(57)【要約】  本発明は、シス−アルコキシ置換スピロ環式１−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体の新規な製造方法および本発明の方法に使用される新規な中間体または出発化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019515934.tif 000012
〔式中、
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹの一方のみがＣ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであってもよく、
Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｇは基
【化２】
2019515934.tif 000013
（式中、
Ｒ’は、いずれの場合にもハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキルまたはポリ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキルであり、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、または
いずれの場合にもハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシで置換されてもよいフェニルまたはベンジルである）である〕
の化合物の調製方法であって、
最初に、式（ＩＩ）
【化３】
2019515934.tif 000014
（式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）
の化合物が、塩基の存在下、かつ溶媒の存在下で環化され、式（ＩＩＩ）
【化４】
2019515934.tif 000015
（式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
Ｍは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属のイオン当量、アルミニウムのイオン当量または遷移金属のイオン当量であり、またはさらに、
アンモニウムイオンであり、ここで、その１個、２個、３個または４個すべての水素原子が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−イソアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基からの同一のラジカルまたは異なるラジカルで置換されてもよく（それらは、いずれの場合にもフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上置換されてもよいか、１つ以上の酸素または硫黄原子によって中断されてもよい）、またはさらに、
環状第２級または第３級脂肪族またはヘテロ脂肪族アンモニウムイオン、例えばモルホリニウム、チオモルホリニウム、ピペリジニウム、ピロリジニウムであるか、いずれの場合にもプロトン化された１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり、またはさらに、
複素環式アンモニウムカチオン、例えばいずれの場合にもプロトン化されたピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、ピロール、イミダゾール、キノリン、キノキサリン、１，２−ジメチルイミダゾール、１，３−ジメチルイミダゾリウムメチルスルファートであり、またはさらに、
スルホニウムイオンであり、またはさらに、
マグネシウムハロゲンカチオンであり、
ｍは、数１、２または３であり、
ｎは、数１、２または３である）
の化合物を得て、
式（ＩＶ）
【化５】
2019515934.tif 000016
（式中、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｑは、数０または１であり、および
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と、場合により溶媒の存在下、場合により酸結合剤の存在下、場合により相間移動触媒の存在下で反応させる、方法。
【請求項２】
Ｘが、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｙが、水素、塩素、臭素、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹの一方のみがトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
Ａが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｈａｌが、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり、
Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ’’が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｙが、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹの一方のみがトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
Ａが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｌが、塩素、臭素またはフッ素であり、
Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ’’が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｙが、塩素、臭素またはメチルであり、
Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
Ｈａｌが、塩素または臭素であり、
Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
Ｒ’’が、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、メチルであり、
Ｙが、メチルであり、
Ａが、メチルであり、
Ｈａｌが、塩素であり、
Ｒ’が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ’’が、メチルまたはエチルであり、
ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｘが、メチルであり、
Ｙが、メチルであり、
Ａが、メチルであり、
Ｈａｌが、塩素であり、
Ｒ’が、エチルであり、
Ｒ’’が、メチルであり、
ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウムイオンであり、ここで、アンモニウムイオンの１個、２個、３個または４個すべての水素原子が、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−イソアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基からの同一のラジカルまたは異なるラジカルで置換されてもよく、それらは、いずれの場合にもフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上置換されてもよく、
ｍが、数１または２であり、およびｎが、数１または２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の方法。
【請求項８】
Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウムまたはカルシウムであり、
ｍが、数１または２であり、およびｎが、数１または２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の方法。
【請求項９】
Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムであり、
ｍが、数１であり、およびｎが、数１である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｍが、ナトリウムであり、
ｍが、数１であり、およびｎが、数１である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の方法。
【請求項１１】
ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）が溶媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ナトリウムメトキシドが塩基として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
トリエチルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ジメチルベンジルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６が相間移動触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の再解離で形成される式（ＩＩＩ）の化合物が、場合により溶媒の存在下、場合により酸結合剤の存在下で式（ＩＶ）の化合物との反応によってリサイクルされ、式（Ｉ）の化合物を生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を水の存在下で行う場合、非極性溶媒を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
キシレンが溶媒として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の反応のために、メタノールが共溶媒として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ナトリウムメトキシドが塩基として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
トリエチルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
ジメチルベンジルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６が相間移動触媒として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
水酸化ナトリウム水溶液がｐＨを調整するための塩基として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｍ、ｍおよびｎが前記と同じ意味を表す、式（ＩＩＩ）の化合物。
【化６】
2019515934.tif 000017
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シス−アルコキシ置換スピロ環式１−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体の新規な調製方法、および本発明の方法を経るか、本発明の方法で使用される新規な中間体および出発化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコキシ置換スピロ環式１−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体の多段階反応は公知である（国際公開第９８／０５６３８号、国際公開第０４／００７４４８号）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９８／０５６３８号
【特許文献２】国際公開第０４／００７４４８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまでの上記方法の欠点は、中間体を単離しなければならないことである。中間体の単離は、上記方法を技術的に非常に煩雑にし、収量の減少につながる。廃水は、後処理作業から生じ、困難を伴って初めて処理される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を調製するための、新規で経済的かつ生態学的により実行可能な方法を提供することからなる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の方法により、驚くべきことに、シス−アルコキシ置換スピロ環式１−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体（式（Ｉ）の化合物）は、式（ＩＩ）の化合物から出発して、より簡単な形で、ワンポットプロセスで、上記中間体を単離することなく、比較的高純度でより良好な収率で調製することができる。ワンポット法を用いることにより、塩基（酸結合剤）の量および廃水の量も減少させることができる。
【０００７】
式（Ｉ）
【化１】
2019515934.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、式中、ラジカルＸまたはＹの一方のみがＣ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであってもよく、
Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｇは、基
【化２】
2019515934.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ’は、いずれの場合にもハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキルまたはポリ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキルであり、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、あるいは
いずれの場合にもハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシで置換されてもよいフェニルまたはベンジルである）である〕
の化合物は、
最初に、式（ＩＩ）
【化３】
2019515934.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）
の化合物を塩基の存在下、かつ溶媒の存在下で環化して式（ＩＩＩ）
【化４】
2019515934.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
Ｍは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属のイオン当量、アルミニウムのイオン当量または遷移金属のイオン当量であり、またはさらに
アンモニウムイオンであり、その１個、２個、３個または４個すべての水素原子が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−イソアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基からの同一のラジカルまたは異なるラジカルで置換されてもよく（それらは、いずれの場合にもフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上置換されるか、１つ以上の酸素原子または硫黄原子によって中断されてもよい）、またはさらに、
環状第２級または第３級脂肪族またはヘテロ脂肪族アンモニウムイオン、例えばモルホリニウム、チオモルホリニウム、ピペリジニウム、ピロリジニウムであるか、またはいずれの場合にも、プロトン化された１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり、またはさらに、
複素環式アンモニウムカチオン、例えばいずれの場合にも、プロトン化されたピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、ピロール、イミダゾール、キノリン、キノキサリン、１，２−ジメチルイミダゾール、１，３−ジメチルイミダゾリウムメチルスルファートであり、またはさらに、
スルホニウムイオンであり、またはさらに、
マグネシウムハロゲンカチオンであり、
ｍは、数１、２または３であり、
ｎは、数１、２または３である）
の化合物を得て、
式（ＩＶ）
【化５】
2019515934.tif 000006
【００１２】
（式中、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｑは、数０または１であり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と、場合により溶媒の存在下、場合により酸結合剤の存在下、場合により相間移動触媒の存在下で反応させることにより得られることがわかった。
【００１３】
上記方法において、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への再解離が起こり得、これは、式（ＩＶ）
【化６】
2019515934.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ’およびｑは、上記と同じ意味を表し、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と、場合により溶媒の存在下、場合により酸結合剤の存在下で反応することによって、リサイクルされて式（Ｉ）の化合物を生じる（リサイクル）。
【００１５】
さらに、ワンポット反応は、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）を含まない溶媒中で行うこともできる。ＤＭＡＣを含む廃水の処理が高コストに関連するため、このことは、方法のさらなる改善を意味する。特に、この方法は、一般的な溶媒を用いて行われることが意図されている。トルエン、キシレン、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどのアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素を使用することが可能である。トルエンまたはキシレンを使用することが好ましい。キシレンを使用することが特に好ましい。
【００１６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、
Ｘは、好ましくは、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｙは、好ましくは、水素、塩素、臭素、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、式中、ラジカルＸまたはＹの一方のみが、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
Ａは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｈａｌは、好ましくは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素であり、
Ｒ’は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ’’は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｑは、好ましくは、数０または１であり、
Ｘは、特に好ましくは、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｙは、特に好ましくは、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹの一方のみが、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
Ａは、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｌは、特に好ましくは、塩素、臭素またはフッ素であり、
Ｒ’は、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ’’は、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ｑは、特に好ましくは、数０または１であり、
Ｘは、特別に好ましくは、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチル（特に、塩素、臭素またはメチル）であり、
Ｙは、特別に好ましくは、塩素、臭素またはメチル（特にメチル）であり、
Ａは、特別に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチル
（特にメチルまたはエチル）であり、
Ｈａｌは、特別に好ましくは、塩素または臭素であり、
Ｒ’は、特別に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
Ｒ’’は、特別に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
ｑは、特別に好ましくは数０または１であり、
Ｘは、具体的には、メチルであり、
Ｙは、具体的には、メチルであり、
Ａは、具体的には、メチルであり、
Ｈａｌは、具体的には、塩素であり、
Ｒ’は、具体的には、エチルであり、
Ｒ’’は、具体的にはメチルであり、
ｑは、具体的には、数０または１である。
【００１７】
式（ＩＩＩ）において、
Ｍは、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウムイオンであり、アンモニウムイオンの１個、２個、３個または４個すべての水素原子が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−イソアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基からの同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、いずれの場合にも、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上置換されていてもよく、ｍは、数１または２であり、ｎは、数１または２であり、
Ｍは、特に好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウムであり、ｍは、数１または２であり、ｎは、数１または２であり、
Ｍは、特別に好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムであり、ｍは、数１であり、ｎは、数１であり、
Ｍは、具体的には、ナトリウムであり、ｍは、数１であり、ｎは、数１である。
【００１８】
特に好ましいのは、式（Ｉ−１）の化合物である。
【化７】
2019515934.tif 000008
【００１９】
特に好ましいのは、式（ＩＩ−１）の化合物である。
【化８】
2019515934.tif 000009
【００２０】
特に好ましいのは、式（ＩＩＩ−１）の化合物である。
【化９】
2019515934.tif 000010
【００２１】
上に列挙した一般的なラジカルの定義および説明または好ましい範囲に列挙したものは、互いに任意に組み合わせることができ、言い換えればそれぞれの範囲および好ましい範囲の組み合わせを含む。これらは、最終生成物およびそれに対応して、前駆体および中間体に適用される。
【００２２】
上記の式中に与えられた記号の定義において、一般に以下の置換基を代表する総称を使用した：
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
アルキル：１〜８個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐ヒドロカルビルラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロプル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどのＣ１−Ｃ６−アルキル、ヘプチル、オクチル。
【００２３】
ハロアルキル：１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、これらの基の水素原子の一部または全部は、上記のようにハロゲン原子で置換されてもよく、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イルなどのＣ１−Ｃ３−ハロアルキル。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は公知であり（国際公開第９８／０５６３８号、国際公開第０４／００７４４８号）、またはそこに記載された方法によって調製することができる。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物は公知であり（国際公開第９８／０５６３８号、国際公開第０４／００７４４８号、国際公開第１３／１４４１０１号）、またはそこに記載された方法によって調製することができる。
【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の主題である。
【００２７】
式（ＩＶ）の化合物は市販されている。
【００２８】
スキーム１：リサイクルを伴うワンポット反応
本発明による方法の過程は、以下の反応スキームによって表される：
【化１０】
2019515934.tif 000011
【００２９】
上記調製方法で使用される式（ＩＩ）の化合物のシス／トランス異性体比のために、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物はシス／トランス異性体混合物の形態で得られ、シス異性体は主に本発明による方法で形成される。
【００３０】
上記方法は、高い割合のシス異性体を有する式（ＩＩ）の化合物が、塩基の存在下、かつ溶媒の存在下で式（ＩＩＩ）の対応する化合物に環化されることを特徴とする。次に、式（ＩＩＩ）の化合物を、場合により溶剤の存在下、かつ場合により酸結合剤の存在下、かつ場合により相間移動触媒の存在下で式（ＩＶ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための反応温度は、本発明による方法を実施する際に様々に異なってもよい。一般に、２０℃〜１１０℃、好ましくは６０℃〜９０℃の温度が用いられる。
【００３２】
アルコキシドは、固体としても溶液としても、塩基として使用することができる。例えば、固体ＮａＯＭｅまたはメタノール溶液、固体ＮａＯＥｔまたは溶液としてのＮａＯＥｔ、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、例えば水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。上記の塩基において、ナトリウムはカリウムで置き換えることができる。固体ナトリウムメトキシドまたはメタノール中の３０％ナトリウムメトキシドが好ましい。メタノール中の３０％ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
【００３３】
使用される溶媒は、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、アセトニトリル、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどのアルカン、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのケトン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素であってもよく、極性溶媒または極性溶媒と非極性溶媒との混合物を溶媒として使用することができる。ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、アセトニトリル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトンなどのケトンを使用することが好ましい。ＤＭＡＣを使用することが特に好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物を調製するための反応温度は、本発明による方法を実施する際に様々に異なってもよい。一般に、２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０℃の温度が用いられる。
【００３５】
使用される溶媒は、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、アセトニトリル、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどのアルカン、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのケトン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素であってもよく、極性溶媒または極性溶媒と非極性溶媒との混合物を溶媒として使用することができる。ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、アセトニトリル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトンなどのケトンを使用することが好ましい。ＤＭＡＣを使用することが特に好ましい。
【００３６】
酸結合剤として有用なのは、すべての慣用の酸受容体である。好ましくは、次に挙げる、例えばトリエチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ヒューニッヒ塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第３級アミン、さらには、例えば酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物、その上、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、並びに例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、さらには炭酸水素ナトリウムを使用することができる。トリエチルアミンを使用することが好ましい。ジメチルベンジルアミンを使用することも好ましい。
【００３７】
使用される相間移動触媒は、Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６、例えばトリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、Ａｄｏｇｅｎ  ４６４（メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）アンモニウムクロリド）またはＴＤＡ１（トリス（メトキシエトキシエチル）アミン）などの第４級アンモニウム塩および例えばテトラブチルホスホニウムブロミドなどの第４級ホスホニウム塩であってもよい。Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６を使用することが好ましい。
【００３８】
本発明による方法を実施する場合、式（ＩＩ）の反応成分は、一般に等モル量〜約２倍の等モル量で使用される。
【００３９】
好ましい方法において、式（ＩＩ）の化合物をＤＭＡＣ中のＮａＯＣＨ３（固体またはメタノール溶液として）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩を得る。得られたメタノールは、後段において二次成分を避けるために蒸留除去しなければならない。次に、式（ＩＶ）の酸クロリドとの後続反応は、触媒酸結合剤添加（例えば、トリエチルアミン）下で行われる。次に、上記溶媒を減圧下で実質的に完全に蒸留除去することができる。蒸留条件に応じて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に再解離することができる。
【００４０】
特に好ましい方法では、上記溶媒の蒸留後、少量の酸結合剤（例えばトリエチルアミン）を底部に添加し、式（ＩＶ）の酸クロリドをリサイクルさせて、式（Ｉ）の化合物を得る。この方法の変法を使用して、式（Ｉ）の化合物の事実上定量的な収率が、式（ＩＩ）の化合物から出発して達成される（＞９５％）。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、塩基の存在下、かつ溶媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応、並びに式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により溶媒の存在下、かつ場合により酸結合剤の存在下、かつ場合により相間移動触媒の存在下での式（ＩＶ）の化合物との後続反応は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を水の存在下で行う場合には、驚くべきことに、非極性溶媒（トルエン、キシレン、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどのアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素など、トルエンまたはキシレンを使用することが好ましく、キシレンを使用することが特に好ましい）中でも行うことができる。この場合、アシル化段階（式（ＩＶ）の化合物との反応）では、適切なｐＨ（好ましくはｐＨ３〜１２、特に好ましくはｐＨ８〜１０）が観察されるはずであり、式（ＩＩＩ）の反応性は、依然として十分に高いが、同時に、式（Ｉ）の生成物の安定性および式（ＩＶ）の化合物の酸クロリドの安定性は、アルカリけん化に対して保護されたままである。ｐＨは、例えば、塩基（例えば、ＭＯＨまたはＭ（ＯＨ）２またはＭ（ＯＨ）３、式中、Ｍは上記で定義した通りである）の連続添加によって調整することができる。水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。この反応は、触媒量の相間移動触媒の添加によって補助することができる。好ましい方法の変法では、上記酸結合剤は、完全にまたは部分的に相間移動触媒で置き換えることができる。式（ＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の反応は、共溶媒の添加によって補助することができる。共溶媒としてメタノールまたはエタノールなどのアルコールを使用することができ、メタノールを使用することが好ましい。
【００４２】
［実施例］
［実施例１］
式（Ｉ−１）の化合物を調製するためのＤＭＡＣ中のワンポット法（ＤＭＡＣ蒸留後にリサイクルしない）
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物の溶液８０７．６９ｇ（０．８１ｍｏｌ）をＤＭＡＣに入れる。６０〜６５℃の内部温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液１５９．０４ｇ（０．８８ｍｏｌ）を、約２．５時間にわたり計量供給する。次に、減圧下でメタノールを蒸留除去する。上記反応溶液を５０℃に冷却し、トリエチルアミン９．６２ｇを計量供給する。次に、クロロギ酸エチル１０１．５４ｇ（０．９４ｍｏｌ）を約５２〜５６℃で約２．５時間にわたり計量供給する。次に、上記混合物をさらに３０分間撹拌し、次に、ＤＭＡＣの一部を蒸留除去する。
【００４３】
次に、上記残留ＤＭＡＣを完全に蒸留除去する。
【００４４】
キシレン４０３．８５ｇを添加した後、上記反応器の内容物を５６℃に冷却する。
【００４５】
次に、上記キシレン溶液を約８０℃に加熱し、１．６％炭酸水素ナトリウム溶液１７３．０８ｇを添加し、水相を分離する。次に、上記混合物を毎回水１０７．６９ｇで２回洗浄する。
【００４６】
洗浄したキシレン相を減圧下で蒸留し、濃縮する（キシレン３０７．６９ｇ）。次に、メチルシクロヘキサン１４８．０８ｇを添加し、上記混合物を約７８℃から２３℃に冷却する。
【００４７】
上記懸濁液を２３〜２５℃で濾過する。湿った濾過ケークをメチルシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させる。
【００４８】
収率は理論値の９０％である。
【００４９】
［実施例２］
式（Ｉ−１）の化合物を調製するためのＤＭＡＣ中のワンポット法（ＤＭＡＣ蒸留後にリサイクルを伴う）
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物の溶液８０７．６９ｇ（０．８１ｍｏｌ）をＤＭＡＣに入れる。６０〜６５℃の内部温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液１５９．０４ｇ（０．８８ｍｏｌ）を、約２．５時間にわたり計量供給する。次に、減圧下でメタノールを蒸留除去する。上記反応溶液を５０℃に冷却し、トリエチルアミン９．６２ｇを計量供給する。次に、クロロギ酸エチル１０１．５４ｇ（０．９４ｍｏｌ）を約５２〜５６℃で約２．５時間にわたり計量供給する。次に、上記混合物をさらに３０分間撹拌し、次に、ＤＭＡＣの一部を蒸留除去する。
【００５０】
次に、上記残留ＤＭＡＣを完全に蒸留除去する。
【００５１】
キシレン４０３．８５ｇを添加した後、上記反応器の内容物を５６℃に冷却する。
【００５２】
リサイクル：トリエチルアミン３．８５ｇおよびクロロギ酸エチル９．６２ｇ（０．０９ｍｏｌ）をさらに計量供給する。
【００５３】
次に、上記キシレン溶液を約８０℃に加熱し、１．６％炭酸水素ナトリウム溶液１７３．０８ｇを添加し、水相を分離する。次に、上記混合物を毎回水１０７．６９ｇで２回洗浄する。
【００５４】
洗浄したキシレン相を減圧下で蒸留し、濃縮する（キシレン３０７．６９ｇ）。次に、メチルシクロヘキサン１４８．０８ｇを添加し、上記混合物を約７８℃から２３℃に冷却する。
【００５５】
上記懸濁液を２３〜２５℃で濾過する。湿った濾過ケークをメチルシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させる。
【００５６】
収率は理論値の９５％である。
【００５７】
［実施例３］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を反応のために８０℃に冷却する。
【００５８】
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ）を添加する。次に、上記混合物をメタノールがなくなるまで減圧下で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ−１）の化合物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。単離収率は、式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の９２〜９３％である。
【００５９】
［実施例４］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のために７０℃に冷却する。
【００６０】
この混合物（キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物（３４％、０．４９５ｍｏｌ））に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記底面は二相性である。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ−１）の化合物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
【００６１】
単離収率は、式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の９６〜９８％である。
【００６２】
［実施例５］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のために８０℃に冷却する。
【００６３】
最初に、水８０ｇを室温で入れる。この投入物に、キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。
【００６４】
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ−１）の化合物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
【００６５】
単離収率は、式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の９６〜９８％である。
【００６６】
［実施例６］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のために８０℃に冷却する。
【００６７】
この反応混合物（キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ））に、水８０ｇを添加する（ＭｅＯＨおよびＮａＣｌが形成される）。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記底面は二相性である。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。
【００６８】
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。
【００６９】
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ−１）の化合物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
【００７０】
収率：式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の９４％。
【００７１】
［実施例７］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド２０．６９ｇ（０．１５ｍｏｌ、９８％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。計量供給中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のために８０℃に冷却する。
【００７２】
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ）を添加する（ＭｅＯＨおよびＮａＣｌが形成される）。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびジメチルベンジルアミン２０．６９ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。
【００７３】
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ）の化合物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
【００７４】
収率：式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の８３％。
【００７５】
［実施例８］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を反応のために８０℃に冷却して有効成分を得る。
【００７６】
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。
【００７７】
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。
【００７８】
上記有機相を約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で脱水する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をキシレンで置換洗浄し、次に乾燥させる。
【００７９】
収率：式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の９５％。
【００８０】
［実施例９］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のために８０℃に冷却する。
【００８１】
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびＡｌｉｑｕａｔ  ３３６  ４．０６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。
【００８２】
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。
【００８３】
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ−１）の化合物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
【００８４】
収率：式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の８５％。
【００８５】
［実施例１０］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のために８０℃に冷却する。
【００８６】
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ−１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇ、トリエチルアミン６．１２ｇ（０．１５０ｍｏｌ）およびＡｌｉｑｕａｔ  ３３６  ４．０６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５〜１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。
【００８７】
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。
【００８８】
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０〜７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ−１）の化合物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ−１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
【００８９】
収率：式（ＩＩ−１）の化合物に基づいて理論値の８６％。
【００９０】
［実施例１１］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を６０℃に冷却し、水を添加する。上記相を分離し、有機相を廃棄する。
【００９１】
上記水性エノール相をメタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を６５℃に冷却し、塩酸を添加し、次に固体の炭酸水素ナトリウムを添加する。この混合物に、エチルクロロアセタート６７．１１ｇ（０．６００ｍｏｌ、９７％）を６５℃で２時間にわたり計量供給する。上記混合物を７５℃でさらに３時間撹拌する。８５％の変換（式（Ｉ−１）の化合物）（ＨＰＬＣ）を測定する。
【００９２】
［実施例１２］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を６０℃に冷却し、水を添加する。上記相を分離し、有機相を廃棄する。
【００９３】
上記水性エノール相をメタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を６５℃に冷却し、塩酸を添加し、次に固体の炭酸水素ナトリウムを導入する。この混合物に、トリエチルアミン１０ｇ（０．０９８ｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル８９．４８ｇ（０．８００ｍｏｌ、９７％）を６５℃で２時間にわたり計量供給する。上記混合物を７５℃でさらに３時間撹拌する。７５％の変換（式（Ｉ−１）の化合物）（ＨＰＬＣ）を測定する。
【００９４】
［実施例１３］
式（Ｉ−１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａメトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給する。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を６０℃に冷却し、水を添加する。上記相を分離し、有機相を廃棄する。
【００９５】
上記水性エノール相をメタノールがなくなるまで３５０〜２５０ｍｂａｒの減圧下で５０〜７０℃で蒸留する。上記混合物を５５℃に冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムを導入する。この混合物に、クロロ酢酸エチル７２．７０ｇ（０．６５０ｍｏｌ、９７％）を６５℃で２時間にわたり計量供給する。上記混合物を５５℃でさらに３時間撹拌し、アルコールがなくなるまで蒸留する。キシレン１５０ｍＬを添加し、上記混合物を８０℃に加熱する。結晶化させるために、上記混合物を２０℃に冷却し、濾過する。約７９％の変換（式（Ｉ−１）の化合物）をＨＰＬＣにより測定する。
【００９６】
［比較例］
式（ＩＩＩ−１）の化合物を中間体単離して式（Ｉ−１）の化合物を調製する方法
最初に、式（ＩＩ−１）の化合物の溶液８０７．６９ｇ（０．８１ｍｏｌ）をＤＭＡＣに入れる。６０〜６５℃の内部温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液１５９．０４ｇ（０．８８ｍｏｌ）を、約２．５時間にわたり計量供給する。次に、減圧下でメタノールを蒸留除去する。
【００９７】
次に、水４４０ｇを添加し、上記混合物を濃塩酸（３７％）６０．３ｇで６０℃で酸性化し、ｐＨ５．５にする。沈殿した固体を２０℃で吸引濾過し、毎回水１３０ｇで２回洗浄し、減圧下で乾燥させる。収率９４．５％に相当する、化合物（ＩＩＩ−１）９８．０ｇの含量を有する固体１５９．９ｇの収量。
【００９８】
メチルシクロヘキサン５００ｇ、トリエチルアミン２８．４ｇ（９８％）および式（ＩＩＩ−１）の化合物７６．９ｇ（９８．０％）の混合物に、クロロギ酸エチル３０．４ｇ（９８％）を沸騰条件下で１５分間にわたり計量供給する。還流下で４時間撹拌した後、上記混合物を８０℃に冷却し、水１８０ｇを添加する。上記水相を、溶解したトリエチルアミン塩酸塩で除去する。共沸蒸留により残留水を上記有機相から除去し、有効成分を完全に結晶化させるために１０℃に冷却する。
【００９９】
沈殿した固体を吸引濾過し、メチルシクロヘキサン１００ｇで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
【０１００】
収量：８８．６ｇであり、９８．８％のスピロテトラマト含量（式（Ｉ−１）の化合物）を有し、収率９３．４％に相当する。
【０１０１】
式（ＩＩ−１）の化合物に基づく２段階にわたる収率は、理論値の８８．３％である。
【国際調査報告】
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