(57)【要約】  本発明は、シチシンの新規な塩およびその塩を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、改善された賦形剤適合性を示し、安定な医薬組成物の調製を可能にするシチシンのコハク酸塩に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シチシンのコハク酸塩。
【請求項２】
前記塩がコハク酸水素シチシンである、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の塩の溶媒和物または水和物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
錠剤またはカプセルの形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬的に許容される賦形剤がラクトース、コーンスターチおよび／またはコムギデンプンである、請求項４または５に記載の医薬組成物
【請求項７】
請求項１から３のいずれか一項に記載の塩を１〜３ｍｇ含む単位剤形として提供される、請求項４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ニコチン中毒の治療に使用するための、請求項４から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シチシンの新規な塩に関する。本発明はまた、新規なシチシン塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シチシンは、強力なニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであることが公知のピリジン様アルカロイドである。薬理学的には、シチシンはニコチンと高度の類似性を示す。数多くの研究により、シチシンがニコチン中毒の治療に有用であることが示されている。
【０００３】
シチシンを含有する禁煙用製品は、Ｔａｂｅｘ（登録商標）という商品名で数年間市販されている。Ｔａｂｅｘ（登録商標）製品は、１．５ｍｇのシチシン遊離塩基を含む経口投与錠剤の形態で市販されている。製品は有効であることが判明し、商業的に成功しているが、製品の認可された貯蔵寿命は２年である。
【０００４】
当業者には認識されるように、医薬品には２年間の貯蔵寿命が一般に許容されるが、それが、製品を迅速に包装し、輸送し、ユーザーに配送するという点で製造業者およびサプライチェーンに圧力をかけ、さらに貯蔵寿命を超えた場合の在庫浪費のリスクを増加させる。さらに、製品が高温／多湿な気候（例：ＩＣＨ気候帯（ｃｌｉｍａｃｔｉｃ  ｚｏｎｅ）ＩＩＩおよびＩＶ）の地域に出荷される場合は、製品を保護し、貯蔵寿命を維持するための追加包装が必要になることがある。
【０００５】
先行技術では、シチシン含有製品のための多数の製剤アプローチが提案されている。例えば、欧州特許第１５８６３２０号は、シチシン遊離塩基を含む固体投与製剤を開示している。この文献には、開示された製剤が改善された安定性を提供すると述べられているが、これがシチシンの塩の使用によって達成され得るという示唆はない。実際、その文献にはシチシンの塩は開示されていない。
【０００６】
国際公開第２０１４／０７６６８０号もまた、シチシンの安定性を改善すると述べられているシチシン含有製剤を開示している。欧州特許第１５８６３２０号の場合と同様に、安定性を改善するためにシチシンの塩を使用するという示唆も、言及された塩もない。国際公開第２０１４／０７６６８０号では、シチシン活性成分とラクトースとの間の不適合の問題が提起されている。具体的には、ラクトースは化学的に完全に不活性ではなく、メイラード反応を引き起こすことがあるラクトース分子中のカルボキシル基の存在により、シチシンを含む錠剤を不安定化させる可能性があると述べられている。
【発明の概要】
【０００７】
したがって、当技術分野において、従来の賦形剤、例えばラクトースと本質的により適合性のあるシチシンの形態が必要とされている。
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに予想外に、改善された賦形剤適合性を示し、賦形剤としてラクトースを用いて製剤化することができるシチシンの新規塩を同定した。
【０００９】
したがって、本発明の第１の態様によれば、シチシンのコハク酸塩が提供される。本発明の実施形態において、この塩は、溶媒和物または水和物の形態で存在してもよい。塩は、好ましくはコハク酸水素シチシンである。
【００１０】
上記のように、塩の改善された適合性は、安定な医薬組成物の調製を可能にする。したがって、本発明の第２の態様によれば、シチシンのコハク酸塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
一実施形態において、医薬的に許容される担体はラクトースである。ラクトースは、ラクトース一水和物または無水ラクトースであり得る。
【００１２】
本明細書に開示される組成物は、当技術分野において公知の任意の経路による投与に適切であり得る。本発明のこの態様に包含される医薬製剤には、経口、経鼻または局所投与に適した製剤が含まれる。一実施形態において、組成物は、錠剤またはカプセルのような固体形態で製剤化され得る。
【００１３】
本発明の組成物中で使用され得る賦形剤に関して、これらには、充填剤、崩壊剤、保存剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および／または湿潤剤が含まれる。使用され得る充填剤の例には、ラクトース（無水または一水和物）、セルロース、デンプン（例えば、トウモロコシおよび／またはコムギデンプン）、リン酸カルシウム、マンニトールおよび当技術分野で公知の他のものが含まれる。
【００１４】
保存剤は、製剤の細菌または真菌汚染を防止し、パラベン、クロロブタノール、フェノールまたはソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含み得る。
【００１５】
医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の方法に従って、例えば、コリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖を使用して、コーティングすることができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、甘味剤、香味剤または着色剤をさらに含んでもよい。
【００１７】
医薬組成物がカプセルの形態で提供される本発明の実施形態において、これらは、任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、このようなカプセルは、塩をラクトースまたはソルビトールなどの不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。
【００１８】
本発明の実施形態において、医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤）として提供される。組成物中のコハク酸シチシン塩の量は、約０．５ｍｇまたは約１．０ｍｇ〜２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇまたは約１０ｍｇの範囲であり得る。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、２５℃および６０％±５％の相対湿度で保存した場合、２年を超える貯蔵寿命を有することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】（ａ）３１０ｎｍおよび（ｂ）２０３ｎｍにおけるシチシンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図２】（ａ）３１０ｎｍおよび（ｂ）２０３ｎｍにおけるコハク酸のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図３】（ａ）３１０ｎｍおよび（ｂ）２０３ｎｍにおけるコハク酸シチシンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図４】（ａ）ＥＳＩ＋および（ｂ）ＥＳＩ−のコハク酸シチシンのＨＲＭＳスペクトルを示す図である。
【図５】（ａ）ＥＳＩ＋および（ｂ）ＥＳＩ−のコハク酸シチシンのＭＳ−ＭＳスペクトルを示す図である。
【図６】（ａ）ＦＴＩＲおよび（ｂ）ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）のコハク酸シチシンのＩＲスペクトルを示す図である。
【図７】コハク酸水素シチシンに関する（ａ）コハク酸および（ｂ）シチシンのＤＡＤ検出器を用いたピーク純度決定を示す図である。
【００２０】
本発明の様々な実施形態を、以下の例を参照してさらに説明する。
【００２１】
例１：コハク酸シチシン塩の調製
シチシンおよびコハク酸の水性混合物を調製した。これらの出発材料のＨＰＬＣクロマトグラムを図１および２に示す。アセトンを加え、混合物から約７０％の収率でコハク酸シチシン塩を単離した。
【００２２】
出発材料（シチシンおよびコハク酸）および得られた塩を、いくつかの分析方法を用いて特徴づけた（図１〜７を参照されたい）。結果を以下の表１に示す。塩のクロマトグラフィー純度をＨＰＬＣを用いて決定し、９９．９％よりも高いことが判明した（図３）。図に示すように、本発明の塩は、従来の塩析方法を用いて、非常に高純度で容易に製造することができる。
【００２３】
得られた塩に、高分解能質量スペクトル分析（図４）、タンデム質量分析（図５）、ＩＲ分光法（図６）およびＵＶ／ＶＩＳ分析（図７）を実施した。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
例２：コハク酸シチシン塩の安定性
例１から得られたコハク酸シチシン塩の試料を、その安定性、および使用した賦形剤とのＡＰＩとの適合性を調べるために、標準的な製剤化で製剤化した。これらの製剤の予備分析は、コハク酸塩を含む製剤が、シチシン遊離塩基を含む製剤より有意により安定であることを示している。
【００２６】
例３−塩のスクリーニング
以下の表に詳述するモル濃度を有する、酸性塩形成剤のストック溶液を担体溶媒中で調製した：
【表２】
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【００２７】
シチシンＡＰＩ（非合成）のストック溶液もＣＨ３ＣＮおよび２−Ｍｅ−ＴＨＦ中で調製した。２．４ｇのシチシンを、４０℃に加熱した２４ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解した。２．４ｇのシチシンを、６０℃の温度に加熱した６０ｍｌの２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解した。
【００２８】
４０℃に加熱した１０ｍｌ容量のチューブに、２ｍｌのシチシン／ＣＨ３ＣＮストック溶液または５ｍｌのシチシン２−Ｍｅ−ＴＨＦストック溶液を入れた。次いで、酸ストック溶液を等モル量で加熱下チューブに添加した。溶液を４０℃で１時間保持し、次いで周囲温度（約１８℃）に１８時間放冷した。固体形成が自発的に生じない場合、ｉ）窒素下で徐々に吹き込み、結晶化を誘発、ｉｉ）貧溶媒投入／トリチュレート、ｉｉｉ）窒素下で二次吹き込み、３ｍｌのＴＢＭＥおよび１ｍｌのアセトンでトリチュレーションする操作を行った。
【００２９】
次いで、得られた固体の濾過をＰＴＦＥフリットカラムを用いて行い、得られた固体を５０℃で４８時間乾燥させた。次に、得られた生成物の特性を分析し、以下の表は、このスクリーニングの結果および得られた生成物の特性をまとめたものである；
【表３】
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【００３０】
図に示すように、適切な塩は、一般的な酸性塩形成剤の酢酸、アスコルビン酸または安息香酸で形成することができなかった。しかしながら、コハク酸塩は容易に形成され、有利な特性を示した。
【００３１】
例４−ラクトース非適合性試験
シチシン０．９５４１ｇを水１ｍｌに溶解し、黄色の溶液を得た。コハク酸、０．５９１９ｇ、１当量を固体としてシチシン溶液に加え、攪拌しながらゆっくりと溶解させた。アセトン（１０ｍｌ）を入れ、下部がシチシン／コハク酸／水の溶液、および上部がアセトンの分配混合物を得た。シチシン／コハク酸／水の溶液の一部をアセトン（１０ｍｌ）でトリチュレーションして、粘稠な混合物を沈殿した白色固体に変換した。この白色懸濁液を、シチシン／コハク酸／水の溶液／アセトン混合物の残りに加え、アセトン１０ｍｌですすぎ、攪拌を続けた。これにより、粘性のシチシン／コハク酸／水混合物を、攪拌を停止したときに沈降が生じる白色懸濁液に変換した。固体を濾過により単離し、５０℃で約１６時間真空乾燥させた。回収された固体は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によってコハク酸シチシンであることが確認された。
【００３２】
回収率：１．５４６３ｇ、シチシン対コハク酸が１：１の塩の化学量論に基づいて８０．７６％
シチシン／ラクトースおよびコハク酸シチシン／ラクトース二成分混合物の安定性を、９日間でゆるめた蓋を備えたバイアル中で４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）において評価した。
【００３３】
使用した試料混合物および保存条件を表２および表３に詳述する。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
【表５】
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【００３６】
安定性試験の開始時に、シチシン／ラクトース混合物の化学純度は９９．８３面積％であり、コハク酸シチシン／ラクトース混合物は９９．６８面積％であった。
【００３７】
安定性試験期間の終了時に、以下の結果が観察された：
【００３８】
【表６】
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【００３９】
表４のデータからわかるように、コハク酸塩の形態で存在する場合、シチシンは、遊離塩基形態で存在する場合よりも実質的に低い速度で分解される。したがって、コハク酸塩は、シチシンの安定性を効果的に改善し、ラクトースを含む組成物によるその製剤化を容易にする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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