(57)【要約】  様々な実施形態では、アミロイド形成疾患の処置及び/又は防止のための組成物及び方法が提供される。ある特定の実施形態では、方法は、予防的効果又は治療的効果のために、化合物C41の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を伴う。方法は、アルツハイマー病お予防的処置及び治療的処置に、特に、有用である。ある特定の実施形態では、哺乳動物の脳内のベータ-アミロイド沈着を特徴とする疾患のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させる方法もまた提供される。ある特定の実施形態では、哺乳動物において、sAPPαを、直接的又は間接的に増強し、Aβ、p-tauを、直接的又は間接的に低下させ、APP-C31ペプチド及びAPPneo(APP664)の形成を結果としてもたらす、C末端におけるAPPの切断を、直接的又は間接的に阻害し、記憶を、直接的又は間接的に改善する方法が提供される。
2019515004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2019515004.tif 000021
による化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記薬学的に許容される塩が、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(+)、カンファー-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(- L)、マロン酸、マンデリン酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(- L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+ L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸の塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩が、HCl塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項６】
経口投与、経鼻投与、吸入による投与、経口投与、直腸投与、腹腔内注射、血管内注射、皮下注射、経皮投与、及び筋内注射からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、請求項5に記載の製剤。
【請求項７】
単位投与量製剤である、請求項5又は6に記載の製剤。
【請求項８】
無菌である、請求項5から7のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
哺乳動物において、脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患と関連する、1つ若しくは複数の症状を緩和する、又は前記症状の発生を遅延させる、若しくは防止する方法であって、
前記哺乳動物に、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、前記1つ又は複数の症状を緩和するのに十分な量である方法。
【請求項１０】
哺乳動物の脳内のベータ-アミロイド(Aβ)沈着を特徴とする疾患のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させる方法であって、
前記哺乳動物に、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、前記疾患のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させるのに十分な量である方法。
【請求項１１】
前記疾患が、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、脳アミロイド血管症(CAA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳損傷(TBI)、及び脳卒中からなる群から選択される疾患である、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物において、前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の発生を防止する、若しくは遅延させ、且つ/又は前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の、1つ若しくは複数の症状を寛解させる、又は前アルツハイマー状態若しくは認知機能障害の、アルツハイマー病への進行を防止する、若しくは遅延させる方法であって、
前記哺乳動物に、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進するのに十分な量である方法。
【請求項１３】
哺乳動物において、sAPPα及び/又はsAPPα/Aβ42比を増加させることを特徴とする、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進する方法であって、
前記哺乳動物に、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進するのに十分な量である方法。
【請求項１４】
哺乳動物において、APP-C31ペプチド及びAPPneo(APP664)の形成を結果としてもたらす、C末端におけるAPPの切断を阻害する方法であって、
前記哺乳動物に、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、APP-C31ペプチド及びAPPneo(APP664)の形成を結果としてもたらす、C末端におけるAPPの切断を低減する、又は停止させるのに十分な量である方法。
【請求項１５】
哺乳動物が、ヒトである、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物が、軽度認知障害(MCI)を有すると診断されている、請求項9から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物の投与が、MCIの、アルツハイマー病への進行を遅延させる、又は防止する、請求項9から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
疾患が、アルツハイマー病である、請求項9から11並びに13及び14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物が、アルツハイマー病を有すると診断されている、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物が、アルツハイマー病を発症するリスクがある、請求項9から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物が、アルツハイマー病を有する家族性リスクを有する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物が、家族性アルツハイマー病(FAD)の突然変異を有する、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物が、APOEε4対立遺伝子を有する、請求項20に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物が、ベータ-アミロイド(Aβ)プラークの形成と関連しない、又はこれを特徴としない神経障害の遺伝的リスク因子がない、又はこれを有さない、請求項9から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物が、統合失調症又は他の神経精神障害を有する、又はこのリスクがあると診断されていない、請求項9から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物が、アルツハイマー病以外の神経学的疾患又は障害を有さない、請求項9から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物が、アルツハイマー病以外の神経学的疾患又は障害を有する、又はこのリスクがあると診断されていない、請求項9から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
緩和が、CSF中の、タウ、リン酸化タウ(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40及び可溶性Aβ42からなる群から選択される、1種又は複数の成分のレベルの低減を含む、請求項9から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
緩和が、哺乳動物の脳内の、プラーク負荷の低減を含む、請求項9から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
緩和が、哺乳動物の脳内の、プラーク形成速度の低減を含む、請求項9から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
緩和が、哺乳動物の認知能力の改善を含む、請求項9から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物が、ヒトであり、緩和が、ヒトにより知覚される、生活の質の改善を含む、請求項9から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
化合物が、経口投与される、請求項9から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
投与する工程が、少なくとも3週間にわたる、請求項9から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
投与する工程が、少なくとも6カ月間にわたる、請求項9から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、イソフォレティック送達、経皮送達、エアロゾル投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与、及び直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、請求項9から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が、イソフォレティック送達、経皮送達、エアロゾル投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与、及び直腸投与からなる群から選択される経路により投与される、請求項9から36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、トロピセトロン、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アルツヘメド、フルリザン、ELND005、バルプロエート、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ、ディメボン、egcg、ガンマガード、PBT2、PF04360365、NIC5-15、ブリオスタチン1、AL-108、ニコチン酸アミド、EHT-0202、BMS708163、NP12、リチウム、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、フペルジンA、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、GSK933776、MABT5102A、タルサクリジン、UB311、ベガセスタット、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎症剤、ダプソン、抗TNF抗体、及びスタチンからなる群から選択される薬剤と共に投与される、請求項9から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を含有する容器と;
脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患と関連する、1つ若しくは複数の症状を緩和する、前記組成物の使用、及び/又は前記症状のうちの1つ若しくは複数の発生の遅延若しくは防止における、前記組成物の使用を教示する指示材料と
を含むキット。
【請求項４０】
前記疾患が、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、脳アミロイド血管症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳損傷(TBI)、及び脳卒中からなる群から選択される疾患である、請求項39に記載のキット。
【請求項４１】
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項39に記載のキット。
【請求項４２】
前記疾患が、アルツハイマー病性MCIである、請求項39に記載のキット。
【請求項４３】
哺乳動物における、加齢黄斑変性(AMD)の処置又は予防のための方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を、AMDの、1つ若しくは複数の症状を寛解させ、且つ/又はAMDの進行が遅くなる、且つ/又はAMDの影響を逆転させるのに十分な量で投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含む方法。
【請求項４４】
哺乳動物が、ヒトである、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記哺乳動物が、AMDを有する又はこのリスクがあると診断されたヒトである、請求項43に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年5月12日出願のUSSN62/335,533の優先権及び利益を主張し、全ての目的においてその内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
連邦政府によるサポートの記載
[該当無し]
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病(AD)とは、疾患を伴うと診断された患者における、急速な認知及び機能の低下を特徴とする、進行性の神経変性障害である。疾患の早期において、患者は一般に、時間経過と共に、完全なADに転換する、軽度認知障害(MCI)に罹患している。ADは、広く、2つの類型:a)一般に、65歳以上において発生し、APOEε4対立遺伝子の存在を含む、多数のリスク因子と相関する、遅発性AD;及びb)30〜60歳の間の早期に発症し、アミロイド前駆体タンパク質(APP)遺伝子内又はプレセニリン遺伝子内に、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異と一般に関連する、早発性ADへと分けられる。いずれの種類の疾患でも、病態は、同じであるが、異常性は、若年で始まった場合に、より重度かつ広範となる傾向がある。
【０００４】
疾患は、脳内の少なくとも2つの種類の病変である、アミロイドβ(Aβ)ペプチド(及び典型的に、Aβペプチドより低濃度である、他の成分)から構成される老人斑と、微小管に関連するタウタンパク質(とりわけ、高リン酸化タウ)の細胞内沈着から主に構成される神経原線維変化とを特徴とする。脳脊髄液(CSF)中の、Aβペプチド及びタウ/リン酸化タウ(P-tau)のレベルの測定を、イメージング解析及び認知/機能試験と共に使用して、疾患の進行及び完全なADへの転換を臨床的に決定する。
【０００５】
アルツハイマー病(AD)は、大まかに、損傷性の金属の結合、反応性の酸素分子種の産生、及び細胞膜への直接的な損傷など、物理的特性及び化学的特性により、脳細胞を損傷させる、小型のペプチド(Aβペプチド)の集積に媒介される毒性の疾患として考えられている。Aβのこのような影響は、明確に裏付けられているが、ペプチドの生理学的役割は示さない。
【０００６】
いくつかの異なる研究室からの近年の結果は、Aβが、生理学的シグナル伝達特性(例えば、APP自体、インスリン受容体、及び他の受容体との相互作用による)を有することを示唆し、本発明者らの結果は、ADが、2つの正常な過程:記憶形成と、正常な忘却との間の不均衡から生じうることを示唆する。本発明者らの研究は、APPが、依存性受容体、例えば、アンチトロフィン(この場合、Aβ)の存在下では、細胞死を媒介するが、栄養因子(ラミニンなど)の存在下では、細胞の生存を支援する受容体の特徴の全てを有することを示す。
【０００７】
近年、AD状況では、いくつかの著明な変化が生じている。2つの療法が、AD患者におけるAβレベルの顕著な低減を示したが、認知の改善は、限定的改善〜改善なしであった(Mangialascheら(2010)、Lancet Neurol.、9、702〜716)。ADは、大まかに、Aβの化学的毒性及び物理的毒性(例えば、反応性の酸素分子種の発生、金属の結合など)による疾患として見られていたので、これは、研究コミュニティの大半が予測しないことであった。しかし、複数の研究室からの近年の結果は、生理学的シグナル伝達の不均衡としてのADという、完全に異なる見方を示唆する。
【０００８】
例えば、Luら(2000)、Nat. Med.、6:397〜404;及びGalvanら(2006)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、103:7130〜7135は、神経細胞死をもたらすシグナル伝達機構におけるAPPの役割を示した。これらの結果は、他の結果と併せて、アルツハイマー病が、2つの正常な過程:記憶形成と、正常な忘却との間の不均衡から生じることの根拠を示している。データは、Aβペプチドが、アミロイド前駆体タンパク質(APP)への結合を介して、モジュレーティング、プロセシング、及びシグナル伝達において役割を果たすことが可能であり、このため、化学的影響及び物理的影響ではなく、シグナル伝達を介して、アルツハイマー病の発症機序において、中心的役割を果たしうることを示す。
【０００９】
APP695は、カスパーゼにより、細胞内部位(Asp664)において切断され、小型のC31ペプチド及びAPPneo(APP664)断片の放出をもたらす可能性があり、いずれの産物も、潜在的に、アポトーシス促進性である(Galavanら、前出)。AD脳についての免疫組織化学的解析は、AD脳内では、この細胞質内の切断が、正常の4倍生じ、産物が、ADに罹患した、鍵となる脳領域内のプラーク及びもつれの周囲に見いだされることを裏付ける(Bredesenら(2006)、Nature 443:796〜802)。アミロイド前駆体タンパク質(APP)内の、単一の遺伝的突然変異を介して、アスパラギン酸残基664〜APP695のアラニンの突然変異をもたらし、in vivoで、C末端における切断の完全な遮断をもたらすことにより、トランスジェニックマウスモデルにおけるAD表現型は逆転した。加えて、これらのトランスジェニックマウスは、正常なシナプスの機能及び正常な記憶を裏付ける。更に、細胞培養物中では、このC末端における切断が、Aβにより容易とされるAPPの多量体化を要請することも示されている。
【００１０】
この研究の驚くべき結果は、sAPPαを増加させる分子が、APPのプロセシングを正常化させ、アルツハイマー病と関連する行動学的症状を改善することができることを指し示す。更に、sAPPαは、β-セクレターゼ酵素を阻害し(Peters-Libeuら(2015)、J. Alzheimer’s Dis.、47:545〜555)、p-tauレベルをモジュレートする(Dentら(2016)、J. Neurochem.、135(3):630〜637)ことが示されている。これは、この機構が、ADを処置するための新規の治療剤の開発において、根本的に重要でありうることの根拠を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5,434,161号
【特許文献２】米国特許第4,786,505号
【特許文献３】米国特許第4,853,230号
【特許文献４】USSN 13/213,960(米国特許公開第2012-0071468-A1号)
【特許文献５】PCT/US2011/048472(PCT公開第WO2012/024616号)
【特許文献６】PCT/US2012/049223
【特許文献７】米国特許第5,744,346号
【特許文献８】米国特許第5,942,400号
【特許文献９】PCT公開第WO2000/017369号
【特許文献１０】PCT公開第WO2000/003819号
【特許文献１１】米国特許第5,942,400号
【特許文献１２】米国特許第5,877,399号
【特許文献１３】米国特許第5,612,486号
【特許文献１４】米国特許第5,387,742号
【特許文献１５】米国特許第5,720,936号
【特許文献１６】米国特許第5,850,003号
【特許文献１７】米国特許第5,877,015号
【特許文献１８】米国特許第5,811,633号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Mangialascheら(2010)、Lancet Neurol.、9、702〜716
【非特許文献２】Luら(2000)、Nat. Med.、6:397〜404
【非特許文献３】Galvanら(2006)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、103:7130〜7135
【非特許文献４】Bredesenら(2006)、Nature 443:796〜802
【非特許文献５】Peters-Libeuら(2015)、J. Alzheimer’s Dis.、47:545〜555
【非特許文献６】Dentら(2016)、J. Neurochem.、135(3):630〜637
【非特許文献７】Brodatyら(2002)、Geriatrics Society、50(3):530〜534
【非特許文献８】Luら(2000)、Nat. Med.、6:397〜404
【非特許文献９】Sperlingら(2011年)Alzheimer's & Dementia、1〜13頁
【非特許文献１０】Albertら(2011年)Alzheimer's and Dementia、1〜10頁(doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008)
【非特許文献１１】Jackら(2010年)Lancet Neurol.、9:119〜128頁
【非特許文献１２】Vemuriら(2009年)Neurology、73巻:294〜301頁
【非特許文献１３】Yaffeら(2011年)JAMA 305巻:261〜266頁
【非特許文献１４】Hardy(1997年)Trends.Neurosci.、20巻:154〜159頁
【非特許文献１５】Sleegersら(2010年)Trends Genet.26巻(2号):84〜93頁
【非特許文献１６】Anoopら(2010年)Int.J.Alzheimer's Dis.2010年:606802
【非特許文献１７】Petersenら(1999年)Arch.Neurol.56巻(3号):303〜308頁
【非特許文献１８】Grundmanら(2004年)Arch.Neurol.61巻(1号):59〜66頁
【非特許文献１９】en.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment - cite_note-Grundman-1
【非特許文献２０】Petersenら(2006年)Arch.Neurol.63巻(5号):665-72
【非特許文献２１】Bertramら(2010年)Neuron、21巻:270〜281頁
【非特許文献２２】Whitwellら(2008年)Neurology 70巻(7号):512〜520頁
【非特許文献２３】Jackら(2008年)Brain 131(Pt 3):665〜680頁
【非特許文献２４】McKhannら(1984年)Neurology 34巻(7号):939〜44
【非特許文献２５】Folsteinら(1975年)J.Psychiatric Research 12巻(3号):189〜198頁
【非特許文献２６】Rosenら(1984年)Am.J.Psychiatr.、141巻:1356〜1364頁
【非特許文献２７】March(1992年)Advanced Organic Chemistry;Reactions、Mechanisms and Structure、第4版.N.Y. Wiley-Interscience
【非特許文献２８】Xu(2009)、J. Alzheimer’s Dis.、16(2):211〜224
【非特許文献２９】De Strooperら(2010)、Nat Rev Neurol.、6(2):99〜107
【非特許文献３０】Gamesら(1995)、Nature、373:523〜527
【非特許文献３１】Folsteinら、J. Psychiatric Res.、12(3):189〜198
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書において考えられる様々な実施形態は、これだけに限られる必要はないが、以下のうちの1つ又は複数を含むことができる。
【００１４】
実施形態1:式
【００１５】
【化１】
2019515004.tif 000003
【００１６】
による化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ。
【００１７】
実施形態2:薬学的に許容される塩を含む、実施形態1の化合物。
【００１８】
実施形態3:前記薬学的に許容される塩が、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(+)、カンファー-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(- L)、マロン酸、マンデリン酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(- L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+ L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸の塩である、実施形態2の化合物。
【００１９】
実施形態4:前記薬学的に許容される塩が、HCl塩である、実施形態2に記載の化合物。
【００２０】
実施形態5:実施形態1〜4のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬製剤。
【００２１】
実施形態6:経口投与、経鼻投与、吸入による投与、経口投与、直腸投与、腹腔内注射、血管内注射、皮下注射、経皮投与、及び筋内注射からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、実施形態5に記載の製剤。
【００２２】
実施形態7:単位剤形である、実施形態5又は6に記載の製剤。
【００２３】
実施形態8:無菌である、実施形態5〜7のいずれか1つに記載の製剤。
【００２４】
実施形態9:哺乳動物において脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患と関連する1つ若しくは複数の症状を緩和する、又は前記症状の発生を遅延させる、若しくは防止する方法であって、
前記哺乳動物に、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物、又は実施形態5〜8のいずれか1つに記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、前記1つ又は複数の症状を緩和するのに十分な量である方法。
【００２５】
実施形態10:哺乳動物の脳内のベータ-アミロイド沈着を特徴とする疾患のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させる方法であって、
前記哺乳動物に、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物、又は実施形態5〜8のいずれか1つに記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、前記疾患のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させるのに十分な量である方法。
【００２６】
実施形態11:前記疾患が、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、脳アミロイド血管症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳損傷(TBI)、及び脳卒中からなる群から選択される疾患である、実施形態9又は10に記載の方法。
【００２７】
実施形態12:哺乳動物において前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の発生を予防する若しくは遅延させる、並びに/又は前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の1つ若しくは複数の症状を寛解させる、又は前アルツハイマー状態若しくは認知機能障害のアルツハイマー病への進行を予防する又は遅延させる方法であって、
前記哺乳動物に、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物、又は実施形態5〜8のいずれか1つに記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程(を含み、前記投与する工程が、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進するのに十分な量である方法。
【００２８】
実施形態13:哺乳動物において、sAPPα及び/又はsAPPα/Aβ42比を増加させることを特徴とする、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進する方法であって、
前記哺乳動物に、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物、又は実施形態5〜8のいずれか1つに記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進するのに十分な量である方法。
【００２９】
実施形態14:哺乳動物において、APP-C31ペプチド及びAPPneo(APP664)の形成を結果としてもたらす、C末端におけるAPPの切断を阻害する方法であって、
前記哺乳動物に、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物、又は実施形態5〜8のいずれか1つに記載の医薬製剤を投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含み、前記投与する工程が、APP-C31ペプチド及びAPPneo(APP664)の形成を結果としてもたらす、C末端におけるAPPの切断を低減する、又は停止させるのに十分な量である方法。
【００３０】
実施形態15:哺乳動物が、ヒトである、実施形態9〜14のいずれか1つに記載の方法。
【００３１】
実施形態16:哺乳動物が、軽度認知障害(MCI)を有すると診断されている、実施形態9〜15のいずれか1つに記載の方法。
【００３２】
実施形態17:前記化合物の投与が、MCIの、アルツハイマー病への進行を遅延させる、又は防止する、実施形態9〜16のいずれか1つに記載の方法。
【００３３】
実施形態18:疾患が、アルツハイマー病である、実施形態9〜11並びに13及び14のいずれか1つに記載の方法。
【００３４】
実施形態19:哺乳動物が、アルツハイマー病を有すると診断されている、実施形態18の方法。
【００３５】
実施形態20:哺乳動物が、アルツハイマー病を発症するリスクがある、実施形態9〜18のいずれか1つに記載の方法。
【００３６】
実施形態21:哺乳動物が、アルツハイマー病を有する家族性リスクがある、実施形態20に記載の方法。
【００３７】
実施形態22:哺乳動物が、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異がある、実施形態20に記載の方法。
【００３８】
実施形態23:前記哺乳動物が、APOE ε4対立遺伝子を有する、実施形態20に記載の方法。
【００３９】
実施形態24:哺乳動物が、Aβプラークの形成と関連しない、又はこれを特徴としない神経障害の遺伝的リスク因子がない、又はこれを有さない、実施形態9〜23のいずれか1つに記載の方法。
【００４０】
実施形態25:哺乳動物が、統合失調症又は他の神経精神障害を有する、又はこのリスクがあると診断されていない、実施形態9〜23のいずれか1つに記載の方法。
【００４１】
実施形態26:哺乳動物が、アルツハイマー病以外の神経学的疾患又は障害を有さない、実施形態9〜25のいずれか1つに記載の方法。
【００４２】
実施形態27:哺乳動物が、アルツハイマー病以外の神経学的疾患又は障害を有する、又はこのリスクがあると診断されていない、実施形態9〜25のいずれか1つに記載の方法。
【００４３】
実施形態28:緩和が、CSF中の、タウ、リン酸化タウ(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、及び可溶性Aβ42からなる群から選択される、1種又は複数の成分のレベルの低減を含む、実施形態9〜27のいずれか1つに記載の方法。
【００４４】
実施形態29:緩和が、哺乳動物の脳におけるプラーク負荷の減少を含む、実施形態9〜27のいずれか一項に記載の方法。
【００４５】
実施形態30:緩和が、哺乳動物の脳におけるプラーク形成の割合の減少を含む、実施形態9〜27のいずれか一項に記載の方法。
【００４６】
実施形態31:緩和が、哺乳動物の認知能力の改善を含む、実施形態9〜27のいずれか一項に記載の方法。
【００４７】
実施形態32:哺乳動物が、ヒトであり、緩和が、ヒトによる生活の質の知覚される改善を含む、実施形態9〜27のいずれか一項に記載の方法。
【００４８】
実施形態33:化合物が、経口投与される、実施形態9〜32のいずれか一項に記載の方法。
【００４９】
実施形態34:投与が、少なくとも3週間にわたる、実施形態9〜32のいずれか一項に記載の方法。
【００５０】
実施形態35:投与が、少なくとも6ヵ月間にわたる、実施形態9〜32のいずれか一項に記載の方法。
【００５１】
実施形態36:化合物が、イソフォレティック送達、経皮送達、エアロゾル投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与、及び直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、実施形態9〜35のいずれか1つに記載の方法。
【００５２】
実施形態37:化合物が、イソフォレティック送達、経皮送達、エアロゾル投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与、及び直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される、実施形態9〜36のいずれか一項に記載の方法。
【００５３】
実施形態38:前記化合物が、トロピセトロン、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アルツヘメド、フルリザン、ELND005、バルプロエート、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ、ディメボン、egcg、ガンマガード、PBT2、PF04360365、NIC5-15、ブリオスタチン1、AL-108、ニコチン酸アミド、EHT-0202、BMS708163、NP12、リチウム、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、フペルジンA、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、GSK933776、MABT5102A、タルサクリジン、UB311、ベガセスタット、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎症剤、ダプソン、抗TNF抗体、及びスタチンからなる群から選択される薬剤と共に投与される、実施形態9〜37のいずれか1つに記載の方法。
【００５４】
実施形態39: 実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物、又は実施形態5〜8のいずれか1つに記載の医薬製剤を含有する容器と; 脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患と関連する、1つ若しくは複数の症状を緩和する、前記組成物の使用、及び/又は前記症状のうちの1つ若しくは複数の発生の遅延若しくは防止における、前記組成物の使用を教示する指示材料とを含むキット。
【００５５】
実施形態40:前記疾患が、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、脳アミロイド血管症(CAA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳損傷(TBI)、及び脳卒中からなる群から選択される疾患である、実施形態39のキット。
【００５６】
実施形態41:前記疾患が、アルツハイマー病である、実施形態39のキット。
【００５７】
実施形態42:前記疾患が、アルツハイマー病性MCIである、実施形態39のキット。
【００５８】
実施形態43:哺乳動物における、加齢黄斑変性(AMD)の処置又は予防のための方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物、又は実施形態5〜8のいずれか1つに記載の医薬製剤を、AMDの、1つ若しくは複数の症状を寛解させ、且つ/又はAMDの進行が遅くなる、且つ/又はAMDの影響を逆転させるのに十分な量で投与する工程、又はこれが投与されるように仕向ける工程を含む方法。
【００５９】
実施形態44:哺乳動物が、ヒトである、実施形態43の方法。
【００６０】
実施形態45:前記哺乳動物が、AMDを有する又はこのリスクがあると診断されたヒトである、実施形態43の方法。
【００６１】
定義
一般に、水素又はH等のいくつかの要素への参照は、その要素の全ての同位体が含まれることを意味する。例えば、R基が、水素又はHが含まれることが定義される場合、これはまた、重水素及びトリチウムが含まれる。したがって、同位体標識された化合物は、本発明の範囲内である。
【００６２】
化合物の「誘導体」とは、化学修飾された化合物を意味し、化学修飾は、化合物の1つ若しくは複数の官能基で起こる。しかし、誘導体は、それが由来する化合物の薬理活性を保持する又は増強し、且つ/又は哺乳動物に投与された場合に、化合物の所望されない副作用を軽減することが予測される。
【００６３】
本明細書で使用される語句「それを必要とする対象」とは、下記で記載される通り、本明細書で列挙される疾患又は状態に罹患する、又はこれらに罹患するリスクがある(例えば、遺伝的素因があるなど、素因がある)対象を指す。
【００６４】
用語「対象」、「個体」、及び「患者」は同義的に使用され得、哺乳動物、好ましくは、ヒトの若しくは非ヒトの霊長類を意味するが、飼い慣らされた哺乳動物(例えば、イヌ又はネコ)、実験哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット)及び農業用哺乳動物(例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ)をも同義的に意味する。様々な実施形態では、対象は、外来患者として、病院、精神医学的なケア施設内の医師又は他の健康な作業員の保護下の又は他の臨床状況下のヒト(例えば、成人男性、成人女性、青年期の男性、青年期の女性、男児、女児)となり得る。いくつかの実施形態では、対象は、医師又は他の健康な作業員の保護下又は処方下でなくてもよい。
【００６５】
「有効量」とは、所望の治療結果又は予防結果を達成するのに有効な量であって、これに必要な投与量で、必要な期間にわたる量を指す。任意選択で、1種又は複数の医薬と組み合わせた、多成分製剤の「治療有効量」は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、医薬と組み合わせて使用される場合の医薬の(及びその用量)、並びに個体において所望の応答を誘発する処置の能力などの因子により変動しうる。治療有効量とはまた、処置の任意の毒性作用又は有害作用が、実質的に非存在である、又は治療的に有益な効果により凌駕されている場合の量でもある。用語「治療有効量」とは、哺乳動物(例えば、患者)における疾患又は障害「を処置する」のに有効な、活性薬剤又は活性薬剤を含む組成物の量を指す。一実施形態では、治療有効量とは、神経障害と関連する、少なくとも1つの症状を改善する、神経機能を改善する、認知、又は神経疾患の1つ若しくは複数のマーカーを改善する、或いは神経変性病態を処置又は予防するために投与される、1種又は複数の医薬の有効性を増強するのに十分な量である。ある特定の実施形態では、有効量とは、十分な単独で、又は医薬剤と組み合わせて、発症若しくは疾患を防止する、進行を遅延させる、又は疾患を退縮させる量、或いは疾患により引き起こされる症状を軽減することが可能な量である。
【００６６】
「予防有効量」とは、所望の予防結果を達成するのに有効な量であって、これに必要な投与量で、必要な期間にわたる量を指す。予防用量は、対象において、疾患の前又は初期段階に使用されるので、予防有効量は、治療有効量より少ないことが典型的であるが、必ずしもそうではない。
【００６７】
本明細書で使用される用語「処置」、「〜を処置すること」、又は「〜を処置する」は、疾患又は状態の症状又は病態に対して、所望の効果をもたらす作用、特に、本明細書で記載される多成分製剤を活用してもたらされうる作用を指し、処置される疾患又は状態についての、1つ又は複数の測定可能なマーカーの、最小の変化又は改善であってもなお含みうるがこれらに限定されない。処置はまた、用語が適用される疾患若しくは状態、又はこのような疾患若しくは状態の、1つ若しくは複数の症状の発生を遅延させる、これらの進行を遅らせる、若しくは逆転させる、これらの重症度を軽減する、又はこれらを緩和若しくは防止することも指す。「処置」、「〜を処置すること」、又は「〜を処置する」とは、疾患若しくは状態又はこれらの関連する症状の完全な根絶又は治癒を、必ずしも指し示すわけではない。一実施形態では、処置は、処置される疾患の、少なくとも1つの症状の改善を含む。改善は、部分的な場合もあり、完全な場合もある。この処置を施される対象は、それを必要とする任意の対象である。臨床的改善についての例示的なマーカーは、当業者に明らかである。
【００６８】
用語「緩和する」とは、その病態又は疾患の1種又は複数の症状の減少若しくは除去、及び/又はその病態又は疾患の1つ若しくは複数の症状の速度を低減させる又はその病態又は疾患の1つ若しくは複数の症状の発生又は重症度を遅延させる、及び/又はその病態又は疾患を予防することを意味する。
【００６９】
本明細書で使用される語句「少なくとも1つの症状を改善する」又は「1つ又は複数の症状を改善する」又はこれらの同義語は、病態又は疾患の、1つ又は複数の症状の軽減、消失、又は防止を指す。本明細書で記載される組成物(例えば、化合物C41、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)により処置、寛解、又は防止される病態の例示的な症状は、病態若しくは疾患に特徴的な、1つ若しくは複数のマーカー(例えば、全タウ(tTau)、リン酸化タウ(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、Aβ、pTau/Aβ40比、及びtTau/Aβ42比、並びに/又はCSF中の、Aβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、sAPPβ、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、sAPPα/Aβ42比からなる群から選択される、1種又は複数の成分のレベルの上昇など)の軽減、消失、若しくは防止、及び/又は1つ若しくは複数の診断基準(例えば、臨床的認知症尺度(CDR))の低減、安定化、若しくは逆転を含むがこれらに限定されない。神経機能の改善についての例示的な尺度は、ミニメンタルステート検査(MMSE)又はフォルスタイン試験(認知障害についてスクリーンするのに使用される質問票試験)、General Practitioner Assessment of Cognition(GPCOG)、Brodatyら(2002)、Geriatrics Society、50(3):530〜534により記載されている、認知障害についての簡易スクリーニング試験などの使用を含むがこれらに限定されない。
【００７０】
語句「投与されるように仕向ける」とは、医療従事者(例えば、医師)、又は対象の医療ケアを処方及び/若しくは制御する担当者により講じられる措置であって、問題の薬剤/化合物の、対象への投与を制御及び/若しくは決定する、並びに/又は可能とする措置を指す。投与されるように仕向けることは、適切な治療レジメン又は予防レジメンについての診断及び/若しくは決定、並びに/又は対象への、特定の薬剤/化合物の処方を伴いうる。このような処方は、例えば、処方箋を書くこと、医療記録に注記することなどを含みうる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】化合物C41の構造を例示する図である。
【図２】化合物C41を合成するための合成スキーム1を例示する図である。試薬及び条件:(a)i. DMF、0℃、3時間;ii. 4MのNaOH、還流、4時間;(b)塩化オキサリル、DCM、トロピン、終夜;(c)4MのHCl、1,4-ジオキサン、2時間である。
【図３】トロピセトロン(Navoban)の構造を例示する図である。
【図４】SH-SY5Y細胞内のsAPPαに対する効果についての、化合物であるC41(C41 HCl)の一次スクリーンの結果を例示する図である。
【図５】CHO-7W細胞内のsAPPα、Aβ42、及びsAPPα/Aβ42比に対する効果についての、化合物であるC41(C41 HCl)の二次スクリーンの結果を例示する図である。
【図６】F03についての薬物動態(上パネル)の、C41(下パネル)と比較した結果を例示する図である。左グラフは、皮下注射及び経口送達の両方についての結果を示し、右グラフは、経口送達だけの後における化合物レベルを示す。
【図７】パネルA〜Cは、ADモデルマウスにおける、C41及びF03についてのin vivo研究の結果を例示する図である。パネルA:新奇物体選好;パネルB:新奇位置選好;パネルC:sAPPαである。
【図８】パネルA〜Bは、ADモデルマウスにおける、C41及びF03についてのin vivo研究の結果を例示する図である。パネルA:sAPPβ;パネルB:sAPPα/sAPPβ比である。
【図９】パネルA〜Cは、ADモデルマウスにおける、C41及びF03についてのin vivo研究の結果を例示する図である。パネルA:Aβ42;パネルB:Aβ40/Aβ42比;パネルC:sAPPα/Aβ42比である。
【図１０】C41の、第1のバッチ(C41(1))及び第2のバッチ(C41(2))、並びにF03の、SH-SY5Y細胞内のsAPPαに対する効果を例示する図である。
【図１１】sAPPα、sAPPβ、タウ、及びp-tauの決定のために使用された、Perkin-ElmerAlphaLISAアッセイを例示する図である。
【図１２】ラットにおける、C41の薬物動態を示す図である。上パネル:1、8、及び24時間後の、10mkの経口送達の後におけるレベル;24時間後だけの、40mkの経口送達の後におけるレベルである。下パネル:2.5mkにおけるIV送達である。脳レベルは、ng/g単位であり、血漿レベルは、ng/ml単位であることに注意されたい。
【図１３】ラットにおける、C41の薬物動態パラメーターを例示する図である。グラフは、用量について調整された、iv送達と比較した、経口送達の後における、血漿レベルについての曲線下面積を示す。
【図１４】ラットにおける、14日間にわたる、経口強制投与の後の、C41についての亜慢性非GLP毒性試験であって、吸収系においてなされた試験を例示する図である。用量は、経口強制投与による、40mg/kg/日であった。動物は、体重の減少及び有害な影響を示さなかった。ラットは、成体Sprague-Dawleyラット(群1つ当たり6匹ずつで、2つの群(C41及びビヒクルだけ))であった。採血は、1及び14日目の、1、5、15、及び30分後、並びに1、3、8、及び24時間後であった。組織:脳及び他の12の臓器は、研究の終了時に回収した。脳レベルは、ng/gとして示す。
【図１５】B254マウスにおける、C41ロードの確認の結果を例示する図である。パネルA:新奇位置認識;パネルB:新奇物体認識;パネルC:sAPPα;パネルD:Aβ40;パネルE:Aβ42;パネルF:p-tau/タウである。
【図１６】シナプスのロードの決定についての機械的確認研究を例示する図である。ADマウスモデルにおける、緑色蛍光シナプトフィシンによる、海馬の標識化により反映される通り、C41及びトロピセトロン(F03)は同様に、シナプス密度を回復させる。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
アルツハイマー病(AD)についての一般的な見方は、アミロイド-ベータペプチドが、金属の結合、ROSの産生、及び膜損傷などの化学的機構及び物理的機構を介して毒性を引き起こすというものである。本発明者らのデータは、ADについての、APPにより媒介される生理学的シグナル伝達の不均衡としての代替的な見方を示唆する。このモデルでは、Abは、生理学的に、アンチトロフィンとして機能し、Abの、APPへの結合は、神経突起の退縮及び細胞死を媒介する、ペプチドの形成を誘導する(例えば、Luら(2000)、Nat. Med.、6:397〜404を参照されたい)。
【００７３】
様々な実施形態では、哺乳動物において、脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患(例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、脳アミロイド血管症など)と関連する、1つ若しくは複数の症状を緩和すること、又は症状の発生を遅延させる、若しくは防止するための組成物及び方法が提供される。また、哺乳動物の脳内のベータ-アミロイド沈着を特徴とする疾患(例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、脳アミロイド血管症など)のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させるための組成物及び方法も提供される。ある特定の実施形態では、哺乳動物において、前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の発生を防止する、若しくは遅延させ、且つ/又は前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の、1つ若しくは複数の症状を寛解させる、又は前アルツハイマー状態若しくは認知機能障害の、アルツハイマー病への進行を防止する、若しくは遅延させるための組成物及び方法が提供される。ある特定の実施形態では、哺乳動物において、sAPPα及び/又はsAPPα/Aβ42比を増加させることを特徴とする、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進するための組成物及び方法が提供される。ある特定の実施形態では、哺乳動物において、APP-C31ペプチド及びAPPneo(APP664)の形成を結果としてもたらす、C末端におけるAPPの切断を阻害するための組成物及び方法が提供される。
【００７４】
本明細書で記載される方法は、部分的に、化合物C41(図1を参照されたい;又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)が、例えば、対応するアミド形態と比較した、血液脳関門を越える輸送の増強、及び/又はバイオアベイラビリティー(量、存続、安定性など)の増強、したがって、非アミロイド形成(「抗AD」)経路による、アミロイドベータ(Aβ)前駆体タンパク質(「APP」)のプロセシングの促進、及び/又はアミロイド形成(「前AD」)経路による、APPのプロセシングの低減若しくは阻害における有効性の増強を示すという発見に基づく。特定の理論に束縛されずに述べると、これは、脳内のアミロイドプラーク内に沈着しうるAβ、及び神経毒性を結果としてもたらすことが公知である、他の前AD断片の産生の低減を結果としてもたらすと考えられる。
【００７５】
したがって、様々な実施形態では、C41化合物(図1を参照されたい)又はその製剤及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体の、アミロイド形成病態(例えば、アルツハイマー病、加齢黄斑変性(AMD)、脳血管性認知症、パーキンソン病など)のモジュレーションであり、特に、これらの軽減のための使用が提供される。ある特定の実施形態では、C41化合物又はその製剤は、前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の発生を防止する、若しくは遅延させ、且つ/又は前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の、1つ若しくは複数の症状を寛解させ、且つ/又は前アルツハイマー状態若しくは認知機能障害の、アルツハイマー病への進行を防止する、若しくは遅延させるのに使用される。ある特定の実施形態では、C41化合物及びその製剤は、哺乳動物において、脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患と関連する、1つ若しくは複数の症状を緩和する、又は前記症状の発生を遅延させる、若しくは防止する方法において使用される。ある特定の実施形態では、哺乳動物の脳内のベータ-アミロイド沈着を特徴とする疾患のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させる方法もまた提供される。加えて、哺乳動物において、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進する方法が提供される。ある特定の実施形態では、哺乳動物において、APP-C31ペプチド及びAPPneo(APP664)の形成を結果としてもたらす、C末端におけるAPPの切断を、直接的又は間接的に阻害する方法が提供される。
【００７６】
典型的に、これらの方法の各々は、C41化合物若しくはその製剤、及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体を、所望の活性(例えば、脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患と関連する、1つ若しくは複数の症状を緩和する、又は前記症状の発生を遅延させる、若しくは防止する活性、及び/或いは哺乳動物の脳内のベータ-アミロイド沈着を特徴とする疾患のリスクを低減する、この重症度を下げる、又はこの進行若しくは発生を遅延させる活性、及び/或いはアミロイド前駆体タンパク質(APP)の、非アミロイド形成経路によるプロセシングを促進する活性)をもたらすのに十分な量で投与する工程を伴う。
【００７７】
本明細書に記載した方法が、軽度認知障害(MCI)及びアルツハイマー病(AD)に関連して、最初に詳細を示し、これらは、アミロイドーシスを特徴とする他の病態に等しく適用することができると考えられる。例示的であるが、アミロイドプラーク形成を特徴とする状態の、限定されないリストを、Table 1(表1)に示す。
【００７８】
【表１】
2019515004.tif 000004
【００７９】
本方法から利益を得うる対象
本明細書で記載される方法を使用する処置に適する対象/患者は、疾患(例えば、アミロイドプラークの形成を特徴とする病態)のリスクがあるが、症状を示さない個体のほか、現在症状を示す対象も含む。したがって、ある特定の対象は、前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害(例えば、MCI)の発生のリスクが増加した対象、並びに/又は前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害(例えば、MCI)を有すると診断された対象を含む。
【００８０】
したがって、様々な実施形態では、活性薬剤(例えば、本明細書で記載されるC41化合物、若しくはその製剤及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)を活用する治療方法及び/又は予防方法が提供される。典型的に、方法は、1種又は複数の活性薬剤(例えば、C41化合物)を、対象(例えば、それを必要とするヒト)に、所望の治療結果又は予防結果を実現するのに十分な量で投与する工程を伴う。
【００８１】
予防
ある特定の実施形態では、活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)は、様々な予防的状況において利用される。したがって、例えば、ある特定の実施形態では、活性薬剤(例えば、C41化合物及び/又はその製剤)を使用して、前アルツハイマー型認知機能障害の発生を防止する、若しくは遅延させ、且つ/又は前アルツハイマー状態及び/若しくは認知機能障害の、1つ若しくは複数の症状を寛解させし、且つ/又は前アルツハイマー状態若しくは認知機能障害の、アルツハイマー病への進行を防止する、若しくは遅延させることができる。
【００８２】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載した予防方法は、「リスクがある」及び/又は早期のアルツハイマー病(AD)の病的な変化の証拠を有すると同定されたが、MCI又は認知症についての臨床基準に満たない対象について考えられる。特定の理論に縛られることなく、更に、疾患のこの「前臨床」段階は、AD認知症への進行のリスクがある、AD-病態生理学的プロセス(AD-Pと略される、例えば、Sperlingら(2011年)Alzheimer's & Dementia、1〜13頁を参照のこと)を示唆するバイオマーカーを有する完全に無症候性の個体から、非常にわずかな低下をすでに示しているが、MCIについての標準化された基準をいまだ満たしていない(例えば、Albertら(2011年)Alzheimer's and Dementia、1〜10頁(doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008)を参照のこと)バイオマーカー-陽性個体までの連続体を表すと考えられる。
【００８３】
個体のこの後者の群は、「正常でなく、MCIでない」と分類され得るが、「前駆症状の」又は「前臨床の」又は「無症候性の」又は「顕現前の」)と名付けることができるはずである。様々な実施形態では、前駆症状のADのこの連続体はまた、(1)これらがAD-Pバイオマーカー-陽性である時点で、AD認知症を発症するリスクを増加することが知られている又はそのように考えられている1種又は複数のアポリポタンパク質E(APOE)ε4対立遺伝子を保有する個体及び(2)これらの病気の前駆症状のバイオマーカー-陽性段階である、及び臨床症状をほぼ確実に発現し、認知症に進行する、常染色体優性の突然変異の保有者を包含することもできる。
【００８４】
バイオマーカーモデルは、AD-Pの最も広範にバリデーションを行ったバイオマーカーが異常になり、同様に、規則正しい方式で上限に達することが提案されている(例えば、Jackら(2010年)Lancet Neurol.、9:119〜128頁を参照のこと)。このバイオマーカーモデルは、(前-AD/AD)の提案される病態生理学的配列に匹敵し、ADの前臨床(無症候性)段階のトラッキングに関連する(例えば、Sperlingら(2011年)Alzheimer's & Dementia、1〜13頁の図3を参照のこと)。脳アミロイドーシスのバイオマーカーには、それだけには限らないが、陽電子放射断層撮影(PET)画像化におけるCSF Aβ42の低下及びアミロイドトレーサーの保持の増加が含まれる。CSF tauの上昇は、ADに特異的でなく、神経細胞損傷のバイオマーカーであると考えられる。低代謝の側頭頭頂のパターンを有するPETにおけるフルオロデオキシグルコース18F(FDG)の取り込みの減少は、AD-関連シナプス機能障害のバイオマーカーである。内側側頭葉、傍辺縁系及び側頭頭頂の皮質が関与する特徴的なパターンの構造磁気共鳴断層撮影(MRI)における脳の萎縮は、AD-関連神経変性のバイオマーカーである。他のマーカーには、それだけには限らないが、容量測定MRI、FDG-PET、又は血漿バイオマーカーが含まれる(例えば、Vemuriら(2009年)Neurology、73巻:294〜301頁;Yaffeら(2011年)JAMA 305巻:261〜266頁を参照のこと)。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書において考えられる予防方法に適した対象には、それだけには限らないが、無症候性脳アミロイドーシスを有することが特徴付けられる対象が含まれる。様々な実施形態では、これらの個体は、PETアミロイド画像化におけるトレーサーの上昇を保持し、且つ/又はCSFアッセイにおいてAβ42が低いAβ蓄積のバイオマーカーの証拠を有するが、通常、神経変性又はわずかな認知性の及び/又は行動性の総体症状を示唆する更なる脳の変化の証拠は検出不可能である。
【００８６】
Aβの現在利用可能なCSF及びPET画像化バイオマーカーは、第1に、アミロイド蓄積及びアミロイドの原線維の形態の沈着の証拠を示すことに留意すべきである。データでは、Aβの可溶性若しくはオリゴマーの形態は、プラークと平衡となり得、リザーバとして働き得ることが示唆されている。いくつかの実施形態では、Aβの可溶性形態のみが存在する同定可能な前プラーク段階があると考えられる。いくつかの実施形態では、アミロイドのオリゴマー形態は、病的なカスケードにおいて決定的となり得、有用なマーカーを提供すると考えられる。更に、早期のシナプスの変化は、アミロイド蓄積の証拠の前に存在し得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書において考えられる予防方法に適した対象には、それだけには限らないが、シナプス機能障害及び/又は早期神経変性の証拠を有するアミロイド陽性と特徴付けられる対象が含まれる。様々な実施形態では、これらの対象は、アミロイド陽性の証拠及び「下流」AD-P-関連神経細胞損傷の1種若しくは複数のマーカーの存在を有する。神経細胞損傷の例示的であるが、限定しないマーカーには、それだけには限らないが、(1)CSF tau又はリン酸化タウの上昇、(2)FDG-PETにおけるAD-様パターン(例えば、後帯状回、楔前部、及び/又は側頭頭頂の皮質)の低代謝、並びに(3)容量測定MRIにおける特定の解剖的な分布(例えば、外側及び内側頭頂部、後帯状回、及び外側側頭皮質)における皮質の菲薄化/灰白質の喪失及び/又は海馬の萎縮が含まれる。他のマーカーには、それだけには限らないが、デフォルトネットワーク結合性のfMRI測定が含まれる。いくつかの実施形態では、FDG-PET及びfMRI等の機能性画像化技法により評価された早期シナプス機能障害は、容量の喪失前に検出可能となり得る。特定の理論に縛られることなく、早期神経変性の証拠を有するアミロイド-陽性個体は、投射経路から(例えば、前臨床の(無症候性の)ADの後の段階で)進行し得ると考えられる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書において考えられる予防方法に適した対象には、それだけには限らないが、神経変性及びわずかな認知機能低下の証拠を有するアミロイド陽性と特徴付けられる対象が含まれる。特定の理論に縛られることなく、アミロイド蓄積、早期神経変性のバイオマーカーの証拠、及びわずかな認知機能低下の証拠を有するこれらの個体は、前臨床の(無症候性の)ADの最後の段階となり、軽度認知障害(MCI)についての臨床基準との境界ゾーンに近づくと考えられる。これらの個体は、標準的な認知性の測定において「正常な」範囲内で行う場合でもやはり、(特に、認知的予備力の代理が、考慮される場合)これら自身のベースラインからの低下の証拠を実証し得る。特定の理論に縛られることなく、特に、エピソード記憶の測定が困難である、更に感受性がある認知性の測定が、アミロイド-陽性個体における非常にわずかな認知障害を検出することができると考えられる。いくつかの実施形態では、基準には、それだけには限らないが、記憶低下又は他のわずかな神経行動学的変化の患者自身の訴え(self-complaint)が含まれる。
【００８９】
上記で示したように、本明細書に記載した予防方法に適する対象/患者には、疾患(例えば、MCI等のアミロイドプラーク形成を特徴とする病態)のリスクがあるが、症状を示さない個体、並びにいくつかの症状又はマーカーを現在示している対象が含まれる。MCI及びその後のアルツハイマー病のリスクが、一般に、年齢と共に増加することが知られている。したがって、他の公知の危険因子を伴わない無症候性の対象では、いくつかの実施形態では、予防的適用は、特に、軽度認知障害(MCI)の発生若しくは最終的な重症度を防止する又は遅らせる、及び/又はMCIから早期アルツハイマー病(AD)までの進行を遅らせる又は予防するために、50歳を超える対象、又は55歳を超える対象、又は60歳を超える対象、又は65歳を超える対象、又は70歳を超える対象、又は75歳を超える対象、又は80歳を超える対象について考えられる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載した方法、本方法は、アルツハイマー病(又は他のアミロイド形成性の病態)の公知の遺伝的リスクを有している個体が、無症候性であるか疾患の症状を示しているかに関わらず、こうした個体に特に有用である。かかる個体には、MCI又はADを経験している親族(例えば、親、祖父母、兄弟姉妹)を有する者、及びリスクが、遺伝的若しくは生化学的マーカーの分析により決定される者が含まれる。アルツハイマー病に関するリスクの遺伝マーカーには、例えば、APP遺伝子中の突然変異、特に、それぞれHardy and Swedish突然変異と称される、717番目並びに670番目及び671番目の突然変異が含まれる(例えば、Hardy(1997年)Trends. Neurosci.、20巻:154〜159頁を参照のこと)。リスクの他のマーカーには、プレセニリン遺伝子(PS1及びPS2)中の突然変異、家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異、APOE  ε4対立遺伝子、高コレステロール血症若しくはアテローム性動脈硬化症を有するADの家族歴が含まれる。アルツハイマー病の発生についての更なる感受性遺伝子は、例えば、Sleegersら(2010年)Trends Genet.26巻(2号):84〜93頁にその総説がある。
【００９１】
いくつかの実施形態では、対象は、無症候性であるが、MCI又はアルツハイマー病を発生させる家族性及び/又は遺伝的危険因子を有する。無症候性患者では、治療は、いかなる年齢でも(例えば、20歳、30歳、40歳、50歳)開始することができる。しかしながら、通常、患者が、少なくとも約40歳、50歳、60歳、70歳又は80歳になるまで、治療を開始する必要はない。
【００９２】
いくつかの実施形態では、対象は、例えば、軽度認知障害(MCI)又はアルツハイマー病(AD)の症状を示す者である。現在アルツハイマー病に罹患している個体は、特徴的な認知症、並びに前述の危険因子の存在から認識することができる。更に、ADを有する個体を同定するために、多くの診断検査が利用可能である。これらは、CSF Tau、リン酸化タウ(pTau)、Aβ42レベル、及びC末端で切断されたAPP断片(APPneo)の測定値を含むがこれらに限定されない。全タウ(tTau)、リン酸化タウ(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比及びtTau/Aβ42比の上昇、並びにAβ42レベル、Aβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPαレベル、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比、及びsAPPα/Aβ42比の低下は、ADの存在を表す。いくつかの実施形態では、対象又は患者は、臨床的にMCIを有すると診断される。尿中の神経糸タンパク質(NTP:neural thread protein)レベルの増加及び/又は血漿中のα2-マクログロブリン(α2M)及び/又は補体因子H(CFH)レベルの増加はまた、MCI及び/又はADのバイオマーカーである(例えば、Anoopら(2010年)Int.J.Alzheimer's Dis.2010年:606802を参照のこと)。
【００９３】
いくつかの実施形態では、治療に適する対象は、年齢に関連する記憶障害(AAMI)、又は軽度認知障害(MCI)を有し得る。本明細書で記載される方法は、MCI、特に、アミロイド形成過程を特徴とするMCIの予防及び/又は処置に、特に適する。かかる場合において、これらの方法は、MCIの発生を遅延させる又は予防する、及び又はMCIの特徴的な1種又は複数の症状を減少させる及び/又はMCIから早期、中期若しくは後期アルツハイマー病への進行を遅延させる又は防止する及び/又は疾患の最終的な重症度を下げることができる。
【００９４】
軽度認知障害(MCI)
様々な実施形態では、C41化合物(例えば、又はその製剤、及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)は、加齢関連認知低下の処置及び/若しくは予防、並びに/又は軽度認知障害(MCI)の処置及び/若しくは予防のために使用することができる。軽度認知障害(初発認知症としても公知の、又は孤立性記憶障害(isolated memory impairment))は、患者の年齢及び教育について予測されるが、通常、患者の日常の活動を著しく妨げない以上に認知障害を有する個体に与えられる診断である(例えば、Petersenら(1999年)Arch.Neurol.56巻(3号):303〜308頁を参照のこと)。多くの場合、正常な老化及び認知症の間の境界又は移行段階であると考えられる。MCIは、様々な症状と共に存在し得るが、記憶喪失が主な症状である場合、これは、「健忘性MCI」と称され、アルツハイマー病のリスク因子であり得る(例えば、Grundmanら(2004年)Arch.Neurol.61巻(1号):59〜66頁;インターネットen.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment - cite_note-Grundman-1を参照のこと)。個体が、記憶以外のドメインにおいて機能障害がある場合、非健忘性の単一若しくは複数のドメインMCIとしてしばしば分類され、これらの個体は、他の認知症(例えば、レヴィ小体を伴う認知症)への転換の可能性が高いと考えられる。健忘性MCI患者が、アルツハイマー病についての神経病理的な基準を満たすことができず、患者は、アルツハイマー病を進展する移行段階となり得;この仮定された移行段階における患者によって、新皮質における拡散したアミロイド及び内側側頭葉内の頻繁な神経原線維タングルが実証されることが示唆される証拠がある(例えば、Petersenら(2006年)Arch.Neurol.、63巻(5号):665-72を参照のこと)。
【００９５】
MCIの診断は、通常、臨床観察、神経画像処理、血液検査及び神経心理学的検査を含めた、包括的な臨床評価を含む。いくつかの実施形態では、MCIについての診断基準には、それだけには限らないが、Albertら(2011年)Alzheimer's & Dementia.1〜10に記載されるものが含まれる。そこに記載される通り、診断基準には、(1)先端的な画像化技法又は脳脊髄液分析へのアクセスがない医療提供者によって用いられ得るコア臨床基準、及び(2)臨床試験を含めた、臨床研究設定において用いられ得る研究基準が含まれる。基準の第2のセットには、画像化及び脳脊髄液測定に基づいたバイオマーカーの使用が組み込まれる。ADによる軽度認知障害についての基準の最後のセットは、バイオマーカーの知見の存在及び性質に応じて、4つのレベルの確実性を有する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、MCIの臨床評価/診断には、(1)患者又は情報提供者又は臨床医により報告された認知の変化を反映する事柄(例えば、経時的な低下の既存の又は観察された証拠);(2)通常、記憶を含めた、1種若しくは複数の認知性ドメインにおける機能障害の客観的な証拠(例えば、複数のドメインにおける認知機能のレベルを確立する正式な又はベッドサイド検査);(3)機能能力の非依存の維持;(4)認知症になっていない;いくつかの実施形態では、(5)AD病態生理学的プロセスと整合したMCIの病因が含まれる。通常、認知機能の低下の血管による、外傷による、医学的な原因は、可能な場合除外される。いくつかの実施形態では、可能な場合、認知の長期的な低下の証拠を同定する。診断は、必要に応じ、ADの遺伝的な因子と整合した病歴により補強される。
【００９７】
認知性ドメインにおける機能障害に関して、その人の前回のレベルと比較して、認知の変化に関する事柄の証拠となり得るべきである。患者の年齢及び学歴について予測される以上の、1種若しくは複数の認知性ドメインにおける動作の低下の証拠となり得るべきである。繰り返される評価が利用可能である場合、動作の低下は、経時的に明らかであるべきである。この変化は、記憶、実行機能、注意、言語、及び視空間スキルを含めた、様々な認知性ドメインにおいて生じ得る。エピソード記憶における機能障害(例えば、新しい情報を学習し保持する能力)は、その後にAD認知症の診断に進行するMCI患者において最も一般的に示される。
【００９８】
機能能力における非依存の維持に関して、MCIを伴う者は、一般に、買い物を行うために用いた複雑な機能的課題を行うことに軽度の問題があることに留意すべきである。彼らは、かかる活動を行う時に、以前よりも、より時間がかかり、能率が悪く、間違いをよくする。それにもかかわらず、彼らは、一般に、最低限の助け又は支援で、患者の日常生活における機能の非依存を維持する。
【００９９】
認知症に関して、認知の変化は、社会性若しくは職業性機能において著しい機能障害の証拠がない、十分に軽度であるべきである。個体が、一度評価されたに過ぎない場合、変化は、認知性能力が、その個体について予測されている以上に損なわれる病歴及び/又は証拠から推測される。
【０１００】
認知検査は、個体についての認知障害の程度を客観的に評価するのに最適である。MCIを伴う個体についての認知機能試験に関するスコアは、通常、適切な規範的なデータ(例えば、利用可能な場合、障害性のドメインについて)において同格者をマッチさせた、彼らの年齢及び教育の平均を下回る、標準偏差1から1.5である。
【０１０１】
エピソード記憶(すなわち、新しい情報を学習する及び保持する能力)は、その後、AD認知症の診断に進行するMCI患者において最も一般的に示される。数年以内にAD認知症に進行する可能性が高いMCI患者を同定するのに有用である、様々なエピソード記憶試験がある。これらの試験は、通常、遅延に対する保持を決定することが可能であるように、即時性及び遅延性の想起を評価する。全てではないが、これらの観点において有用であることが証明されている試験の多くは、複数の試みを持つ単語リストを学習する試験である。かかる試験によって、経時的に学習する速度、並びに学習の試みの経過に伴って習得される最大量が明らかになる。これらはまた、個体が、実際に、即時性の想起において課題に注意を払い、次いで、遅延性の想起において保持される材料の相対量を評価するベースラインとして用いることができるということを実証するために有用である。かかる試験の例には、(それだけには限らないが、(手がかりなし及び手がかりありの選択的想起試験(Free and Cued Selective Reminding Test)、Reyの聴覚言語性学習検査(Rey Auditory Verbal Learning Test)、及びカリフォルニア言語学習テスト(California Verbal Learning Test)が含まれる。他のエピソード記憶測定には、それだけには限らないが、改訂版ウェクスラー記憶検査法の論理的記憶I及びII(Logical Memory I and II of the Wechsler Memory Scale Revised)(又は他のバージョン)等のパラグラフの即時性及び遅延性の想起並びに改訂版I及びIIウェクスラー記憶検査法の視覚的再現下位検査(Visual Reproduction subtests of the Wechsler Memory Scale-Revised I and II)等の非言語的な材料の即時性及び遅延性の想起が含まれる。
【０１０２】
他の認知性ドメインが、MCIを伴う個体の間で損なわれ得るため、記憶に加えてドメインを検査することが望ましい。これらには、それだけには限らないが、実行機能(例えば、セットシフティング(set-shifting)、推理、問題解決、計画)、言語(例えば、命名、流暢性、感情音声(expressive speech)、及び理解力)、視空間スキル、及び注意制御(例えば、単純な注意及び分割的注意)が含まれる。多くの臨床的神経心理学的測定は、(それだけには限らないが、トレイルメイキングテスト(Trail Making Test)(実行機能)、ボストン呼称検査(Boston Naming Test)、文字及びカテゴリー流暢性(言語)、図形模写(空間認識技能)、及び数字順唱(注意)を含めた、これらの認知性ドメインを評価するために利用可能である。
【０１０３】
上記で示したように、遺伝因子は、MCIの診断に組み込むことができる。ADの常染色体優性の形態が、存在することが公知である場合(例えば、APP、PS1、PS2における突然変異)、MCIの発生は、AD認知症の前駆物質の可能性が高い。これらの症例の大多数は、早期発生AD(例えば、65歳未満の発生)を発症する。
【０１０４】
更に、遅発性AD認知症の発生に対する遺伝的影響がある。例えば、アポリポタンパク質E(APOE)遺伝子中の1つ又は2つのε4対立遺伝子の存在は、遅発性AD認知症のリスクの増加として広く受け入れられている遺伝的変異体である。証拠によって、MCIについての臨床、認知性、及び病因の基準を満たし、APOE  ε4陽性でもある個体が、この遺伝的特徴がない個体よりも数年以内にAD認知症に進行する可能性が高いということが示唆される。追加の遺伝子は、重要であるが、APOEより小さい役割を果たし、また、AD認知症への進行のリスクの変化を与えると考えられる(例えば、Bertramら(2010年)Neuron、21巻:270〜281頁を参照のこと)。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される予防方法(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体の投与)に適する対象は、上記で記載したコア臨床的基準のうちの1つ若しくは複数を有することが同定される対象、及び/又は、例えば、下記で記載される、MCIについての、1つ若しくは複数の「研究基準」により同定される対象を含むがこれらに限定される必要がない。
【０１０６】
MCIの同定/予後についての「研究基準」には、それだけには限らないが、MCI症候群がADの病態生理学的プロセスによるものであるという可能性を高めるバイオマーカーが含まれる。特定の理論に縛られることなく、臨床基準及びバイオマーカーの共同適用によって、MCI症候群が、ADの病態生理学的プロセスによるものであるという様々なレベルの確実性をもたらし得ると考えられる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの2つのカテゴリーは、最も研究されているものであり、臨床成績への適用が考えられる。これらには、(CSF Aβ42及び/又はPETアミロイド画像化が含まれる)「Aβ」及び「神経細胞損傷のバイオマーカー」(それだけには限らないが、CSF tau/p-tau、MRIにおける海馬の、又は内側側頭葉の萎縮、及びPET若しくはSPECTにおける側頭頭頂/楔前部の低代謝又は低灌流が含まれる)が含まれる。
【０１０７】
特定の理論に縛られることなく、Aβ、及び神経細胞損傷(ADの特徴的な組織分布的なパターンにおけるタウ/p-tau又はイメージングバイオマーカーの増加)の証拠は、共に、ADが、病態生理学的プロセスが存在するという最も高い可能性を与えると考えられる。逆に、これらのバイオマーカーが陰性である場合、これは、代替の診断の可能性に関する情報を示すことができる。バイオマーカーの知見が、矛盾することもあり、したがって、任意のバイオマーカーの組合せが、鑑別診断の状況において用いられ、それ自体、方向を決定するものでないことを示している(指標である)ことが認識される。異常性の様々な重症度は、広範な適用について正確に定量化することが難しい、異なる可能性又は予後を与え得ることが認識される。
【０１０８】
臨床的及び認知性のMCI症候群が、病因としてADと整合するこれらの潜在的なMCI対象の場合、バイオマーカー分析を追加することによって、診断において確実性のレベルをもたらす。エピソード記憶障害及び推定される変性の病因の証拠を含めた、MCIの臨床的及び認知性の症候群が確立されている最も典型的な例では、最も可能性がある原因は、ADの神経変性プロセスである。しかしながら、最終的なアウトカムはいまだ、確実性の程度が不定である。AD認知症への進行の見込みは、認知機能低下の重症度及びADの病態生理が、根底にある原因であることが示唆されている証拠の性質により変化する。特定の理論に縛られることなく、神経細胞損傷を反映する陽性バイオマーカーが、認知症への進行が数年以内に起こる可能性が高まることを示すこと並びにAb蓄積及び神経細胞損傷を共に反映する陽性の所見によって、診断では、ADによるMCIである可能性が最も高いことが考えられる。
【０１０９】
神経細胞損傷の陽性Aβバイオマーカー及び陽性バイオマーカーは、MCI症候群が、ADプロセスによるものであり、対象が、本明細書に記載した方法(例えば、C41化合物での治療)に十分に適しているという指示を提供する。
【０１１０】
神経細胞損傷バイオマーカーが試験されていない若しくは試験することができない状況における陽性Aβバイオマーカー又はAβバイオマーカーが試験されていない若しくは試験することができない状況における神経細胞損傷の陽性バイオマーカーは、MCI症候群が、ADによるものであるという中間の可能性を示す。かかる対象は、本明細書に記載した方法に十分に適していると考えられる。
【０１１１】
Aβ及び神経細胞損傷についての陰性バイオマーカーは、MCI症候群が、ADによるものでないということが示唆される。かかる場合では、対象は、本明細書に記載した方法に十分に適していないこともある。
【０１１２】
磁気共鳴断層撮影が、脳内の灰白質の進行性喪失を含めた、軽度認知障害から本格的なアルツハイマー病への変質を観察することができるという証拠がある(例えば、Whitwellら(2008年)Neurology 70巻(7号):512〜520頁を参照のこと)。PiB PET画像化として公知の技法を、かかる沈着物に選択的に結合するC11トレーサーを用いて、生存している対象におけるβアミロイド沈着の部位及び形状を明らかに示すために用いる(例えば、Jackら(2008年)Brain 131(Pt 3):665〜680頁を参照のこと)。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、1)記憶障害の証拠;2)一般的な認知及び機能能力の維持;並びに3)診断された認知症の非存在がある場合、通常、MCIが診断される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、MCI及びアルツハイマー病の段階は、一部で、臨床的認知症尺度(CDR)スコアにより同定する/カテゴリー化することができる。CDRは、アルツハイマー病及び関連する認知症に適用可能な認知性及び機能性能力の6つのドメイン、すなわち、記憶、見当識、判断及び問題解決、コミュニティーアフェアーズ、家庭及び趣味、並びに日常生活の介護を特徴付けるために用いられる、5段階尺度である。それぞれ評価する情報は、患者及び信頼できる情報提供者又は縁者による情報源(例えば、家族)の半構造化面接審査によって得る。
【０１１５】
CDR表は、面接審査データ及び臨床判断に基づき、適切な評価を行う上で臨床医を導く記述的なアンカーを提供する。各ドメインの評価の他に、CDRスコア全体は、アルゴリズムの使用によって算出することができる。このスコアは、以下の通り、機能障害/認知症の患者のレベルを特徴付ける及びトラッキングするのに有用である。0=正常;0.5=非常に軽度の認知症;1=軽度の認知症;2=中等度の認知症;及び3=重度の認知症。例示的なCDR表を、Table 2(表2)に示す。
【０１１６】
【表２Ａ】
2019515004.tif 000005
【０１１７】
【表２Ｂ】
2019515004.tif 000006
【０１１８】
CDR評点およそ0.5又はおよそ0.5から1.0はしばしば、臨床的に関連するMCIと考えられる。より高いCDR評点は、アルツハイマー病への進行への表れとなり得る。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される、1種又は複数の薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)の投与は、CSF中の、タウ、リン酸化タウ(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42、及び/若しくはAβ42/Aβ40比からなる群から選択される、1種又は複数の成分のレベルの低減がなされる場合、並びに/又は対象の脳内のプラーク負荷の低減がなされる場合、並びに/又は対象の脳内のプラーク形成速度の低減がなされる場合、並びに/又は対象の認知能力の改善がなされる場合、並びに/又は対象により知覚される、生活の質の改善がなされる場合、並びに/又は臨床的認知症尺度(CDR)の、著明な低減がなされる場合、並びに/又は臨床的認知症尺度の増加の速度が遅くなる若しくは停止する場合、及び/又はMCIから早期ADへの進行が遅くなる、若しくは停止する場合に、有効であるとみなされる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、MCIの診断は、いくつかの臨床試験の結果を考慮することにより決定することができる。例えば、Grundmanら(2004年)ArchNeurol61巻:59〜66頁では、客観的な記憶欠損を確立するための単純な記憶テスト(パラグラフ想起)、記憶以上のより広範な認知機能低下を除外するための一般的な認知(以下により詳細に論じられるミニメンタルステート検査(MMSE))の測定、並びに患者の記憶病訴及び記憶喪失を検証する及び患者が、認知症になっていないことを保証するための、患者及び介護者による構造化臨床面接審査(CDR)を用いて、MCIの診断が、臨床効率で確立することができることが報告されている。MCIを伴う患者は、一連の試験に含まれる非記憶認知測定において平均して標準偏差(SD)1未満になり、正常を下回る。学習、注意、知覚的な速度、カテゴリーの流暢性、及び実行機能の試験は、MCIを伴う患者において損なわれ得るが、これらは、記憶欠損よりもはるかに際立たない。
【０１２１】
アルツハイマー病(AD)
ある特定の実施形態では、活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)及び/又はその製剤は、アルツハイマー病の処置のために想定される。かかる場合では、本明細書に記載した方法は、アルツハイマー病(AD)の発生を予防する又は遅らせるのに、対象が臨床的なAD診断に移行する場合、ADの重症度を低下させるのに及び/又はアルツハイマー病の1種又は複数の症状を緩和するのに有用である。
【０１２２】
特に、アルツハイマー病が早期である場合、方法は、ADに特徴的な、1つ若しくは複数の症状を軽減する、若しくは消失させることが可能であり、且つ/又はMCIから、早期アルツハイマー病若しくは後期アルツハイマー病への進行を遅延させる、若しくは防止することが可能であり、且つ/又はアルツハイマー病の早期から、アルツハイマー病の後期への進行を防止する、若しくは遅延させることが可能である。
【０１２３】
現在アルツハイマー病に罹患している個体は、特徴的な認知症、並びに前述の危険因子の存在から認識され得る。更に、多くの診断検査は、ADを有する個体を同定するために利用可能である。現在アルツハイマー病に罹患している個体は、特徴的な認知症、並びに前述の危険因子の存在から認識され得る。更に、ADを有する個体を同定するために、多くの診断検査が利用可能である。これには、CSF Tau、リン酸化タウ(pTau)、sAPPα、sAPPβ、Aβ40、Aβ42レベル及び/又はC末端で切断されたAPP断片(APPneo)の測定値が含まれる。特に鑑別診断に関連して、タウ、pTau、sAPPβ及び/又はAPPneoの上昇、並びに/又はsAPPα、可溶性Aβ40及び/又は可溶性Aβ42レベルの低下は、ADの存在を表すことができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、治療に適する対象は、アルツハイマー病を有し得る。アルツハイマー病に罹患している個体はまた、アルツハイマー病・関連疾病協会(ADRDA:Alzheimer's disease and Related Disorders Association)基準によって診断することができる。NINCDS-ADRDAアルツハイマー基準は、国立神経障害・伝達障害・脳卒中研究所及びアルツハイマー病・関連疾病協会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)(現在、アルツハイマー病協会として知られている)により1984年代に提案され、その中でもとりわけ、アルツハイマー病(AD)の診断において最も用いられている。McKhannら(1984年)Neurology 34巻(7号):939〜944。これらの基準に従って、認知障害及び疑わしい認知症症候群の存在は、あり得る又は十分に考えられるADの臨床診断についての神経心理学的検査により確認されるべきである。しかしながら、組織病理学的な確認(脳組織の顕微鏡検査)は、方向を決定する診断のために一般に用いられる。NINCDS-ADRDAアルツハイマー基準では、ADにおいて損なわれる恐れがある8つの認知性ドメイン、すなわち、記憶、言語、知覚的な技能、注意、構成能力、見当識、問題解決及び機能能力)が明記されている。これらの基準は、優れた信頼性及び妥当性を示している。
【０１２５】
患者の機能のベースライン評価は、ミニメンタルステート検査(MMSE)(Folsteinら(1975年)J.Psychiatric Research 12巻(3号):189〜198頁)、及びアルツハイマー病を伴う患者の状態及び機能を評価するための包括的な尺度であるアルツハイマー病評価尺度(ADAS:Alzheimer's Disease Assessment Scale)(例えば、Rosenら(1984年)Am.J.Psychiatr.、141巻:1356〜1364頁を参照のこと)等の、古典的な心理測定的手段を用いて行うことができる。これらの心理測定的な尺度は、アルツハイマー病の状態の進行の測定を提供する。適当な定性的なライフスケールはまた、治療をモニターするために用いることができる。疾患の進行の程度は、ミニメンタルステート検査(MMSE)(例えば、Folsteinら、上記参照のこと)を用いて決定することができる。(30点中)25点以上の任意のスコアは、事実上正常(未変化)である。これを下回ると、スコアは、重度(9以下の点)、中等度(10〜20点)又は軽度(21〜24点)のアルツハイマー病を示し得る。
【０１２６】
アルツハイマー病は、Table 3(表3)に示す通り、1)中等度の認知機能低下(軽度若しくは早期アルツハイマー病)、2)中程度に重度の認知機能低下(中等度又は中期アルツハイマー病)、3)重度の認知機能低下(中程度に重度の又は中期のアルツハイマー病)、及び4)非常に重度の認知機能低下(重度又は後期アルツハイマー病)を含めた、様々な段階に分類することができる。
【０１２７】
【表３Ａ】
2019515004.tif 000007
【０１２８】
【表３Ｂ】
2019515004.tif 000008
【０１２９】
様々な実施形態では、タウ、リン酸化タウ(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42、及び/又はAβ42/Aβ40比からなる群から選択される1種若しくは複数の構成成分のレベルのCSFの減少がある場合、及び/又は対象の脳内においてプラーク負荷の減少がある場合、及び/又は対象の脳内におけるプラーク形成の割合の減少がある場合、及び/又は対象の認知能力の改善がある場合、及び/又は対象により知覚される、生活の質の改善がある場合、及び/又は対象の臨床的認知症尺度(CDR)の有意な低下がある場合、及び/又は臨床的認知症尺度の増加の割合が遅くなる又は停止する場合及び/又はADの進行が遅くなる又は停止する場合(例えば、Table 3(表3)に列挙されるある段階から別の段階への移行が遅くなる又は停止する場合)、アルツハイマー病と診断された対象への本明細書に記載した1種又は複数の薬剤の投与は、有効であると考えられる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本方法に適する対象は、一般に、アルツハイマー病以外の神経学的な疾患又は障害がない。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、ハンチントン病、及び/又はパーキンソン病、及び/又は統合失調症、及び/又は精神病等の神経学的な疾患若しくは障害を発生しない又はそれらのリスクがない。
【０１３１】
様々な実施形態では、処置の有効性は、活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)の投与を始める前における、疾患のパラメーターについてのベースラインの尺度を、化合物/製剤を投与した後の、1つ又は複数の時点における、同じパラメーターと比較することにより決定することができる。測定されうる、1つの、例示的で、非限定的なパラメーターは、APPプロセシングについてのバイオマーカー(例えば、ペプチドオリゴマー)である。このようなバイオマーカーは、血液、血漿中、血清中、尿中、粘液中、又は脳脊髄液(CSF)中の、sAPPα、p3(Aβ17〜42又はAβ17〜40)、sAPPβ、可溶性Aβ40、及び/又は可溶性Aβ42のレベルの上昇を含むがこれらに限定されない。sAPPα及び/又はp3のレベルの増加、及びsAPPβ及び/又はAPPneoのレベルの低下の検出は、治療が有効であることの指標である。逆に、sAPPα及び/又はp3のレベルの低下、及び/又はsAPPβ、APPneo、タウ又はリン酸化タウ(pTau)レベルの増加の検出は、治療が有効でないことの指標となる。
【０１３２】
治療の有効性を決定するための別のパラメーターは、脳内のアミロイドプラーク沈着物のレベルである。アミロイドプラークは、例えば、CT、PET、PIB-PET及び/又はMRIにより決定される通り、当技術分野で公知の任意の方法を用いて決定することができる。
【０１３３】
様々な実施形態では、本明細書で記載される活性薬剤の投与は、脳内のプラーク形成速度の低減を結果としてもたらすことが可能であり、更に、脳内のプラーク沈着の退縮又は低減も結果としてもたらしうる。治療の有効性はまた、対象の認知能力の安定化及び/又は改善を観察することにより決定することもできる。認知能力は、例えば、臨床的認知症尺度(CDR)、ミニメンタルステート検査(MMSE)又はフォルスタイン検査、DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版)又はDSM-V等で列挙された評価基準を含めた、当技術分野で認められた(art-accepted)任意の方法を用いて、評価することができる。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、モニタリングする方法は、対象における、測定可能なバイオマーカー又はパラメーター(例えば、アミロイドプラークのロード又は認知能力)のベースライン値を決定してから、ある投与量の多成分製剤と、任意選択で、1種又は複数の医薬とを投与する工程と、このバイオマーカー又はパラメーターを、処置後における、同じ測定可能なバイオマーカー又はパラメーターの値と比較する工程とを伴いうる。
【０１３５】
他の方法では、測定可能なバイオマーカー又はパラメーターの対照値(例えば、平均値及び標準偏差)を、対照母集団について決定する。ある特定の実施形態では、対照集団内の個体は、前処置を施されておらず、AD、MCIを有さず、AD又はMCIを発症するリスクもない。このような場合には、測定可能なバイオマーカー又は臨床パラメーターの値が、対照値に近づけば、治療は、効果的であると考えられる。他の実施形態では、対照集団内の個体は、前処置を施されておらず、AD又はMCIと診断されている。このような場合には、測定可能なバイオマーカー又は臨床パラメーターの値が対照値に近づけば、処置は、無効であると考えられる。
【０１３６】
他の方法では、現在処置を施されていないが、既往の処置コースを経た対象は、処置の再開を要請するのかどうかを決定するのに、バイオマーカー又は臨床パラメーターのうちの1つ又は複数についてモニターされる。対象におけるバイオマーカー又は臨床パラメーターのうちの1つ又は複数の測定値は、既往の処置コースの後で、対象において、既に達成されていた値と比較することができる。代替的に、対象において測定された値は、処置のコースを経た後に、対象の集団内で決定された対照値(平均値+標準偏差/ANOVA)と比較することもできる。代替的に、対象における測定値は、いまだ疾患の症状がない、予防的に処置された対象の集団内の対照値と比較することもでき、疾患の特徴の寛解を示す、治療的に処置された対象の集団内の対照値と比較することもできる。このような場合には、測定可能なバイオマーカー又は臨床パラメーターの値が対照値に近づけば、処置は、効果的であると考えられ、再開する必要はない。これらの場合のいずれでも、対照レベル(例えば、標準偏差を超える)に照らした有意差は、対象において処置を再開するべきことを指し示す。
【０１３７】
様々な実施形態では、解析のための組織試料は、典型的に、対象に由来する血液、血漿、血清、尿、粘液又は脳脊髄液である。
【０１３８】
化合物C41及び医薬製剤
化合物C41
様々な実施形態では、化合物C41、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体を使用する方法が想定される。したがって、ある特定の実施形態では、式I
【０１３９】
【化２】
2019515004.tif 000009
【０１４０】
による化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩(例えば、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(+)、カンファー-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(- L)、マロン酸、マンデリン酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(- L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+ L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸の塩)を含む。ある特定の実施形態では、C41は、C41 HClとして提供される。これは限定的なものではなく、様々な実施形態では、上記の酸塩形態のいずれもが想定されることが認識される。
【０１４１】
実施例1及び図2は、化合物であるC41及びC41HClを作製する、1つの例示的な方法を提示する。本明細書で提示される教示を使用して、当業者には、その多数のC41鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、他の薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又は誘導体が利用可能である。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、本明細書で想定されるC41誘導体は、米国特許第5,434,161号において記載されている化合物のうちのいずれかを除外する。
【０１４３】
医薬製剤
ある特定の実施形態では、1種又は複数の活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又はその誘導体)は、それを必要とする哺乳動物、例えば、アミロイド前駆体タンパク質の異常なプロセシングを特徴とする病態のリスクがある、又はこれに罹患している哺乳動物、MCIのアルツハイマー病への進行のリスクがある哺乳動物などに投与される。
【０１４４】
活性薬剤は、「未変性の」形態で、又は、所望の場合、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体等の形態で投与することができ、ただし、塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は誘導体は、薬理学的に適している、例えば、本方法において有効である。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ及び他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知であり、例えば、March(1992年)Advanced Organic Chemistry;Reactions, Mechanisms and Structure、第4版.N.Y.Wiley-Interscienceによって記載され、標準的な手順を用いて調製することができる。
【０１４５】
当業者には、このような誘導体を製剤化する方法が公知である。例えば、薬学的に許容される塩は、塩を形成することが可能な官能基であって、本明細書で記載される化合物のカルボン酸官能基又はテトラゾール官能基などの官能基を有する、本明細書で記載される任意の化合物について調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、それが投与される対象に対して及びそれが投与される状況において、いかなる有害な又は好ましくない影響をも与えない任意の塩である。
【０１４６】
塩、エステル、アミド、プロドラッグ等の薬学的に活性薬剤を製剤化する方法は、当業者に周知である。例えば、塩は、通常、適当な酸との反応を要する従来の方法論を用いて、遊離塩基から調製することができる。一般に、薬物の塩基の形態は、メタノール又はエタノール等の極性有機溶媒に溶解され、酸がそれに加えられる。得られた塩は、極性が低い溶媒を加えることにより、沈降する又は溶液から引き出すことができる。酸付加塩を調製するための適当な酸には、それだけには限らないが、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等、並びに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。酸付加塩は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基に再変換することができる。本明細書中の活性薬剤のいくつかの特に好ましい酸付加塩には、ハロゲン化塩が含まれ、例えば、塩酸又は臭化水素酸を用いて調製することができる等である。逆に、本明細書で記載される活性薬剤(例えば、C41)の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなど、薬学的に許容される塩基を使用して、同様に調製される。ある特定の実施形態では、塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、及び銅塩を含む。
【０１４７】
塩基性薬物の塩の形態の調製の場合、対イオンのpKaは、好ましくは、薬物のpKaより低い、少なくとも約2pH単位である。同様に、酸性薬物の塩の形態の調製の場合、対イオンのpKaは、好ましくは、薬物のpKaより高い、少なくとも約2pH単位である。これにより、対イオンが、溶液のpHを、pHmaxより低いレベルにして、塩プラトーに達することが可能になり、塩プラトーにおいて、塩の溶解性は、遊離酸又は塩基の溶解性に対して優勢である。原薬(API)中及び酸又は塩基中のイオン性基のpKa単位での差異の一般化された規則は、プロトンをエネルギー的に有利に移動させることを意味する。API及び対イオンのpKaが有意に異ならない場合、固体の複合体は、形成され得るが、水性の環境において速やかに不均衡を起こし得る(例えば、薬物及び対イオンの個別の実体に分解される)。
【０１４８】
様々な実施形態では、対イオンは、薬学的に許容される対イオンである。適当なイオン性塩の形態には、それだけには限らないが、酢酸塩、安息香酸塩、ベンジル酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート(estolate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、リン酸塩及び二リン酸塩、サリチル酸塩及びジサリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩等が含まれ、適当な陽イオン性塩の形態には、それだけには限らないが、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛等が含まれる。
【０１４９】
エステルの調製は、通常、活性薬剤の分子構造内に存在するヒドロキシル基及び/又はカルボキシル基の官能基化を要する。いくつかの実施形態では、エステルは、通常、遊離アルコール基のアシル-置換誘導体、例えば、式RCOOH(式中、Rはアルキル(alky)であり、好ましくは、低級アルキルである)のカルボン酸に由来する部分である。エステルは、所望の場合、従来の水素化分解又は加水分解手順を用いることにより、遊離酸に再変換することができる。
【０１５０】
アミドはまた、当業者に公知である又は関連する文献に記載されている技法を用いて、調製することができる。例えば、アミドは、適当なアミン反応物を用いて、エステルから調製してもよく、アンモニア又は低級アルキルアミンとの反応により、無水物又は酸塩化物から調製してもよい。
【０１５１】
様々な実施形態では、本明細書中で同定された活性薬剤は、本明細書に記載した病態/徴候(例えば、アミロイド形成病態)のうち1つ若しくは複数の予防的及び/又は治療上の処置のための、非経口、局所、経口、経鼻(又は別の方法で吸入される)、直腸、又はエアロゾル若しくは経皮的による等の局部投与に有用である。
【０１５２】
本明細書で記載される活性薬剤(例えば、C41化合物、及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)はまた、薬理学的組成物を形成するように、薬学的に許容される担体(賦形剤)とも組み合わせることができる。薬学的に許容される担体は、例えば、組成物を安定させる又は活性薬剤の吸収を増加させる若しくは減少させるために働く、1種又は複数の生理的に許容される化合物を含有することができる。生理的に許容される化合物には、例えば、グルコース、スクロース、又はデキストラン等の炭水化物、例えば、アスコルビン酸又はグルタチオン等の酸化防止剤、キレート化剤、低分子量タンパク質、脂質等の保護及び取り込み促進剤、活性薬剤のクリアランス又は加水分解を減少させる組成物、又は賦形剤若しくは他の安定剤及び/又は緩衝液を含むことができる。
【０１５３】
錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル等の調製において特に有用な他の生理的に許容される化合物には、それだけには限らないが、結合剤、希釈剤/充てん剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁化剤等が含まれる。
【０１５４】
経口剤形(例えば、錠剤)を製造するためのいくつかの実施形態では、賦形剤(例えば、乳糖、スクロース、デンプン、マンニトール等)、場合による崩壊剤(例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycollate)、クロスポビドン等)、結合剤(例えば、α-デンプン、アラビアゴム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン等)、及び場合による滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000等)は、例えば、1種若しくは複数の活性がある構成成分(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又はそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、若しくはそれらの誘導体)に加えられ、得られた組成物は、圧縮される。必要な場合、圧縮された生成物は、例えば、味をマスクするための又は腸内溶解若しくは徐放のための公知の方法、コーティングされる。適当なコーティング材料には、それだけには限らないが、エチル-セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びEudragit(Rohm & Haas社、Germany;メタクリル-アクリルコポリマー)が含まれる。
【０１５５】
他の生理的に許容される化合物には、湿潤剤、乳化剤、分散化剤又は微生物の増殖若しくは作用を防止するために特に有用である保存剤が含まれる。様々な保存剤は、周知であり、例えば、フェノール及びアスコルビン酸が含まれる。当業者には、生理的に許容される化合物を含めた、薬学的に許容される担体の選択が、例えば、活性薬剤の投与経路及び活性薬剤の特定の生理化学的特性に依存することが理解されるはずである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、無菌であり、一般に、望ましくない問題が無い。これらの組成物は、従来の、周知の滅菌技法により滅菌することができる。錠剤及びカプセル剤等の様々な経口剤形の賦形剤の場合、無菌は必要とされない。USP/NF標準で、通常差し支えない。
【０１５７】
医薬組成物は、投与の方法に応じて、様々な単位剤形の形態で投与することができる。適当な単位剤形の形態には、それだけには限らないが、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ、坐剤、パッチ、経鼻スプレー、注射剤、植込み可能な徐放製剤、粘膜付着性(mucoadherent)フィルム、局所ワニス、脂質複合体等が含まれる。
【０１５８】
本明細書で記載される活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、若しくはそれらの誘導体)を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕、乳化、被包、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に用いることができる製剤への活性薬剤の加工を容易にする1種若しくは複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は助剤を用いて、従来の方式で製剤化することができる。適切な製剤は、選ばれた投与経路に依存する。
【０１５９】
局所投与の場合、本明細書に記載される活性薬剤は、当技術分野で周知の通り、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として製剤化することができる。全身用製剤には、それだけには限らないが、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内若しくは腹腔内注射による投与のために設計されたもの、並びに経皮、経粘膜経口若しくは経肺投与のために設計されたものが含まれる。注射の場合、本明細書に記載される活性薬剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩緩衝液等の生理的に適合される緩衝液及び/又はいくつかのエマルション製剤中で製剤化することができる。溶液は、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散化剤等の調合剤(formulatory agent)を含有することができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、発熱性物質除去蒸留水で溶解するために、粉末形態で提供することができる。経粘膜投与の場合、脳関門に浸透させるのに適する浸透剤を、製剤に用いることができる。かかる浸透剤は、当技術分野で、一般に知られている。
【０１６０】
経口投与の場合、化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と活性薬剤を合わせることにより、容易に製剤化することができる。かかる担体によって、本明細書に記載される化合物(例えば、C41化合物若しくはC41製剤及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、若しくはそれらの誘導体)が、治療しようとする患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化されることが可能になる。例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固形製剤の場合、適当な賦形剤は、充てん剤、例えば、乳糖、スクロース、マンニトール及びソルビトール等の糖類;トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム等のセルロース製剤、及び/又は合成ポリマー(PVP);顆粒化剤;及び結合剤を含む。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム等、崩壊剤を加えることができる。所望の場合、固形剤形は、標準的な技法を用いて、糖衣でも腸溶でもよい。
【０１６１】
例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物に適する担体、賦形剤、又は希釈剤は、水、グリコール、油、アルコールなどを含む。加えて、芳香剤、保存剤、着色剤なども、添加することができる。口腔内投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された、錠剤、トローチなどの形態を取りうる。
【０１６２】
吸入による投与の場合、活性薬剤は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスを用いて、圧縮されたパック又はネビュライザーからのエアロゾルスプレーの形態で、好都合には送達される。圧縮されたエアロゾルの場合では、投与単位は、定量(metered amount)を送達するためのバルブを提供することにより決定してもよい。吸入器又は注入器における使用のための、本化合物及び乳糖又はデンプン等の適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、例えば、ゼラチンのカプセル剤及びカートリッジを、製剤化することができる。
【０１６３】
様々な実施形態では、活性薬剤は、坐剤又は例えば、カカオ脂又は他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含有する停留浣腸等の、直腸若しくは膣用組成物に製剤化することができる。
【０１６４】
前述の製剤に加えて、化合物はまた、デポ剤として製剤化してもよい。かかる長時間作用型製剤は、植込みにより(例えば、皮下若しくは筋肉内に)又は筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適当なポリマー若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)又はイオン交換樹脂を用いて製剤化してもよく、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化してもよい。
【０１６５】
或いは、他の医薬品送達系を使用することができる。リポソーム及びエマルションは、薬学的に活性がある化合物を保護し、送達するために用いることができる送達ビヒクルの例として周知である。通常、より高い毒性という代償を払うが、ジメチルスルホキシド等のいくつかの有機溶媒はまた、使用することができる。加えて、化合物は、治療剤を含有する、固体ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使用して送達されうる。徐放材料の様々な使用は、確立されており、当業者により周知である。徐放カプセル剤は、これらの化学的性質に応じて、数週間から100日を超えるまで化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための更なる戦略が、用いられてもよい。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される活性薬剤は、経口投与される。これは、錠剤、カプレット、トローチ、液体などの使用により、たやすく達せられる。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される活性薬剤は、当業者に周知の標準的方法に従い、全身(例えば、経口、又は注射剤として)投与される。他の実施形態では、薬剤はまた、従来の経皮薬物送達システムを用いて、例えば、経皮「パッチ」を用いて皮膚を通して送達することもでき、活性薬剤は、皮膚に貼る薬物送達デバイスとして働く積層構造内に、通常、含有される。そのような構造中、薬物組成物は、通常、上部のバッキング層の基礎となる、層又は「リザーバ」中に、通常、含有される。文脈中の用語「リザーバ」とは、最終的に、皮膚の表面への送達に利用可能である「有効成分」の量を意味することが理解される。したがって、例えば、「リザーバ」は、パッチのバッキング層における接着剤中で、又は当業者に公知である様々な異なるマトリックス製剤のうちのいずれかにおいて、有効成分を含むことができる。パッチは、単一のリザーバを含有してもよく、複数のリザーバを含有してもよい。
【０１６８】
ある例示的な実施形態では、リザーバは、薬物送達の間、その系を皮膚に貼るのに役立つ薬学的に許容される接触接着性材料のポリマーマトリックスを含む。適当な皮膚接接着性材料の例には、それだけには限らないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリラート、ポリウレタン等が含まれる。或いは、薬物含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、この場合において、上記のポリマーマトリックスとなり得、又は液体でもヒドロゲルリザーバでもよく、又はいくつかの他の形態を取り得るリザーバを基礎とする接着剤と別々の及び異なる層として存在する。この積層中のバッキング層は、デバイスの上面として働き、好ましくは、「パッチ」の一次構造の要素として機能し、デバイスがより柔軟性が高まるようにする。バッキング層のために選択される材料は、活性薬剤及び存在する任意の他の材料に、好ましくは、実質的に不透過性である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載した1種若しくは複数の活性薬剤は、「濃縮物」として、例えば、すぐに希釈できる貯蔵容器中の(例えば、予め測定された容量で)又は一定容量の水、アルコール、過酸化水素、若しくは他の希釈剤に加えるための、すぐに希釈できる可溶性カプセル剤中の「濃縮物」として提供することができる。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される活性薬剤(例えば、上記で記載した、1種又は複数のエステル)は、経口投与に適することが好ましい。様々な実施形態では、経口組成物中の活性薬剤は、コーティング薬剤の場合もあり、非コーティング薬剤の場合もある。腸溶性コーティング粒子の調製については、例えば、米国特許第4,786,505号及び同第4,853,230号において開示されている。
【０１７１】
様々な実施形態では、本明細書で想定される組成物は、典型的に、本明細書で記載される、様々な活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又はその誘導体)のうちの1種又は複数を、不要な有害副作用を伴わずに、薬理学的効果又は治療的改善を達成するのに有効な量で含む。治療的とみなされる様々な効果については、上記で記載した。例示的な薬理学的効果又は治療的改善は、CSF中の、タウ、リン酸化タウ (pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、及び可溶性Aβ42からなる群から選択される、1種又は複数の成分のレベルの低減、及び/又は対象の脳内のプラーク負荷の低減、及び/又は対象の脳内のプラーク形成速度の低減、及び/又は対象の認知能力の改善、及び/又は対象により知覚される、生活の質の改善、及び/又は対象の臨床的認知症尺度(CDR)の、著明な低減、及び/又は臨床的認知症尺度の増加の速度の遅速化、及び/又はADの進行の遅速化若しくは停止(例えば、表3に列挙される、1つの段階から、別の段階への移行が、遅くなる、又は停止する)を含むがこれらに限定されない。
【０１７２】
様々な実施形態では、化合物の、典型的な毎日の用量は、変動し、処置される患者及び疾患の個別の要請など、様々な因子に依存する。一般に、化合物の毎日の用量は、1〜1,000mg、又は1〜800mg、又は1〜600mg、又は1〜500mg、又は1〜400mgの範囲でありうる。組成物中に存在する、上記で記載したC41化合物の、1つの例示的な標準的近似量は、典型的に、1日1回投与され、ある特定の実施形態では、1日2回投与され、ある特定の実施形態では、1日3回投与され、ある特定の実施形態では、1日4、又は6、又は6若しくは7、又は8回投与される、約1〜1,000mg、より好ましくは約5〜500mgであることが可能であり、最も好ましくは約10〜100mgでありうる。
【０１７３】
化合物の有効成分は、全ての有効成分を含有する、単一の経口剤形中に製剤化されることが好ましい。このような経口製剤は、固体形態及び液体形態を含む。固体製剤は、典型的に、液体製剤と比較した安定性の改善をもたらし、しばしば、良好な患者の服薬遵守をもたらしうることが注目される。
【０１７４】
1つの例示的な実施形態では、上記で記載した、様々なC41化合物のうちの1種又は複数は、単層錠剤又は多層錠剤、懸濁用錠剤、発泡性錠剤、粉末、ペレット、顆粒、又は複数のビーズを含むカプセルのほか、カプセル内カプセル又は二重チャンバーカプセルなど、単一の固体剤形中に製剤化される。別の実施形態では、活性薬剤は、全ての有効成分を含有する懸濁液、又は使用の前に再構成される乾燥懸濁剤など、単一の液体剤形中にも製剤化されうる。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、化合物は、胃液との接触を回避するために、腸溶性コーティング遅延放出顆粒、又は非腸溶性時間依存性放出ポリマーでコーティングされた顆粒として製剤化される。適切なpH依存性腸溶性コーティングポリマーの非限定的な例は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(酢酸フタル酸ビニル)、メタクリル酸コポリマー、シェラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、及び前出ののうちのいずれかの混合物である。適切な市販の腸溶性材料は、例えば、EUDRAGIT L 100-55(登録商標)の商標下で販売されている。このコーティングは、基質に、スプレーコーティングされうる。
【０１７６】
例示的な非腸溶性コーティング時間依存性放出ポリマーは、例えば、胃液からの水の吸収により、胃内で膨潤し、これにより、粒子のサイズを増加させて、厚いコーティング層を創出する、1種又は複数のポリマーを含む。時間依存性放出コーティングは、一般に、外部の水性媒体のpHに依存しない、浸蝕特性及び/又は拡散特性を保有する。したがって、有効成分は、胃内の粒子の拡散により、又は粒子の緩徐な浸蝕の後、粒子からゆっくり放出される。
【０１７７】
例示的な非腸溶性時間依存性放出コーティングは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、及び/又はEUDRAGIT(登録商標)銘柄のポリマーの非腸溶性形態を含むアクリルポリマーなどの薄膜形成化合物である。他の薄膜形成材料を、単独で使用することもでき、互いと組み合わせて使用することもでき、上記で列挙した材料組み合わせて使用することもできる。これらの他の薄膜形成材料は、一般に、例えば、ポリ(ビニルピロリドン)、ゼイン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(酢酸ビニル)、及びエチルセルロースのほか、他の薬学的に許容される親水性及び疎水性の薄膜形成材料を含む。これらの薄膜形成材料は、水をビヒクルとして使用して、基質コアに適用することもでき、代替的に、溶媒系を使用して適用することもできる。含水アルコール系もまた、薄膜形成のためのビヒクルとして働くように援用することができる。
【０１７８】
本明細書で記載される化合物の、時間依存性放出コーティングを作製するのに適する他の材料は、例を目的として、限定せずに述べると、カラギーナン、フコイダン、ガムガッチ、トラガント、アラビノガラクタン、ペクチン、及びキサンタンなどの水溶性多糖ガム;アルギン酸ナトリウム、トラガカントナトリウム、及びガムガッチナトリウムなど、多糖ガムの水溶性塩;アルキルメンバーが、直鎖状又は分枝状の、1〜7個の炭素である、水溶性ヒドロキシアルキルセルロースであって、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース;メチルセルロース、及びヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群から選択されるメンバーなど、そのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体など、合成の水溶性セルロースベースの薄層形成物;カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、他のセルロースポリマー;並びに当業者に公知の他の材料を含む。この目的で使用しうる、他の薄層形成材料は、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリ(エチレンオキシド)、ゼラチン及びポリ(ビニルピロリドン)のブレンド、ゼラチン、グルコース、糖、ポビドン、コポビドン、ポリ(ビニルピロリドン)-ポリ(酢酸ビニル)コポリマーを含むがこれらに限定されない。
【０１７９】
本組成物及び方法が、ヒトにおける使用に関して本明細書に記載され、これらはまた、動物、例えば、動物の使用にも適する。したがって、いくつかの例示的な生物体には、それだけには限らないが、ヒト、非ヒトの霊長類、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、有蹄動物、ウサギ目の動物(largomorph)等が含まれる。
【０１８０】
前述の製剤及び投与方法は、例示的であり、限定されないことを目的とする。本明細書で提供される教示を用いて、他の適当な製剤及び投与のモードが、容易に工夫することができるということが理解される。
【０１８１】
組合せ処置方法及び組合せ製剤
ある特定の場合には、上記で記載した活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又はその誘導体)のうちの1種又は複数は、アルツハイマー病、加齢関連認知障害、MCIなどを含むがこれらに限定されない神経変性疾患の処置において、有用性を有することが公知である、又は有用性を有すると考えられる、1種又は複数のさらなる活性薬剤と共に投与される。2種の薬剤(例えば、C41化合物及びさらなる薬剤)は、同時に投与される場合もあり、逐次的に投与される場合もある。逐次的に投与される場合、2種の薬剤は、典型的に、生理学的に関与性の濃度及び/又は効果の両方を、同様の時間にわたり達成するように(例えば、両方の薬剤が、ある共通の時間において活性であるように)投与される。
【０１８２】
ある特定の場合には、上記で記載した活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)のうちの1種又は複数は、1種若しくは複数のさらなる活性薬剤の前に投与される、又は、1種若しくは複数のさらなる活性薬剤の後で投与される。ある特定の実施形態では、上記で記載した活性薬剤(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)のうちの1種又は複数は、1種又は複数のさらなる活性薬剤と同時に投与され、このような場合には、化合物製剤として製剤化されうる。
【０１８３】
さらなる適切な活性薬剤は、ドネペジル(例えば、Aricept)、リバスチグミン(例えば、EXELON(登録商標))、ガランタミン(例えば、RAZADINE(登録商標))、タクリン(例えば、COGNEX(登録商標))、メマンチン(例えば、NAMENDA(登録商標))、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アルツヘメド、フルリザン、ELND005、バルプロエート、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ、ディメボン、EGCg、ガンマガード、PBT2、PF04360365、NIC5-15、ブリオスタチン1、AL-108、ニコチン酸アミド、EHT-0202、BMS708163、NP12、Lithium、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、フペルジンA、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、Ent.、GSK933776、MABT5102A、タルサクリジン、UB311、ベガセスタット、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎症剤(例えば、フルリザン(Myriad Genetics)、ダプソン、抗TNF抗体(例えば、エタネルセプト(Amgen/Pfizer)など)、スタチン(例えば、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標)など)、BACE阻害剤などを含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、1種又は複数のC41化合物(C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又はその誘導体)の、前出のさらなる活性薬剤のうちのいずれか1種を伴う投与を含む処置方法が想定される。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、1種又は複数のC41化合物(C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又はその誘導体)の、ジスルフィラム及び/又はその類似体、ホノキオール及び/又はその類似体、トロピセトロン及び/又はその類似体、ニメタゼパム及び/又はその類似体(例えば、その中で記載された化合物について、参照により本明細書に組み込まれる、USSN 13/213,960(米国特許公開第2012-0071468-A1号)、及びPCT/US2011/048472(PCT公開第WO2012/024616号)において記載されている)など、さらなる治療剤を伴う投与を含む処置方法が想定される。ある特定の実施形態では、処置方法は、トロピセトロンの、1種又は複数の、本明細書で記載されるC41化合物を伴う投与を含む。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、ジスルフィラム及び/又はその類似体、ホノキオール及び/又はその類似体、トロピセトロン及び/又はその類似体、ニメタゼパム及び/又はその類似体(例えば、その中で記載された化合物について、参照により本明細書に組み込まれる、USSN 13/213,960(米国特許公開第2012-0071468-A1号)、及びPCT/US2011/048472(PCT公開第WO2012/024616号)において記載されている)など、さらなる治療剤と組み合わせた、本明細書で記載される、1種又は複数のC41化合物などを含む組合せ製剤が想定される。ある特定の実施形態では、組合せ製剤は、トロピセトロン及び/又は1種又は複数のトロピノールエステル、類縁エステル、その誘導体、その類似体、その多形体(例えば、PCT/US2012/049223において記載されている)などと組み合わせたC41を含む。
【０１８６】
APPプロセシングについて査定するためのアッセイ系
特定の理論に束縛されずに述べると、ある特定の実施形態では、本明細書で記載されるC41化合物及び製剤は、非アミロイド形成経路によるAPPのプロセシングを促進し、且つ/又はアミロイド形成経路によるAPPのプロセシングを低減若しくは阻害することが考えられる。非アミロイド形成経路では、APPはまず、Aβ配列内で、α-セクレターゼにより切断され、可溶性APPα細胞外ドメイン(「sAPPα」)を放出する。これに対し、アミロイド形成経路は、β-セクレターゼが、APPを、Aβのアミノ末端において切断し、これにより、可溶性APPβ細胞外ドメイン(「sAPPβ」)を放出すると、誘発される。当技術分野では、非アミロイド形成経路及びアミロイド形成経路によるAPPプロセシングが公知であり、例えば、Xu(2009)、J. Alzheimer’s Dis.、16(2):211〜224;及びDe Strooperら(2010)、Nat Rev Neurol.、6(2):99〜107により総説されている。
【０１８７】
本明細書で記載されるC41化合物の有効性について査定する1つの方法は、問題の化合物が、アミロイド形成経路によるAPPプロセシングのレベルの低減又は消失、例えば、β-セクレターゼ切断によるAPPプロセシングのレベルの低減又は消失をもたらすのかどうかを決定することである。当技術分野では、β-セクレターゼ切断部位におけるAPP切断の範囲を決定するためのアッセイが周知である。例示的なアッセイについては、例えば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号において記載されている。sAPPα及びsAPPβのほか、APPneo及びAβの生物学的試料の存在及びレベルを決定するためのキットは、例えば、PerkinElmer及びEnzo Life Sciencesから市販されている。
【０１８８】
無細胞アッセイ
C41化合物の阻害活性について査定するのに使用されうる、例示的なアッセイについては、例えば、PCT公開第WO2000/017369号及び同第WO2000/003819号、並びに米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号において記載されている。ある特定の実施形態では、このようなアッセイは、α-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼを発現させる細胞、並びにα-セクレターゼ及び切断部位β-セクレターゼ切断部位を有するAPP基質を使用する、無細胞インキュベーション又は細胞インキュベーションにより実施することができる。
【０１８９】
1つの例示的なアッセイは、a-セクレターゼ及び/若しくはb-セクレターゼ酵素、これらの断片、又はα-セクレターゼ活性若しくはβ-セクレターゼ活性を有し、酵素の切断活性に適するインキュベーション条件下で、APPのα-セクレターゼ切断部位若しくはβ-セクレターゼ切断部位を切断するのに有効な、合成若しくは組換えのポリペプチド変異体の存在下でインキュベートされる、APPのα-セクレターゼ及び切断部位β-セクレターゼ切断部位を含有するAPP基質、例えば、完全APP若しくは変異体、APP断片、又はアミノ酸配列:KM-DA若しくはNL-DAを含有する、組換え若しくは合成のAPP基質を活用して、目的の化合物について調べる。適切な基質は、任意選択で、基質ペプチド、及びペプチド、又はそのa-セクレターゼ切断産物及び/若しくはb-セクレターゼ切断産物の精製又は検出を容易とするのに有用な修飾を含有する、融合タンパク質又は融合ペプチドでありうる誘導体を含む。有用な修飾は、抗体への結合について公知の抗原性エピトープの挿入;標識又は検出可能部分の連結、結合基質の連結などを含む。
【０１９０】
無細胞in vitroアッセイに適するインキュベーション条件は、例えば、水溶液中に、約200ナノモル〜10マイクロモルの基質、約10〜200ピコモルの酵素、及び約0.1ナノモル〜10マイクロモルのC41化合物とし、4〜7の近似的pHで、約37℃で、約10分間〜3時間にわたる条件を含む。これらのインキュベーション条件は、例示的なだけのものであり、特定のアッセイ成分及び/又は所望の測定系についての要請に応じて変動しうる。特定のアッセイ成分についてのインキュベーション条件の最適化は、使用される、特異的なα-セクレターゼ酵素及び/又はβ-セクレターゼ酵素、並びにそのpHの最適値、アッセイにおいて使用されうる、任意のさらなる酵素及び/又はマーカーなどを説明しうる。このような最適化は、規定のものであり、不要な実験を要請しない。
【０１９１】
1つの有用なアッセイは、マルトース結合タンパク質(MBP)を、APP-SWの、C末端の125アミノ酸と融合させた融合ペプチドを活用する。MBP部分は、抗MBP捕捉抗体により、アッセイ基質上に捕捉される。捕捉された融合タンパク質の、α-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼの存在下におけるインキュベーションは、α-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼ切断部位のそれぞれにおける基質の切断を結果としてもたらす。切断活性の解析は、例えば、切断産物のイムノアッセイによる解析でありうる。1つのこのようなイムノアッセイは、例えば、抗体であるSW192を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端において露出される、固有のエピトープを検出する。このアッセイについては、例えば、米国特許第5,942,400号において記載されている。
【０１９２】
細胞アッセイ
多数の細胞ベースのアッセイを使用して、本明細書で記載される化合物の、β-セクレターゼ活性に対する、相対的なα-セクレターゼ活性の比、及び/又は非アミロイド形成性Aβオリゴマーを放出するAPPのプロセシングと対比させた、アミロイド形成性Aβオリゴマーを放出するAPPのプロセシングに対する効果について査定することができる。細胞内であり、かつ、問題の化合物の存在下又は非存在下における、APP基質の、α-セクレターゼ酵素及び/又はβ-セクレターゼ酵素との接触を使用して、化合物の、α-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼに対する阻害活性を裏付けることができる。好ましくは、化合物の存在下におけるアッセイは、非阻害対照と比較して、酵素的活性のうちの、少なくとも約30%、最も好ましくは、少なくとも約50%の阻害をもたらす。
【０１９３】
1つの例示的な実施形態では、α-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼを天然で発現させる細胞が使用される。代替的に、細胞は、上記で論じた通り、組換えのα-セクレターゼ及び/若しくはβ-セクレターゼ、又は合成変異体酵素を発現させるように改変することもできる。ある特定の実施形態では、APP基質を、培養培地に添加することができ、ある特定の実施形態では、基質は、細胞内で発現させることが好ましい。発現させたAPPを、酵素と接触させ、酵素的切断活性を解析しうるという条件で、APP、APPの変異形態若しくは突然変異形態を天然で発現させる細胞、或いはα-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼによるAPP切断部位を含有する、APPの異性体、突然変異体若しくは変異体のAPP、組換えAPP若しくは合成APP、APP断片、又は合成APPのペプチド若しくは融合タンパク質を発現させるように形質転換された細胞を使用することができる。
【０１９４】
Aβを、APPから正常にプロセシングするヒト細胞系は、本明細書で記載される化合物の阻害活性についてアッセイするのに有用な手段をもたらす。Aβ及び/又は他の切断産物の、培養培地への産生及び放出は、例えば、ウェスタンブロット、又はELISAなどの酵素イムノアッセイ(EIA)などのイムノアッセイにより測定することができる。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、APP基質、並びに活性のα-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼを発現させる細胞を、化合物の、α-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼの、対照と比較した相対酵素活性に対する効果を裏付けるように、被験化合物の存在下でインキュベートすることができる。α-セクレターゼの、β-セクレターゼに対する相対活性は、APP基質の、1種又は複数の切断産物を解析することにより測定することができる。例えば、基質であるAPPに対するβ-セクレターゼ活性の阻害は、特異的なβ-セクレターゼにより誘導されるAPP切断産物であって、Aβ、sAPPβ、及びAPPneoなどのAPP切断産物の放出を減少させることが予測される。基質であるAPPに対するβ-セクレターゼ活性の促進又は増強は、特異的なα-セクレターゼにより誘導されるAPP切断産物であって、sAPPα及びp3ペプチドなどのAPP切断産物の放出を増加させることが予測される。
【０１９６】
神経細胞及び非神経細胞のいずれもが、Aβをプロセシングし、放出するが、内因性β-セクレターゼ活性のレベルは低く、しばしば、EIAにより検出することが困難である。したがって、ベータ-セクレターゼ活性を増強し、APPの、Aβへのプロセシングを増強し、且つ/又はAβの産生を増強していることが公知である細胞型の使用が好ましい。例えば、APPのスウェーデン突然変異形態(APP-SW);APP-KK(APPのC末端に付随させたER保持シグナル(-KKQN-、(配列番号1))を含有するAPP);又はAPP-SW-KKによる、細胞のトランスフェクションは、ベータ-セクレターゼ活性を増強しており、たやすく測定されうる量のAβを産生する細胞をもたらす。
【０１９７】
このようなアッセイでは、例えば、APP、α-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼを発現させる細胞を、培養培地中、APP基質上の、その切断部位におけるα-セクレターゼ及び/又はβ-セクレターゼの酵素活性に適する条件下でインキュベートする。細胞を、C41化合物(或いは製剤、及び/又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)に曝露すると、媒体に放出されるAβの量、及び/又は細胞溶解物中の、APPのCTF99断片の量は、対照と比較して低減される。APPの切断産物は、例えば、上記で論じた通り、特異的抗体との免疫反応により解析することができる。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、α-セクレターゼ活性及び/又はβ-セクレターゼ活性の解析に好ましい細胞は、初代ヒト神経細胞、トランス遺伝子がAPPである、初代トランスジェニック動物神経細胞、及びAPP、例えば、APP-SWを発現させる安定的な293細胞株の細胞など、他の細胞を含む。
【０１９９】
in vivoアッセイ:動物モデル
様々な動物モデルを使用して、本明細書で記載されるC41化合物の、相対アルファ-セクレターゼ活性及び/若しくは相対ベータ-セクレターゼ活性、並びに/又はAβを放出するAPPのプロセシングに対する効果を解析することができる。例えば、APP、α-セクレターゼ酵素及び/又はβ-セクレターゼ酵素を発現させるトランスジェニック動物を使用して、C41化合物の阻害活性を裏付けることができる。ある特定のトランスジェニック動物モデルについては、例えば、米国特許第5,877,399号;同第5,612,486号;同第5,387,742号;同第5,720,936号;同第5,850,003号;同第5,877,015号;及び同第5,811,633号、並びにGamesら(1995)、Nature、373:523〜527において記載されている。ADの病態生理と関連する特徴を呈示する動物が好ましい。C41化合物の、本明細書で記載されるトランスジェニックマウスへの投与は、問題の化合物の阻害活性を裏付ける、代替的な方法をもたらす。ある特定の実施形態では、薬学的に有効な担体中、適切な治療量で、標的組織に到達する投与経路による、C41化合物の投与が好ましい。
【０２００】
β-セクレターゼ切断部位における、β-セクレターゼに媒介されるAPPの切断、及びAβの放出の阻害は、これらの動物において、脳脊髄液又は組織など、動物の体液中の切断断片により解析することができる。同様に、α-セクレターゼ切断部位における、α-セクレターゼに媒介されるAPPの切断、及びsAPPαの放出の促進又は増強も、これらの動物において、脳脊髄液又は組織など、動物の体液中の切断断片により解析することができる。ある特定の実施形態では、Aβの沈着又はプラークについての、脳組織の解析が好ましい。
【０２０１】
ある特定の例示的なアッセイでは、C41化合物の存在下、酵素に媒介される、APPの切断及び/又は基質からのAβの放出を許容するのに十分な条件下において、APP基質を、α-セクレターゼ酵素及び/又はβ-セクレターゼ酵素と接触させる。C41化合物は、β-セクレターゼ切断部位における、β-セクレターゼに媒介されるAPPの切断を低減し、且つ/又はAβの放出量を低減する場合に、有効であるとみなされる。ある特定の実施形態では、C41化合物は、α-セクレターゼ切断部位における、α-セクレターゼに媒介されるAPPの切断を増強して、sAPPαの放出量を増加させ、且つ/又は動物の脳組織内のAβ沈着を低減し、ベータアミロイド(Aβ)プラークの数及び/若しくはサイズを低減する場合にも、有効であるとみなされる。
【０２０２】
臨床的有効性をモニタリングする方法
いくつかの実施形態では、臨床的有効性は、当技術分野で公知の任意の方法を用いてモニターすることができる。効果をモニターする測定可能なバイオマーカーには、それだけには限らないが、血液、血漿、血清、粘膜又は脳脊髄液(CSF)レベルのsAPPα、sAPPβ、Aβ42、Aβ40、APPneo及びp3(例えば、Aβ17-42又はAβ17-40)をモニターすることが含まれる。sAPPα及び/又はp3のレベルの増加及び、sAPPβ、Aβ42及びAPPneoのレベルの低下の検出は、治療又は予防レジメンが、効果的であることの指標である。逆に、sAPPα及び/又はp3のレベルの低下、及びsAPPβ及び/又はAPPneoのレベルの増加の検出は、治療又は予防レジメンが、効果的でないことの指標である。他のバイオマーカーには、タウ及びリン酸化タウ(pTau)が含まれる。タウ及びpTauのレベルの低下の検出は、治療又は予防レジメンが効果的であることの指標である。
【０２０３】
効果はまた、脳内でアミロイドプラーク負荷を測定することにより決定することができる。脳内のアミロイドプラーク負荷が増加しない又は減少している場合、治療又は予防レジメンは、効果的であると考えられる。逆に、脳内のアミロイドプラーク負荷が増加する場合、治療又は予防レジメンは、無効であると考えられる。アミロイドプラーク負荷は、例えば、核磁気共鳴(MRI)を含む、当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定することができる。
【０２０４】
有効性はまた、対象の認知能力を測定することによっても決定することができる。認知能力は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定することができる。1つの試験は、上記で記載した、臨床的認知症尺度(CDR)であり、別の試験は、ミニメンタルステート検査(MMSE)である(Folsteinら、J. Psychiatric Res.、12(3):189〜198)。ある特定の実施形態では、CDR及び/又はMMSEにおいて、同じスコアを維持する、又は高スコアを達成する対象は、処置レジメ又は防止レジメが、効果的であることを指し示す。逆に、CDR及び/又はMMSEにおいてスコアを低下させる対象は、処置レジメ又は防止レジメが、効果的でなかったことを指し示す。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、モニタリングする方法は、対象における、測定可能なバイオマーカー又はパラメーター(例えば、アミロイドプラーク負荷又は認知能力)のベースライン値を決定してから、ある投与量のC41化合物(例えば、C41化合物若しくはC41製剤、及び/又は又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物;又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、又はその誘導体)を投与する工程と、これを、処置後における、同じ測定可能なバイオマーカー又はパラメーターの値と比較する工程とを伴いうる。
【０２０６】
他の方法では、測定可能なバイオマーカー又はパラメーターの対照値(例えば、平均値及び標準偏差)は、対照母集団について決定される。いくつかの実施形態では、対照母集団中の個体は、治療前に受けておらず、AD、MCIを有さず、AD又はMCIを発症するリスクもない。かかる場合では、測定可能なバイオマーカー又は臨床パラメーターの値が対照値に近づく場合では、治療は、効果的であると考えられる。他の実施形態では、対照母集団中の個体は、治療前に受けておらず、AD又はMCIと診断されている。かかる場合では、測定可能なバイオマーカー又は臨床パラメーターの値が対照値に近づく場合では、治療は、無効であると考えられる。
【０２０７】
他の方法では、現在治療を受けていないが、治療の前回のコースを行った対象は、バイオマーカー又は臨床パラメーターの1つ又は複数についてモニターされて、治療の続行が必要であるか否かが決定される。対象におけるバイオマーカー又は臨床パラメーターの1つ又は複数の測定値は、治療の前回のコースの後に対象において前もって達成された値と比較することができる。或いは、対象において測定された値は、治療のコースを行った後、対象の母集団において決定された対照値(平均値+標準偏差)と比較することができる。或いは、対象における測定値は、依然として疾患の症状がない、予防的に治療した対象の母集団における対照値、又は疾患の特性の寛解を示す、治療的に処置された対象の母集団における対照値と比較することができる。このような場合には、測定可能なバイオマーカー又は臨床パラメーターの値が対照値に近づけば、処置は、効果的であると考えられ、処置を再開しない決定について、検討/査定することができる。これらの場合のいずれでも、対照レベル(例えば、標準偏差を超える)に照らした有意差は、対象の再開について検討すべきことを指し示す。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、分析用の組織サンプルは、通常、対象から得られた血液、血漿、血清、粘膜又は脳脊髄液である。
【実施例】
【０２０９】
以下の例は、例示するために提供されるが、ここに請求する発明を限定するものではない。
【０２１０】
(実施例1)
C41塩酸塩の合成
ある特定の実施形態では、C41のHCl塩は、図2に示されたスキーム1により合成することができる。試薬及び反応条件は、(a)i. DMF、0℃、3時間;ii. 4MのNaOH、還流、4時間;(b)塩化オキサリル、DCM、トロピン、終夜;(c)4MのHCl、1,4-ジオキサン、2時間であった。
【０２１１】
6-フルオロインドール-3-カルボン酸(2):
トリフルオロ酢酸無水物(9.009ml、64.8mmol、2.2当量)を、0℃(外部の氷浴温度)のDMF(25mL)中の、6-フルオロインドールの撹拌溶液(4.000g、29.6mmol、1.0当量)に、滴下添加した。氷浴中で3時間後、混合物を、2Nの炭酸ナトリウム40mLでクエンチした。沈殿物を、濾取し、水で洗浄した。固形物を、4MのNaOH(50mL)中に溶解し、4時間にわたり還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、50mLの水に注いだ。混合物を、氷浴中で冷却し、6NのHClで、ゆっくり、pH3とした。形成された沈殿物を、濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固形物を得た(3.5g、66%)。
【０２１２】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 12.03 (bs, 1H), 11.87 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.23 (dd, J=9.9 & 2.4 Hz, 1H),7.03-6.97 (m, 1H).
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート(3)
【０２１３】
【化３】
2019515004.tif 000010
【０２１４】
DMF(0.1mL)を、窒素下、0℃(氷浴温度)のジクロロメタン(40mL)中の、6-フルオロインドール-3-カルボン酸(3.500g、19.5mmol、1.0当量)と、塩化オキサリル(3.306ml、39.1mmol、2.0当量)との撹拌混合物に添加した。2時間後、反応物を、濃縮乾固した。残留物を、DCM(20mL)中に溶解し、0℃に冷却し、トロピン(8.276g、58.6mmol、3.0当量)を、DCM(25mL)中の溶液として、撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温に冷まし、終夜撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンですりつぶして、黄褐色の固形物として生成物を得た(2.34g、39.6%)。
【０２１５】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 11.94 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.27 (dd, J=9.9 & 2.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H),5.06 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.21-1.99 (m, 9H), 1.75-1.70 (m, 2H). LC/MS: 303.6 (M+1).
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレートヒドロクロリド(4)
【０２１６】
【化４】
2019515004.tif 000011
【０２１７】
丸底フラスコに、(1R,3r,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート(2.180g、7.2mmol、1.0当量)、1,4-ジオキサン(20mL)を仕込み、HCl(1,4-ジオキサン中に4M)(1.803ml、7.2mmol、1.0当量)を、窒素下で添加した。反応混合物を、室温で、2時間にわたり撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、エーテルで、2回にわたり洗浄した。残留物を、オーブン内、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固形物として生成物を得た(2.30g、93.2%)。
【０２１８】
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8.08-8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.19 (dd, J=9.9 &2.4 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.27(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.94 (bs, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53-2.26 (m, 8H). LC/MS: 303.6 (M+1). HPLC 99%純度.
【０２１９】
(実施例2)
C41の同定及び特徴付け
化合物C41を、まず、一連の工程において、化合物のライブラリーをスクリーニングすることにより同定した。第1の化合物を、一次スクリーンにおいてスクリーニングして、SH-SY5Y細胞内のsAPPαに対する効果を決定した(例えば、図4を参照されたい)。sAPPαの、少なくとも10%の増加を誘発した化合物を、sAPPα及びAβに対するそれらの効果について、CHO-7W細胞内の二次スクリーンにかけた(例えば、図5を参照されたい)。これらのスクリーンの結果はまた、表4にも示す。
【０２２０】
化合物C41は、Fの、6-インドール位における置換により、トロピセトロン(Navoban及びF03としてもまた公知である)と異なる(図3と比較した図1を参照されたい)。したがって、化合物C41を、トロピセトロン(F03)と比較して査定した。
【０２２１】
【表４】
2019515004.tif 000012
【０２２２】
sAPPα/Aβ比の、少なくとも10パーセントの増加を示した化合物を、三次スクリーンにおいて、脳透過性及びクリアランスなどの薬物動態(PK)パラメーターについてスクリーニングした(例えば、図6及び表5を参照されたい)。0.6を超えるKIAM、及び0.2以上の脳/血漿比を示した化合物を、様々な吸収試験、分布試験、代謝試験、排出特性試験、及び毒性(ADME-tox)試験にかけた。
【０２２３】
【表５】
2019515004.tif 000013
【０２２４】
次いで、初期スクリーニング基準を満たす化合物を、in vivo試験にかけた。in vivoにおいて、化合物C41の性能は、F03より良好であった。特に、物体の短期作業記憶は、ADモデルにおいて、非トランスジェニック動物レベルの約85%に、有意に(t検定)改善されたが、これは、F03により得られた改善より大きな改善であった(例えば、図7、パネルAを参照されたい)。C41は、新奇位置認識試験により示される通り、空間記憶も改善した(図7、パネルB)。加えて、sAPPαは、in vivoにおいて、F03処置及びC41処置により、有意に増加した(図7、パネルC)。
【０２２５】
C41はまた、F03より大きな、sAPPβの減少も示し(図8、パネルA)、sAPPα/sAPPβは、C41により、F03によるより、有意に大きな増加を示した(図8、パネルB)。
【０２２６】
C41は、Aβ1-42レベルを変化させなかった(図9、パネルA)。Aβ40/42比は、C41によっても、F03によっても変化しなかった(図9、パネルB)。加えて、sAPPα/Aβ1-42比は、いずれの化合物によっても増加しなかった(図9、パネルC)。
【０２２７】
C41は、パネル結合試験において、明確なプロファイルを示した。特に、C41は、α7受容体及び5HT3受容体への結合を示し(表4を参照されたい)、20倍の血漿濃度で、hERG受容体への結合を示さず、ムスカリンアセチルコリン受容体への、弱い結合だけを示した。
【０２２８】
したがって、C41を、試験に基づき、良好な新規化学物質(NCE)として同定した。特に、C41についての、in vitro及びin vivoにおけるプロファイルは、SH-SY5Y及びCHO-7Wによる、in vitroスクリーンにおいて、開発基準を満たした。C41は、良好な脳透過性を示した。有効性を、マウスにおける、4週間の標準的経口研究において検討した。有効性を、マウスにおける、用量反応研究において検討し、有効性を、進行病態を伴う、老齢のADモデルマウスにおける、12週間の研究において検討した。
【０２２９】
(実施例3)
C41の第2のバッチについての試験
C41 HClの第2のバッチは、実施例1において記載した通りに合成した。C41の第2のバッチを、血漿タンパク質の結合、ADME-toxスクリーニング(ミクロソームの内因性クリアランス)、及びADME-toxスクリーニング(CYPの阻害についてのスクリーン)について調べた。非GLP Pharm-Toxスクリーニングの用量を決定するように、ラットにおけるPKを決定した。加えて、ラットにおける急性毒性(前亜慢性毒性)及び非GLP亜慢性毒性も決定した。
【０２３０】
1μMの各々への、24時間にわたる曝露の後の、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞内で、C41の第2のバッチ(C41(2)は、C41(第1のバッチ)及びF03同様に、sAPPαを増加させることが示された(例えば、図10を参照されたい)。Perkin-Elmer AlphaLISAアッセイを、sAPPα、sAPPβ、タウ、及びp-tauの決定に使用した。このアッセイは、解析物に、アクセプタービーズにコンジュゲートさせた特異的抗体が結合する、ビーズベースのアッセイである。異なる解析物特異的抗体をコンジュゲートさせたドナービーズを添加する。ドナービーズは、一重項酸素を放出し、アクセプタービーズとの近接性に起因して、光が発せられる。
【０２３１】
C41が結合する平均値血漿画分は、対照であるプロプラノロール及びワルファリンの場合より小さかった(表6)。F03の血漿結合は、70%であることが報告されている。
【０２３２】
【表６】
2019515004.tif 000014
【０２３３】
F03及びC41のNADPH依存性内因性クリアランス(Clint)は、同様であった。C41が低値である、ラットにおけるクリアランスを除き、いずれの場合においても、V〜Wの中間の値で、同様であった。いずれの種においても、C41についての、NADPH依存性クリアランスのT1/2は、>V(ベラパミル)であり、<W(ワルファリン)であった。C41は、予測される通り、そのCYPへの抵抗性に起因して、F03より長いT1/2を有した(表7を参照されたい)。
【０２３４】
【表７】
2019515004.tif 000015
【０２３５】
予測される通り、CYP阻害スクリーンでは、C41は、F03と比較して、酵素であるCYPによる阻害の低下を誘導した(表8を参照されたい)。
【０２３６】
【表８】
2019515004.tif 000016
【０２３７】
C41薬物動態を、ラットにおいて決定した(図12、表9を参照されたい)。図12の上パネルは、10mkにおける経口送達の結果を示す。脳組織を、1、8、及び24時間後に回収した。血漿中ピークは、150ng/mlであり、脳中ピークは、3251ng/gであった。C41は、8時間後で、ピークに達した。図12の下パネルは、2.5mkにおける静脈内送達の結果を示す。脳組織を、30分後、6時間後、及び24時間後回収した。血漿ピークは、1分後で、564ng/mlであり、脳ピークは、30分後で、629ng/gであった。30分後における脳:血漿比は、8であった。経口アベイラビリティーは、約100%であると決定した(例えば、図13を参照されたい)。
【０２３８】
【表９】
2019515004.tif 000017
【０２３９】
図14は、ラットにおける、14日間にわたる、経口強制投与の後の、C41についての亜慢性非GLP毒性試験であって、吸収系においてなされた試験を示す。体重の減少及び有害な影響は、観察されなかった。
【０２４０】
急性非GLP毒性研究は、450mg/kgの経口用量を使用して実施した。投与の24時間後、脳レベルは、2924ng/gであり、血漿レベルは、115ng/mlであった。この媒体が、この応答を誘発することを、参考文献が指し示している通り、トウモロコシシロップ媒体に起因する可能性が高い、腸の表面上の血管の拡張が見られた。
【０２４１】
4週間後、又はB254マウスへの、4mkdの経口投与後の、新奇位置認識(図15、パネルA)では、認知のある程度の改善が見られ、新奇物体認識(図15、パネルB)タスクでは、有意な改善が見られ、Aβ40及びAβ42は、減少する傾向が見られ、p-tau/タウ比は、有意に減少した(図15、パネルC〜F)。
【０２４２】
緑色蛍光タグによる、シナプトフィシンの抗体標識化を使用して、シナプスのロードの決定についての機械的確認研究を実施した。F03及びC41のいずれも、シナプスのロードを、海馬内に回復させた(例えば、図15を参照されたい)。NLR及びNORの改善は、シナプスのロードの回復、sAPPα又はsAPPα/sAPPβ比の増加;sAPPα/Aβ1-42比の増加;p-tau/タウ比の減少、及び/又はAPPneo(C末端における切断)の減少と相関しうる。
【０２４３】
(実施例4)
C41の特徴付け
表10は、ヒトを含む6つの種の、S9肝ミクロソーム内の、C41の安定性を示す。
【０２４４】
【表１０】
2019515004.tif 000018
【０２４５】
C41は、6つの種全て、とりわけ、ヒト、サル、マウス、及びモルモットにおいて、S9肝ミクロソーム内、T1/2>60分間で安定である。急速な代謝は、ラット及びイヌにおいて観察された。
【０２４６】
表11は、コンピュータによるStarDRop解析の結果を例示する。表11に示される通り、StarDropは、脳透過性を予測する。
【０２４７】
【表１１】
2019515004.tif 000019
【０２４８】
表12は、C41の様々な特性についてのプロファイルを例示する。
【０２４９】
【表１２】
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【０２５０】
表12に示される通り、C41は、水溶性が高い。C41はまた、優れた脳対血漿比、及び優れた経口バイオアベイラビリティーも裏付ける。高投与量でも、有害な影響は観察されなかった。
【０２５１】
本明細書に記載した例及び実施形態は、例示的な目的のためであるに過ぎず、それに照らして様々な修正又は変更は、当業者に示唆され、本出願の精神及び視野の範囲内並びに添付した特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書において引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために、その全体をこの参照により本明細書に組み込む。
【図１】
2019515004.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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