【手続補正書】
【提出日】令和3年11月26日(2021.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）分泌性ワクチンタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを保持する細胞及び（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせたことを特徴とする、肺癌を治療する方法に使用するための医薬であって、前記方法は、それを必要とする対象に（ａ）分泌性ワクチンタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを保持する細胞及び（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤を別々に投与することを含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、免疫チェックポイントマーカーを阻害し、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
【請求項２】
前記免疫チェックポイントマーカーが、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ２）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー２５（ＴＮＦＲＳＦ２５）、死受容体３（ＤＲ３）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、糖質コルチコイド誘発ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片であり、前記抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、アベルマブから選択され、かつ前記ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記肺癌が、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、
前記ＮＳＣＬＣが、腺癌又は扁平上皮癌又は大細胞肺癌である、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記方法が、肺癌の再発を低減し、任意に、
前記方法が、前記対象における腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の活性化又は増殖を高め、任意に、
前記方法が、前記対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化又は数を増強し、任意に、
前記方法が、前記対象におけるＩＦＮ−γ分泌ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化又は数を増強し、任意に、
前記対象が、低用量の細胞で治療される、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
前記細胞が、約１００，０００細胞、約１５０，０００細胞、約２００，０００細胞、約２５０，０００細胞、約３００，０００細胞、約３５０，０００細胞、約４００，０００細胞、約４５０，０００細胞、約５００，０００細胞、約５５０，０００細胞、約６００，０００細胞、約６５０，０００細胞、約７００，０００細胞、約７５０，０００細胞、約８００，０００細胞、約８５０，０００細胞、約９００，０００細胞、約９５０，０００細胞、又は約１，０００，０００細胞、又は約１，５００，０００細胞、又は約２，０００，０００細胞、又は約２，５００，０００細胞、又は約３，０００，０００細胞、又は約３，５００，０００細胞、又は約４，０００，０００細胞、又は約４，５００，０００細胞、又は約５，０００，０００細胞、又は約５，５００，０００細胞、又は約６，０００，０００細胞、又は約６，５００，０００細胞、又は約７，０００，０００細胞、又は約７，５００，０００細胞、又は約８，０００，０００細胞、又は約８，５００，０００細胞、又は約９，０００，０００細胞、又は約９，５００，０００細胞、又は約１０，０００，０００細胞を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記対象が、治療後の免疫応答で強い増加を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
前記免疫応答での強い増加が、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化又は増殖におけるベースラインを超える少なくとも２倍の増加として定義され、任意に、
前記ＣＤ８＋Ｔ細胞が、ＩＦＮ−γを分泌し、任意に、
前記方法が、免疫応答で強い増加を示さない対象と比較して前記対象における肺癌再発の低減においてより効果的であり、任意に、
前記対象が、治療前に少数の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を示し、任意に、
前記方法が、免疫チェックポイント阻害剤のみによる治療と比較して前記対象における癌の再発を低減するのにより効果的である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記ベクターが、哺乳類発現ベクターであり、任意に、
前記ワクチンタンパク質が、場合によりｇｐ９６  ＫＤＥＬ（配列番号３）配列を欠く分泌性ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質であり、任意に、
前記ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質中のＩｇタグが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、又はＩｇＥのＦｃ領域を含み、任意に、
前記発現ベクターが、ＤＮＡを含むか、もしくは任意に、前記発現ベクターが、ＲＮＡを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記細胞が、照射された又は生きている弱毒化ヒト腫瘍細胞であり、任意に、
前記ヒト腫瘍細胞が、樹立されたＮＳＣＬＣ、膀胱癌、黒色腫、卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肝細胞癌、膵臓癌、又は結腸癌の細胞株由来の細胞である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
（ａ）前記分泌性ワクチンタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを保持する細胞及び（ｂ）前記免疫チェックポイント阻害剤を投与する前に、前記対象が、治療を受けた後に疾患の進行を経験しており、任意に、
前記療法が、免疫チェックポイント阻害剤療法であり、任意に、
前記療法が、化学療法を含み、任意に、
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤療法に対し不十分な応答者であり、任意に、
前記対象が、前記免疫チェックポイント阻害剤療法に失敗しており、任意に、
前記対象における疾患が、前記免疫チェックポイント阻害剤療法を施された場合でさえ進行している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
ＨＳ−１１０及び抗ＰＤ−１抗体を組み合わせたことを特徴とする、ＮＳＣＬＣの患者の治療において使用するための医薬であって、
ａ）前記ＨＳ−１１０は、少なくとも６週間の使用のために毎週用量で調製されており、かつ
ｂ）前記抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも６週間の使用のために隔週用量で調製されており、
前記ＨＳ−１１０と前記抗ＰＤ−１抗体は、別々に調製されている、
医薬。
【請求項１３】
ＨＳ−１１０及び抗ＰＤ−１抗体を組み合わせたことを特徴とする、ＰＤ−Ｌ１陰性又はＰＤ−Ｌ１低状態のＮＳＣＬＣの患者の治療において使用するための医薬であって、
ａ）前記ＨＳ−１１０は、少なくとも１６週間の使用のために毎週用量で調製されており、かつ
ｂ）前記抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも１６週間の使用のために隔週用量で調製されており、前記ＨＳ−１１０と前記抗ＰＤ−１抗体は、別々に調製されている、
医薬。
【請求項１４】
ＨＳ−１１０及び抗ＰＤ−１抗体を組み合わせたことを特徴とする、ＰＤ−Ｌ１陰性又はＰＤ−Ｌ１低状態のＮＳＣＬＣの患者の治療において使用するための医薬であって、
ａ）前記ＨＳ−１１０は、少なくとも６週間の使用のために毎週用量で調製されており、かつ
ｂ）前記抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも６週間の使用のために隔週用量で調製されており、
前記ＨＳ−１１０と前記抗ＰＤ−１抗体は、別々に調製されている、
医薬。
【請求項１５】
前記ＨＳ−１１０の用量が、約１×１０７個の細胞であり、任意に、
前記抗ＰＤ−１抗体の前記用量が、２４０ｍｇであり、任意に、
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記患者が、ある療法を受けた後に疾患の進行を経験しており、任意に、
前記療法が、免疫チェックポイント阻害剤療法であり、任意に、
前記療法が、化学療法を含み、任意に、
前記患者が、前記免疫チェックポイント阻害剤療法に対し不十分な応答者であり、任意に、
前記患者が、免疫チェックポイント阻害剤療法に失敗しており、任意に、
前記患者の疾患が、前記免疫チェックポイント阻害剤療法を施された場合でさえ進行している、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
前記方法が、肺癌再発を低減し、任意に、
前記方法が、前記対象における腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の活性化又は増殖を高め、任意に、
前記方法が、前記対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化又は数を増強し、任意に、
前記方法が、前記対象におけるＩＦＮ−γ分泌ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化又は数を増強し、任意に、
前記対象が、投与後の免疫応答で強い増加を示す、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
前記免疫応答での強い増加が、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化又は増殖におけるベースラインを超える少なくとも２倍の増加として定義され、任意に、
前記ＣＤ８＋Ｔ細胞が、ＩＦＮ−γを分泌する、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
前記方法が、免疫応答の強い増加を示さない対象と比較して前記対象における肺癌の再発を低減するのにより効果的であり、任意に、
前記対象が、治療前に少数の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を示し、任意に、
前記方法が、前記免疫チェックポイント阻害剤単独での治療と比較して前記対象における癌の再発を低減するのにより効果的である、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の医薬。