【手続補正書】
【提出日】令和3年11月26日(2021.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者の皮膚状態を治療するための局所用組成物であって、前記局所用組成物は、治療的有効量のメチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、白色ワセリン、ビタミンＥ、グリセロールモノステアレート／グリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、および水を含む、局所用組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸は、前記局所用組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記ＰＥＧ４００は、前記局所用組成物の約２５重量％〜約７５重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記ＰＥＧ４０００は、前記局所用組成物の約１５重量％〜約３５重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記白色ワセリンは、前記局所用組成物の約１重量％〜約１０重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記ビタミンＥは、前記局所用組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記グリセロールモノステアレート／グリセリドは、前記局所用組成物の約２重量％〜約１５重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記ミリスチン酸イソプロピルは、前記局所用組成物の約２重量％〜約２５重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記水は、前記局所用組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の濃度である、局所用組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸が０．２重量％であり、前記ＰＥＧ４００が５０．５重量％であり、前記ＰＥＧ４０００が２５．０重量％であり、前記白色ワセリンが４．４重量％であり、前記ビタミンＥが０．１重量％であり、前記グリセロールモノステアレート／グリセリドが８．０重量％であり、前記ミリスチン酸イソプロピルが１０．０重量％であり、および前記水が２．０重量％である、局所用組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸が０．５重量％であり、前記ＰＥＧ４００が５０．５重量％であり、前記ＰＥＧ４０００が２５．０重量％であり、前記白色ワセリンが４．４重量％であり、前記ビタミンＥが０．１重量％であり、前記グリセロールモノステアレート／グリセリドが８．０重量％であり、前記ミリスチン酸イソプロピルが１０．０重量％であり、および前記水が２．０重量％である、局所用組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記皮膚の状態は、皮膚炎、乾癬、皮膚のかゆみ、にきび、皮膚の炎症および発赤、皮脂腺に関連する障害、油性肌、乾燥肌、酒さ様皮膚炎、火傷、手のひらや足の裏に影響を与える障害、皮膚の遺伝的障害、いぼ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記皮膚炎は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、慢性皮膚炎、湿疹、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、局所用組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記乾癬は、プラーク乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、紅皮症乾癬、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、局所用組成物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記皮膚のかゆみは、掻痒症、痒疹、毛孔性皮疹、尋常性苔癬、扁平苔癬、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、局所用組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記にきびは、尋常性座瘡、嚢胞性座瘡、炎症性座瘡、非炎症性座瘡、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項１７】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記皮膚の炎症および発赤は、脂漏性皮膚炎、じんま疹湿疹、じんましん、脂漏性湿疹、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、局所用組成物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記皮脂腺に関連する障害は、にきび、濾胞性過角化、皮脂腺腫、皮脂腺過形成、過剰な皮脂産生、脂漏症、皮脂腫、皮脂腺癌、脂漏性皮膚炎、皮脂嚢胞、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項１９】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記油性肌は、脂漏症である、局所用組成物。
【請求項２０】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記乾燥肌は、皮疹、魚鱗癬、乾癬、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項２１】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記火傷は、日焼けである、局所用組成物。
【請求項２２】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記手のひらや足の裏に影響を与える障害は、掌蹠膿疱症、剥離性角質溶解、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項２３】
請求項１２に記載の局所用組成物において、前記皮膚の遺伝的障害は、ダリエ病である、局所用組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記患者は、青年である、局所用組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の局所用組成物において、前記皮膚状態は、アトピー性皮膚炎である、局所用組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
この出願は、米国特許法第３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）において、２０１７年１２月７日に出願された米国仮出願番号６２／５９５，９４３、２０１８年２月２３日に出願された米国仮出願番号６２／６３４，２４２、および２０１８年７月９日に提出された米国仮出願番号６２／６９５，３８９に基づき、優先的利益を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許第７，９３９，５４０号明細書
（特許文献２）  米国特許第８，４９２，５４３号明細書
（特許文献３）  米国特許第８，５１３，２６９号明細書
（特許文献４）  米国特許第８，５３０，６５４号明細書
（特許文献５）  米国特許第１０，２０６，９２５号明細書
（特許文献６）  米国特許第１０，３５７，４９５号明細書
（特許文献７）  米国特許出願公開第２００５／００２０６５４号明細書
（特許文献８）  米国特許出願公開第２００７／０２９９０９４号明細書
（特許文献９）  米国特許出願公開第２０１１／００２１５４５号明細書
（特許文献１０）  米国特許出願公開第２０１２／０２１９５１４号明細書
（特許文献１１）  米国特許出願公開第２０１２／０３２８７０１号明細書
（特許文献１２）  米国特許出願公開第２０１３／０１５０３３４号明細書
（特許文献１３）  米国特許出願公開第２０１３／０２１７６５５号明細書
（特許文献１４）  米国特許出願公開第２０１９／０２１６７７９号明細書
（特許文献１５）  欧州特許出願公開第１７０７２０１号明細書  
（特許文献１６）  ロシア国特許発明第２３４８４２３号明細書
（特許文献１７）  ロシア国特許発明第２４０２７７６号明細書
（特許文献１８）  国際公開第１９９９／０３７６２２号
（特許文献１９）  国際公開第２００６／０８５１２７号
（特許文献２０）  国際公開第２０１７／０３７５３４号
（特許文献２１）  国際公開第２０１９／１１３４７５号
（特許文献２２）  国際公開第２０１９／１１３５１９号
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＡＮＤＯＨ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｐｒｕｒｉｔｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｅ６００５，  ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  １  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  （２０１４）  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７６：２０６−２１３．
（非特許文献２）  ＡＮＤＯＨ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｅ６００５，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｉｔｃｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｔｏｐｙ−ｌｉｋｅ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  （２０１４）  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２３：３４５−３６８．
（非特許文献３）  ＣＨＡＮＧ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，"  Ｔｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  Ｖｏｌ．１５，  ｎｏ．１，  ９  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１２，  ｐａｇｅｓ  ４１−５２．  
（非特許文献４）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  １８８８５５４４．９  ｄａｔｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２２，  ２０２１．
（非特許文献５）  ＧＡＯ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ＮＣ／Ｎｇａ  ｍｉｃｅ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｕｌｌ．  ２００４  Ｓｅｐ；  ２７（９）：  １３７６−８１．
（非特許文献６）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｐａｔｅｎｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈｉｎｇ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６４５８０  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  １８，  ２０２０．  
（非特許文献７）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／３６３８１  ｄａｔｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １，  ２０１７．
（非特許文献８）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６４５８０  ｄａｔｅｄ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ７，  ２０１９．
（非特許文献９）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０３８８５８  ｄａｔｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２４，  ２０２１．  
（非特許文献１０）  ＩＳＨｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｐｒｕｒｉｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｅ６００５  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  Ｓｋｉｎ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  Ｍｏｄｅ  （Ｊｕｌｙ  ２０１３）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３４６：１０５−１１２
（非特許文献１１）  ＩＳＨｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｅ６００５  ｏｎ  Ｎｅｒｖｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｒｒｉｔａｔｅｄ  Ｓｋｉｎ  ｏｆ  ＮＣ／Ｎｇａ  Ｍｉｃｅ  （２０１４）  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７６：２５５−２７１
（非特許文献１２）  ＮＥＭＯＴＯ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｅ６００５  ｏｎ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  Ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｒｉａｌ  （２０１５）  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ４２：１−７
（非特許文献１３）  ＳＵＴＯ  ｅｔ  ａｌ．，  ＮＣ／Ｎｇａ  ｍｉｃｅ：  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ；  Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ｌｍｍｕｎｏｌ．  １９９９；  １２０  Ｓｕｐｐｌ  １  ：７０−５
（非特許文献１４）  ＷＡＫＩＴＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｐｒｕｒｉｔｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｅ６００５  ｂｙ  Ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ−ｆｉｂｒｅ  Ｎｅｒｖｅｓ  （２０１５）  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２４：２１５−２３９
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【図１】図１は、本明細書の実施形態の局所製剤の適用から２４時間後に各ドナーの角質層から収集された本明細書の実施形態の式（Ｉ）の化合物の平均量（μｇ）を示す。
【図２】図２は、本明細書の実施形態の局所製剤の適用から２４時間後に各ドナーの表皮から収集された本明細書の実施形態の式（Ｉ）の化合物の平均量（μｇ）を示す。
【図３】図３は、本明細書の実施形態の局所製剤の適用から２４時間後に各ドナーの真皮から収集された本明細書の実施形態の式（Ｉ）の化合物の平均量（μｇ）を示す。
【図４】図４は、実施例２で使用したプロトコルのタイムラインを示す。
【図５】図５は、正常皮膚対アトピー性皮膚炎病変を有する皮膚のヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す。ＤＮＣＢ誘発皮膚における表皮過形成、角質増殖症、潰瘍、および免疫細胞浸潤に注意してください。
【図６】図６は、４０倍の倍率で、アトピー性皮膚炎皮膚病変に対して予防的に（左）または治療的に（右）治療された皮膚切片のヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＩＬ−６サイトカインデータを図示する。図７Ｂは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＩＬ−１７サイトカインデータを図示する。図７Ｃは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＴＮＦ−αサイトカインデータを図示する。各研究の１５日目に皮膚サンプルからデータを収集し、ＬＵＭＩＮＥＸパネルで実行した。
【図７Ｂ】図７Ａは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＩＬ−６サイトカインデータを図示する。図７Ｂは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＩＬ−１７サイトカインデータを図示する。図７Ｃは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＴＮＦ−αサイトカインデータを図示する。各研究の１５日目に皮膚サンプルからデータを収集し、ＬＵＭＩＮＥＸパネルで実行した。
【図７Ｃ】図７Ａは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＩＬ−６サイトカインデータを図示する。図７Ｂは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＩＬ−１７サイトカインデータを図示する。図７Ｃは、予防的（上）および治療的（下）研究からのＴＮＦ−αサイトカインデータを図示する。各研究の１５日目に皮膚サンプルからデータを収集し、ＬＵＭＩＮＥＸパネルで実行した。
【図８】図８は、予防的（上）および治療的（下）研究におけるスクラッチアッセイ結果を示す。
【図９】図９は、ＩＴＴ母集団の４週目にＩＧＡでの応答（０／１＋２ポイントの改善）を提供する。
【図１０】図１０は、ＰＰＳ母集団の４週目におけるＩＧＡのレスポンス（０／１＋２ポイントの改善）を提供する。
【図１１】図１１は、ＩＴＴ母集団の４週目のＩＧＡ（０／１）でのレスポンスを提供する。
【図１２】図１２は、ＰＰＳ母集団の４週目のＩＧＡ（０／１）でのレスポンスを提供する。
【図１３】図１３は、ＩＴＴ集団におけるＩＧＡレスポンス（０／１＋２ポイントの改善）の動態を示す。
【図１４】図１４は、ＰＰＳ集団におけるＩＧＡレスポンス（０／１＋２ポイントの改善）動態を示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは、ＩＴＴ母集団におけるベースラインからのＥＡＳＩ％の改善を示し、図１５Ｂは、ＩＴＴ母集団における４週目のＥＡＳＩ％の改善を示す。
【図１５Ｂ】図１５Ａは、ＩＴＴ母集団におけるベースラインからのＥＡＳＩ％の改善を示し、図１５Ｂは、ＩＴＴ母集団における４週目のＥＡＳＩ％の改善を示す。
【図１６】図１６は、ＩＴＴ集団の４週目のＥＡＳＩ５０／７５／９０レスポンダーのデータを提供する。
【図１７】図１７は、ＰＰＳ集団の４週目のＥＡＳＩ５０／７５／９０レスポンダーのデータを提供する。
【図１８】図１８は、ＩＴＴ集団のベースラインからのＮＲＳ（かゆみ）の改善を示す。
【図１９】図１９は、ＩＴＴ集団の４週目のベースラインからのＮＲＳ（かゆみ）の改善を示す。
【図２０】図２０は、ＰＰＳ集団における４週目のベースラインからのＮＲＳ（かゆみ）の改善を示す。
【図２１Ａ】図２１Ａは、ＩＴＴ母集団におけるベースラインからのＢＳＡ％の改善を示し、図２１Ｂは、ＩＴＴ集団における４週間のＢＳＡ％の改善を示す。
【図２１Ｂ】図２１Ａは、ＩＴＴ母集団におけるベースラインからのＢＳＡ％の改善を示し、図２１Ｂは、ＩＴＴ集団における４週間のＢＳＡ％の改善を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
これらの免疫モジュレーターが異なる治療によってどのように影響を受けたかを調査するために、各研究の終わりにサイトカイン分析のために皮膚切片を採取した。メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）の予防的投与により、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＫＣ、ＭＩＰ−１α、およびＴＮＦ−αを用量依存的に減少させた。さらに、０．５％製剤（Ｃ２）は、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＭＣＰ−１、およびＭＩＰ−１βを減少させた。治療的に、Ｉｌ−１βはメチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）治療で有意な用量依存的減少を示した。０．５％製剤（Ｃ２）による有意な減少は、ＩＬ−３、エオタキシン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＫＣ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、およびＴＮＦ−αでも見られた。治療薬として、０．１％タクロリムスは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１３、エオタキシン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＫＣ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、およびＴＮＦ−αを有意に減少させた。これらの炎症性サイトカインとケモカインの減少は、０．５％製剤（Ｃ２）と０．１％タクロリムスの両方の研究で組織病理学を介して見られるように、免疫細胞浸潤の減少に貢献している可能性がある。図７Ａ、図７Ｂ、および図７Ｃを参照。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
図１５Ａは、ＩＴＴ母集団におけるベースラインからのＥＡＳＩ％の改善を示し、図１５Ｂは、ＩＴＴ母集団における４週目のＥＡＳＩ％の改善を示す。ＲＶＴ−５０１は、ＥＡＳＩの改善において高いビークル応答を示した。４週目の時点で、各群間、年齢層間の差はほとんどなかった。活性群と比較して、より速い反応が観察された。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
図２１Ａは、ＩＴＴ母集団におけるベースラインからのＢＳＡ％の改善を示し、図２１Ｂは、ＩＴＴ集団における４週間のＢＳＡ％の改善を示す。４週目の時点で、年齢層にかかわらず、両群間にわずかな差が見られた。活性群ではより速い反応が観察された。