(57)【要約】腎臓血管収縮に関連する急性腎不全の治療および予防における使用のためのアンブリセンタンおよびその製剤。
2019515942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、肝腎症候群の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項２】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、難治性腹水の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項３】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、希釈性低ナトリウム血症の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項４】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、カルシニューリン阻害剤腎毒性の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項５】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、固形臓器移植に伴う腎不全を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項６】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、移植片機能遅延の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項７】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、腎臓移植後の移植片機能遅延を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項８】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、固形臓器移植に伴う腎不全の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項９】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、固形臓器移植に伴う腎不全を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１０】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、心腎症候群の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１１】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、心臓手術後急性腎損傷の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１２】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、心臓手術後急性腎損傷を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１３】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、造影剤誘発性急性腎障害の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１４】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、造影剤誘発性急性腎障害を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１５】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、急性腎不全の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１６】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、血管収縮による急性腎不全の治療における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１７】
腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように処置腎臓に投与される、腎臓移植のための腎臓の前処置における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１８】
腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように処置腎臓に投与される、移植に適した腎臓の保存における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項１９】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、血管収縮による腎機能の低下を同定するための、対象者の処置における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項２０】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、血管収縮による腎機能の低下を患っている対象者の処置における使用のためのアンブリセンタン。
【請求項２１】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、肝腎障害、好ましくは、肝腎症候群に罹患している対象者の処置における使用のため、および血管収縮による腎機能の低下を同定するためのアンブリセンタン。
【請求項２２】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、肝移植を待っている対象者の治療における使用のため、および血管収縮による腎機能の低下を同定するためのアンブリセンタン。
【請求項２３】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、肝移植を待っている、対象者における腎機能の改善がない、二重肝-腎臓移植に適格であり、好ましくは腎臓が移植される対象者の処置における使用のため、および血管収縮による腎機能の低下を同定するためのアンブリセンタン。
【請求項２４】
アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される、以前に腎移植を受けている対象者の治療における使用のため、および血管収縮による腎機能の低下を同定するためのアンブリセンタン。
【請求項２５】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、肝腎症候群に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項２６】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、難治性腹水に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項２７】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、希釈性低ナトリウム血症に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項２８】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、カルシニューリン阻害剤腎毒性に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項２９】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与、好ましくは、静脈内投与されることを含む、カルシニューリン阻害剤腎毒性を発症する可能性がある対象者を予防的に処置するための方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３０】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、移植片機能遅延に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３１】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与、好ましくは、静脈内投与されることを含む、腎臓移植後の移植片機能遅延を発症する可能性がある対象者を予防的に処置するための方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３２】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、固形臓器移植に伴う腎不全に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３３】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与、好ましくは、静脈内投与されることを含む、固形臓器移植に伴う腎不全を発症する可能性がある対象者を予防的に処置するための方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３４】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、心腎症候群に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３５】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、心臓手術後急性腎損傷に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３６】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、心臓手術後急性腎損傷を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３７】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、造影剤誘発性急性腎障害に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３８】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、造影剤誘発性急性腎障害を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項３９】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含み、対象者を処置し、血管収縮による腎機能の低下を同定する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４０】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、血管収縮による腎機能の低下に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４１】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、急性腎不全に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４２】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、血管収縮による急性腎機能に罹患している対象者を治療する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４３】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、肝腎障害、好ましくは、肝腎症候群に罹患している対象者を処置し、血管収縮による腎機能の低下を同定する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４４】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、肝移植を待っている対象者を処置し、血管収縮による腎機能の低下を同定する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４５】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、肝移植を待っている、対象者における腎機能の改善がない、二重肝-腎臓移植に適格であり、好ましくは腎臓が移植される対象者を処置し、血管収縮による腎機能の低下を同定する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４６】
アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、以前に腎移植を受けている対象者を処置し、血管収縮による腎機能の低下を同定する方法であって、アンブリセンタンが、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される方法。
【請求項４７】
アンブリセンタンの有効量が腎臓に投与される、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物による腎臓の前処置方法であって、腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように腎臓に投与される方法。
【請求項４８】
アンブリセンタンの有効量が腎臓に投与される、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物による、移植を待つ腎臓の保存方法であって、腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように腎臓に投与される方法。
【請求項４９】
アンブリセンタン、緩衝剤および溶媒を含む、静脈内投与のための液体組成物。
【請求項５０】
組成物のpHが、少なくとも7である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
液体組成物が、水を含まない、請求項４９および５０のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項５２】
アンブリセンタンが、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.001wt%および多くとも5wt%の濃度で存在する、請求項４９〜５１のいずれか1つに記載の液体組成物を含む、アンプル。
【請求項５３】
アンブリセンタンが、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.001wt%および多くとも1wt%の濃度で存在する、請求項４９〜５１のいずれか1つに記載の液体組成物を含む、プレフィルドシリンジ。
【請求項５４】
アンブリセンタンが、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.01wt%および多くとも1wt%の濃度で存在する、請求項４９〜５１のいずれか1つに記載の液体組成物を含む、皮下ポンプ用カートリッジまたは皮下ポンプ用薬剤貯蔵器。
【請求項５５】
アンブリセンタンが、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.01wt%および多くとも1wt%の濃度で存在する、請求項４９〜５１のいずれか1つに記載の液体組成物を含む、皮下ペン用カートリッジ。
【請求項５６】
アンブリセンタンが、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.00001wt%および多くとも0.05wt%の濃度で存在する、請求項４９〜５１のいずれか1つに記載の液体組成物を含む、IV容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
該当なし。
技術分野
本発明は、腎臓血管収縮に関連する急性腎不全の治療、予防、および関連する治療的および予防的製剤に関する。本発明はさらに、血管収縮による腎機能の低下の同定、およびそのような同定に適した製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性腎不全は、突然に腎臓が血液から老廃物をろ過することができないときに生命を脅かす状態である。急性腎不全または急性腎臓傷害としても知られているが、この状態は数時間または数日にわたって発生する可能性がある。最も一般的には、すでに入院している人、特に重病に罹っている人に影響を及ぼす。たとえば、Mayo Clinicによる腎不全に関する報告書を参照(http：//www.mayoclinic.org/diseases-conditions/kidney-failure/basics/definition/con 20024029)。
【０００３】
急性腎不全のさまざまな徴候および症状として、尿量が正常なままであることもあるが、尿量の低下；脚、足首または足に腫脹を生じさせる体液貯留；眠気；息切れ；疲労；混乱；吐き気；重度の症例では発作または昏睡；胸の痛みまたは圧迫が挙げられる。しかしながら、一部の患者には徴候や症状がなく、この状態が、他の理由で行われた臨床検査で検出される。存在する可能性がある特定の症状にかかわらず、急性腎不全の死亡率は50％以上と推定されている。
【０００４】
急性腎不全は、腎臓が直接的な損傷を受けたとき、または腎臓の排液管である尿管が閉塞したときに、腎臓への血流を遅らせる状態を有する結果として生じ得る。また、腎血管抵抗が著しく増加し、腎臓の血管収縮が腎臓への血流の実質的減少を引き起こすエンドセリン(ET)の増加に続いて不十分な腎血流を引き起こす状態によっても引き起こされる。
【０００５】
エンドセリンは、血漿中に見出される天然に存在するペプチドである。エンドセリンは、エンドセリンA受容体(ETR-A)およびエンドセリンB受容体(ETR-B)という2つの既知の受容体を有する。ETR-Aは、血管緊張の増加を媒介する能力があり、血管の平滑筋組織に通常見出される。エンドセリンのETR-Aへの結合は、血管収縮をもたらす。ETR-Bは、血管緊張ならびに血管拡張を媒介する役割を果たす。さらに、エンドセリンB受容体は、腎尿細管および集合管に存在し、利尿に関与する。ETR-Bは、エンドセリンのクリアランス受容体としても作用する。
【０００６】
エンドセリンによって引き起こされる腎臓の血管収縮に関連する急性腎不全のタイプとして、たとえば、肝腎症候群(HRS)、難治性腹水および希釈性低ナトリウム血症などの肝腎障害が挙げられる。エンドセリンによって引き起こされる腎臓血管収縮に関連する他の障害として、たとえば、移植片機能遅延(DGF)、カルシニューリン阻害剤腎毒性(CNI)、造影剤誘発性急性腎障害(CIAKI)、心腎症候群(CS)および心臓手術後急性腎損傷(AKICS)が挙げられる。
【０００７】
肝腎障害は、肝不全(たとえば、腹水を伴うか、または伴わない肝硬変、急性肝不全など)の対象者における腎不全の存在を特徴とする状態を示す。このような肝腎障害として、HRS、難治性腹水および希釈性低ナトリウム血症が挙げられる。HRSは、死亡率の高い疾患であり(2週間で50％までのHRSタイプI)、生存確率は非常に低い。肝腎障害は、進行した肝疾患を有し、一般に腎疾患の既往歴がなく、極度の腎臓血管収縮を特徴とする患者に生じる。注目すべき臨床的特徴は、急速輸液および/または利尿薬の使用など、従来の治療に対して不応性である急速進行性腎不全である。この状態には、具体的で効果的な治療法はない。このような場合には、肝臓移植が一般的に考慮され、肝機能の回復が腎機能を矯正し改善する可能性がある。しかしながら、腎不全が機能性であるか否か(すなわち、肝不全によって誘発される腎血管収縮に対して可逆的および続発的であるか否か)を評価することは一般的に困難であるため、肝臓および腎臓移植を同時に行うこともある。腎不全が本質的に機能性でない場合、同時肝臓移植および腎臓移植が好ましい。難治性腹水および希釈性低ナトリウム血症は、腎臓の激しい血管収縮を特徴とし、腎臓による熱心なナトリウムおよび水の再吸収に続発する進行した肝臓病患者で観察される腎臓の合併症である。難治性腹水の主な臨床的特徴は、再発性腹水の治療において利尿剤を使用できないこと、または利尿剤の効力が低下していることであり、穿刺が頻繁に必要となる。希釈性低ナトリウム血症は、水分の保持率が高く、希釈状態であることを特徴とする代謝異常であり、血清ナトリウム濃度が低くなる。
【０００８】
遅延移植片機能(DGF)は、腎臓移植の合併症であり、死亡したドナーまたは拡大適応ドナー(たとえば、より高齢のドナー、高血圧を有するドナーまたは高末端血清クレアチニンを有するドナー)に由来する移植腎臓において最も頻繁に発生する。DGFは、生存ドナー腎臓移植ではまれである。DGFは術後の経過を20〜40％の症例で複雑にすることがあり、この状態のための治療はない。臨床的に、DGFは、移植後に低機能または機能しない腎臓として現れる。それは、より高いエンドセリンレベル、より低い糸球体濾過速度および腎臓血管抵抗の増加を特徴とする。
【０００９】
造影剤誘発性腎障害(Contrast-Induced Nephropathy)としても知られている造影剤誘発性急性腎障害(CIAKI)は、腎不全の既往がある対象者、高齢対象者または大量の造影剤で処置された対象者で最も頻繁に起こるヨード系放射線造影剤の投与後の腎合併症である。CIAKIは、腎血管抵抗の増加および糸球体濾過率の低下を特徴とし、後者は血清クレアチニンの増加として反映される。
【００１０】
心腎症候群(CS)は、心不全の患者に生じる一般的な腎合併症であり、水およびナトリウムの貯留および糸球体濾過率の低下によって臨床的に特徴付けられる。CSのいくつかの形態は、腎血管抵抗の増加、腎血流量の減少、尿中ナトリウムおよびナトリウム排出の低下を特徴とし、利尿治療にほとんど反応しない。
【００１１】
心臓手術後急性腎損傷(AKICS)は、複雑な心臓手術を受けている対象者の手術直後の期間に生じる合併症である。これは、腎血管抵抗の増加、腎臓血流の減少、および糸球体濾過率の低下を特徴とする。
【００１２】
カルシニューリン阻害剤腎毒性(CNI)は、シクロスポリンAまたはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤の使用に関連する急性または慢性の、そして最初は可逆的な腎不全を示す。その急性型では、CNIは、腎臓の血管収縮が、糸球体濾過率の低下および主に腎尿細管機能の障害をもたらすことを特徴とする。その慢性型では、間質性線維症、管状萎縮症、糸球体線維症および動脈性ヒアリノシスなどの腎臓における他の線維症、過形成および血管変化に加えて、腎臓の血行力学的変化が存在する。CNIは、エンドセリンのアップレギュレーション、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性化、その後の腎臓の慢性虚血に続発すると考えられている。臨床的に、この疾患は全身血圧の上昇、電解質障害および高尿酸血症によって特徴付けられる。
【００１３】
Rainaら(Transplant.J.、vol.94、no.9、2012、pp.885-893)において、動物およびヒトにおける一連の実験が要約され、腎臓移植後のカルシニューリン阻害剤の効果に対抗するためのアンブリセンタンの潜在的な役割を支持する。ヒトの研究で参照され、使用されるアンブリセンタンの用量は、350ng/mlを超える血漿レベルをもたらす、5および10mg/日である。著者らは、カルシニューリン阻害剤腎毒性の予防におけるアンブリセンタンの役割のさらなる基礎として、アンブリセンタンとシクロスポリンAおよびタクロリムスとの間の薬物動態相互作用の不在を示す。
【００１４】
Zhangらによるさらなる論文(European review for medical & pharmacological science、2014、18、pp. 2575-2583)では、ラットにおいてタクロリムスとアンブリセンタンの共投与で得られた結果は、アンブリセンタンが、少なくとも部分的には、タクロリムスの腎毒性に対抗しうることを示す。この研究で使用されたアンブリセンタンの用量は、0.5mg/kg/日であり、アロメトリック的にはヒトでは1日当たり35mgに相当する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
概要
本発明者らは、特定のタイプの急性腎不全が、腎臓におけるエンドセリン受容体サブタイプA(ETR-A)およびその活性を遮断するが、腎臓におけるエンドセリン受容体サブタイプB(ETR-B)を有意に遮断しない量で、選択的ETR-Aアンタゴニストを投与することによって予防および治療されうることを見出した。
【００１６】
本発明者らは、選択的ETR-Aアンタゴニストが、肺動脈性高血圧などの他の状態の治療のために承認された用量で投与された場合、ETR-Bと相互作用してそれに拮抗することをさらに見出した。これに関して、アンブリセンタンおよび以下に記載する他の化合物などのいくつかのETRアンタゴニストが、肺動脈高血圧症を治療するための経口投与のために承認されている。アンブリセンタンを含むこれらのうちのいくつかは、選択的ETR-Aアンタゴニストと考えられている。しかしながら、ETR-Aに対する選択性にもかかわらず、承認された剤形でのそれらの全身投与は、純粋にETR-A選択的であるには実質的に高すぎ、したがって腎臓血管収縮に伴う急性腎不全の予防および治療には効果的でないほどの高すぎる血漿レベルをもたらす。
【００１７】
特に、本発明の製剤および方法は、肝腎症候群、難治性腹水および希釈性低ナトリウム血症などの肝障害などの血管収縮による急性腎不全をもたらす状態を治療または予防すること；移植片機能遅延およびカルシニューリン阻害剤腎毒性などの腎臓移植による合併症を治療または予防すること；造影剤誘発性急性腎障害などの放射線治療の合併症を治療または予防すること；心腎症候群などの心不全の腎合併症を治療または予防すること；固形臓器移植に伴う腎不全を治療または予防すること；および心臓手術後急性腎損傷などの心臓手術の腎合併症を治療または予防すること；を意図する。さらに、本発明の製剤および方法は、肝臓または腎臓移植の候補における腎不全の診断を支援することを意図する。本発明の利益を達成するためには、選択的ETR-Aアンタゴニストのための新しく改良された製剤およびそれらの治療的使用のための新しい方法が必要である。したがって、本発明の1つの目的は、ETR-Aアンタゴニストの新規製剤を提供すること、およびETR-Aアンタゴニストの新しい医薬用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明および実施態様の記載
本発明は、好ましい実施態様ではアンブリセンタンなどの選択的ETR-Aアンタゴニストの比較的低い血漿濃度を維持することが、腎臓血管収縮に関連する急性腎不全の治療に有効であるという知見に関する。ETR-Aがアンタゴニストで飽和されている場合、選択的ETR-Aアンタゴニストでさえも部分的にETR-Bに拮抗し得るので、そのようなETR-Aアンタゴニストの血漿濃度がモニターされるのが好ましい。ETR-B受容体の遮断は、血管拡張および尿の形成を防止するので、ETR-B受容体も有意に拮抗されるならば、ETR-Aアンタゴニストによってもたらされる臨床的利益は減少するかまたは完全に消失する。
【００１９】
本発明およびその実施態様を、以下により詳細に説明する。
【００２０】
定義：
「心臓手術後急性腎臓損傷」(AKICS)は、複雑な心臓手術を受けている対象者の手術直後の期間に発生する合併症である。これは、腎血管抵抗の増加、腎臓血流の減少、および糸球体濾過率の低下を特徴とする。
【００２１】
「腎機能を改善するのに有効な量」は、対象者の腎機能を十分に改善するために、投与された化合物の量が、対象者の腎臓においてETR-Aに拮抗するかまたはそれを遮断することを意味する。「有効な量」または「有効量」は、所望の治療または予防結果を達成するのに必要な用量および期間で、有効な量を意味する。このような有効量は、本明細書で論じるように、エンドセリン受容体アンタゴニストの1日量および/またはエンドセリン受容体アンタゴニストの血中濃度で表すことができる。肝腎障害、特に肝腎症候群、難治性腹水および希釈性低ナトリウム血症の場合、有効量は、一定期間にわたる尿量の増加、尿中ナトリウムの増加および/または血清クレアチニンの減少を達成するために必要な量に基づいて決定される。移植片機能遅延の場合、有効量は、手術直後の期間に、尿量の増加および/または血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの減少または正常化を達成するために必要な量に基づいて決定され、その結果、透析の必要性を防止することができる。造影剤誘発性急性腎障害の場合、有効量は、放射線学的手順の直後に血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの減少または正常化を達成するために必要な量に基づいて決定され、その結果、透析の必要性を防ぐことができる。心腎症候群の場合、有効量は、尿量の増加、尿中ナトリウムおよび/または血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの減少または正常化を達成するため、および/または透析の必要性の防止を達成するために必要な量に基づいて決定される。心臓手術後急性腎損傷の場合、有効量は、手術直後に血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの減少または正常化を達成するため、および/または透析の必要性を防止するために必要な量に基づいて決定される。カルシニューリン阻害剤腎毒性(CNI)の場合、有効量は、全身血圧の低下および尿代謝または電解質異常の正常化を達成するために必要な量に基づいて決定される。固形臓器移植に伴う腎不全の場合、有効量は、血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの減少または正常化を達成するため、および/または移植後期間における透析の必要性を防止するために必要な量に基づいて決定される。腎臓が血管収縮を患っているかどうかを同定するために、有効量は、上記のような治療または予防のための有効量と同じであり得る；しかしながら、この量が腎臓の腎機能に影響を及ぼしうる限り、有効量はさらに少なくてもよい。このような有効量は、エンドセリン誘発性血管収縮を遮断することによって腎機能に挑戦するのに必要な量に基づいて決定され得る。このような量は、腎臓の機能が診断処置の前に観察されたものより高いことを示す任意の腎機能パラメーターの変化を達成するであろう。このようなマーカーとして、たとえば、腎血流の変化、腎血管抵抗の変化、尿量または尿ナトリウムの増加、ならびに血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの変化が挙げられる。
【００２２】
「カルシニューリン阻害剤腎毒性」は、カルシニューリン阻害剤の使用に関連し、全身血圧の上昇、電解質障害および高尿酸血症により臨床的に特徴付けられる急性または慢性の可逆性腎不全、腎臓血管収縮を意味する。
【００２３】
「心腎症候群」(CS)は、心不全の患者に生じる一般的な腎合併症であり、臨床的には水およびナトリウムの貯留によって特徴付けられる。CSのいくつかの形態は、腎血管抵抗の増加、腎血流量の減少、尿排出およびナトリウム排出の低下を特徴とし、利尿治療にほとんど反応しない。
【００２４】
「造影剤誘発性急性腎障害」(CIAKI)は、既存の腎不全の対象者、高齢の対象者または大量の造影剤で処置された対象者において最も頻繁に起こる、ヨード系放射線造影剤の投与後の腎合併症を意味する。CIAKIは、腎血管抵抗の増加および糸球体濾過率の低下を特徴とする。
【００２５】
「エンドセリン受容体タイプBに有意に拮抗しない」とは、投与された化合物が、ETR-Bに全く拮抗しないか、または流体貯留などの有害な腎臓の影響が患者に観察されない程度に拮抗しないことを意味する。ETR-Bが有意に拮抗される場合、ETR-Aに拮抗することによって引き起こされる改善された腎機能は観察されないか、または完全は相殺されない。このようなETR-Bの拮抗は、血液中のエンドセリンの濃度を測定することによって確立されうる。ETR-Bがアンタゴニストによって遮断されない場合、エンドセリン濃度は処置前と同様である。ETR-Bが完全に遮断される場合、アンタゴニストで処置した後のエンドセリン濃度は、処置前に測定したレベルよりも高くなる。優先的なETR-A遮断では、血液中のエンドセリン濃度は、処置前のエンドセリン濃度の多くとも150％であり、処置前のエンドセリン濃度の130％以下がより好ましく、120％以下がさらに好ましく、110％以下がさらに好ましい。エンドセリン濃度が、選択的ETR-Aアンタゴニストでの処置後の血中濃度と同じであるのが最も好ましい。
【００２６】
「肝臓障害」は、既存の進行性肝不全(たとえば、腹水の有無にかかわらず肝硬変によって引き起こされる)または急性肝不全の対象者、または肝臓移植された対象者における、進行性、または急速進行性の機能的腎不全を特徴とする状態を意味する。肝腎障害として、肝腎症候群、難治性腹水および希釈性低ナトリウム血症などの状態が挙げられる。
【００２７】
「腎機能を改善する」(およびその変化形、たとえば、「腎機能の改善」)とは、本発明の化合物および製剤を投与された対象者が、腎機能の臨床的改善を示すことを意味する。このような改善は、たとえば、尿量の増加、尿中ナトリウムの増加、尿中エンドセリンの減少、血清クレアチニンの減少、腎臓血管収縮の減少、腎性高血圧症の減少、体液貯留および浮腫の減少、および死亡率の減少または遅延などの腎機能の有益な変化を伴いうる。たとえば、本発明に従って治療された患者は、毎日の尿量を約200〜500mlから、1リットル以上に増加させることができる。肝腎障害、特に、肝腎症候群、難治性腹水および希釈性低ナトリウム血症の場合、腎機能の改善は、尿量および尿中ナトリウムの増加、または血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの減少によって示され得る。移植片機能遅延の場合、腎機能の改善は、手術直後における尿量の増加、血清クレアチニンまたはシスタチンCの減少または正常化、および尿中エンドセリンの減少によって示され得る。造影剤誘発性急性腎障害の場合、腎機能の改善は、糸球体濾過率の増加または血清クレアチニンの減少によって示され得る。心臓手術後急性腎損傷の場合、腎機能の改善は、糸球体濾過率の増加または血清クレアチニンの減少によって示され得る。心腎症候群の場合、腎機能の改善は、尿およびナトリウムの増加、血清クレアチニンの減少および/または糸球体濾過率の増加によって示され得る。カルシニューリン阻害剤腎毒性の場合、腎機能の改善は、全身血圧の正常化および/または腎電解質障害の改善によって示され得る。固形臓器移植に伴う腎不全の場合、腎機能の改善は、血清クレアチニンの正常化または糸球体濾過率の増加によって示され得る。腎臓が血管収縮を患っているかどうかを同定するために、腎機能の改善は、腎臓の機能が診断処置の前に観察されたものより高いことを示す任意の腎機能パラメーターの変化によって示され得る。そのようなマーカーとして、たとえば、腎血流の変化、腎血管抵抗の変化、尿量または尿ナトリウムの増加、ならびに血清クレアチニンまたは血清シスタチンCの変化が挙げられる。
【００２８】
「個体」または「対象者」または「患者」は哺乳動物である。哺乳動物には、家畜(たとえば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ)、霊長類(たとえば、ヒトおよびサルなどの非ヒト霊長類)、ウサギ、およびげっ歯類(たとえば、マウスおよびラット)が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、個体または対象者はヒトである。
【００２９】
「非経口投与のための液体組成物」または「非経口投与のための液体製剤」とは、静脈内、腹腔内、皮下および/または筋肉内投与に適しており、その中に含まれるETRアンタゴニストなどの活性成分の生物学的活性を有効にするような形態であり、製剤が投与される対象者にとって容認できないほど毒性である追加の成分を含まない製剤を意味する。これらの用語は、対象者に直接投与することができる組成物と、従来の非経口担体溶液に希釈する必要がある組成物の両方を含む。静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与のための液体組成物は、同じ量で同じ成分を有することができるが、異なる成分および異なる量の組成物もまた企図される。
【００３０】
「固形臓器移植に伴う腎不全」は、臓器移植後の腎臓合併症を意味し、腎血管抵抗の増加および糸球体濾過率の低下および/または血清クレアチニンの増加を特徴とする。
【００３１】
「固形臓器」は、肝臓、心臓、肺または腎臓などの哺乳類の器官を意味する。
【００３２】
「実質的に連続的」とは、ETR-A阻害剤の指示された血中濃度が維持されるか、または意図された利益が得られる限り、本発明による化合物および製剤の投与が一定または間欠的であり得ることを意味する。
【００３３】
「治療」(および「治療する」または「治療している」などのその変化形)ならびに「予防」(および「予防する」または「予防している」などのその変化形)は、治療される個体の病理学的状態の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を意味し、予防のためにまたは臨床病理の経過中に実施することができる。治療の望ましい効果として、疾患の発症または再発の予防、症状の緩和、疾患の直接的または間接的な病理学的結果の減少、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善または緩和、および寛解または改善された予後が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
急性腎不全の治療：
さまざまなETRアンタゴニストが知られており、たとえば、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、BQ-123、ジボテンタン、ボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンおよびダルセンタンなどの選択的ETR-Aアンタゴニストが挙げられる。好ましいエンドセリン受容体アンタゴニストは、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタンおよびマシテンタンである。より好ましいエンドセリン受容体アンタゴニストは、アトラセンタン、ジボテンタンおよびアンブリセンタンである。さらにより好ましいエンドセリン受容体アンタゴニストは、アトラセンタンおよびアンブリセンタンである。最も好ましいアンタゴニストは、アンブリセンタンである。これらのいずれも、腎臓の血管収縮に関連する急性腎不全の治療のために承認されていない。代わりに、これらのうちのいくつかは、肺動脈性高血圧(PAH)の治療のために承認されているか、または候補であるか、または糖尿病性腎症の治療の候補である。
【００３５】
本発明の方法および製剤とは対照的に、そのようなPAH治療化合物の承認された用量および製剤は、急性腎不全の対象者における腎臓ETR-BならびにETR-Aに有意に拮抗する血漿レベルを生じ、それにより、腎臓による水分排出の阻害に加えて、腎臓の血管収縮において効果を示さないか、または腎臓の血管収縮が減少するのではなく増加する。たとえば、米国でLetairis(登録商標)(欧州ではVolibris(登録商標))の製品名で販売されているアンブリセンタンは、5mgまたは10mgの有効性成分含量での経口投与が承認された。Letairis(登録商標)の1回投与後の血漿レベルは、しばしば700ng/mlに達し、一般に、それぞれ5mgおよび10mg用量について約350ng/mlまたは670ng/mlの範囲で見出される。このようなレベルは、急性腎不全の治療に有効であるには高すぎ、腎臓の血管収縮および腎不全に寄与する可能性があるため、実際には逆効果である。
【００３６】
現在承認されているアンブリセンタンの経口投与では、血中濃度は摂取直後に上昇し、経時的に低下し、これは、その後の対象者への毎回の経口投与で繰り返される、一定の濃度を達成することを困難にするサイクルである。患者はまた、血圧の初期低下を経験する可能性がある。Letairis(登録商標)で認可された強度よりも低い有効成分含量で経口投与されたとしても、治療対象者は負荷用量効果(loading dose effect)、すなわち両方のタイプのETRに有害な影響を及ぼす血漿レベルの初期上昇を経験する。
【００３７】
さらに、対象者へのアンタゴニストの毎日の投与の際、アンタゴニスト、好ましくはアンブリセンタンのトラフ濃度は、初期(1日目)用量レベルより十分高いレベルに増加する。腎臓の血管収縮に関連する急性腎不全を発症する対象者は、肝機能障害および時には既存の腎機能障害を患っていることが多い。この合併症のために、この患者集団は、投与された薬物を効果的に代謝することができず、結果として、腎臓または肝臓障害のない対象者と比較して薬物の蓄積が高くなる。したがって、PAHについて承認された経口投与のために毎日投与される場合、アンブリセンタンの血中濃度は、本発明において使用される所望の有効濃度を十分に上回るベースレベルまで数日間にわたって着実に増加するであろう。これらの高濃度は、エンドセリンB受容体部位の遮断をもたらし、逆に、腎臓の副作用を引き起こす可能性がある。
【００３８】
また、肝疾患を有する患者は、血液中の総タンパク質、特にアルブミンのレベルが低下し、薬物が血液中に存在する循環タンパク質に結合しないことが多いので、一般に自由に利用できる薬物のレベルが上昇する。さらに、錠剤の形態で経口投与された場合の有効成分は、異なる対象者の消化管において異なって吸収され、安定した血中濃度レベルの達成を複雑にする。
【００３９】
これらの理由のすべてのために、承認された投与剤形および有効成分含量で投与される場合、PAHを治療することが承認されたLetairis(登録商標)および他の化合物は、急性腎不全の治療に有効ではない。さらに、急性腎不全を治療するための承認されたPAH療法の使用は、腎機能に有害であり、腎不全を悪化させる可能性がある。
【００４０】
したがって、本発明の方法および製剤は、PAHなどの他の状態の承認された治療に適切であるよりはるかに低い濃度を達成するためのETR-Aアンタゴニストの使用を企図している。さらに、本発明の好ましい実施態様はまた、非経口投与経路、特に静脈内経路を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
(原文に記載なし)
【発明を実施するための形態】
【００４２】
好ましい実施態様では、本発明は、肝腎症候群の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、肝腎症候群の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、肝腎症候群に罹患している対象者を治療するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００４３】
好ましい実施態様では、本発明は、肝腎症候群の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、肝腎症候群を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含む、肝腎症候群を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００４４】
好ましい実施態様では、本発明は、肝腎症候群の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、肝腎障害の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、肝腎症候群に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００４５】
好ましい実施態様では、本発明は、肝腎障害の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、肝腎障害を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、肝腎障害を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００４６】
好ましい実施態様では、本発明は、難治性腹水の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、難治性腹水の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、難治性腹水に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００４７】
好ましい実施態様では、本発明は、難治性腹水の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、難治性腹水を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、難治性腹水を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００４８】
好ましい実施態様では、本発明は、希釈性低ナトリウム血症の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、希釈性低ナトリウム血症の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、希釈性低ナトリウム血症に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００４９】
好ましい実施態様では、本発明は、希釈性低ナトリウム血症の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、希釈性低ナトリウム血症を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、希釈性低ナトリウム血症を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５０】
好ましい実施態様では、本発明は、移植片機能遅延の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、移植片機能遅延の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、移植片機能遅延に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５１】
好ましい実施態様では、本発明は、腎臓移植後の移植片機能遅延の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、腎臓移植後の移植片機能遅延を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与、好ましくは、静脈内投与されることを含む、腎臓移植後の移植片機能遅延を発症する可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５２】
好ましい実施態様では、本発明は、固形臓器移植に伴う腎不全の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、固形臓器移植に伴う腎不全の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、固形臓器移植に伴う腎不全に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５３】
好ましい実施態様では、本発明は、固形臓器移植に伴う腎不全の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、固形臓器移植に伴う腎不全を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与、好ましくは、静脈内投与されることを含む、固形臓器移植に伴う腎不全を発症する可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５４】
好ましい実施態様では、本発明は、カルシニューリン阻害剤腎毒性の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、カルシニューリン阻害剤腎毒性の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、カルシニューリン阻害剤腎毒性に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５５】
好ましい実施態様では、本発明は、カルシニューリン阻害剤腎毒性の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、カルシニューリン阻害剤腎毒性を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、カルシニューリン阻害剤腎毒性を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５６】
好ましい実施態様では、本発明は、造影剤誘発性急性腎障害の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、造影剤誘発性急性腎障害の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、造影剤誘発性急性腎障害に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５７】
好ましい実施態様では、本発明は、造影剤誘発性急性腎障害の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、造影剤誘発性急性腎障害を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、造影剤誘発性急性腎障害を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５８】
好ましい実施態様では、本発明は、心腎症候群の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、心腎症候群の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、心腎症候群に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００５９】
好ましい実施態様では、本発明は、心腎症候群の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、心腎症候群を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、心腎症候群を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００６０】
好ましい実施態様では、本発明は、心臓手術後急性腎損傷の治療におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、心臓手術後急性腎損傷の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、心臓手術後急性腎損傷に罹患している対象者を治療する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００６１】
好ましい実施態様では、本発明は、心臓手術後急性腎損傷の予防におけるアンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物の使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。したがって、本発明は、心臓手術後急性腎損傷を発症するリスクの可能性がある対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が非経口投与されることを含む、心臓手術後急性腎損傷を発症するリスクの可能性がある対象者を予防的に処置するための方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００６２】
本発明はさらに、腎機能の低下を患っている対象者の治療における使用のため、および血管収縮による腎機能の低下を同定するためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。好ましくは、本発明は、腎機能の低下が、腎血管収縮によるものかどうかを同定するための、対象者の処置における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含み、腎機能の低下を患っている対象者を処置し、血管収縮による腎機能の低下を同定する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。
【００６３】
本発明はさらに、腎機能の低下を同定するための、対象者の処置における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。好ましくは、本発明は、腎機能が低下するかどうかを同定するための、対象者の処置における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含み、対象者を処置し、腎機能の低下を同定する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。
【００６４】
現在、腎臓が血管収縮による腎機能の低下を患っているかどうかを評価することは困難である。従来、このような評価は、侵襲的であり、患者にとってリスクがあり、必ずしも良好な評価を提供するとは限らない、生検を行うことによって広く行われる。本発明の使用および方法は、非侵襲性であり、適用が容易であり、患者に比較的低いリスクしかもたらさない。本発明の方法および使用は、生検を置換または補完することができる。本発明の方法および使用は、腎臓が、病気、たとえば、重篤な肝損傷によって損なわれ、腎臓への血管収縮および/または腎臓での血管収縮をもたらすかどうか、およびそれ自体によるか、またはアンブリセンタン処置によって、腎臓の腎機能が元に戻るか、または腎機能が改善されるかどうかを同定するのに役立つ。 
【００６５】
本発明はさらに、肝腎障害に罹患している対象者の処置における使用のため、および血管収縮による低下した腎機能を同定するためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。好ましくは、本発明は、肝腎障害に罹患している対象者の処置における使用のため、および腎機能の低下が血管収縮によるかどうかを同定するためのアンブリセンタンの使用に関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含み、肝腎障害に罹患している対象者を処置し、血管収縮による低下した腎機能を同定する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。
【００６６】
本発明はさらに、肝移植を待っている対象者の処置における使用のため、および低下した腎機能を同定するためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。好ましくは、本発明は、肝移植を待っている対象者の処置における使用のため、および低下した腎機能を同定するためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含み、肝移植を待っている対象者を処置し、低下した腎機能を同定する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。
【００６７】
本発明は、肝移植を待っている、対象者における腎機能の改善がない、二重肝-腎臓移植(dual liver-kidney transplant)に適格であり、好ましくは腎臓が移植される対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。好ましくは、本発明は、肝移植を待っている、対象者における腎機能の改善がない対象者であり、二重肝-腎臓移植(dual liver-kidney transplant)に適格であり、好ましくは腎臓が移植される対象者の治療における使用のためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含み、肝移植を待っている、対象者における腎機能の改善がない対象者であり、二重肝-腎臓移植(dual liver-kidney transplant)に適格であり、好ましくは腎臓が移植される対象者を処置し、低下した腎機能を同定する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように、処置対象者に投与される。本発明の方法および使用は、肝臓移植を行う外科医および/または医療チームに、腎臓移植が必要であるかどうか、あるいは、肝臓移植後に腎臓がその元の状態を保持するか、または許容可能で改善された腎機能を得る合理的な機会を有するかどうかを決定するための容易で非侵襲的な方法を提供する。
【００６８】
本発明はさらに、以前に腎臓移植を受けている対象者の処置における使用のため、および低下した腎機能を同定するためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。好ましくは、本発明は、以前に腎臓移植を受けている対象者の処置における使用のため、および腎機能の低下を同定するためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。さらに、本発明は、アンブリセンタンの有効量が対象者に投与され、腎機能が処置の前および後に決定され、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物が静脈内投与されることを含み、以前に腎臓移植を受けている対象者を処置し、腎機能の低下を同定する方法を提供し、ここで、アンブリセンタンは、アンブリセンタンの血漿レベルが約100ng/ml未満に維持されるように治療対象者に投与される。本発明のこの方法および使用により、医師は、腎臓移植の成功の可能性を改善するために、アンブリセンタンによるさらなる治療が必要かどうかを判断および決定することができる。
【００６９】
上記の実施態様は、ジボテンタンおよびアトラセンタンにも適用され、それらの個々の実施態様も含まれる。
【００７０】
ETR-Aアンタゴニストの治療レベル：
本発明の好ましい実施態様では、ETR-Aアンタゴニストはアンブリセンタンである。本発明の目的のために、アンブリセンタンは、好ましくは、その化合物の血漿レベルが、約100ng/ml未満、好ましくは、約75ng/ml未満、より好ましくは、約50ng/ml未満、さらにより好ましくは、約40ng/ml未満、さらにより好ましくは、約25ng/ml未満、および最も好ましくは、約20ng/ml未満に維持されるように、治療対象者に投与され、一般的には、アンブリセンタンの血漿レベルは、少なくとも0.1ng/ml、好ましくは少なくとも0.2ng/ml より好ましくは少なくとも0.3ng/ml、さらにより好ましくは少なくとも0.5ng/ml、さらにより好ましくは少なくとも1ng/ml、および最も好ましくは少なくとも5ng/mlである。アンブリセンタンの該血漿レベルは、血液中に存在するタンパク質に結合したアンブリセンタンおよび血液中に存在する遊離の非結合アンブリセンタンの両方を含む、血漿中の総アンブリセンタンの濃度を示す。結合したアンブリセンタンおよび結合していないアンブリセンタンの両方の血漿レベルまたは濃度は、従来の技術を用いて決定されうる。
【００７１】
さらなる実施態様では、アンブリセンタンは、遊離(すなわち、タンパク質に結合していない)アンブリセンタンの血漿レベルが、多くとも1ng/ml、好ましくは多くとも0.8ng/ml、より好ましくは多くとも0.5ng/ml、さらにより好ましくは多くとも0.4ng/mlおよび最も好ましくは多くとも0.2ng/ml、および一般的には、少なくとも0.001ng/ml、好ましくは少なくとも0.005ng/ml、より好ましくは少なくとも0.01ng/ml、さらにより好ましくは少なくとも0.05ng/ml、および最も好ましくは少なくとも0.1ng/mlであるように、治療対象者に投与される。血漿中の遊離アンブリセンタンの血漿レベルまたは濃度は、タンパク質に結合したアンブリセンタンを分離し、従来の分析技術を用いてアンブリセンタン濃度を決定することによって決定することができる。
【００７２】
本発明の1つの実施態様では、ETR-Aアンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンの投与速度が、アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンが血液から排出される速度と等しいかまたは実質的に等しい。このようにして、上記のPAHの処置中に観察された蓄積とは対照的に、血漿中のアンタゴニストの濃度は、蓄積しない。たとえば、アンブリセンタンの排出は、対象者の腎臓および/または肝臓を通って進行し、排出速度はアンブリセンタンの血漿濃度に依存する。
【００７３】
投与プロトコル：
本発明のETR-Aアンタゴニストは、そのような投与が腎機能を改善し、臨床的利益をもたらす期間投与されることが意図される。ETR-Aアンタゴニスト、特にアンブリセンタンが、一時的なものである急性腎不全の治療、たとえば、DGFまたはカルシニューリン阻害剤腎毒性の治療に使用される場合、ETR-Aアンタゴニストは、約14日までの期間、好ましくは、約10日まで、より好ましくは、約3〜5日間、最も好ましくは、約4日間投与される。そして、ETR-Aアンタゴニストの投与は、静脈内投与される場合、実質的に連続的である。
【００７４】
しかしながら、医師は、ETR-Aアンタゴニストを、化合物が投与されない1つ以上の介在日を伴って、たとえば、4日間の反復サイクルで投与することを選択することができる。
【００７５】
ETR-Aアンタゴニスト、特にアンブリセンタンが、持続的でありうる腎不全の治療、たとえば、肝腎障害または心腎症候群の治療に使用される場合、ETR-Aアンタゴニストは、日常的に長期間にわたって投与されるであろう。長期間は、固形臓器、たとえば、腎臓または肝臓移植前、その最中および/またはその後の期間であり得るか、または治療は、患者が死ぬまで延長されうる。
【００７６】
製剤：
本発明のETR-Aアンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンの好ましい製剤は、静脈注射である。皮下、経皮、腹腔内および筋肉内などの他の形態の非経口投与も企図される。これらの形態では、皮下が好ましい。経口的に投与されない服用は、神経学的欠損または肝性脳症を患っている対象者あるいは麻酔または同様の状態の対象者などの、飲み込むことができない対象者にとって適切であるというさらなる利点を有する。非経口投与は、代替の投与方法よりもアンタゴニストが短期間でより有効であり、所望の血中濃度に容易に到達できるという利点を有する。さらに、服用は、対象者の代謝および機能特性を考慮して、必要とされる単純な方法で調整されうる。
【００７７】
本発明はさらに、エンドセリン受容体アンタゴニスト、緩衝剤および溶媒を含む非経口投与のための液体組成物に関する。好ましくは、本発明は、アンブリセンタン、緩衝剤および溶媒を含む非経口投与のための液体組成物に関する。
【００７８】
本発明の液体組成物が、実質的に粒子を含まないのが好ましい。本発明の液体組成物が、粒子を含まないのがより好ましい。「粒子」とは、エンドセリン受容体アンタゴニストの粒子、塵粒子またはポリマー粒子などの任意の種類の固体を意味する。「実質的に粒子を含まない」という用語は、薬局方で規定され、規制基準に従って許容される量およびサイズで存在する固体粒子を意味する。
【００７９】
本発明の液体組成物は、凍結乾燥されうる。
【００８０】
本発明の1つの実施態様では、液体組成物は、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも15重量％(wt%)の量のエンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンを含む。エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンが、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも10wt%、より好ましくは多くとも5wt%、さらにより好ましくは多くとも2wt%および最も好ましくは多くとも1wt%、および好ましくは少なくとも0.0001wt%、より好ましくは少なくとも0.001wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.005wt% および最も好ましくは少なくとも0.01wt%の量で存在するのが好ましい。
【００８１】
本発明の1つの実施態様では、液体組成物は、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも15重量％(wt%)の量の緩衝剤を含む。緩衝剤が、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも10wt%、より好ましくは多くとも8wt%、さらにより好ましくは多くとも7wt%および最も好ましくは多くとも5wt%、および好ましくは少なくとも0.01wt%、より好ましくは少なくとも0.1wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.5wt%、および最も好ましくは少なくとも1wt%の量で存在するのが好ましい。
【００８２】
本発明の組成物に使用するのに適した溶媒として、水；エタノール、グリセリンなどのアルコール；PEG300、PEG400およびPEG600などのポリエチレングリコール；プロピレングリコール、N-メチル-2-ピロリドン、およびこれらの溶媒の2種以上の組み合わせが挙げられる。これらの溶媒のうち、水、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、または主にこれらの溶媒のいずれかを含む組合せが好ましい。別の好ましい実施態様では、本発明の組成物は、水を溶媒として含有せず、組成物が水を含まないのがより好ましい。
【００８３】
本発明の1つの実施態様では、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも85重量％(wt%)の量の溶媒を含む。溶媒が、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも90wt%、および最も好ましくは少なくとも92wt%、および好ましくは多くとも99.9wt%、より好ましくは多くとも98wt%、および最も好ましくは多くとも95wt%の量で存在するのが好ましい。典型的には、エンドセリン受容体アンタゴニスト、緩衝剤、溶媒および追加の賦形剤(存在する場合)の合計量は、本発明の液体組成物中に100重量％まで増加する。
【００８４】
緩衝剤が液体組成物中に存在する場合、本発明の組成物に使用される緩衝剤は、非経口投与に好適に使用され得る当該分野で公知の任意の緩衝剤であり得る。緩衝剤は、一般に、特に保存時および組成物が適度に希釈される場合に、組成物を一定のpHに維持するのに役立つ。本発明の1つの実施態様では、緩衝剤は、組成物のpHが一般に、6〜12の間、pHが、好ましくは低くとも6.5、より好ましくは低くとも7、および好ましくは、pHが、高くとも10、およびより好ましくは高くとも9であるように選ばれる。これらの組成物が典型的にはより良好な安定性を有し、より高い濃度のアンブリセンタンを有することができるので、pHが低くとも9であるアンブリセンタンを含む組成物であるのが特に好ましい。
【００８５】
本発明の実施態様では、本発明の濃縮液体組成物を加えた後に得られる非経口組成物のpHは、一般に、6〜12の間、低くとも6.5、より好ましくは低くとも7、およびpHが、高くとも9、およびより好ましくは高くとも8であるのが好ましい。
【００８６】
好適な緩衝剤の例として、酢酸アンモニウム、アルギニン、安息香酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ジエタノールアミン、臭化水素酸、モノエタノールアミン、リン酸、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミンまたはトリス)、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、および2(R)-2-(メチルアミノ)コハク酸、ならびに該緩衝剤の2つ以上の組み合わせが挙げられる。本発明の組成物の全体のpHが6〜10である限り、上述の緩衝剤の1つ以上を、6未満および10を超えるpKaを有する1つ以上の緩衝剤と組み合わせることも考えられる。
【００８７】
液体組成物は、非経口投与のための液体組成物に一般的に使用される他の成分を含むことができる。本発明の液体製剤が、エンドセリン受容体アンタゴニストまたはアンブリセンタン、緩衝剤および溶媒以外の成分を含む場合、エンドセリン受容体アンタゴニストまたはアンブリセンタン、緩衝剤、溶媒、および賦形剤などの他の成分の合計量は、液体組成物の総重量の100重量％までである。
【００８８】
本発明の組成物は、さらに賦形剤を含むことができる。適切な賦形剤は、当該技術分野において公知である。このような賦形剤として、マンニトール、スクロース、トレハロース、ポリエチレングリコールなどの安定剤および/または増量剤；デキストロース、塩化ナトリウム、グリセロール、グリセリンおよびマンニトールのなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、アカシア、ゼラチン、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどの粘度増強剤または還元剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80)、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween 20)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー(Pluronics)およびレシチンなどの界面活性剤；エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム(EDTA)、EDTA二ナトリウム、EDTAナトリウム、カルシウムベルセタミドNa、カルテリドールおよびジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)などのキレート；アセチルシステイン、亜硫酸塩(重亜硫酸塩およびメタ亜硫酸塩)などの抗酸化剤、フェノール、メタクレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンなどの抗微生物剤；およびその他のアジュバントが挙げられる。いくつかの賦形剤は、複数の特性を有し得ることが理解される。
【００８９】
本発明の1つの実施態様では、液体組成物は、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも15重量％(重量％)の量の賦形剤を含む。緩衝剤が、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも10wt%、より好ましくは多くとも8wt%、さらにより好ましくは多くとも7wt%および最も好ましくは多くとも5wt%、および好ましくは少なくとも0.01wt%、より好ましくは少なくとも0.1wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.5wt% および最も好ましくは少なくとも1wt%の量で存在するのが好ましい。
【００９０】
好ましい実施態様では、本発明の液体組成物は、等張性である。好ましい実施態様では、本発明の液体組成物は、無菌である。
【００９１】
本発明の液体組成物は、従来の技術を用いて調製されうる。典型的には、本発明は、(a)エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタン、緩衝剤および溶媒、および場合により賦形剤を接触させるステップ；および(b)溶液を撹拌して、種々の成分、特にエンドセリン受容体アンタゴニストまたはアンブリセンタンを溶解させるステップ；および(c)続いて、得られた溶液を滅菌するステップ；を含む、液体組成物の製造方法に関する。本発明の方法のステップ(a)は、すべての成分を一度に接触させる工程を含んでいてもよく、あるいは成分を連続して接触させることを含んでいてもよく、それによって、1つ以上の工程を同じ温度または異なる温度で進行させることができる。たとえば、最初に、室温で溶媒に容易に溶解する成分を室温で接触させ、続いて、温度をたとえば、50℃に上昇させた後、低溶解性の化合物、たとえば、アンブリセンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニストを加える。ステップ(b)は、固体粒子が視覚的にまたは分析技術によって識別されなくなるまで進行し得る。本方法のステップ(c)の滅菌は、ろ過およびオートクレーブ滅菌などの当技術分野で公知の任意の滅菌技術を用いて行うことができる。しかしながら、オートクレーブの使用は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、特にアンブリセンタンが分解しうるので、一般的に望ましくないことが見出されている。
【００９２】
非経口投与のための液体組成物は、限定的ではないが、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、皮下ポンプ用カートリッジ、皮下ペン用カートリッジ、皮下ポンプ用薬剤貯蔵器、または、IVバッグもしくはボトルなどのIV容器などの任意の適切な容器で提供することができる。ETR-A受容体アンタゴニストの濃度は、改善された腎機能および臨床的利益を達成するために使用される容器によって異なる場合がある。
【００９３】
液体組成物は、対象者に直接投与することができる。それらはまた、投与前に、静脈内投与のための従来の生理学的溶液などの適切な非経口溶液中に希釈される濃縮形態で最初に貯蔵または製剤され得る。適切な緩衝剤、賦形剤および防腐剤は従来のものである。そのような非経口溶液の例として、食塩水(塩化ナトリウムの滅菌水溶液)、リンゲル乳酸溶液、ハートマン溶液(乳酸ナトリウムを含む)、デキストロース含有溶液(D5WまたはD10Wなど)、および上記の成分のいずれかを組み合わせた溶液(D5NSまたはD5LRなど)が挙げられる。
【００９４】
液体組成物は、従来の技術を用いて従来の非経口溶液に添加することができる。エンドセリン受容体アンタゴニストの希釈倍数は、少なくとも5であってもよく、これは、たとえば、本発明の液体組成物50mlを従来の非経口溶液200mlに添加することを意味する。好ましくは、希釈倍数は、少なくとも10および最も好ましくは少なくとも15であり、および一般に、多くとも100、好ましくは多くとも75、および最も好ましくは多くとも50である。
【００９５】
一般に、当業者が特定の対象者への投与に適切である従来の手段によるETR-A(またはアンブリセンタン)および製剤の量を調整することを意図される。
【００９６】
本発明の液体組成物の上記の実施態様は、ジボテンタンおよびアトラセンタンにも適用され、それらの個々の実施態様も含まれる。
【００９７】
ETR-Aアンタゴニストを含む容器
本発明の液体組成物は、限定的ではないが、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、皮下ペン用カートリッジ、皮下ポンプ用薬剤貯蔵器またはIVバッグなどの任意の適切な容器で提供することができる。エンドセリン受容体アンタゴニストの濃度は、使用される容器によって異なる場合がある。したがって、本発明はさらに、エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンが、典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.001wt%、より好ましくは少なくとも0.01wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.1wt% および最も好ましくは少なくとも0.2wt%、および典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも5wt%、好ましくは多くとも3wt%、より好ましくは多くとも2wt%、さらにより好ましくは多くとも1wt%、および最も好ましくは多くとも0.5wt%の濃度で存在する、本発明の液体組成物を含むアンプルまたはバイアルに関する。
【００９８】
したがって、本発明は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンが、典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.001wt%、より好ましくは少なくとも0.01wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.02wt%および最も好ましくは少なくとも0.03wt%、および典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも1wt%、好ましくは多くとも0.8wt%、より好ましくは多くとも0.6wt%、および最も好ましくは多くとも0.5wt%の濃度で存在する、本発明の液体組成物を含むプレフィルドシリンジに関する。
【００９９】
したがって、本発明は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンが、典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.001wt%、より好ましくは少なくとも0.01wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.02wt% および最も好ましくは少なくとも0.03wt%、および典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも1wt%、好ましくは多くとも0.8wt%、より好ましくは多くとも0.6wt%、および最も好ましくは多くとも0.5wt%の濃度で存在する、本発明の液体組成物を含む皮下ポンプ用カートリッジまたは皮下ポンプ用薬剤貯蔵器に関する。
【０１００】
したがって、本発明は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンが、典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.001wt%、より好ましくは少なくとも0.01wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.02wt% および最も好ましくは少なくとも0.03wt%、および典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、多くとも1wt%、好ましくは多くとも0.8wt%、より好ましくは多くとも0.6wt%、および最も好ましくは多くとも0.5wt%の濃度で存在する、本発明の液体組成物を含む皮下ペン用カートリッジに関する。
【０１０１】
したがって、本発明は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンが、典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.00001wt%、より好ましくは少なくとも0.0001wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.001wt% および最も好ましくは少なくとも0.002wt%、および典型的には、液体組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.00001wt%、より好ましくは少なくとも0.0001wt%、さらにより好ましくは少なくとも0.001wt%、および最も好ましくは少なくとも0.002wt%の濃度で存在する、本発明の液体組成物を含むIV容器(IVバッグもしくはボトルなど)に関する。
【０１０２】
容器の上記の実施態様は、ジボテンタンおよびアトラセンタンにも適用され、それらの個々の実施態様も含まれる。
【０１０３】
移植のための腎臓の前処置：
本発明はさらに、腎臓移植のための腎臓の前処置における、本発明の液体組成物の使用に関する。さらに、本発明は、有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを含む本発明の液体組成物を腎臓に投与するステップを含む、本発明の液体組成物で腎臓を前処置する方法を提供する。好ましくは、本発明は、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物による腎臓の前処置方法であって、有効量のアンブリセンタンが、腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように腎臓に投与される方法に関する。本発明は、腎臓移植のための腎臓の前処置における使用のためのアンブリセンタンであって、腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように処置腎臓に投与されるアンブリセンタンに関する。その後、前処置した腎臓を対象者に移植することができる。前処置に使用される液体製剤は、有効量のエンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンを含む。そのような有効量は、患者を治療するために使用される液体組成物の濃度の20〜100分の1のアンタゴニスト濃度を有する本発明の液体組成物で腎臓を洗い流すことによって達成され得る。たとえば、0.001〜1ng/mlの濃度のアンブリセンタンを含む液体組成物1リットルを用いて腎臓を洗い流す。移植すべき腎臓を本発明のエンドセリン受容体アンタゴニストで前処置することにより、移植された腎臓は、一般に、より速やかに機能し、移植直後に失敗する可能性がより低くなり、非処置の腎臓と比較して長く移植レシピエントにおいて機能する。該方法は、有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを含む本発明の液体組成物を対象者に静脈内投与する工程をさらに含み得る。このさらなるステップは、移植された腎臓の生存率をさらに増加させることができる。
【０１０４】
本発明はさらに、移植を待つ採取された腎臓の保存における本発明の液体組成物の使用に関する。したがって、本発明は、移植を待つ採取された腎臓の保存に用いるためのアンブリセンタンに関する。さらに、本発明は、有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを含む本発明の液体組成物を腎臓に投与するステップを含む、本発明の液体組成物による、移植を待つ腎臓の移植前の保存方法を提供する。好ましくは、本発明はさらに、アンブリセンタンの有効量が腎臓に投与さされる、アンブリセンタンまたはアンブリセンタンを含む液体組成物による、移植を待つ腎臓の保存方法であって、腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように腎臓に投与される方法に関する。本発明はさらに、移植に適した腎臓の保存に用いるためのアンブリセンタンに関し、ここで、アンブリセンタンは、腎臓の脈管性間隙におけるアンブリセンタンのレベルが約1ng/ml未満に維持されるように処置腎臓に投与される。前処置に使用される液体製剤は、有効量のエンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンを含む。移植すべき腎臓を本発明のエンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは、アンブリセンタンを含む溶液中で保存することにより、移植された腎臓は、一般に、より速やかに機能し、移植直後に失敗する可能性がより低くなり、非処置の腎臓と比較して長く移植レシピエントにおいて機能する。該方法は、有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを含む本発明の液体組成物を、腎臓を受ける対象者に静脈内投与するステップをさらに含み得る。このさらなるステップは、移植された腎臓の生存率をさらに増加させることができる。
【０１０５】
更なる実施態様では、アンブリセンタンは、多くとも1ng/ml、好ましくは多くとも0.75ng/ml、より好ましくは多くとも0.5ng/ml、さらにより好ましくは多くとも0.4ng/mlおよび最も好ましくは多くとも0.2ng/ml、および一般的には、少なくとも0.001ng/ml、好ましくは少なくとも0.003ng/ml、より好ましくは少なくとも0.005ng/ml、さらにより好ましくは少なくとも0.01ng/ml、および最も好ましくは少なくとも0.05ng/mlのアンブリセンタンの濃度で、腎臓に投与されるか、または移植すべき腎臓を通して洗い流される。
【０１０６】
上記の実施態様は、ジボテンタンおよびアトラセンタンにも適用され、それらの個々の実施態様も含まれる。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
アンブリセンタン溶液の調製：
溶媒ml当たりアンブリセンタン0.5mgを含む液体組成物を調製した。まず、リン酸二水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4・H2O)4.60g、リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)4.73gおよび塩化ナトリウム4.80gを滅菌蒸留水(q.s.)1000mlに溶解し、pH7.4の溶液を得た。得られる溶液を50℃に加熱した。続いて、アンブリセンタン0.50gを加え、アンブリセンタンが完全に溶解するまで溶液を攪拌した。得られた溶液を冷却し、溶液を適当なフィルターに通すことにより滅菌した。得られた液体組成物は、本発明によるものであり、0.5mg/mlのアンブリセンタンを含有する。得られた液体組成物を分析すると、アンブリセンタンは安定なままであり、分解は観察されなかった。
【０１０８】
安定性試験
実施例１の液体組成物を、その安定性について試験した。試験は、調整室(conditioned chambers)中、異なる温度、すなわち、5℃および25℃で、最高180日間貯蔵されるアンプル中の5mlの溶液に適用することによって行った。これらの溶液は、アンブリセンタンの化学的および物理的分解を示さなかった。
【０１０９】
実施例２
アンビリセンタン製剤の調製：
1mlの溶媒当たり10mgのアンブリセンタンを含む液体組成物を調製した。最初に、4.00gのポリソルベート20、アスコルビン酸ナトリウム10.00g、塩化ナトリウム1.50g、EDTA 1.10gおよびリン酸二ナトリウム無水物9.20gを、1000mlの滅菌蒸留水(q.s.)に溶解し、pH8.0の溶液を得た。得られた溶液を50℃に加熱した。続いて、10.00gのアンブリセンタンを加え、アンブリセンタンが完全に溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液を冷却し、溶液を適当なフィルターに通すことにより滅菌した。得られた液体組成物は、本発明によるものであり、10mg/mlのアンブリセンタンを含有する。
【０１１０】
実施例３
虚血性傷害後のアンブリセンタン含有液体組成物によるブタ腎臓の処置：
すべての実験は、Home Office animals (Scientific Procedures) Act 1986に従って行われた。10個の腎臓を、約50kgの体重のランドレース交配雌ブタから回収した。2組の腎臓を20分間の温かい虚血性傷害(warm ischaemic injury)に付した後、4℃にてUW溶液500mlで洗い流し、氷上で18時間保存した。18時間冷蔵保存した後、腎臓を調製し、アンブリセンタン濃度150μg/lに希釈した実施例１の液体組成物で、あるいはそれ無しで、100mlのリンガー溶液4℃で洗い流した。次いで、それらを室温にて20分間放置した。残りの3組の腎臓を温かい虚血の10分後に回収し、氷上で6時間保存した。それらを、前述のように調製し、洗い流し、その後、再灌流の前に室温にて10分間放置した。
【０１１１】
希釈した全自己ヘパリン化血液1リットルで、腎臓を38.0℃にて6時間にわたって灌流し、腎機能および傷害を評価した。1000μmol/lのクレアチニン(Sigma-Aldrich)を回路に添加した。処置腎臓において、上記のアンブリセンタン含有液体組成物(150μg/l)を、再灌流開始の10分前に再灌流回路に加えた。2時間50分の再灌流後の対照および処置腎臓において、エンドセリン-1(Sigma-Aldrich)を再灌流回路の動脈系に加えて、濃度(20μg/ml)を達成した。保存後のフラッシュ中に腎臓の静脈から灌流液のサンプルを採取した。灌流データは、再灌流の30分後、次いで、1時間ごとに記録した。血漿および尿サンプルは、腎機能を測定するために、再灌流前、再灌流の30分後、次いで、1時間に一回の頻度で採取した。
【０１１２】
腎臓の血行動態
再灌流の最初の期間を通して、腎血流量および腎内抵抗のレベルは、グループ間で類似していた。腎血流量のレベルは、再灌流2時間後に、対照グループで特に低下した(表1)。エンドセリン投与後の対照グループの腎血流量は有意に低下した。レベルもまた、処置された腎臓では低下したが、程度は低い。アンブリセンタンの投与後、両グループともに腎内抵抗が増加し、対照グループと比較して、処置腎臓での増加はあまり顕著でなかった。
表1：腎血流量および腎抵抗
【表１】
2019515942.tif 000003
【０１１３】
酸素消費量
再灌流中の酸素消費量のレベルを測定し、以下の表にまとめた。再灌流の1時間後のグループ間のレベルは類似していた。3時間後には、対照グループではレベルが数値的に低く、6時間後には、処置腎臓と比較して、対照では低レベルであり、グループ間に有意差があった。
表2：酸素消費量
【表２】
2019515942.tif 000004
【０１１４】
尿排出量
対象者および処置腎臓の両方において、産生された尿の量を決定した。結果を以下の表3に示す。この表は、アンブリセンタンで処置した腎臓がより多い尿流量を示すことを実証する。
表3：尿流量
【表３】
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【０１１５】
実施例４
アンブリセンタン製剤の調製：
1mlの溶媒当り5mgのアンブリセンタンを含む液体組成物を調製した。最初に、300mLのエタノールと700mLのプロピレングリコール1、2を一緒に混合した。得られた溶液を40℃に加熱した。次いで、アンブリセンタン5gを加え、アンブリセンタンが完全に溶解するまで溶液を攪拌した。得られた溶液を冷却し、溶液を適当なフィルターに通すことにより滅菌した。得られた液体組成物は、本発明によるものであり、5mg/mLのアンブリセンタンを含有する。得られた液体組成物を分析すると、アンブリセンタンは安定なままであり、分解は観察されなかった。
【０１１６】
得られたこの溶液は、水性生理食塩水およびpH6以上の他の緩衝剤で、さまざまな比率で希釈することができる。ヒト投与に先立って、医師は滅菌水溶液と混合して所望のアンブリセンタン濃度を得ることが予想される。
【０１１７】
安定性試験
実施例４の液体組成物の安定性を試験した。試験は、調整室(conditioned chambers)中、異なる温度、すなわち、5℃および25℃で、最高180日間貯蔵されるアンプル中の5mlの溶液に適用することによって行った。溶液は、5℃ではアンブリセンタンの化学的および物理的分解を示さず、25℃ではある程度の分解が観察された。
【０１１８】
実施例５−１０
水を含まないアンブリセンタン製剤
さまざまな溶媒を用いて、本発明および上記の実施例４により、さまざまな組成物を調製した。アンブリセンタンに、溶媒または溶媒混合物を添加し、撹拌した。これらの組成物の成分の概要を以下の表に示す。
表4：水を含まないアンブリセンタン製剤
【表４】
2019515942.tif 000006
【０１１９】
上記の実施例に加えて、この目的のために、さらに二成分および三成分の溶液を調製することができる。
【０１２０】
本明細書に記載の発明は、一般に、ETR-Aアンタゴニストの投与を含む、急性腎不全の治療および予防のための方法および製剤に関する。特定の例示的な実施態様について上記で詳細に説明したが、そのような実施態様および実施例は、広範な発明を単に例示するものであり、制限するものではないことを理解されたい。特に、本発明の教示は、具体的に議論される好ましい実施態様の変形形態に適用されることを認識すべきである。ここで、当業者であれば、修正、置換、変更および等価物に思い至るであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施態様または取り合わせに限定されず、むしろ添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲および趣旨の範囲内にある任意の変更、適合または修正を包含することを意図する。
【０１２１】
実施例１１
ヒト対象者におけるアンブリセンタンによる治療
血液中のアンブリセンタンの低濃度が、アンブリセンタンの現在の商業的提示で達成された現在の濃度で見られるような腎臓副作用を生じる可能性が低いかどうかを決定するための研究を行った。この研究では、血中および24時間にわたってさまざまなアンブリセンタン濃度を達成するために、アンブリセンタンの濃度5mg/mLの液体組成物を、さまざまな投与速度で20人の健康なヒト対象者に投与した。低用量グループ(グループA)の目標濃度は、それぞれ4時間後および16時間後において、20および40ng/mLであり、高用量グループ(グループB)では、4時間後および16時間後において、80および160ng/mLであった。グループAおよびグループBそれぞれについて、第1の目標濃度20および80ng/mLは、4時間で達成された。グループAおよびグループBそれぞれについて、第2の目標濃度40ng/mLおよび160ng/mLは、16時間で達成された。各目標濃度の定常状態を、濃度を増加させる前に少なくとも8時間維持した。10名の対象者をグループAに、10名の対象者をグループBに割り当てた。薬物動態学的および血漿ET-1サンプルを採取し、さまざまな時点で最大72時間分析した。尿を、24時間にわたり、0〜2時間、2〜4時間、4〜8時間、8〜12時間、12〜18時間および18〜24時間の間隔で採取した。
【０１２２】
すべての対象者に、0.45％の生理学的溶液を100ml/時間で24時間注入し、アンブリセンタンは、0.9％生理学的溶液250mlで24時間にわたって投与された。対象者は水と通常の食事を自由に摂ることができた。対象者は、薬物投与の24時間の期間中に、最低でも、合計2650mLの水および223.3mmolのナトリウムを静脈内注入によって受けた。
【０１２３】
アンブリセンタンの薬力学的効果に関して、結果は、低濃度で、アンブリセンタンは尿量を増加させることによって利尿を促進することを明らかにしたが、これは、高濃度では示されない効果である。実際、100ng/mLを超える濃度では、尿排出量を増加させることができないことによる、体液の有意な蓄積が示された。グループAはグループBと比較して24時間でより高い総尿量を示し、この差は注入開始時と最初の4時間との間で、すでに明らかであった。尿における影響は、24時間の輸液期間の異なる採取期間を通して一貫していた。グループAの患者は、グループBと比較して、試験期間中にわたって、高い尿排出率を維持した。以下の表において、水収支は、静脈内の液体投入量から尿量を差し引いた結果である。
【０１２４】
表5：時間ごとの水収支
【表５】
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SEM：平均の標準誤差
【０１２５】
表6：累積水収支
【表６】
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SEM：平均の標準誤差
【０１２６】
尿形成における増加(利尿)は、尿組成、特に尿浸透圧におけるアンブリセンタンの効果を決定することによってさらに特徴付けられた。自由水クリアランス(FWC)は、溶質のを欠いている尿の割合であり、Edelmanの公式によって決定されるように、グループAの方がグループBよりも高かった。これは、グループBで達成されたアンブリセンタンの濃度が尿の形成を抑制する傾向があったという一方で、グループAで達成されたアンブリセンタンの濃度が尿の形成を促進したという知見をさらに支持する。有意な量の低張液が対象者に静脈内投与されたとすると、図１に示すように、自由水クリアランスは、ゼロ近くか、またはそれ以下のままであったため、グループBでは損なわれているとみなされた。
【０１２７】
最後に、異なる濃度のアンブリセンタンのETB受容体遮断に対する効果を、研究の異なる時点で血漿エンドセリン-1を測定することによって決定した。エンドセリン-1の安定した増加は、ベースラインエンドセリンレベルから50％以上に達する高用量グループ(グループB)において観察された。グループAではより少ないエンドセリンの増加が観察されたが、この増加は有意とはみなされなかった。
【０１２８】
結論として、約100ng/mL以上の総アンブリセンタンの濃度は、体液貯留を促進することによって有害な腎臓に対する作用を示す。100ng/mL未満の総アンブリセンタンの濃度は、体液貯留に及ぼす影響がより少ない。20ng/mL未満の濃度は、主に自由水クリアランスにおいて利尿効果がある。100ng/mLを超える総アンブリセンタンの濃度は、ETB受容体の遮断によって血漿エンドセリン-1を増加させる。
【図１】
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【国際調査報告】
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2019515942.tif 000011
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