(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、治療活性剤および抗炎症剤を含む眼科用組成物であって、当該活性剤が、少なくとも約０．０１％  ｗ／ｖのクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体である、眼科用組成物である。それを必要とする対象の眼疾患または感染症を治療または予防する方法も提供される。方法は、対象の眼に、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、および抗炎症剤を含む眼科用組成物を投与するステップを含んでもよい。クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、および抗炎症剤は、それを必要とする対象の眼疾患または感染症を治療または予防するのに有効な量で存在する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療活性剤および抗炎症剤を含む眼科用組成物であって、当該活性剤が、少なくとも約０．０１％  ｗ／ｖのクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体である、眼科用組成物。
【請求項２】
当該活性剤が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約１．０％  ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
当該活性剤が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤もしくは非ステロイド系抗炎症剤、または両方を含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
抗炎症剤が、デキサメタゾン、ジフルルプレドナート（diflurprednate）、ロテプレドノール、酢酸プレドニゾロン、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、もしくはロフェコキシブ、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項６】
抗炎症剤が、約０．０２５％  ｗ／ｖ〜約２．０％  ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項７】
保存剤を更に含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項８】
保存剤が、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウムソルビン酸、もしくはＯｎａｍｅｒ  Ｍ、またはこれらの組み合わせ、またはこれらの組み合わせを含む、請求項７に記載の眼科用組成物。
【請求項９】
共溶媒を更に含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
共溶媒が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８４  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１０３、もしくはシクロデキストリン、またはこれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
共溶媒が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約２．０％  ｗ／ｖの量で存在する、請求項１０に記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
粘性剤を更に含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
粘性剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の眼科用組成物。
【請求項１４】
粘性剤が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約２．０％  ｗ／ｖの量で存在する、請求項１３に記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
眼疾患または感染症を治療または予防することを、それを必要とする対象においてする方法であって、
それを必要とする対象の眼に、治療活性剤および抗炎症剤を含む眼科用組成物を投与するステップを含み、当該活性剤が、少なくとも約０．０１％  ｗ／ｖのクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に活性な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体であり、
当該活性剤および抗炎症剤が、対象の眼において眼疾患または感染症を治療または予防するのに有効な量で存在する、方法。
【請求項１６】
眼科用組成物が、溶液剤、懸濁剤、半液剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、フォームゲル剤、散剤、または制御放出／持続放出製剤として製剤化されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
眼疾患が、結膜炎、眼瞼炎、または角膜炎を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
眼科用組成物の量が、眼科手術または眼科処置の後の感染症を治療または予防するのに有効である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
眼科用組成物が、局所的に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
眼科用組成物が、眼に、一眼当たり約０．００１ｍｇ〜約５．０ｍｇの当該活性剤の濃度で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
眼科用組成物が、眼に、一眼当たり約５０μＬ〜約８０μＬの量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
眼疾患または感染症が、細菌、マイコバクテリア、真菌、ウイルス、またはアメーバ由来である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
溶液剤、懸濁剤、半液剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、フォームゲル剤、散剤、または制御放出／持続放出製剤として製剤化されている、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項２４】
当該活性剤が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約１．０％  ｗ／ｖの濃度である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
当該活性剤は、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖの濃度である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤もしくは非ステロイド系抗炎症剤、または両方を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
抗炎症剤が、デキサメタゾン、ジフルルプレドナート、ロテプレドノール、酢酸プレドニゾロン、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、もしくはロフェコキシブ、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
抗炎症剤は、約０．０２５％  ｗ／ｖ〜約２．０％  ｗ／ｖの濃度である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
眼科用組成物が保存剤を更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
保存剤が、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウムソルビン酸、もしくはＯｎａｍｅｒ  Ｍ、またはこれらの組み合わせ、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
共溶媒を更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
共溶媒が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８４  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１０３、もしくはシクロデキストリン、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
共溶媒が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約２．０％  ｗ／ｖの量で存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
眼科用組成物が粘性剤を更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
粘性剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み合わせを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
粘性剤が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約２．０％  ｗ／ｖの量で存在する、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、活性剤としてのクロルヘキシジン、および抗炎症剤を含む眼科用組成物、ならびに眼疾患または感染症を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]眼疾患または感染症（例えば結膜炎）を引き起こしているマイクローブの種類を医師が判定することは、多くの場合困難である。眼疾患または感染症（例えば感染性結膜炎または角膜疾患）を診断する大抵の医師は、疾患を正確に診断する病院の微生物学施設を簡単に利用できない。加えて、微生物学試験室は多くの場合、眼の試料からの感染症の特定に関する微妙な差違に精通していない。これらの理由から、大抵の結膜炎は、日常的には培養されず、細菌性であると仮定され、細菌性感染症として、例えば眼科抗生物質溶液で治療される。しかし、抗生物質は、結膜炎の他の原因、例えばウイルスおよびアカントアメーバに対して活性を有さず、これらは誤診され、または診断未確定とされ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
[0003]現在、様々な異なる起源（例えば細菌、真菌、またはウイルス性）から潜在的に生じ得る、眼の少なくとも１つの組織（例えば結膜または角膜）の眼疾患または感染症を治療するための眼科用組成物が求められている。また、手術後の期間における、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、およびアメーバ性感染症に有用な抗微生物／抗炎症の組み合わせも求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
[0004]本明細書で提供されるものは、とりわけ、治療活性剤および抗炎症剤を含む眼科用組成物であって、当該活性剤が、少なくとも約０．０１％  ｗ／ｖのクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体である、眼科用組成物である。
【０００５】
[0005]眼科用組成物中のクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体は、濃度が約０．０１％〜約１．０％（重量／体積）であってもよい。
【０００６】
[0006]一実施形態では、１つまたは複数の抗炎症剤は、ステロイドもしくは非ステロイド系抗炎症剤、または両方を含んでもよい。ステロイドとしては、例えば、デキサメタゾン、ジフルプレナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｎａｔｅ）、フルオルメタロン、エタボン酸ロテプレドノール、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、抗炎症剤としては、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、もしくはロフェコキシブ、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。抗炎症剤は、濃度が約０．０２５％〜約２％（重量／体積）であってもよい。
【０００７】
[0007]別の実施形態では、眼科用組成物は更に、保存剤を含んでもよい。保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウムソルビン酸（ｅｄｅｔａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、もしくはＯｎａｍｅｒ  Ｍ、またはこれらの組み合わせ、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。
【０００８】
[0008]別の実施形態では、眼科用組成物は更に、薬学的に許容可能な担体または眼科ビヒクルを含んでもよい。
[0009]ある実施形態では、眼科用組成物は更に、共溶媒を含んでもよい。共溶媒としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８４  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１０３、シクロデキストリン、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。共溶媒は、濃度約０．０１％〜約２％（重量／体積）で存在してもよい。
【０００９】
[0010]別の実施形態では、眼科用組成物は更に、粘性剤を含んでもよい。粘性剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。粘性剤は、濃度約０．０１％〜約２％（重量／体積）で存在してもよい。
【００１０】
[0011]別の態様では、眼科用組成物は、溶液剤、懸濁剤、半液剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、フォームゲル剤、散剤、または制御放出／持続放出製剤として製剤化されてもよい。
【００１１】
[0012]更に別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象の眼疾患または感染症を治療または予防する方法を提供する。方法は、対象の眼に、治療活性剤および抗炎症剤を含む眼科用組成物を投与するステップを含み、当該活性剤は、少なくとも約０．０１％  ｗ／ｖのクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に活性な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、それを必要とする対象の眼疾患を治療または予防するのに有効なものである。
【００１２】
[0013]一態様では、眼疾患または感染症を治療または予防するための眼科用組成物は、溶液剤、懸濁剤、半液剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、フォームゲル剤、散剤、または制御放出／持続放出製剤として製剤化されてもよい。
【００１３】
[0014]眼科用組成物は、眼疾患の治療のために使用されてもよく、この眼疾患としては、結膜炎、眼瞼炎、または角膜炎を挙げることができる。加えて、眼科用組成物の量は、外科手術後の感染症の予防または治療に有効なものであってもよい。クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、および抗炎症剤を含む眼科用組成物は、局所的に、一眼当たり約０．００１ｍｇ〜約５．０ｍｇ投与されてもよく、または代わりに、眼科用組成物は、一眼当たり約５０μＬ〜約８０μＬの量で投与されてもよい。
【００１４】
[0015]実施形態では、眼疾患または感染症は、細菌、マイコバクテリア、真菌、ウイルス、またはアメーバ由来である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
[0016]本明細書で提供されるものは、とりわけ、眼疾患および感染症の治療のために使用される組成物および方法である。眼科用組成物は、治療剤、例えばクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、および抗炎症剤（例えばステロイドまたは非ステロイド系抗炎症剤）を含む。実施形態では、組成物は、適用（例えば局所適用）時に、少なくとも１つの微生物の生存能力を抑制する。クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体は、量が、抗炎症剤と組み合わせて、約０．０１％〜約１．０％  ｗ／ｖの間であってもよい。
【００１６】
[0017]クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体と、抗炎症剤の両方を含む方法および組成物は、眼疾患および感染症の治療のための現行の方法および組成物に対して、著しい利点を提供する。クロルヘキシジンおよび抗炎症薬をそれぞれ個別に、眼疾患および感染症の治療のために使用することは、多くの場合問題があり、対象に対して有害である。例えば、軽度および重度の両方の過敏反応）により、クロルヘキシジンの安全性の懸念が高まっている。１９９８年、ＦＤＡは医療従事者に対し、クロルヘキシジンを含む医療デバイスに対する重度の超過敏反応の可能性を通知する公衆衛生告知（Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｏｔｉｃｅ）を発行した。
【００１７】
[0018]ヒトの眼は、皮膚または口腔粘膜の表面よりも大幅に繊細なので、クロルヘキシジンを眼で使用することは、よりリスクが高く、したがって制限されるが、この理由は、クロルヘキシジンが眼に対する刺激物であると知られているからである。コンタクトレンズ滅菌剤としての使用時に、装着前にレンズから完全にすすぎ落とさない場合、眼の損傷が報告された。クロルヘキシジンが含まれ得る組成物においても、クロルヘキシジンは殺菌剤として（例えば口腔ケアおよび口腔衛生のために）しばしば使用される。更に、ある種の組成物では、クロルヘキシジンは、最も多くの場合、低濃度（例えば０．０１％未満）で、保存剤として使用される。
【００１８】
[0019]クロルヘキシジンの偶発的適用により引き起こされる損傷が報告されている。例えば、Ｖａｎ  Ｒｉｊらは、眼の手術中の患者へのクロルヘキシジンの偶発的適用が、即時的な角膜浮腫を引き起こし、水疱性角膜症につながったことを記載しており、影響を受けた患者全員が、角膜移植を必要とした。ｖａｎ  Ｒｉｊ，Ｇ．ら，Ｄｏｃ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９５；９０（１）：７−１４参照。また、Ｔａｂｏｒらは同様に、許容可能な局所的クロルヘキシジンであると考えられていたものが、偶発的に眼の中に入り、不可逆的角膜損傷を引き起こした４つの症例を記載している。Ｔａｂｏｒ，Ｅ．ら、ＪＡＭＡ．１９８９  Ｊａｎ  ２７；２６１（４）：５５７−８参照。眼の毒性が知られているので、クロルヘキシジン点眼剤の容易に入手可能な市販の調製物は存在しない。
【００１９】
[0020]ステロイド単独での使用も、眼感染症および／または眼疾患の状況において、慎重に取り組まれており、この理由は、ステロイドはある種の感染症に対する感受性を増加させることが知られているからである。局所的副腎皮質ホルモンは、眼炎症を制御するために日常的に使用されているが、その作用機序には、免疫応答およびその後の組織破壊の抑制が関与しており、この組織破壊は、強い（ｅｘｕｂｅｒａｎｔ）炎症が引き起こし得るものである。眼に適用される局所的ステロイドは、十分に説明された様々なゲノム機序および非ゲノム機序により作用して、炎症カスケードの構成タンパク質の産生を減少させ、血管透過性を減少させ、炎症促進性サイトカインの産生を減少させ、可溶性炎症因子（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）の効力を減少させ、急性期タンパク質の産生を抑制し、白血球遊走を減少させ、細胞膜の安定性を増加させる。これらの機序の全てを通じて、局所的に適用されるステロイドは、眼に毒性のある活性化生成物の局所的濃度を減少させることができ、この活性化生成物としては、ゼラチナーゼ、コラギナーゼ（ｃｏｌｌａｇｉｎａｓｅ）、およびマトリックスメタロプロテアーゼファミリーのタンパク質が挙げられる。この潜在的毒性物質の減少と共に、長期感染症および潜在的感染症のリスクが増加する。したがって、局所的な眼のステロイドを潜在的感染症に処方する場合、ステロイドは感染症と戦う体の能力を制限することがあるので、注意しなければならない。また、研究により、弱いステロイドおよび強いステロイドの両方が、対照と比較して、ウイルス排出を長引かせることが確認されている。
【００２０】
[0021]ステロイドは、感染症の経過を二次的に、マイコバクテリア、ウイルス、または真菌性感染症に悪化させることがある。アカントアメーバ感染症の場合、これは明らかにこの症例であり、すなわち、複数の症例の報告により、眼のアカントアメーバ感染症の誤った前処置は、より悪い視覚的結果と相関があることが実証されている。したがって、これらの著しいリスクにより、組み合わされた抗微生物−ステロイド薬を眼感染症で使用することは、熟練した眼科医が注意深く観察する場合でのみ推奨されている。実際に、Ｔｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ）（トブラマイシンおよびデキサメタゾンの組み合わせであって、最も一般的に処方される眼科抗微生物−ステロイド複合薬である）は具体的に、「角膜および結膜のウイルス疾患、マイコバクテリア感染症、ならびに真菌感染症」を、使用に対する絶対的禁忌として列挙している。明らかに、これらの複合薬は、疾患の起源が確認されていない感染性結膜炎で使用されるようには意図されていなかった。
【００２１】
[0022]本明細書に記載される本組成物は、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体と、抗炎症薬との組み合わせを含み、これは、それを必要とする患者または対象の眼の状態を治療し、減少させ、予防し、かつ／または軽減するためである。このような眼の状態としては、眼疾患（例えば眼の１つもしくは複数の組織、眼の結膜、または角膜の感染症）が挙げられ、これは例えば、細菌、マイコバクテリア、ウイルス、真菌、およびアメーバにより引き起こされる眼の結膜、または角膜の感染症を含む。加えて、眼科用組成物は、眼科手術または眼科処置の後の患者の感染症予防および炎症制御においても使用してもよく、この眼科処置としては、例えば、眼内注入を挙げることができる。
【００２２】
定義
[0023]特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術の当業者が一般に理解する意味を有する。次の参考文献は、本発明で使用される用語のうちの多くの一般的定義を当業者に提供する：Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ編，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒら（編），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用するとき、次の用語は、特に規定されない限り、下記の意味を有する。
【００２３】
[0024]特に記述されない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用するとき、用語「または」は、包含的であると理解される。特に記述されない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用するとき、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、単数形または複数形であると理解される。
【００２４】
[0025]特に記述されない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用するとき、用語「約」は、当技術分野の通常の許容誤差の範囲内として理解され、例えば、平均から標準偏差の２倍の範囲内として理解される。「約」は、記述された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％の範囲内として理解され得る。文脈から特に明らかでない限り、本明細書で提供される全ての数値は、用語「約」で修飾される。
【００２５】
[0026]用語「投与」、または「投与する」は、当該実施形態の薬剤、または当該実施形態の薬剤を含む医薬品組成物を、治療の必要がある個体に与える行為を指す。
[0027]「共投与する（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」は、本明細書に記載される組成物が、追加の治療の投与と同時、その直前、または直後に投与されることを意味する。本開示の化合物または組成物は、患者に単独で投与されてもよく、または共投与されてもよい。共投与は、化合物を個別にまたは組み合わせて（１つを超える化合物または薬剤）、同時または連続的に投与することを含むように意図される。また、調製物は、所望される場合、他の活性物質と組み合わされてもよい。
【００２６】
[0028]本明細書で使用するとき、「連続的投与」は、２つの薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物または組成物）の投与が、同日に別々に行われること、または同日に行われない（例えば連続する日に行われる）ことを含む。
【００２７】
[0029]本明細書で使用するとき、「同時投与」は、期間が少なくとも部分的に重複することを含む。例えば、２つの薬剤（例えば、本明細書に記載され、生物活性を有する薬剤または薬剤クラスのうちのいずれか）が同時に投与される場合、投与は、ある一定の所望の時間内に行われる。薬剤の投与は、同日に開始し、終了してもよい。また、１つの薬剤の投与を、第２の薬剤の投与の（数）日前に行ってもよく、ただし両方の薬剤を同日に少なくとも１回取る場合に限る。同様に、１つの薬剤の投与が、第２の薬剤の投与に及んでもよく、ただし両方の薬剤を同日に少なくとも１回取る場合に限る。生物活性剤を、同時投与を含む各日に同時に取らなくてもよい。
【００２８】
[0030]本明細書で使用するとき、「間欠投与」は、薬剤のある期間（「第１投与期間」と考えることができる）投与した後、薬剤を取らない、またはより低い維持量で取る時間（「オフ期間」と考えることができる）を経て、その後、薬剤を再度投与する期間（「第２投与期間」と考えることができる）を取ることを含む。一般に、第２投与期の間、薬剤の投与レベルは、第１投与期間中に投与されたレベルと同等であろうが、医学的必要性に応じて増加または減少させてもよい。本明細書で使用するとき、「有効量」または「治療的有効量」は、所望の生物学的効果、例えば臨床結果を含む有益な結果を与えるために十分な量である。したがって、「有効量」は、適用されている文脈に依存する。有効量は、当技術分野で既知の因子、例えば治療中の個体の病態、年齢、性別、および体重によって、異なり得る。１日数回の分割投与量で投与してもよく、または治療状況の急迫によって指示される通り、投与量を比例的に減少させてもよい。加えて、本開示の組成物／製剤は、治療量を達成するために、必要に応じた頻度で投与されてもよい。
【００２９】
[0031]用語「抗炎症剤」は、本明細書で使用するとき、対象の炎症を減少させることのできる薬剤を指す。抗炎症剤は、当技術分野で知られているように、ステロイド系または非ステロイド系であってもよい。
【００３０】
[0032]用語「防腐性」は、本明細書で使用するとき、生きた組織または皮膚の確立した感染症、敗血症、または腐敗を弱める特性を指す。一実施形態では、「防腐性」は、様々な微生物、例えば１つまたは複数の細菌、真菌、ウイルス、または原生動物を殺すことのできる特性を指す。
【００３１】
[0033]用語「抗微生物剤」は、マイクローブ／微生物、例えば細菌、真菌、およびウイルスを殺す、成長を抑制する、または予防する物質を指す。
[0034]本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」等は、米国特許法で記載される意味を有してもよく、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の意味を有してもよく；「本質的に・・・からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、同様に、米国特許法で記載される意味を有し、本用語はオープンエンドであって、列挙されるもの以外の存在によって、列挙されるものの基本的なまたは新規な特徴が変更されない場合に限り、列挙されるもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態を排除する。
【００３２】
[0035]本明細書で使用するとき、用語「眼の炎症または炎症状態」は、炎症性眼疾患または眼および眼の周囲の外部組織の任意の炎症状態、例えば、眼およびその周囲の組織の感染症、傷害、放射線、手術、または損傷であって、炎症につながるものを指す。炎症性眼疾患はその１つであり、眼の血管漏出または眼の炎症により引き起こされる。眼の炎症に関連する状態の例としては、限定するものではないが、次のものが挙げられる：外科手術による外傷；ドライアイ；アレルギー性結膜炎；ウイルス性結膜炎；細菌性結膜炎；眼瞼炎；前部ブドウ膜炎；化学物質からの傷害；放射線熱傷もしくは温度熱傷；または異物の侵入、眼の問題の兆候および症状（例えば、眼の中または眼の周辺の痛み、発赤（ｒｅｄｎｅｓｓ）、特に眼（運動時または非運動時）の中の痛みを伴う発赤、光過敏性、ハロー（光の周辺の有色円またはハロー）、眼の膨らみ（突出）もしくは眼組織の腫脹、眼脂（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、痂皮形成または涙の過剰分泌；上下まぶたの付着、特に起床時の上下まぶたの付着、眼（有色部）の前面または白眼の中の血液；白内障；コンタクトレンズ装着に伴う痛みおよび炎症；角膜状態、白内障手術後の角膜浮腫、角膜混濁、角膜移植、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、ジストロフィー、エキシマレーザー光線療法角膜切除に関連する状態、単純ヘルペス角膜炎、円錐角膜、翼状片、再発性びらん症候群）；眼運動障害；緑内障；眼腫瘍学、眼手術（例えば、美容外科手術、摘出、眼瞼および眼窩外傷、外反、内反、グレーブス病、不随意のまばたき）；屈折矯正手術に関連する状態；ならびに網膜の状態。
【００３３】
[0036]用語「抑制する」は、本明細書で使用するとき、予防する、減少させる、減速させる、または阻止することを意味する。一実施形態では、組成物は、組成物の存在下で起こるプロセスまたは反応の量または速度が、組成物の非存在下での量または速度と比較して少なくとも約１０％減少する場合、１つまたは複数の微生物の生存能力を抑制すると考えられる。別の実施形態では、組成物は、組成物の存在下で起こるプロセスまたは反応の量または速度が、組成物の非存在下での量または速度と比較して少なくとも約２０％減少する場合、プロセスまたは反応を抑制すると考えられる。他の実施形態では、組成物は、組成物の存在下で起こる生存能力の量または速度が、組成物の非存在下での量または速度と比較して少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％または約８０％減少する場合、１つまたは複数の微生物の生存能力を抑制すると考えられる。他の実施形態では、組成物は、１つまたは複数の微生物の生存能力を抑制する、すなわち発生を阻止すると考えられる。
【００３４】
[0037]本明細書で使用するとき、「微生物」または「マイクローブ」は、微小な生物であって、単細胞または多細胞であり得るものを指す。微生物としては、全ての細菌、古細菌、および原生動物種を挙げることができる。このグループは、数種の菌類、藻類、およびある種の動物も含む。実施形態では、ウイルスも微生物として分類される。
【００３５】
[0038]本明細書で使用するとき、用語「眼科用組成物」は、眼またはその関連もしくは周囲組織、例えば眼瞼または角膜への適用が意図される組成物を指す。また、この用語は、眼それ自体、または眼の周囲の組織の状態を治療するように意図される組成物も含む。眼科用組成物は、局所的に適用してもよく、または当業者に既知の他の技術、例えば注入によって、眼に適用してもよい。眼への適切な局所投与の例としては、点眼剤での投与、および噴霧製剤による投与が挙げられる。更に適切な局所投与経路は、結膜下注射による。また、組成物は、眼周囲または後眼窩から（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌｌｙ）眼に提供することもできる。
【００３６】
[0039]本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な担体」は、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに等張および吸収遅延剤等であって、生理的適合性を有するものを含む。担体の種類は、意図される投与経路に基づいて選択することができる。薬学的に許容可能な担体としては、滅菌水溶液または分散体および滅菌粉末であって、滅菌局所溶液または分散体の即時調製のためのものが挙げられる。このような媒体および薬剤を薬学的活性物質のために使用することは、当技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が組成物（例えば、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体）と不適合である場合を除き、これを本開示のための眼科用組成物で使用することが考えられる。
【００３７】
[0040]本明細書で使用するとき、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防」、および「予防治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」等は、障害または状態を有していないが、障害もしくは状態を発症させるリスクを有する、または発症させやすい対象において、障害または状態を発症する確率を低下させることを指す。
【００３８】
[0041]本明細書で提供される範囲は、範囲内にある全ての値の簡略表記であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０、ならびに前述の整数の間にある全ての小数値、例えば１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、および１．９を含む群からの任意の数、数の組み合わせ、または部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）を含むと理解される。部分範囲に関して、範囲のいずれかの端点から延びる「ネスト（ｎｅｓｔｅｄ）部分範囲」が、具体的に考えられる。例えば、例示的な範囲１〜５０のネスト部分範囲は、一方の方向で１〜１０、１〜２０、１〜３０、および１〜４０を含んでもよく、または他方の方向で５０〜４０、５０〜３０、５０〜２０、および５０〜１０を含んでもよい。
【００３９】
[0042]「対象」または「患者」は、ヒトまたはヒトでない動物、例えば哺乳類のいずれかを意味する。「対象」は、任意の動物、例えばウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚および鳥を意味する。ヒトの対象を、患者と称してもよい。
【００４０】
[0043]用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療」、および他の文法的等価物は、本明細書で使用するとき、疾患、状態（例えば結膜炎または他の眼疾患もしくは感染症）もしくは症状を、軽減する、和らげる、改善する、もしくは予防すること、更なる症状を予防すること、症状の基礎的代謝原因（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃａｕｓｅ）を改善もしくは予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例えば疾患もしくは状態の発症を阻止すること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態を退縮させること、疾患もしくは状態により引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を停止することを含み、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含むように意図される。この用語は、治療効果（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｂｅｎｅｆｉｔ）および／または予防効果を達成することを更に含む。治療効果は、治療中の基礎的障害（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の根絶または改善を意味する。また、治療効果は、基礎的障害に関連する１つまたは複数の生理的症状が根絶または改善して、患者において改善が観察されることで達成されるものであり、患者がなお基礎的障害で苦しみ得ることにかかわらない。
【００４１】
[0044]用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、または「予防」、および他の文法的等価物は、本明細書で使用するとき、疾患もしくは状態の症状の発症を避け、これを発生させ、妨げ、または回避すること、および症状の発生を減少させることを含む。予防は完全であっても（すなわち検出可能な症状がない）、または部分的であってもよく、治療しない場合に起こるであろう症状よりも少ない症状が観察されるようになっている。この用語は、予防効果を更に含む。予防されるべき疾患もしくは状態のために、組成物が、特定の疾患を進展させるリスクを有する患者に投与されてもよく、または疾患の生理的症状のうちの１つもしくは複数を報告する患者に投与されてもよく、この場合、この疾患の診断はなされていなくてもよい。
【００４２】
[0045]本明細書で使用するとき、「粘度」は、流体が流動するための抵抗を指す。
[0046]用語「重量パーセント」または「％（ｗ／ｗ）」は、溶液中の構成成分の百分率であって、構成成分および溶媒の重量に基づいて計算されたものを指す。例えば、構成成分の１％（ｗ／ｗ）溶液は、１００ｇの溶媒中に溶解した１ｇの構成成分を有するであろう。用語「体積パーセント」または「％（ｖ／ｖ）」は、溶液中の構成成分の百分率であって、構成成分および溶媒の体積に基づいて計算されたものを指す。例えば、構成成分の１％（ｖ／ｖ）溶液は、１００ｍｌの溶媒中に溶解した１ｍｌの構成成分を有するであろう。用語「重量／体積パーセント」または「％（ｗ／ｖ）」は、溶液中の構成成分の百分率であって、構成成分については重量に基づき、溶媒については体積に基づいて計算されたものを指す。例えば、構成成分の１．０％（ｗ／ｖ）溶液は、１００ｍｌの溶媒中に溶解した１ｇの構成成分を有するであろう。
【００４３】
組成物
[0047]眼科用組成物は、ある量のクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体と、少なくとも１つの抗炎症剤と、を含み、眼科用組成物の眼への適用時に、１つまたは複数の微生物の生存能力を抑制するのに有効である。ある実施形態では、眼科用組成物は、眼疾患の治療で使用される。
【００４４】
クロルヘキシジン
[0048]実施形態では、クロルヘキシジン（Ｎ，Ｎ’’’’１，６−ヘキサンジイルビス［Ｎ’−（４−クロロフェニル）（イミドジカルボンイミド酸ジアミド）］）、その誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩（例えば、非限定例として、二塩酸塩、二酢酸塩、および二グルコン酸塩）、溶媒和物、水和物、および／もしくは多形体が、治療活性剤である。本開示の実施形態では、眼科用組成物は、活性剤、例えばクロルヘキシジン、もしくはその誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩（例えば、非限定例として、二塩酸塩、二酢酸塩、および二グルコン酸塩）、溶媒和物、水和物、および／もしくは多形体を含む。
【００４５】
[0049]クロルヘキシジンは、例えば、グラム陽性およびグラム陰性の生物、通性嫌気性生物、好気性生物、酵母、アカントアメーバ、ウイルス、およびマイコバクテリアに対して活性である。
【００４６】
[0050]クロルヘキシジン誘導体の非限定例は、ビスビグアニド、ビグアニド、グアニド、アリール誘導体、アルキル誘導体、脂環式誘導体であり得る。例えば、クロルヘキシジン誘導体は、ｐ−クロロフェニルビグアニド、ｐ−クロロフェニルビグアニド、およびｐ−クロロフェニルグアニドのＮ’誘導体であってもよい。
【００４７】
[0051]クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体は、任意の適切な量または濃度で使用してもよい。一態様では、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体は、濃度が、眼科用組成物中で、約０．０１％〜約１．０％（重量／体積（ｗ／ｖ））であってもよい。ある実施形態では、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体は、濃度が、組成物中で、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０２％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０３％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０５％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０９％（ｗ／ｖ）；または約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）である。ある実施形態では、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体は、濃度が、組成物中で、約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）；約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）；約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、または約１．０％（ｗ／ｖ）である。
【００４８】
抗炎症剤
[0052]いくつかの態様では、本開示の眼科用組成物は、１つまたは複数の抗炎症剤を含む。抗炎症剤は、例えば、ステロイド系抗炎症剤、または非ステロイド系抗炎症剤であってもよい。任意の適切なステロイド系抗炎症剤、または非ステロイド系抗炎症剤が、組成物中に含まれてもよい。
【００４９】
[0053]ステロイド系抗炎症剤の非限定例としては、２１−アセトオキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ジプロプリオン酸ベタメトゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈｏｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ジフロラゾン、デュタステリド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンルコール（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ  ｌｃｏｈｏｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）エタボン酸ロトプレンドール（ｌｏｔｏｐｒｅｎｄｏｌ  ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、ジフルプレドナート（difluprednate）、またはこれらの組み合わせが挙げられる。一態様では、ステロイド系抗炎症剤は、副腎皮質ホルモン剤、例えば酢酸プレドニゾロンであってもよい。
【００５０】
[0054]非ステロイド剤の非限定例としては、アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ、Ｂｕｆｆｅｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ）、コリンおよびマグネシウムのサリチレート（ＣＭＴ、Ｔｒｉｃｏｓａｌ、Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ）、サリチル酸コリン（Ａｒｔｈｒｏｐａｎ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ジクロフェナクカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ）、ジクロフェナクナトリウム（Ｖｏｌｔａｒｅｎ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ  ＸＲ）、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストール（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ、Ｌｏｄｉｎｅ  ＸＬ）、フェノプロフェンカルシウム（Ｎａｌｆｏｎ）、フルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｍｏｔｒｉｎ  ＩＢ、Ｎｕｐｒｉｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ、Ｉｎｄｏｃｉｎ  ＳＲ）、ケトプロフェン（Ａｃｔｒｏｎ、Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｄｉｓ  ＫＴ、Ｏｒｕｖａｉｌ）、フマル酸ケトイフェン（ｋｅｔｏｉｆｅｎ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、ケトロラクトロメタミン、サリチル酸マグネシウム（Ａｒｔｈｒｉｔａｂ、Ｂａｙｅｒ  Ｓｅｌｅｃｔ、Ｄｏａｎ’ｓ  Ｐｉｌｌｓ、Ｍａｇａｎ、Ｍｏｂｉｄｉｎ、Ｍｏｂｏｇｅｓｉｃ）、メクロフェナム酸ナトリウム（Ｍｅｃｌｏｍｅｎ）、メフェナム酸（Ｐｏｎｓｔｅｌ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ｎａｐｒｅｌａｎ）、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ、Ａｎａｐｒｏｘ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ、Ａｎａｆｌｅｘ  ７５０、Ｄｉｓａｌｃｉｄ、Ｍａｒｔｈｒｉｔｉｃ、Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｆｌｅｘ、Ｓａｌｓｉｔａｂ）、サリチル酸ナトリウム、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチンナトリウム（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、スプロフェン、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ）、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５１】
[0055]抗炎症剤は、任意の適切な量で使用してもよい。例えば、一部の実施形態では、このような抗炎症剤は、濃度が約０．０２５〜約２．０重量％であってもよい。抗炎症剤は、約０．０２５、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約１．０、および約２．０重量パーセント、またはこれらの量の間の任意の量で存在してもよい。ある実施形態では、抗炎症剤は、濃度が約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【００５２】
微生物
[0056]一態様では、本開示の眼科用組成物は、１つまたは複数の微生物の生存能力を有効に抑制する。このような微生物としては、例えば、細菌、真菌、ウイルス、および原生動物が挙げられる。加えて、眼科用組成物は、２つ以上の微生物の生存能力を抑制できる（例えば、細菌およびウイルス感染に由来する眼疾患および感染症の治療のため）。
【００５３】
[0057]ある実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の微生物の生存能力を有効に抑制し、１つのこのような微生物としては、細菌が挙げられる。例示的な細菌微生物としては、グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌を挙げることができる。このような細菌の非限定例としては、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｅｒｇｏｖｉａｅ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｑｕａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｇｒａｃｉｌｅ、Ｎｉｔｒｏｓｏｖｉｂｒｉｏ  ｔｅｎｕｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｅｒｇｏｖｉａｅ、Ｋｕｒｔｈｉａ  ｇｉｂｓｏｎｉｉ、Ｃｙｔｏｐｈａｇａ  ａｇａｒｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｃｙｔｏｎｅｍａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｅｒｇｏｖｉａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ、Ｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｕｃｃｉｎｉｃａｎｓ、Ａｑｕａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｉｔｅｒｓｏｎｉｉ、Ａｚｏｍｏｎａｓ  ｉｎｓｉｇｎｉｓ、Ａｑｕａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ａｑｕａｔｉｃｕｍ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ  ｆｌｕｏｒｓｅｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆａｃｉｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ  ｃｌａｄｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ  ｃｌａｄｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ／ｔｅｒｒａｅ  ｃｌａｄｅ、Ｍｙｃｏｌａｃｔｏｎｅ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ  ｃｌａｄｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ  ｃｌａｄｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ  ｃｌａｄｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ  ｃｌａｄｅ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｃｃａｅ  ｃｌａｄｅが挙げられる。組成物は、１つまたは複数の細菌の生存能力を抑制してもよい。
【００５４】
[0058]別の実施形態では、本開示の眼科用組成物は、１つまたは複数の微生物の生存能力を有効に抑制し、１つの微生物としては、真菌が挙げられる。真菌の非限定例としては、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｒｎ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｇｅｒｔｌｅｒｉ；Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｇｌｏｒｉａｅ；Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｇｒｕｂｙ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓが挙げられる。組成物は、１つまたは複数の真菌の生存能力を抑制してもよい。
【００５５】
[0059]別の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の微生物の生存能力を抑制でき、１つの微生物としては、ウイルスが挙げられる。ウイルスの非限定例としては、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）、ヘルペス（例えば単純ヘルペスウイルス−１、または帯状ヘルペス）、エプスタイン・バールウイルス、ポリオウイルス（例えばポリオウイルス−１）、ヒトサイトメガロウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられる。組成物は、１つまたは複数のウイルスの生存能力を抑制してもよい。
【００５６】
[0060]更に別の実施形態では、眼科用組成物は、１つまたは複数の微生物の生存能力を抑制でき、１つの微生物としては、原生動物（アメーバ属）が挙げられる。このような原生動物の非限定例としては、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｍｅｘｉｃａｎａ、およびＬｅｉｓｈｍａｎｉａ（Ｖｉａｎｎｉａ）ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。組成物は、１つまたは複数の原生動物の生存能力を抑制してもよい。
【００５７】
【表１Ａ】
2019515040.tif 000002
【００５８】
薬学的に許容可能な担体
[0061]本明細書の組成物は、薬学的に許容可能な担体または眼科ビヒクルも含んでもよい。語句「薬学的に許容可能な担体」または「ビヒクル」もしくは「眼科ビヒクル」は、組成物（例えば眼科用組成物）の投与のための担体を指す。例示的な担体としては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５９】
共溶媒
[0062]眼科用組成物は、共溶媒を含んでもよい。本組成物の構成成分の溶解性を、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって向上させてもよい。このような共溶媒としては、限定するものではないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８４  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１０３、シクロデキストリン、および任意の他の適切な薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。共溶媒は、任意の適切な量で使用してもよい。一態様では、このような共溶媒は、濃度０．０１〜２重量％で使用してもよい。
【００６０】
保存剤
[0063]組成物は、保存剤、例えば抗微生物保存剤を含んでもよい。適切な保存剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウムソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ  Ｐｏｌｙｑｕａｔ、臭化セチル、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、ＥＤＴＡ、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メルチオレート、アセテートおよびホウ酸フェニル水銀、硫酸ポリミキシンＢ、メチルおよびプロピルパラベン、第四級塩化アンモニウム、安息香酸ナトリウム、プロプリオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、および過ホウ酸ナトリウム、ならびに当業者に既知の他の薬剤、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。
【００６１】
[0064]保存剤は、任意の適切な量で使用してもよい。一部の実施形態では、このような保存剤は、濃度約０．００１〜約１．０重量％で存在してもよい。保存剤は、約０．００１、約０．００２、約０．００３、約０．００４、約０．００５、約０．０１、約０．１、約１．０％、およびこれらの量の間の任意の量で存在してもよい。一態様では、保存剤は、例えば、マルチドース包装の汚染を予防するために含まれてもよい。
【００６２】
粘性剤
[0065]本明細書に記載される組成物は、粘性剤を含んでもよい。粘度を増加させることができる任意の適切な薬剤を使用してもよい。単純な水溶液の粘度よりも増加した粘度は、活性化合物の眼吸収を増加させ、製剤分注時のばらつきを減少させ、製剤の懸濁液もしくはエマルションの構成成分の物理的分離を減少させ、かつ／または他の方法で眼科用製剤を改善するために望ましいことがある。このような粘性剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に既知の他の薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。このような薬剤は、任意の適切な量で使用してもよい。粘性剤は、任意の適切な量で使用してもよい。一態様では、粘性剤は、濃度のレベル約０．０１〜約２重量％で用いてもよい。
【００６３】
ｐＨおよび緩衝能（例えば保管条件）
[0066]局所投与用、例えば眼への局所投与用の本開示の組成物のいずれにおいても、組成物は、水または他の水性溶媒中において、ｐＨ約４．５〜約８で製剤化されてもよい。このｐＨ範囲は、緩衝剤を溶液に添加することにより達成され得る。
【００６４】
[0067]ｐＨ調節剤として有用な化合物としては、限定するものではないが、グリセロール緩衝剤、シトレート酸緩衝剤、ボレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、グルコネート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤が挙げられ、またはクエン酸−ホスフェート緩衝剤も挙げることができる。
【００６５】
麻酔剤
[0068]一態様では、本明細書の組成物は、麻酔剤（例えば鎮痛剤）も含んでもよい。適切な鎮痛剤は局所麻酔剤であり、例えば、限定するものではないが、アセトアミドオイゲノール、酢酸アルファドロン、アルファキサロン、アムカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブレタミン、ブタカイン、ブタベン、ブタニリカイン、ブタリタール、ブトキシカイン、カルチカイン、２−クロロプロカイン、シンコカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペラドン、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、アミノ安息香酸エチル、塩化エチル、エチドカイン、エトキサドロール、ベータ−オイカイン、オイプロシン、フェナルコミン、ホモカイン、ヘキソバルビタール、ヘキシルカイン、ヒドロキシジオン、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ケンタミン（ｋｅｎｔａｍｉｎｅ）、メシル酸ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、メトヘキシタール、塩化メチル、ミダゾラム、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェンシクリジン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパニジド、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、プロポキシカイン、プソイドコカイン（ｐｓｅｕｄｏｃｏｃａｉｎｅ）、ピロカイン、リソカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、チアルバルビタール、チミラール、チオブタバルビタール、チオペンタール、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。テトラカイン、リドカイン、およびプリロカインが、本明細書で言及される鎮痛剤である。
【００６６】
製剤
[0069]眼科用組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または制御放出／持続放出ビヒクルの形態であってもよい。例えば、組成物は、コンタクトレンズ溶液、洗眼液、点眼剤、眼用ゲル剤、および眼軟膏剤等の形態であってもよい。本開示の組成物用の容器は、透明、半透明、および不透明であってもよく、他の特性または特性の組み合わせ、例えばガラス線付き、改竄防止、単回または数回投与分のアリコートでの包装、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００６７】
[0070]本開示の任意の箇所に記述した組成物の構成成分（例えば、クロルヘキシジン、抗炎症剤、保存剤、共溶媒、または粘性剤）はいずれも、化学的に等価な形態であってもよく、例えば基礎となる化学物質の塩、ヒドリド、エステル、および他の修飾体であってもよい。例えば、酢酸プレドニゾロンは、本開示の組成物および方法のいずれにおいても、その誘導体およびそれらの塩のうちのいずれかで置き替えてもよい。
【００６８】
方法
[0071]本開示は、上で議論したように、眼疾患または感染症を治療および／または予防する方法であって、本明細書に記載される眼科用組成物を投与することによる方法を提供する。このような眼科用組成物は、眼科手術から回復中の患者の感染症予防および炎症制御においても有用であり得る。一態様では、本開示は、対象の上記の疾患または感染症（例えば、眼疾患または感染症を含む）を治療および／または予防する方法であって、活性剤としてのクロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に活性な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、および抗炎症剤を含む組成物を、必要がある対象の眼疾患または感染症を治療または予防するのに有効なクロルヘキシジンおよび抗炎症剤の量で、対象に投与することによる方法を提供する。
【００６９】
[0072]眼科用組成物は、眼疾患の治療のために使用されてもよく、この眼疾患としては、例えば、結膜炎、眼瞼炎、または角膜炎を挙げることができる。加えて、眼科用組成物の量は、外科手術後の感染症の予防または治療に有効なものであってもよい。
【００７０】
[0073]眼疾患または感染症を治療または予防するための眼科用組成物は、溶液剤、懸濁剤、半液剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、フォームゲル剤、散剤、または制御放出／持続放出製剤として製剤化されてもよい。
【００７１】
[0074]局所投与用の組成物の形成時、組成物は、０．０１〜２．０重量パーセントの水溶液として、ｐＨ４．５〜８．０で製剤化されてもよい。
[0075]本開示の組成物は、眼に局所的に投与されてもよい。投与量範囲は、一眼当たり約０．００１ｍｇ〜約５．０ｍｇであってもよい。一態様では、一眼への投与量は、約１滴の溶液であってもよく、これは約５０μｌ〜約８０μｌの溶液に相当する。
【００７２】
[0076]組成物は、１〜２滴以上をそれぞれの眼に１日１〜２４回入れることにより、局所的に適用されてもよい。例えば、組成物は、１日に１、２、３、４もしくは８、１２、１８もしくは２４回、またはそれ以上適用されてもよい。ある実施形態では、本開示の組成物は、１〜２滴をそれぞれの眼に１日１回または２回入れることにより、局所的に適用される。
【００７３】
[0077]また、眼科用組成物は、選択される動物モデルで試験できる。例えば、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンの誘導体もしくは類似体、またはクロルヘキシジン、その誘導体もしくは類似体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、および抗炎症剤を含む、本明細書に記載される組成物を動物モデルで使用して、当該組成物での治療の有効性、毒性、または副作用を決定し得る。あるいは、組成物を動物モデルで使用して、このような薬剤の作用機序を決定し得る。
【００７４】
[0078]本開示は、ある種の実施形態を参照することにより、本明細書に記載されてきた。しかし、他の変形例が当業者に明らかになるであろうから、本開示はこれらに限定されると考えるべきではない。本明細書で提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供される任意の他の組成物および方法のうちの１つまたは複数と組み合わされてもよい。本明細書に記載される組成物および方法の他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から、当業者に明らかであろう。任意の箇所で引用される全ての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７５】
[0079]当業者は、日常の実験に過ぎないことを使用して、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識し、または確認できるであろう。このような等価物は、下記の特許請求の範囲に包含されるように意図される。
【実施例】
【００７６】
実施例１：クロルヘキシジンおよび抗炎症組成物の作製
[0080]標準的なプロトコルを使用して、クロルヘキシジンおよび抗炎症剤の溶液を調製した。簡潔に述べると、適切なサイズの容器、例えばビーカー内で、温かい（約５０℃）純水に、賦形剤を別々に添加した。賦形剤は、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム）、共溶媒（例えばポリソルベート８０）、防腐剤（例えばホウ酸）、および抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）を含んでいた。溶液を撹拌して、全ての賦形剤の導入を可能にさせた。抗炎症剤を次に添加した。抗炎症剤が水に不溶性または難溶性である場合（例えば酢酸プレドニゾロン）、薬剤を溶液で濡らした後、適切なレオロジー改質剤、例えばセルロースエーテル、例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ中に分散させた。溶液が均質となり、凝集がなくなるまで、溶液を混合した。その後、連続的に撹拌しながら、グルコン酸クロルヘキシジンを添加した。溶液のｐＨを試験し、必要であれば、ほぼ中性のｐＨ（ｐＨ７．０〜７．５）に調節した。
【００７７】
[0081]調製した溶液を、適切なサイズのボトル／バイアル瓶に移した（移すプロセスの間、混合した）。バイアル瓶をクリンプしてシールした後、標準的な滅菌技術を使用してオートクレーブ滅菌した。必要であれば、滅菌後、バイアル瓶を超音波処理して、任意の凝集物質を破壊した。
【００７８】
[0082]具体的な例では、溶液は、酢酸プレドニゾロン（１％）およびクロルヘキシジン（０．２％）を、次の添加剤と共に含んでいた：ポリソルベート８０（０．２％）、ホウ酸（１．７％）、アスコルビン酸（０．１％）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（０．４％）、塩化ベンザルコニウム（１．１％）。
【００７９】
安定性試験
[0083]上記のように調製したクロルヘキシジンおよびプレドニゾロンの化学的安定性を、様々な温度（例えば、５℃、２５℃、４０℃）および相対湿度（「ＲＨ」）（例えば、２５％、４０％）で、光から離した６カ月の保管の間、標準的なＨＰＬＣ技術を使用して評価した。結果は、試験溶液が、クロルヘキシジンおよびプレドニゾロンについて、許容可能な安定性を有したことを示す。
【００８０】
【表１Ｂ】
2019515040.tif 000003
【００８１】
[0084]添加されたクロルヘキシジン（０．２％）を含むジフルプレドナートの市販の調製物（Ｄｕｒｅｚｏｌ（商標））の化学的安定性も、様々な温度（例えば、２５℃、４０℃）および相対湿度（例えば、２５％、４０％）で、３カ月の保管の間、標準的なＨＰＬＣ技術を使用して評価した。結果は、ジフルプレドナートおよびクロルヘキシジンの４０℃における多少のロスを示した。同様の結果が、エタボン酸ロテプレドノールの市販の調製物（Ｌｏｔｅｍａｘ（商標））でも見られた。おそらく、正電荷を帯びたクロルヘキシジンが、市販の調製物中の負電荷を帯びたレオロジー改質剤と錯体を形成しており、このことは、適切な非イオン性レオロジー改質剤、例えばヒドロキシエチルセルロース（プレドニゾロン溶液について上で記載した通りである）の使用により対処できる可能性が高い。
【００８２】
【表１Ｃ】
2019515040.tif 000004
【００８３】
実施例２：抗微生物アッセイ
[0085]クロルヘキシジンと様々な抗炎症剤との溶液を、標準的な抗微生物有効性試験（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＡＥＴ））を使用して試験し、自己保存溶液（ｓｅｌｆ−ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）としての有効性を実証した。研究は、製剤を中和剤中で評価し、製剤に１０〜１００ｃｆｕのＵＳＰ規定生物、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓを接種した回収コントロールアッセイを評価した。このアッセイは、ＵＳＰ抗微生物有効性について試験する、検証された方法である。
【００８４】
[0086]ＵＳＰ抗微生物有効性試験（中和有効性（Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ））の検証を、１％酢酸プレドニゾロン眼科懸濁液（０．２％グルコン酸クロルヘキシジンを含む）の２つの製剤について行った。１ｍＬの食塩水−ＴＳ（Ｓａｌｉｎｅ−ＴＳ）を、９ｍＬのＤＥＢに添加して、負の対照（ＮＣ）とした。１ｍＬの生成物試料を、９ｍＬのＤＥＢに添加して、試料負の対照（ＳＮＣ）とした。それぞれの課題生物（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ６５３８、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ９０２７、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ８７３９、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ  １０２３１、およびＡ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ，ＡＴＣＣ  １６４０４）を、濃度１．０×１０３ｃｆｕ／ｍＬから１．０×１０４ｃｆｕ／ｍＬで含むように調製し、この濃度は、接種チューブ内で≦１００ｃｆｕ／ｍＬとなった。それぞれの課題生物の１００μＬのアリコートを、１ｍＬの食塩水−ＴＳおよび９ｍＬのＤＥＢに添加したものを２つ用意し、正の対照（ＰＣ）とした。それぞれの課題生物の１００μＬのアリコートを、１ｍＬの生成物試料および９ｍＬのＤＥＢに添加したものを２つ用意し、試験試料（Ｓ１およびＳ２）とした。２つの１ｍＬアリコートを、それぞれのＰＣおよびＴＳチューブからプレート化した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓを有するＰＣおよびＴＳプレートにＳＣＤＡをかけ、３２．５℃±２．５℃で３〜５日間培養したのに対し、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＡ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓプレートにはＳＤＡをかけ、２２．５℃±２．５℃で３〜５日間（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）および３〜７日間（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）培養した。
【００８５】
結果
【００８６】
【表２】
2019515040.tif 000005
【００８７】
【表３】
2019515040.tif 000006
【００８８】
[0087]ＰＣおよびＴＳプレートから回収した分離物の平均は全て、１０ｃｆｕから１００ｃｆｕの間の範囲であった（ＳＯＰ−００１８１、「ＵＳＰ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃａｔｅｇｏｒｙ  １，２，３  ａｎｄ  ４  Ｃｏｍｐｅｎｄｉａ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ」（表２および表３参照）に規定される）。ＰＣチューブからの平均回収は、ＴＳチューブからの回収の少なくとも５０％であった。ＮＣプレートは、成長を含まなかった。ＳＮＣプレートも、単なる情報のためであるが、成長を含まなかった。これらの結果に基づいて、１％酢酸プレドニゾロン眼科懸濁液（０．２％グルコン酸クロルヘキシジンを含む）を含む製剤は、中和有効性試験に合格し、ＵＳＰ  ３９／ＮＦ  ３４によって定義される抗微生物有効性試験において検証された。より少ないグルコン酸クロルヘキシジンを含む同様の製剤も、この報告書の対象とする。
【国際調査報告】
2019515040.tif 000007
2019515040.tif 000008