(57)【要約】  特定の薬剤がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを引き起こすリスクを増大させるかどうか、または特定の患者においてＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクが増大しているかどうかを判定する方法、および、そのような患者の治療法。【選択図】図１
2019520957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤固有指標を求めることにより、ある化合物がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加に関連しているかどうかを判定するための方法であって、
以下を求めることを含む、第一指標変数を評価する工程、
ＩＫｒおよびＩＫｓのうちの１または複数の遮断のためのＩＣ５０値、
試験量の前記化合物の最高血中濃度、
前記化合物の一日投与量、
標的タンパク質における前記化合物のタンパク質結合値、及び
前記化合物の薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）、
以下を求めることを含む、第二指標変数を評価する工程、
ＣａＶ１．２電流の遮断のためのＩＣ５０値、及び
ＩＫｒおよびＩＫｓのうちの１または複数の遮断のためのＩＣ５０値、
以下を求めることを含む、第三指標変数を評価する工程、
ＮａＶ１．５電流の遮断のためのＩＣ５０値、及び
ＩＫｒおよびＩＫｓのうちの１または複数の遮断のためのＩＣ５０値、
前記化合物のｈＥＲＧ輸送阻害についての定性的値を求めることを含む、第四指標変数を評価する工程、並びに、
第一指標変数、第二指標変数、第三指標変数、および第四指標変数を組み合わせることで、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示す、薬剤固有指標を得る工程、
を含む、前記方法。
【請求項２】
患者固有スコアを求めることにより、ある化合物による治療を受けている患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクが高まっているかどうかを判定するための方法であって、
前記患者の性別および年齢に基づくリスク変数を求める工程、
洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、および心拍数のうちの１または複数を検出することを含む、前記患者の心臓リズムを測定する工程、
前記患者におけるカリウム値を検出する工程、
前記患者におけるマグネシウム値を検出する工程、
前記患者における１または複数の利尿薬または抗不整脈薬の存在を検出する工程、
前記患者の治療レジメンにおける１または複数の薬物治療の薬剤固有指標を評価する工程、及び
前記患者のＱＴ間隔を測定する工程、
を含む、前記方法。
【請求項３】
カリウム塩およびマグネシウム塩からなる群から選択される化合物の治療有効量を投与することを含む、約１０より大きい患者固有スコアによりＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクが高い患者を治療する方法。
【請求項４】
前記カリウム塩が塩化カリウムを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認された化合物で患者を処置する方法であって、
約１０より大きい患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが高まっていないことを確認する工程、及び
治療有効量の前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程、
を含む、前記方法。
【請求項７】
前記化合物が、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アンフェタミン、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベプリジル、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、デキサメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、エリスロマイシン、エシタロプラム、エシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フレカミド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホスカルネット、ホスフェニロイン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イミプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メチルフェニデート、ミドドリン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、ペンタミジン、ペルフルトレンリピドマイクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソタロール、スパルフロキサシン、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トラゾドン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、およびその薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認された化合物で患者を処置する方法であって、
治療有効量の前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程、
ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスク増加を示す患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが高まっているかどうかを確認する工程、及び
前記医薬組成物による前記患者の治療を中止する工程、
を含む、前記方法。
【請求項９】
前記化合物を含まない追加の医薬組成物を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／３３８，７０４号に基づく優先権の利益を主張するものであり、前記米国仮特許出願の内容はその全体が参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本明細書に記載の発明は、概して、（１）特徴的な薬剤特性から計算される薬剤固有指標；および（２）薬剤関連毒性の選択されたリスク因子の所定値から計算される患者固有スコア、の開発および使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明のこれら２つの態様は、処方薬に起因する患者危害の可能性低減に寄与する。
【背景技術】
【０００３】
薬物治療は、疾患、障害、および死亡の予防および治療のために必要な処置であるが、一方で、広い規模で問題を引き起こす場合もある。ある特定の薬剤と関連し得る１つの特定の副作用に、心臓の心拍後に基礎膜電位を復帰させる能力の撹乱がある。そのような状態は、体表面心電図（ＥＣＧ）上のＱＴ間隔の延長と関連しており、一般的には、薬物性ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と称される。ＱＴ間隔の延長は、患者における、失神およびトルサード・ド・ポアンツと称される特定の多形性心室性頻拍の素因となる場合がある。
【０００４】
多くの薬剤が薬物性ＬＱＴＳの惹起と関連付けられている。過去２０年間で、薬物性ＱＴ延長、およびそれによるトルサード・ド・ポアンツは、合衆国において、少なくとも６つの薬剤の市場からの撤退およびいくつかの黒枠警告の公表をもたらした。現在、販売承認に先立ち、食品医薬品局からはこの事象の調査が求められる。
【０００５】
従って、当該分野では、薬物性ＬＱＴＳの回避を可能にする治療法および薬物性ＬＱＴＳを引き起こし得る薬剤または複合薬剤の同定法が求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書に記載の発明は、薬物性ＬＱＴＳおよび／またはトルサード・ド・ポアンツを引き起こす薬剤の可能性に影響し得るいくつかの因子を含む、包括的アプローチを提供する。いくつかの実施形態において、ＱＴ−ＪＴ延長指標は、薬剤がトルサード・ド・ポアンツを引き起こす可能性が最も高い（薬剤が最も「危険」となる）シナリオを考慮に入れる。以下の因子が各薬剤に特有と見なされ得る：
１．  ＩＫｒ遮断のＩＣ５０；
２．  ＩＫｓ遮断のＩＣ５０；
３．  Ｎａｖ１．５（ナトリウム）電流遮断のＩＣ５０；
４．  Ｃａｖ１．２（カルシウム）電流遮断のＩＣ５０；
５．  ｈＥＲＧ輸送の阻害；
６．  試験量の薬剤の最高血中濃度；
７．  標識による薬剤の最大一日量；
８．  薬剤のタンパク質結合；および／または
９．  薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）。
【０００７】
いくつかの実施形態において、前記薬物−薬物相互作用係数は、前記薬剤の薬物動態（前記薬剤が、高い除去率（低い生物学的利用能）を有するか、あるいは低い除去率（高い生物学的利用能）を有するか）、前記薬剤のクリアランスに関与する関連酵素経路、を考慮に入れる。
【０００８】
薬剤固有のリスク指標は単一の薬剤を吟味する場合には役立つが、現実には、患者は多くの薬剤を服用しており、ＱＴ延長およびトルサード・ド・ポアンツの素因になり得る、または患者をそれらから保護し得る、個々のリスク因子を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、患者の現状および併用薬に基づいて変動する、患者特有のＱＴ−ＪＴ延長スコアが提供される。リスク因子は、本明細書に記載のエビデンスに基づいて含められ、以下の通りの割り当てポイントであり得る。
【００１０】
【表１】
2019520957.tif 000003
【００１１】
本明細書に記載のスコアリング機序が、公知のトルサード・ド・ポアンツの文献例に対して検証された。確認された５０を超えるトルサード・ド・ポアンツ症例が、薬剤使用および／または薬剤相互作用によるものであることが確認され、それらのリスクスコアが本明細書に記載の方法に基づいて算出された。そのような症例では、リスクスコアは通常１０を上回る。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明の上記および他の目的および利点は、薬剤の特徴または患者の全体的な投薬計画および状態による、薬剤関連問題のリスクを評価するための方法を用いることで、得られる。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、薬剤固有指標を求めることにより、ある化合物がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加に関連しているかどうかを判定するための方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、第一指標変数を測定する工程を含む場合があり、前記工程は、以下のうちの１または複数を求めることを含む場合がある：（１）ＩＫｒおよびＩＫｓのうちの１または複数の遮断のためのＩＣ５０値、（２）試験量の前記化合物の最高血中濃度、（３）前記化合物の一日投与量、（４）標的タンパク質における前記化合物のタンパク質結合値、並びに（５）前記化合物の薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）。いくつかの実施形態において、前記方法は、第二指標変数を測定する工程を含む場合があり、前記工程は、以下のうちの１または複数を求めることを含む場合がある：（１）ＣａＶ１．２電流の遮断のためのＩＣ５０値、並びに（２）ＩＫｒおよびＩＫｓのうちの１または複数の遮断のためのＩＣ５０値。いくつかの実施形態において、前記方法は、第三指標変数を測定する工程を含む場合があり、前記工程は、以下のうちの１または複数を求めることを含む場合がある：（１）ＮａＶ１．５電流の遮断のためのＩＣ５０値、並びに（２）ＩＫｒおよびＩＫｓのうちの１または複数の遮断のためのＩＣ５０値。いくつかの実施形態において、前記方法は第四指標変数を測定する工程を含む場合があり、前記工程は第四指標変数を求めることを含み、これは前記化合物のｈＥＲＧ輸送阻害についての定性的値を求めることを含む場合がある。いくつかの実施形態において、前記方法は、第一指標変数、第二指標変数、第三指標変数、および／または第四指標変数を組み合わせることで、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示す、薬剤固有指標を得る工程を含む場合がある。いくつかの実施形態では、１５より小さい薬剤固有指標が、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示す。いくつかの実施形態では、１５より大きい薬剤固有指標は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示さない。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、患者固有スコアを求めることにより、ある化合物による治療を受けている患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクが高まっているかどうかを判定するための方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、以下の工程を含む場合がる：（１）前記患者の性別および年齢に基づくリスク変数を求める工程；（２）洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、および心拍数のうちの１または複数を検出することを含む、前記患者の心臓リズムを測定する工程；（３）前記患者におけるカリウム値を検出する工程；（４）前記患者におけるマグネシウム値を検出する工程；（５）前記患者における１または複数の利尿薬または抗不整脈薬の存在を検出する工程；（６）前記患者の治療レジメンにおける１または薬物治療の薬剤固有指標を評価する工程；並びに、（７）前記患者のＱＴ間隔を測定する工程。いくつかの実施形態において、前記方法は、以下の工程から収集された定量的結果に基づいて患者固有スコアを算出する工程をさらに含む場合がある：（１）前記患者の性別および年齢に基づくリスク変数を求める工程；（２）洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、および心拍数のうちの１または複数を検出することを含む、前記患者の心臓リズムを測定する工程；（３）前記患者におけるカリウム値を検出する工程；（４）前記患者におけるマグネシウム値を検出する工程；（５）前記患者における１または複数の利尿薬または抗不整脈薬の存在を検出する工程；（６）前記患者の治療レジメンにおける１または薬物治療の薬剤固有指標を評価する工程；並びに、（７）前記患者のＱＴ間隔を測定する工程。いくつかの実施形態では、１０より大きい患者固有スコアが、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示す。いくつかの実施形態では、１０より小さい患者固有スコアは、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示さない。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、患者固有スコアを求めることにより、ある化合物による治療を受けている患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクが高まっているかどうかを判定するための方法を含み、前記方法は以下の工程を含む場合がある：（１）前記患者の性別および／または年齢に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（２）前記患者の洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、心拍数、およびβ遮断薬使用のうちの１または複数を確認することを含む場合がある、前記患者の心臓リズムに基づく値を有するリスク変数を求める工程；（３）低カリウム血症を患う患者（すなわち、３．５ｍＥｑ／Ｌ未満のカリウム値）および／または前記患者のトリアムテレン使用に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（４）低マグネシウム血症を患う患者（すなわち、１．５ｍＥｑ／Ｌ未満のマグネシウム値）に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（５）前記患者の利尿薬使用に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（６）例えば、クラスＩＡ、クラスＩＣ、またはクラスＩＩＩ抗不整脈薬、またはアミオダロンなど、前記患者の抗不整脈薬使用に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（７）前記患者によって使用されたＱＴを延長させる薬剤の薬剤固有指標および／または薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）の測定を含む場合がある、前記患者のＱＴを延長させる薬剤の使用および／または薬物−薬物相互作用の存在に基づく値を有するリスク変数を求める工程；並びに、（８）前記患者のＱＴｃ間隔に基づく値を有するリスク変数を求める工程。いくつかの実施形態において、前記方法は、以下の工程において求められるリスク変数の分析に基づいて、患者固有スコアを算出する工程をさらに含む場合がある：（１）前記患者の性別および／または年齢に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（２）前記患者の洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、心拍数、およびβ遮断薬使用のうちの１または複数を確認することを含む場合がある、前記患者の心臓リズムに基づく値を有するリスク変数を求める工程；（３）低カリウム血症を患う患者（すなわち、３．５ｍＥｑ／Ｌ未満のカリウム値）および／または前記患者のトリアムテレン使用に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（４）低マグネシウム血症を患う患者（すなわち、１．５ｍＥｑ／Ｌ未満のマグネシウム値）に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（５）前記患者の利尿薬使用に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（６）例えば、クラスＩＡ、クラスＩＣ、またはクラスＩＩＩ抗不整脈薬、またはアミオダロンなど、前記患者の抗不整脈薬使用に基づく値を有するリスク変数を求める工程；（７）前記患者によって使用されたＱＴを延長させる薬剤の薬剤固有指標および／または薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）の測定を含む場合がある、前記患者のＱＴを延長させる薬剤の使用および／または薬物−薬物相互作用の存在に基づく値を有するリスク変数を求める工程；並びに、（８）前記患者のＱＴｃ間隔に基づく値を有するリスク変数を求める工程。いくつかの実施形態では、１０より大きい患者固有スコアが、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツ��リスク増加を示す。いくつかの実施形態では、１０より小さい患者固有スコアは、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示さない。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、１０より大きい患者固有スコアによりＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが増加している患者を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、カリウム塩およびマグネシウム塩からなる群から選択される治療有効量の化合物の投与を含む場合がある。いくつかの実施形態において、前記カリウム塩は塩化カリウムである場合がある。いくつかの実施形態において、前記マグネシウム塩は硫酸マグネシウムである場合がある。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認された化合物で患者を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、１０より大きい患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが増加していないことを確認する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認された化合物としては、以下のうちの１または複数が含まれ得る：アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アンフェタミン、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベプリジル、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、デキサメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、エリスロマイシン、エシタロプラム、エシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フレカミド（Ｆｌｅｃａｍｉｄｅ）、フルコナゾール、フルオキセチン、ホスカルネット、ホスフェニロイン（Ｆｏｓｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イミプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メチルフェニデート、ミドドリン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、ペンタミジン、ペルフルトレンリピドマイクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソタロール、スパルフロキサシン、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トラゾドン、トリメトプリム‐スルファ（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ−Ｓｕｌｆａ）、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、およびその薬剤的に許容できる塩。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認された化合物で患者を処置する方法を含む場合があり、前記方法は、治療有効量の前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、前記方法は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスク増加を示す患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが高まっているかどうかを確認する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスク増加を示す患者固有スコアは１０より大きい。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記医薬組成物による前記患者の治療を止めることをさらに含む場合がある。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記化合物を含まない追加の医薬組成物の前記患者への投与をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態において、前記追加の医薬組成物は、１５より大きな薬剤固有指標を有する追加の化合物を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、薬剤関連リスクまたは患者関連リスクを評価する作業の実行を指示するプロセッサによって実行可能な、記憶装置に保存されたプログラム命令を有する非一過性の記録媒体を利用する場合がある。いくつかの実施形態において、薬剤または組み合わせ薬剤の薬剤固有指標を求めるためのプログラム命令は、以下の工程を含む場合がある：
ＩＫｒおよび／またはＩＫｓの遮断のためのＩＣ５０、Ｎａｖ１．５（ナトリウム）電流の遮断のためのＩＣ５０、Ｃａｖ１．２（カルシウム）電流の遮断のためのＩＣ５０、ｈＥＲＧ輸送阻害についての定性的値、試験量における前記薬剤の最高血中濃度、使用されている前記薬剤の一日量、および／または薬剤もしくは組み合わせ薬剤のタンパク質結合を含む、第一データセットをインポートする工程；並びに
薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）を確立するための、代謝経路、および薬剤または組み合わせ薬剤の代謝の程度、並びに患者の投薬計画における他の薬剤または組み合わせ薬剤からの競合的阻害の程度を含む、第二データセットをインポートする工程。
【００２０】
いくつかの実施形態において、患者固有スコアを求めるためのプログラム命令は、以下の工程を含む場合がある：
性別、年齢、心臓リズム（洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、心拍数の有無）およびβ遮断薬使用、低カリウム血症、低マグネシウム血症、利尿薬使用、抗不整脈薬使用、この患者によって使用された各薬剤のＱＴ−ＪＴ延長指標値、ＱＴｃ間隔、継続中の薬剤、並びに薬物−薬物相互作用を含む、データセットをインポートする工程。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のデータは、患者固有ＱＴ−ＪＴ延長スコアを算出するための８つの所定のアルゴリズムによって加工される場合がある。
【００２１】
上記の発明の概要、および下記の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読まれた場合に、より深く理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、１５５種の薬剤のＱＴ−ＪＴ延長指標のｚ分布を示す図である。
【図２】図２は、リスク因子１の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図３】図３は、リスク因子２の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図４】図４は、リスク因子３の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図５】図５は、リスク因子４の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図６】図６は、リスク因子５の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図７−１】図７は、リスク因子６の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図７−２】図７は、リスク因子６の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−１】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−２】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−３】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−４】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−５】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−６】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−７】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−８】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−９】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−１０】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図８−１１】図８は、リスク因子７の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図９】図９は、リスク因子８の算出のために使用されたアルゴリズムを示す図である。
【図１０】図１０は、ＱＴ−ＪＴ延長スコアへの一例である患者のパラメータの入力を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特に記載がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照された全ての特許および公報は、それらの全体が参照によって援用される。
【００２４】
定義
用語「同時投与」、「同時投与する」、「と組み合わせて投与された」、「と組み合わせて投与する」、「同時の（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」、および「同時の（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、両医薬品有効成分および／またはそれらの代謝産物が対象中に同時に存在するように、２つ以上の医薬品有効成分を対象に投与することを包含する。同時投与には、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間における投与、または２以上の医薬品有効成分が存在する１つの組成物中での投与、が含まれる。別々の組成物中での同時投与および両方の薬剤が存在する組成物中での投与が好ましい。
【００２５】
用語「有効量」または「治療有効量」は、疾患治療を含むがこれに限定はされない、意図された用途を果たすのに十分な、本明細書に記載の化合物または組み合わされた化合物の量を指す。治療有効量は、意図された用途（インビトロまたはインビボ）、または治療される対象および病状（例えば、対象の体重、年齢および性別）、病状の重症度、投与様式等に応じて変動し得るが、当業者は容易に決定することができる。前記用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の低減）を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、準拠される投与計画、化合物が他の化合物と併用投与されるか否か、投与のタイミング、化合物が投与される組織、および化合物を運ぶ物理的送達系に応じて、変動する。
【００２６】
用語「薬剤固有指標」または「薬剤固有ＬＱＴＳ指標」または「ＱＴ−ＪＴ延長指標」は、交換可能であり、本明細書に記載の方法に従って求められた薬剤についての値を指し、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを引き起こす薬剤の性向を示す。本明細書に記載の通り、１５より小さい薬剤固有指標は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを引き起こすリスクの増加と関連している。いくつかの実施形態において、約１５より小さい薬剤固有指標は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを引き起こすリスクの増加と関連している。
【００２７】
用語「患者固有スコア」または「患者固有ＬＱＴＳスコア」または「患者固有ＱＴ−ＪＴ延長スコア」は、交換可能であり、記載された方法に従って求められた患者についての値を指し、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症する患者のリスクを示す。本明細書に記載の通り、１０より大きい患者固有スコアは、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの増加と関連している。いくつかの実施形態において、約１０より大きい患者固有スコアは、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの増加と関連している。
【００２８】
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、治療効果および／または予防効果を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の症状の発現の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の進行の緩徐化、停止、もしくは逆行、または、これらのあらゆる組み合わせを包含する。
【００２９】
用語「薬剤的に許容できる塩」とは、当該技術分野において公知の、種々の有機および無機対イオンに由来する塩を指す。無機酸および有機酸と、薬剤的に許容できる酸付加塩を形成できる。塩を得ることが可能な好ましい無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩を得ることが可能な好ましい有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。無機塩基および有機塩基と、薬剤的に許容できる塩基付加塩を形成できる。塩を得ることが可能な無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが挙げられる。塩を得ることが可能な有機塩基としては、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。具体例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容できる塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択される。用語「共結晶」は、当該技術分野において公知のいくつかの共結晶形成体（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍｅｒ）に由来する分子複合体を指す。塩と異なり、共結晶は、共結晶と薬剤との間の水素移動を通常は含まず、代わりに、結晶構造内の共結晶形成体と薬剤との間の、水素結合、芳香環スタッキング、または分散力などの、分子間相互作用を含む。
【００３０】
「薬剤的に許容できる担体」または「薬剤的に許容できる賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤、並びに不活性成分を包含することが意図される。医薬品有効成分に対しての、そのような薬剤的に許容できる担体または薬剤的に許容できる賦形剤の使用は、当該技術分野において周知である。いかなる従来の薬剤的に許容できる担体または薬剤的に許容できる賦形剤も、医薬品有効成分と不適合性である場合を除いて、本発明の治療用組成物中の使用が企図される。他の薬剤など、追加の医薬品有効成分を、記載された組成物および方法に組み入れることもできる。
【００３１】
本明細書において、例えば、分子量または化学式等の物理的性質または化学的性質を説明するために範囲が使用される場合、全ての組み合わせおよび副組み合わせの範囲およびその中の特定の実施形態が、包含されることが意図される。用語「約」の使用は、数または数値範囲に関している場合、挙げられている数または数値範囲が、実験上のばらつきの範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似であることを意味し、従って、その数または数値範囲は変動する場合がある。変動は、記載された数または数値範囲の、通常は０％〜１５％、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％〜５％である。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連語）は、例えば、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、例えば、あらゆる組成物、方法または工程の一実施形態などの、実施形態を含む。
【００３２】
疑義を避けるために記すと、本明細書においては、特定の態様、実施形態または実施例と関連して記載された特定の特徴（例えば、整数、特徴、値、使用、疾患、式、化合物または基）は、矛盾しない限り、本明細書に記載の他のあらゆる態様、実施形態または実施例に適用可能なものとして理解されるべきであると意図される。すなわち、そのような特徴は、適切な場合、本明細書に規定される定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれとも関連して、用いることができる。本明細書（いずれの添付の特許請求の範囲、要約および図面も含む）に開示される全ての特徴、および／または、そのように開示されたいずれの方法もしくは工程の全ての段階は、前記特徴および／または段階の少なくとも一部が相互排他的である組み合わせを除き、いかなる組み合わせでも、組み合わせることができる。本発明は開示されたいかなる実施形態のいかなる細部にも限定されない。本発明は、本明細書（いずれの添付の特許請求の範囲、要約および図面も含む）に開示された、あらゆる新規の特徴、もしくはその新規の組み合わせ、または、そのように開示された、あらゆる新規の方法もしくは工程の段階、もしくはそのあらゆる新規の組み合わせ、にまで及ぶ。
【００３３】
ＱＴ延長およびＱＴ間隔延長後のトルサード・ド・ポアンツ発症
心筋細胞の原形質膜はイオン流動を原則的に通さない。すなわち、イオンの流入および流出の発生は、電位開口型イオンチャネルもしくは作動薬開口型イオンチャネルの開口後に、または、イオン輸送体（ポンプ）の作動を通じて、初めて可能となる。心室活動電位の根底にあるこれらのチャネルおよびトランスポーターに関して、ひいては、対応する体表面心電図波形に関して、活動電位の第４相が、心室筋細胞が静止電位にある心室性拡張期に対応する。この段階では、Ｋ＋の濃度は細胞の外側よりも内側でより高く；Ｎａ＋およびＣａ２＋の濃度は細胞の内側よりも外側でより高い。この相では特定のＫ＋チャネル（ＩＫｌ、ＩＫａｃｈ、ＩＫＡＴＰ）のみがいくらかの開口を示し、内向きの電気的勾配（Ｋ＋のような正電荷は負電位を有する細胞の内側に在ることを好むため）および外向きの化学的勾配（Ｋ＋は細胞外の間隙と比べてこのイオンの濃度が大きい細胞内環境に存在することを好むため）を生じる。
【００３４】
細胞外Ｋ＋濃度が３．５ｍＭであり、且つ細胞内Ｋ＋が１５０ｍＭである場合、この系は−８０ｍＶの電位で平衡になる。
活動電位の第０相は、原形質膜が−７０ｍＶに達した際の電位開口型Ｎａ＋チャネルの開口を特徴とする。開口により、内向きの化学的勾配および内向きの電気的勾配の両方による急速な内向きＮａ＋電流が生じる。膜電位差が−５０ｍＶに達すると、電位開口型Ｃａ２＋チャネルが開口し、Ｃａ２＋の内向きの流れを生じる。一方では、細胞内Ｎａ＋の増加が、隣接する細胞を脱分極させ（Ｎａ＋が心筋細胞間のギャップ結合を通じて流れるため）、前記流入の伝播を確実にする。他方では、細胞内Ｃａ２＋の増加が、筋小胞体からのカルシウム放出を引き起こし（カルシウム誘導性カルシウム放出）、収縮が起こる。心室心筋細胞の脱分極および心室全体に亘る流入の伝導は、体表面心電図上ではＱＲＳ波によって示される。
【００３５】
これに第１相が続き、いくらかの外向きの一過性のＫ＋電流が生じ、内向きのＮａ＋電流が減少する。第１相はいくらかの一過性のＫ＋チャネルが開口する早期再分極相（Ｉｔｏ）に対応する。Ｉｔｏの存在によって、心内膜細胞、心外膜細胞、およびＭ細胞が区別される。
【００３６】
第２相はプラトー相とされている。この相では、外向きＫ＋電流に比例しておよそ相当するＬ型チャネルを介した内向きＣａ２＋電流が生じる。第２相はアクチンおよびミオシンの相互作用が起こる心室の収縮期である。
【００３７】
第３相（回復相）は、内向きＣａ２＋電流の減少、筋小胞体による細胞内Ｃａ２＋の回復、および外向きＫ＋電流の著しい増加を含む。外向きＫ＋電流では、考慮するべき２つの主なチャネルがある。ｈＥＲＧ−ＫＣＮＨ２＋Ｍｉｒｐ１−ＫＣＮＥ２と同義のチャネルＩＫｒは急速再分極に関与しており、一方、遅延再分極にはＩＫｓ（ＫｖＬＱＴ１−ＫＣＮＱ１＋ｍｉｎｋ−ＫＣＮＥ１）が寄与している。
【００３８】
最後に、第４相において、細胞は静止膜電位に戻る。
心室細胞の再分極する能力に影響を与える可能性がある因子が多く存在する。前述の通り、心室筋細胞の再分極は、主に、ＩＫｒチャネルおよびＩＫｓチャネルを通じた外向きＫ＋電流を介した第３相で生じる。ＩＫｒ単独の遮断は、生理的心拍数における主要な外向き電流として、ＱＴｃ間隔の有意な延長と関連している場合がある。遅い成分（ＩＫｓ）は、活動電位持続時間（ＡＰＤ）が機能障害性ＩＫｒにより延長された場合に、または、それとは反対に、心拍が加速している場合に、再分極に寄与する予備の電流である。実際に、より速い心拍数におけるＡＰＤの短縮を説明するのは、ＩＫｓ（開口が遅く閉鎖も遅い）の蓄積である。ＩＫｓそれ自体の遮断は、生理的心拍数においてＡＰＤにほとんど影響しないが、ＱＴ、速度適応曲線（ｒａｔｅ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）、を変化させる。
【００３９】
遅延Ｎａ＋電流（ＳＮＣ５Ａ：窓電流）の不適切な不活性化も、心室活動電位持続時間を延長し得る。ＩＫｒ、ＩＫｓ、およびＩＮａの種々の成分における変異は全て、遺伝性且つ薬物性形態のＬＱＴＳと関連付けられた。１つの再分極メカニズムが妨害されても、ＱＴ間隔への影響はほとんどまたは全くない場合があるが；複数のメカニズムが障害された場合、ＱＴｃ間隔およびトルサード・ド・ポアンツのリスクに対して臨床的に有意な影響が生じる場合がある。
【００４０】
種々の特性に基づいて薬剤がＱＴ間隔に与え得る影響にはさまざまな程度がある。ある特定の薬剤の、ＱＴ間隔の長さ、およびＱＴ間隔の長さの間の関係、およびＱＴ間隔と有害事象（再重要は心臓突然死）との間の関係、に対する影響を解析する研究が行われている。既知のトルサード・ド・ポアンツリスク、条件的なトルサード・ド・ポアンツリスク、および可能性のあるトルサード・ド・ポアンツリスクをもたらすことが知られていた、ある特定の分類の薬剤を以前に摂取していた患者を調べる研究が行われている。患者が「既知の」トルサード・ド・ポアンツリスクに分類される薬剤を与えられた場合、ＱＴｃ間隔は１５ミリ秒延長され、一方、「可能性のある」トルサード・ド・ポアンツリスクを有する薬剤については、ＱＴｃは３ミリ秒延長されることが分かっている。
【００４１】
ある特定の研究において、患者の投与計画への第二または第三のＱＴｃ延長薬剤の追加が検討されたが、ＱＴｃの実質的な増加はもたらされなかった。いかなる１つの理論にも限定されるものではないが、前記第二および／または第三の薬剤が同じメカニズムでＱＴｃ間隔を延長する場合、第一の薬剤が引き起こしたもの以外のＱＴｃ延長の余地はほとんどない。ＱＴｃ延長の臨床的意義は、トルサード・ド・ポアンツが心室細動へと悪化し、心臓突然死を引き起こし得るリスクにある。この進行は、より一般的な長期のトルサード・ド・ポアンツエピソードでより一般的であるが、ＱＴｃ間隔の長さにも関連付けられている。
【００４２】
ＱＴｃ間隔をトルサード・ド・ポアンツと関連付ける際、具体的には、ＱＴｃの１０ミリ秒の延長が、それぞれ、５〜７％のトルサード・ド・ポアンツリスクの急増に相当すると見積もられている。別の研究では、８９．５％の薬物性トルサード・ド・ポアンツが、ＱＴｃが５００ミリ秒より長い場合に生じたことが示された。概して、ＱＴｃが５００ｍｓ未満の場合では、トルサード・ド・ポアンツは稀であり、全症例の１０％に満たない。
【００４３】
ある研究において、ＱＴｃの長さと死亡率との間の関連性が示され、ＱＴｃ延長が確認された場合に処置を取ることの必要性が補強された。別の研究では、ＱＴｃが５００ｍｓ以上である患者のあらゆる死因からの死亡率は１９％（４７０中８７）であり、それと比較して、ＱＴｃが５００ｍｓ未満である患者の場合は５％であることが示された（合計５１，４３４人の患者）（ｐ＜０．００１）。具体的には、ある研究において、ＱＴｃ間隔を死亡の重要な予測因子として、ハザード比が１．１３（１．１２〜１．１４、ｐ＜０．００１）であることが示されたが、これは、ＱＴｃ間隔が延長された患者は、正常なＱＴｃ間隔長を有する患者よりも、１３％より死亡し易いことを意味している。
【００４４】
薬剤固有ＬＱＴＳ指標の決定法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の発明は、薬剤または組み合わせ薬剤の、薬物性ＬＱＴＳまたはトルサード・ド・ポアンツを引き起こす可能性を判定するために、薬剤固有ＬＱＴＳ指標を決定するための方法を含む。本明細書に記載のＱＴ−ＪＴ延長指標は、薬剤が危険と見なされ得る、薬剤がトルサード・ド・ポアンツを引き起こす可能性が最も高いシナリオを考慮に入れる。いくつかの実施形態では、以下の因子が、検討中の各薬剤に固有と見なされ得る：
１．  ＩＫｒ遮断のＩＣ５０；
２．  ＩＫｓ遮断のＩＣ５０；
３．  Ｎａｖ１．５（ナトリウム）電流遮断のＩＣ５０；
４．  Ｃａｖ１．２（カルシウム）電流遮断のＩＣ５０；
５．  ｈＥＲＧ輸送の阻害；
６．  試験量の前記薬剤の最高血中濃度；
７．  標識による前記薬剤の最大一日量；
８．  前記薬剤のタンパク質結合；および／または
９．  薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）。
【００４５】
本明細書に記載の通り、イオン電流はそれぞれ、薬剤のトルサード・ド・ポアンツを引き起こす性向を増加または減少させ得る。薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）は、薬剤の薬物動態（当該薬剤が、高い除去率（低い生物学的利用能）を有するか、あるいは低い除去率（高い生物学的利用能）を有するか）、を考慮に入れる。濃度変化は様々な規模で生じるものであるため、これは重要である。
【００４６】
実施形態において、薬剤のＱＴ−ＪＴ延長指標を決定するための方法は、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態において、前記方法は薬剤について以下を測定することを含み得る：
１．  ＩＫｒ遮断のＩＣ５０（μＭ）；
２．  ＩＫｓ遮断のＩＣ５０（μＭ）；
３．  Ｎａｖ１．５（ナトリウム）電流遮断のＩＣ５０；（μＭ）；
４．  Ｃａｖ１．２（カルシウム）電流遮断のＩＣ５０；（μＭ）；
５．  ｈＥＲＧ輸送の阻害（真または偽）；
６．  試験量の前記薬剤の最高血中濃度；（ｎＭ）；
７．  標識による前記薬剤の最大一日量（μモル）；
８．  前記薬剤のタンパク質結合（列挙されたタンパク質標的においての結合パーセント）；および／または
９．  薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）（下記参照）。
【００４７】
上記変数を測定後、ＱＴ−ＪＴ延長指標は下記式に基づいて算出できる：
ＱＴ−ＪＴ延長指標＝Ｋ１＋Ｋ２’＋Ｋ３’＋Ｋ４’、式中
【００４８】
【数１】
2019520957.tif 000004
【００４９】
Ｋ２に関して、Ｋ２が１未満である場合、Ｋ２’は１０である。Ｋ２が１〜５未満である場合、Ｋ２’は５である。Ｋ２は５〜１０未満である場合、Ｋ２’は２である。
Ｋ３に関して、Ｋ３が１未満である場合、Ｋ３’は１０である。Ｋ３が１〜５未満である場合、Ｋ３’は５である。Ｋ３は５〜１０未満である場合、Ｋ３’は２である。
【００５０】
Ｋ４に関して、Ｋ４が真であり、且つ、前記薬剤がｈＥＲＧ輸送の阻害剤である場合、Ｋ４’は−５である。Ｋ４が偽であり、且つ、前記薬剤がｈＥＲＧ輸送の阻害剤でない場合、Ｋ４’は０である。従って、Ｋ４が真である場合、Ｋ１、Ｋ２’、およびＫ３’の和から５を引く。
【００５１】
いくつかの実施形態において、１５未満のＱＴ−ＪＴ延長指標を有する薬剤は、トルサード・ド・ポアンツのリスクが高い可能性がある（すなわち、（Ｋ１＋Ｋ２’＋Ｋ３’＋Ｋ４’）＜１５）。
【００５２】
いくつかの実施形態において、薬物−薬物相互作用係数（ＤＤＩＣ）は、特定の薬剤または医薬品の薬物動態（当該薬剤が、高い除去率（低い生物学的利用能）を有するか、あるいは低い除去率（高い生物学的利用能）を有するか）、を考慮に入れる。濃度変化は様々な規模で生じるものであるため、これらの面が考慮されるべきであり、濃度の増減率は下記式により算出される：
高除去率の薬剤＝１／Ｆ
低除去率の薬剤＝［１００／（１００−ＭＰ）］、式中、ＭＰは主要代謝経路の薬物クリアランス（ＣＬ）への相対的寄与であり、ＣＬは以下となる：
ＣＬ＝ＣＬｒｅｎ＋ＣＬ１Ａ２＋ＣＬ２Ｂ６＋ＣＬ２Ｃ９＋ＣＬ２Ｃ１９＋ＣＬ２Ｄ６＋ＣＬ３Ａ４＋ＣＬ３Ａ５＋ＣＬトランスポーター＋ＣＬ…
一例として、メキシレチンはＦ＝９５％（低い除去率、高い生物学的利用能）を有し、７５％がＣＹＰ２Ｄ６によって除去される。ＣＹＰ２Ｄ６酵素が阻害された場合、その濃度は、複数回の投与に亘って、およそ４倍のメキシレチン濃度増加に相当する、１００／（１００−ＭＰ）、すなわち１００／（１００−７５）、だけ増加し得る。
【００５３】
別の例では、シンバスタチンはＦ＝５％（高い除去率、低い生物学的利用能）を有する。この低い生物学的利用能の根底にある機構が阻害された場合（ＣＹＰ３Ａ４酵素、ＳＬＣＯ１Ｂ１等のトランスポーター、優先的な吸収）、その濃度は、ほぼ即時のおよそ２０倍のシンバスタチン濃度増加に相当する、１／Ｆ、すなわち１／０．０５、だけ増加し得る。
【００５４】
本明細書に記載のＱＴ−ＪＴ延長指標の感度は約８６．８％であり、これは、ＱＴ間隔および／またはトルサード・ド・ポアンツに影響を及ぼすことが臨床的に示されている全薬剤のおよそ８７％が捕捉されることを意味する。ＱＴ−ＪＴ延長指標の特異度は６８．１％であり、これは、ＣｒｅｄｉｂｌｅＭｅｄｓが既知のトルサード・ド・ポアンツであるとして分類するよりも多くの薬剤が高リスク（低スコア）として捕捉されることを意味する。
【００５５】
いかなる１つの理論にも限定されるものではないが、この知見には理由がいくつか存在し得る。第一に、ＱＴ−ＪＴ延長指標は、薬剤が薬物相互作用の条件下で極大量で投与されるという、最大リスクシナリオを捕捉する。ＣｒｅｄｉｂｌｅＭｅｄｓはこれを考慮していない可能性がある（または、これらの薬剤は大部分が「条件的トルサード・ド・ポアンツリスク」カテゴリーに分類され得る）。別の可能な説明は、ＣｒｅｄｉｂｌｅＭｅｄｓ分類戦略を導くには、現時点で発表された証拠が限定されていることである。残念なことに、高リスクの薬剤を分類するために、発生中の症例および公表されている症例に依存している。
【００５６】
全体として、最大リスク条件下で起り得ることの、先制的、定量的な見解を持つことは、薬剤師、処方者、および規制当局にとって有益なものとなろう。
トルサード・ド・ポアンツと関連したリスク因子の評価
いくつかの実施形態において、特定の患者におけるトルサード・ド・ポアンツのリスクを決定または評価する場合に、トルサード・ド・ポアンツのいくつかのリスク因子が取り上げられる場合がある。これらのリスク因子としては、女性、年齢、徐脈の存在、低カリウム血症の存在、低マグネシウム血症の存在、利尿薬の使用、心臓の再分極に影響を与える薬剤の使用、薬物動態学的相互作用および薬力学的相互作用の存在、変更不可なリスク因子の存在、ＱＴｃ間隔に影響を与え得る合併性の存在が挙げられる。
【００５７】
女性
研究において、女性が全てのトルサード・ド・ポアンツ症例の６７．２％を占めた。ＱＴｃ間隔における性差は、生殖年齢期の女性におけるＱＴｃの延長によるものというよりも、男性において産生されるテストステロン値が増加することによる、思春期後の男性におけるＱＴ短縮によるものである。基準ＱＴｃ間隔に差がある一方で、どちらの性も所与のＱＴｃ延長剤に対しては同様の応答をする。ある研究では、ドフェチリド、キニジン、ラノラジン、またはベラパミルの投与後の男女間のＱＴｃ延長の程度に違いは認められなかった。
【００５８】
年齢
ある研究によると、加齢に伴い差は小さくなり得るが、女性は全生涯に亘って男性よりも５〜１０ミリ秒長いＱＴを有することが示されている。男性は加齢とともに、ＱＴ間隔が延長され、若年の男性との全体的な差は１０〜１５ミリ秒になる。このことは別の研究によっても確認され、その研究では、サブグループ解析において、５０歳を超えるいずれの性別においてもＱＴｃ値に差がないことが判明した（すなわち、女性はより若い年齢では比較的より長いＱＴｃを有するのみである）。別の研究では、５０歳あたりで、男性および女性は同様のＱＴｃ間隔を再度有するようになると推定された。これらのことから、性別によるＱＴの違いを評価する場合、年齢が考慮される場合がある。
【００５９】
徐脈の存在
徐脈の存在は、個人特有のものであっても、または、ある特定の薬剤（例えば、β遮断薬）によって誘導されるものであってもよい。β遮断薬の使用は、ＱＴｃ間隔の過小評価、ひいては患者のトルサード・ド・ポアンツリスクの過小評価に繋がる場合がある。徐脈の別のリスクは、心拍が遅いほど、ＩＫｒ遮断薬が再分極時間をより長く延長することにあり、すなわち、心拍が遅いほど、ＩＫｒ遮断を拡大し、ＱＴｃ延長のリスクを高める。心拍が遅くなるほど、再分極の不均一性が増大し、それにより、不整脈誘発のリスクが高まる。トルサード・ド・ポアンツの開始前に頻繁に見られる短−長配列（ｓｈｏｒｔ−ｌｏｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）も、再分極時間の不均一性を増大させ、リエントリー性興奮の可能性を高める。
【００６０】
低カリウム血症の存在
細胞外のカリウムが少ない（臨床的には低カリウム血症）と、逆説的ではあるが、十分なカリウム電流がＩＫｒまたはＩＫｓを通じて細胞から流れ出ることが妨げられ、活動電位を延長し、トルサード・ド・ポアンツのリスクを高める。提唱された２つの機構として、Ｎａ＋による、チャネル不活性化の増進、または競合的な過剰封鎖が挙げられる。例えば、ナトリウムイオンのＫ＋チャネルに対する典型的な阻害効果は、Ｋ＋からの競合がほとんどない場合により顕著になり得る。Ｋ＋チャネルの不活性化が細胞外Ｋ＋レベルに反比例して増進するという事実には、別の機構が関連している。すなわち、低カリウム血症によって、より多くのＫ＋チャネルが不活性化状態にされ、活動電位時に細胞外へのＫ＋の移動に利用できるものがより少なくなる。低カリウム血症はまた、前記チャネルへの薬物結合を増加させ、再分極の延長をもたす場合がある。低カリウム血症をトルサード・ド・ポアンツに関連させる他の可能な機構として、ＣａＭキナーゼ活性化による遅延Ｎａ＋電流の増加が挙げられる。
【００６１】
低マグネシウム血症の存在
マグネシウムは、電位開口型Ｋ＋チャネルが機能する際に補助因子となる。Ｍｇ２＋レベルが低いと、機械的に、ＩＫｒおよび／またはＩＫｓの機能性が全体的に低下する場合があり、これによって活動電位が延長されることがある。いかなる１つの理論にも限定されるものではないが、トルサード・ド・ポアンツのリスク増加におけるマグネシウムイオンの役割は、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルに対するその調節効果によるものである。一般的に、Ｍｇ２＋レベルが高くなると、内向きＣａ２＋電流が減少し、活動電位の第２相（プラトー相）が短縮される。Ｍｇ２＋が少なくなると、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルの阻害が少なくなる場合があり（より多くの機能的Ｃａ２＋チャネル）、これにより、活動電位は延長されるだろう。静脈内Ｍｇ２＋注入はトルサード・ド・ポアンツの治療にしばしば首尾よく使用されるため、これは実際に観察され得る。
【００６２】
利尿薬の使用
本明細書に記載の通り、電解質障害、特に低カリウム血症は、患者のトルサード・ド・ポアンツの素因となり得る。関係付けられることが最も多い利尿薬は、低カリウム血症を誘導する性向により、チアジド系利尿薬およびループ利尿薬である。インダパミドは、低カリウム血症を引き起こすことに加え、ＩＫｓを阻害することが報告されており、さらに、トルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。Ｋ＋電流の封鎖は、同時投与された剤がＩＫｒを遮断し、外向きＫ＋電流機構の両方が不十分なものになった場合に、最も有害となる可能性がある。トリアムテレンは低カリウム血症を予防できる一方で、ＩＫｒおよびＩＫｓの重大な遮断と関連付けられている。すなわち、利尿薬の使用は、トルサード・ド・ポアンツの全体的なリスク像の中で考慮されるべきである。
【００６３】
心再分極に影響する薬剤の使用
クラスＩＡおよびクラスＩＩＩ抗不整脈薬は、リエントリー性不整脈の予防に、治療的に使用される。体表面心電図上のＱＴ間隔によって示されるように、予防は活動電位の持続時間の延長により達成されるため、不応期の延長することに繋がる。しかし、ＱＴ間隔を延長し過ぎることは、早期後脱分極（ＥＡＤ）のリスクを増大させ得る。例えば、キニジン、ドフェチリド、およびソタロールは患者の１〜５％においてトルサード・ド・ポアンツを引き起こす。アミオダロンは、Ｌ型Ｃａ２＋電流も遮断し、ＥＡＤ形成の可能性も低減するため、常にＱＴを延長するが、稀にしかトルサード・ド・ポアンツを引き起こさない。トルサード・ド・ポアンツリスクを低減する他の機構を検討したところ、前向き臨床試験において、遅延Ｎａ＋電流の遮断がある特定の薬剤のＱＴｃ延長作用のいくつかを相殺し得ることが示された。
【００６４】
ＱＴ延長に関連する多くの薬剤は、ＩＫｒの遮断により関連付けられている。ＩＫｒを遮断するほとんどの薬剤が、細胞内ドメインに結合することによりそれを行うことが示されている。これらの問題により市場から回収された薬剤のいくつかとして、フェンフルラミン／デクスフェンフルラミン、テルフェナジン、セルチンドール、アステミゾール、グレパフロキサシン、およびシサプリドが挙げられる。以降、ＦＤＡは承認過程の一環として徹底したＱＴ試験を要求しており、通常、新規薬剤はモキシフロキサシンと比較される。
【００６５】
薬剤がＩＫｒを遮断するが、トルサード・ド・ポアンツのリスクを増大させない具体例は、ラノラジンを用いるものである。ラノラジンはＩＫｒを遮断するが、おそらく、活動電位のプラトー（第２相）時の内向きＮａ＋電流に対してのその阻害効果を原因として、実験的トルサード・ド・ポアンツを予防する。ＩＫｒ作用によるＱＴｃ延長は、Ｋ＋チャネルを細胞外に移すための機能性ＩＫｒチャネルが少なくなる、ＩＫｒ成分輸送障害も原因とし得る。
【００６６】
ＱＴ延長およびトルサード・ド・ポアンツのリスクへのＩＫｒ遮断の寄与を数量化する試みがなされている。例えば、ある研究により量的な薬剤固有スコアが作成されたが、これにより、臨床使用でのトルサード・ド・ポアンツのリスク予測が、薬剤のＩＫｒ／ｈＥＲＧを遮断する性向、血漿中有効治療濃度（ＥＴＰＣ未結合）、および電気生理学的データに基づいてなされ得る。別の研究では、種々のイオンチャネル効果（多重イオンチャネル効果（ＭＩＣＥ））が検討された。ＩＫｒ、ＩＮａ、およびＩＣａを含む種々のモデルを比較した後、この研究は、最良のマウスモデルは薬剤のＩＫｒ／ｈＥＲＧおよびＩＣａに対する作用を考慮に入れることのみを要求した、と結論付けた。
【００６７】
１０ミリ秒未満のＱＴ延長を示す薬剤は、通常、ＱＴ間が関連する安全性に関する問題の原因にならない。例えば、モキシフロキサシンは通常、７〜１０ミリ秒がＱＴｃ間隔に追加される、ＱＴ延長発生の陽性対照と見なされる。しかし、単独で投与された薬剤は、薬剤代謝が障害を受ける薬物−薬物相互作用の条件下でＱＴ延長のエビデンスを示さない場合がある一方、有意なレベルのＱＴ延長を示す場合もあることに留意する必要があり、このことはテルフェナジンにも当てはまる。すなわち、所与の薬剤の投与後のＱＴｃの延長は、小さな延長であっても、慎重に考慮されるべきである。
【００６８】
薬物動態学的相互作用および薬力学的相互作用の存在
代謝が阻害されると、薬剤は心臓を含む身体中でより高い濃度を有するようになる。ある研究では、非心臓系薬剤に由来するトルサード・ド・ポアンツを患う２４９人の患者のうち、およそ３５％が、潜在的な代謝的相互作用を有していたと判明した。ソタロールおよびドフェチリドのような例示的な薬剤は、主に腎臓によって除去され、腎機能の喪失に応じて濃度を高めるため、患者の腎機能は考慮されるべきである。さらに、患者の代謝酵素機能の正確な像を得るために、シメチジンおよびグレープフルーツジュースのような製品を含む、市販薬（ＯＴＣ）も評価されるべきである。
【００６９】
別の研究では、ＱＴｃ延長の潜在的リスクについて、薬物−薬物相互作用の警告が検討された。この研究では、薬物相互作用の開始前後で心電図を取った患者のうち、３１％が、トルサード・ド・ポアンツのリスクがあると見なされる程度のＱＴｃ延長を有したことが判明した。ＱＴｃ持続時間の平均増加は３１ミリ秒であった。残念ながら、処方者が前記警告を無視できるようにしたため、その後の心電図の記録には至らなかった。
【００７０】
変更不可なリスク因子の存在
遺伝子リスク因子が、少数の大規模研究において、多数のグループにより研究されているが、薬物性ＬＱＴＳにおける遺伝学の役割を示すための具体的且つ実質的な証拠が不足している。薬物性ＬＱＴＳに影響することの証拠が最も多い遺伝的バリアントはＫＣＮＥ１変異Ｄ８５Ｎであり、これはＩＫｓ機能に影響を与える。この好ましくない変異を有することのオッズ比は９〜１２である。別の研究では、ＫＣＮＥ１  Ｄ８５Ｎ変異により、９．０のオッズ比で薬物性ＬＱＴＳが予測されることが分かった（９５％信頼区間＝３．５−２２．９）。この研究では、ヨーロッパ人集団における薬物性ＬＱＴＳ（ｄｉＬＱＴＳ）症例が調べられ、集団対照（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ）は全てドイツからのものであった。
【００７１】
ＱＴｃ間隔に影響し得る合併性の存在
心不全患者および左室肥大患者は、Ｃａ２＋チャネルの発現上昇およびＫ＋チャネルの発現現象を示すが、これらは活動電位持続時間の延長に寄与することでＱＴ間隔を延長する場合がある。心不全では、Ｉｔｏ電流が減少し、再分極の他の機構への有害作用がよりはっきりとしたものになり得る。
【００７２】
別の研究では、ＱＴｃ延長が、以下を含む様々な臨床状態と関連していたことが報告された：うっ血性心不全、虚血性心疾患、糖尿病、腎不全、不整脈、甲状腺機能低下症、および徐脈。糖尿病患者は、心血管系（ＣＶ）合併症、腎症、電解質バランスに影響を及ぼすアシドーシス、および多剤併用によるトルサード・ド・ポアンツのリスクがある。例えば、糖尿病のマウスモデルではＰＩ３Ｋシグナル伝達が低減されており、この低減は膜へのＩＫｒ輸送を変化させる場合がある。
【００７３】
重篤な食事または摂食障害、鬱病／精神障害患者、アシドーシス（例えば、糖尿病患者）、および腎不全など、電解質障害を誘発し得る状況は予備的なリスク指標となり得る。
患者固有ＬＱＴＳスコアの決定法
薬剤固有リスク指標は単一の薬剤を吟味する際には役立つ場合があるが、現実には、ある特定の患者は多くの薬剤を服用しており、ＱＴ延長およびトルサード・ド・ポアンツの素因になり得る、または患者をそれらから保護し得る、個々のリスク因子を有する場合がある。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の本発明は、動的であり、且つ患者の現状および投薬計画に基づく患者固有ＬＱＴＳスコアを特定するための方法を含む。本明細書に記載のリスク因子は、上記の証拠に基づいて含まれ、以下の通りに、図２〜図９を参照して以下に説明される関連方法によって決定された点を割り振られる。
【００７５】
【表２】
2019520957.tif 000005
【００７６】
例示的な実施形態では、リスク因子１〜８と関連する点が加えられ、合計が１０以上の場合は、トルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示し得る。
前記モデルおよびスコアリングの機構を、トルサード・ド・ポアンツの文献症例に対して、検証した。本明細書に記載の通り、薬剤使用および／または薬剤相互作用によるトルサード・ド・ポアンツ症例報告が５０を超えて確認され、本明細書に記載の方法に基づいて、対応するリスクスコアが算出された。これらの症例では、リスクスコアは通常１０を上回る。
【００７７】
各リスク因子に関連する点数決定法
本明細書に記載の通り、患者固有スコアを決定するための方法は、８つのリスク因子の検査に基づき得る。リスク因子は、以下の方法に従って決定される値または点によって表され得る。
【００７８】
８つのリスク因子が検査され得るが、いくつかの実施形態では、１または複数のリスク因子の検査によって、患者がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの証拠がもたらされ得る。いくつかの実施形態では、２以上のリスク因子の検査によって、患者がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの証拠がもたらされ得る。いくつかの実施形態では、３以上のリスク因子の検査によって、患者がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの証拠がもたらされ得る。いくつかの実施形態では、４以上のリスク因子の検査によって、患者がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの証拠がもたらされ得る。いくつかの実施形態では、５以上のリスク因子の検査によって、患者がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの証拠がもたらされ得る。いくつかの実施形態では、６以上のリスク因子の検査によって、患者がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの証拠がもたらされ得る。いくつかの実施形態では、７以上のリスク因子の検査によって、患者がＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクの証拠がもたらされ得る。
【００７９】
当該技術分野において周知のように、いくつかの実施形態において、患者の症状および／または分析物のレベル（例えば、マグネシウム値およびカリウム値）は、各患者から採取された試料から測定されるか、または、患者から（例えば、患者の心臓リズムを記録することによって）記録されるたものであり得る。例えば、分析物のレベル（例えば、マグネシウム、カリウム、利尿薬、抗不整脈薬のレベル、および／またはＱＴを延長させる薬剤のレベル）は、患者から得られた体液試料から、当該技術分野において周知の手法によって、分析および／または測定され得る。いくつかの実施形態において、前記体液としては唾液、血液、血清、または尿が含まれるが、これらに限定はされない。
【００８０】
リスク因子１
一実施形態において、リスク因子１は０〜０．５の値を表し得る。リスク因子１の評価は図２を参照して以下に説明する。
【００８１】
一実施形態において、患者が女性である場合、リスク因子１の値は０．５となり得る。ＱＴ間隔は、生涯に亘り、男性においてよりも女性において１０〜１５ミリ秒長い。通常、ＱＴｃは女性において４６０ミリ秒よりも短いはずである。実際には、ＱＴｃは、男性の場合は４５０ミリ秒よりも短く、女性の場合は４６０ミリ秒よりも短いはずである。
【００８２】
一実施形態において、患者が男性且つ６５歳超である場合、リスク因子１の値は０．５となり得る。ＱＴ間隔は男性において時間と共に１０〜１５ミリ秒増加する。
一実施形態において、患者が男性且つ６５歳未満である場合、リスク因子１の値は０となり得る。
【００８３】
リスク因子２
一実施形態において、リスク因子２は０〜１の値を表し得る。リスク因子２の評価を、図３を参照し以下に説明する。
【００８４】
一実施形態において、患者の心臓リズムが未知であり、且つ患者がβ遮断薬を摂取している場合、リスク因子２の値は０である。患者ＬＱＴＳスコアが３以上である場合、可能であれば、患者の心拍値および心電図を取るべきである。
【００８５】
一実施形態において、患者の心臓リズムが未知であり、且つ患者がβ遮断薬を摂取してない場合、リスク因子２の値は０である。
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律および５０ｂｐｍ以上の心拍数を有する場合、リスク因子２の値は０である。
【００８６】
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有するが、β遮断薬を摂取してない場合、リスク因子２の値は１である。
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有し、且つβ遮断薬を摂取している場合、リスク因子２の値は０．５である。
【００８７】
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有するが、５０ｂｐｍ以上の心拍数を有しておらず、且つ、β遮断薬を摂取していない場合、リスク因子２の値は１である。５０ｂｐｍ未満の心拍数は４５０ミリ秒以上のＱＴ間隔と関連性がある。
【００８８】
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有するが、５０ｂｐｍ以上の心拍数を有しておらず、且つ、β遮断薬を摂取している場合、リスク因子２の値は０．５である。患者の心拍数が５０ｂｐｍ未満である場合、β遮断薬の用量を精査するべきである。５０ｂｐｍ未満の心拍数は４５０ミリ秒以上のＱＴと通常は関連性がある。
【００８９】
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有さず、且つ心房細動を有する場合、リスク因子２の値は０．５である。心房細動はＬＱＴＳのリスク低減と本質的に関連性がある。しかし、房室ブロックの条件下、且つ心房細動再発および洞調律への復帰の後では、停止の危険性および長い心臓周期がＬＱＴＳのリスクを増加する。
【００９０】
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有さず、且つ心房細動を有さないが、洞不全症候群または停止を有する場合、リスク因子２の値は１である。失神患者または洞不全症候群患者は、短−長−短周期（ｓｈｏｒｔ−ｌｏｎｇ−ｓｈｏｒｔ  ｃｙｃｌｅ）がトリガーとなるトルサード・ド・ポアンツのリスクが増大している。ペースメーカーを有する患者は、該デバイスが機能的であり続ける限りは保護される。
【００９１】
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有さず、且つ心房細動を有さない場合、リスク因子２の値は０である。
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有さず、且つ洞不全症候群も停止も有さない場合、リスク因子２の値は０である。
【００９２】
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有さず、且つ洞不全症候群も停止も有さない場合、リスク因子２の値は０である。
リスク因子３
一実施形態において、リスク因子３は０〜１の値を表し得る。リスク因子３の評価を、図４を参照し以下に説明する。
【００９３】
一実施形態において、患者が３以上のＬＱＴＳスコアを有する場合、可能であれば、患者のカリウム値を調べ、且つ、心電図を取るべきである。
一実施形態において、患者が３．５ｍＥｑ／Ｌ以上のカリウム値を有し、トリアムテレンを摂取していない場合、リスク因子３の値は０である。
【００９４】
一実施形態において、患者が３．５ｍＥｑ／Ｌ以上のカリウム値を有し、且つトリアムテレンを摂取している場合、リスク因子３の値は０．５である。トリアムテレンは低カリウム血症を予防できるが、この薬剤はＩＫｒ電流の重大な遮断と関連付けられている。ＱＴ間隔延長の症例が報告されている。
【００９５】
一実施形態において、患者が３．５ｍＥｑ／Ｌ以上のカリウム値を有さない場合、リスク因子３の値は１である。細胞外カリウムが低値であることは、心再分極に関与するカリウム電流の規模を減少させ、カリウムチャネルの遮断を増進するため、低カリウム血症の根本原因は正されるべきである。利尿薬の使用は、避けるか再評価するべきである。
【００９６】
リスク因子４
一実施形態において、リスク因子４は０〜１の値を表し得る。リスク因子４の評価を、図５を参照し以下に説明する。
【００９７】
一実施形態において、患者が３以上のＬＱＴＳスコアを有する場合、可能であれば、患者のマグネシウム値を調べ、且つ、心電図を取るべきである。
一実施形態において、患者が１．５ｍＥｑ／Ｌ以上のマグネシウム値を有する場合、リスク因子４の値は０である。
【００９８】
一実施形態において、患者が１．５ｍＥｑ／Ｌ以上のマグネシウム値を有さない場合、リスク因子４の値は１である。低マグネシウム濃度の条件下ではカリウムチャネルの選択性および機能が変化を受けるため、低マグネシウム血症の根本原因は正されるべきである。利尿薬の使用は、避けるか再評価するべきである。トルサード・ド・ポアンツを回復させるのに、マグネシウム注入が有用である場合がある。
【００９９】
リスク因子５
一実施形態において、リスク因子５は０〜１の値を表し得る。リスク因子５の評価を、図６を参照し以下に説明する。
【０１００】
一実施形態において、患者がチアジド様利尿薬を摂取していない場合、リスク因子５の値は０である。
一実施形態において、患者がチアジド様利尿薬を摂取しており、且つインダパミドを摂取している場合、リスク因子５の値は１である。インダパミドは、正常なカリウム値を有する患者におけるトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。インダパミドは、ヒト心室筋細胞の再分極のためのＩＫｓ、「リバース電流（ｒｅｓｅｒｖｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ）」、を遮断する。
【０１０１】
一実施形態において、患者がチアジド様利尿薬を摂取しており、且つインダパミドを摂取していないが、ヒドロクロロチアジドを摂取している場合、リスク因子５の値は０である。そのような場合は、前記患者のカリウム値をモニターするべきである。患者のＬＱＴＳスコアが６以上である場合、患者によるヒドロクロロチアジドの使用を中断するべきである。
【０１０２】
一実施形態において、患者がチアジド様利尿薬を摂取しており、且つインダパミドもヒドロクロロチアジドもクロルタリドンも摂取していない場合、リスク因子５の値は０である。
【０１０３】
一実施形態において、患者がチアジド様利尿薬を摂取しており、且つインダパミドもヒドロクロロチアジドも摂取していないが、クロルタリドンは摂取している場合、リスク因子５の値は０である。そのような場合は、前記患者のカリウム値をモニターするべきである。患者のＬＱＴＳスコアが６以上である場合、患者によるヒドロクロロチアジドの使用を中断するべきである。
【０１０４】
リスク因子６
一実施形態において、リスク因子６は０〜９の値を表し得る。リスク因子６の評価を、図７を参照し以下に説明する。
【０１０５】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬（ＡＡ）を摂取していないが、クラスＩＡ抗不整脈薬とクラスＩＣ抗不整脈薬の両方を摂取している場合、リスク因子６の値は５である。クラスＩＡ抗不整脈薬およびクラスＩＣ抗不整脈薬の併用による処置が、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０１０６】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取していないが、クラスＩＡ抗不整脈薬は摂取しており、且つ、クラスＩＣ抗不整脈薬は摂取していない場合、リスク因子６の値は４である。クラスＩＡ抗不整脈薬での処置が、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０１０７】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬も、クラスＩＡ抗不整脈薬も、クラスＩＣ抗不整脈薬も摂取していない場合、リスク因子６の値は０である。
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取しておらず、且つクラスＩＡ抗不整脈薬を摂取していないが、クラスＩＣ抗不整脈薬は摂取している場合、リスク因子６の値は２である。クラスＩＣ抗不整脈薬での処置が、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０１０８】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取しており、且つ、アミオダロンおよびクラスＩＡ抗不整脈薬を摂取している場合、リスク因子６の値は７である。アミオダロンのクラスＩＡ抗不整脈薬との併用は、患者を、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの多大なリスクに陥らせる場合がある。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０１０９】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取しており、且つ、アミオダロンを摂取しているが、クラスＩＡ抗不整脈薬を摂取しておらず、且つ、クラスＩＣ抗不整脈薬を摂取していない場合、リスク因子６の値は３である。アミオダロンの使用が、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０１１０】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取しており、且つ、アミオダロンを摂取しているが、クラスＩＡ抗不整脈薬を摂取しておらず、且つ、クラスＩＣ抗不整脈薬を摂取している場合、リスク因子６の値は５である。アミオダロンのクラスＩＣ抗不整脈薬との併用は、患者を、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの多大なリスクに陥らせる場合がある。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０１１１】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取しており、且つ、アミオダロンを摂取していないが、クラスＩＡ抗不整脈薬を摂取している場合、リスク因子６の値は９である。クラスＩＩＩ抗不整脈薬とクラスＩＡ抗不整脈薬の併用は、患者を、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの多大なリスクに陥らせる場合がある。それらの併用は再考されるべきである。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他の因子を制限するべきである。
【０１１２】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取しており、且つ、アミオダロンもクラスＩＡ抗不整脈薬も摂取していないが、クラスＩＣ抗不整脈薬は摂取している場合、リスク因子６の値は７である。クラスＩＩＩ抗不整脈薬とクラスＩＡ抗不整脈薬の併用は、患者を、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの多大なリスクに陥らせる場合がある。それらの併用は再考されるべきである。薬剤リスク戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他の因子を制限するべきである。
【０１１３】
一実施形態において、患者がクラスＩＩＩ抗不整脈薬を摂取しており、且つ、アミオダロンもクラスＩＡ抗不整脈薬もクラスＩＣ抗不整脈薬も摂取していない場合、リスク因子６の値は５である。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は活動電位持続時間を延長し、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他の因子を制限するべきである。
【０１１４】
リスク因子７
一実施形態において、リスク因子７は０〜１２の値を表し得る。リスク因子７の評価を、図８を参照し以下の表に記載する。
【０１１５】
【表３−１】
2019520957.tif 000006
【０１１６】
【表３−２】
2019520957.tif 000007
【０１１７】
【表３−３】
2019520957.tif 000008
【０１１８】
【表３−４】
2019520957.tif 000009
【０１１９】
【表３−５】
2019520957.tif 000010
【０１２０】
【表３−６】
2019520957.tif 000011
【０１２１】
【表３−７】
2019520957.tif 000012
【０１２２】
【表３−８】
2019520957.tif 000013
【０１２３】
【表３−９】
2019520957.tif 000014
【０１２４】
【表３−１０】
2019520957.tif 000015
【０１２５】
【表３−１１】
2019520957.tif 000016
【０１２６】
【表３−１２】
2019520957.tif 000017
【０１２７】
【表３−１３】
2019520957.tif 000018
【０１２８】
【表３−１４】
2019520957.tif 000019
【０１２９】
【表３−１５】
2019520957.tif 000020
【０１３０】
【表３−１６】
2019520957.tif 000021
【０１３１】
【表３−１７】
2019520957.tif 000022
【０１３２】
【表３−１８】
2019520957.tif 000023
【０１３３】
【表３−１９】
2019520957.tif 000024
【０１３４】
【表３−２０】
2019520957.tif 000025
【０１３５】
【表３−２１】
2019520957.tif 000026
【０１３６】
【表３−２２】
2019520957.tif 000027
【０１３７】
【表３−２３】
2019520957.tif 000028
【０１３８】
【表３−２４】
2019520957.tif 000029
【０１３９】
【表３−２５】
2019520957.tif 000030
【０１４０】
【表３−２６】
2019520957.tif 000031
【０１４１】
【表３−２７】
2019520957.tif 000032
【０１４２】
【表３−２８】
2019520957.tif 000033
【０１４３】
【表３−２９】
2019520957.tif 000034
【０１４４】
【表３−３０】
2019520957.tif 000035
【０１４５】
【表３−３１】
2019520957.tif 000036
【０１４６】
【表３−３２】
2019520957.tif 000037
【０１４７】
【表３−３３】
2019520957.tif 000038
【０１４８】
【表３−３４】
2019520957.tif 000039
【０１４９】
【表３−３５】
2019520957.tif 000040
【０１５０】
【表３−３６】
2019520957.tif 000041
【０１５１】
【表３−３７】
2019520957.tif 000042
【０１５２】
【表３−３８】
2019520957.tif 000043
【０１５３】
【表３−３９】
2019520957.tif 000044
【０１５４】
【表３−４０】
2019520957.tif 000045
【０１５５】
【表３−４１】
2019520957.tif 000046
【０１５６】
【表３−４２】
2019520957.tif 000047
【０１５７】
【表３−４３】
2019520957.tif 000048
【０１５８】
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【０４４７】
【表３−３３３】
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【表３−３３４】
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【０４４９】
【表３−３３５】
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【０４５０】
【表３−３３６】
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【０４５１】
【表３−３３７】
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【０４５２】
【表３−３３８】
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【０４５３】
【表３−３３９】
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【０４５４】
【表３−３４０】
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【０４５５】
【表３−３４１】
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【０４５６】
【表３−３４２】
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【０４５７】
【表３−３４３】
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【０４５８】
【表３−３４４】
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【０４５９】
【表３−３４５】
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【０４６０】
【表３−３４６】
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【０４６１】
【表３−３４７】
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【０４６２】
【表３−３４８】
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【０４６３】
【表３−３４９】
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【０４６４】
【表３−３５０】
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【０４６５】
【表３−３５１】
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【０４６６】
【表３−３５２】
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【０４６７】
【表３−３５３】
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【０４６８】
【表３−３５４】
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【０４６９】
【表３−３５５】
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【０４７０】
【表３−３５６】
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【０４７１】
【表３−３５７】
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【０４７２】
【表３−３５８】
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【０４７３】
【表３−３５９】
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【０４７４】
【表３−３６０】
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【０４７５】
【表３−３６１】
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【０４７６】
【表３−３６２】
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【０４７７】
【表３−３６３】
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【０４７８】
【表３−３６４】
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【０４７９】
【表３−３６５】
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【０４８０】
【表３−３６６】
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【０４８１】
【表３−３６７】
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【０４８２】
【表３−３６８】
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【０４８３】
【表３−３６９】
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【０４８４】
【表３−３７０】
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【０４８５】
【表３−３７１】
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【０４８６】
【表３−３７２】
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【０４８７】
【表３−３７３】
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【０４８８】
【表３−３７４】
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【０４８９】
【表３−３７５】
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【０４９０】
【表３−３７６】
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【０４９１】
【表３−３７７】
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【０４９２】
【表３−３７８】
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【０４９３】
【表３−３７９】
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【０４９４】
【表３−３８０】
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【０４９５】
【表３−３８１】
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【０４９６】
【表３−３８２】
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【０４９７】
【表３−３８３】
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【０４９８】
【表３−３８４】
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【０４９９】
【表３−３８５】
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【０５００】
【表３−３８６】
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【０５０１】
【表３−３８７】
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【０５０２】
【表３−３８８】
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【０５０３】
【表３−３８９】
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【０５０４】
【表３−３９０】
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【０５０５】
【表３−３９１】
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【０５０６】
【表３−３９２】
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【０５０７】
リスク因子８
一実施形態において、リスク因子８は０〜１０の値を表し得る。リスク因子８の評価を、図９を参照し以下に説明する。
【０５０８】
患者が４５０ミリ秒以上のＱＴｃを有していない実施形態では、リスク因子８の値は０である。
患者が４５０ミリ秒〜４７５ミリ秒のＱＴｃを有する実施形態では、リスク因子８の値は１である。いくつかの実施形態において、４５０ミリ秒〜４７５ミリ秒のＱＴｃ間隔は、トルサード・ド・ポアンツのリスクが高いことと関連している。ＱＴ延長の理由になる因子が調査されるべきである。
【０５０９】
患者が４７５ミリ秒〜５００ミリ秒のＱＴｃを有する実施形態では、リスク因子８の値は３である。いくつかの実施形態において、４７５ミリ秒〜５００ミリ秒のＱＴｃ間隔は、トルサード・ド・ポアンツのリスクが高いことと関連している。ＱＴ延長の理由になる因子が調査されるべきである。
【０５１０】
患者が５００ミリ秒〜５５０ミリ秒のＱＴｃを有する実施形態では、リスク因子８の値は６である。いくつかの実施形態において、５００ミリ秒〜５５０ミリ秒のＱＴｃ間隔は、トルサード・ド・ポアンツのリスクが非常に高いことと関連している。ＱＴ延長の理由になる因子が調査されるべきである。
【０５１１】
患者が５５０ミリ秒以上のＱＴｃを有する実施形態では、リスク因子８の値は１０である。いくつかの実施形態において、５５０ミリ秒より大きいＱＴｃ間隔は、トルサード・ド・ポアンツのリスクが極めて高いことと関連している。ＱＴ延長の理由になる因子が調査されるべきである。
【０５１２】
ＬＱＴＳの一因となることが知られている化合物のリスト
いくつかの実施形態において、患者における心筋再分極時間の延長を惹起する、あるいはＬＱＴＳの一因（すなわち、ＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガー）となる場合がある化合物としては、限定はされないが、以下を挙げることができる：アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アンフェタミン、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベプリジル、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、デキサメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、エリスロマイシン、エシタロプラム、エシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フレカミド（Ｆｌｅｃａｍｉｄｅ）、フルコナゾール、フルオキセチン、ホスカルネット、ホスフェニロイン（Ｆｏｓｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イミプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メチルフェニデート、ミドドリン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、ペンタミジン、ペルフルトレンリピドマイクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソタロール、スパルフロキサシン、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トラゾドン、トリメトプリム‐スルファ（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ−Ｓｕｌｆａ）、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、またはジプラシドン、およびその薬剤的に許容できる塩。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、ＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーとしては、限定はされないが、クラスＩＡ抗不整脈薬、クラスＩＣ抗不整脈薬、またはクラスＩＩＩ抗不整脈薬およびその薬剤的に許容できる塩を挙げることができる。
【０５１４】
ＬＱＴＳの治療で使用される化合物のリスト
いくつかの実施形態では、患者がＱＴ延長症候群および／またはトルサード・ド・ポアンツのリスクが高いとする判定の後に、ＱＴ延長症候群および／またはトルサード・ド・ポアンツの治療のために、１または複数の化合物（すなわち、ＬＱＴＳ薬またはＴｄＰ薬）が提供される場合がある。いくつかの実施形態において、そのような１または複数の化合物としては、限定はされないが、カリウムおよび／またはマグネシウムを挙げることができる。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、ＱＴ延長症候群および／またはトルサード・ド・ポアンツの治療で使用されるそのような１または複数の化合物としては、カリウム塩（例えば、ＫＣｌ）等の形態のカリウムを挙げることができる。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、ＱＴ延長症候群および／またはトルサード・ド・ポアンツの治療で使用されるそのような１または複数の化合物としては、マグネシウム塩（例えば、ＭｇＳＯ４）等の形態のマグネシウムを挙げることができる。例えば、硫酸マグネシウム注射液を静脈内にボーラス投与（例えば、２グラムボーラス）することができ、その後、２〜４ｍｇ／分の速度でマグネシウムの静脈内注入を行うことができる。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、ＱＴ延長症候群および／またはトルサード・ド・ポアンツの治療で使用されるそのような１または複数の化合物としては、その全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第８，１８３，２８４号、同第８，６５８，３５８号、同第８，７５３，６７４号、同第８，９８７，２６２号、同第９，１２６，９８９号、同第９，４４７，０２７号、または同第９，５９７，３０２号に記載される化合物を挙げることができる。
【０５１８】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の疾患および状態の治療で使用するための医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガー、またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、１または複数のＬＱＴＳ薬、またはその薬剤的に許容できる塩を含む。
【０５１９】
所望により、前記医薬組成物は、１または複数の活性成分の薬剤的に許容できる塩および／または配位錯体を含有する。典型的には、前記医薬組成物は、１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤、担体（不活性な固体の希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（無菌水溶液および種々の有機溶剤を含む）、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントも含む。
【０５２０】
ＬＱＴＳ薬を含む上記の医薬組成物は、ＬＱＴＳおよび／またはトルサード・ド・ポアンツの治療で使用するためのものであることが好ましい。
所望により、他の医薬品有効成分を製剤中に混合してもよく、あるいは、前記組み合わせの２以上の成分を別々または同時に組み合わせて使用するための別々の製剤に製剤化してもよい。前記用途の別々の製剤に製剤化された、前記組み合わせの成分を含むキットも、本発明によって提供される。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中で提供される、いずれのＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の濃度も、独立して、例えば、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、医薬組成物の、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満、０．０００２％未満または０．０００１％未満である。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中で提供される、いずれのＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の濃度も、独立して、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、医薬組成物の、９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、１９．７５％超、１９．５０％超、１９．２５％超、１９％超、１８．７５％超、１８．５０％超、１８．２５％超、１８％超、１７．７５％超、１７．５０％超、１７．２５％超、１７％超、１６．７５％超、１６．５０％超、１６．２５％超、１６％超、１５．７５％超、１５．５０％超、１５．２５％超、１５％超、１４．７５％超、１４．５０％超、１４．２５％超、１４％超、１３．７５％超、１３．５０％超、１３．２５％超、１３％超、１２．７５％超、１２．５０％超、１２．２５％超、１２％超、１１．７５％超、１１．５０％超、１１．２５％超、１１％超、１０．７５％超、１０．５０％超、１０．２５％超、１０％超、９．７５％超、９．５０％超、９．２５％超、９％超、８．７５％超、８．５０％超、８．２５％超、８％超、７．７５％超、７．５０％超、７．２５％超、７％超、６．７５％超、６．５０％超、６．２５％超、６％超、５．７５％超、５．５０％超、５．２５％超、５％超、４．７５％超、４．５０％超、４．２５％超、４％超、３．７５％超、３．５０％超、３．２５％超、３％超、２．７５％超、２．５０％超、２．２５％超、２％超、１．７５％超、１．５０％超、１２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超または０．０００１％超である。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中で提供される、いずれのＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の濃度も、独立して、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、医薬組成物の、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％または約１％〜約１０％の範囲内である。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中で提供される、いずれのＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の濃度も、独立して、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、医薬組成物の、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％の範囲内である。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中で提供される、いずれのＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の量も、独立して、１０ｇ以下、９．５ｇ以下、９．０ｇ以下、８．５ｇ以下、８．０ｇ以下、７．５ｇ以下、７．０ｇ以下、６．５ｇ以下、６．０ｇ以下、５．５ｇ以下、５．０ｇ以下、４．５ｇ以下、４．０ｇ以下、３．５ｇ以下、３．０ｇ以下、２．５ｇ以下、２．０ｇ以下、１．５ｇ以下、１．０ｇ以下、０．９５ｇ以下、０．９ｇ以下、０．８５ｇ以下、０．８ｇ以下、０．７５ｇ以下、０．７ｇ以下、０．６５ｇ以下、０．６ｇ以下、０．５５ｇ以下、０．５ｇ以下、０．４５ｇ以下、０．４ｇ以下、０．３５ｇ以下、０．３ｇ以下、０．２５ｇ以下、０．２ｇ以下、０．１５ｇ以下、０．１ｇ以下、０．０９ｇ以下、０．０８ｇ以下、０．０７ｇ以下、０．０６ｇ以下、０．０５ｇ以下、０．０４ｇ以下、０．０３ｇ以下、０．０２ｇ以下、０．０１ｇ以下、０．００９ｇ以下、０．００８ｇ以下、０．００７ｇ以下、０．００６ｇ以下、０．００５ｇ以下、０．００４ｇ以下、０．００３ｇ以下、０．００２ｇ以下、０．００１ｇ以下、０．０００９ｇ以下、０．０００８ｇ以下、０．０００７ｇ以下、０．０００６ｇ以下、０．０００５ｇ以下、０．０００４ｇ以下、０．０００３ｇ以下、０．０００２ｇ以下、または０．０００１ｇ以下である。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中で提供される、いずれのＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の量も、独立して、０．０００１ｇ超、０．０００２ｇ超、０．０００３ｇ超、０．０００４ｇ超、０．０００５ｇ超、０．０００６ｇ超、０．０００７ｇ超、０．０００８ｇ超、０．０００９ｇ超、０．００１ｇ超、０．００１５ｇ超、０．００２ｇ超、０．００２５ｇ超、０．００３ｇ超、０．００３５ｇ超、０．００４ｇ超、０．００４５ｇ超、０．００５ｇ超、０．００５５ｇ超、０．００６ｇ超、０．００６５ｇ超、０．００７ｇ超、０．００７５ｇ超、０．００８ｇ超、０．００８５ｇ超、０．００９ｇ超、０．００９５ｇ超、０．０１ｇ超、０．０１５ｇ超、０．０２ｇ超、０．０２５ｇ超、０．０３ｇ超、０．０３５ｇ超、０．０４ｇ超、０．０４５ｇ超、０．０５ｇ超、０．０５５ｇ超、０．０６ｇ超、０．０６５ｇ超、０．０７ｇ超、０．０７５ｇ超、０．０８ｇ超、０．０８５ｇ超、０．０９ｇ超、０．０９５ｇ超、０．１ｇ超、０．１５ｇ超、０．２ｇ超、０．２５ｇ超、０．３ｇ超、０．３５ｇ超、０．４ｇ超、０．４５ｇ超、０．５ｇ超、０．５５ｇ超、０．６ｇ超、０．６５ｇ超、０．７ｇ超、０．７５ｇ超、０．８ｇ超、０．８５ｇ超、０．９ｇ超、０．９５ｇ超、１ｇ超、１．５ｇ超、２ｇ超、２．５、３ｇ超、３．５、４ｇ超、４．５ｇ超、５ｇ超、５．５ｇ超、６ｇ超、６．５ｇ超、７ｇ超、７．５ｇ超、８ｇ超、８．５ｇ超、９ｇ超、９．５ｇ超、または１０ｇ超である。
【０５２７】
本発明におけるＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬のそれぞれは、広い用量域に亘って有効である。例えば、成人の治療においては、独立して０．０１〜１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の範囲の投与量が、使用され得る投与量の例である。正確な投与量は、投与経路、化合物の投与形態、治療対象の性別および年齢、治療対象の体重、並びに主治医の好みおよび経験によって変化する。
【０５２８】
下記は、非限定的な、医薬組成物および医薬組成物を調製するための方法である。
経口投与のための医薬組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬、および投与に適した医薬品賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。
【０５２９】
ある特定の実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量の１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬、および（ｉｉ）投与に適した医薬品賦形剤、を含有する経口投与用の固体医薬組成物を提供する。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であることができる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末として、または、粒剤、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳剤、油中水型液体乳剤、再構成用粉末、経口消費用粉末、ビン（ビン内に粉末または液体を含む）、経口溶解フィルム、菓子錠剤、ペースト剤、チューブ、ガム、および湿布の状態で、所定量の活性成分を各々含有する、カプセル剤、サッシェ剤、錠剤、液剤、またはエアロゾル・スプレー等、分離した投与形態として提示できる。そのような投与形態は調剤学の方法のいずれかによって調製できるが、全ての方法は活性成分を、１または複数の必要な成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細固体担体または両方と均一によく混合した後、必要であれば、産物を所望の外見に成形することによって、調製される。例えば錠剤は、所望による１または複数の副成分との、圧縮または成形によって調製できる。圧縮錠剤は、限定はされないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤などの賦形剤と所望により混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、好適な装置で圧縮することにより、調製できる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末状化合物の混合物を、好適な装置で成形することにより、作製できる。
【０５３１】
水は一部の化合物の分解を促進する可能性があるため、本発明は無水医薬組成物および無水剤形をさらに包含する。例えば、水は、製薬分野では、経時的な、製剤の貯蔵期限または安定性などの特徴を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として添加される場合がある（例えば、５％）。本発明の無水医薬組成物および無水剤形は、無水成分または低水分含有成分および低水分条件または低湿度条件を用いて、調製できる。製造、包装、および／または貯蔵中に水分および／または湿気との相当な接触が予測される場合、ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形が無水にされ得る。無水の医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製および貯蔵され得る。従って、無水の組成物は、好適な処方キット（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｋｉｔ）に含めることができるように、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用いて包装され得る。好適な包装の例としては、密封箔、プラスチックなど、単位量容器、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５３２】
活性成分としての１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬のそれぞれは、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体とよく混合された状態で、組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製の形態に応じて、種々様々な形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する際には、経口液体製剤（懸濁剤、水剤、およびエリキシル剤など）もしくはエアロゾルの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等、通常の医薬媒体のいずれも、担体として使用することができ；または、ラクトースの使用を採用しないいくつかの実施形態における、経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、好適な担体としては、固体経口用剤を含む、散剤、カプセル剤、および錠剤が挙げられる。所望により、標準的な水性法または非水性法によって、錠剤を被覆することができる。
【０５３３】
医薬組成物および投与形態中の使用に適した結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５３４】
本明細書で開示される医薬組成物および投与形態中の使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５３５】
水性環境に暴露された場合に崩壊する錠剤を得るために、本発明の組成物中に崩壊剤を用いてもよい。崩壊剤が多過ぎると、びんの中で崩壊する錠剤となり得る。少な過ぎると、崩壊が生じるのに不十分となり、投与形態からの活性成分の放出の速度および程度を変化させ得る。従って、本明細書で開示される化合物の投与形態を形成するために、少な過ぎも多過ぎもなく、活性成分の放出に有害な変化を与えない、十分量の崩壊剤が使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与様式に応じて異なる場合があるが、当業者には容易に認識され得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が、医薬組成物中に使用されてよい。本発明の医薬組成物および投与形態の形成に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５３６】
本発明の医薬組成物および投与形態の形成に使用できる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ミネラルオイル、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチラウレアート（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。さらなる滑沢剤として、例えば、ＳＹＬＯＩＤシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、ケイ化微結晶性セルロース、またはこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約０．５重量％未満または約１重量％未満の量で、所望により添加することができる。
【０５３７】
水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、医薬品有効成分を、種々の甘味剤、香味剤、着色剤または色素、並びに、所望により、乳化剤および／または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの種々の組み合わせのような希釈剤を併せて、組み合わせることができる。
【０５３８】
錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、あるいは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延することにより、より長期に亘る持続作用をもたらすための、公知の技術でコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用することができる。経口用製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または、活性成分が水もしくは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセル剤として、提示することもできる。
【０５３９】
本発明の医薬組成物および投与形態の形成に使用できる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。すなわち、親水性界面活性剤同士の混合物を用いてもよいし、親油性界面活性剤同士の混合物を用いてもよいし、あるいは、少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を用いてもよい。
【０５４０】
好適な親水性界面活性剤は通常、少なくとも１０のＨＬＢ値を有しているものであり得る。一方、好適な親油性界面活性剤は通常、約１０以下のＨＬＢ値を有しているものであり得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実証的パラメータとして、親水親油バランス（「ＨＬＢ」値）がある。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど、より親油性すなわち疎水性となり、油への溶解性がより高くなる。一方、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど、より親水性となり、水溶液中の溶解性がより高くなる。親水性界面活性剤は通常、約１０よりも大きなＨＬＢ値を有する化合物、並びに、ＨＬＢスケールが通常適用できない陰イオン性化合物、陽イオン性化合物、または双性イオン化合物であるとみなされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用および美容用のエマルジョンの製剤を可能とするために一般的に使用される大まかな指針に過ぎない。
【０５４１】
親水性界面活性剤はイオン性であっても非イオン性であってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、限定はされないが、以下が挙げられる：アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物。
【０５４２】
前記群の中で、イオン性界面活性剤としては、例として以下が挙げられる：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物。
【０５４３】
イオン性界面活性剤は以下の電離型であってもよい：レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸類の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リシンオレイン酸エステル、リノール酸エステル、リノレン酸エステル、ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、テルアセチル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸エステル、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにこれらの塩および混合物。
【０５４４】
親水性非イオン性界面活性剤としては、限定はされないが、以下が挙げられる：アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールの、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群のうちの少なくとも１種との、親水性エステル交換反応産物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、およびその類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びに、ポリオールの、トリグリセライド、植物油、および硬化植物油からなる群のうちの少なくとも１種との、親水性エステル交換反応産物。前記ポリオールはグリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であってもよい。
【０５４５】
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定はされないが、以下が挙げられる：ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、グリセリルトリオレイン酸ＰＥＧ−２５、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ−２０、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ−３０、グリセリルステアリン酸ＰＥＧ−２０、グリセリルオレイン酸ＰＥＧ−２０、グリセリルオレイン酸ＰＥＧ−３０、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ−３０、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ−４０、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェロールＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系、およびポロキサマー。
【０５４６】
好適な親油性界面活性剤としては、例示のみを目的として、以下が挙げられる：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールの、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群のうちの少なくとも１種との、疎水性エステル交換反応産物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにこれらの混合物。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物が挙げられ、あるいは、ポリオールの、植物油、硬化植物油、およびトリグリセライドからなる群のうちの少なくとも１種との、疎水性エステル交換反応産物である。
【０５４７】
一実施形態において、前記組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、さらに、本発明の化合物の沈殿を最少にするために、可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口用の組成物（例えば、注射用組成物）の場合に、特に重要となり得る。可溶化剤は、親水性の薬剤および／または他の成分（界面活性剤など）の溶解性を増加させるために、または、前記組成物を安定もしくは均一な溶液もしくは分散液として維持するために、添加されてもよい。
【０５４８】
好適な可溶化剤の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルバイド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、モノ酢酸プロピレングリコール、ジ酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；並びに、当該技術分野において公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルバイド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水。
【０５４９】
可溶化剤の混合物を使用してもよい。例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルバイド。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０５５０】
含めることができる可溶化剤の量には特に制限はない。所与の可溶化剤の量は生体的に許容できる量に制限される場合があり、これは当業者により容易に決定され得る。状況によっては、例えば薬剤の濃度を最大にするために、生体的に許容できる量を遥かに超過した量の可溶化剤を含むことが有利となる場合があり、過剰な可溶化剤は組成物を患者に提供する前に蒸留または蒸発などの従来技術を用いて除去される。すなわち、存在する場合、可溶化剤は、薬剤、および他の賦形剤の総合重量に対して、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比で存在し得る。所望により、５％、２％、１％またはさらに少量等、非常に少量の可溶化剤を用いることもできる。可溶化剤は、典型的には約１重量％〜約１００重量％、より典型的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
【０５５１】
前記組成物は、１または複数の薬剤的に許容できる添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤および賦形剤としては、限定はされないが、以下が挙げられる：粘着性低減剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート化剤、粘度調節剤（ｖｉｓｃｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、風味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびこれらの混合物。
【０５５２】
さらに、加工を容易にするために、安定性を強化するために、または他の理由のために、前記組成物に酸または塩基を組み込んでもよい。薬剤的に許容できる塩基の例としては、以下が挙げられる：アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム合剤、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒロドキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等。また、以下の薬剤的に許容できる酸の塩となる塩基も好適である：酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用できる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属などの、あらゆる好都合且つ薬剤的に許容できる陽イオンとすることができる。例としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを挙げることができる。
【０５５３】
好適な酸は薬剤的に許容できる有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては以下が挙げられる：酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸および尿酸。
【０５５４】
注射用の医薬組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせ、および注射に適した医薬品賦形剤を含有する注射用医薬組成物を提供する。前記組成物中の剤の成分および量は本明細書に記載の通りである。
【０５５５】
本発明の組成物は注射による投与のために以下の形態で組み込まれ得る：ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油との、水性または油性の懸濁液、または乳濁液、並びに、エリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクル。
【０５５６】
生理食塩水中の水溶液も従来的に注射用に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール（並びにこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、並びに植物油も使用することができる。例えば、分散液の場合には必要な粒径の維持のために、レシチンなどのコーティングの使用によって、および、界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサール）によって、微生物の作用の阻止がもたらされ得る。
【０５５７】
無菌注射剤は、必要な量の１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせを、上記に挙げたような種々の他の成分と、適切な溶媒中で混合し、必要であれば、その後フィルター滅菌することによって、調製される。一般的には、前記種々の滅菌された活性成分を、基礎となる分散媒および上記に挙げたものの中から必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に混合することによって、分散液が調製される。無菌注射剤の調製のための無菌散剤の場合、ある特定の望ましい調製法として、真空乾燥技術および凍結乾燥技術があり、これらにより、予め滅菌濾過した溶液から、任意の追加の所望の成分を加えた活性成分の粉末が得られる。
【０５５８】
局所送達用の医薬組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせ、および経皮送達に適した医薬品賦形剤を含有する経皮送達用医薬組成物を提供する。
【０５５９】
本発明の組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発泡剤（ｆｏａｍ）、散剤、スラリー剤、軟膏剤、水剤、油剤、パスタ剤、坐剤、噴霧剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液など、局所または外用投与に適した固体、半固体、または液体形態の製剤に製剤化することができる。一般的には、高い密度を有する担体ほど、一領域を活性成分に長期暴露することが可能である。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への活性成分のより速効的な暴露を与え得る。
【０５６０】
前記医薬組成物は、皮膚の角質層透過障壁を通過する治療用分子の浸透を増進させる、またはその送達を補助する化合物である、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの浸透増強分子の多くは局所製剤分野の当業者に公知である。そのような担体および賦形剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマー。
【０５６１】
本発明の方法で使用するための別の例示的な製剤では経皮送達デバイス（「パッチ剤」）が使用される。そのような経皮パッチは、別の医薬品有効成分を含むまたは含まない、調節された量の１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の持続的または断続的な注入を与えるために、使用される場合がある。
【０５６２】
医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチ剤は、医薬品の持続送達用、パルス送達用、または要求時送達用に構築することができる。
【０５６３】
吸入用の医薬組成物
吸入用または吹送用の組成物には、薬剤的に許容できる水性溶剤中または有機溶剤中、またはその混合物中の水剤および懸濁剤、並びに散剤が含まれる。これらの液体または固体の組成物は、上記の好適な薬剤的に許容できる賦形剤を含有してもよい。これらの組成物は、局所的または全身的な作用のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与されることが好ましい。好ましくは薬剤的に許容できる溶媒中に含まれた組成物を、不活性ガスの使用により、噴霧することができる。噴霧溶液を噴霧用デバイスから直接吸入させてもよいし、あるいは、噴霧用デバイスをフェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。製剤を適切に送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に、溶液、懸濁液、または粉末状の組成物を投与することができる。ドライパウダー吸入器の使用により、組成物の吸入送達を与えてもよい。
【０５６４】
他の医薬組成物
本明細書に記載の組成物および舌下投与、頬側投与、直腸投与、骨内投与、眼内投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、または脊髄内投与に適した１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤から、医薬組成物を調製してもよい。そのような医薬組成物の調製は当該技術分野において周知である。例えば、Anderson, et al., eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002;およびPratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990（各々、参照することによってその全体が本願に援用される）を参照されたい。
【０５６５】
１もしくは複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーもしくはＬＱＴＳ薬の組み合わせまたはこれらの化合物の医薬組成物の投与は、作用部位への当該化合物の送達を可能にするいかなる方法によっても、達成することができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内注射、動脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射、腹腔内注射または点滴を含む）、局所投与（例えば、経皮投与）、直腸内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、または吸入を介して、が挙げられる。前記組み合わされた化合物は、脂肪内投与またはくも膜下腔内投与することもできる。
【０５６６】
本発明の組成物は、含浸またはコーティングされたデバイス、例えばステント、または動脈に挿入される円柱状のポリマー、などを介して送達されてもよい。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置の後の再狭窄の予防または改善に役立つ場合がある。理論に制限されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる、動脈壁における平滑筋細胞の移動および増殖を減速または阻害し得る。本発明の化合物は、例えば、ステントストラットからの、ステントグラフトからの、グラフトからの、またはステントのカバーもしくはシースからの局所送達によって、投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はマトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマー性のマトリックスとすることができ、前記化合物をステントに接着する働きをすることができる。そのような用途に適したポリマー性マトリックスとしては、例えば以下が挙げられる：ラクトン系のポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリ乳酸、ポリカプロラクトングリコリド（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）、アクリレート系のポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン、およびセルロースエステル。好適なマトリックスは、分解不可なものである場合もあるし、あるいは、時間とともに分解して、前記化合物（複数可）を放出するものである場合もある。１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせは、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またはブラシコーティングなどの様々な方法で、ステントの表面に塗布することができる。前記化合物を溶媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることで、ステント上に化合物の層を形成することができる。あるいは、前記化合物は、ステントまたはグラフトの本体の中、例えば、マイクロチャネルまたは微小孔の中、に位置していてもよい。留置されると、前記化合物がステントの本体から拡散して動脈壁と接触する。そのようなステントは、そのような微小孔またはマイクロチャネルを含むように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発させることにより、調製することができる。ステントの表面上の過剰な薬剤は追加の短時間溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物はステントまたはグラフトに共有結合される場合もある。生体内で分解して本発明の化合物の放出をもたらす、共有結合性リンカーを用いてもよい。そのような目的には、エステル結合、アミド結合または無水物結合（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｌｉｎｋａｇｅ）など、生体内で不安定性の（ｂｉｏ−ｌａｂｉｌｅ）あらゆる結合を用いることができる。
【０５６７】
例示的な非経口投与形態としては、無菌水溶液（例えばプロピレングリコールまたはブドウ糖の水溶液液）中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような投与形態は、所望により適宜緩衝させることができる。
【０５６８】
本発明はキットも提供する。前記キットは、適切な包装内の単独または組み合わされた１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の各々、並びに、使用説明書、臨床研究の考察および副作用の列挙を含み得る資料、を含む。そのようなキットは、前記組成物の活性化および／もしくは利点を表示または立証する、並びに／または、用量、用法、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者に有用な他の情報を記載した、科学文献参照、添付文書試料（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、臨床試験結果、および／またはこれらの要約等の情報も含み得る。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いる研究およびヒト臨床試験に基づく研究、の結果に基づくものであり得る。前記キットは別の医薬品有効成分をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬および別の医薬品有効成分が、キット中の別々の容器内に別々の組成物として提供される。いくつかの実施形態では、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬および前記剤が、キット中の１つの容器内に単一の組成物として提供される。使用に適した包装および追加の物品（例えば、液状製剤用の計量カップ、空気暴露を最小限にするためのホイル包装など）は当該技術分野において公知であり、前記キットに含むことができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、処方当局（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｏｆｆｉｃｉａｌ）等を含む医療提供者に提供、販売および／または販売促進することができる。いくつかの実施形態では、キットは消費者に直接販売される場合もある。
【０５６９】
投薬量および投与計画
投与される１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の量は、治療されるヒトまたは哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、および処方医師の自由裁量に依存する。しかし、各々の有効投与量は、単一用量または分割量で、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日など、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５〜約２．５ｇ／日など、約０．０５〜７ｇ／日になるだろう。いくつかの場合では、前記範囲の下限を下回る投与量レベルで十分以上である場合があり、一方で、他の場合では、より大きな用量が、例えばそのようなより大きな用量を１日を通した投与のためのいくつかの小さな用量に分割することにより、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、使用される場合がある。１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の投与量は、ｍｇ／ｋｇ体重またはｍｇ／ｍ２体表面積の単位で与えられ得る。
【０５７０】
本発明の医薬品有効成分の投与は必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態において、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせは、１日間超、２日間超、３日間超、４日間超、５日間超、６日間超、７日間超、１４日間超、または２８日間超、投与される。いくつかの実施形態において、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせは、２８日間未満、１４日間未満、７日間未満、６日間未満、５日間未満、４日間未満、３日間未満、２日間未満、または１日間未満、投与される。いくつかの実施形態において、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせは、例えば、慢性効果の治療のために、慢性的に継続的に投与される。別の実施形態では、１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせの投与は、約７日間未満継続する。さらに別の実施形態では、前記投与は、およそ６日間超、およそ１０日間超、およそ１４日間超、およそ２８日間超、およそ２ヶ月間超、およそ６ヶ月間超、またはおよそ１年間超、継続する。場合によっては、持続投与は必要な限り達成および維持される。
【０５７１】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の有効投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、または約１９８〜約２０２ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の有効投与量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇである。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の有効投与量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇである。
【０５７３】
いくつかの場合では、前記範囲の下限を下回る投与量レベルで十分以上である場合があり、一方で、他の場合では、より大きな用量が、例えばそのようなより大きな用量を１日を通した投与のためのいくつかの小さな用量に分割することにより、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、使用される場合がある。
【０５７４】
有効量の１または複数のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーまたはＬＱＴＳ薬の組み合わせは、直腸経路、頬側経路、鼻腔内経路および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、または吸入剤を含む、同様の有用性を有する剤の認められた投与様式のいずれかによる単回投与または複数回投与で、投与され得る。
【０５７５】
ＬＱＴＳにかかり易い患者の治療法
一実施形態において、本発明は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツにかかり易い、またはそれを発症する危険性がある、患者を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、１０より大きい患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが増加しているかどうかを確認する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者固有スコアが１０より大きい場合、前記方法は、治療有効量のＬＱＴＳ薬および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含んでもよい。
【０５７６】
一実施形態において、本発明は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツにかかり易い、またはそれを発症する危険性があり得る、患者を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、１０より大きい患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが増加しているかどうかを確認する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者固有スコアが１０より大きい場合、前記方法は、治療有効量のＬＱＴＳ薬および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態において、患者固有スコアが１０以下である場合、前記方法は、治療有効量のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーおよび薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含み得んでもよい。
【０５７７】
一実施形態において、本発明は、１０より大きい患者固有スコアによりＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが増加している患者を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載のような、治療有効量のＬＱＴＳ薬の投与を含んでもよい。
【０５７８】
一実施形態において、本発明は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認されたＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーで患者を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、１０より大きい患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが増加していないことを確認する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記方法は、治療有効量のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガー、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含んでもよい。
【０５７９】
一実施形態において、本発明は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認されたＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーで患者を処置する方法を含んでもよく、前記方法は、治療有効量のＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガー、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記方法は、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスク増加を示す患者固有スコアにより、前記患者において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが高まっているかどうかを確認する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ＱＴ延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスク増加を示す患者固有スコアは１０より大きい。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記医薬組成物による前記患者の治療を止めることをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記方法は、ＬＱＴＳ／ＴｄＰトリガーを含まない追加の医薬組成物の前記患者への投与をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記追加の医薬組成物は、１５以上の薬剤固有指標を有する追加の化合物を含む。いくつかの実施形態において、前記追加の医薬組成物は、ＬＱＴＳ薬である追加の化合物を含む。
【０５８０】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、そのような方法は、患者の右室腔にペーシングカテーテルを挿入する工程を含む場合があり、前記ペーシングカテーテルは体外式ペースメーカーに取り付けられていてもよい。
【０５８１】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、そのような方法は、心臓の鼓動をペーシングし、ＱＴｃ間隔の延長に繋がり得る徐脈を防ぐために、患者における、または患者に植え込まれた、植込み型除細動器（Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｔｅｒ  Ｄｅｆｒｉｂｉｌｌａｔｏｒ）（ＩＣＤ）を備える工程を含んでもよい。
【０５８２】
本明細書には本発明の好ましい実施形態が示され説明されているが、そのような実施形態は例示のみを目的として提供されたものであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。本発明を実施する際には、記載された本発明の実施形態の様々な代替を用いてよい。
【０５８３】
実施例
以下、下記実施例を参照して、本明細書に含まれる実施形態を説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供されており、本明細書に含まれる開示はこれらの実施例に限定されているとは決して解釈されるできではなく、むしろ、本明細書で提供された教示の結果として明らかになる全ての変形形態を包含すると解釈されるべきである。
【０５８４】
実施例１：テルフェナジンを用いた薬剤固有ＬＱＴＳ指標の検証
テルフェナジンは、非鎮静型Ｈ１拮抗薬であるが、９０年代から始まって、ＱＴ延長およびトルサード・ド・ポアンツのいくつかの症例と関連付けられた。この薬剤は１９９７年１月に米国市場から排除された。テルフェナジンの薬理学的な特徴を用いて、ＬＱＴＳ指標を算出するが、このＬＱＴＳ指標は、Ｋ１＋Ｋ２＋Ｋ３−Ｋ４の和（式中、Ｋ４は０またはＫ１、Ｋ２、およびＫ３の和からの５の減算である）として記載することができる。
【０５８５】
テルフェナジンのＬＱＴＳ指標を算出すると、以下の結果が得られる：
Ｋ１＝（０．０１６＊１０００）／（３．１８＊（（１００−９７）／１００）＊（３８１．６／１２７．２０）＊（１００／５））
Ｋ２＝０
Ｋ３＝０
Ｋ４＝０
テルフェナジンの算出ＬＱＴＳ指標は、従って、２．７９５となる。この値は所定のリスク閾値（１５）よりも小さく、ＱＴ延長および薬物性トルサード・ド・ポアンツのリスクが高い薬剤の例示となる。
【０５８６】
実施例２：１５５種の薬剤のＱＴ−ＪＴ延長指標の検証
実施例１に示された通りに、１５５種の薬剤について、薬剤固有ＬＱＴＳ指標を算出した。次に、これら薬剤の各々について得られた値のＺスコア分布をプロットした。また、薬剤をＣｒｅｄｉｂｌｅＭｅｄｓキャラクタリゼーション（ｗｗｗ．ｃｒｅｄｉｂｌｅｍｅｄｓ．ｏｒｇ）に基づいて、高リスク、条件的リスク、低リスク、または未確定リスクに分類した。特異性および感受性分析を行ったところ、閾値１５が最大特異性および最大感受性と関連していることが示された（図１参照）。
【０５８７】
実施例３：例示的な女性患者における患者固有ＬＱＴＳスコアの評価
心房細動を患う例示的な女性患者は、ソタロール（心房細動の調律コントロール）およびシプロフロキサシン（尿路感染症）による治療を受けていた。この患者のカリウム値は３．１ｍｅｑ／Ｌであり、測定ＱＴｃは５６０ミリ秒であった。
【０５８８】
図１０は、患者固有ＬＱＴＳスコアを算出するための例示的なデータ入力面を示しており、係るスコアの結果が下に示され、図１０の患者のＬＱＴＳスコアは１９である。
ＬＱＴＳ解析結果：入手可能な情報に基づいて、この患者において、１９という総ＬＱＴＳスコアが推定された。これは、早急な対処を要する危険な状態である。しかし、総ＬＱＴＳスコアは、全てのリスク因子を考慮した場合により高くなり得る。欠側リスク因子は（１）マグネシウム値；および（２）心拍数である。
【０５８９】
リスク因子１：０．５。
ＱＴ間隔は、生涯に亘り、男性においてよりも女性において１０〜１５ミリ秒長い。ＱＴｃは女性において４５０ミリ秒よりも短いはずである。
【０５９０】
リスク因子２：０．５。
心房細動はＬＱＴＳのリスク低減と本質的に関連性がある。しかし、房室ブロックの条件下、且つ心房細動再発および洞調律への復帰の後では、停止の危険性および長い心臓周期がＬＱＴＳのリスクを増加する。
【０５９１】
リスク因子３：１。
細胞外カリウムが低値であることは、心再分極に関与するカリウム電流の規模を減少させ、カリウムチャネルの遮断を増進するため、低カリウム血症の根本原因は矯正されるべきである。利尿薬の使用は、避けるか再評価するべきである。
【０５９２】
リスク因子４：０。
ＬＱＴＳスコアが４．５以上となるため、可能であればマグネシウム値を取得すべきである。
【０５９３】
リスク因子５：０。
リスク因子６：５。
クラスＩＩＩ抗不整脈薬は活動電位持続時間を延長し、ＬＱＴＳおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０５９４】
リスク因子７：２。
シプロフロキサシンおよびソタロールは、ＱＴ間隔の延長およびトルサード・ド・ポアンツと関連付けられている。薬物性ＬＱＴＳの他のリスク因子を制限するべきである。
【０５９５】
リスク因子８：１０。
５５０ミリ秒を超えるＱＴｃ間隔は、極めて高いトルサード・ド・ポアンツのリスクと関連性がある。ＱＴ延長の理由になる全ての因子を調査すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図８−５】
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【図８−６】
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【図８−７】
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【図８−８】
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【図８−９】
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【図８−１０】
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【図８−１１】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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