(57)【要約】  本発明は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制する活性を有する特定化学構造の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。本発明は、本発明による薬学組成物の癌治療または予防用医薬用途を提供する。本発明は、また、本発明による化合物、その塩またはこれらを含む組成物の有効な量を治療が必要な個体に投与することを含む癌の治療または予防方法を提供する。【選択図】図１
2019525930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１ａまたは１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物。
【化１】
2019525930.tif 000102
【化２】
2019525930.tif 000103
前記化学式１で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６）アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールであって、Ｒ２は、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４であり、アリールは、置換されないか、または選択的に置換され得る。
【請求項２】
前記有効成分は、化学式２ａまたは２ｂの構造を有するか、その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。
【化３】
2019525930.tif 000104
【化４】
2019525930.tif 000105
前記化学式２で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ３、ｎおよびＹは、化学式１で定義したものと同じであり、
ｍは、０〜４の整数であり、
Ｒ６は、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換され得る。
【請求項３】
前記有効成分は、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄのうちいずれか一つ以上がハロゲンであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり、ｍは、１または２であることを特徴とする請求項２に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。
【請求項４】
前記有効成分は、化学式３ａまたは３ｂの構造を有するか、その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。
【化５】
2019525930.tif 000106
【化６】
2019525930.tif 000107
前記化学式３で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ３、およびｎは、化学式１で定義したものと同じであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ａｒは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または８〜１２員のビヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、環内Ｎ、Ｓ、およびＯのうち少なくとも一つを１個以上含み、
前記Ａｒは、置換されないか、選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３  Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換され得、
前記Ａｒの置換基は、置換されないか、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３よりなる群から選ばれる一つ以上で置換され得る。
【請求項５】
前記有効成分は、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄのうちいずれか一つ以上がハロゲンであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり、Ｒ５がＣ１−４アルキル、ハロゲン、またはＣ１−４シクロアルキルであることを特徴とする請求項４に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。
【請求項６】
前記有効成分は、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジクロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−６−フルオロ−１−メチル−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）キノリン−３−イル）エタン−１−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−クロロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−クロロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（フェニルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（フェニルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−メトキシフェニル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−メトキシフェニル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−２−（（４−ブロモフェニル）チオ）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−２−（（４−ブロモフェニル）スルフィニル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
１，１’−（８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）−４−オキソキノリン−１，３（４Ｈ）−ジイル）ビス（エタン−１−オン）、
１，１’−（８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−４−オキソキノリン−１，３（４Ｈ）−ジイル）ビス（エタン−１−オン）、
３−アセチル−２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロ−２−（メチルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（イソプロピルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（イソプロピルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−ニトロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−ニトロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルスルホニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（メチルスルホニル）−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）−１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（エチルスルホニル）−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−５−クロロ−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−５−クロロ−２−（メチルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，５−ジクロロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，５−ジクロロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−ヨードベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−ヨードベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−フルオロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−フルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
１−（２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）エタン−１−オン、
１−（２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）エタン−１−オン、
１−（２−（ベンジルスルホニル）−８−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）エタン−１−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−メトキシベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジクロロ−２−（（４−ニトロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
２−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３，５−ジメトキシベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）スルフィニル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（メトキシメチル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−メルカプトキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（（４−ベンゾイルベンジル）スルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
２−（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル、
２−（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）チオ）アセトニトリル、
（Ｚ）−３−（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）チオ）アクリル酸、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
４−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−フルオロ−５−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（ペルフルオロフェニル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジクロロ−２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジフルオロ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジフルオロ−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジクロロ−２−（（４−ヨードベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５，８−ジフルオロ−３−イソブチリル−２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５，８−ジクロロ−３−イソブチリル−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−ベンゾイル−５，８−ジフルオロ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−ベンゾイル−５，８−ジクロロ−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
メチル５−（（（３−アセチル−５，８−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）フラン−２−カルボキシレート、
２−（（（３−アセチル−５，８−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン、
メチル  ４−（（（３−アセチル−５，８−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾエート、
３−アセチル−５−メトキシ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５−メトキシ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５−メトキシ−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−５−クロロ−３−イソブチリル−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−５−クロロ−３−（シクロプロパンカルボニル）−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５，８−ジクロロ−３−（シクロプロパンカルボニル）−２−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル、
２−（（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）−３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−５−クロロ−３−（シクロプロパンカルボニル）−２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
Ｎ−（４−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）スルフィニル）−３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
またはこれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。
【請求項７】
前記癌は、肺癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌または神経芽細胞腫であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の癌の治療または予防用薬学組成物。
【請求項８】
前記薬学組成物は、抗癌効果を有する第２の活性成分をさらに含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の癌の治療または予防用薬学組成物。
【請求項９】
下記化学式１ａまたは１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬学的組成物を個体に投与するステップを含むことを特徴とする、癌の予防または治療方法。
【化７】
2019525930.tif 000108
【化８】
2019525930.tif 000109
前記化学式１で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６）アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールであって、Ｒ２は、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４であり、アリールは、置換されないか、選択的に置換され得る。
【請求項１０】
下記化学式１ａまたは１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、癌の予防または治療用途。
【化９】
2019525930.tif 000110
【化１０】
2019525930.tif 000111
前記化学式１で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６）アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールであって、Ｒ２は、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４であり、アリールは、置換されないか、選択的に置換され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制活性を有する一群の化合物を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物に関する。本発明は、このような化合物を利用して、癌または腫瘍を含む、特定疾患を治療または予防する有用な方法に関する。すなわち、本発明は、特定化合物の癌または腫瘍を治療または予防するための医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｍｙｃオンコタンパク質をコーディングするｃ−ｍｙｃは、細胞の変換、成長、分化、アポトーシス、細胞周期進行等を調節する原癌遺伝子である。このようなＭｙｃファミリータンパク質は、Ｍａｘタンパク質のｂａｓｉｃ／ｈｅｌｉｘ−ｌｏｏｐ−ｈｅｌｉｘ／ｌｅｕｃｉｎｅ  ｚｉｐｐｅｒ（ｂＨＬＨＺｉｐ）ドメインとヘテロダイマーを形成し、Ｍｙｃ−Ｍａｘヘテロダイマーは、特定ＤＮＡ配列（ＣＡＣＧＴＧ）（Ｅ−ｂｏｘ  ｍｏｔｉｆ）と結合するようになる。Ｍａｘタンパク質とのヘテロダイマーの形成およびＤＮＡの結合は、ｃ−Ｍｙｃによる標的遺伝子の転写活性化のために必要なステップであり、細胞の増殖、悪性転換、アポトーシス等の促進のために非常に重要である（国際特許ＷＯ２０１５／０８９１８０公報参照）。
【０００３】
このようなｃ−ｍｙｃの異常発現は、肺癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、膀胱癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、小細胞肺癌、肺癌、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫等を含む多様な癌に関連すると報告されてきており（Ｎａｔｕｒｅ  １９８３  Ｎｏｖ  １０−１６；３０６（５９３９）：１９４−１９６；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９８５  Ａｐｒ；４５（４）：１８２３−１８２７；およびＭｏｌ．ＢｉｏＳｙｓｔ．，２０１０，６，１５０３−１５０９参照）、多様なヒト癌においてｃ−ｍｙｃの発現が高くなっているか、異常調節（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）されており、その発現が腫瘍と関連していると報告された（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９，１８（１９）、３００４−１６）。したがって、ｃ−ｍｙｃの発現を調節して抗癌剤または抗−腫瘍剤を開発しようとする多くの努力があった。
【０００４】
しかしながら、関連医薬品の開発においてｃ−Ｍｙｃの機能を直接的に阻害する物質の開発が技術的に容易ではないため、ｃ−Ｍｙｃの機能を間接的に制御しようとする試みが大部分であった。しかしながら、このような間接的ｃ−Ｍｙｃ阻害剤は、予期しない様々な副作用を誘発し得る。特にｃ−Ｍｙｃは、体内で細胞の活性を調節する重要な役割をするため、選択性が高くない場合、深刻な副作用をもたらすことができる。実際に多くの物質が毒性の問題に起因してその開発が中止された。例えば、最近ＪＱ１という物質がｃ−Ｍｙｃの発現を間接的に調節して血液癌（ｍｙｅｌｏｍａ）の治療に有用であるという発表があったが（Ｃｅｌｌ．２０１１，１４６（６）：９０４−９１７およびＢｌｏｏｄ．２０１２，１２０（１４）：２８４３−２８５２参照）、このようなＪＱ１は、深刻な副作用に起因してその開発が中止されたと知られている。
【０００５】
具体的に、ＭｙｃとＭａｘが結合する部分は、一般的に、タンパク質の構造において頻繁に発見されるＬｅｕ−ＺＩＰ部分であり、この部分に結合するタンパク質は、Ｍｙｃ／Ｍａｘの二量体の形成を抑制するが、相対的に選択性が低くなるようになる。すなわち、候補物質の探索過程でＭｙｃ／Ｍａｘ固有の構造を有する部分を選別して選択性を確認しなければ、副作用が問題になる可能性が高い。実例として、一部のｃ−Ｍｙｃ阻害剤は、類似した構造を有するｃ−Ｊｕｎ／Ｆｏｓ転写因子の活性度を阻害する低い選択性を示した。したがって、Ｍｙｃ／Ｍａｘのみに対して選択的に作用できる阻害剤の開発が重要であり、したがって、二量体形成の抑制をターゲットにするよりは、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ二量体のＤＮＡ複合体の形成抑制をターゲットにすることが、さらに高い選択性を与えることができる。
【０００６】
また、ｃ−Ｍｙｃ阻害剤の場合、作用機序が異なる抗癌剤と併用投与して抗癌効果を高めることができるという報告があり（例えば、“Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  Ｍｙｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．”  Ｎａｔｕｒｅ  ２００８，４５５（７２１３）：６７９−８３の実験結果、Ｋ−Ｒａｓ単独で阻害する場合は、肺癌が依然として進行されるが、Ｋ−ＲａｓとＭｙｃを同時に阻害する場合、肺癌は消滅した）、また、Ｍｙｃ阻害剤は、抗癌効果だけでなく、抗癌剤耐性癌においても良い抗癌増感剤であることが確認されている。具体的に、最近の研究によれば、耐性が強い肝細胞癌細胞に抗癌剤（ドキソルビシン、５−ＦＵ、およびシスプラチン）を単独で処理した場合には、癌細胞が死滅に至らないが、このような抗癌剤とＭｙｃ阻害剤を共に処理したとき、抗癌効果が爆発的に増加することが確認された（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ、２００７．１８（２）：ｐ．１６１−７０参照）。このような研究結果は、Ｍｙｃ阻害剤を他の抗癌剤との併用投与することによって、高い抗癌効果を示すことができることを示唆する。
【０００７】
文献Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  ２００９，６（２）：６２７−３３は、このようなｃ−Ｍｙｃ阻害剤と他の抗癌剤の併用について開示している。この文献は、癌細胞内ｃ−Ｍｙｃの過多発現によるＡＢＣトランスポーターの発現増加を評価した。従来に使用する大部分の細胞毒性薬に対して耐性が現れる機序は、抗癌剤を癌細胞の外部に排出するＡＢＣトランスポーターが主な理由であることが知られている。これを克服するために、ＡＢＣトランスポーターの阻害剤を開発するために多くの会社が努力したが、臨床で多くの問題点が発見された。最近の研究結果によれば、癌細胞でｃ−Ｍｙｃが過多発現した場合、ＡＢＣトランスポーターの発現が増加し、これに伴い、抗癌剤の効果を弱化させることが確認された。このような研究背景に基づいてｃ−Ｍｙｃ阻害剤と従来の抗癌剤を併用投与する場合、従来の抗癌剤の耐性を克服し、相乗効果を最大化させることができるものと期待される。
【０００８】
したがって、可能なｃ−Ｍｙｃの作用を直接的に抑制できる阻害剤の開発が求められており、具体的に、ｃ−Ｍｙｃ阻害活性の選択性が高く、副作用が発生する可能性が低い阻害剤の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、前記のような問題点を解決するためになされたものであって、本発明者らは、特にｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制活性は高く、また、これらに対する選択性も高く、結果的に、癌細胞抑制効果が良く、癌抑制効果以外の他の副作用が減少した化合物およびこれらの用途を確保するために、多様な化合物を合成した後、多様な評価実験を行い、最終的に、本発明の化合物が本発明の目的に適合することを確認して、本発明を完成した。
【００１０】
したがって、本発明が解決しようとする課題は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制活性を有する化合物を有効成分として含む薬学組成物、およびこれらの癌治療または予防用医薬用途を提供することにある。
【００１１】
本発明が解決しようとする他の課題は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制することを特徴とする、本発明による化合物を癌の治療、改善または予防が必要な患者に投与することを特徴とする癌治療または改善方法を提供することにある。
【００１２】
本発明が解決しようとする他の課題は、他の抗癌剤と併用投与して相乗効果を奏することができる化合物を有効成分として含む薬学組成物、およびこれらの癌治療または予防用医薬用途を提供することにある。
【００１３】
本発明が解決しようとする他の課題は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制する化合物およびこのような化合物と異なる機序を有する抗癌剤を癌の治療、改善または予防が必要な患者に同時にまたは順次に投与することを特徴とする癌治療または改善方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記解決しようとする課題を達成するために、一様態において、本発明は、下記化学式１ａまたは１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【００１５】
【化１】
2019525930.tif 000003
【００１６】
【化２】
2019525930.tif 000004
【００１７】
前記化学式１で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に一つ以上の水素が置換され得、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６）アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールであって、Ｒ２は、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４であり、ここで、アリールは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素が置換され得る。
【００１８】
一様態において、本発明は、下記化学式２ａまたは２ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【００１９】
【化３】
2019525930.tif 000005
【００２０】
【化４】
2019525930.tif 000006
【００２１】
前記化学式２で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ３、ｎおよびＹは、化学式１で定義したものと同じであり、
ｍは、０〜４の整数であり、
Ｒ６は、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換され得る。
【００２２】
一様態において、本発明は、下記化学式３ａまたは３ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【００２３】
【化５】
2019525930.tif 000007
【００２４】
【化６】
2019525930.tif 000008
【００２５】
前記化学式３で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ３、およびｎは、化学式１で定義したものと同じであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ａｒは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または８〜１２員のビヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、環内Ｎ、Ｓ、およびＯのうち少なくとも一つを１個以上含み、
前記Ａｒは、置換されないか、選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３  Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換され得、
前記Ａｒの置換基は、置換されないか、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３よりなる群から選ばれる一つ以上で置換され得る。
【００２６】
他の様態において、本発明は、化学式１、２または３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【００２７】
多様な様態において、前記薬学組成物は、一つ以上の追加的な薬学的活性成分をさらに含むことができる。
【００２８】
さらに他の様態において、本発明は、化学式１、２または３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を個体に投与するステップを含む疾患を治療する方法を提供し、前記治療される疾患は、これに限定されるものではないが、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌等を含む、癌、腫瘍形成症（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、または腫瘍である。すなわち、本発明は、化学式１、２または３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の前記疾病を治療または予防するための医薬用途を提供する。
【００２９】
多様な様態において、前記方法は、本発明の化合物またはその塩と少なくとも一つの他の薬学的活性化合物の複合剤を投与するステップを含む。すなわち、本発明は、（ａ）本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）他の活性成分からなる複合剤の前記疾病または疾患の治療または予防用医薬用途を提供する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制して、多様な薬理活性を示すことができる化合物を有効成分として含む薬学組成物、これらの医薬用途（特に抗癌用途）およびこれらを治療または予防が必要な個体に投与することを含む治療方法を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、安全性に優れており、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制の観点における選択性が高いため、優れた医薬効果を示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
図１は、ヒトの肺癌細胞株（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）を用いた動物モデルで化合物５６を週３回腹腔投与した後に腫瘍の成長抑制効果を確認した結果を示すグラフである。
図２は、ヒトの前立腺癌細胞株（ＤＵ１４５）を用いた動物モデルで化合物５６を週２回腹腔投与した後に腫瘍の成長抑制効果を確認した結果を示すグラフである。
図３は、ヒトの肺癌細胞株（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）を用いた動物モデルで化合物５１を週３回経口投与した後に腫瘍の成長抑制効果を確認した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、下記化学式１（１ａまたは１ｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【００３３】
【化７】
2019525930.tif 000009
【００３４】
【化８】
2019525930.tif 000010
【００３５】
前記化学式１で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６）アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールであって、Ｒ２は、置換されないか、または選択的に置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４であり、ここで、アリールは、置換されないか、選択的に置換され得る。
【００３６】
さらに他の様態において、本発明は、化学式２（２ａまたは２ｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【００３７】
【化９】
2019525930.tif 000011
【００３８】
【化１０】
2019525930.tif 000012
【００３９】
前記化学式２で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ３、ｎおよびＹは、化学式１で定義したものと同じであり、
ｍは、０〜４の整数であり、
Ｒ６は、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換され得る。
【００４０】
さらに他の様態において、本発明は、化学式３（３ａまたは３ｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【００４１】
【化１１】
2019525930.tif 000013
【００４２】
【化１２】
2019525930.tif 000014
【００４３】
前記化学式３で、
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ３、およびｎは、化学式１で定義したものと同じであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ａｒは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または８〜１２員のビヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、環内Ｎ、Ｓ、およびＯのうち少なくとも一つを１個以上含み、
前記Ａｒは、置換されないか、選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換され得、
前記Ａｒの置換基は、置換されないか、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３よりなる群から選ばれる一つ以上で置換され得る。
【００４４】
本明細書で使用される下記用語は、次のように定義される。
【００４５】
本明細書で用語「置換基」、「ラジカル」、「基」、「モイエティ」、および「断片」は、互いに変えて使用することができる。
【００４６】
本明細書で使用されるように、用語「患者」は、動物（例えば、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット）であり、好ましくは非霊長類および霊長類のような哺乳類（例えば、サルおよびヒト）であり、最も好ましくはヒトである。
【００４７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、（炭素数が特に限定されない場合）炭素数１〜１０を有する飽和した直鎖状または分岐状の非環式炭化水素を意味する。「低級アルキル」は、炭素数が１〜４の直鎖状または分岐状アルキルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、おおよび−ｎ−デシルを含み、他方で、飽和分岐状アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、および３，３−ジエチルヘキシルを含む。
【００４８】
本明細書で「Ｃ１−６」のように記載される場合、これは、炭素数が１〜６個であることを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、炭素数が１〜６のアルキルを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む飽和した直鎖状または分岐状非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖状および分岐状（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、および−３−デセニルを含む。このようなアルケニルグループは、選択的に置換され得る。「環状アルキリデン」は、３〜８個の炭素原子を有する環であり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、その環は、１〜３個のヘテロ原子を有し得る。
【００５０】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有しており、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または側鎖の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖状または分岐状（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、および−９−デシニルを含む。このようなアルキニルグループは、選択的に置換され得る。
【００５１】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオリン、クロリン、ブロミンまたはヨードを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」または「ハロアルキニル」は、それぞれ一つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルグループを意味する。例えば、ハロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＢｒ３、−ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＣ１３、−ＣＨＣ１2、−ＣＨ2ＣＩ、−ＣＩ３、−ＣＨＩ2、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2−ＣＦ３、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＢｒ３、−ＣＨ2−ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2−ＣＣ１３、−ＣＨ2−ＣＨＣ１2、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＩ、−ＣＨ2−ＣＩ３、−ＣＨ2−ＣＨＩ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｉ、およびこれと類似したものを含む。ここで、アルキルおよびハロゲンは、上記で定義されたものと同じである。
【００５３】
本明細書で使用される用語「アルカノイル」または「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）３ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）５ＣＨ３、およびこれと類似したものを含む−Ｃ（Ｏ）アルキルグループを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００５４】
本明細書で使用される用語「アルカノイルオキシ」または「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）５ＣＨ３、およびこれと類似したものを含む−ＯＣ（Ｏ）アルキルグループを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００５５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ2ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ2）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ2）４ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ2）５ＣＨ３、およびこれと類似したものを含む−Ｏ−（アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００５６】
本明細書で使用される用語「低級アルコキシ」は、−Ｏ−（低級アルキル）を意味し、ここで、低級アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００５７】
本明細書で使用される用語「アリール」は、５〜１０の環原子を含有する炭素環芳香族グループを意味する。代表的な例は、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。炭素環芳香族グループは、選択的に置換され得る。
【００５８】
用語「アリールオキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、上記に定義されたアリールである。「アリールチオ」は、ＲＳ−であり、Ｒは、上記に定義されたアリールである。
【００５９】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、炭素および水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を有しない単環式または多環式飽和環（リング）を意味する。シクロアルキルグループの例は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）を含むが、これらに限定されるものではない。シクロアルキルグループは、選択的に置換され得る。一実施例において、シクロアルキルグループは、単環式または二環式リング（環）である。
【００６０】
本明細書で使用される用語「モノ−アルキルアミノ」は、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ2ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ2）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ2）４ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ2）５ＣＨ３、およびこれと類似したものを含む、−ＮＨ（アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００６１】
本明細書で使用される用語「ジ−アルキルアミノ」は、−Ｎ（ＣＨ３）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ３）2、−Ｎ（（ＣＨ2）2ＣＨ３）2、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ2ＣＨ３）、およびこれと類似したものを含む−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、ここで、それぞれのアルキルは、互いに独立して、上記で定義されたアルキルである。
【００６２】
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、上記で定義されたモノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノを含む概念である。
【００６３】
本明細書で使用される用語「カルボキシル」および「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００６４】
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、−ＣＨ2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）３−ＮＨ2、−（ＣＨ2）４−ＮＨ2、−（ＣＨ2）５−ＮＨ2およびこれと類似したものを含む−（アルキル）−ＮＨ2を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００６５】
本明細書で使用される用語「モノ−アルキルアミノアルキル」は、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ３、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ３、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ2）３ＣＨ３、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ2）４ＣＨ３、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ2）５ＣＨ３、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＨ３、およびこれと類似したものを含む、−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）を意味し、ここで、それぞれのアルキルは、互いに独立して、上記で定義されたアルキルである。
【００６６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有し、単環式および二環式リングシステムを含む少なくとも一つの炭素原子を含む５〜１０員の芳香族ヘテロ環式リングである。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。
【００６７】
本明細書で使用される「ヘテロサイクル（ヘテロ環）」は、窒素、酸素および硫黄から独立的に選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５−乃至７−員の単環式、または７−乃至１０−員の二環式、ヘテロ環式リング（環）を意味し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化し得、窒素ヘテロ原子は、選択的に四級化し得、前記ヘテロ環のうち一部がベンゼン環に融合した二環式リングを含む。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子により付着することができる。ヘテロ環は、上記で定義されたヘテロアリールを含む。代表的なヘテロ環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルを含む。
【００６８】
「フェニルに融合したヘテロ環」は、フェニル環の二つの隣接する炭素原子に付着したヘテロ環を意味し、ここで、ヘテロ環は、上記で定義されたものと同じである。
【００６９】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）３ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）４ＣＨ2０Ｈ、−（ＣＨ2）５ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、およびこれと類似したものを含む、一つ以上の水素原子がヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００７０】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、−ＳＯ３Ｈを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される用語「スルホニルアルキル」は、−ＳＯ2−ＣＨ３、−ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ３、−ＳＯ2−（ＣＨ2）2ＣＨ３、−ＳＯ2−（ＣＨ2）３ＣＨ３、−ＳＯ2−（ＣＨ2）４ＣＨ３、および−Ｓ０2−（ＣＨ2）５ＣＨ３を含む−Ｓ０2−（アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００７２】
本明細書で使用される用語「スルフィニルアルキル」は、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ2ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ2）2ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ2）３ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ2）４ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ2）５ＣＨ３、およびこれと類似したものを含む、−ＳＯ−（アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００７３】
「チオアルキル」は、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ2）2ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ2）３ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ2）４ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ2）５ＣＨ３、およびこれと類似したものを含み、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【００７４】
本明細書で使用される用語「置換された」は、置換される部分（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクルまたはシクロアルキル）の水素原子が置換基に代替されることを意味する。一実施例において、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、二つの置換基以上置換されない。他の実施例において、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、一つの置換基以上置換されない。ケト置換基の場合、二つの水素原子は、二重結合により炭素に付着する酸素で置換される。置換体と関連して別途の記載がない限り、本発明の置換体としては、ハロゲン、ヒドロキシル、（低級）アルキル、ハロアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アリール、ヘテロサイクル、−ＮＯ2、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ2Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ2Ｒｂ、−ＰＯ３Ｒａ、−ＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−ＳＯ2Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ（ＮＲａ）Ｒｂ（例えば、スルホキシミン）、−Ｓ（ＮＲａ）Ｒｂ（例えば、スルフィルイミン）および−ＳＲａが用いられ、ここで、ＲａとＲｂは、同一または異なり、互いに独立して、ヒドロゲン、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり、または付着した窒素原子のように、ＲａとＲｂは、ヘテロサイクルの形態になり得る。ここで、ＲａとＲｂは、結合した原子によって複数個であってもよい。
【００７５】
本明細書で言う「キノリン基本構造」は、下記構造を言う。
【００７６】
【化１３】
2019525930.tif 000015
【００７７】
本発明において「薬学的に許容可能な塩」は、ここで言及した化合物で発見される特定置換体に依存する比較的非毒性の酸および塩基で製造された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物は、相対的に酸性機能性を含むとき、塩基付加塩は、十分な量の所望の塩基、純粋なまたは適当な不活性溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または類似した塩を含む。本発明の化合物は、相対的に塩基性の機能性を含むとき、酸性付加塩は、十分な量の所望の酸、純粋なまたは適当な不活性溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な酸性付加塩の例は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびその類似体を含む相対的に非毒性の有機酸に由来する塩だけでなく、塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素または亜リン酸およびその類似体を含む。また、アルギネートとその類似体のようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸とその類似体のような有機酸の類似体を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ等（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９）。本発明の一部の特定の化合物は、化合物を塩基性または酸性付加塩に転換するようにする塩基性および酸性機能性の両方を有する。塩の他の例は、本発明の属する分野において公知となった文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌ８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９５）に開示されている。
【００７８】
本明細書で使用される「有効量」は、原発性、局所性または転移性の癌細胞または癌の組織を破壊、変形、統制または除去したり；癌の拡張を遅延させたりまたは最小化したり；または癌、新生物の疾患、または腫瘍の治療または管理において治療上のメリットを提供するのに十分な本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、また、癌または新生物の細胞死滅を引き起こすのに十分な、本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、また、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）のどちらでもｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制または低減するのに十分な量をいう。
【００７９】
本明細書で使用される「ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制」は、本発明の化合物と接触しない細胞と比較して本発明の化合物と接触した細胞でｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の量が減少することを意味するか、またはｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのヘテロダイマーがＤＮＡと結合する程度の抑制または遅延を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「予防的な有効量」は、癌の再発または癌の拡張または癌にかかりやすいか、以前に発癌物質に露出したもの等を含むが、これに限定されるものでない患者で癌の発病を抑制するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。
【００８１】
本明細書で使用される用語「新生物」は、陽性であるか癌性が疑われる細胞または組織（例えば、腫れ物）の非正常的な成長を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される「予防」は、患者に癌の再発の防止、拡張または発病の予防を含む。
【００８３】
本明細書で使用される「治療」は、原発性、局所性または転移性の癌組織の根絶、除去、変形、または統制を含み；癌の拡張を最小化したり遅延させることである。
【００８４】
本明細書で使用される用語である「本発明の化合物」は、化学式１（１ａおよび１ｂ）、化学式２（２ａおよび２ｂ）および化学式３（３ａおよび３ｂ）のそれぞれの化合物だけでなく、これらのクラスレート、水和物、溶媒化物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」は、その薬学的に許容可能な塩が記載されていない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施例において、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体が実質的にない（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上））で存在し得る。すなわち、本発明による化学式１、２または３の化合物またはその塩が互変異性的異性体および／または立体異性体（例えば、幾何異性体および配座異性体）である場合、それらの分離した異性体および混合物それぞれも、本発明の化合物の範疇に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造内に非対称炭素を有している場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の化合物の範囲に含まれる。例えば、下記図式に示されるように、本発明の化合物がスルホキシド（ＳＯＲ）構造を有する場合、これらがキラリティーを有し得る。本発明の化合物には、このような異性体のＲおよびＳ  ｆｏｒｍが含まれ、ＲおよびＳ  ｆｏｒｍの混合物も、本発明の化合物の範疇に含まれる。
【００８５】
【化１４】
2019525930.tif 000016
【００８６】
また、前記図式１に示されるように、本発明の化合物は、ケト形（Ｋｅｔｏ  ｆｏｒｍ）またはエノール形（Ｅｎｏｌ  ｆｏｒｍ）のうちいずれか一つの形態で存在し得、これら形態も、すべて本発明の化合物の範疇に含まれる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、用語「結晶多形」は、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的および／またはスペクトル特性を示す。物理的特性の観点の差異点としては、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化および生産物の製造に重要である）、そして溶解率（生物学的な利用率に影響を与えることができる）を含むが、これらに限定されない。安定性においての差異は、化学反応性の変化（例えば、他の多形で構成されるときより一つの多形で構成されるときに、より迅速に変色になるような差別的な酸化）または機械的な特徴（例えば動力学的に好まれた多形体として保存された精製破片が熱力学的にさらに安定した多形に変換）またはその両方（一つの多形の錠剤は、高い湿度でさらに分解に敏感）を引き起こす。結晶多形の異なる物理的性質は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、一つの結晶多形は、他の結晶多形に比べて、例えば、その形態または粒子のサイズ分布に起因して溶媒化合物を形成する可能性が多いか、濾過または洗浄がより困難になり得る。
【００８８】
本明細書で使用される用語「溶媒化合物」は、非共有分子間の力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、ヒトに極少量投与され得る。
【００８９】
本明細書で使用される用語「水和物」は、非共有分子間の力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される用語「クラスレート」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を閉じ込めておいた空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００９１】
もし、任意の化合物（プロドラッグ）が体内で分離して本発明の化合物またはその塩を生成するようになると、そのような化合物も、本発明の範疇に含まれる。本明細書で使用され、別途指摘されない場合、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に本発明の化合物を供給するために加水分解され、酸化され、生物学条件（生体外または生体内）の下で異なる反応をすることができる本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解され得るアミド、生加水分解され得るエステル、生加水分解され得るカルバメート、生加水分解され得る炭酸塩、生加水分解され得るウレイド、そして、生加水分解され得るリン酸塩類似体のような生加水分解され得る部分を含む、生加水分解されて本発明の化合物を生成する化合物を含むが、このような具体的態様に限定されるものではない。好ましくは、カルボキシ基官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在するカルボン酸の一部分をエステル化することによって通常的に形成される。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍｅｄ．、２００１，Ｗｉｌｅｙ）およびＤｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．、１９８５，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｇｍｆｈ）に記載されたもののように、よく知られている方法を用いて容易に製造され得る。
【００９２】
本明細書で使用される用語「精製された」は、分離するとき、分離体は、９０％以上純粋なものを意味し、一実施例では、９５％以上純粋であり、他の実施例では、９９％以上純粋であり、さらに他の実施例では、９９．９％以上純粋なものを意味する。
【００９３】
用語「ヒドリド」は、単一の−Ｈ原子（Ｈ）を意味し、記号「Ｈ」または用語「水素」と互いに変えて使用することができる。
【００９４】
もし置換基が「任意に置換された」と説明される場合、前記置換基は、（１）置換されていないか、（２）または定義された置換基のうち一つ以上で置換され得る。もし置換可能な位置が置換されていない場合、デフォルト（ｄｅｆａｕｌｔ）の置換基は、ヒドリドラジカルである。
【００９５】
本明細書に使用される、単数「一つの（ａ）」および「一つの（ａｎ）」は、文章で明確に別途指示しない限り、複数型の形態を含むことができる。
【００９６】
用語「薬学的に許容可能な」は、薬学的製剤として使用するのに適したものを意味し、一般的に、このような使用のために安全なものと見なされ、このような使用のために国家の管理機関により公式に承認されたり、韓国薬局方または米国薬局方のリストにあるものを意味する。
【００９７】
本発明者らは、上述した目的を達成するために、特にｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制活性が高く、また、これらに対する選択性も高く、結果的に、癌細胞抑制効果が良く、癌抑制効果以外の他の副作用が減少した化合物およびこれらの用途を確保するために、多様な化合物を合成した後、多様な評価実験を行い、最終的に、本発明の化合物が本発明の目的に適していることを確認して、本発明を完成した。
【００９８】
一例において、キノリン基本構造の２番位置に−Ｓ−で連結された置換基を有する化合物が、−ＮＨ−で連結された置換基を有する化合物より安全性に優れている。具体的に、−ＮＨ−で連結された置換基を有する化合物の場合、活性は、ある程度優れているが、心毒性が非常に激しい。例えば、下記化学式４の化合物ＫＳＩ−３７１６を用いたマウスゼノグラフトモデル実験で実験群の全体が死亡（３０ｍｐｋ、腹腔投与（ＩＰ））したが、本発明の化合物（例えば、化合物４）は、４０ｍｐｋで実施したＩＶおよびＩＰ単回毒性試験で死亡個体がなく、大きな体重変化もなく、飼料および飲水の摂取など一般症状の観点から特別の異常症状が観察されなかった。
【００９９】
【化１５】
2019525930.tif 000017
【０１００】
【表１】
2019525930.tif 000018
・４０ｍｐｋ単回投与実験で死亡個体がなし。
・一般症状：飼料および飲水摂取良好、特別の異常症状が観察されない。
・体重変化：略正常に増加するが、一部の個体で体重増加が若干減少。
・ＫＳＩ−３７１６は、３０ｍｐｋ（ＩＰ）で全個体が死亡。
【０１０１】
また、ゼブラフィッシュを用いた心毒性｛しんぞう どくせい｝実験においても−ＮＨ−で連結された置換基を有する化合物（例えば、前記化学式４のＫＳＩ−３７１６）は、５ｕＭでゼブラフィッシュが全体（ｎ＝１０）死亡したが、本化合物は、死亡個体がなく、心臓拍動の変化もなかった。代表的な化合物の実験結果を下記表２に示した。
【０１０２】
【表２】
2019525930.tif 000019
【０１０３】
さらに他の例において、キノリン基本構造２番位置のＳに連結されたＲ２の場合、本発明の様々な目的上、フェニル構造であることが好ましく、フェニル基は、Ｓに直接連結されることより、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−をリンカー（ｂｒｉｄｇｅ）で連結されることが、活性の観点から好ましく、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−基をリンカー（ｂｒｉｄｇｅ）で連結されることがより好ましい。
【０１０４】
一例において、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの場合、いずれか一つ以上が置換基で置換される場合が活性の観点から好ましく、ハロゲンで置換される場合がより好ましく、特にＲ１ａおよびＲ１ｄが同時にハロゲンで置換される場合、さらに良好な活性を示した。
【０１０５】
Ｒ３の場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシの場合、活性に優れ、特にメチルまたはハロメチルのように小さいグループであるとき、活性がさらに優れている。また、Ｒ３が−ＣＦ３である場合、代謝安定性が増加する。反対に、Ｒ３がＯまたはＮのヘテロ原子である場合、本発明で目的とする活性が微弱である。
【０１０６】
Ｙが水素である場合、本発明の様々な目的上、より好ましい。
【０１０７】
Ｒ４（Ｒ４ａおよび／またはＲ４ｂ）は、代謝安定性に重要な位置で低級アルキルまたはハロゲンであることが、本発明の様々な目的上、より好ましい。
【０１０８】
本発明による薬学組成物の有効成分として使用される、非限定的な化合物の例は、下記表３の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１０９】
【表３】
2019525930.tif 000020
2019525930.tif 000021
2019525930.tif 000022
2019525930.tif 000023
2019525930.tif 000024
2019525930.tif 000025
2019525930.tif 000026
2019525930.tif 000027
2019525930.tif 000028
2019525930.tif 000029
2019525930.tif 000030
2019525930.tif 000031
2019525930.tif 000032
2019525930.tif 000033
2019525930.tif 000034
2019525930.tif 000035
2019525930.tif 000036
2019525930.tif 000037
【０１１０】
さらに他の様態において、本発明は、本発明による化学式１、２または３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量、および薬学的に許容可能な担体を含む癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【０１１１】
さらに他の様態において、本発明は、本発明による化学式１、２または３の化合物の治療的に有効な量またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体、および本発明の化合物でない他の抗癌剤、細胞増殖阻害剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断剤および細胞接着分子の阻害剤よりなる群から選ばれる活性薬学成分の治療的に有効な量を含む癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。
【０１１２】
さらに他の様態において、本発明は、化学式１、２または３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、これを必要とする個体に投与するステップを含む疾病または状態を治療する方法が提供され、前記疾病または状態は、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌、神経芽細胞腫等を含む、癌、腫瘍形成症、または腫瘍である。さらに他の様態において、前記個体は、ヒトである。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膀胱癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、前立腺癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、肺癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、乳癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、血液癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膵臓癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、大腸癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膠芽腫である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、神経芽細胞腫である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、黒色腫である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、肝癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、子宮頸癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、腎臓癌である。
【０１１３】
すなわち、本発明は、本発明による化学式１、２または３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として利用することを特徴とする医薬用途を提供する。一様態において、本発明の医薬用途は、本明細書で説明された疾病または状態の治療または予防用途である。
【０１１４】
本発明は、一つ以上の前記のような化合物の治療的に有効な量を個体に投与することにより、下記疾病または状態を有するか、有しやすい個体で下記疾病または状態を治療する方法をさらに提供する。一様態において、前記治療は、予防治療である。さらに他の様態において、前記治療は、緩和治療 である。さらに他の様態において、前記治療は、回復治療である。
【０１１５】
本発明のｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制用化合物は、多様な治療学的または予防学的用途（例えば、抗腫瘍）に有用である。このような化合物は、ｃ−Ｍｙｃ媒介細胞活性を抑制するために使用することができ、また、腫瘍または癌の治療のために、またはこのような疾病の悪化を防止するために使用することができる。したがって、本発明は、細胞内ｃ−Ｍｙｃ媒介生化学的活性またはｃ−Ｍｙｃシグナリング経路を抑制する方法を提供する。このような方法で前記細胞は、本発明の化合物の有効な量と接触するようになる。一実施例において、前記細胞は、個体（例えば、癌患者）内に存在する。一実施例において、本発明は、本発明の化合物を利用することを特徴とする個体内で腫瘍の進展を予防したり癌を治療する治療的用途を提供する。本発明の方法は、治療または予防が必要な個体に治療的にまたは予防学的に有効な量のｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ形成阻害剤を含む薬学組成物を投与することを含む。
【０１１６】
一態様において、本発明は、腫瘍または癌細胞内でｃ−Ｍｙｃシグナリング経路を抑制する方法を提供する。例えば、本発明は、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌、神経芽細胞腫等の細胞内でｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制するために用いられる。このような方法で本発明は、個体内で細胞、特に腫瘍または癌細胞の成長または増殖を抑制する方法を提供する。このような方法で腫瘍細胞は、個体にｉｎ  ｖｉｖｏ状態で存在する。本発明の化合物は、本明細書で説明される薬学組成物の形態で前記個体に投与され得る。
【０１１７】
他の態様において、本発明は、個体内で癌または腫瘍を治療または予防する方法を提供し、このような癌として、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌および神経芽細胞腫を例示することができる。このような方法は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制するために十分な量、すなわち、治療学的に有効な量の本発明の化合物を治療が必要な個体に投与するステップを含む。
【０１１８】
本発明の組成物および方法で治療するのに適した癌および腫瘍は、組織および器官によって多様である。このような癌および腫瘍としては、例えば、脳腫瘍（多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）等）、脊髄腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒ）、上顎洞癌（ｍａｘｉｌｌａｒｙ  ｓｉｎｕｓ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膵臓泉癌、歯肉癌（ｇｕｍ  ｃａｎｃｅｒ）、舌癌（ｔｏｎｇｕｅ  ｃａｎｃｅｒ）、唇癌（ｌｉｐ  ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽腔癌（ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、副甲状腺癌（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、肺癌、肋膜腫瘍（ｐｌｅｕｒａｌ  ｔｕｍｏｒ）、癌性腹膜炎（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ）、癌性肋膜炎（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｐｌｅｕｒｉｔｉｃ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、大腸癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、 肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、陰茎癌（ｐｅｎｉｌｅ  ｃａｎｃｅｒ）、睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｔｕｍｏｒ）、副腎癌（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｒｅｎａｌ  ｇｌａｎｄ）、子宮頚癌（ｕｔｅｒｏｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膣癌、外陰癌（ｖｕｌｖａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、絨毛上皮癌（ｃｉｌｉａｔｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性骨癌（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｂｏｎｅ  ｔｕｍｏｒ）、軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、乳癌、皮膚癌、悪性黒色腫、基底細胞腫瘍（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、白血病、骨髄性白血病、骨髄線維症（ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）（特に骨髄化生（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ）を有する骨髄線維症）、リンパ腫、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、形質細胞腫（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａ）、および神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
一態様において、前記癌および腫瘍は、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌または神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）である。
【０１２０】
他の態様において、前記癌は、膀胱癌である。
【０１２１】
さらに他の様態において、前記癌は、前立腺癌であり、前記前立腺癌は、ホルモン依存性またはホルモン非依存性前立腺癌であってもよい。
【０１２２】
さらに他の様態において、前記癌は、肺癌であり、前記肺癌は、小細胞または非小細胞肺癌であってもよい。
【０１２３】
さらに他の様態において、前記癌は、乳癌であり、前記乳癌は、ＨＥＲ２受容体陽性または三重陰性乳癌であってもよい。
【０１２４】
さらに他の様態において、前記癌は、血液癌であり、前記血液癌は、急性および慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および骨髄形成異常症候群よりなる群から選ばれるものであってもよい。
【０１２５】
さらに他の様態において、前記癌は、膵臓癌であり、前記膵臓癌は、膵臓嚢胞性腫瘍または悪性膵臓腫瘍であってもよい。
【０１２６】
さらに他の様態において、前記癌は、大腸癌であり、前記大腸癌は、大腸で発生した腺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド腫瘍および平滑筋肉腫よりなる群から選ばれるものであってもよい。
【０１２７】
さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膠芽腫であり、前記膠芽腫は、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、転移性脳腫瘍および聴神経鞘腫であってもよい。
【０１２８】
さらに他の様態において、前記疾病または状態は、神経芽細胞腫であり、前記神経芽細胞腫は、神経母細胞腫、神経節芽細胞腫および神経節細胞腫であってもよい。
【０１２９】
さらに他の様態において、前記疾病または状態は、黒色腫であり、前記黒色腫は、末端黒子型黒色腫、結節性黒色腫、表在拡大型黒色腫および悪性黒子型黒色腫であってもよい。
【０１３０】
さらに他の様態において、前記疾病または状態は、肝癌であり、肝細胞癌腫、胆管上皮癌腫、肝芽腫および血管肉腫であってもよい。
【０１３１】
さらに他の様態において、前記疾病または状態は、子宮癌であり、前記子宮癌は、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮肉腫であってもよい。
【０１３２】
さらに他の様態において、前記疾病または状態は、腎臓癌であり、透明細胞型腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌および集合管腎細胞癌であってもよい。
【０１３３】
本発明により治療される好適な個体は、哺乳動物個体を含む。本発明による哺乳動物は、これに限定されるものではないが、ヒト、犬（ｃａｎｉｎｅ）、猫科の動物（ｆｅｌｉｎｅ）、牛（ｂｏｖｉｎｅ）、ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）、馬（ｅｑｕｉｎｅ）、羊（ｏｖｉｎｅ）、豚（ｐｏｒｃｉｎｅ）、齧歯類（ｒｏｄｅｎｔｓ）、ウサギ目（ｌａｇｏｍｏｒｐｈｓ）、霊長類（ｐｒｉｍａｔｅｓ）等を含み、子宮内の（ｉｎ  ｕｔｅｒｏ）哺乳動物を含む。個体は、両性いずれも可能であり、発生（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）の任意の段階であってもよい。
【０１３４】
一様態において、本発明による治療されるに適した個体は、ヒトである。
【０１３５】
本発明の化合物は、一般的に治療的に有効な量が投与される。
【０１３６】
本発明の化合物は、任意の好適な経路によりこのような経路に適当な薬学組成物の形態、そして、意図的治療のために効果的な投与量で投与され得る。効果的な投与量は、単一または分割投与で一般的に約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。年齢、種別、および治療される疾病または状態によってこの範囲の下限未満の投与量のレベルが適切でありうるる。他の場合には、まだより大きな投与量が有害な副作用なしに使用され得る。より大きな投与量は、一日の間に投与のために、いくつかの小さい投与量に分割され得る。適切な投与量を決定するための方法が、本発明の属する分野においてよく知られており、例えば、文献Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００が用いられる。
【０１３７】
前記説明された疾病または状態の治療のために、本明細書で説明された前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、次のように投与され得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、口腔で投与され得、口腔は、嚥下を含む概念である。口腔投与によって本発明の化合物が胃腸管に入ったり、例えば、口腔または舌下投与のように、口から血流に直接的に吸収され得る。
【０１３９】
口腔投与のための好適な組成物は、固状、液状、ゲル、またはパウダー形状であってもよく、錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カプセル、顆粒剤、散剤等の剤形を有し得る。
【０１４０】
口腔投与のための組成物は、選択的に腸溶コーティングされ得、腸溶コーティングを通じて遅延型（ｄｅｌａｙｅｄ）または持続的（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出を示すことができる。すなわち、本発明による口腔投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であってもよい。
【０１４１】
液体剤形は、溶液、シロップおよび懸濁液を含むことができ、このような液状組成物は、軟質または硬質カプセル内に含有された形態であってもよい。このような剤形は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、またはオイルを含むことができる。前記剤形は、また、一つ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含むことができる。
【０１４２】
錠剤剤形において、活性成分である薬物の量は、錠剤総重量に対して約０．０５重量％〜約９５重量％、より一般的に剤形の約２重量％〜約５０重量％で存在し得る。また、錠剤は、約０．５重量％〜約３５重量％、より一般的に剤形の約２重量％〜約２５重量％を含む崩解剤を含有し得る。崩解剤の例としては、乳糖、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、マルトデキストリンまたはこれらの混合物を使用することができるが、これに限定されるものではない。
【０１４３】
錠剤に製造するために含まれる好適な滑沢剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムステアレート、フマル酸ステアリルナトリウム等を滑沢剤として使用することができるが、本発明は、このような添加剤の種類に限定されるものではない。
【０１４４】
錠剤に製造するための結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、スターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が使用され得、錠剤に製造するための好適な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、スターチ、微結晶セルロース等が使用され得るが、本発明は、このような添加剤の種類に限定されるものではない。
【０１４５】
選択的に錠剤に含まれ得る可溶化剤は、錠剤総重量に対して約０．１重量％〜約３重量％の量が使用され得、例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、プロピレンカーボネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ポリオキシエチレングリコール化した天然または水素化ひまし油、ＨＣＯＲ（登録商標）（Ｎｉｋｋｏｌ）、オレイルエステル、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）、カプリルカプリン酸モノ／ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルトールＨＳ（登録商標）等が本発明による薬学組成物に使用され得るが、本発明は、このような可溶化剤の具体的種類に限定されるものではない。
【０１４６】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓内に直接投与され得る。非経口投与のための好適な方法は、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａ−ｍｕｓｃｕｌａｒ）、皮下動脈内（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ）注射等を含む。非経口投与のための好適な装置は、（針および針ない注射器を含む）注射器および注入方法を含む。
【０１４７】
非経口投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であってもよく、変形された放出パターンは、遅延型または持続的放出パターンであってもよい。
【０１４８】
大部分の非経口剤形は、液状組成物であり、このような液状組成物は、本発明による薬効成分、塩、緩衝剤、等張剤等を含む水溶液である。
【０１４９】
非経口剤形は、また、乾燥した形態（例えば、凍結乾燥）または滅菌非−水溶液として製造され得る。これらの剤形は、滅菌水のような好適なビヒクルと共に使用され得る。溶解度増強剤も、非経口溶液の製造に使用され得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、皮膚または経皮で局所的に投与され得る。この局所投与のための剤形は、ローション、溶液、クリーム、ジェル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチ等を含む。局所投与剤形のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、ミネラルオイル、グリセリン、ポリエチレングリコール等を含むことができる。局所投与は、また、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動等により行われ得る。
【０１５１】
局所投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であってもよく、変形された放出パターンは、遅延型または持続的放出パターンであってもよい。
【０１５２】
疾病または状態の適切な治療または予防のための薬学組成物の製造方法は、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によく知られている。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（７ｔｈ  ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９７８）等に記載されたとおり、薬学的に許容可能な担体、運搬体、添加剤等を本発明による化合物と適切に混合して、本発明の目的のための薬学組成物を製造することができる。
【０１５３】
本発明の化合物は、単独または他の薬学的活性化合物と組み合わせて前記に説明されたもののような状態を治療するために使用され得る。本発明の化合物および他の薬学的活性化合物は、同時に（同じ剤形または分離した剤形で）または連続的に投与され得る。したがって、一様態において、本発明は、一つ以上の本発明の化合物の治療的に有効な量および一つ以上の追加的な薬学的活性化合物を個体に投与して状態を治療するための方法を含む。
【０１５４】
さらに他の様態において、一つ以上の本発明の化合物、一つ以上の追加的な薬学的活性化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物が提供される。
【０１５５】
さらに他の様態において、上記一つ以上の追加的な薬学的活性化合物は、抗癌剤である。例えば、抗癌剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、抗−ＶＥＧＦＲ２抗体、ＫＤＲ抗体、ＡＫＴ阻害剤、ＰＤＫ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｃ−ｋｉｔ／Ｋｄｒチロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＧＦＲ−ベータ阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ファミリー阻害剤（ＰＤＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＥＴチロシンキナーゼ受容体ファミリー阻害剤（ＲＥＴ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＶＥＧＦ−３受容体拮抗剤、Ｒａｆタンパク質キナーゼファミリー阻害剤（Ｒａｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、血管新生阻害剤（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、Ｅｒｂ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ抗体、ＮＦｋＢ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、化学療法薬剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｇｅｎｔ）、またはブドウ糖還元剤（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）である。
【０１５６】
一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および／または併用治療に用いられる薬効成分は、抗癌剤である。すなわち、本発明による特定化合物は、１種以上の抗癌剤で化学療法を受けている個体に同時にまたは順次に投与され得る。このような抗癌剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（サイトキサン）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）およびブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）を含むアルキル化剤；メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、サイトキシンアラビノサイド（ａｒａ−Ｃ）、５−アザシチジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、およびリン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を含む抗代謝剤；ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ））、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）  Ｃ、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、およびミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）を含む抗癌性抗生剤；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、およびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）を含むビンカアルカロイドおよびエピドフィロトキシン剤；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、セモスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）およびストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）を含むニトロソ尿素；デカルバジン（Ｄａｃｒａｂａｚｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、ミトテンプロカルバジン（ｍｉｔｏｔａｎｅ  ｐｒｏｃａｂａｚｉｎｅ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シスプラチナ（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）を含む合成薬剤；コルチコステロイド類（酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ））、エストロゲン類（ジエチルスチベステロール（ｄｉエチルｓｔｉｂｅｓｔｅｒｏｌ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エステル化エストロゲン類、結合型エストロゲン、クロロトリアニセン（ｃｈｌｏｒｏｔｉａｓｎｅｎｅ））、プロゲスチン類（酢酸メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール）、抗エストロゲン類（タモシキフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））、アロマターゼ（ａｒｏｍａｔａｓｅ）阻害剤（アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ））、アンドロゲン類（プロピオン酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）��メチルテストステロン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ））、抗アンドロゲン類（フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ））、ＬＨＲＨ類似体（酢酸ロイプロリド）、および前立腺癌の内分泌物（ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ））を含む液性治療剤を例示することができるが、本発明は、このような第２活性成分の種類に限定されるものではない。
【０１５７】
一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および／または併用治療に用いられる抗癌剤は、膀胱癌治療剤である。一態様において、膀胱癌治療剤としては、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、および／またはマイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）である。他の膀胱癌治療剤と共に本発明の化合物が用いられるとき、本発明の化合物は、筋層非浸潤性膀胱癌の治療のために膀胱内薬物注入療法による局所処置の方法が用いられる。
【０１５８】
一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および／または併用治療に用いられる抗癌剤は、前立腺癌治療剤である。一態様において、前立腺癌治療剤としては、エンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、サトラプラチン（Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ，ＳＰＡＲＣ臨床）、カバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ，ＴＲＯＰＩＣ臨床）、アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ，ＣＯＵ−ＡＡ−３０１）、および／またはＭＤＶ３１００である。
【０１５９】
一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および／または併用治療に用いられる抗癌剤は、血液癌治療剤である。一態様において、血液癌治療剤としては、エンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、サトラプラチン（Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ，ＳＰＡＲＣ臨床）、カバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ，ＴＲＯＰＩＣ臨床）、アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ，ＣＯＵ−ＡＡ−３０１）、および／またはＭＤＶ３１００である。
【０１６０】
一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および／または併用治療に用いられる抗癌剤は、膵臓癌治療剤である。一態様において、膵臓癌治療剤としては、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、プラチナ（ｐｌａｔｉｎｕｍ）系薬物、５−ＦＵ、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、あるいは、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）／ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）である。
【０１６１】
一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および／または併用治療に用いられる抗癌剤は、大腸癌治療剤である。一態様において、大腸癌治療剤としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ，ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ＵＦＴ（ｔｅｇａｆｕｒ−ｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）のようなフルオロピリミジン（ｆｌｏｕｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）系薬物とイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、商品名アバスチン）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、商品名エルビタックス）、レゴラフェニブ （ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、商品名スチバーガ）およびアフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、商品名ザルトラップ）である。
【０１６２】
本発明の化合物が複合剤のうち一つの薬効成分として使用される場合、治療的に効果的な投与量は変わり得る。併用治療は、患者の臨床的管理を補助するために多様な時間で開始および停止する周期的な治療をさらに含むことができる。任意の場合で、多重治療剤（そのうち一つは、本願に説明されたようなｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成阻害剤である）は、任意の順序、または同時にも投与される。同時に投与される場合、多重治療剤は、単一、統一された形態、または多重形態（一例として、一つの錠剤または二つの分離した錠剤として）で任意に提供される。
【０１６３】
一様態において、治療剤の一つは、多重投与で与えられたり、または二つとも多重投与で与えられる。もし同時でなければ、多重投与間の時期は、０週超過〜２０週未満で任意に変わり得る。
【０１６４】
また、併用方法、組成物および剤形は、単に二つの製剤の使用に限定されず、多重治療の組合せも構想される。病的な状態を治療、予防、または改善するための投与療法は、多様な要素によって任意に変更され得る。これらの要素は、個体の年齢、体重、性別、食事（ｄｉｅｔ）、および医学的状態だけでなく、個体が病んでいる障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を含む。
【０１６５】
本明細書に開示された併用治療を構成する薬学的製剤は、任意に結合した剤形または主に同時投与のための分離した剤形である。併用治療を構成する薬学的製剤は、また、二段階の投与を必要とする療法により投与される製剤のうちいずれか一つで順次に投与され得る。二段階の投与療法は、活性剤の順次的な投与または分離した活性剤の離隔投与を必要とすることができる。多重投与段階間の時間周期は、力価、溶解度、生物学的利用可能性、血しょう半減期および薬学的製剤の動力学的プロフィールのようなそれぞれの薬学的製剤の特性によって数分から数時間まで達する。標的分子濃度の日内変動は、最適の投与間隔を決定するのに使用される。
【０１６６】
以下、本発明の理解を助けるために実施例等により詳細に説明することとする。しかしながら、本発明による実施例は、様々な他の形態に変形され得、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明の属する分野において平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【０１６７】
［実施例］
実施例１．本発明の有効成分として使用される化合物の製造
以下で使用された試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）から購入することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して測定した。
【０１６８】
実施例２．３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）-オン（４ａ）、３−アセチル−２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）-オン（４ｂ）、３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）-オン（５ａ）、および３−アセチル−２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）-オン（５ｂ）の製造
【０１６９】
【化１６】
2019525930.tif 000038
【０１７０】
２−１．２−ブロモ−５−クロロフェニルイソチオシアネート２の合成（Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）
２−ブロモ−５−クロロアニリン１（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン（ＣＨ２Ｃｌ２、２５０ｍＬ）に溶かした後、これに炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、１１ｇ、９７ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの下で氷水を利用して溶液を５℃に冷却した状態でチオホスゲン（５．５ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり加えた。反応溶液を常温で１２時間撹拌した後、フィルタリングして無機物を除去した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、生成された固体にヘキサン（ｎ−Ｈｅｘａｎｅ、５０ｍＬ）を加えた後、１０分間撹拌後、フィルタリングし、結果物として黄色固体である表題化合物を定量的に得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ），７．２６−７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４６，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳデータ：２４９．５２ｇ／ｍｏｌ
【０１７１】
２−２．エチル（Ｚ）−２−（（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ）（メチルチオ）メチレン）−３−オキソブタノエート３ａの合成（Ｃ＝Ｃ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）
ステップ１で合成されたイソチオシアネート２（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、この溶液を常温でエチルオキソブタノエート（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かしている溶液にゆっくり加えた。この溶液を常温で１２時間撹拌した後、ヨードメタン（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を常温でゆっくり加えた。その後、溶液を常温で一日間撹拌した。反応が完結したことをＴＬＣで確認した後、水と酢酸エチルを入れ、所望の化合物を有機層に抽出した。抽出された有機層の水をＭｇＳＯ４で除去し、減圧蒸留した後、カラムを利用して精製して、表題化合物３ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳデータ：３９３．６９ｇ／ｍｏｌ
【０１７２】
２−３．３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）-オン４ａの合成（Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）
ステップ２で合成された化合物３ａをｏ−ジクロロベンゼンに溶かした後、１８０℃で加熱しつつ、１２時間撹拌した。反応が完結した後、常温で冷やし、減圧蒸留した。生成された固体にヘキサンを加えた後、１０分間撹拌した後、フィルタリングして、所望の化合物４ａを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４９Ｈｚ、１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳデータ：３４７．６２ｇ／ｍｏｌ
【０１７３】
２−４．３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）-オン５ａの合成（Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）
ステップ３で得られたキノリン４ａをＭＣＰＢＡ（１．５ｅｑ．）を利用して無水ジクロロエタン（ＣＨ２Ｃｌ、１０ｍＬ）下で酸化して、表題化合物５ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳデータ：３６３．６２ｇ／ｍｏｌ
【０１７４】
２−５．エチル（Ｚ）−２−（（ベンジルチオ）（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ）メチレン）−３−オキソブタノエート３ｂの合成
３ａを合成するときと類似した方法でＭｅＩの代わりにベンジルブロミドを利用して表題化合物３ｂを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．１９（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳデータ：４６９．７９ｇ／ｍｏｌ
【０１７５】
２−６．３−アセチル−２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）-オン４ｂの合成
４ａを合成するときと類似した方法で表題化合物４ｂを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳデータ：４２３．７２ｇ／ｍｏｌ
【０１７６】
２−７．３−アセチル−２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）-オン５ｂの合成
５ａを合成するときと類似した方法で表題化合物５ｂを合成した。
【０１７７】
上記に言及された方法を利用して、反応物および／または出発物質を適切に変更して、本発明による下記化合物を合成し、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は、下記表４に総合して記載した。下記表４で、ＭＷは、平均分子量を意味し、ＭＳは、実際に製造された化合物を分析して出た値である。
【０１７８】
【表４】
2019525930.tif 000039
2019525930.tif 000040
2019525930.tif 000041
2019525930.tif 000042
2019525930.tif 000043
2019525930.tif 000044
2019525930.tif 000045
2019525930.tif 000046
2019525930.tif 000047
2019525930.tif 000048
2019525930.tif 000049
2019525930.tif 000050
2019525930.tif 000051
2019525930.tif 000052
2019525930.tif 000053
2019525930.tif 000054
2019525930.tif 000055
2019525930.tif 000056
2019525930.tif 000057
2019525930.tif 000058
2019525930.tif 000059
【０１７９】
実施例３．本発明の有効成分の評価（ｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのＤＮＡ結合の阻害効果の評価）
３−１． タンパク質アッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ）
１）組換えｃ−ＭｙｃおよびＭａｘタンパク質の製造
まず、組換えｃ−ＭｙｃおよびＭａｘタンパク質は、文献Ｋ．Ｃ．Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ  ｄｉｍｅｒ，ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｈ１−６０  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６，２０（１），１２２−７またはＫｙｕｎｇ−Ｃｈａｅ  Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃ−Ｍｙｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｖｉａ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ，Ｍｏｌ．ＢｉｏＳｙｓｔ．，２０１０，６，１５０３−１５０９に記載された方法に基づいて製造した。
【０１８０】
２）電気泳動移動度シフトアッセイ（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ；ＥＭＳＡ）
それぞれの候補化合物による組換えｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのＤＮＡ結合の阻害活性は、 電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）により測定した。それぞれのサンプルでタンパク質−ＤＮＡ複合体の比率は、バンドの強度を測定して評価された。Ｍｙｃ−Ｍａｘ結合部位（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ）オリゴヌクレオチド（Ｅ−ｂｏｘ、５’−ｂｉｏｔｉｎ−ＧＧＡＡＧＣＡＧＡＣＣＡＣＧＴＧＧＴＣＴＧＣＴＴＣＣ−３’−ｂｉｏｔｉｎ）をアニーリング過程を通じてタイマー化した。タンパク質混合物を室温で５分間恒温処理（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した後、それぞれの候補化合物を含むＤＭＳＯ溶液を添加した。５分間さらに恒温処理し、ビオチン化したＤＮＡを添加した。平衡状態を達成するために、最終混合物を室温で１０分間恒温処理した。タンパク質−ＤＮＡ複合体は、結合されていない遊離ＤＮＡから８％ポリアクリルアミドゲルおよび０１×ＴＢＥ緩衝液を用いたプレ電気泳動（ｐｒｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）で分離した。その後、１２０Ｖで１時間１×ＴＢＥ緩衝液の下で電気泳動を行った。それぞれのバンドは、ＨＲＰ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎおよびＥＣＬ溶液を用いて可視化され、バンドの強度は、画像解析ソフトウェアを利用して測定された。
【０１８１】
３−２．セルベースアッセイ（Ｃｅｌｌ  ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ）
市中で購入可能な膀胱癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、血液癌、膵臓癌、大腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、黒色腫、肝癌、子宮頸癌、卵巣癌、腎臓癌、および乳頭腫セルラインをそれぞれトリプシン−ＥＤＴＡ処理して培養した後、９６ウェルプレートにシーディングした。２４時間恒温処理した後、それぞれの細胞は、最終濃度が０〜２μＭになるように候補化合物で処理された。処理された細胞は、さらに７２時間培養され、細胞生存性をＡＴＰ検出法（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。
【０１８２】
本発明による化合物のインビトロ分析（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｓｓａｙ）および増殖分析（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）結果を通じて測定したＩＣ５０値を下記表５〜表１３に総合して示した。
【０１８３】
【表５】
2019525930.tif 000060
2019525930.tif 000061
2019525930.tif 000062
2019525930.tif 000063
2019525930.tif 000064
【０１８４】
【表６】
2019525930.tif 000065
2019525930.tif 000066
2019525930.tif 000067
【０１８５】
【表７】
2019525930.tif 000068
2019525930.tif 000069
2019525930.tif 000070
2019525930.tif 000071
2019525930.tif 000072
【０１８６】
【表８】
2019525930.tif 000073
2019525930.tif 000074
2019525930.tif 000075
2019525930.tif 000076
2019525930.tif 000077
【０１８７】
【表９】
2019525930.tif 000078
2019525930.tif 000079
2019525930.tif 000080
2019525930.tif 000081
2019525930.tif 000082
【０１８８】
【表１０】
2019525930.tif 000083
2019525930.tif 000084
2019525930.tif 000085
2019525930.tif 000086
2019525930.tif 000087
【０１８９】
【表１１】
2019525930.tif 000088
2019525930.tif 000089
2019525930.tif 000090
2019525930.tif 000091
2019525930.tif 000092
【０１９０】
【表１２】
2019525930.tif 000093
2019525930.tif 000094
2019525930.tif 000095
2019525930.tif 000096
2019525930.tif 000097
【０１９１】
【表１３】
2019525930.tif 000098
2019525930.tif 000099
2019525930.tif 000100
【０１９２】
前記表５〜１３の結果に示されるように、本発明による化合物は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制に非常に効果的であり、膀胱癌セルラインの抑制に非常に効果的であった。
【０１９３】
そして、前立腺癌細胞の生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、ホルモン非依存性ドセタキセル耐性前立腺癌細胞株であるＤＵ１４５／ＴＸＲで細胞生存阻害効果が最も高く現れることを確認した。
【０１９４】
また、肺癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、ｃ−Ｍｙｃに対する依存性が非常に高い肺癌細胞であるＮＣＩ−Ｈ２３およびＮＣＩ−Ｈ１２２９細胞で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。
【０１９５】
そして、乳癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、抗ホルモン療法を適用することができず、ｃ−Ｍｙｃに対する依存性が非常に高い乳癌細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫ−ＢＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、およびＨＣＣ１９５４細胞株で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。
【０１９６】
また、血液癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、ｃ−Ｍｙｃに対する依存性が非常に高い血液癌細胞であるＨL−６０、Ｊｕｒｋａｔ、Ｒａｊｉ、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、およびＭＯＬＴ−４細胞で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。
【０１９７】
また、膵臓癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、ｃ−Ｍｙｃに対する依存性が非常に高い膵臓癌細胞であるＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。
【０１９８】
そして、大腸癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、ｃ−Ｍｙｃに対する依存性が非常に高い大腸癌細胞株であるＤＬＤ−１、ＨＣＴ  １１６、ＳＷ６２０、ＨＣＴ−１５、ＨＣＴ−８、およびＲＫＯ細胞株で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。
【０１９９】
そして、脳癌、神経芽細胞腫、黒色腫、肝癌、子宮頸癌、卵巣癌および腎臓癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。
【０２００】
そして、乳頭腫細胞であるＲＴ４の細胞生存には影響を与えない高い選択性を示した。
【０２０１】
実施例４．本発明の化合物の選択性の評価
前記実施例３−２のセルベースアッセイで行った方法と同じ方法で本発明の化合物の癌細胞に対する選択性を評価した。比較例としては、従来に知られている化合物である化学式４のＫＳＩ−３７１６化合物を使用した。測定結果を下記表１４に示した。
【０２０２】
【表１４】
2019525930.tif 000101
ＭＢＴ−２：マウス膀胱移行上皮癌｛ぼうこう いこう じょうひ｝
ＫＵ−１９−１９：膀胱癌
２５３Ｊ：ヒト尿路移行上皮癌
ＵＭ−ＵＣ−３：ヒト膀胱移行上皮癌｛ぼうこう いこう じょうひ｝
ＲＴ４：：ヒト膀胱移行上皮｛ぼうこう いこう じょうひ｝乳頭腫
【０２０３】
前記表１４に示されるように、化合物ＫＳＩ−３７１６は、陽性（ＲＴ４）および悪性（ＭＢＴ−２、ＫＵ１９−１９、ＵＭ−ＵＣ−３および２５３Ｊ）膀胱癌細胞の両方で非選択的な細胞死滅を起こすが、本発明の化合物は、高い選択性で悪性腫瘍細胞のみを死滅させた。
【０２０４】
本明細書で言及されたすべての文献は、その内容が本明細書に記載されたように本明細書に参照として含まれる。本発明またはその好ましい態様の要素を導入するとき、冠詞「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、一つ以上の要素があることを意味するものと意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的なものと意図され、羅列された要素以外の追加的な要素がありえることを意味する。たとえ本発明が特定様態または態様について説明されたが、これらの様態の詳細な事項を限定するものと解釈されてはならない。
【産業上の利用可能性】
【０２０５】
本発明は、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制して、多様な薬理活性を示すことができる化合物を有効成分として含む薬学組成物、これらの医薬用途（特に抗癌用途）およびこれらを治療または予防が必要な個体に投与することを含む治療方法を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、安全性に優れており、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成抑制の観点における選択性が高いため、優れた医薬効果を示すことができる。
【図１】
2019525930.tif 000112
【図２】
2019525930.tif 000113
【図３】
2019525930.tif 000114
【国際調査報告】
2019525930.tif 000115
2019525930.tif 000116
2019525930.tif 000117
2019525930.tif 000118
2019525930.tif 000119
2019525930.tif 000120
2019525930.tif 000121
2019525930.tif 000122