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、２４８ｍｇの中間体３５１（４９％の収率）と１８４ｍｇの中間体３５１’（３６％の収率）を得た。
【０７８５】
実施例Ａ３８
【０７８６】
中間体３７５の調製：
【０７８７】
【化１４１】
2019521097.tif 000321
【０７８８】
室温のＤＭＦ（９５．９ｍＬ、０．２Ｍ）中の中間体３７４（４．３０ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．０９ｍＬ、２８．７７ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物（３．１ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜６０：４０のグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、２．１１ｇの中間体３７５（５３％の収率）を得た。
【０７８９】
中間体３７６の調製：
【０７９０】
【化１４２】
2019521097.tif 000322
【０７９１】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と蒸留水（６ｍＬ）の混合物中の中間体３７５（２．１１ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（５．７１ｇ、１０２．３３ｍｍｏｌ）と硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（６．２２ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を１２時間、還流まで加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過した。ＤＣＭを加え、有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭを加えた。不溶性物質を濾過し、ＤＩＰＥで乾燥させることで、１．２１ｇの中間体３７６（６７％の収率）を得た。
【０７９２】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０７９３】
【表３２】
2019521097.tif 000323
【０７９４】
実施例Ａ３９
【０７９５】
中間体３９９の調製：
【０７９６】
【化１４３】
2019521097.tif 000324
【０７９７】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体３９８（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ、３２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物（１．６６ｇ、黄色油）をＥｔ２Ｏで砕くことで、白色固形物を得た。固形物をガラスフリット上でろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄することで、８２０ｍｇの中間体３９９（７９％の収率、白色固形物、ＴＦＡ塩）を得た。
【０７９８】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０７９９】
【表３３】
2019521097.tif 000325
【０８００】
中間体４００の調製：
【０８０１】
【化１４４】
2019521097.tif 000326
【０８０２】
封管において、ＣＨ３ＣＮ（１４ｍＬ）中の中間体３９９（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（４−メチルベンゼンスルホナート）−２−フルオロ−エタノール（０．７０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０時間、８０°Ｃで撹拌した。粗製物を水とＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空内で蒸発させることで、７９０ｍｇの中間体４００（９７％の収率、黄色油）を得た。
【０８０３】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０８０４】
【表３４】
2019521097.tif 000327
【０８０５】
実施例Ａ４０
【０８０６】
中間体４０９の調製：
【０８０７】
【化１４５】
2019521097.tif 000328
【０８０８】
封管において、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体４０８（０．５０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を夜通し８０°Ｃで撹拌した。反応物を室温まで冷ました。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出した。これらの有機層を組み合わせ、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）〜９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨまでのグラジエント））により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま直接使用される１８９ｍｇの中間体４０９（２７％の収率）を得た。
【０８０９】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８１０】
【表３５−１】
2019521097.tif 000329
【０８１１】
【表３５−２】
2019521097.tif 000330
【０８１２】
実施例Ａ４１
【０８１３】
中間体４５２の調製：
【０８１４】
【化１４６】
2019521097.tif 000331
【０８１５】
ＣＨ３ＣＮ（８．１０ｍＬ、１５５．００ｍｍｏｌ）中の中間体２１１（０．７２９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（５４０．１５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．２９ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）は、１時間６０°Ｃで撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ〜９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨのグラジエント）により精製した。フラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、５２０ｍｇの中間体４５２（７４％の収率）を得た。
【０８１６】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０８１７】
【表３６】
2019521097.tif 000332
【０８１８】
実施例Ａ４２
【０８１９】
中間体４８７の調製：
【０８２０】
【化１４７】
2019521097.tif 000333
【０８２１】
ＳＯＣｌ２（４．６２ｍＬ、６３．６６ｍｍｏｌ）を、０°ＣのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．００ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて液滴で加えた。結果として生じた透明な溶液を０°Ｃで３０分間撹拌し、その後、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、５．４の中間体４８７（９９％の収率、白色固形物）を得た。
【０８２２】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８２３】
【表３７】
2019521097.tif 000334
【０８２４】
実施例Ａ４３
【０８２５】
中間体４８９の調製：
【０８２６】
【化１４８】
2019521097.tif 000335
【０８２７】
乾燥したＤＣＭ（２５．４ｍＬ）中の中間体４８８（２．２６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０°Ｃで水素化ジイソブチルアルミニウム（３．６２ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−５０°Ｃで３時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて０°Ｃで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、その後、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。残留物（２．１７ｇ）を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜６０：４０のグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、５３６ｍｇの中間体４８９（２７％の収率）を得た。
【０８２８】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８２９】
【表３８】
2019521097.tif 000336
【０８３０】
実施例Ａ４４
【０８３１】
中間体５１２の調製：
【０８３２】
【化１４９】
2019521097.tif 000337
【０８３３】
０°Ｃにおいて、塩化オキサリル（９．５ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＭｅ−ＴＨＦ（０．８５ｍＬ）の混合物中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、ＤＭＦを１滴０°Ｃで加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。この生成物をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶かし、シクロプロピルアミン（１３ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびピリジン（１．５０ｍＬ）の混合物を１０分間にわたって加えた。この反応物を室温で週末に撹拌した。この混合物は真空内で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２０−４５μｍ、８０ｇ、移動相グラジエント：１００％ＤＣＭ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（１．８０ｇ）を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２０−４５μｍ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０〜５０：５０のグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、１．３０ｇの中間体５１２（６９％の収率）を得た。
【０８３４】
実施例Ａ４５
【０８３５】
中間体５５８の調製：
【０８３６】
【化１５０】
2019521097.tif 000338
【０８３７】
ジオキサン（１８ｍＬ）中の中間体１８６の混合物を、２時間室温で水酸化リチウム一水和物（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と蒸留水（２．５ｍＬ）とともに撹拌した。その後、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物は減圧下で蒸発させ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の乾式充填を調製した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ（＋ＡｃＯＨ１０％）１０％）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、次の工程でそのまま使用される黄色残留物として６９７ｍｇの中間体５５８（ＬＣ／ＭＳに基づいて６７％の純度）を得た。
【０８３８】
中間体５５９の調製：
【０８３９】
【化１５１】
2019521097.tif 000339
【０８４０】
封管において、中間体５５８（４３４．００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とピペリジン（９９．２０μｌ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥したＤＭＦ（１０．６ｍＬ）中で希釈した。その後、ＨＡＴＵ（６９８．９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間７０°Ｃで撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ（＋水溶性のＮＨ３  ５％）１０％）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（５１２ｍｇ、黄色残留物）をＥｔ２Ｏ中で砕き、固形物をガラスフリット上でろ過することで、次の工程でそのまま直接使用される中間体５５９の２つのバッチ（バッチ１、８５ｍｇ、１７％の収率、黄色固形物；バッチ２、９０ｍｇ、１８％の収率、黄色残留物）を得た。
【０８４１】
実施例Ａ４６：
【０８４２】
中間体５６０の調製：
【０８４３】
【化１５２】
2019521097.tif 000340
【０８４４】
ＤＭＡ−ＤＭＦ（１０．００ｍＬ；７４．６９ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のメチル５−メトキシ−３−オキソペンタン酸（１０．００ｍＬ；６８．６８ｍｍｏｌ）に液滴で加えた。この反応物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、さらなる処置を伴うことなく次の工程で直接使用される１５．５４ｇの中間体５６０（定量）を得た。
【０８４５】
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８４６】
【表３９】
2019521097.tif 000341
【０８４７】
中間体５６１の調製：
【０８４８】
【化１５３】
2019521097.tif 000342
【０８４９】
ヒドラジン一水和物（８．００ｍＬ；１６４．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中の中間体５６０（１５．５４ｇ；７２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を６時間（Ｔ＝９５°Ｃ）還流で撹拌し、室温まで冷ました。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２２０ｇ；移動相：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ〜４５％ヘプタン、５５％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、２フラクションの中間体５６１：フラクションＡ：３．５４ｇ（２７％の収率）；溶媒Ｂ：７．３４ｇ（５５％の収率）を得た。これらの２つのフラクションを、それ以上処理することなく次の工程で使用した。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８５０】
【表４０】
2019521097.tif 000343
【０８５１】
中間体５６２と中間体５６３の調製
【０８５２】
【化１５４】
2019521097.tif 000344
【０８５３】
封管において、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（８．７０ｍＬ；３３．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０．００ｍＬ）中の中間体５６１（３．４０ｇ；１８．４６ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロエタノール（１．４０ｍＬ；２２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応を一晩７０°Ｃで加熱した。反応物を室温まで冷ました。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  １２０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、移動相グラジエント：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ〜６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、３．２６ｇの不純な中間体５６３と１．４７ｇの不純な中間体５６２を得た。不純な中間体５６３（３．２６ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  ８０ｇ、移動相グラジエント：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ〜６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により再精製した。生成物を含むフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、１．２ｇの中間体５６３（２６％）と１ｇの中間体５６２（２２％）を得た。不純な中間体５６２（１．４７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、  ８０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、移動相グラジエント：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ〜６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により再精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、０．５３ｇ（１１％）の中間体５６２を得た。合計して１．５３ｇの中間体５６２が得られた。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８５４】
【表４１】
2019521097.tif 000345
【０８５５】
中間体５６４の調製：
【０８５６】
【化１５５】
2019521097.tif 000346
【０８５７】
水酸化リチウム９８％（０．３３ｇ；１３．４９ｍｍｏｌ）を、エタノール（９．００ｍＬ）、水（９．００ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（９．００ｍＬ）中の中間体５６２（１．５３ｇ；６．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を９５°Ｃで６０分間撹拌し、その後、室温まで冷ました。水を加え、混合物をＨＣｌ  ３Ｎの水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、１．４１ｇの中間体５６４（９８％の収率）を得て、これをそれ以上処理することなく次の工程で直接関与させた。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８５８】
【表４２】
2019521097.tif 000347
【０８５９】
中間体５６６の調製：
【０８６０】
【化１５６】
2019521097.tif 000348
【０８６１】
中間体５６４（１．４２ｇ；６．０６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．４０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ；１１．５１ｍｍｏｌ）、およびベンジルアルコール（２．４ｍＬ；２３．１９）の混合物を、１５分間０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）（登録商標）を使用して、１６０°Ｃで撹拌した。反応物を室温に冷まして、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ２０−４５μｍ  ８０ｇ、移動相グラジエント：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ〜５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、フラクションＡ：０．９２ｇの中間体５６６（４５％の収率）とフラクションＢ：０．８８ｇの不純な中間体５６６を得た。フラクションＢを、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２０−４５μｍ、４０ｇ、移動相グラジエント：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ〜５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ）により再精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、フラクションＣ：０．６４ｇの中間体５６６（３１％の収率）を得た。フラクションＡとフラクションＣを組み合わせることで、１．５６ｇの中間体５６６（７６％の収率）を得て、これを次の工程で直接使用した。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８６２】
【表４３】
2019521097.tif 000349
【０８６３】
中間体５６８の調製：
【０８６４】
【化１５７】
2019521097.tif 000350
【０８６５】
中間体５６６（１．５６ｇ；４．６０ｍｍｏｌ）を、大気圧下で２時間、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（０．３３０ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、ＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ）中で室温において水素化した。触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、次の工程で直接使用される９１６ｍｇの中間体５６８（９７％の収率）を得た。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０８６６】
【表４４】
2019521097.tif 000351
【０８６７】
実施例Ａ４８
【０８６８】
中間体５７７の調製：
【０８６９】
【化１５８】
2019521097.tif 000352
【０８７０】
０°Ｃにおいて、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ）（７０ｍＬ；１４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（１４．５０ｇ、９２．３１ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．２００ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくり加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。沈澱物をろ過し、濾液を乾燥するまで蒸発させることで、それ以上精製することなく次の工程で直接使用される７．５ｇの中間体（４７％）５７７を得た。
【０８７１】
中間体５７８の調製：
【０８７２】
【化１５９】
2019521097.tif 000353
【０８７３】
中間体５７７（７．５２ｇ；４２．８４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１１０．００ｍＬ）に溶解させた。その後、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）とトリメチルアミン（１７．００ｍＬ；１２２．３０ｍｍｏｌ）中のメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２８．００ｍＬ；５６．００ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた（温度は上昇した）。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の１０％水溶液の混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３＊２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を組み合わせて、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製の残留物をＤＣＭで溶かし、砕いた。沈殿物を濾過して、乾燥するまで蒸発させることで、８２５ｍｇ（１１％）の中間体５７８を得た。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨ〜９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ、０．７％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを集めて、溶媒を蒸発させることで、０．１２６ｇの中間体５７８（不純）を得た。水層をＨＣｌの１０％水溶液でｐＨ５になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２＊２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を混合し、溶媒を蒸発させることで、３．４６ｇ（４７％）の中間体５７８を得た。合計で４．２８ｇ（５９％）の中間体５７８を得て、それ以上精製することなく次の反応工程で直接使用した。
【０８７４】
中間体５７９と中間体２６９の調製：
【０８７５】
【化１６０】
2019521097.tif 000354
【０８７６】
封管において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体５７８（４．２８ｇ；２５．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８１ｇ；５０．０３ｍｍｏｌ）、および２−ヨードプロパン（３．００ｍＬ）の混合物を、２時間２０分１２０°Ｃで撹拌した。さらに２−ヨードプロパン（１．００ｍＬ；１０．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１２０°Ｃでさらに２時間撹拌した。混合物を、水とＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の混合物に注いだ。その後、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を混合し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（６．３４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ  ３３０ｇ、移動相：７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ〜６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、−１．３０ｇ（２４％）の中間体２６９−２．５０ｇ（４７％）の中間体５７９を得て、これを別の反応由来の２．４２ｇの別のバッチと組み合わせて、次の反応工程に関与させた。
【０８７７】
実施例Ａ４９
【０８７８】
中間体５８２の調製：
【０８７９】
【化１６１】
2019521097.tif 000355
【０８８０】
０°ＣのＤＣＭ（４８．９３ｍＬ）中の４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（６ｇ、３８．１９６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（７３．９３８μＬ、０．９４４ｇ／ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（３６ｍＬ、２Ｍ、７２ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリル２Ｍの溶液を液滴で加え、反応混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１−メチルピペラジン（６．３５５ｍＬ、０．９０３ｇ／ｍＬ、５７．２９４ｍｍｏｌ）を０°Ｃでゆっくり加えた。結果として生じた反応混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。ＤＣＭを真空内で除去し、結果として生じるスラリーをＤＣＭと少量のＭｅＯＨで希釈した。不溶残留物をろ過することで、５ｇ（５４％）の中間体５８２を得た。濾液を真空内で濃縮し、順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ  ４０ｇ  ＧＲＡＣＥ）により精製した。移動相  ９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、さらに２．７ｇ（３０％）の中間体５８２を得た。
【０８８１】
実施例Ａ５０
【０８８２】
中間体５８４の調製：
【０８８３】
【化１６２】
2019521097.tif 000356
【０８８４】
ＴＨＦ（８．３０ｍＬ；１Ｍ、８．３１ｍｍｏｌ）中のボランテトラヒドロフラン錯体  １．０Ｍを、０°ＣでＴＨＦ（４．４０ｍＬ、０．８８６ｇ／ｍＬ、５４．０１ｍｍｏｌ）中の中間体５８３（６３０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に１時間かけて液滴で加えた。反応混合物を０°Ｃで２時間撹拌し、その後、一晩室温で撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを加え（２．０７７ｍＬ）、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ  ８０ｇ  ＧＲＡＣＥ）により精製した。移動相  １００％ＤＣＭ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ。純粋なフラクションを集組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、３３７ｍｇの材料を得た。この材料をさらに順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ  ４０ｇ  ＧＲＡＣＥ）により精製した。移動相  ８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔ〜４０％ヘプタン、５０％ＡｃＯＥｔ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ。純粋なフラクションを２つのバッチにおいて組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、それぞれ１１３ｍｇの中間体５８４（１９％）と１２０ｍｇ（１９％）の中間体５８４（２０％）を得た。
【０８８５】
実施例Ａ５１
【０８８６】
中間体６３２、中間体６３３、および中間体６３４の調製
【０８８７】
【化１６３】
2019521097.tif 000357
【０８８８】
ＤＭＦ（５．５０ｍＬ）中の中間体７３０（８００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、シクロペンチルブロミド（０．６００ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間［固定された保持時間］、０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１２０°Ｃの封管において撹拌した。反応物を室温まで冷ました。混合物を水とＤＣＭに注いだ。混合物をデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製物を順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  ４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標））により精製した。移動相  ９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔ〜６０％ヘプタン、４０％ＡｃＯＥｔ。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、１４２ｍｇ（１０％）の中間体６３４と６７０ｍｇの中間体（６０％）の混合物とを得て、これを次の工程で直接使用した。
【０８８９】
中間体６３３の代替的な調製
【０８９０】
【化１６４】
2019521097.tif 000358
【０８９１】
シクロペンチルヨウ化物（０．６０８ｍｌ；５．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下でＤＭＦ（１２ｍｌ）中の中間体７３０（６００ｍｇ；３．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（９６９．２ｍｇ、７．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過して水で洗浄し、真空内で乾燥させた。生成物を次の工程に直接進めた。
【０８９２】
中間体６４０と中間体６４１の調製：
【０８９３】
【化１６５】
2019521097.tif 000359
【０８９４】
水酸化リチウム一水和物（５．８０ｇ；１３７．９４ｍｍｏｌ）と水（３５．４ｍＬ）を、ＴＨＦ（４３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（４３０ｍＬ）中の中間体６３２、６３３、および６３４（３０ｇ；１２５．４０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶液の容量は真空内で減らし、溶液をＨＣｌ  ３Ｎ水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。結果として生じた沈殿物をろ過し、ＨＣｌ  １Ｍ水溶液で洗浄し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させることで、中間体６４０と６４１の２５．１６ｇの混合物を得た。生成物（６７５ｍｇ；８０％）を精製することなく次の工程に使用した。
【０８９５】
中間体６４１の代替的な調製
【０８９６】
【化１６６】
2019521097.tif 000360
【０８９７】
中間体６３３（６５０ｍｇ；２．７１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）とＴＨＦ（７ｍｌ）の混合物に溶解させた。この溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）と水酸化リチウム一水和物（１２５．４ｍｇ；２．９８９ｍｍｏｌ）を加え、出発物質がＴＬＣ上でなくなるまで混合物を撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、その後、残留物をＨ２Ｏに溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。結果として生じた沈殿物をろ過し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、真空内で乾燥させた。生成物（２５０ｍｇ；４１％）を次の工程に直接進めた。
【０８９８】
中間体７２１の調製
【０８９９】
【化１６７】
2019521097.tif 000361
【０９００】
中間体６４１（２１０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した溶液に、ピロリジン（０．１５６ｍＬ、１．８６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（３５７．５ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２８５．６ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、層を分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）により精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、２１０ｍｇの中間体７２１（８１％の収率）を得た。
【０９０１】
実施例Ａ５２
【０９０２】
中間体５９５と５９６の調製：
【０９０３】
【化１６８】
2019521097.tif 000362
【０９０４】
シアノメチレントリブチルホスホラン（１９．７６９ｍＬ、０．９２ｇ／ｍＬ、７５．３５４ｍｍｏｌ）を、封管内のトルエン（１９５．６４１ｍＬ、０．８６７ｇ／ｍＬ、１８４０．８９５ｍｍｏｌ）中の中間体４８７（７ｇ、４０．９０９ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロエタノール  ９７％（４．６８ｇ、５７．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、３０分間［固定された保持時間］０〜１７００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｍａｓｔｅｒｗａｖｅ  ＢＴＲ  Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ）を使用して、１１０°Ｃで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）、水、および飽和したＮａＣｌの溶液の溶液１０％で洗浄した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒は減圧下で除去した。粗製物を順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ  ３０ｇ  ＧＲＡＣＥ）により精製した。移動相  ９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔ〜４０％ヘプタン、６０％ＡｃＯＥｔ。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、１．７７ｇのあらかじめ精製された中間体５９６（１８％）と２．９ｇのあらかじめ精製された中間体５９５（３０％）を得た。
【０９０５】
この１．７７ｇをさらに順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ  ８０ｇ  ＧＲＡＣＥ）により精製した。移動相  ８０％ＤＣＭ、２０％ヘプタン〜９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、１．１ｇの中間体５９６（１１％）を得た。
【０９０６】
この２．９ｇをさらに順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ  １２０ｇ  ＧＲＡＣＥ）により精製した。移動相  ８０％ＤＣＭ、２０％ヘプタン〜９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、１．６６ｇの中間体５９５（１７％）を得た。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０９０７】
【表４５】
2019521097.tif 000363
【０９０８】
実施例Ａ５３
【０９０９】
中間体５９７の調製：
【０９１０】
【化１６９】
2019521097.tif 000364
【０９１１】
封管内のＴＨＦ（６．４０ｍＬ、２Ｍ、１２．７６ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（３．９０ｍＬ、０．７８５ｇ／ｍＬ、５１．０３ｍｍｏｌ）中のメチルアミン４０％の中間体５９５（０．６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、３０分間［固定された保持時間］０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１２０°Ｃで撹拌した。揮発物を蒸発させた。粗製残留物を、分取ＬＣ（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  ４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：１００％ＤＣＭ〜９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント）によって精製した。純粋なフラクションを集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、中間体５９７（４１８ｍｇ、７０％）を得た。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０９１２】
【表４６−１】
2019521097.tif 000365
【０９１３】
【表４６−２】
2019521097.tif 000366
【０９１４】
実施例Ａ５４
【０９１５】
中間体６５４の調製：
【０９１６】
【化１７０】
2019521097.tif 000367
【０９１７】
中間体６５３とメチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中の３３ｗｔ％）の混合物を、１時間室温で撹拌した。加熱することなく揮発性物質を減圧下で除去することで、中間体６５４（１６１ｍｇ、８８％）を得た。この材料を次の工程で直接使用した。
【０９１８】
実施例Ａ５５
【０９１９】
中間体６１０と６１１の調製：
【０９２０】
【化１７１】
2019521097.tif 000368
【０９２１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．９６３ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、６３．６６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８．７９８ｇ、６３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を夜通し室温で撹拌した。酢酸エチルと水を混合物に加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。精製は、分取ＬＣ（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  ２２０ｇ  ｇｒａｃｅ  移動相：９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔ〜４０％ヘプタン、６０％ＡｃＯＥｔのグラジエント）によって行った。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、１．４３ｇの中間体６１０（２４％）と２．５ｇの中間体６１１（４２％）を得た。
【０９２２】
実施例Ａ５６
【０９２３】
中間体６２０の調製：
【０９２４】
【化１７２】
2019521097.tif 000369
【０９２５】
ＫＯｔＢｕ（９３８ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（７．２７ｍＬ）中の５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）とシクロプロパノール（９７０．７１３ｍｇ、１６．７１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。添加は少量ずつ行われた。混合物を３時間室温で撹拌した。水を加え、混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  ８０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：１００％ＤＣＭ〜９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨのグラジエント）によって精製を行うことで、中間体６２０（４７０ｍｇ、収率４６％）を得た。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０９２６】
【表４７】
2019521097.tif 000370
【０９２７】
実施例Ａ５７
【０９２８】
中間体６５７の調製：
【０９２９】
【化１７３】
2019521097.tif 000371
【０９３０】
リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（３．７１３ｍＬ、１Ｍ、３．７１３ｍｍｏｌ）を、窒素下において−７０°ＣでＴＨＦ（９．２８２ｍＬ、０．８８６ｇ／ｍＬ、１１４．０５５ｍｍｏｌ）中の中間体６５６（７００ｍｇ、３．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に液滴で加えた。反応混合物を２時間−７０°Ｃで撹拌し、その後、ＴＨＦ（１．８５６ｍＬ、０．８８６ｇ／ｍＬ、２２．８１１ｍｍｏｌ）中のヘキサクロロエタン（８７８．９９７ｍｇ、３．７１３ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。結果として生じた混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの希釈溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒のろ過および真空内での除去の後に、５５０ｍｇの中間体６５７（６８％。収率）を得て、それ以上処理することなく次の工程で直接使用した。
【０９３１】
中間体６５８の調製：
【０９３２】
【化１７４】
2019521097.tif 000372
【０９３３】
封管内で、ｉＰｒＯＨ（２．９６５ｍＬ、０．７８５ｇ／ｍＬ、３８．７２６ｍｍｏｌ）中の中間体６５７（４２０ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）を、０〜４００Ｗの出力範囲を備えた１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１０分間、１６５°Ｃで撹拌した［固定された保持時間］。ナトリウムイソプロポキシド（３９６．７２４ｍｇ、４．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、結果として生じた混合物を、５分間、０から４００Ｗの出力範囲による１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して１６５℃で撹拌した［固定された保持時間］。反応混合物を水へ注ぎ、およびＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄して分離した。有機層を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（＋１０％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ））、１００：０から９６：４までのグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発乾固し、２８５ｍｇの中間体６５８を得た（収率７９％）。
【０９３４】
実施例Ａ５８
【０９３５】
中間体６６２の調製：
【０９３６】
【化１７５】
2019521097.tif 000373
【０９３７】
中間体６５７（９９０ｍｇ、３．７９８のｍｍｏｌ）を、封管内で、１６５°Ｃで２０分間、ｉＰｒＯＨ中で撹拌した。ｉＰｒＯＨを蒸発させ、標的とされたアミノピラゾールにニトロ前駆体を与えた。残留物をＭｅＯＨ（１８．０４５ｍＬ、０．７９１ｇ／ｍＬ、４４５．４７ｍｍｏｌ）に溶かした。ＡｃＯＨ（２．１４３ｍＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、３７．４３２ｍｍｏｌ）、次に亜鉛（２．４８３ｇ、３７．９７８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間、室温で撹拌した。
【０９３８】
結果として生じた反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。１０％のＫ２ＣＯ３（ａｑ）の希釈溶液を加え、および水層をＤＣＭで抽出し、結合層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の濾過および真空内での除去後に、４３７ｍｇの中間体６６２（５０％）を得て、さらなる処理をすることなく直接次の工程で使用した。
【０９３９】
中間体６６３の調製：
【０９４０】
【化１７６】
2019521097.tif 000374
【０９４１】
封管内で、ｉＰｒＯＨ（３．０６３ｍＬ、０．７８５ｇ／ｍＬ、４０．００９ｍｍｏｌ）中の中間物６６２（３８４ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）およびヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−Ｃ］ピロール（４７０．８９１ｍｇ、４．１６１ｍｍｏｌ）を、１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１０分間、０から４００Ｗの範囲の出力で、１６５°Ｃで撹拌した［固定された保持時間］。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、４０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（＋２％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ））、１００：０〜９０：１０のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発乾固して、３７１ｍｇの中間体６６３を得た（収率７３％）。
【０９４２】
実施例Ａ５９
【０９４３】
中間体６７２の調製：
【０９４４】
【化１７７】
2019521097.tif 000375
【０９４５】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチルアルファ−クロロアクリレート（２５ｇ、１．１８９ｇ／ｍＬ、２０７．４０８ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（２２．０８３ｍＬ、０．８６ｇ／ｍＬ、４１２．２１７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）と同じ速度で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に５０℃で１時間加熱した。結果として生じた反応物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出（４回）して分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去して１５．７ｇの中間体６７２（収率７７％）を得て、これは次の工程（＞ｙｌｉｇｎｙ＿４５０８＿１）に直接使用された。
【０９４６】
中間体６７３の調製：
【０９４７】
【化１７８】
2019521097.tif 000376
【０９４８】
Ｈ２ＳＯ４（３９．３６９ｍＬ、１．８４ｇ／ｍＬ、７３８．５６９ｍｍｏｌ）を、−５°Ｃまで冷却した。中間体６７２（３ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＨＮＯ３（４３．３０６ｍＬ、１．３８ｇ／ｍＬ、９４８．４０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷と水の上に注ぎ出し、２０分間撹拌し、そして沈殿物を濾過して乾燥させ、中間体６７３を得た（２．３ｇ、収率５２．６％）。
【０９４９】
中間体６７４の調製：
【０９５０】
【化１７９】
2019521097.tif 000377
【０９５１】
シアノメチレントリブチルホスホラン（３．４８３ｍＬ、０．９２ｇ／ｍＬ、１３．２７７ｍｍｏｌ）を、室温で、トルエン（３０．４４９ｍＬ）中の中間体６７３（１ｇ、６．９８８ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．２７３ｍＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、１０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、および残留物を分取ＬＣで精製した（不規則なＳｉＯＨ  ２０−４５μｍ  ４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、８０％のヘプタン、２０％のＡｃＯＥｔから４０％のヘプタン、５０％のＡｃＯＥｔ、１０％のＭｅＯＨ（２％のＮＨ４ＯＨ）の移動相グラジエント）。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させて中間体６７４を得た（１．５２ｇ、収率８４．９％）。
【０９５２】
実施例Ａ６０
【０９５３】
中間体７０７の調製：
【０９５４】
【化１８０】
2019521097.tif 000378
【０９５５】
中間体５７７（２．００ｇ；１１．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．００ｍＬ）に溶かした。その後、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のピロリジン溶液（１５．００ｍＬ；１３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ；３２．３７ｍｍｏｌ）を、この混合物にゆっくりと加え、および反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を注ぎ出し、乾燥するまで溶媒を蒸発させて１．１０ｇ（４６％）の中間体７０７を得た。水層を３Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を注ぎ出し、乾燥するまで溶媒を蒸発させて０．９０ｇ（３８％）の中間体７０７をさらに得た。２つのフラクションを組み合わせて、次の工程で直接使用される２．００ｇ（８４％）の中間体７０７を得た。
【０９５６】
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０９５７】
【表４８】
2019521097.tif 000379
【０９５８】
実施例Ａ６１
【０９５９】
中間体７２９の調製：
【０９６０】
【化１８１】
2019521097.tif 000380
【０９６１】
中間体７２８の混合物（０．１６５ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、トルエン（４．００ｍＬ）中のＳｉＯ２  ３５−７０μｍ（０．５００ｇ）を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。ＳｉＯ２を濾過し、およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８５％／１５％）の混合物で４回洗浄した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製物を分取ＬＣで精製した（不規則なＳｉＯＨ  ２０−４５μｍ  ４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから９４％のＤＣＭ、６％のＭｅＯＨ）。純粋なフラクションを収集し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させて、次の工程で直接使用する中間体７２９（０．０６６ｇ；４８％）を得た。
【０９６２】
実施例Ａ６２
【０９６３】
中間体７３２の調製：
【０９６４】
【化１８２】
2019521097.tif 000381
【０９６５】
乾燥したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体７３１（１．２２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８°Ｃに冷却した。反応混合物をＮ２で浄化し、次にＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液）（７．２５ｍＬ、７．２４９ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じた反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を加え、次に１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄して分離した。有機層を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）。生成物を含むフラクションを組み合わせ、蒸発乾固して、中間体７３２（５３０ｍｇ；収率５２％）を得た。
【０９６６】
中間体７３３の調製：
【０９６７】
【化１８３】
2019521097.tif 000382
【０９６８】
室温で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＳｎＡＰ試薬（２−［（トリブチルスタニル）メトキシ］−エタンアミン）の溶液に、中間体７３２（５３０ｍｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ／ｍｍｏｌ、３４１ｍｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濾過および濃縮してイミンを得た。個別に、２，６−ルチジン（０．３９８ｍｍｏｌ、３．４１７ｍｍｏｌ）を少しずつ、ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）およびＣｕ（ＯＴｆ）２（１．２３６ｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。ＤＣＭ（６ｍＬ）中のイミンの溶液を少しずつ加え、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０％のａｑ  ＮＨ４ＯＨ（５ＭＬ）を加えることによって冷やし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄して分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して提供した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ）、１００：０から９８：２のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発乾固し、２７０ｍｇの中間体７３３を得た（収率３７％）。
【０９６９】
中間体７３４の調製：
【０９７０】
【化１８４】
2019521097.tif 000383
【０９７１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体７３３（２５０ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．１９１ｍＬ、２．３５６ｍｍｏｌ）を加え、次にギ酸（０．４４４μＬ、０．０１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１２．１ｍｇ；１．４７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２ｍＬ）を加えることによって注意深くクエンチした。有機層をブラインで洗浄して分離した。有機層を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、移動相：ＥｔＯＡｃ  １００％）。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発乾固して、１８０ｍｇの中間体７３４を得た（収率６８％）。
【０９７２】
実施例Ａ６３
【０９７３】
中間体７３８の調製：
【０９７４】
【化１８５】
2019521097.tif 000384
【０９７５】
ＤＩＰＥＡ（０．３８５ｍＬ；２．２４ｍｍｏｌ）を、０°Ｃでアセトン（９ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１５９ｍＬ；２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ，１，３，５−トリアジン（０．３ｇ；２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温まで暖め、Ｎ２で浄化し、そして３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの希釈溶液を加え、および水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、そして結合層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の濾過および真空内での除去後に、６６０ｍｇの中間体７３８を得て（定量的回収、純度５７％）、さらなる処理をすることなく直接次の工程で使用した。
【０９７６】
中間体７３９の調製：
【０９７７】
【化１８６】
2019521097.tif 000385
【０９７８】
１，４−ジオキサン（３．９ｍＬ）および蒸留水（０．４ｍＬ）中の、中間体５（０．６ｇ；０．７７２ｍｍｏｌ）、中間体７３８（０．２８５ｇ；０．７７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７５５ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０４５ｇ；０．０３８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５°Ｃで一晩加熱した。反応混合物を氷の中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄して分離した。有機層を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発乾固し、６０ｍｇの中間体７３９を得た（収率１３％）。
【０９７９】
実施例Ａ６４
【０９８０】
中間体７４６の調製：
【０９８１】
【化１８７】
2019521097.tif 000386
【０９８２】
０°Ｃおよび窒素流出下で、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散）（０．５１０ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のシクロプロパノール（０．６４ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応物を室温で１０分間撹拌した。−７８°Ｃで、上記の懸濁液を、Ｍｅ−ＴＨＦ（６．５０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中の１，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ；１８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温で５時間撹拌した。反応混合物は水に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性にし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させた。粗製物を分取ＬＣで精製した（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）；移動相：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃから４０％のヘプタン、６０％のＥｔＯＡｃまでのグラジエント）。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて４６６ｍｇの中間体７４６（２２％）を得た。
【０９８３】
実施例Ａ６５
【０９８４】
中間体７５４の調製：
【０９８５】
【化１８８】
2019521097.tif 000387
【０９８６】
ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散）（０．３４０ｇ；８．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中の炭酸ジメチル（０．８３ｍＬ；９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を９０°Ｃで加熱し、そして１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（０．５ｇ；３．９０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物を３時間、還流で撹拌した。水を加え、および３Ｎ  ＨＣｌの水溶液を数滴加えた。混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を注ぎ出し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させて０．６５ｇ（８９％）の中間体７５４を得た。
【０９８７】
実施例Ａ６６
【０９８８】
中間体７６２の調製：
【０９８９】
【化１８９】
2019521097.tif 000388
【０９９０】
封管内で、ＤＭＦ（１７．９ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−グリシジルメチルエーテル（１．６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、０〜１７００Ｗの範囲の出力で１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｍａｓｔｅｒｗａｖｅ  ＢＴＲ  Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ）を使用して、５分間、１３０℃で撹拌した［固定された保持時間］。反応混合物を水に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性にし、ＡｃＯＥｔで２度抽出し、および結合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残留物を順相で精製した（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、８０％のヘプタン、２０％のＡｃＯＥｔから６０％のヘプタン、４０％のＡｃＯＥｔまでの移動相グラジエント）。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させて１．５２ｇの中間体７６２を得た（４６％）。
【０９９１】
中間体７６３の調製：
【０９９２】
【化１９０】
2019521097.tif 000389
【０９９３】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１８ｍＬ、１Ｍ、１８ｍｍｏｌ）を、窒素下の−７０°Ｃで、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の中間体Ｅ５（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴下した。反応混合物を１時間、−７０°Ｃで撹拌し、およびＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（２．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。水と３Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）を加え、および溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発させた。粗製の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、８０ｇ、移動相：８０％のヘプタン、２０％のＡｃＯＥｔから６０％のヘプタン、４０％のＡｃＯＥｔのグラジエント）、７００ｍｇの中間体７６３を得た（収率４７％）。
【０９９４】
実施例Ａ６７
【０９９５】
中間体７６７の調製：
【０９９６】
【化１９１】
2019521097.tif 000390
【０９９７】
乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体４Ｓ（３．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、およびブラインで洗浄した（３Ｘ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、３．３６ｇの中間体７６７を得た（定量的回収より大きく、純度６７％）。
【０９９８】
中間体７６８の調製：
【０９９９】
【化１９２】
2019521097.tif 000391
【１０００】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体７６７（３．３６ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ；１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃまで冷却し、そしてメシルクロリド（１ｍＬ；１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に再度溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製した（３３０ｇのＳｉＯ２、５カラム体積を超える２５−７５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。所望のフラクションを組み合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させて、淡黄色／オフホワイト固形物として２．５６ｇの中間体７６８を得た（収率９３％、純度９２％）。
【１００１】
中間体７６９および７６９’の調製：
【１００２】
【化１９３】
2019521097.tif 000392
【１００３】
【化１９４】
2019521097.tif 000393
【１００４】
乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体７６８（２．４８ｇ；５．１３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．７４ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）の不均一溶液を、Ｎ２下で撹拌しながら１１５°Ｃで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した（２ｘ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、中間体７６９と中間体７６９’の混合物（３／１の比率）１．６８ｇを得た。
【１００５】
中間体７７０および７７０’の調製：
【１００６】
【化１９５】
2019521097.tif 000394
【１００７】
【化１９６】
2019521097.tif 000395
【１００８】
乾燥したＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、中間体７６９と中間体７６９’の混合物（１．６８ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の均一溶液を、トリフェニルフォスフィン（１．６８ｇ；６．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。翌日、水（５ｍＬ；２７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間、５０℃で撹拌した。翌日、反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した（３ｘ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。粗製の残留物を必要最低限量のＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、およびフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製した（１２０ｇのＳｉＯ２、１０カラム体積を超える０−１０％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨでフラッシング）。所望のフラクションを組み合わせ、濃縮し、および高真空下で乾燥させて、２．０３ｇの中間体７７０（１２９％、純度３８％）および０．３８ｇの中間体７７０’（３２％）を得た。
【１００９】
中間体７７１の調製：
【１０１０】
【化１９７】
2019521097.tif 000396
【１０１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体７７０（２．０３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の均一溶液を、室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍＬ；４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残留物を必要最低限量のＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、およびフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製した（４０ｇのＳｉＯ２、１０カラム体積を超える０−５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。所望のフラクションを結合させ、濃縮し、および高真空下で乾燥させて、白色固形物として１ｇの中間体７７１を得た（定量的、出発物質の純度に基づく）。
【１０１２】
中間体７７２の調製：
【１０１３】
【化１９８】
2019521097.tif 000397
【１０１４】
２０ｍＬバイアル内に、中間体７７１（０．３９５ｇ；０．８４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３２６ｇ；１．２８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６２ｇ；２．６７ｍｍｏｌ）、および第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（０．０３５ｇ；０．０４４５ｍｍｏｌ）を、スターラーバーと一緒に加え、そして容器にキャップをした。空気を空にしてＮ２で浄化し（３ｘ）、次にバイアルを乾燥した新鮮な脱気１，４−ジオキサン（５ｍｌ）で満たした。加熱は、８０°Ｃで直接始められた。３０分後、反応混合物は不均質な黒色になり、およびＨＰＬＣは中間体７７１の完全な消費を示した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、濃い黄色の油として粗製の中間体７７２を得た。物質は次の工程で直接使用した（定量的転換を推定）。
【１０１５】
以下の表の中間体は、中間体７７２に適用されたような類似の６工程の配列の使用により調製されたが、鏡像異性の出発物質（４Ｒ）から開始した。
【１０１６】
【表４９】
2019521097.tif 000398
【１０１７】
実施例Ａ６８
【１０１８】
中間体７７４の調製：
【１０１９】
【化１９９】
2019521097.tif 000399
【１０２０】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン（７０．０ｇ、７２１ｍｍｏｌ）および２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６３．０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。その後、結果として生じた混合物を撹拌し、黄色固形物が形成される前に、２時間、１８０°Ｃで加熱した。結果として生じた混合物を室温まで冷却した。残留物をエタノール（３００ｍＬ）で粉末にし、濾過して、白色固形物として中間体７７４（８０ｇ、９４．３％）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【１０２１】
中間体７７５の調製：
【１０２２】
【化２００】
2019521097.tif 000400
【１０２３】
中間体７７４（８０．０ｇ、４１８ｍｍｏｌ）およびホスホリルトリクロリド（２５６．６ｇ、１６７４ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのフラスコに加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に再度溶かし、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で注意深く中和してｐＨ＝７．０にした。混合物をジクロロメタンで抽出した（５００ｍＬｘ３）。結合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させ、黄色固形物として中間体７７５（８１ｇ、８９％）を得た。
【１０２４】
実施例Ａ６９
【１０２５】
中間体７７６の調製：
【１０２６】
【化２０１】
2019521097.tif 000401
【１０２７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体７７３（０．２１８ｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）、中間体７７５（０．１８９ｇ；０．９０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基性）（０．４８２ｇ；２．２０３ｍｍｏｌ）、第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））を、スターラーバーと一緒に加えた。容器を密封し、および空気を空にしてＮ２で浄化した（３ｘ）。その後、容器を新鮮な脱気溶媒で満たした：ジオキサン（５ｍＬ）および脱イオン化されたＨ２Ｏ（１ｍＬ）。加熱は、８０°Ｃで直接開始された。１時間３０分後、反応物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、脱イオン化されたＨ２Ｏで洗浄した（３ｘ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、濃い黄色の油を得た。粗製物質を必要最低限量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製した（４０ｇ、１０カラム体積を超える０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）。所望のフラクションを組み合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させて、黄色固形物として１７２ｍｇの中間体７７６を得た（収率６３％、純度８８％）。
【１０２８】
下記の表の中間体は、それぞれＲ鏡像体、中間体７７２から開始される類似の方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【１０２９】
【表５０】
2019521097.tif 000402
【１０３０】
実施例Ａ７０
【１０３１】
中間体７７８および７７８’の調製：
【１０３２】
【化２０２】
2019521097.tif 000403
【１０３３】
メタンスルホニルクロライド（６．６８３ｍＬ、１．４８ｇ／ｍＬ、８６．３３８ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＣＭ（４７７．３３ｍＬ、１．３２６ｇ／ｍＬ、７４５２．２８ｍｍｏｌ）中の３−メトキシ−３−メチルブタノール（５ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１７．６６１ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、１２７．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、および反応混合物を１８時間撹拌した。水を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる前に、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を濾過して蒸発させ、次の工程で直接使用される中間体７７８と７７８’の混合物を得た（１０．３ｇ、定量的収率）。
【１０３４】
実施例Ａ７１
【１０３５】
中間体７７９の調製：
【１０３６】
【化２０３】
2019521097.tif 000404
【１０３７】
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（３０．０ｇ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｅｑ．）を加え、混合物を１時間、−５℃から５°Ｃで撹拌した。その後、ＴＨＦ（８５．０ｇ）中の中間体３ａの溶液を滴下し、混合物を２〜４時間撹拌して、ＨＰＬＣによる転換をモニタリングした。その後、水（２１０ｍＬ）を滴下し、混合物を濃縮してほとんどのＴＨＦを取り除いた。その後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。二相分離の後、有機層を水（２１０ｍＬ）で洗浄し、２〜３回の分量まで濃縮し、シリカゲル（６０ｇ）のパッドを通して濾過し、ヘプタン（３００ｍＬ）でこのパッドを洗浄して、６３．３ｇの中間体７７９を得た。
【１０３８】
中間体７８０の調製：
【１０３９】
【化２０４】
2019521097.tif 000405
【１０４０】
乾燥したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体７７９（５０．０ｇ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．５ｅｑ．）を加え、温度を６５〜７０°Ｃに調節した。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．２ｅｑ．）を加え、混合物を２時間撹拌した（ＨＰＬＣによるモニタリング）。水（３５０ｍＬ）を加え、混合物を３５０〜４００ｍＬに濃縮した。ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、２０％の水性のＡｃＯＨの添加によってｐＨをｐ４〜６に調節した。層を分離し、水（３５０ｍＬ）を加えた。水性の８％のＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調整後、層を分離し、有機層を水（３５０ｍＬ）で洗浄して濃縮し、６４ｇ（定量）の中間体７８０を得た。
【１０４１】
Ｂ．最終化合物の調製
【１０４２】
実施例Ｂ１
【１０４３】
化合物１の調製：
【１０４４】
【化２０５】
2019521097.tif 000406
【１０４５】
Ｍｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体８（１．０９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製した（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、１２０ｇ、Ｍｅ−ＴＨＦ／ＤＣＭの混合物を用いた液体注入、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（１０％  ａｑ  ＮＨ３））、１０ＣＶにおいて１００：０から９０：１０のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて真空下で濃縮し、６５０ｍｇの化合物１を得た（収率７８％、黄色固形物）。２５５ｍｇの化合物１を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物に可溶化し、一晩凍結乾燥させ、次に減圧下で５０℃で乾燥させて、２５５ｍｇの化合物１を得た（３１％、ふわふわした黄色固形物）。
【１０４６】
化合物１９の調製：
【１０４７】
【化２０６】
2019521097.tif 000407
【１０４８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体４７（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって（蒸発無しに）直接精製した（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、１２０ｇ、液体注入（ＴＨＦ／ＤＣＭ）、移動相グラジエント：１５ＣＶにおいて１００：０から９０：１０までのＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（１０％ａｑ．ＮＨ３））。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発乾固し、２３１ｍｇの化合物１９を得た（収率８７％、黄色固形物）。
【１０４９】
化合物４２の調製：
【１０５０】
【化２０７】
2019521097.tif 000408
【１０５１】
室温で、中間体１００（７．６０ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦに１Ｍ）（２．７２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を注ぎ出し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＨに溶解させ、この沈殿を粉末にして濾過した。生成物を乾燥するまで乾かして、１．２７ｇの化合物４２を得た（収率５６％）。
【１０５２】
化合物４９の調製：
【１０５３】
【化２０８】
2019521097.tif 000409
【１０５４】
この反応を、中間体１１７（１２ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）の相当量に２度、行った。Ｍｅ−ＴＨＦ（２３１．５ｍＬ）中の中間体１１７（１２．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（４８．１９ｍＬ、４８．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間室温で撹拌した。反応混合物を混合し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、および層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、３３０ｇ、移動相：９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させた。残留物（１２．９００ｇ）をＣＨ３ＣＮで結晶化させて、１１．５６５ｇの化合物４９を得た（収率６０％）。Ｍ．Ｐ．＝１６４℃（Ｋ）。
【１０５５】
化合物１０７の調製：
【１０５６】
【化２０９】
2019521097.tif 000410
【１０５７】
Ｍｅ−ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体２９１（２．８６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（５．９５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、別の一組（２７０ｍｇの中間体２９１から）と組み合わせた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、１２０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に乾式充填、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ａｑ．ＮＨ３  ５％）、１００：０から９０：１０のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１４８０ｍｇ）を水で溶解し、粉末にし、４５°Ｃで１時間、音波粉砕した。その後、混合物をガラスフリット上で濾過し、結果として生じた固形物をＥｔ２Ｏで２度洗浄し、収集し、減圧下で１６時間、５０℃で乾燥させて、１．２３ｇの化合物１０７を得た（収率５４％、白色固形物）。
【１０５８】
化合物１１３の調製：
【１０５９】
【化２１０】
2019521097.tif 000411
【１０６０】
乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３１４（４２５．００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１７時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、ＤＣＭ中での液体注入、移動相：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ、１００：０から９０：１０のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２４７ｍｇ、黄色固形物）を、減圧下で１７時間、５０°Ｃで乾燥させて、２０５ｍｇの黄色の粉を得た。この残留物を再度、７２時間、減圧下で５０°Ｃで乾燥させた。その後、それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で可溶化し、水（８ｍＬ）で広げ、かつ凍結乾燥させて、１６４ｍｇの化合物１１３を得た（収率４８％、ふわふわした白色固形物）。
【１０６１】
化合物１１４の調製：
【１０６２】
【化２１１】
2019521097.tif 000412
【１０６３】
Ｍｅ−ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の中間体３１８（５１１．００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１７時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、ＤＣＭ中での液体注入、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２７５ｍｇ、黄色の油）を、逆相により精製した（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ１５０ｍｍ、移動相グラジエント：６５％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％）、３５％  ＣＨ３ＣＮから、２５％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％）、７５％  ＣＨ３ＣＮ）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１７３ｍｇ、浅黄色残留物）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で可溶化し、水（８ｍＬ）で広げ、かつ凍結乾燥させて、１５３ｍｇの化合物１１４を得た（収率３７％、ふわふわした白色固形物）。
【１０６４】
化合物１１８の調製：
【１０６５】
【化２１２】
2019521097.tif 000413
【１０６６】
Ｍｅ−ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体３３４（２０９．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間室温で撹拌した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、および粗製の混合物を真空内で蒸発させて、乾式充填量を得て、これはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製された（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、移動相グラジエント：ＤＣＭ  ９８％、ＭｅＯＨ（＋５％ａｑ．ＮＨ３）２％から、ＤＣＭ  ９０％、ＭｅＯＨ（＋５％ａｑ．ＮＨ３）１０％）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから再結晶化した。室温まで冷ました後、混合物をガラスフリット上で濾過し、および固形物をＥｔ２Ｏで洗浄し、収集して真空内で乾かした。この残留物（１０２ｍｇ、白色固形物）をＥｔＯＨ（主として不溶性）中で暖め、かつ１５分間、音波粉砕した。混合物を真空内で蒸発させて、９０ｍｇの化合物１１８を得た（収率５３％。オフホワイト固形物）。
【１０６７】
化合物１２０の調製：
【１０６８】
【化２１３】
2019521097.tif 000414
【１０６９】
Ｍｅ−ＴＨＦ（６．７ｍＬ）中の中間体３４４（２６０．００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間室温で撹拌した。結果として生じた混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより直接精製した（溶液の注入）（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、移動相：１００％のＤＣＭから９１％のＤＣＭ、９％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨまでのグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させて、１４３ｍｇの化合物１２０を得た（収率６７％）。
【１０７０】
化合物１３２の調製：
【１０７１】
【化２１４】
2019521097.tif 000415
【１０７２】
Ｍｅ−ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体３９３（５８２．００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１７時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、ＤＣＭにおける液体注入、移動相グラジエント：ＤＣＭは１００％から９０％、ＭｅＯＨ（＋ａｑ．ＮＨ３  ５％）１０％）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（３１８ｍｇ、茶色の残留物）を逆相によって精製した（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相グラジエント：７５％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％）、２５％のＣＨ３ＣＮから、３５％のａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％）、６５％のＣＨ３ＣＮ）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２７５ｍｇ、黄色の油）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で可溶化し、水（８ｍＬ）で広げ、かつ凍結乾燥させて、２４６ｍｇの化合物１３２を得た（収率５２％、ふわふわした白色固形物）。
【１０７３】
化合物１４５の調製：
【１０７４】
【化２１５】
2019521097.tif 000416
【１０７５】
Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４４３（１３８．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．３０８ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間室温で撹拌した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、および粗製の混合物を真空内で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、移動相グラジエント：ＤＣＭ  ９８％、ＭｅＯＨ（＋５％ａｑ．ＮＨ３）２％から、ＤＣＭ  ９０％、ＭｅＯＨ（＋５％ａｑ．ＮＨ３）１０％）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。固形物をＥｔＯＨから再結晶化させた。室温に冷ました後、上澄みをピペットで除去した。固形物をＥｔ２Ｏ中で粉末にした。上澄みをピペットで除去し、そして固形物を真空内で乾燥させて、５３ｍｇの化合物１４５を得た（収率５０％、淡黄色固形物）。
【１０７６】
化合物１５６の調製：
【１０７７】
【化２１６】
2019521097.tif 000417
【１０７８】
Ｍｅ−ＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体４７８（２７１．００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１．００ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、液体注入（Ｍｅ−ＴＨＦ／ＤＣＭ）、移動相グラジエント：１０ＣＶにおいて１００：０から９０：１０までのＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／１０％ａｑ．ＮＨ３））。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発乾固し、１９２ｍｇの化合物１５６を得た（収率９０％、白色固形物）。
【１０７９】
化合物１６４の調製：
【１０８０】
【化２１７】
2019521097.tif 000418
【１０８１】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５１６（０．４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水と、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を注ぎ出し、そして溶媒を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４５μｍ、４０ｇ、移動相グラジエント：９８％のＤＣＭ、２％  ＭｅＯＨ（＋１０％  ＮＨ４ＯＨ）から、９２％のＤＣＭ、８％のＭｅＯＨ（＋１０％  ＮＨ４ＯＨ））。純粋なフラクションを収集し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、粉末にし、沈殿を濾過して乾燥するまで乾かし、２２４ｍｇの化合物１６４を得た（収率６９％）。
【１０８２】
化合物１８０の調製：
【１０８３】
【化２１８】
2019521097.tif 000419
【１０８４】
室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（９．００ｍＬ；９．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体５７２（３．１５ｇ；５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３の１０％の水溶液を加え、およびこの混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、移動相グラジエント：９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから、９３％のＤＣＭ、７％のＭｅＯＨ、０．７％のＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを収集し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させて、１．７１ｇの化合物１８０を得た（収率６７％）。この量の化合物１８０を、５１０ｍｇの別の一組（７１０ｍｇの中間体５７２に行った反応から得た）と混合し、少量のＡＣＮに溶解し、熱浴（６０°Ｃ）で完全に溶かし、次に粉末にした。溶液を室温に冷まし、そして結晶生成物が一晩後に現われた。この固形物を粉末にし、濾過し、冷たいＡＣＮで１回洗浄し、真空下（７０℃）で乾燥するまで乾かして（１時間２０分）、化合物１８０（ＭＰ：１３１°Ｃ、ＤＳＣ）の１．２２ｇのフラクションＡを得た。
【１０８５】
濾液を乾燥するまで蒸発させ、結果として生じる生成物をＡＣＮに溶解し、完全に溶かし、そして粉末にした（フラクションＡからのいくつかの結晶により開始）。数分後、生成物は結晶化した。少量の冷たいイソプロピルエーテルを加え、およびこの結晶生成物を濾過し、冷たいイソプロピルエーテルで一回洗浄し、次に乾燥するまで乾かして（真空下、７０℃）、４０分後に化合物１８０の０．６７ｇのフラクションＢを得た。フラクションＢをＡＣＮに溶解し、熱浴（６０°Ｃ）で完全に可溶化し、次に一晩、室温まで冷ました。結晶生成物を濾過し、冷たいイソプロピルエーテルで一回洗浄し、乾燥するまで乾かして（真空下、７０℃）、化合物１８０（ＭＰ：１５０°Ｃ、ＤＳＣ）の５０１ｍｇのフラクションＢを得た。
【１０８６】
化合物１８３の調製：
【１０８７】
【化２１９】
2019521097.tif 000420
【１０８８】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（８．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０．００ｍＬ）中の中間体５８１（２．４４ｇ；４．３５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。この反応物を３時間４０分、室温で撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した（未処理）（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、２２０ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９３％のＤＣＭ、７％のＭｅＯＨ、０．７％のＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを収集し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させて１．７ｇ（８８％）の化合物１８３を得た。
【１０８９】
この物質を、２．４１ｇの中間体５８１に行なわれた反応から得られた化合物１８３の別の一組（１．７４ｇ）と組み合わせて、３．４４ｇの化合物１８３を得て、この化合物１８３はＡＣＮ（５７ｍＬ）とＭｅＯＨ（３４ｍＬ）に９０℃で完全に溶解した。
【１０９０】
この溶液を室温まで冷まし、一晩結晶化させた。沈殿物を濾過し、９０℃で３時間、真空内で乾燥するまで乾かして、１．２５ｇ（３６％）の化合物１８３を得た。Ｍ．Ｐ．＝２５６℃（ＤＳＣ）。
【１０９１】
濾液を乾燥するまで蒸発させ、そして残留物（１．７２ｇ）を７０°Ｃ（バスオイル）でＭｅＯＨ（３８ｍＬ）に完全に溶かした。溶液を一晩、室温まで冷ました。沈殿物を濾過し、真空下で９０°Ｃで２時間３０分濾過して、０．７７ｇ（２２％）の化合物１８３（結晶ではない）を得た。この物質（０．７７ｇ）を、９５°Ｃ（バスオイル）で、ＡＣＮ（１２ｍＬ）とＭｅＯＨ（７ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を室温に冷まし、そして一晩結晶化させた。沈殿物を濾過して３０３ｍｇ（９％）の化合物１８３を得た。Ｍ．Ｐ．＝２５５℃（ＤＳＣ）。
【１０９２】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質から開始する化合物１の調製に使用されたものと類似する方法を使用して調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【１０９３】
【表５１】
2019521097.tif 000421
【１０９４】
【表５２】
2019521097.tif 000422
【１０９５】
【表５３】
2019521097.tif 000423
【１０９６】
【表５４】
2019521097.tif 000424
【１０９７】
【表５５】
2019521097.tif 000425
【１０９８】
【表５６】
2019521097.tif 000426
【１０９９】
【表５７】
2019521097.tif 000427
【１１００】
【表５８】
2019521097.tif 000428
【１１０１】
【表５９】
2019521097.tif 000429
【１１０２】
【表６０】
2019521097.tif 000430
【１１０３】
【表６１】
2019521097.tif 000431
【１１０４】
【表６２】
2019521097.tif 000432
【１１０５】
【表６３】
2019521097.tif 000433
【１１０６】
【表６４】
2019521097.tif 000434
【１１０７】
【表６５】
2019521097.tif 000435
【１１０８】
【表６６】
2019521097.tif 000436
【１１０９】
【表６７】
2019521097.tif 000437
【１１１０】
【表６８】
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【１１１１】
【表６９】
2019521097.tif 000439
【１１１２】
【表７０】
2019521097.tif 000440
【１１１３】
【表７１】
2019521097.tif 000441
【１１１４】
【表７２】
2019521097.tif 000442
【１１１５】
【表７３】
2019521097.tif 000443
【１１１６】
【表７４】
2019521097.tif 000444
【１１１７】
【表７５】
2019521097.tif 000445
【１１１８】
【表７６】
2019521097.tif 000446
【１１１９】
【表７７】
2019521097.tif 000447
【１１２０】
【表７８】
2019521097.tif 000448
【１１２１】
【表７９】
2019521097.tif 000449
【１１２２】
【表８０】
2019521097.tif 000450
【１１２３】
【表８１】
2019521097.tif 000451
【１１２４】
【表８２】
2019521097.tif 000452
【１１２５】
【表８３】
2019521097.tif 000453
【１１２６】
【表８４】
2019521097.tif 000454
【１１２７】
【表８５】
2019521097.tif 000455
【１１２８】
【表８６】
2019521097.tif 000456
【１１２９】
【表８７】
2019521097.tif 000457
【１１３０】
【表８８】
2019521097.tif 000458
【１１３１】
【表８９】
2019521097.tif 000459
【１１３２】
【表９０】
2019521097.tif 000460
【１１３３】
【表９１】
2019521097.tif 000461
【１１３４】
【表９２】
2019521097.tif 000462
【１１３５】
【表９３】
2019521097.tif 000463
【１１３６】
【表９４】
2019521097.tif 000464
【１１３７】
【表９５】
2019521097.tif 000465
【１１３８】
【表９６】
2019521097.tif 000466
【１１３９】
【表９７】
2019521097.tif 000467
【１１４０】
【表９８】
2019521097.tif 000468
【１１４１】
【表９９】
2019521097.tif 000469
【１１４２】
【表１００】
2019521097.tif 000470
【１１４３】
【表１０１】
2019521097.tif 000471
【１１４４】
【表１０２】
2019521097.tif 000472
【１１４５】
【表１０３】
2019521097.tif 000473
【１１４６】
【表１０４】
2019521097.tif 000474
【１１４７】
【表１０５】
2019521097.tif 000475
【１１４８】
【表１０６】
2019521097.tif 000476
【１１４９】
【表１０７】
2019521097.tif 000477
【１１５０】
【表１０８】
2019521097.tif 000478
【１１５１】
【表１０９】
2019521097.tif 000479
【１１５２】
実施例Ｂ２
【１１５３】
化合物２の調製：
【１１５４】
【化２２０】
2019521097.tif 000480
【１１５５】
ＴＦＡ（２ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物中の中間体１０（２６８．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和した水性溶液で塩基性化した。抽出はＤＣＭで行なわれた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、１２０ｇ、ＤＣＭでの液体注入、移動相：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ（１０％ａｑ．ＮＨ３））、１５ＣＶにおいて１００：０から９０：１０のグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて濃縮し、７０ｍｇの化合物２を得た（３工程にわたり収率３３％、白色固形物）。
【１１５６】
化合物１０３の調製：
【１１５７】
【化２２１】
2019521097.tif 000481
【１１５８】
０°Ｃで、ＴＦＡ（１．７３ｍＬ；２２．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の中間体２７２（０．６１８ｇ；１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。水と、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を注ぎ出し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（固形沈殿物）（不規則なＳｉＯＨ  ２０−４５μｍ、４０ｇ、移動相：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから、９２％のＤＣＭ、８％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）のグラジエント）。生成物を含むフラクションを収集し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させた。生成物をエチルエーテルに溶解し、沈殿物を濾過して、１４０ｍｇの化合物１０３を得た（収率２３％）。
【１１５９】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質から開始する化合物２または１０３の調製に使用されたものと類似する手順を使用して調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【１１６０】
【表１１０】
2019521097.tif 000482
【１１６１】
【表１１１】
2019521097.tif 000483
【１１６２】
【表１１２】
2019521097.tif 000484
【１１６３】
【表１１３】
2019521097.tif 000485
【１１６４】
実施例Ｂ３
【１１６５】
化合物１７３の調製：
【１１６６】
【化２２２】
2019521097.tif 000486
【１１６７】
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３Ｍ）（０．８０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中の中間体５５１（１５２．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、蒸発乾固した。残留物（７５ｍｇ、オレンジ色の粉）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ、移動相：０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから０．８％のＮＨ４ＯＨ、８％のＭｅＯＨ、９２％のＤＣＭのグラジエント）。生成物を含有するフラクションを集め、蒸発乾固した。残留物（３９ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶解して、１５ｍｇの化合物１７３（黄色の粉）を得た。
【１１６８】
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質から開始される類似の方法を使用して調製された。
【１１６９】
【表１１４】
2019521097.tif 000487
【１１７０】
実施例Ｂ４
【１１７１】
化合物１７６の調製：
【１１７２】
【化２２３】
2019521097.tif 000488
【１１７３】
ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を、ＤＣＭ（３．８４ｍＬ）中の中間体５５７（２０１．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で加えた。反応混合物を１時間３０分間、５℃で撹拌した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液に注ぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ（５００ｍ、黄色の粉）、およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含有するフラクションを集め、蒸発乾固した。残留物（１５１ｍｇ、淡黄色の粉）を逆相によって精製した（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０ｘ１５０ｍｍ、移動相：７５％  ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、２５％のＣＨ３ＣＮから、３５％  ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、６５％のＣＨ３ＣＮのグラジエント）。生成物を含むフラクションを組み合わせて蒸発させた。残留物（３１ｍｇ、無色の油）をＥｔ２Ｏに溶解して、２７ｍｇの化合物１７６を得た（収率１６％、白色の粉）。
【１１７４】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質から開始される類似の方法を使用することによって調製された。
【１１７５】
【表１１５】
2019521097.tif 000489
【１１７６】
実施例Ｂ５
【１１７７】
化合物１７９の調製：
【１１７８】
【化２２４】
2019521097.tif 000490
【１１７９】
封管内で、乾燥したＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体５５９（９０．００ｍｇ、１５３μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５８３．００μＬ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化した。層を分離し、および有機層を別の処理単位（７５ｍｇの中間体５５９からのもの）と結合させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。残留物（１５５ｍｇ、黄色の残留物）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１０ｇ、ＤＣＭにおける液体注入、移動相グラジエント：ＤＣＭ  １００％からＤＣＭ  ９０％、ＭｅＯＨ（＋ａｑ．ＮＨ３  ５％）１０％）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（５５ｍｇ、黄色の油）をＥｔＯＨ中で粉にし、および溶媒を減圧下で除去した。残留物（４８ｍｇ、黄色固形物）を１７時間、５０℃で、減圧下で乾燥させて、３６ｍｇの化合物１７９を得た（収率２６％、黄色の粉）。
【１１８０】
実施例Ｂ６
【１１８１】
化合物２１４の調製：
【１１８２】
【化２２５】
2019521097.tif 000491
【１１８３】
水酸化リチウム一水和物（０．０１１ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（０．２５０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）中の中間体７２９（０．０６６ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。反応物を１００℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。水を加え、およびこの混合物をＨＣｌ  ３Ｎの水溶液で酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、８６ｍｇの粗製の生成物を得た。精製を逆相によって行った（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ、３０＊１５０ｍｍ、移動相グラジエント：８５％のＨ２Ｏ、１５％のＡＣＮから、４５％のＨ２Ｏ、５５％のＡＣＮ）。純粋なフラクションを収集し、および溶媒を乾燥するまで蒸発させた。生成物を、ＡＣＮ／水（２ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、一晩凍結乾燥させて、化合物２１４を得た（１０ｍｇ、１６％）。
【１１８４】
実施例Ｂ７
【１１８５】
化合物２０１の調製：
【１１８６】
【化２２６】
2019521097.tif 000492
【１１８７】
１，４−ジオキサン（４．４０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（４１５．５ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）と中間体６６７（２５２ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３６ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）に加えた。結果として生じた反応混合物を９５℃で１５時間撹拌した。その後、反応物を１０％のＫ２ＣＯ３（ａｑ）の溶液でクエンチし、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９：１の混合物で抽出した。粗製物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）を使用して精製して、化合物２０１を得た（６０ｍｇ、１６％）。
【１１８８】
実施例Ｂ８
【１１８９】
化合物２２２の調製：
【１１９０】
【化２２７】
2019521097.tif 000493
【１１９１】
乾燥したトルエン（１０ｍｌ）中の中間体７７６（０．１７２ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）の均一溶液に、ＳｉＯ２（０．５ｇ；４０−６３μｍ）を加え、および反応物を還流（〜１２０℃）で一晩（１６時間）加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＳｉＯ２をＴＨＦで、続いてＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮して乾燥させ、ＭｅＯＨに再度溶かし、酸性の分取ＨＰＬＣで精製した（Ｇｉｌｓｏｎフラクションコレクターを備えた島津ポンプ、ＤＡＤ．カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（５ｕＭ、３０×５０ｍｍ）。移動相：Ａ＝０．０５％  Ｈ２Ｏ中のＴＦＡ、Ｂ＝０．０５％  ＣＨ３ＣＮ中のＴＦＡ。グラジエント：１分間、５％のＢから、１２分以上、９５％のＢ、２分間、９５％のＢを保持。流れ：８０ｍＬ／分。実行時間：１５分）。所望のフラクションを組み合わせ、凍結させ、かつ凍結乾燥させて、黄色固形物ＴＦＡ塩として２３．６ｍｇ（収率１８％）の化合物を得た。
【１１９２】
下記の表の化合物は、それぞれＲ鏡像異性体、中間体７７７から始まる類似の方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【１１９３】
【表１１６】
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【１１９４】
実施例Ｃ１
【１１９５】
化合物１７７の調製：
【１１９６】
【化２２８】
2019521097.tif 000495
【１１９７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、化合物４９（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６．６０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．０１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０．５０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。水とＤＣＭを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物（６９０ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを結合させ、および溶媒を蒸発させた。残留物（２３７ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：１００％のＤＣＭから９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させた。残留物（１８５ｍｇ）をＣＨ３ＣＮと水で冷凍乾燥させた。残留物（１６９ｍｇ）をさらに逆相によって精製した（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相グラジエント：７５％のＨ２Ｏ、２５％のＣＨ３ＣＮから、３５％のＨ２Ｏ、６５％のＣＨ３ＣＮ）。生成物を含むフラクションを組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１２２ｍｇ）をＣＨ３ＣＮと水で冷凍乾燥させて、１０１ｍｇの化合物１７７を得た（収率１８％）。Ｍ．Ｐ．＝７０℃（Ｋ，ｇｕｍ）。
【１１９８】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から開始される類似の方法を使用して調製した。
【１１９９】
【表１１７】
2019521097.tif 000496
【１２００】
分析的な部分
【１２０１】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
それぞれの方法で指定されるように、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびカラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。必要に応じて、追加の検出器を用いた（以下の方法の表を参照）。
【１２０２】
カラムからの流れは大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に運ばれた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整のパラメータ（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適切なソフトウェアを用いて行われた。
【１２０３】
化合物はその実験の保持時間（Ｒｔ）とイオンによって記載されている。データの表で異なって明示されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できない場合、付加物のタイプは指定される（つまり［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子については、報告された値は最低の同位体質量について得られた値である。すべての結果は、使用された方法に一般に関係する実験の不確実性を伴って得られた。
【１２０４】
以下、「ＳＱＤ」とは単一の四極子検出器、「ＲＴ」とは室温、「ＢＥＨ」とは架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＨＳＳ」とは高強度シリカ、「ＤＡＤ」とはダイオードアレイ検出器を意味する。
【１２０５】
表：ＬＣＭＳ法コード（流れはｍＬ／分で表される；カラム温度（Ｔ）は°Ｃで表される；実行時間は分で表される）。
【１２０６】
【表１１８】
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【１２０７】
【表１１９】
2019521097.tif 000498
【１２０８】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部の重水素ロックを用いるとともに逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＩＩＩを使用して、あるいは内部重水素ロックを用いるとともにｚグラジエントの逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを装備し、かつプロトンには４００ＭＨｚで炭素には１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計を周囲温度で使用して行われた。化学シフトは（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告される。Ｊ値はヘルツ（Ｈｚ）で表される。
【１２０９】
化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），１．２８（ｓ，３Ｈ）
【１２１０】
化合物４２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）
【１２１１】
化合物１４５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）
【１２１２】
化合物４９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）
【１２１３】
化合物１０７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭），２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）
【１２１４】
化合物１１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）
【１２１５】
化合物１１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）
【１２１６】
化合物１１８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．２９（ｍ，３Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．９５（ｓ，４Ｈ）
【１２１７】
化合物１２０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）
【１２１８】
化合物１３２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔｔ，Ｊ＝５５．１，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）
【１２１９】
化合物１５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）および４．９３（ｔ）
【１２２０】
化合物１６４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２  Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）
【１２２１】
化合物１７７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）
【１２２２】
化合物１０３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｑ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）５．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ）３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．２９（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．９  Ｈｚ，６Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）
【１２２３】
化合物１８０（フラクションＢ）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ）６．０９−６．４８（ｍ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４０−４．６５（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ，１  Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）
【１２２４】
化合物１８３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｑ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）
【１２２５】
ＯＲ
旋光度は、例えば３４１Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＶ自動旋光計（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）、またはＰ−２０００（Ｊａｓｃｏ）などの旋光計で測定される。
【１２２６】
【数１】
2019521097.tif 000499
α（測定された回転）は、ｃ（質量濃度）およびｌ（経路長）の解によって平面偏光が回転させられる角度である。濃度は１００ｍＬ当たりのグラムであり、経路長はデシメートルで表し、１．０００デシメートルである。
【１２２７】
θは温度（℃）であり、λは使用された光の波長である。
【１２２８】
特段の定めのない限り、温度は２０℃であり、ナトリウムＤ線が使用される（５８９ナノメートル）。
【１２２９】
ＯＲデータ：溶媒：ＤＭＦ（別段の定めのない限り）；温度：２０℃（別段の定めのない限り）；波長：５８９ｎｍ（別段の定めのない限り）；「Ｃｏｎｃ．」は１００ｍＬ当たりのグラムでのサンプルの濃度を意味し、「ＯＲ」は旋光度（比旋光度）を意味し、「Ｎ°」は化合物の番号を意味する。
【１２３０】
【表１２０】
2019521097.tif 000500
【１２３１】
【表１２１】
2019521097.tif 000501
【１２３２】
【表１２２】
2019521097.tif 000502
【１２３３】
【表１２３】
2019521097.tif 000503
【１２３４】
融点（ＤＳＣ、ＭＰ５０、またはＫ）
多くの化合物に関して、融点（ＭＰ）をＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）（分析表ではＤＳＣで示される）を用いて判定した。融点は１０℃／分の温度グラジエントで測定された。最高温度は３５０℃であった。値はピーク値である。
【１２３５】
多くの化合物に関して、線形温度グラジエントを備えたホットプレート、スライド式ポインター、および摂氏度（分析表ではＫで示される）の温度目盛から成るコフラー型ホットベンチで融点を得た。
【１２３６】
多くの化合物について、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０装置（分析表ではＭＰ５０で示される）を用いて得られた。融点は、５０℃（待ち時間１０秒）から開始し３００℃の最大値まで、１分あたり１０℃の温度グラジエントで測定された。
【１２３７】
表：Ｎ°は化合物の番号を意味する；ＭＰは融点（°Ｃ）を意味する；Ｒｔは保持時間（分）を意味する。
【１２３８】
【表１２４】
2019521097.tif 000504
【１２３９】
【表１２５】
2019521097.tif 000505
【１２４０】
【表１２６】
2019521097.tif 000506
【１２４１】
【表１２７】
2019521097.tif 000507
【１２４２】
【表１２８】
2019521097.tif 000508
【１２４３】
ＳＦＣ−ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）と改質剤を送達するためのバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを装備したダイオードアレイ検出器によって構成された分析的な超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行われた。質量分析計（ＭＳ）で構成されている場合、カラムからの流れが（ＭＳ）に運ばれた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整のパラメータ（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適切なソフトウェアを用いて行われた。
【１２４４】
表：分析的ＳＦＣ−ＭＳ法（流れはｍＬ／分で表される；カラム温度（Ｔ）は°Ｃで表される；実行時間は分で表される、背圧はバールで表される）。
【１２４５】
【表１２９】
2019521097.tif 000509
【１２４６】
【表１３０】
2019521097.tif 000510
【１２４７】
表：分析的なＳＦＣデータ。（Ｒｔは持続時間（分単位）を意味する、［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物のプロトン化質量を意味する、方法は鏡像異性的に純粋化合物のＳＦＣ−ＭＳ分析に使用された方法を指す；Ｎ°は化合物の番号を意味する）
【１２４８】
薬理学的な部分
【１２４９】
生物学的アッセイＡ
組換え型のヒトＮＦ−κＢ−誘発キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
【１２５０】
ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４自己リン酸化活性を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αｓｃｒｅｅｎ）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。試験されたすべての化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、アッセイ緩衝液中でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度はアッセイにおいて１％（ｖ／ｖ）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む５０ｍＭのトリスｐＨ７．５であった。アッセイを３８４のウェルのＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で行った。インキュベーションは化合物、２５μＭのアデノシン−５’−３リン酸（ＡＴＰ）、および０．２ｎＭのＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４で構成された。インキュベーションはＧＳＴ標識されたＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加によって始められ、２５℃で１時間実行され、抗ホスホ−ＩＫＫ  Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含む停止バッファの添加によって終了した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取る前に、プロテインＡ受容体とグルタチオン供与体ビーズを加えた。空のサンプルを含むウェルで得られたシグナルを他のすべてのウェルから引き、対照とＬｏｇ１０化合物の濃度の％阻害にＳ字形曲線を適合させることによりＩＣ５０を決定した。
【１２５１】
生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３（ＮＩＫ転移多発性骨髄腫）細胞におけるＰ−ＩＫＫαレベルに対する化合物の効果
【１２５２】
試験されたすべての化合物をＤＭＳＯに溶かし、培養培地でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度は細胞アッセイにおいて１％（ｖ／ｖ）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）を、ＧｌｕｔａＭａｘと１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）を補足したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。細胞は、湿らせた５％のＣＯ２大気中、３７℃で１ｍｌ当たり０．２×１０６細胞から１ｍｌ当たり１×１０６細胞の密度で常に維持された。低密度を得るために細胞を分割させて１週間に２度継代した。２５μｌの１μｇ／ｍｌの組換えヒトＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）に加えて、ウェル当たり７５μｌの量で培地１ｍｌ当たり２×１０６の９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  １６７００８）に細胞を播種した。播種した細胞を２４時間、湿らせた５％のＣＯ２大気中で、３７℃でインキュベートした。薬物および／または溶媒を加えて（２０μｌ）、１２０μｌの最終用量にした。２時間の処置後、インキュベータからプレートを取り除き、細胞溶解は、３０μｌの５ｘ溶解バッファの添加と、続く１０分間の４℃でのプレート振盪機上での振盪によって達成された。このインキュベーションの最後に、溶解した細胞を４℃で２０分間、８００ｘｇで遠心分離にかけ、および抗ウサギ抗体でコーティングされたメソスケールのプレート内で実行されたサンドイッチ免疫測定法によって、Ｐ−ＩＫＫαレベルについて溶解産物を評価した。実験内で、各処置の結果は２つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は８点希釈曲線（連続的な１：３希釈）を使用して試験された。各実験について、対照（ＭＧ１３２とＢＡＦＦを含むが試験薬を含まない）と、ブランクインキュベーション（ＭＧ１３２とＢＡＦＦ、および１０μＭのＡＤＳ１２５１１７を含む、十分な阻害を与えることが知られている試験濃度）を平行して実行した。ブランクインキュベーション値をすべての対照とサンプルの値から引いた。ＩＣ５０を決定するために、Ｓ字曲線を、対照Ｐ−ＩＫＫαレベル対Ｌｏｇ１０化合物の濃度の％阻害のプロットに適合させた。
【１２５３】
生物学的アッセイＣ
ＪＪＮ−３（ＮＩＫ転移）およびＫＭＳ１２−ＢＭ（ＮＩＫ  ＷＴ）の多発性骨髄腫細胞における抗増殖性活性の判定
【１２５４】
試験されたすべての化合物をＤＭＳＯに溶かし、培養培地でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度は細胞増殖アッセイにおいて０．３％（ｖ／ｖ）であった。生存率はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価された。ヒトＪＪＮ−３とＫＭＳ１２−ＢＭの細胞（ＤＳＭＺ）を、２ｍＭのＬ−グルタミンと１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）を補足したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。細胞を湿らせた５％のＣＯ２大気中で、３７℃で、浮遊細胞として常に維持した。細胞を週に二度、０．２×１０６／ｍｌの播種密度で継代させた。細胞を黒い組織培養物で処置された９６ウェルプレートに播種した（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。平板培養に使用された密度は、１３５μｌの培地の全用量において、１ウェル当たり１５０００（ＪＪＮ３）から２００００（ＫＭＳ１２ＢＭ）の細胞の範囲であった。薬物および／または溶媒を加えて（１５μｌ）、１５０μｌの最終用量にした。９６時間の処置後、プレートをインキュベータから取り除き、約１０分間、室温と平衡にした。７５μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、その後、これを被覆して（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｓｅａｌ）、１０分間プレート振盪機で振盪させた。発光はＨＴＳ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定された。実験内で、各処置の結果は２つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は９点希釈曲線（連続的な１：３希釈）を使用して試験された。各実験について、対照（薬物を含まない）とブランクインキュベーション（化合物の添加時に読まれた細胞を含む）は平行して実行された。ブランクの値はすべての対照とサンプルの値から引かれた。各サンプルについて、細胞増殖（相対的な光の単位で）の平均値は、対照の細胞増殖に関する平均値の割合として表された。
【１２５５】
上記のアッセイ中の本発明の化合物のデータは表Ａで提供される（表中の値は化合物のすべての組におけるすべての測定値に関する平均された値である）。（「ｎ．ｃ．」は計算されなかったことを意味する）
【１２５６】
【表１３１】
2019521097.tif 000511
【１２５７】
【表１３２】
2019521097.tif 000512
【１２５８】
【表１３３】
2019521097.tif 000513
【１２５９】
【表１３４】
2019521097.tif 000514
【１２６０】
【表１３５】
2019521097.tif 000515
【１２６１】
【表１３６】
2019521097.tif 000516
【１２６２】
【表１３７】
2019521097.tif 000517
【１２６３】
【表１３８】
2019521097.tif 000518
【１２６４】
予言的な組成物の例
これらの実施例全体にわたって使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体またはその立体異性形態、または薬学的に許容可能な付加塩、またはその溶媒化合物を含む、式（Ｉ）の化合物に関し；とりわけ、例証された化合物のいずれか１つに関する。
【１２６５】
本発明の製剤の処方の代表例は以下のとおりである：
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
滑石  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  ２００ｍｇ
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、各ミリリットルあたり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、および追加の約１ｍｌの水を含むように、経口投与のために調製される。
３．注射剤
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ溶液に、あるいは水中の１０容量％のプロピレングリコールに１．５％（重量／容量）の有効成分を撹拌することにより調製される。
４．軟膏
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  １００ｇ
【１２６６】
この例において、有効成分は、本発明にかかる化合物のいずれかの同じ量と、とりわけ、例証された化合物のいずれかの同じ量と取り替えることが可能である。
【国際調査報告】
2019521097.tif 000527
2019521097.tif 000528
2019521097.tif 000529