(57)【要約】本発明は、塩酸カリプラジンを安定して貯蔵することを可能にする顆粒製剤に関する。溶液は、塩酸カリプラジンを含む顆粒製剤を提供し、該顆粒製剤は、主希釈剤としてラクトースを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸カリプラジンを含む経口投与のための顆粒製剤であって、該顆粒製剤が、ラクトース、結晶セルロースまたはデンプンを含有する希釈剤を使用し、希釈剤の総量のパーセンテージ含有量が、ラクトース70〜100重量％、結晶セルロース0〜25重量％、およびデンプン0〜5重量％である、顆粒製剤。
【請求項２】
該顆粒製剤が、顆粒、細粒または粉末からなる、請求項１に記載の経口投与のための顆粒製剤。
【請求項３】
該顆粒製剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドンおよびポリビニルアルコールから選択される1種以上の結合剤を含有する、請求項１または２に記載の経口投与のための顆粒製剤。
【請求項４】
該顆粒製剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、糖脂肪酸エステル、酸化チタン、タルク、二塩基性リン酸カルシウムまたはその水和物、コーンスターチ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される0〜5重量％のパーセンテージ含有量の1種類以上の流動化剤を含有する、請求項１〜３のいずれか1つに記載の経口投与のための顆粒製剤。
【請求項５】
該顆粒製剤が、塩酸カリプラジン、希釈剤および結合剤を一緒に混合し、混合物を造粒し、次いで流動化剤中で造粒物を混合することによって得られる、請求項４に記載の経口投与のための顆粒製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症等の治療薬として有効な経口投与のための塩酸カリプラジンの顆粒製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献WO2005012266には、塩酸カリプラジンは、統合失調症などの治療薬として有効であると記載されている。
【０００３】
さらに、特許文献WO2009104739には、塩酸カリプラジンを含む経口投与のための固形製剤が開示されている。塩酸カリプラジンを含む経口投与のための固形製剤は、先行技術において主に錠剤の形態で知られているが、製剤において優れた特性を有する他の剤形、特に顆粒、細粒または粉末について十分な知識が得られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、塩酸カリプラジンを含む顆粒製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、塩酸カリプラジンを含む顆粒製剤、特に顆粒、細粒または粉末を鋭意研究した。彼らは、多量の結晶セルロースを希釈剤として使用すると、特に高温下で多量の不純物が生成するが、ラクトースを主希釈剤として使用すると、塩酸カリプラジンを安定して貯蔵することができることを見出した。また、塩酸カリプラジンを含む顆粒、細粒または粉末は、湿度の上昇とともに凝集しやすい傾向にあったが、流動化剤を添加することによって凝集を抑制することができることが見出された。この発見が、本発明を完成させた。
【０００６】
発明の簡単な記載
言い換えれば、本発明は以下の通りである。
1)塩酸カリプラジンを含む経口投与のための顆粒製剤であって、該顆粒製剤が、ラクトース、結晶セルロースまたはデンプンを含有する希釈剤を使用し、希釈剤の総量のパーセンテージ含有量が、ラクトース70〜100重量％、結晶セルロース0〜25重量％、およびデンプン0〜5重量％である顆粒製剤。
2)該顆粒製剤が、顆粒、細粒または散剤からなる、1)に記載の経口投与のための顆粒製剤。
3)該顆粒製剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドンおよびポリビニルアルコールから選択される1種以上の結合剤を含有する、1)または2)に記載の経口投与のための顆粒製剤。
4)該顆粒製剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、糖脂肪酸エステル、酸化チタン、タルク、二塩基性リン酸カルシウムまたはその水和物、コーンスターチ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される0〜5重量％のパーセンテージ含有量の1種類以上の流動化剤を含有する、1)〜3)のいずれか1つに記載の経口投与のための顆粒製剤。
5))該顆粒製剤が、塩酸カリプラジン、希釈剤および結合剤を一緒に混合し、混合物を造粒し、次いで流動化剤中で造粒物を混合することによって得られる、4)に記載の経口投与のための顆粒製剤。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明において、塩酸カリプラジンの配合量は、全製剤中、通常0.01〜70重量％、好ましくは0.1〜50重量％、より好ましくは0.4〜10重量％である。
【０００８】
「主希釈剤」は、希釈剤の総量の50重量％以上を構成する希釈剤を示す。本発明の顆粒製剤では、ラクトースが主希釈剤として使用される。ラクトースはまた、その水和物形態で使用され得る。使用できる他の希釈剤は、結晶セルロースおよびデンプン(コーンスターチ、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、米デンプン、部分アルファー化デンプン、穿孔デンプン(perforated starch)など)などである。好ましい希釈剤は以下のものである：(a)希釈剤の総量のパーセンテージ含有量に対して、ラクトース50〜100重量％、メチルセルロース0〜50重量％およびデンプン0〜35重量％からなる希釈剤；(b)希釈剤の総量のパーセンテージ含有量に対して、ラクトース60〜100重量％、結晶セルロース0〜29重量％およびデンプン0〜11重量％からなる希釈剤；(c)希釈剤の総量のパーセンテージ含有量に対して、70〜100重量％のラクトース、0〜25重量％の結晶セルロース、および0〜5重量％のデンプンからなる希釈剤；(d)希釈剤の総量のパーセンテージ含有量に対して、ラクトース80〜95重量％、メチルセルロース5〜20重量％およびデンプン0重量％からなる希釈剤；(e)希釈剤の総量のパーセンテージ含有量に対して、95〜99重量％のラクトース、1〜5重量％のデンプン、および0％のメチルセルロースからなる希釈剤；および(f)ラクトースのみを含有する希釈剤(希釈剤の総量のパーセンテージ含有量に対して、100％のラクトースからなる希釈剤)。使用される希釈剤は、全製剤の5〜99.9重量％、好ましくは80〜99重量％でありうる。
【０００９】
示唆されている結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、粉末アカシア、ゼラチン、およびプルラン、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらの結合剤は、全製剤の0.5〜10重量％、好ましくは1〜5重量％を占めることができる。
【００１０】
示唆されている流動化剤として、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、糖脂肪酸エステル、酸化チタン、タルク、二塩基性リン酸カルシウムまたはその水和物、コーンスターチ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、結晶セルロース、硬化油など、好ましくは軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタンなど、および、より好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらの流動化剤は、全製剤の0〜5重量％、好ましくは1〜3重量％を占めることができる。
【００１１】
本発明の製剤を、服用する際の患者の気持ちの観点から判断すると、製剤の90％以上が500μm以下の直径の粒子からなることが望ましい。製剤を服用する際の患者の感情と取り扱いの容易さの観点から、製剤の少なくとも85％が75〜500μmの直径の粒子からなることが望ましい。
【００１２】
本発明の製剤は、状況に応じて、高速攪拌造粒機、流動床乾燥機、遠心転動流動層造粒コーティング機または混練機などの装置を用いて、水または結合剤溶液(水またはエタノールなどの溶媒に上記結合剤を溶解または分散させたもの)とともに、たとえば、塩酸カリプラジン、希釈剤、結合剤などを一緒に混合し、造粒し、得られる生成物に流動化剤を混合することにより製造することもできる。
【００１３】
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例に開示された特定の形態に限定されると解釈されるべきではない。
【００１４】
高速攪拌造粒機は、深江パウテック(株)製のLFS-GS-2J型を用いた。
【００１５】
流動床乾燥機は、Powrex Corporation製のMP-01/03型またはFreund Corporation製のFLO-5またはFLO-15型であった。サイジング機は、Dulton社製のP-02S型またはPowrex社製のQC-197S型を用いた。ミキサーは、Tokuju Corporation製のTCW-30型であった。
【実施例１】
【００１６】
塩酸カリプラジン4.36g、ラクトース水和物383.64gおよびヒドロキシプロピルセルロース12gを高速攪拌造粒機に入れ、水を加え、混合物を造粒した。造粒物を流動床乾燥機で乾燥させ、1重量％のカリプラジンを含む乾燥粉末を得た。得られた乾燥粉末をサイジング機にて0.5mmメッシュのスクリーンを用いて整粒し、整粒された粉末を得た。
【実施例２】
【００１７】
塩酸カリプラジン4.36g、ラクトース水和物383.64gおよびヒプロメロース12gを高速攪拌造粒機に入れ、水を加え、混合物を造粒した。造粒物を流動床乾燥機で乾燥させ、1重量％のカリプラジンを含む乾燥粉末を得た。得られた乾燥粉末をサイジング機にて0.5mmメッシュのスクリーンを用いて整粒し、整粒された粉末を得た。
【実施例３】
【００１８】
実施例１で得られた整粒された粉末50gにステアリン酸マグネシウム1gを加え、混合物をビニール袋で100回混合して混合粉末を得た。
【実施例４】
【００１９】
塩酸カリプラジン163.5gおよびラクトース水和物14,086.5gを流動床乾燥機に入れ、それにヒドロキシプロピルセルロースの6％水溶液を噴霧し、混合物を造粒した。造粒物をサイジング機で0.6mmのメッシュスクリーンを用いて整粒し、整粒された粉末を得た。
【実施例５】
【００２０】
実施例４で得られた整粒された粉末68.6gにステアリン酸マグネシウム0.35gを加え、混合物をガラス瓶中で200回振とうして混合粉末を得た。
【実施例６】
【００２１】
実施例４で得られた整粒された粉末68.6gにステアリン酸マグネシウム0.70gを加え、混合物をガラス瓶中で200回振とうして混合粉末を得た。
【実施例７】
【００２２】
実施例４で得られた整粒された粉末68.6gにステアリン酸マグネシウム1.40gを加え、混合物をガラス瓶中で200回振とうして混合粉末を得た。
【実施例８】
【００２３】
実施例４で得られた整粒された粉末68.6gにステアリン酸マグネシウム2.10gを加え、混合物をガラス瓶中で200回振とうして混合粉末を得た。
【実施例９】
【００２４】
塩酸カリプラジン163.5gおよびラクトース水和物14,086.5gを流動床乾燥機に入れ、それにヒドロキシプロピルセルロースの6％水溶液を噴霧し、混合物を造粒した。造粒物をサイジング機で0.6mmのメッシュスクリーンを用いて整粒し、整粒された粉末を得た。得られた整粒された粉末12,460gにステアリン酸マグネシウム254.3gを加え、混合物をブレンダー中で10分間混合して、1重量％のカリプラジンを含む混合粉末を得た。
【００２５】
比較例１
塩酸カリプラジン4.36g、ラクトース水和物343.64g、結晶セルロース40gおよびヒドロキシプロピルセルロース12gを高速攪拌造粒機に入れ、水を加え、混合物を造粒した。造粒物を流動床乾燥機で乾燥させ、1重量％のカリプラジンを含む乾燥粉末を得た。得られた乾燥粉末をサイジング機にて0.5mmメッシュのスクリーンを用いて整粒し、整粒された粉末を得た。
【００２６】
比較例２
比較例１で得られた整粒された粉末100gに軽質無水ケイ酸1gを加え、混合物をビニール袋で100回混合して混合粉末を得た。
比較例３
比較例１で得られた整粒された粉末100gに軽質無水ケイ酸2gを加え、混合物をビニール袋で100回混合して混合粉末を得た。
【００２７】
比較例４
塩酸カリプラジン4.36g、ラクトース水和物343.64g、結晶セルロース40gおよびヒドロキシプロピルセルロース12gを高速攪拌造粒機に入れ、水を加え、混合物を造粒した。造粒物を流動床乾燥機で乾燥させ、1重量％のカリプラジンを含む乾燥粉末を得た。得られた乾燥粉末をサイジング機にて0.5mmメッシュのスクリーンを用いて整粒し、整粒された粉末を得た。
【００２８】
上記実施例および比較例で得られた微細顆粒の各種安定性を評価した。
【００２９】
さらに、上記実施例および比較例では、乾燥粉末をサイジング機で整粒した際に適宜サイズ調整されたメッシュスクリーンを用いて、顆粒、細粒または粉末を適宜製造した。
【００３０】
安定性試験例１
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１、比較例２、比較例３および比較例４で得られた細粒をバイアルに分け、恒温槽にて密閉状態で60℃の温度で2週間および4週間にわたって貯蔵し、次いで、安定性試験に付した。これらのサンプルの純度を高速液体クロマトグラフィーで確認し、各時点の不純物を観察した(第1表)。実施例１、実施例２および実施例３では、貯蔵の結果として明らかな不純物の増加は認められなかったが、比較例１、比較例２、比較例３および比較例４では、個々の不純物の最大量および不純物の総量の顕著な増加が観察された。さらに、本明細書における「個々の不純物の最大量」とは、各時点で生成される各不純物のうち、生成される不純物の最大数を意味する。
【００３１】
第1表
【表１】
2019511513.tif 000002
【表２】
2019511513.tif 000003
【００３２】
安定性試験例２
実施例１、実施例２、比較例１および比較例３で得られた細粒をバイアルに分け、温度40℃および相対湿度75％の恒温恒湿槽にて4週間、3ヶ月、6ヶ月にわたって開放状態で貯蔵し、次いで、安定性試験に付した。これらのサンプルの純度を高速液体クロマトグラフィーで確認し、各時点の不純物を観察した(第2表)。実施例１、実施例２、比較例１および比較例３では、時間の経過に伴う明らかな不純物の増加は認められなかった
【００３３】
第2表
【表３】
2019511513.tif 000004
【００３４】
安定性試験例３
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１、比較例２、比較例３および比較例４で得られた細粒をバイアルに分け、温度40℃および相対湿度75％の恒温恒湿槽にて4週間にわたって開放状態で貯蔵し、次いで、安定性試験に付した。これらのサンプルの純度を高速液体クロマトグラフィーで確認し、各時点の不純物を観察した(第3表)。
【００３５】
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１、比較例２、比較例３および比較例４では、試験開始時および4週間の貯蔵後において不純物量に有意差は認められなかった。
【００３６】
第3表
【表４】
2019511513.tif 000005
【００３７】
実施例１、２および３で得られた第1表、第2表および第3表の結果から分かるように、温度40℃および相対湿度75％または温度60℃のいずれかにおいて、貯蔵による経時的な不純物の増加は、実質的に増加しなかったか、または軽度の増加しか観察されなかった。対照的に、比較例１、比較例２、比較例３および比較例４では、温度40℃および相対湿度75％で保存しても不純物の増加は実質的に増加しなかったか、または軽度の増加しか観察されなかったが、60℃の温度で保存すると不純物の急激な増加が見られた。
【００３８】
以上の知見から、結晶セルロースおよび軽質無水ケイ酸を添加物として使用しなくても、本発明で得られた細粒の安定性試験により、塩酸カリプラジンの化学的安定性はさまざまな貯蔵条件下で維持されうることが判明した。
【００３９】
安定性試験例４
実施例４、実施例５、実施例６、実施例７および実施例８で得られた細粒剤をバイアルに分け、温度25℃および相対湿度75％、温度30℃および相対湿度75％、および温度40℃および相対湿度75％の開放状態で、ならびに温度40℃および相対湿度75％の密封状態で、それぞれ恒温恒湿槽にて2週間および4週間にわたって貯蔵し、次いで、安定性試験に付した。それぞれの製剤をバイアルから流出させ、目視検査した。第4表に示す評価基準に従って、各製剤の付着状態または凝集状態を1、2、3、4または5のスコアで評価した(第5表)。
【００４０】
一定の相対湿度75％にて、温度が25℃〜30℃〜40℃に上昇するにつれて、凝集が起こりやすくなることが判明した。しかしながら、少量のステアリン酸マグネシウムの添加は、凝集の優れた抑制をもたらした。
【００４１】
第4表
【表５】
2019511513.tif 000006
【００４２】
第5表
【表６】
2019511513.tif 000007
【００４３】
安定性試験例５
実施例9で得られた細粒を樹脂瓶に入れ、これを、開放状態または密閉状態で、温度40℃および相対湿度75％の恒温恒湿槽にて、4週間、3ヶ月および6ヶ月間にわたって貯蔵するか、または開放状態で、温度60℃の恒温槽にて2週間および4週間にわたって貯蔵した。次いで、細粒を安定性試験に付した。これらのサンプルの純度を高速液体クロマトグラフィーで確認し、各時点の不純物を観察した(第6表)。それぞれの製剤をバイアルから流出させ、目視検査した。第4表に示す評価基準に従って、各製剤の付着状態または凝集状態を1、2、3、4または5のスコアで評価した(第7表)
【００４４】
第6表からわかるように、実施例９のさまざまな貯蔵条件下では、不純物の急激な増加は観察されなかった。したがって、この実施例では優れた化学的安定性が見出された。
【００４５】
さらに、第7表に見られるように、40℃の温度および75％の相対湿度で密閉した貯蔵を使用した場合、目に見える変化は観察されなかった。貯蔵が開封されたとき、凝集は軽度であった。したがって、良好な細粒が得られることが確認された。
【００４６】
第6表
【表７】
2019511513.tif 000008
【００４７】
第7表
【表８】
2019511513.tif 000009
【００４８】
本発明は、塩酸カリプラジンを安定して貯蔵することを可能にする顆粒製剤、特に顆粒、細粒または粉末を提供する。
【国際調査報告】
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2019511513.tif 000011