(57)【要約】  本発明は、ベンザゼピン誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用を公開した。本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は以下のような構造を有する。本発明のベンザゼピン誘導体はＴＬＲファミリーおよび関連するシグナル経路、特にＴＬＲ８に対して優れた調節作用を有し、ＴＬＲファミリーおよびＴＬＲに関連するシグナル経路が介する様々な疾患、特にＴＬＲ８が介する様々な疾患、たとえば癌、自己免疫系疾患、感染、炎症、移植拒絶、移植片対宿主病などを有効に治療、緩和および／または予防することができる。【化１】2019518728.tif 000195
2019518728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【化１】
2019518728.tif 000159
（ただし、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｌ１は連結結合、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＯ（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲａＲｂ）ｖ、−（ＣＲａＲｂ）ｕＳ（Ｏ）０−２（ＣＲａＲｂ）ｖ、  −（ＣＲａＲｂ）ｕＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖまたは−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＣＲａＲｂ）ｖであり、
Ｒは二環、三環または四環の縮合環基から選ばれ、前記縮合環基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅおよび−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅのうちの１個または複数個の基で選択的に置換されたもので、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
Ｌ２は連結結合、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｍ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＯ（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲａ１Ｒｂ１
）ｖ  、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＳ（Ｏ）０−２（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖまたは−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖであり、
各Ｃｙ１は独立にシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で、前記Ｃｙ１は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１個または複数個の基で選択的に置換されたものであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３はその両方に連結するＣ原子とともにＣ３−８シクロアルキル基または３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜８員のヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたものであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
ＲＡは−ＯＲｄ１または−ＮＲｄ１Ｒｅ１から選ばれ、
ＲＢは−ＮＲｄ１Ｒｅ１から選ばれ、
各Ｒａ、各Ｒｂ、各Ｒａ１および各Ｒｂ１はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜
８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜６元ヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたもであるか、
あるいは、ＲａおよびＲｂ、またはＲａ１およびＲｂ１はその両方に連結するＣ原子とともにＣ３−８シクロアルキル基または３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｃおよび各Ｒｃ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
各Ｒｄ、各Ｒｅ、各Ｒｄ１および各Ｒｅ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ１またはＲｅ１は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、ＲｄおよびＲｅ、またはＲｄ１およびＲｅ１はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置で１〜３個の、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｄ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２から選ばれる１種または複数種の置換基で置換されたものであり、
各Ｒｄ２および各Ｒｅ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ２またはＲｅ２は無置換ものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されれたものであるか、あるいは、Ｒｄ２およびＲｅ２はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ｕは独立に０、１、２または３であり、
各ｖは独立に０、１、２または３であり、
各ｍは独立に１、２、３、４、５または６である。）
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にＨから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ１は連結結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒｄ１およびＲｅ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜８員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記Ｒｄ１またはＲｅ１は無置換のもの、または任意の部位で１個のヒドロキシ基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、前記Ｒｄ１およびＲｅ１はその両方に連結するＮ原子とともにＣ３−８ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置でＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基またはアミノＣ１−３アルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたものである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲＢは−ＮＨ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒは８〜２０員の置換または無置換の二環、三環または四環の縮合環基で、好ましくは以下のＲ−１〜Ｒ−１９のいずれかの構造である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【化２】
2019518728.tif 000160
（各Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
各Ｒ８は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒ
ｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅおよび−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅのうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
各ｎは独立に１、２または３であり、
ここで、Ｌ２、Ｃｙ１、ＲｄおよびＲｅの定義は請求項１に記載の通りである。）
【請求項７】
各Ｒ７は独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ或−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または３個の置換基で選択的に置換されたもので、
および／または、各Ｒ７ａは独立に水素またはＣ１−６アルキル基で、
および／または、各Ｒ８は独立に水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで、
および／または、Ｌ２は連結結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−で、
および／または、各Ｃｙ１は独立してＣ３−１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基で、前記Ｃｙ１は無置換のものまたは任意の部位でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたもので、
および／または、各Ｒｄ、各Ｒｅ、各Ｒｄ２および各Ｒｅ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリー
ル基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ２およびＲｅ２は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、前記ＲｄおよびＲｅはその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、
あるいは、Ｒｄ２およびＲｅ２はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
各Ｒ７は独立に水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミリジル基、ベンジル基、
【化３】
2019518728.tif 000161
2019518728.tif 000162
2019518728.tif 000163
である、請求項６または７に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＩ）、（ＩＪ）、（ＩＫ）または（ＩＬ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩；
一般式（ＩＡ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化４】
2019518728.tif 000164
（ただし、
【化５】
2019518728.tif 000165
は単結合または二重結合であり、
ＹはＯまたはＳであり、
ＵはＮ、Ｃ（Ｒ８）またはＣ（Ｏ）で、ＶはＮ、Ｃ（Ｒ８）またはＮ（Ｒ７ａ）で、かつ、
【化６】
2019518728.tif 000166
、ＵおよびＶは、
１）
【化７】
2019518728.tif 000167
が二重結合で、ＵがＮで、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
２）
【化８】
2019518728.tif 000168
が二重結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＮである組み合わせ、
３）
【化９】
2019518728.tif 000169
が二重結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
４）
【化１０】
2019518728.tif 000170
が単結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
５）
【化１１】
2019518728.tif 000171
が単結合で、ＵがＣ（Ｏ）で、ＶがＮ（Ｒ７ａ）である組み合わせのいずれかであり、
ｎは１であり、
Ｌ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＢ）または（ＩＣ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１２】
2019518728.tif 000172
（ただし、
【化１３】
2019518728.tif 000173
は単結合または二重結合であり、
Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＤ）または（ＩＥ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１４】
2019518728.tif 000174
（ただし、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＦ）または（ＩＧ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１５】
2019518728.tif 000175
（ただし、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＨ）または（ＩＩ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１６】
2019518728.tif 000176
（ただし、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＪ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体ま
たは薬学的に許容される塩：
【化１７】
2019518728.tif 000177
（ただし、
【化１８】
2019518728.tif 000178
は単結合または二重結合であり、ＺはＮ（Ｒ７ａ）またはＳであり、
ｎは１または２であり、
Ｌ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＫ）または（ＩＬ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１９】
2019518728.tif 000179
（ただし、ＺはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＳであり、
Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
【請求項１０】
前記式（Ｉ）で表される化合物は以下のいずれかの化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【化２０】
2019518728.tif 000180
2019518728.tif 000181
2019518728.tif 000182
2019518728.tif 000183
2019518728.tif 000184
2019518728.tif 000185
2019518728.tif 000186
2019518728.tif 000187
2019518728.tif 000188
2019518728.tif 000189
2019518728.tif 000190
2019518728.tif 000191
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の製造方法であって、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、
式Ｉ−ａで表される化合物を
【化２１】
2019518728.tif 000192
と下記のような鈴木カップリング反応させ、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程を含む方法１、
【化２２】
2019518728.tif 000193
式Ｉ−ｂで表される化合物をＲ−Ｍと下記のような鈴木カップリング反応させ、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程を含む方法２、
のうちのいずれかの方法である方法。
【化２３】
2019518728.tif 000194
（ただし、Ｍは臭素、塩素、ヨウ素または−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、前記Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲおよびＬの定義はいずれも請求項１〜１０のいずれかに記載の通りである。）
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物。
【請求項１３】
ＴＬＲｓ調節剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
ＴＬＲｓが介する関連疾患を治療、緩和および／または予防する薬物の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
前記薬物はＴＬＲｓが介する関連疾患を治療、緩和および／または予防するためにさらに１種または複数種のほかの種類の治療剤および／または治療方法と併用する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記の疾患は、癌、ウイルス感染、炎症、自己免疫性疾患、移植拒絶および移植片対宿主病のうちの１種または複数種である、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記のＴＬＲｓはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は出願日が２０１６年５月6日の中国特許出願ＣＮ２０１６１０２９６７４８．Ｘ、出願日が２０１６年７月２５日の中国特許出願ＣＮ２０１６１０５８９２１９．９、出願日が２０１６年１１月４日の中国特許出願ＣＮ２０１６１０９６５３６０．４、出願日が２０１７年１月１２日の中国特許出願ＣＮ２０１７１００２０２９８．６および出願日が２０１７年１月２４日の中国特許出願ＣＮ２０１７１００５４０３８．０の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
[技術分野]
本発明は、ベンザゼピン誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用に関する。
[背景技術]
Ｔｏｌｌ様受容体ファミリー（ＴＬＲｓ）は病原体関連分子パターンを認識する重要なタンパク質ファミリーで、感知して自然免疫応答を作動させ、そして獲得免疫応答の進行を促進することができる。ＴＬＲｓは主に免疫細胞、たとえば骨髄系樹状細胞（ｍＤＣ）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、単核球やＢ細胞（ＫａｗａｉとＡｋｉｒａ，  ２０１０）および肺で発現される。人体において、１０個超のＴＬＲｓが顕著な機能を有すると言われている。ＴＬＲ１／２／４／５および６は細胞膜に位置し、主な機能は細菌および真菌由来の細胞外大分子配位子を認識することである。逆に、ＴＬＲ３／７／８／９は細胞内におけるエンドソーム膜に位置し、主な機能は病原体細胞内由来の外因性核酸類を認識することである。多くのＴＬＲは特定のシグナル経路（主にＭｙＤ８８依存性経路）によって作用を発揮するが、異なるＴＬＲｓは異なる下流分子を調節することができる。特定のＴＬＲｓの加入によって異なる細胞群の活性化（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｌｔら，  ２０１０）および異なるパターンのサイトカインとほかの炎症性媒体の発生（Ｇｈｏｓｈら，  ２００６）が生じることで、異なる免疫応答が起こる。たとえば、配位子と結合すると、ＴＬＲ８が二量体を形成して配座が変わることによってアダプタータンパク質であるＭｙＤ８８が関与し、インターロイキン１受容体関連キナーゼを募り、下流シグナル経路の活性化につながるが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼや転写因子ＮＦ−kＢが含まれる。
【０００３】
エンドソームに位置するＴＬＲｓ、主にＴＬＲ７／８／９は既に抗癌免疫療法で非常に注目される新しい標的とされている（Ｋａｎｚｌｅｒら，  ２００７；  Ｋｒｅｉｇ  ２００８；  Ｓｍｉｔｓら，  ２００８；  Ｈｅｎｎｅｓｓｙら，  ２０１０；Ｋａｃｚａｎｏｗｓｋａら，  ２０１３；  Ｂｅｅｓｕら，  ２０１６）。たとえば、ＴＬＲ７が活性化したｐＤＣｓはウイルス性感染に応答し、高レベルのインターフェロンαを誘導し、そして主要細胞の内因性ウイルス抗原に対する適応Ｔ細胞応答を誘導する（Ｌｉｕら，  ２００９）。ＴＬＲ７／９と比べ、ＴＬＲ８は異なるサブタイプの免疫細胞における発現がより幅広い。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は強力な免疫応答抑制能力を有し、有効な癌免疫治療の主な障碍である。ＴＬＲ８シグナル経路はＴｒｅｇ細胞の抑制機能を逆転させて強烈な腫瘍抑制をさせるには必要十分条件であることが証明された。ＴＬＲ８選択的作動剤は有效にｍＤＣや単核球を含む多くの免疫細胞を活性化し（Ｇｏｒｄｅｎら，  ２００５）、癌細胞に対する適応免疫応答の発生を促進することができる（Ｋｒｕｇら，  ２００３；  Ｓｃｈｎｕｒｒら，  ２００５）。活性化したｍＤＣsはアポトーシスおよび死亡の腫瘍細胞を取り込み、そしてｐＤＣと比べ、より有効にＣＤ８＋ＣＴＬに腫瘍関連抗原を交差提示する（Ｂｅｒａｒｄら，  ２０００；  Ｄａｌｇａａｒｄら，  ２００５）。また、ｍＤＣが活性化し、ＴＮＦαおよびインターロイキン１２（ＩＬ−１２）の放出につながり、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の活性化を刺激する。ＮＫ細胞の活性化は抗体が介する細胞毒性（ＡＤＣＣ）の主な機序である。それで、ＡＤＣＣの強化による腫瘍細胞の殺
傷によって、ＴＬＲ８選択的阻害剤に重要な治療の可能性が提示された（Ｌｕら，  ２０１１）。一部のモノクローナル抗体療法は幅広く癌患者の治療に使用され、たとえばリツキシマブおよびトラスツズマブは、ＡＤＣＣによって治療作用を果たすことができる（Ｆｅｒｒｉｓ，２０１０）。実は、ｍＡｂ治療方法にＴＬＲ８作動剤を加えると、ＡＤＣＣが強化されることで、ｍＡｂ治療の効果が増加する（Ｆｅｒｒｉｓら，  ２０１５）。また、最近の研究では、ＴＬＲ８作動剤は直接抗腫瘍の作用を果たし、その免疫調節機能に依存しないことも示された（Ｉｇｎａｔｚ−Ｈｏｏｖｅｒら，  ２０１５）。そのため、ＴＬＲ８作動剤は単独で治療して作用を果たすだけでなく、宿主の免疫応答を強化することによって多くの化学療法および標的抗癌薬物の治療効果を増加させることができる。
【０００４】
病原微生物の核酸を認識するＴＬＲｓファミリーのメンバーのうち、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は高い相同性を有し、一部の人工合成の抗ウイルス作用を有する小分子、たとえばイミダゾキノリン（Ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）系小分子化合物（ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の配位子）を認識することができる。ＨＳＶに感染したモルモット性器ヘルペスモデルにおいてイミダゾキノリンを研究したところ、当該化合物は体外でウイルス複製に対する効果が低いが、体内で強い効果があることが見出され、このような化合物は免疫細胞の前炎症性サイトカインの生成を促進してサイトカインを調節し、抗ウイルス反応につながることが示された（Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２００２；２：４４３−４５１）。より重要なのはＴＬＲ７およびＴＬＲ８がウイルスｓｓＲＮＡを認識できることできる。研究では、ｓｓＲＮＡウイルスはＴＬＲ７およびＴＬＲ８の天然配位子であることが証明され、たとえばＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザウイルス、センダイウイルス、デングウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、水胞性口炎ウイルス（ＶＳＶ）やＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）などが挙げられる。ＴＬＲ８は抗ウイルス化合物、ｓｓＲＮＡウイルス、人工合成のオリゴヌクレオチドなどを認識することができ、ＭｙＤ８８依存性シグナル経路によってＴｈ１を誘導し、Ｔｈ２サイトカインの分泌およびＴｒｅｇの増殖を抑制し、抗ウイルス免疫を媒介し、抗感染、抗アレルギー効果を発揮する。
【０００５】
ＴＬＲ８タンパク質のＸ線結晶型構造およびそれに関連するＴＬＲファミリーのメンバーは既に深く研究され、構造に基づいた薬物の設計と最適化がさらに促進される。
そのため、現在、ＴＬＲ８は非常に注目される治療標的である。ＴＬＲに関する研究が多くあるが、その応用と優勢のさらなる拡大に巨大な可能性がある。本発明に記載される化合物および使用はＴＬＲ８作動剤の発展に有利で、臨床でまだ満足できていない需要を満たす。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の解決しようとする技術課題は、新規なベンザゼピン誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用を提供することである。本発明のベンザゼピン誘導体はＴＬＲｓに対して優れた調節作用を有し、免疫抑制による様々な関連疾患、たとえば癌、自己免疫系疾患、感染、炎症、移植拒絶、移植片対宿主病などを有効に治療、緩和および／または予防することができる。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化１】
2019518728.tif 000003
【０００９】
（ただし、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｌ１は連結結合、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＯ（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲａＲｂ）ｖ、−（ＣＲａＲｂ）ｕＳ（Ｏ）０−２（ＣＲａＲｂ）ｖ、  −（ＣＲａＲｂ）ｕＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖまたは−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＣＲａＲｂ）ｖで、各ｕは独立に０、１、２または３で、各ｖは独立に０、１、２または３で、ｍは１、２、３、４、５または６である。
【００１０】
Ｒは二環、三環または四環の縮合環基から選ばれ、前記縮合環基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅおよび−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅのうちの１個または複数個の基で選択的に置換されたもので、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものである。
【００１１】
Ｌ２は連結結合、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｍ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＯ（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＳ（Ｏ）０−２（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖまたは−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖで、各ｕは独立に０、１、２または３で、各ｖは独立に０、１、２または３で、ｍは１、２、３、４、５または６である。
【００１２】
各Ｃｙ１は独立にシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で、前記Ｃｙ１は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１個または複数個の基で選択的に置換されたものである。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３はその両方に連結するＣ原子とともにＣ３−８シクロアルキル基または３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜８員のヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたものである。
【００１４】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００１５】
ＲＡは−ＯＲｄ１または−ＮＲｄ１Ｒｅ１から選ばれる。
ＲＢは−ＮＲｄ１Ｒｅ１から選ばれる。
各Ｒａ、各Ｒｂ、各Ｒａ１および各Ｒｂ１はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜６元ヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたもであるか、
あるいは、ＲａおよびＲｂ、またはＲａ１およびＲｂ１はその両方に連結するＣ原子とともにＣ３−８シクロアルキル基または３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００１６】
各Ｒｃおよび各Ｒｃ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
各Ｒｄ、各Ｒｅ、各Ｒｄ１および各Ｒｅ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ１またはＲｅ１は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、ＲｄおよびＲｅ、またはＲｄ１およびＲｅ１はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置で１〜３個の、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｄ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２から選ばれる１種または複数種の置換基で置換されたものである。
【００１７】
各Ｒｄ２および各Ｒｅ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ２またはＲｅ２は無置換ものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル
アミノ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されれたものであるか、あるいは、Ｒｄ２およびＲｅ２はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成する。）
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−が好ましく、前記Ｒは前記Ｒの定義のうちで−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましく、ここで、Ｒにおける前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちの−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２および−Ｂ（ＯＲｄ）２以外の１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものである。
【００１８】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｌは−Ｃ（Ｏ）−が好ましく、前記Ｒは前記Ｒの定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましく、ここで、Ｒにおける前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちで−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２および−Ｂ（ＯＲｄ）２以外の１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものである。
【００１９】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｌ１は連結結合、−ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒ１はＨが好ましい。
【００２０】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒ２はＨが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒ３はＨが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＨ２が好ましい。  
【００２１】
本発明のもう一つの好適な実施形態において、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＨ２が好ましい。
【００２２】
本発明のさらにもう一つの好適な実施形態において、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＨ２が好ましい。
【００２３】
本発明のさらにもう一つの好適な実施形態において、前記ＲＡでは、前記Ｒｄ１およびＲｅ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜８員ヘテロシクロアルキル基が好ましく、前記Ｒｄ１またはＲｅ１は無置換のもの、または任意の部位で１個のヒドロキシ基で選択的に置換されたものである。
【００２４】
あるいは、前記Ｒｄ１およびＲｅ１はその両方に連結するＮ原子とともにＣ３−８ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置でＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基またはアミノＣ１−３アルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたものである。
【００２５】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記ＲＢは−ＮＨ２が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒは８〜２０員の二環、三環または四環の縮合環基が好ましい。
【００２６】
本発明のもう一つの好適な実施形態において、前記Ｒは９〜１５員の二環または三環の縮合環基で、かつ少なくとも１個の環が芳香環であることが好ましい。
本発明のさらにもう一つの好適な実施形態において、前記Ｒは９〜１５員の二環または三環の縮合環基で、そのうち、１個の環が芳香環で、ほかの１〜２個の環が非芳香環で、かつ、前記９〜１５員の二環または三環の縮合環基の環原子に１〜３個のＮ原子が含まれ、前記非芳香環にさらに１〜２個のオキソ基（
【００２７】
【化２】
2019518728.tif 000004
【００２８】
）および／またはチオキソ基（
【００２９】
【化３】
2019518728.tif 000005
【００３０】
）が含まれることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒは無置換のもの、または好ましくは任意の部位で１〜４個の置換基で置換されたもの、より好ましくは任意の部位で１個、１〜２個または１〜３個の置換基で置換されたものである。
【００３１】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記ハロゲンはＦ、ＣｌまたはＢｒが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記アルキル基はＣ１−６アルキル基、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基または２，２−ジメチルブチル基が好ましい。
【００３２】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記ハロアルキル基はＣ１−６ハロアルキル基、たとえば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆが好ましい。
【００３３】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記ハロアルコキシ基はＣ１−６ハロアルコキシ基、たとえば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆが好ましい。
【００３４】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記アルケニル基はＣ２−６アルケニル基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記アルキニル基はＣ２−６アルキニル基が好ましい。
【００３５】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは好ましくは任意の部位で１〜３個の置換基で置換されたものである。
【００３６】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記−Ｌ２−Ｃｙ１では、前記Ｌ２は連結結合または−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｍ−が好ましく、ｍ、Ｒａ１、Ｒｂ１の定義は前記の通りで、前記Ｌ２は連結結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−がより好ましい。
【００３７】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記Ｃｙ１はＣ３−１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基が好ましい。
【００３８】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記Ｃｙ１では、前記５〜１０員ヘテロアリール基は５〜６員ヘテロアリール基、たとえばピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基またはテトラゾリル基がより好ましい。
【００３９】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記Ｃｙ１では、前記Ｃ６−１０アリール基はフェニル基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒが置換された場合、前記置換基では、前記Ｃｙ１は無置換のものまたは任意の位置で１〜３個の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル基（たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基やブチル基など）、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、ここで、Ｒｄ２およびＲｅ２の定義は前記の通りである。
【００４０】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒは下記Ｒ−１〜Ｒ−１９のいずれかの構造が好ましい。
【００４１】
【化４】
2019518728.tif 000006
【００４２】
（ただし、各Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものである。
【００４３】
各Ｒは独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅおよび−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅのうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、各ｎは独立に１、２または３で、Ｌ２、Ｃｙ１、ＲｄおよびＲｅの定義は前記の通りである。）
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒは前記Ｒの定義の構造のうちのＲ−１〜Ｒ−１１、Ｒ−１３〜Ｒ−１６の構造のいずれかの構造が好ましく、前記Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立に前記Ｒ７およびＲ７ａの定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましく、ここで、Ｒ７またはＲ７ａにおける前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちの−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２以外の１個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、前記Ｒ８は前記Ｒ８の定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましい。
【００４４】
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒは前記Ｒの定義の構造のうちのＲ−１〜Ｒ−１６の構造のいずれかの構造が好ましく、前記Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立に前記Ｒ７およびＲ７ａの定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましく、ここで、Ｒ７またはＲ７ａにおける前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちの−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２以外の１個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、前記Ｒ８は前記Ｒ８の定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましい。
【００４５】
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒは前記Ｒの定義の構造のうちのＲ−１〜Ｒ−１８の構造のいずれかの構造が好ましく、前記Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立に前記Ｒ７およびＲ７ａの定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましい。
【００４６】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ
）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、Ｌ２、Ｃｙ１、ＲｄおよびＲｅの定義は前記の通りである。
【００４７】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７は前記Ｒにおける前記Ｒ７の定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましく、ここで、Ｒにおける前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちの−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２以外の１〜３個の置換基で選択的に置換されたものである。
【００４８】
本発明のもう一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７は前記Ｒにおける前記Ｒ７の好適な定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちの−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２以外の１〜３個の置換基で選択的に置換されたものである。
【００４９】
本発明のさらにもう一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７は前記Ｒにおける前記Ｒ７の好適な定義のうちの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ以外の基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
【００５０】
【化５】
2019518728.tif 000007
【００５１】
2019518728.tif 000008
がより好ましい。
【００５２】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７は
【００５３】
【化６】
2019518728.tif 000009
【００５４】
がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７はベンジル基、
【００５５】
【化７】
2019518728.tif 000010
【００５６】
がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７はフェニル基、ピリジル基、ピリミリジル基、
【００５７】
【化８】
2019518728.tif 000011
【００５８】
がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７は
【００５９】
【化９】
2019518728.tif 000012
【００６０】
がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７ａは水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃｙ１または−Ｌ２−Ｃｙ１が好ましく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は無置換のものまたは任意の位置で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたもので、ここで、Ｌ２、Ｃｙ１、ＲｄおよびＲｅの定義は前記の通りである。
【００６１】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ７ａは水素またはＣ１−６アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基）がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒでは、前記Ｒ８は水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒが好ましく、あるいはＲ８は−ＯＣＨ３以外の基が好ましい。
【００６２】
前記Ｒでは、前記ｎは１または２が好ましく、ｎは１がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｌ２は連結結合または−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｍ−が好ましい。
【００６３】
本発明のもう一つの好適な実施形態において、前記Ｌ２は連結結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２−または
【００６４】
【化１０】
2019518728.tif 000013
【００６５】
が好ましい。
本発明のさらにもう一つの好適な実施形態において、前記Ｌ２は連結結合、−ＣＨ２−
、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２−が好ましい。
【００６６】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｄ２またはＲｅ２は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基のうちの１種または複数種の置換基で選択的に置換されたものである。
【００６７】
本発明のもう一つの好適な実施形態において、前記Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｄ２またはＲｅ２は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基のうちの１種または複数種の置換基で選択的に置換されたものである。
【００６８】
本発明の一つの好適な実施形態において、ＲｄおよびＲｅ、またはＲｄ１およびＲｅ１、またはＲｄ２およびＲｅ２はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置で１〜３個の、ハロゲン、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｄ２及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２から選ばれる１種または複数種の置換基で置換されたものである。
【００６９】
前記の式Ｉで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は、式ＩＡで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７０】
【化１１】
2019518728.tif 000014
【００７１】
（ただし、
【００７２】
【化１２】
2019518728.tif 000015
【００７３】
は単結合または二重結合、ＵはＮ、Ｃ（Ｒ８）またはＣ（Ｏ）で、ＶはＮ、Ｃ（Ｒ８）またはＮ（Ｒ７ａ）で、かつ、
【００７４】
【化１３】
2019518728.tif 000016
【００７５】
、ＵおよびＶは、
１）
【００７６】
【化１４】
2019518728.tif 000017
【００７７】
が二重結合で、ＵがＮで、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
２）
【００７８】
【化１５】
2019518728.tif 000018
【００７９】
が二重結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＮである組み合わせ、
３）
【００８０】
【化１６】
2019518728.tif 000019
【００８１】
が二重結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
４）
【００８２】
【化１７】
2019518728.tif 000020
【００８３】
が単結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
５）
【００８４】
【化１８】
2019518728.tif 000021
【００８５】
が単結合で、ＵがＣ（Ｏ）で、ＶがＮ（Ｒ７ａ）である組み合わせのいずれかである。
ＹはＯまたはＳである。
ｎは１である。
【００８６】
Ｌ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸの定義はいずれも前記の通りである。）
前記式Ｉで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は、式ＩＢまたはＩＣで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８７】
【化１９】
2019518728.tif 000022
【００８８】
（ただし、
【００８９】
【化２０】
2019518728.tif 000023
【００９０】
は単結合または二重結合である。
Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹの定義はいずれも前記の通りである。）
本発明の一つの好適な実施形態において、前記式ＩＢまたはＩＣで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩では、ＹはＯが好ましい。
【００９１】
前記式Ｉで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は、式ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨまたはＩＩで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９２】
【化２１】
2019518728.tif 000024
【００９３】
（ただし、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＹの定義はいずれも前記の通りである。）
本発明の一つの好適な実施形態において、前記式ＩＤまたはＩＦで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩では、ＹはＯが好ましい。
【００９４】
前記式Ｉで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は、式ＩＪで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９５】
【化２２】
2019518728.tif 000025
【００９６】
（ただし、
【００９７】
【化２３】
2019518728.tif 000026
【００９８】
は単結合または二重結合である。ＺはＮ（Ｒ７ａ）またはＳである。
ｎは１または２である。
Ｌ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも前記の通りである。）
前記式Ｉで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は、式ＩＫまたはＩＬで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９９】
【化２４】
2019518728.tif 000027
【０１００】
（ただし、ＺはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＳである。
Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも前記の通りである。）
前記式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は下記のいずれかの構造であることが最も好ましい。
【０１０１】
【化２５】
2019518728.tif 000028
【０１０２】
2019518728.tif 000029
【０１０３】
2019518728.tif 000030
【０１０４】
2019518728.tif 000031
【０１０５】
2019518728.tif 000032
【０１０６】
2019518728.tif 000033
【０１０７】
2019518728.tif 000034
【０１０８】
2019518728.tif 000035
【０１０９】
2019518728.tif 000036
【０１１０】
2019518728.tif 000037
【０１１１】
2019518728.tif 000038
【０１１２】
2019518728.tif 000039
【０１１３】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の製造方法であって、
前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、
式Ｉ−ａで表される化合物を
【０１１４】
【化２６】
2019518728.tif 000040
【０１１５】
と下記のような鈴木カップリング反応させ、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する工
程を含む方法１、
【０１１６】
【化２７】
2019518728.tif 000041
【０１１７】
式Ｉ−ｂで表される化合物をＲ−Ｍと下記のような鈴木カップリング反応させ、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程を含む方法２、
のうちのいずれかの方法である方法を提供する。
【０１１８】
【化２８】
2019518728.tif 000042
【０１１９】
（ただし、Ｍは臭素、塩素、ヨウ素または−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である。前記Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲおよびＬの定義はいずれも前記の通りである。）
方法１および方法２において、前記の鈴木カップリング反応の条件および工程は本分野の通常の反応の条件および工程で、本発明は、窒素ガスの保護下において、混合溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水）、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはジエチルイソプロピルアミン）および触媒（好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）で反応させ、前記混合溶媒の使用量は１〜５０  ｍＬ／ｍｍｏｌの化合物Ｉ−ａまたはＩ−ｂが好ましく、前記反応時間は０〜２４時間が好ましく、温度は室温〜溶媒還流が好ましく、６０〜９０℃がより好ましく、化合物Ｉ−ａまたはＩ−ｂと触媒のモル比は１：０．０１〜１：０．１が好ましいという反応条件が特に好適である。
【０１２０】
上記方法の最後の合成工程でｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの酸性系が使用される場合、または精製の過程で、たとえば分取ＨＰＬＣの移動相に上記酸性系が存在する場合、前記の式Ｉ−１で表される化合物は相応するｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などになる。
【０１２１】
上記方法において、式Ｉ−ａで表される化合物、式Ｉ−ｂで表される化合物、
【０１２２】
【化２９】
2019518728.tif 000043
【０１２３】
またはＲ−Ｍにアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基が存在する場合、当該アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基はいずれもあらゆる副反応の発生を避けるために保護基で保護してもよい。上記アミノ保護基またはヒドロキシ保護基が存在すると、後の脱保護工程を経てから、式Ｉ−１で表される化合物を得る必要がある。あらゆる適切なアミノ保護基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基はいずれもアミノ基を保護するために使用することができる。Ｂｏｃを保護基として使用する場合、後の脱保護反応は標準条件、たとえばｐ−トルエンスルホン酸／メタノール系、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸系、飽和の塩化水素のエチルエーテル溶液、またはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル／２，６−ジメチルピリジン／ジクロロメタン系において行うことができる。あらゆる適切なヒドロキシ保護基、たとえばベンジル基はいずれもアミノ基を保護するために使用することができ、後の脱保護反応は標準条件、たとえばパラジウム炭素／水素ガスにおいて行うことができる。あらゆる適切なカルボキシ保護基、たとえばカルボン酸エステル基（たとえばカルボン酸メチル、カルボン酸エチル）はいずれもカルボキシ基を保護するために使用することができ、後の脱保護反応は標準条件、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムでテトラヒドロフラン、水および／またはメタノールの溶媒において脱保護することができる。上記脱保護反応は最後の工程で行うことが好ましい。
【０１２４】
前記式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩は一般的な科学的方法によって合成することができる。
通常の場合、塩の製造は遊離塩基または酸を等化学当量または過剰量の酸（無機酸または有機酸）または塩基（無機塩基または有機塩基）と適切な溶媒または溶媒組成物において反応させることによって行うことができる。
【０１２５】
また、本発明は、治療有効量の前記の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩のうちの１種または複数種と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物を提供する。
【０１２６】
前記薬物組成物はさらに癌、ウイルス感染または自己免疫疾患を治療、緩和および／または予防するほかの治療剤を含んでもよい。
前記薬物組成物において、前記薬学的に許容される補助剤は薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでもよい。
【０１２７】
治療の目的によって、薬物組成物を様々な種類の投与単位剤形、たとえば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）など、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）などにすることができる。
【０１２８】
錠剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。たとえば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン無水ソルビトー
ルの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
【０１２９】
丸剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。
【０１３０】
坐剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。
【０１３１】
注射剤の形態の薬物組成物を調製するために、溶液または懸濁液を消毒した後（好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ）、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレン無水ソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。
【０１３２】
本発明は、前記の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩のうちの１種または複数種、および／またはほかの治療剤の薬物組成物における含有量は特に制限されず、幅広い範囲内で選択することができるが、通常、質量百分率で５〜９５％、好ましくは３０〜８０％でもよい。
【０１３３】
本発明において、前記薬物組成物の投与方法は特に制限されない。患者の年齢、性別とほかの条件および症状によって、各剤形の製剤を選択して投与することができる。たとえば、錠剤、丸剤、溶液、懸濁液、乳液、顆粒剤またはカプセルは経口投与される。注射剤は単独で投与してもよく、あるいは注射用輸液剤（たとえばブドウ糖溶液やアミノ酸溶液）と混合して静脈注射してもよい。坐剤は直腸に投与される。
【０１３４】
また、本発明は、ＴＬＲｓ調節剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記のＴＬＲｓ調節剤はＴＬＲｓ作動剤またはＴＬＲｓ部分作動剤が好ましい。前記ＴＬＲｓはＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９のうちの１種または複数種が好ましい。
【０１３５】
また、本発明は、Ｔ細胞およびほかの免疫細胞を調節する薬物の製造における式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３６】
また、本発明は、ＴＬＲｓが介する関連疾患を治療、緩和および／または予防する薬物の製造における式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用を、好適に、ＴＬＲ８が介する関連疾患を治療、緩和および／または予防する薬物の製造における式（Ｉ）で表される化合物、その異性体
、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記疾患は腫瘍および非腫瘍性疾患を含む。前記疾患は、癌、ウイルスおよびほかの感染、免疫抑制による疾患、および自己免疫性疾患などを含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明は、癌を治療および／または緩和する薬物の製造における式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用が好適である。前記癌は免疫抑制に関連する癌が好ましいが、前記免疫抑制とは腫瘍の免疫に対する特異的な抑制をいう。
【０１３８】
さいに、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩で癌、ウイルスおよびほかの感染、自己免疫性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に治療に必要な投与量の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩、あるいは薬物組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１３９】
前記哺乳動物は、ヒトが好ましい。
さらに、本発明は、ＴＬＲｓが介する関連疾患、特にＴＬＲ８が介する関連疾患を治療、緩和および／または予防するための、１種または複数種のほかの種類の治療剤および／または治療方法との、前記式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の併用を提供する。前記のＴＬＲ８が介する関連疾患とはＴＬＲ８が介する免疫抑制による疾患をいうが、前記の疾患は、癌、ウイルス感染、炎症、自己免疫性疾患、移植拒絶、移植片対宿主病などを含んでもよい。
【０１４０】
本発明は、好適に、トリプトファンＴＬＲ８が介する疾患、好ましくは癌を治療および／または緩和するために、前記式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩を１種または複数種のほかの種類の治療剤および／または治療方法と併用することができる。
【０１４１】
前記ほかの種類の治療剤（たとえば、癌を治療するためのほかの種類の治療剤）は前記の式（Ｉ）で表される化合物と単回投与の治療剤形にしてもよく、あるいはそれぞれ順に投与する治療剤形にしてもよい。
【０１４２】
前記ウイルス感染は、インフルエンザウイルス、センダイウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、水胞性口炎ウイルス（ＶＳＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルスやＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルスによる感染を含んでもよい。
【０１４３】
前記の癌は転移性の癌および非転移性の癌を含み、家族遺伝性の癌および偶発性の癌を含み、固形腫瘍および非固形腫瘍を含む。
前記固形腫瘍の具体的な例は、眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、脳癌（悪性膠細胞腫、髄芽腫を含む）、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌（腺癌や腎芽腫を含む）、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、舌癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、頭頚部癌、結腸癌、小腸癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、食道癌、胆嚢癌、胆管癌、子宮頸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、および皮膚癌のうちの１種または複数種を含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
前記非固形腫瘍（血液学的腫瘍を含む）の具体的な例は、リンパ性白血病（急性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリン
パ腫、Ｔ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病を含む）、骨髄性に関連する白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病を含む）およびＡＩＤｓに関連する白血病のうちの１種または複数種を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
前記の自己免疫性疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群を含む）、皮膚筋炎、結節性脈管炎、腎臓病（グッドパスチャー症候群、急性糸球体腎炎、原発性膜性増殖性糸球体腎炎などを含む）、内分泌関連疾患（Ｉ型糖尿病、性腺機能不全、悪性貧血、甲状腺機能亢進などを含む）、肝臓病（原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎などを含む）および感染による自己免疫反応（たとえば、エイズ、マラリアなど）のうちの１種または複数種を含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
本発明において、別途に説明しない限り、用語「任意の部位で１個または複数の基で選択的に置換される」とは基における所定の１個または複数の原子のいずれかあるいは１個または複数の水素原子が所定の基で置換されることをいい、条件は所定の原子の正常の原子価を超えないことで、前記置換はいずれの部位でも本分野の通常の合理的な置換である。
【０１４７】
本発明において、別途に説明しない限り、化学結合は破線で表される化学構造が示される場合、前記結合が任意に存在するか、存在しないことをいう。たとえば、実線の単結合に隣接して破線が描かれる場合、単結合でも二重結合でもよいことを表す。
【０１４８】
本発明において、置換基との結合が環における２個の原子を連結する結合と交差する場合、このような置換基が環における任意の結合可能な環原子と結合してもよいことになっている。
【０１４９】
別途に説明しない限り、本発明の明細書と請求の範囲に出た以下の用語は下記の意味を有する。
用語「アルキル基」とは１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜８、１〜６、１〜４、１〜３個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいうが、アルキル基の代表的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、４，４−ジメチルペンチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、およびこれらの様々な異性体などを含むが、これらに限定されない。「アルキル基」をほかの基の連結基とする場合、たとえば−（ＣＨ２）ｍ−は、分岐鎖でも分岐鎖でもよく、例は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
用語「シクロアルキル基」とは３〜２０個の炭素原子を含む飽和または部分飽和（１または２個の二重結合を含む）の単環または多環の基をいう。「単環式シクロアルキル基」は３〜１０員の単環式アルキル基が好ましく、３〜８員の単環式アルキル基がより好ましく、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。「多環式シクロアルキル基」は「架橋環基」、「縮合シクロアルキル基」および「スピロシクロアルキル基」を含み、「架橋環基」の代表的な例は、ボルニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．２］ノニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、ビシクロ［４．２．１］ノニル基およびアダマンチル基などを含むが、これらに限定されない。「縮合シクロアルキル
基」はフェニル基、シクロアルキル基またはヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル環を含み、縮合シクロアルキル基は、ベンゾシクロブテン、２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インデン、２，３−シクロペンテノピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン、デカヒドロナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。単環式シクロアルキル基または多環式シクロアルキル基は環における任意の炭素原子を通して母体の分子に連結してもよい。
【０１５１】
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは炭素原子および窒素、酸素または硫黄などから選ばれるヘテロ原子からなる飽和または部分不飽和（１または２個の二重結合を含む）の非芳香族環状基をいうが、この環状基は単環または多環の基でもよく、本発明において、ヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子の個数は１、２、３または４が好ましく、ヘテロシクロアルキル基における窒素、炭素または硫黄原子は任意に酸化されてもよい。窒素原子は任意にさらにほかの基で置換されて第３級アミンまたは第４級アンモニウム塩を形成してもよい。「単環式ヘテロシクロアルキル基」は３〜１０員の単環式ヘテロシクロアルキル基が好ましく、３〜８員の単環式ヘテロシクロアルキル基がより好ましい。たとえば、アジリジニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、チオモルホリン−Ｓ−オキシド−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、Ｎ−アルキルピペリジン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、Ｎ−アルキルピロリジン−２−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−アルキルピペラジン−１−イル基などが挙げられる。「多環式ヘテロシクロアルキル基」は「縮合ヘテロシクロアルキル基」、「スピロヘテロシクロ」および「架橋ヘテロシクロアルキル基」を含む。「縮合ヘテロシクロアルキル基」はフェニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロシクロアルキル環を含み、縮合ヘテロシクロアルキル基は２，３−ジヒドロベンゾフリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフリル基、ジヒドロインドリル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基などを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクロアルキル基および多環式ヘテロシクロアルキル基は環における任意の環原子を通して母体の分子に連結してもよい。上記環原子は特に環骨格を構成する炭素原子および／または窒素原子をいう。
【０１５２】
用語「シクロアルキルアルキル基」とはシクロアルキル基と母核構造の間でアルキル基を通して連結することをいう。よって、「シクロアルキルアルキル基」は上記アルキル基およびシクロアルキル基の定義を含む。
【０１５３】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル基」とはヘテロシクロアルキル基と母核構造の間でアルキル基を通して連結することをいう。よって、「ヘテロシクロアルキルアルキル基」は上記アルキル基およびヘテロシクロアルキル基の定義を含む。
【０１５４】
用語「アルコキシ基」とは酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状または非環状アルキル基をいうが、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基およびヘテロシクロアルキルオキシ基を含む。よって、「アルコキシ基」は上記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基の定義を含む。
【０１５５】
用語「ヒドロキシアルキル基」とはアルキル基における任意の１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されたものをいうが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨを含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
用語「アルケニル基」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の非芳香族炭化水素基をいう。それに１〜３個の炭素−炭素二重結合、好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在する。用語「Ｃ２−４アルケニル基」とは２〜４
個の炭素原子を有するアルケニル基を、用語「Ｃ２−６アルケニル基」とは２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいうが、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２−メチルブテニル基およびシクロヘキセニル基を含む。前記のアルケニル基は置換されてもよい。
【０１５７】
用語「アルキニル基」とは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。それに１〜３個の炭素−炭素三重結合、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合が存在する。用語「Ｃ２−６アルキニル基」とは２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基をいうが、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基および３−メチルブチニル基を含む。
【０１５８】
用語「アリール基」とは任意の安定な６〜２０員の単環式または多環式芳香族基をいうが、たとえばフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３−ヒドリンデニル基またはビフェニル基などが挙げられる。
【０１５９】
用語「ヘテロアリール基」とは少なくとも１個の環における環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子で置換された芳香環基をいうが、５〜７員の単環構造または７〜２０員の縮合環構造、好ましくは５〜６員のヘテロアリール基でもよい。本発明において、ヘテロ原子数は１、２または３が好ましく、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペラジニル基、３（２Ｈ）−ピリダジノニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、イソキノリノニル基、キナゾリニル基、４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジル基、４，５−ジヒドロ−４−オキソフロ［３，２］ピリジル基、４−ヒドロキシ−５−アザインドリル基、７（６Ｈ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジノニル基、７（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジノニル基などを含む。
【０１６０】
用語「縮合環基」とは２個、３個または４個の環状構造が互いに２個の隣接原子を共有して形成した縮合環構造をいうが、縮合環構造の各単環は単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、単環式シクロアルキル基または単環式ヘテロシクロアルキル基でもよい。本発明における縮合環基は飽和、不飽和または部分飽和の縮合環構造で、少なくとも１個の環が芳香環であることが好ましい。二環または三環の縮合環基で、かつ少なくとも１個の環が芳香環であることがより好ましい。前記縮合環基における非芳香環はさらに１〜２個のオキソ基またはチオ基を含んでもよい。本発明において、前記縮合環基は８〜２０員、好ましくは８〜１５員の縮合環基である。縮合環基の具体的な実施例は、ベンゾシクロブテニル基、２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インデニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレニル基、６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アンヌレニル基、２，３−シクロペンテノピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［Ｂ］フリル基、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフリル基、ジヒドロインドリル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、ナフチリジニル基、ナフチル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピロリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、インダゾリル基、ベンゾピリダジル基、ベンゾ
イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、プテリジル基、
【０１６１】
【化３０】
2019518728.tif 000044
【０１６２】
を含むが、これらに限定されない。前記縮合環基は環炭素原子を通して母体分子と連結し、好ましくは芳香環の炭素原子を通して母体分子と連結してもよい。前記縮合環基は無置換のものまたは任意の部位で１個または複数の置換基で選択的に置換されたものでもよい。
【０１６３】
用語「芳香環」は「アリール環」および「ヘテロアリール環」を含む。
用語「アリールアルキル基」とはアリール基と母核構造の間でアルキル基を通して連結することをいう。よって、「アリールアルキル基」は上記アルキル基およびアリール基の定義を含む。
【０１６４】
用語「ヘテロアリールアルキル基」とはヘテロシクロアルキル基と母核構造の間でアルキル基を通して連結することをいう。よって、「ヘテロアリールアルキル基」は上記アルキル基およびヘテロアリール基の定義を含む。
【０１６５】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
用語「ハロアルキル基」とはハロゲンで任意に置換されたアルキル基をいう。よって、「ハロアルキル基」は以上のハロゲンおよびアルキル基の定義を含む。
【０１６６】
用語「ハロアルコキシ基」とはハロゲンで任意に置換されたアルコキシ基をいう。よって、「ハロアルコキシ基」は以上のハロゲンおよびアルコキシ基の定義を含む。
用語「アミノ基」とは−ＮＨ２を、用語「アルキルアミノ基」とはアミノ基における少なくとも１個の水素原子がアルキル基で置換されたものをいうが、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（
ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含むが、これらに限定されない。用語「アミノアルキル基」とはアルキル基における任意の１個の水素原子がアミノ基で置換されたものをいうが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を含むが、これらに限定されない。よって、「アミノアルキル基」および「アルキルアミノ基」は上記アルキル基およびアミノ基の定義を含む。
【０１６７】
用語「ニトロ基」とは−ＮＯ２をいう。
用語「シアノ基」とは−ＣＮをいう。
符号「＝」は二重結合を、符号「
【０１６８】
【化３１】
2019518728.tif 000045
【０１６９】
」は二重結合または単結合を表す。
本発明に記載された「室温」とは１５〜３０℃をいう。
前記の同位元素置換誘導体は、式Ｉにおける任意の水素原子が１〜５個の重水素原子で置換された同位元素置換誘導体、式Ｉにおける任意の炭素原子が１〜３個の炭素１４原子で置換された同位元素置換誘導体または式Ｉにおける任意の酸素原子が１〜３の酸素１８原子で置換された同位元素置換誘導体を含む。
【０１７０】
前記の「プロドラッグ」とは化合物が体内で代謝されて元の活性化合物に転換するものをいう。代表的に、プロドラッグは非活性物質、または活性が母体の活性化合物よりも小さいものであるが、便利な操作、投与または代謝特性の改善を提供することができる。
【０１７１】
本発明に記載された「薬学的に許容される塩」はＢｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ」，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９（１９７７）で検討され、かつ薬物化学者にとって明らかで、前記の塩は基本的に毒性がなく、かつ必要な薬物動態学的性質、嗜好性、吸收、分布、代謝や排泄などを提供することができる。本発明に記載された化合物は酸性基、塩基性基または両性基を有し、典型的な薬学的に許容される塩は本発明の化合物を酸と反応させて製造した塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、トルイル酸塩、フタル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｄ，Ｌ）−酒石酸、クエン酸、マレイン酸、（Ｄ，Ｌ）−リンゴ酸、フマル酸、ブタンニ酸、コハク酸塩、乳酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩を含む。本発明の化合物が酸性基を含有する場合、その薬学的に許容される塩は、さらに、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニア、アルキルアミン類、ヒドロキシアルキルアミン類、アミノ酸（リシン、アルギニン）、Ｎ−メチルグルカミンと形成した塩のような有機塩基塩を含む。
【０１７２】
本発明に記載された「異性体」とは、本発明の式（Ｉ）化合物が不斉中心を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物および単一のジアステレオマーを有してもよく、これらの異性体は、立体異性体、幾何異性体も含め、いずれも本発明に含まれる。本発明において、式Ｉ化合物またはその塩は立体異性の形態（たとえば、それに１個または複数の不斉炭素原子が含有される）で存在する場合、単一の立体異性体（エナンチオマーとジアステレオマー）およびこれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。また、本発明は、式Ｉで表され
る化合物または塩の単一の異性体、およびそのうちの１個または複数のキラル中心で反対の異性体の混合物をも含む。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、および精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーが濃縮された混合物を含む。本発明は、すべてのエナンチオマーとジアステレオマーのすべての可能な異なる組み合わせの立体異性体の混合物を含む。本発明は、上記で定義されたすべての具体的な基の立体異性体のすべての組み合わせおよび部分集合を含む。また、本発明は、式Ｉ化合物またはその塩の幾何異性体を含み、前記幾何異性体はシス−トランス異性体を含む。
【０１７３】
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
【発明を実施するための形態】
【０１７４】
具体的な実施形態
本発明のすべての化合物の構造は核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定することができる。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ化学シフト（δ）はＰＰＭで記録された（１０−６）。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００分光装置によって行われた。適切な溶媒は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。
【０１７６】
低解像度質量分析（ＭＳ）はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＨＰＬＣ／６１２０質量分析計によって測定され、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，４．６×５０  ｍｍ，３．５μｍが使用され、勾配溶離条件１は、８０〜５％溶媒Ａ１および２０〜９５％溶媒Ｂ１（１．８分）の後、９５％溶媒Ｂ１および５％溶媒Ａ１（３分以上）で、百分率はある溶媒の全溶媒体積における体積百分率である。溶媒Ａ１は０．０１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液で、溶媒Ｂ１は０．０１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液で、百分率は溶質の溶液における体積百分率である。勾配溶離条件２は、８０〜５％溶媒Ａ２および２０〜９５％溶媒Ｂ２（１．５分）の後、９５％溶媒Ｂ２および５％溶媒Ａ２（２分以上）で、百分率はある溶媒の全溶媒体積における体積百分率である。溶媒Ａ２は１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムの水溶液で、溶媒Ｂ２はアセトニトリルである。
【０１７７】
本発明のすべての化合物は高速液体クロマトグラフ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。
高速液体クロマトグラフ（分取ＨＰＬＣ）は島津ＬＣ−２０分取液体クロマトグラフが使用され、クロマトグラフィーカラムはｗａｔｅｒｓ  ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅ  Ｃ１８，１０ｕｍ，１９ｍｍ×２５０ｍｍであった。調製条件：移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液（百分率は体積百分率である）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配溶離条件：２５〜７５％溶媒Ａおよび７５％〜２５％溶媒Ｂ、検出波長：２１４ｎｍ、および／または２５４ｎｍ、および／または２６２ｎｍ、流速：１０．０  ｍＬ／分。
【０１７８】
フラッシュクロマトグラフ（ｆｌａｓｈ  ｓｙｓｔｅｍ／ＣｈｅｅｔａｈＴＭ）はＡｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭＰ２００が使用され、合わせて使用された分離カラムはＦｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｍ  Ｓｉｌｉｃａ−ＣＳ（８０ｇ），カタログ番号ＣＳ１４００８０−０であった。
【０１７９】
薄層クロマトグラフは煙台新諾化工で、塗層厚さは０．２±０．０３ｍｍで、仕様は２０×２０  ｃｍであった。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海の２００〜３００目のシリカゲルが担体として使用された。
【０１８０】
実施例１：化合物１．７と１．８の合成
【０１８１】
【化３２】
2019518728.tif 000046
【０１８２】
工程１：化合物１．２の合成
化合物１．１（２０  ｇ，５７．４  ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（６．９
ｇ，５７．４  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００  ｍＬ）に溶解させ、反応系を加熱還流しながら３時間撹拌した後、固体をろ過で除去し、そしてケーキを酢酸エチルで２回洗浄した。ろ液を減圧で回転蒸発させて溶媒を除去し、淡黄色油状物として化合物１．２（１７  ｇ，収率：７６％）が得られ、そのまま次の工程の反応に使用された。
【０１８３】
工程２：化合物１．３の合成
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０  ｇ，４３．９  ｍｍｏｌ）、化合物１．２（１７  ｇ，４３．９  ｍｍｏｌ）およびトルエン（１７０  ｍＬ）の混合溶液を還流条件において２時間撹拌し、得られた混合物を室温に冷却した後、短いシリカゲルカラムでろ過し、ＴＬＣプレートで産物が検出されなくなるまで２５％の酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶離し、減圧で濃縮して大半の溶離液を除去し、残りの溶液を−１８℃で１６時間置いた。ろ過し、ケーキを乾燥した後、オフ白色固体として化合物１．３（８．２  ｇ，収率：５５％）を得た。
【０１８４】
工程３：化合物１．４の合成
化合物１．３（４．２  ｇ，１２．４  ｍｍｏｌ）および酢酸（８０  ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱した後、１５分間で上記混合物に分けて鉄粉（４．１  ｇ，７４．３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応温度が９０℃を超えないように維持し、続いて３時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、酢酸エチルで３回洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を冷水で希釈した後飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＞８になるように調整し、酢酸エチルで水相を３回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物を１０％の酢酸エチルの石油エーテル溶液で撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥した後、オフ白色固体として化合物１．４（３．０  ｇ，収率：７８％）を得た。
【０１８５】
工程４：化合物１．５の合成
化合物１．４（３．０  ｇ，９．７  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４７  ｇ，１４．６  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０  ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（（ＢＯＣ）２Ｏ，３．２  ｇ，１４．６  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を室温で２日撹拌した後ジクロロメタン（１００  ｍＬ）で希釈し、有機相をそれぞれ塩酸溶液（３．０
Ｍ）、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物を１０％の酢酸エチルの石油エーテル溶液で撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥した後、オフ白色固体として化合物１．５（１．６  ｇ，収率：４０％）を得た。
【０１８６】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９
工程５：化合物１．６の合成
氷浴の条件において、化合物１．５（１．６  ｇ，３．９１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１．０  Ｍ，５．９  ｍＬ，５．９  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を室温で１６時間撹拌した後、塩酸溶液（０．５  Ｍ）でｐＨ＝６になるように調整し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、淡黄色の泡状固体として化合物１．６（１．１  ｇ，収率：７４％）を得た。
【０１８７】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３８１
工程６：化合物１．７の合成
化合物１．６（１．１  ｇ，２．８  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．６
ｇ，４．３３  ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（４７０  ｍｇ，５．７７  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６０  ｍｇ，４．３７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応系を酢酸エチル（１００  ｍＬ）で希釈した後、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）によって精製して淡黄色固体として化合物１．７（４００  ｍｇ，収率：３４％）を得た。
【０１８８】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８
工程８：化合物１．８の合成
窒素ガスの保護において、化合物１．７（３８０  ｍｇ，０．９３  ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７４  ｍｇ，２．７９  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５４
ｍｇ，１．４０  ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２の１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、そして１０％のメタノールのジクロロメタン溶液で洗浄し、ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／２０〜１／１０）によって精製して赤色固体として化合物１．８（２０８  ｍｇ，収率：４９％）を得た。
【０１８９】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６
実施例２：化合物２．４の合成
【０１９０】
【化３３】
2019518728.tif 000047
【０１９１】
工程１：化合物２．１の合成
氷浴の条件において、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリン（２．０  ｇ，８．６６  ｍｍｏｌ）と水（８  ｍＬ）と６Ｎの塩酸（８  ｍＬ）の懸濁液に亜硝酸ナトリウム水溶液（６２７  ｍｇ，９．０９  ｍｍｏｌ，５  ｍＬ）を滴下した後、塩化第一ス
ズの濃塩酸溶液（５．４  ｇ，２５．９  ｍｍｏｌ，５  ｍＬ）を滴下し、反応系を０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃アンモニア水でｐＨ＝８になるように中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。粗製品をメチル−ｔ−ブチルエーテルで混合し、ろ過して淡黄色固体として化合物２．１（７００  ｍｇ，収率：３３％）を得た。
【０１９２】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２４６  
工程２：化合物２．２の合成
化合物２．１（７００  ｍｇ，２．８４  ｍｍｏｌ）を一回で硝酸セリウムアンモニウム（３．２８  ｇ，５．９７  ｍｍｏｌ）の重水素化メタノール（７  ｍＬ）溶液に入れ、反応系を室温で１０分間撹拌した後セライトでろ過し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製して淡黄色油状物として化合物２．２（３００  ｍｇ，収率：４９％）を得た。
【０１９３】
工程３：化合物２．３の合成
化合物２．２（０．８５  ｇ，３．９２  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５  ｍＬ）を于Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、反応系を１０５℃で一晩撹拌し、減圧で濃縮して赤色固体として化合物２．３（１．０  ｇ，収率：９４％）を得た。
【０１９４】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２７２
工程４：化合物２．４の合成
化合物２．３（１．０  ｇ，３．９３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランと水（５  ｍＬ  ／５  ｍＬ）の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２．５  ｇ，１１．８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応系を室温で１６時間撹拌し、ろ過で不溶物を除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製して淡黄色固体として化合物２．４（２００  ｍｇ，２２．０％）を得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １  Ｈ）。
実施例３：化合物１．９〜１．１３の合成
化合物１．９〜１．１３は実施例１の化合物１．７の合成方法を参照し、工程６におけるジメチルアミン塩酸塩を相応するアミンに替えて得た。
【０１９６】
【化３４】
2019518728.tif 000048
【０１９７】
【表１】
2019518728.tif 000049
【０１９８】
実施例４：化合物１．１４〜１．１７の合成
化合物１．１４〜１．１７は実施例１の化合物１．７の合成方法を参照し、工程２における４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドを４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド、４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロベンズアルデヒドまたは４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドまたは化合物２．４に替えて得た。
【０１９９】
【化３５】
2019518728.tif 000050
【０２００】
【表２】
2019518728.tif 000051
【０２０１】
実施例５：化合物１．１９の合成
化合物１．１９は実施例１の化合物１．８の合成方法を参照し、工程６におけるジメチルアミン塩酸塩を２−（プロピルアミノ）エタノールに替えて得た。
【０２０２】
【化３６】
2019518728.tif 000052
【０２０３】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５１４
実施例６：化合物１．２０〜１．２２の合成
化合物１．２０は実施例１の化合物１．８の合成方法を参照し、工程７における化合物１．７を化合物１．１０に替えて得た。
【０２０４】
化合物１．２１および１．２２は実施例１の化合物１．８の合成方法を参照し、工程２における４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドを４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドまたは４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドに替えて得た。
【０２０５】
【化３７】
2019518728.tif 000053
【０２０６】
【表３】
2019518728.tif 000054
【０２０７】
実施例７：化合物３．８の合成
【０２０８】
【化３８】
2019518728.tif 000055
【０２０９】
工程１：化合物３．１の合成
１．  ｐ−トルエンスルホン酸触媒の調製：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００
ｍｇ）およびベンゼン（２０  ｍＬ）をディーン・スターク蒸留装置で加熱して溶液が清澄になるまで２時間還流させた。
【０２１０】
２．  １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアルデヒド（２．０  ｇ，１８．３  ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−プロピレングリコール（４．９  ｇ，４７．６  ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０  ｍＬ）溶液をディーン・スターク蒸留装置で加熱して１５分間還流させ、調製されたｐ−トルエンスルホン酸触媒をゆっくり上記溶液に滴下し、滴下終了後、反応系を８５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１００）によって精製して無色油状物として化合物３．１（１．０  ｇ，収率
：２８％）を得た。
【０２１１】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．５９−６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６−６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１２】
工程２：化合物３．２の合成
化合物３．１（１．０  ｇ，５．１２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ
）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（９６０  ｍｇ，５．３８  ｍｍｏｌ）を分けて入れ、反応系を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で希釈し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（２．０  Ｍ）および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１００〜１／１０）によって精製して無色油状物として化合物３．２（８００  ｍｇ，収率：５７％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０２１３】
工程３：化合物３．３の合成
化合物３．２（８００  ｍｇ，２．９２  ｍｍｏｌ）のアセトン（４  ｍＬ  ）に濃塩酸（１  ｍＬ）を入れ、反応系を４０℃で１時間撹拌した後、水（５０  ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／９）によって精製して褐色油状物として化合物３．３（１４５  ｍｇ，収率：２６％）を得た。
【０２１４】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１５】
工程４：化合物３．４の合成
化合物３．３（１４５  ｍｇ，０．７７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５３７  ｇ，１．５４
ｍｍｏｌ）を分けて入れた。ＴＬＣによるモニタリングで反応が完了するまで反応系を室温で２日撹拌し、反応系に水（３０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×２）。有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチルの石油エーテル溶液）によって精製してオフ白色固体として化合物３．４（２００  ｍｇ，収率：１００％）を得た。
【０２１６】
工程５：化合物３．５の合成
化合物３．４（２００  ｍｇ，０．７７  ｍｍｏｌ）のメタノール（２  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５  ｍＬ）および水（０．５  ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１６２  ｍｇ，３．８７  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を室温で１６時間反応させた後、塩酸溶液（３．０  Ｍ）で反応をクエンチングし、ｐＨ＝５になるように調整した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して淡黄色の固体として化合物３．５（１７０  ｍｇ，収率：９５％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０２１７】
工程６：化合物３．６の合成
窒素ガスの保護下において、化合物３．５（１７０  ｍｇ，０．７４  ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２  ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１  ｍＬ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、添加終了後、反応を還流まで昇温させて１時間撹拌した。反応系を室温に冷却して減圧で濃縮して褐色固体として化合物３．６（１６５  ｍｇ，収率：９０％）を得たが、そのまま次の反応に使用した。
【０２１８】
工程７：化合物３．７の合成
氷浴の条件において、化合物３．６（１６５  ｍｇ，０．６６  ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０  ｍＬ）溶液に飽和のアジ化ナトリウム水溶液（１  ｍＬ）を滴下した。ＴＬＣによる検出で完全に反応するまで反応系を氷浴の条件において激しく１時間撹拌した。反応系をジクロロメタンで希釈し、そして水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して淡黄色固体として化合物３．７（１８８  ｍｇ，収率：１００％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用することができる。
【０２１９】
工程８：化合物３．８の合成
１０  ｍＬの空気冷却管付きの丸底フラスコにジフェニルエチルエーテル（３  ｍＬ）を入れ、反応フラスコを２４０℃に加熱し、化合物３．７（１８８  ｍｇ，０．７４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３  ｍＬ）を注射器でゆっくり上記溶液に入れ、反応系を２４０℃で２０分間撹拌した後５０℃に冷却し、反応系を石油エーテル（５０  ｍＬ）に注いで続いて２時間撹拌し、得られた混合物をろ過し、ケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥して深灰色固体として化合物３．８（９０  ｍｇ，収率：５４％）を得た。
【０２２０】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２２７
実施例８：化合物３．９の合成
化合物３．９は実施例７の化合物３．８の合成方法を参照し、工程４における化合物３．３を５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドに替えて得た。
【０２２１】
【化３９】
2019518728.tif 000056
【０２２２】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０
実施例９：化合物４．２の合成
【０２２３】
【化４０】
2019518728.tif 000057
【０２２４】
工程１：化合物４．１の合成
２，４−ジブロモ安息香酸（１．０  ｇ，３．５７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）溶液にそれぞれ順に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３０  ｍｇ，３．９３  ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２０  ｍｇ，４．２９  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を０℃に冷却した後、ゆっくりアンモニア水（２０  ｍＬ，２５％）を滴下し、添加終了後、反
応系を室温に昇温して一晩撹拌した。反応系に水（５０  ｍＬ）を入れ、ろ過し、ケーキを水で３回洗浄し、乾燥して白色固体として化合物４．１（６６０  ｍｇ，収率：６６％）を得た。
【０２２５】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２７８
工程２：化合物４．２の合成
臭化第一銅（１５．４  ｍｇ，０．１１  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０１  ｍｇ，２．１５  ｍｍｏｌ）、化合物４．１（３００  ｍｇ，１．０８  ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１３６  ｍｇ，１．６１  ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）を密封管（２０  ｍＬ）に置き、密封管を窒素ガスで３回置換した。反応系を８０℃で一晩撹拌した後室温に冷却し、それぞれ反応系に飽和食塩水（５０  ｍＬ）および酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２０  ｍＬ  ×  ２）を抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５０  ｍＬ）とジクロロメタン（５  ｍＬ）の混合溶液で混ぜ、ろ過し、乾燥して黄色固体として化合物４．２（１５０  ｍｇ，収率：４２％）を得た。
【０２２６】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６４
実施例１０：化合物４．３の合成
化合物４．３は実施例９の化合物４．２の合成方法を参照し、工程２におけるシクロペンタノンをアセトンに替えて得た。
【０２２７】
【化４１】
2019518728.tif 000058
【０２２８】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２３８
実施例１１：化合物５．３の合成
【０２２９】
【化４２】
2019518728.tif 000059
【０２３０】
工程１：化合物５．１の合成
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．０  ｇ，４．６５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）溶液にそれぞれ炭酸カリウム（６７０  ｍｇ，４．８９
ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９００  ｍｇ，６．９８  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を室温で２時間撹拌した後、水（６０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで（４０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して淡赤色の油状物として化合物５．１（１．０  ｇ，収率：９３％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用することができる。
【０２３１】
工程２：化合物５．２の合成
化合物５．１（３００  ｍｇ，１．３１  ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に一括にＮＢＳ（３５０  ｍｇ，１．９６  ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニト
リル（１００  ｍｇ，０．６５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を８０℃に加熱して２時間撹拌した後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して赤色の油状物として化合物５．２（３００  ｍｇ，収率：７５％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用することができる。
【０２３２】
工程３：化合物５．３の合成
化合物５．２（３００  ｍｇ，０．９７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）溶液にアンモニア水（２  ｍＬ）を入れた。反応系を２０℃で１２時間撹拌した。生成した固体をろ過し、真空乾燥してオフ白色固体として化合物５．３（１００  ｍｇ，収率：５０％）を得た。
【０２３３】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２１２
実施例１２：化合物５．４の合成
化合物５．４は実施例１１の化合物５．３の合成方法を参照し、工程１における４−ブロモ−２−メチル安息香酸を５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸に替えて得た。
【０２３４】
【化４３】
2019518728.tif 000060
【０２３５】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２１３
実施例１３：化合物６．２の合成
【０２３６】
【化４４】
2019518728.tif 000061
【０２３７】
工程１：化合物６．１の合成
氷浴条件において、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０  Ｍ，１１  ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させ、そして当該系にｎ−ブチルリチウム（８．２  ｍＬ，２０．５  ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応は０℃で続いて１時間撹拌した後、反応系を−７８℃に冷却した。反応系に４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０  ｇ，４．５７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５
ｍＬ）溶液を入れ、−７８℃で半時間撹拌した後、塩酸（１．０  Ｍ）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（５  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して淡黄色固体として化合物６．１（７００  ｍｇ，収率：６８％）を得た。
【０２３８】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０
工程２：化合物６．２の合成
化合物６．１（５８０  ｍｇ，２．５２  ｍｍｏｌ）および尿素（３  ｇ）を加熱して溶融させ、１５０℃で７時間撹拌した。反応系を室温に冷却した後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して灰色固体として化合物６．２（３２０
ｍｇ，収率：３５％）を得た。
【０２３９】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５
実施例１４：化合物１５．１と１５．２の合成
【０２４０】
【化４５】
2019518728.tif 000062
【０２４１】
工程１：化合物１５．１の合成
氷浴条件において、６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８００  ｍｇ，３．５７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１６０  ｍｇ，３．９３  ｍｍｏｌ，６０％）を分けて入れ、添加終了後、反応を室温に昇温して２０分間撹拌し、ヨードエタン（８００  ｍｇ，５．３６  ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応系を室温で続いて２時間撹拌し、水（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル（２０  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）によって精製して、白色固体として化合物１５．１（８００  ｍｇ，収率：９１％）を得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０８  −  ４．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４０  （ｔ，  ３  Ｈ）。
【０２４３】
工程２：化合物１５．２の合成
窒素ガスの保護において、化合物１５．１（５００  ｍｇ，１．９８  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）溶液にそれぞれ酢酸カリウム（５８０  ｍｇ，５．９５  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６０  ｍｇ，２．９７  ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１６０  ｍｇ，０．１９  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を８０℃で２時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、水（６０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル（４０  ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）によって精製して、黄色固体として化合物１５．２（５００  ｍｇ，収率：８３％）を得た。
【０２４４】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３００
実施例１５：化合物１５．３〜１５．１０の合成
化合物１５．３〜１５．１０は実施例１４の化合物１５．１の合成方法を参照し、６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、化合物３．９、４．２、４．３または５．４で相応するヨウ化物または臭化物と反応させて得た。
【０２４５】
【表４】
2019518728.tif 000063
【０２４６】
実施例１６：化合物１６．１の合成
【０２４７】
【化４６】
2019518728.tif 000064
【０２４８】
６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５０  ｍｇ，０．６７  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５０  ｍｇ，２．０１  ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（１７０  ｍｇ，１．３４  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）溶液を室温で２日撹拌し、反応系を酢酸エチル（１００  ｍＬ）で希釈し、混合物をそれぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで混ぜ、ろ過し、ケーキを乾燥してオフ白色固体として化合物１６．１（１２０  ｍｇ，収率：６０％）を得た。
【０２４９】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８
実施例１７：化合物１６．２〜１６．７５の合成
化合物１６．２〜１６．７５は実施例１６の化合物１６．１の合成方法を参照し、６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、６−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン、化合物４．３、５．３、５．４または６．２で相応する臭化物または塩化物と反応させて得た。
【０２５０】
【表５】
2019518728.tif 000065
【０２５１】
2019518728.tif 000066
【０２５２】
2019518728.tif 000067
【０２５３】
2019518728.tif 000068
【０２５４】
実施例１８：化合物１７．１の合成
【０２５５】
【化４７】
2019518728.tif 000069
【０２５６】
化合物１６．５（５０．０  ｍｇ，０．１５４  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５
ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、窒素ガスの保護下においてメチルマグネシウムブロミド（０．１８  ｍＬ，３．０  Ｍ，０．５４  ｍｍｏｌ）を滴下した。氷水浴を撤収して室温で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０  ｍＬ）を入れ
、酢酸エチルで（２０  ｍＬ  ×  ２）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフのシリカゲル板によって精製して（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）黄色固体として化合物１７．１（１３  ｍｇ，収率：２７％）を得た。
【０２５７】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３１０
実施例１９：化合物１７．２〜１７．５の合成
化合物１７．２〜１７．５は実施例１８の化合物１７．１の合成方法を参照し、化合物１６．５を化合物１６．６、１６．２３、１６．２６または１６．２７に替えて得た。
【０２５８】
【表６】
2019518728.tif 000070
【０２５９】
実施例２０：化合物１８．１の合成
【０２６０】
【化４８】
2019518728.tif 000071
【０２６１】
化合物１６．８（０．２  ｇ，０．７６  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１  ｇ，１．５２  ｍｍｏｌ）、過酸化水素水（０．５  ｍＬ，３０％）、ジメチルスルホキシド（２．０  ｍＬ）を一つの２５  ｍＬの単口フラスコに入れた。当該反応系を室温で１時間撹拌した。水を入れ、ろ過し、ケーキを洗浄し、浅黄色固体として化合物１８．１（１６０  ｍｇ，収率：８０％）を得た。
【０２６２】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２８１
実施例２１：化合物１８．２〜１８．４の合成
化合物１８．２〜１８．４は実施例２０の化合物１８．１の合成方法を参照し、化合物１６．８を化合物１６．１４、１６．１５または１６．１９に替えて得た。
【０２６３】
【表７】
2019518728.tif 000072
【０２６４】
実施例２２：化合物１９．１の合成
【０２６５】
【化４９】
2019518728.tif 000073
【０２６６】
化合物１６．１０（５５  ｍｇ，０．１８  ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（０．５  ｍＬ，２  Ｍテトラヒドロフラン溶液）、テトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）を一つの２５  ｍＬの単口フラスコに入れた。当該反応系を室温で２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を水（１０  ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１０  ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）白色固体として化合物１９．１（２３
ｍｇ，収率：５０％）を得た。
【０２６７】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２５６
実施例２３：化合物１９．２の合成
化合物１９．２は実施例２２の化合物１９．１の合成方法を参照し、化合物１６．１０を化合物１６．２９に替えて得た。
【０２６８】
【化５０】
2019518728.tif 000074
【０２６９】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２５７
実施例２４：化合物２０．２の合成
【０２７０】
【化５１】
2019518728.tif 000075
【０２７１】
工程１：化合物２０．１の合成
化合物１６．１６（２．８０  ｇ、７．６２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０  ｍＬ）に溶解させた。その後、氷水浴において、トリフルオロ酢酸（１５  ｍＬ）を滴下し、そして氷浴を撤収して室温で１時間撹拌した。反応液をそのまま減圧で回転乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチルで（５０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、黄色固体として化合物２０．１（２．００  ｇ，収率：９８％）を得た。
【０２７２】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２６７
工程２：化合物２０．２の合成
化合物２０．１（１５０  ｍｇ、０．５６  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８４  ｍｇ，２．８１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍＬ）に入れた。その後、氷水浴において、アセチルクロリド（６６  ｍｇ，０．８４  ｍｍｏｌ）を滴下し、そして氷浴を撤収して室温で２時間撹拌した。反応系に水（５  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで（１０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、黄色固体として化合物２０．２（９０  ｍｇ，収率：５２％）を得た。
【０２７３】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３０９
実施例２５：化合物２０．３〜２０．６の合成
化合物２０．３〜２０．６は実施例２４の化合物２０．２の合成方法を参照し、工程２におけるアセチルクロリドをメタンスルホニルクロリドおよび１６．１６、１６．５５、１６．５６または１６．５７に替えて得た。
【０２７４】
【表８】
2019518728.tif 000076
【０２７５】
実施例２６：化合物２１．５の合成
【０２７６】
【化５２】
2019518728.tif 000077
【０２７７】
工程１：化合物２１．２の合成
化合物２１．１（１０．０  ｇ，６６．２  ｍｍｏｌ）、（１６．３  ｇ，９４．５  ｍｍｏｌ）およびメタクロロ過安息香酸（１４０  ｍＬ）を一つの２５０  ｍＬの単口フラスコに入れた。室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタン（５０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、残留物に塩化ホスホリル（６０  ｍＬ）を入れ、そして加熱して還流させて４時間撹拌した。減圧で蒸留して塩化ホスホリルを除去し、得られた残留物を氷水に注いで炭酸ナトリウム固体で弱塩基性に中和し、酢酸エチルで（６０  ｍＬ×３）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜３０％）によって分離して橙色油状物として化合物２１．２（１．９４  ｇ，収率：１６％）を得た。
【０２７８】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋１８６
工程２：化合物２１．３の合成
化合物２１．３（１．９４  ｇ，１０．５  ｍｍｏｌ）、メタクロロ過安息香酸（２．２５  ｇ，１３．１  ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５  ｍＬ）を一つの１００  ｍＬの単口フラスコに入れた。室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタン（５０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、白色固体として化合物２１．３（１．９０  ｇ，収率：９０％）を得た。
【０２７９】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２０２
工程３：化合物２１．４の合成
化合物２１．３（１．９０  ｇ，９．４２  ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２０  ｍＬ）に入れ、そして加熱して還流させて４時間撹拌した。減圧で蒸留して塩化ホスホリルを除去し、得られた残留物を氷水に注いで炭酸ナトリウム固体で弱塩基性に中和し、酢酸エチルで（５０  ｍＬ×３）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜５０％）黄色固体として化合物２１．４（１．４０  ｇ，収率：６８％）を得た。
【０２８０】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２２０
工程４：化合物２１．５の合成
化合物２１．４（０．４０  ｇ，１．８２  ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１．８  ｍＬ）およびメタノール（４０  ｍＬ）を一つの１００  ｍＬの単口フラスコに入れた。室温で一晩撹拌し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）黄色油状物として化合物２１．５（０．３７  ｇ，収率：９５％）を得た。
【０２８１】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２１３
実施例２７：化合物２２．１の合成
【０２８２】
【化５３】
2019518728.tif 000078
【０２８３】
化合物１６．１７（５００  ｍｇ，１．６７  ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２．５  ｍＬ）に溶解させ、氷水浴において過酸化水素水（２．５  ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。ポンプで真空に吸引して一部の溶媒を除去し、残留物を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、０℃に下げて１５分間撹拌した後ブフナー漏斗でろ過し、得られた固体を水（１０  ｍＬ  ×  ２）および石油エーテル（１０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄して乾燥し、白色固体として化合物２２．１（４６０  ｍｇ，収率：８３％）を得た。
【０２８４】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３１
実施例２８：化合物２２．２〜２２．６の合成
化合物２２．２〜２２．６は実施例２７の化合物２２．１の合成方法を参照し、化合物１６．７を１６．２３、１６．２５、１６．２８、１６．３１または１６．５８に替えて得た。
【０２８５】
【表９】
2019518728.tif 000079
【０２８６】
実施例２９：化合物２２．７〜２２．８の合成
化合物２２．７〜２２．８は実施例１４の工程２の化合物１５．２の合成方法を参照し、化合物２２．４または１６．６４とビス（ピナコラト）ジボロンで反応させて得られた。
【０２８７】
【化５４】
2019518728.tif 000080
【０２８８】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７９
【０２８９】
【化５５】
2019518728.tif 000081
【０２９０】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５
実施例３０：化合物２２．１１の合成
【０２９１】
【化５６】
2019518728.tif 000082
【０２９２】
化合物１６．３１（１．２２  ｇ，４．０８  ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０  ｍＬ）に溶解させ、氷水浴において過酸化水素水（１０  ｍＬ）を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応液を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、０℃に下げて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で弱塩基性に調整し、１０％のメタノールのジクロロメタン溶液で（３０  ｍＬ×３）抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して淡黄色固体として化合物２２．１１（１．１５  ｇ，収率：８９％）を得た。
【０２９３】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５
実施例３１：化合物２３．１の合成
【０２９４】
【化５７】
2019518728.tif 000083
【０２９５】
化合物６．２（１５０  ｍｇ，０．５９  ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（７０  ｍｇ，０．６５  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８７  ｍｇ，０．８８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）に入れ、反応系を９０℃で加熱して１時間撹拌した。室温に冷却した後、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）白色固体として化合物２３．１（７０  ｍｇ，収率：２７％）を得た。
【０２９６】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９９
実施例３２：化合物２４．１の合成
【０２９７】
【化５８】
2019518728.tif 000084
【０２９８】
化合物６．２（１５０  ｍｇ，０．５９  ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（７０  ｍｇ，０．６５  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８７  ｍｇ，０．８８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に入れ、反応系を７５℃で加熱して２時間撹拌した。水を入れてクエンチングし、固体が析出した。ろ過し、水で洗浄し、ケーキを乾燥して灰色固体として化合物２４．１（８５  ｍｇ，収率：４４％）を得た。
【０２９９】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６
実施例３３：化合物２４．２の合成
化合物２４．２は実施例３２の化合物２４．１の合成方法を参照し、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを１−クロロ−２−メチル−２−プロパノールに替えて得た。
【０３００】
【化５９】
2019518728.tif 000085
【０３０１】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２７
実施例３４：化合物２５．１の合成
【０３０２】
【化６０】
2019518728.tif 000086
【０３０３】
化合物１６．３０（０．３  ｇ，０．８  ｍｍｏｌ）、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０  Ｍ，  １０．０  ｍＬ）を一つの２５  ｍＬの密封管に入れた。室温で１２時間撹拌し、ろ過した。ケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥し、白色固体として化合物２５．１（１８０  ｍｇ，収率：６６％）を得た。
【０３０４】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２
実施例３５：化合物２６．１の合成
【０３０５】
【化６１】
2019518728.tif 000087
【０３０６】
イソシアン酸クロロスルホニル（０．２  ｇ，１．４１  ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（０．１９  ｇ，２．５４  ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．０  ｍＬ）を一つの２５
ｍＬの単口フラスコに入れた。当該反応系を０℃の条件で１．５時間撹拌した。そして、０℃の条件において化合物２０．１（０．３８  ｇ，１．４１  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１  ｇ，７．０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０  ｍＬ）をゆっくり上記反応系に滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応を水（２０  ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチルで（２０  ｍＬ×２）抽出し、有機層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）白色固体として化合物２６．１（０．２６  ｇ，収率：４２％）を得た。
【０３０７】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６
実施例３６：化合物２７．１の合成
【０３０８】
【化６２】
2019518728.tif 000088
【０３０９】
氷浴の条件において、化合物１６．１（１００  ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）および中間体のクロロリン酸ジメチル（１０８  ｍｇ，０．７４６  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）にピリジン（１４８  ｍｇ，１．８６  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温で１時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣによって（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）精製して無色油状物として化合物２７．１（１４０  ｍｇ，収率：９９％）を得た。
【０３１０】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６
実施例３７：化合物２８．３の合成
【０３１１】
【化６３】
2019518728.tif 000089
【０３１２】
工程１：化合物２８．１の合成
化合物１６．６０（１５０  ｍｇ，３．９９  ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．７９  ｇ，８．９３  ｍｍｏｌ）をピリジン（１５  ｍＬ）に入れ、反応系を１１５℃で加熱して一晩撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮し、得られた残留物を水に溶解させ、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出して不純物を除去した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ
＝２になるように調整した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色固体として化合物２８．１（１．１５  ｇ，収率：８０％）を得た。
【０３１３】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０
工程２：化合物２８．２の合成
塩化オキサリル（０．８１  ｇ，６．３９  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）に入れた後、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて室温で１５分間撹拌した。その後ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶解させた化合物２８．１（１．１５  ｇ，３．１９  ｍｍｏｌ）を当該反応系に滴下した。室温で４０分間撹拌した後、減圧で濃縮して黄色油状物として化合物１．４（１．２１  ｇ，収率：１００％）を得た。
【０３１４】
工程３：化合物２８．３の合成
−３０℃において、化合物２８．２（１．２１  ｇ，３．１９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液（２．１  ｍＬ，６．３０  ｍｍｏｌ，３  Ｍ）を滴下した。反応系を−３０℃で１．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）黄色油状物として化合物２８．３（１．０  ｇ，収率：８７％）を得た。
【０３１５】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５８
実施例３８：化合物２８．４の合成
化合物２８．４は実施例３７の化合物２８．３の合成方法を参照し、化合物１６．６０を化合物１６．６１に替えて得た。
【０３１６】
【化６４】
2019518728.tif 000090
【０３１７】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５９
実施例３９：化合物２９．１の合成
【０３１８】
【化６５】
2019518728.tif 000091
【０３１９】
化合物１６．４５（１００  ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３８０
ｍｇ，０．９４２  ｍｍｏｌ）をトルエン（３  ｍＬ）に溶解させ、当該反応系を１１０℃で７日撹拌して還流させた。減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣによって（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）精製して浅褐色固体として化合物２９．１（７５  ｍｇ，収率：７１％）を得た。
【０３２０】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３４
実施例４０：化合物２９．２の合成
化合物２９．２は実施例３９の化合物２９．１の合成方法を参照し、化合物１６．４５を化合物１６．６４に替えて得た。
【０３２１】
【化６６】
2019518728.tif 000092
【０３２２】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５
実施例４１：化合物３０．１の合成
【０３２３】
【化６７】
2019518728.tif 000093
【０３２４】
化合物２２．４（５００  ｍｇ，１．５１  ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（１．０１
ｇ，４．５３  ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（２０  ｍＬ）を入れ、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、１３０℃に昇温して続いて２時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られた残留物をアンモニア水（１０  ｍＬ）に分散させ、１０分間撹拌した。ろ過し、ケーキを収集し、もう一度アンモニア水（１０  ｍＬ）に分散させ、続いて１０分間撹拌した。ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥して灰色固体として化合物３０．１（４１０  ｍｇ，収率：７８％）を得た。
【０３２５】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３４７
実施例４２：化合物３０．２〜３０．６の合成
化合物３０．２〜３０．６は実施例４１の化合物３０．１の合成方法を参照し、化合物２２．４を化合物１６．４２、１６．６２、１６．６８、１６．７４または１６．７５に替えて得た。
【０３２６】
【表１０】
2019518728.tif 000094
【０３２７】
実施例４３：化合物１−１−１の合成
【０３２８】
【化６８】
2019518728.tif 000095
【０３２９】
工程１：化合物１−１の合成
窒素ガスの保護下において、化合物１．２０（１０１  ｍｇ，０．１９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）溶液に順に６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４４  ｍｇ，０．２  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．５  ｍＬ，２．０  Ｍ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０  ｍｇ）を入れ、添加終了後、反応系を窒素ガスで３回置換し、ＴＬＣによる検出で完全に反応するまで７０℃で２０分間〜２時間撹拌した。反応系に水（１０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで（１０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して無色油状物として化合物１−１（４４  ｍｇ，収率：４３％）を得た。
【０３３０】
工程２：化合物１−１−１の合成
氷浴の条件において、化合物１−１−１（２０  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）を滴下し、添加終了後、反応系を０℃で２０分間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を５０％の酢酸エチルの石油エーテル溶液で洗浄し、ろ過し、白色固体として化合物１−１−１（９．４  ｍｇ，収率：４４％）を得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  ２  Ｈ），
７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．０  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．７６−１．６１（ｍ，  ４  Ｈ），  １．０８  −  ０．７９  （ｍ，  ６  Ｈ）；ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９。
【０３３２】
実施例４４：化合物１−１−２〜１−１−４の合成
化合物１−１−２〜１−１−４は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における化合物１．２０を化合物１．８に替え、相応する化合物１５．１、１５．９または１５．１０と反応させて得た。
【０３３３】
【化６９】
2019518728.tif 000096
【０３３４】
【表１１】
2019518728.tif 000097
【０３３５】
実施例４５：化合物１−２−１〜１−２−５１の合成
化合物１−２−１〜１−２−５１は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１５．１、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１６．１、１６．２、１６．３、１６．９、１６．１１、１６．１２、１６．１３、１６．１６、１６．２２、１６．２５、１７．１、１７．２、１８．１、１８．２、２０．３、２２．３  ２６．１、１６．３３、１６．３４、１６．３５、１６．３７、１６．３８、１６．４０、１６．４１、１６．４２、１６．４３、１６．４５、１６．４６、１６．４７、１６．４８、１６．４９、１６．５０、１６．５１、１６．５２、１６．５３、１６．５４、１６．５９、１６．６２、１６．６８、１６．６９、１６．７０、１６．７１、１６．７２、２７．１、２８．３に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３３６】
【化７０】
2019518728.tif 000098
【０３３７】
【表１２】
2019518728.tif 000099
【０３３８】
2019518728.tif 000100
【０３３９】
2019518728.tif 000101
【０３４０】
2019518728.tif 000102
【０３４１】
2019518728.tif 000103
【０３４２】
2019518728.tif 000104
【０３４３】
2019518728.tif 000105
【０３４４】
2019518728.tif 000106
【０３４５】
2019518728.tif 000107
【０３４６】
2019518728.tif 000108
【０３４７】
2019518728.tif 000109
【０３４８】
2019518728.tif 000110
【０３４９】
2019518728.tif 000111
【０３５０】
2019518728.tif 000112
【０３５１】
2019518728.tif 000113
【０３５２】
2019518728.tif 000114
【０３５３】
【化７１】
2019518728.tif 000115
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．６８  （ｓ，  １  Ｈ），
８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８２  −
７．７６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １
Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２２  （ｔ，
Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ，  ４  Ｈ），  ３．４２  −  ３．３７  （ｍ，
２  Ｈ），  １．７３  −  １．６５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．９５  （ｂｒ．  ｓ，６  Ｈ）；ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７３。
【０３５５】
実施例４６：化合物１−２−５２の合成
【０３５６】
【化７２】
2019518728.tif 000116
【０３５７】
化合物２−１は実施例４３の化合物１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１６．５９に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３５８】
化合物２−１（１００  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０  ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５  ｍＬ）を滴下し、添加終了後、反応系を室温で１．５時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をエタノールで再結晶させて白色固体として化合物１−２−５２（５０  ｍｇ，収率：５３％）を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８０
（ｍ，  ３  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ６  Ｈ），  １．６１  −  １．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１−  ０．８２  （ｍ，  ６Ｈ）；ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋５２３。
【０３６０】
実施例４７：化合物１−３−１〜１−３−２の合成
化合物１−３−１〜１−３−２は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１５．４ま
たは１９．１に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３６１】
【化７３】
2019518728.tif 000117
【０３６２】
【表１３】
2019518728.tif 000118
【０３６３】
実施例４８：化合物１−４−１〜１−４−２の合成
化合物１−４−１〜１−４−２は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１５．３または１７．３に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３６４】
【化７４】
2019518728.tif 000119
【０３６５】
【表１４】
2019518728.tif 000120
【０３６６】
実施例４９：化合物１−５−１および１−５−２の合成
化合物１−５−１および１−５−２は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１５．９または１５．１０に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３６７】
【化７５】
2019518728.tif 000121
【０３６８】
【表１５】
2019518728.tif 000122
【０３６９】
実施例５０：化合物１−６−１〜１−６−２の合成
化合物１−６−１および１−６−２は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１９．２または２１．５に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３７０】
【化７６】
2019518728.tif 000123
【０３７１】
【表１６】
2019518728.tif 000124
【０３７２】
実施例５１：化合物１−７−１〜１−７−６の合成
化合物１−７−１〜１−７−６は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１６．１８、１６．２０、１７．５、１８．３、２２．１または２０．５に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３７３】
【化７７】
2019518728.tif 000125
【０３７４】
【表１７】
2019518728.tif 000126
【０３７５】
2019518728.tif 000127
【０３７６】
実施例５２：化合物１−８−１〜１−８−２２の合成
化合物１−８−１〜１−８−２２は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１８．４、１６．２１、１６．２４、１７．４、２２．４、２２．５、１６．３２、２０．６、１６．３６、１６．３９、２２．１１、２２．６、１６．４４、１６．６０、１６．６３、１６．６４、２８．４、１６．６６、１６．６７、１６．７３または１６．７５に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３７７】
【化７８】
2019518728.tif 000128
【０３７８】
【表１８】
2019518728.tif 000129
【０３７９】
2019518728.tif 000130
【０３８０】
2019518728.tif 000131
【０３８１】
2019518728.tif 000132
【０３８２】
2019518728.tif 000133
【０３８３】
2019518728.tif 000134
【０３８４】
実施例５３：化合物１−９−１〜１−９−６の合成
化合物１−９−１〜１−９−６は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを相応する化合物１７．３、２３．１、２４．１、２４．２、２５．１または２０．４に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０３８５】
【化７９】
2019518728.tif 000135
【０３８６】
【表１９】
2019518728.tif 000136
【０３８７】
2019518728.tif 000137
【０３８８】
実施例５４：化合物１−１０−１〜１−１０−１１の合成
化合物１−１０−１〜１−１０−１１は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび化合物１．２０を相応する化合物１８．１、２２．４、１６．２２、２２．３、２４．１、１６．２１、１６．３４、１６．１８、１６．３３、２２．２または２２．１および１．２２に替えて反応させて得た。
【０３８９】
【化８０】
2019518728.tif 000138
【０３９０】
【表２０】
2019518728.tif 000139
【０３９１】
2019518728.tif 000140
【０３９２】
2019518728.tif 000141
【０３９３】
2019518728.tif 000142
【０３９４】
実施例５６：化合物１−１１−１の合成
化合物１−１１−１は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび化合物１．２０を相応する化合物１８．１および１．２１に替えて反応させて得た。
【０３９５】
【化８１】
2019518728.tif 000143
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｄ，
Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５５  −
３．４１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３２  （溶媒とオーバーラップ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０５  −  ０．８５  （ｍ，  ６  Ｈ）；ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５０４。
【０３９７】
実施例５７：化合物１−１２−１の合成
化合物１−１２−１は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび化合物１．２０を相応する化合物１８．４および１．１９に替えて反応させて得た。
【０３９８】
【化８２】
2019518728.tif 000144
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９０  −  ７．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７８  −  ７．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７１  −
３．４４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．２５  −  ３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７６  −  １．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０３  −  ０．８０  （ｍ，３  Ｈ）；ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４８８。
【０４００】
実施例５８：化合物１−１４−１〜１−１４−８の合成
化合物１−１４−１〜１−１４−８は実施例４３の化合物１−１−１の合成方法を参照し、工程１における６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを化合物２９．１、２９．２、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５または３０．６に替えて化合物１．２０と反応させて得た。
【０４０１】
【化８３】
2019518728.tif 000145
【０４０２】
【表２１】
2019518728.tif 000146
【０４０３】
2019518728.tif 000147
【０４０４】
2019518728.tif 000148
【０４０５】
実施例５９：化合物１−４−１０の合成
【０４０６】
【化８４】
2019518728.tif 000149
【０４０７】
工程１：化合物１−３の合成
化合物１−２は実施例４３の化合物１−１の合成方法を参照し、出発原料１．２０および１６．４で合成して得た。
【０４０８】
化合物１−２（１５  ｍｇ，０．０２２  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（８．５  ｍｇ，０．０３３  ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１０  ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフのシリカゲル板（酢酸エチル）によって精製して黄色固体として化合物１−３（１２  ｍｇ，収率：９６％）を得た。
【０４０９】
ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５７５
工程２：化合物１−４−１０の合成
化合物１−３（１２  ｍｇ、０．０２１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）に溶解させた。その後、氷水浴において、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を滴下し、そして氷浴を撤収して室温で１時間撹拌した。反応液をそのまま減圧で回転乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体として化合物１−４−１０（１．５５  ｍｇ，収率：１６％
）を得た。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．０７  −  ８．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７８  −  ７．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７２  −  ７．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６７  −  ７．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８４  −  ３．６９  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．５５  −  ３．４０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３８  −  ３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１６  −  ３．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７６  −  １．６５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０２  −  ０．８８  （ｍ，  ６  Ｈ）；ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７５。
【０４１１】
実施例６０：化合物２−１−１の合成
【０４１２】
【化８５】
2019518728.tif 000150
【０４１３】
工程１：化合物２−１の合成
窒素ガスの保護下において、化合物１．１２（３０  ｍｇ，０．０７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液に順に炭酸ナトリウム水溶液（２．０  Ｍ，０．５  ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０  ｍｇ，０．０１  ｍｍｏｌ）および化合物１５．２（３０  ｍｇ，０．１０  ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応系を窒素ガスで３回置換し、８０℃で３０分間撹拌した。反応系に水（１０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで（１０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって精製して白色固体として化合物２−１（３５  ｍｇ，収率：９７％）を得た。
【０４１４】
工程２：化合物２−１−１の合成
氷浴の条件において、化合物２−１−１（３５  ｍｇ，  ０．０７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１  ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を滴下し、添加終了後、反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応系に水（１０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで（１０  ｍＬ×２）抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体として化合物２−１−１（１５  ｍｇ，収率：５５％）を得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８８  −  ７．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），
４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ８  Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３
Ｈ）；ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３。
【０４１６】
実施例６１：化合物２−１−２〜２−１−４の合成
化合物２−１−２〜２−１−４は実施例６０の化合物２−１−１の合成方法を参照し、工程１における化合物１．１２を相応する化合物１．９、１．１１または１．１３に替えて化合物１５．２と反応させて得た。
【０４１７】
【化８６】
2019518728.tif 000151
【０４１８】
【表２２】
2019518728.tif 000152
【０４１９】
実施例６２：化合物２−２−１〜２−２−４の合成
化合物２−２−１〜２−２−４は実施例６０の化合物２−１−１の合成方法を参照し、工程１における化合物１．１２を相応する化合物１．１４、１．１５、１．１６または１．１７に替えて化合物２２．７と反応させて得た。
【０４２０】
【化８７】
2019518728.tif 000153
【０４２１】
【表２３】
2019518728.tif 000154
【０４２２】
実施例６３：化合物２−３−１〜２−３−３の合成
化合物２−３−１〜２−３−３は実施例６０の化合物２−１−１の合成方法を参照し、工程１における化合物１．１２を相応する化合物１．１５、１．１６または１．１７に替えて化合物２２．８と反応させて得た。
【０４２３】
【化８８】
2019518728.tif 000155
【０４２４】
【表２４】
2019518728.tif 000156
【０４２５】
生物テスト実施例
実施例１：ＴＬＲ８の細胞活性検出
この実験において、式Ｉで表される化合物のＴＬＲ８生物活性測定は細胞テストによって検出された。この方法はＴＬＲ８またはほかのＴＬＲファミリーのメンバー、たとえば
ＴＬＲ４、ＴＬＲ７やＴＬＲ９を発現するヒト胚胎腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）において行われ、ＴＬＲ作動剤でＴＬＲを活性化した後、下流のＮＦ−ｋＢを活性化させ、そして分泌型アルカリフォスファターゼ（ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ、ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を活性化し、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ  （ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）試薬でＳＥＡＰ活性を検出することによって、ＴＬＲ８作動剤の活性を反映させる。
【０４２６】
具体的な実験方法は以下の通りである。
ＨＥＫ−ＢＬＵＥ−ｈＴＬＲ８細胞株はＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社から購入され、４．５  ｇ／Ｌのブドウ糖（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と１０％牛胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地で培養され、培養条件は温度３７℃、湿度９５％および５％のＣＯ２であった。
【０４２７】
化合物の試験濃度は０．５  ｎＭ〜１５  μＭの計１０個の濃度勾配であった。活性が既知のＴＬＲ８作動剤を陽性対照として、および１  μＬ  ＤＭＳＯを陰性対照として入れた。
【０４２８】
細胞の処理は、細胞を培養シャーレから出して遠心で培地を除去し、１０  ｍＬの予熱したＰＢＳでＴ−１５０瓶で再懸濁させ、１２ｍＬの予熱した培地を入れ、上下に軽く吹いて混ぜ、顕微鏡で計数した。すぐに培地で２００，０００個／  ｍＬの単細胞懸濁液に調製し、２００  μＬ／ウェル（４０，０００個／ウェル）で９６ウェルプレートに入れた。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。
【０４２９】
化合物を入れ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２４時間培養した。
２０  μＬ／ウェルの上清を吸い取って１８０  μＬの３７℃に予熱したＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅに移し、３７℃で１．５  ｈインキュベートし、分光光度計によって６５０  ｎｍで吸光度（ＯＤ値）を検出した。作動効果の計算式は、以下の通りである。
【０４３０】
効果％＝（投与群ＯＤ平均値−ＤＭＳＯ群ＯＤ平均値）／（陽性薬群ＯＤ平均値−ＤＭＳＯ群ＯＤ平均値）´１００
Ｇｒａｐｈｐａｄソフトによって濃度−効果曲線をフィッティングし、そしてＥＣ５０を算出した。
【０４３１】
実施例２：ＴＬＲ７の細胞活性検出
この実験において、式Ｉで表される化合物のＴＬＲ７生物活性測定は細胞テストによって検出された。この方法はＴＬＲ７またはほかのＴＬＲファミリーのメンバー、たとえばＴＬＲ４、やＴＬＲ９を発現するヒト胚胎腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）において行われ、ＴＬＲ作動剤でＴＬＲを活性化した後、下流のＮＦ−ｋＢを活性化させ、そして分泌型アルカリフォスファターゼ（ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ、ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を活性化し、Ｑｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ  （ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）試薬ＳＥＡＰ活性を検出することによって、ＴＬＲ７作動剤の活性を反映させる。
【０４３２】
具体的な実験方法は以下の通りである。
ＨＥＫ−ＢＬＵＥ−ｈＴＬＲ７細胞株はＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社から購入され、４．５  ｇ／Ｌのブドウ糖（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と１０％牛胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地で培養され、培養条件は温度３７℃、湿度９５％および５％のＣＯ２であった。
【０４３３】
化合物の試験濃度は１．５  ｎＭ〜１５  μＭの計１０個の濃度勾配であった。活性が既知のＴＬＲ７作動剤を陽性対照として、および１  μＬのＤＭＳＯを陰性対照として入れた。
【０４３４】
細胞の処理は、細胞を培養シャーレから出して遠心で培地を除去し、１０  ｍＬの予熱したＰＢＳでＴ−１５０瓶で再懸濁させ、１２ｍＬの予熱した培地を入れ、上下に軽く吹いて混ぜ、顕微鏡で計数した。すぐに培地で２００，０００個／ｍＬの単細胞懸濁液に調製し、２００  μＬ／ウェル（４０，０００個／ウェル）で９６ウェルプレートに入れた。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。
【０４３５】
化合物を入れ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２４時間培養した。
２０  μＬ／ウェルの上清を吸い取って１８０  μＬの３７℃に予熱したＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅに移し、３７℃で１．５  ｈインキュベートし、分光光度計によって６５０  ｎｍで吸光度（ＯＤ値）を検出した。作動効果の計算式は、以下の通りである。
【０４３６】
効果％＝（投与群ＯＤ平均値−ＤＭＳＯ群ＯＤ平均値）／（陽性薬群ＯＤ平均値−ＤＭＳＯ群ＯＤ平均値）´１００
Ｇｒａｐｈｐａｄソフトによって濃度−効果曲線をフィッティングし、そしてＥＣ５０を算出した。
【０４３７】
ＴＬＲ７とＴＬＲ８のＥＣ５０値が示す範囲は、−は＞５０  μＭを、−−は１０〜５０  μＭを、＋は１〜１０  μＭを、＋＋は０．１〜１  μＭを、＋＋＋は＜０．１  μＭを、／は未測定を表す。
【０４３８】
【表２５】
2019518728.tif 000157
【０４３９】
2019518728.tif 000158
【０４４０】
注：陽性対照はＶＴＸ−２３３７（モトリモド、ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）で、化学名は２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボアミドである。
【０４４１】
中では、化合物１−２−２１、１−２−２４、１−２−２５、１−２−２６、１−２−３０、１−２−３１、１−２−３３、１−２−３４、１−２−３５、１−２−３９、１−２−４０、１−２−４１、１−２−４４、１−８−４、１−８−５、１−８−６、１−８−８、１−８−９、１−８−１２、１−８−１５、１−８−１７、１−８−２０、１−８
−２２、１−１０−３、１−１０−６、１−１０−７、１−１０−９、１−１４−１、１−１４−２、１−１４−３、１−１４−８、２−２−４、２−３−２および２−３−３のＴＬＲ８  ＥＣ５０値がいずれも０．０１μＭ未満であった。
【０４４２】
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月6日(2019.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
化合物６．２（１５０  ｍｇ，０．５９  ｍｍｏｌ）、２-ブロモエタノール（８１  ｍｇ，０．６５  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２  ｍｇ，０．８８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）に入れ、反応系を９０℃で加熱して１時間撹拌した。室温に冷却した後、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）白色固体として化合物２３．１（７０  ｍｇ，収率：２７％）を得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３０】
工程２：化合物１−１−１の合成
氷浴の条件において、化合物１−１（２０  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）を滴下し、添加終了後、反応系を０℃で２０分間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を５０％の酢酸エチルの石油エーテル溶液で洗浄し、ろ過し、白色固体として化合物１−１−１（９．４  ｍｇ，収率：４４％）を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【化１】
2019518728.tif 000196
（ただし、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｌ１は連結結合、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＯ（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲａＲｂ）ｖ、−（ＣＲａＲｂ）ｕＳ（Ｏ）０−２（ＣＲａＲｂ）ｖ、  −（ＣＲａＲｂ）ｕＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖ、−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）ｖまたは−（ＣＲａＲｂ）ｕＮ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＣＲａＲｂ）ｖであり、
Ｒは二環、三環または四環の縮合環基から選ばれ、前記縮合環基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅおよび−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅのうちの１個または複数個の基で選択的に置換されたもので、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
Ｌ２は連結結合、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｍ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＯ（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｃ（Ｏ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａＲｂ）ｕＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ−、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ  、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＳ（Ｏ）０−２（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ、  −（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖ、−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ１）（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖまたは−（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｕＮ（Ｒｃ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＣＲａ１Ｒｂ１）ｖであり、
各Ｃｙ１は独立にシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で、前記Ｃｙ１は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１個または複数個の基で選択的に置換されたものであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３はその両方に連結するＣ原子とともにＣ３−８シクロアルキル基または３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜８員のヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたものであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
ＲＡは−ＯＲｄ１または−ＮＲｄ１Ｒｅ１から選ばれ、
ＲＢは−ＮＲｄ１Ｒｅ１から選ばれ、
各Ｒａ、各Ｒｂ、各Ｒａ１および各Ｒｂ１はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜６元ヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたもであるか、
あるいは、ＲａおよびＲｂ、またはＲａ１およびＲｂ１はその両方に連結するＣ原子とともにＣ３−８シクロアルキル基または３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｃおよび各Ｒｃ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
各Ｒｄ、各Ｒｅ、各Ｒｄ１および各Ｒｅ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ１またはＲｅ１は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、ＲｄおよびＲｅ、またはＲｄ１およびＲｅ１はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置で１〜３個の、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｄ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２から選ばれる１種または複数種の置換基で置換されたものであり、
各Ｒｄ２および各Ｒｅ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ２またはＲｅ２は無置換ものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されれたものであるか、あるいは、Ｒｄ２およびＲｅ２はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ｕは独立に０、１、２または３であり、
各ｖは独立に０、１、２または３であり、
各ｍは独立に１、２、３、４、５または６である。）
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にＨから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ１は連結結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒｄ１およびＲｅ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜８員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記Ｒｄ１またはＲｅ１は無置換のもの、または任意の部位で１個のヒドロキシ基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、前記Ｒｄ１およびＲｅ１はその両方に連結するＮ原子とともにＣ３−８ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置でＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基またはアミノＣ１−３アルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたものである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲＢは−ＮＨ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒは８〜２０員の置換または無置換の二環、三環または四環の縮合環基で、好ましくは以下のＲ−１〜Ｒ−１９のいずれかの構造である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【化２】
2019518728.tif 000197
（各Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
各Ｒ８は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅおよび−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅのうちの１個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
各ｎは独立に１、２または３であり、
ここで、Ｌ２、Ｃｙ１、ＲｄおよびＲｅの定義は請求項１に記載の通りである。）
【請求項７】
各Ｒ７は独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃｙ１、−Ｌ２−Ｃｙ１、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲｄ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＨ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＳＯ２Ｒｄ）Ｒｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ或−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２または−Ｂ（ＯＲｄ）２のうちの１個または３個の置換基で選択的に置換されたもので、
および／または、各Ｒ７ａは独立に水素またはＣ１−６アルキル基で、
および／または、各Ｒ８は独立に水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで、
および／または、Ｌ２は連結結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−で、
および／または、各Ｃｙ１は独立してＣ３−１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基で、前記Ｃｙ１は無置換のものまたは任意の部位でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲｄ２、−ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｎ（Ｒｄ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅ２、−ＮＲｄ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｄ２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２および−ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ２Ｒｅ２のうちの１〜３個の基で選択的に置換されたもので、
および／または、各Ｒｄ、各Ｒｅ、各Ｒｄ２および各Ｒｅ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基または５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選ばれ、前記Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ２およびＲｅ２は無置換のものまたは任意の部位で１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基から選ばれる１種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、前記ＲｄおよびＲｅはその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、
あるいは、Ｒｄ２およびＲｅ２はその両方に連結するＮ原子とともに３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
各Ｒ７は独立に水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミリジル基、ベンジル基、
【化３】
2019518728.tif 000198
2019518728.tif 000199
2019518728.tif 000200
である、請求項６または７に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＩ）、（ＩＪ）、（ＩＫ）または（ＩＬ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩；
一般式（ＩＡ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化４】
2019518728.tif 000201
（ただし、
【化５】
2019518728.tif 000202
は単結合または二重結合であり、
ＹはＯまたはＳであり、
ＵはＮ、Ｃ（Ｒ８）またはＣ（Ｏ）で、ＶはＮ、Ｃ（Ｒ８）またはＮ（Ｒ７ａ）で、かつ、
【化６】
2019518728.tif 000203
、ＵおよびＶは、
１）
【化７】
2019518728.tif 000204
が二重結合で、ＵがＮで、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
２）
【化８】
2019518728.tif 000205
が二重結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＮである組み合わせ、
３）
【化９】
2019518728.tif 000206
が二重結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
４）
【化１０】
2019518728.tif 000207
が単結合で、ＵがＣ（Ｒ８）で、ＶがＣ（Ｒ８）である組み合わせ、
５）
【化１１】
2019518728.tif 000208
が単結合で、ＵがＣ（Ｏ）で、ＶがＮ（Ｒ７ａ）である組み合わせのいずれかであり、
ｎは１であり、
Ｌ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＢ）または（ＩＣ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１２】
2019518728.tif 000209
（ただし、
【化１３】
2019518728.tif 000210
は単結合または二重結合であり、
Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＤ）または（ＩＥ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１４】
2019518728.tif 000211
（ただし、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＦ）または（ＩＧ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１５】
2019518728.tif 000212
（ただし、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＨ）または（ＩＩ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１６】
2019518728.tif 000213
（ただし、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａの定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＪ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１７】
2019518728.tif 000214
（ただし、
【化１８】
2019518728.tif 000215
は単結合または二重結合であり、ＺはＮ（Ｒ７ａ）またはＳであり、
ｎは１または２であり、
Ｌ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
一般式（ＩＫ）または（ＩＬ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩：
【化１９】
2019518728.tif 000216
（ただし、ＺはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＳであり、
Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義はいずれも請求項１〜８のいずれかに記載の通りである。）
【請求項１０】
前記式（Ｉ）で表される化合物は以下のいずれかの化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【化２０】
2019518728.tif 000217
2019518728.tif 000218
2019518728.tif 000219
2019518728.tif 000220
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2019518728.tif 000224
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2019518728.tif 000228
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の製造方法であって、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、
式Ｉ−ａで表される化合物を
【化２１】
2019518728.tif 000229
と下記のような鈴木カップリング反応させ、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程を含む方法１、
【化２２】
2019518728.tif 000230
式Ｉ−ｂで表される化合物をＲ−Ｍと下記のような鈴木カップリング反応させ、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程を含む方法２、
のうちのいずれかの方法である方法。
【化２３】
2019518728.tif 000231
（ただし、Ｍは臭素、塩素、ヨウ素または−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、前記Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲおよびＬの定義はいずれも請求項１〜１０のいずれかに記載の通りである。）
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物。
【請求項１３】
ＴＬＲｓが介する関連疾患の治療、緩和および／または予防に用いられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＴＬＲｓが介する関連疾患の治療、緩和および／または予防に用いられる、さらに１種または複数種のほかの種類の治療剤および／または治療方法と併用する、請求項１３に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記の疾患は、癌、ウイルス感染、炎症、自己免疫性疾患、移植拒絶および移植片対宿主病のうちの１種または複数種である、請求項１３または１４に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記のＴＬＲｓはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８である、請求項１４〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
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