(57)【要約】インスリン抵抗性を治療する方法は、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む。例えば、インスリン抵抗性を治療する方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量範囲でアゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を対象に経口投与するステップを含む。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、インスリン抵抗性を治療する方法。
【請求項２】
前記投与ステップが、経腸的に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
経腸投与が、経口である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記投与ステップが、非経口的に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記非経口投与が、筋肉内、皮下、静脈内、又はこれらの組合せで行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物中の前記アゼライン酸ジエチルが、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の投薬量をもたらす、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第２の活性成分を投与するステップを更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の活性成分を投与するステップが、アゼライン酸ジエチルを含む前記医薬組成物を投与するステップとは別個である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の活性成分が、アゼライン酸ジエチルを含む前記医薬組成物と同時投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の活性成分が、アゼライン酸ジエチルを含む前記医薬組成物中に存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の活性成分が、アゼライン酸ジエチルとは異なるアゼライン酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、コルチコステロイド、インスリン、リパーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト及びこれらの組合せからなる群から選択される１種又は複数を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ビグアナイドが、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン又はこれらの組合せを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記チアゾリジンジオンが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はこれらの組合せを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記インスリンが、速効型製剤、中間型製剤、持効型製剤又はこれらの組合せとして製剤化される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記リパーゼ阻害剤が、オルリスタットを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、エキセナチド、リラグルチド及びこれらの組合せを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、活性成分としてのアゼライン酸ジエチルから本質的になる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、活性成分としてのアゼライン酸ジエチルからなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量範囲で、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を対象に経口投与するステップを含む、インスリン抵抗性を治療する方法。
【請求項２１】
前記対象が、前記投与ステップに先立ち絶食している、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、前記投与ステップに先立ち絶食していない、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、腸溶コーティングされている、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、アゼライン酸ジエチルの即時放出のために構成されている、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、アゼライン酸ジエチルの延長放出のために構成されている、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、アゼライン酸ジエチルの即時及び延長放出の両方のために構成されている、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、１日１回投与される、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、１日２回又は３回投与される、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
インスリン抵抗性の治療のための医薬の製造におけるアゼライン酸ジエチルの使用。
【請求項３０】
インスリン抵抗性の治療のための医薬の製造におけるアゼライン酸ジエチルの使用であって、前記医薬が、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量範囲で投与されるように調製される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[002]本開示は、インスリン抵抗性を治療するための方法に関する。特に、本開示は、対象におけるインスリン抵抗性を治療、予防、及び／又は低下させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[003]インスリン抵抗性は典型的に、身体の細胞が、インスリンに応答できないことと定義される。非効率的なインスリン機能は、骨格筋、肝臓及び脂肪細胞に影響を与える。膵臓は正常であれば、食事後にインスリンを放出して、グルコースをエネルギー産生に必要とする身体細胞へのグルコースの輸送に役立つ。細胞は、生存のためにグルコースが必須であるため、インスリン抵抗性の状態が存在する場合、身体は、より多くのインスリンを産生することにより代償する。このことは、血液中の高レベルのインスリン（高インスリン血症）及び高い血中グルコース（高血糖）、並びに結果としての一部の組織の過剰刺激をもたらす。時間と共に、グルコースとインスリンの間の関係性はバランスを保てず、治療を行わなければ、健康上の合併症を生じ得る。高インスリン血症及びインスリン抵抗性は、身体の脂質のレベルに影響を与える。血中トリグリセリド及びＬＤＬ（低密度リポタンパク質、「悪玉コレステロール」）が高まる一方、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質、「善玉コレステロール」）が減少する。脂質の変化は、脈管構造における脂肪性プラーク沈着物の形成を引き起こし、心血管疾患及び脳卒中を生じ得る。
【０００３】
[004]インスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームは、互換的に使用されることが多い２つの用語である。メタボリックシンドロームは本質的に、肥満、脂質レベルの変化及び異常なグルコースプロセシングを含む、インスリン抵抗性状態のサブセットである。
【０００４】
[005]ある見解によると、インスリン抵抗性は、それ自体は疾患でも、又は特異診断でさえもなく、寧ろ、身体の細胞のこのような特定の機能不全を反映する病理学的状態のセットである。インスリン抵抗性は、多くの場合、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満、ストレス、心血管疾患、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群及び非アルコール性脂肪性肝疾患に関連する。多くのインスリン抵抗性患者は、長年いかなる明らかな症状も示さない場合がある。身体のインスリン産生が、需要に応じることができない場合、高血糖が生じるであろう。血中グルコースが、十分な高さのレベルに達すると、Ｔ２Ｄが呈される。Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性及び不十分なインスリンとの関連において高血糖によって特徴づけられる。高グルコースレベルは、腎臓を含む多くの臓器における血管を損傷し得る。インスリン抵抗性は、Ｔ２Ｄ発症のリスク因子である。インスリン抵抗性と一部の型のがんの間に関連が存在し得ることも想定されてきた。
【０００５】
[006]インスリン抵抗性の原因及び機構は、完全に理解されている訳ではない。遺伝的因子、ライフスタイル及び欠陥のあるシグナル伝達経路が関係づけられてきた。Ｔ２Ｄ発症の原因となる単一の遺伝子、又は明確に定義された遺伝子さえも存在しない。インスリン抵抗性は、欠損した免疫シグナル伝達を伴う炎症性疾患であると考えることができる。多くのサイトカイン及びケモカインが、この病理に関連する。例として、アディポネクチン、レプチン、ＴＮＦアルファ、インターロイキンＩＬ−１及びＩＬ−６、３、４−７、並びにＴＬＲ４、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９等のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のファミリーの機能が挙げられる。
【０００６】
[007]Ｔ２Ｄのインスリン抵抗性の管理において、様々な戦略が現在用いられている。１９６０年以来、Ｔ２Ｄの率は、肥満率増加と並行して著しく増加してきた。肥満は、東アジア祖先の者を除いて、遺伝的疾患素因がある者におけるＴ２Ｄの主要原因であると考えられる。１９８５年の３千万名と比較して、２０１０年には、２億８千５百万名がＴ２Ｄと診断された。Ｔ２Ｄは典型的に、１０年間短い平均余命を伴う慢性疾患である。高血糖の長期合併症は、心疾患、皮膚潰瘍、脳卒中、視力損傷、腎不全及び切断につながる肢の血流不良を含む。
【０００７】
[008]高血糖は、Ｔ２Ｄの原因ではなく単なる症状である。現行の治療法は多くの場合、疾患の主要な病因として高グルコースを標的とする。Ｔ２Ｄは先ず、運動増加及び食事の変化によって管理される。これらの方策が、血糖を十分に低減しない場合、薬物療法が用いられる。最も一般的に使用される薬物である、様々な製剤中のインスリンは、血中グルコースの低減に使用される。ビグアナイド系薬物であるメトホルミンは、肝臓によるグルコース産生及び放出を阻害する。グルコース供給を断ち切ることにより、メトホルミンは、インスリン感受性を増加させる。他の治療法は、血中グルコースを低減する、チアゾリジンジオン系薬物であるアバンディア及びアクトス等、インスリン感受性改善薬を含む。これらは、身体の細胞におけるインスリン受容体に取り付き、細胞をインスリンに対しより応答性にし、血液からより多くのグルコースを除去させる。インスリン分泌促進物質は、膵臓によるインスリン産生及び放出を増加させる。グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の分解を無効にするインクレチン関連薬物である、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＧＬＰ−１ＲＡ）及びジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤も、グルコースの組織取り込みを容易にする。ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤は、尿におけるグルコース排除を増加させ、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、腸におけるグルコース前駆体の分解の制限に役立つ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[009]しかし、現行の治療は、発生率の低下、又は治癒をもたらさない。あらゆる現存する薬物は、軽度から生命にかかわる範囲に及ぶ副作用を有し、これらの副作用は、高頻度でＦＤＡ「黒枠」警告の根拠となる。Ｔ２Ｄ薬物に伴う最も一般的な問題の１つは、乳酸アシドーシス（ＬＡ）の誘導である。ＬＡは、身体において過剰な乳酸が蓄積する場合に発生し、致死的となり得る。メトホルミン失敗後にＴ２Ｄ患者が利用できる伝統的な治療法である、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオンは、体重増加、低血糖又は不十分な長期有効性を伴うことが多い。
【０００９】
[0010]現存するＴ２Ｄ薬物は、疾患の進行性の性質及び根底にある原因であるインスリン抵抗性に対処しない。長期の有効性、疾患修飾及び改善された安全性を有する薬剤の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0011]一部の態様では、本明細書における実施形態は、インスリン抵抗性を治療する方法であって、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００１１】
[0012]一部の態様では、本明細書における実施形態は、インスリン抵抗性を治療する方法であって、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量範囲で、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を対象に経口投与するステップを含む方法に関する。
【００１２】
[0013]本開示の様々な実施形態について、本明細書では、次に説明する図面を参照しつつ後述する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、一連の対照実験に対する、様々なアゼライン酸エステルを用いて行われた経口グルコース検査に関する集計データのプロットを示す。
【図２】図２は、異なるアゼライン酸エステルの影響を比較し易くするために、対照を含まない以外は図１と同様に様々なアゼライン酸エステルを用いて行われた経口グルコース検査に関する集計データのプロットを示す。
【図３】図３は、様々なアゼライン酸エステルを用いて行われた経口グルコース検査に関する、無処置対照状態（エタノール誘導性インスリン抵抗性）と比べて血中グルコースのパーセント変化を比較する、集計データのプロットを示す。
【図４】図４は、対照に対するアゼライン酸ジエチルを用いて行われた経口グルコース検査に関する集計データのプロットを示す。
【図５】図５は、１日目に（アゼライン酸ジエチルの投与前に）３名のヒト対象から得られた血中グルコース変動のプロファイルを示す。
【図６】図６は、２１日目に（アゼライン酸ジエチルの最後の用量の投与後に）３名のヒト対象から得られた血中グルコース変動のプロファイルを示す。
【図７】図７は、１日目及び２１日目に得られた平均血中グルコースプロファイルを比較する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[0021]略語：ＧＴＴ；グルコース負荷検査、ＥＴ；エタノール、ＤＥＡ；アゼライン酸ジエチル、ＤＭＡ；アゼライン酸ジメチル、ＤｉＰＡ；アゼライン酸ジイソプロピル、ＤｉＢｕＡ；アゼライン酸ジイソブチル、Ｄ２ＰＡ；アゼライン酸ジ−２−ペンチル；ＤＣＨＡ；アゼライン酸ジシクロヘキシル。
【００１５】
[0022]実施形態では、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、インスリン抵抗性を治療する方法が提供される。実施形態では、本方法は、疾患関連インスリン抵抗性を治療するステップを包含する。実施形態では、本方法は、肥満及び２型糖尿病におけるインスリン抵抗性を治療するステップを包含する。更なる実施形態では、本方法は、肥満及び２型糖尿病におけるインスリン抵抗性を軽減するステップを包含する。
【００１６】
[0023]「糖尿病」は、インスリン分泌若しくは作用又はその両方の異常に起因する高血糖（グルコース）レベルによって特徴づけられる代謝疾患の群を指す。
【００１７】
[0024]「２型糖尿病」又は「Ｔ２Ｄ」は、２種の主要な型の糖尿病のうちの１種を指し、この型において、膵臓のベータ細胞は、少なくとも疾患初期段階では、インスリンを産生するが、身体の細胞がインスリンの作用に抵抗性であるため、身体は、インスリンを有効に利用することができない。より後期の疾患段階では、ベータ細胞は、インスリンの産生を停止する場合がある。２型糖尿病は、インスリン抵抗性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病及び成人発症型糖尿病としても知られている。
【００１８】
[0025]「前糖尿病」は、糖利用障害、空腹時血糖値異常、耐糖能異常、インスリン感受性異常及びインスリン抵抗性を含む、１種又は複数の初期糖尿病関連状態を指す。
【００１９】
[0026]「インスリン抵抗性」は、細胞が、インスリン（細胞へのグルコースの取り込みを調節するホルモン）の効果に対し抵抗性となる、又は産生されるインスリンの量が、正常グルコースレベルの維持に不十分である状態を指す。細胞の、血液から筋肉及び他の組織への糖、グルコースの輸送の促進におけるインスリンの作用に応答する能力は、低下している（即ち、インスリンに対する感受性が低下する）。最終的に、膵臓は、正常よりもはるかに多いインスリンを産生し、細胞は、抵抗性であり続ける。この抵抗性の克服に十分なインスリンが産生される限り、血中グルコースレベルは、正常なままとなる。膵臓が、もはやついていくことができなくなると、血中グルコースが上昇し始め、糖尿病をもたらす。インスリン抵抗性は、正常（インスリン感受性）からインスリン抵抗性（ＩＲ）に及ぶ。
【００２０】
[0027]「肥満」は、過剰量の体脂肪によって定義される慢性状態を指す。体脂肪の正常な量（体重のパーセンテージとして表現）は、女性では２５〜３０％、男性では１８〜２３％の間である。３０％を超える体脂肪を有する女性及び２５％を超える体脂肪を有する男性は、肥満であると考慮される。
【００２１】
[0028]用語「疾患」は、本明細書において、いずれも正常機能を損なうヒト若しくは動物の身体又はその部分のうちの１つの異常状態を反映し、典型的には、特徴的な徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物の寿命又はクオリティオブライフの低下の原因となるという点において、用語「障害」及び「状態」（医学的状態のような）と概して同義であると意図され、これらと互換的に使用される。
【００２２】
[００２９］本明細書において、用語「約」は、これが係る（ｍｏｄｉｆｉｅｓ）する数値を修飾（ｑｕａｌｉｆｙ）することを意図しており、斯かる数値が誤差限界内で可変的であることを示す。データのチャート又は表に示される平均値に対する標準偏差等、特定の誤差限界が記載されない場合、用語「約」は、列挙されている値を包含する範囲と、有効数字を考慮に入れて、該数値へと端数を切り上げる又は切り捨てることによって含まれる範囲を意味するものと理解されたい。
【００２３】
[0030]値の数的範囲が開示されている場合、斯かる範囲は、数それ自体及びそれらの間のいかなる部分範囲をも含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間及びこれらを含む積分又は連続であってよい。
【００２４】
[0031]用語「併用療法」は、本開示に記載されている治療的状態又は障害を治療するための、２種以上の治療剤の投与を意味する。斯かる投与は、固定比率の活性成分を有する単一の剤形で、又は、複数の、活性成分毎に別々の剤形で等、これらの治療剤を実質的に同時に同時投与することを包含することができる。加えて、斯かる投与は、逐次様式での各種類の治療剤の使用も包含する。いずれの場合であっても、この療法は、本明細書に記載されている状態又は障害の治療において薬物併用の有益な効果をもたらすであろう。
【００２５】
[0032]語句「治療有効」は、疾患又は障害の治療において使用される活性成分の量を修飾（ｑｕａｌｉｆｙ）することを意図している。この量は、疾患若しくは障害の影響を低下させる、又は疾患若しくは障害を排除する目標を達成するであろう。
【００２６】
[0033]本明細書において、対象の「治療」の言及は、予防法を含むものと意図される。用語「対象」は、ヒトを含むあらゆる哺乳類を意味する。患者の例として、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが挙げられる。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００２７】
[0034]本明細書において、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組成物及び方法が、列挙されている要素を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）が、その他を除外するものではないことを意味するものと意図される。用語「から本質的になる」は、本実施形態の組成物に適用される場合、追加的な要素が組成物を実質的に変化させない限り、組成物が、追加的な要素を含有することができることを意味する。用語「実質的に変化させる」は、組成物に適用される場合、列挙された要素からなる組成物の有効性と比較した、組成物の治療有効性の上昇又は低下を指す。言い換えると、組成物の定義に使用される場合の「から本質的になる」は、組成物に対していかなる本質的意義を有する他の構成成分の除外を意味するものとする。よって、本明細書に定義されている構成成分から本質的になる組成物は、単離及び精製方法由来の微量の夾雑物並びに薬学的に許容される担体を除外しない。「からなる」は、他の成分の微量元素、及び本発明の組成物を投与するための実質的方法ステップ由来の微量元素を超えるものの除外を意味するものとする。これらの移行句のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００２８】
[0035]「治療有効」量は、本明細書において、対象にある程度の改善又は利益をもたらすのに十分な量である。代替的な言い方をすると、「治療有効」量は、対象における少なくとも１種の臨床症状のある程度の軽減、緩和、減少又は安定化をもたらすであろう量である。当業者であれば、ある程度の利益が対象にもたらされる限り、治療効果が、完全又は根治的である必要はないことを認めるであろう。
【００２９】
医薬組成物及びその治療
[0036]本明細書に開示されている化合物は、未加工の化学物質として投与されることが可能であり得るが、医薬組成物として提供することも可能である。従って、本明細書に開示されている特定の化合物のうちの１種又は複数、特に、少なくともアゼライン酸ジエチルを、その１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び任意選択で１種又は複数の他の治療成分と共に含む医薬組成物が本明細書で提供される。アゼライン酸ジエチルは、いくつかの一般食品に見出すことができ（Ｙｕ  ２００１年；Ｐｌｏｕｇｈ、Ｚｈａｎｇｘｉａら、２００２年；Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ  ２００８年；Ｆａｎ、Ｆａｎら、２０１５年）、ＥＵにおいてグラム含量で承認された風味付け添加物である（ＡＦＣ  ２００５年）。
【００３０】
[0037]一部の実施形態では、医薬組成物は、アゼライン酸ジエチルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アゼライン酸ジエチル及び第２の活性成分を含む。
【００３１】
[0038]第２の活性成分は、アゼライン酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル（アゼライン酸ジエチルとは異なる）、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、コルチコステロイド、インスリン、リパーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト及び／又はミメティック、並びにこれらの組合せのうちの１種又は複数を含むことができる。アゼライン酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルの例として、アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）、アゼライン酸ジメチル（ＤＭＡ）、アゼライン酸ジイソプロピル（ＤｉＰＡ）、アゼライン酸ジイソブチル（ＤｉＢｕＡ）、アゼライン酸ジ−２−ペンチル（Ｄ２ＰＡ）、アゼライン酸ジシクロヘキシル（ＤＣＨＡ）が挙げられる。アゼライン酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルは、標準酸触媒型エステル化を使用して、アゼライン酸及びそれぞれのアルコール（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、１−、２−及び３−ペンチル並びにシクロヘキシル）から調製することができる。脂肪酸は、カルボキシル基に結合したアルキル基を含有する。
【００３２】
[0039]他の第２の活性成分は、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ＡＫＡインクレチン賦活薬（アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンを含む）、スルホニル尿素及び関連薬剤（グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｄｅ）、グリピジド、トルブタミド及びナテグリニド、レパグリニドを含む）、アカルボース、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）、並びにノパルサボテン（ｎｏｐａｌ）（ウチワサボテン）、コロハ、ツルレイシ（ｋａｒｅｌａ）（苦瓜）、ギムネマ、朝鮮人参、トロナドラ（ｔｒｏｎａｄｏｒａ）、クロム及びアルファ−リポ酸及びヒドロキシクエン酸等の天然産物を限定することなく含む。
【００３３】
[0040]一部の実施形態では、ビグアナイドは、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン又はこれらの組合せを含む。化合物が、毒性又は他の有害副作用により使用停止となっていた場合、投薬量は、本来承認された用量と比較して実質的に低減され得る。
【００３４】
[0041]一部の実施形態では、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はこれらの組合せを含む。
【００３５】
[0042]一部の実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンを含む。
【００３６】
[0043]一部の実施形態では、インスリンは、速効型製剤、中間型製剤、持効型製剤又はこれらの組合せとして製剤化される。
【００３７】
[0044]一部の実施形態では、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットを含む。
【００３８】
[0045]一部の実施形態では、ＧＬＰ−１アゴニストは、エキセナチド、リラグルチド及びこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、活性成分としてのアゼライン酸ジエチルから本質的になる。一部の実施形態では、医薬組成物は、活性成分としてのアゼライン酸ジエチルからなる。
【００３９】
[0046]一部の実施形態では、医薬組成物は、腸溶コーティングされている。本実施形態の医薬組成物は、アゼライン酸ジエチルの即時放出、延長放出、持続放出及び制御放出のために構成することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、アゼライン酸ジエチルの延長放出のために構成されている。一部の実施形態では、医薬組成物は、アゼライン酸ジエチルの即時放出、延長放出、持続放出及び制御放出のいずれかの組合せのために構成されている。前述の実施形態の様々な放出プロファイルは、本技術分野で知られたいずれか従来の方法により達成することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日１回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日２回又は３回投与される。
【００４０】
[0047]担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、対象にとって有害ではないという意味で「許容される」。適した製剤は、選択された投与経路に依存する。本技術分野で理解されている周知技法、担体及び賦形剤のいずれも、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示されているものを使用することができる。本明細書に開示されている医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、すりつぶし、乳化、カプセル包埋、封入又は圧縮プロセスを用いる等、本技術分野で知られたいずれかの様式で製造することができる。
【００４１】
[0048]医薬組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（経皮、頬側、舌下、点眼、鼻腔内及び眼内を含む）投与に適したものを含むが、最も適した経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存することができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適する。医薬組成物は、単位剤形で簡便に提供することができ、薬学技術分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。典型的には、このような方法は、アゼライン酸ジエチル及び任意選択で本明細書に開示されているいずれか同時投与された活性成分と、１種又は複数の副成分を構成する担体とを混合するステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分と液体担体若しくは微粉化固体担体又はその両方とを均一且つ密接に混合し、次いで必要に応じて、産物を所望の組成物へと成形することにより調製される。
【００４２】
[0049]経口投与に適したアゼライン酸ジエチル、いずれか任意選択の第２の活性成分の医薬組成物は、所定量の活性成分（複数可）をそれぞれ含有するカプセル、カシェー若しくは錠剤等、別個の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体における溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分（複数可）は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供することもできる。頬側又は舌下投与のため、組成物は、従来様式で製剤化された錠剤、薬用キャンディー、芳香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）又はゲルの形態を採ることができる。斯かる組成物は、スクロース及びアカシアゴム又はトラガント等、風味付けされた基剤に活性成分を含むことができる。
【００４３】
[0050]経口使用することができる医薬調製物は、錠剤、ゼラチンでできた押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤でできた軟性封着カプセルを含む。錠剤は、圧縮又は成形によって、任意選択で１種又は複数の副成分と共に作製することができる。圧縮錠剤は、適した機械において、任意選択で結合剤、不活性希釈剤又は滑沢剤、界面活性剤若しくは分散剤と混合された、粉末又は顆粒等のフリーフロー形態に活性成分を圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適した機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティング又は切れ目を入れる（ｓｃｏｒｅｄ）ことができ、その中にある活性成分の緩徐又は制御放出をもたらすように製剤化することができる。
【００４４】
[0051]経口投与のためのあらゆる医薬組成物は、斯かる投与に適した投薬量であり得る。押し込み型カプセルは、ラクトース等のフィラー、デンプン等の結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤及び任意選択で安定剤との混合物に活性成分を含有することができる。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコール等、適した液体に溶解又は懸濁することができる。加えて、安定剤を添加することができる。ドラジェコアは、適したコーティングを施される。この目的のため、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適した有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択で含有することができる、濃縮糖溶液を使用することができる。同定のため、又は活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるため、染料又は色素を錠剤又はドラジェコーティングに添加することができる。
【００４５】
[0052]カプセル及び錠剤等の経口医薬製剤における使用のためのフィラー又は希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮性の糖、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、コーンスターチ、アルファ化デンプン、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレンオキシド等のポロクサマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを限定することなく含む。フィラーは、使用されるラクトースがラクトース一水和物である場合等、複合型溶媒分子を有することができる。フィラーは、フィラーであるプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可）の場合等、商標物であってもよい。プロソルブ（登録商標）は、商標物であり、９８％微結晶性セルロース及び２％コロイド状二酸化ケイ素で構成された、任意選択で高密度のケイ化微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースのケイ化は、コロイド状二酸化ケイ素と微結晶性セルロースの間に密接な会合をもたらす特許取得済みプロセスによって達成される。プロソルブ（登録商標）は、粒径に基づきグレードが様々であり、水、アセトン、エタノール、トルエン及び希酸に、並びに水酸化ナトリウムの５０ｇ／Ｌ溶液に実際的に不溶性の、白色又はほとんど白色の微細又は顆粒状粉末である。
【００４６】
[0053]カプセル及び錠剤等の医薬組成物における使用のための崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを限定することなく含む。
【００４７】
[0054]その上、流動促進剤及び滑沢剤を経口医薬組成物において使用して、混合時に賦形剤の均等なブレンドを確実にすることができる。滑沢剤の例は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を限定することなく含む。流動促進剤の例は、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、タルク、コーンスターチ及びポロクサマーを限定することなく含む。ポロクサマー（又はルトロール（ＬＵＴＲＯＬ）（登録商標）、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可）は、Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーであり、式中、Ａセグメントは、親水性ポリエチレングリコールホモポリマーであり、Ｂセグメントは、疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーである。
【００４８】
[0055]錠剤結合剤の例は、アカシアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、メチルセルロース、液状グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、トラガント及びゼインを限定することなく含む。
【００４９】
治療方法
[0056]アゼライン酸エステルが、異常な細胞情報交換に有益な効果を有することが発見された。アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）は、特に、免疫機能を可逆的にモジュレートし、様々な化学物質及び生物学的病原体の有害効果から保護すると想定され、また哺乳類細胞にとって無毒である。インスリン抵抗性は、免疫系の機能不全の結果であると本明細書において想定されるため、これは重要である。よって、本明細書における実施形態は、アゼライン酸ジエチル単独の、又は任意選択で、本技術分野で知られたこの区分で用いられる他の治療法と併せた投与により、対象におけるインスリン抵抗性、及び／又はインスリン抵抗性に関連する疾患、状態若しくは障害を治療する方法を提供する。公知治療法と組み合わせて使用される場合、このような他の毒性の第２の活性成分の投薬量は、著しく低減されてもよい。
【００５０】
[0057]肥満齧歯類におけるインスリン抵抗性の回復は、サリチレートを使用して実証され、これは、インスリン感受性増加に起因した。特にアゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）を含む、アゼライン酸エステルが、サリチレートと同様の様式で挙動し得ることが本明細書において想定される。
【００５１】
[0058]理論に制約されることなく、アゼライン酸ジエチルが、疾患に関連するシグナル伝達経路をモジュレートし、経口使用のために容易に製剤化することができ、優れた安全性プロファイルを有するため、インスリン抵抗性／Ｔ２Ｄのための薬物として特に適することが想定される。本明細書に開示されている通り、理論に制約されることなく、アゼライン酸エステルが、一般に、サイトカイン／ケモカインシグナル伝達及び宿主免疫応答をモジュレートすることによりｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで活性を発揮することが想定される。
【００５２】
[0059]一部の実施形態では、本明細書における方法は、上に示す、免疫経路モジュレーションとＴ２Ｄの間の繋がりを利用し、したがって、経腸的に行われる投与ステップを含む方法を提供する。一部の斯かる実施形態では、経腸投与は、経口である。経口投与は、本明細書の上に記載されている通り、錠剤、エリキシル剤その他により達成することができる。一部の実施形態では、投与ステップは、非経口的に行われる。一部の実施形態では、非経口投与は、筋肉内又は皮下に行われる。一部の実施形態では、経腸及び非経口投与の組合せを用いることができる。
【００５３】
[0060]適した又は有効な単一用量サイズは、適した期間にわたって１又は複数回投与されたときに、対象のインスリン抵抗性／感受性に測定可能な変化（例えば、インスリン感受性の減少）を引き起こすことができる用量である。適した又は有効な単一用量サイズは、適した期間にわたって１又は複数回投与されたときに、治療の開始に先立ち確立されたインスリン抵抗性の尺度と比較して、対象におけるインスリン抵抗性に測定可能な変化を引き起こすことができる用量であってもよい。用量は、インスリン抵抗性の重症度、対象が顕性糖尿病を患っているか否か、及び／又は特定の患者が経験する他のいずれかの関連若しくは非関連健康因子を含む、治療されている対象の状態に応じて変動し得る。
【００５４】
[0061]典型的には、本発明の方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アゼライン酸ジエチルの投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．８ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。一部の実施形態では、医薬組成物中のアゼライン酸ジエチルは、約１ｍｇ／ｋｇ／日である。成人の用量範囲は一般に、１日当たり３ｍｇ〜２ｇである。投薬量は、対象の体重に基づき計算することができる。例えば、約１２０〜約１８０ｋｇの平均体重に基づくと、成人の用量範囲は、１日当たり５０ｍｇ〜０．５ｇであり得；約８０〜約１２０ｋｇの平均体重に基づくと、成人の用量範囲は、１日当たり１０ｍｇ〜１ｇ又は１日当たり５ｍｇ〜０．１５ｇであり得；約６０〜約８０ｋｇの平均体重に基づくと、成人の用量範囲は、１日当たり２５ｍｇ〜０．３ｇであり得る。医薬組成物は、例えば、投与方法に応じて、約０．１重量％〜約９９重量％のアゼライン酸ジエチルを含有することができる。医薬組成物が、投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、単一又は分割用量で、約１０〜２０００ｍｇ又は約１０〜１０００ｍｇの活性成分、より典型的には、５ｍｇ〜１５０ｍｇを含有することができる。当業者であれば、個々の患者の必要に基づく投薬における柔軟性を認識することができ、投薬量は、グルコース負荷検査等の検査において観察される応答に基づきこれらの範囲の外側であり得る。よって、これらの範囲は、例示であるにすぎないことを理解されたい。一部の実施形態では、投薬量は、進行中の治療計画の一部としての診断スクリーニングに基づき選択され、これにより、個々の対象それぞれの必要に応じた投薬量の調整を可能にする。
【００５５】
[0062]本方法は、第２の活性成分を投与するステップを更に含むことができる。一部の実施形態では、第２の活性成分を投与するステップは、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物を投与するステップとは別個である。一部の実施形態では、第２の活性成分は、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物と同時投与される。一部の実施形態では、第２の活性成分は、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物中に存在する。
【００５６】
[0063]一部の斯かる実施形態では、対象は、投与ステップに先立ち絶食している。他の実施形態では、対象は、投与ステップに先立ち絶食していない。
【００５７】
[0064]一部の実施形態では、インスリン抵抗性の治療のための医薬の製造におけるアゼライン酸ジエチルの使用が提供される。更なる実施形態では、医薬は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量範囲で投与されるように調製される。
【００５８】
[0065]２型糖尿病の検査は典型的には、血液試料の採取及び血液内のグルコース（糖）レベルの測定を含む。ランダムグルコース検査において、任意の時点で血液の試料を得て検査することができる。正常ランダムグルコースレベルは、７０〜１１０ｍｇ／ｄｌである。米国糖尿病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＤＡ）によると、２００ｍｇ／ｄｌを超えるランダムグルコースレベルは、糖尿病を示す。空腹時グルコース検査において、血液の試料は、少なくとも８時間飲食しない（水を除いて）期間の後に得られる。通常、早朝、朝食前に採血される。米国糖尿病協会によると、２回の機会における１２５ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血中グルコースレベルは、糖尿病を示す。空腹時血中グルコース検査は、糖尿病診断のための使用における最も一般的な検査である。経口グルコース負荷検査において、空腹時血糖は、最初に得られる。続いて、対象は、甘い糖入りの飲み物、例えば、グルコーラ（Ｇｌｕｃｏｌａ）（１５０ｍＬ溶液に５０％デキストロース／７５ｇデキストロースを含有）を飲むよう求められる。次に、次の２時間において３０分間毎に血中グルコースレベルが得られる。２時間目の１４０ｍｇ／ｄｌを下回る血中グルコースレベルは、正常であると考慮される。２時間目の２００ｍｇ／ｄｌを超える血中グルコースレベルは、糖尿病を示す。２時間目の１４０〜２００ｍｇ／ｄｌの血中グルコースレベルは、グルコース耐性における機能障害異常を示す。
【００５９】
[0066]次の実施例は、本開示の実施形態を説明するために提示されている。これらの実施例は、単に説明的であることが意図されており、本開示の範囲を限定することは意図されていない。また、パート（ｐａｒｔ）及びパーセンテージは、他に断りがなければ重量による。本明細書において、「室温」は、約２０℃〜約２５℃の温度を指す。
【実施例】
【００６０】
実施例１
[0067]本実施例は、アゼライン酸（ａｚａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）エステルの調製及び特徴づけについて記載する。
【００６１】
[0068]標準酸触媒型エステル化と続く分留を使用して、アゼライン酸及びそれぞれのアルコール（メチル、エチル、プロピル、イソブチル、１−、２−及び３−ペンチル、並びにシクロヘキシル）からアゼライン酸エステルを合成して、アゼライン酸ジメチル（ＤＭＡ）、アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）、アゼライン酸ジイソプロピルＤｉＰＡ、アゼライン酸ジイソブチル（ＤｉＢｕＡ）、アゼライン酸ジ−（１−ペンチル）（Ｄ１ＰＡ）、アゼライン酸ジ−（２−ペンチル）（Ｄ２ＰＡ）、アゼライン酸ジ−（３−ペンチル）（Ｄ３ＰＡ）及びアゼライン酸ジシクロヘキシル（ＤＣＨＡ）を産生した。これらの化合物は、更に、「アゼライン酸エステル」とまとめて称することができる。
【００６２】
[0069]Ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ毒性：Ｗｉｎｄｏｗｓ＿１１．０．０用のＤｅｒｅｋＴＭ（Ｌｈａｓａ  Ｌｔｄ、ＵＫ）を使用して、細菌及び哺乳類種についてアゼライン酸エステルの予測毒性を行った。アゼライン酸エステルのいずれについても毒性は予測されなかった。
【００６３】
[0070]遺伝毒性エイムス（Ａｍｅｓ）検査：クロモテスト（ＣｈｒｏｍｏＴｅｓｔ）Ｓ９活性化酵素（ＥＢＰＩ、Ｃａｎａｄａ）を使用してアゼライン酸エステルの潜在的毒性を試験した。潜在的臨床用量範囲に対応する０．０００６％〜１０％でアゼライン酸エステルを検査した。アゼライン酸エステルは、遺伝毒性の痕跡を示さなかった。
【００６４】
[0071]アゼライン酸エステルは、シグナル伝達を広く下方調節する：４７種のバイオマーカーのパネルを使用した本実験は、古典的薬理学に反して、個々のアゼライン酸エステルが、親化合物のアゼライン酸とも異なる、特有且つ異なる生化学的効果を発揮するため、単純なプロドラッグであると考えることはできないことを実証した。
【００６５】
[0072]エピダーム（ＥｐｉＤｅｒｍ）３−Ｄヒト皮膚組織（ＭａｔＴｅｋ）を、刺激薬、クロトン油＋アゼライン酸エステルに２４時間曝露した。マルチプレックスイムノアッセイを使用して、培養した培地及び組織ライセートにおける４７種のサイトカイン及び他のシグナル伝達分子のレベルを測定した。クロトン油プラスアゼライン酸エステル、対、クロトン油単独による処理後の培地及び組織における選択マーカーのレベルの相対的％差を、マーカーモジュレーションの統計的に有意な／ほとんど有意な差及び別個のパターンを表示するヒートマップとしてグラフに描写した。アゼライン酸エステルは、顕微鏡試験においてクロトン油損傷に対する化学防御活性も発揮した。アゼライン酸ジエチル活性は、特に、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ−ａを含むＴ２Ｄに関連する複数のサイトカインを下方調節したため、Ｔ２Ｄ治療法に関連することが判明した。
【００６６】
[0073]アゼライン酸エステルは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）受容体の広範囲なシグナル伝達をモジュレートした：Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、ＰＡＭＰ受容体の１クラスである。様々なＰＡＭＰ受容体アゴニスト（リガンド）；１９種の別個の実体を、０．５％アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）と共に樹状細胞に添加し、２４時間後に細胞によって産生された３４種のシグナル伝達分子（ＡＴＰ、サイトカイン、ケモカイン）のレベルを測定した。ＤＥＡが、ＰＡＭＰ受容体シグナル伝達に影響を与えたか評価するために、処置及び無処置細胞において、これらの分子のレベルの比を計算した。ＤＥＡに効果がない場合、これらの比は、１に等しくなるであろう。例としてＡＴＰを使用すると、ＤＥＡが、大部分のＴＬＲアゴニストによって誘導されたシグナル伝達を減少させたことが明らかであった。他のシグナル伝達分子の比において、ＤＥＡの同様の効果が観察された。ＤＥＡは、全ＰＡＭＰ受容体のシグナル伝達に影響を与えたが、効果は、細胞表面に局在する受容体に関して、細胞の内側のものに関するよりも大きかった。これらの結果は、ＤＥＡが、多様なＰＡＭＰ受容体、特に、Ｔ２Ｄの病理に関係づけられるＴＬＲのシグナル伝達に非特異的効果を発揮するという考えを支持する。
【００６７】
[0074]アゼライン酸エステルは、ヒト自己試験（ｓｅｌｆ−ｓｔｕｄｙ）において、誘導されたインスリン抵抗性状態で血中グルコースを有意に低下させた。標準経口グルコース負荷検査（ＯＧＴＴ）の８時間前に経口投与された５０ｍｌエタノールプラス１ｍｇ／ｋｇのアゼライン酸ジエチルの摂取により、インスリン抵抗性状態を誘導した。水溶液における７５ｇグルコースの用量によりＯＧＴＴを行った。０、１、２及び４時間目に血中グルコースを測定した。アゼライン酸ジエチル治療による血中グルコースのパーセンテージ変化として表現される１０回の別々の実験の平均結果は、ベースライン（空腹時）においてグルコースの有意な減少を示し、これは、２時間目の食後ピーク（ｐｅａｋ  ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ）時点において高度に有意であった（ｐ＜０．０００１）。図１〜図３は、これらの検査のデータを要約する。メトホルミンに関する利用できる臨床データとこのデータとの比較は、メトホルミンを上回るアゼライン酸ジエチルの臨床利点を示した。
【００６８】
[0075]図１は、試験した療法における、経時的な血中グルコース測定の結果を示す（空腹時；ｔ＝０並びにｔ＝１、２及び４時間）：ＧＴＴなし、ＧＴＴ、エタノール誘導性インスリン抵抗後のＧＴＴ（ＧＴＴ＋ＥＴ）、エタノール誘導性インスリン抵抗性なしのアゼライン酸ジエチル効果（ＧＴＴ＋ＤＥＡ）及びエタノール誘導性インスリン抵抗性ありのアゼライン酸ジエチル効果（ＧＴＴ＋ＥＴ＋ＤＥＡ）。エタノールの高血糖性効果及びアゼライン酸ジエチルの低血糖性効果を直ちに観察することができる。
【００６９】
[0076]図２は、経時的な血中グルコースにおける６種の異なるアゼライン酸エステルの間の差を強調する。注目すべきことに、６種のアゼライン酸エステルの時間依存性効果は、各時点（０、１、２及び４時間）で別個の且つ特有のパターンを示した。斯かる差は予想外であり、スクリーニングした一連のアゼライン酸エステルにおける化学構造類似性に基づく観察される活性傾向はなかった。よって、単純な、ホモログは同様の活性を表示する筈であるという従来概念は適用できない。理論に制約されることなく、異なるアゼライン酸エステルが、細胞膜可塑性に差次的な影響を有し、細胞シグナル伝達経路のモジュレートにおいて非常に異なる下流効果をもたらし得ることが想定される。よって、インスリン抵抗性の好ましい治療に関連したいずれか特定の経路のモジュレートの有効性は、伝統的構造−活性関係性（ＳＡＲ）により化学構造に基づいて予測することができなかった。
【００７０】
[0077]図３は、各時点（０、１、２及び４時間）における無処置対照状態（エタノール誘導性インスリン抵抗性）と比べた血中グルコースのパーセント変化を示す。
【００７１】
[0078]図４は、無処置対照状態（エタノール誘導性インスリン抵抗性）と比較した、血中グルコースレベルに関するエタノール誘導性高血糖におけるアゼライン酸ジエチルの効果を説明する。アゼライン酸ジエチル治療によるグルコースレベルのパーセンテージ減少は、空腹時（ｔ＝０）では１３．６％（ｐ＝０．０２；統計的に有意）、ｔ＝１時間では１１．４％（統計的に有意でない）、ｔ＝２時間では３６．７％（ｐ＝６×１０−６、統計的に高度に有意）であった。ｔ＝４時間におけるグルコースレベルの僅かな（８．８％）増加は、統計的に有意ではなかった。
【００７２】
[0079]
実施例２
[0080]アゼライン酸ジエチルの安全性及び忍容性のヒト臨床治験
[0081]目的
[0082]インスリン抵抗性成人男性ボランティアに経口投与されたときのアゼライン酸ジエチル（即時放出型）の安全性及び忍容性を評価し、インスリン抵抗性成人男性ボランティアにアゼライン酸ジエチルが経口投与されたときの選択されたバイオマーカー及び代謝異常（ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）の計算指標のベースラインからの変化を評価すること。
【００７３】
[0083]対象
[0084]総計８名の対象をスクリーニングし、そのうち４名の対象が、適格性判断基準を全て満たした。８０〜１２０ｋｇの間の体重の、１８〜５０歳の間に及ぶ３名の健康な男性ボランティアを試験に登録した。スクリーニング時に、対象は、７５ｍｇ／ｄＬを超え、１２６ｍｇ／ｄＬに満たない空腹時血漿グルコースを有する非糖尿病性インスリン抵抗性（ＮＤＩＲ）であり、１２μＩＵ／ｍＬを超える、１０〜３０分間離して収集された２回の連続した空腹時インスリン試料の平均を有する代償性高インスリン血症を有する。対象には、グルコース代謝、インスリン感受性に影響を与え得る、又は他の面で試験算入に不適にし得る臨床的に重要な疾病はなかった。対象には、内分泌、胃腸（ｇａｓｔｒｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、心血管、血液学的、腎臓、上又は下気道、新生物等の区分における病歴又は進行中の重要な異常若しくは疾患はなかった。対象には、スクリーニング時に１６０／９５ｍｍＨｇを超える制御されない血圧がなかった。対象は、６．４％未満のＨｂＡ１ｃレベルを有した。対象は、ここ６ヶ月間、抗糖尿病又は抗高血糖性薬物療法を使用していなかった。対象は、ここ３ヶ月間、タバコ又はニコチン含有製品を使用していなかった。対象は、精神的又は法的に無能力ではなかった。対象には、重要な精神医学的障害（ここ１０年間以内に）の病歴がなく、試験時に重要な情動性問題がなかった。全対象は、安全性について評価可能であり、薬物動態解析のための血液収集は全て予定通りに収集した。治験審査委員会承認及び患者同意により全試験を行った。委員会は、米国連邦規則集（２１  ＣＦＲパート５６）に記載されている原理及び要件に従って構成及び運用した。委員会は、ＩＣＨ遵守であった。
【００７４】
[0085]試験設計
[0086]本試験は、複数用量のアゼライン酸ジエチルに応答した、成人男性ボランティアの選択されたバイオマーカー及びインスリン感受性の計算指標の、ベースラインからの変化を測定するオープンラベル検査／再検査試験であった。目的の代謝性パラメータにおける月経周期に伴う可変性を制御するために（Ｓｈｅｕ、Ｃｈｅｎら、２００３年）、試験集団は、男性参加者に制限した。ベースラインパラメータを評価し、続いて投薬３週間（２１日）後に再検査評価を行った。
【００７５】
[0087]アゼライン酸ジエチル（２５℃で０．９７３ｇ／ｍＬ又は９７３ｍｇ／ｍＬの密度）を、各対象に、１日目から始めて２１日間、１日に１回、１ｍｇ／ｋｇで無針（ｎｅｅｄｌｅｓｓ）注射器により経口投与した。０．０１ｍＬ単位に適用した標準四捨五入慣例により、後述する通りに用量を計算した：
１ｍｇ／ｋｇ×参加者体重（ｋｇ）×（１ｍＬ／９７３ｍｇ）＝ＸｍＬ、対用量
【００７６】
[0088]試験手順の一部として、又は経口グルコース負荷（ＯＧＴＴ）に関連する負荷薬剤として、追加的な市販の医薬製品を投与した。これらは、血液収集に続発して静脈内投与される、７５ｇ  ＣＨＯ（炭水化物）グルコーラ及び少容量の０．９％通常の生理食塩水を含む。
【００７７】
[0089]１日目のベースラインＯＧＴＴ及び２１日目の最終ＯＧＴＴにより、対象を評価した。臨床試験、生命徴候記録、ＥＣＧ記録、有害事象（ＡＥ）モニタリング及び併用薬物療法評価を含む、試験経過における安全性評価を各対象に行った。
【００７８】
[0090]経口グルコース負荷検査（ＯＧＴＴ）
[0091]１日目及び２１日目のベースラインにおける経口グルコース負荷検査（ＯＧＴＴ）を行った。８時間を超える絶食後にＯＧＴＴを行い、８回の血液収集からなった。Ｔ＝０（グルコーラの最初の一口）に始まる５分間経過にわたり、対象に、グルコーラドリンク（１５０ｍＬ溶液に５０％デキストロース／７５ｇデキストロースを含有；グルコクラッシュ（ＧｌｕｃｏＣｒｕｓｈ）（商標）として入手可）のボトルを投与した。２回の血液採取は、グルコーラ投与のほぼ３０分前及び直前（ほぼ０分間）起こった。食事後血液収集は、３０、６０、９０、１２０及び１８０分目に起こった。グルコースのための試料並びに探索性ＰＫ及びバイオマーカー試料を、ＯＧＴＴに関連する全時点で収集した。ＯＧＴＴ手順評価の詳細な予定を下表１に示す。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
[0092]結果
[0093]対象に、１日目から始めて、１日に１回を２１日間、アゼライン酸ジエチルの用量（用量は体重に依存する）を投与した。１日目に、ＯＧＴＴを行い、最初の投薬前に各対象において完了した。図５は、ＯＧＴＴ手順評価の予定に従って得た、１日目の３名の単一対象の血中グルコースプロファイル（空腹時血中グルコースレベル）を表示する。３週間の治療経過において、各対象は、総計２１用量のアゼライン酸ジエチルを服用した。図６は、ＯＧＴＴ手順評価の予定に従って得た、２１日目の３名の単一対象の血中グルコースプロファイル（空腹時血中グルコースレベル）を表示する。最後の用量のアゼライン酸ジエチルの投与後１０分以内にＯＧＴＴを行った。表２は、１日目及び２１日目の群平均の血中グルコースレベル、即ち、３名の対象の血中グルコースレベルの和／対象の数（３）、及びこれら２群の平均血中グルコースレベルのパーセント変化、即ち、（１日目群平均と２１日目群平均の間の血中グルコースレベルの差／２１日目群平均の血中グルコースレベル）×１００％を要約する。図７は、１日目及び２１日目の群平均の血中グルコースプロファイルを表示する。データは、１日目群平均（治療後）の平均血中グルコースレベルが、２１日目群平均（治療前）のレベルよりも有意に低かったことを示す。例えば、３週間治療経過後。対象の平均血中グルコースレベルは、１６４〜１７０ｍｇ／ｄＬの間の範囲の治療前平均血中グルコースレベルと比較して、１５０ｍｇ／ｄＬを下回って降下した（Ｔ＝３０分間及び６０分間に）。
[0094]治療前にインスリン抵抗性及び／又はＴ２Ｄの徴候を示した全３名の対象は、２１日間のＤＥＡ治療後に、正常で健康なインスリン代謝プロファイルを示した。点線は、１時間（１８０ｍｇ／ｄＬ）及び２時間（１４０ｍｇ／ｄＬ）ＯＧＴＴ閾値を表す。
【００８１】
【表２】
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【００８２】
[0095]経口投与された単一用量のアゼライン酸ジエチルは、３名の健康な男性対象において耐容性が良かった。１名の対象（即ち、４人目の適格対象）は、無関係な家族の健康問題により試験を中断した。観察された唯一の観察有害事象は、１名の対象における軟便であった。他の対象は、いかなる有害事象も示さなかった。身体検査、生命徴候又は心電図（ＥＣＧ）において、臨床的に有意義な薬物関連変化はなかった。
【００８３】
[001]本願は、２０１６年４月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／３２５，３８１号に対する優先権を主張するものである。前述の出願の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月25日(2019.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン抵抗性の治療のための医薬の製造におけるアゼライン酸ジエチルの使用であって、
前記医薬は、０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量範囲で投与されるように調製される、使用。
【請求項２】
前記投与が、経腸的に行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
経腸投与が、経口である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記投与が、非経口的に行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記非経口投与が、筋肉内、皮下、静脈内、又はこれらの組合せで行われる、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬が腸溶コーティングされている、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬がアゼライン酸ジエチルの即時放出のために構成されている、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬がアゼライン酸ジエチルの延長放出のために構成されている、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬がアゼライン酸ジエチルの即時及び延長放出の両方のために構成されている、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が１日１回投与される、請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬が１日２回又は３回投与される、請求項６に記載の使用。
【請求項１２】
インスリン抵抗性の治療のための医薬の製造における、第２の活性成分と組み合わせたアゼライン酸ジエチルの使用であって、
前記第２の活性成分が、アゼライン酸ジエチルとは異なるアゼライン酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、コルチコステロイド、インスリン、リパーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト及びこれらの組合せからなる群から選択される１種以上を含む、使用。
【請求項１３】
前記第２の活性成分が、アゼライン酸ジエチルとは別個に投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記第２の活性成分が、アゼライン酸ジエチルと同時投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記第２の活性成分が、アゼライン酸ジエチルを含む医薬組成物中に存在する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記ビグアナイドが、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン又はこれらの組合せを含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記チアゾリジンジオンが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はこれらの組合せを含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾンを含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記インスリンが、速効型製剤、中間型製剤、持効型製剤又はこれらの組合せとして製剤化される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記リパーゼ阻害剤が、オルリスタットを含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、エキセナチド、リラグルチド及びこれらの組合せを含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
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