(57)【要約】  生体類似型埋め込み式眼科用レンズ（「ＢＩＯＬ」）であって、生得の水晶体（ＮＣＬ）を除去し、ＢＩＯＬを後眼房に埋め込み、ＮＣＬにより空いた水晶体嚢に置いた後、その様々な必須機能の点でＮＣＬに取って代わることができる生体類似型埋め込み式眼科用レンズ。レンズの少なくとも後面は凸形状を有し、透明で柔軟なハイドロゲル材料から作られる。少なくとも前方光学面および後方光学面は、主光軸に沿った１つまたは複数の円錐断面の回転により画定され、回転により画定された面は、上記軸および上記軸により対称な円錐面に対し垂直な平面を含むことになる。照射されたハイドロゲルの屈折率の変化をもたらすことになる電磁放射線の制御された吸収により、その光学パラメータを最適化および／またはカスタマイズすることができる、ハイドロゲル埋め込み式眼科用レンズ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（メタ）アクリル酸の誘導体および／または（メタ）アクリル酸のモノマー単位を含むポリマーを含み、ＵＶ吸収性ドーパント部分および生理学的ｐＨでは負に荷電しているアクチベータ部分を含む、共有結合的に架橋されたハイドロゲルであって、該完全水和ハイドロゲルを電磁放射線に曝露することにより、該ハイドロゲルにおける１または複数の構造上の変化および屈折率の負の変化を誘発する２光子吸収が起こる、ハイドロゲル。
【請求項２】
該ドーパント部分およびアクチベータ部分が、ポリアクリレートポリマーまたはポリメタクリレートポリマーのペンダント基である、請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項３】
該ドーパント部分が、約４００ｎｍ波長の光を強く吸収しないＵＶ吸収性化合物である、請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項４】
該ドーパント部分が、ローダミン、ベンゾフェノン、クマリン、フルオレセイン、ベンゾトリアゾールおよびそれらの誘導体から成る群から選択される化合物である、請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項５】
該アクチベータ部分が、カルボキシレート基、スルホン酸基、硫酸基またはリン酸基を含む化合物である、請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項６】
前記の１または複数の構造上の変化が、前記ハイドロゲルの部分的解重合を含む、請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項７】
前記部分的解重合が、前記ハイドロゲルにおいて水で満たされた空隙を形成する、請求項６に記載のハイドロゲル。
【請求項８】
該ハイドロゲルの前記部分的解重合の深度が、該ハイドロゲルの所定の位置で吸収された累積エネルギーに依存する、請求項６に記載のハイドロゲル。
【請求項９】
請求項１に記載のハイドロゲルを含む眼科用インプラント。
【請求項１０】
アクリレートコポリマーまたはメタクリレートコポリマーのハイドロゲルを含むｉｎ  ｓｉｔｕ調節型架橋ハイドロゲル眼科用インプラントであって、前記コポリマーが、少なくとも４つのコモノマー：
ａ）少なくとも１つのペンダントヒドロキシル基を含むアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル；
ｂ）１つのポリオールエステルまたはアミドにつき少なくとも２つのアクリレート基またはメタクリレート基を伴うポリオールアクリル酸エステルもしくはアミドまたはポリオールメタクリル酸エステルもしくはアミド；
ｃ）少なくとも１つのペンダントカルボキシル基を有するアクリル酸もしくはメタクリル酸の誘導体；ならびに
ｄ）ペンダントＵＶ吸収性基を有するビニル系モノマー、アクリル系モノマーまたはメタクリル系モノマー
を含み、
前記インプラントの屈折特性が、前記ハイドロゲルによる標的電磁放射線の吸収を制御して、前記インプラントの選択された位置における屈折率の負の変化をもたらすことにより調節される、
ハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１１】
該インプラントが、正または負の屈折力をもつレンズを形成する前屈折面および後屈折面を有する、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１２】
該レンズが基質内レンズである、請求項１１に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１３】
該レンズが、前眼房レンズである、請求項１１に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１４】
該レンズが、虹彩と生得の水晶体との間に置くための有水晶体レンズである、請求項１１に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１５】
該レンズが、生得の水晶体を少なくとも部分的に置き換えるための後眼房レンズである、請求項１１に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１６】
該屈折面の少なくとも１つが、負の球面収差を有する非球状面である、請求項１１に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１７】
該ペンダントカルボキシル基を含むモノマーが、中和されたかまたは部分的に中和されたメタクリル酸である、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１８】
該ペンダントカルボキシル基を含むモノマーが、該コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．１モル％〜５モル％の濃度で存在する、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項１９】
該ペンダントカルボキシル基を含むモノマーが、該コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．５モル％〜２モル％の濃度で存在する、請求項１８に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２０】
該ペンダントＵＶ吸収性基を含むモノマーが、該コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．１モル％〜５モル％の濃度で存在する、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２１】
該ペンダントＵＶ吸収性基を含むモノマーが、該コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．２モル％〜２．５モル％の濃度で存在する、請求項２０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２２】
該ペンダントＵＶ吸収性基が、芳香族基と共役したフェノール性ヒドロキシル基を含む、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２３】
該ペンダントＵＶ吸収性基を含むモノマーが、該コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．１モル％〜５モル％の濃度で存在する、請求項２２に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２４】
該ＵＶ吸収性ペンダント基の少なくとも１つが、ベンゾフェノンの誘導体、ベンゾトリアゾールの誘導体、クマリンの誘導体およびフルオレセインの誘導体から成る群から選択される、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２５】
該ペンダントカルボキシル基およびペンダントＵＶ吸収性基が、約０．２５〜約５のモル比で存在する、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２６】
該ペンダントカルボキシル基およびペンダントＵＶ吸収性基が、約０．５〜約３．５のモル比で存在する、請求項２５に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２７】
該コポリマーが、異なるＵＶ吸収性基を含む少なくとも２つの異なるコモノマーを含む、請求項１０に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２８】
該ＵＶ吸収性基の少なくとも１つが、ベンゾフェノンまたはその誘導体である、請求項２７に記載のハイドロゲル眼科用インプラント。
【請求項２９】
該ペンダントカルボキシル基がイオン化されており、イオン化ペンダントカルボキシル基対ＵＶ吸収性ペンダント基のモル比が約０．５〜約３．５である、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項３０】
前記ハイドロゲルの該ポリマーの少なくとも主要部分が、メタクリル酸の親水性誘導体である、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項３１】
該親水性メタクリル酸誘導体の少なくとも主要部分が、メタクリル酸のグリコールエステルである、請求項３０に記載の眼科用レンズ。
【請求項３２】
該共有結合的に架橋されたハイドロゲルが、平衡生理学的条件下において３０重量％を超える割合で液体を含む、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項３３】
該共有結合的に架橋されたハイドロゲルが、平衡生理学的条件下において５５重量％未満の割合で液体を含む、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項３４】
該共有結合的に架橋されたハイドロゲルが、平衡生理学的条件下において３５重量％〜４７．５重量％の割合で液体を含む、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項３５】
少なくとも後方光学面が、負の球面収差での屈折をもたらす、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項３６】
該後方光学面が、−０．１ミクロン〜−２ミクロンの負の球面収差での屈折をもたらす、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項３７】
該負の球面収差が、−０．５ミクロン〜−１．５ミクロンである、請求項３６に記載の眼科用レンズ。
【請求項３８】
該負の球面収差が、４．５ｍｍより大きい開口部で−０．７５ミクロン〜−１．２５ミクロンである、請求項３７に記載の眼科用レンズ。
【請求項３９】
芳香族系と共役したフェノール性ヒドロキシル基を含むＵＶ吸収性ペンダント基およびベンゾトリアゾール構造を含むＵＶ吸収性基の両方を含む、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項４０】
前記芳香族系と共役したフェノール性ヒドロキシル基を含むＵＶ吸収性ペンダント基および前記ベンゾトリアゾール構造を含むＵＶ吸収性基が、眼科用レンズの別々の層に位置する、請求項３９に記載の眼科用レンズ。
【請求項４１】
該レンズが角膜に埋め込まれる、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項４２】
該レンズが、角膜と虹彩との間における眼の前眼房に埋め込まれる、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項４３】
該レンズが、虹彩と生得の水晶体との間に埋め込まれる有水晶体レンズである、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項４４】
該レンズが、後眼房に埋め込まれ、少なくとも部分的に生得の水晶体に取って代わる、請求項１１に記載の眼科用レンズ。
【請求項４５】
請求項１に記載の完全水和ハイドロゲルの屈折特性を調節する方法であって、２光子吸収が起こるように前記ハイドロゲルに電磁放射線を集束照射する段階を含み、前記ハイドロゲルのポリマー成分に対し解重合および／または分解が行われる方法。
【請求項４６】
ハイドロゲル眼科用インプラントの光学パラメータのｉｎ  ｓｉｔｕ調節方法であって、
ａ）眼に請求項９に記載のハイドロゲル眼科用インプラントを含ませておく段階、および
ｂ）フェムト秒レーザーを用いて電磁放射線で前記ハイドロゲル眼科用インプラントの一部分を照射する段階を含み、それによって前記ハイドロゲルのコポリマーの部分が解重合および／または分解され、
前記インプラントの光学パラメータが調節される、方法。
【請求項４７】
前記光学パラメータが屈折率を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記照射により、ハイドロゲル眼科用インプラントの内側に細長い空洞またはボクセルが生じる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記ボクセル深度が１０ミクロンより大きい、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
屈折率はほぼ一定のままでありながら、該ボクセルの深度を増すと位相シフトが増加する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記屈折率が１．３３３５より大きいかまたは同等である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記位相シフトが３０ミクロン以下である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記照射によりアブレーションされた該解重合体が、可溶性で拡散し易い低毒性化合物を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
前記修正光学特性が、修正された屈折率をほぼ一定に保ちながら前記ハイドロゲルにおいて様々な深度の細長いボクセルのパターンを形成することにより提供される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記位相シフトが、屈折率を変えることによるのではなく、ボクセル深度を変えることにより制御される、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本願は、２０１３年１月１５日提出の米国仮特許出願第６１／７５２６８５号の優先権の利益を主張する、２０１３年１２月１２日提出の国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０６０８６９号の米国国内段階である、２０１５年７月１４日提出の米国特許出願第１４／７６０８６８号の一部継続出願である、２０１６年６月２３日提出の米国特許出願第１５／１９０７１５号に対し優先権を主張する。上記出願の全てについて、その全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ハイドロゲル埋め込み式眼科用レンズであって、その光学パラメータを、可視領域および／または近赤外領域のレーザー光線などの電磁放射線、さらに特定すれば１ナノ秒より短いパルスで放射される放射線（いわゆるフェムト秒レーザー、ＦＳＬ）の吸収を制御して、照射を受けたハイドロゲルの屈折率を変化させることにより最適化および／またはカスタマイズすることができる眼科用レンズに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
眼内レンズ（ＩＯＬ）は、ＮＣＬの光学機能に取って代わるかまたはこれを補足する外科的に埋め込み可能なレンズである。いわゆる「後眼房眼内レンズ」、すなわちＰＣ  ＩＯＬは、白内障の症例、またはさらに最近では老眼の症例において、いわゆる「クリアレンズ交換」、すなわちＣＬＥによりＮＣＬに取って代わっている。他の埋め込み式レンズは、前眼房に配置されるか（ＡＣ  ＩＯＬ）、角膜に配置されるか（角膜インプラントまたは基質内インプラント）、またはＮＣＬと虹彩との間に配置される（いわゆる「埋め込み式コンタクトレンズ」すなわちＩＣＬ）。これまでのところ、これらのＩＯＬのほとんどは、単にＮＣＬの基本的光学機能に取って代わるかまたはこれを補足するように設計されていた。図１に描かれたヒトの眼におけるＮＣＬは、いくつかの機能を有する複雑な構造であることが分かる。眼の主要部分には、角膜１０１、虹彩１０２、ＮＣＬ１０３、後嚢１０４、毛様体筋１０５、毛様小帯１０６、硝子体１０７、および網膜１０８がある。
【０００４】
ＮＣＬ１０３の基本的光学機能は、離れた物体が網膜１０８上に投影され得るように、入射光の焦点を合わせるため角膜１０１を補助することにある。他の重要な光学機能は、遠近調節、すなわち様々な距離にある物体が網膜１０８上に投影され得るように水晶体の屈折力を調整することである。遠近調節機構を説明するいくつかの理論が存在する。例えば、Ｌ．Ｗｅｒｎｅｒら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｂｙｏｐｉａ，ＡＲＱ．ＢＲＡＳ．ＯＦＴＡＬＭＯＬ．６３（６），ＤＥＺＥＭＢＲＯ／２０００−５０３参照。
【０００５】
最も堅固に確立された理論は、図１を参照し、弛緩した毛様体筋１０５が、水晶体１０３周辺部を外側に引っぱる毛様小帯１０６に緊張を生じさせて、ＮＣＬ１０３を遠方視に適したさらに低い屈折力を提供する変形した（平坦な）形状に保つことを説明するフォン・ヘルムホルツ理論である。近物体に焦点を合わせることは、毛様小帯１０６を弛緩させ、ＮＣＬ１０３に、より小さい直径、より分厚い中心厚さならびに前面および後面の両方におけるより小さい曲率半径を有するその「生得の」形態を獲得させる毛様体筋１０５における緊張により誘導される。この結果、ＮＣＬの屈折力は高められ、網膜１０８上における近物体の画像の投影が可能となる。
【０００６】
一般的な眼内レンズのほとんどは、どちらかと言えば容易に製造することができる球面を有する。しばらくの間、ＮＣＬ１０３は球状であることが必須であると想定されてきた。しかしながら、球面レンズは、正確には単焦点ではなく、代わりに、中心部を通って入射する光線が、レンズ周辺部を通って入射する光線よりレンズから僅かに遠い焦点へと屈曲するいわゆる「球面収差」を示す。したがって、球面レンズは、その中心部より周辺部の方で幾分強く屈折する。この変化は連続的であり、かかるレンズは、単焦点を有するのではなく、最長焦点距離と最短焦点距離との間に短い距離間隔（集束範囲）で多くの焦点を有する。言い換えれば、球面レンズは負の多焦点性である（その焦点距離は中心部から周辺部へと減少する）。球面ではなく楕円面（静的液体メニスカスの固化により生成された面など）を有するレンズは、よりいっそう明確な球面収差を有するため、球面レンズよりよりいっそう強い負の多焦点性を示す。
【０００７】
人工眼内レンズの中には、負の多焦点性および極めて対照的な光学的効果を有する球面またはさらには楕円面などの他の二次面と並ぶ双曲面を含むものもある。さらに重要なことに、先行技術では、概して二次面（または円錐断面）を、明確には特定されておらず、正の球面収差を有する二次面（もっとも、双曲収差をもつ面ではない）に近似しているに過ぎないメニスコイド面と組み合わせる。
【０００８】
例えば、米国特許第４９７１７３２号においてＷｉｃｈｔｅｒｌｅは、平坦な楕円に近似するメニスコイド面を主張しており、米国特許第５６７４２８３号においてＳｔｏｙは、メニスコイド面を球面の近似とみなし、両方とも負の多焦点性を有するものと考えている。正および負の多焦点性をもつ面を組み合わせると、正の多焦点性をもつ面の利点は減じられるかまたは否定される。
【０００９】
さらに、Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅによる米国特許第４９７１７３２号は、モノマーが開放型で固化し、レンズの一方（後方）の側面が成形用空洞の形状を有し、前方の側面が固化した液体メニスカスの（恐らく負の多焦点性をもつ平坦な楕円形に近似し、ほぼ純粋な球面と純粋な楕円面との間にあると思われる）形状を有する眼内レンズの製造方法を記載している。成形用空洞は、双曲面を含み得る二次面の形状を有する。各光学面は異なる方式で、すなわち一方は固体面に対するポリマー前駆体の固化により、他方は液気界面での固化により作られるということが認められ得る。かかる異なる環境下で形成された２つの光学面の表面品質は、光学的な点および生物学的な点の両方で全く異なり得ることが、当業者には知られている。
【００１０】
米国特許第４８４６８３２号においてＷｉｃｈｔｅｒｌｅは、レンズの後方側面が固化した液体メニスカスの（恐らく負の多焦点性をもつ平坦な楕円形状に近似していると思われる）形状を有し、前方側面が、暗黙的に双曲面をも含み得る二次面として形成された固体成形型のインプリントとして形成される眼内レンズの別の製造方法を記載している。この場合も、各光学面は異なる方式で、すなわち一方は固体面に対するポリマー前駆体の固化により、他方は液気界面での固化により作られるということが認められ得る。
【００１１】
Ｓｔｏｙの米国特許第５６７４２８３号は、一方の部分がＷｉｃｈｔｅｒｌｅの型に類似しており、他方の部分が前方レンズ面上により短い直径の修正メニスコイドを形成するのに使用される、２部式型を用いたＷｉｃｈｔｅｒｌｅの米国特許第４９７１７３２号により記載された方法を修正することについて開示している。メニスコイド光学面は、直径が短いにもかかわらず、Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅの米国特許第４９７１７３２号から得られるメニスコイドと同じ特徴を有し、したがって、恐らくは楕円面よりは球面に近いと思われる。いずれにしても、かかる表面は負の多焦点性を有する。後方側面は、双曲面を含み得る二次面として成形された固体型のインプリントとして形成され、他方の光学面は、液気界面での液体ポリマー前駆体の固化により形成される。
【００１２】
国際出願ＣＺ２００５／００００９３号においてＭｉｃｈａｌｅｋとＶａｃｉｋは、開放型における回転成形方法を用いたＩＯＬ製造方法について記載している。モノマー混合物で満たされた型は、重合が進行する間その垂直軸に沿って回転する。光学面の一方は、固体型表面のインプリントとして作られ、他方は型の回転により形成される。インプリントされた面は、垂直軸に沿った円錐断面の回転により形成される形状（双曲面形状を含むこともある）を有する。他の面については、中心部から周辺部に向かって液体前駆体の一部を移動させる遠心力により修正されたメニスコイドとして成形する。凸状メニスカスの場合、遠心力は、中心部を平坦にし、周辺部に急な湾曲を作り出す、すなわち表面の球面収差を増加させることになる。凸状メニスカスの場合、遠心力は、中心半径がより短いメニスカスを作り出し、球形と放物形との間の形状に近似するように表面を修正することになる。いずれにしても、凸状メニスコイド面または凹状メニスコイド面のいずれについても双曲面収差を達成することはできない。
【００１３】
米国特許第４９９４０８３号および同第４９５５９０３号においてＳｕｌｃらは、レンズを中心に置くことになる虹彩と永続的に接触した状態になるようにその前面が前方に突出している眼内レンズを開示している。後面および前面は両方とも、光軸の周りを円錐断面が回転することにより得られる形状（球形、放物線、双曲線、楕円形）を有し得る。レンズの虹彩接触部分は、本来軟質で、変形可能である、含水量が非常に高い（少なくとも７０％および有利には９０％を超える水分）ハイドロゲルである。したがって、虹彩との接触により変形した光学面は、正確には円錐断面ではあり得ないが、恐らくは中心半径が幾分短い球形に近い、瞳孔直径に応じて変わり得る形状をもつ面であり得る。すなわち、この状況は、虹彩様の人工要素における瞳孔様開口部に対し変形可能なゲル充填レンズを圧迫することにより中心直径の減少を達成する別の参考文献によるレンズと類似している（Ｎｕｎ、米国特許第７２２０２７９号）。Ｎｕｎの米国特許第７２２０２７９号は、双曲面の光学面の使用について述べておらず、または暗示もしていない。米国特許出願公開第２００７／０１２９８００号および同第２００８／０２６９８８７号においてＣｕｍｍｉｎｇｓは、毛様体装置の作用によって液体を内部ＩＯＬチャンバーへ押し入れることにより、光学面の変化および遠近調節をもたらす水圧調節ＩＯＬを開示している。
【００１４】
米国特許第７３５０９１６号および米国特許出願公開第２００６／０２４４９０４号においてＨｏｎｇらは、角膜の正の球面収差を補償するために球面収差を有する少なくとも１つの光学面をもつ非球面眼内レンズを開示している。負の球面収差は、光学面の双曲面形状により達成される。
【００１５】
米国特許出願公開第２００６／０２２７２８６号においてＨｏｎｇらは、ヒトの眼に最適なＩＯＬ形状係数を開示し、−０．５〜＋４のある特定範囲の「形状係数」（この形状係数は、前方湾曲および後方湾曲の差に対するそれらの合計の比としてＨｏｎｇにより定義されている）により最適なレンズを規定しており、有利には光学面の少なくとも１つが、−７６〜−２７の円錐定数をもつ非球面である。
【００１６】
米国特許第７３５０９１６号においてＨｏｎｇらは、出力範囲全体にわたって約−０．２０２ミクロン〜約−０．１９０ミクロンの範囲の負の球面収差を有する少なくとも１つの光学面をもつＩＯＬを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４９７１７３２号明細書
【特許文献２】米国特許第５６７４２８３号明細書
【特許文献３】米国特許第４８４６８３２号明細書
【特許文献４】国際出願ＣＺ２００５／００００９３号明細書
【特許文献５】米国特許第４９９４０８３号明細書
【特許文献６】米国特許第４９５５９０３号明細書
【特許文献７】米国特許第７２２０２７９号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００７／０１２９８００号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００８／０２６９８８７号明細書
【特許文献１０】米国特許第７３５０９１６号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００６／０２４４９０４号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００６／０２２７２８６号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｌ．Ｗｅｒｎｅｒら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｂｙｏｐｉａ，ＡＲＱ．ＢＲＡＳ．ＯＦＴＡＬＭＯＬ．６３（６），ＤＥＺＥＭＢＲＯ／２０００−５０３
【発明の概要】
【００１９】
少なくとも１つの実施態様において、本発明は、生得の水晶体と置き換えるためにヒトの眼の後眼房へ埋め込むことができる人工レンズであって、主光軸１Ａ、中心光学部分２および周辺支持部分３を有し、インプラントの全体形状が、インプラントの前面４、後面５、および前面の上部境界７Ａと後面の上部境界７Ｂとの間の移行面６により画定されており、境界９Ａおよび前方頂部１０Ａを有する中心前方光学面８Ａ、境界９Ｂおよび後方頂部１０Ｂを有する中心後方光学面８Ｂ、ならびに前方周辺部支持面１１Ａおよび後方周辺部支持面１１Ｂを有する人工レンズ（図３参照）を提供する。
【００２０】
小さな切り込みを入れることによる外科的埋め込みの必要性に配慮しながら、ＮＣＬの形状、サイズ、光学特性および材料特性を実行可能な限り忠実に再現する、生得の水晶体と置き換えるためヒトの眼の後眼房に埋め込むことができる人工レンズ。
【００２１】
本発明の少なくとも１つの実施形態による人工レンズは、少なくとも、眼の後嚢との実質的に完全な接触を達成するために生得の水晶体の後面の形状およびサイズと近似する後面を有する。この文脈において定義される場合、用語「実質的に」は、後方ＢＡＩＯＬ面の少なくとも約９０％が後嚢と接触した状態であるか、または後嚢（レンズより大きな直径を有する）の少なくとも約７５％がレンズの後面と接触した状態であることを意味し得る。少なくとも、後嚢と接触している本発明による人工レンズの部分は、生得の水晶体を形成する組織の光学特性、親水性および電気化学特性に近似する透明で柔軟なハイドロゲル材料から作製される。前方側面は、虹彩との永続的な接触を回避するように設計される。
【００２２】
少なくとも１つの実施形態において、前面は、凹状である前方周辺部支持面１１Ａでもって虹彩との永続的な接触を回避するように成形される。
少なくとも１つの実施形態において、本発明による人工レンズは、光軸に沿った１または複数の円錐断面の回転により画定され、型、好ましくは疎水性プラスチック型の固体壁と接触している液体ポリマー前駆体の固化により形成される、両光学面を含む、その前面および後面の少なくとも主要部分を有する。
【００２３】
本発明の一実施態様は、ＵＶ吸収性ドーパント部分および生理学的ｐＨでは負に荷電しているアクチベータ部分を含むハイドロゲルに関するものであり、この場合完全水和状態のハイドロゲルを電磁放射線に曝露することにより、ハイドロゲルにおける１または複数の構造上の変化および屈折率の変化を誘発する二光子吸収が起こる。一実施形態において、ハイドロゲルは、共有結合的に架橋されたハイドロゲルである。一実施形態において、構造上の変化は、処理されたハイドロゲルセグメントがレンズ周囲の液体媒質との平衡状態に達した後、その体積を実質的に変えることなく達成される。体積変化を求める簡便な一方法は、以下の手順により構成され得る：ハイドロゲル（例、５０×５０ミクロン）におけるいくつかの均等区域を、様々なレーザー設定値で処理して、区域ごとに異なる位相シフトを達成する。平衡状態に達するのに十分な時間をおいた後、処理区域の線寸法は、元の区域寸法から２０％より大きく変化することはなく、寸法変化はほとんどの条件について１０％未満である。処理区域の深度を容易にまたは直接的に測定することはできないため、体積変化は等方性であり、処理体積の変化は全寸法について同じ相対的膨張または収縮に起因すると想定される。ハイドロゲルの一実施形態は、（メタ）アクリル酸誘導体および／または（メタ）アクリル酸のモノマー単位を含むポリマーを含む。ハイドロゲルの一実施形態において、ドーパント部分およびアクチベータ部分は、ポリアクリレートポリマーまたはポリメタクリレートポリマーのペンダント基である。一実施形態において、ドーパント部分は、約４００ｎｍ波長の光を強く吸収しないＵＶ吸収性化合物である。一実施形態において、ドーパント部分は、ローダミン、ベンゾフェノン、クマリン、フルオレセイン、ベンゾトリアゾールおよびそれらの誘導体から成る群から選択される化合物である。一実施形態において、ＵＶ吸収性部分は、芳香族系と共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）したカルボニル基、芳香族系と共役したフェノール性ヒドロキシル基、または有利には芳香族系と共役したカルボニル基およびフェノール性ヒドロキシル基の両方を含む。一実施形態において、アクチベータ部分は、カルボキシレート基、スルホン酸基、硫酸基、フェノラート基またはリン酸基を含む化合物である。ハイドロゲルの一実施形態において、１または複数の構造上の変化は、ハイドロゲルの部分的解重合を含む。一実施形態において、部分的解重合により、ハイドロゲルにおいて水分で満たされた空隙が形成される。ハイドロゲルの一実施形態において、屈折率の変化は負の変化である。一実施形態において、ハイドロゲルの部分的解重合の深度は、ハイドロゲルの所定の位置で吸収された累積エネルギーに依存する。一実施形態において、ハイドロゲルは、アクリル酸誘導体、メタクリル酸誘導体、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらのうちの２またはそれ以上の混合物から成る群から選択されるモノマー単位を含むポリマーを含む。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、上記ハイドロゲルを含む眼科用インプラントに関するものである。
【００２５】
本発明のさらに別の実施態様は、アクリレートコポリマーハイドロゲルまたはメタクリレートコポリマーハイドロゲルを含むｉｎ  ｓｉｔｕ調節型ハイドロゲル眼科用インプラントであって、前記コポリマーが、少なくとも４つのコモノマー：ａ）少なくとも１つのペンダントヒドロキシル基を含むアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル；ｂ）１つのポリオールエステルまたはアミドにつき少なくとも２つのアクリレート基またはメタクリレート基を伴うポリオールアクリル酸エステルまたはポリオールメタクリル酸エステルまたはアミド；ｃ）少なくとも１つのペンダントカルボキシル基を有するアクリル酸またはメタクリル酸の誘導体；ならびにｄ）ペンダントＵＶ吸収性基を有するビニルモノマー、アクリル系モノマーまたはメタクリル系モノマーを含み、前記インプラントの屈折特性が、ハイドロゲルによる標的電磁放射線の吸収を制御して、インプラントの選択された位置における屈折率を変化させることにより調節される眼科用インプラントに関するものである。一実施形態において、成分ａ）のエステルは、エステルのアルコール部分に少なくとも１つのペンダントヒドロキシル基をもつ。一実施形態において、コポリマーは、共有結合的に架橋している。一実施形態において、インプラントは、正または負の屈折力（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｐｏｗｅｒ）をもつレンズを形成する前屈折面および後屈折面を有する。一実施形態において、レンズは、基質内レンズである。別の実施形態において、レンズは、前眼房レンズである。さらに別の実施形態において、レンズは、虹彩と生得の水晶体との間に置くための有水晶体（ｐｈａｋｉｃ）レンズである。さらに別の実施形態において、レンズは、生得の水晶体を少なくとも部分的に置き換えるための後眼房レンズである。ハイドロゲル眼科用インプラントの一実施形態では、屈折面の少なくとも１つが、負の球面収差をもつ非球状面である。ハイドロゲル眼科用インプラントの別の実施形態では、ペンダントカルボキシル基を含むモノマーは、中和されたかまたは部分的に中和されたメタクリル酸である。一実施形態において、ペンダントカルボキシル基を含むモノマーは、コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．１モル％〜５モル％の濃度で存在する。別の実施形態において、ペンダントカルボキシル基を含むモノマーは、コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．５モル％〜２モル％の濃度で存在する。一実施形態において、ペンダントＵＶ吸収性基を含むモノマーは、コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．１モル％〜５モル％の濃度で存在する。別の実施形態において、ペンダントＵＶ吸収性基を含むモノマーは、コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．２モル％〜２．５モル％の濃度で存在する。ハイドロゲル眼科用インプラントの一実施形態において、ペンダントＵＶ吸収性基は、芳香族基に共役したカルボニル基を含み、一実施形態では、ペンダントＵＶ吸収性基を含むモノマーは、コポリマーの全モノマー単位に基づいた０．１モル％〜５モル％の濃度で存在する。ハイドロゲル眼科用インプラントの一実施形態では、ＵＶ吸収性ペンダント基の少なくとも１つが、ベンゾフェノンの誘導体、ベンゾトリアゾールの誘導体、��マリンの誘導体およびフルオレセインの誘導体から成る群から選択される。一実施形態において、ペンダントカルボキシル基およびペンダントＵＶ吸収性基は、約０．２５〜５のモル比で存在し、別の実施形態では、ペンダントＵＶ吸収性基は、約０．５〜約３．５のモル比で存在する。ハイドロゲル眼科用インプラントの一実施形態では、コポリマーは、異なるＵＶ吸収性基を含む少なくとも２つの異なるコモノマーを含み、一実施形態では、ＵＶ吸収性基の少なくとも１つはベンゾフェノンである。
【００２６】
眼科用レンズの一実施形態において、ペンダントカルボキシル基はイオン化されており、イオン化ペンダントカルボキシル基対ＵＶ吸収性ペンダント基のモル比は約０．５〜約３．５である。眼科用レンズの別の実施形態において、ハイドロゲルのポリマーの少なくとも主要部分は、メタクリル酸の誘導体であり、一実施形態において、メタクリル酸誘導体の少なくとも主要部分は、メタクリル酸の親水性誘導体である。一実施形態において、親水性メタクリル酸誘導体は、メタクリル酸のグリコールエステルである。眼科用レンズの一実施形態では、共有結合的に架橋されたハイドロゲルは、平衡生理学的条件下において３０重量％を超える割合で液体を含む。一実施形態では、共有結合的に架橋されたハイドロゲルは、平衡生理学的条件下において液体を５５重量％未満の割合で含む。別の実施形態では、共有結合的に架橋されたハイドロゲルは、平衡生理学的条件下において３５重量％〜４７．５重量％の割合で液体を含む。眼科用レンズの一実施形態では、少なくとも後方光学面は、負の球面収差での屈折をもたらす。別の実施形態において、後方光学面は、−０．１ミクロン〜−２ミクロンの負の球面収差での屈折をもたらす。さらなる実施形態において、負の球面収差は、−０．５ミクロン〜−１．５ミクロンである。別法として、負の球面収差は、−０．７５ミクロン〜−１．２５ミクロンである。眼科用レンズの一実施形態は、芳香族系と共役したカルボニル基を含むＵＶ吸収性ペンダント基およびベンゾトリアゾール構造を含むＵＶ吸収性基の両方を含む。一実施形態において、芳香族系と共役したカルボニル基を含むＵＶ吸収性ペンダント基およびベンゾトリアゾール構造を含むＵＶ吸収性基は、眼科用レンズの別々の層に位置する。一実施形態において、眼科用レンズは、角膜に埋め込まれる。別の実施形態において、レンズは、角膜と虹彩との間の眼の前眼房に埋め込まれる。さらに別の実施形態では、レンズは、虹彩と生得の水晶体との間に埋め込まれる有水晶体レンズである。さらに別の実施形態において、レンズは、眼の後眼房に埋め込まれ、少なくとも部分的に生得の水晶体と置き換えられる。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、本発明の完全水和状態のハイドロゲルの屈折特性を調節する方法であって、２光子吸収が起こるように電磁放射線でハイドロゲルを集中照射する段階を含み、ハイドロゲルのポリマー成分に対し部分解重合および／または分解が行われ、ポリマースカホールドの一部が有効に除去されて空隙が作られる方法に関するものである。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、ハイドロゲル眼科用インプラントの光学パラメータのｉｎ  ｓｉｔｕ調節方法であって、ａ）眼に請求項１３記載のハイドロゲル眼科用インプラントを含ませておく段階、およびｂ）フェムト秒レーザーを用いて電磁放射線でハイドロゲル眼科用インプラントの一部分を照射する段階を含み、それによってハイドロゲルのコポリマーの一部が解重合および／またはアブレーションされ、インプラントの光学パラメータが調節される方法に関するものである。本方法の一実施形態において、光学パラメータは、屈折率を含む。本方法の一実施形態において、照射により、ハイドロゲル眼科用インプラントの内側に細長い空洞またはボクセル（ｖｏｘｅｌ）が生じる。いくつかの実施形態において、ボクセル深度は、およそ２０〜３０ミクロンまたはそれ以上である。一実施形態において、ボクセルの深度を増加させると、位相シフトも増すが、屈折率はほぼ一定のままであり、一実施形態では、屈折率は１．３３３５以上である。本方法のいくつかの実施形態において、位相シフトは、最大３波長の緑光である。本方法の他の実施形態において、照射によりアブレーションされた解重合物は、可溶性で、拡散し易い低毒性の化合物を含む。本手順により、眼内空間には非常に低濃度の解重合化合物しか放出されないため、本方法の低毒性も明らかである。本方法の一実施形態では、修正された屈折率をほぼ一定に保ちながら、様々な深度の細長いボクセルのパターンをハイドロゲルにおいて形成させることにより修正された光学特性が提供される。本方法の一実施形態では、位相シフトは、屈折率を変えることによるのではなくボクセル深度を変えることにより制御される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
参照によって本明細書に組み込まれて、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の現時点で好ましい実施形態を説明するもので、上記の概要および下記の詳細な説明と合わせて、本発明の特徴を説明する役割を果たす。図面において：
【図１】図１は、角膜、強膜、虹彩、ＮＣＬ、硝子体、網膜および水晶体の懸垂装置（嚢、毛様小帯および毛様体筋）を含む主要構造を伴う眼の内部配置を説明する。
【図２】図２は、１つの双曲面を有するレンズにおける屈折力の分布を説明する。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の典型的な実施形態による生体類似型眼内レンズの断面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａのレンズの上面図である。
【図４】図４Ａは、円形光学部と楕円形支持部を有するレンズの別の典型的な実施形態の上面図である。  図４Ｂは、一直線の切断により先端が切除された円形支持部をもつレンズの別の典型的な実施形態の上面図である。  図４Ｃは、２つの対称な三日月形の切断により先端が切除された円形支持部をもつレンズの別の典型的な実施形態の上面図である。  図４Ｄは、一直線の切断および２つの三日月形の切断により先端が切除された円形支持部をもつレンズの別の典型的な実施形態の上面図である。  図４Ｅは、４つの対称な三日月形の切断により先端が切除された円形支持部をもつレンズの別の典型的な実施形態の上面図である。  図４Ｆは、２つの一直線の平行する切断により先端が切除された円形支持部をもつレンズおよび切断方向に関して角度αでの円柱軸１Ｂをもつ円柱形レンズの別の典型的な実施形態の上面図である。
【図５】図５Ａは、光学面が２またはそれ以上の光学区域に分割された典型的なレンズの上面図である。  図５Ｂは、光学面が２またはそれ以上の光学区域に分割された典型的なレンズの上面図である。  図５Ｃは、光学面が２またはそれ以上の光学区域に分割された典型的なレンズの上面図である。
【図６】図６Ａは、２またはそれ以上の材料から構成される本発明による代替的なレンズの断面図である。  図６Ｂは、２またはそれ以上の材料から構成される本発明による代替的なレンズの断面図である。  図６Ｃは、２またはそれ以上の材料から構成される本発明による代替的なレンズの断面図である。
【図７Ａ】図７Ａは、典型的なレンズの支持周辺部の代替的側面を明らかにする拡大図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、典型的なレンズの支持周辺部の代替的側面を明らかにする拡大図である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、典型的なレンズの支持周辺部の代替的側面を明らかにする拡大図である。
【図８】図８は、本発明の典型的な実施形態によるレンズを製造するための型の模式的な配置を説明する。
【図９Ａ】図９Ａは、フェムト秒レーザーを用いた二光子吸収（ＴＰＡ）の前後における本発明の代表的ハイドロゲルのラマンスペクトルの比較を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ラマンスペクトルの関連パラメータのグラフを示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは、ラマンスペクトルの関連パラメータのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本願において、用語「（メタ）アクリル系（(ｍｅｔｈ)ａｃｒｙｌｉｃ）」および「（メタ）アクリレート」は、アクリル系（ａｃｒｙｌｉｃ）／アクリレート部分またはメタクリル系（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ）／メタクリレート部分のいずれかを示す。いくつかの実施形態において、ポリマーは、アクリル系／アクリレート部分を含む。他の実施形態において、ポリマーは、メタクリル系／メタクリレート部分を含む。さらに他の実施形態において、ポリマーは、アクリル系／アクリレート部分およびメタクリル系／メタクリレート部分の両方を含む。好ましい実施形態において、ポリマーは、メタクリル系／メタクリレート部分を含む。
【００３１】
また、本願において、用語「アブレーション」は、好ましくはポリマーから拡散性の低分子量フラグメントへの分解による、ハイドロゲルのポリマー性構造支持体の断片の除去をいう。用語「解重合」は、フラグメントがモノマーである特殊なタイプのアブレーションを構成する。
【００３２】
角膜基質から前眼房を通って後眼房まで、眼の様々な位置で使用される多数のタイプの移植型眼科用レンズがある。埋め込み式レンズに伴う問題点の１つは、正確な屈折特性の選択（いわゆる生体測定（ｂｉｏｍｅｔｒｙ））が複雑であり、生体測定の結果が誤りであると判明した場合または眼の光学的要件が時の経過に伴い変化する場合に屈折特性を置き換えるかまたは正すのが難しいことである。この問題点が、その光学パラメータを非侵襲的および術後に調節することができる移植型レンズの開発に向けて産業界が努力するきっかけとなっている。術前または術後のいずれかにおける人工レンズの光学特性の変化は、レンズ材料の屈折率を変えることにより達成することができる。
【００３３】
移植型レンズについての二光子吸収（ＴＰＡ）または多光子吸収（ＭＰＡ）の作用による屈折率の変化は、親水性ポリマーについては正、および疎水性ポリマーについては負として先行技術では報告されている。このことは、親水性アクリレートおよびハイドロゲルでは架橋密度が高められた結果水分含有量の減少が伴い、逆に疎水性アクリレートでは親水性の増加が伴うと推定される機構と一致する。これらの変化の原因は、局所的な温度上昇であると推定される。
【００３４】
生得のもの（例、ヒト角膜）または人工レンズについて、それらの材料の屈折率を変えることによるそれらの光学特性の変化はまた、多数の論文、特許および特許出願、例えば以下のもの：Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ａ．Ｊ．，Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｍｙｏｐｉａ、米国特許第６，１０２，９０６号、Ｂｉｌｌｅ  Ｊ．Ｆ．：Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｌｅｎｓｅｓ  Ａｎｄ  Ｌｅｎｓｅｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｔｈｅｒｅｂｙ、米国特許第８，２９２，９５２号；米国特許第８，９２０，６９０号；同第９，１９２，２９２号；Ｓａｈｌｅｒ；Ｒｕｔｈら：“Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ”米国特許第９，０２３，２５７号；同第９，１８６，２４２号および同第９，１０７，７４６号；Ｓａｈｌｅｒ；Ｒｕｔｈら：“ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｌｅｎｓ  （ＩＯＬ）  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ”米国特許出願公開第２０１６００７４９６７号；Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．ら：Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｗｉｔｈ  Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ、米国特許出願公開第２０１３０２６８０７２号；同第２００９０２８７３０６号および米国特許第８，９０１，１９０号；Ｋｎｏｘ，Ｗａｙｎｅ  Ｈ．ら：Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ、米国特許第８，９３２，３５２号；同第８，３３７，５５３号；同第７，７８９，９１０  Ｂ２号；Ｋｎｏｘ，Ｗａｙｎｅ  Ｈ．ら：Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ、米国特許出願公開第２０１３０１３８０９３号；同第２０１３０１７８９３４号；同第２０１００２９８９３３号；同第２００８０００１３２０号；同第２００９０１４３８５８号；同第２００９０１４３８５８号；Ｋｎｏｘ，Ｗａｙｎｅ  Ｈ．ら：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ｏｆ  Ａｎ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ａｎｄ  Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ、米国特許出願公開第２０１２０３１０３４０号，Ｋｎｏｘ，Ｗａｙｎｅ  Ｈ．ら：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｉｓｓｕｅｓ、米国特許第８，４８６，０５５号；同第８，５１２，３２０号；同第８，６１７，１４７号および米国特許出願公開第２０１１００７１５０９号；同第２０１３０２２６１６２号および同第２０１４０１０７６３２号；Ｋｎｏｘ，Ｗａｙｎｅ  Ｈ．ら：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  Ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許出願公開第２０１２０３１０２２３号において報告されており、それぞれ参照によって本明細書に組��込まれる。これらの先行技術参考文献の中でハイドロゲルにおける光学的調節機構としてアブレーションまたは解重合を示唆しているものはない。
【００３５】
出願人の同時係属中の国際出願、２０１６年５月２日提出のＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５２４８７号、Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｖｉａ  Ｃｕｓｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ａｂｅｒｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｙｅ（眼の球面収差のカスタマイズによる視力を最適化するための方法および装置）は、関連した開示を含む。
【００３６】
レーザービームの波長は、通常近赤外線、約８００ｎｍ〜１３００ｎｍの範囲であり、さらに典型的には約６６０ｎｍ〜約１１００ｎｍの可視光線および近赤外線の範囲である。より高い波長を使用する方が、通常は安全性の懸念故に好ましい。フェムト秒レーザー手段（略して「ＦＳＬ手順」）によるレンズ材料の屈折率を変える一方法は、原則として、球面屈折力（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｐｏｗｅｒ）、円柱面屈折力（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｐｏｗｅｒ）、球面収差などの屈折特性の多くの変化を達成することができる。原則として、この手順は、埋め込まれたレンズにおいてさえ繰り返しゼルニケ多項式における係数（「ゼルニケ係数」）のいずれかを選択的に変えることができる。このことは、Ｇｕｓｔａｖｏ  Ａ．Ｇａｎｄａｒａ−Ｍｏｎｔａｎｏら“Ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ  ｌａｓｅｒ  ｗｒｉｔｉｎｇ  ｏｆ  ｆｒｅｅｆｏｒｍ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｉｎｄｅｘ  ｍｉｃｒｏｌｅｎｓｅｓ  ｉｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓｅｓ”，２０１５年１０月１日｜第５巻、第１０号｜ＤＯＩ：１０．１３６４／ＯＭＥ．５．００２２５７｜ＯＰＴＩＣＡＬ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ  ＥＸＰＲＥＳＳ  ２２５７により立証されている。著者らは、８００ｎｍでのフェムト秒レーザーにより処理したときのＥＴＡＦＩＬＣＯＮ（登録商標）コンタクトレンズハイドロゲルにおける負の位相シフトに注目した。しかしながら、とりわけ、ＦＳＬ手順を用いることによる屈折率の変化が現在利用可能な眼科用レンズ材料については予想以上に小さいという理由のため、これらの系の中で臨床使用されているものはない。
【００３７】
ＦＳＬ手順は、親水性ＩＯＬ材料（屈折率ＲＩは通常高められる）および疎水性ＩＯＬ材料（ＲＩは通常低減される）の両方に対し実施することができる。
【００３８】
現在利用可能なハイドロゲルにおいてさえ、屈折の変化は、疎水性材料の場合より高いため、ＦＳＬ手順は、ハイドロゲル眼科用レンズに対し、特に様々なタイプの移植型レンズに対しさらに有利に実施され得る。さらに、疎水性アクリレートにおけるＦＳＬ手順は、少なくとも理論上は、いわゆる「グリスニング」または疎水性材料内における親水性「浸透セル」の形成に関連した他の問題点を招く可能性がある。したがって、フェムト秒レーザーによる微細加工のために、様々なハイドロゲルを基材として試験した。ハイドロゲルの感度は、様々な波長の電磁放射線に反応するように設計された様々な「ドーパント」により高めることができる。これまでのところ、いくつかのドーパントが特許および科学文献に記載されている。現在知られているドーパントは全て、ＵＶ吸収が可能な単一化合物であるが、既知ドーパントの中で、ＦＳＬ手順に使用される波長で１光子吸収が可能なものはない。
【００３９】
本発明者らは、ある種のＴＰＡアクチベータ、例えば負に荷電したペンダント基、特に有機カルボン酸塩を含むコモノマーを加えることにより、アクリル系ハイドロゲルおよびメタクリル系ハイドロゲルにおけるＴＰＡおよびＭＰＡについてのドーパントの効果を改善、修正および強化できることを見出した。ドーパントおよびそのアクチベータは両方とも、有利にはポリマー鎖に、さらに有利にはハイドロゲルのポリマーネットワークを形成する鎖に共有結合され得る。ドーパントおよびそのアクチベータは両方とも、同じポリマー鎖に結合されることもあれば、異なるポリマー鎖に結合されることもある。
【００４０】
さらに具体的には、本発明ハイドロゲルは、酸のイオン化塩を含むペンダント基形態のアクチベータのマイナー部分と、メタクリレート中性親水性誘導体、特にメタクリル酸のグリコールもしくはグリセロールエステルのメジャー部分およびアクリル酸もしくはメタクリル酸によりエステル化されたヒドロキシル基の少なくとも２つを伴うポリオールのマイナー部分と共に、可視光線をあまり吸収しないペンダントＵＶ吸収性構造のマイナー部分の形態での組み合わせドーパントを含む。これらのハイドロゲルは、可視光線または近赤外線のフェムト秒パルスの吸収による屈折率の調節（フェムト秒レーザー（ＦＳＬ）処理）に特に適した材料である。電磁エネルギーの吸収により、上記ハイドロゲルのポリマー性成分の制御された分解および解重合が誘発され、それにより屈折率が低下したドメインが形成される。このアクチベータのおかげで、上記ドメインは、比較的低エネルギーのパルスで、非常に高い「書き込み速度」または「走査速度」でのフェムト秒レーザーによりハイドロゲルを照射した場合でも形成され得る。
【００４１】
本明細書では、負に荷電した基、特にカルボキシレート基を含み、例えばメタクリロイルオキシベンゾフェノン（ＭＯＢＰ）などのペンダントＵＶ吸収性基をもつモノマーをも含む生体類似型（ｂｉｏａｎａｌｏｇｉｃ）の共有結合的に架橋されたアクリル系およびメタクリル系のハイドロゲルを開示している。また本明細書では、トーリックレンズなど、ハイドロゲルの一部を解重合し、新たな屈折性構成員を形成することになる内部空洞を形成させるためのフェムト秒レーザーを用いて埋め込み可能なハイドロゲルの光学特性を調節するために電磁放射線の吸収により上記ポリマーを解重合する方法を開示している。暗黙的ではあるが確実に、ハイドロゲルマトリックスに新たに形成されたかかる空洞は、必然的に水または水性流体（単独またはハイドロゲルの分解されたポリマー成分の残留物も含む）で満たされることになり、したがって、親ハイドロゲル材料とは異なる（特により低い）屈折率を有することになる。また、かかる分解産物は、低毒性でハイドロゲルを通ってゆっくりと拡散することができる水溶性化合物であるため、インプラントにおいてこのｉｎ  ｓｉｔｕでのレンズ調節を遂行する可能性も開示されている。
【００４２】
本発明者らは、ハイドロゲルで使用されるＵＶ吸収性基が、解重合速度を高める「ドーパント」として作用し、その一方で負に荷電した基が、ドーパントの効率をさらに高める、ドーパントに対する「アクチベータ」として作用することを確認した。さらに、クエンチャーとして作用するアクチベータは、１回あたりに吸収されるある一定量のエネルギーに対し起こり得る望ましくない「黒焦げ」または「燃焼」から材料を保護する。これにより、ある一定の屈折変化を達成するのに必要とされるエネルギーの全体量が低減されるため、エネルギーの低い近赤外線（ＮＩＲ）ではなくエネルギーの高い可視光線を安全に使用できる。
【００４３】
何らかの特定の仮説または理論によって本発明の範囲を制限する意図はないものとして、電磁放射線によるハイドロゲル解重合の現象について提案された説明は以下の通りである。集光フェムト秒レーザーは、その集光体積（ｆｏｃａｌ  ｖｏｌｕｍｅ）において二光子吸収（ＴＰＡ）（またはさらには多光子吸収（ＭＰＡ））を促進することが知られている。ＴＰＡが影響を及ぼす材料の体積は、通常「体積ピクセル」または「ボクセル」と呼ばれる。ボクセルのサイズは、様々なパラメータにより変化し、一般的には吸収されたエネルギーに伴って増加する。可能な最小ボクセルサイズは、「集光体積」、または吸収されたレーザー光線の波長のほぼ立方である体積をもつ楕円体に対応する。ボクセルの直径は、ＴＰＡまたはＭＰＡの場合におけるレーザービームの自己集束のおかげでその深度よりかなり短く、典型的には５００ｎｍ前後である。ボクセル深度は、かなり大きくなり、蓄積されたエネルギーと共に増大する。報告された最大ボクセル深度は、現在知られている材料では約６ミクロンである。
【００４４】
ある一定の波長の放射線がＴＰＡまたはＭＰＡを介して吸収された場合、ドーパントは、入射光の波長を吸収された光子の数で割った１光子吸収と均等である励起エネルギーを蓄積する。例えば、ドーパントによりＴＰＡを介して吸収される４００ｎｍでのレーザー光は、ＳＰＡを介して吸収される２００ｎｍの光に相当することになる。２００ｎｍ波長の光は、化学結合の破壊および深い構造上の再配置を誘発するのに十分なエネルギーをもつハードＵＶ光（ＵＶＣ帯）である。勿論、３光子吸収または４光子吸収は、ＴＰＡよりかなり可能性は低いが、よりいっそう高いエネルギー濃度まで蓄積することになる。エネルギーはいくつかの可能な経路の一つを介して迅速に放散するため（最も一般的なのは熱エネルギーへの変換である）、高度にエネルギーが蓄積された励起状態は短命である。組織または合成ハイドロゲルのフェムト秒レーザー処理の通常の効果は、吸収されたエネルギーの量により異なるが、黒焦げとなるのに十分な加熱による物体からプラズマへの変換（例、レーザーアブレーションを介して）で始まり、再エステル化、不均化またはエーテル結合の形成を伴う脱水などの様々な機構を介してより精妙な追加的架橋結合に至る効果を誘発し得る局所的な温度上昇を伴う。
【００４５】
しかしながら、アクチベータ（負に荷電したペンダント基、特にカルボキシレート基）の存在により、このプロセスの機構は変化する。本発明者らは、これが、アクチベータ基とドーパントのある種の協同作用により誘発されると考えている。この協同作用では、ドーパントの活性化により、ＴＰＡ吸収がさらに促進され、その効果は増大する。メタクリル酸またはその塩のカルボン酸基などのアクチベータは、見たところドーパントと相互作用関係にあると思われるが、これは、アクチベータの存在により、ドーパントのＵＶ／可視領域スペクトルの変化（すなわち、ＵＶ領域から可視領域へ向かう精妙なシフト）が誘発されるためである。これにより、ドーパントの「ＴＰＡ断面」は増加し、ドーパントの吸収効率が高められ得る。
【００４６】
しかしながら、アクチベータの主たる役割は、ドーパントからの２つの（またはＭＰＡの場合はそれ以上）吸収された光子の吸収されたエネルギーを主ポリマー鎖へ向かわせることにあり、その結果主鎖における共有結合の切断を誘発し得る。このプロセスの一般的特徴から、およびメタクリレートポリマーの既知解重合速度論から、この開裂は、同極性であり、負に荷電したアクチベータ（例、カルボキシレート）の付近で解重合プロセスを開始させるフリーラジカルを生じさせる。このフリーラジカル機構は、光分解の量子収量を大きく増加させ得、ドーパントの濃度（モルベースで）が比較的低い場合でさえ、局所組成および構造の大規模な変化を誘発し、その結果局所屈折率のかなりの変化を誘発することができる理由を説明する助けとなる。
【００４７】
さらに、アクチベータ基は、ドーパントから吸収されたエネルギーをそらして励起状態をクエンチングし、共有結合の切断のためにこのエネルギーを「消費する」のを助ける。アクチベータのこの「エネルギー導管」機能は、ドーパント部分の付近における過剰な熱蓄積を阻止するため、ドーパント分子を「リサイクル」し、将来のＴＰＡサイクルのためにそれを保存するのを助けることになる。この機能はまた、ポリマー構造を燃焼および黒焦げから保護するのを助け、吸収プロセス全体の効率を高めるのを助ける。
【００４８】
さらに、この提案された機構は、アクチベータが存在しない場合、ドーパントのみをもつハイドロゲルにおけるＴＰＡは、異なる機構により進行し、アクチベータの存在下では屈折率は減少し、その非存在下では屈折率は増加するという反対の結果が得られるという事実を説明することができる。増加した屈折率についての一つの可能な理由は、水が全ハイドロゲル成分の中で最低の屈折率を有することから、含水量の減少、および結果的に屈折率の増加を招くさらなる架橋結合であると思われる。
【００４９】
アクチベータを必然的に伴う明記された機構の別の結果は、ＴＰＡプロセスにより体積変化が低減される（または排除されさえする）ことである。すなわち、さらなる架橋結合が行われる場合、ポリマー成分の量はほぼ同じに留まりながら、含水量は低減される。したがって、処理されたハイドロゲル量の質量および体積は低減されなければならず、生成物に対する様々な有害な影響（例えば、内部ストレスの発生、外面的形態の変化および機械特性の変化）を伴う。逆に、ポリマーの親水性が高くなり、さらなる水を引き寄せる場合、ポリマーの処理体積は拡大されなければならない（この場合も、材料内における外面的形態、光学的諸特性およびストレスに対する有害な影響を伴う）。
【００５０】
本発明で明記された機構は、実容量変化はあるとしても低いが、ポリマー塊のある部分と水の交換を必然的に伴う。本発明により包含されるハイドロゲルの解重合により、低毒性モノマーおよび／またはそれらのフラグメント、主に２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メタクリル酸およびエチレングリコールが生じる。これらの分解産物は全て水によく溶け得、周囲の無傷のハイドロゲルネットワークを通して拡散することができ、非常に低濃度で時間の経過とともにインプラントから放散される。
【００５１】
提案された機構は、この発明によるハイドロゲルにおいて達成可能な非常に大きな位相シフトを説明し得る。位相シフトは、屈折率の変化、および変化した屈折率で材料を通る光経路の長さ、言い換えればボクセル深度により決定される。考えられ得る最低屈折率は水性液体で満たされた空洞で達成され得るため、ハイドロゲルにおける屈折率は、水の屈折率、または約１．３３３５より事実上低いものではあり得ない。親水性ポリマーマトリックスにおける空洞は、ある基本的な熱力学的理由のため気体で満たされ得ず、ハイドロゲル内に疎水性空洞を作り出す既知または容易に想像できる機構は存在しない。
【００５２】
したがって、大きな位相シフト（１波長より多い）は、大きな深度をもつボクセルの形成を要求することになる。通常、ボクセル深度は多くて約５〜６ミクロンに達し得ると推定される。しかしながら、集光体積における屈折率が減少するならば、伸長したボクセルは、追加の光パルスを導いてボクセル底部で吸収させる光ガイドとして作用することになる。したがって、ボクセルの深度は、増加するパルス数と共に徐々に増加し得、屈折率がほぼ一定で、１．３３３５と同等またはそれより高いままであるとしても、位相シフトも同様に増加する。したがって、この機構は、ボクセルサイズはほぼ一定のままであるが、屈折率変化が吸収されるエネルギー（達成される例えばパルス数）の増加と共に増加する現在までに報告されている機構とは異なる。現在提案されている機構は、１０ミクロンより大きいボクセル深度を提供し得ると考えられ、２５または３０ミクロンほどの高さのボクセル深度に相当する位相シフトが観察されている。これは、本発明に制限を設けるのではなく、先行技術との本発明の根本的差異を立証するために述べているものである。この差異の事実上の結果の一つは以下の通りである：先行技術で使用される材料の場合、屈折率勾配（ＧＲＩＮ）を形成させることにより屈折性または回折性構造が作り出され、本発明によるハイドロゲルの場合、修正された屈折率をほぼ一定に保ちながらも様々なボクセル深度のパターンを形成することにより同様の屈折性または回折性効果を達成することが可能である。さらに、この屈折率値は、まず等張生理食塩水の屈折率に近づき、最終的にはこれに近似することになると考えられる。
【００５３】
この新規機構の成果として、新たに作り出された屈折性または回折性構造は、異なる長さの並行導波管（すなわち、周囲のハイドロゲルより低い屈折率をもつ伸長したボクセル）の系を形成し、それにより位相シフトが、それらの変動する屈折率ではなく変動するボクセル深度により制御される。
【００５４】
本発明のさらなる特徴は、個々のボクセルの付近に屈折率の勾配を作り出すことである。ボクセル内での解重合により放出されるモノマーおよび他のフラグメントは、周囲のハイドロゲルを通して拡散することにより放射状に移動する。温度が天井温度（メタクリレートの場合には２００℃前後）未満に低下するとき、放出されたモノマーおよび／またはフラグメントの少なくとも一部は再重合し、親ハイドロゲルより高い屈折率をもつより高い密度のネットワーク構造を作り出し得る。この機構は、２つの有益な成果を有する：第一に、この機構は、インプラントの外側に拡散して代謝される化合物の量を低減させ、第二に、かくして形成された屈折率の勾配によりボクセルの導光特性が改善される。
【００５５】
すなわち、解重合により放出されるモノマーは、ハイドロゲルの外側に全て拡散し得るわけではなく、ボクセル付近において部分的に再重合し得る。その意味で、本方法は、両方とも何らかのポリマー塊を除去し、代わりに水を保持するという点でＦＳレーザーアブレーションに幾分類似しているが、本来、用語「アブレーション」は、ポリマーと水がプラズマ（気体）に変換される分解のプロセスを意味することが多い。本明細書で開示されたプロセスはよりいっそう穏やかなので、ポリマー分解が破裂するような気泡を作り出すことはない。
【００５６】
ハイドロゲルコポリマーの解重合は、本明細書で開示されたプロセスに関与する主要機構であると考えられるが、これは、（メタ）アクリレートペンダント基の加水分解、または酸化など、小さな水溶性フラグメントを形成する他の分解反応により補われ得る。
【００５７】
本発明によるハイドロゲルにおけるドーパント濃度は、約０．０５ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、有利には約０．１ｍｏｌ％〜約２．５ｍｏｌ％の範囲で変動する。別法として、異なる最適ドーパント濃度が様々なドーパントに使用され得、例えばベンゾフェノン誘導体については０．２５〜０．５５モル％、またはベンゾトリアゾール誘導体については０．１〜０．２モル％である。好ましいドーパントは、可視光線のための低吸光度、すなわち約３９０ｎｍの波長より大きいＵＶ吸収剤である。好適なドーパントの例は、ベンゾフェノン、ベンゾトリアゾールおよびクマリンのビニル、アクリレートまたはメタクリレート誘導体であるが、当業者であれば、本発明の意味するところにおいてドーパントとして働く他の好適なＵＶ吸収剤を確実に識別できるはずである。
【００５８】
活性化基は、約０．２５ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、有利には約０．７５〜約３．５ｍｏｌ％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、メタクリル酸の好ましいモル濃度は、１〜１．２５モル％である。好ましいアクチベータ基は、カルボキシレート基、スルフェート基、スルホネート基およびホスフェート基を含むペンダント酸性基を含むアクリル酸またはメタクリル酸の誘導体である。かかる酸性基は、好ましくは適切な有機カチオンまたは無機カチオンにより中和される。アクチベータ対ドーパント基のモル比は、約０．７５〜１０、有利には約１〜約５とするべきである。別法として、アクチベータ／ドーパントの異なる最適モル比は、ドーパントが異なれば異なる。例えば、ベンゾフェノン誘導体についての最適比は、約２〜４であり、ベンゾトリアゾール誘導体についての最適比は約５〜約７である。
【００５９】
本発明によるハイドロゲルの好ましい組成は、ペンダント中性親水性基を伴うメタクリレートモノマーの主要フラクションを含む。「主要フラクション」とは、ハイドロゲルにおける全モノマー単位の少なくとも５０ｍｏｌ％を意味する。いくつかの実施形態において、親水性メタクリレートモノマーのモル分率は、９０ｍｏｌ％〜９９．５ｍｏｌ％であり、多くの場合で９７．５ｍｏｌ％〜９９ｍｏｌ％である。かかる親水性メタクリレートモノマーは、グリコール、グリコールエーテル、グリセロールおよび糖など、ポリオール脂肪族化合物のエステルであり得る。この基において最もよく知られているのは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（２−ＨＥＭＡ）である。上述のエステルに対する代替モノマーは、メタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミドまたはＮ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミドなど、メタクリル酸のアミドを含む。ハイドロゲルポリマーのこの主要フラクションはまた、上記親水性モノマーの混合物を含み得る。別法として、メタクリレートモノマーのマイナー部分（ただし２５ｍｏｌ％以下）を、類似アクリル酸誘導体により置換することができる。いくつかの実施形態では、０．５ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％を、アクリレートモノマーで置き換えることができる。
【００６０】
モノマー単位のマイナー部分は、負に荷電したペンダント基を伴う上述のアクチベータモノマーにより形成され、さらに別のマイナー部分は上述のドーパントモノマーにより形成される。
【００６１】
ポリマーは、有利には共有結合的に架橋されている。架橋結合は、放射線架橋、ペンダントＯＨ基間におけるエーテル結合の形成による架橋結合など、当業者に知られた方法のいずれかにより達成され得る。好ましい架橋結合方法は、例えば、トリエチレングリコールジメタクリレートなど、ポリオールのメタクリレートもしくはアクリレート架橋結合ジエステルもしくはトリエステルのマイナーフラクションとの共重合である。
【００６２】
本発明によるハイドロゲルの屈折率は、約１．３８〜約１．４８、好ましくは約１．４０〜約１．４５である。いくつかの実施形態において、ＲＩは、約１．４０、または約１．４１、または約１．４２、または約１．４３、または約１．４４、または約１．４５である。
【００６３】
本発明による好ましいハイドロゲルは、生の眼内環境と平衡した状態で約２５重量％〜約８５重量％の液体を含む。生得の水晶体を補うかまたはこれと置き換えられる眼内レンズの場合、より有利な平衡液体濃度は、３５重量％〜５０重量％、さらに特定すれば、４０重量％〜４７重量％である。いくつかの実施形態では、平衡含水量は、重量にして４１％±０．７５％、または４２．５±１重量％、または４４．５±１重量％である。当業者には、ハイドロゲルにおける平衡液体含有量が、体温、体液の組成または周囲組織もしくは身体構造がかける圧力など、多くの変数に影響されるという共通認識がある。また、小さなハイドロゲルインプラントにおける液体含有量の測定は、ある一定の測定誤差を抱えることになり得るため、これらの値は実例的なものである。負に荷電したアクチベータ基は平衡液体含有量を高め、すなわちハイドロゲルの屈折率を減少させる傾向があるため、より高濃度のアクチベータは、含水量を減らし、眼科用インプラント設計にとって望ましい範囲まで屈折率を高めることになるメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ベンジルメタクリレート、イソボルニルメタクリレートまたはエトキシエチルメタクリレートなど、疎水性アクリレートもしくはメタクリレートの添加で補正され得る。上記の添加されるメタクリレートまたはアクリレートの典型的濃度は、約４０モル％以下である。いくつかの実施形態において、添加される疎水性モノマーの濃度は、約５モル％〜２５モル％である。
【００６４】
ドーパント基および活性化基は、同一ポリマー鎖に位置する場合もあれば、例えばポリマー混合物中、またはポリマーネットワークの２つの異なるセグメント上にあるなど、緊密に接触している別々のポリマー鎖に位置する場合もある。どちらか一方が移植体上にある場合もあり、または一方が移植体上、他方が基本鎖上にあることも可能である。ドーパント基および活性化基は、それらの相互作用を可能にする適切な立体関係にある単一分子に存在し得る。また、かかる「ドーパント−アクチベータ複合体」は、ポリマー鎖に共有結合されるか、またはポリマー中に混ぜられるか、または主ポリマー鎖の一部になり得る。
【００６５】
負に荷電したアクチベータ基は、改善された生体適合性、タンパク質の吸着に対する抵抗性、バイオフィルムの形成に対する抵抗性、石灰化に対する抵抗性、ならびに細胞の接着および拡散に対する抵抗性（後嚢の硬化に対する抵抗性および後嚢の混濁に対する抵抗性につながる）など、眼内インプラントについてのいくつかのさらなる利点を有する。
【００６６】
本発明によるハイドロゲルインプラントは、光路に沿った眼内の様々な位置に配置させることができる。それは、屈折性または回折性レンズが作り出される「ブランク」の形態を有し得るか、またはそれは、光学特性がインプラントの選択された場所内における屈折率変化により修正された屈折性または回折性レンズの形態を有し得る。
【００６７】
眼内レンズは、部分的にまたは完全に生得の水晶体と置き換えられ得る。眼内ハイドロゲルレンズは、他のＩＯＬタイプを凌ぐいくつかの利点を有しており、様々なタイプおよび関連した製造方法は、例えば以下の特許および特許出願において記載されている：Ｓｔｏｙ，Ｖ．ら：Ｂｉｏａｎａｌｏｇｉｃ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｌｅｎｓ、国際特許出願国際公開第２０１４１１１７６９号；Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ，Ｏ．：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｍｏｌｄｉｎｇ  Ａｎ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｌｅｎｓ、米国特許第４８４６８３２号；Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ，Ｏ．：Ｓｏｆｔ  Ａｎｄ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ  Ｌｅｎｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許第４，８４６，８３２号；Ｓｔｏｙ，Ｖ．：Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｌｅｎｓ，  Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｓａｍｅ  Ａｎｄ  Ａ  Ｍｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ｃａｒｒｙｉｎｇ  Ｏｕｔ  Ｓａｉｄ  Ｍｅｔｈｏｄ、米国特許第５，６７４，２８３号；Ｓｕｌｃ，Ｊ．ら：Ｓｏｆｔ  Ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ  Ｌｅｎｓ、米国特許第４，９９４，０８３号および米国特許第４，９５５，９０３号；およびＭｉｃｈａｌｅｋ，Ｊ．ら：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｐｌａｎａｒ／Ｃｏｎｖｅｘ，Ｂｉｃｏｎｖｅｘ，Ｐｌａｎａｒ／Ｃｏｎｃａｖｅ  Ｏｒ  Ｃｏｎｖｅｘ／Ｃｏｎｃａｖｅ  Ｌｅｎｓ  Ａｎｄ  Ａ  Ｌｅｎｓ  Ｍａｄｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｈｉｓ  Ｍｅｔｈｏｄ，米国特許第８４０９４８１号。これらはそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６８】
別のタイプの埋め込み式眼科用レンズは、いわゆる「埋め込み式コンタクトレンズ」（すなわちＩＣＬ）である。ＩＣＬは、虹彩と生得の水晶体との間に置かれる有水晶体レンズである。それは、いくつかの特許、例えば、Ｆｅｄｏｒｏｖら、Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｌｅｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｙｐｅｒｍｅｔｒｏｐｉａ，米国特許第５，７６６，２４５号；Ｆｅｉｎｇｏｌｄ  Ｖ．，Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＵＰ第５，９１３，８９８号；Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｌｅｎｓ，米国特許第６，１０６，５５３号に記載されており、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６９】
これらの埋め込み式レンズは、生物学的成分、通常はコラーゲンを組み込んだハイドロゲルから作られる。これらのいわゆる「コラマー」は、Ｆｅｉｎｇｏｌｄら、Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ，ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ，ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｌｉｇｈｔ  ａｂｓｏｒｂｉｎｇ，ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｂａｓｅｄ  ｕｐｏｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ，米国特許第５，９１０，５３７号；Ｆｅｉｎｇｏｌｄら、Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｂａｓｅｄ  ｕｐｏｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ、米国特許第５，６５４，３４９号、米国特許第５，６５４，３８８号および米国特許第５，６６１，２１８号；Ｆｅｄｏｒｏｖら、Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｓｕｃｈ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許第５，９９３，７９６号；Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙなど、様々な特許に記載されており、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７０】
屈折補正に対する別のアプローチは、基質内または角膜内インプラントまたはインレーであり、例えばＭｉｌｌｅｒ、Ａｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｉｍｐｌａｎｔ、米国特許第７，７７６，０８６号；Ｌａｎｇ，Ａｌａｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｉｎｌａｙｓ  Ｗｉｔｈ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｄｉｏｐｔｅｒ  Ｐｏｗｅｒ，米国特許出願公開第２００７／０２５５４０１号；Ｄｉｓｈｌｅｒ；Ｊｏｎら、Ｓｍａｌｌ  Ｄｉａｍｅｔｅｒ  Ｉｎｌａｙｓ，米国特許出願公開第２００７／０２０３５７７号；Ｌａｎｇ，Ａｌａｎら、Ｉｎｔｒａｃｏｒｎｅａｌ  Ｉｎｌａｙｓ、米国特許出願公開第２００７／０１２９７９７；およびＤｉｓｈｌｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ｓｍａｌｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ  ｉｎｔｒａｃｏｒｎｅａｌ  ｉｎｌａｙｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｖｉｓｕａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、米国特許第８，０５７，５４１号に記載されており、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７１】
いくつかの基質内インプラントは、レーザーによる術後屈折力調節用に設計されており、例えばＰｅｙｍａｎ，Ｇｈｏｌａｍ  Ａ．、Ｉｎｔｒａｓｔｒｏｍａｌ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｌａｓｅｒ、米国特許出願公開第２００１／００２７３１４号；Ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ  ａｂｌａｔａｂｌｅ  ｉｎｌａｙ、米国特許出願公開第２００２／０１３８０６９号および第２００２／０１３８０７０号；Ａｂｌａｔａｂｌｅ  ｉｎｔｒａｃｏｒｎｅａｌ  ｉｎｌａｙ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、米国特許出願公開第２００３／００９３０６６号；およびＢｉｆｏｃａｌ  ｉｍｐｌａｎｔ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ、米国特許出願公開第２００５／０２２２６７９号に記載されており、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７２】
また、改善された遠近調節能力、設計のモジュール性またはインプラントを個々の部分からｉｎ  ｓｉｔｕで組み立てるときの埋め込み切開部のサイズの縮小を達成するために縦に並んだ２つのレンズを用いる眼内インプラントもある。
【００７３】
上記の眼科用レンズタイプは全て、本開示によるハイドロゲルから製造し、次いでフェムト秒レーザー処理を用いることにより修正することができる。
【００７４】
この場合も、何らかの特定の理論により制限されることを望まないものとして、本明細書で開示された方法の部分的解重合は、集光フェムト秒レーザー（ＦＳＬ）に曝露されたときの本発明ハイドロゲルにおいて観察される大規模な負の位相シフトの機構であると思われる。上記で示したように、このプロセスは、吸収されるＦＳＰパルス数の増加と共にさらに伸長される並行した縦の「ボクセル」の系を生成すると思われる。ボクセル長は、１．３３３５である、水のＲＩ値未満まで減少することはできない、所定の屈折率について達成可能な位相シフトを制御する。さらに、本明細書で開示されているハイドロゲルおよび方法において影響を受けるのは、屈折率自体ではなく、実際には位相シフトである。この機構は、先行技術により開示されたものとは異なる（推定される架橋結合が屈折率の増加をもたらす含水量の減少を招くため、対応する正の位相シフトとなる）。
【００７５】
先行技術とのさらなる差異は、本明細書で開示されているハイドロゲルおよび方法は、コポリマー特性を修飾することにより（ポリマー架橋結合によるなど）ハイドロゲルの含水量を減らすのではなく、ハイドロゲル形成コポリマーの一部を水または水性流体で置き換えることである。
【００７６】
図面において、同様の数字は全体を通して同様の構成要素を示す。ある種の用語が、便宜のみを目的として本明細書で使用されているが、本発明に対する制限としてみなしてはならない。以下、本発明の好ましい実施形態を記載する。しかしながら、この開示に基づき、本発明が、本明細書に記載された好ましい実施形態により制限されるわけではないことを理解するべきである。
【００７７】
ＮＣＬは、時間の経過に伴って展開する非常に複雑な構造を有する。構造上の特徴の一つは、ＮＣＬ１０３の後面および前面の非球面性である。近年、Ｅ．Ｌ．Ｍａｒｋｗｅｌｌら、ＭＲＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｌｅｎｓ  ｓｈａｐｅ  ｗｉｔｈ  ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｓｉｏｎ（２０１１０  １１（３）；１９，１−１６；Ｍ．Ｄｕｂｂｅｌｍａｎら、Ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｓｈａｐｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｌｅｎｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ，Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５（２００５），１１７−１３２；Ｆ．Ｍａｎｎｓら、Ｒａｄｉｕｓ  ｏｆ  ｃｕｒｖａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａｓｐｈｅｒｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｄａｖｅｒ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｌｅｎｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７８（２００４），３９−５１；Ｍ．Ｄｕｂｂｅｌｍａｎら、Ｔｈｅ  ｓｈａｐｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｎｓ：ｃｕｒｖａｔｕｒｅ，ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｉｎｄｅｘ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｅｎｓ  ｐａｒａｄｏｘ，Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４１（２００１）１８６７−１８７７において確立されたように、若年者の水晶体の前面および後面は両方とも双曲的であり、以下の等式を特徴とし得る：
Ｙ−Ｙｏ＝Ｘ＾２／｛Ｒｏ＊（１＋１−ｈ＊（Ｘ／Ｒｏ）＾２）＾０．５｝    等式１
【００７８】
式中、Ｙは主光軸１Ａ方向の座標であり、Ｘは主光軸１Ａからの距離であり、Ｙｏは主光軸１Ａ上の頂点の位置であり、Ｒｏは中心曲率半径であり、ｈは円錐定数（または形状パラメータ）である。等式１は、形状パラメータｈ値により変化する任意の円錐断面の曲線を説明するもので、ｈ＝０の場合は放物線形であり、ｈ＝１の場合は円形であり、ｈ＜０の場合は双曲面形であり、０＜ｈ＜１の場合は扁長楕円形であり、ｈ＞１の場合は扁円楕円形である。
【００７９】
典型的な若年者のＮＣＬについて、前面は後面より双曲面性であり、双曲性は遠近調節により著しく増加し、老齢のＮＣＬがほぼ球面になり得るようにヒト水晶体は年齢と共に成長し、その双曲性は減少するということが見出された。
【００８０】
参照された試験では、選択された集団試料についての典型的ＮＣＬの寸法をマッピングした。これらの参考文献によると、典型的なヒト水晶体の前方中心半径は約５〜１３ｍｍの範囲であり、平均前方円錐パラメータは約−４（約−２２〜＋６の範囲に及ぶ）である。後方中心半径は約４〜８ｍｍの範囲であり、平均後方円錐パラメータは約−３（約−１４〜＋３の範囲に及ぶ）である。
【００８１】
若年者の弛緩したＮＣＬの中心厚さは、典型的には約３．２ｍｍ〜約４．２ｍｍの範囲であり、加齢および／または短焦点調節により約３．５ｍｍ〜約５．４ｍｍの厚さまで増加する。ＮＣＬの後方部深度は、典型的には前方部深度と同じであるか、またはそれより大きい。したがって、後方水晶体面のサジタル深度は、典型的には、約８．４ｍｍ〜約１０ｍｍの赤道直径上約１．７５ｍｍ〜約２．７５ｍｍである。これは、後嚢の「生得」状態での基本的寸法を定義する。
【００８２】
上記参考文献は、ＮＣＬの幾何学的特性と光学特性との間の何らかの特定の関係を述べてはいないが、本発明者らは、双曲面が、レンズを屈折力がその中心部では最大で周辺に向かって徐々に減少する多焦点性に変えることを数学的モデリングにより見出した。かかる多焦点性から予測される一つの直接的結果は、レンズの大きな焦点深度であり、その結果、何らかの特定のレンズ形状の変化を伴わなくても近くの物体を網膜上に投影させることができる。モデリングから推測される別の結果は、レンズの平均屈折力が開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）の減少に伴って増加することである。したがって、短焦点を、瞳孔の収縮（これは、事実上臨床的に短焦点で観察され得るいわゆる「瞳孔反射」すなわち「短距離縮瞳（ｎｅａｒ  ｍｙｏｓｉｓ）」）により改善することができるという結論に達する。生得の水晶体の双曲性から推定される別の結果は、ヒト（特に若年者）脳の、自然に神経適合し、双曲面レンズを通して網膜上に映すことにより形成された画像を正確に解釈する能力である。
【００８３】
ある特定タイプの多焦点性を利用するこの遠近調節機構は、以下の通りさらなる説明を行う価値がある。
【００８４】
少なくとも１つの双曲面を有するレンズは、球面収差の反対である「双曲面収差」を示す：すなわち、中心を通って入射する光線を、レンズに最も近い焦点へ屈曲させ、その焦点は、レンズ中心からレンズ周辺部へ向かって増加する距離で入射する光線のためレンズから漸次遠のく。
【００８５】
したがって、双曲面をもつレンズは、正の多焦点性である：すなわち、中心部で最短焦点距離（すなわち最高の屈折力）を有し、焦点距離は中心部からレンズ周辺部に向かって増加する（すなわち、屈折力は減少する）。双曲面レンズの焦点範囲は、むしろ大きいものであり得、いわゆる円錐定数または双曲面形状を定義する形状パラメータにより制御可能である。
【００８６】
双曲面をもつレンズにおける屈折力の分布の例を図２に示しており、図中、ジオプトリｍ-1で示す局所屈折力を、ｍｍで示す光軸からの距離に対してプロットする。光軸からの距離に伴い、またはイメージング系の開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、または眼の瞳孔直径に伴い、屈折力が減少する上記の光学的側面は、元々埋め込まれたレンズに存在し得ること、またはこれは、レンズ埋め込み後のレーザーによるハイドロゲル修正により作り出され得るということがわかる。
【００８７】
本発明での試験に基づき、正の多焦点性および生得の水晶体におけるその変化は、いくつかの方式で眼が遠近調節するのを助けるということがわかる：
【００８８】
生得の水晶体は、レンズの焦点領域が包含する全距離における視野にある全物体の画像を網膜上に同時に投影させる。これは、全物体が十分焦点の合った画像を作り出すため（脳が抑制するように学習する多くの焦点の合っていない画像を伴う）、これは、眼の焦点の深度を著しく（１ジオプトリを超えて）増加させる。
【００８９】
生得の水晶体は、遠近調節によりその双曲性を増すが、これによりレンズの焦点領域をさらに増やし、したがって、焦点の深度をさらに遠ざけることになる。
【００９０】
眼は、瞳孔を狭くすることにより近物体に焦点を合わせるのを助ける。このいわゆる「瞳孔反射」すなわち「短距離縮瞳」は、２つの結果を有する：まず、それは、開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）を減らすため、光学システムとしての眼の焦点の深度を増すことになり（開口部を狭めることにより、軸から遠くにあり、軸に関して鋭角で入射する光線を遮断する）；そして、最高の屈折力でその中心部分のみを用いることによりレンズの平均屈折力を増す。
【００９１】
短距離縮瞳が双曲面収差、すなわち正の多焦点性をもつレンズについてのみ短焦点を補助できることは、本発明者らの試験から明らかである。単焦点放物線形レンズではほとんど効果がなく、負の多焦点性をもつレンズでは逆効果になる：球形または楕円形（例、メニスコイド）レンズは、短焦点に必要とされるより強いレンズではなく短距離縮瞳により屈折力が低い弱いレンズとなる。
【００９２】
本発明による人工レンズは、生得の水晶体に取って代わるためにヒト眼の後眼房に埋め込むことができるハイドロゲルデバイスである。本発明による人工レンズは、先の試みによりいくつかの状況においてもたらされ得る問題を生じることなく、生得の水晶体の不可欠な生理学的および光学的機能を模倣または複製するように設計されている。これは、成果はあまり得られず、個々に、または異なる組み合わせで以前に適用されたものであり得る特徴の新規な組み合わせにより達成されることを認識することが重要である。生得の水晶体はまた、単一の特徴によるのではなく、均衡のとれた特徴の組み合わせによりその機能を達成する。
【００９３】
全体的機能に寄与し、本発明により組み合わされる特徴は、インプラントのサイズおよび形状、材料特性、表面特性、光学特性、埋め込み方法および製造方法を含む。我々は、以下に様々な特徴を記載し、いかにして個々の特徴が相互に作用して有益な効果を提供するかということの具体的な構成を提供する。インプラントは、記載された特徴のいくつかを組み合わせて望ましい効果を達成し得るが、本発明が下記の具体例としての構成に限定されるわけではなく、特徴の様々な組み合わせを含むことを認識するのは重要である。
【００９４】
図３Ａおよび図３Ｂを参照すると、インプラントは、中心光学部分２と周辺支持部分３と共に主光軸１Ａを有する。インプラントの全体形状は、その前面４、後面５ならびに前面および後面それぞれの上部境界７Ａおよび上部境界７Ｂの間にある移行面６により画定される。各面は、２またはそれ以上の面により構成される。前方中心光学面８Ａは境界９Ａを有し、中心後方光学面８Ｂは境界９Ｂを有する。各面は、円形、直線またはそれ以外の画定された形状であるそれらの間の境界（図５Ａ〜図５Ｃにおける１３Ａおよび１３Ｂで示す）によって２またはそれ以上の区域に分けられていてもよい。中心前方光学面の頂部１０Ａおよび中心後方光学面の頂部１０Ｂは、主光軸１Ａ上に配置される。前方周辺部支持面は１１Ａであり、後方周辺部支持面は１１Ｂである。
【００９５】
いくつかの異なる材料または層を含むレンズを描写する図６Ａ、図６Ｂおよび図６Ｃを参照すると、光路における層または構造はいずれも本発明によるハイドロゲルにより形成され得ることは言うまでもない。好ましい層は、角膜に最も近い層、すなわちレンズの前方光学面を形成する層であり得る。ハイドロゲル光学的修正により形成される光学構造は、屈折性構造、回折性構造、図６Ｂに示されるフレネルレンズ、屈折率勾配レンズまたは同様のものであり得る。かかる構造は、ハイドロゲル内、またはその表面上、好ましくは前方光学面上で形成され得る。
【００９６】
境界７Ａおよび境界７Ｂは、それぞれ前面４および後面５の頂部の切れ目として区別することができる。かかる切れ目は、光軸方向にある面の屈曲点にあるか、または光軸方向にある面の二次導関数の不連続点にある。境界は、曲線的でも連続的でもよいが、有利には境界は鋭い縁部または端部により形成される。鋭い端部の利点は、嚢表面に沿う線維芽細胞などの細胞の遊走（後嚢混濁に関する通常の原因）に対する障害を形成することにある。
【００９７】
全体的直径は、境界７Ａと境界７Ｂのうちの大きい方の直径として定義される。レンズ光学域の直径は、境界９Ａと境界９Ｂのうちの最小直径として定義される。後方サジタル深度は、後方頂点１０Ｂと後方境界７Ｂを画定する平面との間の垂直距離である。中心厚さは、頂点１０Ａと頂点１０Ｂとの間の距離である。前方深度は、前方頂点１０Ａと前方境界７Ａを画定する平面との間の垂直距離である。
【００９８】
主光軸１Ａは、境界７Ａおよび境界７Ｂならびに境界９Ａおよび境界９Ｂが光軸に垂直な平面における円により画定される場合、および中心光学部分２が対称形であり、例えば円柱形構成成分を全く有しない場合、対称軸であってよい。対称な円形フットプリントを有するかかるインプラントを図３Ｂに示す。しかしながら、縁部および境界は、円形フットプリント以外、例えば図４Ａに示す楕円形のフットプリントを有していてもよく、または単一、２つ、３つまたは４つの先端切断１２Ａ〜１２Ｄを有する図４Ｂ〜図４Ｅにおける先端切断円として形作られたフットプリントを有していてもよい。これらの先端切断フットプリントは、いくつかの目的を果たす役割をする。
【００９９】
上記フットプリントは、埋め込みの間レンズ後方の空間へのアクセスをより良好なものにする。外科的切開部を閉じる前に、粘弾性ポリマーもしくは潤滑剤または他の助剤を除去するため、この空間を清潔にすることが重要である。
【０１００】
上記フットプリントは、水晶体嚢がＩＯＬ周囲で収縮した後のレンズの回転を防ぐ。これはトーリクレンズの場合特に重要である。
【０１０１】
上記フットプリントにより、小さな切開による折り畳みおよび挿入が容易になる。
【０１０２】
光学系が、円柱形の構成要素を有する場合、円柱軸１Ｂは、外側縁部の非対称性に関して規定された方式、例えば図４Ｆに示される先端切断１２Ａおよび１２Ｂに対する角度αで配置されることになる。先端切断１２Ａ〜１２Ｄが必ずしも直線の切断である必要はないことは言うまでもないが、好適には例えば三日月形状に成形されていてもよく、またそれらの数は４を超えていてもよい。また、先端切断は、同じ長さでなくてもよく、対称的に配置されなくてもよい。先端が切断された縁部をもつフットプリントがインプラントの折り畳みを容易にし、小さな外科的切開によるその挿入を容易にすることがわかる。さらに、非対称の縁部フットプリントは、一旦その周囲に水晶体嚢が定着するとインプラントの回転を阻止することになる。これは、乱視を補正するように設計された円柱形構成要素をもつトーリックレンズの場合特に重要である。
【０１０３】
後面５は、生得の水晶体の後面の形状およびサイズと近似するように、また眼の後嚢の少なくとも主要部分との接触を達成するような形状およびサイズとされている。これはいくつかの理由により重要である。
【０１０４】
インプラントは、その最適な光学性能のため、後嚢をその生得の形状で皺がなく平滑な状態に保つことになる。
【０１０５】
水晶体嚢とインプラントとの間の緊密な接触は、後嚢混濁を誘発し得る線維芽細胞の遊走を阻止することになり、これは、後面が高度に水和状態であり、負の固定電荷をもつ場合特に有効である。
【０１０６】
インプラントは、生得の水晶体の後方側面によって空いた空間を占めることにより、硝子体が前に進むことを防ぎ、それにより網膜に対する硝子体の圧力の減少（網膜剥離および／または嚢胞様黄斑浮腫を促進させ得る）を抑制することになる。
【０１０７】
インプラントと後嚢との緊密な接触は、本明細書で後述するように、インプラント機能を妨害することになる（またはその位置をずらすこともある）後嚢の線維症およびその結果起こる硬化、混濁および収縮を阻止するため、インプラントの接触面が親水性であり、負の固定電荷をもつ場合には特に有益であることに注目するべきである。
【０１０８】
本発明の好ましい実施形態において、後面５の少なくとも主要部分は、光軸周囲における円錐断面の回転により形成される全般的に平滑な凸状面であるかまたはかかる面の組み合わせである。周辺部は、好ましくは円錐面または双曲面により形成され、中心光学面は好ましくは双曲面、放物面または球面（またはそれらの組み合わせ）により形成される。後面のサジタル深度（すなわち、主光軸１Ａ上で測定される、後方中心光学面頂点１０Ｂと後面７Ｂの境界との間の垂直距離）は、レンズがその機能を十分に果たせるように１．１ｍｍより大きいものとするべきである。屈折範囲全体で十分に機能を果たせるために、後方サジタル深度は、１．２５ｍｍより大、有利には１．７５ｍｍより大、そして好ましくは２ｍｍより大とするべきであるが、いずれにしても約２．７５ｍｍ未満とするべきである。
【０１０９】
インプラントの全外径（ＬＯＤ）は、その中心性、位置安定性および水晶体嚢充填能力にとって重要である。後面５の外径、すなわち後方外部境界７Ｂ（主軸１Ａに対し垂直な平面における）の最大寸法は、８．４ｍｍより大、望ましくは少なくとも８．９ｍ、そして好ましくは少なくとも９．２ｍｍとするべきである。許容され得る最大外径は約１１ｍｍであるが、望ましくは１０．７５ｍｍを下回り、好ましくは１０．５ｍｍより小とするべきである。外形寸法におけるかなりの柔軟性は、いくつかの要因、すなわちレンズの柔軟性、および特に中心光学部分２を変形させることなく様々な嚢サイズおよび嚢収縮を調節することができる外周辺支持部分３の柔軟性により可能とされる。
【０１１０】
中心光学面は、幾何学的に異なる１またはそれ以上の区域により構成され得る。それらの区域は同心状であってよく、その場合、図５Ａにおけるそれらの間の後方境界１３Ｂは円形となる。区域はまた、直線境界により分割されていてもよく、その場合、区域は三日月形または楔形のフットプリントを有し得る。様々な例を図５Ａ〜図５Ｃに示す。上記区域は前方光学面上にあってもよく、または後方光学面上にあってもよい。図５Ａは、後方光学面が、境界１３Ｂにより２つの同心光学区域、すなわち中心光学区域８Ｂ１および外側光学区域８Ｂ２に分けられていることを示す。例えば、中心光学区域８Ｂ１の後方光学面は、はっきりとした近見視力に使用される球面または放物面の区域であり得、双曲面外側区域は中間および遠距離視力に対し役割を果たす。別法として、両区域とも、異なる中心半径Ｒｏおよび／または異なる円錐定数をもつ双曲面を有する場合もある。各光学面はまた、２つより多い区域に分けられることもある。図５Ｂにおける例は、前方光学面８Ａが直線境界１３Ａにより等しい領域８Ａ１および領域８Ａ２の２つの光学区域に分けられているレンズの上面図を示す。それらの区域はそれぞれ、異なる光学パラメータをもつ異なる形状を有する。図５Ｃにおける例は、２本の直線境界１３Ａおよび１３Ｂにより４つの対を成す光学区域８Ａ１および８Ａ２に分けられ、それぞれが異なる領域および異なる光学パラメータを有する前方光学面８Ａを有するレンズの上面図を示す。例えば、８Ａ１は、８Ａ２よりも高い屈折力を有し、短焦点に対し役割を果たす場合もある。上記区域の１つは円柱形構成要素を有していてもよい。
【０１１１】
両方の光学面（またはそれらの区域またはセグメント）は、光軸に沿った円錐断面の回転により、またはその組み合わせにより形成される面である。光学面の一方または両方が、１つまたはそれより多い球面光学区域を含み得る。光学面の少なくとも１つは、好ましくは外側光学区域に少なくとも１つの双曲面を含むのが有利である。好ましくは、両光学面とも、少なくとも１つの双曲面区域をそれぞれ含む。かかる双曲面は、ＮＣＬの面と類似しており、その有益な光学特性の一部を模倣する。さらにいっそう好ましくは、後方光学面および前方光学面は両方とも、双曲面または２つもしくはそれ以上の同心双曲面区域の組み合わせである。少なくとも１つの双曲面をもつレンズは、球面、楕円面またはメニスコイド面をもつレンズの球面収差と正反対である、いわゆる双曲面収差を有する。双曲面収差をもつレンズは、中心部で最高の屈折を有し、それは光軸からの距離に伴い徐々に減少する。（球面収差をもつレンズでは、屈折力は光軸からの距離に伴って増加する。）  双曲面収差は、眼が上記のいくつかの機構を通じて遠近調節するのを助ける。双曲面収差が、幾何学的な意味で正確な双曲面によるだけでなく、面の峻度が光軸からの距離に伴って全般的に減少する類似した面によっても作り出され得ることは明らかである。したがって、「双曲面」とは、この特性に近似している他の双曲面（ｈｙｐｅｒｂｏｌｅ）様面も意味する。
【０１１２】
球面収差は開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）（または瞳孔直径）で測定されるため、双曲面様面の負の球面収差は絶対値で増加する（すなわちさらに負の値が増す）。球面収差は、ミクロンで示される波面の偏向として、または光軸からの局所屈折力の減少の峻度として、開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）の増加に伴う屈折力の減少により、またはかかる光学的側面に対応する円錐定数または形状パラメータの値によるなど、様々な代替的方式で表すことができる。当業者であれば、かかる値の１つを、異なる方式で表された対応する値に容易に変換することができるはずである。この発明の方法を用いて球面収差の値を術後に調節することができるため、本発明によるインプラントは、本来いかなる球面収差を有していてもよい。
【０１１３】
最終埋め込み段階（すなわち、レーザーによるハイドロゲル修正後）における球面収差は、一般的に開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）４．５ｍｍにおいて約−０．１ミクロン〜−２ミクロンとなる。好ましくは、最終球面収差は、開口部４．５ｍｍに対し約−０．５ミクロン〜−１．５ミクロンとなり、さらにいっそう有利には、球面収差は開口部４．５ｍｍに対し約−０．７５ミクロン〜−１．２５ミクロンとなる。
【０１１４】
ＮＣＬの光学特性を模倣するために、前方光学面および後方光学面の円錐定数を、中心光学部分２の屈折力が、光軸での最高値から中心光学部分２の周辺部での最低値まで全般的に減少するように選択する。
【０１１５】
光軸からの距離に伴う屈折力減少の峻度は、双曲面の形状パラメータ（円錐定数）により変化する。円錐パラメータは、屈折力の平均減少が−０．２５Ｄｐｔ／ｍｍ〜−３Ｄｐｔ／ｍｍ、有利には−０．５Ｄｐｔ／ｍｍ〜−２．５Ｄｐｔ／ｍｍ、好ましくは約−１Ｄｐｔ／ｍｍ〜−２Ｄｐｔ／ｍｍであるように選択されるべきである。
【０１１６】
後方中心曲率半径（光軸が後方頂点と交差する点における）は、有利には２．５〜８ｍｍ、好ましくは約３．０〜５ｍｍである。後面の円錐定数は、有利には、ＮＣＬについて報告された約＋３〜約−１４、好ましくは約−１〜−８の範囲から選択される。
【０１１７】
前方光学面８Ａの中心半径Ｒｏは、約＋３ｍｍより大または約−３ｍｍより小、好ましくは約＋５ｍｍより大または約−５ｍｍより小であるように選択される。
【０１１８】
前方光学面８Ａの円錐定数は、ヒトＮＣＬから報告された＋６〜−２２の範囲から、好ましくは約−１〜−８ｍｍの範囲から選択される。
【０１１９】
前方光学面８Ａは、球面または放物面により部分的または完全に形成され得る。その場合、中心後方光学面８Ｂは、好ましくは、レンズ全体が双曲面収差を有するような範囲で選択された円錐パラメータを有する双曲面であるべきである。
【０１２０】
しかしながら、好ましくは、前方光学面８Ａの少なくとも主要部分は双曲面、特に外側光学区域である。約１．５〜４ｍｍ、有利には約２〜３．５ｍｍの直径を有する前方光学面の中心光学区域は、短焦点解像度をさらに改善するために放物面または球面により形成され得る。
【０１２１】
図２は、本発明によるレンズの好ましい光学的側面の一例を概略的に示す。眼が異なれば、埋め込まれるレンズの必要とされる屈折力も異なることを理解するべきである。
【０１２２】
現用のＩＯＬのほとんどは、それらがＮＣＬの基本的光学機能のみを真似るように、すなわち網膜上で離れた物体に焦点を合わせるのに必要とされる基本的屈折力を提供するように設計されているため、生体類似型ではない。具体的な眼によって異なるが、基本的屈折力は通常１５〜３０Ｄｐｔであり、いずれかの側面に対しある程度のばらつきを伴う。ＮＣＬの主平面付近のどこかに位置するほぼ単焦点の（通常は球形）剛性レンズがこの必要条件を満たすことができる。最も詳細な画像は光軸に位置する網膜の比較的小さな部分（黄斑）に投影されるため、また我々の活動の多くは小さな眼開口部（縮瞳）で行われるため、ほとんどのＩＯＬはＮＣＬより著しく小さい（ＮＣＬの場合の９．５〜１０．５ｍｍに対しほとんどのＩＯＬについては４．５〜６ｍｍ）。小さなサイズの光学系は、小さな切開により埋め込むのにかかるＩＯＬの方が容易に適合するため、ＩＯＬ製造業者の中にはこれを好ましいとするところもある。同じ理由のため、ほとんどのＩＯＬは、変形した（折り畳まれた、巻かれたなど）形状で小さな切開による埋め込みを可能にする軟質の弾性材料から製造される。しかしながら、この変形能は、光学機能と全く関係はない。
【０１２３】
しかしながら、小さなサイズの光学系はその不利な点を有する。ＩＯＬ端部は、大きく瞳孔を開いた状態では（例、夜間の運転中）光線を反射することがあり、グレア、ハローおよび他の有害な影響をもたらすことがある。その上、小さな光学系は、特に大きく瞳孔を開いた状態では、ＮＣＬが映すように全ての周辺および軸外の光線を映すことができない。最後に、小さなサイズの光学系は、診断および処置に必要とされることもある網膜周辺部の明瞭な視感度（ｖｉｓｉｂｉｌｉｔｙ）を妨げる。それらの理由のため、ＮＣＬとサイズが類似した大きな光学系は、現用のＩＯＬのほとんどで使用されている小さな光学系よりも好ましい。重要なことに、大きな光学区域全体は、光学的に有用であるために明確な幾何学を有しなくてはならない。メニスコイド光学面をもつレンズは、特に周辺領域では画定が不十分な形状を有する。これは、予想外の不穏な光学的現象を誘発することがある。
【０１２４】
現在のＩＯＬの中には、ＮＣＬの遠近調節または擬似遠近調節（ｐｓｅｕｄｏａｃｃｏｍｏｄａｔｉｏｎ）をある程度真似る（すなわち、離れた物体および近くの物体の両方に眼が焦点を合わせられる）ように設計されているものもある。様々なＩＯＬは、この目標を達成するために異なる手段を用いる：すなわち、二焦点、マルチ焦点または多焦点の光学系を用いるものもあれば、眼に関してＩＯＬ光学系の前方−後方シフトを可能にするか、または２つのレンズの間で相互の位置を変えることにより屈折力（ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｏｗｅｒ）の変化を可能にする設計を用いるものもある。レンズの中には、毛様体筋および／または硝子体の圧力、頭部の位置の変化または小型ポンプが働きかけてレンズ内で液体が移動することで屈折力を変化させさえするものもある。
【０１２５】
これらの設計は、時にはむしろ複雑で新奇な仕掛けであり、ＮＣＬとはサイズ、形状および材料特性が非常に異なる。この結果、それらの機能を邪魔する水晶体嚢の線維症または細胞の内方成長またはそれらの表面でのタンパク質堆積など、様々な問題を被ることになる。さらに、それらの嵩が増し、複雑化された設計は、小さな切開により埋め込み可能であるという現在のＩＯＬ全てについての要求を妨げる。これは、直径の小さな光学系での設計、およびＮＣＬよりも高い屈折性である高屈折率材料の使用を必要とするため、グレアおよびハローの問題を増加させる。
【０１２６】
ほとんどの場合、これらのレンズは、光路の中心に光学系を置くため細長くて柔軟な「ハプティック（ｈａｐｔｉｃｓ）」をもつ、典型的には４．５〜６ｍｍという小さな直径の光学系を使用している。さらに、小さな切開により埋め込むため、折り畳みまたは巻き取りを可能にする変形可能な材料を使用する。かかるＩＯＬの表面特性は、より良い生体適合性を達成するために修正されることもある（例、Ａ．Ｍ  Ｄｏｍｓｃｈｋｅ、米国特許出願公開第２０１２／０１４７３２３号、Ｊ．Ｓａｌａｍｏｎｅら、米国特許出願公開第２００８／０００３２５９号）。
【０１２７】
この共通の設計により、比較的小さな切開（通常２〜３ｍｍ）により埋め込むためのＩＯＬの折り畳みが可能となる。しかしながら、この小さなＩＯＬサイズは、それ自体の欠点を有する。
【０１２８】
光条件が不十分なため眼の開口部が大きい場合（夜間のグレア、ハロー、周辺視野の制限などを誘発する）、またはＩＯＬが偏心する場合（「サンセット症候群」または他の問題を誘発する）、直径が６ｍｍまたはそれ未満の小さな光学系では、直径９〜１０．５ｍｍの水晶体を完全には置き換えられないことがある。
【０１２９】
小さな光学系では、ＮＣＬが映す全ての周辺および軸外の光線を映すことができないため、特に（例えば夜間の周辺視野に必要とされる）大きく瞳孔が開いた状態では画像化性能が低減され得る。
【０１３０】
小さな光学系は、（特に糖尿病の場合に重要であり得る）網膜の検査および処置を複雑にするかまたは阻むことさえある。
【０１３１】
さらに、小さいＩＯＬサイズは、それよりかなり大きなＮＣＬが元々占めていた空間を本質的に空いたままにしてしまう。その結果、硝子体を前進させることになり、網膜に対するその圧力が部分的に軽減される。  これは、Ｊ．Ａ．Ｒｏｗｅ，Ｊ．Ｃ．Ｅｒｉｅ，Ｋ．Ｈ．Ｂａｒａｔｚら（１９９９）．“Ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｏｌｍｓｔｅｄ  Ｃｏｕｎｔｙ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，１９７６  ｔｈｒｏｕｇｈ  １９９５”．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １０６（１）：１５４−１５９により報告されたように、白内障手術後における網膜剥離の可能性の増加の原因となり得る。また、同じ影響が、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）を誘発するかまたは促進することもある。Ｓｔｅｖｅｎ  Ｒ．Ｖｉｒａｔａ，Ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎａ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ：Ｃｙｓｔｏｉｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｅｄｅｍａ，ＷＥＢページ参照。
【０１３２】
小さな光学系およびハプティックをもつ慣用的ＩＯＬ設計には別の不利な点が存在する：すなわち、比較的脆弱なハプティック手段により比較的空いた空間に吊るされた光学系をもつＩＯＬは、偶発的な衝撃（滑り易い表面での転倒、車の衝突、パンチをくらうなど）の場合に損傷および／または転置を被り易いことがある。
【０１３３】
嵩が小さいＩＯＬおよび小さな直径の光学系に由来するいくつかの問題点は、大なり小なりＮＣＬにより空いた空間を満たすＩＯＬ設計により取り組まれている。これにはいくつかのアプローチがあり、それぞれが、それ自体の有利な点および不利な点を有する。
【０１３４】
シリコーンゴムなどの透明で柔軟な固体に固化することができる液体による水晶体嚢の充填である。充填材料がＮＣＬと類似した変形能を有する限り、このアプローチが生得の水晶体の調節機能を回復することになると期待された（例、Ｇａｓｓｅｒら、米国特許第５２２４９５７号）。しかしながら、これまでに使用された材料は、水晶体嚢の線維症および混濁を誘発することが多い。その上、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたＩＯＬの形状および光学パラメータを制御することは困難である。
【０１３５】
合理的に小さな切開による埋め込みを可能にし、水晶体嚢のかなりの部分を満たす、高度に変形した形状の大きなかさ高いＩＯＬの埋め込み。このアプローチを、埋め込みのために高度に変形させた形状で「凍結」させることができ、体温に加熱すると、元の機能的形状に戻せる疎水性記憶ポリマーにより試した（Ｇｕｐｔａ、米国特許第４，８３４，７５０号および米国特許第ＲＥ３６，１５０号）。しかしながら、この疎水性記憶ポリマーは、非常に異質な材料であり、水晶体嚢を満たすのに使用される同様の材料と類似した問題を誘発する。
【０１３６】
また、同様のアプローチをハイドロゲルで試した。生得の水晶体のサイズおよび形状を模倣する非常に大きなＩＯＬを、空いている水晶体嚢に埋め込んだ（例、Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ‘７３２およびＳｔｏｙ‘２８３）。これらの特定ＩＯＬの問題は、それらの特殊な光学系であった。これらのレンズは、ＮＣＬの幾何学に強く由来するメニスコイド前方光学面を有していた。このメニスコイド形状は、モノマー混合物の自由表面の固化により形成されたもので、かかるＩＯＬの光学特性の制御との問題があった。さらに、これらのレンズは、多くの場合小さな切開により埋め込むにはかさ高過ぎた。さらに、これらのレンズで使用されるハイドロゲルの中には負の固定電荷を欠くものもあったが、かかるハイドロゲルの場合、それらの埋め込み後ある時点で石灰化する傾向を有する。他の水晶体嚢充填レンズ（Ｓｕｌｃら、‘０８３および‘９０３）の中には、虹彩に触れることにより、ほぼ中心位置でレンズを安定させるが、液流の遮断、レンズ光学系の変形および虹彩びらんなどの様々な問題を引き起こす前方突出を有するものもあった。
【０１３７】
別のアプローチは、ｉｎ  ｓｉｔｕで固化する液体により埋め込み後に満たされる中空レンズ（またはレンズシェル）の埋め込みであった（例、Ｎａｋａｄａら、米国特許第５，０９１，１２１号および同第５，０３５，７１０号）。
【０１３８】
別のアプローチは、一方は前嚢と接触し、他方は後嚢と接触する２つのレンズをもち、両レンズが柔軟な部材またはコネクタにより離された状態である、二重光学系ＩＯＬの埋め込みであった（米国特許第４，９４６，４６９号；米国特許第４，９６３，１４８号；米国特許第５，２７５，６２３号；米国特許第６，４２３，０９４号；米国特許第６，４８８，７０８号；米国特許第６，７６１，７３７号；米国特許第６，７６４，５１１号；米国特許第６，７６７，３６３号；米国特許第６，７８６，９３４号；米国特許第６，８１８，１５８号；米国特許第６，８４６，３２６号；米国特許第６，８５８，０４０号；米国特許第６，８８４，２６１号）。
【０１３９】
元々の水晶体の嚢全体を本質的に満たすかかるインプラントもまた、いくつかの問題点を有する。
【０１４０】
ＮＣＬと類似した水和および負電荷を伴う非常に生体適合性の高い材料から作られたのではない場合、ＩＯＬの前面は、虹彩と触れ、そのびらん、脱色素、出血または炎症を誘発することもある。
【０１４１】
いくつかの材料は、高い平衡含水量を有することによって生体適合性がより高いものとなっている。しかしながら、その場合、屈折率を最適値（若年ＮＣＬについての値）よりかなり低くまで減らすことになる。
【０１４２】
ＩＯＬに重要なのは、形状および光学系のタイプのみならず、その材料である。ＮＣＬは、水、塩ならびにコラーゲンタンパク質、多糖類およびプロテオグリカンを含有するポリマー成分を含む複雑な天然ハイドロゲル構造で構成される。重要なことに、上記ポリマー成分は、かなりの濃度でカルボキシレートまたはスルフェートなどの酸性イオン性基を含有する。これらの基は、レンズ材料に負の固定電荷を提供する。水和および負電荷は、ＮＣＬと眼内液中のタンパク質との間の相互作用に影響を及ぼす。さらに、その表面特性は、レンズと細胞との間の相互作用に影響を及ぼす。負の固定電荷をもつ表面を含む合成ハイドロゲルが、タンパク質および細胞を引き付けることがなく、ハイドロゲルを石灰化に対してより抵抗性のあるものにし（Ｋａｒｅｌ  Ｓｍｅｔａｎａ  Ｊｒ．ら、“Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ／Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ  Ｐｏｌｙ（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ），”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８７）ｖｏｌ．２１  ｐｐ．１２４７−１２５３）、免疫系により異物として認識されない（Ｋａｒｅｌ  Ｓｍｅｔａｎａ  Ｊｒ．ら、“Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０）ｖｏｌ．２４  ｐｐ．４６３−４７０）ことが知られている。多くのＩＯＬ製造業者は、カルボキシレートがカルシウムイオンを引き付けることにより石灰化を誘発するという推測に基づいてカルボキシレート基を有する材料を避けるが、カルボキシレート基を含むハイドロゲルＩＯＬについていくつかの参考文献が存在する（Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ‘７３２，Ｓｕｌｃら、‘０８３および‘９０３，Ｓｔｏｙ、米国特許第５，９３９，２０８号，ＭｉｃｈａｌｅｋおよびＶａｃｉｋ、‘０９３）。
【０１４３】
例えば、Ｓｔｏｙ‘２０８  およびＳｕｌｃら、米国特許第５，１５８，８３２号で記載されているように、カルボキシレート基は、ハイドロゲルに均一に分散するか、または主として、膨張および電荷密度の勾配を形成する表面上で濃縮され得る。典型的には、ＮＣＬ材料は、平均して約６６重量％の水を含有する。しかしながら、ＮＣＬは、より高い密度のコアとより高い水和状態のジャケットとで構築されており、ＮＣＬの水和は、年齢と共に、また個体ごとに変化する。したがって、平均以外の単一の含水量の値をＮＣＬに当てることはできない。
【０１４４】
同様に、ＮＣＬの様々な層は、異なる屈折率を有する。レンズの屈折率は、レンズの中心層でのおよそ１．４０６からより密度が低い層での１．３８６まで変化する。例えば、Ｈｅｃｈｔ，Ｅｕｇｅｎｅ．Ｏｐｔｉｃｓ，２ｎｄ  ｅｄ．（１９８７），Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−２０１−１１６０９−Ｘ．ｐ．１７８を参照。したがって、光学的に意味のある等価屈折率、すなわちＥＲＩは、ＮＣＬの特性として与えられる。屈折率および含水量は両方とも、レンズ年齢に伴って変化する。平均ＥＲＩ＝１．４４１−３．９ｘ１０＾−４×年齢、すなわち、誕生時での約１．４４１から７０歳での約１．４１４まで減少する。Ｍ．Ｄｕｂｂｅｌｍａｎら、“Ｔｈｅ  Ｓｈａｐｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｇｉｎｇ  Ｈｕｍａｎ  Ｌｅｎｓ：Ｃｕｒｖａｔｕｒｅ，Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｌｅｎｓ  Ｐａｒａｄｏｘ”，Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４１（２００１）１８６７−１８７７、図９を参照。
【０１４５】
さらに、ＥＲＩは、調節により１ジオプトリ当たり約０．００１３〜０．００１５ほど増加する。Ｍ．Ｄｕｂｂｅｌｍａｎら、“Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｓｈａｐｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｇｉｎｇ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｌｅｎｓ  Ｗｉｔｈ  Ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ”，Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５  （２００５），１１７−１３２Ｒｅｆ  ｐｐ．１２７−１２８参照。屈折率のこの変化は、遠近調節中におけるレンズの変形による含水量の変化（減少）と関連していることが予測され得る。これらの複雑な関係を無視して、本願では、特に断らない限り平均ＥＲＩ＝１．４２を用いることにする。
【０１４６】
ＮＣＬ材料と同じ含水量と同時に同じ屈折率をもつ合成ハイドロゲルを見つけることは不可能ではないにしても、非常に困難であると見られることは興味深い。具体的には、６６重量％の水を含有する合成ハイドロゲルは、典型的には、５０％に近い割合で水を含有するハイドロゲルで予測される１．４２ではなく約１．３９５の屈折率を有することになる。
【０１４７】
ＥＲＩ＝１．４４１（非常に若年の平均ＮＣＬ）についての平均液体含有量は４０％の水となるが、ＥＲＩ＝１．４１４（老年の平均ＮＣＬ）の場合、約５５重量％の含水量を有するハイドロゲルが必要とされることになる。本発明者らは、生体類似型ＩＯＬ材料について、ＮＣＬの含水量より屈折率を真似ることがより重要であると考えているため、本発明の具体的実施形態によるＩＯＬの望ましい平均含水量の範囲を４０重量％〜５５重量％であるように選択した。勿論、これは、ＮＣＬの場合と類似した平均含水量であり、レンズは、含水量が異なる様々な層、例えばより高い屈折率を有する内部およびより低い屈折率を有する外層を有していてもよい。
【０１４８】
若干の先行技術参考文献は、含水量が高いハイドロゲルによるＩＯＬを挙げているが、含水量と屈折率の値との間の関係を認識してはいない。例えば、Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ‘７３２は、望ましい屈折率の値を１．４前後であると明記している（広範には１．３７〜１．４５、これは含水量が特定された既知の合成ハイドロゲルでは明らかに不可能であり、少なくとも６０％、好ましくは６５〜７０％が１．３９〜１．４０５の屈折率範囲となる）。実施例は、低含有量のカルボキシレート基を有する配合物を示す。
【０１４９】
Ｓｕｌｃら、‘０８３および‘９０３は、表面またはその一部において少なくとも７０％、有利には少なくとも９０％の含水量を開示しており、先行技術ＩＯＬにおける５５〜７０％の含水量を挙げている。より高い屈折率を有するコアおよびより低い屈折率を有するケーシングが挙げられており、コアはフレネルレンズの形態を有し得る。水和および屈折率の両方の勾配は、場合によってはハイドロゲル共有結合ネットワークの再編成を達成するＮａＯＨ処理により得られる。この参考文献の実施例１は、含水量８８．５％を有するＩＯＬを示し、実施例２は含水量８１％を有するＩＯＬを示し、実施例４は含水量９１％を有するレンズを示す。実施例３については、含水量は与えられていない。
【０１５０】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｆｒｅｅｍａｎは、米国特許出願公開第２００９／００２３８３５号において、含水量が５５％より低く、屈折率が１．４１より高く、ナトリウムイオン流量が約１６マイクロ当量−ｍｍ／時／ｃｍ2〜約２０マイクロ当量−ｍｍ／時／ｃｍ2の範囲であり、特に有水晶体の後眼房ＩＯＬに有用である、ハイドロゲル材料について記載している。カルボキシル基または酸性基については全く触れていないが、それらの存在がハイドロゲルを通るイオン拡散流量を増加させることは知られている。
【０１５１】
ＮＣＬ材料のハイドロゲル特性は、いくつかの可能な、明白さは劣るが、潜在的に重要な結果を有しており、すなわちその含水量はレンズに対する圧力に左右される。結果的に、遠距離に調節されたＮＣＬは、近物体に調節された弛緩したレンズとは異なる含水量を有し、したがって異なる屈折率を有し得る。遠距離に調節されたＮＣＬにおけるストレスは均等に振り分けられていないため、膨張の勾配および屈折率の勾配が生じ得る。これは、ＮＣＬ表面の多焦点性に加えて、光学特性に微妙な変化を生じさせることになる。これらの微妙な変化は視覚にとって重要であるかもしれず、ＮＣＬのものと類似した物理化学特性および光学特性ならびに類似した幾何学のハイドロゲルを用いることによる以外他の方法でそれらの変化を複製することは困難となるはずである。特に、ＮＣＬ代用物のハイドロゲルは、類似した屈折率、およびＮＣＬに対して作用することが合理的に予測され得る外部ストレスにより含水量を変化させる能力を有するべきである。したがって、生体類似型ＩＯＬで使用されるハイドロゲルは、水に対する水力学的流動能力を有するべきである。
【０１５２】
したがって、インプラントの少なくとも後嚢と接触している部分は、生得の水晶体を形成する組織の光学特性、親水性および電気化学的性質と近似する透明で柔軟なハイドロゲル材料により製造される。
【０１５３】
ＩＯＬの前方部分は、硝子体液の流れを妨げるかまたは遮断することさえあり、その結果ＩＯＰの増加および最終的には緑内障を誘発し得る。この設計は先行的虹彩切除を必要とすることが多い。
【０１５４】
ＮＣＬと類似した水和および負電荷をもつ非常に生体適合性の高い材料から製造されるのでなければ、水晶体嚢と現在のＩＯＬで使用される人工材料との間の広領域の接触が時に水晶体嚢混濁、線維症などを誘発することがある。これらの問題点は、現在ではこの発明による生体類似型眼内レンズにより解決されている。
【０１５５】
中心光学部分２は、約３５％〜６５％、有利には約３８％〜５５％、そして好ましくは約４０％〜５０％の平衡含水量（特に断らない限り、％は全て重量パーセントであり、平衡含水量は、眼内液と平衡状態にある含水量である）を有するハイドロゲルなどの変形性の弾性材料で製造される。
【０１５６】
光学部分の変形性は、小さな切開による埋め込みおよびその調節機能の両方にとって重量である。光学部分は、図６Ａで示されるように、液体または軟質ゲルから構成されるコアをもつハイドロゲルシェルとして構築され得る。図６Ａは、後方ハイドロゲルジャケット１４、より軟質のコア１５および前方シェル１６を有するレンズの断面図を示す。後方ハイドロゲルジャケット１４は、有利にはレンズの周辺支持部分３と一体化しており、少なくともその後面に負の固定電荷を含む。コア１５は、有利には鉱油もしくはシリコーン油などの疎水性液体から、または軟質シリコーンもしくは当業者であれば容易に設計し、作り出すことができるアクリル系の僅かに架橋結合したゲルから作製され得る。別法として、コアは、親水性流体または軟質ハイドロゲルから作製され得る。前方シェル１６は、後方ハイドロゲルジャケット１４と同一または異なる材料から作製され得る。
【０１５７】
一実施形態において、ハイドロゲルジャケットおよび軟質コア１５は、屈折の主要部分が、レンズの内部接触面においてではなく、その外部光学面で行われるように、本質的に同じ屈折率を有する。これは、例えば１．４２前後の屈折率を有するシリコーン液またはシリコーンゲルからコアを作り、水分約４１％〜４５％の含水量を有するハイドロゲルからジャケットを作ることにより達成することができる。ハイドロゲルを正確に配合することにより、当業者は、ハイドロゲルにおける含水量を調整し、屈折率の実質的調和を達成することができる。別法として、コアおよびジャケットは、屈折の一部が材料間の内部接触面上で行われるように異なる屈折率を有することもあり得る。
【０１５８】
図６Ｂ、すなわちコア１５と隣接する光学媒体１６との内部接触面を有するレンズの断面図であり、複合レンズ、例えばフレネルレンズを形成するように形作られる。コア１５の材料および光学媒体１６の材料は、異なる屈折率を有し、それらの一方は、有利には、変形性および屈折の両方を改善することができる流体である。区域１５または１６（より低い屈折率を有する方）は、レーザーを用いた本発明によるハイドロゲルの修正により作り出すことができる。ハイドロゲル修正は、術前的または術後的に実施することができる。この配置の利点は、基本的構築材料として高い含水量および低い屈折率を有するハイドロゲルを使用し、かつ小さな切開による埋め込みを可能にするレンズの比較的低い中心厚さを達成することが可能なことである。
【０１５９】
図６Ｃは、２つの異なる材料を含むレンズの代替的設計を示す。後方側面１４における材料は、高い水和率を有し、負に荷電した基を含むハイドロゲルである。これは、光学部分および支持部分についても同じである。コア１５の前方側面材料は、より低い含水量およびより高い屈折率を有する材料である。これら２つの材料の接触面は屈折性である。
【０１６０】
中心光学前面８Ａおよび中心後方光学面８Ｂは両方とも、約５．６ｍｍより大きい直径、有利には約６．５ｍｍより大きい直径、好ましくは約７．２ｍｍより大きい直径を有する。これら２つの光学面の大きい方の最適直径は、ＮＣＬ光学系のサイズと近似するために約７．５ｍｍより大きく、有利には約８ｍｍである。かかる大きな光学系は、通常、凸凹または平凸中心光学部分２に好適である。両凸光学部分について、前方光学直径は、通常光学部分の中心厚さを最小にするためにより小さく選択される。いずれにしても、前方光学面８Ａの直径は、有利には中心後方光学面８Ｂの直径より大きくはない。
【０１６１】
中心光学面８Ａおよび８Ｂは、必ずしも円形とは限らない境界９Ａおよび９Ｂにより囲まれている。また、レンズの折り畳みおよび小さな切開による埋め込みを容易にするために、境界９Ａおよび／または９Ｂは楕円形であってもよく、または先端が切断された円の形状を有してもよい。非円形光学面は、円柱形構成要素を有するレンズに特に適している。
【０１６２】
後方周辺支持面１１Ｂは、凸面、有利には主光軸１Ａと同一である軸を有する双曲面または円錐面により形成される。この面は、カルボキシレート基、スルホ基、硫酸基またはリン酸基などの酸性基の含有量のため、高親水性であり、負の固定電荷を有する。この水和と負電荷の組み合わせは、水晶体嚢への永続的接着を防ぎ、レンズと水晶体嚢との間の接触面に沿った細胞、特に線維芽細胞の遊走を妨げ、不可逆的タンパク質吸着を低減させ、水晶体嚢の線維症および混濁を阻む。後方周辺面は、有利には、光学区域に向かう細胞遊走をさらに阻む鋭い端部７Ｂにより制限される。
【０１６３】
前方周辺支持面１１Ａは、その頂点が光軸上に位置する凹面であり、好ましくは軸１Ａに沿って対称である。有利には、その軸が主光軸１Ａと一致する円錐面または双曲面である。前記の面は、細胞接着および遊走ならびに前嚢線維症を阻むため、有利には高親水性であり、負の固定電荷を有する。前方周辺面は、有利には、細胞遊走をさらに阻む鋭い端部７Ａにより制限される。
【０１６４】
前方周辺支持面１１Ａおよび後方周辺支持面１１Ｂは、接続面６と一緒になって、周辺支持部分３の形状を画定する。周辺支持部分は、後方側面では凸状であり、前方側面では凹状であり、これら２面間の平均距離は、約０．０５ｍｍ〜１ｍｍ、有利には約０．１ｍｍ〜０．６ｍｍ、好ましくは約０．１５ｍｍ〜０．３５ｍｍの範囲である。最適距離は、含水量、負電荷密度、架橋密度および他のパラメータに左右される材料の剛性に応じて変動する。
【０１６５】
後面および前面が、双曲面など、似た幾何学の面により形成される場合、周辺支持部分３は同等の厚さを有することになる。図７Ａに示す配置は、様々なサイズの水晶体嚢に対し容易に変形可能および調節可能であり、２つの鋭い端部７Ａおよび７Ｂが光学区域に向かう線維芽細胞の遊走を阻止するという利点を有する。
【０１６６】
また、周辺支持部分３を、図７Ｂおよび図７Ｃでそれぞれ示すように、縁部から中心部に向かうその厚さを増すかまたは減らすことにより多かれ少なかれ変形可能にすることができる。また、これらの図面は、端部７Ａおよび７Ｂの様々な代替的配置を示す。
【０１６７】
インプラントの前面４は、虹彩びらん、瞳孔ブロック、インプラントへの虹彩色素移行および他の問題を誘発し得る、虹彩との永続的な接触を一切回避するように形作られる。また、かかる接触は、眼内液の流れを妨げるため、眼内圧の逆転を引き起こすこともあり得る。また、かかる接触は、生得の水晶体および本発明によるインプラントの両方により短焦点を補う、いわゆる近距離縮瞳を防ぐように瞳孔の収縮を妨げる可能性もある。したがって、前方中心光学面８Ａ部分は、前方周辺支持面１１Ａ陥没部により、また前方境界７Ａにより画定される平面下の境界９Ａの位置決めにより部分的に沈められる。中心前面８Ａは、約０．２５ｍｍ超ほどレンズの最高点（７Ａおよび７Ｂのうちの高い方）より下の、有利には上方縁部を一切超えない前方頂点１０Ａを有する、好ましくは少なくとも０．１ｍｍほど最高点７Ａより下の前方頂点１０Ａを有する、平面、凸面または凹面である。
【０１６８】
前面４および後面５の両方の少なくとも主要部分（中心光学面８Ａおよび８Ｂを含む）は、主光軸１Ａの周りを１つまたはそれ以上の円錐断面が回転することにより画定され、ここで用語「円錐断面」は、本願の目的に関する線分を含む。前記回転により画定される面は、軸および主光軸１Ａにより対称である円錐面に対し垂直な平面を含むことになる。周辺支持部分は、後方側面では凸状であり、前方側面では凹状であり、これら２面間の平均距離は、約０．０５ｍｍ〜１ｍｍ、有利には約０．１ｍｍ〜０．６ｍｍ、好ましくは約０．１５ｍｍ〜０．３５ｍｍの範囲である。
【０１６９】
少なくとも１つの実施形態において、本発明によるレンズは、液体ポリマー前駆体の固化により製造される。好ましい実施形態において、固化は、固体型、特に疎水性プラスチック製の型と接触した状態で行われる。ポリマーの表面微細構造は、その固化が起こる環境に依存することは言うまでもない。固化が固液界面で起こる場合と、固化が液液界面または液気界面で起こる場合とでは、表面微細構造は違ったものになる。好ましくは、少なくとも全ての光学面は、固体界面上での前駆体の固化により作られる。さらにいっそう好ましくは、インプラントの面全体は、固体面、特に疎水性プラスチック面に対する液体前駆体の固化により形成される。型に好ましいプラスチックはポリオレフィンであり、特に好ましいプラスチックはポリプロピレンである。ポリオレフィンは低い極性を有し、ハイドロゲル前駆体として使用される高極性モノマーとの相互作用は低いものである。同様に、液体前駆体固化により形成されるハイドロゲルは、型表面への接着性が非常に低く、顕微鏡レベルの表面損傷さえ伴うことなくきれいに剥がすことができる。このことは、インプラントの光学特性および長期生体適合性の両方にとって重要である。
【０１７０】
モールディングにより正確な形状の比較的大きなレンズを製造することは困難である。液体前駆体の固化には全て、２０パーセントを超えさえすることもある体積収縮が伴うことは当業者の認めるところである。一定体積の閉鎖成形型では、かかる収縮は、内部型表面の複製を妨げるため、液胞、気泡の形成、表面の変形および他の欠陥を誘発することになる。これが、上記メニスカスキャスティング方法をＩＯＬモールディングに使用した主な理由である。他の発明者らは、体積収縮により生み出された吸引力により過剰量のモノマーを隣接空間から輸送させる方法および成形型の設計を報告している（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  Ｔ．，米国特許第４，８１５，６９０号）。しかしながら、液体前駆体が、架橋重合のために低い変換率（例、５パーセント〜１０パーセント）でゲル化する（ｇｅｌｌｉｆｉｅｓ）場合、この方法を使うことはできない。
【０１７１】
本発明者らは、体積収縮の補償、すなわち、ある特定の成形型部分の変形による内部成形用空洞体積の減少についての異なる方法を発見した。図８に描く成形型は、２つの部分１８Ａおよび１８Ｂにより構成され、部分１８Ａは、前面４のモールディングに使用され、部分１８Ｂは後面５のモールディングに使用される。
【０１７２】
部分１８Ｂの形状面１９Ｂは、レンズの後方光学面８Ｂを形成するのに要求される形状を有する。成形面の周辺部分２２Ｂは、レンズの直径より大きな直径を有し、有利には双曲面または円錐の形状を有する。
【０１７３】
部分１８Ａは、レンズの前方光学面８Ａを形作る中心部分２１Ａ、およびレンズの直径より大きな直径の周辺部分２２Ａに分けられる形状面１９Ａを有する。周辺部分２２Ａは、有利には双曲面または円錐の形状を有する。周辺面２２Ａは、部分１８Ｂの対応する面２２Ｂと実質的に平行である。
【０１７４】
成形部分１８Ａおよび１８Ｂの成形の際の直径は、レンズの直径より大きく、有利にはそれらは同じである。２２Ａまたは２２Ｂに関する面のうちの１つは、レンズの面６の幾何学に対応する内面を持つ比較的薄く変形可能なバリア２０を備えている。部分２０の高さは、典型的には約０．０５ｍｍ〜１．３ｍｍであり、その厚さはその高さより少ない。部分２０の側面は、有利には楔状であるかまたは三角形である。部分２０の面のうちの少なくとも１つは、有利には光学軸１Ａと平行である。バリア２０は、部分１８Ａおよび１８Ｂから分離されていてもよいが、有利にはそれらの部分のうちの１つの一体化部分である。有利には、この部分２０は、凹面２２Ｂ上に位置する。好ましい操作方式では、液体前駆体を、バリア２０に到達するように僅かに過剰量で凹面成形部分１８Ｂに充填し、次いで部分１８Ａでこれを覆う。部分１８Ａと部分１８Ｂとの間の接触のみが部分２０を介した形になるように、成形型を構築する。前駆体の固化により、その収縮が起こり、その結果、成形用空洞における圧力の減少が起こる。低い変換率では、追加の液体前駆体は、成形用空洞中へ引きこまれる。架橋により一旦ゲル点に到達すると、前駆体はそれ以上流動することはできない。減圧は、部分２０の変形を誘発し、部分１８Ａと部分１８Ｂとの間の距離の減少をもたらし、その結果、成形空洞体積の減少をもたらすことになる。本発明によるＩＯＬのための２部式成形型は、好ましくはポリオレフィン、有利にはポリプロピレンからの射出成形により作製される。
【０１７５】
本発明に好ましい液体前駆体は、架橋剤、開始剤および当業者によく知られた他の成分を含むアクリル系モノマーおよび／またはメタクリル系モノマーの混合物である。好ましい前駆体組成物は、アクリル系モノエステルおよび／またはメタクリル系モノエステルおよびグリコールのジエステルの混合物であって、この場合、モノエステルは親水性成分であり、ジエステルは架橋剤である。好ましい前駆体はまた、アクリル酸および／またはメタクリル酸またはその塩を含む。好ましい前駆体はまた、有利には、メタクリロイルオキシベンゾフェノン（ＭＯＢＰ）などの重合性二重結合を有するＵＶ吸収性分子を含む。アクリル酸またはメタクリル酸の他の可能な誘導体は、それらのエステル、アミド、アミジンおよび塩である。
【０１７６】
また、ハイドロゲル構造の一部は、カルボキシレートペンダント基、硫酸ペンダント基、リン酸ペンダント基またはスルホン酸ペンダント基などの負電荷をもつイオン性基である。イオン性基は、メタクリル酸またはアクリル酸など、上記の基を持つ適切なモノマーとの共重合により導入され得る。この場合、イオノゲン（ｉｏｎｏｇｅｎｉｃ）官能基は、ハイドロゲルにおいて均一に分散される。特に有利なのは、主として膨張および電荷密度の結果として生じる勾配をもつ面上で濃縮されたイオノゲン基を有するハイドロゲルである。かかる勾配を、例えばＳｔｏｙ‘２０８およびＳｕｌｃら、米国特許第５，０８０６８３号および同第５，１５８，８３２号に記載の方法により、成形されたレンズの後処理により作り出すことができる。
【０１７７】
他の方法には、例えばレンズ表面にイオノゲン基を含むモノマーのグラフティングがある。レンズ表面の一部のみ高濃度のイオノゲン基を含むように処理してもよく、または上記表面の異なる部分を異なる方法により処理してもよいことが分かる。
【０１７８】
本発明によるレンズを、変形した、部分脱水状態で埋め込むことができる。マグネシウムイオンまたはナトリウムもしくはカリウムなどの１価イオンの塩化物、硫酸塩またはリン酸塩など、生理学的に許容し得る塩の適切な高張水溶液とレンズを接触させることにより、制御された部分脱水を達成することができる。塩濃度を調整して、液体の約１５重量％〜２５重量％の水和を達成することができる。高張溶液中のレンズを、有利にはオートクレーブにより滅菌することができる。
【０１７９】
サイズが縮小された切開による埋め込み用のハイドロゲルレンズの別の調製方法は、可塑化されたハイドロゲルが、周囲温度よりは高いが眼の温度よりは低い軟化点を有するように、グリセロールまたはジメチルスルホキシドなど、非毒性の有機水混和性溶媒によりハイドロゲルを可塑化する方法である。かかる組成物およびプロセスは、例えばＳｕｌｃら、米国特許第４８３４７５３号に記載されており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１８０】
本発明の少なくとも１つの実施形態によるレンズは、有利には、一時的に組織に付着するように浸透圧非平衡状態で埋め込まれる。この浸透圧非平衡によって、水晶体嚢がレンズ周囲で収縮する間にレンズを後嚢に対して付着させることによりレンズを中心に置くことが可能となる。一旦レンズが水晶体嚢により包まれると、その位置が安定化される。浸透圧非平衡は、様々な方法、すなわち埋め込み前に、高張塩溶液に、例えば１０重量％〜２２重量％、有利には１５重量％〜１９重量％のＮａＣｌの溶液にレンズを浸漬すること、埋め込み前に、水をより低濃度のグリセロールまたはジメチルスルホキシドなどの水混和性溶媒により置き換えること、またはイオノゲン（ｉｏｇｅｎｉｃ）基が完全にはイオン化されていない状態、すなわち中和前の酸性状態でレンズを埋め込み、体液からの陽イオンによりｉｎ  ｓｉｔｕで自発的に中和を進行させることにより達成され得る。レンズは、埋め込みの数時間〜数日後にその浸透圧非平衡に自然に到達する。
【０１８１】
レンズ形状は、好ましくは、閉鎖型２部式成形型におけるメタクリル酸エステルおよび／またはアクリル酸エステルおよび塩の架橋共重合により形成される。
【０１８２】
レンズのある部分を除去することにより、例えば支持部分の一部を切り取ることにより、光学区域外のレンズに穴をあけることなどにより、成形後にレンズの形状を調整することができる。形状調整は、ハイドロゲル状態またはキセロゲル（すなわち、非水和）状態で為され得る。本発明者らは、負に荷電したハイドロゲル材料により、超音波水晶体乳化吸引、焼灼またはフェムト秒レーザー処置など、主として生体組織（ＮＣＲを含む）用に開発された方法の使用さえも可能となることを見出した。これらの方法により、完全水和ハイドロゲル状態においてでさえ形状調整が可能となる。フェムト秒レーザーは、例えば乱視を補償するための屈折性円柱型レンズとして、レンズにおける新たな屈折性部材を形成するのに使用され得るハイドロゲルレンズの内側の空洞の形成のためにさえ使用され得る。形状調整により（例、レーザー処置により）除去されるものが、水溶性であり、実質的に非毒性である場合、かかる光学調整は、恐らくはｉｎ  ｓｉｔｕで術後であっても達成され得る。レンズの少なくとも処理された部分におけるハイドロゲルの組成は、有利にはポリメタクリル酸のエステルに基づくべきである。かかるポリマーは、良好な可溶性で容易に拡散し得る低毒性の化合物であるそれらの親モノマー（２−ヒドロキシエチルメタクリレートまたはメタクリル酸など）へと解重合できることが、知られている。ポリアクリレート、ポリビニル化合物またはポリウレタンなど、他のポリマーは、この利点を有していない。
【０１８３】
発明の範囲を制限することなく追加の情報を提供することを意味する以下の実施例により、本発明についてさらに説明する。
【実施例１】
【０１８４】
次のモノマー混合物を調製した：９８重量部の２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、０．５重量％のトリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）、１重量％のメタクリロイルオキシベンゾフェノン（ＭＯＢＰ）、１重量％のメタクリル酸、０．２５重量％のカンファーキノン（ＣＱ）および０．０５重量％のトリエタノールアミン（ｔｒｉｅａｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＴＥＡ）。この混合物を二酸化炭素の使用により脱気し、１８Ｂが後方レンズ面を成形するための成形型の部分であり、１８Ａがレンズの面の前方部分を形作るための成形型の部分である、図８で概略的に示した２部式プラスチック成形型に充填した。両部分とも、ポリプロピレン（ＰＰ）から射出成形される。部分１８Ｂの形状面１９Ｂは、２つの同心双曲面により形成される形状を有する。この面の中心部分は、直径３ｍｍ、３．２５ｍｍの中心半径および円錐定数−３．７６を有し、周辺部分は３．２５ｍｍの中心半径および円錐定数−６．２６を有する双曲面である。成形型表面は、非対称の三角形側面を有する直径８．５ｍｍ、高さ０．２ｍｍの突出した円形バリア２０を備えている。この縁部は、図３Ａにおける接続面６を形作るように設計される。
【０１８５】
部分１８Ａは、直径６．８ｍｍの中心部分２１および直径１３ｍｍの周辺部分２２Ａに分けられる形状面１９Ａを有する。周辺部分は、中心半径３．２５ｍｍおよび円錐定数−６．２６を有する双曲面により形成される。周辺双曲面は、部分１８Ｂの対応する面と平行である。部分１８Ａの中心部は、−２０ｍｍの中心曲率半径および円錐定数ｈ＝１を有する。
【０１８６】
約０．１ｍｌのモノマー混合物を、部分１８Ｂにピペットで移し入れ、次いで、注意深く中心に置き、小重量で軽く圧力をかけた部分１８Ａでこれを覆う。上記部分間における唯一の直接的な接触は、バリア２０と２２Ａの周辺部分との間の円形接触である。次いで、成形型に、波長４７１ｎｍでの青色光を１０分間照射する。この光は、比較的低い変換率でのゲル化および変換率とだいたい比例する体積収縮を伴ってモノマーの重合を開始させる。軟質ゲルの収縮は、成形型の両方の部分を合わせて引き込む弱い真空を作り出す。成形型１８Ａの円錐周辺部分２２Ａは、バリア２０を圧迫し、それを僅かに変形させ、部分１８Ｂに近づけて、成形用空洞の体積を縮小させる。これは、重合に起因する体積収縮を補償する。上記の成形型の設計は、比較的低変換率でゲル点に達する高い重合収縮を伴う材料から比較的かさ高のＩＯＬを製造するのに特に適している。
【０１８７】
成形型の部分を分離し、成形用空洞の正確な複製であるキセロゲルレンズを、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、等張液で抽出する。キセロゲルレンズとハイドロゲルレンズとの間の線形膨張係数は１．１７である。光学特性の評価後、レンズを密閉したブリスターパッケージ中で１８重量％のＮａＣｌ水溶液に浸漬し、オートクレーブにより滅菌した。
【実施例２】
【０１８８】
次のモノマー混合物を調製した：９４重量部の２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、０．５重量％のトリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）、４．５重量％のメタクリロイルオキシベンゾフェノン（ＭＯＢＰ）、１重量％のメタクリル酸および０．２５重量％のジベンゾイルペルオキシド。混合物を、窒素炭素を用いて脱気し、図８に概略的に示した２部式プラスチック成形型に充填した。部分１８Ｂの形状面１９Ｂは、２つの同心面により形成される形状を有する。この面の中心部分は、直径３ｍｍ、３．００ｍｍの中心半径および円錐定数１を有し、周辺部分は３．２５ｍｍの中心半径および円錐定数−６．２６を有する双曲面である。成形型表面は、非対称の三角形側面を有する直径８．８ｍｍ、高さ０．１５ｍｍの突出した円形バリア２０を備えている。バリア２０の内側面は、図３Ａにおける接続面６を形作るように設計される。
【０１８９】
部分１８Ａは、直径７．１ｍｍの中心部分２１および直径１３ｍｍの周辺部分２２Ａに分けられる形状面１９Ａを有する。周辺部分は、中心半径３．２５ｍｍおよび円錐定数−６．２６を有する双曲面により形成される。周辺双曲面は、部分１８Ｂの対応する面と平行である。部分１８Ａの中心部は、光軸１Ａに対し垂直の平面である。
【０１９０】
約０．１ｍｌのモノマー混合物を、部分１８Ｂにピペットで移し入れ、次いで、注意深く中心に置き、小重量で軽く圧力をかけた部分１８Ａでこれを覆う。上記部分間における唯一の直接的な接触は、バリア２０と２２Ａの周辺部分との間の円形接触である。次いで、成形型を６時間７５℃に加熱する。
【０１９１】
成形型の部分を分離し、成形用空洞の正確な複製であるキセロゲルレンズを、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、エチルアルコールで３回、および等張液で５回抽出する。このレンズは、ＵＶ光および青色可視光の一部の完全吸収により黄色であった。キセロゲルレンズとハイドロゲルレンズとの間の線形膨張係数は１．１３である。光学特性の評価後、レンズを密閉したブリスターパッケージ中で１５重量％のＮａＣｌ水溶液に浸漬し、オートクレーブにより滅菌した。
【実施例３】
【０１９２】
次のモノマー混合物を調製した：９４．５重量部の２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、０．５重量％のトリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）、５重量％のメタクリロイルオキシベンゾフェノン（ＭＯＢＰ）および０．２５重量％のジベンゾイルペルオキシド。混合物を、窒素炭素を用いて脱気し、図８に概略的に示した２部式プラスチック成形型に充填した。部分１８Ｂの形状面１９Ｂは、２つの同心面により形成される形状を有する。この面の中心部分は、直径６．５ｍｍ、４．５ｍｍの中心半径および円錐定数０を有し、周辺部分は４．２５ｍｍの中心半径および円錐定数−８を有する双曲面である。成形型表面は、非対称の三角形側面を有する直径９．３ｍｍ、高さ０．３５ｍｍの突出した円形バリア２０を備えている。バリア２０の内側面は、図３Ａにおける接続面６を形作るように設計される。
【０１９３】
部分１８Ａは、直径６．４ｍｍの中心部分２１および直径１３ｍｍの周辺部分２２Ａに分けられる形状面１９Ａを有する。周辺部分は、中心半径４．２５ｍｍおよび円錐定数−８を有する双曲面により形成される。周辺双曲面は、部分１８Ｂの対応する面と平行である。部分１８Ａの中心部は、直径６．４ｍｍ、中心半径−３．７５ｍｍおよび円錐定数−６を有する面である。
【０１９４】
約０．１ｍｌのモノマー混合物を、部分１８Ｂにピペットで移し入れ、次いで、注意深く中心に置き、小重量で軽く圧力をかけた部分１８Ａでこれを覆う。上記部分間における唯一の直接的な接触は、バリア２０と２２Ａの周辺部分との間の円形接触である。次いで、成形型を６時間７５℃に加熱する。
【０１９５】
成形型部分を分離し、成形用空洞の正確な複製である、キセロゲルレンズを抜き出す。次いで、参考文献Ｓｔｏｙ、‘２０８に記載された第４級塩基でレンズを処理する。
【０１９６】
透き通った電気的に中性の架橋親水性ポリマーによるｚレンズは、高い水和および負電荷密度を有する勾配層により作られた面を有する。このレンズを、重炭酸ナトリウム溶液により中和し、エチルアルコールで３回、および等張液で５回抽出する。上記レンズは透明であり、ＵＶ光を完全に吸収した。キセロゲルレンズとハイドロゲルレンズとの間の線形膨張係数は約１．１２である。光学特性の評価後、レンズを密閉したブリスターパッケージ中で等張性ＮａＣｌ水溶液に浸漬し、オートクレーブにより滅菌した。
【実施例４】
【０１９７】
本発明のハイドロゲルのラマンスペクトルは、当初のハイドロゲルと、フェムト秒レーザーの集束ビームへの曝露によりＴＰＡにかけられた同一ハイドロゲルとの間の顕著な差異を示す。すなわち、水に対応する３４２０ｃｍ-1でのシグナルとポリマーバックボーン由来のＣＨ2基に対応する２９４５ｃｍ-1でのシグナルの比には顕著な差異がある（図９Ａ参照）。２つのピークの強度間の比は、修正材料と非修正材料との間における試験レーザービームの位相シフト（波長の数で示す）に比例している（図９Ｂ参照）。ハイドロゲル内の修正ストリップに対するラマン走査は、処理領域において増加した含水量を示した（図９Ｃ参照）。他方、２０００ｃｍ-1未満の領域のラマンスペクトルは、新たな化学基の指標を全く示さなかった。これは、解重合などの機構を通した水性液によるポリマー塊の一部の置き換えと一致している。
【０１９８】
これらの利点および本発明の他の利点は、上記の明細書から当業者には明白なものとなるはずである。したがって、本発明の広範な発明概念から逸脱することなく、上記の実施形態に対し変更または修正を加え得ることは、当業者であれば認識するはずである。したがって、この発明は、本明細書に記載された特定の実施形態に限定される訳ではないが、請求の範囲で示された本発明の範囲および精神に含まれる変更および修正を全て包含することを意図しているのは言うまでもない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【国際調査報告】
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