(57)【要約】本発明は、ブレクスピプラゾール結晶形及びその調製方法に関する。前記ブレクスピプラゾール結晶形は、Ｃｕ−Ｋα放射検出を使用した粉末Ｘ線回折パタンにおいて、２θ＝約９．１±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２４．４±０．２°の位置に特性ピークがある。該ブレクスピプラゾール結晶形Ｉは純度が高く、安定性が良く且つ再現性が良く、工業化生産に適する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ構造を有するブレクスピプラゾールの結晶形Ｉであって、
前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パタンにおいて、９．１°、１５．２°、１５．７°、１７．６°、１８．１°、１８．６°、２４．４°の２θ角で示される特性ピークが含まれ、前記２θ角の誤差は±０．２°であることを特徴とするブレクスピプラゾールの結晶形Ｉ。
【化１】
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【請求項２】
前記結晶形Ｉの示差走査熱量分析パタンは、約４３〜７２℃において結晶水吸熱ピークを有し、１７９〜１８４℃において熔融吸熱ピークを有することを示す、ことを特徴とする請求項１に記載のブレクスピプラゾールの結晶形Ｉ。
【請求項３】
前記結晶形Ｉの含水量が３．０〜４．０重量％である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載のブレクスピプラゾールの結晶形Ｉ。
【請求項４】
（ａ）室温下、ブレクスピプラゾールを、エタノールと水との混合溶媒に混合し、混合懸濁液とするステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）記載の混合懸濁液に酢酸を加え、完全に溶解するまで加熱するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の清澄液を冷却した後、水酸化ナトリウム溶液に投入してｐＨ７〜１４とし、固体を析出させた後、引き続き攪拌し、ろ過して乾燥し、前記ブレクスピプラゾール化合物の結晶形Ｉを得るステップ、
を含むことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ構造を有するブレクスピプラゾールの結晶形Ｉを調製する方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）におけるエタノールと水との比率が２／３である、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の清澄液を冷却した後、水酸化ナトリウム溶液に投入してｐＨ１０〜１１とする、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１６年５月１２日に中国特許庁に提出された、出願番号２０１６１０３１６０６２．２、発明の名称「ブレクスピプラゾールの新規結晶形及びその調製方法」の中国特許出願の優先権を主張するものであり、その全内容は引用により本願に取り込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ブレクスピプラゾール（Ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）の結晶形及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ブレクスピプラゾール（Ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）は、化学名称が（７−（４−（４−ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン）であり、その構造式が式Ｉ：
【０００４】
【化１】
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【０００５】
で示される。
【０００６】
ドーパミンＤ２類受容体では、Ｄ２受容体部分アゴニストは、中脳辺縁経路に対して機能的拮抗作用を発現し、精神分裂症におけるＤ２の過活動による陽性症状を効果的に改善でき；中脳皮質経路に対して機能的アゴニスト作用を発現し、Ｄ２功能低下による陰性症状、認知障害を改善できる。霊北製薬（許可）及び大塚製薬（オリジナル）に共同開発されたブレクスピプラゾールは、実験性のセロトニン−ドーパミン活動性調整剤（ＳＤＡＭ）であって、マルチターゲットメカニズムの精神疾患治療用の薬品であり、主としてドーパミンＤ２受容体部分アゴニスト作用を有する以外、更にＤ３受容体部分アゴニスト作用、５−ＨＴ１Ａ部分受容体アゴニスト作用、及び、５−ＨＴ２Ａ部分受容体拮抗作用を有すし、モノアミン系神経伝達物質のマルチターゲットに対して開発された抗精神分裂及び抗うつ作用を有する新薬である。
【０００７】
近年、薬物分子の多結晶形現象がますます広い注目を呼び起こしている。特許出願ＣＮ１０４２５４５３０Ａ及びＷＯ２０１３／１６２０４６には、ブレクスピプラゾール二水結晶形（そのＸＲＰＤパタンは、図３及び図４に示す）及びブレクスピプラゾール無水結晶形（そのＸＲＰＤパタンは、図５に示す）の調製方法が開示されている。ＣＮ２０１５１０１８０９４７には、非晶質ブレクスピプラゾール（そのＸＲＰＤパタンは、図６に示す）及びその調製方法が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、安定性が良く、純度が高く且つ再現性が良い、ブレクスピプラゾール化合物の結晶形Ｉ、及びその調製方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ブレクスピプラゾール（式Ｉ）の新規結晶形Ｉを提供し、その粉末Ｘ線回折パタンは図１に示され、その中に、９．１°、１５．２°、１５．７°、１７．６°、１８．１°、１８．６°、２４．４°の２θ角で示される特性ピークが含まれ、以上の２θ角の誤差は±０．２°。
【００１０】
【化２】
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【００１１】
一つの実施形態において、本発明に記載のブレクスピプラゾール結晶形Ｉは、図２（示差走査熱量分析パタン）に示されるように、約４３〜７２℃において結晶水吸熱ピークを有し、１７９〜１８４℃において熔融吸熱ピークを有する。
【００１２】
もう一つの実施形態において、本発明に記載のブレクスピプラゾール結晶形Ｉは、含水量が３．０〜４．０重量％である。
【００１３】
なお、本発明は、
（ａ）室温下、ブレクスピプラゾールを、エタノールと水との混合溶媒に混合し、混合懸濁液とするステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）記載の混合懸濁液に酢酸を加え、完全に溶解するまで加熱するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の清澄液を、例えば−５〜５℃に冷却した後、定量の水酸化ナトリウム溶液に投入してｐＨ７〜１４とし、固体を析出させた後、引き続き攪拌し、ろ過して乾燥し、ブレクスピプラゾール結晶形Ｉを得るステップ、
を含む、ブレクスピプラゾール結晶形Ｉを調製する方法を提供する。
【００１４】
本発明の方法によれば、一つの実施形態において、前記エタノールと水との比率が２／３である。
【００１５】
本発明の方法によれば、もう一つの実施形態において、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の清澄液を冷却した後、水酸化ナトリウム溶液に投入してｐＨ１０〜１１とする。
【発明の効果】
【００１６】
本発明者が検討、選別を行い、ブレクスピプラゾールの新規結晶形Ｉを得た。当該結晶形Ｉは、ブレクスピプラゾールの無水結晶形及び二水結晶形と異なって、安定性が良く、純度が高く且つ再現性が良く、広い応用展望を有する。本発明に提供のブレクスピプラゾール新規結晶形Ｉの調製方法は、操作が簡単で、再現性が良く、得られる生成物は純度が高く、安定性が良く且つ再現性が良く、大規模の工業化生産に適する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明実施例１により得られたブレクスピプラゾール遊離塩基の新規結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタンである。
【図２】図２は、本発明実施例１により得られたブレクスピプラゾール遊離塩基の新規結晶形Ｉの示差走査熱量分析パタン（ＤＳＣ）である。
【図３】図３は、ＣＮ１０４２５４５３０Ａに開示されたブレクスピプラゾール遊離塩基の二水結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタンである。
【図４】図４は、ＣＮ１０４２５４５３０Ａに開示されたブレクスピプラゾール遊離塩基の二水結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタンである。
【図５】図５は、ＣＮ１０４２５４５３０Ａに開示されたブレクスピプラゾール遊離塩基の無水結晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタンである。
【図６】図６は、ＣＮ２０１５１０１８０９４７に開示されたブレクスピプラゾール遊離塩基の非晶質の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタンである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するために用いられ、本発明を限定するものではない。
【００１９】
本発明の分析検出条件は以下の通りである。
１、粉末Ｘ線回折データは、ドイツブルカー社のＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを使用して測定され、電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ；測角器：縦型測角器、半径２８０ｍｍ；スリット：ＤＳ＝２°、ＳＳ＝１／２°、ｍａｓｋ＝１５ｍｍ、ＲＳ＝５．０ｍｍ；検出器：ＬＹＮＸＥＹＥ検出器；スキャンモード：連続スキャン；スキャン範囲：３°〜４０°２θ；ステップあたりのカウンティング時間：０．２ｓ；全スキャン時間：３９０ｓ。
２、ドイツネッチ社のＮＥＴＺＳＣＨ  ＤＳＣ  ２００  Ｆ３  Ｍａｉａを使用して、示差走査熱量分析測定を行い、テスト条件は１２０ｍｌ／ｍｉｎ  Ｎ２、昇温速度１０℃／ｍｉｎである。
【００２０】
実施例１
室温下、ブレクスピプラゾール遊離塩基０．５ｇを秤量し、エタノール１０ｍｌ及び水１５ｍｌに投入し、混合懸濁液とした。その中に酢酸０．２７５ｇを加え、７０−７５℃に昇温して完全に溶解させた。清澄液を−５〜５℃まで冷却し、それを２５％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌに投入し、固体を析出させ、更に１時間攪拌し、２０〜３０℃（ｐＨ＝１１）まで昇温し、更に３〜４時間攪拌し、吸引ろ過し、濾液ｐＨ値が７になるまでろ過ケークを水で洗浄し、乾燥して、ほぼ白色のブレクスピプラゾール遊離塩基の新規結晶形Ｉ（純度：９８．７％、水分：３．３％、エタノール＜５００ｐｐｍ、酢酸＜４００ｐｐｍ、ＭＳ：４３３）が得られた。
【００２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ）：１．５７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．７３〜１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．３９〜２．４３（ｔ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，４Ｈ）；３．０３（ｍ，４Ｈ）；４．０１〜４．０４（ｔ，２Ｈ）；６．２５〜６．２８（ｄ，１Ｈ）；６．７６〜６．７８（ｍ，２Ｈ）；６．８４〜６．８６（ｄ，１Ｈ）；７．２２〜７．２６（ｔ，１Ｈ）；７．３６〜７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．５１〜７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．５７〜７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．６５〜７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．７６〜７．７８（ｄ，１Ｈ）；１１．５５（ｓ，１Ｈ）
【００２２】
実施例２
室温下、ブレクスピプラゾール遊離塩基５ｇを秤量し、エタノール１００ｍｌ及び水１５０ｍｌに投入し、酢酸２．７５ｇを加え、７０〜７５℃に昇温して、完全に溶解させた。清澄液を−５〜５℃まで冷却し、それを２５％水酸化ナトリウム水溶液３７ｍｌに投入し、固体を析出させ、更に１時間攪拌し、２０〜３０℃（ｐＨ＝１１）まで昇温し、更に３〜４時間攪拌し、吸引ろ過し、濾液ｐＨ値が７になるまでろ過ケークを水で洗浄し、乾燥して、ほぼ白色のブレクスピプラゾール遊離塩基の新規結晶形Ｉ（純度：９９．１％）が得られた。
【００２３】
比較例１
本比較例は、ＣＮ１０４２５４５３０Ａに係る方法を採用してブレクスピプラゾールの二水結晶形を調製し，具体的な方法は以下の通りである。
【００２４】
反応器の中で、ブレクスピプラゾール（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン）（３．２ｋｇ）、エタノール（６４Ｌ）、水（７４Ｌ）、及び、酢酸（１．７７ｋｇ）を混合し、酸性液体混合物を調製した。混合物を還流下で攪拌し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを溶解させた（還流温度：８４℃）。−５℃まで冷却した後、上記のように得られた溶液を、０℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム（５．９ｋｇ）及び水（５４Ｌ）の溶液に３０分かけて流入し、ｐＨ１０の液体混合物を調製した。５℃以下で１時間攪拌した後、混合物を２０〜３０℃に加熱して、更に７時間攪拌した。析出した結晶をろ過して、固形分におけるアルカリがなくなるまで（即ち、濾液のｐＨ値が７になるまで）、水（３２０Ｌ）で洗浄した。そして、固形分を恒量になるまで風乾し、これにより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物の白色固体（未粉砕品、３．２１ｋｇ）が得られた。上記方法で調製された二水和物の粉末Ｘ線回折パタンは図３に示す。
【００２５】
比較例２
本比較例は、ＣＮ２０１５１０１８０９４７．Ｘに係る方法を採用して無水結晶形のブレクスピプラゾールを調製し、具体的な方法は以下の通りである。
【００２６】
反応器の中で、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（７００ｇ）、エタノール（１４Ｌ）、及び、酢酸（１．４Ｌ）を混合した。混合物を還流温度（７６℃）まで加熱して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを溶解させた。その中に、さらに濃塩酸（１５８ｍＬ）を加えて、攪拌しながら１０℃まで冷却した。その後、混合物を再び加熱し、還流下で１時間攪拌した後、８℃まで冷却した。析出した固体を吸引ろ過して、エタノール（０．７Ｌ）で洗浄した。そして、６０℃で固形分を恒量になるまで乾燥し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩酸塩の白色固体（８１４ｇ）が得られた。反応器の中で、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩酸塩（８００ｇ）、エタノール（７．２Ｌ）、及び、水（４．８Ｌ）を混合して、混合物を攪拌しながら還流温度（８０℃）まで加熱した。熱濾過した後、再度、混合物を７８℃まで加熱し、濾液中に析出した結晶を溶解させた。上記のように得られた溶液に、酸素ナトリウム（８１．６ｇ）を水（２４０ｍＬ）に溶解させた溶液を流入し、混合物を還流下で３０分攪拌した。この混合物に水（２．４Ｌ）を加えた後、攪拌しながら４０℃まで冷却した。析出した結晶をろ過して水（１６Ｌ）で洗浄した。固体を８０℃で乾燥し、これにより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの無水物の白色固体（６３７ｇ）が得られた。得られた無水結晶形固体について測定した粉末Ｘ線回折パタンは図５に示す。
【００２７】
比較例３
本比較例は、ＣＮ２０１５１０１８０９４７．Ｘに係る方法を採用して非晶質ブレクスピプラゾールを調製し、具体的な方法は以下の通りである。
【００２８】
ブレクスピプラゾール０．２ｇをジクロロメタン６ｍｌに投入し、超音波及び攪拌で清澄まで完全に溶解させ、室温で乾燥するまで減圧蒸留し、ブレクスピプラゾール非晶質の固体が得られ、ＨＰＬＣ：９９．６４％であった。得られた非晶質固体について測定した粉末Ｘ線回折パタンは図６に示す。
【００２９】
ブレクスピプラゾールの結晶形Ｉ、二水結晶形、無水結晶形及び非晶質ブレクスピプラゾールの安定性結果の比較は、表１に示す。表１における測定は、２５℃、環境湿度６０％の条件下で行った。
【００３０】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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