(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示され、式中、記号は本明細書で定義される通りである。また、これを含む医薬組成物、並びにこれを用いて、ウイルス感染、炎症、ドライアイ、中枢神経障害、心血管疾患、癌、肥満、糖尿病、筋ジストロフィー、肺、肝臓、及び腎臓疾患並びに脱毛を治療又は予防する方法も記載される。【化１】2019518745.tif 000274
2019518745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2019518745.tif 000232
式中：
ｘは０又は１であり；
Ｒ８はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ここでＲ８は、１以上のＲ１で置換されており；但し、Ｒ８−Ｒ１はｎ−ブチル又は（Ｅ）−ブタ−２−エニルではなく；
Ｒ２は、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
ＷはＯ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｒ３はＨ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールであり；ここでＲ３は、場合により１以上のＲ１で置換されており；
Ｒ１のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ）、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｎ＝ＣＲＡ−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＢ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、
【化２】
2019518745.tif 000233
であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、
【化３】
2019518745.tif 000234
であり、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、又はアリール若しくは置換アリールであり：
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又は異なっていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複素環式環；
あるいは、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和または不飽和複素環式環を形成し、この環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されていてもよく；
ＲＣはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
【化４】
2019518745.tif 000235
（式中、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである）であり；
ＲＧはそれぞれ独立して、ＲＡ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（ＣＨ２）ｏＲＡ、−（ＣＨ２）ｏＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−（ＣＨ２）ｏＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、
【化５】
2019518745.tif 000236
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、又は
【化６】
2019518745.tif 000237
であり；
ＲＨはそれぞれ独立して、ハロゲンであり；
Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、又はＮ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡであり；
ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
ｍはそれぞれ独立して、１、２、３、４、又は５の整数である。
【請求項２】
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、又はフェニル若しくはＣＨ２−フェニル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ１４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ１４）アルケニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が−（ＣＨ２）３−１１−アルキル鎖である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がエチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、
【化７】
2019518745.tif 000238
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＯである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＳである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、又はフェニル若しくはＣＨ２−フェニル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で置換されている）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2019518745.tif 000239
式中：
ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここでＲ５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ＲＡ’及びＲＢ’はそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、ＲＡ’及びＲＢ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和または不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されてもよく；並びに
ＲＤのそれぞれは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
【化９】
2019518745.tif 000240
であり；式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【請求項１２】
式（ＩＶ）又は（Ｖ）の構造を有する、請求項１１に記載の化合物：
【化１０】
2019518745.tif 000241
式中、Ｒ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ）、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｎ＝ＣＲＡ−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＢ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、
【化１１】
2019518745.tif 000242
であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている。
【請求項１３】
Ｒ１’はＯＲＡ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＨＲＡ、Ｎ（ＲＡ）２、又はＮＨＣＯＣＨ２ＯＲＡである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１’は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＯＣＨＭｅ２、ＯＣＯＣＭｅ３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ２、ＮＨＣＯＣＭｅ３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＯＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ２）２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ３）２、又はＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ２）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＡ’及びＲＢ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
【化１２】
2019518745.tif 000243
であり、式中、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢであり、Ｒ１’がＯＲＡである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＢであり、Ｒ１’がＯＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＶＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
2019518745.tif 000244
式中、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、又はＳであり；
ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここでＲ５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；及び
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢである。
【請求項１９】
Ｒ１はＨ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、及びＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１はＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ネオペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−シクロヘキシル、ＳＨ、ＳＭｅ、Ｓ−イソプロピル、Ｓ−イソブチル、Ｓ−ネオペンチル、Ｓ−シクロペンチル、Ｓ−シクロヘキシル、
【化１４】
2019518745.tif 000245
である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、
【化１５】
2019518745.tif 000246
であり、式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ネオペンチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロヘキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＯＯＣＣＨ２Ｃｌ、ＯＯＣＣＨ２ＯＲＡ、ＯＯＣＣＨ２ＣＨ３、ＯＯＣＣＨＭｅ２、ＯＯＣＣＭｅ３、及びＯＣ（＝Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物：
【化１６】
2019518745.tif 000247
2019518745.tif 000248
【請求項２６】
Ｒ１がＳＨ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ−イソプロピル、Ｓ−イソブチル、Ｓ−ネオペンチル、Ｏ−シクロペンチル、又はＳ−シクロヘキシルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲＡ、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ２、ＮＨＣＯＣＭｅ３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＯＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＲＡ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ２）２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ３）２、及びＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ２）２からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は
【化１７】
2019518745.tif 000249
であり、式中、Ｚが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＣＨ２ＣＯＯＭｅ、Ｎ−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、又はＮＣＨ２ＣＯＮＭｅ２である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物：
【化１８】
2019518745.tif 000250
【請求項３０】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物：
【化１９】
2019518745.tif 000251
式中、Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、又はＮ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡである。
【請求項３１】
Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＥｔ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、又は−ＣＯＮＭｅ２である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物：
【化２０】
2019518745.tif 000252
2019518745.tif 000253
2019518745.tif 000254
式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【請求項３３】
Ｒ１が、
【化２１】
2019518745.tif 000255
である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＧはＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物：
【化２２】
2019518745.tif 000256
【請求項３６】
Ｒ１はＯＲＡ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＨＲＡ、Ｎ（ＲＡ）２、又はＮＨＣＯＣＨ２ＯＲＡである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＯＣＨＭｅ２、ＯＣＯＣＭｅ３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ２、ＮＨＣＯＣＭｅ３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＯＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ２）２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ３）２、又はＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ２）２である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＳＲＡ、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＲＡ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり；ここでｐは、０、１、２、３、４、５、６であり；並びに
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１つ以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基で場合により置換されているフェニル；
あるいは、５又は６個の環原子並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又は異なっていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複素環式環であり；
あるいは、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されてもよく；
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
【化２３】
2019518745.tif 000257
であり；式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１は
【化２４】
2019518745.tif 000258
であり、
式中、Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり；及びｔは１、２、３、又は４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲｘはＨ又はＭｅであり；及びＲｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１は、
【化２５】
2019518745.tif 000259
であり、式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
【化２６】
2019518745.tif 000260
であり、式中、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＲＡがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、又はイソブチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＡ及びＲＢがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＡ及びＲＢのそれぞれは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＡ及びＲＢのそれぞれが独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＡ及びＲＢがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化２７】
2019518745.tif 000261
から選択される複素環を形成し、式中、ＲＣは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
以下の構造からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化２８】
2019518745.tif 000262
2019518745.tif 000263
2019518745.tif 000264
2019518745.tif 000265
式中、ｘは０又は１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒａは独立して、表１に示される部分からなる群から選択される；
【表１】
2019518745.tif 000266
2019518745.tif 000267
2019518745.tif 000268
2019518745.tif 000269
2019518745.tif 000270
2019518745.tif 000271
2019518745.tif 000272
2019518745.tif 000273
【請求項５０】
ｘが０である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
ｘが１である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
それを必要とする哺乳類種のウイルス感染を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
それを必要とする哺乳類種のＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
それを必要とする哺乳類種のＢ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
それを必要とする哺乳類種のＨＩＶ感染を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
それを必要とする被検体のシクロフィリンを阻害する方法であって、前記方法が、有効なシクロフィリン阻害量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
それを必要とする哺乳類種のシクロフィリンによって媒介される疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
【請求項５９】
それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、炎症、呼吸器炎症、関節リウマチ、及びドライアイから選択される、方法。
【請求項６０】
それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及びＡＬＳ；外傷性脳損傷；脳卒中；脳、心臓、腎臓における虚血再灌流傷害、及び心筋梗塞から選択される、方法。
【請求項６１】
それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、心血管疾患、血管狭窄症、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、心肥大、大動脈破裂、肺動脈高血圧、心筋炎及び心筋線維症、並びに虚血性心疾患から選択される、方法。
【請求項６２】
それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類種に投与することを含み、前記疾患または状態が、癌、肥満、糖尿病、筋ジストロフィー、肺疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、脱毛から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４０，０８８号に関連する。本出願は、２０１６年５月１７日に出願された米国仮出願第６２／３３７，３７７号、２０１６年５月２０日に出願された米国仮出願第６２／３３９，４６４号、及び２０１６年９月８日に出願された米国仮出願第６２／３８４，８２２号の優先権を主張する。これらの出願の全内容は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規なシクロスポリン誘導体、それらを含む医薬組成物、並びにウイルス感染、炎症、ドライアイ、中枢神経障害、肝臓、肺及び腎臓疾患、心血管疾患、癌、肥満、糖尿病、筋ジストロフィー、脱毛等を治療又は予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
天然のシクロスポリンは、真菌から単離されたポリ−Ｎ−メチル環状ウンデカペプチドである。シクロスポリンＡは免疫抑制活性を有し、腎臓、心臓、及び肝臓移植レシピエントにおける拒絶反応を予防するために約３３年間使用されている。それは抗炎症特性を有し、重篤な関節リウマチ、重篤な乾癬、ベーチェットブドウ膜炎（Ｂｅｈｇｅｔ’ｓ  ｕｖｅｉｔｉｓ）、及びドライアイ疾患の治療に使用されている。加えて、重篤な潰瘍性大腸炎、クローン病、円形脱毛症、再生不良性貧血、ＨＳＶ−１間質性角膜炎、全身性慢性紅斑性狼瘡、及び重篤な狼瘡性腎炎の治療に有用である。しかしながら、その強力な免疫抑制活性は、多くの疾患におけるその適用を制限する。
【０００４】
シクロスポリンＡの抗ＨＩＶ活性は、１９８６年に初めて発見され、その後も継続的に研究されている（非特許文献１〜３；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。その非免疫抑制性誘導体であるＮＩＭ−８１１は、シクロフィリンＡを阻害するその能力のために強力な抗ＨＩＶ活性を有することが報告された（非特許文献４〜７；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００５】
ＮＩＭ−８１１（Ｎ−ＭｅＩｌｅ−４−シクロスポリン）、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＥＤＰ−４９４、ＤＥＰ−５４６、ＮＩＭ−２５８、ＣＰＩ−４３１−３２（ＣＲＶ４３１）、及びＳＴＧ−１７５等のシクロスポリンＡ及びその非免疫抑制性誘導体は、シクロフィリンと結合し、シクロフィリンを阻害し、その後ＨＣＶ  ＲＮＡ複製及びタンパク質合成を防止する。その結果、これらの化合物は、有効な抗ＨＣＶ活性を有する（非特許文献８〜１７；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。ＮＩＭ−８１１、Ｄｅｂｉｏ−０２５、及びＳＣＹ−６３５はＨＣＶに対する第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験で評価されており、ＥＤＰ−４９４の第Ｉ相試験はＨＣＶの耐性関連変異体について２０１６年第１四半期に開始されている。
【０００６】
ＮＩＭ−８１１及びＤｅｂｉｏ−０２５は、シクロスポリンＡと同様の化学構造を有し、不十分な薬物動態プロファイルを有する。加えて、それらは薬物相互作用を誘導するためにＰ４５０によって代謝される（非特許文献１８；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００７】
ＳＣＹ−６３５は、改善された薬物動態プロファイル及び低血清結合を有する。加えて、それは薬物−薬物相互作用の可能性が低い。ＳＣＹ−６３５のインビトロ抗ＨＣＶ活性（ＥＣ５０）は０．１０μＭであることが報告された（非特許文献１９；参照により本明細書に組み込まれる）。しかしながら、ＳＣＹ−６３５はエピマー化によって容易にそのジアステレオ異性体に変換されるので、化学的に安定ではない。そのジアステレオ異性体は、シクロフィリンとの結合活性が低いと予想され、その結果、インビボでのその抗ウイルス活性が影響を受け得る（例えば、特許文献１〜３を参照のこと、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０００８】
シクロスポリンＡ及びその非免疫抑制性誘導体はまた、シクロフィリンの阻害を介して抗ＨＢＶ活性を有することが見出された（非特許文献２０〜２５；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００９】
更に、シクロフィリンは、重篤な急性呼吸器症候群コロナウイルス、ワクチニアウイルス、及び単純ヘルペスウイルスを含むいくつかのウイルスのライフサイクル及び病因を調節することが報告されている（非特許文献２６〜３１；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。シクロスポリンＡ及びその非免疫抑制性誘導体もこのような抗ウイルス活性を有する。
【００１０】
別の非免疫抑制性シクロスポリン誘導体であるＮ−ＭｅＶａｌ−４−シクロスポリン（ＳＤＺ  ２２０−３８４）は、ＮＩＭ−８１１と同様の生物学的活性を有することが報告された（非特許文献３２及び３３）。
【００１１】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ  ｆａｍｉｌｙ）の小さな（５５〜６５ｎｍのサイズの）エンベロープされたポジティブ鎖の一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、高い複製率及び非常に高い突然変異率を有する。ＨＣＶに感染した人々の約８０％が慢性の持続感染症を発症する。４００万人を超えるアメリカ人がＨＣＶに感染しており、世界中で２億人を超える人々が慢性的に感染していると推定される。毎年、米国でＣ型肝炎の新たな症例が約３５，０００件発生すると推定される。ＨＣＶ感染は、米国における全慢性肝疾患の約５０％、全肝臓移植の３０％、全肝硬変、末期肝疾患及び肝臓癌の３０％の原因である。ＰＥＧインターフェロンとリバビリンとの併用が、慢性Ｃ型肝炎の標準的な治療法であるが、ＨＣＶ感染に対する有効性は低い。最近、ＦＤＡは、ＨＣＶを治療するための現在のインターフェロン／リバビリン療法に対するアドオンとして、ＶｅｒｔｅｘのＩｎｃｉｖｅｋ（テラプレビル）及びＭｅｒｃｋのＶｉｃｔｒｅｌｉｓ（ボセプレビル）を承認した。両方の薬剤は、その複製を防ぐためにウイルスを標的とするＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。しかしながら、ＨＣＶの速い突然変異率のために、薬剤耐性は短期間に発現し得る。従って、ＨＣＶ治療のための有効な治療剤が必要とされている。
【００１２】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を含有する外部リポタンパク質エンベロープによって囲まれた２７ｎｍのヌクレオカプシドコア（ＨＢｃＡｇ）で構成される４２ｎｍの部分的二本鎖ＤＮＡウイルスである。２０億人を超える人々が感染しており、そのウイルスの慢性保菌者は３億５，０００万人である。この疾患は、アジア及びアフリカの一部で流行を引き起こしている。慢性Ｂ型肝炎は、現在の化学療法に対する応答が非常に悪い致命的な疾患である肝硬変及び肝臓癌を引き起こす。感染は、ワクチン接種によって予防でき、ＨＢＶロード及び複製は、現在の抗ウイルス薬、例えばラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ）、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ）、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ）、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ）、並びに２つの免疫系モジュレータインターフェロンアルファ−２ａ及びＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）によって低減され得る。しかし、利用可能な薬剤のいずれも感染を治すことはできない。ＨＢＶ感染を治療するのに有効な治療薬が必要とされている。最近、ＮＴＣＰは、ＨＢＶエントリー標的として同定されている（非特許文献３４〜３７）；シクロスポリンＡ及びそのアナログは、ＮＴＣＰ受容体でのＨＢＶエントリーを阻害する（非特許文献３８及び３９）シクロスポリンアナログであるアリスポリビル（Ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）及びＳＴＧ−１７５はまた、肝細胞中のシクロフィリンを阻害し、ＨＢＶ  ＲＮＡの複製及びＨＢｓＡｇの産生及び分泌を減少させる（非特許文献４０及び４１）。
【００１３】
非免疫抑制性シクロスポリン誘導体は、ウイルス複製のためのウイルスタンパク質のプロセッシング及び成熟に重要であるタンパク質フォールディング及び調節におけるシス−トランスペプチジル−プロリル異性化を触媒する宿主タンパク質のファミリーであるシクロフィリンに結合する。ＨＩＶ及びＨＣＶは、高い突然変異率を有するウイルスである。全ての現在の抗ウイルス薬はウイルスそのものを標的とする；ウイルスが突然変異すると、薬剤耐性の発生につながる。ウイルスを直接標的化する代わりに、宿主補因子（シクロフィリン）を標的とすることは、より高い遺伝的障壁のために薬物耐性の発生を遅くする（非特許文献４２〜４４；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。シクロスポリン誘導体は新しい標的であるシクロフィリンに影響を及ぼし、従ってウイルスに対する新たな作用機序を示す。
【００１４】
ヒトゲノムには１９のシクロフィリンが存在するが（非特許文献４５）、これらのシクロフィリンアイソフォームの機能は依然としてはっきりしていない（非特許文献４６；参照により本明細書に組み込まれる）。シクロフィリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び他のそのようなアイソフォームは、以下のような多数の重篤な疾患の病態生理学において重要な役割を果たす、例えば、がん（非特許文献４７〜６１；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、炎症（分泌された細胞外シクロフィリンとＣＤ−１４７、表面タンパク質との間の相互作用の結果；非特許文献６２〜６４；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、心血管疾患（血管狭窄、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、大動脈破裂、心肥大、肺動脈高血圧、心筋炎及び心筋線維症及び虚血性心疾患、肝臓、腎臓及び肺線維症、保護及び再生を含む）；非特許文献６５〜７９；これらの各々は参照に本明細書に組み込まれる）、リウマチ性関節炎（非特許文献８０〜８７；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、呼吸器炎症（非特許文献８８〜９８；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、狼瘡（非特許文献９９〜１０３；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、乾癬（非特許文献１０４〜１０６；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、アトピー性皮膚炎（非特許文献１０７〜１１０；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、ドライアイ疾患（非特許文献１１１〜１１４；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、重篤なグレーブス眼症（非特許文献１１５；参照により本明細書に組み込まれる）、内因性ブドウ膜炎（非特許文献１１６；参照により本明細書に組み込まれる）、ウェゲナー肉芽腫症（非特許文献１１７；参照により本明細書に組み込まれる）、春季角結膜炎（ｖｅｒｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｔｉｖｉｔｉｓ）（非特許文献１１８；参照により本明細書に組み込まれる）；アトピー性角結膜炎（ａｔｏｐｉｃ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｔｉｖｉｔｉｓ）（非特許文献１１９；参照により本明細書に組み込まれる）；木質結膜炎（非特許文献１２０；参照により本明細書に組み込まれる）、結膜の扁平苔癬（ｃｏｎｊｕｃｔｉｖａｌ  ｌｉｎｃｈｅｎ  ｐｌａｎｕｓ）（非特許文献１２１；参照により本明細書に組み込まれる）、上方輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｔｉｖｉｔｉｓ）（非特許文献１２２；参照により本明細書に組み込まれる）、炎症性腸疾患−クローン病及び潰瘍性大腸炎（非特許文献１２３〜１３１；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、ＮＳＡＩＤ−誘導腸疾患（非特許文献１３２；参照により本明細書に組み込まれる）、並びに虚血性脳障害（ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）（非特許文献１３３；参照により本明細書に組み込まれる））。
【００１５】
シクロスポリン誘導体はまた、シクロフィリン阻害のために、以下の生物学的活性も有する：抗真菌（非特許文献１３４〜１３８；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、抗マラリア（非特許文献１３９〜１４１；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、及び抗寄生虫薬（ドノバンリーシュバニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、小型条虫（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、及び住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｅ）を含む）（非特許文献１４２〜１５３；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。加えて、シクロスポリン誘導体は、育毛を促進することができる（非特許文献１５４〜１５９；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００１６】
アルツハイマー病の研究は、シクロフィリンＡが、ＡＰＯＥ４媒介性神経血管損傷及び結果として生じるニューロンの機能不全及び変性を治療するための重要な標的であることを示した（非特許文献１６０及び１６１；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００１７】
細胞外シクロフィリンの機能のために、シクロスポリンの細胞不透過性誘導体を使用して分泌された細胞外シクロフィリンの特別な標的が、呼吸器炎症及び心血管疾患のような疾患の炎症を低減するのに有効であることを強調する必要がある（非特許文献１６２〜１６８；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。細胞外シクロフィリンを標的とするために、ＭＭ２８４が発見され、その抗炎症性について試験された（非特許文献１６９）。胆道閉塞症（ＢＡ）及び他の肝臓内慢性疾患に関する（非特許文献１７０）、心筋の炎症及び心臓線維症の減少に関する（非特許文献１７１）更なる研究、ＴＮＦ−アルファの減少の研究（非特許文献１７２）が報告されていた。
【００１８】
シクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ）は、ミトコンドリア関連の神経及び心血管機能にとって非常に重要であり、なぜなら、ミトコンドリア透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の不可欠な部分であるからである。ｍＰＴＰの調節されていない開口は、ミトコンドリアの膨張及び細胞死を引き起こし得る。従って、ＣｙｐＤ媒介性ｍＰＴＰは、多くの神経及び心血管疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、老化、心不全、外傷性脳損傷、脊髄損傷、てんかん重積症、脳卒中、脳、心臓、肝臓、肺、腎臓における虚血再灌流障害、特に心筋梗塞におけるものの新しい薬理学的治療戦略に直接関連する。ＣｙｐＤ媒介性ｍＰＴＰはまた、がん、肥満、糖尿病、及び筋ジストロフィー、肝線維症、肝臓保護及び再生のための新しい治療戦略に関連している（非特許文献１７３〜２１２；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。シクロスポリンＡ及びその誘導体は、ミトコンドリア膨張及び細胞死を防止するためにＣｙｐＤをブロックすることができ、従って、例えば、神経及び心血管及び肝臓保護剤として、又は新規なミトコンドリア薬として、上述の疾患の治療に有用であり得る。
【００１９】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。加えて、材料、方法、及び実施例は例示的なものに過ぎず、限定することを意図するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２０１２／００９７１５号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２１７９６号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０７５４９４号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｋｌａｔｚｍａｎｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｃ  Ｒ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＩＩＩ，３０３（９）：３４３−８
【非特許文献２】Ｗａｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｌｏｏｄ，７２，１９０４−１０
【非特許文献３】Ｌｕｂａｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ，７３，１０６７‐１０７８
【非特許文献４】Ｆｒａｎｋｅ，Ｅ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ，３７２，３５９‐３６２
【非特許文献５】Ｔｈａｌｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ，３７２，３６３‐３６５
【非特許文献６】Ｇａｍｂｌｅ，Ｔ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃｅｌｌ，８７，１１５７‐１１５９
【非特許文献７】Ｒｏｓｅｎｗｉｒｔｈ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３８，１７６３‐１７７２
【非特許文献８】Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．，１７：２４５‐２５２．３７
【非特許文献９】Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｒｉｎｓｈｏ．，５９，１３２６−３０
【非特許文献１０】Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３８，５６７−７２
【非特許文献１１】Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３８，１２８２−８
【非特許文献１２】Ｇａｉｔｈｅｒ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３９７，４３−５５
【非特許文献１３】Ｒｈｏｄｉｎ，Ｍ．Ｈ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，２０１６，ＥＡＳＬ，Ｐｏｓｔｅｒ  ２５０，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｅｗｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ３４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｌ．Ｐ．Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｊａｎ．１３，２０１６  ａｔ  １１：００ＡＭ  ｂｙ  Ｅｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ．Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｅｎａｎｔａ．ｃｏｍ）（ＥＤＰ−４９４）
【非特許文献１４】Ｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，２０１３，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１００（２）：５５５−５６１（ＥＤＰ−５４６を含む）
【非特許文献１５】Ｆｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，２０１４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５７，８５０３−８５１６（ＮＩＭ−２５８）
【非特許文献１６】Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，２０１５，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０（８）：ｅ０１３４７０７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１３４７０７（ＣＰＩ−４３１−３２（ＣＲＶ４３１））
【非特許文献１７】Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，２０１６，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １１（４）：ｅ０１５２０３６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５２０３６（ＳＴＧ−１７５）
【非特許文献１８】Ｌｉｌｌ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍ  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍ  ５７，１５７９
【非特許文献１９】Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５４，６６０−６７２
【非特許文献２０】Ｃｈｏｋｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｕｔ  ６１：Ａ１１
【非特許文献２１】Ｃｈｏｋｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ，４７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ  ２０１２），Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ
【非特許文献２２】Ｃｈｏｋｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ａｂｓｔｒａｃｔ  １９０（Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ），４６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ  ２０１１），Ｂｅｒｌｉｎ，Ｍａｒｃｈ  ３０−Ａｐｒｉｌ  ３
【非特許文献２３】Ｔｉａｎ，Ｘ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８４，３３７３‐３３８１
【非特許文献２４】Ｘｉａ，Ｗ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ  Ｐａｎｃｒｅａｔ  Ｄｉｓ  Ｉｎｔ．，４，１８−２２
【非特許文献２５】Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７７，７７１３‐７７１９
【非特許文献２６】Ｃａｓｔｒｏ，Ａ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７７，９０５２‐９０６８
【非特許文献２７】Ｃｈｅｎ，Ｚ．，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９１（５）：７５５−７６０
【非特許文献２８】Ａｒａｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｈｏｎ  Ｒｉｎｓｈｏ  Ｍｅｎｅｋｉ  Ｇａｋｋａｉ  Ｋａｉｓｈｉ．，３５（１），８７−９１
【非特許文献２９】Ｌａｂｅｔｏｕｌｌｅ，Ｍ．，２０１２，Ｊ  Ｆｒ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．，３５（４），２９２−３０７
【非特許文献３０】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，２００８，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｄｒｕｇｓ．，１３（３）：３９３−４１６
【非特許文献３１】Ｖａｈｌｎｅ，Ａ．，１９９２，Ａｒｃｈ  Ｖｉｒｏｌ．，１２２（１−２）：６１−７５
【非特許文献３２】Ｆｌｉｒｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ａｎｎ．Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．６９６，４７−５３
【非特許文献３３】Ｚｅｎｋｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２３；６８５：３３０−５
【非特許文献３４】Ｙａｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ｅＬｉｆｅ，１：ｅ０００４９
【非特許文献３５】Ｙａｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８８（６）：３２７３−８４
【非特許文献３６】Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，２０１４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，１５（２）：２８９２−９０５
【非特許文献３７】Ｙａｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ａｎｔｉｖｉｒａ  ｌ．Ｒｅｓ．，１２１：２４−３０．
【非特許文献３８】Ｎｋｏｎｇｏｌｏ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，６０（４）：７２３−３１
【非特許文献３９】Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，２０１４，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５９（５）：１７２６−３７．
【非特許文献４０】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４８（２）：４０３−１４
【非特許文献４１】Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ，１１（４）：ｅ０１５２０３６．Ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５２０３６．
【非特許文献４２】Ｒｏｓｅｎｗｉｒｔｈ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３８，１７６３‐１７７２
【非特許文献４３】Ｔａｎｇ，Ｈ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｖｉｒｕｓｅｓ，２，１６２１‐１６３４
【非特許文献４４】Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｏｒａｌ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｓｃｙｎｅｘｉｓ´ｓ  ＳＣＹ−６３５  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ｔｏ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＨＣＶ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ  ４５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ  ２０１０），Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ，Ａｐｒｉｌ  １４−１８
【非特許文献４５】Ｔｈａｐａｒ，Ｒ．，２０１５，Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ５（２）：９７４−９９．
【非特許文献４６】Ｄａｖｉｓ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．８（７）：ｅ１０００４３９
【非特許文献４７】Ｃａｍｐａ，ＭＪ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６３（７），１６５２−６
【非特許文献４８】Ｌｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ，１０６：２２８４−９４
【非特許文献４９】Ｙａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．，３６１（３）：７６３−７
【非特許文献５０】Ｏｂｃｈｏｅｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ．，１５（１１），ＲＡ２２１−３２
【非特許文献５１】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１０１，１３０７−１３１５
【非特許文献５２】Ｌｅｅ，Ｊ．，２０１０，Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．，３３（２），１８１−７
【非特許文献５３】Ｌｅｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２９：９７；
【非特許文献５４】Ｏｂｃｈｏｅｉ，Ｓ．，２０１１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ，１０：１０２
【非特許文献５５】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．，２７（１）：１９８−２０３
【非特許文献５６】Ｑｉａｎ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，１２：４４２
【非特許文献５７】Ｌｅｅ，Ｊ．，２０１０，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，３３（９）：１４０１−９
【非特許文献５８】Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｇ．，２０１４，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ，１４（１）：４６−５８
【非特許文献５９】Ｚｈｕ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２１（６）：５７２−８０
【非特許文献６０】Ｌａｖｉｎ，Ｐ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９（２）：１４８−６４
【非特許文献６１】Ｓｅｌｅｈ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１２（２）：１１７−２３
【非特許文献６２】Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ  Ｖ．，２００５，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（３）：３０１−９
【非特許文献６３】Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，２０１０，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０（３）：３０５−１７
【非特許文献６４】Ｍａｌｅｓｅｖｉｃ，Ｍ．，２０１０，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．，４９（１）：２１３−５
【非特許文献６５】Ｊｉｎ，Ｚ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，８７（９）：７８９−９６
【非特許文献６６】Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７，３０１−３０９
【非特許文献６７】Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，９８（６）：８１１−７
【非特許文献６８】Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．，１１７（２４）：３０８８−９８
【非特許文献６９】Ｎｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，４４（２）：４４１−４４２
【非特許文献７０】Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃｉｒｃ  Ｊ．，７４（１１）：２２４９−５６
【非特許文献７１】Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ．，１２（５）：６７５−８２
【非特許文献７２】Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６５（５）：１２３５−４５
【非特許文献７３】Ｃｏｐｐｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ，１０３（６）：２０９６−１０４
【非特許文献７４】Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ．，１：１２（５），６７５−６８２
【非特許文献７５】Ｎｉｇｒｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．，２０８（１）：５３−６６
【非特許文献７６】Ｗａｎｇ，Ｗ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，７７（５）：７３４−８
【非特許文献７７】Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｆ．，２０１２，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，５３（１）：１−２
【非特許文献７８】Ｓｅｉｚｅｒ  Ｐ．，２０１２，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，５３（１）：６−１４
【非特許文献７９】Ｎａｏｕｍｏｖ，Ｎ．Ｖ．，２０１４，Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，６１（５）：１１６６−７４
【非特許文献８０】Ｗｅｌｌｓ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．，（２）：ＣＤ００１０８３
【非特許文献８１】Ｋｉｍ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１６（３）：２１７−２４
【非特許文献８２】Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），４７（９）：１２９９−３１０
【非特許文献８３】Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（３）：３０１−９
【非特許文献８４】Ｄａｍｓｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２６（１）：５５−６２
【非特許文献８５】Ｗａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３０（１）：２４−３３
【非特許文献８６】Ｂｉｌｌｉｃｈ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．，１８５：９７５−８０
【非特許文献８７】Ｄｅ  Ｃｅｕｎｉｎｃｋ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４８：２１９７−２０６
【非特許文献８８】Ｆｏｄａ，Ｈ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，２５：７１７−２４
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【非特許文献１６３】Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，２０１０，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０（３）：３０５−１７
【非特許文献１６４】Ｍａｌｅｓｅｖｉｃ，Ｍ．，２０１０，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．，４９（１）：２１３−５
【非特許文献１６５】Ｂａｌｓｌｅｙ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８５（１２）：７６６３−７０
【非特許文献１６６】Ｂａｌｓｌｅｙ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１８１（１）：  Ａ６８２１
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【非特許文献１６９】Ｍａｌｅｓｅｖｉｃ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５６，７３０２−７３１１
【非特許文献１７０】Ｉｏｒｄａｎｓｋａｉａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２１（１）：  ６５７−６６４
【非特許文献１７１】Ｈｅｉｎｚｍａｎｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０（８）：ｅ０１２４６０６．ｄｏｉ：  １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１２４６０６
【非特許文献１７２】Ｄｉｔｉａｔｋｏｖｓｋｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３５３（３）：４９０−５
【非特許文献１７３】Ｈｅｎｒｙ−Ｍｏｗａｔｔ，Ｊ．，２００４，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，２８５０−６０
【非特許文献１７４】Ｇａｌｌｕｚｚｉ，Ｌ．，２００６，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，４８１２−４８３０
【非特許文献１７５】Ｈｉｒａｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１，３０１７−３０２３
【非特許文献１７６】Ｆｒｉｂｅｒｇ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，８４，２４１−２５０
【非特許文献１７７】Ｗａｌｄｍｅｉｅｒ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１０，１４８５−５０６
【非特許文献１７８】Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｂｉｏｅｎｅｒｇ  Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．，３６，４０７−１３
【非特許文献１７９】Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．，７９，２３１−９
【非特許文献１８０】Ｂａｉｎｅｓ，Ｃ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  ４３４，６５８−６６２
【非特許文献１８１】Ｓｈａｎｍｕｇａｎａｔｈａｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，２００５，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８９，Ｈ２３７‐Ｈ２４２
【非特許文献１８２】ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．，１６，Ｒ５５１‐５６０
【非特許文献１８３】Ｍａｎｄｅｍａｋｅｒｓ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１２０，１７０７−１７１６
【非特許文献１８４】Ｋｒｏｅｍｅｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．，８７，９９−１６３
【非特許文献１８５】Ｉｂａｒｒａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１１４９，２００−２０９
【非特許文献１８６】Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１７，２４３１−２４３４
【非特許文献１８７】Ｄｕ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４，１０９７−１１０５
【非特許文献１８８】Ｐｉｏｔ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，３５９，４７３−８１
【非特許文献１８９】Ｈａｔｔｏｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，１０９，６９９−７０７
【非特許文献１９０】Ｔａｔｓｕｔａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，ＥＭＢＯ  Ｊ，２７，３０６−３１４
【非特許文献１９１】Ｒｅｕｔｅｎａｕｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５５，５７４−８４
【非特許文献１９２】Ｍａｚｚｅｏ，Ａ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２１８，３６３−３７０
【非特許文献１９３】Ｇａｌｌｕｚｚｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０，４８１−４９４
【非特許文献１９４】Ｈａｌｅｓｔｒａｐ，Ａ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，１７８７，１４０２−１５
【非特許文献１９５】Ａｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｌ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，１９，２９０−２９７
【非特許文献１９６】Ｔｉｅｐｏｌｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５７，１０４５‐１０５２
【非特許文献１９７】ｉｓｓｉｎｇ，Ｅ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．，２０，７５３−６０
【非特許文献１９８】Ｈａｌｅｓｔｒａｐ，Ａ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ．，３８，８４１−８６０
【非特許文献１９９】Ｃｅｒｎａｋ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，３０，２５５−６６
【非特許文献２００】Ｅｌｒｏｄ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１２０，３６８０‐３６８７
【非特許文献２０１】Ｄｕｃｈｅｎ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｅｓｓａｙｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４７，１１５−３７
【非特許文献２０２】Ｓｃｈａｐｉｒａ，Ａ．Ｈ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１，１−７  Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  １５９１６０
【非特許文献２０３】Ｏｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，４５，３５９−３６８
【非特許文献２０４】Ｄｅｖａｌａｒａｊａ−Ｎａｒａｓｈｉｍｈａ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，５８５，６７７−８２
【非特許文献２０５】Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０７，１０２１４−９
【非特許文献２０６】Ｉｒｗｉｎ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．，３５，２６７−２７１
【非特許文献２０７】Ａｎｇｅｌｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，１０４，９９１−６
【非特許文献２０８】Ｍｅｒｌｉｎｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，１０５，５２２５−９
【非特許文献２０９】Ｍｉｌｌａｙ，Ｄ．Ｐ．，２００８，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．，１４，４４２−７
【非特許文献２１０】Ｍａｌｏｕｉｔｒｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，４２５（１）：１３７−４８
【非特許文献２１１】Ｄｅａｒ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８７（６）：３３４７−５２
【非特許文献２１２】Ｎａｏｕｍｏｖ，Ｎ．Ｖ．，２０１４，Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，６１（５）：１１６６−７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2019518745.tif 000003
【００２４】
式中：
ｘは０又は１であり；
Ｒ８はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ここでＲ８は、１つ以上のＲ１で置換されており；但し、Ｒ８−Ｒ１はｎ−ブチル又は（Ｅ）−ブタ−２−エニルではなく；
Ｒ２は、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
ＷはＮＲ１、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｒ３はＨ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールであり；ここでＲ３は、場合により１以上のＲ１で置換されており；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ）、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｎ＝ＣＲＡ−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＢ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、
【化２】
2019518745.tif 000004
であり、ここで、このアリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、
【化３】
2019518745.tif 000005
であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、又はアリール若しくは置換アリールであり：
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、５〜６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又は異なっていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複素環式環であり；
あるいは、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されていてもよく；
ＲＣはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
【化４】
2019518745.tif 000006
（式中、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである）であり；
ＲＧはそれぞれ独立して、ＲＡ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（ＣＨ２）ｏＲＡ、−（ＣＨ２）ｏＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−（ＣＨ２）ｏＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、
【化５】
2019518745.tif 000007
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、又は
【化６】
2019518745.tif 000008
であり；
ＲＨはそれぞれ独立して、ハロゲンであり；
Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、又はＮ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡであり；
ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
ｍはそれぞれ独立して、１、２、３、４、又は５の整数である。
【００２５】
特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有し：
【化７】
2019518745.tif 000009
【００２６】
式中：
ｘは０又は１であり；
ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここでＲ５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ＲＡ’及びＲＢ’はそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジルであり；
あるいは、ＲＡ’及びＲＢ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されてもよく；並びに
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
【化８】
2019518745.tif 000010
であり；式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【００２７】
特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の構造を有する：
【化９】
2019518745.tif 000011
【００２８】
式中、ｘは０又は１であり；ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここで、Ｒ５はＨ又はメチルであり；Ｒ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ）、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｎ＝ＣＲＡ−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＢ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、
【化１０】
2019518745.tif 000012
であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている。
【００２９】
特定の具体的な実施形態では、Ｒ１は−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢであり、Ｒ１’はＯＲＡである。ＲＡの非限定的な例としては、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、及びペンチルが挙げられる。ＲＢの非限定的な例としては、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、及びペンチルが挙げられる。特定の具体的な実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＢであり、Ｒ１’はＯＨであり；並びにＹはＯＨ又はＨである。
【００３０】
特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する：
【化１１】
2019518745.tif 000013
【００３１】
式中、
ｘは０又は１であり；
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、又はＳであり；
ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここでＲ５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；及び
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢである。
【００３２】
更に別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
更なる態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてウイルス感染を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。
【００３４】
別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。
【００３５】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする被検体におけるシクロフィリンを阻害する方法を提供し、この方法は、有効なシクロフィリン阻害量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を、この被検体に投与することを含む。
【００３６】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてシクロフィリンが媒介する疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。
【００３７】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含み、ここでこの疾患が、炎症、呼吸器炎症、関節リウマチ、及びドライアイから選択される。
【００３８】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、又はＡＬＳ；外傷性脳損傷；脳卒中；並びに脳、心臓、及び腎臓（ｋｉｎｄｅｙ）における虚血再灌流傷害から選択される。
【００３９】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、心血管疾患、血管狭窄症、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、心肥大、大動脈破裂、肺動脈高血圧、心筋炎及び心筋線維症、並びに虚血性心疾患から選択される。
【００４０】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患又は状態が、癌；肥満；糖尿病；筋ジストロフィー；肺及び肝臓及び腎臓疾患、並びにそれらの保護；並びに脱毛から選択される。
【００４１】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、ここでこの疾患又は状態が、アレルギー性結膜炎、アトピー性及び春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、角膜移植拒絶反応、角膜又は眼の他の表面上の手術による損傷を受けた角膜感受性、マイボーム腺疾患、翼状片（ｐｔｙｒｅｇｉａ）、移植片対宿主病の眼の症状、眼のアレルギー、眼部瘢痕性類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ  ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ  ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、スティーブン・ジョンソン症候群、春季の角結膜炎、ブドウ膜炎、単純ヘルペス性角膜炎、眼の酒さ、及び瞼裂斑から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
以下は、本明細書において使用される用語の定義である。本明細書中の基又は用語に与えられる最初の定義は、別段の指示がない限り、本明細書全体を通して、個々の又は別の基の一部として、その基又は用語に適用される。
【００４３】
「アルキル」及び「ａｌｋ」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例示的な「アルキル」基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、及びイソブチルを指す。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカル、例えば「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」について例示されたものに加えて、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチルを指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点において、１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ３のような基又はＣｌ３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。上述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、及びアリールのような基は、それら自体が場合により置換され得る。
【００４４】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。このような基の例としては、エテニル又はアリルが挙げられる。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカル、例えばエチレニル、プロペニル、２−プロペニル、（Ｅ）−ブタ−２−エニル、（Ｚ）−ブタ−２−エニル、２−メチル（Ｅ）−ブタ−２−エニル、２−メチル（Ｚ）−ブタ−２−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル、及び（Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニルを指す。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。置換基の例としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ３のような基又はＣｌ３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合により置換され得る。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。このような基の例としては、エチニルが挙げられる。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニルを指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点で、１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ３のような基又はＣｌ３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合により置換され得る。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、１〜４個の環及び環あたり３〜８個の炭素を含有する完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルをいう。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で１個以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ３のような基又はＣｌ３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合により置換され得る。例示的な置換基としてはまた、スピロ結合した又は縮合した環状（ｃｙｌｉｃ）置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合により置換され得る。
【００４７】
「シクロアルケニル」という用語は、１〜４個の環及び環あたり３〜８個の炭素を含有する部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。このような基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ３のような基又はＣｌ３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合により置換され得る。例示的な置換基としてはまた、スピロ結合した又は縮合した環状（ｃｙｌｉｃ）置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合により置換され得る。
【００４８】
「アリール」という用語は、１〜５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式又は二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、又はナフチルを指す。２以上の芳香族環（二環式等）を含有する場合、アリール基の芳香族環は、単一点でつながっていてもよく（例えば、ビフェニル）、又は縮合されていてもよい（ナフチル、フェナントレニル等）。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点で、１以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたアリール基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ３のような基又はＣｌ３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合により置換され得る。例示的な置換基としてはまた、縮合した環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合により置換され得る。
【００４９】
「複素環」及び「複素環式」という用語は、完全に飽和又は部分的若しくは完全に不飽和（芳香族（即ち、「ヘテロアリール」）を含む）の環状基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、又は８〜１６員の三環式環系）を指し、これは少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。（「ヘテロアリリウム（ａｒｙｌｉｕｍ）」という用語は、第四級窒素原子を有し、従って正電荷を有するヘテロアリール基を指す。）複素環式基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で分子の残りに結合していてもよい。例示的な単環式複素環式基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが挙げられる。例示的な二環式複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。例示的な三環式複素環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００５０】
「置換複素環」及び「置換複素環」（例えば「置換ヘテロアリール」）は、任意の利用可能な結合点で１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換された複素環又は複素環式基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ３のような基又はＣｌ３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）は、それ自体、場合により置換され得る。例示的な置換基としてはまた、任意の利用可能な結合点におけるスピロ結合した又は縮合した環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合により置換され得る。
【００５１】
「アルキルアミノ」という用語は、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、ここで、Ｒ’は本明細書に定義されるように、水素、アルキル若しくは置換アルキル、又はシクロアルキル若しくは置換シクロブチルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造−ＮＲＲ’を有する基を指し、ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、本明細書で定義されるように、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシクリルである。Ｒ及びＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同じであってよく、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、Ｒ及びＲ’は、連結して環状構造を形成する。得られる環状構造は、芳香族又は非芳香族であってもよい。環状ジアミノアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。
【００５４】
他に示さない限り、価数が不十分な任意のヘテロ原子は原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと仮定する。
【００５５】
本発明の化合物は、塩を形成してもよく、これらも本発明の範囲内である。本発明の化合物への言及は、他に指示がない限り、それらの塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる場合「塩」という用語は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を示す。加えて、本発明の化合物が、これらに限定されないがピリジン又はイミダゾール等の塩基性部分及びこれらに限定されないがカルボン酸等の酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「内部塩」）が形成されてもよく、本明細書で使用される場合「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離又は精製工程において有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、媒体中、例えば、塩が沈殿するような媒体中で、又は水性媒体中で、ある量の酸又は塩基と、例えば、当量で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成されてもよい。
【００５６】
限定されるものではないが、アミン又はピリジン又はイミダゾール環等の塩基性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機及び無機酸と塩を形成し得る。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸を用いて形成されたもの）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００５７】
限定されないが、カルボン酸等の酸性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機及び無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミン、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等の剤で四級化されてもよい。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書において想定される。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」の用語は、被検体に投与する際に代謝プロセス又は化学プロセスによって化学転化を受けて本発明の化合物又はその塩及び／若しくは溶媒和物を生じる化合物を示す。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば、水和物を含む。
【００５９】
本発明の化合物及びその塩若しくは溶媒和物は、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在してもよい。全てのこのような互変異性体は、本発明の一部として本明細書中で想定される。
【００６０】
エナンチオマー形態及びジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内であると想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、（例えば、特定の活性を有する純粋又は実質的に純粋な光学異性体として）他の異性体を実質的に含まなくてもよく、又は例えばラセミ体として、又は他の全て、又は他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の１９７４年勧告によって定義されたＳ又はＲ立体配置を有していてもよい。ラセミ体は物理的方法、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離又は結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィによる分離によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定はしないが、例えば光学活性酸との塩形成及び続く結晶化のような従来の方法を含む任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。
【００６１】
本発明の化合物は、それらの調製の後、９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の純粋な（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）の量を含有する組成物を得るために、好ましくは単離及び精製され、これを次いで本明細書に記載されるように使用し、又は処方する。本発明のこのような「実質的に純粋な」化合物もまた、本発明の一部として本明細書において想定される。
【００６２】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物中又は純粋な形態又は実質的に純粋な形態のいずれかで想定される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体、並びに環状炭化水素又は複素環のシス及びトランス異性体の両方を包含する。
【００６３】
明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように選択されてもよい。
【００６４】
具体的な官能基及び化学用語の定義については、以下でより詳細に記載する。本発明の趣旨上、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内側カバーに従って同定され、具体的な官能基は一般にそこに記載されているように定義される。更に、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能部分及び反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にあるように、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を想定する。追加の不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基に存在してもよい。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００６６】
様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物を本発明に従って利用してもよい。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又は１００：０の異性体比を含有する混合物が全て本発明によって想定される。当業者であれば、類似の比がより複雑な異性体混合物について想定されることを容易に理解する。
【００６７】
本発明はまた、１以上の原子が、通常本来見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を別にして、本明細書中に開示された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。本発明の化合物若しくはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体又はそれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物は、上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有し、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、又は必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、従って一部の状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実施することによって調製することができる。
【００６８】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、又はキラル補助剤を用いた誘導によって調製されてもよく、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子がアミノ等の塩基性官能基又はカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性酸又は塩基で形成され、続いてジアステレオマーが分割され、こうして当技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィ手段によって形成され、その後の純粋なエナンチオマーの回収を含む。
【００６９】
本明細書に記載されるような化合物は、任意の数の置換基又は官能部分で置換されていてもよいことは理解される。一般に、用語「置換された」は、「場合により」という用語が先行するか否かに関わらず、本発明の式に含有される置換基が、特定の構造の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置換することを指す。任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置で同じであってもよく又は異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが想定される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容可能な置換基を有していてもよい。更に、本発明は、有機化合物の許容可能な置換基によっていかなる様式によっても限定されることを意図しない。本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、例えば感染症疾患又は増殖性障害の治療に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な時間、好ましくは本明細書に詳述される目的に有用であるのに十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
【００７０】
化合物
本発明の新規なシクロスポリン誘導体は、シクロフィリンの強力な阻害剤であり、ＨＣＶ、ＨＢＶ、及びＨＩＶ等のウイルスを阻害するために有用である。
【００７１】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１２】
2019518745.tif 000014
【００７２】
式中：
ｘは０又は１であり；
Ｒ８はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ここでＲ８は、１以上のＲ１で置換されており；但し、Ｒ８−Ｒ１はｎ−ブチル又は（Ｅ）−ブタ−２−エニルではなく；
Ｒ２は、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
ＷはＯ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｒ３はＨ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールであり；ここでＲ３は、場合により１以上のＲ１で置換されており；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ）、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｎ＝ＣＲＡ−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＢ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、
【化１３】
2019518745.tif 000015
であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、
【化１４】
2019518745.tif 000016
であり、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、又はアリール若しくは置換アリールであり：
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又は異なっていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複素環式環；
あるいは、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されていてもよく；
ＲＣはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
【化１５】
2019518745.tif 000017
（式中、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである）であり；
ＲＧはそれぞれ独立して、ＲＡ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（ＣＨ２）ｏＲＡ、−（ＣＨ２）ｏＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−（ＣＨ２）ｏＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、
【化１６】
2019518745.tif 000018
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、又は
【化１７】
2019518745.tif 000019
であり；
ＲＨはそれぞれ独立して、ハロゲンであり；
Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、又はＮ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡであり；
ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
ｍはそれぞれ独立して、１、２、３、４、又は５の整数である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ｘは０である。他の実施形態では、ｘは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、又はフェニル若しくはＣＨ２−フェニル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で置換されている）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ４−Ｃ６）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ６−Ｃ８）直鎖アルキルである。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−１１−アルキル鎖である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ４−Ｃ６）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ６−Ｃ８）直鎖アルケニルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ４−Ｃ６）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ６−Ｃ８）直鎖アルキニルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。更に他の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。更に他の実施形態では、Ｒ１はＨ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、及びＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢからなる群から選択される。
【００７７】
特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有し：
【化１８】
2019518745.tif 000020
【００７８】
式中：
ｘは０又は１であり；
ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここでＲ５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ＲＡ’及びＲＢ’はそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、ＲＡ’及びＲＢ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されてもよく；並びに
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
【化１９】
2019518745.tif 000021
であり；式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【００７９】
特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の構造を有する：
【化２０】
2019518745.tif 000022
【００８０】
式中、ｘは０又は１であり；ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここで、Ｒ５はＨ又はメチルであり；Ｒ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ）、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＨ））２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ）、−ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）２、−Ｎ（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）（（ＣＨ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｎ＝ＣＲＡ−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＢ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＡ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、
【化２１】
2019518745.tif 000023
であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている。
【００８１】
特定の具体的な実施形態では、Ｒ１はＯＲＡ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＨＲＡ、Ｎ（ＲＡ）２、又はＮＨＣＯＣＨ２ＯＲＡである。特定の具体的な実施形態では、Ｒ１’は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＯＣＨＭｅ２、ＯＣＯＣＭｅ３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ２、ＮＨＣＯＣＭｅ３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＯＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ２）２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ３）２、又はＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ２）２である。
【００８２】
特定の具体的な実施形態では、ＲＡ’及びＲＢ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
【化２２】
2019518745.tif 000024
であり、式中、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。特定の具体的な実施形態では、ＲＡ’及びＲＢ’はそれぞれＭｅである。特定の具体的な実施形態では、ＲＡ’及びＲＢ’はそれぞれＥｔである。
【００８３】
特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する：
【化２３】
2019518745.tif 000025
【００８４】
式中：
ｘは０又は１であり；
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、又はＳであり；
ＹはＨ又はＯＲ５であり；ここでＲ５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；並びに
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢである。
【００８５】
特定の具体的な実施形態では、Ｒ１はＨ、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢからなる群から選択される。
【００８６】
特定の具体的な実施形態では、Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、及びＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢからなる群から選択される。
【００８７】
特定の具体的な実施形態では、Ｒ１はＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択される。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ネオペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−シクロヘキシル、ＳＨ、ＳＭｅ、Ｓ−イソプロピル、Ｓ−イソブチル、Ｓ−ネオペンチル、Ｓ−シクロペンチル、Ｓ−シクロヘキシル、
【化２４】
2019518745.tif 000026
である。特定の具体的な実施形態では、Ｒ１は、
【化２５】
2019518745.tif 000027
であり、式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態では、ＲＡ及びＲＢが本明細書に記載される。他の実施形態では、ＲＡ及びＲＢはそれぞれＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲＡである。
【００８８】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ネオペンチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロヘキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＯＯＣＣＨ２Ｃｌ、ＯＯＣＣＨ２ＯＲＡ、ＯＯＣＣＨ２ＣＨ３、ＯＯＣＣＨＭｅ２、ＯＯＣＣＭｅ３、及びＯＣ（＝Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される。
【００８９】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化２６】
2019518745.tif 000028
2019518745.tif 000029
【００９０】
更に他の実施形態では、Ｒ１はＳＨ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ−イソプロピル、Ｓ−イソブチル、Ｓ−ネオペンチル、Ｏ−シクロペンチル、又はＳ−シクロヘキシルである。
【００９１】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲＡ、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ２、ＮＨＣＯＣＭｅ３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＯＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＲＡ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ２）２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ３）２、及びＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ２）２からなる群から選択される。
【００９２】
更に他の実施形態では、Ｒ１は
【化２７】
2019518745.tif 000030
であり、式中、Ｚが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＣＨ２ＣＯＯＭｅ、Ｎ−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、又はＮＣＨ２ＣＯＮＭｅ２である。
【００９３】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化２８】
2019518745.tif 000031
【００９４】
更に他の実施形態では、Ｒ１は：
【化２９】
2019518745.tif 000032
からなる群から選択され、式中、Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＣＨ２）ｏＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、又はＮ（ＣＨ２）ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｏＯＲＡである。
【００９５】
更に他の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＥｔ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、又は−ＣＯＮＭｅ２である。
【００９６】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである：
【化３０】
2019518745.tif 000033
2019518745.tif 000034
2019518745.tif 000035
【００９７】
更に他の実施形態では、Ｒ１は
【化３１】
2019518745.tif 000036
である。いくつかの実施形態では、ＲＧはＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ３である。
【００９８】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化３２】
2019518745.tif 000037
【００９９】
更に他の実施形態では、Ｒ１はＯＲＡ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＨＲＡ、Ｎ（ＲＡ）２、又はＮＨＣＯＣＨ２ＯＲＡである。
【０１００】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＯＣＨＭｅ２、ＯＣＯＣＭｅ３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ２、ＮＨＣＯＣＭｅ３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＯＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ２）２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ３）２、又はＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ２）２である。
【０１０１】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＳＲＡ、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＲＡ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の置換基で場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり；ここで、ｐは０、１、２、３、４、５、６であり；ＲＡ及びＲＢのそれぞれは本明細書において定義される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化３３】
2019518745.tif 000038
であり、式中、Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり；及びｔは１、２、３、又は４である。一部の実施形態では、ＲｘはＨ又はＭｅであり；及びＲｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１は、
【化３４】
2019518745.tif 000039
であり、式中、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０１０２】
更に他の実施形態では、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は
【化３５】
2019518745.tif 000040
であり、式中、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＥｔ、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ネオペンチル、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、又はフェニル若しくはＣＨ２−フェニル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される同一又は異なっていてもよい１つ以上の基で置換されている）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ４−Ｃ６）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ６−Ｃ８）直鎖アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ１０）アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ８）アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ１０）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ８）直鎖アルキルである。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）３−１１−アルキル鎖である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ４−Ｃ６）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ６−Ｃ８）直鎖アルケニルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ４−Ｃ６）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ６−Ｃ８）直鎖アルキニルである。本明細書で記載された実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は４−ヒドロキシブチルであってもよい。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｒ２はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ７は、
【化３６】
2019518745.tif 000041
である。特定の実施形態では、ＷはＯ又はＳである。本明細書に記載される特定の実施形態では、ＷはＳであり；ｘ＝１；及びＲ３は４−ヒドロキシブチルである。
【０１０７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ’）〜（ＶＩ’）の構造を有するか、又はその薬学的に許容される塩であって：
【化３７】
2019518745.tif 000042
【０１０８】
式中：
各ｘは０又は１であり；
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢ、−Ｎ＝ＣＲＡ−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＢ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、又はＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換され、
各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ７−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ７−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ７−Ｃ１２）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらは全て、同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ１によって場合により置換されていてもよく；
各Ｒ５は独立して：
Ｈ；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ６で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（例えばフェニル）、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合によって置換されているフェニル又はＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール（例えばフェニル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＲＡ、ＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、又はＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢであり、ここで前記アリール又はフェニルは、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
それぞれがハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５個の基によって場合により置換されているフェニル；
あるいは、５又は６個の環原子、並びにそれぞれ窒素、硫黄、及び酸素から選択される、同一又は異なっていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和であってもよい複素環式環；
あるいはＲＡ及びＲＢは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、それぞれアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されていてもよく；
あるいはＲＡ及びＲＢは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲＦＲＦ’、−Ｎ＝ＣＭｅ−ＮＲＦＲＦ’、又は−ＮＲＦＣ（＝ＮＨ）ＮＲＦＲＦ’を形成し；
ＲＣはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＲＦ及びＲＦ’はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルであり、又はＲＦ及びＲＦ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子から含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、それぞれアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基によって場合により置換されていてもよく；
ｐは０、１、２、３、４、５、又は６の整数であり；
ｍ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であり；
ｍは１、２、３、４、５、又は６の整数であり；並びに
ｎは、１、２、３、４、５、又は６の整数である。
【０１０９】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、ｘは０又は１である。本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、ｘは０であってもよい。本明細書に記載される実施形態（ｅｍｂｏｄｆｉｅｍｔｎｓ）のいずれかでは、ｘは１であってもよい。特定の実施形態では、ＷはＯである。特定の他の実施形態では、ＷはＳである。更に他の実施形態ではＷはＣＨ２である。
【０１１０】
特定の実施形態では、ｍ’は１である。特定の他の実施形態では、ｍ’は２である。更に他の実施形態では、ｍ’は３である。更に他の実施形態では、ｍ’は４又は５である。更に他の実施形態では、ｍ’は６、７、８、又は９である。
【０１１１】
特定の実施形態では、ｍは１である。特定の他の実施形態では、ｍは２である。更に他の実施形態では、ｍは３である。更に他の実施形態では、ｍは４又は５である。
【０１１２】
特定の実施形態では、ｐは０である。特定の他の実施形態では、ｐは１である。更に他の実施形態では、ｍは２である。更に他の実施形態では、ｍは３、４、又は５である。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化３８】
2019518745.tif 000043
である。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＭｅ３、フェニル、ＣＨ２−フェニル、
【化３９】
2019518745.tif 000044
である。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＮＲＡＲＢであり、ここで、ｎは２、３、４、５、若しくは６の整数、又は７、８、９、１０、１１、若しくは１２の整数であり；並びにここで、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、水素；同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ここでＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）であり；あるいはＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環であり、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよく、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びベンジルから選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されている。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＮＲＡＲＢであり、ここで、ｎは２、３、４、５、若しくは６の整数、又は７、８、９、１０、１１、若しくは１２の整数であり；並びにここで、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環であり、この環は、場合により、窒素、酸素、及び硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びベンジルから選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されていてもよい。
【０１１６】
特定の実施形態では、ｎは２である。特定の他の実施形態では、ｎは３である。更に他の実施形態では、ｎは４、５、又は６である。更に他の実施形態では、ｎは７又は８である。更に他の実施形態では、ｎは９又は１０である。更に他の実施形態では、ｎは１１又は１２である。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＮＲＡＲＢであり、ここで、ｎは７、８、９、１０、１１、又は１２の整数であり；並びにここで、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、水素；同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ここでＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）であり；あるいはＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環であり、この環は、場合により窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよく、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びベンジルから選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で置換されていてもよい。
【０１１８】
特定の実施形態では、ｎは７である。特定の他の実施形態では、ｎは８である。更に他の実施形態では、ｎは９、１０、１１、又は１２である。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｒ３は２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、２−モノアルキルアミノエチル、２−モノアルキルアミノプロピル、３−モノアルキルアミノプロピル、２−ジアルキルアミノエチル、２−ジアルキルアミノプロピル、又は３−ジアルキルアミノプロピルであり、ここでこのアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、２−モノアルキルアミノエチル、２−モノアルキルアミノプロピル、３−モノアルキルアミノプロピル、２−ジアルキルアミノエチル、２−ジアルキルアミノプロピル、又は３−ジアルキルアミノプロピルであり、ここで前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここでＲ３は、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチルエチルアミノエチル、メチル−イソ−ブチルアミノエチル、エチル−イソ−ブチルアミノエチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、又はエチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルである。
【０１２１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化４０】
2019518745.tif 000045
であり、式中、ｎは、２、３、４、５、又は６の整数であり、ｍは、２、３、又は４の整数である。特定の実施形態では、ｎは２である。特定の他の実施形態では、ｎは３である。更に他の実施形態では、ｎは４、５、又は６である。特定の実施形態では、ｍは２である。特定の他の実施形態では、ｍは３である。特定の他の実施形態では、ｍは４である。特定の実施形態では、ｎは７である。特定の他の実施形態では、ｎは８である。更に他の実施形態では、ｎは９、１０、１１、又は１２である。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ＯＲＡ、（Ｃ１−Ｃ６）−モノアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミン、又は（Ｃ１−Ｃ６）−環状アミンであり、ここでこのフェニル又はベンジルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）によって場合により置換されており；並びにＲＡは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びにｍは、１、２、３、４、又は５の整数である。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。特定の他の実施形態では、Ｒ５はメチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５はＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えばＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３である。更に他の実施形態では、Ｒ５はＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えばＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である。更に他の実施形態では、Ｒ５は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、例えばＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。更に他の実施形態では、Ｒ５はベンジルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は（Ｃ２−Ｃ６）ＯＨである。更に他の実施形態では、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−モノアルキルアミン、例えばＣＨ２−ＮＨ−Ｍｅである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミン、例えばＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｅｔ）２である。更に他の実施形態では、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−環状アミン、例えばＣＨ２−ＣＨ２−モルホリンである。
【０１２４】
特定の実施形態では、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特定の他の実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化４１】
2019518745.tif 000046
から選択される複素環を形成し、式中、ＲＣは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩａ）〜（ＶＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
【化４２】
2019518745.tif 000047
【０１２６】
式中：
各ｘは０又は１であり；
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＲＡ、ＳＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ（ＣＨ２）ＯＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、又はＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択される同一又は異なっていてもよい１つ以上の基で場合により置換されており；
各Ｒ５は独立して：
Ｈ；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ６で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（例えばフェニル）、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択される同一又は異なっていてもよい１つ以上の基で場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合によって置換されているフェニル又はＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール（例えばフェニル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＲＡ、ＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、ＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢ、又はＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＣ（ＣＨ２）ｍＮＲＡＲＢであり、ここで前記アリール又はフェニルは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲＡ、（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ、及び（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲＡから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基ＲＤで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
それぞれハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される、同一又は異なっていてもよい１〜５個の基によって場合により置換されているフェニル；
あるいは、５又は６個の環原子、並びにそれぞれ窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又は異なっていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和であってもよい複素環式環；
あるいはＲＡ及びＲＢは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、それぞれアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１〜４個の基で場合により置換されてもよく；
ＲＣはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＤはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；
ｍ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であり；
各ｍ及びｎは、独立して、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の整数である。
【０１２７】
特定の実施形態では、ｑは１である。特定の他の実施形態では、ｑは２である。特定の他の実施形態では、ｎは、独立して、６、７、８、９、１０、又は１１の整数である。
【０１２８】
特定の実施形態では、ＷはＳである。特定の他の実施形態では、ＷはＯである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はＮＲＣＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＲＡＲＢである。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ＯＲＡ、（Ｃ１−Ｃ６）−モノアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミン、又は（Ｃ１−Ｃ６）−環状アミンであり、ここで前記フェニル又はベンジルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されており；並びにＲＡは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びにｍは、１、２、３、４、又は５の整数である。
【０１３１】
特定の他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）２ＯＨ、又は（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。特定の他の実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【０１３２】
特定の実施形態では、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特定の他の実施形態では、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更に他の実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化４３】
2019518745.tif 000048
から選択される複素環を形成し、式中、ＲＣは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＲｄである。
【０１３３】
特定の実施形態では、化合物は以下からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩である：
【化４４】
2019518745.tif 000049
2019518745.tif 000050
2019518745.tif 000051
2019518745.tif 000052
式中、ｘは０又は１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒａは独立して、表１に示される部分からなる群から選択される；
【表１】
2019518745.tif 000053
2019518745.tif 000054
2019518745.tif 000055
2019518745.tif 000056
2019518745.tif 000057
2019518745.tif 000058
2019518745.tif 000059
2019518745.tif 000060
【０１３４】
別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、
【化４５】
2019518745.tif 000061
式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒａは
【化４６】
2019518745.tif 000062
である。
【０１３５】
別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、
【化４７】
2019518745.tif 000063
式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒａは
【化４８】
2019518745.tif 000064
である。
【０１３６】
別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、
【化４９】
2019518745.tif 000065
式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒａは
【化５０】
2019518745.tif 000066
である。
【０１３７】
別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、
【化５１】
2019518745.tif 000067
式中ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒａは
【化５２】
2019518745.tif 000068
である。
【０１３８】
別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、
【化５３】
2019518745.tif 000069
式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒａは
【化５４】
2019518745.tif 000070
である。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
更なる態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてウイルス感染を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス感染はＨＩＶ感染である。特定の他の実施形態では、ウイルス感染はＨＢＶ感染である。更に他の実施形態では、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。更に他の実施形態では、ウイルス感染は、インフルエンザＡウイルス感染、重篤な急性呼吸器症候群コロナウイルス感染、又はワクチニアウイルス感染である。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。
【０１４２】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする被検体におけるシクロフィリンを阻害する方法を提供し、この方法は、有効なシクロフィリン阻害量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を、この被検体に投与することを含む。
【０１４３】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてシクロフィリンが媒介する疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。
【０１４４】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、炎症、呼吸器炎症、関節リウマチ、及びドライアイから選択される。
【０１４５】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及びＡＬＳ；外傷性脳損傷；脳卒中；並びに脳、心臓、及び腎臓における虚血再灌流傷害から選択される。
【０１４６】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、心血管疾患、血管狭窄症、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、心肥大、大動脈破裂、肺動脈高血圧、心筋炎及び心筋線維症、並びに虚血性心疾患から選択される。
【０１４７】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患又は状態が、がん；肥満；糖尿病；筋ジストロフィー；肺及び肝臓及び腎臓疾患、並びにそれらの保護；並びに脱毛から選択される。
【０１４８】
更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患又は状態が、アレルギー性結膜炎、アトピー性及び春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、角膜移植拒絶反応、角膜又は眼の他の表面上の手術による損傷を受けた角膜感受性、マイボーム腺疾患、翼状片（ｐｔｙｒｅｇｉａ）、移植片対宿主病の眼の症状、眼のアレルギー、眼部瘢痕性類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ  ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ  ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、スティーブン・ジョンソン症候群、春季の角結膜炎、ブドウ膜炎、単純ヘルペス性角膜炎、眼の酒さ、及び瞼裂斑から選択される。
【０１４９】
調製方法
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＢｍｔの１位でシクロスポリンＡを修飾することによって調製することができ、中間体３、４、及び５の合成に関して、米国特許第９，２００，０３８Ｂ２号明細書（これは参照により本明細書に組み込まれる）及び米国特許出願公開第２０１３／０１９０２２３Ａ１号明細書（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、同様の方法が使用された。シクロスポリンＡをピリジン中でＣｌＡｃ２Ｏ及びＤＭＡＰで処理し、その後ジオキサン中のＯｓＯ４及びＮａＩＯ４による二重結合の切断により対応するアルデヒド２を得、ウィッティッヒオレフィン化反応及びＮａＢＨ４還元によりアミン４を生成し、次いでＡｃＯＨとのカップリングによりアミド５を得、続いてその加水分解によりアミド６のその遊離ヒドロキシルを得る。シクロスポリンの３位のサルコシン上のα−メチレン基は、国際公開第２０１２／０５１１９４Ａ１号（これは参照により本明細書に組み込まれる）及び米国特許出願公開第２０１３／０２１０７０４Ａ１号明細書（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載される同様の方法によって導入され、重要な中間体７を有し、硫黄求核試薬がメチレン基上の１，４−マイケル付加のために使用される場合、Ｓ−立体配座を有するメチレン硫黄側鎖が新規シクロスポリン誘導体として３位のサルコシン上に形成され得る。例えば：
【０１５０】
【化５５】
2019518745.tif 000071
【０１５１】
本明細書中に開示される他の化合物は、スキーム１に開示される方法と同様の方法を用いて、及び／又は当業者に既知のそれらの任意の変更又は変異体を含む方法によって調製され得る。
【０１５２】
最近、本発明者らは、ＳＴＧ−１７５に関する研究を発表した（Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，２０１６，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １１（４）：ｅ０１５２０３６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５２０３６，これは参照により本明細書に組み込まれる）。シクロスポリンのサルコシンの３位上のＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨの側は、高いシクロフィリン結合（シクロフィリンＡについてＥＣ５０  ０．６ｎＭ）及び高い抗ＨＣＶ活性（多数の遺伝子型ＨＣＶ  ＧＴ１ａ〜４ａについてＥＣ５０  １１．５〜３８．９ｎＭ）に関して証明されている。そのウイルス複製がリバウンドするとき、Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒと比較すると、ＳＴＧ−１７５は依然として、薬物治療の停止後にウイルス複製のリバウンドが観察されないので、ＨＣＶから細胞をクリアする。薬物用量はＳｏｆｏｓｂｕｖｉｒに対して２．５倍未満であっても。加えて、それは他のシクロフィリン阻害剤又は直接的抗ウイルス剤（ＤＡＡ）よりも高い障壁耐性を示し、ＤＡＡでは交差耐性は観察されない。従って、この発見によって、ＭｅＢｍｔの修飾位置１及び新規シクロスポリン誘導体としてのシクロスポリンのサルコシンの３位上のＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨの側により、更に優れた誘導体を作製することが可能であると考えられる。
【０１５３】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載されるような化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも１つと、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１５４】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、対象の医薬剤を、１つの器官又は身体の一部分から別の器官へ又は身体の部分に運ぶ又は輸送することに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料のような薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例には、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール、例えばブチレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル等；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が含まれる。
【０１５５】
上記に示したように、本医薬剤の特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供されてもよい。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で、又は遊離塩基形態の本発明の精製化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、調製できる。代表的な例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。
【０１５６】
主題化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機又は無機酸からの化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの；有機酸、例えば酢酸、ブチオン酸（ｂｕｔｉｏｎｉｃ）、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製された塩が挙げられる。
【０１５７】
他の場合において、本発明の化合物は、１以上の酸性官能基を含有してもよく、従って、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で、又はその遊離酸形態の精製化合物を、適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機第一級、第二級、又は第三級アミンと別々に反応させることによって調製できる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類の塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩等が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、前出のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照）。
【０１５８】
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマーのような湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、組成物に存在できる。
【０１５９】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣内、及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で提供され得るのが好都合であり得、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は活性成分の約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１６０】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体及び場合により１以上の補助成分と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と均一及び密接に合わせ、次いで必要ならば製品を成形することによって調製される。
【０１６１】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する）、粉末、顆粒剤の形態であってもよく、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリン等の不活性基剤、又はスクロース及びアカシアを使用）及び／又は口腔洗浄剤等としてであってもよく、それぞれ所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与されてもよい。
【０１６２】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒剤等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような１以上の薬学的に許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される：充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシア；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム；溶液遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、及びポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマー；吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに着色剤。カプセル、錠剤、及びピルの場合、医薬組成物はまた緩衝剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用されてもよい。
【０１６３】
錠剤は、場合により１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって製造されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、又は分散剤を用いて調製されてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造されてもよい。
【０１６４】
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、ピル、及び顆粒剤は、場合により、スコアをつけてもよく、又は腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知されている他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。それらはまた、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合（ｂｕｔｏｒｔｉｏｎｓ）で、例えば、ヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように処方されてもよい。それらは、例えば細菌保持フィルタによる濾過によって、又は滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得、これは使用直前に滅菌水又は一部の他の滅菌注射用媒体に溶解され得る。これらの組成物はまた、場合により不透明化剤を含有してもよく、それらは胃腸管の特定の部分において、場合により遅延した様式で、活性成分を単独で又は優先的に放出する組成物であってもよい。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。活性成分はまた、適宜、上記の賦形剤の１以上とマイクロカプセル化された形態であることができる。
【０１６５】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソブチルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有してもよい。更に、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル−β−シクロデキストリンを用いて化合物を可溶化してもよい。
【０１６６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び防腐剤を含むこともできる。
【０１６７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含有していてもよい。
【０１６８】
直腸又は膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として与えられてもよく、これは１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチレートを含む１以上の適切な非刺激賦形剤又は担体と混合することによって調製されてもよく、これは室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸又は膣腔で融解し、本発明の活性医薬剤を放出する。
【０１６９】
膣内投与に適した本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切（ａｐｂｕｔｒｉａｔｅ）であると知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト又はフォーム又はスプレー製剤を含む。
【０１７０】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤又はブテラント（ｂｕｔｅｌｌａｎｔ）と混合され得る。
【０１７１】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、並びに酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有してもよい。
【０１７２】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは更に、慣用のブテラント、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びブタンを更に含有することができる。
【０１７３】
経皮パッチは、本発明の化合物の体内への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、医薬剤を緩衝剤媒体に溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収エンハンサーも、皮膚を通る本発明の医薬剤のフラックスを増加させるために使用できる。こうしたフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０１７４】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲内であると想定される。
【０１７５】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、又は滅菌粉末と組み合わせて本発明の１以上の化合物を含み、これらは、滅菌の注射可能な溶液又は分散液に使用直前に再構成されてもよく、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図したレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有していてもよい。
【０１７６】
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用によって達成されてもよい。この場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。デポ注射のための１つの戦略は、ビヒクルが室温で流体であり、体温で凝固するような、ポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマーの使用を含む。
【０１７７】
注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に主題化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルション中に薬剤をトラップすることによって調製される。
【０１７８】
本発明の化合物が薬剤としてヒト及び動物に投与される場合、それ自体又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば０．１％〜９９．５％（より好ましくは０．５％〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として投与することができる。
【０１７９】
本発明の化合物及び医薬組成物は、併用療法で使用することができ、即ち、化合物及び医薬組成物は、１以上の他の所望の治療又は医療手順と同時に、その前又はその後に投与することができる。併用レジメンで使用する治療法（治療法又は手順）の特定の組み合わせは、所望の治療法及び／又は手順の適合性並びに達成されるべき所望の治療効果を考慮する。使用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物を別の抗ＨＣＶ剤と同時に投与してもよい）、又は異なる効果を達成し得る（例えば、副作用の制御）ことも理解される。
【０１８０】
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、又は他の許容可能な手段によって投与されてもよい。化合物は、哺乳類（即ち、ヒト、家畜、及び飼育動物）、鳥類、トカゲ類、及びその化合物に耐え得る任意の他の生物における関節炎状態を治療するために使用されてもよい。
【０１８１】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１以上の成分で満たされた１以上の容器を含む医薬パック又はキットを提供する。場合によりそのような容器に付随するのは、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形態の注意書きであることができ、その注意書きは、ヒトの投与のための製造、使用、又は販売の機関による認可を反映する。
【０１８２】
均等物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。実際には、本明細書に示され、説明されたものに加えて、本発明の様々な変更及び多くの更なる実施形態は、以下の実施例並びに本明細書に引用される科学文献及び特許文献についての言及を含む、この文書の全内容から当業者に明らかになる。それらの引用文献の内容は、最新技術を説明するのを助けるために、参照により本明細書に組み込まれることが更に理解されるべきである。以下の実施例は、その様々な実施形態及びその均等物において本発明の実施に適合させることができる重要な追加情報、例示、及び指針を含有する。
【実施例】
【０１８３】
実施例１
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化５６】
2019518745.tif 000072
【０１８４】
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（２４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、鉱油中６０％、３ｍｍｏｌ）、及びクロロリン酸ジエチル（４１２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料が消失した後、メタノール（１０ｍｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、２６．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、２０５ｍｇの生成物を得た［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１２；正確な質量：１２１３．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２１４．５９（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．４７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）、操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０１８５】
実施例２
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０１８６】
［３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化５７】
2019518745.tif 000073
【０１８７】
窒素下、乾燥したフラスコに、シクロスポリン（１２．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（１２０ｍｌ）、及び無水酢酸（５４ｍｌ、０．５４ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（６００ｍｌ）に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を１．０Ｎの塩酸溶液（１００ｍｌ×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、１１．４０ｇの純粋な［３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６４Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２４３．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４４．５３（Ｍ＋１）＋、１２６６．７０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．０２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０１８８】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化５８】
2019518745.tif 000074
【０１８９】
ジオキサン（２００ｍｌ）中の［３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（１０．００ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）溶液（１５．７４ｍＭ、５１ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（６．８８ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、５．１０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６２Ｈ１０９Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１２３１．８２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３２．７５（Ｍ＋１）＋、１２５４．７７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０１９０】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチレン−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化５９】
2019518745.tif 000075
【０１９１】
窒素下、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の（４−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．００ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、−４０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（５．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−３０℃で更に２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチレン−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１３６３．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６４．６１（Ｍ＋１）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．８９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０１９２】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化６０】
2019518745.tif 000076
【０１９３】
メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチレン−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（２．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１１９Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１３６５．８９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６６．７３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．０２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０１９４】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化６１】
2019518745.tif 000077
【０１９５】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（７０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。混合物のＰＨを酢酸で５に調整した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１３０９．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１０．６１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．３６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０１９６】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化６２】
2019518745.tif 000078
【０１９７】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．０５ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．７ｍｌ、２０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（２．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを１５分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を再び−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．００ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１．５０ｇの粗生成物［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１３２１．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２２．５５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．１３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０１９８】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化６３】
2019518745.tif 000079
【０１９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１３３５．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３６．６４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．０３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２００】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化６４】
2019518745.tif 000080
【０２０１】
メタノール（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１２７Ｎ１１Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４４１．９２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２２．６５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．７９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２０２】
実施例３
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化６５】
2019518745.tif 000081
【０２０３】
メタノール（５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（８５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。１．０Ｎの塩酸で混合物のｐＨを６に調整した。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を精製して純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１２５Ｎ１１Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４２７．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２８．６３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．３７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２０４】
実施例４
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０２０５】
（３−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化６６】
2019518745.tif 000082
【０２０６】
トルエン（６０ｍｌ）に３−ニトロベンジルブロミド（５．００ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．０６ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、１０．５０ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮＯ２Ｐ；正確な質量：４７７．０５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．４５（Ｍ＋１）＋−Ｂｒ］。
【０２０７】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−ニトロ−フェニルメチレン）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化６７】
2019518745.tif 000083
【０２０８】
窒素下、無水テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の（３−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．４０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、−４０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（３．６９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−３０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニルメチレン）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１１４Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１３５０．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３５１．５２（Ｍ＋１）＋］。
【０２０９】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］−１−シクロスポリン
【化６８】
2019518745.tif 000084
【０２１０】
窒素下、メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニルメチレン）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（３．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、４７．３３ｍｍｏｌ）を４バッチにて２時間で添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１１８  Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１３２２．８９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２３．７３（Ｍ＋１）＋］。
【０２１１】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化６９】
2019518745.tif 000085
【０２１２】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（２．６０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍｌ）に溶解した。水（３５ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（２．００ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．９０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノフェニル）メチル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１１６Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２８０．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８１．６４（Ｍ＋１）＋］。
【０２１３】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化７０】
2019518745.tif 000086
【０２１４】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（０．８０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィにより精製して、７５０ｍの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７２Ｈ１２４Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３８０．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８１．６５（Ｍ＋１）＋］。
【０２１５】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化７１】
2019518745.tif 000087
【０２１６】
窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．７１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６．５Ｍ、２．７０ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（０．９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを１５分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．２０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、０．４５ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１２４Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３９２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９３．８８（Ｍ＋１）＋］。
【０２１７】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化７２】
2019518745.tif 000088
【０２１８】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、０．２０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１１６Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２９２．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９３．６８（Ｍ＋１）＋］。
【０２１９】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−シクロスポリン
【化７３】
2019518745.tif 000089
【０２２０】
メタノール（１０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−アミノ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７２Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１３Ｓ；正確な質量：１３９８．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９９．６２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．３３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２２１】
実施例５
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）カルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０２２２】
（３−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化７４】
2019518745.tif 000090
【０２２３】
トルエン（６０ｍｌ）に、メチル（３−ブロモメチル）ベンゾエート（６．００ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．８６ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、１１．０５ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ２７Ｈ２４ＢｒＯ２Ｐ；正確な質量：４９０．０７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．２５（Ｍ＋１）＋−Ｂｒ］。
【０２２４】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチレン−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化７５】
2019518745.tif 000091
【０２２５】
窒素下、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の（３−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．００ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、−４０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（５．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−３０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチレン−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１３６３．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６４．６１（Ｍ＋１）＋］。
【０２２６】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化７６】
2019518745.tif 000092
【０２２７】
メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチレン−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（２．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１１９Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１３６５．８９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６６．７３（Ｍ＋１）＋］。
【０２２８】
［（３Ｒ．４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化７７】
2019518745.tif 000093
【０２２９】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（７０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。混合物のＰＨを酢酸で６に調整した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン［分子式：Ｃ６８Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１３０９．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１０．６１（Ｍ＋１）＋］。
【０２３０】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化７８】
2019518745.tif 000094
【０２３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（１．８０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１３２３．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２４．６４（Ｍ＋１）＋］。
【０２３２】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（（３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル））ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化７９】
2019518745.tif 000095
【０２３３】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１．３７ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、５ｍｌ、１３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（１．６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを１５分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（２．００ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して０．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）カルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７５Ｈ１２８Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１４０４．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０５．６７（Ｍ＋１）＋］。
【０２３４】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）カルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化８０】
2019518745.tif 000096
【０２３５】
メタノール（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙａｍｉｎｏ））カルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−の３−シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙａｍｉｎｏ））カルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７９Ｈ１３８Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１５１１．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１１．７０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．００分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２３６】
実施例６
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０２３７】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化８１】
2019518745.tif 000097
【０２３８】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．０５ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．７ｍｌ、２０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（２．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを１５分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．００ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１．５０ｇの粗生成物［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１３２１．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２２．４５（Ｍ＋１）＋］。
【０２３９】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化８２】
2019518745.tif 000098
【０２４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１３３５．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３６．６４（Ｍ＋１）＋］。
【０２４１】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化８３】
2019518745.tif 000099
【０２４２】
メタノール（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニル）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１２７Ｎ１１Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４４１．９２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２２．６５（Ｍ＋１）＋］。
【０２４３】
実施例７
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化８４】
2019518745.tif 000100
【０２４４】
メタノール（５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（８５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。１．０Ｎの塩酸で水性混合物のＰＨを６に調整した。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を精製して純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−カルボキシ）ベンジル−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１２５Ｎ１１Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４２７．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２８．６３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．３７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２４５】
実施例８
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０２４６】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−（６−メトキシカルボニルメチレン）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化８５】
2019518745.tif 000101
【０２４７】
窒素下、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（６．２０ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（４．１０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、６時間還流加熱した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、３．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−（６−メトキシカルボニルメチレン）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１２８７．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８８．６１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．４３分。（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２４８】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化８６】
2019518745.tif 000102
【０２４９】
メタノール（１００ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（メトキシカルボニルメチレン）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（３．８０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上に１０重量％、２５０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を室温で水素下、８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１２８９．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９０．５９（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．５０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２５０】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン
【化８７】
2019518745.tif 000103
【０２５１】
メタノール（１００ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（３．５０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化セシウム（５．００ｇ、２９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１０．００ｇ、２６２．９５ｍｍｏｌ）を３０分で少しずつ添加した。混合物を室温で更に８時間撹拌した後、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、２．８５ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６２Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２１９．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２２０．６８（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２５２】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化８８】
2019518745.tif 000104
【０２５３】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．５６ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、９．６０ｍｌ、２５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（２．８５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを１５分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．００ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、１．０ｇの生成物［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６３Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２３１．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３２．５５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．１４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２５４】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化８９】
2019518745.tif 000105
【０２５５】
メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｓ）−（４ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２３Ｎ１１Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１３３７．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３８．７４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．９８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２５６】
実施例９
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メトキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０２５７】
（３−シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化９０】
2019518745.tif 000106
【０２５８】
トルエン（２００ｍｌ）に、４−ブロモブチロニトリル（１０ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６．２３ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、２６．６０ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ２２Ｈ２１ＮＰ＋；正確な質量：３３０．１４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２３（Ｍ）＋］。
【０２５９】
［８−シアノメチル−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化９１】
2019518745.tif 000107
【０２６０】
乾燥フラスコに、窒素下、（３−シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７．９８ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１９ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（４．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で更に５時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２．００ｇの純粋な［８−シアノメチル−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６６Ｈ１１４Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１２８２．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８３．５１（Ｍ＋１）＋、１３０５．７３（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．５０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２６１】
［８−シアノメチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化９２】
2019518745.tif 000108
【０２６２】
［８−シアノメチル−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（０．８５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１．７０ｇの純粋な［８−シアノメチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６４Ｈ１１２Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２４０．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４１．５４（Ｍ＋１）＋、１２６３．７３（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２６３】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化９３】
2019518745.tif 000109
【０２６４】
窒素下、メタノール（５０ｍｌ）中の［８−シアノメチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水素化ホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、８０．５０ｍｍｏｌ）を４バッチにて２時間で添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６４Ｈ１１８Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２４６．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４７．６９（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．１３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２６５】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化９４】
2019518745.tif 000110
【０２６６】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（粗製、１．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、２．００ｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３４６．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４７．５４（Ｍ＋１）＋、１３６９．７８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．０８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２６７】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化９５】
2019518745.tif 000111
【０２６８】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１．０６ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２０Ｍ、３．３８ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（１．００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを２０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を０℃までゆっくりと加温した。大部分のテトラヒドロフランを真空下、室温で除去した。残渣を飽和クエン酸溶液の添加によりクエンチし、水層のｐＨを１Ｎの塩酸で３〜４に調整し、沈殿した油を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．５０ｇの［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−２−カルボキシ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１６；正確な質量：１３９０．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９１．６０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．５７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２６９】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−２−カルボキシ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．０３ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のアセトンを減圧下で蒸発させた。次いで酢酸エチル（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．５１ｇの粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１２８Ｎ１２Ｏ１６；正確な質量：１４０４．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０５．６４（Ｍ＋１）＋、１４２７．８６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．６５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２７０】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化９６】
2019518745.tif 000112
【０２７１】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム（０．４９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を更に２時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで酢酸エチル（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．５０ｇの粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１２８Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１３７６．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７７．７１（Ｍ＋１）＋、１３８８．８５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．４９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２７２】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化９７】
2019518745.tif 000113
【０２７３】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。別のジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１２７６．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７７．７５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：９．１３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１２ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２７ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３１８．９２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１９．７２（Ｍ＋１）＋、１３４１．９１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．１２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２７４】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メトキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化９８】
2019518745.tif 000114
【０２７５】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、６０ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メトキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１２４Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３３２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３３．６９（Ｍ＋１）＋、１３５５．８６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．１８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２７６】
実施例１０
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０２７７】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化９９】
2019518745.tif 000115
【０２７８】
窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．１１ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．２０Ｍ、６．７５ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．３２ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．６０ｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３５８．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３５９．５９（Ｍ＋１）＋、１３８１．８１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２７９】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１００】
2019518745.tif 000116
【０２８０】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。別のジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１１８Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２５８．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５９．７７（Ｍ＋１）＋、１２８１．８４（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１３．００分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１２ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０．３０ｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１３００．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０１．６６（Ｍ＋１）＋、１３２３．９２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．４１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２８１】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１０１】
2019518745.tif 000117
【０２８２】
メタノール（１０ｍｌ）中の［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．３０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．１４ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．０６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン９０／１０から７５／２５）で精製して、１４ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４０６．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０７．７０（Ｍ＋１）＋、１４２９．８９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．０２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２８３】
実施例１１
［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０２８４】
（４−エトキシ−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化１０２】
2019518745.tif 000118
【０２８５】
トルエン（２００ｍｌ）に４−ブロモ酪酸エチル（１４．４０ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６．２９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、２４時間還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を室温で週末の間撹拌した。沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、２０．０ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ２４Ｈ２６Ｏ２＋；正確な質量：３７７．１７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．２０（Ｍ）＋］。
【０２８６】
［８−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１０３】
2019518745.tif 000119
【０２８７】
乾燥フラスコに、窒素下、（４−エトキシ−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８．８８ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１８ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（４．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で更に５時間撹拌した。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加して、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、２．８２ｇの［８−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１１９Ｎ１１Ｏ１５；２．８２ｇ；正確な質量：１３２９．８９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３０．５１（Ｍ＋１）＋、１３５２．６９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．７２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２８８】
［８−（２−ヒドロキシエチル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１０４】
2019518745.tif 000120
【０２８９】
［８−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．８２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（８．０２ｇ、２１２．０４ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム（３．５６ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メタノール（４０ｍｌ）を２時間で滴下した。混合物を更に３時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．７０ｇの［８−（２−ヒドロキシエチル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６４Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２４５．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４６．５６（Ｍ＋１）＋、１４１３．９６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．１５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２９０】
［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１０５】
2019518745.tif 000121
【０２９１】
［８−（２−ヒドロキシエチル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．７０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、５０ｍｇ）及び酢酸（６滴）を添加した。混合物を室温で水素下、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１．５０ｇの粗［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６４Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２４７．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４８．６６（Ｍ＋１）＋、１２７０．７７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．３２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２９２】
［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１０６】
2019518745.tif 000122
【０２９３】
窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１．８７ｍｌ、１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、５．００ｍｌ、１３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（１．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．０７ｍｌ、１２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．５０ｇの純粋な［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２５９．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６０．６１（Ｍ＋１）＋、１２８２．７８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．０９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２９４】
［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１０７】
2019518745.tif 000123
【０２９５】
メタノール（１０ｍｌ）中の［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．２５ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、８０ｍｇの純粋な［８−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１２７Ｎ１１Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１３６５．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６６．６４（Ｍ＋１）＋、１３８８．８４（Ｍ＋Ｎａ）＋：ＨＰＬＣ  ＲＴ：１３．９４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２９６】
実施例１２
［８−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１２ａ）及び［８−（２−ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１２ｂ）
【０２９７】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１０８】
2019518745.tif 000124
【０２９８】
メタノール（１５ｍｌ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．１２ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．０４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン９０／１０から７５／２５）により精製して、１００ｍｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１３６Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４６５．００；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６５．５３（Ｍ＋１）＋、１４８７．８４（Ｍ＋Ｎａ）＋：ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．７７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０２９９】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１０９】
2019518745.tif 000125
【０３００】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。別のジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１２８Ｎ１２Ｏ１３Ｓ；正確な質量：１３６４．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６５．７５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１０．５７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３０１】
［８−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１２ａ）及び［８−（２−ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１２ｂ）
【化１１０】
2019518745.tif 000126
【０３０２】
最終工程からの粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ブロモ酢酸エチル（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、３時間還流加熱した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１０ｍｇの［８−（２−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４５０．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５１．７０（Ｍ＋１）＋、１４７３．８７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．２３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］及び３０ｍｇの［８−（２−（ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７７Ｈ１４０Ｎ１２Ｏ１７Ｓ；正確な質量：１５３７．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３７．７０（Ｍ＋１）＋、１５５９．９０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．４２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３０３】
実施例１３
［８−（２−（カルボキシメチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１１】
2019518745.tif 000127
【０３０４】
［８−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１０ｍｇ、６．９×１０−３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８−（２−（（カルボキシメチル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４２２．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．５９（Ｍ＋１）＋、１４４５．８４（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１０．４１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３０５】
実施例１４
［８−（２−ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１２】
2019518745.tif 000128
【０３０６】
［８−（２−ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１７Ｓ；正確な質量：１４８０．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８１．７０（Ｍ＋１）＋、１５０３．８７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：９．８８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３０７】
実施例１５
［８−（２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ］エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１３】
2019518745.tif 000129
【０３０８】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。４−メチル−４−ホルミルベンゾエート（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１４０ｍｇの［８−（２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７８Ｈ１３６Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１５１３．００；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．７７（Ｍ＋１）＋、１５３５．８０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１３．４０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３０９】
実施例１６
［８−（２−（４−カルボキシベンジル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１４】
2019518745.tif 000130
【０３１０】
［８−（２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（０．０１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８−（２−（４−カルボキシベンジル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７７Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４９８．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９９．６２（Ｍ＋１）＋、１５２１．７７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．７６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３１１】
実施例１７
［８−（２−（４−（ジメチルカルバモイル））ベンジル）アミノ］エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１５】
2019518745.tif 000131
【０３１２】
［８−（２−（４−カルボキシベンジル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミン塩酸塩（０．０４、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８−（２−（４−（ジメチルカルバモイル））ベンジル）アミノ］エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７９Ｈ１３９Ｎ１３Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１５２６．０３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２６．７２（Ｍ＋１）＋、１５４８．８４（Ｍ＋Ｎａ）＋：ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．９０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３１３】
実施例１８
［８−（２−ビス（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ））エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１６】
2019518745.tif 000132
【０３１４】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。４−メチル−４−ホルミルベンゾエート（０．３０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０滴）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１７４ｍｇの［８−（２−ビス（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ８７Ｈ１４４Ｎ１２Ｏ１７Ｓ；正確な質量：１６６１．０５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６１．６６（Ｍ＋１）＋、１６８４．０６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．３２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３１５】
実施例１９
［８−（２−（ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１７】
2019518745.tif 000133
【０３１６】
［８−（２−ビス（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ））エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、１００ｍｇの［８−（２−（ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ８５Ｈ１４０Ｎ１２Ｏ１７Ｓ；正確な質量：１６３３．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３３．５６（Ｍ＋１）＋、１６５５．６８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．６４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３１７】
実施例２０
［８−（２−ビス（４−（ジメチルカルバモイル））ベンジル）アミノ］エチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１８】
2019518745.tif 000134
【０３１８】
［８−（２−（ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０３，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８−（２−（ビス（４−（ジメチルカルバモイル））ベンジル）アミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ８９Ｈ１５０Ｎ１４Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１６８７．１１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８７．７３（Ｍ＋１）＋、１７０９．８８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３１９】
実施例２１
［８−（２−（３−カルボキシベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１１９】
2019518745.tif 000135
【０３２０】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した。イソフタル酸（０．０７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加した。塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを４に調整した。混合物を分離した後、ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−（３−カルボキシベンズアミド）エチル］−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７７Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５１２．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．６６（Ｍ＋１）＋、１５３５．８０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．１５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３２１】
粗［８−（２−（３−カルボキシベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで大部分の溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をカラム（ヘキサン／アセトン）で精製して、４４ｍｇの［８−（２−（３−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７８Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５２６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２７．６２（Ｍ＋１）＋、１５４９．８１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．０８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３２２】
実施例２２
［８−（２−（３−カルボキシベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１２０】
2019518745.tif 000136
【０３２３】
［８−（２−（３−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル］−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（４４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを４に調整した。混合物を分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（Ｃ８逆相カラム）により精製し、１６ｍｇの［８−（２−（３−カルボキシベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ−］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７７Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５１２．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．６６（Ｍ＋１）＋、１５３５．８０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．１５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３２４】
実施例２３
［８−（２−（４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル］−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１２１】
2019518745.tif 000137
【０３２５】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。メチル水素テレフタレート（０．２４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、０．３４ｇの［８−（２−（４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７８Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５２６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２７．６９（Ｍ＋１）＋、１５４９．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．０８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３２６】
実施例２４
［８−（２−（４−カルボキシベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１２２】
2019518745.tif 000138
【０３２７】
［８−（２−（４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル］−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（Ｃ１８逆相カラム）により精製して、０．２２ｇの［８−（２−（４−カルボキシベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７７Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５１２．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．６６（Ｍ＋１）＋、１５３５．８０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１３．９８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３２８】
実施例２５
［８−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンズアミド）エチル］−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１２３】
2019518745.tif 000139
【０３２９】
［８−（２−（４−カルボキシベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０４、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンズアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７９Ｈ１３７Ｎ１３Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１５４０．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４０．８９（Ｍ＋１）＋、１５６３．０６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．５４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３３０】
実施例２６
［８−（２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１２４】
2019518745.tif 000140
【０３３１】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。グリコール酸（０．０４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、純粋な［８−（２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４２２．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．８０（Ｍ＋１）＋、１４４５．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．７３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３３２】
実施例２７
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−アセトキシブトキシ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（２６ａ）
【化１２５】
2019518745.tif 000141
【０３３３】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解した。４−ブロモブチルアセテート（０．２１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．３４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（０．１９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍｌ、４５％）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、５０ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−アセトキシブトキシ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１６；正確な質量：１４３２．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３３．７３（Ｍ＋１）＋、１４５５．９９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．４３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３３４】
実施例２８
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブトキシ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１２６】
2019518745.tif 000142
【０３３５】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−アセトキシブトキシ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィにより精製し、１５ｍｇの［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブトキシ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１３９０．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９１．８０（Ｍ＋１）＋、１４１３．９８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．５０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３３６】
実施例２９
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０３３７】
（４−シアノブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化１２７】
2019518745.tif 000143
【０３３８】
５−ブロモバレロニトリル（１．６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて３．００ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮＰ；正確な質量：４２３．０８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．２８（Ｍ−Ｂｒ）＋］。
【０３３９】
［８−（２−シアノエチル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１２８】
2019518745.tif 000144
【０３４０】
窒素下、無水テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の（４−シアノブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．４０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１．２ｍｌ、２２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、−３０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（８．２０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−３０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、５．６０ｇの純粋な［８−（２−シアノエチル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１１６Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１２９６．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９７．５７（Ｍ＋１）＋］。
【０３４１】
［８−（２−シアノエチル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１２９】
2019518745.tif 000145
【０３４２】
［８−（２−シアノエチル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（５．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。水（５０ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（４．４０ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（２５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、３．６０ｇの純粋な［８−（２−シアノエチル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１１４Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２５４．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５５．５１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．９０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３４３】
［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１３０】
2019518745.tif 000146
【０３４４】
窒素下、メタノール（１２０ｍｌ）中の［８−（２−シアノエチル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）を４バッチで３０分添加した。混合物を更に１時間撹拌した後、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、１５０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を室温で水素下、４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２６０．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６１．６９（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．２３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３４５】
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１３１】
2019518745.tif 000147
【０３４６】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．４０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２４０ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３８６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１３０２．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０３．６３（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１３．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３４７】
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１３２】
2019518745.tif 000148
【０３４８】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３．２３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、１２ｍｌ、３１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（３．８０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．７０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、１．２０ｇの純粋な［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１３１４．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１５．６１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３４９】
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１３３】
2019518745.tif 000149
【０３５０】
メタノール（６０ｍｌ）中の［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（α−メチレン−Ｓａｒ）−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−モルホリノプロパンチオール（０．４８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１３０ｍｇの純粋な［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７５Ｈ１３７Ｎ１３Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４７６．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７６．８２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．６１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３５１】
実施例３０
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１３４】
2019518745.tif 000150
【０３５２】
メタノール（６０ｍｌ）中の［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（α−メチレン−Ｓａｒ）−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１１５ｍｇの純粋な［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７２Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２１．８０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．４９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３５３】
実施例３１
［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０３５４】
［８−（３−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１３５】
2019518745.tif 000151
【０３５５】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（４．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びメチル水素テレフタレート（０．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７７０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［８−（３−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１４２２．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．７０（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３５６】
［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１３６】
2019518745.tif 000152
【０３５７】
メタノール（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の［８−（３−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを５に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、２．３ｇの［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１２４Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１４０８．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０９．７０（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．９３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３５８】
［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１３７】
2019518745.tif 000153
【０３５９】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．０２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．６ｍｌ、２０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．１０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（２．２０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、１．２０ｇの純粋な［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１２４Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１４２０．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２１．６１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．５６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３６０】
［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１３８】
2019518745.tif 000154
【０３６１】
メタノール（３０ｍｌ）中の［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１１５ｍｇの純粋な［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−メチルブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７８Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５２６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２７．８４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３６２】
実施例３２
［８−（３−（４−（ジエチルカルバモイルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１３９】
2019518745.tif 000155
【０３６３】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［８−（３−（４−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、４２ｍｇの純粋な［８−（３−（４−ジエチルカルバモイルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ８２Ｈ１４３Ｎ１３Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１５８２．０５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８２．７０（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．０８分。（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３６４】
実施例３３
［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０３６５】
［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１４０】
2019518745.tif 000156
【０３６６】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（４．３３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びメチル水素イソフタレート（０．９２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７７０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１４２２．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．７０（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．８２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３６７】
［８−（３−（３−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１４１】
2019518745.tif 000157
【０３６８】
メタノール（８０ｍｌ）中の［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に水（２０ｍｌ）及び水酸化リチウム（０．２８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを５に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、２．１ｇの［８−（３−（３−カルボキシベンズアミド）プロピル］−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１２４Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１４０８．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０９．７０（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．１１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３６９】
［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１４２】
2019518745.tif 000158
【０３７０】
−７８℃の窒素下、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．１２ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．９ｍｌ、２０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［８−（３−（３−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．１０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（２．２０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、１．２０ｇの純粋な［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７５Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１４３４．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３５．６１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．２６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３７１】
［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１４３】
2019518745.tif 000159
【０３７２】
メタノール（３０ｍｌ）中の［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．６２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１０３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１１５ｍｇの純粋な［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ−］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７９Ｈ１３６Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５４０．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４１．８４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．８３分。（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３７３】
実施例３４
［８−（３−（３−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１４４】
2019518745.tif 000160
【０３７４】
メタノール（８ｍｌ）中の［８−（３−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍｌ）及び水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを５に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、［８−（３−（３−カルボキシベンズアミド）プロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ））メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７８Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５２６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２７．８４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．９９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３７５】
実施例３５
［８−（４−アセトアミドブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０３７６】
（５−シアノペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化１４５】
2019518745.tif 000161
【０３７７】
６−ブロモヘキサンニトリル（１０．００ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４．９０ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を撹拌し、３日間還流加熱した。室温に冷却した後、大部分のトルエンをデカントした。残渣を真空中で６時間乾燥させた。次いでヘキサン（１６０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で週末の間撹拌した。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、２１．０ｇの生成物を得た。［分子式：Ｃ２４Ｈ２５ＮＰ＋；正確な質量：３５８．１７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．２０（Ｍ）＋］。
【０３７８】
［８−（３−シアノプロピル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１４６】
2019518745.tif 000162
【０３７９】
乾燥フラスコに、窒素下、（５−シアノペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１４．００ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３０ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−シクロスポリン（７．９０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で更に３時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、７．１９ｇの［８−（３−シアノプロピル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１１８Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１３１０．８９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１１．５８（Ｍ＋１）＋、１３３３．７４（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．１９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３８０】
［８−（３−シアノプロピル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１４７】
2019518745.tif 000163
【０３８１】
［８−（３−シアノプロピル）−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（７．１９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。水（２０ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（２．９８ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、４．５０ｇの純粋な［８−（３−シアノプロピル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６６Ｈ１１６Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２６８．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６９．６２（Ｍ＋１）＋、１２９１．７６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．７８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３８２】
［８−（４−アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１４８】
2019518745.tif 000164
【０３８３】
窒素下、メタノール（６０ｍｌ）中の［８−（３−シアノプロピル）−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（４．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水素化ホウ素ナトリウム（７．０４ｇ、１８１．３３ｍｍｏｌ）を４バッチで２時間添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１２０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（６０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、５０ｍｇ）及び酢酸（６滴）を添加した。混合物を室温で水素下、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、４．６３ｇの８−（４−アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６６Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２７４．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７５．７１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．９５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３８４】
［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化１４９】
2019518745.tif 000165
【０３８５】
［８−（４−アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（４．６３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、３．００ｇの純粋な［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３７４．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７５．６４（Ｍ＋１）＋、１３９７．８５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．８１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３８６】
［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１５０】
2019518745.tif 000166
【０３８７】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３．０９ｍｌ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、８．２３ｍｌ、２１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（３．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．９３ｍｌ、２１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（１０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、０．４０ｇの純粋な［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７２Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３８６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８７．６１（Ｍ＋１）＋、１４０９．８０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１９．０１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３８８】
［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１５１】
2019518745.tif 000167
【０３８９】
メタノール（１５ｍｌ）中の［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．４０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．１８ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．０７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン９０／１０から７５／２５）により精製して、２００ｍｇの純粋な［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７６Ｈ１４０Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４９３．０３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９３．６３（Ｍ＋１）＋、１５１５．８８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．６５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３９０】
［８−（４−アセトアミドブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１５２】
2019518745.tif 000168
【０３９１】
［８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。別のジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（４−アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ３２Ｎ１２Ｏ１３Ｓ；正確な質量：１３９２．９８。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９３．８０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。粗［８−（４−アミノブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸（４８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びピリジン０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２７ｍｇの［８−（４−アセトアミドブチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４３４．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３５．６９（Ｍ＋１）＋、１４５７．８７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．０１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３９２】
実施例３６
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【０３９３】
［３−クロロアセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１５３】
2019518745.tif 000169
【０３９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（１２．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（１６．００ｇ、０．２０ｍｏｌ）、及びクロロ酢酸無水物（７２．０５ｇ、０．５４ｍｏｌ）を−３５℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を８００ｍｌの氷水に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、９．４０ｇの純粋な［３−クロロアセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６４Ｈ１１３ＣｌＮ１１Ｏ１４；正確な質量：１２９４．８２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９５．５０（Ｍ＋１）＋］。
【０３９５】
Ｋｕｈｎｔ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４９（８），７８１に記載される方法に従って、Ｓｅｂｅｋｉａ  ｂｅｎｉｈａｎａ生体内変換によって［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを調製した。
【０３９６】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−クロロアセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１５４】
2019518745.tif 000170
【０３９７】
ジオキサン（１２５ｍｌ）中の［３−クロロアセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（９．５０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１００ｍｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）溶液（水中０．４％、３５ｍｌ）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（６．６０ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、５．００ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）−３−クロロアセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６２Ｈ１０９ＣｌＮ１１Ｏ１５；正確な質量：１２８２．７８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８３．４７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０３９８】
［３−クロロアセチル−８−シアノメチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１５５】
2019518745.tif 000171
【０３９９】
窒素下、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の（３−シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．０７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．００Ｍ、１４ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、−３０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−クロロセシルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（４．８０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−３０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［３−クロロアセチル−８−シアノメチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６６Ｈ１１４ＣｌＮ１２Ｏ１４；正確な質量：１３３３．８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３４．５６（Ｍ＋１）＋］。
【０４００】
［３−アセチル−８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１５６】
2019518745.tif 000172
【０４０１】
メタノール（１００ｍｌ）中の［３−クロロアセチル−８−シアノメチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（０．８５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を３０分で少しずつ添加した。混合物を室温で更に１時間撹拌した後、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０．６１ｇの［３−アセチル−８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６６Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３０４．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０５．６８（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４０２】
［８−（２−アセトアミドエチル）−３−アセチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１５７】
2019518745.tif 000173
【０４０３】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の［３−アセチル−８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（０．８０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０．５５ｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−３−アセチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ１５；正確な質量：１３４６．９２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４７．６３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１３．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４０４】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１５８】
2019518745.tif 000174
【０４０５】
［８−（２−アセトアミドエチル）−３−アセチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（０．２２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０．２２ｇの［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６６Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３０４．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０５．７２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４０６】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１５９】
2019518745.tif 000175
【０４０７】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．１１ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、５．３ｍｌ、１４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（１．６０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．３２ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．５０ｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３１６．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１７．６６（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．３２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４０８】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化１６０】
2019518745.tif 000176
【０４０９】
メタノール（２０ｍｌ）中の［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（０．３０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−１−ブタノール（０．１４ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１２０ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシブチルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４２２．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．７４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．９８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４１０】
実施例３７
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１６１】
2019518745.tif 000177
【０４１１】
ｐ−トルエンスルホン酸カリウム塩（４．５ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロパノール（２．８ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に添加した。反応混合物を撹拌し、４時間還流加熱した。大部分のエタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１４．７９ｇの粗Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）４−メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。
【０４１２】
Ｓ−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）４−メチルベンゼンスルホノチオエート
【化１６２】
2019518745.tif 000178
【０４１３】
Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）４−メチルベンゼンスルホノチオエート（７．２０ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．００ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製して、６．５０ｇの純粋なＳ−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）４−メチルベンゼンスルホノチオエートを得た［分子式：Ｃ１５Ｈ２２Ｏ４Ｓ２；正確な質量：３３０．１０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．９５（Ｍ＋１）＋。
【０４１４】
［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１６３】
2019518745.tif 000179
【０４１５】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６０Ｍ、６．４０ｍｌ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［８−（３−（アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（１．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＳ−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）４−メチルベンゼンスルホノチオエート（２．７０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０．３８ｇの［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４３４．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３５．７０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．９３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４１６】
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１６４】
2019518745.tif 000180
【０４１７】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の［８−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（２３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１４２ｍｇの純粋な［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ）−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７５Ｈ１３５Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４７７．００；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７７．６５（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．１７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４１８】
［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１６５】
2019518745.tif 000181
【０４１９】
メタノール（１５ｍｌ）中の［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｏｗｅｘ−５０ＷＸ４（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濾過した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、４８ｍｇの純粋な［８−（３−アセトアミドプロピル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１２８Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１３９２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９３．６６（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４２０】
実施例３６
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０４２１】
４−（トシルチオ）ブチルベンゾエート
【化１６６】
2019518745.tif 000182
【０４２２】
Ｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム塩（２０．００ｇ、８８．３６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１−ブタノール（９．６０ｇ、８８．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１６０ｍｌ）に添加した。反応混合物を撹拌し、４時間還流加熱した。大部分のエタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１４．７９ｇの粗Ｓ−（４−ヒドロキシブチル）４−メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。
【０４２３】
Ｓ−（４−ヒドロキシブチル）４−メチルベンゼンスルホノチオエート（１４．７９ｇ、５６．９０ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解した。無水安息香酸（２５．７４，１１３．８０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３９ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のアセトン及びピリジンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル層を塩酸溶液（１．００Ｎ）、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、３．３０ｇの純粋な４−（トシルチオ）ブチルベンゾエートを得た［分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｏ４Ｓ２；正確な質量：３６４．０８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．５７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１９．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４２４】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１６７】
2019518745.tif 000183
【０４２５】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６０Ｍ、６．２８ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−（トシルチオ）ブチルベンゾエート（３．５６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３８ｇの粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ８０Ｈ１３８Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５５５．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５５．７２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１９．２１分。（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４２６】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１６８】
2019518745.tif 000184
【０４２７】
先行工程からの［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを、メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２．００ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．３８ｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４５０．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５１．６８（Ｍ＋１）＋、１４７３．７９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．０６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４２８】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１６９】
2019518745.tif 000185
【０４２９】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．３８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６８Ｈ１２６Ｎ１２Ｏ１３Ｓ；正確な質量：１３５０．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３５１．６７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１０．７２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４３０】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７０】
2019518745.tif 000186
【０４３１】
粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、２５ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシブチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１２９Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１３９２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９３．９８（Ｍ＋１）＋、１４１５．９２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．０９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４３２】
実施例３９
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０４３３】
５−（トシルチオ）ペンチルベンゾエート
【化１７１】
2019518745.tif 000187
【０４３４】
エタノール（１００ｍｌ）にｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム塩（１１．８０ｇ、４７．７１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１−ペンタノール（５．８４ｇ、４７．７１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。大部分のエタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、９．１６ｇの粗Ｓ−（５−ヒドロキシペンチル）４−メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。
【０４３５】
Ｓ−（５−ヒドロキシペンチル）４−メチルベンゼンスルホノチオエート（９．１６ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解した。無水安息香酸（１５．１２，６６．８３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のアセトン及びピリジンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル層を塩酸溶液（１．００Ｎ）、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、７．７８ｇの純粋な５−（トシルチオ）ペンチルベンゾエートを得た［分子式：Ｃ１９Ｈ２２Ｏ４Ｓ２；正確な質量：３７８．１０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．５７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：２０．２４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４３６】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−（ベンゾイルオキシ）ペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７２】
2019518745.tif 000188
【０４３７】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、６．１６ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−（トシルチオ）ペンチルベンゾエート（３．７１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（８０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３８ｇの粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−（ベンゾイルオキシ）ペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ８１Ｈ１４０Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５６９．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６９．７３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１９．５６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４３８】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７３】
2019518745.tif 000189
【０４３９】
先行工程からの［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−（ベンゾイルオキシ）ペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを、メタノール（２５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（１．２５ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．２２ｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１３６Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４６５．００；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６５．６８（Ｍ＋１）＋、１４８７．７９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４４０】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７４】
2019518745.tif 000190
【０４４１】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン層をブライン（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６９Ｈ１２８Ｎ１２Ｏ１３Ｓ；正確な質量：１３６４．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６５．６７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１１．５３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４４２】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７５】
2019518745.tif 000191
【０４４３】
粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．０５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、１２ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（５−ヒドロキシペンチル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４０６．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０７．７７（Ｍ＋１）＋、１４２９．９６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．７２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４４４】
実施例４０
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０４４５】
６−（トシルチオ）ヘキシルベンゾエート
【化１７６】
2019518745.tif 000192
【０４４６】
ｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム塩（１８．００ｇ、７９．５２ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−１−ヘキサノール（１０．８６ｇ、７９．５２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１６０ｍｌ）に添加した。反応混合物を撹拌し、５時間還流加熱した。大部分のエタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１５．３３ｇの粗Ｓ−（６−ヒドロキシヘキシル）４−メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。
【０４４７】
Ｓ−（６−ヒドロキシヘキシル）４−メチルベンゼンスルホノチオエート（１５．３３ｇ、５３．２３ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解した。無水安息香酸（２４．０８、１０６．４６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のアセトン及びピリジンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル層を塩酸溶液（１．００Ｎ）、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、５．４１ｇの純粋な６−（トシルチオ）ヘキシルベンゾエートを得た［分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｏ４Ｓ２；正確な質量：３９２．１１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．５７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：２０．８６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４４８】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−（ベンゾイルオキシ）ヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７７】
2019518745.tif 000193
【０４４９】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６０Ｍ、６．２８ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（２．２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６−（トシルチオ）ヘキシルベンゾエート（３．８３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ベンゾイルオキシ）ヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ８２Ｈ１４２Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５８３．０４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８３．７５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１９．２７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４５０】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７８】
2019518745.tif 000194
【０４５１】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−（ベンゾイルオキシ）ヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（１．２５ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．３４ｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７５Ｈ１３８Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４７９．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７９．８６（Ｍ＋１）＋、１５０１．８０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．８６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４５２】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１７９】
2019518745.tif 000195
【０４５３】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン層をブライン（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．１４ｇの粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７０Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１３Ｓ；正確な質量：１３７８．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７９．６７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．４５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４５４】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８０】
2019518745.tif 000196
【０４５５】
粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、１４ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−（６−ヒドロキシヘキシル）チオ−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７２Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２２．０８（Ｍ＋１）＋、１４４３．９３（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．２３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４５６】
実施例４１
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０４５７】
３−メチル−３−メルカプト酪酸
【化１８１】
2019518745.tif 000197
【０４５８】
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（１０．００ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ）、塩酸（３６％、３０ｍｌ）、及びチオ尿素（７．０８ｇ、９３．１２ｍｍｏｌ）を混合し、２４時間還流加熱した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。メタノール（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（６．０９ｇ、２５３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。
【０４５９】
［８（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（１−カルボキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８２】
2019518745.tif 000198
【０４６０】
メタノール（１０ｍｌ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１．００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−３−メルカプト酪酸（０．３０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（１−カルボキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７５Ｈ１３６Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１４９２．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９３．６３（Ｍ＋１）＋、１５１５．８８（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０４６１】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８３】
2019518745.tif 000199
【０４６２】
粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（１−カルボキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．１４ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のアセトンを減圧下で蒸発させた。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．１６ｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７６Ｈ１３８Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５０７．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０７．６５（Ｍ＋１）＋、１５２９．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．３４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４６３】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８４】
2019518745.tif 000200
【０４６４】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルチオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。別のジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た。分子式：Ｃ７１Ｈ１３０Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４０６．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０７．６５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１３．６６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４６５】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８５】
2019518745.tif 000201
【０４６６】
粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．０３ｍｌ、２０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４４８．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４９．７２（Ｍ＋１）＋、１４７１．９１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．１９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４６７】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８６】
2019518745.tif 000202
【０４６８】
粗［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム（０．１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）を２時間かけて滴下した。次いで、混合物を一晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、３４ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７２Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２１．８７（Ｍ＋１）＋、１４４４．００（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．６７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４６９】
実施例４２
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０４７０】
４−メルカプト−４−メチルペンタン酸
【化１８７】
2019518745.tif 000203
【０４７１】
レブリン酸メチル（１０．００ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。混合物をドライアイス−アセトン浴に入れ、塩化メチルマグネシウム（３．００Ｍ、２５．６ｍｌ、７６．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、一晩室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、８．１３ｇの純粋なメチル４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエートを得た［分子式：Ｃ７Ｈ１４Ｏ３；正確な質量：１４６．０９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６．６４（Ｍ＋１）＋］。
【０４７２】
メチル４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート（８．１３ｇ、５５．７０ｍｍｏｌ）、塩酸（３６％、２５ｍｌ）及びチオ尿素（４．６６ｇ、６１．２７ｍｍｏｌ）を混合し、２４時間還流加熱した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。メタノール（１０ｍｌ）と、水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（４．０１ｇ、１６７．０９ｍｍｏｌ）の溶液とを添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。
【０４７３】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−カルボキシ−２−メチルブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８８】
2019518745.tif 000204
【０４７４】
メタノール（２０ｍｌ）中の［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１．９１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト−４−メチルペンタン酸（０．６２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．２０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−カルボキシ−２−メチルブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７６Ｈ１３８Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５０７．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０７．６５（Ｍ＋１）＋、１５２９．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０４７５】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１８９】
2019518745.tif 000205
【０４７６】
粗［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（４−カルボキシ−２−メチルブタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをアセトン（２０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．５６ｍｌ、８．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で週末の間撹拌した。大部分のアセトンを減圧下で蒸発させた。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、０．４５ｇの純粋な［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７７Ｈ１４０Ｎ１２Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１５２１．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２１．６１（Ｍ＋１）＋、１５４３．７２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１８．３１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４７７】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９０】
2019518745.tif 000206
【０４７８】
［８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．４５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７２Ｈ１３２Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２１．６７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．９７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４７９】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９１】
2019518745.tif 000207
【０４８０】
粗［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンをジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．０９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、０．２０ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−（５−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７４Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１４６２．９８。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６３．７４（Ｍ＋１）＋、１４８５．８１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．１１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４８１】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９２】
2019518745.tif 000208
【０４８２】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、６４．４０ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）を２時間かけて滴下した。次いで、混合物を一晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、３４ｍｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｓ）−（（５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）チオ）メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ７３Ｈ１３４Ｎ１２Ｏ１４Ｓ；正確な質量：１４３４．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３５．８６（Ｍ＋１）＋、１４５７．８７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．０３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４８３】
参考例１
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（ＣＰＩ−４３１−３２（ＣＲＶ４３１））
【０４８４】
［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９３】
2019518745.tif 000209
【０４８５】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２３．６０ｍｌ、１６６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２０Ｍ、７５．６０ｍｌ、１６６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のシクロスポリン（２０．００ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（１０．３６ｍｌ、１６６．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を−７８℃で更に２時間撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製し、５．４９ｇの［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６３Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１２；正確な質量：１２１５．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２１６．６３（Ｍ＋１）＋、１２３８．７９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．５３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４８６】
［３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９４】
2019518745.tif 000210
【０４８７】
窒素下、乾燥フラスコに、［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（５．４９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（６０ｍｌ）、及び無水酢酸（２８．２１ｍｌ、２９９．００ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を１Ｎの塩酸溶液（５０ｍｌ×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン／メタノール）で精製し、４．６７ｇの［３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１３；４．６７ｇ；正確な質量：１２５７．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５８．５４（Ｍ＋１）＋、１２８０．７１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１９．３１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４８８】
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９５】
2019518745.tif 000211
【０４８９】
ジオキサン（１００ｍｌ）中の［３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（４．６７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）溶液（１５．７４ｍＭ、２３．５０ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．１８ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、４．１０ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１２４５．８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４６．５４（Ｍ＋１）＋、１２６８．７１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．２７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４９０】
［８−シアノメチル−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９６】
2019518745.tif 000212
【０４９１】
乾燥フラスコに、窒素下、（３−シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７．９８ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１９ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−ＭｅＮｌｅ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（４．１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で更に５時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［８−シアノメチル−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１１６Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１２９６．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９７．５５（Ｍ＋１）＋、１３１９．７８７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１７．５６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４９２】
［８−（２−アミノエチル）−３−アセチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９７】
2019518745.tif 000213
【０４９３】
窒素下、メタノール（５０ｍｌ）中の［８−シアノメチル−３−アセチル−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（２．００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水素化ホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、８０．５０ｍｍｏｌ）を４バッチにて２時間で添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、２．２０ｇの粗［８−（２−アミノエチル）−３−アセチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１３０２．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０３．７５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．７２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４９４】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９８】
2019518745.tif 000214
【０４９５】
［８−（２−アミノエチル）−３−アセチル−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（１．６０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（０．６７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１．２０ｇの純粋な［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６５Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１２；正確な質量：１２６０．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６１．７２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１２．１１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０４９６】
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化１９９】
2019518745.tif 000215
【０４９７】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１４ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、０．１１ｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−［（Ｒ）−２−メチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１３０２．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０３．６６（Ｍ＋１）＋、１３２５．８６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１６．５６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。この生成物は、米国特許第９，２００，０３８Ｂ２号明細書及び米国特許出願公開第２０１３／０１９０２２３Ａ１号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている手順と類似の方法を用いて調製した。
【０４９８】
参考例２
［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン
【化２００】
2019518745.tif 000216
【０４９９】
［８−（２−アミノエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリン（０．５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１１ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、０．２０ｇの純粋な［８−（２−アセトアミドエチル）−６，７−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］−１−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６６Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ１３；正確な質量：１２８８．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８９．９６（Ｍ＋１）＋、１３１１．８２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１４．９２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０５００】
参考例３
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【０５０１】
［α−メトキシカルボニル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化２０１】
2019518745.tif 000217
【０５０２】
［α−カルボキシ−ｓａｒ］−３−シクロスポリン（５．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（２．８５ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで酢酸エチル（６０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて５．３２ｇの粗生成物を得、これを精製せずに次の工程に直接使用した（収率：約１００％）［分子式：Ｃ６４Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１２５９．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６０．７（Ｍ＋１）＋、１２８２．７（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０５０３】
［（Ｒ）−α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化２０２】
2019518745.tif 000218
【０５０４】
［α−メトキシカルボニル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（２．００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。塩化セシウム（１．３３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでメタノール（３０ｍｌ）を混合物に２時間かけて滴下した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、１．９９ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルカラムでジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）を用いて精製して、１．５０ｇの純粋な生成物を得た（収率：７６％）［分子式：Ｃ６３Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２３１．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３２．７（Ｍ＋１）＋、１２５４．７（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０５０５】
［α−メチルメタンスルホネート−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化２０３】
2019518745.tif 000219
【０５０６】
０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中の［α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５２．８μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３３ｍｇの粗生成物を得、これを更に精製することなく次の工程の反応に直接使用した［分子式：Ｃ６４Ｈ１１５Ｎ１１Ｏ１５Ｓ；正確な質量：１３０９．８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１０．７（Ｍ＋１）＋］。
【０５０７】
［α−クロロメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
【化２０４】
2019518745.tif 000220
【０５０８】
０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中の［α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５２．８μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ、１６当量）及び塩化メタンスルホニル（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３０ｍｇの粗生成物を得、これを更に精製することなく次の工程の反応に直接使用した［分子式：Ｃ６３Ｈ１１２ＣｌＮ１１Ｏ１２；正確な質量：１２４９．８２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５０．７（Ｍ＋１）＋、１２７２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０５０９】
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
方法１
【化２０５】
2019518745.tif 000221
【０５１０】
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の［α−メタンスルホネートメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（３３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）又は［α−クロロメチル−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５．３ｍｇ、油中６０％、０．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで３０分間室温に加温した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン層を１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し、１６ｍｇの生成物を得た（収率５４％）［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１２；正確な質量：１２１３．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２１４．７（Ｍ＋１）＋、１２３６．７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）；ＨＰＬＣ  ＲＴ：７．０分（Ｃ８逆相カラム：１５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０５１１】
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリン
方法２
【化２０６】
2019518745.tif 000222
【０５１２】
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−シクロスポリンはまた、国際公開第２０１２／０５１１９４Ａ１号に記載されている手順と類似の方法を用いて調製することができる（これは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０５１３】
参考例４
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【０５１４】
［α−メトキシカルボニル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化２０７】
2019518745.tif 000223
【０５１５】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のＬＤＡ（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（４．４０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、反応混合物に二酸化炭素ガスを１時間吹き込んだ。次いで、混合物を室温までゆっくりと加温し、３時間撹拌し続けた。大部分のテトラヒドロフランを蒸発させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。クエン酸水溶液を添加することによって混合物のｐＨを約５に調整した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３．２０ｇの粗生成物を酸として得、これを精製することなく次の工程に使用した［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１２６１．８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６２．４９（Ｍ＋１）＋］。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の［α−カルボキシ−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（３．２０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．８０ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（８０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を水（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３．００ｇの粗生成物を得た［分子式：Ｃ６４Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１５；正確な質量：１２７５．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７６．７５（Ｍ＋１）＋］。
【０５１６】
Ｋｕｈｎｔ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４９（８），７８１に記載される方法に従って、Ｓｅｂｅｋｉａ  ｂｅｎｉｈａｎａ生体内変換によって［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを調製した。
【０５１７】
［（Ｒ）−α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
【化２０８】
2019518745.tif 000224
【０５１８】
メタノール（１００ｍＬ）中の［α−メトキシカルボニル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（３．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１．５０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５０ｇ、６６．１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（８０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により精製して、１．３０ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ６３Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１４；正確な質量：１２４７．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４８．４８（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ単位のδ）：０．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．００（ｍ，３０Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，７Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６７（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．６８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）］。
【０５１９】
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
方法１
【化２０９】
2019518745.tif 000225
【０５２０】
室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（０．２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、ｄ  ０．７２６、２．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（９５．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。［α−クロロメチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン［分子式：Ｃ６３Ｈ１１２ＣｌＮ１１Ｏ１３；正確な質量：１２６５．８１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６６．３２（Ｍ＋１）＋、１２８８．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋］及び［α−ｐ−トルエンスルホニルメチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン［分子式：Ｃ７０Ｈ１１９Ｎ１１Ｏ１６Ｓ；正確な質量：１４０１．８５６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０２．３４（Ｍ＋１）＋、１４２４．６２（Ｍ＋Ｎａ）＋］の反応混合物を更に精製することなく次の工程の反応に直接使用した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の上記混合物の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、油中６０％、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで３０分間室温に加温した。反応を飽和塩化アンモニア溶液でクエンチした。テトラヒドロフランを除去した後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール（２０／１）を用いて）により精製し、４５ｍｇの生成物を得た（収率：１８％）［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２２９．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．６（Ｍ＋１）＋、１２５２．８２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ単位のδ）：０．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−１．００（ｍ，３０Ｈ），１．１７−１．２６（ｍ，１５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．１１（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．３��（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．４３（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．６６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）］。
【０５２１】
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
方法２
【化２１０】
2019518745.tif 000226
【０５２２】
［（Ｒ）−α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（粗製、２．００ｇ）、四臭化炭素（２．６６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．１１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．７７ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、水（１０ｍｌ）を用いて０℃でゆっくりと処理した。酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン９０／１０から７０／３０）により精製して、０．６８ｇの生成物［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２２９．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．５０（Ｍ＋１）＋、１２５２．６８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．３６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０５２３】
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
方法３
【化２１１】
2019518745.tif 000227
【０５２４】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の［（Ｒ）−α−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（０．２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１３１μｌ、ｄ  １．０１、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。［α−クロロメチル−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン［分子式：Ｃ６３Ｈ１１２ＣｌＮ１１Ｏ１３；正確な質量：１２６５．８１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６６．３２（Ｍ＋１）＋、１２８８．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋］を含有する粗生成物を、更に精製することなく次の工程の反応に使用した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の上記粗生成物の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、油中６０％、８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで更に３０分間室温に加温した。次いで反応物を飽和塩化アンモニア溶液でクエンチした。テトラヒドロフランを除去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（２０／１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィで精製し、３３ｍｇの生成物を得た（収率１３％）［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２２９．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．４５（Ｍ＋１）＋、１２５２．６５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．３６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。
【０５２５】
［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン
方法４
【化２１２】
2019518745.tif 000228
【０５２６】
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１５．３９ｍｌ、１０８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ、４９．３０ｍｌ、１０８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリン（１２．００ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。撹拌を−７８℃で２時間続けた。反応混合物に二酸化炭素ガスを２時間吹き込み、混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を、未反応の二酸化炭素を吹き出させながらゆっくりと室温まで温めた。混合物を氷浴で約０〜５℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１３．９８ｇ、１０８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／アセトン（９０：１０〜７０：３０）を溶離液とするクロマトグラフィで精製し、４．７４ｇの純粋な生成物［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−ＮＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンを得た＊［分子式：Ｃ６３Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１３；正確な質量：１２２９．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．３９（Ｍ＋１）＋、１５２．５９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）；ＨＰＬＣ  ＲＴ：１５．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。この［α−メチレン−Ｓａｒ］−３−［（γ−ヒドロキシ）−Ｎ−ＭｅＬｅｕ］−４−シクロスポリンは、国際公開第２０１２／０５１１９４Ａ１号に記載されている手順と類似の方法を用いて調製した。
【０５２７】
実施例４３
シクロスポリン誘導体の抗ＨＣＶ活性
【０５２８】
シクロスポリン誘導体の抗ＨＣＶ活性をＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイで評価した。このアッセイは細胞株ＥＴ（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）を使用するが、これは、ＨＣＶレプリコンを安定なルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポータと共に有するＨｕｈ７ヒトヘパトーマ細胞株である。ＨＣＶレプリコン由来ルシフェラーゼ活性を定量化することによって、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製を評価した。シクロスポリンアナログの抗ウイルス活性を薬物治療後に評価して、ルシフェラーゼ終点を用いることによってＥＣ５０及びＥＣ９０値を求めた（Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５，４６１４−４６２４；Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６，４００８−４０２１；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。細胞傷害性を並行して評価した。
【０５２９】
表２．特定の代表的化合物の試験結果
【表２】
2019518745.tif 000229
【０５３０】
実施例４４
シクロフィリンＡ及びＤ（ＣｙＰＡ及びＣｙＰＤ）ＰＰＩａｓｅ阻害アッセイ
【０５３１】
ＣｙＰＡイソメラーゼ活性の阻害を、９６ウェルプレート形式に適合させたα−キモトリプシン結合アッセイ（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ａｓｓａｙ）を用いて評価した。ヒト組換えＣｙｐＡ（Ａｔｇｅｎ）をイソメラーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、１ｍｇ／ｍｌ  α−キモトリプシン；ｐＨ８）中１０ｎＭに溶解した。スクシニル−ＡＡＰＦ−ｐＮＡペプチド基質（Ｓｉｇｍａ）を、乾燥ＬｉＣｌ／トリフルオロエタノールに３．２ｍＭで溶解した。各試験化合物をＤＭＳＯ中１０濃度で調製し、次いでＣｙｐＡ−イソメラーゼ緩衝液中に０．０５〜１０００ｎＭに希釈した（反応混合物）。全ての溶液を平衡化し、反応を５℃で行った。反応は、９５μＬの反応混合物を９６ウェルプレートの複数のウェルに予め充填した５μＬのペプチドと混合し、ＢＭＧ  Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｇａｌａｘｙプレートリーダを用いて６秒間隔で６分間各ウェルにてＯＤ４０５ｎｍを測定することによって開始した。一次速度定数を得るためにＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０をデータに適合させた。触媒されていない反応（ＣｙｐＡなし）から速度定数を差し引くことによって酵素触媒速度定数を計算し、ＩＣ５０を得るために阻害剤濃度の関数として触媒速度定数をプロットした（Ｇａｌｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ＰＬＯＳ  ＯＮＥを参照）。
【０５３２】
表３．特定の代表的な化合物についてのシクロフィリンＡ（ＣｙＰＡ）のＰＰＩａｓｅ阻害に基づくＥＣ５０
【表３】
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【０５３３】
表４．特定の代表的な化合物についてのシクロフィリンＤ（ＣｙＰＤ）のＰＰＩａｓｅ阻害に基づくＥＣ５０
【表４】
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【国際調査報告】
2019518745.tif 000275
2019518745.tif 000276
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