(57)【要約】  本発明は、有効量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを投与してアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を向上させるか又は増大させることを含む、併存疾患のアパシーを伴うアルツハイマー病の治療のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を向上又は増大させることによる、アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療に使用するための、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン、３−ベンゼンスルホニル−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項６】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項７】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの塩酸塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項８】
用量範囲が３０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン又はその薬学的に許容される塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの塩酸塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを投与してアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を向上させるか又は増大させることを含む、併存疾患のアパシーを伴うアルツハイマー病の治療のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、通常の老化現象では説明できない複数の認知領域の障害と、機能の著しい低下と、せん妄がないこととを特徴とする臨床症候群である。加えて、神経精神症状が最初の診断時にすでに認められる場合が多く、そのうえ、疾患が進行するにつれて時間の経過とともに回数及び強度が増大する。アルツハイマー病（ＡＤ）患者における神経精神症状は多様であり、アパシーから情動不安におよぶ。
【０００３】
選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを認知機能障害の治療に使用することが提案されており、それはいくつかの理由に基づく。例えば、選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、コリン作動性及びグルタミン酸作動性のニューロン機能を調節することが示されてきた。選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの活性は、認知機能の動物モデルにおいて示されてきた。最初の選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが開示されて以来、認知機能のインビボモデルにおける、これらの選択的化合物の活性に関する報告がいくつかなされている。
【０００４】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン（ＩＮＮ名はイダロピルジン）は、現在臨床開発中の強力で選択的な５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである。Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンはまた、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４としても開示された。
【０００５】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンは、国際公開第０２／０７８６９３号パンフレットにおいて最初に開示され、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの用量範囲は国際公開第２０１４／０３７５３２号パンフレットにおいて開示されている。
【０００６】
無作為化二重盲検プラセボ対照第２相試験は、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１４；１３：１４１−４９（オンラインで発行  ２０１４年１０月６日）において報告された。この研究（以下ＬＡＤＤＥＲ研究と称される）では、ドネペジルにより治療した中等度ＡＤの患者において、イダロピルジンの認知機能に対する効果を評価した。
【０００７】
Ａｖｉｎｅｕｒｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、認知症状及びアルツハイマー病の潜在的な治療のための経口低分子５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（ＡＶＮ−２１１（ＣＤ−００８−０１７３））を開発している。ＡＶＮ−２１１は、３−スルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体であり、国際公開第２００９／０９３２０６号パンフレットに３−ベンゼンスルホニル−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとして開示されている。
【０００８】
Ａｘｏｖａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄは、アルツハイマー病の潜在的な治療のための経口低分子５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（ＲＶＴ−１０１（ＳＢ−７４２４５７、ＣＡＳ登録番号６０７７４２−６９−８））を開発している。ＲＶＴ−１０１は、８−ピペラジン−１−イルキノリン誘導体であり、国際公開第２００９／０９３２０６号パンフレットに３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンとして開示されている。
【発明の概要】
【０００９】
本文書は、アパシーを併発する患者におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の補助的療法として、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを用いたアルツハイマー病の治療を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
アパシーは、活動に参加するための始動及び意欲の喪失、引きこもり、並びに情動不関によって特徴付けられる。アパシーを伴う患者は、日常生活機能の低下及び実行認知機能障害などの特定の認知障害を漸進的に患う危険性が増大する。そのため、このような患者は、アルツハイマー病に罹患している他の患者よりも早期からより多くのケアを与えてくれる家族に依存する傾向があり、その結果家族のストレスが増大する。
【００１１】
本発明の発明者らは驚くべきことに、アパシーが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジル（（ＲＳ）−２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン）との併用において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるイダロピルジンの治療応答が高まったアルツハイマー病患者のサブグループに対する表現型マーカーであることを見出した。
【００１２】
イダロピルジンは、高い特異性及び他の薬理学的受容体に実質的に結合しない５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるため、ＡＶＮ−２１１及びＲＶＴ−１０１などの他の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストも、アパシーを併発する患者のアルツハイマー病において、治療応答を増大させることになると考えられる。
【００１３】
発明の実施形態
以下に本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１と表し、第２の実施形態をＥ２などのように表す。
【００１４】
Ｅ１  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を向上又は増大させることによる、アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療に使用するための、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
【００１５】
Ｅ２  Ｅ１の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジン、ＡＶＮ−２１１及びＲＶＴ−１０１、又は前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１６】
Ｅ３  Ｅ１又はＥ２の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジン又はその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
Ｅ４  Ｅ１又はＥ３の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジンの塩酸塩である。
【００１８】
Ｅ５  Ｅ１又はＥ２の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ＡＶＮ−２１１又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
Ｅ６  Ｅ１又はＥ２の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ＲＶＴ−１０１又はその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
Ｅ７  Ｅ１の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又は前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２１】
Ｅ８  Ｅ１又はＥ７の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
Ｅ９  Ｅ１又はＥ８の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルの塩酸塩である。
【００２３】
Ｅ１０  Ｅ１又はＥ７の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン又はその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
Ｅ１１  Ｅ１又はＥ１０の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミンの塩酸塩又は酒石酸塩である。
【００２５】
Ｅ１２  Ｅ１又はＥ７の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン又はその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
Ｅ１３  Ｅ１又はＥ１２の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミンの臭化水素酸塩である。
【００２７】
Ｅ１４  Ｅ１、Ｅ３又はＥ８の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストはイダロピルジンであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。
【００２８】
Ｅ１５  Ｅ１又はＥ１４の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストはイダロピルジンの塩酸塩であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルの塩酸塩である。
【００２９】
Ｅ１６  Ｅ１、Ｅ１４又はＥ１５の実施形態では、イダロピルジンの用量範囲は１０ｍｇ／日〜９０ｍｇ／日である。
【００３０】
Ｅ１７  Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ１４又はＥ１５の実施形態では、イダロピルジンの用量範囲は３０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日である。
【００３１】
Ｅ１８  Ｅ１７の実施形態では、イダロピルジンの用量は３０ｍｇ／日である。
【００３２】
Ｅ１９  Ｅ１７の実施形態では、イダロピルジンの用量は６０ｍｇ／日である。
【００３３】
Ｅ２０  Ｅ１、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１４又はＥ１５の実施形態では、ドネペジルの用量範囲は２ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日〜２３ｍｇ／日である。
【００３４】
Ｅ２１  アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療のための、イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１及びＡＶＮ−２１１、又は前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩からなる群から選択される５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、を含む医薬組成物。
【００３５】
Ｅ２２  アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療用薬剤の製造のための、イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１及びＡＶＮ−２１１、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用。
【００３６】
Ｅ２３  アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療用薬剤の製造のための、イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１及びＡＶＮ−２１１、又は薬学的に許容される塩５−ＨＴ６受容体アンタゴニストからなる群から選択される５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との使用。
【００３７】
Ｅ２４  Ｅ１〜Ｅ２３のいずれかの実施形態では、アルツハイマー病は軽度から中等度の段階である。
【００３８】
Ｅ２５  Ｅ１〜Ｅ２４のいずれかの実施形態では、アルツハイマー病は中等度から重度の段階である。
【００３９】
定義
本明細書を通して、用語「５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト」、及びイダロピルジン、ＡＶＮ−２１１又はＲＶＴ−１０１などの任意の特定の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、他に断りがなければ、遊離塩基及び薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むものとする。遊離塩基及び薬学的に許容される塩には、無水物の形態、及び水和物などの溶媒和形態が含まれる。無水物の形態には、非晶質及び結晶の形態が含まれ、溶媒和物には結晶の形態が含まれる。更に、他に断りがなければ、用語「５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト」は、ヒト５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（「ｈ５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト」と表される場合もある）を含む。
【００４０】
同様に、用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」（「ＡＣｈＥＩ」と略記される）及び「ドネペジル」などの任意の特定のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ａｃｅｔｈｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、遊離塩基及び薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むものとする。
【００４１】
用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」（ＡＣｈＥＩ）は、当業者に既知であり、ドネペジル（（ＲＳ）−２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン）、リバスチグミン（（Ｓ）−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル  Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバマート）、ガランタミン（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール）、及びタクリン（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン）からなる群から選択される化合物を含む。ＦＤＡが承認したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の用量は、本発明に包含される。例えば、軽度から中等度のアルツハイマー病の治療の対照臨床試験において有効であると示されているドネペジルの用量は、１日１回経口投与される５ｍｇ又は１０ｍｇである。ドネペジルの１日１回の経口用量２３ｍｇも、中等度から重度のＡＤの治療に承認されている。
【００４２】
本明細書の文脈では、イダロピルジン、ＡＶＮ−２１１若しくはＲＶＴ−１０１、又は任意の他の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストなどの５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン又はガランタミンなどのＡＣｈＥＩと組み合わされて用いられるとき、一実施形態では、このことは、前記２つの化合物を、例えば、両化合物を含有する医薬組成物において同時に投与することができることを示す。別の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＡＣｈＥＩと組み合わされて用いられるとき、このことは、前記２つの化合物を好適な個別の医薬組成物において別々に投与することを示す。これらの個別の組成物を、例えば、朝又は夜のいずれかに１日１回の規則的な間隔で同時に投与してもよく、あるいは、例えば、朝に１日１回の規則的な間隔で一方の化合物を、また夜に１日１回の規則的な間隔で他方の化合物を、別々に投与してもよい。
【００４３】
本発明の文脈では、併存疾患は、一次診断（アルツハイマー病など）と共に存在する２以上の障害又は疾患（アパシーなど）を指し、ここで、一次診断は、患者が受診し、且つ／又は治療される理由である。
【００４４】
本発明の文脈では、アパシーは、ＮＰＩ法の適用を通して得られる２、３、４、６、８、又は１２のスコアなど、１以上のスコアとして定義される。ＮＰＩは、介護者による構造化面接が検証される１２個の項目であり、認知症患者の行動障害を評価するために設計され、また、アパシーを含む１０個の行動に関する領域及び２個の自律神経に関する領域を含んでいる。ＮＰＩについては、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９４；４４：２３０８−１４に更に記載されている。
【００４５】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの「治療有効用量」とは、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ｒｏｓｅｎ  ＷＧ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８４；１４１：１３５６−６４）で測定されるアルツハイマー病及び併用療法と共に治療されるアルツハイマー病に関連する認知症の、ベースラインの臨床的に観察可能な徴候並びに症状と比較して、観察可能な治療効果を生むのに十分な量である。
【００４６】
用語「１日」は、所与の連続的な２４時間を意味する。
【００４７】
用語「用量」は、本明細書では、治療される患者に１つの剤形で５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを意味するのに使用される。いくつかの実施形態では、用量は単一の経口製剤である。いくつかの実施形態では、用量は、患者に投与される、錠剤、カプセル剤、丸剤又は貼付剤として製剤化される。
【００４８】
本明細書の文脈では、「単位剤形」とは、医薬組成物の製剤単位、例えば１つの錠剤又は１つのカプセル剤を指す。
【００４９】
用語「有効１日用量」は、治療を必要とする患者に、連続した２４時間のうちに投与される５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はＡＣｈＥＩの総量を意味する。この用語の意味を単に例示するために本明細書で使用する非限定的な例として、有効１日量９０ｍｇは、２４時間以内に単一用量９０ｍｇを投与すること、２４時間以内に各４５ｍｇの用量を２回投与すること、及び２４時間以内に各３０ｍｇの用量を３回投与することなどを意味し、含むものとする。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストをこのような方法で、すなわち、２４時間以内に２回以上投与する場合、このような投与は２４時間を通して均一に分散させてもよく、あるいは同時に又はほぼ同時に投与してもよい。
【００５０】
用語「用量範囲」は、本明細書で使用する場合、指定された薬剤の量の許容される変化量の上限及び下限を指す。通常、指定した範囲内の任意の量の薬剤の用量を、治療を受ける患者に投与することができる。
【００５１】
用語「治療する」は、本明細書では、対象の疾患の少なくとも１つの症状を緩和する、低減する又は軽減することを意味するのに使用される。例えば、認知症に関して、用語「治療する」とは、認知機能障害（記憶及び／又は見当識の障害など）又は全般的な機能（日常生活の動作を含む全体的な機能）の障害を緩和するか又は軽減すること、及び／又は全般的障害又は認知機能障害の悪化の進行を遅延させるか又は好転させることを意味し得る。
【００５２】
薬学的に許容される塩
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの塩、典型的には、薬学的に許容される塩を含む。このような塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸及び有機酸の塩を含む。
【００５３】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタン  スルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸及び８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリンなど）が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩又は有機酸付加塩の更なる例としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載の薬学的に許容される塩が挙げられ、その内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００５４】
更に、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に非溶媒和形態及び溶媒和形態において存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的で非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジンの塩酸塩の形態である。
【００５６】
医薬組成物
本発明は更に、治療有効量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療有効量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの１つ及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤と組み合わせて、単回用量又は複数回用量で投与され得る。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤並びに任意の他の公知の補助剤及び賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されているものなど従来の技法に従って製剤化され得る。
【００５８】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために特異的に製剤化され得る。経路が、治療すべき対象の全般的な状態及び年齢、治療すべき病態の性質、並びに有効成分に依存することを理解されよう。
【００５９】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、及び顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。適切な場合、組成物を、腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製してもよく、又は当技術分野において周知である方法に従って、徐放又は持続放出などの有効成分の放出制御を実現するように製剤化してもよい。経口投与用の液体剤形としては、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。
【００６０】
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌した水性及び非水性の注射用液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳剤、並びに使用前に滅菌注射用液剤又は分散液中で再構成される滅菌散剤が挙げられる。他の好適な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ剤、及びインプラントが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
典型的な経口用量は、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口用量はまた、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口用量は更に、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口用量は、１日あたり、通常１つ以上の用量で、典型的には１〜３つの用量で投与される。正確な用量は、投与の頻度及び方法、治療される対象の性別、年齢、体重、及び全般的な状態、治療される病態及び治療すべきあらゆる随伴性疾患の性質及び重症度、並びに当業者に明らかな他の因子に依存することになる。
【００６２】
製剤はまた、当業者に公知である方法により単位剤形で提供され得る。説明のために、経口投与の典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有し得る。
【００６３】
本発明の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは通常、遊離物質又はその薬学的に許容される塩として利用される。一例は、遊離塩基と同じ有用性を有する、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの酸付加塩である。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが遊離塩基を含有する場合、そのような塩は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの遊離塩基の溶液又は懸濁液を薬学的に許容される酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び無機酸の代表例は上述されている。
【００６４】
非経口投与については、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、又はゴマ油若しくは落花生油中の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト溶液を用いることができる。このような水溶液を必要に応じて適切に緩衝化し、初めに希釈された液体を十分な生理食塩水又はグルコースで等張とすべきである。水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与及び腹腔内投与に特に好適である。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、公知の滅菌水性媒体に、当業者に公知の標準的な技法を利用して、容易に組み込むことができる。
【００６５】
好適な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、担体又は希釈剤は、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの当技術分野において公知である任意の徐放性材料を、単独又は蝋と混合して含み得る。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その際、開示された投与経路に好適な種々の剤形で容易に投与される。製剤は、好都合なことに、調剤の技術分野において公知の方法により、単位剤形で提供され得る。
【００６６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分及び任意選択で好適な賦形剤を含む、カプセル剤又は錠剤などの別個の単位で提供され得る。更に、経口投与可能な製剤は、散剤若しくは顆粒剤、水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルションの形態であってもよい。
【００６７】
固体担体が経口投与に使用される場合、調合剤は、錠剤にされるか、粉末又はペレット形態でハードゼラチンカプセル中に配置されてもよく、又はトローチ剤又は舐剤の形態でもよい。固体担体の量は、広範にわたって変動するが、用量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、調合剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、又は水性若しくは非水性の懸濁剤若しくは液剤などの滅菌注射用液剤の形態であってもよい。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法により調製することができる。例えば、錠剤は、有効成分を通常の補助剤及び／又は希釈剤と混合し、その後、錠剤を調製する従来の打錠機中で混合物を圧縮することにより調製してもよい。補助剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ポテトスターチ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。着色剤、着香剤、保存剤などの目的に通常使用される任意の他の補助剤又は添加剤は、それらが有効成分と適合性があるならば使用してもよい。
【００６９】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは通常、遊離物質又はその薬学的に許容される塩として利用される。好適な有機酸及び無機酸の例は上述されている。
【００７０】
投与計画
５−ＨＴ６アンタゴニストの投与計画は、このアンタゴニストの実際の薬物動態学的プロファイルに依存することになるが、一般に、用量範囲は、１日に１回又は２回の投与で、５〜２００ｍｇ／日になる。イダロピルジンについては、好ましい用量範囲は、１日に１回又は２回の投与で、１０〜９０ｍｇ／日であり、好ましくは、１日に１回の投与である。イダロピルジンのための好ましい用量範囲は、１日に１回の投与で３０〜６０ｍｇ／日である。
【００７１】
ＡＣｈＥＩの投与計画は、この阻害剤の実際の薬物動態学的プロファイルに依存することになるが、一般に、用量範囲は、１日に１回又は２回の投与で、５〜２００ｍｇ／日になる。ガランタミンは通常、８ｍｇ／日〜２４ｍｇ／日で投与され、リバスチグミンは通常、３ｍｇ／日〜１２ｍｇ／日で投与され、また、ドネペジルは通常、５ｍｇ／日〜２３ｍｇ／日で投与される。
【００７２】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、ＡＣｈＥＩと同時に投与されてもよく、又は５−ＨＴ６アンタゴニスト及びＡＣｈＥＩは、お互いに単独で投与されてもよい。
【００７３】
５−ＨＴ６アンタゴニストがＡＣｈＥＩと同時に投与される場合、この２つの化合物は、同一の単位剤形（例えば、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びＡＣｈＥＩの両方を含む単一の錠剤）、又は別々の単位剤形（例えば、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びＡＣｈＥＩをそれぞれ含む２つの錠剤）中に含有され得る。
【００７４】
他に断りがなければ、用量は有効な薬剤成分の遊離塩基に基づいて計算される。
【００７５】
本明細書中に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照によって組み込まれると個々に且つ具体的に示され、そしてその全体が説明された場合と同じ程度まで（法律で許容される最大範囲まで）、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７６】
見出し及び小見出しは本明細書において便宜のためにのみ使用され、本発明をいかようにも制限するものとして解釈されるべきではない。
【００７７】
本明細書におけるあらゆる例又は代表的な語（「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「そのような（ａｓ  ｓｕｃｈ）」を含む）の使用は、単に本発明をより明らかにすることが意図され、特記されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。
【００７８】
本発明の説明に関する（とりわけ以下の特許請求項に関する）用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」の使用は、本明細書に特記しない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特記しない限り、オープンエンドの用語である（すなわち、「含むが、これに限定されるものではない」を意味する）ものと解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、特記しない限り、単に、その範囲に入る別個の値の各々を個々に指す簡単な方法に過ぎないものとし、別個の値の各々は、それが個々に本明細書に記載されるものとして、本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本明細書での特許文献の引用及び組み込みは、便宜のためのみに実施され、そのような特許文献の妥当性、特許性、及び／又は実行可能性のいずれの見方も反映しない。
【００８０】
本発明は、該当する法により認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される対象の変形形態及び等価物を全て含む。
【実施例】
【００８１】
実験
実施例１：イダロピルジンの結合親和性
以前に実施されたインビトロの結合研究（Ａｒｎｔ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｕ  ＡＥ５８０５４，ａ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１０；１３：１０２１−１０３３）では、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンが、強力で選択的なヒト５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであり、ヒト５−ＨＴ６受容体及び他のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプに対して以下の親和性を有することが報告されている。
【００８２】
【表１】
2019518736.tif 000002
【００８３】
実施例２：ＬＡＤＤＥＲ研究
ドネペジルにより治療した中等度アルツハイマー病患者において、イダロピルジンの認知機能に対する効果を評価するために実施されたＬＡＤＤＥＲ研究。
【００８４】
ＬＡＤＤＥＲ研究は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（番号ＮＣＴ０１０１９４２１）に登録され、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｉｄａｌｏｐｉｒｄｉｎｅ，ａ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＬＡＤＤＥＲ）：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｈａｓｅ  ２  ｔｒｉａｌ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１４；１３：１４１−４９にて報告されている。
【００８５】
男性及び女性の両方、５０歳以上、スクリーニング及びベースライン時のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）のスコアが１２〜１９であり、ドネペジルで４ヶ月以上の間毎日治療し、且つスクリーニング前に３ヶ月以上の間１日あたり１０ｍｇで安定している２７８人の患者が、この研究の選択対象であった。患者は無作為にイダロピルジン又はプラセボの二重盲検治療に割り当てられた（１：１）。
【００８６】
７０個の認知についての下位尺度、１１項目のアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）を、ベースライン並びに４週目、１２週目及び２４週目で評価した。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇの尺度については、Ｒｏｓｅｎ  ＷＧ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８４；１４１：１３５６−６４に記載されている。２４週目におけるベースラインからのＡＤＡＳ−ｃｏｇの変化が、主要評価項目であり、この研究は、認知機能の向上が、プラセボよりもイダロピルジンにおいて有意に高くなることを示した。
【００８７】
加えて、有効性の副次評価項目の数は、事前に規定されており、２４週目で評価された。事前に規定した副次評価項目では、２４週目において統計的に有意なイダロピルジンの効果は１つとしてなかった。
【００８８】
実施例３：アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病に罹患している患者の認知におけるイダロピルジンの治療効果
上記実施例２に記載のＬＡＤＤＥＲ研究の主要評価項目及び副次評価項目の解析に続いて、事後解析を実施した。事後解析は、有効性の副次評価項目である神経精神症状評価（ＮＰＩ）による測定で１以上のアパシースコアを有する、本研究に登録された患者を対象とした。
【００８９】
登録された患者の約４４％が、ベースラインにおいて１以上のアパシースコアを有した。
【００９０】
【表２】
2019518736.tif 000003
【００９１】
事後解析については、神経精神症状評価（ＮＰＩ）の測定によるアパシースコアが１以上の場合、アパシーがあるものとして考えた。
【００９２】
統計解析により、アパシースコアと、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア（負のスコアは認知力の低下がより少ないことを意味し、そのため望ましい）により測定された認知におけるイダロピルジンの治療効果との間で有意水準５％の有意な相互作用を予測した。
【００９３】
【表３】
2019518736.tif 000004
【００９４】
予測された相互作用はまた、２つのサブグループ（アパシーを伴う又は伴わない）におけるイダロピルジンによる治療の実際の有効性の推定値において反映されている。
【００９５】
【表４】
2019518736.tif 000005
【００９６】
実施例４：アパシーが併存するアルツハイマー病に罹患している患者の日常生活動作（ＡＤＬ）におけるイダロピルジンの治療効果
実施例３と同一の患者集団が、事後解析において解析された。
【００９７】
事後解析については、神経精神症状評価（ＮＰＩ）の測定によるアパシースコアが１以上の場合、アパシーがあるものとして考えた。
【００９８】
統計解析により、アパシースコアと、ＡＤＣＳ−ＡＤＬスコア（Ｇａｌａｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ；Ａｎ  ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９７；１１（Ｓｕｐｐｌ  ２）：２２−３２）（正のスコアが向上を意味する）により測定された日常生活動作におけるイダロピルジンの治療効果との間で有意水準５％の有意な相互作用を予測した。
【００９９】
【表５】
2019518736.tif 000006
【０１００】
予測された相互作用はまた、２つのサブグループ（アパシーを伴う又は伴わない）におけるイダロピルジンによる治療の実際の有効性の推定値において反映されている。
【０１０１】
【表６】
2019518736.tif 000007
【０１０２】
アルツハイマー病及び併存疾患のアパシーを伴う患者に対して、また、認知及びＡＤＬの向上に関しても、向上した有効性を有する治療法は先行技術において確立されていないため、これらの知見は新規であり、予想外のものである。
【０１０３】
アッセイ
５−ＨＴ結合親和性は、Ａｒｎｔ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｕ  ＡＥ５８０５４，ａ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１０；１３：１０２１−１０３３に記載のように決定した。
【０１０４】
関連のある精神医学的な試験（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＮＰＩにより評価されるアパシー）は、上の説明において参照されており、全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2019518736.tif 000008
2019518736.tif 000009
2019518736.tif 000010