(57)【要約】本発明は、感染症の処置を必要とする被験体にアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与することによって、その被験体において感染症を処置するための方法を提供する。様々な実施形態において、その感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症または真菌感染症であり得る。本発明は、感染症の処置を必要とする被験体にアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩および好適な抗生物質、抗真菌物質または抗ウイルス物質を投与することによって、その被験体において感染症を処置する方法も特色とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染症の処置を必要とする被験体において感染症を処置する方法であって、該方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含み、ここで、前記被験体は、嚢胞性線維症またはＨＩＶ感染症を有しない、方法。
【請求項２】
局所感染症の処置を必要とする被験体において局所感染症を処置する方法であって、該方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記局所感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含み、ここで、前記被験体は、嚢胞性線維症を有しない、方法。
【請求項３】
前記局所感染症が、皮膚感染症、肺感染症、気管支感染症、咽喉感染症、眼感染症、耳感染症、膀胱感染症または尿路感染症である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
全身感染症の処置を必要とする被験体において全身感染症を処置する方法であって、該方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記全身感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含み、ここで、前記被験体は、ＨＩＶ感染症を有しない、方法。
【請求項５】
該感染症が、細菌感染症である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
該細菌感染症が、シュードモナス感染症、ブドウ球菌感染症または連鎖球菌感染症である、５に記載の方法。
【請求項７】
アジュレム酸を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症の細菌負荷量を減少させる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
該感染症が、ウイルス感染症である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
アジュレム酸を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症のウイルス量を減少させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該感染症が、真菌感染症である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
アジュレム酸を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症の真菌量を減少させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
細菌感染症の処置を必要とする被験体において細菌感染症を処置する方法であって、該方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記細菌感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
該細菌感染症が、シュードモナス感染症、ブドウ球菌感染症または連鎖球菌感染症である、１２に記載の方法。
【請求項１４】
アジュレム酸を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症の細菌負荷量を減少させる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
ウイルス感染症の処置を必要とする被験体においてウイルス感染症を処置する方法であって、該方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記ウイルス感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１６】
アジュレム酸を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症のウイルス量を減少させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置する方法であって、該方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記真菌感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
アジュレム酸を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症の真菌量を減少させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
細菌感染症の処置を必要とする被験体において細菌感染症を処置する方法であって、該方法は、
（ｅ）抗生物質またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程；および
（ｆ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程
を含み、ここで、該細菌感染症の消失に関連する時間の長さは、該抗生物質だけを含む薬学的組成物を投与された被験体における同じタイプの細菌感染症の消失に関連する時間の長さ未満である、方法。
【請求項２０】
ウイルス感染症の処置を必要とする被験体においてウイルス感染症を処置する方法であって、該方法は、
（ｃ）抗ウイルス物質またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程；および
（ｄ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程
を含み、ここで、該ウイルス感染症の消失に関連する時間の長さは、該抗ウイルス物質だけを含む薬学的組成物抗ウイルス物質だけを含む薬学的組成物を投与された被験体における同じタイプのウイルス感染症の消失に関連する時間の長さ未満である、方法。
【請求項２１】
真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置する方法であって、該方法は、
（ｅ）抗真菌物質またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程；および
（ｆ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程
を含み、ここで、該真菌感染症の消失に関連する時間の長さは、該抗真菌物質だけを含む薬学的組成物を投与された被験体における同じタイプの真菌感染症の消失に関連する時間の長さ未満である、方法。
【請求項２２】
該工程（ａ）が、第１の時間にわたって行われ、工程（ｂ）が、第２の時間にわたって行われ、工程（ａ）が、工程（ｂ）の前に行われる、請求項１９〜２１に記載の方法。
【請求項２３】
該工程（ｂ）が、第１の時間にわたって行われ、工程（ａ）が、第２の時間にわたって行われ、工程（ｂ）が、工程（ａ）の前に行われる、請求項１９〜２１に記載の方法。
【請求項２４】
該工程（ａ）が、第１の時間にわたって行われ、工程（ｂ）が、第２の時間にわたって行われ、該第１の時間と該第２の時間は、同時に生じる、請求項１９〜２１に記載の方法。
【請求項２５】
細菌感染症の処置を必要とする被験体において細菌感染症を処置する方法であって、該方法は、抗生物質またはその薬学的に許容され得る塩およびアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記細菌感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
該細菌感染症が、シュードモナス感染症、ブドウ球菌感染症または連鎖球菌感染症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症の細菌負荷量を減少させる、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置する方法であって、該方法は、抗真菌物質またはその薬学的に許容され得る塩およびアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記真菌感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症の真菌量を減少させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ウイルス感染症の処置を必要とする被験体においてウイルス感染症を処置する方法であって、該方法は、抗ウイルス物質またはその薬学的に許容され得る塩およびアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記ウイルス感染症を処置するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物の投与が、該感染症のウイルス量を減少させる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該感染症の消失に関連する時間の長さが、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物を投与されていない被験体における同じタイプの感染症と比べて、２０％またはそれを超えて短縮される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
該感染症の消失に関連する時間の長さが、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物を投与されていない被験体における同じタイプの感染症と比べて、５０％またはそれを超えて短縮される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物が、経口的に、吸入によって、局所的に、静脈内に、間質内に、パッチを介して、インプラントを介して、または眼投与によって、投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物が、経口的に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物が、カプセル剤または錠剤として投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩の有効量が、１日あたり約５ｍｇという用量を含む、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩の有効量が、１日あたり約２０ｍｇという用量を含む、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩の有効量が、１日あたり約４０ｍｇという用量を含む、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４０】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物が、吸入によって投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物が、エアロゾルまたはスプレーとして投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物が、局所的に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む該薬学的組成物が、ゲルまたはクリームとして投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該被験体が、ヒト被験体である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
該被験体が、嚢胞性線維症を有しない、請求項４〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
該被験体が、ＨＩＶを有しない、請求項２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、マリファナの主要な精神活性成分である。ＴＨＣは、気分を変える効果に加えて、他の活性も示すと報告されており、そのうちのいくつかは、治療的価値を有することがある。この潜在的なＴＨＣの治療的価値は、精神活性作用を最小限に抑えつつ潜在的に医薬的価値のある活性を保持する関連化合物を探索させた。
【背景技術】
【０００２】
そのような関連する合成カンナビノイドの１つは、（６ａＲ，１０ａＲ）−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−（２−メチル−２−オクタニル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−９−カルボン酸（アジュレム酸（ａｊｕｌｅｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ＡＪＡ、ＪＢＴ−１０１、ＲｅｓｕｎａｂまたはＡｎａｂａｓｕｍとしても知られる）である。アジュレム酸は、疼痛、線維性疾患および炎症性疾患をはじめとしたいくつかの疾患モデルにおいて、その潜在的な治療的利点について調査されてきた。
【０００３】
本発明は、アジュレム酸が、感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症または真菌感染症）を処置するためにも使用され得るという発見に関する。アジュレム酸は、別の処置が、例えば、負の副作用（例えば、慢性使用に起因して）をもたらし得る感染症または耐性病原体を発生させる確率を上昇させ得る感染症の処置に有用であり得る。他の公知の抗炎症剤（例えば、ステロイド、例えば、プレドニゾン）は、被験体が感染症を消失させる能力を低下させると知られているので、特に、アジュレム酸は、炎症性障害を有する患者における感染症の処置に有用であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、感染症の処置を必要とする被験体にアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与することによって、その被験体において感染症を処置するための方法を提供する。様々な実施形態において、その感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症または他の微生物感染症であり得る。本発明は、感染症の処置を必要とする被験体にアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩および好適な抗生物質、抗真菌物質または抗ウイルス物質を投与することによって、その被験体において感染症を処置する方法も特色とする。
【０００５】
第１の態様において、本発明は、感染症の処置を必要とする被験体において感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。この態様のいくつかの実施形態において、その被験体は、嚢胞性線維症またはＨＩＶ感染症を有しない。
【０００６】
別の態様において、本発明は、局所感染症の処置を必要とする被験体において局所感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、前記局所感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。この態様のいくつかの実施形態において、その被験体は、ＨＩＶ感染症を有しない。
【０００７】
いくつかの実施形態において、局所感染症は、皮膚感染症、肺感染症、気管支感染症、咽喉感染症、眼感染症、耳感染症、膀胱感染症または尿路感染症である。
【０００８】
別の態様において、本発明は、全身感染症の処置を必要とする被験体において全身感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その全身感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。この態様のいくつかの実施形態において、その被験体は、ＨＩＶ感染症を有しない。
【０００９】
いくつかの実施形態において、感染症は、細菌感染症（例えば、シュードモナス感染症、ブドウ球菌感染症または連鎖球菌感染症）である。いくつかの実施形態において、アジュレム酸を含む薬学的組成物の投与は、同じ被験体の処置前レベルと比べて、またはアジュレム酸もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与されていない同じタイプの感染症を有する被験体と比べて、その感染症の細菌負荷量を（例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％もしくはそれを超えて）減少させる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、アジュレム酸を含む薬学的組成物の投与は、同じ被験体の処置前レベルと比べて、またはアジュレム酸もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与されていない同じタイプの感染症を有する被験体と比べて、その感染症のウイルス量を（例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％もしくはそれを超えて）減少させる。
【００１１】
いくつかの実施形態において、感染症は、真菌感染症である。いくつかの実施形態において、アジュレム酸を含む薬学的組成物の投与は、同じ被験体の処置前レベルと比べて、またはアジュレム酸もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与されていない同じタイプの感染症を有する被験体と比べて、その感染症の真菌量を（例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％もしくはそれを超えて）減少させる。
【００１２】
別の態様において、本発明は、細菌感染症の処置を必要とする被験体において細菌感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その細菌感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、ウイルス感染症の処置を必要とする被験体においてウイルス感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、そのウイルス感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その真菌感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、アジュレム酸および好適な抗生物質を用いた併用療法によって、細菌感染症の処置を必要とする被験体において細菌感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、
（ａ）抗生物質またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程；および
（ｂ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程
を含み、ここで、その細菌感染症の消失に関連する時間の長さは、その抗生物質だけを含む薬学的組成物を投与された被験体における同じタイプの細菌感染症の消失に関連する時間の長さ未満である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、アジュレム酸および好適な抗ウイルス物質を用いた併用療法によって、ウイルス感染症の処置を必要とする被験体においてウイルス感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、
（ｃ）抗ウイルス物質またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程；および
（ｄ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程
を含み、ここで、そのウイルス感染症の消失に関連する時間の長さは、その抗ウイルス物質だけを含む薬学的組成物を投与された被験体における同じタイプのウイルス感染症の消失に関連する時間の長さ未満である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、アジュレム酸および好適な抗真菌物質を用いた併用療法によって、真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、
（ａ）抗真菌物質またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程；および
（ｂ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程
を含み、ここで、その真菌感染症の消失に関連する時間の長さは、その抗真菌物質だけを含む薬学的組成物を投与された被験体における同じタイプの真菌感染症の消失に関連する時間の長さ未満である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、抗生物質、抗ウイルス物質または抗真菌物質を有する薬学的組成物は、アジュレム酸を有する薬学的組成物の投与前のある時間にわたって投与される。これらの実施形態において、工程（ａ）は、第１の時間にわたって行われ、工程（ｂ）は、第２の時間にわたって行われ、工程（ａ）は、工程（ｂ）の前に行われる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、アジュレム酸を有する薬学的組成物は、抗生物質、抗ウイルス物質または抗真菌物質を有する薬学的組成物の投与前のある時間にわたって投与される。これらの実施形態において、工程（ｂ）は、第１の時間にわたって行われ、工程（ａ）は、第２の時間にわたって行われ、工程（ｂ）は、工程（ａ）の前に行われる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、アジュレム酸を有する薬学的組成物は、抗生物質、抗ウイルス物質または抗真菌物質を有する薬学的組成物と同時に投与される。これらの実施形態において、工程（ａ）は、第１の時間にわたって行われ、工程（ｂ）は、第２の時間にわたって行われ、第１の時間と第２の時間は、同時に生じる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、細菌感染症の処置を必要とする被験体において細菌感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、抗生物質またはその薬学的に許容され得る塩およびアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その細菌感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００２２】
別の態様において、本発明は、ウイルス感染症の処置を必要とする被験体においてウイルス感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、抗ウイルス物質またはその薬学的に許容され得る塩およびアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、そのウイルス感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００２３】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、抗真菌物質またはその薬学的に許容され得る塩およびアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その真菌感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は、感染症の処置を必要とする被験体において感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、（ａ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程であって、ここで、その薬学的組成物は、その感染症を消失させるのに必要な時間にわたって（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間またはそれを超えて）投与される、工程；および（ｂ）その感染症の消失後に、その薬学的組成物の投与をある時間にわたって（例えば、１日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間またはそれを超えて）中断する工程を含む。
【００２５】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、感染症の消失に関連する時間の長さは、アジュレム酸を含む薬学的組成物を投与されていない被験体における同じタイプの感染症と比べて、２０％またはそれを超えて（例えば、３０％もしくはそれを超えて、４０％もしくはそれを超えて、５０％もしくはそれを超えて、６０％もしくはそれを超えて、７０％もしくはそれを超えて、８０％もしくはそれを超えて、または９０％もしくはそれを超えて）、短縮される。
【００２６】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、アジュレム酸を含む薬学的組成物は、経口的に（例えば、カプセル剤または錠剤として）、吸入によって（例えば、エアロゾルまたはスプレーとして）、局所的に（例えば、ゲルまたはクリームとして）、静脈内に、間質内に（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｙ）、パッチを介して、インプラントを介して、または眼投与によって、投与される。
【００２７】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、アジュレム酸の有効量は、１日あたり約５ｍｇまたはそれ未満、１日あたり約１０ｍｇ、１日あたり約２０ｍｇ、１日あたり約３０ｍｇ、１日あたり約４０ｍｇまたは１日あたり約８０ｍｇもしくはそれを超える用量を含む。その１日量は、１回で、２回で、３回で、またはそれを超えて、投与され得る。
【００２８】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、ウマまたはブタ）である。最も好ましくは、被験体は、ヒト被験体である。
【００２９】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、被験体は、感染症の発生率上昇または重症度増加に関連するかまたはそれをもたらす疾患を有する。
【００３０】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、被験体は、嚢胞性線維症を有する。
【００３１】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、被験体は、嚢胞性線維症を有しない。前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、被験体は、嚢胞性線維症を有しないが、感染症の発生率上昇または重症度増加に関連するかまたはそれをもたらす別の疾患を有する。
【００３２】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、被験体は、ＨＩＶ感染症を有しない。
【００３３】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、被験体は、上記感染症以外の他のいかなる疾患または病状も有しない。
【００３４】
上記の態様のいずれかの特定の実施形態において、上記方法は、被験体において細菌感染症を処置する工程を含む。処置される細菌感染症は、市中肺炎、上気道・下気道感染症、皮膚・軟部組織感染症、骨・関節感染症、院内感染性肺感染症、急性細菌性中耳炎、細菌性肺炎、複雑性感染症、非複雑性感染症、腎盂腎炎、腹腔内感染症、深部膿瘍（ｄｅｅｐ−ｓｅａｔｅｄ  ａｂｃｅｓｓ）、細菌性敗血症、中枢神経系感染症、菌血症、創傷感染症、腹膜炎、髄膜炎、熱傷後感染症、泌尿生殖器系感染症、胃腸管感染症、骨盤内炎症性疾患、心内膜炎、血管内感染症、複雑性皮膚・皮膚組織感染症、複雑性腹腔内感染症、院内感染性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、偽膜性大腸炎、腸炎、補装具または透析に関連する感染症、および本明細書中に記載される他の任意の感染症から選択され得る。
【００３５】
上記の態様のいずれかの特定の実施形態において、上記方法は、被験体において真菌感染症を処置する工程を含む。処置される真菌感染症は、被験体における血流感染症、組織感染症（例えば、肺感染症、腎臓感染症または肝臓感染症）、または本明細書中に記載される他の任意のタイプの真菌感染症から選択され得る。処置される真菌感染症は、頭部白癬、体部白癬、足白癬、爪真菌症、爪周囲真菌症（ｐｅｒｉｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）、癜風、鵞口瘡、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆道カンジダ症、食道（ｅｏｓｏｐｈａｇｅａｌ）カンジダ症、尿路カンジダ症、全身カンジダ症、粘膜皮膚カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎から選択される感染症であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ  ＡＪＡまたは５ｍｇ／ｋｇ  ＡＪＡで１０日間処置された野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスにおけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの細菌量（１ｍｌあたりのＣＦＵとして計測される）を示しているグラフである。５ｍｇ／ｋｇ用量が、肺における細菌のＣＦＵの全体的な数値を低下させるのに有効であった。
【００３７】
【図２】図２は、プラセボを伴う、処置されていないマウス（−ＡＪＡ）と比べたときの、アジュレム酸による処置（＋ＡＪＡ）の後の、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染した嚢胞性線維症（ＣＦ）マウスおよびＷＴマウスの体重の変化を表しているグラフである。
【００３８】
【図３】図３は、感染症のＷＴおよびＣＦモデルの肺におけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症に対するＡＪＡ処置の効果を判定するための研究プロトコルを手短に表している概略図である。
【００３９】
【図４】図４は、アジュレム酸による処置の後の、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染したＣＦおよびＷＴマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）と肺とをすべて合わせたものにおける気管支の白血球の変化を表しているグラフである。
【００４０】
【図５】図５は、プラセボを伴う、処置されていないマウス（Ｄｉｌ）と比べたときの、アジュレム酸による処置（ＡＪ）後の、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染したＣＦおよびＷＴマウスの肺における白血球の変化を表しているグラフである。
【００４１】
【図６】図６は、プラセボを伴う、処置されていないマウス（Ｄｉｌ）と比べたときの、アジュレム酸による処置（ＡＪ）後の、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染したＣＦおよびＷＴマウスの肺における好中球数の変化を表しているグラフである。
【００４２】
【図７】図７は、アジュレム酸による処置後の、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染したＣＦおよびＷＴマウスの肺における肺胞マクロファージの相対数の変化を表しているグラフである。
【００４３】
【図８】図８は、アジュレム酸による処置後の、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染したＣＦおよびＷＴマウスの肺における細菌数の変化を表しているグラフである。
【００４４】
【図９】図９は、炎症発生時（４時間後）における血管血流（血管反応亢進／局所血流）に対するアジュレム酸の効果を表している一連の画像である。
【００４５】
【図１０】図１０は、プラセボと比べたときの、炎症発生の２４および４８時間後の血管血流（血管反応亢進／局所血流）に対するアジュレム酸の効果を表している一連の画像である。
【００４６】
【図１１】図１１は、炎症発生後の血管血流（血管反応亢進／局所血流）に対するアジュレム酸の効果の時間経過を表しているグラフである。
【００４７】
【図１２】図１２は、水疱モデルにおける好中球レベルに対するアジュレム酸（５ｍｇまたは２０ｍｇ）の効果を表しているグラフのセットである。
【００４８】
【図１３】図１３は、水疱モデルにおける好中球レベルに対するアジュレム酸（２０ｍｇ）の効果の時間経過を表しているグラフである。
【００４９】
【図１４】図１４は、水疱モデルにおけるＵＶ殺菌した大腸菌（ＵＶＫＥｃ）の注射の１０時間後のマクロファージ数に対するアジュレム酸（５ｍｇまたは２０ｍｇ）処置の効果を表しているグラフである。
【００５０】
【図１５】図１５は、アジュレム酸（５ｍｇまたは２０ｍｇ）による処置が、ヒトにおける、感染によって誘導される自然免疫反応の消失アームにおいて消失促進（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）マクロファージを増加させることを示している一連のグラフである。
【００５１】
【図１６】図１６は、水疱モデルにおけるＵＶＫＥｃの注射の４時間後および１０時間後のＩＬ−８サイトカインレベルのアジュレム酸（５ｍｇまたは２０ｍｇ）処置の効果を表している一連のグラフである。
【００５２】
【図１７】図１７は、エンドトキシンレベルに対するアジュレム酸（５ｍｇまたは２０ｍｇ）処置の効果を示している一連のグラフであり、ここで、エンドトキシンの減少は、水疱モデルにおけるＵＶＫＥｃ注射の４時間後および１０時間後の細菌クリアランスの増加を示唆する。
【００５３】
【図１８】図１８は、水疱モデルにおけるＣ反応性タンパク質レベルに対するアジュレム酸の効果の時間経過を表しているグラフである。
【００５４】
【図１９】図１９は、アジュレム酸による処置が、嚢胞性線維症を有する被験体において静脈内抗生物質の投与を必要とする肺の急性増悪の用量依存的減少に関連することを示しているグラフである。
【００５５】
【図２０】図２０は、アジュレム酸による処置が、嚢胞性線維症を有する被験体において任意の新たな抗生物質で処置される肺の急性増悪の用量依存的減少に関連することを示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
定義
本発明の理解を促すために、いくつかの用語を下記で定義する。本明細書中で定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者が通常理解しているような意味を有する。「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの用語は、単数の実体のことだけを指すと意図されておらず、その特定の例が例証のために使用され得る一般的なクラスを含む。本明細書中の用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、それらの使用法は、請求項における概説を除いて、本発明の範囲を定めない。
【００５７】
本明細書中で使用されるとき、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内である値のことを指す。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、値の範囲として提供されるいずれの値も、上界と下界の両方、ならびにその上界および下界の範囲内に含まれる任意の値を含む。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する」または「処置」は、被験体への、例えば、任意の経路による、例えば、経口的、局所的または吸入による、化合物の投与を含む。化合物は、単独で、または１つもしくはそれを超える追加の化合物とともに、投与され得る。処置は、連続的であってもよく、本化合物は、他の作用物質の投与の前または後に投与される。あるいは、化合物は、同時に投与され得る。被験体、例えば、患者は、ある障害（例えば、本明細書中に記載されるような障害）、ある障害の症候、またはある障害に対する素因を有する被験体であり得る。処置は、治癒または完治に限定されず、その障害を緩和すること、その障害を軽減すること、その障害を変化させること、その障害を部分的に治療すること、その障害を回復させること、その障害を改善すること、またはその障害に影響すること、障害の１つもしくはそれを超える症候もしくは障害に対する素因を低減することのうちの１つまたはそれを超えるものをもたらし得る。ある実施形態において、処置は、感染症に関連する症候を（少なくとも部分的に）緩和するかまたは軽減する。いくつかの実施形態において、処置は、その処置を受けていない被験体における同じタイプの感染症と比べて、その感染症の消失に関連する時間の長さを２０％またはそれを超えて（例えば、３０％もしくはそれを超えて、４０％もしくはそれを超えて、５０％もしくはそれを超えて、６０％もしくはそれを超えて、７０％もしくはそれを超えて、８０％もしくはそれを超えて、または９０％もしくはそれを超えて）短縮する。いくつかの実施形態において、処置は、感染症の細菌負荷量、真菌量またはウイルス量を減少させる。１つの実施形態において、処置は、障害の少なくとも１つの症候を減少させるか、または障害の少なくとも１つの症候の発生を遅延させる。その効果は、処置の非存在下において見られるものを超える。
【００６０】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で使用されるとき、所望の薬理学的活性、例えば、生物学的活性、薬物動態学的活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。そのような塩には、無機酸（例えば、とりわけ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）と形成される酸付加塩が含まれ得る。薬学的に許容され得る塩には、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応できるとき形成され得る塩基付加塩も含まれ得る。許容され得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられ得る。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンが挙げられ得る。好適な薬学的に許容され得る金属塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生成される塩、または第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（カフェインなどの環状アミン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンを含む）を含む有機塩基から生成される塩が挙げられる。本発明の塩が、全体として薬理学的に許容され得る限り、本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、重大な意味を持たないことが認識されるべきである。
【００６１】
用語「薬学的組成物」とは、その組成物を特にインビボまたはエキソビボにおける診断的または治療的な使用に適するようにする不活性または活性な賦形剤と活性な作用物質とが組み合わさったもののことを指す。「薬学的に許容され得る賦形剤」は、被験体に投与された後、望ましくない生理学的作用を引き起こさない。薬学的組成物における賦形剤は、それが活性成分と適合性であり、それを安定化でき得るという意味においても、「許容され得る」ものでなければならない。１つまたはそれを超える可溶化剤が、活性な化合物を送達するための薬学的賦形剤として利用され得る。薬学的に許容され得る賦形剤の例としては、剤形として使用可能な組成物を得るための、生体適合性ビヒクル、アジュバント、添加物および希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の賦形剤の例としては、コロイド酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００６２】
本明細書中で使用されるとき、用語「キャリア」とは、活性な化合物とともに投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルのことを指す。そのような薬学的ビヒクルは、液体、例えば、水および油（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む）であり得る。薬学的ビヒクルは、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドケイ酸、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤も使用され得る。被験体に投与されるとき、薬学的に許容され得るビヒクルは、好ましくは、滅菌される。活性な化合物が静脈内に投与されるとき、水がビヒクルであり得る。食塩水溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液も、特に注射可能な溶液の場合に、液体ビヒクルとして使用され得る。好適な薬学的ビヒクルとしては、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレングリコール、水およびエタノールも挙げられる。本組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
【００６３】
本明細書中で使用されるとき、「治療有効量」とは、被験体もしくは患者において所望の生物学的作用を誘導する際、または本明細書中に記載される症状もしくは障害を有する患者を処置する際に有効な量、例えば、薬学的用量のことを指す。「治療有効量」は、単独でまたは他の治療薬とともに、１回でまたは任意の投与量もしくは経路で与えられたとき、所望の治療効果をもたらす量として解釈され得ることも本明細書中で理解されるべきである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、必要としている被験体に投与されたとき、感染症の症候のうちの少なくともいくつかを緩和する。
発明の詳細な説明
【００６４】
本発明は、感染症の処置を必要とする被験体にアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与することによって、その被験体において感染症を処置するための方法を提供する。様々な実施形態において、その感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症または真菌感染症であり得る。本発明は、感染症の処置を必要とする被験体にアジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩および好適な抗生物質、抗真菌物質または抗ウイルス物質を投与することによって、その被験体において感染症を処置する方法も特色とする。
アジュレム酸
【００６５】
（６ａＲ，１０ａＲ）−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−（２−メチル−２−オクタニル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−９−カルボン酸（アジュレム酸、ＡＪＡ、ＪＢＴ−１０１、ＲｅｓｕｎａｂまたはＡｎａｂａｓｕｍ）は、ＴＨＣに構造的に関連するが、ＴＨＣに伴う望ましくない向精神性作用を欠く、合成カンナビノイドである。結果として、アジュレム酸は、線維性疾患および炎症性疾患を含むいくつかの疾患において、その潜在的な治療的有用性について調査されてきた。
【００６６】
アジュレム酸は、以下の構造を有する：
【化１】
2019515927.tif 000002
アジュレム酸
治療
【００６７】
本明細書中に記載される処置レジメンおよび薬学的組成物は、感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、寄生虫感染症もしくは原生動物感染症または別の微生物感染症）を処置するために使用され得る。
感染症の処置
【００６８】
本発明は、感染症の処置を必要とする被験体において感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、その被験体は、嚢胞性線維症またはＨＩＶ感染症を有しない。
【００６９】
本明細書中で使用されるとき、用語「感染症の処置」とは、被験体における感染症の治療的な処置のことを指す。治療的な処置は、感染症の進行を遅らせ、被験体の結果を改善し、かつ／または感染症を排除する。いくつかの実施形態において、アジュレム酸を含む薬学的組成物を投与することによる感染症の処置は、同じ被験体の処置前レベルと比べて、またはアジュレム酸もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与されていない同じタイプの感染症を有する被験体と比べて、その感染症の細菌負荷量、ウイルス量または真菌量を（例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％もしくはそれを超えて）減少させる。いくつかの実施形態において、アジュレム酸を含む薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｎｇ）を投与することによる感染症の処置は、アジュレム酸を含む薬学的組成物を投与されていない被験体における同じタイプの感染症と比べて、その感染症の消失に関連する時間の長さを２０％またはそれを超えて（例えば、３０％もしくはそれを超えて、３５％もしくはそれを超えて、４０％もしくはそれを超えて、４５％もしくはそれを超えて、５０％もしくはそれを超えて、５５％もしくはそれを超えて、６０％もしくはそれを超えて、６５％もしくはそれを超えて、７０％もしくはそれを超えて、７５％もしくはそれを超えて、８０％もしくはそれを超えて、９５％もしくはそれを超えて、または９０％もしくはそれを超えて）短縮した。
【００７０】
本明細書中で使用されるとき、用語「感染」とは、病原体（例えば、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫または原生動物）による、被験体の細胞、組織および／または器官への侵入のことを指す。いくつかの実施形態において、その病原体は、被験体の細胞、組織および／または器官において、成長し得、増殖し得、かつ／またはトキシンを産生し得る。いくつかの実施形態において、その被験体は、その病原体に対してネガティブな反応（すなわち、アレルギー反応または免疫応答）を発生し得る。感染症の例としては、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、寄生虫感染症および原生動物感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書中で使用されるとき、用語「細菌感染症」とは、１種またはそれを超える細菌によって引き起こされる感染症のことを指す。感染症を引き起こす細菌の例は、当該分野で周知であり、それらとしては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属の細菌（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属の細菌（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の細菌（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属の細菌（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、Ｖｉｂｒｉｏ属の細菌（例えば、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、Ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ属の細菌（例えば、Ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ  ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ属の細菌（例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書中で使用されるとき、用語「ウイルス感染症」とは、１種またはそれを超えるウイルスによって引き起こされる感染症のことを指す。感染症を引き起こすウイルスの例は、当該分野で周知であり、それらとしては、レトロウイルス科のウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、アデノウイルス科のウイルス（例えば、アデノウイルス）、ヘルペスウイルス科のウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型および２型）、パピローマウイルス科のウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ））、ポックスウイルス科のウイルス（例えば、痘瘡）、ピコルナウイルス科のウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス）、ヘパドナウイルス科のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス科のウイルス（例えば、Ｃ型肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｕｓ  Ｃ）ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス）、トガウイルス科のウイルス（例えば、風疹ウイルス）、オルトミクソウイルス科のウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、フィロウイルス科のウイルス（例えば、エボラウイルス、マールブルグウイルス）およびパラミクソウイルス科のウイルス（例えば、麻疹ウイルス、耳下腺炎ウイルス）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書中で使用されるとき、用語「真菌感染症」とは、１種またはそれを超える真菌によって引き起こされる感染症のことを指す。感染症を引き起こす真菌の例は、当該分野で周知であり、それらとしては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の真菌（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｃａｎｄｉｄｕｓ、Ａ．ｃｌａｖａｔｕｓ、Ａ．ｏｃｈｒａｃｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ属の真菌（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の真菌（例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）およびＦｕｓａｒｉｕｍ属の真菌（例えば、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ、Ｆ．ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ、Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書中で使用されるとき、用語「寄生虫感染症」とは、１種またはそれを超える寄生虫によって引き起こされる感染症のことを指す。寄生虫の例としては、サナダムシ（条虫）、回虫（線虫）、吸虫（ｆｌｕｋｅｓ）（吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ））および単生類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書中で使用されるとき、用語「原生動物感染症」とは、１種またはそれを超える原生動物によって引き起こされる感染症のことを指す。原生動物の例としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ属の原生動物（例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原生動物（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｇｉａｒｄｉａ属の原生動物（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）およびＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ属の原生動物（例えば、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
局所感染症
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態において、感染症は、局所感染症である。本発明は、局所感染症の処置を必要とする被験体において局所感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その局所感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、局所感染症は、皮膚感染症、肺感染症、気管支感染症、咽喉感染症、眼感染症、耳感染症、膀胱感染症または尿路感染症である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、局所感染症は、軽度の感染症である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、アジュレム酸の投与は、他の利用可能な処置（例えば、抗生物質処置）に関連する、有害事象の減少および／または耐性病原体の発生の減少に関連する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、局所感染症は、嚢胞性線維症を有する被験体における局所感染症（例えば、嚢胞性線維症を有する被験体の肺における感染症、例えば、シュードモナス感染症）である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、局所感染症は、嚢胞性線維症を有しない被験体における局所感染症である。
全身感染症
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態において、感染症は、全身感染症である。本発明は、全身感染症の処置を必要とする被験体において全身感染症を処置する方法を特色とする。その方法は、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を、その全身感染症を処置するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、全身感染症は、慢性感染症である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、アジュレム酸の投与は、他の利用可能な処置（例えば、抗生物質処置）に関連する、有害事象の減少および／または耐性病原体の発生の減少に関連する。
併用療法
【００８５】
本発明の化合物および薬学的組成物は、併用療法において製剤化および使用され得、つまり、その化合物および薬学的組成物は、１つまたはそれを超える他の所望の治療薬もしくは医学的手技とともに製剤化され得るか、またはそれらと同時、それらの前、もしくはそれらの後に投与され得ることも認識される。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療薬または手技）の特定の組み合わせは、所望の治療薬および／または手技の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れ得る。使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成することもあるし、異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成することもあることも認識される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、アジュレム酸と好適な治療薬（例えば、抗生物質、抗真菌治療薬または抗ウイルス治療薬）との併用療法によって、感染症（例えば、細菌感染症、真菌感染症またはウイルス感染症）の処置を必要とする被験体において感染症を処置する方法を含む。その方法は、
（ａ）好適な治療薬（例えば、抗生物質、抗真菌治療薬または抗ウイルス治療薬）またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程；および
（ｂ）アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程
を含み、ここで、その感染症の消失に関連する時間の長さは、工程（ａ）の治療薬を含む薬学的組成物だけを投与された被験体における同じタイプの感染症の消失に関連する時間の長さ未満である。
【００８７】
工程（ａ）は、工程（ｂ）の前のある時間にわたって行われ得、工程（ｂ）も、ある時間にわたって行われる。工程（ｂ）は、ある時間にわたって行われ得、その後、工程（ａ）が、ある時間にわたって行われる。工程（ａ）および工程（ｂ）は、同時に行われてもよい。
【００８８】
好適な治療薬（例えば、抗生物質、抗真菌物質または抗ウイルス物質）、およびアジュレム酸を含む薬学的組成物は、同じ時間の間に投与され、各投薬は、一斉に行われてもよいし（別個の薬学的製剤の同じ薬学的製剤において）、別々に行われてもよい。
抗生物質併用療法
【００８９】
感染症の処置を必要とする被験体において感染症を処置するための上に記載された併用療法のいくつかの実施形態において、抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン（ｃｅｆｔａｒｏｌｉｎｅ）フォサミル（ｆｏｓａｍｉｌ）、セフトビプロール（ｃｅｆｔｏｂｉｐｒｏｌｅ）、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド（ｐｏｓｉｚｏｌｉｄ）、ラデゾリド（ｒａｄｅｚｏｌｉｄ）、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンｇ，ペニシリンｖ、ピペラシリン、ペニシリンｇ，テモシリン、チカルシリン、アモキシシリンクラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンｂ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ｔｍｐ−ｓｍｘ）、スルホンアミドクリソイジン（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール（ｂｓ）、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールおよびトリメトプリムからなる群より選択される。前述のリストは、感染症を処置するための当業者に公知の抗生物質の例示であると意味され、本発明の範囲を限定すると意味されない。
抗真菌物質併用療法
【００９０】
感染症の処置を必要とする被験体において感染症を処置するための上に記載された併用療法のいくつかの実施形態において、抗真菌物質は、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン（ｒｉｍｏｃｉｄｉｎ）、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トリアゾール、アルバコナゾール（ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール（ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、チアゾール、アバフンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、アモロルフィン（ａｍｏｒｏｌｆｉｎ）、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、トルナフテートおよびウンデシレン酸からなる群より選択される。前述のリストは、感染症を処置するための当業者に公知の抗真菌物質の例示であると意味され、本発明の範囲を限定すると意味されない。
抗ウイルス物質併用療法
【００９１】
感染症の処置を必要とする被験体において感染症を処置するための上に記載された併用療法のいくつかの実施形態において、抗ウイルス物質は、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル（ｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ヌクレオシド−アナログ逆転写酵素阻害剤（例えば、ＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）または３ＴＣ（ラミブジン））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、（ネビラピンまたはデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（サキナビル、リトナビル、インジナビルまたはネルフィナビル）、リバビリンまたはインターフェロン）からなる群より選択される。前述のリストは、感染症を処置するための当業者に公知の抗ウイルス物質の例示であると意味され、本発明の範囲を限定すると意味されない。
薬学的組成物
【００９２】
上に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含み、その賦形剤は、本明細書中で使用されるとき、所望の特定の剤形にふさわしい、任意のおよびあらゆる溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤および潤滑剤を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的組成物を製剤化する際に使用される様々な賦形剤およびその調製のための公知の手法が開示されている。従来の任意の賦形剤媒体が、本発明の化合物と不適合である（例えば、望ましくない任意の生物学的作用をもたらすことによって、またはその薬学的組成物の他の任意の構成要素と有害な様式で相互作用することによって）場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に許容され得る賦形剤として働き得る材料のいくつかの例としては、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤用ワックス）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；天然および合成のリン脂質（例えば、大豆ホスファチドおよび卵黄ホスファチド、レシチン、硬化大豆レシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、ジオレオイルレシチン、ヒドロキシル化レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイル（ｄｉａｓｔｅａｒｏｙｌ）ホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）およびそのペグ化エステル（例えば、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ならびにホスファチジルセリン）が挙げられるが、これらに限定されない。商業グレードの好ましいレシチンとしては、商品名Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）またはＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）として入手可能なレシチン、ならびにＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ、Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ、Ｐｈｏｓａｌ  ７５ＳＡ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０ＧおよびＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０ＮＧが挙げられ；大豆ホスファチジルコリン（ＳｏｙＰＣ）およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００が特に好ましく；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム��よびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに酸化防止剤も、処方者の判断に従って組成物に存在し得る。
【００９３】
上に記載された組成物は、上に記載された形態のいずれかで、感染症、または本明細書中に記載される他の任意の疾患もしくは症状を処置するために使用され得る。有効量とは、処置される被験体に対して治療効果をもたらすために必要とされる活性な化合物／作用物質の量のことを指す。有効量は、当業者が認識するように、処置される疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療的な処置の併用の可能性に応じて変動する。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は、非経口的に、経口的に、経鼻的に、直腸に、局所的に、頬側に、眼投与によって、または吸入によって、投与され得る。本明細書中で使用される用語「非経口的」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病巣内または頭蓋内注射、ならびに任意の好適な注入手法のことを指す。
【００９５】
滅菌された注射可能な組成物は、非経口的に許容され得る無毒性の希釈剤または溶媒における溶液または懸濁液であり得る。そのような溶液としては、１，３−ブタンジオール、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、固定油も、溶媒または懸濁媒として慣習的に使用される（例えば、合成モノ−またはジグリセリド）。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体であるがこれらに限定されない）は、天然の薬学的に許容され得る油（例えば、オリーブ油もしくはひまし油であるがこれらに限定されない）またはそのポリオキシエチル化されたバージョンと同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースであるがこれに限定されない）または同様の分散剤も含み得る。他の通常使用される界面活性物質（例えば、ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎであるがこれらに限定されない）、または薬学的に許容され得る固体、液体もしくは他の剤形の製造において通常使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤も、製剤化の目的で使用され得る。
【００９６】
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤（例えば、圧縮錠）、エマルジョンならびに水性の懸濁液、分散液および溶液をはじめとした経口的に許容され得る任意の剤形であり得る。錠剤の場合、通常使用される賦形剤としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムであるがこれに限定されない）も、通常加えられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液または水性エマルジョンが、経口的に投与されるとき、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わされた油相に懸濁または溶解され得る。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が加えられ得る。
【００９７】
記載される本発明に係る局所的投与用の薬学的組成物は、溶液、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化され得る。あるいは、局所的製剤は、必要に応じて１つまたはそれを超える賦形剤または希釈剤を含み得る、活性成分が含浸されたパッチまたは包帯の形態であり得る。いくつかの好ましい実施形態において、局所的製剤は、皮膚または他の患部を通じた活性な作用物質の吸収または浸透を増加させ得る材料を含む。
【００９８】
局所的組成物は、皮膚への適用に適した安全かつ有効な量の皮膚科学的に許容され得る賦形剤を含む。「美容的に許容され得る」または「皮膚科学的に許容され得る」組成物または構成要素とは、過度の毒性、配合禁忌、不安定性またはアレルギー反応なく、ヒトの皮膚と接触させて使用するのに適した組成物または構成要素のことを指す。賦形剤は、活性な作用物質および随意の構成要素が、適切な濃度で皮膚に送達されることを可能にする。したがって、賦形剤は、活性な材料が適切な濃度で選択された標的に適用されるおよび均一に分配されるのを保証する、希釈剤、分散剤、溶媒などとして作用し得る。賦形剤は、固体、半固体または液体であり得る。賦形剤は、ローション、クリームまたはゲルの形態、特に、活性な材料が沈降するのを防ぐ十分な濃密さまたは降伏点を有する形態であり得る。賦形剤は、不活性であり得るか、または皮膚科学的利点を有し得る。賦形剤はまた、本明細書中に記載される活性な構成要素と物理的および化学的に適合性であるべきであり、安定性、有効性、または組成物に関連する他の使用利点を過度に損なうべきでない。
薬学的剤形
【００９９】
様々な剤形のアジュレム酸が、感染症を処置するための本発明の方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、その剤形は、経口剤形（例えば、圧縮錠、ハードもしくはソフトゲルカプセル、腸溶錠、浸透圧放出カプセル、または賦形剤のユニークな組み合わせ）である。
【０１００】
さらなる実施形態において、剤形は、追加の作用物質を含むか、または追加の作用物質を含む第２の剤形とともに提供される。例示的な追加の作用物質としては、鎮痛剤（例えば、ＮＳＡＩＤまたはオピエート）、抗炎症剤もしくは天然の作用物質（例えば、不飽和脂肪酸を含むトリグリセリド）、または単離された純粋な脂肪酸（例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）など）が挙げられる。追加の実施形態において、剤形は、カプセルを含み、そのカプセルは、所望の徐放製剤を提供する材料の混合物を含む。
【０１０１】
剤形には、半透性コーティングでコーティングされた錠剤が含まれ得る。ある特定の実施形態において、その錠剤は、２層を含み、１つの層は、アジュレム酸（例えば、超高純度のアジュレム酸）を含み、第２層は、「プッシュ」層と称される。半透性コーティングは、流体（例えば、水）が錠剤に入り込んで層（１つまたは複数）を侵食するのを可能にするために使用される。ある特定の実施形態において、この徐放剤形は、コーティングされた錠剤の中心に開けられたレーザーホールをさらに含む。アジュレム酸を含む層は、アジュレム酸、崩壊剤、粘度増強剤、結合剤および浸透圧性剤を含み得る。プッシュ層は、崩壊剤、結合剤、浸透圧性剤および粘度増強剤を含む。
【０１０２】
本組成物は、徐放（例えば、２時間、６時間、１２時間、２４時間または４８時間）のために製剤化され得る。
【０１０３】
さらなる実施形態において、剤形には、生体適合性マトリックスおよびアジュレム酸を含む錠剤が含まれる。徐放剤形は、治療的に活性な作用物質を含む生体高分子ミクロスフェアを含むハードシェルカプセルも含み得る。生体適合性マトリックスおよび生体高分子ミクロスフェアは、それぞれ、薬物を放出し送達するためのポアを含む。これらのポアは、生体高分子ミクロスフェアの生体適合性マトリックスをポア形成剤と混合することによって、形成される。生体適合性マトリックスまたは生体高分子ミクロスフェアの各々は、生体適合性ポリマーまたは生体適合性ポリマーの混合物で構成されている。それらのマトリックスおよびミクロスフェアは、生体適合性ポリマーおよび活性な作用物質（本明細書中に記載される化合物）を溶媒に溶解し、ポア形成剤（例えば、揮発性塩）を加えることによって、形成され得る。溶媒およびポア形成剤の蒸発によって、活性な化合物を含むマトリックスまたはミクロスフェアが提供される。追加の実施形態において、徐放剤形には、錠剤が含まれ、その錠剤は、アジュレム酸および１つまたはそれを超えるポリマーを含み、その錠剤は、アジュレム酸および１つまたはそれを超えるポリマーを圧縮することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれを超えるポリマーは、アジュレム酸とともに製剤化される吸湿性ポリマーを含み得る。その錠剤は、水分に曝露されると、溶解し、膨張する。その膨張によって、徐放剤形が上部消化管にとどまることができる。ポリマー混合物の膨張速度は、種々のグレードのポリエチレンオキシドを用いて変更され得る。
【０１０４】
他の実施形態において、徐放剤形には、活性な作用物質および結合剤の懸濁液でコーティングされた粒子コアが引き続きあるポリマーでコーティングされたものをさらに含むカプセル剤が含まれる。そのポリマーは、律速ポリマーであり得る。一般に、律速ポリマーの送達速度は、活性な作用物質が溶解される速度によって決定される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、感染症を処置するための本発明の方法において使用され得る１つまたはそれを超える治療薬は、薬学的に許容され得るキャリア、ビヒクルまたはアジュバントとともに製剤化され得る。用語「薬学的に許容され得るキャリア、ビヒクルまたはアジュバント」とは、本化合物とともに被験体に投与され得、その薬理学的活性を損なわず、治療量の本化合物を送達するのに十分な用量で投与されたとき無毒性である、キャリア、ビヒクルまたはアジュバントのことを指す。
【０１０６】
本発明の剤形において使用され得る薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄ−Ｅ−トコフェロールポリエチレン−グリコール１０００スクシネート）；薬学的剤形において使用される界面活性物質（例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス）；血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）；緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩）；または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン（例えば、アルファ、ベータおよびガンマ−シクロデキストリン）または化学的に改変された誘導体（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体）は、線維性症状を予防および／または処置するための本発明の方法において使用され得る本明細書中に記載される式の化合物の送達を高めるためにも有利に使用され得る。ある特定の実施形態において、単位投与量製剤は、即時放出用に配合されるが、一方または両方の作用物質の遅延放出または持効性放出のために配合された単位投与量製剤も開示される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本方法において使用され得る治療薬は、それらの作用物質が異なる時点においてその剤形から放出されるような単一単位用量で製剤化される。
【０１０８】
別の実施形態において、例えば、１つまたはそれを超える治療薬が１日あたり１回または２回投与される場合、その作用物質は、持続放出をもたらすように製剤化される。例えば、その作用物質は、腸溶コーティングを用いて製剤化される。代替の実施形態において、その作用物質は、二相性の制御放出送達系を用いて製剤化され、それによって、長時間胃に残留する。例えば、いくつかの実施形態において、その送達系は、（１）高水溶性を有する医薬ならびに１つもしくはそれを超える親水性ポリマー、１つもしくはそれを超える疎水性ポリマーおよび／または１つもしくはそれを超える疎水性材料（例えば、１つまたはそれを超えるろう、脂肪アルコールおよび／または脂肪酸エステル）を含む実質的に均一な顆粒から形成される内側の固体粒子相、および（２）内側の固体粒子相の上記顆粒を包埋し、全体にわたって分散させる外側の固体連続相であって、この外側の固体連続相は、１つもしくはそれを超える疎水性ポリマー、１つもしくはそれを超える疎水性ポリマーおよび／または１つもしくはそれを超える疎水性材料（例えば、１つもしくはそれを超えるろう、脂肪アルコールおよび／または脂肪酸エステル）を含む、外側の固体連続相を含み、これらの固体連続相は、錠剤に圧縮され得るかまたはカプセル剤に充填され得る。いくつかの実施形態において、上記作用物質は、吸水すると、その摂取様式の間、その剤形が胃で保持されるのを促進するのに十分大きいサイズに膨張する親水性ポリマーを含むポリマーマトリックスに組み込まれる。
【０１０９】
製剤中のアジュレム酸は、速効性の形態と制御放出の形態との組み合わせとして製剤化され得る。例えば、アジュレム酸は、単一の放出特性で製剤化される。例えば、アジュレム酸は、改変された放出形態、例えば、制御放出形態では存在しない。
【０１１０】
本組成物は、３回の食事のそれぞれ、主要な２回の食事のそれぞれ、または１回の食事の、直前もしくはそれらの食事とともに、摂取され得る。他の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、１日１回またはそれを超える回数（例えば、１日１回、１日２回または１日３回）で投与され得、食事の直前にまたは食事とともに投与される必要はない。
【０１１１】
本化合物または本組成物は、例えば、ある剤形における構成要素として、経口的に投与され得る。その剤形は、任意の従来の薬学的に許容され得る無毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。いくつかの場合において、その製剤のｐＨは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容され得る酸、塩基または緩衝剤で調整され得る。
【０１１２】
本発明の剤形は、経口的に許容され得る任意の剤形で経口的に投与され得、それらの剤形としては、カプセル剤、錠剤、エマルジョン、ならびに水性の懸濁液、分散液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、通常加えられる。カプセル形態で経口投与する場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液および／またはエマルジョンが、経口的に投与されるとき、活性成分は、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わされた油相に懸濁または溶解され得る。所望であれば、ある特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が加えられ得る。
【０１１３】
カプセル剤の非限定的な例としては、ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣ、ハードシェル、ソフトシェル、または徐放混合物を保持するための他の好適な任意のカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。上記徐放剤形において使用される溶媒としては、酢酸エチル、トリアセチン、ジメチルスルホキシド（ＤＩＶ１Ｓ０）、炭酸プロピレン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、アルファ−トコフェロール、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０、イソプロピルアルコール、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、クエン酸トリエチルおよび安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
上記薬学的組成物において使用され得る粘度改変物質（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）としては、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｉｏｌ８１０）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、安息香酸ベンジルおよび様々なグレードのポリエチレンオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。上記徐放剤形において使用される高粘度の液体キャリアとしては、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡ１Ｂ）および酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）３８１−２０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
好ましい半透性層を構成する材料の非限定的な例としては、セルロースポリマー（例えば、セルロースアセテート、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテートまたはそれらの任意の混合物）；エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、エチレンの共重合体、ポリオレフィン（エチレンオキシド共重合体を含む）（例えば、Ｅｎｇａｇｅ．ＲＴＭ．−−Ｄｕｐｏｎｔ  Ｄｏｗ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ）、ポリアミド、セルロース材料、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミドおよび共重合体（例えば、ＰＥＢＡＸ．ＲＴＭ．、酢酸酪酸セルロースおよびポリ酢酸ビニル）が挙げられるが、これらに限定されない。上記徐放剤形において使用され得る崩壊剤の非限定的な例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウムまたは同様の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
上記剤形において使用され得る結合剤の非限定的な例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
上記剤形において使用され得る浸透圧性剤の非限定的な例としては、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウムまたは他の塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記徐放剤形において使用される生体適合性ポリマーの非限定的な例としては、ポリ（ヒドロキシル酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン（ｐｏｌｙｅｌｋｙｌｅｎｅｓ）、ポリアルキレン（ｐｏｌｙｅｌｋｙｌｅｎｅ）グリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート（ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ  ｔｅｒｅｐｔｈａｌａｔｅｓ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリウレタンおよびそれらの共重合体、合成セルロース、ポリアクリル酸、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、エチレン酢酸ビニル、それらの共重合体ならびに混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
上記剤形において使用され得る吸湿性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレンオキシド（例えば、４，０００，０００〜１０，０００，０００のＭＷを有するＰｏｌｙｏｘ．ＲＴＭ．）、セルロース  ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、架橋ポリアクリル酸およびキサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
上記剤形において使用され得る律速ポリマーの非限定的な例としては、ポリマーのアクリレート、メタクリレートラッカーまたはその混合物、ポリマーのアクリレートラッカー、メタクリレートラッカー、アクリル樹脂（アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合体を含む）、または可塑剤を含むメタクリル酸アンモニウムラッカーが挙げられるが、これらに限定されない。
キット
【０１２０】
本明細書中に記載される剤形は、キットとして提供され得る。そのキットは、（ａ）本明細書中に記載される方法において使用される化合物、および必要に応じて（ｂ）情報材料を含む。その情報材料は、本明細書中に記載される方法および／または本明細書中に記載される方法のための剤形の使用に関する記述的、指示的、販売促進または他の資料であり得る。
【０１２１】
キットの情報材料は、その形態を限定されない。１つの実施形態において、情報材料は、化合物の製造、化合物の分子量、濃度、使用期限、バッチまたは製造場所の情報などに関する情報を含み得る。１つの実施形態において、情報材料は、化合物を投与するための方法に関する。
【０１２２】
１つの実施形態において、情報材料は、本明細書中に記載される方法を行うため、例えば、本明細書中に記載される化合物を生成するための反応を行うために好適な様式で、本明細書中に記載される化合物または組成物を使用することに対する指示を含み得る。
【０１２３】
キットの情報材料は、その形態を限定されない。多くの場合において、情報材料、例えば、指示書は、印刷物、例えば、印刷された字句、図および／または写真、例えば、ラベルまたは印刷されたシートで提供される。しかしながら、情報材料は、他の形式（例えば、点字、コンピュータ可読材料、録画または録音）でも提供され得る。別の実施形態において、キットの情報材料は、キットのユーザーが、本明細書中に記載される化合物および／または本明細書中に記載される方法におけるその使用に関する確かな情報を得ることができる連絡先、例えば、実際の住所、電子メールアドレス、ウェブサイトまたは電話番号である。当然のことながら、情報材料は、任意の組み合わせの形式でも提供され得る。
【０１２４】
本明細書中に記載される剤形に加えて、キットの組成物は、他の成分（例えば、溶媒または緩衝液、安定剤、保存剤、香味剤（例えば、苦味抑制因子（ｂｉｔｔｅｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）または甘味料）、芳香、色素もしくは着色剤、例えば、キット内の１つまたはそれを超える構成要素に色を着けるか着色するもの、または他の化粧品成分および／あるいは本明細書中に記載される症状または障害を処置するための第２の作用物質を含み得る。あるいは、他の成分は、本明細書中に記載される化合物とは異なる組成物または容器において、キットに含められ得る。そのような実施形態では、キットは、本明細書中に記載される化合物と他の成分とを混合するためまたは本明細書中に記載される化合物を他の成分とともに使用するための指示書を含み得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、キットの構成要素は、不活性な条件下（例えば、窒素下、またはアルゴンなどの別の不活性な気体下）において貯蔵される。いくつかの実施形態において、キットの構成要素は、無水条件下（例えば、乾燥剤とともに）貯蔵される。いくつかの実施形態において、構成要素は、琥珀色バイアルなどの遮光性容器内に貯蔵される。
【０１２６】
本明細書中に記載される剤形は、任意の形態、例えば、液体、乾燥または凍結乾燥された形態で提供され得る。本明細書中に記載される化合物は、実質的に純粋であり、かつ／または滅菌されていることが好ましい。本明細書中に記載される化合物が、液体溶液で提供されるとき、その液体溶液は、好ましくは、水溶液であり、滅菌された水溶液が好ましい。本明細書中に記載される化合物が、乾燥された形態で提供されるとき、再構成は、一般に、好適な溶媒を加えることによって行われる。溶媒、例えば、滅菌水または緩衝液が、必要に応じてキットに提供され得る。
【０１２７】
キットは、本明細書中に記載される剤形を含む組成物のための１つまたはそれを超える容器を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、組成物および情報材料のための別個の容器、仕切りまたはコンパートメントを含む。例えば、組成物は、ボトル、バイアルまたはシリンジに含められ得、情報材料は、プラスチックのスリーブまたはパケットに含められ得る。他の実施形態において、キットの別個のエレメントは、単一の分割されていない容器内に含められる。例えば、剤形は、情報材料がラベルの形態で付着された、ボトル、バイアルまたはシリンジに含められる。いくつかの実施形態において、キットは、複数（例えば、一組）の個々の容器を含み、その各々は、本明細書中に記載される化合物の１つまたはそれを超える単位剤形（例えば、本明細書中に記載される剤形）を含む。例えば、キットは、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケットまたはブリスター包装を含み、その各々は、単一の単位用量の本明細書中に記載される剤形を含む。
【０１２８】
キットの容器は、気密容器、防水容器（例えば、水分変化または蒸発に対して不透過性）、および／または遮光性容器であり得る。
【０１２９】
キットは、必要に応じて、剤形の使用に適したデバイス、例えば、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、スワブ（例えば、綿棒または木製スワブ）または任意のそのようなデバイスを含む。
【０１３０】
本発明のキットは、本明細書中に記載される初期相レジメン、誘導相レジメンまたは維持相レジメンの１つまたはそれを超えるものに適した用量を被験体に提供するために様々な強度の剤形を含み得る。あるいは、キットは、必要に応じてユーザーが分割量を投与するのを可能にするために、刻み目がつけられた錠剤を含み得る。
【０１３１】
特定の化合物および組成物（例えば、アジュレム酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物）が開示されてきた。本発明のいくつかの実施形態が説明されてきた。それにもかかわらず、本発明の真意および範囲から逸脱することなく、様々な改変が行われ得ることが理解される。したがって、他の実施形態は、以下の請求項の範囲内である。しかしながら、本明細書中の発明概念から逸脱することなく、既に説明された改変以外の多くの改変が可能であることが当業者には明らかであるはずである。ゆえに、発明の主題は、本開示の真意を除いて限定されるべきでない。
【０１３２】
本明細書中で言及されたすべての特許、特許公報および刊行物は、それらの刊行物が引用される方法および／または材料を開示および説明するためにそれらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。本明細書中で論じられる刊行物は、本願の出願日の前のそれらの開示のためにもっぱら提供される。本明細書中のいかなる記載も、先行発明を理由に本発明がそのような刊行物に先行する権利がないことを自認するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１３３】
以下の実施例は、本明細書中に記載される組成物および方法がどのように使用、生成および評価され得るかの説明を当業者に提供するために提案されるものであって、本発明の単なる例示であると意図されており、本発明者らが本発明者らの発明とみなすものの範囲を限定すると意図されていない。
実施例１．ＷＴマウスの肺におけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａビーズに感染したマウスにおけるアジュレム酸の研究
要旨
【０１３４】
細菌クリアランスを促進する能力を含む感染症の処置に対する効果を明らかにするために、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを接種されたマウスにおいてアジュレム酸（ＡＪＡ）を試験した。マウス（ＷＴ、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）の肺に、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａアガロースビーズを接種し、次いで、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの経口量のアジュレム酸で１日２回処置した。次いで、慢性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を確立した２４時間後から開始して１０日間、アジュレム酸を２％メチルセルロースにおける１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇという用量のＢＩＤで胃管栄養法によって投与した。この研究におけるＷＴ動物を、臨床スコアおよび体重について１０日間、毎日追跡した。１０日目に、動物を安楽死させ、細菌量（コロニー形成単位，ｃｆｕ）、総気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）、白血球数（ＷＢＣ）および細胞分画（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｓ）について評価した。ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでは、アジュレム酸は、耐容性がよく、感染症の処置において、ビヒクルより効果的であった。
方法
【０１３５】
この研究は、４０匹の野生型雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて行った。マウスの各群に、１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡＭ５７１５、ＣＦ臨床分離株）を接種した。感染の１日後に、２％メチルセルロース、２％メチルセルロース＋１ｍｇ／ｋｇアジュレム酸または２％メチルセルロース＋５ｍｇ／ｋｇアジュレム酸のいずれかをＢＩＤでマウスに投与した。動物を１０日間追跡した。１０日目に、ＢＡＬ  ＣＦＵ、分画（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓ）、総白血球数を調べるために動物を安楽死させ、流体およびペレットを将来の研究のために保存した。
【０１３６】
処置群およびコントロール群は、２％メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）で処置された以下のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染コントロール、２％メチルセルロース中の１ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ＡＪＡで処置されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染動物、２％メチルセルロース中の５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ＡＪＡで処置されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染動物、および無処置のベースラインコントロールを含む。
結果
【０１３７】
感染したコントロールまたは感染していないコントロールと比べて、３日目のアジュレム酸処置群（１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）において白血球応答が上昇した。すべての群が、１０日目においてコントロールと比べて白血球の増加なく、正常化した。
【０１３８】
白血球数と一致して、すべての処置群の好中球レベルが、無処置コントロールと比べて上昇した。１０日目までに、処置群では、肺胞マクロファージの増加および好中球の減少にシフトした。いずれの群においてもリンパ球または好酸球の有意差またはレベルはなかった。
【０１３９】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの細菌量に対するアジュレム酸による処置の影響に関して、１０日目において、５ｍｇ／ｋｇ用量は、肺における細菌ＣＦＵの全体的な数値の減少に有効であった（図１）。
【０１４０】
体重プロファイルは、群の間で一貫しており、動物が体重を維持した方法に対して真の有害作用は無かった（図２）。
【０１４１】
ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでは、アジュレム酸は、耐容性がよく、感染症の処置においてビヒクルよりも効果的であった。
実施例２．ＣＦＴＲ  ＫＯマウスの肺においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａビーズに感染したマウスにおけるアジュレム酸の研究
要旨
【０１４２】
Ｃｆｔｒ欠損動物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に対してより頑強な炎症反応を有し、ゆえに、細菌負荷量の消失において非常に非効率であることが以前に確立されている。さらに、感染後のＣｆｔｒ欠損動物は、有意に体重が減少し（ｌｏｏｓｅ）、より高い臨床スコアを有する。細菌クリアランスを促進する能力を含む感染症の処置に対する効果を明らかにするために、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓを接種されたＣｆｔｒノックアウトマウスにおいてアジュレム酸（ＡＪＡ）を試験した。
【０１４３】
限られた数のＷＴ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ，ｎ＝５）とＣｆｔｒ  ＫＯ（コンジェニック−同種、ＤｅｌＦ５０８−ＦＡＢＰ腸修正（ｇｕｔ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）動物，ｎ＝５）の両方を、５ｍｇ／ｋｇアジュレム酸ＢＩＤを経口投与したときの安全性、毒性および有効性について評価した。コントロールとして、ＰＡに感染したＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６ＪおよびＣｆｔｒ  ＫＯマウスに、２％メチルセルロースビヒクルを投与した。本研究におけるＣｆｔｒ  ＫＯおよびＷＴ動物を、臨床スコアおよび体重について１０日間にわたって毎日追跡した。１０日目に、動物を安楽死させ、細菌量（コロニー形成単位、ｃｆｕ）、総気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）、白血球数（ＷＢＣ）および細胞分画について評価した。
【０１４４】
本研究は、アジュレム酸が、感染症に対する感受性が高いおよび／または感染症を消失させる能力が低下している動物（例えば、嚢胞性線維症を有する動物）における感染症の処置に有効であり得ることを示唆している。
方法
【０１４５】
この研究のデザインを図３に要約する。マウスの肺に、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ）アガロースビーズを接種し、次いで、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの経口量のアジュレム酸で１日２回処置した。次いで、慢性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ）感染を確立した２４時間後に開始して１０日間、アジュレム酸を、２％メチルセルロースにおける１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ用量ＢＩＤで胃管栄養法によって投与した。本研究は、４つの群：
１）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ＋ビヒクル（ＷＴ  ＤＩＬ，ｎ＝５）、
２）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ＋５ｍｇ／ｋｇアジュレム酸ＢＩＤ（ＷＴ  ＡＪ，ｎ＝５）、
３）Ｃｆｔｒ  ＫＯ＋ビヒクル（ＣＦ  ＤＩＬ，ｎ＝５）、および
４）Ｃｆｔｒ  ＫＯ＋５ｍｇ／ｋｇアジュレム酸ＢＩＤ（ＣＦ  ＡＪ，ｎ＝５）
を含み、標準的なアガロースビーズモデルを用いて、すべての動物をＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに慢性的に感染させた。
研究のプロトコル
【０１４６】
本研究のプロトコルを表１に要約する。
【表１】
2019515927.tif 000003
結果
【０１４７】
アジュレム酸は、Ｃｆｔｒ  ＫＯ（Ｃｆｔｒ−／−）動物の生存率を３／５（ビヒクルのみ）から５／５（５ｍｇ／ｋｇアジュレム酸ＢＩＤ）に改善した。生存率を表２に要約する。
【表２】
2019515927.tif 000004
【０１４８】
さらに、アジュレム酸によるＣｆｔｒ  ＫＯ動物の処置は、体重減少を減少させ（Ｐ＜０．０１）（図２）、ＢＡＬ  ＷＢＣ数を減少させ（図４および５）、好中球の数を減少させ（Ｐ＜０．０５）（図６）、肺胞マクロファージの数を増加させ（図７）、肺ＣＦＵによって評価されたとき、動物が肺感染症を消失させる能力を改善した（Ｐｖａｒｉａｎｃｅ＝０．００２）（図８）。本研究は、アジュレム酸が、感染症に対する感受性が高いおよび／または感染症を消失させる能力が低下している動物（例えば、嚢胞性線維症を有する動物であるがこれに限定されない）における感染症の処置に有効であり得ることを示唆する。
実施例３．皮膚チャレンジモデル（水疱モデルとも称される）を用いた感染症の消失の研究
要旨
【０１４９】
アジュレム酸を含む薬学的組成物の投与が感染症を処置できることを、皮膚チャレンジモデルにおいてアッセイした。ＵＶ殺菌した大腸菌を健常志願者の前腕に皮内注射することによって、自己消失（ｓｅｌｆ−ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）急性炎症反応を引き起こした。アジュレム酸は、抗炎症作用を有すると知られているが、アジュレム酸による処置は、細菌クリアランスを減少させると示された別の抗炎症処置（例えば、プレドニゾンまたは他のステロイドによる処置）を超える利点およびゆえに感染症を消失させる能力を提供し得る。この研究は、アジュレム酸が炎症部位における感染症の消失を促進するか否か、それによってその感染症を処置するかを判定するために行った。
【０１５０】
ＵＶ殺菌した大腸菌を注射した後のいくつかの時点において、炎症部位に陰圧をかけることによって細胞および滲出物を回収した。発症は、高血流、好中球増加、および炎症促進性サイトカインのピークレベルによって特徴づけられた一方で、消失は、血流（ｂｌｏｏｄ  ｂｌｏｗ）の減少、好中球の減少、単球／マクロファージの増加および従来の炎症促進性サイトカインレベルの漸減を示した。
【０１５１】
処置群
本研究は、４つの実験群を含んだ（各群ｎ＝１０）：
１）プラセボ、１日２回、４日間
２）アジュレム酸、５ｍｇ、１日２回、４日間
３）アジュレム酸、２０ｍｇ、１日２回、４日間
４）プレドニゾン、１５ｍｇ、毎日、４日間
【０１５２】
志願者（健康な男性、１８〜５０歳）を、上記３つの群のうちの１つにランダムに割り当て、連続した４日間にわたって試験薬を経口的に投与した。４日目の朝（１回目の摂取後）に、ＵＶ殺菌した大腸菌による感染によって実験的急性炎症を誘発した。薬物およびプラセボを、カプセルとして提供した。
紫外線で殺菌した大腸菌（ＵＶＫＥｃ）：調製および注射
【０１５３】
ＵＶ殺菌した大腸菌（株：ＮＣＴＣ１０４１８、供給源：Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｎｇｌａｎｄ，ＵＫ）を、以下のとおり調製した。記載の大腸菌を、３７℃のＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（Ｓｉｇｍａ）中で一晩生育した。翌朝、その細菌を、滅菌されたＰＢＳで２回洗浄し（２５００ｇ、２０分、４℃）、滅菌されたペトリ皿において再懸濁した。次いで、紫外線（ＵＶ）源（３０２ｎｍ，ＣｈｅｍｉＤｏｃ，ｔｒａｎｓ−ＵＶモード；Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に６０分間曝露することによって細菌を殺滅し、次いで、滅菌された食塩水で再度洗浄した。光学濃度によって細菌数を測定した（ＯＤ６００＝０．３６５は、１０８個の大腸菌／ｍｌに匹敵する）。ＵＶＫＥｃをある体積の滅菌された食塩水に再懸濁して、１．５×１０８／ｍｌという数を得て、滅菌されたエッペンドルフチューブに等分し、次いで、注射に使用するまで−８０℃で凍結した。
ＵＶＫＥｃの皮内注射
【０１５４】
皮膚を消毒し、剃毛した後、１．５×１０７個のＵＶＫＥｃを含む１００μｌの食塩水を、各前腕の掌側面のマークされた部位に皮内注射した。アジュレム酸を用いた感染症の処置を特徴づけるために、各前腕を、所定の時点、すなわち、４、８、１４、２４、４８または７２時間（ｈ）のうちの１つに割り当てた。したがって、ＵＶＫＥｃの皮内注射の作用をその時点の持続時間にわたって進行させ、その後、マークされた注射部位に吸引水疱を生じさせ、次いで、直ちに吸引した。手短に言えば、志願者は、各前腕に１つずつの２つの注射部位を有し、２つの時点に提供した。別の志願者の群には、無処置の皮膚に水疱を生じさせ、ベースラインの時点として処置した。研究時点を志願者と議論した後、同意を得た。
レーザードップラーイメージング
【０１５５】
レーザードップラーイメージャー（ｍｏｏｒ  ＬＤＩ−ＨＩＲ，Ｍｏｏｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ａｘｍｉｎｓｔｅｒ，Ｄｅｖｏｎ，ＵＫ）を使用して、感染部位における血流を定量した。ＵＶＫＥｃの注射後の所定の時点において、前腕をスキャナーの下の一定距離に置いて、規定の領域をスキャンした。スキャナーは、レーザービームを放射し、そのレーザービームの一部は、炎症領域に存在する赤血球によって散乱される。その散乱は、反射光の周波数を変化させ、次いでそれが、光検出器によって検出される。その部位における赤血球の速度および濃度は、ドップラー周波数シフトに直接影響し、任意灌流単位（ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｕｎｉｔｓ）で計測されるシグナル強度を説明する。データを、ｍｏｏｒＬＤＩソフトウェア（バージョン５）によって解析し、スキャンされた領域にわたって異なる血流レベルを示す色分けされた画像として示した。全血流（灌流単位で計測される）を、バックグラウンドシグナル（カットオフ＝３００灌流単位）を超える有効画素数と、それらの有効画素にわたる平均血流シグナルとの積として計算した１１，１２。
吸引水疱の誘導
【０１５６】
感染部位から滲出物を得るために、注射部位にわたって、直径１０ｍｍの吸引水疱を直接誘導した。陰圧機器（ＮＰ−４，Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ｌｔｄ．，ＭＤ，ＵＳＡ）に管材料によって接続された吸引水疱チャンバーを配置することによって、吸引水疱を生じさせた。そのチャンバーは、３つの部分から構成された：１０ｍｍの開口部を有するアルミニウムプレート、ナイロンカップ、および透明のガラス蓋（これらすべてが取り外し可能な気密シールによって固定されていた）。その吸引チャンバーを、マークされた注射部位が１０ｍｍの開口部の中央にくるように前腕に置いた。吸引チャンバーを前腕にしっかりとテーピングした後、開口部内の表面領域を覆う接種されていない単一の水疱が形成されるまで、２から６〜７インチ水銀（Ｈｇ）まで徐々に陰圧をかけた。水疱が完全に形成された後、圧力を徐々にベースラインに戻した。吸引水疱誘導プロセスには、１．５〜２時間を要した。
水疱滲出物の吸引
【０１５７】
吸引水疱を、形成の直後に吸引して、滲出物を回収した。滲出物を吸引するために、２６．５ゲージの針を用いて、水疱の外側縁に沿って、水疱の上面に穴をあけた。次いで、１ｍｌシリンジを水疱上面に転がすことによって、滲出物を皮膚上に優しく押し出し、２００μｌピペットチップを用いて同時に吸引した。滲出物を、５０μｌの３％クエン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）が入った９６ウェルＶ底プレートのウェルに回収した。次いで、そのプレートを４℃において１０００ｇで５分間遠心して、細胞を上清から分離した。遠心分離後、得られた細胞ペレットを２００μｌのＡＣＫ溶解緩衝液（Ｌｏｎｚａ）に再懸濁して、赤血球（ＲＢＣ）を溶解した。ＲＢＣ除去細胞ペレットを、１００μｌの細胞染色緩衝液（５％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋０．１％アジ化ナトリウムを含むＰＢＳ）に再懸濁し、手動の血球計算器を用いて細胞数を得た。上清を計量して、水疱の液量を推定し、３０μｌのアリコートに分割し、次いで、−８０℃で貯蔵した。次いで、０．５％セトリミドスプレー（Ｓａｖｌｏｎ）を用いて水疱の領域を清浄にし、保護包帯パッド（９×１０ｃｍ，Ｍｅｐｏｒｅ）で覆った。
末梢血の解析
【０１５８】
無菌法を用いた肘正中皮静脈からの静脈穿刺によって、末梢血を回収した。ベースライン、ＵＶＫＥｃの皮内注射の４、２４、４８および７２時間後に、血液をＥＤＴＡおよびヘパリン抗凝固処理バキュテナー（ＢＤ）中に回収した。全血球数を調べるために、ＥＤＴＡ抗凝固処理血液を外部の病理検査室（Ｔｈｅ  Ｄｏｃｔｏｒ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）に送付した。ヘパリン抗凝固処理血液を、室温において２５００ｇで１０分間遠心して、血漿を分離した。血漿を等分し、サイトカインについて解析するまで−８０℃で貯蔵した。
フローサイトメトリー
【０１５９】
水疱液中の白血球の部分集団を、多色フローサイトメトリーによって特定した。細胞表面マーカー染色のために、１００μｌの細胞染色緩衝液（５％ＦＣＳ＋０．１％アジ化ナトリウムを含むＰＢＳ）中の水疱細胞を、抗体カクテルとともにインキュベートした。染色したサンプルを、細胞洗浄緩衝液（１％ＦＣＳ＋２ｍｍ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ）で、４℃における５分間の１０００ｇにて洗浄した。次いで、細胞を等体積の１％パラホルムアルデヒドで固定し、４℃の暗所で貯蔵し、４時間以内にＢＤ  ＬＳＲ  ＦｏｒｔｅｓｓａＴＭフローサイトメーターにおいて解析した。フローサイトメトリーデータをＦｌｏｗｊｏソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ  Ｉｎｃ．）で解析した。
マルチプレックスＥＬＩＳＡ
【０１６０】
ヒトサイトカイン３０−ｐｌｅｘキットを、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＭＳＤ，ＭＤ，ＵＳＡ）から購入した。各キットは、３つの１０−ｐｌｅｘパネル、すなわち、炎症促進性パネル１、サイトカインパネル１およびケモカインパネル１からなる。水疱滲出物の上清または血漿を、適切なアッセイ希釈剤で希釈し、製造者の指示書に従ってアッセイを行った。すべてのアッセイ構成要素が、製造者によって供給された。
水疱モデルの結果の要旨
【０１６１】
ＵＶ殺菌した大腸菌（ＵＶＫＥｃ）を皮下注射して、ヒトにおいて自然免疫反応を誘導した。健康な男性志願者をランダム化して、プラセボ、５ｍｇ  ＡＪＡ  ＢＩＤ、２０ｍｇ  ＡＪＡ  ＢＩＤまたは１５ｍｇプレドニゾンＱＤを４日間投与した。４日目に、ＵＶ殺菌した大腸菌を両前腕に皮内注射することによって急性炎症を引き起こした。注射の４時間後または１０時間後に水疱を誘導して、脂質メディエーターおよび細胞を回収し、それらのレベルを評価した。
【０１６２】
アジュレム酸は、血管拡張、ケモカインＩＬ−８の産生、および好中球による組織浸潤を減少させると見出された。炎症に対する処置についての結果は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）による処置の結果と同様の大きさである。重要なことには、プレドニゾンによる処置は、細菌クリアランスを増加させず、細菌クリアランスの速度を遅くし得るのに対して、アジュレム酸による処置は、注射部位におけるエンドトキシンのレベルを低下させたことから、アジュレム酸は、細菌クリアランスの増加およびそれにより感染症の処置に有効であり得ることが示唆される。
アジュレム酸処置は局所血流を増加させ得る
【０１６３】
プラセボ、５ｍｇ  ＡＪＡ、２０ｍｇ  ＡＪＡおよび１５ｍｇプレドニゾンによる処置の後、ＵＶｋＥｃによって引き起こされた炎症の部位に、血管充血が観察された（図９〜１１）。レーザードップラーイメージャー（ｍｏｏｒＬＤＩ−ＨＩＲ）によって、注射部位の総血流を特定の時点において評価した。局所血管血流の画像および（ａｎ）対応する定量化は、少なくとも、２０ｍｇ  ＡＪＡにおいて局所血流の増加を示すことから、２０ｍｇ  ＡＪＡは、強力な消失促進因子（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）を惹起している可能性があると示唆される。
アジュレム酸処置は好中球浸潤を減少させ得る
【０１６４】
注射部位の炎症性滲出物を、片方の前腕において４時間後（発症相）および反対側の前腕において１０時間後（消失相）に生じさせた吸引水疱内に獲得した。滲出物中の好中球を、多色フローサイトメトリーによって（ＨＬＡ−ＤＲ−／ＣＤ１６＋＋）として表現型同定した。図１２は、プラセボと比べたときの、アジュレム酸またはプレドニゾンによる処置後の炎症部位における好中球浸潤の減少を示している。図１３は、２０ｍｇアジュレム酸群の炎症部位における好中球浸潤の時間経過を示しており、再度、好中球浸潤が、プラセボと比べて減少している。ゆえに、アジュレム酸は、感染部位の血流を増加させるとみられるが、好中球（例えば、多形核好中球またはＰＭＮ）の流入を引き起こさないとみられる。
アジュレム酸処置は単核食細胞（マクロファージ）を増加させ得る
【０１６５】
注射部位の炎症性滲出物を、片方の前腕において４時間後（発症相）および反対側の前腕において１０時間後（消失相）に生じさせた吸引水疱内に獲得した。滲出物中の単球／マクロファージを、多色フローサイトメトリーによってＨＬＡ−ＤＲ＋ＣＤ１４＋＋細胞として表現型同定した。図１４は、アジュレム酸による処置が、ＵＶＫＥｃの注射部位においてマクロファージ浸潤を増加させ得ることを示している。
アジュレム酸による処置は単球／マクロファージにおけるＣＤ１６３およびＣＤ８６の発現を増加させ得る
【０１６６】
注射部位の炎症性滲出物を、片方の前腕において４時間後（発症相）および反対側の前腕において１０時間後（消失相）に生じさせた吸引水疱内に獲得した。滲出物中の単球／マクロファージを、多色フローサイトメトリーによって表現型同定した。４時間後および１０時間後のＣＤ１６３およびＣＤ８６単球／マクロファージの表面発現（蛍光強度中央値−ＭＦＩ）を図１５に示す。データは、アジュレム酸処置が、単球／マクロファージにおけるＣＤ１６３およびＣＤ８６の発現を増加させ得ることを示唆している。
アジュレム酸による処置は炎症促進性サイトカインのレベルを低下させ得る
【０１６７】
注射部位の炎症性滲出物を、片方の前腕において４時間後（発症相）および反対側の前腕において１０時間後（消失相）に生じさせた吸引水疱内に獲得した。炎症性滲出物中のＩＬ−８サイトカインを、マルチプレックスＥＬＩＳＡ（ＭＳＤ）を用いて計測した。図１６は、アジュレム酸による処置が、ＩＬ−８などの炎症促進性サイトカインのレベルを低下させ得ることを示している。
アジュレム酸による処置はエンドトキシンのレベルを低下させ得ることから、ＵＶＫＥｃ注射部位における細菌クリアランスの増加が示唆される
【０１６８】
注射部位の炎症性滲出物を、片方の前腕において４時間後（発症相）および反対側の前腕において１０時間後（消失相）に生じさせた吸引水疱内に獲得した。カイネティック比濁法によるカブトガニアメーバ様細胞（ａｍｅｏｂｏｃｙｔｅ）溶解物試験を用いて、エンドトキシンを計測した。図１７に示されているように、アジュレム酸による処置は、ヒトの皮内のＵＶ殺菌した大腸菌によって引き起こされる炎症のモデルにおいてエンドトキシンのレベルを低下させる。これは、注射部位における細菌クリアランスの増加を示唆する。著しいことに、プレドニゾンによる処置後には、そのような細菌クリアランスの減少は観察されない。実際には、プレドニゾン処置は、エンドトキシンのレベルを増加させるとみられ、注射部位における細菌クリアランスの速度の低下が示唆される。
アジュレム酸による処置はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増加を阻害しない
【０１６９】
末梢血を、炎症後の複数の時点において採取し、それから調製された血清をＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）について解析した（Ｔｈｅ  Ｄｏｃｔｏｒ’ｓ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。図１８は、アジュレム酸による処置が、ＵＶｋＥｃによって引き起こされた急性炎症後の血清中のＣ反応性タンパク質レベルの上昇を阻害しないとみられることを示している。ＣＲＰは、オプソニン化（例えば、細菌などの粒子が食細胞による破壊に対して標的化される免疫プロセス）を促進するので、このことは、注目すべきことである。対照的に、プレドニゾンは、ＣＲＰの増加を阻害するとみられる。
実施例４．アジュレム酸（ａｎａｂａｓｕｍ）は、嚢胞性線維症を有する被験体の第２相試験において肺の急性増悪を低減する
【０１７０】
アジュレム酸を含む薬学的組成物の投与を、嚢胞性線維症を有する被験体の第２相試験において肺の急性増悪を低減する能力について評価した。アジュレム酸による処置は、プラセボアームと比べて、静脈内抗生物質による処置を必要とする肺の急性増悪を低減した。アジュレム酸による処置は、プラセボアームと比べて、新規の抗生物質による処置を必要とする肺の急性増悪も低減した。低減は、すべての処置群において観察され、最も大きな低減は、最高用量（２０ｍｇ、１日に２回）の被験体において観察された。
研究デザイン
【０１７１】
多国間多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照第２相試験を、嚢胞性線維症を有する被験体において行った。この試験の主目的は、１秒間努力呼気量（ＦＥＶ１）パーセントが少なくとも４０％と予測された嚢胞性線維症を有する成人において、ＣＦＴＲ変異、感染病原体またはベースライン処置を考慮せずアジュレム酸の安全性および耐容性を試験することであった。特に関心のある事象には、静脈内抗生物質処置または新たな抗生物質処置を必要とする急性増悪が含まれた。
【０１７２】
安定した標準治療薬剤を受けている８５人の被験体に、米国および欧州における２１の嚢胞性線維症施設においてアジュレム酸を投与し、８４日間にわたってアジュレム酸で毎日処置し、２８日間の追跡調査期間を行った。本試験の第１のパート（１〜４週目）の間に、被験体を以下の処置群にランダム化した：プラセボ（ｎ＝３５）、１ｍｇ／日のアジュレム酸（ｎ＝２６）または５ｍｇ／日のアジュレム酸（ｎ＝２４）。本試験の第２のパート（５〜１３週目）の間に、本試験の第１のパートにおいてアジュレム酸を投与された被験体を、１日あたり１回の２０ｍｇのアジュレム酸（ｎ＝３１）または１日に２回の２０ｍｇのアジュレム酸（ｎ＝３０）に再ランダム化し、プラセボ群からの１１人の被験体も、アジュレム酸アームにランダム化した。本試験の最後のパートは、処置後の２８日間の追跡調査期間であった。
結果
【０１７３】
８５人の被験体に試験薬を投与し、そのうち７４人が本試験を完了した。３人の被験体が、同意を撤回し、５人が、有害事象に起因して離脱し（プラセボ群の２人、ａｎａｂａｓｕｍ群の３人）、１人の被験体が、追跡不能であり、２人の被験体が、処置に関係ない理由で離脱した。ベースラインの特徴は、アジュレム酸アームとプラセボアームとの間で全体的に似ていた。処置誘発の関連する重大または重篤な有害事象は、観察されなかった。
【０１７４】
アジュレム酸による処置は、プラセボと比べて、静脈内抗生物質による処置を必要とする肺の急性増悪の発生率を用量依存的に低下させた（図１９）。２０ｍｇＢＩＤのアジュレム酸で処置された被験体では、肺の急性増悪の４８週間の割合で７５％の低下が観察された。それぞれの処置期間にわたって１ｍｇ／日、５ｍｇ／日または２０ｍｇ／日のアジュレム酸を投与された被験体においても、低下が観察された。静脈内抗生物質による処置を必要とする肺の増悪の観察された発生率の要約を表３に提供する。
【表３】
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【０１７５】
アジュレム酸による処置は、任意の新たな抗生物質による処置を必要とする肺の急性増悪の発生率（例えば、１つまたはそれを超える抗生物質で慢性的に処置されていて、肺の急性増悪に起因して新たな抗生物質による処置をさらに必要とした被験体）も用量依存的に低下させた（図２０）。２０ｍｇＢＩＤのアジュレム酸で処置された被験体では、肺の急性増悪の４８週間の割合で８２％の低下が観察された。それぞれの処置期間にわたって１ｍｇ／日、５ｍｇ／日または２０ｍｇ／日のアジュレム酸を投与された被験体においても、低下が観察された。新たな抗生物質による処置を必要とする肺の増悪の観察された発生率の要約を表４に提供する。
【表４】
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他の実施形態
【０１７６】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、さらなる改変が可能であること、および本願は、概して本発明の原理に従い、本発明が属する分野における公知の慣例または習慣的な慣例に入る本発明からのそのような逸脱を含み、上記の本明細書に示された本質的な特徴に適用され得、請求項の範囲に従う、本発明の任意のバリエーション、使用または適合を包含すると意図されていることが理解される。他の実施形態が、請求項の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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