(57)【要約】  本発明は、腫瘍及び癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖の異常に関係する障害の治療に有用なピリミジン系化合物を合成する分野にある。【選択図】図４
2019520380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを製造する方法であって、２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンをヘテロアリールアミンと反応させることを含み、ここで、ヘテロアリールアミン対２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの比が少なくとも約２対１であり、前記２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得る前記反応の収率が約５０％超である、方法。
【請求項２】
前記２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンをが少なくとも約３０分間に亘って添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが少量ずつ添加さえる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒又は溶媒の混合物中、酸化剤で２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを選択的に酸化することによって、前記２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを作製することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン及び２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが、式ＩＶ：
【化１】
2019520380.tif 000085
（式中、
【化２】
2019520380.tif 000086
は二重結合の存在又は不在を表し、
【化３】
2019520380.tif 000087
は、スピロ様式でラクタム環に接続された３個〜８個の炭素の（３個、４個、５個、６個及び７個の炭素を独立して含む）炭素環を表し、ここで、前記スピロ環が任意に置換され、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ハロアルキル及びアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル及びアリールアルキルから選択される）の化合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記酸化剤が、オキソン、過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、次亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸ナトリウムから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記酸化剤がオキソンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒又は溶媒の混合物が、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ダイグライム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒又は溶媒の混合物が、ＡＣＮ、水及びジオキサンから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒の混合物が水及びＡＣＮである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
好適な試薬により、５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから脱離基を除去することによって、前記２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを作製することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが式ＩＶの化合物であり、前記５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが式ＩＩＩ：
【化４】
2019520380.tif 000088
（式中、
【化５】
2019520380.tif 000089
、
【化６】
2019520380.tif 000090
、Ｒ１及びＲ２は前記の通りであり、
Ｒ４は、水素、シリル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、及び−Ｓ（Ｏ）２アリールアルキルから選択される）の化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒を更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記脱離基がトシレート（−ＯＴｓ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱離基がトリフレート（−ＯＴｆ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記好適な試薬がトリアルキルシランである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記トリアルキルシランがトリエチルシランである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
好適な試薬により、５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから前記５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを作製することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが式ＩＩＩの化合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記脱離基がトシレート（−ＯＴｓ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記脱離基がトリフレート（−ＯＴｆ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記好適な試薬が、トリフリン酸無水物、Ｔｆ−Ｃｌ、トシル無水物、又はＴｓ−Ｃｌである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
分子内環化によって、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートから前記５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを作製することを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが式ＩＩＩの化合物であり、前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートが式ＩＩ：
【化７】
2019520380.tif 000091
（式中、
【化８】
2019520380.tif 000092
、Ｒ１及びＲ２は前記の通りであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ（アルキル）（アルコキシ）、−ＮＣＨ３ＯＭｅ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、及び−ＯＣ（Ｏ）アリールアルキルから選択される）の化合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ラクタムアミンの求核攻撃によって、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートから前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを作製することを更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５カルボキシレートが式ＩＩの化合物であり、前記ラクタムアミンが式Ｉ：
【化９】
2019520380.tif 000093
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択される）の化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが、式：
【化１０】
2019520380.tif 000094
（式中、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは１、２、３又は４である）、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−（ここで、ｚは２、３又は４である）であり、
Ｒ２は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立してアリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基及びハロアルキル基は、それぞれ任意に前記鎖中の炭素に代えてＯ又はＮのヘテロ原子を含み、近接する環原子上又は同じ環原子上の２つのＲ６は、任意に、付着されている環原子（複数の場合もある）と共に３員環〜８員環を形成し、
ｙは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１２は、
【化１１】
2019520380.tif 000095
であり、
Ｒ７は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９；−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル；−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９であり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、ここで、同一又は隣接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、ここで、同一若しくは隣接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は、
Ｒ８及びＲ９は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて１以上のＲｘ基で任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同一若しくは隣接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、
Ｒｘは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が水素である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが、
【化１２】
2019520380.tif 000096
から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが、
【化１３】
2019520380.tif 000097
である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが、
【化１４】
2019520380.tif 000098
である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
式ＩＩ：
【化１５】
2019520380.tif 000099
（式中、
【化１６】
2019520380.tif 000100
は、前記ラクタム環にスピロ様式で接続された３個〜８個の炭素の（３個、４個、５個、６個、及び７個の炭素を独立して含む）炭素環を表し、ここで、前記スピロ環は任意に置換され、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ（アルキル）（アルコキシ）、−ＮＣＨ３ＯＭｅ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、及び−ＯＣ（Ｏ）アリールアルキルから選択される）の化合物。
【請求項３４】
【化１７】
2019520380.tif 000101
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを製造する方法であって、
ａ．５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを好適な試薬と反応させて前記脱離基を除去し、前記２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得ること、
ｂ．好適な試薬を用いて、５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから前記５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを作製すること、
ｃ．分子内環化によって、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートから前記５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを作製すること、及び
ｄ．ラクタムアミンの求核攻撃によって、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートから前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを作製すること、
を含む、方法。
【請求項３６】
前記２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが式ＩＶの化合物であり、前記５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが式ＩＩＩの化合物であり、前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートが式ＩＩの化合物であり、前記ラクタムアミンが、式Ｉの化合物である、請求項３５に記載の方法：
【化１８】
2019520380.tif 000102
（式中、
【化１９】
2019520380.tif 000103
は二重結合の存在又は不在を表し、
【化２０】
2019520380.tif 000104
は、前記ラクタム環にスピロ様式で接続された３個〜８個の炭素の（３個、４個、５個、６個、及び７個の炭素を独立して含み、特に、
【化２１】
2019520380.tif 000105
はシクロヘキシルである）炭素環を表し、前記スピロ環は任意に置換され、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ハロアルキル及びアリールアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル及びアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、シリル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、及び−Ｓ（Ｏ）２アリールアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ（アルキル）（アルコキシ）、−ＮＣＨ３ＯＭｅ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、及び−ＯＣ（Ｏ）アリールアルキルから選択される）。
【請求項３７】
５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを製造する方法であって、
ａ．５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを好適な試薬と反応させて、前記５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得ること、
ｂ．分子内環化によって、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートから前記５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを作製すること、及び
ｃ．ラクタムアミンの求核攻撃によって、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートから前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを作製すること、
を含む、方法。
【請求項３８】
前記５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが式ＩＩＩの化合物であり、前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートが式ＩＩの化合物であり、前記ラクタムアミンが式Ｉの化合物である、請求項３７に記載の方法：
【化２２】
2019520380.tif 000106
（式中、
【化２３】
2019520380.tif 000107
は二重結合の存在又は不在を表し、
【化２４】
2019520380.tif 000108
は、前記ラクタム環にスピロ様式で接続された３個〜８個の炭素の（３個、４個、５個、６個、及び７個の炭素を独立して含み、特に、
【化２５】
2019520380.tif 000109
はシクロヘキシルである）炭素環を表し、ここで、前記スピロ環は任意に置換され、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、シリル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、及び−Ｓ（Ｏ）２アリールアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ（アルキル）（アルコキシ）、−ＮＣＨ３ＯＭｅ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、及び−ＯＣ（Ｏ）アリールアルキルから選択される）。
【請求項３９】
５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを製造する方法であって、
ａ．アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを分子内環化して、５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得ること、及び
ｂ．ラクタムアミンの求核攻撃によって、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートから前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを作製すること、
を含む、方法。
【請求項４０】
前記５’−ヒドロキシル−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが式ＩＩＩの化合物であり、前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートが式ＩＩの化合物であり、前記ラクタムアミンが式Ｉの化合物である、請求項３９に記載の方法：
【化２６】
2019520380.tif 000110
（式中、
【化２７】
2019520380.tif 000111
は二重結合の存在又は不在を表し、
【化２８】
2019520380.tif 000112
は、前記ラクタム環にスピロ様式で接続された３個〜８個の炭素の（３個、４個、５個、６個、及び７個の炭素を独立して含み、特に、
【化２９】
2019520380.tif 000113
はシクロヘキシルである）炭素環を表し、ここで、前記スピロ環は任意に置換され、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、シリル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、及び−Ｓ（Ｏ）２アリールアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ（アルキル）（アルコキシ）、−ＮＣＨ３ＯＭｅ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、及び−ＯＣ（Ｏ）アリールアルキルから選択される）。
【請求項４１】
アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを製造する方法であって、
ａ．式Ｉの化合物によって、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートを求核攻撃して、前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得ること、及び
ｂ．分子内環化によって、式ＶＩＩＩの化合物から前記式Ｉの化合物を作製することと、
ｃ．２−オキソ酢酸メチルを用いた式ＶＩＩの化合物の還元的アミノ化によって前記式ＶＩＩＩの化合物を作製すること、
を含む、方法：
【化３０】
2019520380.tif 000114
【請求項４２】
アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを製造する方法であって、
ａ．式Ｉの化合物によってアルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートを求核攻撃して、前記アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得ること、
ｂ．アミンへのシアノ基の還元に続く分子内環化によって、式ＩＸの化合物から前記式Ｉの化合物を作製すること、
ｃ．ＴＭＳＣＮの存在下でのアルキルグリシネートとシクロヘキサノンとの縮合によって前記式ＩＸの化合物を作製すること、
を含む、方法：
【化３１】
2019520380.tif 000115
【請求項４３】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ．式ＶＩＩＩの化合物を分子内環化して前記式Ｉの化合物を得ること、
ｂ．２−オキソ酢酸メチルを用いた式ＶＩＩの化合物の還元的アミノ化によって前記式ＶＩＩＩの化合物を作製すること、
を含む、方法。
【請求項４４】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ．式ＩＸの化合物を還元した後、分子内環化すること、
ｂ．ＴＭＳＣＮの存在下でのアルキルグリシネートとシクロヘキサノンとの縮合によって前記式ＩＸの化合物を作製すること、
を含む、方法。
【請求項４５】
温度が１８℃以下に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
温度が１６℃以下に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
温度が１４℃以下に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
温度が１２℃以下に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
温度が１０℃以下に維持される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年７月１日付で出願された米国仮特許出願第６２／３５７，７９７号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、腫瘍及び癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖の異常に関係する障害の治療に有用なピリミジン系化合物を合成する分野にある。
【背景技術】
【０００３】
Tavares及びStrumによって出願され、G1 Therapeuticsへと譲渡された特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献１、特許文献６、特許文献７、特許文献８、及び特許文献９は、（そこに定義される変項と共に）式：
【化１】
2019520380.tif 000003
のものを含む、或る種のＮ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を記載する。
【０００４】
同じくG1 Therapeuticsに譲渡されている特許文献１０、特許文献１１、及び特許文献１２は、癌の治療における上記ピリミジン系薬剤の使用を記載する。
【０００５】
これらの特許は、中心二置換アミンを形成するための縮合クロロピリミジンのヘテロアリールアミンとのカップリング反応に基づく、上記化合物の一般的な合成を提供する。かかるカップリング反応は、バックウォルドカップリング（特許文献１３の段落１２７を参照されたい；参照特許文献１４）と称されることがある。縮合クロロピリミジンのラクタム、例えば以下に示される中間体Ｋ等の２−クロロ−スピロシクロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−オンは、対応するカルボン酸の脱水によって作製され得る。中間体１Ｋを作製するための報告される方法は７工程を必要とする。
【化２】
2019520380.tif 000004
【０００６】
Tavaresによって出願され、同じくG1 Therapeuticsに譲渡された「ラクタムキナーゼ阻害剤」と表題が付けられた特許文献１５（特許文献１６）は、同様に、中心二置換アミンを形成するための縮合クロロピリミジンのヘテロアリールアミンとのカップリング反応を経る、Ｎ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成を記載している。
【０００７】
特許文献１７（特許文献１８）「ラクタムの合成」は、ラクタム作製工程において、共に強酸無水物として１つの部分に存在し得る強酸と脱水剤の存在下でカルボン酸を保護アミンで環化することができる変法と共に、この種の化合物を合成する方法を記載している。主張される改善は、環化の前にアミン上の保護基を失わずに環化が起こり得るということである。典型的な脱離基は「ｔＢＯＣ」（ｔ−ブトキシカルボニル）である。上記出願（特許文献１７の２頁目）は、強酸が、例えばトリフルオロ酢酸無水物、トリブロモ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、又は混合無水物であることを教示している。Ｎ−保護基を除去するため、追加工程を必要とする場合がある。脱水剤は、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、又はＤＩＣ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド）等のカルボジイミド系化合物であってもよい。ＤＣＣ及びＤＩＣは、同種のカルボジイミドの試薬である。ＤＩＣは、室温で液体であり、反応を促進することから、より良好とされることもある。
【０００８】
また、Tavaresによって出願され、G1 Therapeuticsに実施権が認められた（licensed to）特許文献１９も、中心二置換アミンを形成するための縮合クロロピリミジンのヘテロアリールアミンとのカップリングを経るこれらの化合物の合成を記載している。特許文献１９は、ラクタム生成工程に注目し、特に、これらの化合物の縮合ラクタムは、アミドを形成する閉環工程の間にアミン上の脱離基が除去されないように、酸及び脱水剤でカルボン酸を処理することによって作製され得ることを記載している。
【０００９】
この一般的な種類の化合物を記載している他の刊行物として以下が挙げられる。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２０は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、化学療法中に正常な細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２１はピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、電離放射線に対して造血幹細胞及び前駆細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２２は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２３は、非常に活性な抗新生物性及び抗増殖性のピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２４は、放射線防護における使用に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２５は、化学療法中の細胞の保護に対する類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２６は、ＲＢ陽性の異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療における使用に対する、類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２７は、抗新生物剤及び抗増殖剤としての使用に対する、類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２８は、他の抗新生物剤とのピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤の併用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２９は、ＣＤＫ４／６阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤で特定のＲｂ陰性癌を治療する化合物及び方法を記載している。
【００１０】
他の生物学的に活性な縮合スピロラクタム及びそれらの合成は、例えば以下の刊行物に記載されている。非特許文献１は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害に対して代謝的に安定であり、ラクタムが縮合環上に存在するスピロラクタムを記載する。Bell et al.によって出願された特許文献３０は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、ラクタムがスピロ環上に存在する脂肪族スピロラクタムを記載している。Bell et al.によって出願された特許文献３１は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、ラクタムがスピロ環上に存在するアリールスピロラクタムを記載している。Bell et al.によって出願された特許文献３２は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、ラクタムがスピロ環上に存在する固定化（constrained）スピロラクタム化合物を記載している。Bell et al.によって出願された特許文献３３は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、スピロラクタムがスピロ環上に存在するカルボキサミド    スピロラクタム化合物を記載している。Bell et al.によって出願された特許文献３４、特許文献３５、及び特許文献３６は、スピロラクタムがスピロ環上に存在するアニリドスピロラクタム化合物を記載している。Bhunai et al.によって出願された特許文献３７は、ラクタムが任意に更に縮合されるスピロ環上に存在するスピロラクタム化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第８，８２２，６８３号
【特許文献２】米国特許第８，５９８，１９７号
【特許文献３】米国特許第８，５９８，１８６号
【特許文献４】米国特許第８，６９１，８３０号
【特許文献５】米国特許第８，８２９，１０２号
【特許文献６】米国特許第９，１０２，６８２号
【特許文献７】米国特許第９，４９９，５６４号
【特許文献８】米国特許第９，４８１，５９１号
【特許文献９】米国特許第９，２６０，４４２号
【特許文献１０】米国特許第９，４６４，０９２号
【特許文献１１】米国特許第９，４８７，５３０号
【特許文献１２】米国特許第９，５２７，８５７号
【特許文献１３】ＷＯ’１５６
【特許文献１４】国際公開第２０１０／０２０６７５号
【特許文献１５】国際公開第２０１３／１４８７４８号
【特許文献１６】米国特許出願第６１／６１７，６５７号
【特許文献１７】国際公開第２０１３／１６３２３９号
【特許文献１８】米国特許出願第６１／６３８，４９１号
【特許文献１９】国際公開第２０１５／０６１４０７号
【特許文献２０】国際公開第２０１４／１４４３２６号
【特許文献２１】国際公開第２０１４／１４４５９６号
【特許文献２２】国際公開第２０１４／１４４８４７号
【特許文献２３】国際公開第２０１４／１４４７４０号
【特許文献２４】国際公開第２０１５／１６１２８５号
【特許文献２５】国際公開第２０１５／１６１２８７号
【特許文献２６】国際公開第２０１５／１６１２８３号
【特許文献２７】国際公開第２０１５／１６１２８８号
【特許文献２８】国際公開第２０１６／０４０８５８号
【特許文献２９】国際公開第２０１６／０４０８４８号
【特許文献３０】国際公開第２０１３／１６９５７４号
【特許文献３１】国際公開第２００７／０６１６７７号
【特許文献３２】国際公開第２００８／０７３２５１号
【特許文献３３】国際公開第２００６／０３１６０６号
【特許文献３４】国際公開第２００６／０３１６１０号
【特許文献３５】国際公開第２００６／０３１４９１号
【特許文献３６】国際公開第２００６／０２９１５３号
【特許文献３７】国際公開第２００８／１０９４６４号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Griffith, D. A., et al. (2013). "Spirolactam-Based Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors: Toward Improved Metabolic Stability of a Chromanone Lead Structure." Journal of Medicinal Chemistry 56(17): 7110-7119
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
選択されたＮ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの治療活性を考慮すれば、それらの製造について更なる方法を持つことは有用であろう。また、この種の化合物を製造するのに使用され得る新たな中間体を持つことも有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンは、アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドで置換された縮合ピリミジンをヘテロアリールアミンとカップリングさせて約５０％超の収率で中心二置換アミンを形成することにより、有利に製造されることが発見された。一実施の形態では、その反応は、約２０℃、１８℃、１６℃、１４℃、１２℃又は１０℃以下の温度で行われる。別の実施の形態では、アミン対スルホンの比は、少なくとも約２対１である。別の実施の形態では、アミン対スルホンの比は、少なくとも約３対１である。クロロ置換縮合ピリミジンに代わるアルキルスルホン又はアルキルスルホキシドで置換された縮合ピリミジンの使用は、カップリングされたジアミン生成物の収率を増加させる。
【００１５】
本発明の別の態様では、ヘテロアリールアミンとのカップリング反応に使用され得る、２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造に対する新たな方法を提供する。一実例として、本発明は、以下の構造の２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを提供する。
【化３】
2019520380.tif 000005
【００１６】
本発明によれば、２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、エステル又はアルデヒドの出発材料のいずれかを使用して製造される。例えば、エステルは、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート等のアルキル４−クロロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートであってもよい。アルデヒドは、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド等の４−クロロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドであってもよい。エステルから重要中間体である２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまでの反応は、典型的には７工程（それらの幾つかは、化合物の単離を伴わずに短縮され得る）を要し、それぞれ典型的には５０％超の収率をもたらす。各工程を以下に詳述する。
【００１７】
２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造に関する方法は、いずれも結晶化による、わずか５回の単離を含む７工程からなる容易で効率的な経路である。カラムクロマトグラフィーは必要ではないことから、上記方法は大きな製造バッチに拡張可能である。さらに、この方法のワークアップ（work-up：後処理）条件により、工程５の後、大半のパラジウムのパージに成功し得る。観察される残留パラジウムのレベルは、重金属含有量に対してｐｐｍ残留閾値未満である。
【００１８】
さらに、本発明は、式ＩＶのラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを製造する方法に使用され得る、式ＩＩの新たな中間体を含む。本発明の別の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶの化合物の合成が提供される。非限定的な一実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶに対する合成前駆物質である。
【化４】
2019520380.tif 000006
（式中、
【化５】
2019520380.tif 000007
は二重結合の存在又は不在を表し、
【化６】
2019520380.tif 000008
は、ラクタム環にスピロ様式で接続された３個〜８個の炭素の（３個、４個、５個、６個、及び７個の炭素を独立して含み、特に、
【化７】
2019520380.tif 000009
はシクロヘキシルである）炭素環を表し、ここで、スピロ環は任意に置換され、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、シリル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、及び−Ｓ（Ｏ）２アリールアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ（アルキル）（アルコキシ）、−ＮＣＨ３ＯＭｅ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、及び−ＯＣ（Ｏ）アリールアルキルから選択される）。
【００１９】
一実施の形態では、ヘテロアリールアミンを極性溶媒に溶解し、アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドを、約２０℃、１８℃、１６℃、１４℃、１２℃、又は１０℃以下の温度で少量ずつ添加し、ここで、少なくとも約２対１のアミン対スルホンの比、及び少なくとも２対１の塩基対スルホンの比を使用して、約５０％超の収率で中心二置換アミンを得る。
【００２０】
別の実施の形態では、ヘテロアリールアミンを極性溶媒に溶解し、アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドを少量ずつ添加し、ここで、少なくとも約２対１のアミン対スルホンの比、及び少なくとも２対１の塩基対スルホンの比を使用して、約５０％超の収率で中心二置換アミンを得る。
【００２１】
一実施の形態では、ヘテロアリールアミンを極性溶媒に溶解し、アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドを、約２０℃、１８℃、１６℃、１４℃、１２℃、又は１０℃以下の温度で少量ずつ添加し、ここで、少なくとも約３対１のアミン対スルホンの比、及び少なくとも２対１の塩基対スルホンの比を使用して、約５０％超の収率で中心二置換アミンを得る。
【００２２】
別の実施の形態では、ヘテロアリールアミンを極性溶媒に溶解し、アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドを、約２０℃、１８℃、１６℃、１４℃、１２℃、又は１０℃以下の温度で少量ずつ添加し、ここで、少なくとも約３対１のアミン対スルホンの比、及び少なくとも３対１の塩基対スルホンの比を使用する。添加の完了後、反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチして、約５０％超の収率で中心二置換アミンを回収する。
【００２３】
一実施の形態では、反応が完了した後、反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチして、約５０％超の収率で中心二置換アミンを回収する。
【００２４】
一実施の形態では、塩基はＬｉＨＭＤＳである。
【００２５】
非限定的な一実施の形態では、２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、エステル出発材料から製造され、この方法は、以下、
（ｉ）ラクタムアミンによって式Ｖの化合物を求核攻撃して、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る工程と、
【化８】
2019520380.tif 000010
（ｉｉ）アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを任意に保護する工程と、
（ｉｉｉ）アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを環化して、５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る工程と、
（ｉｖ）５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのヒドロキシ基を脱離基へと変換する工程と、
（ｖ）（ｉｖ）で生成された化合物を脱水して、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る工程と、
（ｖｉ）２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを任意に脱保護する工程と、そしてその後、
（ｖｉｉ）２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのメルカプト基を任意に酸化する工程と、
を含む。
【００２６】
代替的な実施の形態では、使用されている試薬及び基質に応じて、上の酸化、保護又は脱保護を並べ替える又は除外する。例えば、上の工程（ｉ）のラクタムアミンが既に保護されている場合には、工程（ｉｉ）を省略する。
【００２７】
別の実施の形態では、工程（ｖｉ）及び工程（ｖｉｉ）を入れ替える。
【００２８】
非限定的な一実施の形態では、式ＩＶの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）式Ｉの化合物によって式Ｖの化合物を求核攻撃して、式ＩＩの化合物を得る工程と、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を任意に保護する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を環化して、式ＩＩＩ（式中、Ｒ４はＨである）の化合物を得る工程と、
（ｉｖ）後の脱水を促進する水素以外の基で水素Ｒ４を置換する工程と、
（ｖ）式ＩＩＩの化合物を脱水して、式ＩＶの化合物を得る工程と、
（ｖｉ）式ＩＶの化合物を任意に脱保護する工程と、そしてその後、
（ｖｉｉ）式ＩＶのメルカプト基を任意にスルホンへと酸化する工程と、
を含む。
【００２９】
別の実施の形態では、式ＩＶの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）式ＩＩの化合物を環化して、式ＩＩＩ（式中、Ｒ４はＨである）の化合物を得る工程と、
（ｉｉ）後の脱水を促進する水素以外の基で水素Ｒ４を置換する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を脱水して、式ＩＶの化合物を得る工程と、
（ｉｖ）式ＩＶの化合物を任意に脱保護する工程と、
（ｖ）式ＩＶのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
【００３０】
別の実施の形態では、式ＩＶの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）式ＩＩＩの化合物を脱水して、式ＩＶの化合物を得る工程と、
（ｉｉ）式ＩＶの化合物を任意に脱保護する工程と、そしてその後、
（ｉｉｉ）式ＩＶのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
【００３１】
非限定的な一実施の形態では、アルデヒド出発材料から２’−（アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを合成する方法は、以下、
（ｉ）ラクタムアミンによって式ＶＩの化合物を求核攻撃して、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る工程と、
【化９】
2019520380.tif 000011
（ｉｉ）アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを任意に保護する工程と、
（ｉｉｉ）アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを環化して、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る工程と、
（ｉｖ）２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを任意に脱保護する工程と、そしてその後、
（ｖ）２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのメルカプト基を任意に酸化する工程と、
を含む。
【００３２】
代替的な実施の形態では、使用されている試薬及び基質に応じて、上の酸化、保護又は脱保護を並べ替える又は除外する。例えば、上の工程（ｉ）のラクタムアミンが既に保護されている場合には、工程（ｉｉ）を省略する。
【００３３】
別の実施の形態では、工程（ｉｖ）及び工程（ｖ）を入れ替える。
【００３４】
代替的な実施の形態では、式ＩＶの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）式Ｉの化合物によって式ＶＩの化合物を求核攻撃して式ＩＩの化合物を得る工程と、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を任意に保護する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得る工程と、
（ｉｖ）式ＩＶの化合物を任意に脱保護する工程と、
（ｖ）式ＩＶのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
【００３５】
非限定的な一実施の形態では、式ＩＩＩの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）式Ｉの化合物によって式Ｖの化合物を求核攻撃して、式ＩＩの化合物を得る工程と、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を任意に保護する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を環化して、式ＩＩＩ（式中、Ｒ４はＨである）の化合物を得る工程と、
（ｉｖ）後の脱水を促進する水素以外の基で水素Ｒ４を任意に置換する工程と、そしてその後、
（ｖ）式ＩＩＩのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
【００３６】
非限定的な一実施の形態では、式ＩＩの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）式Ｉの化合物によって式Ｖの化合物を求核攻撃する工程と、そしてその後、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を単離する工程と、
を含む。
【００３７】
代替的な実施の形態では、式ＩＩの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）式Ｉの化合物によって式ＶＩの化合物を求核攻撃する工程と、そしてその後、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を単離する工程と、
を含む。
【００３８】
代替的な実施の形態では、式Ｉの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）アルキル２−オキソアセテートを用いて、式ＶＩＩのアミンを還元的にアミノ化し、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程と、
（ｉｉ）式ＶＩＩＩの化合物を任意に脱保護する工程と、
（ｉｉｉ）塩基を任意に付加する工程と、そしてその後、
（ｉｖ）式Ｉの化合物を単離する工程と、
を含む。
【化１０】
2019520380.tif 000012
【００３９】
別の代替的な実施の形態では、式Ｉの化合物を合成する方法は、以下、
（ｉ）ＴＭＳＣＮの存在下で、アルキルグリシネートとシクロヘキサノンとを縮合して、式ＩＸの化合物を得る工程と、
（ｉｉ）シアノ化合物のアミンへの還元に続いて、後の分子内環化を行う工程と、そしてその後、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物を単離する工程と、
を含む。
【化１１】
2019520380.tif 000013
【００４０】
本発明の非限定的な一例では、スルホンのヘテロアリールアミンとのカップリングは、式Ｘの化合物をもたらす：
【化１２】
2019520380.tif 000014
（式中、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは１、２、３又は４である）、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−（ここで、ｚは２、３又は４である）であり、
Ｒ２は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル及びアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、ここで、上記のアルキル基、シクロアルキル基及びハロアルキル基はそれぞれ、任意に鎖中の炭素に代えてＯ又はＮのヘテロ原子を含み、近接する環原子又は同じ環原子上の２つのＲ６は、任意に付着されている環原子（複数の場合もある）と共に３員環〜８員環を形成し、
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１２は、
【化１３】
2019520380.tif 000015
から選択され、
ＹはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は独立してＮ又はＣＲ１３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１つはＣＲ１３であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｒ１１及びＲ７から選択され、ここで、１つのＲ１３はＲ７であり、
Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ７は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９；−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル；−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９であり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、ここで、同じ又は近接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、ここで、ｍは０又は１であり、ｎは０、１又は２であり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、価数に応じて１以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は、
Ｒ８及びＲ９は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて１以上のＲｘ基で任意に独立して置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ１０及びＲ１０＊は、それぞれ、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、
Ｒｘは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０）−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ１０、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ１０であり、
ここで、上記のアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基は、独立して、１以上の−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−ＳＯ２−Ｒ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−ＳＯ２−ＮＲ８＊Ｒ９＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ１０＊、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８＊）−ＳＯ２−Ｒ１０＊で更に置換されてもよく、
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ８＊及びＲ９＊は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、又は、
Ｒ８＊及びＲ９＊は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて１以上のＲｘ基で任意に独立して置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから選択される）。
【００４１】
本発明の追加の実施の形態では、スルホンのヘテロアリールアミンとのカップリングは、式Ｘ−ａの化合物をもたらす：
【化１４】
2019520380.tif 000016
（式中、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは１、２、３又は４である）、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−（ｚは２、３又は４である）であり、
Ｒ２は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、ここで、上記のアルキル基、シクロアルキル基及びハロアルキル基はそれぞれ、任意に、鎖中の炭素に代えてＯ又はＮのヘテロ原子を含み、近接する環原子又は同じ環原子上の２つのＲ６は、付着されている環原子（複数の場合もある）と共に、任意に３員環〜８員環を形成し、
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１２は、
【化１５】
2019520380.tif 000017
から選択され、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立してＮ又はＣＲ１３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つはＣＲ１３であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｒ１１及びＲ７から選択され、ここで、１つのＲ１３はＲ７であり、
Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ７は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９；−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル；−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ１０、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９であり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、ここで、同じ又は近接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、同じ若しくは近接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は、
Ｒ８及びＲ９は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて１以上のＲｘ基で任意に独立して置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して価数に応じて１以上のＲｘ基で置換されてもよく、
Ｒｘは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから選択される）。
【００４２】
追加の実施の形態では、Ｒ１２は、
【化１６】
2019520380.tif 000018
から選択される。
【００４３】
追加の実施の形態では、Ｒ１２は、
【化１７】
2019520380.tif 000019
から選択される。
【００４４】
追加の実施の形態では、Ｒ１２は、
【化１８】
2019520380.tif 000020
である。
【００４５】
本発明の追加の実施の形態では、スルホンのヘテロアリールアミンとのカップリングは、式Ｘ−ｂ：
【化１９】
2019520380.tif 000021
（式中、
Ｒ１２は、
【化２０】
2019520380.tif 000022
であり、他の変項は式Ｘ−ａに定義される通りである）の化合物をもたらす。
【００４６】
したがって、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ｉ）アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートから開始して、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを合成する方法；
（ｉｉ）４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドから開始して、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを合成する方法；
（ｉｉｉ）２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを合成する方法；
（ｉｖ）２’−（アルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを合成する方法；
（ｖ）式Ｉの化合物によるハロピリミジンの求核攻撃、得られる化合物の環化、ヒドロキシ基の脱離基への変換、得られる化合物の脱水、及びスルホキシド又はスルホンへの任意の酸化を含む、式ＩＶの化合物を合成する方法；
（ｖｉ）式Ｉの化合物によるハロピリミジンの求核攻撃、及び得られる化合物の環化を含む、式ＩＩＩの化合物を合成する方法；
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物によるハロピリミジンの求核攻撃を含む、式ＩＩの化合物を合成する方法；
（ｖｉｉｉ）式Ｉの化合物を合成する方法；並びに、
（ｉｘ）式ＩＩの化合物。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ベンジル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルバメートからの中間体１Ｋの合成を説明する図である。工程１では、ベンジル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルバメートをＢｏｃ保護する。工程２では、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンに対するＢｏｃ保護種による求核攻撃がクロリドを選択的に転位し、ジハロ種を得る。工程３では、ジハロ種を選択的にカップリングしてブロミドを転位し、内部アルキニル種を得る。工程４〜工程６では、内部アルキニル種を６−５ヘテロアリール種へと環化する。工程７〜工程９では、６−５ヘテロアリール種を更に環化して中間体１Ｋを得る。
【図２】ＣＤＫ阻害剤を得るための適切に置換されたアニリノ種への中間体１ＫのＳＮＡｒカップリングを説明する図である。
【図３】化合物１０→化合物１１→化合物１９→１９の塩へのｐｐｍ（parts per million）で測定されたパラジウムレベルの段階的な減少を説明する図である。パラジウムの最終濃度は１．４７％である。実施例３を参照されたい。
【図４】式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
Ｉ．  専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４９】
本明細書に記載されるいずれかの式の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ−オキシド、回転異性体等の異性体を、それぞれが具体的に記載されるかのように包含する。
【００５０】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５１】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量の、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式ＩＩの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【００５２】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【００５３】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
【００５４】
同位体置換、例えば重水素置換は、部分的であってもよく、又は完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、目的の任意の位置に同位体が９０％、９５％又は９９％以上濃縮される。非限定的な一実施形態では、重水素は所望の位置に９０％、９５％、又は９９％濃縮される。
【００５５】
非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、Ａ、Ｃ、Ｌ又はＢのいずれかにおいて提供され得る。非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８＊、Ｒ９、Ｒ９＊、Ｒ１０、Ｒ１０＊、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲｘのいずれかから選択されるＲ基内で生じる。例えば、Ｒ基のいずれかが、例えば置換によって、メチル、エチル、又はメトキシであるか、それらを含む場合、アルキル残基は重水素化され得る（非限定的な実施形態では、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ、又はＯＣＤ３等）。特定の他の実施形態では、２つの置換基が組み合わされて環（cycle）を形成する場合、非置換の炭素が重水素化され得る。
【００５６】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態では、本発明は溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【００５７】
２個の文字又は記号の間にない横線（「−」）は、置換基に対する付着点を示すために使用される。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素によって付着される。
【００５８】
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態では、アルキル基は、１個〜約１２個の炭素原子、より一般的には１個〜約６個の炭素原子、又は１個〜約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各メンバーを有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、及び２，３−ジメチルブタンが挙げられる。代替的な実施形態では、アルキル基は任意に置換される。
【００５９】
代替的な実施形態では、「アルキ（alk）」を含む用語が使用される場合には、文脈により明らかに除外されない限り、「シクロアルキル」又は「炭素環式（の）」がその定義の一部とされ得る。例えば、限定されずに、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル等の用語は、文脈により明らかに除外されない限り、いずれもアルキルの環状形態を含むとされ得る。
【００６０】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合された、上に定義されるアルキル基である。アルコキシの例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合された指定の数の炭素原子を有する、上に定義されるアルキル基である。代替的な実施形態では、アルコキシ基は、上に記載される通り、任意に置換される。代替的な実施形態では、チオアルキル基は、上に記載される通り、任意に置換される。
【００６１】
「アミノ」は−ＮＨ２である。
【００６２】
「アミド」又は「カルボキサミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）、及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又は、結合される窒素と共に、Ｒａ及びＲｂはＣ３〜Ｃ７複素環を形成し得る。代替的な実施形態では、上に記載される通り、Ｒａ基及びＲｂ基は、それぞれ独立して任意に置換される。
【００６３】
本明細書で使用される「カルボシクリル」、「炭素環式（の）」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香族環系に、全ての炭素環原子、及び３個〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）、及び０個のヘテロ原子を含む、飽和された又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜９個の環炭素原子（「Ｃ３〜９カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜８個の環炭素原子（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜７個の環炭素原子（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜６個の環炭素原子（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は４個〜６個の環炭素原子（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は５個〜６個の環炭素原子（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は５個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）を有する。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基として、限定されず、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基として、限定されず、上述のＣ３〜６カルボシクリル基と並んで、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基として、限定されず、上述のＣ３〜８カルボシクリル基と並んで、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例で説明するように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素−炭素二重若しくは三重結合を含有していてもよい。代替的な実施形態では、「カルボシクリル」には、カルボシクリル環が上記に規定されるように１つ以上のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基と縮合し、付着点がカルボシクリル環上にあり、そのような場合に、炭素数が炭素環式環系中の炭素数を指したままである、環系も含まれる。代替的な実施形態では、炭素環は、いずれの場合も１つ以上の置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００６４】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
【００６６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのいずれかを示す。
【００６７】
本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカルを指す。幾つかの実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は付着点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の縮合カルボシクリル又はヘテロシクリル基は、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を任意に含有し、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成する、４員〜７員又は５員〜７員の飽和した又は部分的に不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル基であってもよい。非限定的な一実施形態では、アリール基はペンダントである。ペンダント環の一例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。代替的な実施形態では、アリール基が上記のように任意に置換される。特定の実施形態では、アリール基は非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００６８】
「アリールアルキル」は、アルキル基によって付着される、本明細書で定義されるアリール基である。アリールアルキル基の非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化２１】
2019520380.tif 000023
【００６９】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−リンカーによって付着される、本明細書で定義されるアリール基である。アリールオキシ基の非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化２２】
2019520380.tif 000024
【００７０】
本明細書で定義される「アルキルスルフィニル」及び「アルキルスルホキシド」は、
【化２３】
2019520380.tif 000025
によって表される。
【００７１】
本明細書で定義される「アルキルスルホニル」及び「アルキルスルホン」は、
【化２４】
2019520380.tif 000026
によって表される。
【００７２】
ＩＩ．ヘテロアリールアミンのスルホン／スルホキシドへのカップリング
アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドで置換された縮合ピリミジンをヘテロアリールアミンとカップリングさせて中心二置換アミンを形成することによって、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが有利に作製されることが発見された。クロロ置換縮合ピリミジンに代えて、アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドで置換された縮合ピリミジンを使用することは、カップリングされたジアミン生成物の収率を増加させ、必要な温度を減少し、結果としてより少ない副生成物、すなわち不純物をもたらす。
【００７３】
一般的には、反応を促進する塩基の存在下において、所望に応じて、低温の極性非プロトン性溶媒中でカップリングが起こり得る。例えば、カップリングは、ＬｉＨＭＤＳの存在下、室温以下でスルホンをＴＨＦ中のヘテロアリールアミンの撹拌溶液に添加することによって達成され得る。同等の結果を達成するであろう様々な添加順序が可能であるが、アミンは、二量体化副反応の発生を減少させるため、最後に添加されることが好ましい。
【００７４】
非限定的な一実施形態では、ピリミジンはピロール／スピロ環式ラクタム環系に縮合される。例えば、スルホンは、２’−（メチルスルホニル）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン又はその誘導体であってもよい。
【００７５】
代替的な実施形態では、ピリミジンはピロール／環式ラクタム系に縮合される。例えば、スルホンは、２−（メチルスルホニル）−８，９−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン又はその誘導体であってもよい。
【００７６】
工程１：ヘテロアリールアミンをスルホン／スルホキシドにカップリングする方法
工程１では、塩基の存在下で、ヘテロアリールアミンを２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は２’−（アルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと反応させて、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。ヘテロアリールアミンを好適な溶媒、典型的には、両方の反応物が溶解される中性有機溶媒中で適切な塩基と混合する。次いで、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は２’−（アルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを１回以上添加する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、スルホン又はスルホキシド約１．０当量に対してヘテロアリールアミン約３当量の過剰なヘテロアリールアミンが有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。室温より低い温度で上記反応を行うことができることがわかっている。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。非限定的な実例となる一実施形態では、ヘテロアリールアミンは５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンであり、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは２’−（メチルスルホニル）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンであり、塩基はＬｉＨＭＤＳであり、溶媒はＴＨＦであり、温度は約５℃であり、時間は約１時間である。
【００７７】
工程１で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＫＨ、ＬＤＡ、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＢＵ（１，８ジアザビシクロウンデカ−７−エン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＫＨ、及びＬＤＡから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程１で使用する。
【００７８】
工程１で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、メタノール、ＭＴＢＥ（メチルターシャリーブチルエーテル）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、及びＤＭＳＯから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程１で使用する。
【００７９】
追加の実施形態では、工程１で使用される溶媒はジオキサンである。別の追加の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。
【００８０】
工程１で使用される温度は、例えば、約２０℃〜約２５℃、約１５℃〜約３０℃、約１０℃〜約３５℃、約５℃〜約４０℃、又は約０℃〜約５０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は室温以下に維持される。或いは、反応は高温で行うことができるが、これはそれほど典型的なものでない。
【００８１】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程１において約１０分間〜約１０時間、約３０分間〜約５時間、約４５分間〜約３時間、又は約１時間〜約２時間進行させてもよい。
【００８２】
一実施形態では、粗製反応混合物を水でクエンチする。別の実施形態では、粗製反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチする。
【００８３】
一実施形態では、スルホンは、少なくとも約５分間、１０分間、１５分間、又は２０分間の撹拌間隔で少量ずつ添加する。一実施形態では、スルホンは、少なくとも１０分間の撹拌間隔で少量ずつ添加する。
【００８４】
一実施形態では、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを遊離塩基として使用する。別の実施形態では、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを塩に変換する（例えば工程２）。
【００８５】
一実施形態では、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式Ｘの化合物である。
【００８６】
特許文献１７及び特許文献１９は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｓ−Ｍｅ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯシクロアルキル、ＳＯ２シクロアルキル、ＳＯアリール、ＳＯ２アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、及びヒドロキシヘテロアリールから選択される脱離基による、ヘテロアリールアミンのラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンへのカップリングを記載している。
【００８７】
工程２：２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの塩を形成する方法
工程２では、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを酸と反応させて、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩を得る。２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、好適な溶媒、典型的には両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で適切な酸と混合する。一実施形態では、溶媒は酸である。第１の溶媒及び酸に加えて、逆溶媒を使用することができる。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、過剰な酸が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。室温で反応を行うことが可能であることがわかっている。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、２’−（ヘテロアリール）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩を得る。
【００８８】
一実施形態では、酸はＨＣｌである。
【００８９】
工程２で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、メタノール、ＭＴＢＥ（メチルターシャリーブチルエーテル）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、メタノール、アセトン、及びＤＭＳＯから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程２で使用する。
【００９０】
一実施形態では、溶媒は約６Ｍの水性ＨＣｌである。別の実施形態では、溶媒はジオキサン中の約４ＭのＨＣｌである。別の実施形態では、溶媒は溶媒の混合物である。一実施形態では、溶媒の混合物はＤＣＭとメタノールの混合物である。
【００９１】
追加の実施形態では、溶媒は約２Ｍの水性ＨＣｌである。別の追加の実施形態では、溶媒は２Ｍの水性ＨＣｌである。
【００９２】
工程２で使用される逆溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、メタノール、ＭＴＢＥ（メチルターシャリーブチルエーテル）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、メタノール、アセトン、及びＤＭＳＯから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程２で使用する。
【００９３】
工程２で使用される温度は、例えば、約２０℃〜約２５℃、約１５℃〜約３０℃、約１０℃〜約３５℃、約５℃〜約４０℃、約０℃〜約５０℃、又は約０℃〜約７０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は室温以下に維持される。或いは、反応は高温で行うことができるが、これはそれほど典型的なものでない。
【００９４】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程２において約１０分〜約１０時間、約３０分〜約５時間、約４５分〜約３時間、又は約１時間〜約２時間進行させてもよい。
【００９５】
一実施形態では、塩はジ−ＨＣｌ塩である。
【００９６】
ＩＩＩＡ．ピリミジンエステルからスルホン／スルホキシドを作製する方法
２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、また同様にスルホキシド及びスルフィドの類縁体は、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートから７工程又はそれよりも少ない工程で作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンはスピロ環、例えば２’−（メチルスルホニル）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンである。
【００９７】
工程１：アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートの作製
【化２５】
2019520380.tif 000027
【００９８】
工程１では、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートを、求核置換反応においてラクタムアミンと反応させ、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る。アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートとラクタムアミンを、好適な溶媒、典型的には、求核置換反応を促進する塩基と共に両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、カルボキシレート約１．０当量に対してラクタムアミン約１．１当量の小過剰モルのラクタムアミンが有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。最高で還流を含む加熱によって上記反応が促進され得ることがわかっている。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、バッチを任意に冷却し、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む任意の好適な手段によって精製して、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る。非限定的な実例となる一実施形態では、アルキル４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートはエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートであり、ラクタムアミンはスピロラクタムであり、塩基はＤＩＰＥＡであり、溶媒はＤＭＡｃであり、温度は約９５℃であり、時間は約６０時間である。
【００９９】
工程１で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＢＵ（１，８ジアザビシクロウンデカ−７−エン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、及びピリジンから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程１で使用する。
【０１００】
工程１で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、メタノール、ＭＴＢＥ（メチルターシャリーブチルエーテル）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＭＡｃ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、及びＤＭＳＯから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程１で使用する。
【０１０１】
追加の実施形態では、工程１で使用される溶媒はジオキサンである。別の追加の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。
【０１０２】
工程１で使用される温度は、例えば、約５０℃〜約１５０℃、約６０℃〜約１２５℃、約７０℃〜約１１０℃、約８０℃〜約１００℃、又は約９０℃〜約１００℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約８０℃〜約１００℃から選択される。代替的な実施の形態では、反応温度は、高い圧力を維持することができる反応槽の使用によって、溶媒還流より高くなる。或いは、反応は室温以下で行うことができるが、これはそれほど典型的なものでない。
【０１０３】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程１において約５時間〜約１１０時間、約１５時間〜約１００時間、約２５時間〜約９０時間、約３５時間〜約８０時間、又は約５０時間〜約７０時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。
【０１０４】
工程２：アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートの任意の保護
【化２６】
2019520380.tif 000028
【０１０５】
工程２では、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを保護基試薬と反応させて、保護されたアルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る。アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートと保護基試薬は、好適な溶媒、典型的には、保護基の導入を促進する塩基と共に両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレート約１．０当量に対して保護基試薬約１．５当量の小過剰モルの保護基試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、保護されたアルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る。非限定的な一実施形態では、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートはエチル２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートであり、保護基試薬はＢｏｃ無水物であり、塩基はＤＭＡＰであり、溶媒はジクロロメタンであり、温度は約２５℃であり、時間は約３時間である。
【０１０６】
非限定的な一実施形態では、最初に使用されるラクタムアミンは既に保護されていた。代替的な実施形態では、ラクタム置換ピリミジンは保護基を必要とせずに、適切に反応する。
【０１０７】
工程２で使用される保護基試薬は、Ｂｏｃ無水物（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物）、Ｂｏｃ−Ｃｌ、ＣＢｚ−Ｃｌ（カルボキシベンジルクロリド）、クロロギ酸メチル、塩化ベンジル、塩化ベンゾイル、アリルクロリド（allylic chloride）、トリフル酸（triflic）無水物、Ｔｆ−Ｃｌ、トシル無水物、及びＴｓ−Ｃｌを含むが、それらに限定されない、任意の好適な保護基の導入を可能とする、任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はＢｏｃであり、好適な試薬はＢｏｃ無水物又はＢｏｃ−Ｃｌのいずれかである。代替的な実施形態では、保護基はＣＢｚであり、好適な試薬はＣＢｚ−Ｃｌである。
【０１０８】
工程２で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、及びＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、及びピリジンから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程２で使用する。
【０１０９】
工程２で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、水、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程２で使用する。
【０１１０】
工程２で使用される温度は、例えば、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約８０℃、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約４０℃、又は約２０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約２０℃〜約３０℃から選択される。
【０１１１】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程２において約０．１時間〜２０時間、約０．５時間〜約１５時間、約１時間〜約１０時間、約１．５時間〜約５時間、又は約２時間〜約４時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物は少なくなる。
【０１１２】
工程３：５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの作製
【化２７】
2019520380.tif 000029
【０１１３】
工程３では、保護されたアルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを分子内環化において塩基と反応させて、５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。保護されたアルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートと塩基を、好適な溶媒、典型的には、反応物と試薬の両方が溶解される中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と試薬の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。非限定的な一実施形態では、保護されたアルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートはｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（エトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレートであり、塩基はＤＢＵであり、溶媒はＴＨＦであり、温度は約５℃であり、時間は約２時間である。
【０１１４】
工程３で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＴＥＡ、及びピリジンから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程３で使用する。
【０１１５】
工程３で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、水、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程３で使用する。
【０１１６】
工程３で使用される温度は、例えば、約−５０℃〜約５０℃、約−３５℃〜約４０℃、約−１０℃〜約３０℃、約−５℃〜約２０℃、又は約０℃〜約１０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約０℃〜約１０℃から選択される。
【０１１７】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程３において約０．１時間〜約２０時間、約０．５時間〜約１５時間、約１時間〜約１０時間、約１．５時間〜約５時間、又は約２時間〜約３時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１１８】
工程４：５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの作製
【化２８】
2019520380.tif 000030
【０１１９】
工程４では、５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを脱離基試薬と反応させて、５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと脱離基試薬を、好適な溶媒、典型的には、反応を促進する塩基と共に、両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン約１．０当量に対して脱離基試薬約１．６当量の小過剰モルの保護基試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。非限定的な一実施形態では、５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、ｔｅｒｔ−ブチル５’−ヒドロキシ−２’−（メチルチオ）−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレートであり、脱離基試薬はトリフル酸無水物であり、塩基はＴＥＡであり、溶媒はＤＣＭであり、温度は約０℃であり、時間は約３時間である。
【０１２０】
工程４で使用される脱離基試薬は、トリフル酸無水物、Ｔｆ−Ｃｌ、トシル無水物及びＴｓ−Ｃｌを含むが、それらに限定されない、任意の好適な脱離基へのヒドロキシル基の変換を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はトリフレートであり、好適な試薬はトリフル酸無水物又はＴｆ−Ｃｌのいずれかである。
【０１２１】
工程４で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、トリメチルアミン、ＴＥＡ、及びピリジンから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程４で使用する。
【０１２２】
工程４で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジエチルエーテル、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程４で使用する。典型的には、溶媒又は溶媒の混合物は、脱離基試薬との反応を回避するように非プロトン性である。
【０１２３】
工程４で使用される温度は、例えば、約−５０℃〜約５０℃、約−３５℃〜約３５℃、約−２５℃〜約２５℃、約−１５℃〜約１５℃、又は約−５℃〜約５℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約−５℃〜約５℃から選択される。
【０１２４】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程４において約０．１時間〜２０時間、約０．５時間〜約１５時間、約１時間〜約１０時間、約１．５時間〜約５時間、又は約２時間〜約４時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１２５】
工程５：２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの作製
【化２９】
2019520380.tif 000031
【０１２６】
工程５では、５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを脱離基切断試薬と反応させて脱離基を除去し、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと脱離基切断試薬を、好適な溶媒、典型的には、反応を促進する触媒と共に両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン約１．０当量に対して、脱離基切断試薬約２．０当量のモル過剰の脱離基切断試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。非限定的な一実施形態では、５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、ｔｅｒｔ−ブチル２’−（メチルチオ）−６’−オキソ−５’−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレートであり、脱離基切断試薬はトリエチルシランであり、触媒はパラジウムテトラキスであり、溶媒はＤＭＦであり、温度は約５０℃であり、時間は約１４時間である。
【０１２７】
工程５で使用される脱離基切断試薬は、トリアルキルシランを含むが、それに限定されない、脱離基の除去を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、脱離基切断試薬は、トリエチルシランである。
【０１２８】
工程５で使用される触媒は、Ｐｄ／Ｃ、パラジウムテトラキス、酢酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及びアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドを含むが、それらに限定されない、任意の好適な有機金属触媒であってもよい。代替的な実施形態では、複数の触媒、又は触媒及び共触媒を工程５で使用する。
【０１２９】
工程５で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、及びＮＭＰから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程５で使用する。典型的には、溶媒又は溶媒の混合物は、試薬との反応を回避するように非プロトン性である。
【０１３０】
工程５で使用される温度は、例えば、約０℃〜約１００℃、約１５℃〜約８５℃、約２５℃〜約７５℃、約３５℃〜約６５℃、又は約４５℃〜約５５℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約４５℃〜約５５℃から選択される。
【０１３１】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程５において約１時間〜約３０時間、約３時間〜約２５時間、約６時間〜約２０時間、約９時間〜約１６時間、又は約１２時間〜約１５時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１３２】
工程６：２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの任意の脱保護
【化３０】
2019520380.tif 000032
【０１３３】
工程６では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを脱保護して、脱保護されたアルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る。２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと脱保護試薬を、好適な溶媒、典型的には、両方の反応物が溶解する有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と脱保護試薬の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン約１．０当量に対して脱保護試薬約５当量の大過剰モルの脱保護試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、脱保護された２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。非限定的な一実施形態では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンはｔｅｒｔ−ブチル２’−（メチルチオ）−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレートであり、脱保護試薬はＴＦＡであり、溶媒はジクロロメタンであり、温度は約２５℃であり、時間は約２時間である。
【０１３４】
非限定的な一実施形態では、保護基のない状態が先の反応に適していたため、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは既に脱保護されていた。代替的な実施形態では、保護基は残されて、後の工程で除去される。
【０１３５】
工程６で使用される脱保護試薬は、ＴＦＡ、酢酸、アミノメタンスルホン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フタル酸、サリチル酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ホウ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ素酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、ホスフィン酸、リン酸、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わないパラジウム炭素、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わない白金炭素、トリエチルシラン、ＴＢＡＦ及びＨＦを含むが、それらに限定されない、任意の好適な保護基の脱保護を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はＢｏｃであり、好適な試薬はＴＦＡである。代替的な実施形態では、保護基はＣＢｚであり、好適な試薬は水素ガスを伴うパラジウム炭素である。
【０１３６】
付加的な実施形態では、工程６で使用される脱保護試薬は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、ＮａＯＨ、ｔＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＫＨ、又はＴｒｉｚｍａを含む塩基性脱保護試薬である。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＴＥＡ、及びｔＢｕＯＫから選択される。
【０１３７】
追加の実施形態では、工程６で使用される脱保護試薬はＮａＯＭｅである。
【０１３８】
別の追加の実施形態では、脱保護は、塩基としてのＮａＯＭｅと共に溶媒としてＭｅＯＨを使用する。一実施形態では、上記反応を、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間又は８時間に亘って加熱する。一実施形態では、上記反応を、単離の前に室温より低い温度に冷却する。一実施形態では、上記反応を約３時間還流し、約０℃に冷却し、単離し、ＭｅＯＨで洗浄する。
【０１３９】
工程６で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＴＦＡ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びクロロホルムから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程６で使用する。別の代替的な実施形態では、脱保護試薬を溶媒として使用する。
【０１４０】
工程６で使用される温度は、例えば、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約８０℃、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約４０℃、又は約２０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約２０℃〜約３０℃から選択される。
【０１４１】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程６において約１時間〜約４０時間、約３時間〜約３５時間、約５時間〜約３０時間、約１０時間〜約２５時間、又は約１３時間〜約２０時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１４２】
工程７：２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの任意の酸化
【化３１】
2019520380.tif 000033
【０１４３】
工程７では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを酸化剤と反応させて、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は２’−（アルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと酸化剤を、好適な溶媒、典型的には両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と酸化剤の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン約１．０当量に対して酸化剤約５当量の大過剰モルの酸化剤が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は２’−（アルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのいずれかを得る。非限定的な一実施形態では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは２’−（メチルチオ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンであり、酸化剤はオキソンであり、溶媒は水及びアセトニトリルの混合物であり、温度は約２５℃であり、時間は約２時間である。
【０１４４】
工程７で使用される酸化剤は、オキソン、過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、次亜塩素酸ナトリウム及び亜塩素酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない、スルホン又はスルホキシドの酸化状態のいずれかへの酸化を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、生成物はスルホンであり、酸化剤はオキソンである。
【０１４５】
追加の実施形態では、使用される酸化剤は、添加剤によって触媒される。一実施形態では、添加剤はＮａ２ＷＯ４である。一実施形態では、添加物はＮａ２ＷＯ４であり、酸化剤は過酸化水素である。一実施形態では、添加物はＮａ２ＷＯ４であり、酸化剤は過酸化水素であり、反応は加熱しながらＨ２ＯとＥｔＯＨの混合物中で行われる。一実施形態では、添加物はＮａ２ＷＯ４であり、酸化剤は過酸化水素であり、反応は約６０℃にて、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間又は９時間に亘ってＨ２ＯとＥｔＯＨの混合物中で行われる。
【０１４６】
追加の実施形態では、酸化剤を反応混合物に徐々に添加する。一実施形態では、酸化剤を、約１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、７０分間、８０分間、９０分間又は１００分間に亘って添加する。一実施形態では、酸化剤を約５０分に亘って添加する。一実施形態では、５０分に亘る添加は、１０分間に亘る添加等のより速い添加よりも高い収率をもたらす。
【０１４７】
工程７で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＡＣＮ、水、及びジオキサンから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物、例えば水及びＡＣＮを工程７で使用する。
【０１４８】
工程７で使用される温度は、例えば、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約８０℃、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約４０℃、又は約２０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約２０℃〜約３０℃から選択される。
【０１４９】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程７において約１時間〜約４０時間、約３時間〜約３５時間、約５時間〜約３０時間、約１０時間〜約２５時間、又は約１３時間〜約２０時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１５０】
本明細書に指示される工程の順序は、同じ最終生成物に到達する限り、入れ替えられてもよいことが、当業者によって認識されるべきである。例えば、酸化は、工程３と工程４の間、工程４と工程５の間、又は工程５と工程６の間に行われてもよく、保護工程は、工程１の前、工程３と工程４の間、又は工程４と工程５の間に行われてもよく、脱保護工程は、工程３と工程４の間、工程４と工程５の間、又は工程７の後に行われてもよい。
【０１５１】
非限定的な一実施形態では、ラクタムアミンは既に適切に保護されており、工程２は必要ではない。別の実施形態では、選択される試薬及び出発材料は、所望の生成物へと進行するため保護を必要せず、工程２及び工程６は必要ではない。
【０１５２】
別の実施形態では、ラクタムアミンは式Ｉの化合物であり、アルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルボキシレートは式ＩＩの化合物であり、５’−ヒドロキシ−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び５’−脱離基−２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは式ＩＩＩの化合物であり、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは式ＩＶの化合物である。
【０１５３】
ＩＩＩＢ．ピリミジンアルデヒドからスルホン／スルホキシドを作製する方法
２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、また同様にそれらのスルホキシド及びスルフィドの類縁体は、４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドから５工程又はそれよりも少ない工程で作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、スピロ環、例えば２’−（メチルスルホニル）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンである。
【０１５４】
工程１：２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドの作製
【化３２】
2019520380.tif 000034
【０１５５】
工程１では、４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを求核置換反応においてラクタムアミンと反応させて、２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得る。４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドとラクタムアミンを、好適な溶媒、典型的には、求核置換反応を促進する塩基と共に両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、カルバルデヒド約１．０当量に対してラクタムアミン約１．１当量の小過剰モルのラクタムアミンが有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。最高で還流を含む加熱によって上記反応が促進され得ることがわかっている。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、バッチを任意に冷却し、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によって精製して、２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得る。非限定的な一実施形態では、４−ハロ−２−（アルキルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドは４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドであり、ラクタムアミンはスピロラクタムであり、塩基はＤＩＰＥＡであり、溶媒はｔｅｒｔ−ブタノールであり、温度は約８５℃であり、時間は約２４時間である。
【０１５６】
工程１で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、及びピリジンから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程１で使用する。
【０１５７】
工程１で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＭＡｃ、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＤＭＡＰ、及びＤＭＳＯから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程１で使用する。
【０１５８】
追加の実施形態では、工程１で使用される溶媒はジオキサンである。別の追加の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。
【０１５９】
非限定的な例における工程１で使用される温度は、約５０℃〜約１５０℃、約６０℃〜約１２５℃、約７０℃〜約１１０℃、約８０℃〜約１００℃、又は約９０℃〜約１００℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約８０℃〜約１００℃から選択される。代替的な実施の形態では、反応温度は、高い圧力を維持することができる反応槽の使用によって、溶媒還流より高くなる。或いは、反応は室温以下で行うことができるが、これはそれほど典型的なものでない。
【０１６０】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程１において約１時間〜約６５時間、約７時間〜約５５時間、約１２時間〜約４５時間、約１７時間〜約３５時間、又は約２２時間〜約２５時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。
【０１６１】
工程２：２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドの任意の保護
【化３３】
2019520380.tif 000035
【０１６２】
工程２では、２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドを保護基試薬と反応させて、保護された２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得る。２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドと保護基試薬を、好適な溶媒、典型的には、保護基の導入を促進する塩基と共に両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒド約１当量に対して保護基試薬約７当量の大過剰モルの保護基試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、保護された２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得る。非限定的な一実施形態では、２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドは２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒドであり、保護基試薬はＢｏｃ無水物であり、塩基はＤＭＡＰであり、溶媒はジクロロメタンであり、温度は約２５℃であり、時間は約３時間である。
【０１６３】
非限定的な一実施形態では、最初に使用されるラクタムアミンは、既に保護されていた。代替的な実施形態では、ラクタム置換ピリミジンは保護基を必要とすることなく、適切に反応する。
【０１６４】
工程２で使用される保護基試薬は、Ｂｏｃ無水物、Ｂｏｃ−Ｃｌ、ＣＢｚ−Ｃｌ、クロロギ酸メチル、塩化ベンジル、塩化ベンゾイル、アリルクロリド、トリフル酸無水物、Ｔｆ−Ｃｌ、トシル無水物、及びＴｓ−Ｃｌを含むが、それらに限定されない、任意の好適な保護基の導入を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はＢｏｃであり、好適な試薬はＢｏｃ無水物又はＢｏｃ−Ｃｌのいずれかである。代替的な実施形態では、保護基はＣＢｚであり、好適な試薬はＣＢｚ−Ｃｌである。
【０１６５】
工程２で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、及びＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、及びピリジンから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程２で使用する。
【０１６６】
工程２で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、水、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程２で使用する。
【０１６７】
非限定的な例における工程２で使用される温度は、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約８０℃、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約４０℃、又は約２０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約２０℃〜約３０℃から選択される。
【０１６８】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程２において約０．１時間〜約２０時間、約０．５時間〜約１５時間、約１時間〜約１０時間、約１．５時間〜約５時間、又は約２時間〜約４時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１６９】
工程３：２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの作製
【化３４】
2019520380.tif 000036
【０１７０】
工程３では、任意に保護された２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドを、分子内環化において塩基と反応させ、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。保護されたアルキル２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドと塩基を、好適な溶媒、典型的には反応物と試薬の両方が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と試薬の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。非限定的な一実施形態では、保護された２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドはｔｅｒｔ−ブチル２’−（メチルチオ）−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレートであり、塩基はｔＢｕＯＫであり、溶媒はＴＨＦであり、温度は約５℃であり、時間は約２時間である。
【０１７１】
工程３で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、ＮａＯＨ、ｔＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＫＨ、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＴＥＡ、及びｔＢｕＯＫから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程３で使用する。
【０１７２】
工程３で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、水、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程３で使用する。
【０１７３】
非限定的な例における工程３で使用される温度は、約−５０℃〜約５０℃、約−３５℃〜約４０℃、約−１０℃〜約３０℃、約−５℃〜約２０℃、又は約０℃〜約１０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約０℃〜約１０℃から選択される。
【０１７４】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程３において約０．１時間〜約２０時間、約０．５時間〜約１５時間、約１時間〜約１０時間以内、約１．５時間〜約５時間以内、又は約２時間〜約３時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１７５】
工程４：２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの任意の脱保護
【化３５】
2019520380.tif 000037
【０１７６】
工程４では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを脱保護して、脱保護された２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。保護された２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと脱保護試薬を、好適な溶媒、典型的には、両方の反応物が溶解する有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と脱保護試薬の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン約１．０当量に対して脱保護試薬約５当量の大過剰モルの脱保護試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化及びカラムクロマトグラフィーを含む任意の好適な手段によってバッチを精製して、脱保護された２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。非限定的な一実施形態では、保護された２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンはｔｅｒｔ−ブチル２’−（メチルチオ）−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレートであり、脱保護試薬は塩酸であり、溶媒は水であり、温度は約２５℃であり、時間は約２時間である。
【０１７７】
非限定的な一実施形態では、保護基のない状態が先の反応に好適であったため、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは既に保護されていなかった。代替的な実施形態では、保護基は残され、後の工程で除去される。
【０１７８】
工程４で使用される脱保護試薬は、ＴＦＡ、酢酸、アミノメタンスルホン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フタル酸、サリチル酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ホウ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ素酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、ホスフィン酸、リン酸、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わないパラジウム炭素、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わない白金炭素、トリエチルシラン、ＴＢＡＦ及びＨＦを含むが、それらに限定されない、任意の好適な保護基の脱保護を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はＢｏｃであり、好適な試薬は塩酸である。代替的な実施形態では、保護基はＣＢｚであり、好適な試薬は水素ガスを伴うパラジウム炭素である。
【０１７９】
工程４で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、及び水から選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程４で使用する。別の代替的な実施形態では、脱保護試薬を溶媒として使用する。
【０１８０】
非限定的な例における工程４で使用される温度は、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約８０℃、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約４０℃、又は約２０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約２０℃〜約３０℃から選択される。
【０１８１】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程４において約１時間〜約４０時間、約３時間〜約３５時間、約５時間〜約３０時間、約１０時間〜約２５時間、又は約１３時間〜約２０時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１８２】
工程５：２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの任意の酸化
【化３６】
2019520380.tif 000038
【０１８３】
工程５では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを酸化剤と反応させて、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は２’−（アルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと酸化剤を、好適な溶媒、典型的には、両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と酸化剤の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン約１．０当量に対して酸化剤約５当量の大過剰モルの酸化剤が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化及びカラムクロマトグラフィーを含む任意の好適な手段によってバッチを精製して、２’−（アルキルスルホニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は２’−（アルキルスルフィニル）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのいずれかを得る。非限定的な一実施形態では、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは２’−（メチルチオ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンであり、酸化剤はオキソンであり、溶媒は水及びアセトニトリルの混合物であり、温度は約２５℃であり、時間は約２時間である。
【０１８４】
工程５で使用される酸化剤は、オキソン、過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、次亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない、スルホン又はスルホキシドの酸化状態のいずれかへの酸化を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、生成物はスルホンであり、酸化剤はオキソンである。
【０１８５】
工程５で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＡＣＮ、水及びジオキサンから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物、例えば水及びＡＣＮを工程５で使用する。
【０１８６】
非限定的な例における工程５で使用される温度は、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約８０℃、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約４０℃、又は約２０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約２０℃〜約３０℃から選択される。
【０１８７】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程５において約１時間〜約４０時間、約３時間〜約３５時間、約５時間〜約３０時間、約１０時間〜約２５時間、又は約１３時間〜約２０時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０１８８】
本明細書に指示される工程の順序は、同じ最終生成物に到達する限り、入れ替えられてもよいことは、当業者によって認識されるべきである。
【０１８９】
非限定的な一実施形態では、ラクタムアミンは既に適切に保護されており、工程２を必要としない。別の実施形態では、選択される試薬及び出発材料は、所望の生成物まで進行するために保護を必要せず、工程２及び工程４は必要ではない。
【０１９０】
別の実施形態では、ラクタムアミンは式Ｉの化合物であり、２−（アルキルチオ）−４−（ラクタム）ピリミジン−５−カルバルデヒドは式ＩＩの化合物であり、２’−（アルキルチオ）−ラクタム−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは式ＩＶの化合物である。
【０１９１】
ＩＩＩＣ．シクロヘキサノンから１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを作製する方法
シクロヘキサノンから１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、最初は保護されておらず、後の合成工程の間に任意に保護される。
【０１９２】
工程１：アルキル（１−シアノシクロヘキシル）グリシネートの作製
【化３７】
2019520380.tif 000039
【０１９３】
工程１では、ＴＭＳＣＮの存在下で適切に置換されたアルキルグリシネート又はその塩をシクロヘキサノンと反応させて、アルキル（１−シアノシクロヘキシル）グリシネートを得る。シクロヘキサノンとアルキルグリシネートを好適な溶媒、典型的には、反応を促進する塩基と共に両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。次いで、ＴＭＳＣＮを混合物に徐々に添加する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。反応の発熱を伴う性質により、規模が大きい場合は温度を制御する。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む任意の好適な手段によってバッチを精製して、アルキル（１−シアノシクロヘキシル）グリシネートを得る。非限定的な一実施形態では、アルキルグリシネートはメチルグリシネート又はその塩であり、塩基はＴＥＡであり、溶媒はＤＣＭであり、温度は約３５℃以下であり、時間は約４時間である。
【０１９４】
工程１で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、ＮａＯＨ、ｔＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、炭酸カリウム、及びｔＢｕＯＫから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程１で使用する。
【０１９５】
工程１で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＴＥＡ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、及びＤＭＳＯから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程１で使用する。
【０１９６】
追加の実施形態では、工程１で使用される溶媒はジオキサンである。別の追加の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。
【０１９７】
非限定的な例における工程１で使用される温度は、約−２０℃〜約５０℃、約−１０℃〜約４０℃、約０℃〜約３５℃、又は約１０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約１０℃〜約３０℃から選択される。
【０１９８】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。
【０１９９】
工程２：４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの作製
【化３８】
2019520380.tif 000040
【０２００】
工程２では、アルキル（１−シアノシクロヘキシル）グリシネート又はその塩を、水素化物の供給源及び好適な触媒によって還元し、その後、分子内環化を経て、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを得る。アルキル（１−シアノシクロヘキシル）グリシネートを好適な溶媒に溶解する。次いで、還元剤を、任意に触媒の存在下で添加して、シアノ基をアミンへと還元させる。その後、アミンは、後の分子内環化において求核分子として作用し、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを得る。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを得る。非限定的な一実施形態では、アルキル（１−シアノシクロヘキシル）グリシネートはメチル（１−シアノシクロヘキシル）グリシネート又はその塩であり、溶媒はＭｅＯＨであり、水素化物の供給源は水素ガスであり、触媒は酸化白金であり、温度は約４０℃であり、時間は約３時間である。
【０２０１】
工程２で使用される水素化物の供給源は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガス、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素、及びアンモニアギ酸エステルを含むが、それらに限定されない、任意の好適な水素化物の供給源であってもよい。代替的な実施形態では、水素化物の供給源は、触媒を伴わずに化学量論的に使用され、例えば白金炭素を含まないトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用される。
【０２０２】
工程２で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はメタノール、水、及びエタノールから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程２で使用する。
【０２０３】
非限定的な例における工程２で使用される温度は、約−１０℃〜約９０℃、約０℃〜約８０℃、約１０℃〜約７０℃、約２０℃〜約６０℃、又は約３０℃〜約５０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約３０℃〜約５０℃から選択される。
【０２０４】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程２において約０．１時間〜約２０時間以内、約０．５時間〜約１５時間以内、約１時間〜約１０時間以内、約１．５時間〜約５時間以内、又は約２時間〜約３時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２０５】
ＩＩＩＤ．アルキル２−オキソアセテートから１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを作製する方法
１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、任意に保護され得る、アルキル２−オキソアセテート及び１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンから作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、保護された、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレートである。
【０２０６】
工程１：アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートの作製
【化３９】
2019520380.tif 000041
【０２０７】
工程１では、１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンを、還元的アミノ化反応においてアルキル２−オキソアセテートと反応させ、アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートを得る。１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンとアルキル２−オキソアセテートを好適な溶媒、典型的には、還元的アミノ化反応を促進する触媒及び水素化物の供給源と共に、両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートを得る。非限定的な一実施形態では、１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンはｔｅｒｔ−ブチル（（１−アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメートであり、アルキル２−オキソアセテートはエチル２−オキソアセテートであり、触媒は白金炭素であり、水素化物の供給源は水素ガスであり、溶媒はＤＣＭであり、温度は約２５℃であり、時間は約２４時間である。
【０２０８】
工程１で使用される水素化物の供給源は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガス、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素、及びアンモニアギ酸エステルを含むが、これらに限定されない、任意の好適な水素化物の供給源であってもよい。代替的な実施形態では、水素化物の供給源は、触媒を伴わずに化学量論的に使用され、例えば白金炭素を含まないトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用される。
【０２０９】
工程１で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程１で使用する。
【０２１０】
追加の実施形態では、工程１で使用される溶媒はジオキサンである。別の追加の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。
【０２１１】
非限定的な例における工程１で使用される温度は、約−５０℃〜約５０℃、約−３５℃〜約４０℃、約−１０℃〜約３０℃、約−５℃〜約２０℃、又は約０℃〜約１０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約０℃〜約１０℃から選択される。
【０２１２】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程１において約０．１時間〜約２０時間以内、約０．５時間〜約１５時間以内、約１時間〜約１０時間以内、約１．５時間〜約５時間以内、又は約２時間〜約３時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２１３】
工程２：アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートの任意の脱保護
【化４０】
2019520380.tif 000042
【０２１４】
工程２では、アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートを脱保護して、脱保護されたアルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートを得る。アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートと脱保護試薬を好適な溶媒、典型的には、両方の反応物が溶解する溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と脱保護試薬の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、保護アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネート約１．０当量に対して脱保護試薬約５当量の大過剰モルの脱保護試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、脱保護されたアルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートを得る。非限定的な一実施形態では、保護アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートはエチル（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）グリシネートであり、脱保護試薬は塩酸であり、溶媒は水であり、温度は約２５℃であり、時間は約２時間である。
【０２１５】
非限定的な一実施形態では、保護基のない状態が先の反応に好適であったため、アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートは既に脱保護されていた。代替的な実施形態では、保護基は残され、後の工程で除去される。
【０２１６】
工程２で使用される脱保護試薬は、ＴＦＡ、酢酸、アミノメタンスルホン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フタル酸、サリチル酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ホウ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ素酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、ホスフィン酸、リン酸、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わないパラジウム炭素、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わない白金炭素、トリエチルシラン、ＴＢＡＦ及びＨＦを含むが、それらに限定されない、任意の好適な保護基の脱保護を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はＢｏｃであり、好適な試薬は塩酸である。代替的な実施形態では、保護基はＣＢｚであり、好適な試薬は水素ガスを伴うパラジウム炭素である。
【０２１７】
工程２で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、及び水から選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程２で使用する。別の代替的な実施形態では、脱保護試薬を溶媒として使用する。
【０２１８】
非限定的な例における工程２で使用される温度は、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約８０℃、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約４０℃、又は約２０℃〜約３０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約２０℃〜約３０℃から選択される。
【０２１９】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程２において約１時間〜約４０時間以内、約３時間〜約３５時間以内、約５時間〜約３０時間以内、約１０時間〜約２５時間以内、又は約１３時間〜約２０時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２２０】
工程３：４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの作製
【化４１】
2019520380.tif 000043
【０２２１】
工程３では、アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートを分子内環化において塩基と反応させ、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを得る。アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートと塩基を好適な溶媒、典型的には反応物と試薬の両方が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と試薬の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを得る。非限定的な一実施形態では、アルキル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートは、エチル（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）グリシネートであり、溶媒はＴＨＦであり、温度は約５℃であり、時間は約２時間である。
【０２２２】
工程３で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、ＮａＯＨ、ｔＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＫＨ、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＴＥＡ、及びｔＢｕＯＫから選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程３で使用する。
【０２２３】
工程３で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、水、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程３で使用する。
【０２２４】
非限定的な例における工程３で使用される温度は、約−５０℃〜約５０℃、約−３５℃〜約４０℃、約−１０℃〜約３０℃、約−５℃〜約２０℃、又は約０℃〜約１０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約０℃〜約１０℃から選択される。
【０２２５】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程３において約０．１時間〜約２０時間以内、約０．５時間〜約１５時間以内、約１時間〜約１０時間以内、約１．５時間〜約５時間以内、又は約２時間〜約３時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２２６】
ＩＩＩＤ．シクロヘキサノンから１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを作製する代替法
追加の実施形態では、シアノ中間体を利用してシクロヘキサノンから１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを作製することができる。
【０２２７】
工程１：１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルの作製
【化４２】
2019520380.tif 000044
【０２２８】
工程１では、環状ケトンを、シアニド及びアンモニアの供給源、また任意に追加の試薬又は触媒と反応させて、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルを得る。環状ケトン、シアニド供給源及びアンモニア供給源を、好適な溶媒、典型的には両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルを得る。非限定的な一実施形態では、環状ケトンはシクロヘキサノンであり、シアニド供給源はＴＭＳＣＮであり、アンモニア供給源はアンモニアであり、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルは１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンであり、触媒はチタンイソプロポキシドである。一実施形態では、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルの単離に遠心分離を使用する。別の実施形態では、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルの単離にセライト濾過を使用する。
【０２２９】
工程１で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を使用する。一実施形態では、溶媒を使用しない。
【０２３０】
追加の実施形態では、工程１で使用される溶媒はジオキサンである。別の追加の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、エタノール、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦから選択される。
【０２３１】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程１において約０．１時間〜約２０時間以内、約０．５時間〜約１５時間以内、約１時間〜約１０時間以内、約１．５時間〜約５時間以内、又は約２時間〜約３時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２３２】
工程２：１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンの作製
【化４３】
2019520380.tif 000045
【０２３３】
工程２では、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルを還元して、１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンを得る。１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルと還元試薬を好適な溶媒、典型的には両方の反応物が溶解する溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と還元試薬の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリル約１．０当量に対して還元試薬約２当量のモル過剰の還元試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンを得る。非限定的な一実施形態では、１−アミノシクロアルキル−１−カルボニトリルは１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンであり、還元試薬は水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）であり、温度は約４５℃であり、時間は約３０分間である。
【０２３４】
工程２で使用される還元剤は、ＬＡＨ、ＢＨ３−ＴＨＦ、ＢＨ３ＳＭｅ２、Ｈ２、ラネーニッケルを伴うＨ２、及びＰｄ／Ｃを伴うＨ２を含むが、それらに限定されない、シアノ基を還元させる、任意の好適な試薬であってもよい。
【０２３５】
工程２で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、及び水から選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程２で使用する。
【０２３６】
非限定的な例における工程２で使用される温度は、約−２０℃〜約１００℃、約−１０℃〜約９０℃、約０℃〜約８０℃、約１０℃〜約７０℃、又は約２０℃〜約６０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約３０℃〜約５０℃から選択される。
【０２３７】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程２において約１０分間〜約３時間以内、約１０分間〜約２時間以内、約１０分間〜約１時間以内、約１０分間〜約５０分間以内、又は約２０分間〜約４０分間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２３８】
工程３：保護された１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンの作製
【化４４】
2019520380.tif 000046
【０２３９】
工程３では、１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンを保護基試薬と反応させて、保護された１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンを得る。１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンと保護基試薬を好適な溶媒、典型的には保護基の導入を促進する塩基と共に両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する２つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミン約１当量に対して保護基試薬約０．６当量、０．７当量、０．８当量、０．９当量、１当量、又は１．１当量のモル不足（molar deficiency）又はモル当量の保護基試薬が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、保護された１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンを得る。非限定的な一実施形態では、１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンは１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンであり、保護基試薬はＢｏｃ無水物であり、保護された１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンはｔｅｒｔ−ブチル（（１−アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメートであり、塩基は使用されず、温度は約−７０℃である。
【０２４０】
工程３で使用される保護基試薬は、Ｂｏｃ無水物、Ｂｏｃ−Ｃｌ、ＣＢｚ−Ｃｌ、クロロギ酸メチル、塩化ベンジル、塩化ベンゾイル、アリルクロリド、トリフル酸無水物、Ｔｆ−Ｃｌ、トシル無水物、及びＴｓ−Ｃｌを含むが、それらに限定されない、任意の好適な保護基の導入を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はＢｏｃであり、好適な試薬はＢｏｃ無水物又はＢｏｃ−Ｃｌのいずれかである。代替的な実施形態では、保護基はＣＢｚであり、好適な試薬はＣＢｚ−Ｃｌである。
【０２４１】
一実施形態では、工程３は塩基を添加せずに行われる。塩基が使用される場合、塩基は限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、及びＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な有機塩基であり得る。
【０２４２】
工程３で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、水、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程３で使用する。
【０２４３】
非限定的な例における工程３で使用される温度は、約−１００℃〜約２０℃、約−９０℃〜約０℃、約−８０℃〜約−１０℃、約−８０℃〜約−４０℃、又は約−８０℃〜約−６０℃であってもよい。非限定的な一実施形態では、温度は約−８０℃〜約−６０℃から選択される。
【０２４４】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程３において約０．１時間〜約２０時間、約０．５時間〜約１５時間、約１時間〜約１０時間、約１．５時間〜約５時間、又は約２時間〜約４時間進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２４５】
工程４：アルキル（１−（（（保護基）アミノ）メチル）シクロアルキル）グリシネートの作製
【化４５】
2019520380.tif 000047
【０２４６】
工程４では、保護された１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンを塩基及びアルキル２−ブロモ酢酸と反応させて、アルキル（１−（（（保護基）アミノ）メチル）シクロアルキル）グリシネートを得る。保護された１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンと塩基を好適な溶媒、典型的には反応物と試薬の両方が溶解する中性有機溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と試薬の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、アルキル（１−（（（保護基）アミノ）メチル）シクロアルキル）グリシネートを得る。非限定的な一実施形態では、保護された１−（アミノメチル）シクロアルキル−１−アミンはｔｅｒｔ−ブチル（（１−アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメートであり、溶媒はアセトニトリルであり、塩基はＫ２ＣＯ３であり、アルキル（１−（（（保護基）アミノ）メチル）シクロアルキル）グリシネートはメチル（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）グリシネートである。
【０２４７】
工程４で使用される塩基は、限定されるものではないが、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン、ＮａＯＨ、ｔＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＫＨ、又はＴｒｉｚｍａを含む任意の好適な塩基であり得る。非限定的な一実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びＭｇＣＯ３から選択される。代替的な実施形態では、複数の塩基を工程４で使用する。
【０２４８】
工程４で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はアセトニトリル、ジオキサン、水、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程４で使用する。
【０２４９】
非限定的な例における工程３で使用される温度は、約０℃〜約１００℃、約０℃〜約９０℃、約０℃〜約８０℃、約２０℃〜約８０℃、又は約３０℃〜約８０℃であってもよい。
【０２５０】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程４において約０．１時間〜約２０時間以内、約０．５時間〜約１５時間以内、約１時間〜約１０時間以内、約１．５時間〜約５時間以内、又は約２時間〜約３時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２５１】
工程５：４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの作製
【化４６】
2019520380.tif 000048
【０２５２】
工程５では、アルキル（１−（（（保護基）アミノ）メチル）シクロアルキル）グリシネートを脱保護試薬で脱保護し、次いで酸で処理して分子内環化を引き起こし、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを得る。アルキル（１−（（（保護基）アミノ）メチル）シクロアルキル）グリシネートと脱保護試薬を好適な溶媒、典型的には反応物と試薬の両方が溶解する溶媒中で混合する。所望の結果を達成する反応物と試薬の任意のモル比を使用することができる。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを得る。非限定的な一実施形態では、アルキル（１−（（（保護基）アミノ）メチル）シクロアルキル）グリシネートはメチル（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）グリシネートであり、溶媒はＤＣＥであり、酸はＴＦＡであり、脱保護剤はＴＦＡであり、温度はおよそ還流温度（about reflux）であり、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンである。
【０２５３】
工程５で使用される脱保護試薬は、ＴＦＡ、酢酸、アミノメタンスルホン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フタル酸、サリチル酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ホウ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ素酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、ホスフィン酸、リン酸、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わないパラジウム炭素、水素ガスを伴う又は水素ガスを伴わない白金炭素、トリエチルシラン、ＴＢＡＦ及びＨＦを含むが、それらに限定されない、任意の好適な保護基の脱保護を可能とする任意の好適な試薬であってもよい。非限定的な一実施形態では、保護基はＢｏｃであり、好適な試薬は塩酸である。代替的な実施形態では、保護基はＣＢｚであり、好適な試薬は水素ガスを伴うパラジウム炭素である。
【０２５４】
工程５で使用される酸は、ＴＦＡ、酢酸、アミノメタンスルホン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フタル酸、サリチル酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ホウ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ素酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、ホスフィン酸、及びリン酸を含むが、それらに限定されない、分子内環化を可能とする、任意の好適な酸であってもよい。非限定的な一実施形態では、酸はＴＦＡである。
【０２５５】
工程５で使用される溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＡｃ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、ＤＭＡＰ、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ＨＭＰＡ、メタノール、ＭＴＢＥ、ＮＭＰ、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンを含む任意の好適な有機溶媒であり得る。非限定的な一実施形態では、溶媒はＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＦＡ、及びＴＨＦから選択される。代替的な実施形態では、溶媒の混合物を工程５で使用する。
【０２５６】
非限定的な例における工程５で使用される温度は、約３０℃〜約１００℃、約３５℃〜約９０℃、約５０℃〜約８５℃、約５５℃〜約８５℃、又は約６０℃〜約８５℃であってもよい。
【０２５７】
所望の収率の生成物を得るのに十分な時間、上記反応を進行させることができる。例えば、反応は工程５において約０．１時間〜約２０時間以内、約０．５時間〜約１５時間以内、約１時間〜約１０時間以内、約１．５時間〜約５時間以内、又は約２時間〜約３時間以内で進行させてもよい。反応の時間と温度が関連づけられることは当業者に理解されるべきである。例えば、より高い温度を使用する場合、より短い反応時間で所望の収率が得られる可能性がある。或いは、より低い温度を使用する場合、所望の収率を得るためにより長い反応時間を必要とするが、存在し得る副生成物が少なくなる。
【０２５８】
一実施形態では、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを塩として単離する。別の実施形態では、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを遊離塩基として単離する。
【０２５９】
一実施形態では、４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩を溶媒に溶解又は懸濁し、次いで塩基に供する。一実施形態では、溶媒はエタノールである。一実施形態では、溶媒はＤＣＭである。一実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。一実施形態では、溶媒はエタノールであり、塩基はＫ２ＣＯ３である。一実施形態では、溶媒はＤＣＭであり、塩基はＫ２ＣＯ３である。
【０２６０】
ＩＶ．新たな中間体
非限定的な一実施形態では、本明細書に記載される作製の方法で使用される多くの化合物は新たなものである。これらの幾つかを以下に記載する。
【０２６１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物：
【化４７】
2019520380.tif 000049
及びその塩が提供される。式ＩＩは、スピロ環式ラクタムに結合したヘテロアリールである。
【０２６２】
式ＩＩに含まれる化合物の非限定的な例を以下に説明する。本開示は、安定な化合物が生じる限りこれらの定義の全ての組み合わせを含む。
【化４８】
2019520380.tif 000050
【０２６３】
一態様では、本開示は、式ＩＩＡ：
【化４９】
2019520380.tif 000051
（式中、Ｒ５は本明細書に定義される通りである）の化合物及び塩を含む。Ｒ５の非限定的な例は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、−ＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−ＮＣＨ３ＯＭｅ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２６４】
一態様では、本開示は、式ＩＩＢ：
【化５０】
2019520380.tif 000052
（式中、Ｒ２は本明細書に定義される通りである）の化合物及び塩を含む。Ｒ２の非限定的な例は、水素、−Ｂｏｃ、−ＣＢｚ、−Ｂｎ、カルバミン酸メチル、及びメチルである。
【０２６５】
一態様では、本開示は、式ＩＩＣ：
【化５１】
2019520380.tif 000053
（式中、Ｒ１は本明細書に定義される通りである）の化合物及び塩を含む。Ｒ１の非限定的な例は、メチル、−ＣＦ３、−Ｂｎ、−Ｐｈ、−Ｅｔ、プロピル、及びイソプロピルである。
【０２６６】
一態様では、本開示は、式ＩＩＤ：
【化５２】
2019520380.tif 000054
（式中、Ｒ１は本明細書に定義される通りである）の化合物及び塩を含む。Ｒ１の非限定的な例は、メチル、−ＣＦ３、−Ｂｎ、−Ｐｈ、−Ｅｔ、プロピル、及びイソプロピルである。
【０２６７】
本発明にて提示された方法によって合成され得る化合物の非限定的な例として、
【化５３】
2019520380.tif 000055
2019520380.tif 000056
2019520380.tif 000057
2019520380.tif 000058
が挙げられる。
【０２６８】
Ｖ．実例
本発明によれば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物：
【化５４】
2019520380.tif 000059
及びそれらの塩を作製する方法が提供される。非限定的な一実施形態では、上の式の化合物をＣＤＫ阻害剤の合成に使用する。
【０２６９】
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＵＣ  曲線下面積
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣＢＺ  カルボキシベンジル
ＤＡＢＣＯ  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ  １，８ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ、ＤＭＡｃ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ｈ、ｈｒ  時間
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホラミド
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭＴＢＥ  メチルターシャリーブチルエーテル
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｔ  白金
ＲＴ  室温
ＴＥＡ  トリメチルアミン
Ｔｆ２Ｏ  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０２７０】
一般法
出発材料、中間体及び最終生成物の構造を、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準的な分析技術によって確認した。特に明記されない限り、試薬及び溶媒を商業的な供給者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルを、ＤＭＳＯ−ｄ６中、５００ＭＨｚのBrukerのＡＶＡＮＣＥ  ５００により得た。ＨＰＬＣ分析を、下記のＨＰＬＣ法を使用して、WatersのＨＰＬＣにより行った。
【０２７１】
ＨＰＬＣ法
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３（１５０×４．６、３μｍ）
カラム温度：４０℃
流速：１ｍｌ／分
検出：２７５ｎｍのＵＶ
分析時間：３６分
移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）
移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）
試料作製：
湿潤固体又は乾燥固体（約１ｍｇの活性化合物）であるＩＰＣ試料をアセトニトリル／水（１／１）に溶解させ、完全な溶解を達成する。
【０２７２】
ＨＰＬＣ法  勾配
【０２７３】
【表１】
2019520380.tif 000060
【実施例】
【０２７４】
実施例１．一般的な合成経路
【０２７５】
【化５５】
2019520380.tif 000061
スキーム１−１：適切に置換されたハロピリミジンから開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、適切に置換されたハロピリミジンを、塩基及び熱の存在下で１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンに供して、置換スピロラクタムを得る。工程２では、適切に置換されたスピロラクタムをＲ２から選択される基で保護する。工程３では、保護されたスピロラクタムを塩基の存在下で環化して、縮合スピロラクタムを得る。縮合スピロラクタムは、工程３、工程４、工程５又は工程６の後にスルホキシド又はスルホンへと任意に酸化され得る。工程３に先立つ酸化は、望ましくない副生成物をもたらす。工程４では、縮合スピロラクタムのヒドロキシル基を脱離基へと変換する。工程５では、脱離基を脱水して式ＩＶの化合物を得る。工程６では、式ＩＶの化合物を任意に脱保護する。
【０２７６】
【化５６】
2019520380.tif 000062
スキーム１−２：適切に置換されたハロピリミジンから開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、適切に置換されたハロピリミジンを、塩基及び熱の存在下で１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンに供して、置換スピロラクタムを得る。工程２では、適切に置換されたスピロラクタムをＲ２から選択される基で保護する。工程３では、保護されたスピロラクタムを塩基の存在下で環化して、式ＩＶの縮合スピロラクタムを得る。縮合スピロラクタムは、工程３又は工程４の後にスルホキシド又はスルホンに任意に酸化され得る。工程３に先立つ酸化は、望ましくない副生成物をもたらす。工程４では、式ＩＶの化合物を任意に脱保護する。
【０２７７】
【化５７】
2019520380.tif 000063
スキーム１−３：適切に置換されたアルキルグリシネートから開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、適切に置換されたアルキルグリシネートを、塩基の存在下でシクロヘキサノン及びＴＭＳＣＮに供して、シアノ種を得る。工程２では、適切に置換されたシアノ種を還元した後、環化して、式Ｉの化合物を得る。
【０２７８】
【化５８】
2019520380.tif 000064
スキーム１−４：適切に置換された１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンから開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、適切に置換された１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−アミンをアルデヒドによって還元的にアミノ化する。工程２では、適切に置換されたシクロヘキサンアミンを任意に脱保護する（すなわち、Ｒ２から選択される基がＨではない場合、Ｈによって任意に置き換えられる）。工程３では、シクロヘキサンアミンを環化して式Ｉの化合物を得る。工程４では、式Ｉの化合物を任意に保護する。
【０２７９】
【化５９】
2019520380.tif 000065
スキーム１−５：適切に置換されたハロピリミジンから開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、適切に置換されたハロピリミジンを、塩基及び熱の存在下で１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンに供して、置換スピロラクタムを得る。工程２では、保護されたスピロラクタムを塩基の存在下で環化して、縮合スピロラクタムを得る。縮合スピロラクタムは、工程２、工程３、工程４又は工程５の後にスルホキシド又はスルホンに任意に酸化され得る。工程２に先立つ酸化は、望ましくない副生成物をもたらす。工程３では、縮合スピロラクタムのヒドロキシル基を脱離基へと変換する。工程４では、脱離基を脱水して式ＩＶの化合物を得る。工程５では、式ＩＶの化合物を任意に脱保護する。
【０２８０】
【化６０】
2019520380.tif 000066
スキーム１−６：適切に置換されたハロピリミジンから開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、適切に置換されたハロピリミジンを、塩基及び熱の存在下で１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンに供して、置換スピロラクタムを得る。工程２では、保護されたスピロラクタムを塩基の存在下で環化して、式ＩＶの縮合スピロラクタムを得る。縮合スピロラクタムは、工程２又は工程３の後にスルホキシド又はスルホンに任意に酸化され得る。工程２に先立つ酸化は、望ましくない副生成物をもたらす。工程３では、式ＩＶの化合物を任意に脱保護する。
【０２８１】
【化６１】
2019520380.tif 000067
スキーム１−７：式ＩＶの化合物から開始して、ＣＤＫ４／６阻害剤を作製することができる。工程１では、ヘテロアリールアミンを塩基に供し、式ＩＶの化合物を冷却条件下で徐々に添加して、求核置換反応を得る。本明細書においてスキームに記載される通り、式ＩＶの化合物を先に作製してもよい。
【０２８２】
実施例２．代表的な合成経路
【０２８３】
【化６２】
2019520380.tif 000068
スキーム２−１：エステル経路は本発明の一実施形態である。理想的には、最も良好な合成スキームは、カラムクロマトグラフィーによらず一貫した純度の物質を提供するための結晶性中間体をもたらし、また可能であれば安全で費用効率の高い試薬を使用しながら収率の高い工程を与えるものである。
【０２８４】
エステル経路の第１の工程は、スピロラクタム４を使用する、商業的に入手可能なエステル３におけるＣｌ基のＳＮＡｒ求核置換である。４の反応性が低いため、８５℃〜９５℃の反応温度を必要とした。温度要求性のため、ＤＩＰＥＡ及びジメチルアセトアミドをそれぞれ塩基及び溶媒として選択した。上記反応は二次速度論に従い、通常、約８５％変換後に止まる。したがって、上記反応を、典型的には最初に、固体形成が観察される室温まで冷却することによって、６０時間後に停止した。次いで、その混合物をＭＴＢＥと水の間で分割し、その生成物を優れた純度で濾過して収率約５３％の所望の生成物５を得た。得られた化合物５を、Ｂｏｃ無水物並びに触媒としてのＤＭＡＰ及び溶媒としてのジクロロメタンを使用してＢｏｃ基で保護した。中間体６を定量的収率で得た。化合物６の半固形の性質のため、上記物質をそれ以上の精製を行わずに次の工程に利用した。ディークマン縮合を、最初にＬｉＨＭＤＳ及びｔＢｕＯＫ等の強塩基により行った。アルデヒド経路（スキーム２−２）と同様の結果が得られ、すなわち、カラムクロマトグラフィーを必要とするＢｏｃ基の部分的な脱保護が観察された。しかしながら、塩基としてＤＢＵ、及び溶媒としてＴＨＦを使用した場合に、最も良好な結果が得られた。反応結果は、６から７への完全で純度の高い（clean）変換であった。さらに、シーディング（seeding）により反応混合物から生成物が結晶化し、定量的収率が２工程に対して得られた。
【０２８５】
７のヒドロキシル基を、２段階処理によって除去した。最初に、ジクロロメタン中のトリフル酸無水物及びトリエチルアミンを使用して、化合物７をトリフレート８に完全に変換した。上記反応は、０℃で十分進行することがわかった。トリフレート中間体の潜在的不安定性により、単離を行わなかった。トリフレート中間体を直ちに次の工程で利用し、トリエチルシラン及びパラジウムテトラキスで還元して、酢酸エチルで結晶化した後、約７０％の収率で生成物９を得た。９のＢｏｃ基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して除去し、１０を得た。中間体１０をアセトニトリル／水溶媒系のオキソン（商標）を使用して、最終スルホン１１へと変換した。
【０２８６】
得られたスルホン１１をカップリング工程で使用試験すると、問題なく作用することがわかった。結論として、全ての工程で良好から優れた収率を有する、カラムクロマトグラフィーの使用が排除された、スルホン１１への経路が開発された。
【０２８７】
【化６３】
2019520380.tif 000069
スキーム２−２：スキーム２−２の第１の工程は、相当な量で見られる１つの主要な不純物で汚染された生成物１３を一貫して得た。ＬＣ−ＭＳ及び２Ｄ  ＮＭＲによる反応不純物プロファイルの徹底的な評価を行ったところ、不純物は、構造上２分子のアルデヒド１２と１分子のラクタム４との縮合物であったことを示した。したがって、化合物１３を精製するためカラムクロマトグラフィーを必要とし、一貫して３０％の中程度の収率をもたらした。溶媒スクリーンによって、ｓｅｃ−ブタノール、アミルアルコール、ジオキサン及びｔｅｒｔ−ブタノールはいずれも反応に使用可能であり、それぞれの場合で同様の変換が観察されたことが明らかとなった。しかしながら、ｔｅｒｔ−ブタノールが最も純度の高い反応プロファイルを提供したことから、反応に対する溶媒としてこれを選択した。また、反応結果に対する４及び１２の化学量論比を変化させる影響の評価も調査した。不純物の２：１アルデヒド／アミンの組成を壊そうと、４当量のアミン４により上記反応を行った。結果は、生成物１３の形成のわずかな増加に過ぎなかった。次に、反応結果に対する温度の影響を評価した。アルデヒド１２及び４のカップリングを２つの異なる温度、すなわち、５０℃及び４０℃にて１：１のアルデヒド／アミンの比で調査した。反応を２時間及び４時間、その後１２時間毎に確認した。反応の進行は５０℃において遅く、他の不純物の成長が付随した。４０℃の反応はより一層純度が高かったが、その変換は同じ期間ではより低かった。さらに、反応混合物へのアルデヒド１２又はアミン４のいずれかの８０℃でのゆっくりとした添加（６時間超）にて、試薬を添加する様式を調査した。生成物の分布は変化せず、還流しているアルデヒド１２及びＤＩＰＥＡを含む反応混合物にアミン４を徐々に添加した場合、生成物と不純物の間に約１対１の比が観察された。生成物の分布は、アルデヒド１２をアミン４及びＤＩＰＥＡの混合物に徐々に添加した場合に変化した。しかしながら、上記反応の主な生成物は望ましくない不純物であった。他の有機塩基を、種々の比のＤＩＰＥＡと同様に試した。炭酸カリウムを塩基として使用した場合、生成物は観察されなかった。実験の結果を下記表１に提示する。
【０２８８】
【表２】
2019520380.tif 000070
【０２８９】
化合物１３は、３つの例、すなわちトリエチルアミン、２，６−ルチジン及びＤＩＰＥＡの場合に成功裡に形成され、ＤＩＰＥＡの場合に結果が最も良好であった。Ｂｏｃ保護スピロラクタム４の使用は、不純物形成に対して同様に効果がなかった。Ｂｏｃ保護スピロラクタム４の利用は、以下の化合物１４の作製工程と共に、カップリング工程を行う際に有益であると推測された。
【０２９０】
スキーム２−２の工程１の間に形成された主な不純物は以下の通りである。
【化６４】
2019520380.tif 000071
【０２９１】
第２の工程（遊離ラクタムのＢｏｃ保護）は、室温にてジクロロメタン中、触媒としてＤＭＡＰを使用することにより十分に進行した。生成物１４は濃い油であるため、結晶化によって精製することができない。Ｂｏｃ保護中間体１４は、ＬｉＨＭＤＳ又はｔＢｕＯＫ等の強塩基による処理で所望の五員環構造物１０へと成功裡に環化された。驚いたことに、Ｂｏｃ基は、反応の間に部分的に除去された。脱保護のレベルは、内部反応温度とは無関係であり、使用される過剰な塩基と正の相関があった。したがって、所望の生成物１０及び１０−Ｂｏｃ化合物の混合物を酸で処理して、完全にＢｏｃ基を脱保護した。最終スルホン１１への硫化メチルの変換を、オキソン（商標）により行った。最初に、メタノールと水の混合物を反応に使用した。結果として、メトキシ基によるスルホンの部分的な転位を検出した。メタノールをアセトニトリルで置き換え、スルホン転位を排除した。
【０２９２】
要約すると、エステル経路（スキーム２−１）は、以下の理由で好ましい：
１．スキーム２−２の第１の工程の間の不純物の形成は避けられず、結果として３５％未満の収率をもたらした。
２．中間体１４を単離するため、カラム精製が必要であった。
３．アルデヒド出発材料は商業的に入手可能でなく、対応するエステルからの２つの合成工程を必要とした。
【０２９３】
【化６５】
2019520380.tif 000072
スキーム２−３：シクロヘキサノンから開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、メチルグリシネートをＤＣＭ中のトリエチルアミンの存在下でシクロヘキサノン及びＴＭＳＣＮに供して、１５を得る。工程２では、触媒酸化白金の存在下で水素ガスにより１５を水素化し、その後分子内環化を経て、上のスキームで使用される化合物１６を得る。
【０２９４】
【化６６】
2019520380.tif 000073
スキーム２−４：化合物１７から開始して、本発明の化合物を作製することができる。工程１では、化合物１７を、白金炭素及び水素ガスの存在下でエチル２−オキソアセテートに供して、化合物１８を得る。工程２では、化合物１８を塩酸でＢｏｃ脱保護する。工程３では、化合物１８を環化して、上のスキームで使用される化合物１６を得る。
【０２９５】
【化６７】
2019520380.tif 000074
スキーム２−５：化合物１１から開始して、ＣＤＫ４／６阻害剤１９を作製することができる。工程１では、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンをＬｉＨＭＤＳに供し、化合物１１を冷却条件下で徐々に添加して求核置換反応及び化合物１９を得る。化合物１１は、本明細書において上記スキームに記載される通りに作製され得る。
【０２９６】
【化６８】
2019520380.tif 000075
スキーム２−６：化合物１１から開始して、ＣＤＫ４／６阻害剤２０を作製することができる。工程１では、５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンをＬｉＨＭＤＳに供し、化合物１１を冷却条件下で徐々に添加して求核置換反応及び化合物２０を得る。化合物１１は、本明細書において上記スキームに記載される通りに作製され得る。
【０２９７】
化合物５の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレット、及び環流冷却器を備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート３（４９．２ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．００当量）、スピロラクタム４（３９．２ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（５４．７ｇ、０．４２ｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＭＡｃ（１４７．６ｍＬ、３容量）を入れた。バッチを９０℃〜９５℃に加熱し、６０時間後、ＩＰＣにより、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート約１４％（ＡＵＣ）が残存することを確認した。バッチを室温に冷却し、沈殿物の形成を観察した。その懸濁液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ、２容量）及び水（４４２ｍＬ、９容量）で希釈し、室温で２時間撹拌した。生成物を真空濾過によって単離し、ＭＴＢＥ（４９ｍＬ、１容量）で洗浄した。固体ケーキを１時間調整し（conditioned）、４０℃にて１６時間真空下で乾燥させて、ＡＵＣ９９％超の純度で灰白色固体として化合物５を得た（４１．０ｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１〜６．２９（ｂｒ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．６３〜１．３７（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］）。
【０２９８】
化合物６の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、５（４１．０ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ無水物（３６．８ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＡＰ（１．３７ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．１０当量）、及びジクロロメタン（２８７ｍＬ、７容量）を入れた。バッチを室温で３時間撹拌した。ＩＰＣにより、出発材料が残存していないことを確認した（ＡＵＣ）。バッチを減圧下で残留物中に濃縮し、次の工程（定量的収率はこの工程に対して仮定される）に利用した。アリコート（２００ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０％→１００％）によって精製し、化合物６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．８３（Ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１７２（ｍ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，１５Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］）。
【０２９９】
化合物７の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、化合物６（先の工程からの残留物、定量的収率が仮定される、５２．２ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（２６１ｍＬ、５容量）を入れた。バッチを０℃に冷却し、内部温度を０℃〜１０℃の範囲に維持しながら、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン−デカ−７−エン（１７．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温め、２時間後にＩＰＣにより出発材料が残存しないことを確認した。バッチを生成物（１．０ｇ）でシードし、０℃まで冷却した。スラリーを０℃で２時間撹拌した。生成物を真空濾過によって単離し、冷たい（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ、１容量）で洗浄した。固体ケーキを１時間調整し、４０℃にて真空下で１６時間乾燥させて、ＡＵＣ９９％超の純度で淡橙色の固体として７（４７ｇ、定量的収率）を得た。時間を延長して（約１日）バッチを空気に曝露すると、生成物の色は黄色に変わった。プロトンＮＭＲに従って、相当量のＤＢＵで物質を単離した。しかしながら、それは次の工程と干渉しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１０Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３００】
化合物８の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、７（４０．８ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（３１．５ｇ、０．３１ｍｏｌ、３．２０当量）、及びジクロロメタン（４０８ｍＬ、１０容量）を入れた。バッチをＮ２で１５分間パージし、０℃に冷却した。内部温度を０℃〜１０℃の範囲に維持しながら、トリフル酸無水物（４４．０ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．６０当量）を添加した。バッチを０℃で撹拌し、３時間後、ＩＰＣにより約７．０％（ＡＵＣ）の７が残存することを確認した（生成物が分析の間に加水分解されて出発材料に戻ったと推測された）。一旦反応が完了したことが認められたら、バッチを１Ｌの分液漏斗に移し、５０％飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ、５容量）（飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とを混合することにより作製した）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭ（４０ｍＬで２回、１容量）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で残留物中に濃縮し、次の工程に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝５５１．６［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３０１】
化合物９の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、化合物８（先の工程からの残留物、定量的収率が仮定される、５３．７ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（１１０ｍＬ、２容量）を入れた。溶媒を真空蒸留下で除去し、この手順を２回繰り返した。フラスコにトリエチルシラン（２２．７ｇ、０．２０ｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＭＦ（２６８ｍＬ、５容量）を入れた。バッチを５サイクルの排気によって脱気した後、窒素でバックフィルを行った。上記フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．３ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．１当量）を入れた。バッチを４５℃〜５０℃に加熱し、１４時間後、ＩＰＣにより出発材料が残存していないことを確認した。バッチを温かいうちに５００ｍＬ容の分液漏斗に移した。反応物を水（５容量）と酢酸エチル（５容量）の間で分割した。水層を酢酸エチル（３容量で３回）で抽出した。有機層を合わせて、２容量まで濃縮した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１容量で２回）で洗浄した。固体ケーキを１時間調整し、４０℃にて真空下で１６時間乾燥させて、ＡＵＣ約９８％の純度で黄色固体として９（２７．５ｇ、収率７０％）を得た。プロトンＮＭＲは、幾つかのトリフェニルホスフィン酸化物が存在することを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３０２】
スキーム２−１経路からの化合物１０の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、９（１２．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びジクロロメタン（６４ｍＬ、５容量）を入れた。トリフルオロ酢酸（１８．２ｇ、１５９ｍｍｏｌ、５．００当量）を、２０分間に亘って添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。ＩＰＣにより、反応が完了したことを確認した。バッチを５００ｍＬ容の分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３容量で３回）で抽出した。有機層を合わせて、１容量まで濃縮した。沈澱物を濾過し、１時間調整し、４０℃にて１６時間、真空下で乾燥させて、ＡＵＣ９９．１％の純度で灰白色固体として９（６．７２ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３０３】
スキーム２−２経路からの化合物１０の作製：
マグネチックスターラーバー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５０ｍＬ容の三口フラスコに、１４（６８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（６．８ｍＬ、１０容量）を入れた。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）の１Ｍ溶液を１０分間に亘って添加し、その溶液を室温で２時間撹拌した。ＩＰＣにより、反応が完了したことを確認した。バッチをジオキサン中の４Ｎの塩化水素溶液（２．４ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ、６．００当量）で酸性化し、更に１時間撹拌した。バッチを５００ｍＬ容の分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０容量で３回）で抽出した。有機層を合わせて、３容量まで濃縮し、生成物を沈澱させた。沈殿物を濾過し、１時間調整し、４０℃で１６時間、真空下で乾燥させて、灰白色固体として９（４８９ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０３０４】
化合物１１の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、１０（９．００ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びアセトニトリル（１８０ｍＬ、２０容量）を入れた。水（１８０ｍＬ、２０容量）中のオキソン（商標）（４５．９ｇ、０．１５ｍｏｌ、５．００当量）の溶液を２０分間に亘ってバッチに添加した。バッチを２時間撹拌し、ＩＰＣにより反応が完了したことを確認した。バッチを当初の容量の１／２まで濃縮し、ジクロロメタンＤＣＭ（１０容量で４回）で抽出した。有機層を合わせ、ポリッシュ濾過（polish filtered）し、ＤＣＭ約１０容量まで濃縮した。生成物をヘプタン（約３０容量）の添加によって徐々に晶出させた。混合物を０℃に冷却し、生成物を濾過し、４０℃にて１６時間、真空下で乾燥させて、ＡＵＣ９９％超の純度で灰白色固体として１１（９．４５ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３０５】
化合物１３の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレット、及び環流冷却器を備える２５０ｍＬ容の一口フラスコに、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、スピロラクタム４（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．７４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ、１０容量）を入れた。バッチを８０℃〜８５℃に加熱し、２４時間後、ＩＰＣによりアルデヒド１２が残存しないことを確認した。バッチを室温まで冷却し、残留物中に濃縮し、それをシリカゲルカラムにロードした。酢酸エチル／ヘプタン（０％→１００％）で生成物を溶出した。生成物を含有する画分を取り出し、濃縮して、灰白色の固体として１３（０．９８ｇ、収率２９％）を得た。
【０３０６】
化合物１４の作製：
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２インレットを備える５００ｍＬ容の三口フラスコに、１３（０．９８ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ無水物（４．９０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、７．００当量）、ＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びジクロロメタン（７ｍＬ、７容量）を入れた。バッチを、室温で３時間撹拌した。ＩＰＣにより出発材料が残存しないことを確認した。バッチを室温まで冷却し、残留物中に濃縮し、それをシリカゲルカラムにロードした。生成物を酢酸エチル／ヘプタン（０％→１００％）で溶出した。生成物を含有する画分を取り出し、濃縮して、灰白色固体として１４（０．９８ｇ、収率２９％）を得た。
【０３０７】
化合物１５の作製：
ＤＣＭ（１０Ｌ）の中のメチルグリシネート（５００ｇ、３．９８ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に窒素雰囲気下、室温でＴＥＡを滴加し、続いて、１５分間に亘ってシクロヘキサノン（７８１ｇ、７．９６ｍｏｌ、２当量）を滴加した。内部反応温度を３５℃未満に維持しながら、得られた混合物に１時間に亘ってＴＭＳＣＮ（５９１ｇ、５．９７ｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。室温で２時間撹拌すると、懸濁液は透明な溶液になった。反応の進行をＨ−ＮＭＲによってモニターした。
【０３０８】
Ｈ−ＮＭＲ分析によってメチルグリシネートが完全に消費されたことが示された場合、上記反応を水（５Ｌ）によってクエンチした。層を分離した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５Ｌで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１．５ｋｇ）上で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、１．２４ｋｇの粗製物１５を油として得た。
【０３０９】
粗製物１５をＩＰＡ（４Ｌ）に溶解した。室温にて、ＨＣｌ／ＩＰＡ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ、１．１Ｌ）で溶液を処理した。添加の間、大量の固体が沈殿した。得られた懸濁液を２時間撹拌した。固体生成物を真空濾過によって収集し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で濯いだ。８１９ｇの純粋な１５を白色固体として得た。収率は８８．４％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０３１０】
化合物１６の作製：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１５（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性塩酸溶液（２．４４ｍｏｌ／Ｌ、３５．３ｍＬ、２当量）及びＰｔＯ２（０．５ｇ、５重量％）を添加した。反応懸濁液を４０℃で６時間、水素気泡により撹拌した。Ｈ−ＮＭＲ分析は、１５の消費を示した。その反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その混合物を３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留する油をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を３時間撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮して油として粗製物１６（６．６ｇ）を得た。粗製物１６を室温で２時間に亘ってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１８ｍＬ）で希釈した。濾過の後、１６（４ｇ）を単離した。得られた１６をＤＣＭ（１６．７ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１００ｍＬ）を滴加して生成物を沈澱させた。更に１時間の撹拌の後、２．８ｇの純粋な１６を白色固体として単離した。収率は３９％であった。ＨＰＬＣ純度は９８．３％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６９．２（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．３７〜１．４９（ｍ，１０Ｈ）。
【０３１１】
化合物１９の作製：
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（８０３．１ｇ；スルホン１１に基づいて３．０当量）を２２Ｌ容のフラスコに入れた。フラスコをＮ２でブランケットし、無水ＴＨＦ（１２．４ｋｇ）を添加した。得られた黒紫色の溶液を氷浴で５℃未満に冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４．７Ｌ；スルホン１１に基づいて１．２当量）を１０℃未満の温度を維持するため、添加漏斗によって等しく３回に分けて添加した。添加の完了に際して、反応混合物を１６℃に温めた。スルホン１１（４５５．１ｇ；１．００当量）を５回に分けて添加した。ＩＰＣ試料のＨＰＬＣ解析が、残存するスルホン１１が３％未満であることを示すまで、反応を進行した。反応をクエンチするため、水を含む１００Ｌ容のフラスコに２２Ｌ容のフラスコの内容物を移した。３０℃未満で３０分間撹拌した後、粗生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥して１９（３８７ｇ、純度９９．１％、収率６３．７％）を得た。
【０３１２】
化合物２０の作製：
５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１９７６．２ｇ；スルホン１１に基づいて３．０当量）を５０Ｌ容のフラスコに入れた。フラスコをＮ２でブランケットし、無水ＴＨＦ（１０．７ｋｇ）を添加した。得られた黒紫色の溶液を氷浴で５℃未満まで冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳ（９．６ｋｇ；スルホンに基づいて３．６当量）を、１０℃未満の温度を維持する速度で添加漏斗によって添加した。添加の完了に際して、氷浴を取り除くことで反応混合物を１２０分間かけて１６℃に温めた。スルホン（１０００ｇ；１．００ｍｏｌ）を５回に分けて添加した。ＩＰＣ試料のＨＰＬＣ解析が、残存するスルホン１１が１％未満であることを示すまで、反応を進行した。反応の完了後、塩化アンモニウムを反応混合物に添加した。混合物を少なくとも３０分間３２℃未満で撹拌し、濾過によって固体を収集して２０（９００ｇ、純度９９．１％、収率６４．２％）を得た。
【０３１３】
シクロヘキサノンを経るスピロラクタムへの代替経路：
【化６９】
2019520380.tif 000076
【０３１４】
一実施形態では、スピロラクタムは上の合成スキームによって作製される。グリシネート基を付加する前にニトリル基を還元することにより、一連の反応はより高い収率で進行する。工程１で使用される化学は、文献（J. Org. Chem. 2005, 70, 8027-8034）に記載され、キログラムスケールで行われた。化合物２４をスピロラクタムに変換する化学反応もキログラムスケールで実証された。ジ−Ｂｏｃ保護生成物の形成を制限するため、化合物２３のＢｏｃ保護を−７０℃で行う。実行された２００ｇのパイロット実験の詳細を以下に記載する。
【０３１５】
【化７０】
2019520380.tif 000077
Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４／ＴＭＳＣＮ／ＮＨ３を使用して、２００ｇのシクロヘキサノン２１を２２に変換した。ワークアップ後、２１３ｇの２２を得た。Ｈ−ＮＭＲは純粋（clean）であった。収率は８４％であった。チタン塩を真空濾過によって除去した。一実施形態では、チタン塩は遠心分離又はＣｅｌｉｔｅ濾過によって除去される。
【０３１６】
【化７１】
2019520380.tif 000078
１９０ｇの２２を４５℃で３０分間、ＭＴＢＥ中のＬＡＨ（２当量）と混合した。ワークアップの後、１４８ｇの粗製物２３を得た。
【０３１７】
【化７２】
2019520380.tif 000079
工程２による１３６ｇの粗製物２３を、−７０℃にて０．９当量のＢｏｃ２Ｏを使用して２４へと変換した。上記反応を完了し、ワークアップした。濃縮後、１８８ｇの２４を得た。収率は８６％であった。Ｈ−ＮＭＲ及びＣ−ＮＭＲのスペクトルにより、化合物が純粋であることを確認した。
【０３１８】
【化７３】
2019520380.tif 000080
１８８ｇの２４をアセトニトリル中のメチル２−ブロモ酢酸及びＫ２ＣＯ３に供して２５を得た。２４７ｇの粗製物２５を得た。
【０３１９】
【化７４】
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２４７ｇの２５を加熱還流されたＤＣＥ中のＴＦＡに供して、２６を得た。ワークアップの後、ＴＦＡ塩として１１２ｇの６を得た。Ｈ−ＮＭＲは純粋であった。
【０３２０】
【化７５】
2019520380.tif 000082
化合物２６を室温で一晩、ＥｔＯＨの存在下で撹拌して、２７を得た。一実施形態では、ＥｔＯＨに代えてＤＣＭを溶媒として使用する。
【０３２１】
実施例３．スキーム２−１の工程５からの残留パラジウムのパージ：
パラジウムがスキーム２−１の工程５で使用されたため、その後の合成工程に存在する残留Ｐｄのレベルを特定した。下記表２及び図３は、単離された固体におけるパラジウムレベルを示す。
【０３２２】
【表３】
2019520380.tif 000083
【０３２３】
工程５の後、残留パラジウム１．４７％（１４７００ｐｐｍ）を含む上記物質を単離した。このデータは、最悪のシナリオでの最も高いレベルのパラジウムを表す。後者の工程のワークアップ条件は、ほぼ全てのパラジウムをパージし、最終生成物である１９ビスＨＣｌ塩は、標準的な２０ｐｐｍガイドラインを下回る、１４ｐｐｍのＰｄを含有した。一旦触媒充填を工程５において最適化すれば、おそらくＰｄレベルは更に低くなるであろう。
【化７６】
2019520380.tif 000084
【０３２４】
この経路で開発された方法は、第一世代合成に使用されたものに対する著しい改善であった。全体として、上記スキームは、いずれも結晶化による５回の単離を含む７工程からなる。シリカカラムクロマトグラフイーは合成で使用されず、上記方法を高度に拡張可能なものとする。上記方法のワークアップ条件は、スキーム２−１の工程５の後に、残留パラジウム１．４７％を成功裡にパージすることができる。
【０３２５】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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