(57)【要約】  一般式（I）〜（IV）に対応する新規なベンゼンスルホニル非対称尿素と、その医薬として許容される塩がここに開示されており、その構造と置換基は明細書に詳述されている。これら化合物を合成する方法が開示されている。これら化合物はグレリン受容体に対して活性であり、特に逆アゴニスト活性を有する。これら化合物は、グレリン受容体が病理生理学的に関与する疾患（例えば肥満、糖尿病、薬物乱用）の予防および／または処置に有用である。ここに規定した化合物と、医薬として許容可能な基剤またはビヒクルを含む医薬組成物も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2019518715.tif 000190
の化合物、またはその医薬として許容される塩（ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Wは、C、N、Oのいずれかであり；
Xは、結合、CO、CR7R8のいずれかであり；
kは0〜2であり；
Rは、C1-6アルキルまたはCy1であり、そのC1-6アルキルまたはCy1は、場合によっては、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、CO(C1-6アルキル)から選択された1〜3個の置換基で置換されており；
R1とR2は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OHのいずれかであり、
あるいはR1とR2は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR1とXは、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR1とXとRは、それらが結合している原子と合わさって二環構造を形成し；
R3は、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OH、COOR12、CR13R14OH、COHNR15、シクロアルキル、ヘテロアリールのいずれかであり；
R4は、結合、NR6、CR9R10のいずれかであり；
あるいはR3とR4は、それらが結合している原子と合わさって3〜6員の環を形成し；
R5は、Cy2、CO(C1-6アルキル)、C1-6アルキルのいずれかであり、そのCy2、CO(C1-6アルキル)、C1-6アルキルは、場合によっては、ハロ、C1-6アルキルアミン、COR11、SO2R11、ヘテロシクロアルキル、CO2R11、C1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH2CO2R11、C1-6アルコキシ、OH、CN、R11、CH2OSO3H、ベンジル、CH2SO3H、CH2CN、NHCH2シクロアルキルから選択された1〜3個の置換基で置換されており；
R6は、結合、H、CH3のいずれかであり；
R7とR8は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、CONH2のいずれかであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R9とR10は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R11は、H、NH2、場合によっては置換されたC1-6アルキルのいずれかであり；
R12、R13、R14、R15は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルである）。
【請求項２】
式（II）：
【化２】
2019518715.tif 000191
の化合物、またはその医薬として許容される塩（ただしこの式において、
W、X、k、R1、R2、R3、R4は、請求項1で定義したのと同じであり；
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのいずれかであり；
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのいずれかである）。
【請求項３】
式（III）：
【化３】
2019518715.tif 000192
の化合物、またはその医薬として許容される塩（ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
W、X、k、R1、R2、R3、R4は、請求項1で定義したのと同じであり；
Uは、C、N、S、Oのいずれかであり；
Yは、それぞれ独立にCまたはNであり；
Zはハロまたはメトキシであり；
Bは、5〜7員の環構造または二環構造であり、その5〜7員の環構造または二環構造は、場合によっては、COR11、SO2R11、ヘテロシクロアルキル、CO2R11、C1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH2CO2R11、C1-6アルコキシ、OH、CN、R11、CH2OSO3H、ベンジル、CH2SO3H、CH2CNのいずれかで置換されており；
R'は、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CNシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、CO(C1-6アルキル)のいずれかであり；
あるいは2つのR'は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
lは0〜3であり；
mは0〜3であり；
nは0〜3である）。
【請求項４】
式（IV）：
【化４】
2019518715.tif 000193
の化合物、またはその医薬として許容される塩（ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
W、X、k、R1、R2、R3、R4は、請求項1で定義したのと同じであり；
Uは、C、N、S、Oのいずれかであり；
R'は、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CNシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、CO(C1-6アルキル)のいずれかであり；
あるいは2つのR'は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
R16は、HまたはC1-3アルキルであり；
R17は、H、ハロ、C1-3アルキルのいずれかであり；
l、m、nは、請求項3で定義したのと同じであり；
pは1〜3である）。
【請求項５】
WがCである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
XがCR7R8である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
XがCOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Xが結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
前記CR7R8がC1-3 アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
前記CR7R8がCH(CH3)である、請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
前記CR7R8がCH2である、請求項6に記載の化合物。
【請求項１２】
前記CR7R8がC(CH3)2である、請求項6に記載の化合物。
【請求項１３】
前記CR7R8がCHCF3である、請求項6に記載の化合物。
【請求項１４】
前記CR7R8がCH(CH2CH3)である、請求項6に記載の化合物。
【請求項１５】
前記C1-3アルキルが場合によってはハロで置換されている、請求項9に記載の化合物。
【請求項１６】
前記C1-3アルキルがCHCF3である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
RがCy1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Cy1が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Cy1が場合によっては置換されている、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Cy1が、
【化５】
2019518715.tif 000194
からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Cy1がフェニルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Cy1がシクロプロパンである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２３】
RがC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
前記C1-6アルキルがCH3である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
前記C1-6アルキルがC(CH3)3である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２６】
前記C1-6アルキルがCH(CH3)2である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２７】
R1がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
R1がOHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
R1がCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
R2がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
R2がCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
R3がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
R3がFである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
R3がClである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
R3がメトキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
R4が結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
R4がCR9R10である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
前記CR9R10がCH2である、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
前記CR9R10がCHCH3である、請求項37に記載の化合物。
【請求項４０】
前記CR9R10がC(CH3)2である、請求項37に記載の化合物。
【請求項４１】
R4がNR6である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
前記NR6がNHである、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
前記NR6がNCH3である、請求項41に記載の化合物。
【請求項４４】
R4とR3が合わさって5員の複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項４５】
R5がCy2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Cy2が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Cy2が場合によっては置換されている、請求項45に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Cy2がフェニルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４９】
前記フェニルが、場合によっては、
【化６】
2019518715.tif 000195
CH3、
【化７】
2019518715.tif 000196
CH2NH2、CO2CH3、CO2H、CH2OH、
【化８】
2019518715.tif 000197
CONH2、C(CH3)2NH2、CH2CO2CH3、
【化９】
2019518715.tif 000198
メトキシ、OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CN、
【化１０】
2019518715.tif 000199
CH2OSO3H、
【化１１】
2019518715.tif 000200
からなる群からの1〜3個の置換基で置換されている、請求項46に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Cy2が、
【化１２】
2019518715.tif 000201
からなる群から選択される、請求項44に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Cy2が、
【化１３】
2019518715.tif 000202
である、請求項44に記載の化合物。
【請求項５２】
【化１４】
2019518715.tif 000203
が、場合によっては、CH3、
【化１５】
2019518715.tif 000204
CH2CH3、
【化１６】
2019518715.tif 000205
CH2CH2OCH3、CH2CN、
【化１７】
2019518715.tif 000206
およびFからなる群からの1〜3個の置換基で置換されている、請求項50に記載の化合物。
【請求項５３】
前記Cy2がテトラヒドロイソキノリンである、請求項44に記載の化合物。
【請求項５４】
前記テトラヒドロイソキノリンが、CH3、CH2CH3、COCH3、SO2CH3、CO2CH2CH3、
【化１８】
2019518715.tif 000207
Fおよびメトキシからなる群からの1〜3個の置換基で置換されている、請求項52に記載の化合物。
【請求項５５】
前記Cy2が、
【化１９】
2019518715.tif 000208
からなる群から選択される、請求項44に記載の化合物。
【請求項５６】
前記Cy2がシクロプロパンである、請求項44に記載の化合物。
【請求項５７】
R5が、
【化２０】
2019518715.tif 000209
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５８】
R5がCO(C1-6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５９】
前記CO(C1-6アルキル)がCOCH3である、請求項58に記載の化合物。
【請求項６０】
R5がC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６１】
R5が、
【化２１】
2019518715.tif 000210
のどちらかである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６２】
Cy1が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項６３】
Cy1がフェニルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６４】
Cy2が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項６５】
Cy2がイソインドリンである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６６】
Cy2がテトラヒドロイソキノリンである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６７】
Bが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項６８】
Bが5員のヘテロシクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項６９】
Bが6員のヘテロシクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項７０】
pが1である、請求項4に記載の化合物。
【請求項７１】
nが0である、請求項68に記載の化合物。
【請求項７２】
pが2である、請求項4に記載の化合物。
【請求項７３】
nが0である、請求項69に記載の化合物。
【請求項７４】
【表１−１】
2019518715.tif 000211
【表１−２】
2019518715.tif 000212
【表１−３】
2019518715.tif 000213
【表１−４】
2019518715.tif 000214
【表１−５】
2019518715.tif 000215
【表１−６】
2019518715.tif 000216
【表１−７】
2019518715.tif 000217
【表１−８】
2019518715.tif 000218
【表１−９】
2019518715.tif 000219
【表１−１０】
2019518715.tif 000220
【表１−１１】
2019518715.tif 000221
【表１−１２】
2019518715.tif 000222
【表１−１３】
2019518715.tif 000223
【表１−１４】
2019518715.tif 000224
【表１−１５】
2019518715.tif 000225
【表１−１６】
2019518715.tif 000226
【表１−１７】
2019518715.tif 000227
【表１−１８】
2019518715.tif 000228
【表１−１９】
2019518715.tif 000229
【表１−２０】
2019518715.tif 000230
【表１−２１】
2019518715.tif 000231
【表１−２２】
2019518715.tif 000232
【表１−２３】
2019518715.tif 000233
【表１−２４】
2019518715.tif 000234
【表１−２５】
2019518715.tif 000235
【表１−２６】
2019518715.tif 000236
【表１−２７】
2019518715.tif 000237
【表１−２８】
2019518715.tif 000238
【表１−２９】
2019518715.tif 000239
【表１−３０】
2019518715.tif 000240
【表１−３１】
2019518715.tif 000241
【表１−３２】
2019518715.tif 000242
【表１−３３】
2019518715.tif 000243
【表１−３４】
2019518715.tif 000244
【表１−３５】
2019518715.tif 000245
【表１−３６】
2019518715.tif 000246
【表１−３７】
2019518715.tif 000247
【表１−３８】
2019518715.tif 000248
【表１−３９】
2019518715.tif 000249
【表１−４０】
2019518715.tif 000250
【表１−４１】
2019518715.tif 000251
【表１−４２】
2019518715.tif 000252
【表１−４３】
2019518715.tif 000253
【表１−４４】
2019518715.tif 000254
【表１−４５】
2019518715.tif 000255
【表１−４６】
2019518715.tif 000256
【表１−４７】
2019518715.tif 000257
【表１−４８】
2019518715.tif 000258
【表１−４９】
2019518715.tif 000259
【表１−５０】
2019518715.tif 000260
【表１−５１】
2019518715.tif 000261
【表１−５２】
2019518715.tif 000262
【表１−５３】
2019518715.tif 000263
【表１−５４】
2019518715.tif 000264
【表１−５５】
2019518715.tif 000265
【表１−５６】
2019518715.tif 000266
【表１−５７】
2019518715.tif 000267
【表１−５８】
2019518715.tif 000268
【表１−５９】
2019518715.tif 000269
【表１−６０】
2019518715.tif 000270
【表１−６１】
2019518715.tif 000271
【表１−６２】
2019518715.tif 000272
【表１−６３】
2019518715.tif 000273
【表１−６４】
2019518715.tif 000274
【表１−６５】
2019518715.tif 000275
からなる群から選択された化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７５】
【化２２】
2019518715.tif 000276
【化２３】
2019518715.tif 000277
【化２４】
2019518715.tif 000278
【化２５】
2019518715.tif 000279
からなる群から選択された化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７６】
構造：
【化２６】
2019518715.tif 000280
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７７】
構造：
【化２７】
2019518715.tif 000281
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７８】
構造：
【化２８】
2019518715.tif 000282
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７９】
構造：
【化２９】
2019518715.tif 000283
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８０】
構造：
【化３０】
2019518715.tif 000284
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８１】
構造：
【化３１】
2019518715.tif 000285
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８２】
構造：
【化３２】
2019518715.tif 000286
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８３】
構造：
【化３３】
2019518715.tif 000287
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８４】
構造：
【化３４】
2019518715.tif 000288
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８５】
構造：
【化３５】
2019518715.tif 000289
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８６】
構造：
【化３６】
2019518715.tif 000290
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８７】
構造：
【化３７】
2019518715.tif 000291
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８８】
構造：
【化３８】
2019518715.tif 000292
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８９】
構造：
【化３９】
2019518715.tif 000293
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項９０】
構造：
【化４０】
2019518715.tif 000294
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項９１】
構造：
【化４１】
2019518715.tif 000295
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項９２】
構造：
【化４２】
2019518715.tif 000296
を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な非対称尿素化合物と、その医学的利用、特にグレリン受容体によって調節される病状を処置するときの医学的利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
成長ホルモン分泌促進受容体（GHS-R）は、多数の生理学的プロセス（その中には成長ホルモン（GH）放出、代謝、食欲が含まれる）を調節している。グレリン（胃の中にある内分泌細胞によって主に産生されて循環するホルモン）は、その内在性リガンドである。グレリンは28個のアミノ酸からなるペプチドであり、生物活性であるにはアシル側鎖を必要とする（Kojima他、Nature、第402巻、656〜660ページ、1999年）。グレリンは成長ホルモン（GH）の放出を促進することと、中枢に投与されたときと末梢に投与されたときの両方で食事の摂取を増加させることが示されている（Wren他、Endocrinology、第141巻、4325〜4328ページ、2000年）。
【０００３】
ヒトではグレリンの内在レベルが絶食で上昇し、再び食事を取ることで低下する（Cummings他、Diabetes、第50巻、1714〜1719ページ、2001年）。グレリンは、長期のエネルギーバランスと食欲調節の維持においてもある役割を果たしているように見える。齧歯類でグレリンを長期にわたって投与すると、成長ホルモンの分泌とは独立に食欲異常亢進と体重増加が起こる（Tschop他、Nature、第407巻、908〜913ページ、2000年）。循環するグレリンのレベルは慢性的な過食に応答して低下し、食欲不振または運動に付随する慢性的な負のエネルギーバランスに応答して上昇する。肥満の人々は、一般に、摂取カロリーを減らすことによる身体の生理学的応答のため血清グレリンレベルが低い（Tschop他、Diabetes、第50巻、707〜709ページ、2001年）。静脈内のグレリンは、ヒトで食事摂取を促進するのに有効である。最近の研究により、グレリンを輸液すると、対照である生理食塩水と比べてバイキング方式の食事からの食事摂取が28％増加することがわかった（Wren他、J. Clin. Endocrinology and Metabolism、第86巻、5992ページ、2001年）。
【０００４】
上記の実験的証拠に鑑み、グレリン受容体の生理学に付随する異常を予防および／または処置するためグレリン受容体の活性を調節する化合物が提案されてきた。例えばグレリン受容体のアンタゴニストが将来開発されると、循環する成長ホルモンのレベルに影響を与えたりそのレベルを低下させたりすることなく食欲を低下させ、食事の摂取を減らし、体重低下を誘導し、肥満を処置できるようになる可能性がある。その一方で食事の摂取を促進するためグレリン受容体のアゴニストも開発される可能性があり、すると食事異常（例えば神経性食欲不振）を処置したり、がん、エイズ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる悪液質を処置したりするのに役立つ可能性がある。グレリンのアゴニストは、小腸内の収縮のリズムを乱すことなく収縮の頻度を増加させたり収縮をより強くしたりすることによって胃腸運動を促進することのできる消化管運動促進剤としても役立つ可能性がある。消化管運動促進剤は、胃腸症状（例えば腹部不快感、鼓脹感、便秘、胸焼け、吐き気、嘔吐）の緩和と、多数の胃腸病（例えば過敏性腸症候群、胃炎、酸逆流疾患、胃運動機能不全、機能的消化不良）の処置に用いられている。さらに、グレリン受容体の活性を調節する化合物は、依存性であるとは見なされていない物質の不適切な使用である薬物乱用（例えばアルコールや薬（例えばアンフェタミン系、バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、コカイン、メタカロン、オピオイド系）の乱用）と関係する疾患の予防または処置にも使用できる可能性がある。
【０００５】
グレリン受容体は、その最大活性の50％を占める天然の高い構成的活性を有する。グレリンとその受容体が食事摂取と食欲制御において果たしている役割を考慮すると、グレリン受容体逆アゴニストを抗肥満薬として使用できる可能性がある。逆アゴニストがあれば、その受容体の活性を基礎レベル未満または構成的レベル未満に低下させると考えられる。
【０００６】
グレリン受容体に作用する多数の化合物が文献に報告されている。例えばYIL-781はBayer社からの小分子グレリン受容体アンタゴニストであり、耐糖能を改善し、食欲を抑制し、体重減少を促進すると報告されている（Esler他、Endocrinology 第148巻(11)：5175〜5185ページ）。LY444711はLilly社からの経口グレリン受容体アゴニストであり、食事の摂取を促進し、脂肪の利用を控えさせることによって肥満症を誘導すると報告されている（Bioorg. & Med. Chem. Lett.、2004年、第14巻、5873〜5876ページ）。アナモレリンはHelsinn Therapeutics社からの経口使用できる唯一のグレリン受容体小分子アゴニストであり、がん患者の食欲不振と悪液質の処置に関して臨床試験中である。非対称尿素に基づくグレリン受容体のアゴニストとアンタゴニストはUS 2012/0220629に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。他の小分子グレリン受容体モジュレータは、WO 2008/092681、US 2009/0253673、WO 2008/148853、WO 2008/148856、US 2007/0270473、US 2009/0186870に見いだすことができる。
【０００７】
上記のことに鑑み、グレリン受容体の活性を調節する新規な化合物を見いだすことが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
概要
本発明の発明者は、精力的な研究と実験を通じ、グレリン受容体に対する逆アゴニスト活性を有する一連の新規な化合物を予期せず発見するに至った。
【０００９】
本発明により、式（I）〜（IV）：
【００１０】
【化１】
2019518715.tif 000002
【００１１】
【化２】
2019518715.tif 000003
【００１２】
の化合物と、その医薬として許容される塩が提供される（ただしU、W、X、Y、Z、Cy1、Cy2、R、R’、R1〜R5、R16、R17、k、l、m、n、pは、本明細書に定義されている）。
【００１３】
式（I）〜（IV）の化合物は、本明細書では、スルホニル非対称尿素とも呼び、グレリン受容体と病理生理学的に関係する疾患を対象で予防および／または処置するのに特に有用である。したがって本発明の別の一実施態様では、本発明により、グレリン受容体が関与する疾患を処置する方法として、その対象に、式（I）〜（IV）の化合物、またはその医薬として許容される塩を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００１４】
グレリン受容体と病理生理学的に関係する疾患を対象で予防および／または処置するための医薬組成物として、式（I）〜（IV）の化合物、またはその医薬として許容される塩を治療に有効な量含むとともに、医薬として許容可能な1つ以上の賦形剤を含む医薬組成物も開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
本発明の化合物、組成物、物品、装置、方法を開示して説明する前に、これらは、特に断わらない限り、具体的な合成法または具体的な処置法に限定されないことや、特に断わらない限り、特定の試薬に限定されないことを理解すべきである。そのためこれらはもちろん変更することができる。本明細書で用いる用語は個々の実施態様を説明することだけを目的としているため、制限することは意図していないことも理解すべきである。
【００１６】
第1の主要な実施態様では、本発明により、式（I）：
【００１７】
【化３】
2019518715.tif 000004
【００１８】
の化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Wは、C、N、Oのいずれかであり；
Xは、結合、CO、CR7R8のいずれかであり；
kは0〜2であり；
Rは、C1-6アルキルまたはCy1であり、そのC1-6アルキルまたはCy1は、場合によっては、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、CO(C1-6アルキル)から選択された1〜3個の置換基で置換されており；
R1とR2は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OHのいずれかであり、
あるいはR1とR2は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR1とXは、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR1とXとRは、それらが結合している原子と合わさって二環構造を形成し；
R3は、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OH、COOR12、CR13R14OH、COHNR15、シクロアルキル、ヘテロアリールのいずれかであり；
R4は、結合、NR6、CR9R10のいずれかであり；
あるいはR3とR4は、それらが結合している原子と合わさって3〜6員の環を形成し；
R5は、Cy2、CO(C1-6アルキル)、C1-6アルキルのいずれかであり、そのCy2、CO(C1-6アルキル)、C1-6アルキルは、場合によっては、ハロ、C1-6アルキルアミン、COR11、SO2R11、ヘテロシクロアルキル、CO2R11、C1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH2CO2R11、C1-6アルコキシ、OH、CN、R11、CH2OSO3H、ベンジル、CH2SO3H、CH2CN、NHCH2シクロアルキルから選択された1〜3個の置換基で置換されており；
R6は、結合、H、CH3のいずれかであり；
R7とR8は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、CONH2のいずれかであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R9とR10は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R11は、H、NH2、場合によっては置換されたC1-6アルキルのいずれかであり；
R12は、HまたはC1-3アルキルであり；
R13とR14は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルであり；
R15は、HまたはC1-3アルキルである。
【００１９】
第2の主要な実施態様では、本発明により、式（II）：
【００２０】
【化４】
2019518715.tif 000005
【００２１】
の化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、
X、W、R1〜R4、kは上に定義した通りであり；
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された環状部分であり、その環状部分は、場合によっては、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、CO(C1-6アルキル)から選択された1〜3個の置換基で置換されており；
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された環状部分であり、その環状部分は、場合によっては、ハロ、C1-6アルキルアミン、COR11、SO2R11、ヘテロシクロアルキル、CO2R11、C1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH2CO2R11、C1-6アルコキシ、OH、CN、R11、CH2OSO3H、ベンジル、CH2SO3H、CH2CN、NHCH2シクロアルキルから選択された1〜3個の置換基で置換されている。
【００２２】
第3の主要な実施態様では、化合物は、式（III）：
【００２３】
【化５】
2019518715.tif 000006
【００２４】
の構造を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、
X、R1〜R4、kは上に定義した通りであり；
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Uは、C、N、S、Oのいずれかであり；
Bは、5〜7員の環構造または二環構造であり、その5〜7員の環構造または二環構造は、場合によっては、COR11、SO2R11、ヘテロシクロアルキル、CO2R11、C1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH2CO2R11、C1-6アルコキシ、OH、CN、R11、CH2OSO3H、ベンジル、CH2SO3H、CH2CNのいずれかで置換されており；
Yは、それぞれ独立にCまたはNであり；
Zは、ハロ、メトキシ、場合によってはハロで置換されたC1-3アルキルのいずれかであり；
R'は、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CNシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、CO(C1-6アルキル)のいずれかであり；
あるいは2つのR'は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
lは0〜3であり；
mは0〜3であり；
nは0〜3である。
【００２５】
第4の主要な実施態様では、化合物は、式（IV）：
【００２６】
【化６】
2019518715.tif 000007
【００２７】
の構造を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、X、R1 - R4、k、U、Z、R’、k、l、m,、nは上に定義した通りであり；R16はHまたはC1-3アルキルであり；R17は、H、ハロ、C1-3アルキルのいずれかであり；pは1〜3である。
【００２８】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCOである。
【００２９】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Xは結合である。
【００３０】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはC1-3アルキルである。
【００３１】
第1の主要な実施態様と、下記の第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCHCH3である。
【００３２】
いくつかの実施態様では、XはCHCH3ではない。
【００３３】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCH2である。
【００３４】
いくつかの実施態様では、XはCH2ではない。
【００３５】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはC(CH3)2である。
【００３６】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCHCF3である。
【００３７】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCH(CH2CH3)である。
【００３８】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、RはCy1である。
【００３９】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのいずれかである。
【００４０】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy1は、置換されているか、置換されていない。
【００４１】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy1は、
【００４２】
【化７】
2019518715.tif 000008
【００４３】
のいずれかである。
【００４４】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy1はフェニルである。
【００４５】
いくつかの実施態様では、Rはナフタレンではない。
【００４６】
第1の実施態様では、一下位実施態様において、RはC1-6アルキルである。
【００４７】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Rは、CH3、C(CH3)3、CH(CH3)2のいずれかである。
【００４８】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Rはシクロアルカンである。
【００４９】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Rはシクロプロパンである。
【００５０】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R1は、H、OH、CH3のいずれかである。
【００５１】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R1はHである。
【００５２】
いくつかの実施態様では、R1はHではない。
【００５３】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R1はOHである。
【００５４】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R1はCH3である。
【００５５】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R1とXが合わさって5〜6員の環を形成する。
【００５６】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R1とXとRが合わさって二環構造を形成する。
【００５７】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一実施態様において、R2は、H、OH、CH3のいずれかである。
【００５８】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R2はHである。
【００５９】
いくつかの実施態様では、R2はHではない。
【００６０】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R2はCH3である。
【００６１】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R2とR1が合わさって5〜6員の環を形成する。
【００６２】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3は、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、-OH、-COOR12、-CR13R14OH、-CONHR15、シクロアルキル、ヘテロアリールのいずれかである。
【００６３】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はHである。
【００６４】
いくつかの実施態様では、R3はHではない。
【００６５】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はハロである。
【００６６】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はFである。
【００６７】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はClである。
【００６８】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はメトキシである。
【００６９】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はC1-3アルキルである。
【００７０】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はメチルである。
【００７１】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はCOOR12である。
【００７２】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はCOOHである。
【００７３】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はCOOCH3である。
【００７４】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はCONHR15である。
【００７５】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はCONH2である。
【００７６】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はシクロアルキルである。
【００７７】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はシクロプロパンである。
【００７８】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3はヘテロアリールである。
【００７９】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R3は、場合によってはC1-3アルキルで置換されたヘテロアリールである。
【００８０】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R4は結合である。
【００８１】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R4はCH2である。
【００８２】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R4はCHCH3である。
【００８３】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R4はC(CH3)2である。
【００８４】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R4はNHである。
【００８５】
いくつかの実施態様では、R4はNHではない。
【００８６】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R4はNCH3である。
【００８７】
第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R4とR3が合わさって5員の環を形成する。
【００８８】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5はCy2である。
【００８９】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのCy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのいずれかである。
【００９０】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのCy2は、イソインドリンである。
【００９１】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのイソインドリンは、場合によっては、CH3、
【００９２】
【化８】
2019518715.tif 000009
【００９３】
CH2CH3、
【００９４】
【化９】
2019518715.tif 000010
【００９５】
CH2CH2OCH3、CH2CN、
【００９６】
【化１０】
2019518715.tif 000011
【００９７】
およびフルオロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されている。
【００９８】
第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのCy2は、テトラヒドロイソキノリンである。
【００９９】
第1、第2、第3の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのテトラヒドロイソキノリンは、場合によっては、CH3、CH2CH3、COCH3、SO2CH3、CO2CH2CH3、
【０１００】
【化１１】
2019518715.tif 000012
【０１０１】
Fおよびメトキシからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されている。
【０１０２】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5はフェニルであり、そのフェニルは、場合によっては、
【０１０３】
【化１２】
2019518715.tif 000013
【０１０４】
CH3、
【０１０５】
【化１３】
2019518715.tif 000014
【０１０６】
CH2NH2、CO2CH3、CO2H、CH2OH、
【０１０７】
【化１４】
2019518715.tif 000015
【０１０８】
CONH2, C(CH3)2NH2, CH2CO2CH3、
【０１０９】
【化１５】
2019518715.tif 000016
【０１１０】
メトキシ、OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CN、
【０１１１】
【化１６】
2019518715.tif 000017
【０１１２】
CH2OSO3H、
【０１１３】
【化１７】
2019518715.tif 000018
【０１１４】
からなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されている。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、R5は、
【０１１６】
【化１８】
2019518715.tif 000019
【０１１７】
で置換されたフェニルではない。
【０１１８】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5は、
【０１１９】
【化１９】
2019518715.tif 000020
【０１２０】
のいずれかである。
【０１２１】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１２２】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5はシクロプロパンである。
【０１２３】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5は、
【０１２４】
【化２０】
2019518715.tif 000021
【０１２５】
のいずれかである。
【０１２６】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5は、CO(C1-6アルキル)である。
【０１２７】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5は、COCH3である。
【０１２８】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5は、C1-6アルキルである。
【０１２９】
第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R5は、
【０１３０】
【化２１】
2019518715.tif 000022
【０１３１】
のどちらかである。
【０１３２】
いくつかの形態では、本開示の化合物は、式（I）の化合物、またはその医薬として許容される塩であり、式（I）のその化合物の選択は、以下のグループからなされる。
【０１３３】
【表１−１】
2019518715.tif 000023
【表１−２】
2019518715.tif 000024
【表１−３】
2019518715.tif 000025
【表１−４】
2019518715.tif 000026
【表１−５】
2019518715.tif 000027
【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【０１３４】
本明細書のさまざまな箇所で、本発明の化合物の置換基がグループまたは範囲で開示されている。本発明は、そのようなグループまたは範囲のメンバーの個々の組み合わせすべてを含むことを明確に想定している。例えば「C1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキルを個別に開示することを明確に想定している。
【０１３５】
本発明の化合物に関してある変数が2回以上登場する場合には、それぞれの変数として、その変数を規定するマーカッシュ群から選択された異なる部分が可能である。例えば同一の化合物上に同時に存在している2つのR基を有する構造を記述する場合、その2つのR基は、Rに関して規定されたマーカッシュ群から選択された異なる部分を表わすことができる。
【０１３６】
さらに、わかりやすくするため別々の実施態様の文脈で説明されている本発明のいくつかの特徴を単一の実施態様の中で組み合わせて提示できることも理解されたい。逆に、簡潔にするため単一の実施態様の文脈で説明されている本発明のさまざまな特徴を、別々に提示すること、または適切な任意の下位組み合わせで提示することもできる。
【０１３７】
本明細書では、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例に含まれるのは、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（例えばn-プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えばn-ブチル、イソブチル、tブチル）、ペンチル（例えばn-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などである。アルキル基は、炭素原子を1〜約20個、2〜約20個、1〜約10個、1〜約8個、1〜約6個、1〜約4個、1〜約3個含有することができる。
【０１３８】
本明細書では、「アルケニル」は、1つ以上の二重炭素-炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例に含まれるのは、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどである。
【０１３９】
本明細書では、「アルキニル」は、1つ以上の三重炭素-炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例に含まれるのは、エチニル、プロピニルなどである。
【０１４０】
本明細書では、「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例に含まれるのは、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCI2、C2CI5などである。
【０１４１】
本明細書では、「ヒドロキシアルキル」は、1個以上のOH置換基を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例に含まれるのは、CH2OH、C2H4OH、C3H6OHなどである。
【０１４２】
本明細書では、「アリール」は、単環または（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環の芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどがある。いくつかの実施態様では、アリール基は、6〜約20個の炭素原子を有する。
【０１４３】
本明細書では、「シクロアルキル」は、環化したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含む非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基に含めることができるのは、単環系または（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環系と、スピロ環系である。シクロアルキル基の例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカミル、アダマンチルなどである。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した1つ以上の芳香族環を有する（すなわち結合を共有する）部分（例えばペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体）も含まれる。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、約3〜約10個、または約3〜約7個の環形成炭素原子を持つことができる。
【０１４４】
本明細書では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、飽和または不飽和の環式炭化水素であって、その環式炭化水素の環形成炭素原子の1つ以上がO、S、Nなどのヘテロ原子で置換されているものを意味する。ヘテロシクリル基として、芳香族（例えば「ヘテロアリール」）または非芳香族（例えば「ヘテロシクロアルキル」）が可能である。ヘテロシクリル基として、水素化されたヘテロアリール基や部分的に水素化されたヘテロアリール基に対応するものも可能である。ヘテロシクリル基には、単環系または（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環系を含めることができる。ヘテロシクリル基は、3〜14個または3〜7個の環形成原子を有することを特徴とすることができる。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子に加え、約1〜約13個、または約2〜約10個、または約2〜約7個の炭素原子を含有することができ、炭素原子またはヘテロ原子を通じて結合させることができる。さらに別の実施態様では、ヘテロ原子を酸化させること（例えばオキソ置換基を持つこと）、または窒素原子を四級化することができる。ヘテロシクリル基の例に含まれるのは、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-l,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどと、「ヘテロアリール」と「ヘテロシクロアルキル」に関して下に列挙する基のうちの任意のものである。ヘテロ環のさらに別の例に含まれるのは、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、3,6-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-l,2,5-チア-ジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ-イソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ-チオフェニル、ベンゾオキサ���リル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ-ヒドロキノリニル、2H,6H-l,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、lH-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルである。複素環のさらに別の例に含まれるのは、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-lH-ピロル-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノル-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドル-1-イル、l,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-lH-ピラジノ[l,2-a]インドル-2-イル、l,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[l,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[l,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン- 1-イル、アゼパン- 1-イルである。
【０１４５】
本明細書では、「ヘテロアリール」基は、環のメンバーとして少なくとも1個のヘテロ原子（例えばイオウ、酸素、窒素）を有する芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基には、単環系と（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環系が含まれる。ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどである。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、1〜約20個の炭素原子を持ち、さらに別の実施態様では約3〜約20個の炭素原子を持つ。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、3〜約14個、または3〜約7個、または5〜6個の環形成原子を含有する。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、1〜約4個、または1〜約3個、または1〜2個のヘテロ原子を有する。
【０１４６】
本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」は、環化したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含んでいて、環形成炭素原子の1個以上がO、N、Sなどのヘテロ原子で置換された非芳香族複素環を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基の例に含まれるのは、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどである。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環に縮合した（すなわち共通する結合を有する）1つ以上の芳香族環を有する部分も含まれ、例えばフタルイミジル、ナフタルイミジル、複素環のベンゾ誘導体（例えばインドレン基やイソインドレン基）がある。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、1〜約20個の炭素原子を持ち、さらに別の実施態様では約3〜約20個の炭素原子を持つ。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、3〜約14個、または3〜約7個、または5〜6個の環形成原子を含有する。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、1〜約4個、または1〜約3個、または1〜2個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、0〜3個の二重結合を含有する。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、0〜2個の三重結合を含有する。
【０１４７】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが含まれる。
【０１４８】
本明細書では、「アルコキシ」は、-O-アルキル基を意味する。アルコキシ基の例に含まれるのは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばn-プロポキシやイソプロポキシ）、t-ブトキシなどである。
【０１４９】
本明細書では、「チオアルコキシ」は、-S-アルキル基を意味する。
【０１５０】
本明細書では、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシの一例はOCFである。
【０１５１】
本明細書では、「シクロアルキルオキシ」は、-O-シクロアルキルを意味する。
【０１５２】
本明細書では、「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１５３】
本明細書では、「シクロアルキルアルキル」は、1個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１５４】
本明細書では、「ヘテロシクリルアルキル」は、1個の複素炭素環基で置換されたアルキル部分を意味する。ヘテロシクリルアルキル基の例に含まれるのは、「ヘテロアリールアルキル」（ヘテロアリールで置換されたアルキル）と「ヘテロシクロアルキルアルキル」（ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキル）である。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリルアルキル基は、少なくとも1個の環形成へテロ原子に加え、3〜24個の炭素原子を有する。
【０１５５】
本明細書では、「オキソ」は、=Oを意味する。
【０１５６】
本明細書に記載した化合物は、非対称である（例えば1つ以上の立体中心を持つ）可能性がある。ある化合物をその立体化学を特定せずに記述するというのは、立体異性体の混合物と、この属に包含される個々の立体異性体を獲得することを意味する。
【０１５７】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物の中に生じるあらゆる原子同位体も含むことができる。同位体に含まれるのは、原子番号が同じだが質量数が異なる原子である。例えば水素の同位体には三重水素と重水素が含まれる。
【０１５８】
「医薬として許容可能な」という表現は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトと動物の組織に接触させて用いるのに適していて、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症がなく、合理的な便益／リスク比に合致する化合物および／または材料および／または組成物および／または剤形を意味する。
【０１５９】
本発明には、本明細書に記載した化合物の医薬として許容される塩も含まれる。本明細書では、「医薬として許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体を意味し、その誘導体では、親化合物が、存在している酸部分または塩基部分を変換することによって塩の形態に改変されている。医薬として許容される塩の非限定的な例に含まれるのは、塩基性残基（例えばアミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などである。医薬として許容可能な本発明の塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の一般的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。医薬として許容可能な本発明の塩は、酸性部分または塩基性部分を含有する親化合物から一般的な化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水の中、または有機溶媒の中、またはこれら2つの混合物の中で、これら化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学反応論的な量の適切な塩基または酸と反応させて調製することができる。一般に、非水性媒体であるエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストは、『Remington's Pharmaceutical Sciences』、第17版、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年、1418ページと、Journal of Pharmaceutical Science、第66巻、2ページ（1977年）に見いだされ、そのそれぞれの全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。
【０１６０】
合成
【０１６１】
式（I）、（II）、（III）、（IV）の化合物（と開示されている他の化合物）、またはその医薬として許容される塩または付加化合物は、「実施例」の項に記載した実施例に示した方法に加え、有機化学の分野で知られている合成方法や、当業者に馴染みのあるそれを改変した方法とそこから派生した方法によって調製することができる。
【０１６２】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる適切な溶媒の中で実施することが可能である。適切な溶媒として、反応させる温度（その温度は、例えば溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲になる可能性がある）で出発材料（反応物）、または中間体、または生成物と実質的に反応しないものが可能である。所与の反応は、1つの溶媒の中、または2つ以上の溶媒の混合物の中で実施することができる。具体的な反応工程に応じて個々の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【０１６３】
本発明の化合物の調製には、さまざまな化学基の脱保護が含まれる可能性がある。保護および脱保護の必要性と、適切な保護基の選択は、当業者が容易に判断することができる。保護基の化学は、例えばT.W. GreenとP.G.M. Wuts、『Protective Groups in Organic Synthesis』、第3版、Wiley & Sons, Inc.社、ニューヨーク（1999年）に見いだすことができ、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。
【０１６４】
反応は、本分野で知られている適切な任意の方法でモニタすることができる。例えば生成物の形成を、分光手段（例えば核磁気共鳴質量分析（例えば1Hまたは13C）、赤外線分光法、分光測光法（例えばUV-可視光）、質量分析法）またはクロマトグラフィ（例えば高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）または薄層クロマトグラフィ）によってモニタすることができる。
【０１６５】
医薬組成物
【０１６６】
対象の予防および／または処置のための医薬組成物として、式（I）の化合物、またはその医薬として許容される塩の治療に有効な量を含むとともに、医薬として許容可能な1つ以上の賦形剤を含む医薬組成物がさらに提供される。
【０１６７】
「医薬として許容可能な」賦形剤は、生物学的に、またはそれ以外のことで望ましくないことのない賦形剤、すなわちその材料を対象に投与したとき、望ましくない生物学的効果を引き起こすことがない賦形剤、またはその材料を含有する医薬組成物の他のどの成分とも有害な相互作用をすることがない賦形剤である。基剤は、当業者によく知られているように、活性成分の分解が最少になるとともに、対象の体内であらゆる副作用が最少になるように選択することができる。基剤として固体、または液体、またはその両方が可能である。
【０１６８】
開示した化合物は、適切な任意の経路で、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態にして、想定する処置または予防に有効な用量を投与することができる。活性な化合物と組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、吸入投与、局所投与することができる。個別に挙げると、経皮、吸入、浣腸、結膜、点眼剤、点耳剤、肺胞、鼻、鼻腔内、膣、膣内、経膣、眼、眼内、経眼、経腸、口、口内、経口、腸、直腸、直腸内、経直腸、注射、輸液、静脈内、動脈内、筋肉内、脳内、脳室内、心臓内、皮下、骨内、皮内、髄腔内、腹腔内、膀胱内、海綿体内、髄内、眼内、頭蓋内、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、嚢内、硬膜外、硝子体内などによる投与が可能である。
【０１６９】
適切な基剤とその製剤は、『Remington: The Science and Practice of Pharmacy』（第19版）A.R. Gennaro編、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1995年に記載されている。固体剤形の経口投与物は、例えば、それぞれが本開示の少なくとも1つの化合物または組成物を所定量含有する離散単位（例えば硬カプセルまたは軟カプセル、ピル、カシェ、ロゼンジ、錠剤）の形態で提供することができる。いくつかの形態では、経口投与物は、粉末または顆粒の形態にすることができる。いくつかの形態では、経口剤形は、舌下剤（例えばロゼンジ）である。そのような固体剤形では、式（I）の化合物が通常は1つ以上のアジュバントと組み合わされる。そのようなカプセルまたは錠剤は、制御放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤、ピルの場合には、剤形は、緩衝剤を含むこと、または腸溶コーティング付きで調製することもできる。
【０１７０】
いくつかの形態では、経口投与物は、液体剤形で実現することができる。経口投与のための液体剤形に含まれるのは、例えば、本分野で一般に用いられている不活性な希釈剤（例えば水）を含有する、医薬として許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルである。そのような組成物は、アジュバント（例えば湿潤剤、および／または乳化剤、および／または懸濁剤、および／または香味剤（例えば甘味剤）、および／または芳香剤）も含むことができる。
【０１７１】
いくつかの形態では、開示した組成物は、非経口剤形を含むことができる。「非経口投与」に含まれるのは、例えば皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、輸液である。注射可能な調製物（例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液）は、適切な分散剤、および／または湿潤剤、および／または懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤化することができる。典型的には、医薬として許容可能な適量の基剤を製剤で用いてその製剤を等張にする。医薬として許容可能な基剤の非限定的な例に含まれるのは、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液である。他の許容可能な賦形剤の非限定的な例に含まれるのは、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、界面活性剤などである。
【０１７２】
いくつかの形態では、開示した組成物は、局所剤形を含むことができる。「局所投与」に含まれるのは、例えば、経皮投与（例えば経皮パッチ、イオン導入装置）、眼内投与、鼻腔内投与、吸入投与である。局所投与のための組成物は、例えば局所ゲル、スプレー、軟膏、クリームも含んでいる。局所製剤は、皮膚やそれ以外の病変領域を通じた活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。化合物と組成物を経皮装置によって投与する場合、投与は、リザーバや多孔性膜のタイプのパッチ、または固体マトリックスのタイプのパッチを用いて実現される。この目的の典型的な製剤に含まれるのは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、ガーゼ、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエファー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、マイクロエマルジョンである。リポソームも用いることができる。典型的な基剤に含まれるのは、アルコール、水、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールである。浸透促進剤を組み込むことができる。例えばFinninとMorganによるJ Pharm Sci、第88巻(10)、955〜958ページ（1999年10月）を参照されたい。
【０１７３】
目への局所投与に適した製剤に含まれるのは、例えば、開示した化合物または組成物を適切な基剤に溶かすか懸濁させた点眼剤である。目または耳に投与するのに適した典型的な製剤は、pHを調節した等張の無菌生理食塩水の中で微細化した懸濁液または溶液の液滴の形態にすることができる。目または耳に投与するのに適した他の製剤に含まれるのは、軟膏、生物分解性（例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）インプラント、非生物分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエファー、レンズ、粒子系または小胞系（例えばニオソームまたはリポソーム）である。ポリマー（例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、ヘテロ多糖ポリマー（例えばゲランガム））を保存剤（例えば塩化ベンズアルコニウム）とともに組み込むことができる。そのような製剤は、イオン導入によって送達することもできる。
【０１７４】
医薬の分野で知られている他の基剤材料と投与様式も利用することができる。開示した医薬組成物は、薬剤学で周知の任意の技術（例えば有効な製剤化や投与の手続き）によって調製することができる。有効な製剤化や投与の手続きに関する上記の考察は本分野でよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬の製剤化は、例えばHoover, John E.、『Remington: The Science and Practice of Pharmacy』、Mack Publishing Co.社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1975年；Liberman他編、『Pharmaceutical Dosage Forms』、Marcel Decker社、ニューヨーク、ニューヨーク州、1980年；Kibbe他編、『Handbook of Pharmaceutical Excipients』（第3追補版）、American Pharmaceutical Association、ワシントン、1999年の中で論じられている。
【０１７５】
開示した化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせてさまざまな病気または疾患状態の処置または予防に用いることができる。2つ以上の化合物の「組み合わせ」投与は、その2つの化合物を時間的に十分に接近させて投与し、一方の存在が他方の生物学的効果を変化させることを意味する。その2つ以上の化合物は、同時に、または同じ時期に、または順番に投与することができる。
【０１７６】
本発明の化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を含むとともに、医薬として許容可能な基剤またはビヒクルを含む医薬組成物が開示されている。この組成物はさらに、追加の薬剤を含むことができる。この組成物は、グレリン受容体の活性を調節するのに有用であるため、グレリン受容体が関係するヒトの疾患（例えば肥満および／または代謝異常）の予防と処置が改善される。
【０１７７】
方法
【０１７８】
本発明のどの方法も、本発明の化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて用いて実施することができる。
【０１７９】
上記の化合物と組成物は、グレリン受容体による病理生理学的な調節を受ける疾患の抑制、および／または軽減、および／または予防、および／または処置に有用である。したがっていくつかの形態では、グレリン受容体による病理生理学的な調節を受ける疾患を予防および／または処置する方法として、上に開示した式（I）の化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を対象に投与することを含む方法が開示されている。
【０１８０】
適切な対象には哺乳動物の対象を含めることができる。哺乳動物の非限定的な例に含まれるのは、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などであり、胎内の哺乳動物を包含される。いくつかの形態では、ヒトが、対象である。ヒト対象は、どの性別でも、どの発達段階でもよい。
【０１８１】
グレリン受容体による調節を受ける疾患と、本明細書に開示した方法で処置できる可能性のある疾患に含まれるのは、肥満、糖尿病、薬物乱用である。治療に有効な量は、疾患の重篤度、対象の年齢と相対的健康状態、使用する化合物の力価や、それ以外の因子に応じて大きく異なる可能性がある。式（I）、（II）、（III）、（IV）の化合物の治療に有効な量は、1日に体重1 kg当たり約0.01マイクログラム（μg/ kg）〜1日に体重1 kg当たり約100 mgの範囲が可能である。
【０１８２】
用語の定義
【０１８３】
本出願全体を通じ、さまざまな刊行物を参照する。本出願が関係する分野の現状をより十分に記述するため、これら刊行物の開示内容の全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。開示されているこれら参考文献は、その中に含まれていて、根拠として参照する文章で議論されている材料に関し、参照によって個別かつ具体的に本明細書に組み込まれてもいる。
【０１８４】
1．1つの、その
【０１８５】
本明細書と添付の請求項では、単数形の「1つの」と「その」には、文脈から明らかにそうでないとわかるのでない限り、複数形が含まれる。そのため例えば「1つの医薬用基剤」への言及には、そのような2つ以上の基剤の混合物などが含まれる。
【０１８６】
2．略号
【０１８７】
当業者に周知の略号を用いる可能性がある（例えば「h」または「hr」は時間、「g」または「gr」はグラム、「ml」はミリリットル、「rt」は室温、「nm」はナノメートル、「M」はモルといった略号）。
【０１８８】
3．約
【０１８９】
「約」という用語は、本開示による実施態様の説明で用いられている組成物中の成分の量や、濃度、体積、プロセスの温度、プロセスの時間、収率、流速、圧力などの値と、これらの項目の範囲を修飾するのに用いるときには、生じる可能性のある数量の変動を意味する。そのような変動が生じるのは、例えば、化合物、組成物、濃縮物の製造や製剤の使用で利用される典型的な測定手続きや取り扱い手続きを通じて；これら手続きにおける予想外の間違いを通じて；さまざまな方法を実施するために用いる出発材料または成分の製造法の違い、または供給源の違い、または純度の違いを通じてなどである可能性がある。「約」という用語は、特定の初期濃度または初期混合比を持つ組成物または製剤の時間経過が原因で異なるさまざまな量と；特定の初期濃度または初期混合比を持つ組成物または製剤の混合または処理が原因で異なるさまざまな量も包含する。「約」という用語で修飾されているかどうかに関係なく、本明細書に添付した請求項には、そうした量と同等な量が含まれる。
【０１９０】
4．含む
【０１９１】
本明細書の本文と請求項の全体を通じ、「含む」という用語とそのバリエーション、例えば「含んでいる」は、「非限定的な例として含有する」ことを意味し、例えば他の添加剤、要素、整数、工程を除外することは想定していない。
【０１９２】
5．グレリン受容体アゴニスト
【０１９３】
グレリン受容体アゴニストは、細胞の中でグレリン受容体に結合してグレリン受容体を活性化させるあらゆる分子である。
【０１９４】
6．グレリン受容体アンタゴニスト
【０１９５】
グレリン受容体アンタゴニストは、グレリン受容体に結合してグレリン受容体の活性を抑制するあらゆる分子である。
【０１９６】
7．グレリン受容体逆アゴニスト
【０１９７】
グレリン受容体逆アゴニストは、グレリン受容体に結合してグレリン受容体の活性を基礎レベル未満または構成的レベル未満に低下させるあらゆる分子である。
【０１９８】
8．グレリン受容体が病理生理学的に関与する
【０１９９】
何かが「グレリン受容体が病理生理学的に関与する」のは、グレリン受容体が、疾患または傷害に付随した体内の機能の変化、または疾患または傷害から生じる体内の機能の変化に関与している場合である。
【０２００】
9．作動作用
【０２０１】
作動作用は、ある分子がある受容体に結合してその受容体が活性化し、そのことによってその受容体に関する既知のアゴニストに対する細胞応答と同様の細胞応答が引き起こされることを意味する。
【０２０２】
10．拮抗作用
【０２０３】
拮抗作用は、ある分子がある受容体に結合してその受容体が抑制されるに至ることを意味する。
【０２０４】
11．逆作動作用
【０２０５】
逆作動作用は、ある分子がある受容体に結合してその受容体受容体の基礎活性が低下するに至ることを意味する。
【０２０６】
12．調節する
【０２０７】
調節する、またはそのさまざまなバリエーションは、細胞標的を通じて細胞の活性を増大させること、または低下させること、または維持することを意味する。これらの用語の1つがどこで使用されていても、対照からの増大が1％、5％、10％、20％、50％、100％、500％、1000％のいずれかになりうること、または対照からの低下が1％、5％、10％、20％、50％、100％のいずれかになりうることも開示されていると理解される。
【０２０８】
13．場合によっては
【０２０９】
「場合によって」または「場合によっては」は、この表現の後に記載されている事象または状況が生じてもよいし、生じなくてもよいこと、そしてこの用語には、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合が含まれることを意味する。
【０２１０】
14．または
【０２１１】
本明細書では、「または」などの用語は、特定のリストの任意の1つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも含んでいる。
【０２１２】
15．刊行物
【０２１３】
本出願全体を通じ、さまざまな刊行物を参照する。本出願が関係する分野の現状をより十分に記述するため、これら刊行物の開示内容の全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。開示されているこれら参考文献は、その中に含まれていて、根拠として参照する文章で議論されている材料に関し、参照によって個別かつ具体的に本明細書に組み込まれてもいる。
【０２１４】
16．対象
【０２１５】
全体を通じ、「対象」は個体を意味する。したがって「対象」に含めることができるのは、例えば、ペット（ネコ、イヌなど）、家畜（例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験室の動物（例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類や、他の任意の動物である。対象として、霊長類やヒトなどの哺乳動物が可能である。対象として、非ヒトも可能である。
【０２１６】
17．処置する
【０２１７】
「処置する」または「処置」は、疾患、病状、異常の治癒、または改善、または安定化、または予防を目的として患者を医学的に管理することを意味する。これらの用語には、能動的処置、すなわち疾患、病状、異常の改善に特に向けられた処置が含まれるとともに、原因処置、すなわち付随する疾患、病状、異常の原因の除去に向けられた処置も含まれる。これらの用語は、根底にある疾患の症状を軽減すること、および／またはその症状を引き起こす細胞学的、生理学的、生化学的な根本的原因または根本的機構の1つ以上を減らすことを意味することができる。この文脈における軽減する／減らすは、その疾患の状態との比較であることを意味すると理解され、その状態には、その疾患の生理学的状態だけでなく、その疾患の分子レベルでの状態が含まれる。いくつかの状況では、処置によって想定外の害が生じる可能性がある。それに加え、これらの用語には、緩和的処置、すなわち疾患、病状、異常の治癒ではなくて症状の緩和と；予防的処置、すなわち関連する疾患、病状、異常の進行を最少にすること、または部分的に抑制すること、または完全に抑制することに向けた処置と；支援的処置、すなわち関連する疾患、病状、異常の改善に向けた処置が含まれる。これらの用語は、治癒または緩和を目的とした処置と、予防を目的とした処置の両方を意味する。処置として、一時的処置または永続的処置が可能である。処置は、1つ以上の症状または特徴が対照と比べて少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％、99.99％、100％減ることを意味することができると理解される。これらの用語の文脈では、予防するは、化合物または組成物が、本明細書で特定されている疾患を、その疾患を持つと診断された患者で、またはそのような疾患になるリスクがある患者で予防する能力を意味する。この文脈では、予防するに、その疾患の発症を対照と比べて遅延させることが含まれる。これらの用語は、処置が、想定する結果のいずれかを実際に生じさせるのに有効であることを必要としていない。その結果になることが想定されるだけで十分である。
【０２１８】
18．治療に有効な
【０２１９】
「治療に有効な」という表現は、使用する組成物の量が、本明細書で規定した対象の処置に十分な量であることを意味する。
【０２２０】
19．毒性
【０２２１】
毒性は、ある物質または分子が、その物質または分子に曝露された何か（例えば細胞、組織、臓器、個体全体）に損傷を与えることのできる程度である。例えば肝臓、または肝臓内の細胞（肝細胞）は、ある種の物質によって損傷を受ける可能性がある。本発明の方法は、非毒性であることが好ましい。
【０２２２】
本発明をこれから具体的な実施例によってより詳しく説明する。以下の実施例は説明を目的として示してあり、いかなる意味でも本発明を制限する意図はない。当業者は、重要でない多彩なパラメータを変化させるか改変して本質的に同じ結果を生じさせることが可能であることを容易に認識するであろう。
【実施例】
【０２２３】
以下に示すのは、式（I）、（II）、（III）、（IV）の化合物の調製例である。これら実施例は、純粋に例示であり、本開示を制限する意図はない。
【０２２４】
一般的な合成スキーム
【０２２５】
スキームA
【０２２６】
スキームAは、4-アセトアミドベンゼンスルフィン酸ナトリウム中間体から本発明の化合物（R、R4、R5は本明細書の中で定義されており、R4はCH2である）を合成するための代表的なスキームからなる。
【０２２７】
【化２２】
2019518715.tif 000088
【０２２８】
スキームB
【０２２９】
スキームBは、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド中間体から本発明の化合物（R、R4、R5は本明細書の中で定義されており、R4はNHである）を合成するための代表的なスキームからなる。
【０２３０】
【化２３】
2019518715.tif 000089
【０２３１】
実施例１
H0937の合成
【０２３２】
【化２４】
2019518715.tif 000090
【０２３３】
1cの合成：ナトリウムメタノラート（2.16 g、40ミリモル）をMeOH（70 ml）に溶かした溶液に2-ニトロプロパン（1b）（18.7 g、210ミリモル）とベンズアルデヒド（1a）（21.2 g、200ミリモル）と添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とエーテルの混合物（100 ml/100 ml）に溶かした。エーテル層を分離し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml×4）で洗浄した後、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5、v：v）によって精製すると、化合物1cが得られた（14.95 g、収率38％）。
【０２３４】
1dの合成：1c（2.0 g、10.25ミリモル）をEtOH（170 ml）と水（85 ml）の混合物に溶かした溶液に17 mlの濃HClを室温で添加した後、亜鉛粉末（4.02 g、61.15ミリモル）を少量ずつ添加した。得られた混合物を70℃で4時間撹拌した後、室温まで冷やし、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝20：1、v：v）によって精製すると、1dが得られた（880 mg、収率52％）。
【０２３５】
1eの合成： 1d（1.5 g、9.1ミリモル）をHI（22 ml、水の中に45％）に溶かした溶液に室温でP（677 mg、22ミリモル）をゆっくりと添加した。この混合物を135℃で一晩撹拌した後、室温まで冷やした。水（100 ml）をこの混合物に添加して濾過した。飽和Na2S2O3水溶液（100 ml）を濾液に添加し、40％NaOH（20 ml）を用いて塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。1つにまとめた酢酸エチル層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝30：1、v：v）によって精製すると、1dが得られた（0.55 g、収率41％）。
【０２３６】
1fの合成：1e（7.0 g、47ミリモル）を濃H2SO4（70 ml）に添加し、得られた混合物を-5℃に冷やした。この混合物にKNO3（4.7 g、47ミリモル）を少量ずつ添加し、-5℃で1時間撹拌した。次にこの混合物を氷水の中に注ぎ、40％NaOH水溶液を用いてpH＝10に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（150 ml×3）で抽出した。1つにまとめた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、1fが得られた（6.5 g、収率71％）。
【０２３７】
1gの合成：1f（6.4 g、33ミリモル）をTHF（150 ml）に溶かした溶液にNa2CO3水溶液（60 ml）とBoc2O（10.7 g、49.5ミリモル）を添加した。この混合物を50℃で一晩撹拌した後、室温まで冷やした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水（150 ml/150 ml）に分割した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：20、v：v）によって精製すると、1gが得られた（9.5 g、収率98％）。
【０２３８】
1hの合成：1g（2.0 g、6.8ミリモル）と10％Pd/C（100 mg）の混合物を含むメタノール（60 ml）を1気圧の水素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：10、v：v）によって精製すると、1hが得られた（1.0 g、収率57％）。
【０２３９】
1jの合成： 1h（250 mg、0.95ミリモル）をDCM（10 ml）に溶かした溶液にピリジン（0.2 ml）と1i（230 mg、1.04ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5、v：v）によって精製すると、1jが得られた（320 mg、収率75％）。
【０２４０】
1kの合成：1j（320 mg、0.71ミリモル）と10％Pd/C（50 mg）の混合物を含むメタノール（20 ml）を1気圧の水素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、粗1kが得られた（298 mg、収率約100％）。
【０２４１】
1lの合成：1k（82 mg、0.2ミリモル）をDCM（10 ml）に溶かした溶液に飽和NaHCO3水溶液（5 ml）を室温で添加した。DCM（1 ml）に溶かしたトリホスゲン（58 mg、0.2ミリモル）をこの混合物に添加した。得られた混合物を2時間撹拌した。次にDCM（20 ml）をこの混合物に添加した。2つの層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗1lが得られた（90 mg、収率約100％）。
【０２４２】
1nの合成：1lをTHF（10 ml）に溶かした溶液に1m（36 mg、0.16ミリモル）を添加した。この混合物を70℃で一晩撹拌した後、冷却して蒸発させた。残留物を分取TLC（DCM：MeOH＝10：1、v/v）によって精製すると、1nが得られた（38 mg、収率35％）。LC-MS：667.2 [M+1]+。
【０２４３】
H0937の合成：1n（38 mg、0.06ミリモル）をMeOH（1 ml）に溶かした溶液にHCl／メタノール溶液（4N、1 ml）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で蒸発させると、H0937が得られた（25 mg、収率74％）。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)：7.52 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.26 (d, 1H)、6.99-7.01 (m, 4H)、6.94 (d, 1H)、5.10-5.12 (m, 1H)、378 (s, 3H)、3.56 (t, 1H)、3.21 (s ,6H)、2.71 (s, 2H)、1.33 (d, 3H)。LC-MS：567.2[M+1]+。
【０２４４】
実施例２
H1027とH1071の合成
【０２４５】
【化２５】
2019518715.tif 000091
【０２４６】
2bの合成：硝酸アミル（1.42 g、12.1ミリモル）とCuBr2（2.16 g、9.67ミリモル）の混合物を含むCH3CN（20 ml）に2a（1.42 g、5.7ミリモル）を添加した。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱した後、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2bが得られた（1.96 g、収率78％）。LC-MS：312 [M+1]+。
【０２４７】
2cの合成：2b（1.96 g、6.3ミリモル）を乾燥DMF（40 ml）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl2（1.03g、1.26ミリモル）と、TEA（3.18g、31.5ミリモル）と、TES（2.92g、25.2ミリモル）を添加した。この混合物をCO雰囲気下で一晩80℃に加熱した後、冷やして酢酸エチル（100 ml）を添加した。この混合物を濾過し、濾液を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2cが得られた（1.1 g、収率70％）。LC-MS：262 [M+1]+。
【０２４８】
2dの合成：2c（1.14 g、4.4ミリモル）をMeOH（20 ml）に溶かした溶液に0℃でNaBH4（332 mg、8.74ミリモル）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後この混合物に酢酸エチル（20 ml）を添加した。この混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗2dが得られた（1.1 g、収率96％）。LC-MS：264 [M+1]+。
【０２４９】
2eの合成： 0℃に冷やしたTHF（20 ml）に2d（1.1 g、4.18ミリモル）とPPh3（3.3 g、12.6ミリモル）を溶かした溶液にNBS（2.98 g、16.7ミリモル）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、この混合物に酢酸エチル（30 ml）を添加した。この混合物を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2eが得られた（1.1 g、収率83％）。LC-MS：326 [M+1]+。
【０２５０】
2gの合成：2e（1.1 g、3.48ミリモル）をEtOH（20 ml）に溶かした溶液に室温で2f（1.0 g、4.52ミリモル）を添加した。次にこの混合物を環流下で2時間加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物に酢酸エチル（30 ml）を添加した。この混合物を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2gが得られた（1.5 g、収率98％）。LC-MS：445 [M+1]+。
【０２５１】
2hの合成：6 N HCl（30 ml）とMeOH（30 ml）の混合物に2g（1.51 g、3.4ミリモル）を溶かした溶液を2時間にわたって80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。飽和Na2CO3溶液を用いて残留物をpH＝7に調節した。THF（30 ml）を添加し、次いでBoc2O（1.3 g、4.1 ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（30 ml）と水（30 ml）を添加した。有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝20：1、v：v）によって精製すると、2hが得られた（1.1 g、収率80.3％）。LC-MS：403 [M+1]+。
【０２５２】
2jの合成：飽和NaHCO3（2.5 ml）とDCM（10 ml）の混合物に化合物2h（100 mg、0.25ミリモル）を溶かした溶液に、DCM（2 ml）にトリホスゲン（74 mg、0.25ミリモル）を溶かした溶液を0℃で添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCM（20 ml）をこの混合物に添加した。DCM相を分離し、水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を乾燥THF（5 ml）に再び溶かした。2i（39.2 mg、0.21ミリモル）とDMAP（5 mg）をこの混合物に添加し、得られた混合物をさらに1時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝20：1、v：v）によって精製すると、2jが得られた（60 mg、収率39％）。LC-MS：618 [M+1]+。
【０２５３】
【化２６】
2019518715.tif 000092
【０２５４】
H1027の合成：2j（60 mg、0.1ミリモル）をDCM（2 ml）に溶かした溶液にHCl/MeOH（4 N、5 ml）を室温で添加した。この混合物を2時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を分取TLCによって精製すると、H1027が得られた（28.4 mg、収率57％）。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ= 7.39-7.41 (m, 2H)、7.27-7.31 (m, 4H)、7.07-7.11 (m, 1H)、6.79-6.95 (m, 1H)、6.72-6.81 (m, 1H)、5.59 (m,1H)、5.22-5.26 (m，1H)、4.23 (s, 1H)、4.15 (s，1H)、3.87 (s, 2H)、3.67 (s, 1H)、2.92-3.00 (m, 2H)、2.52-2.62 (m, 2H)、1.41 (d, J=6.8Hz, 3H)。LC-MS：518 [M+1]+。
【０２５５】
H1071の合成：H1027（25 mg、0.05ミリモル）をMeOH（5 ml）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（40％、0.1 ml）と、酢酸（0.1 ml）と、酢酸ナトリウム（20 mg）を添加し、その後NaBH3CN（7 mg、0.1ミリモル）を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をNaHCO3水溶液で洗浄し、この混合物をCH2Cl2（25 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製すると、H1071が淡い黄色の固体として得られた（20 mg、収率75％）。1H-NMR (CD3OD, 300 MHz)：δ= 7.41-7.59 (m, 6H)、7.29-7.32 (m, 1H)、7.17-7.20 (m, 1H)、6.98-7.09 (m, 2H)、5.30-5.33 (m,1H)、4.54 (s, 1H)、4.42 (s，1H)、4.27 (s, 2H)、3.59 (s, 1H)、3.02-3.08 (m,3H)、2.87 (s, 3H)、1.48 (d, J=7.2Hz, 3H)。LC-MS：532 [M+1]+。
【０２５６】
実施例３
H1060の合成
【０２５７】
【化２７】
2019518715.tif 000093
【０２５８】
3cの合成：3a（1.5 g、6.6ミリモル）をEtOH（50 ml）に溶かした溶液に3b（1.74g、7.9ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を環流下で2時間加熱し、冷やし、濾過すると、粗3cが得られた（1.8 g、収率81％）。それをそのまま次の工程で使用した。LC-MS：348 [M+1]+。
【０２５９】
3dの合成：3c（1.8 g、5.18ミリモル）をMeOH（15 ml）に懸濁させた懸濁液にHCl（6 N、15 ml）を添加した。得られた混合物を環流下で16時間加熱し、冷やし、濾過すると、3dが得られた（1.2 g、収率73％）。LC-MS：306 [M+1]+。
【０２６０】
3fの合成：3d（1.2 g、3.71ミリモル）をピリジン（15 ml）に溶かした溶液に3e（868 mg、5.56ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を3時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブライン（50 ml/50 ml）に分けた。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィによって精製すると、3fが得られた（1.1 g、収率70％）。LC-MS：426 [M+1]+。
【０２６１】
3hの合成：3f（500 mg、1.2ミリモル）と3g（265 mg、1.4ミリモル）を乾燥THF（15 ml）に溶かした溶液にDMAP（15 mg、0.12ミリモル）とDIEA（301 mg、2.3ミリモル）を添加した。得られた混合物を環流下で16時間加熱し、室温まで冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブライン（50 ml/50 ml）に分けた。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィによって精製すると、3hが得られた（414 mg、収率68％）。LC-MS：521 [M+1]+。
【０２６２】
H1060の合成：3h（414 mg、0.80ミリモル）を乾燥THF（15 ml）に溶かした溶液に0℃でLAH（46 mg、1.20ミリモル）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を2時間撹拌し、次いでNaHCO3水溶液（15 ml）によって反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル（15 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィによって精製すると、H1060が得られた（278 mg、収率71％）。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)：δ= 7.39-7.47 (m, 6H)、7.29-7.31 (m, 1H)、7.24 (d, J=8 Hz, 2H)、7.08 (d, J=8 Hz, 2H)、5.29 (q, 1H)、4.56 (s, 2H)、4.42 (s, 2H)、1.46 (d, J=6.8Hz, 3H)。LC-MS：493 [M+1]+。
【０２６３】
実施例４
H1148とH1194の合成
【０２６４】
【化２８】
2019518715.tif 000094
【０２６５】
4bの合成：4a（10 g、44.4ミリモル）をTHF（200 ml）に溶かした溶液に室温でNaBH4（17.6 g、464.8ミリモル）を添加し、次いでBF3・Et2O（170 ml、519.2ミリモル）を一滴ずつ添加した。次にこの混合物を一晩80℃に加熱し、0℃まで冷やし、NaOH水溶液を用いてpHを13に調節した。この混合物を酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機層を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝10：1、v：v）によって精製すると、4bが得られた（7.3 g、収率83％）。LC-MS：198 [M+1]+。
【０２６６】
4cの合成：4b（6 g、30ミリモル）をTHF（100 ml）に溶かした溶液に飽和Na2CO3溶液（25 ml）を添加し、次いでBoc2O（33 g、151ミリモル）を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、4cが得られた（9 g、収率約100％）。LC-MS：298 [M+1]+。
【０２６７】
4dの合成：MeOH（30 ml）とDMF（30 ml）の混合物に4c（9 g、30.3ミリモル）を溶かした溶液にPd(dppf)Cl2（1.6 g、2ミリモル）とTEA（6.12 g, 60.6ミリモル）を添加した。得られた混合物をCO雰囲気下で一晩80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、4dが得られた（5.8 g、収率69％）。LC-MS：278 [M+1]+。
【０２６８】
4eの合成：4d（5.8 g、21ミリモル）をTHF（100 ml）に溶かした溶液にLAH（1.6 g、42ミリモル）を0℃でゆっくりと添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。水（1.6 ml）とNaOH水溶液（10％、1.6 ml）をゆっくりと添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝3：1、v：v）によって精製すると、4eが得られた（3.23 g、収率62％）。LC-MS：250 [M+1]+。
【０２６９】
4fの合成：0℃に冷やしたTHF（150 ml）に4e（3.23 g、130ミリモル）とPPh3（6.8 g、 26ミリモル）を溶かした溶液にNBS（4.6 g、26ミリモル）を添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝3：1、v：v）によって精製すると、4fが得られた（2 g、収率50％）。LC-MS：312 [M+1]+。
【０２７０】
4hの合成：4f（2 g、6.4ミリモル）をEtOH（50 ml）に溶かした溶液に4g（2.8 g、12.7ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を一晩80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（50 ml）に溶かし、水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝1：1、v：v）によって精製すると、4hが白色の固体として得られた（1.9 g、収率72％）。LC-MS：431 [M+1]+。
【０２７１】
4iの合成：4h（1.9 g、4.5ミリモル）を6 N HCl（20 ml）とMeOH（40 ml）に溶かした溶液を一晩80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物を飽和Na2CO3（20 ml）とTHF（40 ml）の混合物に溶かした後、Boc2O（1.45 g、5.0ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（40 ml）と水（40 ml）をこの混合物に添加した。有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝1：1、v：v）によって精製すると、4iが得られた（1.36 g、収率70％）。LC-MS：389 [M+1]+。
【０２７２】
4kの合成：4i（1.36 g、3.50ミリモル）をピリジン（20 ml）に溶かした溶液に4j（821 mg、5.25ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を3時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（20 ml）とブライン（20 ml）に分けた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝1：1、v：v）によって精製すると、4kが得られた（1.24 g、収率70％）。LC-MS：509 [M+1]+。
【０２７３】
4mの合成：4k（6.0 g、11.8ミリモル）と4l（1.57 g、13.0ミリモル）を乾燥THF（150 ml）に溶かした溶液にDMAP（100 mg、0.008ミリモル）とDIEA（10 ml、60ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を一晩80℃に加熱し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（200 ml）とブライン（200 ml）に分けた。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：HCl＝20：1、v：v）によって精製すると、4mが得られた（4.0 g、収率63.3％）。LC-MS：536 [M+1]+。
【０２７４】
H1148の合成：4m（4.0 g、7.5ミリモル）をDCM（10 ml）に溶かした溶液にHCl/MeOH（4 N、50 ml）を室温で添加した。この溶液を2時間撹拌した後、濾過すると、H1148が得られた（3.34 g、収率94.4％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz)：δ= 7.41 (s，3H)、7.23-7.25 (m, 5H)、7.15 (s, 1H)、7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H)、4.81 (q, 1H)、4.49 (s, 2H)、4.45 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、1.38 (d, J=6.8Hz, 3H)。LC-MS：436 [M+1]+。
【０２７５】
【化２９】
2019518715.tif 000095
【０２７６】
H1194の合成：THF（47 ml）とMeOH（47 ml）の混合物にH1148（3.34 g、7.1ミリモル）を溶かした溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（40％、9.5 ml）と、AcOH（1.0 ml）と、NaOAc（1.0 g）を添加した後、NaBH3CN（895 mg、14.2ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。Na2CO3水溶液（100 ml）を添加し、得られた混合物をDCM（100 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：HCl＝20：1、v：v）によって精製すると、H1194が得られた（2.3 g、収率75％）。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)：δ= 7.38-7.39 (m, 4H)、7.20-7.25 (m, 3H)、7.09-7.14 (m, 1H)、6.94-6.97(m, 1H)、4.80 (q, 1H)、4.34 (s, 2H)、4.14 (s, 2H)、4.10 (s, 2H)、1.37 (d, J=7.2Hz, 3H)。LC-MS: 450[M+1]+。
【０２７７】
マウスにおける食事摂取に対する逆アゴニストの試験の評価
【０２７８】
オスのC57BL/6Jマウス（体重18〜22 g）を一晩絶食させる（化合物を投与する前の16時間）とともに、規則的な明暗サイクルの中に置いた（6：00〜18：00明／18：00〜6：00暗）。1週間馴致させた後、マウスを体重に基づいて2つの群に分類した（それぞれn＝6、1つのケージに2匹）。群1のマウスはビヒクルで処置し、群2のマウスは試験薬で処置した（各群n＝6）。薬またはビヒクルで処置した1時間後、2時間後、4時間後、8時間後、24時間後に累積食事摂取を評価した。食事摂取は、最初にあらかじめ測定しておいた食事量から食べ残しの食事量を差し引くことによって測定した。
【０２７９】
下記の表に、式（I）の代表的な化合物を、生物学的データ（インビトロでのグレリンのアンタゴニスト／アゴニストの活性（実施例A）、マウスの食事摂取結果（実施例B）が含まれる）とともに示す。データは、式（I）の化合物がグレリン受容体モジュレータであり、グレリン受容体が関係する疾患（例えば肥満）の予防および／または処置に有用であることをはっきりと示している。
【０２８０】
IP-1アッセイを利用したグレリン逆アゴニストの力価（EC50）の評価：
【０２８１】
組み換えヒトグレリン受容体を安定に発現するHEK293細胞（HEK293/GRLN）をIP-One HTRFアッセイで使用した。試験の1日前に、30μlの完全ダルベッコ改変イーグル培地を入れてマトリゲル（登録商標）で覆った384ウエルのプレートの中に細胞を1.5×104/ウエルの密度で播種し、5％CO2の中で37℃にて18〜22時間インキュベートした。試験の当日、培地を600 rpmで30秒間遠心分離することによって除去し、Bravo（Agilent technologies社）を用いて1×試験化合物を含有する20μlの刺激緩衝液を添加した。次にプレートを5％CO2の中で37℃にて1時間インキュベートした。インキュベーションの後、マルチドロップCombi（Thermo社）を用いて5μlのIP1-d2と5μlのTb-Crypをすべてのウエルに添加した。室温でさらに1時間インキュベートした後、Envision（Perkin Elmer社）を用いてプレートを620 nmと665 nmで読み取った。
【０２８２】
カルシウムFLIPRアッセイを利用したグレリンのアゴニストの力価（EC50）とアンタゴニストの力価（IC50）の評価
【０２８３】
細胞内カルシウムアッセイを384ウエル形式のFLIPRTM（Molecular Device社）HEK293/GHSR1a細胞系で実施した。実験の24時間前に細胞をウエルごとに最適な密度で播種した。選択したカルシウム染料とともにプレインキュベーションを室温または37℃で30〜60分間実施した。DMSOに溶かした試験化合物を適切な時期に添加して15分間インキュベートした後、FlexStationまたはFLIPRを用いてグレリンを添加した。相対的な蛍光をFLIPRTM Molecular Deviceによってモニタした。GraphPad Prismソフトウエアを用いてEC50値とIC50値を用量-応答データから推定した。GHSR-1a作用を調べるため、化合物をt＝20秒の時点で添加し、カルシウムの応答を2分間追跡した。GHSR-1a拮抗作用を調べるため、化合物とグレリン（10 nM）をt＝20秒の時点で細胞に添加し、カルシウムの応答を2分間にわたって測定した。アンタゴニストの力価を、そのアンタゴニストがグレリンの応答を低下させる能力によって計算した。関係するアンタゴニストについて用量-応答曲線を作成した。
【０２８４】
代謝安定性の研究
【０２８５】
ヒト、イヌ、ラット、マウスの肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を下記の実験条件に従って調べた。
【０２８６】
【表２】
2019518715.tif 000096
【０２８７】
a）以下の5種類の貯蔵溶液を調製する：
1．試験化合物貯蔵溶液：10 mMのデキストロメトルファン（Dtr）を含むDMSO溶液、10 mMのジフェンヒドラミン（DPA）を含むDMSO溶液、10 mMのオメプラゾール（Ome）を含むDMSO溶液、10 mMのベラパミル（Ver）を含むDMSO溶液、10 mMの逆アゴニスト化合物を含むDMSO溶液を、アセトニトリル／水（70/30）を用いてそれぞれ0.25 mM溶液に希釈する。
2．緩衝液：pH7.4の100 mMリン酸カリウム緩衝液（PBS）
3．肝臓ミクロソーム（20 mg/ml）：37℃の水浴の中で素早く解凍する
4．2000μlのNADPH再生系（1.3 mM）。使用する前にこの系を氷の上に置く：
330μlの100 mM G6P
1300μlの10 mM NADP
5μlの1200 U/ml G6PD
365μlのPBS緩衝液
5．クエンチ溶液：LC-MS/MS分析のための、ISを含むアセトニトリル。
【０２８８】
b）100 mMのPBSを用いて20 mg/mlの貯蔵肝臓ミクロソームを希釈し、0.628 mg/mlのタンパク質にする。
【０２８９】
c）ミクロソームタンパク質混合物（0.628 mg/ml）のアリコート398μlをインキュベーションプレートの中に入れ、そのプレートを氷の上に置く。
【０２９０】
d）398μlのタンパク質混合物を満たしたインキュベーションウエルの中に2μlの基質貯蔵溶液を添加し、各ウエルの中の試験化合物を濃度1.25μMにする。
【０２９１】
e）ピペットを用い、試験化合物とミクロソームタンパク質の混合物80μlを、300μlの冷たいクエンチ溶液と20μlのNADPH再生系を満たした停止プレートのウエルの中に入れる。LC-MS/MSによって測定されるウエル内の試験化合物の濃度は、時間＝0における濃度を表わす。
【０２９２】
f）t≠0のときの試験化合物の濃度を求めるため、NADPH再生系のプレインキュベーションと、残った320μlのインキュベーション混合物を含有するインキュベーションプレートのプレインキュベーションを37℃で5分間実施する。
【０２９３】
g）残った320μlのインキュベーション混合物を含有する各ウエルに80μlのNADPH再生系を添加することによってインキュベーション反応を開始させる。
【０２９４】
h）37℃でのインキュベーションの10分後と、30分後と、90分後に、100μlのインキュベーション混合物（ミクロソームタンパク質と試験化合物とNADPH）を、あらかじめ300μlの冷たいクエンチ溶液を満たした停止プレートのウエルに移す。ウエルを振盪する。
【０２９５】
i）停止プレートを5000×gで10分間遠心分離する。上清を回収して蒸留水で3回希釈する。すべてのウエルについてLC-MS/MSにより試験化合物の濃度をサンプリングして分析する。
【０２９６】
i.v.（静脈内）投与、p.o.（経口）投与、s.c.（皮下）投与を通じた動物PK研究
【０２９７】
処置したすべての動物に、以下の表に示す計画に従って試験化合物を（i.v.、p.o.、s.c.のいずれかを通じた投与により）1回だけ投与した。
【０２９８】
【表３】
2019518715.tif 000097
【０２９９】
経口投与群では、適量の試験化合物を調製用基剤（1％DMSO（必要な場合には最大5％まで増量）と0.5％メチルセルロース）の中で調製した。それぞれのマウスまたはラットにその調製混合物を10 ml/kgの割合で口から強制的に摂取させた。
【０３００】
i.v.投与群とs.c.投与群では、適量の試験化合物を1％DMSO（必要な場合には最大5％まで増量）と99％の20％HP-β-シクロデキストロン（w/v）の中に溶かした。pHを適宜調節した。それぞれのマウスまたはラットにその調製混合物を5 ml/kgの割合で与えた。i.v.用量は、尾の静脈に注射することによって投与した。肩の上方から、首の上方の柔らかい皮膚の中に皮下注射で投与した。指定された時点（例えばi.v.とs.c.：0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間；p.o.：0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間）に血液の全身サンプル（マウスでは50μl、ラットでは500μl）を穿刺（マウスでは下顎骨下静脈、ラットでは頸静脈）によって回収し、抗凝固剤としてEDTA-K2を収容したVacutainerの中に入れた。血液を4℃にて6000 rpmで8分間遠心分離して血漿を得た。すべての血漿サンプルを-20℃で保管した。すべての血漿サンプルをアセトニトリルに添加してタンパク質を沈殿させ、LC-MS/MSによって定量分析した。
【０３０１】
食事摂取研究 - マウスにおける食事摂取に対するGHSR1a逆アゴニストの試験の評価
【０３０２】
12匹のオスのC57BL/6Jマウス（それぞれ体重18〜22 g）一晩絶食させる（化合物を投与する前の16時間）とともに、規則的な明暗サイクルの中に置いた（6：00〜18：00明／18：00〜6：00暗）。1週間馴致させた後、マウスを体重に基づいて2つの群に分類した（それぞれn＝6、1つのケージに2匹）。群1のマウスは基剤-試験化合物で処置し（対照群）、群2のマウスは基剤＋試験化合物で処置した（実験群）。実験処置または対照処置の1時間後、2時間後、4時間後、8時間後、24時間後に累積食事摂取を評価した。食事摂取は、最初にあらかじめ測定しておいた食事量から食べ残しの食事量を差し引くことによって測定した。
【０３０３】
【表４−１】
2019518715.tif 000098
【表４−２】
2019518715.tif 000099
【表４−３】
2019518715.tif 000100
【表４−４】
2019518715.tif 000101
【表４−５】
2019518715.tif 000102
【表４−６】
2019518715.tif 000103
【表４−７】
2019518715.tif 000104
【表４−８】
2019518715.tif 000105
【表４−９】
2019518715.tif 000106
【表４−１０】
2019518715.tif 000107
【表４−１１】
2019518715.tif 000108
【表４−１２】
2019518715.tif 000109
【表４−１３】
2019518715.tif 000110
【表４−１４】
2019518715.tif 000111
【表４−１５】
2019518715.tif 000112
【表４−１６】
2019518715.tif 000113
【表４−１７】
2019518715.tif 000114
【表４−１８】
2019518715.tif 000115
【表４−１９】
2019518715.tif 000116
【表４−２０】
2019518715.tif 000117
【表４−２１】
2019518715.tif 000118
【表４−２２】
2019518715.tif 000119
【表４−２３】
2019518715.tif 000120
【表４−２４】
2019518715.tif 000121
【表４−２５】
2019518715.tif 000122
【表４−２６】
2019518715.tif 000123
【表４−２７】
2019518715.tif 000124
【表４−２８】
2019518715.tif 000125
【表４−２９】
2019518715.tif 000126
【表４−３０】
2019518715.tif 000127
【表４−３１】
2019518715.tif 000128
【表４−３２】
2019518715.tif 000129
【表４−３３】
2019518715.tif 000130
【表４−３４】
2019518715.tif 000131
【表４−３５】
2019518715.tif 000132
【表４−３６】
2019518715.tif 000133
【表４−３７】
2019518715.tif 000134
【表４−３８】
2019518715.tif 000135
【表４−３９】
2019518715.tif 000136
【表４−４０】
2019518715.tif 000137
【表４−４１】
2019518715.tif 000138
【表４−４２】
2019518715.tif 000139
【表４−４３】
2019518715.tif 000140
【表４−４４】
2019518715.tif 000141
【表４−４５】
2019518715.tif 000142
【表４−４６】
2019518715.tif 000143
【表４−４７】
2019518715.tif 000144
【表４−４８】
2019518715.tif 000145
【表４−４９】
2019518715.tif 000146
【表４−５０】
2019518715.tif 000147
【表４−５１】
2019518715.tif 000148
【表４−５２】
2019518715.tif 000149
【表４−５３】
2019518715.tif 000150
【表４−５４】
2019518715.tif 000151
【表４−５５】
2019518715.tif 000152
【表４−５６】
2019518715.tif 000153
【表４−５７】
2019518715.tif 000154
【表４−５８】
2019518715.tif 000155
【表４−５９】
2019518715.tif 000156
【表４−６０】
2019518715.tif 000157
【表４−６１】
2019518715.tif 000158
【表４−６２】
2019518715.tif 000159
【表４−６３】
2019518715.tif 000160
【表４−６４】
2019518715.tif 000161
【表４−６５】
2019518715.tif 000162
【表４−６６】
2019518715.tif 000163
【表４−６７】
2019518715.tif 000164
【表４−６８】
2019518715.tif 000165
【表４−６９】
2019518715.tif 000166
【表４−７０】
2019518715.tif 000167
【表４−７１】
2019518715.tif 000168
【表４−７２】
2019518715.tif 000169
【表４−７３】
2019518715.tif 000170
【表４−７４】
2019518715.tif 000171
【表４−７５】
2019518715.tif 000172
【表４−７６】
2019518715.tif 000173
【表４−７７】
2019518715.tif 000174
【表４−７８】
2019518715.tif 000175
【表４−７９】
2019518715.tif 000176
【表４−８０】
2019518715.tif 000177
【表４−８１】
2019518715.tif 000178
【表４−８２】
2019518715.tif 000179
【表４−８３】
2019518715.tif 000180
【表４−８４】
2019518715.tif 000181
【表４−８５】
2019518715.tif 000182
【表４−８６】
2019518715.tif 000183
【表４−８７】
2019518715.tif 000184
【表４−８８】
2019518715.tif 000185
【表４−８９】
2019518715.tif 000186
【表４−９０】
2019518715.tif 000187
【表４−９１】
2019518715.tif 000188
【表４−９２】
2019518715.tif 000189
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月1日(2018.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2019518715.tif 000297
の化合物、またはその医薬として許容される塩
（ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Xは、結合、CO、または、CR7R8であり；
kは、0〜2であり；
Zは、ハロ、メトキシ、または、ハロで置換されてもよいC1-3アルキルであり；
R1とR2は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、または、OHであり、
あるいはR1とR2は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR1とXは、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR1とXとRは、それらが結合している原子と合わさって二環構造を形成し；
R3は、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OH、COOR12、CR13R14OH、COHNR15、シクロアルキル、または、ヘテロアリールであり；
R4は、結合、NR6、または、CR9R10であり；
Uは、C、N、S、またはOであり；
R’は、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CNシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、または、CO(C1-6アルキル)であり；
あるいは、2つのR’はそれらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
R7とR8は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、CONH2のいずれかであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R9とR10は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R12、R13、R14、およびR15は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルであり；
R16は、HまたはC1-3アルキルであり；
R17は、H、ハロ、またはC1-3アルキルであり；
Lは0〜3であり；
Mは0〜3であり；
Nは0〜3であ；
P1は1〜3である）。
【請求項２】
pが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
【表１−１】
2019518715.tif 000298
【表１−２】
2019518715.tif 000299
【表１−３】
2019518715.tif 000300
【表１−４】
2019518715.tif 000301
【表１−５】
2019518715.tif 000302
【表１−６】
2019518715.tif 000303
【表１−７】
2019518715.tif 000304
【表１−８】
2019518715.tif 000305
【表１−９】
2019518715.tif 000306
【表１−１０】
2019518715.tif 000307
【表１−１１】
2019518715.tif 000308
【表１−１２】
2019518715.tif 000309
【表１−１３】
2019518715.tif 000310
【表１−１４】
2019518715.tif 000311
【表１−１５】
2019518715.tif 000312
【表１−１６】
2019518715.tif 000313
【表１−１７】
2019518715.tif 000314
【表１−１８】
2019518715.tif 000315
【表１−１９】
2019518715.tif 000316
【表１−２０】
2019518715.tif 000317
【表１−２１】
2019518715.tif 000318
【表１−２２】
2019518715.tif 000319
【表１−２３】
2019518715.tif 000320
【表１−２４】
2019518715.tif 000321
【表１−２５】
2019518715.tif 000322
【表１−２６】
2019518715.tif 000323
【表１−２７】
2019518715.tif 000324
【表１−２８】
2019518715.tif 000325
【表１−２９】
2019518715.tif 000326
【表１−３０】
2019518715.tif 000327
【表１−３１】
2019518715.tif 000328
【表１−３２】
2019518715.tif 000329
【表１−３３】
2019518715.tif 000330
【表１−３４】
2019518715.tif 000331
【表１−３５】
2019518715.tif 000332
【表１−３６】
2019518715.tif 000333
【表１−３７】
2019518715.tif 000334
【表１−３８】
2019518715.tif 000335
【表１−３９】
2019518715.tif 000336
【表１−４０】
2019518715.tif 000337
【表１−４１】
2019518715.tif 000338
【表１−４２】
2019518715.tif 000339
【表１−４３】
2019518715.tif 000340
【表１−４４】
2019518715.tif 000341
【表１−４５】
2019518715.tif 000342
【表１−４６】
2019518715.tif 000343
【表１−４７】
2019518715.tif 000344
【表１−４８】
2019518715.tif 000345
【表１−４９】
2019518715.tif 000346
【表１−５０】
2019518715.tif 000347
【表１−５１】
2019518715.tif 000348
【表１−５２】
2019518715.tif 000349
【表１−５３】
2019518715.tif 000350
【表１−５４】
2019518715.tif 000351
【表１−５５】
2019518715.tif 000352
からなる群から選択された請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項４】
【化２】
2019518715.tif 000353
【化３】
2019518715.tif 000354
【化４】
2019518715.tif 000355
【化５】
2019518715.tif 000356
からなる群から選択された請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項５】
構造：
【化６】
2019518715.tif 000357
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項６】
構造：
【化７】
2019518715.tif 000358
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７】
構造：
【化８】
2019518715.tif 000359
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８】
構造：
【化９】
2019518715.tif 000360
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項９】
構造：
【化１０】
2019518715.tif 000361
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
構造：
【化１１】
2019518715.tif 000362
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
構造：
【化１２】
2019518715.tif 000363
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
構造：
【化１３】
2019518715.tif 000364
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
構造：
【化１４】
2019518715.tif 000365
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
構造：
【化１５】
2019518715.tif 000366
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
構造：
【化１６】
2019518715.tif 000367
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１６】
構造：
【化１７】
2019518715.tif 000368
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
構造：
【化１８】
2019518715.tif 000369
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
構造：
【化１９】
2019518715.tif 000370
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月23日(2018.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2019518715.tif 000371
の化合物、またはその医薬として許容される塩
（ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Xは、結合、CO、または、CR7R8であり；
kは、0〜2であり；
Zは、ハロ、メトキシ、または、ハロで置換されてもよいC1-3アルキルであり；
R1とR2は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、または、OHであり、
あるいはR1とR2は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR1とXは、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
R3は、H、C1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OH、COOR12、CR13R14OH、COHNR15、シクロアルキル、または、ヘテロアリールであり；
R4は、結合、NR6、または、CR9R10であり；
Uは、C、N、S、またはOであり；
R’は、ハロ、ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CNシクロアルキル、CO2(C1-6アルキル)、または、CO(C1-6アルキル)であり；
あるいは、2つのR’はそれらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
R7とR8は、それぞれ独立に、H、C1-3アルキル、CONH2のいずれかであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R9とR10は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルであり、そのC1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R12、R13、R14、およびR15は、それぞれ独立に、HまたはC1-3アルキルであり；
R16は、HまたはC1-3アルキルであり；
R17は、H、ハロ、またはC1-3アルキルであり；
Lは0〜3であり；
Mは0〜3であり；
Nは0〜3であ；
P1は1〜3である）。
【請求項２】
pが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
【表１−１】
2019518715.tif 000372
【表１−２】
2019518715.tif 000373
【表１−３】
2019518715.tif 000374
【表１−４】
2019518715.tif 000375
【表１−５】
2019518715.tif 000376
【表１−６】
2019518715.tif 000377
【表１−７】
2019518715.tif 000378
【表１−８】
2019518715.tif 000379
【表１−９】
2019518715.tif 000380
【表１−１０】
2019518715.tif 000381
【表１−１１】
2019518715.tif 000382
【表１−１２】
2019518715.tif 000383
【表１−１３】
2019518715.tif 000384
【表１−１４】
2019518715.tif 000385
【表１−１５】
2019518715.tif 000386
【表１−１６】
2019518715.tif 000387
【表１−１７】
2019518715.tif 000388
【表１−１８】
2019518715.tif 000389
【表１−１９】
2019518715.tif 000390
【表１−２０】
2019518715.tif 000391
【表１−２１】
2019518715.tif 000392
【表１−２２】
2019518715.tif 000393
【表１−２３】
2019518715.tif 000394
【表１−２４】
2019518715.tif 000395
【表１−２５】
2019518715.tif 000396
【表１−２６】
2019518715.tif 000397
【表１−２７】
2019518715.tif 000398
【表１−２８】
2019518715.tif 000399
【表１−２９】
2019518715.tif 000400
【表１−３０】
2019518715.tif 000401
【表１−３１】
2019518715.tif 000402
【表１−３２】
2019518715.tif 000403
【表１−３３】
2019518715.tif 000404
【表１−３４】
2019518715.tif 000405
【表１−３５】
2019518715.tif 000406
【表１−３６】
2019518715.tif 000407
【表１−３７】
2019518715.tif 000408
【表１−３８】
2019518715.tif 000409
【表１−３９】
2019518715.tif 000410
【表１−４０】
2019518715.tif 000411
【表１−４１】
2019518715.tif 000412
【表１−４２】
2019518715.tif 000413
【表１−４３】
2019518715.tif 000414
【表１−４４】
2019518715.tif 000415
【表１−４５】
2019518715.tif 000416
【表１−４６】
2019518715.tif 000417
【表１−４７】
2019518715.tif 000418
【表１−４８】
2019518715.tif 000419
【表１−４９】
2019518715.tif 000420
【表１−５０】
2019518715.tif 000421
【表１−５１】
2019518715.tif 000422
【表１−５２】
2019518715.tif 000423
【表１−５３】
2019518715.tif 000424
【表１−５４】
2019518715.tif 000425
【表１−５５】
2019518715.tif 000426
【表１−５６】
2019518715.tif 000427
からなる群から選択された請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項４】
【化２】
2019518715.tif 000428
【化３】
2019518715.tif 000429
【化４】
2019518715.tif 000430
【化５】
2019518715.tif 000431
からなる群から選択された請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項５】
構造：
【化６】
2019518715.tif 000432
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項６】
構造：
【化７】
2019518715.tif 000433
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７】
構造：
【化８】
2019518715.tif 000434
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項８】
構造：
【化９】
2019518715.tif 000435
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項９】
構造：
【化１０】
2019518715.tif 000436
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
構造：
【化１１】
2019518715.tif 000437
【請求項１１】
構造：
【化１２】
2019518715.tif 000438
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
構造：
【化１３】
2019518715.tif 000439
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
構造：
【化１４】
2019518715.tif 000440
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
構造：
【化１５】
2019518715.tif 000441
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
構造：
【化１６】
2019518715.tif 000442
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１６】
構造：
【化１７】
2019518715.tif 000443
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
構造：
【化１８】
2019518715.tif 000444
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
構造：
【化１９】
2019518715.tif 000445
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１９】
構造：
【化２０】
2019518715.tif 000446
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
構造：
【化２１】
2019518715.tif 000447
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項２１】
構造：
【化２２】
2019518715.tif 000448
を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項２２】
グレリン受容体に病態生理学的に関連する疾患を治療および／または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式（IV）の化合物の使用。
【請求項２３】
グレリン受容体に病態生理学的に関連する疾患を治療および／または予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式（IV）の化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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