(57)【要約】オリゴマー（例えば、モルホリノオリゴマー）を調製するプロセスが本明細書において提供される。明細書において記載される合成プロセスは、合成されるオリゴマーの全体の収率及び純度を維持しつつオリゴマー合成をスケールアップするのに有利であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化８８３】
2019518832.tif 000915
（Ａ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスであって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
【化８８４】
2019518832.tif 000916
（Ｃ）、
【化８８５】
2019518832.tif 000917
（Ｇ）、
【化８８６】
2019518832.tif 000918
（Ｔ）、
【化８８７】
2019518832.tif 000919
（Ａ）、
【化８８８】
2019518832.tif 000920
（５ｍＣ）、
【化８８９】
2019518832.tif 000921
（Ｕ）、及び
【化８９０】
2019518832.tif 000922
（Ｉ）からなる群から選択され、
ここで前記プロセスは、以下の連続的ステップ：
（ａ）式（Ａ１）：
【化８９１】
2019518832.tif 000923
（Ａ１）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）：
【化８９２】
2019518832.tif 000924
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である、前記化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（ＩＩ）の前記化合物を、式（Ａ２）：
【化８９３】
2019518832.tif 000925
（Ａ２）
の化合物であって、
式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ３）：
【化８９４】
2019518832.tif 000926
（Ａ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（Ａ３）の前記化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）：
【化８９５】
2019518832.tif 000927
（ＩＶ）
の化合物であって
式中、Ｒ１が支持体−媒体である、前記化合物を形成するステップ；
（ｄ）式（ＩＶ）の前記化合物を、式（Ａ４）：
【化８９６】
2019518832.tif 000928
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化８９７】
2019518832.tif 000929
（ＰＣ）、
【化８９８】
2019518832.tif 000930
（ＤＰＧ）、
【化８９９】
2019518832.tif 000931
（Ｔ）、
【化９００】
2019518832.tif 000932
（ＰＡ）、
【化９０１】
2019518832.tif 000933
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９０２】
2019518832.tif 000934
（Ｕ）、
【化９０３】
2019518832.tif 000935
（Ｉ）、及び
【化９０４】
2019518832.tif 000936
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物と接触させて、
式（Ａ５）：
【化９０５】
2019518832.tif 000937
（Ａ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が：
【化９０６】
2019518832.tif 000938
（ＰＣ）、
【化９０７】
2019518832.tif 000939
（ＤＰＧ）、
【化９０８】
2019518832.tif 000940
（Ｔ）、
【化９０９】
2019518832.tif 000941
（ＰＡ）、
【化９１０】
2019518832.tif 000942
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９１１】
2019518832.tif 000943
（Ｕ）、
【化９１２】
2019518832.tif 000944
（Ｉ）、及び
【化９１３】
2019518832.tif 000945
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
（ｅ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
（ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｅ２）直前のステップによって形成された前記化合物を、式（Ａ８）：
【化９１４】
2019518832.tif 000946
（Ａ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
【化９１５】
2019518832.tif 000947
（ＰＣ）、
【化９１６】
2019518832.tif 000948
（ＤＰＧ）、
【化９１７】
2019518832.tif 000949
（Ｔ）、
【化９１８】
2019518832.tif 000950
（ＰＡ）、
【化９１９】
2019518832.tif 000951
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９２０】
2019518832.tif 000952
（Ｕ）、
【化９２１】
2019518832.tif 000953
（Ｉ）、及び
【化９２２】
2019518832.tif 000954
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物と接触させて、
式（Ａ９）：
【化９２３】
2019518832.tif 000955
（Ａ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化９２４】
2019518832.tif 000956
（ＰＣ）、
【化９２５】
2019518832.tif 000957
（ＤＰＧ）、
【化９２６】
2019518832.tif 000958
（Ｔ）、
【化９２７】
2019518832.tif 000959
（ＰＡ）、
【化９２８】
2019518832.tif 000960
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９２９】
2019518832.tif 000961
（Ｕ）、
【化９３０】
2019518832.tif 000962
（Ｉ）、及び
【化９３１】
2019518832.tif 000963
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（Ａ９）の前記化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ１０）：
【化９３２】
2019518832.tif 000964
（Ａ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
【化９３３】
2019518832.tif 000965
（ＰＣ）、
【化９３４】
2019518832.tif 000966
（ＤＰＧ）、
【化９３５】
2019518832.tif 000967
（Ｔ）、
【化９３６】
2019518832.tif 000968
（ＰＡ）、
【化９３７】
2019518832.tif 000969
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９３８】
2019518832.tif 000970
（Ｕ）、
【化９３９】
2019518832.tif 000971
（Ｉ）、及び
【化９４０】
2019518832.tif 000972
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
（ｇ）式（Ａ１０）の前記化合物を、切断剤と接触させて、式（Ａ１１）：
【化９４１】
2019518832.tif 000973
（Ａ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化９４２】
2019518832.tif 000974
（ＰＣ）、
【化９４３】
2019518832.tif 000975
（ＤＰＧ）、
【化９４４】
2019518832.tif 000976
（Ｔ）、
【化９４５】
2019518832.tif 000977
（ＰＡ）、
【化９４６】
2019518832.tif 000978
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９４７】
2019518832.tif 000979
（Ｕ）、
【化９４８】
2019518832.tif 000980
（Ｉ）、及び
【化９４９】
2019518832.tif 000981
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
（ｈ）式（Ａ１１）の前記化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ）の前記オリゴマー化合物を形成するステップ、
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ２）が、式（ＩＶ）の前記化合物または直前のステップによって形成された前記化合物をそれぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
各々のステップにおいて使用される前記脱保護化剤がハロゲン化酸を含む溶液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
各々のステップにおいて使用される前記脱保護化剤がシアノ酢酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ハロゲン化酸が、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ハロゲン化酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つが、各々のステップの前記脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々が、各々のステップの前記脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記中和剤が、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある、請求項７または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記中和剤が、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルアミンである、請求項７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記中和剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
各々のステップにおいて使用される前記脱保護化剤が、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記キャッピング剤が、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記キャッピング剤が、酸無水物である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記酸無水物が、安息香酸無水物である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
式（Ａ４）及び式（Ａ８）の前記化合物が、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記切断剤が、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記切断剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記脱保護化剤が、ＮＨ３を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記脱保護化剤が、水溶液中にある、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記支持体−媒体が、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（Ａ４）の前記化合物が、式（Ａ４ａ）：
【化９５０】
2019518832.tif 000982
（Ａ４ａ）
であって、式中、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が：
【化９５１】
2019518832.tif 000983
（ＰＣ）、
【化９５２】
2019518832.tif 000984
（ＤＰＧ）、
【化９５３】
2019518832.tif 000985
（Ｔ）、
【化９５４】
2019518832.tif 000986
（ＰＡ）、
【化９５５】
2019518832.tif 000987
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９５６】
2019518832.tif 000988
（Ｕ）、
【化９５７】
2019518832.tif 000989
（Ｉ）、及び
【化９５８】
2019518832.tif 000990
（ＰＧ）
から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
式（Ａ５）の前記化合物が、式（Ａ５ａ）：
【化９５９】
2019518832.tif 000991
（Ａ５ａ）
であって、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が：
【化９６０】
2019518832.tif 000992
（ＰＣ）、
【化９６１】
2019518832.tif 000993
（ＤＰＧ）、
【化９６２】
2019518832.tif 000994
（Ｔ）、
【化９６３】
2019518832.tif 000995
（ＰＡ）、
【化９６４】
2019518832.tif 000996
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９６５】
2019518832.tif 000997
（Ｕ）、
【化９６６】
2019518832.tif 000998
（Ｉ）、及び
【化９６７】
2019518832.tif 000999
（ＰＧ）
から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
式（Ａ８）の前記化合物が、式（Ａ８ａ）：
【化９６８】
2019518832.tif 001000
（Ａ８ａ）
であって、式中、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、式（Ａ８ａ）の前記化合物の各々の存在において独立して：
【化９６９】
2019518832.tif 001001
（ＰＣ）、
【化９７０】
2019518832.tif 001002
（ＤＰＧ）、
【化９７１】
2019518832.tif 001003
（Ｔ）、
【化９７２】
2019518832.tif 001004
（ＰＡ）、
【化９７３】
2019518832.tif 001005
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９７４】
2019518832.tif 001006
（Ｕ）、
【化９７５】
2019518832.tif 001007
（Ｉ）、及び
【化９７６】
2019518832.tif 001008
（ＰＧ）
からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（Ａ９）の前記化合物が、式（Ａ９ａ）：
【化９７７】
2019518832.tif 001009
（Ａ９ａ）
であって、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化９７８】
2019518832.tif 001010
（ＰＣ）、
【化９７９】
2019518832.tif 001011
（ＤＰＧ）、
【化９８０】
2019518832.tif 001012
（Ｔ）、
【化９８１】
2019518832.tif 001013
（ＰＡ）、
【化９８２】
2019518832.tif 001014
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９８３】
2019518832.tif 001015
（Ｕ）、
【化９８４】
2019518832.tif 001016
（Ｉ）、及び
【化９８５】
2019518832.tif 001017
（ＰＧ）
からなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
式（Ａ１０）の前記化合物が、式（Ａ１０ａ）：
【化９８６】
2019518832.tif 001018
（Ａ１０ａ）
であって、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化９８７】
2019518832.tif 001019
（ＰＣ）、
【化９８８】
2019518832.tif 001020
（ＤＰＧ）、
【化９８９】
2019518832.tif 001021
（Ｔ）、
【化９９０】
2019518832.tif 001022
（ＰＡ）、
【化９９１】
2019518832.tif 001023
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９９２】
2019518832.tif 001024
（Ｕ）、
【化９９３】
2019518832.tif 001025
（Ｉ）、及び
【化９９４】
2019518832.tif 001026
（ＰＧ）
からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
式（Ａ１１）の前記化合物が、式（Ａ１１ａ）：
【化９９５】
2019518832.tif 001027
（Ａ１１ａ）
であって、式中、
ｎは、１０〜４０の整数であり；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化９９６】
2019518832.tif 001028
（ＰＣ）、
【化９９７】
2019518832.tif 001029
（ＤＰＧ）、
【化９９８】
2019518832.tif 001030
（Ｔ）、
【化９９９】
2019518832.tif 001031
（ＰＡ）、
【化１０００】
2019518832.tif 001032
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１００１】
2019518832.tif 001033
（Ｕ）、
【化１００２】
2019518832.tif 001034
（Ｉ）、及び
【化１００３】
2019518832.tif 001035
（ＰＧ）
からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
式（Ｂ１）：
【化１００４】
2019518832.tif 001036
（Ｂ１）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
式（Ｂ１）の前記化合物が式（Ｉ）：
【化１００５】
2019518832.tif 001037
（Ｉ）
であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ−Ｂ）：
【化１００６】
2019518832.tif 001038
（ＩＩ−Ｂ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーである、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
式（ＩＩ−Ｂ）の前記化合物が式（ＩＩ）：
【化１００７】
2019518832.tif 001039
（ＩＩ）
であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｂ３）：
【化１００８】
2019518832.tif 001040
（Ｂ３）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｒ８が：
【化１００９】
2019518832.tif 001041
、及び
【化１０１０】
2019518832.tif 001042
から選択され、
Ｒ４が、
【化１０１１】
2019518832.tif 001043
（ＰＣ）、
【化１０１２】
2019518832.tif 001044
（ＤＰＧ）、
【化１０１３】
2019518832.tif 001045
（Ｔ）、
【化１０１４】
2019518832.tif 001046
（ＰＡ）、
【化１０１５】
2019518832.tif 001047
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１０１６】
2019518832.tif 001048
（Ｕ）、
【化１０１７】
2019518832.tif 001049
（Ｉ）、及び
【化１０１８】
2019518832.tif 001050
（ＰＧ）
からなる群から選択され；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
式（Ｂ３）の前記化合物が式（ＩＩＩ）：
【化１０１９】
2019518832.tif 001051
（ＩＩＩ）
であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
【化１０２０】
2019518832.tif 001052
；及び
【化１０２１】
2019518832.tif 001053
から選択される化合物であって、
式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化１０２２】
2019518832.tif 001054
（ＰＣ）、
【化１０２３】
2019518832.tif 001055
（ＤＰＧ）、
【化１０２４】
2019518832.tif 001056
（Ｔ）、
【化１０２５】
2019518832.tif 001057
（ＰＡ）、
【化１０２６】
2019518832.tif 001058
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１０２７】
2019518832.tif 001059
（Ｕ）、
【化１０２８】
2019518832.tif 001060
（Ｉ）、及び
【化１０２９】
2019518832.tif 001061
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項３５】
【化１０３０】
2019518832.tif 001062
；
【化１０３１】
2019518832.tif 001063
；及び
【化１０３２】
2019518832.tif 001064
から選択される化合物であって、
式中、
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、ＨまたはＲ１及びＲ２であり、任意選択で酸素を含む４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環または複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が各々水素であるか、または、Ｒ５及びＲ７が、４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し、かつＲ６及びＲ７が、３〜４個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し；
Ｒ９が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化１０３３】
2019518832.tif 001065
（ＰＣ）、
【化１０３４】
2019518832.tif 001066
（ＤＰＧ）、
【化１０３５】
2019518832.tif 001067
（Ｔ）、
【化１０３６】
2019518832.tif 001068
（ＰＡ）、
【化１０３７】
2019518832.tif 001069
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１０３８】
2019518832.tif 001070
（Ｕ）、
【化１０３９】
2019518832.tif 001071
（Ｉ）、及び
【化１０４０】
2019518832.tif 001072
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ８が各々の存在において独立して、Ｈ、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され；
ｎが１０〜４０であり；
ＸがＯまたはＳである、前記化合物。
【請求項３６】
【化１０４１】
2019518832.tif 001073
；
【化１０４２】
2019518832.tif 001074
；
【化１０４３】
2019518832.tif 001075
；
【化１０４４】
2019518832.tif 001076
；
【化１０４５】
2019518832.tif 001077
；及び
【化１０４６】
2019518832.tif 001078
から選択される化合物であって、
式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化１０４７】
2019518832.tif 001079
（ＰＣ）、
【化１０４８】
2019518832.tif 001080
（ＤＰＧ）、
【化１０４９】
2019518832.tif 001081
（Ｔ）、
【化１０５０】
2019518832.tif 001082
（ＰＡ）、
【化１０５１】
2019518832.tif 001083
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１０５２】
2019518832.tif 001084
（Ｕ）、
【化１０５３】
2019518832.tif 001085
（Ｉ）、及び
【化１０５４】
2019518832.tif 001086
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項３７】
【化１０５５】
2019518832.tif 001087
；
【化１０５６】
2019518832.tif 001088
；
【化１０５７】
2019518832.tif 001089
；
【化１０５８】
2019518832.tif 001090
【化１０５９】
2019518832.tif 001091
；及び
【化１０６０】
2019518832.tif 001092
から選択される化合物であって、
ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
【化１０６１】
2019518832.tif 001093
；
【化１０６２】
2019518832.tif 001094
；
【化１０６３】
2019518832.tif 001095
；
【化１０６４】
2019518832.tif 001096
；
【化１０６５】
2019518832.tif 001097
；
【化１０６６】
2019518832.tif 001098
；
【化１０６７】
2019518832.tif 001099
；
【化１０６８】
2019518832.tif 001100
；及び
【化１０６９】
2019518832.tif 001101
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化１０７０】
2019518832.tif 001102
（ＰＣ）、
【化１０７１】
2019518832.tif 001103
（ＤＰＧ）、
【化１０７２】
2019518832.tif 001104
（Ｔ）、
【化１０７３】
2019518832.tif 001105
（ＰＡ）、
【化１０７４】
2019518832.tif 001106
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１０７５】
2019518832.tif 001107
（Ｕ）、
【化１０７６】
2019518832.tif 001108
（Ｉ）、及び
【化１０７７】
2019518832.tif 001109
（ＰＧ）
からなる群から選択される、前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５０８，２５６号、２０１６年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／３４１，０４９号、２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５６，９２３号、２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，０７２号、２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，１５３号、及び２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，１６６号の利益を主張し、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アンチセンス技術は、選択的スプライシング産物を含む１個以上の特異的な遺伝子産物の発現を調節する手段を提供し、多くの治療的用途、診断的用途、及び研究用途に比類なく有用である。アンチセンス技術の背後にある原理は、標的核酸にハイブリダイズするアンチセンス化合物、例えばオリゴヌクレオチドが、多数のアンチセンスメカニズムのうちの１つを通じて、転写、スプライシング、または翻訳のような遺伝子発現活性を調節するということである。アンチセンス化合物の配列特異性は、標的の検証及び遺伝子の機能化のツール、ならびに疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬としてアンチセンス化合物を魅力的なものにする。
【０００３】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、タンパク質ジストロフィンの発現における欠損によって引き起こされる。タンパク質をコードする遺伝子、２００万以上を超えるヌクレオチドのＤＮＡにわたって広がる７９エクソンを含む。エクソンのリーディングフレームを変更するか、または終止コドンを導入するか、またはフレームエクソンもしくはエクソンの完全な除去を特徴とするか、または１つ以上のエクソンの重複を特徴とするいずれかのエクソンの変異は、機能的なジストロフィンの産生を破壊してＤＭＤを生じる可能性を有する。
【０００４】
ＤＭＤの治療のためのスプライススイッチングオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）を試験する最近の臨床治験は、スプライソソームの立体的遮断によるプレｍＲＮＡの選択的スプライシングを誘導するＳＳＯ技術に基づく（Ｃｉｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｇｏｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｋｉｎａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、ｖａｎ  Ｄｅｕｔｅｋｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。しかしながら、これらの成功にもかかわらず、ＤＭＤの治療のために利用可能な薬理学的な選択肢は限定されている。
【０００５】
エテプリルセンは、エクソン５１のスキッピングリーディングフレームを回復し、機能的なより短い形態のジストロフィンタンパク質を産生するよう修正可能なＤＭＤを有する患者においてヒトジストロフィン遺伝子をスキップするよう設計されたホスホロアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。Ｓａｒｅｐｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．は、エクソン５１スキッピングに修正可能な患者におけるＤＭＤ治療について承認を求めて、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）にＮｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＮＤＡ）を提出した。ＳａｒｅｐｔａのＮＤＡは、現在、ＦＤＡによる審査中である。
【０００６】
アンチセンス技術の分野において大きな進歩がなされてきているが、改善されたアンチセンスまたはアンチジーンの性能を有するホスホロアミデートモルホリノオリゴマーを調製する方法に対する必要性が当該技術分野において依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
ホスホロアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）を調製するプロセスが本明細書において提供される。明細書において記載される合成プロセスは、合成されるＰＭＯの全体の収率及び純度を維持しつつスケールアップしたＰＭＯ合成を可能にする。
【０００８】
一態様において、本開示は、式（Ｂ）：
【化１】
2019518832.tif 000002
（Ｂ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスを提供し、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、及びｎは、本明細書において定義されるようなものである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ａ）：
【化２】
2019518832.tif 000003
（Ａ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスを提供し、
式中、Ｒ２、及びｎは、本明細書において定義されるようなものである。
【００１０】
ある実施形態において、式（Ｅ）：
【化３】
2019518832.tif 000004
（Ｅ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスが本明細書において提供される。
【００１１】
さらに別の実施形態において、例えば式（Ｅ）のオリゴマー化合物のいくつかの実施形態を含む本開示のオリゴマー化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化４】
2019518832.tif 000005
（ＸＩＩ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１２】
明確にするため、例えば式（Ｅ）のオリゴマー化合物及び式（ＸＩＩ）によって描写されるエテプリルセンを含む構造式は、５’から３’への連続的構造式であり、上記の構造式においてコンパクトな形態で式全体を示す簡便性のために、出願人は、「中断Ａ」、「中断Ｂ」、「中断Ｃ」、及び「中断Ｄ」とラベルされたさまざまな図の中断を含めた。当業者に理解されるように、例えば、「中断Ａ」の表示は、これらの点における構造式の図の連続を示す。当業者は、エテプリルセンを含む上述の構造式において、「中断Ｂ」、「中断Ｃ」、及び「中断Ｄ」の各々の場合について、同じことが真実であることを理解する。図の中断のいずれも、エテプリルセンを含む上述の後続式の実際の不連続を意味しないし、当業者もそれらがそのように意味するとは理解しない。
【００１３】
本開示の別の態様において、式（Ｄ）：
【化５】
2019518832.tif 000006
（Ｄ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスが提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｘ、ｎは、本明細書において定義されるようなものである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｄ）のオリゴマー化合物は、式（Ｇ）：
【化６】
2019518832.tif 000007
（Ｇ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ２、Ｘ、及びｎは、本明細書において定義されるようなものである。
【００１５】
本開示の別の態様において、式（Ｆ）：
【化７】
2019518832.tif 000008
（Ｆ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスが提供され、
式中、
各々のＡが各々の存在について独立して、
【化８】
2019518832.tif 000009
、
【化９】
2019518832.tif 000010
、
【化１０】
2019518832.tif 000011
、
【化１１】
2019518832.tif 000012
、
【化１２】
2019518832.tif 000013
、
【化１３】
2019518832.tif 000014
、
【化１４】
2019518832.tif 000015
、
【化１５】
2019518832.tif 000016
、及び
【化１６】
2019518832.tif 000017
、
からなる群から選択され；
各々のＲ２が各々の存在について独立して、
【化１７】
2019518832.tif 000018
（Ｃ）、
【化１８】
2019518832.tif 000019
（Ｇ）、
【化１９】
2019518832.tif 000020
（Ｔ）、
【化２０】
2019518832.tif 000021
（Ａ）、
【化２１】
2019518832.tif 000022
（５ｍＣ）、
【化２２】
2019518832.tif 000023
（Ｕ）、及び
【化２３】
2019518832.tif 000024
（Ｉ）、
からなる群から選択され；
ｎは、１０〜４０の整数であり；
ＲはＨまたはアセチルである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】合成され、脱保護されたエテプリルセン（ＡＶＩ−４６５８）粗原薬の代表的な分析的高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）クロマトグラムを示す（実施例４を参照）。
【図２】精製されたエテプリルセン原薬の代表的な分析的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す（実施例５を参照）。
【図３】脱塩され、凍結乾燥されたエテプリルセン原薬の代表的な分析的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す（実施例５を参照）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
モルホリノオリゴマーを調製するプロセスが本明細書において提供される。本明細書において記載さ入れるモルホリノオリゴマーは、配列選択性を損なうことなく、天然または非修飾のオリゴヌクレオチドと比べて、ＤＮＡ及びＲＮＡに対するより強い親和性を示す。いくつかの実施形態において、本開示のモルホリノオリゴマーは、ＲＮアーゼＨによる切断を最小化または阻止する。いくつかの実施形態において、本開示のモルホリノオリゴマーは、ＲＮアーゼＨを活性化しない。
【００１８】
明細書において記載されるプロセスは、工業規模のプロセスにおいて有利であり、高収量と大規模（例えば約１ｋｇ、約１〜１０ｋｇ、約２〜１０ｋｇ、約５〜２０ｋｇ、約１０〜２０ｋｇ、または約１０〜５０ｋｇ）でモルホリノオリゴマーを調製するのに適用できる。
【００１９】
定義
本開示を説明するために使用される様々な用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、個々の場合またはより大きなグループの一部として特定の場合に他に限定されない限り、用語が本明細書及び特許請求の範囲を通じて使用されるときに、用語に対して適用される。
【００２０】
「塩基−保護化」、または「塩基保護」は、段階的なオリゴマー合成の間の塩基対形成基の反応または干渉を阻止するために好適な保護基を有するモルホリノサブユニット上の、例えばプリンまたはピリミジン塩基のような塩基対形成基の保護を指す。塩基−保護化モルホリノサブユニットの例は、以下に描写するシトシンアミノ基上のＣＢＺ保護基を有する活性化Ｃサブユニット化合物（Ｃ）である。
【００２１】
「活性化ホスホルアミデート基」は、典型的には、オリゴマー内の最終的なホスホロアミデート結合において望まれる窒素における置換を有するクロロホスホルアミデート基である。例は、（ジメチルアミノ）クロロホスホルアミデート、すなわち−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＭｅ２）Ｃｌである。
【００２２】
用語「支持体−結合」は、支持体−媒体へと共有した化学物質を指す。
【００２３】
用語「支持体−媒体」は、例えば、任意の粒子、ビーズ、または表面を含む、その表面にオリゴマーが結合できるか、もしくはその上で合成できるか、またはオリゴマーの結合もしくは合成のために修飾できる、任意の物質を指す。代表的な基体は、ガラス及び修飾または機能化ガラス、プラスチック（アクリル、ポリスチレン及びスチレンと他の物質とのコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリウレタン、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）等）、多糖類、ナイロン、またはニトロセルロース、セラミクス、樹脂、シリカまたはケイ素及び修飾ケイ素を含むシリカ系物質、炭素、金属、無機ガラス、プラスチック、光ファイバー束、ならびに様々な他のポリマー等の無機支持体及び有機支持体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態について、特に有用な支持体−媒体及び固体表面は、フローセル装置内に配置される。明細書において記載されるプロセスのいくつかの実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、代表的な支持体−媒体は、オリゴマーの結合または合成のための少なくとも１つの反応部位を含む。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の支持体−媒体は、オリゴマーを結合または合成するための入ってきたサブユニットまたは他の活性化基と化学結合を形成できる１つ以上の末端アミノまたはヒドロキシル基を含む。
【００２５】
本明細書において記載されるプロセスに適しているいくつかの代表的な支持体−媒体は、以下のものを含むが、これらには限定されない：調節多孔ガラス（ＣＰＧ）；オキシル−調節多孔ガラス（例えば、Ａｌｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９１，１９，１５２７を参照）；シリカ含有粒子、例えば多孔質ガラスビーズ及びシリカゲル、例えば、トリクロロ−［３−（４−クロロメチル）フェニル］プロピルシランと多孔質ガラスビーズとの反応によって形成されるもの（Ｐａｒｒ  ａｎｄ  Ｇｒｏｈｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｌ．  Ｅｄ．１９７２，１１，３１４を参照でき、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，  Ｍａｓｓ．，ＵＳＡによって「ＰＯＲＡＳＩＬ  Ｅ」の商品名で販売される）；１，４−ジヒドロキシメチルベンゼンのモノエステルとシリカ（Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｊｕｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７０，５１，４５０３を参照でき、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓによって「ＢＩＯＰＡＫ」の商品名で販売される）；ＴＥＮＴＡＧＥＬ（例えばＷｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３７３を参照）；架橋スチレン／ジビニルベンゼンコポリマービーズ化マトリクス、またはポリスチレン／ジビニルベンゼンのコポリマーであるＰＯＲＯＳ（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓより入手可能）；可溶性支持体−媒体、例えばポリエチレングリコールＰＥＧ（Ｂｏｎｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００，４，２２５−２３１を参照）；ペンダント長鎖ポリスチレン（ＰＳ）グラフトを有するＰＥＰＳ支持体（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９８９，１１１，８０２４及び国際特許出願ＷＯ１９９０／０２７４９を参照）；既知の量のＮ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−β−アラニル−Ｎ’−アクリロイルヘキサメチレンジアミンを含む、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンで架橋したジメチルアクリルアミドのコポリマー（Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９７５，９７，６５８４、Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９７９，８，３５１、及びＡｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ  １９８１，５３８を参照）；疎水性架橋スチレンポリマーでコートしたガラス粒子（Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃｈｒｏｍ．  Ｓｃｉ．１９７１，９，５７７を参照）；その上にポリスチレンがグラフトされているフッ素化エチレンポリマー（Ｋｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｉｓｒａｅｌ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．１９７８，１７，２４３及びｖａｎ  Ｒｉｅｔｓｃｈｏｔｅｎ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９７４，Ｙ．  Ｗｏｌｍａｎ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５，ｐｐ．１１３−１１６を参照）；ヒドロキシプロピルアクリラートコートポリプロピレン膜（Ｄａｎｉｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９，４３４５）；アクリル酸グラフトポリエチレンロッド（Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８４，８１，３９９８）；「ティーバッグ」含有慣用ポリマービーズ（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８５，８２，５１３１）、ならびにそれらの組み合わせ。
【００２６】
用語「フローセル装置」は、１つ以上の流体試薬（例えば液体またはガス）が横切って流れることのできる表面（例えば固体表面）を含むチャンバを指す。
【００２７】
用語「脱保護化剤」は、保護基を除去するための化学的な酸または化学的な酸の組み合わせを含む組成物（例えば溶液）を指す。脱保護化剤において使用される例示的な化学的な酸は、ハロゲン化酸、例えば、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸を含む。いくつかの実施形態において、脱保護化剤は、例えば、オリゴマー、支持体−結合オリゴマー、支持体−結合サブユニット、または他の保護化窒素または酸素部分から１つ以上のトリチル基を除去する。
【００２８】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択される原子を指す。
【００２９】
用語「キャッピング剤」は、例えば、入ってくるサブユニットまたは他の活性化基と化学結合を形成する支持体−媒体の反応性部位を阻止するのに有用な酸無水物（例えば、安息香酸無水物、酢酸無水物、フェノキシ酢酸無水物等）を含む組成物（例えば溶液）を指す。
【００３０】
用語「切断剤」は、例えば支持体−媒体から支持体−結合オリゴマーを切断するのに有用な化学塩基（例えば、アンモニアもしくは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン）または、化学塩基の組み合わせを含む組成物（例えば、液体溶液または気体混合物）を指す。
【００３１】
用語「脱保護化」は、保護基を除去するのに有用な、化学塩基（例えば、アンモニア、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、もしくは炭酸カリウム）、または、化学塩基の組み合わせを含む組成物（例えば、液体溶液または気体混合物）を指す。例えば、いくつかの実施形態において、脱保護化剤は、例えば、モルホリノサブユニット、モルホリノオリゴマーのモルホリノサブユニット、またはそれらの支持体結合バージョンから塩基保護を除去できる。
【００３２】
用途「溶媒」は、溶質がその中に溶解している溶液の成分または混合物を指す。溶媒は、無機または有機であってよい（例えば、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アセチルアセトン、２−アミノエタノール、アニリン、アニソール、ベンゼン、ベンゾニトリル、ベンジルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、２−ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、ジ−ｎ−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルアミン、ジエチレングリコール、ジグリム、ジメトキシエタン（グリム）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルホルムアミド、フタル酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、エーテル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、安息香酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、１−ヘプタノール、ヘキサン、１−ヘキサノール、メタノール、酢酸メチル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、１−オクタノール、ペンタン、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ペンタノン、３−ペンタノン、１−プロパノール、２−プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、ｐ−キシレン）。
【００３３】
語句「モルホリノオリゴマー」及び「ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー」または「ＰＭＯ」は、１つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの５’−環外炭素へと結合するホスホロジアミデート結合によって共に連結されるモルホリノサブユニットを有するオリゴマーを指す。各々のモルホリノサブユニットは、核酸塩基特異的水素結合によって標的中の核酸塩基へと結合するのに有効な核酸塩基対形成部分を含む。
【００３４】
用語「ＥＧ３テール（ｔａｉｌ）」は、オリゴマーに、例えば、その３’末端または５’末端において、共役するトリエチレングリコール部分を指す。例えば、いくつかの実施形態において、オリゴマーの３’末端へと共役する「ＥＧ３テール」は、構造：
【化２４】
2019518832.tif 000025
であり得る。
【００３５】
ある実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、１０〜５０ヌクレオチド長、１０〜４０ヌクレオチド長、１０〜３０ヌクレオチド長、１０〜２５ヌクレオチド長、１０〜２４ヌクレオチド長、１０〜２３ヌクレオチド長、１０〜２２ヌクレオチド長、１０〜２１ヌクレオチド長、１０〜２０ヌクレオチド長、１５〜３０ヌクレオチド長、１５〜２５ヌクレオチド長、１５〜２４ヌクレオチド長、１５〜２３ヌクレオチド長、１５〜２２ヌクレオチド長、１５〜２１ヌクレオチド長、１５〜２０ヌクレオチド長、２０〜３０ヌクレオチド長、２０〜２５ヌクレオチド長、２０〜２４ヌクレオチド長、２０〜２３ヌクレオチド長、または２０〜２２ヌクレオチド長の長さを有し得、それらの範囲の間の全ての整数を含む。好ましくは、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２１ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２２ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２３ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２４ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、３０ヌクレオチド長である。
【００３６】
したがって、例えば、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｇ）、（Ｆ）、及び（Ｓ）のオリゴマー化合物の実施形態を含む、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２４、１０〜２３、１０〜２２、１０〜２１、１０〜２０、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２４、１５〜２３、１５〜２２、１５〜２１、１５〜２０、２０〜３０、２０〜２５、２０〜２４、２０〜２３、または２０〜２２の範囲の整数である。ある実施形態において、ｎは８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。いくつかの実施形態において、ｎは１１である。いくつかの実施形態において、ｎは１２である。いくつかの実施形態において、ｎは１５である。いくつかの実施形態において、ｎは１８である。いくつかの実施形態において、ｎは２０である。いくつかの実施形態において、ｎは２１である。いくつかの実施形態において、ｎは２２である。いくつかの実施形態において、ｎは２３である。いくつかの実施形態において、ｎは２４である。いくつかの実施形態において、ｎは２５である。いくつかの実施形態において、ｎは２６である。いくつかの実施形態において、ｎは２７である。いくつかの実施形態において、ｎは２８である。いくつかの実施形態において、ｎは２９である。いくつかの実施形態において、ｎは３０である。
【００３７】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって一般的に理解されるが、ある状況において、所与の値または範囲の±１０％内、またはその±５％内を意味し得る。
【００３８】
モルホリノオリゴマー調製のためのプロセス
合成は、明細書において記載されるように、一般的に支持体−媒体上で調製される。一般的に、第一のシントン（例えば、モルホリノサブユニット等のモノマー）は、最初に支持体−媒体へと結合し、次いでオリゴマーは、支持体−結合シントンに対してサブユニットを連続的にカップリングすることによって合成される。この反復する伸長は、最終的なオリゴマー化合物を結果的にもたらす。好適な支持体−媒体は、可溶性もしくは不溶性であってよく、または成長する支持体−結合ポリマーを、望まれるような溶液の中または外のいずれかにあるようにできるように、異なる溶媒中で可変の溶解性を有してもよい。伝統的な支持体−媒体は、大部分不溶性であり、通常反応容器に配置され、オリゴマーが目的の長さに到達するまで、試薬及び溶媒が成長する鎖を反応し、及び／またはそれを洗浄し、その後、オリゴマーが支持体から切断され、必要ならば最終的なポリマー化合物を産生するようさらにまとめあげられる。より最近のアプローチは、可溶性のポリマー支持体を含む可溶性の支持体を導入してきており、合成において望ましい点で反復的に合成された産物を沈殿及び溶解するのを可能にする（Ｇｒａｖｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．１９９７，９７，４８９−５１０）．
【００３９】
モルホリノオリゴマーを調製するプロセスが本明細書において提供される。
【００４０】
したがって、一態様において、式（ＩＩ）：
【化２５】
2019518832.tif 000026
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ１）：
【化２６】
2019518832.tif 000027
（Ａ１）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を、脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。
【００４１】
別の態様において、式（Ａ３）：
【化２７】
2019518832.tif 000028
（Ａ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここで、プロセスは、式（ＩＩ）：
【化２８】
2019518832.tif 000029
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
式（Ａ２）：
【化２９】
2019518832.tif 000030
（Ａ２）
の化合物であって、
式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ３）の化合物を形成することを含む。
【００４２】
さらに別の態様において、式（ＩＶ）：
【化３０】
2019518832.tif 000031
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
プロセスは、式（Ａ３）：
【化３１】
2019518832.tif 000032
（Ａ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。
【００４３】
さらに別の態様において、式（Ａ５）：
【化３２】
2019518832.tif 000033
（Ａ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化３３】
2019518832.tif 000034
（ＰＣ）、
【化３４】
2019518832.tif 000035
（ＤＰＧ）、
【化３５】
2019518832.tif 000036
（Ｔ）、
【化３６】
2019518832.tif 000037
（ＰＡ）、
【化３７】
2019518832.tif 000038
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３８】
2019518832.tif 000039
（Ｕ）、
【化３９】
2019518832.tif 000040
（Ｉ）、及び
【化４０】
2019518832.tif 000041
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（ＩＶ）：
【化４１】
2019518832.tif 000042
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
式（Ａ４）：
【化４２】
2019518832.tif 000043
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化４３】
2019518832.tif 000044
（ＰＣ）、
【化４４】
2019518832.tif 000045
（ＤＰＧ）、
【化４５】
2019518832.tif 000046
（Ｔ）、
【化４６】
2019518832.tif 000047
（ＰＡ）、
【化４７】
2019518832.tif 000048
（Ｐ５ｍＣ）、
【化４８】
2019518832.tif 000049
（Ｕ）、
【化４９】
2019518832.tif 000050
（Ｉ）、及び
【化５０】
2019518832.tif 000051
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、式（Ａ５）の化合物を形成することを含む。
【００４４】
別の態様において、式（Ａ９）：
【化５１】
2019518832.tif 000052
（Ａ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化５２】
2019518832.tif 000053
（ＰＣ）、
【化５３】
2019518832.tif 000054
（ＤＰＧ）、
【化５４】
2019518832.tif 000055
（Ｔ）、
【化５５】
2019518832.tif 000056
（ＰＡ）、
【化５６】
2019518832.tif 000057
（Ｐ５ｍＣ）、
【化５７】
2019518832.tif 000058
（Ｕ）、
【化５８】
2019518832.tif 000059
（Ｉ）、及び
【化５９】
2019518832.tif 000060
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（ＩＶ）：
【化６０】
2019518832.tif 000061
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物と、
式（Ａ４）：
【化６１】
2019518832.tif 000062
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化６２】
2019518832.tif 000063
（ＰＣ）、
【化６３】
2019518832.tif 000064
（ＤＰＧ）、
【化６４】
2019518832.tif 000065
（Ｔ）、
【化６５】
2019518832.tif 000066
（ＰＡ）、
【化６６】
2019518832.tif 000067
（Ｐ５ｍＣ）、
【化６７】
2019518832.tif 000068
（Ｕ）、
【化６８】
2019518832.tif 000069
（Ｉ）、及び
【化６９】
2019518832.tif 000070
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ５）：
【化７０】
2019518832.tif 000071
（Ａ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化７１】
2019518832.tif 000072
（ＰＣ）、
【化７２】
2019518832.tif 000073
（ＤＰＧ）、
【化７３】
2019518832.tif 000074
（Ｔ）、
【化７４】
2019518832.tif 000075
（ＰＡ）、
【化７５】
2019518832.tif 000076
（Ｐ５ｍＣ）、
【化７６】
2019518832.tif 000077
（Ｕ）、
【化７７】
2019518832.tif 000078
（Ｉ）、及び
【化７８】
2019518832.tif 000079
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｂ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
（ｂ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｂ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ａ８）：
【化７９】
2019518832.tif 000080
（Ａ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化８０】
2019518832.tif 000081
（ＰＣ）、
【化８１】
2019518832.tif 000082
（ＤＰＧ）、
【化８２】
2019518832.tif 000083
（Ｔ）、
【化８３】
2019518832.tif 000084
（ＰＡ）、
【化８４】
2019518832.tif 000085
（Ｐ５ｍＣ）、
【化８５】
2019518832.tif 000086
（Ｕ）、
【化８６】
2019518832.tif 000087
（Ｉ）、及び
【化８７】
2019518832.tif 000088
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ９）の化合物を形成するステップ。
【００４５】
さらに別の態様において、式（Ａ１）：
【化８８】
2019518832.tif 000089
（Ａ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
【化８９】
2019518832.tif 000090
（ＰＣ）、
【化９０】
2019518832.tif 000091
（ＤＰＧ）、
【化９１】
2019518832.tif 000092
（Ｔ）、
【化９２】
2019518832.tif 000093
（ＰＡ）、
【化９３】
2019518832.tif 000094
（Ｐ５ｍＣ）、
【化９４】
2019518832.tif 000095
（Ｕ）、
【化９５】
2019518832.tif 000096
（Ｉ）、及び
【化９６】
2019518832.tif 000097
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ９）：
【化９７】
2019518832.tif 000098
（Ａ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化９８】
2019518832.tif 000099
（ＰＣ）、
【化９９】
2019518832.tif 000100
（ＤＰＧ）、
【化１００】
2019518832.tif 000101
（Ｔ）、
【化１０１】
2019518832.tif 000102
（ＰＡ）、
【化１０２】
2019518832.tif 000103
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１０３】
2019518832.tif 000104
（Ｕ）、
【化１０４】
2019518832.tif 000105
（Ｉ）、及び
【化１０５】
2019518832.tif 000106
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を、
脱保護化剤と接触させて、式（Ａ１０）の化合物を形成することを含む。
【００４６】
さらに別の態様において、式（Ａ１１）：
【化１０６】
2019518832.tif 000107
（Ａ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化１０７】
2019518832.tif 000108
（ＰＣ）、
【化１０８】
2019518832.tif 000109
（ＤＰＧ）、
【化１０９】
2019518832.tif 000110
（Ｔ）、
【化１１０】
2019518832.tif 000111
（ＰＡ）、
【化１１１】
2019518832.tif 000112
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１１２】
2019518832.tif 000113
（Ｕ）、
【化１１３】
2019518832.tif 000114
（Ｉ）、及び
【化１１４】
2019518832.tif 000115
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ１０）：
【化１１５】
2019518832.tif 000116
（Ａ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
【化１１６】
2019518832.tif 000117
（ＰＣ）、
【化１１７】
2019518832.tif 000118
（ＤＰＧ）、
【化１１８】
2019518832.tif 000119
（Ｔ）、
【化１１９】
2019518832.tif 000120
（ＰＡ）、
【化１２０】
2019518832.tif 000121
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１２１】
2019518832.tif 000122
（Ｕ）、
【化１２２】
2019518832.tif 000123
（Ｉ）、及び
【化１２３】
2019518832.tif 000124
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を、
切断剤と接触させて、式（Ａ１１）の化合物を形成することを含む。
【００４７】
別の態様において、式（Ａ）：
【化１２４】
2019518832.tif 000125
（Ａ）
のオリゴマー化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
【化１２５】
2019518832.tif 000126
（Ｃ）、
【化１２６】
2019518832.tif 000127
（Ｇ）、
【化１２７】
2019518832.tif 000128
（Ｔ）、
【化１２８】
2019518832.tif 000129
（Ａ）、
【化１２９】
2019518832.tif 000130
（５ｍＣ）、
【化１３０】
2019518832.tif 000131
（Ｕ）、及び
【化１３１】
2019518832.tif 000132
（Ｉ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ１１）：
【化１３２】
2019518832.tif 000133
（Ａ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化１３３】
2019518832.tif 000134
（ＰＣ）、
【化１３４】
2019518832.tif 000135
（ＤＰＧ）、
【化１３５】
2019518832.tif 000136
（Ｔ）、
【化１３６】
2019518832.tif 000137
（ＰＡ）、
【化１３７】
2019518832.tif 000138
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１３８】
2019518832.tif 000139
（Ｕ）、
【化１３９】
2019518832.tif 000140
（Ｉ）、及び
【化１４０】
2019518832.tif 000141
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（Ａ）の化合物を形成することを含む。
【００４８】
別の態様において、式（Ａ）：
【化１４１】
2019518832.tif 000142
（Ａ）
のオリゴマー化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
【化１４２】
2019518832.tif 000143
（Ｃ）、
【化１４３】
2019518832.tif 000144
（Ｇ）、
【化１４４】
2019518832.tif 000145
（Ｔ）、
【化１４５】
2019518832.tif 000146
（Ａ）、
【化１４６】
2019518832.tif 000147
（５ｍＣ）、
【化１４７】
2019518832.tif 000148
（Ｕ）、及び
【化１４８】
2019518832.tif 000149
（Ｉ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（Ａ１）：
【化１４９】
2019518832.tif 000150
（Ａ１）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）：
【化１５０】
2019518832.tif 000151
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、式（Ａ２）：
【化１５１】
2019518832.tif 000152
（Ａ２）
の化合物であって、
式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ３）：
【化１５２】
2019518832.tif 000153
（Ａ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（Ａ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）：
【化１５３】
2019518832.tif 000154
（ＩＶ）
の化合物であって
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ａ４）：
【化１５４】
2019518832.tif 000155
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化１５５】
2019518832.tif 000156
（ＰＣ）、
【化１５６】
2019518832.tif 000157
（ＤＰＧ）、
【化１５７】
2019518832.tif 000158
（Ｔ）、
【化１５８】
2019518832.tif 000159
（ＰＡ）、
【化１５９】
2019518832.tif 000160
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１６０】
2019518832.tif 000161
（Ｕ）、
【化１６１】
2019518832.tif 000162
（Ｉ）、及び
【化１６２】
2019518832.tif 000163
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ５）：
【化１６３】
2019518832.tif 000164
（Ａ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化１６４】
2019518832.tif 000165
（ＰＣ）、
【化１６５】
2019518832.tif 000166
（ＤＰＧ）、
【化１６６】
2019518832.tif 000167
（Ｔ）、
【化１６７】
2019518832.tif 000168
（ＰＡ）、
【化１６８】
2019518832.tif 000169
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１６９】
2019518832.tif 000170
（Ｕ）、
【化１７０】
2019518832.tif 000171
（Ｉ）、及び
【化１７１】
2019518832.tif 000172
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｅ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
（ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｅ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ａ８）：
【化１７２】
2019518832.tif 000173
（Ａ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
【化１７３】
2019518832.tif 000174
（ＰＣ）、
【化１７４】
2019518832.tif 000175
（ＤＰＧ）、
【化１７５】
2019518832.tif 000176
（Ｔ）、
【化１７６】
2019518832.tif 000177
（ＰＡ）、
【化１７７】
2019518832.tif 000178
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１７８】
2019518832.tif 000179
（Ｕ）、
【化１７９】
2019518832.tif 000180
（Ｉ）、及び
【化１８０】
2019518832.tif 000181
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ９）：
【化１８１】
2019518832.tif 000182
（Ａ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化１８２】
2019518832.tif 000183
（ＰＣ）、
【化１８３】
2019518832.tif 000184
（ＤＰＧ）、
【化１８４】
2019518832.tif 000185
（Ｔ）、
【化１８５】
2019518832.tif 000186
（ＰＡ）、
【化１８６】
2019518832.tif 000187
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１８７】
2019518832.tif 000188
（Ｕ）、
【化１８８】
2019518832.tif 000189
（Ｉ）、及び
【化１８９】
2019518832.tif 000190
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（Ａ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ１０）：
【化１９０】
2019518832.tif 000191
（Ａ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
【化１９１】
2019518832.tif 000192
（ＰＣ）、
【化１９２】
2019518832.tif 000193
（ＤＰＧ）、
【化１９３】
2019518832.tif 000194
（Ｔ）、
【化１９４】
2019518832.tif 000195
（ＰＡ）、
【化１９５】
2019518832.tif 000196
（Ｐ５ｍＣ）、
【化１９６】
2019518832.tif 000197
（Ｕ）、
【化１９７】
2019518832.tif 000198
（Ｉ）、及び
【化１９８】
2019518832.tif 000199
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成すること；
（ｇ）式（Ａ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ａ１１）：
【化１９９】
2019518832.tif 000200
（Ａ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化２００】
2019518832.tif 000201
（ＰＣ）、
【化２０１】
2019518832.tif 000202
（ＤＰＧ）、
【化２０２】
2019518832.tif 000203
（Ｔ）、
【化２０３】
2019518832.tif 000204
（ＰＡ）、
【化２０４】
2019518832.tif 000205
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２０５】
2019518832.tif 000206
（Ｕ）、
【化２０６】
2019518832.tif 000207
（Ｉ）、及び
【化２０７】
2019518832.tif 000208
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｈ）式（Ａ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
【００４９】
一実施形態において、ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ２）は、式（ＩＶ）の化合物または直前のステップによって形成された化合物をそれぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
【００５０】
別の実施形態において、各々のステップは、少なくとも１つの溶媒の存在中で実施される。
【００５１】
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、ハロゲン化酸を含む溶液である。
【００５２】
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、シアノ酢酸である。
【００５３】
別の実施形態において、ハロゲン化酸は、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。
【００５４】
別の実施形態において、ハロゲン化酸はトリフルオロ酢酸である。
【００５５】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つは、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
【００５６】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々は、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
【００５７】
別の実施形態において、中和剤は、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある。
【００５８】
さらに別の実施形態において、中和剤は、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルのアミンである。
【００５９】
さらに別の実施形態において、中和剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００６０】
別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である。
【００６１】
さらに別の実施形態において、キャッピング剤は、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある。
【００６２】
さらに別の実施形態において、キャッピング剤は、酸無水物である。
【００６３】
別の実施形態において、酸無水物は、安息香酸無水物である。
【００６４】
別の実施形態において、式（Ａ４）及び式（Ａ８）の化合物は、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある。
【００６５】
別の実施形態において、切断剤は、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む。
【００６６】
さらに別の実施形態において、切断剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある。
【００６７】
さらに別の実施形態において、脱保護化剤はＮＨ３を含む。
【００６８】
さらに別の実施形態において、脱保護化剤は、水溶液中にある。
【００６９】
さらに別の実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
【００７０】
別の実施形態において、式（Ａ４）の化合物は式（Ａ４ａ）：
【化２０８】
2019518832.tif 000209
（Ａ４ａ）
であって、
式中、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が：
【化２０９】
2019518832.tif 000210
（ＰＣ）、：
【化２１０】
2019518832.tif 000211
（ＤＰＧ）、：
【化２１１】
2019518832.tif 000212
（Ｔ）、：
【化２１２】
2019518832.tif 000213
（ＰＡ）、：
【化２１３】
2019518832.tif 000214
（Ｐ５ｍＣ）、：
【化２１４】
2019518832.tif 000215
（Ｕ）、：
【化２１５】
2019518832.tif 000216
（Ｉ）、及び：
【化２１６】
2019518832.tif 000217
（ＰＧ）
から選択される。
【００７１】
別の実施形態において、式（Ａ５）の化合物は、式（Ａ５ａ）：
【化２１７】
2019518832.tif 000218
（Ａ５ａ）
であって
式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が：
【化２１８】
2019518832.tif 000219
（ＰＣ）、
【化２１９】
2019518832.tif 000220
（ＤＰＧ）、
【化２２０】
2019518832.tif 000221
（Ｔ）、
【化２２１】
2019518832.tif 000222
（ＰＡ）、
【化２２２】
2019518832.tif 000223
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２２３】
2019518832.tif 000224
（Ｕ）、
【化２２４】
2019518832.tif 000225
（Ｉ）、及び
【化２２５】
2019518832.tif 000226
（ＰＧ）
から選択される。
【００７２】
さらに別の実施形態において、式（Ａ８）の化合物は、式（Ａ８ａ）：
【化２２６】
2019518832.tif 000227
（Ａ８ａ）
であって、
式中、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、式（Ａ８ａ）の化合物の各々の存在において独立して：
【化２２７】
2019518832.tif 000228
（ＰＣ）、
【化２２８】
2019518832.tif 000229
（ＤＰＧ）、
【化２２９】
2019518832.tif 000230
（Ｔ）、
【化２３０】
2019518832.tif 000231
（ＰＡ）、
【化２３１】
2019518832.tif 000232
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２３２】
2019518832.tif 000233
（Ｕ）、
【化２３３】
2019518832.tif 000234
（Ｉ）、及び
【化２３４】
2019518832.tif 000235
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【００７３】
さらに別の実施形態において、式（Ａ９）の化合物は、式（Ａ９ａ）：
【化２３５】
2019518832.tif 000236
（Ａ９ａ）
であって、
式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化２３６】
2019518832.tif 000237
（ＰＣ）、
【化２３７】
2019518832.tif 000238
（ＤＰＧ）、
【化２３８】
2019518832.tif 000239
（Ｔ）、
【化２３９】
2019518832.tif 000240
（ＰＡ）、
【化２４０】
2019518832.tif 000241
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２４１】
2019518832.tif 000242
（Ｕ）、
【化２４２】
2019518832.tif 000243
（Ｉ）、及び
【化２４３】
2019518832.tif 000244
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【００７４】
別の実施形態において、式（Ａ１０）の化合物は、式（Ａ１０ａ）：
【化２４４】
2019518832.tif 000245
（Ａ１０ａ）
であって、
式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化２４５】
2019518832.tif 000246
（ＰＣ）、
【化２４６】
2019518832.tif 000247
（ＤＰＧ）、
【化２４７】
2019518832.tif 000248
（Ｔ）、
【化２４８】
2019518832.tif 000249
（ＰＡ）、
【化２４９】
2019518832.tif 000250
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２５０】
2019518832.tif 000251
（Ｕ）、
【化２５１】
2019518832.tif 000252
（Ｉ）、及び
【化２５２】
2019518832.tif 000253
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【００７５】
別の実施形態において、式（Ａ１１）は、式（Ａ１１ａ）：
【化２５３】
2019518832.tif 000254
（Ａ１１ａ）
であって、
式中、
ｎは、１０〜４０の整数であり；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化２５４】
2019518832.tif 000255
（ＰＣ）、
【化２５５】
2019518832.tif 000256
（ＤＰＧ）、
【化２５６】
2019518832.tif 000257
（Ｔ）、
【化２５７】
2019518832.tif 000258
（ＰＡ）、
【化２５８】
2019518832.tif 000259
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２５９】
2019518832.tif 000260
（Ｕ）、
【化２６０】
2019518832.tif 000261
（Ｉ）、及び
【化２６１】
2019518832.tif 000262
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【００７６】
式（Ａ）のオリゴマー化合物の実施形態において、ｎは３０であり、Ｒ２は１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１０−１】
2019518832.tif 000263
【表１０−２】
2019518832.tif 000264
であり、ここで式（Ａ）のオリゴマー化合物は、式（Ｅ）：
【化２６２】
2019518832.tif 000265
（Ｅ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７７】
エテプリルセン（例えば、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２００６／００００５７号を参照）は、その安全性と有効性とを試験するための臨床治験の対象であり、臨床開発が進行中である。エテプリルセンは、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。「ＡＶＩ−４６５８」としてもまた知られるジストロフィン治療の「エテプリルセン」は、塩基配列５’−ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ−３’（配列番号１）を有するＰＭＯである。エテプリルセンは、１１７３７５５−５５−９のＣＡＳ登録番号で登録されている。化学名は以下を含む：ＲＮＡ，［Ｐ−デオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）］（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコ）（２’ａ→５’）（Ｃ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｇ−Ｇ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−Ｃ−ｍ５Ｕ−Ａ−Ｇ）（配列番号２）、５’−［Ｐ−［４−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミデート］、及びＰ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−５’−Ｏ−｛Ｐ−［４−（１０−ヒドロキシ−２，５，８−トリオキサデカノイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミドイル｝−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアノシン。
【００７８】
エテプリルセンは、以下の構造を有する：
【化２６３】
2019518832.tif 000266
【００７９】
エテプリルセンはまた、式（ＸＩＩ）：
【化２６４】
2019518832.tif 000267
（ＸＩＩ）
によっても描写され得る。
【００８０】
したがって、上述のプロセスの一実施形態において、式（Ａ）のオリゴマー化合物は、式（Ｅ）：
【化２６５】
2019518832.tif 000268
（Ｅ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００８１】
さらに別の実施形態において、式（Ｅ）のオリゴマー化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化２６６】
2019518832.tif 000269
（ＸＩＩ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００８２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの存在において、トリチルである。
別の態様において、式（Ｓ）：
【化２６７】
2019518832.tif 000270
（Ｓ）
のオリゴマー化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
【化２６８】
2019518832.tif 000271
（Ｃ）、
【化２６９】
2019518832.tif 000272
（Ｇ）、
【化２７０】
2019518832.tif 000273
（Ｔ）、
【化２７１】
2019518832.tif 000274
（Ａ）、
【化２７２】
2019518832.tif 000275
（５ｍＣ）、
【化２７３】
2019518832.tif 000276
（Ｕ）、及び
【化２７４】
2019518832.tif 000277
（Ｉ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２７５】
2019518832.tif 000278
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
式（Ｓ２）：
【化２７６】
2019518832.tif 000279
（Ｓ２）
の化合物であって、
式中、Ｒ４が、
【化２７７】
2019518832.tif 000280
（ＰＣ）、
【化２７８】
2019518832.tif 000281
（ＤＰＧ）、
【化２７９】
2019518832.tif 000282
（Ｔ）、
【化２８０】
2019518832.tif 000283
（ＰＡ）、
【化２８１】
2019518832.tif 000284
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２８２】
2019518832.tif 000285
（Ｕ）、
【化２８３】
2019518832.tif 000286
（Ｉ）、及び
【化２８４】
2019518832.tif 000287
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｓ３）：
【化２８５】
2019518832.tif 000288
（Ｓ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化２８６】
2019518832.tif 000289
（ＰＣ）、
【化２８７】
2019518832.tif 000290
（ＤＰＧ）、
【化２８８】
2019518832.tif 000291
（Ｔ）、
【化２８９】
2019518832.tif 000292
（ＰＡ）、
【化２９０】
2019518832.tif 000293
（Ｐ５ｍＣ）、
【化２９１】
2019518832.tif 000294
（Ｕ）、
【化２９２】
2019518832.tif 000295
（Ｉ）、及び
【化２９３】
2019518832.tif 000296
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（Ｓ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ−Ｓ）：
【化２９４】
2019518832.tif 000297
（ＩＶ−Ｓ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化２９５】
2019518832.tif 000298
（ＰＣ）、
【化２９６】
2019518832.tif 000299
（ＤＰＧ）、
【化２９７】
2019518832.tif 000300
（Ｔ）、
【化２９８】
2019518832.tif 000301
（ＰＡ）、
【化２９９】
2019518832.tif 000302
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３００】
2019518832.tif 000303
（Ｕ）、
【化３０１】
2019518832.tif 000304
（Ｉ）、及び
【化３０２】
2019518832.tif 000305
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（ＩＶ−Ｓ）の化合物を、式（Ａ４）：
【化３０３】
2019518832.tif 000306
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
【化３０４】
2019518832.tif 000307
（ＰＣ）、
【化３０５】
2019518832.tif 000308
（ＤＰＧ）、
【化３０６】
2019518832.tif 000309
（Ｔ）、
【化３０７】
2019518832.tif 000310
（ＰＡ）、
【化３０８】
2019518832.tif 000311
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３０９】
2019518832.tif 000312
（Ｕ）、
【化３１０】
2019518832.tif 000313
（Ｉ）、及び
【化３１１】
2019518832.tif 000314
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｓ５）：
【化３１２】
2019518832.tif 000315
（Ｓ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して：
【化３１３】
2019518832.tif 000316
（ＰＣ）、
【化３１４】
2019518832.tif 000317
（ＤＰＧ）、
【化３１５】
2019518832.tif 000318
（Ｔ）、
【化３１６】
2019518832.tif 000319
（ＰＡ）、
【化３１７】
2019518832.tif 000320
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３１８】
2019518832.tif 000321
（Ｕ）、
【化３１９】
2019518832.tif 000322
（Ｉ）、及び
【化３２０】
2019518832.tif 000323
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｄ）以下の連続的ステップのｎ−２回の反復を実施するステップ、
（ｄ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｄ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ａ８）：
【化３２１】
2019518832.tif 000324
（Ａ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
【化３２２】
2019518832.tif 000325
（ＰＣ）、
【化３２３】
2019518832.tif 000326
（ＤＰＧ）、
【化３２４】
2019518832.tif 000327
（Ｔ）、
【化３２５】
2019518832.tif 000328
（ＰＡ）、
【化３２６】
2019518832.tif 000329
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３２７】
2019518832.tif 000330
（Ｕ）、
【化３２８】
2019518832.tif 000331
（Ｉ）、及び
【化３２９】
2019518832.tif 000332
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｓ９）：
【化３３０】
2019518832.tif 000333
（Ｓ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化３３１】
2019518832.tif 000334
（ＰＣ）、
【化３３２】
2019518832.tif 000335
（ＤＰＧ）、
【化３３３】
2019518832.tif 000336
（Ｔ）、
【化３３４】
2019518832.tif 000337
（ＰＡ）、
【化３３５】
2019518832.tif 000338
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３３６】
2019518832.tif 000339
（Ｕ）、
【化３３７】
2019518832.tif 000340
（Ｉ）、及び
【化３３８】
2019518832.tif 000341
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｅ）式（Ｓ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｓ１０）：
【化３３９】
2019518832.tif 000342
（Ｓ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
【化３４０】
2019518832.tif 000343
（ＰＣ）、
【化３４１】
2019518832.tif 000344
（ＤＰＧ）、
【化３４２】
2019518832.tif 000345
（Ｔ）、
【化３４３】
2019518832.tif 000346
（ＰＡ）、
【化３４４】
2019518832.tif 000347
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３４５】
2019518832.tif 000348
（Ｕ）、
【化３４６】
2019518832.tif 000349
（Ｉ）、及び
【化３４７】
2019518832.tif 000350
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（Ｓ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ｓ１１）：
【化３４８】
2019518832.tif 000351
（Ｓ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化３４９】
2019518832.tif 000352
（ＰＣ）、
【化３５０】
2019518832.tif 000353
（ＤＰＧ）、
【化３５１】
2019518832.tif 000354
（Ｔ）、
【化３５２】
2019518832.tif 000355
（ＰＡ）、
【化３５３】
2019518832.tif 000356
（Ｐ５ｍＣ）、
【化３５４】
2019518832.tif 000357
（Ｕ）、
【化３５５】
2019518832.tif 000358
（Ｉ）、及び
【化３５６】
2019518832.tif 000359
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｇ）式（Ｓ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｓ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
【００８３】
エテプリルセンを調製するプロセス
エテプリルセンを調製するプロセスが本明細書において提供される。
【００８４】
別の態様において、式（Ｅ）：
【化３５７】
2019518832.tif 000360
（Ｅ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（Ｉ）：
【化３５８】
2019518832.tif 000361
（Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）：
【化３５９】
2019518832.tif 000362
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｂ）：
【化３６０】
2019518832.tif 000363
（Ｂ）
の化合物と接触させて、
式（ＩＩＩ）：
【化３６１】
2019518832.tif 000364
（ＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）：
【化３６２】
2019518832.tif 000365
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｃ）：
【化３６３】
2019518832.tif 000366
（Ｃ）
の化合物であって、
式（Ｖ）：
【化３６４】
2019518832.tif 000367
（Ｖ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｅ）式（Ｖ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＶＩ）：
【化３６５】
2019518832.tif 000368
（ＶＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｆ）：
【化３６６】
2019518832.tif 000369
（Ｆ）
の化合物と接触させて、
式（ＶＩＩ）：
【化３６７】
2019518832.tif 000370
（ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｇ）以下の連続的ステップの２８回の反復を実施するステップ：
（ｇ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｇ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化３６８】
2019518832.tif 000371
（ＶＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩ）の各々の化合物について独立して、
【化３６９】
2019518832.tif 000372
（ＰＣ）、
【化３７０】
2019518832.tif 000373
（ＤＰＧ）、
【化３７１】
2019518832.tif 000374
（Ｔ）、及び
【化３７２】
2019518832.tif 000375
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
ここで、１〜２８回の各々の反復について、Ｒ２が、
【表１１】
2019518832.tif 000376
である化合物と接触させて、式（ＩＸ）：
【化３７３】
2019518832.tif 000377
（ＩＸ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
【化３７４】
2019518832.tif 000378
（ＰＣ）、
【化３７５】
2019518832.tif 000379
（ＤＰＧ）、
【化３７６】
2019518832.tif 000380
（Ｔ）、及び
【化３７７】
2019518832.tif 000381
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１２】
2019518832.tif 000382
である化合物を形成するステップ；
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｘ）：
【化３７８】
2019518832.tif 000383
（Ｘ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
【化３７９】
2019518832.tif 000384
（ＰＣ）、
【化３８０】
2019518832.tif 000385
（ＤＰＧ）、
【化３８１】
2019518832.tif 000386
（Ｔ）、及び
【化３８２】
2019518832.tif 000387
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１３】
2019518832.tif 000388
である化合物を形成するステップ；
（ｉ）式（Ｘ）の化合物を、切断剤と接触させて、式（ＸＩ）：
【化３８３】
2019518832.tif 000389
（ＸＩ）
の化合物であって、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
【化３８４】
2019518832.tif 000390
（ＰＣ）、
【化３８５】
2019518832.tif 000391
（ＤＰＧ）、
【化３８６】
2019518832.tif 000392
（Ｔ）、及び
【化３８７】
2019518832.tif 000393
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１４−１】
2019518832.tif 000394
【表１４−２】
2019518832.tif 000395
である化合物を形成するステップ；
（ｊ）式（ＸＩ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｅ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
【００８５】
実施形態において、ステップ（ｄ）、ステップ（ｆ）、ステップｇ（２）、またはそれらの組み合わせは、式（ＩＶ）、式（ＶＩ）の化合物、または直前のステップによって形成された化合物を、それぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
【００８６】
ある実施形態において、ステップ（ｄ）、ステップ（ｆ）、及びステップｇ（２）の各々は、式（ＩＶ）、式（ＶＩ）、または直前のステップによって形成された化合物を、それぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
【００８７】
別の実施形態において、各々のステップは、少なくとも１つの溶媒の存在中で実施される。
【００８８】
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、ハロゲン化酸を含む溶液である。
【００８９】
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、シアノ酢酸である。
【００９０】
別の実施形態において、ハロゲン化酸は、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。
【００９１】
さらに別の実施形態において、ハロゲン化酸はトリフルオロ酢酸である。
【００９２】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つは、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
【００９３】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々は、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
【００９４】
さらに別の実施形態において、中和剤は、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある。
【００９５】
さらに別の実施形態において、中和剤は、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルのアミンである。
【００９６】
別の実施形態において、中和剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００９７】
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、キャッピング剤は、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある。
【００９９】
別の実施形態において、キャッピング剤は、酸無水物である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、酸無水物は、安息香酸無水物である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（Ｃ）の化合物、及び式（Ｆ）の化合物は、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある。
【０１０２】
別の実施形態において、切断剤は、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、切断剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、脱保護化剤はＮＨ３を含む。
【０１０５】
別の実施形態において、脱保護化剤は、水溶液中にある。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
【０１０７】
別の実施形態において、式（Ｃ）の化合物は、式（Ｃ１）：
【化３８８】
2019518832.tif 000396
（Ｃ１）
である。
【０１０８】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）：
【化３８９】
2019518832.tif 000397
（Ｖａ）
であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
【０１０９】
別の実施形態において、式（Ｆ）の化合物は、式（Ｆ１）：
【化３９０】
2019518832.tif 000398
（Ｆ１）
である。
【０１１０】
別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）：
【化３９１】
2019518832.tif 000399
（ＶＩＩａ）
であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
【０１１１】
別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
【化３９２】
2019518832.tif 000400
（ＶＩＩＩａ）であって、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩａ）の各々の化合物について独立して、
【化３９３】
2019518832.tif 000401
（ＰＣ）、
【化３９４】
2019518832.tif 000402
（ＤＰＧ）、
【化３９５】
2019518832.tif 000403
（Ｔ）、及び
【化３９６】
2019518832.tif 000404
（ＰＡ）
からなる群から選択される。
【０１１２】
別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸａ）：
【化３９７】
2019518832.tif 000405
（ＩＸａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化３９８】
2019518832.tif 000406
（ＰＣ）、
【化３９９】
2019518832.tif 000407
（ＤＰＧ）、
【化４００】
2019518832.tif 000408
（Ｔ）、及び
【化４０１】
2019518832.tif 000409
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１５】
2019518832.tif 000410
である。
【０１１３】
別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）：
【化４０２】
2019518832.tif 000411
（Ｘａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４０３】
2019518832.tif 000412
（ＰＣ）、
【化４０４】
2019518832.tif 000413
（ＤＰＧ）、
【化４０５】
2019518832.tif 000414
（Ｔ）、及び
【化４０６】
2019518832.tif 000415
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１６】
2019518832.tif 000416
である。
【０１１４】
別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）：
【化４０７】
2019518832.tif 000417
（ＸＩａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４０８】
2019518832.tif 000418
（ＰＣ）、
【化４０９】
2019518832.tif 000419
（ＤＰＧ）、
【化４１０】
2019518832.tif 000420
（Ｔ）、及び
【化４１１】
2019518832.tif 000421
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１７−１】
2019518832.tif 000422
【表１７−２】
2019518832.tif 000423
である。
【０１１５】
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）：
【化４１２】
2019518832.tif 000424
（ＶＩａ）
であり、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、式（Ｅ）のオリゴマー化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化４１３】
2019518832.tif 000425
（ＸＩＩ）
である。
【０１１７】
別の態様において、式（ＩＸ）：
【化４１４】
2019518832.tif 000426
（ＩＸ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４１５】
2019518832.tif 000427
（ＰＣ）、
【化４１６】
2019518832.tif 000428
（ＤＰＧ）、
【化４１７】
2019518832.tif 000429
（Ｔ）、及び
【化４１８】
2019518832.tif 000430
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１８】
2019518832.tif 000431
である。
【０１１８】
一実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸａ）：
【化４１９】
2019518832.tif 000432
（ＩＸａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４２０】
2019518832.tif 000433
（ＰＣ）、
【化４２１】
2019518832.tif 000434
（ＤＰＧ）、
【化４２２】
2019518832.tif 000435
（Ｔ）、及び
【化４２３】
2019518832.tif 000436
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表１９】
2019518832.tif 000437
である。
【０１１９】
別の態様において、式（Ａ９）：
【化４２４】
2019518832.tif 000438
（Ａ９）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化４２５】
2019518832.tif 000439
（ＰＣ）、
【化４２６】
2019518832.tif 000440
（ＤＰＧ）、
【化４２７】
2019518832.tif 000441
（Ｔ）、
【化４２８】
2019518832.tif 000442
（ＰＡ）、
【化４２９】
2019518832.tif 000443
（Ｐ５ｍＣ）、
【化４３０】
2019518832.tif 000444
（Ｕ）、
【化４３１】
2019518832.tif 000445
（Ｉ）、及び
【化４３２】
2019518832.tif 000446
（ＰＧ）
である。
【０１２０】
一実施形態において、式（Ａ９）の化合物は、式（Ａ９ａ）：
【化４３３】
2019518832.tif 000447
（Ａ９ａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化４３４】
2019518832.tif 000448
（ＰＣ）、
【化４３５】
2019518832.tif 000449
（ＤＰＧ）、
【化４３６】
2019518832.tif 000450
（Ｔ）、
【化４３７】
2019518832.tif 000451
（ＰＡ）、
【化４３８】
2019518832.tif 000452
（Ｐ５ｍＣ）、
【化４３９】
2019518832.tif 000453
（Ｕ）、
【化４４０】
2019518832.tif 000454
（Ｉ）、及び
【化４４１】
2019518832.tif 000455
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【０１２１】
別の態様において、式（Ｘ）：
【化４４２】
2019518832.tif 000456
（Ｘ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４４３】
2019518832.tif 000457
（ＰＣ）、
【化４４４】
2019518832.tif 000458
（ＤＰＧ）、
【化４４５】
2019518832.tif 000459
（Ｔ）、及び
【化４４６】
2019518832.tif 000460
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表２０】
2019518832.tif 000461
である。
【０１２２】
一実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）：
【化４４７】
2019518832.tif 000462
（Ｘａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４４８】
2019518832.tif 000463
（ＰＣ）、
【化４４９】
2019518832.tif 000464
（ＤＰＧ）、
【化４５０】
2019518832.tif 000465
（Ｔ）、及び
【化４５１】
2019518832.tif 000466
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表２１】
2019518832.tif 000467
である。
【０１２３】
別の態様において、式（Ａ１０）：
【化４５２】
2019518832.tif 000468
（Ａ１０）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化４５３】
2019518832.tif 000469
（ＰＣ）、
【化４５４】
2019518832.tif 000470
（ＤＰＧ）、
【化４５５】
2019518832.tif 000471
（Ｔ）、
【化４５６】
2019518832.tif 000472
（ＰＡ）、
【化４５７】
2019518832.tif 000473
（Ｐ５ｍＣ）、
【化４５８】
2019518832.tif 000474
（Ｕ）、
【化４５９】
2019518832.tif 000475
（Ｉ）、及び
【化４６０】
2019518832.tif 000476
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【０１２４】
一実施形態において、式（Ａ１０）の化合物は、式（Ａ１０ａ）：
【化４６１】
2019518832.tif 000477
（Ａ１０ａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化４６２】
2019518832.tif 000478
（ＰＣ）、
【化４６３】
2019518832.tif 000479
（ＤＰＧ）、
【化４６４】
2019518832.tif 000480
（Ｔ）、
【化４６５】
2019518832.tif 000481
（ＰＡ）、
【化４６６】
2019518832.tif 000482
（Ｐ５ｍＣ）、
【化４６７】
2019518832.tif 000483
（Ｕ）、
【化４６８】
2019518832.tif 000484
（Ｉ）、及び
【化４６９】
2019518832.tif 000485
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【０１２５】
これらの化合物の別の実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
【０１２６】
別の態様において、式（ＸＩ）：
【化４７０】
2019518832.tif 000486
（ＸＩ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４７１】
2019518832.tif 000487
（ＰＣ）、
【化４７２】
2019518832.tif 000488
（ＤＰＧ）、
【化４７３】
2019518832.tif 000489
（Ｔ）、及び
【化４７４】
2019518832.tif 000490
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表２２】
2019518832.tif 000491
である。
【０１２７】
一実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）：
【化４７５】
2019518832.tif 000492
（ＸＩａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
【化４７６】
2019518832.tif 000493
（ＰＣ）、
【化４７７】
2019518832.tif 000494
（ＤＰＧ）、
【化４７８】
2019518832.tif 000495
（Ｔ）、及び
【化４７９】
2019518832.tif 000496
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：
【表２２】
2019518832.tif 000497
である。
【０１２８】
別の態様において、式（Ａ１１）：
【化４８０】
2019518832.tif 000498
（Ａ１１）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化４８１】
2019518832.tif 000499
（ＰＣ）、
【化４８２】
2019518832.tif 000500
（ＤＰＧ）、
【化４８３】
2019518832.tif 000501
（Ｔ）、
【化４８４】
2019518832.tif 000502
（ＰＡ）、
【化４８５】
2019518832.tif 000503
（Ｐ５ｍＣ）、
【化４８６】
2019518832.tif 000504
（Ｕ）、
【化４８７】
2019518832.tif 000505
（Ｉ）、及び
【化４８８】
2019518832.tif 000506
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【０１２９】
一実施形態において、式（Ａ１１）の化合物は、式（Ａ１１ａ）：
【化４８９】
2019518832.tif 000507
（Ａ１１ａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化４９０】
2019518832.tif 000508
（ＰＣ）、
【化４９１】
2019518832.tif 000509
（ＤＰＧ）、
【化４９２】
2019518832.tif 000510
（Ｔ）、
【化４９３】
2019518832.tif 000511
（ＰＡ）、
【化４９４】
2019518832.tif 000512
（Ｐ５ｍＣ）、
【化４９５】
2019518832.tif 000513
（Ｕ）、
【化４９６】
2019518832.tif 000514
（Ｉ）、及び
【化４９７】
2019518832.tif 000515
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
【０１３０】
オリゴマー
本開示のプロセスによって調製されるオリゴマーは、様々なヌクレオチド類似体サブユニットを含み得る。
【０１３１】
本開示の別の態様において、式（Ｄ）：
【化４９８】
2019518832.tif 000516
（Ｄ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスが提供され、式中、
Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、ＨまたはＲ１及びＲ２であり、任意選択で酸素を含む４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環または複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が各々水素であるか、または、Ｒ５及びＲ７が、４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し、かつＲ６及びＲ７が、３〜４個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し；
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化４９９】
2019518832.tif 000517
（Ｃ）、
【化５００】
2019518832.tif 000518
（Ｇ）、
【化５０１】
2019518832.tif 000519
（Ｔ）、
【化５０２】
2019518832.tif 000520
（Ａ）、
【化５０３】
2019518832.tif 000521
（５ｍＣ）、
【化５０４】
2019518832.tif 000522
（Ｕ）、及び
【化５０５】
2019518832.tif 000523
（Ｉ）
からなる群から選択され；
Ｒ８が各々の存在において独立して、Ｈ、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され；
ｎが１０〜４０であり；
ＸがＯまたはＳである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｄ）のオリゴマー化合物は、式（Ｇ）：
【化５０６】
2019518832.tif 000524
（Ｇ）
であって、
式中、Ｒ２が各々の存在について独立して、
【化５０７】
2019518832.tif 000525
（Ｃ）、
【化５０８】
2019518832.tif 000526
（Ｇ）、
【化５０９】
2019518832.tif 000527
（Ｔ）、
【化５１０】
2019518832.tif 000528
（Ａ）、
【化５１１】
2019518832.tif 000529
（５ｍＣ）、
【化５１２】
2019518832.tif 000530
（Ｕ）、及び
【化５１３】
2019518832.tif 000531
（Ｉ）
からなる群から選択され；
ｎが１０〜４０である。
【０１３３】
式Ｄ及びＧの化合物の実施形態は、例えば、以下を含む：
１．  ロックド核酸（ＬＮＡｓ）
修飾アンチセンスオリゴマー化合物はまた、「ロックド核酸」サブユニット（ＬＮＡ）を含み得る。「ＬＮＡ」は、架橋核酸（ＢＮＡ）と呼ばれる修飾のクラスの一つのメンバーである。ＢＮＡは、Ｃ３０−エンド（ノーザン）の糖パッカー中のリボース環の立体構造をロックする共有結合を特徴とする。ＬＮＡの場合、架橋が、２’−Ｏ位と４’−Ｃ位の間のメチレンからなる。ＬＮＡは、ハイブリダイゼーション及び熱安定性を増大させるために、骨格の事前の構成及び塩基の積み重ねを増強する。
【０１３４】
ＬＮＡの構造は、例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，４５５、Ｗｅｎｇｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，３６０７、Ｗｅｎｇｅｌ，Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９，３２，３０１、Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，８７３５、Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５４０１、及びＯｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６，９２３０において見出すことができ、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。ＬＮＡサブユニット及びホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むＬＮＡオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
【化５１４】
2019518832.tif 000532
【０１３５】
本開示の化合物は１つ以上のＬＮＡを組み込み得、いくつかの場合において、化合物は、全てＬＮＡからなってよい。個々のＬＮＡヌクレオシドサブユニットの合成方法及びそれらのオリゴマーへの組み込みは、例えば、米国特許第７，５７２，５８２号、米国特許第７，５６９，５７５号、米国特許第７，０８４，１２５号、米国特許第７，０６０，８０９号、米国特許第７，０５３，２０７号、米国特許第７，０３４，１３３号、米国特許第６，７９４，４９９号、及び米国特許第６，６７０，４６１号に記載され、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。典型的なヌクレオシド間リンカーは、ホスホジエステル及びホスホロチオエート部分を含み、代替的に、非リン含有リンカーが利用され得る。さらなる実施形態は、各々のＬＮＡサブユニットがＤＮＡサブユニットによって分離されているＬＮＡ含有化合物を含む。ある化合物は、交互のＬＮＡとＤＮＡのサブユニットからなり、ヌクレオシド間リンカーがホスホロチオエートである。
【０１３６】
２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン−架橋核酸（ＥＮＡ）は、ＢＮＡのクラスの別のメンバーである。ＥＮＡ及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の非限定的な例は、以下に示される：
【化５１５】
2019518832.tif 000533
【０１３７】
ＥＮＡオリゴマー及びそれらの調製は、Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，８７３５に記載され、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物は１つ以上のＥＮＡサブユニットを組み込み得る。
【０１３８】
２．  ホスホロチオエート
「ホスホロチオエート」（またはＳ−オリゴ）は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素の１つが硫黄によって置き換えられている天然のＤＮＡまたはＲＮＡのバリアントである。デオキシリボースサブユニットとホスホロチオエートヌクレオシド間結合とを含むホスホロチオエートＤＮＡの非限定的な例（左）、及びリボースサブユニットとホスホロチオエートヌクレオシド間結合とを含むホスホロチオエートＲＮＡ（右）は以下に示される：
【化５１６】
2019518832.tif 000534
【０１３９】
ヌクレオシド間結合の硫黄化は、５’〜３’及び３’〜５’ＤＮＡ  Ｐｏｌ１エキソヌクレアーゼ、ヌクレアーゼＳ１及びＰ１、ＲＮアーゼ、血清ヌクレアーゼ、ならびにヘビ毒ホスホジエステラーゼを含むエンド−及びエキソヌクレアーゼの活性を低減する。ホスホロチオエートは、２つの主要な経路、水素ホスホネート上の二硫化炭素の元素硫黄の溶解作用によって、またはテトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ）もしくは３Ｈ−１，２−ベンソジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかによる亜リン酸トリエステルの浸硫方法によって作製され得る（例えば、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＩｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４６９３−４６９９を参照）。後者の方法は、多くの有機溶媒における元素硫黄の不溶性及び二硫化炭素の毒性の問題を回避する。ＴＥＴＤ及びＢＤＴＤ法はまた、より高い純度のホスホロチオエートをもたらす。
【０１４０】
３．  トリシクロ−ＤＮＡ及びトリシクロホスホロチオエートヌクレオチド
トリシクロ−ＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）は、各々のヌクレオチドがシクロプロパン環の導入によって修飾されて骨格の配座柔軟性を制限し、ねじれ角γの骨格の幾何学的配置を最適化している拘束ＤＮＡ類似体のクラスである。ホモベーシック（ｈｏｍｏｂａｓｉｃ）アデニン及びチミン含有ｔｃ−ＤＮＡは、相補的なＲＮＡと非常に安定なＡ−Ｔ塩基対を形成する。トリシクロ−ＤＮＡ及びそれらの合成は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１１５９９３に記載される。本開示の化合物は、１つ以上のトリシクロ−ＤＮＡサブユニットを組み込み得、ある場合において、化合物は、全てトリシクロ−ＤＮＡサブユニットからなってよい。
【０１４１】
トリシクロ−ホスホロチオエートヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するトリシクロ−ＤＮＡサブユニットである。トリシクロ−ホスホロチオエートヌクレオチド及びそれらの合成は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／０５３９２８に記載される。本開示の化合物は、１つ以上のトリシクロ−ＤＮＡサブユニットを組み込み得、ある場合において、化合物は、全てトリシクロ−ＤＮＡヌクレオチドからなってよい。トリシクロＤＮＡ／トリシクロ及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の非限定的な例は、以下に示される：
【化５１７】
2019518832.tif 000535
【０１４２】
４．  ２’Ｏ−メチル、２’Ｏ−ＭＯＥ、及び２’−Ｆオリゴマー
「２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー」分子は、リボース分子の２’−ＯＨ残基にメチル基を担持するサブユニットを含む。２’−Ｏ−Ｍｅ−ＲＮＡは、ＤＮＡと同一（または同様）の挙動を示すが、ヌクレアーゼ分解に対して保護されている。２’−Ｏ−Ｍｅ−ＲＮＡはまた、さらなる安定化のためにホスホロチオエートオリゴマー（ＰＴＯ）と組み合わせることもできる。２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー（ここで２’−ＯＭｅサブユニットは、ホスホジエステルまたはホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合されている）は、当該技術分野において日常的な技術に従って合成することができる（例えば、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＹｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００４，３２，２００８−１６を参照）。２’ＯＭｅサブユニットとホスホジエステルサブユニット間結合を含む２’−ＯＭｅオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
【化５１８】
2019518832.tif 000536
【０１４３】
２’Ｏ−Ｍｅオリゴマーはまた、ホスホロチオエート結合を含んでもよい（２’Ｏ−Ｍｅホスホロチオエートオリゴマー）。２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー等の２’Ｏ−メトキシエチルオリゴマー（２’−Ｏ  ＭＯＥ）は、リボース分子の２’−ＯＨ残基においてメトキシエチル基を担持するサブユニットを含み、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＭａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９５，７８，４８６−５０４に記載される。２’Ｏ−ＭＯＥの非限定的な例は、以下に示される：
【化５１９】
2019518832.tif 000537
【０１４４】
先行するアルキル化２’ＯＨリボース誘導体と対照的に、２’−フルオロオリゴマーは、２’ＯＨの位置の２’位においてフルオロラジカルを有するサブユニットを含む。２’−Ｆサブユニットとホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む２’−Ｆオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
【化５２０】
2019518832.tif 000538
【０１４５】
２’−フルオロオリゴマーは、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０４３９７７にさらに記載される。本開示の化合物は、１つ以上の２’Ｏ−メチル、２’Ｏ−ＭＯＥ、及び２’−Ｆサブユニットを組み込み得、本明細書において記載されるヌクレオシド間結合の任意のものを利用できる。いくつかの場合において、本開示の化合物は、全体が２’Ｏ−メチル、２’Ｏ−ＭＯＥ、及び２’−Ｆサブユニットからなり得る。本開示の化合物の一実施形態は全体が、２’Ｏ−メチルサブユニットからなる。
【０１４６】
５．  ２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］オリゴマー（ＭＣＥ）
ＭＣＥは、本開示の化合物における使用に有用な２’Ｏ修飾リボヌクレオチドの別の例である。ここで、２’ＯＨは、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル部分へと誘導体化され、ヌクレアーゼ耐性を増加させる。ＭＣＥサブユニット及びホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むＭＣＥオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
【化５２１】
2019518832.tif 000539
【０１４７】
ＭＣＥ及びそれらの合成は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＹａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，７６（９），３０４２−５３に記載される。本開示の化合物は１つ以上のＭＣＥサブユニットを組み込み得る。
【０１４８】
別の態様において、式（Ｆ）：
【化５２２】
2019518832.tif 000540
（Ｆ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスが本明細書において提供され、
式中、
各々のＡが各々の存在について独立して、
【化５２３】
2019518832.tif 000541
、
【化５２４】
2019518832.tif 000542
、
【化５２５】
2019518832.tif 000543
、
【化５２６】
2019518832.tif 000544
、
【化５２７】
2019518832.tif 000545
、
【化５２８】
2019518832.tif 000546
、
【化５２９】
2019518832.tif 000547
、
【化５３０】
2019518832.tif 000548
、及び
【化５３１】
2019518832.tif 000549
からなる群から選択され、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
【化５３２】
2019518832.tif 000550
（Ｃ）、
【化５３３】
2019518832.tif 000551
（Ｇ）、
【化５３４】
2019518832.tif 000552
（Ｔ）、
【化５３５】
2019518832.tif 000553
（Ａ）、
【化５３６】
2019518832.tif 000554
（５ｍＣ）、
【化５３７】
2019518832.tif 000555
（Ｕ）、及び
【化５３８】
2019518832.tif 000556
（Ｉ）
からなる群から選択され、
ｎは、１０〜４０の整数であり；
ＲはＨまたはアセチルであり、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化５３９】
2019518832.tif 000557
（ＩＩ）
の化合物であって、
Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、式（Ｆ２）：
【化５４０】
2019518832.tif 000558
（Ｆ２）
の化合物であって、
式中、Ａが：
【化５４１】
2019518832.tif 000559
、
【化５４２】
2019518832.tif 000560
、
【化５４３】
2019518832.tif 000561
、
【化５４４】
2019518832.tif 000562
、
【化５４５】
2019518832.tif 000563
、
【化５４６】
2019518832.tif 000564
、
【化５４７】
2019518832.tif 000565
、
【化５４８】
2019518832.tif 000566
、及び
【化５４９】
2019518832.tif 000567
からなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化５５０】
2019518832.tif 000568
（ＰＣ）、
【化５５１】
2019518832.tif 000569
（ＤＰＧ）、
【化５５２】
2019518832.tif 000570
（Ｔ）、
【化５５３】
2019518832.tif 000571
（ＰＡ）、
【化５５４】
2019518832.tif 000572
（Ｐ５ｍＣ）、
【化５５５】
2019518832.tif 000573
（Ｕ）、
【化５５６】
2019518832.tif 000574
（Ｉ）、及び
【化５５７】
2019518832.tif 000575
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物と接触させて、
式（Ｆ３）：
【化５５８】
2019518832.tif 000576
（Ｆ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ａが、
【化５５９】
2019518832.tif 000577
、
【化５６０】
2019518832.tif 000578
、
【化５６１】
2019518832.tif 000579
、
【化５６２】
2019518832.tif 000580
、
【化５６３】
2019518832.tif 000581
、
【化５６４】
2019518832.tif 000582
、
【化５６５】
2019518832.tif 000583
、
【化５６６】
2019518832.tif 000584
、及び
【化５６７】
2019518832.tif 000585
からなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化５６８】
2019518832.tif 000586
（ＰＣ）、
【化５６９】
2019518832.tif 000587
（ＤＰＧ）、
【化５７０】
2019518832.tif 000588
（Ｔ）、
【化５７１】
2019518832.tif 000589
（ＰＡ）、
【化５７２】
2019518832.tif 000590
（Ｐ５ｍＣ）、
【化５７３】
2019518832.tif 000591
（Ｕ）、
【化５７４】
2019518832.tif 000592
（Ｉ）、及び
【化５７５】
2019518832.tif 000593
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（Ｆ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ−Ｆ）：
【化５７６】
2019518832.tif 000594
（ＩＶ−Ｆ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ａが、
【化５７７】
2019518832.tif 000595
、
【化５７８】
2019518832.tif 000596
、
【化５７９】
2019518832.tif 000597
、
【化５８０】
2019518832.tif 000598
、
【化５８１】
2019518832.tif 000599
、
【化５８２】
2019518832.tif 000600
、
【化５８３】
2019518832.tif 000601
、
【化５８４】
2019518832.tif 000602
、及び
【化５８５】
2019518832.tif 000603
からなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化５８６】
2019518832.tif 000604
（ＰＣ）、
【化５８７】
2019518832.tif 000605
（ＤＰＧ）、
【化５８８】
2019518832.tif 000606
（Ｔ）、
【化５８９】
2019518832.tif 000607
（ＰＡ）、
【化５９０】
2019518832.tif 000608
（Ｐ５ｍＣ）、
【化５９１】
2019518832.tif 000609
（Ｕ）、
【化５９２】
2019518832.tif 000610
（Ｉ）、及び
【化５９３】
2019518832.tif 000611
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
ＰＧが保護基である、化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（ＩＶ−Ｆ）の化合物を、式（Ｆ４）：
【化５９４】
2019518832.tif 000612
（Ｆ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、Ａが、
【化５９５】
2019518832.tif 000613
、
【化５９６】
2019518832.tif 000614
、
【化５９７】
2019518832.tif 000615
、
【化５９８】
2019518832.tif 000616
、
【化５９９】
2019518832.tif 000617
、
【化６００】
2019518832.tif 000618
、
【化６０１】
2019518832.tif 000619
、
【化６０２】
2019518832.tif 000620
、及び
【化６０３】
2019518832.tif 000621
からなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化６０４】
2019518832.tif 000622
（ＰＣ）、
【化６０５】
2019518832.tif 000623
（ＤＰＧ）、
【化６０６】
2019518832.tif 000624
（Ｔ）、
【化６０７】
2019518832.tif 000625
（ＰＡ）、
【化６０８】
2019518832.tif 000626
（Ｐ５ｍＣ）、
【化６０９】
2019518832.tif 000627
（Ｕ）、
【化６１０】
2019518832.tif 000628
（Ｉ）、及び
【化６１１】
2019518832.tif 000629
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物と接触させて、
式（Ｆ５）：
【化６１２】
2019518832.tif 000630
（Ｆ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、
各々のＡが各々の存在において独立して、
【化６１３】
2019518832.tif 000631
、
【化６１４】
2019518832.tif 000632
、
【化６１５】
2019518832.tif 000633
、
【化６１６】
2019518832.tif 000634
、
【化６１７】
2019518832.tif 000635
、
【化６１８】
2019518832.tif 000636
、
【化６１９】
2019518832.tif 000637
、
【化６２０】
2019518832.tif 000638
、及び
【化６２１】
2019518832.tif 000639
からなる群から選択され、
各々のＲ４が各々の存在において独立して、
【化６２２】
2019518832.tif 000640
（ＰＣ）、
【化６２３】
2019518832.tif 000641
（ＤＰＧ）、
【化６２４】
2019518832.tif 000642
（Ｔ）、
【化６２５】
2019518832.tif 000643
（ＰＡ）、
【化６２６】
2019518832.tif 000644
（Ｐ５ｍＣ）、
【化６２７】
2019518832.tif 000645
（Ｕ）、
【化６２８】
2019518832.tif 000646
（Ｉ）、及び
【化６２９】
2019518832.tif 000647
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
ＸがＯまたはＳであり、
Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮである、
化合物を形成するステップであって、ＸがＳである場合、ステップ（ｄ）は硫化ステップをさらに含み、ＸがＯである場合、ステップ（ｄ）は、酸化ステップをさらに含む、ステップ；
（ｅ）以下の連続的ステップのｎ−２回の反復を実施するステップ、
（ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｅ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ｆ８）：
【化６３０】
2019518832.tif 000648
（Ｆ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、
各々のＡが、（Ｆ８）の反復の各々について独立して、
【化６３１】
2019518832.tif 000649
、
【化６３２】
2019518832.tif 000650
、
【化６３３】
2019518832.tif 000651
、
【化６３４】
2019518832.tif 000652
、
【化６３５】
2019518832.tif 000653
、
【化６３６】
2019518832.tif 000654
、
【化６３７】
2019518832.tif 000655
、
【化６３８】
2019518832.tif 000656
、及び
【化６３９】
2019518832.tif 000657
からなる群から選択され、
Ｒ４が、（Ｆ８）の反復の各々について独立して、
【化６４０】
2019518832.tif 000658
（ＰＣ）、
【化６４１】
2019518832.tif 000659
（ＤＰＧ）、
【化６４２】
2019518832.tif 000660
（Ｔ）、
【化６４３】
2019518832.tif 000661
（ＰＡ）、
【化６４４】
2019518832.tif 000662
（Ｐ５ｍＣ）、
【化６４５】
2019518832.tif 000663
（Ｕ）、
【化６４６】
2019518832.tif 000664
（Ｉ）、及び
【化６４７】
2019518832.tif 000665
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、（Ｆ８）の反復の各々について独立して、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物と接触させて、
式（Ｆ９）：
【化６４８】
2019518832.tif 000666
（Ｆ９）
の化合物であって、
ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
【化６４９】
2019518832.tif 000667
、
【化６５０】
2019518832.tif 000668
、
【化６５１】
2019518832.tif 000669
、
【化６５２】
2019518832.tif 000670
、
【化６５３】
2019518832.tif 000671
、
【化６５４】
2019518832.tif 000672
、
【化６５５】
2019518832.tif 000673
、
【化６５６】
2019518832.tif 000674
、及び
【化６５７】
2019518832.tif 000675
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化６５８】
2019518832.tif 000676
（ＰＣ）、
【化６５９】
2019518832.tif 000677
（ＤＰＧ）、
【化６６０】
2019518832.tif 000678
（Ｔ）、
【化６６１】
2019518832.tif 000679
（ＰＡ）、
【化６６２】
2019518832.tif 000680
（Ｐ５ｍＣ）、
【化６６３】
2019518832.tif 000681
（Ｕ）、
【化６６４】
2019518832.tif 000682
（Ｉ）、及び
【化６６５】
2019518832.tif 000683
（ＰＧ）
からなる群から選択される、
化合物を形成するステップであって、ＸがＳである場合、各々の反復は硫化ステップをさらに含み、ＸがＯである場合、各々の反復は、酸化ステップをさらに含む、ステップ；
（ｆ）式（Ｆ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｆ１０）：
【化６６６】
2019518832.tif 000684
（Ｆ１０）
の化合物であって、
ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
【化６６７】
2019518832.tif 000685
、
【化６６８】
2019518832.tif 000686
、
【化６６９】
2019518832.tif 000687
、
【化６７０】
2019518832.tif 000688
、
【化６７１】
2019518832.tif 000689
、
【化６７２】
2019518832.tif 000690
、
【化６７３】
2019518832.tif 000691
、
【化６７４】
2019518832.tif 000692
、及び
【化６７５】
2019518832.tif 000693
からなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化６７６】
2019518832.tif 000694
（ＰＣ）、
【化６７７】
2019518832.tif 000695
（ＤＰＧ）、
【化６７８】
2019518832.tif 000696
（Ｔ）、
【化６７９】
2019518832.tif 000697
（ＰＡ）、
【化６８０】
2019518832.tif 000698
（Ｐ５ｍＣ）、
【化６８１】
2019518832.tif 000699
（Ｕ）、
【化６８２】
2019518832.tif 000700
（Ｉ）、及び
【化６８３】
2019518832.tif 000701
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｇ）式（Ｆ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ｆ１１）：
【化６８４】
2019518832.tif 000702
（Ｆ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり；
ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが、各々の存在において独立して、
【化６８５】
2019518832.tif 000703
、
【化６８６】
2019518832.tif 000704
、
【化６８７】
2019518832.tif 000705
、
【化６８８】
2019518832.tif 000706
、
【化６８９】
2019518832.tif 000707
、
【化６９０】
2019518832.tif 000708
、
【化６９１】
2019518832.tif 000709
、
【化６９２】
2019518832.tif 000710
、及び
【化６９３】
2019518832.tif 000711
からなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化６９４】
2019518832.tif 000712
（ＰＣ）、
【化６９５】
2019518832.tif 000713
（ＤＰＧ）、
【化６９６】
2019518832.tif 000714
（Ｔ）、
【化６９７】
2019518832.tif 000715
（ＰＡ）、
【化６９８】
2019518832.tif 000716
（Ｐ５ｍＣ）、
【化６９９】
2019518832.tif 000717
（Ｕ）、
【化７００】
2019518832.tif 000718
（Ｉ）、及び
【化７０１】
2019518832.tif 000719
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｈ）式（Ｆ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｆ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
【０１４９】
本開示は、
【化７０２】
2019518832.tif 000720
、
【化７０３】
2019518832.tif 000721
、
【化７０４】
2019518832.tif 000722
、
【化７０５】
2019518832.tif 000723
、
【化７０６】
2019518832.tif 000724
、及び
【化７０７】
2019518832.tif 000725
からなる群から選択される化合物であって、
ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
【化７０８】
2019518832.tif 000726
、
【化７０９】
2019518832.tif 000727
、
【化７１０】
2019518832.tif 000728
、
【化７１１】
2019518832.tif 000729
、
【化７１２】
2019518832.tif 000730
、
【化７１３】
2019518832.tif 000731
、
【化７１４】
2019518832.tif 000732
、
【化７１５】
2019518832.tif 000733
、及び
【化７１６】
2019518832.tif 000734
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
【化７１７】
2019518832.tif 000735
（ＰＣ）、
【化７１８】
2019518832.tif 000736
（ＤＰＧ）、
【化７１９】
2019518832.tif 000737
（Ｔ）、
【化７２０】
2019518832.tif 000738
（ＰＡ）、
【化７２１】
2019518832.tif 000739
（Ｐ５ｍＣ）、
【化７２２】
2019518832.tif 000740
（Ｕ）、
【化７２３】
2019518832.tif 000741
（Ｉ）、及び
【化７２４】
2019518832.tif 000742
（ＰＧ）
からなる群から選択される、化合物をさらに提供する。
【０１５０】
モルホリノオリゴマー
モルホリノに基づくサブユニットの重要な特性は以下を含む：１）非荷電または正に荷電した骨格結合によってオリゴマー形態へと連結する能力；２）形成されたポリマーが、標的ＲＮＡを含む相補的な塩基の標的核酸とハイブリダイズすることのできるように、ヌクレオチド塩基（例えば、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、ウラシル、５−メチル−シトシン、及びヒポキサンチン）を支持する能力；３）哺乳動物細胞内に能動的または受動的に輸送されるオリゴマーの能力；ならびに４）オリゴマー及びオリゴマー：ＲＮＡヘテロ二重鎖の、それぞれＲＮアーゼ及びＲＮアーゼＨの分解に耐える能力。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、塩基修飾または置換を含む。例えば、ある核酸塩基は、本明細書において記載されるアンチセンスオリゴマーの結合親和性を増大させるよう選択され得る。５−メチルシトシン置換は、０．６〜１．２℃で核酸二重鎖の安定性を増大させることが示されており、本明細書において記載されるアンチセンスオリゴマーへと組み込むことができる。一実施形態において、オリゴマーの少なくとも１個のピリミジン塩基は、５−置換ピリミジン塩基を含み、ここでピリミジン塩基は、シトシンチミン、及びウラシルからなる群から選択される。一実施形態において、５−置換ピリミジン塩基は、５−メチルシトシンである。別の実施形態において、オリゴマーの少なくとも１個のプリン塩基はヒポキサンチンを含む。
【０１５２】
モルホリノに基づくオリゴマー（アンチセンスオリゴマーを含む）は、例えば、米国特許第５，６９８，６８５号、米国特許第５，２１７，８６６号、米国特許第５，１４２，０４７号、米国特許第５，０３４，５０６号、米国特許第５，１６６，３１５号、米国特許第５，１８５，４４４号、米国特許第５，５２１，０６３号、米国特許第５，５０６，３３７号、米国特許第８，２９９，２０６号、及び米国特許第８，０７６，４７６号、国際特許出願公開第ＷＯ／２００９／０６４４７１号及びＷＯ／２０１２／０４３７３０号、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．１９９７，７，１８７−１９５に詳述されており、その各々は参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｂ）：
【化７２５】
2019518832.tif 000743
（Ｂ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスを提供し、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｔが、
【化７２６】
2019518832.tif 000744
及び
【化７２７】
2019518832.tif 000745
から選択され；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
【化７２８】
2019518832.tif 000746
、及び
【化７２９】
2019518832.tif 000747
から選択され；
ここで、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
各々のＲ２が各々の存在について独立して、
【化７３０】
2019518832.tif 000748
（Ｃ）、
【化７３１】
2019518832.tif 000749
（Ｇ）、
【化７３２】
2019518832.tif 000750
（Ｔ）、
【化７３３】
2019518832.tif 000751
（Ａ）、
【化７３４】
2019518832.tif 000752
（５ｍＣ）、
【化７３５】
2019518832.tif 000753
（Ｕ）、及び
【化７３６】
2019518832.tif 000754
（Ｉ）
からなる群から選択され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（Ｂ１）：
【化７３７】
2019518832.tif 000755
（Ｂ１）
の化合物であって、
式中、
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ−Ｂ）：
【化７３８】
2019518832.tif 000756
（ＩＩ−Ｂ）
の化合物であって、
式中、
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーである、化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７３９】
2019518832.tif 000757
（ＩＩＩ−Ｂ）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ８が：
【化７４０】
2019518832.tif 000758
、及び
【化７４１】
2019518832.tif 000759
から選択され、
Ｒ４が、
【化７４２】
2019518832.tif 000760
（ＰＣ）、
【化７４３】
2019518832.tif 000761
（ＤＰＧ）、
【化７４４】
2019518832.tif 000762
（Ｔ）、
【化７４５】
2019518832.tif 000763
（ＰＡ）、
【化７４６】
2019518832.tif 000764
（Ｐ５ｍＣ）、
【化７４７】
2019518832.tif 000765
（Ｕ）、
【化７４８】
2019518832.tif 000766
（Ｉ）、及び
【化７４９】
2019518832.tif 000767
（ＰＧ）
からなる群から選択され；
Ｒ３が各々の存在において独立して、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が独立して、Ｃ１−６−アルキルであるか、またはＲ９及びＲ１０が共に、それらが結合する原子を伴って、４〜１０個の炭素原子を含む環式または多環式の環を形成する、化合物と接触させて、式（Ｂ３）：
【化７５０】
2019518832.tif 000768
（Ｂ３）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｒ８が：
【化７５１】
2019518832.tif 000769
、及び
【化７５２】
2019518832.tif 000770
から選択され、
Ｒ４が、
【化７５３】
2019518832.tif 000771
（ＰＣ）、
【化７５４】
2019518832.tif 000772
（ＤＰＧ）、
【化７５５】
2019518832.tif 000773
（Ｔ）、
【化７５６】
2019518832.tif 000774
（ＰＡ）、
【化７５７】
2019518832.tif 000775
（Ｐ５ｍＣ）、
【化７５８】
2019518832.tif 000776
（Ｕ）、
【化７５９】
2019518832.tif 000777
（Ｉ）、及び
【化７６０】
2019518832.tif 000778
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（Ａ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ−Ｂ）：
【化７６１】
2019518832.tif 000779
（ＩＶ−Ｂ）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｒ８が：
【化７６２】
2019518832.tif 000780
、及び
【化７６３】
2019518832.tif 000781
から選択され、
Ｒ４が、
【化７６４】
2019518832.tif 000782
（ＰＣ）、
【化７６５】
2019518832.tif 000783
（ＤＰＧ）、
【化７６６】
2019518832.tif 000784
（Ｔ）、
【化７６７】
2019518832.tif 000785
（ＰＡ）、
【化７６８】
2019518832.tif 000786
（Ｐ５ｍＣ）、
【化７６９】
2019518832.tif 000787
（Ｕ）、
【化７７０】
2019518832.tif 000788
（Ｉ）、及び
【化７７１】
2019518832.tif 000789
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｄ）式（ＩＶ−Ｂ）の化合物を、式（Ｂ４）：
【化７７２】
2019518832.tif 000790
（Ｂ４）
の化合物であって、
式中、
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
【化７７３】
2019518832.tif 000791
、及び
【化７７４】
2019518832.tif 000792
から選択され；
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
【化７７５】
2019518832.tif 000793
（ＰＣ）、
【化７７６】
2019518832.tif 000794
（ＤＰＧ）、
【化７７７】
2019518832.tif 000795
（Ｔ）、
【化７７８】
2019518832.tif 000796
（ＰＡ）、
【化７７９】
2019518832.tif 000797
（Ｐ５ｍＣ）、
【化７８０】
2019518832.tif 000798
（Ｕ）、
【化７８１】
2019518832.tif 000799
（Ｉ）、及び
【化７８２】
2019518832.tif 000800
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｂ５）：
【化７８３】
2019518832.tif 000801
（Ｂ５）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
【化７８４】
2019518832.tif 000802
、及び
【化７８５】
2019518832.tif 000803
から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ８が：
【化７８６】
2019518832.tif 000804
、及び
【化７８７】
2019518832.tif 000805
から選択され；
Ｒ４が各々の存在において独立して、
【化７８８】
2019518832.tif 000806
（ＰＣ）、
【化７８９】
2019518832.tif 000807
（ＤＰＧ）、
【化７９０】
2019518832.tif 000808
（Ｔ）、
【化７９１】
2019518832.tif 000809
（ＰＡ）、
【化７９２】
2019518832.tif 000810
（Ｐ５ｍＣ）、
【化７９３】
2019518832.tif 000811
（Ｕ）、
【化７９４】
2019518832.tif 000812
（Ｉ）、及び
【化７９５】
2019518832.tif 000813
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｅ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
（ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｅ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ｂ８）：
【化７９６】
2019518832.tif 000814
（Ｂ８）
の化合物であって、
式中、
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
【化７９７】
2019518832.tif 000815
、及び
【化７９８】
2019518832.tif 000816
から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
【化７９９】
2019518832.tif 000817
（ＰＣ）、
【化８００】
2019518832.tif 000818
（ＤＰＧ）、
【化８０１】
2019518832.tif 000819
（Ｔ）、
【化８０２】
2019518832.tif 000820
（ＰＡ）、
【化８０３】
2019518832.tif 000821
（Ｐ５ｍＣ）、
【化８０４】
2019518832.tif 000822
（Ｕ）、
【化８０５】
2019518832.tif 000823
（Ｉ）、及び
【化８０６】
2019518832.tif 000824
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｂ９）：
【化８０７】
2019518832.tif 000825
（Ｂ９）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
【化８０８】
2019518832.tif 000826
、及び
【化８０９】
2019518832.tif 000827
から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ８が：
【化８１０】
2019518832.tif 000828
、及び
【化８１１】
2019518832.tif 000829
から選択され；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化８１２】
2019518832.tif 000830
（ＰＣ）、
【化８１３】
2019518832.tif 000831
（ＤＰＧ）、
【化８１４】
2019518832.tif 000832
（Ｔ）、
【化８１５】
2019518832.tif 000833
（ＰＡ）、
【化８１６】
2019518832.tif 000834
（Ｐ５ｍＣ）、
【化８１７】
2019518832.tif 000835
（Ｕ）、
【化８１８】
2019518832.tif 000836
（Ｉ）、及び
【化８１９】
2019518832.tif 000837
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（Ａ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｂ１０）：
【化８２０】
2019518832.tif 000838
（Ｂ１０）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
【化８２１】
2019518832.tif 000839
、及び
【化８２２】
2019518832.tif 000840
から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ８が：
【化８２３】
2019518832.tif 000841
、及び
【化８２４】
2019518832.tif 000842
から選択され；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化８２５】
2019518832.tif 000843
（ＰＣ）、
【化８２６】
2019518832.tif 000844
（ＤＰＧ）、
【化８２７】
2019518832.tif 000845
（Ｔ）、
【化８２８】
2019518832.tif 000846
（ＰＡ）、
【化８２９】
2019518832.tif 000847
（Ｐ５ｍＣ）、
【化８３０】
2019518832.tif 000848
（Ｕ）、
【化８３１】
2019518832.tif 000849
（Ｉ）、及び
【化８３２】
2019518832.tif 000850
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｇ）式（Ｂ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ｂ１１）：
【化８３３】
2019518832.tif 000851
（Ｂ１１）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
【化８３４】
2019518832.tif 000852
、及び
【化８３５】
2019518832.tif 000853
から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ８が：
【化８３６】
2019518832.tif 000854
、及び
【化８３７】
2019518832.tif 000855
から選択され；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
【化８３８】
2019518832.tif 000856
（ＰＣ）、
【化８３９】
2019518832.tif 000857
（ＤＰＧ）、
【化８４０】
2019518832.tif 000858
（Ｔ）、
【化８４１】
2019518832.tif 000859
（ＰＡ）、
【化８４２】
2019518832.tif 000860
（Ｐ５ｍＣ）、
【化８４３】
2019518832.tif 000861
（Ｕ）、
【化８４４】
2019518832.tif 000862
（Ｉ）、及び
【化８４５】
2019518832.tif 000863
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｊ）式（Ｂ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｂ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ２）は、式（ＩＶ−Ｂ）の化合物または直前のステップによって形成された化合物をそれぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、各々のステップは、少なくとも１つの溶媒の存在中で実施される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、ハロゲン化酸を含む溶液である。いくつかの実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、シアノ酢酸である。いくつかの実施形態において、ハロゲン化酸は、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ハロゲン化酸はトリフルオロ酢酸である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つは、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々は、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、中和剤は、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある。いくつかの実施形態において、中和剤は、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルのアミンである。いくつかの実施形態において、中和剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、キャッピング剤は、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある。いくつかの実施形態において、キャッピング剤は、酸無水物である。いくつかの実施形態において、酸無水物は、安息香酸無水物である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ４）及び式（Ｂ８）の化合物は、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、切断剤は、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む。いくつかの実施形態において、切断剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、脱保護化剤はＮＨ３を含む。いくつかの実施形態において、脱保護化剤は、水溶液中にある。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
【０１６４】
本開示のオリゴマー化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル平面を有し得（例えば、Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０及びＭａｒｃｈ，  Ｊ．  ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｄ．Ｅｄ．，Ｃｈａｐ．４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）に記載される）、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個別のジアステレオマーとして、光学異性体を含む全ての可能性のある異性体及びそれらの混合物と共に生じ得る。本明細書において、その立体化学を示すことなく具体的に述べられた本開示のオリゴマー化合物は、全ての可能性のある異性体及びそれらの混合物を表すことを意図する。
【０１６５】
特に、いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、本開示のオリゴマー化合物は、本明細書において記載されるように、式（ＶＩＩＩ）：
【化８４６】
2019518832.tif 000864
（ＶＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩ）の各々の化合物について独立して、
【化８４７】
2019518832.tif 000865
（ＰＣ）、
【化８４８】
2019518832.tif 000866
（ＤＰＧ）、
【化８４９】
2019518832.tif 000867
（Ｔ）、及び
【化８５０】
2019518832.tif 000868
（ＰＡ）
からなる群から選択される化合物のような非限定的な例のようなものを含む、活性化モルホリノサブユニットから調製される。
【０１６６】
上述の式（ＶＩＩＩ）の化合物の各々は、例えば、以下に示されるような：
【化８５１】
2019518832.tif 000869
対応するβ−Ｄ−リボフラノシルから調製できる。Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．１９９７，７，１８７−１９５を参照。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、２つのキラル炭素の立体化学は、各々のモルホリノサブユニットの可能性のある多くの立体異性体が、例えば、α−Ｌ−リボフラノシル、α−Ｄ−リボフラノシル、β−Ｌ−リボフラノシル、またはβ−Ｄ−リボフラノシル出発物質の選択に基づいて産生できるようにされる合成条件下で保持される。
【０１６７】
例えば、いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
【化８５２】
2019518832.tif 000870
（ＶＩＩＩａ）
であってもよく、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩａ）の各々の化合物について独立して、
【化８５３】
2019518832.tif 000871
（ＰＣ）、
【化８５４】
2019518832.tif 000872
（ＤＰＧ）、
【化８５５】
2019518832.tif 000873
（Ｔ）、及び
【化８５６】
2019518832.tif 000874
（ＰＡ）
からなる群から選択される。
【０１６８】
いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、例えば本開示のオリゴマー化合物への１０〜４０の式（ＶＩＩＩ）の化合物の組み込みは、多数の可能性のある立体異性体をもたらし得る。
【０１６９】
いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、本開示のオリゴマー化合物は、１つ以上のリン含有サブユニット間結合を含み、それは、各々のリンにおいて、キラル中心を生じ、当業者に理解されるように、その各々が、「Ｓｐ」または「Ｒｐ」配置として表される。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、これらのキラリティーは、立体異性体を生じ、これは、同一の化学組成を有するが、それらの原子の異なる三次元配置を有する。
【０１７０】
いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、各々のリン含有サブユニット間結合の配置は、例えば、本開示のオリゴマー化合物の合成中にランダムに生じる。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに本開示のオリゴマー化合物は、数多くのリン含有サブユニット間結合からなり、各々のリン含有サブユニット間結合がランダムなキラル配置を有するので、合成プロセスは、指数関数的に大きな数の本開示のオリゴマー化合物の立体異性体を生成する。特に、いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、更なるモルホリノサブユニットの各々のサブユニット間結合は、産物の立体異性体の数を倍にし、それゆえ、本開示のオリゴマー化合物の従来の調製は、実際に、２Ｎの立体異性体の非常に不均質な混合物であり、ここでＮは、リン含有サブユニット間結合の数を表す。
【０１７１】
表１は、本明細書において記載されるプロセスにおいて提供されるモルホリノサブユニットの様々な実施形態を示す。
【表１】
2019518832.tif 000875
【実施例】
【０１７２】
例示の目的で本開示のある特定の実施形態を記載するために、実施例を以下に説明する。しかしながら、特許請求の範囲の範囲は、本明細書において説明する実施例によって限定されることは決してない。開示された実施形態の変更及び修正は当業者にとって明らかであり、非限定的に本開示の化学構造、置換基、誘導体、製剤、または方法に関するものを含む、そのような変更及び修正は、本開示の精神及び添付された特許請求の範囲の範囲を離れることなくなされ得る。本明細書における図中の構造の変数の定義は、本明細書において提示される式中の対応する位置のものと、同等である。
【０１７３】
実施例１：ＮＣＰ２アンカー合成
１．  メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１）の調製
【化８５７】
2019518832.tif 000876
１００Ｌのフラスコに対し、１２．７ｋｇの４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を充填し、４０ｋｇのメタノールと２．８２ｋｇの濃硫酸を添加した。混合物を還流させながら（６５℃）３６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。結晶が３８℃で形成した。混合物を０℃で４時間保持し、次いで、窒素下でろ過した。１００Ｌのフラスコを洗浄し、ろ過ケークを１０ｋｇのメタノールで洗浄し、０℃に冷却した。固体のろ過ケークを、ろうと上で１時間乾燥させ、トレイに移し、室温において真空オーブン中で、１３．６９５ｋｇのメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１００％収率、ＨＰＬＣ９９％）の恒量まで乾燥させた。
【０１７４】
２．  ３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸の調製
Ａ．  （Ｚ）−メチル４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタ−２−エン−２−ｙｌ）−３−ニトロベンゾエート（２）
【化８５８】
2019518832.tif 000877
１００Ｌのフラスコに対し、前のステップからの３．９８ｇのメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１）、９．８ｋｇのＤＭＦ、２．８１ｋｇのメチルアセトアセテートを充填した。混合物を攪拌し、０℃まで冷却した。これに対し、約４時間かけて３．６６ｋｇのＤＢＵを添加し、一方で温度を５℃以下に維持した。混合物はさらに１時間攪拌した。反応フラスコに対し、３７．５ｋｇの純水中の８．１５ｋｇのクエン酸溶液を添加し、一方で反応温度を１５℃以下に維持した。添加後、反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで窒素下でろ過した。湿ったろ過ケークを１４．８ｋｇの純水と共に１００Ｌのフラスコに戻した。スラリーを１０分間攪拌し、次いでろ過した。湿ったろ過ケークを１００Ｌのフラスコに再び戻し、１４．８ｋｇの純水によって１０分間スラリー化し、ろ過して粗製の（Ｚ）−メチル４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタ−２−エン−２−イル）−３−ニトロベンゾエートとした。
【０１７５】
Ｂ．  ３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸
【化８５９】
2019518832.tif 000878
粗製の（Ｚ）−メチル４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタ−２−エン−２−イル）−３−ニトロベンゾエートを窒素下で１００Ｌの反応フラスコに充填した。これに対し、１４．２ｋｇの１，４−ジオキサンを添加してスラリー化した。この混合物に対し、１６．６５５ｋｇの濃縮ＨＣｌと１３．３３ｋｇの純水（６ＭのＨＣｌ）を２時間かけて添加し、一方で、反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。添加が完了したとき、反応混合物を２４時間還流させながら（８０℃）加熱し、室温に冷却し、窒素下でろ過した。固体のろ過ケークを、１４．８ｋｇの純水と共に粉末化し、ろ過し、再び１４．８ｋｇの純水と共に粉末化し、ろ過した。固体を、３９．９ｋｇのＤＣＭと共に１００Ｌのフラスコに戻し、攪拌しながら１時間還流した。１．５ｋｇの純水を添加して、残余の固体を溶解した。底の有機層を余熱した７２Ｌのフラスコに分離し、次いで、清浄で乾燥した１００Ｌのフラスコに戻した。溶液を０℃に冷却し、１時間保持し、次いでろ過した。固体のろ過ケークを、各々９．８ｋｇのＤＣＭ及び５ｋｇのヘプタンの溶液で２回洗浄し、次いで、ろうと上で乾燥させた。固体をトレイに移し、１．８５５ｋｇの３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸の恒量まで乾燥させた。化合物１からの全体的な収率は４２％である。ＨＰＬＣ  ９９．４５％。
【０１７６】
３．  Ｎ−トリチルピペラジンコハク酸（ＮＴＰ）の調製
【化８６０】
2019518832.tif 000879
７２Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で１．８０５ｋｇのトリフェニルメチルクロリド及び８．３ｋｇのトルエン（ＴＰＣ溶液）が充填された。混合物は、固体が溶解するまで攪拌された。１００Ｌのジャケット付き反応フラスコに対し、窒素下で５．６１ｋｇのピペラジン、１９．９ｋｇのトルエン、及び３．７２ｋｇのメタノールが添加された。混合物を攪拌し、０℃まで冷却した。これに対し、約４時間かけてゆっくりと小分けしてＴＰＣ溶液を添加し、一方で反応温度を１０℃以下に維持した。混合物を１．５時間１０℃で攪拌し、次いで、１４℃まで昇温させた。３２．６ｋｇの純水を７２Ｌのフラスコに充填し、次いで、１００Ｌのフラスコに移し、一方で、内部バッチの温度を２０±５℃に維持した。層を分離させ、底の水層を単離して保存した。有機層を、各々３２ｋｇの純水で３回抽出し、水層を単離して、保存した水溶液と混合した。
【０１７７】
残余の有機層を１８℃に冷却し、有機層に対し、１０．８７ｋｇの純水中の８４７ｇのコハク酸溶液をゆっくりと小分けして添加した。混合物を１．７５時間、２０±５℃で攪拌した。混合物をろ過し、固体を２ｋｇのＴＢＭＥ及び２ｋｇのアセトンで洗浄し、ろうと上で乾燥させた。ろ過ケークを、各々５．７ｋｇのアセトンで２回粉末化し、ろ過し、粉末化の間に１ｋｇのアセトンで洗浄した。固体をろうと上で乾燥させ、次いでトレイに移し、室温において真空オーブン中で、２．３２ｋｇのＮＴＰの恒量まで乾燥させた。収率８０％。
【０１７８】
４．  （４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−ニトロフェニル）（４−トリチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
Ａ．  １−（２−ニトロ−４（４−トリチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパン−２−オンの調製
【化８６１】
2019518832.tif 000880
１００Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で２ｋｇの３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸（３）、１８．３ｋｇのＤＣＭ、１．８４５ｋｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）を充填した。溶液を均質な混合物を形成するまで溶液を攪拌した。室温で３０分間かけて３．０４８ｋｇのＮＴＰを添加し、８時間攪拌した。反応混合物に対し、５．４４ｋｇの純水を添加し、３０分間攪拌した。層を分離させ、産物を含む底の有機層を排出して保存した。水層を５．６５ｋｇのＤＣＭで２回抽出した。混合した有機層を、４．０８ｋｇの純水中の１．０８ｋｇの塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を１．０６８ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。硫酸ナトリウムを１．３ｋｇのＤＣＭで洗浄した。混合した有機層を、２５２ｇのシリカゲルでスラリー化し、２５２ｇのシリカゲルの吸着床を含むろ過用ろうとを通してろ過した。シリカゲル吸着床は２ｋｇのＤＣＭで洗浄した。混合した有機層を、回転蒸発上で蒸発させた。４．８ｋｇのＴＨＦを残留物に添加し、次いで、２．５倍容量のＴＨＦ中の粗製１−（２−ニトロ−４（４−トリチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパン−２−オンに到達するまで回転蒸発上で蒸発させた。
【０１７９】
Ｂ．  （４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−ニトロフェニル）（４−トリチルピペラジン−１−イル）メタノン（５）の調製
【化８６２】
2019518832.tif 000881
１００Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で３６００ｇの前のステップからの４及び９８００ｇのＴＨＦを充填した。攪拌溶液を５℃以下に冷却した。溶液を１１５２５ｇのエタノールで希釈し、１９４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを５℃以下の温度で２時間かけて添加した。反応混合物をさらなる２時間５℃以下で攪拌した。反応を、約３ｋｇの水中の約１．１ｋｇの塩化アンモニウム溶液の、温度を１０℃以下に維持するゆっくりとして添加によって停止させた。反応混合物をさらなる３０分間攪拌し、無機物を除去するためにろ過し、１００Ｌのジャケット付きフラスコに差異充填し、２３ｋｇのＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、水層を、各々４．７ｋｇのＤＣＭで２回以上抽出した。混合した有機層を３ｋｇ水中の約８００ｇの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、２．７ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上清をろ過し、ろ過ケークを２ｋｇのＤＣＭで洗浄した。混合したろ液を２．０容量まで濃縮し、約３６０ｇの酢酸エチルで希釈し、蒸発させた。粗生成物を、窒素下で、ＤＣＭと共に詰めた４ｋｇのシリカのシリカゲルカラムに充填し、７．２ｋｇのＤＣＭ中の２．３ｋｇの酢酸エチルで溶離した。混合した画分を蒸発させ、残留物を１１．７ｋｇのトルエン中に溶解した。トルエン溶液をろ過し、ろ過ケークを、各々２ｋｇのトルエンで２回洗浄した。ろ過ケークを、２．２７５ｋｇの化合物５（化合物３から４６％収率）の恒量まで乾燥させた。ＨＰＬＣ  ９６．９９％。
【０１８０】
５．  ２，５−ジオキソピロリドン−１−イル（１−（２−ニトロ−４−（４−トリフェニルメチルピペラジン−１カルボニル）フェニル）プロパン−２−イル）カーボネート（ＮＣＰ２アンカー）の調製
【化８６３】
2019518832.tif 000882
１００Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で４．３ｋｇの化合物５（重量は、Ｈ１  ＮＭＲによって残留トルエンに基づいて調整され、これ以降全ての試薬はこれに従って調整された）及び１２．７ｋｇのピリジンを充填した。これに対し、３．１６０ｋｇのＤＳＣ（Ｈ１  ＮＭＲによって７８．９１重量％）が充填され、一方で内部温度は、３５℃以下に維持された。反応混合物は、約２２時間、周囲環境でねかし、次いでろ過された。ろ過ケークを２００ｇのピリジンで洗浄した。２分の１のろ液容量を含む２つのバッチの各々において、約５０ｋｇの水中の約１１ｋｇのクエン酸溶液を含む１００Ｌのジャケット付きフラスコに対してろ液洗浄をゆっくりと充填し、３０分間攪拌して、固体沈殿させた。固体をろ過用ろうとで回収し、洗浄当たり４．３ｋｇの水で２回洗浄し、真空下でろ過用ろうと上で乾燥させた。
【０１８１】
混合した個体を１００Ｌのジャケット付きフラスコに充填し、２８ｋｇのＤＣＭ中に溶解し、４．３ｋｇの水中９００ｇの炭酸カリウム溶液で洗浄した。１時間後、層を分離させ、水層を除去した。有機層を１０ｋｇの水で洗浄し、分離し、３．５ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＤＣＭをろ過し、蒸発させ、６．１６ｋｇのＮＣＰ２アンカーまで真空下で乾燥させた（１１４％収率）。
【０１８２】
実施例２：アンカー積載樹脂合成
Ｔｅｆｌｏｎストップコックを備えた７５Ｌの固相合成反応器に対し、約５２ＬのＮＭＰ及び２３００ｇのアミノメチルポリスチレン樹脂を充填した。樹脂をＮＭＰ中で約２時間攪拌して膨潤させ、次いで排出した。樹脂を、洗浄当たり約４ＬのＤＣＭで２回洗浄し、次いで、洗浄当たり３９Ｌの中和溶液で２回洗浄し、次いで、洗浄当たり３９ＬのＤＣＭで２回洗浄した。攪拌している樹脂溶液に対してＮＣＰ２アンカー溶液をゆっくりと添加し、２４時間室温で攪拌し、排出した。樹脂は、洗浄当たり３９ＬのＮＭＰで４回洗浄し、洗浄当たり３９ＬのＤＣＭで６回洗浄した。樹脂を２分の１のＤＥＤＣキャッピング溶液で３０分間処理及び攪拌し、排出し、２回目の２分の１のＤＥＤＣキャッピング溶液で３０分間処理及び攪拌し、排出した。樹脂を、洗浄当たり３９ＬのＤＣＭで６回洗浄し、次いで、オーブン中で、３５７３．７１ｇのアンカー積載樹脂の恒量まで乾燥させた。
【０１８３】
実施例３：活性化ＥＧ３テールの調製（図２を参照）
１．  トリチルピペラジンフェニルカルバメート３５の調製
【化８６４】
2019518832.tif 000883
ジクロロメタン中のＮＴＰの冷却した懸濁液（６ｍＬ／ｇ  ＮＴＰ）に対し、水中の炭酸カリウム（３．２当量）溶液（４ｍＬ／ｇ炭酸カリウム）を添加した。この２層の混合物に対し、ジクロロメタン中のフェニルクロロホルメート（１．０３当量）（２ｇ／ｇフェニルクロロホルメート）がゆっくりと添加された。反応混合物を２０℃に加温した。反応が完了した際に（１〜２時間）、層は分離した。有機層を水で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させた。産物３５をアセトニトリルから結晶化によって単離した。収率＝８０％。
【０１８４】
２．  カルバメートアルコール３６の調製
【化８６５】
2019518832.tif 000884
水素化ナトリウム（１．２当量）を１−メチル−２−ピロリジノン中に懸濁した（３２ｍＬ／ｇ水素化ナトリウム）。この懸濁液に対し、トリエチレングリコール（１０．０当量）及び化合物３５（１．０当量）を添加した。生じたスラリーを９５℃に加熱した。反応が完了した際（１〜２時間）、混合物を２０℃に冷却した。この混合物に対し、３０％ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｖ：ｖ）及び水を添加した。産物含有有機層を、水性ＮａＯＨ、水性コハク酸、及び飽和水性塩化ナトリウムによって連続的に洗浄した。産物３６を、ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタンから結晶化することによって単離した。収率＝９０％。
【０１８５】
３．  ＥＧ３テール酸３７の調製
【化８６６】
2019518832.tif 000885
テトラヒドロフラン中の化合物３６の溶液（７ｍＬ／ｇ３６）に対し、無水コハク酸（２．０当量）及びＤＭＡＰ（０．５当量）を添加した。混合物を５０℃に加熱した。反応が完了した際（５時間）、混合物を２０℃に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３によってｐＨ８．５に調整した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、産物を水層へと抽出した。ジクロロメタンを添加し、混合物を水性クエン酸によってｐＨ３に調整した。産物含有有機層を、ｐＨ＝３クエン酸バッファーと飽和水性塩化ナトリウムとの混合物によって洗浄した。３７のジクロロメタン溶液を単離することなく化合物３８の調製に使用した。
【０１８６】
４．  活性化ＥＧ３テール３８の調製
【化８６７】
2019518832.tif 000886
化合物３７の溶液に対し、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）（１．０２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３４当量）、を添加し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１．１当量）を添加した。混合物を５５℃に加熱した。反応が完了した際（４〜５時間）、混合物を２０℃に冷却し、１：１の０．２Ｍのクエン酸／ブライン、及びブラインによって連続的に洗浄した。ジクロロメタン溶液は、アセトンへの、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドへの溶媒交換を経て、産物をアセトン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから飽和水性塩化ナトリウムへの沈殿によって単離した。粗生成物を、水中で複数回再スラリー化して残留するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩を除去した。化合物３６から活性化ＥＧ３テール３８の収率＝７０％
【０１８７】
実施例４：５０Ｌのエテプリルセン［オリゴマー化合物（ＸＩＩ）］粗原薬の固相合成
１．材料
【表２−１】
2019518832.tif 000887
【表２−２】
2019518832.tif 000888
【０１８８】
出発物質の化学構造：
Ａ．活性化ＥＧ３テール
【化８６８】
2019518832.tif 000889
化合物（Ｂ）
Ｂ．活性化Ｃサブユニット（調製のために、米国特許第８，０６７，５７１号を参照）
【化８６９】
2019518832.tif 000890
化合物（Ｃ１）
Ｃ．活性化Ａサブユニット（調製のために、米国特許第８，０６７，５７１号を参照）
【化８７０】
2019518832.tif 000891
化合物（Ｄ１）
Ｄ．活性化ＤＰＧサブユニット（調製のために、ＷＯ２００９／０６４４７１を参照）
【化８７１】
2019518832.tif 000892
化合物（Ｅ１）
Ｅ．活性化Ｔサブユニット（調製のために、ＷＯ２０１３／０８２５５１を参照）
【化８７２】
2019518832.tif 000893
化合物（Ｆ１）
Ｆ．アンカー積載樹脂
【化８７３】
2019518832.tif 000894
式（Ｉ）
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
【０１８９】
【表３】
2019518832.tif 000895
【０１９０】
２．エテプリルセン粗原薬の合成
Ａ．樹脂膨潤
７５０ｇのアンカー積載樹脂と１０．５ＬのＮＭＰを、５０Ｌのシラン処理した反応器へと充填し、３時間攪拌した。ＮＭＰを排出し、アンカー積載樹脂を、各々５．５ＬのＤＣＭで２回洗浄し、各々５．５Ｌの３０％ＴＦＥ／ＤＣＭで２回洗浄した。
【０１９１】
Ｂ．サイクル０：ＥＧ３テールカップリング
アンカー積載樹脂を、各々５．５Ｌの３０％ＴＦＥ／ＤＣＭで３回洗浄し、排出し、５．５ＬのＣＹＴＦＡ溶液で１５分間洗浄し、排出し、再び５．５ＬのＣＹＴＦＡ溶液で１５分間洗浄し、排出せずに、１２２ｍＬの１：１  ＮＥＭ／ＤＣＭを充填し、懸濁液を２分間攪拌し、排出した。樹脂を、５．５Ｌの中和溶液で５分間２回洗浄し、次いで、各々５．５ＬのＤＣＭで２回洗浄し、排出した。３ＬのＤＭＩ中の７０６．２ｇの活性化ＥＧ３テール（ＭＷ  ７６５．８５）と２３４ｍＬのＮＥＭの溶液を、樹脂に充填し、３時間室温で攪拌し、排出した。樹脂を、各々５．５Ｌの中和溶液で各々の洗浄当たり５分間２回洗浄し、次いで、５．５ＬのＤＣＭで１回洗浄し、排出した。２６８０ｍＬのＮＭＰ中の３７４．８ｇの安息香酸無水物と１９５ｍＬのＮＥＭの溶液を充填し、１５分間攪拌し、排出した。樹脂を５．５Ｌの中和溶液で５分間攪拌し、次いで、５．５ＬのＤＣＭで１回洗浄し、各々５．５Ｌの３０％ＴＦＥ／ＤＣＭで２回洗浄した。樹脂を５．５Ｌの３０％のＴＦＥ／ＤＣＭで懸濁し、１４時間保持した。
【０１９２】
Ｃ．サブユニットカップリングサイクル１〜３０
ｉ．カップリング前処理
表４に記載されるように、各々のカップリングサイクルの前に、樹脂を：１）３０％ＴＦＥ／ＤＣＭによって洗浄した；２）ａ）ＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理し、排出した、ｂ）ＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理し、それに対し１：１  ＮＥＭ／ＤＣＭを添加し、攪拌し、排出した；３）中和溶液によって３回攪拌した；４）ＤＣＭによって２回洗浄した。表４を参照。
ｉｉ．カップリング後処理
表４に記載されるように、各々のサブユニット溶液を排出した後、樹脂を：１）ＤＣＭによって洗浄した；２）３０％のＴＦＥ／ＤＣＭによって２回洗浄した。樹脂を次のカップリングサイクルの前に一定期間保持した場合、第２のＴＦＥ／ＤＣＭ洗浄液は排出せず、樹脂は当該ＴＦＥ／ＤＣＭ洗浄溶液中に保持された。表４を参照
ｉｉｉ．活性化サブユニットカップリングサイクル
カップリングサイクルは表４に記載されるように実施した。
ｉｖ．最終的なＩＰＡ洗浄
表４に記載されるように最終的なカップリングステップが実施された後、樹脂を各々１９．５ＬのＩＰＡで８回洗浄し、５，５７９．８ｇの乾燥重量まで室温において真空下で約６３．５時間乾燥させた。
【０１９３】
Ｄ．  切断
上述の樹脂結合エテプリルセン粗原薬は、２つのロットに分割され、各々のロットが以下のように処理された。Ａ  ２，７８９．９ｇの樹脂のロットは、１）１０ＬのＮＭＰと共に２時間攪拌され、次いで、ＮＭＰが排出された；２）各々１０Ｌの３０％のＴＦＥ／ＤＣＭによって３回洗浄された；３）１０ＬのＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理された；４）１０ＬのＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理され、次いでこれに対し、１３０ｍｌの１：１ＮＥＭ／ＤＣＭを添加し、２分間攪拌し、排出した。樹脂を、各々１０Ｌの中和溶液で３回処理し、１０ＬのＤＣＭで６回洗浄し、各々１０ＬのＮＭＰで８回洗浄した。樹脂を、６．９６ＬのＮＭＰ中の１５３０．４ｇのＤＴＴ及び２９８０  ＤＢＵの切断溶液によって２時間処理し、樹脂からエテプリセン（Ｅｔｅｐｌｉｓｅｎ）粗原薬を脱離した。切断溶液を排出し、別個の容器に保持した。反応器及び樹脂を、４．９７ＬのＮＭＰで洗浄し、切断溶液と混合した。
【０１９４】
【表４−１】
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【表４−２】
2019518832.tif 000897
【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【０１９５】
Ｅ．脱保護
混合した切断溶液とＮＭＰ洗浄液を、圧力容器へと移し、そこへ、冷凍庫で−１０℃〜−２５℃の温度に冷却していた３９．８ＬのＮＨ４ＯＨ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）を添加した。圧力容器を密封し、４５℃で１６時間加熱し、次いで２５℃に冷却させた。エテプリルセン粗原薬を含む脱保護化溶液を純水で３：１希釈し、ｐＨを２Ｍリン酸で３．０に調整し、次いでＮＨ４ＯＨでｐＨ８．０３に調整した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８）７３−７４％（図１）。
【０１９６】
【表５】
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【０１９７】
実施例５：エテプリルセン粗原薬の精製
エテプリルセン粗原薬を含む実施例２のパートＤからの脱保護化溶液を、ＴｏｙｏＰｅａｒｌ  Ｓｕｐｅｒ−Ｑ  ６５０Ｓアニオン交換樹脂（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のカラム上に充填し、１７カラム体積にわたって、０〜３５％のＢの勾配（バッファーＡ：１０ｍＭの水酸化ナトリウム、バッファーＢ：１０ｍＭ水酸化ナトリウム中の１Ｍの塩化ナトリウム）で溶離し、許容可能な純度（Ｃ１８及びＳＣＸ  ＨＰＬＣ）の画分を精製粗原薬溶液にプールした。ＨＰＬＣ（図２）：９７．７４％（Ｃ１８）９４．５８％（ＳＣＸ）。
【０１９８】
精製した原薬溶液を脱塩し、凍結乾燥して１９５９ｇ精製エテプリルセン原薬とした。収率６１．４％；ＨＰＬＣ（図３）：９７．７％（Ｃ１８）９４．６％（ＳＣＸ）。
【０１９９】
【表６】
2019518832.tif 000902
【０２００】
【表７】
2019518832.tif 000903
【０２０１】
実施例６：  本開示のプロセスによって調製されるさらなるオリゴマー
以下の配列の以下のオリゴマーは、以下のものに関して実施例４及び５の方法に従って調製された。
【化８７４】
2019518832.tif 000904
式中、Ｒ２が各々の存在について独立して、
【化８７５】
2019518832.tif 000905
（Ｃ）、
【化８７６】
2019518832.tif 000906
（Ｇ）、
【化８７７】
2019518832.tif 000907
（Ｔ）、
【化８７８】
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（Ａ）、
【化８７９】
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（５ｍＣ）、
【化８８０】
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（Ｕ）、及び
【化８８１】
2019518832.tif 000911
（Ｉ）
からなる群から選択される。
【０２０２】
【表８】
2019518832.tif 000912
上述の表８において、「＋」は、Ｘが
【化８８２】
2019518832.tif 000913
であり、そうでない場合はＸが−Ｎ（ＣＨ３）２であることを示す。
【０２０３】
【表９】
2019518832.tif 000914
【０２０４】
参照による組み込み
本願全体にわたって引用される、全ての参考文献（文献の参照、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）は、それらの全ての内容が明示的に本明細書に組み込まれる。他が定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。
【０２０５】
均等物
当業者は、日常的な実験にすぎないものを用いて、本明細書において記載される本開示の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、またはそれを確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月29日(2019.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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2019518832.tif 001114
2019518832.tif 001115