(57)【要約】  フラクショナルローブ処理装置が開示される。フラクショナルローブ処理装置は、活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、水分又は結合剤溶液を導入し、活性物質及び添加剤を造粒するための設備を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、細粒を排出するための排出ゾーンとを含み、造粒ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、乾燥ゾーンが各シャフトに１つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、造粒ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する。【選択図】  図４Ｂ
2019515792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、前記２つの穴の中心距離が前記直径より小さいバレルと、
ｂ．複数のスクリュー要素に連結されて、前記穴の各々の中にスクリューを形成するシャフトであって、前記スクリューが噛み合い、前記スクリューが前記バレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備えるフラクショナルローブ処理装置であって、
前記ゾーンが、
ｉ．活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を、互いに噛み合う前記スクリューの各々に備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．水分又は結合剤溶液を導入し、前記活性物質及び前記添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、
ｉｉｉ．湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、
ｉｖ．前記細粒を排出するための排出ゾーンと
を含み、
前記造粒ゾーンが前記排出ゾーンの前及び前記吸入ゾーンの後に位置し、
前記乾燥ゾーンが前記シャフトの各々に１つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、
前記造粒ゾーンが前記シャフトの各々に複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置。
【請求項２】
互いに噛み合う前記スクリューの各々の少なくとも４分の１が、前記造粒ゾーンから前記排出ゾーンまでフラクショナルローブ要素を備えている、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項３】
互いに噛み合う前記スクリューの各々の前記造粒ゾーンから前記排出ゾーンまでが、フラクショナルローブ要素のみを備えている、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項４】
互いに噛み合う前記スクリューの各々の前記造粒ゾーンから前記排出ゾーンまでが、複数の少なくとも２つの異なるフラクショナルローブ要素を備えている、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項５】
前記造粒ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、第１の先端角度を規定する第１のローブと、第２の先端角度を規定する第２のローブと、前記第１の先端角度及び第２の先端角度とは異なる第３の先端角度を規定する第３のローブとを有する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項６】
前記造粒ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、
前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又は、前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項７】
前記造粒ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」及びらせん状に形成された少なくとも１つの連続的なフライトを有し、
前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトから第２の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に前記第１の非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項８】
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む投入混合物を、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに前記投入混合物を通し、前記フラクショナルローブ要素を用いて前記混合物を処理しながら、投入混合物の毎分２０％ｗ／ｗ以下の水分を前記混合物に導入して、湿った塊を形成するステップと、
ｃ）バレル温度が前記造粒ゾーンのバレル温度の少なくとも２倍の温度に設定される乾燥ゾーンに、前記湿った塊を通すステップと、
ｄ）細粒を排出ゾーンに通して、バレルの出口に向けるステップと、
ｅ）前記細粒を集めるステップと
を含む造粒方法。
【請求項９】
前記フラクショナルローブ処理装置は、前記吸入ゾーンが特別ショベル型要素及び特別ショベル型要素−３ローブ右回りスクリュー要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、前記造粒ゾーンが３ローブ動的撹拌要素及びフラクショナルニーディングブロックからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記細粒のアスペクト比が０．８〜１の範囲にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）活性物質、結合剤、水、及び場合により添加剤を含む投入混合物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに前記投入混合物を通すステップと、
ｃ）搬送要素を備えている搬送ゾーンを通して細粒を搬送し、出口に向けるステップと、
ｄ）湿った前記細粒を集めて、乾燥による損失が１．５％ｗ／ｗ未満になるまで乾燥させるステップと
を含む造粒方法。
【請求項１２】
得られる乾燥細粒の平均粒径が、供給速度の４倍の変化によっては大きく影響されない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
乾燥細粒の平均粒径が、破砕性試験が続くふるい分析の後において、破砕性試験が続くふるい分析の前の細粒の平均粒径と比べて大きくは影響されない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
乾燥細粒の中央孔径（面積）が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の中央孔径（面積）の少なくとも６倍であり、
前記中央孔径（面積）が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
乾燥細粒の平均孔径が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の平均孔径の少なくとも１．５倍であり、
前記平均孔径が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
乾燥細粒の見かけの骨格密度が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の見かけの骨格密度より大きく、
前記見かけの骨格密度が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
乾燥細粒のパーセント多孔率が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒のパーセント多孔率より大きく、
前記パーセント多孔率が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、造粒の分野に関する。より詳細には、本開示は、粉末材料の造粒のためのプロセス及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
造粒は、粉末材料の大きさを拡大するプロセスである。粉末などの固体の場合、粒子の表面積が化学反応の速度を決める際に重要となる。化学反応は、微粒子で生じる可能性がその他の場合よりもはるかに高い。溶解速度に与える粒径の影響は、反応速度に与える粒径の影響と同様である。粒子の大きさ及び形態は、製品についての顧客の感じ方、したがって製造会社の評判に直接関連し得る。これは、粒径が製品の享受に影響し得る食品及び香味料の場合に特に当てはまる。医薬品工業では、造粒を使用して、粉末を錠剤及びカプセルなどの剤形に処理する。出発原料（薬物原料及び添加剤）の粒度分布（ＰＳＤ）及び形態などの特性は、薬物製品の製造（流動性、混合均一性、適合性など）に影響を与えるだけでなく、薬物製品の品質にもかなり影響を与える。
【０００３】
米国特許第７，９１０，０３０号及び米国特許第８，２３１，３７５号は、湿式造粒のためのツインスクリュー造粒機を使用するプロセスを開示している。開示されたプロセスは、粉末材料の濃度が７．５〜８．５重量％の水性造粒液の使用を伴う。プロセスは、細粒がツインスクリュー造粒機から排出された後に余分な造粒液を除去する乾燥ステップを必要とする。したがって、プロセスが連続プロセスとして記載されているが、乾燥ステップをツインスクリュー造粒機の外部で行わなければならない。
【０００４】
連続ツインスクリュー造粒機を使用して細粒を調製する現在公知の方法により、２峰性又は３峰性の粒度分布、不規則な粒子形状、不十分なプロセス制御、及び定常状態の欠如が生じる。流れ強度及び細粒強度などの望ましい特性を有する対称形状の粒子を提供する、連続的な造粒プロセスが必要である。より詳細には、所望の粒度分布を有する乾燥した細粒を直接提供することにより、後処理ステップを最小限にする、又はなくす、連続的な造粒プロセスが必要である。
【０００５】
加えて、当技術分野で周知のように、ツインスクリュー処理装置及びプロセスは、スクリュー速度、供給速度、バレル温度、トルク、製品温度、滞留時間などのいくつかの独立変数及び従属変数により、かなり予測不可能であり、依然として、最適なプロセスパラメータ又は生産品の製品特性を予測するための正確な解決法を開発する必要がある。米国特許第６，７８３，２７０号、米国特許出願公開第２０１４／００３６６１４号、及び米国特許出願公開第２０１６／０２７９８２８号は、スクリュー要素のフラクショナルジオメトリについて記載している。しかしながら、これらの要素の可能性を様々な適用において最適に使用することにより、最適化されたプロセスを開発又は駆使して所望の製品特性を得ることについて、以下の開示で詳細に説明する。
【発明の概要】
【０００６】
フラクショナルローブ処理装置を開示する。フラクショナルローブ処理装置は、直径の等しい２つの平行なたが性に交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、２つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトとを備え、ゾーンが、活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、水分又は結合剤溶液を導入し、活性物質及び添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、細粒を排出するための排出ゾーンとを含み、造粒ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、乾燥ゾーンが各シャフトに１つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、造粒ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する。
【０００７】
造粒の方法も開示される。方法は、
ａ）活性物質、結合剤、水、及び場合により添加剤を含む投入混合物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）フラクショナル要素のみから構成されている造粒ゾーンに投入混合物を通すステップと、
ｃ）搬送要素を備えている搬送ゾーンを通して細粒を搬送し、出口に向けるステップと、
ｄ）湿った細粒を集めて、乾燥による損失が１．５％ｗ／ｗ未満になるまで乾燥させるステップと
を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本開示の実施形態によるフラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成を示す図である。
【図２】本開示の実施形態による２ローブ処理装置のスクリュー構成を示す図である。
【図３】本開示の実施形態によるによる２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験から得られた細粒のＤ５０値を示す図である。
【図４Ａ】本開示の実施形態による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験から得られた８５０μｍ超の細粒の形態を示す図である。
【図４Ｂ】本開示の実施形態によるフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験から得られた８５０μｍ超の細粒の形態を示す図である。
【図５Ａ】本開示の実施形態による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験から得られた細粒のＤ５０値に与える破砕性試験の影響を示す図である。
【図５Ｂ】本開示の実施形態によるフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験から得られた細粒のＤ５０値に与える破砕性試験の影響を示す図である。
【図６】本開示の実施形態による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における平均トルクを示す図である。
【図７Ａ】本開示の実施形態による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における、３つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの１つを示す図である。
【図７Ｂ】本開示の実施形態による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における、３つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの１つを示す図である。
【図７Ｃ】本開示の実施形態による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における、３つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの１つを示す図である。
【図８Ａ】様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。
【図８Ｂ】様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、細粒を調製するためのフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）及びプロセスに関する。フラクショナルローブ処理装置は、造粒ゾーンにおいてスクリュー構成がフラクショナルローブ要素から構成されているという点で、ツインスクリュー処理装置である。フラクショナルローブ処理装置及びプロセスにより形成される細粒は、自由に流動する能力、良好な圧縮性、狭い粒度分布、及び最適な強度などの重要な特性を有する。細粒は、錠剤及びカプセルなどの医薬品単位剤形に製剤化するのに適している。
【００１０】
フラクショナルローブ処理装置は、粉末材料、すなわち１つ又は複数の成分、１つ又は複数の結合剤、及び場合により１つ又は複数の他の添加剤を受けるための粉末吸入ゾーンと、最適量の流体を受けるための流体吸入ゾーンと、混合物を造粒するための造粒ゾーンと、細粒を直接集めるための排出ゾーンとを主に含む。排出ゾーンを、湿った粒状の塊を乾燥させるのに適した温度まで加熱することができるため、乾燥ゾーンと呼ぶことができる。乾燥及び排出ゾーンを、単一の乾燥及び排出ゾーンを形成するように構成してもよい。流体吸入ゾーンは造粒ゾーン内にあって、流体吸入ゾーン及び造粒ゾーンを、単一の造粒ゾーンを形成するように構成してもよい。流体を含む水を導入するとき、流体吸入ゾーンを水分導入ゾーンと呼ぶこともできる。
【００１１】
主な実施形態において、本開示は、
ａ．直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、２つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、
ｂ．複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備え、ゾーンが、
ｉ．活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．水分又は結合剤溶液を導入し、活性物質及び添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、
ｉｉｉ．湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、
ｉｖ．細粒を排出するための排出ゾーンと
を含み、造粒ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、乾燥ゾーンが各シャフトに１つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、造粒ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置に関する。
【００１２】
吸入ゾーンは、１つ又は複数のショベル要素を有する。加えて、吸入ゾーンは、供給物の吸入を連続的に助ける１対又は複数対の深型フライトショベル要素を有する。「深型フライトショベル」という用語は、米国特許出願公開第２００８／００５６０５８号に開示された要素に関して理解することができる。
【００１３】
ショベル要素は、前方への搬送能力がより大きいフラクショナルローブ要素を有するスクリュー構成の吸入ゾーンで必要とされる。ショベル要素を吸入ゾーンで使用して、フラクショナルローブ処理装置の吸入能力を高めることが好ましい。特別ショベル型要素（ＳＳＶ）及び特別ショベル−３ＲＳＥ推移要素（ＳＳＶ−３ＲＳＥ）が、そのようなショベル要素の例である。ＳＳＶは、大量搬送に使用する３ローブ型ショベル要素である。ＳＳＶ−３ＲＳＥは推移要素であり、通常、要素アセンブリでＳＳＶ要素と３ＲＳＥ要素とをつなぐものとして使用されて、材料の平滑な流れをもたらす。そのような要素のスクリューフライトは、スノープラウの加工と同様の材料によりプラウに設計される。ショベル要素は、前方への搬送能力がより大きいフラクショナルローブ要素を有するスクリュー構成の吸入ゾーンで必要とされる。特に粉末の場合、ショベル要素は処理装置の吸入能力を高める。そのようなショベル要素の例は、レギュラーフライトショベル要素（ＲＦＶ）、一条フライトショベル要素（ＳＦＶ）、右回りショベル要素（ＲＦＶ）である。また、ＲＦＮ：右回り推移要素のように、いくつかの推移要素をショベル要素と共に使用してもよい。
【００１４】
フラクショナルローブ処理装置は、バレル及びスクリューのモジュラー設計を有する。ＦＬＰは交換可能な要素を有するため、それぞれ個々のスクリュー部分を搬送、混合、造粒などの特定の機能を実行するように設計することができ、したがって、スクリュー長さに沿った正確な状態の制御が可能になる。時間的制御及び空間的制御について、フラクショナルローブ処理装置は、供給物又は材料を順に移送する異なるゾーンから構成されていることを特徴とする。ゾーンは、搬送、混合、造粒などの特定の機能を実行するように設計されたスクリュー構成の部分を表す。これらの特定の機能の有効性は、スクリュー要素のジオメトリ及びゾーンの長さに大きく依存する。（１つ又は複数の）フラクショナルローブ要素（ＦＬＥ）を、ＦＬＰの（１つ又は複数の）処理ゾーンに個々に又は組み合わせて適切に配置することにより、材料が特定のタイプの加工のみを受けることが可能になる。材料に対して行われる加工の量も、スクリュー速度、バレル温度、及びバレル長さを同時に操作しながら、ＦＬＰの処理ゾーンの念入りに作られたスクリュー構成を通る材料の動きを制御することによって、操作することができる。
【００１５】
造粒ゾーンは、１つ又は複数のフラクショナルローブ要素（ＦＬＥ）を備える。その他のゾーンも１つ又は複数のＦＬＥを備えることができる。使用する（１つ又は複数の）ＦＬＥのタイプは、所望の調合材料の特性に応じて決まる。（１つ又は複数の）ＦＬＥの例として、フラクショナルニーディングブロック（ＦＫＢ）、右回りフラクショナルニーディングブロック（ＲＦＫＢ）、偏心フラクショナルニーディングブロック（ＥＫＢ）、フラクショナル混合要素（ＦＭＥ）、偏心フラクショナル混合要素（ＥＭＥ）、連続混合要素（ＣＭＥ）、３ローブ右回りスクリュー要素（３ＲＳＥ）、３ローブ動的撹拌要素（３ＤＳＡ）、及び溶融形成要素（ＭＦＥ）が挙げられるが、これに限定されない。
【００１６】
図８Ａ及び図８Ｂは、本開示による様々な要素の設計を示す。
【００１７】
ＦＫＢは、フラクショナル部分を中央に有し、組立てを容易にするための２ローブ部分を両端部に有する、９０°左回りツイストニーディングブロック要素である。ＦＫＢは、均一で強いせん断をもたらす。ＲＦＫＢは、フラクショナル部分を中央に有し、組立てを容易にするための２ローブ部分を両端部に有する、９０°右回りツイストニーディングブロック要素である。ＲＦＫＢは、高いスミアリング作用をもたらす。ＥＫＢは、組立てを容易にするための２ローブ部分を両端部に有し、偏心フラクショナル３ローブ部分を中央に有する、９０°右回りツイストニーディングブロック要素である。ＥＫＢは、せん断強度の低い、最高レベルのせん断均一性をもたらす。ＦＭＥは、フラクショナル４ローブ対要素である。ＦＭＥは、通常、アセンブリにおいて順方向（右回り）要素及び逆方向（左回り）要素の組で使用されて、効率的な混合のための完璧な組合せを形成する。これらの要素は、アセンブリにおける配向を容易にするために、一側（組立形状で要素の外面）に２ローブ輪郭の段を有する。ＦＭＥは、延伸及び大きい再配向を特徴とする。ＦＭＥは、超放射状せん断応力の作用を低減させ、均一な混合及び小さいせん断をもたらす。ＥＭＥは、偏心フラクショナル３ローブ要素である。ＥＭＥは、通常、アセンブリにおいて順方向（右回り）要素及び逆方向（左回り）要素の組で使用されて、効率的な混合のための完璧な組合せを形成する。この要素は、一側に２ローブ輪郭の段を有する。ＥＭＥは、低いせん断強度及び均一性をもたらす。ＣＭＥは、桜花型のフラクショナル５ローブ要素である。ＣＭＥは、通常、アセンブリにおいて順方向（右回り）要素及び逆方向（左回り）要素の組で使用されて、効率的な混合のための完璧な組合せを形成する。この要素は、一側に２ローブ輪郭の段を有する。ＣＭＥは、高いせん断強度及び均一性をもたらす。ＣＭＥは、分散混合に使用される。３ＲＳＥは、特別に設計された（１．３．８０の比）３ローブ型の順方向搬送要素である。３ＬＳＥは、特別に設計された（１．３．８０の比）３ローブ型の逆方向搬送要素である。３ＤＳＡは、順方向の混合及び搬送を促す、特別に設計された（１．３．８０の比）３ローブ動的撹拌要素である。ＭＦＥは、３ＤＳＡ部分が長さに沿ってより長いリードで平滑にツイストした、特別なタイプの要素である。ＭＦＥは、部分が固体に９０°露出する（レギュラーニーディング要素の場合のように）ことをなくすのを助ける。
【００１８】
「活性物質」という用語は、本明細書で使用されるとき、プロセスの製品の医薬品有効成分又は主成分を意味する。
【００１９】
「添加剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、処理装置において活性物質と共に処理可能な物質を意味する。特に断りのない限り、この用語は結合剤も含む。
【００２０】
本開示は、フラクショナルローブ処理装置についての以下の主な実施形態に関する。
【００２１】
実施形態において、本開示は、
ａ．直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、２つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、
ｂ．複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備え、ゾーンが、
ｉ．活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．水分又は結合剤溶液を導入し、活性物質及び添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、
ｉｉｉ．湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、
ｉｖ．細粒を排出するための排出ゾーンと
を含み、造粒ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、乾燥ゾーンが各シャフトに１つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、造粒ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置に関する。
【００２２】
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、噛み合う各スクリューの少なくとも４分の１が、造粒ゾーンから排出ゾーンまでフラクショナルローブ要素を備えている。
【００２３】
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、噛み合う各スクリューの造粒ゾーンから排出ゾーンまでが、フラクショナルローブ要素のみを備えている。
【００２４】
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、噛み合う各スクリューの造粒ゾーンから排出ゾーンまでが、複数の少なくとも２つの異なるフラクショナルローブ要素を備えている。
【００２５】
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、造粒ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、第１の先端角度を規定する第１のローブと、第２の先端角度を規定する第２のローブと、第１の先端角度及び第２の先端角度とは異なる第３の先端角度を規定する第３のローブとを有する。
【００２６】
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、造粒ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又はフライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形する。
【００２７】
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、造粒ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」及びらせん状に形成された少なくとも１つの連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトから第２の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトに戻るように変形する。
【００２８】
一態様において、本開示は、
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む投入混合物を、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに投入混合物を通し、フラクショナルローブ要素を用いて混合物を処理しながら、投入混合物の毎分２０％ｗ／ｗ以下の水分を混合物に導入して、湿った塊を形成するステップと、
ｃ）バレル温度が造粒ゾーンのバレル温度の少なくとも２倍の温度に設定される乾燥ゾーンに、湿った塊を通すステップと、ｄ）細粒を排出ゾーンに通して、バレルの出口に向けるステップと、
ｅ）細粒を集めるステップと
を含む造粒方法に関する。
【００２９】
さらなる態様において、本開示は、先の態様による方法に関し、フラクショナルローブ処理装置は、吸入ゾーンがＳＳＶ要素及びＳＳＶ−３ＲＳＥ要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、造粒ゾーンが３ＤＳＡ及びＦＫＢからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する。
【００３０】
さらなる代替態様において、本開示は、先の態様による方法に関し、細粒のアスペクト比が０．８〜１の範囲にある。
【００３１】
処理装置は、粉末材料を加工して、反応、液化、せん断、圧縮、伸長、表面更新、分布、分散により、他の作用からの干渉効果を最小限にして単独で、又は作用の望ましい組合せで、物理化学的変化を与えながら、構成成分同士の密接な相互作用を達成する能力を有する。ＦＬＥにより行われる加工によって、３次元の力場において必要な均一性をもたらして、材料の劣化により生じ得るデッドスポット又はホットゾーンをなくす。処理装置は、超放射状せん断をなくすことにより、安定した、改良されたプロセス制御を達成する。造粒ゾーンにおいてＦＬＥにより施される均一なせん断は、調合中の粉末材料の劣化若しくは望ましくない副産物を防ぐ又は減らすのに役立つ。処理装置は、粉末材料に対して行われる加工についての空間的制御及び時間的制御の選択肢をもたらす。前述したＦＬＥ、或いはスクリュー速度及びバレル温度、又はスクリュー構成におけるＦＬＥの位置などのプロセスパラメータを変化させることにより、調合中の粉末材料に対して行われる加工に定性制御及び定量制御を行うことができる。造粒ゾーンに（１つ又は複数の）ＦＬＥを位置決めすることは、整数ローブニーディング要素と比べて材料の停滞を防ぐ点で有利である。加えて、ＦＬＥは、組成物の４％ｗ／ｗという最小量の添加剤を有する、薬物負荷の大きい組成物との調合における混合能力により、固有の利点をもたらす。
【００３２】
処理装置でＦＬＥを使用することにより、はるかに広範囲の処理量にわたる定常状態を示す均一なトルクをもたらす。例によって示すように、処理装置でＦＬＥを使用することにより、処理される粉末材料に均一な加工が行われ、流れ強度及び細粒強度などの望ましい特性を有する対称形状の粒子が得られることに寄与することになる。ＦＬＥを用いた処理中にホットスポットがないことにより、細粒の孔径及び骨格密度が向上する。細粒の形態及びその他の物理的特性の向上により、そのような細粒から調製される錠剤の重量均一性及び破砕性がより良好に制御される。
【００３３】
流体の凝集及び均一な分布は、造粒ゾーン内で同時に生じる。造粒ゾーンは、別個の粉砕ステップを必要とすることなく、細粒の分粒にも関与している。
【００３４】
実施形態によれば、粉末吸入ゾーンは、１つ又は複数の成分、１つ又は複数の結合剤、及び場合により１つ又は複数の他の添加剤を異なる供給速度で受けるための１つ又は複数のフィーダを備えている。
【００３５】
流体吸入ゾーンは、高圧及び一定の低速度で水蒸気又は蒸気を受けるための入口を備えている。水蒸気又は蒸気を、投入混合物の毎分２．５％〜４％ｗ／ｗの速度で導入することができる。
【００３６】
実施形態によれば、流体吸入ゾーンは、一定の低速度で液体を受けるための入口を備えている。液体の例としては、水又は溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。蠕動ポンプなどの適切な装置を使用して、液体を処理装置の流体吸入ゾーンに導入することができる。実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分１％〜２０％ｗ／ｗの速度で導入される。特定の実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分２％〜５％ｗ／ｗの速度で導入される。特定の実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分５％〜１０％ｗ／ｗの速度で導入される。特定の実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分１０％〜１５％ｗ／ｗの速度で導入される。
【００３７】
実施形態によれば、粉末吸入ゾーン及び流体吸入ゾーンを、単一の吸入ゾーンとして構成してもよい。単一の吸入ゾーンは、粉末材料及び液体を受けるための別々の入口を有することができる。
【００３８】
実施形態によれば、粉末吸入ゾーン及び流体吸入ゾーンを、単一の吸入ゾーンとして構成してもよい。
【００３９】
実施形態によれば、処理装置のバレル温度は、造粒の実施中、７０℃未満である。実施形態によれば、処理装置のバレル温度は、造粒の実施中、５０℃未満である。特定の実施形態によれば、処理装置のバレル温度は、造粒の実施中、約３０℃である。
【００４０】
実施形態によれば、処理装置は、（１つ又は複数の）水分吸収添加剤を受けるための水分吸収吸入ゾーンと、（１つ又は複数の）水分吸収添加剤を造粒ゾーンからの細粒と混合するための混合ゾーンとをさらに含む。（１つ又は複数の）水分吸収添加剤を処理装置に導入するために、サイドフィーダを設置してもよい。（１つ又は複数の）水分吸収添加剤を、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はこれらの組合せから選択することができる。約５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜２０％ｗ／ｗの（１つ又は複数の）水分吸収添加剤を加えてもよい。
【００４１】
実施形態によれば、処理装置は、処理装置の様々なゾーンの間、例えば、供給吸入ゾーンと造粒ゾーンとの間、又は造粒ゾーンと排出ゾーンとの間に１つ又は複数の中間推移ゾーンをさらに含む。一例では、中間推移ゾーンは搬送ゾーンである。
【００４２】
一例では、処理装置は、出口にダイのない共回転ツインスクリュー押出機である。実施形態によれば、処理装置の長さと直径の比は６０未満である。処理装置の長さと直径の比を変化させて、造粒プロセスに合わせることができる。スクリュー構成を変化させて、希望に応じた粒度分布又は他の特徴を有する製品を得ることができる。スクリュー構成は、両方のスクリューがフラクショナルジオメトリを持つすべての要素を有していても、各スクリューの長さの半分以上がフラクショナルジオメトリを持つ要素を有していても、各スクリューの長さの少なくとも３分の１がフラクショナルジオメトリを持つ要素を有していてもよい。そのような異なるスクリュー構成により、細粒の特徴に差のある細粒が得られる。
【００４３】
処理装置は、材料の停滞を確実になくし、調合材料の滞留時間を確実に短縮する要素を備えることができる。
【００４４】
実施形態において、プロセスは、１つ又は複数の成分及び１つ又は複数の結合剤を処理装置に供給するステップと、混合物を造粒するのに十分であるが混合物を湿らせすぎない最適量の流体を、流体吸入ゾーンを通して導入するステップと、造粒ゾーン内で均一な高いせん断力を用いて混合物を造粒するステップと、処理装置から細粒を直接得るステップとを含む。
【００４５】
造粒ゾーンにフラクショナルジオメトリを有するツインスクリュー処理装置により、造粒プロセスに関する以下の特定の実施形態が本開示の範囲に含まれる。
【００４６】
特定の実施形態において、本開示は、
ａ）活性物質、結合剤、水、及び場合により添加剤を含む投入混合物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに投入混合物を通すステップと、
ｃ）搬送要素を備えている搬送ゾーンを通して細粒を搬送し、出口に向けるステップと、
ｄ）湿った細粒を集めて、乾燥による損失が１．５％ｗ／ｗ未満になるまで乾燥させるステップと
を含む造粒方法に関する。
【００４７】
平均粒径に関して本明細書で使用されるように、「大きく影響される」という用語は、平均粒径が７０ミクロン未満で変化することを意味する。
【００４８】
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、得られる乾燥細粒の平均粒径が、供給速度の４倍変化によって大きく影響されない。
【００４９】
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の平均粒径が、破砕性試験が続くふるい分析の後で、破砕性試験が続くふるい分析の前の細粒の平均粒径と比べて大きく影響されない。
【００５０】
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の中央孔径（面積）が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の中央孔径（面積）の少なくとも６倍であり、中央孔径（面積）が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される。
【００５１】
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の平均孔径が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の平均孔径の少なくとも１．５倍であり、平均孔径が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される。
【００５２】
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の見かけの骨格密度が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の見かけの骨格密度より大きく、見かけの骨格密度が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される。
【００５３】
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒のパーセント多孔率が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒のパーセント多孔率より大きく、パーセント多孔率が、高圧水銀多孔率メータ（Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９−ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）を用いて判定される。
【００５４】
実施形態によれば、粉末材料は、水分に敏感及び／又は熱に敏感な成分を含む。
【００５５】
実施形態によれば、粉末材料としては、食品、鉱石、農業用品（例えば肥料）、洗浄剤、触媒、化学物質、及び生物活性成分を含む群から選択され得る（１つ又は複数の）活性成分が挙げられる。実施形態によれば、生物活性成分としては、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、並びに化粧品、家畜、及び植物に使用するための成分が挙げられる。
【００５６】
実施形態によれば、ＡＰＩは、抗感染薬、抗菌薬、抗ヒスタミン薬及びうっ血除去薬、抗炎症薬、抗寄生虫剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗アメーバ薬、又は抗トリコモナス薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、解熱薬、抗ぜんそく薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、降圧薬、去痰薬、電解液、緩下薬、植物性医薬品、筋弛緩薬、及び利尿薬などの様々な薬効分類に属する薬物から選択される。実施形態によれば、ＡＰＩは、２つ以上の薬物の組合せであってよい。ＡＰＩの量は、様々な要因、例えば、意図する治療用途、剤形、投薬計画、患者集団などに応じて変化し得る。いくつかの実施形態によれば、ＡＰＩの量は、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）などの規制機関により承認された治療用量を提供するものであることが適切である。
【００５７】
実施形態によれば、粉末材料としては、ジャガイモ、小麦、又はコーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グアーガム、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどの医薬品用途に適した結合剤がさらに挙げられる。特定の実施形態によれば、結合剤は、ＰＶＰＫ３０、ＰＶＰＫ９０などのポリビニルピロリドンである。
【００５８】
（１つ又は複数の）結合剤の量は、ＡＰＩ及び他の成分の種類並びに量に応じて決まる。実施形態によれば、（１つ又は複数の）結合剤の量は２．５％〜５％であり得る。
【００５９】
実施形態によれば、プロセスにより得られる細粒を、従来公知の添加物、調整剤、又は添加剤と混合し、さらに処理して錠剤及びカプセルなどの医薬品剤形にする。
【００６０】
１つ又は複数の添加剤としては、従来使用されている崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味剤、矯味剤、希釈剤、流動促進剤、湿潤剤、発泡性酸−塩基カップル、着色剤、又はこれらの組合せなどの、ＡＰＩと共に使用するための薬学的（又は生理学的）に許容される適切な添加剤が挙げられる。
【００６１】
処理装置内での短い滞留時間や低温などのパラメータ、及び別個の乾燥ステップ、例えば、熱乾燥、機械乾燥、誘電乾燥、超臨界乾燥、自然乾燥、又は対流乾燥が不要なことにより、開示された処理装置及びプロセスは、水分に敏感及び／又は熱に敏感な成分を含む混合物の造粒に適したものとなる。
【００６２】
プロセスは、処理装置の外部での乾燥ステップを必要とすることなく、略球形の均一な細粒を直接作る能力を有する。
【実施例】
【００６３】
実施例１Ａ
2019515792.tif 000003
塩酸メトホルミン及びポリビニルピロリドンを計量して配分した。塩酸メトホルミンの塊を分離し、ポリビニルピロリドンをメッシュ＃４０に通して、Ｖ型ブレンダで約５分間、塩酸メトホルミンと混合した。
【００６４】
処理装置：Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ  ＳＴＥＥＲ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ
2019515792.tif 000004
2019515792.tif 000005
【００６５】
処理パラメータ：供給速度−１０．０Ｋｇ／時間、スクリュー速度−８００ｒｐｍ、流体取込み−６〜７％ｗ／ｗ
【００６６】
結果：粒度分布［ふるい番号（保持された累積重量％）］
＃３０（１７．７１）、＃４０（２９．６３）、＃６０（５４．９４）、＃８０（７２．８８）、＃１００（８１．６８）、中央径＝３００ミクロン
【００６７】
細粒のパラメータ：かさ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．４１６、タップ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．５７２、圧縮性指数（％）＝２７．２７３、ハウスナー比＝１．３７５、ＬＯＤ（％）＝１．０１
【００６８】
フラクショナルローブ処理装置を用いて、薬物負荷９５％を有する流動性及び高圧縮性の細粒が得られた。
【００６９】
アスペクト比：
アスペクト比は、最小径と最大径の比である。アスペクト比は、物体の真円度を定める。アスペクト比１は円を表す。
【００７０】
細粒のアスペクト比は、ビデオ測定システム（ＶＭＳ−３０２０Ｆ）を用いて計算された。
【００７１】
＃４０で保持された細粒を撮影して、ＶＭＳのスクリーンに保持した。細粒粒子の明瞭な画像が得られるように倍率を調節した。ＶＭＳ−３０２０Ｆでデジタルルーラを用いて最小径及び最大径を測定した。測定は、約２０の粒子について行われた。また、これらの粒子について画像を取り込んだ。その後、最小径及び最大径の値を用いてアスペクト比を計算した。％ＲＳＤを計算したところ、限度内であることがわかった。個々の粒子のアスペクト比を計算し、２０の粒子の平均アスペクト比を計算した。
2019515792.tif 000006
【００７２】
平均アスペクト比０．８〜１が一貫して認められた。
【００７３】
実施例１Ｂ
2019515792.tif 000007
塩酸メトホルミン及びポリビニルピロリドンを計量して配分した。塩酸メトホルミンの塊を分離し、ポリビニルピロリドンをメッシュ＃４０に通して、Ｖ型ブレンダで約５分間、塩酸メトホルミンと混合した。
【００７４】
処理装置：Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ
2019515792.tif 000008
2019515792.tif 000009
【００７５】
処理パラメータ：供給速度−１０．０Ｋｇ／時間、スクリュー速度−８００ｒｐｍ、流体取込み−６〜７％ｗ／ｗ
【００７６】
結果：粒度分布［ふるい番号（保持された累積重量％）］
＃３０（２０．３４）、＃４０（３３．５２）、＃６０（５９．７７）、＃８０（７３．５８）、＃１００（８０．８０）、中央径＝３３０ミクロン
【００７７】
細粒のパラメータ：かさ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．４１５、タップ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．５６２、圧縮性指数（％）＝２６．０８７、ハウスナー比＝１．３５３、ＬＯＤ（％）＝１．０６
【００７８】
フラクショナルローブ処理装置を用いて、薬物負荷９７％を有する流動性及び高圧縮性の細粒が得られた。
【００７９】
実施例２：湿式造粒
2019515792.tif 000010
【００８０】
手順：塩酸メトホルミン及びその他の添加剤を計量して配分した。塩酸メトホルミンをメッシュ＃２０に通して塊を除去した。ＰＶＰ  Ｋ３０、アルファ化デンプン、及びＰＶＰ  Ｋ９０をメッシュ＃６０に通し、塩酸メトホルミンに添加した。これを２〜３分混合して、しっかり閉まるポリバッグに保存した。
【００８１】
処理装置の構成：
機械：Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ、Ｌ／Ｄ：６０、ＦＬＥ長さ＝２．５％
スクリュー構成：下記の表５は、実施例２の処理装置のスクリュー構成を示す。
2019515792.tif 000011
【００８２】
要素の略語一覧
ＲＳＥ−右回りスクリュー要素、ＲＦＶ−レギュラーフライトショベル要素、ＲＦＮ−レギュラーフライトショベル要素−ノーマル、ＮＲＦ−ノーマル−ＲＦＶ（推移要素）、ＲＫＢ−右回りニーディングブロック、ＦＫＢ−フラクショナルニーディングブロック
【００８３】
バレル温度（℃）：下記の表６は、実施例２の処理装置のバレル温度プロファイルを示す。
2019515792.tif 000012
【００８４】
処理条件：
供給速度：１５０ｇ／分、スクリュー速度：５００ｒｐｍ、流体取込み：４．５ｍｌ／分
【００８５】
結果
１．細粒の粒度分布（ふるい番号、保持された累積重量％）：
＃２０＝２５．４０、＃４０＝４８．０．８、＃６０＝６０．９７、＃８０＝６７．９０、＃１００＝７４．２３
２．細粒特性：
かさ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．４０２、タップ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．５６６、圧縮性指数（％）＝２８．９８６、ハウスナー比＝１．４０８、ＫＦによる水分量＝０．９％
【００８６】
所見：薬物負荷９５％を有する効率的な造粒を、造粒ゾーンにおいて（１つ又は複数の）ＦＬＥ長さ２．５％で実行することができた。
【００８７】
実施例３：湿式造粒
2019515792.tif 000013
【００８８】
手順：すべての成分を計量して配分した。塩酸メトホルミンをメッシュ＃２０に通すことにより、塩酸メトホルミンの塊を分離した。他のすべての添加剤をメッシュ＃６０に通し、塊を分離した塩酸メトホルミンに添加した。混合物を２〜３分混合した後にツインスクリュー処理装置に供給した。
【００８９】
処理装置の構成：
機械：Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ、Ｌ／Ｄ＝６０（ＳＴＥＥＲ、インド）
スクリュー構成：下記の表８は、実施例３の処理装置のスクリュー構成を示す。
2019515792.tif 000014
【００９０】
バレル温度（℃）：下記の表９は、実施例３の処理装置のバレル温度プロファイルを示す。
2019515792.tif 000015
【００９１】
処理／機械パラメータ：スクリュー速度  ８００ｒｐｍ、供給速度  ２０Ｈｚ（２００．０ｇ／分）、流体取込み  ７％ｗ／ｗ
【００９２】
結果
１．粒度分布（ふるい番号、保持された累積重量％）：
＃２０＝１６．１２、＃４０＝４９．７７、＃６０＝６６．００、＃１００＝７６．２７、
中央径  ４３０ミクロン
２．細粒特性：
かさ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．５００、タップ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．６２５、圧縮性指数（％）＝２０．００、ハウスナー比＝１．２５、乾燥による損失（％ｗ／ｗ）＝１．０６
【００９３】
実施例４
水活性造粒（湿式造粒）プロセスにおける（ツインスクリュー処理装置のスクリュー構成の）フラクショナルローブジオメトリ及び２ローブジオメトリが細粒の特徴に与える影響の比較評価
2019515792.tif 000016
【００９４】
手順：長さと直径の比（Ｌ／Ｄ）が９、Ｄｏ／Ｄｉが１．７１の２０ｍｍ共回転ツインスクリュー処理装置（ＳＴＥＥＲ）を用いて造粒を行った。２つの主な実験を行った。スクリュー構成（フラクショナルローブ要素のない）のニーディングゾーン（３０ｍｍ）で２ローブ要素を１０００ｒｐｍのスクリュー速度で使用することによる一方の実験を、以下でＢＬＰ実験と呼ぶ。スクリュー構成のニーディングゾーン（３０ｍｍ）でフラクショナルローブ要素を１０００ｒｐｍのスクリュー速度で使用することによる他方の実験を、以下でＦＬＰ実験と呼ぶ。
【００９５】
予め湿らせた粉末（８％ｗ／ｗの水）を、フィーダを用いてバレルに供給した。この粉末は、バレルのニーディングゾーンを通り、湿った細粒の塊が排出された。湿った細粒の塊を、乾燥による損失が１．５％ｗ／ｗになるまで熱風炉において５０℃で乾燥させた。乾燥した細粒を、（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９を用いて）粒径、破砕性、形態、及び多孔率について特徴付けした。
【００９６】
各実験について、プロセスを（３０、６０、及び１２０ｇ／分）の異なる供給速度で繰り返し、対応する細粒群を集めた。したがって、スクリュー構成のニーディングゾーンの２ローブ要素を用いて、ａ）３０ｇ／分の供給速度で行った実験をＢＬＰ１と呼び、ｂ）６０ｇ／分の供給速度で行った実験をＢＬＰ２と呼び、ｃ）１２０ｇ／分の供給速度で行った実験をＢＬＰ３と呼ぶ。同様に、スクリュー構成のニーディングゾーンのフラクショナルローブ要素を用いて、ａ）３０ｇ／分の供給速度で行った実験をＦＬＰ１と呼び、ｂ）６０ｇ／分の供給速度で行った実験をＦＬＰ２と呼び、ｃ）１２０ｇ／分の供給速度で行った実験をＦＬＰ３と呼ぶ。
2019515792.tif 000017
【００９７】
表１２、図１、及び表１３、図２は、ＢＬＰ実験及びＦＬＰ実験のスクリュー構成を示す。
2019515792.tif 000018
2019515792.tif 000019
【００９８】
ＢＬＰ及びＦＬＰから得られた細粒の特性の比較：
各実験により得られた湿った塊を、乾燥による損失が１．５％ｗ／ｗ未満になるまで熱風炉において５０℃で乾燥させた。乾燥した細粒を粒径、形状、破砕性、流動性、及び多孔率について特徴付けした。
【００９９】
バッチＢＬＰ１及びＦＬＰ１の細粒を、０．５％のステアリン酸マグネシウムで潤滑し、回転圧縮機の１１ｍｍ円形打抜機で、平均重量５２５ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の物理的特性も評価した。
【０１００】
１．粒径及び形状分析：
一連のふるい（１５０、１８０、２５０、４２０、６００、及び８５０μｍ）を使用して、細粒を２ｍｍの振幅で５分間、ふるい振とう機に入れた。各ふるいによって保持された細粒の量を判定した。ふるい振とう機（Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、インド）を使用してふるい分析を行った。
2019515792.tif 000020
【０１０１】
所見：ＢＬＰ実験及びＦＬＰ実験により得られた細粒のＤ５０値を図３に示す。ＦＬＰのＤ５０値は供給速度と無関係であることが認められた。また、ＢＬＰの細粒は、ＦＬＰの細粒と比べて、すべてのバッチで明らかに大きかった。したがって、過造粒の可能性は、ＦＬＰと比べてＢＬＰの方が高い。しかしながら、微粒子に大きな差はなく、造粒されない粉末の割合が両方のジオメトリの場合に異なっていないことを示す。また、ＦＬＰ実験により作られた細粒の平均粒径は一定のままであり、ＢＬＰ実験により作られた細粒と比べて、供給速度の変化に大きく影響されないことが認められた。
【０１０２】
細粒の形態を確認するために、８５０μｍ超の粒子を分離して、写真撮影した（図４Ａ及び図４Ｂ）。フラクショナルジオメトリを用いて作られたＦＬＰ実験の細粒は、２ローブジオメトリを使用して作られたＦＬＰ実験の細長い棒状の細粒と比べて、回転楕円体に近い対称の形態を有することがわかる。
【０１０３】
２．細粒の破砕性試験：
破砕性試験装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、インド）を使用して細粒の破砕性試験を行い、試験の前後に比較ふるい分析を行うことにより、細粒の引張強度を判定した。２０ステンレス鋼ビーズ（平均直径４ｍｍ）を用いて１０グラムの細粒に落下衝撃を与えることにより、破砕性試験装置を２５ｒｐｍで１０分間作動させた。その後、ビーズを除去し、細粒のふるい分析を行った。
【０１０４】
所見：図５Ａ及び図５Ｂは、ＢＬＰ実験及びＦＬＰ実験により得られた粒子のＤ５０値に与える破砕性試験の影響を示す。ＦＬＰ実験による細粒の対称性が高いことにより、３つの異なる供給速度における細粒の破砕性が大幅に低くなっていると思われる。ＢＬＰ実験による細粒のＤ５０値は２５〜３０％減少したが、ＦＬＰ実験による細粒の場合には、Ｄ５０値の減少は大幅に少なくなった（１０〜１５％の減少）。これは、ＦＬＰ粒子の対称形状が本質的により高い引張強度をもたらすことによる。
【０１０５】
３．流動特性：
細粒の流動特性を、かさ密度（ＢＤ）、タップ密度（ＴＤ）、安息角、ハウスナー比（ＨＲ）、及びカール指数（ＣＩ）に関して測定した。
2019515792.tif 000021
【０１０６】
所見：ＢＬＰ実験及びＦＬＰ実験による細粒のかさ密度値に大きな差はない。しかしながら、ＦＬＰ実験による細粒の安息角は、３つのすべてのバッチについて、ＢＬＰ実験による細粒よりも大幅に小さい。安息角が小さいほど、球形の形態によるＦＬＰ細粒の流動特性が高いことを示す。
【０１０７】
４．多孔率
多孔率を判定するために、ＢＬＰ１実験及びＦＬＰ１実験による細粒を選択した。これら２つのバッチは、同様の粒度分布を有していた。各バッチの細粒を、＃４０ふるいを通して分粒し、＃６０ふるいに保持された分について、高圧水銀多孔率メータ（ＡｕｔｏＰｏｒｅ  ＩＶ  ９５００  Ｖ１．０９、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて多孔率評価を行った。
2019515792.tif 000022
【０１０８】
所見：中央孔径、平均孔径、及び見かけの骨格密度の値が、ＦＬＰ実験により得られた細粒では、ＢＬＰ実験による細粒と比べて、著しく高いことが認められた。ＦＬＰ実験により得られた細粒の中央孔径（面積）は６倍、平均孔径は５０％未満、見かけの骨格密度は２５％未満増加した。パーセント多孔率のわずかな差については、細粒の平均孔径、骨格密度、及び中央孔径により認められる差との関連性を理解するために、さらなる調査が必要である。
【０１０９】
５．錠剤の特性：
錠剤を、重量偏差、硬度、破砕性、及び崩壊時間について評価した。
【０１１０】
所見：ＢＬＰ実験の細粒から調製された錠剤は、ＦＬＰ実験の細粒から調製された錠剤と比べて著しく高い重量偏差を示した。これは、ホッパからの細粒の流れを明らかに妨げる、粒子の不規則な形状によるものであり得る。ＦＬＰ実験による細粒は、ＢＬＰ実験による細粒と比べて、重量偏差及び破砕性についての厳しい制御を示す。これは、より良好な流動性及びより大きい孔径によるものであり得る。錠剤の硬度及び破砕性は、大きく異なっていなかった。ＦＬＰ実験の細粒から調製された錠剤の崩壊時間は、ＢＬＰ実験の細粒から調製された錠剤と比べて、わずかに速い。これも、細粒の対称形状によるものであり得る。
【０１１１】
ＢＬＰ実験及びＦＬＰ実験における細粒の処理中のトルクの比較：
トルク評価：アナログトルク取得システムを用いて、各実験中のトルクを０．５秒ごとにオンラインで測定し分析した。
【０１１２】
所見：前述した３つの異なる供給速度における、ＦＬＰ実験の場合の平均トルク（図６）及びトルクプロファイル（図７Ａ、図７Ｂ、及び図７Ｃ）は、ＢＬＰ実験と比べて著しく低いことがわかった。フラクショナルローブジオメトリにより得られた定常状態は、突然の乱れがなく、より一貫性があることが認められる。フラクショナルローブジオメトリにより認められた平均トルクは、おそらくは停滞がない（デッドスポット又はホットスポットがない）ことにより、供給速度に伴う変化を示さなかった。
【０１１３】
これをさらに理解するために、両方のジオメトリ（２ローブ及びフラクショナル）についての数理シミュレーションを行って、有限要素モデルを用いて圧力場をマッピングした。
【０１１４】
数理モデル：
計算領域を形成する数値的調査について、１０ｍｍ厚さの２ローブ輪郭及びフラクショナルローブ輪郭を考慮した。これらのローブを、モデリング加工において固定壁を形成する２つの互いに交差する円筒穴の中心で旋回させた。これらのローブは、旋回点の周りで同じ方向に動く境界を形成する（共回転）。ローブ同士の向きを４５°及び９０°にして、定常状態の分析を行った。
【０１１５】
３次元の保存則及び局所的平衡の離散化のための有限体積法を用いる数理シミュレーション（ＡＮＳＹＳ１６）を、各離散化セルに書き込んで、「制御体積」を設定した。変位拡散方程式を使用して、離散化セルを変形させた。
【０１１６】
色輪郭の形の壁せん断応力及び圧力場を、ＢＬＰプロファイル及びＦＬＰプロファイルの両方について捕捉した。壁せん断変動は、ＢＬＰの場合により顕著であり、おそらくはトルク変動の原因となることが認められた。圧力輪郭は、右側と左側との間に大きな非対称性を示した。
【０１１７】
所見
ＢＬＰ実験及びＦＬＰ実験についてのトルクパラメータ及び細粒特性の比較は、以下の通りである。
１）ＦＬＰは、はるかに広範囲の処理量にわたって、均一なトルクを示す定常状態をもたらす。
２）より均一な加工が行われることにより、ＦＬＰにより対称形状の粒子が得られた。
３）粒子のより良好な対称性により、流動性及び破砕性などの望ましい特性が得られた。
４）より低い平均トルクが、より低い比力学的エネルギー（ＳＭＥ）に変わることにより、特に多孔構造が得られた。
５）数理モデリングは、ＢＬＰの一貫性のないトルクがホットスポットの存在を示す高い壁圧力によるものであることを示す。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
開示されたプロセス及び処理装置は、乾燥した均一な細粒を得るための効率的で費用効果の高い連続システムを提供する。
【０１１９】
開示されたプロセスは、大規模に実現可能であり、錠剤及びカプセルなどの単位剤形にさらに処理されるようになっている大量の均一な細粒の迅速な製造に適している。
【０１２０】
粉末材料を造粒するのに十分であるが粉末材料を湿らせすぎない最適量の流体を、開示されたツインスクリュー処理装置の構成と組み合わせて使用することにより、別個の乾燥及び／又は粉砕ステップを必要とすることなく、均一な大きさの乾燥細粒が得られる。得られる細粒は、自由に流動する能力、圧縮性、必要な粒度分布、及び細粒強度などの望ましい細粒特性を有する。調合される生産品の粒度分布は、（１つ又は複数の）ＦＬＥをスクリュー構成内に適切に位置決めし、バレル温度又はスクリュー速度を変化させることによって制御される。
【０１２１】
さらに、開示されたプロセスは、流体を一定速度で造粒プロセス全体に導入することによって、造粒助剤と造粒される混合物の比を制御する。
【０１２２】
提供される処理装置は、高い薬物負荷の組成物にも適している。（１つ又は複数の）ＦＬＥの効率的な混合能力により、高い薬物負荷を持つ組成物を、組成物の５％ｗ／ｗ未満という最小量の添加剤と調合することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ−４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年12月18日(2018.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【図１】実施例４による２ローブ処理装置のスクリュー構成を示す図である。
【図２】実施例４によるフラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成を示す図である。
【図３】実施例４によるによる２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験から得られた細粒のＤ５０値を示す図である。
【図４Ａ】実施例４による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験から得られた８５０μｍ超の細粒の形態を示す図である。
【図４Ｂ】実施例４によるフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験から得られた８５０μｍ超の細粒の形態を示す図である。
【図５Ａ】実施例４による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験から得られた細粒のＤ５０値に与える破砕性試験の影響を示す図である。
【図５Ｂ】実施例４によるフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験から得られた細粒のＤ５０値に与える破砕性試験の影響を示す図である。
【図６】実施例４による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における平均トルクを示す図である。
【図７Ａ】実施例４による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における、３つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの１つを示す図である。
【図７Ｂ】実施例４による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における、３つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの１つを示す図である。
【図７Ｃ】実施例４による２ローブ処理装置（ＢＬＰ）の実験及びフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）の実験における、３つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの１つを示す図である。
【図８Ａ】様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。
【図８Ｂ】様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
吸入ゾーンは、１つ又は複数のショベル要素を有する。加えて、吸入ゾーンは、供給物の吸入を連続的に助ける１対又は複数対の深型フライトショベル要素を有する。「深型フライトショベル」という用語は、米国特許出願公開第２００８／００５６０５８号に開示された要素に関して理解することができる。米国特許出願公開第２００８／００５６０５８号は、「深型フライトショベル」要素を、鋭角の溝を形成する要素であると定義している。ここで、鋭角は、吸入要素の軸線に対して吸入要素から離れていく材料の流れ方向において計測されたものをいう。
【国際調査報告】
2019515792.tif 000035