(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、すべての可変基は明細書において定義されるとおりである）およびかかる新規ないずれの化合物をも含む組成物を提供する。これらの化合物は、医薬として使用され得る、ＡＰＪアゴニストである。2019518036.tif 000355
2019518036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019518036.tif 000319
［式中
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−５−または６−員のアリールおよびヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、各々、１−３個のＲ３および１−２個のＲ５で置換される；ただし、Ｒ３およびＲ５の両方がＨであることはなく；
環Ｂは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、６−員のヘテロアリール、６員のヘテロシクリル、および二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、１−３個のＲ１で置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳによって置き換えられてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−６個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2019518036.tif 000320
［式中：
環Ａは、
【化３】
2019518036.tif 000321
より独立して選択され；
環Ｂは、
【化４】
2019518036.tif 000322
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳによって置き換えられてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019518036.tif 000323
［式中：
環Ｂは、
【化６】
2019518036.tif 000324
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または互変異性体。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化７】
2019518036.tif 000325
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＭｅより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化８】
2019518036.tif 000326
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および
【化９】
2019518036.tif 000327
より独立して選択され；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は、
【化１０】
2019518036.tif 000328
より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、およびＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；および
Ｒ８ａは、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択される］
で示される請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１１】
2019518036.tif 000329
［式中：
環Ａは、
【化１２】
2019518036.tif 000330
より独立して選択され；
環Ｂは、
【化１３】
2019518036.tif 000331
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化１４】
2019518036.tif 000332
［式中：
環Ａは、
【化１５】
2019518036.tif 000333
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、０−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2019518036.tif 000334
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６は、
【化１７】
2019518036.tif 000335
より選択される、カルボシクリル、および
【化１８】
2019518036.tif 000336
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルおよび−ＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１９】
2019518036.tif 000337
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が
【化２０】
2019518036.tif 000338
より選択される、カルボシクリル、および
【化２１】
2019518036.tif 000339
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの請求項７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2019518036.tif 000340
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、
【化２３】
2019518036.tif 000341
より選択される、カルボシクリル、および
【化２４】
2019518036.tif 000342
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルおよび−ＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２５】
2019518036.tif 000343
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が
【化２６】
2019518036.tif 000344
より選択される、カルボシクリル、および
【化２７】
2019518036.tif 000345
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、ＨおよびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの請求項９に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＩＸａ）：
【化２８】
2019518036.tif 000346
［式中：
Ｒ１は、ＨおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は
【化２９】
2019518036.tif 000347
より選択される、カルボシクリル、および
【化３０】
2019518036.tif 000348
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｘ）：
【化３１】
2019518036.tif 000349
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３２】
2019518036.tif 000350
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、
【化３３】
2019518036.tif 000351
より選択される、カルボシクリル、および
【化３４】
2019518036.tif 000352
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、ＨおよびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＸＩ）：
【化３５】
2019518036.tif 000353
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−２アルキルおよび−ＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３６】
2019518036.tif 000354
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
実施例に例示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体と、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
心臓血管疾患の治療法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、そのすべての内容が本明細書に組み込まれる、２０１６年６月１４日付け出願の米国仮特許出願番号６２／３４９,６９２について、Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に関する優先権を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＡＰＪアゴニストである、フェニルスルホニル−またはヘテロアリールスルホニル−置換の新規なピリミジン化合物、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）および関連性のある合併症は、合衆国だけで推定５,７００,０００人の患者がおり、先進国における健康上の大きな負担となっている（Roger, V.L.ら、Circulation, 125（1）: e2-e220（2012））。過去２０年間でかなりの進歩があったにも拘わらず、その予後は、診断した５年以内の生存率がわずかに約５０％と、未だに極めて悪いままである（Roger, V.L.ら、JAMA, 292（3）: 344-350（2004））。生存率が低いことに加えて、生活の質を損なうこと、および再入院することから、新しい治療の選択肢を開発することについて、医療ニーズが満たされていないのは明らかである。
【０００４】
ＨＦは、体内の器官の代謝要求を満たすように、心臓が血液および酸素を十分な供給量で送達出来ないことにより特徴付けられる臨床的症候群である。ＨＦに付随する主な徴候として、肺水腫による息切れ、疲労、運動に対する耐性の減少および下肢の浮腫が挙げられる。ＨＦの病因は、複数の危険因子および可能性のある原因が絡み合って、極めて複雑である。
【０００５】
ＨＦの病因の中で、その主な原因は、冠動脈疾患および心虚血であり、急性心筋梗塞、内因性心筋症、および管理不良の慢性高血圧である。ＨＦは、急性的に発症するか（心筋梗塞後の機能障害）、または長期間の不適応な心臓組織リモデリング、肥大および心機能障害により特徴付けられる（例えば、管理不良の長期に及ぶ高血圧による）慢性の症状としてのいずれかでありうる。心室機能不全の診断基準および型によれば、ＨＦは２つの大きな群、「駆出率の低下」したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）あるいは「駆出率を保持」したＨＦ（ＨＦｐＥＦ）に分類される。両方共に同様の徴候および症候を伴うが、心室機能障害の型が異なる（Borlaug, B.A.ら、Eur. Heart J., 32（6）: 670-679（2011））。
【０００６】
ＡＰＪ受容体（ＡＰＬＮＲ）およびその内因性ペプチドリガンドのアペリンは、心血管機能の重要なモジュレーターとして、およびＨＦにおける治療的介入のための候補体として関係付けられた（参考文献として、Japp, A.G.ら、Biochem. Pharmacol., 75（10）: 1882-1892（2008）を参照のこと）。
【０００７】
前臨床疾患モデルおよびヒト心不全患者から由来の証拠を積み重ね、アペリンとＡＰＪの作用がＨＦのセッティングにおける有益なものとして関連付けられた。ApelinまたはＡＰＪ遺伝子を欠くマウスは筋細胞収縮性の障害を示した（Charo, D.N.ら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297（5）: H1904-H1913（2009））。Apelinノックアウト（ＫＯ）マウスは、時間の経過と共に進行性心機能不全を発現させ、横大動脈狭窄（ＴＡＣ）のモデルにおいてＨＦに対してより感受的である（Kuba, K.ら、Circ. Res., 101（4）: e32-42（2007））。慢性的ＨＦにおける機能損傷は心臓に長期にわたって負担を強いた結果であり、最終的に、心臓の働きの減少に至る、心肥大、炎症の強化および間質性線維症により明らかにされる、不適応な心臓リモデリングと関連付けられる。
【０００８】
アペリンの急性投与は、標準条件下のげっ歯動物にて、また心不全のモデルにおいて心拍出量を増大させた（Berry, M.F.、Circulation, 110（11 Suppl. 1）: II187-II193（2004））。心拍出量の増大は、心筋収縮性が正に増加した、ならびに動脈および静脈床における末梢血管耐性が減少した結果である（Ashley, E.A.、Cardiovasc. Res., 65（1）: 73-82（2005））。血管耐性の減少は心臓における前負荷および後負荷の低下をもたらし、かくして仕事量をより少なくする（Cheng, X.ら、Eur. J. Pharmacol., 470（3）: 171-175（2003））。げっ歯動物の実験と同様に、アペリンの健康なヒト対象および心不全の患者への急性注入は、心拍出量の増大および末梢および冠状動脈の血管拡張応答の増大と同様の血液動態応答を示した（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【０００９】
アペリンの変力作用に内在する作用機序は十分には理解されていないが、心拍数の増加を欠くため、臨床的に使用されるβ１−アドレナリン作用性アゴニスト（ドブタミン）と異なるのは明らかである。アペリンの血管拡張作用は、主に、内皮酸化窒素シンターゼ経路を介して媒介される（Tatemoto, K.、Regul. Pept., 99（2-3）: 87-92（2001））。アペリンは低酸素状態下で誘発され、血管形成を促進し、鬱血性再灌流モデルにおいて梗塞の大きさを制限することが明らかとされた（Simpkin, J.C.、Basic Res. Cardiol, 102（6）: 518-528（2007））。
【００１０】
アペリンの急性投与を評価する上記の実験に加えて、数種の実験は、明らかに、ＨＦの多数の慢性げっ歯動物モデル（アンジオテンシンＩＩモデル、ＴＡＣモデルおよびラットＤａｈｌ塩感受性モデルを含む）において、アペリンの長期投与の有益な効果を示した（Siddiquee, K.ら、J. Hypertens., 29（4）: 724-731（2011）；Scimia, M.C.ら、Nature, 488（7411）: 394-398（2012）；Koguchi, W.ら、Circ. J., 76（1）: 137-144（2012））。これらの実験において、長期に及ぶアペリン注入は、心臓肥大および心筋線維化を減少させ、心仕事量の改善と関連付けられた。
【００１１】
遺伝的証拠はまた、APJ遺伝子の多型性がＨＦのよりゆっくりとした進行と関連付けられることをはっきりさせている（Sarzani, R.ら、J. Card. Fail., 13（7）: 521-529（2007））。大事なことは、APJの発現およびアペリンがＨＦの進行をかなり弱め、あるいは変えることができる一方で、アペリンの心血管性血行力学的効果が、ＨＦを発症し、標準的なケア療法を受けている、患者において持続されることである（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【００１２】
要約すれば、ＡＰＪ受容体の作用がＨＦにおいて心臓保護の役割を果たし、ＨＦ患者に利益をもたらす可能性があることを示す証拠が有意な量で存在する。アペリンは循環における半減期が極めて短く、そのことがその治療有用性を制限し、それ故に、内因性ＡＰＪアゴニストであるアペリンの有益な効果を維持または強化しながら、薬物動態およびシグナル伝達特性の改善されたＡＰＪ受容体アゴニストに対する要求がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ＡＰＪアゴニストとして有用である、フェニルスルホニル−またはヘテロアリールスルホニル−置換の新規なピリミジン化合物、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、心不全、冠動脈性疾患、心筋症、糖尿病および関連する症状（急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、肺高血圧、冠攣縮性狭心症、脳血管痙攣、虚血／再灌流障害、狭心症、腎疾患、代謝症候群およびインスリン耐性症を含むが、これらに限定されない）などのＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において使用されてもよい。
【００１７】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、ＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の製造用に使用されてもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００２０】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．本発明の化合物
一の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2019518036.tif 000003
［式中
環Ａは、−（ＣＨ２）０−１−５−または６−員のアリールおよびヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、各々、１−３個のＲ３および１−２個のＲ５で置換される；ただし、Ｒ３およびＲ５の両方がＨであることはなく；
環Ｂは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、６−員のヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、１−３個のＲ１で置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳによって置き換えられてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−６個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2019518036.tif 000004
［式中：
環Ａは、
【化３】
2019518036.tif 000005
より独立して選択され；
環Ｂは、
【化４】
2019518036.tif 000006
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳによって置き換えられてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２３】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019518036.tif 000007
［式中：
環Ｂは、
【化６】
2019518036.tif 000008
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化７】
2019518036.tif 000009
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＭｅより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化８】
2019518036.tif 000010
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および
【化９】
2019518036.tif 000011
より独立して選択され；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は、
【化１０】
2019518036.tif 000012
より独立して選択され；および
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、およびＣ１−４アルキルより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化１１】
2019518036.tif 000013
［式中：
環Ａは、
【化１２】
2019518036.tif 000014
より独立して選択され；
環Ｂは、
【化１３】
2019518036.tif 000015
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１４】
2019518036.tif 000016
［式中：
環Ａは、
【化１５】
2019518036.tif 000017
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、０−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2019518036.tif 000018
［式中：
Ｒ１は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６は、
【化１７】
2019518036.tif 000019
より選択される、カルボシクリル、および
【化１８】
2019518036.tif 000020
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ１が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１９】
2019518036.tif 000021
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が、
【化２０】
2019518036.tif 000022
より選択される、カルボシクリル、および
【化２１】
2019518036.tif 000023
より選択されり、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2019518036.tif 000024
［式中：
Ｒ１は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、
【化２３】
2019518036.tif 000025
より選択される、カルボシクリル、および
【化２４】
2019518036.tif 000026
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ１が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２５】
2019518036.tif 000027
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が
【化２６】
2019518036.tif 000028
より選択される、カルボシクリル、および
【化２７】
2019518036.tif 000029
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
【化２８】
2019518036.tif 000030
［式中：
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、
【化２９】
2019518036.tif 000031
より選択される、カルボシクリル、および
【化３０】
2019518036.tif 000032
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
本発明はその精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態に具現化され得る。本発明はまた、本明細書に記載される発明の別の態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさって本発明のさらなる実施態様を記載すると理解される。さらには、実施態様の任意の要素（個々の可変な定義を含む）は任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載するものとする。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩と、医薬的に許容れる担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００３３】
限定するものではない一の実施態様において、（ＣＲ４Ｒ４）０−１は（ＣＨＲ４）１であり；Ｒ４はＣ１−２アルキルであり；環Ａは
【化３１】
2019518036.tif 000033
であり；環Ｂは、
【化３２】
2019518036.tif 000034
であり；Ｒ１は、Ｈ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌであり；Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３３】
2019518036.tif 000035
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａであり；Ｒ５は、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；Ｒ６は、
【化３４】
2019518036.tif 000036
より選択される、カルボシクリル、および
【化３５】
2019518036.tif 000037
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；およびｎは、０、１、２、および３より独立して選択される。
【００３４】
限定するものではないもう一つ別の実施態様において、（ＣＲ４Ｒ４）０−１は（ＣＨＲ４）１であり；Ｒ４はＣ１−２アルキルであり；環Ａは
【化３６】
2019518036.tif 000038
であり；Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；Ｒ６は、
【化３７】
2019518036.tif 000039
より選択される、カルボシクリル、および
【化３８】
2019518036.tif 000040
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；Ｒｂは、Ｈ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒｅは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；およびｎは、０、１、２、および３より独立して選択される。
【００３５】
限定するものではない一の実施態様において、（ＣＲ４Ｒ４）０−１は不存在であり；Ｒ４はＣ１−２アルキルであり；環Ａは
【化３９】
2019518036.tif 000041
であり；環Ｂは、
【化４０】
2019518036.tif 000042
であり；Ｒ１は、Ｈ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌであり；Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化４１】
2019518036.tif 000043
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａであり；Ｒ５は、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；Ｒ６は
【化４２】
2019518036.tif 000044
より選択される、カルボシクリル、および
【化４３】
2019518036.tif 000045
より選択される、テロシクリルより独立して選択され；Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；およびｎは、０、１、２、および３より独立して選択される。
【００３６】
限定するものではないもう一つ別の実施態様において、（ＣＲ４Ｒ４）０−１は不存在であり；Ｒ４はＣ１−２アルキルであり；環Ａは
【化４４】
2019518036.tif 000046
であり；Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；Ｒ６は
【化４５】
2019518036.tif 000047
より選択される、カルボシクリル、および
【化４６】
2019518036.tif 000048
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；Ｒｂは、Ｈ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；Ｒｅは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；およびｎは、０、１、２、および３より独立して選択される。
【００３７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
環Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−５−または６−員のアリール、およびヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、各々、１−３個のＲ３および１−２個のＲ５で置換される；ただし、Ｒ３およびＲ５が共にＨであることではなく；
環Ｂが、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、６−員のヘテロアリール、６−員のヘテロクリル（heterocylyl）、二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、１−３個のＲ１で置換され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳによって置き換えられてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−６個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｃが、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐが、０、１、および２より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
環Ａが、
【化４７】
2019518036.tif 000049
より独立して選択され；
環Ｂが
【化４８】
2019518036.tif 000050
より独立して選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳによって置き換えられてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐが、０、１、および２より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
環Ｂが
【化４９】
2019518036.tif 000051
より独立して選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、およびＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐが０、１、および２より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＭｅより独立して選択され；
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５０】
2019518036.tif 000052
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および
【化５１】
2019518036.tif 000053
より独立して選択され；
Ｒ５がＲ６であり；
Ｒ６が
【化５２】
2019518036.tif 000054
より独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；および
Ｒ８ａが、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩であって、ここで
環Ａが
【化５３】
2019518036.tif 000055
より独立して選択され；
環Ｂが
【化５４】
2019518036.tif 000056
より独立して選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐが、０、１、および２より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
【００４２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
環Ａが、
【化５５】
2019518036.tif 000057
より独立して選択され；
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、０−３個のＲ８で置換され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４３】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が
【化５６】
2019518036.tif 000058
より選択される、カルボシクリル、および
【化５７】
2019518036.tif 000059
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキル、および−ＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５８】
2019518036.tif 000060
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が
【化５９】
2019518036.tif 000061
より選択される、カルボシクリル、および
【化６０】
2019518036.tif 000062
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が
【化６１】
2019518036.tif 000063
より選択される、カルボシクリル、および
【化６２】
2019518036.tif 000064
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキル、および−ＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６３】
2019518036.tif 000065
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が
【化６４】
2019518036.tif 000066
より選択される、カルボシクリル、および
【化６５】
2019518036.tif 000067
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、Ｈ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＸａ）：
【化６６】
2019518036.tif 000068
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は
【化６７】
2019518036.tif 000069
より選択される、カルボシクリル、および
【化６８】
2019518036.tif 000070
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｘ）：
【化６９】
2019518036.tif 000071
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化７０】
2019518036.tif 000072
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、
【化７１】
2019518036.tif 000073
より選択される、カルボシクリル、および
【化７２】
2019518036.tif 000074
より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
【化７３】
2019518036.tif 000075
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化７４】
2019518036.tif 000076
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００５０】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のＡＰＪ  ｈｃＡＭＰアッセイを用いて、ＥＣ５０値が＜１０μＭであり、好ましくはＲＣ５０値が＜５μＭであり、より好ましくはＲＣ５０値が＜１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.５μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.０１μＭである。
【００５１】
もう一つ別の態様において、本発明は、本願にて具現化される化合物のいずれかの下位群のリストより選択される化合物を提供する。
【００５２】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＡである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００５３】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＢである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００５４】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＣである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００５５】
ＩＩ．  発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００５６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。
【００５９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００６０】
発明はさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびジギタリス化合物であるところの医薬組成物を提供する。
【００６１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪまたはアペリン活性に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６２】
本発明に従って予防、調節または治療され得る、ＡＰＪおよびアペリンの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、心不全、例えば急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満が挙げられる。
【００６３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症、肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＤＨＦなどの心不全の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病および肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、肺高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、急性冠動脈症候群および心虚血の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００７０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００７１】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００７２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２治療剤を投与し、ここでその第１治療剤が本発明の化合物であるところの方法を提供する。好ましくは、第２治療剤は、例えば、β−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ドブタミン）などの変力剤より選択される。
【００７３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００７４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００７５】
所望であれば、本発明の化合物は、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、１または複数の他の型の心血管作動剤および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明のＡＰＪアゴニストと所望により組み合わせて利用されてもよい他の型の心血管作動剤は、さらなる薬理学的利益を産むのに、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与される、１、２、３種またはそれ以上の心血管作動剤であってもよい。
【００７６】
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは、１〜３種の以下の治療剤：抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン作動性受容体遮断剤、利尿剤、ニトラートなどの血管弛緩剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗肥満剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【００７７】
もう一つ別の実施態様において、医薬組成物の併用、併用方法または併用使用において用いられるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、心不全の治療における次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤より選択される。
【００７８】
本発明はその精神および本質的特性から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の構成要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の構成要素は任意の実施態様のありとあらゆる別の構成要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載することも意図される。
【００７９】
ＩＩＩ．  化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。
【００８０】
本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。
【００８１】
本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００８２】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００８３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルを包含する。
【００８４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００８５】
「炭化水素鎖」なる語が用いられる場合、それは、特記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を包含するものとする。
【００８６】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００８７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例もまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
【００８８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００８９】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００９１】
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００９２】
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（2007）に記載されている。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００９３】
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいう。
【００９４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【００９５】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００９６】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００９７】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００９８】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００９９】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【０１００】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【０１０１】
本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１０２】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【０１０３】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１０４】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ｎ＝０−４、およびｍ＝０−４）等などの正に帯電した種類を表すのに使用される。
【０１０５】
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【０１０６】
本明細書にて使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試剤、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定している、有機合成の分野においてアミン基を保護するのに公知ないずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley（2007）およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, 第3巻, Academic Press, New York（1981）（その内容は出典明示により本明細書に組み込まれる）に列挙されるものを包含する。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下の：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【０１０７】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【０１０８】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１０９】
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１１０】
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
【０１１１】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１１２】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１１３】
本明細書で用いられる場合に、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物を修飾することでその酸または塩基塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）から調製される塩を包含する。
【０１１４】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１５】
加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, 第47巻, Wiley-VCH（2011）
【０１１６】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１１７】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版, 再版（2006））；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。
【０１１８】
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。
【０１１９】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１２０】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は水性と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１２１】
【表１】
2019518036.tif 000077
【表２】
2019518036.tif 000078
【０１２２】
合成
当業者であれば、分子中のピリミドンが、次式（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは上記にて定義されるとおりである）において示されるように、そのケトおよびエノール形態に互変異性化されてもよく、この開示は構造式が互変異性体の１つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体に及ぶものとすることを認識しうるであろう。
【化７５】
2019518036.tif 000079
【０１２３】
以下の方法は、特記される場合を除き、具体的な実施例において使用された。
【０１２４】
生成物は、逆相分析用ＨＰＬＣにより、方法Ａ（フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）、２、４または８分にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で、４ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、ＵＶ２２０ｎｍ）、または方法Ｂ（フェノメネックス（登録商標）ルナＣ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍ）、４分間にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で、４ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ）、ＵＶ２２０ｎｍ）、または方法Ｃ（フェノメネックス（登録商標）ルナＣ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）、２、４または８分にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で、４ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％Ｈ３ＰＯ４）、ＵＶ２２０ｎｍ）、または方法Ｄ（フェノメネックス（登録商標）ルナＣ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）、２、４または８分にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で、４ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ）、ＵＶ２２０ｎｍ）を用い、ディスカバリー（Discovery）ＶＰソフトウェアで作動する島津製分析用（Shimadzu Analytical）ＨＰＬＣシステムで実施して分析された
【０１２５】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、ＳｉＯ２カートリッジを予め装填して用い、ヘキサンおよび酢酸エチル、または塩化メチレンおよびメタノールの勾配で溶出する、ＩＳＣＯクロマトグラフィーで実施された。逆相分取性ＨＰＬＣは、方法Ａ（ＹＭＣサンファイアー（Sunfire）５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で、４０ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、ＵＶ２２０ｎｍ）、方法Ｂ（フェノメネックス（登録商標）アキシア・ルナ（Axia Luna）５μｍ、Ｃ１８  ３０ｘ７５ｍｍカラム、１０分間にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で４０ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ）、ＵＶ２２０ｎｍ）、方法Ｃ（フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で、４０ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ）、ＵＶ２２０ｎｍ）、または方法Ｄ（フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間にわたって１００％Ａ〜１００％Ｂの勾配で、４０ｍＬ／分で溶出し（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、ＵＶ２２０ｎｍ）を用い、ディスカバリーＶＰソフトウェアで作動する島津製分取用（Shimadzu Preparative）ＨＰＬＣシステムで用いて実施された。
【０１２６】
別法として、逆相分取性ＨＰＬＣは、方法Ｅ（ダイナマックス（Dynamax）１０μｍ  Ｃ１８  ４１.４ｘ２５０ｍｍカラム、３０分間にわたって１０％Ｂ〜１００％Ｂの勾配で、３０ｍＬ／分で溶出し（Ａ：９８％水、２％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：９８％アセトニトリル、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）を用い、スター（Star）６.２クロマトグラフィー・ワークステーションソフトウェアで作動する、バリアン・プロスタ−・プレパラティブ（Varian ProStar Preparative）ＨＰＬＣシステムを用いて実施された。
【０１２７】
ＬＣＭＳクロマトグラムは、マスリンクス（MassLynx）バージョン３.５ソフトウェアで作動する、ウォーターズ（Waters）ＺＱ質量スペクトロメーターをカップリングさせた、ディスカバーＶＰソフトウェアで作動する、島津製ＨＰＬＣシステムで、次の個々の方法を用いて得られた。特記されない限り、各方法で、ＬＣカラムは室温に維持され、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。
【０１２８】
方法Ａ：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を線形勾配で用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１分間にわたって１００％の溶媒Ｂとする；カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８（４.５ｘ５０ｍｍ）を用い；流速は４ｍＬ／分であった。
【０１２９】
方法Ｂ：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を線形勾配で用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１分間にわたって１００％の溶媒Ｂとする；カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８（２.０ｘ３０ｍｍ）を用い；流速は１ｍＬ／分であった。
【０１３０】
方法Ｃ：溶媒Ａ（１０％アセトニトリル、９０％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル、１０％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）を線形勾配で用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１分間にわたって１００％の溶媒Ｂとする；カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８（４.５ｘ５０ｍｍ）を用い；流速は４ｍＬ／分であった。
【０１３１】
方法Ｄ：溶媒Ａ（１０％アセトニトリル、９０％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル、１０％水、０.０５％ＴＦＡ）を線形勾配で用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１分間にわたって１００％の溶媒Ｂとする；カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８（４.５ｘ３０ｍｍ）を用い；流速は１ｍＬ／分であった。
【０１３２】
方法Ｅ：溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）を線形勾配で用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％で保持する。
【０１３３】
方法Ｍ：溶媒Ａ（０.０５％ＴＦＡ、１００％水）および溶媒Ｂ（０.０５％ＴＦＡ、１００％ＡＣＮ）を線形勾配で用い；１分間にわたって２−９８％の溶媒Ｂとし、次に０.５分間にわたって９８％の溶媒Ｂを保持する；カラム：ウォーターズ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）；流速：０.８ｍＬ／分
【０１３４】
方法Ｎ：溶媒Ａ（５％ＡＣＮ、９５％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９５％ＡＣＮ、５％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）を線形勾配で用い；３分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１分間にわたって１００％の溶媒Ｂを保持する；カラム：ウォーターズ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）；流速：１.１ｍＬ／分
【０１３５】
方法Ｏ：溶媒Ａ（５％ＡＣＮ、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％ＡＣＮ、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を線形勾配で用い；３分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１分間にわたって１００％の溶媒Ｂを保持する；カラム：ウォーターズ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）；流速：１.１ｍＬ／分
【０１３６】
方法Ｐ：溶媒Ａ（５％ＡＣＮ、９５％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９５％ＡＣＮ、５％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）を線形勾配で用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１分間にわたって１００％の溶媒Ｂを保持する；カラム：ウォーターズ（登録商標）エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８（４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）を用い；流速は４ｍＬ／分であった。
【０１３７】
分取性ＨＰＬＣ：ウォーターズ・アクイティ
方法Ｆ：カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３８】
方法Ｇ：カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３９】
方法Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４０】
方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４１】
方法Ｃ：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ３μｍ  Ｃ１８（２.０ｘ３０ｍｍ）；移動相Ａ：１０：９０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４２】
方法Ｄ：ウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４３】
一般的スキーム
スキーム１
【化７６】
2019518036.tif 000080
【０１４４】
工程１は、式Ｇ１ａの化合物を、塩基（ＮａＨ等など）の存在下、式Ｇ１ｂのマロン酸エステルでアルキル化することによる、式Ｇ１ｅの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はエーテル（ＴＨＦ等など）である。
【０１４５】
工程２は、式Ｇ１ｃの化合物を、ルイス酸（ＡｌＭｅ３、ＴＭＳ−トリフラート等など）の存在下、式Ｇ１ｄのニトリルに付加することによる、式Ｇ１ｆの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒は非プロトン性溶媒（トルエン等など）である。
【０１４６】
工程３は、式Ｇ１ｅの化合物を、塩基と共にまたはなしで、式Ｇ１ｆの化合物と縮合させることによる、式Ｇ１ｇのピリミジンチオールの製造を記載する。好ましい溶媒は非プロトン性溶媒（トルエンおよびキシレン等）である。好ましい塩基は第三アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）およびアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド等など）である。
【０１４７】
工程４は、式Ｇ１ｇの化合物を、酸化剤（オキソン（Oxone）（登録商標）等など）を用い、式Ｇ１ｉのスルホンに酸化することによる、式Ｇ１ｉの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はアルコール溶媒（メタノール等など）および水である。
【０１４８】
工程５は、ボロン酸またはそのエステルを、スズキ、チャン−ラムまたはスティル（Suzuki、Chan-LamまたはStille）条件下、遷移金属触媒および塩基の存在下にて、式Ｇ１ｉの化合物（ここでＲ１＝Ｂｒ）とカップリングさせることによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。好ましい触媒は（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、第２世代ＸＰｈｏｓ等）である。好ましい塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩（炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）を包含する。好ましい溶媒はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および水である。
【０１４９】
スキーム２
【化７７】
2019518036.tif 000081
【０１５０】
工程１は、式Ｇ１ｉの化合物（ここでＲはエステルである）を、塩基で加水分解することによる、式Ｇ２ａの酸の製造を記載する。好ましい溶媒はアルコール（ＭｅＯＨ等など）、エーテル（ＴＨＦ等など）および水である。好ましい塩基はヒドロキシド塩基（ＬｉＯＨ等など）である。
【０１５１】
工程２は、カップリング試剤（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ等など）の存在下にてアミドカップリングすることによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。好ましい溶媒は非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ等など）である。好ましい塩基は第三アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）である。
【０１５２】
スキーム３
【化７８】
2019518036.tif 000082
【０１５３】
工程１は、式Ｇ１ｉの化合物（ここでＲｂはエステルである）のエステルをヘテロ環、例えばオキサジアゾールに変換することによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。式Ｇ１ｉの化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、ヘテロ環に応じて、一工程または数回の工程でなされうる。式Ｇ１ｉのエステルは、Ｎ’−ヒドロキシルイミダミドと縮合し、一工程で１,２,４−オキサジアゾールを形成しうる。別法として、式Ｇ１ｉのエステルは、二工程のプロセスにて、アルコール溶媒（メタノール等など）の存在下、ヒドラジンと縮合してヒドラジドを形成し、次にそのヒドロジドを脱水試薬（Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＥＤＣ等など）および不活性溶媒（ジオキサン、ＥｔＯＡｃ等など）の存在下で酸と縮合させて１,３,４−オキサジアゾールを得ることができる。
【０１５４】
スキーム４
【化７９】
2019518036.tif 000083
【０１５５】
工程１は、式Ｇ４ａの化合物を、塩基（ＮａＨ等など）の存在下、式Ｇ４ｂのクロロ−マロン酸エステルでアルキル化することによる、式Ｇ４ｃの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はエーテル（ＴＨＦ等など）である。
【０１５６】
工程２は、式Ｇ４ｃの化合物を、式Ｇ１ｆの化合物と、塩基と共にまたはなしで、あるいはルイス酸（ＴＭＳ−Ｃｌ等など）の存在下で、縮合させることによる、式Ｇ４ｄのピリミジンチオール化合物の製造を記載する。好ましい溶媒は非プロトン性溶媒（トルエンおよびキシレンなど）である。好ましい塩基は第三アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）およびアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド等など）である。
【０１５７】
工程３は、式Ｇ４ｄの化合物を、酸化剤（オキソン（登録商標）等など）を用い、式Ｇ４ｅのスルホン化合物に酸化することによる、式Ｇ４ｅの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はアルコール溶媒（メタノール等など）および水である。
【０１５８】
工程４は、式Ｇ４ｅの化合物を、まずピペリジンを脱保護し、つづいて還元試剤（ＮａＢＨ３ＣＮ等など）の存在下でアルデヒドで還元アミノ化に付すことによる、式（Ｉ）のアミド化合物の製造を記載する。そのプロセスは段階的に行うことができる。２工程のプロセスの第１工程で好ましい溶媒は、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭ等など）および酸（ＴＦＡなど）である。第２工程で好ましい溶媒は、非プロトン性極性溶媒（ＡＣＮ等など）である。
【０１５９】
スキーム５
【化８０】
2019518036.tif 000084
【０１６０】
工程１は、式Ｇ５ａのニトリルを、酸（ＨＣｌ等など）の存在下で、加水分解することによる、式Ｇ５ｂの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はアルコール性溶媒（ＥｔＯＨ等など）である。
【０１６１】
工程２は、式Ｇ５ｂのイミンと、式Ｇ５ｃのアミンとを、塩基と共にまたはなしで、縮合させることによる、式Ｇ５ｄの化合物の製造を記載する。好ましい塩基は第三アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）である。好ましい溶媒はハロゲン化溶媒（ＤＣＭ等など）である。
【０１６２】
工程３は、式Ｇ５ｄの化合物を、式Ｇ１ｅの化合物と、塩基と共にまたはなしで、あるいはルイス酸（ＴＭＳ−Ｃｌ等など）の存在下で縮合させることによる、式Ｇ５ｅのピリミジンチオール化合物の製造を記載する。好ましい溶媒は非プロトン性溶媒（トルエンおよびキシレンなど）である。好ましい塩基は第三アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）およびアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド等など）である。
【０１６３】
工程４は、式Ｇ５ｅの化合物を、酸化剤（オキソン（登録商標）等など）を用いて式Ｇ５ｆのスルホン化合物に酸化することによる、式Ｇ５ｆの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はアルコール溶媒（メタノール等など）および水である。
【０１６４】
工程５は、ボロン酸またはそのエステルを、スズキ条件下、遷移金属触媒および塩基の存在下にて式Ｇ５ｆの化合物とカップリングさせることによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。好ましい触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、第２世代ＸＰｈｏｓ等である。好ましい塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩（炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等など）を包含する。好ましい溶媒はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および水である。
【０１６５】
スキーム６
【化８１】
2019518036.tif 000085
【０１６６】
工程１は、式Ｇ１ｅの化合物を、酸化剤（オキソン（登録商標）等など）を用いて式Ｇ６ａのスルホンに酸化することによる、式Ｇ６ａの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はアルコール溶媒（メタノール等など）および水である。
【０１６７】
工程２は、式Ｇ６ａの化合物を、式Ｇ５ｄの化合物と、塩基と共にまたはなしで、あるいはルイス酸（ＴＭＳ−Ｃｌ等など）の存在下で縮合させることによる、式Ｇ６ｂのピリミジンスルホン化合物の製造を記載する。好ましい溶媒は非プロトン性溶媒（トルエンおよびキシレンなど）である。好ましい塩基は第三アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）およびアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド等など）である。
【０１６８】
工程３は、ボロン酸またはそのエステルを、スズキ条件下、遷移金属触媒および塩基の存在下にて、式Ｇ６ｂの化合物とカップリングさせることによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。好ましい触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、第２世代ＸＰｈｏｓ等である。好ましい塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩（炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等など）を包含する。好ましい溶媒はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および水である。
ＩＶ．  生物学
ＡＰＪ受容体は１９９３年にオーファンＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはＧＰＣＲのクラスＡに属し、古典的７回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンＡＴ１受容体と最も大きな配列相同性を示した（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ＡＰＪは多種多様な末梢組織およびＣＮＳにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する（Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005））。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでＡＰＪ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない（Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476（1998））。アペリン遺伝子の組織発現はＡＰＪ発現パターンと酷似しており、「アペリン−ＡＰＪシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は７７個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いＣ−末端フラグメントを形成する。アペリン−３６、−１７および−１３は主たる活性形態を表し、アペリン−１３のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である（Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54（3）: 598-604（2009））。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、５分未満であると推定される（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【０１６９】
ＡＰＪ受容体の活性化は、Ｇｉタンパク質とのカップリングを示す、フォルスコリン刺激のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを百日咳毒素感受的方法にて阻害することが知られている。ｃＡＭＰアッセイにおけるアペリンの結合親和性およびＥＣ５０値はナノモル以下の範囲にあると報告されている（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ｃＡＭＰ阻害に加えて、ＡＰＪ受容体の活性化も、β−アレスチン動員、受容体内在化、および細胞外調節性キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化をもたらす（参考文献として、Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005）を参照のこと）。これらのシグナル伝達機構のいずれがアペリンの下流にある生理的作用の調節に貢献するか今のところ明らかではない。ＡＰＪ受容体がＡＴ１受容体と相互作用することが明らかにされた。アペリンはＡＴ１と結合せず、アンジオテンシンＩＩはＡＰＪと結合しないが、アペリンのある生理学的作用が、少なくとも部分的に、アンジオテンシンＩＩの機能的拮抗作用およびＡＴ１受容体経路を介して媒介されると仮定された（Chun, A.J.ら、J. Clin. Invest., 118（10）: 3343-3354（2008））。
【０１７０】
以下に例として挙げられるが、それに限定されることを意図としない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）薬物の血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の易罹病性を低減する因子；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；および（ｈ）改善された治療指数において、既知のＨＦ治療剤と比べて、有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい。
【０１７１】
本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１７２】
本明細書にて使用される「対象」なる語は、ＡＰＪアゴニストを用いる治療より潜在的に利益を受け得る、ヒトまたはヒト以外のいずれの有機体をもいう。典型的な対象は、心不全およびその後遺症、狭心症、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管新生再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、および／または脂質異常症を発症する危険因子のある年齢のヒトを包含する。
【０１７３】
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１７４】
本明細書中で用いられる「予防」または「防止」は、臨床性病態の発生確率を下げることを目的とした、哺乳類、特にヒトでの無症候性病態の予防的処置にまで及ぶ。患者は、一般的集団と比べて、臨床性病態に罹患する危険性を増加させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的病態を発症していない対象における処置と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の２回目の出現を防止するものとして定義される。
【０１７５】
本明細書にて使用される「リスク軽減」は、臨床性疾患状態の発生の出現率を下げる治療法を包含する。一次および二次予防療法は、それ自体がリスク軽減の例である。
【０１７６】
「治療的に効果的な量」は、ＡＰＪを調整するために、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために、単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量をいう。
【０１７７】
Ａ．  アッセイ方法
細胞内ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、ｃＡＭＰ均一性時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）アッセイ緩衝液（シスバイオ（Cisbio）；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、３８４ウェルアッセイプレート（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）；カタログ番号６００８２８９）にて行われた。化合物を０.２ｎＭ  ＩＢＭＸおよび２μＭのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを５０００個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後で、ｃＡＭＰ  Ｄ２試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてＥｕＫ抗体（シスバイオ；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）を加え、６０分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度（ホルスコリン介在性ｃＡＭＰ産生の化合物刺激性阻害）を既知のｃＡＭＰ濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するＳ字型濃度応答曲線に適合させることによりＥＣ５０値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性ｃＡＭＰレベルの最大達成可能な阻害（Ｙｍａｘ）を、１００％であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−１３（（Ｐｙｒ１）アペリン−１３）ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。
【０１７８】
下記に開示される実施例を上記のＡＰＪインビトロアッセイにて試験し、ヒトＡＰＪ環状ＡＭＰ（ｈｃＡＭＰ）活性を有することが判明した。各化合物のＥＣ５０値を実施例に記載の最後に示す。
【０１７９】
本発明の化合物はＡＰＪ受容体のアゴニストとしての活性を有し、かくしてＡＰＪ活性に付随する疾患の治療において用いることができる。従って、本発明の化合物は、限定されないが、心不全、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群およびその後遺症、高血圧、肺高血圧、脳血管障害、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満を治療すること、防止すること、またはその進行を遅らせることを含め、種々の症状および障害を治療するのに哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。
【０１８０】
上記されるアッセイにより測定される本発明の代表的な化合物の生物学的活性を各実施例の最後に示す。ＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効力範囲は次のとおり：Ａ＝０.０１−１０ｎＭ；Ｂ＝１０.０１−１００ｎＭ；Ｃ＝１００.０１−３００ｎＭである。
【０１８１】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤）、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段；舌下的手段；頬側的手段；皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等）によるなどの、非経口的手段；吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段；クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段；あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１８２】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体を意味する。
【０１８３】
医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（2巻）、第22版, Pharmaceutical Press（2012）において見受けられる。
【０１８４】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、周知の因子に応じて変化するであろう。
【０１８５】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注にわたって約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に付き単回投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【０１８６】
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な製剤学的基準に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）と混合して投与される。
【０１８７】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において配合されるであろう。
【０１８８】
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１８９】
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
【０１９０】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療剤、例えば、心不全の治療に使用される薬剤、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【０１９１】
本発明の化合物は、他のＡＰＪアゴニスト、あるいは上記の障害の治療において有用な１または複数の他の適切な治療剤（心不全の治療剤、抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗レチノパシー剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗鬱血剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、末梢動脈疾患の治療剤を含む）と組み合わせて利用されてもよい。
【０１９２】
本発明の化合物は、心不全および冠動脈疾患を治療するための、１または複数の、好ましくは１ないし３種の次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、およびβ−受容体アゴニスト、抗高脂血症剤、血漿中のＨＤＬを増加させる剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニアシナミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤（アニオン交換樹脂など）または第四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール）、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体より選択される、さらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１９３】
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次の抗糖尿剤を組み合わせて使用されてもよい。実験は第２薬剤をその治療レジメンに適用することにより糖尿病および高脂質血漿の制御がさらに改善され得ることを示す。抗糖尿剤の例として、限定されないが、スルホニル尿素（クロルプラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）および関連するインスリン感作剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、およびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤；デヒドロエピアンドステロン（ＤＨＥＡまたはその共役硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ（エキセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリクイドンおよびナテグリニドなど）、インスリン、ならびに心不全およびアテローム性動脈硬化症を治療するのに上記される治療剤が挙げられる。
【０１９４】
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピン、マジンドール、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、β３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療に使用される別の薬剤は、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体調整剤、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニン、およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
【０１９５】
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
【０１９６】
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
【０１９７】
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１９８】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
【０１９９】
本発明の化合物は、ＡＰＪ受容体およびアペリン活性に関する試験またはアッセイにおいて、標準または参考となる化合物として、例えば、品質基準または管理として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＡＰＪおよびアペリン、または抗心不全活性の関与する薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて供給されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性の化合物と比較するために、一のアッセイにおいて対照として使用され得る。特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、このことは実験者に該アッセイが適切になされたことを確証させ、比較するための基準を提供するであろう。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０２００】
本発明の化合物はまた、ＡＰＪおよびアペリンの関与する診断アッセイにおいて用いられてもよい。
【０２０１】
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物がＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害（上と同義）の治療および／または予防に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含んでいてもよい。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０２０２】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０２０３】
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
【０２０４】
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０２０５】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。
【０２０６】
ＶＩ．  実施例
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。
【０２０７】
実施例１
５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化８２】
2019518036.tif 000086
【０２０８】
化合物１ａ．  ２−（（４−ブロモフェニル）チオ）マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル（０.５７  ｍＬ、３.８ミリモル）を、窒素雰囲気下、ナトリウムエトキシドの乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌した懸濁液（エタノール中２１重量％、４.２ｍＬ、１１ミリモル）に滴下して加えた。１５分後、１,２−ビス（４−ブロモフェニル）ジスルファン（１.４ｇ、３.８ミリモル）／乾燥ＴＨＦを速やかに添加し、白色の沈殿物を生成した。１５分後、スラリーをエーテルとブライン／１Ｍ塩酸との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物１ａ（０.６１ｇ、４７％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝２.０８分、ｍ／ｚ＝３４８.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.５２−７.４０（ｍ，４Ｈ）、４.５１（ｓ，１Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０９】
化合物１ｂ．  ２−（２,６−ジメトキシフェニル）酢酸エチル
ペンタンニトリル（３１０ｍｇ、３.７ミリモル）および２−メトキシ−６−メチルアニリン（５１８ｍｇ、３.４０ミリモル）の室温でのトルエン（１３ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液（１.７ｍＬ、３.４ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ロシェル塩の飽和溶液（５ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物１ａ（４５０ｍｇ、５６％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝０.６５分、ｍ／ｚ＝２３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ６.８８（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８−３.８９（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，６Ｈ）、２.３３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.８４−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）
【０２１０】
化合物１ｃ．  ５−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
１ａ（１６０ｍｇ、０.４７ミリモル）および１ｂ（１００ｍｇ、０.４２ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応装置中にて１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、化合物１ｃ（１３０ｍｇ、６３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.８７分、ｍ／ｚ＝４９３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.４３（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，６Ｈ）、２.５４−２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.１４（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１１】
実施例１．  ５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
オキソン（Oxone）（登録商標）（２３０ｍｇ、０.３７ミリモル）の水（０.３３ｍＬ）中溶液を、１ｃのメタノール中溶液（２.０ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。得られた懸濁液を１時間にわたって室温までの加温に供し、次に１６時間攪拌した。白色の固体が形成し、それを濾過で取り出し、真空下で乾燥させて実施例１（８５ｍｇ、８９％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.７１分、ｍ／ｚ＝５２５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  ＴＭ  ７.９８−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，６Ｈ）、２.４８−２.３４（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.１３（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２１２】
実施例２〜実施例６は、実施例１について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２１３】
実施例７
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（（４’−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化８３】
2019518036.tif 000087
【０２１４】
実施例１（１２ｍｇ、０.０２３ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（９.６ｍｇ、０.０７０ミリモル）およびＰｄ−ＸＰｈｏｓ  Ｇ３（１.５ｍｇ、１.７マイクロモル）を圧力バイアルにてＴＨＦ（０.７５ｍＬ）と合わせた。リン酸カリウム（水中０.５Ｍ、０.０９２ｍＬ、０.０４６ミリモル）を加え、反応混合物を脱気処理（真空／Ａｒ）に３ｘ供した。圧力バイアルに蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却させた後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（アキシア・ルナ（Axia Luna）、５μ、Ｃ１８カラム、３０ｘ１００ｍｍ、１０分間にわたって２０−１００％Ｂの勾配とする：Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１）に付して精製し、実施例７（１１ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.８３分、ｍ／ｚ＝５３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ８.１７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.１３（ｍ，２Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，６Ｈ）、２.３４（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.１７（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２１５】
実施例８〜実施例７０は、実施例７について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２１６】
実施例７１.
２−ブチル−５−（（４−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化８４】
2019518036.tif 000088
【０２１７】
５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（８.９ｍｇ、０.０６９ミリモル）および無水酢酸銅（ＩＩ）（６.３ｍｇ、０.０３４ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を実施例１（１８ｍｇ、０.０３４ミリモル）およびＤＢＵ（１０μｌ、０.０６９ミリモル）で連続して処理した。該バイアルを密封し、該混合物を油浴中にて１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を外界温度にまで冷却させ、メタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。該混合物をＭｅＯＨでさらに希釈し、分取性ＨＰＬＣ（アキシア・ルナ、５μ、Ｃ１８カラム、３０ｘ１００ｍｍ、１０分間にわたって２０−１００％Ｂの勾配とする：Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１：Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１）に付して精製し、実施例７１（３.５ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.５５分、ｍ／ｚ＝５７２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ８.２４（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３７（ｍ，３Ｈ）、６.６８−６.５８（ｍ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.１５（ｍ，２Ｈ）、０.７６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２１８】
実施例７２〜実施例７８は、実施例７１について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２１９】
実施例７９
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化８５】
2019518036.tif 000089
【０２２０】
化合物７９ａ．  ２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
実施例１（１５０ｍｇ、０.２９ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキソボロラン）（１４６ｍｇ、０.５７０ミリモル）、酢酸カリウム（９８ｍｇ、１.００ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ジクロロメタン複合体（２３ｍｇ、０.０２９ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物にアルゴンを通気し、ついで７５℃で３時間加熱した。反応混合物を使い捨てフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄した（３ｘ）。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物７９ａ（１２０ｍｇ、７５％）を褐色の油として得、それを直ちに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.４７分、ｍ／ｚ＝４８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
実施例７９．  ２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
実施例７９は、実施例７について記載されるのと同様の操作に従って、化合物７９ａより無色のフィルムとして製造された（２.０ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.２５分、ｍ／ｚ＝５２５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  ＴＭ  ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.４５（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，６Ｈ）、２.５２−２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.０９（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２２２】
実施例８０〜実施例８４は、実施例７９について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２２３】
実施例８５．  ２−ブチル−５−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化８６】
2019518036.tif 000090
【０２２４】
実施例１（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（２０ｍｇ、０.２３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.７ｍｇ、７.６マイクロモル）、トリシクロヘキシルホスホニウム・テトラフルオロホウ酸塩（５.６ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびリン酸カリウム（３２ｍｇ、０.１５ミリモル）を圧力バイアルに入れ、その混合物を脱気処理（Ａｒ／真空）に３ｘ供した。反応混合物をトルエン（１.０ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）と合わせ、蓋をした。反応混合物を油浴中にて１５０℃で２時間加熱した。室温までの冷却に付した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＭＦ／ＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（アキシア・ルナ、５μ、Ｃ１８カラム、３０ｘ１００ｍｍ、１０分間にわたって２０−１００％Ｂの勾配とし；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１）に付して精製し、実施例８５（１０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.６７分、ｍ／ｚ＝４８５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ７.７４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.８３（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、２.２４（ｍ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２２５】
実施例８６〜実施例８８は、実施例８５について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２２６】
実施例８９．  ４−（（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）安息香酸
【化８７】
2019518036.tif 000091
【０２２７】
化合物８９ａ．  ４−（（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）安息香酸メチル
化合物８９ａは、実施例１について記載されるのと同様の操作に従って、４,４’−ジスルファンジイルジ安息香酸ジメチルおよびマロン酸ジエチルより無色のフィルムとして製造された（１５０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.６１分、ｍ／ｚ＝５０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、２.３７−２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.６５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２８】
実施例８９．
４−（（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）安息香酸
化合物８９ａ（１１０ｍｇ、０.２２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（２.０Ｍ、０.２７ｍＬ、０.５５ミリモル）を添加した。反応混合物を均質とさせ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１.０の酸性にした。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、実施例８９（１００ｍｇ、８９％）を黄色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.４７分、ｍ／ｚ＝４８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、２.３７−２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.６５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２２９】
実施例９０．  ４−（（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化８８】
2019518036.tif 000092
【０２３０】
実施例８９（１０ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン（２.０ｍｇ、０.０２ミリモル）、ＤＩＥＡ（１１μｌ、０.０６１ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０.０３０ミリモル）を室温で添加した。１.５時間後、該反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例９０（１０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝１.６５分、ｍ／ｚ＝５７０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ９.２８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−７.８６（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２３１】
実施例９１〜実施例９７は、実施例９０について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２３２】
実施例９８
５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化８９】
2019518036.tif 000093
【０２３３】
化合物９８ａ．  ２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ）マロン酸ジエチル
氷浴で０℃に冷却したＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０.４６ｇ、１２ミリモル）を少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温で１５分間攪拌した。５−ブロモピリジン−２−チオール（１.０ｇ、５.３ミリモル）を一度に添加し、該反応混合物を固体が溶解するまで室温で１５分間攪拌した。２−クロロマロン酸ジエチル（０.８５ｍｌ、５.３ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌを添加してクエンチさせた。得られた混合物を水／ジエチルエーテルの間に分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにローディングし、１２０ｇシリカゲルカートリッジを用い、１８分間にわたってヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、９８ａ（１.３ｇ、収率７１％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.９６分、ｍ／ｚ＝３４９.８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ８.４７（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２３４】
化合物９８ｂ．  ５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ）−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
１ｂ（４００ｍｇ、１.７ミリモル）および９８ａ（５９０ｍｇ、１.７ミリモル）のトルエン（６.０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（７０８０μｌ、５０.８ミリモル）およびトリメチルシリル・トリフルオロメチルスルホナート（３.２ｍＬ、２５ミリモル）を０℃で添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次に１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）で洗浄した。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、９８ｂ（３１０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.７８分、ｍ／ｚ＝４９４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，６Ｈ）、２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.０３−０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.５５−０.４６（ｍ，３Ｈ）
【０２３５】
実施例９８．  
５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
実施例９８は、実施例１について記載されるのと同様の操作に従って、化合物９８ｂより無色のフィルムとして製造された（９２ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.７６分、ｍ／ｚ＝５２５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，６Ｈ）、２.３８−２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２３６】
実施例９９〜実施例１００は、実施例９８について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
実施例１０１〜実施例１０２は、実施例８５について示される一般的操作にて記載されるように、実施例９８から製造された。
実施例１０３〜実施例１０４は、実施例７について示される一般的操作にて記載されるように、実施例９８製造された。
【０２３７】
実施例１０５．
４−（（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化９０】
2019518036.tif 000094
【０２３８】
実施例１０５は、実施例９８について記載されるのと同様の操作に従って、４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルより製造された（２３０ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.８２分、ｍ／ｚ＝５５２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  ＴＭ  ７.５５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.２２（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，６Ｈ）、３.６９−３.５８（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、２.５２−２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.２９−１.２４（ｍ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２３９】
実施例１０６．
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化９１】
2019518036.tif 000095
【０２４０】
実施例１０５（２３０ｍｇ、０.４２ミリモル）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１.７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を数時間乾燥させて実施例１０６（１８８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.６４分、ｍ／ｚ＝４５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  ＴＭ  ７.５７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，６Ｈ）、３.７９−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ｂ
【０２４１】
実施例１０７．
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化９２】
2019518036.tif 000096
【０２４２】
実施例１０６（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）に、ホルムアルデヒド（０.１２ｍＬ、１.７ミリモル）（水中３７％）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６６μＬ、０.１７ミリモル）および３滴の酢酸を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（アキシア・ルナ、５μ、Ｃ１８カラム、３０ｘ１００ｍｍ、１０分間にわたって２０−１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１；流速を１０分間にわたって４０ｍＬ／分とする）に付して精製し、実施例１０７（７.０ｍｇ、４７％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.６７分、ｍ／ｚ＝４６６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  ＴＭ  ７.５７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，６Ｈ）、３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.５３−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２４３】
実施例１０８〜実施例１０９は、実施例１０７について示される一般的操作にて記載されるように、実施例１０７より製造された。
【０２４４】
実施例１１０．
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（（１−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化９３】
2019518036.tif 000097
【０２４５】
実施例１１０は、実施例９０について記載されるような一般的操作に従って、実施例１０６より、白色の固体として製造された（１９ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝１.３７分、ｍ／ｚ＝５６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ７.３６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，６Ｈ）、３.５３−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.９７−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.７０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２４６】
実施例１１１〜実施例１１５は、実施例１１０について示される一般的操作にて記載されるように、実施例１０６より製造された。
【０２４７】
実施例１１６．
４−（（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジン
【化９４】
2019518036.tif 000098
【０２４８】
ヒドラジン（０.０２１ｍｌ、０.６６ミリモル）を室温で化合物８９ａ（５５ｍｇ、０.１１ミリモル）のＥｔＯＨ（２.０ｍＬ）中溶液に加え、該反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、化合物１１６ａ（４２ｍｇ、７６％）を白色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.２５分、ｍ／ｚ＝５０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
実施例１１６．  ４−（（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジン
化合物１１６ａ（２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）および酢酸（３.３ｍｇ、０.０５５ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０.０７４ｍＬ、０.１２ミリモル）の酢酸エチル中５０％溶液を加えた。反応混合物を１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、逆相分取性ＨＰＬＣ（アキシア・ルナ、５μ、Ｃ１８カラム、３０ｘ１００ｍｍ、１０分にわたって１５−１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ  ９０／１０／０.１）に付して精製し、実施例１１６（７.０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝０.８４分、ｍ／ｚ＝５０４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.２３−７.９２（ｍ，４Ｈ）、７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｍ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２５０】
実施例１１７は、実施例１１６について示される一般的操作にて記載されるように、化合物８９ａより製造された。
【０２５１】
実施例１１８．
（Ｓ）−２−ブチル−５−（（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−６−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン−１
【化９５】
2019518036.tif 000099
【０２５２】
化合物１１８ａ．  ペンタンイミド酸エチル・塩酸塩
ペンタンニトリル（９.０ｍＬ、８６ミリモル）／ＥｔＯＨ（５９.９ｍＬ、１.０３モル）を氷浴で０℃に冷却し、塩化アセチル（４８.６ｍＬ、６８５ミリモル）を３時間にわたって滴下して処理した。添加終了後、該反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、冷凍室にて一夜放置した。化合物１１８ａを濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて１１８ａ（１４ｇ、９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ４.６４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５３】
化合物１１８ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペンタンイミダミド
１１８ａ（０.９８４ｇ、５.９４ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−１−フェニルエタナミン（０.６００ｇ、４.９５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、８分間にわたって０−１００％Ｂとする）に付して精製した。化合物１１８ｂを含有するフラクションを真空下で乾燥させ、大部分の溶媒を除去し、次にジクロロメタンと２.０Ｎ  ＮａＯＨの間に分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて１１８ｂ（０.５５ｇ、５４％）を油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間＝１.２８分、ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.３５−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、４.７９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.３９−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５４】
化合物１１８ｃ．  （Ｓ）−５−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−ブチル−６−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
１１８ｂ（４００ｍｇ、１.９６ミリモル）および１ａ（７４８ｍｇ、２.１５ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応装置中にて１６５℃で４５分間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲルカートリッジを用い、３０分間にわたってＤＣＭ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする溶出液で溶出した）に付して精製した。所望のフラクションを集め、減圧下で濃縮し、１１８ｃ（１１５ｍｇ、１３％）をオフホワイトの泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間＝２.５４分、ｍ／ｚ＝４５９および４６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.４５−７.１６（ｍ，７Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７８−６.４６（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.４４（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.４９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２−０.９７（ｍ，３Ｈ）、０.６７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５５】
実施例１１８．  （Ｓ）−５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−６−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
オキソン（登録商標）（３０８ｍｇ、０.５００ミリモル）の水（２.００ｍＬ）中溶液を、１１８ｃ（１１５ｍｇ、０.２５０ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に滴下して加え、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を集め、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させた後に、実施例１１８（１００ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）保持時間＝１.５５分、ｍ／ｚ＝４８９.１および４９１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ７.７４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.４６−０.９５（ｍ，４Ｈ）、０.６５（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ｃ
【０２５６】
実施例１１９〜実施例１２７は、実施例１１８について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２５７】
実施例１２８．
（Ｓ）−２−ブチル−５−（（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−６−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化９６】
2019518036.tif 000100
【０２５８】
バイアルに、実施例１１８（１５ｍｇ、０.０３１ミリモル）、３−フルオロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン（２０ｍｇ、０.０９２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２.４９ｍｇ、３.０５マイクロモル）を、つづいてＴＨＦ（１ｍＬ）および１.５Ｍ炭酸ナトリウム（０.０６１ｍＬ、０.０９２ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３分間通気した。該バイアルを密封し、マイクロ波反応装置中にて１２０℃で３０分間照射した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、勾配：２０分間にわたって１５−１００％Ｂとし、つづいて方法Ｇ、勾配：２５分間にわたって２２−４７％Ｂとする）に付して精製し、実施例１２８（８.７ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝１.４７分、ｍ／ｚ＝５０８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.５３−０.９８（ｍ，４Ｈ）、０.６８（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２５９】
実施例１２９〜実施例１８３は、実施例１２８について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２６０】
実施例１８４．
（Ｒ）−５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−イソペンチル−３−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化９７】
2019518036.tif 000101
【０２６１】
化合物１８４ａ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−４−メチルペンタンイミダミド
化合物１８４ａは、化合物１１８ｂについて記載される一般的操作を用い、４−メチルペンタンニトリルから油として製造された（４６０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間＝１.８６分、ｍ／ｚ＝２４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.４３−７.３０（ｍ，４Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.９、６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.４４（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.３、２.５Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６２】
化合物１８４ｂ．  ２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）マロン酸ジエチル
オキソン（登録商標）（３.５１ｇ、５.７０ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を１ａ（９００ｍｇ、２.５９ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に滴下して加え、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。反応混合物を水／ジクロロメタンで希釈した。有機層を集め、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。１８４ｂを含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、表題化合物（９００ｍｇ、９２％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間＝２.２７分、ｍ／ｚ＝４０２および４０４（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.９６（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｑｄ，Ｊ＝７.１、２.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６３】
実施例１８４．
（Ｒ）−５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−イソペンチル−３−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１８４ａ（１１０ｍｇ、０.４４ミリモル）および１８５ｂ（１８５ｍｇ、０.４９０ミリモル）の混合物に、ＴＥＡ（１.８５ｍＬ、１３.３ミリモル）を、つづいてＴＭＳＣｌ（８４９μｌ、６.６４ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下で５分間攪拌し、次に密封して１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷／１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１５ｍｌのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）でトリチュレートした。該混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、実施例１８４（１８０ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）保持時間＝１.６３分、ｍ／ｚ＝５３５.３および５３７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ７.７８−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.１３（ｍ，６Ｈ）、４.１９（ｄｄ，Ｊ＝９.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.０６（ｍ，３Ｈ）、０.７４（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ｂ
【０２６４】
実施例１８５〜実施例１８８は、実施例１８４について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２６５】
実施例１８９．
（Ｒ）−５−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−イソペンチル−１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化９８】
2019518036.tif 000102
【０２６６】
実施例１８９は、実施例１２８について記載されるのと同様の操作に従って、実施例１８４から無色のフィルムとして得た（１２ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）保持時間＝１.６２分、ｍ／ｚ＝５６６.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.０７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.６、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，１Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、０.６８（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２６７】
実施例１９０〜実施例２６８は、実施例１８９について示される一般的操作にて記載されるように、実施例１８４より製造された。
【０２６８】
実施例２６９．
５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化９９】
2019518036.tif 000103
【０２６９】
化合物２６９ａ．  Ｎ−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンズイミダミド
化合物２６９ａは、化合物１ｂについて示される一般的操作にて記載されるように、２,６−ジメトキシアニリンおよび４−フルオロベンゾニトリルより、明褐色の固体として得た（０.５５ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.７０分、ｍ／ｚ＝２７５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.９５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.０４−７.１４（ｍ，４Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，６Ｈ）
【０２７０】
実施例２６９．
５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物２６９ａ（８０ｍｇ、０.２９ミリモル）および化合物１８４ｂ（１１０ｍｇ、０.２９ミリモル）のＴＥＡ（１.６ｍＬ、１２ミリモル）およびジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＣｌ（０.５６ｍＬ、４.４ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を０.１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、１０−７０％のＤＣＭ中０.５％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃで溶出した。フラクションを集め、濃縮して実施例２６９（１５０ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）保持時間＝１.２７分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３.２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝５.２、８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，６Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ｃ
【０２７１】
実施例２７０は、実施例２６９について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２７２】
実施例２７１．  １−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化１００】
2019518036.tif 000104
【０２７３】
実施例２７１は、実施例１８９について記載されるのと同様の操作に従って、実施例２６９より製造され、実施例２７１（７.６ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）、Ｒｔ＝１.１９分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７４.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.４７（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，６Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２７４】
実施例２７２〜実施例２７４は、実施例２７１について示される一般的操作にて記載されるように、実施例２６９より製造された。
【０２７５】
実施例２７５．
５−（（４−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2019518036.tif 000105
【０２７６】
実施例２７５は、実施例７１に記載の一般的操作を用いて化合物２６９より製造された（収率９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）、ＲＴ＝１.２８分、ｍ／ｚ＝６１０.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.０５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３（ｂｒｓ，６Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０２７７】
実施例２７６は、実施例２７５について示される一般的操作によって記載されるように、実施例２６９より製造された。
【０２７８】
実施例２７８．
５−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化１０２】
2019518036.tif 000106
【０２７９】
実施例２７８は、実施例８５に記載の一般的操作を用いて化合物２６９より製造された（収率３４％）。（ＬＣＭＳ方法Ｎ）、ＲＴ＝１.２７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２４.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９９−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ｂ
【０２８０】
実施例２７７は、実施例８５について示される一般的操作によって記載されるように、実施例２６９より製造された。
【０２８１】
実施例２７９．
（Ｓ）−５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１−（１−フェニルプロピル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化１０３】
2019518036.tif 000107
【０２８２】
化合物２７９ａ：シクロペンタンカルボイミド酸エチル・塩酸塩
シクロペンタンカルボニトリル（２.０ｇ、２１ミリモル）およびエタノール（１.４７ｍｌ、２５.２ミリモル）の溶液をジオキサン中４.０Ｎ  ＨＣｌ（４２.０ｍｌ、１６８ミリモル）で室温にて処理した。該混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルを該残渣に加え、次に減圧下で除去した。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、冷凍装置中にて１４時間放置した。化合物２７９ａを濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白色の固体として得た（３.７ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  １２.１０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１１.２３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.５６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８３】
化合物２７９ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）シクロペンタンカルボキシイミダミド
２７９ａ（１.１ｇ、６.１ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２.１ｍＬ、１５ミリモル）を、つづいて（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（０.６９ｇ、５.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを除去し、ＭｅＯＨ中７.０Ｎアンモニア（７.２ｍＬ、５１ミリモル）で４時間処理した。残渣をジクロロメタンに溶かし、２.０Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、８分間にわたって０−１００％Ｂとする）に付して精製した。２７９ｂを含有するフラクションをスピードバック（speedvac）に４時間入れ、溶媒の大部分を除去し、ついでジクロロメタンと２.０Ｎ  ＮａＯＨの間に分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２７９ｂ（０.６ｇ、収率５０％）を油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.６４分、ｍ／ｚ＝２３１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.３７−７.２２（ｍ，５Ｈ）、４.６０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１−１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｔｄ，Ｊ＝１１.６、３.２Ｈｚ，４Ｈ）、０.９７−０.８９（ｍ，３Ｈ）
【０２８４】
化合物２７９ｃ：（Ｓ）−５−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１−（１−フェニルプロピル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物２７９ｃは、実施例１ｃについて記載される方法を用いて、白色の凍結乾燥体として製造された（１００ｍｇ、２３.０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝１.０４、ｍ／ｚ＝４８５.３および４８７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.５２−７.２４（ｍ，６Ｈ）、７.０７（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、２.７４−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.４０−１.２４（ｍ，１０Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８５】
実施例２７９．
（Ｓ）−５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１−（１−フェニルプロピル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
実施例２７９は、実施例１について記載される方法によって、凍結乾燥させた後に白色の固体として製造された（７０ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）保持時間＝０.９９分、ｍ／ｚ＝５１７.３および５１９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  ＴＭ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.４２（ｄｔ，Ｊ＝１４.１、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９５−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.１９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：B.
【０２８６】
実施例２８０−２８３は、実施例１８９について示される一般的操作によって記載されるように、実施例２７９より製造された。
【０２８７】
実施例２８４〜２８６は、実施例１について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２８８】
実施例２８７〜２８８は、実施例７１について示される一般的操作によって記載されるように、実施例２８４より製造された。
【０２８９】
実施例２８８は、実施例２８７について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０２９０】
実施例２８９〜実施例２９３は、実施例７にて示される一般的操作によって記載されるように、実施例２８４より製造された。
【０２９１】
実施例２９４〜実施例３０２は、実施例１にて示される一般的操作によって記載されるように、製造された。
【０２９２】
実施例３０３は、実施例８５にて示される一般的操作によって記載されるように、実施例２９７より製造された。
【０２９３】
実施例３０４〜実施例３４７は、実施例７にて示される一般的操作によって記載されるように、実施例２９４より製造された。
【０２９４】
実施例３４８は、実施例８５にて示される一般的操作によって記載されるように、実施例３０２より製造された。
【０２９５】
実施例３４９は、実施例１８４にて示される一般的操作によって記載されるように、テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルより製造された。
【０２９６】
実施例３５０〜実施例３５２は、実施例７にて示される一般的操作によって記載されるように、実施例３４９より製造された。
【０２９７】
実施例３５３〜実施例３５９は、実施例３５０にて示される一般的操作によって記載されるように、実施例３４９より製造された。
【０２９８】
実施例３６０．
３−（１−（２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４−オキソピリミジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）ベンゾニトリル
【化１０４】
2019518036.tif 000108
【０２９９】
化合物３６０ａ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−２−メトキシエチル）ペンタンイミダミド
化合物３６０ａは、実施例１８４にて記載されるのと同様の操作を用い、ペンタンニトリルより油として製造された（１００ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間＝２.０４分、ｍ／ｚ＝２６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ＴＭ  ７.７０−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.４５−７.３５（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.６８−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３００】
化合物３６０ｂ．  ３−（１−（５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−ヒドロキシ−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ビニル）ベンゾニトリル
３６０ａ（１００ｍｇ、０.３９ミリモル）および１８５ｂ（１５０ｍｇ、０.４２ミリモル）の混合物に、ＴＥＡ（２.１５ｍＬ、１５.４ミリモル）を、つづいてＴＭＳ−Ｃｌ（９８６μｌ、７.７１ミリモル）を添加し、該反応混合物を窒素下で５分間攪拌し、次に密封し、１００℃で一夜加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷／１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲルカートリッジを用いて２０分間にわたってＤＣＭ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとした）に付して精製した。所望するフラクションを合わせ、濃縮して３６０ｂ（１３ｍｇ、７.０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間＝３.６４分、ｍ／ｚ＝５１６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、３３３Ｋ）  ＴＭ  ７.９５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１−２.４７（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄｔ，Ｊ＝１５.１、７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８−１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０１】
実施例３６０．
３−（１−（２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４−オキソピリミジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）ベンゾニトリル
バイアルに、３６０ｂ（１３ｍｇ、０.０２５ミリモル）、（３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１０ｍｇ、０.０７６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２.０６ｍｇ、２.５３マイクロモル）を、つづいてＴＨＦ（１ｍＬ）および１.５Ｍ炭酸ナトリウム（０.０５１ｍＬ、０.０７６ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３分間通気した。該バイアルを密封し、マイクロ波反応装置にて１２０℃で３０分間照射した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、勾配：２０分間にわたって１０−１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例３６０（７.０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）保持時間＝１.３３分、ｍ／ｚ＝５２７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭ  ８.４７（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，１Ｈ）、２.４１−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.０９（ｍ，４Ｈ）、１.５７−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｄｔ，Ｊ＝１４.５、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.６９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０３０２】
【表３】
2019518036.tif 000109
【表４】
2019518036.tif 000110
【表５】
2019518036.tif 000111
【表６】
2019518036.tif 000112
【表７】
2019518036.tif 000113
【０３０３】
【表８】
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【表９】
2019518036.tif 000115
【表１０】
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【表１１】
2019518036.tif 000117
【表１２】
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【０３０４】
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
2019518036.tif 000121
【表１６】
2019518036.tif 000122
【表１７】
2019518036.tif 000123
【０３０５】
【表１８】
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【表１９】
2019518036.tif 000125
【表２０】
2019518036.tif 000126
【表２１】
2019518036.tif 000127
【表２２】
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【０３０６】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【０３０７】
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
2019518036.tif 000136
【表３１】
2019518036.tif 000137
【表３２】
2019518036.tif 000138
【０３０８】
【表３３】
2019518036.tif 000139
【表３４】
2019518036.tif 000140
【表３５】
2019518036.tif 000141
【表３６】
2019518036.tif 000142
【表３７】
2019518036.tif 000143
【０３０９】
【表３８】
2019518036.tif 000144
【表３９】
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【表４０】
2019518036.tif 000146
【表４１】
2019518036.tif 000147
【表４２】
2019518036.tif 000148
【０３１０】
【表４３】
2019518036.tif 000149
【表４４】
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【表４５】
2019518036.tif 000151
【表４６】
2019518036.tif 000152
【表４７】
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【０３１１】
【表４８】
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【表４９】
2019518036.tif 000155
【表５０】
2019518036.tif 000156
【表５１】
2019518036.tif 000157
【表５２】
2019518036.tif 000158
【０３１２】
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
2019518036.tif 000161
【表５６】
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【表５７】
2019518036.tif 000163
【０３１３】
【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
2019518036.tif 000166
【表６１】
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【表６２】
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【０３１４】
【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
2019518036.tif 000171
【表６６】
2019518036.tif 000172
【表６７】
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【０３１５】
【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
2019518036.tif 000176
【表７１】
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【表７２】
2019518036.tif 000178
【０３１６】
【表７３】
2019518036.tif 000179
【表７４】
2019518036.tif 000180
【表７５】
2019518036.tif 000181
【表７６】
2019518036.tif 000182
【表７７】
2019518036.tif 000183
【０３１７】
【表７８】
2019518036.tif 000184
【表７９】
2019518036.tif 000185
【表８０】
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【表８１】
2019518036.tif 000187
【表８２】
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【０３１８】
【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
2019518036.tif 000191
【表８６】
2019518036.tif 000192
【表８７】
2019518036.tif 000193
【０３１９】
【表８８】
2019518036.tif 000194
【表８９】
2019518036.tif 000195
【表９０】
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【表９１】
2019518036.tif 000197
【表９２】
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【０３２０】
【表９３】
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【表９４】
2019518036.tif 000200
【表９５】
2019518036.tif 000201
【表９６】
2019518036.tif 000202
【表９７】
2019518036.tif 000203
【０３２１】
【表９８】
2019518036.tif 000204
【表９９】
2019518036.tif 000205
【表１００】
2019518036.tif 000206
【表１０１】
2019518036.tif 000207
【表１０２】
2019518036.tif 000208
【０３２２】
【表１０３】
2019518036.tif 000209
【表１０４】
2019518036.tif 000210
【表１０５】
2019518036.tif 000211
【表１０６】
2019518036.tif 000212
【表１０７】
2019518036.tif 000213
【０３２３】
【表１０８】
2019518036.tif 000214
【表１０９】
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【表１１０】
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【表１１１】
2019518036.tif 000217
【表１１２】
2019518036.tif 000218
【０３２４】
【表１１３】
2019518036.tif 000219
【表１１４】
2019518036.tif 000220
【表１１５】
2019518036.tif 000221
【表１１６】
2019518036.tif 000222
【表１１７】
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【０３２５】
【表１１８】
2019518036.tif 000224
【表１１９】
2019518036.tif 000225
【表１２０】
2019518036.tif 000226
【表１２１】
2019518036.tif 000227
【表１２２】
2019518036.tif 000228
【０３２６】
【表１２３】
2019518036.tif 000229
【表１２４】
2019518036.tif 000230
【表１２５】
2019518036.tif 000231
【０３２７】
実施例３６１〜実施例３６７は、実施例９８について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０３２８】
実施例３６８〜実施例３７２は、実施例１８４について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０３２９】
実施例３７３〜実施例５５２は、実施例１８９について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０３３０】
実施例５５３
２−ブチル−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［（１r,４r）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン
【化１０５】
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【０３３１】
実施例３６４（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル）をメタノール（１.０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（１.９ｍｇ、０.０１８ミリモル）を充填した。該反応物を窒素を用いて排気し、水素バルーン下で攪拌した。５時間後、反応物を窒素で排気し、触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮し、逆相分取性ＨＰＬＣ（エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍカラム、４０ｍＬ／分で２０分間にわたって１０−５０％Ｂの勾配とし、次に１００％Ｂで５分間保持する（Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム  ＵＶ２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例５５３（６.８ｍｇ、８１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝１.４３分、ｍ／ｚ＝４６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）  ＴＭ  ７.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４４−２.１３（ｍ，５Ｈ）、２.２５−１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.８６（ｂｒｓ，５Ｈ）、１.３９（ｂｒｓ，５Ｈ）、１.０８（ｍ，８Ｈ）、０.６９（ｍ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０３３２】
実施例５５４〜実施例５５６は、実施例５５２について示される一般的操作にて記載されるように、製造された。
【０３３３】
【表１２６】
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【表１２７】
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【表１２８】
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【表１２９】
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【表１３０】
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【０３３４】
【表１３１】
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【表１３２】
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【表１３３】
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【表１３４】
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【表１３５】
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【表１３６】
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【０３３５】
【表１３７】
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【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
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【０３３６】
【表１４２】
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【表１４３】
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【表１４４】
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【表１４５】
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【表１４６】
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【０３３７】
【表１４７】
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【表１４９】
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【表１５０】
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【表１５１】
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【０３３８】
【表１５２】
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【表１５３】
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【表１５４】
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【表１５５】
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【表１５６】
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【０３３９】
【表１５７】
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【表１５８】
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【表１５９】
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【表１６０】
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【表１６１】
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【０３４０】
【表１６２】
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【表１６３】
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【表１６４】
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【表１６５】
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【表１６６】
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【０３４１】
【表１６７】
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【表１６８】
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【表１６９】
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【表１７０】
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【表１７１】
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【０３４２】
【表１７２】
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【表１７３】
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【表１７４】
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【表１７５】
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【表１７６】
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【０３４３】
【表１７７】
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【表１７８】
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【表１７９】
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【表１８０】
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【表１８１】
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【０３４４】
【表１８２】
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【表１８３】
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【表１８４】
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【表１８５】
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【表１８６】
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【０３４５】
【表１８７】
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【表１８８】
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【表１８９】
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【表１９０】
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【表１９１】
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【０３４６】
【表１９２】
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【表１９３】
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【表１９４】
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【表１９５】
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【表１９６】
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【０３４７】
【表１９７】
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【表１９８】
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【表１９９】
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【表２００】
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【表２０１】
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【０３４８】
【表２０２】
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【表２０３】
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【表２０４】
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【表２０５】
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【表２０６】
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【０３４９】
【表２０７】
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【表２０８】
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【表２０９】
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【表２１０】
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【表２１１】
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【国際調査報告】
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