(57)【要約】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、Ｒ３が０〜３個のＲ３ａで置換される単環式ヘテロアリール基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびｎが明細書にて定義されるとおりである、化合物等を開示する。そのような化合物をＰＡＲ４阻害剤として用いる方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は血小板凝集の阻害または防止において有用であり、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次予防に有用である。2019521153.tif 000131
2019521153.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）：
【化１】
2019521153.tif 000126
［式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ１−３アルキルチオ、またはＣ１−３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３フルオロアルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５−ないし６−員のヘテロアリール、および５−ないし７−員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３は、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアジアゾリル、およびイソキサジアゾリルから選択される単環基であり、各単環基は０〜３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＮＲａＲａ、または−ＮＲｂＲｂであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＮＲａＲａ、または−ＮＲｂＲｂより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロシクロ環を形成し；
ｍは、各々、０、１、または２であり；および
ｎは、各々、０、１、または２である］
で示される、化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、またはＣ１−３アミノアルキルであり、および
Ｒ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチルピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、あるいはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
構造式（Ｉ）：
【化２】
2019521153.tif 000127
［式中：
Ｒ１が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３が
【化３】
2019521153.tif 000128
であり；
Ｒ４がＨであり；
ｎが０または１であり；および
ｑが０または１である、
請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
構造式（Ｉａ）：
【化４】
2019521153.tif 000129
で示される請求項３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ３が
【化５】
2019521153.tif 000130
である、請求項４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
５−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−３−フェニルイソキサゾール（１）；
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（２）；
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２−フェニルチアゾール（３）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−メチルチアゾール（４）；
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）イソチアゾール（５）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール（６）；
５−ベンジル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（７）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−ビニルチアゾール（８）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（９）；
４−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（１０）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール（１１）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−フルオロフェノール（１２）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）チアゾール（１３）；
５−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）ピリジン−３−オール（１４）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール（１５）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１６）；
５−シクロヘキシル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（１７）；
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニルチアゾール（１８）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−６−フルオロフェノール（１９）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−メチルフェノール（２０）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール（２１）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−クロロフェノール（２２）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−６−クロロフェノール（２３）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−３−フルオロフェノール（２４）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール（２５）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−５−フルオロフェノール（２６）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２７）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニルチアゾール（２８）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）チアゾール（２９）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（３０）；
Ｎ−エチル−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−カルボキシアミド（３１）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシアミド（３２）；
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（３３）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（３４）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール（３５）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール（３６）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾール（３７）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール（３８）；
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）メタノール（３９）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（４０）；
４−（tert−ブチル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（４１）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾール（４２）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾール（４３）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール（４４）；
５−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（４５）；
２,３−ジフルオロ−５−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（４６）；
シクロヘキシル（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノン（４７）；
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（４８）；
３−（２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（４９）；
４−フルオロ−２−（２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（５０）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（５１）；
２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール（５２）；および
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール（５３）
より選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
医薬的に許容される担体、および請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を単独で、またはもう一つ別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の治療法または血栓塞栓性障害の一次予防法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、心臓動脈血管血栓塞栓性障害、心臓静脈血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択されるところの、治療法または一次予防法。
【請求項９】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓形成を促進する医療用移植片、デバイスおよび操作よりもたらされる血栓症からなる群より選択されるところの、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
血小板凝集を阻害または防止するための方法であって、それを必要とする対象に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年７月１４日付け出願の米国仮特許出願番号６２／３６２，０８１（そのすべての内容が本明細書に組み込まれる）について、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に従って優先権を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、血小板凝集の阻害剤として有用な単環式ヘテロアリール置換の化合物に関する。本明細書において、単環式ヘテロアリール置換の化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法が提供される。本発明はさらに、血栓塞栓性障害の防止または治療において有用な本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成五糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。
【０００４】
現行の抗血小板治療薬には、出血する危険性が増加すること、ならびに効能が部分的であること（心血管リスクの減少が相対的に２０ないし３０％の範囲であること）を含め、限界がある。かくして、広範な血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ効果的な経口または非経口用抗血栓剤を見つけ、開発することが依然として重要な目標である。
【０００５】
アルファ−トロンビンは血小板凝集および脱顆粒の最も強力でかつ既知の活性化因子である。血小板の活性化はアテローム血栓性血管閉塞と因果関係にある。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）と称されるＧタンパク質結合受容体を切断することで、血小板を活性化する。ＰＡＲは、Ｎ−末端細胞外ドメインに存在するその固有の隠れたリガンドであって、タンパク質分解切断によりその実体が明らかにされ、その後の受容体との分子内結合によりシグナル伝達を誘発するリガンドを提供する（連結配位子機構；Coughlin, S.R.、Nature, 407：258-264（2000））。タンパク質分解活性化で新たに形成されるＮ−末端の配列を模倣する合成ペプチドは受容体切断とは無関係のシグナル伝達を誘発しうる。血小板がアテローム血栓性事象での中心的存在である。ヒト血小板は少なくとも２つのトロンビン受容体（一般に、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と称される）を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は広く研究されており、ボラパキサルおよびアトパキサルを含め、数種の化合物が後期臨床試験に入っている。最近では、ＡＣＳ患者のトレーサー（TRACER）フェーズＩＩＩ試験にて、ボラパキサルが心血管事象を有意に減少させることなく、大出血のリスクを有意に増加させた（Tricoci, P.ら、N. Eng. J. Med., 366（1）：20-33（2012）。かくして、効能が大きく、出血の副作用が小さい、新たな抗血小板剤を見出すことに対する要求がなお存在する。
【０００６】
ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験について初期のレポートがいくつかある。Lee, F-Y.らは、「新規な抗血小板剤としての１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール類似体の合成（Synthesis of １-Benzyl-3-（5’-hydroxymethyl-2’-furyl）indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents）」、J. Med. Chem., 44（22）：3746-3749（2001）の要約にて、
【化１】
2019521153.tif 000003
で示される化合物が「プロテアーゼ活性化受容体４型（ＰＡＲ４）依存性血小板活性化の選択的かつ強力な阻害剤であることが判明した」と開示する。化合物５８は、Wu, C-C.ら、「ＹＤ−３によるプロテアーゼ活性化受容体４に依存する血小板活性化の選択的阻害（Selective inhibition of protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3）」, Thromb. Haemost., 87：1026-1033（2002）において、ＹＤ−３とも言われている。Chen, H.S.ら、「４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸エチル（ＹＤ−３）誘導体の合成および血小板活性（Synthesis and platelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol 3-yl)benzoate (YD-3) derivatives）」、J. Bioorg. Med. Chem., 16：1262-1278（2008）も参照のこと。
【０００７】
ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集の阻害剤として有用である種々のピラゾール誘導体を開示する。
【０００８】
ＰＣＴ公開公報のＷＯ  ２０１３／１６３２７９、ＷＯ  ２０１３／１６３２４４、およびＷＯ  ２０１３／１６３２４１は、血小板凝集の阻害剤として有用である、種々のＰＡＲ４アンタゴニストを開示する。
【０００９】
血小板凝集の阻害剤として有用な化合物に対する要求が依然として残っている。
【００１０】
本発明者らはＰＡＲ４阻害剤として強力な活性を有する化合物を見出した。これら化合物の薬物能に重要である、望ましい効能、安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用である化合物が提供される。
【発明の概要】
【００１１】
本発明に係る単環式ヘテロアリール置換の化合物が、ガンマ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが見出された。
【００１２】
従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、血小板凝集の選択的阻害剤として有用である、単環式ヘテロアリール置換の化合物（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む）を提供する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【００１４】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとを含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）：
【化２】
2019521153.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５−ないし６−員のヘテロアリール、および５−ないし７−員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３は、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアジアゾリル、およびイソキサジアゾリルから選択される単環基であり、各単環基は０〜３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＮＲａＲａ、または−ＮＲｂＲｂであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＮＲａＲａ、または−ＮＲｂＲｂより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロシクロ環を形成し；
ｍは、各々、０、１、または２であり；および
ｎは、各々、０、１、または２である］
で示される、少なくとも１つの化合物またはその塩を提供する。
【００２０】
１の実施態様は、構造式（Ｉａ）：
【化３】
2019521153.tif 000005
で示される、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００２１】
１の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物またはその塩であって、
Ｒ１が、メチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２がＣ１−３アルキルであり；Ｒ３が、チオフェニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアジアゾリル、およびイソキサジアゾリルより選択される単環基であり、単環基が、各々、０〜３個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチルピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；およびｎが０、１または２である、
化合物またはその塩を提供する。
【００２２】
１の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物またはその塩であって、ここでＲ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３がチオフェニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアジアゾリル、およびイソキサジアゾリルより選択される単環基であり、単環基が、各々、０〜３個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチルピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、あるいはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；およびｎが０、１、または２である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、式（Ｉａ）の化合物またはその塩が包含される。
【００２３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ１が、−ＯＣＨＦ２または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチルピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；およびｎが０、１、または２である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、式（Ｉａ）の化合物またはその塩が包含される。
【００２４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３が０〜２個のＲ３ａで置換されるチアゾリルであり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチルピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、式（Ｉａ）の化合物またはその塩が包含される。
【００２５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３がイソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、シオチアゾリル、またはチアジアゾリルであり、その各々が０〜２個のＲ３ａで置換され；およびＲ３ａが、各々独立して、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、式（Ｉａ）の化合物またはその塩が包含される。
【００２６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、またはＣ１−３アミノアルキルであり；Ｒ３が、チオフェニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアジアゾリル、およびイソキサジアゾリルより選択される単環基であり、その単環基が、各々、０〜３個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａが、各々、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチルピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；およびｎが０、１、または２である、化合物またはその塩を提供する。
【００２７】
１の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３が
【化４】
2019521153.tif 000006
であり；ｑが０または１であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３ａ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、式（Ｉａ）の化合物が包含される。
【００２８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ３が
【化５】
2019521153.tif 000007
であり；Ｒ４がＨであり；ｎが０または１であり；ｑが０または１であり；ならびにＲ１、Ｒ２、およびＲ３ａが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。
【００２９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ３が
【化６】
2019521153.tif 000008
であり；Ｒ４がＨであり；ｎが０または１であり；ｑが０または１であり；およびＲ１、Ｒ２、およびＲ３ａが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。
【００３０】
１の実施態様は、
【化７】
2019521153.tif 000009
より選択される式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、化合物を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２である、化合物が包含される。この実施態様には、式（Ｉａ）の化合物またはその塩が包含される。
【００３１】
１の実施態様は、
【化８】
2019521153.tif 000010
より選択される式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、化合物を提供する。
【００３２】
１の実施態様は、
【化９】
2019521153.tif 000011
より選択される式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチルピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（メトキシフェニル）、ピペリジニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インドール、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、またはピリジニル（−ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、化合物を提供する。
【００３３】
１の実施態様は、
５−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−３−フェニルイソキサゾール（１）；
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（２）；
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２−フェニルチアゾール（３）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−メチルチアゾール（４）；
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）イソチアゾール（５）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール（６）；
５−ベンジル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（７）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−ビニルチアゾール（８）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（９）；
４−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（１０）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール（１１）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−フルオロフェノール（１２）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）チアゾール（１３）；
５−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）ピリジン−３−オール（１４）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール（１５）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１６）；
５−シクロヘキシル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（１７）；
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニルチアゾール（１８）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−６−フルオロフェノール（１９）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−メチルフェノール（２０）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール（２１）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−クロロフェノール（２２）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−６−クロロフェノール（２３）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−３−フルオロフェノール（２４）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール（２５）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−５−フルオロフェノール（２６）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２７）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニルチアゾール（２８）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）チアゾール（２９）；
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（３０）；
Ｎ−エチル−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−カルボキシアミド（３１）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシアミド（３２）；
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（３３）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（３４）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール（３５）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール（３６）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾール（３７）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール（３８）；
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）メタノール（３９）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（４０）；
４−（tert−ブチル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（４１）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾール（４２）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾール（４３）；
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール（４４）；
５−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール（４５）；
２,３−ジフルオロ−５−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（４６）；
シクロヘキシル（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノン（４７）；
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（４８）；
３−（２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（４９）；
４−フルオロ−２−（２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（５０）；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール（５１）；
２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール（５２）；および
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール（５３）
より選択される化合物を提供する。
【００３４】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載しうると理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はいずれかの実施態様から由来のありとあらゆる他の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を記載することも理解されるものとする。
【００３５】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むと、当業者によってより容易に理解され得る。明瞭にするために、別個の実施態様に関連して上記および下記される本発明の特定の特徴を合わせ、単一の実施態様を形成してもよいことを理解すべきである。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載されるように、発明の種々の特徴はまた、そのサブコンビネーションを形成するために組み合わされてもよい。本明細書にて典型的または好ましいものとして同定される実施態様は例示的であり、限定することを意図としない。
【００３６】
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
【００３７】
本明細書にて使用される場合の「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２またはそれ以上の化合物を包含する。
【００３８】
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。
【００３９】
本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれている特許、特許出願、および／または特許出願の刊行物のいずれに記載されている定義にも優先する。
【００４０】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を下記に列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の部分として、いずれであっても、（特定の場合に限定されると特記されない限り）それらが明細書を通して使用されるものとして、該用語に適用される。
【００４１】
明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択されてもよい。
【００４２】
該分野にて使用される慣例に従って、
【化１０】
2019521153.tif 000012
は、本明細書の構造式において、基または置換基がコアまたは骨格構造と連結する点である、結合手を示すように使用される。
【００４３】
本明細書で使用される場合の「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
「シアノ」なる語は基−ＣＮをいう。
「アミノ」なる語は基−ＮＨ２をいう。
【００４４】
本明細書で使用される場合の「アルキル」なる語は、例えば、１ないし１２個の炭素原子、１ないし６個の炭素原子、および１ないし４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定の基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を包含する。
【００４６】
本明細書で使用される場合の「アミノアルキル」なる語は、１またはそれ以上のアミノ基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４アミノアルキル」は、１または複数のアミノ基で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。アミノアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３を包含する。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
【００４８】
「ヒドロキシ−デューテロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数の重水素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−デューテロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＤ２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＤ３）２ＯＨを包含する。
【００４９】
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数のフッ素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ２ＯＨおよび−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨを包含する。
【００５０】
本明細書で使用される場合の「アルキレン」なる語は、一般式：−（ＣＨ２）ｎ、（式中、ｎは１ないし１０である）で示される二価のアルキル基をいう。限定されないが、例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらに、例えば、「Ｃ０−４アルキレンは、結合手、ならびに１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合の「デューテロアルキレン」なる語は、１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられているところのアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６デューテロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のデューテロアルキレン基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキレン」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換されるアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６フルオロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のフルオロアルキレン基を意味する。
【００５３】
「アルケニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
【００５４】
「アルキニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エチニルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、炭素原子の飽和環より１個の水素原子を取り除くことによって非芳香族単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５６】
「フルオロシクロアルキル」なる語は、１または複数の水素原子がフルオロ基と置き換えられているところのシクロアルキル基をいう。
【００５７】
「シクロアルキルアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して、親分子の一部に結合するシクロアルキル基をいう。例えば、「（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）」は、結合手またはＣ１−２アルキレンを通して、親分子の一部に結合するＣ３−６シクロアルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の一部に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００５９】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含するものとする。
【００６０】
「ヒドロキシアルコキシ」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のヒドロキシアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ヒドロキシアルコキシ基を包含するものとする。
【００６１】
本明細書で使用される場合の「シクロアルコキシ」なる語は、酸素原子を通して親分子の一部と結合したシクロアルキル基、例えば、シクロプロポキシ基（−Ｏ（シクロプロピル））をいう。
【００６２】
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）」は、Ｃ１−３アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したＣ１−６アルコキシ基を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）」はＣ１−３アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシ基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して結合したフルオロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−２フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−２フルオロアルコキシ基を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ−フルオロアルキレン」なる語は、フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）」は、Ｃ１−３フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合の「デューテロアルコキシ−デューテロアルキレン」なる語は、デューテロアルキレン基を通して親分子の一部と結合したデューテロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）」はＣ１−３デューテロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３デューテロアルコキシを意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」なる語は、硫黄原子を介して親分子の一部と結合したアルキル基、例えば、メチルチオ基（−ＳＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルキルチオ」は、１ないし３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合の「アリール」なる語は、芳香族環と結合する１つの水素を取り外すことにより、芳香族環を含有する分子から誘導される基をいう。アリール基の代表例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、および１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−５−イルを包含する。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「ベンジル」なる語は、１の水素原子がフェニル基により置き換えられているところのメチル基をいう。
【００７０】
「アリールオキシ」なる語は、酸素基を通して結合したアリール基をいう。
本明細書で使用される場合の「フェノキシ」なる語は、酸素基を通して結合したフェニル基（−Ｏ−フェニル）をいう。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）をいう。
【００７１】
「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」なる語は互換的に使用されてもよく、非芳香族の３ないし７員の単環基および６ないし１１員の二環基をいい、ここで該環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するそのような基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロシクロ環は置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
【００７２】
代表的な単環式ヘテロサイクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルを包含する。代表的な二環式ヘテロシクロ基はキニクリジニルを包含する。
【００７３】
「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の５または６員の単環基、ならびに９または１０員の二環基であって、該環の少なくとも１つにおいて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含有する。。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環または三環であるヘテロアリールは少なくとも１つの完全な芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環は芳香族であっても芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基はいずれかの環の利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロアリール環系は置換されていなくても、あるいは１または複数の置換基を含有してもよい。
【００７４】
代表的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルを包含する。
【００７５】
代表的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルを包含する。
【００７６】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールオキシ」なる語は、酸素基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。
【００７７】
「アリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。例えば、「アリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。
【００７８】
「ヘテロアリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。例えば、「ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通してしたヘテロアリール基をいう。
【００７９】
「アリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。例えば、「アリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。
【００８０】
「ヘテロアリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したヘテロアリールオキシ基をいう。例えば、「ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリールオキシ基をいう。
【００８１】
本発明の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を利用して該化合物を非晶質固体として提供し得る。
【００８２】
さらには、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物と、１または複数の有機または無機溶媒のいずれかの溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。ある場合には、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて知られている。
【００８３】
加えて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物は、その調製の後に、単離し、精製して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（実質的に純粋な）組成物を得ることができ、次にそれを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物も、本発明の一部として本明細書に記載されるものと考えられる。
【００８４】
「安定した化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離し、効能のある治療剤に処方して活性であるのに十分に頑強である化合物を示すものとする。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
【００８５】
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般例であり、制限することを目的としないで、水素の同位体として、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃである。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的技法により、あるいはさもなければ利用される標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用い、本明細書に記載の方法と同様の方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基を包含する。
【００８６】
生物学
「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル化を阻害する血小板凝集の阻害剤を意味する。典型的には、ＰＡＲ４活性は、対照細胞でのかかる活性と比べて、用量依存的に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％まで下げられる。対照細胞は該化合物で処理されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、本明細書に記載の方法（例えば、ＰＡＲ４発現細胞でのカルシウム動員、血小板凝集、例えば、カルシウム動員、ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０Ｌ放出を測定する血小板活性化アッセイ、あるいは血栓形成および止血モデル）を含め、当該分野にて標準的ないずれかの方法により測定される。ある実施態様において、血小板の活性化は、血小板細胞質における変化により、血小板細胞膜の変化により、血小板により放出される分析物のレベルにおける変化により、血小板の形態における変化により、全血の流れまたは攪拌の中で血小板の血栓または血小板凝集体を形成する能力により、関連リガンド（例えば、フォン・ヴィレブランド因子、コラーゲン、フィブリノーゲン、他の細胞外マトリックスタンパク質、いずれかのタンパク質の合成フラグメント、またはそれらのいずれかの組み合わせ）より誘導される静的表面に付着する血小板の能力により、血小板の形状の変化により、あるいはそれらのいずれかの組み合わせによって測定される。一の実施態様において、血小板の活性化は、血小板によって放出される１または複数の分析物のレベルにおける変化により測定される。例えば、血小板によって放出される１または複数の分析物は、Ｐ−セレクチン（ＣＤ６２ｐ）、ＣＤ６３、ＡＴＰ、またはそれらのいずれかの組み合わせとすることができる。特定の実施態様において、血小板は、フィブリノーゲンまたはＧＰＩＩｂＩＩＩａ抗体の血小板との結合のレベルによって測定される。他の実施態様において、血小板の活性化は、血小板の活性化に対する血管拡張剤刺激のリンタンパク質（ＶＡＳＰ）のリン酸化度により測定される。さらにもう一つ別の実施態様において、血小板−白血球の凝集体のレベルにより測定される。ある実施態様において、血小板の活性化はプロテオミクスプロファイリングにより測定される。「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語はまた、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物を包含する。
【００８７】
好ましくは、本発明の化合物は、（下記の）ＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、約１０μＭの、好ましくは１μＭ以下の、より好ましくは１００ｎＭ以下の、さらにより好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【００８８】
ある実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物、好ましくは実施例の一つから、より好ましくは実施例１〜５３から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物を単独で、またはもう一つ別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００８９】
ある実施態様において、本発明は、もう一つ別の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、そのさらなる治療剤が、抗血小板剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤は、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストおよび／またはアスピリンである。好ましくは、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストはクロピドグレル、チカグレロールまたはプラスグレルである。もう一つ別の好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、抗凝血剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗凝血剤は、ＦＸａ阻害剤、トロンビン阻害剤、またはＦＸＩａ阻害剤である。好ましくは、ＦＸａ阻害剤はアピキサバン、リバロキサバン、またはエドキサバンである。好ましくは、トロンビン阻害剤はダビガトランである。
【００９０】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数の以下のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体と活性である薬物の濃度を上げる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を下げる因子；（ｇ）選択性ｖｓ.他の生物学的標的を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）出血する傾向の小さな治療指数の改善、および（ｉ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知の抗血小板剤と比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことが望ましい。
【００９１】
本明細書で使用される時の「患者」なる語はすべての哺乳動物種を包含する。
本明細書で使用される時の「対象」なる語は、ＰＡＲ４アンタゴニストを用いる処理から利益を受ける可能性のあるいずれのヒトまたはヒト以外の生物をもいう。典型的な対象として、心血管疾患についての危険因子を有するどのような年齢のヒトも、あるいは心血管疾患の１のエピソードを既に経験した患者が挙げられる。共通する危険因子は、限定されないが、年齢、男性であること、高血圧、喫煙または喫煙の経歴、トリグリセリドが高いこと、総合コレステロールまたはＬＤＬコレステロールが高いことを包含する。
【００９２】
ある実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびモルモットが挙げられる。
【００９３】
他の実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、齧歯動物およびウサギが挙げられる。
【００９４】
本明細書にて用いられる場合、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【００９５】
本明細書中で用いられる場合、「予防」または「防止」は、臨床的疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的として、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の防止処置に及ぶ。患者は、防止治療のために、一般的集団と比べて、臨床的な疾患状態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択される。「予防」治療は（ａ）一次防止および（ｂ）二次防止に分類できる。一次防止は、未だ臨床的疾患状態を発症していない対象における処置と定義され、それに対して二次防止は、同じまたは類似の臨床的疾患状態の２回目の発症を防止するものとして定義される。
【００９６】
本明細書中で用いられ場合の「リスクの軽減」は、臨床的疾患状態の発症率を低下させる治療に及ぶ。一次および二次防止の治療それ自体がリスク軽減の例である。
【００９７】
「治療上の有効量」は、ＰＡＲ４を阻害および／または拮抗するように、および／または本明細書に列挙示される障害を防止もしくは治療するように単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで防止または治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量をいう。
【００９８】
本明細書中で使用される場合の「血栓症」なる語は、血管により供給される組織にて虚血または梗塞を惹起し得る、血管内での血栓の形成または出現をいう。本明細書で用いられる場合の「塞栓形成」なる語は、血流によりその堆積部位に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓形成」なる語は、血流によりその起源部位から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【００９９】
本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語はまた、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露する操作による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置、および人工心臓もしくは心臓チャンバー、ならびに血管移植片である。操作は、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析を包含する。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０１０３】
本明細書で使用される場合の「脳卒中」なる語は、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。
【０１０４】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことに留意する。血栓塞栓性障害は、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、がん、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０１０５】
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病を包含する。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１０６】
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症を包含する。
【０１０７】
真性糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験におけるこれまでの異常、妊娠真性糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群を包含する。
【０１０８】
血栓症は、様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓がん、乳がん、脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連付けられる。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプのがんの頻度を反映することが示唆された（Levitan,N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285-291 (1999)；Levine M.ら、N.Engl.J.Med., 334 (11)：677-681 (1996)；Blom,J.W.ら、JAMA, 293 (6)：715-722 (2005)）。即ち、男性において血栓症に付随する最も多いがんは前立腺がん、大腸がん、脳がんおよび肺がんであり、女性においては、乳がん、卵巣がん、および肺がんである。がん患者において観察される静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は有意である。異なる腫瘍型の間でのＶＴＥ速度の違いは、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクのあるがん患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）がんの段階（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗がん療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を防止するために腫瘍の進行した患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは一般的な臨床的業務である。多くの低分子量ヘパリン製剤がこれらの症状用にＦＤＡで認可されている。
【０１０９】
本明細書で使用される場合の「医薬組成物」なる語は、少なくとも１つの治療的または生物学的に活性な薬剤を含有し、患者に投与するのに適するいずれの組成物も意味する。これらの製剤はいずれも当該分野にて周知の方法および許容された方法により調製され得る。例えば、Gennaro, A.R.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.（2000）を参照のこと。
【０１１０】
本発明は、ＰＡＲ４に結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害する化合物（本明細書において「ＰＡＲ４アンタゴニスト」または「治療用化合物」と称される）を含む、医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０１１１】
医薬組成物は当該分野において既知の方法を用いて投与される。好ましくは、該化合物は、経口的に、経直腸的に、経鼻的に、吸入により、局所的に、または非経口的に、例えば、皮下的に、腹腔内に、筋肉内に、および静脈内に投与される。該化合物は、所望により、血栓塞栓性障害を治療するための治療薬のカクテルの成分として処方されてもよい。１の実施態様において、医薬組成物は経口的に投与される。
【０１１２】
本明細書に記載の治療用化合物は慣用的方法を利用して医薬組成物に処方される。例えば、ＰＡＲ４アンタゴニストは経口投与用のカプセルまたは錠剤に処方される。カプセルは、ゼラチンまたはセルロースなどの標準的ないずれの医薬的に許容される材料を含有してもよい。錠剤は治療用化合物と固形担体または滑沢剤との混合物を圧縮することで慣用的操作に従って処方されてもよい。固形担体の例として、澱粉および糖、ベントナイトが挙げられる。化合物は、結合剤、例えば、ラクトースまたはマンニトール、慣用的な充填剤、および錠剤化剤を含有する、ハード殻錠剤またはカプセルの形態にて投与される。他の製剤は、軟膏、坐剤、ペースト、スプレー、パッチ、クリーム、ゲル、吸収性スポンジ、または泡沫体を包含する。かかる製剤は当該分野にて周知の方法を用いて生成される。本発明の組成物はまた、静脈内、皮下、筋肉内、および腹腔内などの非経口投与にも有用である。非経口投与に適する製剤の例として、活性成分の等張生理食塩水中、５％グルコース溶液中、または他の標準的な医薬的に許容される賦形剤中水溶液が挙げられる。ＰＶＰまたはシクロデキストリンなどの標準的可溶化剤も治療用化合物をデリバリーするための医薬賦形剤として利用される。
【０１１３】
ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は、生物学的に活性な用量である。生物学的に活性な用量は、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓形成作用を有するであろう用量である。望ましくは、ＰＡＲ４アンタゴニストは、ＰＡＲ４の活性を、未処理の対照レベルよりも下で、少なくとも、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％以上低下させる能力を有する。ＰＡＲ４の血小板中レベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ（例えば、ＦＡＣＳによるｐ−セレクチン発現）、ＰＡＲ切断感受的抗体を用いるウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡ解析を含め、当該分野にて公知のいずれかの方法により測定される。あるいはまた、ＰＡＲ４の生物学的活性は、ＰＡＲ４により惹起される細胞シグナル伝達を評価することにより測定される（例えば、カルシウム動員または他の第２メッセンジャーアッセイ）。
【０１１４】
ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の効果的な量は、好ましくは、約１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は５ｍｇ／ｋｇ未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は１ｍｇ／ｋｇ未満である。効果的な用量は、当業者により理解されるように、投与経路および賦形剤の利用に応じて変化する。
【０１１５】
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は種々のインビトロアッセイにて測定され得る。代表的なアッセイを以下に示す。
【０１１６】
ＦＬＩＰＲアッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニスト活性を測定するための、代表的なインビトロアッセイである。このアッセイにおいては、細胞内カルシウム動員がＰＡＲ４アゴニストによりＰＡＲ４発現細胞にて誘導され、カルシウム動員をモニター観察する。
【０１１７】
ＡＹＰＧＫＦは既知のＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストが、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。ＷＯ２０１３／１６３２７９の実施例Ｂに示されるように、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２がＦＬＩＰＲアッセイにてＰＡＲ４アゴニストであると確認された。約１８０種の化合物のＩＣ５０値のサイド・バイ・サイド比較をＡＹＰＧＫＦ  ｖｓ．  Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を用いて行った。結果は２つのアッセイの間に強い相関関係のあることを示した。加えて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＥＣ５０が、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＡＹＰＧＫＦのＥＣ５０よりも１０倍低い、改善されたアゴニスト活性を有する。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は当業者に周知の方法を用いて合成され得る。
【０１１８】
ＦＬＩＰＲアッセイは、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株において、アゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するためのカウンタースクリーンとしても使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、該化合物の、ＰＡＲ１アゴニストペプチドＳＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されるカルシウム動員の阻害能により試験され得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、下記に示されるように、ガンマ−トロンビンにより誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。ガンマ−トロンビンは、ＰＡＲ１ともはや相互作用しない、アルファ−トロンビンのタンパク質分解生成物であり、ＰＡＲ４を選択的に切断し、活性化する（Soslau, G.ら、「糖タンパク質Ｉｂによって媒介されるトロンビン誘発の血小板凝集の独特な経路（Unique pathway of thrombin - induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib）」、J. Biol. Chem., 276：21173-21183（2001））。血小板凝集は９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて、または標準的な血小板凝集計を用いてモニター観察され得る。凝集アッセイを利用して、化合物の、ＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰ、またはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発される血小板凝集を阻害することについてその選択性を試験することもできる。
【０１２０】
本発明の化合物は、下記に示されるように、アルファ−トロンビンによって誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。アルファ−トロンビンはＰＡＲ１とＰＡＲ４の両方を活性化する。本発明の選択的ＰＡＲ４アンタゴニストの血小板凝集阻害能は、標準的な光学血小板凝集測定装置を用いて、測定され得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、下記に示されるように、組織因子によって誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。このアッセイにおける条件は血栓を形成する間の生理学的事象を模倣する。このアッセイにおいて、ヒトＰＲＰでの血小板凝集は組織因子およびＣａＣｌ２を添加することで始まる。組織因子、外因系凝固カスケードの開始剤がヒト動脈硬化性プラークにおいて非常に多く存在する。血液がアテローム性動脈硬化部位で組織因子に曝されると、トロンビンのロバストな生成がもたらされ、閉塞性血栓の形成が誘発される。
【０１２２】
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性はまた、種々のインビボアッセイにて測定され得る。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの抗血栓剤としての効能を試験するための血栓形成および止血のモデルを提供しうる典型的な哺乳類として、限定されないが、モルモットおよび霊長類が挙げられる。関連する効能のモデルとして、限定されないが、電気誘発性頸動脈血栓形成、ＦｅＣｌ３誘発性頸動脈血栓形成、および動静脈シャント血栓形成が挙げられる。腎臓にて出血する時間、腎出血時間および他の出血時間を測定する実験を用いて本発明に記載の抗血栓剤の出血のリスクを評価することができる。
【０１２３】
アッセイ
材料
１）ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは既知のアフィニティの高いＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである。（Reference：Seiler, S.M., 「トロンビン受容体アンタゴニスト（Thrombin receptor antagonists）」, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22（3）：223-232（1996））。ＰＡＲ４アゴニストペプチドであるＡＹＰＧＫＦおよびＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を合成した。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について８μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて６０μＭのＥＣ５０値）、および洗浄血小板凝集アッセイ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について０.９μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて１２μＭのＥＣ５０値）にて、改善されたＰＡＲ４アゴニスト活性を示した。
【０１２４】
２）ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＰＡＲ４（Ｆ２Ｒ２３）ｃＤＮＡ発現ベクターをトランスフェクトする標準的方法によって産生し、ＰＡＲ４タンパク質発現またはｍＲＮＡ発現に基づいて選択した。これらの細胞がＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発の細胞内カルシウム上昇に対して機能的応答を示すことをＦＬＩＰＲ（登録商標）（Fluorometric Imaging Plate Reader；Molecular Devices Corp.）を用いて明らかにした。これらの細胞はまた、内因性ＰＡＲ１を発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激に対してカルシウムシグナルを惹起しうる。従って、その同じ細胞はＰＡＲ１に拮抗する選択性および両方の受容体に対するアゴニスト活性を測定するのにも使用された。ＨＥＫ２９３  ＰＡＲ４クローン１.２Ａからの細胞（ＢＭＳ  Ａｒｃｔｉｃ  ＩＤ３８３９４０）を増殖させてカルシウム動員実験に用いた。
【０１２５】
３）多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製
ヒト血液を血液（９ｍｌ）に付き１ｍｌの割合で３.８％クエン酸ナトリウム中に集め、ソルバール（Sorvall）（登録商標）ＲＴ６０００Ｂ遠心分離機で室温（ＲＴ）にて１５分間にわたって９００の毎分回転数（ｒｐｍ）で遠心分離に付した。ＰＲＰを集め、凝集アッセイに用いた。レフルダン（Refludan）（Berlex Labs, Wayne, NJ）、組換えヒルジンを１単位／ｍＬの最終濃度で試料に加え、残りのアルファ−トロンビン汚染により誘発されるＰＡＲ１活性化を選択的に防止した。残りの血液試料を室温で５分間にわたって２５００ｒｐｍで遠心分離に付し、血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を集めた。
【０１２６】
４）洗浄血小板（ＷＰ）の調製
ヒト血液を血液（１０ｍｌ）に付き１.４ｍｌの割合でＡＣＤ（８５ｍＭ  クエン酸トリナトリウム、７８ｍＭクエン酸、１１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、ｐＨ４．４）中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことでＰＲＰを単離し、１３００ｇで６分間遠心分離に付すことで血小板をさらにペレット状にした。１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有するＡＣＤ（１０ｍｌ）で血小板を１回洗浄した。血小板をタイロード緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１.０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４）に約２．５ｘ１０８／ｍｌで再懸濁させた。
【０１２７】
ＰＡＲ４発現性ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウム動員アッセイをＨＥＫ２９３細胞にて用い、ＰＡＲ４アンタゴニスト、アゴニスト作用およびＰＡＲ１に拮抗する選択性を測定した。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４を発現する細胞にて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２誘発の細胞内カルシウム動員をモニター観察することにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性についてのカウンタースクリーンも行った。簡単には、ＰＡＲ１／ＰＡＲ４発現のＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活化ＴＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、および１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Zeocin）を含有するＤＭＥＭ（Life Technology, Grand Island, NY）中、３７℃にて５％ＣＯ２と共に培養した。実験の前に、細胞を、黒色の３８４ウェルのピュアコートアミン（Purecoat Amine）透明底部プレート（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA）に１００００細胞／ウェルで３０μＬの成長培地に一夜置き、加湿チャンバーにて３７℃で５％ＣＯ２と共に一夜インキュベートした。化合物を添加する前に、細胞培地を４０μｌの１Ｘカルシウムおよびマグネシウム含有のハンク平衡生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む）および１：１０００希釈の蛍光性カルシウムインジケータ（Cordex Biosolutions, Gaithersburg, MD）と交換した。３７℃で３０分間インキュベートし、さらに室温で３０分間インキュベートし、平衡時間を経過した後、（１Ｘ  ＨＢＳＳ緩衝液中に希釈した）２０μＬの試験化合物を様々な濃度で、０.１７％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度で添加した。蛍光強度の変化を機能的薬物スクリーニングシステム（Functional Drug Screening System）（FDSS, Hamamatsu, Japan）を用いて測定し、アゴニスト活性を決定した。次に、細胞を室温で３０分間インキュベートし、つづいてアンタゴニスト活性の測定のために２０μｌのアゴニストペプチドを添加した。ＰＡＲ４アゴニストペプチド（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）およびＰＡＲ１アゴニストペプチド（ＳＦＦＬＲＲ）を規定通りに試験し、該アッセイにおける適切な応答をＥＣ５０値（ＰＡＲ４アゴニストペプチドについては約５μＭおよびＰＡＲ１アゴニストペプチドについては約２μＭ）で確保した。化合物の強度は１１点の濃度応答曲線より誘導された。
【０１２８】
ガンマトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
本発明の化合物の、ガンマトロンビンによって誘発される血小板凝集の阻害能を、９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて試験した。簡単に言えば、９０μＬのＰＲＰまたは洗浄血小板を３倍で連続して希釈した試験化合物と共に３７℃で５分間プレインキュベートし、それをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１００倍ストック溶液として調製した。１０μＬのガンマトロンビン（Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT）を添加し、５０−１００ｎＭの最終濃度で凝集が始まり、それを日々滴定して、８０％の血小板凝集を達成した。次にプレートをスペクトラマックス（登録商標）プラスプレートリーダー（Spectra Max R Plus Plate Reader）に３７℃で置いた。血小板凝集を動態解析モードを用いて４０５ｎｍの波長でモニター観察した。最初のデータを収集する時点の前に、プレートを１０秒間震盪し、完全に混合させた。その後で１０秒毎に合計で７分間にわたってデータを収集した。データはソフトマックス（SoftMax）（登録商標）５.４.１ソフトウェアを用いて収集し、解析するのにマイクロソフトエクセルに転送した。アゴニスト単独で７５％の血小板の活性化を達成する時点での光学密度（ＯＤ）値を解析するのに用いた。何ら処置していないＰＲＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最大とし、血小板不含のＰＰＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最小とした。血小板凝集の阻害（ＩＰＡ）は、式：
【数１】
2019521153.tif 000013
に基づいて算定された。試験化合物のＩＣ５０値は、％ＩＰＡ値をワン−サイト濃度応答式：
【数２】
2019521153.tif 000014
に、３２ビットのエクセル（登録商標）バージョン２ビルド３０（ID Business Solutions Limited）に適合するＸＬを用いて、適合させることにより算定された。
【０１２９】
凝集アッセイはまた、ＰＡＲ１に対してＳＦＦＬＲＲを、コラーゲン受容体に対してコラーゲン（Chrono-Log、Havertown, PA）を、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２に対してＡＤＰを、およびトロンボキサン受容体に対してＵ４６６１９（Cayman Chemical、Ann Arbor, MI）を用いることで、他の血小板受容体に対する化合物の選択性を試験した。
【０１３０】
アルファトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニストの、アルファトロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、ヒト洗浄血小板を用いて試験され得る。アンタゴニストを洗浄血小板と一緒に２０分間プレインキュベートする。１.５ｎＭのアルファトロンビン（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）を、１０００ｒｐｍの攪拌速度の洗浄血小板（３００μｌ）に添加することで凝集を開始させる。光学凝集測定装置（Optical Aggregometer）（Chrono-Log、Havertown, PA）を用いて血小板凝集をモニター観察し、６分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定する。ＩＣ５０値はベヒクル対照を０％阻害として用いて計算される。
【０１３１】
組織因子誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストの、内因性トロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、組織因子を用いる凝集アッセイにて試験され得る。ＣａＣｌ２および組換えヒト組織因子を添加することにより凝集が始まり、それが血漿中の血液凝固経路を活性することでトロンビンの生成がもたらされる。コーン・トリプシン阻害剤（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）などの抗凝血剤を５０μｇ／ｍｌで、およびＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）ＦＧ（Centerchem、Norwalk, CT）もサンプルに加え、実験の間のフィブリン血塊形成を防止した。血小板凝集を光学凝集測定装置またはインピーダンス凝集測定装置を含む標準的な装置類を用いてモニター観察する。
【０１３２】
以下の表は、ＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイにて試験した、本発明の種々の化合物を用いて得られた結果を示す。
【表１】
2019521153.tif 000015
【０１３３】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者によって理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。
【０１３４】
この分野における合成経路の計画にて別に主として考慮することは、本発明の化合物にある反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Wutsら（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience（2006））である。
【０１３５】
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように、式Ｉａのハロゲン化アリールを、有機金属種のＲ３−Ｍとパラジウム触媒によるクロスカップリングに供することで得ることができる。
スキーム１
【化１１】
2019521153.tif 000016
【０１３６】
別法として、式Ｉの化合物はまた、スキーム２に示されるように、式Ｉｂのアリールボロン酸をハライドのＲ３−Ｘとパラジウム触媒によるクロスカップリングに供することで製造され得る。
【０１３７】
スキーム２
【化１２】
2019521153.tif 000017
【０１３８】
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンを製造する１の方法が、スキーム３に示されるように、ジアミンＩｃをケトアルデヒドＩｄと縮合反応させるものである。一般に、縮合反応で２つの位置異性体が得られ、それはクロマトグラフィーにより分離され得る。式Ｉａの構造物はスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）反応を介してボロン酸Ｉｂに変換され得る。
スキーム３
【化１３】
2019521153.tif 000018
【０１３９】
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンの位置特異的合成がスキーム４にて示される。適宜保護されたオルト−ニトロアニリンＩｅをブロモ酢酸メチルでアルキル化し、化合物Ｉｆを得る。化合物Ｉｆの脱保護、および化合物Ｉｇの還元は、環化をもたらし、化合物Ｉｈを生じさせるはずである。化合物Ｉｈは、式Ｉｉのキノキサリン−２−オンに酸化され、それはオキソリンハライドで中間体のＩｊに変換され得る。化合物ＩｊにあるハライドはＲ１基を含有する求核基と置き換えられ、化合物Ｉａとなり、その式Ｉａの化合物は、スズキ−ミヤウラ反応を介して対応する式Ｉｂのボロン酸に変換され得る。中間体Ｉｉはまた、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下にて、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの縮合反応に供することによりＩｋに変換され得る。ジフルオロアルコキシはＲ１基を含有する求核基と置き換えられ、化合物Ｉａとなり得る。
スキーム４
【化１４】
2019521153.tif 000019
【０１４０】
本発明の式ＩＩの化合物は、スキーム５に示されるように、得ることができる。化合物ＩＩａは、ジカルボニルＩＩｂと縮合し、化合物ＩＩｃを得ることができる。酸触媒による環化反応により鍵となるブロミドＩＩｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、化合物ＩＩを得る。
スキーム５
【化１５】
2019521153.tif 000020
【０１４１】
本発明の式ＩＩＩの化合物は、スキーム６に示されるように、得ることができる。化合物ＩＩＩａは、ジメチルアセタールＩＩＩｂと縮合し、化合物ＩＩＩｃを得ることができる。酸触媒による環化反応およびトリフラート形成により、鍵となるカップリングパートナーＩＩＩｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式ＩＩＩの化合物が得られる。
スキーム６
【化１６】
2019521153.tif 000021
【０１４２】
本発明の式ＩＶの化合物は、スキーム７に示されるように、得ることができる。化合物ＩＶａをジメチルアセタールＩＶｂと縮合させ、化合物ＩＶｃを得ることができる。酸触媒による環化反応およびトリフラート形成により、鍵となるカップリングパートナーのＩＶｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式ＩＶの化合物が得られる。
スキーム７
【化１７】
2019521153.tif 000022
【０１４３】
本発明の式Ｖの化合物は、スキーム８に示されるように、得ることができる。化合物Ｖａを酸クロリドＶｂと縮合させて化合物Ｖｃを得ることができる。酸触媒による環化反応およびカルボニルアルキル化により、鍵となるブロミドＶｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式Ｖの化合物が得られる。
スキーム８
【化１８】
2019521153.tif 000023
【０１４４】
本発明の式ＶＩの化合物は、スキーム９に示されるように、得ることができる。化合物ＶＩａをジカルボニル化合物ＶＩｂと縮合させて化合物ＶＩｃを得ることができる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式ＶＩの化合物が得られる。
スキーム９
【化１９】
2019521153.tif 000024
【０１４５】
本発明において、式ＶＩＩの化合物は、スキーム１０に示される合成経路を通して得ることができる。アリールクロリドＶＩＩａより出発し、種々のボロン酸またはスタンナンのパラジウム触媒によるクロスカップリングに供し、構造式ＶＩＩｂの置換アニリンを得る。化合物ＶＩＩｂをニトロ化し、化合物ＶＩＩｃを還元して式ＶＩＩｄの化合物にアクセスさせる。ジアニリンＶＩＩｄを置換ブロモケトンとの塩基介在性の縮合に供し、式ＶＩＩｅのヘテロサイクルを得る。次にアリールボロン酸またはスタンナンとの最終のパラジウム触媒によるクロスカップリングに付し、式ＶＩＩの化合物を得る。
スキーム１０
【化２０】
2019521153.tif 000025
【０１４６】
本発明の式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム１１に示されるように、アリールボロン酸またはスタンナンと、アリールクロリドＶＩＩＩｃとのパラジウム触媒によるクロスカップリングにより得ることができる。化合物ＶＩＩＩａは、アミジンと縮合して化合物ＶＩＩＩｂを得ることができる。化合物ＶＩＩＩｂは、オキシ塩化リンでアリールクロリドＶＩＩＩｃに変換され、つづいてアリールボロン酸またはスタンナンとのパラジウム触媒によるクロスカップリングに付し、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
スキーム１１
【化２１】
2019521153.tif 000026
【０１４７】
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１２において示されるように、アリールハライドとアリールボロン酸エステルＸとのパラジウム触媒によるクロスカップリングにより得ることができる。Ｉは臭素化され、Ｘａを得ることができる。ＩまたはＸａは、パラジウム触媒の条件下でアリールハライドまたはアリールボロン酸と反応し、式Ｉのさらなる化合物を得ることができる。別法として、Ｘａは、パラジウム触媒の条件下で、アミンと反応し、式Ｉの他の化合物を得ることができる。
スキーム１２
【化２２】
2019521153.tif 000027
【０１４８】
あるいはまた、式Ｉの化合物はスキーム１３にあるように製造され得る。中間体ＸｂはチオアミドＸｃに変換され、アルファハロケトンとの縮合反応を経て、式Ｉの化合物を形成し得る。
スキーム１３
【化２３】
2019521153.tif 000028
【０１４９】
式Ｉの化合物は、別法として、スキーム１４にて示されるように製造され得る。Ｘｂはアリールスタンナンとのパラジウム触媒によるクロスカップリングを経てＸｄを得ることができ、それはアリールボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応を経て式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム１４
【化２４】
2019521153.tif 000029
【０１５０】
一般的方法
以下の方法は、特記される場合を除き、実施例にて使用された。
生成物は、ディスカバリー（Discovery）ＶＰソフトウェアを実行する、島津分析性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分にて溶出
方法Ｂ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍ）を、４分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｃ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｄ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  Ｃ１８カラム （４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ、ＵＶ２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｅ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１分で０％Ｂから１００％Ｂとする、勾配時間  １.５分間
方法Ｆ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１分で０％Ｂから５０％Ｂとする、勾配時間  １.５分間
方法Ｇ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１分で５０％Ｂから１００％Ｂとする、勾配時間  １.５分間
の１つを用いて逆相分析性ＨＰＬＣを実施することにより解析された。
【０１５１】
逆相分取性ＨＰＬＣは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する、島津分取性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（登録商標）アキシア・ルナ（Axia Luna）５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ７５ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
方法Ｂ：ＹＭＣサンファイアー（Sunfire）５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
方法Ｃ：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍカラム、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分
方法Ｄ：ウェーター・エックスブリッジ（Water XBridge）Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍカラム、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：２０ｍＬ／分
方法Ｅ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム  ４０ｍＬ／分で１０分間の勾配で１００％Ａから１００％Ｂとする（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）
方法Ｆ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  5μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム  ４０ｍＬ分で１０分間の勾配で１００％Ａから１００％Ｂとする（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）
方法Ｇ： ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸；流速：２０ｍＬ／分
の１つを用いて実施された。
【０１５２】
ＬＣＭＳクロマトグラムは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する島津ＨＰＬＣシステムを、マスリンクス（MassLynx）バージョン３.５ソフトウェアを実行するウォーターズ（Waters）ＺＱ質量分析計とカップリングさせ、次の方法を用いて得られた：
方法Ａ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで１分間保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ３μ  Ｃ１８（２）（２.０ｘ３０ｍｍ）：流速は５ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｂ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで１分間保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μ  Ｃ１８（４.５ｘ３０ｍｍ）：流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｃ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、 ０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂを１分間にわたって保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ３μ  Ｃ１８（２）（２.０ｘ３０ｍｍ）：流速は１ｍｌ／分であり；ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｄ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂを１分間にわたって保持する。カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ３μ  Ｃ１８（２）（４.５ｘ３０ｍｍ）：流速は５ｍｌ／分であり；ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｅ：ウォーターズ・エックスブリッジ  ４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ  Ｃ１８を用い、流速１.２ｍＬ／分で８分間にて水中３０−９５％アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡとし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｆ：フェノメネックス（登録商標）オニックス・モノリティック（Onyx Monolithic）４.６ｘ１００ｍｍ  ５μｍ  Ｃ１８を用い、流速２.０ｍＬ／分で１０分間にて水中１０−９５％メタノール＋０.１％ＴＦＡとし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。.
方法Ｇ：
ウォーターズ・エックスブリッジ  ２.１ｘ５０ｍｍ、５μｍ  Ｃ１８を用い、流速１.０ｍＬ／分で６分間にて水中５−９５％アセトニトリル、１０ｍＭの修飾剤とし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｈ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で２から９８％Ｂとする。
方法Ｉ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で２から５２％Ｂとする。
方法Ｊ:ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で４８から９８％Ｂとする。
方法Ｋ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｌ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５３】
加えて、次のＨＰＬＣ直交条件を用いて化合物の純度をチェックした：
方法Ａ：２つの解析性ＬＣ／ＭＳ注入を用いて最終純度を測定した。注入条件１：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：カラム：サンファイアー  Ｃ１８  ３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。注入条件２：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：エックスブリッジ・フェニル（Xbridge Phenyl）３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｂ：２つの解析性ＬＣ／ＭＳ注入を用いて最終純度を測定した。注入１の条件：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；注入２の条件：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５４】
実施例
本発明は次の実施例にてさらに限定される。実施例は単なる例示として提供されると理解すべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、発明の精神および範囲を逸脱することなく、その本質的特徴を解明し、発明を種々の使用およい条件に適応させるように種々の変形および修飾を行うことができる。結果として、本発明は、本明細書にて下記される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付した特許請求の範囲により制限される。
【０１５５】
【表２】
2019521153.tif 000030
【表３】
2019521153.tif 000031
【０１５６】
中間体Ｉ−１
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化２５】
2019521153.tif 000032
【０１５７】
中間体Ｉ−１Ａ：  tert−ブチル  Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
【化２６】
2019521153.tif 000033
２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロアニリン（９.６ｇ、４１.６ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０.５０８ｇ、４.１６ミリモル）を、つづいてＢＯＣ２Ｏ（２２.６７ｇ、１０４ミリモル）を固体として添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空吸引で除去した。該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジ（２セパレートカラム）に充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで４分間、次にヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で１２分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−１Ａ（１７.１２ｇ、３９.７ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８０−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３０.０および２３２.０（Ｍ−２Ｂｏｃ）＋
【０１５８】
中間体Ｉ−１Ｂ：tert−ブチル  （２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）カルバマート
【化２７】
2019521153.tif 000034
中間体Ｉ−１Ａ（１７.１ｇ、３９.６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.１１ｍＬ、７９ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１.０時間攪拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを添加することでクエンチさせ、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−１Ｂは黄色の固体として得られた（１２.８８ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３１.０および２３３.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
【０１５９】
中間体Ｉ−１Ｃ：メチル  ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
【化２８】
2019521153.tif 000035
中間体Ｉ−１Ｂ（１２ｇ、２６.３ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かし、水浴で冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３（２５.８ｇ、７９ミリモル）を添加した。その暗褐色の溶液を室温で１０分間攪拌し、次に２−ブロモ酢酸メチル（４.３７ｍＬ、４７.６ミリモル）を滴下して加えた。ブロモ酢酸メチルを添加した後、褐色は黄色に色あせた。該混合物を室温で１.０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチさせた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、３３０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５分間にわたってヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出し、次にヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃにて１２分間の勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−１Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル、収率９５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）は回転異性体の混合物を示した：δ  ７.７５−７.６７（ｍ，２Ｈ）、４.６１−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.７６および３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４８および２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.５５および１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.７０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.０および３０５.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
【０１６０】
中間体Ｉ−１Ｄ：メチル  ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
【化２９】
2019521153.tif 000036
中間体Ｉ−１Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル）に、ジオキサン中４.０Ｎ  ＨＣｌ（４７.１ｍｌ、１８８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で追い出し、中間体Ｉ−１Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル、収率１０６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.１および３０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
中間体Ｉ−１Ｅ：５−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2019521153.tif 000037
水浴を用いて冷却した１Ｌフラスコ中、中間体Ｉ−１Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１３.３５ｍＬ、１６０ミリモル）を、つづいて塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３６.１ｇ、１６０ミリモル）を添加した。混合物を６８℃で２.５時間攪拌した。ＭｅＯＨは真空とすることにより除去された。粗製物を水（１００ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配し、そのｐＨを４.０Ｎ  ＮａＯＨ（約９０ｍＬ）で中性に調整した。形成した白色の沈殿物は、濾過による取り出しが極めて困難である、非常に細かな粒子であった。その混合物を分離漏斗に移した。有機層を集め. 水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ）およびブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−１Ｅ（８.３６ｇ、３４.７ミリモル、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３７（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝１.１、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４１.０および２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
中間体Ｉ−１Ｆ：５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オール
【化３１】
2019521153.tif 000038
１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ−１Ｅ（６.７ｇ、２７.８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に、３０％過酸化水素（２８.４ｍＬ、２７８ミリモル）を、つづいて４.０Ｎ  ＮａＯＨ（２０.８４ｍＬ、８３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５分間攪拌し、次に６０℃で穏やかに加熱した。１５分間加熱した後、反応混合物は激しく熱を放出し、それは反応の開始を示唆した。加熱浴を取り外し、混合物が完全に透明になるまで攪拌を３０分間続けた。水浴を用いて室温に冷却した後、ＭｅＯＨを真空操作により除去した。該混合物を次に２.０Ｎ  ＨＣｌで氷冷しながら（ｐＨ２−３に）中和した。沈殿物を形成し、それを濾過で集め、水で洗浄し、減圧下の空気中で１.０時間、次に６０℃の真空下で２.０時間、そして高真空下で乾燥させ、中間体Ｉ−１Ｆ（６.５５ｇ、２７.４ミリモル、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３H；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３９.０および２４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
中間体Ｉ−１Ｇ：５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
【化３２】
2019521153.tif 000039
中間体Ｉ−１Ｆ（７.４ｇ、２６.９ミリモル）および炭酸カリウム（１８.５６ｇ、１３４ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を１００℃で５分間加熱した。ナトリウム  ２−クロロ−２,２−ジフルオロアセタート（１６.４０ｇ、１０７.６ミリモル）を一度に加え、該混合物を１００℃で１０分間攪拌した。その混合物は黄色のスラリーから褐色に変色した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を少量のクロロホルム／トルエンに溶かし、３３０ｇ  ＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中５％ジクロロメタンで３分間、次に５−７０％ＤＣＭ／ヘキサンで４０分間（１２分間の勾配時間）溶出して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−１Ｇ（６.０ｇ、２０.７６ミリモル、収率７７％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −８９.８２（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８９.０および２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
中間体Ｉ−１：
中間体Ｉ−１Ｇ（１.０４ｇ、３.６０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.３７０ｇ、５.４０ミリモル）、酢酸カリウム（０.８８３ｇ、８.９９ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（０.１４７ｇ、０.１８０ミリモル）のジオキサン（１４ｍＬ）中混合物を、アルゴンを１０分間通気することにより脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、１３５℃で３０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のトルエンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで２分間、次にヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で１８分間溶出した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて中間体Ｉ−１（０.９３ｇ、収率７２％）を淡色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは２つのシグナルがセットで存在することで複雑なものとなった。１９Ｆ  ＮＭＲは単一の化合物を示した。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −８９.６４（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２５.０（ボロン酸）＋
【０１６５】
中間体Ｉ−２
２−（メトキシメチル）−７−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化３３】
2019521153.tif 000040
【０１６６】
中間体Ｉ−２Ａ：１−ジアゾ−３−メトキシプロパン−２−オン
【化３４】
2019521153.tif 000041
氷浴を用いて冷却した、２−メトキシ塩化アセチル（２.４ｇ、２２.１２ミリモル）／ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ジエチルエーテル中２.０Ｍ）（１９.３５ｍＬ、３８.７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌させた。溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、１８分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、（浴温度を３５℃未満で）濃縮して中間体Ｉ−２Ａ（１.８２ｇ、１５.９５ミリモル、収率７２.１％）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝０.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１３７.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１６７】
中間体Ｉ−２Ｂ：１−ブロモ−３−メトキシプロパン−２−オン
【化３５】
2019521153.tif 000042
０℃での中間体Ｉ−２Ａ（１.６ｇ、１４.０２ミリモル）／ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に、水性ＨＢｒ４８％（２.３８０ｍＬ、２１.０３ミリモル）を滴下して加えた。０℃で５分間、そして室温で１０分間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し（浴温度を３０℃未満に保持）、中間体Ｉ−２Ｂ（１.５ｇ、８.９８ミリモル、収率６４.１％）を若干黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは＞９２％純度を示した。該化合物をさらに精製することなく次の工程に直に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.２４（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、文献の報告と一致した（J. Org. Chem. 1981, 217）
【０１６８】
中間体Ｉ−２Ｃ：tert−ブチル  （２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）（３−メトキシ−２−オキソプロピル）カルバマート
【化３６】
2019521153.tif 000043
０℃での中間体Ｉ−１Ｂ（１.９８ｇ、５.９８ミリモル）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３.４１ｇ、１０.４６ミリモル）を添加した。褐色の溶液を０℃で１０分間攪拌させ、つづいて中間体Ｉ−２Ｂ（１.４９８ｇ、８.９７ミリモル）／アセトニトリル（５.０ｍＬ）を添加した。褐色の溶液は黄色に変化した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、８０ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、１８分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２Ｃ（２.４ｇ、５.７５ミリモル、収率９６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲは２つの回転異性体の存在を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２および４.１４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４および３.４０（ｓ，３Ｈ）、２.４５および２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.４９および１.３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１７および３１９（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
【０１６９】
中間体Ｉ−２Ｄ：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−８−メチル−１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１,２,５］オキサジアゼピン−１−イウム
【化３７】
2019521153.tif 000044
中間体Ｉ−２Ｃ（１.６７ｇ、４.００ミリモル）／酢酸エチル（１０ｍＬ）に、ジオキサン中４.０Ｎ  ＨＣｌ（１０.０１ｍＬ、４０.０ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで１回追い出し、中間体Ｉ−２Ｄ（１.２５ｇ、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７５−７.６６（ｍ，２Ｈ）、４.１３−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.５６（ｍ，３Ｈ）、３.５０および３.４４（ｍ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.４７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１７.０および３１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
中間体Ｉ−２Ｅ：５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン
【化３８】
2019521153.tif 000045
中間体Ｉ−２Ｄ（１.２５ｇ、３.９ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（０.９８６ｍＬ、１２.０１ミリモル）を添加し、つづいて塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３.６１ｇ、１６.０１ミリモル）を加えた。該混合物を４０℃に予め加熱した油浴に入れて、４.０時間攪拌した、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、室温で１５分間攪拌し、沈殿物を湿式セライトのパッドを用いて濾過することで除去した。濾液を集めた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２０ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２Ｄ（０.５７ｇ、１.９２０ミリモル、収率４８.０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；中間体Ｉ−２Ｄは約１０％の副生成物の５−ブロモ−２,７−ジメチルキノキサリンで汚染された。
【０１７１】
中間体Ｉ−２：
中間体Ｉ−２Ｅ（９００ｍｇ、３.３７ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１３６９ｍｇ、５.３９ミリモル）、酢酸カリウム（６６１ｍｇ、６.７４ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（１１０ｍｇ、０.１３５ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、アルゴンを１０分間通気することにより脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってＭｅＯＨ中０％〜２０％ジクロロメタンとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間で１０−８０％Ｂとし；４０ｍＬ／分の流速を用いる）に付してさらに精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去した。該材料をＥｔＯＡｃに溶かし、希飽和炭酸水素ナトリウム（ＴＦＡを除去するため）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮かつ凍結乾燥させて中間体Ｉ−２（３６０ｍｇ、１.５５０ミリモル、収率４６％）を若干着色した固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３３.１  ボロン酸（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
中間体Ｉ−９
（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ボロン酸
【化３９】
2019521153.tif 000046
【０１７３】
中間体Ｉ−９Ａ：５−ブロモ−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン
【化４０】
2019521153.tif 000047
中間体Ｉ−１Ｇ（３.１３ｇ、１０.８３ミリモル）を室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３Ｍナトリウムメトキシド（７.５５ｍＬ、３２.５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールを真空下で除去した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ  ＨＣｌ（３０.０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−９Ａ（２.７ｇ、１０.６７ミリモル、収率９９％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、３０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝１.７１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５３.０および２５５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
中間体Ｉ−９：
中間体Ｉ−９Ａ（７００ｍｇ、２.７７ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１０５３ｍｇ、４.１５ミリモル）、酢酸カリウム（６７９ｍｇ、６.９１ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（１１３ｍｇ、０.１３８ミリモル）のジオキサン（１４ｍＬ）中混合物を、アルゴンを５分間通気することにより脱気処理に付した。次にそれを１３０℃で４０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と混合し、および室温で１５分間攪拌した。不溶性材料を湿式セライトのパッドを通して濾過することで除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、８０ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中５％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮かつ凍結乾燥させて中間体Ｉ−９（３６２ｍｇ、１.６５９ミリモル、収率６０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
中間体Ｉ−１０
５−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化４１】
2019521153.tif 000048
【０１７６】
中間体Ｉ−１０Ａ：２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化４２】
2019521153.tif 000049
マイクロ波管において、中間体Ｉ−１Ｇ（０.２００ｇ、０.６９２ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０.２５９ｇ、０.６９２ミリモル）および酢酸カリウム（０.１３６ｇ、１.３８４ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、室温でＰｄ（Ｐｈ３）４（０.０４０ｇ、０.０３５ミリモル）を添加した。その反応混合物を次に１２０℃で２時間加熱した。該反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。その反応混合物をＩＳＣＯに付し、４０ｇカラムでヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配として精製し、中間体Ｉ−１０Ａ（０.１２６ｇ、０.４３０ミリモル、収率６２.１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６８−８.６４（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.４５（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
中間体Ｉ−１０：
中間体Ｉ−１０Ａ（０.１２６ｇ、０.４３０ミリモル）および酢酸ナトリウム（０.０７０ｇ、０.８５９ミリモル）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした。臭素（０.０３３ｍＬ、０.６４４ミリモル）を滴下して加え、その反応混合物を室温で２.５時間攪拌させた。その反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に再び溶かした。その溶液を飽和水性炭酸ナトリウムを添加することで中和した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この化合物はさらに精製することなく使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.４４（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７１.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
中間体Ｉ−１１
２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化４３】
2019521153.tif 000050
中間体Ｉ−１０Ａ（０.１００ｇ、０.３４１ミリモル）をＭｅＯＨ（２.７３ｍＬ）、ＴＨＦ（０.６８２ｍＬ）、および１Ｎ  ＮａＯＨ（１.０２３ｍＬ、１.０２３ミリモル）に溶かした。その反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄しで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体Ｉ−１１（０.０８８ｇ、３.４１ミリモル、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
中間体Ｉ−１２
２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−カルボチオアミド
【化４４】
2019521153.tif 000051
【０１８０】
中間体Ｉ−１２Ａ：２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−カルボニトリル
【化４５】
2019521153.tif 000052
中間体Ｉ−９Ａ（０.４５８ｇ、１.８１０ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（０.６００ｇ、６.７０ミリモル）をＤＭＦ（１８.１０ｍＬ）に溶かし、加熱して２０時間還流させた。その反応混合物を外界温度に冷却した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をさらに水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ  シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−１２Ａ（２４７ｍｇ、１.２４ミリモル、６８.５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２００.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
中間体Ｉ−１２：
中間体Ｉ−１２Ａ（０.２４７ｇ、１.２４０ミリモル）、硫化水素ナトリウム（１.０４３ｇ、１８.６０ミリモル）、および塩化マグネシウム（１.７７１ｇ、１８.６０ミリモル）をＤＭＦ（１２.４０ｍＬ）に溶かし、１８時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、それにより多量の沈殿物が形成された。該反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。固体をＤＣＭを用いて超音波処理に付し、次に濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮して中間体Ｉ−１２（１１１ｍｇ、０.４７６ミリモル、３８.４％）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １１.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
中間体Ｉ−１３
５−ブロモ−２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化４６】
2019521153.tif 000053
【０１８３】
中間体Ｉ−１３Ａ：（５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−イル）メタノール
【化４７】
2019521153.tif 000054
ＮａＢＨ４（１３５ｍｇ、３.５６ミリモル）および塩化カルシウム（１９７ｍｇ、１.７７９ミリモル）をＴＨＦ（５２７０μｌ）に溶かした。中間体Ｉ−８（５００ｍｇ、１.７７９ミリモル）のＴＨＦ（１３１８μｌ）中溶液を滴下して加え、その反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ  シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−１３Ａ（０.２６３ｇ、１.０４ミリモル、５８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８５（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
中間体Ｉ−１３Ｂ：（５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−イル）メチル  メタンスルホナート
【化４８】
2019521153.tif 000055
中間体Ｉ−１３Ａ（２６２.５ｍｇ、１.０３７ミリモル）およびＴＥＡ（０.４３４ｍＬ、３.１１ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、無水メタンスルホン酸（２１７ｍｇ、１.２４５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−１３Ｂ（０.３４３ｇ、１.０４ミリモル、１００％）を橙色の固体として得た。該材料は次の工程にて粗製のままで使用されるであろう。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
中間体Ｉ−１３Ｃ：５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン
【化４９】
2019521153.tif 000056
中間体Ｉ−１３Ｂ（３４３ｍｇ、１.０３６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ナトリウムメトキシド（４１４３μｌ、２.０７１ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を真空下で部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−１３Ｃ（０.２０５ｇ、０.７６７ミリモル、７４％）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
中間体Ｉ−１３Ｄ：２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化５０】
2019521153.tif 000057
中間体Ｉ−１３Ｃ（２０５ｍｇ、０.７６７ミリモル）、２−トリブチルスタンニルチアゾール（２４１μｌ、０.７６７ミリモル）、および酢酸カリウム（１５１ｍｇ、１.５３５ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（４４.３ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加し、その反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ  シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−１３Ｄ（０.１２５ｇ、０.４６１ミリモル、６０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
中間体Ｉ−１３：
中間体Ｉ−１３Ｄ（１２５ｍｇ、０.４６１ミリモル）および酢酸ナトリウム（７６ｍｇ、０.９２１ミリモル）をＡｃＯＨ（１４ｍＬ）に溶かした。臭素のストック溶液（３５.６μｌ、０.６９１ミリモル）をＡｃＯＨ（１.４ｍＬ）で製造し、その出発材料の溶液に添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌させた。該反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−１３（０.１６７ｇ、０.４７７ミリモル、１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.８９（ｍ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
中間体Ｉ−１８
５−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール
【化５１】
2019521153.tif 000058
【０１８９】
中間体Ｉ−１８Ａ：２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール
【化５２】
2019521153.tif 000059
中間体Ｉ−１（１８.４ｍｇ、０.０５５ミリモル）および２−ブロモ−４−メチルチアゾール（１４.６２ｍｇ、０.０８２ミリモル）をＤＭＦ（５４７μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.６８ｍｇ、３.２８マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３２.８μＬ、０.０６６ミリモル）を加え、該反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。さらなる２−ブロモ−４−メチルチアゾール（１４.６２ｍｇ、０.０８２ミリモル）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、３２.８μＬ、０.０６６ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.６８ｍｇ、３.２８マイクロモル）を加え、その反応混合物をマイクロ波にて１００℃でさらに３０分間加熱した。該反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１８分間にわたって３０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、中間体Ｉ−１８Ａ（１４.２ｍｇ、０.０４６ミリモル、８４％）を赤色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６９−８.６３（ｍ，２Ｈ）、７.９３−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ、３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
中間体Ｉ−１８：
中間体Ｉ−１８Ａ（１４.２ｍｇ、０.０４６ミリモル）および酢酸ナトリウム（７.５８ｍｇ、０.０９２ミリモル）をＡｃＯＨ（１４００μＬ）に溶かした。臭素のストック溶液（３.５７μＬ、０.０６９ミリモル）をＡｃＯＨ（１４０μＬ）で製造し、出発材料の溶液に添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮してＩ−１８（１３.２ｍｇ、０.０３４ミリモル、７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.４４（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、該化合物はイオン化しなかった。
【０１９１】
中間体Ｉ−１９
４−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化５３】
2019521153.tif 000060
中間体Ｉ−１Ｇ（５０ｍｇ、０.１７３ミリモル）、４−ブロモ−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（５９.６μＬ、０.１７３ミリモル）、および酢酸カリウム（３４.０ｍｇ、０.３４６ミリモル）をジオキサン（２５０７μＬ）に溶かし、アルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（９.９９ｍｇ、８.６５マイクロモル）を添加し、その反応混合物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。さらにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（９.９９ｍｇ、８.６５マイクロモル）を加え、その反応混合物をマイクロ波にて１２０℃でさらに１時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ  シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜１００％の勾配とする）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、２０分間にわたって３０〜１００％Ｂとする）に付して再び精製し、中間体Ｉ−１９（９ｍｇ、０.０２４ミリモル、１４％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.８４−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
中間体Ｉ−２３
２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸
【化５４】
2019521153.tif 000061
【０１９３】
中間体Ｉ−２３Ａ：メチル  ２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−カルボキシラート
【化５５】
2019521153.tif 000062
中間体Ｉ−１２（１.０ｇ、４.２９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、エチル  ２−クロロ−３−オキソプロパノアート（０.８０７ｇ、５.３６ミリモル）を添加し、該反応混合物を９０℃で２時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２３Ａ（５００ｍｇ、１.５８６ミリモル、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１６.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
中間体Ｉ−２３：
中間体Ｉ−２３Ａ（５００ｍｇ、１.５８６ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（１５２ｍｇ、６.３４４ミリモル）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して有機層を除去した。水層を次にＥｔＯＡｃで洗浄し、１.５Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、固体を吸引濾過で集め、中間体Ｉ−２３（３４０ｍｇ、０.８６９ミリモル、５４.８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.５１（２、１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１つのピークがＤＭＳＯピークで遮断された；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝１.６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０１.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
中間体Ｉ−２４
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化５６】
2019521153.tif 000063
【０１９６】
中間体Ｉ−２４Ａ：メチル  ２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
【化５７】
2019521153.tif 000064
中間体Ｉ−１（８８０ｍｇ、３.４６ミリモル）、メチル  ２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラート（７６９ｍｇ、３.４６ミリモル）、および酢酸カリウム（８５０ｍｇ、８.６６ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３２０ｍｇ、０.２７７ミリモル）を加え、その反応混合物をマイクロ波にて１２５℃で２時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体Ｉ−２４Ａ（３００ｍｇ、０.６４９ミリモル、１８.７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝２.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
中間体Ｉ−２４：
中間体Ｉ−２４Ａ（３００ｍｇ、０.６４９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・一水和物（１８.７ｍｇ、０.７７９ミリモル）を−１０℃で２時間にわたって添加した。その反応混合物を０℃への加温に１２時間にわたって供した。その反応混合物を真空下で濃縮した。該粗材料を水で希釈し、クエン酸で酸性にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２４（１７５ｍｇ、０.４９８ミリモル、７７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｍ，２ Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝１.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
実施例１
５−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−３−フェニルイソキサゾール
【化５８】
2019521153.tif 000065
【０１９９】
中間体１Ａ：５−ヨード−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン
【化５９】
2019521153.tif 000066
５−ヨード−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１.７４８ミリモル）をトルエン（１１.７ｍＬ）に懸濁させた。酸化銀（１０１３ｍｇ、４.３７ミリモル）を、次にヨードメタン（１５３μＬ、２.４４７ミリモル）を加えた。その反応混合物を外界温度で１８時間攪拌させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、酸化銀を取り除いた。該残渣を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ ｇ  シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体１Ａ（８１ｍｇ、０.２７ミリモル、１５.４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
実施例１：
中間体１Ａ（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）および（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）ボロン酸（１４.１７ｍｇ、０.０７５ミリモル）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.４４９ｍｇ、３.００マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３０.０μＬ、０.０６０ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって３５〜１００％Ｂとする）に付して精製した。該材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって５０〜８５％Ｂとする）に付して再び精製し、実施例１（４.１ｍｇ、０.０１３ミリモル、２５.５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４６（ｍ，３Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９８.５％純度
【０２０１】
実施例２
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン
【化６０】
2019521153.tif 000067
中間体Ｉ−１（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル）および４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１４.９３ｍｇ、０.０６７ミリモル）をＤＭＦ（４４６μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.１８７ｍｇ、２.６８マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、２６.８μＬ、０.０５４ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４０〜７５％Ｂとする）に付して精製し、実施例２（３.０ｍｇ、０.００８２３ミリモル、１８.４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５２.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９６.６％純度
【０２０２】
実施例３
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２−フェニルチアゾール
【化６１】
2019521153.tif 000068
中間体Ｉ−１（１７.２ｍｇ、０.０５１ミリモル）および５−ブロモ−２−フェニルチアゾール（１８.４３ｍｇ、０.０７７ミリモル）をＤＭＦ（５１２μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.５０７ｍｇ、３.０７マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３０.７μＬ、０.０６１ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０〜９５％Ｂとする）に付して精製し、実施例３（１３.３ｍｇ、０.０３６ミリモル、６９.７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.０４−７.９７（ｍ，３Ｈ）、７.８４−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６９.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９９％純度
【０２０３】
実施例４
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−メチルチアゾール
【化６２】
2019521153.tif 000069
中間体Ｉ−１（１７.１ｍｇ、０.０５１ミリモル）および２−ブロモ−５−メチルチアゾール（１３.５９ｍｇ、０.０７６ミリモル）をＤＭＦ（５０９μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.４９３ｍｇ、３.０５マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３０.５μＬ、０.０６１ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって４５〜８５％Ｂとする）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４０〜７５％Ｂとする）に付して再び精製し、実施例４（２.６ｍｇ、０.００８２１ミリモル、１６.１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.５２（ｍ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０７.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９７.０％純度
【０２０４】
実施例５
３−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）イソチアゾール
【化６３】
2019521153.tif 000070
中間体Ｉ−１（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル）および３−ブロモイソチアゾール（１０.９８ｍｇ、０.０６７ミリモル）をＤＭＦ（４４６μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.１８７ｍｇ、２.６８マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、２６.８μＬ、０.０５４ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって３５〜８０％Ｂとする）に付して精製し、実施例５（５.０ｍｇ、０.０１７ミリモル、３７.２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.５２（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９３.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９７.４％純度
【０２０５】
実施例６
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール
【化６４】
2019521153.tif 000071
中間体Ｉ−１８（１３.２ｍｇ、０.０３４ミリモル）および（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７.０７ｍｇ、０.０５１ミリモル）をＤＭＦ（３４２μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１.６７５ｍｇ、２.０５１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、２０.５１μＬ、０.０４１ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該化合物をＤＭＦで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって４０〜８５％Ｂとする）に付して精製し、実施例６（６.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、４８.８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.００（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｄｔ，Ｊ＝８.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９８.０％純度
【０２０６】
実施例７
５−ベンジル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化６５】
2019521153.tif 000072
【０２０７】
中間体７Ａ：５−ベンジル−２−ブロモチアゾール
【化６６】
2019521153.tif 000073
臭化銅（ＩＩ）（４９.９ｍｇ、０.２２３ミリモル）をＭｅＣＮ（５２６μＬ）に懸濁させた。亜硝酸ｔ−ブチル（２７.３μＬ、０.２３０ミリモル）を加え、その反応混合物を１０分間攪拌した。上記の溶液を５−ベンジルチアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０.１３１ミリモル）のＭｅＣＮ（７８８μＬ）中懸濁液に加え、２時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１７分間にわたって３０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、７Ａ（１１.５ｍｇ、０.０４５ミリモル、３４.４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４１−７.１２（ｍ，６Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５４／２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
実施例７：
中間体Ｉ−１（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル）および７（１１.３４ｍｇ、０.０４５ミリモル）をＤＭＦ（４４６μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.１８７ｍｇ、２.６８マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、２６.８μＬ、０.０５４ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該化合物をＤＭＦで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０〜９０％Ｂとする）に付して精製し、実施例７（２.７ｍｇ、０.００６９１ミリモル、１５.５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８３.８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９８.１％純度
【０２０９】
実施例８
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−ビニルチアゾール
【化６７】
2019521153.tif 000074
中間体Ｉ−１９（９ｍｇ、０.０２４ミリモル）および２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（５.８２ｍｇ、０.０２４ミリモル）をＤＭＦ（２４２μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１.１８５ｍｇ、１.４５１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、１４.５１μＬ、０.０２９ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０〜９５％Ｂとする）に付して精製し、実施例８（４.３ｍｇ、０.０１３ミリモル、５４.９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９８.６％純度
【０２１０】
実施例９
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール
【化６８】
2019521153.tif 000075
中間体Ｉ−１８（２０.４ｍｇ、０.０５３ミリモル）および（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（８.８７ｍｇ、０.０７９ミリモル）をＤＭＦ（５２８μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.５９ｍｇ、３.１７マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（３１.７μＬ、０.０６３ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該化合物をＤＭＦで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって３５〜７５％Ｂとする）に付して精製し、実施例９（１０.６ｍｇ、０.０２８ミリモル、５２.７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９８％純度
【０２１１】
実施例１０
４−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化６９】
2019521153.tif 000076
中間体Ｉ−１９（１６.７ｍｇ、０.０４５ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（５.０１ｍｇ、０.０５８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.５０４ｍｇ、２.２４３マイクロモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１.２５８ｍｇ、４.４９マイクロモル）、および三塩基性リン酸カリウム（３３.３ｍｇ、０.１５７ミリモル）をＨＩＶＡＣ／窒素の埋め戻しを３回行うことで脱気処理に付した。トルエン（２８５μＬ）および水（１４.２４μＬ）を加え、その反応混合物をアルゴンを３０分間通気することで脱気処理に供した。該反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２５分間にわたって５５〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例１０（２.７ｍｇ、０.００７９４ミリモル、１７.７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.０４−０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.９８−０.９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９８％純度
【０２１２】
実施例１１
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール
【化７０】
2019521153.tif 000077
中間体Ｉ−１８（２０ｍｇ、０.０５２ミリモル）および（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１２.１１ｍｇ、０.０７８ミリモル）をＤＭＦ（５１８μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.５４ｍｇ、３.１１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３１.１μＬ、０.０６２ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該粗材料をＭｅＯＨで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、２０分間にわたって４０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例１１（１２.８ｍｇ、０.０３１ミリモル、５９.２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６５−８.５６（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.９５−６.９０（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５１−２.４５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ａ：１００％純度
【０２１３】
実施例１２
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−フルオロフェノール
【化７１】
2019521153.tif 000078
中間体Ｉ−１８（２０ｍｇ、０.０５２ミリモル）および（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１２.１１ｍｇ、０.０７８ミリモル）をＤＭＦ（５１８μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.５４ｍｇ、３.１１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３１.１μＬ、０.０６２ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該粗材料をＭｅＯＨで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、２０分間にわたって４０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例１２（７.６ｍｇ、０.０１８ミリモル、３５.２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６４−８.５７（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８−６.７１（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ａ：１００％純度
【０２１４】
実施例１３
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）チアゾール
【化７２】
2019521153.tif 000079
中間体Ｉ−１０（２５ｍｇ、０.０６７ミリモル）、ピペリジン（６.８６ｍｇ、０.０８１ミリモル）、炭酸セシウム（６５.７ｍｇ、０.２０２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.５０８ｍｇ、６.７２マイクロモル）、およびＢＩＮＡＰ（８.３７ｍｇ、０.０１３ミリモル）をジオキサン（６７２μＬ）に溶かし、１５分間脱気処理に付し、次に１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５〜９５％Ｂとする）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０〜９０％Ｂとする）に付して再び精製し、実施例１３（２.２ｍｇ、０.００５６７ミリモル、８.４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.５２（ｍ，３Ｈ）、３.３０−３.２３（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.７８（ｄｔ，Ｊ＝１１.３、５.７Ｈｚ、４Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９７％純度
【０２１５】
実施例１４
５−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）ピリジン−３−オール
【化７３】
2019521153.tif 000080
【０２１６】
中間体１４Ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン
【化７４】
2019521153.tif 000081
５−ブロモピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０.５７５ミリモル）、炭酸銀（４７５ｍｇ、１.７２４ミリモル）、および臭化ベンジル（６８.４μＬ、０.５７５ミリモル）をＣＨＣｌ３（２８７４μＬ）に溶かし、１８時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、銀塩を除去し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ  シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体１４Ａ（４１.２ｍｇ、０.１５６ミリモル、２７.１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.４、２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５−７.３３（ｍ，６Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
中間体１４Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【化７５】
2019521153.tif 000082
中間体１４Ａ（４１ｍｇ、０.１５５ミリモル）をＥｔ２Ｏ（６２１μＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、６８.３μＬ、０.１７１ミリモル）を加え、その反応混合物を４０分間攪拌した。トリブチルクロロスタンナン（４２.１μＬ、０.１５５ミリモル）を加え、その反応混合物を３時間攪拌させた。その反応混合物を外界温度までの加温に供し、真空下で濃縮した。該粗材料をヘキサンに懸濁させ、乾燥セライトを通して濾過した。該残渣を真空下で濃縮して中間体１４Ｂを得、それをその後の反応に直接用いた。
【０２１８】
中間体１４Ｃ：５−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化７６】
2019521153.tif 000083
中間体Ｉ−１０（２５ｍｇ、０.０６７ミリモル）、中間体１４Ｂ（３９.８ｍｇ、０.０８４ミリモル）、および酢酸カリウム（１３.１８ｍｇ、０.１３４ミリモル）をジオキサン（９７３μＬ）に溶かし、アルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３.８８ｍｇ、３.３６マイクロモル）を加え、その反応混合物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、２０分間にわたって３０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、中間体１４Ｃ（７.４ｍｇ、０.０１６ミリモル、２１.１％）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７２−８.６６（ｍ，３Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.３８（ｍ，５Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
実施例１４：
中間体１４Ｃ（７.４ｍｇ、０.０１６ミリモル）をＭｅＯＨ（１５５３μＬ）に溶かした。パラジウム／炭素（１.６５３ｍｇ、１.５５３マイクロモル）を加え、その反応混合物（０.０３１ｍｇ、０.０１６ミリモル）を密封し、水素のバルーン下に１.５時間置いた。その反応混合物を濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１３分間にわたって２０〜５５％Ｂとする）に付して精製し、実施例１４（２.８ｍｇ、０.００７１７ミリモル、４６.２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９９％純度
【０２２０】
実施例１５
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール
【化７７】
2019521153.tif 000084
中間体Ｉ−１８（１６ｍｇ、０.０４１ミリモル）および（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８.５７ｍｇ、０.０６２ミリモル）をＤＭＦ（４１４μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.０３０ｍｇ、２.４８６マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、２４.８６μＬ、０.０５０ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該粗材料をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって４５〜８５％Ｂとする）に付して精製し、実施例１５（１３.７ｍｇ、０.０３４ミリモル、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−６.８７（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２２１】
実施例１６
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
【化７８】
2019521153.tif 000085
中間体Ｉ−１０（２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）および（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１５.３１ｍｇ、０.０８１ミリモル）をＤＭＦ（５３７μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.６３ｍｇ、３.２２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３２.２μＬ、０.０６４ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該粗材料をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５〜９５％Ｂとする）に付して精製し、実施例１６（９.１ｍｇ、０.０２１ミリモル、３８.７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−７.６９（ｍ，７Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３７.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２２２】
実施例１７
５−シクロヘキシル−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化７９】
2019521153.tif 000086
【０２２３】
中間体１７Ａ：５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化８０】
2019521153.tif 000087
中間体Ｉ−１０（２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびシクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（１３.５４ｍｇ、０.１０７ミリモル）をＤＭＦ（５３７μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２.６３ｍｇ、３.２２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、３２.２μＬ、０.０６４ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５〜９５％Ｂとする）に付して精製し、１７Ａ（７.１ｍｇ、０.０１８ミリモル、３３.３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.５３（ｍ，１Ｈ）、６.３４（ｔ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５２−２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９４％純度
【０２２４】
実施例１７
中間体１７Ａ（６.０５ｍｇ、０.０１６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４０５μＬ）およびＭｅＯＨ（４０５μＬ）に溶かした。パラジウム／炭素（１.７２４ｍｇ、０.０１６ミリモル）を加え、その反応混合物を水素の雰囲気化で３時間密封した。該反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２２分間にわたって５０〜９５％Ｂとする）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２２分間にわたって５５〜９２％Ｂとする）に付して再び精製し、実施例１７（０.７ｍｇ、０.００１８６５ミリモル、１１.５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.５３（ｍ，３Ｈ）、３.０２−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.３８−１.３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２２５】
実施例１８
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニルチアゾール
【化８１】
2019521153.tif 000088
中間体Ｉ−１３（１２.５ｍｇ、０.０３６ミリモル）およびフェニルボロン酸（６.５３ｍｇ、０.０５４ミリモル）をＤＭＦ（３５７μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１.７４９ｍｇ、２.１４１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、２１.４１μＬ、０.０４３ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって５０〜９０％Ｂとする）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４５〜８５％Ｂとする）に付して再び精製し、実施例１８（２.６ｍｇ、０.００７４８ミリモル、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.３９（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２２６】
実施例１９
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−６−フルオロフェノール
【化８２】
2019521153.tif 000089
中間体Ｉ−１０（１８ｍｇ、０.０４８ミリモル）および（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１５.１ｍｇ、０.０９７ミリモル）をＤＭＦ（４.８ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２０ｍｇ、０.１４５ミリモル）を水（０.１２ｍＬ）に溶かし、該反応混合物に添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３.１６ｍｇ、０.００３８７ミリモル）を加え、その反応混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。その反応混合物を外界温度に冷却し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０.９分間にわたって２０〜９５％Ｂとする）に付して精製し、実施例１９（７.７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝４.５２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９３％純度
【０２２７】
実施例２０
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−メチルフェノール
【化８３】
2019521153.tif 000090
実施例２０（１.０ｍｇ）は実施例１９と同様の方法において製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝３.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９２％純度
【０２２８】
実施例２１
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール
【化８４】
2019521153.tif 000091
実施例２１（２.０ｍｇ）は実施例１９と同様の方法にて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.０３−６.９７（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝４.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９４％純度
【０２２９】
実施例２２
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−クロロフェノール
【化８５】
2019521153.tif 000092
実施例２２（３.３ｍｇ）は実施例１９と同様の方法にて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.０７−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝３.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１９.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２３０】
実施例２３
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−６−クロロフェノール
【化８６】
2019521153.tif 000093
実施例２３（７.４ｍｇ）は実施例１９と同様の方法にて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０７−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝４.６０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９５％純度
【０２３１】
実施例２４
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−３−フルオロフェノール
【化８７】
2019521153.tif 000094
実施例２４（２.９ｍｇ）は実施例１９と同様の方法にて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０８−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝３.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０３.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２３２】
実施例２５
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−フルオロフェノール
【化８８】
2019521153.tif 000095
実施例２５（６.８ｍｇ）は実施例１９と同様の方法にて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.０７−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.８７−６.８０（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝４.６０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９７％純度
【０２３３】
実施例２６
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−５−フルオロフェノール
【化８９】
2019521153.tif 000096
実施例２６（６.２ｍｇ）は実施例１９と同様の方法にて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝４.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２３４】
実施例２７
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【化９０】
2019521153.tif 000097
実施例２７（６.９ｍｇ）は実施例１９と同様の方法にて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＲＴ＝４.７１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２３５】
実施例２８
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニルチアゾール
【化９１】
2019521153.tif 000098
中間体Ｉ−１０（２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）、フェニルボロン酸（７.８６ｍｇ、０.０６４ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（２２.８ｍｇ、０.１０７ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）に溶かした。その反応混合物を５分間脱気処理に付した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムポリマー結合体（３.３５ｍｇ、０.００２６９ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって１０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例２８（２.２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；９５.３％純度
【０２３６】
実施例２９
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）チアゾール
【化９２】
2019521153.tif 000099
実施例２９（２.２ｍｇ）は実施例２８と同様の方法にて製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；９４.５％純度
【０２３７】
実施例３０
２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール
【化９３】
2019521153.tif 000100
実施例３０（４.１ｍｇ）は実施例２８と同様の方法にて製造された。実施例２８：ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；９９.２％純度
【０２３８】
実施例３１
Ｎ−エチル−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【化９４】
2019521153.tif 000101
中間体Ｉ−２３（１０ｍｇ、０.０３３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（２０.７ｍｇ、０.０４ミリモル）、およびエチルアミン（１.８ｍｇ、０.０４０ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.１００ミリモル）に溶かし、３時間攪拌した。その反応混合物を６５℃で３時間加熱した。その反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１８分間にわたって１０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例３１（１.４ｍｇ、０.００４１４ミリモル、１２.５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋；９７.１％純度
【０２３９】
実施例３２
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシアミド
【化９５】
2019521153.tif 000102
中間体Ｉ−２４（１２ｍｇ、０.０３６ミリモル）、ＥＤＣ（８.１８ｍｇ、０.０４３ミリモル）、ＨＯＢｔ（６.５４ｍｇ、０.０４３ミリモル）、４−メトキシアニリン（５.７０ｍｇ、０.０４６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０.０１９ｍＬ、０.１０７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、１８時間攪拌した。その反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１８分間にわたって１０〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例３２（０.９７ｍｇ、０.００２０９ミリモル、５.９％）を得た。
【０２４０】
実施例３３
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化９６】
2019521153.tif 000103
実施例３３（１.０ｍｇ、０.００２１７ミリモル、５.６％）は実施例３２と同様の方法にて製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；９４.２％純度
【０２４１】
実施例３４
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化９７】
2019521153.tif 000104
中間体Ｉ−１（０.００７ｇ、０.０２８ミリモル）および２−ブロモチアゾール（４.５２ｍｇ、０.０２８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.３５０ｍｇ、１.６５４マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.０１８ｍＬ、０.０５５ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって３５〜７５％Ｂとする）に付して精製し、実施例３４（０.００４７ｇ、０.０１６ミリモル、収率５７.０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.５５（ｍ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２４２】
実施例３５
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール
【化９８】
2019521153.tif 000105
中間体Ｉ−１ ２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（０.０２５ｇ、０.０７４ミリモル）および２−ブロモ−５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール（０.０１８ｇ、０.０７４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.６４ｍｇ、４.４６マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.１００ｍＬ、０.３００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０〜９０％Ｂとする）に付して精製し、実施例３５（０.０１５５ｇ、０.０４１ミリモル、収率５５.１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.０８−８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.５４（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７０.８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９８％純度
【０２４３】
実施例３６
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチルチアゾール
【化９９】
2019521153.tif 000106
中間体Ｉ−１（０.０１５ｇ、０.０４５ミリモル）および２−ブロモ−４−メチルチアゾール（７.９５ｍｇ、０.０４５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.１８７ｍｇ、２.６８マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.１００ｍＬ、０.３００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって４５％〜８５％Ｂとする）に付して精製し、実施例３６（０.００６ｇ、０.０１９ミリモル、収率４３.３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.５１（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０７.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９９％純度
【０２４４】
実施例３７
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾール
【化１００】
2019521153.tif 000107
中間体Ｉ−１０（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル）および（１Ｈ−インドール−７−イル）ボロン酸（８.６５ｍｇ、０.０５４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.６３ｍｇ、３.２２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.１００ｍＬ、０.３００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０％〜９０％Ｂとする）に付して精製し、実施例３７（０.００４８ｇ、０.０１２ミリモル、収率２１.８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２４５】
実施例３８
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール
【化１０１】
2019521153.tif 000108
中間体Ｉ−１０（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル）および（１Ｈ−インドール−４−イル）ボロン酸（８.６５ｍｇ、０.０５４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.６３ｍｇ、３.２２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.１００ｍＬ、０.３００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５％〜９５％Ｂとする）に付して精製し、実施例３８（０.００２７ｇ、６.３５マイクロモル、収率１１.８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝３.２、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９６％純度
【０２４６】
実施例３９
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）メタノール
【化１０２】
2019521153.tif 000109
中間体Ｉ−１（０.０２５ｇ、０.０７４ミリモル）および（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（０.０１２ｇ、０.０６２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.０４ｍｇ、３.７２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.１００ｍＬ、０.３００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって２５％〜７０％Ｂとする）に付して精製し、実施例３９（０.００５９ｇ、０.０１８ミリモル、収率２９.４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.５２（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２３.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２４７】
実施例４０
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール
【化１０３】
2019521153.tif 000110
中間体Ｉ−１０（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル） and（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（６.０１ｍｇ、０.０５４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.６３ｍｇ、３.２２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.１００ｍＬ、０.３００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって３０％〜７５％Ｂとする）に付して精製し、実施例４０（０.００５ｇ、０.０１４ミリモル、収率２５.９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.５２（ｍ，４Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２４８】
実施例４１
４−（tert−ブチル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化１０４】
2019521153.tif 000111
中間体Ｉ−１（０.０１５ｇ、０.０４５ミリモル）および２−ブロモ−４−（tert−ブチル）チアゾール（９.８２ｍｇ、０.０４５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.１８７ｍｇ、２.６８マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.３ｍＬ、０.９００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって６０％〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例４１（０.００７９ｇ、０.０２３ミリモル、収率５０.７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.５１（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９７％純度
【０２４９】
実施例４２
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾール
【化１０５】
2019521153.tif 000112
中間体Ｉ−１０（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル）および（１Ｈ−インドール−６−イル）ボロン酸（８.６５ｍｇ、０.０５４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.６３ｍｇ、３.２２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.３ｍＬ、０.９００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０％〜９５％Ｂとする）に付して精製し、実施例４２（０.００５４ｇ、０.０１３ミリモル、収率２４.６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０８.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２５０】
実施例４３
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾール
【化１０６】
2019521153.tif 000113
マイクロ波管において、中間体Ｉ−１０（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル）および酢酸カリウム（１０.５５ｍｇ、０.１０７ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中の脱気処理した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（３.１０ｍｇ、２.６９マイクロモル）を室温で添加した。その反応混合物を次に１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって４０％〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例４３（０.００６４ｇ、０.０１６ミリモル、収率３０.５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６９−８.６５（ｍ，３Ｈ）、７.９１−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.０５−７.７５（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ） ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９５％純度
【０２５１】
実施例４４
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール
【化１０７】
2019521153.tif 000114
中間体Ｉ−１０（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル）および２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０.０１１ｇ、０.０５４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.６３ｍｇ、３.２２マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.１００ｍＬ、０.３００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって４５％〜８５％Ｂとする）に付して精製し、実施例４４（０.００１７ｇ、４.４１マイクロモル、収率８.２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６２−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７１.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９６％純度
【０２５２】
実施例４５
５−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール
【化１０８】
2019521153.tif 000115
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.３９７ｍｇ、１.７６７マイクロモル）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１.３０１ｍｇ、３.５３マイクロモル）、Ｋ２ＣＯ３（７.３２ｍｇ、０.０５３ミリモル）、およびピバル酸（１.２３０μｌ、１０.６０マイクロモル）をバイアルに充填した。中間体Ｉ−１１（０.０１０ｇ、０.０３９ミリモル）を加え、該バイアルをアルゴンでフラッシュさせた。１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン（７.３１ｍｇ、０.０３５ミリモル）のＤＭＡ（０.１１８ｍＬ）中溶液を加え、その反応混合物を１００℃で１８時間攪拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。濾液を濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５％〜９５％Ｂとする）に付して精製し、実施例４５（０.００４３ｇ、１０.８８マイクロモル、収率３０.８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.５７（ｍ，３Ｈ）、６.９０−６.６６（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８４.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９７％純度
【０２５３】
実施例４６
２,３−ジフルオロ−５−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール
【化１０９】
2019521153.tif 000116
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.３９７ｍｇ、１.７６７マイクロモル）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１.３０１ｍｇ、３.５３マイクロモル）、Ｋ２ＣＯ３（７.３２ｍｇ、０.０５３ミリモル）、およびピバル酸（１.２３０μｌ、１０.６０マイクロモル）をバイアルに充填した。中間体Ｉ−１１（０.０１０ｇ、０.０３９ミリモル）を加え、該バイアルをアルゴンでフラッシュさせた。５−ブロモ−２,３−ジフルオロフェノール（７.３８ｍｇ、０.０３５ミリモル）のＤＭＡ（０.１１８ｍＬ）中溶液を加え、その反応混合物を１００℃で１８時間攪拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。濾液を濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０％〜８５％Ｂとする）に付して精製し、実施例４６（０.０００８ｇ、２.０５５マイクロモル、収率５.８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：９９％純度
【０２５４】
実施例４７
シクロヘキシル（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル） メタノン
【化１１０】
2019521153.tif 000117
中間体Ｉ−１２（２０ｍｇ、０.０８６ミリモル）、塩化マグネシウム（８.１６ｍｇ、０.０８６ミリモル）、およびＮＢＳ（１５.２６ｍｇ、０.０８６ミリモル）をジオキサン（８５７μｌ）に溶かし、７０℃で２時間加熱した。２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−カルボチオアミド（２０ｍｇ、０.０８６ミリモル）を加え、その反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって６０％〜１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例４７（１.４ｍｇ、３.２１マイクロモル、収率３.７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、３.０８−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｄｔ，Ｊ＝１３.１、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６（ｄｔ，Ｊ＝１３.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.３９（ｍ，４Ｈ）、１.３５−１.２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２５５】
実施例４８
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール
【化１１１】
2019521153.tif 000118
中間体Ｉ−１３（０.０１２５ｇ、０.０３６ミリモル）および（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（３.９９ｍｇ、０.０３６ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.７４９ｍｇ、２.１４１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.０５０ｍＬ、０.１５０ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって１０％〜４５％Ｂとする）に付して精製し、実施例４８（０.００３２ｇ、９.４８マイクロモル、収率２６.６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２５６】
実施例４９
３−（２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール
【化１１２】
2019521153.tif 000119
中間体Ｉ−１３（０.０１２５ｇ、０.０３６ミリモル）および（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４.９２ｍｇ、０.０３６ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.７４９ｍｇ、２.１４１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.０５０ｍＬ、０.１５０ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって１５％〜５０％Ｂとする）に付して精製し、実施例４９（０.００５６５ｇ、０.０１６ミリモル、収率４３.６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２５７】
実施例５０
４−フルオロ−２−（２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール
【化１１３】
2019521153.tif 000120
中間体Ｉ−１３（０.０１２５ｇ、０.０３６ミリモル）および（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５.５６ｍｇ、０.０３６ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.７４９ｍｇ、２.１４１マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.０５０ｍＬ、０.１５０ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって３５％〜７５％Ｂとする）に付して精製し、実施例５０（０.００３１ｇ、８.１３マイクロモル、収率２２.７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝９.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.０４−６.９９（ｍ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  方法Ｂ：１００％純度
【０２５８】
実施例５１
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾール−５−イル）フェノール
【化１１４】
2019521153.tif 000121
中間体Ｉ−１０（０.０２５ｇ、０.０６７ミリモル）および（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９.２６ｍｇ、０.０６７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.２９ｍｇ、４.０３マイクロモル）を加え、その反応混合物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.３ｍＬ、０.９００ミリモル）を加え、その反応混合物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物を分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ａを用いて精製し、実施例５１（０.０１４ｇ、０.０３５ミリモル、収率５１.４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８５−６.８１（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ａ：９５.８％純度
【０２５９】
実施例５２
２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール
【化１１５】
2019521153.tif 000122
【０２６０】
中間体５２Ａ：５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール
【化１１６】
2019521153.tif 000123
５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２９５ｍｇ、０.７８８ミリモル）および２−クロロ−５−メトキシピリジン（７５ｍｇ、０.５２６ミリモル）のトルエン（２.０ｍＬ）中溶液をアルゴンを用いて３分間脱気処理に付した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４.２９ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加した。その反応混合物を密封し、油浴にて、１０５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を精製用のカラムに直接ロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中０％〜８５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体５２Ａ（７０ｍｇ、０.３６４ミリモル、収率６９.３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｉｄ，Ｊ＝８.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.６４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
中間体５２Ｂ：２−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール
【化１１７】
2019521153.tif 000124
−７８℃でのジイソプロピルアミン（０.０６２ｍＬ、０.４３７ミリモル）／ＴＨＦ（２.０ｍＬ）に、ヘキサン中１.６Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ（０.２７３ｍＬ、０.４３７ミリモル）を添加した。該混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。中間体５２Ａ（７０ｍｇ、０.３６４ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、つづいてペルクロロエタン（１０３ｍｇ、０.４３７ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。室温で一夜放置し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していることを示す。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体５２Ｂ（４３ｍｇ、０.１９０ミリモル、収率５２.１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２４（ｄｄ，Ｊ＝２.９、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２７.３および２２７.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
実施例５２：
中間体Ｉ−９（２１.１６ｍｇ、０.０９７ミリモル）、中間体５２Ｂ（２０ｍｇ、０.０８８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１：１）（３.６０ｍｇ、４.４１マイクロモル）に、トルエン（１.８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.６ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.０８８ｍＬ、０.１７６ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３５℃で４５分間加熱し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間で５０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）を介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させてto yield 実施例５２（１１.０ｍｇ）.１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ,.ＲＴ＝２.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：８０％
【０２６３】
実施例５３
２−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール
【化１１８】
2019521153.tif 000125
中間体Ｉ−２（２２.５２ｍｇ、０.０９７ミリモル）、中間体５２Ｂ（２０ｍｇ、０.０８８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１：１）（３.６０ｍｇ、４.４１マイクロモル）に、トルエン（１.８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.６ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.０８８ｍＬ、０.１７６ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３５℃で４５分間加熱し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。該有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５３（１１.０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ；ＲＴ＝１.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
【国際調査報告】
2019521153.tif 000132
2019521153.tif 000133
2019521153.tif 000134
2019521153.tif 000135