(57)【要約】  本開示は、パターン認識受容体（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘導する化合物および組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2019521138.tif 000083
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも１つが、プリニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しない、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであって、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
R7が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意に置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂ１またはＢ２の各々が、独立して修飾もしくは非修飾アデノシニル、修飾もしくは非修飾グアノシニル、修飾もしくは非修飾シトシニル、修飾もしくは非修飾チミニル、または修飾もしくは非修飾ウラシリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立してフッ素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式（ＩＩ）
【化２】
2019521138.tif 000084
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６置換もしくは非置換アルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下、
【化３】
2019521138.tif 000085
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、以下、
【化４】
2019521138.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が以下、
【化５】
2019521138.tif 000087
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）
【化６】
2019521138.tif 000088
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である、組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の光学的に濃縮された混合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、９０％の鏡像異性体過剰率で式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物、
【化７】
2019521138.tif 000089
もしくはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であって、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも一方が、プリニル核酸塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであって、アリールが、任意にＣ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素またはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであって、アリールが、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、Ｒ２が、水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が以下、
【化８】
2019521138.tif 000090
2019521138.tif 000091
2019521138.tif 000092
2019521138.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化９】
2019521138.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＶ）の組成物であって、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である、組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の光学的に濃縮された混合物である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、９０％の鏡像異性体過剰率で式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、以下、
【化１０】
2019521138.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１９に記載の組成物
【請求項２３】
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化１１】
2019521138.tif 000096
または薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であって、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも１つが、プリニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであって、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意にＲ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルである、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ7が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意に置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【請求項２４】
前記癌が、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、肝臓の癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記追加の薬剤が、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化１２】
2019521138.tif 000097
または薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であって、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも一方は、プリニル核酸塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しない、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであって、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ7が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意に置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【請求項２９】
免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化１３】
2019521138.tif 000098
または薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であって、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも一方が、プリニル核酸塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しない、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであって、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ7が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、１〜５個のＲ１０で任意で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【請求項３０】
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化１４】
2019521138.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含む方法であって、前記組成物は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【請求項３１】
前記癌が、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が肝臓の癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記追加の薬剤が、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
対象の免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法であって、前記対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化１５】
2019521138.tif 000100
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成部を投与することを含む方法であって、前記組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【請求項３６】
免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法であって、前記対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化１６】
2019521138.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成部を投与することを含む方法であって、前記組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【請求項３７】
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化１７】
2019521138.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を投与することを含む方法であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であって、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも一方は、プリニル核酸塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであって、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、方法。
【請求項３８】
前記癌が、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌が、肝臓の癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記追加の薬剤が、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法であって、前記対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化１８】
2019521138.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を投与することを含む方法であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であって、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも一方が、プリニル核酸塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであって、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、方法。
【請求項４３】
免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法であって、前記対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化１９】
2019521138.tif 000104
もしくはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体を投与することを含む方法であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であって、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも１つが、プリニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであって、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、方法。
【請求項４４】
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化２０】
2019521138.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含む方法であって、組成物が、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【請求項４５】
前記癌が、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が、肝臓の癌である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記追加の薬剤が、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法であって、前記対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化２１】
2019521138.tif 000106
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含む方法であって、組成物が式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【請求項５０】
免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法であって、前記対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化２２】
2019521138.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６３，１２３号および２０１６年１０月２１日に出願された同第６２／４１１，４０５に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、宿主において先天性免疫防御系を活性化し、パターン認識受容体の発現を誘導する化合物および組成物、ならびに増殖性疾患（例えば、癌）の治療のための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
先天性免疫系の重要な特徴は、外来物質の認識および除去である。それらの病原性侵入物の特定は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として既知である進化的に保存された微生物構造の宿主認識を通じて起こる（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ａ．Ｒ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ（２０１２）８６：２９００−２９１０）。それらのＰＡＭＰは、複数の微生物種によって広く共有され得、ならびにそれらの生存および／または病原性にとって決定的である、核酸、リポ多糖、および糖タンパク質などの広範な分子構造を含む。宿主認識は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）の活性化などの複数の経路によって起こり得、このことは下流のシグナル伝達事象を最終的にもたらし、ついには免疫応答の亢進となる。
【０００４】
今日までに、病原性感染のセンサーとして役立ついくつかのＰＲＲが特定されている。例えば、レチノイン酸誘導遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）タンパク質は、微生物由来ＲＮＡのセンサーとしても機能するＲＮＡヘリカーゼである。ＲＩＧ−Ｉは、フラビウィルス科（例えば、西ナイルウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、日本脳炎ウィルス、デング熱ウィルス）、パラミクソウィルス科（例えば、センダイウィルス、ニューカッスル病ウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、麻疹ウィルス）、ラブドウィルス科（例、狂犬病ウィルス）、オルソミクソウィルス科（例、インフルエンザウィルスＡ型、インフルエンザウィルスＢ型）、およびアレナウィルス科（例、ラッサウィルス）を含む種々の異なるウィルス科に由来するＲＮＡウィルスの宿主認識における重要な因子、ならびに肝細胞癌など、ある特定のタイプの癌についての予後の予測のためのバイオマーカーである（Ｈｏｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１４）２５：４９−６３）。インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、ＴＢＫ１−ＩＲＦ３シグナル伝達複合体を活性化させ、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−α）および他の免疫経路タンパク質の誘導を結果として生じる、細胞質アダプタータンパク質である。他のＰＲＲはまた、細胞表面上およびエンドソーム区画内で発現するＮＯＤ２、ＬＧＰ２、ＭＤＡ５、ならびにいくつかのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含む、微生物由来の核酸を感知することにおいて役割を担っている。
【０００５】
近年の公開物は、先天性免疫および適応免疫の仲介物としてのＲＩＧ−ＩおよびＳＴＩＮＧの重要性を強調しており、ＲＩＧ−ＩおよびＳＴＩＮＧのアゴニストは癌療法における免疫癌薬として認識されている（Ｌｉ，Ｘ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｏｎｃｏｌ（２０１４）１：ｅ９６８０１６、Ｗｏｏ，Ｓ．Ｒ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５）３６：２５０−２５６）。特に、ＲＩＧ−Ｉは、造血性の増殖および分化、白血病性幹細胞性の維持、ならびに肝細胞癌の腫瘍形成など、基本的な細胞プロセスの調節に関与しており、ＲＩＧ−Ｉが腫瘍抑制因子として必須の機能を果たすことを示している。重要なことに、サイトソルＤＮＡセンシングのＳＴＩＮＧ経路は、先天性免疫センシングにおける重要な機序上の役割を担っており、癌におけるならびに治療薬および診断薬を含む免疫癌学適用の脈絡におけるＩ型ＩＦＮ産生を駆動することが示されてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｅｎｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ａ．Ｒ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ（２０１２）８６：２９００−２９１０
【非特許文献２】Ｈｏｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１４）２５：４９−６３
【非特許文献３】Ｌｉ，Ｘ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｏｎｃｏｌ（２０１４）１：ｅ９６８０１６
【非特許文献４】Ｗｏｏ，Ｓ．Ｒ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５）３６：２５０−２５６
【発明の概要】
【０００７】
環状ジヌクレオチドチド化合物、環状ジヌクレオチドチド化合物を含む組成物、組成物、および関連する使用方法が本明細書に記載されている。
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2019521138.tif 000002
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々は、独立してプリニルヌクレオ塩基またはプリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しない、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであって、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意に置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、化合物または薬学的に許容される塩。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも１つはプリニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２の各々は独立してプリニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１はプリニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ２はピリミジニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１はプリニルヌクレオ塩基であり、Ｂ２はピリミジニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１はアデノシニルまたはグアノシニルである。いくつかの実施形態において、Ｂ２はシトシニル、チミニル、またはウラシリルである。いくつかの実施形態において、Ｂ１はアデノシニルまたはグアノシニルであり、Ｂ２はシトシニル、チミニル、またはウラシリルである。いくつかの実施形態において、Ｂ１の各々はであり、Ｂ２は独立してウラシリルである。いくつかの実施形態において、Ｂ１の各々はであり、Ｂ２は独立してアデノシニルである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルケニル）、またはＯ−Ｃ１−Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキニル）
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してフッ素である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
【化２】
2019521138.tif 000003
である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６置換もしくは非置換アルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下、
【化３】
2019521138.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化４】
2019521138.tif 000005
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化５】
2019521138.tif 000006
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化６】
2019521138.tif 000007
から選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化７】
2019521138.tif 000008
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化８】
2019521138.tif 000009
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【００２０】
別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）
【化９】
2019521138.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載し、組成物は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の光学的に濃縮された混合物である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、組成物は、９０％の鏡像異性体過剰率で式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を含む。
【００２３】
他の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、
【化１０】
2019521138.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素またはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、Ｒ２が、水素である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が、
【化１１】
2019521138.tif 000012
2019521138.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１９に記載の組成物
【００２９】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化１２】
2019521138.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を特徴とし、組成物が、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の光学的に濃縮された混合物である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、組成物は、式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物の光学的に濃縮された混合物である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、組成物は、９０％の鏡像異性体過剰率で式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、組成物は、
【化１３】
2019521138.tif 000015
2019521138.tif 000016
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００３３】
別の態様において、本明細書において、本発明は、対象の癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化１４】
2019521138.tif 000017
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
【００３４】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである。
【００３５】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【００３６】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【００３７】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【００３９】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化１５】
2019521138.tif 000018
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【００４０】
他の態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化１６】
2019521138.tif 000019
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
【００４１】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【００４２】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化１７】
2019521138.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である。
【００４３】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【００４４】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【００４５】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【００４７】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象の免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化１８】
2019521138.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である。
【００４８】
他の態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化１９】
2019521138.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である。
【００４９】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化２０】
2019521138.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【００５０】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【００５１】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【００５２】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【００５４】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化２１】
2019521138.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【００５５】
他の態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化２２】
2019521138.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【００５６】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化２３】
2019521138.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である。
【００５７】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【００５８】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【００５９】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【００６１】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化２４】
2019521138.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である。
【００６２】
他の態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化２５】
2019521138.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＶ）の組成物であって、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である、組成物。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１−１】本発明の例示的な化合物の表を示す。
【図１−２】本発明の例示的な化合物の表を示す。
【図１−３】本発明の例示的な化合物の表を示す。
【図１−４】本発明の例示的な化合物の表を示す。
【図１−５】本発明の例示的な化合物の表を示す。
【図１−６】本発明の例示的な化合物の表を示す。
【図２】ＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞中のＩＳＧ５４特異的ＳＥＡＰ産生を活性化する、例示的な化合物を示す。
【図３】ＴＨＰ１細胞中の例示的な化合物によるＩＲＦ誘導を示す。
【図４】用量依存性様式でＴＨＰ１細胞中のＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型ＩＦＮ応答を誘導する、例示的な化合物を示す。
【図５Ａ】例示的な化合物のＩＲＦ活性を示す。
【図５Ｂ】例示的な化合物の細胞毒性化学分析を示す。
【図６】例示的な化合物によるＩＲＦ誘導が、ＳＴＩＮＧ依存性であることを示す。
【図７】ＳＴＩＮＧ経路が、ＴＨＰ１細胞中の化合物により誘導されたＩ型ＩＦＮ応答における重要な役割を果たすことを示す。
【図８】ＴＨＰ１細胞中の例示的な化合物によるＩＲＦ誘導を示す。
【図９】例示的な化合物が、ＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞中の用量依存性ＩＳＧ５４特異的ＳＥＡＰ産生を誘導することを示す。
【図１０】例示的な化合物のＩＲＦ−およびＮＦ−ｋＢ誘導活性を示す。
【図１１】例示的な化合物によるＩＲＦ誘導が、ＳＴＩＮＧ依存性であることを示す。
【図１２】ＴＨＰ１細胞中の例示的な化合物によるＩＲＦ誘導を示す。
【図１３】ＴＨＰ１細胞中の例示的な化合物によるＩＲＦ誘導を示す。
【図１４】ＴＨＰ１細胞中の例示的な化合物によるＩＲＦ誘導を示す。
【図１５】例示的な化合物によるＩＲＦ誘導を示す。
【図１６】例示的な化合物が、ＴＨＰ１細胞中のＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型ＩＦＮ応答を誘導することを示す。
【図１７】例示的な化合物が、ＴＨＰ１細胞中のＩＦＮ−βおよびＩＲＦ７の発現を誘導することを示す。
【図１８】２’３’−ｃＧＡＭＰが、５時間以内にＩＦＮ−β遺伝子発現を誘導することを示す（例示的な化合物がＴＨＰ１−ＷＴ中のＩＦＮ−β遺伝子発現を活性化するのに＞５時間を要する）。
【図１９】ＳＴＩＮＧ依存性様式で、ＴＨＰ１細胞中のＩＦＮ−βおよびＩＲＦ７の発現を誘導する例示的な化合物を示す。
【図２０】ｃＧＡＳ経路が、例示的な化合物からの誘導されたＩ型ＩＦＮ応答に対して重要であるとみられることを示す。
【図２１】ｃＧＡＳ中のＫ３８４およびＫ４１１残基が、例示的な化合物を用いたＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の活性化を仲介するのに重要であるとみられることを示す。
【図２２】例示的な化合物を用いたＰｏｌｙ  ＩＣおよびｄｓＲＮＡ治療後の、ＴＨＰ１中のＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ５４遺伝子発現を示す。
【図２３】Ｃｍｄ７によるＴＨＰ１細胞中の種々のＩＳＧの用量依存性誘導を示す。例示的な化合物を用いた治療後の、ＴＨＰ１中の遺伝子発現分析。
【図２４】ＡＴＰおよびＧＴＰが、ＳＺ１４細胞中のＣｍｄ１誘導Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達を強化することを示すチャートである。ＳＺ１４を、ｃＧＡＳ発現プラスミドで２４時間トランスフェクトし、続いてＡＴＰおよびＧＴＰの存在下で（ＡＴＰおよびＧＴＰあり）、またはＡＴＰおよびＧＴＰの非存在下で（ＡＴＰおよびＧＴＰなし）、２１時間化合物処理した。ＩＳＧ５４ＩＳＲＥルシフェラーゼ活性を決定し、相対発光量（ＲＬＵ）（３つ組ウェルの平均±標準偏差）として示した。（化合物１ＳＢ最終濃度：２０μＭ、ＡＴＰおよびＧＴＰ：２ｍＭ、２’３’−ｃＧＡＭＰ：１０μＭ）
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明は、対象におけるＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を活性化および／または誘導する方法、特に増殖性疾患（例えば、癌）の治療方法に関する。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、ならびにそれの薬学的に許容される塩の投与を含む。これらの化合物を用いたあらゆるＰＲＲの誘導は、フィードバック機構により誘導可能な遺伝子である種々のＰＲＲの発現を誘導する、インターフェロンおよび／またはＮＦ−ＫＢ産生を刺激することに留意されたい。
【００６５】
定義
本明細書において使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の１つまたは１つよりも多く（すなわち、少なくとも１つ）を指す。
【００６６】
「約」および「およそ」は、概して、測定の性質または精度を考慮して、測定された量についての誤差の許容される程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「取得する」または「取得すること」という用語は、これらの用語が本明細書において使用される場合、物理的実体（例えば、試料、例えば、血液試料または肝生検試料）の所有、または、物理的実体または価を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって価、例えば、数値を得ることを指す。「直接的に取得すること」とは、物理的実体または価を得るためのプロセス（例えば、分析方法）を実行することを意味する。「間接的に取得すること」とは、別の当事者または供給元（例えば、物理的実体または価を直接取得した第三者研究室）から物理的実体または価を受け取ることを指す。価を直接取得することは、試料または別の物質の物理的変化を含むプロセスを実行すること、例えば、物質、例えば試料の物理的変化を含む分析プロセスを実行すること、分析方法、例えば、本明細書に記載される方法を、例えば、質量分析、例えば、ＬＣ−ＭＳによる血液などの体液の試料分析によって実行することを含む。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「誘導する」または「の誘導」という用語は、機能の増加または増強、例えば、パターン認識受容体（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の増加または増強を指す。いくつかの実施形態において、「ＰＲＲ発現の誘導」とは、ＰＲＲ  ＲＮＡ、例えば、ＳＴＩＮＧ  ＲＮＡの転写の誘導（例えば、ｍＲＮＡ、例えば、その増加または増強）、またはＰＲＲタンパク質、例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質の翻訳（例えば、その増加または強化）を指す。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の誘導とは、例えば、細胞内でのＰＲＲのＲＮＡ、例えば、ＳＴＩＮＧのＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）またはＳＴＩＮＧのタンパク質の濃度の上昇または増強を指す。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の誘導とは、例えば、細胞内でのＰＲＲ  ＲＮＡ、例えば、ＳＴＩＮＧ  ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のコピー数、またはＰＲＲタンパク質、例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質の増加を指す。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘導することは、ＰＲＲ  ＲＮＡ（例えば、ＳＴＩＮＧのＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の開始、または翻訳、またはＰＲＲタンパク質（例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質）の翻訳を指すことがある。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘導することは、ＰＲＲ  ＲＮＡ（例えば、ＳＴＩＮＧ  ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））転写速度の上昇、またはＰＲＲタンパク質（例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質）の発現速度の上昇を指すことがある。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「活性化させる」または「活性化」という用語は、機能、例えば、下流経路、例えば、下流シグナル伝達経路の刺激または誘起を指す。いくつかの実施形態において、パターン認識受容体（ＰＲＲ）（例えば、ＳＴＩＮＧ）の活性化とは、例えば、下流のシグナル伝達パートナー（例えば、ＩＦＮ−βプロモーター刺激因子１（ＩＰＳ−１）、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＮＦ−ｋＢ、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−β）および／またはサイトカイン）との相互作用を通した特定のタンパク質または経路の刺激を指す。いくつかの実施形態において、活性化は、ＰＲＲの発現の誘導とは異なる。いくつかの実施形態において、ＰＲＲは、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧの発現）の誘導を結果的に生じることなく活性化し得る。いくつかの実施形態において、活性化は、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘導を含み得る。いくつかの実施形態において、ＰＲＲの活性化は、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現誘導を、参照標準物質（例えば、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の基礎発現レベル）と比較して約０．１％、約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、またはそれより多く）誘起することがある。
【００７０】
本明細書において使用される場合、障害（例えば、本明細書において記載される障害）を治療するのに有効な化合物、複合体、もしくは物質の量、「治療有効量」、「有効量」または「有効コース」は、対象への単回投与または複数回投与の際に、対象を治療する上で、またはこのような治療が存在しない状態で予期したものを超えた障害（例えば、微生物感染）に罹患している対象を治癒、軽減、緩和、または改善する上で有効である、化合物、物質、または組成物の量を指す。
【００７１】
本明細書において使用される場合、障害または疾患の文脈で使用する「予防する」または「予防すること」という用語は、障害または疾患のうちの少なくとも１つの症状の発症が、該薬剤の投与非存在下で見られるであろう発症と比較して遅延するような、対象への薬剤の投与、例えば、対象への本開示の化合物の投与を指す。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「参照治療」または「参照標準」という用語は、比較のために基礎として使用される標準化されたレベルまたは標準化された治療を指す。いくつかの実施形態において、参照標準または参照治療は、当技術分野で承認されているか、十分に既知であるか、または十分に特徴付けられている標準または治療である。いくつかの実施形態において、参照標準は、本明細書に記載する方法の結果を記載する。いくつかの実施形態において、参照標準は、例えば、本明細書に記載される化合物または組成物を用いて、例えば、治療の開始前の、対象または試料におけるマーカーのレベル（例えば、ＰＲＲ、例えば、ＳＴＩＮＧの誘導のレベル）を記載する。いくつかの実施形態において、参照標準は、疾患またはその症状の存在、進行、または重症度の尺度（例えば、治療（例えば、本明細書に記載される化合物または組成物を用いたもの）の開始前のもの、）を記載する。
【００７３】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むよう意図される。例示的なヒト対象は、障害、例えば、本明細書に記載される障害に罹患しているヒト患者、または正常対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物全体、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）および非ヒト霊長類、飼い馴らした動物および／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ブタなどの哺乳類を含む。
【００７４】
本明細書において使用される場合、障害または疾患に罹患している対象を「治療する」または「治療すること」という用語は、障害または疾患のうちの少なくとも１つの症状が治癒する（ｃｕｒｅｄ）か、治癒する（ｈｅａｌｅｄ）か、軽減するか、緩和する（ｒｅｌｉｅｖｅｄ）か、変化するか、緩和する（ｒｅｍｅｄｉｅｄ）か、寛解するか、または改善するよう、対象を治療計画、例えば、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の投与へ供することを指す。治療することは、障害もしくは疾患、または障害もしくは疾患の症状を軽減させ、緩和させる（ｒｅｌｉｅｖｅ）か、変化させるか、緩和させる（ｒｅｍｅｄｙ）か、寛解させるか、改善させるか、または影響を及ぼすのに有効な量を投与することを含む。治療は、障害または疾患の症状の悪化（ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）または悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ）を抑制し得る。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「化合物（Ｃｍｄ）」という用語は、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という言葉を指し、本明細書において、化学化合物を記載し、相互交換可能に使用される。
【００７６】
本明細書において使用される場合、「化合物（Ｃｍｄｓ）」という用語は、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」または「化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」という言葉を指し、本明細書において、化学化合物を記載し、相互交換可能に使用される。
【００７７】
数多くの範囲、例えば、１日あたり投与される薬剤の量についての範囲が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、範囲は両方の終点を含む。他の実施形態において、範囲は片方または両方の終点を除外する。例として、範囲は下限値を除外することができる。したがって、このような実施形態において、下限値を除外した、２５０〜４００ｍｇ／日の範囲は、４００ｍｇ／日以下である２５０を超える量を網羅するであろう。
【００７８】
化学定義
本発明の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性形態、例えば、立体異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。したがって、化合物およびその医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、あるいは立体異性体の混合物の形態であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、エナンチオピュア化合物である。特定の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００７９】
特定の鏡像異性体またはジアステレオマーが好まれる場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体および／またはジアステレオマーを実質的に含まずに提供され得、また、「光学的に濃縮された」という呼び方がされ得る。本明細書において使用される場合、「光学的に濃縮された」とは、化合物が、１つの鏡像異性体またはジアステレオマーの顕著により大きい割合を成すことを意味する。特定の実施形態において、化合物は、好ましい鏡像異性体またはジアステレオマーの少なくとも約９０重量％を成す。他の実施形態において、化合物は、好ましい鏡像異性体またはジアステレオマーの少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％を成す。好ましい鏡像異性体またはジアステレオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィ、ならびにキラル塩の形成および結晶化、あるいは不斉合成による調製を含む、当業者に既知の任意の方法により、ラセミ混合物から単離され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ１９７２）を参照されたい。
【００８０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として生じ得る。本明細書に記載されるのは、鏡像的に濃縮された化合物（例えば、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上の過剰率の鏡像異性体に分解された化合物）である。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。本発明の化合物はまた、結合（炭素ー炭素結合）、または結合回転を制限することができる置換基、例えば、環または二重結合の存在からもたらされる制限も含有し得る。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、本発明に明示的に含まれる。本発明の化合物はまた、複数の互変異性形態で表され、そのような場合、本発明は、単一の互変異性形態のみが表され得るにも関わらず、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む（環系のアルキル化が、複数個所でのアルキル化をもたらし得、本発明が全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。全てのそのような異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載される、化合物の全ての結晶形態は、本発明に明示的に含まれる。
【００８１】
２つの鏡像異性体のラセミ混合物を分離する方法としては、キラル固定相を使用したクロマトグラフィ（例えば、“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）を参照されたい）が挙げられる。鏡像異性体はまた、昔からの分解技術によって分離され得る。例えば、ジアステレオマー塩の形成および分別晶析法が、鏡像異性体を分離するために使用され得る。カルボン酸の鏡像異性体の分離のために、ジアステレオマー塩が、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネなどの鏡像的に純粋なキラル塩基の添加により形成され得る。二者択一的に、ジアステレオマーエステルは、メントールなどの鏡像的に純粋なキラルアルコールを用いて形成され、続いてジアステレオマーエステルの分離および加水分解により、鏡像的に濃縮された遊離カルボキシ酸を生じる。アミノ酸化合物の光学異性体の分離のために、カンファースルホン酸、酒石酸、または乳酸などのキラルカルボキシ酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらす。例えば、化合物は、例えば、キラル塩基（例えば、（＋）または（−）ａ−メチルベンジルアミン）を用いた、ジアステレオマー塩形成を介して、あるいはキラルカラムを使用した高性能液体クロマトグラフィを介して、鏡像異性体過剰率（例えば、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上）へと分解することができる。いくつかの実施形態において、生成物は、キラルカラム上に直接精製され、鏡像的に濃縮された化合物を提供する。
【００８２】
化合物の「鏡像異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰％」は、以下の等式を使用して計算され得る。以下に示される例において、組成物は、１つの鏡像異性体、例えばＳ鏡像異性体の９０％、および他の鏡像異性体、例えばＲ鏡像異性体の１０％を成す。ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％したがって、１つの鏡像異性体９０％、および他の鏡像異性体の１０％を成す組成物は、８０％の鏡像異性体過剰率を有するといわれる。
【００８３】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、本明細書において、各Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと称される、１〜１２、１〜１０、または１〜６個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基などの、一価の飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８４】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、当技術分野において認識されており、長さおよび起こり得る置換において先に記載されたアルキルと類似しているが、各々少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。例示的なアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「アルキレン」という用語は、アルキル基のジラジカルを指す。
【００８６】
「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、各々アルケニル基およびアルキニル基のジラジカルを指す。
【００８７】
「メチレン単位」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に存在する二価の−ＣＨ２−基を指す。
【００８８】
本明細書において使用される場合、「炭素環系」という用語は、単環式、または縮合、スピロ縮合、および／もしくは架橋の二環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、各環は完全に飽和しているか、または１単位以上の不飽和を含有しているかのいずれかであるが、どの環も芳香族ではない。
【００８９】
「カルボシクリル」という用語は、炭素環式環系のラジカルを指す。代表的なカルボシクリル基としては、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、およびシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなど）が挙げられる。
【００９０】
「芳香環系」という用語は、当技術分野において認識されており、少なくとも１つの環が芳香族である単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を指す。
【００９１】
「アリール」という用語は、芳香環系のラジカルを指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルなどの完全芳香環系、ならびにインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、またはテトラヒドロナフチルなど、芳香族炭素環が１つ以上の非芳香族炭素環と縮合している環系などが挙げられる。
【００９２】
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素分子のうちの少なくとも１つがＯ、Ｓ、またはＮなどのヘテロ原子で置き換えられている「アルキル」部分を指す。
【００９３】
「ヘテロ芳香族環系」という用語は、当技術分野において認識されており、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつヘテロ原子を含み、他のどの環もヘテロシクリルではない、単環式、二環式または多環式の環系を指す（以下に定義）。ある特定の場合において、芳香族であり、ヘテロ原子を含む環は、このような環において１、２、３、または４個の独立して選択された環ヘテロ原子を含有する。
【００９４】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香族環系のラジカルを指す。代表的なヘテロアリール基としては、（ｉ）環が各々ヘテロ原子を含み、芳香族である環系、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニルピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニル、（ｉｉ）環が各々芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が炭化水素環、または例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである環系、ならびに（ｉｉｉ）環が各々芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１つの芳香環が別の芳香環と橋頭ヘテロ原子を共有する環系、例えば４Ｈ−キノリジニルが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、単環式環または二環式環であり、該環の各々は、１、２、３または４個の該環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子である５または６個の環原子を含有する。
【００９５】
「複素環式環系」という用語は、少なくとも１つの環が飽和もしくは部分的に不飽和（だが芳香族ではない）であり、ヘテロ原子を含む、単環式、または縮合、スピロ縮合、および／もしくは架橋した二環式および多環式の環系を指す。複素環式環系は、安定した構造を結果的にもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子における複素環式環系のペンダント基へも結合することができ、環原子のいずれも、任意に置換することができる。
【００９６】
「ヘテロシクリル」という用語は、複素環系のラジカルを指す。代表的なヘテロシクリルとしては、（ｉ）全ての環が非芳香族であり、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む環系、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニル、（ｉｉ）少なくとも１つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳香族炭素環である環系、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ならびに（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が非芳香族でヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む環系、例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン、および１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、単環式または二環式の環であり、ここで該環の各々は、３〜７個の環原子を含有し、該環原子の１、２、３または４個は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。
【００９７】
「飽和ヘテロシクリル」という用語は、あらゆる環が飽和している複素環系のラジカル、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを指す。
【００９８】
「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分不飽和」環系はさらに、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリール基またはヘテロアリール基）を含むことは意図していない。同様に、「飽和」とは、二重結合または三重結合を含有しない、すなわち全ての単結合を含有する基を指す。
【００９９】
本明細書において使用される「ヌクレオ塩基」という用語は、ヌクレオシド、すなわちデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（ＲＮＡ）の基本ビルディングブロック内の糖へ結合していることが見出される、窒素含有生体化合物である。一次、または天然発生のヌクレオ塩基は、シトシン（ＤＮＡおよびＲＮＡ）、グアニン（ＤＮＡおよびＲＮＡ）、アデニン（ＤＮＡおよびＲＮＡ）、チミン（ＤＮＡ）およびウラシル（ＲＮＡ）であり、各Ｃ、Ｇ、Ａ、Ｔ、およびＵと略される。Ａ、Ｇ、Ｃ、およびＴはＤＮＡ中に現れるため、これらの分子はＤＮＡ塩基と呼ばれ、Ａ、Ｇ、Ｃ、およびＵはＲＮＡ塩基と呼ばれる。アデニンおよびグアニンはプリン（Ｒと略される）と呼ばれる二重環クラスの分子に属する。シトシン、チミン、およびウラシルは全てピリミジンである。遺伝暗号の正常な部分として機能しない他のヌクレオ塩基は、非天然発生と呼ばれる。
【０１００】
本明細書において記載される場合、本開示の化合物は、「任意で置換された」部分を含有し得る。概して、「置換された」という用語は、「任意で」という用語が先行しているか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の記載がない限り、「任意で置換された」基は、この基の置換可能な位置で各々適切な置換基を有し得、いかなる所与の構造における１つを超える位置もが、指定された基から選択された１つを超える置換基で置換され得るとき、置換基は各々の位置において同じであっても異なっていてもよい。本開示の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される場合、「安定した」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための化合物の生成、検出、および、ある特定の実施形態においては、回収、精製、および使用を可能にする条件へ供するときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、各々の表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、この表現がいかなる構造中にも１回よりも多く生じるとき、同じ構造中の他の箇所でこの表現の定義とは無関係であるよう意図される。
【０１０２】
本明細書において記載される場合、本開示の化合物は、「任意で置換された」部分を含有し得る。概して、「置換された」という用語は、「任意で」という用語が先行しているか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の記載がない限り、「任意で置換された」基は、この基の置換可能な位置で各々適切な置換基を有し得、いかなる所与の構造における１つを超える位置もが、指定された基から選択された１つを超える置換基で置換され得るとき、置換基は各々の位置において同じであっても異なっていてもよい。本開示の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される場合、「安定した」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための化合物の生成、検出、および、ある特定の実施形態においては、回収、精製、および使用を可能にする条件へ供するときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【０１０３】
パターン認識受容体
本明細書において提示される本開示は、対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）に罹患している対象におけるＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の活性化および誘導のための方法を特徴とする。パターン認識受容体（ＰＲＲ）とは、病原性侵入物内に保存されている病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する広範なクラスのタンパク質である。ＰＡＭＰは、典型的には、病原体の生存および／または感染力に不可欠な生合成経路の産物、例えば、リポ多糖、糖タンパク質、および核酸である。これらの同族のＰＲＲによるＰＡＭＰの認識は、炎症促進性および抗炎症性サイトカイン、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β）、ならびに／またはインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）などの免疫防御因子の産生をもたらすシグナル伝達経路を活性化させる。先天性免疫シグナル伝達の誘導はまた、Ｔ細胞応答の活性化ならびに適応免疫の誘導を結果的にもたらすことも十分に既知である。これらの下流の免疫効果は、細胞傷害性Ｔリンパ球を通じての感染細胞のアポトーシスおよび殺滅を経たウィルスの排除ならびに他の防御機序にとって不可欠である。インターフェロンが、抗ウィルス細胞防御において重要な役割を担っているＩＳＧの産生を誘起することができるＩＳＲＥ（インターフェロン応答エレメント）に作用することも十分に既知である。
【０１０４】
インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、二本鎖ＤＮＡおよび環状ジヌクレオチド（例えば、環状ジ−ＧＭＰ）に対して特に感受性があることが示されてきた細胞質微生物由来ＤＮＡセンサーである（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ、Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｖａｎｃｅ，Ｒ．Ｅ．（２０１３）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ１４：１９〜２６）。２分子のＳＴＩＮＧは、Ｃ末端二量体化ドメイン中に存在するαヘリックスによって仲介されるホモ二量体を形成し、分子結合研究は、ＳＴＩＮＧ二量体が各々１分子の微生物核酸、例えば、ＤＮＡまたは環状ジヌクレオチドを結合することを明らかにしてきた。リガンドの結合の際に、ＳＴＩＮＧは、ＲＩＧ−ＩとＩＰＳ−１との相互作用を通じて先天性免疫応答を活性化させ、その結果、インターフェロン産生（例えば、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−β）および他の下流のシグナル伝達事象を結果的にもたらす。発見以来、ＳＴＩＮＧは、ウィルス（例えば、アデノウィルス、単純ヘルペスウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、水疱性口内炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス）、細菌（例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、レジオネラ・ニューモフォリア（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｏｌｉａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および原虫（熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、齧歯類マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ））の重要なセンサーとして機能することが示されてきた。加えて、ＳＴＩＮＧは、いくつかの癌において樹状細胞活性化およびそれに続くＴ細胞プライミングを駆動する、腫瘍抗原に対する先天性免疫応答における主要な役割を担っていることが示されてきた（Ｗｏｏ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５）３６：２５０−２５６）。
【０１０５】
別のクラスのＰＲＲはＲＩＧ−Ｉを含み、これは主として外来源由来のＲＮＡを検出するＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）と呼ばれるＰＲＲのファミリーの最初のメンバーである。それは、ほとんどの細胞における微生物感染（例えば、ウィルス感染）の重要なセンサーであり、細胞質ゾルにおいて低レベルで恒常的に発現する。リガンド結合の後、ＲＩＧ−Ｉの発現は急速に増強され、細胞中のＲＩＧ−Ｉ濃度の上昇をもたらす（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ａ．Ｒ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ（２０１２）８６：２９００−２９１０、Ｙｏｎｅｙａｍａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００４）５：７３０−７３７）。ＲＩＧ−Ｉは、中央のＤＥｘＤ／ＨボックスＡＴＰアーゼドメインと、下流のシグナル伝達を仲介する縦列Ｎ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）とを含有するＡＴＰ依存性ヘリカーゼである。ＲＩＧ−ＩのＣ末端は、結合していないときにＮ末端でＣＡＲＤ機能を沈黙させるように作用するｓｓＲＮＡ／ｄｓＲＮＡ結合ドメインを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、標的ＲＮＡ構造の認識の際に、２つのＮ末端ＣＡＲＤが露出し、下流の結合パートナーであるＣＡＲＤとの、ならびにミトコンドリア抗ウィルスシグナル伝達分子（ＭＡＶＳ）およびＣＡＲＤＩＦとしても既知のＩＦＮ−βプロモーター刺激因子１（ＩＰＳ−１）との相互作用を可能にする。この相互作用は次に、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＮＦ−ｋＢ、ＩＦＮ、およびサイトカイン産生の誘導などのさらなる下流のシグナル伝達を誘起し、それが宿主免疫応答の開始を結果的にもたらす。
【０１０６】
ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、およびＲＮａｓｅ  Ｌを含む他のＲＬＲは、ＲＩＧ−Ｉと相同的であり、類似の様式で機能する。ＭＤＡ５はＲＩＧ−Ｉと非常に相同的であり、ピコルナウィルス（例えば、脳心筋炎ウィルス（ＥＭＣＶ）、テイラーウィルス、およびメンゴウィルス）、センダイウィルス、狂犬病ウィルス、西ナイルウィルス、狂犬病ウィルス、ロタウィルス、マウス肝炎ウィルス、およびマウスノロウィルスによる感染の際にサイトカイン応答を誘起するために極めて重要であることが示されている。ＬＰＧ２は、ＩＰＳ−１との直接的相互作用が下流のシグナル伝達を開始する原因となる、ＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ５に見出されるＣＡＲＤドメインを欠失している。このようなものとして、ＬＰＧ２は、ＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ５のような他のＣＡＲＤ保有ＲＬＲと共に先天性免疫応答の調節因子として挙動すると考えられている。
【０１０７】
別のクラスのＰＲＲは、ヌクレオチド結合受容体およびオリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体、またはＮＬＲファミリーを包含し（Ｃａｒｕｓｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１４）４１：８９８−９０８）、これには微生物センサーＮＯＤ２を含む。ＮＯＤ２は、Ｎ末端ＣＡＲＤ、中央に位置するヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン、ならびに細菌ペプチドグリカンフラグメントおよび微生物核酸などの微生物ＰＡＭＰを結合する原因となるＣ末端ロイシン多量性反復ドメインから構成される。リガンド結合はＮＯＤ２を活性化させ、ＣＡＲＤ含有キナーゼＲＩＰＫ２との相互作用を駆動すると考えられており、これが次に、ＮＦ−ｋＢ、ＭＡＰＫ、ＩＲＦ７、およびＩＲＦ３を含む多数の下流タンパク質を活性化させ、これらのうちの後者は１型インターフェロンの誘導を結果的にもたらす。ＮＯＤ２は、マクロファージ、樹状細胞、パネート細胞、上皮細胞（例えば、肺上皮細胞、腸上皮）、および骨芽細胞を含む多様なセットの細胞型において発現する。ＮＯＤ２は、原虫（例えば、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）および齧歯類マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ））、細菌（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ヘリコバクター・ヘパティカス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｈｅｐａｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・プリューモフィリア（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ）、および肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ））、ならびにウィルス（例えば、呼吸器合胞体ウィルスおよびマウスノロウィルス１）など、種々の病原性侵入体による感染のセンサーとして確立されてきた（Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｌ．Ｏ．ａｎｄ  Ｚａｍｂｏｎｉ，Ｄ．Ｓ．Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２）３：１−１２）。最近の研究は、ＮＯＤ２の変異がクローン病などの炎症性疾患の一因となり得、刺激の際に異常な炎症応答を結果的にもたらすことを示してきた。
【０１０８】
化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物、または本明細書において記載される組成物、またはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、対象（例えば、増殖性疾患、例えば、癌に罹患している対象）におけるＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の誘導のための化合物および方法を特徴とする。
【０１０９】
実施形態において、本明細書において記載される化合物または組成物は、薬学的に許容される塩の形態である。例示的な塩は、本明細書において記載され、アンモニウム塩などである。いくつかの実施形態において、化合物は一塩である。
【０１１０】
本明細書において記載される化合物は、抗ウィルス活性および免疫調節活性の両方を合わせた小分子核酸複合化合物である。後者の活性は、例えば、ウィルス感染に罹患している患者においてＩＦＮ−α療法によっても達成されるのと類似の、先天性免疫応答の刺激を介したウィルス感染肝細胞の制御されたアポトーシスを仲介する。
【０１１１】
本明細書において記載される組成物は、抗ウィルス活性および免疫調節活性の両方を合わせた小分子核酸複合化合物の混合物である。後者の活性は、例えば、ウィルス感染に罹患している患者においてＩＦＮ−α療法によっても達成されるのと類似の、先天性免疫応答の刺激を介したウィルス感染肝細胞の制御されたアポトーシスを仲介する。
【０１１２】
理論に拘束されることを望まないが、本明細書において記載される化合物または組成物の作用機序は、２つの構成成分に解剖され得る。第１の構成成分は、ＰＲＲ、例えばＲＩＧ−Ｉ、ＮＯＤ２、およびＳＴＩＮＧの活性化を介して内在性ＩＦＮを誘導し得る、本明細書において記載される化合物または組成物の宿主免疫刺激活性を伴う。活性化は、すでに説明された通り、本明細書において記載される化合物または組成物を、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）のヌクレオチド結合ドメインへ結合させることによって生じ得、さらにＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の誘導を結果的にもたらし得る。
【０１１３】
本明細書において提供される化合物はまたは組成物の作用機序の第２の構成成分は、ウィルス性ポリメラーゼの立体ブロックによって、ウィルス性核酸の合成を阻害するその抗ウィルス活性に関与する。ブロックは、次いで順番に、ポリメラーゼが複製（例えば、ウィルス由来のＲＮＡ）のための核酸鋳型と係合することを防止する、先に説明されたＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）と、本明細書において記載される化合物または組成物との相互作用によって達成され得る。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物または組成物、はＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）と直接係合する。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物または組成物は、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）と直接係合し、下流経路（例えば、ＩＦＮシグナル伝達）を誘導する。
【０１１４】
本明細書において提供される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物のこのような異性形態は全て、明示的に本範囲内に含まれる。化合物が立体化学を特定せずに構造によって命名または描写されており、１つ以上のキラル中心を有する場合に別段の記載がない限り、考えられ得る化合物の立体異性体全部を表すものと理解される。本明細書において提供される化合物はまた、結合（例えば、炭素間結合、リン酸素間結合、またはリン−硫黄間結合）または結合回転を制限することができる置換基、例えば、環または二重結合の存在から結果的に生じる制限も含有し得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物または組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物または組成物は、本明細書において記載される化合物の異性体（例えば、Ｒｐ異性体もしくはＳｐ異性体）、または化合物または組成物の異性体（例えば、Ｒｐ異性体もしくはＳｐ異性体）の混合物を含む。
【０１１６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２６】
2019521138.tif 000029
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
【０１１７】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２のうちの少なくとも１つはプリニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２の各々は独立してプリニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１はプリニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ２はピリミジニルヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１はプリニルヌクレオ塩基であり、Ｂ２はピリミジニルヌクレオ塩基である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２の各々は、天然発生のヌクレオ塩基または修飾されたヌクレオ塩基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２の各々は、アデノシニル、グアノシニル、シトシニル、チミニル、ウラシリル、５’−メチルシトシニル、５’−フルオロウラシリル、５’−プロピニルウラシリル、および７−デアザアデノシニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２の各々は、
【化２７】
2019521138.tif 000030
から選択され、式中、
【化２８】
2019521138.tif 000031
は、リボース環へのヌクレオ塩基の結合を示す。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２の一方は、天然ヌクレオ塩基から選択され、Ｂ１またはＢ２の他方は、修飾されたヌクレオ塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１またはＢ２の一方は、アデノシニル、グアノシニル、チミニル、シトシニル、またはウラシリルであり、Ｂ１またはＢ２の他方が、５’−メチルシトシニル、５’−フルオロウラシル、５’−プロピニルウラシル、または７−デアザアデノシニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルケニル）、またはＯ−Ｃ１−Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキニル）である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してフッ素である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
【化２９】
2019521138.tif 000032
式（ＩＩ）である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６置換もしくは非置換アルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下、
【化３０】
2019521138.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化３１】
2019521138.tif 000034
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化３２】
2019521138.tif 000035
2019521138.tif 000036
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化３３】
2019521138.tif 000037
から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化３４】
2019521138.tif 000038
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化３５】
2019521138.tif 000039
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【０１３１】
一態様において、本明細書において、本発明は式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化３６】
2019521138.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を記載し、組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の光学的に濃縮された混合物である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の光学的に濃縮された混合物である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、組成物は、９０％の鏡像異性体過剰率で式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を含む。
【０１３４】
一態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、
【化３７】
2019521138.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素またはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素である
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、Ｒ２が、水素である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が、
【化３８】
2019521138.tif 000042
2019521138.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１９に記載の組成物
【０１４０】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化３９】
2019521138.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を特徴とし、組成物が、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の光学的に濃縮された混合物である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、組成物は、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の光学的に濃縮された混合物である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、組成物は、９０％の鏡像異性体過剰率で式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物を含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、組成物は、
【化４０】
2019521138.tif 000045
2019521138.tif 000046
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４４】
使用方法
本開示は、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与を通じて対象におけるＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘導する方法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、以下に説明する容態、例えば、増殖性疾患、例えば、癌に罹患していることがある。
【０１４５】
進行性固形腫瘍に罹患している多くの患者が、免疫療法に対する予後および臨床的応答を予測する自発的Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を示すことが報告されてきた。最近の知見は、細胞質ゾルＤＮＡセンシングのＳＴＩＮＧ経路が、腫瘍の状況においてＩ型ＩＦＮ産生を駆動する重要な先天性免疫センシング機序であることを示唆している。この経路の知識は、新規の免疫療法戦略のさらなる発展を導いている。
【０１４６】
初期の大腸癌において、腫瘍微小環境内の活性化型ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在、有意な陽性予後結果を報告されてきた。他の固形腫瘍の組織像を有する患者も、類似の正の予後値を有し得る自発的Ｔ細胞浸潤を有するとみられる。これらには、乳癌、腎細胞癌、黒色腫、卵巣癌、および消化管腫瘍が含まれる。Ｔ細胞浸潤物は、おそらく免疫監視機序を通じて、成長する腫瘍に応答して自発的に活性化している腫瘍抗原特異的Ｔ細胞を含むと考えられている。この試行された宿主免疫応答は、たとえそれが腫瘍を完全に排除しないとしても、腫瘍の進行を遅らせ、したがって改善された臨床結果を生じると考えられる。さらに、先天的免疫機序は、外来性感染がない場合でも、腫瘍抗原に対する適応性Ｔ細胞応答をもたらすことができる。この点において、ヒト癌遺伝子発現プロファイリング研究は、Ｉ型ＩＦＮサインと、Ｔ細胞浸潤と、臨床転帰との間にある関係を明らかにする。したがって、Ｉ型ＩＦＮ産生を誘起する先天性免疫センシング経路は、重要な中間的機序ステップを表し得る。黒色腫の遺伝子発現プロファイリングにおいて、Ｔ細胞浸潤を示す転写特性の有無のいずれかを表す２つの主要な腫瘍微小環境のサブセットが発見された。実際、黒色腫転移におけるこれらの病変中のＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ、ならびにいくつかのＢ細胞および形質細胞は、初期の結腸癌および活性化型Ｔ細胞が好ましい予後と関係してきた他の腫瘍において説明されている表現型と類似している。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、腫瘍の微小環境内の全ての免疫因子の上方制御に必要であった。研究は、ＩＦＮ産生が腫瘍抗原に対する最適なＴ細胞プライミングに必要であることを示している。ＳＴＩＮＧを含む生体内で成長する腫瘍に応答して宿主ＤＣによってＩＦＮ−β産生を誘起する多くのＰＲＲがある。ＳＴＩＮＧは、環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）によって生成された環状ジヌクレオチドによって活性化し、これが次に細胞質ゾルＤＮＡによって直接する活性化するアダプタータンパク質である。活性化型ＳＴＩＮＧは凝集体を形成し、ＴＢＫ１を活性化させ、これが次にＩ型ＩＦＮ遺伝子転写に直接寄与するリン酸インターフェロン調節因子３（ＩＲＦ３）をリン酸化する。この経路は、ＤＮＡウィルスのセンシングにおいて、また、選択された自己免疫モデルにおいて関係している。その上、ＳＴＩＮＧの変異を活性化させることは、近年、Ｉ型ＩＦＮ産生の増加を特徴とする血管炎／肺炎症症候群に罹患しているヒト患者において特定されている。マウス移植可能腫瘍モデルを用いた機序研究は、ＳＴＩＮＧノックアウトマウスおよびＩＲＦ３ノックアウトマウスが生体内で腫瘍抗原に対して欠陥のある自発的Ｔ細胞プライミングを示し、免疫原性腫瘍の拒絶が除去されていることを明らかにした。同様に、腫瘍由来ＤＮＡは、腫瘍浸潤性ＤＣの主要集団の細胞質ゾル内に見出され、このことはＳＴＩＮＧ経路活性化およびＩＦＮ−β産生と関係していた。それゆえ、宿主ＳＴＩＮＧ経路は、腫瘍の存在を検出する重要な先天性免疫センシング経路であり、生体内でのＤＣの活性化およびそれに次いで腫瘍関連抗原に対するＴ細胞プライミングを駆動するように見える。生体内でのＳＴＩＮＧ経路の機能的役割は、他��マウス腫瘍系においても報告されてきた。誘導性神経膠腫モデルは、宿主応答の一部としてＩ型ＩＦＮ遺伝子サインの誘導を結果的にもたらすことが示された。この誘導はＳＴＩＮＧノックアウトマウスにおいて実質的に減少し、腫瘍はより攻撃的に成長し、マウスの生存はより短くなった。ＳＴＩＮＧアゴニストとしての環状ジヌクレオチドの外来性送達は、生体内で治療効果を発揮した。宿主Ｉ型ＩＦＮおよび宿主ＳＴＩＮＧ経路への重要な役割はまた、凍結切除に応答したＢ１６．ＯＶＡおよびＥＬ４．ＯＶＡモデルにおいても確認された。興味深いことに、宿主ＳＴＩＮＧは抗ＤＮＡ抗体の最大産生にも必要であるので、関与する機序は狼瘡のＢｍ１２マウスモデルにおいて観察されたものと併行していた。したがって、腫瘍ＤＮＡによって部分的に誘起される抗腫瘍免疫応答は、細胞外ＤＮＡによって駆動される自己免疫に関与する機序と重複する。ＳＴＩＮＧについての役割は、誘導性結腸癌モデルにおいても探究されてきた。ＳＴＩＮＧ経路活性化を支持する個々の患者における癌の能力は、Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境の自然発生と連関しているようである。この表現型は初期段階の癌患者の予後の改善と、および転移状況における免疫療法に対する臨床的応答とも関係するので、ＳＴＩＮＧ活性化不全はそれゆえ、早期の機能ブロックを表し得、したがってそれ自体がバイオマーカーとしての予後／予測の価値を有し得る。第二に、宿主ＳＴＩＮＧ経路の出力を活性化させまたは模倣する戦略は、臨床において免疫療法の可能性を有するはずである。非Ｔ細胞炎症性腫瘍がＩ型ＩＦＮ転写サインの証拠を欠いているとみられる限り、腫瘍微小環境においてＡＰＣを介した頑強な先天的シグナル伝達を促進する戦略は、腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差プライミングの改善を容易にし得、それに続く腫瘍退縮活性のためのケモカイン産生も増強し得る。
【０１４７】
癌の治療
ｃＧＡＳ、ＲＩＧ−Ｉ、および／ＳＴＩＮＧなどのＰＲＲによる核酸リガンドの認識は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−β）の産生を刺激し、したがって罹患しやすい細胞においてアポトーシスをもたらし得る一連の下流シグナル伝達事象を誘起する。近年、ＰＲＲ発現の誘導と多数の癌との間の関連が発見された。例えば、ＲＩＧ−Ｉ発現は、肝細胞癌において有意に下方調節されることが示されており、腫瘍において低いＲＩＧ−Ｉ発現を呈する患者はより短い生存期間およびＩＦＮ−α療法に対するより乏しい応答を有していた（Ｈｏｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１４）２５：４９−６３）。このようなものとして、ＲＩＧ−Ｉ発現のレベルは予後の予測および免疫療法に対する応答のためのバイオマーカーとして有用であり得ることが示唆されている。他の場合において、ＲＩＧ−Ｉ発現の誘導は、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、皮膚癌細胞、および肺癌細胞の免疫原性細胞死を誘導することが示されており（Ｄｕｅｗｅｌｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ（２０１４）２１：１８２５−１８３７、Ｂｅｓｃｈ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（２００９）１１９：２３９９−２４１１、Ｋａｎｅｄａ，Ｙ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３）２：ｅ２３５６６、Ｌｉ，Ｘ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｏｎｃｏｌ（２０１４）１：ｅ９６８０１６）、免疫仲介性癌治療における新たなアプローチが強調されている。
【０１４８】
ＳＴＩＮＧは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ−ＩＦＮカスケードにおける鍵となるアダプタータンパク質として認識されているが、ＤＮＡに対するセンサーであることも報告されている。癌に応答した先天性免疫の刺激におけるＳＴＩＮＧの役割も特定されている。最近の研究では、腫瘍細胞ストレスまたは細胞死を通じて生じるとみられる、腫瘍浸潤樹状細胞などのある特定の抗原提示細胞の細胞質ゾル中の腫瘍由来ＤＮＡの存在を明らかにした。この腫瘍由来ＤＮＡは、ＳＴＩＮＧを活性化することが示されている環状ヌクレオチドの産生を引き起こしてｃＧＡＳを活性化させ、結果的に、関連する１型インターフェロンの産生を引き起こすことが知られている（Ｗｏｏ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１４）４１：８３０−８４２）。ＳＴＩＮＧの刺激および結果として生じる下流のシグナル伝達経路も、炎症を起こした腫瘍微小環境へのエフェクターＴ細胞の動員に寄与するとみられる（Ｗｏｏ，Ｓ．Ｒ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５）３６：２５０−２５６）。腫瘍微小環境におけるＳＴＩＮＧ活性化は、抗腫瘍活性をもたらす適応免疫応答を誘導することができる。したがって、ＳＴＩＮＧ欠損であるこの環境の腫瘍において、本明細書に説明されるものは、抗原提示細胞および樹状細胞の活性化、（ＡＰＣおよびＤＣ）ならびに適応免疫応答の誘導を通じての抗腫瘍活性を依然として有し得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、本明細書において記載されるＰＲＲ）の発現を誘導する方法は、癌に罹患している対象への、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるＳＴＩＮＧの発現を誘導する方法は、癌に罹患している対象への、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＲＩＧ−Ｉの発現の誘導する方法は、癌に罹患している対象への、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＮＯＤ２の発現の誘導する方法は、癌に罹患している対象への、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。いくつかの実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌から選択される。いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍（例えば、癌腫、肉腫、またはリンパ腫）を含む。いくつかの実施形態において、癌は肝細胞癌または他の肝臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は白血病または他の血液の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、腎細胞癌、結腸癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、甲状腺癌、腎癌、精巣癌、胃癌、尿路上皮癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肝癌、肺癌、リンパ腫または消化管間質癌、および固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、癌細胞（例えば、腫瘍細胞）は、Ｔ細胞仲介性抗腫瘍応答を誘導する特異的癌関連抗原を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される癌に罹患している対象においてＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘導する方法は、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧの発現）の上昇をもたらす。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約５００、約１０００、約１５００、約２５００、約５０００、約１０，０００、またはそれより多数の因子によって誘導される。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘導は、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与から約５分以内に生じる。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘導は、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与から約５分以内に生じる。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘導は、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与後、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約１０時間、約１２時間またはそれより長時間以内に生じる。化合物によるＳＴＩＮＧの活性化が、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＮＯＤ２などの他のＰＲＲの発現の誘導をもたらし得、このことが腫瘍微小環境におけるＩＦＮ産生をさらに増幅し得、抗腫瘍活性の増強のためにＴ細胞を刺激し得ることは認識されている。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される癌に罹患している対象においてＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘導する方法は、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧの発現）の上昇をもたらす。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約５００、約１０００、約１５００、約２５００、約５０００、約１０，０００、またはそれより多数の因子によって誘導される。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘導は、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の投与から約５分以内に生じる。いくつかの実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘導は、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与後、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約１０時間、約１２時間またはそれより長時間以内に生じる。
【０１５２】
一態様において、本明細書において、本発明は、対象の癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化４１】
2019521138.tif 000047
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
【０１５３】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【０１５４】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【０１５５】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【０１５６】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【０１５８】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を説明し、方法が、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化４２】
2019521138.tif 000048
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
【０１５９】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１〜５個のＲ１０で任意で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【０１６０】
一態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、
【化４３】
2019521138.tif 000049
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
Ｌが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルが、任意に、Ｒ７で置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ８であるが、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルケニル、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキニルであるか、またはＲ１が水素であるという条件であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
【０１６１】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ９で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＲ８、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ９が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである、方法。
【０１６２】
一態様において、本明細書において、本発明は、対象における癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化４４】
2019521138.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である。
【０１６３】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【０１６４】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【０１６５】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【０１６７】
一態様において、本明細書において、本発明は、対象の免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化４５】
2019521138.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である。
【０１６８】
一態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の化合物、
【化４６】
2019521138.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載し、組成物は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の混合物である。
【０１６９】
一態様において、本明細書において、本発明は、対象における癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化４７】
2019521138.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【０１７０】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【０１７１】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【０１７２】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【０１７４】
一態様において、本明細書において、本発明は、対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化４８】
2019521138.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される。
【０１７５】
一態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に有効量の式（ＩＶ）の化合物、
【化４９】
2019521138.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を特徴とし、式中、
Ｂ１およびＢ２の各々が、独立してプリニルヌクレオ塩基またはピリミジニルヌクレオ塩基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＯＲ６であり、
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ７で置換され、
各Ｒ７が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アリール、またはＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールが、任意に、１〜５個のＲ８で置換され、
各Ｒ８が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
Ａが、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＯＣ（Ｏ）−アリールであり、アリールが、任意に、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ＯＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルで置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【０１７６】
他の態様において、本明細書において、本発明は、対象における癌を治療する方法を記載し、方法が、対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化５０】
2019521138.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【０１７７】
いくつか実施形態において、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌である。
【０１７８】
いくつか実施形態において、癌が、肝臓の癌である。
【０１７９】
いくつか実施形態において、本態様内の上記の方法のいずれも、追加の薬剤（例えば、抗癌薬）の投与をさらに含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはトシル酸ソラフェニブを含む。
【０１８１】
一態様において、本明細書において、本発明は、対象における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化５１】
2019521138.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が、式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である。
【０１８２】
一態様において、本明細書において、本発明は、免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、癌を有する対象における治療応答を誘導する方法を記載し、方法が、対象に式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化５２】
2019521138.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物が式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の化合物の混合物である、方法。
【０１８３】
医薬組成物
本開示は、対象におけるＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）発現の誘導方法を特徴とし、この方法は、本明細書において記載される化合物または組成物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１８４】
本開示の化合物（例えば、本明細書において記載される化合物または組成物）を単独で投与することは可能であるが、該化合物を医薬組成物または医薬製剤として投与することが好ましく、該化合物は、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と合わせられる。本開示による化合物は、人間医学または獣医学における使用に向けて何らかの簡便な方法での投与のために製剤され得る。ある特定の実施形態において、医薬調製物中に含まれる化合物は、それ自体活性があり得るか、または例えば、生理学的設定において活性化合物へと転換されることができるプロドラッグであり得る。選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本開示の化合物、および／または本開示の医薬組成物は、以下に記載するような薬学的に許容される剤形へと、または当業者に既知の他の従来法によって製剤される。
【０１８５】
医薬組成物中の本開示の化合物（例えば、本明細書において記載される化合物または組成物）の量および濃度、ならびに対象へ投与される医薬組成物の量は、対象の医学的に関連する特徴（例えば、年齢、体重、性別、他の病状など）、医薬組成物中での化合物の溶解度、化合物の効力および活性、ならびに医薬組成物の投与様式などの臨床的に関連する因子に基づいて選択することができる。投与経路および薬用量投与計画に関するさらなる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ１９９０の第５巻における第２５．３章に対して参照されたい。
【０１８６】
したがって、本開示の別の態様は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤された、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、本明細書に記載される化合物または組成物）を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に記載されるように、本開示の医薬組成物は、経口投与または非経口投与、例えば、滅菌済みの溶液または懸濁液として、例えば、経口投薬、または皮下注射、筋肉内注射、もしくは静脈内注射に適したものを含む、固形または液状での投与のために特別に製剤され得る。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の化合物は、滅菌水中に単純に溶解または懸濁させることができる。特定の実施形態において、医薬調製物は非発熱性であり、すなわち患者の体温を上昇させない。
【０１８７】
本明細書において使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という句は、中枢神経系への直接的な投与以外の化合物の投与であって、それにより化合物が患者の系に入り、したがって、代謝および他の類似の過程へ供されること、例えば、皮下投与を意味する。
【０１８８】
「薬学的に許容される」という句は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な便益／リスク比に相応して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書において採用される。
【０１８９】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という句は、対象のアンタゴニストを１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部へと運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、安定化剤、賦形剤、溶剤または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。担体は各々、製剤の他の成分と適合性があり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例としては、以下に限定するものではないが、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤。（１５）アルギン酸、（１６）アスコルビン酸、（１７）発熱物質非含有水、（１８）等張性塩類溶液、（１９）リンガー溶液、（２０）エチルアルコール、（２１）リン酸緩衝液、（２２）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などのシクロデキストリン、（２３）医薬製剤に採用される酸化防止剤および抗微生物薬などの他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【０１９０】
上述のように、本明細書において記載される化合物のある特定の実施形態は、アミンなどの塩基性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される酸を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。この点における「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本開示の化合物の最終的な単離および精製の中に原位置で、あるいは遊離塩基形態の本開示の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。
【０１９１】
他の場合において、本開示の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物（例えば、本明細書において記載される化合物もしくは組成物）の比較的非毒性の無機塩基付加塩および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、あるいは遊離酸形態の精製化合物を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、あるいは薬学的に許容される有機第一級、第二級または第三級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、前出のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい）。
【０１９２】
湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、保存料ならびに酸化防止剤も組成物中に存在させることができる。薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤。および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１９３】
薬学的に許容される担体、ならびに湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、香料、保存料、酸化防止剤、および他の追加成分は、本明細書において記載される組成物の約０．００１％〜９９％の量で存在し得る。例えば、該薬学的に許容される担体、ならびに湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、香料、保存料、酸化防止剤、および他の追加成分は、本明細書において記載される組成物の約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％から存在し得る。
【０１９４】
本開示の医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、液体または固体の経口剤形であり得る。いくつかの実施形態において、液体剤形は、懸濁剤、溶剤、舐剤、エマルション、飲料、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、散剤、糖衣剤、または散剤を含む。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、本明細書に記載する化合物（例えば、本明細書において記載される化合物もしくは組成物）またはその薬学的に許容される塩に加えて、薬学的に許容される担体を含んでもよく、任意に、さらに、例えば、安定化剤（例えば、結合剤、例えば、ポリマー、例えば、沈殿防止剤、希釈剤、結合剤、および潤滑剤など、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、経口投与用の液体剤形、例えば、液剤または懸濁剤を含む。他の実施形態において、本明細書において記載される組成物は、錠剤へと直接圧縮することができる経口投与用の固体剤形を含む。さらに、該錠剤は、他の医用剤または医薬剤、担体、およびまたはアジュバントを含み得る。例示的な医薬組成物は、例えば、本開示の化合物（例えば、本明細書において記載される化合物もしくは組成物）またはその薬学的に許容される塩を含む圧縮錠剤（例えば、直接圧縮錠剤）を含む。
【０１９６】
本開示の製剤は、非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で簡便に提供することができ、医薬の分野で周知の何らかの方法によって調製することができる。単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式によって変わることになっている。単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる有効成分の量は概して、治療効果を生じる化合物の量になるであろう。概して、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲になるであろう。非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図した受け手の血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る、１つ以上の薬学的に許容される滅菌済み等張性水性もしくは非水性溶剤、分散剤、懸濁剤もしくはエマルション、または使用前に滅菌済みの注射用の液剤もしくは分散剤へと再構成することができる滅菌済みの散剤との組み合わせで含む。
【０１９７】
本開示の医薬組成物において採用され得る適切な水性ならびに非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１９８】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を含めることによって、注射用医薬形態の長期吸収がもたらされ得る。
【０１９９】
いくつかの場合において、本開示の化合物（例えば、本明細書において記載される化合物または組成物）の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。このことは、難水溶性である結晶質材料または非晶質材料の液状懸濁液の使用によって達成することができる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、このことは次に、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。二者択一的に、非経口投与形態の本開示の化合物の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクル中で溶解させまたは懸濁することによって達成される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、本明細書において記載される化合物または組成物）を持続した様式で投与することは有利であり得る。持続吸収特性を提供する何らかの製剤が使用され得ることは認識されることになっている。ある特定の実施形態において、本開示の化合物を他の薬学的に許容される成分、希釈剤、または全身循環への本開示の化合物の放出特性を遅らせる担体と合わせることによって、持続吸収を達成することができる。
【０２０１】
投与経路
本明細書に記載される方法において使用される化合物および組成物は、当業者によって理解されることになっているように、選択された投与経路に応じた種々の形態で対象へ投与することができる。本明細書に記載する方法で使用する組成物の例示的な投与経路には、局所適用、経腸適用、または非経口適用が含まれる。局所適用としては、経皮、吸入、浣腸、点眼薬、点耳薬、および体内の粘膜を経た適用が挙げられるが、これらに限定されない。経腸適用としては、経口投与、直腸投与、膣内投与、および経管栄養用チューブが挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、経気管内、皮下（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、骨内、腹腔内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、筋肉内、経上皮、鼻腔内、肺内、髄腔内、直腸内、および局所的投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。本発明のある特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物または組成物を含む、本明細書に記載される組成物は、経口投与される。本発明の他の実施形態において、本明細書において記載さ入れる化合物または組成物を含む、本明細書おいてに記載される組成物は、非経口的に（例えば、腹腔内に）投与される。本開示の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に記載する組成物は、非経口的に（例えば、腹腔内に）投与される。固形腫瘍の治療のために、腫瘍内への化合物の直接注射も実施され得る（例えば、腫瘍内投与）ことが、認識されている。
【０２０２】
静脈内、腹腔内、もしくは髄腔内送達または直接注射（例えば、腫瘍内）のためには、組成物は、組成物が注射器によって送達可能な程度まで無菌かつ流動的でなければならない。水に加えて、担体は、等張性緩衝塩類溶液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、マンニトールまたはソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０２０３】
投与経路の選択は、局所的効果が達成されるべきか全身的効果が達成されるべきかに依存することになる。例えば、局所作用のために、組成物は局所投与用に製剤することができ、その作用が望まれる箇所へ直接適用することができる。全身での長期作用のために、組成物は経腸投与のために製剤することができ、消化管を介して与えることができる。全身での、即時的および／または短期間での作用のために、組成物は、非経口投与用に製剤することができ、消化管を経る以外の経路によって与えることができる。
【０２０４】
薬用量
本開示の組成物は、当業者に既知の従来法によって、許容される剤形へと製剤される。本開示の組成物中の有効成分（例えば、本明細書において記載される化合物または組成物）の実際の薬用量レベルは、患者にとって有毒にならずに、特定の対象、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変化させてもよい。選選択された薬用量レベルは、採用される本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の薬剤の吸収速度、治療期間、採用される特定の組成物と併用される他の薬剤、物質、および／または材料、治療される対象の年齢、性別、体重、容態、全般的な健康状態およびこれまでの病歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の薬物動態因子に依存することになっている。当業者である医師または獣医は、必要とされる組成物の有効量を容易に判断および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成して、所望の作用が達成されるまで薬用量を漸増させるために必要とされるレベルよりも低レベルで組成物中に採用される本開示の物質の投与を開始することができる。概して、本開示の組成物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である物質の量であることになっている。このような有効量は概して、上述の因子に依存することになっている。好ましくは、治療組成物の有効な日用量は、当日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６またはそれより多数回の部分用量として、任意で単位剤形で投与することができる。
【０２０５】
好ましい治療薬用量レベルは、本明細書に記載する障害（例えば、ＨＢＶ感染）に罹患している対象へ（例えば、経口でまたは腹腔内に）投与される、１日当たりの組成物の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ。または１０００ｍｇ／ｋｇ）である。好ましい予防薬用量レベルは、対象へ（例えば、経口でまたは腹腔内に）投与された１日当たり組成物の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ）である。用量はまた、用量設定され得る（例えば、頭痛、下痢、または吐き気などの毒性の徴候が現れるまで、用量は漸増され得る）。
【０２０６】
治療の頻度も異なり得る。対象は、１日に１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回またはそれより多数回）または非常に多くの時間ごと（例えば、約２、４、６、８、１２、または２４時間ごと）に治療することができる。組成物は、２４時間あたり１回または２回投与することができる。治療の時間経過は、変動する持続期間であり得、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれより多くの日数、２週間、１か月、２か月、４か月、６か月、８か月、１０か月、または１年超である。例えば、治療は、３日間１日２回、７日間１日２回、１０日間１日２回であることができる。治療周期は、一定間隔、例えば、毎週、隔月または毎月で反復することができ、治療周期は、治療を与えない期間によって分離される。治療は、単回治療であることができ、または対象の寿命がある限り（例えば、長年）続くことができる。
【０２０７】
患者の選択および監視
本明細書に記載する本開示の方法は、ＩＦＮ、ＩＳＧおよびサイトカインの産生に向けてＰＲＲを活性化させるために、またはＰＲＲ（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、ＳＴＩＮＧなど）の発現をさらに誘導するために、対象への式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を必要とする。いくつかの実施形態において、対象は、容態、例えば、増殖性疾患、例えば、癌に罹患しているかまたはそれと診断されている。ししたがって、患者および／または対象は、対象が増殖性疾患、例えば癌に感染しているかどうかを判断するために、患者および／または対象をまず評価することによって、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩を使用した治療に向けて選択することができる。対象は、この分野で既知の方法を用いて増殖性疾患（例えば、癌）に感染していると評価されることができる。例えば、本明細書において記載される化合物または組成物（例えば、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩の投与後に、対象を監視することもできる。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、対象とは哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象とはヒトである。いくつかの実施形態において、対象とは成人である。いくつかの実施形態において、対象は、増殖性疾患、例えば、癌に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または他の身体部分の癌に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、固形腫瘍（例えば、癌腫、肉腫、またはリンパ腫）を含む癌に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、肝細胞癌または他の肝癌に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、白血病または他の血液の癌に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、乳癌、腎細胞癌、結腸癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、または消化管間質癌に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、Ｔ細胞応答を誘導する特異的癌関連抗原を含む癌細胞（例えば、腫瘍細胞）を有する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、対象は、治療を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、増殖性疾患（例えば、癌）について以前治療を受けたことがある。いくつかの態様において、対象は再発している。
【０２１０】
併用療法
本明細書において記載される化合物は、他の既知の療法と併用することができる。本明細書において使用される場合、「組み合わせて」投与されるとは、対象が障害に罹患している間に２つ（またはそれより多数）の異なる治療が対象へ送達されることを意味し、例えば、２つ以上の治療は、対象が障害に罹患していると診断された後で、障害が治癒もしくは排除される前にまたは他の理由のために治療を中止する前に送達される。いくつかの実施形態において、１つの治療の送達は、第２の送達の開始時に依然として生じているので、投与に関して重複がある。このことは、本明細書において時に「同時」または「同時送達」と呼ばれる。他の実施形態において、１つの治療の送達は、他の治療の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態において、併用投与なので治療はより有効である。例えば、第２の治療はより有効であり、例えば、等価の効果は第２の治療が少なくても見られるか、または第２の治療が第１の治療のない状態で投与された場合に見られるであろうよりも大きな程度まで症状を低減させ、または類似の状況は第１の治療で見られる。いくつかの実施形態において、送達は、症状の低減、または障害と関連する他のパラメータが、その他のパラメータのない状態で送達された１つの治療で観察されるであろうものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、全体的に相加的、または相加よりも大きくあり得る。送達は、送達された第１の治療の効果が、第２の治療が送達されたときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
【０２１１】
本明細書において記載される化合物または組成物、および少なくとも１つの追加の治療薬は、同時に、同じ組成物中でもしくは別々の組成物中で、または逐次的に投与することができる。逐次投与のために、本明細書に記載する化合物を最初に投与することができ、追加の薬剤を２番目に投与することができ、または投与の順序を逆転することができる。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩と追加の薬剤との組み合わせは、相乗作用または相加作用を有する。いくつかの実施形態において、「相加的」という用語は、２つの薬剤を併用したときに、薬剤の組み合わせが薬剤それぞれの個々の活性の合計と等しいがそれより大きくはない様式で作用する結果を指す。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、「相乗性」または「相乗的」という用語は、２つの薬剤を併用したときに、薬剤の組み合わせが、その他の薬剤のない状態で有効であるのに必要とされる濃度よりも低濃度の個々の薬剤それぞれを必要とするように作用する。いくつかの実施形態において、相乗効果は結果的に、一方または両方の薬剤の最小阻害濃度の低減における低減を結果的に生じ、それにより、作用はその作用の合計よりも大きくなる。相乗作用は相加作用よりも大きい。いくつかの実施形態において、本明細書の組成物中の薬剤は、相乗作用を示してもよく、ここで、特定の濃度での活性は、いずれかの薬剤単独の活性の少なくとも約１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、１０、１２、１５、２０、２５、５０、または１００倍より大きい。
【０２１４】
例えば、本明細書に記載する方法のいかなるものも、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含み得る。例示的な追加の医薬品としては、抗増殖薬、抗癌薬、抗糖尿病薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、および疼痛寛解薬が挙げられるが、これらに限定されない。医薬品は、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されているように米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、抗癌薬、例えばアルキル化薬（例えば、シクロホスファミド）である。一実施形態において、追加の薬剤は免疫癌学薬、例えば、免疫系を活性化させる、例えば、癌細胞を認識しこれらを破壊することを可能にする薬剤である。例示的な免疫癌学的化合物は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物である。一実施形態において、化合物は、ＰＤ−１抗体もしくはＰＤ−Ｌ１抗体または同時刺激抗体などの抗体である。
【実施例】
【０２１５】
実施例１．Ｃｍｄ１、７、８、１３、１４、１５、および１６の合成。
【化５３】
2019521138.tif 000059
【０２１６】
Ｓ−（４−ベンゾイルオキシベンジル）ホスホロチオエート誘導体（化合物１）の典型的な合成
工程１：４−塩化デシロキシベンゾイルの調製
【化５４】
2019521138.tif 000060
チオニルクロリド（１５ｍＬ）を、氷浴中で冷やし、これに４−（デシロキシ）−安息香酸（５．０ｇ、１７．９６ミリモル）を添加した。反応混合物を、室内温度で一晩撹拌し、翌日濃縮し、過剰チオニルクロリドを除去し、得られた粗製物（１）を次の工程のために使用した。
【０２１７】
工程２：４−ベンゾイルオキシベンジルアルコール誘導体
【化５５】
2019521138.tif 000061
氷浴中で冷却した酢酸エチル中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（２．２３ｇ、１７．９６ミリモル）の懸濁液へ、酢酸エチル中の粗酸塩化物（工程１から、５．３ｇ、１７．９６ミリモル）を添加し、続いてトリエチルアミン（２．０ｇ、１９．７６ミリモル）を添加した。反応物をＴＬＣ（７：３ヘキサン：酢酸エチル）で監視し、開始物質の存在が検知されなくなった際に、停止した。ＬＣＭＳを使用し、正しい生成物の形成を確認した。反応物を濾過し、沈殿物を、酢酸エチルを用いて洗浄した。濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびヘプタン内で、シリカゲルカラムによって精製し、４−ベンゾイルオキシベンジルアルコール（３．４ｇ）を得た。
【０２１８】
工程３：４−ヨウ化ベンゾイルオキシベンジルの調製
【化５６】
2019521138.tif 000062
４−ヨウ化ベンゾイルオキシベンジルアルコール誘導体（工程２から、３．４ｇ、８．８３ミリモル）を、アセトニトリル（８５ｍＬ）中で撹拌した。化合物は完全には溶液中に入っておらず、無水アセトニトリル中のヨウ化セシウム（３．０ｇ、１１．４８ミリモル）およびボロントリフルオリドジエチルエーテル（１．６３ｇ、１１．４８ミリモル）を、このスラリーに添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（７：３ヘキサン：酢酸エチル）で監視した。反応が進行するにつれ、反応混合物は黄色い溶液になった。ＴＬＣ中、新しい生成スポットが溶媒前端付近に現れ、一度開始物質が消費されると、反応混合物を、水を用いて急冷却した。生成物を酢酸エチル内で抽出し、有機層を重炭酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮し、３．７ｇのヨウ化生成物の粗収率を得た。
【０２１９】
工程４：Ｓアルキル化核酸誘導体の調製
【化５７】
2019521138.tif 000063
ヨウ化ベンジル誘導体（工程３から、０．５４５ｇ、１．１０２ミリモル）を、１：１ＴＨＦ：アセトン（６ｍＬ）中で溶解し、溶液を、ジヌクレオチド水溶液、ＡｐｓＵ２’−ＯＭｅ溶液（１．０ｇ、１．６５３ミリモル）に添加した。反応溶液が濁ったため、追加のＴＨＦ：アセトン（１：１、２ｍＬ）を添加し、均質な溶液を得た。反応物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（９５：５ＤＣＭ：メタノール）で監視した。メタノール反応の完了後、反応物を後処理した。もたらされた粗化合物を、０〜５０％のジクロロメタンおよびイソプロパノールを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用して、シリカゲルカラム上で精製した。適切な画分を収集し、純粋な画分を合わせ、濃縮し、乾燥して、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ、および１Ｈ、および３１Ｐ  ＮＭＲを特徴とした１を得た。
【０２２０】
上記の一般的な手順に従って合成した種々の化合物は、以下の表に示されるようなＨＰＬＣ（純度％）、ＬＣ−ＭＳ、および３１Ｐ−ＮＭＲを特徴とした。
【表１】
2019521138.tif 000064
【０２２１】
実施例２．Ｓ−アルキルヌクレオシドホスホロチオエート誘導体の合成。
【化５８】
2019521138.tif 000065
【０２２２】
工程１：４−（ドデシロキシ）ベンジルアルコールの調製
【化５９】
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氷水浴中の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（０．６２ｇ、５ミリモル）にＮａＨ（６０％懸濁液、０．２６ｇ、１．３化学当量）を追加し、アルゴン下で３０分間となるように撹拌した。ヨード化合物（１．４ｍＬ、１．１化学当量）を原液として添加し、アルゴン下で撹拌した。反応混合物が出来上がるにつれ、追加の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水内に注ぎ、エーテル（５０ｍＬ）中で抽出し、水（１０ｍＬ）および後に食塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、有機層をロータバップ条件下で濃縮し、後に高真空で乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、１．７８（ｔ、２Ｈ）、１．４５−１．２７（ｍ、１９Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）の単離された生成物は、予期された通り良好に見えた。これを、そのままさらに精製することなく使用した。
【０２２３】
工程２：４＜１３５２９＞−＜／１３５２９＞（ドデシロキシ）ベンジルアルコールの調製
【化６０】
2019521138.tif 000067
無水ヨウ化アセトニトリルセシウム中の４−ドデシロキシベンジルアルコールの懸濁液（工程１から、０．３ｇ、１．０２ミリモル）を添加し、続いて三フッ化ホウ素（０．１５ｍＬ、１．１化学当量）を添加した。黒みがかった反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、アルミホイルで被覆した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）内に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）中で抽出し、合わされた有機層をＮａＨＳＯ３（５％、１０ｍＬ）、続いてブリング（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後に得られた粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用して、シリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、乾燥した。
【０２２４】
工程３：Ｓ−４−（ドデシロキシ）ベンジル）ヌクレオチド誘導体の調製
【化６１】
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ヨウ化ベンジル誘導体（工程３から、３．７０ｍｇ、０．１７４ミリモル）を、１：１ＴＨＦ：アセトン（３ｍＬ）中で溶解し、溶液を字ヌクレオチド水溶液、ＡｐｓＵ２’−ＯＭｅ溶液（７６ｍｇ、１２５ミリモル）へ添加した。反応が未完了であるうちに、反応混合物を暗部で９６時間撹拌し、これをロータバップ条件下で添加されたシリカゲルを用いて濃縮した。これを、精製のために、０−５０％のＤＣＭおよびイソプロパノールを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用してシリカゲルカラム上で使用した。適切な画分を収集し、最も純粋な画分を合わせ、濃縮し、乾燥した。単離された生成物を、ＨＰＬＣ（９３．１％純粋）、ＬＣＭＳ、８６２（Ｍ＋１、Ｃ３９Ｈ５６Ｎ７Ｏ１１ＰＳに対する予測値８６２．３５）、ならびに３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ−Ｄ＜２Ｏ）δ２７．９および２７．１ｐｐｍにより分析した。
【０２２５】
実施例３．化合物２〜６の合成への手順。
【化６２】
2019521138.tif 000069
化合物２および３を、２マイクロモル合成スケールで、Ｅｘｐｅｄｉｔｅ８９０９ＤＮＡシンセサイザを使用して固相合成により調製した。合成後、制御された細孔ガラス（ＣＰＧ）支持体を、室内温度で一晩乾燥し、ＮＨ３（４００ｕＬ）水溶液を使用して脱保護した。脱保護後、ＣＰＧを濾別し、３×２００ｕｌのＨＰＬＣ水を用いて洗浄した。浮遊物を合わせ、スピードバキュームを使用して濃縮し、アンモニアを除去し、続いて残留物を０．５ＭのＮＨ４ＯＡｃ中に溶解して、以下のプロトコルに続いて、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジ（Ｗａｔ０２３６３５またはＷＡＴ０２０５１５、ＷＡＴＥＲＳ）上で脱塩した。
【０２２６】
脱塩プロトコル
１．Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジを、１０ｍＬのＭｅＣＮ／水（１：１）、続いて３×１０ｍＬのＨＰＬＣ水、最終的には１０ｍＬ、０．２ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤で平衡した。
２．オリゴヌクレオチド溶液を、０．２ＭのＮＨ４ＯＡｃを用いて１０ｍＬに希釈し、希釈された溶液をＳｅｐ−ｐａｋカードリッジ上へゆっくりと装填した。
３．装填後、カートリッジを１０ｍＬ、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ、続いて１０ｍＬの水で洗浄した。
４．試料を、９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した。
５．溶出された試料を、２６０ｎｍのＵＶで監視した。画分をジヌクレオチドと合わせ、スピードバキュームを使用して真空遠心分離によって濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、次いで凍結乾燥し、無塩オリゴヌクレオチド溶液を得た。
【０２２７】
実施例４．化合物４〜６の合成の手順。
化合物４〜６を、１０マイクロモルスケールの注射器を使用した標準ホスホロアミダイト化学物質に続いて、マニュアルカップリングプロトコルによって調整した。１０マイクロモルの合成に対応したＣＰＧ（１２０ｍｇ、装填に依存する）を、空のツイスト型合成カラム内に配置した。
【０２２８】
１．脱トリチル化脱トリチル化のために、合成カラムの一端へ１２ｍＬの空の注射器を取り付け、他方の一端へ、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で３〜４ｍＬの３％のジクロロ酢酸（ＤＣＡ）で充満させた注射器を取り付けた。試薬を５分間前後に押し、その後、試薬を取り出し、ＣＰＧを無水ＤＣＭで洗浄し、アルガン流下で乾燥した。脱トリチル化をもう一度実行し、完全な脱トリチル化を確実にした。試薬を取り出し、ＣＰＧを無水ＤＣＭ、続いて無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）で洗浄し、乾燥した。
２．カップリング：ジヌクレオチドＣｍｄ４−６に必要なホスホロアミダイト（１０化学当量過剰）を、乾燥した５ｍＬのナシフラスコ内の０．１２Ｍ（７００ｕＬ）の無水ＭｅＣＮ中で調整した。それに、５００ｕＬの０．２５Ｍのエチルチオデトラゾールを添加し、よく混合した。脱トリチル化後に、１０ｍＬの注射器を合成カラムの一端へ取り付けた。ホスホロアミダイトの混合物およびカップリング試薬を、アルゴン下で３ｍＬ注射器を使用して注射し、合成カラムの他方の一端へ取り付けた。試薬を２０分間前後に押し、カップリング後、試薬を取り出し、ＣＰＧを無水ＭｅＣＮ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥した。
３．硫化：硫化を、３：２無水ピリジン／無水ＭｅＣＮ内で、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルリジン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンの０．５Ｍの溶液を使用して実行した。その後、ＣＰＧを無水ＭｅＣＮ、続いて無水ＤＣＭで完全に洗浄し、乾燥した。
４．脱トリチル化：カップリングおよび硫化後、ＣＧＰを３％のＤＣＡ／ＤＣＭを使用して再度脱トリチル化し、乾燥した。
【０２２９】
合成後、制御された細孔ガラス（ＣＰＧ）支持体を、室内温度で一晩乾燥し、ＮＨ３（３ｍＬ）を使用して脱保護した。脱保護後、ＣＰＧを濾別し、３×５００ｕｌのＨＰＬＣ水を用いて洗浄した。浮遊物を合わせ、スピードバキュームを使用して濃縮し、アンモニアを除去した。さらに、残留物を０．５ＭのＮＨ４ＯＡｃ内で溶解し、Ｃｍｄ２および３に対して記載されるプロトコルに続いて、Ｓｅｐ−ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジ（ＷＡＴ０２０５１５、ＷＡＴＥＲＳ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で脱塩した。
【０２３０】
二者択一的に、アンモニア溶液の濃縮後のジヌクレオチド溶液を２ｍＬのＨＰＬＣ水内に取り出し、酢酸エチル（３×１．５ｍＬ）で抽出して、ベンズアミドを溶液から除去した。水性層をＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって分析し、凍結乾燥し、ジヌクレオチドを得た。
ＬＣ−ＭＳデータ
【表２】
2019521138.tif 000070
【０２３１】
実施例５．化合物２０、２１、２２、および２３の合成の実験手順。
鈴木−宮浦カップリングの一般的手順
【化６３】
2019521138.tif 000071
参考文献：Ｂｅｒｔｅｉｎａ  Ｒａｂｏｉｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１２，１７，１４４０９−１４４１７
２５０ｍＬ、１ＮのＲＢフラスコ内の水（１２５ｍＬ）中で、５−ヨード−２’−デオキシウリジン（ａ）（５．０ｇ、１４．１２ミリモル）、フェニルボロン酸（２．５８ｇ、２１．１８ミリモル）、炭酸ナトリウム（２．２４ｇ、２１．１８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７７７ミリモル）、およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（１２４ｍｇ、０．５５１ミリモル）の懸濁液へ、撹拌棒を加えた。アセトニトリル（２５ｍＬ）を添加し、不均一の混合物を得た。窒素を、ガラスピペット、続いて、フラスコのネックへの、窒素バルーンを含む三方活栓の取り付け部を介して、この混合物を通して３〜５分泡立てた。混合物を７０〜８０℃（油浴温度）で４時間加熱した。全ての開始物質を示したＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）を、主要スポットの外観に沿って消費した。いくつかの溶解されていないの黒／茶色の粒子を含有する反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）を用いて、濾過水のＴＬＣが所望の生成物の溶出を示さなくなるまで洗浄した。次いで、透明な濾過水を真空内で蒸発させ、得られた残留物を高真空下で一晩乾燥した。これに、乾燥した残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で添加し、不溶性白色固体（Ｎａ２ＣＯ３）を濾別した。シリカゲル（２０〜２２ｇ）を透明な濾過水に添加し、溶媒を真空内で蒸発させ、シリカゲルの固体支持体として粗生成物を得た。次いで、この粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を使用して、カラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）によって精製し、高真空下で一晩乾燥した白色固体としての純生成物（４．２ｇ、９７％）を得た。
【０２３２】
実施例６．５’−ＯＨ基上でのＤＭＴ保護の導入の一般的手順
【化６４】
2019521138.tif 000072
化合物ｂ（４．７７ｇ、１５．６８ミリモル）を、撹拌棒を備えた５００ｍＬ、１ＮのＲＢフラスコ内で計量した。固体がほぼ不溶性である、ジクロロメタン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ）を添加した。次いで、ピリジン（５５ｍＬ）を添加し、固体が撹拌で溶解し、透明で黒みがかった橙色の溶液を得た。この後、室内温度で小分けしたＤＭＡＰ（１３４ｍｇ、１．１ミリモル）ＤＭＴｒＣｌ（６．３８ｇ、１８．８２ミリモル）の添加が続いた。透明な橙色の溶液を、室内温度で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）が、全ての開始物質が消費されたことを示した。次いで、ジクロロメタンを真空内で蒸発させ、その後トリエチルアミン／ピリジンの蒸発を続けた。最後の微量のトリエチルアミン／ピリジンを、トルエン（２×５０ｍＬ）との同時蒸発で除去した。得られた残留物を、酢酸エチル／水中に取り出し、分液漏斗内で振った。水性層を廃棄し、有機層をブリンで洗浄した。ブリン層の分離および廃棄後、有機層を、濾過された無水Ｎａ２ＳＯ４および真空内で蒸発された溶媒上で乾燥させ、高真空下で一晩乾燥した黒みがかった茶色の泡立った個体として、粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）によって精製した。シリカゲルカラムを最初に、１．０ＬのＤＣＭ内で、５ｍＬのＴＥＡの調製された溶液を用いてそれを平衡することで、中和した。次いで、所望の化合物３を、ＥｔＯＡｃ内のＤＣＭ／１．５％ＴＥＡを用いてカラムを実行することにより、溶出した。粗生成物を、使い捨ての注射器を介してＤＣＭ中の液体として装填した。純粋な画分を一緒にプールし、溶媒を真空内で蒸発し、高真空下での乾燥後の灰色がかった白から淡い黄色の発泡物としての化合物ｃ（８．２７ｇ、８７％）を得た。
【０２３３】
実施例７．ヌクレオシドホスホロアミダイトの形成の一般的手順。
【化６５】
2019521138.tif 000073
化合物Ｃ（４．８ｇ、７．９１ミリモル）を計量し、撹拌棒を備えた５００ｍＬ、１ＮのＲＢフラスコ内に移した。ジイソプロピルアンモニウムテトラゾライド（１．３５ｇ、７．９１ミリモル）を添加し、フラスコをセプタムで被覆した。窒素充満バルーンを、注射針を介してセプタム内に挿入し、フラスコ内部の固体を窒素で洗い流した。無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を撹拌しながらフラスコへ添加し、透明で黄色の溶液を得た。２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトライソプロピルホスホロアミダイト（４．８ｇ、１５．８２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）内で調整し、この溶液を、注射器を介してフラスコ内の透明で淡い黄色の溶液に添加した。添加後、ほぼ無色の溶液を室内温度で一晩、窒素の下で１８〜２０時間撹拌した。２０時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ、６０：４０：１）は、２つの異性体への２つの非極性スポットおよび非開始物質として、所望の生成物を示した。脱酸素化されたジクロロメタン（３００ｍＬ）を、次いで分液漏斗へ移された反応混合物へ添加し、脱酸素化された５％の水性重炭酸塩（２００ｍＬ）、脱酸素化された２．５％の水性クエン酸（１００ｍＬ）、および最後に脱酸素化された水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を廃棄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮し、高真空下での乾燥後の黄色い泡立った個体として所望の粗残渣（７．２５ｇ）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４８．４３０、１４８．９０３この粗物質ｄは、次の工程に持ち越された。
【０２３４】
実施例８．ジヌクレオシドホスホトリエステルのＥＴＴカップリングおよび形成の一般的手順。
【化６６】
2019521138.tif 000074
粗化合物ｄ（１．１ｇ、１．３６ミリモル）を計量し、撹拌棒およびそのネックを被覆するゴム製セプタムを備えた１００ｍＬ、１ＮのＲＢフラスコに移した。窒素バルーンを、注射針を介してセプタム内に挿入した。次いで無水アセトニトリル（２５ｍＬ）をフラスコへ添加し、粗製物を溶解し、透明で黄色い溶液を得た。ＥＴＴ（１２２ｍｇ、０．９４ミリモル）およびジベンゾイル保護−２’−メトキシアデノシン（４００ｍｇ、０．８１７ミリモル）をガラスバイアル内で計量し、次いで速やかにアミダイトの無水溶液に移した。全ての固体が溶解した。この溶液を室内温度で、窒素の下で４〜５時間撹拌した。撹拌を初めて約１〜２時間後、溶液はわずかに濁った。４．５時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２、２×発達）が、ジベンゾイル保護−２’−メトキシアデノシンの完全な消費を示した。次いで、反応混合物を水（３．０μＬ）で急冷却し、透明になった後に５分間撹拌した。この透明な粗混合物を、固体として、室内温度で小分けして、Ｂｅａｕｃａｇｅ−Ｉｙｅｒ試薬（３Ｈ−ＢＤ）（３２７ｍｇ、１．６３４ミリモル）に添加し、４５〜６０分間撹拌した。１時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２、２×発達）は開始物質の完全な消費を示した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で急冷却し、透明な溶液を室内温度で３０分間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）内で再溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗化合物ｅを含有する有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、冷蔵庫で一晩保持し、脱トリチル化の次の工程へ持ち越した。
【０２３５】
実施例９．ホスフェートのＥＴＴカップリングおよび形成の一般的手順。
【化６７】
2019521138.tif 000075
粗化合物ｅ（１．１ｇ、１．３６ミリモル）を計量し、撹拌棒およびそのネックを被覆するゴム製セプタムを備えた１００ｍＬ、１ＮのＲＢフラスコに移した。窒素バルーンを、注射針を介してセプタム内に挿入した。次いで無水アセトニトリル（２５ｍＬ）をフラスコへ添加し、粗製物を溶解し、透明で黄色い溶液を得た。ＥＴＴ（１２２ｍｇ、０．９４ミリモル）およびジベンゾイル保護−２’−メトキシアデノシン（４００ｍｇ、０．８１７ミリモル）をガラスバイアル内で計量し、次いで速やかにアミダイトの無水溶液に移した。全ての固体が溶解した。この溶液を室内温度で、窒素の下で４〜５時間撹拌した。撹拌を初めて約１〜２時間後、溶液はわずかに濁った。４．５時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２、２×発達）が、ジベンゾイル保護−２’−メトキシアデノシンの完全な消費を示した。次いで、反応混合物を水（３．０μＬ）で急冷却し、透明になった後に５分間撹拌した。この透明な粗混合物を、室内温度、液滴で、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＯＨ（０．４５ｍＬ、２．４５ミリモル、５．０〜６．０Ｍ、ノナン中、３化学当量）に添加した。添加後、混合物を、室内温度で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２、２×発達）は、開始物質の完全な消費を示した。反応混合物を５％の水性ＮａＨＳＯ３（２ｍＬ）で急冷却し、溶液を室内温度で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空内で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）内で再溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗化合物ｆを含有する有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、一晩冷蔵庫内で保持し、脱トリチル化の次の工程に持ち越した。
【０２３６】
実施例１０．脱トリチル化の一般的手順。
【化６８】
2019521138.tif 000076
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した化合物ｆを含有する粗混合物（１．０ｇ、０．８１５ミリモル）を、濾過し、撹拌棒を備えた２５０ｍＬ、１ＮのＲＢフラスコに移した。溶液の小部分を、ＴＬＣ参照物として保持した。ジクロロメタンを、フラスコ内で６０ｍＬの予めマークされた高さに、真空内で蒸発させた。熱電対を、フラスコ内で浸し、フラスコを０〜５℃（内部温度、氷水浴）に冷却した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９ｍＬ／２１ｍＬ）内のｐートルエンスルホン酸（１．５ｇ、７．５８ミリモル）の混合物を調整し、小さく小分けして２５０ｍＬのフラスコ内に注いだ。溶液は直ちに深い橙色になり、添加後、この透明で深い橙色の溶液を、０〜５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ（ＤＣＭ内の５％ＭｅＯＨ）で監視し、開始物質および主要スポットの完全な消費を示した。強いＵＶ活性非極性スポットが、デブロックされたトリチル基を示した。水（５０ｍＬ）を添加し、この二相性混合物を１０分間勢いよく撹拌した。撹拌した間、橙色が消え、灰色がかった白色が観察された。混合物を分液漏斗に移し、より低い有機層を三角フラスコ内で収集した。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で再抽出し、このより低い有機層を先述の有機層と合わせた。合わせた有機層を、５％の水性ＮａＨＣＯ３、続いてブリンで洗浄し、濾過した無水Ｎａ２ＳＯ４および真空内で除去された溶媒上で乾燥させ、高真空下で乾燥した淡い黄色の泡立った個体として粗生成物ｇを得た。粗生成物の収率は１．０１ｇであった。粗白色発泡体は、ジクロロメタン内で溶解し、直接シリカゲルカラム（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ，Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）上に装填した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を溶出として使用して精製し、白色固体として所望の化合物ｇ（４５７ｍｇ、６０．６％）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６６．７７１、ＨＰＬＣ９７．７４％、ＬＣＭＳ９２２．７７（−）、９２４．８４（＋）。
【０２３７】
同様に、粗化合物ｆを脱トリチル化し、白色固体として化合物ｈ（４６９ｍｇ、６２．５％）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−２．５６７、−２．６７４、ＨＰＬＣ９７．７９％、ＬＣＭＳ９０８．９７（−）、９０７．０３（＋）。
【化６９】
2019521138.tif 000077
【０２３８】
実施例１１．完全な脱保護の一般的手順。
【化７０】
2019521138.tif 000078
化合物Ｃ（４．８ｇ、０．５６８ミリモル）を、撹拌棒を備えた２５０ｍＬ、１ＮのＲＢフラスコ内に移した。これに、白色固体を２８％水性ＮＨ４ＯＨ（４０ｍＬ）で加えた。撹拌時間の約１０分後、全ての固体が溶解し、透明で無職の溶液を得た。混合物を室内温度で２０時間撹拌した。２０時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ内の２０％ＭｅＯＨ）が、全ての開始物質が消費されたことを示した。次いで、分裂生成物として形成されたベンズアミドもまた、観察された。次いで、ＮＨ４ＯＨを注意深く真空内で蒸発させ（水浴＝３０℃）、残留物を水（１３０ｍＬ）中で溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ベンズアミドを除去した。有機層を廃棄し、透明で無色の水性層を冷凍乾燥および凍結乾燥して、白色でふんわりとした固体として化合物２２（３６４ｍｇ、９４．１％）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５４．０６１、５３．９５４、ＨＰＬＣ９９．９０％、ＬＣＭＳ６６１．８２（−）、６６３．８０（＋）。
【０２３９】
同様に、化合物ｈを脱保護し、水性層を冷凍乾燥および凍結乾燥して、白色でふんわりとした固体として化合物２０（３８５ｍｇ、９２．５％）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１．７１２、ＨＰＬＣ９９．５％、ＬＣＭＳ６４５．８６（−）、６４７．８４（＋）。
【化７１】
2019521138.tif 000079
【０２４０】
２−フリル置換基を有する化合物２１を、化合物２０と同様の方法で合成した。しかしながら、下記で示されるように、２−フリル置換基は、５−ヨード−２’−デオキシウリジンと、２−（トリブチルスタンニル）フランとの間のスティルカップリングを介して組み込まれた（Ｔｏｒ，Ｙ．；Ｇｒｅｃｏ，Ｎ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００７，６３，３５１５−３５２７）。
【化７２】
2019521138.tif 000080
【０２４１】
化合物２１：１２７．１ｍｇ、９７％、白色のふんわりとした固体、３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１．６８９、ＨＰＬＣ９０．０％、ＬＣＭＳ６３５．８４（−）、６３７．８１（＋）。
【化７３】
2019521138.tif 000081
【０２４２】
２−フリル置換基を有する化合物２３を、化合物２２と同様の方法で合成した。しかしながら、２−フリル置換基は、５−ヨード−２’−デオキシウリジンと、２−（トリブチルスタンニル）フランとの間のスティルカップリングを介して組み込まれた（Ｔｏｒ，Ｙ．；Ｇｒｅｃｏ，Ｎ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００７，６３，３５１５−３５２７）。
【０２４３】
化合物２３：１９３ｍｇ、白色でふんわりとした固体、３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５３．８３２５３．７２５、ＨＰＬＣ９７．４４％、ＬＣＭＳ６５１．８６（−）、６５３．７７（＋）。
【化７４】
2019521138.tif 000082
【０２４４】
実施例１２．化合物１〜６は、ＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞中のＩＳＧ５４特異的ＳＥＡＰ産生を活性化する。図２は、９６ウェルプレート中のＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞を、（Ａ）化合物単独またはリポフェクタミン２０００（リポ）、または（Ｂ）陽性対照、２’３’−ｃＧＡＭＰ／リポまたは３’３’−ｃＧＡＭＰ／リポで２３時間、３つ組で処理した。細胞培養上清内のＩＲＦ誘導分泌胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）のレベルを、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬を使用して化学分析した。ＳＥＡＰのレベル（吸収度）を、６５０ｎｍでのＴＥＣＡＮ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ２００Ｐｒｏプレートリーダを使用して決定した。結果をＤＭＳＯ処理された細胞に正規化した。データは、刺激剤あたりの複製ウェルの平均および標準偏差である。
【０２４５】
実施例１３．ＴＨＰ１細胞中の化合物１によるＩＲＦ誘導。
図３は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンＬＴＸを含む種々の濃度の化合物１またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子を保有し、ＩＲＦ活性を測定する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａ％誘導のレベルを測定し、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。ＥＣ５０値はＸｌｆｉｔに適合する曲線によって生じる。
【０２４６】
実施例１４．化合物１は、用量依存性様式でＴＨＰ１細胞中のＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型ＩＦＮ応答を誘導する。図４は、ＴＨＰ１二重およびＴＨＰ１二重ＫＯ−ＳＴＩＮＧ細胞を、（Ａ）化合物１または（Ｂ）陽性対照、２’３’−ｃＧＡＭＰ／リポ、組み換えユニバーサルヒトインターフェロンαＡ／Ｄ、またはＤＭＳＯで、２１時間、３つ組で処理した。細胞培養上清内のＩＲＦ誘導Ｌｕｃｉａルシフェラーゼのレベルを、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬を使用して化学分析した。結果をＤＭＳＯ処理された細胞に正規化した。データは、化合物担体ＤＭＳＯを受けた細胞に対する誘導倍数として示す（刺激剤あたり３つ組のウェルの平均±標準偏差）。
【０２４７】
実施例１５．化合物３および４のＩＲＦ活性。図５Ａは、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンＬＴＸを含む種々の濃度の化合物３または化合物４またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子を保有し、ＩＲＦ活性を測定する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａ％誘導のレベルを測定し、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。ＥＣ５０値はＸｌｆｉｔに適合する曲線によって生じる。
【０２４８】
実施例１６．化合物３および４の細胞傷害性化学分析。図５Ｂは、ＴＨＰ１細胞中の細胞傷害性は、Ｃｅｌｌ力価Ｇｌｏ化学分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価した。完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンを含む種々の濃度の化合物３または化合物４またはＤＭＳＯ対照で処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率／細胞傷害性は、ルシフェラーゼ反応によって生じた「グロー型」発光シグナルを経て存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養物中の生存細胞数を評価することによって測定した。細胞傷害性％は、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。
【０２４９】
実施例１７．化合物３および４によるＩＲＦ誘導は、ＳＴＩＮＧ依存性である。図６は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞およびＳＴＩＮＧ  ＫＯ  ＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンＬＴＸを含む種々の濃度の化合物３または化合物４またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＮＦ−ｋＢ活性を測定するための、５コピーのＮＦ−ｋＢコンセンサス転写応答エレメントと融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下にある分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子と、ＩＲＦ活性を測定するためのＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子の両方を保有する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、ＮＦ−ｋＢ活性を、６２０〜６５５ｎｍでの測定ＳＥＡＰレベルによって決定された。誘導％は、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光／吸収の倍数変化から計算した。
【０２５０】
実施例１８．ＳＴＩＮＧ経路が、ＴＨＰ１細胞中の化合物により誘導されたＩ型ＩＦＮ応答における重要な役割を果たす。図７は、ＴＨＰ１二重およびＴＨＰ１二重ＫＯ−ＳＴＩＮＧ細胞を、（Ａ）化合物１、３、８〜１０または（Ｂ）陽性対照、２’３’−ｃＧＡＭＰ／リポ、３’３’−ｃＧＡＭＰ／リポ、または組み換えユニバーサルヒトインターフェロンαＡ／Ｄ（Ｂ）で、２１時間、３つ組で処理した。細胞培養上清内のＩＲＦ誘導Ｌｕｃｉａルシフェラーゼのレベルを、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬を使用して化学分析した。結果をＤＭＳＯ処理された細胞に正規化した。データは、化合物担体ＤＭＳＯを受けた細胞に対する誘導倍数として示す（刺激剤あたり３つ組のウェルの平均±標準偏差）。ＴＨＰ１二重ＫＯ−ＳＴＩＮＧ細胞と比較して＊ｐ＜０．０１。
【０２５１】
実施例１９．ＴＨＰ１細胞中の化合物７によるＩＲＦ誘導。図８は、ＴＨＰ１細胞中の化合物７によるＩＲＦ誘導を示す。
【０２５２】
実施例２０．化合物１，７、および８は、ＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞中の用量依存性ＩＳＧ５４特異的ＳＥＡＰ産生を誘導する。図９は、９６ウェルプレート中のＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞を、（Ａ）化合物１，７、および８単独、または（Ｂ）陽性対照、２’３’−ｃＧＡＭＰ／リポフェクタミン２０００、で２３時間、３つ組で処理した。細胞培養上清内のＳＥＡＰのレベルを、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬を使用して化学分析した。細胞培養上清内のＩＲＦ誘導分泌胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）のレベルを、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬を使用して化学分析した。ＳＥＡＰのレベル（吸収度）を、６５０ｎｍでのＴＥＣＡＮ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ２００Ｐｒｏプレートリーダを使用して決定した。結果をＤＭＳＯ処理された細胞に正規化した。データは、刺激剤あたりの複製ウェルの平均および標準偏差である。
【０２５３】
実施例２１．化合物１１および１２のＩＲＦ−およびＮＦ−ＫＢ誘導活性。図１０は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞およびＳＴＩＮＧ  ＫＯ  ＴＨＰ１二重細胞を、種々の濃度の化合物１１（ＬＴＸを含む）または化合物１２またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＮＦ−ｋＢ活性を測定するための、５コピーのＮＦ−ｋＢコンセンサス転写応答エレメントと融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下にある分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子と、ＩＲＦ活性を測定するためのＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子の両方を保有する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、ＮＦ−ｋＢ活性を、６２０〜６５５ｎｍでの測定ＳＥＡＰレベルによって決定された。誘導％は、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光／吸収の倍数変化から計算した。ＣＣ５０およびＣＣ５０値は、Ｘｌｆｉｔに適合する曲線によって生じる。ＴＨＰ１細胞中の細胞傷害性は、Ｃｅｌｌ力価Ｇｌｏ化学分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、種々の濃度の化合物１１（ＬＴＸを含む）または化合物１２またはＤＭＳＯ対照で処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率／細胞傷害性は、ルシフェラーゼ反応によって生じた「グロー型」発光シグナルを経て存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養物中の生存細胞数を評価することによって測定した。細胞傷害性％は、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。
【０２５４】
実施例２２．化合物１１および１２によるＩＲＦ誘導は、ＳＴＩＮＧ依存性である。図１１は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞およびＳＴＩＮＧ  ＫＯ  ＴＨＰ１二重細胞を、種々の濃度の化合物１１（ＬＴＸを含む）または化合物１２またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＮＦ−ｋＢ活性を測定するための、５コピーのＮＦ−ｋＢコンセンサス転写応答エレメントと融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下にある分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子と、ＩＲＦ活性を測定するためのＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子の両方を保有する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、ＮＦ−ｋＢ活性を、６２０〜６５５ｎｍでの測定ＳＥＡＰレベルによって決定された。誘導％は、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光／吸収の倍数変化から計算した。
【０２５５】
実施例２４．ＴＨＰ１細胞中の化合物１４によるＩＲＦ誘導。図１２は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンＬＴＸを含む種々の濃度の化合物１４またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子を保有し、ＩＲＦ活性を測定する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａ％誘導のレベルを測定し、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。ＥＣ５０値はＸｌｆｉｔに適合する曲線によって生じる。
【０２５６】
実施例２５．ＴＨＰ−１細胞中の化合物１５によるＩＲＦ誘導。図１３は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンＬＴＸを含む種々の濃度の化合物１５またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子を保有し、ＩＲＦ活性を測定する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａ％誘導のレベルを測定し、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。ＥＣ５０値はＸｌｆｉｔに適合する曲線によって生じる。
【０２５７】
実施例２６．ＴＨＰ１細胞中の化合物１６によるＩＲＦ誘導。図１４は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンＬＴＸを含む種々の濃度の化合物１６またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子を保有し、ＩＲＦ活性を測定する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａ％誘導のレベルを測定し、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。ＥＣ５０値はＸｌｆｉｔに適合する曲線によって生じる。
【０２５８】
実施例２７．化合物２０〜２３によるＩＲＦ誘導。図１５は、完全培地中で成長させたＴＨＰ１二重細胞を、リポフェクタミンＬＴＸを含む種々の濃度の化合物２０〜２３またはＤＭＳＯ対照で処理したことを示す。二重細胞は、ＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子を保有し、ＩＲＦ活性を測定する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃを使用して評価し、Ｌｕｃｉａ％誘導のレベルを測定し、ＤＭＳＯ処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。ＥＣ５０値はＸｌｆｉｔに適合する曲線によって生じる。
【０２５９】
実施例２８．化合物１６は、ＴＨＰ１細胞中のＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型ＩＦＮ応答を誘導する。図１６は、ＴＨＰ１二重およびＴＨＰ１二重ＳＴＩＮＧ  ＫＯ  ＴＨＰ１細胞を、で、化合物または対照で２１時間、３つ組で処理した。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導Ｌｕｃｉａルシフェラーゼのレベルを、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬を使用して化学分析した。結果をＤＭＳＯ処理された細胞に正規化した。データは、化合物担体ＤＭＳＯを受けた細胞に対する誘導倍数として示す（刺激剤あたり３つ組のウェルの平均±標準偏差）。
【０２６０】
実施例２９．化合物１が、ＴＨＰ１細胞中のＩＦＮ−βおよびＩＲＦ７の発現を誘導する。図１７は、ＴＨＰ二重細胞が、化合物１または対照で、２２時間処理されたことを示す。ＲＮＡ試料をＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙキットを使用して調整し、ＩＦＮβ、ＩＲＦ７、およびハウスキーパ遺伝子βアクチンの発現を、半定量逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲを使用して（ＲＮＡの同等量で開始される）決定した。ＰＣＲ産生物を、１％のアガロースゲル電気泳動に供した。
【０２６１】
実施例３０．２’３’−ｃＧＡＭＰは、５時間以内にＩＦＮ−β遺伝子発現を誘導する（化合物１がＴＨＰ１−ＷＴ中のＩＦＮ−β遺伝子発現を活性化するのに＞５時間を要する）。図１８は、ＴＨＰ二重およびＫＯ  ＳＴＩＮＧ細胞が、化合物１または対照で、５または２２時間処理されたことを示す。ＲＮＡ試料をＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙキットを使用して調整し、ＩＲＦ７およびハウスキーパ遺伝子βアクチンの発現を、半定量逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲを使用して（ＲＮＡの同等量で開始される）決定した。ＰＣＲ産生物を、１％のアガロースゲル電気泳動に供した。リポフェクタミン２０００もまた、ＩＦＮ−β遺伝子を活性がするが、細胞は化合物１単独で処理された（リポ無し）。ＤＭＳＯは陰性対照である。
【０２６２】
実施例３１．化合物７は、ＴＨＰ１細胞中のＩＦＮ−βおよびＩＲＦ７の発現を、ＳＴＩＮＧ依存性様式で誘導する。図１９は、ＴＨＰ１二重およびＫＯ  ＳＴＩＮＧ細胞が、化合物７または対照で、２２時間処理されたことを示す。ＲＮＡ試料をＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙキットを使用して調整し、ＩＲＦ７およびハウスキーパ遺伝子βアクチンの発現を、半定量逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲを使用して（ＲＮＡの同等量で開始される）決定した。ＰＣＲ産生物を、１％のアガロースゲル電気泳動に供した。
【０２６３】
実施例３２．ｃＧＡＳ経路は、化合物１および７で誘導されたＩ型ＩＦＮ反応にとって重要にみえる。図２０は、ＳＺ１４（ＨＥＫ２９３安定発現ＩＳＧ５４ＩＳＲＥ−ｌｕｃレポーター遺伝子）を、ヒトｃＧＡＳおよび内部対照ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子をコード化するプラスミドでトランスフェクトし、２４時間インキュベートし、続いて（Ａ）化合物１および化合物７、（Ｂ）ポリ（ｄＡ：ｄＴ）／リポ（陽性対照）で処理したか、あるいは（Ｃ）追加で２１時間未処理のままにしたことを示す。ＩＳＲＥルシフェラーゼ活性が決定され、ウミシイタケルシフェラーゼ活性に正規化された。データは、ＤＭＳＯ処理細胞に対する誘導倍数として示す（刺激剤あたり３つ組のウェルの平均±標準偏差）。
【０２６４】
実施例３３．ｃＧＡＳ中のＫ３８４およびＫ４１１残基が、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達のの化合部１の活性化を仲介するのに重要であるとみられる。図２１は、ＳＺ１４（ＨＥＫ２９３安定発現ＩＳＧ５４ＩＳＲＥ−ｌｕｃレポーター遺伝子）を、ヒトｃＧＡＳ（野生型または突然変異）および内部対照ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子をコード化するプラスミドでトランスフェクトし、２４時間インキュベートし、続いて化合物１またはＤＭＳＯで追加で２２時間処理したことを示す。ＩＳＲＥルシフェラーゼ活性が決定され、ウミシイタケルシフェラーゼ活性に正規化された。データは、ＤＭＳＯ処理細胞に対する誘導倍数として示す（刺激剤あたり３つ組のウェルの平均±標準偏差）。
【０２６５】
実施例３４．化合物１、化合物１、ポリＩＣ、およびｄｓＲＮＡ処理後の、ＴＨＰ１中のＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ５４遺伝子発現。図２２は、細胞が２０ｕＭの化合物１、または１．８ｕｇ／ｍＬのｄｓＲＮＡ、または１８ｕｇ／ｍＬのポリＩＣ、または対照で処理されたことを示す試料は２４時間中、２時間毎に、処理後は３６、４８、および７２時間で収集された。ＲＮＡを抽出し、遺伝子発現をリアルタイムＰＣＲによって評価した。倍数変化を、０時間試料と比較したΔΔｃｔ方法によって計算した。
【０２６６】
実施例３５．化合物７によるＴＨＰ１細胞中の種々のＩＳＧの用量依存性誘導。化合物７処理後のＴＨＰ１中の遺伝子発現分析。図２３は、細胞が種々の濃度の化合物７またはＤＭＳＯ対照で処理されたことを示す。２０時間のインキュベーション後、ＲＮＡを抽出し、遺伝子発現を定量リアルタイムＰＣＲによって評価した。倍数変化を、ΔΔｃｔ方法により計算した。
【０２６７】
等価物
本明細書に引用されたそれぞれのおよびあらゆる特許、特許出願、および公開物の開示は、これらの全体が参照により本明細書に援用される。本開示は特定の態様に関して記載されてきたが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく他の態様および変形が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような態様および等価の変形を全て含むと解釈されることを意図している。参照により本明細書に援用されるといわれるいかなる特許、公開物、または他の開示資料も、その全体または一部が、本開示において明らかにされた既存の定義、陳述、または他の開示資料と矛盾しない程度までのみ本明細書に援用される。このようなものとして、必要な程度まで、本明細書においてはっきりと明らかにされた本開示は、参照により本明細書に援用されたいかなる矛盾資料よりも優先される。
【０２６８】
本開示はその好ましい実施形態に関して特に示されおよび記載されてきたが、添付の特許請求の範囲により包含される本開示の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更がなされ得ることは当業者によって理解されることになっている。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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