(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示し、【化１】2019521972.tif 000090  式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質（複数可）を阻害するか、Ｂ型肝炎ウイルスのＨＢＶのライフサイクルの機能を妨げ、抗ウイルス剤としても有用である。本発明はさらに、ＨＢＶ感染に罹患している対象に投与するための前述の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって、対象のＨＢＶ感染を治療する方法に関する。
2019521972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化１】
2019521972.tif 000076
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ａが任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂが、水素、ハロ、ＣＮ、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び任意に置換された−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｂ及びＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、追加の任意に置換されたＣ４−Ｃ１２シクロアルケニル又は任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、
Ｙが、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｚが、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、各出現時にそれぞれ独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された３〜１２員の複素環を形成し、
Ｒが、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ及びＺが、それらが結合している原子と一緒になって、追加の任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ及びＡが、それらが結合している原子と一緒になって、追加の任意に置換された５〜７員の複素環を形成する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ及びＸが、それぞれ独立して、１個の水素原子を除去することにより以下から選択され、
【化２】
2019521972.tif 000077
式中、上記のアリール及びヘテロアリール基のそれぞれが、可能な場合には任意に置換され、炭素を介してジヒドロピリミジンコアに結合していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２及び−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＮＲ１１Ｒ１２）２から選択され、式中、Ｒ１１及びＲ１２が各出現時にそれぞれ独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが以下から選択され、
【化３】
2019521972.tif 000078
式中、上記の各基が任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−（ＣＨ２）ｎ’−Ｍであり、ｎ’が１、２又は３であり、Ｍが水素、−ＯＲ１１、保護されたヒドロキシ、−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、保護されたアミノであるか、Ｍが下記に記載の基から選択され、
【化４】
2019521972.tif 000079
【化５】
2019521972.tif 000080
式中、上記の各基が、可能な場合には任意に置換され、Ｒ３が、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｒ４が、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ５が、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｇが、独立して、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ及びＮＲ５から選択され、Ｇ’が、独立して、ＣＲ５及びＮから選択され、ｍ’が１、２又は３であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各出現時に独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル及び任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩａ−１）若しくは（ＩＩｂ−１）によって表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化６】
2019521972.tif 000081
式中、Ａ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基であり、Ａ２が、任意に置換されたフェニル、チオフェニル又はピリジニル、ピラジニル若しくはピリミジニルを含むがこれらに限定されない６員のヘテロアリール基であり、Ｘ１が、任意に置換されたメチル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１又はＮＲ１１Ｒ１２であり、ｍが０、１、２、３、４又は５であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各出現時にそれぞれ独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｙ及びＺが請求項１に定義した通りである化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＩａ−３）若しくは（ＩＩｂ−３）によって表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化７】
2019521972.tif 000082
式中、Ａ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基であり、Ａ２が、任意に置換されたフェニル、チオフェニル又はピリジニル、ピラジニル若しくはピリミジニルを含むがこれらに限定されない６員のヘテロアリール基であり、Ｘ１が、任意に置換されたメチル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１又はＮＲ１１Ｒ１２であり、ｖが０、１、２、３又は４であり、Ｅが、各出現時に同じであるか異なり、−ＣＲ１５Ｒ１６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−及び−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、ｕが０、１、２又は３であり、Ｒ１５が、水素、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１６が、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル又は任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、Ｙ及びＺが請求項１に定義した通りである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）によって表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化８】
2019521972.tif 000083
式中、Ａ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基であり、Ａ２が、任意に置換されたフェニル、チオフェニル又はピリジニル、ピラジニル若しくはピリミジニルを含むがこれらに限定されない６員のヘテロアリール基であり、Ｅが、各出現時に同じであるか異なり、−ＣＲ１５Ｒ１６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−及び
−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、ｕが０、１、２又は３であり、Ｒ１５が、水素、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１６が、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル又は任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、Ｘ、Ｂ及びＹが請求項１に定義した通りである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）によって表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記複素環
【化９】
2019521972.tif 000084
が下記の基から選択され、
【化１０】
2019521972.tif 000085
式中、上記の各基が任意に置換され、各Ｒ３が、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｒ５が、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｒ１１及びＲ１２が、各出現時に独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、ｍ’が１、２又は３である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ）によって表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１１】
2019521972.tif 000086
式中、Ｅが、各出現時に同じであるか異なり、−ＣＲ１５Ｒ１６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−及び−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、ｕが０、１、２又は３であり、Ｒ１５が、水素、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１６が、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル又は任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、Ｘ、Ｂ、Ｙ及びＺが請求項１に定義した通りである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下に示す化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１−１】
2019521972.tif 000087
【表１−２】
2019521972.tif 000088
【表１−３】
2019521972.tif 000089
【請求項１２】
薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
それを必要とする対象のＨＢＶ感染を治療又は予防する方法であって、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は化合物の組合せを投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシド集合調節物質、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、細胞ウイルスＲＮＡセンサーの誘導剤、治療用ワクチン、及び特有又は未知の機序の薬剤、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物と前記少なくとも１つの追加の治療剤とが共製剤化される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物と前記少なくとも１つの追加の治療剤とが同時投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物を投与することにより、それを必要とする個体のＨＢＶ感染を予防的に治療する際に、同等の結果を達成するのに必要とされる前記少なくとも１つの追加の治療剤の前記単独投与よりも、低い用量又は頻度で前記少なくとも１つの追加の治療剤を投与することが可能になる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療有効量の式（Ｉ）の前記化合物を投与する前に、前記個体が、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、細胞ウイルスＲＮＡセンサーの誘導剤、治療用ワクチン、特有又は未知の機序の抗ウイルス化合物及びこれらの組合せからなる群から選択された化合物に抵抗性であることが知られている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物の前記投与が、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、細胞ウイルスＲＮＡセンサーの誘導剤、治療用ワクチン、特有又は未知の機序の抗ウイルス化合物及びこれらの組合せからなる群から選択された化合物の前記投与よりも、前記個体のウイルス負荷を大幅に低減する、請求項１４の方法。
【請求項２０】
前記化合物の前記投与が、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、細胞ウイルスＲＮＡセンサーの誘導剤、治療用ワクチン、特有又は未知の機序の抗ウイルス化合物及びこれらの組合せからなる群から選択された化合物の前記投与よりも、ウイルス変異及び／又はウイルス耐性の発生率を低下させる、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／３４８，４１９号明細書及び２０１７年１月６日に出願された第６２／４４３，２４５号明細書の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に新規の抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質（複数可）を阻害し得るか、ＨＢＶのライフサイクルの機能を妨げ得る化合物、そのような化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製を阻害する方法、ＨＢＶ感染を治療又は予防する方法、及び該化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＢＶ感染は、依然として重大な公衆衛生上の問題であり、世界中の約２０億人の人々に発症している。そのうち、世界中で３億５，０００万人、米国で１４０万人が慢性感染症を発症し、慢性感染症から、慢性持続性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）に至る場合がある。ＨＢＶ感染による肝疾患の末期から、毎年５０万〜１００万人が死亡している。
【０００４】
予防的ＨＢＶワクチンが存在しながらも、発展途上国のほとんどの地域では治療選択肢が最適以下であり、持続的に新たな感染が発生しているために、慢性ＨＢＶ感染の負担は、依然として解決されていない世界的に重大な医学的問題であり続けている。現在の治療法は、治癒させることはできず、２種類の薬剤（インターフェロン及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されている。薬剤耐性、低い有効性、及び耐容性の問題は薬剤の効果を制限する。ＨＢＶの低い治癒率は、感染した肝細胞の核内の共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在及び持続性に少なくとも部分的に起因する。しかし、ＨＢＶ  ＤＮＡの持続的な抑制は肝疾患の進行を遅らせ、ＨＣＣの予防に役立つ。ＨＢＶ感染患者に対する現在の治療目標は、血清ＨＢＶ  ＤＮＡを低値又は検出不可能な値まで減少させること、さらに、最終的に肝硬変及びＨＣＣの発症を減少させるか予防することに向けられている。
【０００５】
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のエンベロープされた部分的に二本鎖のＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。ＨＢＶカプシドタンパク質（ＣＰ）は、ＨＢＶ複製に不可欠な役割を果たす。カプシドタンパク質の主要な生物学的機能は、構造タンパク質として作用して、プレゲノムＲＮＡをカプシド化し、細胞質中のコア二量体の多数のコピーから自発的に自己集合する未成熟なカプシド粒子を形成することである。カプシドタンパク質はまた、そのＣ末端リン酸化部位の異なるリン酸化状態を介して、ウイルスＤＮＡ合成を調節する。また、カプシドタンパク質は、カプシドタンパク質のＣ末端領域のアルギニンリッチドメインに位置する核局在化シグナルによって、ウイルス弛緩型開環状ゲノム（ｖｉｒａｌ  ｒｅｌａｘｅｄ  ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｇｅｎｏｍｅ）の核内移行を促進し得る。ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体の構成要素としての核では、カプシドタンパク質は、ｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能において構造的及び調節的役割を果たし得る。カプシドタンパク質はまた、小胞体（ＥＲ）内のウイルスの大型エンベロープタンパク質と相互作用し、肝細胞からインタクトなウイルス粒子の放出を誘発する。
【０００６】
カプシド関連抗ＨＢＶ阻害剤が報告されている。例えば、ＡＴ−６１及びＡＴ−１３０（Ｆｅｌｄ  Ｊ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００７、７６、１６８）と名付けられた化合物を含むフェニルプロペン−アミド誘導体並びにＶａｌｅａｎｔのチアゾリジン−４−オンのクラス（国際公開第２００６／０３３９９５号パンフレット）は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）パッケージングを阻害することが示されている。ヘテロアリールジヒドロピリミジン又はＨＡＰは、組織培養に基づくスクリーニングで発見された（Ｗｅｂｅｒら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００２、５４、６９）。これらのＨＡＰ類似体は、合成アロステリック活性化剤として作用し、コアタンパク質の分解をもたらす異常なカプシド形成を誘導することができる。スルファモイルアリールアミドのサブクラスもまた、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレット、国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレット及び国際公開第２０１４１８４３６５号パンフレット）。小分子ｂｉｓ−ＡＮＳが分子の「くさび」として作用し、正常なカプシドタンパク質の形状及びカプシドの形成を妨げることも示された（Ｚｌｏｔｎｉｃｋ  Ａ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２、４８４８）。
【０００７】
当業界では、ＨＢＶ感染を治療、改善又は予防する新規治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にこれらの治療剤を投与することにより、予後の有意な改善、疾患進行の軽減及びセロコンバージョン率の向上がもたらされる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、新規の抗ウイルス化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びに前記化合物を用いてそのような治療を必要とする対象のウイルス（特にＨＢＶ）感染を治療又は予防する方法に関する。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質（複数可）を阻害するか、ＨＢＶのライフサイクルを妨げるほか、抗ウイルス剤としても有用である。さらに、本発明は、前記化合物の調製方法を含む。
【０００９】
その主要な態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019521972.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ａは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、好ましくは、Ａは、任意に置換されたアゾリル、任意に置換されたピリジル又は任意に置換されたフェニルであり、
Ｂは、水素、ハロ、ＣＮ、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び任意に置換された−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｂは、水素又は任意に置換されたメチルであり、
Ｘは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、好ましくは、Ｘは、任意に置換されたフェニルであり、
あるいは、Ｂ及びＸは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ４−Ｃ１２シクロアルケニル又は任意に置換された４〜１２員の複素環、例えばＣ４−Ｃ１２シクロアルケニル又は各環が任意にさらに置換されたアリール若しくはヘテロアリール環と縮合している４〜１２員の複素環を形成し、
Ｙは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、好ましくは、Ｙは、任意に置換されたアゾリル、任意に置換されたピリジル又は任意に置換されたフェニルであり、
Ｚは、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、各出現時に独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された３〜１２員の複素環を形成し、
Ｒは、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル及び任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ及びＺは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ及びＡは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員の複素環を形成する。
【００１０】
上記の各好ましい基は、１つ、任意の又はあらゆる他の好ましい基と組み合わせて選択することができる。
【００１１】
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一実施形態は、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
式Ｉの化合物は、式Ｉａ又は式Ｉｂに示される立体化学を有することができる。
【化２】
2019521972.tif 000004
【００１４】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａに示す立体化学を有する。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが任意に置換されたアゾリル、任意に置換されたピリジル又は任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが任意に置換されたメチルであり、好ましくは、Ｚが、ハロ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換されたメチルであり、Ｒ１１及びＲ１２が、各出現時に独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル又は任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが任意に置換された３〜８員の複素環である式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが下記に記載の基
【化３】
2019521972.tif 000005
から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、式中、上記の各基は任意に置換されている。好ましい置換基には、任意に置換されたメチル、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＲ１１、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２が挙げられ、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＮＲ１１Ｒ１２）２である式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｎは１、２、３、４、５又は６であり、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｂが水素である式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｂがハロ、好ましくはフルオロである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｂが、１つ以上のハロ、好ましくはフルオロで任意に置換されたメチルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、Ｂは、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒが任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＮＲ１１Ｒ１２）２である式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｎ、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが任意に置換されたヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたピリジルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが任意に置換されたヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが任意に置換されたアゾリル又は任意に置換されたピリジルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが任意に置換されたフェニルであり、Ｙが任意に置換されたヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが任意に置換されたフェニルであり、Ｙが任意に置換されたアゾリル、任意に置換されたピリジル又は任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｙが任意に置換されたアゾリル、任意に置換されたピリジル又は任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ及びＸがそれぞれ独立して、１個の水素原子を除去することによって以下のうち１つから誘導されるアリール又はヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
【化４】
2019521972.tif 000006
式中、上記のアリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、任意に置換され、好ましくは炭素原子を介してジヒドロピリミジンコアに結合している。
【００３５】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ及びＸのうち少なくとも１つが、１個の水素原子を除去することによって以下のうち１つから誘導されるアリール又はヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
【化５】
2019521972.tif 000007
式中、上記のアリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、任意に置換され、好ましくは炭素原子を介してジヒドロピリミジンコアに結合している。
【００３６】
特定の実施形態では、Ａ及びＸは、それぞれ独立して、下記に記載の基から選択され、
【化６】
2019521972.tif 000008
式中、上記の各基は任意に置換されている。好ましい置換基は、任意に置換されたメチル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００３７】
特定の実施形態では、Ａ及びＸのうち少なくとも１つは、下記に記載の基から選択され、
【化７】
2019521972.tif 000009
式中、上記の各基は、可能な場合には任意に置換されている。好ましい置換基は、任意に置換されたメチル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが下記に記載の基から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、
【化８】
2019521972.tif 000010
式中、上記の各基は任意に置換されている。好ましい置換基には、任意に置換されたメチル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２が挙げられ、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００３９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが任意に置換されたアゾリルである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが下記に記載の基から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、
【化９】
2019521972.tif 000011
式中、上記の各基は、可能な場合には任意に置換されている。
【００４１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが下記に記載の基から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、
【化１０】
2019521972.tif 000012
式中、上記の各基は任意に置換されている。好ましい置換基には、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２が挙げられ、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが下記に記載の基から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、
【化１１】
2019521972.tif 000013
式中、Ｒ２０は、任意に置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ２０は、任意に置換されたメチル又は任意に置換されたシクロプロピルである。
【００４３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ’−Ｍであり、ｎ’が１、２又は３であり、Ｍが、水素、−ＯＲ１１、保護されたヒドロキシ、−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、保護されたアミノであるか、下記に記載の基から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、
【化１２】
2019521972.tif 000014
式中、上記の各基は任意に置換され、好ましい置換基には、ハロ、＝Ｏ、＝ＮＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２及び任意に置換されたメチルが挙げられ、Ｒ３は、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｒ４は、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ５は、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｇは、独立して、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ及びＮＲ５から選択され、Ｇ’は、独立して、ＣＲ５及びＮから選択され、ｎ’、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ５は、下記に記載の基から選択され、
【化１３】
2019521972.tif 000015
式中、上記の各基は任意に置換され、好ましい置換基には、ハロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されたメチル及び任意に置換されたフェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ’−Ｍ、好ましくは−ＣＨ２−Ｍであり、Ｍが下記に記載の基から選択される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、
【化１４】
2019521972.tif 000016
式中、上記の各基は可能な場合には任意に置換され、好ましい置換基には、ハロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されたメチル及び任意に置換されたフェニルが挙げられ、ｍ’は１、２又は３であり、ｎ’、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ５は、先に定義した通りである。
【００４５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化１５】
2019521972.tif 000017
式中、Ａ１は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基であり、好ましくは、Ａ１は、それぞれ任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルを含むがこれらに限定されない任意に置換されたアゾール基であり、Ａ２は、任意に置換されたフェニル、チオフェニル又はそれぞれ任意に置換されたピリジニル、ピラジニル若しくはピリミジニルを含むがこれらに限定されない６員のヘテロアリール基であり、Ｂ、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは、先に定義した通りである。
【００４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−１）若しくは（ＩＩｂ−１）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化１６】
2019521972.tif 000018
式中、Ｘ１は、任意に置換されたメチル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１又はＮＲ１１Ｒ１２であり、ｍは０、１、２、３、４又は５であり、Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００４７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−１）若しくは（ＩＩｂ−１）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは０であるか、ｍは１〜５であり、各Ｘ１はハロである。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−１）若しくは（ＩＩｂ−１）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙは任意に置換されたアゾリルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−１）若しくは（ＩＩｂ−１）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｚは水素又は任意に置換されたメチルである。
【００４８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−１）若しくは（ＩＩｂ−１）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒは、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１２）２及び−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＮＲ１１Ｒ１２）２からなる群から選択され、好ましくは、Ｒは−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１であり、ｎ、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００４９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−１）若しくは（ＩＩｂ−１）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１２）２及び−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＮＲ１１Ｒ１２）２からなる群から選択され、好ましくは、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり、ｎ、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００５０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−２）若しくは（ＩＩｂ−２）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化１７】
2019521972.tif 000019
式中、Ｘ１、ｍ、Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｒ３、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｍが−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ３又は−ＮＲ１１Ｒ１２である式（ＩＩａ−２）若しくは（ＩＩｂ−２）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ８モノシクロアルキル又は任意に置換された３〜８員のモノ−複素環を形成し、前記シクロアルキル又は複素環は、＝ＣＲ１３Ｒ１４、＝Ｏ及び＝ＮＲ１３から独立して選択された０〜３個の置換基を含有し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、Ｒ３は、先に定義した通りである。
【００５２】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｍが−ＣＲ１１’Ｒ１２’Ｒ３又は−ＮＲ１１’Ｒ１２’である式（ＩＩａ−２）若しくは（ＩＩｂ−２）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１’及びＲ１２’は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５−Ｃ１２ビ若しくはトリシクロアルキル又は任意に置換された５〜１２員のビ若しくはトリ複素環を形成し、前記任意に置換されたＣ５−Ｃ１２ビ若しくはトリシクロアルキル又は任意に置換された５〜１２員のビ若しくはトリ複素環は、Ｒ１１’、Ｒ１２’及びＲ３が結合している炭素原子又はＲ１１’及びＲ１２’が結合している窒素原子を含む第１の環と、第２の環と、任意の第３の環とを含み、第２の環は、（１）第１の環にスピロ結合しているか、（２）第１の環に縮合しているか、（３）第１の環の２つの環原子間の１，３−又は１，４−架橋基によって形成されている。好ましくは、第１の環は、３、４、５、６又は７員環である。Ｒ３は、先に定義した通りである。
【００５３】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−２）若しくは（ＩＩｂ−２）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒは、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１２，−（ＣＨ２）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２，−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２及び−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）−（ＮＲ１１Ｒ１２）２からなる群から選択され、ｎ、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ−３）若しくは（ＩＩｂ−３）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化１８】
2019521972.tif 000020
式中、Ｅは、各出現時に同じであるか異なり、−ＣＲ１５Ｒ１６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−及び−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、ｕは０、１、２又は３であり、Ｒ１５は、水素、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１６は、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された３〜８員の複素環、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル又は任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ｖは０、１、２、３又は４であり、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１１及びＲ１２は、先に定義した通りである。
【００５５】
特定の実施形態では、本発明は、２つの隣接するＥ基が一緒になって、任意に置換されたＣ＝Ｃ二重結合又は任意に置換された縮合環を形成する式（ＩＩａ−３）又は（ＩＩｂ−３）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、２つの隣接しないＥ基が一緒になって架橋基を形成する。
【００５６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化１９】
2019521972.tif 000021
式中、ｕ、Ｂ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ｙ及びＥは、先に定義した通りである。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明は、２つの隣接するＥ基が一緒になって、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合又は縮合環を形成する式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、２つの遠隔に位置するＥ基が一緒になって架橋基を形成する。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、
【化２０】
2019521972.tif 000022
は、下記に記載の基から選択され、
【化２１】
2019521972.tif 000023
又は
【化２２】
2019521972.tif 000024
は、下記に記載の基から選択され、
【化２３】
2019521972.tif 000025
式中、上記の各基は任意に置換されており、好ましい置換基には、ハロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されたメチル及び任意に置換されたフェニルが挙げられ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ５及びｍ’は、先に定義した通りである。
【００５９】
あるいは、Ｒ５及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された３〜８員の複素環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ５は、下記に記載の基から選択され、
【化２４】
2019521972.tif 000026
式中、上記の各基は可能な場合には任意に置換されており、好ましい置換基には、ハロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されたメチル及び任意に置換されたフェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００６０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−１）若しくは（ＩＩＩｂ−１）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化２５】
2019521972.tif 000027
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｂ、Ｙ、Ｅ及びｕは、先に定義した通りである。
【００６１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−２）若しくは（ＩＩＩｂ−２）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化２６】
2019521972.tif 000028
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｙ、Ｅ及びｕは、先に定義した通りである。
【００６２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−３）若しくは（ＩＩＩｂ−３）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化２７】
2019521972.tif 000029
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｙ、Ｅ及びｕは、先に定義した通りである。
【００６３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−４）若しくは（ＩＩＩｂ−４）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化２８】
2019521972.tif 000030
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｙ、Ｒ５及びＲ１１は、先に定義した通りである。
【００６４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−４）若しくは（ＩＩＩｂ−４）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｒ５及びＲ１１は先に定義した通りであり、Ｙは任意に置換されたアゾリルである。好ましくは、Ｙは、任意に置換されたピラゾリル又はオキサゾリルである。
【００６５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−５）若しくは（ＩＩＩｂ−５）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化２９】
2019521972.tif 000031
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｙ、Ｒ５及びＲ１１は、先に定義した通りである。
【００６６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−５）若しくは（ＩＩＩｂ−５）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｒ５及びＲ１１は先に定義した通りであり、Ｙは任意に置換されたアゾリルである。好ましくは、Ｙは、任意に置換されたピラゾリル又はオキサゾリルである。
【００６７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−６）若しくは（ＩＩＩｂ−６）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化３０】
2019521972.tif 000032
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｙ、Ｒ５及びＲ１１は、先に定義した通りである。
【００６８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−６）若しくは（ＩＩＩｂ−６）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、ｍ、Ｒ５及びＲ１１は先に定義した通りであり、Ｙは任意に置換されたアゾリルである。好ましくは、Ｙは、任意に置換されたピラゾリル又はオキサゾリルである。
【００６９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化３１】
2019521972.tif 000033
式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｅ及びｕは、先に定義した通りである。
【００７０】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、
【化３２】
2019521972.tif 000034
式中、各Ｔは独立して−ＣＲ１５又はＮであり、Ｘ１、ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、ｕ及びＲ１５は、先に定義した通りである。好ましくはＲ１５は、Ｈ、ハロ、メチル又はＣＦ３である。
【００７１】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則及び原理と一致すると解釈されるべきであることが理解されよう。場合によっては、任意の所与の位置で置換基を受け入れるために水素原子を除去することが必要な場合がある。
【００７２】
本発明の化合物が、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得、ラセミ体、ジアステレオマー及び光学活性形態で存在し得ることが、さらに理解されるであろう。本発明の特定の化合物が、異なる互変異性形態で存在し得ることが、さらに理解されるであろう。あらゆる互変異性体が本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７３】
一態様では、本発明の化合物は、未熟又は成熟粒子の正常なウイルスカプシド集合及び／又は分解を妨害、加速、低減、遅延及び／又は阻害し、それによって異常なカプシド形態を誘導し、ビリオン集合及び／又は分解、ビリオン成熟、及び／又はウイルス排出の妨害などの抗ウイルス効果をもたらすことによって、ＨＢＶ治療に有用である。一実施形態では、カプシド集合の妨害因子は、成熟又は未熟ウイルスカプシドと相互作用してカプシドの安定性を撹乱し、それにより集合及び／又は分解に影響を及ぼす。別の実施形態では、カプシド集合の妨害因子は、ウイルスカプシドの安定性、機能及び／又は正常形態に必要なタンパク質折り畳み及び／又は塩橋を撹乱し、それによってカプシド集合及び／又は分解を妨害及び／又は加速する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、カプシドに結合し、細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ、タンパク質モノマー及び／又はオリゴマー及び／又は異常な粒子の異常な蓄積をもたらし、これにより、感染細胞の細胞傷害性及び細胞死を引き起こす。別の実施形態では、本発明の化合物は、最適な安定性のカプシドの形成不全を引き起こし、（例えば、感染性中の）ウイルスの効率的な脱外被及び／又は分解に影響を及ぼす。
【００７４】
一実施形態では、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が未熟である場合に、カプシド集合及び／又は分解を妨害及び／又は加速する。別の実施形態では、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合に、カプシド集合及び／又は分解を妨害及び／又は加速する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、バイアル感染性中に、カプシド集合及び／又は分解を妨害及び／又は加速する。さらに別の実施形態では、カプシド集合及び／又は分解の妨害及び／又は加速は、ＨＢＶウイルス感染性を減弱し、及び／又はウイルス負荷を低減する。さらに別の実施形態では、カプシド集合及び／又は分解の妨害、加速、阻害、遅延及び／又は低減は、宿主生物からウイルスを根絶する。さらに別の実施形態では、宿主からＨＢＶを根絶することは、慢性長期療法の必要性を有利に回避し、及び／又は長期療法の継続期間を短縮する。
【００７５】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独療法に適しており、自然又は天然のＨＢＶ株に対して、及び現在知られている薬物に耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法に使用するのに適している。
【００７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害する、妨害する、又は加速する）方法に使用することができる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を軽減又は予防する方法に使用することができる。別の実施形態では、追加の治療剤が、Ｔ細胞応答活性化剤ＡＩＣ６４９、及びインターフェロンクラスに属する生物学的製剤、例えば、インターフェロンアルファ２ａ若しくは２ｂ又はペグ化インターフェロン、アルファ２ａ、アルファ２ｂ、ラムダなどの修飾インターフェロンを含む免疫調節物質又は免疫刺激物質療法；又はＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストなどのＴＬＲ調節物質；又はＨＢｃＡｇ及びＨＢｓＡｇから構成されたウイルス様粒子、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂの免疫複合体若しくは酵母ベクターに関連してＨＢｘ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｃＡｇを含む組換えタンパク質などのＨＢＶ特異的免疫応答を刺激するための治療用ワクチン；又はＲＩＧ−Ｉ、ＮＯＤ２及びＭＤＡ５タンパク質などの特定の細胞ウイルスＲＮＡセンサーのＳＢ−９２００などの免疫活性化剤、又はＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７及びＡＬＮ−ＨＢＶ  ＲＮＡｉなどのＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）若しくは低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、又はウイルス侵入若しくは成熟を遮断するか、ヌクレオシド若しくはヌクレオチドなどのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤、若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤、並びにＨＢＶ複製又は持続に必要な他の必須ウイルスタンパク質（複数可）又は宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤、例えばＲＥＰ２１３９を含む特有又は未知の機序の薬剤から選択される。併用療法の一実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンのうち少なくとも１つである。
【００７７】
併用療法の別の実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、ＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセタート）、ＧＳ−９６２０（４−アミノ−２−ブトキシ−８−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−６（５Ｈ）−プテリジノン）及びＲＯ６８６４０１８からなる群から選択される。
【００７８】
これらの併用療法の一実施形態では、化合物及び追加の治療剤は共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）される。別の実施形態では、化合物及び追加の治療剤は同時投与される。
【００７９】
併用療法の別の実施形態では、本発明の化合物を投与することにより、それを必要とする個体のＨＢＶ感染を予防的に治療する際に、同等の結果を達成するのに必要とされる少なくとも１つの追加の治療剤を単独で投与するよりも、低い用量又は頻度で追加の治療剤を投与することが可能になる。
【００８０】
併用療法の別の実施形態では、治療有効量の本発明の化合物を投与する前に、個体は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有又は未知の機序の抗ウイルス化合物及びこれらの組合せからなる群から選択された化合物に抵抗性であることが知られている。
【００８１】
該方法のさらに別の実施形態では、本発明の化合物を投与すると、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有又は未知の機序の抗ウイルス化合物及びこれらの組合せからなる群から選択された化合物を投与した場合よりも、個体のウイルス負荷が大幅に低減する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有又は未知の機序の抗ウイルス化合物及びこれらの組合せからなる群から選択された化合物を投与した場合よりも、ウイルス変異及び／又はウイルス耐性の発生率が低くなる。
【００８３】
本発明に包含される化合物は、医薬品として使用するのに好適に安定な化合物であることが理解されるべきである。
【００８４】
定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に別途限定しない限り、個別に又は大きな群の一部として、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
【００８５】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルを含むが、これらに限定されない少なくとも１つの芳香環を含む単環式又は多環式炭素環系を指す。多環式アリールとは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環又はそれらの組合せを含むことができる。
【００８６】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１つ以上の環原子を有する単環式又は多環式芳香族基を指し、残りの環原子は炭素であり、環内に含有されるＮ又はＳは任意に酸化されていてもよい。ヘテロアリールには、限定するものではないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが挙げられる。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合した環又はそれらの組合せを含むことができる。
【００８７】
本発明によれば、芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８８】
用語「二環式アリール」又は「二環式ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である２つの環からなる環系を指す。２つの環は縮合していても共有結合していてもよい。
【００８９】
本明細書で使用される用語「アゾール基」は、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員の複素芳香環を指す。好ましいアゾール基は、窒素原子及び少なくとも１個の追加のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素又は硫黄原子を含有する。アゾール基には、限定するものではないが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。アゾール基は、隣接する環原子上にある２個の置換基に関して置換された「オルト」と呼ばれる。アゾール基は、隣接する環位置にはない２個の置換基に関して置換された「メタ」と呼ばれる。
【００９０】
用語「二環式アゾール」又は「二環式アゾール基」は、少なくとも１つの環がアゾール基である２つの環からなる芳香環系を指す。２つの環は縮合していても共有結合していてもよい。好ましい二環式アゾール基は、アゾール環が６員の芳香環又は複素芳香環に縮合しているものである。そのような基には、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾロピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、トリアゾロピリジル及びテトラゾロピリジルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」又は「Ｃ３−Ｃ６アルキル」は、それぞれ、１〜４個、１〜６個、１〜８個、１〜１２個、２〜４個及び３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル及びオクチル基が挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単一の水素原子の除去によって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルケニル」又は「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は、それぞれ、２〜８個、２〜１２個、２〜４個、３〜４個又は３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。アルケニル基には、限定するものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、単一の水素原子の除去によって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルキニル」又は「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は、それぞれ、２〜８個、２〜１２個、２〜４個、３〜４個又は３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基には、限定するものではないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単環式若しくは多環式飽和炭素環又は二環式若しくは三環式基縮合、架橋若しくはスピロ系を指し、炭素原子は任意にオキソ置換されるか、任意に環外オレフィン二重結合で置換され得る。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７シクロアルキルが挙げられる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４−メチレン−シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが挙げられる。
【００９５】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式若しくは多環式炭素環又は二環式若しくは三環式基縮合、架橋若しくはスピロ系を指し、炭素原子は任意にオキソ置換されるか、任意に環外オレフィン二重結合で置換され得る。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル又はＣ５−Ｃ７シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例には、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘクス−２−エニル、スピロ［２．５］オクト−４−エニル、スピロ［４．４］ノン−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−イルなどが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを意味する。用語「置換アリールアルキル」は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。用語「置換ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
【００９７】
本明細書で使用される場合、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、酸素原子を介して分子の残りに結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）並びに高級同族体及び異性体を意味する。好ましいアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【００９８】
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環及びシクロアルケニル部分は、脂肪族基又は脂環基であってもよいことが理解される。
【００９９】
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素又は他の原子の任意の組合せから構成される非芳香族部分であり、任意に１個以上の不飽和単位、例えば二重結合及び／又は三重結合を含有する。脂肪族基の例は、官能基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２など、１つ以上の官能基を含む基、（任意に置換された）非芳香族炭化水素、及び（任意に置換された）非芳香族炭化水素の１つ以上の炭素が官能基で置換されている基である。脂肪族基の炭素原子は、任意にオキソ置換されていてもよい。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖、環状又はそれらの組合せであってよく、好ましくは約１個〜約２４個の炭素原子、さらに典型的には約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。本明細書で使用される場合、脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン及びポリイミンを明白に含む。脂肪族基は任意に置換されていてもよい。
【０１００】
用語「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は区別なく使用することができ、非芳香環又は二環式若しくは三環式基縮合、架橋若しくはスピロ系を指し、ここで、（ｉ）各環系は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各環系は飽和又は不飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、（ｖ）上記の環のいずれも芳香環に縮合していてもよく、さらに、（ｖｉ）残りの環原子は、任意にオキソ置換されているか、任意に環外オレフィン二重結合で置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、限定するものではないが、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イル及びテトラヒドロフリルが挙げられる。このような複素環基は、さらに置換されていてもよい。ヘテロアリール又は複素環基は、Ｃ−結合又はＮ−結合（可能であれば）であり得る。
【０１０１】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族部分などはまた、２つ以上の基を連結するための連結部、又は置換基として使用される場合、二価又は多価の基であり得、これらは同一又は異なる原子（複数可）にあってよいことが理解される。当業者は、そのような基が出現する状況から、そのような基の価数を容易に決定することができる。
【０１０２】
用語「置換された」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル又はメチルチオ−メチルを含むがこれらに限定されない置換基による１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換による置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどは、さらに置換され得ることが理解される。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「任意に置換された」は、参照された基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態では、参照された基は、０個の置換基で任意に置換されており、すなわち、参照された基は置換されていない。別の実施形態では、参照された基は、本明細書に記載の基から個々に独立して選択される１つ以上の追加の基（複数可）で任意に置換される。
【０１０５】
用語「水素」は、水素及び重水素を含む。さらに、原子の列挙は、得られた化合物が薬学的に許容される限り、その原子の他の同位体を含む。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ活性化基」は、ヒドロキシル基を活性化して、置換又は脱離反応などの合成手順中に脱離することが当業界で知られている不安定な化学的部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例には、限定するものではないが、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用される用語「活性化ヒドロキシル」は、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含む、上記で定義したヒドロキシル活性化基によって活性化されたヒドロキシ基を指す。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護することが当業界で知られている不安定な化学的部分を指す。前記合成手順（複数可）の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基を選択的に除去してもよい。当業界で公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に概説されている。ヒドロキシ保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル−メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。
【０１０９】
本明細書で使用される用語「保護されたヒドロキシ」は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上記で定義したヒドロキシ保護基によって保護されたヒドロキシ基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシプロドラッグ基」は、ヒドロキシ基を覆うかマスクすることによって、親薬物の物理化学的、ひいては生物学的特性を一時的に変化させることが当業界で知られているプロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）基を指す。前記合成手順（複数可）の後、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当業界で公知のヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｂ．Ｓｌｏａｎ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；５３巻）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）に概説されている。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「アミノ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護することが当業界で知られている不安定な化学的部分を指す。前記合成手順（複数可）の後、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去してもよい。当業界で公知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に概説されている。アミノ保護基の例には、限定するものではないが、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「保護されたアミノ」は、上記で定義したアミノ保護基によって保護されたアミノ基を指す。
【０１１３】
用語「脱離基」は、求核置換反応などの置換反応時に、別の官能基又は原子によって置換され得る官能基又は原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモ及びヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシラート、トシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）など；アシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【０１１４】
本明細書で使用される用語「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、限定するものではないが、炭化水素、例えば、ヘキサン及びトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど、複素環化合物、例えば、テトラヒドロフラン及びＮ−メチルピロリジノン、並びにエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルが挙げられる。このような化合物は当業者に周知であり、当業者には、個々の溶媒又はそれらの混合物が、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性、及び好ましい温度範囲などの要因に応じて、特定の化合物及び反応条件にとって好ましい場合があることが明らかであろう。非プロトン性溶媒に関するそれ以上の議論は、有機化学の教科書又は専門の研究論文、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＳｅｒｉｅｓのＪｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらによって編集されたＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、ＩＩ巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出すことができる。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「プロトン性溶媒」は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのプロトンを提供する傾向がある溶媒を指す。このような溶媒は当業者に周知であり、当業者には、個々の溶媒又はそれらの混合物が、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性、及び好ましい温度範囲などの要因に応じて、特定の化合物及び反応条件にとって好ましい場合があることが明らかであろう。プロトン性溶媒に関するそれ以上の議論は、有機化学の教科書又は専門の研究論文、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＳｅｒｉｅｓのＪｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらによって編集されたＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、ＩＩ巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出すことができる。
【０１１６】
本発明によって想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的又は予防的投与）に有用であるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１１７】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者に理解され得るように、当業者には、本明細書の式の化合物を合成する追加の方法が明らかであろう。さらに、所望の化合物を得るために、代替的な並び又は順序で様々な合成工程を実施してもよい。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び基を保護する（保護及び脱保護）方法論は当業界で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）並びにこれらの続版に記載されているようなものを包含する。
【０１１８】
本明細書で使用される用語「対象」は、動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。さらに好ましくは、哺乳動物はヒトである。対象とはまた、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚、鳥類などを指す。
【０１１９】
本発明の化合物は、適切な官能性を付加して選択的な生物学的特性を増強することによって修飾され得る。そのような修飾は、当業界で公知であり、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させ、経口アベイラビリティーを増大させ、溶解性を増大させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものを包含し得る。
【０１２０】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸に対する（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じさせる。本発明は、あらゆるそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学異性体は、それぞれの光学活性前駆体から上記の手順によって、又はラセミ混合物を分割することによって、調製されてもよい。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、若しくは反復結晶化によって、又は当業者に知られているこれらの技術のいくつかを組み合わせることによって行うことができる。分割に関するそれ以上の詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和、又は他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物がＥ及びＺ幾何異性体又はシス及びトランス異性体の両方を含むことが意図される。同様に、あらゆる互変異性形態も含まれることが意図される。互変異性体は、環式又は非環式であり得る。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、利便性のみで選択され、文脈上そのように記述されない限り、特定の配置を指定することを意図していない。したがって、本明細書で任意にトランスとして描写される炭素−炭素二重結合又は炭素−ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、又は任意の比のこれらの２つの混合物であってよい。
【０１２１】
本発明の特定の化合物はまた、分離可能であり得る異なる安定な配座形態で存在し得る。例えば立体障害又は環歪みのために、非対称単結合の周りの回転が制限されていることによるねじれ非対称は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、これらの化合物の各配座異性体及びそれらの混合物を含む。
【０１２２】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な便益／リスク比に見合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、当業界で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製するか、遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることによって調製することができる。薬学的に許容される塩の例には、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸を用いるか、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸を用いるか、又はイオン交換などの当業界で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の非毒性酸付加塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。適切な場合、薬学的に許容される塩には、ハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンも挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解し、人体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含むエステルを指す。好適なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸由来のものが挙げられ、各アルキル又はアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、限定するものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１２４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１２５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体又は賦形剤」は、任意のタイプの非毒性の不活性固体、半固体若しくは液体の充填剤、希釈剤、封入剤又は製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、ラクトース、ブドウ糖及び蔗糖などの糖類；トウモロコシ澱粉及び馬鈴薯澱粉などの澱粉類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬用ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝液であり、さらに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の混合可能な潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、製剤者の判断に従って組成物中に存在させることができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣内投与又は移植リザーバーを介した投与、好ましくは経口投与又は注射による投与が可能である。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含有してもよい。場合によっては、薬学的に許容される酸、塩基又は緩衝剤を用いて製剤のｐＨを調節して、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を高めてもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。
【０１２７】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物など、当業界で通常用いられる不活性な希釈剤を含有してもよい。不活性な希釈剤に加えて、経口用組成物は、湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１２８】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化してもよい。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などとしてもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が従来使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１２９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１３０】
薬物の効果を引き延ばすために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、ひいては、結晶の大きさ及び結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって、非経口投与された薬物形態の吸収が遅くなる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、注射可能なデポー形態（Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｄｅｐｏｔ  ｆｏｒｍ）が作製される。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって調製される。
【０１３１】
直腸又は膣内投与用の組成物は、本発明の化合物と、外気温では固体であるが体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製することができる坐薬であることが好ましい。
【０１３２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体及び／又はａ）澱粉、ラクトース、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、蔗糖及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリカート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１３３】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１３４】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤業界で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは場合により不透明化剤を含有してもよく、活性成分（複数可）を単独で、又は優先的に、腸管の特定の部分に、場合により遅延して放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。滅菌条件下で、活性成分と、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝液とを混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、散剤及び溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１３６】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物及び植物油脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物を含有してもよい。
【０１３７】
散剤及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の高圧ガスをさらに含有することができる。
【０１３８】
経皮パッチは、体内に化合物を制御して送達するという追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって作製することができる。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を通る化合物の流動を増加させることができる。速度制御膜を提供するか、ポリマーマトリックス又はゲル中に化合物を分散させることによって、速度を制御することができる。
【０１３９】
本発明の治療用組成物は、肺送達のために、固体又は液体の粒状形態で製剤化され、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与される。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体又は液体の粒状形態には、呼吸可能な大きさの粒子、すなわち、吸入時に口及び喉頭を通過し、肺の気管支及び肺胞に入るのに十分に小さい粒子が包含される。エアロゾル化治療薬、特にエアロゾル化抗生物質の送達は、当業界で公知である（例えば、いずれも参照により本明細書に組み込まれるＶａｎ  Ｄｅｖａｎｔｅｒらの米国特許第５，７６７，０６８号明細書、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，５０８，２６９号明細書及びＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙの国際公開第９８／４３６５０号パンフレットを参照）。
【０１４０】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｍｏｕｎｔ）又は用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。また、阻害量又は用量は、投与経路並びに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変化する。
【０１４１】
本発明の治療方法によれば、所望の結果を達成するのに必要な量及び時間にわたって、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することにより、ヒト又は他の動物などの患者のウイルス感染、状態が治療又は予防される。
【０１４２】
本発明の化合物の「治療有効量」とは、任意の医学的処置に適用可能な妥当な便益／リスク比で、治療される対象に治療効果を与える化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験又はマーカーによって測定可能）又は主観的（すなわち、対象が効果を示すか感じる）であり得る。上記の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。また、有効用量は、投与経路並びに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変化する。しかし、本発明の化合物及び組成物の１日総使用量は、主治医によって、適切な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重篤度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療の継続期間、使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて決まる。
【０１４３】
ヒト又は他の動物に単回又は分割用量で投与される本発明の化合物の１日総用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以上、通常０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単回投与組成物は、１日用量を構成するために、そのような量又はその約数を含有してもよい。一般に、本発明による治療レジメンは、このような治療を必要とする患者に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（複数可）を１日に１回又は複数回投与することを含む。
【０１４４】
本明細書に記載の本発明の化合物は、例えば、注射、静脈内投与、動脈内投与、真皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与若しくは皮下投与、経口投与、口腔内投与、経鼻投与、経粘膜投与、局所投与、眼科用調製物の形態、若しくは吸入によって、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投与量で、４〜１２０時間毎に、又は特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書中の方法は、所望の効果又は規定された効果を達成するための化合物又は化合物組成物の有効量の投与を企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１回〜約６回、あるいは連続注入として投与される。慢性又は急性の治療として、そのような投与を使用することができる。単回剤形を製造するために賦形剤又は担体と薬学的に組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有してもよい。
【０１４５】
上記よりも低い又は高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の患者のための具体的な投与量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患、状態又は症状の重篤度及び経過、疾患、状態又は症状に対する患者の素質、並びに治療する医師の判断を含む様々な要因に応じて決まる。
【０１４６】
患者の状態が改善されると、必要に応じて、本発明の化合物、組成物又は組合せの維持用量が投与されてもよい。続いて、症状が所望の程度まで軽減された際に、症状の関数として、改善された状態が維持される程度まで、投与量若しくは投与頻度又はその両方を低下させてもよい。しかし、患者は、疾患症状の再発時に長期間にわたり間欠療法を必要とすることがある。
【０１４７】
本発明の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と１つ以上の追加の治療剤又は予防剤との組合せを含む場合、化合物及び追加の薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１〜１００％、さらに好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在すべきである。追加の薬剤は、本発明の化合物から、複数回投与レジメンの一部として別個に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物とともに混合された単回剤形の一部であってよい。
【０１４８】
前記「追加の治療剤又は予防剤」には、限定するものではないが、免疫療法（例えば、インターフェロン）、治療用ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤｓなどの抗炎症剤、β−２アドレナリン作動薬及びキサンチン（例えば、テオフィリン）などの気管支拡張剤、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン薬、細胞接着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤及び／又は抗微生物剤及び抗ウイルス剤（例えばリバビリン及びアマンチジン）が挙げられる。本発明による組成物は、遺伝子置換療法と組み合わせて使用してもよい。
【０１４９】
併用療法及び交互療法（ＡＬＴＥＲＮＡＴＩＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ）
ＨＩＶ、ＨＢＶ及びＨＣＶの薬剤耐性変異体が、抗ウイルス剤による長期治療後に出現し得ることが認識されている。薬物耐性は、最も典型的には、ウイルス複製に使用される酵素などのタンパク質をコードする遺伝子の変異によって起こり、最も典型的にはＨＩＶでは逆転写酵素、プロテアーゼ又はＤＮＡポリメラーゼ、ＨＢＶではＤＮＡポリメラーゼ、又はＨＣＶでは、ＲＮＡポリメラーゼ、プロテアーゼ若しくはヘリカーゼである。最近、化合物と、主要薬によって引き起こされる変異とは異なる変異を誘発する第２の抗ウイルス化合物、場合により第３の抗ウイルス化合物とを併用投与するか、交互に投与することによって、ＨＩＶ感染に対する薬物の有効性を延長、増強又は回復させることができることが明らかにされた。併用に使用され得る化合物は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＴＬＲ−７アゴニスト又はＴＬＲ−９アゴニストなどのＴＬＲ調節物質、治療用ワクチン、ある種の細胞ウイルスＲＮＡセンサーの免疫活性化剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有又は未知の機序の抗ウイルス化合物及びこれらの組合せからなる群から選択される。あるいは、そのような併用療法又は交互療法によって、薬物の薬物動態、生体分布又は他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに対して複数の同時のストレスを誘発するため、交互療法よりも通常好ましい。
【０１５０】
ＨＢＶ治療のための併用療法又は交互療法に好ましい化合物には、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、インターフェロン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン（Ｌ−ｄＴ）、バルトロシタビン（ｖａｌｔｏｒｃｉｔａｂｉｎｅ）（３’−バリニルＬ−ｄＣ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）及びβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル並びにリバビリンが挙げられる。
【０１５１】
本発明は、様々な好ましい実施形態に関して記載されているが、これに限定されるものではなく、むしろ、当業者であれば、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲の範囲内にある変形及び変更が可能であることを認識するであろう。
【０１５２】
略語
以下のスキーム及び例の説明で使用され得る略語は以下の通りである：アセチルはＡｃ；酢酸はＡｃＯＨ；アゾビスイソブチロニトリルはＡＩＢＮ；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルはＢＩＮＡＰ；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナートはＢｏｃ２Ｏ；ｔ−ブトキシカルボニルはＢｏｃ；１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルボニルはＢｐｏｃ；ベンゾイルはＢｚ；ベンジルはＢｎ；ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバマートはＢｏｃＮＨＯＨ；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドはｔ−ＢｕＯＫ；水素化トリブチルスズはＢｕ３ＳｎＨ；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートはＢＯＰ；塩化ナトリウム水溶液はブライン；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドはＢＳＡ；カルボニルジイミダゾールはＣＤＩ；ジクロロメタンはＤＣＭ又はＣＨ２Ｃｌ２；メチルはＣＨ３；アセトニトリルはＣＨ３ＣＮ；炭酸セシウムはＣｓ２ＣＯ３；塩化銅（Ｉ）はＣｕＣｌ；ヨウ化銅（Ｉ）はＣｕＩ；ジベンジリデンアセトンはｄｂａ；ジフェニルホスフィノブタンはｄｐｐｂ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンはＤＢＵ；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドはＤＣＣ；ジエチルアゾジカルボキシラートはＤＥＡＤ；アゾジカルボン酸ジイソプロピルはＤＩＡＤ；Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミンはＤＩＰＥＡ又は（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ；１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンはデス−マーチンペルヨージナン；４−ジメチルアミノ−ピリジンはＤＭＡＰ；１，２−ジメトキシエタンはＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはＤＭＦ；ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯ；ジ（ｐ−メトキシフェニル）−フェニルメチル又はジメトキシ−トリチルはＤＭＴ；ジフェニルホスホリルアジドはＤＰＰＡ；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドはＥＤＣ；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩はＥＤＣ  ＨＣｌ；酢酸エチルはＥｔＯＡｃ；エタノールはＥｔＯＨ；ジエチルエーテルはＥｔ２Ｏ；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートはＨＡＴＵ；塩化水素はＨＣｌ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾールはＨＯＢＴ；炭酸カリウムはＫ２ＣＯ３；ｎ−ブチルリチウムはｎ−ＢｕＬｉ；ｉ−ブチルリチウムはｉ−ＢｕＬｉ；ｔ−ブチルリチウムはｔ−ＢｕＬｉ；フェニルリチウムはＰｈＬｉ；リチウムジイソプロピルアミドはＬＤＡ；リチウム２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジナート（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎａｔｅ）はＬｉＴＭＰ；メタノールはＭｅＯＨ；マグネシウムはＭｇ；メトキシメチルはＭＯＭ；メシル又は−ＳＯ２−ＣＨ３はＭｓ；メタンスルホン酸無水物若しくは無水メシル酸（ｍｅｓｙｌ−ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）はＭｓ２Ｏ；ｔ−ブチルメチルエーテルはＭＴＢＥ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドはＮａＮ（ＴＭＳ）２；塩化ナトリウムはＮａＣｌ；水素化ナトリウムはＮａＨ；炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄ���ｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）又は炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）はＮａＨＣＯ３；炭酸ナトリウムはＮａ２ＣＯ３；水酸化ナトリウムはＮａＯＨ；硫酸ナトリウムはＮａ２ＳＯ４；亜硫酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）又は亜硫酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｔｅ）はＮａＨＳＯ３；チオ硫酸ナトリウムはＮａ２Ｓ２Ｏ３；ヒドラジンはＮＨ２ＮＨ２；炭酸水素アンモニウムはＮＨ４ＨＣＯ３；塩化アンモニウムはＮＨ４Ｃｌ；Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドはＮＭＯ；過ヨウ素酸ナトリウムはＮａＩＯ４；ニッケルはＮｉ；ヒドロキシルはＯＨ；四酸化オスミウムはＯｓＯ４；ポリリン酸はＰＰＡ；ｐ−トルエンスルホン酸はＰＴＳＡ；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムはＰＰＴＳ；ビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼンはＰｈＩ（ＯＰｉｖ）２；ビス［ロジウム（α，α，α′，α′−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］はＲｈ２（Ｅｓｐ）２；フッ化テトラブチルアンモニウムはＴＢＡＦ；トリエチルアミンはＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ；トリエチルシリルはＴＥＳ；塩化トリエチルシリルはＴＥＳＣｌ；トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナートはＴＥＳＯＴｆ；トリフルオロ酢酸はＴＦＡ；テトラヒドロフランはＴＨＦ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンはＴＭＥＤＡ；トリフェニルホスフィンはＴＰＰ又はＰＰｈ３；２，２，２−トリクロロエチルカルボニルはＴｒｏｃ；トシル又は−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３はＴｓ；トリルスルホン酸無水物（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）又はトシル無水物（ｔｏｓｙｌ−ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）はＴｓ２Ｏ；ｐ−トリルスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）はＴｓＯＨ；パラジウムはＰｄ；フェニルはＰｈ；二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）パラダート（ＩＩ）（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｏ−κＰ）ｐａｌｌａｄａｔｅ（ＩＩ））はＰＯＰｄ；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎ−ｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ（０））はＰｄ２（ｄｂａ）３；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）はＰｄ（ＰＰｈ３）４；トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；白金はＰｔ；ロジウムはＲｈ；室温はｒｔ；ルテニウムはＲｕ；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルはＴＢＳ；トリメチルシリルはＴＭＳ；又は塩化トリメチルシリルはＴＭＳＣｌ。
【０１５３】
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を調製し得る方法を例示する以下の合成スキームに関連して、さらによく理解されるであろう。これらのスキームは例示を目的とするものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。合成方法の一般的な範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された特定の溶媒、試薬又は反応条件の代わりに、同等、類似又は好適な溶媒、試薬又は反応条件を用いてもよい。
【０１５４】
式Ｉ中の基Ｂの性質は、以下に示されるように、合成方法の選択に大きな影響を与えるであろう。
【化３３】
2019521972.tif 000035
【０１５５】
式Ｉ中のＢが水素である場合、例示的な方法はスキーム１に示されており、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｚは式Ｉについて先に定義した通りである。出発材料アルデヒドＩ−１、ケトンＩ−２（ここでＹはエステルなどの電子求引基、又は芳香族基（所望のアリール又はヘテロアリール））及びアミジンＩ−３はいずれも市販されているか、当業者には容易に調製することができる。ジヒドロピリミジンコアＩ−４は、メタノール又はトリフルオロエタノールのような溶媒中の酢酸カリウム又は炭酸水素カリウムなどの好適な塩基の存在下で、アルデヒドＩ−１、ケトンＩ−２及びアミジンＩ−３（又はその塩）からワンポット法で調製することができる。ほとんどの場合、この変換には高温が必要である。このコアＩ−４から出発して、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚは個々に操作され、様々な官能基に変換される。
【０１５６】
例えば、Ｉ−４中のＺがメチルである場合、このメチルはさらに容易に官能化することができる。１つの具体例をスキーム１ａに示し、Ｉ−４ａをＮＢＳで処理すると、臭化メチルＩ−５が得られる。臭化物は求核剤で置換することができる。したがって、ＴＥＡ又はピリジンなどの好適な塩基の存在下で、Ｉ−５ａと様々な二官能性分子Ｚ’（ＣＨ２）ｍＧＨ（式中、ＧＨはアミン、アルコール又はマロナートなどの求核剤であり、Ｚ’は保護ヒドロキシル又はエステルなどの脱離基の前駆体である）とを反応させると、比較的複雑な構造Ｉ−６ａが得られる。次に、脱保護又は還元によりアルコールを遊離させることによって、Ｚ’を所望の脱離基に変換し、続いてメシラートを形成して１−７ａを得る。あるいは、臭化物又はトシラートを使用してもよい。ＴＨＦ、アセトニトリル又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、ＴＥＡ又はＫ２ＣＯ３のような塩基で１−７ａを処理すると、環化物１−８ａが得られる。
【化３４】
2019521972.tif 000036
【０１５７】
次に、式Ｉ−８ａ中のＹをさらに操作することができる。例えば、スキーム１ｂ（式中、Ｙはエステルである）に示されるように、Ｒ３は先に定義した通りである。Ｒ３がｔ−ブチル又はアリルである場合、強酸（ＨＣｌ又はＴＦＡ）又はＰｄ（ＰＰｈ３）４／モルホリンでそれぞれ処理すると、エステルＩ−８ｂを高度なカルボキシル酸中間体Ｉ−９ｂに変換することができる。このカルボキシル酸を主要な中間体として利用することによって、それから様々な官能基を生成することができる。１つの具体例が同じスキームに示されており、このカルボキシル酸をアシルクロリドに変換し、続いてアミンで処理してアミドＩ−１０ｂを得る。あるいは、この変換はまた、ＥＤＣ又はＤＣＣなどの脱水試薬並びにＴＥＡ、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で完了することができる。Ｒ１及びＲ２が水素である場合、このアミドをＴＦＡＡなどの脱水試薬で処理すると、ニトリルが得られる。このニトリルはアゾールの高度な中間体としての役割を果たし得る。Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメトキシルである場合、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドが得られる。次の工程では、このＷｅｉｎｒｅｂアミドをアルデヒドに還元するか、あらゆる種類のグリニャール試薬と反応させて様々なケトンを得る。このケトンは、アゾールを含むさらに複雑なヘテロアリールに対する追加の官能基操作のための後期中間体としての役割を果たし得る。一例を同じスキームに示し、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＩ−１０ｂを還元してアルデヒドＩ−１１ｂを得ることができ、これをＬＤＡなどの塩基の存在下でアセトンと反応させると、α，β−不飽和ケトン１−１２ｂが得られる。Ｉ−１２ｂをヒドロキシルアミンで処理し、続いてヨウ素誘導環化してイソオキサゾールＩ−１３ｃを得る。様々な刊行物（例えば、Ｊ．Ａ  Ｊｏｕｌｅ及びＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、５５７及びその中の参考文献）中に、さらに関連する技術を見出すことができる。Ｇ、ｍ’及びＲ３は、先に定義した通りである。
【化３５】
2019521972.tif 000037
【０１５８】
スキーム１ｃに示すようなさらに別の具体例では、ピリジンなどの塩基の存在下で、カルボキシル酸Ｉ−９ｂをピリジニウムトリブロミドで処理して、臭化物Ｉ−１０ｃを生成させる。この臭化物と、市販されているか、当業者によって容易に調製され得る様々なアリール又はヘテロアリールボロン酸エステル／酸又はスズ試薬とをＰｄ（０）触媒カップリング条件下で反応させて、標的分子Ｉ−１１ｃを得る。（概説を参照：Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．、１９９１、６３、４１９；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１、２４９；Ａ．Ａｎａｓｔａｓｉａら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１、３１１）。
【化３６】
2019521972.tif 000038
【０１５９】
スキーム１ｄに示されるようなさらに別の具体例では、Ｂｏｃ又はＣｂｚなどの適切な保護基で化合物Ｉ−４ｄを保護して、Ｉ−５ｄを得ることができる。スキーム１ｂに記載されているのと同様の手順に従ってＩ−５ｄのエステルを加水分解すると、酸Ｉ−６ｄが得られる。カルボキシル酸Ｉ−６ｄを少なくとも２当量のＮＢＳで処理すると、ジブロモ化合物Ｉ−７ｄが得られる。このジブロモＩ−７ｄから出発して、Ｉ−５ａをＩ−８ａに変換するためのスキーム１ａに記載の同様の化学手順に従って、５−ブロモ化合物Ｉ−１０ｃを生成する。５−ブロモ化合物Ｉ−１０ｃから、スキーム１ｃで論じたように標的Ｉ−１１ｃが得られる。
【化３７】
2019521972.tif 000039
【０１６０】
スキーム１ｅに示すようなさらに別の具体例では、スキーム１に示すアミジンＩ−３を尿素に置換すると、Ｉ−４に対するジヒドロピリミジン−２−オンＩ−４ａ類似体が生成される。ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、このファミリーの分子を（Ｂｏｃ）２Ｏで処理すると、Ｎ−３  Ｂｏｃ保護生成物Ｉ−５ｅが得られることは、文献でよく知られている（Ａ．Ｋａｒｎａｉｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、５４、５８９８）。ＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、所望のＲ基を有するＲＢｒのようなアルキル化試薬を用いて、この中間体Ｉ−５ｅをアルキル化すると、Ｎ−１アルキル化中間体Ｉ−６ｅが得られる。ＨＣｌ又はＴＦＡのような酸でＩ−６ｅを処理すると、Ｎ−３  Ｂｏｃ保護基が除去される。続いてこの材料をＰＯＣｌ３中で加熱して、２−クロロジヒドロピリミジンＩ−７ｅを得る。この塩化物と、市販されているか、当業者によって容易に調製され得る様々なアリール又はヘテロアリールボロン酸エステル／酸又はスズ試薬とをＰｄ（０）触媒カップリング条件下で反応させて、所望のＡ基を含有する標的分子Ｉ−８ｅを得る。Ｉ−８ｅと１当量のＮＢＳとを反応させると、６−メチルが臭素化されて、高度な中間体Ｉ−９ｅが得られる。適切な塩基の存在下で、Ｉ−９ｅ中の臭化物をＭＨを有する所望のＭ基で置換して、Ｉ−１０ｅを得ることができる。分子Ｉ−１０ｅでは、Ｙが所望のアリール又はヘテロアリール基である場合、Ｉ−１０ｅは所望の標的であり、Ｙがエステルである場合、スキーム１ｂ及びスキーム１ｃに記載されているあらゆる化学反応を適用して、所望の生成物を得ることができる。Ｒ及びＭは先に定義した通りである。
【化３８】
2019521972.tif 000040
【０１６１】
一方、スキーム１ｆに示されるように、Ｉ−９ｅ中のＲがＩ−９ｅ’などの求核剤を含有する場合、塩基、ＴＥＡ又はＮａＨで処理すると、中間体Ｉ−８ａが得られる。
【化３９】
2019521972.tif 000041
【０１６２】
一方、ＢがＣＮ又はアルキル基である場合、最終標的の調製には段階的な経路が必要とされる。スキーム２に示されるように、ピペリジン／酢酸などの触媒系の存在下で、アルデヒドＩ−１及びＩ−２を互いに反応させて、α，β−不飽和ケトンＩＩ−１を得る。このα，β−不飽和ケトンＩＩ−１と、市販され得るか、ＣｕＩ及びＢＭｇＸ（又はＢＬｉ）からその場で容易に生成することができる銅試薬ＣｕＢとを反応させる。次いで、ワンポット法の場合と同様の上記の方法で、新たに形成されたα，β−不飽和ケトンＩＩ−２と、Ｉ−３とを反応させて、所望の標的Ｉを得る。
【化４０】
2019521972.tif 000042
【０１６３】
具体例では、Ｂはメチルであり、Ｘはアリール又はヘテロアリールであるが、同様の公開されている先行例（例えば、国際公開第２０１３／１０２６５５号パンフレット）に従って、スキーム２ａに記載されている化学反応を用いて、スキーム２中のＩを導入することができる。ＩｎＣｌ３の存在下で、メチルケトン等価物としての役割を果たす末端アセチレン（ｄｉｓｔａｌ  ａｃｅｔｙｌｅｎｅ）Ｉ−１ａと、ケトンＩ−２とを反応させて、α，β−不飽和ケトンＩＩ−１ａを得、次いで、これとアミジンＩ−３とを反応させると、Ｉの４−メチル類似体であるＩａが得られる。
【化４１】
2019521972.tif 000043
【０１６４】
Ｉが得られると、スキーム１ａからスキーム１ｆに記載されたあらゆる化学反応をここに適用して、所望の標的を得ることができる。
【０１６５】
あるいは、ある場合には、Ｂが水素である場合であっても、標的を得るためにスキーム２と同様の段階的手順が必要とされる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の合成は、任意の化学官能基の適切な操作及び保護を用いて、上記の方法及び実験の部に記載の方法と類似の方法によって達成されることが理解されよう。好適な保護基は、限定されるものではないが、Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、Ｊ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓに見出されるものであり得る。
【０１６７】
限定するものではないが、要約書、論説、雑誌、出版物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許及び特許公報を含む、本明細書で引用したあらゆる参考文献は、印刷物、電子、コンピュータ可読記憶媒体又は他の形態のいずれであろうと、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【０１６８】
開示された実施形態に対する様々な変更及び改変は当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／又は方法に関連するものを含むが、これらに限定されるものではないそのような変更及び改変は、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施することができる。
【０１６９】
本発明は、様々な好ましい実施形態に関して記載されているが、これに限定されるものではなく、むしろ、当業者であれば、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲の範囲内にある変形及び変更が可能であることを認識するであろう。
【０１７０】
例
本発明の化合物及び方法は、単に例示として意図され、本発明の範囲を限定するものではない以下の例に関連して、さらによく理解されるであろう。
【０１７１】
中間体１
【化４２】
2019521972.tif 000044
工程１−１ａ。エチル（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノアート（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黄色油状物として所望の生成物を得（９ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程１−１ｂ。工程１−１ａから得られた化合物（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（４．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（ｃａｔ）及びＨＯＡｃ（ｃａｔ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけて、黄色固体として所望の生成物を得た（５．９３ｇ、７０．０％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程１−１ｃ。工程１−１ｂから得られた化合物（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−カルボキシイミドアミドＨＣｌ塩（２．３８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル）によって残渣を精製した後、０℃でＥｔＯＨから混合物を再結晶して、黄色固体として所望の生成物を得た（１．２５ｇ、２５．０％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
工程１−１ｄ。工程１−１ｃから得られた化合物（９５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９１５．６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけて、黄色固体として所望の化合物を得た（１．０７ｇ、９２％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程１−１ｅ。ＮａＯＨ［４０ｍＬ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：５）中２Ｍ］の溶液中の工程１−１ｄから得られた化合物（９６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（４Ｎ）を用いてｐＨ５に酸性化した後、ＤＣＭを用いて混合物を抽出した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＨ２Ｏで有機層を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけて、黄色固体として所望の化合物を得た（６２０ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
工程１−１ｆ。工程１−１ｅから得られた化合物（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で６時間、ＮＢＳ（２９５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。水（２ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）にかけて、黄色固体として表題化合物を得た（１０３．５ｍｇ、３３％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６６．１０、５６８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７７】
中間体２
【化４３】
2019521972.tif 000045
工程２−２ａ。室温で、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（２１．５００ｇ、１７９ｍｍｏｌ）及びアリルアセトアセタート（２５．４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のキシレン（１７０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（２．０１２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ及びヘキサン（約２／１）で希釈し、濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により濾液を直接精製して、黄色油状物として所望の化合物を得た（２５．８０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），５．９８−５．８９（ｍ，０．５  Ｈ），５．６６−５．５６（ｍ，０．５  Ｈ），５．３７−５．２４（ｍ，１  Ｈ），５．１８−５．０８（ｍ，１  Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．３  Ｈｚ，１  Ｈ），２．４０（ｓ，１．５  Ｈ），２．３５（ｓ，１．５  Ｈ），２．３０（ｓ，１．５  Ｈ），１．９０（ｓ，１．５  Ｈ）．
【０１７８】
工程２−２ｂ。１２０℃で、チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５．４９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５．６４ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（４６ｍｌ）溶液に、工程２−２ａから得られた化合物（８．８０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍｌ）溶液を加えた。混合物をＮ２下、１２０℃で２．５時間加熱した後、冷却し、ＭＴＢＥ及び水で希釈した。有機層を水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色油状物として所望の化合物を得た（５．１０ｇ、４１％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
工程２−２ｃ。工程２−２ｂから得られた化合物（５．１０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．７４ｍｌ、２４．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．３５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により混合物を直接精製して、橙色油状物として所望の化合物を得た（５．５０ｇ、８５％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
工程２−２ｄ。室温で、工程２−２ｃから得られた化合物（０．６３０ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１２２ｍｌ、１．４０３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下室温で１．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約１．５ｍｌ）を加えて、２つの透明層を得た。有機層をブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（０．５７６ｇ、１００％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
工程２−２ｅ。室温で、工程２−２ｄから得られた化合物（０．２９０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）及びヘプタン（６．００ｍｌ）溶液に、ＮＢＳ（０．２５１ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した後、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ＤＣＭ（×１）を用いて水層を抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４上（複数可）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、無色の泡状物として表題化合物を得た（０．３４４ｇ、９４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４３．９７、５４５．９７、５４７．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
例１
【化４４】
2019521972.tif 000046
工程１ａ。室温で、エチル２−ニトロアセタート（０．９４１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２８３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。中間体１（２．０００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてこれをクエンチし、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（×１）、ブライン（×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄色泡状物として所望の化合物を得た（０．９０３ｇ、４１％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．０３、６１９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程１ｂ。室温で、工程１ａから得られた化合物（４５０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−３−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾール（３５１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気した後、マイクロ波反応器を用いて１３５℃で４５分間加熱した。上記の反応を１回繰り返した。反応混合物を合一し、直接クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄色泡状物として所望の化合物を得た（５２５．０ｍｇ、５８％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．１６、６２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
工程１ｃ。工程１ｂから得られた化合物（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の透明な黄橙色のＤＣＭ（２．０ｍｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエン（×２）、次いでＤＣＭ及びいくらかのＤＩＰＥＡと同時蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄色泡状物として所望の化合物を得た（４２．０ｍｇ、８４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．１０、５２１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程１ｄ。ラネー２８００Ｎｉ（過剰、水中スラリー）をＴＨＦ（×３）で洗浄した。室温で、工程１ｃから得られた化合物（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．０５６ｍｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２バルーンを用いて５０℃で６時間撹拌した。これをＭｅＯＨで希釈し、短いセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄色泡状物として所望の化合物を得た（２１．０ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．１８、５９１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程１ｅ。工程１ｄから得られた化合物（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（過剰）を加えた。混合物を７５℃で４５分間加熱した後、冷却した。気泡が観察されなくなるまで０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄色泡状物として所望の化合物を得た（１１．８ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７．１７、５４９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程１ｆ。０℃で、工程１ｅから得られた化合物（１１．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．０１μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（２．５２μｌ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ及び水で希釈した。ＤＣＭ（×２）を用いて水層を抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（１３．５ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２５．１５、６２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳは、生成物の約５０％が既に環化していることを示した。
【０１８８】
工程１ｇ。室温で、工程１ｆから得られた化合物（１３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．０２μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間、次いで４０℃で４時間撹拌した。これを濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄色泡状物として表題化合物を得た（１０．０ｍｇ、８８％）。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２９．１６、５３１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
例２
【化４５】
2019521972.tif 000047
工程２ａ。室温で、例１（１０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．０９５ｍｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。さらに、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．０９５ｍｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、真空乾燥して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（８．５ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．１１、４３１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
工程２ｂ。室温で、工程２ａから得られた化合物（８．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（５．３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、３０℃で一晩加熱した。ＤＭＡＰ（２．３２１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した後、冷却し、水を用いてクエンチした。これを濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけて、黄色泡状物として表題化合物を得た（４．７ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３．１０、５３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲは、それが２つのジアステレオマーの混合物であることを示した（ｄｒ約３／２）。
【０１９１】
例３
【化４６】
2019521972.tif 000048
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム（３０％ｉ−ＰｒＯＨのヘキサン溶液で溶出する）を用いた例２のキラルＨＰＬＣ分離により、表題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３．１０、５３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
例３の調製のための代替経路：
【化４７】
2019521972.tif 000049
工程３ａ。０℃に冷却したトルエン（５４ｍｌ）中の中間体１（３．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びエチル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセタート（１．９８５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．３２１ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて５０％ＫＯＨ水溶液（１７．６８ｍｌ、２６５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間激しく撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＭＴＢＥで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、黄色泡状物として所望の化合物を得（５．４０ｇ）、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝７５１．１４、７５３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
工程３ｂ。工程３ａから得られた化合物（５．４０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の透明な橙色のＴＨＦ（３０ｍｌ）、水（３０．００ｍｌ）及びＡｃＯＨ（２０．００ｍｌ）溶液を室温で２．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ及びいくらかのＥｔ３Ｎ（×１）と同時蒸発させた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（２．５４０ｇ、２工程で８２％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８７．０６、５８９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲは、ｄｒが約５／１であることを示した。
【０１９４】
工程３ｃ。室温で、工程３ｂから得られた化合物（０．５００ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の透明な黄色のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０８ｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）、続いてＣｂｚ−Ｃｌ（０．１４６ｍｌ、１．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色固体として所望の化合物を得た（０．２８４ｇ、４６％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝７２１．１１、７２３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程３ｄ。室温で、工程３ｃから得られた化合物（０．２８４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−３−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１９０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６８．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気した後、マイクロ波反応器を用いて１３５℃で４５分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により混合物を直接精製して、黄色油状物として所望の化合物を得た（０．２４０ｇ、８４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝７２３．２４、７２５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程３ｅ。工程３ｄから得られた化合物（０．２４０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）及びＴＦＡ（２．０００ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をトルエン（×１）、次いでＤＣＭ及びいくらかのＥｔ３Ｎ（×１）と同時蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色固体として所望の化合物を得た（０．１９５ｇ、９４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２３．１８、６２５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程３ｆ。室温で、工程３ｅから得られた化合物（０．１９５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９３９ｍｌ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌した。気泡が観察されなくなるまで１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴下した。過剰のトリアミンを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層をブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（０．１６５ｇ、９１％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８１．１６、５８３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
工程３ｇ。工程３ｆから得られた化合物（０．１４５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した黄色のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７０ｍｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（０．０２９ｍｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ及び水で希釈した。ＤＣＭ（×２）を用いて水層を抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４上（複数可）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）中に回収した。Ｅｔ３Ｎ（０．０７０ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で６時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により混合物を直接精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（０．１２４ｇ、８８％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．１５、５６５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
工程３ｈ。３０％ＨＢｒの酢酸（１５．５６ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）溶液を用いて、工程３ｇから得られた化合物（２．４２０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を室温で１時間処理した。ロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）により、混合物から揮発性物質を除去した。ヘキサン／ＤＣＭ（約２／１、×２）を用いて、残渣の油状物を粉砕した。残渣の油状物をＭｅＯＨに溶解し、０℃で過剰の７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液に注いだ。得られた透明溶液を０℃で１５分間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭと水に分配させた。ＤＣＭ（×２）を用いて水層を抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４上（複数可）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色泡状物として所望の主要ジアステレオマーを得た（１．４１０ｇ、７６％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．１０、４３１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
工程３ｉ。室温で、工程３ｈから得られた化合物（２６．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の黄色のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１４．８７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（９．３０μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍｌ）溶液を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、室温で過剰のｉ−ＰｒＯＨを用いてクエンチした。混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色泡状物として表題化合物を得た（２６．３ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３．１０、５３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
例４
【化４８】
2019521972.tif 000050
工程４ａ。０℃に冷却したトルエン（１７ｍｌ）中の中間体２（０．９４５ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）及びエチル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセタート（０．９２７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．１０５ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて５０％ＫＯＨ水溶液（５．７８ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間激しく撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＭＴＢＥで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、黄色泡状物として所望の化合物を得（１．８３０ｇ）、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝７３１．１７、７３３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程４ｂ。工程４ａから得られた化合物（１．２６８ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）の透明な橙色のＴＨＦ（９ｍｌ）、水（９．００ｍｌ）及びＡｃＯＨ（６．００ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に回収した。ＤＣＭ（×１）を用いて水層を抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４上（複数可）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（０．８２０ｇ、２工程で８３％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．１１、５６９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
工程４ｃ。室温で、工程４ｂから得られた化合物（５０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の透明な黄色のＤＣＭ（０．６ｍｌ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．５５１ｍｌ、２．２０３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた透明溶液を室温で０．５時間撹拌した後、揮発性物質を除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ（×１）を用いて水層を抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４上（複数可）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、黄色泡状物として所望の化合物を得（４０．８ｍｇ）、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．０５、４６９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
工程４ｄ。室温で、工程４ｃから得られた化合物（４０．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の透明な黄色のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（２１．３３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（９．７８μｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍｌ）溶液を滴下した。溶液を室温で３時間撹拌した。室温で過剰のｉ−ＰｒＯＨを加えて、反応をクエンチした。５分後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（４０．６ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１．０５、５７３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程４ｅ。室温で、工程４ｄから得られた化合物（４０．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４のＴＨＦ（１．０Ｍ、０．２１３ｍｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。気泡が観察されなくなるまで０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴下した。過剰のトリアミンを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（３２．４ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２９．０４、５３１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程４ｆ。室温で、工程４ｅから得られた化合物（３２．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２６ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸無水物（１１．１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で２時間撹拌した。さらにメタンスルホン酸無水物（１１．１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で１．５時間撹拌した後、冷却した。室温で２滴のｉ−ＰｒＯＨを加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により混合物を直接精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た（２７．４ｍｇ、８８％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．０３、５１３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程４ｇ。室温で、工程４ｆから得られた化合物（２７．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−３−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．２９ｍｇ、８．０４μｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気した後、マイクロ波反応器を用いて１３５℃で４５分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により混合物を直接精製して、黄色泡状物として表題化合物を得た（１９．２ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
例５
【化４９】
2019521972.tif 000051
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム（１０％ｉ−ＰｒＯＨのヘキサン溶液で溶出する）を用いた例４のキラルＨＰＬＣ分離により、表題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
例６
【化５０】
2019521972.tif 000052
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．０８、５０９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
例７
【化５１】
2019521972.tif 000053
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２１．１０、５２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
例８
【化５２】
2019521972.tif 000054
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．１２、５３７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
例９
【化５３】
2019521972.tif 000055
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３．１２、５８５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
例１０
【化５４】
2019521972.tif 000056
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７．１２、５４９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
例１１
【化５５】
2019521972.tif 000057
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７．１１、５４９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
例１２
【化５６】
2019521972.tif 000058
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７９．１０、５８１．１０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
例１３
【化５７】
2019521972.tif 000059
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９３．１１、５９５．１１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
例１４
【化５８】
2019521972.tif 000060
工程３ｉと同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６９．１０、５７１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
例１５
【化５９】
2019521972.tif 000061
例３の調製のための代替経路と同様の手順に従って、表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０．０７、５２２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
例１６
【化６０】
2019521972.tif 000062
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
例１７
【化６１】
2019521972.tif 000063
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３６．１２、５３８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
例１８
【化６２】
2019521972.tif 000064
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３４．０８、５３６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
例１９
【化６３】
2019521972.tif 000065
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３．１０、５３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
例２０
【化６４】
2019521972.tif 000066
工程２０ａ。工程３ｈから得られた化合物（５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びスルファミド（３３．６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液をＮ２でフラッシュし、次いで密封管内で１１０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、Ｎ２流を用いて揮発性物質を除去した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、濾過した。ＨＰＬＣ（水中４０〜９０％ＡＣＮ）により濾液を直接精製して、褐色固体として表題化合物を得た（４２ｍｇ、７２％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０８．０７、５１０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
例２１
【化６５】
2019521972.tif 000067
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３４．０８、５３６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
例２２
【化６６】
2019521972.tif 000068
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７．１１、５４９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
例２３
【化６７】
2019521972.tif 000069
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３０．０９、５３２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
例２４
【化６８】
2019521972.tif 000070
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６９．０８、５７１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
例２５
【化６９】
2019521972.tif 000071
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製する。
【０２２９】
例２６
【化７０】
2019521972.tif 000072
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製する。
【０２３０】
例２７
【化７１】
2019521972.tif 000073
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製する。
【０２３１】
例２８
【化７２】
2019521972.tif 000074
例５の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製する。
【０２３２】
生物学的活性
方法：以前に報告されたようにＨｅｐＡＤ３８細胞を維持する（Ｌａｄｎｅｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７、４、１７１５）。要約すると、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８及び１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンの存在下で、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中でコンフルエントになった時点で細胞を継代する。最初に細胞をＰＢＳで３回洗浄してテトラサイクリンを除去し、９６ウェルプレートに３５，０００細胞／ウェルで播種することにより、新規化合物をスクリーニングする。次いで、ＤＭＳＯに溶解した化合物を、細胞を含むウェル中で１：２００に希釈する。化合物を加えて５日後、分析のために材料を採取する。長期に及ぶ８日間の分析のために、細胞を上記のように播種し、処理するが、培地及び化合物は、最初の処理後にｄ２及びｄ５に補充する。
【０２３３】
採取日に、Ｓｉｄｅｓｔｅｐ  Ｌｙｓｉｓ及びＳｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて溶解することによってビリオンＤＮＡを得、次いで定量的リアルタイムＰＣＲで定量する。それぞれのアッセイの線形範囲に一致するようにサンプルを希釈した後、メーカーの推奨プロトコールに従い、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、ウイルスタンパク質ＨＢｓＡｇ（Ａｌｐｃｏ）又はＨｂｅＡｇ（ＵＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を定量する。読み出しとは無関係に、薬物を使用していない対照と比較して、細胞溶解物又は上清中のウイルス産物の蓄積を５０％減少させる化合物濃度（ＥＣ５０）を報告する。ＥＣ５０範囲は以下の通りである：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ  ０．１〜１μＭ；Ｃ＞１μＭ。
【０２３４】
化合物の毒性は、１５，０００細胞／ウェルで細胞を播種し、上記のように化合物を用いて処理することによって評価する。化合物を加えて３日後、ＡＴＰＬｉｔｅ試薬を用いて細胞を処理し、薬物を使用していない対照と比較して、ウェルの総ＡＴＰ値を５０％低下させる化合物濃度（ＣＣ５０）を報告する。ＣＣ５０範囲は以下の通りである：Ａ＞２５μＭ；Ｂ  １０〜２５μＭ；Ｃ＜１０μＭ。
【表１】
2019521972.tif 000075
【０２３５】
好ましい実施形態を参照して、本発明を具体的に示し、記載してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細を様々に変更し得ることを理解するであろう。
【国際調査報告】
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