(57)【要約】  本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤およびその医薬調製物に関する。本発明はさらに、本発明の新規阻害剤を用いる、トキソプラズマ（T. gondii）、クルーズトリパノソーマ（T. cruzi）、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）、ブルーストリパノソーマ（T. brucei）、または大形リーシュマニア（L. major）感染症などの寄生生物感染症の治療方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の構造を有する化合物または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2019504889.tif 000070
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり；
WはNまたはCR18であり、かつZはNまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され；但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつ、ZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく；
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
【請求項２】
前記化合物が、式(I)の構造を有する、請求項1に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ：
【化２】
2019504889.tif 000071
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり；
WはNまたはCR18であり、かつZはNまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され；但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつ、ZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく；
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
但し：
a.  ZがCR17であるかまたはWがCR18であるか；
b.  R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つがC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであるか；
c.  R1がC4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはフルオロであるか；
d.  R10が置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであるか；
e.  R10が、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか；
f.  R10が、任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか；
g.  R10が、R12またはX-R12で置換されたフェニルであるか；あるいは
h.  R10が、フルオロで置換されたフェニルであるか；またはR1がC3-6アルキルであり、かつR10が、任意によりハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオで置換されたフェニルであり；
さらに、式中：
R12の各場合は独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され；
Xの各場合は独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され；
Yの各場合は独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-NR13-から選択され；かつ
R13の各場合は独立に、HまたはC1-6アルキルである]。
【請求項３】
前記化合物が、式(I)の構造を有する、請求項1または2に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ：
【化３】
2019504889.tif 000072
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり；
WはNまたはCR18であり、かつZはNまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され；但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつ、ZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく；
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
但し：
a.  ZがCR17であるか；
b.  R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つがC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであるか；
c.  R1が、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはフルオロであるか；
d.  R10が、置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであるか；
e.  ZおよびWがNであり、かつR10が、クロロ、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか；
f.  R10が、任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか；
g.  R10が、R12またはX-R12で置換されたフェニルであるか；
h.  R1がC3-6アルキルであり、かつR10が、任意によりハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオで置換されたフェニルであるか；あるいは
i.  ZおよびWがNであり、R1がHであり、かつR10が、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはシアノから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルであり；
さらに、式中：
R12の各場合は独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され；
Xの各場合は独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され；
Yの各場合は独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-NR13-から選択され；かつ
R13の各場合は独立に、HまたはC1-6アルキルである]。
【請求項４】
WおよびZがNである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
式(Ia)の構造を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物：
【化４】
2019504889.tif 000073
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択され、但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；かつ
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
但し：
a.  R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つが、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであるか；
b.  R1が、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフルオロであるか；
c.  R10が、置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであるか；
d.  R10が、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか；
e.  R10が、任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか；あるいは
f.  R10が、R12またはX-R12で置換されたフェニルである]。
【請求項６】
式(Ia)の構造を有する、請求項5に記載の化合物：
【化５】
2019504889.tif 000074
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択され、但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；かつ
R10が、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
但し：
a.  R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つが、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであるか；
b.  R1が、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフルオロであるか；
c.  R10が、置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであるか；
d.  R10が、クロロ、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか；
e.  R10が、任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか；あるいは
f.  R10が、R12またはX-R12で置換されたフェニルである]。
【請求項７】
R10が、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ、任意によりアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R10が、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ、任意によりアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、シアノ、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R10が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R10が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、C4-6シクロアルキルアルキル、またはハロゲンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、C4-6シクロアルキルアルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、またはハロゲンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
R10が、任意によりR11、R12、またはX-R12から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、C4-8シクロアルキルアルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択される、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
R10が、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつR12またはX-R12でさらに置換されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
R10がフェニルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
R10が、メタ位がR12で置換されたフェニルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１８】
各場合のR12上の置換基が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7アルコキシアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-7ハロアルコキシアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、4〜7員ヘテロシクリルオキシ、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１９】
各場合のR12上の置換基が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
各場合のR12上の置換基が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項２１】
各場合のR12上の置換基が、C1-6アルコキシから選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
R1がHであり、かつR10が置換または非置換フェニルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
R10が、R12で置換されており、かつ、任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロゲンから選択される、
請求項16に記載の化合物。
【請求項２４】
R12が、置換もしくは非置換フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルであり、かつ、メチル、エチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されている、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
R1がHである、請求項23または24に記載の化合物。
【請求項２６】
R10が、R12で置換されたフェニルである、請求項18〜25のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】
R10が5〜10員ヘテロアリールである、請求項18〜25のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２８】
R12がフェニルである、請求項18〜27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２９】
R12が、ピリミジン-5-イルまたはピリジン-3-イルである、請求項18〜27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３０】
R12が、2-メトキシ-ピリミジン-5-イル、3-メトキシフェニル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、2-メチル-ピリミジン-5-イル、またはテトラヒドロピラン-4-イルである、請求項18〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項30に記載の化合物：
【化６】
2019504889.tif 000075
【請求項３２】
以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項28に記載の化合物：
【化７】
2019504889.tif 000076
【請求項３３】
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC4-8シクロアルキルアルキルであり；
R10が、任意によりR11から独立に選択される1個以上の置換基で置換されている、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項14に記載の化合物。
【請求項３４】
R1が、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはC1-3アルキルである、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項34に記載の化合物：
【化８】
2019504889.tif 000077
2019504889.tif 000078
【請求項３６】
ZがCR17である、請求項1〜30または33〜34のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３７】
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC4-8シクロアルキルアルキルであり；かつR10が、任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
R1が、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項38に記載の化合物：
【化９】
2019504889.tif 000079
【請求項４０】
R10が、R15およびR16で置換されたC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R15およびR16は独立に、ハロから選択され；かつ
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項14に記載の化合物。
【請求項４１】
R15およびR16がクロロである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項41に記載の化合物：
【化１０】
2019504889.tif 000080
【請求項４３】
R10が、R15で置換されたC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R15がハロまたはハロアルキルから選択され；かつ
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項14に記載の化合物。
【請求項４４】
R15が、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項44に記載の化合物：
【化１１】
2019504889.tif 000081
【請求項４６】
ヒトDHFRと比較したT.ゴンディDHFRに対する前記化合物の選択性が10倍超である、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４７】
ヒトDHFRと比較したT.ゴンディDHFRに対する前記化合物の選択性が30倍超である、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
ヒトDHFRと比較したT.ゴンディDHFRに対する前記化合物の選択性が100倍超である、請求項47に記載の化合物。
【請求項４９】
ヒトDHFRと比較したT.クルジDHFRに対する前記化合物の選択性が10倍超である、請求項1〜48のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５０】
ヒトDHFRと比較したT.クルジDHFRに対する前記化合物の選択性が30倍超である、請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
ヒトDHFRと比較したT.クルジDHFRに対する前記化合物の選択性が100倍超である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
ヒトDHFRと比較したP.ファルシパルムDHFRに対する前記化合物の選択性が10倍超である、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５３】
ヒトDHFRと比較したP.ファルシパルムDHFRに対する前記化合物の選択性が30倍超である、請求項32に記載の化合物。
【請求項５４】
ヒトDHFRと比較したP.ファルシパルムDHFRに対する前記化合物の選択性が100倍超である、請求項33に記載の化合物。
【請求項５５】
ヒトDHFRと比較したT.ブルセイDHFRに対する前記化合物の選択性が10倍超である、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５６】
ヒトDHFRと比較したT.ブルセイDHFRに対する前記化合物の選択性が30倍超である、請求項55に記載の化合物。
【請求項５７】
ヒトDHFRと比較したT.ブルセイDHFRに対する前記化合物の選択性が100倍超である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
ヒトDHFRと比較したL.マジョールDHFRに対する前記化合物の選択性が10倍超である、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５９】
ヒトDHFRと比較したL.マジョールDHFRに対する前記化合物の選択性が30倍超である、請求項58に記載の化合物。
【請求項６０】
ヒトDHFRと比較したL.マジョールDHFRに対する前記化合物の選択性が100倍超である、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６２】
式(I)の構造を有する化合物、製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、または該化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与するステップを含む、感染症を治療する方法：
【化１２】
2019504889.tif 000082
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり；
WはNまたはCR18であり、かつZはNまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され；但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつ、ZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつ
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
【請求項６３】
WおよびZがNである、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が式(Ia)の構造を有する、請求項62または63に記載の方法：
【化１３】
2019504889.tif 000083
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択され、但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つはHであり；かつ
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
【請求項６５】
前記感染症が原虫により引き起こされる、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６６】
前記原虫がアピコンプレクサ門原虫（Apicomplexan protozoan）である、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
前記原虫がT.ゴンディである、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
前記原虫がT.クルジである、請求項66に記載の方法。
【請求項６９】
前記原虫がL.マジョールである、請求項66に記載の方法。
【請求項７０】
前記原虫がT.ブルセイである、請求項66に記載の方法。
【請求項７１】
前記原虫がP.ファルシパルムである、請求項66に記載の方法。
【請求項７２】
R10が、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ、任意によりアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項62〜71のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７３】
R10が、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ、任意によりアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、シアノ、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項62〜72のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７４】
R10が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項62〜73のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７５】
R10が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項62〜74のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７６】
R1が、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、C4-6シクロアルキルアルキル、またはハロゲンである、請求項62〜75のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７７】
R1がC4-6シクロアルキルアルキルである、請求項62〜76のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７８】
R1が、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、またはハロゲンである、請求項62〜76のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７９】
R10が、任意によりR11、R12、またはX-R12から独立に選択される1つ以上の置換基で置換された、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、C4-8シクロアルキルアルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され；
R12の各場合が独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され；
Xの各場合が独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され；
Yの各場合が独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-NR13-から選択され；かつ
R13の各場合が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
請求項62〜78のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８０】
R10が、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ、R12またはX-R12でさらに置換されている、請求項79に記載の方法。
【請求項８１】
R10がフェニルである、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
R10が、メタ位がR12で置換されたフェニルである、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
各場合のR12上の置換基が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7アルコキシアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-7ハロアルコキシアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、4〜7員ヘテロシクリルオキシ、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される、請求項62〜82のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８４】
各場合のR12上の置換基が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される、請求項62〜83のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８５】
各場合のR12上の置換基が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
各場合のR12上の置換基が、C1-6アルコキシから選択される、請求項84に記載の方法。
【請求項８７】
R1がHであり、かつR10が置換または非置換フェニルである、請求項79〜86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８８】
R10が、R12で置換されており、かつ、任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロゲンから選択される、
請求項79に記載の方法。
【請求項８９】
R12が、置換もしくは非置換フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルであり、かつメチル、エチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されている、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
R1がHである、請求項88または89に記載の方法。
【請求項９１】
R10が、R12で置換されたフェニルである、請求項88〜90のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９２】
R10が5〜10員ヘテロアリールである、請求項88〜90のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９３】
R12がフェニルである、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９４】
R12が、ピリミジン-5-イルまたはピリジン-3-イルである、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９５】
R12が、2-メトキシ-ピリミジン-5-イル、3-メトキシフェニル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、2-メチル-ピリミジン-5-イル、またはテトラヒドロピラン-4-イルである、請求項88〜94のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９６】
前記化合物が、以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項95に記載の方法：
【化１４】
2019504889.tif 000084
2019504889.tif 000085
【請求項９７】
前記化合物が、以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項93に記載の方法：
【化１５】
2019504889.tif 000086
【請求項９８】
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC4-8シクロアルキルアルキルであり；
R10が、任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換された、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項79に記載の方法。
【請求項９９】
R1が、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはC1-3アルキルである、請求項98に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が、以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項99に記載の方法：
【化１６】
2019504889.tif 000087
【請求項１０１】
ZがCR17である、請求項62〜95または98〜99のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０２】
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC4-8シクロアルキルアルキルであり；かつR10が、任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項101に記載の方法。
【請求項１０３】
R1が、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、請求項102に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化合物が、以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項103に記載の方法：
【化１７】
2019504889.tif 000088
【請求項１０５】
R10が、R15およびR16で置換されたC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R15およびR16が独立に、ハロから選択され；かつ
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項79に記載の方法。
【請求項１０６】
R15およびR16がクロロである、請求項105に記載の方法。
【請求項１０７】
前記化合物が、以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項106に記載の方法：
【化１８】
2019504889.tif 000089
【請求項１０８】
R10が、R15で置換されたC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R15が、ハロまたはハロアルキルから選択され；かつ
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項79に記載の方法。
【請求項１０９】
R15が、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項108に記載の方法。
【請求項１１０】
前記化合物が、以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項109に記載の方法：
【化１９】
2019504889.tif 000090
【請求項１１１】
感染症の治療での使用のための、式(I)の構造を有する化合物、製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、または該化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物：
【化２０】
2019504889.tif 000091
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり；
WはNまたはCR18であり、かつZはNまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方はNであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され；但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つはHであり；WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつ、ZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつ
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
【請求項１１２】
WおよびZがNである、請求項111に記載の化合物。
【請求項１１３】
式(Ia)の構造を有する、請求項111または112に記載の化合物：
【化２１】
2019504889.tif 000092
[式中：
R1はH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択され、但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；かつ
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
【請求項１１４】
前記感染症が原虫により引き起こされる、請求項111〜114のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１５】
前記原虫がアピコンプレクサ門原虫（Apicomplexan protozoan）である、請求項114に記載の化合物。
【請求項１１６】
前記原虫がT.ゴンディである、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１７】
前記原虫がT.クルジである、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１８】
前記原虫がL.マジョールである、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１９】
前記原虫がT.ブルセイである、請求項115に記載の化合物。
【請求項１２０】
前記原虫がP.ファルシパルムである、請求項115に記載の化合物。
【請求項１２１】
R10が、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項111〜120のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２２】
R10が、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、シアノ、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項111〜121のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２３】
R10が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項111〜122のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２４】
R10が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項111〜123のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２５】
R1が、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、C4-6シクロアルキルアルキル、またはハロゲンである、請求項111〜124のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２６】
R1がC4-6シクロアルキルアルキルである、請求項111〜125のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２７】
R1が、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、またはハロゲンである、請求項111〜126のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２８】
R10が、任意によりR11、R12、またはX-R12から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、C4-8シクロアルキルアルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され；
R12の各場合が独立に、置換もしくは非置換フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され；
Xの各場合が独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され；
Yの各場合が独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-NR13-から選択され；かつ
R13の各場合が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
請求項111〜127のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２９】
R10が、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつR12またはX-R12でさらに置換されている、請求項128に記載の化合物。
【請求項１３０】
R10がフェニルである、請求項129に記載の化合物。
【請求項１３１】
R10が、メタ位がR12で置換されたフェニルである、請求項130に記載の化合物。
【請求項１３２】
各場合のR12上の置換基が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7アルコキシアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-7ハロアルコキシアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、4〜7員ヘテロシクリルオキシ、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される、請求項111〜131のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３３】
各場合のR12上の置換基が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される、請求項111〜132のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３４】
各場合のR12上の置換基が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される、請求項133に記載の化合物。
【請求項１３５】
各場合のR12上の置換基が、C1-6アルコキシから選択される、請求項133に記載の化合物。
【請求項１３６】
R1がHであり、かつR10が置換または非置換フェニルである、請求項111〜135のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３７】
R10が、R12で置換されており、かつ任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロゲンから選択される、
請求項128に記載の化合物。
【請求項１３８】
R12が、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルであり、かつメチル、エチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されている、請求項137に記載の化合物。
【請求項１３９】
R1がHである、請求項137または138に記載の化合物。
【請求項１４０】
R10が、R12で置換されたフェニルである、請求項137〜139のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４１】
R10が5〜10員ヘテロアリールである、請求項137〜139のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４２】
R12がフェニルである、請求項137〜141のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４３】
R12が、ピリミジン-5-イルまたはピリジン-3-イルである、請求項137〜141のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４４】
R12が、2-メトキシ-ピリミジン-5-イル、3-メトキシフェニル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、2-メチル-ピリミジン-5-イル、またはテトラヒドロピラン-4-イルである、請求項137〜143のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４５】
以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項144に記載の化合物：
【化２２】
2019504889.tif 000093
【請求項１４６】
以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項142に記載の化合物：
【化２３】
2019504889.tif 000094
【請求項１４７】
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC4-8シクロアルキルアルキルであり；
R10が、任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換された、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項128に記載の化合物。
【請求項１４８】
R1が、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはC1-3アルキルである、請求項147に記載の化合物。
【請求項１４９】
以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項148に記載の化合物：
【化２４】
2019504889.tif 000095
2019504889.tif 000096
【請求項１５０】
ZがCR17である、請求項111〜144または147〜148のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５１】
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC4-8シクロアルキルアルキルであり；かつR10が任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項150に記載の化合物。
【請求項１５２】
R1が、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、請求項151に記載の化合物。
【請求項１５３】
以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項152に記載の化合物：
【化２５】
2019504889.tif 000097
【請求項１５４】
R10が、R15およびR16で置換されたC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R15およびR16が独立に、ハロから選択され；かつ
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項128に記載の化合物。
【請求項１５５】
R15およびR16がクロロである、請求項154に記載の化合物。
【請求項１５６】
以下の構造を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項155に記載の化合物：
【化２６】
2019504889.tif 000098
【請求項１５７】
R10が、R15で置換されたC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており；
R15が、ハロまたはハロアルキルから選択され；かつ
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、
請求項128に記載の化合物。
【請求項１５８】
R15が、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項157に記載の化合物。
【請求項１５９】
以下の構造のうちの1種を有するか、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項158に記載の化合物：
【化２７】
2019504889.tif 000099
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その各々の教示全体が参照により本明細書に組み入れられる2016年2月5日出願の米国特許仮出願第62/291,900号および2016年8月16日出願の同第62/375,712号に基づく優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤およびその医薬調製物に関する。本発明はさらに、本発明の新規阻害剤を用いる、トキソプラズマ（T. gondii）、クルーズトリパノソーマ（T. cruzi）、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）、ブルーストリパノソーマ（T. brucei）、または大形リーシュマニア（L. major）感染症などの寄生生物感染症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
寄生性原虫感染症は、ヒトの健康に対する重要な懸念事項である。トキソプラズマ症は、トキソプラズマ・ゴンディ（T. gondii）により引き起こされる寄生生物感染症である。トキソプラズマ症は最も頻繁には無症候性であるが、トキソプラズマ症に感染した人物は、発作、協調運動不全、肺損傷、眼損傷、および脳損傷をはじめとする重篤な症状を経験する場合があり；免疫不全患者での感染は、治療しなければ多くの場合に致死性である。他の寄生性原虫感染症としては、リーシュマニア属の原虫（リーシュマニア・マジョール（L. major；大形リーシュマニア）、リーシュマニア・トロピカ（L. tropica；熱帯リーシュマニア）、リーシュマニア・ブラシリエンシス（L. brasiliensis；ブラジルリーシュマニア）、およびリーシュマニア・ドノバニ（L. donovani；ドノバンリーシュマニア）を含む）により引き起こされるリーシュマニア症（leishmaniasis；leishmaniosisとしても知られる）；トリパノソーマ・クルジ（T. cruzi；クルーズトリパノソーマ）原虫により引き起こされるシャーガス病；トリパノソーマ・ブルセイ（T. brucei；ブルーストリパノソーマ）原虫により引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症（HATおよびアフリカ睡眠病としても知られる）；およびプラスモジウム属（Plasmodium；マラリア原虫属）の原虫（プラスモジウム・ファルシパルム（P. falciparum；熱帯熱マラリア原虫）を含む）により引き起こされるマラリアが挙げられる。
【０００４】
トキソプラズマ症に対する既存の治療は、通常は、有効性を改善するためのDHPSスルホンアミド阻害剤（例えば、スルファジアジン）および忍容性を改善するためのロイコボリンとの併用での、ピリメタミンの投与を含む。スルホンアミド薬に対するアレルギー反応は一般的であり、したがって、一部の患者はこの併用療法を受けることができない。ピリメタミン治療は、吐き気、嘔吐、白血球減少症、骨髄毒性、催奇形性および中枢神経系毒性をはじめとする重篤な副作用および毒性を生じる場合がある。ヒトをはじめとする哺乳動物の細胞でのDHFR阻害の作用機序に基づいた毒性は、哺乳動物細胞中のテトラヒドロ葉酸塩を選択的に置き換えるためのロイコボリンの投与により部分的に軽減させることができる。
【０００５】
ピリメタミンは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）酵素を阻害することにより作用する。T.ゴンディDHFR（tgDHFR）に対するピリメタミンのIC50は0.76μMであり、ヒトDHFR（hDHFR）に対しては5.8μMである（Allegra et al., J. Clin. Investigation. 1987, 79, 478-482.）。つまり、ピリメタミンはhDHFRよりも強力にtgDHFRを阻害するが、10未満であるtgDHFRに対する選択性比率は、比較的低い。したがって、ピリメタミンの臨床的に重要な用量は、hDHFRを効果的に阻害する血漿濃度を生じ、これにより、観察されるピリメタミンの作用機序に基づく副作用のうちの多くが引き起こされる。さらに、tgDHFRに対するピリメタミンの比較的高いIC50は、有効であるために比較的高い血漿中濃度を必要とし、このことが、追加の、標的外で引き起こされる副作用を生じ得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Allegra et al., J. Clin. Investigation. 1987, 79, 478-482.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
つまり、より強力なtgDHFRの阻害剤であると同時に、hDHFRよりもtgDHFRにより選択的な阻害剤である化合物に対する必要性が存在する。同様に、それぞれリーシュマニア症、シャーガス病、アフリカトリパノソーマ症、およびマラリアの治療のための、リーシュマニア属、T.クルジ、T.ブルセイおよびプラスモジウム属に対する強力かつ選択的DHFR阻害剤に関する必要性も存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物または製薬上許容されるその塩および/もしくはプロドラッグに関する：
【０００９】
【化１】
2019504889.tif 000002
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり；
Wは、NまたはCR18であり、かつZは、NまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され；但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく；
R10は、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
【００１０】
本発明はさらに、そのような化合物の医薬組成物、ならびに感染症（例えば、トキソプラズマ症などの寄生生物感染症）を治療するためのそのような化合物の使用方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一態様では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物または製薬上許容されるその塩および/もしくはプロドラッグに関する：
【００１２】
【化２】
2019504889.tif 000003
[式(I)中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり；
Wは、NまたはCR18であり、かつZは、NまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され；但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく；かつZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく；
R10は、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
【００１３】
特定の実施形態では、WはNであり、ZはCR17である。特定のそのような実施形態では、R2、R3、R6、およびR7は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択され；かつR4、R5、R8、R9、およびR17は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択される。
【００１４】
特定の実施形態では、WはCR18であり、ZはNである。特定のそのような実施形態では、R2、R3、R6、R7、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフッ素から選択され；かつR4、R5、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択される。
【００１５】
特定の好ましい実施形態では、WはNであり、ZはNである。特定のそのような実施形態では、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、化合物は、式(Ia)の構造：
【化３】
2019504889.tif 000004
[式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択され、但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり；
R10は、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]
を有するか、または製薬上許容されるその塩および/もしくはプロドラッグである。
【００１７】
特定の実施形態では、R10上の置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される。特定の実施形態では、R10上の置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される。特定の好ましい実施形態では、R10はカルボニルで置換されていない。特定の好ましい実施形態では、R10は、エテニル、アシル、アミド、エステル、カルボン酸、スルホンアミド、スルフェート、スルホン、スルホネート、スルホキシド、ニトロ、オキシム、ヒドラジド、またはヒドラゾンで置換されていない。
【００１８】
特定の実施形態では、R10は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。特定の実施形態では、R10は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、R10は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、R10はカルボニルで置換されていない。特定の好ましい実施形態では、R10は、エテニル、アシル、アミド、エステル、カルボン酸、スルホンアミド、スルフェート、スルホン、スルホネート、スルホキシド、ニトロ、オキシム、ヒドラジド、またはヒドラゾンで置換されていない。
【００１９】
特定の実施形態では、R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつR12またはX-R12でさらに置換されており；
R12の各場合は独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され；
Xの各場合は独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され；
Yの各場合は独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-N(R13)-から選択され；かつ
R13の各場合は独立に、HまたはC1-6アルキルである。
【００２０】
特定の実施形態では、R10は、任意によりR11、R12、またはX-R12から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている、C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり；
R11の各場合は独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、C4-8シクロアルキルアルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され；
R12の各場合は独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され；
Xの各場合は独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され；
Yの各場合は独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-NR13-から選択され；かつ
R13の各場合は独立に、HまたはC1-6アルキルである。
【００２１】
特定の実施形態では、R10は、1個以下のR12またはX-R12で置換されている。特定の実施形態では、R10は1個のR12で置換されている。特定の実施形態では、R10は1個のX-R12で置換されている。
【００２２】
特定の実施形態では、R10はC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意により、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、R10はC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ任意により、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、シアノ、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている。
【００２３】
特定の実施形態では、R12上の置換基は、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7アルコキシアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-7ハロアルコキシアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、4〜7員ヘテロシクリルオキシ、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される。特定の実施形態では、R12上の置換基は、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される。特定の実施形態では、R12上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。特定の実施形態では、R12上の置換基は、C1-6アルコキシから選択される。
【００２４】
特定の好ましい実施形態では、R10はフェニルである。特定のそのような実施形態では、R10は、メタ位またはオルト位、好ましくはメタ位に少なくとも1個の置換基を有する。特定のそのような実施形態では、フェニル環は少なくとも2個の置換基を保持する。
【００２５】
特定の好ましい実施形態では、R10は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルなどの5〜10員ヘテロアリールである。
【００２６】
特定の好ましい実施形態では、R10は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルなどの5〜10員ヘテロアリールである。特定のそのような実施形態では、R10は、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
【００２７】
特定の好ましい実施形態では、R12は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルである。特定のそのような実施形態では、R12は、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
【００２８】
特定の実施形態では、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり；R1は、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフルオロであり；R10は、置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであるか；R10は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか；R10は、任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか；あるいはR10は、R12またはX-R12、好ましくはX-R12で置換されたフェニルである。
【００２９】
特定の実施形態では、ZがCR17であるか、またはWがCR18であり；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり；R1は、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはフルオロであり；R10は、置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであるか；R10は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか；R10は、任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか；R10は、R12またはX-R12、好ましくはX-R12で置換されたフェニルであるか；R10は、フルオロで置換されたフェニルであるか；あるいはR1がC3-6アルキルであり、かつR10は、任意によりハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R1は、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフルオロである。
特定の実施形態では、ZがCR17であるか、またはWがCR18である。
特定の実施形態では、ZはCR17である。
【００３０】
特定の実施形態では、ZおよびWはNであり、R10は、クロロ、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルである。
【００３１】
特定の実施形態では、ZおよびWはNであり、R1はHであり、かつR10は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはシアノから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルである。
【００３２】
特定の実施形態では、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つが、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンである。
特定の実施形態では、R1は、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフルオロである。
特定の実施形態では、R1は、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはフルオロである。
【００３３】
特定の実施形態では、R1はC3-6アルキルであり、かつR10は、任意によりハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオで置換されたフェニルである。
【００３４】
特定の実施形態では、R1はメチルであり、かつR10は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシクロアルキルでメタ位またはオルト位が置換されたフェニルである。
【００３５】
特定の実施形態では、R1はエチルであり、かつR10は、任意によりハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロアルキルで置換されたフェニルである。
【００３６】
特定の実施形態では、R1はプロピルであり、かつR10は、非置換フェニルまたは任意によりハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、トリフルオロメチルもしくはシクロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、R10は、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールである。
特定の実施形態では、R10は、R12またはX-R12、好ましくはX-R12で置換されたフェニルである。
【００３７】
特定の実施形態では、R10は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルである。
【００３８】
特定の実施形態では、R10は、任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルである。
【００３９】
特定の実施形態では、R10は、フルオロで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R10はフルオロフェニルであり、かつさらに置換されていない。
特定の実施形態では、R10は、フルオロで置換されたフェニルである。
【００４０】
特定の実施形態では、R1がH、メチル、エチル、またはクロロであり、かつR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9がHである場合、R10は、非置換フェニルではない。特定の実施形態では、R1がメチルであり、かつR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9がHである場合、R10は、4-クロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、または4-シアノフェニルではない。特定の実施形態では、R1がエチルまたはn-プロピルであり、かつR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9がHである場合、R10は4-シアノフェニルではない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造により表わされる化合物を含まない：
【００４１】
【化４】
2019504889.tif 000005
【００４２】
特定の実施形態では、R1は、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンである。特定の実施形態では、R1は、C4-8シクロアルキルアルキルである。
特定の実施形態では、R1は、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、またはハロゲンである。
【００４３】
特定の実施形態では、各場合のR11上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。さらなる実施形態では、各場合のR11上の置換基は、メチル、エチル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。
特定の実施形態では、R1はHであり、R10はフェニルである。
【００４４】
特定の実施形態では、R10はR12で置換されており、かつR10は任意によりさらに置換されており；かつR12は、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択される。特定のそのような実施形態では、R10はR12で置換されており、かつR10は、任意によりR11から独立に選択される1個以上の置換基でさらに置換されており；かつR12は、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルである。特定の好ましい実施形態では、R12は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはテトラヒドロピラニルである。特定のそのような実施形態では、R12は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、R12は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルである。特定の実施形態では、R11の各場合は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロゲンから独立に選択される。特定の好ましい実施形態では、R12上の置換基は、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、オキソ、または任意により最大で2個のC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される。特定の好ましい実施形態では、R12上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。さらなる実施形態では、R12上の置換基は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。さらなる実施形態では、R12上の置換基は、メチル、エチル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。
【００４５】
特定の実施形態では、R12は、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルである。特定のそのような実施形態では、R12は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている。特定の好ましい実施形態では、R1はHである。特定の実施形態では、R12は、フェニル、ピリミジン-5-イル、またはピリジン-3-イルである。特定の実施形態では、R12は、ピリミジン-5-イル、またはピリジン-3-イルである。特定の好ましい実施形態では、R12は、2-メトキシ-ピリミジン-5-イル、3-メトキシフェニル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、2-メチル-ピリミジン-5-イル、またはテトラヒドロピラン-4-イルである。特定の好ましい実施形態では、R12は、2-メトキシ-ピリミジン-5-イル、3-メトキシフェニル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、または2-メチル-ピリミジン-5-イルである。
【００４６】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、以下の構造のうちの1つを有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
【化５】
2019504889.tif 000006
【００４７】
特定の実施形態では、R12は、置換または非置換フェニルである。さらなる実施形態では、R12上の置換基は、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。さらなる実施形態では、R12上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。特定の好ましい実施形態では、R12上の置換基は、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。特定の好ましい実施形態では、R12上の置換基は、メチル、エチル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。
【００４８】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、以下の構造を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
【化６】
2019504889.tif 000007
【００４９】
特定の実施形態では、R1は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC4-8シクロアルキルアルキルであり；かつR10は任意により、R11から独立に選択される1個以上の置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、R11の各場合は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから独立に選択される。特定の好ましい実施形態では、R1は、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはC1-3アルキルである。
【００５０】
特定の実施形態では、R1は、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；かつR10は任意により、R11から独立に選択される1個以上の置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、R11の各場合は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから独立に選択される。特定の好ましい実施形態では、R1は、C3-6シクロアルキルまたはC1-3アルキルである。
【００５１】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、以下の構造のうちの1種を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
【化７】
2019504889.tif 000008
【００５２】
上記の特定の実施形態では、ZはCR17であり、WはNである。特定のそのような実施形態では、R1は、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；かつR10は任意により、R11から独立に選択される1個以上の置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、R11の各場合は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから独立に選択される。
【００５３】
上記の特定の実施形態では、ZはCR17である。特定の実施形態では、ZはCR17であり；R1は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキルであり；かつR10は任意により、R11から独立に選択される1個以上の置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、R11の各場合は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから独立に選択される。
【００５４】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、以下の構造のうちの1つを有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
【化８】
2019504889.tif 000009
【００５５】
特定の実施形態では、R10はR15およびR16で置換されており、かつ任意によりR11から独立に選択される1個以上の置換基で置換されており；かつR15およびR16は、クロロなどのハロから独立に選択される。特定の好ましい実施形態では、R11の各場合は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから独立に選択される。
【００５６】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、以下の構造を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
【化９】
2019504889.tif 000010
【００５７】
特定の実施形態では、R10はR15で置換されており、かつ任意によりR11から独立に選択される1個以上の置換基で置換されており；かつR15は、ハロ（クロロなど）またはハロアルキル（トリフルオロメチルなど）から独立に選択される。特定の好ましい実施形態では、R11の各場合は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから独立に選択される。
【００５８】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、以下の構造を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
【化１０】
2019504889.tif 000011
別の態様では、本発明は、本明細書中に開示される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００５９】
また別の態様では、本発明は、式(I)の化合物を用いる、微生物の生長または増殖を予防または阻害する方法に関する。特定の実施形態では、微生物は原虫である。特定の実施形態では、原虫は、トキソプラズマ属、リーシュマニア属、トリパノソーマ属、またはプラスモジウム属のものである。特定の実施形態では、微生物は、T.ゴンディ、T.クルジ、T.ブルセイであるか、またはリーシュマニア属もしくはプラスモジウム属のものである。特定の好ましい実施形態では、微生物は、T.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールである。特定の実施形態では、微生物の生長または増殖を阻害することは、一定の部位へと式(I)の構造を有する化合物を塗布（適用）することを含む。化合物は、スプレー剤の形態で（例えば、スプレー瓶から）、または拭き取り（例えば、予め浸漬させた拭き取り紙（wipe）、モップ、またはスポンジを用いて）により塗布することができる。特定の実施形態では、部位とは、微生物が存在することが知られているか、または微生物が存在することが疑われる部位である。特定の実施形態では、部位とは、微生物が存在するリスクがある部位である。特定の実施形態では、式(I)の化合物が、予防的に塗布される。特定の実施形態では、式(I)の化合物は、原虫による汚染が疑われた後に塗布される。特定の実施形態では、部位とは、調理用表面などの表面、または生肉もしくは動物（ネコなど）の糞便が接触した表面などの微生物を含有することが疑われる物質と接触した表面であり得る。特定の実施形態では、調理用表面とは、まな板、調理台、またはナイフもしくはフォークなどの用具である。特定の実施形態では、部位とは、肉または野菜などの食品の表面または内部であり得る。特定の実施形態では、部位とは、水などの液体、例えば飲料水であり得る。特定の実施形態では、部位とは、土壌であり得る。特定の実施形態では、部位とは、ネコが排便したか、もしくは排便するであろう場所、またはネコ糞便もしくはネコのトイレ砂が撒き散らされそうであるかもしくは撒き散らされた領域であり得る。さらなる実施形態では、部位とは、ネコ用トイレまたはネコ用トイレ周囲の領域である。特定の実施形態では、部位とは、手などの体表面である。
【００６０】
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、ヒトおよび/または動物間での微生物の伝染を予防するために用いられる。さらなる実施形態では、伝染は、先天性感染である。さらなる実施形態では、式(I)の化合物は、母体に投与されるか、新生児に投与されるか、母体の皮膚に塗布されるか、または新生児の皮膚に塗布される。特定の実施形態では、式(I)の化合物は、輸血が意図される血液などの血液へと添加される。特定の実施形態では、式(I)の化合物は、移植が意図される器官などの器官へと適用される。特定の実施形態では、式(I)の化合物は、移植前に器官ドナーへと投与される。特定の実施形態では、式(I)の化合物は、ネコまたはマウスなどの動物へと投与される。
【００６１】
また別の態様では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物、製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、またはそのような化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与するステップを含む、感染症を治療する方法に関する。特定の実施形態では、感染症は、原虫により引き起こされる。特定の実施形態では、原虫は、トキソプラズマ属、リーシュマニア属、トリパノソーマ属、またはプラスモジウム属のものである。特定の実施形態では、微生物は、T.ゴンディ、T.クルジ、T.ブルセイであるか、またはリーシュマニア属もしくはプラスモジウム属のものである。特定の好ましい実施形態では、感染症は、T.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールにより引き起こされる。
【００６２】
また別の態様では、本発明は、感染症の治療での使用のための、本明細書中に開示される化合物もしくは組成物、製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、またはそのような化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物のうちの1つに関する。特定の実施形態では、感染症は、アピコンプレクサ門原虫（Apicomplexan protozoan）などの原虫により引き起こされる。特定の実施形態では、原虫は、トキソプラズマ属、リーシュマニア属、トリパノソーマ属、またはプラスモジウム属のものである。特定の実施形態では、微生物は、T.ゴンディ、T.クルジ、T.ブルセイであるか、またはリーシュマニア属もしくはプラスモジウム属のものである。特定の好ましい実施形態では、感染症は、T.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールにより引き起こされる。
【００６３】
さらに別の態様では、本発明は、感染症の治療での使用のための、式(I)の構造を有する化合物、製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、またはそのような化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００６４】
本明細書中に開示される化合物は、DHFRを阻害し、かつトキソプラズマ症をはじめとする感染症を予防または軽減することができる。特定の実施形態では、本明細書中の化合物は、ヒトDHFRと比較して、原虫DHFRを優勢に阻害する。特定のそのような実施形態では、原虫は、トキソプラズマ属、リーシュマニア属、トリパノソーマ属、またはプラスモジウム属のものである。特定の実施形態では、微生物は、T.ゴンディ、T.クルジ、T.ブルセイであるか、またはリーシュマニア属もしくはプラスモジウム属のものである。特定の好ましい実施形態では、微生物は、T.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールである。特定のそのような実施形態では、ヒトDHFRと比較した原虫DHFR（T.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールなど）に対する本明細書中の化合物の選択性（各酵素に対する化合物のIC50の比率により決定される場合）は、3倍超、10倍超、30倍超、50倍超、75倍超、100倍超、または300倍超である。特定の実施形態では、本明細書中の化合物は、1000nM未満または100nM未満、好ましくは10nM未満の原虫DHFR（T.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールなど）に対するIC50を有する。特定の実施形態では、ヒトDHFRと比較したT.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールに対する本明細書中の化合物の選択性（各受容体に対する化合物のIC50の比率により決定される場合）は、3倍超、10倍超、30倍超、50倍超、75倍超、100倍超、または300倍超である。特定の実施形態では、本明細書中の化合物は、1000nM未満または100nM未満、好ましくは10nM未満のT.ゴンディ、T.クルジ、P.ファルシパルム、T.ブルセイ、またはL.マジョールDHFRに対するIC50を有する。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される、本明細書中に開示された化合物のプロドラッグであり得る。特定のそのような実施形態では、プロドラッグは、in vivoで、活性な親化合物へと代謝される（例えば、エステルが、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸へと加水分解される）。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミ化合物であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、1種類のエナンチオマーについて富化されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、30％ee超、40％ee超、50％ee超、60％ee超、70％ee超、80％ee超、90％ee超、または95％ee超もしくはそれ以上を有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、2種類以上の立体中心を有することができる。特定のそのような実施形態では、本発明の化合物は、1種以上のジアステレオマーについて富化されていることができる。例えば、本発明の化合物は、30％de超、40％de超、50％de超、60％de超、70％de超、80％de超、90％de超、または95％de超もしくはそれ以上を有し得る。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、または製薬上許容されるその塩を用いる治療方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物の1種類のエナンチオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のエナンチオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、1種類のエナンチオマーについて富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、このとき、実質的に含まないとは、対象となる物質が、例えば、組成物または化合物混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較した場合に、10％未満、または5％未満、または4％未満、または3％未満、または2％未満、または1％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が98グラムの第1のエナンチオマーおよび2グラムの第2のエナンチオマーを含有する場合に、98molパーセントの第1のエナンチオマーおよびわずか2％の第2のエナンチオマーを含有すると述べられるであろう。
【００６８】
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物の1種類のジアステレオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のジアステレオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のジアステレオマーを含むことができる。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、または製薬上許容されるその塩を用いる治療方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、そのような化合物の1種類のエナンチオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のエナンチオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、1種類のエナンチオマーについて富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、このとき、実質的に含まないとは、対象となる物質が、例えば、組成物または化合物混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較した場合に、10％未満、または5％未満、または4％未満、または3％未満、または2％未満、または1％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が98グラムの第1のエナンチオマーおよび2グラムの第2のエナンチオマーを含有する場合に、98molパーセントの第1のエナンチオマーおよびわずか2％の第2のエナンチオマーを含有すると述べられるであろう。
【００７０】
特定の実施形態では、治療用調製物は、本明細書に開示される化合物の1種類のジアステレオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のジアステレオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のジアステレオマーを含むことができる。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明は、上記に示される化合物のうちのいずれか（例えば本発明の化合物）、および1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む、ヒト患者での使用に好適な医薬調製物を提供する。特定の実施形態では、医薬調製物は、本明細書中に記載される状態もしくは疾患の治療または予防での使用のためのものであり得る。特定の実施形態では、医薬調製物は、ヒト患者での使用に好適であるために十分に低いパイロジェン活性を有する。
上記の構造のいずれかの化合物は、本明細書中に開示されるいずれかの疾患または状態の治療のための医薬の製造で用いることができる。
【００７２】
定義
用語「アシル」は、当技術分野で認識され、一般式：ヒドロカルビルC(O)-、好ましくはアルキルC(O)-により表わされる基を意味する。
用語「アシルアミノ」は、当技術分野で認識され、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、式：ヒドロカルビルC(O)NH-により表わすことができる。
用語「アシルオキシ」は、当技術分野で認識され、一般式：ヒドロカルビルC(O)O-、好ましくはアルキルC(O)O-により表わされる基を意味する。
【００７３】
用語「アルコキシ」とは、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式：アルキル-O-アルキルにより表わすことができる。
【００７４】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で用いる場合、少なくとも1個の二重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、アルケニル基の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は、1個以上の二重結合中に含まれるかまたは含まれない1個以上の炭素上に存在することができる。さらに、そのような置換基としては、安定性が妨害的（prohibitive）である場合を除いて、下記で議論される通りの、アルキル基に対して考慮されるものすべてが挙げられる。例えば、1個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考慮される。
【００７５】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分岐鎖非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐鎖アルキル基は、別途規定されない限り、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有する。直鎖および分岐鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。C1-C6直鎖または分岐鎖アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも称される。
【００７６】
さらに、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、本明細書、実施例および特許請求の範囲の全体にわたって用いられる場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基とは、別途指定されない場合には、例えば、ハロゲン（例えばフルオロ）、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。好ましい実施形態では、置換されたアルキル上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換されたアルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分はそれ自体が置換され得ることは、当業者には理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、置換型および非置換型の、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、-CF3、-CNなどが挙げられる。例示的な置換アルキルは、下記に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF3、-CNなどでさらに置換され得る。
【００７７】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分との関連で用いられる場合、用語「Cx-y」は、鎖中にx〜y個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語「Cx-yアルキル」とは、鎖中にx〜y個の炭素を含む直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換飽和炭化水素基を意味し、ハロアルキル基が含まれる。好ましいハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。C0アルキルとは、基が末端位置にある場合には水素を示し、内部にある場合には結合を示す。用語「C2-yアルケニル」および「C2-yアルキニル」とは、上記のアルキルと長さおよび可能な置換では類似するが、それぞれ少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む、置換または非置換不飽和脂肪族基を意味する。
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、少なくとも1個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で用いる場合、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式：アルキルS-により表わすことができる。
【００７８】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で用いる場合、少なくとも1個の三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、アルキニル基の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基は、1個以上の三重結合中に含まれるかまたは含まれない1個以上の炭素上に存在することができる。さらに、そのような置換基としては、安定性が妨害的である場合を除いて、上記で議論される通りの、アルキル基に対して考慮されるものすべてが挙げられる。例えば、1個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考慮される。
【００７９】
用語「アミド」とは、本明細書中で用いる場合、基：
【化１１】
2019504889.tif 000012
[式中、各RAは独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表わすか、または2個のRAが、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
を意味する。
【００８０】
用語「アミン」および「アミノ」は、当技術分野で認識され、非置換および置換アミンの両方ならびにその塩、例えば：
【化１２】
2019504889.tif 000013
[式中、各RAは独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表わすか、または2個のRAが、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
により表わすことができる部分を意味する。
【００８１】
用語「アミノアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「アラルキル」とは、本明細書中で用いる場合、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００８２】
用語「アリール」には、本明細書中で用いる場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換単環芳香族基が含まれる。好ましくは、環は、６員もしくは10員環、より好ましくは6員環である。用語「アリール」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方が芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【００８３】
用語「カルバメート」は、当技術分野で認識され、基：
【化１３】
2019504889.tif 000014
[式中、各RAが独立に、水素もしくはアルキル基などのヒドロカルビル基を表わすか、または双方のRAが、介在する原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
を意味する。
【００８４】
用語「炭素環」（carbocycle）、および「炭素環式」（carbocyclic）とは、本明細書中で用いる場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和環を意味する。炭素環との用語には、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環としては、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、および少なくとも1個の二重結合を含むシクロアルケン環の両方が挙げられる。「炭素環」としては、5〜7員単環式環および8〜12員二環式環が挙げられる。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。炭素環には、1個、2個もしくは3個またはそれ以上の原子が2個の環の間で共有されている、二環式分子が含まれる。用語「縮合炭素環」とは、環のうちのそれぞれが、2個の隣接原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環（例えば、フェニル）が、飽和または不飽和環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセン）に縮合していることができる。価数が許容する場合には、飽和環、不飽和環および芳香族二環式環のいずれの組み合わせでも、炭素環の定義に含められる。例示的「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,5-シクロオクタジエン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インデンおよびビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を担持することが可能であるいずれか1個以上の位置で置換されていてもよい。
【００８５】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式環および二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途規定されない限り、3〜約10個の炭素原子、より典型的には3〜8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。シクロアルキルとしては、1個、2個もしくは3個またはそれ以上の原子が2個の環の間で共有されている、二環式分子が挙げられる。用語「縮合シクロアルキル」とは、環のうちのそれぞれが、2個の隣接原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、1個以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
【００８６】
用語「カルボシクリルアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「カーボネート」とは、当技術分野で認識され、基-OCO2-RA（式中、RAはヒドロカルビル基を表わす）を意味する。
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、式-CO2Hにより表わされる基を意味する。
用語「エステル」とは、本明細書中で用いる場合、基-C(O)ORA（式中、RAはヒドロカルビル基を表わす）を意味する。
【００８７】
用語「エーテル」とは、本明細書中で用いる場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル-O-であり得る。エーテルは、対称性または非対称性のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定するものではないが、複素環-O-複素環およびアリール-O-複素環が挙げられる。エーテルは、一般式：アルキル-O-アルキルにより表わすことができる「アルコキシアルキル」基を含む。
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で用いる場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。
【００８８】
用語「ヘタラルキル」（hetaralkyl）および「ヘテロアラルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００８９】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を意味し、このとき、2個のヘテロ原子は隣接していない。
【００９０】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」には、その環構造が少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは5〜7員環、より好ましくは5〜6員環が含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方がヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【００９１】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書中で用いる場合、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【００９２】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」とは、その環構造が少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは3〜10員環、より好ましくは3〜7員環を意味する。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方が複素環式であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、複素環基で置換されたアルキル基を意味する。
【００９３】
用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書中で用いる場合、=Oまたは=S置換基を有さず、かつ典型的には少なくとも1個の炭素-水素結合および主に炭素の骨格を有するが、任意によりヘテロ原子を含むことができる、炭素原子を介して結合している基を意味する。つまり、メチル、エトキシエチル、2-ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基が、本出願の目的のためにヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（結合性炭素上に=O置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結される）などの置換基はヒドロカルビルとは見なされない。ヒドロカルビル基としては、限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００９４】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分との関連で用いられる場合、用語「低級」とは、置換基中に10個以下の非水素原子、好ましくは6個以下の非水素原子がある基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、10個以下の炭素原子、好ましくは6個以下の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特定の実施形態では、本明細書中で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で存在するかまたは他の置換基との組み合わせで存在する（ヒドロキシアルキルおよびアラルキルの記述中など（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする際にアリール基内の原子はカウントされない））かにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００９５】
用語「ポリシクリル」、「多環」（polycycle）、および「多環式」（polycyclic）とは、2個以上の原子が2個の連結された環に共通である（例えば、環同士が「縮合環」である）、2個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリル）を意味する。多環の環のそれぞれが、置換されているかまたは非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環中に3〜10個の原子、好ましくは5〜7個の原子を含む。
用語「シリル」とは、3個のヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を意味する。
【００９６】
用語「置換された」とは、骨格の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を意味する。「置換」または「〜で置換された」とは、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従うこと、ならびに置換が、安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離等によるものなどの変換を自然発生的に受けないもの）を生じることという黙示的な条件を含むことが理解されるであろう。本明細書中で用いる場合、用語「置換された」とは、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが考慮される。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、1個以上かつ同じかまたは異なることができる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書中に記載される有機化合物のいずれかの許容可能な置換基を有することができる。置換基としては、本明細書中に記載されるいずれかの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。好ましい実施形態では、置換されたアルキル上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換されたアルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切であれば、置換基はそれ自体が置換され得ることは、当業者には理解されるであろう。「非置換」として特に記載されない限り、本明細書中の化学的部分に対する言及は、置換された変化形を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、黙示的に、置換変化形および非置換変化形の両方を含む。
用語「スルフェート」は当技術分野で認識され、基-OSO3H、または製薬上許容されるその塩を意味する。
【００９７】
用語「スルホンアミド」は当技術分野で認識され、一般式：
【化１４】
2019504889.tif 000015
[式中、各RAは独立に、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表わすか、または双方のRAが、介在する原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
により表わされる基を意味する。
【００９８】
用語「スルホキシド」は、当技術分野で認識され、基-S(O)-RA（式中、RAはヒドロカルビルを表わす）を意味する。
用語「スルホネート」は当技術分野で認識され、基SO3H、または製薬上許容されるその塩を意味する。
用語「スルホン」は、当技術分野で認識され、基-S(O)2-RA（式中、RAはヒドロカルビルを表わす）を意味する。
【００９９】
用語「チオアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「チオエステル」とは、本明細書中で用いる場合、基-C(O)SRAまたは-SC(O)RA（式中、RAはヒドロカルビルを表わす）を意味する。
用語「チオエーテル」とは、本明細書中で用いる場合、酸素が硫黄と置き換えられているエーテルに等しい。
【０１００】
用語「尿素」は、当技術分野で認識され、一般式：
【化１５】
2019504889.tif 000016
[式中、各RAは独立に、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表わすか、またはRAのいずれかの出現箇所がもう１個および介在原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
により表わすことができる。
【０１０１】
「保護基」とは、分子中の反応性官能基に結合する場合に、該官能基の反応性をマスクするか、低減させるかまたは妨げる、原子の群を意味する。典型的には、保護基は、合成過程の途中で、所望であれば、選択的に除去することができる。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NYおよびHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYに見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、tert-ブトキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「TES」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）もしくはアルキル化されているもの（ベンジルおよびトリチルエーテルなど）、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、TMS基またはTIPS基）、グリコールエーテル（エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など）およびアリルエーテルが挙げられる。
【０１０２】
本明細書中で用いる場合、障害または状態を「予防する」治療薬とは、統計学的サンプル中で、未処置対照サンプルと比較して、処置サンプルでの障害もしくは状態の発生率を低下させるか、または未処置対照サンプルと比較して、発症を遅らせるかまたは障害もしくは状態の1種以上の症状の重症度を低下させる化合物を意味する。
【０１０３】
用語「治療（処置）すること」とは、予防的および/または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置は当技術分野で認識され、1種以上の対象組成物の、宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の臨床的発現に先立って投与される場合には、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない状態を発症することから宿主を保護する）、一方で、望ましくない状態の発現後に投与される場合には、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない状態またはその副作用をなくすか、改善するか、または安定化することが意図される）。
【０１０４】
「合同（conjoint）投与」および「合同に投与される」との語句は、以前に投与された治療化合物が身体内でまだ有効である間に第2の化合物が投与されることになる、2種類以上の異なる治療化合物の投与のいずれかの形態を意味する（例えば、2種類の化合物が患者体内で同時に有効であり、これは、2種類の化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療化合物を、同じ製剤中で、または分離した製剤中で同時もしくは連続的に、投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療化合物は、互いに、1時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、または1週間以内に投与することができる。つまり、そのような治療を受ける個体は、異なる治療化合物の組み合わせ効果から利益を得ることができる。
【０１０５】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に有効な薬剤へと変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理的条件下で加水分解されることにより所望の分子が現われる、1種以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールもしくはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記で提示された製剤中の本発明の化合物のうちの一部またはすべてが、対応する好適なプロドラッグと置き換えられることが可能であり、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される。
【０１０６】
DHFR阻害剤の使用
本発明の別の実施形態は、感染症（例えばトキソプラズマ症などの寄生生物感染症）の治療のための本明細書に記載された化合物の使用である。特定の実施形態において、本明細書に記載された化合物は、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、クリンダマイシン、スピラマイシン、アトバコン、CDPK1阻害剤、またはシトクロムBC1阻害剤などの、その目的のために有用な他の化合物と一緒に使用することができる。本発明の化合物はまた、耐性を改善するためにロイコボリンと一緒に使用することができる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために用いられ得る。特定の実施形態では、該個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、該組成物または該化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物として投与される。製薬上許容される担体、例えば水もしくは生理学的に緩衝された生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油もしくは注射可能な有機エステルなどの油は、当該技術分野で周知である。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒトへの投与用のもの、特に侵襲性投与経路（即ち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避した、注射または埋込みなどの経路）用のものであれば、該水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。例えば薬剤の遅延放出を実行するため、または１種もしくは複数の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的にするように、賦形剤を選択することができる。該医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、顆粒、再構成される凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの単位投与剤型であり得る。該組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。該組成物はまた、点眼薬などの外用投与に適した溶液中に存在し得る。
【０１０８】
製薬上許容される担体は、例えば安定化させるように、溶解度を上昇させるように、または本発明の化合物などの化合物の吸収を増加させるように働く生理学的に許容される薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される薬剤としては、例えばグルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤をはじめとする製薬上許容される担体の選択は、例えば該組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己微小乳化薬物送達システムであり得る。該医薬組成物（調製物）はまた、例えば本発明の化合物を内部に取り込み得るリポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えばリン脂質または他の脂質を含む、リポソームは、作製および投与することが比較的簡単である、非毒性で生理学的に許容し得て代謝可能な担体である。
【０１０９】
語句「製薬上許容される」は、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内で、人類および動物の組織と接触する使用に適し、過剰な毒性、過敏症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じず、合理的な利益／リスク比にふさわしい、それらの化合物、材料、組成物および／または投与剤型を指すために本明細書で用いられる。
【０１１０】
本明細書で用いられる語句「製薬上許容される担体」は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの製薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。製薬上許容される担体として働き得る材料の幾つかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤中で用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【０１１１】
医薬組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ塗布されるペーストなどの飲薬）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下）；経肛門、経直腸または経腟（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内など、例えば滅菌溶液または懸濁液として）；鼻内；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚へ塗布されるパッチとして）；および外用（例えば、皮膚へ塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）などの複数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。該化合物はまた、吸入用に配合され得る。特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば米国特許第6,110,973号、同第5,763,493号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびに本明細書に引用された特許に見出され得る。
【０１１２】
該製剤は、簡便には単位投与剤型中に存在し得、薬剤の技術分野で周知の任意方法によって調製され得る。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、処置される宿主、個々の投与様式に応じて変動するであろう。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、一般には治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、100％のうち、この量は、有効成分約1％〜約99％、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の範囲内であろう。
【０１１３】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体、および場合により１種または複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に該製剤は、本発明の化合物を液状担体もしくは微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形すること、によって調製される。
【０１１４】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが本発明の化合物の所定量を有効成分として含有する、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、カシェ、丸薬、錠剤、トローチ錠（香味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態、あるいは水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパステル剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースを用いる）および／もしくは洗口液としてなどであり得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０１１５】
経口投与のための固体投与剤型（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤、丸薬、糖剤、粉末、顆粒など）を調製するために、有効成分が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下のもののいずれかなどの１種または複数の製薬上許容される担体と混和される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤；ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤および丸薬の場合、該医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟および硬充填ゼラチンカプセルへの充填剤として用いられ得る。
【０１１６】
錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で加湿された該粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。
【０１１７】
医薬組成物の錠剤および他の固体投与剤型、例えば糖剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、丸薬および顆粒は、場合により刻み目が付けられているか、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬配合の技術分野で周知の他のコーティングと共に調製され得る。それらはまた、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、有効成分の徐放または制御放出を提供するように配合され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有することができ、そして場合により遅延される手法で、胃腸管の特定部位のみで、またはそこに優先的に、有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。用いられ得る埋入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適宜、上記賦形剤の１種または複数との、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１１８】
経口投与に有用な液体投与剤型としては、製薬上許容されるエマルジョン、再構成される凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与剤型は、有効成分に加えて当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
該経口組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含み得る。
【０１１９】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１２０】
経直腸、経腟または尿道投与のための医薬組成物の製剤は、坐剤として存在することができ、該坐剤は、１種または複数の活性化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得、室温では固体であるが体温では液体となり、それにより直腸または腟腔で融解して活性化合物を放出する。
口への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口液または経口スプレーまたは経口軟膏として存在し得る。
【０１２１】
代わりまたは追加として、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤーまたは他の腔内デバイスを介した送達のために配合され得る。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１２２】
経腟投与に適した製剤としては、当該技術分野において適切であることが知られた担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も挙げられる。
【０１２３】
外用または経皮投与用の投与剤型としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で製薬上許容される担体および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１２４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、サリチル酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１２５】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。加えてスプレーは、慣用される噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
【０１２６】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与剤型は、活性化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤を用いて、皮膚を通した該化合物の透過を増加させることもできる。そのような透過の速度は、速度制御膜を提供すること、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させること、のいずれかによって制御され得る。
【０１２７】
眼科製剤、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内として企図される。模範的眼科製剤は、内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2005/0080056号、同第2005/0059744号、同第2005/0031697号、および同第2005/004074号、ならびに米国特許第6,583,124号に記載される。所望なら、液体眼科製剤が、涙液、眼房水、もしくは硝子体液と類似の特性を有するか、またはそのような流体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与である（例えば、点眼薬などの外用投与またはインプラントを介した投与）。
【０１２８】
本明細書で用いられる語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、腸内および外用投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内の注射および輸液を包含するが、これらに限定されない。非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数の活性化合物を、１種または複数の製薬上許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または滅菌粉末と併せて含み、該滅菌粉末は、使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を予定のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１２９】
本発明の医薬組成物中で用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適度な流動性が、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散物の場合には必要となる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により、維持され得る。
【０１３０】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有によって確実になり得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含ませることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０１３１】
幾つかの例において、薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって完遂され得る。その場合、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、そして溶解速度もまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは非経口投与された薬物形態の吸収遅延が、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって完遂される。
【０１３２】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で対象の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および用いられる個々のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１３３】
本発明の方法で使用される場合、活性化合物は、そのままで、または例えば0.1〜99.5％（より好ましくは0.5〜90％）の有効成分を製薬上許容される担体と併せて含有する医薬組成物として、与えられ得る。
【０１３４】
導入方法は、再充填性または生体分解性デバイスによっても提供され得る。タンパク質性生物製剤をはじめとする様々な遅延放出性ポリマーデバイスが、近年になり薬物の制御送達用に開発され、インビボでテストされた。生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルなど）を用いて、個々の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラントを形成させることができる。
【０１３５】
医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者への毒性を生じずに、個々の患者、投与組成および様式に関する所望の治療応答を実現するのに効果的な有効成分量を得るように変動され得る。
【０１３６】
選択される投与レベルは、個々の化合物の活性、用いられる化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの組み合わせ、投与経路、投与時間、用いられる個々の化合物（複数可）の排泄速度、処置期間、用いられる個々の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、病気、一般的健康状態、過去の医療歴、ならびに医療の技術分野で周知の類似因子など種々の因子に依存するであろう。
【０１３７】
医師または獣医の当業者は、必要となる医薬組成物の治療有効量を即座に決定および処方することができる。例えば医師または獣医は、該医薬組成物または化合物の用量を所望の治療効果を実現するのに必要となるレベルよりも低レベルで開始し、所望の効果が実現されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物濃度を意味する。化合物の有効量が対象の体重、性別、年齢、および医療歴に応じて変動することは、概ね理解されよう。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、患者の病気の重症度、処置される障害、化合物の安定性、そして所望なら本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より大きな総用量であれば、該薬剤の反復投与によって送達され得る。有効性および投薬量を決定する方法は、当業者に知られている（参照により本明細書に組み入れられるIsselbacher et al． (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882）。
【０１３８】
一般に、本発明の組成物および方法で用いられる活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに効果的な最小用量であるその化合物量であろう。そのような有効用量は、先に記載された因子に概ね依存する。
【０１３９】
所望なら、活性化合物の有効日用量が、場合により単位投与剤型で、１個、２個、３個、４個、５個、６個、またはそれよりも多くの分割用量として、１日のうちに適度な間隔をおいて別々に投与され得る。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日に２または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１４０】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒトおよび他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなど、家禽、およびペット全般などの任意の必要とする動物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、又は別のタイプの治療剤と合わせて投与されても良い。
【０１４１】
本発明は、本発明の組成物および方法における本発明の化合物の製薬上許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、L-アルギニン、ベネンタミン（benenthamine）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール（deanol）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リチウム、L-リシン、マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明で想定される塩として、限定するものではないが、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、l-アスコルビン酸、l-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、(+)-カンファー酸、(+)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、d-グルコヘプトン酸、d-グルコン酸、d-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、l-リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、l-ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、l-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸の塩が挙げられる。
【０１４２】
製薬上許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との種々の溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、調製または結晶化の溶媒中に内在するか、またはそのような溶媒に付随的な、結晶化の溶媒からのものであり得る。
【０１４３】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、該組成物中に存在し得る。
【０１４４】
製薬上許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１４５】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書に記載されたようなキットを製造し、本明細書に記載されたようないずれかの疾患もしくは状態を治療または予防するための製剤またはキットを使用する利益をヘルスケアプロバイダーに販売することによって医薬事業を行うための方法に関する。
【実施例】
【０１４６】
［実施例1：一般的方法］
NMRスペクトルは、1H NMRについてVarian 400MHzを用いて記録した。LCMSは、Shimadzu LCMS 2010（カラム：sepax ODS 50×2.0mm、5μm）またはAgilent 1200 HPLC、1956 MSD（カラム：Shim-pack XR-ODS 30×3.0mm、2.2μm）をES(+)イオン化モードで用いて四重極質量分析計により取得した。
【０１４７】
LC/MS方法A：Shimadzu LC-20ABをMS 2010検出器と共に、Luna-C18(1)カラム（2.0×30mm、3μm）を用いて40℃で作動させた。移動相Aは0.037％(v/v)水性TFAとし、移動相Bは0.018％(v/v)TFA（アセトニトリル中）とした。流速は、0.8mL/分（0.01〜1.51分）、続いて1.2mL/分（1.52〜2.00分）とした。勾配を、90％移動相Aから10％移動相Aへと1.15分間にわたり変化させ、その後、10％移動相Aのままで1.65分まで留め、続いて90％移動相Aまで1.66分で戻し、90％移動相Aで2.0分まで維持した。UV検出は220nmであり、MSは陽イオンモードで測定した。
【０１４８】
LC/MS方法B：Agilent 1200をMS 6120検出器と共に、Xbridge Shield RP18カラム（2.1×50mm、5μm）を用いて40℃で作動させた。移動相Aは10mM水性NH4HCO3とし、移動相Bはアセトニトリルとした。流速は、1.0mL/分（0.01〜2.48分）、続いて1.2mL/分（2.50〜3.00分）とした。勾配を、90％移動相Aから20％移動相Aへと2.00分間にわたり変化させ、その後、20％移動相Aで2.48分まで留め、続いて90％移動相Aまで2.50分で戻し、90％移動相Aで3.0分まで維持した。UV検出は220nmであり、MSは陽イオンモードで測定した。
【０１４９】
LC/MS方法C：Agilent 1200をMS 6120検出器と共に、Xbridge Shield RP18カラム（2.1×50mm、5μm）を用いて40℃で作動させた。移動相Aは10mM水性NH4HCO3とし、移動相Bはアセトニトリルとした。流速は、1.0mL/分（0.01〜2.50分）、続いて1.2mL/分（2.51〜3.00分）とした。勾配を、70％移動相Aから10％移動相Aへと1.50分間にわたり変化させ、その後、10％移動相Aで2.50分まで留め、続いて70％移動相Aまで2.51分で戻し、70％移動相Aで3.0分まで維持した。UV検出は220nmであり、MSは陽イオンモードで測定した。
【０１５０】
LC/MS方法D：Agilent 1200をMS 6120検出器と共に、Venusil XBP-C18カラム（2.1×50mm、5μm）を用いて40℃で作動させた。移動相Aは0.0375％水性TFAとし、移動相Bは0.018％TFA（アセトニトリル中）とした。流速は、0.8mL/分（0.01〜4.5分）とした。勾配は、99％移動相Aで0.00分から0.40分まで維持し、その後、勾配を99％移動相Aから10％移動相Aへと3.00分間にわたって変化させ、続いて0％移動相Aまで0.45分間にわたって変化させ；続いて、99％移動相Aへと0.01分間で戻し、そのまま0.55分間維持した。UV検出は220nmであり、MSは陽イオンモードで測定した。
【０１５１】
［実施例2：合成方法A］
【化１６】
2019504889.tif 000017
【０１５２】
ピペラジン中間体1001は、広く市販されているか、または種々の文献中の方法（すなわち、Rong Gao and Daniel J. Canney. A versatile and practical microwave-assisted synthesis of sterically hindered N-arylpiperazines, J. Org. Chem., 2010, 75(21), 7451-53）により調製することができる。例えば、アニリンまたはアミノヘテロアリール出発材料1002を、スルホランと共にビス(2-クロロエチル)アミンと140℃で反応させて、中間体1001を生じさせることができる（Lokesh Ravilla et.al., An efficient scale up process for synthesis of N-arylpiperazines Tetrahefron Letters, 2015, 56(30), 4541-44）。あるいは、保護型ピペラジンを、ブッフバルト条件下でブロモアリールまたはブロモヘテロアリール化合物1003と反応させて、所望の中間体1001を生じさせることができる。
【０１５３】
KFを塩基性触媒として用いる5-ブロモピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン1004との1001の求核置換反応およびDMSO中での加熱により、5-ピペラジニルピリミジン1005が得られる。105℃でのPOCl3との反応により、2,4-ジクロロピリミジン1006が生じ、所望の2,4-ジアミノピリミジン1007が、130℃のエタノール中でのNH3との反応により生成される。5-ブロモピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン1004は、広く市販されているか、または対応する6-置換型ピリミジンジオンの臭素化により調製することができる。
【０１５４】
あるいは、本発明の化合物は、以下に示される鈴木カップリング反応またはStilleカップリング反応により調製することができる：
【化１７】
2019504889.tif 000018
【０１５５】
合成方法Aは、5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物2）の合成について以下に例示される。
【０１５６】
ステップ1：Tert-ブチル4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１８】
2019504889.tif 000019
【０１５７】
3-ブロモ-1,1'-ビフェニル（10.0g、42.9mmol、7.1mL、1.0当量）を、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート（4.9g、51.4mmol、1.2当量）とPd2(dba)3（785.6mg、858.0μmol、0.02当量）とのトルエン溶液（100.0mL）に加えた。1,1'-ビフェニル]-2-イルジシクロヘキシルホスフィン（2.4g、6.8mmol、0.16当量）およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（7.9g、42.9mmol、1.0当量）を25℃で上記混合物に加え、反応容器を、N2を用いて3回脱気し、溶液を、N2雰囲気下で100℃にて16時間撹拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、Rf＝0.51）は、3-ブロモ-1,1'-ビフェニルが消費されたことを示し、極性が高まった1箇所の目立った新たなスポットが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮すると、褐色残渣が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1〜5：1）により精製して、tert-ブチル4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（7.0g、48.3％収率）を白色固体として得た。LCMS方法A (ESI+)：予測m/z 339(M+1)+；実測m/z 339.1 (M+1)+、RT：2.19分。
【０１５８】
ステップ2：1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン
【化１９】
2019504889.tif 000020
【０１５９】
tert-ブチル4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（3.0g、8.8mmol、1.0当量）のHCl/MeOH（4M、30.0mL、13.5当量）中の混合物を、15℃で5時間撹拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1、Rf＝0.3）は、出発材料の消失を示した。無色固体を、吸引しながらろ過した。ろ過ケーキをK2CO3水溶液（2M、50mL）に再溶解させ、数分間にわたって強く撹拌し、酢酸エチル（2×150mL）を用いて抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン（2.0g、8.3mmol、94.7％収率）を黄色油として得た。LCMS方法B (ESI+)：予測m/z 239 (M+1)+；実測m/z 239.1 (M+1)+、RT：2.19分。
【０１６０】
ステップ3：5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２０】
2019504889.tif 000021
【０１６１】
5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン（400.6mg、2.1mmol、1.0当量）と1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン（500mg、2.1mmol、1.0当量）とのDMSO（10.00mL）中の混合物に、フッ化カリウム（182.8mg、3.15mmol、1.5当量）を加えた。得られた混合物を110℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注いで、灰色沈殿物を吸引ろ過により回収した。灰色固体を、100mLの1：1 EtOAc：石油エーテルを用いて洗浄して、5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（500.0mg、1.4mmol、68.3％収率）を灰色固体として得た。LCMS方法B (ESI+)：予測m/z 349.1 (M+1)+；実測m/z 349.1 (M+1)+、RT：2.16分。
【０１６２】
ステップ4：5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2,4-ジクロロピリミジン
【化２１】
2019504889.tif 000022
【０１６３】
5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（400.0mg、1.1mmol、1.0当量）のPOCl3（26.3g、171.6mmol、15.9mL、149.4当量）中の混合物を脱気し、N2を用いて3回パージし、続いて、混合物を、N2雰囲気下で105℃にて5時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物のMS（385.1、RT＝2.24分）と一致した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黒色残渣を得、H2O（50mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2,4-ジクロロピリミジン（250.0mg、649μmol、56.4％収率）を黄色固体として得た。LC/MS方法C (ESI+)：予測m/z 385 (M+1)+；実測m/z 385.1 (M+1)+、RT：2.24分。
【０１６４】
ステップ5：5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
【化２２】
2019504889.tif 000023
【０１６５】
5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2,4-ジクロロピリミジン（100.0mg、0.26mmol、1.0当量）のNH3/EtOH（10mL）中の混合溶液を、鋼製高圧反応容器（steel bomb）に加えた。混合物を、145℃で12時間撹拌した。懸濁物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、褐色残渣を得た。残渣を調製HPLC（TFA条件）により精製して、5-(4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（86.5mg、249.6μmol、30.0％収率）を白色固体として得た。LCMS方法D (ESI+)：予測m/z (347 M+1)+；実測m/z 347.1 (M+1)+、Rt：2.60分. 1H NMR (MeOD  400MHz) δ = 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.66 (br.s., 4H), 3.18 (d, J = 4.3 Hz, 4H)。
【０１６６】
表1に列記される化合物は、5-ブロモウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンと反応させることにより、上記の化合物2に関するのと同様に、合成方法Aを用いて調製した。
【０１６７】
【表１】
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2019504889.tif 000025
2019504889.tif 000026
【０１６８】
表2に列記される化合物は、5-ブロモウラシルを1-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メチルピペラジンまたは1-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メチルピペラジンと反応させることにより、上記の通りに合成方法Aを用いて調製した。
【０１６９】
【表２】
2019504889.tif 000027
【０１７０】
表3に列記される化合物は、5-ブロモ-6-エチルウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンまたは4-アリールピペリジンと反応させることにより、上記の通りに合成方法Aを用いて調製した。
【０１７１】
【表３】
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2019504889.tif 000030
【０１７２】
表4に列記される化合物は、5-ブロモ-6-メチルウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンと反応させることにより、上記の通りに合成方法Aを用いて調製した。
【０１７３】
【表４】
2019504889.tif 000031
【０１７４】
表5に列記される化合物は、5-ブロモ-6-n-プロピルウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンと反応させることにより、上記の通りに合成方法Aを用いて調製した。
【０１７５】
【表５】
2019504889.tif 000032
2019504889.tif 000033
2019504889.tif 000034
【０１７６】
［実施例3：合成方法B］
合成方法Bに従って、本発明の化合物を、以下に示される通りに、鈴木カップリング反応またはStilleカップリング反応により調製することができる。
【０１７７】
【化２３】
2019504889.tif 000035
【０１７８】
ブロモフェニル誘導体1010はまた、以下に示される通りにボロネート1011へと変換することもでき、続いてこれを、4-クロロ-2-メチルピリミジンを用いる反応に関して以下に例示される通りに、鈴木反応条件下で、種々のアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物との反応に供して、1012などの最終標的化合物を得ることができる。
【０１７９】
【化２４】
2019504889.tif 000036
【０１８０】
合成方法Bは、5-(4-(3-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物69）の合成について例示される：
【０１８１】
【化２５】
2019504889.tif 000037
【０１８２】
5-(4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物11）（1.0g、2.8mmol、1.0当量）、(2-メチルピリミジン-5-イル)ボロン酸（394.9mg、2.8mmol、1.0当量）、Cs2CO3（1.4g、4.3mmol、1.5当量）、Pd(PPh3)4（165.4mg、143.2μmol、0.05当量）のジオキサン（32.0mL）およびH2O（8.0mL）中の混合物を脱気し、N2を用いて3回パージし、続いて、N2雰囲気下で100℃にて12時間撹拌した。その後、シリカSチオールMetと共に20℃で撹拌し、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を調製HPLC（TFA条件）により精製して、5-(4-(3-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（1.2g、2.5mmol、88.0％収率）を白色固体として得た。1H NMR, 400MHz, メタノール-d4) δ = 8.93 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 3.44 (br s, 4H), 3.02 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73 (s, 3H)。
【０１８３】
【表６】
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2019504889.tif 000040
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【０１８４】
5-(4-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンを、5-(4-(4-ブロモチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（合成方法Aにより調製）とフェニルボロン酸との鈴木カップリングにより、合成方法Bに従って調製した。表7に列記される化合物は、同様に調製された。
【０１８５】
【表７】
2019504889.tif 000043
2019504889.tif 000044
2019504889.tif 000045
［実施例4：合成方法C］
合成方法Cは、5-(4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物109）の合成について例示される：
【０１８６】
【化２６】
2019504889.tif 000046
【０１８７】
合成方法Aに従って調製された5-(4-(3,5-ジブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（50.0mg、116.7μmol、1.0当量）およびメチルボロン酸（13.9mg、233.5μmol、2.0当量）のジオキサン（2.0mL）およびH2O（0.5mL）中の溶液に、Cs2CO3（114.1mg、350.3μmol、3.0当量）および第2世代XPHOS PRECATALYST（1.8mg、2.3μmol、0.02当量）を加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を調製HPLC（TFA条件）により精製して、5-(4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（4.4mg、14.7μmol、12.6％収率）を白色固体として得た。
【０１８８】
［実施例5：合成方法D］
合成方法Dは、5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物110）の合成について以下に例示される。
【０１８９】
ステップ1：5-(4-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
【化２７】
2019504889.tif 000047
【０１９０】
5-(4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（50.0mg、143.1μmol、1.0当量）と1-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,3,4,4-テトラメチルボロラン（60.1mg、286.3μmol、2.0当量）との1,4-ジオキサン（4.0mL）およびH2O（1.0mL）中の混合物に、Cs2CO3（69.9mg、214.7μmol、1.5当量）およびPd(PPh3)4（8.2mg、7.1μmol、0.05当量）を、N2下にて20℃で一度に加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製HPLC（TFA条件）により精製し、5-(4-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（30.0mg、85.1μmol、59.4％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.53 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.30 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.53-2.52 (m, 2H)。
【０１９１】
ステップ2：5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
【化２８】
2019504889.tif 000048
【０１９２】
5-(4-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（30.0mg、85.1μmol、1.0当量）のCH3OH（10.0mL）中の溶液に、Pd/C（10mg）をAr雰囲気下で加えた。懸濁物を脱気し、H2を用いて3回パージした。混合物をH2（15Psi）下で15℃にて1時間撹拌し、セライト上でろ過して、ろ液を減圧下で濃縮し、5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（19.0mg、51.2μmol、30.0％収率、95.53％純度）を白色固体として得た。LCMS (ESI+)：m/z 355.1 (M+1)+、Rt：2.147分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.52 (s, 1H), 7.25 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.56 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.78 (br s, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 4H)。
【０１９３】
［実施例6：合成方法E］
合成方法Eは、5-(4-(3-(ピリミジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物102）の合成について以下に例示される：
【０１９４】
【化２９】
2019504889.tif 000049
【０１９５】
5-(4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（100.0mg、286.3μmol、1.0当量）、トリブチル(ピリミジン-4-イル)スタンナン（105.7mg、286.3μmol、1当量）、Pd2(dba)3（7.8mg、8.6μmol、0.03当量）、XPhos（23.2mg、48.6μmol、0.17当量）のジオキサン（8.0mL）中の混合物を脱気し、N2を用いて3回パージし、続いて混合物を、N2雰囲気下で100℃にて12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を調製HPLC（TFA条件）により精製し、5-(4-(3-(ピリミジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（4.5mg、12.9μmol、4.51％収率）を黄色固体として得た。方法Eにより調製した化合物を、表8に列記する。
【０１９６】
【表８】
2019504889.tif 000050
【０１９７】
［実施例7：合成方法F］
合成方法Fは、5-(3-(4-(2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-オール（化合物111）の合成について以下に例示される：
【０１９８】
【化３０】
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【０１９９】
5-(4-(3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（500.0mg、1.3mmol、1.0当量）のジクロロメタン（5.0mL）中の溶液に、BBr3（3.3g、13.2mmol、1.2mL、10.0当量）を−30℃で加えた。混合物を15℃まで加温し、15℃で12時間撹拌した。混合物を、CH3OH（10mL）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を調製HPLC（中性条件）により精製し、5-(3-(4-(2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-オール（60.0mg、154.3μmol、11.6％収率、93.72％純度）を黄色固体として得た。LCMS (ESI+)：m/z 365.2 (M+1)+、Rt：1.906分. 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ = 8.60 (br s, 2H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 3.33 (br s, 4H), 2.87 (br t, J = 4.6 Hz, 4H)。
【０２００】
［実施例8：合成方法G］
合成方法Gに従って、本発明の化合物を下記の通りに調製することができる。塩化スルフリルを用いるなどの適切に置換されたマロネート（例えば、1013）のハロゲン化により、2-クロロマロネート1014が得られ、これを適切に置換されたピペラジンとの反応に供して、2-ピペラジニルマロネート中間体1015を生じさせることができる。極性プロトン性溶媒（エタノールまたはメタノールなど）中でのグアニジンとの反応により、2-アミノ-4-ヒドロキシピリミジン1016が生じる。塩素化およびそれに続くアンモニアとの反応により、標的化合物2,4-ジアミノピリミジン1018が得られる。
【０２０１】
【化３１】
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【０２０２】
合成方法Gは、6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物112）の調製について、以下に例示される：
【０２０３】
ステップ1：メチル2-クロロ-3-シクロプロピル-3オキソプロパノエート
【化３２】
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【０２０４】
メチル3-シクロプロピル-3-オキソ-プロパノエート（5.00g、35.17mmol、1.00当量）、塩化スルフリル（5.70g、42.20mmol、4.22mL、1.20当量）のCHCl3（50.00mL）中の混合物を脱気し、N2を用いて3回パージして、続いて混合物を、N2雰囲気下で20℃にて2時間撹拌した。溶媒を除去すると、メチル2-クロロ-3-シクロプロピル-3-オキソ-プロパノエート（5.00g、粗精製）が黄色油として得られ、これを、さらなる精製をせずに、次のステップに用いた。
【０２０５】
ステップ2：メチル3-シクロプロピル-3-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
【化３３】
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【０２０６】
メチル2-クロロ-3-シクロプロピル-3-オキソ-プロパノエート（2.50g、14.16mmol、1.00当量）および1-フェニルピペラジン（2.30g、14.16mmol、2.17mL、1.00当量）のMeCN（60.00mL）中の溶液に、K2CO3（2.94g、21.24mmol、1.50当量）を25℃で加え、混合物を5時間撹拌した。反応物を水（150mL）へと注ぎ、酢酸エチル（3×50mL）を用いて抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル/酢酸エチル＝100/1〜20：1）により精製して、メチル3-シクロプロピル-3-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロパノエート（1.70g、5.62mmol、39.71％収率）を白色固体として得た。
【０２０７】
ステップ3：2-アミノ-6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-オール
【化３４】
2019504889.tif 000055
【０２０８】
メチル3-シクロプロピル-3-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロパノエート（100.00mg、330.72μmol、1.00当量）、EtOH（3.00mL）および炭酸；グアニジン（40.05mg、330.72μmol、1.00当量）を、マイクロ波用バイアル中で併せた。バイアルを密封し、120℃で撹拌しながら5時間反応させた。これを6回繰り返し、バッチを併せて、減圧下で溶媒を除去した。水（25mL）を添加し、混合物を、注意深く酢酸を添加することにより、pH5にした。沈殿物をろ過により単離し、黄色固体を得た。固体を調製HPLC（TFA条件）により精製して、2-アミノ-6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-オール（300mg、963μmol、48.6％収率）を黄色固体として得た。
【０２０９】
ステップ4：4-クロロ-6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-アミン
【化３５】
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【０２１０】
2-アミノ-6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-オール（150mg、482μmol、1.00当量）、TEBAC（53.7mg、289μmol、50.2μL、0.60当量）およびPhNMe2（58.4mg、481.7μmol、60.8μL、1.00当量）のMeCN（10.0mL）中の混合物に、POCl3（739mg、4.82mmol、448μL、10.00当量）をN2雰囲気下で加えた。混合物を90℃で1時間撹拌し、水性NaHCO3（50mL）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（3×20mL）で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-アミン（60.0mg、182μmol、37.8％収率）を黄色固体として得た。LCMS (ESI+)：m/z 330 (M+1)+、Rt：0.972分。
【０２１１】
ステップ5：6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
【化３６】
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【０２１２】
NH3（155mg、9.10mmol、50.0当量）のエタノール（5.0mL）中の混合物に、4-クロロ-6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-アミン（60.0mg、181.9μmol、1.00当量）をN2雰囲気下で加えた。混合物を、鋼製高圧反応容器中で3日間、145℃で撹拌し、25℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体をろ過により回収し、EtOAc（200mL）で洗浄し、調製HPLCにより精製して、6-シクロプロピル-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（3.0mg、6.44μmol、9.03％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI+)：m/z 311.2 (M+1)+、Rt：2.146分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ = 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 3.64 (br d, J=10.4 Hz, 4H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H)。
【０２１３】
6-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジンを、合成方法Gに記載されたのと類似の方法で、但しメチル3-シクロプロピルメチル-3-オキソ-プロパノエートから出発して調製した。方法Gにより同様に調製される他の化合物を、表9に列記する。
【０２１４】
【表９】
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【０２１５】
［実施例9：合成方法H］
合成方法Hは、5-(4-(3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物113）の調製について以下に例示される：
【０２１６】
【化３７】
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【０２１７】
ステップ1：5-(4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
【化３８】
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【０２１８】
5-(4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（1.0g、2.8mmol、1.0当量）、ビス(ピナコラート)ジボロン（1.1g、4.2mmol、1.5当量）、AcOK（842.0mg、8.5mmol、3.0当量）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（467.1mg、572.0μmol、0.2当量）のジオキサン（20.0mL）中の混合物を、脱気し、N2を用いて3回パージし、続いて、混合物を、N2雰囲気下で100℃にて12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、5-(4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（800.0mg、1.2mmol、44.4％収率）を黒褐色油として得、これを、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。LCMS (ESI+)：m/z 397.1 (M+1)+、Rt：1.271分。
【０２１９】
ステップ2：5-(4-(3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
【化３９】
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【０２２０】
5-(4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（200.0mg、504.6μmol、1.0当量）、4-クロロ-2-メチル-ピリミジン（64.8mg、504.6μmol、1.0当量）、NaHCO3（127.1mg、1.5mmol、3.0当量）、Pd(PPh3)4（116.6mg、100.9μmol、0.2当量）のH2O（1.0mL）およびCH3CN（3.0mL）中の混合物を、脱気し、N2を用いて3回パージし、続いて、混合物を、N2雰囲気下で50℃にて4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製HPLC（TFA条件）により精製して、5-(4-(3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン（20.9mg、55.3μmol、10.9％収率、95.9％純度）を黒褐色固体として得た。LCMS (ESI+)：m/z 363.1 (M+1)+、Rt：2.142分. 1H NMR (MeOD 400MHz) δ = 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 3.48 (br s, 4H), 3.05 (br t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.79 (s, 3H)。
【０２２１】
【表１０】
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【０２２２】
［実施例10］
上記の通りに調製された化合物のうちの数種類を、hDHFR、T.ゴンディDHFR（tgDHFR）、T.クルジDHFR（tcDHFR）T.ブルセイDHFR（tbDHFR）、L.マジョールDHFR（lmDHFR）、およびP.ファルシパルムDHFR（pfDHFR）の阻害についてのそれらのIC50を決定するためにアッセイした。アッセイの少なくとも3回の独立した複製を、試験した各化合物について行なった。アッセイでは、ジヒドロ葉酸＋NADPHからテトラヒドロ葉酸＋NADP+へのDHFR触媒型変換を、アッセイ対象である化合物の種々の濃度での存在下で行なった。60分間のインキュベーション時間後、ジアホラーゼおよびレザズリンを加えた。この混合物を10分間インキュベーションし、その時間中に、ジアホラーゼが、最初のDHFR触媒反応で消費されなかったNADPHを用いて、レザズリンからレゾルフィンへの還元を触媒した。レゾルフィンの蛍光は、未反応のNADPHの量を示した。化合物は、それらのIC50、pIC50（−log10IC50）、および寄生生物DHFRに対する選択性（hDHFR IC50/寄生生物DHFR IC50）を決定するために、種々の濃度で試験された。結果を、以下の表11〜15に提示する。リーシュマニア属、トリパノゾーマ属、およびプラスモジウム属の原虫のDHFR配列は、T.ゴンディに対して、非常に保存されている。tgDHFRに対して選択的である、本明細書中に記載される化合物は、それらの属に由来するDHFRに対しても同様に選択的であることが予測される。
【０２２３】
【表１１】
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【０２２４】
【表１２】
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【０２２５】
【表１３】
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【０２２６】
【表１４】
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【０２２７】
【表１５】
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【０２２８】
参照による援用
本明細書中で言及されるすべての刊行物および特許は、それぞれの個別の刊行物または特許が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかの如く、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる。矛盾が生じる場合は、本明細書中のいずれかの定義を含む本出願が支配する。
【０２２９】
均等物
本発明の具体的実施形態を議論してきたが、上記の明細書は例示であり、制限的ではない。本発明の多数の改変が、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すれば当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、そのような改変と共に、それらの均等物の全範囲と併せて特許請求の範囲および本明細書を参照することにより、決定されるべきである。
【国際調査報告】
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