(57)【要約】  本発明は、例えばパーキンソンまたはアルツハイマー病といった加齢に伴う脳疾患に関する。年齢による測定値の回帰に基づく統計モデルは、そのような疾患の進行をモデル化するには不適切である。結果として、本発明者らは、そのような生体現象の時間的進行を判定するために数値モデルに取り組んだが、その数値モデルは、リーマン多様体の関数である。そのようなモデルは、コンピュータに実装することができ、測定値の回帰に基づく統計モデルよりも良い結果を提供する、生体現象の時間的進行の判定方法を得ることを可能にする。この判定方法は、被験体がそのような疾患を患う危険性があるということを予測し、疾患を診断し、治療法またはバイオマーカーを特定し、薬として有効な化合物をスクリーニングするのに適用することができる。
2019525133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法であり、その方法は：
最初のデータが研究対象の被験体のためのバイオマーカーに関するデータであり、バイオマーカーが生体現象の進行に関する、最初のデータを提供する、
数値モデル（ＮＭ）がリーマン多様体（ＲＭ）の関数であり、数値モデル（ＮＭ）がバイオマーカーの値、生体現象の時間的進行軌道および多数の被験体の中での生体現象の進行軌道のばらつきに関するデータに関連し、数値モデル（ＮＭ）が多数の被験体の異なる時点で取られたバイオマーカーに関するデータに対して期待値最大化技術で確率近似を使用して得られる、数値モデル（ＮＭ）を提供する、
最初のデータを同じリーマン多様体（ＲＭ）上の少なくとも１つの点に変換する、
数値モデル（ＮＭ）を使用して、研究対象の被験体の生体現象の時間的進行を判定する、
ステップを含む。
【請求項２】
生体現象がその時間的進行が３年超に及ぶ生体現象のことである請求項１記載の方法。
【請求項３】
生体現象が神経変性疾患である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
最初のデータを提供するステップで、最初のデータが神経心理学的バイオマーカーに関するデータである請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
研究対象の被験体が動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは人間である請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
数値モデル（ＮＭ）を提供するステップで、期待値最大化技術での確率近似がモンテカルロマルコフ連鎖確率近似期待値最大化技術である請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
数値モデル（ＮＭ）を提供するステップで、被験体の数が１００を上回るまたは等しい請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
数値モデル（ＮＭ）で、多数の被験体の中での生体現象の進行軌道のばらつきに関するデータが多数のバイオマーカー値の時間の標準偏差として提供される請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
被験体が疾患を患う危険性があるということを予測する方法であり、その予測方法は少なくとも：
第一の時間的進行を得るために、生体現象が疾患である、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施する、
被験体が疾患を患う危険性がある、ということを第一の時間的進行に基づいて予測する、
ステップを含む。
【請求項１０】
疾患の診断方法であり、その診断方法は少なくとも：
第一の時間的進行を得るために、生体現象が疾患である、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施する、
第一の時間的進行に基づいて疾患を診断する、
ステップを含む。
【請求項１１】
病変を予防および／または治療するための治療標的の特定方法であって、その方法は：
第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っている被験体に関するデータである、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施する、
第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていない被験体に関するデータである、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施する、
第一および第二の時間的進行の比較に基づいて治療標的を選定する、
ステップを含む。
【請求項１２】
バイオマーカーの特定方法であり、そのバイオマーカーは病変の診断用バイオマーカー、病変の感受性バイオマーカー、病変の予後バイオマーカーまたは病変の治療に対する予測バイオマーカーであり、その方法は：
第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っている被験体に関するデータである、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施する、
第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていない被験体に関するデータである、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施する、
第一および第二の時間的進行の比較に基づいてバイオマーカーを選定する、
ステップを含む。
【請求項１３】
薬として有効な化合物をスクリーニングする方法であり、その化合物は病変を予防および／または治療するために既知の治療標的に対する効果を有し、その方法は：
第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていて化合物を投与されている被験体に関するデータである、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施する、
第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていて化合物を投与されていない被験体に関するデータである、請求項１〜８のいずれか一項記載の研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施する、
第一および第二の時間的進行の比較に基づいて化合物を選定する、
ステップを含む。
【請求項１４】
好適なコンピューター装置でコンピュータプログラム製品が実行された時に、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法のステップを実施するための指示を含むコンピュータプログラム製品。
【請求項１５】
請求項１４記載のコンピュータプログラム製品がエンコードされているコンピュータ読み取り可能な媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、生体現象の時間的進行の判定方法に関係する。本発明は、関連する予測方法、関連する診断方法、関連する治療標的の特定方法、関連するバイオマーカーの特定方法および関連するスクリーニング方法にも関する。本発明は、これらの方法のうち１つを実施するために適応された、コンピュータプログラム製品およびコンピュータ読み取り可能な媒体にも関係する。
【０００２】
発明の背景
例えばパーキンソンまたはアルツハイマー病といった加齢に伴う脳疾患は、複雑な疾患であり、脳の代謝、構造および機能への複数の影響を有する。疾患の経過中におけるこれらの影響の順序およびタイミングを示す疾患進行のモデルは、依然としておおむね仮説上のままである。データ駆動型モデルの推定に基づく疾患進行のパターンの実験的証拠を示すことを期待して、近年、大規模なマルチモーダルデータベースが収集されてきた。必ずしも全被験体にわたって対応してはいない複数の時点での、何人かの被験体の反復測定値を含んでいる、という意味で、これらのデータベースは、縦断的である。現に、そのようなデータベースから疾患進行のモデルを学習するということは、大きい方法論的課題を引き起こす。
【０００３】
主な困難は、所与の個体の年齢がこの個体の疾患進行の段階についての情報を示さない、という事実にある。アルツハイマー病の最初の臨床症状は、ある患者では４０歳、別の患者では８０歳で、現れることがある。疾患の期間も、数年から数十年まで患者間で異なることがある。それに、疾患の発現は、症状の発現に対応していない：最近の研究によると、症状に先立って疾患の無症状期がある可能性が高いが、それについては、ほとんど分かっていない。結果として、年齢による測定値の回帰に基づく統計モデルは、疾患進行をモデル化するには不適切である。
【０００４】
発明の概要
本発明は、被験体から取られたデータに基づいて生体現象、特に神経変性疾患の、時間的進行を判定することを目指している。
【０００５】
このために、本発明は、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法に関係し、その方法は、最初のデータが研究対象の被験体のためのバイオマーカーに関するデータであり、バイオマーカーが生体現象の進行に関する、最初のデータを提供するステップ、数値モデルがリーマン多様体の関数であり、数値モデルがバイオマーカーの値、生体現象の時間的進行軌道および多数の被験体の中での生体現象の進行軌道のばらつきに関するデータに関連し、数値モデルが多数の被験体の異なる時点で取られたバイオマーカーに関するデータに対して期待値最大化技術で確率近似を使用して得られる、数値モデルを提供するステップ、最初のデータを同じリーマン多様体上の少なくとも１つの点に変換するステップおよび研究対象の被験体の生体現象の時間的進行を判定するために数値モデルを使用するステップを含む。
【０００６】
本発明は、被験体から取られたデータに基づいて生体現象の時間的進行を判定することを可能にする。
【０００７】
被験体から取られたデータは、研究対象の被験体のバイオマーカーに関するデータであり、バイオマーカーは、生体現象の進行に関する。
【０００８】
数値モデルを構築するのに使用されるデータとは異なる、被験体から取られたデータで方法を実施することを可能にする被験体から取られたデータには、制約がほとんどない。唯一の制約は、被験体から取られたデータおよび数値モデルを構築するのに使用されるデータが同じバイオマーカーに関している、ということである。
【０００９】
変換ステップは、そのような自由を可能にする。
【００１０】
加えて、縦断的多様体値データの混合効果モデルの定義および推定のための一般的な統計フレームワークを提案することによって、数値モデルは、興味深い結果を得ることを可能にする。幾何学のツールの使用は、扱うべきデータおよび問題についての仮定をほとんどしない方法を我々が導き出すことを可能にする。モデル化の選択は、結局、多様体上の計量の定義になる。この幾何モデル化は、一意的なやり方でデータの中に見られる差を空間的および時間的成分に分解するための鍵である、多様体上の平行な曲線の概念を我々が導入することも可能にする。モデルの非線形性のため、パラメータの推定は、観測された尤度の適切な最大化に基づくべきである。この問題点に取り組むために、期待値最大化アルゴリズムの確率バージョンが使用される。
【００１１】
有利ではあるが必須ではない本発明のさらなる態様によると、生体現象の時間的進行の判定方法は、技術的に許容できる任意の組み合わせで取り入れられた、下記のフィーチャのうち１つまたはいくつかを具現化してもよい：
【００１２】
−生体現象がその時間的進行が３年超に及ぶ生体現象である。
【００１３】
−生体現象が神経変性疾患である。
【００１４】
−最初のデータを提供するステップで、最初のデータが神経心理学的バイオマーカーに関するデータである。
【００１５】
−研究対象の被験体が動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは人間である。
【００１６】
−数値モデルを提供するステップで、期待値最大化技術での確率近似がモンテカルロマルコフ連鎖確率近似期待値最大化技術である。
【００１７】
−数値モデルを提供するステップで、被験体の数が１００を上回るまたは等しい。
【００１８】
−数値モデルで、多数の被験体の中での生体現象の進行軌道のばらつきに関するデータが多数のバイオマーカー値の時間の標準偏差として提供される。
【００１９】
本発明は、被験体が疾患を患う危険性があることを予測する方法にも関係し、その予測方法は、少なくとも、第一の時間的進行を得るために、生体現象が疾患である、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施するステップおよび第一の時間的進行に基づいて被験体が疾患を患う危険性があることを予測するステップを含む。
【００２０】
本発明は、疾患を診断する方法にも関係し、その診断方法は、少なくとも、第一の時間的進行を得るために、生体現象が疾患である、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施するステップおよび第一の時間的進行に基づいて疾患を診断するステップを含む。
【００２１】
本発明は、病変を予防および／または治療するための治療標的の特定方法にも関係し、その方法は、第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っている被験体に関するデータである、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施し、第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていない被験体に関するデータである、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施し、第一および第二の時間的進行の比較に基づいて治療標的を選定する、というステップを含む。
【００２２】
本発明は、バイオマーカーの特定方法にも関し、バイオマーカーが病変の診断用バイオマーカー、病変の感受性バイオマーカー、病変の予後バイオマーカーまたは病変の治療に対する予測バイオマーカーであり、その方法は、第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っている被験体に関するデータである、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施し、第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていない被験体に関するデータである、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施し、第一および第二の時間的進行の比較に基づいてバイオマーカーを選定する、というステップを含む。
【００２３】
本発明は、薬として有効な化合物をスクリーニングする方法にも関し、化合物は、病変を予防および／または治療するために既知の治療標的に対する効果を有し、その方法は、第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていて化合物を投与されている被験体に関するデータである、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施し、第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていて化合物を投与されていない被験体に関するデータである、前に記述した研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施し、第一および第二の時間的進行の比較に基づいて化合物を選定する、というステップを含む。
【００２４】
本発明は、好適なコンピューター装置でコンピュータプログラム製品が実行された時に、前に記述した方法のステップを実施するための指示を含むコンピュータプログラム製品にも関する。本発明は、前に記述したコンピュータプログラム製品がエンコードされているコンピュータ読み取り可能な媒体にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
本発明は、本発明の目的を制限することなく、添付図に対応しておよび説明のための例として示されている下記の説明に基づいて、より良く理解される。添付図において：
【図１】図１は、その相互作用が生体現象の時間的進行の判定方法を実施することを可能にする、システムおよびコンピュータプログラム製品を概略的に示し；
【図２】図２は、生体現象の時間的進行の判定方法を実施する例のフローチャートを示し；
【図３】図３は、縦断的多様体値データの例を概略的に示し；
【図４】図４は、リーマン多様体の数値モデルの例を概略的に示し；
【図５】図５は、数値モデルのもう一つの例を得るためにリーマン多様体での計算を概略的に示す。
【図６】図６は、数値モデルのもう一つの例を得るためにリーマン多様体での計算を概略的に示す。
【図７】図７は、数値モデルのもう一つの例を得るためにリーマン多様体での計算を概略的に示す。
【図８】図８は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図９】図９は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図１０】図１０は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図１１】図１１は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図１２】図１２は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図１３】図１３は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図１４】図１４は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図１５】図１５は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【図１６】図１６は、図５〜７の数値モデルを使用して得られた実験的結果を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一部の態様の詳細な説明
システム１０およびコンピュータプログラム製品１２が図１に表されている。コンピュータプログラム製品１２とシステム１０との間の相互作用は、生体現象の時間的進行の判定方法を実施することを可能にする。
【００２７】
システム１０は、コンピュータである。本ケースでは、システム１０は、ノートパソコンである。
【００２８】
より一般的には、システム１０は、計算システムのレジスタおよび／またはメモリ内の例えば電子といった物理的な量として表されたデータを計算システムのメモリ、レジスタまたは他のそのような情報ストレージ、伝送または表示デバイス内の物理的な量として同様に表された他のデータに操作および／または変換するために適応された、コンピュータもしくは計算システムまたは同様の電子計算機である。
【００２９】
システム１０は、プロセッサ１４、キーボード２２および表示ユニット２４を含む。
【００３０】
プロセッサ１４は、データ処理ユニット１６、メモリ１８およびリーダー２０を含む。リーダー２０は、コンピュータ読み取り可能な媒体を読み取るように適応されている。
【００３１】
コンピュータプログラム製品１２は、コンピュータ読み取り可能な媒体を含む。
【００３２】
コンピュータ読み取り可能な媒体は、プロセッサのリーダーで読み取ることができる媒体である。コンピュータ読み取り可能な媒体は、電子指示を保存するのに好適であり、コンピュータシステムバスに連結することができる媒体である。
【００３３】
そのようなコンピュータ読み取り可能なストレージ媒体は、例として、ディスク、フロッピーディスク、光ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光磁気ディスク、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、電気的プログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的消去可能およびプログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、磁気もしくは光カードまたは電子指示を保存するのに好適であり、コンピュータシステムバスに連結することができる、任意の他の種類の媒体である。
【００３４】
コンピュータプログラムは、コンピュータ読み取り可能なストレージ媒体に保存される。コンピュータプログラムは、一つまたは複数の保存されたプログラム指示の数列を含む。
【００３５】
コンピュータプログラムは、データ処理ユニット１６にロード可能であり、コンピュータプログラムがデータ処理ユニット１６によって実行されている時に生体現象の時間的進行の判定方法が実行されるように適応されている。
【００３６】
これから、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法を実施する例を参照しながら、システム１０の動作について記述する。
【００３７】
研究対象の被験体は、動物である。
【００３８】
好ましくは、研究対象の被験体が哺乳類である。
【００３９】
より好ましくは、研究対象の被験体が人間である。
【００４０】
例証のために、明細書の残りの部分では、研究対象の被験体が人間であると仮定する。
【００４１】
最も一般的な定義では、生体現象とは、その時間的進行を定義することができる生体現象のことである。
【００４２】
例として、疾患または老化は、その時間的進行を定義することができる例である。
【００４３】
具体的な態様によると、生体現象とは、その時間的進行が３年超に及ぶ生体現象のことである。
【００４４】
より具体的な態様によると、生体現象とは、その時間的進行が１０年超に及ぶ生体現象のことである。
【００４５】
加えて、生体現象の発現または生体現象の期間のうち、少なくとも１つが被験体によって異なる。
【００４６】
そのような生体現象の典型的な例は、神経変性疾患である。
【００４７】
神経変性疾患とは、主にヒトの脳のニューロンに影響を及ぼす一連の疾患のことを指し示す。
【００４８】
アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、運動ニュ−ロン病、ハンチントン病、脊髄小脳失調および脊髄性筋萎縮症は、神経変性疾患の例である。
【００４９】
例証のために、明細書の残りの部分では、生体現象がアルツハイマー病であると仮定する。
【００５０】
判定方法は、４つのステップを含む：最初のデータを提供するステップＳ３０、数値モデルを提供するステップＳ３２、変換するステップＳ３４および使用するステップＳ３６。
【００５１】
ステップＳ３０では、最初のデータが提供される。
【００５２】
最初のデータとは、研究対象の被験体のバイオマーカーに関するデータのことである。
【００５３】
バイオマーカーは、生体現象の進行に関する。
【００５４】
例として、最初のデータは、アルツハイマー病検知専用の認知テストを介して収集されたデータである。
【００５５】
もう一つの態様によると、最初のデータは、医用画像によって得られたデータである。
【００５６】
さらにもう一つの態様によると、最初のデータは、異なる手段によって収集されたデータの組み合わせである。一例として、最初のデータは、認知テストおよび医用画像によるデータを介して収集されたデータである。
【００５７】
好ましくは、最初のデータは、同じ被験体でいくつかの時点で収集されたデータである。
【００５８】
記述された具体的な例では、最初のデータは、例として、例えば記憶力または実行といった認知または運動機能を評価する、神経心理学的バイオマーカーに関するデータである。
【００５９】
ステップＳ３２では、ＮＭというラベルを付けられた数値モデルが提供される。
【００６０】
数値モデルＮＭは、ＲＭと名付けられたリーマン多様体の関数である。
【００６１】
数値モデルＮＭは、バイオマーカーの値、生体現象の時間的進行軌道および多数の被験体の中での生体現象の進行軌道のばらつきに関するデータに関連する。
【００６２】
好ましい態様によると、多数の被験体の中での生体現象の進行軌道のばらつきに関するデータが多数のバイオマーカー値の時間の標準偏差として提供される。
【００６３】
そのため、数値モデルＮＭは、統計モデルとして解釈できる。
【００６４】
数値モデルＮＭは、多数の被験体の異なる時点で取られたバイオマーカーに関するデータに対して期待値最大化技術で確率近似を使用して得られる。
【００６５】
これは、数値モデルＮＭが縦断的データに関係する、ということを意味する。
【００６６】
図３は、縦断的データの具体的な例を例示する。
【００６７】
各被験体で、異なる瞬間に彼らの脳の画像をいくつか撮影する。
【００６８】
より正確には、被験体１では、２枚の画像I４０およびI４２が提供される。
【００６９】
被験体２では、３枚の画像I４４、I４６およびI４８が提供される。
【００７０】
被験体３では、２枚の画像I５０およびI５２が提供される。
【００７１】
画像I４８およびI５２（図３に矢印で概略的に例示）を除いて、画像は、異なる時点で撮影される。
【００７２】
図３のケースは、純粋に説明のためのものであり、通例、縦断的データは、もっと多い。
【００７３】
実のところ、好ましくは、被験体の数は、１００を上回るまたは等しい。
【００７４】
換言すると、データは、ｐ人の個体の反復多変量測定値からなる。所与の個体では、測定値は、ｔi，ｌ ＜・・・＜ｔｉ，ｎｉの時点で得られる。ｉ番目の個体のｊ回目の測定値は、
【数１】
2019525133.tif 000003
で表される。明細書の残りの部分では、各観測値
【数２】
2019525133.tif 000004
は、
【数４】
2019525133.tif 000005
に埋め込まれていてリーマン計量
【数５】
2019525133.tif 000006
を備えた、Ｎ次元のリーマン多様体
【数３】
2019525133.tif 000007
上の点であると仮定する。
【００７５】
一般的な時空間モデルは、その最大尤度の推定値を閉形式で得ることができない統計モデルのクラスに属する。この問題点は、期待値最大化技術で確率近似を使用することによって取り組まれる。
【００７６】
好ましくは、期待値最大化技術での確率近似がモンテカルロマルコフ連鎖確率近似期待値最大化技術である。
【００７７】
ステップＳ３２で提供される数値モデルＮＭの例が図４に概略的に表されている。
【００７８】
Ｃｍｏｙ、Ｃ１およびＣ２の３つの曲線を提供することによって、数値モデルＮＭを提供することができる。３つの曲線は、アルツハイマー病の時間的進行の３つの種類に対応している。これらの曲線は、平均疾患進行軌道（Ｃｍｏｙ）および多数の被験体のバイオマーカーの値におけるプラスまたはマイナス１標準偏差でのこの軌道のばらつき（Ｃ１およびＣ２）を表すことができる。
【００７９】
２つの曲線Ｌ１およびＬ２が図４に表されている。これらの曲線は、平均曲線Ｃｍｏｙおよび第二の曲線Ｃ２との間の時間的対応を示している。
【００８０】
具体的な例として、図５〜７に関して、アルツハイマー病に適している特定の数値モデルＮＭをどのようにして得るかをこれから例示する。
【００８１】
【数６】
2019525133.tif 000008
を測地線的に完全であると仮定されるリーマン計量
【数７】
2019525133.tif 000009
を備えた次元Ｎのリーマン多様体とする。
【００８２】
もしも
【数８】
2019525133.tif 000010
の測地線が
【数９】
2019525133.tif 000011
で定義され、この表記が一連の実数のためのものであれば、リーマン計量は、測地線的に完全である。測地線は、加速を有さない多様体γ：
【数１０】
2019525133.tif 000012
上に描かれた曲線である、ということが思い起こされる。
【００８３】
リーマン計量
【数１１】
2019525133.tif 000013
は、
【数１２】
2019525133.tif 000014
上の一意のアフィン接続、すなわち、
【数１３】
2019525133.tif 000015
で表されるレヴィ・チヴィタ接続を定義する。γが
【数１４】
2019525133.tif 000016
の測地線を表すとする。
【数１５】
2019525133.tif 000017
に接線ベクトルξが与えられると、
【数１６】
2019525133.tif 000018
で表されるγ沿いのξの平行移動は、下記の方程式を満足させるγ沿いのベクトル場である、ということが思い起こされる：
【数１７】
2019525133.tif 000019
【数１８】
2019525133.tif 000020
とする。
【００８４】
【数２０】
2019525133.tif 000021
での
【数１９】
2019525133.tif 000022
のリーマン指数は、
【数２１】
2019525133.tif 000023
で表される。
【００８５】
【数２２】
2019525133.tif 000024
の場合、
【数２３】
2019525133.tif 000025
は、初期速度
【数２６】
2019525133.tif 000026
で
【数２５】
2019525133.tif 000027
から生じた
【数２４】
2019525133.tif 000028
での測地線の時間１での値を表す。
【００８６】
Ｎ（Ｎ≧２）スカラーバイオマーカーの族の時間的進行を研究する。形式
【数２７】
2019525133.tif 000029
の縦断的データセットを考察する。この縦断的データセットは、反復時点でｐ人の個体を観測することによって得られる。ベクトル
【数２８】
2019525133.tif 000030
は、ｉ番目の個体のｊ回目の観測値（１≦ｊ≦ｎｉ）を表す。ｙｉ，ｊ，ｋで表される
【数２９】
2019525133.tif 000031
のｋ番目の座標は、時間ｔｉ，ｊでのｋ番目のバイオマーカーの測定値に対応している。
【００８７】
各測定値ｙｉ，ｊ，ｋは、測地線的に完全な１次元リーマン多様体（Ｍ，ｇ）に属している、ということが仮定される。この状況では、観測値
【数３０】
2019525133.tif 000032
は、積多様体
【数３１】
2019525133.tif 000033
の点である、と考えることができる。バイオマーカーのこの族の平均進行は、
【数３３】
2019525133.tif 000034
で表される積計量を備えた多様体
【数３２】
2019525133.tif 000035
上の測地線軌道によってモデル化される。
【００８８】
数値モデルＮＭは、１次元多様体の積である多様体上の観測値のために記述される。このフレームワークは、バイオマーカーの族の時間的進行を解析するのに特に好都合である。
【００８９】
バイオマーカー同士の相対的な進行を判定するため、平均軌道は、測地線のパラメトリック族の中から選択される：
（ｔ→（γ０（ｔ），γ０（ｔ＋δ１），．．．，γ０（ｔ＋δＮ−１）））δ
ただし：
【数３４】
2019525133.tif 000036
および
・γ０は、Ｍの中の点ｐ０、Ｔｐ０Ｍの中の時間ｔ０および速度ｖ０によってパラメータ化された、１次元多様体Ｍの測地線である。
この、測地線γ０のパラメータ化は、
γ０（ｔ０）＝ｐ０およびγ０（ｔ０）＝ｖ０
となるような自然なパラメータ化である。
【００９０】
このパラメータ化された測地線族の中から平均軌道を選択することによって、平均して、バイオマーカーは、同じ軌道をたどるが時間的にずれている、ということが仮定される。異なるバイオマーカーの進行間の遅れは、ベクトル
【数３５】
2019525133.tif 000037
によって測定される。パラメータδｉ（１≦ｉ≦Ｎ−１）は、２つの連続したバイオマーカー間の相対的な遅れを測定する。最初のバイオマーカーの軌道が値ｐ０に時間ｔ０に到達する一方で、他の軌道は、同じ値ｐ０に時間ｔ０に対してずれた異なる時点で到達するので、パラメータｔ０は、基準時間の役割を果たす。
【００９１】
数値モデルＮＭは、階層モデルである：データ点は、被験体固有の進行の軌道からサンプリングされたものであると仮定される。これらの個体の軌道は、平均軌道γδから導き出される。ｉ番目の固体の被験体固有の軌道は、計量
【数３８】
2019525133.tif 000038
で定義された内積のγδ（ｔ０）と直交する
【数３７】
2019525133.tif 000039
の非ゼロ接線ベクトル
【数３６】
2019525133.tif 000040
を考察することによって構成される。この接線ベクトル
【数３９】
2019525133.tif 000041
は、測定値の空間における個体の軌道を登録することを可能にする空間のずれである。接線ベクトル
【数４０】
2019525133.tif 000042
は、測地線γδ沿いに時間ｔ０から時間ｓまで平行移動を使用して移動させられる。この移動させられた接線ベクトルは、
【数４１】
2019525133.tif 000043
で表される。点γδ（ｓ）で、
【数４３】
2019525133.tif 000044
のリーマン指数を取り入れることによって、
【数４２】
2019525133.tif 000045
での新しい点が得られる。この新しい点は、ηｗｉ（γδ，ｓ）で表される。ｓは、変動するので、この点は、曲線γδに対して「平行」であると考えられる曲線
【数４４】
2019525133.tif 000046
を描く（図５参照）。接線ベクトル
【数４５】
2019525133.tif 000047
上の直交条件は、平行線上の点
【数４６】
2019525133.tif 000048
が平均軌道上でよりもこの平行線上で同じペースで動く、ということを確実にする重要な仮説である。この仮説は、空間的成分と時間的成分との間の分解の一意性を確実にする。
【００９２】
ｉ番目の個体の軌道γｉは、平行線
【数４７】
2019525133.tif 000049
を再パラメータ化することによって得られ、写像Ψｉ（ｓ）＝αｉ（ｓ−ｔ０−τｉ）＋ｔ０は、異なる個体進行軌道を時間的に登録することを可能にする被験体固有のアフィン再パラメータ化である。そのようなアフィン再パラメータ化は、一変量モデルの観点から、接線ベクトル
【数４８】
2019525133.tif 000050
を点ｐ０と関連するランダム効果として考えることができる、タイムワープに対応している。
【００９３】
パラメータαｉは、ｉ番目の個体が平均よりも速くまたは遅く進行しているかどうかをエンコードする加速係数であり、τｉは、平均に対するｉ番目の個体の進みまたは遅れを特徴付ける時間のずれであり、
【数４９】
2019525133.tif 000051
は、個体の軌道をたどるペースが一旦正規化したら、所与の段階における個体間の測定値のばらつきをエンコードする空間のずれである。これらの各パラメータは、ランダムで、観測されず、変数である、と仮定される。
【００９４】
【数５０】
2019525133.tif 000052
は、積計量を備えているため、接線ベクトル
【数５１】
2019525133.tif 000053
の平行移動は、ｋ番目（１≦ｋ≦Ｎ）の成分が１次元多様体Ｍでの曲線ｓ→γ０（ｓ＋δｋ−１）沿いの接線ベクトル
【数５２】
2019525133.tif 000054
の平行移動に等しい、Ｎ次元のベクトルである。当然の結果として、下記のようになる：
【数５３】
2019525133.tif 000055
【００９５】
接線ベクトル
【数５４−１】
2019525133.tif 000056
の
【数５４】
2019525133.tif 000057
のリーマン指数を取り入れるということは、結局ベクトルの各成分のＭのリーマン指数を取り入れるということになる。もしも
【数５５】
2019525133.tif 000058
がＭでのリーマン指数写像を表すのであれば、
【数５６】
2019525133.tif 000059
のｋ番目（１≦ｋ≦Ｎ）の成分は、下記によって示される：
【数５７】
2019525133.tif 000060
縦断的データセット（ｙｉ，ｊ，ｙｉ，ｊ）（１≦ｉ≦ｐ，１≦ｊ≦ｎｉ）の場合、数値モデルＮＭは、下記を書き出す：
【数５８】
2019525133.tif 000061
とりわけ、ｋ番目のバイオマーカーの場合、この数値モデルＮＭは、下記を書き出す：
【数５９】
2019525133.tif 000062
ただし：
・ηｉ付きのαｉ＝ｅｘｐ（ηｉ）は、確率分布
【数６０】
2019525133.tif 000063
に従うと仮定され、Ｎは、ゼロ平均および分散
【数６１】
2019525133.tif 000064
のガウス分布であり、
・τｉは、
【数６２】
2019525133.tif 000065
による確率分布に従うと仮定され、
【数６２−１】
2019525133.tif 000066
は、ガウス分布の分散であり、
・εｉ，ｊは、Ｎ（０，σ２、Ｉｎ）による確率分布に従うと仮定され、σ２は、ガウス分布の分散、Ｉｎは、ｎ次数の単位行列であり、
・接線ベクトルｗｉは、Ｎｓ＜Ｎ個の統計的に独立した成分の線形結合であると仮定される。これは、
【数６３】
2019525133.tif 000067
を書き出し、ただし、Ａは、その列が
【数６４】
2019525133.tif 000068
のベクトルであるＮ×Ｎｓ個の行列の階数Ｎｓであり、
【数６５】
2019525133.tif 000069
は、パラメータ１／２のラプラス分布に従うＮｓ個の独立したソースのベクトルである。
【００９６】
結果として、モデルの固定効果は、平均測地線のパラメータである：多様体上の点
【数６６】
2019525133.tif 000070
、時点ｔ０および速度
【数６７】
2019525133.tif 000071
。ランダム効果は、加速係数αｉ、時間のずれτｉおよび空間のずれ
【数６８】
2019525133.tif 000072
である。ランダム効果
【数６９】
2019525133.tif 000073
は、隠れた変数として考えられる。観測されたデータ
【数７０】
2019525133.tif 000074
で、
【数７０−１】
2019525133.tif 000075
は、モデルの完全なデータを形成する。この状況で、期待値最大化（ＥＭ）アルゴリズムは、θと表されるモデルのパラメータの最大尤度の推定値を計算するのにとても効率的である。
【００９７】
換言すると、数値モデルＮＭは、どうやら下記を書き出すベクトルパラメータ
【数７１】
2019525133.tif 000076
に左右されるようだ：
【数７２】
2019525133.tif 000077
【００９８】
ただし、ｖｅｃ（Ａ）は、行ベクトルに連結された行列Ａの成分を表す。
【００９９】
加えて、モデルのランダム効果は、
【数７３】
2019525133.tif 000078
によって記述される。
【０１００】
期待値最大化（ＥＭ）アルゴリズムの確率バージョンは、数値モデルＮＭのベクトルパラメータ
【数７４】
2019525133.tif 000079
を推定するのに使用される。モデルの非線形性のため、ＥＭアルゴリズムのＥステップは、扱いにくい。ＥＭアルゴリズムの確率バージョン、すなわちモンテカルロマルコフ連鎖確率近似期待値最大化（ＭＣＭＣ−ＳＡＥＭ）アルゴリズムが使用される。
【０１０１】
ＭＣＭＣ ＳＡＥＭアルゴリズムの理論的収束を確実にするため、モデルのパラメータを、モデルが曲指数族に属することを確実にするために同等である、独立したガウスランダム変数の実現値として考える。
【０１０２】
この手法は、下記の仮説をもたらす。
・ｐ０は、
【数７５】
2019525133.tif 000080
による確率分布に従い、
【数７５−１】
2019525133.tif 000081
は、それぞれガウス分布の平均および分散であり、
・ｔ０は、確率分布
【数７６】
2019525133.tif 000082
に従い、
【数７６−１】
2019525133.tif 000083
は、それぞれガウス分布の平均および分散であり、
・ｖ０は、確率分布
【数７７】
2019525133.tif 000084
に従い、
【数７７−１】
2019525133.tif 000085
は、それぞれガウス分布の平均および分散であり、
・全てのｋについて、δkは、確率分布
【数７８】
2019525133.tif 000086
に従い、
【数７８−１】
2019525133.tif 000087
は、それぞれガウス分布の平均および分散であり、
・行列Ａは、
【数７９】
2019525133.tif 000088
として書き出し可能であると仮定され、ただし、全てのｋについて、ｃｋは、
【数８０】
2019525133.tif 000089
による確率分布に従い、
【数８０−１】
2019525133.tif 000090
は、それぞれガウス分布の平均および分散であり、Ａｋは、グラム・シュミット法を使用して得られたγ（ｔ０）と直交する
【数８１】
2019525133.tif 000091
の部分空間の正規直交基底である。この仮説のもとで、ランダム変数
【数８１−１】
2019525133.tif 000092
は、モデルの隠れた変数であると考えられる。行列Ａに関する前の仮説は、Ａの列上の直交条件を確実にする。直交条件は、平行な曲線ηｗｉ（γ，．）上の点が平均軌道と同じペースで動くことを確実にするので、時間再パラメータ化関数のパラメータのみが被験体間の進行の動態の差の原因となる。この特性は、空間的成分と時間的成分との間の一意の分解、ひいてはモデルの特定可能性を確実にするのに極めて重要である。
【０１０３】
そのため、前の仮説のもとで、モデルのベクトルパラメータ
【数８２】
2019525133.tif 000093
は：
【数８３】
2019525133.tif 000094
【０１０４】
一方で、モデルの隠れた変数
【数８４】
2019525133.tif 000095
は：
【数８５】
2019525133.tif 000096
【０１０５】
ベクトルパラメータ
【数８６】
2019525133.tif 000097
および隠れた変数
【数８７】
2019525133.tif 000098
を得るために、収束まで、３つのサブステップ（シミュレーションの第一サブステップ、確率近似の第二サブステップおよび最大化の第三サブステップ）の間で、ＭＣＭＣ−ＳＡＥＭが反復される。
【０１０６】
ｋが１よりも大きい整数であり、
【数８８】
2019525133.tif 000099
（それぞれ
【数８９】
2019525133.tif 000100
）がアルゴリズムの（ｋ−１）回目の反復でのパラメータ（それぞれ隠れた変数）を表すとする。
【０１０７】
【数９０】
2019525133.tif 000101
回目の反復は、下記のように記述することができる。
【０１０８】
シミュレーションのサブステップで、その定常分布が観測値
【数９１】
2019525133.tif 000102
およびパラメータ
【数９２】
2019525133.tif 000103
の最新の推定値が分かっている隠れた変数の条件付き分布である、エルゴード的マルコフ連鎖の推移核からｚ（ｋ）がサンプリングされる。このサンプリングは、ギブスサンプラースキーム内のメトロポリス・ヘイスティングス技術を使用して行われる。
【０１０９】
確率近似のサブステップで、下記のように十分統計量を計算することによって確率近似が行われる：
【数９３】
2019525133.tif 000104
【０１１０】
ただし、（εｋ）ｋは、正のステップサイズの減少数列である。
【０１１１】
換言すると、確率近似サブステップは、下記のようにまとめられる完全対数尤度の対数
【数９４】
2019525133.tif 000105
上の確率近似からなる：
【数９５】
2019525133.tif 000106
【０１１２】
ただし、（εｔ）ｔは、
【数９６】
2019525133.tif 000107
を満足させる］０，１］の中の正のステップサイズの減少数列である。
【０１１３】
最大化のサブステップで、十分統計量の確率近似から閉形式でパラメータの更新が得られる。
【０１１４】
例として、下記の式によって最大化ステップでパラメータ推定値が更新される。
【数９７】
2019525133.tif 000108
【０１１５】
要約すると、縦断的多様体値データ用の一般的な階層時空間モデルが開示されている。データは、個体の群の経時的反復測定値からなる。この数値モデルＮＭは、所与のリーマン多様体の測地線として考えられる群平均の進行の軌道を推定することを可能にする。個体の進行軌道は、平均軌道の平行なずれおよび時間再パラメータ化からなるランダム変動として得られる。これらの時空間変換は、軌道をたどる方向およびペースの変化を本出願人が特徴付けることを可能にする。モデルのパラメータは、期待値最大化（ＥＭ）アルゴリズムの確率近似、モンテカルロマルコフ連鎖確率近似ＥＭ（ＭＣＭＣ ＳＡＥＭ）アルゴリズムを使用して推定される。
【０１１６】
数値モデルＮＭで得られた実験的結果は、実験の項に例示されている。
【０１１７】
このようにして、提供するステップＳ３２の終わりに、最初のデータおよび数値モデルＮＭの両方が得られる。
【０１１８】
変換するステップＳ３４で、最初のデータが同じリーマン多様体ＲＭ上の少なくとも１つの点に変換される。
【０１１９】
使用するステップＳ３６で、数値モデルＮＭを使用して、研究対象の被験体のアルツハイマー病の時間的進行が判定される。
【０１２０】
進行の軌道がリーマン多様体ＲＭ上の点として変換された最初のデータを通過またはできるだけ近くを通るように、ＮＭのパラメータを適応させる（パーソナライズする）必要がある限り、これらのステップＳ３４およびＳ３６を実施するのは、困難である。
【０１２１】
例として、ＮＭのばらつきのパラメータを使用して、例えば図４の例の曲線Ｃ１およびＣ２のように、時空間変換によって平均軌道から導き出されるリーマン多様体ＲＭ上に一連の軌道を作成することができる。リーマン多様体ＲＭにおいて最初のデータに対応する点を使用して、これらの点との距離が最小になる曲線が選定される。
【０１２２】
もしも第一の曲線Ｃ１との距離が最も小さいのであれば、研究対象の被験体のアルツハイマー病の予期される時間的進行が第一の曲線Ｃ１であると判定される。
【０１２３】
そのため、本発明は、被験体から取られたデータに基づいて生体現象の時間的進行を判定することを可能にする。
【０１２４】
本方法は、リーマン多様体ＲＭおよびその計量が先験的に選択される限り良い多様性を提供し、我々が解剖学的、生理学的制約をモデルに導入することを可能にする。一般的な時空間モデルの定義は、他の選択を必要としない。本明細書において導入されるモデルは、多様体上の平行な曲線の概念に基づいている。モデルのランダム効果は、個体進行軌道を空間的および時間的に登録することを可能にする。
【０１２５】
本発明における、必要とされる他の選択の非存在は、モデルをデータに適合させざるを得ない先行技術とは異なる。換言すると、データに適合させるのに縮約モデル（仮説あり）が使用され、それは、一切の適合より前に、仮定が既知であることを意味する。それどころか、ステップＳ３６でモデルがデータに適応され、得られたモデルは、仮説を判定することを可能にする。そのような状況で、ステップＳ３４は、データが近似になるようにモデルのパラメータをリスケールするステップとして解釈することができる。このリスケールは、第二および第三の実験で特に解説されている。
【０１２６】
加えて、最初のデータに制約が課せられていない限り、提案された判定方法は、特に具現化が容易である、ということが強調されるべきである。
【０１２７】
取り組む問題の複雑さを考えると、実のところ、提供するデータに制約が課せられることが予期されたかもしれない。とりわけ、データを特定の時点で取る必要がない。具体的な例として、例えば疾患が始まった日といった特定の基準時間にデータを得る必要がない。
【０１２８】
さらに、時間的進行を判定するための本方法は、複数の用途に使用可能である。
【０１２９】
例として、そのような時間的進行の判定方法は、被験体が疾患を患う危険性がある、ということを予測する方法に使用される。
【０１３０】
予測方法は、第一の時間的進行を得るために、生体現象が疾患である、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施することを含む。予測方法は、被験体が疾患を患う危険性がある、ということを第一の時間的進行に基づいて予測することも含む。
【０１３１】
特定の態様によると、予測方法は、いつ被験体に特定の症状が起こると予期されるかをさらに提供する。
【０１３２】
もう一つの例によると、時間的進行の判定方法は、疾患を診断する方法に使用される。
【０１３３】
診断方法は、第一の時間的進行を得るために、生体現象が疾患である、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施することを含む。診断方法は、第一の時間的進行に基づいて疾患を診断するステップも含む。
【０１３４】
もう一つの例によると、時間的進行の判定方法は、病変を予防および／または治療するための治療標的の特定方法に使用される。
【０１３５】
治療標的の特定方法は、第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っている被験体に関するデータである、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施することを含む。
【０１３６】
治療標的の特定方法は、第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていない被験体に関するデータである、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある時間的進行の判定方法のステップを実施することも含む。
【０１３７】
治療標的の特定方法は、第一および第二の時間的進行の比較に基づいて治療標的を選定するステップも含む。
【０１３８】
そのような状況で、用語「治療標的」は、特定の種類の患者の選定を包含するものとして広く解釈すべきである。
【０１３９】
さらにもう一つの例によると、判定方法は、バイオマーカーの特定方法に使用される。
【０１４０】
バイオマーカーは、考察される具体的な例によって異なることがある。例として、バイオマーカーは、病変の診断用バイオマーカーである。変形態様では、バイオマーカーは、病変の感受性バイオマーカー、病変の予後バイオマーカーまたは病変の治療に対する予測バイオマーカーである。
【０１４１】
バイオマーカーの特定方法は、第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っている被験体に関するデータである、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施することを含む。
【０１４２】
バイオマーカーの特定方法は、第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていない被験体に関するデータである、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施することも含む。
【０１４３】
バイオマーカーの特定方法は、第一および第二の時間的進行の比較に基づいてバイオマーカーを選定するステップも含む。
【０１４４】
もう一つの例によると、判定方法は、薬として有効な化合物のスクリーニング方法に使用される。
【０１４５】
化合物は、病変を予防および／または緩和および／または治療するために、既知の治療標的に対する効果を有する。
【０１４６】
スクリーニング方法は、第一の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていて化合物を投与されている被験体に関するデータである、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施することを含む。
【０１４７】
スクリーニング方法は、第二の時間的進行を得るために、最初のデータが病変を患っていて化合物を投与されていない被験体に関するデータである、研究対象の被験体に影響を及ぼす可能性がある生体現象の時間的進行の判定方法のステップを実施することも含む。
【０１４８】
治療標的の特定方法は、第一および第二の時間的進行の比較に基づいて治療標的を選定するステップも含む。
【０１４９】
前に記述した各用途は、提案された時間的進行の判定方法の可能性を例示している。
【０１５０】
本明細書において上記で考察された態様および代替態様を組み合わせて、本発明のさらなる態様を作成することができる。
【０１５１】
実験の項：第一の実験
数値モデルＮＭを使用して、バイオマーカーの族の時間的進行を解析する。この進行モデルは、アルツハイマー病の経過中における、ここではバイオマーカーとして考察されている、いくつかの認知機能の進行性障害の規範的シナリオを推定する。推定された平均軌道は、疾患進行の規範的シナリオを提供する。ランダム効果は、異なる個体間での一連の認知障害の順序およびタイミングの変動に対する一意の洞察を提供する。
【０１５２】
考察されたデータ
アルツハイマー病脳画像診断先導的研究（ADNI）のADNI1、ADNIGOまたはADNI2コホートからの神経心理学的評価テスト「ADAS-Cog 13」が使用された。これらのテストは、インターネットアドレスhttps://ida.loni.usc.edu/で特に入手可能である。
【０１５３】
「ADAS-Cog 13」は、いくつかの認知機能の障害をテストすることを可能にする１３の質問からなる。我々の解析の目的のため、これらの項目は、４つのカテゴリーに分類される：記憶力（項目１、４、７、８および９の５項目）、言語（項目２、５、１０、１１および１２の５項目）、実行（項目３および６の２項目）および集中力（項目１３の１項目）。
【０１５４】
２４８人の個体が研究に含まれた。これらの２４８人の個体は、最初の受診では軽度の認知障害と診断され、最後の受診より前に診断がアルツハイマー病に変化した。被験体一人当たり平均で６回の受診があり、連続した受診間の平均期間は、６〜１２ヶ月である。最小の受診回数は、３であり、最大の受診回数は、１１だった。
【０１５５】
図８〜１２の実験の場合
第一のケースによると、各項目のスコアは、最大可能スコアで正規化された。その結果として、各個体の各データ点は、１３の正規化されたスコアからなり、多様体
【数９８】
2019525133.tif 000109
上の点として見ることができる。
【０１５６】
【数９９】
2019525133.tif 000110
である場合、独立したソースＮ５の数は、１〜１２の間の任意の整数であり得る。独立したソースの数の選択は、９＋１２×Ｎ５に等しい推定されるパラメータの数に影響を及ぼす。妥当な実行時間を維持するため、Ｎ５が１、２および３に等しい状態で、３つの実験が行われた。各実験では、異なる初期パラメータでＭＣＭＣ−ＳＡＥＭアルゴリズムが５回実行された。最も小さい残差ノイズ分散を返した実験のみが維持された。ソースの数を増やすことによって、実験間の残差ノイズを減らすことが可能になった：Ｎ５＝１の場合σ２＝０．０２、Ｎ５＝２の場合σ２＝０．０１６２およびＮ５＝３の場合σ２＝０．０１５９。Ｎ５＝２およびＮ５＝３ソースでは残差ノイズがほぼ同様であったため、それほど複雑ではないモデルで得られた結果を記述する。結果として、２つの独立したソースで得られた結果を以下にさらに発展する。
【０１５７】
平均軌道γδが図８に示されており、各曲線は、ADAS-Cogテストの特定の１つの項目の時間的進行を表す。推定される固定効果は、ｐ０＝０．７４、ｔ０＝７９．８８歳、ｖ０＝０．０４７単位年当たりおよび歳：
【数１００】
2019525133.tif 000111
【０１５８】
これは、平均して、記憶力に関する項目（項目１、４、７、８、９）は、値ｐ０＝０．７４にそれぞれｔ０、ｔ０−δ４、ｔ０−δ７、ｔ０−δ８およびｔ０−δ９歳で到達し、それぞれ７９．８８、７５．２、８７．６、８０．７および９４．３歳に対応する、ということを意味する。集中力の項目は、同じ値にｔ０−δ１３＝８６．１歳で到達する。集中力の項目の進行の後に実行および言語の項目が続く。
【０１５９】
ランダム効果は、研究対象の母集団内のこの平均軌道のばらつきを示す。時間のずれの標準偏差は、στ＝８．３歳に等しく、図８の疾患進行モデルが母集団の９５％で多くて±８．３歳だけ時間的にずれている、いうことを意味している。これは、母集団内での疾患発現時の年齢のばらつきの原因となる。空間のずれの加速係数および２つの独立成分の分散の影響が図１０に例示されている。
【０１６０】
図１０の最初の列は、疾患進行のペースのばらつきを例示している（加速係数のみの影響を例示するため、時間のずれは、ゼロであると仮定する）。このばらつきを対数加速係数の分散ση＝０．８でエンコードする。
【０１６１】
第一および第二の独立成分は、認知障害の相対的なタイミングのばらつきを例示している。
【０１６２】
第一の独立した方向は、一部の記憶力の項目および言語の項目が他のもの、特に記憶力の項目４（□）および項目７
【数１００−１】
2019525133.tif 000112
に対して時間的にずれている、ということを示している。記憶力の項目７
【数１００−２】
2019525133.tif 000113
および集中力の項目の順序は、空間のずれがｗｉ＝−σｓｉ，１Ａ１である個体では逆になる。それらの個体の場合、実行の項目は、言語の項目２（＊）、項目１２（Δ）および項目５（□）の後で、のちほど低下する。
【０１６３】
第二の独立成分は、第一の独立成分よりも記憶力に関する項目で、とりわけ記憶力の項目９（Δ）および項目４（□）において、より大きいばらつきを示している。空間のずれがｗｉ＝−σｓｉ，２Ａ２である個体の場合、平均的な個体よりも、特に言語の項目１２（Δ）で、言語に関する項目がのちほど低下する可能性がある。
【０１６４】
各個人の推定された被験体固有のランダム効果は、ＭＣＭＣ−ＳＡＥＭの最後の反復のサンプリングステップから得られ、図９にプロットされている。図９は、正の（それぞれ負の）時間のずれを有する（平均軌道よりも前方に、それぞれ後方に、漸進的に変化していく）個体は、後期に（それぞれ早期に）アルツハイマー病に転化した個体である、ということを示している。これは、個体の時間のずれが所与の個体がアルツハイマー病と診断された年齢にかなり対応している、ということを意味する。推定された対数加速係数と時間のずれとの間には、−０．４に等しい負の相関関係がある、ということも留意される。早期に発現した患者は、進行が速い人々である、という傾向がある。
【０１６５】
その被験体固有のアフィン再パラメータ化を通じて、平均的なシナリオの一般的なタイムラインに所与の個体の年齢が登録される。
【０１６６】
図１１に、時間の経過に伴った絶対誤差の合計の漸進的変化が表されている。このケースでは、絶対誤差の合計は、
【数１０１】
2019525133.tif 000114
であり、
【数１０２】
2019525133.tif 000115
は、ｉ番目の個体がアルツハイマー病に転化した年齢に対応している。図１１で明白なように、絶対誤差の合計は、ｔ＊＝７７．４５歳で一意の最小値を示す。この年齢は、疾病進行の規範的シナリオのタイムラインにおける症状発現の年齢として理解することができる。
【０１６７】
図１２は、アルツハイマー病転化年齢の歳での絶対誤差に関する個体数を示すヒストグラムに対応している。換言すると、図１２のヒストグラムは、
【数１０３】
2019525133.tif 000116
である絶対誤差の関数の中の個体数を示している。図１２のヒストグラムの解析は、年齢
【数１０３−１】
2019525133.tif 000117
が真の転化年齢の予測であることを示している：予測の誤差は、母集団の５０％で５歳未満である。この予測は、元からノイズが多く再現性が限られている認知スコアを解析することによってこの予測が得られるため、一層注目に値する。
【０１６８】
図１３〜１６の実験の場合
第二のケースによると、各カテゴリー内のスコアが足され、最大可能スコアで正規化される。その結果として、各データ点は、４つの正規化されたスコアからなり、多様体
【数１０４】
2019525133.tif 000118
上の点として見ることができる。
【０１６９】
モデルは、Ｎ５＝１、２または３の独立したソースを適用された。各実験では、異なる初期パラメータ値でＭＣＭＣ ＳＡＥＭが５回実行された。最も小さい残差分散σ2を返した実験が維持された。反復の最大回数は、任意に５０００回に設定され、バーンイン反復は、反復３０００回に設定された。反復５０００回の制限は、パラメータ推定値の数列の収束を観測するのに十分である。結果として、１つのソースよりも２つおよび３つのソースの方が残差分散を減らすことをより良く可能にする（ソース１つの場合σ２＝０．０１２、ソース２つの場合σ２＝０．０８およびソース３つの場合σ２＝０．０８４）。一切の最適化スキームなしで、アルゴリズムがMATLAB（登録商標）に実装された。反復５０００回は、約１日を要した。
【０１７０】
推定するパラメータの数は、９＋３×Ｎｓに等しかった。そのため、ソースの数は、実行時間に劇的な影響を及ぼさなかった。シミュレーションは、アルゴリズムの中で最も計算コストが高い部分であった。メトロポリス・ヘイスティングスアルゴリズムの各実行では、提案分布が事前分布であった。
【０１７１】
明確さの問題のためおよび３つのソースで得られた結果が２つのソースでの結果と同様であったため、２つの独立したソースで得られた実験結果をさらに詳述する。
【０１７２】
疾患進行γδの平均モデルが図１３にプロットされている。図１３は、記憶力、言語、実行および集中力の年齢による漸進的変化を正規化した認知スコアに換算して示しているグラフである。表された４つの曲線は、推定された平均軌道に対応している。垂直線がｔ０＝７２歳に描かれ、水平線がｐ０＝０．３に描かれている。
【０１７３】
図１３を解析すると、推定された固定効果は、どうやらｐ０＝０．３、ｔ０＝７２歳、ｖ０＝０．０４単位年当たりおよびδ＝［０；−１５；−１３；−５］歳であるようだ。これは、平均して、記憶力のスコア（第一の座標）が値ｐ０にｔ０＝７２歳で到達し、後に同じ値にｔ０＋５＝７７歳で到達する集中力が続き、それから後に実行および言語がそれぞれ８５および８７歳の年齢で続く、ということを意味する。
【０１７４】
ランダム効果は、研究対象の母集団内のこの平均軌道のばらつきを示す。時間のずれの標準偏差は、στ＝７．５歳に等しく、図１３の疾患進行モデルが±７．５歳ずれていて疾患発現年齢のばらつきの原因となっている、ということを意味している。加速係数aｉおよび空間のずれの２つの独立成分Ａ１およびＡ２の分散の影響が図１５に例示されている。
【０１７５】
図１５は、平均軌道γδ（点線）と重なった疾患進行のばらつきを例示する一連の６つのグラフである。
【０１７６】
１列目には、γδ（ｅｘｐ（±ση）（ｔ−ｔ０）＋ｔ０）のプロットでの加速係数aｉの影響が表されている。加速係数aｉは、平均よりも７倍速い〜７倍遅いの範囲の疾患進行のペースのばらつきを示す。
【０１７７】
２列目には、
【数１０５】
2019525133.tif 000119
のプロットでの空間のずれの第一の独立成分の影響が例示されている。第一の独立成分Ａ１は、認知障害の相関的なタイミングのばらつきを示す：１つの方向には、記憶力および集中力が大体同時に低下し、後に言語および実行が続く；他の方向には、記憶力の後に集中力が続き、それから言語および実行が大体重なっている。
【０１７８】
３列目には、
【数１０６】
2019525133.tif 000120
のプロットでの空間のずれの第一の独立成分の影響が表されている。第二の独立成分Ａ２は、記憶力および集中力のタイミングをほぼ固定された状態に維持し、実行および言語障害の相対的なタイミングの大きいばらつきを示す。それは、異なる個体では最後の２つの順序が逆になることがある、ということを示している。概して、これらの空間のずれの成分は、認知障害の発現がペアで起こる傾向がある、ということを示している：記憶力および集中力の後に言語および実行が続く。
【０１７９】
各個人のランダム効果の測定値は、アルゴリズムの最後の反復のシミュレーションステップから得られ、図１６にプロットされている。図９と同様の手段で、図１６は、推定された個体の時間のずれが個体がアルツハイマー病と診断された年齢にかなり対応している、ということを示している。これは、モデルによって推定された値ｐ０が診断（偶然起こった事実）を判定する良い閾値であり、より重要なことには、正規化された年齢が全個体にわたって同じ疾患進行の段階に対応するようにタイムワープが個体の軌道の動態を正確に登録している、ということを意味する。この事実は、正規化されたアルツハイマー病転化年齢が７７歳に選ばれ、転化年齢の実際の分布と比べて分散が小さい、ということを示す図１４によって裏付けられている。図１４は、タイムワープ付きのアルツハイマー病転化年齢（グレーの棒）および正規化されたアルツハイマー病転化年齢（黒い棒）のヒストグラム図である。
【０１８０】
実験の項：第二の実験
データ
我々は、このモデルを使用して、ADNIデータベースからのＭＣＩコンバーターの縦断的ＭＲＩから、アルツハイマー病の経過中における皮質萎縮の典型的な時空間パターンを強調した。この１５４人のＭＣＩコンバーターは、７８７個の測定値に対応し、各被験体は、平均して５回観測された。一般的な固定グラフを入手するために、我々は、脳表面に均一に分配された領域に対応している１８２７個のノードで構成された同じ基礎グラフＧに測定値マップを分配するため、FreeSurfer（http://surfer.nmr.mgh.harvard.eduで特に公に入手可能）で一般的なアトラス上に指標を並べた。これらの頂点の中から、本出願人は、伝播の空間的補間をエンコードする２５８個の制御ノードを選定した。使用された距離行列Ｄは、グラフＧ上の測地距離によって定義される。
【０１８１】
皮質厚測定値
本出願人は、次のパラグラフで定義するモデルの具体例を使用して、皮質厚の減少を特徴付けた。この１８２７次元のＭＣＭＣ−ＳＡＥＭの反復３０．０００回（〜４時間）を複数回実行すると、データの９０％がセグメント［１．５，３．６］に含まれた状態で０．２７に等しいノイズ標準偏差σが導かれる。
【０１８２】
この伝播を表すため、本出願人は、５年間にわたる厚さの差を計算した。８０〜９０歳の皮質厚の減少としての平均時空間伝播は、最も影響が及ぶ領域が内側側頭葉であり、後に側頭葉新皮質が続く、ということを示す。頭頂連合野および前頭葉も、重大な変化にさらされる。その反対に、感覚運動野および視覚野は、病変伝播にそれほど巻き込まれない。これらの結果は、脳の構造に対するアルツハイマー病の影響のこれまでの知識と極めて一致している。モデルは、関連する進行のペースと共に個体の時空間パターンを示すことができるので、疾患の伝播がより速いおよびより遅い個人それぞれに注意を向けている。このようにして、厚さの減少は、平均的なシナリオよりもそれぞれより多くおよびより少なく実質的である。
【０１８３】
モデルの具体例
たくさんの測定値が正の値（たとえば、皮質厚、体積比）に対応しているので、本出願人は、下記では、開区間Ｍ＝］０，＋∞［を∀ｐ∈Ｍおよび∀（ｕ，ｖ）∈ＴｐＭ、ｇｐ（ｕ，ｖ）＝ｕｖ／ｐとなるようなリーマン計量ｇを備えた１次元リーマン多様体として考える。この計量および与えられたｋ∈｛１，．．．，Ｎｖ｝で、Ｍは、測地線的に完全なリーマン多様体であり、その測地線の形式は、
【数１０７】
2019525133.tif 000121
で、ｔ→ｐｋ ｅｘｐ（ｖｋ／ｐｋ＊（ｔ−ｔ０−δｋ））である。
【０１８４】
特定可能性の理由のため、我々は、ノード間でパラメータｐｋを固定して共有パラメータｐ０を導くことを選択する。前に導入した補間関数およびパラメータ
【数１０８】
2019525133.tif 000122
が（δｋ，ｖｋ）であるという事実を考えると、下記の定義が導かれる：
【数１０９】
2019525133.tif 000123
【０１８５】
モデルは、
【数１１１】
2019525133.tif 000124
であるような
【数１１０】
2019525133.tif 000125
と書き直すことができる。
【０１８６】
議論および見解
一般的なネットワーク上に分配された縦断的脳画像診断データのおかげでメッシュのノードでの信号の群平均時空間伝播を評価することができる、混合効果モデルが提案されている。ネットワークエッジが信号の漸進的変化を記述する一方で、その頂点は、距離行列を介してノード間の距離をエンコードする。問題の高次元性は、制御ノードの導入によって取り組まれる：それらは、隣接するノードを通じての信号伝播の円滑さを確実にしながらより少ない数のパラメータを評価することを可能にする。それに、個体のパラメータは、パーソナライズされた伝播のパターンを平均的なシナリオの変動として特徴付ける。
【０１８７】
この非線形高次元モデルは、説得力のある結果を導くＭＣＭＣ−ＳＡＥＭアルゴリズムで評価される：我々は、例えば内側側頭葉または側頭葉新皮質といったかなりのニューロンの喪失による影響が及ぶ領域を強調することができた。
【０１８８】
皮質メッシュ上の測地距離をここでエンコードする距離行列を変化させて、構造的または機能的結合性情報を説明することができる。この場合、信号の変化は、隣接する場所間だけでなく、空間的には遠く離れているがコネクトームでは互いに近いノードでも、伝播する可能性がある。
【０１８９】
ＰＥＴスキャンでのように、このモデルをマルチモーダルデータと共に使用して、神経変性疾患の数値モデルを導入することもできる。これらのモデルは、個体データに適合するようにカスタマイズ可能でありながら、母集団レベルで疾患の漸進的変化について最初に知らせることができ、このようにして疾患の段階または症状発現の時間が予測される。
【０１９０】
実験の項：第三の実験
実験では、本出願人は、ベースラインＭＲＩから抽出された脳の構造の被験体固有の縦断的漸進的変化を予測し、アルツハイマー病データに対するその性能を評価する方法を提案する。大変形微分同相写像計測に関連して、微分同相写像群上の軌道として疾患進行がモデル化される。最初に本出願人は、この群に対する測地線回帰外挿の予測能力が限られていることを示す。形状多様体の中の平行な曲線の最近の概念に基づいて、本出願人は、前に学習した軌道を新しい被験体にパーソナライズして２つの平行にずれたパラダイムの相対的性能を調査する、第二の予測プロトコルを導入する。この設計は、ベースライン画像データのみを必要とする。最終的に、疾患動態をエンコードする係数が各被験体の縦断的認知測定値から得られ、外来受診を成功裏に予測することが実証されている我々の方法論に磨きをかけるために利用される。
【０１９１】
導入
例えばアルツハイマー病といった神経変性疾患の病変の一次発症は、認知低下の最初の症状よりもかなり前に起こると信じられている。微妙で緩やかな脳の構造変化は、疾患の経過に沿って、とりわけその体積が臨床試験において古典的なバイオマーカーである海馬領域で、発生および発展する。他の係数の中でもそれらの変形は、最終的には、標準化されたテストを通じて評価することができる認知機能の低下を招く。そのため、将来的な脳の構造変化を追跡および予測することができるということは、個体の疾患進行の段階を推定し、臨床試験で患者を選定し、治療効果を評価するための鍵である。
【０１９２】
このために、本出願人の取り組みは、ＭＲＩからセグメント化された脳の構造の将来的な形状を予測することに落ち着く。本出願人は、３つの構成要素に基づく方法論を提案する：被験体の過去から推定し；より長期間にわたって観測された基準被験体の進行を新しい被験体に移行し；認知評価から抽出された相対的な疾患動態に関する情報でこの移行に磨きをかける。例えば体積といった特定の特徴に我々自身を制限する代わりに、我々は、画像または形状空間の中のセグメント化された表面メッシュとして患者の各観測値を所与の時点で見ることを提案する。
【０１９３】
計算解剖学では、通例、形状空間は、微分同相写像の群の作用を介して定義される。このフレームワークの中で、このフローによって連続的に変形する形状が同じ被験体の経時的な反復観測値に最も良く適合するように、微分同相写像のフローを推定することができ、このようにして、被験体固有の形状変化の時空間軌道が導かれる。もしもフローが微分同相写像の群の中で最も短い通り道という意味で測地線であるならば、この問題は、測地線回帰と呼ばれ、線形回帰の概念のリーマン多様体の中の拡張と考えることができる。その時、いくつかの過去の観測値を与えられた形状の将来の漸進的変化を推測するためにそのような回帰を使用することは、心をそそられる。我々の知る限りでは、そのような方法の予測力は、まだ広範囲にわたって評価されていない。満足のいく結果は、広範囲な時間にわたる大量のデータ点が入手可能である時にのみ得られ、悪いものは、２〜３の観測値のより興味深いユースケースシナリオの中に予期されるはずである、ということを本出願人は、実証する。
【０１９４】
そのような状況で、魅力的な次善策は、より長期間にわたって観測された別の患者から前もって取得した知識を移行することであろう。このアイデアは、異なる被験体の空間における形状変化の軌道を移動させるために、時空間マッチング方法の定義を必要とする。異なる被験体の画像時系列を登録するために、いくつかの技術が提案されている。それらは、同じ数の画像を有するためにまたは全時系列にわたって画像間の対応を有するために、しばしば時系列を必要とし、そのため予後の目的には適さない。ベースラインマッチングからの追跡画像の変形を推測するために、微分同相写像の群の中での平行移動が最近導入された。そのようなパラダイムは、大抵は仮説テストのために時空間軌道を同じ解剖学的空間に移動させるために使用されている。我々は、この概念に基づいて、将来の被験体軌道の継続を推測する。２つの主な方法論が出てきている：時系列をベースラインマッチングと平行に移動させることによってまたは本発明のようにベースラインマッチングを時系列と平行に移動させることによってのいずれかである。この項では、両方の方法を評価する。
【０１９５】
どのような場合でも、これらの手法は、ベースライン形状を基準時系列の中のものにマッチングさせることを必要とする。理想的には、我々は、同じ疾患段階に対応している観測値をマッチングさせるべきであるが、それは分かっていない。本出願人は、本発明の精神で、被験体の反復神経心理学的評価を使用して、患者の段階および進行のペースの推定値でそのような手法を補完することを提案する。これらの推定値を使用して、認知テストで観測された動態の差に応じて、基準被験体の形状変化の動態をテスト被験体に合わせることができる。
【０１９６】
方法
（ｙｉ）ｉ，．．．，ｎを年齢（ｔｉ）ｉ，．．．，ｎで得られた所与の被験体のセグメント化した表面メッシュの時系列とする。本出願人は、先行技術に記述された手順に従って、セグメント化されたメッシュに作用する周囲空間の微分同相写像の群を構築する。
【数１１２】
2019525133.tif 000126
の微分同相写像のフローは、形式
【数１１３】
2019525133.tif 000127
の時間的に変動するベクトル場を積分することによって作成される。
ただし：
Ｋは、ガウス核であり、
（ｃｋ（ｔ））ｉ＝１，．．．，Ｎは、変形の制御点であり、
（βｋ（ｔ））ｉ＝１，．．．，Ｎは、変形の運動量である。
【０１９７】
微分同相写像の空間には、変形のコストを測定するノルムが与えられる。下記では、微分同相写像の測地フロー、すなわち、単位元を所与の微分同相写像に接続している最小ノルムのフローのみを考察する。そのようなフローは、それらの初期の制御点および運動量（ｃ０，β０）によって一意的にパラメータ化される。微分同相写像のフローの作用下で、初期テンプレート形状Ｔが連続的に変形して形状空間に軌道を描き、それを本出願人は、
【数１１４】
2019525133.tif 000128
と言及する。同時に、表面メッシュには、点対応なしでメッシュ間のデータ付加項を測定することを可能にするバリフォールドノルム
【数１１５】
2019525133.tif 000129
が与えられる。
【０１９８】
測地線回帰
線形回帰の精神で、
【数１１６】
2019525133.tif 000130
が下記の汎関数を最小にするように、切片Ｔおよび傾き（ｃ０，β０）を推定することによって形状空間で測地線回帰を行うことができる：
【数１１７】
2019525133.tif 000131
【０１９９】
ただし、Ｒは、変形の運動エネルギーをペナライズする正規化項である。方程式（１）の解は、ソフトウェアDeformetrica（www.deformetrica.org）で具現化されているように、ネステロフ勾配下降法で推定され、制御点、運動量およびテンプレートに対する勾配が測地線沿いのデータ付加項の後退積分で計算される。この最適化問題を解決することで、微分同相写像の群の単位元で接空間にある脳の構造の進行が説明される。
【０２００】
一旦最適条件が見つかると、本出願人は、さらなる年齢への測地線を推定し、脳の構造の将来的な漸進的変化の予測を試みることができる。
【０２０１】
形状の時空間軌道を移動させる２つの方法
【０２０２】
のちほど実証するように、被験体の長期間にわたるデータが入手可能である場合にのみ、測地線回帰外挿は、正確な予測を作り出すが、それは、早期予後の熱望と両立できない。
【０２０３】
基準測地線を与えられると、リーマン平行移動を使用して新しい軌道が作成される。最初に、微分同相写像の群の接空間の中のベクトルとして描くことができる、基準被験体と新しい被験体との間のベースラインマッチングが行われる。平行な軌道を得るために、２つのパラダイムが入手可能である。基準回帰をマッチングに沿って移動させ、それから撮影することは、先行技術において公知である。これによって、形状空間に、ベースライン形状から始まる測地線が作成される；この理由のため、この解決策は、測地線平行化と呼ばれる。一方で、本発明では、基準測地線沿いにマッチングベクトルを移動させ、それから基準測地線の全ての点からこの移動させたベクトルで軌道を構築することが提言されている。この手順は、指数平行化と呼ばれる。
【０２０４】
そのような高次元の状況では、平行移動の計算は、とても多くの場合、シルトの梯子スキームに依存する。しかしながら、本出願人のケースでは、リーマン対数の計算は、形状マッチング問題を解決することによってのみ計算することができ、扱いにくいアルゴリズムだけでなくスキームの非制御近似を招く。これらの平行にずらす方法を具現化するために、計算の複雑性を鋭敏に制御した、厳選されたヤコビ場による近くの点への移動の近似に依存するアルゴリズムが使用された。少ないコストでシルトの梯子と同じ収束率が得られる。
【０２０５】
認知スコア動態
前の項で記述したプロトコルは、主に２つの欠点を有する。第一に、基準軌道でのマッチング時間の選択は、任意である：ベースラインは、純粋に便宜上の選択であり、理想的には、マッチングは、疾患の同様の段階で行われるべきである。第二に、被験体の進行のペースを考慮に入れていない。本発明では、本出願人は、疾患進行追跡のために設計された標準化された認知テストであるADAS-Cogテストの結果から、被験体の動態パラメータを教師なしのやり方で学習することを可能にする統計モデルを提案する。より具体的には、各患者は、下記の時間再パラメータ化で、平均軌道との平行線をたどる、と考えられている：
y（ｔ）＝α（ｔ−ｔｏ−t）＋ｔｏ（２）
【０２０６】
それは、被験体の時間を正規化された期間にマッピングし、ただしα＞０であり、tは、スカラーパラメータである。αの高い（それぞれ低い）値は、それ故にスコアの速い（それぞれ遅い）進行に対応している。これらの動態パラメータで、同じ手段で平行な軌道を再パラメータ化することによって形状の漸進的変化を調整することができる。
【０２０７】
結果
データ、前処理およびグローバルパラメータ
７回以上受診したＭＣＩコンバーターのみの、全部で被験体Ｎ＝７４人、受診６３４回分が保存されているADNIデータベースから、ＭＲＩが抽出される。被験体は、４〜９年（平均して５．９）の範囲の期間、多くて１２回の受診で、観測される。
【０２０８】
６３４のＭＲIは、FreeSurferソフトウェアを使用してをセグメント化される。それから、抽出された脳マスクは、FSLソフトウェアを使用してColin 27 Average Brainにアフィン登録される。推定された変形は、最終的には、対になった尾状核、海馬および被殻の皮質下構造に適用される。
【０２０９】
前に述べたDeformetricaソフトウェアのおかげで、全ての微分同相動作、すなわち、マッチング、測地線回帰推定、撮影、指数平行化および測地線平行化が行われる。各構造のガウス核幅３mmおよび変形核幅５mmのバリフォールド距離が選択される。時間離散化分解能は、２ヶ月に設定される。
【０２１０】
測地線回帰外挿
方程式（２）の加速係数αは、各患者の進行速度をエンコードする。この係数を実際の観測ウィンドウで掛けると、疾患の時間に関して、絶対観測ウィンドウ長さの概念が与えられる。この項では、この指標による最初の２２人の被験体のみを考察している：実のところ、彼らは、大規模な構造変化を特徴付けることが予期され、測地線回帰の手順がより正確になる。
【０２１１】
表１は、異なる学習データセットおよび外挿範囲で得られた結果を示す。
【０２１２】
２セットのメッシュ間の性能測定基準は、対応しているメッシュの交点の体積の合計を体積の全合計で割った、ダイス係数である。それには、０〜１が含まれる：完全一致の場合は、１に、互いに素な構造の場合は、０に等しい。測地線回帰予測性能は、学習データセットの中の最後に観測された脳の構造からなる基準のものと比べられる。統計有意水準を得るために、観測されたダイス係数の分布は、同じである、という帰無仮説で、マンホイットニーテストが行われた。
【０２１３】
推定されたメッシュは、１つを除く全てのデータ点を使用して測地線回帰を行う場合にのみ満足のいくものであり、高いダイス指数を達成し、差こそ小さいものの基準のものをしのぎ、有意水準（ｐ＝０．２５）に到達することができない。観測ウィンドウが狭くなると、予測の正確さが減少して基準のものよりも悪くなる。
【０２１４】
【表１】
2019525133.tif 000132
【０２１５】
［回帰］タグは、回帰に基づく予測を、［基準］は、基準のものを示している。各行は、ますます大規模になる学習データセットに対応しており、患者は、拡大していく期間観測される。各列は、ベースラインからますます隔たっている予測された受診に対応している。有意水準［．０５，．０１，．００１，．０００１］。
【０２１６】
再パラメータ化されていない移動
前の項で回帰に基づく予測力を評価されている２２人の被験体の中で、最もうまくいった２人がこの文書の残りの部分の基準として選択される。彼らの進行は、２つの異なる平行にずらす方法で、他の７３人の被験体に移動させる。我々は、全部で２８８の予測時空間軌道を得る−無意味な理由のために、処理パイプラインのある段階で致命的に失敗したので、数回の受診が除外された。より詳しくは、基準および対象被験体の各ペアで、ベースライン対象形状が最初に基準に登録される。それから、基準測地線回帰が指数平行化または測地線的に平行化される。それから、予測性能が評価される：２つの移動モードでの、予測と実際の観測値との間のダイス指数が計算され、ベースラインメッシュと実際の観測値（予測パラダイムの非存在で入手可能な唯一の情報）との間のダイス指数と比べられる。
【０２１７】
表２の上の部分は、結果を示している。ダイス性能測定基準によると、大抵の場合、提案されたプロトコルによって得られたメッシュは、基準のものよりも品質が劣る。Ｍ１２の予測では測地線平行化が指数平行化をわずかにしのぐけれども、２つの移動方法は、本質的に同様の予測をする。
【０２１８】
【表２】
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【０２１９】
各セルで、最初の行は、指数平行化に基づく予測のダイス［指数］を、真ん中の行は、測地線平行化に基づくもの［測地］を、最後の行は、基準ダイス［基準］を示している。各列は、ベースラインからますます隔たっている予測された受診に対応している。有意水準［．０５，．０１，．００１，．０００１］。
【０２２０】
認知動態パラメータで磨きをかける
Ｍ１２の予測を例外として、両方のプロトコルは、一貫性して基準をしのいでいる。Ｍ３６、Ｍ４８、Ｍ７２およびＭ９６の予測は、最も素晴らしいものであり、ｐ値が常に１％よりも小さい。これは、認知スコアの漸進的変化のペースが脳の構造的変化のペースとかなり相関関係があり、そのため強化された追跡形状予測を可能にする、ということを示す。
【０２２１】
２つの平行にずらす方法論に関係して結論を出すことは、できず、Ｍ１２の予測でたった一つの弱い有意結果が得られている。
【０２２２】
結論
本出願人は、測地線回帰外挿の定量的な研究を行い、その予測能力が限られていることを示した。それから、本出願人は、認知低下由来の時間再パラメータ化で時空間軌道を異なる被験体の空間に移動させる方法を提案し、その予後の見込みを実証した。その結果は、疾患モデル化において動態がどれだけ極めて重要であり、学習アルゴリズムを改善するためにクロスモダリティデータをどのように利用することができるか、ということを示している。平行な軌道の移動のために出てきた２つの主なパラダイムがこの予測タスクで等しくうまくいく、ということが示された。それでもなお、時間再パラメータ化の重要性を考えると、指数平行化は、縦断的データ用の生成統計モデルにおいてそのような再パラメータ化とより容易に組み合わせることができる、という方法論的効果を提供する。
【０２２３】
基準被験体の選択に対する提案されたプロトコルのロバスト性は、評価されていない。そのような選択は、平均疾患モデルを構成することによって避けることができる。このフレームワークは、個体の疾患進行の動態パラメータをより良く推定するために、結合画像および認知モデルを推定するのにも使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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