(57)【要約】  本明細書では、ＰＤ−１阻害剤に耐性のがんを含む、がんの治療に有用なＨＤＡＣｉおよびＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む組み合わせが提供される。【選択図】図１
2019518741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせであって、
【化１】
2019518741.tif 000018
式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、組み合わせ。
【請求項２】
Ｚは結合である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
Ｒ３は水素である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
Ａはピリジンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
Ｘ２はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
Ｘ２はフルオロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
Ｒ３は水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
Ｒ４は−ＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、以下の式を有する、請求項１に記載の組み合わせ
【化２】
2019518741.tif 000019
。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物は、約５ｍｇを超える量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその断片もしくはバリアントである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗体である、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体はモノクローナル抗体である、請求項１５または１６に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはキメラヒト化抗体を含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９を含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
前記組み合わせは、がん患者への投与に好適である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項２８】
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、前記キット中の個々の容器に供給される、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、異なる製剤を含む、請求項２７または２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、経口投与のために製剤化される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３１】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤前記組み合わせは、非経口投与用に製剤化される、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３２】
前記非経口投与は、静脈内（ＩＶ）投与を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの投与デバイスをさらに含む、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３４】
前記キット中の構成要素は、滅菌されている、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３５】
がんを治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記がんは、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍がんである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記がん患者は、治療未経験である、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記がん患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌に対して治療未経験である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記組み合わせは、一次治療として前記がん患者に投与される、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記組み合わせは、二次、三次、四次、五次、または六次治療として前記がん患者に投与される、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記組み合わせは、少なくとも１つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与される、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗癌治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはこれらの組み合わせを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんは、少なくとも１つの抗癌剤に耐性がある、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、同時にまたは連続的に投与される、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記式Ｉの化合物は、１週間に２〜３回投与される、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記式Ｉの化合物は、毎日投与される、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤および前記式Ｉの化合物は、投与レジメンの１日目に併用投与される、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそのバリアントである、請求項３５〜４８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項５１】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記組み合わせは、レジメンとして前記患者に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
前記レジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで繰り返される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記レジメンは、連続投与期間の間に少なくとも１日の休止期間を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて１週間に２〜３回投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２〜３週間毎に投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて２１日間１日１回投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２〜３週間毎に投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの転移を阻害する、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんを治療する方法は、前記患者の腫瘍または腫瘍負荷を減少させる、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんを治療する方法は、前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記がんを治療する方法は、前記患者の生存を延長させる、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記がんを治療する方法は、前記患者の無増悪生存期間を増加させる、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のＭＤＳＣのレベルを判定することと、を含む、方法。
【請求項６６】
調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させる方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のＴｒｅｇ細胞のレベルを判定することと、を含む、方法。
【請求項６７】
がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性または細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を、前記患者に投与することを含み、前記組み合わせは、前記組み合わせの非存在と比較して前記ＮＫまたは細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増加させる、方法。
【請求項６８】
がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
がんを治療するための方法であって、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）およびＰＤ−Ｌ１阻害剤の組み合わせを、治療を必要とし、かつそのがんがＰＤ−１阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与することを含む、方法。
【請求項７０】
ＰＤ−１阻害剤による治療後の前記がんは、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−１に対する耐性を生じる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ＰＤ−１阻害剤による治療後のがんは、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−１に対する耐性を生じる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
ＰＤ−１阻害剤による治療後のがんは、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−１に対する耐性を生じる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
ＰＤ−１阻害剤による治療後のがんは、治療に応答しない、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（例えば、ＳｃＦｖ）、またはその断片もしくはバリアントである、請求項６９〜７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗体を含む、請求項６９〜７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５のうちの１つ以上を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、
【化３】
2019518741.tif 000020
式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、請求項６９〜７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、以下の式を有する、請求項７７に記載の方法。
【化４】
2019518741.tif 000021
。
【請求項８０】
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ−３９９６、およびＡＲ−４２からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項６９〜７６に記載の方法。
【請求項８１】
治療される前記がんは、前立腺、皮膚、卵巣癌；心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む非リンパ様実質性臓器の癌；乳癌；マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリンパ腫を含む頭頸部癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；ならびに多形性膠芽腫のうちの１つ以上である、請求項６９〜８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２０１６年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／３３５，０５６号の優先権を主張するものであり、これは、全ての表、図、および特許請求の範囲を含めて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ−Ｌ１阻害剤との組み合わせ、およびがんの治療におけるそのような組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、世界的に罹患率および死亡率の重要な原因である。多くの異なるがん型の治療基準が長年にわたって大幅に改善されているが、現行の治療基準は、がんの治療を改善するための有効な治療の必要性を依然として満たしていない。細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、ならびにプログラム細胞死受容体−１（ＰＤ−１）およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫腫瘍剤の臨床使用は、多くのがん型の治療における治療基準にわたって改善をもたらしている。これらのチェックポイント阻害剤は、このようなある特定のがんにおいて改善された臨床応答を生成しているが、持続的な臨床応答は、約１０〜４５％の患者においてのみ起こる。さらに、かなりの数の腫瘍は、耐性であるか、または不応性になる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）などのエピジェネティック修飾因子は、いくつかの血液悪性腫瘍の治療に成功しているが、固形腫瘍に対する活性を示す前臨床データにもかかわらず、この結果は単独療法として臨床には移行していない。したがって、当該技術分野において、例えば、がんの治療のための組み合わせ療法を含む、新しい療法が必要とされている。本明細書に提供されるものは、当該技術分野におけるこれらおよび他の問題に対する解決策である。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書において、とりわけ、ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む組み合わせが提供される。この組み合わせには、式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤が含まれる。ある場合には、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。
【０００５】
第１の態様では、治療的有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせであり、
【化１】
2019518741.tif 000003
【０００６】
Ａは、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換される、フェニルまたは複素環基である。Ｂは、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換される、フェニルである。Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åである。Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ４は、水素または−ＮＨ２である。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であるが、ただし、Ｒ４が水素である場合に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。
【０００７】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミド（本明細書ではＨＢＩ−８０００と称する）またはチダミドである。
【０００８】
別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその断片もしくはバリアントである。
【０００９】
さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗体である。
【００１０】
さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
【００１１】
別の態様では、本明細書に記載される組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む薬学的組成物がある。
【００１２】
さらに別の態様では、本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を含むキットがある。
【００１３】
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することによってがんを治療するための方法がある。
【００１４】
一実施形態において、本方法に含まれる組み合わせは、式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ｒＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）であり得る。
【００１５】
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの軽減を必要とする患者におけるそのレベルを軽減させるための方法がある。
【００１６】
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルの軽減を必要とする患者におけるそのレベルを軽減させるための方法がある。
【００１７】
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性または細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強するための方法がある。
【００１８】
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法である。
【００１９】
別の態様では、ＰＤ−１阻害剤による治療に対して耐性を持つようになっているがんを治療するための方法であって、かかるがんは、ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ−Ｌ１阻害剤との組み合わせで治療される。この態様の実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＢＩ−８０００（チダミドとしても知られている）を含む、式Ｉの化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本明細書の実施例１に記載される研究における全ての群における時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。
【００２１】
【図２】本明細書の実施例１に記載される研究における５０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＨＢＩ−８０００）で処理したマウスにおける時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。
【００２２】
【図３】は、本明細書の実施例１に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。
【００２３】
【図４】本明細書の実施例１に記載される研究において５０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＨＢＩ−８０００）で処置したマウスの生存率（カプランマイヤー）を示す。
【００２４】
【図５】本明細書の実施例２に記載される研究における全ての群に時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。
【００２５】
【図６】本明細書の実施例２に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。
【００２６】
【図７】本明細書の実施例３に記載される研究における全ての群における時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。
【００２７】
【図８】本明細書の実施例３に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。
【発明を実行するための形態】
【００２８】
定義
本明細書で引用した全ての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学技術において知られている化学原子価の標準規則に従って構築される。描写された構造とその構造に与えられた名前との間に相違がある場合、描写された構造はより重視されるべきである。構造または構造の一部の立体化学が、示された構造または図示された構造の一部に示されていない場合、示された構造は、その可能な立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。
【００２９】
本明細書に記載されたものと類似または等価な任意の方法、デバイス、および材料は、本発明の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書において頻繁に使用されるある特定の用語の理解を容易にするために提供され、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書の用語の定義が複数ある場合は、特に断りのない限り、このセクションの定義が優先される。本明細書で使用される見出しは、組織的な目的のみのためであり、本明細書に記載される発明を決して限定するものではない。
【００３０】
「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」という用語は、ＰＤ−Ｌ１のその受容体への活性結合、またはｈｕｍａ  ＰＤ−Ｌ１（例えば、マウス）のバリアント、アイソフォーム、種相同体、およびＰＤ−Ｌ１を有する少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含むＰＤ−Ｌ１（例えば、プログラム細胞死１リガンド；ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）；ＧＩ：３００８８８４３）の発現を低下させ、阻害し、遮断し、無効にする、または妨害する部分（例えば、化合物、核酸、ポリペプチド、抗体）を指す。ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、化合物（低分子化合物）、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）などの分子および高分子、ならびにその断片またはバリアントを含む。したがって、本明細書で使用されるＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１活性、ＰＤ−１へのその結合、またはその発現に拮抗する任意の部分を指す。ＰＤ−Ｌ１阻害剤効力は、例えば、５０％の阻害剤濃度（最大阻害剤濃度の半分またはＩＣ５０）によって測定することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、本明細書に記載される例示的な化合物および組成物を含む。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、本明細書に記載されるモノクローナルまたはポリクローナル抗体であるＰＤ−Ｌ１阻害剤を指す。
【００３１】
「デュルバルマブ」、「アベルマブ」、「アテゾリズマブ」、「ＢＭＳ−９３６５５９」、「ＳＴＩ−Ａ１０１０」、「ＳＴＩ−Ａ１０１１」、「ＳＴＩ−Ａ１０１２」、「ＳＴＩ−Ａ１０１３」、「ＳＴＩ−Ａ１０１４」、および「ＳＴＩ−Ａ１０１５」という用語は、当該技術分野で理解されているように、それらの単純かつ通常の意味に従って使用される。
【００３２】
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、少なくとも２個以上のアミノ酸を含む任意の分子を指す。
【００３３】
「有効量」という用語は、記載された目的を達成する、またはそうでなければそれが投与される効果に達するのに十分である治療剤（例えば、本明細書中に提供される組み合わせまたは本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の量を指す。所与の疾患、障害、もしくは病態および／またはそれに関連する症状の進行、発生、再発、重症度および／または持続時間を低減および／または改善するのに十分であり得るか、またはポリペプチド（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の活性または結合のレベルを低下させるのに十分であり得る。有効量は、「治療有効量」であり得、例えば、所与の疾患、障害、もしくは病態の進歩または進行の軽減または改善、所与の疾患、障害、もしくは病態の再発、発症、もしくは発病の軽減または改善などの治療的利益を提供する、および／または別の治療法の予防的もしくは治療的効果（複数可）を改善または増強するために十分な量を指す。本明細書に記載される組成物の治療有効量は、別の治療剤の治療効果を高めることができる。
【００３４】
「レジメン」という用語は、本明細書に記載される疾患、障害、または病態を治療するための１つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせまたは本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の投与を投与するおよびタイミングを決めるプロトコルを指す。レジメンは、当該技術分野で知られているように、有効な投与期間および休止期間を含み得る。有効な投与期間には、本明細書に記載される組み合わせおよび組成物の投与ならびにそのような組み合わせおよび組成物の有効性の持続時間が含まれる。本明細書に記載されるレジメンの休止期間には、化合物が積極的に投与されない期間が含まれ、場合によっては、そのような化合物の有効性が最小限であり得る期間も含まれる。本明細書に記載されるレジメンにおける有効な投与と休薬の組み合わせは、本明細書に記載される組み合わせおよび組成物の投与の効力および／または持続時間を増加させることができる。
【００３５】
「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、疾患、障害、もしくは病態、またはその１つ以上の症状の予防、治療、管理、および／または改善に使用することができる任意のプロトコル（複数可）、方法（複数可）、および／または薬剤（複数可）を指す。場合によっては、この用語は、本明細書に記載される抗癌剤などの活性剤を指す。「療法」および「療法」という用語は、抗ウイルス療法、抗細菌療法、抗真菌療法、抗癌療法、生物学的療法、支持療法、および／あるいは当業者、例えば医師などの医学の専門家に知られている疾患、障害、もしくは病態、またはその１つ以上の症状の治療、管理、予防、または改善に有用な他の療法を指す。
【００３６】
「患者」または「対象」という用語は、ヒト、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、類人猿、ヤギ、ヒツジ、ウシ、またはシカなどの哺乳動物を指す。一般に、本明細書に記載される患者はヒトである。
【００３７】
「阻害」、「阻害する」、「阻害している」という用語は、ポリペプチドの活性、結合、もしくは発現の低下、または疾患、障害、もしくは病態、またはそれらの症状の軽減もしくは改善を指す。ここで使用されるような阻害は、刺激を部分的または完全に遮断し、活性化または結合を減少、防止、または遅延させるか、またはタンパク質もしくは酵素の活性もしくは結合を不活性化、脱感作、または下方制御することを含み得る。
【００３８】
本明細書に記載される抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得、異種、同種、もしくは同系の形態およびそれらの修飾されたバージョン（例えば、ヒト化またはキメラ）を含み得る。「抗体」とは、特定の分子抗原に結合することができ、２つの同一のポリペプチド鎖の対で構成され、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のＢ細胞のポリペプチド産物を意味することを意図しており、各対は、１つの重鎖（約５０〜７０ｋＤａ）および１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００〜約１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は、定常領域を含む（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ（ｅｄ．）（１９９５）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ．、Ｋｕｂｙ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。本明細書に記載される抗体によって結合することができる特定の分子抗原には、ＰＤ−Ｌ１およびそのエピトープが含まれる。
【００３９】
「モノクローナル抗体（複数可）」という用語は、抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる１つの種の抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指し、「ポリクローナル抗体（複数可）」という用語は、特定の抗原と相互作用することができる複数の種の抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指す。モノクローナル抗体は、典型的には、免疫反応する特定の抗原に対して単一の結合親和性を示す。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、およびＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部もしくは全部またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、および同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎ  ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇ���ｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、およびＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を含む、様々な技術によって作製され得る。
【００４０】
本明細書中のモノクローナル抗体はまた、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同性である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）も含むが、鎖（複数可）の残りは、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列、およびそのような抗体の断片（それらが所望の生物学的活性を示す限り）に対応する配列と同一または相同性である（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｐｐ．６８５１−６８５５（１９８４））。「ヒト化抗体（複数可）」は、本明細書に記載されるキメラ抗体のサブセットとして考えられ得る。
【００４１】
「ヒト」という用語は、抗体またはその機能的断片（例えば、「ヒト化抗体（複数可）」）に関して使用される場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリンに対応するヒト可変領域またはその一部分を有する抗体またはその機能的断片を指す。このようなヒト生殖系列免疫グロブリン配列は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２に記載されている。本発明の文脈におけるヒト抗体は、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１またはそのバリアントに結合する抗体を含み得る。
【００４２】
場合によっては、ヒト抗体は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体であり、および／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを用いて作製されている。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む当該技術分野で既知の様々な技術を用いて産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載される方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，．２．：３６８−７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化されたゼノマウスに抗原を投与することにより調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ技術に関しては、米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関しては、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）も参照されたい。
【００４３】
「ヒト化抗体」は、ヒト細胞によって作製され得る抗体により密接に類似するように改変された可変または可変および定常領域を有する非ヒト細胞によって作製された抗体を指す。例えば、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列中に見出されるアミノ酸を組み込むように非ヒト抗体アミノ酸配列を改変することによって。本発明のヒト化抗体は、例えば、ＣＤＲ中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはインビボでの体細胞突然変異によって導入された変異）を含むことができる。ヒト化抗体はまた、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことができる。
【００４４】
非ヒト（例えばマウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、および／または能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含み得る。これらの改変は、結合親和性などの抗体の性能をさらに改良するために行うことができる。一般的に、ヒト化抗体は、実質的に全ての少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域は、ヒトの免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域は、抗体の性能、例えば結合親和性、異性化、免疫原性などを改善する１つ以上の個々のＦＲ残基置換を含むことができる。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にはＨ鎖では６以下、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は、任意に、ヒト免疫グロブリンであり得る免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含むこともできる。例示的な方法およびヒト化抗体には、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｂｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９８２，３２１号および同第７，０８７，４０９号によって記載されるものが含まれる。
【００４５】
「機能的断片」という用語は、抗体に関して使用される場合、その断片が由来する抗体として結合活性の一部または全てを保持する重鎖または軽鎖ポリペプチドを含む抗体の一部分を指す。そのよう機能的断片は、例えば、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、およびミニボディを含むことができる。他の機能的断片は、例えば、そのような機能的断片が結合活性を保持する限り、重鎖または軽鎖ポリペプチド、可変領域ポリペプチド、またはＣＤＲポリペプチドもしくはその一部を含むことができる。そのような抗体結合断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）、Ｍｙｅｒｓ（ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２２：１８９−２２４（１９９３）、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ａｎｄ  Ｓｋｅｒｒａ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１７８：４９７−５１５（１９８９）、およびＤａｙ，Ｅ．Ｄ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９０）．Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５に見出され記載され得る。
【００４６】
「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約５０〜７０ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は、約１２０〜１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域および定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）領域と称される、５つの異なる種類のうちの１つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なる：α、δ、およびγは約４５０個のアミノ酸を含むが、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせる場合、これらの異なる種類の重鎖は、５つの公知のクラスの抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを生じ、それぞれ、４つのサブクラスのＩｇＧ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む。重鎖は、ヒト重鎖であり得る。
【００４７】
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１００〜約１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域、および定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づくラムダ（λ）のカッパ（κ）と称される２つの異なる種類がある。軽鎖アミノ酸配列は、当該技術分野で公知である。軽鎖は、ヒト軽鎖であり得る。
【００４８】
「可変ドメイン」または「可変領域」という用語は、軽鎖または重鎖のアミノ末端に一般に位置し、重鎖では約１２０〜１３０アミノ酸、軽鎖では約１００〜１１０アミノ酸の長さを有する、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指し、それぞれの特定の抗体のその特定の抗原に対する結合および特異性に使用される。可変ドメインは、異なる抗体間で配列が大きく異なっていてもよい。配列中の可変性はＣＤＲに集中しているが、可変ドメイン中の可変が少ない部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。軽鎖および重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原との相互作用に主に関与する。本明細書で使用されるアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｅｓｔのように、ＥＵインデックスに従う。（米国保健社会福祉省、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）第５版の改訂。可変領域は、ヒト可変領域であり得る。
【００４９】
ＣＤＲは、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨβ−シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２、またはＨ３）のうちの１つ、または抗体ＶＬβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に点在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者に公知であり、例えば、Ｋａｂａｔが、抗体可変（Ｖ）ドメイン内の最も超可変性の領域であると定義している（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６（１９７７）、Ｋａｂａｔ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５（１９７８））。ＣＤＲ領域配列はまた、保存されたβシートフレームワークの一部ではなく、したがって異なる立体配座に適合することができる残基としてＣｈｏｔｈｉａによって構造的に定義されている（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。両方の用語は、当該分野において十分に認識されている。カノニカル抗体可変ドメイン内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定されている（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８（１９９７）、Ｍｏｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０：２６７−２７９（２０００））。超可変領域内の残基の数は異なる抗体で変化するので、カノニカル可変ドメイン番号付けスキームにおいて残基番号の隣にａ、ｂ、ｃなどでカノニカル位置に対する追加の残基が通常付番される（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照（１９９７））。そのような命名法は、当業者には同様に公知である。
【００５０】
例えば、Ｋａｂａｔ（超可変性）、Ｃｈｏｔｈｉａ（構造性）、またはＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））の名称のいずれに従って定義されたＣＤＲを、以下の表１に示す。
【表１】
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【００５１】
「がん」という用語は、調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における任意の生理学的状態を指す。本明細書に記載されるがんは、固形腫瘍および血液学的（血液）がんを含む。「血液学的癌」は、任意の血液由来癌を指し、例えば、骨髄腫、リンパ腫、および白血病を含む。「固形腫瘍」または「腫瘍」は、悪性または良性のいずれかの病変および新生細胞の増殖および増殖、ならびに異常な組織増殖をもたらす全ての前癌性および癌性の細胞および組織を指す。本明細書で使用される「新生物」は、異常な組織増殖をもたらす悪性または良性のいずれかの形態の調節不全または調節されていない細胞増殖を指す。
【００５２】
「治療している」または「治療」という用語は、軽減；寛解；症状を減少させる、もしくは患者がより耐容可能な傷害、病変、もしくは病態を生じさせること；変性もしくは衰退の速度を遅延させること；衰弱させることなく最終点を変性させること；または患者の身体的もしくは精神的健康を改善させることなどのような客観的または主観的パラメータを含む、疾患、病変または病態の進行、重症度、および／または持続時間の成功または改善の任意の指標を指す。
【００５３】
「増強する」という用語は、投与または接触前のタンパク質または細胞と比較して、本明細書に記載される組み合わせの投与またはそれとの接触後のタンパク質または細胞の機能または活性の増加または改善を指す。
【００５４】
「投与している」という用語は、経口、粘膜、局所、座薬、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、鼻腔内、または皮下投与などの経路によって、本明細書に記載される組み合わせまたは組成物を対象に送達する行為を指す。非経口投与には、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。投与は、一般に、疾患、障害、もしくは病態、またはその症状の発症後に起こるが、場合によっては、疾患、障害、もしくは病態、またはその症状（例えば、そのような疾患、障害、もしくは病態を起こす傾向がある患者に対する投与）の前に起こり得る。
【００５５】
「共投与」という用語は、２種以上の薬剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせおよび本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の投与を指す。共投与のタイミングは、投与される組み合わせおよび組成物の一部に依存し、１つ以上の追加の治療、例えば化学療法、ホルモン療法、放射線療法、または免疫療法などの癌療法の投与と同時、直前または直後の投与を含み得る。本発明の化合物は、患者に単独で投与することもできるし、同時投与することもできる。共投与は、化合物を個別にまたは（１種を超える化合物または薬剤を）組み合わせて同時にまたは連続して投与することを含むことを意味する。したがって、調製物は、所望される場合、（例えば、代謝分解を減少させるために）他の活性物質と組み合わせることもできる。本明細書に記載される化合物は、がんを治療するのに有用であることが知られている他の活性薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
【００５６】
「抗癌剤」という用語は、その通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の増殖または増殖を阻害する能力を有する組成物を指す。実施形態において、抗癌剤は化学療法剤である。実施形態において、抗癌剤は、がんを治療する方法において有用性を有する本明細書において特定される薬剤である。実施形態において、抗癌剤は、がんを治療するために、米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制当局によって承認された薬剤である。
【００５７】
「化学療法剤」または「化学療法剤」という用語は、その通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の増殖または増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。「化学療法」は、本明細書に記載される化学療法剤または抗癌剤の投与を含む療法またはレジメンを指す。
【００５８】
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを指す。
【００５９】
それ自体で、または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、不飽和をもたない直鎖（例えば、非分枝鎖）または分岐鎖炭素鎖（または炭素）、またはこれらの組み合わせを指し、モノ−、ジ−、および多価ラジカルを含み得る。本明細書で定義されるアルキルは、その炭素原子の数によって示すことができる（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）。本明細書においてアルキルは、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４の長さを含むことができる。「ペルフルオロアルキル」は、アルキル鎖中の全ての水素がフルオロで置換されているアルキルを指す。
【００６０】
「アルコキシ」という用語は、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合したアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。例示的なアルコキシ基には、式−ＯＲ（式中、Ｒは分枝鎖または直鎖アルキルである）を有する基が含まれる。「ペルフルオロアルコキシ」部分は、アルキル鎖中の全ての水素がフルオロで置換されているアルコキシを指す。
【００６１】
「アミノアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がアミノ基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。
【００６２】
「アルキルアミノ」という用語は、窒素リンカー（−ＮＲ−）を介して分子の残りに結合したアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。例示的なアルキルアミノ基には、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが含まれる。
【００６３】
「アシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル、ハロアルキル、またはアミノ基である）を有する部分を指す。「アシルアミノ」という用語は、結合したアミノ基を有するアシル部分を指し、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノなどの部分を含む。
【００６４】
「アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」という用語は、硫黄リンカー（−Ｓ−）を介して分子の残りに結合したアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。例示的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどが含まれる。
【００６５】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または不飽和であり、１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む安定した３〜１５員の単環式基を指す。例示的な複素環としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキセタニル、アゼチジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
組成物
【００６６】
本明細書において、例えば、がんを含む様々な疾患、障害、およびそれらの症状を治療するのに有用な組み合わせ（例えば、組み合わせ療法および組成物）が提供される。本明細書に記載される組み合わせは、本明細書に記載される、式ＩのベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤などのＨＤＡＣ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む。一態様では、治療有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせがあり、
【化２】
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式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。
【００６７】
場合によっては、Ａは、フェニルであるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、または複素環式基で任意に置換されるフェニルである。Ａは、−Ｎ−、−Ｓ−、または−Ｏ−部分を含む複素環式基（例えば、５〜１０員の複素環式基）であり得る。場合によっては、Ａは、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、テトラゾリル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、アゾカニル、またはアゾチニルなどの１個、２個、３個、４個、またはそれ以上の窒素ヘテロ原子を有する５〜１０員のＮ−複素環部分である。Ａは、飽和または不飽和５〜１０員のＮ−複素環部分であり得る。場合によっては、Ａは、６員のＮ−ヘテロ環式部分、例えば、ピリジンである。
【００６８】
ある特定の実施形態において、Ｂはフェニルである。Ｂは、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルなどの小さな部分で任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｂは、ハロゲンで置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｂは、電子供与基（ＥＤＧ）で置換されている。さらに他の実施形態において、Ｂは、電子求引基（ＥＷＧ）で置換されたフェニルである。さらに別の実施形態において、Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたフェニルである。Ｂは、メチル、エチル、またはプロピルで置換されたフェニルであり得る。Ｂは、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシで置換されたフェニルであり得る。
【００６９】
場合によっては、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。ある特定の実施形態において、Ｚは結合である。Ｚは、メチレン、エチレン、またはプロピレン部分であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である。
【００７０】
Ｒ１およびＲ２は、場合によっては、両方とも水素である。Ｒ１およびＲ２はともに、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり得、例えばＲ１およびＲ２はともに、メチル、エチル、またはプロピルであり得る。場合によっては、Ｒ１またはＲ２の一方が水素である場合、他方はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。Ｒ３は、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００７１】
Ｒ４は、−ＮＨ２であり得る。場合によっては、Ｒ４は−ＮＨ２であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つはハロゲンである。Ｒ４が−ＮＨ２である場合、Ｘ２またはＸ３はハロゲンであり得る。一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｘ２はハロゲンである。このような場合、Ｘ２は、−Ｆであり得る。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素であり、式中、Ｚは結合であり、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。このような実施形態において、Ａは、上記の複素環式部分であり得、Ｂは、フェニルであり得る。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は、ハロゲン（例えば、−Ｆ）または−ＮＨ２であり得る。
【００７３】
式Ｉの化合物は、米国特許第７，２４４，７５１号および同第７，５５０，４９０号に実質的に記載されている化合物であり得、その両方は、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下に示す式Ｉａを有する。
【化３】
2019518741.tif 000006
【００７５】
本明細書に記載される式Ｉの化合物には、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な立体異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、共結晶、およびそれらの多形が含まれる。
【００７６】
場合によっては、この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇを超える量で存在する式Ｉ（例えば、Ｉａ）の化合物を含む。この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇを超える量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。ある特定の例において、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇを超える量で存在する。この組み合わせは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇを超える量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。
【００７７】
この組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する化合物を含み得る。この組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、少なくとも約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で存在する。この組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。
【００７８】
この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する化合物を含み得る。この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で存在する。この組み合わせは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。
【００７９】
式Ｉの化合物は、患者の体重（例えば、ｍｇ／ｋｇ）に関して本明細書に記載される組み合わせで存在し得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇに相当する量で存在する。他の例では、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇに相当する量で存在する。
【００８０】
本明細書に記載される組み合わせにおいて有用なＰＤ−Ｌ１阻害剤には、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１の活性または発現を阻害し、遮断し、無効にする、または妨害することができる任意の分子が含まれる。特に、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその機能断片もしくはバリアントであり得る。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物（例えば、約１０００Ｄａ未満の分子量を有する化合物）である。他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＣＡ−１７０（ＡＵＰＭ−１７０；Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）である。他の例では、本明細書に記載される組み合わせにおける有用なＰＤ−Ｌ１阻害剤には、核酸およびポリペプチドが含まれる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１４／０２９４８９８号に例示されているようなポリペプチド（例えば、大環状ポリペプチド）であり得、これは、その全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、ＳｃＦｖ、またはその機能的断片である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体であり得る。ある特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、モノクローナル抗体である。
【００８１】
ＰＤ−Ｌ１抗体には、例えば、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはキメラヒト化抗体などの本明細書に例示されているものを含むが、これらに限定されない、全ての既知のタイプの抗体およびその機能的断片が含まれる。
【００８２】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体である。別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、マウス抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、キメラ抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト化抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、キメラヒト化抗体である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５であり得る。いくつかの実施形態において、２つ以上のＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。
【００８３】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブであり得る。デュルバルマブは、潜在的な免疫チェックポイント阻害および抗新生物活性を有する、ＰＤ−Ｌ１に対するＦｃ最適化モノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、デュルバルマブはＰＤ−Ｌ１に結合し、それにより活性化Ｔ細胞上に発現され得るその受容体、ＰＤ−１の結合および活性化を遮断する。これは、Ｔ細胞不活性化を逆転させ、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞に対する細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を発揮するように免疫系を活性化することができる。デュルバルマブのＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）のいずれも誘導しないように修飾される。
【００８４】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、アベルマブであり得る。アベルマブは、潜在的な免疫チェックポイント阻害および抗腫瘍活性を有するＰＤ−Ｌ１に対するヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、アベルマブはＰＤ−Ｌ１に結合し、ＰＤ−Ｌ１とその受容体ＰＤ−１との相互作用を防止する。これは、ＰＤ−１およびその下流シグナル伝達経路の活性化を阻害する。これは、ＰＤ−Ｌ１を過剰発現する腫瘍細胞を標的とする細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の活性化を介して免疫機能を回復させることができる。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）応答を誘導すると思われる。
【００８５】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、アテゾリズマブであり得る。アテゾリズマブは、潜在的な免疫チェックポイント阻害および抗腫瘍活性を有する、タンパク質リガンドＰＤ−Ｌ１に対するヒトＦｃ最適化モノクローナル抗体である。いかなる特定の理論に拘束されることなく、アテゾリズマブはＰＤ−Ｌ１に結合し、活性化Ｔ細胞上に発現されるその受容体、ＰＤ−１の結合および活性化を遮断し、新生物に対するＴ細胞媒介性免疫応答を増強し、Ｔ細胞不活性化を逆転させ得る。加えて、ＰＤ−Ｌ１に結合することにより、アゼリズマブはまた、活性化Ｔ細胞上に発現されるＢ７．１へのＰＤ−Ｌ１の結合を妨げるようであり、Ｔ細胞媒介免疫応答をさらに増強することができる。アテゾリズマブのＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）のいずれも誘導しないように修飾される。
【００８６】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９であり得る。ＢＭＳ−９３６５５９は潜在的な免疫チェックポイント阻害活性を有するＰＤ−Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。いかなう特定の理論にも拘束されることなく、ＢＭＳ−９３６５５９はＰＤ−Ｌ１に結合し、ＰＤ−１とＣＤ８０の両方へのその結合を阻害する。
【００８７】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５であり得る。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、およびＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、それぞれ、ＰＤ−Ｌ１に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。
【００８８】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、任意の抗体アイソタイプであり得る。アイソタイプという用語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスを指す。所与の抗体または機能性断片の重鎖は、その抗体または機能的断片のクラスを決定する：ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ。各クラスは、κまたはλ軽鎖のいずれかを有し得る。サブクラスという用語は、サブクラスを識別する重鎖のアミノ酸配列のわずかな違いを指す。ヒトには、ＩｇＡ（サブクラスＩｇＡ１およびＩｇＡ２）の２つのサブクラスがあり、ＩｇＧの４つのサブクラス（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）が存在する。そのようなクラスおよびサブクラスは、当業者に公知である。
【００８９】
有用なＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１の活性を阻害するのに十分な強度でＰＤ−Ｌ１に結合する。本明細書で使用される結合という用語は、複合体を形成する分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、および／またはファンデルワールス相互作用を含む非共有相互作用であり得る。複合体は、共有結合または非共有結合、相互作用または力によって一緒に保持された２つ以上の分子の結合も含むことができる。抗体またはその機能的断片の結合は、例えば酵素結合免疫吸着アッセイまたは当業者に公知の多くの方法のいずれか１つを用いて検出することができる。
【００９０】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体または機能性断片上の単一の抗原結合部位とＰＤ−Ｌ１などの標的分子の単一エピトープとの間の非共有結合相互作用全体の強度は、抗体またはそのエピトープにおける機能性断片の親和性である。一価抗原に対する抗体またはその機能的断片の会合（ｋ１）対解離（ｋ−１）の比（ｋ１／ｋ−１）は、親和性の尺度である会合定数Ｋである。Ｋの値は、抗体または機能的断片および抗原の異なる複合体について異なり、ｋ１およびｋ−１の両方に依存する。本発明の抗体または機能性断片の会合定数Ｋは、本明細書で提供される任意の方法または当業者に公知の任意の他の方法を用いて決定することができる。
【００９１】
１つの結合部位における親和性は、抗体または機能的断片と抗原との間の相互作用の真の強度を必ずしも反映しない。複数の反復抗原決定基を含む複雑な抗原が複数の結合部位を含む抗体と接触すると、このような抗体または機能的断片の１つの部位での抗原との相互作用は、第２の部位での反応の可能性が高まるであろう。多価抗体と抗原との間のそのような複数の相互作用の強度は、結合活性（ａｖｉｄｉｔｙ）と呼ばれる。抗体または機能的断片の結合活性は、その個々の結合部位の親和性よりも、その結合能力のより良い尺度であり得る。例えば、高結合活性は、ＩｇＧよりも低い親和性を有し得る五量体ＩｇＭ抗体で時々見られるような低親和性を補うことができるが、その多価から生じるＩｇＭの高い結合活性は、抗原に効果的に結合することを可能にする。
【００９２】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体またはその機能的断片の特異性は、単一の抗原（例えば、ＰＤ−Ｌ１の単一エピトープ）と反応する個々の抗体またはその機能的断片の能力を指す。抗体または機能的断片は、それが抗原の一次、二次、もしくは三次構造または抗原の異性体形態における差異を識別できる場合に特異的であると考えられ得る。
【００９３】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、それを必要とする患者の体重に関する尺度としての量で存在することができる。例えば、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。
【００９４】
さらに他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。
【００９５】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの量で組み合わせで存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇの量で組み合わせで存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で組み合わせで存在することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、１２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または１５００〜約２０００ｍｇの量で組み合わせで存在することができる。
【００９６】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、または５００ｍｇ／ｍＬの量で組み合わせで存在することができる。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で組み合わせで存在することができる。
【００９７】
場合によっては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の治療有効量は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体が提供される添付文書に提供される量として決定される。添付文書という用語は、米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制当局によって承認された医薬品の市販パッケージに慣習的に含まれている指示書を指し、これには、例えば、使用法、用量、投与、禁忌、および／またはそのような医薬品の使用に関する警告が含まれる。
【００９８】
本明細書に記載される式Ｉの化合物は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤の量と相乗作用のある量で提供することができる。相乗作用という用語は、本明細書に記載される組み合わせ（例えば、本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性剤との同時投与を含む、式Ｉの化合物とＰＤ−Ｌ１阻害剤の化合物）またはそれぞれの個々の治療法もしくはレジメンの相加効果よりも効果的である本明細書に記載されているようなレジメンの組み合わせを指す。
【００９９】
本明細書に記載される組み合わせの相乗効果は、組み合わせの構成要素の１つ以上（例えば、式Ｉの化合物またはＰＤ−Ｌ１阻害剤）のより低い用量の使用を可能にすることができる。相乗効果は、投与された治療剤（例えば、式Ｉの化合物またはＰＤ−Ｌ１阻害剤）のうちの少なくとも１つを、本明細書に記載される疾患、障害、または病態を有する対象にあまり頻繁に投与することが不可能である。そのようなより低い投薬量および減少した投与頻度は、治療の有効性を軽減させることなく、対象への治療剤（例えば、式Ｉの化合物またはＰＤ−Ｌ１阻害剤）のうちの少なくとも１つの投与に関連する毒性を軽減させることができる。本明細書に記載される相乗効果は、任意の療法の使用に関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避または軽減する。
【０１００】
薬学的組成物
本明細書に記載される組み合わせは、経口、粘膜（例えば、鼻、吸入、肺、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、局所（例えば、点眼剤または他の眼科用調製物）、患者への経皮または経皮投与が含まれるが、これらに限定されない、患者への本明細書に記載される任意の経路による投与に好適な薬学的組成物として提供され得る。
【０１０１】
剤形の例には、錠剤；カプレット；カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）；カシェ；ロゼンジ；座薬；粉剤；ゲル；患者への非経口投与に好適な液体剤形；および患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶または非晶質固体）が含まれる。
【０１０２】
本明細書に記載される薬学的組成物および剤形は、典型的には、１つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学分野の当業者に公知である。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組み込みに好適であるかどうかは、例えば、患者への意図された投与経路などの様々な要因に依存する。本明細書に記載される薬学的組成物は、活性成分が特定の製剤において分解することができる速度を低下させることができる安定剤、潤滑剤、緩衝剤、および崩壊剤のような他の薬剤を含むことができる。
【０１０３】
本明細書に記載される薬学的組成物は、場合によっては、本明細書で提供される量で、本明細書に記載された組み合わせにあるもの以外の追加の活性剤（例えば、本明細書に記載されるものなどの抗癌剤）を含むことができる。
【０１０４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で提供される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、非経口投与に好適な液体中に再懸濁することができる粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として供給される。
【０１０５】
本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤は、患者への投与に都合がよい、または患者への投与を容易にする形態で提供することができる。例えば、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である場合、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、非経口投与のためのすぐに使用できる溶液として製剤化され得る。他の例において、例えばＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含むＰＤ−Ｌ１阻害剤は、非経口投与に好適な液体中に再懸濁することができる粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として製剤化され得る。一実施形態において、この組み合わせは、静脈内投与用に製剤化されたＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む。さらに別の実施形態において、この組み合わせは、経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として製剤化された式Ｉの化合物と、静脈内投与用に製剤化されたＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。
【０１０６】
本明細書に記載される組み合わせは、それらの制御されていない対応物によって達成される薬物療法よりも薬物療法を改善することを目標とする制御放出医薬品として提供することができる。制御放出製剤は、薬物の活性を延長し、投薬頻度を減少させ、対象のコンプライアンスを増加させることができる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与え、したがって副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１０７】
キット
本明細書に記載される組み合わせおよび薬学的組成物は、キットの一部として提供することができる。そのようなキットは、例えば、患者のコンプライアンスを改善するか、または組み合わせを投与するための正確性または調製の容易性を改善することができる。キットは、式Ｉの化合物を含み、ここで、化合物は、本明細書に記載される製剤中に供給される。このキットはまた、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤も含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ）などのＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、キットは、例えば、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５などの本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む。キットは、本明細書に記載されるがん患者などの、それを必要とする患者への組み合わせの投与に有用な添付文書または他の情報（例えば、処方情報）を含むことができる。
【０１０８】
本発明のキットは、同一または異なる製剤を有する本明細書に記載される組み合わせ（例えば、式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体）を含むことができる。キット中の本明細書に記載される組み合わせの各構成要素は、別個の個々の容器で供給することができる。代替的または追加的に、本明細書に記載される組み合わせの構成要素は、単一の容器に供給され得る。このような場合、容器は、例えば、ＩＶバッグ、アンプル、またはシリンジなどの、それを必要とする患者に投与するための準備ができている容器であり得る。一実施形態において、キット中の式Ｉの化合物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセル、またはサシェ）のために製剤化される。ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として、または非経口投与用の溶液として供給することができる。場合によっては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、静脈内投与による非経口投与のために製剤化された本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。
【０１０９】
本明細書に記載されるキットの内容物は、滅菌形態で提供することができる。キットおよびその内容物は、必要とする対象に投与するための準備が整った形態で提供することができる。このような場合、キットの組み合わせの構成要素は、製剤として、および任意に、投与がユーザによるさらなる措置をほとんど必要としないように投与デバイス中に供給される。キットが投与デバイスを含む場合、そのようなデバイスには、注射器、ポンプ、バッグ、カップ、吸入器、点滴器、パッチ、クリーム、または注入器などであるが、これらに限定されない、本明細書に記載される投与経路については、当業者であれば既知であり、理解されるデバイスを含む。
【０１１０】
方法
本明細書に記載される組み合わせ、薬学的組成物、およびキットは、疾患、障害の治療、または例えばがんなどの疾患および障害の症状の緩和または除去に有用である。本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される組み合わせおよび薬学的組成物の投与に関するものであり、そのような組み合わせおよび薬学的組成物は、本明細書に記載されるキットの形態で提供することができることを理解されたい。治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とする患者に投与することによって、がんを治療する方法が本明細書に提供される。また、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とする患者に投与することによって、がんを管理する方法も本明細書に提供される。
【０１１１】
本明細書に記載される方法において有用な組み合わせは、式Ｉの化合物を含み、
【化４】
2019518741.tif 000007
式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。
【０１１２】
本明細書に記載される方法において有用な式Ｉの化合物には、上に実質的に記載される化合物が含まれる。場合によっては、本明細書で提供される方法においてがんを治療するために使用される式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素である化合物を含む。場合によっては、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。場合によっては、Ｒ３は、上記のＣ１−Ｃ４アルキルであり得る。式ＩのＡは、５〜１０員の複素環部分であり得る。特に、上記のように、式Ｉの化合物の有用な実施形態は、ＡがＮ−複素環である化合物、例えば、５または６員の複素環部分などを含む。Ａは、場合によっては、ピリジニルであり得る。
【０１１３】
本明細書に記載される方法において有用な式Ｉの化合物は、Ｒ４が−ＮＨ２であり、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量であり、少なくともＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４が、−ＮＨ２またはハロゲンである、化合物であり得る。場合によっては、本明細書に記載される方法で使用するための式Ｉの化合物は、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つがハロゲン（例えば、−Ｆ）である、化合物を含む。一実施形態において、式Ｉの化合物は、上記の式Ｉａの化合物である。
【０１１４】
本明細書に記載される方法で使用するためのＰＤ−Ｌ１阻害剤は、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。例えば、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらの機能的断片もしくはバリアントであり得る。他の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、上記のＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体であり得る。一例では、本明細書に記載される方法で使用するためのＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１１５】
このような方法で使用するための組み合わせを構成する式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤は、本明細書に記載される量で各治療剤を含み、本明細書に記載されるように投与されることが理解されるべきである。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量でそれを必要とする患者に投与される組み合わせで存在することができる。別の例として、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在するＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体であり得る。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば約１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在するＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。これらの量は、単なる例示であって、本明細書に記載される組み合わせで存在し得る各治療剤の量をいかなる方法においても制限しない。
【０１１６】
また、本明細書に記載される方法で使用するための組み合わせが、上記のようなキットとして提供され得ることも理解される。このようなキットには、本明細書に記載されるような組み合わせの各構成要素、および任意に、例えば容器および上記のような投与デバイスを含む追加のキット構成要素が含まれる。
【０１１７】
がんは、固形腫瘍であり得る。がんは、血液癌であり得る。場合によっては、がんは、扁平上皮細胞癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍がんである。
【０１１８】
特定の実施形態において、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌から選択される固形腫瘍である。がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。がんは、肝細胞癌であり得る。がんは、メラノーマであり得る。がんは、卵巣癌であり得る。がんは、乳癌であり得る。がんは、膵臓癌であり得る。がんは、腎細胞癌であり得る。がんは、結腸直腸癌であり得る。
【０１１９】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＮＳＣＬＣを治療する方法が、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期である。ＮＳＣＬＣは、ＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ期のがんであり得る。ＮＳＣＬＣは、ＩＶ期のがんであり得る。本明細書に記載されるがんの病期分類は、当技術分野で十分に理解されているように、悪性腫瘍のがんの病期分類の表記の米国癌合同委員会ＴＮＭ分類によって記載されている。当業者は、他の病期分類システムが利用可能であり、本明細書に記載される方法に適用可能であることを容易に理解するであろう。場合によっては、本方法は、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む、本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ期のＮＳＣＬＣを治療する方法である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む、本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＶ期のＮＳＣＬＣを治療する方法である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２０】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって肝細胞がんを治療する方法が、本明細書にさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、肝細胞癌は、ＩＩ期のがんである。別の実施形態において、肝細胞癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、肝細胞癌は、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期の癌である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の肝細胞がんを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期）の肝細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２１】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってメラノーマを治療する方法が、本明細書になおさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、メラノーマは、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期のがんである。別の実施形態において、メラノーマは、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、メラノーマは、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期）のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２２】
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって卵巣癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、ＦＩＧＯ卵巣癌の病期分類基準によって定義されるＩ期のがんである。卵巣癌は、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣ期（例えば、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３期）のがんであり得る。別の実施形態において、卵巣癌は、ＩＩ期のがんである。卵巣癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期（例えば、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３期）の卵巣癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の卵巣癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２３】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって乳癌を治療する方法も、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。乳癌は、ＨＥＲ２陰性乳癌であり得る。乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌であり得る。乳癌は、トリプルネガティブ乳癌であり得る。いくつかの実施形態において、乳癌は、ＩＡ期またはＩＢ期のがんである。別の実施形態において、乳癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんである。さらに別の実施形態において、乳癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、乳癌は、ステージＩＶのがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュル���ルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２４】
膵臓癌を治療する方法が本明細書に提供される。１つの態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって膵臓癌を治療することを含み、この組み合わせは、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、局所的に進行し、外科的に切除されるかまたは切除されていない膵臓癌、または転移性の膵臓腺癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、ＩＡ期またはＩＢ期のがんである。別の実施形態において、膵臓癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんである。さらに別の実施形態において、膵臓癌は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、膵臓癌は、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物���、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２５】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって腎細胞癌を治療する方法が、本明細書にさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、腎細胞癌は、Ｉ期のがんである。別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＶ期のがんである。１つの態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩＩ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２６】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む、方法もまた、本明細書に提供される。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、Ｉ期のがんである。別の実施形態において、結腸直腸癌は、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、またはＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、結腸直腸癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、結腸直腸癌は、ＩＶＡ期またはステージＩＶＢ期のがんである。場合によっては、結腸直腸癌は、がんのグレードによってさらに特徴付けられる。結腸直腸癌は、本明細書で提供される病期のいずれにおいても、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによりＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態���では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡまたはＩＶＢ期）の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２７】
他の実施形態において、がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある特定の実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫またはリードステルベルグ病である。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、がんを治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＮＨＬを治療する方法を含み、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。ＮＨＬは、例えばＡｎｎ  Ａｒｂｏｒ病期分類システムによるその病期によって特徴付けることができる。ＮＨＬは、ＮＨＬ（例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫）または進行性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＩＩＩ期の濾胞性大細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、節外性ＮＫ−／Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、Ｉ期（例えば、Ｉ（Ｉ）期（胸腺）またはＩ（Ｅ）期（リンパ系））のがんである。別の実施形態において、ＮＨＬは、ＩＩ期（例えば、ＩＩ（Ｉ）期（リンパ節）またはステージＩＩ（Ｅ）期（近くの器官））のがんである。さらに別の実施形態において、ＮＨＬは、ＩＩＩ期（例えばＩＩＩ（Ｉ）期（リンパ節）、ＩＩＩ（Ｅ）期（近くの器官）、ＩＩＩ（Ｓ）期（膵臓）、またはＩＩＩ（ＥＳ）期（近くの器官および脾臓））のがんである。さらに別の実施形態において、ＮＨＬは、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期（例えば、Ｉ（Ｉ）またはＩ（Ｅ）期）のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩ（Ｉ）またはＩＩ（Ｅ）期）のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の���様において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩ（Ｉ）、ＩＩＩ（Ｅ）、ＩＩＩ（Ｓ）、またはＩＩＩ（ＥＳ）期）のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１２９】
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。ホジキンリンパ腫は、古典的または結節性リンパ球優勢であり得る。いくつかの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、リード−ステルベルグ細胞を含み、リード−ステルベルグ病を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、Ｉ期のがんである。別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１３０】
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。ＣＬＬは、ＲａｉシステムまたはＢｉｎｅｔシステムに従って病期分類され得る。例えば、一実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ  Ｉ期のがんである。別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ  ＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ  ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ  ＩＶ期のがんである。さらに別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ  Ａ期のがんである。ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ  Ｂ期のがんであり得る。ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ  Ｃ期のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ  Ｉ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ  ＩＩ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ  ＩＩＩ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ  ＩＶ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物、およびデュルバル��ブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ  Ａ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ  Ｂ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ  Ｃ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１３１】
さらになお別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。ＡＬＬは、世界保健機関（ＷＨＯ）の分類に従って特徴付けることができる。ＡＬＬは、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病であり得る。ＡＬＬは、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病であり得る。ＡＬＬは、以下から選択される再発性遺伝的異常を有するＢ細胞リンパ芽球性白血病であり得る：
ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１．２）、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（ｖ；１１ｑ２３）ＭＬＬ再構成を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）ＴＥＬ−ＡＭＬ１（ＥＴＶ６−ＲＵＮＸ１）を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
高２倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
低２倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）ＩＬ３−ＩＧＨを伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、または
ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）ＴＣＦ３−ＰＢＸ１を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫。
【０１３２】
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。ＣＭＬは、疾患の段階によって特徴付けることができる。一実施形態において、ＣＭＬは、慢性期のＣＭＬである（例えば、患者は、その血液または骨髄において約１０％未満の芽球を有する）。別の実施形態において、ＣＭＬは、加速期のＣＭＬである（例えば、患者は、（１）１０％超の芽球を有するが、その血液または骨髄では２０％未満の芽球を有する、（２）少なくとも約２０％の白血球（ＷＢＣ）数を含む、好塩基球数、（３）高いＷＢＣ数、（４）高もしくは低血小板数、または（５）白血病細胞における染色体変化を有する）。さらに別の実施形態において、ＣＭＬは、急性転化期のＣＭＬである（例えば、患者がその血液または骨髄に２０％超の芽球を有する）。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって慢性期のＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって加速期のＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。さらに別の態様において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することにより、急性転化期のＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１３３】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＡＭＬを治療する方法も、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。ＡＭＬは、例えば、ＷＨＯ分類システムによって特徴付けることができる。一実施形態において、ＡＭＬは、以下に示すものを含む、ある特定の遺伝的異常を有することを特徴とする：
染色体８と２１との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体１６における転座または逆位を伴うＡＭＬ、
染色体９と１１との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体１５と１７との間の転座を伴うＡＰＬ（Ｍ３）、
染色体６と９との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体３における転座または逆位を伴うＡＭＬ、または
染色体１と２２との間の転座を伴うＡＭＬ（巨核芽球）。
【０１３４】
ＡＭＬは、骨髄異形成に関連する変化を有すると特徴付けることができる。ＡＭＬは、これまでの抗癌治療（例えば、化学療法または放射線療法）に関連するものとして特徴付けることができる。ＡＭＬは、上記のＷＨＯグループに該当しないと考えられるＡＭＬとして特徴付けることができ、例えば、以下を含む：
最小分化を伴うＡＭＬ（Ｍ０）、
成熟を伴わないＡＭＬ（Ｍ１）、
成熟を伴うＡＭＬ（Ｍ２）、
急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、
急性単球性白血病（Ｍ５）、
急性赤血球性白血病（Ｍ６）、
急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、
急性好塩基球性白血病、または
線維症を伴う急性汎髄症。
【０１３５】
本明細書に記載される組み合わせは、診断後の任意の時点でがん患者に投与することができる。例えば、がん患者は、治療未経験であり得る（例えば、診断されたがんのがん治療を受けていない）。がん患者は、あるがんに対して治療未経験であり得るが、例えば、転移または悪性腫瘍に起因する１つ以上の他のがんと診断され得る。がん患者は、１つ以上のがんに対して未知の免疫チェックポイントであり得る。がん患者は、難治性のがんを有し得る。場合によっては、本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とする患者への一次治療（例えば、治療未経験のがん患者に投与される第１治療）として投与する。
【０１３６】
しかしながら、がんの罹患率および死亡率は、効果のない治療またはがんが１つ以上のがん治療に耐性を示すかまたは難治性になることと関連することが多い。したがって、本明細書に記載される組み合わせは、治療の二次、三次、四次、五次、六次、またはそれ以上の治療として、それを必要とする患者に投与することができる。本明細書に記載される組み合わせは、少なくとも１つの抗癌治療または抗癌剤で治療されているがん患者に投与することができる。場合によっては、患者は、例えば、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせを含む少なくとも１つの抗癌治療を受けている。患者は、少なくとも１つの抗癌剤による治療に耐性／難治性のがんを有し得る。本明細書においてがんを治療する方法は、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤で治療され、治療への応答がない、部分応答、もしくは安定した疾患に対する応答を経験していないが、その後、疾患の進行を伴う治療に耐性になるか、または治療への完全な応答を経験したが、その後、疾患の進行（ＲＥＣＩＳＴまたは他の基準によって定義される）に伴う治療に耐性になる、対象を治療することを含む。耐性は、治療中の疾患の進行または治療に対する応答の欠如として定義される。このようなＰＤ−１阻害剤抗体治療の失敗は、ＨＢＩ−８０００、またはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、もしくはＨＤＡＣ３のうちの１つ以上から選択されるがん関連クラスＩ  ＨＤＡＣを阻害するＨＤＡＣ阻害剤などであるが、これらに限定されない、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせたＰＤ−Ｌ１で治療することができる。場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はまた、クラスＩＩｂ  ＨＤＡＣ１を阻害する。ＨＢＩ−８０００は、ＨＤＡＣ１、２、３、および１０の低ナノモル濃度を阻害することが報告されている（Ｚｈｉ−Ｑｉａｎｇ  Ｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１２）６９：９０１−９０９を参照）。それはまた、ＨＤＡＣ８および１１での活性を有する。Ｎｉｎｇらはまた、ＨＢＩ−８０００がＨＤＡＣ１、２、３、８、１０、および１１でＥｎｔｉｎｏｓｔａｔよりも活性であることを報告している。さらに、ＨＢＩ−８０００は、連続投与−経口投与ｐＫ（ｔ１／２約１７時間）を可能にする良好な薬物動態プロファイルおよび安全性プロファイルを有する。
【０１３７】
応答基準
【０１３８】
ＲＥＣＩＳＴ：
【０１３９】
ＲＥＣＩＳＴは、一連の確立された基準または標準であり、臨床試験および臨床業務における患者の応答、安定性、および進行を評価するために国際的に認められている。元々、２０００年に公表され、２００９年に改訂され（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡら；固形腫瘍における新しい応答基準：ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）改訂、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５：２２８−４７）、欧州癌研究治療期間、米国国立癌研究所、および国立がん研究所カナダ臨床試験グループの共同努力として、ＲＥＣＩＳＴは、伝統的に化学療法に対する応答の評価に利用されている。
【０１４０】
標的病変の評価：
【０１４１】
完全応答（ＣＲ）：全ての標的病変の消失；部分応答（ＰＲ）：標的病変のＬＤ（最長径）の合計が少なくとも３０％減少し、ベースライン総和ＬＤを基準とする；安定性疾患（ＳＤ）：治療開始以来、最小の総和ＬＤを基準として、ＰＲの資格を得るための十分な収縮も、ＰＤの資格を得るための十分な増加もない；進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以来記録された最小の総和ＬＤまたは１つ以上の新しい病変の出現を基準として、標的病変のＬＤの合計が少なくとも２０％増加する。
【０１４２】
非標的病変の評価
【０１４３】
完全応答（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化；不完全な応答／安定性疾患（ＳＤ）：１つ以上の非標的病変（複数可）の持続性または／および正常な限度を超える腫瘍マーカーレベルの維持；進行性疾患（ＰＤ）：１つ以上の新しい病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な進行。
【０１４４】
他の応答基準
【０１４５】
他の応答基準には、２００９年にＷｏｌｃｈｏｋらによって定義されるように、免疫関連応答基準またはｉＲＥＣＩＳＴ（Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．；Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ：Ｉｍｍｕｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９；１５（２３）：７４１２−２０）および改訂された国際ワーキンググループ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ  ｅｔ  ａｌ，．Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５：５７９−５８６）が含まれる。
【０１４６】
がんを治療する方法には、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、細胞増殖を阻害するための方法が含まれ、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【０１４７】
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、がんの転移の阻害を必要とする患者におけるそれを阻害するための方法もまた、本明細書に提供され、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％阻害される。
【０１４８】
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、既存の腫瘍転移の減少を必要とするがん患者におけるそれを減少させる方法であり、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、既存の腫瘍転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。
【０１４９】
さらに別の態様では、がんを治療する方法はまた、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、個体における腫瘍負荷を減少させるための方法も提供し、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、腫瘍負荷は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。
【０１５０】
別の態様では、がんを治療する方法はまた、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって個体における腫瘍負荷を減少させるための方法も提供し、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、腫瘍負荷は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。
【０１５１】
本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、ある特定の段階（本明細書に記載されるＩＩＩおよびＩＶ期のがんなどの進行した段階のがんを含む）の疾患の進行までの時間を増加させるか、そうでなければ延長する方法も提供する。疾患の進行までの時間は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、患者において延長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない疾患の進行と、治療を行う疾患の進行までの時間との比較である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、疾患の進行までの時間を少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年またはそれ以上延長し、これには、その中の値が含まれる。
【０１５２】
本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、本明細書に記載されるがんと診断された患者の生存（全生存を含む）を増加させるか、そうでなければ延長するための方法も提供する。患者の生存は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって延長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない生存と治療を行う生存との比較である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、生存を少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、２年、またはそれ以上を延長し、これには、その中の値が含まれる。
【０１５３】
本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、本明細書に記載されるがんと診断された患者の無増悪生存期間を増加させるための方法も提供する。患者の無増悪生存期間は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって延長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。いくつかの実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない無増悪生存期間と、それによる治療を行う無増悪生存期間との比較である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、無増悪生存期間を少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、２年、またはそれ以上増加させ、これには、その中の値が含まれる。
【０１５４】
有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法もまた、本明細書に提供され、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、式Ｉの化合物またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の単独での投与と比較して、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。ＭＤＳＣの減少は、本明細書に記載されるがんの治療に有益であり得る。ヒト患者におけるＭＤＳＣのレベルは、本明細書に記載される組み合わせの投与前、投与中、および投与後に測定することができる。いくつかの実施形態において、患者におけるＭＤＳＣの投与前および投与後の量を比較することが有用であり得る。投与後のＭＤＳＣの量、レベル、または数の減少は、例えば、本明細書に記載されるがんの治療における組み合わせの有効性を示すことができる。ＭＤＳＣレベルは、本明細書に記載される治療またはレジメンの過程にわたって、本明細書に記載される組み合わせでモニターすることができる。このような場合、投与過程の様々な時点でのＭＤＳＣレベルの判定は、レジメンの有効性を示すことができる。
【０１５５】
Ｔｒｅｇ細胞の割合またはレベルの低下を必要とする患者においてその割合またはレベルを低下させる方法も、本明細書に提供される。このような方法は、有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することを含み、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、患者への、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体であり、この投与は、投与前のレベルと比較して患者におけるＴｒｅｇ細胞の割合またはレベルを低下させる。別の例では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９である。Ｔｒｅｇ細胞の減少は、本明細書に記載されるがんの治療に有益であり得る。ヒト患者におけるＴｒｅｇ細胞のレベルは、本明細書に記載される組み合わせの投与前、投与中、および投与後に測定することができる。いくつかの実施形態において、患者におけるＴｒｅｇ細胞の投与前および投与後の量を比較することが有用であり得る。投与後のＴｒｅｇ細胞の量、レベル、または数の減少は、例えば、本明細書に記載されるがんの治療における組み合わせの有効性を示すことができる。Ｔｒｅｇ細胞レベルは、本明細書に記載される治療またはレジメンの過程にわたって、本明細書に記載される組み合わせでモニタリングすることができる。このような場合、投与過程の様々な時点でのＴｒｅｇ細胞レベルの判定は、レジメンの有効性を示すことができる。
【０１５６】
本明細書に記載される組み合わせは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性を増強する方法において有用であり得る。本明細書に記載される組み合わせはまた、細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増強する方法において有用であり得る。増強する方法は、ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞を、本明細書に記載される組み合わせと接触させることを含み、この組み合わせは、接触前のその活性と比較してＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増強する。いくつかの実施形態において、ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の増強された活性は、本明細書に記載される組み合わせを投与されたがん患者にある。
【０１５７】
本明細書に記載される組み合わせはまた、本明細書に記載される組み合わせの投与時にがん患者において抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強させることができる。
【０１５８】
本明細書に記載される組み合わせは、各治療剤（例えば、式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤）の投与を含み得、投与は、同時にまたは連続的に（いずれかの順序で）実施される。一実施形態において、式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤は、同時に（例えば、互いに少なくとも１〜５分以内に）投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤は、連続的に（例えば、互いに少なくとも１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、５時間、１０時間、１２時間、１日、２日、５日、７日、１４日、または２１日以内に）投与される。
【０１５９】
一例では、式Ｉの化合物は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と同時に投与される。別の例では、式Ｉの化合物は、デュルバルマブの投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アベルマブの投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アテゾリズマブの投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ＢＭＳ−９３６５５９の投与前に投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５の投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、デュルバルマブの投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アベルマブの投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アテゾリズマブの投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ＢＭＳ−９３６５５９の投与後に投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５の投与後に投与することができる。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、例えば、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、週１回（ＱＷ）、週２回（ＢＩＷ）、週３回（ＴＩＷ）、または月１回（ＱＭ）、定期的に週２回などの連続ベースまたは間欠的なベースで３ヶ月間投与し、その後１ヶ月後に再開することができる。例えば、式Ｉの化合物は、１日２回投与することができる。式Ｉの化合物は、週３回投与することができる。場合によっては、式Ｉの化合物は、１週間に２〜３回投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、１日１回投与する。化合物は、約１日〜約７日、１日〜約１４日、１日〜約２１日、１日〜約２８日、または疾患の進行または許容不可能な毒性まで毎日１日１回投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、部分的には、より大きな耐性がより多いまたはより頻繁な投与を可能にし得る患者の耐性に依存し得る。あるいは、患者が式Ｉの化合物に対して耐性が低い場合、化合物の量を少なくするか、投与回数を少なくすることができる。式Ｉの化合物は、本明細書に記載される任意のレジメンで投与することができる。
【０１６１】
例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で２週間隔で投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で２週間隔で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
【０１６２】
例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で２週間隔で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
【０１６３】
例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間隔で投与することができる。一例では、式Ｉの化合物は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
【０１６４】
例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間隔で投与することができる。一例では、式Ｉの化合物は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、毎日という用語は、式Ｉの化合物などの本明細書に記載される組み合わせの治療化合物が、ある期間中、毎日１回または１回より多く投与することを意味することが意図される。連続という用語は、式Ｉの化合物などの本明細書に記載される組み合わせの治療化合物が、少なくとも１０日間〜５２週間の中断されない期間にわたって毎日投与されることを意味することが意図される。本明細書で使用される間欠的または断続的という用語は、規則的または不規則のいずれかの間隔で停止および開始することを意味することが意図される。例えば、式Ｉの化合物などの本明細書に記載される組み合わせの治療化合物の断続的投与には、１週間あたり１〜６日間（例えば週２〜３回または１日１回）、サイクル（例えば、２〜８週間連続して毎日投与し、次いで、少なくとも１日投与しない休止期間）、または例えば、１日おきの投与が含まれる。
【０１６６】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である場合、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、添付文書に提供されるような確立されたレジメンに従って投与することができる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、本明細書に記載される量で投与することができ、週１回、２週間に１回（２週間隔で）、３週間に１回（３週間隔で）、または４週間に１回（４週間隔で）投与することができる。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２週間隔でまたは４週間隔で投与される。別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２週間隔で投与される。さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、３週間隔で投与される。さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、週２回少なくとも３週間投与する。さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、４週間隔で投与される。
【０１６７】
例えば、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で２回（４週毎に２回）投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。デュルバルマブの投与は、連続的であり得る。デュルバルマブの投与は、断続的であり得る。
【０１６８】
デュラバルマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。デュルバルマブは、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。デュルバルマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。デュルバルマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。デュラバルマブは、４週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。デュラバルマブは、添付文書に従って静脈内注入として投与することができる。デュルバルマブの投与は、連続的であり得る。デュルバルマブの投与は、断続的であり得る。
【０１６９】
例えば、アベルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で投与することができる。例えば、アベルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、アベルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、アベルマブは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、アベルマブは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。アベルマブの投与は、連続的であり得る。アベルマブの投与は、断続的であり得る。
【０１７０】
アベルマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分以上にわたって静脈内注入として投与することができる。アベルマブは、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アベルマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アベルマブは、、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アベルマブは、４週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アベルマブは、添付の添付文書に従って投与することができる。アベルマブの投与は、連続的であり得る。アベルマブの投与は、断続的であり得る。
【０１７１】
例えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。例えば、アテゾリズマブは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、アテゾリズマブは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、アテゾリズマブは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる一例では、アテゾリズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇの量で２週間隔または４週間隔で投与することができる。一例では、アテゾリズマブは、約１２００ｍｇまたは１５００ｍｇの量で月１回投与することができる。アテゾリズマブの投与は、連続的であり得る。アテゾリズマブの投与は、断続的であり得る。
【０１７２】
アテゾリズマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブは、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブは、４週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブの投与は、連続的であり得る。アテゾリズマブの投与は、断続的であり得る。
【０１７３】
例えば、ＢＭＳ−９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍ／ｇｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ＢＭＳ−９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＢＭＳ−９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ＢＭＳ−９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。ＢＭＳ−９３６５５９の投与は、連続的であり得る。ＢＭＳ−９３６５５９の投与は、断続的であり得る。
【０１７４】
ＢＭＳ−９３６５５９は、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ−９３６５５９は、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ−９３６５５９は、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ−９３６５５９は、３週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ−９３６５５９は、６週間毎に３回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ−９３６５５９の投与は、連続的であり得る。ＢＭＳ−９３６５５９の投与は、断続的であり得る。
【０１７５】
例えば、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、およびＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、独立して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５の投与は、連続的であり得る。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ���０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５の投与は、断続的であり得る。
【０１７６】
ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、３週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５は、独立して、６週間毎に３回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５の投与は、連続的であり得る。ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、またはＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５の投与は、断続的であり得る。
【０１７７】
本明細書に記載される組み合わせは、レジメンで投与することができる。レジメンは、所定の期間（例えば、投与時間）にわたり、治療有効量の式Ｉの化合物およびＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えばＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を提供するように構成することができる。レジメンは、本明細書に記載される組み合わせの各構成要素の副作用または望ましくない合併症を制限または防止するように構成することができる。レジメンは、組み合わせの両方の療法に対する効果（例えば、相乗作用）が増加する方法で構成することができる。がんを治療するのに有用なレジメンは、必要に応じて繰り返すことができる任意の投与日数を含み得る。投与期間は、少なくとも１つの療法の投与を含まない休止期間によって中断してもよい。例えば、レジメンは、２、３、５、７、１０、１５、２１、２８日、またはそれ以上を含む投与期間を含み得る。これらの期間は、繰り返すことができる。例えば、レジメンは、レジメンが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３回、またはそれ以上繰り返される場合に、先に記載したように、設定された日数を含むことができる。
【０１７８】
レジメンは、少なくとも１つの療法がもはや患者に投与されない、少なくとも１、２、３、５、７、１０日、またはそれ以上の休止期間を含むことができる。休止期間は、例えば、薬物に対する患者の反応をモニタリングすることによって、または治療の有効性を測定することによって決定することができる。休止期間は、本明細書に記載される組み合わせの１つの療法のみが休止期間に中止されるが、他の療法（複数可）が依然として施されるように、単一の療法に適用可能であり得る。休止期間は、対象が、休止期間中に一定期間、治療を受けないように、対象に投与される全ての療法に適用され得る。
【０１７９】
本明細書に記載される組み合わせを用いてがんを治療するための本明細書に記載されるレジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで続けることができる。
【０１８０】
本明細書に記載される組み合わせの投与レジメンには、例えば、式Ｉの化合物の週２回または週３回の投与およびＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与が含まれる。例えば、式Ｉの化合物は、１日１回約２１日間投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２週間隔または４週間隔で）投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２週間隔で投与することができる。別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、週２回２または３週間投与することができる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、４週間隔で投与することができる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与することができる。場合によっては、そのようなレジメンには、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与されたＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の投与が含まれる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与することができる。場合によっては、そのようなレジメンには、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与されたＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の投与が含まれる。場合によっては、そのようなレジメンには、１日１回投与された式Ｉの化合物の投与が含まれる。場合によっては、そのようなレジメンには、１日１回少なくとも２１日間投与された式Ｉの化合物の投与が含まれる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回または週１回投与することができ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体）は、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与される。
【０１８１】
レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とアベルマブの投与のためのレジメンであり得る。アベルマブを含む１つの例示的なレジメンにおいて、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、アベルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、アベルマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。別の例示的なレジメンでは、アベルマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。アベルマブは、式Ｉの化合物とともに４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。アベルマブは、式Ｉの化合物とともに２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アベルマブは、式Ｉの化合物とともに２週間隔または４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回または週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
【０１８２】
アベルマブを含む別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回投与することができ、アベルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、アベルマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的なレジメンでは、アベルマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。アベルマブは、式Ｉの化合物とともに４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。アベルマブは、式Ｉの化合物とともに２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
【０１８３】
レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とデュルバルマブの投与のためのレジメンであり得る。デュルバルマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、デュルバルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、２週間隔または４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回または週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
【０１８４】
デュルバルマブを含む別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回投与することができ、デュルバルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、３週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
【０１８５】
レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とアテゾリズマブの投与のためのレジメンであり得る。アテゾリズマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、アテゾリズマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、３週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、２週間隔または４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回または週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
【０１８６】
レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とアテゾリズマブの投与のためのレジメンであり得る。アテゾリズマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回投与することができ、アテゾリズマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１２００ｍｇまたは約１５００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１２００ｍｇまたは約１５００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、３週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
【０１８７】
がんを治療するための本明細書に記載される組み合わせは、本明細書に記載される組み合わせ（例えば、抗癌剤）に存在するもの以外の他の活性薬剤と同時投与することができることも理解されるべきである。上記の例示的なレジメンを含む、本明細書に記載される組み合わせの投与のためのレジメンは、そのような活性薬剤の投与を含むように必要に応じて変更することができる。このような活性薬剤、例えば抗癌剤の投与は、１日１回、週１回、月１回、１日２回、週２回、週３回、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で、または例えば、添付文書に記載されるそのような抗癌剤の処方情報に従って行うことができる。例示的な抗癌剤としては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ、アビラテロン、ａｃｅ−１１、アクラルビシン、アシビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アクチノマイシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼルジン、アドリアマイシン、アルデスロイキン、全てのトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、アルテラミン、アンバムスティーン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミドックス、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、アンタレリックス、アントラマイシン、アフィジコリングリシネート、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２２６６、ＡＳ７０３０２６、アスパラギナーゼ、アスペリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、アザシチジン、ＡＺＤ８３３０、アゼチパ、アゾトマイシン、バラノール、バチマスタット、ＢＡＹ１１−７０８２、ＢＡＹ４３−９００６、ＢＡＹ８６９７６６、ベンダムスチン、ベンゾクロリン、ベンゾデパ、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂ−ＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビスナフィドジメシレート、ビストラチンＡ、塩酸ビスアントレン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ビゼレシン、ブレフラート、ボルテゾミブ、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、ブリオスタチン、カクチノマイシン、カラステロン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレジン、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セデフィンゴール、セレコキシブ、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、クロラムブシル、クロロフシン、サイロレマイシン、シスプラチン、ＣＩ−１０４０、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラム��シジン８１６、クリスナトール、クリスナトールメシレート、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン類、シクロプラタム、シピマイシン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、デカルバジン、ダクリシマブ、ダサチニブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デキサゾキサン、デクスベラパミル、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ５アザシチジン、ジヒドロタクソール、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノン、ドロナビノール、デュアゾマイシン、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスティン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、塩酸エピルビシン、エプリステリド、エルブロゾール、エリブリン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エキセメスタン、ファドロゾール、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアセロン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメキス、ホルメスタン、フルオロウラシル、フラックスウリジン、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシンナトリウム、フォストリシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、ゲルダナマイシン、ゴシポール、ＧＤＣ−０９７３、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ；ハーセプチン；ヒドロキシウレア；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イブルチニブ；イダルビシン；塩酸イダルビシン；イホスファミド；カンホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾピリドン；イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）；イミキモド；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；塩酸イリノテカン；イルソグラジン；イソベンザゾール；イソホロンハリコンドリンＢ；イタセトロン；イイモホシン；インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＬ−２またはｒｌＬ２を含む）；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１��；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメララミンＮトリアセテート；ランレオチド；ライナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトスタチン；レトロゾール；リュープロレリン；レバミゾール；レナリドミド；レンバチニブ；リアロゾール；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロゾキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルーテテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロキサントロン；ポマリドマイド；ＬＹ２９４００２；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；メノガリル；メルバロン；メレレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；マイケルペルオキシドＢ；ミリオポロン；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）；ミトイドマイド；ミトカルシン；ミトクロムミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナパビン；ナフテルピン；ナトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトリルン；ノコダゾール；ノガラマイシン；オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オキシラン；オキサロプラチン；オセテロン；オキサリプラチン；オキサウママイシン；パラオアミン；パルミトイルリソキシン；パミドロン酸；パナキトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリチジン；ペグスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；パーコサミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセインＡ；プラセインＢ；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロスタグランジンＪ２；ピラゾロアクリジン；パクリタキセル；ＰＤ０３５９０１；ＰＤ１８４３５２；ＰＤ３１８０２６；ＰＤ９８０５９；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペロマイシン；ＰＫＣ４１２；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポドフィロトキシン；ポリフェノールＥ；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシ��；ピラゾフリン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；レチェリチジン脱メチル化；リゾキシン；リツキシマブ；ＲＩＩレチンアミド；ロゲットイミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；リボプリン；ロミデプシン；サフィンゴール；塩酸サファンゴル；サントピン；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソネルミン；ソラフェニブ；スニチニブ；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；脾臓ペプチド；スポンジスタチン１；スポンジスタチン２；スポンジスタチン３；スポンジスタチン４；スポンジスタチン５；スポンジスタチン６；スポンジスタチン７；スポンギスタチン８；およびスポンギスタチン９；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；ＳＢ２３９０６３；セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４；シムトラジン；ＳＰ６００１２５；酒石酸ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロプラチン；ストレプトギグリン；ストレプトゾシン；スルフォヌール；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テモポリン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トップセンチン；トレミフェン；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チルホスチン；タリソマイシン；ＴＡＫ−７３３；タキソテール；テガフール；トルロキサントロン塩酸塩；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トラスツズマブ；トレストロンアセテート；トリシリビンホスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；Ｕ０１２６；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラ
レソール；ベラミン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ウォルトマンニン；ＸＬ５１８；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
他の例示的な抗癌剤には、エルブロゾール（例えば、Ｒ−５５１０４）；ドラスタチン１０（例えば、ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８）；ミボブリンイセチオネート（例えば、ＣＩ−９８０）；ＮＳＣ−６３９８２９；ディスコデルモライド（例えば、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｅ−７０１０）；アルトリチンＡ；アルトリチンＣ；塩酸セマドチン（例えば、ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）；エポチロンＡ；エポチロンＢ；エポチロンＣ；エポチロンＤ；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ；２１−ヒドロキシエポチロンＤ；２６−フルオロエポチロン；オーリスタチンＰＥ（例えば、ＮＳＣ−６５４６６３）；ソブリドン（例えば、ＴＺＴ−１０２７）；ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４５７７）；ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４７７−Ｐ）；ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；例えば、ＷＳ−９２６５Ｂ）；ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ；例えば、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１）；ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（例えば、ＬＹ−３５５７０３）；ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌ）；ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６２；ＡＶＥ−８０６２Ａ；ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ；ＲＰＲ−２５８０６２Ａ）；ビタミン；ツブリシンＡ；カナデンソール；ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）；センタウレイジン（例えば、ＮＳＣ−１０６９６９）；Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えば、Ｔ−６７；ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７）；ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えば、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジンＡ１（例えば、ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥ）；ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；フィジアノライドＢ；ラウリマリド；ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えばＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）；３−ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えばＭＦ−５６９）；ナル���シン（例えば、ＮＳＣ−５３６６）；ナスカピン；Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えば、ＭＦ−１９１）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトネート；Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール；イナノシン（例えば、ＮＳＣ−６９８６６６）；３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ；例えば、Ｔ−９００６０７）；ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エールテロビン（例えば、デスメチルロイテロビン；デサオレテレロビン；イソセレウロビンＡ；およびＺ−エリューテロビン）；カリビオシド；カリバエリン；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；タカロノライドＡ；ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオスタスタチン；（−）−フェニルヒスチジン（例えば、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）；Ｄ−６２６３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６２６３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ミヨセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；例えば、Ｄ−８１８６２）；Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ−２８６（例えば、ＳＰＡ−１１０；トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レバベスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））；ゴセレリン；ロイプロリド；トリプトライド；ホモハリングトニン；トポテカン；イトラコナゾール；デオキシアデノシン；セルトラリン；ピタバスタチン；クロファジミン；５−ノニルオキシトリプタミン；ベムラフェニブ；ダブラフェニブ；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２；ＣＩ−１０３３／カネルチニブ；ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２；ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−２８５；ＡＳＴ−１３０６；ＡＲＲＹ３３４５４３；ＡＲＲＹ−３８０；ＡＧ−１４７８；ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４；ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ；ＡＺＤ８９３１；ＡＥＥ７２６；ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９；ＣＵＤＣ−１０１；ＷＺ８０４０；ＷＺ４００２；ＷＺ３１４６；ＡＧ−４９０；ＸＬ６４７；ＰＤ１５３０３５；５−アザチオプリン；５−アザ−２’−デオキシシチジン；１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；２０−エピ−１，２５ジヒド��キシビタミンＤ３；５エチニルウラシル；およびＢＭＳ−５９９６２６が含まれる。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、上記の抗癌剤と共投与され、抗癌剤は、特定のがんに対する既知の活性を有する（例えば、膵臓癌を治療するために本明細書に記載される組み合わせで同時投与されるゲムシタビン）。上記の抗癌剤は、ある特定の適応症（例えば、ある特定のがん）を、濃度、量、および当該技術分野で公知の治療レジメンを用いて治療する際の使用について承認され得る。
【０１９０】
本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない修飾も、本明細書で提供される本発明の定義内に含まれることが理解される。したがって、以下の実施例は、本発明を説明することを意図するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１９１】
実施例１：
【０１９２】
実施例１では、ＨＢＩ−８０００を単独療法として２回の用量で、５ｍｇ／ｋｇのＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と組み合わせた２回の用量で試験した。この実験には、ビヒクル治療群およびＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の単独療法群が含まれ、効力の分析のための対照群として役立った。研究が４７日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント腫瘍体積に達したとき、または研究の最終日のいずれか早い方に達したときに殺処分し、各マウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を計算した。処置応答は、処置マウス対対照マウスに対するエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加率として定義される腫瘍増殖遅延率（ＴＧＤ（％）の分析から、ならびに群間の生存のログランクの有意差および回帰反応によって決定した。
【０１９３】
マウス：雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は８週齢であり、研究の１日目に体重（ＢＷ）範囲は１５．４〜２２．０ｇであった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間の照明サイクルにおいて、静電マイクロソレーターの放射線照射したＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。
【０１９４】
腫瘍細胞培養：ＭＣ３８マウス結腸癌腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン、および２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。細胞培養物を、５％ＣＯ２および９５％大気の雰囲気中、３７℃で、加湿されたインキュベーターで、組織培養フラスコ中で維持した。
【０１９５】
腫瘍移植：細胞を、指数増殖期に採取し、冷ＤＭＥＭ中に再懸濁した。各マウスに、１×１０６細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。腫瘍の平均体積が所望の１００〜１５０ｍｍ３の範囲に近づくにつれて、腫瘍を成長をモニタリングするために２次元でキャリパーで測った。腫瘍負荷を、式を使用して計算した：
【数１】
2019518741.tif 000008
式中、腫瘍の、ｗ＝幅（ｍｍ）、ｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３と等しいという仮定で推定されてもよい。研究の１日目として表される腫瘍移植から１４日後に、７５〜２２１ｍｍ３の個々の腫瘍体積を有する動物を、１１の群（ｎ＝１０匹／群）に分類し、群平均腫瘍体積は１３０〜１３３ｍｍ３であった。
【０１９６】
試験物質：ＨＵＹＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからＨＢＩ−８０００（Ｌｏｔ  Ｎｏ．１３８４：００３３）を提供した。抗体抗ＰＤＬ−１  １０Ｆ．９Ｇ２（抗ＰＤＬ−１、ロット番号５７８６−７−８／０８１５）をＢｉｏ  Ｘ  ｃｅｌｌ（Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）から購入した。全ての薬剤は、プロトコルの指示に従って調製した。
【０１９７】
投与溶液：０．２％ＣＭＣ：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０で希釈することによりＨＢＩ−８０００を調製し、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を毎週新たに調製し、４℃で保存した。抗ＰＤＬ−１抗体投与溶液は、ストックのアリコート（５．３７ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって調製した。抗ＰＤＬ−１抗体投与溶液を週２回調製し、４℃で保存した。
【０１９８】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、表２に示されるＭＣ３８−ｅ０６３プロトコルに従って投与した。全ての用量は、上記のように調製した。ＨＢＩ−８０００を、１日１回２１日間（ｑｄ×２１）経口投与（ｐ．ｏ．）した。投与は、動物の体重あたりに調整した。全ての抗体レジメンを、５ｍｇ／ｋｇで、週２回３週間（ｂｉｗｋ×３）腹腔内（ｉｐ）投与し、投与は、動物の体重あたりに調整した。
【０１９９】
表２：
【表２】
2019518741.tif 000009
【０２００】
腫瘍増殖遅延：腫瘍を、キャリパーを用いて週２回測定し、各動物は、その腫瘍が１０００ｍｍ３の体積に達したとき、または研究の終わり（４７日目）のいずれか早い時点で殺処分した。エンドポイントの腫瘍体積について研究を終了した動物を、殺処分の日付とともに腫瘍進行（ＴＰ）について殺処分したものとして文書化した。分析のためのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、各マウスについて以下の式によって計算した：
【数２】
2019518741.tif 000010
式中、ＴＴＥは日数で表され、エンドポイントの体積はｍｍ３で表され、ｂは切片であり、ｍはログ変換された腫瘍成長データセットの線形回帰によって得られた線の傾きである。データセットは、分析に使用されたエンドポイントの体積を超えた最初の観察と、このエンドポイントの体積の達成の直前の３回の連続観察とからなった。計算されたＴＴＥは、通常、動物が腫瘍負荷のために殺処分した日であるＴＰ日よりも小さい。エンドポイント体積に達していない腫瘍を有する動物には、研究の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。ログ変換された計算されたＴＴＥがエンドポイントに到達する前の日の前、または腫瘍体積のエンドポイントに到達した日を超えた場合、線形補間を行ってＴＴＥを近似した。事故（ＮＴＲａ）または原因不明の理由（ＮＴＲｕ）によるＮＴＲ（治療に関連しない）死として分類されたいかなる動物も、ＴＴＥ計算（および全てのさらなる分析）から除外した。ＴＲ（治療に関連する）死、またはＮＴＲｍ（転移によって治療に関連しない死）と分類された動物は、死亡の日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。
【０２０１】
治療の結果：治療の結果は、対照群と比較した治療群において、治療群のエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加として定義される腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から評価された：
【数３】
2019518741.tif 000011
日数で、または対照群のＴＴＥの中央値の割合として表した：
【数４】
2019518741.tif 000012
式中、Ｔ＝治療群のＴＴＥの中央値、およびＣ＝指定された対照群のＴＴＥの中央値。
【０２０２】
治療有効性：治療有効性は、研究における最終日に残っている動物の腫瘍体積から決定することができる。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイントの体積に達していない残っている動物数（ｎ）における研究最終日の腫瘍体積の中央値として定義された。治療有効性はまた、研究中に観察された回帰反応の発生率および大きさから決定され得る。治療は、動物の腫瘍の部分的退行（ＰＲ）または完全退行（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応において、腫瘍体積は、研究の経過の間における３回の連続した測定については、１日目の体積の５０％以下であり、これらの３回の測定のうちの１回以上については１３．５ｍｍ３以上であった。ＣＲ反応において、腫瘍体積は、研究の経過の間における３回の連続した測定については１３．５ｍｍ３未満であった。研究の終了時にＣＲ反応を有する動物は、さらに、無腫瘍生存者（ＴＦＳ）として分類される。動物を、回帰反応についてモニタリングした。
【０２０３】
統計：Ｗｉｎｄｏｗｓ  ６．０７用のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）は、基本図形による報告および統計的分析に使用した。全生存経験を評価するログランク検定を用いて、２つの群のＴＴＥ値間の有意差を分析した。ログランク分析は、ＮＴＲ死亡と評価されたものを除き、群内の全ての動物のデータを含む。有意水準Ｐ＝０．０５で両側統計学的分析を行った。群中央値腫瘍体積を時間の関数としてプロットした。腫瘍負荷のために動物が研究を終了したとき、その動物について記録された最終腫瘍体積を、その後の時点における体積中央値を計算するために使用したデータに含めた。カプランマイヤープロットは、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す。
【０２０４】
実施例１の動物を、表１に記載されるプロトコルに従って処置した。図１は、全ての研究群の腫瘍増殖曲線の中央値を示し、図２は、単一薬剤およびビヒクル対照に対する５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体との組み合わせにおける腫瘍体積の中央値を示す。図３は、全ての群のＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒプロットを示し、図４は、単一の薬剤対照に対する５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体との組み合わせにおけるＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒプロットを示す。表２．１は、各治療群におけるＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について計算された値を記載する。
表２．１：ＴＴＥの中央値およびＴＧＤ（％）
【表３】
2019518741.tif 000013
【０２０５】
実施例２：
【０２０６】
本実施例では、ＨＢＩ−８０００を単独療法として、および５ｍｇ／ｋｇのＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体と組み合わせて試験した。この実験は、ビヒクル処置群およびＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の単独療法群が含まれ、有効性の分析のための対照群の役割を果たした。研究が５０日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント腫瘍体積に達したとき、または研究の最終日のいずれか早い方に達したときに殺処分し、各マウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を計算した。処置応答は、処置マウス対対照マウスに対するエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加率として定義される腫瘍増殖遅延率（ＴＧＤ（％））の分析から、ならびに群間の生存のログランクの有意差および回帰反応によって決定した。
【０２０７】
マウス：この実施例で使用される動物の詳細は、段落［００１９３］に見出すことができる。
【０２０８】
腫瘍細胞培養：この実施例で使用される腫瘍細胞の詳細は、段落［００１９４］に見出すことができる。
【０２０９】
腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は、段落［００１９５］に見出すことができる。この実施例では、各マウスに、５×１０５細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。
【０２１０】
試験物質：この実施例で使用される試験物質の詳細は、段落［００２０６］に見出すことができる。
【０２１１】
投与溶液：この実施例で使用される投与溶液の詳細は、段落［００２０７］に見出すことができる。
【０２１２】
処置：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）の４つの群に、表３中のプロトコルに従って投与した。特に記載がない限り、１日目に投与を開始した。ＨＢＩ−８０００を、５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ−１阻害剤抗体および抗ＰＤＬ−１はそれぞれ、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。ビヒクル（０．２％カルボキシメチルセルロース：脱イオン水中の０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０）に、経口投与した。全ての薬剤は、個々の動物の体重当たりに調整された１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で送達された。
【０２１３】
表３：
【表４】
2019518741.tif 000014
【０２１４】
腫瘍増殖遅延：腫瘍増殖遅延測定および計算の詳細は、段落［００２００］に見出すことができる。
【０２１５】
治療の結果：治療の結果の測定および計算の詳細は、段落［００２０１］に見出すことができる。
【０２１６】
治療有効性：治療有効性の測定および計算の詳細は、段落［００２０２］に見出すことができる。
【０２１７】
統計：この研究で使用されている統計およびソフトウェアの詳細は、段落［００２０３］に見出すことができる。図５は、全ての群についての腫瘍体積の中央値の測定値を示し、図６は、カプランマイヤープロットを示し、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す。表３．１は、各治療群におけるＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について計算された値を記載する。
表３．１：ＴＴＥおよびＴＧＤ（％）
【表５】
2019518741.tif 000015
【０２１８】
実施例３
【０２１９】
このモデルでは、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤抗体を用いて第１選択で処置された動物の割合は、完全な腫瘍退行を経験する。しかしながら、ＰＤ−１阻害剤抗体で第１選択で処置された動物の同様の割合は、急速な腫瘍進行を経験する。このような方法で処置された動物のバランスは、腫瘍の進行の遅延、または安定した疾患を経験し、これは、ＰＤ−１阻害剤抗体療法を受けている多数のヒトがん患者の状況に近似した結果であり、すなわち、過渡の部分反応を経験し、安定した疾患を含むが、ＰＤ−１阻害剤抗体療法に失敗すると耐性を生じ、急速に進行する。この実施例では、第２選択療法として単独で及びＰＤＬ−１阻害剤抗体１０Ｆ．９Ｇ２（抗ＰＤＬ−１）と組み合わせたＨＢＩ−８０００（ＤＺ１）の有効性を、免疫応答性Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＭＣ３８ネズミ結腸癌腫同系モデルにおけるＰＤ−１阻害剤抗体の第１選択療法の後に腫瘍が進行した動物における腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）を引き起こす能力について評価した。したがって、ＰＤ−１阻害剤抗体治療に失敗したヒト患者のための診療所での必要性に対応する。
【０２２０】
皮下ＭＣ３８腫瘍（治療開始時に平均腫瘍体積：１１４ｍｍ３）を有する雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＰＤ−１阻害剤抗体治療の第１選択療法で治療し、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内に（ｉｐ）、週２回２週間（週２回×２）投与した。腫瘍が失敗基準を満たし、腫瘍体積が２回連続して増加し、腫瘍体積が＜５００ｍｍ３であることが示されたとき、これらは、６つの群（１群当たりｎ＝１０）のマウスからなる第２選択療法有効性研究で再導入された（ＭＣ３８−ｅ０９４−ｅ０９９研究）。健康回復の日を示し、マウス（これは各群に対して正規化された）によって異なるＤ１で投与が開始された。第２選択療法は、以下の通りであった。ビヒクルを、経口投与（ｐ．ｏ．）した。ＨＢＩ−８０００を、５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ−１阻害剤抗体および抗ＰＤＬ−１はそれぞれ、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内に（ｉ．ｐ）投与した。群１のマウスは対照として役立ち、脱イオン水（ビヒクル）中の０．２％カルボキシメチルセルロース：０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０を１日１回２１日間（１日１回×２１）投与した。群２は、ＨＢＩ−８０００を１日１回×２１受けた。群３は、ＰＤ−１阻害剤抗体の第２コースを週２回×２受けた。群４は、ＨＢＩ−８０００を１日１回×２１およびＰＤ−１阻害剤抗体を週２回×２投与した。群５は、抗ＰＤＬ−１を週２回×２受けた。群６は、ＨＢＩ−８０００を１日１回×２１および抗ＰＤＬ−１を週２回×２受けた。研究のエンドポイントは、腫瘍体積が１５００ｍｍ３であるか、または４５日間のいずれか早い時点であった。腫瘍体積エンドポイントに達した時点で、個々の動物が研究を終了するＤ４４まで、腫瘍の測定を週２回行った。
【０２２１】
マウス：最初のＰＤ−１阻害剤抗体処置の開始時に、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は８週齢であり、ＢＷ範囲は１８．１〜２４．１ｇであった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間の照明サイクルにおいて、静電マイクロソレーターの放射線照射したＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。
【０２２２】
腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は、段落［００１８５］に見出すことができる。この実施例では、各マウスに、５×１０５細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。
【０２２３】
試験物質：ＨＵＹＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからＨＢＩ−８０００（Ｌｏｔ  Ｎｏ．１３８４：００３３）を提供した。ＰＤ−１阻害剤抗体ＲＭＰＩ−１４（ロット番号５６１１−１０／０６１５）およびＰＤＬ−１抗体１０Ｆ．９Ｇ２（抗ＰＤＬ−１、ロット番号５７８６−７−８／０８１５）をＢｉｏ  Ｘ  ｃｅｌｌ（Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）から購入した。全ての薬剤は、プロトコルの指示に従って調製した。
【０２２４】
０．２％ＣＭＣ：０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０で希釈することによりＨＢＩ−８０００を調製し、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を毎週新たに調製し、４℃で保存した。ＰＤ−１阻害剤抗体抗体投与溶液は、ストックのアリコート（８．６２ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することにより調製した。投与溶液を週２回調製し、４℃で保存した。抗ＰＤＬ−１抗体投与溶液は、ストックのアリコート（５．３７ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって調製した。抗ＰＤＬ−１抗体投与溶液を週２回調製し、４℃で保存した。
【０２２５】
処置：この研究の最初のＰＤ−１阻害剤抗体の失敗部分については、１２０  Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、５ｍｇ／ｋｇで第１選択のＰＤ−１阻害剤抗体を週２回×２腹腔内投与した。再登録の基準を満たしている動物は、有効性研究を構成し、これには、腫瘍体積が２回連続して増加し、５００ｍｍ３未満である動物が含まれた。利用可能になった最初の６０匹の動物を、群が満たされるまで順番に６つの有効性群に入れ、これは、第１選択の投与の開始後、１６日または２２日のいずれかに発生した。有効性研究のために、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）の６つの群に、表４中のプロトコルに従って投与した。第２選択療法は、各個々の動物の登録日である１日目に開始した。
【０２２６】
表４：
【表６】
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【０２２７】
腫瘍増殖遅延：腫瘍増殖遅延の測定および計算の詳細は、段落［００２００］に見出すことができる。
【０２２８】
治療の結果：治療の結果の測定および計算の詳細は、段落［００２０１］に見出すことができる。
【０２２９】
治療有効性：治療有効性の測定および計算の詳細は、段落［００２０２］に見出すことができる。
【０２３０】
統計：この研究で使用されている統計およびソフトウェアの詳細は、段落［００２０３］に見出すことができる。表７は、受けた治療に対する無応答（ＮＲ）、部分応答（ＰＲ）、および完全応答（ＣＲ）として分類された各群の応答を示す。図７は、全ての群についての平均腫瘍体積の測定値を示し、図８は、カプランマイヤープロットを示し、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す。
【０２３１】
表５．実施例３におけるＰＤ−１阻害剤抗体を用いた初期療法に失敗した後の進行性ＭＣ３８腫瘍を担持するマウスにおける異なる処置に対する応速度
【表７】
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【０２３２】
実施例４−ＨＤＡＣ酵素阻害アッセイ
【０２３３】
ＨＤＡＣアイソタイプのチダミド阻害の選択性および効力のアッセイは、ヒト組換えＨＤＡＣタンパク質を使用し、Ｎｉｎｇらに記載されるように行う。全ての酵素反応物を、ＨＤＡＣアッセイ緩衝液（ＢＰＳカタログ番号５００３１）、５μｇのＢＳＡ、ＨＤＡＣ基質、精製された組換えＨＤＡＣ酵素、および試験化合物を所定の濃度で含む５０μｌの反応混合物中、室温で１７時間インキュベートする。酵素反応後、５０μｌの２９  ＨＤＡＣ現像液（ＢＰＳカタログ番号５００３０）を各ウェルに添加し、プレートを室温でさらに２０分間インキュベートする。蛍光強度は、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）からのＳｙｎｅｒｇｙ（商標）２マイクロプレートリーダーを用いて、３６０ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光で測定する。各化合物の濃度は二重に行う。濃度反応阻害曲線を分析することにより、ＩＣ５０値を決定する。
【０２３４】
本発明は、開示された実施形態を参照して説明されているが、当業者は、上に詳述した特定の実施例および研究は、本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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