(57)【要約】  本発明は、脊髄の治療および／または脊髄神経の治療を誘発するための体外式超音波発生治療デバイス（１２）に関し、前記体外式超音波発生治療デバイス（１２）は、治療用超音波発生トランスデューサで構成された少なくとも２つのサブアレイであって、中央長手軸（Ａｉ）の横方向左側に位置する左側サブアレイ（２０ｉＬ）と、前記中央長手軸（Ａｉ）の横方向右側に位置する右側サブアレイ（２０ｉＲ）とを含む少なくとも２つのサブアレイを備え、前記デバイスは、少なくとも１つのモジュール（３４ｉ）を有する支持構造（３２）を備え、前記少なくとも１つのモジュール（３４ｉ）は、横方向左側セクション（３４ｉＬ）と横方向右側セクション（３４ｉＲ）とを備え、前記支持構造（３２）は、デバイスの使用時、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）と第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）の間隔と中央長手軸（Ａｉ）周りの相対的な角度位置とを一定に維持することを特徴とする。本発明はさらに、上記デバイスを備える装置および方法を提供する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波の出射によって脊髄の治療および／または脊髄神経の治療を誘発する体外式超音波発生治療デバイス（１２）であって、前記超音波発生治療デバイス（１２）は患者の背に体外配置するのに適しており、前記デバイスは、長手方向および横方向に沿って配置された複数の治療用超音波発生トランスデューサ（２０ｉＬ，２０ｉＲ）で構成されたアレイを備え、前記体外式超音波発生デバイスは、治療用超音波発生トランスデューサで構成された少なくとも２つのサブアレイであって、中央長手軸（Ａｉ）の横方向左側に位置する左側サブアレイ（２０ｉＬ）と、前記横方向において前記左側の反対側である前記中央長手軸（Ａｉ）の横方向右側に位置する右側サブアレイ（２０ｉＲ）とを含む少なくとも２つのサブアレイを備え、
前記デバイスは、少なくとも１つのモジュール（３４ｉ）を有する支持構造（３２）を備え、前記少なくとも１つのモジュール（３４ｉ）は、少なくとも前記左側サブアレイの第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向左側セクション（３４ｉＬ）と、少なくとも前記右側サブアレイの第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向右側セクション（３４ｉＲ）とを備え、前記支持構造（３２）は、前記デバイスの使用時、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）の間隔と長手軸（Ａｉ）周りの相対的な角度位置とを一定に維持することを特徴とする、体外式超音波発生治療デバイス（１２）。
【請求項２】
前記支持構造は、長手軸（Ａｉ）周りに関して、前記支持構造の前記横方向左側セクション（３４ｉＬ）と前記横方向右側セクション（３４ｉＲ）の相対的な角度位置を調整して、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）の前記長手軸周りの相対的な角度位置を調整するための調整機構（３６ｉ）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の体外式デバイス。
【請求項３】
前記調整機構（３６ｉ）は、関節部を備えることを特徴とする、請求項２に記載の体外式デバイス。
【請求項４】
前記支持構造は、前記支持構造の前記横方向左側セクション（３４ｉＬ）と前記横方向右側セクション（３４ｉＲ）の間隔を調整して、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）の間隔を調整するための調整機構（３６ｉ）を備えることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の体外式デバイス。
【請求項５】
前記調整機構は、前記デバイスの使用時、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）の間隔と前記中央長手軸周りの相対的な角度位置とを一定に維持するためのロック部（４０ｉ）を備えることを特徴とする、請求項４に記載の体外式デバイス。
【請求項６】
前記横方向左側セクション（３４ｉＬ）および前記横方向右側セクション（３４ｉＲ）はそれぞれ、前記セクション（３４ｉＬ，３４ｉＲ）に保持されている前記治療用トランスデューサおよび治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ，２０ｉＲ）の出射領域の左側画像または右側画像を形成するためのイメージング用超音波トランスデューサ（４２ｉＬ，４２ｉＲ）を有することを特徴とする、先行するいずれかの請求項に記載の体外式デバイス。
【請求項７】
前記体外式超音波発生治療デバイスは、モニタリング用超音波トランスデューサ（４４ｉＬ，４４ｉＲ）を備えることを特徴とする、先行するいずれかの請求項に記載の体外式デバイス。
【請求項８】
前記支持構造（３２）は、前記長手方向に沿って隣接して配置された複数のモジュール（３４ｉ）を備え、前記複数のモジュールはそれぞれ、少なくとも前記左側サブアレイの左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）を保持する横方向左側セクション（３４ｉＬ）と、少なくとも前記右側サブアレイの右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）を保持する横方向右側セクション（３４ｉＲ）とを備え、前記支持構造（３２）は、前記デバイスの使用時、前記左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）と前記右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）の間隔と長手軸周りの相対的な角度位置とを一定に維持することを特徴とする、先行するいずれかの請求項に記載の体外式デバイス。
【請求項９】
複数のモジュール（３４ｉ）はそれぞれ、長手軸周りに関して、前記支持構造の前記横方向左側セクション（３４ｉＬ）と前記横方向右側セクション（３４ｉＲ）の相対的な角度位置を調整して、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ）と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＲ）の長手軸周りの角度位置を調整するための調整機構（３６ｉ）を備えることを特徴とする、請求項８に記載の体外式デバイス。
【請求項１０】
複数のモジュール（３４ｉ）の前記調整機構（３６ｉ）同士は、同時調整のために機械的に接続されていることを特徴とする、請求項９に記載の体外式デバイス。
【請求項１１】
前記支持構造（３２）の少なくとも２つのモジュール（３４ｉ）が関節接合（４６）されて、前記横方向に沿って延びる軸の周りの前記２つのモジュール（３４ｉ）同士の相対的な角運動が可能であることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の体外式デバイス。
【請求項１２】
前記支持構造の前記少なくとも２つのモジュール（３４ｉ）は、柔軟なモジュールコネクタ（４６）を介して関節接合されていることを特徴とする、請求項１１に記載の体外式デバイス。
【請求項１３】
超音波の出射によって脊髄の治療および／または脊髄神経の治療を誘発するための装置であって、
‐先行するいずれかの請求項に記載の体外式超音波発生治療デバイス（１２）と、
‐前記体外式超音波発生治療デバイスに電気を供給する発生器（１０）と、
‐制御器（１５）と、
を備えることを特徴とする、装置。
【請求項１４】
前記体外式超音波発生治療デバイス（１２）の前記横方向左側セクション（３４ｉＬ）および前記横方向右側セクション（３４ｉＲ）はそれぞれ、前記セクション（３４ｉＬ，３４ｉＲ）に保持されている前記治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ，２０ｉＲ）の出射領域の左側画像および右側画像を形成するためのイメージング用超音波トランスデューサ（４２ｉＬ，４２ｉＲ）を有し、前記制御器（１５）は、前記イメージング用トランスデューサに接続されたイメージングモジュール（１５Ｂ）を備えることを特徴とする、請求項６と組み合わせた請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
患者の脊髄および／または脊髄神経の少なくとも１つの治療部位において血液脊髄関門および／または血液脊髄神経関門を一時的に開放するための方法であって、
‐前記患者の背に治療用超音波発生トランスデューサを体外配置することとして、
・左側出射領域を有する少なくとも１つの左側治療用超音波発生トランスデューサまたは治療用超音波発生トランスデューサ群（２０ｉＬ）を前記患者の脊椎に対して前記患者の前記背の横方向左側に配置することと、
・右側出射領域を有する少なくとも１つの右側治療用超音波発生トランスデューサまたは治療用超音波発生トランスデューサ群（２０ｉＲ）を前記患者の前記脊椎に対して前記患者の前記背の横方向右側に配置することと、を含み、
‐前記左側出射領域に対して所定の向きを有する左側イメージング軸に沿って少なくとも１つの左側画像を形成し、前記右側出射領域に対して所定の向きを有する右側イメージング軸に沿って少なくとも１つの右側画像を形成することと、
‐前記左側超音波出射領域と前記右側超音波出射領域とが前記脊髄の前記治療部位または前記脊髄神経において少なくとも部分的に重畳するように、前記左側出射領域および前記右側出射領域を前記左側画像および前記右側画像に従って方向づけることと、
を含む、方法。
【請求項１６】
前記左側出射領域および前記右側出射領域を方向づけることは、前記左側超音波出射領域と前記右側超音波出射領域とが前記脊髄の前記治療部位または前記脊髄神経において少なくとも部分的に重畳するように、前記治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ，２０ｉＲ）を前記左側画像および前記右側画像に従って方向づけることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記左側出射領域および前記右側出射領域を方向づけることは、前記治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群（２０ｉＬ，２０ｉＲ）を制御して、前記左側出射領域および前記右側出射領域を電子的に操作することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療部位は、前記患者の複数の椎骨の延びる範囲にわたっている、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、少なくとも１つの治療用超音波ビームの発生前および／または発生中に、前記患者の血液循環系に超音波造影剤を静脈注射することを含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療用超音波ビームは、０．５〜４ＭＨｚの範囲の共鳴周波数を有する、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記超音波ビームの圧力レベルは、脊髄組織および／または脊髄神経組織内で０．８Ｍｐａ〜３．０ＭＰａの圧力レベルが得られるように計算される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
照射される前記治療用ビームは、脊髄組織および／または脊髄神経組織内で０．３〜３．０のメカニカルインデックス（ＭＩ）が得られるように決定される、請求項１５〜２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法は、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の体外式超音波発生治療デバイス（１２）を用いて実施される、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法は、
‐筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの脊髄変性病変、
‐脊髄星状細胞腫などの脊髄腫瘍性疾患、および
‐多発性硬化症などの脊髄炎症性病変
のうちの少なくとも１つを治療するために用いられるか、または、
細胞移植および／または幹細胞再生による治療を含む、脊髄および／または１つまたは複数の脊髄神経の修復治療および／またはリハビリテーション治療の改善のために用いられる、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脊髄の障害および／または脊髄神経の障害の治療のためのデバイス、装置、および方法に関し、特に、ヒトの血液脊髄関門および／または血液脊髄神経関門を一時的に破壊するためのデバイス、装置、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊髄および／または１つまたは複数の脊髄神経は、種々の形態の病変を誘発する様々な生理的障害にかかる可能性がある。この領域における治療を改善することが明確に求められている。また、細胞移植および／または幹細胞再生による治療を含む、例えば半身不随や対麻痺に対する脊髄および／または１つまたは複数の脊髄神経の修復治療および／またはリハビリテーション治療の改善も求められている。
【０００３】
適用可能な治療の中には、脊髄組織および／または脊髄神経組織に薬剤を作用させるものがある。しかし、血液脊髄関門（以下、“ＢＳＣＢ”）により、治療薬の脊髄組織または脊髄神経組織への透過が制限あるいは防止される。同様に、血液脊髄神経関門（以下“ＢＳＮＢ”）によっても、治療薬の脊髄組織または脊髄神経組織への透過が防止される。
【０００４】
脊柱管に挿入された脊髄用薬剤供給カテーテルを使用することが知られているが、この場合、流体を注入しても、該流体の脊髄組織または脊髄神経組織への透過の程度が限られ、不十分である。
【０００５】
いくつかの文献では、脊髄の電気刺激を利用すること、場合によっては薬剤の供給と合わせて利用することが示唆されている。ＵＳ６３１９２４１には、治療用供給素子を脊髄内または脳内に配置して、特定の標的に対して電気刺激および／または薬剤注入を行うための技術が記載されている。ＵＳ６８６２４７９には、雄の生殖器官の神経支配に関与している脊髄部位に１つまたは複数の刺激薬剤および／または電気パルスを与えるための埋め込み型のシステム制御ユニット（ＳＣＵ）が記載されている。これらの方法では、血液脊髄関門の顕著な開放は生じない。
【０００６】
ＷＯ９６／３９０７９には、患者のある領域を超音波イメージングしながら同時に治療のための超音波を該領域に照射することで該領域に投与されたベシクルを破裂させ、キャビテーションを促進したり、または該ベシクルに含まれている生物活性剤を該領域に所望の仕方で放出させるための方法および装置が記載されている。
【０００７】
標的組織に所期の損傷を与えるために高エネルギーの超音波を利用するシステムおよび方法が多く開示されている。ＵＳ２００５／０２４０１７０には、血流遮断、組織閉塞、または血管閉塞を生じさせるための方法およびシステムであって、熱供給プローブを通路に挿入し該プローブから熱エネルギーを照射することで血流遮断や組織閉塞を生じさせる方法およびシステムが記載されている。この熱供給プローブは、細長のシャフト内に配置された１つまたは複数の超音波トランスデューサを有し得る。ＧＲ２００７０１００３４９には、脊髄に適用可能な超音波ジアテルミーシステムが開示されている。このシステムは、組織に切り込みを入れて血流遮断を生じさせ、比較的横断面が小さい血管を破裂させることなく閉鎖する。
【０００８】
ＵＳ２００８／０２８７８３７には、患者の組織の間質に挿入可能な間質エンドエフェクタであって、少なくとも１つの医療用超音波トランスデューサを備え、かつ、少なくとも１つのエンドエフェクタ‐組織トラッキングアブレーションデバイスを備えるエンドエフェクタが開示されている。ＵＳ２００７／０７３１３５には、一体型超音波イメージング／アブレーションプローブが記載されている。ＥＰ１７７４９８９には、組織の癌の塊上に、または組織の癌の塊に近接して、または組織の癌の塊の内部に配置可能な１つまたは複数のトランスデューサを備える超音波プローブが開示されている。これら１つまたは複数のトランスデューサは、（ａ）組織のトランスデューサを囲んでいる領域の凝固壊死を誘発し、かつ（ｂ）腫瘍内および組織の該壊死領域に隣接する組織境界内の癌細胞への化学療法薬剤のソノポレーション（Sonoporation）を誘発するのに十分なレベルの音響エネルギーを供給可能である。ＥＰ０６４３９８２には、前立腺組織の治療のための超音波温熱治療プローブおよび方法が記載されている。ＷＯ２００７／１２４４５８には、筋変性の治療および子宮の良性腫瘍の破壊のための熱的治療の方法が記載されている。ＪＰ２００７−２８９７１５には、高密度超音波エネルギーを凝縮させて、治療すべき箇所の所望の位置に正確に照射できる超音波診断治療システムが記載されている。
【０００９】
ＷＯ０３／０５９４３７には、脊柱関節などの骨格関節に方向性の超音波治療を施すためのシステムおよび方法が記載されている。ＷＯ０３０６１７５６には、脊柱関節などの身体関節内の組織の局所領域に方向性の集束超音波をあてる長期埋め込み型超音波治療システムおよび方法が記載されている。ＵＳ２０１６／００１６０１２には、低強度集束超音波を用いる体外式刺激装置であって、低強度超音波ビームを出力するための複数のトランスデューサを有する低強度超音波集束アレイと、該低強度超音波集束アレイが取り付けられた固定具とを有し、該固定具は、低強度超音波集束アレイを使用者の上半身に固定するよう構成されている、体外式刺激装置が開示されている。
【００１０】
ＵＳ２０１５／０２２４３４５には、神経損傷、脊髄損傷、または脊髄病変を有する患者を治療する方法であって、音響衝撃波発生器または音響衝撃波源を駆動して衝撃波ヘッドから音響衝撃波を出射することと、有効照射量の複数の衝撃波を、１つの衝撃波当たりのエネルギー密度が１．０ｍＪ／ｍｍ2未満である低エネルギー密度のパルスパターンまたは波形パターンで、脳幹下部の延髄から脊髄の下端に及ぶ領域内の治療部位に直接照射することと、を含む方法が開示されている。
【００１１】
ＵＳ２００５／００２０９４５には、患者の脳または脊椎内の領域であって、疾患に関連する化学種、生物種、反応物質、分裂片または副生成物を保持可能な、または保持している脳脊髄液（ＣＳＦ）または血液を含んでいる領域あるいは該脳脊髄液または血液に輸送可能に接続されている領域内において、または該領域の内部に、または該領域の内部から、音響エネルギー、超音波エネルギー、または振動エネルギーを供給するための照射手段を備える装置が開示されている。
【００１２】
ＵＳ８９４２７８１には、ＭＲＩに適合する材料でできた経皮プローブであって、１回の医学的処置の間に分析され、治療され、およびモニタリングされる領域を有する患者の身体器官の組織に経皮的に挿入される本体部と、少なくとも１つの情報収集検出器と、３６０°にわたって配置された、治療用集束超音波または非集束超音波を出射する複数の治療用照射トランスデューサと、を有する経皮プローブが記載されている。
【００１３】
ＵＳ８９７７３６１には、脳損傷の治療のための装置であって、筐体を備える非強磁性材料でできた少なくとも１つの埋め込み型発生器と、該筐体の内部に配置され、超音波の出射によって脳損傷の治療を誘発する超音波発生治療デバイスと、を備える装置が記載されている。
【００１４】
ＵＳ２０１５／０２３１４１７には、脊椎を治療するための方法であって、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイスを提供する工程と、脊椎障害の治療のための手術部位であって、脊椎の一部を含む手術部位を該ＭＲＩ装置を用いて特定する工程と、超音波エネルギーを出射するためのトランスデューサを備える高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）デバイスを配置する工程と、上記手術部位に関する治療パラメータを決定する工程と、上記ＨＩＦＵデバイスを用いて上記手術部位に一定量の超音波エネルギーを照射して障害を治療する工程と、を含む方法が開示されている。
【００１５】
ＵＳ２０１３／０１７８７６５、ＵＳ２０１３／０２８１８９０、およびＵＳ２０１６／０００１０９６には、脊髄の非侵襲的なニューロモデュレーションのための方法およびシステムであって、トランスデューサを使用してパルス超音波エネルギーを供給することで、標的神経をアップレギュレートまたはダウンレギュレートして疼痛およびその他の病状を治療する方法およびシステムが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
脊椎動物である治療対象者の血液脊髄関門および／または血液脊髄神経関門の一時的な破壊を生じさせることの可能なシステムおよび方法が依然として求められている。これら組織の特異性、これら組織の脊椎骨内、特に脊柱管内の位置、さらには標的組織に損傷を与えることなく該標的組織の血液脊髄関門および／または血液脊髄神経関門の一時的な破壊のみを生じさせる必要から、従来技術からは得られない特殊なシステムおよび特殊な方法が要求される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、超音波の出射によって脊髄の治療および／または脊髄神経の治療を誘発する体外式超音波発生治療デバイスであって、前記超音波発生治療デバイスは患者の背に体外配置するのに適しており、前記デバイスは、長手方向および横方向に沿って配置された複数の治療用超音波発生トランスデューサで構成されたアレイを備え、前記体外式超音波発生デバイスは、治療用超音波発生トランスデューサで構成された少なくとも２つのサブアレイであって、中央長手軸の横方向左側に位置する左側サブアレイと、前記横方向において前記左側の反対側である前記中央長手軸の横方向右側に位置する右側サブアレイとを含む少なくとも２つのサブアレイを備える、体外式超音波発生治療デバイスに関する。
【００１８】
前記体外式デバイスは、少なくとも１つのモジュールを有する支持構造を備え、前記少なくとも１つのモジュールは、少なくとも前記左側サブアレイの第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向左側セクションと、少なくとも前記右側サブアレイの第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向右側セクションとを備え、前記支持構造は、前記デバイスの使用時、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の間隔と長手軸周りの相対的な角度位置とを一定に維持することを特徴とする。
【００１９】
このような埋め込み型デバイスのその他の選択的な特徴を単独でまたは組み合わせて採用すると、以下のようになる。
‐前記支持構造は、長手軸周りに関して、前記支持構造の前記横方向左側セクションと前記横方向右側セクションの相対的な角度位置を調整して、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の前記長手軸周りの相対的な角度位置を調整するための調整機構を備え得る。
‐前記調整機構は、関節部を備え得る。
‐前記支持構造は、前記支持構造の前記横方向左側セクションと前記横方向右側セクションの間隔を調整して、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の間隔を調整するための調整機構を備え得る。
‐前記調整機構は、前記デバイスの使用時、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の間隔と前記中央長手軸周りの相対的な角度位置とを一定に維持するためのロック部を備え得る。
‐前記横方向左側セクションおよび前記横方向右側セクションはそれぞれ、前記セクションに保持されている前記治療用トランスデューサおよび治療用トランスデューサ群の出射領域の左側画像または右側画像を形成するためのイメージング用超音波トランスデューサを有し得る。
‐前記体外式超音波発生治療デバイスは、モニタリング用超音波トランスデューサを備える。
‐前記支持構造は、前記長手方向に沿って隣接して配置された複数のモジュールを備え、前記複数のモジュールはそれぞれ、少なくとも前記左側サブアレイの左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向左側セクションと、少なくとも前記右側サブアレイの右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向右側セクションとを備え、前記支持構造は、前記デバイスの使用時、前記左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と前記右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の間の間隔と長手軸周りの相対的な角度位置とを一定に維持し得る。
‐複数のモジュールはそれぞれ、長手軸周りに関して、前記支持構造の前記横方向左側セクションと前記横方向右側セクションの相対的な角度位置を調整して、前記第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と前記第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の長手軸周りの角度位置を調整するための調整機構を備え得る。
‐複数のモジュールの前記調整機構同士は、同時調整のために機械的に接続され得る。
‐前記支持構造の少なくとも２つのモジュールが関節接合されて、前記横方向に沿って延びる軸の周りの前記２つのモジュール同士の相対的な角運動が可能であり得る。
‐前記支持構造の少なくとも２つのモジュールは、柔軟なモジュールコネクタを介して関節接合されている。
【００２０】
本発明は、さらに、超音波の出射によって脊髄の治療および／または脊髄神経の治療を誘発するための装置であって、
‐上述の特徴のいずれかを有する体外式超音波発生治療デバイスと、
‐前記体外式超音波発生治療デバイスに電気を供給する発生器と、
‐制御器と、
を備えることを特徴とする、装置に関する。
【００２１】
このような装置において、体外式超音波発生治療デバイスは、横方向左側セクションと横方向右側セクションとを備えてもよく、前記横方向左側セクションおよび前記横方向右側セクションはそれぞれ、該セクションに保持されている治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の出射領域の左側画像または右側画像を形成するためのイメージング用超音波トランスデューサを有し、制御器は、イメージング用トランスデューサに接続されたイメージングモジュールを備え得る。
【００２２】
本発明は、さらに、患者の脊髄および／または脊髄神経の少なくとも１つの治療部位において血液脊髄関門および／または血液脊髄神経関門を一時的に開放するための方法であって、
‐前記患者の背に治療用超音波発生トランスデューサを体外配置することとして、
・左側出射領域を有する少なくとも１つの左側治療用超音波発生トランスデューサまたは治療用超音波発生トランスデューサ群を前記患者の脊椎に対して前記患者の前記背の横方向左側に配置することと、
・右側出射領域を有する少なくとも１つの右側治療用超音波発生トランスデューサまたは治療用超音波発生トランスデューサ群を前記患者の前記脊椎に対して前記患者の前記背の横方向右側に配置することと、を含み、
‐前記左側出射領域に対して所定の向きを有する左側イメージング軸に沿って少なくとも１つの左側画像を形成し、前記右側出射領域に対して所定の向きを有する右側イメージング軸に沿って少なくとも１つの右側画像を形成することと、
‐前記左側超音波出射領域と前記右側超音波出射領域とが前記脊髄前の記治療部位または前記脊髄神経において少なくとも部分的に重畳するように、前記左側出射領域および前記右側出射領域を前記左側画像および前記右側画像に従って方向づけることと、
を含む、方法に関する。
【００２３】
このような方法のその他の選択的な特徴を単独でまたは組み合わせて採用すると、以下のようになる。
‐前記左側出射領域および前記右側出射領域を方向づけることは、前記左側超音波出射領域と前記右側超音波出射領域とが前記脊髄の前記治療部位または前記脊髄神経において少なくとも部分的に重畳するように、前記治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を前記左側画像および前記右側画像に従って方向づけることを含み得る。
‐前記左側出射領域および前記右側出射領域を方向づけることは、前記左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群および右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を制御して、前記左側出射領域および前記右側出射領域を電子的に操作することを含み得る。
‐前記治療部位は、前記患者の複数の椎骨の延びる範囲にわたり得る。
‐前記方法は、少なくとも１つの治療用超音波ビームの発生前および／または発生中に、前記患者の血液循環系に超音波造影剤を静脈注射することを含み得る。
‐前記治療用超音波ビームは、０．５〜４ＭＨｚの範囲、好ましくは０．７５〜２ＭＨｚの範囲の共鳴周波数を有する。
‐前記治療用ビームの圧力レベルは、脊髄組織および／または脊髄神経組織内で０．８Ｍｐａ〜３．０ＭＰａの圧力レベルが得られるように決定され得る。
‐照射される前記治療用ビームは、脊髄組織および／または脊髄神経組織内で０．３〜３．０のメカニカルインデックス（ＭＩ）を有し得る。
【００２４】
以下、本発明のデバイス、装置、および方法について、本発明の装置の好適な実施形態を示す添付の図面を参照してさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明に係るデバイスの患者の背への配置の例を概略的に示す、上方から見た患者の横断面に沿った断面図である。
【図２】図２は、本発明に係るデバイスのモジュールの一実施形態を概略的に示す図である。
【図３】図３は、複数のモジュールを備える本発明に係るデバイスの患者の背への配置の例を概略的に示す背面図である。
【図４】図４は、複数のモジュールを備える本発明に係るデバイスの患者の背への配置の例を概略的に示す側面図である。
【図５】図５は、図３のデバイスの一部を概略的に示す拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
図１に、超音波の出射によって脊髄の治療または脊髄神経の治療を誘発する装置であって、本発明に係る体外式超音波発生治療デバイス１２の例示的な実施形態を備える装置の主要な構成要素を示している。
【００２７】
この装置は、
‐体外式超音波発生治療デバイス１２と、
‐該体外式超音波発生治療デバイスのトランスデューサに供給される電気信号を発生させる電気発生器１０であって、装置の使用中に患者の体の外部に位置したままであり得る電気発生器１０と、
‐該発生器の動作パラメータを設定し制御する制御器１５であって、発生器と同じく体の外部にあり、例えばコンピュータの形態である制御器１５と、
を備える。
【００２８】
本発明の一態様によれば、体外式超音波発生治療デバイス１２は、医療的ケアを受けるのを待っている患者、医療的ケアを現在受けている患者、過去に医療的処置の対象であった患者、現在医療的処置の対象である患者、今後医療的処置の対象となる患者、または疾患の診断または疾患の進行の確認のためにモニタリングされる患者の背に体外配置するのに適している。患者は、任意の脊椎動物であり得るが、特に哺乳類、特にヒト、すなわちホモ・サピエンス種の個体であり得る。
【００２９】
図３〜図５は、ヒト患者の場合の上記配置を概略的に示している。それらの図には、患者の背の皮膚ＳＫの内側の患者の脊椎ＳＮが示されている。脊椎ＳＮは、複数の椎骨Ｖを含んでいる。典型的なヒトの複数の椎骨では、図１に脊椎の延びる方向に垂直な横断面にて示すように、各椎骨が脊柱管ＳＣ部分を含んでおり、該脊柱管ＳＣ部分は、
‐椎体Ｂによって前方を囲まれ、
‐椎体Ｂを２つの横突起ＴＰに接合している２つの椎弓根Ｐによって両側を囲まれ、
‐棘突起ＳＰと、該脊椎突起ＳＰを２つの横突起ＴＰの一方にそれぞれ接合している２つの椎弓板Ｌとによって後方を囲まれている。
【００３０】
脊髄Ｃは、脊柱管内に位置し、複数の脊髄神経（図示せず）が該脊髄から出て、２つの椎骨の間を脊柱管の外に向かって横方向に延びている。
【００３１】
より詳細には、体外式超音波発生治療デバイス１２は、脊椎の少なくとも一部の延びる範囲に沿って、好ましくは直接皮膚に接するように、背に配置するのに適している。ゲルなどの結合剤が必要となる場合もある。
【００３２】
動作時、発生器１０と体外式超音波発生治療デバイス１２とが電気的に接続されることになる。このような電気的接続は常時接続であってもよい。しかし、電気的接続は、互いに接続と切断が可能な発生器システム１０の接続器と体外式デバイス１２の接続レシーバ１６とによって確立されるケーブル接続であることが好ましく、例えばプラグ‐ソケット接続の形態である。
【００３３】
体外式超音波発生治療デバイス１２は、長手方向および横方向に沿って配置された複数の治療用超音波発生トランスデューサで構成されたアレイを備える。
【００３４】
治療用トランスデューサは、集束超音波または非集束超音波を発生させる。
【００３５】
治療用超音波発生トランスデューサ２０は、好ましくは、圧電複合材料素子、圧電セラミック素子、ＣＭＵＴ素子（容量性微細加工超音波トランスデューサ）、またはＰＶＤＦ素子（ポリビニリデンフルオリド素子）によって構成されるグループにまとめられる。圧電複合材料素子または圧電セラミック素子は、通常、直径にして１〜５０ｍｍの範囲の寸法を有する。ＣＭＵＴ素子は、通常、直径にして１０〜５０μｍの範囲の寸法を有する。圧電部品は、医療分野において超音波トランスデューサとして一般的に用いられている。任意のトランスデューサは、１つの素子を備えてもよく、同時に駆動される複数の個別素子を備えてもよい。
【００３６】
治療用超音波トランスデューサは、脊髄および／または１つまたは複数の脊髄神経の標的部分の血液脊髄関門および／または血液脊髄神経関門の一時的な破壊を達成するために、好ましくは０．５〜４ＭＨｚの超音波発生共鳴周波数、より好ましくは０．７５〜２ＭＨｚの超音波発生共鳴周波数を有する。
【００３７】
最も一般的に用いられる超音波発生トランスデューサでは、圧電効果または容量変動により、交流電圧によってトランスデューサのコア内で振動が生じることで超音波エネルギーが発生する。トランスデューサには、所定の周波数を有し得る電圧、または、好ましくは限られた数の主周波数に分解され得る周波数スペクトルを有し得る電圧が供給される。したがって、トランスデューサのコアは、少なくとも１つの固有共鳴周波数を示すように構成され得る。
【００３８】
トランスデューサの共鳴周波数は、駆動信号の周波数であって、音響パワー出力の消費電力に対する比が最大（少なくとも近傍の周波数の中で）となる駆動信号の周波数として定義できる。典型的な圧電‐セラミックトランスデューサでは、この比が、ある共鳴周波数において、通常５０％〜９０％である。トランスデューサに供給された電流がそのような周波数を有する場合、この電流によってトランスデューサ内で共鳴振動が起こり、この共鳴振動によって超音波が発生する。トランスデューサに供給された電流の有する１つまたは複数の周波数が上記共鳴周波数周辺の共鳴領域外の周波数のみである場合、音響パワー出力は、共鳴周波数の所定の電圧で駆動した際に供給されるパワーの２５％未満となる。
【００３９】
「共鳴周波数」という用語は、本明細書において用いられる場合、トランスデューサ２０が所定の駆動用電気信号のパワーに対してピーク超音波音場パワー／強度を発揮する個別のピーク共鳴周波数、または、該ピーク共鳴周波数の周辺の共鳴周波数領域であって、トランスデューサ２０が、ピーク超音波音場パワー／強度に対するパーセンテージで表し得る最小音場パワー／強度よりも高い超音波音場パワー／強度を発揮する共鳴周波数領域を包含することに留意されたい。
【００４０】
トランスデューサは、例えば超音波が出射される所定の方向における共鳴厚さを選択することによって、所定の動作周波数を有し得る。例えば、ＰＺ２６材料の１ＭＨｚトランスデューサの場合の厚さは、所望の出射方向において２ｍｍである必要がある。
【００４１】
駆動用電気信号の周波数成分は、純正弦波信号などの周波数が１つである単純な交流電圧の場合、直接得ることができる。また、駆動用電気信号の周波数成分は、信号処理分野の当業者には周知のように、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）によっても得ることができる。
【００４２】
なお、任意のトランスデューサが発生させた超音波音場の強度／パワーは、発生器１０によって動作周波数で供給された駆動用電気信号の振幅に依存する。
【００４３】
体外式超音波発生治療デバイス１２は、使用時、その長手方向が脊椎の伸長線に平行な状態、すなわち長手方向が患者の矢状面にある状態であって、かつ長手方向に垂直に延びる横方向が患者の軸面および冠状面に平行な状態で患者の背に配置されるよう意図されている。
【００４４】
治療用超音波発生トランスデューサのアレイは、より正確には、治療用超音波発生トランスデューサで構成された少なくとも２つのサブアレイ、すなわち、中央長手軸の横方向左側に位置する左側サブアレイと、横方向において左側の反対側となる中央長手軸の横方向右側に位置する右側サブアレイとを備えている。
【００４５】
体外式超音波発生治療デバイス１２は、少なくとも１つのモジュール３４ｉを有する支持構造３２を備え、モジュール３４ｉのうちの１つを任意に「第１のモジュール」と称し得るが、各モジュールは、少なくとも左側サブアレイの第１の左側治療用トランスデューサ２０ｉＬまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向左側セクション３４ｉＬと、少なくとも右側サブアレイの第１の右側治療用トランスデューサ２０ｉＲまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向右側セクション３４ｉＲとを備える。支持構造３２は、複数のモジュール、好ましくは同じ特徴を有する複数のモジュール３４ｉを備えることが好ましいことが理解されるであろう。
【００４６】
支持構造３２のモジュール３４ｉの横方向左側セクション３４ｉＬおよび横方向右側セクション３４ｉＲはそれぞれ、第１の左側治療用トランスデューサ２０ｉＬまたは治療用トランスデューサ群および第１の右側治療用トランスデューサ２０ｉＲまたは治療用トランスデューサ群を保持する支持部材を備えることが好ましい。任意のモジュールセクション３４ｉＬ，３４ｉＲの支持部材および該支持部材上の治療用トランスデューサの配置は、デバイスの使用時、すなわち、通常の使用に伴う通常の力を受けた場合に、トランスデューサが支持部材に対して相対的に移動せず、さらに、該当する場合には、任意のモジュールセクション３４ｉＬ，３４ｉＲの治療用トランスデューサ群をなす複数のトランスデューサが互いに相対的に移動しない程度に十分強固であることが好ましい。
【００４７】
支持構造３２は、デバイスの使用時、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲの間隔と長手軸（例えばモジュール３４の中央長手軸Ａｉ）周りの相対的な角度位置とを一定に維持する。すなわち、支持構造は、使用時、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲとの間に一定の間隔と一定の相対的な角度位置とを維持する程度に、左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬおよび右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲを十分強固に保持する。
【００４８】
当然ながら、支持構造３２の任意のモジュール３４ｉは、その中央長手軸Ａｉが体外式超音波発生治療デバイス１２の長手方向に沿ってまたは平行に延びるように、体外式超音波発生治療デバイス１２に配置され得る。
【００４９】
使用時、すなわち、少なくとも後述するように治療用超音波ビームを患者に照射している間、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲは、互いに相対的に移動せず、一定の相対的な空間配置を維持する。この一定の相対的な空間配置は、治療用超音波ビームの照射中、患者の呼吸に伴う動きを含む患者の小さな動きがあるにも関わらず維持される。
【００５０】
上記一定の間隔は、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬおよび第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲの任意の２点間で維持されることが好ましい。
【００５１】
治療用超音波発生トランスデューサ２０ｉＬ，２０ｉＲは、典型的には超音波音場の強度が高い略円柱形状または円錐形状である所定の超音波出射領域を有するとみなすことができる。したがって、任意のモジュールセクション３４ｉＬ，３４ｉＲの治療用トランスデューサ群では、複数の治療用トランスデューサが組み合わさってセクション全体の複合出射領域を形成するが、該複合出射領域は、本発明の目的に即して、複合トランスデューサの出射領域とみなすことができる。例えば、図１には、左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬおよび右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲを有する体外式超音波発生デバイス１２の音場の場合が示されている。左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬおよび右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲはそれぞれ、その動作周波数で適切に駆動された場合、ここでは中央軸ＸｉＬ，ＸｉＲを有する円柱または円錐として示されている境界出射包絡線ＥｉＬ，ＥｉＲによって特徴づけることのできる超音波音場を供給する。出射領域の境界出射包絡線ＥｉＬ，ＥｉＲは、該当する左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬおよび右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲが発生させた超音波音場の音圧が、最大音圧の方向におけるトランスデューサからの距離が同じである地点での音圧に対して少なくとも一定のパーセンテージ、例えば２５％に相当する全ての箇所を含む包絡線として定義できる。実際の例では、境界包絡線は正確には円柱または円錐ではないが、医療用超音波の分野で用いられるトランスデューサの種類に関しては、円錐にかなり近似しているとみなすことができるか、あるいは、少なくとも該円錐に含まれ得る。すなわち、治療用トランスデューサは、中央出射軸ＸｉＬ，ＸｉＲを対称軸とする円錐に含まれる超音波出射領域を有し得る。このような円錐は、好ましくは、３０度未満の開き角を有する。
【００５２】
図１に示すように、複数の治療用トランスデューサは、体外式デバイス１２を患者の脊椎に沿って該患者の背に配置したときに、左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬおよび右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲの出射領域が脊柱管に向けられるように、それぞれ対応するモジュールセクションに配置されている。したがって、該当する左側出射領域および右側出射領域の中央出射軸ＸｉＬ，ＸｉＲは、長手方向に垂直であることが好ましい。長手方向に垂直な平面において、左側出射領域および右側出射領域は、体外式デバイス１２を患者の脊椎に沿って該患者の背に配置したときに、脊柱管に収束するよう方向づけられることが好ましい。
【００５３】
第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲとの間で一定の間隔と一定の相対的な角度位置が維持されるため、体外式デバイス１２を患者の脊椎に沿って該患者の背に配置したときに、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬおよび第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲの出射領域（該当する場合には複合出射領域）が同一の相対的な空間配置を維持する。すなわち、デバイスの使用時、支持構造は、デバイスの通常の使用時に生じる通常の力を受けた場合に変形しない程度に、任意のモジュールの左側セクションと右側セクションとの間で十分剛性がある。
【００５４】
例えば、図示した実施形態のように、モジュールの各セクションが、横方向に延びる２つの剛体アーム３６ｉＬ，３６ｉＲであって、それぞれの近位端で接続されている２つの剛体アーム３６ｉＬ，３６ｉＲと、該２つのアームの遠位端でそれそれ強固に接続されているトランスデューサブラケット３８ｉＬ，３８ｉＲとを有する支持部材を備え得る。ブラケットは、剛体プレート状の部材であり得る。このようなブラケットは、横方向において、例えば５ｃｍ未満、好ましくは３ｃｍ未満の限られた幅にわたって延びていることが好ましい。このようなブラケットは、長手方向において、好ましくは１ｃｍ〜１５ｃｍ、好ましくは３ｃｍ〜１０ｃｍの長さにわたって延びていることが好ましい。アーム３６ｉＬ，３６ｉＲは、トランスデューサブラケット３８ｉＬ，３８ｉＲ同士の間を横方向に延びるアーチを形成してもよい。両ブラケットは、互いに向き合っている縁部同士が横方向に少なくとも１ｃｍ、好ましくは少なくとも３ｃｍ離れるように離間していることが好ましい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、支持構造３２の任意のモジュール３４ｉにおいて、相対セクション３４ｉＬ，３４ｉＲが、一定の間隔および一定の相対的な角度位置を含む非可調整の相対的な空間配置をとる。相対セクション３４ｉＬ，３４ｉＲのこのような非可調整の相対的な空間配置３４ｉＬ，３４ｉＲは、例えば体外式デバイス１２の製造時に、１度限り設定されてもよい。このような場合、モジュール３４ｉのそれぞれのセクションに対応する２つのアーム３６ｉＬ，３６ｉＲをそれらの近位端で接合させて、例えば剛体アーチの形態である単一の非可調整の剛体部を形成してもよい。
【００５６】
そこで、このような非可調整のモジュールは、体外式デバイス１２を患者の脊椎に沿って該患者の背に配置したときに、左側出射領域および右側出射領域が好ましくは脊柱管に収束するよう方向づけられるように、予想される患者の骨格の所定の構造を考慮して設計される。
【００５７】
ただし、本発明のいくつかの実施形態では、任意のモジュール３４ｉの支持構造が、モジュール３４ｉの左側セクション３４ｉＬおよび右側セクション３４ｉＲの相対的な空間配置を調整するための調整機構３６ｉを備え得る。この場合、治療用超音波ビームを脊髄および／または脊髄神経に対してより正確に向けることが可能になる。
【００５８】
上記調整には、支持構造３２の横方向左側セクション３４ｉＬと横方向右側セクション３４ｉＲの長手軸（例えばモジュール３４ｉの中央長手軸Ａｉ）周りの相対的な角度位置を調整して、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲの中央長手軸Ａｉ周りの角度位置を調整することが含まれ得る。
【００５９】
上記調整機構は、調整関節部３６ｉを備え得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、任意のモジュール３４ｉの２つのセクション３４ｉＬ，３４ｉＲ同士の間に単一の調整関節部３６ｉを設け得る。本例の場合のように、このような単一の調整関節部３６ｉを、アーム３６ｉＬ，３６ｉＲの近位端で該アーム同士の間の中央に配置し得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、調整関節部３６ｉは、任意のモジュール３４ｉの２つのセクション３４ｉＬ，３４ｉＲのそれぞれに設けてもよく、例えばブラケット３８ｉＬ，３８ｉＲと対応するアーム３６ｉＬ，３６ｉＲの遠位端との間に設けてもよい。
【００６２】
調整関節部３６ｉは、例えばピボットジョイント接続またはボールジョイント接続などの、それぞれの摺動面に沿って相対運動する２つの剛体部品を含む機械的な関節部を含んでいてもよい。
【００６３】
調整関節部３６ｉは、２つまたは３つの回転自由度を有する種類のものであってもよく、例えば、モジュール３４ｉの中央長手軸Ａｉまたはそれに平行な別の長手軸を含む２つまたは３つの互いに垂直な軸の周りに回転自由度を有する種類のものであってもよい。
【００６４】
ただし、図示した実施形態に示されるように、調整関節部は、例えば１つの長手軸（例えば中央長手軸Ａｉ）の周りの１つの回転自由度のみを有し、モジュール３４ｉの２つのセクション３４ｉＬ，３４ｉＲ同士の間で別の回転運動は起こり得ない種類のものであってもよい。
【００６５】
同様に、支持構造３２は、例えばモジュール３４ｉの横方向において、モジュール３４ｉの支持構造の横方向左側セクション３４ｉＬと横方向右側セクション３４ｉＲの間隔を調整して、該モジュールの第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲとの間の間隔を調整するための調整機構を備え得る。例えば、図示した例では、各セクションの支持部材のアームが伸縮自在であり、長さを調整可能であってもよい。あるいは、ブラケットが、アームの延びる範囲に沿って調整可能なようにアームに取り付けられてもよい。
【００６６】
好ましくは、調整機構３６ｉは、デバイスの使用時、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の間隔と中央長手軸周りの相対的な角度位置とを一定に維持するためのロック部４０ｉを備える。ロック部は、調整機構を所望の位置に固定するための締め付けねじを備え得る。したがって、ロック部は、ある複数の位置のなかの任意の位置に調整機構をロックすることを可能にし、モジュール３４ｉの２つのセクション同士の相対的な空間配置をある複数の空間配置の間で連続的に調整することを可能にし得る。ロック部は、複数の所定の空間配置のみでのロックを可能にする複数のくぼみを備えていてもよい。
【００６７】
任意のモジュールの左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサの最適な相対的な空間配置は、予想される患者の骨格に依存する。
【００６８】
成人用の体外式超音波発生治療デバイス１２の場合、第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲの中央長手軸Ａｉ周りの角度位置の調整の範囲は、好ましくは少なくとも３０度であり、好ましくは少なくとも６０度である。
【００６９】
成人用の体外式超音波発生治療デバイス１２の場合、モジュールの横方向における第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬと第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＲの間隔の調整の範囲は、好ましくは少なくとも５０ミリメートルであり、好ましくは少なくとも１００ｍｍである。
【００７０】
左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群および右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群が最適な空間配置をとり、かつ、この最適な空間配置が維持されることは重要な特徴である。例えば、左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の左側出射領域と右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の右側出射領域とが、患者の脊髄の治療部位または脊髄神経において少なくとも部分的に重畳する場合に、最適な空間配置が達成されているものとする。より好適なのは、トランスデューサの左側出射領域および右側出射領域が、患者の脊髄または脊髄神経にぶつかる前に椎骨の椎弓板の最も薄い部分と交わることである。
【００７１】
非可調整のモジュールの場合、適切な設計によりデバイスを平均的な患者の骨格に適応させることができ、それにより、多くの場合、左側出射領域および右側出射領域の大部分が少なくとも椎骨の棘突起および横突起には当たらないように予め構成できる。
【００７２】
トランスデューサを左側と右側の両方に有し、患者の脊髄または脊髄神経の同一の治療部位に向けることで、回折効果に対してより良好に対処できる。
【００７３】
ただし、調整機構を有するモジュールであれば、体外式デバイスを患者の実際の骨格に完璧に適応させることができ、それにより、最も好適な超音波治療条件を実現できる。最適な調整が一旦決定され設定されれば、例えば調整機構をロック部でロックすることによって、この最適な調整がデバイスの使用中維持される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、体外式超音波発生治療デバイス１２の任意のモジュール３４ｉの横方向左側セクション３４ｉＬおよび横方向右側セクション３４ｉＲはそれぞれ、該セクションに保持されている治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬ，２０ｉＲの出射領域の左側画像または右側画像を形成するためのイメージング用超音波トランスデューサ４２ｉＬ，４２ｉＲを有し得る。これら画像は、典型的には、イメージング用超音波トランスデューサ４２ｉＬ，４２ｉＲによって収集された超音波情報から得られるデジタル画像である。イメージング用トランスデューサは、当業者に周知の任意の好適な従来のタイプのものであり得る。イメージング用トランスデューサは、２００ＫＨｚ〜２０ＧＨｚ、好ましくは２ＧＨｚ超〜２０ＧＨｚの動作周波数を有し得る。各イメージング用トランスデューサ４２ｉＬ，４２ｉＲは、１つのトランスデューサまたは複数の個別のトランスデューサで構成されていてもよい。イメージング用トランスデューサは、治療用トランスデューサと同じ支持部材、例えばブラケット３８ｉＬ，３８ｉＲによって保持されていてもよい。イメージング用トランスデューサ４２ｉＬ，４２ｉＲと同じセクションに保持されている治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬ，２０ｉＲに対するイメージング用トランスデューサ４２ｉＬ，４２ｉＲの相対的な配置は固定されていることが好ましいが、図２に示す概略図のものとは異なっていてもよい。
【００７５】
体外式超音波発生治療デバイス１２は、例えば広帯域超音波トランスデューサなどのモニタリング用超音波トランスデューサ４４ｉＬ，４４ｉＲを備え得る。モニタリング用トランスデューサは、柔軟膜トランスデューサであり得る。モニタリング用トランスデューサは、広い周波数領域、理想的には５０ｋＨｚ〜５０ＭＨｚの領域にわたって超音波信号を感知できることが好ましい。このようなモニタリング用トランスデューサは、超音波治療に伴うキャビテーションをモニタリングするために調整され使用されてもよい。
【００７６】
モジュール３４ｉの長手方向における範囲は限られたものであってよく、例えば患者の１つの椎骨の長さに相当し、同等の範囲の治療部位を治療するよう構成される。モジュール３４ｉは、該方向においてより長くてもよく、例えば患者の複数の椎骨の長さに相当し、同等の範囲の治療部位を治療するよう構成される。
【００７７】
体外式超音波発生治療デバイス１２は、上述したように、単一のモジュールを備えていてもよい。
【００７８】
好ましくは、図２〜図５に示すように、支持構造３２が長手方向に隣接して配置された複数のモジュール３４ｉを備え、各モジュール３４ｉが上述の特徴の１つまたは複数を有する。各モジュール３４ｉは、少なくとも左側サブアレイの左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向左側セクションと、少なくとも右側サブアレイの右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群を保持する横方向右側セクションと、を備える。上述したように、デバイスの使用時、支持構造は、各モジュール３４ｉにおいて、該モジュール３４ｉの左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と第１の治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の間隔と該モジュールの中央長手軸周りの相対的な角度位置とを一定に維持する。
【００７９】
全てのモジュール３４ｉが同じ寸法を有し得る。しかし、それぞれのモジュール３４ｉが、体外式デバイス１２の長手方向における位置に応じて異なる寸法であってもよい。
【００８０】
全てのモジュール３４ｉが同じ特徴を有し得る。しかし、それぞれのモジュール３４ｉが、上述した特徴を異なる組み合わせで有していてもよい。
【００８１】
好ましくは、複数のモジュール３４ｉがそれぞれ、中央長手軸周りに関して、支持構造の横方向左側セクションと横方向右側セクションの相対的な角度位置を調整して、該モジュール３４ｉの第１の左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群と第１の右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の相対的な角度位置を中央長手軸周りに関して調整するための調整機構３４ｉを有する。
【００８２】
このような場合、複数のモジュール３４ｉの調整機構３６ｉ同士は、同時調整のために機械的に接続されていると有利である。複数のモジュール３４ｉの同時調整は、所定の相対的な変化に従ってなされ得る。
【００８３】
長手方向に隣接して配置された複数のモジュール３４ｉを備える支持構造３２を有する体外式超音波発生治療デバイス１２では、支持構造３２の少なくとも２つのモジュール３４ｉが関節接合されて、横方向に沿って延びる軸の周りの該２つのモジュール同士の相対的な角運動が可能であり得る。このような例を図３〜図５に示す。この場合、体外式デバイスを患者の背に配置した際、デバイスは、特に図４に見られるように、変形して脊椎の形状に適合できる。
【００８４】
２つの隣接するモジュール３４ｉは、１つのモジュール間関節部４６、あるいは並列または直列に配置された複数のモジュール間関節部４６を介して関節接合されていてもよい。
【００８５】
２つの隣接するモジュール３４ｉは、例えば横方向に延びる軸Ｂｉ周りのみの１つの回転自由度のみで関節接合され、該２つのモジュール３４ｉの間で別の回転運動は起こらないのであってもよい。しかし、２つの隣接するモジュール３４ｉは、複数の回転自由度で関節接合されることが好ましい。好ましくは、モジュール同士は、横軸周りの関節運動に加えて、長手軸周りにもある程度捻転できるように関節接合される。さらに、２つのモジュール同士の接続は、該２つの隣接するモジュールの互いに向かい合っている横方向に延びる縁部の横方向および長手方向に垂直な方向における相対移動も可能なようになされていることが好ましい。
【００８６】
関節部は、例えばピボットジョイント接続またはボールジョイント接続などの、それぞれの摺動面に沿って相対運動する２つの剛体部品を含む機械的な関節部を含んでいてもよい。
【００８７】
ただし、図示した実施形態に示されるように、支持構造３２の少なくとも２つのモジュール３４ｉは、１つまたは複数の柔軟なモジュールコネクタ４６を介して関節接合される。柔軟なモジュールコネクタ４６は、好ましくは長手方向および横方向に延びる平面内を延びる柔軟な材料のシートであってもよく、好ましくは長手方向に沿って延びるケーブルであってもよい。柔軟なモジュールコネクタ４６は、長手方向において弾性があってもよく、また、それとは反対に非弾性であって、長手方向において２つの隣接するモジュール３４ｉ同士の間に所定の最大間隔を設けるのでもよい。
【００８８】
図示した実施形態では、体外式デバイスの支持構造は、長手方向に延び横方向に垂直な対称面に関して対称である。使用時、この対称面は患者の脊椎と揃っていることが好ましい。
【００８９】
モジュールの左側セクションおよび右側セクションはそれぞれ、長手方向において隣接しているモジュールの左側セクションおよび右側セクションに、対応する柔軟なモジュールコネクタ４６によって接続されており、該モジュールコネクタ４６は、ここでは、好ましくは長手方向および横方向に延びる平面内を延びる柔軟な材料のシートの形態である。２つの隣接するモジュール間の２つの柔軟なモジュールコネクタ４６は、ここでは並列に配置されており、長手軸の両側で横方向において離間している。
【００９０】
２つの隣接するモジュール間で十分な柔軟性と相対運動を確保するために、柔軟なモジュールコネクタ４６はそれぞれ、長手方向の長さが好ましくは少なくとも１０ｍｍ、より好ましくは少なくとも２０ｍｍである。
【００９１】
体外式超音波発生治療デバイス１２は、さらに、駆動用電気信号を供給する発生器１０に超音波発生トランスデューサ２０を接続するための電気接続ネットワークを備える。電気接続ネットワークは、１つまたは複数の電気的に独立した電気接続回路を含んでもよく、その場合、任意の電気接続回路が、通常の駆動用電気信号が流れる回路であることが理解されるであろう。１つの独立電気接続回路が１つの治療用トランスデューサを駆動するために用いられてもよいし、治療用トランスデューサのグループを駆動するために用いられてもよい。各独立電気接続回路はそれ自体が発生器１０と独立して電気的接続を行うことになり、発生器は、各独立電気接続回路に別々の異なる駆動用電気信号を供給し得る。例えば、各モジュールがそれ自体の独立電気接続回路を有し、該独立電気接続回路がモジュールの左側セクションと右側セクションとの間で共有され得るように構成することができる。独立電気接続回路は、トランスデューサ同士の間で生じる可能性のあるインピーダンスのばらつきに対処するのに有用であり得る。
【００９２】
イメージング用トランスデューサおよび／またはモニタリング用トランスデューサが存在するならば、いずれの場合にも、イメージング用トランスデューサおよび／またはモニタリング用トランスデューサモニタリング用トランスデューサがそれら自体の別個の電気接続回路を有することが好ましい。
【００９３】
好ましくは、体外式超音波発生治療デバイス１２は、非強磁性材料、好ましくはＭＲＩ適合性材料でできている。
【００９４】
発生器１０は、接続された超音波発生治療デバイス１２の治療用超音波発生トランスデューサ２０に供給される駆動用電気信号を供給するよう構成されている。発生器は、典型的には、例えば正弦波電圧信号などの電気信号を発生できる交流電圧発生器を備える。本発明のデバイスと併用できる発生器システムの一例としては、信号の発生、増幅、および制御を単一のユニットに組み込んだシステムが挙げられる。しかし、発生器システムは、これらの機能の１つまたは複数を果たす１つまたは複数の個別の構成部品を備えてもよい。例えば、発生器は、ＨＰ／Ａｇｉｌｅｎｔ３３１２０関数発生器を備え得る。必要に応じて、発生器は、例えば、ＥＮＩ２４０ＬブロードバンドＲＦ増幅器、ローデ・シュワルツ（Ｒｈｏｄｅ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｚ）ＲＦパワーメータ、および／またはＧＰＩＢ／シリアル／ＵＳＢインターフェースを介した外部コンピュータ制御装置のうちの１つまたは複数を備え得る。
【００９５】
したがって、制御器１５は、コンピュータを備え得る。例えばキーボード、および／またはマウス、および／またはディスプレイ、および／またはタッチスクリーンインターフェースであるヒューマン／マシンコンピュータインターフェース１７を設けてシステムを制御し、ユーザーにフィードバックを与えることができる。ＲＦ信号を発生させて該信号を増幅する無線周波数基板を設け、さらに、供給されたＲＦパワーを測定するカップラと、発生器の出力を超音波素子のインピーダンスに合わせるためのマッチングコンポーネントとを設けてもよい。好ましくは、発生器１０は、２５〜１００ＷのピークＲＦパワーを供給でき、１マイクロ秒以上の期間または連続モードでバースト長を伝送でき、かつ、２００ｋＨｚ〜２ＭＨｚの周波数領域でバーストを伝送できるタイプであり得る。このようなシステムは、約２〜５分の期間にわたって可変周波数および可変デューティサイクルでパルスを伝送するよう制御できる。発生器は、クラスＡ／ＢのＲＦシステムであってもよく、この場合、発生器は近似正弦波信号を発生できるが、システムがかなり大型になる可能性がある。いくつかの実施形態では、発生器は、出力側で方形波となる信号を発生させやすいクラスＤのシステムであり得る。
【００９６】
体外式超音波治療デバイス１２の治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬ，２０ｉＲに適切な駆動用電気信号を供給する観点から、制御器１５は、図２に示すように、発生器を制御するための治療用制御モジュール１５Ａを備え得る。
【００９７】
体外式超音波治療デバイス１２にイメージング用トランスデューサ４２ｉＬ，４２ｉＲが設けられている場合、制御器１５は、さらに、これらイメージング用トランスデューサに接続されたイメージングモジュール１５Ｂを備え得る。イメージングモジュール１５Ｂは、１つまたは複数の画像をディスプレイ１７に表示し、かつ／あるいは、画像に対する制御器によって行われる解析から抽出されたデータを提供するよう構成され得る。
【００９８】
体外式超音波治療デバイス１２にモニタリング用トランスデューサ４４ｉＬ，４４ｉＲが設けられている場合、制御器１５は、さらに、これらモニタリング用トランスデューサに接続されたモニタリングモジュール１５Ｃを備え得る。モニタリングモジュール１５Ｃは、１つまたは複数の画像をディスプレイ１７に表示し、かつ／あるいは、イメージング用トランスデューサが収集した超音波信号に対する制御器によって行われる解析から抽出されたデータを提供するよう構成され得る。
【００９９】
本発明の別の態様によれば、患者の脊髄または脊髄神経の少なくとも１つの治療部位において血液脊髄関門および／または血液脊髄神経関門を一時的に開放するための方法が提供される。
【０１００】
本発明において、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの「破壊」、「開放」、および「透過性の向上」という用語は、脊髄組織または脊髄神経組織に検出可能な損傷を起こすことなく分子がＢＳＣＢまたはＢＳＮＢを通過しやすくなることを意味するために互いに区別なく使用される。
【０１０１】
本発明において、「一時的な」開放とは、好ましくは１時間よりも長い時間にわたって起こり、その後ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢが元の状態（すなわち、最初の治療用超音波ビームが照射される前のＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの状態）に戻るという可逆的な開放を意味する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの開放が、１〜４８時間、好ましくは５〜２４時間、より好ましくは６〜１０時間にわたって起こる。いくつかの実施形態では、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの開放が約８時間にわたって起こる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの破壊の範囲が限定される。すなわち、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの破壊がＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの標的領域でのみ起こる。例えば、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢのうち、腫瘍などの損傷した脊髄組織または脊髄神経組織を囲む領域のみが標的とされる。別の実施形態では、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの破壊が全体的に行われる。
【０１０４】
上記破壊は、核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって容易に確認および／または評価され得る。例えば、通常はＢＳＣＢまたはＢＳＮＢを通過しないＤｏｔａｒｅｍR（ガドテル酸メグルミン、Guerbet USA）などのガドリニウム系核磁気共鳴（ＭＲ）造影剤を用いてＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの破壊が起きた領域を可視化できる。造影剤を患者に投与する場合、ＭＲシークエンスＴ１ｗを用いてハイパーシグナルの領域を可視化し、それによって超音波によるＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの破壊の効果を可視化できる。ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの破壊により、一般的には、造影剤投与後のＭＲ信号の増大に５〜１０％の変化が生じる。本発明によれば、造影剤投与後のＭＲ信号の増大に、２５％を超える変化、より好ましくは５０％を超える変化が起こると考えられる。さらに、動的造影（ＤＣＥ）ＭＲイメージング技術を用いて、ＢＳＣＢまたはＢＳＮＢの透過性を算出して、超音波治療後の透過性の向上の程度を定量化することもできる。
【０１０５】
本方法は、治療対象者の標的脊髄組織または標的脊髄神経組織に物質を供給するため、および／または脊髄疾患または脊髄神経疾患を治療するために用いることができる。
【０１０６】
本方法を用いて、種々の形態の病変を誘発する様々な生理的障害を治療することができ、該病変としては以下が挙げられる。
‐筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの脊髄変性病変、
‐脊髄星状細胞腫などの脊髄腫瘍性疾患、および
‐多発性硬化症などの脊髄炎症性病変など。
【０１０７】
本方法は、細胞移植および／または幹細胞再生による治療を含む、例えば半身不随や対麻痺に対する脊髄および／または１つまたは複数の脊髄神経の修復治療および／またはリハビリテーション治療を改善するためにも用いることができる。
【０１０８】
本方法は、好ましくは、患者の背の皮膚に対して治療用超音波発生トランスデューサを体外配置することを含み、
‐左側出射領域を有する少なくとも１つの左側治療用超音波発生トランスデューサまたは治療用超音波発生トランスデューサ群を、患者の脊椎に対して患者の背の横方向左側に配置することと、
‐右側出射領域を有する少なくとも１つの右側治療用超音波発生トランスデューサを、患者の脊椎に対して患者の背の横方向右側に配置することと、
を含む。
【０１０９】
したがって、このような方法は、上述した体外式超音波発生治療デバイス１２を用いて実施できる。
【０１１０】
上述したように、各治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群は、中央出射軸を対称軸とする円錐内に含まれる超音波出射領域を有すると考えられる。
【０１１１】
本方法は、さらに、左側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の左側出射領域に対して所定の向きを有する左側イメージング軸に沿って少なくとも１つの左側画像を形成し、右側治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群の右側出射領域に対して所定の向きを有する右側イメージング軸に沿って少なくとも１つの右側画像を形成することを含む。イメージング軸は、イメージング用トランスデューサまたはイメージング用トランスデューサ群の中心と、イメージング用トランスデューサまたはイメージング用トランスデューサ群によってイメージングされる対象の中心とを結ぶ軸であり得る。このような所定の向きは、左側イメージング軸および右側イメージング軸をそれぞれ左側出射領域の左側中央出射軸および右側出射領域の右側中央出射軸に対応させることによって定められ得る。
【０１１２】
有利には、本方法は、左側超音波出射領域と右側超音波出射領域とが脊髄の治療部位または脊髄神経において少なくとも部分的に重畳するように、左側出射領域および右側出射領域を左側画像および右側画像に従って方向づけることを含む。当然ながら、このような方法は、任意のモジュール３４ｉの支持構造が、該モジュール３４ｉの左側セクション３４ｉＬと右側セクション３４ｉＲの相対的な空間配置を調整するための調整機構３６ｉを備える上記体外式デバイスを用いて実施するのが最も好都合である。実際、モジュール３４ｉの左側セクション３４ｉＬおよび右側セクション３４ｉＲの調整は、治療前または治療開始時に、調整機構のおかげで簡便かつ正確に行われ、調整された相対的な配置が治療中確実に維持される。
【０１１３】
しかし、このような調整機構を有さずに左側治療用トランスデューサ群と右側治療用トランスデューサ群とを有する１つまたは複数のモジュールを有する体外式デバイスの場合であっても、左側出射領域および右側出射領域を方向づけることは可能である。このような場合、左側治療用トランスデューサ群および右側治療用トランスデューサ群を制御して左側出射領域および右側出射領域を電子的に操作することによって、左側出射領域および右側出射領域を方向づけることができる。このような技術は従来「電子ビーム操作（electronic beam steering）」と呼ばれている。このような技術は、左側治療用トランスデューサ群および右側治療用トランスデューサ群それぞれの１つ１つの治療用トランスデューサに送られる駆動用電気信号同士の間に時間遅延を導入することを含み得る。時間遅延は、ビームをいずれかの方向に操作するために計算され得る。いずれの場合にも、電子ビーム操作は、調整機構を有する本発明に係る体外式デバイスによっても実施でき、その場合、支持構造の横方向左側セクションと横方向右側セクションの相対的な角度位置の調整に加えて電子ビーム操作を実施できる。
【０１１４】
さらに好ましくは、上記方法は、任意のモジュール３４ｉの支持構造が該モジュール３４ｉの左側セクション３４ｉＬと右側セクション３４ｉＲの相対的な空間配置を調整するための調整機構３６ｉを備える上記体外式デバイスであって、該体外式超音波発生治療デバイス１２の任意のモジュール３４ｉの横方向左側セクション３４ｉＬおよび横方向右側セクション３４ｉＲがそれぞれ、該セクションに保持されている治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬ，２０ｉＲの出射領域の左側画像または右側画像を形成するためのイメージング用超音波トランスデューサ４２ｉＬ，４２ｉＲを有する体外式デバイスを用いて実施するのが最も好都合である。このようなデバイスの場合、同一のセクションにおける出射領域の向きとイメージング軸の向きとの間に直接的かつ一定の相関関係がある。したがって、左側出射領域と右側出射領域の重畳は、モジュール３４ｉの左側セクション３４ｉＬと右側セクション３４ｉＲの相対的な空間配置を調整し、かつ、左側画像と右側画像との間に所定の相関関係が確立されるまで該２つの画像を比較することによって簡易に達成できるが、このことは、デバイスの構造から、出射領域同士を所望の標的箇所（例えば脊柱管）で重畳させることに相当することが知られるであろう。
【０１１５】
例えば、左側画像および右側画像それぞれの中央に脊柱管が現れた場合に、左側出射領域と右側出射領域とが脊髄または脊髄神経の治療部位において少なくとも部分的に重畳していると施術者が判断できるように装置を構成することが可能である。
【０１１６】
上記のような方法では、治療部位は、患者の複数の椎骨の延びる範囲にわたり得る。この場合、支持構造３２が長手方向に沿って隣接して配置された複数のモジュール３４ｉを備える上記体外式デバイスを用いて実施することが最も好都合であり、該体外式デバイスは、その長手方向が患者の脊椎の延びる方向に平行となるように配置される。
【０１１７】
本方法は、患者の脊髄および／または脊髄神経の治療部位に少なくとも１つの治療用超音波ビームを照射することを含む。このことは、上述した体外式デバイス１２の治療用トランスデューサまたは治療用トランスデューサ群２０ｉＬ，２０ｉＲを適切に駆動することによって達成できる。このようなデバイスを用いることで、標的脊髄組織および標的脊髄神経組織に供給される超音波エネルギーおよび超音波パワーを非常に正確に制御することが可能になる。さらに、このようなデバイスを用いることで、治療部位を正確に狙うことが可能になり、加えて、治療用超音波ビームが効果的に照射される治療部位の範囲を正確に制御可能となる。
【０１１８】
「超音波ビーム」、「超音波」、および「超音」という用語は、周波数が２０ｋＨｚを超える音波を意味するために互いに区別なく使用される。ただし、治療用超音波ビームは、好ましくは０．５〜４ＭＨｚの範囲、より好ましくは０．７５〜２ＭＨｚの範囲の超音波周波数を有する。
【０１１９】
本方法は、好ましくは、上記少なくとも１つの治療用超音波ビームの発生前および／または発生中に、超音波造影剤を患者の血液循環系に注入することを含む。
【０１２０】
「超音波造影剤」という用語は、本明細書において、超音波画像中の該造影剤を含む領域とその周辺の組織との間のコントラストを高めることのできる物質（固体、液体、または気体）を意味するために用いられる。有利には、超音波造影剤は、「マイクロバブル」と呼ばれる平均径が１μｍ〜１０μｍの微小な気泡に相当する。上記マイクロバブルは、治療用超音波ビームを照射すると、揺動・振動し、場合によっては超音波を反射し得る。超音波造影剤は、通常、患者の血液循環系の血流中に静脈内投与され、該血液循環系に限られた時間残留する。
【０１２１】
超音波造影剤は、注射によって、好ましくは全身注射によって、投与され得る。全身注射の例としては、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、皮内注射、硝子体内注射、腹腔内注射、および灌流が挙げられる。
【０１２２】
好ましくは、超音波造影剤は、治療用超音波ビームの照射直前にボーラス投与される。より好ましくは、超音波造影剤は、治療用超音波ビームの照射の０〜６０秒前および／または治療用超音波ビームの照射中に投与される。連続する複数の治療用超音波ビームを照射する場合、超音波造影剤は、各超音波ビームの放射ごとに供給されてもよく、あるいは連続する治療用超音波ビームの放射中を通じて連続的に注入されてもよいが、サイクルの最初の治療用超音波ビームの照射の直前に一度だけ投与されることが好ましい。
【０１２３】
本発明によれば、超音波造影剤は、気泡、高濃度の気体、超音波に反応して気化するよう構成された固体粒子、超音波に反応して気化するよう構成された液体、キャビテーション部位として作用するよう構成されたマイクロ粒子、所望の領域内の組織と比べて音響インピーダンスが高い固体粒子、および／または吸音係数が高い液体を含有し得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、超音波造影剤は、マイクロバブル造影剤であり、好ましくは、六フッ化硫黄マイクロバブル（SonoVueR）、アルブミンのシェル部とオクタフルオロプロパンガスのコア部とでできたマイクロバブル（OptisonR)、脂質の外側シェル部に封入されたペルフレキサンマイクロバブル（ImagentR)、オクタフルオロプロパンガスのコア部が脂質の外側シェル部に封入されてなるマイクロバブル（DefinityR)、および脂質のシェル部に封入されたペルフルオロブタン／窒素ガス（BR38、Schneider等、2011)からなる群より選択される。好ましくは、超音波造影剤は、六フッ化硫黄マイクロバブルからなる。マイクロバブルは、該マイクロバブルが治療用超音波ビームに曝されたときに、その場で供給され得る薬剤および／またはナノ粒子を含有していてもよい。
【０１２５】
マイクロバブルは、１μｍ〜１０μｍの範囲の平均径を有し得る。いくつかの実施形態では、マイクロバブルは、４μｍ〜５μｍの範囲の平均径を有する。別の実施形態では、マイクロバブルは、２〜６μｍの範囲の平均径を有する。いくつかの実施形態では、マイクロバブルは、約７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、または２μｍの平均径を有する。特定の実施形態では、マイクロバブルは、約２．５μｍの平均径を有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、超音波造影剤の投与量は、治療対象者の全体重に対して０．０５〜０．１５ｍｌ／ｋｇの範囲である。好ましくは、超音波造影剤の投与量は、約０．１ｍｌ／ｋｇである。特定の実施形態では、超音波造影剤の最大投与量は、１０ｍｌまでである。
【０１２７】
好ましくは、脊髄組織または脊髄神経組織に照射される治療用超音波ビームの圧力レベルは、０．８МＰａ〜３．０МＰａである。有利には、複数の治療用超音波ビームが、０．８ＭＰａ〜２．５ＭＰａの圧力範囲、より好ましくは０．８ＭＰａ〜２．００ＭＰａの圧力範囲、さらに好ましくは０．８ＭＰａ〜１．９ＭＰａの圧力範囲、例えば０．８ＭＰａ〜１．５ＭＰａの圧力範囲、または１．１ＭＰａ〜１．５ＭＰａの圧力範囲内で照射される。特定の実施形態では、複数の治療用超音波ビームが、１．２５ＭＰａの圧力レベルで照射される。別の実施形態では、複数の治療用超音波ビームが、１.５ＭＰａの圧力レベルで照射される。さらに別の実施形態では、複数の治療用超音波ビームが、１.９ＭＰａの圧力レベルで照射される。本発明において、「圧力レベル」とは、水中で測定されたデバイスの音場における最大音圧を意味する。上記のような圧力レベルであれば、ヒトの脊髄および／または脊髄神経に対して安全に照射できると考えられる。すなわち、脊髄組織および／または脊髄神経組織に検出可能な損傷が観察されることはないと考えられる。
【０１２８】
本発明において、圧力レベルの値は、脊髄組織および／または脊髄神経組織に対する値に相当する。介在する組織による減衰の可能性および／または椎骨による反響を考慮すると、デバイスによって出射される圧力が異なる可能性がある。当業者であれば、脊髄および／または脊髄神経に対して必要な圧力レベルが得られるように、エミッタから出射される圧力レベルの値を調整できるであろう。治療中に圧力レベルの有効値をその場でチェックするために、モニタリング用超音波トランスデューサによる治療部位のモニタリングを採用できる。
【０１２９】
好ましくは、脊髄組織または脊髄神経組織に照射される治療用超音波ビームのメカニカルインデックス（ＭＩ）は、１ＭＨｚの治療用超音波ビームの場合、約１〜３．００であり、好ましくは１．０５〜１．８の範囲にある。本発明において、ＭＩは、その場（in-situ）のピーク負圧（ＭＰａ）を周波数（ＭＨｚ）の平方根で除した値を意味する。
【０１３０】
好ましくは、治療用超音波ビームは、パルスビームである。本発明において、「パルス」とは、複数のサイクルを含み得る、途切れることのない正弦波の連続的なバーストを意味する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本方法は、１００〜１００，０００の連続サイクル、好ましくは１，０００〜７５，０００の連続サイクル、より好ましくは１０，０００〜５０，０００の連続サイクル、さらに好ましくは２０，０００〜３０，０００の連続サイクルを含む、１つまたは複数のパルスまたはバーストを照射することを含む。特定の実施形態では、本方法は、２５，００００の連続サイクルのパルスを照射することを含む。いくつかの実施形態では、治療のための超音波出射の平均バースト時間（すなわち、パルスの開始から該パルスの終了までの平均時間）が、１０ｍｓｅｃ〜１００ｍｓｅｃ、好ましくは１５ｍｓｅｃ〜５０ｍｓｅｃ、より好ましくは２０ｍｓｅｃ〜３０ｍｓｅｃ、さらに好ましくは約２５ｍｓｅｃである。
【０１３２】
２つの連続するパルス間の遅延時間は、好ましくは３０ｍｓｅｃ〜１０００ｍｓｅｃである。特定の実施形態では、２つの連続するパルス間の遅延時間が約９７５ｍｓｅｃである。
【０１３３】
有利には、複数の連続するパルスを合計時間１〜２０分で照射する。特定の実施形態では、複数の連続するパルスを、１０分を超えない合計時間、好ましくは５分を超えない合計時間で照射する。特定の実施形態では、複数の連続するパルスを１５０秒以内の合計時間で照射する。
【０１３４】
特定の実施形態では、２５，０００サイクルのパルスを、１Ｈｚのパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）で、１０００ｍｓｅｃごとに、圧力レベル１．１ＭＰａ、バースト時間約２３ｍｓｅｃ、合計時間１５０秒で、治療対象者に照射する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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