(57)【要約】本開示は、眼炎症性障害および疾患を処置するための、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤の組合せを提供する。前記化合物および前記抗炎症剤の医薬組成物をさらに提供する。一部の実施形態において、抗炎症剤は、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、代謝拮抗薬、免疫抑制抗生物質、アルキル化剤および抗炎症性サイトカイン抗体から選択される。特に、組合せ治療は、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎および全ぶどう膜炎などのぶどう膜炎を処置するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼炎症性障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2019518730.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ＹおよびＸは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＮＨ２が結合したＣであり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、
【化９】
2019518730.tif 000012
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１、２または３である］、および
抗炎症剤
を、眼炎症性障害または疾患の被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造式（１ａ）の化合物：
【化１０】
2019518730.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、
【化１１】
2019518730.tif 000014
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１または２である］
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（２）：
【化１２】
2019518730.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗炎症剤が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、代謝拮抗薬、免疫抑制抗生物質、アルキル化剤および抗炎症性サイトカイン抗体から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗炎症剤が、ステロイドまたはそのプロドラッグである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ステロイドが、コルチコステロイドまたはそのプロドラッグである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記コルチコステロイドが、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾロンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記コルチコステロイドが、酢酸プレドニゾロンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗炎症剤が、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ブロムフェナクおよびネパフェナクからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗炎症剤が、代謝拮抗薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記代謝拮抗薬が、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸およびミコフェノール酸モフェチルから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗炎症剤が、免疫抑制抗生物質である、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫抑制抗生物質が、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムス（ラパマイシン）から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗炎症剤が、アルキル化剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルキル化剤が、シクロホスファミドおよびクロラムブシルから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記眼炎症性障害または疾患が、アレルギー性結膜炎；春季カタル；アトピー性角結膜炎；ドライアイ症候群；マイボーム腺機能不全；白内障；円錐角膜；水疱性および他の角膜症；フックス角膜内皮変性症；眼部瘢痕性類天疱瘡；光反応性角膜切開（ＰＲＫ）治癒および他の角膜治癒と関連する状態；涙液の脂質分解または涙腺機能不全と関連する状態；ぶどう膜炎；前部ぶどう膜炎；中間部ぶどう膜炎；後部ぶどう膜炎；全ぶどう膜炎；非感染性ぶどう膜炎；感染性ぶどう膜炎；角膜炎；強膜炎；虹彩炎；毛様体炎；眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）；視神経炎；眼スティーブンスジョンソン症候群；眼瞼炎；マイボーム腺機能不全を伴うか、または伴わない眼酒さ；白内障手術後；持続性角膜びらん；ならびに角膜の外傷、角膜移植および屈折手術と関連する炎症から選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記眼抗炎症性障害が、ぶどう膜炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ぶどう膜炎が、前部ぶどう膜炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ぶどう膜炎が、中間部ぶどう膜炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ぶどう膜炎が、後部ぶどう膜炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ぶどう膜炎が、全ぶどう膜炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ぶどう膜炎が、非感染性ぶどう膜炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記ぶどう膜炎が、感染性ぶどう膜炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、シクロデキストリンを用いて製剤化される、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物および前記抗炎症剤が、逐次的にまたは同時に、投与される、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物および前記抗炎症剤が、同じ経路によって、同時に、投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物および前記抗炎症剤が、異なる経路によって、同時に、投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物および前記抗炎症剤が、同じ経路によって、逐次的に、投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物および前記抗炎症剤が、異なる経路によって、逐次的に、投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が投与され、続いて、前記抗炎症剤が投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗炎症剤が投与され、続いて、前記化合物が投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物および前記抗炎症剤が、眼に局所的に投与され、該抗炎症剤が、該眼への局所投与に適切である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗炎症剤が、ステロイドを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、少なくとも、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、または治療効果を達成するために必要な場合、それよりも多くの回数、眼に局所的に投与される、請求項３５から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ステロイドが、少なくとも、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または治療有用性を達成するためのそれよりも多くの回数、眼に局所的に投与される、請求項３６から３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記式（Ｉ）の化合物および抗炎症剤が、交互投与で投与される、請求項３７から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記式（Ｉ）の化合物が、少なくとも、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、または約１０％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項３５から３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約０．３％〜約３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ、または約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項３５から３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ステロイドが、約０．１ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ、約０．２ｗ／ｖ〜約１．７５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ〜約１．２５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項３６から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ステロイドが、約０．１ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、１．２５％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、約１．７５％ｗ／ｖ、または約２％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項３６から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2019518730.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ＹおよびＸは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＮＨ２が結合したＣであり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、
【化１４】
2019518730.tif 000017
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１、２または３である］、および
抗炎症剤
の、医薬組成物。
【請求項４５】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造式（１ａ）の化合物：
【化１５】
2019518730.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、
【化１６】
2019518730.tif 000019
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１または２である］
である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（２）：
【化１７】
2019518730.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記抗炎症剤が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、代謝拮抗薬、免疫抑制抗生物質およびアルキル化剤から選択される、請求項４４から４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記抗炎症剤が、ステロイドまたはそのプロドラッグである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記ステロイドが、コルチコステロイドまたはそのプロドラッグである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記コルチコステロイドが、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグから選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾロンまたはそのプロドラッグである、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記コルチコステロイドが、酢酸プレドニゾロンである、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記抗炎症剤が、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ブロムフェナクおよびネパフェナクからなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記抗炎症剤が、代謝拮抗薬である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記代謝拮抗薬が、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸およびミコフェノール酸モフェチルから選択される、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記抗炎症剤が、免疫抑制抗生物質である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記免疫抑制抗生物質が、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムス（ラパマイシン）から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記抗炎症剤が、アルキル化剤である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記アルキル化剤が、シクロホスファミドおよびクロラムブシルから選択される、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
１つもしくは複数の賦形剤またはキャリアをさらに含む、請求項４４から６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2019518730.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ＹおよびＸは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＮＨ２が結合したＣであり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、
【化１９】
2019518730.tif 000022
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１、２または３である］、
抗炎症剤、および
１つまたは複数の眼科的に許容される賦形剤
を含む、眼科用水性製剤。
【請求項６３】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造式（１ａ）の化合物：
【化２０】
2019518730.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、
【化２１】
2019518730.tif 000024
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または置換されたか、もしくは無置換のアリールであり；
ｐは、０、１または２である］
である、請求項６２に記載の眼科用水性製剤。
【請求項６４】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（２）：
【化２２】
2019518730.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩である、請求項６２に記載の眼科用水性製剤。
【請求項６５】
前記化合物が、少なくとも、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、または約１０％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６２から６４のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【請求項６６】
前記化合物が、少なくとも、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約０．３％〜約３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ、または約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６２から６４のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【請求項６７】
前記抗炎症剤が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物および、代謝拮抗薬、免疫抑制抗生物質から選択される、請求項６２から６６のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【請求項６８】
前記抗炎症剤が、ステロイドまたはそのプロドラッグである、請求項６７に記載の眼科用水性製剤。
【請求項６９】
前記ステロイドが、コルチコステロイドまたはそのプロドラッグである、請求項６８に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７０】
前記コルチコステロイドが、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグから選択される、請求項６９に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７１】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾロンまたはそのプロドラッグである、請求項７０に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７２】
前記コルチコステロイドが、酢酸プレドニゾロンである、請求項７１に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７３】
前記ステロイドが、約０．１ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ、約０．２ｗ／ｖ〜約１．７５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ〜約１．２５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６８から７２のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７４】
前記ステロイドが、約０．１ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、１．２５％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、約１．７５％ｗ／ｖ、または約２％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６８から７２のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７５】
前記抗炎症剤が、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である、請求項６７に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７６】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ブロムフェナクおよびネパフェナクからなる群から選択される、請求項７５に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７７】
前記抗炎症剤が、代謝拮抗薬である、請求項６７に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７８】
前記代謝拮抗薬が、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸およびミコフェノール酸モフェチルから選択される、請求項７７に記載の眼科用水性製剤。
【請求項７９】
前記抗炎症剤が、免疫抑制抗生物質である、請求項６７に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８０】
前記免疫抑制抗生物質が、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムス（ラパマイシン）から選択される、請求項７９に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８１】
前記抗炎症剤が、アルキル化剤である、請求項６７に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８２】
前記アルキル化剤が、シクロホスファミドおよびクロラムブシルから選択される、請求項８１に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８３】
前記賦形剤が、シクロデキストリンを含む、請求項６２から８２のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８４】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される、請求項８３に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８５】
前記シクロデキストリンまたはその誘導体が、カルボキシアルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される、請求項８３に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８６】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む、請求項８４に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８７】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む、請求項８５に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８８】
前記β−シクロデキストリンまたはその誘導体が、カルボキシアルキル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、アルキル−β−シクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される、請求項８７に記載の眼科用水性製剤。
【請求項８９】
前記β−シクロデキストリンが、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンである、請求項８８に記載の眼科用水性製剤。
【請求項９０】
前記スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項８９に記載の眼科用水性製剤。
【請求項９１】
前記シクロデキストリンが、約０．１ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖ、約０．１ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、または約１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖで存在する、請求項８３から９０のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【請求項９２】
前記シクロデキストリンが、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、または約３０％ｗ／ｖまたはそれより多く存在する、請求項８３から９０のいずれか１項に記載の眼科用水性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１６年５月９日に出願された米国仮出願第６２／３３３，５４９号の利益を請求し、その内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
２．背景技術
眼の炎症は、炎症の位置に応じて、様々な重症度の非常に多くの眼障害の形態で現れ得る。眼の炎症に起因する障害としては、とりわけ、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、強膜炎、視神経炎、角膜炎などが挙げられる。眼の炎症は、自己免疫障害から、環境の刺激および外科手術などの傷害に至るまで、非常に多くの原因を有する。一部の形態の眼の炎症は、細菌またはウイルス感染後に生じるが、一部の眼の炎症は、未知の病因を有する。症状としては、眼痛、眼の充血、羞明、飛蚊症（floater）、視力喪失、またはこのような症状の組合せを挙げることができる。
【０００３】
ぶどう膜炎は、これらの眼炎症性障害の典型であり、虹彩、毛様体および脈絡膜を取り囲むぶどう膜の炎症によって特徴付けられる。網膜の炎症も、ぶどう膜炎の１種に分類される。ぶどう膜炎は、前部（例えば、虹彩炎および虹彩毛様体炎）、中間部（例えば、毛様体炎および周辺部ぶどう膜炎）、後部（例えば、脈絡膜炎および網膜炎）および全ぶどう膜炎とも呼ばれる広汎性（例えば、虹彩炎プラス中間部ぶどう膜炎、脈絡網膜炎）に、解剖学的に分類することができる。Merck  Manual  Of  Diagnosis  And  Therapy、第１９版、Elsevier  Press（２０１１年）を参照のこと。
【０００４】
前部ぶどう膜炎の反復的なエピソードは、眼の内部構造に永久的および重度の損傷を引き起こし得る。再発性前部ぶどう膜炎は、かなりの周辺虹彩前癒着の形成および続発性緑内障をもたらし得る。慢性前部ぶどう膜炎はまた、角膜内皮の機能不全、およびさらに白内障の形成を引き起こし得る。後部の炎症は、持続的な病理学的硝子体の変化および網膜機能不全をもたらし得、そのいずれもが、難治性の視力喪失を生じることがある。
【０００５】
急性および慢性の炎症の間に、炎症の様々なメディエーターが、炎症組織によって、および白血球によって、放出される。これらのメディエーターおよび白血球の濃度は、炎症のレベルまたは程度を示す。典型的な眼の炎症のための処置は、炎症反応を標的とする。抗炎症性ステロイド調製物、例えば、コルチコステロイド、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンは、ぶどう膜炎および他の眼の炎症状態の処置において選択される薬物である。眼の炎症のための他の処置は、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムス（すなわち、ラパマイシン）などの免疫調節剤を含む。しかしながら、ステロイドおよび他の免疫調節剤の使用は、重度の非常に多くの副作用によって複雑なものとなる。したがって、望ましくない免疫調節の副作用を示さないが、そのような標準的な免疫調節剤および他の抗炎症剤と組み合わせて使用することもできる、有効な代替の処置を開発することは、非常に望ましいであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Merck  Manual  Of  Diagnosis  And  Therapy、第１９版、Elsevier  Press（２０１１年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．概要
本開示は、アルデヒドと反応する能力がある化合物および抗炎症剤の組合せを、その必要がある被験体に投与することによって、眼炎症性障害および疾患を処置する方法を提供する。一部の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2019518730.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ＹおよびＸは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＮＨ２が結合したＣであり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、
【化２】
2019518730.tif 000003
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１、２または３である］
の構造を有する。
【０００８】
一部の実施形態において、抗炎症剤は、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、代謝拮抗薬、免疫抑制抗生物質、アルキル化剤および抗炎症性サイトカイン抗体から選択される。
【０００９】
様々な実施形態において、組合せ治療によって処置可能な眼炎症性障害としては、アレルギー性結膜炎、ドライアイ症候群、マイボーム腺機能不全、白内障、円錐角膜、水疱性および他の角膜症、フックス角膜内皮変性症、眼部瘢痕性類天疱瘡、光反応性角膜切開（ＰＲＫ）治癒および他の角膜治癒と関連する状態、涙液の脂質分解または涙腺機能不全と関連する状態、ぶどう膜炎（例えば、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、全ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎および感染性ぶどう膜炎）、角膜炎、強膜炎、虹彩炎、毛様体炎、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、視神経炎、眼スティーブンスジョンソン症候群、眼瞼炎、（マイボーム腺機能不全を伴うか、または伴わない）眼酒さ、白内障手術後（post  cataract  procedure）、持続性角膜びらん、ならびに角膜の外傷、角膜移植および屈折手術と関連する炎症が挙げられる。特に、組合せ治療は、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎および全ぶどう膜炎などのぶどう膜炎を処置するために使用される。
【００１０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の縮合二環式アミン化合物は、同じまたは異なる投与経路によって、抗炎症剤と、逐次的にまたは同時に、投与され得る。一部の実施形態では、二環式アミン化合物が投与され、続いて、抗炎症剤が投与される。一部の実施形態では、抗炎症剤が投与され、続いて、縮合二環式アミン化合物が投与される。一部の実施形態において、例えば、任意の有害な相互作用を回避するため、および／または治療有効性を最大化するために、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤の投与の間に治療的に有効な時間間隔が許容される。
【００１１】
一部の実施形態では、二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、眼炎症性障害または疾患の影響を受けた眼への局所投与のために製剤化される。一部の実施形態では、二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、眼科的に許容される賦形剤を用いて製剤化される。眼科的に許容される賦形剤の例としては、とりわけ、１種または複数種の、等張化剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、増粘剤、潤滑剤、キレート剤および抗酸化剤が挙げられる。
【００１２】
一部の実施形態では、二環式アミン化合物は、シクロデキストリンを用いて製剤化され、一部の実施形態では、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択することができる。特に、本方法における使用のためのシクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される。
【００１３】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物は、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約０．３％〜約３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ、または約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの濃度で存在することができる。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物は、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、または約１０％ｗ／ｖの濃度で存在することができる。
【００１４】
別の態様では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤を含むキットがさらに提供される。一部の実施形態では、キットは、単回投薬量または複数回投薬量の、二環式アミン化合物および抗炎症剤を含むことができる。適した投薬量は、錠剤およびカプレットなどの固体形態、またはカプセル中に提供されるような粉末形態であり得る。一部の実施形態では、投薬量は、注射もしくは局所投与用の溶液などの液体形態で、または局所投与用のゲルもしくはクリームとして提供され得る。
【００１５】
局所投与用の一部の実施形態では、キットは、単一の医薬組成物として、または別々の組成物としてのいずれかで、単回使用のバイアル、特に、単回使用のプラスチック製のスクイズバイアル中に、二環式アミン化合物および抗炎症剤の溶液を含む。局所投与用のキットは、単回投薬量または複数回投薬量を含むことができる。
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ぶどう膜炎の処置の試験を行う臨床試験の基礎パラメーターを示す。
【００１７】
【図２】図２は、ぶどう膜炎についてのマーカーである前房細胞数に対する、ＮＳ２化合物単独、およびＮＳ２化合物と酢酸プレドニゾロン（Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標））との組合せによる処置の結果を示す。
【００１８】
【図３】図３は、処置群（すなわち、ＮＳ０．５％；ＮＳ２  ０．５％＋Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）；およびＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標））における、試験期間にわたる前房細胞数のベースラインの変化のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
５．詳細な説明
本開示は、眼炎症性障害および疾患を処置するための、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤の組合せを提供する。眼炎症性障害および疾患を処置するための医薬組成物をさらに提供する。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上、明確に他のことを示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、２以上の化合物を含み、「賦形剤（ａｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」への言及は、２以上の賦形剤を含む。
【００２１】
さらに、他に明記しない限り、「または」の使用は、「および／または」を意味することが理解されるべきである。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、互換可能であり、限定することを意図するものではない。また、様々な実施形態の説明が、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用する場合、当業者は、一部の特定の例において、実施形態を、「本質的に、からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という語を使用して、代わりに説明することができることを理解するであろう。
【００２２】
図面を含む前述の一般的な説明、および以下の詳細な説明は、例示および説明のためのみのものであって、本開示を制限するものではない。
【００２３】
本明細書において使用する項の見出しは、構成の目的のみのためであって、説明する主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
５．１．定義
【００２４】
本開示への言及において、本明細書の説明において使用される技術的および科学的用語は、他に特に定義されない限り、当業者によって一般的に理解される意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有するものとする。
【００２５】
「組合せ治療」または「治療的に有効な組合せ」とは、疾患または障害の治療的に有効な処置を提供するための、同時または別々のいずれかで、任意の順序で、第１の薬学的活性剤および少なくとも第２の薬学的活性剤の投与を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキル」は、好ましくは、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１〜１０）を有する、より好ましくは、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６）を有する、直鎖または分枝状の、非環状の炭化水素を意味する。
【００２７】
単独で使用されるか、または大きな部分、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の一部として使用される「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する、単環式または二環式の環系を指し、ここで、系中の少なくとも１個の環は、芳香族であり、系中のそれぞれの環は、３〜７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリールの環」という用語と互換可能に使用され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２９】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００３０】
「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。
【００３１】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。置換されたアミノは、−ＮＨＲ’基、−ＮＲ’Ｒ’基および−ＮＲ’Ｒ’Ｒ’基を指し、ここで、それぞれのＲ’は、独立して、置換されたか、または無置換の、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニルなどから選択される。アミノ基の例としては、以下にさらに説明するような、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルファミノなどが挙げられるが、例としてであって、限定するものではない。
【００３２】
「必要に応じて」という用語が先行するか、または先行しない、「置換された」とは、指定の部分の１個または複数個の水素が、適切な置換基で置き換えられることを意味する。他の指示がない限り、「必要に応じて置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置に適切な置換基を有していてもよく、所定の構造のいずれかにおける２以上の位置が、特定の基から選択される２以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、すべての位置で、同一または異なってのいずれかであってもよい。本明細書の実施形態において想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、本明細書に開示される１つまたは複数の目的のための、それらの製造、検出、ならびにある特定の実施形態では、それらの回収、精製および使用を可能にする条件に付される場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な１価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ０、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、これは、Ｒ○で置換されていてもよい；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、これは、Ｒ○で置換されていてもよい；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、これは、Ｒ○で置換されていてもよい；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル、これは、Ｒ○で置換されていてもよい；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、式中、それぞれのＲ○は、下記に定義するように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、独立して存在する２個のＲ○は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの、単環式もしくは二環式の環を形成し、これは、下記に定義するように置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ○（または、独立して存在する２個のＲ○が、それらの介在する原子と一緒になって形成される環）上の適切な１価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、式中、それぞれのＲ●は、無置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、およびＣ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの環から、独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な２価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な２価置換基としては、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、下記に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの環から選択される）。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な２価置換基としては、以下が挙げられる：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、下記に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの環から選択される）。
【００３６】
Ｒ＊の脂肪族上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が挙げられ、式中、それぞれのＲ●は、無置換であるか、または「ハロ」が先行する場合１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、および独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの環である。
【００３７】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、それぞれのＲ†は、独立して、水素、下記に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、無置換の−ＯＰｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の５〜６員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、独立して存在する２個のＲ†は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の、３〜１２員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの、単環式もしくは二環式の環を形成する。
【００３８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基としては、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、式中、それぞれのＲ●は、無置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、および独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和またはアリールの環である。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、適切ではない、毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するために適切であって、合理的な利益／危険性の比が相応する、それらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Berge,S.M.ら、１９７７年、J  Pharma  Sci.  ６６巻：１〜１９頁、これは、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸および有機酸ならびに適切な無機塩基および有機塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydroiodide）、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００４０】
適した塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適する場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００４１】
「賦形剤」または「キャリア」とは、例えば、活性成分もしくは組成物のための、増量剤として機能するか、または安定剤として働く、医薬組成物または製剤の任意の成分を指す。
【００４２】
「治療有効量」とは、そのような量を受けていない対応する被験体と比較して、疾患もしくは障害の、処置、治癒、防止または回復の改善、あるいは、疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらす、任意の量を指し、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も含む。
【００４３】
本明細書で使用される場合、疾患、障害もしくは症候群の「処置する（treating）」または「処置（treatment）」は、（ｉ）被験体において生じる、すなわち、疾患、障害もしくは症候群に曝され得るか、またはそれに罹り易くなり得るが、疾患、障害もしくは症候群の症状を、未だに経験していないか、または示していない被験体において、発生していない疾患、障害もしくは症候群の臨床症状を引き起こす、疾患、障害または症候群を防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻止すること、すなわち、その発生を抑止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害または症候群の退行を引き起こすことを含む。
【００４４】
「予防的処置」とは、処置が、疾患、病態もしくは医学的障害の発生の危険性を減少、防止または低下させる目的のために投与されるような、疾患、病態もしくは医学的障害の徴候または症状を示していない被験体、あるいは疾患、病態もしくは障害の早期の徴候または症状のみを示す被験体に投与される処置を指す。予防的処置は、疾患または障害に対する防止的処置として機能する。
５．２．眼炎症性障害および疾患の組合せ治療
【００４５】
本開示は、眼炎症性障害および疾患の処置における使用のための、縮合二環式アミン化合物および抗炎症薬の組合せを提供する。任意の操作理論に縛られることなく、縮合二環式化合物は、毒性のアルデヒドとコンジュゲートを形成する活性を示す。本化合物は、単剤治療として、または抗炎症性ステロイドと組み合わせてのいずれかで、眼炎症性障害、ぶどう膜炎の処置において有効であることを示す。
【００４６】
したがって、本開示は、眼炎症性障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2019518730.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ＹおよびＸは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＮＨ２が結合したＣであり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、
【化４】
2019518730.tif 000005
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、置換されたか、または無置換のＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１、２または３である］、および
抗炎症剤
を、眼炎症性障害または疾患の被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００４７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（１ａ）の化合物：
【化５】
2019518730.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは、上記の通り定義される］である。
【００４８】
一部の実施形態では、式（１ａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化６】
2019518730.tif 000007
（式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または無置換もしくは置換されたアリールであり；
ｐは、０、１、２または３である。
【００４９】
一部の実施形態では、それぞれのＲａは、独立して、直鎖のＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、それぞれのＲａは、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から、独立して選択される。一部の実施形態では、それぞれのＲａは、メチルである。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦであり、ｐは、１または２である。
【００５１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（２）：
【化７】
2019518730.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩である。化合物（２）は、本明細書において、ＮＳ２とも称する。
【００５２】
眼炎症性障害および疾患を処置する方法では、上記の縮合二環式アミン化合物は、抗炎症剤と組み合わせて投与される。縮合二環式アミン化合物と組み合わせて眼の炎症を処置するために有用な抗炎症剤としては、とりわけ、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、代謝拮抗薬、免疫抑制抗生物質、アルキル化剤および抗炎症性サイトカイン抗体が挙げられる。
【００５３】
一部の実施形態では、抗炎症剤は、ステロイド、特に、免疫調節性、抗炎症性を有するステロイドである。一部の実施形態では、抗炎症薬は、炎症疾患および自己免疫疾患を管理するための有効な処置として広く使用される、グルココルチコステロイドである。一部の実施形態では、グルココルチコステロイドは、コルチコステロイドまたはそのプロドラッグである。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグから選択される。一部の実施形態では、コルチコステロイドのプロドラッグは、酢酸プレドニゾロンである。
【００５４】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物は、非ステロイド性抗炎症化合物と組み合わせて使用される。これらの化合物は、一般に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害剤として働き、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）および／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムを阻害する。異なるクラスの非ステロイド性抗炎症化合物としては、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸、アントラニル酸誘導体および選択的ｃｏｘ阻害剤が挙げられる。組合せにおいて有用な非ステロイド性抗炎症化合物の例としては、とりわけ、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン（naioxen）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびセレコキシブが挙げられる。一部の実施形態では、眼への局所適用のために、非ステロイド性抗炎症化合物は、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ブロムフェナクおよびネパフェナクから選択することができる。
【００５５】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物と組み合わせて使用するための抗炎症剤は、代謝拮抗薬である。一部の実施形態では、代謝拮抗薬は、細胞毒性のプリンアナログ、例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリンである。一部の実施形態では、代謝拮抗薬は、葉酸拮抗化合物である。葉酸拮抗化合物の例としては、メトトレキサートである。一部の実施形態では、代謝拮抗薬は、ミコフェノール酸およびそのプロドラッグのミコフェノール酸モフェチルなどの、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＩＭＰＤＨ）である。一部の実施形態では、組合せ治療における使用のための代謝拮抗薬は、レフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。
【００５６】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物と組み合わせて使用するための抗炎症剤は、アルキル化剤である。アルキル化剤の例としては、とりわけ、シクロホスファミドおよびクロラムブシルが挙げられる。
【００５７】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物と組み合わせて使用するための抗炎症剤は、免疫調節抗生物質である。本明細書における処置のために有用な免疫抑制抗生物質としては、シクロフィリンおよび／またはカルシニューリンと結合し、Ｔリンパ球の活性を阻害するものが挙げられる。一部の実施形態では、免疫調節抗生物質は、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよびそれらの誘導体から選択される。
【００５８】
一部の実施形態では、組合せ治療における使用のための抗炎症剤は、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５もしくはＩＬ−１７などの炎症性サイトカインを標的とするか、またはＣＤ２０を発現するＢ細胞などの炎症反応において活性な免疫系細胞を標的とする抗体などの、抗炎症性抗体である。一部の実施形態では、抗炎症性生物学的剤は、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ（toclizumab）、セルトリズマブペゴルおよびゴリムマブから選択される。
【００５９】
縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤の組合せによって処置可能な眼炎症性障害としては、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎を含む、アレルギー性結膜炎；ドライアイ症候群およびマイボーム腺機能不全；白内障；円錐角膜；水疱性および他の角膜症；フックス角膜内皮変性症；眼部瘢痕性類天疱瘡；光反応性角膜切開（ＰＲＫ）治癒および他の角膜治癒と関連する状態；涙液の脂質分解または涙腺機能不全と関連する状態；前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、全ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎および感染性ぶどう膜炎を含む、ぶどう膜炎；角膜炎；強膜炎；虹彩炎；毛様体炎；眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）；視神経炎；眼スティーブンスジョンソン症候群；眼瞼炎；マイボーム腺機能不全を伴うか、または伴わない眼酒さ；白内障手術後（post  cataract）；持続性角膜びらん；ならびに角膜の外傷、角膜移植および屈折手術と関連する炎症が挙げられる。
【００６０】
一部の実施形態では、組合せ治療は、ぶどう膜炎を処置するために使用される。一部の実施形態では、組合せによって処置されるぶどう膜炎は、虹彩毛様体炎および虹彩炎の障害を含み、前房および虹彩が関与し、後者の兆候は毛様体にも影響を及ぼす、前部ぶどう膜炎である。ぶどう膜炎の大部分は、前部ぶどう膜炎である。一部の実施形態では、組合せによって処置可能なぶどう膜炎は、硝子体腔における細胞の炎症または毛様体扁平部における炎症性物質の沈着が関与する、毛様体扁平部炎とも称される中間部ぶどう膜炎である。一部の実施形態では、組合せによって処置可能なぶどう膜炎は、網膜および脈絡膜におけるぶどう膜の炎症が関与する、後部ぶどう膜炎である。一部の実施形態では、組合せによって処置可能なぶどう膜炎は、前区（例えば、虹彩および毛様体）および後区（例えば、網膜および脈絡膜）の両方のぶどう膜の炎症である、全ぶどう膜炎（すなわち、広汎性ぶどう膜炎）である。
【００６１】
上記の記載は、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤による組合せ治療に対するものであるが、ぶどう膜炎の処置に対するデータは、縮合二環式アミン化合物が、単独で使用される場合、すなわち、単剤療法として、治療有効性を有することを示すことが理解されるべきである。したがって、組合せ治療による処置のための本開示において記載される、それぞれ、およびすべての眼炎症性障害および疾患のために、例えば、単剤治療として、抗炎症剤の補助投与なしで、化合物（２）などの縮合二環式アミン化合物による処置も提供される。
【００６２】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤の組合せは、黄斑変性を処置するために使用される。したがって、一部の実施形態では、黄斑変性を処置する方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の、本明細書に記載される縮合二環式アミン化合物、特に、化合物（２）、および本明細書に記載される抗炎症剤を投与することを含む。したがって、眼炎症性障害および疾患の処置のために記載の縮合二環式化合物および抗炎症剤の、それぞれならびにすべての組合せは、黄斑変性の処置に適用することもできる。一部の実施形態では、処置され得る黄斑変性の形態は、加齢黄斑変性；若年性黄斑変性の遺伝型である、シュタルガルト病；滲出型黄斑変性；乾性黄斑変性；および乾性加齢黄斑変性に続発する地図状萎縮（ＧＡ）から選択される。
５．３．医薬組成物
【００６３】
別の態様では、本開示は、眼炎症性障害および疾患の処置のための医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤が別々に投与される場合、化合物および抗炎症剤は、別々の医薬組成物として、調製することができる。化合物および抗炎症剤の別々の医薬組成物はまた、例えば、異なる経路によって投与される場合、同時投与において使用される。
【００６４】
一部の実施形態では、本化合物および抗炎症剤（inflammatory  agent）は、同じ経路による同時投与のための混合剤として調製される。このような医薬組成物において、化合物および相溶性の抗炎症剤は、単一の医薬組成物として製剤化される。医薬組成物は、化合物および抗炎症剤の別々の組成物を混合することによって、投与のすぐ前に調製することができる。一部の実施形態では、化合物および抗炎症剤は、安定な組成物として提供され、化合物および抗炎症剤の混合は、使用前に必要ではない。したがって、一部の実施形態では、上記に記載の、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、特に、式（１ａ）の化合物、および抗炎症剤の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物（２）および抗炎症剤を含む。
【００６５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、上記に記載の、縮合二環式アミン化合物およびステロイドを含む。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物との医薬組成物として調製されるステロイドは、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン（triacmcinolone）、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグから選択される。一部の実施形態では、ステロイドのプロドラッグは、酢酸プレドニゾロンである。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および酢酸プレドニゾロンなどのステロイドの医薬組成物は、局所眼科的投与のために製剤化される。
【００６６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、上記に記載の、縮合二環式アミン化合物および非ステロイド性抗炎症剤を含む。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物との医薬組成物として調製される非ステロイド性抗炎症剤は、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン（naioxen）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびセレコキシブから選択される。好ましい実施形態では、二環式縮合アミン化合物は、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ブロムフェナクおよびネパフェナクから選択される非ステロイド性抗炎症剤との医薬組成物として、特に、局所眼科的投与のために、製剤化される。
【００６７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、縮合二環式アミン化合物および代謝拮抗薬を含む。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物との医薬組成物として調製される代謝拮抗薬は、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびレフルノミドから選択される。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および代謝拮抗薬の医薬組成物は、局所眼科的投与のために製剤化される。
【００６８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、縮合二環式アミン化合物およびアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物との医薬組成物として調製されるアルキル化剤は、シクロホスファミドおよびクロラムブシルから選択される。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物およびアルキル化剤の医薬組成物は、局所眼科的投与のために製剤化される。
【００６９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、縮合二環式アミン化合物および免疫調節抗生物質を含む。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物との医薬組成物として調製される免疫調節抗生物質は、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよびそれらの誘導体から選択される。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および免疫調節抗生物質の医薬組成物は、局所眼科的投与のために製剤化される。
【００７０】
本明細書に記載の、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、別々であろうと、または混合剤としてであろうと、１つまたは複数の生理学的もしくは薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を使用して、従来の方法で、製剤化することができる。例えば、縮合二環式アミン化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、例えば、注射、吸入もしくはガス注入（口または鼻のいずれかを通じて）、または経口投与、頬側投与、舌下投与、経皮投与、経鼻投与、眼科的投与、非経口投与もしくは直腸投与による投与のために製剤化されてもよい。一部の実施形態では、二環式縮合アミン化合物は、眼炎症性疾患または障害の処置のために、眼に投与される。
【００７１】
縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、全身投与、局所投与および局部的投与を含む、様々な投与の様式のために、製剤化することができる。手法および製剤は、一般に、Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２１版、LWW（２００５年）に見出すことができる。非経口投与のために、医薬組成物は、筋肉内、静脈内、腹腔内（intraperitonealy）または皮下に投与することができる。注射のために、化合物は、液状の溶液、好ましくは、ハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に相溶性の緩衝液中で、製剤化することができる。加えて、化合物は、固体形態に製剤化されて、使用直前に、再溶解または懸濁させてもよい。凍結乾燥された形態も含まれる。
【００７２】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、別々に、または混合剤としてのいずれかで、１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤またはキャリアとともに医薬組成物に製剤化する。
【００７３】
経口投与のために、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の方法により調製される、例えば、錠剤、ロゼンジまたはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によって、コーティングされていてもよい。
【００７４】
経口投与のための液状調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよく、または、経口投与のための液状調製物は、使用前に、水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として存在していてもよい。このような液状調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油（fractionated  vegetable  oil））；および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物を用いて、従来の方法により、調製されてもよい。調製物はまた、適切な場合、緩衝塩、香味剤、着色剤および／または甘味剤を含有していてもよい。経口投与のための調製物は、適切に製剤化して、活性化合物の放出制御を付与してもよい。
【００７５】
吸入（例えば、肺送達）による投与のために、縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器から噴出されるエアゾールスプレーの形態で、好都合に送達することができる。加圧エアゾールの場合では、投薬量単位は、計量量（metered  amount）を送達するためのバルブを備えることによって、決定されてもよい。吸入器または注入器における使用のための、例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の混合粉末を含有して、製剤化することができる。
【００７６】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による、非経口投与のために、製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量容器で、保存剤を添加または添加せずに、存在していてもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの賦形剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリーの水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【００７７】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、デポー調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって、投与することができる。したがって、例えば、薬学的に活性な化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性の塩として、製剤化されてもよい。放出制御処方は、経皮パッチも含む。
【００７８】
リポソームは、特に、注射剤として、調製することができる、別の薬物送達システムである。したがって、一部の実施形態では、薬学的活性剤は、リポソーム送達システムの形態で投与することができる。リポソームは、当技術分野において周知である。リポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびステアリルアミンなどの様々なリン脂質から、形成することができる。組合せ治療に適切な様々な形態のリポソームは、限定されないが、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルを含む、すべての種類のリポソームを包含する。
【００７９】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、迅速崩壊剤形、または迅速溶解剤形として、調製することができ、これは、薬学的活性剤の、迅速な吸収、特に、頬側および舌下の吸収のために有用である。急速融解剤形（fast  melt  dosage  form）は、カプレットおよび錠剤などの典型的な固形剤形を嚥下することが困難な、高齢および小児患者などの患者に好都合である。さらに、急速融解剤形は、活性剤が患者の口内に留まる時間の長さが、味マスキング剤の量および患者が活性剤の喉のざらつき感を嫌う程度の決定において重要な役割を果たす場合、例えば、チュアブル剤形と関連する欠点を回避する。
【００８０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、一般に、局所薬物投与に適切な局所用キャリアを含有し、当技術分野において公知のそのようなあらゆる材料を含む、局所用製剤に組み込まれる。局所用キャリアは、組成物を、所望の形態、例えば、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、オイル、溶液などにするように選択することができ、天然に存在するか、または合成起源のいずれかの材料で構成されていてもよい。選択されたキャリアが、局所用製剤の活性剤または他の成分に悪影響を及ぼさないことが好ましい。本明細書における使用のための適切な局所用キャリアの例としては、水、アルコールおよび他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどが挙げられる。
【００８１】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、典型的にはペトロラタムまたは他の石油誘導体がベースの、一般に、半固体調製物である、軟膏に組み込むことができる。当業者に明らかなように、使用される特定の軟膏基剤は、最適な薬物送達を提供し、好ましくは、例えば、エモリエント性などの他の所望の特性を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルのように、軟膏基剤は、不活性で、安定で、刺激性がなく、および感作性がないものであるべきである。一部の実施形態では、軟膏は、眼科適用のために製剤化され、これは、水中油型または油中水型のいずれかで、粘性の液体または半固形の乳濁液を含むことができる。軟膏は、油相、乳化剤および水相を含有することができる。一部の実施形態では、軟膏は、ペトロラタムおよび／またはセチルアルコールもしくはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールを含むことができる。乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤であり得る。
【００８２】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、小さな無機粒子（二相系）で作られた懸濁液またはキャリア液体全体にわたって実質的に均一に分散した大きな有機分子（単相ゲル）で作られた懸濁液のいずれかからなる、一般に半固形系である、ゲル製剤に組み込むことができる。ゲルは、通常、水性キャリア液体を使用するが、アルコールおよび油も、同様に、キャリア液体として使用することができる。
【００８３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、抗微生物（例えば、酵母、かび、細菌）活性に対して医薬組成物を保護するか、または組成物中の成分を安定化する、１つまたは複数の保存剤を含む。保存剤としては、安息香酸ナトリウム、安息香酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、チオメルサール（thiomerosol）、プロピオン酸ナトリウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、イミド尿素、フェノール、フェニル水銀塩、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコールおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、固形製剤、溶液、軟膏などの医薬組成物中の保存剤の合計量は、１００ｍｌの溶液懸濁液または１００ｇの製剤あたり、０．０１ｇなどの、約０．００１ｇ／Ｌ〜０．１０ｇ／Ｌで存在し得る。本明細書で述べるように、一部の実施形態では、保存剤は使用されない。
【００８４】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、特に、非経口または局所眼科的投与のためなどで、溶液として調製される場合、シクロデキストリンとの包接複合体として調製される。特に、局所眼科的投与のために、縮合二環式アミン化合物は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１２０３０２６０１号に記載のようにして、シクロデキストリンを用いて製剤化される。
【００８５】
一部の実施形態では、医薬組成物における使用のためのシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択することができる。特に、本方法における使用のためのシクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される。
【００８６】
一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから選択される。様々な実施形態では、シクロデキストリン中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
【００８７】
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、α−シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−α−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−α−シクロデキストリン、アルキル−α−シクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、α−シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
【００８８】
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、β−シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、アルキル−β−シクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、β−シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
【００８９】
一部の実施形態では、β−シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、β−シクロデキストリンまたはその誘導体はアルキル−β−シクロデキストリン、特に、メチル−β−シクロデキストリンである。メチル−β−シクロデキストリンを使用する一部の実施形態では、β−シクロデキストリンは、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンである。
【００９０】
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−γ−シクロデキストリンおよびアルキル−γ−シクロデキストリンから選択される。一部の実施形態では、γ−シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。一部の実施形態では、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル−γ−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである。
【００９１】
製剤中で使用される場合、シクロデキストリンは、約０．１ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖ、約０．１ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、または約１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖで存在し得る。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、または約３０％ｗ／ｖまたはそれよりも多く存在する。
【００９２】
一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、別々に、または混合剤として、眼科的投与のために製剤化される。眼科的局所投与のために、剤形としては、溶液、軟膏、ゲル（例えば、粘性または半粘性）、乳濁液、懸濁液および固形点眼薬などが挙げられる。特に、水性溶液は、一般に、製剤化、および患者または医療専門家による投与の容易さに基づいて、好ましい。一部の実施形態では、組成物は、適した薬学的に許容される溶液で再構成することができる、凍結乾燥製剤として、提供される。
【００９３】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の眼科用の薬学的に許容される添加物または賦形剤を用いて製剤化される。したがって、一部の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の眼科用の薬学的に許容される添加物または賦形剤をさらに含む。
【００９４】
一部の実施形態では、１つまたは複数の眼科用の薬学的に許容される添加物または賦形剤は、等張化剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、増粘剤、潤滑剤、キレート剤および抗酸化剤から選択される。
【００９５】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、例えば、自然涙の浸透圧に、組成物の浸透圧を調整するために使用することができる、１つまたは複数の等張化剤を有することができる。適切な等張化剤としては、例として、デキストラン（例えば、デキストラン４０または７０）、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコールおよび塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、カリウム、アンモニウムなどのカチオン、およびクロライド、シトレート、アスコルべ−ト、ボレート、ホスフェート、ビカーボネート、サルフェート、チオサルフェート、ビサルフェートなどのアニオン、から作られる、１つまたは複数の塩、重硫酸ナトリウム塩、および硫酸アンモニウム塩の当量を、使用することもできる。等張化剤の量は、添加される特定の剤に応じて、変更される。一般に、しかしながら、組成物は、眼科的に許容される容量オスモル濃度を有する最終組成物とするために十分な量で、等張化剤を有することができる。一部の実施形態では、眼科用組成物は、約２００〜約１０００ｍＯｓｍ／Ｌもしくは約２００〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、または前記範囲内の任意の特定の値（例えば、２００ｍＯｓｍ／Ｌ、２１０ｍＯｓｍ／Ｌ、２２０ｍＯｓｍ／Ｌ、２３０ｍＯｓｍ／Ｌ、２４０ｍＯｓｍ／Ｌ、２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、２６０ｍＯｓｍ／Ｌ、２７０ｍＯｓｍ／Ｌ、２８０ｍＯｓｍ／Ｌ、２９０ｍＯｓｍ／Ｌ、３００ｍＯｓｍ／Ｌ、３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、３６０ｍＯｓｍ／Ｌ、３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、３８０ｍＯｓｍ／Ｌ、３９０ｍＯｓｍ／Ｌまたは４００ｍＯｓｍ／Ｌ）の重量オスモル濃度を有する。特定の実施形態では、眼科用製剤は、等張化剤を用いて、約２５０〜約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲の重量オスモル濃度に調整される。
【００９６】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、例えば、保管の間に、貯蔵寿命を延長するか、または溶液中での細菌の増殖を制限するために、および眼に治療的に投与される場合に、１つまたは複数の保存剤を有することができる。使用することができる保存剤としては、とりわけ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、メチル／プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸および過ホウ酸ナトリウムが挙げられる。溶液中の保存剤の量は、貯蔵寿命を長くし、細菌の増殖を制限し、またはそうでなければ眼の組織への毒性を最小限にして眼溶液（ocular  solution）を保存する、レベルであり得る（例えば、The  United  States  Pharmacopeia、第２２版、およびThe  National  Formulary、第１７版、Rockville、MDを参照のこと）。眼製剤における使用のために適切な保存剤のレベルは、当業者によって決定することができる。一部の実施形態では、保存剤は、約０．００１〜約１．０％ｗ／ｖの量で使用することができる。例えば、保存剤は、約０．００５〜約０．０５％ｗ／ｖ、０．００５〜約０．０４％ｗ／ｖ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｖ、０．０１〜約０．０２％ｗ／ｖ、または約０．０１〜約０．０１５％ｗ／ｖで存在する。一部の実施形態では、保存剤の量は、約０．００５、０．０１、０．０１２、０．０１４、０．０１６、０．０１８、０．０２、０．０３、０．０４、または０．０５％ｗ／ｖであり得る。一部の実施形態では、眼科用組成物において、保存剤は使用されない。
【００９７】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、特定のｐＨ範囲で、眼溶液のｐＨを調整および／または維持するための、１つまたは複数の緩衝剤を有することができる。一般に、緩衝能は、適度に長い貯蔵寿命のために、生成物のｐＨを維持するのに十分な大きさであるべきであり、また、投与の際に、生理学的ｐＨへの生成物の迅速な再調整を可能にするのに十分な低さであるべきである。一般に、約０．０１〜０．１の緩衝能を、眼科用溶液のために、特に、十分な緩衝能を提供し、および眼への有害作用、例えば、刺激を最小化する濃度で、使用することができる。例となる緩衝剤としては、例として、適切な場合、以下の剤：中でも、アセテート、ボレート、ホスフェート、ビカーボネート、カーボネート、シトレート、テトラボレート、ビホスフェート、トロメタミン、ヒドロキシエチルモルホリン、およびＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン）などの、様々な塩（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、酸または塩基が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、緩衝剤は、約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１ｍＭ〜約４０ｍＭ、約１ｍＭ〜約３０ｍＭ、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１０ｍＭで存在し得る。一部の実施形態では、緩衝剤は、約０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、または約１００ｍＭで存在し得る。
【００９８】
一部の実施形態では、例となる緩衝剤は、リン酸塩、特に、リン酸ナトリウムであり、これは、標準的な手順によって、例えば、適した量の１つまたは複数の一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩などを混合することによって、調製することができる。特に、有用なリン酸緩衝剤は、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウムおよび二塩基性リン酸カリウムを含む、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属のリン酸塩から調製される。一部の実施形態では、リン酸緩衝剤は、約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１ｍＭ〜約４０ｍＭ、約１ｍＭ〜約３０ｍＭ、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１０ｍＭで存在し得る。一部の実施形態では、リン酸緩衝剤は、約０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、または約１００ｍＭで存在し得る。
【００９９】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の湿潤剤を有することができる。一般に、湿潤剤は、水和し、眼の乾燥を制限することができる。湿潤剤は、一般に、親水性ポリマーであり、例として、ポリソルベート２０および８０、ポロクサマー２８２ならびにチロキサポールが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、湿潤剤としては、中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのセルロース系ポリマー；ポリビニルピロリドン；およびポリビニルアルコールも挙げられる。一部の実施形態では、ＨＰＭＣなどの湿潤剤の濃度は、約０．１％〜約２％ｗ／ｖ、約０．５％〜約１％ｗ／ｖの範囲、またはこの範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態では、ＨＰＭＣなどの湿潤剤の濃度は、約０．１％〜約１．０％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値（例えば、０．１〜０．２％、０．２〜０．３％、０．３〜０．４％、０．４〜０．５％、０．５〜０．６％、０．６〜０．７％、０．７〜０．８％、０．８〜０．９％、０．９〜１．０％；約０．２％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、約０．３０％、約０．７０％、約０．７１％、約０．７２％、約０．７３％、約０．７４％、約０．７５％、約０．７６％、約０．７７％、約０．７８％、約０．７９％、約０．８０％、約０．８１％、約０．８２％、約０．８３％、約０．８４％、約０．８５％、約０．８６％、約０．８７％、約０．８８％、約０．８９％、または約０．９０％）である。
【０１００】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の増粘剤を有することができる。増粘剤は、典型的には、眼上での眼溶液の保持時間を増加させるため、場合によっては、眼表面上の保護層を提供するために、眼溶液の粘度を高める。増粘剤としては、とりわけ、様々な分子量および様々な相溶性の組合せの、カルボポールゲル、デキストラン４０（分子量が４０，０００ダルトン）、デキストラン７０（分子量が７０，０００ダルトン）、ゼラチン、グリセリン、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー４０７、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン（ポビドン）が挙げられる。一部の実施形態では、薬理学的活性剤（複数可）を含有する眼科用組成物は、約１０〜約１５０センチポアズ（ｃｐｉ）、約１５〜約１２０ｃｐｉ、約２０〜約９０ｃｐｉの範囲（または、前記範囲内の任意の特定の値）の粘度を有する。一部の実施形態では、眼科用組成物は、約１５ｃｐｉ〜約３０ｃｐｉの範囲、または、この範囲内の任意の特定の値（すなわち、約１５ｃｐｉ、約１６ｃｐｉ、約１７ｃｐｉ、約１８ｃｐｉ、約１９ｃｐｉ、約２０ｃｐｉ、約２０ｃｐｉ、約２２ｃｐｉ、約２３ｃｐｉ、約２４ｃｐｉ、約２５ｃｐｉ、約２６ｃｐｉ、約２７ｃｐｉ、約２８ｃｐｉ、約２９ｃｐｉ、約３０ｃｐｉ）の粘度を有する。一部の実施形態では、シクロデキストリンを含有する眼科用組成物は、約７０ｃｐｉ〜約９０ｃｐｉの範囲、または、前記範囲内の任意の特定の値（すなわち、約７０ｃｐｉ、約７１ｃｐｉ、約７２ｃｐｉ、約７３ｃｐｉ、約７４ｃｐｉ、約７５ｃｐｉ、約７６ｃｐｉ、約７７ｃｐｉ、約７８ｃｐｉ、約７９ｃｐｉ、約８０ｃｐｉ、約８１ｃｐｉ、約８２ｃｐｉ、約８３ｃｐｉ、約８４ｃｐｉ、約８５ｃｐｉ、約８６ｃｐｉ、約８７ｃｐｉ、約８８ｃｐｉ、約８９ｃｐｉまたは約９０ｃｐｉ）の粘度を有する。特に、約２５〜約５０ｃｐｓの粘度が、眼科用液剤（ophthalmic  solution）のために適切である。
【０１０１】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の潤滑剤を有することができる。眼潤滑剤は、内因性の涙液の稠度に近く、自然な涙液の形成を助けることができる。潤滑剤は、非リン脂質およびリン脂質系の剤を含むことができる。非リン脂質系の眼潤滑剤としては、プロピレングリコール；エチレングリコール；ポリエチレングリコール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；；デキストラン７０などのデキストラン；ゼラチンなどの水溶性タンパク質；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンなどのビニルポリマー；ペトロラタム；鉱油；ならびにカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマーが挙げられるが、それらに限定されない。非リン脂質潤滑剤は、前述の剤のいずれかの相溶性混合物を含むこともできる。
【０１０２】
一部の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の抗酸化剤を含むことができる。適切な抗酸化剤としては、例として、ＥＤＴＡ（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素およびアルファ−トコフェロールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０３】
様々な実施形態では、眼科用組成物のｐＨは、生理学的なｐＨから１．０〜１．５以内のｐＨ単位、特に、眼の外的環境における生理学的ｐＨであり得る。ヒトの涙液のｐＨは、およそｐＨ７．４である。それ故に、眼科用液剤のｐＨは、ｐＨ７．４の上または下の約１．０〜１．５のｐＨ単位であり得る。一部の実施形態では、眼科用液剤のｐＨは、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ８．５である。一部の実施形態では、眼科用液剤のｐＨは、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ８．０である。一部の実施形態では、眼科用液剤のｐＨは、約６．５〜約８．０である。一部の実施形態では、眼科用液剤のｐＨは、約７．０〜約８．０である。一部の実施形態では、眼科用液剤のｐＨは、約７．０〜約７．５である。一部の実施形態では、眼科用液剤のｐＨは、約６．５、約７、約７．５、約８、または約８．５である。当業者は、眼科用組成物の安定性、および自然状態からのｐＨの相違に対する眼の忍容性のバランスをとるｐＨを選択することができる。当技術分野において周知のように、溶液のｐＨは、適した緩衝剤の使用によって、および／または適した塩基（例えば、水酸化ナトリウム）もしくは酸（例えば、塩酸）を用いて、調整することができる。
５．４．投与および有効用量
【０１０４】
縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、様々な経路によって、別々または同時のいずれかで、眼炎症性障害または疾患の被験体に、投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、注射、吸入もしくはガス注入（口または鼻のいずれかを通じて）、または経口投与、頬側投与、舌下投与、経皮投与、鼻投与、眼科的投与、非経口投与もしくは直腸投与によって、投与することができる。非経口（parental）投与のために、医薬組成物は、筋肉内、静脈内、腹腔内（intraperitonealy）および皮下に投与することができる。
【０１０５】
眼炎症性疾患または障害を処置する方法では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、眼炎症性疾患または障害の被験体を処置するための治療有効量で投与される。一般に、組合せ治療で処置される被験体は、哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマまたはウサギである。一部の実施形態では、被験体は、非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジーまたはゴリラである。一部の実施形態では、被験体は、ヒトであり、本明細書において、患者と称することもある。一部の実施形態では、ヒト患者は、成人患者である。一部の実施形態では、ヒト患者は、小児患者である。
【０１０６】
眼炎症性障害または疾患を処置する方法では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤、またはその医薬組成物は、逐次的にまたは同時に、投与することができる。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、同じ経路によって、同時に、投与される。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、異なる経路によって、同時に、投与される。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、同じ経路によって、逐次的に、投与される。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、異なる経路によって、逐次的に、投与される。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物が投与され、続いて、抗炎症剤が投与される。一部の実施形態では、抗炎症剤が投与され、続いて、縮合二環式アミン化合物が投与される。縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤が異なる時点で投与される場合、一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤の間の任意の有害な相互作用ならびに／またはそれぞれの医薬組成物中で使用される賦形剤および／もしくはキャリアとの有害な相互作用を回避するために、また、治療有効性を最大化するために、投与の間に、十分な時間量または治療的に有効な時間間隔が許容される。
【０１０７】
眼炎症性障害または疾患を処置する方法では、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤は、眼炎症性疾患または障害を処置するための治療有効量で投与される。一部の実施形態では、この用量は、以前に眼炎症性疾患または障害を有していた被験体において眼炎症性障害または疾患が生じることから、眼炎症性障害または疾患を防止すること；眼炎症性疾患もしくは障害、または症候群を抑えること、すなわち、眼炎症性障害の発生または進行を阻止すること；あるいは眼炎症性疾患もしくは疾患の退行を引き起こすか、または眼炎症性疾患もしくは障害の関連する症状を、減少もしくは除去するなどの、眼炎症性疾患または障害を軽減することにおいて、治療的に有効である。
【０１０８】
一部の実施形態では、処置が、疾患、病態または医学的障害を発生する危険性を、減少、防止または低下させる目的のために投与されるなど、眼炎症性疾患または障害の徴候もしくは症状を示していないか、または眼疾患または障害の早期の徴候もしくは症状のみを示す被験体に、縮合二環式アミン化合物および抗炎症剤が、予防的処置のための有効量で投与される。
【０１０９】
治療有効用量の決定は、とりわけ、処置が、活動性の疾患もしくは障害のためであるか、または使用が、予防的処置のためであるかどうか、眼炎症性障害の性質、状態の重症度、疾患もしくは障害の段階、投与経路（例えば、全身送達、対、局所送達）、種、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事に応じた被験体、投与時間および薬物相互作用を、考慮に入れることができる。
【０１１０】
一部の実施形態では、全身投与のためには、縮合二環式アミン化合物を、経口または非経口で、１日あたり、被験体の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、１日、毎週、隔週または毎月１回もしくは複数回、所望の治療効果を得るために、投与することができる。
【０１１１】
局所眼科的投与のためには、縮合二環式アミン化合物は、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約０．３％〜約３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ、または約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの濃度で存在することができる。一部の実施形態では、縮合二環式アミン化合物は、少なくとも、約（at  about  least  about）０．０５％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、または約１０％ｗ／ｖの濃度で存在することができる。局所投与量は、１用量あたり約２０〜約１００μｌ、１用量あたり約３０〜８０μｌ、または１用量あたり約４０〜６０μｌであり得る。容積は、使用されるデバイスの種類に応じて、１滴が、約４０〜６０μｌ／滴（例えば、約５０μｌ／滴）である、液滴の数によって見積もることができる。一般に、単一液滴が、眼に投与される。一部の実施形態では、化合物は、毎日、毎週、隔週または毎月、投与される。一部の実施形態では、化合物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、または治療効果を達成するために必要なそれよりも多くの回数で、投与することができる。一部の実施形態では、化合物は、２日ごとに１回、または３日ごとに１回、局所投与される。一部の実施形態では、化合物は、１週間に１回、２週間ごとに１回または１ヶ月に１回、局所投与される。
【０１１２】
抗炎症剤の用量は、縮合二環式アミン化合物の治療有効用量の決定において使用される因子に加えて、とりわけ、抗炎症剤の種類、相乗効果の存在などの縮合二環式アミン化合物と抗炎症剤の相互作用、および組合せの任意の有害作用（例えば、毒性）が、考慮に入れられる。一部の実施形態では、抗炎症性化合物の標準的な投薬量を使用することができる。参照によって、本明細書に組み込まれる、Physician's  Desk  Reference、第７０版、PDR  Network（２０１６年）などの参考文献における指針、および承認された薬物について利用可能な処方情報における指針が利用可能である。
【０１１３】
ステロイドは、投薬の結果に応じて、５〜８０ｍｇ／日（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ）で、１日１回、１日２回、１日３回、最高で１日４回、全身的に（例えば、経口で）投与することができる。初回の処置は、２日間またはそれよりも多くの間、３日間またはそれよりも多くの間、４日間またはそれよりも多くの間、毎日、続いて、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回の約０．５〜１ｍｇ／ｋｇの維持用量であり得る。
【０１１４】
局所眼科的投与のために、ステロイドは、約０．１ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ、約０．２ｗ／ｖ〜約１．７５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ〜約１．２５％ｗ／ｖの濃度で存在し得る。一部の実施形態では、ステロイドは、約０．１ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、１．２５％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、約１．７５％ｗ／ｖ、または約２％ｗ／ｖの濃度で存在する。ステロイド眼科用液剤は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、または要求に応じてそれよりも多くの回数で、適用することができる。初回の処置のために、ステロイドは、最初の２日間は２時間ごとに１回、続いて、１日２回、１日３回、または最高で１日４回、適用することができる。縮合二環式アミン化合物への補助としての使用のための例としてのステロイドは、Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）であり、これは、プレドニゾロンのプロドラッグ形態である酢酸プレドニゾロンを１％含有する眼科用製剤である。
【０１１５】
非ステロイド性抗炎症化合物は、非ステロイド性抗炎症化合物の特定の種類に応じて、０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、１０ｍｇ）〜約１．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１００ｍｇ）で、１日１回、１日２回、１日３回、最高で１日４回、全身的に（例えば、経口で）、投与することができる。眼科用製剤のために、非ステロイド性抗炎症化合物は、薬物の特定の種類に応じて、０．０１％〜約０．５％ｗ／ｖで、存在し得る。眼科用製剤は、毎日１回、毎日２回、毎日３回、最高で毎日４回、投与することができる。特定の処方情報は、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびネパフェナクについて、経口製剤および眼科用製剤に利用可能である。参照によって、本明細書に組み込まれる、Physician's  Desk  Reference、第７０版、PDR  Network（２０１６年）を参照のこと。
【０１１６】
代謝拮抗薬は、薬剤の特定の種類に応じた投薬量で投与される。例えば、メトトレキサートは、約０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、７．５ｍｇ）〜約０．４ｍｇ／ｋｇ（例えば、２５ｍｇ）の用量で、１週間に１回、経口または静脈内投与が処方される。アザチオプリンは、約２〜３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、経口投与され、次いで、臨床反応に基づいて調整される。ミコフェノール酸およびそのプロドラッグのミコフェノール酸モフェチルは、全身的に（例えば、経口で）投与される場合、約５００ｍｇ／日〜１ｇ／日の用量で処方することができる。例えば、Baltatzisら、２００３年、Ophthalmology  １１０巻（５号）：１０６１〜１０６５頁を参照のこと。約１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖのミコフェノール酸またはミコフェノール酸モフェチルを含有する眼科用製剤は、１日１回、１日２回、１日３回、または最高で１日４回、投与することができる。例えば、参照によって、本明細書に組み込まれる、国際公開第２００６１１６５９１号を参照のこと。
【０１１７】
免疫調節抗生物質であるシクロスポリンは、全身的に（例えば、経口で）、投与することができる。シクロスポリンは、１日あたり、２．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇで、投与することができる。初回用量は、より低い用量を使用し、および最大用量まで徐々に投薬量を増加させることができる。タクロリムスは、１日あたり、０．１０ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で、全身的に（例えば、経口で）、投与することができる。ラパマイシンは、約２〜６ｍｇ／日の用量で、全身的に（例えば、経口で）、投与することができる。初回用量は、より高い用量、続いて、初回の処置後により低い用量であってもよい。免疫調節抗生物質の眼科用製剤は、約０．００２％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖ、より好ましくは、０．０２％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖの濃度で調製することができる。例えば、米国特許第７０８３８０３号を参照のこと。０．０５％シクロスポリンの眼科用製剤（０．５ｍｇ／ｍｌ）は、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）の名称で利用可能である。免疫調節抗生物質の眼科用製剤は、要求される場合、組合せ治療の治療的利益を提供するために、１日１回、最高で１日２回またはそれよりも多くの回数を、投与することができる。
【０１１８】
アルキル化剤の細胞毒性効果は、それらの使用を制限し得る。シクロホスファミドは、一般に、約１ｇ／ｃｍ２の用量で、静脈内投与される。シクロホスファミドによる処置は、２週間ごとに約１回、与えることができる。クロラムブシルは、１日あたり、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与することができる。
【０１１９】
抗炎症剤が、生物学的剤である場合、投与は、処方情報に従って、行うことができる。エタネルセプトは、１週間に２回、２５ｍｇを、皮下投与することができる。インフリキシマブは、０、２および６週に、注入によって、約３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内投与することができる。維持的治療は、初回治療後、８週ごとに行うことができる。アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））は、２週ごとに、４０ｍｇの用量で、皮下投与される。ダクリズマブは２週ごとに、１ｍｇ／ｋｇで、静脈内投与され、最大用量が１日あたり２００ｍｇに調整される。
【０１２０】
処置持続時間は、医師または他の医療関係者などの当業者によって、決定することができる。一部の実施形態では、有効な投薬レジメンでの処置は、最高で、２週間、４週間、６週間または８週間またはそれよりも長い間であり得る。一部の実施形態では、処置は、最高で、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、または最高で８ヶ月であり得る。一部の実施形態では、処置は、最高で１年もしくはそれよりも長い間、または２年もしくはそれよりも長い間、あるいは眼炎症性障害もしくは疾患を処置するために要求される場合無期限であり得る。当業者は、本出願に提供される指針を考慮して、組合せ処置による眼炎症性障害を処置するための、有効な投薬量、処置レジメンおよび処置持続時間を決定することができる。
【０１２１】
別の態様では、二環式アミン化合物および抗炎症剤は、キットの形態で提供することができる。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の二環式アミン化合物および抗炎症剤を含む。一部の実施形態では、キットは、単回投薬量または複数回投薬量の、二環式アミン化合物および抗炎症剤を含有する。キット中の二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、適切な場合には、錠剤またはカプレットもしくはカプセル剤などの、固形または粉末形態で提供することができる。一部の実施形態では、固形形態は、例えば、所定の処置の期間（例えば、日、週、月など）のために十分な投薬量で、バイアルまたはブリスターパックで、提供することができる。一部の実施形態では、キット中の二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、局所投与のためなどの、ゲルまたはクリームの形態である。
【０１２２】
一部の実施形態では、キットの二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、溶液として、または、滅菌水もしくは食塩水などの薬学的に許容される適切な溶液で再構成するための粉末形態で、提供することができる。溶液は、バイアル、チューブ、アンプル、シリンジなどで提供することができる。局所眼科的投与のための一部の実施形態では、二環式アミン化合物および／または抗炎症剤は、ディスポーザブルバイアル、好ましくは、スナップオフキャップまたはティアオフキャップを有するプラスチックバイアルなどの単回使用バイアルで提供される。キットは、溶液を測定および／または分配するための、ドロッパー、目盛付きカップまたはバイアルなどの測定デバイスを含むこともできる。
【実施例】
【０１２３】
６．実施例
（実施例１）
前部ぶどう膜炎の患者においてＮＳ２化合物の点眼薬を調べる、無作為化、評価者盲検の比較対照試験
ぶどう膜炎は、ぶどう膜の構造（例えば、虹彩、毛様体および脈絡膜）が関与する眼の炎症である。前部ぶどう膜炎は、詳細には、眼の前区におけるぶどう膜炎を指す。眼の後区または眼全体（全ぶどう膜炎）も関与し得る。前部ぶどう膜炎の臨床徴候および症状としては、痛み、霧視、結膜充血、前房細胞、前房のフレア、フィブリン沈着および角膜内皮の炎症性沈降を挙げることができる。ぶどう膜炎は、単一の疾患単位（disease  entity）ではなく、むしろ、多様な感染性および非感染性状態の群と関連する眼の炎症の形態である。
【０１２４】
ＮＳ２は、局所点眼薬として、本試験のために製剤化された、新規のアルデヒド捕捉剤である。マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）などの毒性のアルデヒド代謝物の蓄積は、前部ぶどう膜炎ならびに他の眼疾患および全身疾患と関連する。毒性のアルデヒド形成および蓄積の防止が、眼疾患と関連する、炎症、線維症および酸化的損傷を防止する証拠がある（Sandikciら、２００３年、Acta  Derm  Venereol.  ８３巻（５号）：３４２〜６頁；Cejkovaら、２００７年、Histol  Histopathol.  ２２巻（９号）：９９７〜１００３頁；Balciら、２０１１年、Mol  Vis.  １７巻：４４３〜７頁；Turkら、２０１４年、Ocul  Immunol  Inflamm.  ２２巻（２号）：１２７〜３２頁；Serbecicら、２００５年、Cell  Tissue  Res.  ３２０巻（３号）：４６５〜７５頁；Demirら、２００５年、Ophthalmologica  ２１９巻（１号）：４９〜５３頁；Demirら、２０１０年、Br  J  Ophthalmol.  ９４巻（８号）：１０８３〜７頁）。さらにまた、ぶどう膜炎、ならびに長期のコルチコステロイド使用と関連する緑内障、白内障および角膜損傷の発生をもたらす他の形態の眼の炎症のための、第一選択および補助治療として、安全で有効なコルチコステロイドの代替の必要性が存在する。この試験は、実比較対照薬（active  comparator）のＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）（酢酸プレドニゾロンの眼科用懸濁液）１％と比較する、非感染性前部ぶどう膜炎の患者における、ＮＳ２点眼薬の安全性および抗炎症効果を評価するために設計される。
【０１２５】
提案された概念実証試験は、ＮＳ２の０．５％用量レベルを使用する。この用量は、ＩＮＤ  １０４，４９７のフェーズＩ臨床試験の結果、ならびに、０．５％、０．２５％および０．１％（ｗ／ｖ）でのＱＩＤ（ＯＵ）投薬による９ヶ月間のイヌの試験に基づいて選択された。臨床試験では、０．５％のＮＳ２の７日間のＱＩＤ投薬群は、良好な忍容性を示し、ＮＳ２の血漿レベルは、それぞれの被験体において、検出限界（５ｎｇ／ｍｌ）を下回ったままであった。ＮＳ２はまた、イヌの試験において良好な忍容性を示し、肉眼または顕微鏡での評価の間に、異常な所見は認められなかった。０．５％のＮＳ２を、ＱＩＤで局所投与する９ヶ月間のイヌの試験、および７日間のフェーズＩ臨床試験の安全性プロファイルに基づいて、６週間の最長処置期間が提案された。
【０１２６】
連続曝露を可能にするために、０．５％のＮＳ２は、群１および群２において、１日あたり４回の用量で投与される。１０μＭの濃度のアルデヒドは、細胞培養物において細胞傷害性である（Maedaら、２０１２年、Nat  Chem  Biol.  ８巻（２号）：１７０〜８頁）。したがって、炎症性疾患において、アルデヒドの組織濃度は、かなり低い可能性がある。霊長類では、０．５％のＮＳ２の単回用量は、投薬直後の１７．６μＭ〜投薬３時間後の１．２μＭの範囲の前眼部の組織濃度をもたらす。これらのデータは、この試験での投与スケジュールで、ＮＳ２の組織レベルが、ぶどう膜炎の被験体におけるアルデヒドの組織レベルを超え、全部ではないが、大部分の遊離アルデヒドは、おそらく除去されるはずである。
【０１２７】
要約すると、この試験は、非感染性前部ぶどう膜炎の、最大で４５人の被験体が、以下のいずれかを受けるように無作為化される（１：１：１）、比較対照臨床試験である。
群１  −  ＮＳ２眼科用滴剤（０．５％）；
群２  −  ＮＳ２眼科用滴剤（０．５％）および１％Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）（酢酸プレドニゾロンの眼科用懸濁剤）；または
群３  −  １％Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）（酢酸プレドニゾロンの眼科用懸濁剤）。
【０１２８】
投薬スケジュールを表１にまとめる。
【０１２９】
【表１】
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【０１３０】
群２の患者は、ＮＳ２およびＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）を交互投与される。すべての患者は、任意の２回の用量の間に、少なくとも１時間維持するように、指示される。患者は、最大８週間追跡調査され、６回のスケジュール化された訪問のときに、安全性および有効性がモニターされる。有効性は、標準的な眼科検査の手順によって評価され、処置に対する反応は、確立されたぶどう膜炎のスケールに従ってグレード分けされる。
【０１３１】
救援治療は、事前に定義された救援基準に基づいて、臨床反応が実証されないすべての患者に対して利用可能である。救援治療は、処置する医師の臨床的裁量で投薬される治療で構成される。救援される患者は、救援の１週間後に追跡調査の評価を受け、次いで、試験が中止される。
【０１３２】
それぞれの被験体の試験参加は、スクリーニング／無作為化の訪問（訪問１）、４日目（訪問２）、１週目（８日目＋／−１日；訪問３）、２週目（１５日目＋／−１日；訪問４）、４週目（２９日目＋／−３日；訪問５）および８週目（５７日目＋／−３日；訪問６／ＥｏＴ）で構成される。試験の合計時間は、およそ８週間である。
【０１３３】
それぞれの被験体について、最大で６回のスケジュール化された訪問、およびＥＯＴ／ＥＴの訪問の１週間後に、追跡調査／ＥｏＳの電話連絡が行われる。試験のためのすべての評価のスケジュールを表２に提示する。
【表２】
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【０１３４】
試験薬物は、患者（または介護人）によって、自己投与される。被験体は、被験体が割り当てられた処置群ごとに、試験薬物を投与するように指示される。ＮＳ２またはＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）に無作為化された被験体は、試験の眼に、１日あたり４回、１滴で開始する。ＮＳ２およびＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）の群に無作為化された被験体は、１日あたり４回、ＮＳ２を１滴と、１日あたり２回、Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）を１滴とを交互に投与するように指示される。Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）は、毎週、漸減し、表１に記載のように、最大で５週間、継続される。
【０１３５】
試験プロトコールの評価および結果
活動性の非感染性前部ぶどう膜炎の患者における局所眼（topical  ocular）ＮＳ２についてのフェーズＩＩ臨床試験は、ＮＳ２が、眼の前房における炎症細胞数の減少において、標準治療コルチコステロイド投与と統計的に区別ができなかったことを示す。想定される炎症誘発性の役割において、アルデヒドは、炎症を早期にアップレギュレートし、ある特定のアミノ酸残基の結合に関与する新規のシグナル伝達機構を介してタンパク質の機能を改変するようである。十分なアルデヒドの結合は、タンパク質、特に、キナーゼ、およびその後に炎症誘発性転写因子の活性化をもたらす細胞受容体の機能を変化させ、次に、サイトカインによって媒介される炎症反応をもたらす。サイトカインは、炎症の古典的な標的であるが、アルデヒドは、これまで無視されており、したがって、炎症性疾患の処置のための新規な標的となる。
【０１３６】
炎症経路は、２つの一般的な種類の炎症である、自己免疫疾患およびアレルギーを、それぞれ引き起こすと考えられる、ＴＨ１サイトカインおよびＴＨ２サイトカインのバランスによる影響を受ける。眼に影響を与える一般的なアレルギー疾患である、アレルギー性結膜炎に対する局所眼ＮＳ２のフェーズＩＩ臨床試験からのポジティブなデータ、および非感染性前部ぶどう膜炎に対するポジティブな結果を考慮すると、ＮＳ２は、今般、自己免疫様の炎症における有効性を実証し、したがって、ＮＳ２は、少なくとも眼において、多くの炎症性疾患に及ぶ治療適用を有する、広範囲にわたる抗炎症薬の候補となる。
【０１３７】
２０１５年に米国喘息アレルギー免疫学会で示されたデータは、サイトカインストームのマウスモデルにおいて、全身的に投与されたＮＳ２は、最もよく認識されている抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０をアップレギュレートしながら、ＴＨ１（または自己免疫関連）およびＴＨ２（またはアレルギー関連）炎症性サイトカインの両方のレベルを、有意に低下させたことを示した。２０１５年に眼科と視覚に関する研究会議（すなわちＡＲＶＯ）で示されたデータは、眼の炎症のラットモデルにおいて、局所眼ＮＳ２の活性が、局所眼コルチコステロイド投与の活性と遜色がないことを示した。
【０１３８】
炎症を媒介するアルデヒドの提案された役割に基づいて、ＩＬ−５および他のＴＨ２サイトカインを減少させるＮＳ２の前臨床の活性に加えて、局所眼ＮＳ２の単回用量のフェーズＩＩ臨床試験は、アレルギー性結膜炎の患者において開始され、ポジティブな結果が、２０１６年２月の試験から得られた。試験計画およびその試験からのデータが、以前に報告されている。単回の点眼後、局所眼ＮＳ２は、アレルギー性結膜炎における眼のそう痒および流涙を、有意に減少させた。ＮＳ２のポジティブな臨床効果は、投薬の１４日後も継続した。
【０１３９】
ぶどう膜炎の前臨床モデルにおけるＴＨ１サイトカインならびに眼の炎症を減少させるＮＳ２の前臨床の活性に基づいて、局所眼ＮＳ２のフェーズＩＩ試験は、失明をもたらし得る稀ではあるが重大な自己免疫様眼疾患である活動性の非感染性前部ぶどう膜炎の患者で開始された。前部ぶどう膜炎のフェーズＩＩ試験のデザインは、前部ぶどう膜炎の患者におけるＮＳ２眼科用液剤の安全性および有効性を評価するための、無作為化、並行群、評価者盲検の比較対照試験であった。試験は、前部ぶどう膜炎の登録試験における主要エンドポイントとして利用される、前房細胞数を含む前部ぶどう膜炎の徴候および症状を評価した。試験は、米国の１５の臨床施設で実施された。
【０１４０】
非感染性前部ぶどう膜炎の４５人の被験体を、３つの処置群：２つの単剤治療群および１つの組合せ処置群のそれぞれに無作為化した。群は以下であった。０．５％のＮＳ２眼科用滴剤を、６週間、毎日４回投薬した群；Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ、すなわち、１％の酢酸プレドニゾロンの眼科用懸濁剤を、毎日４回投薬し、次いで、６週間にわたって漸減した群；および、単剤治療群と同じレジメンである、０．５％のＮＳ２眼科用滴剤を、６週間、毎日４回投薬する組合せ処置群。Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）は、毎日２回投薬し、次いで、４週間の期間にわたって漸減した。無作為化のスケジュールは、ＮＳ２に対して１５人の患者、Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）に対して１４人の患者、および組合せ処置に対して１６人の患者になった。アンマスキングの前に、Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）群の１人の被験体は、除外基準にあてはまる過去５年以内の卵巣がんの病歴のために、ＩＴＴ集団から除かれた。結果として、解析は、Ｐｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）群の１３人の患者の修正された処置意図集団に対して行われた。
【０１４１】
患者は、８週間追跡調査され、６回のスケジュール化された訪問のときに、安全性および有効性がモニターされた。有効性は、細隙灯検査を含む標準的な眼科検査の手順によって評価され、処置に対する反応は、確立されたぶどう膜炎のスケールに従ってグレード分けされた。訪問のスケジュールは、スクリーニング無作為化の訪問、４日目の電話での追跡調査の訪問、ならびに１、２、４および８週目の診療所訪問を含んでいた。
【０１４２】
処置する医師の臨床裁量で選択および投薬された医薬で構成される救援治療は、事前に定義された標準的な救援基準に基づいて、臨床反応を実証しなかったすべての患者に利用可能とされた。救援された患者は、試験の訪問の８週目の最後まで追跡調査された。
【０１４３】
上記で最初に考察したように、試験の結果は、ＮＳ２が、この前部ぶどう膜炎の集団において、ＡＣＣと省略する、前房細胞数に対して、臨床的に重要な効果を生じさせたことを示した。これは、ＡＣＣのグレード０の処置反応を達成する患者の割合、またＡＣＣにおいて少なくとも１のグレードまで改善する割合の両方で見られた。これらのＡＣＣの処置の効果は、ほとんどの訪問のときに、３つの処置群について、同等であった。２週目の試験訪問のときに、グレード０のＡＣＣの処置反応は、３３％のＮＳ２の患者、３１％のＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）の患者、および３１％の組合せの患者において見られた。８週目の試験訪問のときに、持続したグレード０のＡＣＣの処置反応は、４０％のＮＳ２の患者、４６％のＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）の患者、および４４％の組合せの患者において見られた。ＡＣＣの少なくとも１のグレードの改善について、成功した反応は、５３％のＮＳ２の患者、４６％のＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）の患者、および５０％の組合せの患者において見られた。試験の間の救援医薬の割合はまた、ＮＳ２およびＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）の間で同様であり、２０％のＮＳ２の患者、３８％のＰｒｅｄ  Ｆｏｒｔｅの患者、および２５％の組合せの患者において救援医薬が要求された。
【０１４４】
ＬＯＣＦ（Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ）集団および非ＬＯＣＦのｍＩＴＴ集団の両方について、ＡＣＣの減少のパターンは、３つの処置群の中で、同等であった。前房のフレアに対する反応が、前房細胞数について記載した効果と同様であったことは注目に値する。
【０１４５】
試験のサイズが小さく、公式に推進されていないが、これらの客観的な眼科検査のエンドポイントのいずれかに対して、３つの処置群の間に統計的に有意差はなかった。
【０１４６】
ＮＳ２は、一般に、前部ぶどう膜炎の集団において良好な忍容性を示し、眼の検査スコア、眼内圧、角膜の厚さ、および視力を含む、試験の間の安全性の懸念はなかった。ＮＳ２処置群において、眼の刺痛感および灼熱感の頻度の増加があった。これらの種類の有害事象は、現在の局所眼治療では珍しいものではない。ＮＳ２群の１人の被験体および組合せ群の１人の被験体は、刺痛感の有害事象のために中止された。重篤な有害事象はなかった。
【０１４７】
この結果は、重大な有害作用の証拠がなく、前部ぶどう膜炎において明確な活性を実証する、ＮＳ２による非常に有望な臨床試験として記載されている。これは、ＮＳ２が、前部ぶどう膜炎の患者のための将来の処置の重要な選択肢であり得ることを示唆する。眼圧上昇性がなく、または白内障を生じない、局所コルチコステロイドと同等の有効性は、この抗炎症治療を、ぶどう膜炎を処置するための魅力的な治療の選択肢にするであろう。
【０１４８】
加えて、２つの眼の試験の中の２つにおいて臨床的に重要な活性の成功の実証に基づきかつ臨床眼科専門家からの奨励を受けて、稀で、かつ一般的な疾患の両方における、追加の眼炎症のフェーズＩＩ試験デザインは、現在、評価中である。
【０１４９】
非感染性前部ぶどう膜炎および他の眼疾患が、局所コルチコステロイドでしばしば処置されることは明らかであるが、コルチコステロイドは、しばしば、重大で、コストのかかる病的状態を生じる、白内障、緑内障および他の眼の合併症をもたらす。したがって、眼の炎症だけでなく、身体の他の態様に影響を与える炎症においても、新規の非ステロイド治療についてのかなりの必要性が存在する。ＮＳ２が眼の炎症の２つの主要な形態において活性を実証したことを考えると、ＮＳ２が、臨床開発を成功裏に終了し、規制当局から販売承認を受けることについて、ＮＳ２についての他の潜在的な適応症がある。ＮＳ２が、臨床的有用性を有し得る多くの疾患があり、概して、これらの疾患は、多くの患者を表す。例えば、その疾患の治療の中心である抗ヒスタミン薬に耐性があり、有効な症状の管理のために局所コルチコステロイドを必要とする、およそ１００万人のアレルギー性結膜炎患者が存在すると推定される。ブランドのコルチコステロイド治療は、平均で、１つのコースあたり、４００ドル程度の費用がかかり得る。２０１５年のＩＭＳデータに基づいて、局所眼コルチコステロイドは、およそ１５億ドルの収入を示し、その約８０％はブランド製品に由来する。したがって、眼の炎症の処置のための新規な非ステロイド系抗炎症医薬についての現在の市場は、相当なものである。
【０１５０】
本出願において引用された、すべての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書のそれぞれが、すべての目的で、参照により組み込まれるように個々に示されていたのと同程度で、すべての目的で、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
様々な特定の実施形態を説明および記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることは明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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