(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表される酒石酸ブトルファノールの製造のための改善された方法に関する。    【化１】 2019511508.tif 000036【選択図】  なし
2019511508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019511508.tif 000024
で表される酒石酸ブトルファノールの製造のための改善された方法であって、
以下のステップ；
（ａ）式（ＩＶ）で表される化合物を、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と、好適な条件において反応させることにより得るステップ；
【化２】
2019511508.tif 000025
（ｂ）好適な分割剤を用いて好適な溶媒中で式（ＩＶ）で表される化合物を分割して、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）で表される化合物の混合物を得て、さらに式（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）で表される化合物の混合物を得るステップ；
【化３】
2019511508.tif 000026
（ｃ）式（ＩＶｃ）で表される化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで、好適な塩基の存在下で好適な溶媒中で保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得るステップ；
【化４】
2019511508.tif 000027
（ｄ）式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物の混合物を、式（Ｖ）で表される化合物のペルオキシ酸での好適な溶媒中でのエポキシ化により得るステップ；
【化５】
2019511508.tif 000028
（ｅ）式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）で表される化合物の混合物を、酸触媒開環ならびに式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物の混合物の好適な酸での、好適な有機溶媒中での脱保護により得るステップ；
【化６】
2019511508.tif 000029
（ｆ）式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物の混合物を、式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）で表される化合物の混合物を臭化シクロブチルメチルと、好適な塩基の存在下で好適な溶媒中で反応させることによって得るステップ；
【化７】
2019511508.tif 000030
（ｇ）式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物のボランとの混合物を、無水酸の存在下で、好適な有機溶媒を伴って、または伴わずに環化して、式（ＩＸ）で表される化合物を得るステップ；
【化８】
2019511508.tif 000031
（ｈ）式（ＩＸ）で表される化合物を好適な脱メチル化剤を用いて好適な溶媒中で脱メチル化して、式（Ｘ）で表されるブトルファノールを得るステップ；ならびに
【化９】
2019511508.tif 000032
（ｉ）式（Ｉ）で表される酒石酸ブトルファノールを式（Ｘ）で表されるブトルファノールから、酒石酸を好適な有機溶媒中で使用することにより得るステップ
を含む、前記方法。
【請求項２】
すべての前記ステップまたは前記ステップのいくつかをｉｎ−ｓｉｔｕ方式において行い、より特定的には前記ステップ（ａ）および（ｂ）、前記ステップ（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）ならびに前記ステップ（ｇ）および（ｈ）をｉｎ  ｓｉｔｕ方式において行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）における前記好適な条件が式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と有機溶媒を用いて還流条件下で縮合し、有機溶媒中で酸を用いて環化し、さらに好適な還元剤で好適な塩基の存在下で還元することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）において使用する前記溶媒を好ましくは水、キシレン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、シクロヘキサンまたはそれらの溶媒の混合物；より好ましくはステップ（ａ）のキシレンならびにステップ（ｂ）のトルエンおよび水混合物からなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）において使用する前記酸がオキシ塩化リンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）において使用する前記還元剤を好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム；より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ａ）、ステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）の前記塩基を好ましくは有機塩基または無機塩基から選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機塩基をピリジンまたはモノ、ジおよびトリアルキルアミンからなる群から選択し、それをさらにメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択し；ならびに前記無機塩基を炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群から選択する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）における好ましい塩基が水酸化ナトリウムであり、ステップ（ｃ）においてはトリエチルアミンであり、ステップ（ｆ）においては重炭酸ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）において使用する前記分割剤がＳ（＋）マンデル酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）およびステップ（ｈ）において使用する前記溶媒が塩素化溶媒であり、それを好ましくは二塩化エチレン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはそれらの混合物；より好ましくはジクロロメタンからなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｄ）において使用する前記ペルオキシ酸がｍ−クロロ過安息香酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｅ）において使用する前記酸が硫酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｅ）において使用する前記溶媒を好ましくはケトン溶媒、例えば水、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物；より好ましくはアセトンおよび水からなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｆ）において使用する前記溶媒を好ましくは極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物から選択し；より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｇ）において使用する前記酸がポリリン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｇ）において使用する前記溶媒がテトラヒドロフランであり、それがボラン−テトラヒドロフラン錯体の形態にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｈ）における前記脱メチル化剤を好ましくはジチオン酸ナトリウム、ジチオン酸カリウム、ジチオン酸バリウム、三臭化ホウ素、三臭化リンまたはそれらの混合物からなる群から選択し；より好ましくは三臭化ホウ素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｉ）において使用する前記溶媒を好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物からなる群から選択し；より好ましくはメタノールおよびアセトンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｖ）
【化１０】
2019511508.tif 000033
で表される化合物。
【請求項２１】
式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）
【化１１】
2019511508.tif 000034
で表される化合物。
【請求項２２】
式（Ｖ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物の、ブトルファノールおよびその塩の製造のための使用。
【化１２】
2019511508.tif 000035
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学の分野におけるものであり、より特定的には、本発明は、酒石酸ブトルファノールの、新規な中間体を使用した極めて安全であり、経済的であり、かつ使いやすいプロセスにおける製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
酒石酸ブトルファノール（Ｉ）は、Ｎ−シクロブチルメチル−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン酒石酸塩として化学的に知られており、それは、フェナントレンシリーズのモルフィナンタイプの合成オピオイド鎮痛薬であり、慢性および急性疼痛の両方の処置のために高度に有効である。非経口投与された酒石酸ブトルファノールは、モルヒネおよびほとんどの他のモルヒネ類似体よりも強力である。酒石酸ブトルファノールの非経口製剤ならびに急性および慢性疼痛の緩和のためのその使用は、特許文献１（以下’４１４と称する）および特許文献２（以下’６３５と称する）に最初に開示されている。酒石酸ブトルファノールの非経口製剤は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．からＳｔａｄｏｌ（登録商標）の名称の下で商業的に入手できる。酒石酸ブトルファノール（Ｉ）の化学構造を、以下に示す：
【化１】
2019511508.tif 000003
【０００３】
１４−ヒドロキシモルフィナン誘導体の製造を、スキーム（１）に概略的に提示し、かつ前述の特許文献１に開示されている。スキーム（１）は、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの１，４−ジブロモブタンとの、水素化ナトリウム（ＮａＨ）によるベンゼン中での縮合からなり、３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−テトラメチレン−１（２Ｈ）−ナフタレノンが得られ、それを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でアセトニトリルおよびｎ−ブチルリチウムで処理し、１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−テトラメチレン−１−ナフタレンアセトニトリルを得る。この化合物を、ＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ４）で還元して、ヒドロ−２，２−テトラメチレン１−ナフトールを得、４ａ−（２−アミノエチル）−１，２，３，４，４ａ，９−ヘキサヒドロ−６−メトキシフェナントレンに異性化する。このアミンを、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）中での臭素との反応により環化し、３−メトキシ−９ａ−ブロモナス（ｂｒｏｍｏｎｒｈａｓｙｂａｎａｎ）臭化水素酸塩を得、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）で処理することによるデヒドロブロミネーション（ｄｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）で異性化し、３−メトキシ−ＤＥＬＴＡ（８，１４）−モルフィナンを得る。無水トリフルオロ酢酸でのさらなるアセチル化によって、３−メトキシ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ＤＥＬＴＡ（８，１４）−モルフィナンが得られ、それを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）でエポキシ化し、８，１４−エポキシ−３−メトキシ−Ｎ−トリフルオロアセチルモルフィナを得、それを、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）でさらに処理し、８，１４−エポキシ−３−メトキシモルフィナンを油状生成物として得、それを、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４で処理して、エポキシド環を開環し、１４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフィナンを得る。１４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフィナンの塩化シクロブチルカルボニルとの、ＤＣＭ中でのピリジンによる縮合により、Ｎ−シクロブチルカルボニル−１４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフィナンが得られ、それを、還流ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ４で還元し、Ｎ−シクロブチルメチル−１４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフィナンを得る。最後に、それを、還流する４８％臭化水素（ＨＢｒ）での処理によって脱メチル化して、Ｎ−シクロブチルメチル−３，１４−ジヒドロキシモルフィナンを提供する。
【０００４】
スキーム１
【化２】
2019511508.tif 000004
【０００５】
特許文献１に開示されている方法は、最終的にブトルファノールを形成するための一連の反応ステップを経る出発物質としての７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン化合物の使用を含み、一方本発明に関与する方法、４−メトキシフェニル酢酸の２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン化合物との反応において使用する出発物質によって、新規な中間体を介してのブトルファノールおよびその塩の生成がもたらされる。さらに、特許文献１における方法には、ブトルファノールの酒石酸塩の生成がいかなる箇所においても開示されていない。
【０００６】
ブトルファノールはまた、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＣｏｍｐａｎｙによる前記特許文献２に記載されている別の代替的な合成手順によって製造され得る。スキーム（２）に概略的に提示する前記特許文献２の手順を、以下に示す：
【０００７】
スキーム２
【化３】
2019511508.tif 000005
【０００８】
したがって、上記のスキームから、特許文献２には、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレン化合物を出発物質として使用することを含むブトルファノールの製造方法が開示されており、それは一連の反応ステップを経てブトルファノールを生成することに注目することができる。一方、本発明の方法において、４−メトキシフェニル酢酸および２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンを使用して、最終的にブトルファノールを生成することを含む。特許文献２に開示されている方法において使用する出発材料は高価であり、一方本発明において使用する出発材料は経済的に、かつ商業的に入手できることに留意するべきである。前記特許文献１および特許文献２には、すべてのステージにおける異性体の混合物が開示されており、費用のかかる最終段階の分割を含み、それは主要な欠点である。本発明は、この欠点を、増加した収率および純度を有する経済的な方法を提供することによって克服する。
【０００９】
非特許文献１は、１−（ｐ−メトキシベンジル）−２−メチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンをエポキシ化して以下の２種のエピマーエポキシド；
【化４】
2019511508.tif 000006
および以下の中間体
【化５】
2019511508.tif 000007
を有するそれから得られたジオールを生成することを報告した。
【００１０】
この論文には、Ｎ−メチルがアルカノイルである９，１０−ジオールの製造は何ら記載、予期または教示されていない。先行技術はある種の欠点を有し、本発明は新規なエポキシド中間体を介して１４−ヒドロキシモルフィナンを合成する新規な方法を、先行技術の欠点を克服する驚くほど良好な結果と共に提供する。
【００１１】
非特許文献２には、本発明において使用するのと同一の出発物質からのモルフィナンの製造が記載されている。
【００１２】
非特許文献３にはさらに、本発明において使用するのと同一の出発物質からの１４−デオキシモルフィナンの製造が記載されている。
【００１３】
非特許文献４には、本発明において使用するのと同一の出発物質からの１４−デオキシモルフィナンの製造が記載されている。これらの先行技術は、１４−ヒドロキシモルフィナンをこの経路を介して製造することができることと関連または示唆していない。
【００１４】
特許文献３には、以下の化合物およびその誘導体をモルフィナン（複数）およびモルフィナン（単数）に、三フッ化ホウ素およびプロトン／ヒドロニウムイオン供与体を環化触媒として使用して環化することが開示されている。そのようにして生成した化合物のいずれも、１４−ヒドロキシ置換基を有しない。
【化６】
2019511508.tif 000008
【００１５】
特許文献４には、無水トリフルオロ酢酸またはギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルを用いたラセミ体の１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリンの保護が開示されており、一方本発明において、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリンを、マンデル酸で分割し、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）で保護し、それは、前記特許文献４において関与する方法とは異なる。この特許文献の手順を、スキーム（３）に概略的に提示し、以下に示す：
【００１６】
スキーム３
【化７】
2019511508.tif 000009
【００１７】
特許文献５（以下、米国特許第’３８９号と称する）に開示されている方法は、出発物質としてｄｌ−１−（ｐ−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン化合物の使用を含み、それは、ＤＣＭ中でシクロブチルカルボニルクロリドで保護され、（±）−２−シクロブチルカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンを生成し、それをＤＣＭ中でｍ−クロロ過安息香酸でさらにエポキシ化し、（±）−２−シクロブチルカルボニル−９，１０−エポキシ−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ペルヒドロイソキノリンを得る。この化合物を、ＴＨＦ中で１５％過塩素酸水溶液で処理して、（±）−２−シクロブチルカルボニル−９，１０−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ペルヒドロイソキノリンを得る。この化合物を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４で還元して、（±）−２−シクロブチルメチル−９，１０−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ペルヒドロイソキノリンを得、ＴＨＦに溶解したボラン溶液およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４）と反応させることにより環化し、（±）−Ｎ−シクロブチルメチル−１４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフィナンを得る。この化合物は、４８％ＨＢｒ溶液での脱メチル化を経て、ブトルファノールを生成し、一方本発明に関与する方法において使用する出発物質は、（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリンのｂｏｃ無水物での保護であり、それによって、最終的に新規な中間体を介してブトルファノールおよびその塩の生成がもたらされる。ＬｉＡｌＨ４の使用は、工業的に実行可能ではなく、さらに特許文献５に開示されている方法は面倒であり、したがって拡張不能である。スキーム（４）に概略的に提示するこの特許文献の手順を、以下に示す：
【００１８】
スキーム４
【化８】
2019511508.tif 000010
【００１９】
特許文献６（以下米国特許第’２９２号と称する）および特許文献７（以下米国特許第’２７３号と称する）の手順を、スキーム（５）に概略的に提示し、以下に示す：
スキーム５
【化９】
2019511508.tif 000011
【００２０】
スキーム（５）から、特許文献７により開示されている方法は、シクロヘキセン−（１）−イル−エチルアミンがフェニル酢酸と反応して、対応するフェニル酢酸（シクロヘキセニル−エチル）アミドを生成することを含むことに注目することができる。しかし、この方法は、異なる中間体によって進行し、この特許文献には、ブトルファノールのためのこの方法の使用が示唆されていない。本発明は、新規な中間体の使用およびブトルファノールを得るための前記方法の使用によりスキーム５において述べた方法とは異なる。したがって、従来技術において、高い収率および高い純度で、かつ経済的な方式においてブトルフェノールを合成するのに適した方法はない。したがって、ブトルフェノールを高い収率および純度において合成するための経済的な方法についての必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第３，７７５，４１４号
【特許文献２】米国特許第３，８１９，６３５号
【特許文献３】米国特許第３，９１９，２３７号
【特許文献４】米国特許第４，０５２，３８９号
【特許文献５】米国特許第４，１１５，３８９号
【特許文献６】米国特許第２，６３４，２９２号
【特許文献７】米国特許第２，６３４，２７３号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７３；２１，２３５９−２３６５）
【非特許文献２】ＳｃｈｎｉｄｅｒおよびＨｅｌｌｅｒｂａｃｋ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９５１；３４，２２１８−２２２２）
【非特許文献３】Ｓｃｈｎｉｄｅｒ，ＢｒｏｓｓｉおよびＶｏｇｌｅｒ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９５４；３７，７１０−７２０）
【非特許文献４】ＳｃｈｎｉｄｅｒおよびＨｅｌｌｅｒｂａｃｋ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９５０；３３，１４３７−１４４８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、単純であり、経済的であり、使いやすく、商業的に実行可能である、式（Ｉ）で表される化合物の改善された製造方法を提供することにある。
【００２４】
本発明の別の目的は、商業的規模で実施するのが容易であり、高価な試薬（単数または複数）および有害な有機溶媒（単数または複数）の使用を回避し、それにより本発明が同様に環境に優しいものになる、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供することにある。
【００２５】
本発明の尚他の目的は、式（Ｉ）で表される化合物のより大きな収率における、より高い化学的純度およびキラル純度での製造方法を提供することにある。
【００２６】
本発明の尚他の目的は、反応中に式（ＩＶｄ）で表される生成した副産物が再使用可能であり、それによってリサイクル可能であり得、それによって当該方法が工業的により適したようになる、式（ＩＶｃ）で表される化合物の製造方法を提供することにある。
【００２７】
本発明の尚他の目的は、Ｎ置換イソキノリン誘導体の式（Ｖ）、式（ＶＩａ）および式（ＶＩｂ）で表される新規な化合物を提供することにある。
【００２８】
本発明の尚他の目的は、Ｎ置換イソキノリン誘導体の式（Ｖ）、式（ＶＩａ）および式（ＶＩｂ）の製造のための新規な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１０】
2019511508.tif 000012
で表される酒石酸ブトルファノールの製造のための改善された方法であって、
以下のステップ；
（ａ）式（ＩＶ）で表される化合物を、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と、好適な条件において反応させることにより得るステップ；
（ｂ）好適な分割剤を用いて好適な溶媒中で式（ＩＶ）で表される化合物を分割して、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）で表される化合物の混合物を得て、さらに式（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）で表される化合物の混合物を得るステップ；
（ｃ）式（ＩＶｃ）で表される化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで、好適な塩基の存在下で好適な溶媒中で保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得るステップ；
（ｄ）式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物の混合物を、式（Ｖ）で表される化合物のペルオキシ酸での好適な溶媒中でのエポキシ化により得るステップ；
（ｅ）式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）で表される化合物の混合物を、酸触媒開環ならびに式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物の混合物の好適な酸での、好適な有機溶媒中での脱保護により得るステップ；
（ｆ）式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物の混合物を、式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）で表される化合物の混合物を臭化シクロブチルメチルと、好適な塩基の存在下で好適な溶媒中で反応させることによって得るステップ；
（ｇ）式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物のボランとの混合物を、無水酸の存在下で、好適な有機溶媒を伴って、または伴わずに環化して、式（ＩＸ）で表される化合物を得るステップ；
（ｈ）式（ＩＸ）で表される化合物を好適な脱メチル化剤を用いて好適な溶媒中で脱メチル化して、式（Ｘ）で表されるブトルファノールを得るステップ；ならびに
（ｉ）式（Ｉ）で表される酒石酸ブトルファノールを式（Ｘ）で表されるブトルファノールから、酒石酸を好適な有機溶媒中で使用することにより得るステップ
を含む、前記方法を提供する。
【００３０】
上記の方法を、以下の一般的な合成スキーム−１において例示する：
【化１１】
2019511508.tif 000013
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明を、以下でより完全に説明する。本発明は、多くの異なる形態において具体化され得、本明細書中に述べる実施形態に限定されると解釈されるべきではなく；むしろ、これらの実施形態を、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供する。明細書中で、および添付した特許請求の範囲中で使用するように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段明確に示さない限り複数の指示対象を含む。
【００３２】
本発明は、新規な中間体を使用する新規な合成アプローチによる、式（Ｉ）で表される酒石酸ブトルファノールの製造のための改善された方法を提供する。
【化１２】
2019511508.tif 000014
それは、以下のステップを含む：
（ａ）式（ＩＶ）で表される化合物を、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と、好適な条件において反応させることにより得るステップ；
【化１３】
2019511508.tif 000015
（ｂ）好適な分割剤を用いて好適な溶媒中で式（ＩＶ）で表される化合物を分割して、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）で表される化合物の混合物を得て、さらに式（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）で表される化合物の混合物を得るステップ；
【化１４】
2019511508.tif 000016
（ｃ）式（ＩＶｃ）で表される化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで、好適な塩基の存在下で好適な溶媒中で保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得るステップ；
【化１５】
2019511508.tif 000017
（ｄ）式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物の混合物を、式（Ｖ）で表される化合物のペルオキシ酸での好適な溶媒中でのエポキシ化により得るステップ；
【化１６】
2019511508.tif 000018
（ｅ）式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）で表される化合物の混合物を、酸触媒開環ならびに式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物の混合物の好適な酸での、好適な有機溶媒中での脱保護により得るステップ；
【化１７】
2019511508.tif 000019
（ｆ）式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物の混合物を、式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）で表される化合物の混合物を臭化シクロブチルメチルと、好適な塩基の存在下で好適な溶媒中で反応させることによって得るステップ；
【化１８】
2019511508.tif 000020
（ｇ）式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物のボランとの混合物を、無水酸の存在下で、好適な有機溶媒を伴って、または伴わずに環化して、式（ＩＸ）で表される化合物を得るステップ；
【化１９】
2019511508.tif 000021
（ｈ）式（ＩＸ）で表される化合物を好適な脱メチル化剤を用いて好適な溶媒中で脱メチル化して、式（Ｘ）で表されるブトルファノールを得るステップ；ならびに
【化２０】
2019511508.tif 000022
（ｉ）式（Ｉ）で表される酒石酸ブトルファノールを式（Ｘ）で表されるブトルファノールから、酒石酸を好適な有機溶媒中で使用することにより得るステップ。
【００３３】
本発明において使用する出発物質および重要な中間体のリストは、以下の通りである：
【化２１】
2019511508.tif 000023
【００３４】
したがって、本発明の実施形態において、ステップ（ａ）の式（ＩＶ）で表される化合物を、種々のステップ、例えば本明細書中に記載する好適な条件を介したｉｎ−ｓｉｔｕ方式における縮合、環化および還元に従うことによって得る。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、還流条件下での有機溶媒を用いた縮合を受ける。縮合した中間体を、酸および有機溶媒を用いて環化し、さらに環化した中間体は、好適な塩基の存在下で好適な還元剤を用いた還元を受ける。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ａ）およびステップ（ｂ）において使用する前記溶媒を、好ましくは、水、キシレン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、シクロヘキサンなどまたはそれらの溶媒の混合物からなる群から選択；より好ましくはステップ（ａ）のキシレンならびにトルエンおよび水（ｂ）からなる群から選択してもよい。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ａ）において使用する前記酸は、オキシ塩化リンまたは任意の他の好適な酸である。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ａ）において使用する前記還元剤を、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムなどまたはそれらの混合物；より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択してもよい。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ａ）において使用する前記還元剤を、水素化ホウ素ナトリウムのヨウ素との混合物などとして選択してもよい。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ａ）、ステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）の前記塩基を、好ましくは有機塩基または無機塩基から選択してもよい。前記有機塩基を、ピリジンまたはモノ、ジおよびトリアルキルアミンからなる群から選択し、それをさらにメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどからなる群から選択する。前記無機塩基を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどからなる群から選択する。ステップ（ａ）における好ましい塩基は水酸化ナトリウムであり、ステップ（ｃ）においてはトリエチルアミンであり、ステップ（ｆ）においては重炭酸ナトリウムである。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｂ）において使用する前記分割剤は、Ｓ（＋）マンデル酸または任意の好適な分割剤である。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｃ）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）およびステップ（ｈ）において使用する前記溶媒は、塩素化溶媒であり、それを、好ましくは二塩化エチレン、クロロホルム、ジクロロメタンなどまたはそれらの混合物からなる群から選択してもよく；より好ましくは、ステップ（ｃ）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）およびステップ（ｈ）においてジクロロメタンである。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｄ）において使用する前記ペルオキシ酸は、ｍ−クロロ過安息香酸または任意の好適なペルオキシ酸である。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｅ）において使用する前記酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）または任意の好適な酸である。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｅ）において使用する前記溶媒を、好ましくは、水、ケトン溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などまたはそれらの混合物からなる群から選択してもよく；より好ましくはアセトンおよび水である。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｆ）において使用する前記溶媒を、好ましくは極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物から選択し；より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｇ）において使用する前記酸は、ポリリン酸である。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｇ）において使用する前記溶媒は、テトラヒドロフランまたは、ボラン−テトラヒドロフランもしくは任意の他のボラン−溶媒錯体の形態にある任意の他の好適な溶媒である。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、ここでステップ（ｈ）における前記脱メチル化剤を、好ましくはジチオン酸ナトリウム、ジチオン酸カリウム、ジチオン酸バリウム、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）、三臭化リン（ＰＢｒ３）などまたはそれらの混合物からなる群から選択してもよく；より好ましくは三臭化ホウ素である。
【００４９】
本発明の一実施形態において、ここでステップ（ｉ）において使用する前記溶媒を、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどまたはそれらの混合物からなる群から選択してもよく；より好ましくはメタノールおよびアセトンである。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、ここで本発明のすべてのステップを、好ましくは、０℃〜周囲温度または還流温度で行ってもよい。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、ここですべてのステップまたはステップのいくつかを、ｉｎ  ｓｉｔｕ方式において行ってもよい。より特定的には、ステップ（ａ）および（ｂ）、ステップ（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）ならびにステップ（ｇ）および（ｈ）を、ｉｎ  ｓｉｔｕ方式において行う。
【００５２】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示し、それを、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【実施例】
【００５３】
実施例１．０：１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン（ＩＶ）
式（ＩＩ）で表される４−メトキシフェニル酢酸（３９８．２ｇ、２．３９６モル）を６００ｍＬのキシレンに溶解した撹拌した溶液に、式（ＩＩＩ）で表されるシクロヘキセニルエチルアミン（３００．０ｇ、２．３９５モル）を、７０℃〜８０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流して、約４０ｍＬの水を除去した。反応混合物を５０℃〜６０℃に冷却し、次にゆっくりオキシ塩化リン（３０１．１８ｇ、１．９６４モル）を６０℃〜７０℃より低温で添加し、１０分間撹拌し、１００℃〜１１０℃で３．０時間加熱した。反応混合物を２５℃〜３０℃に放冷し、水（１８００ｍＬ）で抽出し、水溶液を５０％苛性アルカリ溶液でｐＨ５．０〜５．５に塩基性化した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３３．５ｇ、０．８８６モル）を水（６７．５ｍＬ）および５０％苛性アルカリ溶液（０．９ｍＬ）に溶解した溶液を、２〜３時間において添加し、２５〜３０℃で５．０時間撹拌した。トルエン（９００ｍＬ）を添加し、ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液（約１６５ｍＬ）を用いて８．５〜９．０に維持した。水層を反応混合物から分離し、トルエン（１２００ｍＬ）で抽出し、主有機層と合わせ、水（１２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、式（ＩＶ）で表される暗褐色の濃厚溶液を得た（６０５．７ｇ、収率９９％）。
【００５４】
実施例２．０：（Ｒ）および（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−Ｌ−マンデレート（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）
式（ＩＩ）で表される４−メトキシフェニル酢酸、２６５．４ｇ、１．５９７０モル）を４００ｍＬのキシレンに溶解した撹拌した溶液に、式（ＩＩＩ）で表されるシクロヘキセニルエチルアミン（２００．０ｇ、１．５９７０モル）を、７０〜８０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流して、約２３ｍＬの水を除去した。反応混合物を、５０℃〜６０℃に冷却し、次にゆっくりとオキシ塩化リン（２００．８ｇ、１．３０９９モル）を６０℃から７０℃より低温で添加し、１０分間撹拌し、１００℃〜１１０℃で３．０時間加熱した。反応混合物を２５℃〜３０℃に放冷し、水（１２００ｍＬ）で抽出し、水溶液をトルエン（４００ｍＬ）で洗浄し、５０％苛性アルカリ溶液でｐＨ５．０〜５．５に塩基性化した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３１．１９ｇ、０．８２４４モル）を水（６１ｍＬ）および５０％苛性アルカリ溶液（０．８ｍＬ）に溶解した溶液を、２〜３時間において添加し、２５℃〜３０℃で５．０時間撹拌した。トルエン（６００ｍＬ）を添加し、ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液を用いて７．５〜８．５に維持した。水層を、反応混合物から分離し、トルエン（４００ｍＬ）で抽出し、主有機層と合わせ、水（８００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。上記トルエン層に、水（６８０ｍＬ）およびＳ（＋）−マンデル酸（１５８ｇ、１．０３８２モル）を添加し、７５℃〜８０℃に１．０時間加熱した。反応混合物を２５℃〜３０℃に徐々に放冷し、濾過し、トルエン（２００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。湿潤固体化合物を、真空下で５０℃〜５５℃で６〜８時間乾燥して、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）で表される淡黄色固体化合物（２２８ｇ、収率３４．８６％）を得、ＨＰＬＣ純度は５９．５０％であり、マンデル酸４０．５％であり、ＳＯＲ  ＋１３３．３２°であり、アッセイ６１．３５％であり、式（ＩＶｃ、Ｓ−異性体）で表される遊離塩基９８．６３％および式（ＩＶｄ、Ｒ−異性体）で表される１．３７％のキラル純度であった。
【００５５】
実施例３．０：（Ｒ）および（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）
式（ＩＶ）で表されるラセミ化合物（６１６．０ｇ、２．３９３モル）をトルエン（１０１７ｍＬ）および水（１０１７ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｓ（＋）−マンデル酸（２３６．７ｇ、１．５５５モル）を加え、７５℃〜８０℃に１．０時間加熱した。反応混合物を２５℃〜３０℃に放冷し、濾過し、トルエン（８００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。湿潤ケークに、水（１２００ｍＬ）およびトルエン（９２５ｍＬ）を加え、ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液を用いて１２．０〜１３．５に維持した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、淡黄色溶液（２０４．０ｇ、収率３３％）を得、ＨＰＬＣ純度９８％であり、ＳＯＲ  ＋１４６°であり、キラル純度式（ＩＶｃ、Ｓ異性体）の９８．７２％および式（ＩＶｄ、Ｒ異性体）の１．２８％であった。
【００５６】
実施例３．１；（Ｒ）および（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）
式（ＩＩ）で表される４−メトキシフェニル酢酸（３９８．２ｇ、２．３９６モル）を６００ｍＬのキシレンに溶解した撹拌した溶液に、式（ＩＩＩ）で表されるシクロヘキセニルエチルアミン（３００．０ｇ、２．３９５モル）を、７０〜８０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流して、約４０ｍＬの水を除去した。反応混合物を５０℃〜６０℃に冷却し、次にゆっくりオキシ塩化リン（３０１．１８ｇ、１．９６４モル）を６０℃〜７０℃より低温で添加し、１０分間撹拌し、１００℃〜１１０℃で３．０時間加熱した。反応混合物を２５℃〜３５℃に放冷し、水（１．８Ｌ）で抽出し、水溶液を５０％苛性アルカリ溶液でｐＨ５．０〜５．５に塩基性化した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３３．５ｇ、０．８８６モル）を水（６７．５ｍＬ）および５０％苛性アルカリ溶液（０．９ｍＬ）に溶解した溶液を、２〜３時間において添加し、２５℃〜３０℃で５．０時間撹拌した。トルエン（９００ｍＬ）を添加し、ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液（約１６５ｍＬ）を用いて８．５〜９．０に維持した。水層を反応混合物から分離し、トルエン（１２００ｍＬ）で抽出し、主有機層と合わせ、水（１２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層に、水（１０２０ｍＬ）、Ｓ（＋）マンデル酸を加え、７５〜８０℃に１．０時間加熱した。反応混合物を２５℃〜３０℃に放冷し、濾過し、トルエン（８００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。湿潤ケークに、水（１２００ｍＬ）およびトルエン（９２５ｍＬ）を加え、ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液を用いて１２．０〜１３．５に維持した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、淡黄色溶液（２０４．０ｇ、収率３３％）を得、ＨＰＬＣ純度９８％であり、ＳＯＲ  ＋１４６°であり、キラル純度、式（ＩＶｃ、Ｓ異性体）の９８．７２％および式（ＩＶｄ、Ｒ異性体）の１．２８％であった。
【００５７】
実施例４．０：（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ）
式（ＩＶｃ、１９０ｇ、０．７３８モル）で表される（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリンをジクロロメタン（７６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１１．８ｇ、１．１０４モル）に溶解した撹拌した溶液に添加し、０℃〜５℃に冷却した。この反応混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７７．２ｇ、０．８１２モル）をジクロロメタン（１９０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃〜５℃でゆっくりと添加し、２５℃〜３０℃で２．０時間撹拌した。透明な反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させて、式（Ｖ）で表される半固体化合物（２５３．３ｇ〜２６１．２ｇ、収率９６〜９９％）を得た。
ＬＣＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ純度：９７〜９９％
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．
【００５９】
実施例５．０：シス：トランス（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［４．４．１．０＊１，６＊］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩａおよびＶＩｂ）
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ、１５０．０ｇ、０．４１９モル）をジクロロメタン（１２００ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１１９．１ｇ、０．６９０モル）を、ロット状に０℃〜５℃で１．０時間にわたって添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃に放置して加温し、２．０時間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を１Ｍ重亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムで、泡立ちが停止するまで洗浄した。有機層をさらに水、ブラインで洗浄し、減圧下で蒸発させて、明るい茶色の半固体化合物（１５０．０ｇ、収率９５．７％）を得た。これらの化合物を、クロマトグラフィー手法により、ヘキサン−酢酸エチル移動相を用いて、新規な中間体シス（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［４．４．１．０＊１，６＊］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩａ、シス異性体）の単離および特性評価のために分離する。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１２−７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．６．７３−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．９０（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｓ，４Ｈ），１．１８（ｓ，７Ｈ）
ＬＣＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ純度：７１％
【００６１】
トランス（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［４．４．１．０＊１，６＊］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩｂ、トランス異性体）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）７．０６−７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，７Ｈ），１．１６（ｓ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ純度：２６％。
【００６２】
実施例６．０：シス：トランス（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオール（ＶＩｌａおよびＶＩＩｂ）
シス：トランス（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［４．４．１．０＊１，６＊］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩａおよびＶＩｂ、１５５．０ｇ、０．４１５モル）をアセトン（４６５ｍＬ）に溶解した溶液を含む反応混合物を、０℃〜５℃に冷却し、水（１３２．６６ｍＬ）を加えた。反応混合物に、濃硫酸（２４４．０９ｇ、２．４８９モル）を、０〜１５℃より低温で滴下し、４０〜４５℃で３．０時間加熱した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、水（１５５０ｍＬ）を投入し、ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液（約１１５ｍＬ）を用いて２０℃より低温で１２．０〜１２．５に調整した。反応混合物を４０℃〜〜４５℃に放置して加温し、１．０時間撹拌し、濾過し、水（７７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（９５．０ｇ、収率７８．９％）をオフホワイト固体として得、ＨＰＬＣ純度７８．１１％（ＶＩＩＩＩｂ、トランス異性体）および１９．８９％（ＶＩＩａ、シス異性体）であった。
【００６３】
実施例６．１：シス：トランス（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオール（ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ）
式（ＩＶａ、２１０ｇ、０．５１２８モル）で表される（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−Ｌ−マンデレートをジクロロメタン（８４０ｍＬ）、水（８４０ｍＬ）の混合物に溶解した撹拌した溶液に加え、５０％苛性アルカリ溶液（約１０５ｇ、１．３１２５モル）でｐＨ＞１２に塩基性化した。水層を分離し、ジクロロメタン（４２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（６３０ｍＬ）、ブライン（４２０ｍＬ）溶液で洗浄した。分離した有機層に、トリエチルアミン（７７．８ｇ、０．７６９１モル）を加え、０℃〜５℃に冷却した。反応混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２３．１３ｇ、０．５６４１モル）をジクロロメタン（２１０ｍＬ）に溶解した溶液を、ゆっくりと０℃〜５℃で添加し、２５℃〜３０℃で２．０時間撹拌した。反応混合物を水（６３０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で撹拌下で、水溶液のｐＨが４．０〜５．０になるまで酸性化した。有機層を分離し、ブライン（４２０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を０℃〜５℃に冷却した。冷却した反応混合物に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１４０．１１ｇ、０．６１５０モル）を、０℃〜５℃でロット状で添加し、２５℃〜３０℃に放置して加温し、２．０時間さらに撹拌した。固体を濾過し、濾液を１Ｍ重亜硫酸ナトリウム溶液（６３０ｍＬ×３）で、５％重炭酸ナトリウム溶液（６３０ｍＬ×３）、水（６３０ｍＬ）で、およびブライン溶液（４２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、明るい茶色の半固体化合物を得た。この半固体化合物に、アセトン（５６７ｍＬ）を加え、０℃〜５℃に冷却し、水（１６３ｍＬ）を加えた。反応混合物に、濃硫酸（１６３．８ｍＬ、３．０８３０モル）を、１５℃より低温で滴加し、４０℃〜４５℃に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、水（２１００ｍＬ）を０℃〜５℃で添加した。ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液を用いて１２〜１３に調整した。反応混合物を濾過し、水（１０５０ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークに、水（２１００ｍＬ）を添加し、４０℃〜４５℃で１時間加熱した。反応混合物を、４０℃〜４５℃で濾過し、水（１０５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃〜５５℃で乾燥して、明るい茶色ないし淡黄色の式（ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ）で表される固体（１１４．５ｇ、７６．６％収率）を得、ＨＰＬＣ純度７４．３４％（Ｓ異性体）、２４．２０％（Ｒ異性体）であった。アッセイ＝９６．５１％、硫酸塩灰分＝０．０８％。
【００６４】
実施例７．０：シス：トランス（Ｓ）−２−シクロブチルメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオール（ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ）
式（ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ、２５．０ｇ、０．０８５７モル）で表されるシス：トランス（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオールをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、重炭酸ナトリウム（１８．０ｇ、０．２１４モル）、臭化シクロブチルメチル（１６．２ｇ、０．１１２モル）を、２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、１０時間撹拌した。完了後、反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）を３０分間滴加した。反応混合物を濾過し、水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（２６．０ｇ）粗化合物を得た。粗化合物を、ＩＰＡ（５０ｍＬ）と共に５℃〜１０℃で１．０時間撹拌することにより精製した。１．０時間後、反応混合物を濾過し、冷ＩＰＡ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（２２．６ｇ、収率７３％）をオフホワイト固体として得、ＨＰＬＣ純度は、式（ＶＩＩＩｂ、トランス異性体）の８９．８６％および式（ＶＩＩＩａ、シス異性体）の９．２９％であった。
【００６５】
実施例７．１：シス：トランス（（Ｓ）−２−シクロブチルメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオール（ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ）
式（ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ、５７０ｇ、１．９５６モル）で表される（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオールのシス：トランス混合物をＤＭＦ（２．２８リットル）に溶解した撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（４１０ｇ、４．８９０モル）および臭化シクロブチルメチル（３７８．９ｇ、２．５４３モル）を、２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を、１００℃〜１１０℃に加熱し、１０時間撹拌した。反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、水（５．７リットル）を４０℃より低温で滴加し、固体を濾過し、水（２．８リットル）で洗浄した。粗湿潤固体化合物に、水（５．７リットル）を加え、４０℃〜４５℃に加熱し、１．０時間さらに撹拌した。固体を４０℃〜４５℃で濾過し、水（２．８リットル）で洗浄し、真空下で５０℃〜５５℃で８．０時間乾燥した。粗化合物に、ＩＰＡ（１．７１０Ｌｉｔ）を添加し、１．０時間さらに加熱還流させて、透明な溶液とした。反応混合物を、１０℃〜１５℃に放冷し、濾過し、冷ＩＰＡ（５７０ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃〜５５℃で５．０時間乾燥して、式（ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ）で表される明るい茶色ないし淡黄色の固体化合物（４９１ｇ、収率６９．８％）を得、ＨＰＬＣ純度８４．４９％（Ｓ異性体）および１５．４８％（Ｒ異性体）であり、アッセイ９９．５５％であり、水分含有量０．０９％であり、硫酸塩灰分＝０．３０％であった。
【００６６】
実施例８．０：Ｎ−シクロブチルメチル−１４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフィナン（ＩＸ）
シス：トランス（Ｓ）−２−シクロブチルメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオール（ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ、５．０ｇ、０．０１４モル）に、１Ｍのボラン−ＴＨＦ溶液（１６．８ｍＬ）を、２５℃〜３０℃でゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。反応混合物からの溶媒を、５０℃で減圧下で蒸発させて、明るい茶色の残留物を得た。この残留物に、無水ポリリン酸（７５．０ｇ、０．７６５モル）を、４０℃〜４５℃で６．０時間添加した。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却し、水（７５ｍＬ）を滴加し、液体アンモニア（１１５ｍＬ）を用いてｐＨ８．０〜９．０に調整した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、水（７５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を、減圧下で蒸発させて、（３．６６ｇ、収率７７％）を式（ＩＸ）で表される明るい茶色の油状化合物として得、ＨＰＬＣ純度は７１．１４％であった。
【００６７】
実施例９．０：Ｎ−シクロブチルメチル−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン（Ｘ）
式（ＩＸ、４．５ｇ、０．０１３２モル）で表されるＮ−シクロブチルメチル−１４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフィナンをジクロロメタン（４５．０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、ジクロロメタン（２６．４ｍＬ）に溶解した１Ｍ  ＢＢｒ３溶液を、０℃〜５℃で滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を、２５℃〜３０℃に放置して加温し、３．０時間撹拌した。反応混合物をさらに０℃〜５℃に冷却し、水（２２．５ｍＬ）を加え、ｐＨを、液体アンモニア（９．０ｍＬ）を用いて８．０〜９．０に調整した。反応混合物を、ジクロロメタン（４５．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、水（４５．０ｍＬ）およびブライン溶液（９．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて、（４．６７ｇ）粗化合物を明るい茶色の固体として得た。粗化合物を、メタノール（９．０ｍＬ）中で０℃〜５℃で撹拌し、濾過し、乾燥して、（２．５ｌｇ、収率５９％）を式（Ｘ）で表されるオフホワイト固体として得、ＨＰＬＣ純度は９８．３８％であった。
【００６８】
実施例９．１：Ｎ−シクロブチルメチル−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン（Ｘ）
シス：トランス（Ｓ）−２−シクロブチルメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−イソキノリン−４ａ，８ａ−ジオール（ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ、４５０ｇ、１．２５００モル）に、１Ｍのボラン−ＴＨＦ溶液（１．３７７Ｌ）を、２５℃〜３０℃でゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。反応混合物からの溶媒を、減圧下で５０℃で蒸発させて、明るい茶色の残留物を得た。この残留物に、無水リン酸（４．５ｋｇ、４５．９２モル）を４０℃〜４５℃で添加し、１６．０時間撹拌した。反応混合物を１０℃〜１５℃に冷却し、水（４．５Ｌ）を滴加した。反応混合物に、ジクロロメタン（４．５Ｌ）を加え、ｐＨを、２５％液体アンモニア（６．９Ｌ）を用いて７．０〜８．０に調整した。反応混合物をジクロロメタン（２．２５０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（４．５Ｌ）、ブライン（１．３５Ｌ）溶液で洗浄した。有機層を０℃〜５℃に冷却し、ジクロロメタンに溶解した１ＭのＢＢｒ３溶液（２．５リットル）を０℃〜５℃で滴加した。反応混合物を２５℃〜３０℃に放置して加温し、３．０時間撹拌し、０℃〜５℃にさらに冷却し、水（４．５Ｌ）を加え、ｐＨを、液体アンモニア（４５０ｍＬ）を用いて８．０〜９．０に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２．２５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（４．５Ｌ×２）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、茶色の粗化合物を得た。粗化合物を、メタノール（９００ｍＬ）中で２５℃〜３５℃で撹拌し、アセトン（５．６Ｌ）中の活性炭で処理し、濾過し、ジクロロメタン（２８０ｍＬ）で洗浄し、５０℃〜５５℃でさらに乾燥して、式（Ｘ）で表されるオフホワイトないし白色の粉末（１２５ｇ、収率３０．５％）を得、ＨＰＬＣ純度９９．８７％であり、キラル純度１００％であり、アッセイ９９．４８％であり、硫酸塩灰分０．０９％であり、水分含有量０．１５％であった。
【００６９】
実施例１０．０：モルフィナン−３，１４−ジオール，１７−（シクロブチルメチル−，（−）−，［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ：＊）］−２．３−ジヒドロキシブタンジオエート塩（Ｉ）
（−）−１７−（シクロブチルメチル）−３，１４ｂ−ジヒドロキシモルフィナン（Ｘ）、１００ｇ、０．３０５モル）をメタノール（４００ｍＬ）中に含む反応混合物を、６５℃で加熱した。反応混合物に、Ｄ（−）酒石酸（４５．８３ｇ、０．３０５モル）を高温メタノール（２００ｍＬ）に溶解した溶液を加え、６５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃〜４５℃に冷却し、アセトン（８００ｍＬ）を加え、２５℃〜３０℃に放冷し、撹拌し、固体を濾過し、５０℃〜５５℃でさらに乾燥して、式（Ｉ）で表される白色粉末（１２７ｇ、８７．０８％収率）を得、ＨＰＬＣ純度９７．２２％（遊離塩基）であり、酒石酸純度２．７３％であり、キラル純度９９．９６％（Ｓ異性体）、０．０４％（Ｒ異性体）であり、ＳＯＲ：−６４．７６°であった。
【００７０】
実施例１１．０；（Ｒ）１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン（ＩＶｄ）
式（ＩＶａ）で表される実施例２の主濾液およびトルエン洗浄液を合わせ、ｐＨを、５０％苛性アルカリ溶液（２２７ｇ、２．８４０モル）を用いて２５〜３０℃で１２〜１３．５に調整し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で４５℃〜５０℃で蒸発させて、式（ＩＶｄ）で表されるＲ異性体（２３３ｇ、５８．２５％収率）の暗褐色の濃厚な油状マスを得、ＨＰＬＣ純度９０．８６％であり、ＳＯＲ：−９２．６３°であった。
【００７１】
実施例１２．０：１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン（ＩＶ）
（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン（ＩＶｄ、１００ｇ、０．３８８５モル）をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解した撹拌し、冷却した溶液に、９％次亜塩素酸ナトリウム溶液（２５６ｍＬ）を、−５℃〜−１０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、５℃〜１０℃に加温し、２時間撹拌し、さらに２０℃〜２５℃に加温し、２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、５℃〜１０℃に冷却し、水酸化カリウム（１１６．８４ｇ、２．０８２０モル）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解した溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を２０℃〜２５℃に加温し、２時間撹拌し、水（３００ｍＬ）を加え、さらに５℃〜１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２５．８６ｇ、０．６８３０モル）およびＮａＯＨ（８ｇ、０．１９９０モル）を水（２００ｍＬ）に溶解した溶液をゆっくり加え、反応混合物を２０℃〜２５℃に加温し、２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、式（ＩＶ）で表されるラセミ化合物の茶色の濃厚な粘着性マス（８３ｇ、８３％収率）を得、キラル純度：Ｓ異性体５０．４３％およびＲ異性体４９．５７％であった。
【００７２】
実質的な利点および産業上の利用可能性
（１）本発明の方法は、安全であり、式（Ｉ）で表される化合物のより高い化学的純度およびより高い収率がもたらされ、ステップの多くを、ｉｎ−ｓｉｔｕ方式において実施する。
（２）本発明の方法によって、試薬（単数または複数）および有機溶媒（単数または複数）の過剰な使用が回避され、それによって環境に優しい化学が促進され、環境に対するより低い負荷を加えることによってより清浄な環境が確実になる。
（３）本発明の方法によって、環境に有害であり、本質的に極めて有害であるベンゼンのような溶媒の使用が回避される。
（４）本発明の方法は、リサイクルおよび再使用することができる溶媒および中間体（単数または複数）を使用し、したがって当該方法がより経済的であり、かつ工業的および商業的に実行可能になる。
（５）本発明の方法は、単純な方法であり、それによってより多数の操作が回避され、したがって反応時間の短縮および労力の低下がもたらされる。
【国際調査報告】
2019511508.tif 000037
2019511508.tif 000038