(57)【要約】  本発明は、下式の化合物：  【化１】2019520385.tif 000123（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義されるものである）に関する。本発明は、線維性疾患にともなう病態を治療するための式Ｉの化合物の使用にも関する。【選択図】【図１】
2019520385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019520385.tif 000118
［式中、
ｎは、０〜４の整数であり、
各Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール、および−ＯＲａからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒａは、水素、アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される、または、
２個の隣り合うＲ１は、それらが結合される炭素原子とともにヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、
（ａ）式：
【化２】
2019520385.tif 000119
の部分、
（ｂ）式：
【化３】
2019520385.tif 000120
の部分、
（ｃ）置換されてもよいアリール、および
（ｄ）置換されてもよいヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
式中、
ｍは、１または２であり、
Ｘ１は、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲｂＳＯ２Ｒ６、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、または−ＮＲｂＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲｃまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
ＲｂおよびＲｃのそれぞれは、独立して水素またはアルキルであり、かつ
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒｄ）２、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクリルである］であって、
ただし、
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン）、
１，１−ジエチル−３−（２−（インドリン−１−イル）エチル）尿素、
（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン）、
４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）モルホリン、
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）インドリン、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）モルホリン−４−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−スルホンアミド、
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（モルホリノスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、
４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−スルホンアミド、
１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（モルホリノスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
２−（シクロヘプチルアミノ）−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オン、または
３−（シクロヘプチルアミノ）−１−（インドリン−１−イル）プロパン−１−オンではない、化合物。
【請求項２】
式：
【化４】
2019520385.tif 000121
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、置換されてもよいアリールであり、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＲｂＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、水素またはアルキルであり、かつ
Ｒ６は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロシクリルである］の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、アルキルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、かつ
Ｒ６は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは、１であり、
Ｒ１は、３−メトキシフェニルであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は、エチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは、０であり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにＲ７で置換されたピペラジン環を形成し、Ｒ７は、アルキル−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、
Ｒ１２は、置換されてもよいアリールであり、かつ
Ｒ６は、フェニルまたはピロリジニルであり、フェニルは、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニル、シアノ、−４−メトキシフェニルの１つ以上で置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ３’は、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、メチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ３’は、メチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2019520385.tif 000122
［式中、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、かつ
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、ピロリジニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、アルキルであり、かつ
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルである］の請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、エチルであり、かつ
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、かつ
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、ピロリジニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、メチルであり、
Ｒ６は、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は、−ＯＭｅ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−スルホンアミド
１，１−ジエチル−３−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）尿素
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピロリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−４−（インドリン−１−イル）−フェニル−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１−（２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
線維性疾患にともなう病態を治療するための方法であって、線維性疾患にともなう前記病態を治療するために、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下式の化合物：
【化１】
2019520385.tif 000003
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義されるものである）に関する。本発明は、線維性疾患にともなう病態を治療するための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
線維性疾患は、心臓、血管、腎臓、肝臓および肺を含む多くの臓器系を冒す。米国内の死亡の４５％が、さまざまな程度の線維症を特徴とする疾患に起因すると推定されている。この憂慮すべき統計は、多くの場合で臓器不全の原因が進行性の線維症であるにもかかわらず、「死因」がしばしば末期の臓器不全であることから、過小評価されている。
【０００３】
最も重篤かつ致死的な線維性肺疾患は、進行性の瘢痕組織の形成および不可逆的な肺実質の破壊を特徴とする特発性肺線維症（ＩＰＦ）であり、ガス交換の異常および最終的には呼吸不全を引き起こす。ＩＰＦは、高齢者人口に偏って影響し診断時の平均年齢が６６歳であることから、広く加齢の疾患としてみなされている。ＩＰＦは罹患率および死亡率が高く、生存率の中央値は３年未満である。更に、ＩＰＦ患者の生存率は、年齢とともに顕著に低下する。
【０００４】
２種類の薬剤が近年、ＩＰＦに対するＦＤＡの承認を得ているが、ＩＰＦ患者のクオリティ・オブ・ライフまたは生存率を明らかに改善することが示された薬剤治療は存在しない。現在の薬剤は、肺機能の低下の進行をある程度遅らせるだけである。線維症を「逆転」させることが可能な治療法は存在しない。
【０００５】
したがって、患者体験および転帰を改善するためのＩＰＤおよび他の線維性疾患に対するより効果的な治療に対する明確なニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明のいくつかの態様は、活性酸素種（ＲＯＳ）生成酵素であるＮＡＤＰＨオキシダーゼ（Ｎｏｘ４）が、筋線維芽細胞の機能の重要な調節因子であるという本発明者らによる発見、および肺線維症の動物モデルにおけるその役割の検証に基づく。Ｎｏｘ４の発現は、ＩＰＦを有する患者の肺においておよびＩＰＦ肺線維芽細胞において上昇している。
【０００７】
本発明者らによるこの発見以来、Ｎｏｘ４は腎臓、肝臓、皮膚、および心臓を含むさまざまな線維性疾患との関連が示されている。より最近、本発明者らは、難治性肺線維症の新たな加齢動物モデルを開発した。このモデルは、ＩＰＦの難治性の性質をより正確に再現しかつより臨床的に関連性のある有効性試験プロトコールを提供し、これにより確立された線維症の逆転を評価できる。このモデルを用い、本発明者らは、加齢に関連して、肺傷害が、線維症の解消を妨げる、老化およびアポトーシス抵抗性の筋線維芽細胞表現型の獲得をもたらすことを証明した。何らの理論によっても束縛されずに言うならば、この筋線維芽細胞表現型は、Ｎｏｘ４の持続的な活性化にともなう酸化還元の不均衡によって媒介されると考えられる。更に、Ｎｏｘ４の遺伝子／薬学的なターゲティングは、加齢にともなう難治性線維症の逆転および生存率の上昇をもたらした。
現在のところ、臨床的に使用可能な選択的Ｎｏｘ４阻害剤は存在しない。本発明の１つの特定の態様は、高度に選択的なＮｏｘ４阻害化合物を提供する。本発明の別の態様は、線維性疾患にともなう病態を有する対象を治療するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】（Ａ）Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにより評価した、Ｎｏｘ４を過剰発現するように安定にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞における化合物によるＨ２Ｏ２阻害、および（Ｂ）Ｎｏｘ４を過剰発現するように安定にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞におけるＵＡＮｏｘ０４８について評価したＩＣ５０を示すグラフである。
【図２】ＵＡＮｏｘ０４８で処理した、Ｎｏｘ４を過剰発現するように安定にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞における、（Ａ）Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイ、（Ｂ）ＲＯＳ−Ｇｌｏアッセイ、および（Ｃ）細胞生存率によって評価したＨ２Ｏ２に対するＵＡＮｏｘ０４８のスカベンジャー活性を示すグラフである。
【図３】（Ａ）Ａｍｐｌｅｘ  ＲｅｄアッセイによるＮｏｘ１選択性、（Ｂ）Ａｍｐｌｅｘ  ＲｅｄアッセイによるＮｏｘ２選択性、および（Ｃ）Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイによるキサンチンオキシダーゼ選択性について評価したＵＡＮｏｘ０４８を示すグラフである。
【図４】ＵＡＮｏｘ０３４、ＵＡＮｏｘ００８、ＵＡＮｏｘ０１９およびＵＡＮｏｘ０４８で処理したヒト肺線維芽細胞（ＩＭＲ９０細胞）のＡｍｐｌｅｘ  ＲｅｄアッセイによるＨ２Ｏ２阻害を示すグラフである。
【図５】ＵＡＮｏｘ０４８で処理したヒト肺線維芽細胞（ＩＭＲ９０細胞）におけるＳＭＡのウェスタンイムノブロッティング（Ａ）および濃度測定分析（Ｂ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
用語の定義
本明細書で使用するところの「置換されてもよい」なる用語は、１以上の置換基があってもなくてもよいことを意味する。更に、当業者には周知であるように、「置換基」なる用語は、水素以外の基を指す。例えば、「置換されてもよい」なる用語は、参照される化学構造が、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、−フェニル−ＯＭｅ、−フェニル−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル−フルオロフェニル、ピリジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｏ−ピリジル−ＣＦ３、ハロアルキル−置換−Ｏ−ピリジル、ピリミジニル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２−ピペリジニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−フルオロフェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＥｔ２および−ＳＭｅからなるリストから選択される少なくとも１つの置換基を有することを意味する。
【００１０】
「アルキル」は、１〜１２個、通常は１〜６個の炭素原子からなる飽和直鎖状の１価の炭化水素部分、又は３〜１２個、通常は３〜６個の炭素原子からなる飽和分枝鎖状の１価の炭化水素部分を指す。例示的なアルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。
【００１１】
「アルキレン」は、１〜１２個、通常は１〜６個の炭素原子からなる飽和直鎖状の２価の炭化水素部分、又は３〜１２個、通常は３〜６個の炭素原子からなる分枝鎖状飽和２価の炭化水素部分を指す。例示的なアルキレン基としては、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなどが挙げられる。
【００１２】
「アリール」は、１個以上の置換基で置換されてもよい６〜１５個の環原子からなる１価の単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素部分を指す。置換される場合、アリール基は、通常、環構造内で１、２、または３個の置換基により置換される。アリール基中に２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は独立して選択される。置換される場合、アリール基の一般的な置換基としては、これらに限定されないが、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されてもよいフェニル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されてもよいアリールが挙げられる。より詳細には、アリールなる用語は、これらに限定されるではないが、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい１−ナフチル、および置換されてもよい２−ナフチルなどを含む。
【００１３】
「アラルキル」は、式−Ｒａ１Ｒａ２の部分（式中、Ｒａ１はアルキレン基であり、Ｒａ２は、本明細書で定義される置換されてもよいアリール基である）を指す。例示的なアラルキル基としては、これらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、 ３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが挙げられる。
【００１４】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素からなる非芳香族性の１価の単環式または二環式の炭化水素部分を指す。シクロアルキルは、１個以上の置換基で置換されてもよい。置換される場合、シクロアルキルは、通常、環構造内に１、２、または３個の置換基を有し、各置換基は独立して選択される。シクロアルキルは、環構造内に１つ以上の非芳香族性不飽和二重結合を有してもよい。しかしながら、「飽和」なる用語が接頭辞として用いられる場合、シクロアルキル環構造内に多重（例えば二重または三重）結合は存在しない。シクロアルキルの適当な置換基としては、これらに限定されないが、アリール基について上に列記した例示的な置換基が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｂ１Ｒｂ２の部分（式中、Ｒｂ１はアルキレン基であり、Ｒｂ２は、本明細書で定義される置換されてもよいシクロアルキル基である）を指す。例示的なシクロアルキルアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどが挙げられる。
【００１５】
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハライド」なる用語は本明細書で互換可能に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００１６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が同じかまたは異なるハロ原子で置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル基を指す。「ハロアルキル」なる用語は、すべてのアルキル水素原子がハロゲン原子で置き換えられたパーハロゲン化アルキル基も含む。例示的なハロアルキル基としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などが挙げられる。
【００１７】
「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである５〜１２個の環原子からなる１価の単環式または二環式芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環は、１個以上の置換基で置換されてもよい。置換される場合、通常、ヘテロアリールは、それぞれが独立して選択される１、２、または３個の置換基を有する。ヘテロアリールの例示的な置換基としては、アリール基について上に列記したものが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン、ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イルなどが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」なる用語は本明細書で互換可能に用いられ、１または２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１または２個のＣ原子がカルボニル基であってもよい、３〜８個の環原子からなる非芳香族性単環式部分を指す。ヘテロシクリル環は、１個以上の置換基で独立して置換されてもよい。置換される場合、ヘテロシクロアルキルは通常、それぞれが独立して選択される１、２、または３個の置換基を有する。ヘテロシクロアルキルは、環構造内に１つ以上の非芳香族性二重結合を有してもよい。しかしながら、「飽和」なる用語が接頭辞として用いられる場合、ヘテロシクロアルキル環構造内に多重（例えば二重または三重）結合は存在しない。ヘテロシクロアルキルの適当な置換基としては、これらに限定されないが、アリール基について上に列記した例示的な置換基が挙げられる。
「脱離基」は、合成有機化学において従来よりこの語に関連付けられた意味を有する。すなわち、求核剤によって置き換えられうる原子又は基であり、ハロ（クロロ、ブロモ、およびヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノなどである。
【００１９】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全、無毒性でありかつ生物学的にも他の意味でも有害でない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤を指し、獣医学的使用およびヒトの医薬としての使用に許容される賦形剤を含む。
【００２０】
ある化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンソイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ酸エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される、酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する際に形成される塩を含む。
【００２１】
「プロドラッグ」（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）および「プロドラッグ」（ｐｒｏｄｒｕｇ）なる用語は本明細書で互換可能に用いられ、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される際にインビボで式Ｉの活性親薬剤を放出する任意の化合物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する１つ以上の官能基を、その修飾がインビボで切断されて親化合物を放出できるような形で修飾することによって調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されることでそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生成できる任意の基に結合される、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられる。
【００２２】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合されると、その反応性を遮断、低減または防止する、アルキル基以外の部分を指す。保護基の例は、いずれも本明細書にその全容を参照により援用する、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびＨａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見ることができる。代表的なヒドロキシ保護基としては、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。
【００２３】
「対応する保護基」は、保護基が結合されるヘテロ原子（すなわちＮ、Ｏ、ＰまたはＳ）に対応する適当な保護基を意味する。
【００２４】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与される際に、疾患に対するそのような治療を行うために充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて異なる。
【００２５】
疾患を「治療すること」または「治療」は、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されるかまたはその素因を有する可能性があるが、疾患をまだ発症していないまたはその症状を呈していない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を阻止または低減すること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の軽減をもたらすこと、を含む。
【００２６】
本明細書で使用する「治療する」、「接触させる」または「反応させる」なる用語は、化学反応について言う場合、２種類以上の試薬を適当な条件下で添加するまたは混合して指定のかつ／または所望の生成物を生成することを意味する。指定のかつ／または所望の生成物を生成する反応は、最初に加えられる２種類の試薬の組み合わせから必ずしも直接生じるとはかぎらない（すなわち、最終的に指定のかつ／または所望の生成物の生成をもたらす、混合物中で生成される１種類以上の中間体が存在する場合もある）点は認識されよう。
【００２７】
本明細書で使用する「上記で定義されるもの」および「本明細書で定義されるもの」なる用語は、変量について言う場合、その変量の広義の定義ならびに存在する場合にはより狭い定義のいずれかおよびすべてを参照により包含する。
【００２８】
本発明の化合物
本発明の一態様は、下式の化合物：
【化２】
2019520385.tif 000004
［式中、
ｎは、０〜４の整数であり、
各Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール、および−ＯＲａからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒａは、水素、アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される、または、
２個の隣り合うＲ１が、それらが結合される炭素原子とともにヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２が、
（ａ）式：
【化３】
2019520385.tif 000005
の部分、
（ｂ）式：
【化４】
2019520385.tif 000006
の部分、
（ｃ）置換されてもよいアリール、および
（ｄ）置換されてもよいヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
式中、
ｍは、１または２であり、
Ｘ１は、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲｂＳＯ２Ｒ６、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、または−ＮＲｂＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲｃまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
ＲｂおよびＲｃのそれぞれは、独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒｄ）２、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクリルである］であって、
ただし、
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン）、
１，１−ジエチル−３−（２−（インドリン−１−イル）エチル）尿素、
（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン）、
４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）モルホリン、
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）インドリン、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）モルホリン−４−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−スルホンアミド、
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（モルホリノスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、
４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−スルホンアミド、
１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（モルホリノスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
２−（シクロヘプチルアミノ）−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オン、または
３−（シクロヘプチルアミノ）−１−（インドリン−１−イル）プロパン−１−オンではない、化合物を提供する。
【００２９】
本発明の一態様は、下式の化合物：
【化５】
2019520385.tif 000007
［式中、
ｎは、０〜４の整数であり、
各Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール、および−ＯＲａからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒａは、水素、アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される、
または２個の隣り合うＲ１が、それらが結合される炭素原子とともにヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２が、
（ａ）式：
【化６】
2019520385.tif 000008
の部分、
（ｂ）式：
【化７】
2019520385.tif 000009
の部分、
（ｃ）置換されてもよいアリール、または
（ｄ）置換されてもよいヘテロシクロアルキル
であり、
式中、
ｍは、１または２であり、
Ｘ１は、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲｂＳＯ２Ｒ６、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、または−ＮＲｂＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲｃ、またはＳであり、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、一般的にＲ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
ＲｂおよびＲｃのそれぞれは、独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ６は、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールである］を提供する。
【００３０】
式Ｉの化合物において、Ｒ２が式：
【化８−１】
2019520385.tif 000010
の部分であり、かつｍが１であり、かつＲ３が−ＣＨ３であり、かつＸ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５はいずれもエチルではない。
【００３１】
一実施形態では、ｍは１である。更に別の一実施形態では、ｍは２である。
【００３２】
更に別の実施形態では、Ｒ２は式：
【化８−２】
2019520385.tif 000011
の部分であり、式中、ｍ、Ｘ１およびＲ３は本明細書で定義されるものである。
【００３３】
更に他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択される。更に他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに式：
【化９】
2019520385.tif 000012
のヘテロシクロアルキルを形成し、
式中、
Ｘ３は、Ｏまたは−ＮＲ７であり、
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアリール、または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、
式中、
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、アルキルから独立して選択される、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
【００３４】
これらの実施形態では、場合によりＸ３は、−ＮＲ７であり、ここでＲ７は本明細書で定義される。いくつかの特定の場合では、Ｒ７は、メチル、エチル、置換されてもよいピラミジン−２−イル、置換されてもよいモルホリン−４−イルまたは置換されてもよいピペリジン−１−イルである。
【００３５】
更に他の実施形態では、Ｘ２はＯである。
【００３６】
他の実施形態では、Ｒ２は、置換されてもよいアリールである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲｂＳＯ２Ｒ６、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、または−ＮＲｂＣＯＮＲ４Ｒ５（ここでＲｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義されるものである）で置換されてもよいフェニルである。
【００３７】
更に他の実施形態では、Ｒ２は、置換されてもよいヘテロシクロアルキルである。いくつかの場合では、Ｒ２は、置換されてもよいピペリジン−３−イルである。更なる他の場合では、ピペリジン-3-イルは、アルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリールアルキルで置換されてもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【００３９】
更に他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換されてもよいフェニル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいピリジニル、もしくは置換されてもよいピリミジニルである、または、互いに隣り合った２個のＲ１基がそれらが結合される炭素原子とともにヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ１の具体例のいくつかとして、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択されるものが挙げられる。更に他の例では、ｎが２であり、互いに隣り合った２個のＲ１基がともに式−Ｏ［ＣＨ２］ｋＯ−（式中、ｋは１または２である）の部分を形成する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、置換されてもよいアリールであり、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＲｂＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、水素またはアルキルであり、
Ｒ６は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、アルキルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、
Ｒ６は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、エチルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、
Ｒ６は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、３−メトキシフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、エチルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、
ｎは、０であり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにＲ７で置換されたピペラジン環を形成し、式中、Ｒ７は、アルキル−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、
Ｒ１２は、置換されてもよいアリールであり、
Ｒ６は、フェニルまたはピロリジニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニル、シアノ、−４−メトキシフェニルの１つ以上で置換される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００４８】
本発明の代表的な化合物のいくつかを、下記表１〜４に示す。
【００４９】
【表１】
2019520385.tif 000013
2019520385.tif 000014
2019520385.tif 000015
2019520385.tif 000016
2019520385.tif 000017
【００５０】
【表２】
2019520385.tif 000018
【００５１】
【表３】
2019520385.tif 000019
【００５２】
【表４】
2019520385.tif 000020
2019520385.tif 000021
【００５３】
【表５】
2019520385.tif 000022
【００５４】
【表６】
2019520385.tif 000023
2019520385.tif 000024
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【表７】
2019520385.tif 000025
2019520385.tif 000026
2019520385.tif 000027
2019520385.tif 000028
2019520385.tif 000029
2019520385.tif 000030
2019520385.tif 000031
2019520385.tif 000032
である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明は式：
【化１０】
2019520385.tif 000033
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、置換されてもよいアリールであり、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＲｂＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、水素またはアルキルであり、かつ
Ｒ６は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルである］を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、アルキルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、かつ
Ｒ６は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである、化合物である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、エチルである、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、かつ
Ｒ６は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである、化合物である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、３−メトキシフェニルであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は、エチルである、化合物である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、
ｎは、０であり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにＲ７で置換されたピペラジン環を形成し、式中、Ｒ７は、アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、
Ｒ１２は、置換されてもよいアリールであり、
Ｒ６は、フェニルまたはピロリジニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニル、シアノ、−４−メトキシフェニルの１つ以上で置換される、化合物である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ３およびＲ３’は水素である、化合物である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ３は水素でありかつＲ３’はメチルである、化合物である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ３およびＲ３’はメチルである、化合物である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化１１】
2019520385.tif 000034
［式中、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、ピロリジニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、アルキルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
ａ）Ｒ６が−Ｏ−アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｂ）Ｒ６が１個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｃ）Ｒ６が２個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、水素である、またはＲ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｄ）Ｘ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、アルキルであり、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルである］である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、かつ
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、ピロリジニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、エチルであり、かつ
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
ａ）Ｒ６が−ＯＭｅで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｂ）Ｒ６が１個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｃ）Ｒ６が２個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、水素である、またはＲ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、かつ
ｄ）Ｘ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、エチルであり、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルである］である、化合物である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、かつ
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、かつ
Ｒ６は、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
ａ）Ｒ６が−Ｏ−アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｂ）Ｒ６が１個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、かつ
ｃ）Ｒ６が２個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、水素である、またはＲ３およびＲ３’の両方は、メチルである、化合物である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、かつ
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｍｅ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
ａ）Ｒ６が−ＯＭｅで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｂ）Ｒ６が１個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｃ）Ｒ６が２個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、水素である、またはＲ３およびＲ３’の両方は、メチルである、化合物である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、かつ
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
ただし、
ａ）Ｒ６が−Ｏ−アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｂ）Ｒ６が１個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、かつ
ｃ）Ｒ６が２個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、水素である、またはＲ３およびＲ３’の両方は、メチルである、化合物である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、かつ
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルである、化合物である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６は、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
ａ）Ｒ６が−Ｏ−アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｂ）Ｒ６が１個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、かつ
ｃ）Ｒ６が２個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、水素である、またはＲ３およびＲ３’の両方は、メチルである、化合物である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｍｅ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
ａ）Ｒ６が−ＯＭｅで置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｂ）Ｒ６が１個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルであり、
ｃ）Ｒ６が２個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、水素である、またはＲ３およびＲ３’の両方はメチルである、化合物である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６は、ピロリジニルであり、かつ
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、アルキルであり、
ただし、
ａ）Ｒ４およびＲ５がアルキルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルである、化合物である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６は、ピロリジニルであり、かつ
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、エチルであり、
ただし、
ａ）Ｒ４およびＲ５がエチルである場合、Ｒ３およびＲ３’の両方は、メチルである、化合物である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、かつ
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、ピロリジニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、かつ
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、ピロリジニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、かつ
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、水素またはメチルであり、
Ｘ１が−ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｘ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６は、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキルであり、かつ
Ｒ１２は、ハロゲンまたは−Ｏ−ハロアルキルで置換されたフェニルである、化合物である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は水素またはメチルであり、
ＮＲ４Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、Ｒ７で置換され、Ｒ７は、−ＳＯ２Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、式中、
Ｒ８およびＲ９は、エチルであり、かつ
Ｒ１２は、フルオロまたは−Ｏ−ＣＦ３で置換されたフェニルである、化合物である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３は、水素であり、かつＲ３’は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、メチルであり、
Ｒ６は、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルである、化合物である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ３’は、メチルであり、
Ｒ６は、−ＯＭｅ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、−Ｏ−フェニルまたはシアノの１つ以上で置換されたフェニルである、化合物である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、化合物は、
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−スルホンアミド
１，１−ジエチル−３−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）尿素
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピロリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−４−（インドリン−１−イル）−フェニル−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１−（２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、化合物は、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）−プロパン−１−アミン
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、化合物は、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、化合物は、
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、化合物は、
１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００８９】
本発明の化合物上の異なる置換基は、出発化合物中に存在してよく、周知の置換の方法もしくは変換反応により中間体のいずれか１つに付加されまたは最終生成物の生成後に付加されてよい点は理解されよう。置換基自体が反応性である場合、置換基はそれ自体、当該技術分野で周知の方法によって保護されてよい。広範な保護基が当該技術分野で周知であり、使用できる。可能な基の多くの例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８１に見られる。例えば、ニトロ基をニトロ化により付加でき、かつこのニトロ基を他の基に変換でき、例えば、還元によりアミノ基に、およびこのアミノ基のジアゾ化およびこのジアゾ基のハロゲンでの置換によりハロゲンに変換できる。アシル基は、フリーデル・クラフツアシル化により付加できる。このアシル基を次いで、ウォルフ・キシュナー還元およびクレメンソン還元を含む、さまざまな方法により対応するアルキル基に変換できる。アミノ基はアルキル化されてモノおよびジアルキルアミノ基を形成でき、メルカプトおよびヒドロキシ基はアルキル化されて対応するエーテルを形成できる。第一級アルコールは当該技術分野で周知の酸化剤により酸化されてカルボン酸またはアルデヒドを形成でき、第二級アルコールは酸化されてケトンを形成できる。したがって、置換または変換反応を用いて、単離生成物を含む、出発物質、中間体、または最終生成物の分子にわたりさまざまな置換基を与えることができる。
【００９０】
なお更に、本明細書に記載される異なる可変基の組み合わせは他の実施形態をなす。これにより、さまざまな化合物が本発明の範囲内で実現される。
【００９１】
別の態様では、本発明は医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される化合物と薬学的に許容される担体とを含んでよい。
【００９２】
別の態様では、本発明の化合物は、Ｎｏｘ４の選択的阻害剤であり、したがって特に線維性疾患にともなう病態を治療するために治療的に使用できる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、線維性疾患にともなう病態を治療するための方法であって、線維性疾患にともなう病態を治療するために、かかる治療を要する対象に治療有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、線維性疾患にともなう病態は、腎臓、肝臓、皮膚、肺または心臓の線維性疾患を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、線維性疾患にともなう病態は、特発性肺線維症を含む。
【００９６】
本発明の化合物を患者に投与して所望の生理学的効果を達成できる。化合物は、選択された投与経路（すなわち、経口または非経口）に適合されるさまざまな形態で投与できる。これに関して非経口投与は以下の経路：静脈内；筋肉内；皮下；眼内；関節滑液嚢内；経皮、点眼、舌下および頬側を含む経上皮；点眼、皮膚、眼内、直腸ならびに吹送およびエアロゾールによる経鼻吸入を含む局所；腹腔内；ならびに直腸全身投与による投与を含む。いくつかの実施形態では、投与は、例えば経口吸入器の使用を介する、経口吸入によって行われる。
【００９７】
活性化合物は、例えば不活性希釈剤とともに、もしくは吸収可能な可食担体とともに経口投与されるか、またはハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤へと押し固められるか、または食事の食べ物とともに直接摂取されてよい。経口治療薬投与のために、活性化合物を賦形剤に取り込むことができ、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェーハなどの形態で用いることができる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含んでよい。組成物および製剤の割合（％）が異なりうることはいうまでもなく、都合に合わせて単位の重量の約１〜約１０％であってよい。かかる治療的において有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるような量である。本発明に基づく好ましい組成物または製剤は、経口単位剤形が約１〜約１０００ｍｇの活性化合物を含むように調製される。
【００９８】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下のもの：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはチェリー香料などの着香剤をさらに含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは上記の種類の材料に加えて、液体担体を含んでよい。各種の他の材料がコーティングとして、または用量単位の物理形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤をセラック、糖衣、またはその両方でコーティングできる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジフレーバーなどの色素および着香剤を含んでよい。言うまでもなく、いずれの単位剤形を調製するうえで使用されるいずれの材料も、医薬的に純粋であり、かつ使用される量で実質的に無毒性でなければならない。更に、活性化合物は徐放性製剤および配合物中に取り込まれてよい。
【００９９】
活性化合物は非経口投与されてもよい。遊離塩基または薬学的に許容される塩として活性化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合した水中で調製できる。分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中で、および油中で調製してもよい。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。
【０１００】
注射用途に適した医薬形態としては、滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、かかる形態は滅菌状態でなければならず、かつ容易に注射可能な程度の流動性を有しなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定であってよく、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、および植物油を含む分散媒の溶媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合に必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持できる。微生物の活動は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど、さまざまな抗細菌および抗真菌剤によって防止できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅らせる剤の注射組成物の持続的吸収、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン。
【０１０１】
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙した各種の他の成分とともに加えた後、滅菌濾過を行うことによって調製される。一般的に、分散液は、塩基性分散媒および上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に各種の滅菌有効成分を添加することによって調製される。滅菌注射液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライ法であり、予め滅菌濾過したその溶液から有効成分および任意の更なる所望の成分の粉末が得られる。
【０１０２】
本発明の治療化合物は、単独で、または上で述べたような薬学的に許容される担体とともに哺乳動物に投与でき、その割合は、化合物の溶解度および化学的性質、選択される投与経路ならびに標準的な薬務によって決められる。
【０１０３】
本発明の治療化合物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療するための１種類以上の薬剤、および／または酸化防止剤と組み合わせて投与できる。例えば、本発明の化合物は、ピルフェニドン、Ｎ−アセチルシステイン、３剤併用療法（すなわち、プレドニゾンおよびアザチオプリンと併用されるＮ−アセチルシステイン）、ニンテダニブまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与できる。
【０１０４】
医師は、予防または治療に最も適した本発明の治療剤の用量を決定し、用量は投与の形態および選択される特定の化合物によって異なり、また、治療される特定の患者によっても異なる。医師は一般的に、少ない用量で治療を開始し、その状況下で最適な効果が得られるまで漸増させていくことを望む。治療用量は一般的に、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約１００ｍｇ／日、または１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇであってよく、複数の異なる用量単位で投与できる。経口投与では、約２倍〜約４倍のオーダーのより高量の用量が必要とされる場合もある。
【０１０５】
本発明の更なる目的、効果、および新規な特徴は、限定を目的としない以下の本発明の実施例を検討することで当業者には明らかとなろう。実施例では、実施するために構成的に単純化された手順を現在形で説明し、実験室で行われた手順については過去形で記載する。
【０１０６】
実施例
以下の略語を使用する。ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；（Ｂｏｃ）２Ｏ（Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；およびＮＭＲ（核磁気共鳴法）。
【０１０７】
一般的手順：化学物質はすべて商業的供給業者より購入した。すべての溶媒は、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社より入手した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルを用いて行った（２３０／４００メッシュ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）。すべての無水反応は、窒素の陽圧下で行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８逆相カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズの機器で行った。勾配は、１０ｍＬ／分で２０分間にわたり、水中９０〜９５のＡＣＮであった。キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ，５μｍ，４．６×１５０ｍｍカラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器で行った。キラル化合物のＨＰＬＣによる精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２，Ａｘｉａ  Ｐａｃｋｅｄ，５μｍ，２１．２０×２５０ ｍｍで行った。使用した溶媒系は、１ｍＬ／分のイソクラティック（無勾配）の水相中、６０％ＡＣＮであった。ＨＲＭＳの結果はａｐｅｘ−Ｑｅ機器で得た。すべての１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒を使用してＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ−ＩＩＩ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ機器で記録した。スペクトルはｐｐｍで記録し、重水素化ＤＭＳＯ（１Ｈでは２．４９ｐｐｍ、１３Ｃでは３９．５ｐｐｍ）または重水素化クロロホルム（１Ｈでは７．２６ｐｐｍ、１３Ｃでは７７ｐｐｍ）を基準とした。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｂｒｕｋｅｒ９．４Ｔ  Ａｐｅｘ−Ｑｈ  ＦＴＩＣＲ質量分析計で得た。すべてのマイクロウェーブ支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ機器を用いて行った。すべての化合物は、ＭＳまたはＵＶ吸光度検出器のいずれかを用いるＨＰＬＣにより純度について分析した。
【０１０８】
スキーム１：２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン（ｉ）の合成
【化１２】
2019520385.tif 000035
窒素導入口、マグネチックスターラーバーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、３０ｍＬのＤＭＦ中のインドリンの溶液（４．５２ｇ，３５．６８ ｍｍｏｌ，４ｍＬ）をを加えた。上記の溶液にＫ２ＣＯ３ （１４ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加えた次いで混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（０．５８ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，０．１当量）および２−クロロエチルアミン塩酸塩（４．６４ｇ，３９．２５ｍｍｏｌ）を次いで混合物に加えた。混合物を次いで１１０℃にて一晩加熱した。反応液を次いで２００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し、８．３５ｇの粗生成物を得た。粗生成物を次いでジエチルエーテルで希釈してから２Ｎ  ＨＣｌを加えた。各相を次いで分離し、水相を次いで２．５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。水相を次いでＥｔＯＨで抽出し、加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し、６．３２ｇの粗生成物を得た。生成物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して過剰なインドリンを分離し、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで溶出した。加え合わせた画分を濃縮してから真空下で乾燥して２．３８ｇ（４１％）の褐色油状化合物を所望の生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０９】
化合物ＵＡＮＯＸ００１（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン）
【化１３】
2019520385.tif 000036
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２１ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイルクロリドの溶液を加えた。上記の溶液に０．２３５ｇ（１ｍｍｏｌ）の２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン二塩酸塩（ｉ・２ＨＣｌ）および０．４０ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。反応液を室温で１８時間激しく攪拌した後、２０ｍＬの水により反応停止した。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し、０．４０ｇの粗生成物を得た。粗生成物を次いでヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。各画分を濃縮してから真空下で乾燥し１７０ｍｇ（５７％）の所望の生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２９８（ＭＨ＋）；実測値：２９８。
【０１１０】
ＵＡＮＯＸ００２（１，１−ジエチル−３−（２−（インドリン−１−イル）エチル）尿素）
【化１４】
2019520385.tif 000037
化合物ＵＡＮＯＸ００２を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２６２（ＭＨ＋）；実測値：２６２。
【０１１１】
ＵＡＮＯＸ００３（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）エタン−１−アミン）
【化１５】
2019520385.tif 000038
ＵＡＮＯＸ００３を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２７０（ＭＨ＋）；実測値：２７０。
【０１１２】
ＵＡＮＯＸ００４（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−スルホンアミド）
【化１６】
2019520385.tif 000039
ＵＡＮＯＸ００４を、化合物ＵＡＮＰＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，８Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２９６（ＭＨ＋）；実測値：２９６。
【０１１３】
ＵＡＮＯＸ０１１（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【化１７】
2019520385.tif 000040
ＵＡＮＯＸ０１１を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３１０（Ｍ＋Ｎａ）；実測値：３１０。
【０１１４】
ＵＡＮＯＸ０１２（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）モルホリン−４−スルホンアミド）
【化１８】
2019520385.tif 000041
ＵＡＮＯＸ０１２を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３１２（ＭＨ＋）；実測値：３１２。
【０１１５】
ＵＡＮＯＸ０２１（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【化１９】
2019520385.tif 000042
ＵＡＮＯＸ０２１を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｓ，１Ｈ），３．５２（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２６０（ＭＨ＋）；実測値：２６０。
【０１１６】
ＵＡＮＯＸ０１３（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド）
【化２０】
2019520385.tif 000043
ＵＡＮＯＸ０１３を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．４６（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３１１（Ｍ＋２）；実測値：３１１。
【０１１７】
ＵＡＮＯＸ０５１（４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２１】
2019520385.tif 000044
ＵＡＮＯＸ０５１を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３２１（ＭＨ＋）；実測値：３２１。
【０１１８】
ＵＡＮＯＸ０５０（４−メトキシ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２２】
2019520385.tif 000045
ＵＡＮＯＸ０５０を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３３（ＭＨ＋）；実測値：３３３。
【０１１９】
ＵＡＮＯＸ０７５（４−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２３】
2019520385.tif 000046
ＵＡＮＯＸ０７５を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３７１（ＭＨ＋）；実測値：３７１。
【０１２１】
ＵＡＮＯＸ０７６（４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２４】
2019520385.tif 000047
ＵＡＮＯＸ０７６を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３８７（ＭＨ＋）；実測値：３８７。
【０１２３】
ＵＡＮＯＸ０７７（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド）
【化２５】
2019520385.tif 000048
ＵＡＮＯＸ０７７を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３４７（ＭＨ＋）；実測値：３４７。
【０１２５】
ＵＡＮＯＸ０７８（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド）
【化２６】
2019520385.tif 000049
ＵＡＮＯＸ０７８を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．３５−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．００（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３６１（ＭＨ＋）；実測値：３６１。
【０１２７】
ＵＡＮＮＯＸ０７９（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド）
【化２７】
2019520385.tif 000050
ＵＡＮＯＸ０７９を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８５（ｍ，６Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３９５（ＭＨ＋）；実測値：３９５。
【０１２９】
ＵＡＮＯＸ０８０（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド）
【化２８】
2019520385.tif 000051
ＵＡＮＯＸ０８０を、化合物ＵＡＮＯＸ０８０について述べた手順にしたがって合成した。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４６４（ＭＨ＋）；実測値：４６４。
【０１３１】
ＵＡＮＯＸ０８２（４−シアノ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２９】
2019520385.tif 000052
ＵＡＮＯＸ０８２を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５１．６８，１４４．２５，１３２．８５，１２９．７７，１２７．５２，１２７．３２，１２４．７０，１１８．８７，１１７．２１，１１６．２６，１０７．０８，５３．５７，４９．５７，４１．２５，２８．４９．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３２８（ＭＨ＋）；実測値：３２８。
【０１３３】
ＵＡＮＯＸ０８１（３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化３０】
2019520385.tif 000053
ＵＡＮＮＯＸ０８１を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３９（ＭＨ＋）；実測値：３３９。
【０１３５】
ＵＡＮＯＸ０１７（４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）モルホリン）の合成
【化３１】
2019520385.tif 000054
スキーム２：
窒素導入口、マグネチックスターラーバーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、２ｍＬのＤＭＦ中のインドリン（０．２ｍＬ，０．２１３ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液にＫ２ＣＯ３（０．７０７ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（０．０３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および４−（２−ブロモエチル）モルホリン塩酸塩（０．３４ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を次いで加えた。反応混合物を次いで１１０℃にて６時間加熱した。混合物を次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて、最初にヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで（インドリンを溶出するため）、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを用いて精製して、０．２４６ｇ（５９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２３３（ＭＨ＋）；実測値：２３３。
【０１３６】
ＵＡＮＯＸ０１８（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）インドリン）
【化３２】
2019520385.tif 000055
ＵＡＮＯＸ０１８を、化合物ＵＡＮＯＸ０１７の合成について述べた手順にしたがってインドリンと１−（２−ブロモエチル）ピペリジンとから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（クインテット，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２３１（ＭＨ＋）；実測値：２３１。
【０１３７】
【化３３】
2019520385.tif 000056
スキーム３
２−（インドリン−１−イル）プロパンアミド（ｉｉａ）の合成：窒素導入口、マグネチックスターラーバーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、４２ｍＬのＤＭＦ中のインドリン（５．３１５ ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，５ｍＬ）の溶液を加えた。上記の溶液にＫ２ＣＯ３（１８ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（０．８ｇ，４．９１ｍｍｏｌ，０．１当量）および２−ブロモプロピオンアミド（７．４６ｇ，４９．０６ｍｍｏｌ）を次いで混合物に加えた。混合物を次いで１１０℃にて２時間加熱した。混合物を次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し、１３．４５ｇの粗生成物を得た。結晶は、４８時間静置した粗生成物から析出した。上清の油状物を除去し、結晶を最小量の無水ジエチルエーテルで洗った。生成物を無水ジエチルエーテルで再結晶化させて１．６５ｇ（１９％）の純粋な生成物（ＮＯＥＳＹによりエナンチオマーの一方であることが判明した）を得た。上清のワイン色の油状粗生成物（１１．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて２つの画分を得た。１Ｈ ＮＭＲを用いて２つの画分が同じ化合物であることを確認した。所望の生成物を含む２つの画分の加え合わせた有機層を別々に濃縮し、次いで真空下で乾燥して所望の生成物を褐色油状物として得た。この油状生成物は更に乾燥により固体となった。次いでこの固体をヘキサンで洗って余分なＤＭＦを除去し、真空下で乾燥し６．８５ｇ（７９％）の所望の生成物を褐色固体として得た。全体の収率は９８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：１９１（ＭＨ＋）；実測値：１９１。
【０１３８】
２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ｉｉｂ）を、化合物ｉｉａの合成について述べた手順にしたがってインドリンと２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドとから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：予測値：２０５（ＭＨ＋）；実測値：２０５。
【０１３９】
２−（インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン（ｉｉｉａ）の合成：窒素導入口および還流冷却器を備えた丸底フラスコに、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした２−（インドリン−１−イル）プロパンアミド（８．０４ｍｍｏｌ，１．５３ ｇ）を加えた。反応混合物を次いで加熱して１８時間、還流した。反応混合物を室温に冷却した後、ＭｅＯＨでゆっくりと反応停止させた。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、再び濃縮した。得られた油状物を、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。水相を２．５Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨを＞１０に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して０．９７ｇの黄色油状物を粗生成物として得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜２０％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。加え合わせた画分を蒸発させ、真空下で乾燥し０．７８ｇ（５５％）の純粋な生成物を２つのエナンチオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３７（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，８Ｈｚ，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（ｉｉｉｂ）を、化合物ｉｉｉａの合成について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：予測値：１９１（ＭＨ＋）；実測値：１９１。
【０１４１】
ＵＡＮＯＸ００６（１，１−ジエチル−３−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）尿素）
【化３４】
2019520385.tif 000057
ＵＡＮＯＸ００６を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２０，１２，８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．９１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．微量のコンフォーマーもプロトンＮＭＲで観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｑ，Ｊ＝８，０．８Ｈｚ），７．４２（ｄｑ，Ｊ＝８，０．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８，１．２Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０，１．２Ｈｚ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２７６（ＭＨ＋）；実測値：２７６。
【０１４２】
ＵＡＮＯＸ００７（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン）
【化３５】
2019520385.tif 000058
ＵＡＮＯＸ００７を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２８４（ＭＨ＋）；実測値：２８４。
【０１４３】
ＵＡＮＯＸ００８（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピロリジン−１−スルホンアミド）
【化３６】
2019520385.tif 000059
ＵＡＮＯＸ００８を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３１０（ＭＨ＋）；実測値：３１０。
【０１４４】
ＵＡＮＯＸ０１９（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【化３７】
2019520385.tif 000060
ＵＡＮＯＸ０１９を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２０，１２，８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．１９（ｍ，７Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３０４（Ｍ＋２）；実測値：３０４。
【０１４５】
ＵＡＮＯＸ０１０（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）モルホリン−４−スルホンアミド）
【化３８】
2019520385.tif 000061
ＵＡＮＯＸ０１０を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３２６（ＭＨ＋）；実測値：３２６および予測値：３４８（Ｍ＋＋Ｎａ）；実測値：３４８。
【０１４６】
ＵＡＮＯＸ０２０（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【化３９】
2019520385.tif 000062
ＵＡＮＯＸ０２０を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｓ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０，１２，８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２７４（ＭＨ＋）；実測値：２７４。
【０１４７】
ＵＡＮＯＸ００９（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド）
【化４０】
2019520385.tif 000063
ＵＡＮＯＸ００９を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３２４（ＭＨ＋）；実測値：３２４。
【０１４８】
ＵＡＮＯＸ０３３（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）
【化４１】
2019520385.tif 000064
マグネチックスターラーバーおよび窒素導入口を備えた丸底フラスコに、６ｍＬのＤＭＦ中の２−（インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン（ｉｉｉ）（０．１５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（０．１４９ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−水和物（０．１１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。上記の溶液に、ＨＢＴＵ（０．２７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２８ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）も加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。加え合わせた有機層を次いで水、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＨＰＬＣにより更に精製して２０ｍｇ（９％）の純粋な所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｓ，ＮＨ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３６５（ＭＨ＋）；実測値：３６５。
【０１４９】
ＵＡＮＯＸ０３４（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド）
【化４２】
2019520385.tif 000065
ＵＡＮＯＸ０３４を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄＪ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３４７（ＭＨ＋）；実測値：３４７。
【０１５０】
ＵＡＮＯＸ０３５（４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド）
【化４３】
2019520385.tif 000066
ＵＡＮＯＸ０３５を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄＪ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３５（ＭＨ＋）；実測値：３３５．ラセミ混合物を分取キラルＨＰＬＣにより分離した。
【０１５１】
エナンチオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄＪ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３５（ＭＨ＋）；実測値：３３５。
【０１５２】
エナンチオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄＪ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３５（ＭＨ＋）；実測値：３３５。
【０１５３】
ＵＡＮＯＸ０３７（４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−スルホンアミド）
【化４４】
2019520385.tif 000067
ＵＡＮＯＸ０３７を、化合物ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，４Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｂｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３９（ＭＨ＋）；実測値：３３９。
【０１５４】
ＵＡＮＯＸ０４９（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド）
【化４５】
2019520385.tif 000068
ＵＡＮＯＸ０４９を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４０１（ＭＨ＋）；実測値：４０１。
【０１５５】
ＵＡＮＯＸ０４８（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化４６】
2019520385.tif 000069
ＵＡＮＯＸ０４８を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９−２．７７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３８５（ＭＨ＋）；実測値：３８５。
【０１５６】
ＵＡＮＯＸ０５５（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド）
【化４７】
2019520385.tif 000070
ＵＡＮＯＸ０５５を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，ＮＨ），７．４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｐ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３６４（ＭＨ＋）；実測値：３６４。
【０１５７】
ＵＡＮＯＸ０７３（４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド）
【化４８】
2019520385.tif 000071
ＵＡＮＯＸ０７３を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３４２（ＭＨ＋）；実測値：３４２。
【０１５８】
ＵＡＮＯＸ０５６（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）
【化４９】
2019520385.tif 000072
ＵＡＮＯＸ０５６を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ＋１ＮＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４３２（ＭＨ＋）；実測値：４３２。
【０１５９】
ＵＡＮＯＸ０５４（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２−（４−（メトキシ）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）
【化５０】
2019520385.tif 000073
ＵＡＮＯＸ０５を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，ＮＨ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３９４（ＭＨ＋）；実測値：３９４。
【０１６０】
ＵＡＮＯＸ０６９（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド）
【化５１】
2019520385.tif 000074
ＵＡＮＯＸ０６９を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３７５（ＭＨ＋）；実測値：３７５。
【０１６１】
ＵＡＮＯＸ０７１（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド）
【化５２】
2019520385.tif 000075
ＵＡＮＯＸ０７１を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，１０．４，１Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４０９（ＭＨ＋）；実測値：４０９。
【０１６２】
ＵＡＮＯＸ０７０（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド）
【化５３】
2019520385.tif 000076
ＵＡＮＯＸ０７０を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｐ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４７８（ＭＨ＋）；実測値：４７８。
【０１６３】
ＵＡＮＯＸ０７２（３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド）
【化５４】
2019520385.tif 000077
ＵＡＮＯＸ０７２を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３５３（ＭＨ＋）；実測値：３５３。
【０１６４】
ＵＡＮＯＸ０８３（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン）
【化５５】
2019520385.tif 000078
ＵＡＮＯＸ０８３を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．０２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３２６（ＭＨ＋）；実測値：３２６。
【０１６５】
ＵＡＮＯＸ０８４（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化５６】
2019520385.tif 000079
ＵＡＮＯＸ０８４を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３９９（ＭＨ＋）；実測値：３９９。
【０１６６】
ＵＡＮＯＸ０８５（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド）
【化５７】
2019520385.tif 000080
ＵＡＮＯＸ０８５を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４２３（ＭＨ＋）；実測値：４２３。
【０１６７】
ＵＡＮＯＸ０８６（４−フルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド）
【化５８】
2019520385.tif 000081
ＵＡＮＯＸ０８６を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３４９（ＭＨ＋）；実測値：３４９。
【０１６８】
ＵＡＮＯＸ０８７（３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド）
【化５９】
2019520385.tif 000082
ＵＡＮＯＸ０８７を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：予測値（Ｍ＋Ｈ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋および３８９（Ｍ＋Ｎａ）＋；実測値：３６７および３８９。
【０１６９】
ＵＡＮＯＸ０８８（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド）
【化６０】
2019520385.tif 000083
ＵＡＮＯＸ０８８を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：予測値：４９２（ＭＨ＋）；実測値：４９２。
【０１７０】
ＵＡＮＯＸ０８９（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド）
【化６１】
2019520385.tif 000084
ＵＡＮＯＸ０８９を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：予測値：３６１（ＭＨ＋）；実測値：３６１。
【０１７１】
ＵＡＮＯＸ０９０（Ｎ−（２−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド）
【化６２】
2019520385.tif 000085
ＵＡＮＯＸ０９０を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：予測値：４１５（Ｍ＋Ｈ）および４３７（Ｍ＋Ｎａ）；実測値：４１５および４３７。
【０１７２】
【化６３】
2019520385.tif 000086
スキーム４
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモインドリン−１−カルボキシラート （ｉｖ）の合成：窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、２００ｍＬのＭｅＯＨ中の５−ブロモインドリン（５ｇ，２５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ，３０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間攪拌した後、Ｂｏｃ無水物（７．０ｇ，３２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次いで室温で７２時間攪拌した後、水（３００ｍＬ）で希釈した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して７．２５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物をヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出し５．６５ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｂｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−カルボキシラート （ｖ）の合成：マグネチックスターラーバーおよび窒素導入口を備えた丸底フラスコに、２４ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモインドリン−１−カルボキシラート（１．２ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）および（３−メトキシフェニル）ボロン酸（０．７３ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８５２ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４６４ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を９０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、８０ｍＬの水を加えた。この水性混合物を次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ４）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して２．５３ ｇの黒色油状物を得た。この粗生成物を次いでヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して０．８４６ｇ（６４％）の所望の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７４】
５−（３−メトキシフェニル）インドリン（ｖｉ）の合成：窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−メトキシフェニル）インドリン−１−カルボキシラート（０．８４６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に１１ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＴＬＣにより監視した。反応の完了後に、溶媒を除去した。残渣を水に溶解し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨ＝１１に調整した。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を濃縮してから真空下で乾燥して０．６０ｇ（１００％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．３２（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｊメタ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．６Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７５】
２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロパンアミド（ｖｉｉ）の合成：窒素導入口および還流冷却器を備えた丸底フラスコに、７ｍＬのＤＭＦ中の５−（３−メトキシフェニル）インドリン（８２９ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（７０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロピオンアミド（６１６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を次いで混合物に加え、次いで１１０℃にて２時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、４０ｍＬの水で希釈した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃを用いて精製して、１．０２４ｇ（９４％）の明褐色の油状物を所望の生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５６（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７６】
２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロパン−１−アミン（ｖｉｉｉ）の合成：窒素導入口および還流冷却器を備えた丸底フラスコに、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶かした２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロパンアミド（６．８３ｍｍｏｌ，２．０２４ｇ）を加えた。反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。反応の完了後に、混合物を室温に冷却し、次いでＭｅＯＨでゆっくりを反応停止させた。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、再び濃縮した。得られた油状物を、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。水相を２．５Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ＞１０に調整し、クロロホルムで抽出した。加え合わせたクロロホルム抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色油状物を粗生成物として得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにかけた。加え合わせた所望の生成物を含む画分を濃縮してから真空下で乾燥し８２０ｍｇ（４３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
ＵＡＮＯＸ０３６（Ｎ−（２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−スルホンアミド）
【化６４】
2019520385.tif 000087
ＵＡＮＯＸ０３６を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３３（カルテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４１８（ＭＨ＋）；実測値：４１８。
【０１７８】
ＵＡＮＯＸ０２５４（Ｎ−（２−（５−（３−メトキシフェニル）インドリン−１−イル）プロピル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド）
【化６５】
2019520385.tif 000088
ＵＡＮＯＸ０２５４を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｊメタ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４４５（ＭＨ＋）；実測値：４４５。
【０１７９】
【化６６】
2019520385.tif 000089
【０１８０】
スキーム５
２−ブロモ−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オン（中間体ｉｘａ）の合成
【化６７】
2019520385.tif 000090
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のインドリン（１．０７ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１ｍＬ）をの溶液を加えた。上記の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセチルブロミド（１．８ｇ，０．７８ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を次いで濃縮した。残渣を水、次いでＥｔ２Ｏで洗い、真空下で乾燥し２．１２ｇ（９９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊメタ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３６４（ＭＨ＋）；実測値：３６４。
【０１８１】
３−ブロモ−１−（インドリン−１−イル）プロパン−１−オン （中間体ｉｘｂ）の合成
【化６８】
2019520385.tif 000091
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のインドリン（１．０７ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１ｍＬ）をの溶液を加えた。上記の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパノイルクロリド（１．５３ｇ，０．９ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を次いで濃縮して２．９２ｇの粗生成物を得た。残渣を水で洗い、次いでＥｔ２Ｏで洗い、真空下で乾燥し２．４ｇ（１００％）の粗生成物を得て、これをそのまま次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２５４（ＭＨ＋）；実測値：２５４。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成（中間体ｘａ）
【化６９】
2019520385.tif 000092
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−ブロモ−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オン（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（０．３１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１５ｍＬ）で洗った。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨで溶出して１７６ｍｇ（６１％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３４６（ＭＨ＋）；実測値：３４６。
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート （中間体ｘｂ）の合成
【化７０】
2019520385.tif 000093
化合物Ｘｂを、化合物Ｘａについて述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３６０（ＭＨ＋）；実測値：３６０。
【０１８４】
１−（インドリン−１−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体ｘｉａ）の合成
【化７１】
2019520385.tif 000094
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−ブロモ−１−（インドリン−１−イル）プロパン−１−オン（１．１ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．７０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、３５ｍＬの水に溶かした。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を濃縮して１．８６ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨで溶出して１．４６ｇ（９２％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２４６（ＭＨ＋）；実測値：２４６。
【０１８５】
１−（インドリン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（中間体ｘｉｂ）の合成
【化７２】
2019520385.tif 000095
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２ ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に１２ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１１に調整し、各層を分離した。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を濃縮して０．７８ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２６０（ＭＨ＋）；実測値：２６０。
【０１８６】
ＵＡＮＯＸ０２８（４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド）
【化７３】
2019520385.tif 000096
ＵＡＮＯＸ０２８を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３５３（ＭＨ＋）；実測値：３５３。
【０１８７】
ＵＡＮＯＸ０２５（Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−スルホンアミド）
【化７４】
2019520385.tif 000097
ＵＡＮＯＸ０２５を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１０Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３８１（ＭＨ＋）；実測値：３８１。
【０１８８】
ＵＡＮＯＸ０２６（１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（モルホリノスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン）
【化７５】
2019520385.tif 000098
ＵＡＮＯＸ０２６を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），，２．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３９５（ＭＨ＋）；実測値：３９５。
【０１８９】
ＵＡＮＯＸ０２７（１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン）
【化７６】
2019520385.tif 000099
ＵＡＮＯＸ０２７を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３９３（ＭＨ＋）；実測値：３９３。
【０１９０】
ＵＡＮＯＸ０１９２（１−（インドリン−１−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン）
【化７７】
2019520385.tif 000100
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−ブロモ−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オン（０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．２７ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を更に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、１５ｍＬの水で洗った。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーを用いて精製して１２０ｍｇ（４５％）の所望の生成物を得た。得られた画分を同じ条件を用いて更に精製して１０６ｍｇの純粋な所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３２４（ＭＨ＋）；実測値：３２４。
【０１９１】
ＵＡＮＯＸ０３２（４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド）
【化７８】
2019520385.tif 000101
ＵＡＮＯＸ０３２を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３６７（ＭＨ＋）；実測値：３６７。
【０１９２】
ＵＡＮＯＸ０２９（Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−スルホンアミド）
【化７９】
2019520385.tif 000102
ＵＡＮＯＸ０２９を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（カルテット，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３９５（ＭＨ＋）；実測値：３９５。
【０１９３】
ＵＡＮＯＸ０３０（１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（モルホリノスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【化８０】
2019520385.tif 000103
ＵＡＮＯＸ０３０を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４０９（ＭＨ＋）；実測値：４０９。
【０１９４】
ＵＡＮＯＸ０３１（１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【化８１】
2019520385.tif 000104
ＵＡＮＯＸ０３１を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４０７（ＭＨ＋）；実測値：４０７。
【０１９５】
ＵＡＮＯＸ０２２（１−（インドリン−１−イル）−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【化８２】
2019520385.tif 000105
ＵＡＮＯＸ０２２を、化合物５０について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３８（ＭＨ＋）および３３９（Ｍ＋２）；実測値：３３８および３３９。
【０１９６】
ＵＡＮＯＸ０２３（２−（シクロヘプチルアミノ）−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オン）
【化８３】
2019520385.tif 000106
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、４ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のシクロヘプタンアミン（１．８７ｍｍｏｌ，０．２２ｇ，０．２４ｍＬ）の溶液を加えた。上記の溶液に、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２−ブロモ−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オン（０．１５ｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮して粗生成物を得た。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製して１１０ｍｇ（６５％）の所望の生成物を得た。化合物を上記と同じ方法を用いて再精製して６８ｍｇ（４０％）のＨＰＬＣにより示される純粋な化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（セプテット，４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２７４（Ｍ＋２）；実測値：２７４。
【０１９７】
ＵＡＮＯＸ０２４（３−（シクロヘプチルアミノ）−１−（インドリン−１−イル）プロパン−１−オン）
【化８４】
2019520385.tif 000107
ＵＡＮＯＸ０２４を、化合物ＵＡＮＯＸ０２３について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０（カルテット，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２２８（Ｍ＋２）；実測値：２２８および３３９
【０１９８】
【化８５】
2019520385.tif 000108
スキーム６
１−（４−ニトロフェニル）インドリン（ｘｉｉ）の合成：マイクロウェーブバイアルに、４−ブロモニトロベンゼン（２．１６ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）、インドリン（１．２８ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）、ならびにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５９ｍｍｏｌ，５３ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．６９ｍｍｏｌ，５．９ｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で中間の出力で１４０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータにかけてから真空下で乾燥した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムにロードし、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して２．２７ｇ（８８％）の精製された生成物を橙赤色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９９】
４−（インドリン−１−イル）アニリン（ｘｉｉｉ）の合成：窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、１５ｍＬのＥｔＯＨ中の１−（４−ニトロフェニル）インドリン（１．４３ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．３５ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩攪拌した。混合物に４Ｎ  ＮａＯＨを加え、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し褐橙色の油状物を粗生成物として得た。粗生成物をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにかけ６３０ｍｇ（５０％）の純粋な所望の化合物を紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２１０（Ｍ）＋；実測値：２１０。
【０２００】
ＵＡＮＯＸ０３８（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−４−（インドリン−１−イル）アニリン）
【化８６】
2019520385.tif 000109
ＵＡＮＯＸ０３８を、ＵＡＮＯＸ００１について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３４５（ＭＨ＋）；実測値：３４５。
【０２０１】
【化８７】
2019520385.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉｉ）の合成
窒素導入口、マグネチックスターラーバーおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（ｘｖｉ）（１ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．２３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。上記の混合物に、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の四臭化炭素（１．５８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２時間かけて滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。有機相を蒸発させて油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／８）により精製して所望の生成物を油状化合物として得、これは保管中に徐々に結晶化した（１．３２，収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．５１−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００４，４７，３，７１１−７１９および２０１３年５月１０日出願の国際出願第２０１３０６４９１９号に報告される手順にしたがって合成した。
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉｉｉ）の合成
窒素導入口及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに、５ｍＬのＤＭＦ中のインドリン（０．５５ｇ，４．６２ｍｍｏｌ，０．５２ｍＬ）の溶液を加えた。上記の溶液にＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間攪拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３５ｇ，４．６０ｍｍｏｌ，１当量）を次いで加えた。混合物を次いで１１０℃にて２時間加熱した。混合物を次いでＤＩ水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し１７ｇの粗生成物を得た。油状粗生成物をヘキサン中の５０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて１．３ｇ（８７％）の純粋な所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３３（Ｍ＋２）＋；実測値：３３３。
【０２０３】
１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン（ｘｉｘ）の合成
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。上記の溶液に１７ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＴＬＣにより監視した。混合物をロータリーエバポレータにかけて蒸発させ、水に溶解してから、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、分液漏斗に注ぎ各層を分離した。水層を次いでＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機層をロータリーエバポレータにより濃縮してから真空下で乾燥し９３０ｍｇ（１００％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：２３２（ＭＨ）＋；実測値：２３２。
【０２０４】
ＵＡＮＯＸ０６２（１−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン）
【化８８】
2019520385.tif 000111
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、１５４ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン、２１０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド、０．１９ｍＬ（１．３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を室温で１８時間激しく攪拌した。混合物にＤＩ水を加えてから混合物を分液漏斗に移し各層を分離した。水層を次いでＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。加え合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータにより濃縮した。残渣を真空下で更に乾燥して淡黄色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を次いでヘキサン中の６０％の酢酸エチルを用いて分取ＴＬＣにより精製して１８５ｍｇ（６１％）の純粋な所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：４５６（ＭＨ）＋；実測値：４５６および４５４。
【０２０５】
ＵＡＮＯＸ０６３（Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（インドリン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成）
【化８９】
2019520385.tif 000112
ＵＡＮＯＸ０６３を、ＵＡＮＯＸ０６２について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３６７（ＭＨ）＋；実測値：３６７。
【０２０６】
ＵＡＮＯＸ０６４（１−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン）
【化９０】
2019520385.tif 000113
ＵＡＮＯＸ０６４を、ＵＡＮＯＸ０６２について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３９０（ＭＨ）＋；実測値：３９０。
【０２０７】
ＵＡＮＯＸ０６６（１−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリンの合成）
【化９１】
2019520385.tif 000114
ＵＡＮＯＸ０６６を、ＵＡＮＯＸ０６２について述べた手順にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３３１（ＭＨ）＋；実測値：３３１。
【０２０８】
ＵＡＮＯＸ０６７（１−（２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリンの合成）
【化９２】
2019520385.tif 000115
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、２−フルオロベンズアルデヒド（８３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン（１５４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加えた。上記の混合物に、ＡｃＯＨ（３８μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４２６ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を、２時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してからロータリーエバポレータで蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣにより精製して２０８ｍｇの所望の生成物を得た。生成物を上記と同じ条件を用いて再精製して８１ｍｇ（３６％）の純粋な所望の化合物を琥珀色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：予測値：３４０（ＭＨ）＋；実測値：３４０。
【０２０９】
Ｎｏｘ４は、肺傷害に対する線維症反応を媒介する
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（Ｎｏｘ）酵素は、肺線維症を含む宿主防御機構に最も一貫して関連する、進化的に保存された遺伝子ファミリーである（Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ＆  ｒｅｄｏｘ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ２０：２８３８−２８５３，２０１４；Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ  ＶＪ，Ｚｈｏｕ  Ｙ，Ｇａｇｇｅｒ  Ａ，ａｎｄ  Ｄｕｎｃａｎ  ＳＲ，Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｕｌｔｉｍａｔｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １２４：４６７３−４６７７，２０１４）。傷害誘発性の線維症におけるＮｏｘ４の役割を、肺傷害のマウスモデルを用いて評価した。この動物モデルでは、化学療法剤であるブレオマイシンの気管内点滴注入が上皮傷害を誘発し、それは傷害の２〜３週後にピークとなる線維症を引き起こす（Ｈｅｃｋｅｒ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＡＤＨ  ｏｘｉｄａｓｅ−４  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９；Ｉｚｂｉｃｋｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｉｍｅ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ８３：１１１−１１９，２００２）。Ｎｏｘ４は時間依存的に誘導され、７日目〜２８日目にかけて増加し、肺傷害後のＮｏｘ４発現、筋線維芽細胞活性化、および線維症感の時間的関係を支持する（Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９）。これに対して、Ｎｏｘ２アイソフォーム（主として食細胞において発現される）は、７日目（炎症フェーズのピーク）に増加し、炎症応答が治まるその後の時点でベースラインレベルに戻る（Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９）。
【０２１０】
Ｎｏｘ４は、ヒトＩＰＦ患者の肺で発現上昇される
Ｎｏｘファミリーの７種類のメンバーのうち、Ｎｏｘ４は現在、肝臓（Ａｏｙａｍａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５６：２３１６−２３２７，２０１２；Ｂｅｔｔａｉｅｂ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４９：４６８−４８０  ｅ４１０，  ２０１５，Ｓａｎｃｈｏ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏｓＳ  ｏｎｅ  ７：ｅ４５２８５，２０１２）、皮膚（Ｓｐａｄｏｎｉ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ６７：１６１１−１６２２，２０１５）、腎臓（Ｂａｒｎｅｓ  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｉｏｎａｌ  ７９：９４４−９５６，２０１１；Ｓｅｄｅｅｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２９９；Ｆ１３４８−１３５８，２０１０）、心臓（Ａｇｏ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｉｎｇ  ２：１０１２−１０１６，２０１０；Ｋｕｒｏｂａ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｂｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０７：１５５６５−１５５７０，２０１０）、および肺（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｏｘｉｄａｓｎｔｓ  ＆  ｒｅｄｏｘ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  １１：２５０５−２５１６，２００９;Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ８：７７３−７７３，２００９；Ｈｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：２３１ｒａ２４７，２０１４；Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９）を含む各種の線維性疾患との関連が示されている。Ｎｏｘ４は、ヒトＩＰＦ患者の肺の筋線維芽細胞で発現上昇されることが示されている（Ａｍａｒａ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ  ６５：７３３−７３８，２０１０；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：２３１ｌｒａ２４７，２０１４）。
【０２１１】
Ｎｏｘ４の治療的ターゲティングは線維症の発症を阻害し、マウスにおける確立された／難治性の線維症の逆転をもたらす。
【０２１２】
Ｎｏｘ４の遺伝子ターゲティングは若齢マウスにおける傷害誘発性肺線維症の発症を緩和することが示されている（Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９）が、難治性肺線維症の動物モデルにおけるＮｏｘ４の遺伝子ノックダウン（傷害マウスの肺へのＮｏｘ４−ｓｉＲＮＡの気管内投与による）もまた、確立した線維症の逆転をもたらすことが示されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：２３１ｒａ２４７，２０１４）。このことは、Ｎｏｘ４の遺伝子欠失を有するマウスを用いた同様の発見によって後に確認された（Ｃａｒｎｅｓｅｃｃｈｉ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ  １５：６０７−６１９，２０１１）。まとめると、これらの研究は、肺線維症の媒介におけるＮｏｘ４の重要な役割を示している。Ｎｏｘ４が肺組織線維症を媒介するという最初の発見（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００９）以来、Ｎｏｘ４は異なる臓器系（肝臓、皮膚、腎臓、および心臓）の線維性疾患との関連が示されている。Ｎｏｘ４は、現在では、線維性疾患の最も有望な治療ターゲットの１つと考えられている（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ８：７７３−７７３，２００９；Ｌｉｅｐｅｌｔ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌs  ｏｆ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：Ｓ１３，２０１５）。しかしながら、臨床的に使用可能な選択的Ｎｏｘ４阻害剤は存在しない。
【０２１３】
Ｎｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２の阻害に対するアナログの有効性
高濃度のＨ２Ｏ２を生成する、Ｎｏｘ４を安定に過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、Ｎｏｘ４阻害についての高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイを確立した（Ｃｈｅｎｇ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ：２００１，ｐ．１３１−１４０）。３００００種類以上の化合物がこれまでにスクリーニングされており、医薬品化学における努力の結果、多数のアナログが合成され、化学的に異なる一連の選択的Ｎｏｘ４阻害剤が同定されている。表１は、合成された異なるアナログの用量依存的活性を示す。図１Ａは、溶媒およびＤＰＩ（ポジティブコントロール、ＤＰＩはすべてのＮｏｘ活性を阻害するため）に対するこれらのアナログのサブセットを示す。ＵＡＮｏｘ０４８またはＵＡＮｏｘ０３４による処理は、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイによって測定した場合に、ＨＥＫ／Ｎｏｘ４細胞によるＨ２Ｏ２生成の用量依存的低下をもたらした（図１Ａ）。ＵＡＮｏｘ０４８のＩＣ５０を評価した（図１Ｂ）。
【０２１４】
表１：Ｎｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２の阻害に対する有効性
Ｎｏｘ４を過剰発現するように安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ＤＭＳＯ中の試験化合物および合成アナログで処理し、１時間インキュベートした。Ｈ２Ｏ２生成量をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにより評価した。値は、１、５、および１０μＭ（最終濃度）の試験化合物および合成アナログによる処理後のＨ２Ｏ２生成量の平均およびＳＤを示す。Ｈ２Ｏ２は、溶媒コントロール（ｎ＝３〜１０／群）に対して報告した。
【表８】
2019520385.tif 000116
2019520385.tif 000117
【０２１５】
Ｎｏｘ４を過剰発現するように安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を異なる濃度の試験化合物、ＤＰＩ（全Ｎｏｘ阻害剤であるポジティブコントロール）、またはＤＭＳＯ（溶媒コントロール）で処理し、１時間インキュベートした（図１）。（図１Ａ）Ｈ２Ｏ２の存在をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにより評価した。（図１Ｂ）ＩＣ５０をＨＥＫ／Ｎｏｘ４細胞中のＵＡＮｏｘ０４８について評価し、４．８μＭであると決定した。値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝４）を示す。ｐ値を、スチューデント両側ｔ検定により計算した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０２１６】
化合物は偽陽性試験に合格する
偽陽性を除外するためにスクリーニングを行った。ＵＡＮｏｘ０４８は、スカベンジャー活性を示さず（図２Ａ）、アッセイ干渉（ＨＲＰ活性の阻害による）を示さず（図２Ｂ）、かつ細胞生存率に影響しない（図２Ｃ）。
【０２１７】
ＵＡＮｏｘ０４８、ＤＭＳＯ（溶媒コントロール）、またはカタラーゼ（既知のＨ２Ｏ２スカベンジャーであるポジティブコントロール）を、外因性のＨ２Ｏ２（５ｍＭ）を含む無細胞アッセイに加え、Ｈ２Ｏ２に対するスカベンジャー活性を（図２Ａ）Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイおよび（図２Ｂ）ＲＯＳーＧｌｏアッセイ（アッセイ干渉を除外するための無ＨＲＰアッセイシステム）により評価した。（図２Ｃ）Ｎｏｘ４を過剰発現するように安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ＵＡＮｏｘ０４８、ジギトニン（細胞死の誘発物質）、またはＤＭＳＯ（溶媒コントロール）で処理し、１時間インキュベートした。細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイにより評価した。値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝４）を示す。ｐ値を、スチューデント両側ｔ検定により計算した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０２１８】
化合物は、Ｎｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２に対して高度に選択的である
臨床的に使用可能な選択的Ｎｏｘ４阻害剤は存在しない。近縁のＮｏｘホモログに対する選択性が低い、Ｎｏｘ４の高度に選択的な阻害剤を同定するため、Ｎｏｘ１およびＮｏｘ２に対する選択性を評価するためのスクリーニングアッセイを開発した。重要な点として、アナログは、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ１依存性Ｈ２Ｏ２の阻害を、ほとんど、あるいはまったく示さない（図３）。更に、アナログは、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）依存性Ｈ２Ｏ２生成に対する影響により測定されるように、Ｈ２Ｏ２生成のＮｏｘ非依存性機構を阻害しない。これらのデータは、Ｎｏｘ４の高度に選択的な小分子阻害剤の同定を支持する。
【０２１９】
Ｃａｃｏ−２細胞を、カルシトリオール（１μＭ、１８時間、Ｎｏｘ１依存性Ｈ２Ｏ２生成を誘導するため）および試験化合物、ＤＰＩ（全Ｎｏｘ阻害剤であるポジティブコントロール）、またはＤＭＳＯ（溶媒コントロール）で共処理した。Ｈ２Ｏ２生成量をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにより評価した（図３Ａ）。ＲＡＷ２６４．７細胞を、ＰＭＡ（２０μＭ、２時間、Ｎｏｘ２依存性Ｈ２Ｏ２生成を誘導するため）および試験化合物、ＤＰＩ（全Ｎｏｘ阻害剤）、またはＤＭＳＯ（溶媒）で共処理した。Ｎｏｘ２依存性Ｈ２Ｏ２をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにより評価した（図３Ｂ）。ＸＯ依存性Ｈ２Ｏ２生成を、試験化合物または溶媒コントロール（ＤＭＳＯ）の存在下で開始させた。反応物を３０分間インキュベートし、Ｈ２Ｏ２の存在をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにより定量した（図３Ｃ）。値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）を示す。ｐ値を、スチューデント両側ｔ検定により計算した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０２２０】
化合物はヒト肺線維芽細胞において疾患関連細胞表現型の阻害を示す
ＴＧＦ−β１（線維性疾患で高度に発現されることが知られているサイトカイン）は、分化、収縮、およびＥＣＭ生成を含む、重要な線維症促進性の肺筋線維芽細胞表現型を媒介するＮｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２の誘導をもたらすことが示されている（Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９）。ヒト肺線維芽細胞における全ゲノムのＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ分析は、ＴＧＦ−β１に応答して、Ｎｏｘ４がヒトゲノムで最も高度に誘導される遺伝子の１つであることを明らかにした（Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９）。ＴＧＦ−β１によるＮｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２の誘導性は、Ｎｏｘ４の高度に特異的で固有の機能であり、（Ｍａｒｔｙｎ  ＫＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  １８：６９−８２，  ２００６；  Ｓｅｒｒａｎｄｅｒ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ４０６：  １０５−１１４，２００７；ｖｏｎ  Ｌｏｈｎｅｙｓｅｎ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８７：８７３７−８７４５，  ２０１２；ｖｏｎ  Ｌｏｈｎｅｙｓｅｎ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８３：３５２７３−３５２８２，２００８；ｖｏｎ  Ｌｏｈｎｅｙｓｅｎ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ３０：９６１−９７５，２０１０）他のＮｏｘファミリー遺伝子のメンバーはｍＲＮＡレベルで影響されない（Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：１０７７−１０８１，２００９）。Ｎｏｘ４のこの固有の性質は、リード薬剤候補を検証するためのスクリーニング評価に利用されている。アナログは、ヒト肺線維芽細胞におけるＴＧＦ−βが誘導するＮｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２の阻害に対し高い有効性を示した（図４）。
【０２２１】
アナログは、ヒト肺線維芽細胞においてＴＧＦ−βに誘導されるＮｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２を阻害する
ヒト肺線維芽細胞（ＩＭＲ９０細胞）を１６時間、血清枯渇させた後、ＴＧＦ−β１（２ｎｇ／ｍｌ）の存在下／非存在下で１２時間、刺激した。細胞を次いで、試験化合物、ＤＰＩ（全Ｎｏｘ阻害剤であるポジティブコントロール）、またはＤＭＳＯ（溶媒コントロール）で処理し、更に４時間インキュベートした。Ｈ２Ｏ２をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにより評価した（図４）。値は、平均±ＳＥＭを示す（ｎ＝３、スチューデント両側ｔ検定を用い＊ｐ＜０．０５）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０２２２】
ＴＧＦ−β１により誘導されるＮｏｘ４依存性Ｈ２Ｏ２は、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）の合成を特徴とする、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を媒介する。これらの主要なエフェクター細胞は、それらが細胞外マトリクス（ＥＣＭ）成分の合成を担う収縮性細胞であることから、線維性の「瘢痕」生成に中心的な役割を担っている。αＳＭＡを発現する筋線維芽細胞の蓄積は、線維性疾患の重要な病理学的特徴である（Ｄｅｓｍｏｕｒｌｉｅｒｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４６：５６−６６，１９９５）。化合物を、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を阻害するそれらの能力について評価した。アナログは、ヒト肺線維芽細胞においてＴＧＦ−βが誘導するＮｏｘ４依存性の筋線維芽細胞の分化を効果的に阻害する（図５）。以上をまとめると、これらのデータは、アナログが、ヒト肺線維芽細胞における主要な線維症促進性の細胞表現型を阻害する能力を示すことを示唆する。
【０２２３】
アナログはＴＧＦ−β１に誘導される線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を阻害する
ヒト肺線維芽細胞（ＩＭＲ９０細胞）を１６時間、血清枯渇させた後、ＴＧＦ−β１（２ｎｇ／ｍｌ）の存在下／非存在下で刺激し、試験化合物、ＤＰＩ（全Ｎｏｘ阻害剤であるポジティブコントロール）、またはＤＭＳＯ（溶媒コントロール）で処理し、４８時間インキュベートした。αＳＭＡの存在をウェスタンイムノブロッティング（図５Ａ）および濃度測定分析（図５Ｂ）により評価した。値は、平均±ＳＥＭを示す（ｎ＝4、スチューデント両側ｔ検定を用い＊ｐ＜０．０５）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０２２４】
アナログの生物物理特性評価および顕微鏡観察
合理的な配合設計を導き、かつスケールアップ、製造、および保管の間の化合物の完全性の再現性を確保すること（すなわち品質管理）を目的とした必須要件の実現可能性を実証するために、選択されたアナログの生物物理特性についての実験を行った。薬剤候補物質のサーモトロピック特性および相転移を定量化するために高感度の熱分析法である示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いた。ＵＡＮｏｘ０４８は極めて安定であることがわかり、比較的高い固液融解相転移点（Ｔ補外開始８９．７２ ± ０．２２（℃）、Ｔピーク９２．３ ± ０．０５ （℃））を有し、固液相転移の間のエネルギー収支を測定するエンタルピーは６４．８７±２１．３９（Ｊ／ｇ）であった（図６Ａ）。このことは、これらのデータはＵＡＮＯＸ０４８が室温および体温（３２〜３７℃、薬剤の製造／プロセシングおよび投与温度）の両方で極めて安定であることを示すことから、製薬上の観点から重要である。Ｘ線粉末解析法（ＸＲＰＤ）は、粉末中の長範囲の分子秩序の度合いを測定するための非破壊的材料科学の「ゴールドスタンダード」である方法である。これは、薬剤候補物質が任意の特定の結晶相について固有のパターンを生じる、固体特性評価において重要であり、これは結晶性同定のための「分子フィンガープリント」を与える。ＵＡＮｏｘ０４８のＸＲＰＤは固有の分子シグネチャを示し、それは異なる時間に異なる量で合成されたＵＡＮＯＸ０４８の複数のバッチ間で一貫している（図６Ｂ）。減衰全反射フーリエ変換赤外（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）分光法は、共有結合中の振動遷移による赤外光の吸収に基づく非破壊的分子同定ツールである。これは、化学的同定のための「分子フィンガープリント」を与える。ＡＴＲ−ＦＴＩＲは、類似した材料間の区別および／またはバッチ間の品質の検証を可能にし、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の同定に用いられる。ＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法は、異なる時間に合成された、２つの異なるバッチからのＵＡＮｏｘ０４８の一貫した分子フィンガープリントを示す。以上をまとめると、ＸＲＰＤおよびＡＴＲ−ＦＴＩＲの結果は、支障のない一貫したＵＡＮｏｘ０４８のスケールアップの概念実証および実現可能性を示す。エネルギー分散型Ｘ線（ＥＤＸ）を用いる走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）は、合成された粒子をそれらの天然の固体状態で可視化し、表面構造、粒子の形態および粒径、ならびに粒度分布を含む、配合に直接影響する重要な粒子特性を定量化するために用いられる。ＵＡＮｏｘ０４８のＳＥＭは、結晶性を有する低分子量の薬剤に典型的な表面構造を示す。共焦点ラマン顕微分光法は、配合物内の化学成分の空間的分布を評価するために用いられる非破壊的分析ツールであり、これは配合物の均質度の特性評価および異物粒子状夾雑物の検出を可能にする。この重要な分子同定ツールは、特許侵害を判定する目的で一般的に使用される。ＵＡＮｏｘ０４８の共焦点ラマン顕微分光法は、その化学的性質の固有の分子フィンガープリントを示す。
【０２２５】
アナログは経口製剤／投与用の好ましいインビトロＡＤＭＥ特性を示す
選択したアナログについて、インビトロでの吸収、分布、代謝、および分泌（ＡＤＭＥ）を行って、継続的な前臨床開発についてのそれらの可能性を評価した。ＵＡＮｏｘ０４８は、低い分子量（３８４．４ｇ／ｍｏｌ）、計算されたＬｏｇＤ値（４．０７）、および極性表面積（５７．８Å２）を含む、好ましい薬物動態学的／薬物動力学的性質を有する。化合物を、細胞透過性およびＰ糖タンパク質排出感受性（Ｐ−ｇｐ排出性）について試験した。ＵＡＮｏｘ０４８は、効果的なＣａｃｏ−２透過性（高い）を示し、Ｐ−ｇｐ排出性は示さない。Ｐ−ｇｐ排出性を、管腔側から基底膜側へおよび基底膜側から管腔側への方向の両方でＣａｃｏ−２の単層を介する透過性を比較することにより計算した。Ｃａｃｏ−２細胞の透過性を、ルシファーイエロー単層完全性試験により測定した。Ｃａｃｏ−２細胞細胞をＵＡＮｏｘ０４８とインキュベートし（５μＭ、２時間）、細胞単層を通過するルシファーイエローの流束を、エレクトロスプレーイオン化を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。分子量、ｌｏｇＤ、および極性表面積の計算を、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアにより行った。これらのデータは、経口製剤／投与されるＵＡＮｏｘ０４８の好ましい特性を示し、更なる開発の可能性を示している。
【０２２６】
本発明の上記の考察は、例示および説明の目的で示された。上記の説明は、本発明を本明細書に開示される形態に限定することを意図しない。本発明の説明には１つ以上の実施形態ならびに特定の変形例および改変例が含まれるが、他の変形例および改変例も、例えば本開示を理解した後、当業者の技能および知識の範囲に包含されうるように、本発明の範囲に包含される。特許請求される構造、機能、範囲、または工程に対して代替的、互換的、かつ／または同等の構造、機能、範囲、または工程を含む代替的な実施形態を、かかる代替的、互換的、かつ／または同等の構造、機能、範囲、または工程が本明細書に開示されているか否かによらず、また、いずれの特許性を有する主題をも公に供することなく、許容される程度で含む権利を取得することがその意図するところである。本明細書に引用されるすべての参照文献は、それらの全容を参照により援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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