(57)【要約】  ノズルと、該ノズルを操作することにより流体及びガスからエアロゾルを生成する方法を提供する。前記ノズルは、同じ中心軸上に整列した、より大径のエアロゾル出口孔と、より小径の流体出口孔と、を備える。前記流体出口孔に近接した圧縮ガス出口からの圧縮ガスは、鋭角に且つ前記エアロゾル出口孔から一の距離で前記流体出口孔から流出する流体ジェットと交差する。前記方法は、吸入可能薬剤を送達する４ｃＳｔを超える粘度の流体を１ｍｌ／ｍｉｎよりも早い速度でエアロゾル化することにより、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が６μｍ以下の流体粒子の形態で、質量流量が少なくとも３０ｍｇ／ｍｉｎで薬剤を送達することを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体及びガスから流体粒子を含むエアロゾルを生成するためのノズルであって、
外側ノズル表面まで延びるエアロゾル出口孔であって、エアロゾル出口孔直径及び中心軸を有するとともに、前記外側ノズル表面から当該ノズル内のエアロゾル化空間に向かってエアロゾル出口流路が延び始める周縁部を有する前記エアロゾル出口孔と、
前記エアロゾル出口孔と同じ前記中心軸上に配列されるとともに、入口から前記エアロゾル出口流路まで離れて、当該ノズル内の前記エアロゾル化空間内に開口する流体出口孔と、
ここで、前記エアロゾル出口孔直径は、流体出口孔直径より少なくとも１．３場合大きく、
前記中心軸に対して鋭角ガス流角度で延びるとともに、前記流体出口孔から流出する流体と交差するように前記流体出口孔の近くに圧縮ガス出口を有する集束環状圧縮ガス流路と、
を備えることを特徴とするノズル。
【請求項２】
前記エアロゾル出口流路のエアロゾル出口流路長は、前記エアロゾル出口孔直径よりも小さいことを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項３】
前記エアロゾル出口孔直径は、前記流体出口孔直径よりも少なくとも１．５倍大きいことを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項４】
前記エアロゾル出口流路は、前記エアロゾル出口孔と前記入口との間の距離は、前記流体出口孔の２倍より大きく、１００マイクロメートルと２ミリメートルとの間の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項５】
前記集束環状圧縮ガス流路は、第１部分環状流路と第２部分環状流路とを備え、
前記第１部分環状流路は、前記流体出口孔のエリアにおいて、前記中心軸に対する円錐壁角度及び前方インサート壁角度により決定される前記鋭角ガス流角度の圧縮ガスが流れる円錐壁及び内側前方インサート壁によって形成される内外壁を有する
ことを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項６】
流体供給流路は、前記第１部分環状流路の内壁である前記円錐壁を形成する円錐状流体供給ノズルインサート内に設けられ、前記第１部分環状流路の外壁である前記内側前方インサート壁を形成する前方インサートの円錐状中空空間の軸方向に中央配置される集束円周圧縮ガス流路として設計されることを特徴とする請求項５に記載のノズル。
【請求項７】
前記外側ノズル表面領域は、前記エアロゾル出口孔の領域において凸状であることを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項８】
前記エアロゾル化空間は、前記エアロゾル出口流路への前記入口でその小さい直径を有する円錐台の形状を有することを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項９】
前記内側前方インサート壁、外側円錐状流体供給ノズルインサート壁、前記エアロゾル出口流路、及び前記外側ノズル表面領域のうちの少なくとも一つは、疎水性、オムニフォビック、又は疎液性であることを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項１０】
前記エアロゾル出口孔は、４００マイクロメートルから１．２ミリメートルのエアロゾル出口孔直径を有することを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項１１】
前記鋭角ガス流角度は、１０度から３０度の間であることを特徴とする請求項１に記載のノズル。
【請求項１２】
前記第１部分環状流路は、１度から３０度の間の鋭角の開き角で広がり、前記鋭角の開き角は、前記円錐壁角度と前記前方インサート壁角度との差異であることを特徴とする請求項５に記載のノズル。
【請求項１３】
ノズルを操作することにより流体及びガスからエアロゾルを生成する方法であって、前記ノズルは、外側ノズル表面まで延びるエアロゾル出口孔であって、エアロゾル出口孔直径及び中心軸を有するとともに、前記外側ノズル表面から当該ノズル内のエアロゾル化空間に向かってエアロゾル出口流路が延び始める周縁部を有する前記エアロゾル出口孔と、前記エアロゾル出口孔と同じ前記中心軸上に配列されるとともに、入口から前記エアロゾル出口流路まで離れて、当該ノズル内の前記エアロゾル化空間内に開口する流体出口孔と、ここで、前記エアロゾル出口孔直径は、流体出口孔直径より少なくとも１．３場合大きく、前記中心軸に対して鋭角ガス流角度で延びるとともに、前記流体出口孔から流出する流体と交差するように前記流体出口孔の近くに圧縮ガス出口を有する集束環状圧縮ガス流路と、を備え、
当該方法は、
吸入可能薬剤を送達する４センチストークスを超える粘度の流体をエアロゾル化する工程と、
前記流体を１ミリリットル毎分よりも早い速度でエアロゾル化することにより、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が６マイクロメートル以下の流体粒子の形態で、質量流量が少なくとも３０ミリグラム毎分で薬剤を送達する工程と、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記エアロゾルを前記エアロゾル化空間内で形成し、エアロゾル粒子を大きく欠いたガスのシース内の前記エアロゾルによって前記エアロゾル化空間から吐出する工程を更に備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
粘度が４センチストークスから４０センチストークスの流体をエアロゾル化する工程を更に備え、
この粘度範囲で生成された粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、４センチストークスから４０センチストークスまでで、４０％までしか増加しない
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
界面活性剤懸濁液である流体をエアロゾル化する工程を備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記エアロゾル粒子から流体を蒸発させることにより前記粒子を乾燥させ、次にその濃度を仮想インパクタを用いて増加させて、容積を減少させた微細乾燥粉末粒子を生成する工程を備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
４０センチストークスよりも高い粘度の溶液から粒子エアロゾルを生成する工程を備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
表面張力が２ミリニュートン毎メートルから７２ミリニュートン毎メートルと低い水性懸濁液から微細粒子エアロゾルを生成する工程を備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
適切な鋭角の開き角を選択し、且つ内側前方インサート壁及び第１部分環状流路の円錐壁を疎水性、オムニフォビック、又は疎液性にすることにより、前記エアロゾル化流体の逆流及び潜在的なノズル故障を妨害又は防止する工程を備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府支援）
本発明は、一部、助成金第Ｒ４３ＨＬ１２７８３４号の下、米国国立衛生研究所、国立心肺血液研究所による助成を受けたものである。米国政府は、本発明に対する一定の権利を有する。
【０００２】
高粘度溶液や高分子化合物及び／又はリポソームを溶質として含有する溶液から、高濃度の微粒子吸入性エアロゾルを生成することは、特にこれらの溶液の表面張力が低い場合には困難を伴うものであった。深部肺沈着は、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が４μｍ（マイクロメートル）未満の粒子を吸入することで最良に達する。本開示は、高濃度及び低表面張力の溶液又は懸濁液を含む溶液又は懸濁液から液体エアロゾルを生成するとともに、これらエアロゾルから液体を蒸発させて粒径を更に減少させ、且つ粒子補集に望ましい送達速度と更に調和させるために全ガス出力を減少させながら懸濁ガス内の粒子濃度を大幅に増加させるノズルと、これらの液体エアロゾルの動物及び人間への送達とに関する。
【背景技術】
【０００３】
急性肺障害（ＡＬＩ）を含む急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、多因子的な病因学であり、毎年すべての呼吸器装着患者のうちの１８％を含む１９万人の米国人を苦しませている。高度集中治療にもかかわらず、死亡率は１５から７２％の範囲に渡り、平均死亡率は４３％である。ＡＲＤＳ患者は界面活性機能を損なっており、炎症誘発性の界面活性剤の不活性化が続いている。つまり、界面活性剤を用いた単独治療は不適切である可能性が高いことを示唆している。ＡＲＤＳ患者への界面活性剤の送達では、界面活性剤の滴下投与により１２０時間以上も酸素付加が高まることが実証されている。しかしながら、界面活性剤の液体ボーラス投与は副作用が大きく、急性肺障害の患者には効果的な補助療法であるとは考えられない。界面活性剤の複数ボーラスによる肺内投与は、患者や同様に医師にも精神的痛手となり、治療前及び治療後は不快なものになる。界面活性剤がより穏やかな非侵襲的方法で送達されれば、医師は、生命維持を高め、また潜在的には、生存を著しく高めることができるであろう。
【０００４】
以下に、エアロゾル界面活性剤送達に対する各種の先行技術について論じる。ＡＲＤＳや呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）等の肺疾患を治療する肺サーファクタントの送達は、２０−８０ｍｇ／ｍｌ（ミリグラム毎ミリリットル）の界面活性剤懸濁液の滴下投与を介して、通常、７０ｋｇ（キログラム）の成人に対して１００−２００ｍｇ／ｋｇ（ミリグラム毎キログラム）又は１００−７００ｍｌ（ミリリットル）の範囲の用量でなされている。エアロゾル化界面活性剤は、極めて低用量（１／２０）で同様な生理作用を達成しうる。またボーラス投与で見られる高炭酸ガス血症もなくなる。しかしながら、未だ臨床的医療器具の一部ではない。これは比較的短い治療時間内に高濃度の界面活性剤をエアロゾル化且つ送達させることが困難であることに大いに起因する。新生児では、エアロゾル化界面活性剤の送達は３時間以上であった。この状況は、同じ用量／ｋｇのエアロゾル化界面活性剤を成人に送達させようとする際に著しく悪化する。
【０００５】
メッシュ式ネブライザは、メッシュの直径２-３μｍの穴の配列を通過する液体から形成されるエアロゾルの発生を介してソフトミストを生成する。エアロゾルを生成するエネルギーは、メッシュ又はメッシュの下に位置するホーンの電気機械振動によって与えられる。しかしながら、主な欠点はこれらのネブライザの出力が噴霧製剤の粘度によって制限されることである。低分子量ポリオールを用いることにより、粘度が２ｃＳｔ（センチストークス）（約２ｃＳｔ）よりも高い場合に出力が著しく減少又は停止することが実証された。商号エアロネブ（Ａｅｒｏｎｅｂ）として知られるようなネブライザからの界面活性剤の出力では、０．１ｍｌ／ｍｉｎ（ミリリットル毎分）のエアロゾル化が可能であり、その出力では３ｍｇ/ｍｉｎ（ミリグラム毎分）の界面活性剤の送達となることが報告されている。
【０００６】
ジェット式アトマイザは、より高粘度の溶液をエアロゾル化できるが、その出力は、通常、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が３μｍの粒径では約０．３ｍｌ／ｍｉｎ以下にまで減少する。界面活性剤のエアロゾル出力は、７ｍｇ／ｍｉｎまではこれらのジェット式アトマイザを用いてなされると報告されている。加えて、ジェット式アトマイザは、通常、その出力では提供されなかった流体を再循環させて、溶質、コロイド溶液又はリポソーム含有量の濃度を増加させるので、粘度増加、出力減少、及び粒径変化が起こる。また、アトマイザで表面活性薬によって生成された泡は、エアロゾル形成を劇的に抑制してしまう。
【０００７】
キャピラリーエアロゾル生成器は、ディスカバリ・ラボラトリーズ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）によって界面活性剤を新生児に送達するために使用されたと報告されている。この生成器では、界面活性剤懸濁液が毛細管内で加熱・蒸発される。出力エアロゾルは、蒸気が冷却されると核に凝縮する粒子を含む。このような装置は、熱誘導性の界面活性剤の劣化を引き起こす可能性がある。この装置では、エアロゾル形態の界面活性剤１００ｍｇを生成するのに１時間以上かかる。
【０００８】
近年、界面活性剤は、その乾燥粉末を分散することで送達されることが報告されている。０．８４リットルの空気では送達速度は６．６ｍｇ／ｍｉｎであることが報告されている。しかしながら、デリバリシステム効率は報告されておらず、おそらく非常に低いと考えられる。
【０００９】
米国特許ＵＳ９，１２０，１０９Ｂ２からは、一のプレートに近接した一の流体供給孔を介した流体供給器を備えたノズルであって、前記プレートは前記流体供給孔と同じ大きさの孔を有するノズルからのエアロゾル生成が公知とされた。プレート孔に対する流体供給孔の近接さは、これらの孔の直径の０．１から０．２５倍であった。この特許は、フォーカスフロー（ＦＦ：ｆｏｃｕｓｅｄ−ｆｌｏｗ）から乱流フォーカス（ＴＦＦ：ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ−ｆｌｏｗ−ｆｏｃｕｓｉｎｇ）を介したフローぶれ（ＦＢ：ｆｌｏｗ−ｂｌｕｒｒｉｎｇ）への遷移について記載しており、レイノルズ数が完全に発達した乱流になり得る数まで増加するにつれて粒径の減少が観測されると記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前述した先行技術は、成人呼吸器に対する界面活性剤の臨床的妥当量を示していないどころか、肺胞沈着を対象とした短い治療時間での高質量送達についても示していない。従って、これらの先行技術は、例えば、その効能がより短い時間間隔での肺への高用量送達に依存するＡＲＤＳやその他の呼吸器疾患を治療するために必要な、必要送達速度における一定の薬物送達に達していない。
【００１１】
本発明は、エアロゾル化速度が高く粒子径分布が比較的低い場合に、比較的高粘度及び／又は低表面張力の流体を含む流体から、微粒子を含むエアロゾルを効率的に生成できるノズルを作成し、これに対応するノズルの操作方法を提供することを課題とする。
【００１２】
本発明は、特に高速のエアロゾル化速度で高粘度流体をエアロゾル化する際に、ノズルの外面から垂れる液滴が巨大化しないようにすることを他の課題とする。
【００１３】
本発明の更なる課題は、以下に記載及び達成される利点から明白となる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
これらの課題及び他の課題は、流体及びガスから流体粒子を含むエアロゾルを生成するためのノズルによって達成され、該ノズルは、外側ノズル表面まで伸びるエアロゾル出口孔を備えており、該エアロゾル出口孔は、エアロゾル出口孔直径、中心軸、及び周縁部を有し、該周縁部からは、エアロゾル出口流路が前記外側ノズル表面から前記ノズル内のエアロゾル化空間まで伸びている。前記ノズルは、前記エアロゾル出口孔と同じ中心軸上に整列し且つ前記エアロゾル出口流路への入口から一の距離で前記ノズル内の前記エアロゾル化空間に通じる流体出口孔を更に備えており、前記エアロゾル出口孔直径は流体出口孔直径よりも少なくとも１．３倍大きい。少なくとも一の集束環状圧縮ガス流路は、前記中心軸に対して鋭角ガス流角度で伸び且つ前記流体出口孔から流出する流体と交差するように前記流体出口孔の近くに圧縮ガス出口を有する。
【００１５】
これに対応する、本発明に係る前述したノズルを操作する方法は、吸入性薬剤を送達する４ｃＳｔを超える粘度の流体をエアロゾル化することと、前記流体を１ｍｌ／ｍｉｎよりも早い速度でエアロゾル化することにより、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が６μｍ以下の流体粒子の形態で少なくとも３０ｍｇ／ｍｉｎの質量流量で薬剤を送達することと、を備える。
【００１６】
好適な実施形態によれば、エアロゾル出口孔は外側ノズル表面まで伸びており、前記エアロゾル出口孔は、エアロゾル出口孔直径、中心軸、及び周縁部を有し、該周縁部からは、エアロゾル出口流路が前記外側ノズル表面から前記ノズル内のエアロゾル化空間まで伸びており、前記エアロゾル出口流路のエアロゾル出口流路長は、前記エアロゾル出口孔直径よりも小さい。前記ノズル内にはエアロゾル化空間がある。該エアロゾル化空間内にエアロゾル化される流体を供給するために、前記エアロゾル出口孔と同じ中心軸上に整列した流体出口孔は、前記エアロゾル出口流路への入口から一の距離で前記ノズル内の前記エアロゾル化空間に通じている。前記流体出口孔の直径は、前記エアロゾル出口孔直径よりも小さい。少なくとも一の、好ましくは二以上の円周方向に間隔を置いた圧縮ガス供給流路は、均圧室と、前記流体出口孔の近くに圧縮ガス出口開口部を有する前記中心軸に対して鋭角に円周集束環状流路につながっている。よって、特に前記エアロゾル出口孔直径が前記流体出口孔直径よりも１．５倍大きい際には、少なくとも中央部の圧縮ガスが前記流体出口孔から流出する流体と作用し、且つ周辺部の圧縮ガスが液体と実質的に相互作用せずに前記エアロゾル出口孔から吐出する。特に、この好適な実施形態の構成は、流体が堆積してノズルの故障につながる可能性のある「デッドボリューム」を除去することにより、集束環状圧縮ガス流路の開通性を維持するように設計される。
【００１７】
好ましくは、前記エアロゾル出口流路のエアロゾル出口流路長は、前記エアロゾル出口孔直径よりも小さい。エアロゾル出口流路が比較的短いと、広範囲に渡る圧縮ガスにおいて、特に１０３ｋＰａ（キロパスカル）（１５ｐｓｉ（重量ポンド毎平方インチ））を超える圧力において、ノズルの使用が容易になり、出口流路での任意の流体粒子の捕集が最小になる。
【００１８】
本発明の特に驚くべき効果としては、ノズル内で形成されたエアロゾルが、粒子を全てではないが大きく欠いたガスのシースに囲まれた中央コア内でエアロゾル出口孔から吐出されることである。このシースは、流体垂れを引き起こす液滴がノズル外面にたまるを防止する助けとなる。
【００１９】
エアロゾル化される流体は、１００ｃＳｔ程の流体粘度を有する薬剤であって、１００μｌ／ｍｉｎ（マイクロリットル毎分）から３ｍｌ／ｍｉｎの速度でさえもエアロゾル化される可能性があるので、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が６μｍ以下の流体粒子径を有して３０ｍｇ／ｍｉｎから２８５ｍｇ／ｍｉｎで薬剤が送達される。
【００２０】
本発明は、比較的狭い粒径分布（σgが２．４未満、多くの場合は２未満）で少なくとも４０ｃＳｔまでの粘度の溶液から微細粒子エアロゾルの生成が可能である。本発明の他の利点は、液体エアロゾルが、生成されたエアロゾル流とエアロゾル出口ノズル周囲との間のガスシースにて生成されるため、液体エアロゾルのガス閉込エアロゾル出口孔への接触を防止することである。この結果、エアロゾル生成効率１００％でシングルパスノズルによってエアロゾルが生成される。エアロゾル生成効率１００％と一貫するが、ノズル上に実質的に溶質を堆積することなく、少なくとも８時間にわたりエアロゾルを生成できる。
【００２１】
本発明は、更に、溶液、リポソーム溶液及びコロイド溶液から比較的低圧で微細粒子エアロゾルを生成できる。
【００２２】
本発明を他のデバイス素子と組み合わせることにより、液滴エアロゾルの希釈を介してノズルによって生成されたエアロゾルから溶媒を蒸発させ、次に仮想インパクタを用いてこれらのエアロゾルの粒子濃度を増加させて、粒径を更に減少できる。この結果、ガス容積を減少させた直径がより小さい乾燥粉末エアロゾルが生じる。
【００２３】
本発明は、流量が１０ｌ／ｍｉｎ（リットル毎分）から２００ｌ／ｍｉｎにおけるエアロゾルの送達と、速度が１００ｍｇ／ｍｉｎを超える場合の表面活性薬の微細粒子エアロゾルの送達とを達成する。
【００２４】
本発明の一の実施形態によれば、溶液又は懸濁液から微細粒子エアロゾルを生成するノズルでは、エアロゾル化される流体は、軸から１７度の鋭角な円錐壁角度を有し、且つそこに含まれる流路の出力部（以下、流体出口孔と称する）に向かって細くなった第１円錐状構造体内で、長さが１．５ｍｍ（ミリメートル）、直径が２５０μｍの流路を介して、ポンプによって供給される。この流路と同軸には、流体出口孔よりも大きく且つ好適な構成ではエアロゾル出口流路への入口から０．５ｍｍの距離で離れたエアロゾル出口孔がある。好適な配置では、エアロゾル出口孔の直径は、流体出口孔の直径の１．５倍から４倍大きく、以下エアロゾル出口孔と称する。その周縁部において、好適な構成では、エアロゾル出口孔が貫通するエアロゾル出口流路長はちょうど１８０μｍである。このエアロゾル出口孔を囲む外面は、エアロゾル出口孔上の又はその近くの粒子堆積のようにエアロゾル出口孔周りのガス流の渦巻きを最小とするように、凸型放物線状である。圧縮ガス出口は、エアロゾル出口流路がその頂点にある第２円錐状構造体の同軸上に中心を置く。好ましくは、前記集束環状圧縮ガス流路は、第１部分環状流路と第２部分環状流路とを備え、前記第１部分環状流路は、円錐壁及び内側前方インサート壁によって形成される内外壁を有し、該内外壁に沿って、前記鋭角ガス流角度を有する圧縮ガス流が、前記流体出口孔領域において前記中心軸に対する円錐壁角度及び前方インサート壁角度によって決定される。この圧縮ガス出口に通じる第２円錐状構造体の周壁は、内側第１円錐状構造体と第円錐状構造体との間に円周集束ガス流路があるように、ノズルに隣接して好ましくは鋭角３５度を囲み、即ち、中心軸と円周円錐面との間の角度は、約１７．５度である。
【００２５】
好適な実施形態によれば、流体供給流路は、前記第１部分環状流路の内壁である前記円錐壁を形成する円錐状流体供給ノズルインサート内に設けられ、前記第１部分環状流路の外壁である前記内側前方インサート壁を形成する前方インサートの円錐状中空空間の軸方向に中央配置される集束円周圧縮ガス流路として設計される。
【００２６】
圧縮ガスは、ノズルホルダ筒部内で２つのポートに進入し、好適な構成では、ノズルホルダ筒部に沿って直径１．２ｍｍの２つの流路を流れる。これらの流路は微小環状チャンバで終わるが、該微小環状チャンバは、ガスが流体出口孔から吐出するとガスの中央部が流体と作用するようにガス圧を均等化でき、よって流体コーンと第２円錐状構造体との間でこのガス流を均一にできる。この流体は、流体出口孔とエアロゾル出口流路への入口との間のエアロゾル化空間内でエアロゾル化され、よって、エアロゾルは、粒子を欠いたエアロゾル出口孔におけるガスシースによって囲まれたエアロゾル粒子の円錐状流としてエアロゾル出口孔から吐出する。出口孔の外面は、渦巻きやエアロゾル出口孔を囲む粒子堆積を防止するために凸状である。
【００２７】
乾燥粉末エアロゾルを生成する好適な実施形態によれば、円柱状のエアロゾル粒子は蒸発室に進入する。ガスの同軸逆流ジェットは、逆流チューブの出力ポートとエアロゾル出口孔との大体中間地点でプルームを停止させる。このエアロゾルは、希釈ガスによって石英蒸発室に沿って仮想インパクタまで搬送される。ノズルへの圧縮ガス及び逆流ガス並びに希釈ガスは、粒子からの流体の蒸発を増加させるために加熱できる。加えて、エアロゾル液滴に対して流体の蒸発を高めるために、赤外線電球が、蒸発室と該蒸発室の反対側の赤外線リフレクタとに隣接して位置する。蒸発室は、石英が赤外線に対して透明であるので石英管を備える。流体蒸発の速度及び度合は、ガスの温度及び流量並びに赤外線強度によって制御される。結果として生じるエアロゾルは、仮想インパクタにおいて加速ノズルによって加速される。これらの粒子に与えられる運動量により、これらの粒子は、ガスの大部分がガス流と互いに垂直であるエアロゾルを逃れる小さな隙間を横切って運ばれ、またエアロゾル粒子の大部分は、隙間の反対側に整列した減速ノズルに進入する。減速ノズルから吐出するエアロゾルは、出力コーンを介して流れる。
【００２８】
好適な実施形態によれば、前記エアロゾル出口孔直径は、前記流体出口孔直径よりも少なくとも１．５倍大きい。他の変形例も可能である。例えば、エアロゾル出口孔直径は、流体出口孔直径よりも１．３−５倍大きい。
【００２９】
他の好適な実施形態によれば、エアロゾル化空間の長さを規定する流体出口孔とエアロゾル出口流路への入口との間の距離は５０μｍから２ｍｍの間である。より詳細には、エアロゾル化空間の長さは２００μｍから１ｍｍの間であってよい。エアロゾルは、ノズル内に設けられたエアロゾル化空間内で形成される。即ち、実質的にノズル内で形成する。より詳細な例としては、エアロゾル化空間の長さ５００μｍが効果的であることが証明されている。
【００３０】
他の好適な実施形態によれば、少なくとも２つの圧縮ガス供給流路は、互いに円周方向に間隔を置き、均圧室まで伸びる。十分な断面積の圧縮ガス供給流路を円周方向に間隔を置いて収容するためにどのくらいの空間が利用可能であるかに応じて、円周方向に間隔を置いた圧縮ガス供給流路を２つよりも多く、例えば、円周上に６以上設けることができる。
【００３１】
好適な実施形態では、流体出口孔を含む円錐状流体供給インサートを保持する筒部を備える。前方インサートは外側ノズル表面を形成し、円錐状中空空間の少なくとも一部は、少なくとも一の集束環状圧縮ガス流路の第１部分環状流路の外壁を形成する。この設計は、円錐状内外壁を有する集束環状流路を備える。この設計は製造及び組立に都合がよく、前方インサートの円錐状中空空間の内径及び／又は円錐状流体供給ノズルインサートの外径を調整することにより容易に調整可能な、集束環状流路のかなり大きい断面積を提供する。このように、好ましくは前記第１部分環状流路は、１度から３０度の鋭角の開き角で広がり、該鋭角の開き角は、前記円錐壁角度と前記前方インサート壁角度との差異である。この広がりは、特に前方インサート壁及び円錐壁を疎水性、オムニフォビック、又は疎液性にする際には、流体の逆流を防止する助けとなる。
【００３２】
他の好適な実施形態によれば、前記外側ノズル表面領域は、前記エアロゾル出口孔の領域において凸状である。特に、エアロゾル出口孔は、該エアロゾル出口孔が通じる外側ノズル表面に対して実質的に鋭い先端を有することが好ましい。更に好ましくは、少なくともエアロゾル出口孔周りの外側ノズル表面は、凹状ではない。即ち、エアロゾル出口孔は、外側ノズル表面のディンプル（くぼみ）内には設けられていない。比較的短いエアロゾル出口流路長は、エアロゾル出口孔ガス流量の増加に役立ち、エアロゾル出口孔周りの液滴又は固形物の堆積や続く液垂れを防止する。
【００３３】
好ましくは、前記エアロゾル化空間は、前記エアロゾル出口流路への前記入口に直径が小さい円錐台の形状を有する。エアロゾル出口流路は非常に短く、例えば、エアロゾル出口孔の直径よりも実質的に短い。
【００３４】
好ましくは、内外壁及び外側ノズル表面領域は、疎水性、オムニフォビック、又は疎液性である。
【００３５】
好適な実施形態によれば、エアロゾル出口孔は、４００μｍから１．２ｍｍの直径を有する。目標は、エアロゾル出口孔から一の距離で円錐状プルームでのレイリー分離を伴ったフォーカスフローを回避することであるが、むしろ本発明によれば、本質的にはエアロゾル化空間で既にノズル内で形成される、より円柱状のエアロゾルプルームを生成することである。特に、５００μｍから１ｍｍの間の直径は有利であるが、先行技術で公知のように、フォーカスフローを回避するほど大きいいずれの直径も作用するが、同時に、エアロゾルが主にノズル内で形成され、且つエアロゾル出口孔を介してエアロゾルとして吐出するように、ノズル内のエアロゾル化空間を規定する。
【００３６】
好適な実施形態によれば、鋭角は１０度から６０度の間である。特に有利であるのは、１０度から４５度の角度であり、より好ましくは１３度から３０度の間である。加えて、鋭角の２つの集束疎液性表面の間で圧力を妨害する流体流は、表面が互いに接近するにつれて増加する。よって、ノズルではこれが均圧室への集束環状圧縮ガス流路で流体の逆流を妨害又は防止し、エアロゾル化機構への効果に不利になるものを減少又は除去する。
【００３７】
ノズルを操作する方法の好適な実施形態によれば、更なる方法工程は、前記エアロゾルを前記エアロゾル化空間内で形成し、且つエアロゾル粒子を大きく欠いたガスのシース内の前記エアロゾルによって前記エアロゾル化空間から吐出することを備える。これは、エアロゾル出口孔においてプルーム周りに無粒子シースを有する好適な円柱状プルームにより、粒子がノズル表面に衝撃を与えて堆積する又はその表面から垂れることを防止することも指す。
【００３８】
前記方法の他の好適な実施形態によれば、前記方法は、これらの粒子をフォーカスフローの条件下でより小さい孔から生成する場合よりも小さい、所与の圧力における粒径を有するエアロゾル粒子を生成する方法を備える。
【００３９】
好ましくは、生成された粒子の大きさは、４０ｃＳｔ未満の流体粘度に対して実質的に非粘着性である。即ち、粒径に対する粘度の影響は、実用上無視してよい小さな影響を別にして、粘度に無関係である。
【００４０】
好適な実施形態では、エアロゾル化される流体は、高速の界面活性剤の送達速度が必要とされるので、特にＡＲＤＳの治療用の界面活性剤懸濁液である。
【００４１】
好適な実施形態によれば、前記方法は、前記エアロゾル粒子から流体を蒸発させることにより前記粒子を乾燥させ、次にその濃度を仮想インパクタを用いて増加させて、容積を減少させた微細乾燥粉末粒子を生成する方法ステップを更に備える。
【００４２】
好適な実施形態によれば、エアロゾル化される流体は、肺サーファクタントを模倣する界面活性剤懸濁液である。
【００４３】
好適な実施形態によれば、前記方法は、前記エアロゾル粒子から流体を蒸発させることにより前記粒子を乾燥させ、次にその濃度を仮想インパクタを用いて増加させて、容積を減少させた微細乾燥粉末粒子を生成する工程を更に備える。
【００４４】
好適な実施形態によれば、前記方法は、４０ｃＳｔよりも高い粘度の溶液から粒子エアロゾルを生成することを更に備える。
【００４５】
好適な実施形態によれば、前記方法は、表面張力が低い水性懸濁液から微細粒子エアロゾルを生成することを更に備える。
【００４６】
好適な実施形態によれば、前記方法は、１３度から３０度の間で鋭角の流れ角を選択することを更に備える。
【００４７】
好適な実施形態によれば、前記方法は、集束環状流路及び均圧室の表面に疎水性、オムニフォビック、又は疎液性を与えて、溶液又は懸濁液残余物によってこれら表面が濡れないようにすることを更に備える。
【００４８】
好適な実施形態によれば、適切な鋭角の開き角を選択し、且つ前記内側前方インサート壁及び前記第１部分環状流路の前記円錐壁を疎水性、オムニフォビック、又は疎液性にすることにより、前記エアロゾル化流体の逆流及び潜在的なノズル故障を妨害又は防止する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ノズルホルダに組付された本発明に係るノズルの一の実施形態を示す透視図である。
【図２】図1に示すノズル及びノズルホルダの分解透視図である。
【図３】図１に示すノズル及びノズルホルダの側面図である。
【図４】図３に示すようなＡ−Ａ面に沿ったノズル及びノズルホルダの断面図である。
【図５】図４に示すような詳細部Ｂにおけるノズル及びノズルホルダの詳細断面図である。
【図６】図１から図５に示すエアロゾル出口ノズルの前方インサートの側面図である。
【図７】図６に示すようなＣ−Ｃ面に沿った前方インサートの断面図である。
【図８】図１から図５に示すノズルの円錐状流体供給ノズルインサートの側面図である。
【図９】図８に示すようなＥ−Ｅ面に沿った円錐状流体供給ノズルインサートの断面図である。
【図１０】図１から図５に示すノズルに係るノズルと共に用いられるエアロゾル処理システム及びフロー分配器に配置されたノズル及びノズルホルダを示す図である。
【図１１】直径３００μｍのエアロゾル出口孔を有するノズルからのエアロゾルプルームが、圧縮空気圧２０７ＫＰａ（３０ｐｓｉ）（図１１Ａ）及び４１４ＫＰａ（６０ｐｓｉ）（図１１Ｂ）においてノズル外で液滴となる中央流体流を含むことを示す図である。
【図１２】直径７００μｍのエアロゾル出口孔を有するノズルからのエアロゾルプルームでは、圧縮空気圧２０７ＫＰａ（３０ｐｓｉ）（図１２Ａ）及び４１４ＫＰａ（６０ｐｓｉ）（図１２Ｂ）において、流体がノズル内でエアロゾル化されて円柱状エアロゾルプルームを形成することを示す図である。
【図１３】圧縮空気圧４１４ＫＰａ（６０ｐｓｉ）において直径１２００μｍのエアロゾル出口孔を有するノズルによって生成されたエアロゾル化プルームを示す図である。
【図１４】エアロゾル粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）（μｍ）に対するエアロゾル出口孔直径（ＡＥＯＤ）（μｍ）の影響を示す図である。
【図１５】エアロゾル粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）（μｍ）に対する圧縮空気圧（ＣＡＰ）（ｐｓｉ）の影響を示す図である。
【図１６】エアロゾル粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）（μｍ）に対するエアロゾル化される流体の動粘度ＫＶ（ｃＳｔ）の影響を示す図である。
【図１７】ＰＶＰ溶液及び界面活性剤懸濁液の両方に対して、エアロゾル粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）（μｍ）に対するエアロゾル化される流体の流体流量（ＦＦＤ）（ｍｌ／ｍｉｎ）の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
図１から図９を参照すると、ノズルホルダ２に取り付けられた本発明に係るノズル１が示される。好適な構成では、これらの部品はＵＬＴＥＭ（商標）樹脂によって作られるが、他の材質が用いられてもよい。図２に最も良く示されるように、ノズル１は、前方インサート３と円錐状流体供給ノズルインサート４とを含む。エアロゾル化される流体は、ノズルホルダ２のノブ７に接続するルアーコネクタ５に圧送される。ノズル１の前端部では、特に本実施例によれば前方インサート３において、ノズル１は、周縁部１９を有して外側ノズル表面１８に位置するエアロゾル出口孔１７を備える（図７参照）。流体出口孔６（図５及び図９参照）とエアロゾル出口流路４９への入口５３との間には、エアロゾル化空間２０があり、エアロゾル化空間壁６２によって囲まれている（図５及び図７参照）。エアロゾル出口孔１７は、エアロゾル出口孔直径２１と中心軸２２を有する。
【００５１】
流体がルアーコネクタ５を介して圧送されるので、Ｏリング８は、ルアーコネクタ５とノブ７との間の流体漏れを防ぐ。ノズルホルダ２は、流体が、好適な構成ではルアーコネクタ５を介して流路１０に流れ、そこから流路１１を介してノズルホルダ２の筒部９内の流路１２に流れるような、筒部９を含む。次にこの流体は、流路１２から流路１３に流れ、非常に狭い流体供給流路１４に流入する。流体供給流路１４は、好適な構成では直径２５０μｍ、長さ１．５ｍｍであるが、その他、直径２０から４００μｍという選択肢も実現可能である。非常に狭い流体供給流路１４の端部には、流体出口孔６が設けられ、本実施形態によれば、非常に狭い流体供給流路１４と同じ流体出口孔直径２３を有している。
【００５２】
圧縮ガスは、筒部９の両側にあるガス進入ポート１５を介してノズルホルダ２の筒部９に入る。このガスは、２つの圧縮ガス供給流路１６の夫々に流入してノズル１に向かう（図４参照）。一の実施形態によれば、圧縮ガス供給流路１６は、均圧室２６と、環状ネック部５４に合流する集束環状圧縮ガス流路２７とにつながっている。集束環状圧縮ガス流路２７は、環状ネック部５４と流体出口孔６との間を伸びる第１部分環状流路５５を備えるが、第２部分環状流路５９は、実質的に流体出口孔６と均圧室２６との間を伸びる。環状ネック部５４により、第２部分環状流路５９は、第１部分環状流路５５へのガス流を均一にする役目もする。第１部分環状流路５５では、内側前方インサート壁２８及び円錐壁５６は、鋭角の開き角５８で広がり、そこからガスが流体出口孔６の近くでエアロゾル化空間２０に進入する。円錐壁角度２５と前方インサート壁角度６０との間の平均は、円錐壁角度２５と前方インサート壁角度６０との和を２で割って決定されるが、以下、広がりのない第１部分環状流路５５の場合のように、広がる場合には単に鋭角ガス流角度６１と称する。
【００５３】
集束環状圧縮ガス流路２７は、内側前方インサート壁２８と共に、筒部９の集束壁５７と外側円錐状流体供給ノズルインサート壁２９とによって規定される。第１部分環状流路５５は、内側前方インサート壁２８と、中心軸２２に対して鋭角な円錐壁角度２５で伸びる流体出口孔６に隣接した円錐壁５６とによって規定される。複数の圧縮ガス供給流路１６は、互いに円周方向に間隔を置いて設けることができ、均圧室２６や集束環状圧縮ガス流路２７につながっている。製造及び組立の観点上有利であるのは、前方インサート３と円錐状流体供給ノズルインサート４とを備えた実施形態であり、対応する部品を図６から図９に示す。組立のために、ノズルホルダ２の筒部９は、円錐状流体供給ノズルインサート４が挿入される第１穴３１と、前方インサート３が挿入される第２穴３２とを備える。これらのインサート４及び３の外径に関して、夫々、第１穴３１及び第２穴３２の適切な許容誤差を選択することにより、摩擦力によってこれらが固定されてよい。より実利的な製造方法は、これらインサート３及び４を夫々対応する穴３２及び３１に接着剤で付けることによって達成できる。接着剤の調整のために、図６から図９に示すように、凹部３３及び３４が、夫々インサート３及び４に設けられてよい。
【００５４】
本実施形態によれば、ガスは圧縮ガス供給流路１６から均圧室２６に流れ、そこから集束環状圧縮ガス流路２７に流れ、次に第１部分環状流路５５に流れる。エアロゾル出口流路４９の入口５３からの距離２４で、第１部分環状流路５５は、流体出口孔６の近くで中心軸２２に交差する。流体ジェットは、中心軸２２の方向に流体出口孔６を介して吐出され、そこで圧縮ガス出口５１で圧縮ガスと交差する。好適な実施形態によれば、距離２４は５００μｍであり、その距離は、エアロゾル化空間２０の長さをほぼ示す。他の距離として５０μｍから２ｍｍの間で可能である。この既存の圧縮ガスは、流体供給流路１４の端部で流体出口孔６から流出する流体に吹き付けられる。図７に示すように、前方インサート３内のエアロゾル出口流路長３０は短いことが好ましく、例えば、好適な実施形態によれば、１８０μｍほどである。エアロゾル空間２０及びエアロゾル出口孔１７を介したこの高圧排気ブラストの結果として微細粒子が生成され、エアロゾルプルームが形成される。微細粒子は、エアロゾル出口孔１７の中央コアを介して吐出され、円柱状エアロゾルプルームを形成する。中央エアロゾルコアとエアロゾル出口孔１７の周縁部１９との間には、同心円状無粒子ゾーンが存在する。エアロゾル、故に高速エアロゾルガスがエアロゾル出口孔１７から吐出される速度の増加が、ベンチュリ効果を生み出し、外側ノズル表面１８を吹き流す無粒子ガスを巻き込む。同心円状無粒子ゾーンに加えて、ベンチュリ効果によって引き起こされたガスの巻き込みは、外側ノズル表面１８が粒子沈着しないことを保障する助けとなる。このガスの巻き込みを支援するのは、外側ノズル表面１８の凸形状、好ましくは空気力学的に最適化された放物線形状であり、スイープ（吹き流し）効果を増加させる。これらのガス流路及び均圧室１６、２６、２７、４９及び凸状外側ノズル表面１８は、ノズルの開通性や機能を維持するための更なる用心として、疎水性、オムニフォビック、又は疎液性処理されてよい。
【００５５】
本発明に係るノズルは、一定の用途では直接吸入されるほど小さい流体粒子（液滴）を生成する。しかしながら、乾燥粉末エアロゾルが好ましい可能性がある。図１０に示すエアロゾル処理システムにおいて本発明に係るこれらのノズルを組み込むと、薬剤を含む溶剤の蒸発や粒径の減少が容易となり、粒子数濃度の増加が可能となる。この乾燥粉末エアロゾル生成装置及びその構成要素については、米国特許８，５９６，２６８、米国特許８，６１６，５３２、及び米国特許８，３７５，９８７に記載されており、これら３つの特許は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５６】
この配置では、動作中、ノズルホルダ２の筒部９が流れ分配器３６の流路３５に挿入される。圧縮ガスはポート３７に進入する。流れ分配器３６内では、圧縮ガスは二つに分流する。第１ガス流は、ノズルホルダ２の筒部９のガス進入ポート１５の位置にその位置が一致する円周溝に流入する。第２ガス流は、流れ分配器３６内の孔によって制限される。第２ガス流は、逆流チューブ３８に流入する。この第２ガス流路の孔の直径は、エアロゾル出口孔１７と逆流チューブ３８の出力ポート３９との大体中間地点で、逆流ガスがエアロゾルプルームを停止させるように調整される。加熱ガスをガス進入ポート１５と逆流チューブ３８との両方に供給することにより、流体はエアロゾル粒子から蒸発する。加えて、第３の加温ガスは、２つの調整板４１及び４２間に調節されたポート４０に進入する。次にこのガスはノズル筒部９を囲み、エアロゾル出口孔１７から吐出されたエアロゾルを希釈する。赤外線源４３からの赤外線によって蒸発は支援される。エアロゾルは、石英蒸発管４４を通過し、仮想インパクタ４６の加速ノズル４５に進入する。ガスの大部分は２つの排気ポート４７を介して吐出される。粒子の大部分は、加速ノズル４５と、放物線状に整列した減速ノズル５２との間の隙間を横断する。濃縮エアロゾルは、仮想インパクタ４６から出力コーン４８に吐出される。
【実施例】
【００５７】
エアロゾル出口孔直径２１の増加に伴い粒径が著しく減少する性質を評価するために、水のエアロゾルを生成しながらこれらのノズルによって生成されたエアロゾルプルームを撮影した。例示的なエアロゾル出口孔直径２１の変化を、図１１Ａ及び図１１Ｂ（エアロゾル出口孔直径２１が３００μｍ）、図１２Ａ及び図１２Ｂ（エアロゾル出口孔直径２１が７００μｍ）、及び図１３（エアロゾル出口孔直径２１が１２００μｍ）に示す。全ての場合において流体出口孔直径２３は２５０μｍであり、流体出口孔６とエアロゾル出口流路４９への入口５３との間の距離２４、即ち、エアロゾル空間２０としての長さは５００から５２０μｍであり、エアロゾル出口流路長３０は、図１１から図１３に示す全ての例で１８０から２２０μｍであった。エアロゾルの形成及びノズルからの吐出に関する性質の変換は、図１１Ａ及び図１１Ｂに示すように、１ｍｌ／ｍｉｎ、２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）の場合及び３ｍｌ／ｍｉｎ、４１４ＫＰａ（６０ｐｓｉ）の場合に、直径が３００μｍのエアロゾル出口孔１７の外で形成されたプルームと、図１２Ａ及び図１２Ｂの例に示すように、１ｍｌ／ｍｉｎ、２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）の場合及び３ｍｌ／ｍｉｎ、４１４ＫＰａ（６０ｐｓｉ）の場合に、直径が７００μｍのエアロゾル出口孔１７を介して吐出されたエアロゾル空間２０内で形成されたプルームと、を比較して示される。直径が３００μｍのエアロゾル出口孔１７から吐出される際には、流体のフォーカスフロー性が見られる。直径が３００μｍのエアロゾル出口孔１７からの流体流は、レイリー分離を受けて、円錐状エアロゾルプルームを形成する。対照的に、同じ圧縮空気圧及び流体流量の下で直径が７００μｍのエアロゾル出口孔１７を用いた際には、エアロゾル出口孔１７から吐出するエアロゾルの前にエアロゾル化が起こることが分かる。また、プルームは円柱状であり、この円柱状プルームが、中央コア領域とエアロゾル出口孔１７の周辺との間で無粒子ゾーンのように見えるものによって囲まれたノズルの中央コア領域で、エアロゾル出口孔１７から吐出されることも分かる。円柱状エアロゾルプルームを囲む無粒子ガスは、図１２Ａ及び図１２Ｂに示す例において見られるが、エアロゾル化速度３ｍｌ／ｍｉｎ、４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）で動作される直径１２００μｍのエアロゾル出口孔１７でより明確に観測される（図１３）。生成されたエアロゾルのフォーカスフロー性から、ノズル内でエアロゾル化空間２０から始まるほぼ円柱状のエアロゾルプルームへの遷移（図１２Ａ、図１２Ｂ及び図１３）は、例えば、直径４００μｍのノズルに対しては２７６ｋＰａ（４０ｐｓｉ）を超える圧縮空気圧で生じた。このエアロゾル化処理における性質の変化は、全ての大型ノズルで且つ試験した全圧力で観測された。また、中央円柱状プルームとエアロゾル出口孔との間のエアロゾルフリーゾーンは、エアロゾル出口孔直径２１と共に増加し、エアロゾル出口孔１７の外側ノズル表面１８には、生成エアロゾルからのいずれの流体の堆積がないことも観測された。
【００５８】
これらのノズル性能は、ＳＵＰＲＡＥＲ（登録商標）コンソールに組み込まれた図１０に示すエアロゾル処理システムと共に評価した。これらのノズル性能を評価するために、タンパク質代用物、生物学的代用物、又は薬剤代用物として医薬品添加剤ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（８ｋＤａ（キロダルトン）、２９ｋＤａ、４０ｋＤａ及び５８ｋＤａ）の水溶液（ｗ／ｖ）を用いて、エアロゾルを生成した。加温圧縮空気及び希釈空気、並びに赤外線は、生成液滴から水分を完全に蒸発させて乾燥エアロゾル粒子を生じるように設定した。エアロゾル処理システムの出力における粒径分布の測定は、マープルミラーカスケードインパクタを用いて決定した。質量分布の測定は、水溶液中のＰＶＰ質量に対して４％アルラレッドＡＣ（シグマ−アルドリッチ、米国）を添加することで容易となり、スペクトルグラフ解析された。ＭＭＡＤ及び幾何標準偏差は、累積対数確率プロットから決定した。ノズルのＳＵＰＲＡＥＲ（商標）の出力（送達量）は、重量測定された。出力は、４４ｍｌ／ｍｉｎで低抵抗静電フィルタを用いてサンプル抽出された。
【００５９】
粒径に対するエアロゾル出口孔直径２１の効果を図１４に示す。圧縮空気圧２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）、エアロゾル化速度１ｍｌ／ｍｉｎ、及びＰＶＰ（８ｋＤａ）の水溶液濃度５％では、出力エアロゾルの粒径は、エアロゾル出口孔２１の増加とともに減少した。粒径分布の幾何標準偏差は、１．７から２．１５の範囲であった。
【００６０】
元の液滴の直径は、乾燥粒子直径に、ＰＶＰに対する水の割合の立方根を乗じることによりおおよそ評価できる。
【００６１】
粒径に対する圧縮空気圧の効果を図１５に示す。ＭＭＡＤで与えられる出力粒子径は、圧縮空気圧の増加とともに減少する。粒子は、１０％ＰＶＰ（８ｋＤａ）水溶液を用いてエアロゾル出口孔直径２１が７００μｍであるノズルによって１ｍｌ／ｍｉｎで生成した。また、４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）では、１ｍｌ／ｍｉｎで生成した４０％ＰＶＰ（８ｋＤａ）水溶液のエアロゾルは、ＭＭＡＤは５．１μｍ、幾何標準偏差は２．０であった。
【００６２】
図１６は、生成粒子のＭＭＡＤに対する分子量／粘度の影響を示す図である。１０％及び２０％ＰＶＰ（８ｋＤａ、２９ｋＤａ、４０ｋＤａ及び５８ｋＤａ）水溶液のＭＭＡＤを示している。２０％ＰＶＰ水溶液から生成した粒子は、１０％ＰＶＰ水溶液から生成した粒子よりも粒径が大きい。この図１６では、生成エアロゾルの粒径が、４から４０ｃＳｔ（約４から４０ｃＰ（センチポアズ））の範囲でエアロゾル化される水溶液の粘度に比較的無関係であったことを表している。これは本発明の利点を表している。即ち、本発明のノズルは、ほぼ同じ粒径では広範囲の粘度に渡り吸入性エアロゾルを送達する、即ち、非粘着性である。
【００６３】
直径が７００μｍのエアロゾル出口孔１７を用いて水溶液濃度が５％、１０％、２５％及び４０％のＰＶＰ（８ｋＤａ）水溶液をエアロゾル化することにより、ＭＭＡＤが夫々２、３、３．２及び４．２μｍである粒子が、幾何標準偏差１．６から２．０の間で生成された。
【００６４】
このノズル及びエアロゾル処理システムを用いて、肺サーファクタントを模倣するリン脂質を含有する懸濁液を含む界面活性剤懸濁液からエアロゾルを生成した。エアロゾルは、粘度が３４ｃＰ且つ表面張力が２２から２４ｍＮ／ｍ（ミリニュートン毎メートル）の範囲であるサーファクタントリポソームの１０％懸濁液から１ｍｌ／ｍｉｎで生成した。
【００６５】
図１７は、エアロゾル出口孔１７の直径が７００μｍで４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）である場合の、粒径に対する溶液流量の影響を示す図である。１０％ＰＶＰ（８ｋＤａ）水溶液の流量が０．１から３ｍｌ／ｍｉｎでは、粒径に適度な線形性があった。１０％界面活性剤懸濁液をエアロゾル化する際には、流量が０．１から３ｍｌ／ｍｉｎに増加するにつれて、粒径が２．０から３．５μｍまで増加した。
【００６６】
表１に、夫々、直径が５００μｍ及び７００μｍのエアロゾル出口孔を用いて、２０％ＰＶＰ（８ｋＤａ）水溶液及び１０％界面活性剤懸濁液について高速流量で生成されたエアロゾルの質量出力及び効率性を示す。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
その他、キャピラリーレオメータを用いて測定した粘度が５７ｃＰの８．８％界面活性剤試料を試験した。４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）、エアロゾル化速度２．５ｍｌ／ｍｉｎで直径５００μｍのノズルを用いて、ＭＭＡＤが約３．４μｍで、幾何標準偏差１．７のエアロゾルを生成した。質量流量９８ｍｇ／ｍｉｎで界面活性剤エアロゾルを捕集した。
【００６９】
エアロゾル出口孔直径２１、圧縮空気圧、溶液濃度及び溶液流量の選択を介して、広範囲の濃度及び粘度に渡った粒径や出力速度の選択が実現できる。特に、エアロゾル化される流体の流量はポンプで計量されるが、エアロゾルの生成及び出力は一定である。高濃度（１ｇ／ｍ３を超える）の純粋な微粒子エアロゾルを送達できるので、治療時間を２０−１００分から５−１０分にまで減少できる可能性があり、乾燥粉末吸入器において頻繁に用いられる医薬品添加物への曝露も減少できる可能性がある。このような装置は、生物製剤や表面活性薬を含む比較的粘度の高い溶液からエアロゾルを生成及び送達するメッシュ式及びジェット式ネブライザの魅力的な代替品を提供する。このような装置は、選択可能な粒径及び濃度のエアロゾルの効率的な生成を容易にする。
【００７０】
本発明の医療用途は、本明細書に記載される範囲内の粘性及び表面特性を有する界面活性剤、リポソーム製剤、抗感染症薬、粘液溶解薬、及び遺伝子導入剤における呼吸器へのエアロゾルの送達を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の利用分野は、薬剤送達を超えて、エアロゾル化される流体は１０ｃＳｔを超えた粘度及び／又は低表面張力を有する民生用及び産業用の微粒子エアロゾルの生成にまで至る。
【００７２】
更なる実施形態を以下に示す。
【００７３】
（１）
流体及びガスから流体粒子を含むエアロゾルを生成するためのノズル１であって、
該ノズル１は、外側ノズル表面１８まで伸びるエアロゾル出口孔１７を備えており、該エアロゾル出口孔１７は、エアロゾル出口孔直径２１、中心軸２２、及び周縁部１９を有し、該周縁部１９からは、エアロゾル出口流路４９が前記外側ノズル表面１８から前記ノズル１内のエアロゾル化空間２０まで伸びており、
前記ノズル１は、前記エアロゾル出口孔１７と同じ中心軸２２上に整列し且つ前記エアロゾル出口流路４９への入口５３から距離２４で前記ノズル内の前記エアロゾル化空間２０に通じる流体出口孔６を備えており、前記エアロゾル出口孔直径２１は流体出口孔直径２３よりも少なくとも１．３倍大きく、
前記ノズル１は、前記中心軸２２に対して鋭角ガス流角度６１で伸び且つ前記流体出口孔６から流出する流体と交差するように前記流体出口孔６の近くに圧縮ガス出口５１を有する集束環状圧縮ガス流路２７を備えることを特徴とするノズル１。
【００７４】
（２）
前記エアロゾル出口流路４９のエアロゾル出口流路長３０は、前記エアロゾル出口孔直径２１よりも小さいことを特徴とする実施形態１に記載のノズル。
【００７５】
（３）
前記エアロゾル出口孔直径２１は、前記流体出口孔直径２３よりも少なくとも１．５倍大きいことを特徴とする実施形態１又は２に記載のノズル。
【００７６】
（４）
前記エアロゾル出口流路４９に対する前記流体出口孔６と前記入口５３との間の前記距離２４は、前記流体出口孔直径２３の２倍よりも大きく、１００μｍから２ｍｍの範囲内であることを特徴とする実施形態１ないし３のいずれかに記載のノズル。
【００７７】
（５）
前記集束環状圧縮ガス流路２７は、第１部分環状流路５５と第２部分環状流路５９とを備え、前記第１部分環状流路５５は、円錐壁５６及び内側前方インサート壁２８によって形成される内外壁を有し、該内外壁に沿って、前記鋭角ガス流角度６１を有する圧縮ガス流が、前記流体出口孔６領域において前記中心軸２２に対する円錐壁角度２５及び前方インサート壁角度６０によって決定されることを特徴とする実施形態１ないし４のいずれかに記載のノズル。
【００７８】
（６）
流体供給流路１４は、前記第１部分環状流路５５の内壁である前記円錐壁５６を形成する円錐状流体供給ノズルインサート４内に設けられ、前記第１部分環状流路５５の外壁である前記内側前方インサート壁２８を形成する前方インサート３の円錐状中空空間５０の軸方向に中央配置される集束円周圧縮ガス流路として設計されることを特徴とする実施形態５に記載のノズル。
【００７９】
（７）
前記外側ノズル表面１８領域は、前記エアロゾル出口孔１７の領域において凸状であることを特徴とする実施形態１ないし６のいずれかに記載のノズル。
【００８０】
（８）
前記エアロゾル化空間２０は、前記エアロゾル出口流路４９への前記入口５３に直径が小さい円錐台の形状を有することを特徴とする実施形態１ないし7のいずれかに記載のノズル。
【００８１】
（９）
前記内側前方インサート壁２８、外側円錐状流体供給ノズルインサート壁２９、前記エアロゾル出口流路４９、及び前記外側ノズル表面１８領域のうちの少なくとも一つは、疎水性、オムニフォビック、又は疎液性であることを特徴とする実施形態１ないし８のいずれかに記載のノズル。
【００８２】
（１０）
前記エアロゾル出口孔１７は、４００μｍから１．２ｍｍのエアロゾル出口孔直径２１を有することを特徴とする実施形態１ないし９のいずれかに記載のノズル。
【００８３】
（１１）
前記鋭角ガス流角度６１は、１０から３０度であることを特徴とする実施形態１ないし１０のいずれかに記載のノズル。
【００８４】
（１２）
前記第１部分環状流路５５は、１から３０度の鋭角の開き角５８で広がり、該鋭角の開き角５８は、前記円錐壁角度２５と前記前方インサート壁角度６０との差異であることを特徴とする実施形態１ないし１１のいずれかに記載のノズル。
【００８５】
（１３）
ノズルを操作することにより流体及びガスからエアロゾルを生成する方法であって、前記ノズルは、外側ノズル表面１８まで伸びるエアロゾル出口孔１７を備えており、該エアロゾル出口孔１７は、エアロゾル出口孔直径２１、中心軸２２、及び周縁部１９を有し、該周縁部１９からは、エアロゾル出口流路４９が前記外側ノズル表面１８から前記ノズル１内のエアロゾル化空間２０まで伸びており、前記ノズルは、前記エアロゾル出口孔１７と同じ中心軸２２上に整列し且つ前記エアロゾル出口流路４９への入口５３から距離２４で前記ノズル内の前記エアロゾル化空間２０に通じる流体出口孔６を備えており、前記エアロゾル出口孔直径２１は流体出口孔直径２３よりも少なくとも１．３倍大きく、前記ノズルは、前記中心軸２２に対して鋭角ガス流角度６１で伸び且つ前記流体出口孔６から流出する流体と交差するように前記流体出口孔６の近くに圧縮ガス出口５１を有する集束環状圧縮ガス流路２７を備えており、
前記方法は、
吸入可能薬剤を送達する４ｃＳｔを超える粘度の流体をエアロゾル化することと、
前記流体を１ｍｌ／ｍｉｎよりも早い速度でエアロゾル化することにより、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が６μｍ以下の流体粒子の形態で、質量流量が少なくとも３０ｍｇ／ｍｉｎで薬剤を送達することと、
を備えることを特徴とする方法。
【００８６】
（１４）
前記エアロゾルを前記エアロゾル化空間２０内で形成し、且つエアロゾル粒子を大きく欠いたガスのシース内の前記エアロゾルによって、前記エアロゾル化空間２０から吐出することを更に備えることを特徴とする実施形態１３に記載の方法。
【００８７】
（１５）
粘度が４ｃＳｔから４０ｃＳｔの流体をエアロゾル化することを更に備え、この粘度範囲で生成された粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、４ｃＳｔから４０ｃＳｔまでで、４０％までしか増加しかないことを特徴とする実施形態１３又は１４に記載の方法。
【００８８】
（１６）
界面活性剤懸濁液である流体をエアロゾル化することを備えることを特徴とする実施形態１３ないし１５のいずれかに記載の方法。
【００８９】
（１７）
前記エアロゾル粒子から流体を蒸発させることにより前記粒子を乾燥させ、次にその濃度を仮想インパクタ４６を用いて増加させて、容積を減少させた微細乾燥粉末粒子を生成する工程を備えることを特徴とする実施形態１３ないし１６のいずれかに記載の方法。
【００９０】
（１８）
４０ｃＳｔよりも高い粘度の溶液から粒子エアロゾルを生成することを備えることを特徴とする実施形態１３ないし１７のいずれかに記載の方法。
【００９１】
（１９）
表面張力が２から７２ｍＮ／ｍと低い水性懸濁液から微細粒子エアロゾルを生成することを備えることを特徴とする実施形態１３ないし１８のいずれかに記載の方法。
【００９２】
（２０）
適切な鋭角の開き角５８を選択し、且つ前記内側前方インサート壁２８及び前記第１部分環状流路５５の前記円錐壁５６を疎水性、オムニフォビック、又は疎液性にすることにより、前記エアロゾル化流体の逆流及び潜在的なノズル故障を妨害又は防止することを備えることを特徴とする実施形態１３ないし１９のいずれかに記載の方法。
【符号の説明】
【００９３】
１…ノズル、２…ノズルホルダ、３…前方インサート、４…円錐状流体供給ノズルインサート、５…ルアーコネクタ、６…流体出口孔、７…ノブ、８…Ｏリング、９…筒部、１０…流路、１１…流路、１２…流路、１３…流路、１４…流体供給流路、１５…ガス進入ポート、１６…圧縮ガス供給流路、１７…エアロゾル出口孔、１８…外側ノズル表面、１９…周縁部、２０…エアロゾル化空間、２１…エアロゾル出口孔直径、２２…中心軸、２３…流体出口孔直径、２４…距離、２５…円錐壁角度、２６…均圧室、２７…集束環状圧縮ガス流路、２８…内側前方インサート壁、２９…外側円錐状流体供給ノズルインサート壁、３０…エアロゾル出口流路長、３１…第１穴、３２…第２穴、３３…凹部、３４…凹部、３５…流路、３６…流れ分配器、３７…ポート、３８…逆流チューブ、３９…出力ポート、４０…ポート、４１…調整板、４２…調整板、４３…赤外線源、４４…石英蒸発管、４５…加速ノズル、４６…仮想インパクタ、４７…排気ポート、４８…出力コーン、４９…エアロゾル出口流路、５０…円錐状中空空間、５１…圧縮ガス出口、５２…減速ノズル、５３…入口、５４…環状ネック部、５５…第１部分環状流路、５６…円錐壁、５７…集束壁、５８…鋭角の開き角、５９…第２部分環状流路、６０…前方インサート壁角度、６１…鋭角ガス流角度、６２…エアロゾル化空間壁
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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