(57)【要約】  式Iとして示されるＳＨＰ２阻害剤である特定のピラジン誘導体（I）、その合成方法およびＳＨＰ２介在性障害を治療するためのその使用に関する。より具体的には、ＳＨＰ２の阻害剤として有用な縮合複素環誘導体、そのような化合物を製造する方法およびＳＨＰ２介在性障害を治療する方法を提供する。【化１】2019521181.tif 000116
2019521181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物または薬学的に許容される塩。
【化１】
2019521181.tif 000078
I
Ｘは、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１１であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、または置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキルであり、ｒ
Ｒ１はＲ３と結合し、または、Ｒ２はＲ3と結合して５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の炭素環または５〜１０員の複素環を形成し、各環系は互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、または、
Ｒ３は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、そして、それらはそれぞれ必要に応じて置換されてもよく、ｐおよびｑはそれぞれ互いに独立して０、１、２または３であり、
Ｇはそれぞれ互いに独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８炭素環またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、そしてそれぞれ必要に応じて置換されてもよく、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、各環系は、独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、―ＮＲ８Ｒ９、または―ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９に必要に応じて置換され、
Ｒ５は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアルキル、Ｃ６−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換され、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換されてもよい。
【請求項２】
Ｒ１が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立してハロゲン、ＯＨまたはＮＨ２に必要に応じて置換される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立してハロゲン、ＯＨまたはＮＨ２に必要に応じて置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、それぞれハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ｑＲ８であり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が―Ｈ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ｑＲ８であり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＨメチル、―ＮＨエチル、―ＮＨプロピル、―ＮＨイソプロピル、―ＮＨＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ（ＣＨ３）２、―ＮＨＣＨ（ＯＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシに必要に応じて置換されてもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Iに必要に応じて置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇがそれぞれ独立して６員アリール、７員アリール、８員アリール、３員炭素環、４員炭素環、５員炭素環、６員環の炭素環または７員炭素環であり、それぞれハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇがそれぞれ独立して６員アリール、７員アリール、８員アリール、３員炭素環、４員炭素環、５員炭素環または６員炭素環であり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇがそれぞれ独立してフェニルであり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシに必要に応じて置換されていてもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Iに必要に応じて置換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇがそれぞれ独立して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリールまたは８員ヘテロアリールであり、それぞれＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含み、さらにハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが０または１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが１または２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が―ＮＨ２、
【化２】
2019521181.tif 000079
、
【化３】
2019521181.tif 000080
、
【化４】
2019521181.tif 000081
、
【化５】
2019521181.tif 000082
、
【化６】
2019521181.tif 000083
、
【化７】
2019521181.tif 000084
、
【化８】
2019521181.tif 000085
または
【化９】
2019521181.tif 000086
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＲ３と結合し、またはＲ２がＲ３と結合して５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員複素環を形成し、そして各環系が、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＲ３と結合し、またはＲ２がＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＲ３と結合して５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員複素環を形成し、各環系が、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員複素環または６員複素環を形成し、各環系が、ＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＮＨメチル、―ＮＨエチル、―ＮＨプロピル、―ＮＨイソプロピル、―ＮＨＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ（Ｏ）Ｒ８のそれぞれが独立して、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Iに必要に応じて置換される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＲ３と結合して５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員複素環を形成し、各環系がハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される、請求項１〜１７および２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１０炭素環であり、各環系が、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、―ＮＨ２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、または―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキルに必要に応じて置換される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がＨ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、ＮもしくはＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員複素環、ＮもしくはＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環、５員炭素環または６員炭素環であり、各環系が、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、―ＮＨ２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２または―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキルに必要に応じて置換される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチルまたはピペリジニルであり、その環系がメチル、―ＮＨ２または―ＣＨ２ＮＨ２に必要に応じて置換される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−９アリール、Ｃ６−９アリールアルキル、Ｃ６−９ヘテロアリール、Ｃ６−１７複素環またはＣ６−１７炭素環であり、それぞれ独立して、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、さらにｋが０、１または２である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｃ６−９ヘテロアリールがＮ、ＯまたはＳから選択される１、２，３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ６−９ヘテロアリールが６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールであり、Ｃ６−１７複素環がＮ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、Ｃ６−１７複素環が６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、１１員複素環、１２員複素環、１３員複素環、１４員複素環、１５員複素環、１６員複素環または１７員複素環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＲ８Ｒ９、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、６員アリール、７員アリール、８員アリール、９員アリール、６員アリールアルキル、７員アリールアルキル、８員アリールアルキル、９員アリールアルキル、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、１１員複素環、１２員複素環、１３員複素環、１４員複素環、１５員複素環、１６員複素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環、１０員炭素環、１１員炭素環、１２員炭素環、１３炭素環、１４員炭素環、１５員炭素環または１６員炭素環であり、それぞれのヘテロアリールがＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、それぞれの複素環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、さらに、それぞれ独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、または置換もしくは非置換Ｃ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、ｋが０、１または２である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が
【化１０】
2019521181.tif 000087
であり、Ｒ２１およびＲ２２がそれぞれ互いに独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃまたは―ＣＨ２ＮＨＢｏｃであり、
または、Ｒ２１とＲ２２が、共に結合する炭素原子を介して、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員炭素環または５〜１０員複素環を形成し、各環系が、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルに必要に応じて置換される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２１とＲ２２が、共に結合する炭素原子を介して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、１０員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環または１０員複素環を形成し、各環系が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、そして独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルに必要に応じて置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸがＯ、Ｓまたは不存在である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲ２である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣＲ１である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が―ＮＨ２である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が、―ＮＨ２、
【化１１】
2019521181.tif 000088
、
【化１２】
2019521181.tif 000089
、
【化１３】
2019521181.tif 000090
、
【化１４】
2019521181.tif 000091
、
【化１５】
2019521181.tif 000092
、
【化１６】
2019521181.tif 000093
、
【化１７】
2019521181.tif 000094
、
【化１８】
2019521181.tif 000095
、
【化１９】
2019521181.tif 000096
、
【化２０】
2019521181.tif 000097
、
【化２１】
2019521181.tif 000098
または
【化２２】
2019521181.tif 000099
である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６アルコキシ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれ必要に応じて置換されてもよい、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ互いに独立して―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、５員複素環、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環、１０員炭素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環または１０員炭素環であり、さらに、それぞれ独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、それぞれの複素環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ互いに独立して―Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ―ブチル、―ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２３】
2019521181.tif 000100
または
【化２４】
2019521181.tif 000101
である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が式IIのものである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【化２５】
2019521181.tif 000102
II
式中、  
Ｘは、不存在またはＳであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ２５であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣであり、
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニルまたはＣ２−３アルキニルであり、
環
【化２６】
2019521181.tif 000103
は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員炭素環または５〜８員複素環であり、
Ｒ３１は、―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、―ＣＮ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＮＯ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
または、Ｒ３２とＲ３３は、共に結合する炭素原子を介して、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【請求項４０】
環
【化２７】
2019521181.tif 000104
が、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環または８員炭素環であり、各環系が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
環
【化２８】
2019521181.tif 000105
が、ＮもしくはＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員複素環、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環または５員炭素環である、請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３１が、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―I、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３１が、―Ｆ、―ＣＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ３または―ＣＦ３である、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３２とＲ３３が、共に結合する炭素原子を介して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、または７員複素環を形成し、各環系がＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３２とＲ３３が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系が、ＯまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１―３アルキルまたはＣ１−３アルコキシに必要に応じて置換される、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３２とＲ３３が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環を形成し、複素環がＯまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３２およびＲ３３が、それぞれ互いに独立して―ＣＨ２ＮＨ２、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃまたはメチルである、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｙ１がＮである、請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙ２がＣである、請求項３９〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２５が―Ｈまたは―Ｃｌである、請求項３９〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が―ＮＨ２である、請求項３９〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が式IIIである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【化２９】
2019521181.tif 000106
III
式中、
Ｘは、不存在またはＳであり、
Ｒ２６は、―Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
環
【化３０】
2019521181.tif 000107
は、５〜８員ヘテロアリールまたは５〜８員複素環であり、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２，３または４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＲ３５Ｒ３６、―ＣＮ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＣＨ２ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
または、Ｒ３５とＲ３６は、共に結合する炭素原子を介して、５〜８員ヘテロアリールまたは５〜８員複素環を形成し、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＣ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【請求項５３】
環
【化３１】
2019521181.tif 000108
が５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環または７員複素環であり、各環系が、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
環
【化３２】
2019521181.tif 000109
が５員複素環または６員複素環であり、そして各環系が、独立してＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、請求項５２または５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３５とＲ３６が、共に結合する炭素原子を介して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系が、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＣ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３５とＲ３６が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系が、ＯまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシに必要に応じて置換される、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３５とＲ３６が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環を形成し、各環系が、ＯまたはＮから独立して選択される１個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される、請求項５２〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２６が―Ｈまたは―Ｃｌである、請求項５２〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４が―ＮＨ２である、請求項５２〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３４が―Ｆ、―ＣＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ３または―ＣＦ３である、請求項５２〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルが、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−６アルキル、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、もしくは―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２に置換されたＣ１−６アルキルであり、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシが、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、もしくは―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２に置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルが、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−３アルキル、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、もしくは―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２に置換されたＣ１−３アルキルであり、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシが、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、もしくは―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２に置換されたＣ１−３アルコキシである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｃ１−６アルキルが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ｎ―ヘキシルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｃ１−３アルキルが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルである、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｃ１−３アルコキシが、それぞれ独立してメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｃ２−３アルケニルが、それぞれ独立して―ＣＨ＝ＣＨ２、―ＣＨ２―ＣＨ＝ＣＨ２、または―ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ３である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｃ２−３アルキニルが、それぞれ独立して―Ｃ≡ＣＨ、―ＣＨ２―Ｃ≡ＣＨ、または―Ｃ≡Ｃ―ＣＨ３である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
ハロゲンが、それぞれ独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Iである、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
複素環基および炭素環基が、それぞれ単環、スパイラル環、架橋環、縮合環、および、スパイラル環、架橋環および／または縮合環のすべての組合せを含む、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記単環には、
【化３３】
2019521181.tif 000110
、
【化３４】
2019521181.tif 000111
を含む前記スパイラル環が含まれ、そしてスパイラル環、架橋環および／または縮合環のさまざまな前記組合せには、
【化３５】
2019521181.tif 000112
、
【化３６】
2019521181.tif 000113
、
【化３７】
2019521181.tif 000114
、
【化３８】
2019521181.tif 000115
が含まれる、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
化合物が、
１）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２ジメチルオキサルアミドハイドロクロライド、
２）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
４）６―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］[１，４]オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
５）６―（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］[１，４]オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（２―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２，６―ジアミン、
７）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―１―イル）エタノン、
８）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
９）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２―オン、
１０）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
１１）（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―１―メチル―２―オキソインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―イル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド、
１２）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオンハイドロクロライド、
１３）ｔｅｒｔ―ブチル（（１―（５―（（１―アセチル―３，３―ジフルオロインドリン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート、
１４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオン、
１５）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―アミン、
１６）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１７）ｔｅｒｔ―ブチル（（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート、
１８）（Ｓ）―Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１９）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２０）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
２２）２―（３―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２３）２―（４―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２４）６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）―３―（（３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―アミン、
２５）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２６）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（２―アクリルアミド―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２７）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―クロロ―２―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）ピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２８）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―クロロ―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）フェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２９）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３０）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―アミノ―２―クロロフェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―２―オキソ―２―（ｐ―トリル）アセトアミド、
３２）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（３―アクリルアミド―２―クロロフェニル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３３）６―（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
３４）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３５）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３６）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３７）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―シクロヘキシルピラジン―２，６―ジアミン；―３０６２―Ｂ、
３８）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
３９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジメチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロ―１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４１）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―（アミノメチル）―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４２）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４３）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―インドール―１―イル）エタノン、
４４）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―アミノ―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４５）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
４６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３，３―トリメチルインドリン―２―オン、
４７）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４８）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
４９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５０）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
５１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４，４―ジフルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５２）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４―フルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５３）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―１―メチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５４）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
５５）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロインドリン―２―オン、
５６）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロベンゾフラン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（４，４―ジフルオロクロマン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５８）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―１―メチル―３―（トリフルオロメチル）インドリン―２―オン、
５９）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―７―クロロインドリン―２―オン、
６０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（５―クロロ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６１）（Ｓ）―７―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―８―クロロ―３，４―ジヒドロキノリン―２（１Ｈ）―オン、
６２）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―５―クロロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６３）（Ｓ）―２―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
６４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
６５）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３―ジメチル―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６８）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―１，３―ジメチル―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６９）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（１―アミノ―３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―インデン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７０）（Ｓ）―５―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―メチル―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―３（２Ｈ）―オン、
７１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２―メチル―２，３―ジヒドロ―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７２）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―１―イル）エタノン、
７３）１’―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］フラン―５，４’―ピペリジン］―４―アミン、
７４）１’―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―３，４’―ピペリジン］―２―アミン、
７５）１’―アミノ―１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）テトラヒドロスピロ［ピペリジン―４，２’―ピロリジン］―３’（１’Ｈ）―オン、
７６）１’−（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―２，４’―ピペリジン］―３―アミンである、請求項１の化合物。
【請求項７２】
請求項１〜７１のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬理的に許容される添加剤とを含む医薬品組成物。
【請求項７３】
前記添加剤に対する化合物の重量比が約０．０００１〜約１０の範囲内である、請求項７２の医薬品組成物。
【請求項７４】
薬剤の調合における請求項７２または７３に定義される医薬品組成物の使用。
【請求項７５】
がん、がん転移、循環器疾患、免疫不全または眼疾患の治療または予防のための薬剤の調合における、請求項７４に記載される使用。
【請求項７６】
薬剤の調合における、請求項１〜７１のいずれか一項に記載される少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項７７】
がん、がん転移、循環器疾患、免疫不全または眼疾患の治療または予防のための薬剤の調合における、請求項７６に記載される使用。
【請求項７８】
がんの治療、がん転移の予防または循環器疾患、免疫不全もしくは眼疾患の治療において使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に定義される使用における少なくとも１つの化合物。
【請求項７９】
ＳＨＰ２阻害剤として使用される薬剤の製造における、請求項１〜７１のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項８０】
請求項１〜７１のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に対して投与することを含むＳＨＰ２の活性化が介在する症状を患う患者を治療する方法。
【請求項８１】
ＳＨＰ２の活性化が介在する症状ががんである、請求項８０の方法。
【請求項８２】
ＳＨＰ２の活性化が介在する症状が、ヌーナン症候群、レオパルト症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝臓がん、神経芽細胞種、黒色腫、頭頸部の扁平上皮がん、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、大腸がん、頭部がん、胃がん、神経芽細胞種、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫である、請求項８０の方法。
【請求項８３】
薬剤として使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８４】
がんの治療に使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８５】
請求項１〜７１のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を治療が必要な哺乳類に対して投与することを含む、ヌーナン症候群、レオパルト症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝臓がん、神経芽細胞種、黒色腫、頭頸部の扁平上皮がん、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、大腸がん、頭部がん、胃がん、神経芽細胞種、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫からなる群から選択されるがんの哺乳類における治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iとして示されるＳＨＰ２阻害剤としての特定の新規なピラジン誘導体（式I）、その合成およびＳＨＰ２介在性疾患を治療するためのその使用に関する。より詳しくは、本発明は、ＳＨＰ２の阻害剤として有用な縮合複素環式誘導体、そのような化合物の合成方法およびＳＨＰ２介在性疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＨＰ２（Ｓｒｃホモロジー２ホスファターゼ）は、古典的なチロシンホスファターゼドメインと、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインと、Ｃ末端鎖とを含むＰＴＰＮ１１遺伝子によりエンコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼである。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能調節を制御する。不活性状態では、Ｎ末端ＳＨ２ドメインはＰＴＰドメインを遮断し、この自己抑制はレセプターまたはレセプター関連アダプタータンパク質上の特定のホスホチロシン部位に対するＳＨ２ドメインの結合により緩和される。例えば、サイトカイン類または成長因子による刺激は、触媒部位の露出を導きＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
【０００３】
ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−Ｅｒｋ、ＰＢＫ−Ａｋｔ、Ｊａｋ−Ｓｔａｔ、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ならびにインスリン受容体およびＮＦ−ｋＢ経路などの多細胞シグナル伝達過程において広範に発現され、また関与し、増殖、分化、細胞周期維持および転移において重要な役割を果す。
【０００４】
ＰＴＰＮ１１内の生殖細胞系または体細胞いずれかの変異によりもたらされるＳＨＰ２の触媒的活動の過剰活性化は、ヌーナン症候群、レオパルト症候群、若年性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞急性リンパ性白血病／リンパ腫、および急性骨髄性白血病の患者において確認された。加えて、ＰＴＰＮ１１の活性化変異は、肺がん、結腸がん、黒色腫、細胞芽細胞種、および肝細胞がんのような固形腫瘍においても同様に発見された。そのため、ヒトのがんや他の病気において活性化またはアップレギュレートされたＳＨＰ２タンパク質の存在によって、新たな治療法の開発においてＳＨＰ２が優れたターゲットとなる。本発明の化合物は、ＳＨＰ２の活性化を阻害するために必要とされる小分子となる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＳＨＰ２阻害剤として有用であり、ＳＨＰ２が介在する症状の治療のための複素環式ピラジン化合物に関する。本発明の化合物は、式Iまたはその薬学的に許容される塩の一般的な構造を有し、
【化１】
2019521181.tif 000003
式中、Ｘは、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１１であり、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキルであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキルであり、
また、Ｒ１がＲ３と結合し、または、Ｒ２がＲ3と結合し、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の炭素環、または、５〜１０員の複素環を形成し、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、
また、Ｒ３は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６  アルキル、Ｃ６−１０アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、そしてそのそれぞれは必要に応じて置換されてもよく、さらにｐおよびｑはそれぞれ互いに独立して０、１、２または３であり、
Ｇは、それぞれ独立してＣ６−１０アリー、Ｃ３−８炭素環またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、それぞれ必要に応じて置換されてもよく、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、―ＮＲ８Ｒ９、または―ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９に必要に応じて置換され、
Ｒ５は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６  アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアルキル、Ｃ６−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、それぞれ独立に任意に置換され、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換されてもよい。
【０００６】
本発明はさらに、式（I）の化合物に関していくつかの好ましい技術的な解決策を提供する。
【０００７】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルである。
【０００８】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシはそれぞれ互いに独立してハロゲン、ＯＨまたはＮＨ２に必要に応じて置換される。
【０００９】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルである。
【００１０】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシはそれぞれ互いに独立してハロゲン、ＯＨまたはＮＨ２に必要に応じて置換される。
【００１１】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ３は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６  アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、そしてそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシと置換されてもよい。
【００１２】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ３は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ｑＲ８であり、そしてそれぞれは必要に応じて、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＨメチル、―ＮＨエチル、―ＮＨプロピル、―ＮＨイソプロピル、―ＮＨＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ（ＣＨ３）２、―ＮＨＣＨ（ＯＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシと置換されてもよく、さらにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシはそれぞれ互いに独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉに必要に応じて置換される。
【００１３】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｇは、それぞれ独立して、６員アリール、７員アリール、８員アリール、３員炭素環、４員炭素環、５員炭素環、６員炭素環または７員炭素環であり、そしてそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシと置換されてもよい。
【００１４】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｇは、それぞれ独立して、６員アリール、７員アリール、８員アリール、３員炭素環、４員炭素環、５員炭素環または６員炭素環であり、そしてそれぞれは必要に応じて、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシと置換されてもよい。
【００１５】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｇは、それぞれ独立して、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシに必要に応じて置換されてもよいフェニルであり、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシはそれぞれ互いに独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉに必要に応じて置換される。
【００１６】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｇは、それぞれ独立して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリールであり、そしてそれぞれがＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、さらに必要に応じて、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシと置換されてもよい。
【００１７】
式（I）のいくつかの実施態様において、ｐは、０または１である。
【００１８】
式（I）のいくつかの実施態様において、ｑは、１または２である。
【００１９】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ３は、―ＮＨ２、
【化２】
2019521181.tif 000004
、
【化３】
2019521181.tif 000005
、
【化４】
2019521181.tif 000006
、
【化５】
2019521181.tif 000007
、
【化６】
2019521181.tif 000008
、
【化７】
2019521181.tif 000009
、
【化８】
2019521181.tif 000010
または
【化９】
2019521181.tif 000011
である。
【００２０】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＲ３と結合し、またはＲ２はＲ３と結合して、５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される。
【００２１】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＲ３と結合し、またはＲ２はＲ３と結合して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される。
【００２２】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｒ３と結合して５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される。
【００２３】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される。
【００２４】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員複素環または６員複素環を形成し、各環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＮＨメチル、―ＮＨエチル、―ＮＨプロピル、―ＮＨイソプロピル、―ＮＨＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８は、それぞれ独立して、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉに必要に応じて置換される。
【００２５】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＲ３と結合して５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される。
【００２６】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される。
【００２７】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１０炭素環であり、各環系は、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、―ＮＨ―Ｃ１−６  アルキル、―ＮＨ―Ｃ１−６  アルコキシ、―Ｃ１−６  アルキレン―ＮＨ２、または―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキルに必要に応じて置換される。
【００２８】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、ＮもしくはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員複素環、ＮもしくはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む６員複素環、５員炭素環または６員炭素環であり、ここで各環系は、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、―ＮＨ２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２または―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキルに必要に応じて置換される。
【００２９】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチルまたはピペリジニルであり、その環系は、必要に応じてメチル、―ＮＨ２または―ＣＨ２ＮＨ２に置換される。
【００３０】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ５は―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−９アリール、Ｃ６−９アリールアルキル、Ｃ６−９ヘテロアリール、Ｃ６−１７複素環またはＣ６−１７炭素環であり、ここでそれぞれは独立して、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、ｋは、０、１または２である。
【００３１】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｃ６−９ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ６−９ヘテロアリールは、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールであり、Ｃ６−１７複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、Ｃ６−１７複素環は、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、１１員複素環、１２員複素環、１３員複素環、１４員複素環、１５員複素環、１６員複素環または１７員複素環である。
【００３２】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ５は、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＲ８Ｒ９、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、６員アリール、７員アリール、８員アリール、９員アリール、６員アリールアルキル、７員アリールアルキル、８員アリールアルキル、９員アリールアルキル、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、１１員複素環、１２員複素環、１３員複素環、１４員複素環、１５員複素環、１６員複素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環、１０員炭素環、１１員炭素環、１２員炭素環、１３炭素環、１４員炭素環、１５員炭素環または１６員炭素環であり、そして各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、各複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、ここでそれぞれは独立して、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、または、置換もしくは非置換Ｃ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、ｋは０、１または２である。
【００３３】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ５は、
【化１０】
2019521181.tif 000012
であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ互いに独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃまたは―ＣＨ２ＮＨＢｏｃであり、または、Ｒ２１とＲ２２は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員炭素環または５〜１０員複素環を形成し、ここで各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルに必要に応じて置換される。
【００３４】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ２１とＲ２２は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、１０員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環または１０員複素環を形成し、ここで各環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、そして独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルに必要に応じて置換される。
【００３５】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｘは、Ｏ、Ｓまたは不存在である。
【００３６】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ２である。
【００３７】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ１は、ＣＲ１である。
【００３８】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、―ＮＨ２である。
【００３９】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ５は、―ＮＨ２、
【化１１】
2019521181.tif 000013
、
【化１２】
2019521181.tif 000014
、
【化１３】
2019521181.tif 000015
、
【化１４】
2019521181.tif 000016
、
【化１５】
2019521181.tif 000017
、
【化１６】
2019521181.tif 000018
、
【化１７】
2019521181.tif 000019
、
【化１８】
2019521181.tif 000020
、
【化１９】
2019521181.tif 000021
、
【化２０】
2019521181.tif 000022
、
【化２１】
2019521181.tif 000023
または
【化２２】
2019521181.tif 000024
である。
【００４０】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−６ アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６ アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６ アルキル、―Ｃ１−６ アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６ アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６ アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６ アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６ アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６ アルコキシ）２、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキルニル、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれは必要に応じて置換されてもよい。
【００４１】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキルニル、５員複素環、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環または１０員炭素環であり、それぞれは互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、―Ｃ１−６ アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６ アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６ アルキル、―Ｃ１−６ アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６ アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６ アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６ アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６ アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６ アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−６ アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−６ アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、各複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。
【００４２】
式（I）のいくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ―ブチル、―ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２３】
2019521181.tif 000025
または
【化２４】
2019521181.tif 000026
である。
【００４３】
式（I）のいくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩであり、
【化２５】
2019521181.tif 000027
Ｘは、不存在またはＳであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ２５であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣであり、
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニルまたはＣ２−３アルキルニルであり、
環
【化２６】
2019521181.tif 000028
は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員炭素環または５〜８員複素環であり、
Ｒ３１は、―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、―ＣＮ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＮＯ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
または、Ｒ３２とＲ３３は共に、両方が結合する炭素原子を介して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、または、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【００４４】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物に関するいくつかの好ましい技術的な解決策を提供する。
【００４５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、環
【化２７】
2019521181.tif 000029
は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環または８員炭素環であり、各環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。
【００４６】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、環
【化２８】
2019521181.tif 000030
は、ＮまたはＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員複素環、ＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む６員複素環または５員炭素環である。
【００４７】
是的
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３１は、―Ｆ、―ＣＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ３または―ＣＦ３である。
【００４８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３２とＲ３３は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、または、７員複素環を形成し、各環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【００４９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３２とＲ３３は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系は、ＯまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１―３アルキルまたはＣ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【００５０】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３２とＲ３３は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５員複素環を形成し、複素環は、ＯまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される。 
【００５１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ互いに独立して―ＣＨ２ＮＨ２、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃまたはメチルである。
【００５２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｙ１は、Ｎである。
【００５３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｙ２は、Ｃである。
【００５４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、―Ｈまたは―Ｃｌである。
【００５５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、―ＮＨ２である。
【００５６】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、化合物は、式ＩＩＩである。
【化２９】
2019521181.tif 000031
【００５７】
Ｘは、不存在またはＳであり、
Ｒ２６は、―Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
環
【化３０】
2019521181.tif 000032
は、５〜８員ヘテロアリールまたは５〜８員複素環であり、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＲ３５Ｒ３６、―ＣＮ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６ アルコキシ、または、置換もしくは非置換Ｃ１−６ アルキルであり、
Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＣＨ２ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
または、Ｒ３５とＲ３６は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５〜８員ヘテロアリールまたは５〜８員複素環を形成し、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＣ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【００５８】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物に関するいくつかの好ましい技術的な解決策を提供する。
【００５９】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、環
【化３１】
2019521181.tif 000033
は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環または７員複素環であり、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。
【００６０】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、環
【化３２】
2019521181.tif 000034
は、５員複素環または６員複素環であり、各環系は、独立してＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む。
【００６１】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３５とＲ３６は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＣ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【００６２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３５とＲ３６は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系は、ＯまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【００６３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３５とＲ３６は共に、両方が結合する炭素原子を介して、５員複素環を形成し、環系は、ＯまたはＮから独立して選択される１個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される。
【００６４】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ２６は、―Ｈまたは―Ｃｌである。
【００６５】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、―ＮＨ２である。
【００６６】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３４は、―Ｆ、―ＣＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ３または―ＣＦ３である。
【００６７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、置換もしくは非置換Ｃ１−６ アルキルは、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−６ アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、または―Ｃ１−６ アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６ アルキル）２に置換されたＣ１−６アルキルであり、そして置換もしくは非置換Ｃ１−６ アルコキシは、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−６ アルコキシ、または、ハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−６ アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、または―Ｃ１−６ アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６ アルキル）２に置換されたＣ１−６アルコキシである。
【００６８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルは、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−３アルキル、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、または―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２に置換されたＣ１−３アルキルであり、そして置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシは、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、または―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２に置換されたＣ１−３アルコキシである。
【００６９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ１−６アルキルは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ―ブイル、ｎ―ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ｎ―ヘキシルまたはシクロヘキシルである。
【００７０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ１−３アルキルは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルである。
【００７１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ１−３アルコキシは、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルオキシである。
【００７２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ２−３アルケニルは、それぞれ独立して、―ＣＨ＝ＣＨ２、―ＣＨ２―ＣＨ＝ＣＨ２、または―ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ３である。
【００７３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ２−３アルキルニルは、それぞれ独立して、―Ｃ≡ＣＨ、―ＣＨ２―Ｃ≡ＣＨ、または―Ｃ≡Ｃ―ＣＨ３である。
【００７４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、ハロゲンは、それぞれ独立して、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉである。
【００７５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、各複素環基および各炭素環基は、単環、スパイラル環、架橋環、縮合環、および、スパイラル環、架橋環および／または縮合環のすべての組合せを含む。
【００７６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、前記単環には、
【化３３】
2019521181.tif 000035
、
【化３４】
2019521181.tif 000036
を含むスパイラル環を含み、そしてスパイラル環、架橋環および／または縮合環のさまざまな組合せには、
【化３５】
2019521181.tif 000037
、
【化３６】
2019521181.tif 000038
、
【化３７】
2019521181.tif 000039
、
【化３８】
2019521181.tif 000040
が含まれる。
【００７７】
本発明はさらに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関するいくつかの好ましい技術的な解決策を提供し、化合物は、
１）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２、Ｎ２ジメチルオキサルアミド塩酸塩、
２）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
４）６―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］[１，４]オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
５）６―（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］[１，４]オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（２―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２，６―ジアミン、
７）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―１―イル）エタノン、
８）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
９）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２―オン、
１０）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
１１）（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―１―メチル―２―オキソインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―イル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド、
１２）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオン塩酸塩、
１３）ｔｅｒｔ―ブチル（（１―（５―（（１―アセチル―３，３―ジフルオロインドリン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート、
１４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオン、
１５）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―アミン、
１６）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１７）ｔｅｒｔ―ブチル（（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート、
１８）（Ｓ）―Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１９）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２０）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
２２）２―（３―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２３）２―（４―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２４）６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）―３―（（３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―アミン、
２５）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２６）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（２―アクリルアミド―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２７）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―クロロ―２―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）ピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２８）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―クロロ―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）フェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２９）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３０）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―アミノ―２―クロロフェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―２―オキソ―２―（ｐ―トリル）アセトアミド、
３２）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（３―アクリルアミド―２―クロロフェニル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３３）６―（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン
３４）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３５）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３６）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３７）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―シクロヘキシルピラジン―２，６―ジアミン；―３０６２―Ｂ、
３８）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
３９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジメチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロ―１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４１）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―（アミノメチル）―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４２）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４３）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―インドール―１―イル）エタノン、
４４）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―アミノ―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４５）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
４６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３，３―トリメチルインドリン―２―オン、
４７）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４８）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
４９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５０）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
５１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４，４―ジフルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５２）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４―フルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５３）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―１―メチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５４）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
５５）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロインドリン―２―オン、
５６）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロベンゾフラン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（４，４―ジフルオロクロマン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５８）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―１―メチル―３―（トリフルオロメチル）インドリン―２―オン、
５９）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―７―クロロインドリン―２―オン、
６０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（５―クロロ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６１）（Ｓ）―７―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―８―クロロ―３，４―ジヒドロキノリン―２（１Ｈ）―オン、
６２）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―５―クロロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６３）（Ｓ）―２―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
６４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
６５）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３―ジメチル―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６８）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―１，３―ジメチル―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６９）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（１―アミノ―３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―インデン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７０）（Ｓ）―５―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―メチル―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―３（２Ｈ）―オン、
７１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２―メチル―２，３―ジヒドロ―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７２）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―１―イル）エタノン、
７３）ｒ―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］フラン―５，４’―ピペリジン］―４―アミン、
７４）ｒ―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―３，４’―ピペリジン］―２―アミン、
７５）１’―アミノ―１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）テトラヒドロスピロ［ピペリジン―４，２’―ピロリジン］―３’（ｒＨ）―オン、
７６）ｒ（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―２，４’―ピペリジン］―３―アミンである。
【００７８】
本発明はさらに、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とを含む医薬品組成物も提供する。組成物において、添加剤に対する上記の化合物の重量比は、約０．０００１〜約１０の範囲内である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいずれか１つ。
【００７９】
本発明はさらに、薬剤の調製における本明細書に記載された医薬品組成物の使用を提供した。
【００８０】
いくつかの実施態様において、このように調製される薬剤は、がん、がん転移、循環器疾患、免疫不全または眼疾患の治療または予防のために使用することができる。
【００８１】
本発明はさらに、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物の薬剤の調製における使用を提供した。
【００８２】
いくつかの実施態様において、このように調製される薬剤は、がん、がん転移、循環器疾患、免疫不全または眼疾患の治療または予防のために使用することができる。
【００８３】
本明細書に記載される使用における少なくとも１つの化合物は、がんの治療、がん転移の予防または循環器疾患、免疫不全もしくは眼疾患の治療において使用するものである。
【００８４】
ＳＨＰ２阻害剤として使用される薬剤の製造における、少なくとも１つの化合物の使用を本明細書に記載する。
【００８５】
ＳＨＰ２の活性化が介在する症状を有する患者を治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量を患者に投与することを含む。
【００８６】
いくつかの実施態様において、ＳＨＰ２の活性化が介在する症状は、がんである。
【００８７】
いくつかの実施態様において、ＳＨＰ２の活性化が介在する症状は、ヌーナン症候群、レオパルト症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝臓がん、神経芽細胞種、黒色腫、頭頸部の扁平上皮がん、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、大腸がん、頭部がん、胃がん、神経芽細胞種、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫である。
【００８８】
本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩が、薬剤として使用される。
【００８９】
本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩が、がんの治療に使用される。
【００９０】
ヌーナン症候群、レオパルト症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝臓がん、神経芽細胞種、黒色腫、頭頸部の扁平上皮がん、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、大腸がん、頭部がん、胃がん、神経芽細胞種、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫からなる群から選択されるがんを哺乳動物において治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物に対して投与することを含む。
【００９１】
本明細書で用いる“ハロゲン”という用語は、別段の指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロゲン基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒである。“ハロＣ１−６ アルキル”、“ハロＣ２−６アルケニル”、“ハロＣ２−６アルキニル”および“ハロＣ１−６ アルコキシ”という用語は、１つまたは複数（特に、１〜３）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素または塩素原子に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−６ アルコキシを意味する。いくつかの実施態様において、好ましいものはフルオロＣ１−６ アルキル基、フルオロＣ２−６アルケニル基、フルオロＣ２−６アルキニル基およびフルオロＣ１−６ アルコキシ基であり、具体的には、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３のようなフルオロＣ１−３アルキル基、さらに、例えばＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３のようなフルオロＣ１−３アルコキシ基であり、とりわけ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２が最も好ましい。
【００９２】
本明細書においては、別段の指示がない限り、アルキルは、直鎖状、分岐鎖状または環式の部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。例えば、アルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔ―ブチル、シクロブチル、ｎ―ペンチル、３―（２―メチル）ブチル、２―ペンチル、２―メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ―ヘキシル、２―ヘキシル、２―メチルペンチルおよびシクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ１−８アルキルにおいてＣ１−８は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を直鎖状または分岐鎖状の配置に有する官能基を同定するために定義される。
【００９３】
アルキレンは、上記のとおり定義されたアルキル基から１つの水素原子を脱離させることにより得られる二官能性の官能基を意味する。例えば、メチレン（すなわち、―ＣＨ２―）、エチレン（すなわち、―ＣＨ２―ＣＨ２―または―ＣＨ（ＣＨ３）―）およびプロピレン（すなわち、―ＣＨ２―ＣＨ２―ＣＨ２―、―ＣＨ（―ＣＨ２―ＣＨ３）―または―ＣＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）―）である。
【００９４】
アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状、分岐鎖状または環式のアルケンおよびアルキンを含む。同様に、“Ｃ２−８アルケニル”および“Ｃ２−８アルキニル”は、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を直鎖状または分岐鎖状の配置に有するアルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルを意味する。
【００９５】
アルコキシラジカルは、上述した直鎖状、分岐鎖状または環式のアルキル基から形成される酸素エーテルである。
【００９６】
“アリール”という用語は、本明細書においては、別段の指示がない限り、炭素環式原子を含む不飽和または飽和の、単環または多環系を意味する。好ましいアリールは、単環または二環の６〜１０員芳香族環系である。より好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００９７】
“複素環”という用語は、本明細書においては、別段の指示がない限り、１つまたは複数のヘテロ原子を含む不飽和または飽和の、単環または多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳを含み、Ｎ―オキシド、硫黄酸化物および二酸化物を含む。好ましくは、環は３〜８員であり、完全に飽和しているか、または１またはそれ以上の不飽和度を有する。この定義には、複数の置換度、好ましくは、１、２または３の置換度が含まれる。
【００９８】
このような複素環基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアモルフォリニル、スルホキシド、チアモルフォリニルスルホンおよびオキサジアゾリルを含むが、これらに制限されない。
【００９９】
“ヘテロアリール”という用語は、本明細書においては、別段の指示がない限り、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族環系を表す。ヘテロアリールは、単環または多環でもよく、置換または非置換でもよい。単環ヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を有してもよく、一方で、多環ヘテロアリールは１〜１０個のヘテロ原子を含んでもよい。多環ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環または架橋環接合を含み、例えば、二環ヘテロアリールは多環ヘテロアリールである。二環は、８〜１２個の原子を含んでもよい。単環ヘテロアリール環は５から８個の原子（炭素およびヘテロ原子）を含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニルまたはイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
“シクロアルキル”という用語は、置換もしくは非置換単環、二環または多環非芳香族飽和環を意味し、シクロアルキル基を結合させることができるアルキレン鎖を必要に応じて含む。例えば、“シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
“カルボニル、＝Ｏまたはオキソ”という用語は、官能基Ｃ（Ｏ）を意味する。
【０１０２】
“アルキル”もしくは“アリール”という用語またはそれらのいずれかの接頭辞が置換基の名称（例えば、アラルキルまたはジアルキルアミノ）中に表れる場合は、上述の制限を含み、“アルキル”もしくは“アリール”として解釈される。表示された炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６）は、独立してアルキル部分の炭素原子の数、または、アルキルが接頭辞として表される、より大きな置換基のあるアルキル部分を意味するものとする。
【０１０３】
“組成物”という用語は、本明細書においては、特定量の特定成分を含む生成物、さらに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を網羅する。したがって、活性成分として本発明の化合物を含む医薬品組成物、および本発明を調製する方法も、本発明の一部である。さらに、化合物の結晶形のいくつかは、多形体として存在してもよく、これらも本発明に含まれることを意図する。加えて、化合物のいくつかは、水と溶媒和物（すなわち、水和物）または一般の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【０１０４】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することもある。薬として使用する場合には、本発明の化合物の塩は、毒性のない“薬学的に許容される塩”を意味する。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性の塩を含む。薬学的に許容される酸性／陰イオン性の塩は、一般的に塩基性の窒素が無機酸または有機酸でプロトン化される形をとる。代表的な有機酸または無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を含む。薬学的に許容される塩基性／陽イオン性の塩は、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、所望の化合物にインビボにおいて容易に変換される化合物の機能的な誘導体になる。このため、本発明で扱う方法において“投与”という用語は、特に開示された化合物または、特に開示されていないが対象者に投与した後インビボにおいて特定の化合物に変換する化合物を伴って記載されたさまざまな疾患を治療することを含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択や調製における従来の手順は、例えば、「プロドラッグのデザイン」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、エルゼビア社、１９８５年）に記載されている。
【０１０６】
分子内のあらゆる置換基または特定の部位の可変部分の定義は、その分子内の他の部分の定義には関与しないものとする。本発明の化合物における置換基および置換の型は当該技術分野の当業者により選択され得るものであり、化学的に安定で、また当業者に既知の技術および本明細書に記載する方法によって容易に合成することができる化合物を提供するものと理解される。
【０１０７】
本発明は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、またジアステレオマーおよび光学異性体を生成することができる記載された化合物を含む。本発明は、このようなすべての可能なジオステレオマー、およびそのラセミ混合物、実質的に不純物がなくなるまで分離されたそのエナンチオマー、幾何学的に可能なすべての異性体、そして薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０８】
上記の式Ｉは、特定の配置において立体化学を確定せずに示す。本発明は、式Ｉおよび薬学的に許容されるその塩のすべての立体異性体を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために用いる合成手順または当業者に既知のラセミ化もしくはエピマー化の使用の過程において、このような手段によりもたらされる生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合には、本発明は、あらゆる可能な互変異性体および薬学的に許容されるその塩、ならびにそれらの混合物を、特に別段記述する場合を除いて含むものとする。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩が溶媒和物または多形体の形態で存在する場合には、本発明は、あらゆる可能な溶媒和物および多形体を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬学的に許容される限り、特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等を用いることができる。
【０１１１】
“薬学的に許容される塩”という用語は、薬学的に許容される毒性のない塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が酸性の場合において、それに対応する塩は、無機塩基および有機塩基などの薬学的に許容される毒性のない塩基から適宜調製することができる。本発明の化合物が塩基性の場合において、それに対応する塩は、無機酸および有機酸などの薬学的に許容される毒性のない酸から適宜調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、製薬的な使用を意図しているため実質的に純粋な形で提供されることが好ましく、例えば、少なくとも６０％、さらに好ましくは少なくとも７５％、とりわけ好ましくは少なくとも９８％（％は重量ベースの重量）である。
【０１１２】
本発明の医薬品組成物は、活性成分として式Ｉにより表される化合物（または薬学的に許容されるその塩）、薬学的に許容される担体および必要に応じて別の治療成分または補助剤を含む。組成物は経口、経腸、局所および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、および経静脈投与を含む）に適した組成物を含むが、あらゆる投与の場合における最適な方法はその患者、性質および活性成分を投与する症状の重篤性に依存する。医薬品組成物は使いやすく一回投薬量の形態で提供し、また薬学において周知のあらゆる方法によって調製されてもよい。
【０１１３】
実際には、本発明の式Ｉにより表される化合物、またはプロドラッグ、または代謝産物、または薬学的に許容されるその塩は、従来の製薬調合技術により完全混和物における活性成分として製薬担体と組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口投与（経静脈投与を含む）などの投与手段に所望される調製剤の形態によって多種多様な形であってもよい。このように本発明の医薬品組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェー剤または錠剤のような経口投与に適した個別の単位として提供され得る。さらに、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤として提供され得る。上述の一般的な剤形に加えて、式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容されるその塩は、制御放出の手段および／または送達装置により投与されてもよい。組成物は、薬学のあらゆる方法により調製することができる。一般にこのような方法は、活性成分と１つまたは複数の必要な成分を構成する担体とを混合させる工程を含む。一般に組成物は、液体担体もしくは微粒化された固体担体またはその両方と活性成分とを均一に、且つ完全に混合して調製する。その後、生成物は適宜所望する形状に成形することができる。
【０１１４】
このように本発明の医薬品組成物は、薬学的に許容される担体および、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、治療的に有効な１つまたは複数の他の化合物と組み合わせた医薬品組成物にも含まれ得る。
【０１１５】
使用する製薬担体は、例えば、固体、液体または気体であってもよい。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水が含まれる。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が含まれる。経口投与剤形として組成物を調製する場合において、あらゆる薬学的な溶剤を適宜用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および液剤のような経口用液体製剤を形成するために用いてもよく、また、デンプン、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などのような担体は、粉末、カプセル剤、錠剤のような経口用固体製剤を形成するために用いてもよい。投与が簡易であるため、錠剤およびカプセル剤は、固体製薬担体を利用した好適な経口投与剤形となる。錠剤は、必要に応じて標準的な水系または非水系の技術によりコーティングしてもよい。
【０１１６】
本発明の組成物を含む錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の補助的成分またはアジュバントを伴って圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形の活性成分を、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤を混合して、適切な機械において圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を、適切な機械において成形することにより作製することができる。それぞれの錠剤は好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、それぞれのカシェー剤またはカプセルは好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、組成物の総量の約５％〜約９５％で変化してもよい適切な量の担体物質を適宜混合する。一回投薬量の剤形は、一般的に約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分を含み、通常は２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【０１１７】
非経口投与に適した本発明の医薬品組成物は、水中における活性化合物の溶液または懸濁液として調製してもよい。好適な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどを含有させることができる。分散剤もグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中でのその混合物として調製することができる。さらに、防腐剤を付加することができ、微生物の有害な増殖を防止する。
【０１１８】
注射用の使用に適した本発明の医薬品組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物を滅菌粉末の形態とすることで、このような滅菌注射用溶液または分散液の即時調剤として供することができる。いかなる場合においても、最終的な注射用の形態は無菌でなければならず、また容易に注射針を通過することができるよう効果的に流動性を有する必要がある。医薬品組成物は、製造および保存状態においても安定でなければならず、そのため好ましくは、細菌および菌類のような微生物の汚染から保護する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびその適切な混合物を含む溶剤または分散媒であってもよい。
【０１１９】
本発明の医薬品組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、塗薬、ローション剤または散布剤など局所使用に適した形態であってもよい。さらに、組成物は、経皮剤としての使用に適した形態とすることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉで表される化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて、従来の加工法により調製することができる。例として、クリームまたは塗薬は親水性物質および水と約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の前記化合物とを混合して調製し、望ましい粘度を有するクリームまたは塗薬を生成する。
【０１２０】
本発明の医薬品組成物は、経腸投与用に適した形態にすることができ、そこでは担体が固体である。混合物は一回投薬量の坐剤に成形することが好ましい。好適な担体はカカオ脂および当該分野において一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は、まず組成物を軟化、または融解した担体と混合し、その後冷却し、型に入れて適宜成形することができる。
【０１２１】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬品組成物は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤および防腐剤（酸化防止剤を含む）などの１つまたは複数の追加的な担体成分を含む。さらに、投薬を受ける者の血液と等しい浸透圧を有する製剤にするために他のアジュバントを含有させてもよい。式Ｉにより示した化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物はさらに、粉末または原液の形態で調製してもよい。
【０１２２】
一般に、体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または患者１名当たり１日約０．５ｍｇ〜約７ｇの投薬量が上述した症状の治療において効果的である。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および症状は、体重１ｋｇ当たり１日約０．０１〜５０ｍｇの化合物、または患者１名あたり１日約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物の投与により効果的に治療することができる。
【０１２３】
しかしながら、あらゆる患者に対する特定の投薬量は、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事制限、投与時間、投与方法、排泄率、薬の組合せおよび治療を受けている疾患の重篤度を含むさまざまな要因に依存するものと理解される。
【０１２４】
これらおよび別の態様は、本発明についての下記記述から明らかとなる。
【実施例】
【０１２５】
本発明をより詳しく説明するために以下の例を提供する。別段言及されない限り、すべての部およびパーセントは重量基準であり、すべての温度はセルシウス温度である。以下の略語は例中で用いられた。
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＮＭＰ：Ｎ―メチル―２―ピロリドン、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、
ｍｉｎ：分、
ｒｔまたはＲＴ：室温、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
Ｐｒｅ―ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーによる調製。
【０１２６】
例１  化合物１の合成
【化３９】
2019521181.tif 000041
【０１２７】
１―ブロモ―２―クロロ―３―ニトロベンゼン（３６．６１ｇ、１５４．８３ｍｍｏｌ）、鉄粉末（４３．３５ｇ、７７４．１６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８．２８ｇ、１５４．８３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物を４時間６０℃に加熱し、その後１０℃まで冷却した。反応混合物はセライトのパッドを通してろ過し、ろ液は濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留溶液はＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１ａ（３０．０１ｇ、９３．８８％）を得た。ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
ジオキサン（２００ｍＬ）中の化合物１ａ（３０．００ｇ、０．１５ｍｏｌ）、３―メルカプトプロパン酸メチル（２７．６０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．７５ｇ、０．３０ｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１８時間９５℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１ｂ（１０．００ｇ、２７．１３％）を得た。ＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ナトリウム（１．２２ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を２０℃でナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１ｂ（１０．００ｇ、４０．７０ｍｍｏｌ）を−３０℃〜２０℃で滴下して加えて、その後、その混合物を３．５時間２０℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加えて、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水相を塩酸溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝２〜３に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物１ｃ（６．０２ｇ、９２．６６％）を得た。ＭＳ：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ジオキサン（７０ｍＬ）中の化合物１ｃ（６．０２ｇ、３７．７１ｍｏｌ）、３―ブロモ―６―クロロピラジン―２―アミン（７．８６ｇ、３７．７１ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９．７４ｇ、７５．４２ｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１７時間９５℃で撹拌した。反応完了後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物にＥＡ（５０ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌し、その後、ろ過して化合物1ｄ（８．４５ｇ、７８．０３％）を得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
化合物1ｄ（０．８１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）―２―メチル―Ｎ―（（Ｓ）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―イル）プロパン―２―スルフィンアミド（ＴＦＡ塩、１．２６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１０ｍＬ）を１３０℃で１４時間撹拌した。ＲＴ（室温）に冷却後、結果として生じた残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１ｅ（０．５５ｇ、３８％）を得た。ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
２―（ジメチルアミノ）―２―グリオキシル酸（０．２６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に塩化オキサリルを滴下して加え、ＲＴで２時間撹拌し、揮発成分を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｅ（０．５５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加え、反応完了後、反応混合物に氷水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、ろ過し、揮発成分は減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物1ｆ（０．４２ｇ、６４％）を得た。ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
化合物1ｆ（０．４１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ（ジオキサン中）、５ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中において４０℃で２０分間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、ＨＣｌ（１Ｍ（水中））を加え、得られた水性混合物をＤＣＭで抽出した。水相をＮＨ４ＯＨ（２８％（水中））でｐＨが１２になるまで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１（１００ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．５０−６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．９３−３．９６（ｄｄ、２Ｈ）、２．９３−３．２９（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．９８（ｍ、４Ｈ）。
【０１３５】
例２  化合物２の合成
【化４０】
2019521181.tif 000042
【０１３６】
３―ブロモ―６―クロロピラジン―２―アミン（２０．０２ｇ、９６．０５ｍｍｏｌ）、３―メルカプトプロパン酸メチル（１１．５３ｇ、９６．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４．８３ｇ、１９２．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物をＮ２下において９５℃で１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２ａ（１８．８３ｇ、７９％）を得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
化合物２ａ（１８．３３ｇ、７６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。ナトリウムエトキシド（６．７２ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−３０℃で１時間撹拌した後、２５℃に加温しさらに２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、沈殿物をろ過し、化合物２ｂを褐色の固体（１３．８２ｇ、９９％）として得た。ＭＳ：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
化合物２ｂ（９．９８ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）、３―クロロ―４―ヨードピリジン―２―アミン（１３．８３ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４．０４ｇ、１０８．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物をＮ２下において９５℃で１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、沈殿物をろ過し、化合物２ｃを褐色の固体（１４．６２ｇ、９３．７２％＞）として得た。ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
化合物２ｃ（２．３１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチル（４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート（３．４５ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．１２ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、沈殿物をろ過して、化合物２ｄを褐色の固体（２．１９ｇ、５８％）として得た。ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
２―（ジメチルアミノ）―２―グリオキシル酸（３５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にシュウ酸ジクロライド（７６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２滴）とを加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、混合物を化合物２ｄ（４６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応完結後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＰｒｅ―ＴＬＣにより精製して、化合物２ｅを黄色の固体（１４２ｍｇ、２５％）として得た。ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の化合物２ｅ（１４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、化合物２を褐色の固体（７０ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．４５−８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０１４３】
例３  化合物３の合成
【化４１】
2019521181.tif 000043
【０１４４】
４―アセチル安息香酸メチル（７．０１ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（８．９５ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。塩酸（７０ｍＬ、１Ｍ）を反応混合物に加えてｐＨ＝３に調整し、水溶液をＥＡ（７０ｍＬ）で抽出した。統合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物３ａを茶色の固体（６．１２ｇ、７４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２０７（Ｍ―Ｈ）〜。
【０１４５】
化合物３ａ（２．５１ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジクロライド（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、混合物をジメチルアミン／ＴＨＦ（１０ｍＬ、２Ｍ）の溶液に加えた。反応完了後、反応混合物を濃縮し、化合物３ｂを褐色の固体（２．３５ｇ、８３％）として得た。ＭＳ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
化合物３ｂ（０．９１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．８５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）の混合物をメタノール（５０ｍＬ）中において２５℃で１時間撹拌した。揮発成分は減圧下で除去し、残留物を塩酸（２５ｍＬ、１Ｍ）に溶解し、水溶液をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を減圧下で除去して、化合物３ｃを褐色の固体（０．８５ｇ、９３％）として得た。ＭＳ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
化合物３ｃ（０．８５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジクロライド（８ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。揮発成分は減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、混合物をｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―アミノ―２―クロロフェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５ｍＬ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＰｒｅ―ＴＬＣにより精製して、化合物３ｄを黄色の固体（１７０ｍｇ、５７％）として得た。ＭＳ：６９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）溶液に化合物３ｄ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿物をろ過し、粗生成物（１０７ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅ―ＴＬＣにより精製し、化合物３を褐色の固体（３５ｍｇ、２４％）として得た。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
１ＦＴＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５０】
例４  化合物４の合成
【化４２】
2019521181.tif 000044
【０１５１】
２―アミノ―４―ブロモフェノール（１０．１５ｇ、３５４．２９ｍｍｏｌ）、２―クロロアセチルクロライド（７．３５ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（３５．０６ｇ、２７１．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水（７０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過し、化合物４ａを赤色の固体（７．６１ｇ、６２％）として得た。ＭＳ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
化合物４ａ（７．５１ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）、メチル―３−メルカプトプロパン酸（５．１６ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．５５ｇ、６２．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下において１００℃で８時間加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４ｂ（５．１２ｇ、５８％）を得た。ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
化合物４ｂ（３．７５ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド／ＴＨＦ（２８ｍＬ、２８．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。塩酸（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を反応混合物に加え、水溶液をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分は減圧下で除去し、化合物４ｃを赤色の固体（１．５７ｇ、６２％）として得た。ＭＳ：１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
化合物４ｃ（３．２２ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）、３―ブロモ―６―クロロピラジン―２―アミン（３．６８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．６０ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下において１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン（１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）の溶液に溶解し、沈殿物をろ過し、化合物４ｄを褐色の固体（２．８８ｇ、５２％）として得た。ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
化合物４ｄ（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチル（（４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート（０．３９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中において１００℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、水溶液をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４ｅ（０．１５ｇ、２７％）を得た。ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）の溶液に、化合物４ｅ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は２５℃で１時間撹拌し、沈殿物をろ過し、化合物４を白色の固体（６０ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】
例５  化合物５の合成
【化４３】
2019521181.tif 000045
【０１５９】
化合物４ａ（３．３３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’―オクタメチル―２，２’―ビス（１，３，２―ジオキサボロラン）（４．４８ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８８ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下において１００℃で２４時間加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ａ（２．２５ｇ、５６％＞）を得た。ＭＳ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
化合物５ａ（２．２０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、３―ブロモ―５―クロロピラジン―２―アミン（１．５４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．００ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下において７５℃で４時間加熱した。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過して、化合物５ｂを褐色の固体（０．７９ｇ、３６％）として得た。ＭＳ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
化合物５ｂ（２３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチル（（４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート（０．２９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中において１００℃で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、水溶液をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分は減圧下で除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ｃ（１５７ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）溶液に、化合物５ｃ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿物をろ過し、化合物５を褐色の固体（７２ｍｇ、５６％）として得た。ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０１６４】
例６  化合物６の合成
【化４４】
2019521181.tif 000046
【０１６５】
オイルバスを１６０℃に加熱し、化合物２ｃ（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（５ｍＬ）中において１６０℃で撹拌した後、８―アミノ―２―アザスピロ［４．５］デカン―２―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を減圧下で除去した。残留物をＰｒｅ―ＴＬＣにより精製して、化合物６ａ（１５ｍｇ、１０．５９％）を得た。ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
化合物６ａ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥＡ（５ｍＬ）を加えて、５分間撹拌した。得られた固体をろ過し、化合物６をＨＣｌ塩（３０ｍｇ、８４．７６％）として得た。ＭＳ：２０３．７（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０１６７】
例７  化合物７の合成
【化４５】
2019521181.tif 000047
【０１６８】
４―ヨードインドリン―２，３―ジオン（３５．００ｇ、１２８．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄フルオライド（６２．００ｇ、３８７．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液（８５ｇ／４００ｍＬ）に混合物を滴下し、二層に分かれたうち、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を減圧下で除去した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７ａを灰白色の固体（２４．０１ｇ、６３．４％）として得た。ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
化合物７ａ（２４．００ｇ、８１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、ＢＨ３／ＴＨＦ（２９０ｍＬ、１Ｍ）を滴下して加え、添加が完了した後に氷水浴から取り出し、混合物をＲＴでさらに１時間撹拌し、ＴＬＣにより反応が完了したことを確認した。混合物を０℃の１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）を加え、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相は塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒は約３００ｍＬとなるまで減圧下で除去し、そして化合物７ｂはさらに精製することなく、次の工程ですぐに用いた。ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
前の工程で得られたＥＡ中の化合物７ｂの混合物およびＤＩＥＡ（１９ｍＬ、１６１．７１ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（１２ｍＬ、１６９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離して、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機相を塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分は減圧下で除去し、ＥＡ対ヘキサンの割合が１：１０の溶液（８０ｍＬ）で得られた残留物を洗浄し、化合物７ｃ（２１．３０ｇ、８１．０％）を得た。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
化合物７ｃ（１０．００ｇ、３０．９５ｍｏｌ）、３―アミノ―５―クロロピラジン―２―チオール酸ナトリウム（６．２８ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．００ｇ、６２．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ)中の混合物を、Ｎ２下において７０℃で約５時間撹拌した。溶液をＲＴまで冷却してろ過し、ろ液を減圧下で除去し、そして得られた残留物をＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、さらにろ過して、化合物７ｄ（９．９２ｇ、８９．８％）を得た。ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
４―（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―カルボン酸（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル（５０８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中においてＲＴで１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物に炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、その後、化合物７ｄ（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７５℃で２時間加熱し、冷却して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７ｅ（８４ｍｇ、２０．７％）を得た。ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
化合物７ｅ（１８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液３ｍＬに、ＨＣｌ／ジオキサン（１．２ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物をＲＴで撹拌した。反応完了後、溶液を減圧下で除去し、残留物はＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、化合物７（１３６ｍｇ、８２．８％）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
例８  化合物８の合成
【化４６】
2019521181.tif 000048
【０１７５】
抱水クロラール（５０．０２ｇ）およびＮａ２ＳＯ４（３５０．２１ｇ）を、３Ｌビーカー中の水（７００ｍＬ）に溶かし、３５℃に加温した。適切な市販のアニリン誘導体（６０．４５ｇ、０．２７６ｍｏｌ）の加温した水溶液（２００ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（３０ｍＬ）の水溶液を加え（硫酸アミンの白色の沈殿が生成された）、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（６１．１８ｇ、０．８８ｍｏｌ）の加温した水溶液（２７５ｍＬ）を加えた。混合物を手動で撹拌し、ホットプレート上において８０〜９０℃で２時間加熱し（７５〜７０℃で粘度のあるペーストが生成された）、その後、温度が５０℃に下がるまで１時間放冷し、ろ過した。薄いクリーム色の生成物は水（１Ｌ）を撹拌して洗浄し、ろ過した。４０℃で一晩乾燥させて、化合物８ａ（６９．７４ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
３Ｌビーカーに入れた硫酸（１Ｌ）をホットプレートで６０℃に加熱し、その後、ホットプレートから外した。温度が６５℃を超えないよう３０分以上撹拌させながら、化合物８ａを少しずつ加えた。混合物を８０℃で１５分間加熱し、７０℃まで放冷し、その後、氷で冷却した。砕いた氷（５Ｌ）に溶液を注ぎ、１時間静置してから赤橙色の沈殿物をろ過した。水（４００ｍＬ）を撹拌しながら生成物を洗浄し、ろ過して化合物８ｂおよび６―ヨードインドリン―２，３―ジオンの混合物を得た。粗生成物はＮａＯＨ（２０ｇ）の６０℃の水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、その後、酢酸でｐＨ＝４．９にした。０．５時間静置し３５℃に冷却した後、化合物８ｂの沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した（３８．３７ｇ、５９％）。ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
化合物８ｂ（２．３１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（４．１０ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物をＲＴで２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えて混合物をクエンチした後、ろ過して粗生成物を得、そして粗生成物をヘキサンで洗浄して化合物８ｃ（２．１４ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：２９４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１７８】
化合物８ｃ（１．０１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８８３ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。ナトリウム３―アミノ―５―クロロピラジン―２―チオレート（６２８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、その後、８０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を冷却して揮発成分を減圧下で除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物８ｄ（５４５ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
４―（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―カルボン酸（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル（１．１８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去した。残留物に化合物８ｄ（５４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１２ｍＬ）を加え、８０℃で１０時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、その後、ＥＡ（３０ｍＬ×５）で抽出し、統合した有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８ｅ（１３８ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
化合物８ｅ（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し撹拌した。ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、４Ｍ）の溶液を加え、その後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、揮発成分を減圧下で除去した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、化合物８を黄色の固体、ＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
例９  化合物９の合成
【化４７】
2019521181.tif 000049
【０１８２】
亜鉛粉末（８．６４ｇ、１３２．１３ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（１２．６０ｇ、６６．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）において８０℃で２時間撹拌し、その後、ＲＴまで冷却し、４―ブロモインドリン―２，３―ジオン（５．０１ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下において滴下して加えた。反応完了後、塩酸溶液（１００ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、そして溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９ａ（２．６３ｇ、５６．０％）を得た。ＭＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
化合物９ａ（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、３―メルカプトプロパン酸メチル（１．１３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下において１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９ｂ（０．７３ｇ、６１．５％）を得た。ＭＳ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
化合物９ｂ（１．６５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ｔ―ＢｕＯＫ／ＴＨＦ（１５ｍＬ、１Ｍ）を−７０℃で滴下して加えた。反応完了後、塩酸溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、そして溶媒を減圧下で除去し、化合物９ｃの残留物を精製せずに、すぐに次の工程を用いた（１．０８ｇ、１００％）。ＭＳ：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
化合物９ｃ（１．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、３―ブロモ―６―クロロピラジン―２―アミン（１．３７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下において１００℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却してろ過し、ろ液を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９ｄ（０．５３ｇ、２７．７％）を得た。ＭＳ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
化合物９ｄ（１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチル（（４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート（２４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中において８０℃で撹拌し、反応完了後、ＲＴまで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９ｅ（９９ｍｇ、４０．８％）を得た。ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
化合物９ｅ（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液５ｍＬにＲＴでＨＣｌガスを入れてバブリングした。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、その後、水相をｐＨ＝１１に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、そしてろ液を減圧下で除去して化合物９（１６ｍｇ、８４．９％）を得た。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
例１０  化合物１０の合成
【化４８】
2019521181.tif 000050
【０１８９】
２―フルオロ―４―ヨードピリジン（１０．００ｇ、４３．５０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）の混合物をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中において１００℃で４０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、そして沈殿物をろ過して化合物１０ａを褐色の固体（８．６２ｇ、９０％）として得た。ＭＳ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
化合物１０ａ（８．００ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）、２―ブロモ―２，２―ジフルオロ酢酸エチル（１８．４６ｇ、９０．９１ｍｍｏｌ）およびフェロセン（０．６８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（８ｍＬ）を−５℃で加えた。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、水溶液をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、揮発成分は減圧下の真空中で除去した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０ｂを黄色の固体（３．４１ｇ、３２％）として得た。ＭＳ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
化合物１０ｂ（１．４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ナトリウム３―アミノ―５―クロロピラジン―２―チオレート（０．９２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下において９５℃で１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１０ｃ（０．５９ｇ、３６％）を得た。ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
４―（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―カルボン酸（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル（３６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解し、その後、化合物１０ｃ（３３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、混合物に加えて８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をＰｒｅ―ＴＬＣにより精製して化合物１０ｄ（８０ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
化合物１０ｄ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿物をろ過して化合物１０を褐色の固体（１０ｍｇ、１６％）として得た。ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
例１１  化合物１１の合成
【化４９】
2019521181.tif 000051
【０１９５】
化合物７ａ（２．３０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）と、ＮａＨ（０．９４ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ、６０％）との混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中において２５℃で０．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（３．３２ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水溶液をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を減圧した真空中で除去した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１ａを黄色の固体（１．１０ｇ、４６％）として得た。ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
化合物１１ａ（１．１０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ナトリウム３―アミノ―５―クロロピラジン―２―チオレート（０．６５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物をＮ２下において９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１ｉｂ（１．０６ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
４―（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―カルボン酸（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解し、その後、化合物１ｉｂ（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、９０℃で２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に加えた。水溶液をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、統合した有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発成分を真空中で除去し、残留物をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して、化合物１１ｃを黄色の固体（５０ｍｇ、１６％）として得た。ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
化合物１１ｃ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して化合物１１（３ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
例１２  化合物１２の合成
【化５０】
2019521181.tif 000052
【０２００】
４―ヨードインドリン―２，３―ジオン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ナトリウム３―アミノ―５―クロロピラジン―２―チオレート（０．１３ｇ、０．７３ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下において９５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２ａ（０．１９ｇ、８４．８６％）を得た。ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
４―（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―カルボン酸（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル（０．２８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、再び減圧下で濃縮した。残留物、炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、化合物１２ａ（０．１９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して化合物１２ｂ（１８ｍｇ、５．４７％）を得た。ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
化合物１２ｂ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥＡ（１０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。沈殿物をろ過し、化合物１２（４ｍｇ、２５．４７％）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
例１３  化合物１３の合成
【化５１】
2019521181.tif 000053
【０２０４】
化合物７ｄ（８０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ―ブチル（（４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）において８０℃で撹拌し、反応完了後、混合物をＲＴまで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３ａ（１２０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
化合物１３ａ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物をＲＴで超音波により５分間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧下で除去し、残留物をＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、化合物１３（８５ｍｇ、７９．７％）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
例１４  化合物１４の合成
【化５２】
2019521181.tif 000054
【０２０７】
化合物１２ａ（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチル（（４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート（０．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機抽出物を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して、化合物１４ｂ（０．１３ｇ、７２．４３％）を得た。ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
化合物１４ｂ（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥＡ（１０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。沈殿物をろ過して化合物１４（２５ｍｇ、１８．７６％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
2019521181.tif 000055
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薬理的テスト
【０２１０】
例Ａ．脱リン酸酵素アッセイ（単回投与阻害)
アッセイプロトコル：
６，８―ジフルオロ―４―メチルウンベリフェリルリン酸塩（ＤｉＦＭＵＰ）を基質として用いた単回投与阻害アッセイでは、反応緩衝液［６０ｍＭの３，３―グルタル酸ジメチル（ｐＨ７．２）、７５ｍＭの塩化ナトリウム、７５ｍＭの塩化カリウムおよび１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）］中で、ＳＨＰ２サンプル（反応緩衝液において０．５ｎＭに希釈）をｄＰＥＧ８ペプチドとともに３０分間培養しＰＴＰを活性化させた。ＤＭＳＯ［０．５％（ｖ／ｖ）］または化合物（１００ｎＭ）を混合物に加え、室温で３０分間培養した。ＤｉＦＭＵＰ（１２μＭ；総反応量１００μＬ）を加えることにより反応が開始し、３０分後に得られた溶液の蛍光発光（３４０ｎｍにおいて励起、４５０ｎｍにおいて発光）を２１０４―００２０  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｘｃｉｔｅ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）により測定した。実験は、３回繰り返して実施した。対照サンプル（ＤＭＳＯ）の値を１００％とし、化合物処理サンプルの値は、対照サンプルに対する活性として示した。本発明の化合物によるＳＨＰ２の阻害を表１に示した。
【０２１１】
表１
【表１】
2019521181.tif 000075
【０２１２】
例Ｂ．脱リン酸酵素アッセイ（ＩＣ５０）
ＩＣ５０の値は６，８―ジフルオロ―４―メチルウンベリフェリルリン酸塩（ＤｉＦＭＵＰ）を基質として用いて評価し、反応緩衝液［６０ｍＭの３，３―グルタル酸ジメチル（ｐＨ７．２）、７５ｍＭの塩化ナトリウム、７５ｍＭ塩化カリウムおよび１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）］中で、ＳＨＰ２サンプル(反応緩衝液において０．５ｎＭに希釈)をｄＰＥＧ８ペプチドとともに３０分間培養しＰＴＰ活性化させた。ＤＭＳＯ［０．５％（ｖ／ｖ）］または化合物（０．３ｎＭ〜１μＭの範囲に濃縮した）を混合物に加え、室温で３０分間培養した。ＤｉＦＭＵＰ（１２μＭ；全反応量１００μＬ）を加えることにより反応が開始し、３０分後に得られた溶液の蛍光発光（３４０ｎｍにおいて励起、４５０ｎｍにおいて発光）を２１０４―００２０  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｘｃｉｔｅ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）により測定した。本発明の化合物のＩＣ５０の結果を表２に示した。
【０２１３】
表２
【表２】
2019521181.tif 000076
【０２１４】
例Ｃ．細胞増殖アッセイ
１００μＬの培地（ＫＹＳＥ―５２０細胞用に３％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ―１６４０、Ｇｉｂｃｏ製）中のＫＹＳＥ―５２０（１５００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに播種した。薬品処理のため、細胞プレーティングして２４時間後にさまざまな濃度の本発明の化合物を加えた。第８日に５０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ／Ｓｉｇｍａ製）を加え、吸光度は、製造元の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従い測定した。本発明の化合物のＩＣ５０の結果を表３に示した。
【０２１５】
表３
【表３】
2019521181.tif 000077
【０２１６】
本発明の化合物は好ましくは、さまざまな経路によって投与される医薬品組成物として配合される。最も好ましくは、そのような組成物は経口投与としての剤形である。そのような医薬品組成物およびその調製方法は、当技術分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、ｅｔ  ａｌ、ｅｄｓ．、１９ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９５）を参照されたい。式Ｉの化合物は一般に、幅広い投与量範囲で有効である。
【０２１７】
例えば、１日の投与量は、通常、１日の総量として約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは、１日の総量として１ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは、１日の総量として１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲に収まる。いくつかの例において、上記範囲の下限を下回る投与量レベルで十分過ぎる場合もあり、また一方で他のケースでは、より多い量を使用する場合もある。上記の投与量範囲は、本発明の範囲の制限を意図するものではない。実際に投与される化合物の量は、治療の対象となる症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重および個別の患者の応答、ならびに患者の徴候の重症度を含む関連した状況に照らして、医師により決定されるものと理解される。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月21日(2019.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩。
【化１】
2019521181.tif 000117
Ｘは、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１１であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、または置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１はＲ３と結合し、または、Ｒ２はＲ３と結合して５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の炭素環または５〜１０員の複素環を形成し、各環系は互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、または、
Ｒ３は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、そして、それらはそれぞれ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、ｐおよびｑはそれぞれ互いに独立して０、１、２または３であり、
Ｇはそれぞれ互いに独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８炭素環またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、そしてそれぞれ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、各環系は、独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、―ＮＲ８Ｒ９、または―ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９に必要に応じて置換され、
Ｒ５は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアルキル、Ｃ６−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、それぞれ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、さらにｋが０、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれ独立して、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、それぞれの複素環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。
【請求項２】
Ｒ１が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ２が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、
Ｇがそれぞれ独立して６員アリール、７員アリール、８員アリール、３員炭素環、４員炭素環、５員炭素環、６員炭素環または７員炭素環であり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、
Ｒ４が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１０炭素環であり、各環系が、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、―ＮＨ２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、または―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキルに必要に応じて置換され、
Ｒ５が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−９アリール、Ｃ６−９アリールアルキル、Ｃ６−９ヘテロアリール、Ｃ６−１７複素環またはＣ６−１７炭素環であり、それぞれ独立して、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、さらにｋが０、１または２であり、Ｃ６−９ヘテロアリールがＮ、ＯまたはＳから選択される１、２，３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ６−９ヘテロアリールが６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールであり、Ｃ６−１７複素環がＮ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、Ｃ６−１７複素環が６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、１１員複素環、１２員複素環、１３員複素環、１４員複素環、１５員複素環、１６員複素環または１７員複素環であり、かつ／または、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６アルコキシ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、それぞれの複素環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立してハロゲン、ＯＨまたはＮＨ２に必要に応じて置換され、
Ｒ２が―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立してハロゲン、ＯＨまたはＮＨ２に必要に応じて置換され、
Ｒ３が―Ｈ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ｑＲ８であり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＨメチル、―ＮＨエチル、―ＮＨプロピル、―ＮＨイソプロピル、―ＮＨＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、―ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、―ＮＨＯＣＨ（ＣＨ３）２、―ＮＨＣＨ（ＯＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシに必要に応じて置換されてもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉに必要に応じて置換され、
Ｇがそれぞれ独立してフェニルであり、それぞれ―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシに必要に応じて置換されていてもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉに必要に応じて置換され、
Ｒ４がＨ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、ＮもしくはＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員複素環、ＮもしくはＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環、５員炭素環または６員炭素環であり、各環系が、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、―ＮＨ２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２または―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキルに必要に応じて置換され、
Ｒ５が―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＮＲ８Ｒ９、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、６員アリール、７員アリール、８員アリール、９員アリール、６員アリールアルキル、７員アリールアルキル、８員アリールアルキル、９員アリールアルキル、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、１１員複素環、１２員複素環、１３員複素環、１４員複素環、１５員複素環、１６員複素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環、１０員炭素環、１１員炭素環、１２員炭素環、１３員炭素環、１４員炭素環、１５員炭素環または１６員炭素環であり、それぞれのヘテロアリールがＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、それぞれの複素環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、さらに、それぞれ独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、または置換もしくは非置換Ｃ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、ｋが０、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ互いに独立して―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、５員複素環、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環または１０員炭素環であり、さらに、それぞれ独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、それぞれの複素環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０または１であり、かつ／または、ｑが１または２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＲ３と結合し、またはＲ２がＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員複素環または６員複素環を形成し、各環系が、ＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＮＨメチル、―ＮＨエチル、―ＮＨプロピル、―ＮＨイソプロピル、―ＮＨＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ（Ｏ）Ｒ８のそれぞれが独立して、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉに必要に応じて置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＲ３と結合して５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環または８員複素環を形成し、各環系、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、
Ｃ１−３アルキルが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルであり、
Ｃ１−３アルコキシが、それぞれ独立してメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチルまたはピペリジニルであり、前記ピペリジニルがメチル、―ＮＨ２または―ＣＨ２ＮＨ２に必要に応じて置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が
【化２】
2019521181.tif 000118
であり、Ｒ２１およびＲ２２がそれぞれ互いに独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃまたは―ＣＨ２ＮＨＢｏｃであり、
または、Ｒ２１とＲ２２が、共に結合する炭素原子を介して、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員炭素環または５〜１０員複素環を形成し、各環系が、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルに必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２１とＲ２２が、共に結合する炭素原子を介して、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、１０員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環または１０員複素環を形成し、各環系が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、そして独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルに必要に応じて置換され、
Ｃ１−３アルキルが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルであり、
Ｃ１−３アルコキシが、それぞれ独立してメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、―ＮＨ２、
【化３】
2019521181.tif 000119
、
【化４】
2019521181.tif 000120
、
【化５】
2019521181.tif 000121
、
【化６】
2019521181.tif 000122
、
【化７】
2019521181.tif 000123
、
【化８】
2019521181.tif 000124
、
【化９】
2019521181.tif 000125
、
【化１０】
2019521181.tif 000126
、
【化１１】
2019521181.tif 000127
、
【化１２】
2019521181.tif 000128
、
【化１３】
2019521181.tif 000129
または
【化１４】
2019521181.tif 000130
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ互いに独立して―Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ―ブチル、―ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１５】
2019521181.tif 000131
または
【化１６】
2019521181.tif 000132
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯ、Ｓまたは不存在であり、
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲ２であり、
Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣＲ１であり、かつ／または、
Ｒ４が―ＮＨ２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が式ＩＩのものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【化１７】
2019521181.tif 000133
式中、  
Ｘは、不存在またはＳであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ２５であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣであり、
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニルまたはＣ２−３アルキニルであり、
環
【化１８】
2019521181.tif 000134
は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、５〜８員炭素環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員複素環であり、
Ｒ３１は、―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、―ＣＮ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＮＯ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
または、Ｒ３２とＲ３３は、共に結合する炭素原子を介して、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【請求項１５】
環
【化１９】
2019521181.tif 000135
が、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環、７員複素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環または８員炭素環であり、各環系が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３１が、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
Ｒ３２とＲ３３が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系が、ＯまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１―３アルキルまたはＣ１−３アルコキシに必要に応じて置換され、かつ／または、
Ｒ３２およびＲ３３が、それぞれ互いに独立して―ＣＨ２ＮＨ２、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃまたはメチルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環
【化２０】
2019521181.tif 000136
が、ＮもしくはＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員複素環、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環または５員炭素環であり、
Ｒ３１が、―Ｆ、―ＣＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ３または―ＣＦ３であり、かつ／または、
Ｒ３２とＲ３３が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環を形成し、複素環がＯまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される、
請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１がＮであり、
Ｙ２がＣであり、
Ｒ２５が―Ｈまたは―Ｃｌであり、かつ／または、
Ｒ４が―ＮＨ２である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が式ＩＩＩである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【化２１】
2019521181.tif 000137
式中、
Ｘは、不存在またはＳであり、
Ｒ２６は、―Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
環
【化２２】
2019521181.tif 000138
は、５〜８員ヘテロアリールまたは５〜８員複素環であり、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２，３または４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＲ３５Ｒ３６、―ＣＮ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＣＨ２ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
または、Ｒ３５とＲ３６は、共に結合する炭素原子を介して、５〜８員ヘテロアリールまたは５〜８員複素環を形成し、各環系は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＣ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【請求項１９】
環
【化２３】
2019521181.tif 000139
が５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、５員複素環、６員複素環または７員複素環であり、各環系が、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、かつ／または、
Ｒ３５とＲ３６が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環、６員複素環または７員複素環を形成し、各環系が、ＯまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシに必要に応じて置換される、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
環
【化２４】
2019521181.tif 000140
が５員複素環または６員複素環であり、そして各環系が、独立してＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつ／または、
Ｒ３５とＲ３６が、共に結合する炭素原子を介して、５員複素環を形成し、各環系が、ＯまたはＮから独立して選択される１個のヘテロ原子を含み、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される、
請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２６が―Ｈまたは―Ｃｌであり、
Ｒ４が―ＮＨ２であり、かつ／または、
Ｒ３４が―Ｆ、―ＣＯＣＨ３、＝Ｏ、―ＣＨ３または―ＣＦ３である、
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルが、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−６アルキル、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６アルキル、もしくは―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２に置換されたＣ１−６アルキルであり、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシが、それぞれ互いに独立して、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロゲン、―ＯＨ、―ＣＮ、ＮＨ２、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、もしくは―Ｃ１−６アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２に置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃ１−６アルキルが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ｎ―ヘキシルまたはシクロヘキシルであり、
Ｃ１−３アルコキシが、それぞれ独立してメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシであり、
Ｃ２−３アルケニルが、それぞれ独立して―ＣＨ＝ＣＨ２、―ＣＨ２―ＣＨ＝ＣＨ２、または―ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ３であり、
Ｃ２−３アルキニルが、それぞれ独立して―Ｃ≡ＣＨ、―ＣＨ２―Ｃ≡ＣＨ、または―Ｃ≡Ｃ―ＣＨ３であり、かつ／または、
ハロゲンが、それぞれ独立して―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉである、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
複素環基および炭素環基が、それぞれ単環、スパイラル環、架橋環、縮合環、および、スパイラル環、架橋環および／または縮合環のすべての組合せを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記スパイラル環には、
【化２５】
2019521181.tif 000141
、
【化２６】
2019521181.tif 000142
が含まれ、そしてスパイラル環、架橋環および／または縮合環のさまざまな前記組合せには、
【化２７】
2019521181.tif 000143
、
【化２８】
2019521181.tif 000144
、
【化２９】
2019521181.tif 000145
、
【化３０】
2019521181.tif 000146
が含まれる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、
１）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２ジメチルオキサルアミドハイドロクロライド、
２）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
４）６―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
５）６―（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（２―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２，６―ジアミン、
７）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―１―イル）エタノン、
８）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
９）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２―オン、
１０）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
１１）（Ｓ）−４−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルインドリン−２−オン、
１２）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオンハイドロクロライド、
１３）１−（４−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３，３−ジフルオロインドリン−１−イル）エタン−１−オン、
１４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオン、
１５）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―アミン、
１６）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１７）ｔｅｒｔ―ブチル（（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート、
１８）（Ｓ）―Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１９）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２０）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
２２）２―（３―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２３）２―（４―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２４）６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）―３―（（３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―アミン、
２５）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２６）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（２―アクリルアミド―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２７）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―クロロ―２―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）ピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２８）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―クロロ―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）フェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２９）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３０）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―アミノ―２―クロロフェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―２―オキソ―２―（ｐ―トリル）アセトアミド、
３２）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（３―アクリルアミド―２―クロロフェニル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３３）６―（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
３４）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３５）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３６）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３７）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―シクロヘキシルピラジン―２，６―ジアミン、
３８）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
３９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジメチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロ―１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４１）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―（アミノメチル）―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４２）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４３）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―インドール―１―イル）エタノン、
４４）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―アミノ―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４５）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
４６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３，３―トリメチルインドリン―２―オン、
４７）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４８）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
４９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５０）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
５１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４，４―ジフルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５２）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４―フルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５３）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―１―メチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５４）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
５５）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロインドリン―２―オン、
５６）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロベンゾフラン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（４，４―ジフルオロクロマン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５８）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―１―メチル―３―（トリフルオロメチル）インドリン―２―オン、
５９）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―７―クロロインドリン―２―オン、
６０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（５―クロロ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６１）（Ｓ）―７―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―８―クロロ―３，４―ジヒドロキノリン―２（１Ｈ）―オン、
６２）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―５―クロロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６３）（Ｓ）―２―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
６４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
６５）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３―ジメチル―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６８）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―１，３―ジメチル―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６９）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（１―アミノ―３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―インデン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７０）（Ｓ）―５―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―メチル―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―３（２Ｈ）―オン、
７１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２―メチル―２，３―ジヒドロ―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７２）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―１―イル）エタノン、
７３）１’―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］フラン―５，４’―ピペリジン］―４―アミン、
７４）１’―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―３，４’―ピペリジン］―２―アミン、
７５）１’―アミノ―１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）テトラヒドロスピロ［ピペリジン―４，２’―ピロリジン］―３’（１’Ｈ）―オン、
７６）１’−（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―２，４’―ピペリジン］―３―アミンである、請求項１の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬理的に許容される添加剤とを含む医薬品組成物。
【請求項２８】
前記添加剤に対する化合物の重量比が約０．０００１〜約１０の範囲内である、請求項２７の医薬品組成物。
【請求項２９】
がん、がん転移、循環器疾患、免疫不全または眼疾患の治療または予防のための薬剤の調合における請求項２７もしくは２８に定義される医薬品組成物または請求項１〜２６のいずれか一項に記載される少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項３０】
がんの治療、がん転移の予防または循環器疾患、免疫不全もしくは眼疾患の治療において使用される、請求項１〜２６のいずれか一項に定義される使用における少なくとも１つの化合物。
【請求項３１】
ＳＨＰ２阻害剤として使用される薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項３２】
薬剤として使用される、請求項１〜２６のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明は、ＳＨＰ２阻害剤として有用であり、ＳＨＰ２が介在する症状の治療のための複素環式ピラジン化合物に関する。本発明の化合物は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の一般的な構造を有し、
【化１】
2019521181.tif 000147
式中、Ｘは、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１１であり、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルキルであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルキルであり、
また、Ｒ１がＲ３と結合し、または、Ｒ２がＲ３と結合し、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の炭素環、または、５〜１０員の複素環を形成し、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ８に必要に応じて置換され、
また、Ｒ３は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６    アルキル、Ｃ６−１０アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、そしてそのそれぞれは必要に応じて置換されてもよく、さらにｐおよびｑはそれぞれ互いに独立して０、１、２または３であり、
Ｇは、それぞれ独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−８炭素環またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、それぞれ必要に応じて置換されてもよく、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルコキシ、―ＮＲ８Ｒ９、または―ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９に必要に応じて置換され、
Ｒ５は、―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６    アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアルキル、Ｃ６−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１８複素環またはＣ５−１８炭素環であり、それぞれ独立に任意に置換され、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｎ３、―ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換されてもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、―Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ｑＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６    アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、そしてそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６    アルコキシと置換されてもよい。
式（Ｉ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｐＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＧｐＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＧｐＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＧｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｑ（Ｃ＝Ｏ）ｐＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｃ＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ８）Ｇｐ（Ｃ＝Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ｑＲ８であり、そしてそれぞれは必要に応じて、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシと置換されてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、―Ｃｌ、―ＮＨ２、メチルまたはピペリジニルであり、前記ピペリジニルは、必要に応じてメチル、―ＮＨ２または―ＣＨ２ＮＨ２に置換される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−６  アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６  アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６  アルキル、―Ｃ１−６  アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６  アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６  アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６  アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６  アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６  アルコキシ）２、Ｃ１−６  アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ５−１０複素環またはＣ５−１０炭素環であり、それぞれは必要に応じて置換されてもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＯ２、―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、５員複素環、６員複素環、７員複素環、８員複素環、９員複素環、１０員複素環、５員炭素環、６員炭素環、７員炭素環、８員炭素環、９員炭素環または１０員炭素環であり、それぞれは互いに独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、―Ｎ３、―ＮＯ２、―Ｃ１−６  アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−６  アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−６  アルキル、―Ｃ１−６  アルキレン―Ｎ（Ｃ１−６  アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−６  アルキル、―Ｎ（Ｃ１−６  アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−６  アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−６  アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−６  アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、各複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩであり、
【化２５】
2019521181.tif 000148
Ｘは、不存在またはＳであり、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ２５であり、
Ｙ２は、ＮまたはＣであり、
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−３アルケニルまたはＣ２−３アルキニルであり、
環
【化２６】
2019521181.tif 000149
は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、５〜８員炭素環またはＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５〜８員複素環であり、
Ｒ３１は、―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、―ＣＮ、―ＮＯ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、―Ｈ、ハロゲン、―ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシ、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ互いに独立して―Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、―ＮＨ２、―ＣＮ、―ＮＯ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシであり、
または、Ｒ３２とＲ３３は共に、両方が結合する炭素原子を介して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリール、または、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ２ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、―ＮＨ―Ｃ１−３アルコキシ、―Ｎ（Ｃ１−３アルコキシ）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシに必要に応じて置換される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３１は、―Ｈ、―Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒ、―Ｉ、―ＯＨ、―ＮＨ２、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、―Ｃ１−３アルキレン―ＮＨ２、―ＮＨＢｏｃ、―ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、―ＮＨ―Ｃ１−３アルキル、―Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−３アルコキシである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ３１は、―Ｆ、―ＣＯＣＨ３、カルボニル、＝Ｏ、オキソ、―ＣＨ３または―ＣＦ３である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、  Ｒ２５が―Ｈまたは―Ｃｌである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ１−６アルキルは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ｎ―ヘキシルまたはシクロヘキシルである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ１−３アルコキシは、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｃ２−３アルキニルは、それぞれ独立して、―Ｃ≡ＣＨ、―ＣＨ２―Ｃ≡ＣＨ、または―Ｃ≡Ｃ―ＣＨ３である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、前記スパイラル環は、
【化３３】
2019521181.tif 000150
、
【化３４】
2019521181.tif 000151
を含み、そしてスパイラル環、架橋環および／または縮合環のさまざまな組合せには、
【化３５】
2019521181.tif 000152
、
【化３６】
2019521181.tif 000153
、
【化３７】
2019521181.tif 000154
、
【化３８】
2019521181.tif 000155
が含まれる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明はさらに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関するいくつかの好ましい技術的な解決策を提供し、化合物は、
１）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２、Ｎ２ジメチルオキサルアミド塩酸塩、
２）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
４）６―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
５）６―（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（２―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２，６―ジアミン、
７）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―１―イル）エタノン、
８）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
９）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２―オン、
１０）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
１１）（Ｓ）−４−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルインドリン−２−オン、
１２）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオン塩酸塩、
１３）１−（４−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３，３−ジフルオロインドリン−１−イル）エタン−１−オン、
１４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―２，３―ジオン、
１５）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―アミン、
１６）Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１７）ｔｅｒｔ―ブチル（（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）メチル）カルバメート、
１８）（Ｓ）―Ｎ１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
１９）（Ｓ）―Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２０）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
２１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
２２）２―（３―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２３）２―（４―（３―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）ウレイド）フェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
２４）６―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）―３―（（３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―アミン、
２５）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２６）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（２―アクリルアミド―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２７）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―クロロ―２―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）ピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２８）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（２―クロロ―３―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセトアミド）フェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
２９）Ｎ１―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ２，Ｎ２―ジメチルオキサルアミド、
３０）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（６―アミノ―５―（（３―アミノ―２―クロロフェニル）チオ）ピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３１）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―２―オキソ―２―（ｐ―トリル）アセトアミド、
３２）ｔｅｒｔ―ブチル（１―（５―（（３―アクリルアミド―２―クロロフェニル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―４―メチルピペリジン―４―イル）カルバメート、
３３）６―（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン
３４）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３５）Ｎ―（４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―クロロピリジン―２―イル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３６）Ｎ―（３―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―４―（２―（ジメチルアミノ）―２―オキソアセチル）ベンズアミド、
３７）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―シクロヘキシルピラジン―２，６―ジアミン、
３８）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
３９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジメチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロ―１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４１）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―（アミノメチル）―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４２）（Ｓ）―８―（５―（（１Ｈ―インドール―４―イル）チオ）―６―アミノピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４３）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―インドール―１―イル）エタノン、
４４）５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）―Ｎ２―（４―アミノ―４―メチルシクロヘキシル）ピラジン―２，６―ジアミン、
４５）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
４６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３，３―トリメチルインドリン―２―オン、
４７）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３―フルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
４８）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
４９）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５０）１―（４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―メチルインドリン―１―イル）エタノン、
５１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４，４―ジフルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５２）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（８―クロロ―４―フルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５３）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―１―メチルインドリン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５４）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロインドリン―２―オン、
５５）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロインドリン―２―オン、
５６）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロベンゾフラン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（４，４―ジフルオロクロマン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
５８）４―（（３―アミノ―５―（（Ｓ）―４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３―フルオロ―１―メチル―３―（トリフルオロメチル）インドリン―２―オン、
５９）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―７―クロロインドリン―２―オン、
６０）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（５―クロロ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―６―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６１）（Ｓ）―７―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―８―クロロ―３，４―ジヒドロキノリン―２（１Ｈ）―オン、
６２）（Ｓ）―６―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―５―クロロ―２Ｈ―ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン―３（４Ｈ）―オン、
６３）（Ｓ）―２―（３―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―クロロフェニル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―オキソアセトアミド、
６４）４―（（３―アミノ―５―（４―（アミノメチル）―４―メチルピペリジン―１―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―３，３―ジフルオロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―２（３Ｈ）―オン、
６５）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６６）（Ｓ）―４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―１，３―ジメチル―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―２（３Ｈ）―オン、
６７）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６８）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（２，２―ジフルオロ―１，３―ジメチル―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾール―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
６９）（４Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（１―アミノ―３，３―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―インデン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７０）（Ｓ）―５―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）―２―メチル―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―３（２Ｈ）―オン、
７１）（Ｓ）―８―（６―アミノ―５―（（３，３―ジフルオロ―２―メチル―２，３―ジヒドロ―［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン―５―イル）チオ）ピラジン―２―イル）―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―４―アミン、
７２）（Ｓ）―１―（４―（（３―アミノ―５―（４―アミノ―２―オキサ―８―アザスピロ［４．５］デカン―８―イル）ピラジン―２―イル）チオ）インドリン―１―イル）エタノン、
７３）ｒ―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］フラン―５，４’―ピペリジン］―４―アミン、
７４）ｒ―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―３，４’―ピペリジン］―２―アミン、
７５）１’―アミノ―１―（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）テトラヒドロスピロ［ピペリジン―４，２’―ピロリジン］―３’（ｒＨ）―オン、
７６）ｒ（６―アミノ―５―（（２―アミノ―３―クロロピリジン―４―イル）チオ）ピラジン―２―イル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン―２，４’―ピペリジン］―３―アミンである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明はさらに、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とを含む医薬品組成物も提供する。組成物において、添加剤に対する上記の化合物の重量比は、約０．０００１〜約１０の範囲内である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
化合物８ｂ（２．３１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（４．１０ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物をＲＴで２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ溶液を加えて混合物をクエンチした後、ろ過して粗生成物を得、そして粗生成物をヘキサンで洗浄して化合物８ｃ（２．１４ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：２９４（Ｍ−Ｈ）−。
【国際調査報告】
2019521181.tif 000156
2019521181.tif 000157
2019521181.tif 000158