(57)【要約】  本発明は、式（IA）及び（IB）で示される化合物に、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に、関する。当該化合物は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の処置において使用され得る。
2019521158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IA）及び（IB）：
【化１】
2019521158.tif 000013
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項２】
請求項１に規定される式（IA）又は（IB）で示される化合物を製造するための方法であって、
式：
【化２】
2019521158.tif 000014
で示される化合物をヨウ化エチルでアルキル化し、異性体を式：
【化３】
2019521158.tif 000015
で示される化合物に分離すること、
又は、所望により、得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項３】
治療活性物質として使用するための、請求項１に記載の式（IA）又は（IB）で示される化合物。
【請求項４】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の処置において使用するための、請求項１に記載の式（IA）又は（IB）で示される化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（IA）又は（IB）で示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の処置用医薬の調製のための、請求項１に記載の式（IA）又は（IB）で示される化合物の使用。
【請求項７】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病を処置するための方法であって、有効量の請求項１に記載の式（IA）又は（IB）で示される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（IA）及び（IB）：
【０００２】
【化１】
2019521158.tif 000003
で示される化合物に、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に、関する。
【０００３】
驚くべきことに、式（IA）及び（IB）の化合物が、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトにおいてＧＲＭ４遺伝子によりコードされるタンパク質である。
【背景技術】
【０００４】
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８と一緒に、それは、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーのグループIIIに属しており、Ｇαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に連関している。それは、主にシナプス前終末で発現され、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、その活性化はシナプス前終末からの伝達物質放出の減少をもたらす。ｍＧｌｕＲ４は現在、主にその独特な分布と、この受容体の活性化が多くのＣＮＳ経路及び非ＣＮＳ経路において重要な調節的役割を果たすという最近の証拠とに基づいて大いに注目されている（非特許文献１）。
【０００５】
この分野ではいくらかの進展はあるが、グループIIIのｍＧｌｕＲのリガンド結合ドメインにおける類似性は、この受容体の選択的オルソステリックアゴニストを同定するためのチャレンジを生み出している。しかしながら、オルソステリックアゴニストよりむしろ陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を標的とすることが、ｍＧｌｕＲ間で排他的に選択的である分子を同定するためのより広い機会を提供する。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭは、非ドーパミン作動性アプローチによるパーキンソン病における、運動（及び非運動）症状の処置用の有望な治療薬並びに疾患修飾薬を見込むものとして浮上してきている。
【０００７】
パーキンソン病は、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンの減少をもたらす進行性の神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの枯渇の１つの結果は、動作緩慢、無動症、振戦、歩行障害及び平衡の問題を含む、一連の運動障害である。この疾患に関連する他の多くの非運動症状が存在するが、これらの運動障害は、ＰＤの顕著な特徴を形成する。疾患の初期段階では、ＰＤ症状は、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト、レボドパ又はモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤を使用しての、ドーパミンの補充又は増強によって効果的に処置される。しかしながら、疾患が進行するにつれて、これらの薬剤は運動症状を制御する効果が弱くなる。更には、これらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘発性ジスキネジアを含む副作用の出現によって制限される。
【０００８】
その結果、運動症状の制御の有効性を改善する、ＰＤの治療への新たなアプローチが依然として必要とされている。
【０００９】
代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の活性化はパーキンソン病への潜在的な治療アプローチとして提案されてきた。グループIIIのｍＧｌｕＲの一員であるｍＧｌｕＲ４は、運動を制御する大脳基底核回路の幾つかの重要な位置で発現される、シナプス前グルタミン酸受容体が主である。グループIII選択性アゴニストによるｍＧｌｕＲ４の活性化は、恐らくそれぞれＧＡＢＡ及びグルタミン酸の放出を減少させることによって、抑制性及び興奮性のシナプス後電位を減少させる。
【００１０】
黒質線条体ニューロンの進行中の変性を弱めながら、パーキンソン病の運動症状を軽減する新規薬物の探索が特に興味深い。オルソステリックｍＧｌｕＲ４アゴニストであるＬ−ＡＰ４は、ＰＤの６−ＯＨＤＡ齧歯類モデルにおいて神経保護効果を示し、最初のポジティブアロステリックモジュレーターである（−）−ＰＨＣＣＣは、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処置したマウスにおいて黒質線条体変性を減少させた。これらの研究は、ｍＧｌｕＲ４アクチベーターが、ＰＤの対症療法だけでなく、潜在的にこの適応症の疾患修飾薬としても有効なアプローチを構成することを示唆する、納得のいく前臨床の証拠を提供する。
【００１１】
選択的ｍＧｌｕＲ４モジュレーターの神経保護効果はまた、非特許文献２〜５にも記載された。
【００１２】
不安障害は、世界で最も一般的な精神障害の１つであり、パーキンソン病と併存している（非特許文献６）。過剰なグルタミン酸作動性神経伝達は、不安の病態生理学の１つの重要な特徴である。不安及び気分障害に関与する脳領域におけるｍＧｌｕＲ４のシナプス前の局在、及び過度の脳興奮性の抑制に基づき、ｍＧｌｕＲ４アクチベーターは、新世代の抗不安治療薬を代表し得る（非特許文献７）。
【００１３】
Addexは、２０１０年にADX88178が不安症の２つの前臨床齧歯類モデル：マウスでのガラス玉覆い隠し試験及びマウスとラットでのＥＰＭにおいて活性があると報告した。ADX88178はまた、経口投与後のラットＥＰＭ試験においても抗不安薬様プロフィールを示した。
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、抗うつ作用を発揮することが示された（非特許文献８）。
その上、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、グルカゴン分泌阻害に関与することが示された（非特許文献９）。したがって、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又はポジティブアロステリックモジュレーターは、その血糖降下作用によって２型糖尿病の治療の可能性を有する。
【００１４】
更に、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺がん細胞系（非特許文献１０）又は大腸がん（非特許文献１１）において発現されることが示された。
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭの他の提示されている効果は、嘔吐、強迫性障害、食欲不振及び自閉症の治療を期待できる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012
【非特許文献２】Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008
【非特許文献３】Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003
【非特許文献４】J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006
【非特許文献５】Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008
【非特許文献６】Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24
【非特許文献７】Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004
【非特許文献８】Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004
【非特許文献９】Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004
【非特許文献１０】Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009
【非特許文献１１】Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
式（IA）及び（IB）の化合物は、有益な治療特性を有することによって区別される。これらは、ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防において使用され得る。
ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、食欲不振、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式（IA）及び（IB）の化合物に、及びこれらの薬学的に許容し得る塩に、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物に、これらの製造のための方法に、並びに、ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターに関する障害（例えば、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病）の治療又は予防におけるこれらの使用に、及び式（IA）及び（IB）の化合物を含有する医薬組成物に、関する。
【００１８】
本発明の更なる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、食欲不振、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病を治療又は予防するための方法であって、有効量の式（IA）及び（IB）の化合物を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００１９】
更には、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素若しくは窒素の同位体を含有するアナログを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２１】
本発明の式（IA）及び（IB）の化合物の調製は、逐次合成又は収束合成の経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１に示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は当業者には公知である。以下の方法の説明で使用される置換基及び表示は、本明細書中先に示した意味を有する。
【００２２】
式（IA）及び（IB）の化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は当業者には公知である。反応順序はスキームに示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、或いは下記の方法に類似の方法により、明細書若しくは実施例に引用されている参考文献に記載されている方法により、又は当技術分野で公知の方法により製造することができるかのいずれかである。
【００２３】
式（IA）及び（IB）の本化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、
−  式：
【００２４】
【化２】
2019521158.tif 000004
で示される化合物をヨウ化エチルでアルキル化し、異性体を式：
【００２５】
【化３】
2019521158.tif 000005
で示される化合物に分離すること、
又は、所望により、得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換すること
を含む方法の変法によって、調製され得る。
【００２６】
式（IA）及び（IB）の化合物の調製を、スキーム１及び実施例１〜２において、より詳細に更に記載する。
【００２７】
【化４】
2019521158.tif 000006
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＤＭＦ等の溶媒中、ＣＤＩを用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミン（６）を、適切に合成した式（５）のアミノエステルと反応させて、所望の式（７）の尿素アナログを形成することによって、得ることができる。ＮａＨ等の強塩基を用いる（７）の閉環と、保護したピラゾール（８）のアルキル化を介するメチルの導入によって、所望のアルキル化化合物（９）が形成される。フェニルアセチレン（１０）との（９）の薗頭カップリングによって、ＳＥＭ基の脱保護後に所望のエチニル化合物（１２）が形成される。アルキル化を介するエチルの導入及び形成された異性体の分離によって、式（Ｉ）の所望の最終化合物が生成される（スキーム１）。
一般的に言えば、式（Ｉ）の化合物を合成するのに利用される工程の順序も、特定の場合には改変することができる。
【００２９】
生物学的アッセイ及びデータ：
ＨＥＫ２９３細胞で発現させた組換えヒトｍＧｌｕ４でのＣａ２＋動員インビトロアッセイを用いたＥＣ５０値の決定：
ヒトｍＧｌｕ４受容体をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトしたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞系を作成した；ｍＧｌｕ４陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた研究には、アゴニスト活性対ＰＡＭ活性の識別を可能にするために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞系を選択した。１mMグルタミン、１０％（体積／体積）熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/ml ハイグロマイシン及び１５μg/ml ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地中で、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従い、細胞を培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質はInvitrogen, Basel, Switzerlandからのものである）。
【００３０】
実験の約２４時間前に、５×１０４細胞／ウェルをポリ−Ｄ−リジン被覆の黒色／透明底９６ウェルプレートに播種した。３７℃で１時間、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Fluo-4AMを用いて、細胞をロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）に移し、３７℃の試験化合物の１１種の半対数連続希釈物を加え、蛍光のオンライン記録と共に、細胞を１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニストである（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（Ｌ−ＡＰ４）を、ＥＣ２０に相当する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性における日間変動を担保するために、Ｌ−ＡＰ４のＥＣ２０を、Ｌ−ＡＰ４の完全な用量−応答曲線を記録することにより、各実験の直前に決定した。
【００３１】
飽和濃度のＬ−ＡＰ４で得られた最大刺激効果に対して正規化された、基底値（即ち、Ｌ−ＡＰ４の添加なしでの蛍光）を引いた蛍光におけるピークの増加として、応答を測定した。レーベンバーグ・マーカート（Levenburg Marquardt）アルゴリズムを利用してデータを反復的にプロットする曲線適合プログラムであるXLfitを用いて、最大刺激％でグラフをプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった。ここで、ｙは最大刺激効果％、Ａは最小ｙであり、Ｂは最大ｙであり、ＣはＥＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のｌｏｇ １０であり、そしてＤは曲線の傾き（ヒル係数）である。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大受容体活性化の５０％が達成された薬物濃度）、ヒル係数、及び飽和濃度のＬ−ＡＰ４で得られた最大刺激効果％における最大応答を計算した（Ｆｉｇ．１を参照のこと）。
【００３２】
ＰＡＭ試験化合物とのプレインキュベーション中（即ち、ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の適用前）に得られた陽性シグナルはアゴニスト活性を示すものであり、そのようなシグナルの非存在はアゴニスト活性の欠如を示すものであった。ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の添加後に観察されたシグナルの減衰は、試験化合物の阻害活性を示すものであった。
【００３３】
Ｆｉｇ．１：  ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭのＣａ２＋動員スクリーニングアッセイの実験概要並びにＥＣ５０及び％Ｅｍａｘ値の決定の説明。
【表１】
2019521158.tif 000007
【００３４】
式（IA）及び（IB）の化合物並びに薬学的に許容し得るその塩は、医薬品として、例えば医薬製剤の形態で、使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョン又は懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で、直腸内的に、又は例えば注射液の形態で、非経口的に、達成することもできる。
【００３５】
式（IA）及び（IB）の化合物並びに薬学的に許容し得るその塩は、医薬製剤の製造用の薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて、加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油などの補助剤は、式（IA）及び（IB）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必要とされない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール類などである。
【００３６】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【００３７】
前述のとおり、式（IA）及び（IB）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬、並びに（as is）、１つ以上の式（IA）及び（IB）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩、及び所望により１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体とともに、ガレヌス製剤剤形にすることを含むそのような医薬を製造するための方法も、本発明の目的である。
【００３８】
更に前述のとおり、上記疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための式（IA）及び（IB）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【００３９】
投薬量は、広い範囲内で変えることができ、もちろん、それぞれの具体的なケースにおける個々の要求に適合される。一般に、経口又は非経口投与のための効果的な投薬量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の投薬量が、記載された適応症の全てに対して好ましい。体重７０kgの成人の１日投薬量は、したがって、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間にある。
【００４０】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【００４１】
【表２】
2019521158.tif 000008
【００４２】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切なミル装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
【００４３】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【００４４】
【表３】
2019521158.tif 000009
【００４５】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００４６】
式ＩＡ又はＩＢの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で、混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）に充填する。
【００４７】
以下の組成の注射液を製造する：
【００４８】
【表４】
2019521158.tif 000010
【００４９】
製造手順
式ＩＡ又はＩＢの化合物を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【実施例】
【００５０】
実験の部：
【００５１】
実施例１
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−エチル−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
【００５２】
【化５】
2019521158.tif 000011
【００５３】
工程１：２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（CAS 912259-10-0）（１．４６ｇ、１０．７mmol）をＴＨＦ（１５ml）に溶解して０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（４５０mg、１１．３mmol、１．０５当量）を何回かに分けて注意深く加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を再び０〜５℃に冷却し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．２８ml、２．１５ｇ、１２．９mmol、１．２当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして酢酸エチルで２回、注意深く抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。所望の２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（定量的収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５４】
工程２：（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（実施例１、工程１）（４０ｇ、１５０．１４mmol）をＴＨＦ ４００mlに溶解した。（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAS 196929-78-9）（２７．３ｇ、２２５．２mmol、１．５当量）及びチタン（IV）エトキシド（１０２．７５ｇ、９３．４ml、４５０．４２mmol、３．０当量）を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。形成された懸濁液をセライトで濾過して、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。所望の（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（２０．０ｇ、収率３６％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５５】
工程３：２−［（４Ｓ）−４−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル
酢酸メチル（２２．２５ｇ、２３．９ml、３００．３mmol、３当量）を乾燥ＴＨＦ ３７０mlに溶解して、溶液を−７０℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０M）（１５０ml、３００．３mmol、３当量）を−７５℃〜−６５℃で滴下して加え、混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。クロロチタントリイソプロポキシド（ジクロロメタン中１．０M）（４００ml、４００mmol、４当量）を−７５℃〜−６５℃で滴下して加え、混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ ３７０mlに溶解した（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１、工程２）（３７ｇ、１００mmol）を−７５℃〜−６５℃で滴下して加え、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。形成された懸濁液に酢酸エチルを加え、混合物を１０分間撹拌した。形成された懸濁液をセライトで濾過して、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−［（４Ｓ）−４−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル（２２ｇ、収率４０％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５６】
工程４：２−［（４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル
２−［（４Ｓ）−４−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル（実施例１、工程３）（２０ｇ、４５．０８mmol）を酢酸エチル ５００mlに溶解して、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N）（５６．３ml、２２５．４mmol、５当量）を０〜５℃で滴下して加えた。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０〜５℃でエバポレートし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そしてジクロロメタンで３回、抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。所望の２−［（４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル（３４０mg、収率５４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５７】
工程５：２−［（４Ｓ）−４−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）カルバモイルアミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル
２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１４．４ｇ、５６．５６mmol、１．２当量）をＤＭＦ（２５０ml）に溶解して、ＣＤＩ（９．１７ｇ、５６．５６mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ ２０mlに溶解した２−［（４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル（実施例１、工程４）（１６ｇ、４７．１３mmol、１．０当量）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−［（４Ｓ）−４−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）カルバモイルアミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル（９．１ｇ、収率１９％）を褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５８】
工程６：（４Ｓ）−３’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
２−［（４Ｓ）−４−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）カルバモイルアミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］酢酸メチル（実施例１、工程５）（１８ｇ、２９．０１mmol）をＴＨＦ（３６０ml）に溶解して、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．７４ｇ、４３．５２mmol、１．５当量）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、そして酢酸エチルで３回、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。所望の（４Ｓ）−３’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（２４０mg、収率８６％）を黄色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５９】
工程７：（４Ｓ）−３’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１’−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（４Ｓ）−３’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１、工程６）（１７ｇ、２８．９mmol）をＤＭＦ（２００ml）に溶解して、炭酸セシウム（１４．１２ｇ、４３．３４mmol、１．５当量）及びヨードメタン（４．９２ｇ、２．１６ml、３４．６７mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を石油：酢酸エチル １０：１から１：１の勾配で溶出するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（４Ｓ）−３’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１’−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（１５．７ｇ、収率９０％）を黄色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６０】
工程８：（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール］−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（４Ｓ）−３’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１’−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１、工程７）（１２ｇ、１９．９mmol）及びフェニルアセチレン（３．０５ｇ、３．３２ml、２９．９mmol、１．５当量）をＴＨＦ １２０mlに溶解した。トリエチルアミン（１０．１ｇ、１３．９ml、９９．６mmol、５当量）、二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）（４２０mg、０．６mmol、０．０３当量）、トリフェニルホスフィン（３１３mg、１．２mmol、０．０６当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１４mg、０．６mmol、０．０３当量）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をISOLUTE（登録商標）を用いてエバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ３０：７０から１００：０の勾配で溶出するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（１１．２ｇ、収率９８％）を褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
工程９：（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学反応を使用して、（Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３’−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インダゾール−４，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン（実施例１、工程８）から出発して反応物を８０℃で２時間撹拌することによって、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６２】
工程１０：（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−エチル−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
実施例１、工程７に記載されたものと同様の化学反応を使用して、（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１、工程９）及びヨードエタンから出発して、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。ピークＡを集める溶離液としてヘプタン：エタノール ６０：４０の混合物を用いるReprosil Chiral NR（登録商標）カラムを使用して、２種の形成された異性体を分離することによって、所望の（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−エチル−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオンを得た。
【００６３】
実施例２
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
【００６４】
【化６】
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【００６５】
実施例１、工程７に記載されたものと同様の化学反応を使用して、（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１、工程９）及びヨードエタンから出発して、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。ピークＢを集める溶離液としてヘプタン：エタノール ６０：４０の混合物を用いるReprosil Chiral NR（登録商標）カラムを使用して、２種の形成された異性体を分離することによって、所望の（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオンを得た。
【国際調査報告】
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