(57)【要約】  有効量のサイモシンβ４（Ｔβ４）、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントによってドライアイ症候群（ＤＥＳ）を治療する方法を提供する。本明細書において開示される主題は、サイモシンβ４またはそのフラグメントを、必要とする対象に投与することによる涙液量の増加、涙液膜安定性の向上、眼表面損傷の軽減、眼部不快感の軽減の方法を提供する。
2019525923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象における涙液量の増加させる方法であって、サイモシンβ４（Ｔβ４）、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴもしくはＬＫＫＴＮＴを含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法。
【請求項２】
対象が、罹患した眼における約１０ｍｍ未満の涙液量試験スコアを特徴とするドライアイ症候群（ＤＥＳ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
必要とする対象における涙液膜安定性を向上させる方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴもしくはＬＫＫＴＮＴを含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法。
【請求項４】
対象が、罹患した眼における約１０秒未満の涙液膜破壊時間を特徴とするＤＥＳを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
必要とする対象における眼表面損傷を軽減する方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴもしくはＬＫＫＴＮＴを含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法。
【請求項６】
対象が、罹患した眼における約４以上のフルオレセイン染色スコアを特徴とするＤＥＳを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
対象が、罹患した眼における約１０秒未満の涙液膜破壊時間を特徴とするＤＥＳを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
必要とする対象における眼部不快感を軽減する方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴもしくはＬＫＫＴＮＴを含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法。
【請求項９】
対象が、罹患した眼における約２以上の眼部不快感スコアを特徴とするＤＥＳを有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
罹患した眼の眼部不快感スケールが、悪環境への曝露中に約３以上である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
必要とする対象におけるＤＥＳを治療する方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴもしくはＬＫＫＴＮＴを含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含み、ＤＥＳが涙液量の低減、涙液膜安定性の低減、眼表面損傷の増加、眼部不快感の増加、またはそれらの組み合わせを特徴とする、方法。
【請求項１２】
組成物が約０．０５質量％〜約０．１質量％のＴβ４またはそのフラグメントを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
組成物が、溶液、懸濁液、半液体、半固体ゲル、ゲル、軟膏またはクリームとして製剤化される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
溶液が、点眼薬の形態で対象に送達される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
対象の罹患した眼に人工涙液を送達することをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
人工涙液が組成物と同時に送達される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
人工涙液と組成物とが逐次的に送達される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、人工涙液をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
組成物が、１日に少なくとも１回であるが、１日に４回以下で対象に送達される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
組成物が、１日１回、２回、３回、または４回で対象に送達される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
必要とする対象におけるＤＥＳの治療のための医薬の製造における、有効量のＴβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴもしくはＬＫＫＴＮＴを含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む眼科用組成物の使用であって、ＤＥＳが涙液量の低減、涙液膜安定性の低減、眼表面損傷の増加、眼部不快感の増加、またはそれらの組み合わせを特徴とする、使用。
【請求項２２】
必要とする対象におけるＤＥＳの治療のための、有効量のＴβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴもしくはＬＫＫＴＮＴを含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む眼科用組成物であって、ＤＥＳが涙液量の低減、涙液膜安定性の低減、眼表面損傷の増加、眼部不快感の増加、またはそれらの組み合わせを特徴とする、眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条のもとで、２０１６年７月１８日に出願された米国特許出願連続番号第６２／３６３，５６５号、２０１６年７月１８日に出願された米国特許出願連続番号第６２／３６３，５９２号、および２０１６年１２月２０日に出願された米国特許出願連続番号第６２／４３６，７２７号の優先権を主張し、これらの全ては参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本明細書において開示される主題は、ドライアイ症候群およびそれに関連する病状を治療または予防するための方法に関する。特に、本明細書において開示される主題は、涙液量の増加、涙液膜安定性の向上、眼部不快感の軽減、および眼表面損傷の軽減の方法に関する。
配列表
本明細書は、２０１７年７月１７日にＥＦＳを介して本明細書と共に提出された配列表を、参照によりさらに組み込む。連邦規則法典第３７巻§１．５２（ｅ）（５）に従って、０８５０８９＿０１０２ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇとして同定される配列表のテキストファイルは５５４バイトであり、２０１７年７月１７日に作成された。配列表は、本明細書と共に電子的に提出され、本明細書の範囲を超えるものでなく、したがって、新規事項を含まない。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ症候群（ＤＥＳ）、推定で米国の２５００万〜３０００万人の人々が罹患する一般的な眼障害であり、有病率の推定値は７．８％からほぼ５８％まで大きく異なっている。
【０００３】
ＤＥＳの発生率は年齢とともに急激に上昇し、女性は男性よりも罹患しており、アンドロゲンの病態生理学的役割および内分泌−免疫系の複雑な関連性のためであると考えられている。Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  ＆  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＴＦＯＳ）によって設立されたドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）は、ドライアイを、「涙液膜のオスモル濃度の増加および眼表面の炎症を伴う、眼表面への潜在的な損傷を有する、不快感、視覚障害、および涙液膜不安定性の症状をもたらす、涙液および眼表面の多因子疾患」と再定義した。「The definition and classification of dry eye disease", Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007)」を参照。
【０００４】
治療へのアプローチは過去において多様であった。しかしながら、疾患の改善は、一般的に疾患の炎症の側面を標的としていた。実際、現在承認されているドライアイ疾患の治療法は、疾患の炎症応答を標的とする、シクロスポリン眼科用エマルション（レスタシス（登録商標））またはリフィテグラスト眼科用溶液）（Ｘｉｉｄｒａ（登録商標））の使用である。角膜上皮の治癒を促進しつつ炎症反応を軽減することができる治療法に焦点を合わせることは、現在の治療法の選択肢からの大きな前進となる。本明細書において開示される主題は、角膜の急速な再上皮化および角膜の炎症の軽減を含むがこれらに限定されない一連の治療反応を引き起こすことが見出されている天然に存在するポリペプチドである、サイモシンβ４（Ｔβ４）によってこの必要性に対処する。
サイモシンβ４（Ｔβ４）は低分子量の４３アミノ酸のタンパク質であり、組織修復の様々な段階において活性である、その独自の広範囲の創傷治癒および抗炎症の活性のために細胞生存に極めて重要である。Sosne et al., FASEB J. 2010;24: 2144-51.を参照。Ｔβ４は、赤血球を除く全ての組織型において高濃度（ヒト血清中約０．４〜２．１μｇ／ｍｌまで）で存在し、血小板、白血球、血漿および創傷浸出液で最大レベルにある。Hannappel & van Kampen, 1987 J Chromatography, 397:279-85;Huff et al., 2001 FASEB J 16:691-6;and Sosne et al., 2002 Cur. Eye Res. 24: 268-273を参照。
【０００５】
第Ｉ相臨床試験において、心虚血において細胞生存を促進するためのＴβ４の注射可能な溶液は４つの漸進する用量レベルにおいて連続する１４日間投与された。投与は安全かつ忍容性が高いとみなされた。Ruff et al., 2010 Ann N.Y. Acad. Sci. 1194:223-229を参照。別の第Ｉ相臨床試験において、全部で２０の健常人（すなわちＤＥＳを有さない）が、Ｔβ４組成物の安全性を評価するためにＴβ４の単一の静脈内投与を受けた。Ruff et al., 2010 Ann N.Y. Acad. Sci. 1194:223-229を参照。
【０００６】
第ＩＩ相臨床試験において、Ｔβ４眼科用製剤の安全性と有効性が、制御された悪環境（ＣＡＥ（登録商標）、Ｏｒａ，  Ｉｎｃ．）モデルを用いてＤＥＳを有する患者において評価された。Sosne et al., 2015 Clin Ophthal 9:877-884を参照。全部で７２の対象が０．１％のＴβ４またはプラセボのいずれかの治療を、全部で２８日間受けた。主要有効性評価項目は２９日目に測定した。副次的評価項目は試験期間にわたって測定した。報告された有害事象の欠如にもかかわらず、２９日目における主要評価項目は治療群と対照群の間に有意差を示さなかった。副次的評価項目において、治療群間でいくらかの相違が観察されたが、これらの有効性評価項目は、１つの治療計画で評価された。したがって、治療計画の最適化および高い度合いの個別の患者の多様性が、Ｔβ４眼科用製剤の開示された効果の治療効果を確認し拡張するために望まれている。
したがって、ＤＥＳ治療のための新しい方法に対する継続的な必要性が存在する。ＤＥＳのそのような効果的な治療のための方法が本明細書において記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、ドライアイ症候群を治療するための眼科用組成物および方法を提供する。方法は、サイモシンβ４（Ｔβ４）、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４アイソフォーム、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含み得る。
ある特定の態様において、本開示は、必要とする対象における涙液量の増加させる方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、対象は、罹患した眼における約１０ｍｍ未満の涙液量試験のスコアを特徴とするＤＥＳを有し得る。
ある特定の態様において、本開示は、必要とする対象における涙液膜安定性を向上させる方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、対象は、罹患した眼における約１０秒未満の涙液膜破壊時間を特徴とするＤＥＳを有し得る。
【０００８】
ある特定の態様において、本開示は、必要とする対象における眼表面損傷を軽減する方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、対象は、罹患した眼における約４以上のフルオレセイン染色スコアを特徴とするＤＥＳを有し得る。さらに、特定の実施形態において、対象は、罹患した眼における約１０秒未満の涙液膜破壊時間を特徴とするＤＥＳを有し得る。
ある特定の態様において、本開示は、必要とする対象における眼部不快感を軽減する方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法を提供する。特定の場合において、対象は、罹患した眼における約２以上の眼部不快感スコアを特徴とするＤＥＳを有する。
【０００９】
ある特定の態様において、本開示は、必要とする対象におけるＤＥＳを治療する方法であって、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む組成物を、対象の罹患した眼に送達することを含む方法を提供する。ＤＥＳは、涙液量の低減、涙液膜安定性の低減、眼表面損傷の増加、眼部不快感の増加、またはそれらの組み合わせを特徴とする。
【００１０】
ある特定の実施形態において、組成物は、約０．０５質量％〜約０．１質量％のＴβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む。本明細書において具体化されるとき、組成物は、溶液として製剤化され得る。例えば、非限定的に、Ｔβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む溶液を、点眼薬の形態で対象に送達し得る。ある特定の実施形態において、組成物は、人工涙液と組み合わせて使用できる。
ある特定の実施形態において、方法は、人工涙液を対象の罹患した眼に送達することをさらに含み得る。例えば、非限定的に、人工涙液は、組成物と同時に送達し得る。いくつかの実施形態において、人工涙液と組成物は、逐次的に送達し得る。
ある特定の実施形態において、組成物は、少なくとも１日に１回、対象に送達し得るが、１日に４回以下である。例えば、非限定的に、組成物は、１日に１回、２回、３回、または４回、対象に送達し得る。
【００１１】
ある特定の実施形態において、本開示は、有効量のＴβ４、Ｔβ４フラグメント、Ｔβ４異性体、Ｔβ４誘導体、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらのバリアントを含む眼科用組成物を提供し、組成物は必要とする対象においてＤＥＳを治療するのに有効である。
他の特徴および本開示の利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、および特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】プラセボ組成物と比較した０．０５％Ｔβ４眼科用組成物および０．１％Ｔβ４眼科用組成物の有効性および安全性を評価するために設計された試験を示すフローチャートを提供する。
【図２Ａ】（２Ａ）２５％、５０％、７５％、および１００％の涙液膜破壊時間（ＴＦＢＵＴ）四分位群の全角膜フルオレセイン染色スコアの変化のプロットを提供する。
【図２Ｂ】（２Ｂ）８日目、１５日目、および２９日目における２５％のＴＦＢＵＴ四分位群の全角膜フルオレセイン染色スコアの変化のプロットを提供する。
【図３Ａ】（３Ａ）２５％、５０％、７５％、および１００％のＴＦＢＵＴ四分位群の下部フルオレセイン染色スコアの変化のプロットを提供する。
【図３Ｂ】（３Ｂ）８日目、１５日目、および２９日目における５０％のＴＦＢＵＴ四分位群の下部フルオレセイン染色スコアの変化のプロットを提供する。
【図４】ベースライン時の眼部不快感に対するＣＡＥ中の眼部不快感のプロットを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
とりわけ、必要とする対象における眼部疾患（例えば、ＤＥＳ）を治療する方法であって、ヒトＴβ４またはそのフラグメントを含む眼科用組成物の使用に関する方法が本明細書において提供される。本明細書において開示される主題のこれらおよび他の態様は、発明を実施するための形態および実施例においてさらに詳述される。
【００１４】
定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示の所属する技術分野における当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的定義を当業者に提供する：The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988);The Glossary of Genetics, 5th Ed., R.  Rieger et al.  (eds.), Springer Verlag (1991);and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991).開示される主題の組成物および方法、ならびにそれらをいかに使用するかを説明する際のさらなる指針を提供するために、特定の用語を以下に定義する。
本発明で使用されるとき、以下の用語は、他が特定されない限り、以下のそれらに帰属する意味を有する。本明細書において使用される略語は、化学および生物学の技術分野におけるそれらの標準的な意味を有する。
特に述べられていないか、または文脈から明らかでない限り、本明細書において使用されるとき、用語「または（ｏｒ）」は、両立的であると理解されるべきである。特に述べられていないか、または文脈から明らかでない限り、本明細書において使用されるとき、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、単数形または複数形であると理解されるべきである。
【００１５】
特に述べられていないか、または文脈から明らかでない限り、本明細書において使用されるとき、用語「約」は、当該技術分野において通常の許容範囲内、例えば、平均の２標準偏差内であると理解される。約は、述べられた値の、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％内として理解することができる。文脈から他が明らかでない限り、本明細書において提示されるすべての数値は、用語約によって修飾される。本開示の組成物の濃度範囲に関して、約は、有効量または範囲となる、述べられた量または範囲の任意の変動をも指す。
本明細書において使用されるとき、「添加剤」は、本明細書において記載される組成物に添加することができる任意の追加の成分を含み得る。１つ以上の添加剤を組成物に添加することができる。例示的な添加剤は、保存剤、粘性剤、緩衝剤、高張剤、等張剤、およびｐＨ調整剤を含み得る。本開示における添加剤は、任意の好適な量で使用できる。
本明細書において使用されるとき、用語「投与すること」は、任意の好適な経路、すなわち、経口投与、局所投与（例えば、点眼薬もしくは噴霧）、または眼内投与を意味し得る。
本明細書において記載されるとき、用語「共投与」は、本明細書において記載される組成物が、追加の治療法の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本開示の組成物は、対象に対し、単独で投与されるか、または第２の組成物／治療薬と共投与される。共投与は、第２の組成物／治療薬と個別の、またはそれと組み合わせた、組成物の同時または逐次投与を含むことを意味する。さらに、第１および第２の剤を、１つ以上の組成物に別個に、または合わせて製剤化することができる。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法に帰属するそれらの意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、などを意味し得、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」などは、米国特許法に帰属する意味を有し、用語はオープンエンドであり、列挙されているものを超えるものの存在によって列挙されているものの基本的または新規の特性が変化しない限り、列挙されているものを超えるものの存在を許容するが、従来技術の実施形態を排除する。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、「同時投与」は、少なくとも一部における期間の重複を含む。例えば、２つ剤（例えば、本明細書において記載される組成物の任意のもの）が同時に投与されるとき、それらの投与はある特定の望ましい時間内に起こる。組成物の投与は、同一の日に開始されて終了し得る。１つの組成物の投与はまた、両方の組成物が同じ日に少なくとも１回服用される限り、１日または数日、第２の組成物の投与に先行し得る。同様に、１つの組成物の投与はまた、両方の組成物が同じ日に少なくとも１回服用される限り、第２の組成物の投与を超えて延長し得る。同時投与を含むために、組成物が各々の日において同時に服用される必要はない。
本明細書において使用されるとき、「保存的バリアント」またはそれらの文法的な変形は、アミノ酸残基の別の生物学的に類似する残基による置き換えを意味し得る。保存的バリアントの例は、イソロイシン、バリン、ロイシン、またはメチオニンなどの疎水性残基を別のものへの置き換え、極性残基の別のものへの置き換え、例えば、リジンのアルギニンによる、アスパラギン酸のグルタミン酸による、またはアスパラギンのグルタミンによる置換を含む。
【００１８】
本明細書において使用されるとき、用語「ＣＡＥ」は、ドライアイの治験的治療を研究するための標準化されたアプローチを提供する臨床モデルを指す。モデルは、湿度、温度、気流、照明条件、およびＣＡＥ室内の視覚的課題を調整することによって制御された方法でドライアイの徴候および病状（例えば、角膜染色および眼部不快感）を悪化させる。より詳細な情報は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｒａｃｌｉｎｉｃａｌ．ｃｏｍ／ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ−ｍｏｄｅｌｓ／ｃａｅで入手できる。
本明細書において使用されるとき、用語「クリーム」は、疾患、症候群、または状態（すなわち、ＤＥＳ）の治療的処置に使用することができる濃い（高粘度）液体または半液体を指し得る。
【００１９】
用語「投与量」は、例えば、μｇ／ｋｇ／時、μｇ／ｋｇ／日、ｍｇ／ｋｇ／日、またはｍｇ／ｋｇ／時のような、所与の時間枠についての全量を単位として表される製剤を包含することを意図している。投与量は、特定の投与計画に従って投与される有効成分の量である。「用量」は、単位体積または質量で哺乳動物に投与される剤の量、例えば剤のｍｇで表される絶対単位用量である。用量は、製剤中の剤の濃度、例えば、リットル当たりのモル数（Ｍ）、体積当たりの質量（ｍ／ｖ）、または質量当たりの質量（ｍ／ｍ）によって決まる。特定の投与量は製剤の用量または複数の用量の投与計画から生じるので、２つの用語は密接に関連する。いずれにせよ特定の意味は文脈から明らかであろう。
【００２０】
本明細書において使用されるとき、「ドライアイ」または「ドライアイ症候群」または「ＤＥＳ」は、眼症候群または眼表面状態を指し得る。ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）は、ドライアイを、「涙液膜のオスモル濃度の増加および眼表面の炎症を伴う、眼表面への潜在的な損傷を有する、不快感、視覚障害、および涙液膜不安定性の症状をもたらす、涙および眼表面の多因子疾患」と再定義した。ドライアイおよび涙液膜不安定性は、眼表面を損傷する可能性がある。それは、涙液膜のオスモル濃度の増加および眼表面の炎症を伴う。涙液膜不安定性は、眼球乾燥症、眼アレルギー、局所保存剤の使用およびコンタクトレンズの装用などのいくつかの病因によって引き起こされる可能性がある。涙液膜不安定性は表面の高浸透圧を引き起こす可能性がある。
【００２１】
本明細書において使用されるとき、「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的効果、例えば臨床結果を含む有益な結果に影響を与えるのに十分な量である。そのようなとき、「有効量」は、それが適用される環境に依存する。有効量は、治療されている個体の病状、年齢、性別、および体重などの当技術分野において公知の要素に応じて変動し得る。数回に分けた用量を毎日投与することができ、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を相対的に減らすことができる。さらに、本開示の組成物／製剤は、治療量を達成するのに必要なだけの頻度で投与することができる。
【００２２】
本明細書において使用されるとき、用語「フルオレセイン染色」は、フルオレセイン色素を眼内に注入する方法を指すことができる。フルオレセイン色素は、液滴として、またはフルオレセイン含浸紙ストリップを介してのいずれかで注入することができる。フルオレセインは隣接するボーマン膜と実質層に浸透することができ、色素はアルカリ性の間質液と接触する。そのｐＨ指示薬としての特性により、病変の程度に応じて、液体は明るい緑色に変わる。フルオレセインは、無傷の角膜上皮を染色することはできないが、角膜実質を染色することができ、したがって上皮喪失の領域を画定する。角膜フルオレセイン染色は、原因（例えば、屈折レーザー手術および薬物毒性）に関係なく、すべての角膜損傷を非特異的に染色することができる。例えば非限定的に、２％の保存剤不含フルオレセインナトリウム溶液を各々の眼の下結膜円蓋に注入することができる。最大の蛍光を達成するために、試験者は、注入後フルオレセイン染色を評価する前に数分間待つ必要がある。フルオレセイン染色を等級化する能力を増強するために黄色いフィルターを使用することができる。染色は、フルオレセイン染色スケールによって等級化されるであろう。デジタル解析のためにフルオレセイン染色のデジタル画像を撮ることができる。いくつかの実施形態において、染色のために、リサミングリーン溶液を下結膜円蓋に注入することができる。
本明細書において使用されるとき、用語「フラグメント」または「ペプチド」または「ペプチドフラグメント」は、相同性またはアミノ酸配列同一性パーセントを有するタンパク質（例えば、Ｔβ４タンパク質）の一部を含む。ペプチドは、ペプチド（アミド）結合によって連結されたアミノ酸モノマーの生物学的に生じる短鎖であり得る。
【００２３】
本明細書において使用されるとき、「ゲル」は、易流動性液体ではなく、固体ではない物質、すなわち半固体ゲルを指すことができる。ゲルは天然または合成の物質から形成することができる。ゲルは、いくらかの複屈折、液晶の性質を示すように、無秩序からわずかに規則正しくすることができる。半固体ゲル製剤の見かけ粘度は濃度と共に増加し得る。ゲルは局所投与することができる。
【００２４】
本明細書において使用されるとき、「相同性」または「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、タンパク質（すなわち、Ｔβ４またはそのフラグメント）に関連して使用される。相同性またはアミノ酸配列同一性パーセントは、配列のアラインメントを行い、必要ならば、最大の配列同一性パーセントを達成するためにギャップを導入した後の、特定のペプチドまたはポリぺプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義でき、以下に記載されるデフォールトのパラメーターによりＢＬＡＳＴまたはＢＬＡＳＴ２．０配列比較アルゴリズムを使用して測定するとき、または手動のアラインメントと目視検査によって測定するとき（例えばＮＣＢＩウェブサイトなどを参照）、任意の保存的置換を配列同一性（すなわち、特定の領域にわたって、比較ウィンドウまたは指定された領域で最大の一致が得られるように比較およびアラインメントされたときの、約６０％同一性、好ましくは、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性）の一部として考えない。そのような配列は、「実質的に同一」であると言われる。この定義はまた、試験配列の相補体を指すか、またはそれに適用することができる。この定義はまた、欠失および／または付加を有する配列、ならびに置換を有するものも含む。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２またはＡＬＩＧＮソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを用いて、当該技術分野における技術の範囲内である様々な方法によって達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。
【００２５】
本明細書において使用されるとき、「間欠投与」は、ある期間（「第１の投与期間」と考えることができる）の組成物の投与、それに続く、組成物が服用されないかまたはより低い維持用量で服用される期間（「オフ期間」と考えることができる）、それに続く、組成物が再度投与される期間（「第２の投与期間」と考えることができる）を含む。一般的に、第２相の投与の間、組成物の投与量のレベルは、第１の投与期間に投与されたものに一致するであろうが、医学的必要性により増加したり低下したりし得る。
本明細書において使用されるとき、「液体」は、液体形態の組成物からなる剤形である。液体は注入可能であり、それは室温で流動し、その容器に適合する。液体はニュートンまたは擬塑性の流動挙動を示す。ある特定の実施形態において、本明細書において使用されるときの「半液体」は、液体と別の製剤（すなわち、懸濁液、エマルション、溶液、クリーム、ゲル、ゼリーなど）との両方の特性を有し得る。
【００２６】
本明細書において使用されるとき、「眼表面」は、角膜および結膜を含む。眼表面は、液体の薄い層または涙液膜によって覆われている。涙液膜は、眼の屈折力と明瞭な視力の大部分を担うだけではなく、それはまた眼の表面の細胞に栄養を与えることと感染を防ぐこととを担う。眼の表面は、様々な疾患にかかり得る。眼の表面の最も一般的な病気の一つはＤＥＳである。
本明細書において使用されるとき、「眼表面障害」、「眼疾患」、「眼障害」などは、ドライアイ、上皮欠損、上方輪部角結膜炎、乾性角結膜炎、神経障害性角膜症、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼部瘢痕性類天疱瘡、薬の副作用、移植片対宿主病、角膜潰瘍およびびらんを含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用されるとき、用語「軟膏」は、疾患、症候群、または状態（すなわち、ＤＥＳ）の治療的処置に使用することができる高粘度液体または半液体の製剤を指し得る。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、「眼科用組成物」は、眼またはそれに関連するもしくは周囲の組織、例えばまぶたもしくは眼の表面への適用を意図した組成物を指す。用語はまた、眼それ自体または眼の周囲の組織の状態を治療的に処置することを意図した組成物をも含む。眼科用組成物は、局所的に、または眼への注射などの当業者に公知の他の技術によって適用できる。好適な眼への局所投与の例は、点眼薬での投与および噴霧製剤による投与を含む。さらなる好適な局所投与経路は、結膜下注射である。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、「フルオレセイン染色スケール」は、ドライアイの等級化に固有のスケールを指す。角膜染色は、例えば、角膜の下部、中央部、および上部の領域で評価することができる。結膜染色は、例えば結膜の側頭部および鼻部で評価される。臨床医による等級化は通常、様々な角膜領域における点状ドットの定性的評価を含む。角膜および結膜は、典型的にいくつかの領域（例えば、下部、上部、中央部、側頭部、鼻部）に分割され、各々の領域は別個に等級化される。フルオレセイン染色スケールは、０〜４（半分の等級の増分を使用できる）の範囲であり、等級０はなしで、４は重篤である。
【００２９】
本明細書において使用されるとき、「眼部不快感スケール」は、ドライアイの眼部不快感レベルの等級化のための測定に固有のスケールを指す。眼部不快感スコアは、各々の眼を別々に評価して、以下のスケールに従って対象によって主観的に等級化することができる。それは０〜４の範囲の５段階のスケールからなり、等級０は不快感なしで、４は重篤な不快感である。比較的高い病状の対象は、２または３の眼部不快感のスコアを有する対象を含み得るが、一方で比較的低い病状の対象は、０または１の眼部不快感のスコアを有し得る。
本明細書において使用されるとき、「患者」、「必要とする患者」、「対象」、および「必要とする対象」は、交換可能に使用され、本明細書において提供される方法および組成物を用いる投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているかまたは罹患する傾向がある動物または生物（ヒトまたは非ヒト）を指す。対象の非限定的な例は、ヒト、他の動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、および他の非哺乳動物を含む。ある特定の実施形態において、対象はヒトである。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適合性があるありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。担体の種類は、意図する投与経路に基づいて選択することができる。薬学的に許容可能な担体は、滅菌局所用溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。本開示のための眼科用組成物（例えば、Ｔβ４またはそのフラグメント）のために、任意の従来の媒体または剤がその組成物の使用が、組成物と適合しない場合を除いて、企図される。
【００３１】
本明細書において使用されるときの用語「保存剤」は、製品中の微生物（例えば、細菌、真菌、ウイルス、および原生動物）の増殖を阻害し、それによって使用中の滅菌性を維持するのを助けるために眼科用組成物に含まれる任意の剤を含み得る。さらに、用語「抗菌剤」は、本明細書において、抗微生物効果をもたらす特定の活性剤を示すために使用され得る。例示的な保存剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、クロルヘキシジン、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウムソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ  Ｐｏｌｙｑｕａｔ、臭化セチル、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、ＥＤＴＡ、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メルチオレート、酢酸塩およびホウ酸フェニル水銀、ポリミキシンＢ硫酸塩、メチルおよびプロピルパラベン、四級塩化アンモニウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、および過ホウ酸ナトリウム、ならびに当業者に公知の他の剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。
本明細書において使用されると、用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」、「予防的処置」などは、障害または状態を発症していないが、障害または状態を発症する危険性があるか、またはそれにかかりやすい対象において、障害または状態を発症する可能性を減らすことを指す。予防は完全（すなわち、検出可能な病状がない）または部分的であり得、その結果、処置がない場合に起こり得るよりも少ない病状が観察される。この用語は、予防的利益をさらに含む。予防されるべき疾患または状態については、たとえこの疾患の診断では発症し得ないとしても、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者、または疾患の１つ以上の生理学的病状を報告する患者に投与され得る。
【００３２】
範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、かつ／または「約」別の特定の値までとして表され得る。このような範囲が表されるとき、別の態様は、１つの特定の値から、かつ／または他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」の使用によって近似として表されるとき、特定の値は別の態様を形成することが理解される。範囲の各々の端点は、他の端点と関連していても、他の端点とは独立しても、この両方において、有意であると更に理解される。本明細書でいくつかの値数が開示され、各々の値がその値自体に加えて「約」その特定の値として本明細書でもまた開示されることもまた理解されたい。本願全体にわたってデータが多数の異なるフォーマットで提供され、このデータが、端点および開始点並びにデータ点の任意の組み合わせに対する範囲を表すこともまた理解されたい。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０と１５との間と同様に、１０および１５よりも大きい、１０および１５以上、１０および１５未満、１０および１５以下、並びに１０および１５に等しいデータ点が開示されているとみなされることを理解されたい。特定の２つの単位間のそれぞれの単位もまた開示されていることもまた理解されたい。例えば、１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３および１４もまた開示されている。
【００３３】
本明細書において提示される範囲は、その範囲内のすべての値についての簡略表現であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、または部分範囲、および上述の整数の間の全ての介在する１０進数値、例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、および１．９を含むと理解される。部分範囲に関して、範囲のいずれかの端点から延びる「入れ子型部分範囲」が特に企図される。例えば、１〜５０の例示的な範囲の入れ子型部分範囲は、一方向で１〜１０、１〜２０、１〜３０、および１〜４０、または他の方向で５０〜４０、５０〜３０、５０〜２０、および５０〜１０を含み得る。
【００３４】
本明細書において使用されるとき、「シルマー試験」は、湿った状態を保つのに十分な涙液を眼が生じるかどうかを決定するために使用される試験を指す。例えば、シルマー試験は、以下の手順に従って実施できる：（ａ）滅菌シルマー試験ストリップを、各々の眼の側頭下縁に配置し、ストリップがしっかりと留まるようにする。対象は眼を閉じるように指示され、（ｂ）５分経過した後に、シルマーストリップを回収する。湿った領域の長さを各々の眼について記録する（ｍｍ）。この試験は、人が非常に乾燥した眼や眼に過度の水分があることを経験したときに使用され、対象に危険を及ぼさない。負の（５分で濾紙上の水分が１０ｍｍを超える）試験結果は正常である。
本明細書において使用されるとき、「逐次投与」は、２つの剤（例えば、本明細書において記載される組成物）の投与が、同一の日に別個に起きるか、または同一の日に起きない（例えば、連続した日に起きる）ことを含む。
【００３５】
本明細書において使用されるとき、「溶液」は、溶媒または互いに混和性の溶媒の混合物に溶解した１つ以上の化学物質（すなわち、Ｔβ４またはそのフラグメント）を含む透明で均質な液体剤形である。溶液は、好適な溶媒または互いに混和性の溶媒の混合物中に１つ以上の溶解化学物質を含む液体製剤である。溶液中の原薬の分子は均一に分散されているので、剤形としての溶液の使用は一般に、投与の際の均一な投与量の保証および溶液が希釈されるかそうでなければ混合されるときの良好な正確さを提供する。例えば非限定的に、Ｔβ４は、約７．０のｐＨを有する、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムからなる溶液中に溶解され得る。
【００３６】
本明細書において使用されるときの用語「溶媒」は、水性または非水性のいずれかである液体溶媒を指す。溶媒の選択は、特に前記溶媒に対する組成物の溶解度および投与方法に依存する。水性溶媒は、水のみからなるものでも、水と１種以上の混和性溶媒からなるものであり得、糖、緩衝剤、塩または他の賦形剤のような溶解溶質を含み得る。より一般的に使用される非水性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールなどの短鎖有機アルコール、アセトンなどの短鎖ケトン、およびグリセロールなどのポリアルコールである。
本明細書において使用されるとき、「懸濁液」は、液体ビヒクル中に分散した固体粒子を含む液体剤形である。
【００３７】
本明細書において使用されるとき、用語「症候群」は、一緒に一貫して発生する一群の病状、または一連の関連する症状を特徴とする状態を指し得る。症候群（例えば、ＤＥＳ）は、特定の疾患と相関する一連の医学的徴候および病状であり得る。一方で、疾患はその背後に明確に定義された病因を有している健康状態であり得る。しかしながら、症候群（ギリシャ語の「組み合わせ」という意味）は、病因を特定できずにいくつもの病状を引き起こすことがある。それらは根本的な病気の可能性、または疾患を発症する可能性さえ示唆し得る。
本明細書において使用されるとき、用語「涙液破壊時間」、または「ＴＢＵＴ」、または「涙液膜破壊時間」、または「ＴＦＢＵＴ」は、個体の最後の完全なまばたきと涙液膜の崩壊との間の間隔を測定する臨床試験を指し得る。試験はＤＥＳを評価するのに使用できる。ＴＢＵＴを測定するために、フルオレセインを患者の涙液膜に注入し、涙液膜をコバルトブルー照明の幅広いビーム下で観察しながら患者にまばたきしないよう依頼する。ＴＢＵＴは、最後のまばたきと涙液膜の最初の乾燥点の出現との間に経過した秒数として記録される。
【００３８】
本明細書において使用されるとき、「涙液膜」は、粘膜様基底層、水性成分、および表面脂質層を含む三層構造を指すことができる。成分は、涙液膜の形態全体を維持するために協調して作用する。涙液膜はまばたきによって形成され維持される。涙液膜の構造は、全身性または眼内投与、全体的な健康状態、および乾性角結膜炎またはＤＥＳなどの多くの眼状態によって影響を受ける可能性がある。涙液は年齢によっても影響を受け、涙液の生成量と涙液膜の安定性の両方が変化する。比較的低い涙液膜安定性を有する患者は、総母集団の中央値より短い涙液膜破壊時間を有する患者を指すことができる。比較的高い涙液膜安定性を有する患者は、総母集団の中央値より長い涙液膜破壊時間を有する患者を指すことができる。
【００３９】
本明細書において使用されるとき、「サイモシンβ４」または「Ｔβ４」は、ヒトのタンパク質を指す。Ｔβ４はアクチン重合の調節において役割を果たすアクチン隔離タンパク質をコードする。このタンパク質は細胞の増殖、遊走、および分化にも関与する。サイモシンβ４ペプチドは、心臓発作の後に使用される場合、損傷した心臓組織を修復するために心臓前駆細胞を潜在的に再活性化することが示されている。局所Ｔβ４製剤の安全性は、皮膚用製剤においても眼に使用される保存剤不含製剤においても実証されている。組織再生中のその多機能活性に基づいて、Ｔβ４は眼表面疾患を含む広範囲の病理学的状態における臨床適用の可能性を有する。ヒトＴβ４のＮＣＢＩ参照配列は、受入番号ＮＰ＿０６６９３２．１で入手可能である。
【００４０】
本明細書において使用されるときの用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」および他の文法的等価物は、疾患、状態、または病状を緩和、軽減、改善、または予防すること、さらなる病状を予防すること、病状の根底にある代謝原因を改善または予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発症を阻止すること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の後退を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患または状態の病態を停止することを含み、予防を含むことが意図される。この用語は、治療的利益および／または予防的利益を達成することをさらに含む。治療上の利益によって、治療されている根本的な状態の根絶または改善を意味する。同様に、治療上の利益は、患者が依然として根本的な障害に悩まされている可能性があるにもかかわらず、改善が患者において観察されるように、根本的な障害に関連する１つ以上の生理学的病状の根絶または改善によって達成される。
【００４１】
本明細書において使用されるとき、「粘度」は、流れに対する流体の抵抗を指す。使用することができる例示的な粘性剤は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に公知の他の剤、またはそれらの組み合わせを含む。
【００４２】
本明細書において使用されるとき、用語「質量パーセント」または「％（ｗ／ｗ）」は、成分および溶媒の質量に基づいて計算される溶液中の成分のパーセンテージを指す。例えば、成分の１％（ｗ／ｗ）溶液は、１００ｇの溶媒中に溶解した１ｇの成分を有する。用語「容積パーセント」または「％（ｖ／ｖ）」は、成分および溶媒の容積に基づいて計算される溶液中の成分のパーセンテージを指す。例えば、成分の１％（ｖ／ｖ）溶液は、１００ｍＬの溶媒中に溶解した１ｍＬの成分を有する。用語「質量／容積パーセント」または「％（ｗ／ｖ）」は、成分の質量および溶媒の容積に基づいて計算される溶液中の成分のパーセンテージを指す。例えば、成分の１．０％（ｗ／ｖ）溶液は、１００ｍＬの溶媒中に溶解した１ｇの成分を有する。
【００４３】
組成物
本開示は、必要とする対象においてＤＥＳおよびその病状を治療する有効量でＴβ４またはそのフラグメントを含む眼科用組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、約０．０５質量％〜約０．１質量％のＴβ４またはそのフラグメントを含み得る。ヒトＴβ４は、４．９ｋＤａを有する４３アミノ酸からなるポリペプチドであり、これは、最初に胸腺から単離され、そして次に様々な組織から同定され得る。このタンパク質は、角膜上皮細胞の遊走および増殖を上方制御し得る。いくつかの実施形態において、眼科用組成物はＴβ４異性体を含み得る。Ｔβ４異性体は、公知のＴβ４のアミノ酸配列に対して約７０％、または約７５％、または約８０％、またはそれ以上の相同性を有し得る。そのような異性体は、例えば、Ｔβ４ala、Ｔβ９、Ｔβ１０、Ｔβ１１、Ｔβ１２、Ｔβ１３、Ｔβ１４、およびＴβ１５を含み得る。本明細書において開示される主題のＴβ４はまた、野生型Ｔβ４のＮ末端バリアントまたはＣ末端バリアントであり得る。
【００４４】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］もしくはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むペプチド剤、またはそれらの保存的バリアントを含み得る。アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］およびＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］は、アクチンの隔離または結合の媒介に関与しているように見える。Ｔβ４は抗炎症活性を有し、アクチン重合化をも調節し得る（例えば、β−サイモシンは、遊離のＧ−アクチンを隔離することによってＦ−アクチンを解重合するように見える）。Ｔβ４のアクチン重合化を調節する能力は、ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］またはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を介してアクチンに結合またはアクチンを隔離する能力による可能性がある。したがって、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］を有するＴβ４異性体を含む、抗炎症性であり、および／またはアクチンに結合もしくはアクチンを隔離するか、またはアクチン重合化を調節する他のタンパク質は、Ｔβ４のように、単独で、または本明細書において記述されるようなＴβ４と組み合わせて、有効である可能性がある。例えば、非限定的に、適切な隔離、結合、調節、または重合化アッセイによって実証されるような、または、ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］またはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］などのアクチン結合を調節するアミノ酸配列の存在によって同定されるような、抗炎症活性であり、および／またはアクチン隔離もしくは結合能力を有するか、またはアクチンを調節もしくはアクチン重合化を調節する他の剤またはタンパク質は、例えば、開示される主題において同様に使用できる。そのようなタンパク質には、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）、プロフィリン、コフィリン、デパクチン、ＤｎアーゼＩ、ビリン、フラグミン、セベリン、キャッピングタンパク質、β−アクチニンおよびアキュメンチンが含まれ得る。
【００４５】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、Ｔβ４スルホキシドまたはその保存的バリアントを含むＴβ４の酸化型を含み得る。酸化型Ｔβ４は、Ｎ末端から６のアミノ酸であるメチオニン残基（Ｍｅｔ６）が、その残基がメチオニンスルホキシドに転換されるように酸化されているＴβ４の一形態である。酸化型Ｔβ４は、天然のＴβ４を酸化条件下で反応させることによって、例えば、過酸化水素によって処理することによって取得できる。
【００４６】
本発明は、Ｔβ４およびＴβ４フラグメントに関して以下に主に記載されるが、以下の説明は、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］またはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］、ＬＫＫＴＥＴ［配列番号１］またはＬＫＫＴＮＴ［配列番号２］を含むか、またはそれらから実質的になるペプチドおよびフラグメント、酸化型Ｔβ４、Ｔβ４のＮ末端バリアントおよびＴβ４のＣ末端バリアントを含むそれらの保存的バリアント、および／またはＴβ４異性体、類似体、または誘導体にも等しく適用可能であることを意図していることは理解されるべきである。
【００４７】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、局所投与または硝子体内投与に適するものであり得る担体を含み得る。担体は、例えば非限定的に、水、水と水混和性溶媒の混合物、例えばＣ1〜Ｃ7アルカノール、植物油または鉱物油、例えば約０．５〜約５質量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびその他の眼科用の非毒性水溶性ポリマー、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリアクリレートもしくはエチルアクリレートの塩、ポリアクリルアミドなどのアクリレートもしくはメタクリレート、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラギーナン、寒天、アラビアゴムなどの天然物、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、ならびに他の合成製品、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは中性カルボポールのような架橋ポリアクリル酸、または上述のポリマーの混合物を含み得る。好ましい担体は、水、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、中性カルボポール、またはそれらの混合物を含み得る。
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤、および増粘剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。
【００４８】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は安定剤を含み得る。本明細書において開示される主題による安定剤は、例えば非限定的に、チロキサポール、脂肪族グリセロールポリ低級アルキレングリコールエステル、脂肪族ポリ低級アルキレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセリンエーテル、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ／エデト酸二ナトリウム、グルタチオン、アセチルシステイン、またはこれらの化合物の混合物を含み得る。本明細書において使用される酢酸は、式ＣＨ3ＣＯＯＨによって表される弱酸である。本明細書において開示される主題において、これは、酢酸塩の形態で使用できる。酢酸塩は少なくとも１分子の水を含むことができる。例えば非限定的に、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナ−、デカ−、ウンデカ−、またはドデカ−の水和物形態の酢酸塩を組成物に添加することができる。特に、酢酸ナトリウム三水和物は、組成物の全容積に基づいて約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）の量で含まれ得る。さらに、酢酸またはその塩は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．８％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量で含まれ得る。本明細書において使用されるクエン酸は、式Ｃ6Ｈ8Ｏ7によって表される化合物である。本明細書において開示される主題において、クエン酸は１つ以上のクエン酸塩の形態で使用することができる。クエン酸塩はクエン酸の誘導体であり得る。さらに、クエン塩は少なくとも１分子の水を含むことができる。例えば非限定的に、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナ−、デカ−、ウンデカ−、またはドデカ−の水和物形態のクエン酸塩を組成物に添加することができる。特に、クエン酸塩は、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム三水和物であり得る。この場合において、クエン酸またはその塩は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量で含まれ得る。さらに、クエン酸またはその塩は、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．２５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．３％（ｗ／ｖ）の量で含まれ得る。それらは典型的には活性成分を溶解するのに十分な量で添加される。
【００４９】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は緩衝剤を含み得る。例えば、緩衝剤は、任意の形態の、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭化水素塩／炭酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、酢酸、クエン酸、および／またはトロメタミン（ＴＲＩＳ）緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、例えば、生理学的に許容可能なｐＨ範囲を確保し維持する量で添加することができる。そのようなｐＨは、典型的には約５〜約９、好ましくは約６〜約８．２、より好ましくは約６．８〜約８．１の範囲であり得る。
他の実施形態において、眼科用製剤のｐＨ値は、約３．５〜約９、好ましくは約４．５〜約８、最も好ましくは約５．５〜約７．８の範囲であり得、そして約ｐＨ７．０であり得る。
【００５０】
本明細書において開示される主題による組成物は、塩酸、酢酸、リン酸などからなる群から選択される酸をさらに含み得る。組成物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなどからなる群から選択される塩基、具体的には水酸化ナトリウムをさらに含み得る。例えば非限定的に、組成物のｐＨを調整するために、塩酸または水酸化ナトリウムを適切に添加することができる。そのようなとき、組成物のｐＨは、約６．５〜約７．５、または約６．８〜約７．２であり得る。好ましくは、組成物は約７．０のｐＨを有し得る。
【００５１】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は保存剤を含み得る。保存剤は、例えば、セトリミド、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゾキソニウムなどの四級アンモニウム塩、チメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀などのチオサリチル酸のアルキル水銀塩、フェニルパラベンまたはプロピルパラベンなどのパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールなどのアルコール、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアナイドなどのグアニジン誘導体、またはソルビン酸を含み得る。好ましい保存剤は、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、およびパラベンを含み得る。保存剤は、使用中に細菌および真菌によって引き起こされる二次汚染を防ぐのに十分な量で添加され得る。
【００５２】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、組成物を等張性（例えば、０．９％食塩水）に近づけるよう調整するための等張化剤を含むことができる。例えば非限定的に、任意の形態の、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、デキストロース、および／またはマンニトールを、本明細書において開示される主題によるサイモシンβ４を含む組成物に添加することができる。等張化剤は少なくとも１分子の水を含むことができる。例えば非限定的に、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナ−、デカ−、ウンデカ−、またはドデカ−の水和物形態の、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および／または塩化マグネシウムを組成物に添加することができる。等張化剤の量は、添加される活性剤の種類に依存する。一般的に、本開示の主題の特定の組成物は、最終組成物が眼科用途に許容されるオスモル濃度、すなわち好ましくは約１５０〜約４５０ｍＯｓｍの範囲、より好ましくは約２５０〜約３５０ｍＯｓｍの範囲を有することを可能にするように、そこに等張化剤を含み得る。好ましい等張化剤は、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、特に塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを含み得る。最も好ましくは、等張化剤は塩化ナトリウムであり得る。さらに、塩化ナトリウムの濃度は、約０．１〜約１．２％（ｗ／ｖ）または約０．３〜約１．０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。好ましくは、それは約０．５〜約０．７％（ｗ／ｖ）の範囲である。さらに、塩化カリウムの濃度は、約０．０１〜約０．１５％（ｗ／ｖ）または約０．０３〜約０．１２％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。好ましくは、それは約０．０５〜約０．０９％（ｗ／ｖ）の範囲である。さらに、塩化カルシウム二水和物の濃度は、約０．０１〜約０．１２％（ｗ／ｖ）または約０．０３〜約０．０９％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。好ましくは、それは約０．０３〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の範囲である。さらに、塩化マグネシウム六水和物の濃度は、約０．０１〜約０．１２％（ｗ／ｖ）または好ましくは約０．０１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。等張化剤は、眼科用組成物の等張化を調整することに関して主に本明細書に記載されているが、開示された等張化剤は、電解質としても使用することができる。
【００５３】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は増粘剤を含み得る。眼科用組成物における好適な増粘剤およびある特定の本発明の組成物において使用されるそれらの濃度範囲は以下を含むがこれらに限定されない：（ａ）単量体ポリオール、例えばチロキサポール（約０．１〜約１％）、グリセロール（約０．２〜約１％）、プロピレングリコール（約０．２〜約１％）、エチレングリコール（約０．２〜約１％）；（ｂ）高分子ポリオール、例えばポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００）（約０．２〜約１％）；（ｃ）セルロース誘導体（セルロースファミリーのポリマー）、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（約０．２〜約２．５％）、ヒプロメロース（約０．２〜約２．５％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約０．２〜約２．５％）、メチルセルロース（約０．２〜約２．５％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（約０．２〜約２．５％）ヒドロキシプロピルセルロース（約０．２〜約２．５％）；（ｄ）デキストラン、例えば、デキストラン７０（他の高分子粘滑剤と併用するとき約０．１％）；（ｅ）水溶性タンパク質、例えばゼラチン（約０．０１％）；（ｆ）ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール（約０．１〜約４％）、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）（約０．１〜約４％）；（ｇ）他のポリオール、例えばポリソルベート８０（約０．２〜約１％）、ポビドン（約０．１〜約２％）；（ｈ）カルボマー、例えばカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、およびカルボマー９７４Ｐ、ならびに（ｉ）多糖／グリコサミノグリカン、例えばヒアルロナン（ヒアルロン酸／ヒアルロネート）（約０．１〜約３％）、コンドロイチン硫酸（約０．１〜約３％）。
ある特定の実施形態において、添加される賦形剤の量および種類は、特定の要件に応じて変動し得、賦形剤は、一般的に約０．０００１〜約９０質量％の範囲、および、眼科の技術分野において一般的に使用される範囲内で使用される。
【００５４】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は溶液、懸濁液、半液体、半固体ゲル、ゲル、軟膏またはクリームとして製剤化される。特定の実施形態において、眼科用組成物は、単一単位の点眼器中で保存剤不含滅菌点眼液として製剤化することができる。一実施形態によると、眼科分野の当業者が従来の基準を使用して選択することができるように、活性化合物を含む局所製剤は生理学的に適合性があるビヒクルも含むことができる。
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は点眼薬の形態で投与される。眼科用組成物は、適切な場合には、所望のｐＨに調整および／または緩衝化することができ、適切な場合には、安定剤または等張化剤を添加することができる。適切な場合には、保存料および／または他の賦形剤を眼科用組成物に添加することができる。
【００５５】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、約０．０８〜約２．０ｍｌの一日総投与量を提供するために単位剤形に製剤化することができ、そして眼科用の容器に適切に充填することができ、それは組成物の定量的投与を可能にすることができる。この目的のために、組成物は、１回または数回使用することができる約０．０１〜約１０ｍｌの用量を有する単位剤形に製剤化することができる。さらに、医薬組成物を、約０．０８〜約２．０ｍｌの一日総投与量で好適に提供するために、組成物は、１滴当たり約０．０１〜約２．０ｍｌで落下する点眼容器に収納することができる。
【００５６】
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、約０．０５〜約０．１質量％のＴβ４またはそのフラグメントを含み得る。眼科用組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、酢酸ナトリウム三水和物、およびクエン酸ナトリウム三水和物からなる溶液中にあり得る。組成物のｐＨは、酸または塩基を用いて約６．５〜約７．５に調整することができる。酸は、塩酸、酢酸、リン酸などからなる群から選択することができる。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなどからなる群から選択することができる。
【００５７】
方法
本開示は、とりわけ、治療を必要とする対象におけるＤＥＳ、またはその徴候もしくは病状を治療する方法を提供する。方法は、ＤＥＳならびにその徴候および病状を治療するのに有効量でＴβ４またはそのフラグメントを含む眼科用組成物を対象の眼に投与することを含む。
本明細書において開示される主題は、炎症性反応および角膜上皮治癒を含むがこれらに限定されない、ＤＥＳの少なくとも２つの態様に効果的に対処する方法を提供する。ある特定の実施形態において、Ｔβ４またはそのフラグメントを含む眼科用組成物をドライアイに送達することは、炎症を軽減または予防し、角膜上皮の治癒を改善または促進することができる。ＤＥＳは、涙液産生不足、涙液膜安定性の低下、眼表面損傷の増加、および眼部不快感の増加を含むがこれらに限定されない様々な徴候および病状を含み得る。ＤＥＳを有する対象は１つ以上の徴候または病状を示し得る。本明細書において開示される主題は、Ｔβ４またはそのフラグメントを含む有効量の眼科用組成物を投与することによって、両方の炎症反応を効果的に治療し、角膜上皮の治癒を増大させる。そのような方法は、涙液量の増加、涙液膜安定性の向上、眼表面の損傷の軽減、および眼部不快感の軽減に成功している。
【００５８】
ある特定の実施形態において、ＤＥＳを治療する方法は、眼の表面、涙腺、または結膜の炎症の治療に関連する、またはそれから生じるドライアイ、涙液の成分を変化させるあらゆる病気の過程に関連するドライアイ、眼が前方に突き出るときの甲状腺疾患のように、眼の表面の増加に関連するドライアイ、および／または美容整形手術に関連するドライアイ、例えば、手術中にまぶたが開きすぎた場合、レーザー角膜内切削形成術（ＬＡＳＩＫ）またはレーザー角膜上皮切除術（ＬＡＳＥＫ）などの眼の矯正手術に関連するドライアイを治療することを含む。高浸透圧は、炎症事象のカスケードを活性化し、炎症性メディエーターを涙液に放出することによって表面上皮に損傷を引き起こす可能性がある。炎症性メディエーターは、細胞死、杯細胞の喪失、粘液分泌の減少、および涙液膜不安定性を引き起こす可能性がある。ある特定の実施形態において、Ｔβ４またはそのフラグメントを含む眼科用組成物を涙液欠乏ドライアイに送達することは、涙液膜安定性を向上させ、および／または涙液量を増加させることができる。本明細書における方法は、涙液膜の水層を分泌する涙腺の質を改善することができる。
【００５９】
本明細書において開示される主題は、涙腺が健康な眼表面を維持するのに十分な涙液成分を産生することができない障害である涙液欠乏ドライアイを、本開示の組成物を用いて治療する方法を提供する。涙液欠乏ドライアイは、涙液量試験を含むがこれに限定されない様々な評価によって特徴づけることができる。涙液量試験は、湿った状態を保つのに十分な涙液を眼が生じるかどうかを決定するために使用できる。例えば非限定的に、涙液量試験は、以下の手順に従って実施できる：（ａ）滅菌試験ストリップを、各々の眼の側頭下縁に配置し、ストリップがしっかりと留まるようにし得る。対象は眼を閉じるように指示され、（ｂ）適切な時間（例えば、約５分）が経過した後に、ストップを回収できる。湿った領域の長さを各々の眼について記録できる（ｍｍ）。この試験は、人が非常に乾燥した眼や眼に過度の水分があることを経験したときに使用でき、対象に危険を及ぼさない。負の試験結果は正常であり、それによって、例えば、濾紙上の約１０ｍｍを超える水分が記録される。
【００６０】
代替的に、涙液欠乏ドライアイは、フェノールレッド綿糸試験によって特徴づけることができる。例えば非限定的に、フェノールレッド色素を含浸させた綿糸の波状端部を側頭下部結膜嚢に配置することができる。フェノールレッドは、涙液がアルカリ性であるため（ｐＨ７．４）、涙液で濡れたときに黄色から赤色への漸進的な変化を示すｐＨ指示薬である。被験者は眼を閉じるように指示され、糸は１５秒後に回収される。糸の色の変化の長さは、涙液で濡れた糸の長さを示し、ミリメートル単位で測定できる。濡れた長さは通常、約９ｍｍ〜約２０ｍｍであるべきである。約９ｍｍ未満の値は、自覚的な乾燥病状と相関することが示されている。
【００６１】
本明細書において開示される主題はまた、涙液膜安定性を改善する方法を提供する。涙液膜安定性は、ＴＦＢＵＴ分析を含むがこれに限定されない、当該技術分野における様々な評価によって評価することができる。例えば非限定的に、２％の保存剤不含フルオレセインナトリウム溶液を各々の罹患した眼の下結膜円蓋に投与することができる。最大の蛍光を達成するために、注入後ＴＦＢＵＴを評価する前に適切な待機期間が実施される。細隙灯の助けを借りて、涙液膜の完全性は、眼が開かれた時からミセルを形成するまでにかかる時間に注目することによって観察することができる。ＴＦＢＵＴは、ストップウォッチとデジタル画像記録システムを使用し、一方の眼について秒単位で測定でき、その後に第２の眼が続く。負の試験結果は正常であり、それによって、約１０秒を超えるＴＦＢＵＴが記録される。
代替的に、涙液膜安定性は、非侵襲的破壊時間（ＮＩＢＵＴ）分析によって評価することができる。ＮＩＢＵＴ分析の間、前部涙液表面から反射された照射される格子状パターンを、フルオレセイン溶液を投与せずに観察することができる。ＮＩＢＵＴ分析中、被験者は再始動を指示されるまでまばたきを止めるように依頼され得る。最後の完全なまばたきから最初にパターンの破壊が示されるまでの時間をストップウォッチで記録することができる。
【００６２】
さらに、本明細書において開示される主題は、損傷した眼表面積の改善方法を提供する。ドライアイの損傷した眼表面積は、フルオレセイン染色分析を含むがこれに限定されない当該技術分野における様々な評価によって特徴づけることができる。フルオレセイン染色分析の間、損傷した眼表面はフルオレセイン化合物によって染色することができる。例えば非限定的に、２％の保存剤不含フルオレセインナトリウム溶液を各々の眼の下結膜円蓋に注入することができる。最大の蛍光を達成するために、注入後フルオレセイン染色を評価する前に待機期間が実施される。等級化は、様々な角膜領域における点状ドットの定性的評価を含み得る。角膜および結膜は、典型的にいくつかの領域（例えば、下部、上部、中央部、側頭部、鼻部）に分割され、各々の領域は別個に等級化される。スケールは、０〜４（半分の等級の増分を使用できる）の範囲であり、等級０はなしで、４は重篤である。ある特定の実施形態において、フルオレセイン化合物は、フルオレセイン染色分析のためのローズベンガルを含み得る。
【００６３】
代替的に、ドライアイの損傷した眼表面積は、リサミングリーン染色分析によって特徴づけることができる。リサミングリーンは、ムチンやグリコカリックスによって保護されていない眼表面上皮細胞を染色することができる。リサミングリーン染色分析中に、リサミングリーン溶液を各々の眼の下結膜円蓋に注入することができる。対象は、リサミングリーンを分配するために数回まばたきするように指示され得る。染色は、フルオレセイン染色分析と同一の染色スケールで等級化される。例えば、ローズベンガルを含む、当該技術分野における代替の染色技術も使用することができる。
【００６４】
本明細書において開示される主題はまた、Ｔβ４またはそのフラグメントを含む眼科用組成物の投与による、それを必要とする対象における眼部不快感を低減する方法を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、眼の刺痛もしくは灼熱感、何かが眼に入っているかのような砂のような、またはざらついた感じ、非常にドライアイの期間の後の過剰な涙液の事象、眼からの糸状の眼脂、眼の痛みと発赤、ぼやけた視力の事象、まぶたが重い、感情的にストレスを受けたときに泣くことができない、不快なコンタクトレンズ、読書、コンピューターでの作業、または持続的な視覚的注意を必要とする活動に対する耐性の低下、および／または眼の疲れを含むがこれらに限定されない病状を改善することを含む。眼部不快感の徴候は、当該技術分野において公知の様々な評価によって特徴づけ定量化することができる。例えば非限定的に、眼部不快感スコアは、悪環境への曝露の前、後、または曝露中に対象によって主観的に等級化され得る。悪環境への曝露中、ドライアイの徴候および病状（例えば、角膜染色および眼部不快感）は、湿度、温度、気流、照明条件、および視覚的課題を調節することによって制御された方法で悪化する。不快感スケールは、０〜４の範囲の５段階のスケールからなり得、等級０は不快感なしで、４は重篤な不快感である。比較的高い病状の対象は、２または３の眼部不快感のスコアを有する対象を含み得るが、一方で比較的低い病状の対象は、０または１の眼部不快感のスコアを有し得る。
【００６５】
上述のように、本明細書において開示される主題は、シルマー試験、ＴＦＢＵＴ試験、フルオレセイン染色試験、涙液膜安定性の低下、眼表面損傷の増加、眼部不快感の増加、眼部不快感分析、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない様々な評価によって特徴づけられるＤＥＳならびに関連する徴候および病状を効果的な治療を提供する。ある特定の実施形態において、標的の対象は、罹患した眼における約１０ｍｍ未満の涙液量試験のスコアを特徴とするＤＥＳを有し得る。ある特定の実施形態において、標的の対象は、罹患した眼における約１０秒未満の涙液膜破壊時間を特徴とするＤＥＳを有し得る。ある特定の実施形態において、標的の対象は、罹患した眼における約４以上の全角膜フルオレセイン染色スコアを特徴とするＤＥＳを有し得る。ある特定の実施形態において、標的の対象は、罹患した眼における約２以上の眼部不快感スコアを特徴とするＤＥＳを有し得る。
【００６６】
ある特定の実施形態において、本開示は、涙液量の増加および涙液膜安定性の向上のための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は眼表面損傷を軽減するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は眼部不快感を軽減するための方法を提供する。本明細書において提供される全ての方法は、必要とする対象の一方または両方の眼に対するＴβ４またはそのフラグメントを含む眼部組成物の投与を含む。
【００６７】
共投与
ある特定の実施形態において、ＤＥＳを治療する方法は、進行中の状態として管理することができる。ある特定の実施形態において、根本的な疾患がある場合、その疾患は同時に治療される。
ある特定の実施形態において、組成物は、追加の治療法の投与と同時に、その直前、またはその直後に投与することができる。本開示の組成物は、対象に対し、単独で投与されるか、または第２の組成物／治療薬と共投与される。
共投与は、第２の組成物／治療薬と個別の、またはそれと組み合わせた、組成物の同時または逐次投与を含むことを意味し得る。
ある特定の実施形態において、方法は、本開示の人工涙液と組み合わせた本開示の組成物によってＤＥＳを治療することを含む。人工涙液は、当該技術分野において公知の任意の眼軟膏剤、滴剤、または噴霧剤などを含み得る。例示的な人工涙液は、例えば、Ｃｅｌｌｕｖｉｓｃ、Ｃｌｅａｒ  Ｅｙｅｓ  ＣＬＲ、ＧｅｎＴｅａｌ、Ｈｙｐｏｔｅａｒｓ、Ｉｓｏｐｔｏ  Ｔｅａｒｓ、Ｌａｃｒｉ−Ｌｕｂｅ  Ｓ．Ｏ．Ｐ．、Ｌｉｑｕｉｔｅａｒｓ、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｄｒｏｐｓ、Ｏａｓｉｓ  Ｔｅａｒｓ、Ｏｐｔｉ−Ｆｒｅｅ  Ｒｅｗｅｔｔｉｎｇ  Ｄｒｏｐｓ、ｏｐｔｉｖｅ、Ｒｅｆｒｅｓｈ、Ｓｏｏｔｈｅ、Ｓｙｓｔａｎｅ、ＴｈｅｒａＴｅａｒｓ、Ｕｌｔｒａ  Ｆｒｅｓｈ、Ｖｉｓｉｎｅ  Ｔｅａｒｓなどを含み得る。
【００６８】
投与計画
例えば非限定的に、方法は、眼または眼の組織を、活性成分としてＴβ４またはそのフラグメントを含む有効量の組成物と接触させることを含み得る。投与は、局所または硝子体内投与であり得る。局所投与の例は、例えば、溶液、ローション、プラスター、ゲル、クリーム、ペースト、噴霧、懸濁液、分散液、ヒドロゲル、軟膏、油または発泡剤の形態の組成物の、これらを眼の組織と接触させるための、対象への直接適用を含み得る。
ある特定の実施形態において、必要とする対象におけるＤＥＳを治療する方法は、溶液、懸濁液、半固体ゲル、ゲル、エマルション、半液体、軟膏、クリーム、発泡ゲル、または制御放出／持続放出ビヒクルの形態で製剤化されたヒトＴβ４またはそのフラグメントを含む眼科用組成物を対象の眼に投与することを含む。例えば、組成物は、コンタクトレンズ溶液、洗眼薬、点眼薬、アイゲル、眼軟膏剤などの形態であり得る。
以下の投与計画は、一般にＤＥＳを治療するために使用することができ、そしてＴβ４またはそのフラグメントを含む有効量の眼科用組成物を投与することによって両方の炎症反応を治療しそして角膜上皮治癒を増加させるために使用することができる。本明細書において提供される投薬計画は、涙液量を増加させる、涙液膜安定性を向上させる、眼表面損傷を軽減する、および／または眼の不快感を軽減するために使用され得る。
【００６９】
特定の実施形態において、組成物は溶液の形態にあり、点眼薬として投与され得る。組成物は、ＤＥＳを治療するために、眼当たり約５μｇ〜約１５０μｇ、または眼当たり約５μｇ〜約１００μｇ、または眼当たり約５μｇ〜約５０μｇ、または眼当たり約５μｇ〜約２５μｇの投与量範囲で眼に局所投与され得る。他の実施形態において、組成物は、ＤＥＳを治療するために、眼当たり約５μｇ〜約１５０μｇ、または眼当たり約２５μｇ〜約１５０μｇ、または眼当たり約５０μｇ〜約１５０μｇ、または眼当たり約１００μｇ〜約１５０μｇの用量範囲で眼に局所投与され得る。
【００７０】
ある特定の実施形態において、１つの眼に対する投与量は約１〜約５滴の溶液であり得る。ある特定の実施形態において、１つの眼に対する投与量は１、２、または３滴の溶液であり得る。溶液中の眼科用組成物の各々の滴は、約１０μＬ〜約１５０μＬの眼科用組成物に対応し得る。好ましくは、溶液中の眼科用組成物の各々の滴は、約２０μＬ〜約７０μＬの眼科用組成物に対応し得る。
ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、ＤＥＳを治療するために、１日に１〜２４回、各々の眼に１〜２滴またはそれ以上入れることによって眼に投与され得る。例えば、眼科用組成物は、１日に１、２、３、４、８、１２、１８または２４回またはそれ以上適用できる。ある特定の実施形態において、眼科用組成物は、１日１回または１日２回、または１日３回、または１日４回、各々の眼に１または２滴入れることによって適用することができる。例えば非限定的に、組成物は、例えば朝、正午、午後、および夕方を含む、１日４回、各々の眼に１滴を入れることによって適用することができる。
【００７１】
ある特定の実施形態において、ＤＥＳを治療する方法は、ヒトＴβ４またはそのフラグメントの組成物を、例えば約０．００１質量％〜約９０質量％の組成物、約０．００１質量％〜約１質量％、約０．００１質量％〜約１０質量％、約０．００１質量％〜約２０質量％、約０．００１質量％〜約３０質量％、約０．００１質量％〜約４０質量％、約０．００１質量％〜約５０質量％、約０．００１質量％〜約６０質量％、約０．００１質量％〜約７０質量％、約０．００１質量％〜約８０質量％、約０．０１質量％〜約９０質量％、約０．０１質量％〜約１質量％、約０．０１質量％〜約１０質量％、約０．０１質量％〜約２０質量％、約０．０１質量％〜約３０質量％、約０．０１質量％〜約４０質量％、約０．０１質量％〜約５０質量％、約０．０１質量％〜約６０質量％、約０．０１質量％〜約７０質量％、約０．０１質量％〜約８０質量％、約０．１質量％〜約９０質量％、約０．１質量％〜約１質量％、約０．１質量％〜約１０質量％、約０．１質量％〜約２０質量％、約０．１質量％〜約３０質量％、約０．１質量％〜約４０質量％、約０．１質量％〜約５０質量％、約０．１質量％〜約６０質量％、約０．１質量％〜約７０質量％、約０．１質量％〜約８０質量％、またはそれらの間の任意の範囲の組成物のような任意の好適な量または治療有効量で対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＤＥＳを治療する方法は、ヒトＴβ４またはそのフラグメントの組成物を、約０．０５質量％で対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＤＥＳを治療する方法は、ヒトＴβ４またはそのフラグメントの組成物を、約０．１質量％で対象に投与することを含む。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は、本明細書において開示される主題の単なる例示であり、それらは開示された主題の範囲を限定するものとして決してみなされるべきではない。
【００７３】
（例１）
０．０５％および０．１％のＴβ４眼科用組成物の安全性および有効性
試験の目的
この試験の目的は、ドライアイの徴候および病状の治療のための、０．０５％のＴβ４眼科用組成物および０．１％のＴβ４眼科用組成物の安全性および有効性を、プラセボと比較することであった。
【００７４】
物質および方法
この試験は、ドライアイを有する対象において、プラセボと比較して０．０５％および０．１％のＴβ４眼科用溶液の有効性および安全性を評価するために設計された多施設共同無作為化二重盲検試験であった。少なくとも１８歳であった３１７人の男性および女性の対象は、両眼にドライアイの既往歴があり、他のすべての試験の適格基準を満たしていたが、１：１：１の比率で０．０５％Ｔβ４、０．１％Ｔβ４またはプラセボのいずれかを投与されるように無作為化された（それぞれ、各々の治療群中で１０５：１０７：１０５の対象）。
試験は２つの期間からなる：７日間の慣らし期間と２８日間の治療期間。試験のフローチャートを図１に提示する。
ＣＡＥは、ドライアイの治験的治療を研究するための標準化されたアプローチを提供する臨床モデルである。モデルは、湿度、温度、気流、照明条件、およびＣＡＥ室内の視覚的課題を調整することによって制御された方法でドライアイの徴候および病状（例えば、角膜染色および眼部不快感）を悪化させる。
【００７５】
患者および選別基準
適格患者は１８歳以上であり、登録前の少なくとも６ヶ月間ドライアイの既往歴があり、過去６ヶ月以内にドライアイ病状のための点眼薬の使用歴があった。患者は、１０秒以下の涙液膜破壊時間（ＴＦＢＵＴ）、１以上および１０以下の無麻酔シルマー涙液試験（ｍｍ／５分）、フルオレセイン染色スケールによる角膜、角膜の中央部、上部および下部（各々の領域について０〜４のスケールで報告される）の合計に基づいて４以上の合計角膜フルオレセイン染色スコアを有する必要があった。
最初のスクリーニング要件が満たされた場合、患者はＣＡＥへの曝露後にフルオレセイン染色の増加を示すことを要求された。さらに、患者はＣＡＥへの曝露中に眼部不快感スコアの悪化（５段階［０〜４］スケール、０はなしであり、４は重篤である）を示す必要があった。全ての患者は、両眼において最小解像角（ｌｏｇＭＡＲ）＋０．７の対数以上の補正視力を有する必要があった。来院１で選択基準を満たした患者は、来院２（１日目）まで７日間、プラセボ溶液の自己投与を開始した。この慣らし期間の後、来院２において、適格患者は、上述の来院１について記載されたような全ての評価を満たすことを要求された。
【００７６】
介入
Ｔβ４点眼溶液およびプラセボ点眼溶液の臨床剤形および包装は、同一の滅菌低密度ポリエチレン単位用量非保存ボトルであった。それらは、各々が使い捨てボトルを含む、光曝露を防ぐためのホイルラップパウチに包装された。１日目から２９日目までの間の試験全体を通じて、患者は各々の眼に１滴の試験薬を１日４回、すなわち朝、正午、午後、および就寝前の夜に１回注入するように指示された。患者には、独立した生物統計学者によって生成されたコードを使用して、厳密な数値の順で無作為化キット番号を割り当てた。全ての研究者、研究および現場の職員、ならびに患者は治療の割り当てが隠されていた。
【００７７】
評価基準
投与期間中の８日目（来院３）、１５日目（来院４）、および２９日目（来院５）に患者を評価した。ＣＡＥへの曝露は１４日目と２８日目になされた。各々の試験来院時に、ドライアイの徴候、病状および安全性の基準のパネルが評価された（［ＣＡＥ前］と［ＣＡＥ後］曝露の両方を含む）。
各々の来院時に、ＣＡＥ前とＣＡＥ後の両方で評価された徴候の評価項目には、フルオレセイン染色（３つの領域で：下部、上部、中央部の角膜、単一領域と３領域の合計で提供されたスコアによる）、ＴＦＢＵＴ、および無麻酔シルマー試験（ＣＡＥ前および／またはＣＡＥ後に測定）が含まれていた。
各々の来院時（ＣＡＥ前とＣＡＥ後の両方）に評価された病状の評価項目は、眼部不快感（５段階［０〜４］のスケールを用いる眼部不快感スケール、０がなしであり、４が重篤である）であった。眼部不快感はまた、ＣＡＥへの曝露中に等級化された。
【００７８】
試験結果
全角膜領域におけるフルオレセイン染色スコア
０．０５％および０．１％のＴβ４を用いた２８日間の治療（来院５）は、対象において全角膜染色の改善を生じた。対象をベースライン（ＣＡＥ前）におけるＴＦＢＵＴの重篤度でグループ分けし、各々のサブグループの全角膜のフルオレセイン染色スコアのベースラインからの変化を分析した。例えば、図２Ａに示すように、対象は、１００％、７５％、５０％、および２５％の四分位群にグループ分けした。図２Ａに示すように、全四分位群において０．０５％および０．１％のＴβ４を用いた２８日間の治療後（来院５）のＴβ４治療群とプラセボ治療群との間のフルオレセイン染色スコアに差異があった。例えば、ベースライン（来院２）を来院５と比較したとき、全角膜領域におけるフルオレセイン染色スコアの変化は、２５％四分位群において、プラセボ群では０．８３、０．０５％Ｔβ４治療群では０．０７５、および０．１％Ｔβ４治療群では０．１０であった。より低いフルオレセイン染色スコアの変化は、角膜における欠損が少ないことを示し、一方、高いフルオレセイン染色の変化は、欠損の悪化を示す。
【００７９】
図２Ｂは、種々の時点における全角膜領域のフルオレセイン染色スコアの変化のプロットを提示する。約２５％亜集団群の全角膜領域におけるフルオレセイン染色スコアの変化を、８日目（来院３）、１５日目（来院４）、および２９日目（来院５）に測定した。図２Ｂに示すように、０．０５％Ｔβ４による７日、１４日、および２８日の治療は、対象における全角膜染色に対して顕著な改善を生じた。さらに、０．１％Ｔβ４による１４日および２８日の治療は、対象における全角膜染色に対して顕著な改善を生じた。
これらの結果は、ＤＥＳ患者の眼表面損傷の軽減に対するＴβ４治療の治療効果を示した。特に、これらの結果は、涙液膜安定性が低下した患者群においてＴβ４治療がより効果的であり得ることを示した。
【００８０】
下部領域におけるフルオレセイン染色スコア
０．０５％および０．１％のＴβ４を用いた２８日間の治療（来院５）は、下部における角膜染色の顕著な改善を生じた。上述のように、対象をベースライン（ＣＡＥ前）におけるＴＦＢＵＴの重篤度でグループ分けし、各々のサブグループの角膜下部のフルオレセイン染色スコアのベースラインからの変化を分析した。図３Ａに示すように、７５％、５０％、および２５％の四分位群において０．０５％および０．１％のＴβ４を用いた２８日間の治療後（来院５）のＴβ４治療群とプラセボ治療群との間で、下部におけるフルオレセイン染色スコアに差異があった。例えば、ベースライン（来院２）を来院５と比較したとき、下部におけるフルオレセイン染色スコアの変化は、２５％亜集団群において、プラセボ群では０．３９、０．０５％Ｔβ４治療群では０．２０、および０．１％Ｔβ４治療群では−０．０４であった。
図３Ｂは、種々の時点における下部角膜領域のフルオレセイン染色スコアの変化のプロットを提示する。５０％亜集団群の下部角膜領域におけるフルオレセイン染色スコアの変化を、８日目（来院３）、１５日目（来院４）、および２９日目（来院５）に測定した。図３Ｂに示すように、０．０５％および０．１％のＴβ４による７日、１４日、および２８日の治療は、対象における角膜染色に対して顕著な改善を生じた。
【００８１】
対象は、低涙液膜安定性群と高涙液膜安定性群とにグループ分けされた。ベースライン時の低い涙液膜安定性（患者が全集団の中央値よりも短い涙液膜破壊時間を有する）の対象群において、０．０５％および０．１％のＴβ４による２８日の治療後（来院５）で、Ｔβ４治療群とプラセボ治療群との間で差異があった。ベースライン（来院２）を来院５と比較したとき、下部におけるフルオレセイン染色スコアの変化は、プラセボ群では０．４００、０．０５％Ｔβ４治療群では０．１２０、および０．１％Ｔβ４治療群では０．００９であった。より低いフルオレセイン染色スコアが存在する患者は、角膜における欠損が少ないことを示し、一方、高いフルオレセイン染色の変化は、欠損の悪化を示す。
しかしながら、ベースライン時の高涙液膜安定性群（患者が全集団の中央値よりも長い涙液膜破壊時間を有する）において、下部におけるベースラインからのフルオレセイン染色スコアの変化は、プラセボ群では０．０９４、０．０５％Ｔβ４治療群では０．４４４、および０．１％Ｔβ４治療群では０．２４５であった。
【００８２】
Ｔβ４治療群とプラセボとの間の平均差を比較すると、Ｔβ４治療群は、低涙液膜安定性群において、プラセボ群よりも欠損の悪化が少ないことを示した（負のスコアはプラセボ群より悪化が少ないことを意味する）。しかしながら、高涙液膜安定性群において、Ｔβ４治療群とプラセボとの間の平均差は、正の値、すなわち、眼損傷のより多い悪化を示した。
これらの結果は、低涙液膜安定性のＴβ４治療患者の顕著な眼表面損傷の軽減効果を示した。
【００８３】
表1.下部領域におけるフルオレセイン染色スコア-来院2(ベースライン)から来院5への変化
【表１】
2019525923.tif 000003
【００８４】
涙液膜破壊時間
ベースライン時の低い涙液膜安定性（患者が全集団の中央値、例えば１〜９秒の中央値よりも短い涙液膜破壊時間を有する）の対象群において、０．０５％および０．１％のＴβ４による２８日の治療後（来院５）で、Ｔβ４治療群とプラセボ治療群との間で差異があった。ベースライン（来院２）を来院５と比較したとき、涙液膜破壊時間の変化は、プラセボ群では０．５４秒、Ｔβ４治療群では０．７４秒であった。患者に存在するより長い涙液膜破壊時間は、より良好な涙液膜安定性を示す。
しかしながら、ベースライン時の高涙液膜安定性群（患者が全集団の中央値よりも長い涙液膜破壊時間を有する）において、涙液膜破壊時間についてのベースラインからの変化は、プラセボ群では０．０５秒、Ｔβ４治療群では０．１４秒であった。
全てのＴβ４治療群とプラセボとの間の平均差を比較すると、Ｔβ４治療群とプラセボとの間の平均差は、Ｔβ４治療群がより良好な涙液膜安定性を有したことを示した（Ｔβ４治療群対プラセボ＝０．２０対０．０９）。
これらの結果は、低涙液膜安定性を有するＴβ４治療患者の顕著な涙液膜安定性の向上効果を示した。
【００８５】
表2.涙液膜破壊時間-来院2(ベースライン)から来院5への変化
【表２】
2019525923.tif 000004
【００８６】
ＣＡＥへの曝露中の眼部不快感スコアの変化
０．０５％および０．１％のＴβ４による２８日の治療（来院５）は、ドライアイを有する対象において眼部不快感の改善を生じた。対象はベースライン時（ＣＡＥの開始）の眼部不快感の重篤度によってグループ分けされ、各々のサブグループのＣＡＥチャンバへの曝露中の眼部不快感の変化が分析された。例えば、図４に示すように、対象は、ＩＴＴ、＞０、＞１、および＞２の亜集団群にグループ分けされた。ＩＴＴ亜集団群は、無作為化された全ての対象を含んだ。＞０の亜集団群の対象は、来院２において約０を超える眼部不快感スコアを有した。＞１の亜集団群の対象は、来院２において約１を超える眼部不快感スコアを有した。＞２の亜集団群の対象は、来院２において約２を超える眼部不快感スコアを有した。図４に示すように、０．０５％および０．１％のＴβ４による２８日間の治療後、すべての亜集団群において活性治療群とプラセボ治療群との間に差異があった。特に、ＣＡＥの開始から終了までの眼部不快感スコアの変化は、２＞の亜集団のプラセボ群で１．７であった。しかしながら、眼部不快感スコアの変化は、０．０５％Ｔβ４治療群で１．３４に過ぎず、０．１％Ｔβ４治療群で１．３９に過ぎなかった。変化の比較は、プラセボ治療の対象よりも０．１％および０．０５％Ｔβ４治療の対象の方が低い増加を示す。
【００８７】
対象は、所定の眼部不快感スコアに基づいて、より高い病状の対象群とより低い病状の対象群にグループ分けされた。ベースライン時のより高い病状の対象群（対象は２または３の眼部不快感スコアを有した）において、Ｔβ４による２８日の治療後（来院５）のＴβ４治療群とプラセボ治療群との間の差異が観察された。ベースライン（来院２）を来院５と比較したとき、ＣＡＥの開始から終了までの眼部不快感スコアの変化は、プラセボ群では０．５０、０．０５％Ｔβ４治療群では０．２３、および０．１％Ｔβ４治療群では０．０６であった。より低い眼部不快感スコアは、不快感を示し、低い眼部不快感の変化は、悪条件に対する高い抑制効果（保護効果）を示す。
【００８８】
ベースライン時（来院２）のより低い病状の対象群（０および１の眼部不快感スコアを有した対象）は、ベースライン（来院２）を来院５と比較したとき、ＣＡＥの開始から終了までの眼部不快感スコアの変化は、プラセボ群では−０．８６、０．０５％Ｔβ４治療群では−０．０５、および０．１％Ｔβ４治療群では−０．６１であった。
【００８９】
これらの結果は、Ｔβ４治療が、ＣＡＥ中の眼部不快感の変化において、ＣＡＥに対するＴβ４の効果の顕著な抑制、すなわち有害な刺激に対する保護効果を引き起こすことを示した。来院２から来院５への応答の変化は、Ｔβ４点眼薬対プラセボ治療眼とで顕著に異なり、Ｔβ４治療患者はチャレンジ効果を軽減した。
【００９０】
表3.CAE中の眼部不快感スコアの変化-来院2(ベースライン)から来院5への変化
【表３】
2019525923.tif 000005
【００９１】
涙液量
涙液産生における増加は試験中に観察された。シルマー試験の結果は、プラセボ群では０．２６、０．０５％Ｔβ４治療群では０．８８、０．１％Ｔβ４治療群では０．６７のベースラインからの変化を示した。この結果は、ドライアイ患者においてＴβ４が涙液量を増加させたことを示した。低いシルマー試験の結果は、患者の涙液量が少ないことの指標である。したがって、シルマー試験の大きな正の変化は涙液量の増加を示し、負の変化は涙液量の減少を示す。
【００９２】
さらに、ベースライン時のより高い角膜フルオレセイン染色群（すなわち、全角膜フルオレセイン染色スコアが５を超える患者）において、０．０５％および０．１％のＴβ４による２８日の治療後（来院５）の活性群とプラセボ治療群との間に差異があった。ベースラインを来院５と比較したとき、シルマー試験の結果は、プラセボ群では−１．００であり、０．０５％Ｔβ４治療群では１．５９であり、０．１％Ｔβ４治療群では０．６５であった（以下の表４）。
【００９３】
しかしながら、ベースライン時のより低い角膜フルオレセイン染色群（すなわち、５以下の角膜フルオレセイン染色スコアを有する患者）において、ベースラインからのシルマー試験の結果の変化は、プラセボ群では１．０８、０．０５％Ｔβ４処置では０．４５、および０．１％Ｔβ４処置群では０．６５％であった（以下の表４）。
この結果は、重篤なドライアイ患者群においてＴβ４が涙液量を増加させたことを示した。
【００９４】
表4.シルマー試験を用いた、来院2(ベースライン)から来院5への涙液量の変化
【表４】
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【００９５】
（例２）
人工涙液と組み合わせた０．０５％および０．１％のＴβ４眼科用組成物の安全性および有効性
試験の目的
この試験の目的は、ドライアイの徴候および病状の治療のための、人工涙液と組み合わせた０．０５％のＴβ４眼科用組成物および人工涙液と組み合わせた０．１％のＴβ４眼科用組成物の安全性および有効性を、プラセボと比較することである。
物質および方法
この試験は、ドライアイを有する対象において、プラセボと比較して人工涙液と組み合わせた０．０５％および０．１％のＴβ４眼科用溶液の有効性および安全性を評価するために設計された多施設共同無作為化二重盲検試験である。
患者および選別基準
適格患者は１８歳以上であり、登録前の少なくとも６ヶ月間ドライアイの既往歴があり、過去６ヶ月以内にドライアイ病状のための点眼薬の使用歴がある。
【００９６】
人工涙液と組み合わせたＴβ４点眼溶液およびプラセボ点眼溶液の臨床剤形および包装は、同一の滅菌低密度ポリエチレン単位用量非保存ボトルである。それらは、各々が使い捨てボトルを含む、光曝露を防ぐためのホイルラップパウチに包装された。１日目から２９日目までの間の試験全体を通じて、患者は各々の眼に１滴の試験薬を１日４回、すなわち朝、正午、午後、および就寝前の夜に１回注入するように指示された。患者には、独立した生物統計学者によって生成されたコードを使用して、厳密な数値の順で無作為化キット番号を割り当てる。全ての研究者、研究および現場の職員、ならびに患者は治療の割り当てが隠されている。
【００９７】
結果は、人工涙液と組み合わせたＴβ４が、より低い涙液膜安定性のＴβ４治療患者の涙液膜安定性を向上させ、眼表面損傷を軽減すること、およびより重篤な病状のドライアイ患者における有害な刺激に対する保護効果を示す。さらに、人工涙液と組み合わせたＴβ４の治療は、重篤なドライアイ患者群の涙液量を増加させる。
【００９８】
本明細書で引用した全ての特許、特許出願、刊行物、製品説明、およびプロトコールは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。用語に矛盾がある場合は、本開示が優先する。
本明細書において記載される主題は上記の利益および利点を達成するために十分に計算されていることが明らかになるだろうが、本明細書において開示される主題は、本明細書において記載される特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。開示された主題は、その精神から逸脱することなく修正、変形および変更を受けやすいことは理解されよう。当業者は、日常的な実験にすぎないものを用いて、本明細書において記載される具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、またはそれを確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。
【図１】
2019525923.tif 000007
【図２Ａ】
2019525923.tif 000008
【図２Ｂ】
2019525923.tif 000009
【図３Ａ】
2019525923.tif 000010
【図３Ｂ】
2019525923.tif 000011
【図４】
2019525923.tif 000012
【配列表】
2019525923000001.app
【国際調査報告】
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2019525923.tif 000014
2019525923.tif 000015