【手続補正書】
【提出日】令和3年11月25日(2021.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）に示される構造を有するｓｉＲＮＡ複合体：
【化１】
2021503930.tif 000001
式中、
ｎ１は、１〜３から選択される整数であり、ｎ３は、０〜４から選択される整数であり、
ｍ１、ｍ２及びｍ３は独立して、２〜１０から選択される整数であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈであるか、又はＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基及びＣ１−Ｃ１０アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ３は式Ａ５９に示される構造の基であり、
【化２】
2021503930.tif 000002
式中、Ｅ１はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ２であり、ＮｕはｓｉＲＮＡであり、
前記ｓｉＲＮＡのうちの各ヌクレオチドはそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、前記ｓｉＲＮＡはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖はヌクレオチド配列１を含み、前記アンチセンス鎖はヌクレオチド配列２を含み、前記ヌクレオチド配列１と前記ヌクレオチド配列２とが、少なくとも一部で逆相補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列１と配列番号１５５に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、且つヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列２と配列番号１５６に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、且つヌクレオチド差異が３つ以下であり、
５’−ＣＣＵＵＧＡＧＧＣＡＵＡＣＵＵＣＡＡＺ−３’（配列番号１５５）、
５’−Ｚ’ＵＵＧＡＡＧＵＡＵＧＣＣＵＣＡＡＧＧ−３’（配列番号１５６）
ただし、ＺはＡであり、Ｚ’はＵであり、
前記ヌクレオチド配列１に、位置がＺに対応するヌクレオチドＺＡが含まれ、前記ヌクレオチド配列２に、位置がＺ’に対応するヌクレオチドＺ’Ｂが含まれ、前記Ｚ’Ｂが、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであり、
Ｒ２は、長さ１〜２０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
各Ｌ１は、長さ１〜７０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
2021503930.tif 000003
は、基が分子の残りの部分に結合される部位を表し、Ｍ１は標的基を表す。
【請求項２】
各Ｌ１が式Ａ１〜Ａ２６の基から独立して選択される１又は複数の結合の組合せである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
【化３】
2021503930.tif 000004
式中、ｊ１は１〜２０の整数であり、ｊ２は１〜２０の整数であり、
Ｒ’はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であり、
Ｒａは、式Ａ２７〜Ａ４５の基又はその任意の組合せからなる群から選択され、
【化４】
2021503930.tif 000005
2021503930.tif 000006
ＲｂはＣ１−Ｃ１０のアルキル基である。
【請求項３】
Ｌ１が、Ａ１、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１０、Ａ１１及びＡ１３から選択される１又は複数の結合の組合せである、又は、
Ｌ１が、Ａ１、Ａ４、Ａ８、Ａ１０及びＡ１１から選択される少なくとも２つの結合の組合せである、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項４】
Ｌ１の長さが３〜２５個又は４〜１５個の原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項５】
ｍ１、ｍ２及びｍ３がそれぞれ独立して２〜５の整数である、又は、ｍ１＝ｍ２＝ｍ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項６】
各Ｍ１が独立して哺乳動物の肝細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体と親和性のあるリガンドである、又は、
各前記Ｍ１が、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−トリフルオロアセチルガラクトサミン、Ｎ−プロピオニルガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブチリルガラクトサミン、Ｎ−イソブチリルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコリル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリス−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースから独立して選択される１つである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項７】
Ｒ２には、窒素含有骨格中のＮに結合される部位及びＲ３におけるＰに結合される部位がともに含まれ、Ｒ２が前記窒素含有骨格上のＮとアミド結合を形成し、前記Ｒ３におけるＰに結合される部位がＰとリン酸エステル結合を形成する、又は、
Ｒ２がＢ５、Ｂ６、Ｂ５’又はＢ６’から選択され、
【化５】
2021503930.tif 000007
式中、
2021503930.tif 000008
は、基が共有結合的に結合する部位を表し、ｑ２は１〜１０の整数である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項８】
式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）又は（２２）に示される構造を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
【化６】
2021503930.tif 000009
2021503930.tif 000010
2021503930.tif 000011
2021503930.tif 000012
2021503930.tif 000013
2021503930.tif 000014
【請求項９】
式Ａ５９におけるＰが前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１０】
前記ヌクレオチド配列２と配列番号１５６に示されるヌクレオチド配列との間のヌクレオチド差異が、Ｚ’Ｂの位置での差異を含み、Ｚ’ＢがＡ、Ｃ又はＧから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１１】
前記センス鎖がヌクレオチド配列３をさらに含み、前記アンチセンス鎖がヌクレオチド配列４をさらに含み、前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがそれぞれ１〜４ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列３が前記ヌクレオチド配列１の５’末端に結合され、前記ヌクレオチド配列４が前記ヌクレオチド配列２の３’末端に結合され、前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さが等しく、実質的に逆相補的又は完全に逆相補的であり、前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも１ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列３の塩基がＡである、或いは、
前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも２ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列３の塩基が順にＧ及びＡである、或いは、
前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも３ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列３の塩基が、順にＣ、Ｇ及びＡである、或いは、
前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも４ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列３の塩基が、順にＣ、Ｃ、Ｇ及びＡである、請求項１〜１０に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１２】
前記ｓｉＲＮＡは、ヌクレオチド配列５をさらに含み、前記ヌクレオチド配列５は、長さが１〜３ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖の３’末端に結合され、前記アンチセンス鎖の３’オーバーハング端を構成する、請求項１〜１１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１３】
前記センス鎖が配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号３に示されるヌクレオチド配列、又は配列番号４に示されるヌクレオチド配列を含み、
５’−ＣＣＵＵＧＡＧＧＣＡＵＡＣＵＵＣＡＡＺＡ−３’（配列番号１）、
５’−Ｚ’ＢＵＵＧＡＡＧＵＡＵＧＣＣＵＣＡＡＧＧＵＵ−３’（配列番号３）、
５’−Ｚ’ＢＵＵＧＡＡＧＵＡＵＧＣＣＵＣＡＡＧＧＵＣ−３’（配列番号４）
ただし、前記Ｚ’Ｂはアンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであり、ＺＡはＡ、Ｕ、Ｇ又はＣから選択され、Ｚ’ＢはＺＡと相補的なヌクレオチドである、請求項１〜１２に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１４】
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＨＢａ１又はｓｉＨＢａ２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
ｓｉＨＢａ１
センス鎖：５’−ＣＣＵＵＧＡＧＧＣＡＵＡＣＵＵＣＡＡＡ−３’（配列番号５）
アンチセンス鎖：５’−ＵＵＵＧＡＡＧＵＡＵＧＣＣＵＣＡＡＧＧＵＵ−３’（配列番号６）
ｓｉＨＢａ２
センス鎖：５’−ＧＡＣＣＵＵＧＡＧＧＣＡＵＡＣＵＵＣＡＡＡ−３’（配列番号７）
アンチセンス鎖：５’−ＵＵＵＧＡＡＧＵＡＵＧＣＣＵＣＡＡＧＧＵＣＧＧ−３’（配列番号８）。
【請求項１５】
前記センス鎖と前記アンチセンス鎖における各ヌクレオチドが独立してフルオロ修飾ヌクレオチド又は非フルオロ修飾ヌクレオチドであり、フルオロ修飾ヌクレオチドとは、ヌクレオチドのリボース基の２’位のヒドロキシ基がフッ素で置換されたヌクレオチドを指し、非フルオロ修飾ヌクレオチドとは、ヌクレオチドのリボース基の２’位のヒドロキシ基が非フッ素化基で置換されたヌクレオチド又はヌクレオチドアナログを指し、
前記フルオロ修飾ヌクレオチドがヌクレオチド配列１とヌクレオチド配列２に位置し、
５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列１の第７、８、９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、
５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列２の第２、６、１４、１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１６】
各非フルオロ修飾ヌクレオチドがいずれもメトキシ修飾ヌクレオチドであり、前記メトキシ修飾ヌクレオチドが、リボース基の２’−ヒドロキシ基がメトキシで置換されたヌクレオチドを指す、請求項１５に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１７】
５’末端から３’末端に向かって、前記センス鎖において、ヌクレオチド配列１に示されるヌクレオチド配列の第７、８、９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖において他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖において、ヌクレオチド配列２に示されるヌクレオチド配列の第２、６、１４、１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖において他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、或いは
５’末端から３’末端に向かって、前記センス鎖において、ヌクレオチド配列１に示されるヌクレオチド配列の第５、７、８、９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖において他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖において、ヌクレオチド配列２に示されるヌクレオチド配列の第２、６、８、９、１４、１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖において他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、或いは
５’末端から３’末端に向かって、前記センス鎖において、ヌクレオチド配列１に示されるヌクレオチド配列の第５、７、８、９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖において他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖において、ヌクレオチド配列２に示されるヌクレオチド配列の第２、６、１４、１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖において他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１８】
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＨＢａ１Ｍ１、ｓｉＨＢａ１Ｍ２、ｓｉＨＢａ２Ｍ１又はｓｉＨＢａ２Ｍ２である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
ｓｉＨＢａ１Ｍ１
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号９）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＵｍ−３’（配列番号１０）
ｓｉＨＢａ１Ｍ２
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１１）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＵｍ−３’（配列番号１２）
ｓｉＨＢａ２Ｍ１
センス鎖：５’−ＧｍＡｍＣｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１３）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍ−３’（配列番号１４）
ｓｉＨＢａ２Ｍ２
センス鎖：５’−ＧｍＡｍＣｍＣｍＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１５）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍ−３’（配列番号１６）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基配列を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表す。
【請求項１９】
前記ｓｉＲＮＡにおいて、少なくとも１つのリン酸エステル基がチオリン酸エステル基であって、該チオリン酸エステル基が、
前記センス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、及び
前記アンチセンス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間からなる群より選ばれる少なくとも１つに結合されて存在する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２０】
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＨＢａ１Ｍ１Ｓ、ｓｉＨＢａ１Ｍ２Ｓ、ｓｉＨＢａ２Ｍ１Ｓ又はｓｉＨＢａ２Ｍ２Ｓである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
ｓｉＨＢａ１Ｍ１Ｓ
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１７）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号１８）
ｓｉＨＢａ１Ｍ２Ｓ
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１９）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号２０）
ｓｉＨＢａ２Ｍ１Ｓ
センス鎖：５’−ＧｍｓＡｍｓＣｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２１）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号２２）
ｓｉＨＢａ２Ｍ２Ｓ
センス鎖：５’−ＧｍｓＡｍｓＣｍＣｍＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２３）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号２４）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基配列を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｓは、当該文字の左右２個のヌクレオチド間がチオリン酸エステル基により結合されていることを表す。
【請求項２１】
前記アンチセンス鎖の５’末端のヌクレオチドが５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２２】
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＨＢａ１Ｍ１Ｐ１、ｓｉＨＢａ１Ｍ２Ｐ１、ｓｉＨＢａ２Ｍ１Ｐ１、ｓｉＨＢａ２Ｍ２Ｐ１、ｓｉＨＢａ１Ｍ１ＳＰ１、ｓｉＨＢａ１Ｍ２ＳＰ１、ｓｉＨＢａ２Ｍ１ＳＰ１、ｓｉＨＢａ２Ｍ２ＳＰ１のいずれか１つである、請求項１〜２１に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
ｓｉＨＢａ１Ｍ１Ｐ１
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２５）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＵｍ−３’（配列番号２６）
ｓｉＨＢａ１Ｍ２Ｐ１
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２７）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＵｍ−３’（配列番号２８）
ｓｉＨＢａ２Ｍ１Ｐ１
センス鎖：５’−ＧｍＡｍＣｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２９）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍ−３’（配列番号３０）
ｓｉＨＢａ２Ｍ２Ｐ１
センス鎖：５’−ＧｍＡｍＣｍＣｍＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号３１）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍ−３’（配列番号３２）
ｓｉＨＢａ１Ｍ１ＳＰ１
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号３３）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号３４）
ｓｉＨＢａ１Ｍ２ＳＰ１
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号３５）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍｓＵｍｓＵｍ−３’（配列番号３６）
ｓｉＨＢａ２Ｍ１ＳＰ１
センス鎖：５’−ＧｍｓＡｍｓＣｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号３７）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｍＡｍＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号３８）
ｓｉＨＢａ２Ｍ２ＳＰ１
センス鎖：５’−ＧｍｓＡｍｓＣｍＣｍＵｍＵｍＧｆＡｍＧｆＧｆＣｆＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＵｍＣｍＡｍＡｍＡｍ−３’（配列番号３９）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＵｍＧｍＡｍＡｆＧｍＵｆＡｆＵｍＧｍＣｍＣｍＵｆＣｍＡｆＡｍＧｍＧｍＵｍＣｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号４０）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基配列を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｓは、当該文字の左右２個のヌクレオチド間がチオリン酸エステル基により結合されていることを表し、Ｐ１は、当該Ｐ１の右側に隣接する１つのヌクレオチドが５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドであることを表す。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体の、Ｂ型肝炎ウイルスの感染による病理学的状態又は疾患の治療及び／又は予防のための、薬物の調製への使用。
【請求項２４】
前記Ｂ型肝炎ウイルスの感染による病理学的状態又は疾患が、慢性肝疾患、肝炎、肝線維性疾患又は肝過形成性疾患から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｂ型肝炎ウイルス遺伝子の発現の抑制のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体を含有する組成物であって、該ｓｉＲＮＡの有効量が、前記Ｂ型肝炎ウイルスに感染した肝炎細胞と接触されることを含む、ｓｉＲＮＡ複合体を含有する組成物。