(57)【要約】  本発明は、置換ピペリジン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式ＩＩＩＩに従う化合物：【化１】2019521111.tif 000066（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、ｚ２、ｚ４、ｚ５、およびｚ６は本明細書に定義される通りである）およびその塩を対象とする。本発明の化合物は、ＡＴＦ４経路の阻害剤であり、癌、前癌症候群および活性化された小胞体ストレス応答(unfolded protein response)経路に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の処置において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送において有用であり得る。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はなおさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いたＡＴＦ４経路の阻害およびそれに関連する障害の処置の方法を対象とする。
2019521111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）に従う化合物：
【化１】
2019521111.tif 000064
［式中、
Ｌ２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいはＬ２は、さらにＢと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ３は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいはＬ３は、さらにＡと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
Ｒ１はＣＨ−であるか、またはＲ１はＣ−であって、Ｒ３およびＲ３が結合されている窒素および場合により１〜３個の付加的ヘテロ原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは、
フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−４アルコキシ、オキソ、および−ＮＨ２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ただし、Ｚが窒素架橋ヘテロアリールである場合にはＲ３は存在せず；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲ８、Ｏ，またはＳであり；
Ｒ７は、＝ＮＲ８、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、および−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
ＡおよびＢは独立に、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
Ｘは存在しないか、またはＣ１−２アルキルもしくはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＸのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；
Ｙは存在しないか、またはＣ１−２アルキルもしくはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＹのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；かつ
Ｚは、窒素または窒素架橋ヘテロアリールである］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項２】
下式（ＩＶ）により表される請求項１に記載の化合物：
【化２】
2019521111.tif 000065
［式中、
Ｌ１２およびＬ１３は独立に、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ１１は、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１１はＣＨ−であって、Ｒ１３は水素であるか、またはＲ１１はＣ−であって、Ｒ１３およびＲ１３が結合されている窒素と一緒になってオキサゾリジンを形成し、これはオキソにより置換されてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、水素またはクロロであり；
Ｒ１２およびＲ１４はＯであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
ｚ１２およびｚ１４は独立に、０または１であり；
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜５の整数であり；
Ｘ１は存在しないか、またはＣ１−２アルキルもしくはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルを表し、
ここで、点線はＸのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；かつ
Ｙ１は存在しないか、またはＣ１−２アルキルもしくはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルを表し、
ここで、点線はＹのアルキル鎖の任意選択の結合を表す］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項３】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
８−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−（（５−クロロイソチアゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（（５−クロロイソチアゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−（２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ，１−ビス（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）クロマン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−オキソピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸；
２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸；および
４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸；
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
必要とする哺乳動物における、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患から選択される疾患、臓器移植および不整脈の処置方法であって、このような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６】
哺乳動物がヒトである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
必要とする哺乳動物における、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患から選択される疾患、臓器移植および不整脈の処置方法であって、このような哺乳動物に治療上有効な量の請求項３に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
必要とする哺乳動物においてＡＴＦ４経路を阻害する方法であって、このような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、このような哺乳動物に治療上有効な量の
ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、
ｂ）少なくとも１種類の抗新生物剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
少なくとも１種類の抗新生物剤が微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、
ｂ）少なくとも１種類の抗新生物剤
を含んでなる、医薬合剤。
【請求項１７】
癌の処置において使用するための、請求項１６に記載の医薬合剤。
【請求項１８】
前記癌が乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌
から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬学上許容可能な賦形剤と有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、前記化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、方法。
【請求項２１】
前記前癌症候群が子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または硬変から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１種類の抗新生物剤がパゾパニブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
必要とするヒトにおいて眼疾患を処置する方法であって、このようなヒトに治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２４】
眼疾患が虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；血管形成型緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性（ＡＭＤ）；頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群；眼動脈または網膜動脈閉塞；鎌形赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
眼疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
必要とするヒトにおいて神経変性を処置する方法であって、このようなヒトに治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
移植用臓器の輸送中に臓器傷害を防ぐ方法であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、輸送中に臓器を収容する溶液に加えることを含んでなる、方法。
【請求項２８】
療法において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２９】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患から選択される病態、臓器移植および不整脈の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３０】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患から選択される病態、臓器移植および不整脈の処置において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３１】
統合的ストレス応答関連疾患の処置において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３２】
ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３３】
統合的ストレス応答関連疾患の処置またはその重篤度の軽減において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３４】
ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３５】
０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜３のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である置換ピペリジン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物ならびに活性化された小胞体ストレス応答(unfolded protein response)経路に関連する疾患／損傷、例えば、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の処置において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送においてこのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後生動物では、多様なストレスシグナルが、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１における単一のリン酸化イベントに集束している。このステップは、哺乳動物細胞の４つのｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓およびＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染に応答するＰＫＲ、およびヘム欠乏に応答するＨＲＩによって行われる。このシグナル伝達経路の集合体は、同じ分子イベントに集束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化は翻訳の減弱をもたらし、細胞が様々なストレスに対応可能となるという結果を伴う（１）。
【０００３】
ｅＩＦ２（３つのサブユニットα、β、およびγからなる）はＧＴＰおよびイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡと結合して三成分複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、これは次に(in tum)、開始ＡＵＧコドンを選び出すためにｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャンする４０Ｓリボゾームサブユニットと会合する。そのａ−サブユニットのリン酸化の際に、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合的阻害剤となる（２）。このリン酸化されたｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂの強固な非生産的結合は、ｅＩＦ２複合体のＧＴＰ積載を妨げ、従って、三成分複合体の形成を遮断し、翻訳の開始を低減する（３）。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも少ないので、全ｅＩＦ２のうちのごく一部のリン酸化が細胞におけるｅＩＦ２Ｂ活性に劇的な影響を持つ。
【０００４】
逆説的に言えば、タンパク質合成が低下した条件下では、それらの５’ＵＴＲに上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む小グループのｍＲＮＡが翻訳的にアップレギュレートされる（４，５）。これらには哺乳動物ＡＴＦ４（ｃＡＭＰエレメント結合（ＣＲＥＢ）転写因子）およびＣＨＯＰ（アポトーシス誘導転写因子）（６〜８）が含まれる。ＡＴＦ４は、代謝および栄養素の取り込みに関与する多くの遺伝子、ならびに翻訳および転写両方の制御下にあるＣＨＯＰなどの付加的転写因子の発現を調節する（９）。従って、ｅＩＦ２αのリン酸化は、重要な調節分子の優先的翻訳をもたらし、細胞ストレス時の細胞のトランスクリプトームに多様な変化を指示する。
【０００５】
ｅＩＦ２αキナーゼの１つであるＰＥＲＫは、ＩＳＲとＥＲにおけるタンパク質の折り畳み率の恒常性を維持する小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）の交わるところにある（１０）。ＵＰＲは、タンパク質折り畳み負荷とタンパク質折り畳み能の間のアンバランス、すなわち、「ＥＲストレス」として知られる状態のためにＥＲ内腔に蓄積する折り畳み不全のタンパク質または不適切に折り畳まれたタンパク質によって活性される。哺乳動物では、ＵＰＲは、ＥＲに局在する膜貫通センサーであるＰＥＲＫ、ＩＲＥ１およびＡＴＦ６により媒介される３つのシグナル伝達分岐からなる。これらのセンサータンパク質は、ＥＲ内の折り畳み不全タンパク質の蓄積を検知し、その情報を、ＥＲ膜を経て伝え、大規模な転写応答の活性化に集束するユニークなシグナル伝達経路を開始し、最終的にＥＲ拡張をもたらす（１１）。ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１の内腔ストレス検知ドメインは相同であり、おそらく、折り畳み不全ペプチドに直接結合することによって類似の方法で活性化される（１２）。この結合イベントは、それらのサイトゾルキナーゼドメインのオリゴマー化およびトランス自己リン酸化、また、ＰＥＲＫの場合にはその唯一知られている基質ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらす。このように、ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲ管腔に輸送される新規合成タンパク質の負荷の急速な低減をもたらす（１３）。
【０００６】
ＥＲストレス時には、ＩＲＥ１により開始される非従来型ｍＲＮＡスプライシング反応の結果として産生される転写因子ＸＢＰ１ｓと、タンパク質分解およびＥＲ膜からの放出により産生される転写因子ＡＴＦ６の両方がＡＴＦ４と共働して大規模なＵＰＲ転写応答を誘導する。ＵＰＲの転写標的としては、ＥＲタンパク質折り畳み機構、ＥＲ関連分解機構、および分泌経路において機能する多くの他の成分が含まれる（１４）。ＵＰＲはまずＥＲストレスを緩和し、従って、細胞保護作用を付与するが、持続的かつ深刻なＥＲストレスは、傷害を受けた細胞を排除するアポトーシスの活性化をもたらす（１５，１６）。
【０００７】
ＵＰＲおよび／または統合的ストレス応答を阻害する低分子治療薬は、単独薬剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて癌において（１７，１８，１９）、長期記憶の増強のために（２４，２５）、神経変性疾患およびプリオン関連疾患において（２０）、白質疾患（ＶＷＭ）において（２３）、また、タンパク質翻訳の増強から利益を得ると考えられるバイオテクノロジー応用に使用することができた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＡＴＦ４の翻訳を妨げる、またはＡＴＦ４経路の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、薬学上許容可能な賦形剤と式（ＩＩＩ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の目的はまた、ＡＴＦ４経路の新規な阻害剤を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化した小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、置換ピペリジン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式ＩＩＩに従う化合物：
【化１】
2019521111.tif 000003
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、ｚ２、ｚ４、ｚ５、およびｚ６は以下に定義される通りである）
；またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩を対象とする。
【００１２】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物がＡＴＦ４経路の阻害剤として有効であるという発見に関する。
【００１３】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物がＡＴＦ４の翻訳を妨げるという発見に関する。
【００１４】
本発明はまた、アルツハイマー病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１５】
本発明はまた、パーキンソン病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、ハンチントン病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、認知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、脊髄損傷を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、外傷性脳損傷を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、虚血性脳卒中を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、糖尿病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関し、前記疾患は、癌、神経変性疾患、白質疾患消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。
【００２９】
本発明はまた、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００３０】
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を増強する方法であって、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記細胞または発現系に投与することを含む方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において炎症性疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送において式（ＩＩＩ）の化合物を使用する方法に関する。
【００３３】
また、本発明には、本発明の化合物をさらなる有効成分と併用投与する方法も含まれる。
【００３４】
本発明には、式（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法が含まれる。
【００３５】
本発明はまた、療法において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３６】
本発明はまた、アルツハイマー病の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明はまた、パーキンソン病症候群の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明はまた、ハンチントン病の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、認知症の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明はまた、脊髄損傷の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４４】
本発明はまた、外傷性脳損傷の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明はまた、虚血性脳卒中の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明はまた、糖尿病の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明はまた、統合的ストレス応答関連疾患の処置のための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００４９】
本発明はまた、ｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００５０】
本発明はまた、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５１】
本発明はまた、長期記憶を向上させるための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５２】
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を増強するための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５３】
本発明はまた、炎症性疾患の処置のための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送における薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５５】
本発明はまた、神経変性疾患、癌、および小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈から選択される病態の処置のための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５６】
本発明には、製薬賦形剤と式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００５７】
本発明はまた、療法において使用するための上記で定義される医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明はまた、治療上有効な量の（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｉｉ）さらなる有効成分とを含んでなる療法において使用するための組合せに関する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019521111.tif 000004
［式中、
Ｌ２およびＬ３は独立に、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンであり；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
Ｒ１はＣＨ−であるか、またはＲ１はＣ−であって、Ｒ３およびＲ３が結合されている窒素および場合により１〜３個の付加的ヘテロ原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、これは、
フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−４アルコキシ、オキソ、および−ＮＨ２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲ８、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ７は、＝ＮＲ８、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数である］
およびそれらの塩である。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６１】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019521111.tif 000005
［式中、
Ｌ１２およびＬ１３は独立に、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ１１は、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１１はＣＨ−であって、Ｒ１３は水素であるか、またはＲ１１はＣ−であって、Ｒ１３およびＲ１３が結合されている窒素と一緒になってオキサゾリジンを形成し、これは、オキソで置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、水素またはクロロであり；
Ｒ１２およびＲ１４はＯであり；
Ｚ１２およびｚ１４は独立に、０または１であり；かつ
Ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜５の整数である］
およびそれらの塩である。
【００６２】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６３】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2019521111.tif 000006
［式中、
Ｌ２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいはＬ２は、さらにＢと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ３は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいはＬ３は、さらにＡと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
Ｒ１はＣＨ−であるか、またはＲ１はＣ−であって、Ｒ３およびＲ３が結合されている窒素および場合により１〜３個の付加的ヘテロ原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、これは、
フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−４アルコキシ、オキソ、および−ＮＨ２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ただし、Ｚが窒素架橋ヘテロアリールである場合にはＲ３は存在せず；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲ８、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ７は、＝ＮＲ８、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、および−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
ＡおよびＢは独立に、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
Ｘは存在しないか、またはＣ１−２アルキルまたはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＸのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；
Ｙは存在しないか、またはＣ１−２アルキルまたはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＹのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；かつ
Ｚは、窒素または窒素架橋ヘテロアリールである］
およびそれらの塩である。
【００６４】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６５】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2019521111.tif 000007
［式中、
Ｌ１２およびＬ１３は独立に、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ１１は、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１１はＣＨ−であって、Ｒ１３は水素であるか、またはＲ１１はＣ−であって、Ｒ１３およびＲ１３が結合されている窒素と一緒になってオキサゾリジンを形成し、これは、オキソで置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、水素またはクロロであり；
Ｒ１２およびＲ１４はＯであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｚ１２およびｚ１４は独立に、０または１であり；かつ
Ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜５の整数であり；
Ｘ１は存在しないか、またはＣ１−２アルキルまたはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＸのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；かつ
Ｙ１は存在しないか、またはＣ１−２アルキルまたはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＹのアルキル鎖の任意選択の結合を表す］
およびそれらの塩である。
【００６６】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６７】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2019521111.tif 000008
［式中、
Ｌ２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいはＬ２は、さらにＢと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ３は結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいはＬ３は、さらにＡと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
Ｒ１はＣＨ−であるか、またはＲ１はＣ−であって、Ｒ３およびＲ３が結合されている窒素および場合により１〜３個の付加的ヘテロ原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、これは、
フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−４アルコキシ、オキソ、および−ＮＨ２から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ただし、Ｚが窒素架橋ヘテロアリールである場合にはＲ３は存在せず；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲ８、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ７は、＝ＮＲ８、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、および−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
ＡおよびＢは独立に、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
Ｘは存在しないか、またはＣ１−２アルキルまたはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＸのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；
Ｙは存在しないか、またはＣ１−２アルキルまたはフルオロにより１〜２回置換されたＣ１−２アルキルとして存在し、
ここで、点線はＹのアルキル鎖の任意選択の結合を表し；かつ
Ｚは、窒素または窒素架橋ヘテロアリールである］
およびそれらの塩である。
【００６８】
本発明はまた、式（Ｖ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物には、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
８−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−（（５−クロロイソチアゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（（５−クロロイソチアゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−（２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ，１−ビス（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）クロマン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−オキソピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸；
２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸；および
４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
【００７０】
Ｌ１は、結合または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンアルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換メチレンであり得る。Ｌ１は、結合であり得る。Ｌ１は、非置換アルキレンであり得る。Ｌ１は、非置換メチレンであり得る。Ｌ１は、非置換エチレンであり得る。Ｌ１は、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る。Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたメチレンであり得る。Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたメチレンであり得る。
【００７１】
好適には、Ｒ３は水素である。好適には、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＣＨである。
【００７２】
好適には、Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。好適には、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。好適には、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。好適には、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。好適には、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。好適には、Ｒ３は、非置換Ｃ１−６アルキレンである。好適には、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。好適には、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。好適には、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。好適には、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアルキルである。好適には、Ｒ３は、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである。好適には、Ｒ３は、非置換２〜８員ヘテロアルキルである。
【００７３】
実施形態では、Ｒ５は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ５は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ５は−Ｆである。実施形態では、Ｒ５は−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ５は−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ５は−Ｉである。実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１−６アルキレン、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は−ＯＨである。実施形態では、Ｒ５は−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ５は−ＣＮである。実施形態では、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ５は−ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、
Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒは−ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨＦ２である。
【００７４】
実施形態では、Ｒ６は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ６は−Ｆである。実施形態では、Ｒ６は−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ６は−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ６は−Ｉである。実施形態では、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１−６アルキレン、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は−ＯＨである。実施形態では、Ｒ６は−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ６は−ＣＮである。実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ６は−ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ６は−ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ６は−ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、
Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ６は−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨＦ２である。
【００７５】
実施形態では、Ｒ２はＮＲ８である。実施形態では、Ｒ２はＮＨである。実施形態では、Ｒ２はＯである。実施形態では、Ｒ２はＳである。実施形態では、Ｒ４はＮＲ８である。実施形態では、Ｒ４はＮＨである。実施形態では、Ｒ４はＯである。実施形態では、Ｒ４はＳである。実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＮＨである。実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＯである。実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＳである。実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＮＲ８である。
【００７６】
実施形態では、Ｌ２は結合である。実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、Ｌ２Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、これは、Ｒ５で置換されていてもよい。Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ２Ａは結合である。実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｓ−である。実施形態では、Ｌ２Ａは−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態では、Ｌ２Ｂは結合である。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｂは、−ＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ２Ｃは結合である。実施形態では、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ２Ｃは−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、かつ、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である。
【００７７】
実施形態では、Ｌ３は結合である。実施形態では、Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、Ｌ３Ａ−Ｌ３Ｂ−Ｌ３Ｃであり、Ｌ３Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、これはＲ５で置換されていてもよい。Ｌ３Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ３Ｂは、結合または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。Ｌ３Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３Ａは結合である。実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｓ−である。実施形態では、Ｌ３Ａは−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態では、Ｌ３Ｂは結合である。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５  アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｂは、−ＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３Ｃは結合である。実施形態では、Ｌ３Ｃは−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ３Ｃは−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３Ａは結合であり、Ｌ３Ｂは非置換メチレンであり、かつ、Ｌ３Ｃは−Ｏ−である。
【００７８】
実施形態では、記号ｚ２は０である。実施形態では、記号ｚ２は１である。実施形態では、記号ｚ４は０である。実施形態では、記号ｚ４は１である。実施形態では、記号ｚ２およびｚ４は０である。実施形態では、記号ｚ２およびｚ４は１である。実施形態では、記号ｚ５は０である。実施形態では、記号ｚ５は１である。実施形態では、記号ｚ５は２である。実施形態では、記号ｚ５は３である。実施形態では、記号ｚ５は４である。実施形態では、記号ｚ６は０である。実施形態では、記号ｚ６は１である。実施形態では、記号ｚ６は２である。実施形態では、記号ｚ６は３である。実施形態では、記号ｚ６は４である。
【００７９】
当業者は、式（ＩＩＩ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が調製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましいことがある。よって、本発明はさらに、式（ＩＩＩ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００８０】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に調製される。
【００８１】
一般に、本発明の塩は薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００８２】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
【００８３】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩には、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００８４】
式（ＩＩＩ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在する。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。キラル中心の立体化学が式（ＩＩＩ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する場合には、明示されなくとも、その構造は、総ての個々の立体異性体およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（ＩＩＩ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
【００８５】
式（ＩＩＩ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、１以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっていること以外は式（ＩＩＩ）および以下に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を含有してよい。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
【００８６】
同位体標識化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、双方とも脳イメージングにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減からくる特定の治療的利点を与えることができ、ゆえに、いくつかの状況では好ましいものであり得る。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【００８７】
式（ＩＩＩ）に従う化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（ＩＩＩ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。同様に、総ての互変異性形も、そのような互変異性体が平衡状態で存在するのであれ、または主として１つの形態で存在するのであれ、式（ＩＩＩ）に含まれる。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、固体形態で存在しても液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態で存在しても非結晶形態で存在しても、それらの混合物として存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、当業者は、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
【００８９】
当業者はさらに、特定の式（ＩＩＩ）の化合物またはその種々の溶媒和物を含め結晶形で存在するそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、それらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００９０】
各変数の特徴は各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（ＩＩＩ）のいくつかのまたは各特徴は、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
【００９１】
定義
「アルキル」および「アルキレン」、およびその派生語は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。アルキルは一価であり、アルキレンは二価である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３つの分岐を有する。アルキルおよびアルキレンには、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル、メチルシクロプロパン、およびヘキシルが含まれる。
【００９２】
ある実施形態では、「アルキル」および「アルキレン」は、炭素鎖にシクロアルキルをさらに含み、例えば、−ＣＨ３シクロプロパン−である。
【００９３】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の員原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１、２、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【００９４】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環系であり、ここで、少なくとも１つの環系は芳香族であり、その系内の各環は３〜７個の員原子を含み、例えば、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適には、アリールはフェニルである。
【００９５】
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００９６】
「ハロ」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００９７】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜８員環（ただし、炭素原子の数が３である場合には、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）、または１以上の環、例えば、ヘテロアリール環、アリール環、複素環式環、シクロアルキル環と縮合したこのような芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールには、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シンノリニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリミジル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリミジニル、テトラジニル、イソキサゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびチアゾリジニルが含まれる。好適には、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチエニルから選択される。好適には、ヘテロアリールは、ピリジル基またはイミダゾリル基である。好適には、ヘテロアリールはピリジルである。
【００９８】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であって１〜６個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系、またはアリール環と縮合した単環式環、または３〜６個の員原子を有するヘテロアリール環である。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。好適には、「ヘテロシクロアルキル」には、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびピロリジンが含まれる。
【００９９】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【０１００】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、そうではないことが述べられない限り、少なくとも１個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含み、それらの窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により第四級化されていてもよい非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組合せを意味する。ヘテロアルキルは一価であり、ヘテロアルキレンは二価である。ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレン基は、別の置換基と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基のいずれの内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分と結合している位置に配置されてもよい。例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが含まれる。例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０１０１】
「置換された」とは、本明細書で使用する場合、そうではないことが定義されない限り、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜９個の置換基、好適には１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−ＳＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、ならびに−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１０２】
好適には、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜４個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
−ＳＨ、
Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、これらの工程、スキームおよび例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙの雑誌またはＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの雑誌で使用されるものと一致する。アミノ酸残基を表記するために一般に標準的な一文字または三文字略号が使用されるが、これはそうではないことが記載されない限り、Ｌ配置であるものとされる。そうではないことが記載されない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、例において、また本明細書を通して以下の略号を使用する場合がある：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド複合体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣＳＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中のケイ素上の１８−炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ複合体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
【０１０４】
使用方法
式（ＩＩＩ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である。ＡＴＦ４経路の阻害剤である化合物は、以下のＡＴＦ４細胞系アッセイにおいて活性を示すことによって容易に同定される。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ｅＩＦ２α経路の調節にある病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の処置においておそらく有用である。よって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
【０１０５】
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、細胞において全体的な翻訳の低減をもたらす翻訳開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化に収束する細胞ストレス応答経路の集合体である。哺乳動物細胞は、この開始因子を同じ残渣（セリン５１）でリン酸化する４つのｅＩＦ２αキナーゼを有し、ＰＥＲＫは、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積により活性化され、ＧＣＮ２はアミノ酸飢餓により、ＰＫＲはウイルス感染により、そしてＨＲＩはヘム欠乏により活性化される。これらのキナーゼの活性化は、大半のタンパク質合成を低下させるが、それはまたｕＯＲＦを含む特定のｍＲＮＡの発現の増強で極大に達する。これらｍＲＮＡの２つの例は、転写因子ＡＴＦ４およびアポトーシス誘導遺伝子ＣＨＯＰである。ストレス時のｅＩＦ２αのリン酸化および並行して起こるタンパク質翻訳の低下は、細胞の状況ならびにストレスの持続時間および重篤度に応じて細胞保護効果と細胞傷害効果の両方を有することが示されている。統合的ストレス応答関連疾患は、統合的ストレス応答における活性の増大（例えば、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αキナーゼによるｅＩＦ２αのリン酸化の増大）を特徴とする疾患である。ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αのリン酸化の増大を特徴とする疾患である。
【０１０６】
ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲストレスおよび低酸素状態の際に見られ、その活性化および翻訳に対する影響は、腫瘍細胞に対して細胞保護性があることが示されている［１７］。腫瘍微小環境における低酸素への順応は、生存能および転移能に重要である。ＰＥＲＫはまた、酸化的ＤＮＡ損傷および死滅を制限することにより癌増殖を促進することも示されている［１８，１９］。さらに、新たに同定されたＰＥＲＫ阻害剤は、ヒト膵臓癌腫瘍異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている［２０］。本明細書に開示される化合物は、ＥＲストレスに曝される細胞の生存力を低下させる。よって、本明細書に開示される化合物によるＰＥＲＫ分岐の薬理学的な急性阻害は、細胞適合性の低下をもたらす。腫瘍の成長中、本明細書に開示される、ストレス時にｅＩＦ２αのリン酸化の細胞保護効果を遮断する化合物は、強力な抗増殖剤であることが証明できる。
【０１０７】
特定のストレス条件下で、いくつかのｅＩＦ２αキナーゼが同時に活性化され得ることが知られている。例えば、腫瘍成長中、栄養素の欠乏および低酸素状態はＧＣＮ２およびＰＥＲＫの両方を活性化することが知られている。ＰＥＲＫ同様、ＧＣＮ２およびそれらの共通の標的であるＡＴＦ４は、細胞保護の役割を果たすと提案されている［２１］。両キナーゼによりシグナル伝達を遮断することにより、本明細書に開示される化合物は、腫瘍成長中に遭遇する低い栄養素および酸素レベルの影響から癌細胞を保護するＩＳＲの能力を迂回し得る。
【０１０８】
長期のＥＲストレスは、アポトーシス誘導分子であるＣＨＯＰの蓄積をもたらす。プリオンマウスモデルでは、ｅＩＦ２αのホスファターゼの過剰発現は、プリオン感染マウスの生存を高めたが、持続的なｅＩＦ２αのリン酸化は生存を低下させた［２２］。プリオン病の際のタンパク質翻訳速度の回復は、シナプス欠陥およびニューロン損失を救済することが示された。本明細書に開示される、細胞をｅＩＦ２αのリン酸化に不感受にする化合物は、タンパク質翻訳を持続する。本明細書に開示される化合物は、長期のｅＩＦ２αのリン酸化の有害な影響を遮断することにより、プリオン病における神経細胞死の強力な阻害剤と判明し得た。いくつかの神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ））のＵＰＲにおけるタンパク質の不適切な折り畳みおよび活性化の発生率を考えれば、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２α分岐の操作がこれらの障害のスペクトルにわたってシナプス不全および神経細胞死を防ぐことができよう。
【０１０９】
高められたｅＩＦ２αのリン酸化に関連付けられる組織特異的病理の別の例は、致命的脳障害、白質消失病（ＶＷＭ）またはＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症（ＣＡＣＨ）である。この疾患は、翻訳におけるｅＩＦ２機能に必要なＧＴＰ交換因子であるｅＩＦ２Ｂの突然変異に関連付けられている［２３］。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｅＩＦ２Ｂの活性を阻害し、その交換活性を低減するこの交換因子の突然変異は、ｅＩＦ２αのリン酸化の影響を増悪する。ＣＡＣＨ突然変異の重大な結果は、特にそれがミエリンを産生する乏突起神経膠細胞に関連することから、ＵＰＲ過活性化の危険を指し示す。本明細書に開示される、ｅＩＦ２αのリン酸化を介してシグナル伝達を遮断する化合物などの低分子は、ＶＷＭにおけるその過活性化の有害な影響を軽減し得る。
【０１１０】
別の側面では、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。実施形態では、患者はヒトである。実施形態では、患者は哺乳動物である。
【０１１１】
実施形態では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。実施形態では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。
【０１１２】
長期記憶（ＬＴＭ）の誘導は、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減により促進され、増強により障害されることが示されている。このデータは、生理学的条件下、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減は記憶形成に必要とされる長期シナプス変化に重要なステップからなるという概念を強く支持し、ＡＴＦ４はこれらのプロセスの重要なレギュレーターであることが示されている［２４］［２５］［２６］。学習に対して種々のｅＩＦ２αキナーゼのどんな寄与があるのか、またはそれぞれが脳の異なる部分に異なる役割を果たすかどうかは分かっていない。脳においてｅＩＦ２αのリン酸化を担うｅＩＦ２αキナーゼにかかわらず、本明細書に開示される、翻訳およびＡＴＦ４産生を遮断する化合物は、それらを記憶に対するこのリン酸化イベントの影響を遮断するために理想的な分子とする。本明細書に開示される化合物による薬理学的処置は、空間記憶を増強し、聴覚的および文脈的恐怖条件付けを高める。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の化合物などの翻訳のレギュレーターは、アルツハイマー病などの記憶喪失に関連するヒト障害、ならびにパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびプリオン病などの、ニューロンにおいてＵＰＲを活性化する、従って、記憶強化に負の影響を持ち得る他の神経障害において記憶を向上させる治療薬として役立つ可能性がある。加えて、複合体の完全性を乱すｅＩＦ２γの突然変異は、ヒトにおいて知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた［２７］。ゆえに、ｅＩＦ２機能の障害を有する２つの疾患ＩＤおよびＶＷＭは、明瞭に異なる表現型を示すが、両方とも主として脳を侵し、学習を障害する。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、タンパク質生産のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系など、タンパク質生産高を増すことが望ましい適用で有用である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系は、翻訳生産高を低減するｅＩＦ２αリン酸化の基底レベルを有する［２８、２９］。同様に、ハイブリドーマによる抗体の生産もまた、本明細書に開示される化合物の添加によって向上させることができる。
【０１１５】
別の側面では、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増強する方法であって、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を細胞または発現系に投与することを含む方法が提供される。実施形態では、その方法は、細胞によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を細胞に投与することを含む。実施形態では、その方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、無細胞）タンパク質発現系に投与することを含む。
【０１１６】
実施形態では、本明細書に示される化合物は、本化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。本方法の実施形態では、本化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与される。本方法の実施形態では、本化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。実施形態では、第２の薬剤は、タンパク質発現を向上させるための薬剤である。
【０１１７】
好適には、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌、および小葉癌を含む乳癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１１８】
好適には、本発明は、結腸癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１１９】
好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１２０】
好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１２１】
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１２２】
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌からなる群から選択される癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１２３】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における前癌症候群を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関し、その前癌症候群は、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または硬変から選択される。
【０１２４】
好適には、本発明は、神経変性疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するまたはその重篤度を軽減するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法に関する。
【０１２５】
好適には、本発明は、臓器移植中および臓器移植後の、ならびに移植用臓器の輸送における臓器傷害を防ぐための方法に関する。臓器移植中および臓器移植後の臓器傷害を防ぐ方法は、式（ＩＩＩ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。移植用臓器の輸送中の臓器傷害を防ぐ方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を輸送中に臓器を収容する溶液に加えることを含んでなる。
【０１２６】
好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。眼疾患／血管新生を処置するまたはその重篤度を軽減する方法は、式（ＩＩＩ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。本発明による方法の実施形態では、血管漏出を含む眼疾患の障害は、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、血管形成型緑内障濾過胞(vascularized glaucoma filtering blebs)、結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐および網膜中心静脈閉塞症）に続発する黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群、眼動脈もしくは網膜動脈閉塞、鎌形赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性新生血管網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群などの遺伝障害といった任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または新血管新生であり得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ウェット型加齢黄斑変性である。他の実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあるとして特徴付けられる。
【０１２８】
本発明の処置方法は、有効量の式（ＩＩＩ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１２９】
本発明はまた、医学的療法、特に、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈のための療法における使用のための、式（ＩＩＩ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器傷害の防止に使用するための式（ＩＩＩ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。よって、さらなる側面では、本発明は、癌などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の処置のための薬剤の製造における、式（ＩＩＩ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。
【０１３０】
本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、病態に関して「処置する」およびその派生語は、（１）その病態またはその病態の生物学的発現の１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的発現の１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、あるいは（４）その病態もしくはその病態の生物学的発現の１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１３２】
用語「処置する」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するため、または疾患の早期徴候もしくはその進行において処置するために適当である。予防的療法は、対象が例えば神経変性疾患の強い家族歴を有する場合に適当である。予防的処置は、対象が例えば癌の強い家族歴を有する場合またはそうでなければ癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【０１３３】
当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の尤度もしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的発現の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、患者の病態を処置するのに十分であるが、健全な医学的判断の範囲内で重篤な副作用を回避する（妥当な利益／リスク比で）のに十分に低い化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の投与経路；処置される病態；処置される病態の重篤度；処置される患者の齢、大きさ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定可能である。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、全身投与を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、一般に注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、１回で投与されても、または複数の用量が所与の期間様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬理学的特性によって異なり、それは当業者により決定可能である。加えて、本発明の化合物に関して、そのような投与計画が実施される期間を含む好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、当業者には、好適な投与計画は投与計画に対する個々の患者の応答が得られればまたは個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【０１３８】
加えて、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物を最終的に放出する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が以下のうち１以上のことを行うことを可能とし得る：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物に伴う副作用またはその他の問題を克服すること。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、薬学上許容可能なエステルが使用可能であり、−ＣＯＯＨに関しては、例えば、メチル、エチルなど、−ＯＨに関しては、酢酸エステル  マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステルである。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、癌または前癌症候群の処置において有用であることは知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１４０】
用語「併用投与」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＡＴＦ４経路阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む癌の処置において有用であることが知られるさらなる１または複数の有効薬との同時投与または任意の様式の個別連続投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効薬という用語とは、本明細書で使用する場合、癌の処置を必要とする患者に投与された場合に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特徴を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でなければ、それらの化合物は互いに近接した近い時間に投与される。さらに、それらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば、１つの化合物を注射により投与してよく、別の化合物を経口投与してよい。
【０１４１】
一般に、処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物剤も、本発明で癌の処置において併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを認識することができよう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスター、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝阻害剤が含まれる。
【０１４２】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）の例は化学療法薬である。
【０１４３】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、全開示が引用することにより本明細書の一部とされる、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に開示および特許請求されているＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な塩、好適には一塩酸塩（これは実施例６９の化合物である）と組み合わせて使用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。
【０１４４】
一つの実施形態では、特許請求される発明の癌処置法は、式（ＩＩＩ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物剤、例えば、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものとの併用投与を含む。
【０１４５】
「化学療法薬」は、その率直な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０１４６】
加えて、本明細書に化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活薬（例えば、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、および放射免疫治療（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどとコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む従来の免疫治療剤と併用投与することができる。
【０１４７】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、場合により腫瘍抗原に対する抗体とコンジュゲートされてもよい、限定されるものではないが、４７Ｓｃ、６４Ｃ  ６７Ｃ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、および２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む従来の放射性治療薬と併用投与することができる。
【０１４８】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、抗ＰＤ−Ｌ１剤である。
【０１４９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は、当技術分野で公知である。
【０１５０】
ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル、および／または組換え型、および／またはヒト化型であり得る。
【０１５１】
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、
米国特許第８，２１７，１４９号；第１２／６３３，３３９号；
米国特許第８，３８３，７９６号；第１３／０９１，９３６号；
米国特許第８，５５２，１５４号；第１３／１２０，４０６号；
米国特許公報第２０１１０２８０８７７号；第１３／０６８３３７号；
米国特許公報第２０１３０３０９２５０号；第１３／８９２６７１号；
ＷＯ２０１３０１９９０６；
ＷＯ２０１３０７９１７４；
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／５８００７（２０１０年に提出）の米国国内段階である米国特許出願第１３／５１１，５３８号（２０１２年８月７日提出）；および
米国特許出願第１３／４７８，５１１号（２０１２年５月２３日に提出）
に開示される。
【０１５２】
ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１とも呼称）に対するさらなる例示的抗体および使用のための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号；ＵＳ２０１３００３４５５９、ＷＯ２０１４０５５８９７、米国特許第８，１６８，１７９号；および米国特許第７，５９５，０４８号に開示される。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌の処置のための免疫調節薬として開発中である。
【０１５３】
一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１５４】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１５５】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１５６】
一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【０１５７】
本発明のＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、ＰＤ−１アンタゴニストである。
【０１５８】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１と、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１との結合を遮断する、および好ましくはまた癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２と、免疫細胞で発現されるＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または異名としては、ＰＤ−１に関してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に関してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２に関してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が処置される本発明の側面または実施形態のいずれの実施形態においても、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１との結合を遮断し、および好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方とヒトＰＤ−１との結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【０１５９】
本発明の側面のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、および好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【０１６０】
本発明の種々の側面および実施形態において有用な、ヒトＰＤ−１と結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【０１６１】
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 161-162頁 (2013)に記載されている構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるＭＫ−３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 68-69頁 (2013)に記載されている構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４  ｍＡｂであるニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ−５１４が含まれる。
【０１６２】
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１と特異的に結合し、および好ましくはヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、これはＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１と結合する。
【０１６３】
本発明の処置方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ−Ｌ１と結合するｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
【０１６４】
キートルーダ／ペンブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋにより肺癌の処置のために上市されている抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示される。
【０１６５】
オプジーボ／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラムされた死−１(programmed death-1)またはプログラムされた細胞死−１(programmed cell death-1)／ＰＣＤ−１）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質ＰＤ−１と結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２による活性化を遮断して、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答を生じる。活性化されたＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制を介してＴ細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製方法は、米国特許第８，００８，４４９号に開示される。
【０１６６】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、免疫調節剤である。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「免疫調節剤」は、免疫系に影響を与える、モノクローナル抗体を含むいずれの物質も指す。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、免疫調節剤と見なすことができる。免疫調節剤は、癌の処置のための抗新生物剤として使用することができる。例えば、免疫調節剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（ヤーボイ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体ならびに抗ＰＤ−１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキートルーダ−／ペンブロリズマブ）が含まれる。他の免疫調節剤としては、限定されるものではないが、ＯＸ−４０抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、４１ＢＢ  抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。
【０１６８】
ヤーボイ（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている完全なヒトＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法(methods are using)は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
【０１６９】
好適には、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ、ＰＥＲＫの活性の阻害剤と組み合わせられる。
【０１７０】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、神経変性疾患／損傷の処置において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１７１】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、糖尿病の処置において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１７２】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、心血管疾患の処置において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１７３】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、眼疾患の処置において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１７４】
本明細書に記載の化合物は、互いに組み合わせて、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）の処置において有用であることが知られる他の有効薬剤と組み合わせて、または単独では有効でなくてよいが有効薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１７５】
実施形態では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、治療上有効な量で投与される第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態では、第２の薬剤は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）、または炎症性疾患（例えば、ＰＯＣＤまたはＴＢＩ）を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗癌剤である。実施形態では、第２の薬剤は、化学療法薬である。実施形態では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、神経変性疾患を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、白質消失病を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、知的障害症候群を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、膵臓癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、乳癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、骨髄腫を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、分泌細胞の癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２ａのリン酸化を低減するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αのリン酸化により活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症剤である。
【０１７６】
用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２Ａ」を指す。実施形態では、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」には、野生型および変異型のタンパク質が含まれる。実施形態では、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８３９３９、ＯＭＩＭ  ６０９２３４、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９ＢＹ４４、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ  １１４４１４に関連するタンパク質を指す。
【０１７７】
好適には、本発明は、処置を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を処置するための方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【０１７８】
好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、癌である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、神経変性疾患である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、白質消失病である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴い小児運動失調症である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、知的障害症候群である。
【０１７９】
好適には、本発明は、処置を必要とする患者においてｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患を処置するための方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【０１８０】
好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、癌であり。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、神経変性疾患である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、白質消失病である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、知的障害症候群である。
【０１８１】
好適には、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全に伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患を処置するための方法に関する。
【０１８２】
好適には、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患を処置するための方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【０１８３】
好適には、炎症性疾患は、神経系の炎症に関連する。好適には、炎症性疾患は、術後認知機能障害である。好適には、炎症性疾患は、外傷性脳損傷または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である。
【０１８４】
疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は癌である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は神経変性疾患である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は白質消失病である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は知的障害症候群である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はｅＩＦ２αのリン酸化に関連する。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はｅＩＦ２αシグナル伝達経路に関連する。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は分泌細胞種の癌である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は膵臓癌である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は乳癌である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は多発性骨髄腫である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はリンパ腫である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は白血病である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は造血細胞癌である。
【０１８５】
疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はアルツハイマー病である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は筋萎縮性側索硬化症である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はクロイツフェルト・ヤコブ病である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は前頭側頭骨型認知症である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はハンチントン病である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はＨＩＶ関連認知症である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はクールー病である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はレビー小体型認知症である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は多発性硬化症である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はパーキンソン病である。疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患はプリオン病である。
【０１８６】
疾患を処置する方法の実施形態では、その疾患は炎症性疾患である。実施形態では、炎症性疾患は術後認知機能障害である。実施形態では、炎症性疾患は外傷性脳損傷である。実施形態では、炎症性疾患は関節炎である。実施形態では、炎症性疾患は関節リウマチである。実施形態では、炎症性疾患は乾癬性関節炎である。実施形態では、炎症性疾患は若年性特発性関節炎である。実施形態では、炎症性疾患は多発性硬化症である。実施形態では、炎症性疾患は全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）である。実施形態では、炎症性疾患は重症筋無力症である。実施形態では、炎症性疾患は若年発症型糖尿病である。実施形態では、炎症性疾患は１型糖尿病である。実施形態では、炎症性疾患はギラン・バレー症候群である。実施形態では、炎症性疾患は、橋本脳炎である。実施形態では、炎症性疾患は橋本甲状腺炎である。実施形態では、炎症性疾患は強直性脊椎炎である。実施形態では、炎症性疾患は乾癬である。実施形態では、炎症性疾患はシェーグレン症候群である。実施形態では、炎症性疾患は血管炎である。実施形態では、炎症性疾患は糸球体腎炎である。実施形態では、炎症性疾患は自己免疫性甲状腺炎である。実施形態では、炎症性疾患はベーチェット病である。実施形態では、炎症性疾患はクローン病である。実施形態では、炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である。実施形態では、炎症性疾患は水疱性類天疱瘡である。実施形態では、炎症性疾患は類肉腫症である。実施形態では、炎症性疾患は魚鱗癬である。実施形態では、炎症性疾患はグレーブス眼症である。実施形態では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。実施形態では、炎症性疾患はアジソン病である。実施形態では、炎症性疾患は白斑である。実施形態では、炎症性疾患は喘息である。実施形態では、炎症性疾患はアレルギー性喘息である。実施形態では、炎症性疾患は尋常性座瘡である。実施形態では、炎症性疾患はセリアック病である。実施形態では、炎症性疾患は慢性前立腺炎である。実施形態では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。実施形態では、炎症性疾患は骨盤炎症性疾患である。実施形態では、炎症性疾患は再潅流傷害である。実施形態では、炎症性疾患は類肉腫症である。実施形態では、炎症性疾患は移植拒絶である。実施形態では、炎症性疾患は間質性膀胱炎である。実施形態では、炎症性疾患はアテローム性動脈硬化症である。実施形態では、炎症性疾患はアトピー性皮膚炎である。
【０１８７】
実施形態では、処置の方法は、予防の方法である。例えば、術後認知機能障害を処置する方法は、術前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、術後認知機能障害もしくは術後認知機能障害の症状を予防すること、または術後認知機能障害の症状の重篤度を軽減することを含み得る。
【０１８８】
ある実施形態では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１８９】
ある実施形態では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１９０】
ある実施形態では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１９１】
ある実施形態では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１９２】
ある実施形態では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の処置のための薬剤の製造における、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１９３】
ある実施形態では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供す  
【０１９４】
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＡＴＦ４経路阻害剤として有用である。
【０１９５】
よって、本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害を必要とする癌、神経変性およびその他の病態を処置する方法であって、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。式（ＩＩＩ）の化合物はまた、それらの実証されたＡＴＦ４経路阻害剤として働く能力のために上記で示された病態を処置する方法を提供する。この薬物は、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって、それを必要とする患者に投与されてもよい。好適には、ＡＴＦ４経路阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳に直接送達してもよく、またはＡＴＦ４経路を阻害する薬物を持続的に放出するデバイスもしくはポンプ内で、適当な解剖学的部位に移植してもよい。
【０１９６】
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの持続的放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合には、その製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態であろう。
【０１９７】
医薬組成物は、錠剤形態に関しては、要すれば、混合、造粒、および打錠すること、所望の経口または非経口製品を得るためには、必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む、薬剤師の従来技術に従って製造される。
【０１９８】
上記のような医薬投与単位中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、効能のある非毒性量となろう。ＡＴＦ４経路阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択された用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。好ましい非経口投与の形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的注入が含まれる。ヒト投与のための経口投与単位は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者に安全かつ好都合であれば使用可能である。
【０１９９】
投与される最適用量は、当業者により容易に決定でき、使用、製剤強度、投与様式、および病態の進行において特定のＡＴＦ４経路阻害剤によって異なる。患者の齢、体重、食餌、および投与時間を含む、処置される特定の患者に応じたさらなる因子も、用量を調整する必要を生じるであろう。
【０２００】
移植用臓器の輸送中の臓器傷害を防ぐために投与される場合には、式（ＩＩＩ）の化合物は、輸送中に臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
【０２０１】
ヒトを含む哺乳動物においてＡＴＦ４経路阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効なＡＴＦ４経路阻害量の本発明の薬学的に活性な化合物を投与することを含んでなる。
【０２０２】
本発明はまた、ＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための薬剤の製造における、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０３】
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０４】
本発明はまた、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の処置において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送において使用するための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０５】
本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器傷害の防止において使用するための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０６】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなるＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０２０７】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
【０２０８】
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＡＴＦ４経路阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。
【０２０９】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する上で有用な新規な工程および新規な中間体(intermedites)を提供する。
【０２１０】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２１１】
詳述されなくても、当業者は、以上の記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の本発明は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０２１２】
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０２１３】
実施例１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化７】
2019521111.tif 000009
【０２１４】
工程１：室温で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−クロロフェノール（１５ｇ、１１６．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（２４．１５ｇ、１７５．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ加えた。２分間撹拌した後、メチル−２−ブロモアセテート（１３．３ｍＬ、１４０．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出された。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸メチル（２２．５ｇ、収率９６．５％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.67 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H)。
【０２１５】
工程２：０℃で、エタノール（１００ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸メチル（２２．５ｇ、１１２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（５．３８ｇ、１３４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、次に、２．５時間還流し、この間に出発材料は完全に消費されていた。加熱を除去し、反応混合物を室温まで冷却した。エタノールを真空下で蒸発除去し、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、沈澱生成物を焼結漏斗で濾過し、氷冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２０ｇ、収率９５．６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 186.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.98 (bs, 1 H)。
【０２１６】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中、ピペリジン−４−アミン（０．０７５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ、５当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。５分間撹拌した後、この反応混合物にＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（２．８４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ピペリジン−４−アミンの消費後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、ロータベーパ(rotavapor)で濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．１８ｇ、収率５５．０４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 437.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.33 (m, 1 H), 1.43 - 1.46 (m, 1 H), 1.71 - 1.74 (m, 2 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 3.76 - 3.79 (m, 1 H), 3.88 - 3.90 (m, 1 H), 4.18 - 4.21(m, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.80 - 4.83 (m, 2 H), 6.95 (dd,  J = 9.2 Hz, 4 H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 4 H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)。
【０２１７】
実施例２
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化８】
2019521111.tif 000010
【０２１８】
工程１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、４−クロロフェノール（５ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（６．４４ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および１，３−ジブロモプロパン（５．９４ｍＬ、５８．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を冷水（１００ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムおよび溶出剤として酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はヘキサン中２〜３％ＥｔＯＡｃで溶出された。生成物を含有する画分を濃縮し、１−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロベンゼン（３．８ｇ、収率３９．２５％）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 248.0, 250.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 - 2.33 (m, 2 H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.22 - 7.24 (m, 2 H)。
【０２１９】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．９７６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロベンゼン（０．７４７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてヘキサン中酢酸エチルの混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物はヘキサン中５８〜６２％酢酸エチルで溶出された。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１０ｇ、収率５５．４３％）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 369.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.34 (m, 11 H), 1.62 - 1.65 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.75 - 2.78 (m, 2 H), 3.15 (s, 1 H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.73 (d, 7.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
【０２２０】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕した。エーテル層をデカントし、固体を高真空下で乾燥させ、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．３８０ｇ、収率８９．８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 269.3 [M+H]+。
【０２２１】
工程４：０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．１２０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．１６５ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ、３当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０８８ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．３７４ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次に、反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてＤＣＭ中のメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物はＤＣＭ中３〜４％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０７２ｇ、収率４２．１％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 437.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 1.79 - 1.83 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 - 2.79 (m, 2 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０２２２】
実施例３〜８
実施例３〜８の化合物は、一般に、実施例１および２に関して上記された手順に従って製造した。
【０２２３】
【表１】
2019521111.tif 000011
2019521111.tif 000012
2019521111.tif 000013
【０２２４】
実施例９
Ｎ−（１−（２−（（５−クロロイソチアゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
【化９】
2019521111.tif 000014
【０２２５】
工程１：ＴＨＦ中、５−クロロイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（０．３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液(soltution)に、ＤＢＵ（０．６ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、２当量）を冷却条件下で滴下し、それを０℃で５分間撹拌し、その後、１，２−ジブロモエタン（０．４ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、２当量）を冷却条件下で滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、水層を（２×１５ｍＬ）の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中７〜８％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロイソチアゾール（０．０６ｇ、１１．２１％、褐色固体）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): δ 3.63 - 3.66 ( m, 2 H), 4.61 - 4.64 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H)。
【０２２６】
工程２：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、３−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロイソチアゾール（０．０５９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４０、２．５当量）および２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で滴下した。次に、反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、（２×２５ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物Ｎ−（１−（２−（（５−クロロイソチアゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．００５１ｇ、７．２％、淡黄色固体）を得た。LCMS (ES) m/z = 430 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.63 - 1.66 (m, 2 H), 2.02 - 2.08 (m, 2 H), 2.64 - 2.65 (m, 2 H), 2.81 - 2.84 (m, 2 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 4.32 - 4.35 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 ( s, 1 H), 7.32  (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz,1 H)。
【０２２７】
実施例１０の化合物は、一般に、実施例９に関して上記された手順に従って製造した。
【０２２８】
【表２】
2019521111.tif 000015
【０２２９】
実施例１１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１０】
2019521111.tif 000016
【０２３０】
工程１：アセトン（５０ｍＬ）中、４−クロロフェノール（１．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）、次いで、２−（クロロメチル）オキシラン（２．４ｍＬ、３１．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１６時間還流した。反応の完了後、反応混合物を焼結漏斗により濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質を、８％ＥＡ：Ｈｅｘを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：１．３ｇ（８５．７１％）淡黄色の液体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 2.74 - 2.75 (m, 1 H), 2.89 -2.91 (m, 1H), 3.32 -3.35 (m, 1H), 3.9 -3.94 (m, 1H),4.21 (dd, J1=10.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 7.19 -7.24 (m, 2H)。
【０２３１】
工程２：エタノール（２０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、次いで、２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．９１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（２９℃）で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶出剤として４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得、ヒドロキシル基の位置は、１３ＮＭＲ、ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣ  ＮＭＲにより確認した。収率：０．９ｇ（６０．８％）白色固体として。LC-MS (ES) m/z: 453.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 1.42 - 1.5 (m, 2 H), 1.63 - 1.66 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 2 H), 2.29 - 2.48 (m, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 1 H), 3.88 -3.89 (m, 1 H), 3.94 - 3.96 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０２３２】
実施例１２および１３の化合物は、一般に、実施例１１に関して上記された手順に従って製造した。
【０２３３】
【表３】
2019521111.tif 000017
【０２３４】
実施例１４
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１１】
2019521111.tif 000018
【０２３５】
工程１：ＤＣＭ中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、エタノール０．１ｍＬを加え、撹拌反応混合物を室温（２９°）で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ  ５ｍＬで急冷し、水５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ  ５０ｍＬ×２で抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶出剤として５０％ＥＡ：Ｈｅｘを用い、分取ＴＬＣにより精製し、生成物を得た。収率：０．０１１９ｇ（１１．９％）白色固体として。LC-MS (ES) m/z: 455.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 - 1.51 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 2.11 - 2.13 (m, 2 H), 2.58 - 2.58 (m, 2 H), 2.81 - 2.84 (m, 2 H), 3.58 - 3.6(m, 1H), 4.06 - 4.23 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.88 - 5.0 (m, 1 H), 6.96 (t, J = 10.0 Hz, 4 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)。
【０２３６】
【表４】
2019521111.tif 000019
【０２３７】
実施例１５
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド
【化１２】
2019521111.tif 000020
【０２３８】
工程１：０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．５２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．８３当量）に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、０℃で５分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（２．４ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を０°で１０分間撹拌した。その後、反応混合物に５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄し、固体を沈澱させ、沈澱を焼結漏斗で濾過し、氷冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、最後にｎ−ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、５−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、９８％、褐色の液体として)を得た。LC-MS: 381 [M+H]+ ,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 - 1.36 (m, 9 H), 1.50 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.53 (m, 1 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 3.00 - 3.32 (m, 2 H), 4.00 - 4.03 (m, 2 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 2 H), 7.32 ( d,  J = 6.4 Hz, 2 H), 8.03 - 8.21 (m, 1 H)。
【０２３９】
工程２：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、５−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン．ＨＣｌ中４．０Ｍ（１０ｍＬ）を加え、１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。得られた固体をｎ−ペンタン（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．５５ｇ、粗）を得た。LC-MS: 281 [M+H]+ (遊離塩基) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.66 - 1.69 (m, 1 H), 1.78 - 1.83 (m, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.65 - 2.69 (m, 1 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 3.00 - 3.19 (m, 0.5 H), 3.20 - 3.32 (m, 0.5 H), 3.81 - 3.90 (m, 0.5 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 4.15 - 4.16 (m, 0.5 H), 4.47 - 4.51 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d,  J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H), 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 8.36 ( bs, 1 H), 8.79 (bs, 1 H)。
【０２４０】
工程３：エタノール中、化合物Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、３当量）を冷却条件下で滴下し、反応混合物を５分間撹拌し、その後、反応混合物に２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を冷却条件下で滴下し、反応混合物を室温で（２９℃）で１２時間撹拌し、反応の完了後、反応塊を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、得られた粗物質を１０ｍＬの水で急冷し、（２×１５ｍＬ）のＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アセトアミド(acetamid)、０．０５ｇ（２２．７２％、ガム状の固体として）を得た。LC-MS: 465.1 [M+H]+,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 - 1.30 (m, 0.5 H), 1.40 - 1.47 (m, 2 H), 1.62 - 1.64 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.65 (s, 0.5 H), 2.20 - 2.30 (m, 0.5 H), 3.12 - 3.32 (m, 1 H ), 3.60 - 3.70 (m, 0.5 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 3.94 - 4.00 (m, 2 H), 4.43 - 4.49 (m, 2 H), 4.60 - 4.90 (m, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 4 H), 7.91 - 8.04 (m, 1 H)。
【０２４１】
【表５】
2019521111.tif 000021
【０２４２】
実施例１６
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１３】
2019521111.tif 000022
【０２４３】
工程１：水（２０ｍＬ）中、２４−クロロフェノール（２．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．５ｍＬ、４６．６７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を室温（２７°）で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ  ５０ｍＬ×２で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、８％ＥＡ：Ｈｅｘを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：１．５ｇ（３４．８８％）無色の液体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.75 - 3.84 (m, 2 H), 3.96 (bs, 1 H), 4.00 - 4.04 (m, 1 H),4.11 - 4.15 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２４４】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−クロロフェノキシ）−１，１−ジエトキシプロパン−２−オール（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（０．４４ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で加え、反応混合物を室温（２７°）で３０分間撹拌した。最後に、０℃で反応混合物にヨウ化メチルを加え、反応混合物を室温（２７℃）で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷で急冷し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、９％ＥＡ；Ｈｅｘを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：１．３ｇ（８２．８０％）無色の液体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.53 - 3.55 (m, 5 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 - 3.78 (m, 2 H), 4.02 - 4.06 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。 
【０２４５】
工程３：アセトン（１０ｍＬ）中、１−クロロ−４−（３，３−ジエトキシ−２−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温（２７℃）で滴下し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を１０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を精製せずに次の工程に送った。重量：０．７  ｇ褐色液体としての粗物質。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.59 (s, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 4.17 - 4.26 (m, 1 H), 4.26 - 4.29 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 9.81 (s, 1H)。
【０２４６】
工程４：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩を２０ｍＬのＤＣＭに取り、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝７まで加えた後、ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してプレベースアミンを得た。ジクロロエタン中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−（４−クロロフェノキシ）−２−メトキシプロパナール（０．２１ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、３滴の酢酸を加え、室温（２７℃）で３０分間撹拌した。最後に、この懸濁液にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を室温（２７℃）で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、溶出剤として５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて、分取ＴＬＣにより精製し、純粋な生成物を得た。収率：０．０２１ｇ（９．５％）、白色固体として。LC-MS (ES) m/z: 467.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 2.42 -2.43 (m, 2 H), 2.81 (t, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.6 - 3.59 (m, 2 H), 3.96 - 3.92 (m, 1 H), 4.07 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 6.94 - 6.97 (m, 4 H), 7.29 - 7.33 (m, 4 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)。
【０２４７】
【表６】
2019521111.tif 000023
【０２４８】
実施例１７
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１４】
2019521111.tif 000024
【０２４９】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、６−クロロピリジン−３−オール（０．３ｇ、２．３１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４７３ｍｍｏｌ、１．５当量）および１，３−ジブロモプロパン（０．４８ｇ、３．４７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を２７℃で加えた。得られた混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層(oranic layer)を冷水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロピリジン（０．３ｇ、粗）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 250 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 3.59 (t, J = 1.7 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)。
【０２５０】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．１ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ、２．０当量）および５−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロピリジン（０．０９８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を２７℃で加えた。得られた混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層(oranic layer)を冷水（２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０７ｇ、収率４８．９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 438.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.65 - 1.67 (m, 2 H), 1.82 - 1.85 (m, 2 H), 1.91 - 1.97 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.58 - 3.59 (m, 1 H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。
【０２５１】
実施例１８および１９の化合物は、一般に、実施例１７に関して上記された手順に従って製造した。
【０２５２】
【表７】
2019521111.tif 000025
2019521111.tif 000026
【０２５３】
実施例２０
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１５】
2019521111.tif 000027
【０２５４】
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．５ｇ、１．６３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２７６ｍｍｏｌ、２．０当量）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５１ｇ、３．２７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を２７℃で加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層(oranic layer)を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中４％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−クロロプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．２１ｇ、収率３７％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 345.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 1.81 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 1.96 (m, 2 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 3.61 - 3.64 (m, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０２５５】
工程２：マイクロ波(microvave)バイアルにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（３ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−クロロプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸銀（０．２４ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、２．０当量）および５−クロロピリジン−２−オール（０．０５６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２７℃で加えた。得られた混合物に８０℃で１時間マイクロ波照射を施した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このセライトパッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中６％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０２ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 - 1.49 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 1.81 - 1.84 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 2.36 (bs, 2 H), 2.78 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.57 (bs, 1 H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。
【０２５６】
実施例２１の化合物は、一般に、実施例２０に関して上記された手順に従って製造した。
【０２５７】
【表８】
2019521111.tif 000028
【０２５８】
実施例２２
４−（２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン
【化１６】
2019521111.tif 000029
【０２５９】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１０ｍＬ）中、４−クロロフェノール（５．０ｇ、３８．８９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、炭酸カリウム（１０．７４ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ、３．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．５８ｇ、３．８８９ｍｍｏｌ、０．１当量）および２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（６．８ｍＬ、５８．３３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を２７℃で加えた。得られた混合物を１２０℃で加熱し、４０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層(oranic layer)を冷水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を溶出剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１−クロロ−４−（２，２−ジメトキシエトキシ）ベンゼン（３．２ｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.45 (s, 6 H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２６０】
工程２：アセトン（４０ｍＬ）中、１−クロロ−４−（２，２−ジメトキシエトキシ）ベンゼン（３．２ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）アセトアルデヒド（１．８ｇ、粗）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.55 (s, 2 H), 6.76 - 6.88 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 9.84 (s, 1 H)。
【０２６１】
工程３：メタノール（１０ｍＬ）中、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．３ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−クロロフェノキシ）アセトアルデヒド（０．２５ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびグリオキサール（水中４０％）（０．２１ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（０．１２ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で溶解させ、水（１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中６％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して不純な化合物を得、それを分取ＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ法：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％ＮＨ３、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０，１０／８０、２５／９０，２７／２０，３０／２０］により精製し、標題化合物４−（２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン（０．０３５ｇ、収率７．７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 460.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.96 (bs, 6 H), 2.09 - 2.12 (m, 2 H), 2.54 - 2.57 (m, 2 H), 3.07 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.99 (bs, 2 H), 4.12 - 4.14 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 4 H)。
【０２６２】
【表９】
2019521111.tif 000030
【０２６３】
実施例２３
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１７】
2019521111.tif 000031
【０２６４】
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（３−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．２ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４６６ｍｍｏｌ、８．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中≧５０重量％）（１．１８ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、収率８０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 327.0 [(M+H)+- (t-ブチル基)]。
【０２６５】
工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２７℃に温め、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、標題化合物１−（４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタン−１−オン塩酸塩（０．２３ｇ、粗）を灰白色ガムとして得、これをそれ以上(purther)精製せずにそのまま次の工程に送った。LCMS (ES) m/z = 283.1 [M+H]+。
【０２６６】
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、１−（４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタン−１−オン塩酸塩（０．１２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０８４ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．００６ｍｍｏｌ、８．０当量）の撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中≧５０重量％）（０．５ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物(reraction  mixture)をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ(derid)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中６％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０９５ｇ、収率５９％）を淡緑色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 451.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6): δ ppm 0.68 - 0.70, 0.77, 1.31 - 1.33 (m, 3 H), 1.57 - 1.69, 1.89 - 1.97 (m, 3 H), 2.48, 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 3.06 - 3.09, 3.28 (m, 1 H), 3.49 - 3.59, 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 4.02, 4.48 - 4.52 (m, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 2 H), 4.78 - 4.89 (m, 2 H), 6.90 - 6.96 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 4 H), 7.92 (bs, 1 H)。(ジアステレオマー混合物のためにピークが分割された)。90℃でVT NMR  1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6): δ ppm 0.75 - 0.81 (m, 3 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.97 (bs, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 3 H), 3.59 - 3.62 (m, 1 H), 4.04 - 4.06 (m, 1 H), 4.47 - 4.51 (m, 2 H), 4.72 - 4.77 (m, 2 H), 6.92 - 6.97 (m, 4 H), 7.27 - 7.31 (m, 4 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H)。
【０２６７】
実施例２４〜３７の化合物は、一般に、実施例２３に関して上記された手順に従って製造した。
【０２６８】
【表１０】
2019521111.tif 000032
2019521111.tif 000033
2019521111.tif 000034
2019521111.tif 000035
2019521111.tif 000036
2019521111.tif 000037
2019521111.tif 000038
【０２６９】
実施例３８
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１８】
2019521111.tif 000039
【０２７０】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１０ｍＬ）中、（３−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．４５ｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６６ｍｍｏｌ、２．０当量）および１−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロベンゼン（０．３３ｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層(oranic layer)を冷水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、収率６１％）を灰白色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 369.2 [M+H]+。
【０２７１】
工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、標題化合物１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．２ｇ、粗）を灰白色ガムとして得、これをそれ以上(purther)精製せずにそのまま次の工程に送った。LCMS (ES) m/z = 269.2 [M+H]+。
【０２７２】
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．１５ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．１１ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３１ｍｍｏｌ、８．０当量）の撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中≧５０重量％）（０．６２ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．１１ｇ、２１％粗収率）を無色のガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 437.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.59, 1.71 - 1.76, (m, 2.5 H, 0.41 H), 1.89, 1.99 - 2.04 (m, 0.75 H, 0.45 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.64 - 2.65 (m, 2 H), 2.88 (bs, 1 H), 3.84 (bs, 1 H), 4.03 (bs, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.66 - 7.68, 7.83 - 7.85 (m, 0.63 H, 0.32 H)。
【０２７３】
実施例３９〜５０の化合物は、一般に、実施例３８に関して上記された手順に従って製造した。
【０２７４】
【表１１】
2019521111.tif 000040
2019521111.tif 000041
2019521111.tif 000042
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2019521111.tif 000044
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【０２７５】
実施例５１
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩
【０２７６】
【化１９】
2019521111.tif 000046
【０２７７】
工程１：アセトニトリル（６０ｍＬ）中、４−クロロフェノール（２．０ｇ、１５．５５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．１１３ｍｍｏｌ、２当量）および４−ブロモブタン酸エチル（３．５６ｍＬ、２４．８９１ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を２７℃に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸エチル（３．５ｇ、収率９２％）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 242.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.06 - 2.06 (m, 2 H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.11 - 4.17 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２７８】
工程２：乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸エチル（１．０ｇ、４．１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）（２．４７ｍＬ、４．９４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物をさらに１時間−７８℃で撹拌した。１時間後、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、四臭化炭素（２．０ｇ、６．１９８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を−７８℃で加え、この混合物を徐々に２７℃に温め、２時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．４５ｇ、粗）を淡褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 4.22 - 4.27 (m, 2 H), 4.52 - 4.55 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２７９】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．１６ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（０．３２ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）で再び精製し、標題化合物４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸エチル（０．０８ｇ、収率４０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 509.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.31 - 1.47 (m , 3 H), 1.66 (bs, 2 H), 1.96 - 2.18 (m, 2 H), 2.24 - 2.28 (m, 1 H), 2.73 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H)  3.55 - 3.57 (m, 1 H), 3.93 - 4.13 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m
, 4 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０２８０】
工程４：エタノール（５ｍＬ）中、４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸エチル（０．０４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１ｍｌの水中、水酸化ナトリウム（０．３ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸発(evoparation)により除去し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ塩酸でｐＨ約３〜４に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、標題化合物４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸（０．０２５ｇ、収率６７％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.47 (m, 2 H), 1.94 (bs, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.25 - 2.30 (m, 1 H), 2.56 - 2.59 (m, 1 H), 2.75 - 2.78 (m, 1 H), 2.83 - 2.86 (m, 1 H), 3.32 - 3.34 (m, 1 H), 3.57 (bs, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 1 H), 4.02 - 4.05 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 4 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０２８１】
工程５：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を２７℃で加え、得られた混合物を１０分間（透明な溶液となるまで）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、標題化合物４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩（０．０１５ｇ、収率７１％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (bs, 2 H), 1.91 (bs, 2 H), 2.25 (bs, 1 H), 3.20 (bs, 2 H), 3.86 (bs, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 4 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 4 H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 10.2 (bs, 1 H). (Note: Protons are merged with 水 residual ピーク). 1H NMR-D2O (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.94 (bs, 2 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 2.39 (bs, 1 H), 3.09 - 3.14  (m, 1 H), 3.20 - 3.25 (m, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.49 - 3.52 (m, 1 H), 3.84 - 3.86 (m, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 4 H)。
【０２８２】
【表１２】
2019521111.tif 000047
【０２８３】
実施例５２
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−オキソピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化２０】
2019521111.tif 000048
【０２８４】
工程１：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、１−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロベンゼン（１．０ｇ、６．５０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（１．６２ｇ、６．５０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．８２ｍＬ、１３．０１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物に８０℃で１時間マイクロ波照射を施した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３−（（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アミノ）プロパン酸エチル（０．３ｇ、粗）を淡褐色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 286.1 [M+H]+
【０２８５】
工程２：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、３−（（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アミノ）プロパン酸エチル（０．８ｇ、２．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（０．３６ｍＬ、２．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２７℃に温め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中７０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３−（（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（１．１ｇ、粗）を淡褐色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 400.1 [M+H]+
【０２８６】
工程３：３−（（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（１．１ｇ粗、２．７５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％）（１．０１６ｍＬ、３．３０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。反応混合物を２７℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕して固体の粗中間体を得た。得られた固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）および２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で溶解させ、２７℃で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗中間体を得た。粗中間体をアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で溶解させ、この混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．２ｇ）を灰白色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 282.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.04 - 2.11 (m, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 3.65 - 3.70 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.79 - 6.82 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 2 H)。
【０２８７】
工程４：メタノール（５ｍＬ）中、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．０９ｇ、０．３１９、１．０当量）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．１９４ｍｍｏｌ、１０当量）を２６℃で加えた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応物を冷水（１０ｍＬ）で急冷し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−オン（０．０８ｇ、粗）を淡褐色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 284.1 [M+H]+
【０２８８】
工程５：ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−オン（０．０８５ｇ粗、０．２９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃にゆっくり加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を２６℃に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中１０％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物メタンスルホン酸１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−オキソピペリジン−４−イル（０．０８ｇ、粗）を淡褐色の油状物として得た。LCMS (ES) m/z = 362.1 [M+H]+
【０２８９】
工程６：オートクレーブにて、メタンスルホン酸１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−オキソピペリジン−４−イル（０．０８５ｇ粗、０．２３４ｍｍｏｌ、１．０当量）とメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。１２時間後、反応物を２７℃に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物４−アミノ−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−オン（０．１ｇ、粗）を褐色油状物として得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の工程に送った。LCMS (ES) m/z = 283.1 [M+H]+
【０２９０】
工程７：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、４−アミノ−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−オン（０．１ｇ粗、０．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０６５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７６８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．４４ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を２７℃に温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中６％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−２−オキソピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．００３１ｇ）を淡褐色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 451.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.64 (m, 1 H), 1.80 - 2.03 (m, 2 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m,1 H), 2.73 - 2.78 (m, 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 1 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 14.4 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 12 Hz, 2 H), 4.32 (bs, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 4 H), 7.20 - 7.28 (m, 4 H)。
【０２９１】
【表１３】
2019521111.tif 000049
【０２９２】
実施例５３
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩
【化２１】
2019521111.tif 000050
【０２９３】
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ、１当量）、２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（０．３ｇ、１．３７３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９８６ｍｍｏｌ、８．０当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（１．５８ｍＬ、２．４９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を２７℃に温め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、標題化合物４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、収率８４％）を灰白色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 303.1 [(M+H)-(Boc基)]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 - 1.38 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.90 - 1.93 (m, 2 H), 2.87 (bs, 2 H), 4.03 - 4.04 (m, 3 H),  4.44 (s, 2 H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.76 - 6.79 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。
【０２９４】
工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中、４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ塩酸溶液を０℃で加えた。得られた混合物を２７℃に温め、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．３８ｇ、粗）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 303.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.63 - 1.66 (m, 2 H), 1.84 - 1.87 (m, 2 H), 2.94 (bs, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 3.89 (bs, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.62 - 8.70 (m, 2 H), 11.0 (bs 1 H)。粗生成物を精製せずにそのまま次の工程に送った。
【０２９５】
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．２ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．２２ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物に８０℃で２時間マイクロ波照射を施した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールで溶出させ、標題化合物４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸エチル（０．０７ｇ）を淡褐色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 543.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 - 1.29 (m, 3 H), 1.42 (bs, 2 H), 1.92 (bs, 2 H), 2.06 (bs, 1 H), 2.16 (bs, 1 H), 2.34 (bs, 1 H), 2.69 - 2.89 (m, 3 H), 3.47 (bs, 1 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 4.04 (bs, 1 H), 4.18 (bs, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.30 (bs, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 3 H), 7.04 (bs, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０２９６】
工程４：エタノール（５ｍＬ）中、４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸エチル（０．０７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２ｍｌの水中、水酸化ナトリウム（０．０５ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、この混合物を４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸発(evoparation)により除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ塩酸でｐＨ約２〜３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで摩砕し、標題化合物４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸（０．０４８ｇ、収率７２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 515.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.68 (bs, 2 H), 1.84 (bs, 2 H), 2.20 (bs, 2 H), 2.91 (bs, 2 H), 3.77 (bs, 2 H), 4.03 (bs, 1 H), 4.08 (bs, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 6.92 - 6.97 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 8.14 (bs, 1 H)。(２つのプロトンが水ピークと重畳。1H NMR-D2O (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.76 - 1.79 (m, 2 H), 1.93 - 1.97 (m, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 1 H),  3.83 (bs, 2 H), 4.08 - 4.12 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 3 H), 7.24 (bs, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。
【０２９７】
工程５：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸（０．０４５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を２７℃で加え、得られた混合物を１０分間（透明な溶液となるまで）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、標題化合物４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩（０．０４５ｇ、収率９５％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 515.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 1.83 (m, 2 H), 1.93 (bs, 2 H), 2.26 - 2.27 (m, 1 H), 3.13 (bs, 2 H), 3.50 (bs, 2 H), 3.87 (bs, 1 H),  4.05 (bs, 2 H), 4.10 - 4.14 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 6.93 - 6.97 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H). 10.3 (bs, 1 H)。(注: プロトンは水残存ピークと重畳)。1H NMR-D2O (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.81(m, 2 H), 1.93 (bs, 2 H), 2.23 - 2.27 (m, 1 H), 2.36 (bs, 1 H), 3.06 - 3.12  (m, 1 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.32 - 3.35 (m, 1 H), 3.49 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 (bs, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H),
7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。
【０２９８】
【表１４】
2019521111.tif 000051
【０２９９】
実施例５４
２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸
【化２２】
2019521111.tif 000052
【０３００】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、３，４−ジクロロフェノール（１．０ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２６９ｍｍｏｌ、２．０当量）および４−ブロモブタン酸エチル（１．３１ｍＬ、９．２０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を１４０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を２７℃に冷却し、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸エチル（１．５ｇ、収率８９％）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 277.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.12 - 4.17 (m, 2 H), 6.73 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1 H). 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。
【０３０１】
工程２：乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．５ｇ、１．８０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）（１．３５ｍＬ、２．７０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃でさらに撹拌した。１時間後、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、四臭化炭素（０．８９ｇ、２．７０６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を−７８℃で加え、この混合物を２７℃にゆっくり温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中７％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２−ブロモ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．１５ｇ、粗）を淡褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 - 2.58 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 4.50 - 4.53 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。
【０３０２】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．２８ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．２ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１当量）、およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、標題化合物２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．１８ｇ、収率５１％）を淡褐色ガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 543.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.37 - 1.44 (m , 3 H), 1.66 (bs, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 2.83 - 2.84 (m, 1 H), 3.39 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.55 (bs, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０３０３】
工程４：エタノール（５ｍＬ）中、２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸エチル（０．１７ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２ｍｌの水中、水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、０．３．１２５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、この混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸発(evoparation)により除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ塩酸でｐＨ約２〜３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、標題化合物２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタン酸（０．０８５ｇ、収率５３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 515.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (bs, 2 H), 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 2.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.60 (bs, 1 H), 2.77 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) 3.38 (bs, 1 H), 3.58 (bs, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H),  4.43 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)  7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 12.0 (bs, 1 H)。
【０３０４】
【表１５】
2019521111.tif 000053
【０３０５】
実施例５５
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド
【化２３】
2019521111.tif 000054
【０３０６】
工程１：ＤＣＭ（７０ｍＬ）中、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。次に、化合物クロロアセチルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中６％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、収率２６．５％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 345.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.43 (m, 2 H), 1.68 - 1.71 (m, 2 H), 1.82 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.96 (t, J = 11.0 Hz, 2 H),  2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2 H),  2.77 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.50 (bs, 1 H), 3.95 - 3.98 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)。
【０３０７】
工程２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）および化合物４−（ジフルオロメトキシ）フェノール（０．０８ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水（５ｍＬ）を加え、１５〜２０分間撹拌し、焼結漏斗で濾過した。得られた固体を水（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド（０．１３６ｇ、収率６６．９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 469.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.50 (m, 2 H), 1.65 - 1.68 (m, 2 H), 1.82 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.94 (t, J = 11.0 Hz, 2 H),  2.37 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.77 - 2.80 (m, 2 H), 3.59 - 3.60 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.88 (s, 0.25 H), 6.92 - 6.97 (m, 4 H), 7.07 (s, 0.25 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (s, 0.25 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０３０８】
実施例５６の化合物は、一般に、実施例５５に関して上記された手順に従って製造した。
【０３０９】
【表１６】
2019521111.tif 000055
【０３１０】
実施例５７
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２４】
2019521111.tif 000056
【０３１１】
工程１：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中、（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．８１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。反応物を７０℃で３時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を氷冷水（３ｍＬ）により０℃で急冷し、濃縮し、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（０．０８ｇ、粗）を淡黄色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 283.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 粗
【０３１２】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、化合物２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０６３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル５０重量％）（０．４２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。粗物質を、ジクロロメタン中３〜４％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。それを、分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×３ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル  流速：０．７ｍＬ／分、化合物ＲＴ：４．８９）により再び精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０１４ｇ、収率１１．０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 451.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 1.82 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.38 - 2.40 (m, 2 H),  2.69 (s, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 0.5 H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2 H),  4.10 - 4.20 (m, 0.6 H), 4.81 (d, J = 22.4 Hz, 2 H),  6.88 - 6.93 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 4 H)。
【０３１３】
【表１７】
2019521111.tif 000057
【０３１４】
実施例５８
４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化２５】
2019521111.tif 000058
【０３１５】
工程１：０℃で、メタノール（６０ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキサレート（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸アンモニウム（１．７９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下し、１時間室温で維持した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４当量）および酢酸（２滴、触媒）を加え、４８時間室温で維持した。出発材料の消費の後（ｔｌｃ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中１０％メタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−アミノピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．５ｇ、粗、収率９９．６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 259.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 粗。
【０３１６】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−アミノピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、２．５当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．４３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。５分間撹拌した後、反応混合物にＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（２．８５ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−アミノピペリジン−１，２−ジカルボキシレートの消費後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、ロータベーパで濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．７０ｇ、粗）を粘稠な液体として得た。LCMS (ES) m/z = 327.2 [M+H]+ (脱boc質量が観測された)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 粗。
【０３１７】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（７．０ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレートの消費後、反応混合物をロータベーパで濃縮し、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（０．５５ｇ、粗、収率８６．４１％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 327.0 [M+H]+ , 遊離アミン質量が観測された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 粗。
【０３１８】
工程４：０℃で、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）中、４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロベンゼン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の消費後、反応混合物をＤＣＭ中１０％メタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、ロータベーパで濃縮して粗物質を得、これを、溶出剤としてヘキサン中１％〜５０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、収率２０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 495.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H), 1.66 - 1.72 (m, 2 H), 1.79 - 1.96 (m, 2.5 H), 2.02 - 2.20 (m, 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 0.5 H), 2.58 - 2.64 (m, 1.5 H), 2.84 - 2.89 (m, 0.5 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 0.5 H), 3.80 - 3.82 (m, 0.5 H), 3.95 - 4.01 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.89 - 6.95 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 9.4 Hz, 4 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 0.5 H)。
【０３１９】
工程５：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（０．７５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加え、３６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた水層を０℃にて２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨを５〜６に維持し、得られた沈澱を濾過し、冷水（２×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）  ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０４ｇ、収率２７．５８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 481.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  1.49 - 1.54 (m, 0.5 H), 1.57 - 1.60 (m, 0.5 H), 1.68 - 1.77 (m, 1.5 H), 1.84 - 1.94 (m, 3 H), 2.65 - 2.71 (m, 1 H), 2.80 (bs, 0.5 H), 2.90 (bs, 0.5 H), 3.02 (bs, 1 H), 3.16 - 3.19 (m, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 1.5 H), 3.97 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 4 H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 0.6 H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 0.4 H)。
【０３２０】
【表１８】
2019521111.tif 000059
【０３２１】
実施例５９
４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化２６】
2019521111.tif 000060
【０３２２】
工程１：４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルを分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、化合物ＲＴ（対−１）：１４．１０８分、化合物ＲＴ（対−２）：１７．９８７分）により精製し、Ｚ１４（対−１）およびＺ１５（対−２）を得た。Ｚ１５を次の工程（メチルエステル加水分解）に使用する。
【０３２３】
工程２：化合物６手順の参照は、５の例である。（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）−１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸）（０．０８ｇ、収率８３．３３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  1.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 3 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.85 (bs, 1 H), 3.05 - 3.09 (m, 1 H), 3.60 (bs, 1 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2 H),  4.45 (s, 2 H), 6.93 (t, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)。
【０３２４】
【表１９】
2019521111.tif 000061
【０３２５】
実施例６０：ＡＴＦ４細胞系アッセイ
ＡＴＦ４リポーターアッセイは、ＡＴＦ４発現に対するタプシガーギンにより誘発される細胞ストレスの影響を測定する。このリポーターアッセイのために、ＣＭＶプロモーターの制御下にＡＴＦ４の５’−ＵＴＲと融合させたＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミドでＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をトランスフェクトすることによって安定な細胞株を作出した。ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲは、リポーター遺伝子の細胞ストレス依存性翻訳を仲介する２つのオープンリーディングフレームを含む。リポーター構築物を安定発現するクローンを単離し、タプシガーギンに対する発光応答および試験化合物によるこのシグナルの阻害に基づいて選択した。簡単に述べれば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＴＦ４−ＮａｎｏＬｕｃ細胞をタプシガーギンで１４〜１８時間刺激して、試験化合物を含む場合と含まない場合のストレス効果を決定した。
【０３２６】
細胞を、９０％ＤＭＥＭ  Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃１１３２０−０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなる増殖培地で増殖させた。細胞は、細胞から総ての培地を除去し、播種された細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１０％トリプル・エクスプレション・ソルーション（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ１２６０４−０２１）および９０％酵素不含細胞解離バッファーＨＡＮＫＳ塩基（Ｇｉｂｃｏ  １３１５０−０１６）からなる溶液を加えて解離させることによってアッセイ用に調製した。トリプシンは、９０％フェノールレッド不含ＤＭＥＭ  Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ、１１０３９）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、（５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなるアッセイ培地を加えることにより不活性化した。懸濁細胞を３００ｇで５分間回転沈降させ、上清を除去し、細胞ペレットを、上記の通りに含んでなる加温培地（３０〜３７℃）に（１ｅ６細胞／ｍｌ）で懸濁した。
【０３２７】
アッセイプレートは、各ウェルに１００％ＤＭＳＯ中２５０ｎＬの化合物保存溶液を加えた後に２０マイクロリットル／ウェルの細胞懸濁液を分注して１５〜２０ｋ細胞／ウェルとすることにより作製した。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。次に、５μＬの１．５μＭまたは１μＭのタプシガーギン（終濃度：２００〜３００ｎＭ）を各ウェルの細胞に加えた。細胞を含有するアッセイプレートを３７℃で１４〜１８時間インキュベートした。
【０３２８】
ＡＴＦ４構築物により生産されたルシフェラーゼの測定は次のように行った。Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ基質、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１３、Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイバッファー、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１２（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムの一部、Ｎ１１５０）のアリコートを室温とし、基質およびバッファーを製造者の説明書に従って混合した。細胞プレートを室温に平衡化した。２５マイクロリットル／ウェルの混合Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬をアッセイウェルに分注し、パルス回転させて内容物を沈降させ、プレートをフィルムで封止した。これらのプレートを室温で１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて発光を検出した。
【０３２９】
実施例６１−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表２に示される割合の成分を充填することにより作製する。
【０３３０】
【表２０】
2019521111.tif 000062
【０３３１】
実施例６２−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％の２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（実施例２の化合物）を水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。
【０３３２】
実施例６３  錠剤組成物
下表４に示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＥＲＫ阻害剤を混合し、１０％ゼラチン溶液を用い、示される割合で造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【０３３３】
【表２１】
2019521111.tif 000063
【０３３４】
生物活性
本発明の化合物は、上記のアッセイでＡＴＦ４翻訳に対する活性に関して試験される。
【０３３５】
実施例１および３〜８の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、＜３００ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３３６】
実施例１の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、７５．８６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３３７】
実施例２の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、＜４０００ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３３８】
実施例９〜２６、２８、３０〜３８、４１〜４８、５０〜５５、および５７〜５９の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、＜１，０００ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３３９】
実施例２７、２９、３９、４０、４９、および５６の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、＞１，０００ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４０】
実施例１１の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、３２ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４１】
実施例１７の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、７６．８ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４２】
実施例２４の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、２００．６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４３】
実施例３０の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、１１０．５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４４】
実施例３７の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、９８．７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４５】
実施例４３の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、５８．４ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４６】
実施例５０の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、９３．９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４７】
実施例５７の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、６１．２ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４８】
実施例５９の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞に基づくアッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、１７２．５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３４９】
参照文献
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【０３５０】
本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲に入るあらゆる改変に対して権利が保有されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2019521111.tif 000067
2019521111.tif 000068
2019521111.tif 000069
2019521111.tif 000070
2019521111.tif 000071