【手続補正書】
【提出日】令和3年11月25日(2021.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｓｉＲＮＡであって、センス鎖と、アンチセンス鎖とを含み、前記ｓｉＲＮＡの各ヌクレオチドがそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、
前記センス鎖はヌクレオチド配列Ｉを含み、アンチセンス鎖はヌクレオチド配列ＩＩを含み、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとが、逆相補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列Ｉは、５’−ＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＣＵＺＡ−３’（配列番号３）のヌクレオチド配列を含み、前記ヌクレオチド配列ＩＩは、５’−Ｚ’ＢＡＧＵＵＣＵＵＧＧＵＧＣＵＣＵＵＧＧ−３’（配列番号４）のヌクレオチド配列を含み、
ＺＡはＡ、Ｕ、Ｇ又はＣから選択され、
Ｚ’Ｂはアンチセンス鎖の５’末端の最初のヌクレオチドであって、ＺＡと相補的であり、且つ、前記センス鎖とアンチセンス鎖とは、長さが同じか又は異なり、前記センス鎖の長さが１９〜２３ヌクレオチドであり、アンチセンス鎖の長さが２０〜２６ヌクレオチドである、ｓｉＲＮＡ。
【請求項２】
前記ヌクレオチド配列Ｉがヌクレオチド配列ＩＩＩをさらに含み、前記ヌクレオチド配列ＩＩがヌクレオチド配列ＩＶをさらに含み、ヌクレオチド配列ＩＩＩとヌクレオチド配列ＩＶの長さがそれぞれ独立して１〜４ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩが配列番号３のヌクレオチド配列の５’末端に結合され、ヌクレオチド配列ＩＶが配列番号４のヌクレオチド配列の３’末端に結合され、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩと前記ヌクレオチド配列ＩＶは、長さが等しく、逆相補的である、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項３】
前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも１ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基がＧである、
或いは、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも２ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基配列がＡＧである、
或いは、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも３ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基配列がＡＡＧである、
或いは、前記ヌクレオチド配列ＩＩＩとＩＶは、長さがいずれも４ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列ＩＩＩの塩基配列がＣＡＡＧである、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項４】
前記ヌクレオチド配列ＩＩがヌクレオチド配列Ｖをさらに含み、ヌクレオチド配列Ｖは、長さが１〜３ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖の３’末端に結合され、アンチセンス鎖の３’オーバーハング末端を構成する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項５】
前記ヌクレオチド配列Ｖの長さが２ヌクレオチドであり、かつ
前記ヌクレオチド配列Ｖが、連続した２個のチミンデオキシリボヌクレオチド又は連続した２個のウラシルリボヌクレオチドである、又は、前記ヌクレオチド配列Ｖが、標的ｍＲＮＡの対応する位置のヌクレオチドと相補的である、請求項４に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項６】
前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖が配列番号３に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号５に示されるヌクレオチド配列を含み、
５’−ＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＣＵＺＡ−３’（配列番号３）、
５’−Ｚ’ＢＡＧＵＵＣＵＵＧＧＵＧＣＵＣＵＵＧＧＣＵ−３’（配列番号５）、
或いは、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖が配列番号６に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号７に示されるヌクレオチド配列を含み、
５’−ＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＣＵＺＡ−３’（配列番号６）、
５’−Ｚ’ＢＡＧＵＵＣＵＵＧＧＵＧＣＵＣＵＵＧＧＣＵＵＧ−３’（配列番号７）、
ただし、前記Ｚ’Ｂはアンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであり、ＺＡはＡ、Ｕ、Ｇ又はＣから選択され、Ｚ’ＢはＺＡと相補的なヌクレオチドである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項７】
センス鎖：５’−ＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＣＵＡ−３’（配列番号８）及びアンチセンス鎖：５’−ＵＡＧＵＵＣＵＵＧＧＵＧＣＵＣＵＵＧＧＣＵ−３’（配列番号９）を有するｓｉＡＮ１、又は
センス鎖：５’−ＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＣＵＡ−３’（配列番号１０）及びアンチセンス鎖：５’−ＵＡＧＵＵＣＵＵＧＧＵＧＣＵＣＵＵＧＧＣＵＵＧ−３’
（配列番号１１）を有するｓｉＡＮ２である、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項８】
前記センス鎖と前記アンチセンス鎖における各ヌクレオチドが、独立してフルオロ修飾ヌクレオチド又は非フルオロ修飾ヌクレオチドであり、
前記フルオロ修飾ヌクレオチドが配列番号３のヌクレオチド配列及び配列番号４のヌクレオチド配列に位置し、
５’末端から３’末端に向かって、前記配列番号３のヌクレオチド配列の第７、８、９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、かつ
５’末端から３’末端に向かって、前記配列番号４のヌクレオチド配列の第２、６、１４、１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項９】
各非フルオロ修飾ヌクレオチドが、いずれもメトキシ修飾ヌクレオチドであり、前記メトキシ修飾ヌクレオチドが、リボース基の２’−ヒドロキシ基がメトキシで置換されたヌクレオチドを指す、請求項８に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１０】
５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖における配列番号３のヌクレオチド配列の第５、７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の残りの位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖における配列番号４のヌクレオチド配列の第２、６、８、９、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の残りの位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、或いは、
５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖における配列番号３のヌクレオチド配列の第５、７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の残りの位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖における配列番号４のヌクレオチド配列の第２、６、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の残りの位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、
或いは、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖における配列番号３のヌクレオチド配列の第７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の残りの位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖における配列番号４のヌクレオチド配列の第２、６、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の残りの位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、請求項９に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１１】
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＡＮ１−Ｍ１、ｓｉＡＮ２−Ｍ１、ｓｉＡＮ１−Ｍ２、ｓｉＡＮ２−Ｍ２、ｓｉＡＮ１−Ｍ３、またはｓｉＡＮ２−Ｍ３のいずれか１つであり、
ｓｉＡＮ１−Ｍ１：
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍ−３’（配列番号１３）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ１：
センス鎖：５’−ＡｍＧｍＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１４）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍＵｍＧｍ−３’（配列番号１５）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ２：
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍ−３’（配列番号１６）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ２：
センス鎖：５’−ＡｍＧｍＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１４）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍＵｍＧｍ−３’（配列番号１７）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ３：
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１８）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍ−３’（配列番号１６）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ３：
センス鎖：５’−ＡｍＧｍＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１９）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍＵｍＧｍ−３’（配列番号１７）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基配列を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表す、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１２】
前記ｓｉＲＮＡにおいて、少なくとも１つのリン酸エステル基がチオリン酸エステル基であり、該チオリン酸エステル基が、
前記センス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、及び
前記アンチセンス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間からなる群より選ばれる少なくとも１つに結合されて存在する請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１３】
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＡＮ１−Ｍ１Ｓ、ｓｉＡＮ２−Ｍ１Ｓ、ｓｉＡＮ１−Ｍ２Ｓ、ｓｉＡＮ２−Ｍ２Ｓ、ｓｉＡＮ１−Ｍ３Ｓ、またはｓｉＡＮ２−Ｍ３Ｓのいずれか１つであり、
ｓｉＡＮ１−Ｍ１Ｓ：
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２０）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍｓＣｍｓＵｍ−３’（配列番号２１）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ１Ｓ：
センス鎖：５’−ＡｍｓＧｍｓＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２２）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍｓＵｍｓＧｍ−３’（配列番号２３）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ２Ｓ：
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２０）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍｓＣｍｓＵｍ−３’（配列番号２４）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ２Ｓ：
センス鎖：５’−ＡｍｓＧｍｓＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２２）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍｓＵｍｓＧｍ−３’（配列番号２５）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ３Ｓ：
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２６）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍｓＣｍｓＵｍ−３’（配列番号２４）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ３Ｓ：
センス鎖：５’−ＡｍｓＧｍｓＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２７）、
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍｓＵｍｓＧｍ−３’（配列番号２５）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基配列を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｓは、当該文字の左右２ヌクレオチド間がチオリン酸エステル基により結合されていることを表す、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１４】
前記アンチセンス鎖の５’末端のヌクレオチドが、５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドである、又は、
前記５’−リン酸ヌクレオチドが、式（２）に示される構造を有するヌクレオチドであり、前記５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドが、式（３）〜式（６）のいずれか１つに示す構造のヌクレオチドから選択され、
【化１】
2021503940.tif 000001
ただし、ＲはＨ、ＯＨ、メトキシ基又はフッ素から選択され、ＢａｓｅはＡ、Ｕ、Ｃ、Ｇ又はＴから選択される塩基を表す、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１５】
前記ｓｉＲＮＡがｓｉＡＮ１−Ｍ１Ｐ１、ｓｉＡＮ２−Ｍ１Ｐ１、ｓｉＡＮ１−Ｍ２Ｐ１、ｓｉＡＮ２−Ｍ２Ｐ１、ｓｉＡＮ１−Ｍ３Ｐ１、ｓｉＡＮ２−Ｍ３Ｐ１、ｓｉＡＮ１−Ｍ１ＳＰ１、ｓｉＡＮ２−Ｍ１ＳＰ１、ｓｉＡＮ１−Ｍ２ＳＰ１、ｓｉＡＮ２−Ｍ２ＳＰ１、ｓｉＡＮ１−Ｍ３ＳＰ１、またはｓｉＡＮ２−Ｍ３ＳＰ１のいずれか１つであり、
ｓｉＡＮ１−Ｍ１Ｐ１：
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍ−３’（配列番号２８）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ１Ｐ１：
センス鎖：５’−ＡｍＧｍＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１４）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍＵｍＧｍ−３’（配列番号２９）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ２Ｐ１：
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１２）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍ−３’（配列番号３０）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ２Ｐ１：
センス鎖：５’−ＡｍＧｍＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１４）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍＵｍＧｍ−３’（配列番号３１）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ３Ｐ１：
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１８）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍ−３’（配列番号３０）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ３Ｐ１：
センス鎖：５’−ＡｍＧｍＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号１９）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＡｆＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍＵｍＧｍ−３’（配列番号３１）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ１ＳＰ１：
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２０）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍｓＣｍｓＵｍ−３’（配列番号３２）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ１ＳＰ１：
センス鎖：５’−ＡｍｓＧｍｓＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２２）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｆＧｆＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍｓＵｍｓＧｍ−３’（配列番号３３）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ２ＳＰ１：
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２０）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍｓＣｍｓＵｍ−３’（配列番号３４）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ２ＳＰ１：
センス鎖：５’−ＡｍｓＧｍｓＣｍＣｍＡｍＡｍＧｆＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２２）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍｓＵｍｓＧｍ−３’（配列番号３５）、
ｓｉＡＮ１−Ｍ３ＳＰ１：
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２６）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍｓＣｍｓＵｍ−３’（配列番号３４）、
ｓｉＡＮ２−Ｍ３ＳＰ１：
センス鎖：５’−ＡｍｓＧｍｓＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＧｆＣｆＡｆＣｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍＣｍＵｍＡｍ−３’（配列番号２７）、
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＡｆｓＧｍＵｍＵｍＣｆＵｍＵｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵｆＣｍＵｆＵｍＧｍＧｍＣｍＵｍｓＵｍｓＧｍ−３’（配列番号３５）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基配列を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｓは、当該文字の左右２ヌクレオチド間がチオリン酸エステル基により結合されていることを表し、Ｐ１は、当該文字の右側に隣接する１つのヌクレオチドが５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドであることを表す、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１６】
請求項１に記載のｓｉＲＮＡ及び薬学的に許容可能な担体を含み、前記ｓｉＲＮＡと前記薬学的に許容可能な担体との重量比が１：（１〜５００）である、薬物組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載のｓｉＲＮＡ及び当該ｓｉＲＮＡに複合して結合される複合基を含む、ｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１８】
式（３０８）に示される構造を有する、請求項１７に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
【化２】
2021503940.tif 000002
式中、
ｎ１は、１〜３から選択される整数であり、ｎ３は、０〜４から選択される整数であり、
ｍ１、ｍ２及びｍ３は独立して、２〜１０から選択される整数であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈであり、又はＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基及びＣ１−Ｃ１０アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ３は式Ａ５９に示される構造の基であり、
【化３】
2021503940.tif 000003
式中、Ｅ１はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ２であり、ＮｕはｓｉＲＮＡであり、
Ｒ２は、長さ１〜２０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ=Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
各Ｌ１は、長さ１〜７０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ=Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
2021503940.tif 000004
は、基が分子の残りの部分に結合される部位を表し、
Ｍ１は標的基を表す。
【請求項１９】
各Ｌ１が、式Ａ１〜Ａ２６の基から独立して選択される１又は複数の結合の組合せである、請求項１８に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
【化４】
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式中、ｊ１は１〜２０の整数であり、ｊ２は１〜２０の整数であり、
Ｒ’はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であり、
Ｒａは、式Ａ２７〜Ａ４５の基又はその任意の組合せからなる群から選択され、
【化５】
2021503940.tif 000006
2021503940.tif 000007
ＲｂはＣ１−Ｃ１０のアルキル基である。
【請求項２０】
Ｌ１は、Ａ１、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３から選択される１以上の結合の組合せである、又は、
Ｌ１は、Ａ１、Ａ４、Ａ８、Ａ１０及びＡ１１から選択される少なくとも２つの結合の組合せである、請求項１９に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２１】
Ｌ１の長さが３〜２５個又は４〜１５個の原子である、請求項１８に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２２】
ｍ１、ｍ２及びｍ３がそれぞれ独立して２〜５の整数である、又は、
ｍ１＝ｍ２＝ｍ３である、請求項１８に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２３】
各前記標的基が独立して哺乳動物の肝細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）と親和性のあるリガンドである、又は、
各前記標的基が、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−トリフルオロアセチルガラクトサミン、Ｎ−プロピオニルガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブチリルガラクトサミン、Ｎ−イソブチリルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコリル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリス−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースから独立して選択される１つである、請求項１７に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２４】
Ｒ２には、窒素含有骨格中のＮに結合される部位及びＲ３におけるＰに結合される部位がともに含まれ、Ｒ２上の前記窒素含有骨格中のＮに結合される部位がＮとアミド結合を形成し、前記Ｒ３におけるＰに結合される部位がＰとリン酸エステル結合を形成する、又は、
Ｒ２がＢ５、Ｂ６、Ｂ５’又はＢ６’から選択され、
【化６】
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式中、
2021503940.tif 000009
は、基が共有結合的に結合する部位を表し、ｑ２は１〜１０の整数である、請求項１８に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２５】
式（４０３）、（４０４）、（４０５）、（４０６）、（４０７）、（４０８）、（４０９）、（４１０）、（４１１）、（４１２）、（４１３）、（４１４）、（４１５）、
（４１６）、（４１７）、（４１８）、（４１９）、（４２０）、（４２１）又は（４２２）に示される構造を有する、請求項１７に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【化７】
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【請求項２６】
式Ａ５９におけるＰが前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される、請求項１８に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２７】
脂質異常の治療及び／又は予防のために用いられる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡを含有する組成物、請求項１６に記載の薬物組成物又は請求項１７〜２６のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体を含有する組成物。
【請求項２８】
肝細胞におけるＡＮＧＰＴＬ３遺伝子の発現の抑制のために用いられる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡを含有する組成物、請求項１６に記載の薬物組成物又は請求項１７〜２６のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体を含有する組成物。
【請求項２９】
前記脂質異常が高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又はアテローム性動脈硬化である、請求項２７に記載の組成物。