(57)【要約】  ４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を同時に、別々にまたは逐次に投与することによって、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置することにおいて使用するための医薬。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置する方法。
【請求項２】
前記がんが肺がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に、同時に、別々にまたは逐次に投与することを含む、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置する方法。
【請求項４】
前記がんが肺がんである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の処置における同時、別々または逐次の使用のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記がんが肺がんである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の同時、別々または逐次の処置のための医薬の製造のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および８−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
前記がんが肺がんである、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（化合物Ａ）およびＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩（化合物Ｂ）を用いるがん併用療法、ならびに急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置するために組合せを使用する方法に関する。
【０００２】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、Ｎｏｔｃｈ経路シグナル伝達阻害剤化合物である。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、発達および組織恒常性維持中に重要な役割を果たす。リガンドおよび／または受容体の突然変異、増幅または過剰発現によるＮｏｔｃｈシグナル伝達の調節不全は、多数の悪性腫瘍に関係する。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の阻害は、がん治療剤の開発のための潜在的標的である。化合物Ａならびにこの化合物を製造および使用する方法は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸直腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、扁平細胞癌腫（口腔）、皮膚がんおよび髄芽腫の処置を含み、国際公開第２０１３／０１６０８１号パンフレットに開示されている。化合物Ａは、第１相臨床試験、および規定された分子経路変更または組織ベースの悪性の腫瘍を有する拡大コホートにおいて、ならびにＴ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＡＬＬ／Ｔ−ＬＢＬ）を有する患者における臨床試験において、調査されているところである。
【０００３】
Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（アベマシクリブ）は、サイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）の阻害剤である。ヒト腫瘍を含めて、多くの哺乳動物の腫瘍は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の活性化に至ることがある変更を獲得する。これらの変更は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を直接活性化する突然変異、サイクリンＤなど様々なタンパク質アクチベーターの発現を増加させる遺伝子増幅、ならびにｐ１６などタンパク質阻害剤の発現を低減する遺伝子損失を含む。これらの様々な機序ならびに網膜芽細胞腫（Ｒｂ）の減少は、正常条件下で成長を刺激するのに必要とされる外部成長因子および分裂促進的シグナル伝達経路への依存性を減少することによって、増殖能の増強に至ることがある。アベマシクリブならびにこの化合物を製造および使用する方法は、結腸直腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、殊に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、悪性黒色腫および転移性悪性黒色腫を含めたメラノーマ、膵臓がん、神経膠芽腫、髄芽腫、マントル細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置を含み、国際公開第２０１０／０７５０７４号パンフレットに開示されている。化合物Ｂは、転移性乳がん、フルベストラントとの組合せで転移性乳がん、ＫＲＡＳ突然変異体非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、レトロゾールまたはアナストロゾールとの組合せで転移性乳がん、およびマントル細胞リンパ腫を処置するための臨床試験において調査されているところである。
【０００４】
ＣＤＫ４阻害剤およびＣＤＫ６阻害剤ならびにＮｏｔｃｈシグナル伝達経路阻害剤の組合せは、当技術分野において企図されてきた：Joshi et al., Blood, 2009, 113(8): 1689-1698; Rao et al., Cancer Res., 2009, 69(7): 3060-3068。
【０００５】
がんを有する患者のための現存の処置選択肢にもかかわらず、処置レジメンにおいて、増強された効力およびより低い毒性の一方または両方を与える新たなおよび異なる治療が必要とされ続けている。
【０００６】
本発明は、化合物Ａと化合物Ｂを組み合わせた活性に由来して、いずれかの薬剤単独で提供される治療効果と比較した場合に、有益な治療効果を提供すると考えられる。
【０００７】
本発明の一態様は、有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置する方法を提供する。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者における肺がんを処置する方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に、同時に、別々にまたは逐次に投与することを含む、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置する方法を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に、同時に、別々にまたは逐次に投与することを含む、患者における肺がんを処置する方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の処置における同時、別々または逐次の使用のための；化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；および化合物Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、肺がんの処置における同時、別々または逐次の使用のための；化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；および化合物Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、以下を提供する：急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の同時、別々または逐次の処置のための医薬の製造のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【００１４】
本発明の別の態様は、以下を提供する：肺がんの同時、別々または逐次の処置のための医薬の製造のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびＮ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の処置において使用するための、各治療剤の別々の組成物または本発明の治療剤の組合せと、同時、別々または逐次の投与についての指示とを含む市販のパッケージである。
【００１６】
本発明のまたさらなる態様は、肺がんの処置において使用するための、各治療剤の別々の組成物または本発明の治療剤の組合せと、同時、別々または逐次の投与についての指示とを含む市販のパッケージである。
【００１７】
化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、（化合物Ａ）は、ＣＡＳ登録番号１４２１３８−８１−４を有する。代替として、該化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［３，２−ａ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−４，４，４−トリフルオロブタンアミドと名付けることができる。化合物Ａを明確に同定するため、他の名前が使用され得る。
【００１８】
化合物Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（化合物Ｂ）は、ＣＡＳ登録番号１２３１９２９−９７−７を有する。該化合物の一般名はアベマシクリブである。代替化合物名としては、２−ピリミジンアミン、Ｎ−［５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４［４−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−、１−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、および［５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミンが挙げられる。化合物Ｂを明確に同定するため、他の名前が使用され得る。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００２０】
「治療有効量」または「有効量」は、腫瘍細胞成長を阻害するとともに患者におけるがんの進行を排除または緩徐または抑止するのに必要な、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物あるいは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含有する医薬組成物の投与量、および化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩または化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の投与量を意味する。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の予測投与量は、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で２．５ｍｇ／患者から７５ｍｇ／患者である。化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の予測投与量は、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投薬で、７５ｍｇから２００ｍｇの範囲である。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の好ましい投与量は、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で５ｍｇから５０ｍｇの範囲、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩は、１日２回で１００ｍｇから１５０ｍｇの範囲であると予測される。患者を処置するのに必要とされる正確な投与量および処置時間の長さは、疾患の段階および重症度、ならびに個々の患者の特定の必要性および応答を考慮して、医師によって決定される。投薬投与は、より最適な治療的利益を患者に提供するとともに任意の薬物関連毒性を管理または改善させるように調整することができる。代替の投薬スケジュール、例えば１日１回（ＱＤ）、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）、１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）；１日おきに１日１回（Ｑ２Ｄ）投薬；５日間は１日おきに１日１回投薬し、続いて２日間は投薬しない（Ｔ．Ｉ．Ｗ．）；または３日毎（Ｑ３Ｄ）の投薬は、化合物Ａおよび化合物Ｂの各々に適切であり得る。
【００２１】
本発明の併用療法は、処置を必要としている、肺がん患者または他の名称のがん患者に、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の有効量を１４〜２８日サイクルで各週（７日）のうち５日間は１日おきに１日１回投薬し、２日間は投薬与せず、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を１４〜２８日サイクルで１日２回投薬することによって実施される。
【００２２】
「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、患者が患っているがんのための介入の全スペクトル、例えば、症状の１つまたは複数を軽減、緩徐、停止または好転させるための、およびがんが実際に排除されなくてもがんの進行を遅延、停止または好転させるための、化合物ＡおよびＢの投与を含むと意味される。
【００２３】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、好ましくは、薬学的に許容される担体を使用するとともに様々な経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。好ましくは、このような組成物は、経口投与用である。化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、薬学的に許容される担体を使用するとともに様々な経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。好ましくは、このような組成物は、経口投与用である。このような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当技術分野においてよく知られている。例えば、HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 5th edition, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2006)；およびREMINGTON:  THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Troy, et al., Eds., 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins (2006)を参照されたい。
【００２４】
化合物Ａおよび化合物Ｂの各々は、多数の無機および有機対イオンと反応することで、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための共通の方法論は、当技術分野においてよく知られている。例えば、P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:  PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)；S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts, “ Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977を参照されたい。
【００２５】
本発明の併用療法の効果は、以下に限定されないが、腫瘍退縮、腫瘍の重量またはサイズの縮小、進行までの時間、全生存、無進行生存、全応答率、応答の持続期間、および腫瘍退縮がない転移拡散の阻害を含む、がん処置を評価することにおいて共通して使用される様々なエンドポイントによって測定することができる。
【００２６】
「組合せ」および「医薬組合せ」という用語は、以下のいずれかを指す：１）１つの投与単位形態における固定用量組合せ；あるいは２）任意選択により組合せ投与のために一緒にパッケージされた非固定用量組合せ。
【００２７】
「同時」投与という用語は、２つの薬剤が、投与のための単一剤形に組み込まれる（固定用量組合せ）場合、ならびに化合物Ａおよび化合物Ｂの各々が、化合物ＡおよびＢが協同治療効果を示すのを可能にする時間間隔内で、実質的に同時にまたは別々に独立して投与される場合など、単一の行為における患者への化合物Ａおよび化合物Ｂの各々の投与を意味する。
【００２８】
「別々の」投与という用語は、任意の順序で同時に、実質的に並行してまたは逐次に非固定用量組合せ剤形から患者への化合物Ａおよび化合物Ｂの各々の投与を意味する。各化合物の投与について、特定の時間間隔が存在してもよい。
【００２９】
「逐次」投与という用語は、別々の行為において非固定（別々の）剤形から患者への化合物Ａおよび化合物Ｂの各々の投与を意味する。２つの投与行為は、特定の時間間隔によって連結されてもよい。例えば、化合物Ａを毎日投与すること、および化合物Ｂを隔日毎に投与すること。
【００３０】
「との組合せにおける」という成句は、処置を必要とするがん患者への化合物Ａおよび化合物Ｂの各々の同時、別々および逐次の投与を含む。
【００３１】
「同時投与」または「組合せ投与」という用語は、単一患者への治療剤の投与を包含し、薬剤が、異なる投与経路によってまたは異なる時間で投与され得る処置レジメンを含む。
【００３２】
単独で投与される各薬剤の単純な相加効果よりも大きい、単一患者における効果を生成する２種の治療剤の有益な作用は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Holford and Scheiner, Clin. Pharmacokinet., 1981, 6: 429-453）、Ｌｏｅｗｅ加法の方程式（Loewe and Muischenk, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 1926, 114: 313-326）、ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ方程式（Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22: 27-55）、またはＢｌｉｓｓ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ方法など、当技術分野において知られている適当な方法を使用して算出することができる。各方程式または分析は、実験データに適用することで、薬物組合せの効果を判定することに役立つ対応グラフを発生させることができる。該方程式に関連した対応グラフとしては、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線が挙げられる。
【００３３】
がんは、開始および進行が、ＤＮＡ修復、ゲノム安定性、細胞増殖、細胞死、接着、血管形成、侵入、ならびに細胞および組織の微小環境における転移を調節する１つまたは複数の遺伝子の異常機能によって誘発される、疾患の不均一集団であるとますます認識される。「がん」遺伝子の変異機能または異常機能は、自然発生のＤＮＡ多型、ゲノムコピー数の変化（増幅、欠失、染色体損失または複製を介する）、遺伝子および染色体構造の変化（染色体転座、逆位、または遺伝子発現の調節解除に至る他の再構成を介する）、および点突然変異に起因し得る。がん性新生物は１つの異常な遺伝子機能によって誘発され、同じ異常な遺伝子機能によって維持され、または維持および進行は追加の異常な遺伝子機能によって悪化されることがある。
【００３４】
上に記述されている遺伝子の染色体異常を超えて、がんの各々は、ＤＮＡメチル化、ゲノムインプリンティングを含めたゲノムのエピジェネティック修飾、およびアセチル化、メチル化またはリン酸化によるヒストン修飾を含むこともある。エピジェネティック修飾は、悪性腫瘍の誘発および／または維持における役割を果たすことがある。
【００３５】
がんの性質は、注記されている通り、多因子性である。適切な状況下で、異なる作用機序を有する治療剤が組み合わせられ得る。しかしながら、異なる作用モードを有する治療剤の組合せを考えるだけでは、有利な効果を有する組合せに必ずしも至るわけでない。治療剤のそれぞれの独立した単剤治療と比較して、実証された有益な効果（増強された効力および／またはより低い毒性などの治療効果）を与える特定の治療剤が好ましい。
【００３６】
本発明の組合せは、標準的治療に失敗したことがある肺がん患者の処置に特に適当である。これは、単剤治療に耐性を示すまたは本発明と異なる組合せに耐性を示す肺がんを有する患者を含む。
【００３７】
RECIST v1.1, Eisenhauer et al., European Journal of Cancer, 2009, 45, 228-247による定義と一致する、「完全応答」（ＣＲ）、「部分応答」（ＰＲ）、「進行性疾患」（ＰＤ）、「安定疾患」（ＳＤ）、「客観的応答」（ＯＲ）という用語が使用される。
【００３８】
「疾患進行までの時間」（ＴＴＰ）という用語は、初期処置の時からがんが進行するまでの週または月の単位で一般に測定された時間（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１進行性疾患についての定義を参照されたい）を指し、これは、研究中の最も小さい和を参照として（これは、ベースライン和が研究中で最も小さいならば、ベースライン和を含む）、標的病変の直径の和の少なくとも２０％の増加である。２０％の相対的増加に加えて、該和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない。１つまたは複数の新たな病変の出現も進行と考えられる。このような進行は、臨床医によって評価される。
【００３９】
「ＴＴＰを延長すること」という用語は、ｉ）未処置患者、またはｉｉ）化合物Ａおよび化合物Ｂの両方未満で処置された患者に相対して、処置患者における疾患進行までの時間を増加させることを指す。
【００４０】
「生存」という用語は、生き残っている患者を指し、全生存ならびに無進行生存を含む。
【００４１】
「全生存」という用語は、診断または処置の時から１年、５年など、規定された時間期間の間生き残っている患者を指す。
【００４２】
「無進行生存」という用語は、がんが進行せずに生き残っている患者を指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「生存を延長すること」という用語は、ｉ）未処置患者、ｉｉ）化合物Ａおよび化合物Ｂの両方未満で処置された患者、またはｉｉｉ）対照処置プロトコールに相対して、処置患者における全生存または無進行生存を増加させることを意味する。生存は、処置の開始に続いてまたはがんの初期診断に続いて１カ月、６カ月、１年、５年または１０年など、規定された時間期間モニタリングされる。
【００４４】
「原発腫瘍」または「原発病変」という用語は、本来のがんを意味しており、患者体内の別の組織、器官または位置に位置される転移性の腫瘍または病変を意味していない。
【００４５】
一実施形態において、化合物Ａの用量は、最大耐用投与量が達せられるまで漸増され、本発明の化合物Ｂは、固定用量で投与される。代替として、化合物Ａは固定用量で投与することができ、化合物Ｂの用量は漸増され得る。各患者は、化合物Ａおよび／または化合物Ｂの用量を毎日または間欠的のいずれかで受けることができる。処置の効力は、このような研究において、例えば、１２週後、１８週後または２４週後に、６週毎の症状スコアの評価によって決定することができる。
【００４６】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、国際公開第２０１３／０１６０８１号パンフレットに記載されている手順によって調製することができる。
【００４７】
Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンまたはその薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１０／０７５０７４号パンフレットに開示されている手順によって調製することができる。
【００４８】
以下の生物学的実施例は、単独で化合物Ａ、単独で化合物Ｂの各々ならびに化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せの活性を例示する。
【実施例】
【００４９】
[生物学的実施例１]
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）株ＮＣＩ−Ｈ４４１（ＨＴＢ−１７４としてＡＴＣＣ（登録商標））およびＮＣＩ−Ｈ２１２２（ＣＲＬ−５９８５としてＡＴＣＣ（登録商標））を、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース、１５００ｍｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、および１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中にて３７℃で５％  ＣＯ２中、雰囲気中の湿度で成長させる。細胞をＡＴＣＣ手順に従って継代培養させ、増加する濃度のアベマシクリブメシレート（化合物Ｂ）を用いて、１μＭの化合物Ａの存在下または非存在下のいずれかで処置する。細胞の成長を４８時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって定量化する。各濃度での成長阻害を算出し、ＩＣ５０値を４パラメータ濃度応答曲線から決定する。成長曲線は、該組合せが一方の細胞株（Ｈ２１２２）において成長阻害を穏やかに増強したが両細胞株では増強しなかったことを示している。ＮＣＩ−Ｈ４４４１：化合物Ｂ  ＩＣ５０＝０．９７μＭ；化合物Ｂ＋化合物Ａ  ＩＣ５０＝０．７８μＭ。ＮＣＩ−Ｈ２１２２：化合物Ｂ  ＩＣ５０＝０．４５μＭ；化合物Ｂ＋化合物Ａ  ＩＣ５０＝０．１４μＭ。
【００５０】
時間経過研究：ＮＣＩ−Ｈ４４１およびＮＣＩ−Ｈ２１２２  ＮＳＣＬＣの細胞株を、４時間または２４時間の間１μＭの化合物Ａで処置し、収集して、細胞周期阻害剤ｐ２１およびｐ２７、ならびにホスホ−ヒストンＨ３（ｐＨＨ３）（Ｍ期のためのマーカー）、Ｔｏｐｏ  ２Ａ（Ｓ期のためのマーカー）、ホスホ＿ｓｅｒ７８０−ＲＢ（Ｇ１および同様にＣＤＫ４／６阻害のためのマーカー）およびサイクリンＤ１を含めて細胞周期進行のためのマーカーを含む細胞周期バイオマーカー発現に対する効果を評価する。ｐＨＨ３、Ｔｏｐｏ  ２Ａ、ｐＲＢおよび全ＲＢのわずかな低減が、Ｈ２１２２細胞において処置の２４時間後に観察され、これは細胞周期の可能な阻害を示している。これらのデータは、Ｈ２１２２細胞における成長阻害についての観察と相関し、ここで、該組合せは細胞成長に対して中程度の影響を有した。
【００５１】
濃度応答研究：Ｈ２１２２細胞を、様々な濃度（０．０５μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭおよび０．８μＭ）の化合物Ｂを用いて、１μＭの化合物Ａの存在下または非存在下で処置し、ここで、両化合物は同時に培養物に添加される。細胞を処置の２４時間後に収集し、免疫ブロットすることによって様々な細胞周期バイオマーカーの発現について評価する。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤として、化合物Ｂは、ｐＲＢ（ホスホ−ｓｅｒ７８０−Ｒｂ）、全ＲＢ、Ｔｏｐｏ  ＩＩａおよびｐＨＨ３の濃度依存性阻害を示す。ＲＢはＣＤＫ４／６の直接キナーゼ標的であるので、ｐＲＢの阻害は、ＣＤＫ４／６阻害の直接的尺度を提供する。Ｔｏｐｏ  ＩＩＡおよびｐＨＨ３の阻害は、それぞれ、細胞周期のＳ期およびＭ期を経る細胞周期進行の阻害を示す。該結果は、化合物Ａが、化合物Ｂによる阻害に対するこれらのバイオマーカーの感受性をわずかに増加させることを示す。１μＭで単独の化合物Ａは、これらのバイオマーカーの発現に対する効果を有していない。同じ研究をＨ４４１細胞株において実施する。この細胞株において、化合物Ｂ単独治療が化合物Ａとの組合せ処置と比較された場合、細胞周期バイオマーカー発現の変化はない。これは、化合物Ａの組合せが化合物Ｂによる成長阻害を増強しなかったことを示した細胞成長研究と一致する。
【００５２】
濃度応答研究：Ｈ２１２２細胞を、様々な濃度（０．０５μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭおよび０．８μＭ）の化合物Ｂを用いて、１μＭの化合物Ａの存在下または非存在下で処置し、ここで、化合物Ａは化合物Ｂの１日前に培養物に添加される。細胞を添加の２４時間後に収集し、免疫ブロットすることによって様々な細胞周期バイオマーカーの発現について評価する。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤として、化合物Ｂは、ｐＲＢ（ホスホ−ｓｅｒ７８０−Ｒｂ）、全ＲＢ、Ｔｏｐｏ  ＩＩａおよびｐＨＨ３の濃度依存性阻害を示す。ＲＢはＣＤＫ４／６の直接キナーゼ標的であるので、ｐＲＢの阻害はＣＤＫ４／６阻害の直接的尺度を提供する。Ｔｏｐｏ  ＩＩＡおよびｐＨＨ３の阻害は、それぞれ、細胞周期のＳ期およびＭ期を経る細胞周期進行の阻害を示す。該結果は、化合物Ａが、化合物Ｂによる阻害に対するこれらのバイオマーカーの感受性をわずかに増加させることを示している。１μＭで単独の化合物Ａは、これらのバイオマーカーの発現に対する効果を有していない。これらのデータは、両化合物が同時に添加された研究と異なっていない。
【００５３】
[生物学的実施例２]
ＮＣＩ−Ｈ２１２２は、ヒト腺癌腫非小細胞肺がん細胞株（ＣＲＬ−５９８５としてＡＴＣＣ（登録商標））である。細胞を培養培地中にて３７℃で５％  ＣＯ２中、雰囲気中の湿度で成長させる。ＮＣＩ−Ｈ２１２２のための細胞培養培地は、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース、１５００ｍｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、および１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有するＲＰＭＩ−１６４０である。
【００５４】
インビボ効力を評価するため、１：１のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）ミックス（０．２ｍＬの体積）中の５×１０６個のＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞を、皮下注射によって６〜８週齢の胸腺欠損ヌード雌性マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の後脚に移植する。移植直前に、動物に照射する（４５０全身照射）。マウスに正常固形飼料を無制限に給餌した。腫瘍サイズが１５０±５０ｍｍ３に達した時に、０．２５％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中１％  カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）における化合物Ａ、またはリン酸緩衝液ｐＨ２．０中１％  ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）における化合物Ｂ、または０．２ｍＬの体積でのそれらのそれぞれのビヒクルの経口投与（胃管栄養法）で、処置を開始する。化合物Ａを５ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇで水曜日、金曜日および月曜日のスケジュール（ＴＩＷ）にて２週間投与し、化合物Ｂを２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇで毎日、１４日間投与する。
【００５５】
腫瘍成長および体重を、時間をかけてモニタリングすることで、毒性の効力および兆候を評価する。腫瘍の二次元測定を週２回行い、腫瘍体積を以下の式に基づいて算出する：（腫瘍体積）＝［（Ｌ）×（Ｗ２）×（Π／６）］、ここで、Ｌは軸中央長さであり、Ｗは軸中央幅である。腫瘍体積データを対数スケールに変換することで、時間および処置群にわたる変動を均等化する。ＳＡＳ（商標）ソフトウェア（バージョン８．２）におけるＭＩＸＥＤ（商標）手順を使用して、時間および処置による変動の二方向反復測定分析を用いて、対数体積データを分析する。反復測定のための相関モデルは、ｓｐａｔｉａｌ  ｐｏｗｅｒである。腫瘍体積スケールに対して逆対数化された、反復測定分析からの最小二乗平均を、表１に示す。研究２７日目に各対群を比較するためのＰ値を表２に示す。試験群は以下である：
１：２５ｍＭのリン酸緩衝液中１％  ＨＥＣ、ｐＨ２、ＱＤ×１４、ＰＯ／１％  ＣＭＣ／０．２５％  Ｔｗｅｅｎ８０／０．０５％  消泡剤、／Ｗ−Ｆ−Ｍ×２、ＰＯ
３：化合物Ｂ、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１４、ＰＯ
４：化合物Ａ、５ｍｇ／ｋｇ、Ｗ−Ｆ−Ｍ×２、ＰＯ
５：化合物Ａ、８ｍｇ／ｋｇ、Ｗ−Ｆ−Ｍ×２、ＰＯ
７：化合物Ｂ、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１４、ＰＯ／化合物Ａ、５ｍｇ／ｋｇ、Ｗ−Ｆ−Ｍ×２、ＰＯ
８：化合物Ｂ、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１４、ＰＯ／化合物Ａ、８ｍｇ／ｋｇ、Ｗ−Ｆ−Ｍ×２、ＰＯ
群７および群９を組み合わせ、群７としたが、なぜなら、それらは試験手順に反して同じ処置レジメンを受けたからである。群６は感染症により早期に終了し、評価可能な結果を提供しなかった。群２は示されていないが、それは、群６組合せ処置における化合物Ｂと同じ処置レジメンでの化合物Ｂ単独処置であったからである。
【００５６】
【表１】
2019511526.tif 000002
【００５７】
【表２】
2019511526.tif 000003
【００５８】
表２は、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂおよび５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａの組合せ（群７）が、この試験において、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂ（群３）および５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａ（群４）単独の各々を上回る統計的に有意な腫瘍成長阻害結果を示したことを示している。表５は、その上、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂおよび８ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａの組合せ（群８）が、この試験において、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂ（群３）および８ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａ（群５）単独の各々を上回る統計的に有意な腫瘍成長阻害結果を示したことを示している。
【００５９】
組合せ分析
前に記載されている反復測定分析を使用して、対比記述を使用することで、組み合わされた２つの特定の処置を使用する研究２７日目の相互作用効果について試験する（群７）。この試験は、ｐ＝０．０２６で群７について統計的に有意であり、組合せ群における推定平均腫瘍体積（２１２ｍｍ３）が、Ｂｌｉｓｓ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ方法での予想相加腫瘍体積（４９２×７６１／９５５＝３９２ｍｍ３）未満であるため、相加的または相乗的よりも良好な活性を実証している。
【００６０】
臨床評価
進行固形がん腫瘍または転移性固形がん腫瘍を有する患者における、Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンとの組合せにおける４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の研究。
【００６１】
研究設計
この研究は、様々な固形腫瘍由来の進行／転移性がんを有する患者における用量漸増相、続いて特定の腫瘍型における用量確認相からなる多施設非無作為化非盲検研究である。用量漸増相において、適格患者は、１２時間毎に経口的に与えられたサイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（アベマシクリブ；化合物Ｂ）との組合せにて、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で経口的に与えられた化合物Ａを、２８日サイクルで受ける。アベマシクリブの単一用量も、ＰＫ評価のために３日のリードイン期間中（用量漸増相のみ）１日目に与えられる。用量確認相において、Ｎｏｔｃｈ経路シグナル伝達に関連する突然変異、増幅または遺伝子発現変更を有する転移性乳がんを有するおよそ１５人の患者が処置される。
【００６２】
研究目的
この研究の一次目的は、アベマシクリブ（化合物Ｂ）抗がん剤との組合せにおける化合物Ａの推奨第２相用量を決定することである。
【００６３】
該研究の二次目的は、国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０によって判定される通りの、化合物Ｂとの組合せにおける化合物Ａの安全性および毒性プロファイルを特徴付けること；化合物Ａとの組合せにおけるアベマシクリブおよびそれの主要な活性代謝物５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミンおよび｛６−［２−（｛５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノールのＰＫパラメータを推定すること；アベマシクリブとの組合せにおける化合物Ａを用いて観察された任意の抗腫瘍活性を報告すること；ならびに応答および無進行生存（ＰＦＳ）の持続期間を判定することである。
【００６４】
探索目的は、Ｎｏｔｃｈ活性を示すバイオマーカーに対する化合物Ａの薬力学的（ＰＤ）効果またはアベマシクリブの薬力学的（ＰＤ）効果を探索すること；アベマシクリブとの組合せにおける化合物Ａを用いる処置効果を判定するためのポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）走査の有用性を探索すること、；コルチゾールおよび６β−ヒドロキシコルチゾールなどのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の誘発に関連する予測バイオマーカーを探索すること；ならびにＮｏｔｃｈシグナル伝達経路および薬物標的経路に関連するバイオマーカー、免疫機能化、研究薬物（単数または複数）または疾患状態の作用機序、ならびに該研究の目的とのそれらの潜在的関連性について、腫瘍組織および血液を評価することである。
【００６５】
トライアル薬物
２８日サイクルで１週間に３回（７日週）カプセルとして経口的に与えられる用量範囲２５〜５０ｍｇの、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物。
【００６６】
２８日サイクル中ＱＤでカプセルとして経口的に与えられる用量５０ｍｇの、Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン。
【００６７】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物は、経口消費のための瓶中のカプセルとして供給される。これらのカプセルは、ラベルに明記されている温度範囲内の室温で貯蔵されるべきである。
【００６８】
Ｎ−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンは、５０ｍｇのヒプロメロースカプセルとして供給される。これらのカプセルは、ラベルに明記されている温度範囲内の室温で貯蔵されるべきである。
【００６９】
処置／投薬の予定持続期間
用量漸増研究であるという性質によって、データは、組合せの最大耐用量（ＭＴＤ）が決定されるまで、継続的に評価される。用量漸増は、３＋３方法によって推進される。
【００７０】
各新用量レベルは、それに登録された最小３人の患者を有する。１人の患者が、任意の用量レベルにて、化合物Ａの第１のサイクル内で用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験すれば、最大３人までの追加患者が、その用量レベルで登録される。ＤＬＴが、任意の用量レベルで２人以上の患者において観察されれば、用量漸増は終わり、前の用量レベルが最大耐用量（ＭＴＤ）と宣言されるか、またはスポンサーと調査者との間の考察に続いて、追加患者が前の用量レベルと現在の用量レベルとの間の中間用量で処置され得るかのいずれかである。
【００７１】
用量漸増中、化合物Ａの開始用量は２５ｍｇ  ＴＩＷであり、化合物Ｂの開始用量は１００ｍｇ  ＢＩＤである。用量漸増は、表３に従って進むようにスケジューリングされる。
【００７２】
【表３】
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【００７３】
評価のための基準
安全性：ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０、用量制限毒性（ＤＬＴ）。
効力：各患者は、腫瘍測定についての以下の放射線学的試験の１つまたは複数によって判定される：コンピューター断層撮影（ＣＴ）走査；磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）；およびＰＥＴ走査（用量前および用量後）。各患者の完全な疾患程度は以下を用いても判定される：
ＲＥＣＩＳＴ  １．１（Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009; 45(2): 228-247）による腫瘍測定。軟組織肉腫を有する患者における腫瘍測定評価のため、Choi et al., J. Clin. Oncol., 2007; 25(13): 1753-1759応答基準が、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に加えて使用される。ニューロ−腫瘍学（ＲＡＮＯ）基準における応答判定は、神経膠芽腫患者のために使用される（Wen et al., J. Clin. Oncol., 2010; 28(11): 1963-1972）；
必要であれば、腫瘍マーカーの評価；
パフォーマンスステータスの評価（Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG ); Oken et al., Am. J. Clin. Oncol., 1982; 5: 649-655）。
【００７４】
客観的応答を確認するため、全ての病変は放射線学的に判定されるべきであり、初期応答決定のために使用される同じ放射線学的方法は、ベースライン時に使用された試料方法を使用する客観的応答の初期観察に続いて少なくとも４週反復されるべきである。患者が研究から中断される場合、進行性疾患の明らかな臨床的兆候が存在するならば反復放射線学判定は省くことができる。
【国際調査報告】
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2019511526.tif 000007
2019511526.tif 000008
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