【手続補正書】
【提出日】令和3年11月25日(2021.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
センス鎖とアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡであって、前記ｓｉＲＮＡの各ヌクレオチドがそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、前記センス鎖はヌクレオチド配列Ｉを含み、アンチセンス鎖はヌクレオチド配列ＩＩを含み、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとが、少なくとも一部で逆相補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列Ｉは、ヌクレオチド配列Ａを含み、前記ヌクレオチド配列Ａは、配列番号１に示されるヌクレオチド配列と長さが等しく、且つヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列ＩＩは、ヌクレオチド配列Ｂを含み、前記ヌクレオチド配列Ｂは、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と長さが等しく、且つヌクレオチド差異が３つ以下であり、
５’−ＵＧＣＵＡＵＧＣＣＵＣＡＵＣＵＵＣＵＺ−３’（配列番号１）、
５’−Ｚ’ＡＧＡＡＧＡＵＧＡＧＧＣＡＵＡＧＣＡ−３’（配列番号２）
ただし、ＺはＡであり、Ｚ’はＵであり、
前記ヌクレオチド配列Ａに、位置がＺに対応するヌクレオチドＺＡが含まれ、前記ヌクレオチド配列Ｂに、位置がＺ’に対応するヌクレオチドＺ’Ｂが含まれ、前記Ｚ’Ｂが、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであるｓｉＲＮＡ。
【請求項２】
ヌクレオチド配列Ａが配列番号３に示されるヌクレオチド配列であり、ヌクレオチド配列Ｂが、配列番号４に示されるヌクレオチド配列であり、
５’−ＵＧＣＵＡＵＧＣＣＵＣＡＵＣＵＵＣＵＺＡ−３’（配列番号３）、
５’−Ｚ’ＢＡＧＡＡＧＡＵＧＡＧＧＣＡＵＡＧＣＡ−３’（配列番号４）
ただし、前記Ｚ’Ｂはアンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであり、ＺＡはＡ、Ｕ、Ｇ又はＣから選択され、Ｚ’ＢはＺＡと相補的なヌクレオチドである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項３】
前記ヌクレオチド配列Ｉがヌクレオチド配列ＩＩＩをさらに含み、前記ヌクレオチド配列ＩＩがヌクレオチド配列ＩＶをさらに含み、ヌクレオチド配列ＩＩＩとヌクレオチド配列ＩＶの長さがそれぞれ独立して１〜４ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩがヌクレオチド配列Ａの５’末端に結合され、ヌクレオチド配列ＩＶがヌクレオチド配列Ｂの３’末端に結合され、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩと前記ヌクレオチド配列ＩＶは、長さが等しく、実質的に逆相補的又は完全に逆相補的であり、前記実質的に逆相補的であるとは、２つのヌクレオチド配列間に１つ以下の塩基ミスマッチが存在することを指し、完全に逆相補的であるとは、２つのヌクレオチド配列間にミスマッチがないことを指し；好ましくは、
前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも１ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基がＧであり、
或いは、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも２ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基組成がＡＧであり、
或いは、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも３ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基組成がＡＡＧであり、
或いは、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも４ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基組成がＣＡＡＧである、請求項１又は２に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項４】
前記ヌクレオチド配列ＩＩがヌクレオチド配列Ｖをさらに含み、ヌクレオチド配列Ｖは、長さが１〜３ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖の３’末端に結合され、アンチセンス鎖の３’オーバーハング末端を構成し；好ましくは、
前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖が配列番号３に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号５に示されるヌクレオチド配列を含み、
５’−ＵＧＣＵＡＵＧＣＣＵＣＡＵＣＵＵＣＵＺＡ−３’（配列番号３）、
５’−Ｚ’ＢＡＧＡＡＧＡＵＧＡＧＧＣＡＵＡＧＣＡＧＣ−３’（配列番号５）
或いは、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖が配列番号３に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号６に示されるヌクレオチド配列を含み、
５’−ＵＧＣＵＡＵＧＣＣＵＣＡＵＣＵＵＣＵＺＡ−３’（配列番号３）、
５’−Ｚ’ＢＡＧＡＡＧＡＵＧＡＧＧＣＡＵＡＧＣＡＵＵ−３’（配列番号６）
ただし、前記Ｚ’Ｂはアンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであり、ＺＡはＡ、Ｕ、Ｇ又はＣから選択され、Ｚ’ＢがＺＡと相補的なヌクレオチドであり；より好ましくは、
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＨＢＶＳ１又はｓｉＨＢＶＳ２であり、
ｓｉＨＢＶＳ１
センス鎖：５’−ＵＧＣＵＡＵＧＣＣＵＣＡＵＣＵＵＣＵＺ−３’（配列番号１）
アンチセンス鎖：５’−Ｚ’ＡＧＡＡＧＡＵＧＡＧＧＣＡＵＡＧＣＡＧＣ−３’（配列番号７）
ｓｉＨＢＶＳ２
センス鎖：５’−ＵＧＣＵＡＵＧＣＣＵＣＡＵＣＵＵＣＵＺ−３’（配列番号１）
アンチセンス鎖：５’−Ｚ’ＡＧＡＡＧＡＵＧＡＧＧＣＡＵＡＧＣＡＵＵ−３’（配列番号８）
ただし、ＺはＡであり、Ｚ’はＵである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項５】
前記センス鎖と前記アンチセンス鎖における各ヌクレオチドが独立してフルオロ修飾ヌクレオチド又は非フルオロ修飾ヌクレオチドであり、
前記フルオロ修飾ヌクレオチドがヌクレオチド配列Ａとヌクレオチド配列Ｂに位置し、５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列Ａの第７、８、９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列Ｂの第２、６、１４、１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり；好ましくは、
各非フルオロ修飾ヌクレオチドがいずれもメトキシ修飾ヌクレオチドであり、前記メトキシ修飾ヌクレオチドが、リボース基の２’−ヒドロキシ基がメトキシで置換されたヌクレオチドを指し；より好ましくは、
５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖におけるヌクレオチド配列Ａの第５、７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖におけるヌクレオチド配列Ｂの第２、６、８、９、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、
或いは、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖におけるヌクレオチド配列Ａの第５、７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖におけるヌクレオチド配列Ｂの第２、６、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、
或いは、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖におけるヌクレオチド配列Ａの第７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖におけるヌクレオチド配列Ｂの第２、６、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり；より好ましくは、
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＨＢＶＳ３、ｓｉＨＢＶＳ４、ｓｉＨＢＶＳ５又はｓｉＨＢＶＳ６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ：
ｓｉＨＢＶＳ３
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号９）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＧｍＣｍ−３’（配列番号１０）
ｓｉＨＢＶＳ４
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号９）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＵｍＵｍ−３’（配列番号１１）
ｓｉＨＢＶＳ５
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＧｍＣｍ−３’（配列番号１３）、又は
ｓｉＨＢＶＳ６
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＵｍＵｍ−３’（配列番号１４）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基組成を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表す。
【請求項６】
前記ｓｉＲＮＡにおいて、少なくとも一つのリン酸基エステル基がチオリン酸エステル基であり、該チオリン酸エステル基が、
前記センス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、及び
前記アンチセンス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間からなる群より選ばれる少なくとも１つに結合されて存在し；好ましくは、
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＨＢＶＳ７、ｓｉＨＢＶＳ８、ｓｉＨＢＶＳ９又はｓｉＨＢＶＳ１０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ：
ｓｉＨＢＶＳ７
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１５）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＧｍｓＣｍ−３’（配列番号１６）
ｓｉＨＢＶＳ８
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１５）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号１７）
ｓｉＨＢＶＳ９
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１８）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＧｍｓＣｍ−３’（配列番号１９）
ｓｉＨＢＶＳ１０
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１８）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号２０）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基組成を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｓは、当該文字の左右２個のヌクレオチド間がチオリン酸エステル基により結合されていることを表す。
【請求項７】
前記アンチセンス鎖の５’末端のヌクレオチドが５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドであり、前記５’−リン酸ヌクレオチドが、式（２）に示される構造を有するヌクレオチドであり、前記５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドが、構造が式（３）〜式（６）のいずれか１つに示されるヌクレオチドから選択され、
【化１】
2021503941.tif 000001
ただし、ＲはＨ、ＯＨ、メトキシ基又はフッ素から選択され、ＢａｓｅはＡ、Ｕ、Ｃ、Ｇ又はＴから選択される塩基を表し；好ましくは、
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＨＢＶＳ１１、ｓｉＨＢＶＳ１２、ｓｉＨＢＶＳ１３、ｓｉＨＢＶＳ１４、ｓｉＨＢＶＳ１５、ｓｉＨＢＶＳ１６、ｓｉＨＢＶＳ１７又はｓｉＨＢＶＳ１８である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ：
ｓｉＨＢＶＳ１１
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号９）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＧｍＣｍ−３’（配列番号２１）
ｓｉＨＢＶＳ１２
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号９）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＵｍＵｍ−３’（配列番号２２）
ｓｉＨＢＶＳ１３
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＧｍＣｍ−３’（配列番号２３）
ｓｉＨＢＶＳ１４
センス鎖：５’−ＵｍＧｍＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍＵｍＵｍ−３’（配列番号２４）
ｓｉＨＢＶＳ１５
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１５）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＧｍｓＣｍ−３’（配列番号２５）
ｓｉＨＢＶＳ１６
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｍＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１５）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｍＧｍＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号２６）
ｓｉＨＢＶＳ１７
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１８）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＧｍｓＣｍ−３’（配列番号２７）
ｓｉＨＢＶＳ１８
センス鎖：５’−ＵｍｓＧｍｓＣｍＵｍＡｆＵｍＧｆＣｆＣｆＵｍＣｍＡｍＵｍＣｍＵｍＵｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１８）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＡｍＡｍＧｆＡｍＵｆＧｆＡｍＧｍＧｍＣｍＡｆＵｍＡｆＧｍＣｍＡｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号２８）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基組成を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｓは、当該文字の左右２個のヌクレオチド間がチオリン酸エステル基により結合されていることを表し、大文字Ｐ１は、当該文字の右側に隣接する１つのヌクレオチドが５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドであることを表す。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬物組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ及び当該ｓｉＲＮＡに複合して結合される複合基を含むｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１０】
式（３０８）に示される構造を有する、請求項９に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
【化２】
2021503941.tif 000002
式中、
ｎ１は、１〜３から選択される整数であり、ｎ３は、０〜４から選択される整数であり、
ｍ１、ｍ２及びｍ３は独立して、２〜１０から選択される整数であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立して、Ｈであり、又はＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基及びＣ１−Ｃ１０アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ３は式Ａ５９に示される構造の基であり、
【化３】
2021503941.tif 000003
式中、Ｅ１はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ２であり、ＮｕがｓｉＲＮＡであり、
Ｒ２は、長さ１〜２０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
各Ｌ１は、長さ１〜７０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
2021503941.tif 000004
は、基が分子の残りの部分に結合される部位を表し、
Ｍ１は標的基を表す。
【請求項１１】
各Ｌ１が式Ａ１〜Ａ２６の基から独立して選択される１又は複数の結合の組合せであり、
【化４】
2021503941.tif 000005
式中、ｊ１は１〜２０の整数であり、ｊ２は１〜２０の整数であり、
Ｒ’はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であり、
Ｒａは、式Ａ２７〜Ａ４５の基又はその任意の組合せからなる群から選択され、
【化５】
2021503941.tif 000006
2021503941.tif 000007
ＲｂはＣ１−Ｃ１０のアルキル基である；あるいは、好ましくは、
Ｌ１が、Ａ１、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３から選択される１又は複数の結合の組合せである、又は、
Ｌ１が、Ａ１、Ａ４、Ａ８、Ａ１０及びＡ１１から選択される少なくとも２つの結合の組合せである；あるいは、好ましくは、
Ｌ１の長さが３〜２５個又は４〜１５個の原子である；あるいは、好ましくは、
ｍ１、ｍ２及びｍ３がそれぞれ独立して２〜５の整数である、又は、ｍ１＝ｍ２＝ｍ３である、請求項１０に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１２】
各前記標的基が独立して哺乳動物の肝細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）と親和性のあるリガンドであり；好ましくは、
各前記標的基が独立してアシアロ糖タンパク質又は糖である；あるいは好ましくは、
前記標的基の少なくとも１つ又は各々がガラクトース又はＮ−アセチルガラクトサミンである、請求項１０又は１１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１３】
式（４０３）、（４０４）、（４０５）、（４０６）、（４０７）、（４０８）、（４０９）、（４１０）、（４１１）、（４１２）、（４１３）、（４１４）、（４１５）、
（４１６）、（４１７）、（４１８）、（４１９）、（４２０）、（４２１）又は（４２２）に示される構造を有する、請求項１０に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【化６】
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【請求項１４】
式Ａ５９におけるＰが前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１５】
Ｂ型肝炎ウイルスの感染による病理学的状態又は疾患の治療及び／又は予防のために用いられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡを含有する組成物、請求項８に記載の薬物組成物、又は請求項９〜１４のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ複合体を含有する組成物。