(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2019518059.tif 000128（式中、可変要素は、請求項中で定義された意味を有する）のアザベンゾイミダゾール誘導体に関する。本発明に記載の化合物は、ｐＩ３Ｋβ阻害剤として有用である。本発明はさらに、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬としての前記化合物の使用に関する。
2019518059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019518059.tif 000119
その互変異性体若しくは立体異性形態（式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２】
2019518059.tif 000120
を表し；
Ｒ２は、
【化３】
2019518059.tif 000121
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨ及び１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４】
2019518059.tif 000122
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒｑは、Ｈｅｔ１、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化５】
2019518059.tif 000123
又は−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表し；
Ａｒは、１つのヒドロキシにより任意選択で置換されたフェニルを表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ａ−５）の構造を形成し：
【化６】
2019518059.tif 000124
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ７置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素、及びメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ８置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ、シアノ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基により、又は１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基により、又は１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
ｐは、１又は２を表す）；
又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキル；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨ及び１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化７】
2019518059.tif 000125
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ａ−５）の構造を形成し；
両Ｒ７置換基が、水素であり；
両Ｒ８置換基が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素又はＮＨ２を表し；
Ｒ２が、
【化８】
2019518059.tif 000126
を表し；
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ、及びＨｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−２）の構造を形成し；
Ｘが、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基が、水素であり；
両Ｒ８置換基が、水素であり；
Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルが、１つ又は２つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
環Ａが、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し；
ｐが、２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ、及びＨｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
両Ｒ７置換基が、水素であり；かつ
両Ｒ８置換基が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化９】
2019518059.tif 000127
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体、及び、有効成分として、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項において定義された化合物。
【請求項１３】
癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される疾患若しくは病態の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項において定義された化合物。
【請求項１４】
前記疾患又は病態が癌である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾患又は病態が前立腺癌である、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な、アザベンゾイミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのクラスのホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）：クラスＩ、クラスＩＩ、及びクラスＩＩＩがある。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ヒトの癌に最も関連している［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。クラスＩホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、２つのサブクラスに分類される：  ｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、又はｐ１１０ｄ）及びｐ８５調節サブユニット（ｐ８５ａ、ｐ５５ａ及びｐ５０ａ、ｐ８５ｂ又はｐ５５ｇ）から構成されるクラスＩＡ、並びにｐ１１０ｇ触媒サブユニット並びにｐ１０１及びｐ８４調節サブユニットにより表されるクラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋ［Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２５３，２３９−２５４］。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の突然変異若しくは欠失により、又はｐ１１０ａの場合は活性化突然変異により、種々の固形腫瘍及び非固形腫瘍において活性化されている［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ＰＩ３Ｋは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によっても活性化され得る；ｐ１１０ｂは、Ｇタンパク質共役受容体により活性化され得る［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。いったん活性化されると、ホスホイノシチド−３−キナーゼは、ホスファチジル４，５−二リン酸のリン酸化を触媒し、ホスファチジル，３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）の発生につながる［Ｚｈａｏ  Ｌ．，Ｖｏｇｔ  Ｐ．Ｋ．（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７，５４８６−５４９６］。ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３の脱リン酸化によりＰＩ３Ｋの活性と拮抗する［Ｍｙｅｒｓ  Ｍ．Ｐ．，Ｐａｓｓ  Ｉ．，Ｂａｔｔｙ  Ｉ．Ｈ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋａａｙ  Ｊ．，Ｓｔｏｌａｒｏｖ  Ｊ．Ｐ．，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｂ．Ａ．，Ｗｉｇｌｅｒ  Ｍ．Ｈ．，Ｄｏｗｎｅｓ  Ｃ．Ｐ．，Ｔｏｎｋｓ  Ｎ．Ｋ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１３５１３−１３５１８］。ＰＩ３Ｋの活性化により産生又はＰＴＥＮの不活性化により維持されるＰＩＰ３は、下流標的中の脂質結合ドメインのサブセット、例えば、癌遺伝子Ａｋｔのプレクストリン相同性ドメインに結合することによって、原形質膜にこれを動員する［Ｓｔｏｋｏｅ  Ｄ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ．Ｒ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ  Ｔ．，Ｇａｆｆｎｅｙ  Ｐ．Ｒ．，Ｒｅｅｓｅ  Ｃ．Ｂ．，Ｐａｉｎｔｅｒ  Ｇ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．Ｂ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｆ．，Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｐ．Ｔ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５６７−５７０］。いったん原形質膜に到達すると、Ａｋｔは、多くの生物学的に関連するプロセス、��えば、代謝、分化、増殖、寿命及びアポトーシスなどに関与する複数のエフェクター分子をリン酸化する［Ｄ．Ｒ．Ｃａｌｎａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｒｕｎｅｔ（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７；２２７６）］。
【０００３】
いくつかの研究は、ＰＴＥＮ欠損性腫瘍におけるｐ１１０ｂの重要な役割を示唆している。例えば、ｐ１１０ａではなく、ｐ１１０ｂの遺伝子ノックアウトが、マウスモデルにおける前立腺前部のＰｔｅｎ欠失により駆動される腫瘍形成及びＡｋｔ活性化を阻止することができる［Ｊｉａ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｐ，Ｚｈａｎｇ  Ｌ，Ｌｅｅ  ＳＨ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ  Ｓ，Ｌｏｄａ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＴＭ，Ｚｈａｏ  ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５４：７７６−９］。さらに、他の研究では、ＰＴＥＮ欠損性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、ｐ１１０ａではなく、ｐ１１０ｂの不活性化に対して感受性であることが明らかにされている［Ｗｅｅ  Ｓ，Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ  Ｄ，Ｍａｉｒａ  ＳＭ，Ｌｏｏ  Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，ｄｅＢｅａｕｍｏｎｔ  Ｒ，Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ  Ｆ，Ｙａｏ  ＹＭ，Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）；１０５  １３０５７］。遺伝的不活性化又は発現低下のいずれかによるＰＴＥＮ欠損は、とりわけＧＢＭ、子宮内膜癌、肺癌、乳癌、及び前立腺癌などのヒト癌において頻繁に起こる［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。
【０００４】
これらの研究は、ｐ１１０ｂを阻害する薬剤によるＰＴＥＮ欠損性癌の治療が治療的に有益になり得ることを示唆する。癌におけるその役割に加え、ｐ１１０ｂは、抗血栓症療法の標的でもあり得る。マウスモデルでは、ＰＩ３Ｋｂを阻害すると、安定したインテグリンａＩＩｂｂ３接着接触を予防することができ、これにより、出血時間を長引かせることなく、閉塞性血栓形成が排除されることが報告されている［Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，１１，５０７−５１４］。
【０００５】
さらに、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）遺伝子の欠失又は突然変異により、前立腺癌（ＰＣａ）進行の間に頻繁に活性化される。これは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）経路に次いで、ＰＣａ増殖の２番目に主要な駆動因子である。ホルモン療法との組み合わせは、ＰＴＥＮ陰性ＰＣａモデルにおけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ標的薬剤の有効性を改善した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害時のＡＲ標的遺伝子の上向き調節は、最も効果的な治療のために、ＡＲ系の同時標的化を要することがあるＰＩ３Ｋ−ＡＲ経路間の補償的なクロストークを示唆する［Ｍａｒｑｕｅｓ  ＲＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｓｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（２０１４），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１４．０８．０５３］。したがって、ＰＩ３Ｋβ阻害剤は、ＰＴＥＮ陰性前立腺癌において、アンドロゲン受容体アンタゴニスト及びアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン療法と有利に併用することができる。
【０００６】
国際公開第２０１２／１１６２３７号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。
【０００７】
国際公開第２０１１／１２３７５１号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物について記載している。
【０００８】
国際公開第２０１１／０２２４３９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。
【０００９】
国際公開第２００８／０１４２１９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体について記載している。
【００１０】
国際公開第２０１３／０２８２６３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。
【００１１】
国際公開第２０１２／０４７５３８号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。
【００１２】
国際公開第２０１３／０９５７６１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。
【００１３】
米国特許出願公開第２０１３／０１５７９７７号明細書は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾールボロン酸誘導体に関する。
【００１４】
国際公開第２００９／０２１０８３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体について記載している。
【００１５】
国際公開第２００７／１０３７５６号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するためのチアゾロンの調製について記載している。
【００１６】
国際公開第２０１１／０４１３９９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤としてのベンゾイミダゾリル（モルホリニル）プリン及び関連する化合物、並びにＰＩ３Ｋ媒介性疾患の治療のためのこれらの調製及び使用について記載している。
【００１７】
国際公開第２００９／０８８９９０号パンフレットは、治療用ＰＩ３キナーゼ調節物質としてのピラゾロピリミジン及び他の複素環式化合物の調製について記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
このように、癌、特にＰＴＥＮ欠損性癌、より具体的には前立腺癌の治療又は予防のための新たな道を開く、新規のＰＩ３Ｋβキナーゼ阻害剤が強く求められている。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用であることが判明している。本発明による化合物及びその組成物は、癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用となり得る。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019518059.tif 000003
その互変異性体、及び立体異性形態（式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２】
2019518059.tif 000004
を表し；
Ｒ２は、
【化３】
2019518059.tif 000005
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨ及び１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４】
2019518059.tif 000006
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒｑは、Ｈｅｔ１、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化５】
2019518059.tif 000007
又は−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表し；
Ａｒは、１つのヒドロキシにより任意選択で置換されたフェニルを表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ａ−５）の構造を形成し：
【化６】
2019518059.tif 000008
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ７置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素、及びメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ８置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、シアノ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基により、又は１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基により、又は１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
ｐは、１又は２を表す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の化合物は、それ自体でＰＩ３Ｋβを阻害することが見出されたか、又は生体内で（より）活性形態へと代謝を受けることができ（プロドラッグ）、したがって、癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用となり得る。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の上述の薬理作用に鑑みると、これらは医薬として使用するのに好適であり得るということになる。
【００２４】
特に、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物は、癌の治療又は予防、特に治療に有用となり得る。
【００２５】
本発明はまた、癌を治療又は予防するための、ＰＩ３Ｋβを阻害するための医薬の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用にも関する。
【００２６】
ここで本発明をさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義される各態様は、明白に否定されていない限り、他の任意の１つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示されている任意の特徴を、好ましい又は有利であると示されている他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。
【００２８】
任意の可変要素が、任意の構成要素中又は任意の式（例えば、式（Ｉ））中で２回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義と無関係である。
【００２９】
用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないか又は前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される原子又は基の１つ以上の水素、特に１〜３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられていることを示すものとするが、但し通常の原子価を超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、及び治療薬への製剤に耐え抜く十分に強固な化合物が得られることを条件とする。
【００３０】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、他に指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。
【００３１】
別段の指示がないか又は前後関係から明白でない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得ることは、当業者には明らかだろう。
【００３２】
接頭語の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘ及びｙは整数である）は、本明細書で使用される場合、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６つの炭素原子を含有し、Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４つの炭素原子を含有し、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３つの炭素原子を含有し、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６つの炭素原子を含有するなどである。
【００３３】
基又は基の一部としての「ハロ」という用語は、他に指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３４】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜６の範囲の数である。Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６つの炭素原子、好ましくは１〜４つの炭素原子、より好ましくは１〜３つの炭素原子、さらに好ましくは１〜２つの炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６つの炭素原子を有する、全て直鎖状か、又は分岐状のアルキル基を含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体などを含む。
【００３５】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４つの炭素原子、好ましくは１〜３つの炭素原子、より好ましくは１〜２つの炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
Ｃ１〜４アルキルは、１〜４つの炭素原子を有する、全て直鎖状か、又は分岐状のアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００３６】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数字である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３つの炭素原子、好ましくは１〜２つの炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３つの炭素原子を有する、全て直鎖状か、又は分岐状のアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチルなどを含む。
【００３７】
一実施形態では、表現「少なくとも１つのヘテロ原子」は、「１つ、２つ又は３つのヘテロ原子」、特定の実施形態では、「１つ又は２つのヘテロ原子」に、より特定の実施形態では、「１つのヘテロ原子」に制限される。
【００３８】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリル（例えば、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔａ、環Ａ、及び環Ｂの定義において現れるもの）は；特定の実施形態において、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルであり；より特定の実施形態においてＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルである。
【００３９】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルの例として、限定はしないが、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００４０】
Ｈｅｔ１及びＨｅｔａは、特に記載のない場合、式（Ｉ）の分子の残りの部分に、任意の利用可能な環炭素原子又は環ヘテロ原子を介して適宜結合できる。
【００４１】
Ｈｅｔ１又はＨｅｔａの定義における同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共にそれぞれ環Ａ又は環Ｂを形成する場合、スピロ部分が形成されることが明らかだろう。
例えば、Ｈｅｔ１が、β位の炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成する１−ピペリジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される：
【化７】
2019518059.tif 000009
特に、上記例において環Ａが３−アゼチジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される：
【化８】
2019518059.tif 000010
【００４２】
そのようなスピロ部分の例には、
【化９】
2019518059.tif 000011
などがあるが、これらに限定されない。
【００４３】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。
【００４４】
環系の１つが１つ以上の置換基により置換される場合は常に、これらの置換基は、別段の指示がないか又は前後関係から明白でない限り、その環系の炭素原子又は窒素原子に結合したあらゆる水素原子を置換し得る。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるか、又は対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類若しくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士若しくはその他の臨床医によって求められる、組織系、動物若しくはヒトにおける生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患若しくは障害の症状の改善又は逆転を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００４７】
「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物、並びに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑制又は停止であり得るあらゆるプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物を含むものとする。
【００５０】
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合又は破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されるあらゆる化学式は、それぞれあり得る立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００５１】
本明細書の上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体及びその互変異性形態を含むものとする。
【００５２】
本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、互換的に使用される。
【００５３】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、又は２つ以上の立体異性体の混合物として含む。
【００５４】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００５５】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５６】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置又はトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。
【００５７】
それらの全ての用語、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００５８】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は
（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００５９】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の一部は、互変異性形態でも存在し得る。このような形態は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。例えば、Ｒ１が
【化１０】
2019518059.tif 000012
を表す場合、
【化１１】
2019518059.tif 000013
も本発明の範囲に含まれることが、当業者には明らかだろう。
【００６１】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、及び溶媒和物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲に含まれる。
【００６２】
上記又は下記に記載される薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、及び溶媒和物が形成することができる治療上活性な非毒性の酸付加塩形態及び塩基付加塩形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの酸；又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００６３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、及び溶媒和物はまた、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形態又はアミン付加塩形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどの一級、二級及び三級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びに、例えば、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００６４】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド及び薬学的に許容される塩が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物及びアルコラートなどである。
【００６５】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００６６】
本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述される場合、元素は、天然起源のものでも合成的に製造されたものでも、天然存在度でも同位体濃縮形でも、この元素の全ての同位体及び同位体混合物を含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選択される放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。
特に、重水素化化合物が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、及び立体異性体形態（式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１２】
2019518059.tif 000014
を表し；
Ｒ２は、
【化１３】
2019518059.tif 000015
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨ及び１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化１４】
2019518059.tif 000016
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ａ−５）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、シアノ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基により、又は１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
ｐは、１又は２を表す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、及び立体異性体形態（式中、
Ｒ１は、水素又は−ＮＨ２を表し；
Ｒ２は、
【化１５】
2019518059.tif 000017
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ、及びＨｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−２）の構造を形成し；
Ｘは、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ又は２つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
環Ａは、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し；
ｐは、２を表す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、及び立体異性体形態（式中、
Ｒ１は、水素又は−ＮＨ２を表し；
Ｒ２は、
【化１６】
2019518059.tif 000018
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ、及びＨｅｔ１ａからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−２）の構造を形成し；
Ｘは、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
Ｈｅｔ１ａは、環窒素原子を介してＲ３の残りの部分と結合し、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ又は２つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
環Ａは、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し；
ｐは、２を表す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、以下の制限の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１は、水素又は−ＮＨ２を表し；
（ｉｉ）Ｒ２は、
【化１７】
2019518059.tif 000019
を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ、及びＨｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｉｖ）Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−２）の構造を形成し；
（ｖ）Ｘは、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、又は−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
（ｖｉ）両Ｒ７置換基は、水素であり；
（ｖｉｉ）両Ｒ８置換基は、水素であり；
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、１つ又は２つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
（ｉｘ）環Ａは、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し；
（ｘ）ｐは、２を表す。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ１は、−ＮＨ２を表し；Ｒ２は、
【化１８】
2019518059.tif 000020
を表す。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ１は水素を表す。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又は１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；Ｈｅｔ１は、環窒素原子（Ｈｅｔ１ａ）を介してＲ３の残りの部分と結合する。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ４ａは、メチルを表し；
Ｒ４ｂは、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ４ｂは、ＣＦ３を表す。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ４ａは、メチルを表す。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ；又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ｂは、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ４ｂは、ＣＦ３を表す。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素以外である。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ａ−５）の構造；特に、式（ａ−２）又は（ａ−４）の構造：より具体的には式（ａ−２）の構造を形成する。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−２）の構造を形成する。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表す。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、及びＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式（ａ−２）の構造を形成する。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化１９】
2019518059.tif 000021
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒｑは、−ＯＨ又は−ＮＨ２を表す。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２０】
2019518059.tif 000022
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２１】
2019518059.tif 000023
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２２】
2019518059.tif 000024
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、他の実施形態のいずれかにおいて定義される通りの１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００９３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ２は、
【化２３】
2019518059.tif 000025
を表す。
【００９４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ２は、
【化２４】
2019518059.tif 000026
を表す。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、１つの−ＯＨ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ３は、−ＣＨ２−ＯＨを表す。
【００９６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２５】
2019518059.tif 000027
を表す。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２６】
2019518059.tif 000028
を表す。
【００９８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、
【化２７】
2019518059.tif 000029
を表す。
【００９９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＮＨ２を表す。
【０１００】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨ２を表す。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−ＮＨ２を表す。
【０１０２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、水素を表す。
【０１０３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、水素以外を表す。
【０１０４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒｑは、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表す。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒｑは、−ＯＨ又は−ＮＨ２を表し；特にＲｑは、−ＮＨ２を表す。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特にＲ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
より具体的にはＲ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はフルオロ、及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
さらに具体的にはＲ３は、Ｃ１〜４アルキル；又は１つの−ＯＨ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
さらに具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表す。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
各Ｈｅｔａは、独立に
【化２８】
2019518059.tif 000030
を表す。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換され；
ｐは、１又は２を表す。
【０１０９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、両Ｒ７置換基は、水素であり；両Ｒ８置換基は、水素である。
【０１１０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
両Ｒ７置換基は同じであり、水素、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；かつ
両Ｒ８置換基は同じであり、水素及びメチルからなる群から選択される。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ２は、
【化２９】
2019518059.tif 000031
を表す。
【０１１２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ２は、
【化３０】
2019518059.tif 000032
を表す。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
【化３１】
2019518059.tif 000033
を表すＲ２は、
【化３２】
2019518059.tif 000034
に限定される。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
【化３３】
2019518059.tif 000035
を表すＲ２は、それぞれ
【化３４】
2019518059.tif 000036
に限定される。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；又は
１つの−ＯＨにより、及び１つのＨｅｔ１ｂにより同じ炭素上で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロ、−ＮＨ２、
Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常に、Ｒ３の残りの部分に環窒素原子を介して結合することを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂは常に、Ｒ３の残りの部分に環炭素原子を介して結合することを条件とする。
【０１１６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１ａ；又は１つの−ＯＨにより、及び１つのＨｅｔ１ｂにより同じ炭素上で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロ、−ＮＨ２、
Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常に、Ｒ３の残りの部分に環窒素原子を介して結合することを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂは常に、Ｒ３の残りの部分に環炭素原子を介して結合することを条件とする。
【０１１７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ以外を表す。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；又は
１つの−ＯＨにより、及び１つのＨｅｔ１により同じ炭素上で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１１９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；又は１つの−ＯＨにより、及び１つのＨｅｔ１により同じ炭素原子上で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；又は
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表す。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特にＲ３は、１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ３は、１つのＨｅｔ１ａで置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常に、Ｃ１〜４アルキルに環窒素原子を介して結合することを条件とする。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されているか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成する。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換される。
【０１２７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、環Ａは、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表す。
【０１２８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、環Ａはシクロブチルを表す。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＳ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で１つのヒドロキシ置換基により置換される。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；かつ前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成する。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換される。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；ｐは２を表す。
【０１３３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有し、かつ１つのＮも含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；ｐは２を表す。
【０１３４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有し、かつ１つのＮも含有する４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換され；
ｐは、２を表す。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、
【化３５】
2019518059.tif 000037
を表す。
【０１３６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、
任意選択で、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換され；特に、任意選択でヒドロキシにより置換された
【化３６】
2019518059.tif 000038
を表す。
【０１３７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、
【化３７】
2019518059.tif 000039
を表す。
【０１３８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化３８】
2019518059.tif 000040
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
かつ、ここで、Ｈｅｔ１は、
【化３９】
2019518059.tif 000041
を表す。
【０１３９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｈｅｔ１は、
【化４０】
2019518059.tif 000042
を表し、
Ｚ１は、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；特にＺ１は、−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
ｎは、０、１、又は２を表し；
ｍは、１、２、又は３を表すが；但し、ｎが０である場合、ｍが値１を有しないことを条件とする。
【０１４０】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に窒素原子（Ｈｅｔ１ａ）を介して結合する。
【０１４１】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に炭素原子（Ｈｅｔ１ｂ）を介して結合する。
【０１４２】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨ及び１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４１】
2019518059.tif 000043
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ここで、Ｈｅｔ１は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に窒素原子（Ｈｅｔ１ａ）を介して結合する。
【０１４３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４２】
2019518059.tif 000044
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ここで、Ｈｅｔ１は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に窒素原子（Ｈｅｔ１ａ）を介して結合する。
【０１４４】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨ及び１つのＨｅｔ１ｂにより置換されたＣ１〜４アルキル；又はフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４３】
2019518059.tif 000045
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒｑは、Ｈｅｔ１ａ、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４４】
2019518059.tif 000046
又は、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されるか；あるいは、前記４員、５員、又は６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常に、Ｒ３の残りの部分に環窒素原子を介して結合することを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂは常に、Ｒ３の残りの部分に環炭素原子を介して結合することを条件とする。
【０１４５】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている全ての他の亜群及びその例も含む。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を、以下及び具体例において記載するが、それらは、市販されているか、又は当業者に一般に用いられる標準的な合成方法によって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。
【０１４８】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学分野における当業者によって一般に用いられる標準的な合成方法と組み合わされた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによって調製され得る。
【０１４９】
スキームに記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ着、アミノ基、又はカルボキシ基が最終生成物で望まれる場合、反応へのそれらの不必要な関与を避けるために、これらの反応性官能基を保護する必要がある場合があることは、当業者は理解するであろう。従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。これは、具体例において例示される。当技術分野から公知の方法を使用して、都合のよい後段で保護基を除去することが可能である。
【０１５０】
スキームに記載の反応において、例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが賢明であるか、又は必要であり得ることを当業者は理解するであろう。
【０１５１】
反応後処理（例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷ます必要性があり得ることは当業者に明らかであろう。
【０１５２】
反応混合物を撹拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱を用いることができる。
【０１５３】
以下のスキームにおいて示されている化学反応は、別の順序で行われても所望の式（Ｉ）の化合物がもたらされ得ることを当業者は理解するであろう。
【０１５４】
以下のスキームに示される中間体及び最終化合物を、当業者によく知られた方法に従ってさらに官能化し得ることは、当業者は理解するであろう。
【０１５５】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、他の可変要素が式（Ｉａ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム１に従って調製でき、ここで、Ｗは、Ｃｌ又はＢｒなどの脱離基を表す。スキーム１中の全ての他の可変要素は、本発明の範囲に従って定義されている。
【化４５】
2019518059.tif 000047
【０１５６】
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下；
２：例えば鉄などの好適な試薬の存在下、例えば塩酸又はアセル酸などの好適な酸の存在下、例えばエタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、１００℃などの好適な温度で；
あるいは、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケルなどの好適な触媒の存在下、例えば１気圧などの水素圧力で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
３：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を全く使用せず、１００℃などの好適な温度で
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）又は酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノール又はジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃〜１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１、３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物又はＲｕＰｈｏｓパラダサイクル（クロロパラジウム，ジシクロヘキシル−［２−［２，６−ジ（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル］ホスファン，２−メトキシ−２−メチルプロパン，２−フェニルエタンアミン）などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
４：例えば１−ブタノールなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で。
【０１５７】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、及び（Ｉ−ｆ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム２に従って調製でき、ここで、Ｗ１は、Ｃｌ、メシレート、又はトシレートなどの脱離基を表し、Ｒｘ及びＲｙは、Ｃ１〜４アルキルを表し、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル又はフェニルを表し、例えば、Ｒｘ及びＲｙは、ＣＨ３を表し、Ｒｚは、Ｃ（ＣＨ３）３又はフェニルを表す。スキーム２中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化４６】
2019518059.tif 000048
【０１５８】
スキーム２においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば１−ブタノールなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で；
２：ＴＨＦ、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下；
３：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
４：エタノールなどの好適な溶媒の存在下、８０℃などの好適な温度で；
５：塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中
カルボン酸の場合、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物などの好適な溶媒中；
６：例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
７：例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦとＤＣＭの混合物などの好適な溶媒中。
【０１５９】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、及び（Ｉ−ｉ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム３に従って調製でき、ここで、Ｈｅｔ１ａは、Ｈｅｔ１に限定され、窒素原子を介して結合している。スキーム３中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化４７】
2019518059.tif 000049
【０１６０】
スキーム３においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば１−ブタノールなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で；
２：例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン／水の混合物又は２−メチルテトラヒドロフラン／水の混合物などの好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃など好適な温度で。
３：例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦとＤＣＭの混合物などの好適な溶媒中；
４：例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦとＤＣＭの混合物などの好適な溶媒中で。
【０１６１】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｊ）、及び（Ｉ−ｋ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム４に従って調製でき、ここで、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３として定義され、Ｒ１０は、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３又は−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨとして定義される。スキーム４中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化４８】
2019518059.tif 000050
【０１６２】
スキーム４においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドなどの好適な試薬、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、−８０℃から室温の範囲の好適な温度で；
２：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
３：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中。
【０１６３】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｌ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム５に従って調製できる。スキーム５中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化４９】
2019518059.tif 000051
【０１６４】
スキーム５においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどの好適なフッ素化試薬の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中。
【０１６５】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｍ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム６に従って調製できる。スキーム６においては、Ｒ１１は、−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化５０】
2019518059.tif 000052
又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１を表し、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの保護基を表す。他の全ての可変要素は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化５１】
2019518059.tif 000053
【０１６６】
スキーム６においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で；
２：例えばトリフルオロ酢酸又は塩化水素などの酸の存在下、例えばジクロロメタン又はメタノールなどの好適な溶媒中。あるいは、パラジウム炭素の存在下、メタノールなどの好適な溶媒中、水素雰囲気下。
【０１６７】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、かつＲ３がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ１０、及びＣＨ２−Ｈｅｔ１ａ（Ｈｅｔ１ａは窒素原子を介して結合しているＨｅｔ１に限定される）に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ａａ）、（Ｉ−ｂａ）、（Ｉ−ｋａ）、及び（Ｉ−ｊａ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム７に従って調製できる。他の全ての可変要素は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化５２】
2019518059.tif 000054
【０１６８】
スキーム７においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で；
２：例えばホウ化水素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
３：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
４：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中。
【０１６９】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、Ｈｅｔ１ａが窒素原子を介して結合しているＨｅｔ１に限定され、かつここで他の可変要素が式（Ｉ−ｎ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム８に従って調製できる。他の全ての可変要素は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化５３】
2019518059.tif 000055
【０１７０】
スキーム８においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば０℃又は−７８℃などの好適な温度で、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中。
【０１７１】
一般に、Ｒ１が水素に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、及び（Ｉ−ｑ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム９に従って調製できる。他の全ての可変要素は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化５４】
2019518059.tif 000056
【０１７２】
スキーム９においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばトリメチルスルホニウムヨージドなどの好適な試薬の存在下、例えば水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で；
２：例えば水酸化ナトリウムなどの好適なアルカリ性の塩基の存在下、例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば８０℃など好適な温度で；
３：例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば８０℃などの好適な温度、任意選択により密閉条件で；
４：例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば８０℃などの好適な温度、任意選択により密閉条件で。
【０１７３】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｒ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム１０に従って調製でき、ここで、Ｗ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどの脱離基を表す。全ての他の可変要素は、上記の通り、又は本発明の範囲に従って定義されている。
【化５５】
2019518059.tif 000057
【０１７４】
スキーム１０においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば硝酸などのニトロ化試薬の存在下、例えば硫酸などの好適な溶媒中、例えば１０℃など好適な温度で；
２：例えば硫酸などの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で；
３：例えば鉄などの好適な試薬の存在下、例えば塩酸又は酢酸などの好適な酸の存在下、例えばエタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、１００℃などの好適な温度で；
４：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばエタノールなどの好適な溶媒中、例えば１００℃など好適な温度で；
５：例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば８５℃など好適な温度で；
６：密閉したチューブ内で、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で；
７：Ｒ２Ｈの場合、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及びジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物又はＲｕＰｈｏｓパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
８：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中。
【０１７５】
一般に、Ｒ１が、
【化５６】
2019518059.tif 000058
であるＲ１ａに限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｓ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム１１に従って調製できる。スキーム１１において、ＰＧは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジル又は２−テトラヒドロピラニル部分などの保護基として定義される。スキーム１１中の全ての他の可変要素は、上記の通り、又は本発明の範囲に従って定義されている。
【化５７】
2019518059.tif 000059
【０１７６】
スキーム１１においては、以下の反応条件が適用される。
１：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、第１に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（ＸＸＸＸＶＩ）と例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
２：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を全く使用せず、１００℃などの好適な温度で
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃〜１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物又はＲｕＰｈｏｓパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
３：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール、又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０℃又は１００℃など好適な温度で。
【０１７７】
一般に、Ｒ１が−ＣＯＯＨに限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｕ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を；Ｒ１が
−ＣＯＮＨ２に限定され、他の可変要素が式（Ｉ−ｖ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム１２に従って調製でき、ここで、全ての他の可変要素は、上記の通り、又は本発明の範囲に従って定義されている。
【化５８】
2019518059.tif 000060
【０１７８】
スキーム１２においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃又は１２０℃などの好適な温度で；
２：例えば水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばＴＨＦ／水若しくはＭｅＯＨ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下；
３：密閉容器において、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば６５℃などの好適な温度で。
【０１７９】
これらの全ての調製で、反応生成物を反応媒体から単離してもよく、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなどの当技術分野で一般に知られている方法に従って、さらに精製してもよい。
【０１８０】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体及びその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。中間体のエナンチオマー混合物も、対応する配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１８１】
薬理
本発明の化合物が、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、ＰＩ３Ｋδ阻害活性も有することが見出された。
【０１８２】
したがって、本発明による化合物又はその医薬組成物が、癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患；特に癌の治療又は予防に、特に治療に有用であり得ることが期待される。
【０１８３】
本発明の薬学的活性化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として活性であるため、感受性腫瘍、とりわけＰＴＥＮ欠損を呈する腫瘍の治療又は予防、特に治療に治療有用性を発揮する。
【０１８４】
本明細書で使用する場合、語句「ＰＴＥＮ欠損の」又は「ＰＴＥＮ欠損」は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の腫瘍抑制因子機能の欠損を有する腫瘍を表すものとする。そのような欠損には、ＰＴＥＮ遺伝子の変異、ＰＴＥＮ野生型と比べた際のＰＴＥＮタンパク質の減少若しくは欠如、又はＰＴＥＮ機能の抑制を引き起こす他の遺伝子の変異若しくは欠如がある。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、「感受性腫瘍」は、キナーゼ阻害剤による治療に感受性の腫瘍及びとりわけＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性の腫瘍を指す。ＰＴＥＮホスファターゼの不適切な活性と関連してきた腫瘍、及び特にＰＴＥＮの変異、又はＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの変異、若しくはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現を示し、したがってＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性のある腫瘍は、当技術分野で知られており、原発性と転移性の両方の腫瘍及び癌を含む。一実施形態によれば、感受性腫瘍の治療の記載は、癌の治療の記載と置き換え可能に用いることができる。
【０１８６】
一実施形態によれば、「感受性腫瘍」には、以下に列記されるＰＴＥＮ欠損性腫瘍があるがこれらに限定されない：脳（グリオーマ）、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、大腸癌  ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、メラノーマ、扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣癌。
【０１８７】
代替実施形態によれば、用語「感受性腫瘍」は、ホルモン不応性前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、頭頸部癌、トリプネガティブ（ｔｒｉｐｎｅｇａｔｉｖｅ）乳癌を含む乳癌、及びグリオーマを含み、これらに限定される。
【０１８８】
一実施形態では、用語「感受性腫瘍」は、前立腺癌、特にホルモン不応性前立腺癌を含み、これに限定される。
【０１８９】
本発明の化合物は、放射線療法及び化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用途もあり得る。
【０１９０】
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」として使用されてもよく、あるいは別の「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」と組み合わせて与えられ得る。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、用語「放射線増感剤」は、動物に治療有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、かつ／又は、電離放射線で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０１９２】
本明細書で使用する場合、用語「化学療法増感剤」は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、かつ／又は、化学療法で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０１９３】
放射線増感剤の作用機構に関する数々のメカニズムが文献において示唆されてきており、これらは以下を含む：酸素を擬態するか、又は、代わりに低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であることが可能であり、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、これにより、放射線によるＤＮＡ分子の損傷を促進し、かつ／又は、正常なＤＮＡ修復メカニズムを妨げる；並びに、疾患の治療における放射線増感剤に関して、作用の種々の他の潜在的なメカニズムの仮説が立てられている。
【０１９４】
多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、
ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体。
【０１９５】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びに、これらの治療的に有効な類似体及び誘導体。
【０１９６】
放射線増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、限定はされないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進させる化合物、標的細胞に対する治療薬、栄養分及び／若しくは酸素の流れを制御する化合物、追加の放射線を伴って、若しくは追加の放射線を伴わずに腫瘍に作用する化学療法薬、又は、癌若しくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と共に投与することができる。
【０１９７】
化学療法増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、限定はされないが、標的細胞に対する化学療法増感剤の組み込みを促進させる化合物、標的細胞に対する治療薬、栄養分及び／若しくは酸素の流れを制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法薬、又は癌若しくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と共に投与することができる。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められている化学療法薬に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、かつ薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗悪性腫瘍薬との組み合わせにおいて有用性が見出されている。
【０１９８】
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【０１９９】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性の阻害に使用するための、及び任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害にも使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【０２００】
本発明の化合物は「抗癌剤」であり得、この用語には「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗悪性腫瘍薬」も包含される。
【０２０１】
本発明はまた、上記の疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物にも関する。
【０２０２】
本発明はまた、前記疾患の、治療又は予防のため、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物にも関する。
【０２０３】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ媒介性疾患若しくは病態の治療又は予防、特に治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【０２０４】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ及び任意選択でＰＩ３Ｋδ媒介性疾患若しくは病態の治療又は予防、特に治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【０２０５】
本発明はまた、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用に関する。
【０２０６】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害のための医薬の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用に関する。
【０２０７】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害のための、及び任意選択でさらにＰＩ３Ｋδの阻害のための医薬の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用に関する。
【０２０８】
本発明はまた、前述の疾患状態のいずれか１つの治療又は予防のため、特に治療のための、医薬の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用に関する。
【０２０９】
本発明は、前述の疾患状態のいずれか１つの治療のための医薬の製造を目的とする、一般式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用に関する。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の有用性の観点から、前述の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物を治療する方法、又はヒトを含む温血動物が前述の疾患のいずれか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。
【０２１２】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０２１３】
そのような疾患の治療に熟練した者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、例えば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、治療されている個々の障害又は疾患によって変化するであろう。
【０２１４】
治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化することが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０２１５】
癌又は癌関連の病態を治療又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与してもよく、１種以上の追加の治療薬と併用して投与してもよい。併用療法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物、及び１つ以上の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、並びに式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物、及びそれ自体の別個の医薬品投与製剤におけるそれぞれの追加的治療薬の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物、及び治療薬は、患者に、例えば錠剤又はカプセル剤等の単一経口投与組成物中に合わせて投与しても、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。
【０２１６】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。
【０２１７】
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、及び有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその付加塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２１８】
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０２１９】
投与を容易にするために、対象化合物は、投与のための様々な剤形に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又はそのあらゆる亜群若しくは組み合わせは、投与の目的で様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆる組成物を挙げ得る。
【０２２０】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体と完全に混合されて組み合わされるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与、又は吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなどの；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれかが用いられ得る。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、その場合には固体医薬担体が当然用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、又は生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製することができる。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中で製剤化してもよい。この目的に適した油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、及びこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る。使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、任意の性質を持った好適な添加剤を低比率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、かつ／又は所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩は、対応する塩基又は酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、水性組成物の調製により好適である。
【０２２１】
投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で用いられるような単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、オブラート剤、坐剤、注射液又は懸濁剤など、及びそれらの分離複合剤である。
【０２２２】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の可溶性並びに／又は安定性を増強するために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン又はその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利となり得る。また、アルコールなどの共溶媒も、医薬組成物中の本発明の化合物の可溶性及び／又は安定性を改善し得る。
【０２２３】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量を基準にする。
【０２２４】
本発明の他の態様として、特に薬剤として使用するために、より具体的には癌又は関連疾患の治療で使用するために、本発明の化合物と他の抗癌剤との併用が想定される。
【０２２５】
上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせで使用することが有利であり得る。抗癌剤又はアジュバント（療法における補助剤）の例としては、下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−白金配位化合物、例えば、任意選択でアミホスチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））又はドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、任意選択でメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモソロミド、ウラシルと組み合わせた、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、任意選択でデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと組み合わせた、ダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７又はデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタンチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１又はボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似体（例えばダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシン及びラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、並びにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤及びｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤；
−クロロキン及びヒドロキシクロロキンなどのオートファジー阻害剤；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２２６】
本発明の化合物はまた、ＰＴＥＮ陰性前立腺癌において、アンドロゲン受容体アンタゴニスト及びアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン療法と有利に併用することができる。
【０２２７】
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２２８】
１種以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与されても、どの順序で連続的に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内、量及び方法で投与される。好ましい投与方法及び投与順序、並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画が、投与されている個々の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の腫瘍、並びに治療されている個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法及び投与順序、投与量及び投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
【０２２９】
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量及び投与頻度とは、当業者によく知られている通り、使用されている本発明による個々の化合物及び他の抗癌剤、治療されている個々の病態、治療されている病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期及び全身の健康状態、投与方法、並びにその個体が摂取している可能性がある他の薬剤によって異なる。さらに、治療される被験体の応答に応じて、かつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減又は増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より具体的には１／５〜５／１、さらにより具体的には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２３０】
白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３１】
タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３２】
カンプトテシン化合物は、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３３】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３４】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３５】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜
１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３６】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３７】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にドキソルビシンに関しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンに関しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、及びイダルビシンに関しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２３８】
抗エストロゲン剤は、個々の薬剤及び治療されている病態に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの用量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で、１日２回経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、約６０ｍｇの用量で、１日１回経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、約１ｍｇの用量で、１日１回経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、約２０〜１００ｍｇの用量で、１日１回経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの用量で、１日１回経口投与することが有利である。エキセメスタンは、約２５ｍｇの用量で、１日１回経口投与することが有利である。
【０２３９】
抗体は、体表面積１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は、異なる場合には、当技術分野で知られている通りに投与することが有利である。トラスツズマブは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に、２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４０】
これらの投与量は、一連の治療ごとに、例えば１回、２回又はそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎又は２８日毎に繰り返されてもよい。
【実施例】
【０２４１】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【０２４２】
立体中心が「ＲＳ」と共に示されるとき、これはラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０２４３】
以下、用語「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ａｑ．」は水溶液を意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＤａｖｅＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「Ｍ．Ｐ．」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＮａＲｉ」はＲａｎｅｙニッケルを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「ＲｕＰｈｏｓパラダサイクル」はクロロパラジウム，ジシクロヘキシル−［２−［２，６−ジ（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル］ホスファン，２−メトキシ−２−メチルプロパン，２−フェニルエタンアミンを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳｅＯ２」は二酸化セレンを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＴＢＤＭＳ」又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０２４４】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
【化５９】
2019518059.tif 000061
２−メチル−３−クロロベンジルアミン（１．３３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．５０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、２ｇの中間体１を得た（収率８２％）。
【０２４５】
中間体２の調製：
【化６０】
2019518059.tif 000062
モルホリン（１５ｍＬ）中の中間体１（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ３ＣＮを加えた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、第１バッチの中間体２を得た。濾液を蒸発乾固させ、第１バッチと合わせた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解させ、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、２．１８ｇの中間体２を得た（収率９４％）。
【０２４６】
下記の中間体を中間体２と同じ方法に従って調製した。
【０２４７】
【表１】
2019518059.tif 000063
【０２４８】
中間体３の調製：
【化６１】
2019518059.tif 000064
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体２（５００．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とＲａＮｉ（５４７．２４ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温のＨ２（１気圧）下で３時間水素付加した。触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによる濾過で除去し、濾液を蒸発乾固させて（トルエンと共沸させて微量の水を除去する）、次の反応工程ですぐに使用された４３２ｍｇの中間体３を得た（収率９４％）。
【０２４９】
実施例Ａ２
中間体４の調製：
【化６２】
2019518059.tif 000065
２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（９２７．３９ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２ｍＬ、１４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）に通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、１．６５ｇの中間体４を得た（収率９９％）。
【０２５０】
中間体５の調製：
【化６３】
2019518059.tif 000066
モルホリン（１０ｍＬ）中の中間体４（１．６５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭと水を加えた。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解させ、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、１．６ｇの中間体５を得た（収率８５％）。
【０２５１】
中間体６の調製：
【化６４】
2019518059.tif 000067
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の中間体５（１．１２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）とＲａＮｉ（１．００ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温のＨ２（１気圧）下で３時間水素付加した。触媒をｃｅｌｉｔｅのパッドによる濾過で除去し、濾液を蒸発乾固させて（トルエンと共沸させて微量の水を除去する）、次の反応工程ですぐに使用された９４９ｍｇの中間体６を得た（収率９２％）。
【０２５２】
実施例Ａ３
中間体１１の調製：
【化６５】
2019518059.tif 000068
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（４０．００ｇ、２４５．３９ｍｍｏｌ）を室温にてＨ２ＳＯ４（２８０ｍＬ）にゆっくりと加え、反応混合物を５℃まで冷却した。ＨＮＯ３（５３．００ｇ、８４１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷水中にゆっくりと注ぎ込み、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、５０ｇの中間体１１を得た（収率９８％、淡黄色固体）。
【０２５３】
中間体１２の調製：
【化６６】
2019518059.tif 000069
硫酸（３２ｍＬ）を磁性撹拌子及び内部温度計を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。中間体１１（６．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた（内部温度計は４０℃未満のままである必要がある）。混合物を１００℃まで１時間加熱し、冷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、溶液のｐＨを６ＮのＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）により９．５に調整した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水（１５０ｍＬ）で懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、高真空下で一晩乾燥させて、５．４７ｇの中間体１２を得た（収率８８％、灰白色固体）。
【０２５４】
中間体１３の調製：
【化６７】
2019518059.tif 000070
ＨＣｌ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（４００ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中の中間体１２（３７．００ｇ、１７７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（３０．００ｇ、５３７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。
【０２５５】
反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。懸濁した溶液をＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝９となるまで塩基性化した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８：１、ｖ／ｖ）の混合物で希釈した。残留固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、第１バッチの中間体１３を得た。
【０２５６】
塩基性濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を真空下で濃縮して、第２バッチの中間体１３を得た。
２つのバッチを合わせ、得られる固体残渣をエーテルでトリチュレーションし、濾過し、真空下で乾燥させて、３０ｇの中間体１３を得た（収率９５％、淡黄色固体）。
【０２５７】
下の表の中間体を、対応する出発材料から始める、中間体１３の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２５８】
【表２】
2019518059.tif 000071
【０２５９】
中間体１４の調製：
【化６８】
2019518059.tif 000072
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体１３（１６．００ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ）溶液にオルト酢酸トリエチル（５０ｍＬ）及び濃塩酸（４ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した（移動相勾配：１００％石油、０％ＥｔＯＡｃから０％石油、１００％ＥｔＯＡｃ）。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１１ｇの中間体１４を得た（収率５７％、黄色固体）。
【０２６０】
下の表の中間体を、対応する出発材料から始める、中間体１４の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２６１】
【表３】
2019518059.tif 000073
【０２６２】
中間体１５の調製：
【化６９】
2019518059.tif 000074
２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６．２６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の中間体１４（５．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６．８４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃをその混合物に加えた。層を分離し、有機層を水（２回）、ブラインと水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥに溶解させて、９．２３ｇの中間体１５を得た（定量的収率）。
【０２６３】
実施例Ａ４
中間体７の調製：
【化７０】
2019518059.tif 000075
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物２（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とＳｅＯ２（４２６．００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を３時還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を加えた。有機層を回収し、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）に通して濾過し、蒸発乾固させて、さらに精製することなく次の工程で使用された１．０４ｇの中間体７を得た（定量的収率）。
【０２６４】
下の表の中間体を、対応する出発材料から始める、中間体７の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２６５】
【表４】
2019518059.tif 000076
【０２６６】
実施例Ａ５
中間体８の調製：
【化７１】
2019518059.tif 000077
塩化ベンゾイル（０．５６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の２−ｂｏｃ−６−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［３，３］ヘプタン（８５０．００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．７７ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相勾配：０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．０８ｇの中間体８を得た（収率８５％）。
【０２６７】
中間体９の調製：
【化７２】
2019518059.tif 000078
ＴＦＡ（５ｍＬ、６５．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体８（１．０８ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を加え、有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、さらに精製することなく次の工程で使用された７３９ｍｇの中間体９を得た。
【０２６８】
中間体１０の調製：
【化７３】
2019518059.tif 000079
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体７（２６０．００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と中間体９（２７９．３８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７２．５３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相勾配：３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）。生成物を含有する画分を収集し、蒸発乾固させて、２５０ｍｇの中間体１０を得た（収率６４％）。
【０２６９】
下の表の中間体を、対応する出発材料から始める、中間体１０の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２７０】
【表５】
2019518059.tif 000080
【０２７１】
実施例Ａ６
中間体１６の調製：
【化７４】
2019518059.tif 000081
密閉したチューブ内で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体１５（１．７０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリリデンアミン（１．１４ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２により脱気した。ＢＩＮＡＰ（１４１．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５１．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。有機層をデカンテーションし、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣を分取ＬＣにより精製して（固定相：無定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ、１２０ｇ、移動相勾配：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）、７７９ｍｇの中間体１６を得た（収率３３％）。
【０２７２】
中間体３７の調製：
【化７５】
2019518059.tif 000082
５０ｍｇの中間体１６に対して実験を９回繰り返した。モルホリン（１０．１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体１６（５０．００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（９４．１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をＮ２で脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）とＤａｖｅＰｈｏｓ（１．９０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。水とＥｔＯＡｃを加え、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。有機層を抽出し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。９つの反応を合わせ、得られた粗残渣を分取ＬＣによって精製して（固定相：無定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ（ＭＥＲＣＫ）、移動相勾配：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、６０％ＥｔＯＡｃ）、２００ｍｇの中間体３７を得た（収率４０％）。
【０２７３】
実施例Ａ７
中間体１７の調製：
【化７６】
2019518059.tif 000083
Ｈ２Ｏ（７３０μＬ）と１，４−ジオキサン（３７．５ｍＬ）中の中間体１６（２５０．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０３．６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３０６．７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、ＲｕＰｈｏｓパラダサイクル（９．８４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。水とＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。有機層をデカンテーションし、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を分取ＬＣにより実施し（固定相：無定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ、４０ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）、１２５ｍｇの中間体１７を得た（収率４６％）。
【０２７４】
下の表の中間体を、対応する出発材料から始める、中間体１７の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２７５】
【表６】
2019518059.tif 000084
【０２７６】
実施例Ａ８
中間体３６の調製：
【化７７】
2019518059.tif 000085
鉄粉末（１９８．０５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１．３５ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）中の中間体３５（４６５．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。水とＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層を抽出し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２８９ｍｇの中間体３６（収率６７％）を得た。
【０２７７】
実施例Ａ９
中間体１９の調製：
【化７８】
2019518059.tif 000086
ＴＢＤＭＳＣｌ（３．３０ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール（２．００ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７．６１ｍＬ、５４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相勾配：０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭから１．５％ＮＨ４ＯＨ、１５％ＭｅＯＨ、８５％ＤＣＭ）。生成物を含有する画分を収集し、蒸発乾固させて、２．９ｇの中間体１９を得た（収率８５％）。
【０２７８】
実施例Ａ１０
中間体２１の調製：
【化７９】
2019518059.tif 000087
ＮａＢＨ３ＣＮ（３０．２０ｇ、４８０．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の８−ブロモイソキノリン（２０．００ｇ、９６．１３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６８．２２ｇ、４８０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に４時間還流させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下にて濃縮した。残留液体を水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、さらに精製することなく次の工程で使用された２０ｇの中間体２１を得た（収率９８％）。
【０２７９】
中間体２２の調製：
【化８０】
2019518059.tif 000088
Ｂｏｃ２Ｏ（２５．７３ｇ、１１７．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体２１（２５．００ｇ、１１７．８８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３２．８３ｍＬ、２３６．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和クエン酸を加えて反応をクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルカラムで精製して（移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）、３５ｇの中間体２２を得た（収率９５％）。
【０２８０】
中間体２４の調製：
【化８１】
2019518059.tif 000089
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸（２．１３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を５０％１，４−ジオキサン水溶液（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（２．６１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（５００．００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加えた。溶液を、２Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２まで酸性化した。得られた固体を濾過によって収集し、一晩乾燥させて、２．６５ｇの中間体２４を得た（収率９６％）。
【０２８１】
中間体２３の調製：
【化８２】
2019518059.tif 000090
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ溶液（３００ｍＬ、２：１、ｖ／ｖ）中の中間体２２（２２．００ｇ、７０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（２．９１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４９．１１ｍＬ、３５２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を撹拌し、ＣＯにより７０℃で４時間４０ｐｓｉまで加圧した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（移動相勾配：９１％石油エーテル、９％ＥｔＯＡｃから８３％石油エーテル、１７％ＥｔＯＡｃ）、１２ｇの中間体２３を得た（収率５９％）。
【０２８２】
中間体２５の調製：
【化８３】
2019518059.tif 000091
ＬｉＡｌＨ４（４９３．００ｍｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２３（５．００ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５００μＬ）と２ＮのＮａＯＨ水溶液（５００μＬ）を滴加して、反応をクエンチした。混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗残渣をカラムにより精製して（移動相勾配：９１％石油エーテル、９％ＥｔＯＡｃから８０％石油エーテル、２０％ＥｔＯＡｃ）、３．１ｇの中間体２５を得た（収率９７％）。
【０２８３】
中間体２５の代替的な調製：
【化８４】
2019518059.tif 000092
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の中間体２４（５００．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温め、次に４０℃まで２時間加熱した。続いて、混合物を０℃まで冷却し、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで温め、次に５０℃まで１８時間加熱した。続いて、粗生成物を０℃まで冷却し、ＢＨ３．ＴＨＦ（５．４１ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで温め、次に１８時間還流させた。混合物を０℃まで冷却し、３ＮのＨＣｌ水溶液を注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣を分取ＬＣにより精製して（無定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇ（Ｍｅｒｃｋ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）、４４９ｍｇの中間体２５を得た（収率９５％、無色油）。
【０２８４】
中間体２６の調製：
【化８５】
2019518059.tif 000093
ＭｓＣｌ（５．２２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体２５（１０．００ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０．５９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、さらに精製することなく次の工程で使用された１２．９７ｇの中間体２６を得た（定量的収率）。
【０２８５】
中間体２７の調製：
【化８６】
2019518059.tif 000094
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の中間体２６（１２．９６ｍｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）とフタルイミドカリウム塩（１０．５５ｇ、５６．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルカラムにより精製して（移動相勾配：８３％石油エーテル、１７％ＥｔＯＡｃから７５％石油エーテル、２５％ＥｔＯＡｃ）、６ｇの中間体２７を得た（収率４０％、白色固体）。
【０２８６】
中間体２８の調製：
【化８７】
2019518059.tif 000095
ヒドラジン一水和物（ＬＣ／ＭＳによって決定された９５％の純度に基づき、１．２１ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体２７（６．００ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を３時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗残渣をカラムにより精製して（溶出液：１００％ＥｔＯＡｃ）、３．５ｇの中間体２８を得た（収率９２％）。
【０２８７】
中間体２９の調製：
【化８８】
2019518059.tif 000096
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１２（５７９．００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、中間体２８（８６６．００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１ｇの中間体２９を得た（収率７５％、ＬＣ／ＭＳに基づく純度９５％）。
【０２８８】
実施例Ａ１１
中間体３３の調製：
【化８９】
2019518059.tif 000097
丸底フラスコにおいて、ＴＢＤＭＳＣｌ（１０．６１ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（６．２３ｇ、９１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中に溶解させ、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、２−ブロモエタノール（５ｍＬ、７０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏと水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１７ｇの中間体３３を得た（定量的収率、無色油）。
【０２８９】
中間体３４の調製：
【化９０】
2019518059.tif 000098
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物９ａ（２００．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、中間体３３（３５１．６６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３１６．６５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、さらに精製することなく次の工程で使用された３３９ｍｇの中間体３４を得た（定量的収率、ＬＣ／ＭＳに基づく純度７５％）。
【０２９０】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製：
【化９１】
2019518059.tif 000099
１−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体３（４３２．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（８７．６３μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。アセトアルデヒド（１７５．２６μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間還流させ、続いて室温で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、３０ｇ、移動相勾配：０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．６％ＮＨ４ＯＨ、６％ＤＣＭ、９４％ＭｅＯＨ）。生成物を含有する画分を収集し、蒸発乾固させた。次に、残渣をＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、固体を逆相クロマトグラフィーにより精製した（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．５％）、２５％ＡＣＮから０％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．５％）、１００％ＡＣＮ）。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて５０ｍｇの化合物１を得た（収率１１％）。
【０２９１】
化合物２の調製：
【化９２】
2019518059.tif 000100
１−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体６（４５１．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（８３．１１μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。溶液を室温まで冷却し、アセトアルデヒド（１６６．２２μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間還流させ、続いて室温で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、３０ｇ、移動相勾配：０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．６％ＮＨ４ＯＨ、６％ＤＣＭ、９４％ＭｅＯＨ）。純粋な画分を収集し、蒸発させて、１９０ｍｇの化合物２を得た（収率３９％）。
【０２９２】
下の表の化合物を、対応する出発材料から始める、化合物２の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２９３】
【表７】
2019518059.tif 000101
【０２９４】
実施例Ｂ２
化合物３の調製：
【化９３】
2019518059.tif 000102
ＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）中の中間体１０（２３４．００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（６４．８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（６回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（固定相：球状ベアシリカ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから１．５％ＮＨ４ＯＨ、８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、少量のＤＣＭとペンタンに溶解した無色油を得た。溶媒を真空下で蒸発させて、９２ｍｇの化合物３を得た（収率４７％、淡黄色のフォーム）。
【０２９５】
実施例Ｂ３
化合物４の調製：
【化９４】
2019518059.tif 000103
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１７（１２０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の水溶液（１０％）を、塩基性ｐＨになるまで混合物に加えた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を抽出し、水で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、２５ｍｇの化合物４を得た（収率３５％）。
【０２９６】
下の表の化合物を、対応する出発材料から始める、化合物４の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２９７】
【表８】
2019518059.tif 000104
【０２９８】
実施例Ｂ４
化合物５の調製：
【化９５】
2019518059.tif 000105
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１８（１７６．５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（９６．５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０１．７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ベアシリカ１５０ｇ、移動相勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させた。残渣をさらに、逆相クロマトグラフィーにより精製した（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．５％）、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．５％）、６５％ＡＣＮ）。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて４９ｍｇの化合物５を得た（収率２１％）。
【０２９９】
下の表の化合物を、対応する出発材料から始める、化合物５の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０３００】
【表９】
2019518059.tif 000106
【０３０１】
実施例Ｂ５
化合物６の調製：
【化９６】
2019518059.tif 000107
ＮａＢＨ４（２８．０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体７（２５０．００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）に通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、２２９ｍｇの化合物６を得た（収率９１％）。
【０３０２】
実施例Ｂ６
化合物７の調製：
【化９７】
2019518059.tif 000108
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（９５５．００μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体２０（２７５．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮとＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、１３０ｍｇの化合物７を得た（収率５９％）。
【０３０３】
化合物１１の調製：
【化９８】
2019518059.tif 000109
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３４（ＬＣ／ＭＳによって決定された７５％の純度に基づき、３３９．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、流速：２５ｍＬ／分、移動相勾配：８５％水（０．０５％のアンモニアを含有する）、１５％ＣＨ３ＣＮから５５％水（０．０５％のアンモニアを含有する）、４５％ＣＨ３ＣＮ、０〜１０分）。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、５３ｍｇの化合物１１を得た（収率３０％）。
【０３０４】
実施例Ｂ７
化合物９ａ
【化９９】
2019518059.tif 000110
及び化合物９ｂ（１．ＨＣｌ）の調製：
ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ、１：３、ｖ／ｖ）中の中間体３２（８００．００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に注ぎ、ｐＨを調整した（ｐＨ＞７）。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、化合物９ａを得た（４５０ｍｇ；８９％のＬＣ／ＭＳ純度に基づいて６４％）。１５０ｍｇの化合物９ａをＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ、５μｍ、流速：２５ｍＬ／分、移動相勾配：１００％水（０．１％のＨＣｌを含有する）、０％ＣＨ３ＣＮから７５％水、２５％ＣＨ３ＣＮ、０〜１６分）。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、６８ｍｇの化合物９ｂ（１．ＨＣｌ）を得た（収率４６％）。
【０３０５】
実施例Ｂ８
化合物１０の調製：
【化１００】
2019518059.tif 000111
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物９ａ（１６３．３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１．８０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ、５μｍ、流速：２５ｍＬ／分、移動相勾配：１００％水（０．１％のＨＣｌを含有する）、０％ＣＨ３ＣＮから７５％水、２５％ＣＨ３ＣＮ、０〜１６分）。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮して、９６ｍｇの化合物１０（１．ＨＣｌ）を得た（収率５７％）。
【０３０６】
Ｃ．分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０３０７】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０３０８】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで表される。データについての表で別に指定しない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０３０９】
本明細書では以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味する。
【０３１０】
【表１０】
2019518059.tif 000112
【０３１１】
融点（ＤＳＣ又はＫ）
いくつかの化合物について、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（ＭＰ）を測定した。融点を、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３５０℃であった。値はピーク値である。
【０３１２】
いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタ及び摂氏度で示す温度目盛からなるＫｏｆｌｅｒ（Ｋ）ホットベンチを用いて融点を得た。
【０３１３】
【表１１】
2019518059.tif 000113
【０３１４】
【表１２】
2019518059.tif 000114
【０３１５】
【表１３】
2019518059.tif 000115
【０３１６】
【表１４】
2019518059.tif 000116
【０３１７】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒｉｐｌｅ−ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＩＩＩを使用して実施した。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表される。
【０３１８】
化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）３．６５−３．７２（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０３１９】
化合物３：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）４．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．７０（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である）２．９６−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．４８−２．４９（ｍ，３Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である）２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）
【０３２０】
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．０６（ｓ，２Ｈ）５．５１（ｓ，２Ｈ）４．１８−４．２２（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である）２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０３２１】
薬効薬理
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡにより実施されるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を利用して決定した（ｗｗｗ．ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ．ｃｏｍ）。表Ａは、得られたＫｄ値（ｎＭ）を報告し、Ｋｄは阻害剤結合定数である（「ｎ．ｄ．」は決定されていないことを意味する）。
【０３２２】
【表１５】
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【０３２３】
細胞アッセイ
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の細胞活性を、ＰＣ−３細胞中のＡｋｔのリン酸化を定量することにより決定した。Ｓｅｒ４７３及びＴｈｒ３０８でリン酸化されたＡｋｔを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ），Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）及びＭＳＤ製の特異的一次抗体を使用して測定した。
【０３２４】
１日目に、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１４３５１）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭＷ９６プレートに、ウェルあたり２５．０００細胞で、１０％熱不活性化ＦＣＳを含有する７５μｌの完全培地（ＤＭＥＭ高グルコース、ＡＱｍｅｄｉａ（商標）、Ｄ０８１９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に播種し、３７℃で、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２日目に、化合物又はＤＭＳＯ（０．３％）を加え、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、総体積１００μｌの培地で、６０分間さらにインキュベートした。
【０３２５】
リンタンパク質アッセイを、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１００Ｄ−３）及びＰｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１ＤＹＤ−３）の中の供給業者の説明書に従って、提供される溶解物、ブロッキングバッファー及び洗浄バッファーを使用して実施した。
【０３２６】
簡潔に述べると、細胞処理期間の最後に、培地を吸引により除き、接着細胞を５０μｌの氷冷溶解バッファーに溶解した。ＭＳＤプレートは、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３及びＴｈｒ３０８）用の捕捉抗体により事前にコーティングされた状態で供給されている。ブロッキングの後、組織培養プレートから得た溶解物を加え、プレートを洗浄した。次いで、検出抗体（電気化学発光化合物−ＭＳＤ  Ｓｕｌｆｏ−タグ標識と結合した抗総Ａｋｔ）を含む溶液を加えた。ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してシグナルを検出したが、シグナルはホスホ−Ａｋｔ力価に比例する。
【０３２７】
データを処理した。阻害のパーセンテージを、試験化合物の対数濃度に対してプロットし、ベストフィットのＳ字状の対数濃度−効果曲線を非線形回帰分析により計算した。これらの濃度−反応曲線から、ＩＣ５０値を計算した。カーブフィッティングのために５つの濃度を使用した。
【０３２８】
【表１６】
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【０３２９】
予言的組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物を含む）；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。
【０３３０】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
【０３３１】
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
【０３３２】
２．懸濁剤
水性懸濁剤を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び１ｍｌになるような量の水を含有するように調製する。
【０３３３】
３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液又はプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
【０３３４】
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
【０３３５】
この例においては、有効成分を、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【国際調査報告】
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