(57)【要約】  スキンケア処置の組成物及び方法が提供される。本発明は、より一般的にはスキンケア処置に、具体的には、健康な皮膚、皮膚の再生、皮膚の修復、皮膚の床の調製、及び創傷治癒の向上を促進するための組成物及び方法に関連する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚の修復を促進するための局所用組成物であって、該局所用組成物は：
１つ以上のジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド；及び
１つ以上のペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチド
を含むことを特徴とする局所用組成物。
【請求項２】
１つ以上のジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドはパルミトイルトリペプチド−１を含み、１つ以上のペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチドはパルミトイルヘキサペプチド−１２を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
ウンデシレン酸ヘプチルを更に含む、請求項１又は２に記載の局所用組成物。
【請求項４】
ホスファチジルセリン、オレウロペイン、及びカプリリルメチコンを含む無水局所用組成物であって、該無水局所用組成物は１００００ｃＰｓから２５０００ｃＰｓの粘度を持ち、−１０℃から２５℃の温度試験の３つのサイクルにわって安定性を維持する能力を持つ、ことを特徴とする無水局所用組成物。
【請求項５】
皮膚の修復を促進するための局所用組成物であって、該局所用組成物は：
８２−９２ｗｔ．％のシクロペンタシロキサン、ジメチコンクロスポリマー；
１−４ｗｔ．％のウンデシレン酸ヘプチル；
０．０１−０．０６ｗｔ．％のパルミトイルヘキサペプチド−１２；
０．０１−０．０６ｗｔ．％のパルミトイルトリペプチド−１；
０．２５−１ｗｔ．％のカプリリルメチコン；
０．０５−０．１ｗｔ．％のホスファチジルセリン／レシチン；及び
０．０５−０．１ｗｔ．％のオレウロペイン
を含むことを特徴とする局所用組成物。
【請求項６】
パルミトイルヘキサペプチド−１２を含む２−５ｗｔ．％の第１の担体であって、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、炭酸プロピレン、及びステアラルコニウムヘクトライトを更に含み、第１の担体中のパルミトイルヘキサペプチド−１２の濃度は１００ｐｐｍである、２−５ｗｔ．％の第１の担体；
パルミトイルトリペプチド−１を含む２−５ｗｔ．％の第２の担体であって、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、炭酸プロピレン、及びステアラルコニウムヘクトライトを更に含み、第２の担体中のパルミトイルヘキサペプチド−１２の濃度は１００ｐｐｍである、２−５ｗｔ．％の第２の担体
を含む、請求項５に記載の局所用組成物。
【請求項７】
１−４ｗｔ．％のトリ酢酸パンテニル／ナリンゲニン；
１−４ｗｔ．％のアルニカモンタナ抽出物；及び
０．５−２ｗｔ．％のドナリエラサリナ抽出物
を更に含む、請求項５に記載の局所用組成物。
【請求項８】
皮膚科学的処置の前に皮膚の床を調製する方法であって、該方法は：
皮膚の床に請求項１乃至７の何れかの局所用組成物を適用する工程であって、それにより、皮膚の床は、皮膚科学的処置の後に損傷を受けた皮膚の治癒が促進されるように、皮膚を損傷させる皮膚科学的処置のために調製される、工程
を含む方法。
【請求項９】
局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも２週間、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される、ことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
皮膚科学的処置の後に皮膚の修復を促進する方法であって、該方法は：
皮膚科学的処置により損傷を受けた皮膚に請求項１乃至７の何れかの局所用組成物を適用する工程であって、それにより損傷を受けた皮膚の治癒が促進される、工程
を含む方法。
【請求項１１】
局所用組成物は、皮膚科学的処置の後に少なくとも２週間、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
皮膚科学的処置の前に皮膚の床を調製する方法であって、該方法は：
皮膚の床に請求項１乃至７の何れかの局所用組成物を適用する工程であって、それにより皮膚の床が、皮膚を損傷させる皮膚科学的処置のために調製される、工程；及び
その後に、皮膚科学的処置により損傷を受けた皮膚に局所用組成物を適用する工程であって、それにより損傷を受けた皮膚の治癒が促進される、工程
を含む方法。
【請求項１３】
局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも２週間、皮膚の床に少なくとも１日１回適用され、及び、皮膚科学的処置の後に少なくとも２週間、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
皮膚科学的処置はレーザー治療である、ことを特徴とする請求項８乃至１３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１５】
皮膚科学的処置はケミカルピーリングである、ことを特徴とする請求項８乃至１３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１６】
皮膚科学的処置は日光性角化症の処置である、ことを特徴とする請求項８乃至１３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１７】
皮膚科学的処置は老化の兆候を減らすための処置である、ことを特徴とする請求項８乃至１３の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への参照による組み込み＞
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｄａｔａ  Ｓｈｅｅｔに特定されたあらゆる及び全ての優先権主張、或いはそれらに対する補正は、３７  ＣＦＲ  １．５７の下で参照により本明細書に組み込まれるものとする。本出願は、２０１６年２月４日出願の米国仮特許出願第６１／２９１，３７６号、及び２０１６年３月３日出願の米国仮特許出願第６２／３０３，３３２号の利益を主張するものである。前述の出願の各々は、その全体において参照により本明細書に組み込まれ、それぞれ本明細書の一部を明確に構成するものである。前述の出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を明確に構成するものである。
【０００２】
＜技術分野＞
皮膚の修復、健康な皮膚の促進、皮膚の再生、及び創傷治癒の向上のための組成物及び方法を含む、スキンケア処置のための組成物及び方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
美容整形、フェイシャルエステ、及び医療用レーザーなどの侵襲的な皮膚処置に関する業界は、２０１７年までに３０億ドルにまで拡大していると推測されている。この著しい業界の成長により、皮膚の再生の促進、及び侵襲的な皮膚処置の負の副作用の軽減に有効なスキンケア処置の必要性も、急速に増大しつつある。これら負の副作用は頻繁に、遅い且つ無効な皮膚の再生又は創傷治癒の結果であり、これは、長期間の炎症、敏感肌（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、瘢痕、挫傷、皮膚乾燥、感染症、及び他の不幸な皮膚疾病をもたらすものである。
【０００４】
これらの負の副作用を和らげるための従来のスキンケア処置は主に、様々な一般用市販薬に依存していた。これら一般用の後処置及び市販薬には、フェイスローション及びボディーローション、スキンケアクリーム、ワセリン又はワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）ベースの製品、バター、皮膚の保湿剤、及び様々な他の処置製品などのスキンケア製品が含まれる。しかし、これら一般用の医薬は頻繁に、皮膚乾燥などの１つの特定の副作用の処置には主に有効であるが、他の負の副作用の処置には有意義に効果的でないこともある。更に、市場における広範囲のスキンケア製品の多くは、遅い創傷治癒の兆候の処置に合わせられたものであるが、皮膚の再生自体を向上又は促進するものではない。
【発明の概要】
【０００５】
健康な皮膚の促進、皮膚の再生の向上、創傷治癒、及び他の皮膚状態の処置のための組成物及び方法が提供される。これらの組成物は、好ましくは２つの異なるペプチドを含む：ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドと、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチド。このペプチドの組み合わせは、健康な皮膚の促進、皮膚の再生、創傷治癒、及び様々な他の皮膚状態の処置又は改善に有効である。組成物を生成且つ使用するための方法も提供される。
【０００６】
従って、第１の態様において、皮膚の修復を促進するための局所用組成物が提供され、該組成物は：１つ以上のジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド；及び１つ以上のペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチドを含む。
【０００７】
第２の態様において、皮膚科学的処置の前に皮膚の床（ｂｅｄ）を調製する方法が提供され、該方法は：皮膚の床に第１の態様の局所用組成物を適用する工程であって、それにより皮膚の床が後の皮膚科学的処置のために調製される、工程を含み、ここで、皮膚科学的処置の前の皮膚の床への局所用組成物の適用は、皮膚科学的処置の後に損傷を受けた皮膚の治癒を促進する。
【０００８】
第２の態様の一実施形態において、第１の態様の局所用組成物は、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される。
【０００９】
第２の態様の一実施形態において、第１の態様の局所用組成物は、皮膚の床に少なくとも１日２回適用される。
【００１０】
第２の態様の一実施形態において、第１の態様の局所用組成物は、皮膚科学的処置の少なくとも２週間前に最初に適用される。
【００１１】
第２の態様の一実施形態において、第１の態様の局所用組成物は、皮膚科学的処置の少なくとも４週間前に最初に適用される。
【００１２】
第３の態様において、皮膚科学的処置の後に皮膚の修復を促進する方法が提供され、該方法は：皮膚科学的処置により損傷を受けた皮膚に第１の態様の局所用組成物を適用する工程であって、それにより損傷を受けた皮膚の治癒が促進される、工程を含む。
【００１３】
第３の態様の一実施形態において、第１の態様の局所製剤は、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される。
【００１４】
第３の態様の一実施形態において、第１の態様の局所製剤は、皮膚の床に少なくとも１日２回適用される。
【００１５】
第３の態様の一実施形態において、第１の態様の局所製剤は、皮膚科学的処置の後少なくとも２週間、最初に適用される。
【００１６】
第３の態様の一実施形態において、第１の態様の局所製剤は、皮膚科学的処置の後少なくとも４週間、最初に適用される。
【００１７】
第３の態様の一実施形態において、前記方法は更に：皮膚科学的処置の前に皮膚の床に第１の態様の局所用組成物を適用する工程を含む。例えば、第１の態様の局所用組成物は、皮膚の床に少なくとも１日１回、又は皮膚の床に少なくとも１日２回適用され、或いは、皮膚科学的処置の少なくとも２週間前に最初に適用され、又は皮膚科学的処置の少なくとも４週間前に最初に適用される。
【００１８】
第２の態様又は第３の態様の一実施形態、或いはそれらの各実施形態の何れかにおいて、皮膚科学的処置は、レーザー治療である。
【００１９】
第２の態様又は第３の態様の一実施形態、或いはそれらの各実施形態の何れかにおいて、皮膚科学的処置は、ケミカルピーリングである。
【００２０】
第２の態様又は第３の態様の一実施形態、或いはそれらの各実施形態の何れかにおいて、皮膚科学的処置は、日光性角化症の処置である。
【００２１】
第２の態様又は第３の態様の一実施形態、或いはそれらの各実施形態の何れかにおいて、皮膚科学的処置は、老化の兆候を減らすための処置である。
【００２２】
第４の態様において、パルミトイルトリペプチド−１及びパルミトイルヘキサペプチド−１２を含む、皮膚の修復を促進するための局所用組成物が提供される。
【００２３】
第４の態様の一実施形態において、前記局所用組成物は更にウンデシレン酸ヘプチルを含む。
【００２４】
第５の態様において、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、及びカプリリルメチコンを含む無水局所用組成物が提供され、該無水局所用組成物は１００００ｃＰｓから２５０００ｃＰｓの粘度を持ち、−１０℃から２５℃の温度試験の３つのサイクルにわって安定性を維持する能力を持つ。
【００２５】
第６の態様において、皮膚の修復を促進するための局所用組成物が提供され、該組成物は：８２−９２ｗｔ．％のシクロペンタシロキサン、ジメチコンクロスポリマー；１−４ｗｔ．％のウンデシレン酸ヘプチル；０．０１−０．０６ｗｔ．％のパルミトイルヘキサペプチド−１２；０．０１−０．０６ｗｔ．％のパルミトイルトリペプチド−１；０．２５−１ｗｔ．％のカプリリルメチコン；０．０５−０．１ｗｔ．％のホスファチジル（ｐｈｏｓｐａｔｉｄｙｌ）セリン／レシチン；及び０．０５−０．１ｗｔ．％のオレウロペインを含む。
【００２６】
第６の態様の一実施形態において、前記局所用組成物は：パルミトイルヘキサペプチド−１２を含む２−５ｗｔ．％の第１の担体であって、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、炭酸プロピレン、及びステアラルコニウムヘクトライトを更に含み、第１の担体中のパルミトイルヘキサペプチド−１２の濃度は１００ｐｐｍである、２−５ｗｔ．％の第１の担体；パルミトイルトリペプチド−１を含む２−５ｗｔ．％の第２の担体であって、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、炭酸プロピレン、及びステアラルコニウムヘクトライトを更に含み、第２の担体中のパルミトイルヘキサペプチド−１２の濃度は１００ｐｐｍである、２−５ｗｔ．％の第２の担体を含む。
【００２７】
第６の態様の一実施形態において、前記局所用組成物は更に：１−４ｗｔ．％のトリ酢酸パンテニル／ナリンゲニン；１−４ｗｔ．％のアルニカモンタナ抽出物；及び０．５−２ｗｔ．％のドナリエラサリナ抽出物を含む。
【００２８】
第７の態様において、皮膚科学的処置の前に皮膚の床を調製する方法が提供され、該方法は：皮膚の床に第４乃至第６の態様の何れかの局所用組成物を適用する工程を含み、該工程により、皮膚の床は、皮膚科学的処置の後に損傷を受けた皮膚の治癒が促進されるように、皮膚を損傷させる皮膚科学的処置のために調製される。
【００２９】
第７の態様の実施形態において、局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも２週間、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される。
【００３０】
第７の態様の実施形態において、局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも４週間、皮膚の床に少なくとも１日２回適用される。
【００３１】
第８の態様において、皮膚科学的処置の後に皮膚の修復を促進する方法が提供され、該方法は：皮膚科学的処置により損傷を受けた皮膚に第４乃至第７の態様の何れかの局所用組成物を適用する工程であって、それにより損傷を受けた皮膚の治癒が促進される、工程を含む。
【００３２】
第８の態様の実施形態において、局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも２週間、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される。
【００３３】
第８の態様の実施形態において、局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも４週間、皮膚の床に少なくとも１日２回適用される。
【００３４】
第９の態様において、皮膚科学的処置の前に皮膚の床を調製する方法が提供され、該方法は：皮膚の床に第４乃至第７の態様の何れかの局所用組成物を適用する工程であって、それにより皮膚の床が、皮膚を損傷させる皮膚科学的処置のために調製される、工程；及び、その後に、皮膚科学的処置により損傷を受けた皮膚に局所用組成物を適用する工程であって、それにより損傷を受けた皮膚の治癒が促進される、工程を含む。
【００３５】
第９の態様の一実施形態において、局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも２週間、皮膚の床に少なくとも１日１回適用される。
【００３６】
第９の態様の一実施形態において、局所用組成物は、皮膚科学的処置の前に少なくとも４週間、皮膚の床に少なくとも１日２回適用される。
【００３７】
第７乃至第９の態様の何れかの一実施形態において、皮膚科学的処置はレーザー治療である。
【００３８】
第７乃至第９の態様の何れかの一実施形態において、皮膚科学的処置はケミカルピーリングである。
【００３９】
第７乃至第９の態様の何れかの一実施形態において、皮膚科学的処置は、日光性角化症の処置である。
【００４０】
第７乃至第９の態様の何れかの一実施形態において、皮膚科学的処置は、老化の兆候を減らすための処置である。
【００４１】
前記態様の何れかの実施形態の特徴の何れかは、本明細書で特定される他の全ての態様及び実施形態に適用可能である。更に、前記態様の何れかの実施形態の特徴の何れかは、任意の方法で本明細書に記載される他の実施形態と部分的又は全体的に、独立して組み合わせることが可能であり、例えば、１、２、３、又はそれ以上の実施形態が、全体的又は部分的に組み合わせ可能なものであってもよい。更に、前記態様の何れかの実施形態の特徴の何れかは、他の態様又は実施形態に対して随意になされてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
特許又は出願のファイルは、色つきで実施される少なくとも１つの図面を含む。色のついた図面を含む、この特許又は特許出願の公報の写しは、必要な費用の要求及び支払いに応じて当局（Ｏｆｆｉｃｅ）により提供されるものである。
【図１】ペプチドの典型的な組み合わせが皮膚におけるエラスチン及びコラーゲンのレベルを刺激且つ回復するように機能させる機構の概略図である。
【図２】増大したコラーゲンとエラスチンの合成を通じた皮膚の再生の促進、酸化鉄のフェリチン遊離の遮断、キャピラリー細胞（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｃｅｌｌ）及びマクロファージなどの細胞の治癒の誘発、及びそれらを通じた損傷部位への新たな血流の再確立に対するトリペプチドの影響を概略的に表す。
【図３】エラスチン及びコラーゲン産生の導入を介した皮膚の再生及び創傷治癒の促進、線維芽細胞増殖、細胞外マトリックスの再生、及び線維芽細胞の角化細胞への移動度（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ）に対する、ヘキサペプチドの影響を概略的に表す。
【図４Ａ】対照処置に対し二重ペプチド処置を用いた処置のためのヒト被験体の創傷治癒の進行の結果を表し、創傷は被験体の前腕上に３ｍｍのエルビウムＣＯ２レーザースポットを含む。
【図４Ｂ】対照処置に対し二重ペプチド処置を用いた処置のためのヒト被験体の創傷治癒の進行の結果を表し、創傷は被験体の前腕上に３ｍｍのエルビウムＣＯ２レーザースポットを含む。
【図４Ｃ】対照処置に対し二重ペプチド処置を用いた処置のためのヒト被験体の創傷治癒の進行の結果を表し、創傷は被験体の前腕上に３ｍｍのエルビウムＣＯ２レーザースポットを含む。
【図５Ａ】Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）での処置に対する二重ペプチド処置及び対照処置を比較する、レーザー創傷試験のための痂皮／痂皮形成のデータを提供する。
【図５Ｂ】異なる創傷に関する４日目での創傷出現の写真であり、二重ペプチド（図５Ｂ）で処置されている。
【図５Ｃ】異なる創傷に関する４日目での創傷出現の写真であり、対照処置（図５Ｃ）で処置されている。
【図５Ｄ】異なる創傷に関する４日目での創傷出現の写真であり、Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）（図５Ｄ）で処置されている。
【図６Ａ】レーザー皮膚処置の前の二重ペプチドでの事前処置、及び処置後の二重ペプチド又はＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）での処置の２週間の創傷治癒利益を評価する試験における、創傷出現（図６Ａ）に関係するデータを提供する。
【図６Ｂ】レーザー皮膚処置の前の二重ペプチドでの事前処置、及び処置後の二重ペプチド又はＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）での処置の２週間の創傷治癒利益を評価する試験における、痂皮／痂皮形成（図６Ｂ）に関係するデータを提供する。
【図６Ｃ】創傷後の二重ペプチド処置に関する９日目の創傷の画像である。
【図６Ｄ】創傷後のＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）処置に関する９日目の画像である。
【図７Ａ】レーザー治療の前の患者の写真であり、二重ペプチド処置及び事後の処置は、Ｌｕｍｅｎｉｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡにより製造されるＥｎｃｏｒｅ  ＵｌｔｒａＰｕｌｓｅ（登録商標）ＡｃｔｉｖｅＦＸ（商標）ＣＯ２レーザーを利用するレーザー治療と組み合わせて利用された。
【図７Ｂ】レーザー治療の４日後の患者の写真であり、二重ペプチド処置及び事後の処置は、Ｌｕｍｅｎｉｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡにより製造されるＥｎｃｏｒｅ  ＵｌｔｒａＰｕｌｓｅ（登録商標）ＡｃｔｉｖｅＦＸ（商標）ＣＯ２レーザーを利用するレーザー治療と組み合わせて利用された。
【図７Ｃ】レーザー治療の９日後の患者の写真であり、二重ペプチド処置及び事後の処置は、Ｌｕｍｅｎｉｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡにより製造されるＥｎｃｏｒｅ  ＵｌｔｒａＰｕｌｓｅ（登録商標）ＡｃｔｉｖｅＦＸ（商標）ＣＯ２レーザーを利用するレーザー治療と組み合わせて利用された。
【図８】二重ペプチドを併用した組成物又は対照にさらされた線維芽細胞の単層について、エラスチンｍＲＮＡを比較する試験の結果を表す。
【図９】ＭＭＰ−２に関する経時的なゼラチン融解性の活性（ピーク面積／μｇのタンパク質）を示すグラフである。
【図１０】経時的なゼラチン融解性の活性（ピーク面積／μｇのタンパク質）を示すグラフである。
【図１１】ＧＨＫ（ｎｇ／ｍＬ）濃度に応じたＶＥＧＦ濃度（ｐｇ  ＶＥＧＦ／ｎｇ  ＤＮＡ）を示す。
【図１２Ａ】未処置の対照（図１２Ａ）に関する、皮膚生検サンプルの写真（１００×）を提供する。サンプルはＨ／Ｅで染色されており、写真は、二重ペプチドでの前処置（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の結果、コラーゲンのより組織化された分布と配置がもたらされることを実証している。
【図１２Ｂ】二重ペプチドで処置された皮膚（図１２Ｂ）に関する、皮膚生検サンプルの写真（１００×）を提供する。サンプルはＨ／Ｅで染色されており、写真は、二重ペプチドでの前処置の結果、コラーゲンのより組織化された分布と配置がもたらされることを実証している。
【図１３Ａ】未処置の対照（図１３Ａ）に関する、皮膚生検サンプルの写真（１００×）を提供する。サンプルはエラスチン（茶色）を標的とするために染色されており、写真は、二重ペプチド処置に関連したエラスチンタンパク質レベルの有意な増加を実証している。
【図１３Ｂ】二重ペプチドで処置された皮膚（図１３Ｂ）に関する、皮膚生検サンプルの写真（１００×）を提供する。サンプルはエラスチン（茶色）を標的とするために染色されており、写真は、二重ペプチド処置に関連したエラスチンタンパク質レベルの有意な増加を実証している。
【図１４Ａ】未処置の対照（図１４Ａ）に関する、皮膚生検サンプルの写真（１００×）を提供する。サンプルはＩＨＣによってプロコラーゲンを標的とするために染色されており、写真は、二重ペプチド処置に関連したプロコラーゲンレベルの有意な増加を実証している。
【図１４Ｂ】二重ペプチドで処置された皮膚（図１４Ｂ）に関する、皮膚生検サンプルの写真（１００×）を提供する。サンプルはＩＨＣによってプロコラーゲンを標的とするために染色されており、写真は、二重ペプチド処置に関連したプロコラーゲンレベルの有意な増加を実証している。
【図１５Ａ】基線のサンプル（図１５Ａ）の写真（１００×）を提供する。３週間の局所適用にわたる上部の皮膚のコラーゲン生成の増大が観察され、日光弾力線維症は新たなコラーゲン及び表皮出現の向上によって押し下げられている。
【図１５Ｂ】適用後３週間の二重ペプチドで処置された皮膚に関する皮膚生検サンプル（図１５Ｂ）の写真（１００×）を提供する。３週間の局所適用にわたる上部の皮膚のコラーゲン生成の増大が観察され、日光弾力線維症は新たなコラーゲン及び表皮出現の向上によって押し下げられている。
【図１６Ａ】基線のサンプル（図１６Ａ）の写真（１００×）を提供する。弾力性の光により損傷を受けた弾性組織にエラスチンがあるクライアントにおいて、二重ペプチドの局所適用の結果、エラスチン物質は８週間の期間にわたりあまり群生せず、より深い皮膚層へと著しく分布される。
【図１６Ｂ】適用後３週間の二重ペプチドで処置された顔面皮膚に関する皮膚生検サンプル（図１６Ｂ）の写真（１００×）を提供する。弾力性の光により損傷を受けた弾性組織にエラスチンがあるクライアントにおいて、二重ペプチドの局所適用の結果、エラスチン物質は８週間の期間にわたりあまり群生せず、より深い皮膚層へと著しく分布される。
【図１６Ｃ】適用後８週間（図１６Ｃ）の写真（１００×）を提供する。弾力性の光により損傷を受けた弾性組織にエラスチンがあるクライアントにおいて、二重ペプチドの局所適用の結果、エラスチン物質は８週間の期間にわたりあまり群生せず、より深い皮膚層へと著しく分布される。
【図１７Ａ】４０×での基線サンプル（図１７Ａ）の写真を提供する。ＭＭＰ１染色の減少は、耳介前領域において３週間の期間にわたり観察された。
【図１７Ｂ】４０×での適用後３週間の二重ペプチドで処置した皮膚に関する皮膚生検サンプル（図１７Ｂ）の写真を提供する。ＭＭＰ１染色の減少は、耳介前領域において３週間の期間にわたり観察された。
【図１７Ｃ】１００×での基線サンプル（図１７Ｃ）の写真を提供する。ＭＭＰ１染色の減少は、耳介前領域において３週間の期間にわたり観察された。
【図１７Ｄ】１００×での適用後３週間の二重ペプチドで処置した皮膚に関する皮膚生検サンプル（図１７Ｄ）の写真を提供する。ＭＭＰ１染色の減少は、耳介前領域において３週間の期間にわたり観察された。
【図１８Ａ】基線のサンプル（図１８Ａ）の写真（１００×）を提供する。デコリン染色の増加が、耳介前領域において３週間の期間にわたり観察された。
【図１８Ｂ】適用後３週間の二重ペプチドで処置された皮膚に関する皮膚生検サンプル（図１８Ｂ）の写真（１００×）を提供する。デコリン染色の増加が、耳介前領域において３週間の期間にわたり観察された。
【図１９Ａ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｂ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｃ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｄ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｅ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｆ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｇ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｈ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【図１９Ｉ】顔のＱスイッチアレクサンドライトレーザー及び分割ＣＯ２レーザーによる表面再生を用いたＩＰＬ及び／又はＰＤＬに従うケアの標準と比較した、Ａｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍの無作為化された単盲検化試験の間に作成されたデータのグラフを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下の記載及び実施例は、本発明の好ましい実施形態を詳細に示している。当業者は、その範囲により包含される本発明の多数の変形及び修正が存在することを認識する。従って、好ましい実施形態の記載は、本発明の範囲を制限するものと認められるべきでない。
【００４４】
＜定義＞
用語「薬学的に許容可能な塩」及び「その薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるように、広義語であり、当業者に与えられた通常及び慣習的な意味であり（及び特別な又はカスタマイズされた意味には限定されない）、及び、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製される塩を制限無しに指し示すものである。適切な薬学的に許容可能な塩は、金属塩、例えば、アルミニウム、亜鉛、リチウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウム、及びカリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩といった塩；有機塩、例えば、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、及びトリスの塩；遊離酸と遊離塩基の塩；無機塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩、及び臭化水素酸塩；及び、現在は広範囲の製薬学的用途に使用され、且つ例えばメルクインデックスなどの当業者に周知のソースに列挙されている他の塩を含む。任意の適切な構成要素は、無毒であり且つ望ましい活性に実質的に干渉しないのであれば、本明細書で議論される治療薬の塩を作るために選択することができる。塩に加えて、化合物の薬学的に許容可能な前躯体及び誘導体を利用することができる。薬学的に許容可能なアミド、低級アルキルエステル、及び保護された誘導体も、好ましい実施形態の組成物及び方法における使用に適切な場合がある。薬学的に許容可能な塩の形態で好ましい実施形態の化合物を投与することが可能かもしれないが、一般的に中性型で化合物を投与することが好ましい。
【００４５】
１以上のキラル中心を持つ本明細書に記載される化合物において、絶対立体化学が明らかに示されていない場合、各中心は独立して、Ｒ配置又はＳ配置、或いはそれらの混合物となる場合があることが、理解される。故に、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり、鏡像異性的に豊富であり、ラセミ混合物であり、立体異性的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋であり、立体異性的に豊富であり、又はジアステレオマー混合物であり得る。加えて、Ｅ又はＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１以上の二重結合を持つ化合物において、各二重結合は独立してＥ又はＺ、或いはそれらの混合物であり得ることが、理解される。
【００４６】
同様に、記載された化合物において、互変異性型も全て含まれるように意図されることが理解される。例えば、リン酸基の互変異性体が全て含まれるように意図されている。更に、当該技術分野で既知の複素環塩基の互変異性体が全て含まれるように意図され、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基が含まれる。
【００４７】
本明細書に開示された化合物の原子価が満たされていない場合、原子価は、水素又はその同位体、例えば水素−１（軽水素）及び水素−２（重水素）で満たされるべきことを、理解されたい。
【００４８】
本明細書に記載される化合物が同位体的に標識され得ることが、理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす場合がある。化合物構造において表わされるような化学元素はそれぞれ、前記元素の任意の同位体を含む場合がある。例えば、化合物構造において、水素原子は明確に開示され、或いは化合物に存在すると理解される場合がある。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（軽水素）及び水素−２（重水素）を含むがこれらに限定されない、水素の同位体であり得る。故に、化合物に対する本明細書中の言及は、文脈が他に明らかに示していない限り、全ての起こり得る同位体の形態を包含する。
【００４９】
本明細書に記載される方法及び組み合わせは、結晶形態（多形としても知られ、化合物の同じ元素組成の配置を持つ（ｐａｃｋｉｎｇ）異なる結晶を含むものである）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態に存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の何れかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、或いは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【００５０】
＜治療用途＞
本明細書に記載される組成物は、皮膚の治療における使用、より具体的には、スキンケア処置、皮膚の再生の促進、及び創傷治癒の向上の促進に適している。前記組成物は、創傷治癒の向上（例えば、治癒までの時間の減少、結果として生じる瘢痕の出現の最小化など）が望ましい場合に、皮膚の穿刺、切開、又は皮膚への他の損傷（例えば、化学損傷、低温損傷、機械的損傷、光損傷、電気損傷、熱損傷、伸展裂創におけるような皮膚の変形から結果として生じる損傷など）に関与する外科的処置における使用に適している。前記組成物は、創傷（例えば、にきび瘢痕、熱傷瘢痕、他の皮膚瘢痕、慢性の治癒されない創傷）の治癒の向上における使用に適している。前記組成物は、真皮に影響を与える様々な皮膚科学的又は医学的な治療又は処置（例えば、光線治療、エクリン汗腺の除去、癌のための放射線治療）と組み合わせた使用に適している。本明細書に記載される組成物は、皮膚治療の手順に適しており、該手順は、限定されないが、審美的なレーザーによる皮膚の表面再生処置、レーザーによる毛の除去、額の持ち上げ手術（ｂｒｏｗ  ｌｉｆｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、ケミカルピーリング（例えば、グリコール酸アルファヒドロキシル酸でのピーリング、トリクロロ酢酸でのピーリング、フェノールでのピーリングなど）、腹壁形成術、気管支形成術（ｂｒａｃｈｉｏｐｌａｓｔｙ）、眼瞼形成術、乳房成形術、乳房固定術、しわ切除又は下部しわ切除、鼻形成術、大腿の持ち上げ手術（ｔｈｉｇｈ  ｌｉｆｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、色素性母斑（奇胎）切除術、皮膚切除術及び微小皮膚切除術、レチノイド処置（例えばイソトレチノイン、オールトランス型レチノイン酸での処置など）、ヒアルロン酸注射、ボツリヌス毒素注射、フィラー処置（例えば、しわを埋めるための処置など）、硬化療法、殿部の増大手術、マイクロニードリング、入墨、及び、毛の除去、増毛、及び再生のための任意の及び全ての他の処置（例えば、経口又は局所のミノキシジルと併せる）、感染（局所、経口、又は注射可能な抗生物質と組み合わせる）、皮膚の若返り又は表面再生、ざ瘡の除去又は減少、毛細血管破綻、酒さ、しわの減少、細孔の減少、セルライト及び他の皮膚の脂質沈着の切除、いぼ及び真菌（ｆｕｎｇｕｓ）の除去、過形成性瘢痕とケロイドを含む瘢痕の菲薄化又は除去、異常色素沈着（例えばポートワイン母斑）の処置、刺青除去、皮膚の不一致（例えば、構造、色、色調、弾性、水和性など）の処置、及び汎用ローション、例えばハンドローション、フェイスローション、ボディーローションなどを含む。
【００５１】
皮膚組織への損傷に関与する様々な外科治療と処置が行われ得る。通院の（Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ）静脈切除術は、皮膚における小さな細隙状の切開介して浅静脈（例えば毛細管、くも状静脈、又は静脈瘤）を除去する、皮膚外科医により開発された通院患者向けの処置手順である。この処置は、一時的な挫傷及び腫れ、及び皮膚に残る静脈の小さな部分によって引き起こされる炎症を結果としてもたらしかねない。眼瞼形成術は、眼域への早期の出現を回復することができる外科的処置である。上下眼瞼が持ち上げられ且つ緩められ、或いは、過剰な皮膚及び脂肪組織が眼域から除去される。軽微な腫れと挫傷が結果として生じかねない。「脂肪凍結（ｆａｔ  ｆｒｅｅｚｉｎｇ）」として、又は製品名ＣｏｏｌＳｃｕｌｐｔｉｎｇで知られる凍結脂肪分解（Ｃｒｙｏｌｉｐｏｌｙｓｉｓ）は、脂肪細胞を分解するための体脂肪の非侵襲的な冷却を含む処置であり、その結果、他の組織に損傷を与えることなく体脂肪が減少される。効果が見られるまでに数か月を要する。発赤及び局所的な挫傷が結果として生じかねない。凍結手術において、液体窒素が、皮膚増殖を取り除き、顔のシミを薄くし、及び初期の基底細胞及び鱗状細胞の癌腫を処置するために使用される。医師は、綿棒又は噴霧デバイスの何れかを使用して冷凍窒素を適用する。目標は、皮膚を迅速に凍結させ、標的とされた皮膚細胞に最大限の破壊を引き起こすように凍結した皮膚がゆっくり溶けることを可能にすることである。場合によっては、付加的な用途が必要とされ得る。皮膚癌を処置する場合、医師は、処置した領域が十分に冷却されることを確実にするために、温度計を含む小さな針を処置領域に挿入する場合がある。起こり得る合併症は、発赤、腫れ、出血、水膨れ、及び治癒の問題を含んでいる。皮膚切除術は、皮膚の上部層を除去し且つ水平にするために、すき放し縁（ｒｏｕｇｈ  ｅｄｇｅｓ）を持つワイヤーブラシ又はダイヤモンドホイールを使用する処置である。処置された領域は治癒し、その場所に新たな皮膚が生じることが可能となる。これは大抵、顔の処置に使用される。その結果として腫れ及び感染症が生じかねない。Ｊｕｖｅｄｅｒｍ、Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ、Ｂｅｌｏｔｅｒｏ、及びＶｏｌｕｍａなどの皮膚充填剤は、ヒアルロン酸の幾つかの形態、身体及び皮膚全体にわたり自然に生じる物質を含んでおり、目及び間接の流体において濃度が最も高い。Ｒａｄｉｅｓｓｅは、カルシウムハイドロキシアパタイト充填剤である一方、ＳｃｕｌｐｔｒａはＬ−ポリ−乳酸を含んでいる。充填剤は、一時的に口唇を膨らませ、陥凹性瘢痕（ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｓｃａｒｓ）を持ち上げて、しわの付いた皮膚を水平にするために使用され得る。先ず、医師は注入すべき領域に印を付ける。局所麻酔又は注入による麻酔の薬物が、付加的な快適さのために使用されてもよい。その後、充填剤は、非常に細い針を使用してシリンジにより注入される。効果は典型的に約６か月持続する。その後、追加の注入が効果の維持のために必要とされる。起こり得る副作用は、腫れ、挫傷、出血、水膨れ、嚢胞、及び炎症反応を含む。毛髪移植は穿孔移植を含んでおり、毛嚢を含む栓は、毛がより密集した頭皮の一部から除去され、処置領域に移植される。十分なドナーの毛髪がある限り、毛髪移植の成功率は高いものである。この処置の結果、毛髪が除去され又は移植される皮層の刺激又は損傷が生じかねない。レーザー／光線治療は、損傷を受けた皮膚を修復且つ再生するために光エネルギーを使用する非侵襲的処置である。処置中に、患者は、ラバーバンドを弾いた時と同様の痛み（ｐｉｎｃｈ）を感じることもある。局所麻酔薬又は冷却したゲルが、不快感を防ぐために適用されてもよい。処置された領域は、処置後４〜８時間の間、桃色又は赤色になる場合がある。処置された領域における穏やかな日焼けと同様の、わずかな刺痛感覚が観察され、これは通常４〜６時間以内におさまるものであり、且つ、通常は数日以内に消える穏やかな腫れが処置領域に生じる場合がある。起こり得る合併症は腫れ及び痂皮を含む。脂肪吸引において、外科医は、身体の様々な部分から過剰な脂肪のポケットを除去するためにカニューレを使用する。カニューレは、皮膚に行われる小さな切開を介して挿入される。幾つかの処置において、脂肪は、その除去を容易にするために水で緩められるか、又はレーザーにより液化される。この処置は最小限に侵襲的なものであり、通常は局所の腫脹性の麻酔の下で実行される。脂肪が除去された後、切開された部分は通常、排液を可能にするために開いたままにされる。この処置は、組織損傷、皮膚壊死、挫傷、及び腫れを結果としてもたらしかねない。微小皮膚切除術において、わずかに荒い塗布具の先端が、皮膚の最上部の層を除去するために顔又は首の皮膚の表面に適用される。この結果、より滑らかな皮膚構造がもたらされ得る。この処置は痛みが無く且つ非侵襲的なものであるが、結果として皮層刺激又は感染症をもたらしかねない。微小脂肪注入（Ｍｉｃｒｏｌｉｐｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）は、１つの身体領域から別の領域への脂肪の移植又は再利用である。起こり得る合併症は挫傷及び腫れを含む。永久的な化粧としても知られている、微小色素沈着を含む入墨は、皮膚の表面の真下に有色顔料を挿入するプロセスである。この処置の結果、炎症又は感染症が生じかねない。項部挙上法（Ｎｅｃｋ  ｌｉｆｔｓ）は、頚部の外観を良くするための外科的な選択肢である。結果は典型的に長く持続するものである。主に２つのタイプの項部挙上法が存在し、過剰な皮膚が頚部から外科的に除去される頚管形成術、及び、頚部の筋肉の除去、締め付け、又は再編成により頚部の帯状の外観を減らす処置である頬部除皺術（ｐｌａｔｓｍａｐｌａｓｔｙ）が含まれる。この処置の結果、挫傷、感染症、及び腫れが生じかねない。神経修飾物質は、しわ、眉間皺線、及び目尻のしわを処置するために使用される、Ｂｏｔｏｘ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ、Ｄｙｓｐｏｒｔ、又はＸｅｏｍｉｎとして商業的に知られているボツリヌス毒素の、しわを和らげるための注入である。微量の神経修飾物質が根本的な筋肉に直接注入されると、筋肉が緩み、上に重なる皮膚の外観が徐々に伸ばされる。効果は典型的に約３か月持続する。起こり得る合併症は挫傷と疼痛を含む。非切除的な皮膚の若返りは、皮膚の表面を傷つけることなく皮膚に熱をもたらすことによって、しわの外観、茶色のしみ、及び軽微な瘢痕を改善するためにレーザーを使用する。レ��ザーにより生じた熱は、皮膚を締まらせ且つ若く健康に見せる、コラーゲン産生を促進する。非切除的なレーザーは頻繁に、介在する通常の未処置の皮膚を伴うマイクロ熱処置ゾーンとして知られる、何千もの小さく深い円柱を通って皮膚に熱を送るように、分割される。この分割的な手法により、皮膚全体が処置された場合よりもかなり早い皮膚の治癒が可能となる。この手法により回復期間が減り、且つ起こり得る合併症の数が減る。多数のセッションが大半の場合に必要である。この処置は発赤、腫れ、及び感染症を引き起こす場合がある。非侵襲的な体形矯正処置は、分解されて体内に吸収される脂肪細胞により吸収される体組織に冷たいレーザーエネルギーを放つ低レベルのレーザー治療、及び、脂肪細胞を分裂するために高強度の収束超音波を使用する超音波を含み、これにより脂肪細胞が経時的に徐々に分解するようにする。無線周波は、制御されたエネルギーを過剰な脂肪領域に送り、脂肪細胞内に深く熱をもたらして、その後に脂肪細胞を破壊する。無線周波治療は、皮膚科学における体形矯正のために規則的に使用されている。発赤及び挫傷が結果として生じかねない。
【００５２】
前述の治療の各々において、本明細書に記載されるようなペプチド組成物を使用することにより緩和され得る、ある程度の皮膚損傷が生じる場合がある。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、治療の前処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、治療を始める前に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、及び／又は、治療後の後処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、治療の完了後に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、適用され得る。
【００５３】
＜日光性角化症＞
本明細書に記載されるような組成物は、日光性角化症又は癌性の皮膚病変の他の特定の形態の処置に関連した使用に適している。日光角化症とも呼ばれる日光性角化症は、太陽の紫外線から損傷により引き起こされた鱗片状の堅い増殖又は病変である。これらは典型的に、顔、むき出しの頭皮、口唇、及び手の後部などの太陽にさらされる部分に生じるものであり、大抵は構造上持ち上げられ粗いものであり、疣贅に似ている。大部分は赤くなるが、一部は黄褐色、桃色、及び／又は、肉の色（ｆｌｅｓｈ−ｔｏｎｅｄ）となる。未処置のままの場合、日光性角化症のうち最大１０パーセントが扁平上皮癌に進行する。より稀な例において、日光性角化症はまた、基底細胞癌腫に変わる場合もある。略全ての日光性角化症は、皮膚癌（良性又は悪性の増殖又は腫瘍）になる前に早期に処置された場合に、排除され得る。様々な処置の選択肢が利用可能であり、これらは増殖の特徴及び患者の年齢と健康に依存する。
【００５４】
凍結手術は、限定された数の日光性角化症病変が存在する時に最も共通して使用される処置方法である。処置は、医師のオフィスで行うことができ、切断又は麻酔を必要としない。液体窒素は、噴霧デバイス又は綿棒（ｃｏｔｔｏｎ−ｔｉｐｐｅｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）で適用され、増殖を凍結させる。病変は後に縮小し及び／又は水膨れ作り、凝り固まってはがれ落ちる。一過性潮紅及び腫れが処置の後に生じる場合があり、患者の中には、色素が無くなり、白斑を残す者もいる。
【００５５】
日光性角化症が多数且つ広がっていると、日光性角化症のための市販で入手可能な局所用クリーム、ゲル、及び溶液は、本明細書に記載されるような組成物と組み合わせて利用することができる。日光性角化症のための最も共通して使用される局所用薬剤の１つは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のクリーム又は溶液である。クリーム又はローションの形態の５−ＦＵは、２〜４週間毎日１回又は２回、病変領域に適用される。これは、全ての影響を受けた領域に使用することができる。５−ＦＵは、０．５パーセント〜５パーセントに及ぶ濃度で、様々な製剤において利用可能である。一時的な副作用は、発赤、腫れ、及び痂皮を含む。Ａｌｄａｒａ又はＺｙｃｌａｒａ（イミキモド）のクリームは、日光性角化症を処置するためも利用されており、癌細胞及び前癌細胞を破壊する化学物質であるインターフェロンを産生するために免疫系を刺激することによって作用する。局所製剤は、例えば５％、３．７５％、又は２．５％の濃度であり、数週間又は数カ月の間、週に２又は３回、病変に適用される。クリームは一般的に耐容性が良好であるが、個体の中には発赤及び潰瘍、日光性角化症を進行させる者もいる。非ステロイド系抗炎症薬であるジクロフェナクとヒアルロン酸を組み合わせたゲルも、皮膚が他の局所処置に過敏な人々にとって有効な場合がある。ゲルは、２〜３か月の間、１日２回適用される。０．０１５及び０．０５パーセントの濃度で利用可能なＰｉｃａｔｏ（登録商標）（インゲノールメブテート）は、０．０１５％の濃度では３日連続（顔と頭皮に使用）、及びより濃縮された０．０５％のゲルでは２日連続（胴と肢に使用）を含む、ほんの２又は３日の適用時間で日光性角化症を処置する。皮膚の発赤、剥離／大剥れ、痂皮、及び腫れが最も一般的な副作用である。これらの処置の悪影響（発赤、痂皮、腫れ）は、本明細書に記載されるようなペプチド組成物を使用することにより和らげられることもある。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、前処置として（例えば、１−３１日、又はそれ以上の間に毎日、例えば、５−ＦＵ、イミキモドクリーム、ヒアルロン酸／ジクロフェナク、又はインゲノールメブテートの適用を始める前に１、２、３、又は４週間毎日）、及び／又は、５−ＦＵ、５−ＦＵ、イミキモドクリーム、ヒアルロン酸／ジクロフェナク、又はインゲノールメブテートと同じ局所製剤において、及び／又は、５−ＦＵ、イミキモドクリーム、ヒアルロン酸／ジクロフェナク、又はインゲノールメブテートの適用後の後処置として（例えば、１−３１日、又はそれ以上の間に毎日、例えば、５−ＦＵ、イミキモドクリーム、ヒアルロン酸／ジクロフェナク、又はインゲノールメブテートの適用を止めた後に１、２、３、又は４週間毎日）、適用することができる。
【００５６】
光線力学的治療も、持続的な赤褐色の鱗片状の断片として現われる扁平上皮癌の表在性の形態であるボーエン病と同様に、日光性角化症の処置に利用される。光線力学的治療は、顔と頭皮の上に広がった病変に対し特に役立つ。光増感剤である局所用の５−アミノレブリン酸又はアミノレブリン酸メチルが病変に適用される。その後、そのような薬物で治療された領域は、強い青色又は赤色の光により活性化され、これにより選択的に日光性角化症が破壊される。発赤、疼痛、及び腫れが結果として生じかねない。処置の後、患者は少なくとも４８時間、日光を浴びることを厳密に避けなければならず、ＵＶ曝露が薬物の活性化を増大させ且つ重篤な日焼けを引き起こしかねないからである。この処置の悪影響（発赤、疼痛、腫れ）は、本明細書に記載されるようなペプチド組成物を使用することにより和らげられることもある。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、光線力学的治療の前処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、光線力学的治療を始める前に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、及び／又は、光線力学的治療後の後処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、光線力学的治療の完了後に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、適用され得る。
【００５７】
凍結療法、５−ＦＵ、イミキモドクリーム、ヒアルロン酸／ジクロフェナク、インゲノールメブテート、及び光線力学的治療は、皮膚の修復を促進するために本明細書に開示されるペプチド組成の使用に加えて、日光性角化症の処置のために組み合わせることができる。処置レジメンは、光線力学的治療、或いはイミキモド、ジクロフェナク、又は５−ＦＵのような局所用薬剤と組み合わせた凍結手術を含む場合がある。局所用薬物と光線力学的治療も、慣例的な皮膚の診察において医師により決定されるように、３か月、６か月、又は１年ごとに連続して使用される場合がある。この手法は治癒の速度を向上させるとともに、副作用を低減させることもある。１〜２週間の５−ＦＵの後に凍結手術を行うと、５−ＦＵでの治癒時間を減らし、凍結手術後の白斑の可能性を減少させることができる。
【００５８】
掻爬術と電気乾固（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ）は日光性角化症の一部を除去するために利用することができ、電気メス又はトリクロロ酢酸が、随意に局所麻酔下で出血を止めるために利用される。本明細書に開示されるペプチド製剤は、前処置又は後処置として都合良く利用することができる。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、掻爬術及び／又は電気乾固の前処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、掻爬術及び／又は電気乾固を始める前に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、及び／又は、掻爬術及び／又は電気乾固の後処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、掻爬術及び／又は電気乾固の完了後に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、適用され得る。
【００５９】
ケミカルピーリングは、光老化の兆候を逆転させるために共通して利用されるものであり、特に他の技術により成功していない時に、顔の上の表在性の日光性角化症を除去するためにも使用される。トリクロロ酢酸及び／又は同様の化学物質が皮膚に直接適用され、上部の皮膚層を脱落させる。新たな皮膚は一般的に、数週間以内に再生長する。この技術は局所麻酔を必要とする場合があり、一時的な変色及び刺激を引き起こしかねない。本明細書に開示されるペプチド製剤は、前処置又は後処置として都合良く利用することができる。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、ケミカルピーリングの前処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、ケミカルピーリングを始める前に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、及び／又は、ケミカルピーリング後の後処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、ケミカルピーリングの完了後に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、適用され得る。
【００６０】
レーザー手術も日光性角化症を処置するために利用することができる。皮膚の外層、及び様々な量のより深くの皮膚が、本明細書に別記されるように、二酸化炭素レーザー又はエルビウムＹＡＧレーザーを使用して除去される。レーザーは、口唇から日光性口唇炎を除去し、顔と頭皮から日光性角化症を除去するのに有効である。それらは、除去された組織の深さに対して優れた制御を提供する。局所用薬物又は他の技術が成功しない時に、レーザーは第２の治療としても使用される。しかし、局所麻酔を必要とする場合もある。瘢痕及び色素損失のリスクが、他の技術でよりもわずかに大きい。従って、本明細書に開示されるペプチド製剤の使用は、前処置又は後処置として都合良く利用することができる。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、レーザー治療の前処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、レーザー治療を始める前に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、及び／又は、レーザー治療後の後処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、レーザー治療の完了後に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、適用され得る。
【００６１】
＜ケミカルピーリング＞
本明細書に記載されるペプチド組成物は、ケミカルピーリング処置との組み合わせにおいて有用である。ケミカルピーリングは、顔、頚部、又は手の上の皮膚の外観を良くするために使用される技術である。皮膚を剥離させ、最終的にはがれさせるために、化学溶液が皮膚に適用される。新たな皮膚は通常、より滑らかとなり、古い皮膚よりもしわが少ない。新たな皮膚はまた、一時的に太陽に対しより敏感となる。３つの基本的なタイプのケミカルピーリングが存在する。表面的なピーリングは、皮膚をそっと剥離するように皮膚の外層のみに浸透させるために、アルファヒドロキシ酸又は別の軽度の酸を利用することができる。この処置は、顔、頚部、胸、又は手をリフレッシュさせるのと同様に、軽度の皮膚変色及び粗めの皮膚の外観を良くするために使用される。中間のピーリングにおいて、グリコール酸又はトリクロロ酢酸が、損傷を受けた皮膚細胞を除去するように皮膚の外層及び中間層に浸透させるために適用される。この処置は、顔のシミ、微細線、及びしわ、そばかす、並びに中程度の皮膚変色を改善するために使用される。これはまた、粗めの皮膚を滑らかにし、且つ幾つかの前癌性の皮膚増殖、例えば本明細書に別記されるような日光性角化症を処置するために使用される。深部のピーリングにおいて、トリクロロ酢酸又はフェノールが、損傷を受けた皮膚細胞を除去するように皮膚の中間層に深く浸透させるために適用される。この処置は、中程度の線、顔のシミ、そばかす、及び薄い瘢痕を除去する。患者は、皮膚の外観における劇的な改善を見るが、この処置は、皮膚の層に様々な程度の損傷を結果として生じさせかねない。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、ケミカルピーリングの前処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、ケミカルピーリングを始める前に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、及び／又は、ケミカルピーリング後の後処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、ケミカルピーリングの完了後に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、適用され得る。
【００６２】
ケミカルピーリングの一種はパルスピーリングであり、これは、グリコール酸でのピーリングの適用、その後に癌細胞を標的とするための薬剤（例えば５−フルオロウラシル）の適用を含んでいる。この処置は、２週間の期間にわたり４〜６回繰り返される。この実施形態の製剤でのプレコンディショニングは、パルスピーリングと共に都合よく利用することができ、或いは、処置後に適用された時に治癒を促進させるために都合よく利用することができる。
【００６３】
＜レーザーによる表面再生＞
特に、本明細書に記載される組成物は、分割される又は分割されない場合もある、切除的及び非切除的なレーザーによる表面再生治療の前及び／又は後での使用に適している場合がある。切除的なレーザー治療において、レーザー処置は、特定の標的とされた領域にある皮膚の外層を除去する。これら手順は、非切除的なレーザー治療よりも長い持続時間の創傷治癒プロセスを必要とし、これは皮膚の除去又は気化を引き起こさない。分割されていないレーザー治療は処置された皮膚の投射された表面積全体に作用する一方、分割されたレーザー治療は、迅速な治癒のために皮膚の触れられていない領域をもたらすために標的とされた領域の均一に分けられた部分に作用する。そのため、分割されたレーザー治療の結果、より少量の報告された瘢痕を伴うより少数の副作用がもたらされた。例えば、Ｐｒｅｉｓｓｉｇ，  Ｊ．，  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  Ｋ．，  Ｍａｒｋｕｓ，  Ｒ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｌａｓｅｒ  ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｔｈａｔ  ｄｅｌｖｅｓ  ｂｅｎｅａｔｈ  ｔｈｅ  ｓｕｒｆａｃｅ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２０１２，  Ｖｏｌ．  ２６（３），  ｐｐ．  １０９−１１６を参照。切除的なレーザー治療は、限定されないが、ＣＯ２、Ｅｒ：ＹＡＧ（エルビウム添加イットリウムアルミニウムガーネット）、エルビウム／ＣＯ２の組み合わせ、及び分割的なレーザー光熱分解（ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ）レーザー表面再生処置を含み得る。ＣＯ２レーザーは、より高強度のレーザーでは可能な限り０．２μｓ−８０μｓの低さの、及びより低強度のレーザーでは最大１０ｍｓのパルスで１０，６００ｎｍの波長で光を発する。Ｅｒ：ＹＡＧレーザーは、２，９４０ｎｍの波長で光を発し、０．２５から５ｍｓに及ぶパルスを持つ。ＣＯ２及びＥｒ：ＹＡＧレーザーの組み合わせは、両方のタイプのレーザーでの処置の組み合わせに依存する。より短いパルスは、より高いエネルギー送達を促進し、且つ皮膚のより深くの切除を促進する。非切除的なレーザー治療は、ダイオード、エルビウムグラス、ツリウム繊維、及びＮｄ：ＹＡＧ（ネオジム添加イットリウムアルミニウムガーネット）レーザーを含み得る。これらの処置は、４５０μｓから２１０ｍｓまでのパルスで１３１９から１９２７ｎｍに及ぶ波長で光を発するレーザーを使用する。本明細書に開示されるようなペプチド組成物は、レーザー治療の前処置として処置（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、レーザー治療を始める前に１、２、３、又は４週間にわたり毎日）、及び／又は、レーザー治療後の後処置として（例えば、１−３１日以上の間にわたり毎日、例えば、レーザー治療の完了後に１、２、３、又は４週間にわたり毎日処置）、適用され得る。
【００６４】
＜皮膚の修復＞
組成物の有効成分は２つ以上のペプチドを含む。組み合わせにおける第１のペプチドは、１つ以上のジペプチド、トリペプチド、及び／又はテトラペプチドであり、組み合わせにおける第２のペプチドは、１つ以上のペンタペプチド、ヘキサペプチド、及び／又はヘプタペプチドである。組成物は化粧品、薬用化粧品及び一般的なスキンケア組成物に使用されるか、又は医薬組成物中に提供されてもよい。健康な皮膚、皮膚の再生、及び創傷治癒の促進のために、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドと、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチドとを含む組成物を使用する方法も、記載される。
【００６５】
一般に、皮膚の再生と創傷治癒は、多くの異なる組織及び細胞型の協力に依存する、複雑となった且つあまり理解されていないプロセスを含んでいる。組織改造の一種と考慮され得る創傷治癒の成功は、組織改造プロセスが先天性免疫反応の炎症反応を和らげ、且つ繊維組織が損傷の後に普通の肌を取り換える時に生じる瘢痕成形プロセスを最小限にするときに、が生じる。このプロセスは、幼い子どもでは最も効率的に生じるが、年齢と共にあまり効果的でなくなる。あまり効果的でない創傷治癒は頻繁に、ケロイド又は過形成性瘢痕などの、見苦しい、刺激を伴い、更には痛みを伴う瘢痕を生じさせる。侵襲的な皮膚処置を受ける患者の大半が子供でないとすれば、侵襲的な皮膚処置の後に創傷治癒を促進することができるスキンケア処置が、特に望ましい。２つのペプチドの組み合わせには、創傷治癒と皮膚の再生の促進において、より優れた効能がある。
【００６６】
加えて、組成物は、皮膚乾燥、鈍感、弾性の損失、輝度に欠如、誇張された線及びしわ、伸展裂創、クモ状血管腫（ｓｐｉｄｅｒ  ｖｅｓｓｅｌ）又は赤い斑点などの皮膚病変の処置又は予防を支援する。幾つかの実施形態において、「マリオネット」ラインの外観、笑線、深いほうれい線、目尻のしわ、微細線／しわ、眉の間の鉛直線、水平方向の額の線、垂れ下がった薄い／脆い皮膚、皮膚の発赤及び鈍重が、本明細書に記載されるような組成物を使用して改善され得る。組成物は、光線性皮膚障害、微細線及びしわの外観、色素沈着過度、顔のシミ、及び古い皮膚の予防及び処置にも使用することができる。開示された組成物は、角質層の柔軟性の増加も支援することができ、皮膚におけるコラーゲン及び／又はグリコサミノグリカンの含量を増加させ、皮膚における水分を増加させ、経皮性の水分損失を減らし、及び一般的に皮膚の性質を増加させる。
【００６７】
組成物は、粘膜、特に口唇及び膣の粘膜に接触させた状態でも利用することができる。膣粘膜に適用された時、市販で入手可能な膣用の塗布具を利用することができる。適切な塗布具は、プレフィルドシリンジ、予め充填された圧搾可能なリザーバに取付けられたチューブ、予め選択された量の組成物を含む販売前に包装された棒状の道具（ｗａｎｄ）、又は穴を通って組成物を分配するためにその長さに沿った穴を含む普遍的な膣用塗布具の形態であり得る。
【００６８】
＜薬物送達の使用＞
組成物の一部は、薬物送達のための担体として利用することができる。本明細書に開示されるような無水組成物は、抗菌薬、抗原虫薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、殺精子剤、プロスタグランジン、及びステロイドなどの局所的に作用する薬物の送達に適切な送達のために、この点に関しては特に有用である。送達に適切な薬物は、ブロモクリプチン、シルデナフィル、オキシトシン、カルシトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモン及びアナログ、インスリン、ヒト成長ホルモン、オキシブチニン、及びホルモン補充療法又は避妊のために使用されるステロイドを含む。抗真菌薬は、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、フルコナゾール、ケトコナゾール、及びアンフォテリシンを含む。抗生物質は、アモキシシリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、アモキシシリン／クラブラン、及びレボフロキサシンを含む。抗生物質の種類（Ｃｌａｓｓｅｓ）は、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、糖ペプチド、アミノグリコシド、及びカルバペネムを含む。ホルモンのタイプは、５−αレダクターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、コルチコトロピン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、副腎皮質ホルモン剤阻害剤、抗アンドロゲン、抗利尿ホルモン、抗生殖腺刺激性薬剤、抗甲状腺薬、アロマターゼ阻害剤、カルシトニン、エストロゲン受容体アンタゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト、成長ホルモン受容体遮断薬、成長ホルモン、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモン及びアナログ、プロゲステロン受容体モジュレーター、プロラクチン阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、性ホルモン、アンドロゲン及びタンパク質同化ステロイド、避妊薬、エストロゲン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン、プロゲスチン、性ホルモンの組み合わせ、ソマトスタチン及びソマトスタチンアナログ、合成排卵刺激薬、及び甲状腺剤を含む。抗ウイルス剤は、アダマンタン抗ウイルス剤、抗ウイルス追加免疫、抗ウイルス剤の組み合わせ、抗ウイルス性インターフェロン、ケモカイン受容体拮抗薬、インテグラーゼ鎖移入阻害剤、様々な抗ウイルス剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＮＮＲＴＩ、ＮＳ５Ａ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及びプリンヌクレオシドを含む。
【００６９】
送達デバイスとして選択された組成物を用いて利用され得る、皮膚状態の処置ための薬物は、ざ瘡薬物（イソトレチノイン）、アトピー性皮膚炎薬物（局所ステロイド）、帯状疱疹薬物（バラシクロビルなどの抗ウイルス剤）、蕁麻疹（ロラタジン又はフェキソフェナジン、オマリズマブのような抗ヒスタミン剤）、日焼け（リドカイン）、接触性皮膚炎（抗ヒスタミン剤、局所ステロイド）、おむつかぶれ（酸化亜鉛）、酒さ（メトロニダゾール、ドキシサイクリン、アゼライン酸、イソトレチノイン、ベータ遮断薬、エストロゲン）、足白癬（抗真菌剤）、及び基底細胞癌（イミキモド、フルオロウラシル、ビスモデギブ）を含む。
【００７０】
＜製剤の種類＞
実施形態のペプチドの組み合わせは、様々な種類の製剤において利用することができる。少なくとも１つの賦形剤と組み合わせた、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドと、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチドとを含む局所製剤が、提供される。賦形剤は、非水性又は水性担体、及び、保湿剤、ｐＨ調整剤、脱臭剤、香料、キレート剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、経皮吸収促進剤、抗刺激薬、着色剤、界面活性剤、有用な薬剤、医薬品、及び皮膚の処置のための局所製剤と組み合わせての使用のための当該技術分野で既知の他の成分から選択された１以上の薬剤を、含み得る。好ましくは、前記製剤は、水性の刺激性接触皮膚炎又は損傷を受けた皮膚への適用後の刺痛感覚などの皮膚刺激を予防するための、無水製剤である。別の実施形態において、組成物は、防腐剤が特定の防腐剤に関連した皮膚刺激を回避するように利用される必要がなくなるように、製剤される（例えば防腐剤の無い製剤）。
【００７１】
適用を容易にするために、組成物は、軟膏、オイル、ローション、ペースト、粉末、ゲル、又はクリームとして提供されてもよい。組成物はまた、保護剤、皮膚軟化剤、収斂薬、保水剤、日焼け防止剤、日焼け剤（ｓｕｎ  ｔａｎｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ＵＶ吸着剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗ざ瘡薬剤、麻酔薬、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痒薬、追加の抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン又は複合ビタミン剤、ホルモン、抗頭部粃糠疹薬剤、抗しわ薬剤、抗皮膚萎縮薬剤、皮膚美白作用剤、クレンジング剤、追加のペプチド、追加の修飾ペプチド、及びそれらの組み合わせなどの、追加の成分も含み得る。更なる実施形態において、組成物は、皮膚刺激を回避するために動物又は細胞ベースの物質を避ける場合がある。組成物は、真皮又は粘膜に適用することができる。
【００７２】
健康な皮膚、皮膚の再生、及び創傷治癒の向上の促進のための局所用ペプチド製剤を使用する方法が、提供される。該組成物はまた、炎症、発赤、疼痛、敏感肌、皮膚乾燥、挫傷、及び同様の疾病などの皮膚状態を処置するためにも適用され得る。第１のジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドと、第２のペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチドとを含むペプチド組成物の適用も、（例えば、皮膚切開を含む頬部除皺術処置又は他の美容目的の処置において）瘢痕を予防し、上皮のコンフルエンスを迅速化し、且つ創傷治癒中に痂皮形成と痂皮を制限するために、使用され得る。コラーゲン産生の増大及び／又はエラスチン産生の増大も、第１のジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドと、第２のペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチドとを含む組成物の適用を介して誘発され得る。皮膚の発赤及び炎症の改善を客観的に評価するのに適切な方法は、３色刺激の比色分析、狭帯域反射分光法、拡散反射分光法、皮膚反射分光法、及び／又はＵＶ写真術を含み得る。
【００７３】
幾つかの実施形態は、局所製剤において本明細書で提供されるペプチド組成物を投与する工程を含むが、他の投与経路も熟慮される（例えば、粘膜、皮膚下、経口など）。考慮される投与経路、限定されないが局所、粘膜、及び皮下を含む。適切な液体形態は、懸濁液、乳剤、溶液などを含む。単位投薬形態、例えば、処置前及び処置後の予め決められたスケジュールに基づいた顔又は他の身体部分への投与のために構成される、予め測定された量の製剤を含む個々のパケットも提供され得る。処置前及び処置後に１日２又は３回の投与のために構成された単位投薬形態が特に好ましいが、特定の実施形態においは、１日１回、１日４回、又はそれ以上の投与のための単位投薬形態を構成することが望ましい場合もある。
【００７４】
幾つかの実施形態において、局所製剤及び他の製剤は典型的に、ペプチドなどの有効成分を、約０．００１ｗｔ．％以下〜約５０ｗｔ．％以上、好ましくは、約０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は０．１ｗｔ．％〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５ｗｔ．％で含んでいる。
【００７５】
局所投与のための組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、噴霧、液体、エアロゾル、及び粉末剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油ベース、増粘剤なども利用され得る。特定の用途において、指を使用して皮膚に適用され得る軟膏、ローション、クリーム、ゲル、又は同様の製剤が、提供され得る。そのような製剤は典型的に、スクイーズチューブ又はボトル或いはポット、又は回転塗布式で提供され、製剤の容器の上部にボールが固定され、該ボールが回転を可能とされる。皮膚表面上にボールを転がすことにより、容器中の液体は、制御された様式で皮膚に運ばれる。代替的な送達機構は、眼瞼を通って押し出し可能な製剤を押し進めるための機構を持つ、穿孔された眼瞼を備えた容器を含む。別の形態において、その形状を維持するのに十分な構造的な完全性を持つゲル製剤が提供され、これは、チューブを上に推し進めて、皮膚に塗布される（例えば、スティックの形態）。スティックの形態の利点は、適用のプロセスにおいて製剤のみが皮膚に接触し、指又は容器の一部が接触しないということである。液体又はゲルも、塗布具、例えば棒、スポンジ、シリンジ、又は他の適切な方法を使用して配され得る。
【００７６】
＜製剤の成分＞
＜ペプチド＞
２つ以上のペプチドの組み合わせを含む製剤は、例えば、レーザー治療、ケミカルピーリング、皮膚切除術、マイクロニードリング、及び他のそのような処置などの皮膚処置にさらされる患者において、皮膚への損傷、炎症、又は刺激（例えば、日焼け、皮膚炎、乾癬、ヘルペス病変、帯状疱疹、アレルギー反応、接触性皮膚炎など）を結果としてもたらす他の処置又は曝露にさらされる患者において、或いは、コラーゲン及び／又はエラスチンの刺激が有用な任意の皮膚状態において、健康な皮膚、皮膚の再生、及び創傷治癒の向上を促進するために提供さる。２つのペプチドの組み合わせを含む局所製剤において、第１のペプチド（例えばトリペプチド）は、純粋な形態で、或いは、ペプチド、例えば、５０ｐｐｍ以下〜１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば１００ｐｐｍのペプチドを含有する担体の形態で、組成物中に存在する。局所製剤は、０．０１ｗｔ．％以下（例えば０．００１ｗｔ．％）〜１０ｗｔ．％以上、例えば、０．０１ｗｔ．％〜０．０２ｗｔ．％、０．０３ｗｔ．％、０．０４ｗｔ．％、０．０５ｗｔ．％、０．１ｗｔ．％〜５ｗｔ．％、又は１０ｗｔ．％の第１のペプチドを含み得る。第２のペプチド（例えばヘキサペプチド）は、純粋な形態で、或いは、ペプチド、例えば、５０ｐｐｍ以下〜１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば１００ｐｐｍ、或いは他の適切な量を含有する担体の形態で、局所製剤の組成物中に存在する。局所製剤は、０．０１ｗｔ．％以下（例えば０．００１ｗｔ．％）〜１０ｗｔ．％以上、例えば、０．０１ｗｔ．％〜０．０２ｗｔ．％、０．０３ｗｔ．％、０．０４ｗｔ．％、０．０５ｗｔ．％、０．１ｗｔ．％〜５ｗｔ．％、又は２０ｗｔ．％の第２のペプチドを含み得る。基剤におけるペプチドの量は、上方又は下方に調整され得る。
【００７７】
一例の実施形態において、局所製剤中の第１のペプチドと第２のペプチドの重量比は、１部の第１のペプチドに対して、０．２〜１０部の第２のペプチド、１〜１０部の第２のペプチド、１〜８部の第２のペプチド、或いは１〜５．５部の第２のペプチドである。以下の名称が、様々なアミノ酸を指し示すために本明細書で利用される：アラニン（本明細書で「Ａｌａ」又は「Ａ」とも称される）、アルギニン（本明細書で「Ａｒｇ」又は「Ｒ」とも称される）、アスパラギン（本明細書で「Ａｓｎ」又は「Ｎ」とも称される）、アスパラギン酸（本明細書で「Ａｓｐ」又は「Ｄ」とも称される）、システイン（本明細書で「Ｃｙｓ」又は「Ｃ」とも称される）、グルタミン酸（本明細書で「Ｇｌｕ」又は「Ｅ」とも称される）、グルタミン（本明細書で「Ｇｌｎ」又は「Ｑ」とも称される）、グリシン（本明細書で「Ｇｌｙ」又は「Ｇ」とも称される）、ヒスチジン（本明細書で「Ｈｉｓ」又は「Ｈ」とも称される）、イソロイシン（本明細書で「Ｉｌｅ」又は「Ｉ」とも称される）、ロイシン（本明細書で「Ｌｅｕ」又は「Ｌ」とも称される）、リジン（本明細書で「Ｌｙｓ」又は「Ｋ」とも称される）、メチオニン（本明細書で「Ｍｅｔ」又は「Ｍ」とも称される）、フェニルアラニン（本明細書で「Ｐｈｅ」又は「Ｆ」とも称される）、プロリン（本明細書で「Ｐｒｏ」又は「Ｐ」とも称される）、セリン（本明細書で「Ｓｅｒ」又は「Ｓ」とも称される）、トレオニン（本明細書で「Ｔｈｒ」又は「Ｔ」とも称される）、トリプトファン（本明細書で「Ｔｒｐ」又は「Ｗ」とも称される）、チロシン（本明細書で「Ｔｙｒ」又は「Ｙ」とも称される）、バリン（本明細書で「Ｖａｌ」又は「Ｖ」とも称される）。
【００７８】
幾つかの実施形態において、第１のペプチドはジペプチドである。適切なジペプチドは、限定されないが、以下のアミノ酸の配列を持つものを含む：ＫＫ、ＫＰ、ＣＫ、ＫＣ、ＫＴ、ＤＦ、ＮＦ、ＶＷ、ＹＲ、又はＴＴ。他の実施形態において、第１のペプチドはトリペプチドである。適切なトリペプチドは、限定されないが、以下のアミノ酸の配列を持つものを含む：ＨＧＧ、ＲＫＲ、ＧＨＫ、ＧＫＨ、ＧＧＨ、ＧＨＧ、ＫＦＫ、又はＫＰＫ。幾つかの実施形態において、第１のペプチドはテトラペプチドである。適切なテトラペプチドは、限定されないが、以下のアミノ酸の配列を持つものを含む：ＧＱＰＲ、ＫＴＦＫ、ＡＱＴＲ、又はＲＳＲＫ。幾つかの実施形態において、第２のペプチドはペンタペプチドである。適切なペンタペプチドは、限定されないが、以下のアミノ酸の配列を持つものを含む：ＫＴＴＫＳ、ＹＧＧＦＸ、又はＫＬＡＡＫ。幾つかの実施形態において、第２のペプチドはヘキサペプチドである。適切なヘキサペプチドは、限定されないが、以下のアミノ酸の配列を持つものを含む：ＶＧＶＡＰＧ又はＧＫＴＴＫＳ。幾つかの実施形態において、第２のペプチドはヘプタペプチドである。適切なヘプタペプチドは、限定されないが、アミノ酸配列ＲＧＹＹＬＬＥ、又はヘプタペプチド−６（プロ−サーチュインペプチド）を持つものを含む。前記組成物は、２つ以上のペプチド、例えば２つのジペプチド及び１つのペンタペプチド；１つのトリペプチド及び１つのヘキサペプチド；１つのジペプチド、１つのトリペプチド、及び１つのヘプタペプチドなどを含み得るが、但し、前記組成物が少なくとも１つのジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド、及び少なくとも１つのペンタペプチド、ヘキサペプチド、又はヘプタペプチドを含むことを前提とする。
【００７９】
ペプチドは官能化され得る。例えば、ペプチドは、脂肪酸、例えば、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸などで官能化され得る。例として、パルミトイルヘキサペプチド−１２（Ｐａｌ−ＶＧＶＡＰＧ）、パルミトイルトリペプチド−１（Ｐａｌ−ＧＨＫ）、ミリストイルヘキサペプチド−１２（Ｍｙｒ−ＶＧＶＡＰＧ）、ミリストイルトリペプチド−１（Ｍｙｒ−ＧＨＫ）が上げられる。パルミトイル又はミリストイルの官能化は、他の脂肪酸と比較した時に浸透の向上を示すため、特手の実施形態において望ましくなり得る。
【００８０】
本明細書で提供される方法及び組成物の幾つか実施形態は、第１のペプチドとしてグリシン−ヒスチジン−リジン（ＧＨＫ）を含む。ＧＨＫは、一般的にタンパク質の種類ではめったに見出されないが細胞外マトリックスタンパク質では頻繁に見出される、ペプチド配列である。小さなサイズのＧＨＫにより、それ自身が、大きなペプチドよりも膜受容体に更に容易に接近することが可能となる。更に、その固有の銅結合構造は、細胞の中及び外への銅輸送を向上させ、幾つかの異なっているが関連する経路を通じて創傷治癒を促進する。その強力な銅結合構造により、ＧＨＫは、ＧＨＫ−Ｃｕの形態（銅結合ＧＨＫの形態）で提供され得る。
【００８１】
ＧＨＫ−Ｃｕは、抗炎症剤（例えば、Ｐｉｃｋａｒｔ，  Ｌ．，  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｔｒｉ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ＧＨＫ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．  Ｓｃｉ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｎ．  ２００８，  Ｖｏｌ．  １９，  ｐｐ．  ９６９−９８８，  ９７２−９７３；  Ｐｉｃｋａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ  ＧＨＫ−ＣＵ  ｉｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｏｘｉｄ．  Ｍｅｄ．  Ｃｅｌｌ  Ｌｏｎｇｅｖ．  ２０１２，  Ｖｏｌ．  ２０１２，  ｐｐ．  １−８，  ３を参照）及び抗酸化剤として作用する。ＧＨＫ−Ｃｕは、炎症をもたらし且つ瘢痕を誘発しかねない「急性期反応」を抑えることによって創傷治癒を促進するように作用する。この生体反応は、細菌の侵入を防ぎ、免疫細胞の到着を容易にし、出血を止め、創傷のある領域のための被覆を提供する。ＧＨＫ−Ｃｕはまた、サイトカインと呼ばれる分子の産生の阻害によって急性期反応を抑える。サイトカインは、免疫細胞を引きつけ、且つ炎症及び繊維症（瘢痕組織の生成を引き起こす）を促進する他の分子の産生を誘発する、免疫細胞シグナル伝達分子である。特に、ＧＨＫ−Ｃｕは、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及び形質転換増殖因子−ベータ−１（ＴＧＦ−β１）を含むサイトカイン、創傷領域における炎症及びアポトーシス細胞死の少数の主要な誘導因子（ｄｒｉｖｅｒ）の産生を抑える。ＴＧＦ−β１は急性期反応の持続に重要な成分であるため、ＴＧＦ−β１のＧＨＫ−Ｃｕの抑制はまた、一旦始まると急性期反応の持続時間を短くするように作用する。ＧＨＫ−Ｃｕは、（侵入する微生物が生存のために鉄を必要とすると）酸化鉄のフェリチン放出の遮断、更なる炎症又は微生物感染症の予防によって、抗酸化剤として作用する。
【００８２】
ＧＨＫ−Ｃｕはまた、血管増殖、コラーゲン産生の増加を刺激し、細胞外マトリックスを再生成する。ＧＨＫ−Ｃｕは、血管を再構築する毛細管細胞などの損傷を受けた組織の再生に不可欠な細胞のための誘引物質として作用する。それはまた、損傷を受けたタンパク質を除去する様々な酵素の産生をアップレギュレートし、その一方で細胞外マトリックス（ＥＣＭ）、即ち細胞間の通信及び支持に重要な主要な外部スキャフォールドを再構築する。特に、ＧＨＫ−Ｃｕは、ＥＣＭ、即ちコラーゲン、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタンの再生に必要なメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の産生を誘発する。ＧＨＫ−Ｃｕによるコラーゲン産生の増大の誘発はまた、皮膚の再成長を向上させる際に重大な役割を果たす。ＧＨＫ−Ｃｕは更に、３つのプロセスを通じて損傷を受けた組織へと血流を刺激する：血管新生、抗凝結、及び血管拡張。最初に、ＧＨＫ−Ｃｕは、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＢＦＧＦ）及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などの、血管新生に必要な成長因子タンパク質の産生の増大によって、血管新生又は新たな血管形成を誘発する。次に、ＧＨＫ−Ｃｕは、（エリスロポイエチン産生の増大を介して）赤血球の数を拡大することによって、及び、血液凝固分子であるトロンボキサンをダウンレギュレートするといった抗凝結作用によって、創傷のある領域への血流を増加させる。第３に、ＧＨＫ−Ｃｕは、血管収縮タンパク質アンジオテンシンＩＩに結合すること、アンギオテンシンが血管を収縮するのを予防すること、及び血流を減少させることを介して、血管拡張を容易にする。
【００８３】
ＧＨＫ−Ｃｕは幹細胞増殖を促進する（例えば、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｓ  ｔｈｅ  Ｈａｉｒ  Ｆｏｌｌｉｃｌｅ  Ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ，  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００８，  Ｖｏｌ．  １２８，  ｐｐ．  １０５９−１０６１，  １０５９を参照）。創傷治癒の試験は、マウスの試験におけるＧＨＫ−Ｃｕの添加により創傷周囲付近の毛嚢の産生が大いに拡大したことを実証した。皮膚の毛嚢は、皮膚の治癒に不可欠な幹細胞の有意な源である。皮膚の毛嚢についての研究は、毛髪のある領域はより迅速に治癒する傾向があること、及び、毛嚢の様々な部分の細胞は真皮細胞と上皮細胞両方の取り換えに同様に寄与し得ることを実証している。
【００８４】
故に、炎症を減らすことにより、抗酸化剤として作用することにより、新たな血管の増殖を刺激することにより、細胞外マトリックスを再生成することにより、コラーゲン産生を向上させることにより、及び幹細胞増殖を促進することにより、ＧＨＫは皮膚再生を大きく向上させ、創傷治癒を促進することができる。
【００８５】
本明細書で提供される方法及び組成物の幾つか実施形態は、第２のペプチドとしてバリン−グリシン−バリン−アラニン−プロリン−グリシン（ＶＧＶＡＰＧ）を含む。ＶＧＶＡＰＧは、エラスチンタンパク質から由来するヘキサペプチドである（例えば、Ｂｌａｎｃｈｅｖｏｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＶＧＶＡＰＧ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  Ｖｏｌ．  ２８８，  ｐｐ．  １３１７−１３２８，  １３１７−１３１８を参照）。エラスチンは、組織が一時的な拡張又は収縮を受けた後にその本来の形状と大きさに戻るのに必要とされる結合組織（例えば皮膚）に見出されるタンパク質である。弾性及び反発性をもたらす際のエラスチンの重要性により、エラスチンは、皮膚細胞の損傷に対する耐性及び損傷からの回復において重要な役割を果たす。伸展又は引っ張りを受けた後に元の形態に戻る皮膚の能力は、「弾性繊維」を形成するように機能する架橋結合されたエラスチンタンパク質（ヒトにおけるトロポエラスチンタンパク質）に依存する。創傷治癒における弾性繊維のシステムの破壊は、瘢痕組織の産生に強く結び付けられている（例えば、Ｒｎｊａｋ−Ｋｏｖａｃｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｂｕｒｎ  Ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｅｌａｓｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．  Ｐａｒｔ  Ｂ．  Ｒｅｖ．  ２０１１，  ｐｐ．  ８１−９１，  ８５−８６を参照）。このような特性及びその他により、エラスチンは、有効な創傷治癒のプロセスにおいて主要な成分である。
【００８６】
ＶＧＶＡＰＧは、皮膚の損傷を防ぎ且つ皮膚再生を促進するエラスチンの能力を促す際に役割を果たす（例えば、Ｆｌｏｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＧＶＡＰＧ，  ａｎ  Ｅｌａｓｔｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  （Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）  ２００４，  Ｖｏｌ．  ７６，  ２６６−２８０，  ２６７を参照）。最初に、単球及び繊維芽細胞（例えば、Ｓｅｎｉｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ，  ａ  Ｒｅｐｅａｔｉｎｇ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  Ｅｌａｓｔｉｎ，  Ｉｓ  Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｆｏｒ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ａｎｄ  Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９８４，  Ｖｏｌ．  ９９，  ｐｐ．  ８７０−８７４，  ８７０を参照）、感染症の撃退に不可欠な単球、及び、コラーゲン産生（皮膚において最も豊富なタンパク質）及び細胞外マトリックスの再生に必要な繊維芽細胞を引きつける能力を実証することが示されている。次に、ＶＧＶＡＰＧは、エラスチン結合タンパク質、即ち成熟した弾性線維の恒久的な成分に結合部位を提供する。第３に、ＶＧＶＡＰＧは、弾性線維及び細胞外マトリックスタンパク質の置換及び再生を促進する、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などのエラスチン及び細胞外マトリックスの分解酵素に結合部位を提供する。
【００８７】
本実施形態のペプチドの組み合わせが皮膚におけるエラスチン及びコラーゲンのレベルを刺激且つ回復するように作用する機構が、図１に表される。典型的な組成物はトリペプチドとヘキサペプチドを含む。概略図は、トリペプチドとヘキサペプチドの有益な効果を実証しており、これは、治癒している細胞の引きつけ、エラスチンとコラーゲンの産生の増加、線維芽細胞増殖の向上、抗酸化剤の挙動（酸化鉄の解放を防ぐ）、及び細胞外マトリックスの再生の誘発を通じて、皮膚の再生と創傷治癒を促進するように相乗的に作用する。その結果、２つのペプチドの組み合わせは、２つのペプチドのうち何れか単独に予測されたものよりも十分に優れた相乗的なパフォーマンスを示す。
【００８８】
図２は、増大したコラーゲンとエラスチンの合成を通じた皮膚の再生の促進、酸化鉄のフェリチン遊離の遮断、キャピラリー細胞及びマクロファージなどの細胞の治癒の誘発、及びそれらを通じた損傷部位への新たな血流の再確立に対するトリペプチドの影響を示す概略図を提供する。トリペプチドは抗酸化剤として機能し、コラージュ、エラスチン、及びヒアルロン酸を刺激する。これは、角質層に浸透するように製剤される。細胞間マトリックス（ＥＣＭ）において、トリペプチドは酸化防止剤であり、毛細管とマクロファージを引きつけ、創傷治癒を促進する。細胞においては、炎症性サイトカインを減らし、コラーゲン、エラスチン、皮膚の幹細胞増殖、及びヒアルロン酸を増加させる。
【００８９】
図３は、エラスチン及びコラーゲン産生の導入を介した皮膚の再生及び創傷治癒の促進、線維芽細胞増殖、細胞外マトリックスの再生、及び線維芽細胞の角化細胞への移動度に対する、ヘキサペプチドの影響を示す概略図を提供する。ヘキサペプチドは、角質層に浸透し、エラスチン結合配列を模倣し、且つエラスチンを刺激するように製剤される。特に、繊維芽細胞と角化細胞上のＥＢＰ受容体に結合する。この結合により細胞内情報伝達が始まる。
【００９０】
局所製剤において、トリペプチドは典型的に、約５０ｐｐｍ以下から約１００、２００、３００、４００、又は５００ｐｐｍ以上、例えば５０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍの量で存在する。
【００９１】
局所製剤において、ヘキサペプチドは典型的に、約５０ｐｐｍ以下から約１００、２００、３００、４００、又は５００ｐｐｍ以上、例えば５０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍの量で存在する。
【００９２】
ペプチドは、局所製剤の他の成分と組み合わせるのに適切な基剤において都合良く提供され得る。該基剤には、増粘剤／結合剤（例えば、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル）、皮膚軟化剤／分散剤（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、溶媒和物（例えば、炭酸プロピレン）、及び／又はレオロジー改質剤／沈降防止剤（例えば、ジステアルジモニウムヘクトライト）などの１以上の成分が含まれ得る。
【００９３】
＜オレウロペイン＞
幾つかの実施形態において、オレウロペインなどのポリフェノールが組成物に加えられてもよい。オレウロペインは、オリーブの葉から分離されたポリフェノールである（例えば、Ｏｍａｒ  ＳＨ．  Ｏｌｅｕｒｏｐｅｉｎ  ｉｎ  ｏｌｉｖｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．  Ｓｃｉ  Ｐｈａｒｍ  ２０１０；  ７８（２）：  １３３−５４；  Ａｌ−Ｒｉｍａｗｉ  Ｆ，  Ｙａｔｅｅｍ  Ｈ，  Ａｆａｎｅｈ  Ｉ．  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ｄａｙ  ｃｒｅａｍ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｏｌｉｖｅ  ｌｅａｖｅｓ  ｅｘｔｒａｃｔ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１４；  ４（１０）：  １９９６−２０００；  Ｋｏｎｔｏｇｉａｎｎｉ  ＶＧ，  Ｃｈａｒｉｓｉａｄｉｓ  Ｐ，  Ｍａｒｇｉａｎｎｉ  Ｅ，  Ｌａｍａｒｉ  ＦＮ，  Ｇｅｒｏｔｈａｎａｓｓｉｓ  ＩＰ，  Ｔｚａｋｏｓ  ＡＧ．  Ｏｌｉｖｅ  ｌｅａｆ  ｅｘｔｒａｃｔｓ  ａｒｅ  ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｆｏｏｄ  ２０１３；  １６（９）：  ８１７−２２を参照）。オレウロペインは、リポキシゲナーゼ活性及びロイコトリエンの産生の阻害によって主要な抗炎症作用を実証する。より具体的に、研究者は、オレウロペインが恐らくプロテアソームの構造変化を通じて、他の既知の化学的な活性化因子よってインビトロでのプロテアソーム活性をより効果的に向上することを実証した。この点で、それは活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させ、プロテアソーム媒介性の分解の増大及びオートファジー経路を介して酸化タンパク質の量を減らし、且つ複製老化の間にプロテアソーム機能を保持する。タンパク質への糖の結合の遮断を介したＡＧＥ形成の阻害、反応中間体の除去（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）、又は確立されたＡＧＥ誘発性の架橋の破壊は、誘引性の治療／予防の標的を構成する。オレウロペインは、そのプロテアソーム増強機能を介してＡＧＥ形成を阻害し且つＡＧＥ産物を破壊すると実証された。オレウロペインは、局所製剤に利用されると、好ましくは約０．００５重量％以下から約１０．０重量％以上、典型的には約０．０１重量％から約５．０重量％、例えば約０．０５重量％から約０．１重量％で存在する。オレウロペインは治癒を促進するための組成物に有用である。オレウロペインは典型的に、その効果がボリュマイズに適合しない傾向があるという点で老化防止組成物において利用されないが、本明細書に記載されるような処置の前に皮膚をプレコンディショニングする（例えば、レーザー表面再生、ケミカルピーリングなど）ための製剤において都合良く利用され得る。
【００９４】
＜ホスファチジルセリン＞
特定の実施形態において、非常に富化された膜リン脂質成分であるホスファチジルセリン（ＰＳ）などのリン脂質が、加えられてもよい。ホスファチジルセリンは、シグナル伝達酵素及び酸化防止活性の活性化など、様々な生理学的な役割を持つと知られている（例えば、Ｄｒａｅｌｏｓ，  Ｚ．，  Ｐｕｇｌｉｅｓｅ，  Ｐ．  Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｋｉｎ  Ａｇｉｎｇ：  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ．  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ  ２０１１；  Ｊｕｎｅ  ２０１１：  １−６；  Ｌｅｅ，  Ｓ．，  Ｙａｎｇ，  Ｊ．，  Ｐａｒｋ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ｉｎ  ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｒｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２０１３；  １１５（７）：  ７８３−９０；  Ｈｅ，  Ｍ．，  Ｋｕｂｏ，  Ｈ．，  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．  ＥＭＢＯ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１１；  １２（４）：  ３５８−６４）。それは、プロコラーゲン形成を増大させるために用量に依存した方法でＭＭＰ−１を減少させることが分かっており、ＡＧＥ標的の基質として作用し、結果として糖化効果から損傷をもたらす場合もある。アポトーシス細胞のクリアランスは、組織発達、ホメオスタシス、及び炎症の消散（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）に必要である。ホスファチジルセリンは細胞表面上に「ｅａｔ  ｍｅ」シグナルを提供し、食細胞は細胞表面上のシグナルおよび食細胞は認識する、信号、終末糖化産物の受容体（ＲＡＧＥ）などの特異的な受容体の使用によってそのシグナルを認識する。これは後にＰＳに結合して、アポトーシス細胞及びＡＧＥの終末産物のクリアランスを補助する。ホスファチジルセリンは、局所製剤に利用されると、好ましくは約０．００５重量％以下から約１０．０重量％以上、典型的には約０．０１重量％から約５．０重量％、例えば約０．０５重量％から約０．１重量％で存在する。
【００９５】
ホスファチジルセリンは、本明細書に記載されるような処置の前に皮膚をプレコンディショニングする（例えば、レーザー表面再生、ケミカルピーリングなど）ための製剤において都合良く利用され得る。
【００９６】
＜搬送システム＞
ペプチド及び本明細書に記載されるような他の成分を含む液体及びゲルは、化粧製品の分野で知られているような技術を使用して調製され得る。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｎｄｒｅ  Ｏ．  Ｂａｒｅｌ，  Ｍａｒｃ  Ｐａｙｅ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｉ．  Ｍａｉｂａｃｈ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０１４を参照。その内容は全体において参照により本明細書に組み込まれる。様々な製剤が可能である。一例として、明確な化粧品ゲルスティック組成物（ｃｌｅａｒ  ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｇｅｌ  ｓｔｉｃｋ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、６０％〜約９０％の脂肪族多価アルコール（例えば、２から６の水酸基を含むＣ２−６アルコール）；１−１０％の石鹸；及び１−１０％の水溶性皮膚軟化剤、例えば、好ましい実施形態のペプチドと組み合わせた主要成分としてのＣ８−２２脂肪族アルコールのポリオキシアルキレンエーテルを含み得る。水性の押し出し可能なゲルは水油乳濁液技術に基づく。押し出し可能なゲルの式に導入された水の量を最小限にするために、活性な溶液の濃度が調整される。理想的には、ペプチドの高濃度の活性溶液（４５−５０％）が利用され得る。ＡＰ固形物のための搬送システムは典型的に、迅速に蒸発し且つ皮膚に残留物を残さないことから揮発性の環状シロキサンに基づく。揮発性の環状シロキサンの代わりとして、イソヘキサデカン又はＣ１３−１５イソアルカンを含む代替物を使用することができる。固化システムは、典型的な保管又は消費者の条件下で溶けないが、上質な肌感触をもたらし且つ容易な移動を可能にする、固形スティックを開発するために利用される。硬化カスターワックス、硬化植物油、及びポリエチレンなどの付加的なワックスの程度が異なる、シクロペンタシロキサンとステアリルアルコールの組み合わせが、利用され得る。
【００９７】
液体製剤（例えばゲル又はローションの形態）について、シリコーン、例えば環状シロキサン又は線形シリコーン（例えばシリコーンエラストマー）が、担体として利用され得る。適切な担体の一種は、ジメチコンクロスポリマーゲル、例えば、シクロペンタシロキサン中のジメチコンクロスポリマーである。他の適切なジメチコンクロスポリマーは、シクロペンタシロキサン、ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー；ジメチコン、ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー；及びイソデカンジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマーを含む。
【００９８】
典型的に、担体は、皮膚又は粘膜への適用のための局所製剤において約８０ｗｔ．％から約９５ｗｔ．％、又は８２ｗｔ．％から９２ｗｔ．％の量で存在する。
【００９９】
＜浸透促進剤＞
ウンデシレン酸ヘプチルは、ペプチドの浸透を向上させ、且つ製剤に絹のような感じをもたらすために利用され得る。他の脂肪酸エステルも利用することができ、例えば、メタン酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、イソ酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ミリストレイン酸、イソ吉草酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、中鎖脂肪酸、例えばＣ６−１２脂肪酸などが利用され得る。局所製剤中に利用される時の典型的な量は、１重量％から４重量％である。ウンデシレン酸ヘプチルは、大半の製剤において都合良く利用され得る一方で、マイクロニードリングと組み合わせた使用のためのグライダー製剤（ｇｌｉｄｅｒ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）における随意の成分と考慮され得る。
【０１００】
＜抗刺激剤＞
トリ酢酸パンテニル／ナリンゲニンは、発赤及び皮膚を通じた水分損失を減らす天然植物抽出物である。局所製剤中に利用される時の抗刺激剤の典型的な量は、１重量％から４重量％である。
【０１０１】
＜抗炎症剤＞
アルニカ抽出物は、芳香油、脂肪酸、チモール、プソイドグアヤノリドセスキテルペンラクトン（ｐｓｅｕｄｏｇｕａｉａｎｏｌｉｄｅ  ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅ  ｌａｃｔｏｎｅｓ）、及びフラバノン配糖体などの成分を含む。これは抗炎症作用を示す場合がある。局所製剤中に利用される時の抗炎症剤の典型的な量は、１重量％から４重量％である。
【０１０２】
＜抗酸化剤＞
ドナリエラサリナ抽出物は、ベータカロチンなどの成分を含むこれは抗酸化作用を示す場合がある。局所製剤中に利用される時の抗酸化剤典型的な量は、０．１重量％から２重量％である。
【０１０３】
＜溶解度向上剤＞
製剤の特定の成分は、従来の製剤中で可溶化することが困難である傾向がある。例えば、ホスファチジルセリンおよびオレウロペインは、溶解性の問題を示すと知られている。シロキサンポリマー、例えば、カプリリルメチコンが、無水製剤中でこれらの２つの成分を可溶化することに特に有効であることが分かった。約０．０５重量％から約０．１重量％のホスファチジルセリン及び／又は約０．０５重量％から約０．１重量％のオレウロペインを含有している局所用組成物に関して、約０．５重量％から約１重量％の量のカプリリルメチコンは、無水製剤中でこれらの成分を可溶化することができる。
【０１０４】
＜ヘクトライト粘土＞
改変されたヘクトライト粘土などの、ヘクトライト粘土は、組成物に浸透力および吸着特性を与えるためにペプチドとともに使用することができ、エマルジョンを安定化させるのを助けることができる。ヘクトライトは、化学式Ｎａ０．３（Ｍｇ，Ｌｉ）３Ｓｉ４Ｏ１０（ＯＨ）２を有している。ベントナイトおよびケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの他の粘土も利用することができる。
【０１０５】
ヘクトライトまたは他の粘土は、改変されて、有機変性粘土化合物を得ることができる。脂肪酸（例えば、水素化された脂肪酸）の塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を、ヘクトライトまたは他の粘土と反応させることができる。本明細書に提供されるように、脂肪酸は、当業者によって利用されるように従来の命名法を使用して引用され、記載される。飽和脂肪酸は、炭素炭素二重結合を含まない。不飽和脂肪酸は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む。一価不飽和脂肪酸は、１つのみの炭素炭素二重結合を含む。多価不飽和脂肪酸は、２つ以上の炭素炭素二重結合を含む。脂肪酸中の二重結合は、一般にシスであるが、トランス二重結合も可能である。二重結合の位置は、Δｎによって示すことができ、ここで、ｎは、二重結合炭素原子の各ペアの番号が小さい炭素を示す。合計＃炭素：＃二重結合、Δ二重結合を指定する簡略表記を利用することができる。例えば、２０：４Δ５，８，１１，１４は、２０の炭素原子および４つの二重結合を有する脂肪酸を指し、二重結合は、５と６の炭素原子、８と９の炭素原子、１１と１２の炭素原子、および１４と１５の炭素原子の間に位置し、炭素原子１は、カルボン酸基の炭素である。ステアリン酸塩（オクタデカノエート）は飽和脂肪酸である。オレイン酸塩（シス−Δ９−オクタデカノエート）は一価不飽和脂肪酸であり、リノレナート（全−シス−Δ９，１２，１５−オクタデカトリエノエート）は多価不飽和脂肪酸である。使用に適した脂肪酸は、５〜３０の炭素原子、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の炭素原子を含むことができる。脂肪酸は、十分に飽和可能であるか、または鎖長は実行可能である多くの二重結合を含むことができる。ヘクトライトまたは他の粘土を官能化するのに適した脂肪酸は、パルミチン酸およびステアリン酸を含む。ジアルキル第四級カチオン変性剤（Ｄｉａｌｋｙｌ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）は、ジパルモイルジモニウムクロリド（ｄｉｐａｌｍｏｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびジステアリルジモニウムクロリドを含む。アミドアミン第四級カチオン変性剤（Ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）は、パルミトアミドプロピルトリモニウムクロリドセテアリルアルコール（ｐａｌｍｉｔａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌｔｒｉｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびパルミトアミドプロピルトリモニウムクロリドを含む。
【０１０６】
＜他の賦形剤および薬剤＞
幾つかの実施形態では、ペプチドは、適切な担体、希釈剤、または賦形剤と混合することができ、投与経路および望まれる調製によって、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ゲル化添加剤、粘度増強添加剤、防腐剤、薬剤、着臭剤、染料などの、補助物質を含有することができる。例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ； ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｊｕｎｅ １， ２００３）および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．； １８ｔｈ ａｎｄ １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎｓ （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８５， ａｎｄ Ｊｕｎｅ １９９０， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）を参照。そのような調製物は、錯化剤、金属イオン、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキストランなどの、ポリマー化合物、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層または多重のベシクル、赤血球ゴーストまたはスフェロプラストを含むことができる。リポソーム製剤に適した脂質は、限定することなく、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リソレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などを含む。そのような追加の成分の存在は、身体状態、溶解性、安定性、放出の速度、クリアランスの速度、および有効成分の浸透に影響を与え得る。
【０１０７】
局所投与のための組成物は、本明細書に記載されるようなペプチド組成物および皮膚科学的に許容可能なビヒクルを含む。ビヒクルは、水性または非水性であり得る。局所用組成物において使用される皮膚科学的に許容可能なビヒクルは、ローション、ゲル、軟膏、液体、クリーム、またはエマルジョンの形態であり得る。ビヒクルがエマルジョンである場合、エマルジョンは、連続水性相および不連続非水性相または油相（水中油型エマルジョン）、あるいは連続非水性相または油相および不連続水性相（油中水型エマルジョン）を有し得る。液体またはゲル形態で局所に投与されるときに、水、石油、ピーナッツ油、鉱油、大豆油、または胡麻油などの動物または植物由来の油、あるいは合成油などの、液体担体は、有効成分に加えられ得る。生理食塩液、デキストロース、または他のサッカライド溶液、あるいはエチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどのグリコールも、適切な液体担体である。医薬組成物も、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油性相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの自然発生のゴム、大豆レシチンなどの自然発生のリン脂肪、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分的なエステル、およびポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンなどの、酸化エチレンを有する部分的なエステルの縮合物を含む。エマルジョンはまた、着色剤および着臭剤を含有することができる。
【０１０８】
特定の実施形態では、シリコーンエラストマー（例えば、ジメチコンクロスポリマー）は、皮膚へのペプチドの送達および浸透を増加させるために利用される。（シリコーンゴムでのように）分子量を増加させること又は（シリコーン化合物でのように）増量剤を加えることの代替策は、シロキサンポリマーを部分的に架橋し、適切なシリコーンキャリア流体にこの物質を分散させることである。結果として生じるジメチコンクロスポリマー（パーソナルケア産業においてシリコーンエラストマーとしても知られている）は、線状ポリマー間の橋架が原因で塩基性ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）とは異なる。これらの物質は、ペプチド製剤において利用することができ、瘢痕治療、創傷周囲（ｐｅｒｉｗｏｕｎｄ）の保護および酵素送達における利点も提供することができる。スキンケア適用において、シリコーンエラストマー（官能基を有するものを含む）の美粧性（ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）および（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ９５０６ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｐｏｗｄｅｒなどのジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマーとともに）様々な油を吸収するそれらの能力は、エラストマーの望ましい性質のうちの２つである。シリコーンエラストマーは、シリコーン流体のいずれとも異なる肌感触があり、「滑らかな（ｓｍｏｏｔｈ）」、「ビロードのような（ｖｅｌｖｅｔｙ）」、および「パウダリーな（ｐｏｗｄｅｒｙ）」肌感触として記載される。それは、製剤（ｆｏｒｍｕｌａ）中の液相の量、およびそれ故、膨潤度を制御することによって変更することができる。それらの膜形成特性が要因で、ジメチコンクロスポリマーは、本明細書に記載されるペプチドなどの有効成分、または脂溶性ビタミンおよび日焼け止めなどの他の製剤成分のための送達システムとして使用され得る。メトキシケイヒ酸オクチルなどの日焼け止めは、シリコーンエラストマーを含有している製剤からより効率的に送達することができ、より高い日焼け防止指数（ＳＰＦ）をもたらす。シリコーンエラストマー配合物は、有機日焼け止めを含有している水中油型製剤中でＳＰＦを増強するために使用することができる。例えば、ＳＰＦに関して行われた試験において、有機日焼け止めを含有しているサンケア製剤への４％のシリコーンエラストマー配合物の追加は、ＳＰＦを５．７から１８に増加させた。シリコーンエラストマーのこの特性によって、製剤中の日焼け止め剤の有効性を、望ましいＳＰＦを達成するために必要とされる量を減少させながら最大限にすることができる。結果として、製剤のコストは、日焼け止めの有効成分（ａｃｔｉｖｅｓ）によって引き起こされる潜在的な刺激とともに減少させることができる。したがって、同じ量のＵＶ吸収剤で、より高いＳＰＦを達成することができ、結果として、製剤のコストの追加なしでパフォーマンスが増強される。シリコーンエラストマーは、様々な架橋反応によって、例えば、ビニル基が水素化ケイ素と反応するヒドロシリル化反応によって、線状シリコーンポリマーから産生することができる。一般的なプロセスは、架橋剤と反応するポリマー鎖に沿った反応部位を有する線状シリコーンポリマーを含む。ジメチコンクロスポリマーは、キャリア流体��で膨潤したエラストマー粒子の懸濁液のゲル（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ９０４０ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｂｌｅｎｄなどの、シクロペンタシロキサン中の高分子量のシリコーンエラストマーの混合物）として、または噴霧乾燥粉末（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ９５０６ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｐｏｗｄｅｒなどの、ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー）として産生することができる。望ましい特質を有するゲル形態はシクロメチコンであるが、低粘性ジメチコンおよび有機流体も使用することができる。懸濁液またはゲル形態中のジメチコンクロスポリマーの例は、デカメチルシクロペンタシロキサン中の高分子量のシリコーンエラストマー（１２％）（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ＳＴ−Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０）およびシクロペンタシロキサン中の高分子量のシリコーンエラストマーの混合物（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ９０４０ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｂｌｅｎｄ）であり、これらは、典型的に１０重量％から２０重量％の範囲のエラストマー含量を有している。
【０１０９】
ペプチド組成物の局所的な調製に使用される薬学的な賦形剤は、溶媒、皮膚軟化剤及び／又は乳化剤、油基剤、防腐剤、抗酸化剤、張力調節剤、浸透促進剤および可溶化剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、１つ以上のポリマー、並びにそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
【０１１０】
水性または親水性の局所製剤に適した溶媒は、水；エチルアルコール；イソプロピルアルコール；水とエチル及び／又はイソプロピルアルコールの混合物；グリセリン；エチレン、プロピレンまたはブチレングリコール；ＤＭＳＯ；およびそれらの混合物を含む。疎水性の局所製剤に適した溶媒は、鉱油、植物油、およびシリコーン油を含む。もし望まれれば、本明細書に記載されるようなペプチド組成物は、疎水性油相中で溶解または分散され得、油相は、その後、水を含む水相の、単独で又は低級アルコール、グリセリン、及び／又はグリコールと組み合わせて乳化され得る。水の存在が、結果として、レーザー治療、ケミカルピーリング、皮膚切除などにさらされる皮膚組織に対する投与で刺痛をもたらし得るため、無水組成物を利用することが一般に好ましい。無水製剤はまた、肌質の創傷治癒および改善を遅らせ得る発疹および皮膚刺激をもたらし得る、損傷した又は敏感な皮膚における水性の刺激性接触皮膚炎の進行を予防するように作用し得る。Ｔｓａｉ， Ｔ．Ｆ．， Ｍａｉｂａｃｈ， Ｈ．Ｉ． Ｈｏｗ ｉｒｒｉｔａｎｔ ｉｓ ｗａｔｅｒ？ Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ４１（６） （１９９９）： ３１１−３１４（刺激物として水によって引き起こされた接触皮膚炎を記述する）。しかしながら、特定の実施形態では、水性組成物を提供すること、または限られた量の水が存在することを可能にすることが許容可能であり得る。例えば、水は存在し得るが、それは損傷した皮膚に適用されたときに刺痛感覚が結果として生じ得る閾値より下の量で存在し得る。浸透圧ショックまたは浸透圧ストレスは、細胞のまわりの溶質濃度の突然の変化であり、その細胞膜にわたって水の移動の急速な変化を引き起こす。上清中の高濃度の塩、基質または溶質の条件下で、水は浸透によって細胞から引き出される。これはまた、細胞への基質および補助因子の輸送を阻害し、したがって、細胞に「ショックを与える（ｓｈｏｃｋｉｎｇ）」。代替的に、低濃度の溶質では、水は大量に細胞に入り、アポトーシスを増加させ、および突発させるか又は受けさせる。本明細書に記載されるような特定の製剤は、浸透圧ショックを最小限にすることが望ましい場合に好適に使用することができる。
【０１１１】
組成物の粘度は、薬学的に許容可能な増粘剤を使用して、選択されたレベルに維持することができる。塩基水溶液で粘性のゲルまたはクリームを調製するために使用され得る適切な粘度増強剤または増粘剤は、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエトキシル化ポリアクリルアミド、ポリエトキシル化アクリル酸塩およびポリエトキシル化アルカンチオールを含む。容易に且つ経済的に入手可能であり、一緒に作用させるのが容易であるため、メチルセルロースが好ましい。他の適切な増粘剤は、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどを含む。増粘剤の好ましい濃度は、選択される増粘剤に左右される。好ましくは、選択された粘度を達成する量が使用される。粘性組成物は、通常、そのような増粘剤の追加によって、または許容可能なレベルの粘度を有する基剤を利用することによって溶液から調製される。
【０１１２】
適切な皮膚軟化剤は、鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン、スクアレン、ペルヒドロスクアレン、シリコーン油、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステルなどの、炭化水素の油およびワックス；エトキシル化モノステアリン酸グリセリンなどの、エトキシル化グリセリド；脂肪酸またはジカルボン酸のアルキルエステルを含む。
【０１１３】
皮膚軟化剤としての使用に適したシリコーン油は、ジメチルポリシロキサン、メチル（フェニル）ポリシロキサン、および水溶性およびアルコール可溶性のシリコーングリコールコポリマーを含む。皮膚軟化剤としての使用に適したトリグリセリドエステルは、およびヒマシ油、サフラワー油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、扁桃油、アボカド油、パーム油、胡麻油、および大豆油を含む、植物性および動物性の油脂を含む。
【０１１４】
皮膚軟化剤としての使用に適したカルボン酸または二酸のエステルは、脂肪酸のメチル、イソプロピル、およびブチルのエステルを含む。アルキルエステルの具体的な例は、ラウリン酸ヘキシル、イソラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル（ｉｓｏ−ｈｅｘｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、イソオレイン酸デシル、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ジラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチル；およびミリスチン酸オレイル、オレイルステアレート、およびオレイン酸オレイルなどの脂肪酸のアルケニルエステルを含む。二酸のアルキルエステルの具体的な例は、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、ビス（ヘキシルデシル）アジピン酸塩、およびセバシン酸ジイソプロピルを含む。
【０１１５】
局所製剤における使用され得る他の適切なクラスの皮膚軟化剤または乳化剤は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、エトキシル化脂肪アルコール、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル、およびワックスを含む。
【０１１６】
皮膚軟化剤としての使用のための脂肪酸の具体的な例は、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、 ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸を含む。皮膚軟化剤としての使用のための脂肪アルコールの具体的な例は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシノレイル、ベヘニル、およびエルシルアルコールの他に、２−オクチルドデカノールも含む。
【０１１７】
皮膚軟化剤としての使用のためのワックスの具体的な例は、ラノリン、およびラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノレート、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、リノール酸ラノリンアルコール、リシノール酸（ｒｅｃｉｎｏｌｅａｔｅ）ラノリンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコールの酢酸塩、リシノール酸ラノリンアルコールの酢酸塩、エトキシル化アルコールエステルの酢酸塩、ラノリンの水素化分解物、水素化ラノリン、エトキシル化した水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、および液体および半固体のラノリンを含む、その誘導体を含む。またワックスとして使用可能なものは、炭化水素ワックス、エステルワックス、およびアミドワックスを含む。有用なワックスは、蜜ろう、鯨ろう、ミリスチン酸ミリスチルおよびステアリン酸ステアリルなどの、ワックスエステル；蜜ろう誘導体、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール蜜ろう；およびカルナウバおよびカンデリラのろうを含む植物ろうを含む。
【０１１８】
多価アルコールおよびポリエーテル誘導体が、局所製剤中の溶媒及び／又は界面活性剤として使用されてもよい。適切な多価アルコールおよびポリエーテルは、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール２０００および４０００、ポリ（オキシエチレン−ｃｏ−オキシプロピレン）グリコール、グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール２００−６０００、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、７５０、２０００および５０００、ポリ［酸化エチレン］ホモポリマー（１００，０００−５，０００，０００）、ポリアルキレングリコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、１５〜１８の炭素原子を有するビシナルグリコール、およびトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を含む。
【０１１９】
多価アルコールエステルが、乳化剤または皮膚軟化剤として使用されてもよい。適切な多価アルコールエステルは、エチレングリコールのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールのモノ脂肪酸エステルおよび脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００のモノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００のモノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、ポリングリセリンポリ−脂肪酸エステル、エトキシル化モノステアリン酸グリセリン、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。
【０１２０】
局所製剤における使用に適した乳化剤は、アニオン、カチオン、非イオンおよび双性イオンの界面活性剤を含む。好ましいイオン性乳化剤は、レシチンおよび誘導体などの、リン脂質を含む。
【０１２１】
レシチンおよび他のリン脂質は、本明細書に記載されるようなペプチド組成物を含有しているリポソームを調製するために使用されてもよい。脂質ベシクルの形成は、一度十分なエネルギーが供給されると、レシチンなどのリン脂質が、水に入れられ、結果として１つの二重層、またはそれぞれが水分子によって分離された一連の二重層を形成するときに生じる。リポソームは、水中でリン脂質を超音波処理することによって生成することができる。低い剪断速度によって多重膜リポソームが生成される。継続的な高い剪断超音波処理は、より小さな単層リポソームを形成する傾向がある。疎水性の化学物質は、リン脂質二重層膜へと溶解することができる。リポソームの脂質二重層は、本明細書に記載されるようなペプチド組成物を送達する。
【０１２２】
局所製剤は、ミセル、または水溶液中に分散した界面活性剤分子の凝集物を含有してもよい。ミセルは、界面活性剤を含む水溶液中に油性溶媒を分散させることによって調製され得、ここで、界面活性剤濃度は臨界ミセル濃度を超過する。結果として生じる製剤は、水溶媒中に分散され、ミセル、即ち、極性界面活性剤分子の膜に囲まれた球状油滴を含有している。
【０１２３】
例えば、コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルを含むステロール；脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および脂肪酸アルカノールアミドなどのアミドも、皮膚軟化剤及び／又は浸透促進剤として使用されてもよい。
【０１２４】
薬学的に許容可能な防腐剤は、組成物の有効期間を増加させるために利用することができる。局所製剤における使用に適した他の防腐剤及び／又は抗酸化剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、フェノール、尿素、パラベン、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、チメロサール、クロロブタノールなど、およびそれらの混合物を含み、これらを利用することができる。抗酸化剤などの防腐剤が利用される場合、その濃度は、典型的に、組成物の総重量に基づいて約０．０２％から約２％までであるが、選択される薬剤によってはより多い又はより少ない量が望ましい。還元剤は、本明細書に記載されるように、製剤の優れた有効期間を維持するために好適に使用することができる。実施形態の無水製剤が満足な安定性を示すことが一般的に観察され、それにより防腐剤を製剤から省くことができる。
【０１２５】
局所製剤における使用に適したキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩を含む。
【０１２６】
担体は、好ましくは約４．０および１０．０の間、より好ましくは約６．８および約７．８の間のｐＨを有する。ｐＨは、緩衝溶液または他のｐＨ調整剤を使用して制御され得る。適切なｐＨ調整剤は、リン酸及び／又はリン酸塩、クエン酸及び／又はクエン酸塩、水酸化物塩（即ち、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）およびトリエタノールアミンなどのアミンを含む。適切な緩衝溶液は、５．８〜８のｐＨを維持する、一カリウムリン酸塩およびリン酸二カリウムの溶液を含む緩衝液；および６〜７．５のｐＨを維持する、一ナトリウムリン酸塩およびリン酸水素二ナトリウムの溶液を含む緩衝液を含む。他の緩衝液は、クエン酸／クエン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム／クエン酸を含む。実施形態のペプチド組成物は、好ましくは血液またはレシピエントの他の体液と等張である。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機または有機の溶質を使用して得られ得る。塩化ナトリウムが特に好ましい。酢酸および塩、クエン酸および塩、ホウ酸および塩、およびリン酸および塩などの、緩衝剤を利用することができる。ビタミンＣ、ビタミンＥ、または薬学分野で既知の他の還元剤など、製剤中に還元剤を含むことが望ましい。
【０１２７】
界面活性剤はまた、賦形剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネートおよびジオクチルソジウムスルホネートなどの陰イオン洗浄剤、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムなどのカチオン、あるいはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート、蔗糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなどの非イオン洗浄剤として利用することができる。
【０１２８】
実施形態のペプチド製剤は、皮下注射によって投与されるときに、好ましくは、発熱物質を含まない、非経口的に許容可能な水溶液または油性懸濁液、エマルジョンまたは溶液の形態である。懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野で周知の方法に従って製剤することができる。適切な特性、例えば、ｐＨ、等張性、安定性などを有する許容可能な水溶液または非水溶液の調製は、当該技術内にある。例えば、当該技術分野で既知の、１，３−ブタンジオール、水、等張食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、デキストロースおよび塩化ナトリウム溶液などの等張性ビヒクル、乳酸リンゲル液、または他のビヒクルが利用され得るか、あるいは固定油が、従来、溶媒または懸濁媒体、例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、脂肪酸などとして利用され得る。ペプチド製剤はまた、安定剤、防腐剤、緩衝液、抗酸化剤、または当業者に既知の他の添加剤を含有することができる。
【０１２９】
特定の実施形態では、薬理活性を有している追加の薬剤を含むことは好適であり得る。抗感染薬は、限定されないが、駆虫薬（メベンダゾール）、アミノグリコシド（ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン）、抗真菌抗生物質（アンフォテリシンｂ、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、ミカチン、トルナフタート）、セファロスポリン（セファクロル、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン）、β‐ラクタム抗生物質（セフォテタン、メロペネム）、クロラムフェニコール、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、  エリスロマイシン）、ペニシリン（ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、バシトラシン、クリンダマイシン、コリスチンメタナトリウム、ポリミキシンｂ硫酸塩、バンコマイシンを含む抗生物質、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、ホスカルネット、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン、キノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン）、スルホンアミド（スルファジアジン、スルフイソキサゾール）、スルホン（ダプソン）、フラゾリドン、メトロニダゾール、ペンタミジン、スルファニルアミダムクリスタリウム（ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｕｍ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｕｍ）、ガチフロキサシン、およびスルファメトキサゾール／トリメトプリムを含む抗ウイルス薬を含む。麻酔薬は、限定されないが、エタノール、ブピカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、サフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカイン、およびフェナゾピリジンを含むことができる。抗炎症薬は、限定されないが、アスピリン、セレコキシブ、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メフェナム酸（ｍｅｌｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンなどの、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；およびコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、 ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈｅｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ト��アムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、プロピオン酸クロベタゾール、およびデキサメサゾンなどの、コルチコステロイドを含む。
【０１３０】
特定の実施形態では、皮膚軟化剤、乳化安定剤、保湿剤、賦形剤、および他の化合物の追加は、限定されないが以下を含む、局所用組成物の感覚特性を増強するために改変され得る：肌感触（絹のような肌触り、軽さ、クリーミー性など）、吸収性（産物が濡れ感を失い、もはや皮膚上で知覚されない必要時間）、一貫性、硬度、展延性（例えば、粘性、フロー開始、剪断速度）、粘着性、形状の完全性、光沢度、親水性または疎水性など。好ましくは、組成物は、高い展延性および低粘度特性を有する。そのような特性を有する組成物は、増強された「絹のような」または「軽い」肌感触を有することが実証されている（例えば、Ｂｅｋｋｅｒ， Ｍ． Ｗｅｂｂｅｒ， Ｇ．， Ｌｏｕｗ， Ｎ． Ｒｅｌａｔｉｎｇ ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｔｏ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｓｋｉｎ ｆｅｅｌｉｎｇ ｗｈｅｎ ｍｉｎｅｒａｌ−ｂａｓｅｄ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｒｏｐｓｃｈ ｗａｘ−ｂａｓｅｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｊｅｌｌｉｅｓ ａｒｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｓｋｉｎ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３， ３５（４）， ｐｐ． ３５４−６１を参照）。
【０１３１】
組成物は、血小板が豊富にある血漿である、多血小板血漿（ＰＲＰ）のための担体として好適に利用することができる。自己由来の血小板の濃縮されたソースとして、ＰＲＰは、幾つかの異なる成長因子および軟組織の治癒を刺激することができる他のサイトカインを含有している。血小板が豊富な血漿療法は、自己由来の方法で、例えば、男性型脱毛症の処置のための、創傷治癒、顔の若返りなどで、血小板のアルファ顆粒に存在する成長因子を利用する。ＰＲＰの調製に関して、様々なプロトコルが使用され、および標準のプロトコルは存在しないが、主な原理は、本質的に、生理値の３−５倍の濃度で血小板を濃縮し、その後、この濃縮した血漿を治癒または効果が望まれる組織に注入することを含む。そのような製剤は、特に膣の若返りへの適用に好適であり得る。
【０１３２】
＜安定性試験＞
局所製剤の安定性試験は以下のように行うことができる。
【０１３３】
高温試験は、長期安定性の予測因子としてここで一般に使用される。高温試験は、３７℃（９８Ｆ）および４５℃（１１３°Ｆ）で行うことができる。産物は、３か月間４５℃で保存される（および許容可能な安定性を示す）場合、２年間室温で安定しているはずである。もちろん、産物は、１年の期間の間２５℃（７７°Ｆ）で保存されなければならない。良好な管理温度は、ほとんどの産物が優れた安定性を示す４℃（３９°Ｆ）である。
産物はまた、３か月間−１０℃（１４°Ｆ）にさらされるべきである。
【０１３４】
産物は、−１０℃（１４°Ｆ）から２５℃（７７°Ｆ）までの温度試験の３つのサイクルを受けるべきである。産物は、２４時間−１０℃で及び２４時間室温（２５℃）で置かれる。これによって１つのサイクルは完了する。産物が３つのサイクルを受けた場合、産物の安定性の優れた信頼度を得ることができる。さらにより厳格な試験は、−１０℃から４５℃の５サイクルの試験である。これは、エマルジョンをすさまじいストレス下に置き、試験に通った場合、非常に安定した産物を得ることを示している。
【０１３５】
分散相（水中油型エマルジョンの）には、油滴の層を形成するエマルジョンを分離し、その上部に上昇する傾向がある。この現象はクリーム分離（ｃｒｅａｍｉｎｇ）と呼ばれる。クリーム分離は，差し迫ったエマルジョンｎｏ不安定性の第１の徴候のうちの１つである。クリーム分離を予測する試験方法は遠心分離である。エマルジョンを５０℃（１２２°Ｆ）に加熱し、３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離にかける。その後、終局産物をクリーム分離の徴候のために検査する。
【０１３６】
製剤および包装の両方は，ＵＶ放射の影響を受けやすい。産物は、ガラスおよび広域スペクトルの出力をしているライトボックス中の実際の包装に入れられる。アルミホイルで完全に覆われた別のガラス瓶は、制御として機能する。産物の変色が観察され得る。
【０１３７】
すべての上述の言及された試験に関して、色、匂い／芳香、粘性、ｐＨ値、および利用可能な場合、顕微鏡下での粒径の均一性及び／又は粒子凝集を観察することができる。
【０１３８】
＜非侵襲的な使用および侵襲的な処置を用いる使用のためのキット＞
本明細書に提供される方法の幾つかの実施形態および組成物は、本明細書に提供されるペプチドを含むキットを含む。幾つかの実施形態では、キットは、投与する医師、他のヘルスケア専門家、患者、または介護者に提供することができる。幾つかの実施形態では、キットは、適切な局所製剤中にペプチド組成物を含有している容器、およびペプチド組成物を被験体に投与するための説明書を含む。キットはまた、随意に１つ以上の追加の治療薬または他の薬剤を含有することができる。例えば、局所形態でペプチド組成物を含有しているキットは、クレンザー、閉塞性保湿剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ）、浸透保湿剤、日焼け止め、日焼け止めクリームなどの、他のスキンケア剤とともに提供され得る。キットは、バルク形態でペプチド組成物を含有し得るか、あるいは連続する又は順次の投与のための別個の投与量のペプチド組成物を含有することができる。キットは、随意に１つ以上の診断ツール、管理ツール、及び／又は使用のための説明書を含有することができる。キットは、ペプチド組成物および他の治療薬または有益な薬剤を投与するための説明書とともに、シリンジ、ポンプディスペンサー、単回用量パケット（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｐａｃｋｅｔｓ）などの、適切な送達デバイスを含有することができる。キットは、随意に、含まれるすべての治療薬または有益な薬剤の保存、再構成（適用可能な場合）、および投与のための説明書を含有することができる。キットは、被験体に与えられる投与の数または被験体に投与される異なる産物を反映する複数の容器を含むことができる。
【０１３９】
局所ペプチド製剤は、などのパルミトイルヘキサペプチド−１２およびパルミトイルトリペプチド−１などの本明細書に記載されるようなトリペプチドおよびヘキサペプチドに加えて、他の成分を含有することができる。例えば、他の成分は、シクロペンタシロキサン、ジメチコンクロスポリマー、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、ウンデシレン酸ヘプチル、グリシンソヤ（大豆）油、パンテニルトリアセテート、ナリゲニン（ｎａｒｉｇｅｎｉｎ）、アルニカモンタナ抽出物、ドナリエラサリナ抽出物、ジステアジモニウムヘクトライト、トコフェロール、スクアラン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ステアラルコニウムヘクトライト、および炭酸プロピレンを含むことができる。幾つかの実施形態では、製剤は、美容目的の処置の前、間および後に皮膚をサポートするように構成され、皮膚自体の自然再生プロセスにも働き、皮膚外観を改善する助けにもなる。局所ペプチド製剤は、より速い回復のために、または一般により健康に見える皮膚のために処置後すぐに適用され得る。局所ペプチド製剤は、皮膚における自然レベルのエラスチンを増加させることができ、既存のエラスチンの質を改善し、コラーゲン産生の増加を刺激し、高い抗酸化活性を示して、炎症、発赤および刺激を低減する。局所ペプチド製剤は、すべての肌質および処置後の皮膚に適している。局所製剤は、バルク形態で患者に提供され得、それによって、適切な量のペプチドを患者自身によって投与することを可能になる。例えば、患者は、罹患した領域にわたる均質なコーティングを提供するのに十分な量の製剤、またはそうでなければ医師によって指示される量の製剤を適用することができる。特定の実施形態では、追加の治療薬または活性薬剤を局所製剤に組み込むことが望ましい。代替的に、補助療法または補助薬剤は、別々に投与され得る。例えば、クレンザー、日焼け止めクリーム、日焼け止め、浸透保湿剤、及び／又は閉塞性保湿剤が、実施形態の局所用組成物の投与の前または後に提供され得る。
【０１４０】
局所用ペプチド組成物は、優しいクレンザーとともに使用することができる。優しい、自己発泡性のクレンザーは、皮膚を乾燥または刺激させずに皮膚から不純物を除去する。優しいクレンザーは、皮膚の繊細なモイスチャーバランスを乱さずに皮膚を洗浄し、なめらかにし、および柔らかくするように計画された保湿剤とビタミンの配合物を含有することができる。使用時に、クレンザーは、皮膚を柔らかくし、なめらかにし、および湿らせ、環境汚染物および化粧を徹底的に除去し、硫酸塩がなく、敏感肌への処置後の使用に適している。一実施形態では、優しいクレンザーは、水、ナトリウムＣ１４−１６オレフィンスルホン酸塩、コカミドプロピルベタイン、アクリル酸塩コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−８／３ジイソステアレート、アヴィーナ・サティヴァ（オート麦）穀粒（ａｖｅｎａ ｓａｔｖｉａ （ｏａｔ） ｋｅｒｎｅｌ）抽出物、パンテノール、グリセリン、ベータグルカン、ビサボロール、ラバンデュラ・アングスティフォリア（ラベンダー）（ｌａｖａｎｄｕｌａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ （ｌａｖｅｎｄｅｒ） ）油、シトラス・オーランティアム・ダルシス（オレンジ）（ｃｉｔｒｕｓ ａｕｒａｎｔｉｕｍ ｄｕｌｃｉｓ （ｏｒａｎｇｅ））表皮油、二酸化チタン、酸化スズ、合成フルオロフロゴパイト（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｆｌｕｏｒｐｈｌｏｇｏｐｉｔｅ）、ジナトリウムＥＤＴＡ、フェノキシエタノール、エチルヘキシルグリセリン、クエン酸、および水酸化ナトリウムを含む。
【０１４１】
局所用ペプチド組成物は、閉塞性保湿剤とともに使用することができる。閉塞性保湿剤は、皮膚を湿らせ、美容目的の処置の直後にかつ身体自体の自然回復プロセスに働かせるために製剤された軟膏である。それは、皮膚に対する処置後の転帰を保護し、増強する。閉塞性保湿剤は、皮膚を柔らかくし、なめらかにし、および湿らせ、処置後の皮膚の再生をサポートし、皮膚のモイスチャーバランスを修復するのを助け、乾燥した及び傷つけられた皮膚を水和し、および処置後の皮膚および極度に乾燥した皮膚に適している。一実施形態では、閉塞性保湿剤は、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、ヒロハフウリンホオズキ（ｐｈｙｓａｌｉｓ ａｎｇｕｌａｔａ）抽出物、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ブチロスパーマム・パーキー（ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｉ）（シアバター）抽出物、ビサボロール、およびトコフェロールを含む。
【０１４２】
局所用ペプチド組成物は、浸透保湿剤とともに使用することができる。保湿剤は、美容目的の処置後に傷つけられ得る皮膚の自然バリア機能を再構築するのを助けるために製剤された、セラミドが豊富な、水和する保湿剤である。保湿剤は、皮膚のバリア機能を促進および維持するのを助ける、水分を構築する（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ）成分、抗酸化剤、およびなめらかにする植物性栄養素（ｓｏｏｔｈｉｎｇ ｐｈｙｔｏ−ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ）を含有している。保湿剤は、モイスチャーバランスを回復する、皮膚を柔らかくし、なめらかに、および水和する、遊離基を阻害する、およびくすんだ（ｄｕｌｌ）、乾燥した皮膚を補充し、輝かせるのを助ける。保湿剤は、すべての肌質および処置後の皮膚に適している。一実施形態では、浸透保湿剤は、水、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セチルエチルヘキサノエート、セテアリル（ｃｅｔａｒｙｌ）アルコール、スクアラン、ナイアシンアミド、ジメチコン、セテアリルグルコシド、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−１００ステアリン酸塩、プロパンジオール、セラミド３、植物ステロール、ブチロスパーマム・パーキー（ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｌｉｉ）（シアバター）抽出物、ブチロスパーマム・パーキー（シアバター）、オレア・エウロパエア（ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐｅａｅａ）（オリーブ）果実油、ヒアルロン酸ナトリウム、ベータ−グルカン、および加水分解エンドウ豆タンパク（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ ｐｅａ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ドナリエラサリナ抽出物、キシリチルグルコシド、アンヒドロキシリトール、キシリトール、グリセリン、レシチン、カプリリルグリコール、カプリルヒドロキサム酸、キサンタンガム、ジナトリウムＥＤＴＡ、エチルヘキシルグリセリン、およびフェノキシエタノールを含む。
【０１４３】
局所用ペプチド組成物は、日焼け止めとともに使用することができる。日焼け止めは、ＳＰＦ １０＋、ＳＰＦ １５＋、ＳＰＦ ２０＋、ＳＰＦ ３０＋、ＳＰＦ ４０＋、ＳＰＦ ５０＋、またはそれ以上などの、適切なＳＰＦも日焼け止めであり得る。日焼け止めは、８０分以上などの広域スペクトルの耐水の日焼け止めであり得る。日焼け止めは、抗酸化剤、ハイドレーター、および皮膚をなめらかにする植物性栄養素を含むことができる。日焼け止めは、毎日およびフェイシャルトリートメント後すぐに使用され得る。日焼け止めは、広域スペクトルのＵＶＡ／ＵＶＢ日焼け防止、顔に対する保湿ＵＶ保護を提供し、毛穴を詰まらせず、処置後の使用に適しており、無香料且つパラベンフリーである。日焼け止めの有効成分は、酸化亜鉛（例えば、１０重量％）およびオクチノキサート（例えば、７．５重量％）を含むことができる。一実施形態では、日焼け止めは、水、パルミチン酸エチルヘキシル、シクロメチコン、ジメチコン、ラウリルメチコンコポリオール、ブチレングリコール、酢酸トコフェロール、塩化ナトリウム、ククイノキ（ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｍｏｌｕｃｃａｎａ）（ククイナッツ）種子油、チャノキ（ｅｍｅｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）葉（緑茶）抽出物、ククミスサティバス（ｃｕｃｍｉｓ ｓｔａｉｖｕｓ）（キュウリ）果実抽出物、アロエ・バルバデンシス（アロエベラ）葉抽出物、アスコルビン酸テトラヘキシルデシル、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウム、ジナトリウムＥＤＴＡ、メチルイソチアゾリノン、エチルヘキシルグリセリン、および香料を含む。
【０１４４】
一実施形態では、本明細書に記載されるように、侵襲的な皮膚処置に関連して使用するためのキットが提供される。「侵襲的なキット」と名付けられたキットは、局所用ペプチド組成物、閉塞性保湿剤、優しいクレンザー、浸透保湿剤および広域スペクトルのＳＰＦ ３０＋日焼け止めを含む。
【０１４５】
別の実施形態では、侵襲的な皮膚処置に関連しないが皮膚の健康の改善に関連して使用するためのキットが提供される。「非侵襲的なキット」と名付けられたキットは、局所用ペプチド組成物、優しいクレンザー、浸透保湿剤、および広域スペクトルのＳＰＦ ３０＋日焼け止めを含む。
【０１４６】
クリーム、軟膏、ローション、溶液、ゲル、噴霧剤およびパッチの様々な例は、浸透促進剤、および創傷治癒または創傷閉鎖の促進または慢性皮膚創傷の処置に対して皮膚に相乗的に作用する他の活性薬剤と組み合わせて、有効成分として本明細書に記載されるようなペプチド組成物を組み込み得る。
【０１４７】
＜経口サプリメント＞
本明細書に開示されるペプチドの局所投与は好適に利用され得るが、特定の実施形態では、全身投与が望ましい。そのような実施形態では、ペプチドは経口投与に適した組成物へと製剤されるが、他の投与経路も熟考される。
【０１４８】
本明細書に記載されるペプチド組成物は、それ自体が被験体に投与され得るか、または併用療法として、それらが他の活性薬剤と混合される組成物中で、あるいは担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとともに投与され得る。製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される化合物の製剤および投与のための技術は、当業者に既知である（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ； ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｊｕｎｅ １， ２００３）および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．； １８ｔｈ ａｎｄ １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎｓ （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８５， ａｎｄ Ｊｕｎｅ １９９０， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）を参照）。
【０１４９】
本明細書に開示されるペプチドの組み合わせは、それ自体が知られているプロセス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、打錠、または抽出のプロセスによって、投与可能な形態へと製造され得る。
【０１５０】
化合物を投与する複数の技術は、限定されないが、経口、直腸、局所、エアロゾル、注入を含む技術、および筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入、くも膜下腔内、直接的な脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内の注入を含む非経口送達中に存在する。本明細書には、当業者に既知であろう先の又は他の方法の組み合わせが熟考される（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ； ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｊｕｎｅ １， ２００３）および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．； １８ｔｈ ａｎｄ １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎｓ （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８５， ａｎｄ Ｊｕｎｅ １９９０， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）を参照）。
【０１５１】
実際に、ペプチドは、従来の薬剤調合技術に従って薬学的な担体と密に混合して有効成分として組み合わせられ得る。互いのペプチドの比率は、局所製剤におけるように維持されるが、賦形剤が、コンパクトな形態での適正量のペプチドの投与を確かなものとするために、好ましくは最小限にされる。その最も簡易な形態において、ペプチドは、例えば、患者による消費のためのゼラチンカプセルまたはソフトゲルカプセルに直接加えられ得る。他の実施形態では、担体を利用することができる。担体は、投与に望ましい調製の形態によって種々様々な形態をとることができる。したがって、本明細書に提供されるペプチド組成物は、それぞれが予め決められた量の有効成分を含有している、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、経口投与に適した個別のユニットとして供給され得る。さらに、ペプチド組成物は、本明細書に別記される局所製剤に類似した、油、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、または油中水型エマルジョンとして、あるいはヒトの消費に適した成分を使用して供給され得る。上に明記された一般的な剤形に加えて、本明細書に提供されるペプチド組成物はまた、制御放出及び／又は送達のデバイスによって投与され得る。ペプチド組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製され得る。一般に、そのような方法は、有効成分を１つ以上の必然成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。一般に、ペプチド組成物は、ペプチド成分を液体担体または細かく分割された固体担体あるいはその両方と一様に且つ密に混合することによって調製される。その後、その産物は、望ましい体裁へと好適に形作られ得る。
【０１５２】
ペプチド製剤も、全身よりもむしろ局所に、例えば、デポー製剤または徐放性製剤中で、例えば、ペプチド組成物の標的領域への直接の注入によって投与され得る。さらに、ペプチドのための標的とされた薬物送達システムが、例えば、組織特異抗体でコーティングされたリポソーム中で使用されてもよい。
【０１５３】
ペプチド組成物は、望ましい治療効果に有効な量でペプチドを含有し得る。幾つかの実施形態では、ペプチド組成物は、単位剤形にあり、１単位剤形当たり約０．１ｍｇ以下から約５０００ｍｇ以上のペプチドを含む。さらなる実施形態では、ペプチド組成物は、１単位剤形当たり約１ｍｇから約５００ｍｇまたは約５００ｍｇから５０００ｍｇのペプチドを含む。そのような剤形は、固体、半固体、液体、エマルジョンであり得るか、またはエアロゾルなどによる送達に合わせられ得る。
【０１５４】
利用される担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、低級アルコール、および水である。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１５５】
本明細書に提供されるペプチド組成物は、水または非水性の液体中のペプチドの溶液または懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤が含まれ得る。分散液もまた、油中の、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で調製され得る。さらに、例えば、微生物の有害な成長を防ぐために、防腐剤が含まれ得る。
【０１５６】
注射使用に適した本明細書に提供されるペプチド組成物は、無菌の水溶液または分散液を含む。さらに、ペプチド組成物は、そのような無菌の注射液または分散液の即席の調製のための無菌の粉末剤の形態であり得る。ペプチド組成物は、製造および保存の条件下で安定していなければならず、それ故、好ましくは、細菌および菌類などの微生物の汚染作用にから保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適切な混合物を含有している、溶媒または分散媒であり得る。
【０１５７】
前述の担体成分に加えて、上に記載されたペプチド製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、製剤を意図したレシピエントの血液または他の体液と等張にするために、他のアジュバントが含まれ得る。ペプチド組成物はまた、希釈のための粉末または液体の濃縮形態で調製され得る。
【０１５８】
本明細書には、少なくとも１つの追加の活性薬剤と組み合わせた本明細書に記載されるようなペプチドを含むペプチド組成物が熟考される。ペプチドおよび少なくとも１つの追加の活性薬剤は、単一の製剤または一緒に提供される複数の製剤中に供給され得るか、あるいは製剤されないかもしれない。幾つかの実施形態では、ペプチドは、単一の組成物中で一緒に１つ以上の追加の薬剤とともに投与され得る。例えば、ペプチドは１つの組成物中で投与され、追加の薬剤の少なくとも１つが第２の組成物中で投与され得る。さらなる実施形態では、ペプチドおよび少なくとも１つの追加の活性薬剤は、キットに一緒に包装される。例えば、製薬業者、薬物再販業者、医師、調合店、または薬剤師は、患者への送達のための別の産物または成分と組み合わせたペプチドを含むキットを提供することができる。そのような追加の成分は、抗感染薬、抗炎症薬、麻酔薬などを含むことができる。
【０１５９】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、ペプチドの経口組成物に関し、これは、本明細書に記載される治療上有効な量のペプチド、およびその薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組み合わせを含むことができる。ペプチド組成物は、例えば、組成物の＞１％、≧２％、≧３％、≧４％、≧５％、≧６％、≧７％、≧８％、≧９％、≧１０％、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、または≧９８％の量でペプチドを含むことができる。本明細書に別記されるように、第１のペプチドおよび第２のペプチドは、第１のペプチド（複数可）の１部対第２のペプチド（複数可）の約１〜２部の重量比で組成物中に存在する。
【実施例】
【０１６０】
実施例１Ａ：ペプチド製剤
幾つかのペプチド含有局所製剤を、賦形剤と組み合わせた第１のペプチドおよび第２のペプチドを含んで調製した。そのように調製された製剤を、肌感触および安定性を含む、局所製剤としての使用のための適合性に関して評価した。製剤を以下の表でのように調製した。
【０１６１】
【表１】
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【０１６２】
【表２】
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【０１６３】
【表３】
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【０１６４】
【表４】
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【０１６５】
【表５】
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【０１６６】
【表６】
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【０１６７】
【表７】
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【０１６８】
【表８】
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【０１６９】
【表９】
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【０１７０】
【表１０】
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【０１７１】
【表１１】
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【０１７２】
【表１２】
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【０１７３】
【表１３】
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【０１７４】
【表１４】
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【０１７５】
【表１５】
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【０１７６】
【表１６】
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【０１７７】
実施例１Ｂ：ペプチド製剤
一連の製剤を、粘性および安定性に対する様々な成分の影響を評価するために調製した。上に議論されるように、ホスファチジルセリンおよびオレウロペインは、可溶化するのが困難である。
【０１７８】
出発製剤、製剤１Ｂは、およそ５２００ｃＰｓの粘度を有していた。製剤２Ｂは、およそ６１００ｃＰｓの粘度を有していた。製剤３Ｂは、およそ７０００ｃＰｓの粘度を有していた。製剤２Ｂおよび製剤３Ｂはそれぞれ、異なる基剤を利用し、シクロペンタシロキサン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｓｉｌｏｘａｎｅ）は、より高い粘度を提供した。この比較試験の結果は、シクロペンタシロキサンが、イソドデカン、ジメチコンクロスポリマー−３よりも製剤中により望ましいレベルの粘度を提供することができることを実証した。
【０１７９】
製剤４Ｂは、およそ８０００ｃＰｓの粘度を有していた。基剤としてシクロペンタシロキサンを含んだ製剤５Ｂは、およそ９５００ｃＰｓの粘度を示した。シクロペンタシロキサン、ジメチコンクロスポリマー（ＤＣ９０４５）およびウンデシレン酸ヘプチルを使用する、製剤６Ｂは、およそ２８０００ｃＰｓの粘度を示した。この比較試験の結果は、シクロペンタシロキサンが、イソドデカン、ジメチコンクロスポリマー−３よりも製剤中により望ましいレベルの粘度を提供することができることを実証した。その試験はさらに、シクロペンタシロキサン、ジメチコンクロスポリマーとウンデシレン酸ヘプチルの組み合わせが、許容可能なレベルの粘度を示したことを実証した。
【０１８０】
製剤７Ｂは、式６Ｂに類似していたが、パルミトイルトリペプチドを１％含み、製剤６Ｂより少ないがそれでも許容可能に高い、およそ１６０００ｃＰｓの粘度を示した。製剤８Ｂでは、パルミトイルトリペプチドの量は３％に増加し、ホスファチジルセリン（リポイドＰＳ Ｐ ７０）を、０．０２５％のオレウロペイン８０％とともに加えた。リポイドＰＳ Ｐ７０およびオレウロペインが、ウンデシレン酸ヘプチル中で乏しい溶解度を示したことが分かった。製剤９Ｂでは、ウンデシレン酸ヘプチルの濃度は２．５％に低下し、カプリリルメチコンを加えて、リポイドＰＳ Ｐ ７０を可溶化し、これを０．０５％に増加させ、オレウロペイン８０％を０．０５％に増加させた。製剤９Ｂに対する粘度は、およそ５０００ｃＰｓであった。データは、カプリリルメチコンが、ホスファチジルセリンおよびオレウロペインを可溶化するのに有効であったことを実証したが、より高い安定性が粘性を犠牲にして得られた。
【０１８１】
追加のウンデシレン酸ヘプチルを製剤に加える実施可能性を評価するために試験を行った。製剤１０Ｂでは、ウンデシレン酸ヘプチルの濃度は、２．５％から８．７５％に増加した。製剤１０Ｂは、分離および不安定性を示し、およそ１８００ｃＰｓの粘度を有していた。製剤１１Ｂでは、ウンデシレン酸ヘプチルの濃度は、８．７５％から１６．７５％に増加した。製剤１１Ｂは、分離および不安定性を示し、およそ４００ｃＰｓの粘度を有していた。これらの試験の結果は、ウンデシレン酸ヘプチルのレベルの上昇が、結果として、カプリリルメチコンの存在にもかかわらずホスファチジルセリンおよびオレウロペインでの溶解性の問題による製剤の不安定性をもたらすことを確証した。
【０１８２】
他の方策は、安定性を維持しながら粘度を増加させることに関して調査することにあった。製剤１２Ｂでは、基剤を含有しているパルミトイルヘキサペプチド−１２の濃度は、シクロペンタシロキサン、ジメチコンクロスポリマーの対応する増加とともに、５．５％から３％に低下し、およそ２４０００ｃＰｓの粘度を有する製剤を産出した。製剤１３Ｂでは、パルミトイルヘキサペプチド−１２の濃度は、３％から２％に低下し、ウンデシレン酸ヘプチルを、粘度および安定性を増加させるために除去し、結果としておよそ４７０００ｃＰｓの粘度を有する製剤がもたらされた。製剤１４Ｂでは、パルミトイルヘキサペプチド−１２の濃度は、増加されて３％に戻され、ウンデシレン酸ヘプチルを除去し、およそ３４０００ｃＰｓの粘度を有する製剤を産出した。試験の結果は、シクロペンタシロキサン、ジメチコンクロスポリマーに有利なように、基剤を含有しているパルミトイルヘキサペプチド−１２を減少させることによって、ウンデシレン酸ヘプチルの存在下でさえ望ましいレベルまで粘度が増加し、その結果、安定した製剤がもたらされたことを実証した。
【０１８３】
局所製剤にとって４００ｃＰｓから５００００ｃＰｓの粘度レベル、例えば、１０００ｃＰｓから３００００ｃＰｓ、１００００ｃＰｓから２５０００ｃＰｓ、または２００００ｃＰｓから２５０００ｃＰｓの粘度レベルが一般に好ましい。
【０１８４】
【表１７】
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【０１８５】
【表１８】
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【０１８６】
【表１９】
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【０１８７】
【表２０】
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【０１８８】
【表２１】
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【０１８９】
【表２２】
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【０１９０】
【表２３】
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【０１９１】
【表２４】
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【０１９２】
【表２５】
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【０１９３】
【表２６】
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【０１９４】
【表２７】
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【０１９５】
【表２８】
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【０１９６】
【表２９】
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【０１９７】
【表３０】
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【０１９８】
例示的な製剤が調製される。
【０１９９】
【表３１】
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【０２００】
【表３２】
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【０２０１】
【表３３】
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【０２０２】
【表３４】
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【０２０３】
【表３５】
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【０２０４】
【表３６】
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【０２０５】
【表３７】
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【０２０６】
【表３８】
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【０２０７】
【表３９】
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【０２０８】
【表４０】
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【０２０９】
【表４１】
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【０２１０】
実施例２：レーザー創傷研究
レーザー創傷研究が行われ、被験体は前腕に３ｍｍのエルビウムＣＯ２レーザースポットを受けた。創傷治癒進行を創傷後の１８日間観察した。被験体の半分は、無水のシリコンエラストマーゲルマトリックス中に１．０重量％のＧＫＨと５．５重量％のＶＧＶＡＰＧを含有する局所製剤（本明細書では「二重ペプチド（ｄｕａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）」と呼ばれる）を使用して、少なくとも１日当たり１回、１８日間自分の創傷を処置した。被験体のもう半分は、同じ創傷後の治療プロトコルに従ったが、二重ペプチド製剤の代わりに対照製剤を使用した。対照は、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ社（Ｗｉｌｔｏｎ、ＣＴ）のＡｑｕａｐｈｏｒｅ（登録商標）（ペトロラタム、パンテノール、グリセリン、およびビサボロールを含む）か、あるいは無処置であった。図４Ａでは、グラフは、創傷後１８日の経過に二重ペプチド処置ＶＳ対照処置を受ける被験体の創傷の出現を描いている。創傷の出現は二重ペプチド処置を受けた被験体が優れていて、対照と比較すると２日目〜１４日目に有意な差が見られた。図４Ｂでは、データは、上皮のコンフルエンスが２日目〜８日目に、二重ペプチド処置を受けた被験体が優れていて、その期間の各日の２つの処置では顕著な差が見られた。図４Ｃで描かれるデータは、１日目−１４日目に、二重ペプチド処置を受けた被験体のほうが痂皮／痂皮形成が少なく、１日目−１４日目に有意な差が見られた。
【０２１１】
実施例３：レーザー創傷研究
実施例２と同じプロトコルに従って研究が行われ、これは二重ペプチドと対照に加えて市販の創傷ケア処置（Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標））の試験を含んでいた。図５Ａは二重ペプチド処置が１日目−１８日目までは対照よりも優れており、２日目−１１日目まではＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）よりも優れていたことを実証する痂皮／痂皮形成データを提供する。図５Ｂ−Ｄは、それぞれ二重ペプチド（図５Ｂ）、対照処置（図５Ｃ）、あるいはＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）（図５Ｄ）で処置した、３つの様々な創傷の４日目の創傷外観の写真である。写真は、二重ペプチド処置が創傷で最小量の痂皮または痂皮形成を示すことを実証する。
【０２１２】
実施例４：レーザー創傷研究
レーザー創傷研究が行われ、被験体は前腕の１ｍｍのエルビウムＣＯ２レーザースポットを受け取り、該スポットは表皮を貫通して真皮の奥深くに入り込んだ。被験体はレーザー創傷を受け取る前に局所麻酔注射を受けた。各被験体は、レーザー創傷を受け取る前に、２週間（創傷前の１日目−１４日目）、一日複数回、二重ペプチドを適用された。被験体の半分は、レーザー創傷を受け取った後、９日間、一日少なくとも１回、二重ペプチド処置を受け、被験体のもう半分は、レーザー創傷を受け取った後、９日間、一日複数回、Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）処置を受けた。図６Ａ−Ｂは創傷の出現（図６Ａ）と痂皮／痂皮形成（図６Ｂ）に関するデータを提供し、レーザー皮膚処置の前に二重ペプチドによる２週間の事前処理と、皮膚処置後に二重ペプチドあるいはＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）を用いる処置の創傷治癒の利点を実証するものである。図６Ａでは、創傷後１日目−４日目、７日目、および９日目までの二重ペプチド対Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）処置について創傷外観データが提供され、創傷後９日目に意味のある差が見られた。図６Ｂにおいて、二重ペプチド対Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）処置に関する痂皮と痂皮形成の差が、創傷後１日目−４日目、７日目、および９日目までについて比較される。図６Ｃ−Ｄは、９日目の創傷後の二重ペプチド処置（図６Ｃ）と創傷後のＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）処置（図６Ｄ）の撮影された創傷の画像を提供し、優れた創傷治癒が二重ペプチドの事前処理と事後処理とに関連することを実証している。
【０２１３】
実施例５：レーザーの審美的な処置の研究
ヒト被験体は顔向けの審美的なレーザー治療を受けた。レーザー治療はＥｎｃｏｒｅ  ＵｌｔｒａＰｕｌｓｅ（登録商標）ＡｃｔｉｖｅＦＸ（商標）ＣＯ２レーザーを利用した。処置プロトコルは顔用の審美的なレーザー治療の前に２１日間の二重ペプチドの事前処理を含んでいた。処置後、患者は、１日目−１４日目（本明細書に記載されるような「侵襲的なキット」）と、１４日目以降（本明細書に記載されるような「非侵襲的なキット」）、二重ペプチドで処置された。写真は、処置前（図７Ａ）、レーザー処置後４日目（図７Ｂ）、およびレーザー処置後９日目（図７Ｃ）の患者の画像を実証する。レーザー処置後９日目までに（処理後）、患者の皮膚は処置から完全に回復したように見える。
【０２１４】
実施例６：コラーゲンとエラスチンのｍＲＮＡ研究
繊維芽細胞単層を４８時間二重ペプチドに晒した。ｍＲＮＡの産生を、対照への暴露に晒された１セットの繊維芽細胞の産生と比較した。４８時間後、繊維芽細胞単層を収集し、ｍＲＮＡを細胞溶解産物から抽出した。二重ペプチドにさらされた繊維芽細胞は、対照の繊維芽細胞の３倍よりも大きなエラスチン（ＥＬＮ）ｍＲＮＡレベルを有していた。二重ペプチドは繊維芽細胞を刺激して、対照と比較して、コラーゲン（ＣＯＬ１Ａ１）ｍＲＮＡ産生の２倍以上の増加をもたらした。図８は、繊維芽細胞単層が二重ペプチド組成物に晒された場合の研究の結果を描く。１セットの繊維芽細胞を４８時間二重ペプチドに晒し、第２のセットは４８時間対照処置を受けた。その後、細胞を収集し、ｍＲＮＡを細胞溶解産物から抽出しれた。エラスチン（ＥＬＮ）ｍＲＮＡのレベルは、対照繊維芽細胞よりも二重ペプチドで処置された細胞で３倍以上高かった。コラーゲン（ＣＯＬ１Ａ１）ｍＲＮＡ産生は、対照繊維芽細胞と同じくらいで２倍以上であった。データは、二重ペプチドがコラーゲンとエラスチンのｍＲＮＡを著しくアップレギュレートすることを実証している。
【０２１５】
実施例７：プレコンディショニング
プレコンディショニングの概念は創傷治癒で実践された創傷床調整の概念と同種である。プレコンディショニングは皮膚床調整と評することもある。慢性創傷における治療薬の治癒力を最大化するために、創傷床を郭清および調整しなければならず、創傷床の内部からの、あるいはこれらの慢性的な創傷によって生成された腐食性の創傷流体からのこうした治療薬の溶解と分解を回避するために、プロテアーゼとサイトカインの濃度は確実に水平になるようにする。例えば、Ｗｉｄｇｅｒｏｗ  ＡＤ．  Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｗｏｕｎｄ  ｆｌｕｉｄ−−ｔｈｉｎｋｉｎｇ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｔｈｅ  ｂｏｘ．  Ｗｏｕｎｄ  ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ：  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ［ａｎｄ］  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０１１；  １９（３）：  ２８７−９１を参照。
【０２１６】
ほとんど同じ方法で、慢性的な光老化皮膚は、治療処置がその再生能で確実に最適化されるように適切な調整を必要とする。しかしながら、背景環境は異なる。再生を行うことができるようになる前に、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の調節が生じるに違いない。損傷を受けた皮膚の場合には、これは通常、プロテアーゼ消化に耐性を有する無秩序な束で集まる、ＥＣＭタンパク質、主としてコラーゲン、エラスチン、およびいくつかのグリコサミノグリカンの過度の断片化と凝集と戦うことを含む。その結果は、細胞間および細胞からマトリックスまでの機能障害性のクロストークと、非効率的な進行中の修復である。例えば、Ｆｌｉｇｉｅｌ  Ｓ，  Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，  Ｄａｔｔａ  Ｓ，  Ｋａｎｇ  Ｓ，  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｇ，  Ｖｏｏｒｈｅｅｓ  ＪＪ．  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｇｅｄ／Ｐｈｏｔｏｄａｍａｇｅｄ  Ｓｋｉｎ  ＩｎＶｉｖｏ  ａｎｄ  Ａｆｔｅｒ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１  ＩｎＶｉｔｒｏ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００３；  １２０：  ８４２−８．を参照。表面再生処置は通常、過剰な断片化とＥＣＭの負荷の増加を引き起こすコラーゲンの変性をもたらす。
【０２１７】
プレコンディショニングに関する理論は、こうしたＥＣＭ束の分解のプロセスを促すことがＥＣＭの除去を助け、ゆえに、細胞とマトリックスのクロストークを改善するという前提に基づく。これにより、修復の再生段階がプロセスの初期で生じ、より効率的な治癒を促す。
【０２１８】
変性したコラーゲンとエラスチンの断片はゼラチンとして現れ、こうした断片の除去に関与する主要なプロテアーゼは、ゼラチナーゼであるメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）２および９である。例えば、Ｓｉｍｅｏｎ  Ａ，  Ｍｏｎｉｅｒ  Ｆ，  Ｅｍｏｎａｒｄ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  Ｗｏｕｎｄｓ：  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｈｉｓｔｉｄｙｌ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ−Ｃｕ２Ｆ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９９；  １１２：  ９５７−６２．を参照。ＭＭＰ機能と活性の平衡は正常な創傷治癒にとって非常に重要である−慢性的な創傷は、再生を刺激するコラーゲンとエラスチンに由来するマトリカイン断片を含むＥＣＭの多くの破壊によって、ＭＭＰ活性の過剰な存在量を示す。したがって、プレコンディショニングは、ＥＣＭ断片束を分解し、その後、新しく変性したコラーゲン断片が比較的除去されたＥＣＭにおける再生を刺激することを可能にするために、ＭＭＰのレベル（特に２と９）を一時的に増加させることを目的とする。
【０２１９】
炎症とプロテアーゼ活性の平衡が求められており、トリ−ヘキサ（ｔｒｉ−ｈｅｘ）技術は、治癒プロセスでの様々な時点で分泌されるＭＭＰ２と９のレベルの増加を誘発することは明白である。様々な研究が、ＧＨＫは創傷におけるＭＭＰ発現と活性化を調節することができることを示している。ＭＭＰ−２は、創傷空洞（ｗｏｕｎｄ  ｃｈａｍｂｅｒ）移植後３日目−２２日目まで増加する創傷モデルで検知されたが、ＭＭＰ９発現の増大は、好中球の浸潤、単球およびマクロファージ活性、ならびに初期の食作用と短時間、同時発生する。ＭＭＰ２はその後３週間程度にわたってマトリックスを取り除き続け、血管新生と血管再生用の経路を片付ける。図９は、ＭＭＰ−２に関して経時的なゼラチン分解活性（ピーク面積／μｇタンパク質）を呈すグラフを含む。点線は、創傷空洞対対照（実線）に対するＧＨＫの適用に関する。ＧＨＫは、３日目から、対照よりもはるかに大きな程度までＭＭＰ−２（ゼラチナーゼ、Ｙ軸）を活性化し、１８日目−２２日目でピークに達する。図１０は、経時的にゼラチン分解活性（ピーク面積／μｇタンパク質）を呈すグラフを含んでいる。点線は、創傷空洞対対照（実線）に対するＧＨＫの適用に関する。ＧＨＫは、１２日目から、対照よりもはるかに大きな程度までＭＭＰ−２（ゼラチナーゼ、Ｙ軸）を活性化し、１８日目−２２日目でピークに達する。Ｓｉｍｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １１２：  ９５７−９６４，  １９９９を参照。
【０２２０】
本明細書に開示されたトリペプチドなどのペプチドは、コラーゲンとエラスチンの再生前に細胞間マトリックスクリアランスに関連付けられるＭＭＰ−２の増加レベルを刺激する。さらに、ＭＭＰ−２と脂肪生成−新しい健康な脂肪の生成との間に直接的な相関がある。脂肪生成は、老化防止、皮膚の膨化、および皮膚を生き返らせる効果について、増大させる効果を与えることができるという点で有利である。脂肪組織（ＡＴ）の拡大と退縮は栄養状態に応じて適切に制御されたプロセスである。拡大は、既存の脂肪細胞の量が増える肥大と、新しく形成された脂肪細胞が前駆細胞（脂肪生成）から分化する過形成とからなる。組織成長も、細胞間マトリックス（ＥＣＭ）の血管新生と集中的なタンパク質分解リモデリングに関連付けられる。これらのプロセスのすべては、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）システムによって部分的に調節される。ＭＭＰの欠失は、損傷したＡＴの発達に関与していることがわかっている。いくつかの研究は、ゼラチナーゼのサブグループ（ＭＭＰ−２とＭＭＰ−９）がＡＴによって分泌され、その活性がＡＴの拡大／退縮中に調節されることを示す。ＭＭＰ−２の血漿レベルの上昇は肥満患者で観察され、こうしたレベルは肥満手術後に低下する。ラット、マウス（３Ｔ３−Ｆ４４２Ａと３Ｔ３−Ｌ１細胞系統）、およびヒトの前脂肪細胞で行われたインビトロ研究に基づいて、ゼラチナーゼの役割は脂肪細胞の分化にあると示唆されている。
【０２２１】
インビトロの前脂肪細胞分化における、および、遺伝子欠失を備えた前駆細胞、遺伝子発現抑制、あるいはＭＭＰ−２の過剰発現を用いるインビトロのデノボ脂肪体形成における、ＭＭＰ−２の役割が実証されてきた。Ｂａｕｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８５０  （２０１５）  １４４９−１４５６を参照。Ｂａｕｔｅｒｓらはデノボの脂肪生成のインビボモデルを利用し、ここで、ＭＭＰ−２  ｓｈＲＮＡ構築物ＴＲＣＮ０００００３１２２８あるいは、ＳＨＣ００２Ｖ陰性対照が導入された３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ前脂肪細胞は、生後８週のオスの無胸腺ＢＡＬＢ／ｃＮｕｄｅマウスの後ろに皮下注射された。Ｂａｕｔｅｒｓらは、脂肪細胞番号に標準化された血管密度と同様に、脂肪細胞のサイズと密度を検査し、成熟した脂肪細胞への胚の繊維芽細胞の分化を観察した。ＭＭＰ−２過剰発現を備えた３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞の分化中の脂質蓄積の有意な増大が観察され、ａＰ２とＰｐａｒ−γの有意に増加した発現によって支持された。形成されたデノボ脂肪体は、脂肪細胞サイズの密度に違いを示さなかった。
【０２２２】
新しい成熟した脂肪細胞への前脂肪細胞の分化は２つの主相に分けることができる。決定相は脂肪細胞系列への前駆細胞の関与からなる。末端の分化相では、前脂肪細胞は、成熟した脂肪細胞の特定の特性を獲得する。選択的な遺伝子発現抑制によりＭＭＰ−２のレベルを下げることによって、３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞の分化は対照細胞を比較して減少する。ＭＭＰ−２過剰発現は反対の効果を有し、３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ前脂肪細胞の分化を刺激した。しかしながら、最小に増強されたＭＭＰ−２レベルでも、分化の促進が観察された。したがって、ＭＭＰ−２は、インビトロの脂肪生成の初期と後期段階で機能的な役割を果たすように思われる。内皮細胞はＭＭＰを生産して分泌し、インビトロの脂肪生成が血管新生に依存することが報告されている。したがって、（その起原とは無関係の）活性なＭＭＰ−２の局所的なレベルは脂肪生成におけるその役割を説明するのに十分なことがある。これに応じて、患者に、実施形態のトリペプチドなどのペプチドを投与することによって、ＭＭＰ−２のレベルの増加が得られ、これは次には脂肪生成を刺激することができる。刺激された脂肪生成は増大効果を生み出すことができ、皮膚の膨化や皮膚を生き返らせることと同様に、老化兆候の出現を減少させることができる。
【０２２３】
ＥＣＭ調製に関する第２の領域は、栄養素の送達と交換の基礎である、血管新生のプロセスを含んでいる。このプロセスはＶＥＧＦの刺激と血管発達に関連付けられ、成長は発達するまでに数週間かかる。前血管新生（Ｐｒｅ−ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）は創傷治癒を最適化すると予想される。血管新生を引き起こすための送達モダリティは、所望の血管成長部位で治療薬の存続期間を延長させ（４〜６週）なければならないことが実証されている。例えば、Ｓｉｍｏｎｓ  Ｍ．  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：  ｗｈｅｒｅ  ｄｏ  ｗｅ  ｓｔａｎｄ  ｎｏｗ？  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；  １１１（１２）：  １５５６−６６を参照。こうした存続期間の延長は、タンパク質またはペプチドの単回投与では達成することができないが、長時間の適用を必要とする。ＧＨＫはＶＥＧＦの分泌を用量依存的に増加させ、動物モデルにおいて気管の形成と新血管新生を刺激する。図１１はＧＨＫ（ｎｇ／ｍＬ）濃度に応じたＶＥＧＦ濃度（ｐｇＶＥＧＦ／ｎｇＤＮＡ）を示す。例えば、Ｊｏｓｅ  Ｓ，  Ｈｕｇｈｂａｎｋｓ  ＭＬ，  Ｂｉｎｄｅｒ  ＢＹ，  Ｉｎｇａｖｌｅ  ＧＣ，  Ｌｅａｃｈ  ＪＫ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ／ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｇｌｙｃｉｎｅ−Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ−Ｌｙｓｉｎｅ  （ＧＨＫ）−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｌｇｉｎａｔｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．Ａｃｔａ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ２０１４；  １０（５）：  １９５５−６４．したがって、レーザー治療の前に二重ペプチドを投与するプロセスまでの４週間の開始は、ＥＣＭの血管新生刺激に対する安定した開始を保証するものである。
【０２２４】
二重ペプチドを用いるプレコンディショニングの効果を評価するために、被験体は、２−３週間、前腕に二重ペプチドを適用し、その後、生検は処置された前腕から得て、同様に、未処置の（対照）前腕からも別の生検を得た。結果は図１２Ａと１２Ｂで見られる。図１２Ａはベースライン、Ｈ／Ｅで染色された未処置のサンプル生検を示す。ベースラインのサンプル（図１２Ａ）は、無秩序な細胞間マトリックス中で不規則に凝集したコラーゲンを示し、真皮表皮接合部の基底細胞は水平であり、機能性の低下を示している。二重ペプチドを用いる２−３週間の処置後、生検（図１２Ｂ）は、相当な量の凝集したコラーゲン束を取り除かれ、および、コラーゲンのより組織立った分布と配置に置き換えられた、細胞間マトリックスを示し、真皮表皮接合部の基底幹細胞は形状が立方状であり、より機能的な活性を表し、表皮はより厚く、より健康な外観をしている。
【０２２５】
したがって、プレコンディショニングは、表面再生処置を経験する患者の創傷治癒と審美的な結果を最適化する有用なプロセスである。これは、ＥＣＭリモデリングに対する早期開始を保証する創傷床調整の概念に基づく。特に初期に、初期のＭＭＰ−９と、その後の進行中のＭＭＰ−２のアップレギュレーションは、弾性的な（ｅｌａｓｔｏｔｉｃ）光老化皮膚で見られる蓄積されたＥＣＭタンパク質束の分解を促進する。加えて、一定の期間にわたってＶＥＧＦ刺激に基づいて血管新生を刺激することで、将来の創傷治癒に関するＥＣＭ状態を改善する。２−３週間の期間は一般にプレコンディショニングに十分な最小限の時間であるが、ある状況では、より短いプレコンディショニング時間を採用することができる。これに応じて、最大で処置にまで至る少なくとも２週間のプレコンディショニングを有利に採用することができ、例えば、２週間、３週間、４週間またはそれ以上、例えば２−４週間のプレコンディショニングを採用することができる。毎日のプレコンディショニングが望ましく、例えば、少なくとも一日１回、例えば、１日当たり２回、３回、あるいは４回以上の投与が望ましい。毎日２度の投与（例えば、朝と夜）を都合よく採用することができる。ある実施形態では、一日一回未満、例えば、一日おき、二日おき、あるいは週に二度の適用は許容可能である。
【０２２６】
プレコンディショニングに似て、処置後の使用も都合よく採用することができる。２週間の期間は一般には処置後の使用に十分な最小限の時間であるが、ある状況では、より短い処置後の使用時間を採用することができる。これに応じて、手術後の少なくとも２週間の処置後の使用は、局所製剤を適用することができるように皮膚が十分に治癒すると、都合よく、例えば、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上、例えば２−４週間、採用することができる。毎日の処置後の投与、例えば、少なくとも一日一度、例えば、１日当たり２回、３回、あるいは４回、またはそれ以上の投与が望ましい。毎日２度の投与（例えば、朝と夜）を都合よく採用することができる。ある実施形態では、一日一回未満、例えば、一日おき、二日おき、あるいは週に二度の適用は許容可能である。
【０２２７】
いくつかの例では、不確定の持続時間の維持療法は、皮膚健康、皮膚修復、および／または最適な皮膚床条件を促進するのに望ましいものであり得る。維持については、一日一度ほど頻繁ではなく、例えば週に一度、または２日か３日おきよりに投与することは許容可能なこともあるが、毎日２度の投与（例えば、朝と夜）を都合よく採用することができる。
【０２２８】
ペプチドが他の治療薬と組み合わせて処方されるとき、製剤は、他の治療薬のための好ましい投与プロトコルに従って適用可能である。代替的に、投与プロトコルは、ペプチドが存在する唯一の治療薬である組成物について本明細書に提示されるようなものであってもよい。
【０２２９】
様々な実施形態では、プレコンディショニングと処置後の適用と維持療法の１つ以上の様々な組み合わせを採用することができる。
【０２３０】
実施例８：エラスチン産生
エラスチン産生に対する二重ペプチド製剤の影響を調査した。被験体は、２−３週間左前腕に二重ペプチドを毎日適用し、毎日の処置の結果として生検を得た。皮膚生検サンプルは、左前腕（二重ペプチド、図１３Ｂ）の処置された部分と、右前腕（対照、図１３Ａ））の未処置の部分から得られた。免疫組織化学（ＩＨＣ）技術を駆使して、エラスチンタンパク質の存在は、得られた２０×と１００×の拡大率で写真では茶色染色として見られる。写真が示すように、エラスチンタンパク質レベルの有意な増加は、二重ペプチド製剤対対照で処置された皮膚で観察された。有意に低いレベルのエラスチンは未処置の部分で観察された。
【０２３１】
実施例９：プロコラーゲンレベルの増加
二重ペプチドで処置された皮膚中のプロコラーゲンに対する影響を調査した。二重ペプチドを用いる処置の開始前に、顔の皮膚のベースライン生検を得た。その後、被験体は２週間、顔に二重ペプチドを毎日適用し、第２の生検を得た。図１４Ａは、ベースライン条件としてＩＨＣによってプロコラーゲンの低染色を示す皮膚生検写真（１００×）であり、図１４Ｂは、２週間の二重ペプチド処置後のプロコラーゲンの有意な増加レベルを示す皮膚生検写真（１００×）である。
【０２３２】
実施例１０：コラーゲンの増加
図１５Ａ−Ｂは、適用後３週間（図１５Ｂ）に二重ペプチドで処置された皮膚の皮膚生検サンプルとベースラインサンプル（図１５Ａ）の写真（１００×）を提供する。３週間の局所適用にわたる上部皮膚のコラーゲン形成の増加が観察され、日光弾力線維症は新しいコラーゲンにより押し下げられ、表皮外観は改善した。
【０２３３】
実施例１１：エラスチンの分布
図１６Ａ−Ｃは、適用後３週間（図１６Ｂ）、適用後８週間（図１６Ｃ）二重ペプチドで処置された顔の皮膚の皮膚生検サンプルとベースラインサンプル（図１６Ａ）の写真（１００×）を提供する。弾性的な（ｅｌａｓｔｏｔｉｃ）光老化弾性組織中にエラスチンを有するクライアントでは、二重ペプチドの局所適用は、８週間にわたってさほど凝集せず、かつ、より深い皮層へ顕著に分布するエラスチン材料をもたらす。
【０２３４】
実施例１２：ＭＭＰ１の減少
図１７Ａ−Ｄは、４０×での適用後３週間二重ペプチドで処置された皮膚の皮膚生検サンプル（図１７Ｂ）、４０×のベースラインサンプル（図１７）、１００×での適用後３週間二重ペプチドで処置された皮膚Ａの皮膚生検サンプル（図１７Ｄ）、１００×のベースラインサンプル（図１７Ｃ）の写真を提供する。減少したＭＭＰ１の染色は耳介前領域で３週間にわたって観察された。
【０２３５】
実施例１３：デコリンの増加
図１８Ａ−Ｂは、適用後３週間二重ペプチドで処置された皮膚の皮膚生検サンプル（図１８Ｂ）とベースラインサンプル（図１８Ａ）の写真（１００×）を提供する。増加したデコリンの染色は耳介前領域で３週間にわたって観察された。デコリンは原線維形成に影響を及ぼすと考えられ、さらに、フィブロネクチン、トロンボスポンディン、補体成分Ｃ１ｑ、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、および形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦベータ）と相互に作用する。デコリンはＴＧＦベータ１の活性を増強または阻害すると示されている。デコリンの主要な機能は細胞周期中の調節を含む。
【０２３６】
実施例１４：標準治療との二重ペプチド製剤の比較
創傷治癒と製剤１６Ａ（上で提供される組成物）の被験体満足感を加速する際の有効性を評価するために、これは、Ｖａｎｉｐｌｙレジメン（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ）と比較して、Ｑスイッチアレキサンドライトと分割ＣＯ２のレーザー表面再生を用いる、高強度パルス光（ＩＰＬ）および／またはパルスダイレーザー（ＰＤＬ）の後の標準治療（ＳＯＣ）と比較された。加えて、処置製剤が異なる−無菌性の防腐剤を含まない調製物（Ｖａｎｉｐｌｙ）対活性なペプチド調製物と植物（製剤１６Ａ）を含む別の調製物−と、有害事象の分析を試みた。
【０２３７】
この単盲検の無作為化された研究では、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋの肌タイプＩ−ＩＩＩと中程度から重度の光損傷を抱える４５−７０歳の１５人の女性の被験体が、顔のＱスイッチアレキサンドライトと分割された１０，６００ｎｍのＣＯ２レーザーの表面再生によって、ＩＰＬおよび／またはＰＤＬを経験した。被験体は、製剤１６Ａまたは標準治療の２：１の比率で無作為化された（Ｖａｎｉｐｌｙ軟膏レジメン）。被験体は、表面再生の３週間前にあらかじめ処置され、処置後に８週間継続した。被験体は、術後１日、３日、４日、７日、２８日、および８４日目に評価された。エンドポイントは、調査者と被験体に評価された治癒の徴候と症状、および被験体に評価された満足感アンケート（ｐ＜０．０５）を含んでいた。
【０２３８】
処置後の最初の２週間の治癒の評価は最も重要なエンドポイントであると考えられた。調査者報告からの全体的な分析は、表面再生後のレーザー治療後の最初の７日間（およびその時間までのすべての時点）にわたる皮膚の治癒と患者の経験は、予想された治癒結果と比較して、製剤１６Ａ群において優れていたということであった。製剤１６Ａ群は、すべての時間区間で標準治療よりもより優れた皮膚の治癒を示し、７日目までに当該群はＳＯＣ（Ｐ＝０．０１５）と比較して、統計的に有意な高度な治癒を示した。加えて、盲検の調査者により評価された治癒評点と報告された患者の経験は、処置後のすべての時点でＳＯＣ群よりも製剤１６Ａ群においてより高く、再度、７日目までに統計的に有意（Ｐ＝０．０２）であった。治癒の所用時間と群の間の違いが最も明らかに顕在化し始めた日は３日目であり、紅斑（Ｐ＝０．０２）と滲出（Ｐ＝０．０１）などの兆候と、皮膚圧痛（Ｐ＝０．０２）、熱傷および刺痛感（Ｐ＝０．０３）などの症状が２つの群の間の統計的有意差を示したときであった。研究で時間が進行するにつれ、主観的な評価は改善され、研究の最後（８４日目）までには、以下の３つの発言に関して製剤１６Ａ群で有意に優れた結果が得られた：
２８日目（Ｐ＝０．０８）と８４日目の（Ｐ＝０．０２）の「皮膚の見え方でもっと自信をもたせてくれた」、
２８日目と（Ｐ＝０．０８）と８４日目（Ｐ＝０．０３）の「この処置レジメンを使用し続けよう」、
２８日目（Ｐ＝０．０８）と８４日目（Ｐ＝０．０３）の「他の人にこの処置を勧めよう」。
【０２３９】
製剤１６Ａは、顔のＱスイッチアレキサンドライトと分割ＣＯ２のレーザー表面再生を用いるＩＰＬおよび／またはＰＤＬの後に治癒経験の改善をもたらすように思われた。製剤１６Ａを用いる治癒時間の明らかな減少により、被験体は正常な日常生活の動作をもっと早く再開することが可能となった。加えて、被験体は、標準治療よりも製剤１６Ａの方に満足しており、有害事象の報告もなかった。
【０２４０】
実施例２１：標準治療との二重ペプチド製剤の比較
研究は、とりわけ処置の第一週におけるＶａｎｉｐｌｙレジメン（標準治療）と比較して、Ｑスイッチアレキサンドライトと分割ＣＯ２のレーザー表面再生（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ）を用いるＩＰＬおよび／またはＰＤＬの後の標準治療と比較して、創傷治癒とＡｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（「アラスチン（Ａｌａｓｔｉｎ）」または製剤１６Ａ）の被験体の満足感を加速する際の有効性を評価するために行なれた。その目標は、Ａｌａｓｔｉｎ群が７日間の期間内により早く治ったか、任意の有害事象に苦しんだか、同じ期間にわたって大きな徴候的な救済を経験したか、およびクライアントがＳＯＣ群よりも早く就労するかまたは社会に加わることができたかどうかを客観的に評価することであった。要約すると、研究は、侵襲性の表面再生処置後の中断時間と患者の経験の評価であった。エンドポイントは、調査者と被験体に評価された治癒の徴候と症状、および被験体に評価された処置に伴う快適さと満足感アンケートを含んでいた。
【０２４１】
試行の結果を分析する際に、比較的数の少ないことを考慮して、ステューデントｔ検定は≦０．０５として定義された統計的有意性で使用された。
【０２４２】
統計的有意差
調査者報告からの全体的な分析は、表面再生レーザー治療後の最初の７日間（およびその時間までのすべての時点）にわたる皮膚の治癒と患者の経験は、予想された治癒結果と比較して、Ａｌａｓｔｉｎ群において優れていたということであった。Ａｌａｓｔｉｎ群は、すべての時間区間で標準治療よりも優れた皮膚の治癒を示し、７日目までに当該群はＳＯＣ（Ｐ＝０．０１５）と比較して、統計的に有意な高度な治癒を示した。加えて、盲検の調査者により評価された治癒評点と報告された患者の経験は、処置後のすべての時点でＳＯＣ群よりもＡｌａｓｔｉｎ群においてより高く、再度、７日目までに統計的に有意（Ｐ＝０．０２）であった。治癒の評価と経験を含む調査者アンケートの結果は、それぞれ図１９Ａと図１９Ｂで提示される。
【０２４３】
治癒の所用時間と群の間の違いが最も明らかに顕在化し始めた日は３日目であり、紅斑（Ｐ＝０．０２）と滲出（Ｐ＝０．０１）などの兆候と、皮膚圧痛（Ｐ＝０．０２）、熱傷および刺痛感（Ｐ＝０．０３）などの症状が２つの群の間の統計的有意差を示したときであった。３日目の処置後の兆候、３日目の処置後の症状、および被験体の満足感の分析の結果は、図１９Ｃ、図１９Ｄ、および図１９Ｅでそれぞれ提示される。
【０２４４】
主観的なスコアリングにおいては、Ａｌａｓｔｉｎ群は一貫して優れた結果を実証した。Ａｌａｓｔｉｎ群は、ＳＯＣよりも統計的に有意な長期間の被験体の高い満足感を示し、８４日目までに有意なレベルに達した（Ｐ＝０．０３）。長期間の肌質の被験体の全体的な審美的な改良については、研究の最後までに（８４日目）、Ａｌａｓｔｉｎ群は以下の３つの発言についてＳＯＣ群よりも統計的に有意な優れた結果を有していた：
「皮膚の見え方でもっと自信をもたせてくれた」−８４日目（Ｐ＝０．０２）（質問１１）、
「この処置レジメンを使用し続けよう」−８４日目（Ｐ＝０．０３）（質問１２）、
「他の人にこの処置を勧めよう」−８４日目（Ｐ＝０．０３）（質問１３）
【０２４５】
質問１１、１２、および１３への答えの結果は、それぞれ図１９Ｆ、図１９Ｇ、および図１９Ｈで提示される。有意差はない。
【０２４６】
副作用の調査者評価−痂皮：痂皮は１、４、および７日目にＳＯＣ群でより悪かった。しかしながら、３日目ではＡｌａｓｔｉｎ群でより悪かった。Ａｌａｓｔｉｎ閉塞性保湿剤（Ａｌａｓｔｉｎ  Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  Ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）の治癒力により、痂皮は顔への付着力が良好で、３−４日目にはがれ、したがって、４日目は劇的な逆転を示し、ＳＯＣを上回って３５％の外観の改良が４日目に見られた。副作用の調査者評価−痂皮は図１９Ｉで提示される。
【０２４７】
上記の記載は、本発明を実施するために企図された最良のモードと、および、本発明が関連する分野の当業者が本発明を製造および使用することができるようにするために、そうした完全で、明快で、簡潔で、正確な用語で本発明を製造および使用する手法とプロセスの最良のモードを提示している。しかしながら、本発明は、完全に同等な上記の構造からの改良や代替的な構造の影響を受けやすい。結果的に、本発明は開示された特定の実施形態に限定されない。これに反して、本発明は、本発明の主題を特に指摘して明確に主張している以下の請求項によって一般に表現されるような本発明の精神と範囲内で起こるすべての修飾や代替的な構造を包含する。本開示が図面や前述の記載で詳細に例証および記載されている一方で、こうした例証や記載は、例証的あるいは典型的であるとみなされ、限定的ではない。
【０２４８】
本明細書で引用される基準はすべて、全体として参照により本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれた公開および特許または特許出願が明細書に含まれる本開示と矛盾する程度まで、明細書は、任意のそのような矛盾した材料に取って代わるおよび／または優先するものと意図される。
【０２４９】
別段の定めのない限り、すべての用語（技術的および科学的な用語を含む）は、当業者にそれ通常かつ従来の意味を与えられることになっており、本明細書でそのように明らかに定義されない限り、特別または専用の意味に限定されることはない。本開示のある特徴あるいは態様を記載する際の特定の用語の使用は、その用語が関係している本開示の特徴または態様の任意の特定の特性も含むと限定されるように本明細書で再定義されていることを示唆するものと解釈されてはならないことに注意されたい。本出願で使用される用語と句、およびその変更形態は、特に添付の請求項において、別段の明らかな定めのない限り、限定的ではなくむしろ制限がないものと解釈されなければならない。前述の例として、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定なく含むこと」、「・・・を含むがこれらに限定されない」などを意味するものと読まれなければならない。本明細書で使用されるような用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「・・・を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であり、包括的であるか、または制限がなく、追加の列挙されていない要素あるいは方法工程を除外しない。用語「有している（ｈａｖｉｎｇ）」は、「少なくとも有している」と解釈されなければならない。用語「含む」は、「・・・を含むがこれに限定されない」と解釈されなれけばならない。用語「例」は、議論になっている項目の典型的な例を提供するために使用され、その網羅的または限定的なリストを提供するために使用されない。「既知の」、「正常な」、「標準的な」などの形容詞と、同様の意味の用語は、記載された項目を、所定の期間または所定の期間の時点で利用可能な項目に限定するものとして解釈されてはならず、その代わりに、現在、または将来の任意の時点で利用可能であるかまたは既知の可能性のある既知の、正常な、または標準的な技術を包含するものと読まれなければならない。そして、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、あるいは「望ましい」のような用語、および、同様の意味の言葉の使用は、ある特徴が本発明の構造または機能にとって重大であり、必要不可欠であり、あるいは重要でさえあるということを暗に意味するものと理解されてはならないが、本発明の特定の実施形態で利用されることもあれば利用されないこともある代替的または追加の特徴を強調するように意図されたものに過ぎない。同様に、接続詞「および」と関連付けられる項目の群は、これらの項目の各々およびそれらの項目のうちの１つが群の中に存在していることを要求するものとして読まれてはならないが、むしろ、明らかに別段の定めのない限り、「および／または」として読み取られなければならない。同様に、接続詞「または」と関連付けられる項目の群は、その群のなかで互いの排他性を要求するものとして読まれてはならず、むしろ、明らかに別段の定めのない限り、「および／または」として読み取られなければならない。
【０２５０】
様々な値の範囲が提供される場合、上限と下限、および上記範囲の上限と下限の間の各々の値は、実施形態内に包含されることを理解されたい。
【０２５１】
本明細書の実質的に複数および／または単数の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または出願に適切なように、複数から単数および／または単数から複数へと翻訳することができる。様々な単数／複数の交換は、明快さの目的のために本明細書で明確に説明されることもある。不定冠詞「１つ（ａ）または（ａｎ）」は複数を除外しない。単一のプロセッサあるいは他のユニットは、請求項で詳述された複数の項目の機能を果たすこともある。ある尺度が相互に異なる従属請求項で詳述されるという事実だけでは、こうした尺度の組み合わせを都合よく用いることができないということを示すものではない。請求項のいかなる引用符号も範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【０２５２】
特定の数の導入された請求項の記載が意図される場合、こうした意図は請求項で明示的に詳述され、さらにこうした記載がない場合には、そのような意図は存在しないということは当業者には理解されよう。例えば、理解を手助けするものとして、以下の添付の請求項は、請求項の記載を導入するために導入句「少なくとも１つ」と「１つ以上」の使用法を含むこともある。しかしながら、こうした句の使用は、不定冠詞「１つ（ａ）または（ａｎ）」による請求項の記載の導入が、同じ請求項が導入句「少なくとも１つ」と「１つ以上」と「１つ（ａ）または（ａｎ）」（「１つ（ａ）および／または（ａｎ）」は一般的には、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を含むと解釈されなければならない）などの不定冠詞を含むときでさえ、そのような導入された請求項の記載を含む任意の特定の請求項を、そのような記載のみを含む実施形態に限定することを暗に意味するものと解釈されてはならない。同じことは請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用にも該当する。加えて、特定の数の導入された請求項の記載が明示的に記載されているときでさえ、当業者はこうした記載が一般的に少なくとも記載された数を意味するものと解釈されなければならない（例えば、他の修飾語句を伴わない「２つの記載」の僅かな記載は一般的には、少なくとも２つの記載、あるいは２つ以上の記載を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つ」などに類似する慣例が使用される例において、一般的に、こうした構造は、当業者が慣例（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａだけ、Ｂだけ、Ｃだけ、ＡとＢを一緒に、ＡとＣを一緒に、ＢとＣを一緒に、および／または、Ａ、Ｂ、およびＣを一緒に有するシステムを含むことになるが、これに限定されない）を理解するという意味で意図される。「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つ」などに類似する慣例が使用される例において、一般的に、こうした構造は、当業者が慣例（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａだけ、Ｂだけ、Ｃだけ、ＡとＢを一緒に、ＡとＣを一緒に、ＢとＣを一緒に、および／または、Ａ、Ｂ、およびＣを一緒に有するシステムを含むことになるが、これに限定されない）を理解するという意味で意図される。２つ以上の代替的な用語を提示する事実上どんな離接的な単語および／または句も、記載、請求項、または図面のどれであれ、用語の１つ、用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図するように理解されなければならないということが当業者によってさらに理解されよう。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」あるいは「Ａ」および「Ｂ」の可能性を含むように理解されたい。
【０２５３】
明細書で使用される多くの成分、反応条件などを表現するすべての数は、「約」という用語によってすべての例で修正されるものとして理解される。これに応じて、逆に明示されない限り、本明細書で説明される数のパラメータは、獲得しようと試みられる所望の特性に依存して変動し得る近似値である。最低でも、および、等価物の原則の適用を、本出願の優先権を主張する任意の出願の任意の請求項の範囲にまで限定しようとする試みとしてではなく、各数値のパラメータは、有効な数字の数と通常の丸め手法に照らして解釈されなければならない。
【０２５４】
さらに、前述のものは明確さと理解の目的のために例示と例によりかなり詳細に記載されているが、特定の変化や修正が実行されることがあることは当業者には明白である。したがって、記載や例は、本発明の範囲を本明細書に記載される特定の実施形態と例に限定するものとして解釈されてはならず、むしろ、本発明の正確な範囲と精神に付属する修正や代替物をすべて包含するものとして解釈されなければならない。
【図１】
2019504083.tif 000044
【図２】
2019504083.tif 000045
【図３】
2019504083.tif 000046
【図４Ａ】
2019504083.tif 000047
【図４Ｂ】
2019504083.tif 000048
【図４Ｃ】
2019504083.tif 000049
【図５Ａ】
2019504083.tif 000050
【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図１９Ｇ】
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【図１９Ｈ】
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【図１９Ｉ】
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【国際調査報告】
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