【手続補正書】
【提出日】令和3年11月29日(2021.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎もしくはアルコール性脂肪性肝炎の治療的および／または予防的処置における使用のための、
式（ＩＩ）
【化１】
2021505591.tif 000001
（式中、Ｒ１は、３〜６個の二重結合を有するＣ１０−Ｃ２２アルケニルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なり、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基の群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンのようなシクロアルカンを形成するために連結することができ、
Ｘは、カルボン酸またはその誘導体であり、前記誘導体は、カルボン酸エステルなどのカルボキシレート；グリセリド；無水物；カルボキサミド；リン脂質；もしくはヒドロキシメチル；またはそれらのプロドラッグである）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記使用が、肝線維症の発症を軽減するもしくは予防的に処置するまたは既存の肝線維症を軽減するものである、前記医薬組成物。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉ）
【化２】
2021505591.tif 000002
の化合物であり、Ｒ２、Ｒ３およびＸが、式（ＩＩ）のために定義された通りである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、水素原子または直鎖、分岐鎖および／もしくは環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれ、
Ｘが、カルボン酸またはその誘導体であり、前記誘導体が、カルボン酸エステルなどのカルボキシレート；グリセリド；無水物；カルボキサミド；リン脂質；もしくはヒドロキシメチル；またはそれらのプロドラッグである、
非アルコール性脂肪性肝炎の処置における使用のための請求項１もしくは２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基から独立して選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３がいずれも独立してＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子であり、他方がエチル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｘがカルボン酸である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＸがＣ１−Ｃ６アルキルエステルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｘが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｘが、メチルエステルおよびエチルエステルの群から選択される、請求項１、８および９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｘが、トリグリセリド、１，２−ジグリセリド、１，３−ジグリセリド、１−モノグリセリドおよび２−モノグリセリドから選択されるグリセリドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物がエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化合物がそのＲ体で、そのＳ体でまたはラセミ体で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物が２−（（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イル）オキシ）ブタン酸（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、式が、
【化３】
2021505591.tif 000003
である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が用量当たり約５ｍｇから約４ｇの間の用量で投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が毎日１回投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記使用が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するまたは好転させる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記使用が、小葉炎症などの肝炎症の減少；肝細胞の風船様腫大の減少；および脂肪性肝炎の減少のうちのいずれか１つを実現するものである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が経口投与用に製剤化されている、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種の結合剤、賦形剤、希釈剤もしくは酸化防止剤またはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記使用が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／またはアルコール性脂肪性肝炎の前記予防的処置のためである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物が６００ｍｇの投与量で毎日投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物が３００ｍｇの投与量で毎日投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項２４】
血漿アラニンアミノトランスフェラーゼレベルが３０〜４０％低減される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
血漿アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルが１０〜２０％低減される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
脂肪肝が７０〜９０％軽減される、先行する請求項のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項２７】
前記ＮＡＳスコアが５０〜７０％低減される、先行する請求項のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項２８】
肝線維化面積が４０〜６０％縮小される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬組成物が単剤療法として投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
組成物が少なくとも１種の追加の活性薬剤と共投与される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記１種または複数種の追加の活性薬剤が、アロステリックアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アポトーシスシグナル制御キナーゼ−１（ＡＳＫ１）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）−２１アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、抗ＣＤ３  ｍＡｂ、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１  Ｉβ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（Ｉ  Ｉβ−ＨＳＤＩ）阻害剤、熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）４７阻害剤、ＩＬ−Ｉβアンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチンアナログ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、リゾホスファチジン酸１（ＬＰＡ１）受容体アンタゴニスト、オメガ−３脂肪酸、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲａアゴニスト、ＰＰＡＲｙアゴニスト、ＰＰＡＲ５アゴニスト、組換えヒトペントラキシン−２タンパク質（ＰＲＦ−１）、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体および低分子活性化ＲＮＡ（ｓａＲＮＡ）から独立して選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記１種または複数種の追加の活性薬剤が、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害剤）およびオメガ−３脂肪酸（ｎ−３  ＰＵＦＡ）から独立して選択される、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記１種または複数種の追加の活性薬剤が、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＩ  １４６７３３５、ＢＬＸ−１００２、ＢＭＳ−９８６０３６、ＢＭＳ−９８６０２０、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、フォラムラブ、ＧＦＴ−５０５、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＧＳ−０９７６、ＧＳ−９６７４、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エイコサペンタエン酸エチル）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＩＶＡ３３７、Ｋ−８７７、ＫＤ−０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１、オベチコール酸、オレソキシム、ｐｅｇ−イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＲＭ−１５１、ＰＸ−１０２、レモグリフロジンエタボネート、セロンセルチブ、シムツズマブ、ＳＨＰ−６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ−３１８、ウルソデオキシコール酸およびＶＢＹ−３７６から独立して選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記共投与が、同時投与、順次投与、重複投与、間隔投与、継続投与またはそれらの組合せによる、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
１種または複数種の追加の活性薬剤と共投与される、非アルコール性脂肪性肝炎もしくはアルコール性脂肪性肝炎の治療的および／または予防的処置における使用のための、式（ＩＩ）
【化１２】
2021505591.tif 000004
（式中、Ｒ１は、３〜６個の二重結合を有するＣ１０−Ｃ２２アルケニルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なり、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基からなる置換基の群から選択され、ここでＲ２およびＲ３は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンのようなシクロアルカンを形成するために連結することができ、
Ｘは、カルボン酸またはその誘導体であり、前記誘導体は、カルボン酸エステルなどのカルボキシレート；グリセリド；無水物；カルボキサミド；リン脂質；もしくはヒドロキシメチル；またはそれらのプロドラッグである）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
化合物が式（Ｉ）
【化１３】
2021505591.tif 000005
の化合物であり、Ｒ２、Ｒ３およびＸが、式（ＩＩ）のために定義された通りである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ２およびＲ３が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基から独立して選択される、請求項３５または３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
化合物が、２−（（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イル）オキシ）ブタン酸（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、式が、
【化１４】
2021505591.tif 000006
である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記１種または複数種の追加の活性薬剤が、アロステリックアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アポトーシスシグナル制御キナーゼ−１（ＡＳＫ１）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）−２１アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、抗ＣＤ３  ｍＡｂ、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１  Ｉβ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（Ｉ  Ｉβ−ＨＳＤＩ）阻害剤、熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）４７阻害剤、ＩＬ−Ｉβアンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチンアナログ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、リゾホスファチジン酸１（ＬＰＡ１）受容体アンタゴニスト、オメガ−３脂肪酸、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲａアゴニスト、ＰＰＡＲｙアゴニスト、ＰＰＡＲ５アゴニスト、組換えヒトペントラキシン−２タンパク質（ＰＲＦ−１）、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体および低分子活性化ＲＮＡ（ｓａＲＮＡ）の群から独立して選択される、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記１種または複数種の追加の活性薬剤が、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害剤およびオメガ−３脂肪酸（ｎ−３  ＰＵＦＡ）の群から選択される、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
１種または複数種の追加の療法剤が、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＩ  １４６７３３５、ＢＬＸ−１００２、ＢＭＳ−９８６０３６、ＢＭＳ−９８６０２０、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、フォラムラブ、ＧＦＴ−５０５、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＧＳ−０９７６、ＧＳ−９６７４、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エイコサペンタエン酸エチル）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＩＶＡ３３７、Ｋ−８７７、ＫＤ−０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１、オベチコール酸、オレソキシム、ｐｅｇ−イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＲＭ−１５１、ＰＸ−１０２、レモグリフロジンエタボネート、セロンセルチブ、シムツズマブ、ＳＨＰ−６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ−３１８、ウルソデオキシコール酸およびＶＢＹ−３７６の群から独立して選択される、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記共投与が、同時投与、順次投与、重複投与、間隔投与、継続投与またはそれらの組合せによる、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記使用が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または線維症、炎症および／もしくは肝細胞の風船様腫大によって特徴付けられる別の肝障害を予防する、処置するまたは好転させる、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記使用が、肝線維症の発症を予防するまたは既存の肝線維症を軽減する、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。