【手続補正書】
【提出日】令和3年11月18日(2021.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＬ−アスパラギン枯渇により治療可能な疾患の治療用組成物であって、実質的なＬ−アスパラギンアミノヒドロラーゼ活性を有するタンパク質とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との複合体の有効量を含み、前記ポリエチレングリコールが、分子量が約５０００Ｄａ以下であり、前記タンパク質が、Ｅｒｗｉｎｉａ属由来のＬ−アスパラギナーゼである、治療用組成物。
【請求項２】
前記Ｌ−アスパラギナーゼが、配列番号１のアミノ酸に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
前記複合体が、配列番号１のアミノ酸に対して１００％配列同一性を有するＥｒｗｉｎｉａ属由来のＬ−アスパラギナーゼを含む、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記ＰＥＧが、分子量が約５０００Ｄａ、４０００Ｄａ、３０００Ｄａ、２５００Ｄａ、または２０００Ｄａである、請求項１から３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記複合体が、ＰＥＧと複合体形成していない場合の前記Ｌ−アスパラギナーゼと比較して、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記複合体が、ＰＥＧと複合体形成していない場合の前記Ｌ−アスパラギナーゼよりも少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍強力なＬ−アスパラギン枯渇活性を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記複合体が、少なくとも約１２、２４、４８、９６、１０８、または１２０時間、血漿Ｌ−アスパラギンレベルを検出不能レベルまで激減させる、請求項１から６のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項８】
前記複合体が、ＰＥＧと複合体形成していない場合の前記Ｌ−アスパラギナーゼよりも長いｉｎ  ｖｉｖｏ循環半減期を有する、請求項１から７のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項９】
前記複合体が、等価なタンパク質用量で投与されたペグアスパラガーゼよりも長いｔ１／２を有する、請求項１から８のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１０】
前記複合体が、マウスでｉｖ投与後に、タンパク質含有量基準で約５０μｇ／ｋｇの用量で少なくとも約５８〜約６５時間のｔ１／２、及びタンパク質含有量基準で約１０μｇ／ｋｇの用量で少なくとも約３４〜約４０時間のｔ１／２を有する、請求項１から９のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１１】
前記複合体が、約１０，０００〜約１５，０００ＩＵ／ｍ２（約２０〜３０ｍｇタンパク質／ｍ２）の範囲の用量で少なくとも約１００〜約２００時間のｔ１／２を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１２】
前記複合体が、ＰＥＧと複合体形成していない場合の前記Ｌ−アスパラギナーゼよりも大きい曲線下面積（ＡＵＣ）を有する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１３】
前記複合体が、等価なタンパク質用量で、ペグアスパラガーゼより少なくとも約３倍大きい平均ＡＵＣを有する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１４】
前記ＰＥＧが、前記Ｌ−アスパラギナーゼの１つまたは複数のアミノ基と共有結合している、請求項１から１３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１５】
前記ＰＥＧが、アミド結合により前記１つまたは複数のアミノ基と共有結合している、請求項１４に記載の治療用組成物。
【請求項１６】
前記ＰＥＧが、接近可能なアミノ基のうち少なくとも約４０％〜約１００％、または全アミノ基のうち少なくとも約４０％〜約９０％と共有結合している、請求項１から１５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１７】
前記複合体が、以下の式：
Ａｓｐ−［ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ］ｎ
式中、Ａｓｐは、前記Ｌ−アスパラギナーゼであり、ＮＨは、前記Ａｓｐのリシン残基及び／またはＮ末端のＮＨ基のうちの１つまたは複数であり、ＰＥＧは、ポリエチレングリコール部分であり、ｎは、前記Ａｓｐの接近可能なアミノ基のうち少なくとも約４０％〜約１００％を表す数字であり、ならびにｘは、約１〜約８の範囲の整数である、
を有する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１８】
前記ＰＥＧが、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１９】
前記疾患が、がんである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２０】
前記がんが、リンパ腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＫリンパ腫、ホジキン病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、二重表現型Ｂ細胞骨髄単球性白血病、及び慢性リンパ性白血病からなる群より選択される、請求項１９に記載の治療用組成物。
【請求項２１】
前記疾患が、腎細胞癌、腎細胞腺癌、多形性膠芽腫及び星細胞腫を含む神経膠芽細胞腫、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、悪性黒色腫、類表皮癌、扁平上皮癌、肺大細胞癌及び小細胞肺癌を含む肺癌、子宮内膜癌、卵巣腺癌、卵巣奇形癌、子宮頸部腺癌、乳癌、乳腺癌、乳管癌、膵臓腺癌、膵管癌、結腸癌、結腸腺癌、結腸直腸腺癌、膀胱移行上皮癌、膀胱乳頭腫、前立腺癌、骨肉腫、骨の類上皮癌、前立腺癌、及び甲状腺癌からなる群より選択される、請求項１から１８のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２２】
前記複合体が、約５Ｕ／ｋｇ体重〜約５０Ｕ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２３】
前記複合体が、約１０，０００〜約１５，０００ＩＵ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１から２２のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２４】
前記複合体が、静脈内または筋肉内投与され、及び週に１回、週に２回、または週に３回で投与される、請求項１から２３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２５】
前記複合体が、単剤療法として投与される、請求項１から２４のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２６】
前記複合体が、併用療法の一部として投与される、請求項１から２４のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２７】
前記複合体が、Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標）、ダウノルビシン、シタラビン、Ｖｙｘｅｏｓ（登録商標）、ＡＢＴ−７３７、ベネトクラクス、ダクトリシブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ビンクリスチン、プレドニゾロン、エベロリムス、及び／またはＣＢ−８３９を用いる併用療法の一部として投与される、請求項２５に記載の治療用組成物。
【請求項２８】
治療を受ける前記患者が、Ｅ．ｃｏｌｉ種アスパラギナーゼまたはそのＰＥＧ化体あるいはＥｒｗｉｎｉａ属アスパラギナーゼに対して以前に過敏症を発症したことがある、請求項１から２７のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２９】
治療を受ける前記患者が、疾患再発、特に、Ｅ．ｃｏｌｉ種アスパラギナーゼまたはそのＰＥＧ化体を用いた治療後に再発を起こしたことがある、請求項１から２７のいずれか１項に記載の治療用組成物。