(57)【要約】  尿酸排泄を増加し尿酸産生を低下する二機能性化合物、および尿酸排泄を増加するか、尿酸産生を低下するかのどちらかである単機能性化合物。血液または血清における尿酸量を低下するための、尿酸代謝の障害を治療するための、および血液または血清における正常な尿酸量を維持するための、これらの化合物を用いる方法も提供される。二機能性および単機能性化合物を含む医薬組成物も提供される。【選択図】図２
2019520387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（ＩＩ）：
【化１】
2019520387.tif 000041
によって示される構造を有する化合物であって、
ＸはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ２）２であり、
ＷおよびＹはそれぞれ独立してＯまたはＳであり、
Ａは置換または非置換フェニル、ビシクロアルキル、スピロシクロアルキル、ピリジンまたはジアジンであり、
各Ｚは独立して存在するまたは不存在でありかつ、存在する場合、独立して１つ以上のハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、またはＮ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ１はＣ１〜Ｃ３分枝または非分枝アルキルであり、任意にＺで置換され、
各Ｒ２はＨであり、かつ
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して炭素または窒素であり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの３つまたは４つは窒素であり、かつＺは窒素に直接的に結合されない、
化合物、ならびに
ｂ）前記化合物のいずれかの互変異性体
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの３つが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−ＸＲ１が−ＳＣＨ３または−ＯＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、式（ＩＩｌ）、式（ＩＩｍ）、式（ＩＩｎ）、式（ＩＩｏ）、式（ＩＩｐ）、式（ＩＩｑ）、式（ＩＩｒ）、式（ＩＩｓ）、式（ＩＩｔ）、式（ＩＩｕ）、式（ＩＩｖ）、式（ＩＩｗ）、式（ＩＩｘ）、式（ＩＩｙ）、式（ＩＩｚ）、式（ＩＩａａ）、式（ＩＩｂｂ）、式（ＩＩｃｃ）、式（ＩＩｄｄ）、式（ＩＩｅｅ）、式（ＩＩｆｆ）、式（ＩＩｇｇ）、式（ＩＩｈｈ）、式（ＩＩｉｉ）、式（ＩＩｊｊ）、式（ＩＩｋｋ）によって示される構造を有する化合物、およびそれらの互変異性体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩｒ）によって示される構造を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ａ）式（Ｉ）：
【化２】
2019520387.tif 000042
によって示される構造を有する化合物であって、
Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ独立してＯまたはＳであり、
Ａはヘテロアリールであり、
Ｔは−ＣＯＮＲ２−であり、
各Ｚは独立して存在するまたは不存在でありかつ、存在する場合、独立して１つ以上のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、ｇが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｇＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
各Ｒ２は独立してＨ、アルキルまたはアリールであり、
各Ｒ３は独立してアルキルまたはアリールであり、任意に１つ以上のハロゲン原子またはＯＲ２によって置換され、かつ
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して炭素または窒素であり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの３つまたは４つは窒素であり、かつＺは窒素に直接的に結合されない、
化合物、ならびに
ｂ）前記化合物のいずれかの互変異性体
からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
Ａがチアゾールまたはイソチアゾールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの３つが窒素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｏ）によって示される構造を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の互変異性体、またはそれらの組み合わせ、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩｒ）によって示される構造を有する化合物またはその互変異性体を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
被験体の血液、血清、もしくは全身における尿酸の量を低下するための、または被験体の血液、血清、もしくは全身における尿酸量の上昇を予防するための、または過剰な尿酸と関連する障害を治療もしくは予防するための方法であって、血液もしくは血清尿酸量を低下するのに効果的な量で、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の互変異性体、またはそれらの組み合わせをそれを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
過剰な尿酸と関連する前記障害が痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、レッシュ・ナイハン症候群などの先天性遺伝的代謝異常、サルコイドーシス、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓血管疾患、アテローム性硬化症、高血圧、肥満、糖尿病、インスリン耐性、メタボリック症候群、および血液、骨髄または実質器官の移植から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩｒ）によって示される構造を有する化合物の投与を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項１７】
痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、レッシュ・ナイハン症候群などの先天性遺伝的代謝異常、サルコイドーシス、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓血管疾患、アテローム性硬化症、高血圧、肥満、糖尿病、インスリン耐性、メタボリック症候群、および血液、骨髄または実質器官の移植からなる群から選択される過剰な尿酸と関連する障害を治療するまたは予防するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項１８】
式（ＩＩｒ）によって示される構造を有する化合物を含む、請求項１７に記載の化合物またはそれらの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験体の血液または血清における、あるいは被験体の全身における尿酸を低下するための医薬組成物および方法に関するものであり、有効成分として二機能性および単機能性の化合物を使用する。
【背景技術】
【０００２】
痛風は８百万人を超える米国患者を苦しめており、血中における尿酸（ＵＡ）の慢性的な上昇と関連している。この症状の発生はここ１０年間で倍増している。ＵＡが溶解限度を超えるとき、これは関節および腎臓に定着する結晶を形成し、重度な痛み、破壊性関節炎、および腎不全を引き起こす。尿酸それ自体は多くの他の組織に直接的に毒性であることが知られており、キサンチンオキシダーゼによる尿酸の産生は酸素フリーラジカルの放出によって誘発される酸化ストレスに起因して毒性であることも知られている。慢性痛風などの過剰な尿酸と関連する疾患のための治療は、ＵＡ産生を低下するまたはその排泄を増加することに焦点が当てられた長期の−終生ではないにしろ−治療を必要とする。例えば、通風の初期療法のための標準治療は、主要な産生酵素であるキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）を阻害する薬剤である、アロプリノールである。２００９年に発売されたウロリック（登録商標）（フェブキソスタット、タケダ）はＸＯ阻害剤と同様な活性を有し、多少高い効能および改善された安全性を有する。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は９０％を超える痛風患者の初期療法として使用されるが、それにも関わらず、治療目的が達成されるのは患者の３分の１未満であり、薬剤は多様な副作用を有し、過敏（特にアロプリノールに対して）が一般的である。ほとんどの患者が実際には応答しないため、応答し得る低い割合の患者を決定するために何か月にもわたって投与される効果的でない治療の継続使用は、患者への重大な負担、ならびに世界的な健康管理システムへの著しい費用を意味する。さらに、高い失敗率によって多くの患者が治療を遵守しなくなり、このため痛風の慢性的な合併症、特に破壊性関節炎および腎不全の発症リスクを増加させる。
【０００３】
２０００年以来、トランスポーターとして知られるタンパク質の生物学における迅速な発達は、一連の新規薬剤標的を示している。酵素ＵＲＡＴ１は、腎臓により血液から尿に最初にろ過されるＵＡのほとんどを再吸収する高い能力の腎臓トランスポーターである。特定の尿酸トランスポーターの阻害剤は、このような再吸収を防ぎ、これによってＵＡ排泄を増加し得る。いくつかの薬剤はＵＲＡＴ１を阻害することが現在知られており、ベンズブロマロン（２００３年にサノフィーによって米国で承認されたが取り下げられた）、および２０１６年に米国および欧州で承認されたレシヌラド（ズラムピック（登録商標）、アストラゼネカ）を含む。
【０００４】
これらの薬剤はすべて単機能性である。すなわち、これらは血中のＵＡ量を低下する２つの平衡経路の１つのみを阻害する（すなわち、産生の低下または排泄の増加）。アロプリノールはキサンチンオキシダーゼを阻害することによってＵＡ産生を低下する薬剤の例であるが、これは腎排泄に対し効果を有さない。予測されるように、アロプリノールはＵＲＡＴ１または他の腎尿酸トランスポーターの活性に効果を及ぼさない。ベンズブロマロンおよびレシヌラドはＵＲＡＴ１の阻害を介して主にＵＡ排泄を増加する（すなわち、これらは尿酸尿を促進する）が、これらはキサンチンオキシダーゼに対しほとんど効果がないため、これらの薬剤はＵＡ産生に対し効果を有さない。キサンチンオキシダーゼ阻害は高尿酸血症の治療の基本的な好ましい主たる第一選択であるため、尿酸尿を促進する薬剤は第二選択として使用され、単剤としてよりもむしろキサンチンオキシダーゼとの併用でのみ一般的に使用される。
【０００５】
メルバロン（５−（Ｎ−フェニルカルボキシアミド）−２−チオ−バルビツール酸）を含む非鎮静型５−カルボキサニリド誘導体は、可能性のある細胞毒性抗癌剤として評価されている。その後、メルバロンによる臨床的治療が血中ＵＡ量の著しい低下と関連したことが発見された。これらの発見にも関わらず、メルバロンの細胞毒性活性が、過剰な尿酸と関連する慢性障害の治療としてのその使用を完全に排除し、これはこのような使用の安全性（主にその遺伝毒性）がヒトの健康の他の見地に対して重大なリスクを引き起こしたためだった。このような臨床的な効用は、遺伝毒性活性が尿酸低下活性から化学的に引き離されて排除され得る場合にのみ可能であろう。本発明者らは以来、メルバロンの多くの非遺伝毒性尿酸低下誘導体を報告している。
【０００６】
血中または全身におけるＵＡ量を低下でき、かつ痛風を有する患者に優れた治療をもたらす新規薬剤が切実に必要性とされる。ＵＡの低下は、痛風ならびに過剰な尿酸と関連する他の障害を有する患者に効果的であることが広く認められており、このような低下は患者の利益と直接的に結び付いている。より具体的には、「目標」量を下回る血清尿酸の低下は、国際的な薬剤規制当局（例えば、米国食品医薬品局［ＦＤＡ］、欧州医薬品庁［ＥＭＡ］など）によって、痛風における商業的薬剤承認のエンドポイントとして容認される。前述のように、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の限定された臨床的活性を克服できる薬剤が利用可能であり、あるいは現在研究されているが、併用のための「追加」としてのみである。レシヌラド［ズラムピック（登録商標）］の承認が最も最近の例である。本発明は、高ＵＡ量のための現在の治療法に対する代替法、および痛風などの過剰な尿酸と関連する他の障害の治療を提供できる新規化合物に関する。これらの化合物のいくつかは、二機能性活性（すなわち、キサンチンオキシダーゼを阻害することによってＵＡ産生を低下し、腎尿酸トランスポーターを阻害することによってＵＡ排泄を増加する）の特定の利点を有し、これらを初期治療として、そして「追加」療法よりもむしろ単剤としての使用に適したものにする。さらに、いくつかの化合物は、メルバロンなどの従来の薬剤と比べて低下した毒性を有する。
【発明の概要】
【０００７】
第一態様では、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物が提供され、
【化１】
2019520387.tif 000003
ここで、
Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
Ｔは−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（ＮＲ２）ＮＨ−、−Ｃ（ＮＯＲ２）ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＮＲ２）ＮＨ−、−Ｃ（ＳＲ２）Ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａはフェニル、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０分枝または非分枝シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ビシクロアルキルあるいはＣ５〜Ｃ１０スピロシクロアルキルであり、
各Ｚは独立して存在するまたは不存在であり、存在する場合、独立して１つ以上のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、ｇが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｇＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
ここで各Ｒ２は独立してＨ、アルキルまたはアリールであり、
ここで各Ｒ３は独立してアルキルまたはアリールであり、任意に１つ以上のハロゲン原子またはＯＲ２によって置換され、
ここでａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して炭素または窒素であり、あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの４つはそれぞれ独立して炭素または窒素でありａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの１つはＯであり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの少なくとも１つは窒素であり、Ｚは窒素または酸素に直接的に結合されない。
【０００８】
第二態様では、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物が提供され、
【化２】
2019520387.tif 000004
ここで、
Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
Ａはフェニル、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０分枝または非分枝シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ビシクロアルキルあるいはＣ５〜Ｃ１０スピロシクロアルキルであり、
各Ｚは独立して存在するまたは不存在であり、存在する場合、独立して１つ以上のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、ｇが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｇＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され、
ここで各Ｒ１はＣ１〜Ｃ８分子または非分枝アルキルであり、任意にＺで置換され、
ここで各Ｒ２は独立してＨ、アルキルまたはアリールであり、
ここで各Ｒ３は独立してアルキルまたはアリールであり、任意に１つ以上のハロゲン原子またはＯＲ２によって置換され、
ここでａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して炭素または窒素であり、あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの４つはそれぞれ独立して炭素または窒素でありａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの１つはＯであり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの少なくとも１つは窒素であり、Ｚは窒素または酸素に直接的に結合されない。
【０００９】
さらなる態様は、被験体の血液または血清における尿酸量を低下する、あるいは被験体の血液または血清における尿酸量の上昇を防止するための方法に関するものであり、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせを、血液または血清尿酸量を低下する、あるいは血液または血清尿酸量の上昇を防止するのに効果的な量で、それを必要とする被験体に投与することを含む。この実施形態の変更では、本方法は前述のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはこれらの組み合わせの特定の実施形態による化合物を、血液または血清尿酸量を低下する、あるいは血液または血清尿酸量の上昇を防止するのに効果的な量で、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【００１０】
これらの方法の特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、尿酸量を低下するために、痛風、高尿酸血症、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、先天性遺伝的代謝異常（限定されないが、レッシュ・ナイハン症候群を含む）、サルコイドーシス、心臓血管疾患（限定されないが、アテローム性硬化症および高血圧を含む）、糖尿病またはインスリン耐性、肥満、メタボリック症候群、あるいは血液、骨髄または実質器官の移植などの過剰な尿酸と関連する障害を有する被験体に投与される。
【００１１】
さらなる態様は、血液または血清における上昇した尿酸と関連する、またはそれを原因とする過剰な尿酸と関連する疾患を治療するための方法に関するものであり、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせを、血液または血清尿酸量を低下する、または血液または血清尿酸量の上昇を防止するのに効果的な量で、それを必要とする被験体に投与することを含み、これによって過剰な尿酸と関連する障害を治療する。一つのこのような実施形態は血液または血清における上昇した尿酸と関連する、またはそれを原因とする過剰な尿酸の障害を治療するための方法に関するものであり、前述のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態による化合物、または組み合わせを被験体に投与することを含む。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせ、ならびに医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、前述のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の特定の実施形態による化合物、またはこれらの組み合わせを含む。
【００１３】
さらなる態様は、さらに詳細に後述されるように、前述の化合物を合成するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】式（Ｉ）に従う化合物の合成に関する概略的な体系を示す図である。
【図２】式（ＩＩ）に従う化合物の合成に関する概略的な体系を示す図である。
【図３】式（ＩＩ）に従う化合物の合成に関する代替の概略的な体系を示す図である。
【図４】バルビツール酸環のＸで置換基を含む化合物の合成に関する概略的な体系を示す図である。
【図５】バルビツール酸環のＸに置換基を含む化合物の合成に関する代替の概略的な体系を示す図である。
【図６】バルビツール酸環のＸに置換基を含む化合物の合成に関するさらなる代替の概略的な体系を示す図である。
【図７】従来技術で知られていないトリアゾール複素環を生成するための方法を示す図である。
【図８】化合物のＡ環の合成に関する代替の概略的な体系を示す図である。
【図９】例１で説明される合成体系を示す図である。
【図１０】例２で説明される合成体系を示す図である。
【図１１】例３で説明される合成体系を示す図である。
【図１２】例４で説明される合成体系を示す図である。
【図１３】例５で説明される合成体系を示す図である。
【図１４】例６で説明される合成体系を示す図である。
【図１５】例７で説明される合成体系を示す図である。
【図１６】例８で説明される合成体系を示す図である。
【図１７】例９で説明される合成体系を示す図である。
【図１８】例１０で説明される合成体系を示す図である。
【図１９】例１１で説明される合成体系を示す図である。
【図２０】例１２で説明される合成体系を示す図である。
【図２１】例１３で説明される合成体系を示す図である。
【図２２】例１４で説明される合成体系を示す図である。
【図２３】例１５で説明される合成体系を示す図である。
【図２４】例１６で説明される合成体系を示す図である。
【図２５】例１７で説明される合成体系を示す図である。
【図２６】例１８で説明される合成体系を示す図である。
【図２７】例１９で説明される合成体系を示す図である。
【図２８】例２０で説明される合成体系を示す図である。
【図２９】例２１で説明される合成体系を示す図である。
【図３０】例２２で説明される合成体系を示す図である。
【図３１】例２３で説明される合成体系を示す図である。
【図３２】例２４で説明される合成体系を示す図である。
【図３３】例２５で説明される合成体系を示す図である。
【図３４】例２６で説明される合成体系を示す図である。
【図３５】例２７で説明される合成体系を示す図である。
【図３６】例２８で説明される合成体系を示す図である。
【図３７】例２９で説明される合成体系を示す図である。
【図３８】例３０で説明される合成体系を示す図である。
【図３９】例３１で説明される合成体系を示す図である。
【図４０】例３２で説明される合成体系を示す図である。
【図４１】式（ＩＩ）による化合物の合成に関する代替の概略的な体系を示す図である。
【図４２】式（Ｉ）による化合物の合成に関する代替の概略的な体系を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
いくつかの例示的な実施形態をここに示す前に、本発明は次の説明で示される構成またはプロセスステップの詳細に限定されないことが理解されるべきである。本発明は他の実施形態ならびに様々な方法で実行または実施できる。
【００１６】
本明細書全体を通して「一つの実施形態」、「特定の実施形態」、「一つ以上の実施形態」、または「実施形態」に対する言及は、実施形態と関連して説明される特定の特性、構造、材料、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本明細書全体を通した様々な箇所における「特定の実施形態では」、「一つの実施形態では」、「実施形態では」などのフレーズの出現は、本発明の同一の実施形態を必ずしも指さない。さらに、特定の特性、構造、材料、または特徴は、１つ以上の実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、開示される化合物に関する用語「二機能性」は、化合物が、限定されないがＵＲＡＴ１を含む腎臓トランスポーター、およびキサンチンオキシダーゼの両方を阻害することを意味する。どちらかの標的に対する阻害能力は変化し得るが、一般的にキサンチンオキシダーゼおよびＵＲＡＴ１などの腎臓トランスポーターの両方について約１００μＭ未満のＩＣ５０が二機能性とみなされる。キサンチンオキシダーゼおよびＵＲＡＴ１の両方について約５０μＭ未満のＩＣ５０は、特に活性な二機能性化合物とみなされ、１０μＭ未満のＩＣ５０は高い能力の二機能性化合物とみなされる。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、開示される化合物に関する用語「単機能性」は、化合物が、限定されないがＵＲＡＴ１を含む、腎臓トランスポーター、または限定されないがキサンチンオキシダーゼを含む、尿酸産生に関与する酵素のいずれかであるが両方でない、尿酸排泄に関与する尿酸代謝経路における酵素を阻害することを意味する。単一標的の阻害能力は変化し得るが、一般的にキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の１つについて約１００μＭを超えるＩＣ５０、およびキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１のもう一方について約１００μＭ未満のＩＣ５０が、単機能性とみなされる。キサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の１つについて約５０μＭ未満のＩＣ５０、およびキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１のもう一方について約１００μＭを超えるＩＣ５０が、特に活性な単機能性化合物とみなされる。キサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の１つについて約１０μＭ未満のＩＣ５０、およびキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１のもう一方について約１００μＭを超えるＩＣ５０が、高い能力の単機能性化合物とみなされる。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、血液または血清における上昇した尿酸を、好ましくは正常な、低正常なまたは正常未満の範囲に量を減少することによって低下させることを指し、活動性疾患の徴候を緩和するおよび／または再発を防止する全体的な目標を伴う。例えば、上昇した血清尿酸の治療のための一般的な「治療標的」は、≦６．０ｍｇ／ｄＬの量である。「上昇した」尿酸量は一般的に、正常を超える尿酸量を指し、長期的に上昇した量は追加の治療を必要とする症状をもたらし得る。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、血液または血清における尿酸量の上昇化を「予防する」という用語は、他の状態では尿酸量の増加を経験するであろう被験体において血液または血清における正常なまたは治療上許容可能な尿酸量を維持することを指し、徴候の発症または再発を防止するおよび／または活動性疾患の再発を防止する全体的な目標を伴う。尿酸量の上昇の予防、または尿酸の持続的な低下の達成は、後述される長期維持療法、ならびに特定の短期症状の目標であることが認識される。
【００２１】
本明細書で使用されるバルビツール酸環における位置の付番は、ウォレルの規定（米国特許第４，８８０，８１１号）に従う。本明細書で開示される化合物は特定の化学的構造によって一般的に示されるが、化合物の開示はこれらの互変異性体を含むと意図されることも理解されるべきである。バルビツール酸環における互変異性体の代表的な例は、下に示される構造、ならびに式（Ｉ）または式（ＩＩ）の置換基での任意の追加互変異性体を含む。
【化３】
2019520387.tif 000005
【００２２】
本明細書で説明される化合物は、血液中の尿酸量の低下の治療分野、および血液または血清における、あるいは全身における過剰な尿酸と関連する障害の治療において特定の要求を満たす。化合物のいくつかはＵＲＡＴ１またはキサンチンオキシダーゼの強力な単機能性阻害剤である。化合物のいくつかはＵＲＡＴ１およびキサンチンオキシダーゼの二機能性阻害剤である。
【００２３】
本発明の化合物の改善された生物学的活性プロファイルおよびこれらの能力は、これらの化合物を、血液または全身における尿酸量を低下するための、および痛風を含む、血液または血清あるいは全身における過剰な尿酸と関連する、またはこれらによって生じる障害を治療するための有用な新規薬剤にする。特に重要なことは、二機能性化合物が、血中の尿酸量を低下するための、過剰な尿酸と関連する障害を治療するまたは予防するための、特に痛風を治療するための単剤療法として効果的に使用され得るという利点である。特定の実施形態では、二機能性化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、およびメタボリック症候群、アテローム性硬化症または他の心臓血管疾患型、高血圧、慢性腎疾患、肥満、糖尿病またはインスリン耐性、およびメタボリック症候群を治療するまたは予防するために効果的に使用され得る。
【００２４】
第一態様では、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物が提供され、
【化４】
2019520387.tif 000006
ここで、
Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
Ｔは−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（ＮＲ２）ＮＨ−、−Ｃ（ＮＯＲ２）ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＮＲ２）ＮＨ−、−Ｃ（ＳＲ２）Ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａはフェニル、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０分枝または非分枝シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ビシクロアルキルあるいはＣ５〜Ｃ１０スピロシクロアルキルであり、
各Ｚは独立して存在するまたは不存在であり、存在する場合、独立して１つ以上のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、ｇが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｇＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
ここで各Ｒ２は独立してＨ、アルキルまたはアリールであり、
ここで各Ｒ３は独立してアルキルまたはアリールであり、任意に１つ以上のハロゲン原子またはＯＲ２によって置換され、
ここでａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して炭素または窒素であり、あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの４つはそれぞれ独立して炭素または窒素でありａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの１つはＯであり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの少なくとも１つは窒素であり、Ｚは窒素または酸素に直接的に結合されない。
【００２５】
１つ以上の実施形態では、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物は、Ｔが−ＣＯＮＲ２−である化合物である。
【００２６】
１つ以上の実施形態では、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物は、５員複素環が置換または非置換トリアゾール、あるいは置換または非置換テトラゾール（すなわち、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅがそれぞれ独立して炭素または窒素であり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの３または４つは窒素であり、Ｚは窒素に直接的に結合されない）である化合物である。
【００２７】
１つ以上の実施形態では、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物は、Ａが２つのヘテロ原子を有するヘテロアリール、例えばチアゾールまたはイソチアゾールである化合物である。
【００２８】
特定の非限定的な実施形態では、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物は、ＸがＯまたはＳであり、ＹおよびＷがＯであり、Ａが置換または非置換チアゾールまたはイソチアゾールであり、各Ｚが独立して存在するまたは不存在であり、各Ｒ２がＨであり、５員複素環が置換または非置換トリアゾール、あるいは置換または非置換テトラゾール（すなわち、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅがそれぞれ独立して炭素または窒素であり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの３または４つは窒素であり、Ｚは窒素に直接的に結合されない）である化合物である。
【００２９】
さらなる特定の非限定的な実施形態では、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物は、Ｗ、Ｘ、およびＹがそれぞれ独立してＯまたはＳであり、ＴがＣＯＮＲ２であり、Ａがヘテロアリールであり、Ｚが不存在であり、各Ｒ２がＨであり、５員複素環がトリアゾールである化合物である。これらの実施形態の１つ以上では、ヘテロアリールＡはチアゾールまたはイソチアゾールである。
【００３０】
式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物の特定の例は、次の式（Ｉｏ）を含む。
【化５】
2019520387.tif 000007
【００３１】
第二態様では、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物が提供され、
【化６】
2019520387.tif 000008
ここで、
Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
Ａはフェニル、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０分枝または非分枝シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ビシクロアルキルあるいはＣ５〜Ｃ１０スピロシクロアルキルであり、
各Ｚは独立して存在するまたは不存在であり、存在する場合、独立して１つ以上のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、ｇが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｇＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され、
ここで各Ｒ１はＣ１〜Ｃ８分子または非分枝アルキルであり、任意にＺで置換され、
ここで各Ｒ２は独立してＨ、アルキルまたはアリールであり、
ここで各Ｒ３は独立してアルキルまたはアリールであり、任意に１つ以上のハロゲン原子またはＯＲ２によって置換され、
ここでａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して炭素または窒素であり、あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの４つはそれぞれ独立して炭素または窒素でありａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの１つはＯであり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの少なくとも１つは窒素であり、Ｚは窒素または酸素に直接的に結合されない。
【００３２】
１つ以上の実施形態では、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物の５員複素環は、置換または非置換トリアゾール、あるいは置換または非置換テトラゾール（すなわち、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅがそれぞれ独立して炭素または窒素であり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの３または４つは窒素であり、Ｚは窒素に直接的に結合されない）である。
【００３３】
１つ以上の実施形態では、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３である化合物である。
【００３４】
１つ以上の実施形態では、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物は、−ＸＲ１が−ＳＣＨ３または−ＯＣＨ３である化合物である。
【００３５】
特定の非限定的な実施形態では、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物は、ＸがＯ、ＳまたはＮ（Ｒ２）２であり、ＹおよびＷがそれぞれ独立してＯまたはＳであり、Ａが置換または非置換フェニル、ビシクロアルキル、スピロシクロアルキル、ピリジンまたはジアジンであり、Ｚがアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、またはＮ（Ｒ２）２であり、各Ｒ１がＣ１〜Ｃ３分枝または非分枝アルキルであり、任意にＺで置換され、各Ｒ２がＨであり、５員複素環が置換または非置換トリアゾール、あるいは置換または非置換テトラゾール（すなわち、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅがそれぞれ独立して炭素または窒素であり、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの３または４つは窒素であり、Ｚは窒素に直接的に結合されない）である化合物である。
【００３６】
式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物の特定の例は、次の化合物を含む。
【００３７】
１．５員複素環が非置換トリアゾールまたは非置換テトラゾールである化合物。このような化合物の代表的な例は次のものを含む。
【００３８】
−Ａが置換または非置換フェニルであり、ＸがＳである化合物、およびこれらの互変異性体であり、次のような構造が挙げられる。式（ＩＩｉ）によって示される構造、
【化７】
2019520387.tif 000009
式（ＩＩｊ）によって示される構造、
【化８】
2019520387.tif 000010
式（ＩＩｋ）によって示される構造、
【化９】
2019520387.tif 000011
式（ＩＩｌ）によって示される構造、
【化１０】
2019520387.tif 000012
式（ＩＩｍ）によって示される構造、
【化１１】
2019520387.tif 000013
式（ＩＩｎ）によって示される構造、
【化１２】
2019520387.tif 000014
式（ＩＩｏ）によって示される構造、
【化１３】
2019520387.tif 000015
式（ＩＩｐ）によって示される構造、
【化１４】
2019520387.tif 000016
式（ＩＩｑ）によって示される構造、
【化１５】
2019520387.tif 000017
式（ＩＩｒ）によって示される構造、
【化１６】
2019520387.tif 000018
式（ＩＩｓ）によって示される構造、
【化１７】
2019520387.tif 000019
式（ＩＩｔ）によって示される構造、
【化１８】
2019520387.tif 000020
式（ＩＩｕ）によって示される構造、
【化１９】
2019520387.tif 000021
式（ＩＩｖ）によって示される構造、
【化２０】
2019520387.tif 000022
式（ＩＩｗ）によって示される構造、
【化２１】
2019520387.tif 000023
式（ＩＩｘ）によって示される構造、
【化２２】
2019520387.tif 000024
式（ＩＩｙ）によって示される構造、
【化２３】
2019520387.tif 000025
式（ＩＩｚ）によって示される構造、
【化２４】
2019520387.tif 000026
式（ＩＩａａ）によって示される構造、
【化２５】
2019520387.tif 000027
式（ＩＩｂｂ）によって示される構造、
【化２６】
2019520387.tif 000028
式（ＩＩｃｃ）によって示される構造、
【化２７】
2019520387.tif 000029
式（ＩＩｄｄ）によって示される構造、
【化２８】
2019520387.tif 000030
式（ＩＩｅｅ）によって示される構造、
【化２９】
2019520387.tif 000031
【００３９】
−Ａが非置換フェニルであり、ＸがＮＲ２またはＮ（Ｒ２）２である化合物、およびこれらの互変異性体であり、次のような構造が挙げられる。式（ＩＩｌｌ）によって示される構造、
【化３０】
2019520387.tif 000032
式（ＩＩｍｍ）によって示される構造、
【化３１】
2019520387.tif 000033
【００４０】
２．５員複素環が置換トリアゾールである化合物。このような化合物の代表的な例は次のものを含む。
【００４１】
−Ａがフェニルであり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ１がメチル（ＣＨ３）である化合物、およびこれらの互変異性体であり、次のような構造が挙げられる。式（ＩＩｆｆ）によって示される構造、
【化３２】
2019520387.tif 000034
式（ＩＩｇｇ）によって示される構造、
【化３３】
2019520387.tif 000035
【００４２】
３．Ａがスピロシクロアルキルである化合物。このような化合物の代表的な例は式（ＩＩｈｈ）によって示される構造を含む。
【化３４】
2019520387.tif 000036
【００４３】
４．Ａがピリジンまたはジアジンである化合物。このような化合物の代表的な例は次のものを含む。式（ＩＩｉｉ）によって示される構造、
【化３５】
2019520387.tif 000037
式（ＩＩｊｊ）によって示される構造、
【化３６】
2019520387.tif 000038
式（ＩＩｋｋ）によって示される構造、
【化３７】
2019520387.tif 000039
【００４４】
本明細書で開示されるとき、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせに対する言及は、一般的構造ならびに説明される特定の実施形態の範囲内にあるすべての化合物、およびこれらの互変異性体を含むことが意図される。
【００４５】
本明細書で開示される化合物は、図１〜８に示されるように、様々な一般的方法によって合成できる。全般的に、様々な合成経路は、置換フェニル、複素環、シクロアルキルまたはスピロ環Ａと、適切な置換バルビツール酸環との結合を中心とする。いくつかの異なる結合剤をこの過程で使用できる。式（Ｉ）の化合物の多くは、適切に置換されたニトロまたはアミノ環Ａが従来技術で知られている場合、図１に示されるように生成できる。
【００４６】
図２に示されるように、式（ＩＩ）化合物の合成では、既に結合されている適切なＲ１基を有する４，６−ジクロロ−２−チオピリミジン−５−カルボニルクロリドを、パラ−メトキシベンジル基を含む、様々な保護基によって保護できる。他の保護基も可能であるが、パラ−メトキシベンジルが好ましい。これを次に、通常トリアジンまたはテトラゾールである、所望の複素環を含む環Ａに結合された適切なアミノ誘導体と反応させることができる。しかし、多くの場合この部分は合成される必要がある。これはアミノ誘導体を含む適切な置換ハロゲン（例えば臭素）とアセチレンの間の薗頭クロスカップリング反応を実施することによって達成される。このアセチレンは一端でトリメチルシリル基によって最も良く保護される。トリメチルシリル基を次いで塩基によって取り除き、得られるアセチレンを適切なアジドと反応させて、４，６−ジクロロ−２−アルキルチオピリミジン−５−カルボニルクロリドに結合される中間体を生成する。アジドは保護基で置換されてよく、または置換されなくてもよい。このような１つの基はアジドメチルピバレートであり、これは塩基によって続いて取り除くことができる。得られる結合生成物を次いで、適切な試薬によって脱保護する。例えば、ＰＭＢ基を酸により、ピバレート基を塩基により取り除いて、所望の最終生成物を生じることができる。しかし、従来技術の当業者は、他の保護基も使用できることを理解するであろう。
【００４７】
図３に示されるように、式（ＩＩ）化合物の合成では、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニルクロリドを、パラ−メトキシベンジル基を含む、様々な保護基によって保護できる。他の保護基も可能であるが、パラ−メトキシベンジルが好ましい。これを次に、通常トリアジンまたはテトラゾールである、所望の複素環を含む環Ａに結合された適切なアミノ誘導体と反応させることができる。この部分は保護基によって保護でき、あるいは保護できない。いくつかの場合では、反応は保護基なしで進む。２つの部分が一緒に結合されると、チオメチル基を、ｍＣＰＢＡを含む、様々な薬剤によって酸化できる。これはメチルスルホンを生じ、それは様々なアルキル化スルフヒドリル剤によって置換できる。次いで保護基が取り除かれる。ＰＭＢ基はトリフリン酸などの、酸によって通常取り除かれる。トリアジンまたは同様な窒素複素環に保護基がある場合、この基は基の性質に応じて他の薬剤によって取り除かれる。例えば、メチルピバレートは塩基により、トリメトキシベンジルは酸により、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルはフッ化物により取り除かれる。しかし、従来技術の当業者は、他の保護基も使用可能であることを理解するであろう。
【００４８】
図４１は、４，６−ジクロロ−２−チオピリミジン−５−カルボン酸が酸クロリドの代わりに使用される以外は図２および図３で説明される体系と同様である、合成体系を示す。この場合、適切な結合剤を使用して、アミノ複素環とバルビツール酸環（ｂｉｂｒａｔｕａｔｅ  ｒｉｎｇ）の間の結合を形成する。このような薬剤は、Ｔ３Ｐ／Ｅｔ３Ｎ、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびカルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｄｉ−ｍｉｉｄａｚｏｌｅ）を含むが、従来技術の当業者に知られているように、使用できるものが他に多くある。他の置換基がイオウでのメチル基に加えて望まれる場合、従来技術の当業者は図１３で説明される体系を使用する。
【００４９】
図４２は式（Ｉ）の化合物の合成を示し、ここでバルビツール酸は他の図で説明されるような適切な結合剤によって活性化される。これを次に、通常臭素である、ハロゲンを含む適切なアミノ誘導体と反応させることができる。置換アセチレンとのその後の薗頭クロスカップリング反応が次いで、適切に保護されたアジドと反応し得る中間体を生じる。多くの場合、異なる保護基を使用できるが、アジドメチルピバレートがしばしば好ましく、ピバレート基は塩基によってしばしば容易に取り除くことができる。
【００５０】
図４〜６は、バルビツール酸環のＸに置換基を含む化合物をもたらす、合成の方法を示す。図４はこのような化合物を作製する最も複雑でない方法であり、図１に示される順序に一般に従う。しかし、この方法は引き続き最後のステップを含み、それはＸ基のアルキル化を含む。これはＲ２がアルキル基である場合にのみ可能であり、得られる様々な可能な異性体の分離が必要であり得る。図５に概説される合成は、より直接的であり、それはＲ２基がバルビツール酸環に結合されることを確実にする。この過程は合成の初期にＲ２基の導入を含み、最初に適切に置換された尿素へのマロン酸の縮合、次いでアルキル化によるものであり、それは再度アルキルハライドによって実施される（すなわち、Ｒ２はアルキルである）。特定の場合では、保護基が置換基の性質に応じて必要であり得る。別の場合では、ＸのＲ２基を合成の初期に導入できる。これは置換された尿素またはチオ尿素でインタクトであり得る。これは、Ｘにアリールまたは複素環アリール基を含む化合物で可能である。これは図６に示され、Ｒ２置換尿素またはチオ尿素のマロン酸との縮合を含む。その後のバルビツール酸環が次いで適切なアミノＡ環化合物に結合されて所望の生成物を生じる。
【００５１】
図７は従来技術で知られていないトリアゾール複素環を生成するための方法を示す。アミノ含有Ａ環へのアジド付加は、様々な方法によって達成でき、すべてアセチレンへのアジドの付加を含む。図で示される保護基が必要であり得る。アセチレン含有Ａ環は従来技術で知られていないことがあり、そのため合成する必要がある。これは、図８に示されるような様々な方法によって達成できる。従来技術で知られている、環Ａ化合物の相当するアルデヒドの１−ジアゾ−１−（（ジメチルペルオキシ）（オキソ）−λ４−ホスファニル）プロパン−２−オンによる処理、または環Ａ化合物のハライドでの薗頭反応は、相当するアセチレンＡ環含有化合物を生成する。アセチレンへのアジドのその後の付加はトリアゾールを生成する。次いでこれは前述の方法によって結合されて所望の標的とされた化合物を生じ得る。
【００５２】
一つの態様では、本発明は被験体の血液または血清における、あるいは全身における尿酸量を低下するための方法を提供し、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせを、血液または血清尿酸量を低下するのに効果的な量で被験体に投与することを含む。尿酸量を低下するためのこのようなすべての方法は、医薬品における使用のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、あるいはこれらの組み合わせ、ならびに上昇した尿酸量の治療における使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせに該当することが理解されるべきである。一般的に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、被験体の血中尿酸量が高められる、すなわち正常の高い範囲にあるまたは正常量を超えるときに投与される。従来技術の当業者は、正常な尿酸量が達成された後に継続される投与も、正常範囲内に尿酸量を維持するために、または過去の過剰期間によって生じている可能性がある過剰な尿酸の全身負荷を低下するために考慮されることをさらに認識するであろう。従って、血液または血清、あるいは全身における尿酸量の上昇を予防するための方法も、本発明の態様である。尿酸量の上昇を予防するためのこのようなすべての方法は、治療使用における式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、あるいはこれらの組み合わせ、ならびに高い尿酸量の予防における使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、あるいはこれらの組み合わせに該当することが理解されるべきである。
【００５３】
血清中の正常な尿酸量は一般的に、４．３ｍｇ／ｄＬ〜８．０ｍｇ／ｄＬの範囲である。特定の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかによって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせが、少なくとも約６ｍｇ／ｄＬの血清尿酸量を有する被験体に投与される。投与は、約６．０ｍｇ／ｄＬ以下の血清尿酸量に達するまで継続し得るが、過剰な尿酸と関連する障害を有する患者においてこの目標未満の尿酸量を維持することが有益であると一般的に考えられる。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明は血液または血清あるいは全身における過剰な尿酸と関連する障害を治療する方法を提供する。このような障害を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせを、血清尿酸量を低下するのに効果的な量でそれを必要とする被験体に投与することを含み、これによって被験体における過剰な尿酸と関連する障害を治療する。これらの障害は、血液または血清あるいは全身における正常の高い範囲または正常を超える上昇した尿酸量と関連し、またはこれを原因とし、痛風、高尿酸血症、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、先天性遺伝性代謝異常（レッシュ・ナイハン症候群など）およびサルコイドーシスを含む。特定の実施形態では、二機能性化合物は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アテローム性硬化症または心臓血管病の他の型、高血圧、慢性腎疾患、肥満、糖尿病、インスリン耐性、およびメタボリック症候群、および／または血液、骨髄または実質器官の移植を含む、過剰な尿酸と関連する他の障害を治療するまたは予防するために効果的に使用できる。
【００５５】
これらの薬剤は、痛風および腎臓疾患（急性尿酸腎障害、慢性尿酸腎障害、尿酸腎結石症、および慢性腎疾患を含む）を治療するために特に有用である。さらに、化学療法によるいくつかの癌の治療は、血液中への多量の尿酸の放出をもたらし、これは腎臓を損傷し得る。化学療法誘発性高尿酸血症、特に「腫瘍崩壊症候群」として知られる障害も、本発明の方法に従って、治療、予防、または改善され得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせの、痛風、腎疾患、または化学療法によって尿酸量の上昇を誘発するリスクを有する被験体などの、過剰の尿酸を有する被験体への投与は、血中の尿酸量を低下する、またはこれらの量の増加を予防するまたは制御することによってこれらの疾患を治療、予防または改善する。特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせの投与によって治療される過剰な尿酸と関連する障害は、痛風である。血清中の過剰な尿酸または上昇した尿酸量と関連する疾患（高尿酸血症）を治療するためのこのようなすべての方法は、治療使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせ、ならびに血液または血清あるいは全身における過剰な尿酸と関連する障害の治療のための式（Ｉ）、式（VＩＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせに該当することが理解される。
【００５６】
被験体に投与される、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせの投与量は、投与の時間経過にわたって血液または血清における尿酸量の所望の低下を達成するのに十分な任意の投与量であり得る。特定の実施形態では、約２０〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日の１日用量が投与される。他の実施形態では、約２０〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約２０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、約２０〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日または約２０〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の１日用量が投与される。他の実施形態では、約５０〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日の１日用量が投与される。他の実施形態では、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２／日、または約２０〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の１日用量が投与される。
【００５７】
上記方法のいずれかの特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、被験体に非経口、腹腔内、静脈内、鼻腔内、結腸内、または経口によって投与される。投与の特に有用な経路は、注射、注入、または経口投与を含む。用量あたり投与される薬剤の量は、血液または血清、あるいは全身における尿酸量の低下を達成するために、血液または血清あるいは全身における尿酸量の上昇を予防するために、または治療経過にわたって過剰な尿酸と関連する障害を治療するまたは予防するために十分な量である。従来技術の当業者は、患者の体組成または治療に対する患者の尿酸低下応答に基づいた投与量の個別化が医学的に必要であるまたは望ましいことを認識するであろう。
【００５８】
薬剤はある期間にわたって間欠的にまたは連続的に被験体へ投与されて、血液または血清あるいは全身における尿酸量の所望の低下を達成する、あるいは過剰な尿酸と関連する障害を治療し得る。例えば、用量は１日に数回、毎日、週に１、２、または３回、あるいは月１回間隔で間欠的に投与され得る。特定の例では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、約５日の間２４時間にわたる連続的な静脈内注入によって被験体に投与され得る。あるいは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、連続した約５日の間約１時間〜約５時間にわたる静脈内注入によって被験体に投与され得る。特定の例では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、連続した約５日の間約１０分間にわたる筋肉内注射または静脈内注入によって被験体に投与され得る。さらなる特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、約５日の間毎日ボーラス注射によって被験体に投与され得る。上記プロトコルのいずれかにおける投与の期間は、尿酸量の所望の低下を達成するために変更されてよく、約２日、約３日、約４日、約１週または約２週の投与、あるいは反復治療サイクルでのさらに長い期間を含み、これらの治療は２週毎〜１０週毎の間隔で反復され得る。
【００５９】
連続静脈内注入あるいはボーラス静脈内または皮下注射に加え、式（Ｉ）、式（ＩＩ）に示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、被験体に経口によって投与され得る。この実施形態では、前述の量の経口用量は、尿酸量の所望の低下を達成するために１、２、３、４、または５日の間１日あたり１、２、３または４回の投与が投与され得る。さらなる実施形態では、前述の経口用量は、尿酸量の所望の低下を達成するために１週または２週の間１日あたり１回、あるいは１日あたり１、２、３または４回の投与が投与され得る。
【００６０】
血液または血清あるいは全身における尿酸の量の低下を必要とする、あるいは過剰な尿酸と関連する障害の治療を必要とする被験体は、尿酸の所望の低下を達成するために、最初により積極的に治療されることが認識される。初期療法および尿酸の正常または正常未満の量への低下後に、被験体は、血液または血清における尿酸の正常または正常未満の量を維持するため、かつ初期治療後の尿酸量の上昇を予防するために、ある期間または生涯にわたってさらに治療され得る。維持または予防プロトコルは、血液または血清あるいは全身における正常または正常未満の尿酸量を維持するために必要なまたは望ましい、式（Ｉ）、式（ＩＩ）に示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせの低下された投与量および／または減少された投与頻度を含み得る。例えば、維持プロトコルでは、薬剤は、尿酸量が治療期間の間で上昇するときに毎日、毎週、毎月、または間欠的に投与され得る。このような維持プロトコルは、正常または正常未満の尿酸量を延長された期間の間維持するのに役立ち、かつ過剰な尿酸と関連する障害を発症する被験体の生涯のリスクを低下する。正常を超えるまたは高い正常から正常または正常未満への尿酸量の最初の低下、および正常または正常未満の尿酸量の維持はいずれも、過剰な尿酸と関連する障害の治療に含まれる特性である。特定の実施形態では、一般的な患者は変動する期間の治療を毎日必要とすること、およびこのような毎日の治療が生涯または延長期間の間に間欠的にもたらされ得ることが予想される。
【００６１】
上記方法のいずれかの特定の実施形態では、被験体の血液または血清尿酸量は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせの投与前の尿酸量と比べて少なくとも２５％低下される。特定の実施形態では、被験体の血液または血清尿酸量は、投与前の量と比べて５０％以上低下される。特定の実施形態では、尿酸量は、５００ｍｇ／ｍ２／日以下の１日用量でさえ約７５％低下される。
【００６２】
本発明の第二態様では、血液または血清あるいは全身における過剰な尿酸と関連した障害を治療するために方法が提供され、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせを、血液または血清尿酸量を低下するのに効果的な量で、それを必要とする被験体に投与することを含み、これによって過剰な尿酸と関連する障害を治療する。投薬、投与経路、初期療法および維持療法に関する過剰な尿酸代謝と関連する障害を治療するための方法の特定の実施形態は、血液または血清における尿酸量を低下することについて前述の通りである。尿酸量の最初の低下は、一般的に迅速であり、しばしば１〜３日以内に生じる。正常または正常未満の量への尿酸量の低下では、継続される維持または予防的療法もまた、炎症の低下、痛みの低下、奇形発症の遅延、腎臓結石の低下、腎機能の改善、腫瘍崩壊症候群の予防、認知の改善、心臓血管疾患および高血圧の改善（あるいはこれらの実際のまたはリスクの低下）、インスリン耐性の反転、または肝機能パラメータの改善などの、過剰な尿酸の少なくとも１つの徴候での検出可能な改善をもたらし得る。従来技術の当業者は、延長した治療を必要とし得る過剰な尿酸の再発による疾患の再発徴候または合併症の予防が、患者利益を最大にするために非常に望ましいことを認識するであろう。
【００６３】
上記方法に応じた実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の血液または血清あるいは全身における尿酸を低下する、被験体の血液または血清あるいは全身における尿酸量の上昇を予防する、あるいは過剰な尿酸と関連する障害を治療するための、本明細書で開示される化合物またはこれらの組み合わせの使用に関する。投与経路、投与量および投与される化合物を含む、開示される治療または予防の方法のそれぞれは、化合物のこのような使用にも適用可能である。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせ、ならびに医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は溶液または錠剤として製剤化される。薬剤の溶液または分散は、水または生理食塩水中で調製されてよい。医薬組成物の特定の実施形態では、医薬品として許容可能な担体は、溶媒、分散剤、コーティング（例えば、レシチン）、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、保存剤、（例えば、パラベン、フェノール、チメロサール、ソルビン酸、クロロブタノール）、エマルション、アルコール（例えば、エタノール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール）、および等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム）の１種類以上からなる群から選択される１種類以上の成分である。
【００６５】
上記医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせの制御された放出のために製剤化される。上記方法のいずれかの特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物、またはこれらの組み合わせは、制御された放出のための剤形で投与される。制御放出組成物は、有効成分の放出を遅延させる、または体内におけるその作用の期間を延長する、医薬品として許容可能な担体または賦形剤を含み得る。制御放出組成物の例は、有効成分の吸収を遅らせる医薬品として許容可能な担体または賦形剤を含む（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、天然のまたは合成の親水性ガム）。あるいは、医薬組成物の制御放出は、ポンプ、インプラントまたは経皮パッチなどのデバイスを使用し得る。
【００６６】
上記医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は改善された経口生物学的利用能または体内における延長放出のために製剤化される。例えば、マイクロエマルション、粒子サイズ低下および複合技術を使用して、化合物の溶解速度または平衡溶解度を改善し得る。経口生物学的利用能または延長放出を改善するための他の適切な化学的および物理的手段も、従来技術の当業者に知られているであろう。
【００６７】
例
トリホスゲンカップリングのための一般的手順：２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（２当量）を、室温で５分間ＤＭＳＯ（０．２Ｍ）に溶解したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０当量）の撹拌溶液に加えた。別のフラスコ中で、アミンを１，４−ジオキサン（０．８Ｍ）に溶解し、この溶液にトリホスゲン（０．３３当量）を一度に加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（２当量）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌した。新たに調製したＤＭＳＯ中のナトリウム６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オレートの溶液を、懸濁液に一度に加えた。反応物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラムに直接加え、逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【００６８】
例１：４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０１、式（ＩＩｆｆ）、図９を参照）。
【００６９】
ステップ１。１−ニトロ−４−（プロプ−１−イン−１−イル）ベンゼン：１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）を加え、続いてヘプタン中のプロピン（１３．２ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ、ヘプタン中で３％）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し室温で２０分間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、ジエチルエーテルを加え、次いでセライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を次いでＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの２０カラム容量による勾配溶出）、生成物を黄色固体として得た（６４５ｍｇ、純度＞９９％、収率８１％）。
Ｒｆ：０．７９（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７０】
ステップ２。５−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０１−Ｂ）：アジ化ナトリウム（１１１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＤＭＦ（７．１ｍＬ）に溶解した１０１−Ａ（２２９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を加圧容器中で密封し１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を次いで室温に加温させ、ジクロロメタンを加え、続いて水を加えた。水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して生成物を褐色固体として得（１８０ｍｇ、純度＞９９％、収率６２％）、さらに精製しなかった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２０５．２９；ＲＴ＝１．２９分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７１】
ステップ３。４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アニリン（１０１−Ｃ）：塩化スズ（ＩＩ）（９３８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７１０μＬ）中の１０１−Ｂ（２３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に室温で加え、得られる反応混合物を加熱して１時間還流した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、反応物を室温に冷ましてから、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（約１．０ｇ）の溶液に室温で注いだ。得られる反応混合物を、ｐＨがもはや酸性でなくなるまで室温で３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、さらなるメタノールで洗浄した。ろ液を収集し減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０〜１５％メタノールの１２カラム容量による勾配溶出）生成物を褐色オイルとして得た（６９ｍｇ、収率３５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１７５．４２；ＲＴ＝０．８３分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７２】
ステップ４。４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０１）：１０１を一般的手順２に従って合成した。２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（１７１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、室温で５分間ＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）に溶解したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。別のフラスコ中で、アニリン１０１−Ｃを１，４−ジオキサン（６８０ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリホスゲン（５３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（１９０μＬ）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌した。新たに調製したＤＭＳＯ中のナトリウム６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オレートの溶液を、懸濁液に一度に加えた。反応物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラムに直接加え、逆相クロマトグラフィーによって精製し（ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜１００％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）、生成物を、凍結乾燥後に、褐色固体として得た（２９．２ｍｇ、純度９７．７％、収率１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５９．０；ＲＴ＝１．３７分；純度＝９７．７％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７３】
例２：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０２）の調製（１０２、式（ＩＩｉ）、図１０を参照）。
【００７４】
ステップ１。１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）チオ尿素（１０２−Ａ）：（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタンアミン（２．５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（３６．５ｍＬ）に溶解した１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３．９１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応混合物を次いで２時間にわたって室温に加温させた。出発物質の完全消費がＬＣＭＳによって認められた後、メタノール中のアンモニアの溶液（７．５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）を加え、次いでさらに２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを加え、沈殿物を分離しさらなるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄してから、高真空下で乾燥させて生成物を薄紅色固体として得た（２．８３ｇ、収率７６％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２５７．０７；ＲＴ＝１．０６分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７５】
ステップ２。６−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−３−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０２−Ｂ）：メタノール（２．４ｍＬ）中の１０２−Ａ（７８１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（４６５μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（１．４ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で４．４Ｍ）の混合物を加熱して３時間還流した。反応物を次いで約５０℃に冷まし、ヨウ化イソプロピル（３．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を５０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を次いで室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜１００％アセトニトリルの１５カラム容量による勾配溶出）生成物を、凍結乾燥後に、白色固体として得た（４３３ｍｇ、純度９７．７％、収率３８％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３６７．０２；ＲＴ＝１．４１分；純度＝９７．７％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７６】
ステップ３。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０２−Ｃ）：１０２−Ｃを一般的手順２に従って合成した。１０２−Ｂ（９７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を、室温で５分間ＤＭＳＯ（８７０μＬ）に溶解したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。別のフラスコ中で、アニリンＸＸを１，４−ジオキサン（２２０μＬ）に溶解し、この溶液にトリホスゲン（１７ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（６０μＬ）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌した。新たに調製したＤＭＳＯ中のナトリウム６−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−３−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オレートの溶液を懸濁液に一度に加えた。反応物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラムに直接加え、逆相クロマトグラフィーによって精製して（ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中３０〜１００％アセトニトリルの１５カラム容量による勾配溶出）生成物を、凍結乾燥後に、褐色固体として得た（３１．２ｍｇ、純度８０．２％、収率２６％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝５５２．９；ＲＴ＝１．８０分；純度＝８０．２％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７７】
ステップ４。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０２）：ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１０２−Ｃ（３１．２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、純度８０％）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２７０μＬ）を加えた。得られる反応混合物を加圧容器中に密封し次いで６０℃に２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（３×）と共に数回、共蒸発させ、次いで逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中３０〜１００％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）生成物を、凍結乾燥後に、灰白色固体として得た（６．０ｍｇ、純度９８．６％、収率３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＡｃＯＤ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３７３．１；ＲＴ＝１．４９分；純度＝９８．６％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００７８】
例３：Ｎ−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０３、式（ＩＩｊｊ）、図１１を参照）。
【００７９】
ステップ１。５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（１０３−Ａ）：密封された試験管に、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２Ｃｌ２（２０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）およびＴＭＳ−アセチレン（９６３ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を脱気し、８５℃で２時間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカで精製した（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルによる勾配溶出）。１０３−Ａをベージュ色の固体として得た（８１２ｍｇ、収率７４％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１９１．３；ＲＴ＝１．５５分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００８０】
ステップ２。５−エチニルピリジン−２−アミン（１０３−Ｂ）：１０３−Ａ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（５ｍＬ、ＴＨＦに１Ｍ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、ＴＨＦを真空で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をシリカのパッドに通しＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して１０３−Ｂをベージュ色の固体として得た（２５６ｍｇ、収率８２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１１８．８；ＲＴ＝０．４１分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００８１】
ステップ３。Ｎ−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１０３−Ｃ）：ｔ−ＢｕＯＮａ（１３６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液に２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（２２４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で５分間撹拌し、第二段階のために放置した。同時に、１０３−Ｂ（８４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液にＣＤＩ（１１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌した。新たに調製したＤＭＳＯ中のナトリウム６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オレートの溶液を懸濁液に加えた。反応物を９０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＥ溶媒を真空で除去し、生成物をＩＳＣＯ（１２０ｇ、Ｃ１８カラム、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリの２０カラム容量による勾配溶出）によって分離した。生成物を水中３５％ＭｅＣＮで溶出する。生成物を、凍結乾燥後に、ベージュ色の固体として分離した（６２ｍｇ、収率２９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３０３．０；ＲＴ＝１．５９分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００８２】
ステップ４。Ｎ−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１０３）。１０３−Ｃ（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮａＮ３（６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８０℃で３０分間撹拌した。生成物をＩＳＣＯ（６０ｇＣ１８カラム、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出、生成物は水中２２％ＭｅＣＮで溶出する）によって精製した。生成物を、凍結乾燥後に、灰白色の固体として分離した（２５ｍｇ、収率３５％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ中のＤＣ１）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−１］−＝３４６．０；ＲＴ＝１．２９分；純度＝９４．４％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００８３】
例４：４−ヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０４、式（ＩＩｇｇ）、図１２を参照）。１０４を一般的手順１に従って合成した。無水ＤＭＳＯ（１３０μＬ）中の１０１−Ｃ（２３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下で加えた。得られる溶液を室温で２０分間撹拌した。２−メトキシピリミジン−４，６−ジオール（２１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに、無水１，４−ジオキサン（４４０μＬ）を加え、次いで５０℃に加熱した。Ｅｔ３Ｎ（２９μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＳＯ中のアミンから生成されるイソシアネートを撹拌懸濁液に加え、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで８０℃に加熱した（３０分）。反応混合物を室温に冷まし、次いで６ＭのＨＣｌ（水性）によって酸性化し、反応混合物をＣ１８カラムに直接加え、ＩＳＣＯによって精製して（ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）生成物を、凍結乾燥後に、灰白色固体として得た（１．６ｍｇ、純度９７．０％、収率４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４２．７；ＲＴ＝１．２４分；純度＝９７．０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００８４】
例５：Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０５、式（ＩＩｈｈ）、図１３を参照）。
【００８５】
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１０５−Ａ）。３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えた。溶液をＮ２下で０℃に冷却した。溶液にＬｉＡＨ４（４０１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応物を室温に加温し１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４十水化物（５００ｍｇ）を反応物にゆっくり加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過し、ろ液を真空で濃縮して粗ＰＡ６７を得（４２０ｍｇ、収率７５％）、これをさらに精製することなく使用した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【００８６】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１０５−Ｂ）。ＳＯ３−ピリジン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１０５−Ａ（３３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２Ｎｅｔ（８１１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ加えた（わずかに発熱）。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗１０５−Ｂを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【００８７】
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１０５−Ｃ）。１０５−Ｂ（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で一昼夜乾燥させた。この溶液にＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびジメチルジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一昼夜撹拌した。ＩＳＣＯ精製を実施して（シリカを用いた乾式負荷、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルによる勾配溶出）所望の生成物１０５−Ｃを得た（４２ｍｇ、収率５３％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【００８８】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１０５−Ｄ）。ＣｕＳＯ４（３ｍＬの水に２６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）にソルビン酸ナトリウム（３ｍＬの水に３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１分間撹拌し、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）をこの混合物に加えた。この懸濁液を、４ｍＬのＭｅＯＨ中の１０５−Ｃ（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ−Ｎ３（１６１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカパッドで精製して（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）過剰のアジドを除去した。生成物を１／１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗い流して所望の生成物を得た（１１５ｍｇ、収率９５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３７１．１；ＲＴ＝１．６１分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００８９】
ステップ５。３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（１０５−Ｅ）。
１０５−Ｄ（８０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で３０分間撹拌した。真空で溶媒を除去し粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して粗生成物を得た（５８ｍｇ、収率９９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２７１．０；ＲＴ＝１．０８分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９０】
ステップ６。４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０５−Ｆ）。１０５−Ｅ（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解した。この溶液にＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３分間撹拌し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、新たに調製したＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮａＯｔ−Ｂｕ（６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで９０℃で１時間加熱した。粗生成物を次いでＩＳＣＯによって精製し（重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜１００％アセトニトリルの勾配溶出、生成物は水中３５％ＭｅＣＮで溶出する）、凍結乾燥後に、生成物を得た（４２ｍｇ、４４％収率）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４５５．１；ＲＴ＝１．５４分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９１】
ステップ７。Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０５）。１０６−Ｆ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応物に、０．３ｍＬのｉＰｒ２ＮＥｔを加え（ＴｆＯＨによる分解を防ぐため）、反応物を減圧で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜１００％アセトニトリルの１５カラム容量による勾配溶出）生成物を白色固体として得た（２７ｍｇ、収率８７％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３４．９；ＲＴ＝１．２３分；純度＝９７．０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９２】
例６：Ｎ−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０６、式（ＩＩｉｉ）、図１４を参照）。
【００９３】
ステップ１。６−ブロモピリジン−３−アミン（１０６−Ａ）。ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５．０ｍＬ、４：４：１：１ｖ／ｖ）の混合物中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（５０２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（１．４０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一昼夜加熱した。反応混合物をセライト／ＭｇＳＯ４混合（１：１）の小パッドでＥｔＯＡｃを用いてろ過した。粗生成物を濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で精製して生成物を褐色固体として得た（４１１ｍｇ、収率９６．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４２．１，１３７．１，２９．６，１２７．８，１２４．７。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋＝１７５．２；ＲＴ＝０．９２分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９４】
ステップ２。６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミン（１０６−Ｂ）。乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．９ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）、および６−ブロモピリジン−３−アミン１０６−Ａ（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、溶液をＮ２でバブリングすることによって脱気した。溶液混合物を２−エタノールアミン（１４０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（２００μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６０℃で一昼夜撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでＥｔＯＡｃを用いてろ過した。粗生成物を濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）で精製して生成物を褐色固体として得た（１７９ｍｇ、収率８１．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．３；ＲＴ＝１．５２分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９５】
ステップ３。６−エチニルピリジン−３−アミン（１０６−Ｃ）。ＴＨＦ（１４ｍＬ）に１０６−Ｂ（５２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＴＢＡＦ（３．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１Ｍ）を加え、得られる黒色溶液を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ次いで濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）によって精製して１０６−Ｃを褐色固体として得た（３１０ｍｇ、収率９４．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１９．４；ＲＴ＝０．５０分；純度９８％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９６】
ステップ４。Ｎ−（６−エチニルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０６−Ｄ）。ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＮａ（１６３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に４，６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジン（２６８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。同時に、１０６−Ｃ（１００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．２ｍＬ）に溶解し、溶液にＣＤＩ（２５１ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３００μＬ）を加えた。溶液を２分間激しく撹拌した。次いで調製したＤＭＳＯ溶液を懸濁液に一度に加え、反応物を９０℃で３０分間攪拌した。その後、ＤＣＥを真空下で除去し、粗生成物をＩＳＣＯ（Ｃ１８カラム、ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリル）によって精製した。生成物がカラム中に沈殿し、カラムを１００％ＤＭＳＯでフラッシュした。溶媒を除去して１０６−Ｄを赤色固体として得た（６７．２ｍｇ、収率１３．１％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０；ＲＴ＝１．３６分；純度９４％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９７】
ステップ５。４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０６）。１０６−Ｄ（６７．２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７２．３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）に溶解した。溶液を１８０℃で撹拌し、出発物質の消費をＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、粗生成物をＩＳＣＯ（Ｃ１８カラム、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜４０％アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥して白色固体を得た（７．４ｍｇ、収率９．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ中ＤＣｌ）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５３（ｍ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，Ｄ２Ｏ中ＤＣＩ）δ９．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１；ＲＴ＝１．１９分；純度９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【００９８】
例７：４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０７，式（ＩＩｊ），図１５を参照）。
【００９９】
ＮａＨ（２．４ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８０μＬ）中のＸＹ（１９．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］チオフェン−５−イウムトリフルオロメタンスルフェート（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を次いで一度に加え、得られる反応混合物を室温へと７２時間にわたって加温した。反応をメタノール（５ｍＬ）で停止し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中３０〜１００％アセトニトリルの１５カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に、生成物１０７を白色固体として得た（２．０ｍｇ、収率９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＡｃＯＤ）δ８．０９（ｓ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３９９．１；ＲＴ＝２．０１分；純度＝９９．２％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１００】
例８：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０８、式（ＩＩｋ）、図１６を参照）。
【０１０１】
２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、室温で５分間ＤＭＳＯ（４．８ｍＬ）に溶解したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。別のフラスコ中で、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリン（１６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、純度９５％）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリホスゲン（９３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（３３０μＬ、１．９０）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌した。新たに調製したＤＭＳＯ中のナトリウム６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オレートの溶液を懸濁液に一度に加えた。反応物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラムに直接加え、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中５〜１００％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）によって精製して、凍結乾燥後に、生成物１０８をベージュ色固体として得た（２３．５ｍｇ、収率７．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＡｃＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４５．２；ＲＴ＝１．２１分；純度＝９５．２％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１０２】
例９：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（エチルチオ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１０９、式（ＩＩｌ）、図１７を参照）。
【０１０３】
ステップ１。２−（エチルチオ）−６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０９−Ａ）。メタノール（１．５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（４００μＬ、１．７６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４．４Ｍ）の混合物を５０℃に３０分間加熱した。ヨードエタン（１４０μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、反応物を５０℃で一昼夜撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、次いでメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗生成物を白色固体として得た。粗生成物を酢酸エチルで粉砕して、１０９−Ａを白色固体として得た（２７０ｍｇ、収率９０．５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１７３．４；ＲＴ＝０．７８分；純度＝９２．５％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１０４】
ステップ２。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（エチルチオ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０９）。化合物１０９を一般的手順１に従って合成した。反応混合物をＣ１８カラムに直接加え、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中５〜７５％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）によって精製して、濃縮後に不純生成物１０９を得た。不純生成物を逆相クロマトグラフィーによって（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）、部分的に精製された生成物１０９に精製した。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続をさらに３回繰り返し、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１０９を灰白色固体として得た（１１．２ｍｇ、収率２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５９．２；ＲＴ＝１．４２分；純度＝９５．２％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１０５】
例１０：Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０、式（ＩＩｍ）、図１８を参照）。
【０１０６】
ステップ１。３−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１０−Ａ）：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（３２０μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、溶液をＮ２でバブリングすることによって脱気した。溶液混合物を２−エタノールアミン（３６０μＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（６２０μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６５℃で２日間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドで酢酸エチルを用いてろ過した。粗生成物を濃縮し、さらに精製することなくその後の反応を実施した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１９０．３；ＲＴ＝１．８２分；純度＝６６％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１０７】
ステップ２。３−エチニルアニリン（１１０−Ｂ）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１１０−Ａ（５５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られる黒色溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）による精製施に供して、１１０−Ｂを暗褐色オイルとして得た（３２０ｍｇ、収率９３．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１１８．４；ＲＴ＝１．２２分；純度＝９７％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１０８】
ステップ３。３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アニリン（１１０−Ｃ）。無水ＭｅＯＨ／ＤＭＦ溶液（１２．０ｍＬ、１：２３ｖ／ｖ）中の３−エチニルアニリン１１０−Ｂ（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（５１０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一昼夜加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ次いで濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）による精製に供して、生成物を桃色固体として得た（２０５ｍｇ、収率５０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１６１．４；ＲＴ＝０．７９分；純度＝９８％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１０９】
ステップ４。Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１０）。ＤＭＳＯ（３．１ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＮａ（１２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に４，６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジン（１９８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。同時に、１１０−Ｃ（１００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８００ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリホスゲン（６１．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２２０μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２分間激しく撹拌した。次いで、調製したＤＭＳＯ溶液を懸濁液に一度に加え、反応物を９０℃で３０分間攪拌した。その後、水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、粗溶液をＭｅＯＨを用いてフラスコに移した。粗混合物を濃縮し、粗生成物にＩＳＣＯによる精製（３０ｇ、Ｃ１８カラム、水／ＭｅＣＮ中１０ｍＭのＡｍＦ）に供した。Ｃ１８カラムをＤＭＳＯによってフラッシュし、風乾によって蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（３０ｇ、Ｃ１８カラム、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリル）による精製に供して生成物を得た（２２．８ｍｇ、収率５．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４５．１；ＲＴ＝１．３３分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１１０】
例１１：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１２、式（ＩＩｎ）、図１９を参照）。
【０１１１】
ステップ１。６−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−３−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１１２−Ａ）。メタノール（４．４ｍＬ）中の１０２−Ａ（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（６００μＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（１．８ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨに４．４Ｍ）の混合物を加熱して３時間還流した。反応物を次いで約５０℃に冷まし、ヨウ化イソプロピル（４．４ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を５０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を次いで室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜１００％アセトニトリルの１５カラム容による勾配溶出）生成物を、凍結乾燥後に、白色固体として得た（６９５ｍｇ、収率４９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３６７．０２；ＲＴ＝１．４２分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１１２】
ステップ２。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−（イソプロピルチオ）−４，６−ジオキソ−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１２−Ｂ）。１１２−Ａ（３５４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を、室温で５分間ＤＭＳＯ（４．２ｍＬ）に溶解したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。別のフラスコで、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン（１４１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、純度９５％）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリホスゲン（８２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌し、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（２９０μＬ、１．６８）を加えた。懸濁液を室温で２分間激しく撹拌した。新たに調製したＤＭＳＯ中のナトリウム６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オレートの溶液を懸濁液に一度に加えた。反応物を、出発物質の完全な消費をＬＣＭＳによって認めるまで、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラムに直接加え、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中１０〜７５％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶離液）によって精製して、凍結乾燥後に、生成物１１２−Ｃを白色固体として得た（３４ｍｇ、収率６％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝５５３．４；ＲＴ＝１．７３分；純度＝８５．３％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１１３】
ステップ３。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１２）。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１１２−Ｂ（３１．２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２７０μＬ）を加え、反応物を高圧容器中に密封し、６０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、メタノール（３×）と共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜６０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）、凍結乾燥後に、生成物７を白色固体として得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続をさらに３回繰り返し、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。得られる固体を収集して凍結乾燥して、純粋な生成物１１２を灰白色固体として得た（１３．０ｍｇ、収率６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３７３．１；ＲＴ＝１．０７分；純度＝９８．９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１１４】
例１２：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１３、式（ＩＩｏ）、図２０を参照）。
【０１１５】
ステップ１。２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１１３−Ａ）。メタノール（４．９ｍＬ）中の１０２−Ａ（６９７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、純度９９．４％）、マロン酸ジエチル（９４０ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（２．８ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で４．４Ｍ）の混合物。反応物を加熱して２時間還流し、反応物を次いで５０℃に冷まし、（ブロモメチル）シクロプロパン（２９０μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え５０℃でさらに１２時間撹拌し、不完全な変換が認められた。さらにＮａＯＭｅ溶液（０．５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨに４．４Ｍ）を反応混合物に加え、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（３００μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を３０分間撹拌し、完全な変換がＬＣＭＳによって認められ、反応混合物を次いで濃縮した。酢酸エチル（約１０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過しイソプロパノール（約１０ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸エチルで洗浄した。生成物を白色固体として分離した（７１５ｍｇ、収率６７％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３７９．４；ｍ／ｚ［Ｍ−１］−＝３７７．５；ＲＴ＝１．４５分；純度＝９６．５％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１１６】
ステップ２。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−４，６−ジオキソ−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１３Ｂ）。化合物１１３Ｂを一般的手順１に従って合成した。粗生成物１１３Ａを逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜７０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）、凍結乾燥後に、部分的に精製された生成物１１３Ａを黄色固体として得た（２５５ｍｇ、収率１６％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝５６５．５；ＲＴ＝１．８２分；純度＝５０．０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１１７】
ステップ３。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１３）。ジクロロメタン（６．６ｍＬ）中の１１３−Ｂ（２２５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加え、反応物を高圧容器中に密封して６０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、メタノール（３×）と共蒸発させた。粗生成物１１３を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜４０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）、生成物を含む分画を収集し、次いで減圧下で濃縮した。残渣へ重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭ（約２０ｍＬ）によって水を加え、次いで超音波処理した。沈殿物をろ過して取り除き、ろ液を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）部分的に純粋な生成物を得、これを再度逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）、濃縮後に、部分的に純粋な生成物を白色固体として得た。白色固体を脱イオン水で粉砕し、次いでろ液を凍結乾燥した。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続をさらに３回繰り返し、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。得られる固体を収集し高真空下で乾燥させて、純粋な生成物１１３を灰白色固体として得た（３．０ｍｇ、収率４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６１−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｂｒｓ，４Ｈ），０．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３８５．２；ＲＴ＝１．５４分；純度＝９６．４％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１１８】
例１３：Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（エチルチオ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１４、式（ＩＩｐ）、図２１を参照）。
【０１１９】
ステップ１。２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１１４−Ａ）。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−メトキシベンジルクロリド（９０１ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液によって希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を合わせてプールし食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物を酢酸エタノールの添加によって沈殿させ、その後ろ過した。ろ液を濃縮し、この方法を新たに形成される沈殿が９０％純度を超えるまで繰り返した。さらなる精製は実施しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，４Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３１２．２；ＲＴ＝１．７９分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２０】
ステップ２。４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１１４−Ｂ）。ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（７ｍＬ、４：４：１：１ｖ／ｖ）の混合物中の１１４−Ａ（１．０９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（１．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一昼夜加熱した。反応混合物を、セライト／ＭｇＳＯ４混合（１：１）の小パッドでＥｔＯＡｃを用いてろ過した。ろ過後に得られる粗生成物を真空で濃縮した。生成物をさらに精製することなく灰白色固体を得た（１．０４ｇ、定量的収率）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２８２．３；ＲＴ＝１．５１分；純度＝９７．１％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２１】
ステップ３。Ｎ−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１４−Ｃ）。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニルクロリド（１８３ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に、Ｅｔ３Ｎ（１０９μＬ、０．７８２ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した相当するアニリン中間体１１４−Ｂ（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたとき、溶液を０℃に冷却し、ＰＭＢＯＨ（３３３μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（１１４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、オイル中に分散された６０％）で処理した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。１．５時間後、溶液を０℃に冷却し、水で処理した。溶液を濃縮し次いで水で洗浄し、ろ過した。沈殿を次いでＭＴＢＥで洗浄して所望の生成物を白色固体として得た（３６２ｍｇ、収率７２％）。生成物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７０６．５；ＲＴ＝２．１１分；純度＝９４．１％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２２】
ステップ４。Ｎ−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１４−Ｄ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．２ｍＬ）中のメチルチオエーテル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｅｔｈｅｒ）基体（３６２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２４１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、空気に開放した。１０分後、反応物を室温に加温し３．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）（５０ｍＬ）で処理し３０分間撹拌した。有機分画をＮａＨＣＯ３（飽和）（３×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）ろ過し、次いで濃縮した。ＬＣ−ＭＳに基づき、微量のｍＣＢＡが粗生成物中に存在したため、試料をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、もう一度先の処理を実施して黄色固体を得（３２０ｍｇ、収率８５％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７３８．４；ＲＴ＝１．９１分；純度＝８８．６％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２３】
ステップ５。２−（エチルチオ）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１４−Ｅ）。０℃でＴＨＦ（８．７ｍＬ）中の１１４−Ｄ（３２０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンチオール（１６０μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫＯｔＢｕ（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１Ｍ）を滴下して加えた。得られる溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に加温し２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理しＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機分画を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し濃縮して、生成物を灰白色固体として得（２５７ｍｇ、収率８２％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７２０．１；ＲＴ＝２．１４分；純度＝８１．１％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２４】
ステップ６。Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（エチルチオ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１４）。ＣＨ２Ｃｌ２（１１．９ｍＬ）中の１１４−Ｅ（２５７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（２．１ｍＬ）を加えた。反応容器を密封して６０℃で加熱した。４８時間後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを用いて残存するＴＦＡを共蒸発させた。粗生成物をＩＳＣＯ（６０ｇ、Ｃ１８カラム、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜５０％アセトニトリル）による精製に供して、生成物を白色固体として得た（８７ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３６０．３；ＲＴ＝１．３５分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２５】
例１４：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソブチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１５、式（ＩＩｑ）、図２２を参照）。
【０１２６】
ステップ１。Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１５−Ａ）。無水ＴＨＦ（６．３ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニルクロリド（２２７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミンＸＸ（２４７ｍｇ、２８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に１時間かけて加温し、次いで再び０℃に冷却した。パラ−メトキシルベンジルアミン（２２０μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、鉱油中に分散された６０％）を少量ずつ加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に一昼夜加温した。追加の水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、次いでさらに１時間撹拌した。完全な変換がＬＣＭＳによって認められたとき、反応をメタノール（約１０ｍＬ）で停止させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約２０ｍＬ）を加え、次いで超音波処理した。沈殿物をろ過しＭｅＯＨおよびＴＢＭＥで洗浄し、沈殿物を収集した。生成物を灰白色固体として分離した（５５０ｍｇ、収率８０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７０５．５；ＲＴ＝２．０２分；純度＝９０．６％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２７】
ステップ２。Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１５−Ｂ）。１１５−Ａ（５５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３３２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、水に７７％）を加え、得られる反応混合物を室温で一昼夜加温した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止し、３０分間激しく撹拌した。有機相を抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）、次いで食塩水（１×）で洗浄した。得られる有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ次いで濃縮して、粗生成物をオレンジ色固体として得た（４４０ｍｇ、収率７０％）。さらなる精製を必要としなかった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７３７．５；ＲＴ＝１．８４分；純度＝８３．４％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１２８】
ステップ３。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソブチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１５）。０℃で無水ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の１１５−Ｂ（１０５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−チオール（６４μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（７１４ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１．０Ｍ）を不活性雰囲気下で加えた。得られる反応混合物を３０分間かけて室温まで加温し、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、反応を脱イオン水（約５ｍＬ）で停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物１１５−Ｃを、さらに精製することなく使用した。粗生成物１１５−Ｃを灰白色固体として分離した。
【０１２９】
粗１１５−Ｃをジクロロメタン（２．４ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（７００μＬ）を加え、続いてＴｆＯＨ（１００μＬ）を加え、得られる反応混合物を高圧容器中に密封し、８０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物にメタノールを加え、次いで減圧下でメタノール（３×）と共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中５〜２５％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１１５を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続をさらに３回繰り返し、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１５を灰白色固体として得た（２５．４ｍｇ、収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３８７．０；ＲＴ＝１．６０分；純度＝９８．６％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１３０】
例１５：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１６、式（ＩＩｒ）、図２３を参照）。
【０１３１】
ステップ１。３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１６−Ａ）。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（６．７ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（５６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（２４０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１３２】
ステップ２。４−エチニル−３−フルオロアニリン（１１６−Ｂ）。メタノール（２．０ｍＬ）に溶解した粗生成物１１６−Ａ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で２時間、または出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物１１６−Ｂを、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１３６．１；ＲＴ＝１．３４分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１３３】
ステップ３。３−フルオロ−４−（１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アニリン（１１６−Ｃ）。粗１１６−Ｂ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０．０ｍＬ、１：９、ｖ／ｖ）の混合物に不活性雰囲気下で溶解した。室温で、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−（アジドメチル）−１，２，３−トリメトキシベンゼン（４８７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を高圧容器中に密封し１００℃に２時間加熱し、反応物を次いで室温に冷まし、次いで濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルによる２０カラム容量による勾配溶出）生成物を褐色オイルとして得た（３７４ｍｇ、３段階にわたり収率３７％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５９．３；ＲＴ＝１．３９分；純度＝７０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１３４】
ステップ４。Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１６−Ｄ）。０℃で無水ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の１１６−Ｃ（３７４ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、純度７０％）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、Ｅｔ３Ｎ（１１０μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニルクロリド（１８８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで、６０分間かけて室温まで加温した。反応混合物を次いで０℃に冷却し、次いでｐ−メトキシルベンジルアルコール（１８０μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＨ（９１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、オイル中に分散された６０％）を注意深く加えた。反応物を０℃に５分間維持し、次いで室温へと２０時間かけて加温し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。メタノール（約１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、次いでＴＢＭＥ（２０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を１０分間超音波処理した。懸濁液を次いでろ過し、固体をＴＢＭＥで洗浄し、褐色固体（３０８ｍｇ、収率５４％）を収集した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７８４．３；ＲＴ＝２．０３分；純度＝９２．９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１３５】
ステップ５。Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１６）。ＣＨ２Ｃｌ２（７．３ｍＬ）に溶解した１１６−Ｄ（３０８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２．１ｍＬ）を加え、圧力容器中に密封し、６０℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次いでＴｆＯＨ（５０μＬ）を加え、密封し、６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いでＭｅＯＨ（３×）と共蒸発させた。ＴＢＭＥおよび脱イオン水（約１０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）を加え、懸濁液を超音波処理した。固体をろ過し水で洗浄し、ＴＢＭＥで洗浄した。緑色固体をＴＭＢ保護中間体として収集した（３０２ｍｇ、定量的収率、純度６９．６％）。
【０１３６】
ＴＭＢ保護中間体（２８８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）、ＴｆＯＨ（６４０μＬ）を加え、得られる反応混合物をマイクロ波容器中に密封し、８０℃に２０時間加熱した。反応物を次いで室温に冷まし、次いでメタノール（３×）と共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１１６を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続をさらに３回繰り返し、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１６を灰白色固体として得た（１２．９ｍｇ、収率１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３６３．１；ｍ／ｚ［Ｍ−１］−＝３６１．３；ＲＴ＝１．３８分；純度＝９８．６％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１３７】
例１６：Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１７、式（ＩＩｓ）、図２４を参照）。
【０１３８】
ステップ１。２−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１７−Ａ）。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（６．７ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（５６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（２４０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１３９】
ステップ２。４−エチニル−２−フルオロアニリン（１１７−Ｂ）。メタノール（２．０ｍＬ）に溶解した粗生成物１１６−Ａ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で２時間、または出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物１１７−Ｂを、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．３７分
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１４０】
ステップ３。２−フルオロ−４−（１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アニリン（１１７−Ｃ）。粗１１７−Ｂ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０．０ｍＬ、１：９、ｖ／ｖ）の混合物に不活性雰囲気下で溶解した。室温で、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−（アジドメチル）−１，２，３−トリメトキシベンゼン（４８７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を高圧容器中に密封し１００℃に２時間加熱し、反応物を次いで室温に冷まし、次いで濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルによる２０カラム容量による勾配溶出）生成物を褐色オイルとして得た（５６６ｍｇ、３段階にわたり収率７０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５９．２；ＲＴ＝１．３６分；純度＝８９．９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１４１】
ステップ４。Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１７−Ｄ）。０℃で無水ＴＨＦ（５．１ｍＬ）中の１１７−Ｃ（２８５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、純度８９．８％）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でＥｔ３Ｎ（１１０μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニルクロリド（１８４ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められるまで、６０分間かけて室温まで加温した。反応混合物を次いで０℃に冷却し、次いでｐ−メトキシルベンジルアルコール（１８０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、その後ＮａＨ（８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、オイル中に分散した６０％）を注意深く加えた。反応物を０℃に５分間維持し、次いで室温まで２０時間かけて加温し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。メタノール（約１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、次いでＴＢＭＥ（２０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を１０分間超音波処理した。懸濁液を次いでろ過し、固体をＴＢＭＥで洗浄し、褐色固体を収集した（４６１ｍｇ、収率７４％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７８３．６；ＲＴ＝２．０５分；純度＝９０．０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１４２】
ステップ５。Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１７）。ＣＨ２Ｃｌ２（５．３ｍＬ）に溶解した１１７−Ｄ（４６１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、純度９０．０％）にＴＦＡ（３．８ｍＬ）を加え、圧力容器中に密封し、６０℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次いでＴｆＯＨ（５０μＬ）を加え、密封し、６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いでＭｅＯＨ（３×）と共蒸発させた。ＴＢＭＥおよび脱イオン水（約１０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）を加え、懸濁液を超音波処理した。固体をろ過し水で洗浄し、ＴＢＭＥで洗浄した。緑色固体をＴＭＢ保護中間体として収集した（１００ｍｇ、収率２７％、純度７７．４％）。
【０１４３】
ＴＭＢ保護中間体（１００ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ、純度７７．４％）にＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）、ＴｆＯＨ（６４０μＬ）を加え、得られる反応混合物をマイクロ波容器中に密封し、８０℃に２０時間加熱した。反応物を次いで室温に冷まし、次いでメタノール（３×）と共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１１７を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続をさらに３回繰り返し、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥し、純粋な生成物１１７を灰白色固体として得た（１３．０ｍｇ、収率３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３６２．８；ＲＴ＝０．９２分；純度＝９７．２％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１４４】
例１７：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（エチルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１８、式（ＩＩｌｌ）、図２５を参照）。
【０１４５】
ステップ１。２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１８−Ａ）。室温で無水ＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解した１１５−Ｃ（１３８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、純度８９％）に、不活性雰囲気下でＮ−エチルアミン（３３０μＬ、０．６６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦに２．０Ｍ）を加えた。反応物を、出発物質の完全な消費が認められるまで、室温で３０分間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７０２．６；ＲＴ＝１．９６分；純度＝８８．１％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１４６】
ステップ２。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（エチルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１８）。ＴＦＡ（９８０μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｍＬ）中の１１８−Ａ（０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆＯＨ（５０μＬ）を加えた。反応物を８０℃で７２時間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、反応物を室温に冷まし、次いでメタノール（３×）と共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜２５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に生成物１１８を白色固体として得た（２２．８ｍｇ、収率４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４２．２；ＲＴ＝１．２４分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１４７】
例１８：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１９、式（ＩＩｍｍ）、図２６を参照）。
【０１４８】
室温で無水ＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解した１１５−Ｃ（１４６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下でＮ−エチルメチルアミン（６４μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、出発物質の完全な消費が認められるまで、室温で３０分間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．１ｍＬ）を室温で加え、続いてＴｆＯＨ（７０μＬ）を添加した。得られる反応混合物を加圧容器中に密封し８０℃に７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下でメタノール（３×）と共蒸発させ濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜２５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１１９を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続をさらに３回繰り返し、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。得られる固体を収集して凍結乾燥し、純粋な生成物１１９を白色固体として得た（２８．５ｍｇ、収率４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５６．２；ＲＴ＝１．３３分；純度＝９９．５％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１４９】
例１９：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１２１、式（ＩＩｔ）、図２７を参照）。
【０１５０】
ステップ１。４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（ＸＺ）。４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（１．０９９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いでｐ−メトキシルベンジルアルコール（１．１０ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（５３５ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、オイル中に分散された６０％）を注意深く加えた。反応物を０℃に５分間維持し、次いで室温まで２０時間かけて加温し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。メタノール（約１ｍＬ）を加えて反応を停止し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＣＨ３ＣＮを加え超音波処理した。懸濁液を次いでろ過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、灰白色固体（１．２３４ｇ、収率５８％）を収集した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４４２．９；ＲＴ＝１．８６分；純度＝９０．０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５１】
ステップ２。２，６−ジフルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１２１−Ａ）。４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（１．４０ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（５８０μＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２２６．０；ＲＴ＝２．０１分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５２】
ステップ３。４−エチニル−２，６−ジフルオロアニリン（１２１−Ｂ）。メタノール（４．８ｍＬ）に溶解した粗生成物１２１−Ａ（４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３３ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で２時間、または出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物１２１−Ｂを、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４９分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５３】
ステップ４。２，６−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アニリン（１２１−Ｃ）。粗１２１−Ｂ（４．８０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（２. ４ｍＬ、１：９、ｖ／ｖ）の混合物に溶解した溶液に、不活性雰囲気下にて、室温で、ＣｕＩ（９１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、続いてｐ−メトキシベンジルアジド（８３８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を高圧容器中に密封し１００℃に４８時間加熱し、反応物を次いで室温に冷まし、その後濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの２０カラム容量による勾配溶出）生成物を褐色固体として得た（１．０５７ｇ、３段階にわたり収率６１％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３１７．１；ＲＴ＝１．５５分；純度＝８７．３％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５４】
ステップ５。Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２１−Ｄ）。Ｔ３Ｐ（９２０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃに５０％）を、ＥｔＯＡｃ（１．３ｍＬ）中の１２１−Ｃ（９３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９０μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＸＺ（１７８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。反応物を８０℃で一昼夜加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、混合物を濃縮した。残渣にＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（約１０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）を加え、超音波処理して褐色固体として標記化合物を得た（１０８ｍｇ、収率２３％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７４１．４；ＲＴ＝２．０７分；純度＝６０．７％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５５】
ステップ６。Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１２１）。ＴｆＯＨ（３５μＬ）を、ＴＦＡ（５５０μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）中の１２１−Ｃ（１１４ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２０時間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨの１０ｍＬを混合物に加えた。得られる混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加えて、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡとともに共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜２５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１２１を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続を繰り返し、次いでアセトニトリルで洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１２１を白色固体として得た（６．４ｍｇ、収率１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３８１．１；ＲＴ＝１．３６分；純度＝９８．６％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５６】
例２０：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１２２、式（ＩＩｕ）、図２８を参照）。
【０１５７】
ステップ１。３，５−ジフルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および３，５−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦを１４．０ｍＬ加え、続いてエタノールアミン（４８９ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（７８６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で２０時間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、混合物セライトに通してろ過し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮して所望の生成物を得、これを、さらに精製することなく粗生成物として使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２２６．１；ＲＴ＝１．８１分；純度≧８７％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５８】
ステップ２。４−エチニル−３，５−ジフルオロアニリン。ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮して所望の生成物を得、これを、さらに精製することなく使用した（生成物は分解を避けるために直ちに使用した）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１５４．３；ＲＴ＝１．４３分；純度≧９０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１５９】
ステップ３。３，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アニリン。ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１．０ｍＬ、１：９、ｖ／ｖ）中の４−エチニル−３，５−ジフルオロアニリン（３０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＭＢ−Ｎ３（３５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応試験管を密封し、１００℃で２時間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、混合物を濃縮し、残渣をＩＳＣＯで精製し（２５ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）、標記化合物を黄色固体として得た（２６５ｍｇ、４２％収率）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３１７．０；ＲＴ＝１．４６分；純度≧９９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６０】
ステップ４。Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド。Ｔ３Ｐ（６３６．３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ２．５ｍＬ中の３，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アニリン（１５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（３３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含有する混合物に加えた。反応物を１００℃で一昼夜加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を残渣に加え、超音波処理して標記化合物を淡黄色固体として得た（４０６ｍｇ、定量的収率）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７４１．２；ＲＴ＝２．０６分；純度≧９０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６１】
ステップ５。Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５カルボキサミド（１２２）。ＴｆＯＨ（１００μＬ）を、ＴＦＡ１．６ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２日間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に加えた。得られる混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をさらに２回加えて、ＴＦＡと共蒸発させた。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え混合物をろ過し、収集した沈殿物をアセトニトリル（２×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）、およびアセトン（１×５ｍＬ）で洗浄して、標記化合物を明黄色固体として得た（７４．１ｍｇ、収率７２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３８０．９；ＲＴ＝１．３９分；純度≧９６．３％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
例２１：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０２、式（ＩＩｖ）、図２９を参照）。
【０１６３】
ステップ１。２−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１０２−Ａ）。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（６３４μＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６４】
ステップ２。４−エチニル−２−フルオロアニリン（１１０２−Ｂ）。メタノール（５．３ｍＬ）に溶解した粗１１０２−Ａ（５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を、出発物質の完全な消費が認められるまで室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、２０カラム容量による）生成物を黄色オイルとして得た（５４３ｍｇ、２段階にわたり収率７２％、純度９３．９％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．３７分；純度＝９３．９％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６５】
ステップ３。（４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０２−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（７．６ｍＬ）に１１０２−Ｂ（５４３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣｕＩ（７２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（６６０μＬ、３．７８ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（７．６ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、２−メトキシプロパン中で０．５Ｍ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル、１５カラム容量による）、生成物を黄色固体として得た（８２３ｍｇ、収率７２％、純度９７．３％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２９３．２；ＲＴ＝１．５１分；純度＝９７．３％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６６】
ステップ４。Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０２−Ｄ）。１１０２−Ｃ（４１２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９．８ｍＬ）に溶解した溶液を、不活性雰囲気下で、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２１０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニルクロリドＸ（３５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を１８時間かけて室温まで加温した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐ−メトキシベンジルアルコール（５１０μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（２１９ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、オイル中に分散された６０％）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで２０時間かけて加温した。メタノール（約１０ｍＬ）、続いてＴＢＭＥ（約１０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を超音波処理し沈殿物をろ過し収集して、生成物を褐色固体として得た（７２２ｍｇ、収率６３％、純度７２．０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６０３．２；ＲＴ＝１．９７分；純度＝７２．０％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６７】
ステップ５。Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０２−Ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）に溶解した１１０２−Ｄ（３６４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、純度７２．０％）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏに７７％）を０℃で加えた。反応物を激しく撹拌しながら２０時間かけて室温まで加温した。完全な変換がＬＣＭＳによって認められた後、反応混合物を６ｇのＳｉ−ＴＭＡアセテートカラムに加えた。酸性不純物がカラムに保持され、生成物がメタノールで溶出された。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６３５．４；ＲＴ＝１．７１分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６８】
ステップ６。Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（イソプロピルチオ）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０２−Ｆ）。無水ＴＨＦ（８．７ｍＬ）中の粗１１０２−Ｄ（０．４３５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＳＨ（２００μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を次いで３０分間かけて室温まで加温し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×約１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６３１．２；ＲＴ＝２．１１分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１６９】
ステップ７。Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１０２）。ジクロロメタン（８．７ｍＬ）中の粗１１０２−Ｆ（０．４３５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３×約２０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に、１１０２を灰白色固体として得た（１２．３ｍｇ、３段階で収率３％、純度９７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ａｃｅｔｏｎｅ＋ＴＦＡ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３９１．２；ＲＴ＝１．５５分；純度＝９７．２％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７０】
例２２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０４、式（ＩＩｗ）、図３０を参照）。
【０１７１】
ステップ１。３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１０４−Ａ）。４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（２．９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１．３ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７２】
ステップ２。４−エチニル−３−フルオロアニリン（１１０４−Ｂ）。メタノール（２１ｍＬ）に溶解した粗１１０４−Ａ（１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を、出発物質の完全な消費が認められるまで室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、２０カラム容量による）生成物を褐色オイルとして得た（１．７０ｇ、収率９０％、純度７５．２％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４３分（純度７５．２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７３】
ステップ３。（４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０４−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（１１．５ｍＬ）に１１０４−Ｂ（１．０３３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、純度７５．２％）を溶解した溶液に、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（９９５ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル、１５カラム容量による）生成物を橙黄色固体として得た（６０５ｍｇ、収率３５％、純度９５．９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２９３．０；ＲＴ＝１．５４分（純度９５．９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７４】
ステップ４。Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０４−Ｄ）。無水ＴＨＦ（１４．２ｍＬ）に溶解した１１０４−Ｃ（５１２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３０５μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニルクロライドＸ（５１２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を２０時間かけて室温まで加温した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐ−メトキシベンジルアルコール（７４０μＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（３１８ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ、オイル中に分散された６０％）を添加した。反応物を０℃で５分間維持し、次いで室温まで２０時間かけて加温し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中２０〜１００％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）生成物を凍結乾燥後に、灰白色固体として得た（３５１ｍｇ、収量２５％、純度８９．８％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６０３．１；ＲＴ＝１．８８分（純度８９．８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７５】
ステップ５。Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０４−Ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１．９ｍＬ）に溶解した１１０４−Ｄ（２５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、純度８９．８％）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１７６ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中７７％）を０℃で加えた。反応物を激しく撹拌しながら２０時間かけて室温まで加温した。完全な変換がＬＣＭＳによって認められた後、反応混合物を６ｇのＳｉ−ＴＭＡアセテートカラムに加えた。酸性不純物がカラムに保持され、生成物がメタノールで溶出された。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６３５．１；ＲＴ＝１．６７分（純度７５．５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７６】
ステップ６。Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（イソプロピルチオ）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０４−Ｆ）。無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の粗１１０４−Ｄ（０．３７３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＳＨ（１７０μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１．０Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を次いで３０分間かけて室温まで加温し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×約１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６３１．２；ＲＴ＝２．０２分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７７】
ステップ７。Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１０４）。ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の粗１１０４−Ｆ（０．３７３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３×約２０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜２５％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に、生成物１１０４を白色固体として得た（２５．８ｍｇ、３段階にわたり収率１８％、純度９９．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３９１．０；ＲＴ＝１．６０分（純度９９．１％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１７８】
例２３：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０５、式（ＩＩｘ）、図３１を参照）
【０１７９】
ステップ１。４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（ＸＺ）。４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（１．０９９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いでｐ−メトキシルベンジルアルコール（１．１０ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（５３５ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、オイル中に分散された６０％）を注意深く加えた。反応物を０℃に５分間維持し、次いで室温まで２０時間かけて加温し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。メタノール（約１ｍＬ）を加えて反応を停止し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＣＨ３ＣＮを加え超音波処理した。懸濁液を次いでろ過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、灰白色固体（１．２３４ｇ、収率５８％）を収集した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４４２．９；ＲＴ＝１．８６分；（純度９０．０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８０】
ステップ２。２，６−ジフルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１０５−Ａ）。４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３．９４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１４４ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（３８ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（５．３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（２．３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９８分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８１】
ステップ３。４−エチニル−２，６−ジフルオロアニリン（１１０５−Ｂ）。メタノール（９．５ｍＬ）に溶解した粗１１０５−Ａ（９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で２０時間、または出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル、２０カラム容量による）生成物を黄色固体として得た（５０８ｍｇ、２段階にわたり収率３５％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４６分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８２】
ステップ４。（４−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０５−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）に１１０４−Ｂ（５０８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（５８０μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（６．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、２−メトキシプロパンに中０．５Ｍ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし、次いで濃縮した。粗反応混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ）の混合物とともに超音波処理し、沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、次いでＴＢＭＥで洗浄して、固体として得た（８１７ｍｇ、収率７８％、純度９７．７％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３１１．０；ＲＴ＝１．６８分（純度９７．７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８３】
ステップ５。（４−（４−（４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０５−Ｄ）。無水ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中のフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＴＦＦＨ（２７０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＸＹ（３３０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）にｉＰｒ２Ｎｅｔ（３７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で３０分間撹拌した。１１０５−Ｃ（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、純度９７．７％）を加え次いで加圧容器中に密封し、８０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機抽出物を組み合わせ食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル、２０カラム容量による）生成物を灰白色固体として得た（１７６ｍｇ、収率５１％、純度＞９９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７３５．３；ＲＴ＝２．０８分（純度９９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８４】
ステップ６。（４−（４−（４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０５−Ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶解した１１０５−Ｄ（１７６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏに７７％）を０℃で加えた。反応物を激しく撹拌しながら２０時間かけて室温まで加温した。完全な変換がＬＣＭＳによって認められた後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によって停止し、次いで激しく３０分間撹拌し、有機層を分離し、すべてのｍＣＢＡおよびｍＣＰＢＡ不純物が有機相から取り除かれるまで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３×）で洗浄した。得られる有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７６７．４；ＲＴ＝１．８９分（純度６７．５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８５】
ステップ７。Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（イソプロピルチオ）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０５−Ｆ）。無水ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中の粗１１０５−Ｅ（１２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、純度６７．５％）およびｉＰｒＳＨ（５０μＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（７４０μＬ、０．７４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を次いで３０分間かけて室温まで加温し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×約１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７６９．３；ＲＴ＝１．９９分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８６】
ステップ８。Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１０５）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）中の１１０５−Ｆ（０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６３０μＬ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ１０ｍＬを混合物に加えた。得られる混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加え、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡとともに共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１１０５を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続を繰り返し、次いでアセトニトリルで洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１０５を白色固体として得た（１．１ｍｇ、３段階にわたり収率２％、純度＞９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４０９．２；ＲＴ＝１．５１分（純度９９．１％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８７】
例２４：Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０６、式（ＩＩｙ）、図３２を参照）。
【０１８８】
ステップ１。２，６−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１０６−Ａ）。４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）を加え、続いてトリメチルシリルアセチレン（０．８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で１２時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１８分（純度９８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１８９】
ステップ２。２，６−ジクロロ−４−エチニルアニリン（１１０６−Ｂ）：メタノール（２０．０ｍＬ）に溶解した粗１１０６−Ａ（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で、出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製し（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を黄色固体（７２１ｍｇ、２段階にわたり収率７８％）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７２分（純度９９．５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル
【０１９０】
ステップ３。（４−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０６−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解した１１０６−Ｂ（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（３７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、２０カラム容量による）１１０６−Ｃを灰白色固体として得た（６１０ｍｇ、収率８９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４３．０；ＲＴ＝１．７６分（純度９８．８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１９１】
ステップ４。（４−（４−（４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０６−Ｄ）。無水１，２ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＴＦＦＨ（４２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＸＹ（４０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応物を室温で３０分間撹拌した。１１０６−Ｃ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、純度８７．７％）を加え、次いで密封し８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を白色固体として得た（５５ｍｇ、収率１２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７６８．１；ＲＴ＝２．１３分（純度９９．５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１９２】
ステップ５。Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０６）。２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１１０６−Ｄ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＭｅＯＨとともに蒸発させて中間体粗生成物を得、これをＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ１０ｍＬを混合物に加えた。得られる混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）、続いて凍結乾燥して、１１０６のアンモニウム塩を白色固体として得た（８．０ｍｇ、収率３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）：δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４１４．９；ＲＴ＝１．３７分（純度９７．３％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１９３】
例２５：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０７、式（ＩＩｚ）、図３３を参照）。
【０１９４】
ステップ１。Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０７−Ａ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解したＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中７７％）を０℃で加えた。反応物を激しく撹拌しながら２時間かけて室温まで加温した。完全な変換がＬＣＭＳによって認められた後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によって停止し、次いで激しく３０分間撹拌した、有機相を分離し、すべてのｍＣＰＢＡおよびｍＣＰＢＡ不純物が有機相から取り除かれるまで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３×）で洗浄した。得られる有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物１１０７-Ａ（６８ｍｇ、収率９２％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７３７．２；ＲＴ＝１．８０分（純度９２．７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１９５】
ステップ２。２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０７−Ｂ）。無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の粗１１０７−Ａ（６８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、純度９２．７％）およびジメチルアミノエタンチオール（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を次いで３０分間かけて室温まで加温し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×約１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物１１０７−Ｂを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７６２．３；ＲＴ＝１．７２分（純度６８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１９６】
ステップ３。Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１０７）。マイクロ波バイアルで、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１１０７−Ｂ（０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を密封し、８０℃で４８時間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、それを室温に冷却し、ＭｅＯＨ１０ｍＬを反応混合物に加え、濃縮して過剰のＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加えて、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡとともに共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１１０７を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続を繰り返し、次いでアセトニトリルで洗浄した。得られる固体を収集して凍結乾燥して、純粋な生成物１１０７を白色固体として得た（５．５ｍｇ、２段階にわたり収率１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ中のＤＣＩ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４０２．１；ＲＴ＝１．０４分（純度９８．２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０１９７】
例２６：Ｎ−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０８、式（Ｉｏ）、図３４を参照）。
【０１９８】
ステップ１。Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド（１１０８−Ａ）。無水ＤＭＳＯ（３．６ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモチアゾールモノヒドロブロミド（９３８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下でトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．１７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られる反応混合物を２０時間撹拌して、相当するイソシアネートを生成した。
【０１９９】
別のフラスコで、５５℃にて無水１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中のバルビツール酸（４６２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌe）の懸濁液に、トリエチルアミン（８１０μＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で３０分間撹拌し、次いで前段階から生成されたイソシアネートを加えた。得られる反応混合物を８０℃で４時間３０分加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで６ＭのＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物をろ過しＨ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄して、生成物を褐色固体として得た（８９９ｍｇ、収率７５％、純度＞９９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３３．１／３３５．１；ＲＴ＝０．９９分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２００】
ステップ２。２，４，６−トリヒドロ−Ｎ−（５−（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０８−Ｂ）。１１０８−Ａ（８９９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＤＭＦ（５．４ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（７６０μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６０μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、ギ酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜１００％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に、不純１１０８−Ｂを褐色固体として得た。粉砕によってさらなる精製を実施し、固体を酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１０８−Ｂを褐色固体として得た（１８２ｍｇ、収率２０％、純度８７．９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５１．２；ＲＴ＝１．３３分（純度８７．９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０１】
ステップ３。Ｎ−（５−エチニルチアゾール−２−イル）−２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド（１１０８−Ｃ）。メタノール（２．３ｍＬ）に溶解した粗１１０８−Ｂ（１８２ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で２０時間、または出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２７８．８；ＲＴ＝０．９６分（純度９７．７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０２】
ステップ４。（４−（２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０８−Ｄ）。無水ＤＭＳＯ（９００μＬ）に１１０８−Ｃ（１２５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（８０μＬ、４５７ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（７８ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし、次いで濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチルによって粉砕し、沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、次いでＴＢＭＥで洗浄して、固体として得た（１４８ｍｇ、２段階にわたり収率６７％、純度８８．９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４３６．０；ＲＴ＝１．１８分（純度８８．９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０３】
ステップ５。Ｎ−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド（１１０８）。２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（６１０μＬ）をＭｅＯＨ（６．１ｍＬ）中の１１０８−Ｄ（１４８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、純度８８．９％）に室温で加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで６ＭのＨＣｌで酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３０％アセトニトリルの２０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に、生成物１１０８を褐色固体として得た（６．５ｍｇ、収率６％、純度９６．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３２１．８；ＲＴ＝０．８２分（純度９６．０％）
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０４】
例２７：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１０９、式（ＩＩａａ）、図３５を参照）。
【０２０５】
ステップ１。２，３−ジフルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１０９−Ａ）。４−ブロモ−２，３−ジフルオロアニリン（１．０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９０分（純度９０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０６】
ステップ２。４−エチニル−２，３−ジフルオロアニリン（１１０９−Ｂ）。メタノール（２０．０ｍＬ）中の粗１１０９−Ａ（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で、出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、２０カラム容量による）生成物を黄色固体として得た（２０７ｍｇ、純度７７％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４３分（純度７７．０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０７】
ステップ３。（４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０９−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解した粗１１０９−Ｂ（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、２０カラム容量による）１１０９−Ｃを灰白色固体として得た（２０８ｍｇ、３段階にわたり収率１４％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３１１．１；ＲＴ＝１．６１分（純度９８．２％）
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０８】
ステップ４。（４−（４−（４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１０９−Ｄ）。無水１，２ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＴＦＦＨ（４３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＸＹ（３８３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応物を室温で３０分間撹拌した。１１０９−Ｃ（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、純度９８．２％）を加え、反応物を８０℃に１６時間加熱した。完了後、それを室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、収率７４．２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７３５．４；ＲＴ＝２．１８分（純度９８．５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２０９】
ステップ５。Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１０９）。２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の１１０９−Ｄ（２９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に濃縮し、ＭｅＯＨと共蒸発させて中間体粗生成物を得、これをＴＨＦ（２．０ｍＬ）に再溶解し、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加し、２時間撹拌させた。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ１０ｍＬを混合物に加えた。得られる混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）、続いて凍結乾燥して、１１０９を白色固体として得た（２１．０ｍｇ、収率１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３８１．０；ＲＴ＝０．８９分（純度９９．０７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１０】
例２８：２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１１０、式（ＩＩｂｂ）、図３６を参照）。
【０２１１】
ステップ１。Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１１０−Ａ）。ＣＨＣｌ３（７．０ｍＬ）に溶解したＮ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、純度６７％）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５８ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中７７％）を０℃で加えた。反応物を激しく撹拌しながら２０時間かけて室温まで加温した。完全な変換がＬＣＭＳによって認められた後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止し、次いで激しく３０分間撹拌し、有機層を分離し、すべてのｍＣＰＢＡおよびｍＣＰＢＡ不純物が有機相から取り除かれるまで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３×）で洗浄した。得られる有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物１１１０−Ａを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６３５．２；ＲＴ＝１．６４分（純度６２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１２】
ステップ２。２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１１０−Ｂ）。無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の粗１１１０−Ａ（２５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、純度６０％）およびジメチルアミノエタンチオール（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を４０分間かけて室温まで加温し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×約１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物１１１０−Ｂを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝６６０．２；ＲＴ＝１．４６分（純度６８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１３】
ステップ３。２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１１０）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１１１０−Ｂ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ１０ｍＬを混合物に加え、濃縮して過剰なＴＦＡを取り除いた。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加えて、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３５％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）凍結乾燥後に不純生成物１１１０を得た。粉砕によるさらなる精製を、遠心分離を用いて実施した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続を繰り返し、次いでアセトニトリルで洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１１０を白色固体として得た（１２．０ｍｇ、３段階にわたり収率１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４２０．０；ＲＴ＝１．０９分（純度９５．６％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１４】
例２９：Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１１１、式（ＩＩｃｃ）、図３７を参照）。
【０２１５】
ステップ１。２，５−ジフルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１１１−Ａ）。２，５−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１．２０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（９．２ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（１．３ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（５５６μＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２２６．２；ＲＴ＝１．８７分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１６】
ステップ２。４−エチニル−２，５−ジフルオロアニリン（１１１１−Ｂ）。粗１１１１−Ａ（２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．６ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＢＡＦ（４．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、ＴＨＦを真空で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をシリカのパッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４３分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１７】
ステップ３。２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アニリン（１１１１−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（４．６ｍＬ）に粗１１１１−Ｂ（２．３１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（４００μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルピバレート（３７７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし、次いで濃縮した。粗反応混合物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、２０カラム容量による）生成物を黄色泡状物質として得た（３５２ｍｇ、３段階で収率４３％、純度８９．３％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３１７．３；ＲＴ＝１．５０分（純度８９．３％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１８】
ステップ４。Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１１１−Ｄ）。Ｔ３Ｐ（３．４ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、ＥｔＯＡｃ（４．８ｍＬ）中の１１１１−Ｃ（３３６ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）、およびＸＺ（５９４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を８０℃で一昼夜加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、混合物を濃縮した。ＴＢＭＥを残渣に加え、超音波処理し、固体をろ過し、Ｈ２ＯおよびＴＢＭＥで洗浄して、標記化合物を明褐色固体として得た（５７５ｍｇ、収率４０％、純度８２．１％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７４１．１；ＲＴ＝２．１３分（純度８２．１％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２１９】
ステップ５。Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１１１）。ＴｆＯＨ（９０μＬ）を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の１１１１−Ｄ（２１０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、密封した加圧容器中で８０℃にて２０時間加熱した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ１０ｍＬを混合物に加えた。得られる混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加えて、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡとともに共蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、重炭酸アンモニウム緩衝液１０ｍＭによる水中０〜３０％アセトニトリルの３０カラム容量による勾配溶出）、凍結乾燥後に生成物１１１１を白色固体として得た（２５．４ｍｇ、収率２６％、純度９６．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３８１．０；ＲＴ＝１．４６分（純度９６．７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２２０】
例３０：Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１１２、式（ＩＩｄｄ）、図３８を参照）
【０２２１】
ステップ１。２−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１１２−Ａ）。４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）アニリン（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（５７０μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６５℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０８分。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２２２】
ステップ２。４−エチニル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（１１１２−Ｂ）。メタノール（４．０ｍＬ）に溶解した粗１１１２−Ａ（２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５５８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で、出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、２段階にわたり収率７４％、純度９８．６％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６４分（純度９８．６％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２２３】
ステップ３。（４−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１１２−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に１１１１−Ｂ（２８０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（２６０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（２６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし、次いで濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を灰白色固体として得た（３７０ｍｇ、収率７０％、純度９７．０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４３．２；ＲＴ＝１．７０分（純度９７．０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２２４】
ステップ４。（４−（４−（４，６−ビス（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１１２−Ｄ）。無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＴＦＦＨ（８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＸＹ（１１１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）にｉＰｒ２Ｎｅｔ（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で３０分間撹拌した。１１１２−Ｃ（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、純度９７．０％）を加え、次いで加圧容器中に密封し８０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を灰白色固体として得た（６２ｍｇ、収率４６％、純度８４．８％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７６７．３；ＲＴ＝２．１９分（純度８４．８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２２５】
ステップ５。（４−（４−（４，６−ビス（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１１２）。２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（６９０μＬ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の１１１２−Ｄ（６２ｍｇ、０．０６８６ｍｍｏｌ、純度８４．８％）に室温で加えた。反応物を２０時間撹拌し、次いで酢酸エチルと共蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルとともに超音波処理し、次いでろ過し沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで収集した。
【０２２６】
中間体にＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）を加え、続けてＴＦＡ（４００μＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ１０ｍＬを混合物に加えた。得られる混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加えて、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡとともに共蒸発させた。粗生成物を、遠心分離を用いて実施する粉砕によって精製した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続を繰り返し、次いでアセトニトリルで洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１１２を灰白色固体として得た（１８．４ｍｇ、２段階にわたり収率６３％、純度９５．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４１３．２；ＲＴ＝１．４１分（純度９５．４％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２２７】
例３１：Ｎ−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１１３，式（ＩＩｋｋ），図３９を参照）。
【０２２８】
ステップ１。６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリダジン−３−アミン（１１１３−Ａ）。６−ヨードピリダジン−３−アミン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３．５８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコをＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）に溶解し、窒素で１５分間パージした。反応混合物を次いで−２０℃にて冷却し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に戻し１２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、溶出液としてＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１１３−Ａを灰白色固体として得た（６８０ｍｇ、収率７０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１９２．０；ＲＴ＝１．４１分（純度９５．１％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２２９】
ステップ２。６−エチニルピリジン−３−アミン（１１１３−Ｂ）。ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解した１１１３−Ａ（６８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で、出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ、２０カラム容量による）、生成物を褐色固体として得た（３８０ｍｇ、収率８９．８％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝１２０．４；ＲＴ＝０．３１分（純度９９．２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３０】
ステップ３。（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１１３−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解した１１１３−Ｂ（１９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（３２１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、１１１３−Ｃを褐色固体として得た（３２８ｍｇ、収率７１％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２７７．３；ＲＴ＝１．１８分（純度９５．２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３１】
ステップ４。（４−（６−（４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１１３−Ｄ）。無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解したＨＢＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＸＹ（４４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で３０分間撹拌した。１１１３−Ｃ（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を６０℃に１６時間加熱し、反応混合物を室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、純度７８％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７０１．３；ＲＴ＝２．０７分（純度７８．０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３２】
ステップ５。Ｎ−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１１３）。２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ、１：１）中の１１１３−Ｄ（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、純度７８．０％）に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に濃縮し、ＭｅＯＨとともに蒸発させて中間体粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨを混合物に１０ｍＬ加えた。得られる混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加えて、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを共蒸発させた。粗生成物を、遠心分離を用いる粉砕によって精製した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続を繰り返し、次いでアセトニトリルで洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１１３を灰白色固体として得た（４．８ｍｇ、２段階にわたり収率２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ中１ＭのＫ２ＣＯ３）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４７．０；ＲＴ＝１．２０分（純度９７．８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３３】
例３２：Ｎ−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製（１１１４、式（ＩＩｅｅ）、図４０を参照）。
【０２３４】
ステップ１。２−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１１１４−Ａ）。２−クロロ−４−ヨードアニリン（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを窒素で１５分間パージした。無水ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（０．８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に１２時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷まし、セライトの小パッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０２分（純度９７．７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３５】
ステップ２。２−クロロ−４−エチニルアニリン（１１１４−Ｂ）：メタノール（２０．０ｍＬ）に溶解した粗１１１４−Ａ（１．３２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で、出発物質の完全な消費が認められるまで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を黄色固体として得た（５８０ｍｇ、２段階にわたり収率７７％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５５分（純度９７．９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３６】
ステップ３。（４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１１４−Ｃ）。無水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解した１１１４−Ｂ（３０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（３７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷まし、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、１１１４−Ｃを灰白色固体として得た（５２１ｍｇ、収率８４％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３０９．２；ＲＴ＝１．６２分（純度８７．７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３７】
ステップ４。（４−（４−（４，６−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（１１１４−Ｄ）。無水１，２ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＴＦＦＨ（３１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＸＹ（４４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応物を室温で３０分間撹拌した。１１１４−Ｃ（２０６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、純度８７．７％）を加え、次いで試験管を密封し８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯによって精製して（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル、２０カラム容量による）、生成物を灰白色固体として得た（１００ｍｇ、収率２１％、純度８５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝７３４．３；ＲＴ＝２．１９分（純度８５．０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３８】
ステップ５。Ｎ−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１１１４）。２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ、１：１）中の１１１４−Ｄ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、純度８５．０％）に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＭｅＯＨとともに蒸発させて中間体粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって認められた後、ＭｅＯＨ１０ｍＬを混合物に加えた。得られる混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ１０ｍＬをさらに２回加えて、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを共蒸発させた。粗生成物を、遠心分離を用いる粉砕によって精製した。固体を水で洗浄し、上清を取り除き、この連続を繰り返し、次いでアセトニトリルで洗浄した。得られる固体を収集し凍結乾燥して、純粋な生成物１１１４を灰白色固体として得た（７．０ｍｇ、２段階にわたり収率１６％、純度９５．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏに１ＭのＫ２ＣＯ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３７９．２；ＲＴ＝１．２０分（純度９５．２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．８分で５％〜１００％Ｂ；１分間１００％Ｂ；３ｍＬ／分。溶出液Ａ：ミリＱ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム；溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【０２３９】
例３３：生物活性アッセイ。
【０２４０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）によって示される構造を有する化合物の生物学的活性を、２種のアッセイ：キサンチンオキシダーゼ活性およびＵＲＡＴ１活性で評価した。
【０２４１】
キサンチンオキシダーゼ阻害を、キサンチンオキシダーゼ活性用の標準的な蛍光をベースとしたアッセイ（ＭｃＨａｌｅ  Ａ，Ｇｒｉｍｅｓ  Ｈ，Ｃｏｕｇｈｌａｎ  ＭＰ：Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０：３１７−９，１９７９）をわずかに変更して測定した。手順はこれらの最適な阻害濃度の決定後に、すべての実験用のコントロールとしてアロプリノールおよびＤＰＩを用いて内部基準化した。試験化合物についての実験を、３倍希釈にわたる範囲であった各化合物の１０種の濃度を用いて、マルチウェルプレートで三重測定で実施した。
【０２４２】
ＵＲＡＴ１（ＳＬＣ２２Ａ１２）活性を、安定的にトランスフェクションされたＵＲＡＴ−１／ＣＨＯ細胞を有する９６ウェルプレートを用いる細胞取り込みアッセイで評価した。３Ｈ−オロト酸を試験輸送剤として使用して、液体シンチレーションカウンターで測定し、陽性コントロールとしてベンズブロマロン、ならびに陰性コントロールとしてＤＭＳＯおよび非トランスフェクションＣＨＯ細胞を用いた（Ｓｏｌｖｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ボストン、マサチューセッツ州）。一般的に、７濃度（範囲、０．０１〜１５０μＭ）にわたり測定し、片対数プロット（オロト酸（ｏｒａｔａｔｅ）の相対的輸送割合対時間）を作成して５０％阻害が認められた濃度（すなわち、ＩＣ５０）を決定した。
【０２４３】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）による例示的な化合物についてのこれらのアッセイ結果を表１に示す。
【表１】
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【０２４４】
式（ＩＩｉ）、（ＩＩｊｊ）、（ＩＩｉｉ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、および（ＩＩｔ）は、アロプリノールに比べ特に有力なキサンチンオキシダーゼの阻害剤である。化合物のいくつかはＵＲＡＴ１も効果的に阻害する（例えば、式（ＩＩｉ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ））が、これらのすべては試験されなかった。これらは最も有望な二機能性阻害剤である。特に効果的な二機能性阻害剤の２種の代表的な例は式（ＩＩｒ）および（ＩＩｓ）である。
【０２４５】
多くの化合物が有力な阻害剤だったが、各酵素／チャンネルの阻害範囲は異なった。このようなばらつきが、ある酵素標的または他の酵素標的の大なり小なりの阻害を示す医薬的に許容できる製品の適切な選択を可能にする。例えば、ＸＯのより大きな阻害は、一次代謝障害が尿酸の過剰産生であった患者にとって好ましいと考えられ得る。反対に、ＵＲＡＴ１のより大きな阻害は、一次代謝障害が尿酸の低い排泄であった患者にとって好ましいと考えられ得る。しかし、高尿酸血症または過剰な尿酸と関連する障害を有するほとんどすべての患者が血清尿酸における低下から恩恵を受け、二機能性化合物がこのような患者で有効な効果を発揮できることに留意すべきである。本開示によって導かれる医師は、従来技術の量に基づき具体的な使用に適するように特定の化合物を選択できる。
【０２４６】
比較により、アロプリノールはＸＯに対して約２．０〜約５．０μＭの範囲のＩＣ５０、およびＵＲＡＴ１に対して＞３００μＭのＩＣ５０を有する。レシヌラドはＸＯに対して＞３００μＭのＩＣ５０、およびＵＲＡＴ１に対して１８〜５３μＭの範囲のＩＣ５０を有する。このため、これらの化合物のどちらも二機能性とは考えられず、なぜなら両者は尿酸の産生または排泄のいずれかに影響を及ぼす１つの酵素のみの選択的な阻害剤であるからである。これに対し、本明細書で説明されるいくつかの化合物は、二機能性であるだけでなく、いくつかはＸＯおよびＵＲＡＴ１のどちらかまたは両方の実質的により有力な阻害剤である。
【０２４７】
多くの臨床条件では、高尿酸血症をＸＯおよびＵＲＡＴ１の両方に対して高い効能がある薬剤で治療することが望ましいが、高尿酸血症または過剰な尿酸と関連する障害の治療における本発明の特定化合物の選択が、治療される患者の表現型（すなわち、患者の特定疾患に対する尿酸の過剰な産生と尿酸の低い排泄の相対的な関与）に基づき得ることも考慮される。尿酸の過剰産生が主である場合、ＵＲＡＴ１よりもＸＯに対して実質的により有力である本発明による化合物の使用が適切であり得る。尿酸の排泄低下が主である場合、ＸＯよりもＵＲＡＴ１に対して実質的により有力である本発明による化合物の使用が適切であり得る。これらの２つの経路の遺伝学は完全には理解されていないが、それぞれが特定患者の高尿酸血症に関与する程度を決定する化学的試験が公表されており、これらのそれぞれの活性の平衡を保つ薬剤の適切な選択のため患者の疾患表現型を明確にするために有用であり得、これらは従来技術の当業者によって適切に決定され得る。
【０２４８】
本明細書における発明は特定の実施形態を参考にして説明されているが、これらの実施形態は本発明の原理および適用の単に説明のためであると理解されるべきである。様々な改良および変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の方法および装置になされ得ることは、従来技術の当業者にとって明白であろう。このため、本発明は添付の請求項およびこれらの均等物の範囲内にある改良および変更を含むことが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【国際調査報告】
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