(57)【要約】  がんを治療するための式（Ｉ）の化合物を含む組成物を本明細書中で開示する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を、それを必要とする対象に同時投与することによってがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびプリナブリンを、それを必要とする対象に同時投与することによってがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を同時投与することによってがんに対するＴ細胞活性化の同時刺激を提供する方法に関する。
2019511565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019511565.tif 000010
（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびそのＣ１〜４アルキル部分を有するアシルアミノから選択され；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびベンジルオキシから選択され；そして
Ｑ１は
【化２】
2019511565.tif 000011
または、
【化３】
2019511565.tif 000012
のいずれかであり、式中、Ｑ２およびＱ３は、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｘは、シアノ、カルボキシルまたはその誘導体、５−テトラゾリルおよびそのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルから選択され；そして
ｎは０または１、２、３、４、５および６から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩；ならびに
１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−Ｌ３、ＰＤ−Ｌ４、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲまたはＴＩＭ３の阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ２阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
第１免疫チェックポイント阻害剤および第２免疫チェックポイント阻害剤を含み、前記第１免疫チェックポイント阻害剤が前記第２免疫チェックポイント阻害剤とは異なる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１および前記第２免疫チェックポイント阻害剤が独立して、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−Ｌ３、ＰＤ−Ｌ４、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲまたはＴＩＭ３の阻害剤から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記第１免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤であり、前記第２免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第１免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、前記第２免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第１免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ２阻害剤であり、前記第２免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１抗体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ２抗体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗体が、α−ＣＤ３−ＡＰＣ、α−ＣＤ３−ＡＰＣ−Ｈ７、α−ＣＤ４−ＥＣＤ、α−ＣＤ４−ＰＢ、α−ＣＤ８−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ−８−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、α−ＣＤ１１ｃ−ＡＰＣ、α−ＣＤ１１ｂ−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ１１ｂ−ＡＦ７００、α−ＣＤ１４−ＦＩＴＣ、α−ＣＤ１６−ＰＢ、α−ＣＤ１９−ＡＦ７８０、α−ＣＤ１９−ＡＦ７００、α−ＣＤ２０−ＰＯ、α−ＣＤ２５−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ４０−ＡＰＣ、α−ＣＤ４５−ビオチン、ストレプトアビジン−ＢＶ６０５、α−ＣＤ６２Ｌ−ＥＣＤ、α−ＣＤ６９−ＡＰＣ−Ｃｙ７、α−ＣＤ８０−ＦＩＴＣ、α−ＣＤ８３−ビオチン、ストレプトアビジン−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ８６−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ８６−ＰＥ、α−ＣＤ１２３−ＰＥ、α−ＣＤ１５４−ＰＥ、α−ＣＤ１６１−ＰＥ、α−ＣＴＬＡ４−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＦｏｘＰ３−ＡＦ４８８（クローン２５９Ｄ）、ＩｇＧ
１−アイソタイプ−ＡＦ４８８、α−ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）−ＰＥ、α−ＨＬＡ−Ａ２−ＰＥ、α−ＨＬＡ−ＤＲ−ＰＢ、α−ＨＬＡ−ＤＲ−ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α−ＰＤ１−ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、およびＣＤ１３７から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
１つ以上のさらなる化学療法薬をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
プリナブリンをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2019511565.tif 000013
（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびＣ１〜４アルキル部分を有するアシルアミノから選択され；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびベンジルオキシから選択され；そして
Ｑ１は
【化５】
2019511565.tif 000014
または、
【化６】
2019511565.tif 000015
のいずれかであり、式中、Ｑ２およびＱ３は独立して水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｘは、シアノ、カルボキシルまたはその誘導体、５−テトラゾリルおよびそのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルから選択され；そして
ｎは０または１、２、３、４、５および６から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩；ならびに
プリナブリンを含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物がツカレゾールである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを治療するための方法。
【請求項２４】
がんを治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2019511565.tif 000016
（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびそのＣ１〜４アルキル部分を有するアシルアミノから選択され；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびベンジルオキシから選択され；そして
Ｑ１は
【化８】
2019511565.tif 000017
または、
【化９】
2019511565.tif 000018
のいずれかであり、式中、Ｑ２およびＱ３は、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｘは、シアノ、カルボキシルまたはその誘導体、５−テトラゾリルおよびそのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルから選択され；そして
ｎは０または１、２、３、４、５および６から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩；ならびに
１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を、それを必要とする対象に同時投与することを
含む、前記方法。
【請求項２５】
１つ以上のさらなる化学療法薬を同時投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんがＰＤ−１の結合リガンドを発現するがん細胞を含む、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＤ−１の結合リガンドがＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＤ−１の結合リガンドを発現するがん細胞を同定することをさらに含む、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現するがん細胞を同定することをさらに含む、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが、頭頸部がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮頸がん、黒色腫、神経膠芽腫、骨髄腫、リンパ腫、または白血病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記がんが、腎細胞がん、悪性黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、ホジキンリンパ腫または扁平上皮がんである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、ＣＴＬＡ−４の結合リガンドを発現するがん細胞を含む、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＴＬＡ−４の結合リガンドがＢ７．１またはＢ７．２である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＣＴＬＡ−４の結合リガンドを発現するがん細胞を同定することをさらに含む、請求項２３〜３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂ７．１またはＢ７．２を発現するがん細胞を同定することをさらに含む、請求項２３〜３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−Ｌ３、ＰＤ−Ｌ４、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲまたはＴＩＭ３の阻害剤である、請求項２３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ２阻害剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ダカルバジン、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、ズルバリムマブ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２３〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
がんを治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2019511565.tif 000019
（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびそのＣ１〜４アルキル部分を有するアシルアミノから選択され；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびベンジルオキシから選択され；そして
Ｑ１は、
【化１１】
2019511565.tif 000020
または、
【化１２】
2019511565.tif 000021
のいずれかであり、式中、Ｑ２およびＱ３は、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｘは、シアノ、カルボキシルまたはその誘導体、５−テトラゾリルおよびそのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルから選択され；そして
ｎは０または１、２、３、４、５および６から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩；
１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤；ならびに
プリナブリンを、それを必要とする対象に同時投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
がんを治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2019511565.tif 000022
（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびそのＣ１〜４アルキル部分を有するアシルアミノから選択され、
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびベンジルオキシから選択され；そして
Ｑ１は、
【化１４】
2019511565.tif 000023
または、
【化１５】
2019511565.tif 000024
のいずれかであり、式中、Ｑ２およびＱ３は、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｘは、シアノ、カルボキシルまたはその誘導体、５−テトラゾリルおよびそのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルから選択され；そして
ｎは０または１、２、３、４、５および６から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩；ならびに
プリナブリンを、それを必要とする対象に同時投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
前記がんが、乳がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、前立腺がん、黒色腫、白血病、卵巣がん、胃がん、腎細胞がん、肝臓がん、膵臓がん、リンパ腫および骨髄腫から選択される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが固形腫瘍または血液がんである、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんがＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２を発現する細胞を有さない、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
対象におけるがんに関連する腫瘍血管形成を破壊する方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2019511565.tif 000025
（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびそのＣ１〜４アルキル部分を有するアシルアミノから選択され、
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびベンジルオキシから選択され、そして
Ｑ１は、
【化１７】
2019511565.tif 000026
または、
【化１８】
2019511565.tif 000027
のいずれかであり、式中、Ｑ２およびＱ３は、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｘは、シアノ、カルボキシルまたはその誘導体、５−テトラゾリルおよびそのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルから選択され、そして
ｎは０または１、２、３、４、５および６から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩；ならびに
プリナブリンを同時投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記がんが、黒色腫、膵臓がん、結腸直腸腺がん、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホルモン難治性転移性前立腺がん、転移性乳がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸がん、未分化甲状腺がんからなる群から選択される、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記式（Ｉ）の化合物がツカレゾールである、請求項２３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
参照による優先権出願の援用
本願は、その全体が参照により本明細書中で援用される、２０１６年２月８日に出願された米国特許仮出願第６２／２９２，７６３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、化学および医薬の分野に関する。さらに詳細には、本発明は、ツカレゾールおよびそのアナログ、ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物、ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトがんは多くの遺伝子および後成的変質を有し、免疫系によって潜在的に認識可能なネオ抗原を生成する（Ｓｊｏｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６）。ＴおよびＢリンパ球から構成される適応性免疫系は、多様な腫瘍抗原に対して反応する広範な能力および絶妙な特異性を伴う強力な抗がん能を有する。
【０００４】
最近のがん免疫療法の研究は、活性化されたエフェクター細胞の養子移植、関連のある抗原に対する免疫化、サイトカインなどの非特異的免疫刺激剤を提供すること、または抗がんエフェクター細胞に対する阻害剤を除去することによって抗腫瘍免疫を増強するアプローチに対して多大な労力を集中させてきた。免疫調節物質や特異的免疫チェックポイント阻害剤を開発するための取り組みは、進行性黒色腫患者の治療のために細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）と結合し阻害する抗体であるイピリムマブの開発など、がんを治療するための新規免疫治療法を提供することを始めている（Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。さらに、抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブおよびペンブラズマブ（ｐｅｍｂｒａｚｕｍａｂ）は黒色腫、ＮＳＣＬＣおよび腎臓がんの治療について認可されているが、患者はこれらの治療に対してわずかしか応答しなかった。患者の大部分にとってがんは治療不能な疾患にとどまり、がん免疫療法において使用できる有効な治療薬を開発する特有の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019511565.tif 000003
および１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびプリナブリンを含む医薬組成物に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態は、がんを治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物および
１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を、それを必要とする対象に同時投与することを含む方法に関する。
【０００８】
いくつかの実施形態は、がんを治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤、およびプリナブリンを、それを必要とする対象に同時投与することを含む方法に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態は、がんを治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物およびプリナブリンを、それを必要とする対象に同時投与することを含む方法に関する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１抗体／ツカレゾール、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４抗体、ならびにＰＤ−１抗体／ＣＴＬＡ−４抗体／ツカレゾールを含む４つの治療群の各々における腫瘍成長を示す。
【図２】図２は、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１抗体／ツカレゾール、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４抗体、ならびにＰＤ−１抗体／ＣＴＬＡ−４抗体／ツカレゾールの４つの治療群の各々の抗腫瘍効果を示す。
【図３】図３は、ＰＤ−１抗体との組み合わせたツカレゾールの、剖検時のＭＣ３８腫瘍重量に対する効果を示す。
【図４】図４は、ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４抗体およびＰＤ−１抗体／ＣＴＬＡ−４抗体／ツカレゾールを含む３つの治療群の各々におけるＭＣ３８腫瘍成長を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する使用のための化合物は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2019511565.tif 000004
（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびそれらのＣ１〜４アルキル部分を有するアシルアミノから選択される；
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびベンジルオキシから選択され；そして
Ｑ１は、
【化３】
2019511565.tif 000005
または、
【化４】
2019511565.tif 000006
のいずれかであり、式中、Ｑ２およびＱ３は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｘは、シアノ、カルボキシルまたはその誘導体、５−テトラゾリルおよびそのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルから選択され；そして
ｎは、０または１、２、３、４、５および６から選択される整数である）
およびその薬学的に許容される塩に代表される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｙ１がヒドロキシルであり、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がすべて水素であり、Ｑ１が
【化５】
2019511565.tif 000007
または、
【化６】
2019511565.tif 000008
のいずれかである場合、Ｘはアルキルスルホニルカルバミルである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素から選択することができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｑ２およびＱ３のアルキルは、独立して、１〜２個の炭素原子を有し得る（すなわち、メチルまたはエチル）。いくつかの実施形態において、Ｑ２およびＱ３のアルキルはメチルであり得る。
【００１６】
いくつかの実施形態において、カルボキシル誘導体としてのＸには：アルキルおよびアラルキルエステルなどの脂肪族および芳香族炭化水素エステルをはじめとするエステルで
あって、例えばアルキルはＣ１〜１２アルキルであり、好ましくはＣ１〜４アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、アラルキルは例えばベンジルであるもの；ならびに非置換アミド、Ｎ−置換アミドおよびＮ，Ｎ−二置換アミド（環式およびヘテロ環式アミドを包含する）をはじめとするアミドであって、置換基が、例えば脂肪族炭化水素、例えばアルキル、特にＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルであるものが含まれる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、アルキルアミノとしてのＹ１は、酸付加塩を形成することができる。好適な酸は当該技術分野で周知であり、例えば、塩酸および酢酸である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、シアノ、５−テトラゾリル、そのＣ１〜６アルキル部分を有するアルキルスルホニルカルバミルおよび−−ＣＯ、Ｙ基から選択され、ここでＹは−−ＯＲ１であり、Ｒ１は水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはベンジルであるか、またはＹは−−ＮＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｘはカルボキシルである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。
【００２１】
ツカレゾール、４−［（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）メチル］安息香酸、およびそのアナログは免疫調節物質である。これらの化合物は、その全体が参照により本明細書中で援用される米国特許第４，５３５，１８３号に詳細に記載されている方法および手順にしたがって容易に調製することができる。いくつかの実施形態において、これらの化合物はＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性Ｔ細胞に対する共刺激シグナリングを増強させ、腫瘍細胞死滅をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞に対する共刺激シグナルを提供して、Ｎａ＋およびＫ＋輸送を活性化し、ＭＡＰキナーゼＥＲＫ−２のレベルで細胞受容体（ＴＣＲ）シグナリングに収斂し、そしてカルシウムシグナリングの増大した強度をプライミングすることができる。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、免疫増強物質として生物学的に活性であり、悪性黒色腫患者におけるＴｈ１応答に有利であり得る。
【００２２】
プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−｛［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−２，５−ピペリジンジオンは、天然化合物フェニルアヒスチンの合成アナログである。プリナブリンは、米国特許第７，０６４，２０１号および同第７，９１９，４９７号に詳述されている方法および手順にしたがって容易に調製することができ、それらの全体は参照により本明細書中で援用される。いくつかの実施形態において、プリナブリンは、抗原取込みおよび樹状細胞のリンパ節への遊走を効率よく促進することができ、ここで、腫瘍特異的抗原は樹状細胞によって提示されて、免疫エフェクター細胞をプライミングする。する。樹状細胞のプリナブリンへの曝露は、樹状細胞の成熟を誘導することができ、Ｔ細胞をプライミングするそれらの能力を有意に増大させることができる。いくつかの実施形態において、プリナブリンは、腫瘍微小環境の免疫調節による腫瘍サイズの低減を媒介して、抗腫瘍免疫増強効果を促進することができる。いくつかの実施形態において、実質的な治療上の相乗効果は、プリナブリンを免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた場合に達成することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４）、ＰＤ１（プログラム細胞死タンパク質１）、ＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死リガンド１）、ＰＤ−Ｌ２（プログラム細胞死リガンド２）、ＰＤ−Ｌ３（プログラム細胞死リガンド３）、ＰＤ−Ｌ４（プログラム細胞死リガンド４）
、ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３）、およびＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンタンパク質−３）の阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の結合リガンドである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の結合リガンドである。いくつかの実施形態は、プリナブリンと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。いくつかの実施形態は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤およびプリナブリンと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。いくつかの実施形態は、プリナブリンと組み合わせたツカレゾールの使用に関する。いくつかの実施形態は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤およびプリナブリンと組み合わせたツカレゾールの使用に関する。いくつかの実施形態は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。いくつかの実施形態は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、およびＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。いくつかの実施形態は、ＰＤ−１の阻害剤、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、およびＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２４】
いくつかの実施形態は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせたツカレゾールの使用に関する。いくつかの実施形態では、さらなる他のチェックポイント阻害剤を投与しない。治療で他のチェックポイント阻害剤を追加しないことは、毒性が低減または最小化された有効な治療を達成するための一助になり得る。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害剤を投与しない。
【００２５】
いくつかの実施形態は、ツカレゾールのＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、およびＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせた使用に関する。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４の阻害剤を３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与する。ＣＴＬＡ−４阻害剤の用量が、がんまたは腫瘍成長を治療するために用いられる通常の用量（例えば、３ｍｇ／ｋｇ）よりも少ない場合、ツカレゾール、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、およびＣＴＬＡ−４の阻害剤の組み合わせを使用する治療は、増大した有効性を低減した毒性でもたらすことができる。
【００２６】
いくつかの実施形態は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤およびＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせたツカレゾールの使用に関し、ＣＴＬＡ−４の阻害剤を約３ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与する。ＣＴＬＡ−４阻害剤の用量ががんまたは腫瘍成長を治療するために用いられる通常の用量（例えば、３ｍｇ／ｋｇ）である場合、この組み合わせを使用する治療は、毒性を増加させることなく有効性の増加をもたらすことができる。
【００２７】
ＰＤ−１は、活性化されたＴおよびＢ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、およびＢＴＬＡを含む、受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。「ＰＤ−１」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−１との少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
【００２８】
ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−Ｌ３、およびＰＤ−Ｌ４を含む、ＰＤ−１の様々な細胞表面糖タンパク質リガンドが同定され、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒトがん上で発現され、ＰＤ−１との結合に際してＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌｌ）、ｈＰＤ−Ｌｌの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌｌとの少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを包含する。「ＰＤ−Ｌ２」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒトＰＤ−Ｌ
２（ｈＰＤ−Ｌ２）、ｈＰＤ−Ｌ２の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ２との少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを包含する。「ＰＤ−Ｌ３」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒトＰＤ−Ｌ３（ｈＰＤ−Ｌ３）、ｈＰＤ−Ｌ３の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ３との少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを包含する。「ＰＤ−Ｌ４」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒトＰＤ−Ｌ４（ｈＰＤ−Ｌ４）、ｈＰＤ−Ｌ４の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ４との少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを包含する。
【００２９】
ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）は、免疫チェックポイントとして機能して、免疫系を下方調節するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ−４はＴ細胞の表面上で見出され、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーでもあり；ＣＴＬＡ−４は単一の細胞外Ｉｇドメインを含む。ＣＴＬＡ−４転写物は細胞傷害活性を有するＴ細胞集団で見出され、細胞溶解反応において機能し得ることを示唆している。
【００３０】
本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物（例えば、ツカレゾール）は、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球などの自然免疫系を活性化するために使用される場合、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤と相乗効果を有し得；そして貪食細胞はマクロファージ、好中球、および樹状細胞を含む。自然免疫系の活性化は、がんの治療または腫瘍成長の阻害において有効であり得る。
【００３１】
本明細書中に記載する式（Ｉ）の化合物（例えば、ツカレゾール）は腫瘍成長を阻害するために使用する場合、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤との相乗効果を有し得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍成長を阻害するために使用する場合、免疫チェックポイント阻害剤ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体の両方との相乗効果を有し得る。式（Ｉ）の化合物（例えば、ツカレゾール）は概して１つ以上の他の免疫チェックポイント阻害剤と一緒に使用する場合、ＣＴＬＡ−４抗体よりも優れた抗腫瘍特性を有し得、ＣＴＬＡ−４抗体よりも良好な毒性および安全性プロファイルを有する。したがって、ツカレゾールは、化学療法においてＣＴＬＡ−４抗体の優れた代替物または補足物として使用することができる。
【００３２】
＜定義＞
特に別段の定義のない限り、本明細書中で用いられるすべての科学技術用語は本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物はそれらの全体が参照により本明細書中で援用される。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、特に別段の記載がない限り、この節におけるものが優先する。
【００３３】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。医薬活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来型媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が企図される。さらに、当該技術分野で通常用いられるような様々なアジュバントを含めることができる。医薬組成物中に様々な成分を含めることについての検討事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．）  （１９９０）；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで記載され、それはその全体が参照することにより本明細書中で援用される。薬学的に許容される賦形剤は単糖または単糖誘導体であり得る。
【００３４】
「対象」は、本明細書中で用いられる場合、ヒトまたはヒト以外の哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ヒト以外の霊長類またはトリ、例えばニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００３５】
用語「哺乳類」はその通常の生物学的意味で用いられる。したがって、具体的には、真猿類（チンパンジー、類人猿、サル）およびヒトを含む霊長類、畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯類、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書中で使用する場合、疾患または状態の１つ以上の症状を、ある程度軽減するか、またはその発症の可能性を低減するのに有効であり、疾患または状態の治癒を含み得る治療薬の量を指す。
【００３７】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中で使用する場合、化合物または医薬組成物を対象に対して予防および／または治療のために投与することを指す。「予防的治療」という用語は、疾患または状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患または状態にかかりやすいか、あるいは危険性のある対象を治療し、それにより、その治療でその患者が疾患または状態を発症する可能性が低減することを指す。「治療処置」という用語は、疾患または状態にすでにかかっている対象に治療を施すことを指す。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、「化学療法薬」という用語は、転移もしくは新生物の成長を低減、防止、緩和、制限、および／もしくは遅延させるか、または新生物の壊死もしくはアポトーシスまたは任意の他の機序によって直接新生細胞を死滅させるか、あるいは腫瘍性疾患にかかっている対象における転移もしくは新生物の成長を低減、防止、緩和、制限、および／もしくは遅延させるために薬学的に有効な量において他の方法で使用できる薬剤を指す。化学療法薬には、限定されるものではないが、例えば、フルオロピリミジン；ピリミジンヌクレオシド；プリンヌクレオシド；葉酸代謝拮抗薬、白金系薬剤；アントラサイクリン／アントラセンジオン；エピポドフィロトキシン；カンプトテシン；ホルモン；ホルモン複合体；抗ホルモン薬；酵素、タンパク質、ペプチドおよびポリクローナルおよび／またはモノクローナル抗体；ビンカアルカロイド；タキサン；エポチロン；微小管阻害剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；トポイソメラーゼ阻害剤；抗ウイルス剤；ならびに様々な他の細胞傷害性および細胞分裂阻害剤が含まれる。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」という語は、化合物の生物学的有効性および特性を保持し、医療における使用について生物学的にまたはその他で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書中で開示する化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを挙げることができる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第１、第２、および第３アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオ
ン交換樹脂などが挙げられ、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。多くのそのような塩は、国際公開第８７／０５２９７号パンフレット、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ
ｅｔ  ａｌ．１９８７年９月１１日公開（その全体が参照により本明細書中で援用される）で記載されているように、当該技術分野で公知である。
【００４０】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃａ〜Ｃｂ」または「Ｃａ〜ｂ」（式中、「ａ」および「ｂ」は整数であって、指定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、基は、「ａ」〜「ｂ」個（両端を含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」基とは、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。
【００４１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、元素の周期律表第７列の放射安定性原子のいずれか１つ、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」とは、完全飽和（すなわち、二重結合または三重結合を含まない）である直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中で出現する場合はいつでも、「１〜２０」などの数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個以下の炭素原子から構成され得ることを意味するが、この定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も対象とする。アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであり得る。アルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。アルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または同様の表示で表すことができる。ほんの一例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択されることを意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中、Ｒは前記定義のようなアルキル）、例えば、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む「Ｃ１〜９アルコキシ」を指す。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、「アルキルチオ」とは、Ｒが前記定義のアルキルである式−ＳＲ、例えば、限定されるものではないが、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトなどを含む、「Ｃ１〜９アルキルチオ」などを指す。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」とは、環骨格中に炭素のみを含む芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する炭素原子を共有する２以上の縮合環）を指す。アリールが環系である場合、系中のすべての環は芳香族である。アリール基は６〜１８個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が表示されていない場合の「アリール」という用語も対象とする。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１０個の炭素原子
を有する。アリール基は、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ６もしくはＣ１０アリール」、または類似の表示で表すことができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアリール」とは、環骨格中に、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが、窒素、酸素および硫黄を含む、炭素以外の元素を含む芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する原子を共有する２以上の縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中のすべての環は芳香族である。ヘテロアリール基は、５〜１８環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有し得るが、この定義はまた、数値範囲が表示されていない場合の「ヘテロアリール」という用語も対象とする。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０環員または５〜７環員を有する。ヘテロアリール基は、「５〜７員ヘテロアリール」、「５〜１０員ヘテロアリール」、または類似の表示で表すことができる。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義のとおり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルである）を指す。非限定例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。
【００４８】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書中で定義のとおり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルを指す。
【００４９】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、本明細書中で定義される場合、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。非限定的例としてはカルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。
【００５０】
「スルホニル」基とは、本明細書中で定義される場合、「−ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択される。
【００５１】
「アミノ」基とは、本明細書中で定義される場合、「−ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択される。非限定的例には遊離アミノ（すなわち、−ＮＨ２）が含まれる。
【００５２】
「アミノアルキル」基とは、アルキレン基を介して結合したアミノ基を指す。
【００５３】
本明細書中で用いられる場合、置換された基は、１つ以上の水素原子が別の原子または基で置換されている非置換親基から誘導される。別段の指示がない限り、ある基が「置換され」ているとみなされる場合、その基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されていてもよい）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されていてもよい）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ任意に置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されていてもよい）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナート、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。ある基が「任意に置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その基は前記置換基で置換され得る。
【００５４】
ある特定のラジカル命名規則は、文脈によって、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ると理解するべきである。例えば、置換基が分子の残りに対して２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルと同定される置換基としては、ジラジカル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などが挙げられる。他のラジカル命名規則は、明らかに、ラジカルが「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを示す。
【００５５】
置換基がジラジカル（すなわち、分子の残りに対して２つの結合点を有する）として示される場合はいつでも、置換基は別段の指示がない限り、任意の方向の配置で結合できると理解されるべきである。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化７】
2019511565.tif 000009
で示される置換基は、Ａが分子の左端の結合点で結合するように配向している置換基、ならびにＡが分子の右端の結合点で結合している場合を含む。
【００５６】
特に別段の定義のない限り、本明細書中で用いられるすべての科学技術用語は、実施形態が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で記載するものと類似または同等の任意の方法および材料も実施形態の実施または試験で使用できるが、好ましい方法および材料をここで記載する。本明細書中で言及するすべての刊行物は、刊行物が関連して記載されている方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書中で援用される。
【００５７】
＜投与および医薬組成物＞
いくつかの実施形態は、本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物と１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する組成物はプリナブリンをさらに含む。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−Ｌ３、ＰＤ−Ｌ４、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲまたはＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の結合リガンドである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２阻害剤または複合型ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する組成物は、式（Ｉ）の化合物、第１免疫チェックポイント阻害剤および第２免疫チェックポイント阻害剤を含み、第１免疫チェックポイント阻害剤は第２免疫チェックポイント阻害剤とは異なる。いくつかの実施形態において、第１および第２免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−Ｌ３、ＰＤ−Ｌ４、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲまたはＴＩＭ３の阻害剤から独立して選択される。いくつかの実施形態において、第１免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１阻害剤であり、第２免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。いくつかの実施形態において、第１免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、第２免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。いくつかの実施形態において、第１免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２阻害剤であり、第２免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する組成物は、式（Ｉ）の化合物およびＰＤ−１の阻害剤を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する組成物は式（Ｉ）の化合物およびＰＤ−Ｌ１の阻害剤を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する組成物は、式（Ｉ）の化合物、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、およびＣＴＬＡ−４の阻害剤を含み得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤はイピリムマブである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞調節機能を阻害できる小ペプチド剤であり得る。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞調節機能を阻害できる小分子（例えば、５００ダルトン未満）であり得る。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞活性化の同時刺激を提供する分子であり得る。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ナチュラルキラー細胞活性化の同時刺激を提供する分子であり得る。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗体であり得る。いくつかの実施形態に
おいて、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ３抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ４抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲ、またはＴＩＭ３の抗体である。
【００６１】
抗体は、α−ＣＤ３−ＡＰＣ、α−ＣＤ３−ＡＰＣ−Ｈ７、α−ＣＤ４−ＥＣＤ、α−ＣＤ４−ＰＢ、α−ＣＤ８−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ−８−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、α−ＣＤ１１ｃ−ＡＰＣ、α−ＣＤ１１ｂ−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ１１ｂ−ＡＦ７００、α−ＣＤ１４−ＦＩＴＣ、α−ＣＤ１６−ＰＢ、α−ＣＤ１９−ＡＦ７８０、α−ＣＤ１９−ＡＦ７００、α−ＣＤ２０−ＰＯ、α−ＣＤ２５−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ４０−ＡＰＣ、α−ＣＤ４５−ビオチン、ストレプトアビジン−ＢＶ６０５、α−ＣＤ６２Ｌ−ＥＣＤ、α−ＣＤ６９−ＡＰＣ−Ｃｙ７、α−ＣＤ８０−ＦＩＴＣ、α−ＣＤ８３−ビオチン、ストレプトアビジン−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ８６−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＣＤ８６−ＰＥ、α−ＣＤ１２３−ＰＥ、α−ＣＤ１５４−ＰＥ、α−ＣＤ１６１−ＰＥ、α−ＣＴＬＡ４−ＰＥ−Ｃｙ７、α−ＦｏｘＰ３−ＡＦ４８８（クローン２５９Ｄ）、ＩｇＧ１−アイソタイプ−ＡＦ４８８、α−ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）−ＰＥ、α−ＨＬＡ−Ａ２−ＰＥ、α−ＨＬＡ−ＤＲ−ＰＢ、α−ＨＬＡ−ＤＲ−ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α−ＰＤ１−ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、およびＣＤ１３７から選択することができる。
【００６２】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−Ｌ３、またはＰＤ−Ｌ４に対して高親和性結合を有する抗体をはじめとする様々な抗体（Ａｂ）を本明細書中で記載する組成物において使用することができる。ＰＤ−１と高親和性で特異的に結合する（例えば、ヒトＰＤ−１と結合し、カニクイザルなどの他の種由来のＰＤ−１と交差反応することができる）ヒトｍＡｂ（ＨｕＭＡｂ）は米国特許第８，００８，４４９号明細書で開示され、これはその全体が参照することにより本明細書中で援用される。ＰＤ−Ｌｌと高親和性で特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許第７，９４３，７４３号明細書で開示され、これはその全体が参照することにより本明細書中で援用される。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号および同第８，１６８，７５７号明細書、ならびにＰＣＴ国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットで開示され、これらはすべてその全体が参照することにより本明細書中で援用される。抗ＰＤ−Ｌ１ｍＡｂは、例えば、米国特許第７，６３５，７５７号および同第８，２１７，１４９号明細書、米国公開第２００９／０３１７３６８号、およびＰＣＴ国際公開第２０１１／０６６３８９号および国際公開第２０１２／１４５４９号パンフレットに記載され、これらはすべてその全体が参照することにより本明細書中で援用される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１ＨｕＭＡｂは、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書中ではニボルマブとも称する）、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択することができ、これらはすべて米国特許第８，００８，４４９号明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂは、３Ｇ１０、１２Ａ４（本明細書中ではＢＭＳ−９３６５５９とも称する）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、および１３Ｇ４から選択することができ、これらはすべて米国特許第７，９４３，７４３号明細書に記載されている。
【００６４】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびプリナブリンを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、組成物は、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５（登録商標）（ポリオキシル（１５）−ヒドロキシステアレート）を含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤はプロピレングリコールを含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤はｋｏｌｌｉｐｈｏｒおよびプロピレングリコールを含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤はｋｏｌｌｉｐｈｏｒおよびプロピレングリコールを含み得、希釈剤の総重量に基づいて、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒは約４０重量％であり、プロピレングリコールは約６０重量％である。いくつかの実施形態において、組成物は１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【００６６】
その全体が参照することにより本明細書中で援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ
Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）で開示されているものなどの標準的製剤処方技術を使用して、本明細書中で記載する医薬組成物を作製することができる。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全かつ治療有効量のプリナブリンまたはその薬学的に許容される塩；（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤および（ｃ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含む。
【００６７】
他の実施形態は、別の組成物中の式（Ｉ）の化合物および１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全かつ治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む第一医薬組成物；ならびに（ａ）１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む第二医薬組成物を含む。
【００６８】
他の実施形態は、別の組成物中の式（Ｉ）の化合物およびプリナブリンを同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全かつ治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む第一医薬組成物；ならびに（ａ）プリナブリンおよび（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む第二医薬組成物を含む。
【００６９】
他の実施形態は、別の組成物における式（Ｉ）の化合物、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤、およびプリナブリンを同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全かつ治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む第一医薬組成物と、（ａ）１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む第二医薬組成物と、（ａ）プリナブリンおよび（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む第三医薬組成物とを含む。
【００７０】
医薬本明細書中に記載する組成物の投与は、経口、舌下、口腔、皮下、静脈内、鼻内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、経腟、経直腸、または眼内を含むが、これらに限定されない、同様の有用性を有する薬剤について認められた投与様式のいずれかによ
ってであり得る。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症の治療で慣例的である。
【００７１】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。医薬活性な物質に関するそのような媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来型媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が企図される。さらに、当該技術分野で通常用いられるような様々なアジュバントを含めることができる。医薬組成物中に様々な成分を含めることについての検討事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．）  （１９９０）；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されており、その全体が参照することにより本明細書中で援用される。
【００７２】
薬学的に許容される担体またはその成分としての役目を果たし得る物質の数例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびテオブロマの油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えばＴＷＥＥＮ；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香味剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；およびリン酸塩緩衝液である。
【００７３】
本明細書中に記載する組成物は、好ましくは単位投与形態で提供される。本明細書中で用いられる場合、「単位投与形態」は、良好な薬物療法実施例にしたがって、一回量で、動物、好ましくは哺乳類対象への投与に適した化合物または組成物の量を含む組成物である。しかしながら、単回または単位投与形態の製剤は、投与形態を１日につき１回または治療コースにつき１回投与することを意味するのではない。そのような投与形態は、１日あたり１回、２回、３回またはそれ以上投与することを企図され、また一定期間（例えば、約３０分から約２〜６時間）にわたって点滴として投与してもよく、または持続注入として投与してもよく、また治療過程で複数回投与することができるが、単回投与は特に除外されない。当業者には、処方が療法の全過程を具体的に企図せず、そのような決定は処方よりもむしろ治療の当事者に委ねられていることはわかるであろう。
【００７４】
上述のように有用な組成物は、様々な投与経路、例えば、経口、舌下、頬、鼻、直腸、局所（経皮および皮内を含む）、眼、脳内、頭蓋内、クモ膜下腔、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与経路に好適な様々な形態のいずれかであってよい。当業者は、経口および鼻組成物が吸入によって投与され、利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを理解するであろう。望まれる特定の投与経路に応じて、当該技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体を使用することができる。薬学的に許容される担体には、例えば、固体または液体フィラー、希釈剤、ハイドロトロピー剤、表面活性剤、および封入物質が含まれる。化合物または組成物の阻害活性を実質的に妨害しない任意の医薬活性材料を含めることができる。化合物または組成物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実際的な量を提供するために充分である。本明細書中で記載する方法において有用な投与形態を作製するための技術および組成物は以下の文献で記載され、それらはすべて参照により本明細書中で援用される：Ｍｏｄｅｒ
ｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ
１０  （Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  ２００２）；  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  （１９８９）；  ａｎｄ  Ａｎｓｅｌ，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００４）。
【００７５】
錠剤、カプセル（例えば、固体ゲルカプセルおよび液体ゲルカプセル）、顆粒および原薬粉末のような固体形態をはじめとする様々な経口投与形態を使用できる。錠剤は、好適なバインダー、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘起剤、および溶融剤を含む圧縮錠、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルム被覆錠、または有核錠であり得る。液体経口投与形態には、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料溶融剤、着色剤および香味剤を含有する、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、および発泡性顆粒から再構成される発泡製剤が含まれる。
【００７６】
経口投与用の単位投与形態の調製に適した薬学的に許容される担体は当該技術分野で周知である。錠剤は、典型的には、従来型の薬学的に適合性のアジュバントを、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース；バインダー、例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロース；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクとして含む。流動促進剤、例えば二酸化ケイ素を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなどの甘味料および香味剤は咀嚼錠に有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には１つ以上の前記開示の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、重要ではない味、費用、および貯蔵性のような補助的考慮事項に依存し、当業者が容易になすことができる。
【００７７】
経口組成物はまた、液体溶液、エマルジョン、懸濁液なども含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は当該技術分野において周知である。シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸濁液用担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液について、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、典型的な防腐剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、前記開示の甘味料、香味剤および着色剤などの１つ以上の成分も含み得る。
【００７８】
そのような組成物はまた、従来法によって、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングすることもできるので、対象組成物は所望の局所適用の近くの消化管中でまたは様々な時間で放出されて、所望の作用を延長する。そのような投与形態は、典型的には、限定されるものではないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックの１つ以上を含む。
【００７９】
本明細書中に記載する組成物は場合によって他の薬物活性を含んでもよい。
【００８０】
対象化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、口腔および経鼻
投与形態が含まれる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性フィラー物質；およびアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのバインダーの１つ以上を含む。前記開示の流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤も含めることができる。
【００８１】
局所眼科使用のために処方された液体組成物は、眼に局所投与できるように処方される。快適性を可能な限り最大化することができるが、場合によって、処方の検討事項（例えば、薬物安定性）によって必然的に最高の快適性よりも低くなり得る。快適性を最大化することができない場合、液体は局所眼科使用の患者にとって許容されるように処方されてもよい。さらに、眼科的に許容される液体は、単回使用のためにパッケージすることができるか、または複数回使用にわたって汚染を防止するために防腐剤を含んでもよい。
【００８２】
眼科適用に関して、溶液または薬剤は、多くの場合、生理食塩水溶液を主なビヒクルとして使用して調製される。点眼溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系で充分なｐＨで維持することができる。処方はまた、通常の、薬学的に許容される防腐剤、安定剤および界面活性剤も含み得る。
【００８３】
本明細書中で開示する医薬組成物において用いることができる防腐剤としては、ベンザルコニウムクロリド、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀（ｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ，  ａｃｅｔａｔｅ）および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルを本明細書中で開示する点眼薬において用いることができる。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
浸透圧調節剤を必要に応じてまたは都合よければ添加することができる。それらとしては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される浸透圧調節剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
結果として得られる製剤が眼科的に許容される限り、ｐＨを調節するための様々な緩衝液および手段を使用することができる。多くの組成物について、ｐＨは４〜９である。したがって、緩衝液には、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液が含まれる。必要に応じて、酸または塩基を使用してこれらの処方のｐＨを調節することができる。
【００８６】
眼科的に許容される抗酸化剤としては、限定されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
【００８７】
点眼薬に含めることができる他の賦形剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤も代わりにまたは併せて使用することができる。
【００８８】
局所使用に関して、本明細書中で開示する組成物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などを使用する。局所処方は、概して、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、防腐剤系、および皮膚軟化剤を含んでもよい。
【００８９】
静脈内投与のために、本明細書中に記載する組成物を薬学的に許容される希釈剤、例えば食塩水またはデキストロース溶液中に溶解または分散することができる。限定されるものではないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸を含む好適な賦形剤を含めて、所望のｐＨを達成することができる。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨは２〜８、または好ましくは４〜７の範囲である。抗酸化賦形剤には、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素、およびＥＤＴＡが含まれ得る。最終静脈内組成物中で見出される好適な賦形剤の他の非限定例には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、および炭水化物、例えば、デキストロース、マンニトール、およびデキストランが含まれ得る。さらなる許容される賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ
Ｔｅｃｈ  １９９８，  ５２  ２３８−３１１  ａｎｄ  Ｎｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｓａｇｅ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，  ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ
２０１１，  ６５  ２８７−３３２に記載され、どちらも全体が参照により本明細書中に組み入れられる。限定されるものではないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ベンゼトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールを含む抗菌剤も含めて、静菌または静真菌溶液を得ることができる。
【００９０】
静脈内投与用組成物は、介護士に対して投与直前に滅菌水、食塩水または水中デキストロースなどの好適な希釈剤で再構成されるもう１つの固体の形態で提供することができる。他の実施形態において、組成物はすぐに非経口投与できる溶液で提供される。さらに他の実施形態において、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書中で記載する化合物ともう一つの薬剤との組み合わせを投与することを含む実施形態において、組み合わせは、介護士に混合物として提供してもよいし、または介護士が投与前に２つの薬剤を混合してもよいし、または２つの薬剤を別々に投与してもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する組成物は、他の治療薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する組成物は、化学療法、放射線、および生物学的療法などの治療と組み合わせて投与または使用することができる。
【００９２】
＜治療方法＞
いくつかの実施形態は、それを必要とする対象に対して本明細書中で記載する医薬組成物を使用してがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物と１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤とを、それを必要とする対象に対して同時投与することを含む、がんを治療するための方法に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤とプリナブリンとを、それを必要とする対象に同時投与することを含む、がんを治療するための方法に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物とプリナブリンとを、それを必要とする対象に同時投与することを含む、がんを治療するための方法に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。いくつかの実施形態において、対象は、動物、例えば哺乳類、ヒトであり得る。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００９３】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤とを同時投与することによってがんに対してＴ細胞活性化の同時刺激を提供する方法に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤
とを同時投与することによって、がんに対してナチュラルキラー細胞の同時刺激を提供する方法に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、がんは、ＰＤ−１の結合リガンドを発現するがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１の結合リガンドはＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１の結合リガンドはＰＤ−Ｌ２である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載するがんの治療方法は、ＰＤ−１の結合リガンドを発現するがん細胞を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載するがんの治療方法は、ＰＤ−Ｌ１を発現するがん細胞を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載するがんの治療方法は、ＰＤ−Ｌ２を発現するがん細胞を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載するがんの治療方法は、ＰＤ−Ｌ３またはＰＤ−Ｌ４を発現するがん細胞を同定することをさらに含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１の結合リガンドを発現するがん細胞を同定することは、結合リガンドの存在を検出するためのアッセイを使用することを含む。適用可能なアッセイの例としては、Ｄａｋｏから入手可能なＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘキットおよびＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２８−８  ｐｈａｒｍＤｘが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
いくつかの実施形態において、がんは、ＣＴＬＡ−４の結合リガンドを発現するがんコール（ｃａｌｌｓ）を含む。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４の結合リガンドはＢ７．１またはＢ７．２である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載するがんの治療方法は、ＣＴＬＡ−４の結合リガンドを発現するがん細胞を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載するがんの治療方法は、Ｂ７．１またはＢ７．２を発現するがん細胞を同定することをさらに含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ダカルバジン、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、ズルバリムマブ（ｄｕｒｖａｌｉｍｕｍａｂ）、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、がんは、頭頸部がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮頸がん、黒色腫、神経膠芽腫、骨髄腫、リンパ腫、または白血病である。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞がん、悪性黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、ホジキンリンパ腫または扁平上皮がんである。いくつかの実施形態において、がんは、乳がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、前立腺がん、黒色腫、白血病、卵巣がん、胃がん、腎細胞がん、肝臓がん、膵臓がん、リンパ腫および骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍または血液がんである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、がんは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２を検出可能なレベルで発現する細胞を有さない。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物とＰＤ−１阻害剤（またはＰＤ−Ｌ１阻害剤／ＰＤ−Ｌ２阻害剤）との組み合わせは、ＣＴＬＡ−４とＰＤ−１阻害剤（または
ＰＤ−Ｌ１阻害剤／ＰＤ−Ｌ２阻害剤）との組み合わせよりも良好な安全性プロファイルおよび低い毒性を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物とＰＤ−１阻害剤（またはＰＤ−Ｌ１阻害剤／ＰＤ−Ｌ２阻害剤）との組み合わせの治療指数は、ＣＴＬＡ−４とＰＤ−１阻害剤（またはＰＤ−Ｌ１阻害剤／ＰＤ−Ｌ２阻害剤）との組み合わせの治療指数よりも大きい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。
【０１０３】
いくつかの実施形態は、対象におけるがんに関連する腫瘍血管系を破壊する方法であって、対象に本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物とプリナブリンとを同時投与することを含む前記方法に関する。いくつかの実施形態において、がんに関連する腫瘍血管系を破壊する方法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。
【０１０４】
様々ながんは、腫瘍血管系の形成に関連する。いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫、膵臓がん、結腸直腸腺がん、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホルモン難治性転移性前立腺がん、転移性乳がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸がん、未分化甲状腺がんからなる群から選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態は、本明細書中で記載する組成物、および／または医薬組成物を、さらなる薬剤と同時投与することを含む。例えば、上述のように、いくつかの実施形態は、本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物を１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と同時投与することを含み、いくつかの実施形態は、本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤およびプリナブリンと同時投与することを含み、いくつかの実施形態は、本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物をプリナブリンと同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。「同時投与」によって、１つ以上の薬剤の投与が、それらが実際にいつまたはどのように投与されたかに関係なく１つ以上の他の薬剤の有効性および／または安全性に対して影響を及ぼすような方法で２以上の薬剤を投与することを意味する。１つの実施形態では、薬剤を同時に投与する。１つのそのような実施形態では、組み合わせ投与は、単一投与形態において薬剤を組み合わせることによって達成される。別の実施形態において、薬剤は連続して投与される。１つの実施形態において、薬剤は同じ経路、例えば経口または静脈内により投与される。別の実施形態において、薬剤は異なる経路によって投与され、例えば１つは経口投与され、もう１つは静脈内投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の薬剤の投与と同時投与される１つ以上の薬剤の投与との時間間隔は、約５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、または３０日であり得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の薬剤の投与と同時投与される１つ以上の薬剤の投与との時間間隔は、約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜２０分、１分〜３０分、１分〜４０分、１分〜５０分、１分〜１時間、１分〜２時間、１分〜４時間、１分〜６時間、１分〜８時間、１分〜１０時間、１分〜１２時間、１分〜２４時間、１分〜３６時間、１分〜４８時間、１分〜６０時間、１分〜７２時間、５分〜１０分、５分〜２０分、５分〜３０分、５分〜４０分、５分〜５０分、５分〜１時間、５分〜２時間、５分〜４時間、５分〜６時間、５分〜８時間、５分〜１０時間、５分〜１２時間、５分〜２４時間、５分〜３６時間、５分〜４８時間、５分〜６０時間、５分〜７２時間、１０分〜２０分、１０分〜３０分、１０分〜４０分、１０分〜５０分、１０分〜１時間、１０分〜２時間、１０分〜４時間、１０分〜６時間、１０分〜８時間、１０分〜１０時間、１０分〜１２時間、１０分〜２４時間、１０分〜３６時間、１０分〜４８時間、１０分〜６０時間、１０分〜７２時間、３０分〜４０分、３０分〜５０分、３０分〜１時間、３０分〜２時間、３０分〜４時間、３０分〜６時間、３０分〜８時間、３０分〜１０時間、３０分〜１２
時間、３０分〜２４時間、３０分〜３６時間、３０分〜４８時間、３０分〜６０時間、３０分〜７２時間、１時間〜２時間、１時間〜４時間、１時間〜６時間、１時間〜８時間、１時間〜１０時間、１時間〜１２時間、１時間〜２４時間、１時間〜３６時間、１時間〜４８時間、１時間〜６０時間、１時間〜７２時間、６時間〜８時間、６時間〜１０時間、６時間〜１２時間、６時間〜２４時間、６時間〜３６時間、６時間〜４８時間、６時間〜６０時間、６時間〜７２時間、１２時間〜２４時間、１２時間〜３６時間、１２時間〜４８時間、１２時間〜６０時間、または１２時間〜７２時間の範囲内であり得る。
【０１０６】
本明細書中で記載する活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物、および治療される状態に依存し、適切な用量の選択は、当業者の充分知る範囲内である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、式（Ｉ）の化合物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約２．０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約３．０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１２ｍｇ／ｋｇ体重、または約５．０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、式（Ｉ）の化合物を体重１ｋｇあたり０．５〜１、０．５〜２、０．５〜３、０．５〜４、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、２．５〜５、２．５〜１０、２．５〜２０、２．５〜３０、２．５〜４０、２．５〜５０、２．５〜６０、２．５〜７０、２．５〜８０、２．５〜９０、２．５〜１００、３〜５、３〜１０、３〜２０、３〜３０、３〜４０、３〜５０、３〜６０、３〜７０、３〜８０、３〜９０、３〜１００、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、または１００〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する式（Ｉ）の化合物は、体重１ｋｇあたり約０．１、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、式（Ｉ）の化合物を約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、式（Ｉ）の化合物を約３ｍｇ／ｋｇの用量にて合計４用量について３週間ごとに投与することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はツカレゾールである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ツカレゾール）を、１用量あたり約０．５〜１、０．５〜２、０．５〜３、０．５〜４、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、３〜１０、５〜１０、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、２．５〜１０、２．５〜２０、２．５〜３０、２．５〜４０、２．５〜５０、２．５〜６０、２．５〜７０、２．５〜８０、２．５〜９０、２．５〜１００、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、７０〜５００、７０〜７５０、７０〜１０００、７０〜１５００、７０〜２０００、７０〜３０００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜５００、８０〜７５０、８０〜１０００、８０〜１５００、８０〜２０００、８０〜３０００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、９０〜５００、９０〜７５０、９０〜１０００、９０〜１５００、９０〜２０００、９０〜３０００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、１００〜４００、１００〜５００、１００〜６００、１００〜７００、１００〜８００、１００〜９００、１００〜１０００、１００〜１５００、１００〜２０００、１００〜２５００、１００〜３０００、１００〜３５００、１００〜４０００、２００〜５００、２００〜７００、２００〜１０００、２００〜１５００、２００〜２０００、２００〜２５００、２００〜３０００、２００〜３５００、２００〜４０００、５００〜１０００、５００〜１５００、５００〜２０００、５００〜２５００、５００〜３０００、５００〜３５００、または５００〜４０００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を１用量あたり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、または５０００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を１用量あたり約２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの量で投与する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、１つ以上のチェックポイ
ント阻害剤を体重１ｋｇあたり約０．５〜１、０．５〜２、０．５〜３、０．５〜４、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、２〜７、２〜８、２〜９、２〜１０、２〜２０、２〜３０、２〜４０、２〜５０、２〜６０、２〜７０、２〜８０、２〜９０、２〜１００、２．５〜３、２．５〜３．５、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜９、２．５〜１０、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、または１００〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、１つ以上のチェックポイント阻害剤を体重１ｋｇあたり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇの用量で投与することを含んでいた。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、１用量あたり、約０．５〜１、０．５〜２、０．５〜３、０．５〜４、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、１〜１５０、１〜２００、１〜２５０、１〜３００、１〜５００、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜２０、２．５〜３０、２．５〜４０、２．５〜５０、２．５〜６０、２．５〜７０、２．５〜８０、２．５〜９０、２．５〜１００、２．５〜２００、２．５〜２５０、２．５〜３００、２．５〜５００、３〜１０、３〜２０、３〜３０、３〜４０、３〜５０、３〜６０、３〜７０、３〜８０、３〜９０、３〜１００、３〜２００、３〜２５０、３〜３００、３〜５００、５〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０
〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、７０〜５００、７０〜７５０、７０〜１０００、７０〜１５００、７０〜２０００、７０〜３０００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜５００、８０〜７５０、８０〜１０００、８０〜１５００、８０〜２０００、８０〜３０００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、９０〜５００、９０〜７５０、９０〜１０００、９０〜１５００、９０〜２０００、９０〜３０００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、１００〜４００、１００〜５００、１００〜６００、１００〜７００、１００〜８００、１００〜９００、１００〜１０００、１００〜１５００、１００〜２０００、１００〜２５００、１００〜３０００、１００〜３５００、１００〜４０００、２００〜５００、２００〜７００、２００〜１０００、２００〜１５００、２００〜２０００、２００〜２５００、２００〜３０００、２００〜３５００、２００〜４０００、５００〜１０００、５００〜１５００、５００〜２０００、５００〜２５００、５００〜３０００、５００〜３５００、または５００〜４０００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を１用量あたり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｍｇの量で投与する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、ＰＤ−１の阻害剤を、体重１ｋｇあたり約０．５〜１、０．５〜２、０．５〜３、０．５〜４、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、２〜７、２〜８、２〜９、２〜１０、２〜２０、２〜３０、２〜４０、２〜５０、２〜６０、２〜７０、２〜８０、２〜９０、２〜１００、２．５〜３、２．５〜３．５、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜９、２．５〜１０、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３
００、１００〜３５０、または１００〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法はＰＤ−１の阻害剤を体重１ｋｇあたり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害剤を約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害剤を約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤を、１用量あたり約１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、１〜１５０、１〜２００、１〜２５０、１〜３００、１〜５００、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜２０、２．５〜３０、２．５〜４０、２．５〜５０、２．５〜６０、２．５〜７０、２．５〜８０、２．５〜９０、２．５〜１００、２．５〜２００、２．５〜２５０、２．５〜３００、２．５〜５００、３〜１０、３〜２０、３〜３０、３〜４０、３〜５０、３〜６０、３〜７０、３〜８０、３〜９０、３〜１００、３〜２００、３〜２５０、３〜３００、３〜５００、５〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、７０〜５００、７０〜７５０、７０〜１０００、７０〜１５００、７０〜２０００、７０〜３０００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜５００、８０〜７５０、８０〜１０００、８０〜１５００、８０〜２０００、８０〜３０００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、９０〜５００、９０〜７５０、９０〜１０００、９０〜１５００、９０〜２０００、９０〜３０００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、１００〜４００、１００〜５００、１００〜６００、１００〜７００、１００〜８００、１００〜９００、１００〜１０００、１００〜１５００、１００〜２０００、１００〜２５００、１００〜３０００、１００〜３５００、１００〜４０００、２００〜５００、２００〜７００、２００〜１０００、２００〜１５００、２００〜２０００、２００〜２５００、２００〜３０００、２００〜３５００、２００〜４０００、５００〜１０００、５００〜１５００、５００〜２０００、５００〜２５００、５００〜３０００、５００〜３５００、または５００〜４０００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤を１用量あたり約１０〜３０、１０〜５０、１０〜８０、１０〜１００、１０〜１２５、１０〜１５０、１０〜１７５、１０〜２００、１０〜２５０、１０〜３００、１０〜４００、２０〜５０、２０〜１００、２０〜１２５、２０〜１５０、２０〜１７５、２０〜２００、２０〜２５０、２０〜３００、２０〜４００、３０〜５０、３０〜８０、３０〜１００、３０〜１２５、３０〜１５０、３０〜１７５、３０〜２００、３０〜２５０、３０〜３００、３０〜４００、４０〜５０、４
０〜８０、４０〜１００、４０〜１２５、４０〜１５０、４０〜１７５、４０〜２００、４０〜２５０、４０〜３００、４０〜４００、５０〜８０、５０〜１００、５０〜１２５、５０〜１５０、５０〜１７５、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、または５０〜４００ｍｇの量で投与する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤を体重１ｋｇあたり、約０．５〜１、０．５〜２、０．５〜３、０．５〜４、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、２〜７、２〜８、２〜９、２〜１０、２〜２０、２〜３０、２〜４０、２〜５０、２〜６０、２〜７０、２〜８０、２〜９０、２〜１００、２．５〜３、２．５〜３．５、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜９、２．５〜１０、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、または１００〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤を体重１ｋｇあたり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇの用量で投与することを含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）を、１用量あたり約１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、１〜１５０、１〜２００、１〜２５０、１〜３００、１〜５００、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜２０、２．５〜３０、２．５〜４０、２．５〜５０、２．５〜６０、２．５〜７０、２．５〜８０、２．５〜９０、２．５〜１００、２．５〜２００、２．５〜２５０、２．５〜３００、２．５〜５００、３〜１０、３〜２０、３〜３０、３〜４０、３〜５０、３〜６０、３〜７０、３〜８０、３〜９０、３〜１００、３〜２００、３〜２５０、３〜３００、３〜５００、５〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１
０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、７０〜５００、７０〜７５０、７０〜１０００、７０〜１５００、７０〜２０００、７０〜３０００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜５００、８０〜７５０、８０〜１０００、８０〜１５００、８０〜２０００、８０〜３０００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、９０〜５００、９０〜７５０、９０〜１０００、９０〜１５００、９０〜２０００、９０〜３０００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、１００〜４００、１００〜５００、１００〜６００、１００〜７００、１００〜８００、１００〜９００、１００〜１０００、１００〜１５００、１００〜２０００、１００〜２５００、１００〜３０００、１００〜３５００、１００〜４０００、２００〜５００、２００〜７００、２００〜１０００、２００〜１５００、２００〜２０００、２００〜２５００、２００〜３０００、２００〜３５００、２００〜４０００、５００〜１０００、５００〜１５００、５００〜２０００、５００〜２５００、５００〜３０００、５００〜３５００、または５００〜４０００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤を１用量あたり約５００〜１５００、６００〜１５００、７００〜１５００、８００〜１５００、９００〜１５００、１０００〜１５００、または１１００〜１３００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤を１用量あたり約１２００ｍｇの量で投与する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤（例えば、イピリムマブ）を体重１ｋｇあたり約０．５〜１、０．５〜２、０．５〜３、０．５〜４、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、２〜７、２〜８、２〜９、２〜１０、２〜２０、２〜３０、２〜４０、２〜５０、２〜６０、２〜７０、２〜８０、２〜９０、２〜１００、２．５〜３、２．５〜３．５、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜９、２．５〜１０、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤を体重１ｋｇあたり約０．１、０．２、０．３、０．４
、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４の阻害剤は約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４の阻害剤は３ｍｇ／ｋｇより低い用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４の阻害剤は約０．５、１、１．５、２、または２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤を、１用量あたり、約１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、１〜１５０、１〜２００、１〜２５０、１〜３００、１〜５００、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜２０、２．５〜３０、２．５〜４０、２．５〜５０、２．５〜６０、２．５〜７０、２．５〜８０、２．５〜９０、２．５〜１００、２．５〜２００、２．５〜２５０、２．５〜３００、２．５〜５００、３〜１０、３〜２０、３〜３０、３〜４０、３〜５０、３〜６０、３〜７０、３〜８０、３〜９０、３〜１００、３〜２００、３〜２５０、３〜３００、３〜５００、５〜１０、５〜１０、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、７．５〜１０、７．５〜２０、７．５〜３０、７．５〜４０、７．５〜５０、７．５〜６０、７．５〜７０、７．５〜８０、７．５〜９０、７．５〜１００、１０〜１０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１５０、４０〜２００、４０〜３００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１５０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、６０〜８０、６０〜１００、６０〜１５０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１５０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、７０〜５００、７０〜７５０、７０〜１０００、７０〜１５００、７０〜２０００、７０〜３０００、８０〜１００、８０〜１５０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜５００、８０〜７５０、８０〜１０００、８０〜１５００、８０〜２０００、８０〜３０００、９０〜１００、９０〜１５０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、９０〜５００、９０〜７５０、９０〜１０００、９０〜１５００、９０〜２０００、９０〜３０００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、１００〜４００、１００〜５００、１００〜６００、１００〜７００、１００〜８００、１００〜９００、１００〜１０００、１００〜１５００、１００〜２０００、１００〜２５００、１００〜３０００、１００〜３５００、１００〜４０００、２００〜５００、２００〜７００、２００〜１０００、２００〜１５００、２００〜２０００、２００〜２５００、２００〜３０００、２００〜３５００、２００〜４０００、５００〜１０００、５００〜１５００、５００〜２０００、５００〜２５００、５００〜３０００、５００〜３５００、または５００〜４０００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ〜４阻害剤を１回あたり、約１０〜３０、１０〜５０、１０〜８０、１０〜１００、１０〜１２５、１０〜１５０、１０〜１７５、１０〜２００、１０〜２５０、１０〜３００、１０〜４００、２０〜５０、２０〜１００、２０〜１２５、２０〜１５０、２０〜１７５、２０〜２００、２０〜２５０、２０〜３００、２０〜４００、３０〜５０、３０〜８０、３０〜１００、３０〜１２５、３０〜１５０、３０〜１７５、３０〜２００、３０〜２５０、３０〜３００、３０〜４００、４０
〜５０、４０〜８０、４０〜１００、４０〜１２５、４０〜１５０、４０〜１７５、４０〜２００、４０〜２５０、４０〜３００、４０〜４００、５０〜８０、５０〜１００、５０〜１２５、５０〜１５０、５０〜１７５、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、または５０〜４００ｍｇの量で投与する。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、式（Ｉ）の化合物（例えば、ツカレゾール）および１つ以上のチェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ−４阻害剤）の１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週ごとに１回の同時投与を含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の、２週または３週ごとに１回の同時投与を含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週ごとに２回の同時投与を含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週の治療サイクルで１週ごとに１回の化学療法薬およびプリナブリンの同時投与を含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週の治療サイクルで１週につき２回の式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の同時投与を含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週ごとに３回の式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の同時投与を含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週ごとに４回、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週ごとに５回、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週ごとに６回、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１週、２週、３週、または４週間ごとに毎日、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の同時投与は、１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与に先立って、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、１日につき１、２、３、４、５、６、または７回、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療スケジュールは、２、３、４、５、または６日ごとに１回、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の同時投与は、式（Ｉ）の化合物を１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の同時投与は、式（Ｉ）の化合物を１つ以上のチェックポイント阻害剤と同時に投与することを含む。複数のチェックポイント阻害剤を投与する場合、２つのチェックポイント阻害剤は別々にまたは同時に投与することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与前に投与する場合、１つ以上のチェックポイント阻害剤は、式（Ｉ）の化合物の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間に投与することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与後約１分、５分、１０分
、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満に投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超で投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与後約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５〜１時間、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間で投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を式（Ｉ）の化合物の投与後約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜２０分、１分〜３０分、１分〜４０分、１分〜５０分、１分〜１時間、１分〜２時間、１分〜４時間、１分〜６時間、１分〜８時間、１分〜１０時間、１分〜１２時間、１分〜２４時間、１分〜３６時間、１分〜４８時間、１分〜６０時間、１分〜７２時間、５分〜１０分、５分〜２０分、５分〜３０分、５分〜４０分、５分〜５０分、５分〜１時間、５分〜２時間、５分〜４時間、５分〜６時間、５分〜８時間、５分〜１０時間、５分〜１２時間、５分〜２４時間、５分〜３６時間、５分〜４８時間、５分〜６０時間、５分〜７２時間、１０分〜２０分、１０分〜３０分、１０分〜４０分、１０分〜５０分、１０分〜１時間、１０分〜２時間、１０分〜４時間、１０分〜６時間、１０分〜８時間、１０分〜１０時間、１０分〜１２時間、１０分〜２４時間、１０分〜３６時間、１０分〜４８時間、１０分〜６０時間、１０分〜７２時間、３０分〜４０分、３０分〜５０分、３０分〜１時間、３０分〜２時間、３０分〜４時間、３０分〜６時間、３０分〜８時間、３０分〜１０時間、３０分〜１２時間、３０分〜２４時間、３０分〜３６時間、３０分〜４８時間、３０分〜６０時間、３０分〜７２時間、１時間〜２時間、１時間〜４時間、１時間〜６時間、１時間〜８時間、１時間〜１０時間、１時間〜１２時間、１時間〜２４時間、１時間〜３６時間、１時間〜４８時間、１時間〜６０時間、１時間〜７２時間、６時間〜８時間、６時間〜１０時間、６時間〜１２時間、６時間〜２４時間、６時間〜３６時間、６時間〜４８時間、６時間〜６０時間、６時間〜７２時間、１２時間〜２４時間、１２時間〜３６時間、１２時間〜４８時間、１２時間〜６０時間、または１２時間〜７２時間で投与する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を式（Ｉ）の化合物の投与前に投与する場合、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与前約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５〜１時間、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、または１時間〜５時間に投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を式（Ｉ）の化合物の投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間に投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を式（Ｉ）の化合物の投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満に投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を式（Ｉ）の化合物の投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、
１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超で投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を式（Ｉ）の化合物の投与前約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜２０分、１分〜３０分、１分〜４０分、１分〜５０分、１分〜１時間、１分〜２時間、１分〜４時間、１分〜６時間、１分〜８時間、１分〜１０時間、１分〜１２時間、１分〜２４時間、１分〜３６時間、１分〜４８時間、１分〜６０時間、１分〜７２時間、５分〜１０分、５分〜２０分、５分〜３０分、５分〜４０分、５分〜５０分、５分〜１時間、５分〜２時間、５分〜４時間、５分〜６時間、５分〜８時間、５分〜１０時間、５分〜１２時間、５分〜２４時間、５分〜３６時間、５分〜４８時間、５分〜６０時間、５分〜７２時間、１０分〜２０分、１０分〜３０分、１０分〜４０分、１０分〜５０分、１０分〜１時間、１０分〜２時間、１０分〜４時間、１０分〜６時間、１０分〜８時間、１０分〜１０時間、１０分〜１２時間、１０分〜２４時間、１０分〜３６時間、１０分〜４８時間、１０分〜６０時間、１０分〜７２時間、３０分〜４０分、３０分〜５０分、３０分〜１時間、３０分〜２時間、３０分〜４時間、３０分〜６時間、３０分〜８時間、３０分〜１０時間、３０分〜１２時間、３０分〜２４時間、３０分〜３６時間、３０分〜４８時間、３０分〜６０時間、３０分〜７２時間、１時間〜２時間、１時間〜４時間、１時間〜６時間、１時間〜８時間、１時間〜１０時間、１時間〜１２時間、１時間〜２４時間、１時間〜３６時間、１時間〜４８時間、１時間〜６０時間、１時間〜７２時間、６時間〜８時間、６時間〜１０時間、６時間〜１２時間、６時間〜２４時間、６時間〜３６時間、６時間〜４８時間、６時間〜６０時間、６時間〜７２時間、１２時間〜２４時間、１２時間〜３６時間、１２時間〜４８時間、１２時間〜６０時間、または１２時間〜７２時間で投与する。
【０１２０】
治療サイクルは、レジメンが臨床的に寛容性である限り、繰り返すことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の治療サイクルはｎ回繰り返され、ｎは２〜３０の範囲内の整数である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態において、新しい治療サイクルは先の治療サイクルの完了直後に行うことができる。いくつかの実施形態において、休薬期間が新しい治療サイクルを開始する前にあってもよい。いくつかの実施形態において、休薬期間は１週、２週、３週、または４週であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は各治療サイクルについて同じであってよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は各治療サイクルで異なり得る（例えば、用量は、第１の治療サイクルについては２０ｍｇ、第２の治療サイクルについては５０ｍｇ、第３の治療サイクルについては１００ｍｇであり得る）。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を１治療サイクルで投与した後、次の治療サイクルは式（Ｉ）の化合物のみの投与を含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤を１治療サイクルで投与した後、次の治療サイクルは式（Ｉ）の化合物および１つ以上のチェックポイント阻害剤の両方の投与を含み得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、ツカレゾール）は、治療サイクルとして３週ごとに約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、治療サイクルを４回繰り返す。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤のいずれか１つ、およびそれらの任意の組み合わせ）は、各治療サイクルにおいて式（Ｉ）の化合物と同時投与することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤は、式（Ｉ）の化合物と治療サイクルの半分（例えば、第１および第３治療サイクル）で同時投与することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する方法は１つ以上のさらなる薬剤を含み得る。さらなる薬剤の例は他の化学療法薬を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、化学療法薬は、アビラテロン酢酸エステル、アビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ−Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）、ＡＤＥ、アド−トラスツズマブ・エムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブジマレエート、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アーゼラ（オファツムマブ）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉのアスパラギナーゼ、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベセナム（カルムスチン）、ベレオダク（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ブリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ−Ｓ−マレート、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトスター（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、キャラック（フルオロウラシル−局所）、カルボプラチン、カルボプラチン−タキソール、カルフィルゾミブ、カルムブリス（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セリチニブ、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、サーバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル−プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレクス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、コメトリク（カボザンチニブ−Ｓ−マレート）、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、サイフォス（イホスファミド）、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、シトサール−Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ディフィティトックス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（シタラビンリ���ソーム）、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル−局所）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグ・オラミン、エメンド（アプレピタント）、エムプリシティ（エロツズマブ）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、メシル酸エリブリン、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉのアスパラギナーゼ）、エトポホス（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エバセット（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、５−ＦＵ（フルオロウラシル注射）、５−ＦＵ（フル
オロウラシル−局所）、フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、ファスロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス（フルオロウラシル−局所）、フルオロウラシル注射、フルオロウラシル−局所、フルタミド、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ−ベバシズマブ、フォルフィリ−セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ−ＬＶ、フルベストラント、ガーダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガーダシル９（組換えＨＰＶ九価ワクチン）、ガジバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、ジロトリフ（アファチニブジマレエート）、グリーベック（メシル酸イマチニブ）、グリアデル（カルムスチンインプラント）、グリアデルウェハ（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラベン（メシル酸エリブリン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、組換えＨＰＶ二価ワクチン（ＨＰＶ  Ｂｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）、組換えＨＰＶ九価ワクチン（ＨＰＶ  Ｎｏｎａｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）、組換えＨＰＶ四価ワクチン（ＨＰＶ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイパー−ＣＶＡＤ、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブ・チウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、アイクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシン（イダルビシン塩酸塩）、イデラリシブ、イフェックス（イホスファミド）、イホスファミド、ＩＬ−２（アルデスロイキン）、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、イムリジック（タリモジーン・ラハーパレプベック）、インライタ（アキシチニブ）、組換えインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ−２ｂ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）、インターロイキン−２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα−２ｂ）、ヨウ素Ｉ  １３１トシツモマブおよびトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、イキセンプラ（イキサベピロン）、ジャカフィ（Ｊａｋａｆｉ）（リン酸ルキソリチニブ）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（アド−トラスツズマブ・エムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、酢酸ランレオチド、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レンビマ（メシル酸レンバチニブ）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、リューケラン（クロラムブシル）、リュー���ロリド酢酸塩、レブラン（アミノレブリン酸）、リンホリジン（クロラムブシル）、ＬｉｐｏＤｏｘ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩）、リュープロン（リュープロリド酢酸塩）、リュープロン・デポー（リュープロリド酢酸塩）、リュープロン・デポー−Ｐｅｄ（リュープロリド酢酸塩）、リュープロン・デポー−３Ｍｏｎｔｈ（リュープロリド酢酸塩）、リュープロン・デポー−４Ｍｏｎｔｈ（リュープロリド酢酸塩）、リンパーザ（オラパリブ）、マルキボ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マツラン（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲース（酢酸メゲストロール）、酢酸メゲストロール、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、メスネクス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロマイド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキセート（メトトレキサート）、メキセート−ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、ミトザイトレックス（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサホル）、ムスタルゲン（メクロレタミン塩酸塩）、ムタマイシン（マイトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、ミロサール（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩
）、ネシツムマブ、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド）、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（トシル酸ソラフェニブ）、ニロチニブ、ニンラーロ（クエン酸イキサゾミブ）、ニボルマブ、ノルバデックス（クエン酸タモキシフェン）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデギブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オンキャスパー（ペグアスパルガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、オンタック（デニロイキン・デフチトクス）、オプジーボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩およびネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンα−２ｂ）、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウムパージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール−ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、ポートラッツァ（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロリューキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（Ｐｒｏｍａｃｔａ）（エルトロンボパグ・オラミン）、プロベンジ（シプリューセル−Ｔ）、プリネトール（メルカプトプリン）、プリキサン（Ｐｕｒｉｘａｎ）（メルカプトプリン）、ラジウム２２３二塩化物、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組換えインターフェロンα−２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ−ＥＰＯＣＨ、レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、リン酸ルキソリチニブ、
スクレゾール胸腔内エアゾル（タルク）、シルツキシマブ、シプリューセル−Ｔ、ソマチュリン・デポー（酢酸ランレオチド）、ソニデギブ、トシル酸ソラフェニブ、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ、滅菌タルクパウダー（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、スーテント（リンゴ酸スニチニブ）、シラトロン（ペグインターフェロンα−２ｂ）、シルヴァント（シルツキシマブ）、シノビール（Ｓｙｎｏｖｉｒ）（サリドマイド）、シンリボ（オマセタキシン・メペサクシネート）、タブロイド（チオグアニン）、ＴＡＣ、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジーン・ラハーパレプベック、クエン酸タモキシフェン、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロマイド）、テモゾロマイド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トラック（Ｔｏｌａｋ）（フルオロウラシル−局所）、トポサール（Ｔｏｐｏｓａｒ）（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トーリセル（テムシロリムス）、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１、トシツモマブ、トテクト（Ｔｏｔｅｃｔ）（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（ラパチニブジトシレート）、ユニツキシン（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ）（ジヌツキシマブ）、ウリジントリアセタート、ＶＡＣ、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、バルビ（Ｖａｒｕｂｉ）（ロラピタント塩酸塩）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（Ｖｅｌｓａｒ）（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ＶｅＰｅｓｉｄ（エトポシド）、ビアデュール（Ｖｉａｄｕｒ）（リュープロリド酢酸塩）、ビダーザ
（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサールＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、ビストガード（Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ）（ウリジントリアセタート）、ボラクサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（Ｘａｌｋｏｒｉ）（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ゼリリ（ＸＥＬＩＲＩ）、ゼロクス（ＸＥＬＯＸ）、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、ゾーフィゴ（ラジウム２２３二塩化物）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（Ｚｉｖ−アフリベルセプト）、ザルシオ（Ｚａｒｘｉｏ）（フィルグラスチム）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブ・チウキセタン）、ジンカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ザイデリグ（イデラリシブ）、ジカディア（セリチニブ）、およびザイティガ（アビラテロン酢酸エステル）からなる群から選択することができる。
【０１２５】
本発明をさらに説明するために、以下の実施例が含まれる。実施例は、もちろん、発明を具体的に限定すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれらの実施例の変形は当業者の専門範囲内であり、本明細書中で記載し請求する発明の範囲内に含まれるとみなされる。当業者であれば、本開示と当該分野における技能があれば、網羅的実施例がなくとも本発明を調製し使用することができることが分かるであろう。
【実施例】
【０１２６】
＜実施例１  腫瘍および非腫瘍細胞生存率に対する効果＞
１）ツカレゾール
ツカレゾール（０〜１２００μＭ）を、多発性骨髄腫、白血病、結腸直腸、非小細胞肺がん（扁平上皮がんおよび腺がん）、肝細胞、腎臓、膵臓および乳がん細胞株などのヒト体液性、血液系、および固形腫瘍、ならびにＨＵＶＥＣ、ＰＢＭＣ、皮膚繊維芽細胞株などのヒト非腫瘍のパネルに７２時間曝露する。ツカレゾールを単独または標準治療薬（１〜１００μＭ）と組み合わせて試験する。全ての細胞株を標準的血清含有培地中、２４〜１４４時間の曝露時間で成長させる。例えば、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）生存率アッセイを使用して細胞生存率を測定する。効力（ＩＣ５０）および有効性（％殺細胞率）をビヒクル対照の細胞成長率％から決定する。
【０１２７】
２）ツカレゾール＋ＰＤ−１抗体
ツカレゾール（０〜１２００μＭ）を、ＰＤ−１抗体の存在下でヒト体液性、血液系、および多発性骨髄腫、白血病、結腸直腸、非小細胞肺がん（扁平上皮がんおよび腺がん）、肝細胞、腎臓、膵臓および乳がん細胞株などの固形腫瘍、ならびにＨＵＶＥＣ、ＰＢＭＣ、皮膚繊維芽細胞株などのヒト非腫瘍のパネルに７２時間曝露し、そして細胞株の生存率を前述のようにして測定する。ツカレゾール＋ＰＤ−１抗体の存在下での細胞株の生存率を、ＣＴＬＡ−４抗体＋ＰＤ−１抗体またはＰＤ−１抗体単独の存在下での細胞株の生存率と比較する。
【０１２８】
３）ＣＴＬＡ−４抗体＋ＰＤ−１抗体
ＣＴＬＡ−４抗体をＰＤ−１抗体の存在下で、ヒト体液性、血液、および多発性骨髄腫、白血病、結腸直腸、非小細胞肺がん（扁平上皮がんおよび腺がん）、肝細胞、腎臓、膵臓および乳がん細胞株などの固形腫瘍、ならびにＨＵＶＥＣ、ＰＢＭＣ、皮膚繊維芽細胞株などのヒト非腫瘍のパネルに７２時間曝露し、そして細胞株の生存率を前述のようにして測定する。
【０１２９】
４）ツカレゾール＋プリナブリン
ツカレゾール（０〜１２００μＭ）をプリナブリンの存在下で、ヒト体液性、血液系、および多発性骨髄腫、白血病、結腸直腸、非小細胞肺がん（扁平上皮がんおよび腺がん）、肝細胞、腎臓、膵臓および乳がん細胞株などの固形腫瘍、ならびにＨＵＶＥＣ、ＰＢＭＣ、皮膚繊維芽細胞株などのヒト非腫瘍のパネルに７２時間曝露し、そして細胞株の生存率を前述のようにして測定する。
【０１３０】
ツカレゾール、ツカレゾール＋ＰＤ−１抗体、ＣＴＬＡ−４抗体＋ＰＤ−１抗体、およびツカレゾール＋プリナブリンの存在下での細胞株の生存率を比較する。
【０１３１】
＜実施例２  Ｔ細胞増殖応答の増強＞
ツカレゾール、ツカレゾール＋ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体、ツカレゾール＋ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４抗体＋ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体、およびツカレゾール＋プリナブリンを含む５群をＴ細胞増殖応答の増強について判定する。
【０１３２】
細胞成熟のマーカー（ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ）を、試験化合物とともに２０時間インキュベーションした後のＳＰ３７Ａ３未熟マウス樹状細胞（ＤＣ）細胞株におけるＦＡＣＳ分析によって測定する。アッセイをＭａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅ  （２０１４）  ６３（９）：９２５−３８．  （２０１４）およびＭｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  （２０１４）  ２（８），  ７４１−５５によって記載されているようにして実施する。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、続いて、細胞株研究で使用するために細胞培養培地中で最終濃度に希釈し、１ｎＭ〜１０μＭの濃度範囲にわたる段階希釈を使用して試験した。
【０１３３】
＜実施例３  ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞によるインビトロサイトカイン産生の誘導＞
ツカレゾール、ツカレゾール＋ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体、ツカレゾール＋ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４抗体＋ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体、およびツカレゾール＋プリナブリンを含む５群を試験して、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞（例えば、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２細胞）によるインビトロサイトカイン産生に対する影響を判定する。
【０１３４】
炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ１２ｐ４０）の放出をＥＬＩＳＡによって定量化する。アッセイを、Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅ  （２０１４）  ６３（９）：９２５−３８．  （２０１４）  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ
（２０１４）  ２（８），  ７４１−５５によって記載されているようにして実施する。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、続いて細胞株実験で使用するために細胞培養培地中で最終濃度に希釈し、１ｎＭ〜１０μＭの濃度範囲にわたる段階希釈を使用して試験する。
【０１３５】
＜実施例４  ツカレゾールおよび免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ−１抗体／ＰＤ−Ｌ１抗体）の相乗作用＞
ツカレゾールおよびＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤での併用治療を、ツカレゾール単独での治療およびＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体単独での治療と比較して試験する。７〜１０週令の免疫適格マウスを用いて試験を実施し、マウスにＭＣ−３８腫瘍細胞を皮下注射する。７つの試験群を準備し、各群は１０匹のマウスを含む。
【０１３６】
１群には食塩水を投与し、２群にツカレゾール希釈剤（ツカレゾールの非存在下）を投与し、３群に希釈剤中に５ｍｇ／ｋｇの濃度で溶解させたツカレゾールを投与し、４群に１０ｍｇ／ｋｇの濃度で希釈剤中に溶解させたツカレゾールを投与し、５群にＰＤ−１抗
体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）を投与し、６群にツカレゾール５ｍｇ／ｋｇ／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）併用治療を施し、そして７群にツカレゾール１０ｍｇ／ｋｇ／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）併用治療を施す。ツカレゾール／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）併用治療（６および７群）について、マウスに、希釈剤中に溶解させたツカレゾール（５または１０ｍｇ／ｋｇ）を９回の治療で１日おきに投与し、続いて各週の１日および３日に各ツカレゾール投与後１時間にＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）を投与する。ツカレゾールのみの治療（３および４群）または抗体のみの治療（５群）に関して、マウスにツカレゾール（希釈剤中に溶解させた５もしくは１０ｍｇ／ｋｇ）を９回の治療の間１日おきに、または抗体単独を1週につき２回（各週の第１日および第３日）投与する。１群および２群について、マウスに食塩水またはツカレゾール希釈剤単独を１週につき２回投与する。
【０１３７】
各治療は１０〜５００ｍｍ３の腫瘍サイズで開始し、第２４日〜第５６日まで続ける。各治療の有効性を判定するために、以下のデータを集める：死亡率；毎週２回どちらも治療に先立って評価したマウスの体重；腫瘍サイズ測定（毎週２回）によって測定した腫瘍成長率；腫瘍成長指数；全体的生存率；剖検で腫瘍サイズおよび腫瘍重量が二倍になるために要する時間。
【０１３８】
＜実施例５  ツカレゾールおよび免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ−１抗体／ＰＤ−Ｌ１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体）の相乗作用＞
ツカレゾール、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤（またはＰＤ−Ｌ１抗体）、およびＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤との併用治療を、ツカレゾール単独での治療、ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）単独での治療、またはＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせたＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）での治療と比較して試験する。試験は、ＭＣ−３８腫瘍細胞を皮下注射した７〜１０週令の免疫適格マウスを使用して実施した。６つの試験群を準備し、各群は１０匹のマウスを含む。
【０１３９】
１群にはＩｇＧ２ａおよびツカレゾールビヒクルを投与し、２群には、希釈剤中に５ｍｇ／ｋｇの濃度で溶解させたツカレゾールを投与し、３群には、希釈剤中に１０ｍｇ／ｋｇの濃度で溶解させたツカレゾールを投与し、４群にはＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）を投与し、５群にはツカレゾール（５ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）併用治療を施し、６群にはツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）併用治療を施し、７群には組み合わせＰＤ−１（またはＰＤ−Ｌ１）／ＣＴＬＡ−４抗体を投与し、そして８群にはツカレゾール（５ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）／ＣＴＬＡ−４抗体併用治療を施し、そして９群にはツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）／ＣＴＬＡ−４抗体併用治療を施す。ツカレゾール／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）併用治療（５群および６群）およびツカレゾール／ＰＤ−１抗体（またはＰＤ−Ｌ１抗体）／ＣＴＬＡ−４抗体治療（８群および９群）については、マウスに、希釈剤中に溶解させたツカレゾール（５または１０ｍｇ／ｋｇ）を９回の治療の間、１日おきに投与し、続いて抗体（複数可）を各週の第１日および第３日の各ツカレゾール投与後１時間で投与する。ツカレゾールのみの治療（２群および３群）または抗体（複数可）のみの治療（４群および７群）について、マウスに、ツカレゾール（５または１０ｍｇ／ｋｇ希釈剤中に溶解）を９回の治療の間1日おきに、また抗体（複数可）単独を各週の第１日および第３日に投与する。
【０１４０】
各治療は、４０〜１５０ｍｍ３の腫瘍サイズで開始し、動物を第２４日〜第５６日まで続ける。各治療の有効性を判定するために、以下のデータを集める：死亡率；毎週２回どちらも治療に先立って評価したマウスの体重；腫瘍サイズ測定（各週２回）によって決定した腫瘍成長率；腫瘍成長指数；全体的な生存率；剖検時の腫瘍重量；および腫瘍サイズ
が１０倍に増加するのに要する時間。剖検時に組織を計量し、ＦＡＣＳ分析に供する。
【０１４１】
＜実施例６  ツカレゾールおよびプリナブリンの相乗作用＞
ツカレゾールおよびプリナブリンの併用治療を、ツカレゾール単独およびプリナブリン単独での治療と比較して試験する。試験は、７〜１０週令の免疫適格マウスを使用して実施し、マウスにＭＣ−３８腫瘍細胞を皮下注射する。７つの試験群を準備し、各群は１０匹のマウスを含む。
【０１４２】
１群には食塩水を投与し、２群にはツカレゾール希釈剤（ツカレゾールの不在下）を投与し、３群には希釈剤中に５ｍｇ／ｋｇの濃度で溶解させたツカレゾールを投与し、４群には希釈剤中に１０ｍｇ／ｋｇの濃度で溶解させたツカレゾールを投与し、５群にはプリナブリンを投与し、６群にはツカレゾール５ｍｇ／ｋｇ、およびプリナブリンを投与し、そして７群にはツカレゾール１０ｍｇ／ｋｇおよびプリナブリンを投与する。
【０１４３】
各治療は、４０〜１５０ｍｍ３の腫瘍サイズで開始し、第２４日〜第５６日まで続ける。各治療の有効性を判定するために、以下のデータを集める：死亡率；毎週２回どちらも治療に先立って評価したマウスの体重；腫瘍サイズ測定（毎週２回）によって測定した腫瘍成長率；腫瘍成長指数；全体的な生存率；剖検で腫瘍サイズおよび腫瘍重量が二倍になるために要する時間。
【０１４４】
＜実施例７  動物異種移植片モデルにおける効果＞
ツカレゾール、ツカレゾール＋ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体、ツカレゾール＋ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４抗体＋ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体、およびツカレゾール＋プリナブリンを含む５群を試験して、動物異種移植片モデルにおけるそれらの効果を判定する。
【０１４５】
ツカレゾールおよびチェックポイント阻害剤（複数可）を用いた併用治療を、ツカレゾール単独での治療、チェックポイント阻害剤単独での治療、またはチェックポイント阻害剤の組み合わせと比較して試験する。（固形または液性腫瘍起源のいずれか、例えば、胸部、肺、結腸、脳、肝臓、白血病、骨髄腫、リンパ腫、肉腫、膵臓または腎臓起源の）ヒト腫瘍細胞株を皮下注射した７〜１０週令の無胸腺（ｎｕ／ｎｕ）マウスを使用して試験を実施する。６〜１０の試験群を準備し、各群は１０匹のマウスを含む。
【０１４６】
各治療は４０〜１５０ｍｍ３の腫瘍サイズで開始し、動物を剖検する第２４日〜第５６日まで続ける。各治療の有効性を判定するために、以下のデータを集める：死亡率；毎週２回どちらも治療に先立って評価したマウスの体重；腫瘍サイズ測定（毎週２回）によって決定した腫瘍成長率；腫瘍成長指数；全体的な生存率；剖検時の腫瘍重量；および腫瘍サイズが１０倍に増加するのに要する時間。
【０１４７】
＜実施例８  ツカレゾールおよび免疫チェックポイント阻害剤の相乗作用＞
ツカレゾールとＰＤ−１チェックポイント阻害剤との組み合わせおよびツカレゾールとＰＤ−１抗体とＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせでの治療を、ＰＤ−１抗体だけを使用する治療と比較する。ＭＣ−３８腫瘍細胞を皮下注射した７〜１０週令の免疫適格マウスを使用して試験を実施する。
【０１４８】
４つの試験群を準備した。１群にはＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）単独を投与し、２群にはツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用治療を施し、３群にはＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）／ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用治療を施し、４群にはツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）／ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用治療を施した。ツカレゾール／ＰＤ−１抗体およびツ
カレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）／ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用治療（２群および４群）については、マウスに希釈剤中に溶解させたツカレゾールを９回の治療の間１日おきに投与（１０ｍｇ／ｋｇ）し、続いて各週の第１日および第３日に各ツカレゾール投与後１時間にＰＤ−１抗体を投与した。抗体のみの治療（１群）については、マウスにＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ希釈剤中に溶解）を１週につき２回（各週の第１日および第３日）投与した。
【０１４９】
各治療は４０〜１５０ｍｍ３の腫瘍サイズで開始し、第２４日まで続けた。各治療の有効性を判定するために、以下のデータを集めた：死亡率；毎週２回どちらも治療に先立って評価したマウスの体重；腫瘍サイズ測定（毎週２回）によって決定した腫瘍成長率；腫瘍成長指数；全体的な生存率；剖検で腫瘍サイズおよび腫瘍重量が二倍になるために要する時間。
【０１５０】
図１は、４つの治療群の各々におけるＭＣ３８腫瘍成長を示す。図２は、腫瘍成長阻害に対する４つの治療群の効果を示す。図３は、剖検でのＭＣ３８腫瘍重量に対するＰＤ−１抗体と組み合わせたツカレゾールの効果を示す。これらの図面で示されるように、ツカレゾールとＰＤ−１抗体との組み合わせはＰＤ−１抗体とＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせと同様またはそれよりも良好な抗腫瘍効果を有し、両組み合わせは、ＰＤ−１抗体単独よりも良好な腫瘍成長阻害を示した。
【０１５１】
＜実施例９  ツカレゾールとＣＴＬＡ−４抗体との比較＞
ツカレゾール、ＰＤ−１抗体、およびＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせでの治療を、ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせと、それらの腫瘍阻害効果について比較した。試験は、ＭＣ−３８腫瘍細胞を皮下注射した７〜１０週令の免疫適格マウスを使用して実施した。
【０１５２】
３つの試験群を準備した。Ａ群にはＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）／ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用治療を施し、Ｂ群にはツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用治療を施し、そしてＣ群にはＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）／ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）併用治療を施した。ツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）／ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）／ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用治療に関して、マウスに、希釈剤中に溶解させたツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）を９回の治療について１日おきに投与し、続いてＰＤ−１抗体を各週の１日および３日に各ツカレゾール投与後１時間で投与した。ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体群について、マウスに抗体を１週につき２回（各週の第１日および第３日）に投与した。
【０１５３】
各治療を４０〜１５０ｍｍ３の腫瘍サイズで開始し、２４日まで続けた。各治療の有効性を判定するために、以下のデータを集めた：死亡率；毎週２回どちらも治療に先立って評価したマウスの体重；腫瘍サイズ測定（毎週２回）によって決定した腫瘍成長率；腫瘍成長指数；全体的生存率；剖検で腫瘍サイズおよび腫瘍重量が二倍になるのに要する時間。
【０１５４】
図４は３つの治療群の各々におけるＭＣ３８腫瘍成長を示す。図４に示すように、ツカレゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）をＰＤ−１（３ｍｇ／ｋｇ）とＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせに添加すると、組み合わせの抗腫瘍効果がＰＤ−１抗体とＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせにおけるＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の用量を増加させるよりも高い程度まで増加する。結果は、ＰＤ−１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤とともに使用した場合、ツカレゾールはＣＴＬＡ−４抗体よりも腫瘍成長の阻害においてより有効であることを示した。ツカレゾールはＣＴＬＡ−４抗体よりも良好な毒性および
安全性プロファイルを有するので、化学療法においてＣＴＬＡ−４抗体の代替物または補充物として使用することができる。研究結果は、ツカレゾールをＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体に添加することがＣＴＬＡ−４抗体の用量を増加させるよりもＭＣ３８腫瘍の成長に対してより有効であり得ることを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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