(57)【要約】  本発明は、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを、好ましくは、いわゆるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）ＬＣＺ６９６の形態で含む固体単位経口剤形であって、低量および個別の投薬が必要であるかまたは例えば疾患の結果もしくは高齢のため嚥下の問題に遭遇する、小児または他の患者における使用に適切である、サクビトリル、バルサルタンおよびナトリウムイオンの錯塩水和物である、固体単位経口剤形、前記固体剤形の製造、ならびに、前記剤形を使用する療法に関連する発明の実施形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよび外側のコーティングを有する経口投与用のミニ錠剤であって、
−  前記コアが、有効成分として、治療有効量のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン；ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含み、
ここで、前記有効量の有効成分は、ミニ錠剤当たり約２ｍｇから約５ｍｇの間であり、モル比１：１のサクビトリル（遊離酸）およびバルサルタン（遊離酸）のそれぞれの配合量に相当し、
−  前記外側のコーティングが、徐放性および／または保護フィルムコーティングの形態であり、
−  １ｍｍから４ｍｍの間のサイズである、
ミニ錠剤。
【請求項２】
前記有効成分が、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態である、請求項１に記載のミニ錠剤。
【請求項３】
直径が、１ｍｍから３ｍｍの間、好ましくは１．５ｍｍから２．５ｍｍの間、より好ましくは１．９ｍｍから２．１ｍｍの間、特におよそ２ｍｍである、請求項１または２に記載のミニ錠剤。
【請求項４】
錠剤当たり有効成分３．１２５ｍｇを含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項５】
錠剤当たり約３ｍｇ〜約４ｍｇの、好ましくは約３．５３４ｍｇのトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物を含有する、請求項５に記載のミニ錠剤。
【請求項６】
前記フィルムコーティングが、ｐＨ６．５以上での有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解と比較して、ｐＨ５．０以下での有効成分の遅いｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を導く、ｐＨ依存性放出プロファイルを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項７】
０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬ中、ｐＨ６．８、３７±０．５℃で、約５０ｒｐｍの米国薬局方のパドル法により測定された場合、
−  １０分後、約３０％（重量）以上のバルサルタンおよび約２５％（重量）以上のサクビトリルの量を放出し、
−  ２０分後、約３５％（重量）以上のバルサルタンおよび約３０％（重量）以上のサクビトリルの量を放出し、
−  ３０分後、約４０％（重量）以上のバルサルタンおよび約３５％（重量）以上のサクビトリルの量を放出する
ような、前記有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを呈し、
ここで、重量％は、総有効量の有効成分であるモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの重量に対する個別のサクビトリルおよびバルサルタンの重量％を指す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項８】
前記フィルムコーティングが、少なくとも１つのポリアクリレートを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項９】
前記ポリアクリレートが、ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよびメチルメタクリレートから選択されるモノマーから形成される塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーである、請求項８に記載のミニ錠剤。
【請求項１０】
前記塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーが、ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリレートおよびメチルメタクリレートから形成される１：２：１コポリマーである、請求項９に記載のミニ錠剤。
【請求項１１】
前記フィルムコーティングが、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸および滑石をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項１２】
前記フィルムコーティングが、５０重量％〜７０重量％の量の塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー、２０重量％〜４０重量％の量の滑石、５重量％〜１０重量％の量のステアリン酸またはステアリン酸Ｍｇ、４重量％〜８重量％の量のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項１１に記載のミニ錠剤。
【請求項１３】
前記フィルムコーティングの重量が、コアおよびコーティングを含む剤形全体の約４％〜約８％である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項１４】
前記コアが、任意のコーティング前のコアの３０重量％〜７０重量％の濃度の有効成分を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される添加剤が、（ｉ）微結晶セルロース、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース、（ｉｉｉ）ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａまたはステアリン酸Ａｌ、（ｉｖ）無水コロイドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、および（ｖ）タルクを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項１６】
前記微結晶セルロースが、３５重量％〜４５重量％の量で存在し、ヒドロキシプロピルセルロースが、２重量％〜８重量％の量で存在し、ステアリン酸Ｍｇが、１．０重量％〜５．０重量％の量で存在し、コロイド状二酸化ケイ素が、１．０重量％〜２．０重量％の量で存在し、タルクが、０．５重量％〜１．０重量％の量で存在し、ここで、前記重量％は、コーティング前の前記コアに対する重量％を指す、請求項１５に記載のミニ錠剤。
【請求項１７】
ディスペンサーと一緒に提供される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項１８】
規定数の請求項１〜１６のいずれか一項に記載のミニ錠剤を含有し、前記数が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択され、好ましくは、４または１０のミニ錠剤を含有する、カプセル剤。
【請求項１９】
小児集団での疾患または状態の処置での使用のための、特に小児集団に属する患者の心不全の処置での使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【請求項２０】
慢性心不全、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、および脳卒中の、特に低量および個別の投薬が必要であるかまたは嚥下の問題に遭遇する患者における、処置または予防での使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のミニ錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを、好ましくは、いわゆるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）ＬＣＺ６９６の形態で含む固体単位経口剤形であって、低量および個別の投薬が必要なまたは例えば疾患の結果もしくは高齢のため嚥下の問題に遭遇する小児または他の患者における使用に適切である、サクビトリル、バルサルタンおよびナトリウムイオンの錯塩水和物である、固体単位経口剤形、前記固体剤形の製造、ならびに、前記剤形を使用する療法に関連する発明の実施形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＣＺ６９６：ＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるサクビトリル（ＡＨＵ３７７、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル、またの名をＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル；ＩＵＰＡＣ名４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸）は、公知のアンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）であるバルサルタンと共に、ＬＣＺ６９６として公知であるナトリウム塩水和物複合体を形成し、陰イオン形態のサクビトリルおよびバルサルタン、ナトリウム陽イオン、ならびに水分子を、それぞれ１：１：３：２．５のモル比（固体結晶の非対称単位の細胞内では６：６：１８：１５の比）で含み、以下の式で概略的に表される。
【０００３】
【化１】
2019504094.tif 000002
【０００４】
前記複合体はまた、以下の化学名でも称される：トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物、またはオクタデカナトリウムヘキサキス（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート）ヘキサキス（Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−１−イド−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリネート）、水（１／１５）（ＩＵＰＡＣ命名法）。
【０００５】
ＬＣＺ６９６を摂取することで、モル比１：１の、活性型ＬＢＱ６５７である（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸）へと転換するネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ２４．１１、ＮＥＰ）阻害剤（ＮＥＰｉ）のプロドラッグであるサクビトリル、および、１型アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体を阻害するバルサルタンに全身で曝露する結果となる。
【０００６】
サクビトリルおよびバルサルタンの合剤、特にＬＣＺ６９６およびその製剤は、以前、国際公開第２００３／０５９３４５号パンフレット、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットおよび国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレットで開示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
作用様式：ネプリライシンの阻害により、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を含む、生理活性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が高レベルとなる。ＮＰは、Ａ型ナトリウム利尿ペプチド受容体（ＮＰＲ−Ａ）の活性化を介したこれらの心血管系効果、およびこれらのセカンドメッセンジャーのサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を媒介し、結果として、強力な血管拡張、ナトリウム排泄増加、利尿、レニンおよびアルドステロンの放出が減少することによるレニンアンジオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害、交感神経の駆動の低下、ならびに血管内皮および平滑筋細胞における抗増殖性および抗肥大性の効果をもたらす。アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）の構成要素により、ＡＴ１受容体拮抗作用をもたらし、アンジオテンシンＩＩの有害作用を妨げ、それにより末梢血管抵抗性が低下する。二重効果および潜在的に補足的な有益効果を送達することにより、ＬＣＺ６９６は、心血管疾患および腎疾患の患者に対して臨床的有用性を提供し得る。
【０００８】
様々な心血管疾患および／または腎疾患の患者の処置のためのサクビトリルおよびバルサルタンの合剤、特にＬＣＺ６９６の様々な使用は、国際公開第２００３／０５９３４５号パンフレット、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレット、国際公開第２０１２／０２７２３７号パンフレット、国際公開第２０１４／０２９８４８号パンフレット、国際公開第２０１５／０３０７１１号パンフレットおよび国際公開第２０１５／０２８９４１号パンフレットに記載されている。
【０００９】
特に、ＬＣＺ６９６の長期経口投与に伴うネプリライシン（ＮＥＰ）の阻害により、心臓負荷および血管内容積の増加に応じて心臓により分泌されるナトリウム利尿ペプチドの活動を増強することで、心不全（ＨＦ）の悪化を補償する人体の内在的な能力を促進できる。ＬＣＺ６９６は、ＨＦに対する他のいかなる療法とも異なり、ＮＥＰの随伴性阻害および１型アンジオテンシン（ＡＴ１）受容体を提供する。レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害を介したＮＥＰ阻害およびＡＴ１受容体遮断によるナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の活動の結果的な増加は、ＨＦ患者に利益をもたらす心血管（ＣＶ）系で補足的な効果を有する。
【００１０】
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ（ＣＬＣＺ６９６Ｂ２３１４；Ｎ＝８４４２）である駆出率の低下したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）の成人患者における重要な第三相試験において、ＬＣＺ６９６は、ＣＶによる死またはＨＦによる入院の複合エンドポイントが最初に起こるまでの時間の遅延において、２０％の相対リスク低下（ＲＲＲ）（ｐ＝０．００００００２）で、エナラプリル（標準治療）より優れていた。加えて、ＬＣＺ６９６は、ＣＶによる死までの時間の遅延において、２０％のＲＲＲ（ｐ＝０．００００４）で、および、ＨＦによる最初の入院までの時間の遅延において、２１％のＲＲＲ（ｐ＝０．００００４）で、エナラプリルより優れていた。ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦはまた、ＬＣＺ６９６が全体的にＨＦの成人患者において安全で良好な忍容性があることを示した（McMurray et al、2014）。
【００１１】
ＬＣＺ６９６について、ここで、心不全（ＨＦ）などの心血管疾患用の現在利用可能な療法に対する代替として、子供における使用を検討する。
【００１２】
先天性心疾患および心筋症が、小児ＨＦの最も一般的な２つの原因である。先天性心疾患または後天性心疾患を有する１６歳未満のＨＦ患者で１０．４％の発症率であり、および小児集団全体で１００，０００人当たり２〜７．７人のＨＦの発症率であることが報告されている。ＨＦの発症率が最も高くなるのは、年齢が０から４歳の間の乳幼児である。小児ＨＦの第２のピークは、主に心筋症、および回復不可能な先天性心臓障害または先天性心臓障害の緩和的な回復により、１０から１８歳の間で出現する。１２，０００から３５，０００人の間の１９歳未満の子供が、毎年米国で小児ＨＦと診断されると推定される。ＨＦの負荷が最も高くなるのは、先天性奇形で出生した子供からのものである。先天性心疾患は、１，０００人当たりおよそ８人の出生で起こり、１，０００人当たり１〜２人がＨＦを発症する。多種多様な先天性異常が存在し得る。これらの子供のほとんどは１歳未満で診断され、多くは、早めに、通常は２歳未満で、外科的処置を受ける。
【００１３】
小児ＨＦの他の主因は、心筋症である。任意の所定の時点で、心筋症は、世界中で少なくとも１００，０００人の子供に影響を及ぼす。最近の研究によると、米国、オーストラリア、英国およびアイルランドにおいて、心筋症の年間発症率は、１８歳以下の子供１００，０００人当たりおよそ１人と、同様の結果であることが示される。発症率が最も高くなるのは、１歳未満の子供においてである。拡張型心筋症（通常、特発性、家族性または心筋炎として診断される）が最も一般的な種類である。米国において、１８歳未満の子供の拡張型心筋症の年間発症率は、１００，０００人年当たりおよそ０．５７の症例である。家族性孤立性心筋症、先天性代謝異常または奇形症候群による肥大型心筋症が、次に最も一般的な種類である。心筋症はまた、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーおよび筋緊張性ジストロフィーなどの、筋ジストロフィーにも関係し得る。拘束性心筋症および不整脈性心筋症を含む、他の種類の心筋症はより稀である。心筋症の症例の４１〜６３％において、診断は、通常ＨＦの症状により、誕生して１年以内になされる。これらの疾患の罹患率および死亡率は高く、１歳以上の子供における心臓移植の最も一般的な原因である。症候性の心筋症の子供の４０％近くが、２歳までに心臓移植を受けるか、死亡するかのいずれかである。
【００１４】
注目すべきことに、今日までに他の薬物での試験で、ＨＦの子供におけるいかなる薬物療法の成果の有用性も実証してきていない。子供においてＬＣＺ６９６の有効性および安全性の研究のために、小児研究およびのちの小児処置を可能とするための適切な製剤に対する必要性が存在する。小児患者に好適なこのような製剤はまた、例えば、疾患の結果もしくは高齢のため、または心理的な原因で、嚥下の問題に遭遇する他の患者にも好適であり得る。
【００１５】
液体剤形により、患者への嚥下による送達を個別化し容易にすることが可能となり得るが、しかし、述べたように化学的および物理的な安定性ならびにそれゆえのＬＣＺ６９６の保管および輸送、特に複合体、とりわけプロドラッグであるサクビトリルの安定性は、液体中で妨害され得、添加剤の忍容性は制限の原因となり得、ならびに風味を考慮することにより、液体製剤中に溶解または分散した形態での薬物を供給することが難しくなり得る。
【００１６】
一方で、通常の固体経口剤形、すなわち、成人患者および／または標準的な成人の投薬量が投与されるべき患者に対する錠剤およびカプセル剤は、嚥下性および投薬の適応性が低いと言える。
【００１７】
散剤、顆粒剤、凝集体もしくはペレット（例えば、流動床もしくは他の製造方法から得られるもの）、小カプセル剤または素錠のような小粒子の固体剤形は、原則として、投薬量の適応性への要件を満たすことは可能であり得るが、しかし、風味マスキングの課題を考慮することをこれらの変異体の多くに応用し、食品と一緒の投与により薬物の摂取が子供および他の患者にとってより魅力的で好みに合うことを可能とすると考えられる場合に、実行することが難しくなり得る。
【００１８】
現在販売されているＬＣＺ６９６（商品名ＥＮＴＲＥＳＴＯ（商標））は、２００ｍｇ、１００ｍｇおよび５０ｍｇの即時放出性フィルムコーティング錠剤として、経口剤形で利用可能である。この製剤は、強度、投薬の適応性、患者の許容性（例えば、嚥下能力）およびサイズの点で、小児製剤の要件を満たしてない。
【００１９】
また、物理的−化学的特性、とりわけプロドラッグであるサクビトリルの安定性、およびより小さい程度での原薬の風味により、子供用の治療で標準的である液体の経口製剤の開発は妨げられる。
【００２０】
小児使用と時にみなされる剤形は、ミニ錠剤（minitablet）の形態での製剤であり、これは、プリンまたはアップルソースなどの少量の柔らかい食品の有無に関わらず提供することができる。しかし、数ｍｇの非常に小さいサイズのこれらの錠剤により、国際公開第２０１０／０８６３１２号パンフレットに記載されたような個別のミニ錠剤レベルで内容物の均一な錠剤の製造方法は、とりわけ困難となる可能性がある。さらに、医薬に関して定めた薬局方の方法の全てが、ミニ錠剤に適しているとは限らない。これまで、ミニ錠剤は、薬局方のいかなるモノグラフにも記載されていない。
【００２１】
加えて、塩複合体としてのＬＣＺ６９６の化学的性質により、摂取時の即時放出性プロファイルを依然として可能にしながら、食品に混合した場合の薬物の早すぎる放出および溶解を防止しなければならない。
【００２２】
特に、小児製剤の放出プロファイルはまた、適切な総体的な投薬量において、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの投与強度で、ＬＣＺ６９６の既に利用可能なフィルム錠に対する生物学的同等性を示さなければならない。
【００２３】
したがって、小児投与の点で、販売されているフィルムコーティング錠剤の不足を扱う、ＬＣＺ６９６の小児製剤を開発および提供する必要性はいまだ対処されておらず、これにより、前記製剤は、販売されている薬物製品に匹敵する生物学的利用能を維持しながら、上述の通り、サイズ、投薬の適応性、子供および他の患者への投与に望ましい許容性および嗜好性を有する。
【発明の概要】
【００２４】
ＬＣＺ６９６の技術的な困難および製剤化の制約にもかかわらず、驚くほどに、当技術分野での既知の技術的な要求状態は、とりわけ好適な方法の適応を伴い、ミニ錠剤の製造において本発明の範囲内で使用でき、発展させたが、これは課題を克服し、以下のコアおよび外側のコーティングを有するミニ錠剤の形態で、経口投与用のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの固体単位剤形を提供することを可能にした：
−  前記錠剤のコアは、有効成分として、好ましくはＬＣＺ６９６の形態で、治療有効量の１：１でのモル比のサクビトリルおよびバルサルタン；ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含み、
−  外側のコーティングは、徐放性および／または保護フィルムコーティングの形態であり、これはまた、場合により風味のマスキング特性を有し、特に、フィルムコーティングは投与前に混合させる食品に関して、徐放性の機能性を有する。
【００２５】
一実施形態において、有効量の有効成分は、ミニ錠剤当たり約２ｍｇから約５ｍｇの間であり、モル比１：１のサクビトリル（遊離酸）およびバルサルタン（遊離酸）のそれぞれの配合量に相当する。
【００２６】
別の実施形態において、前記ミニ錠剤は、１ｍｍから４ｍｍの間のサイズである。
【００２７】
したがって、一態様において、本発明は、以下のコアおよび外側のコーティングを有するミニ錠剤の形態で、経口投与用の固体単位剤形に関する：
−  コアは、有効成分として、治療有効量のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン；ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含み、
ここで、有効量の有効成分は、ミニ錠剤当たり約２ｍｇから約５ｍｇの間であり、モル比１：１のバルサルタン（遊離酸）およびサクビトリル（遊離酸）のそれぞれの配合量に相当し、
−  外側のコーティングは、徐放性および／または保護フィルムコーティングの形態であり、
−  前記ミニ錠剤のサイズは、１ｍｍから４ｍｍの間である。
【００２８】
一実施形態において、有効成分は、導入部でより詳細を上述した通り、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で提供される。
【００２９】
一態様において、前記ミニ錠剤は、投薬および投与の容易さのためのディスペンサーと一緒に提供される。
【００３０】
一態様において、前記ミニ錠剤は、カプセル剤のような容器で提供される。このようなカプセル剤は、規定数の本発明によるミニ錠剤を含有する。前記数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択することができ、好ましくは、容器が、好ましくはカプセル剤が、４または１０のミニ錠剤を含有する。
【００３１】
一態様において、本発明はまた、本明細書に記載される固体経口剤形を製造するための方法に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、年齢に適切な小児製剤としての使用のため、コーティングされたミニ錠剤の形態での経口投与用の、特にＬＣＺ６９６の形態で、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの固体単位剤形を提供し、これは技術、投与および薬物動態の要件を満たす。
【００３３】
別の態様において、本発明は、小児集団での疾患または状態の処置での使用のため、特に小児集団に属する患者の心不全の処置での使用のため、本明細書に記載されるミニ錠剤の形態で、経口投与用のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの固体単位剤形を提供する。
【００３４】
しかし、本発明による固体単位剤形の使用は、子供への投与に限定されず、一般に、例えば、疾患もしくは患者の年齢により嚥下に困難を抱える患者、または心理的な束縛により発売されているＬＣＺ６９６の錠剤を経口摂取する能力が制限されている患者で使用されることができる。したがって、さらなる態様において、本発明は、慢性心不全、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害および脳卒中の、特に低量および個別の投薬が必要なまたは嚥下の問題に遭遇する患者の処置または予防における、本明細書に記載される固体経口剤形の使用に関する。
【００３５】
本開示のさらなる特徴および利点は、以下の本発明の詳細な説明から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義：
本明細書および続く特許請求の範囲を通して、以下の用語は、別段明白な記載がない限り、以下の意味で定義される。以下の定義は、独立して使用されて、上記または以下で使用される１つまたは複数または（存在し得る限り）全ての総称のより具体的な変形を提供し、ゆえにより具体的な発明の実施形態を定義し得る。
【００３７】
用語「予防」は、本明細書で述べられる状態の発症を予防するための健康な対象への予防的投与を指す。さらに、用語「予防」は、処置すべき状態の前段階にある患者への予防的投与を意味する。
【００３８】
用語「処置」は、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理および治療であると理解される。
【００３９】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者または臨床医により探求されている組織、系または（ヒトを含む）動物の所望の生物学的および／または医学的反応を惹起する薬物または治療剤の量を指す。特に、用語「有効量」または「治療有効量」は、処置している状態の進行を半減したり低減したりする、またはそうでなければ、例えば慢性心不全などの状態を完全にもしくは部分的に治癒もしくは軽減する、有効成分または薬剤の量を指す。
【００４０】
用語「患者」として、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギおよびマウスが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい患者はヒトである。
【００４１】
用語、化合物「の投与」および／または化合物「を投与すること」は、処置を必要とする対象への、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはそのプロドラッグを提供することを意味すると理解すべきである。療法の本方法を実行するための本発明の組成物の投与は、このような処置または予防を必要とする対象への、組成物中の治療有効量の化合物を投与することにより行われる。本発明の方法による予防的投与に対する必要性は、周知の危険因子を使用して決定される。有効量の個別の化合物は、結局、担当の医師により決定されるが、処置される正確な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患している他の疾患または状態などの因子、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬物および処置、ならびに医師の判断による他の因子に依存する。
【００４２】
本明細書で使用される用語「約」は、値の±２０％、±１０％、±５％または±２％を指す。
【００４３】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、健全で医学的な判断の範囲内で、哺乳動物とりわけヒトの組織への接触に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および合理的なベネフィット／リスク比に見合う他の問題の複雑さを伴わない、これらの化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。
【００４４】
本明細書で使用される用語「放出」は、薬学的な経口剤形を液体と接触させ、液体により剤形の外側の薬物が剤形を取り囲む液体内に移動する過程を指す。患者において所与の剤形により呈される送達速度および送達期間の組合せは、そのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルとして記載できる。剤形の放出プロファイルは、放出の異なる速度および期間を呈し得、持続性であり得る。持続性放出プロファイルは、１つまたは複数の有効成分が、一定速度または可変速度のいずれかで持続的に放出される放出プロファイルを含む。
【００４５】
本出願の目的として、即時放出性製剤は、活性物質の放出を示す製剤であり、これは特別な製剤のデザインまたは製造方法により故意に変更されない。
【００４６】
本出願の目的として、「徐放性製剤」は、活性物質の放出を示す製剤であり、これは特別な製剤のデザインまたは製造方法により故意に制御（変更）される。この徐放性は、典型的には、有効成分の放出時間を遅らせることにより得ることができる。典型的には、本発明の目的として、徐放性は、３０〜６０分間遅らせる放出を指す。
【００４７】
本明細書で使用される用語「崩壊」は、薬学的な経口剤形が、典型的には液体を用いて、分離した粒子に砕けて、分散される過程を指す。固体経口剤形が、存在する場合、試験装置のスクリーンに残留する不溶性のコーティングまたはカプセル殻の断片を除く固体経口剤形の任意の残留物が、米国薬局方＜７０１＞に従って、明らかに硬いコアを有さない柔らかい塊である状態にある場合、崩壊は達成される。崩壊特性を決定するための液体は、水道水または脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者に公知の標準法により測定されるが、米国薬局方＜７０１＞および欧州薬局方２．９．１および日本薬局方に示される調和させる手順を参照のこと。
【００４８】
本明細書で使用される用語「溶解」または「溶解する」は、固体物質、本明細書ではとりわけ有効成分が、媒体中に分子形態で分散し、他の不透明な物質が存在しない場合、透明の溶液となる過程を指す。本発明の薬学的な経口剤形の有効成分の溶解速度は、液体／固体界面、温度および溶媒組成の標準条件下で、単位時間当たりに溶液になる原薬の量（本発明の文脈おいてサクビトリルおよび／またはバルサルタンとして個別にまたは一緒に測定される）により定義される。溶解速度は、当業者に公知の標準法により測定されるが、米国薬局方＜７１１＞および欧州薬局方２．９．３および日本薬局方に示される調和させる手順を参照のこと。本発明の目的として、個別の有効成分の溶解を測定するための試験は、ｐＨ６．８で、パドル撹拌子を使用して、５０ｒｐｍ（毎分回転数）で、米国薬局方＜７１１＞に従って実施される。溶解媒体は、好ましくは、緩衝剤であり、典型的にはｐＨ６．８のリン酸緩衝液、例えばｐＨ６．８での０．０５Ｍリン酸緩衝液９００ｍＬである。あるいは、個別の有効成分の溶解を測定するための試験は、ｐＨ２．０で、パドル法を使用して、５０ｒｐｍ（毎分回転数）で、米国薬局方＜７１１＞に従って実施される。溶解媒体は、典型的には、ｐＨ２．０、３７±０．５℃で、０．０１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬであるが、これはまた緩衝剤であり、典型的にはリン酸緩衝液、とりわけｐＨ２．０、３７±０．５℃で、０．１Ｍのモル濃度であり得る。あるいは、個別の有効成分の溶解を測定するための試験は、ｐＨ４．５で、パドル撹拌子を使用して、指定される５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍで、米国薬局方＜７１１＞に従って実施される。溶解媒体は、好ましくは、緩衝剤であり、典型的にはリン酸緩衝液（例えば、ｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍｌまたは１０００ｍＬ）である。全ての溶解試験は、示される温度、特に３７±０．５℃で行われる。
【００４９】
この出願の範囲内での用語「ミニ錠剤」は、全重量が、コーティングされていない形態ではおよそ２〜３０ｍｇ、例えばおよそ４〜９ｍｇ、例えばおよそ７ｍｇであり、コーティングされた形態ではおよそ２．２〜３２ｍｇ、例えばおよそ４．１〜１０ｍｇ、例えばおよそ７．１〜７．５ｍｇである、小さい錠剤を示す。
【００５０】
ミニ錠剤は、本明細書で定義される多粒子の特定の形態である。これらは、粒子、顆粒またはビーズなどのより小さい他の多粒子からの調製を含み、本明細書に記載されるように調製できる。ミニ錠剤は、例えば、円形、例えば直径が約１．２５〜３ｍｍで、もしくは本明細書で他で定義されたようなもの；円筒形、例えば凸状の上面および凸状の下面を有し、例えば円筒直径および高さが互いに独立して１〜３ｍｍで、もしくは本明細書で他で定義されたようなもの；または、両凸のミニ錠剤、例えばその高さおよび直径がおよそ等しく、１．２５〜３ｍｍで、もしくは本明細書で他で定義されたようなもののような、当業者に公知の錠剤用の任意の形状を有し得る。
【００５１】
本明細書で使用される用語「モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン」は、治療有効量のモル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩を、
特に、組み合わされるナトリウム塩複合体であるトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）、および以下でより詳細に定義される形態で、含む合剤を指す。用語「モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン」はまた、バルサルタンおよびサクビトリルを含み、非共有結合または共有結合を介して、場合によりリンカーを介してこれらを共に連結する、代替の複合体または化合物を指すことができる。
【００５２】
実施形態
サイズおよび形態：本発明の一実施形態において、本明細書で上述されたミニ錠剤の形態における固体単位剤形が提供され、前記ミニ錠剤の直径は、１ｍｍ〜３ｍｍ、特に１．２５ｍｍ〜２．７５ｍｍであるが、特に１．５ｍｍ〜２．５ｍｍである。好ましくは、ミニ錠剤は、曲面形状を有する。本発明の一実施形態において、ミニ錠剤の直径は、１．９〜２．１ｍｍ、特におよそ２ｍｍである。
【００５３】
ミニ錠剤の厚さは、例えば、１〜３ｍｍ、特に１．５〜２．６ｍｍ、および特に１．９〜２．３ｍｍ、特におよそ２〜２．２ｍｍの範囲であり得る。
【００５４】
有効成分：本発明の文脈において、用語「モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン」は、治療有効量のモル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩
を含む、合剤を指す。
【００５５】
サクビトリルは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルのＩＮＮである。これは、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸のプロドラッグである。サクビトリルは、例えば、米国特許第５，２１７，９９６号明細書で記載されており、参照により本明細書に組み込まれる公知の方法により調製できる。
【００５６】
バルサルタンは、（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンである。バルサルタンすなわち（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン、またはその薬学的に許容される塩は、商業的な供給源から購入できるか、または、例えば米国特許第５，３９９，５７８号明細書および欧州特許第０４４３９８３号明細書（これらの調製についての教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている公知の方法により調製できる。バルサルタンは、本発明のある特定の実施形態において、その遊離酸の形態で、および任意の好適な塩の形態で使用され得る。状況に応じて、カルボキシル基のエステルまたは他の誘導体、ならびにテトラゾール基の塩および誘導体を用い得る。
【００５７】
その一実施形態において、合剤は、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタン；および
（ｉｉ）サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩もしくはカルシウム塩
を含む。
【００５８】
その別の実施形態において、前記合剤は、式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ＋）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態でのバルサルタンであり；
Ａ２は、陰イオン形態でのサクビトリルであり；
Ｎａ＋は、ナトリウムイオンであり；
ｙは、１〜３、好ましくは１、２または３であり；
ｘは、０〜３、好ましくは０、０．５、１、１．５、２、２．５または３である）
の化合物の形態で提供される。
【００５９】
一実施形態において、ｙは３であり、ｘは２．５である。
【００６０】
特に、化合物は、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００６１】
好ましい実施形態において、化合物トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物は、結晶形態で存在する。
【００６２】
対応する有効成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で使用されるか、または結晶化のために使用される他の溶媒を含み得る。
【００６３】
好ましくは、化合物サクビトリルもしくはその塩、バルサルタンもしくはその塩、またはＬＣＺ６９６は、実質的に純粋であるか、実質的に純粋な形態である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」は、少なくとも約９０％の純度、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％の純度を指す。
【００６４】
また、これらの化合物は、固体であるか、固体形態であるか、または固体状態であることが好ましい。固体、固体形態または固体状態は、結晶、部分的な結晶、アモルファスまたはポリアモルファスであり、好ましくは結晶形態であり得る。
【００６５】
有効成分の量：本発明の一実施形態において、本明細書で上述されたミニ錠剤の形態における固体単位剤形が提供され、前記ミニ錠剤は、ミニ錠剤当たり約２ｍｇから約５ｍｇの間、特にミニ錠剤当たり約２．５ｍｇから約４．０ｍｇの間であり、モル比１：１のバルサルタン（遊離酸）およびサクビトリル（遊離酸）のそれぞれの配合量に相当する、有効量の有効成分を含有する。好ましい一実施形態において、各ミニ錠剤は、ちょうど定義されるように、錠剤当たり有効成分３．１２５ｍｇの量を含有する。
【００６６】
一実施形態において、有効成分はＬＣＺ６９６の形態で提供される。ＬＣＺ６９６の有効量は、複合体に含まれるナトリウムおよび結合水の重量を除いた、２つの有効成分であるサクビトリルおよびバルサルタンの重量に基づき、すなわち、ミニ錠剤中のＬＣＺ６９６の有効量は、単位剤形当たり約２ｍｇから約５ｍｇの間の、特に単位剤形当たり約２．５ｍｇから約４．０ｍｇの間の範囲のＬＣＺ６９６である。本発明の一実施形態において、各ミニ錠剤は、ちょうど定義されるように、ＬＣＺ６９６  ３．１２５ｍｇの量を含有する。ナトリウムおよび水和水を考慮に入れると、前記ミニ錠剤は、錠剤当たり、約３ｍｇから約４ｍｇの間の、好ましくは約３．５３４ｍｇのトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物を含有する。
【００６７】
コア：本発明によるミニ錠剤のコアは、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む。このような添加剤（または添加物質（additive））は、本発明による固体経口剤形の調製に好適である。通常、錠剤製剤で使用される錠剤形成助剤（tabletting aid）を使用でき、この対象について広範な文献に言及し、特にＦｉｅｄｌｅｒの"Lexikon der Hilfstoffe," 4th Edition, ECV Aulendorf 1996を参照し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。これらとして、充填剤または賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、安定化剤、界面活性剤、軟化剤、顔料などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを、特にＬＣＺ６９６の形態で、ならびに少なくとも１種の充填剤（賦形剤）を添加物質として含む、固体経口剤形に関する。さらなる添加物質として、結合剤、滑沢剤、流動化剤（粘着防止剤）、安定化剤、界面活性剤、顔料、軟化剤などからなる群から選択される１種または複数が挙げられるが、これらに限定されない。有効成分およびさらなる添加物質の量は、好ましくは以下で定義されるものである。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを、特にＬＣＺ６９６の形態で、ならびに充填剤（賦形剤）および結合剤を添加物質として含む、固体経口剤形に関する。さらなる任意選択の添加物質として、滑沢剤、および１種または複数の、例えば２種の流動化剤、および場合により１種または複数の安定化剤、界面活性剤、顔料、および軟化剤などが挙げられるが、これらに限定されない。有効成分およびさらなる添加物質の量は、好ましくは本明細書の以下で定義されるものである。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明は、治療有効量のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを、特にＬＣＺ６９６の形態で、ならびに充填剤（賦形剤）、結合剤、滑沢剤、および１種または複数の、例えば２種の流動化剤を添加物質として含む、固体経口剤形に関する。さらなる任意選択の添加物質として、１種または複数の安定化剤、界面活性剤、顔料、および軟化剤などが挙げられるが、これらに限定されない。有効成分およびさらなる添加物質の量は、好ましくは本明細書の以下で定義されるものである。
【００７１】
１種または複数のこれらの添加物質は、日常的な実験により、いかなる過度の負担もなく、固体経口剤形の特定の所望の特性を鑑みる当業者により選択され、使用されることができる。
【００７２】
充填剤または賦形剤は、当技術分野において公知の通例の添加物質、例えば、微結晶セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＭＫ  ＧＲ）、粉砂糖、圧縮性糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrate）、デキストリン、ブドウ糖、ラクトース、特に無水ラクトース、マンニトール、デンプン類、例えばジャガイモデンプン、コムギデンプンおよびトウモロコシデンプン；粉末セルロース、ソルビトール、ショ糖ならびに微結晶セルロースから選択することができ；好ましくは、充填剤は、微結晶セルロース、例えば登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬで利用できる製品である。最も好ましい充填剤は、微結晶セルロースであり、特に、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する微結晶セルロース、例えばＡＶＩＣＥＬである。充填剤、特に微結晶セルロースは、約２０％〜約６０％；例えば、コアの重量（コーティング前）に対して約３０％〜約５０％、好ましくはコアの重量に対しておよそ４０％の密度で存在し得る。
【００７３】
結合剤は、当技術分野において公知の通例の添加物質、例えば、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、特に、１００〜５０００ＣＰＳの範囲のブルックフィールド粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、３００〜６００ＣＰＳの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰセルロース）から選択され得る。結合剤、特にＨＰセルロースは、コアの重量（コーティング前）に対して約１％〜約４０％、約２％〜約２０％、約３％〜約１０％、特に約３．５％〜約５．５％、とりわけ約４％〜約５％の濃度で存在し得る。いくつかの添加剤はまた、崩壊剤とみなされ得るが、本発明の目的として、これらは好ましくは結合剤とみなす。
【００７４】
滑沢剤として、ステアリン酸およびその塩、特にステアリン酸マグネシウム（Ｍｇ）、ステアリン酸アルミニウム（Ａｌ）またはステアリン酸カルシウム（Ｃａ）；グリセロールエステル、特にＰＥＧ４０００から８０００；水添ヒマシ油、Ｎａステアリルフマレート、水添綿実油などを挙げることができる。最も好ましい滑沢剤は、ステアリン酸Ｍｇおよび／またはステアリン酸である。存在する滑沢剤の量は、０．２〜６重量％、特に、ステアリン酸Ｍｇに対しては１．０重量％〜５．０重量％、例えばコアの重量（コーティング前）に対して、１．５％〜３．５％、特に２．０％〜３．０％の範囲内で異なり得る。
【００７５】
流動化剤として、特に、コロイドシリカ、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えばＡＥＲＯＳＩＬ、三ケイ酸マグネシウム（Ｍｇ）、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウムまたはそれらの組合せを挙げることができる。特に、流動化剤は、これらの流動化剤と充填剤または結合剤との合剤の形態で、例えば、シリサイド化微結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ）で含有できる。最も好ましい流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素（例えばＡＥＲＯＳＩＬ２００）および／またはタルクである。ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙの商標である。存在する流動化剤の量は、０．１〜５重量％、例えば１．５〜３．５重量％、特に、タルクに対しては０．５重量％〜１．０重量％、コロイド状二酸化ケイ素に対しては０．２重量％〜４．０重量％、特にコアの重量（コーティング前）に対して、１．０％〜２．０％の範囲内で異なり得る。
【００７６】
それゆえ、一実施形態において、本発明による固体経口剤形は、添加物質として、充填剤、特に微結晶セルロース、および結合剤、特にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰセルロース）を含む。
【００７７】
一実施形態において、本発明による固体経口剤形は、添加物質として、充填剤に加えて、結合剤および滑沢剤を含み、特に微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７８】
一実施形態において、本発明による固体経口剤形は、添加物質として、充填剤、結合剤および滑沢剤に加えて、少なくとも１種の流動化剤を含み、特に微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムならびにコロイド状二酸化ケイ素および／またはタルクを含む。
【００７９】
所望の含量が高い有効成分を与える比較的少量の添加剤のみを含有することは、本固体経口剤形の特性である。これには、物理的に小さい単位剤形の製造が要求される。与えられたコーティングされていない単位剤形（すなわちコア）中の添加物質の総量は、コーティング前のコアの総重量に基づいて、約７０重量％以下、より詳細には、約６０％以下であり得る。好ましくは、添加剤の含量は、コーティング前のコアの重量に基づいて、約４０重量％〜５９重量％の範囲内であり、より詳細には、添加剤の含量は、約４５重量％〜約５４重量％の範囲である。固体経口剤形（コアおよびコーティングを含む）の総重量について、コアの添加物質の総量は、固体経口剤形の総重量に基づいて、約６５重量％以下、より詳細には、約６０％以下であり得る。好ましくは、添加物質の含量は、全ての単位剤形の重量に基づいて、約４０重量％〜５５重量％の範囲内であり、より詳細には、添加物質の含量は、約５５重量％〜約５０重量％の範囲である。
【００８０】
したがって、有効成分は、任意のコーティング前のコアの３０重量％〜７０重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくはおよそ５０重量％の濃度で存在する。
【００８１】
錠剤コア中の充填剤、とりわけ微結晶セルロースの好ましい量は、それぞれ、コーティング前のコアの重量に基づいて、約３５重量％〜４５重量％、例えば３９重量％〜４１重量％の範囲である。
【００８２】
錠剤コア中の結合剤、とりわけヒドロキシプロピルセルロースの好ましい量は、それぞれ、コーティング前のコアの重量に基づいて、２重量％〜８重量％、例えば３．５重量％〜５．５重量％、例えば４重量％〜５重量％の範囲である。
【００８３】
錠剤コア中の滑沢剤、とりわけステアリン酸Ｍｇの好ましい量は、それぞれ、コーティング前のコアの０．２重量％〜６．０重量％、例えば１．０重量％〜５．０重量％、例えば、１．５重量％〜３．５重量％、特に２．０重量％〜３．０重量％の範囲である。
【００８４】
錠剤コア中の流動化剤、とりわけコロイド状二酸化ケイ素および／またはタルクの好ましい量は、それぞれ、流動化剤全体の含量に対して、０．１重量％〜５．０重量％、例えばコーティング前のコアの１．５重量％〜３．５重量％、例えば１．５重量％〜２．５重量％の範囲である。特に、存在する個別の流動化剤の量は、タルクに対しては、コアの重量（コーティング前）の０．５重量％〜１．０重量％、コロイド状二酸化ケイ素に対しては、０．２重量％〜４．０重量％、例えば１．０重量％〜２．０重量％の範囲である。
【００８５】
一実施形態において、本発明による固体経口剤形は、添加剤として、３５重量％〜４５重量％の量で微結晶セルロース、２重量％〜８重量％、例えば３．５重量％〜５．５重量％の量でヒドロキシプロピルセルロース、１．０重量％〜５．０重量％、例えば１．５重量％〜３．５重量％の量でステアリン酸Ｍｇ、０．２重量％〜４．０重量％、例えば１．０重量％〜２．０重量％の量でコロイド状二酸化ケイ素、および、０．５重量％〜１．０重量％の量でタルクを含み、ここで、重量％は、コーティング前のコアに対する重量％を指す。
【００８６】
その一実施形態において、本発明による固体経口剤形は、添加剤として、３５重量％〜４５重量％の量で微結晶セルロース、２重量％〜８重量％の量でヒドロキシプロピルセルロースを含み、ステアリン酸Ｍｇは、１．０重量％〜５．０重量％の量で存在し、コロイド状二酸化ケイ素は、０．２重量％〜４．０重量％の量で存在し、タルクは、０．５重量％〜１．０重量％の量で存在し、ここで、重量％は、コーティング前のコアに対する重量％を指す。
【００８７】
その別の実施形態において、本発明による固体経口剤形は、添加剤として、３５重量％〜４５重量％の量で微結晶セルロース、３．５重量％〜５．５重量％の量でヒドロキシプロピルセルロースを含み、ステアリン酸Ｍｇは、１．５重量％〜３．５重量％の量で存在し、コロイド状二酸化ケイ素は、１．０重量％〜２．０重量％の量で存在し、タルクは、０．５重量％〜１．０重量％の量で存在し、ここで、重量％は、コーティング前のコアに対する重量％を指す。
【００８８】
さらに好ましい量のＬＣＺ６９６および添加物質は、例示的な例で示される。
【００８９】
各添加物質の絶対量および他の添加物質に対する量は、同様に、固体経口剤形の所望の特性に依存し、また、日常的な実験により、過度な負担もなく、当業者により選択され得る。例えば、固体経口剤形は、活性剤の放出の定量的な制御の有無に関わらず、とりわけ患者に投与する前に加える食品の存在下で、活性剤を遅延して放出するように選択され得る。
【００９０】
フィルムコーティング：本発明により、本明細書に記載されるミニ錠剤のコアは、徐放機能性および／または保護的な特性を伴うフィルムコーティングでコーティングされ、ここで、前記コーティングは、さらに原薬の風味をマスクするのに役立つ場合があり、したがって患者のコンプライアンスを改善し得る。特に、フィルムコーティングは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、有効成分、特にＬＣＺ６９６の放出を制御するのに役立ち、とりわけ、より便利な薬物投与のために、使用前に加えられる食品中で既に溶解するのを避けることを目指す。
【００９１】
別の実施形態において、ミニ錠剤の溶解率の挙動は、フィルムコーティングの適用を介した放出を変更することにより、販売されている単一の錠剤のものと揃えられる。
【００９２】
したがって、本発明の一実施形態において、前記フィルムコーティングは、食品に混合した場合、薬物の早すぎる放出を防止する。
【００９３】
本発明の一実施形態において、徐放機能性を有する前記フィルムコーティングは、とりわけ投与前に子供に公知の（例えば、おいしい味の）食品を混合することを可能にする、ｐＨ依存性放出プロファイルを有する。特に、好ましくは、コーティングは、ｐＨ５以下でのみ溶解するので、その結果、例えば食品中への溶解と、それゆえの例えば風味のマスキング特性の損失を防ぐことができる。または、言い換えれば、フィルムコーティングは、最大ｐＨ５．０での酸可溶性である。
【００９４】
その一実施形態において、本発明による固体単位剤形は、ｐＨ６．５以上での有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解と比較して、ｐＨ５．０以下での有効成分の同等かさらに遅いｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を導く、ｐＨ依存性放出プロファイルを有するフィルムコーティングを有する。
【００９５】
したがって、一実施形態において、本明細書に記載される固体単位剤形を提供し、前記フィルムコーティングは、０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬ中、ｐＨ６．８、３７±０．５℃で、約５０ｒｐｍの米国薬局方のパドル法により測定された場合、１０分後、約３０％（重量）以上のバルサルタンおよび約２５％（重量）以上のサクビトリルの量を放出し、２０分後、約３５％（重量）以上のバルサルタンおよび約３０％（重量）以上のサクビトリルの量を放出し、３０分後、約４０％（重量）以上のバルサルタンおよび約３５％（重量）以上のサクビトリルの量を放出するような、特にＬＣＺ６９６の形態で、有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解に導くのに適するか、または導き、ここで、重量％は、総有効量の有効成分であるモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの重量に対する個別のサクビトリルおよびバルサルタンの重量％を指す。
【００９６】
その別の実施形態において、本明細書に記載される固体単位剤形を提供し、前記フィルムコーティングは、０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬ中、ｐＨ６．８、３７±０．５℃で、約５０ｒｐｍの米国薬局方のパドル法により測定された場合、１０分後、約３５％（重量）以上のバルサルタンおよび約３０％（重量）以上のサクビトリルの量を放出し、２０分後、約４０％（重量）以上のバルサルタンおよび約３５％（重量）以上のサクビトリルの量を放出し、ならびに３０分後、約４５％（重量）以上のバルサルタンおよび約４０％（重量）以上のサクビトリルの量を放出するような、特にＬＣＺ６９６の形態で、有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解に導くのに適するか、または導き、ここで、重量％は、総有効量の有効成分であるモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの重量に対する個別のサクビトリルおよびバルサルタンの重量％を指す。
【００９７】
別の実施形態において、本明細書に記載される固体単位剤形を提供し、前記フィルムコーティングは、
−  ｐＨが約２から４．５の間で、特にｐＨ４．５で、１０分後、約３５％（重量）以上の、２０分後、約４０％（重量）以上の、３０分後、約４５％（重量）以上のバルサルタンを放出し、かつ／または
−  ｐＨが約６から約７の間で、特にｐＨ６．８で、１０分後、約４０％（重量）以下の、２０分後、約４５％（重量）以下の、３０分後、約５０％（重量）以下のバルサルタンを放出する
ように、バルサルタンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解に導くのに適するか、または導き、ここで、重量％は、総有効量の有効成分であるモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの重量に対する個別のバルサルタンの重量％を指す。
【００９８】
一実施形態において、中性ｐＨで個別の有効成分の溶解を測定するための試験は、ｐＨ６．８で、５０ｒｐｍのパドル法を使用して、米国薬局方＜７１１＞に従って実施され、溶解媒体は、ｐＨ６．８、３７±０．５℃で、０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬである。
【００９９】
一実施形態において、中性ｐＨで個別の有効成分の溶解を測定するための試験は、ｐＨ４．５で、５０ｒｐｍのパドル法を使用して、米国薬局方＜７１１＞に従って実施され、溶解媒体は、ｐＨ４．５、３７±０．５℃で、０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬである。
【０１００】
一実施形態において、酸性ｐＨで個別の有効成分の溶解を測定するための試験は、ｐＨ２．０で、５０ｒｐｍのパドル法を使用して、米国薬局方＜７１１＞に従って実施され、溶解媒体は、ｐＨ２．０、３７±０．５℃で、０．０１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬである。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、固体単位剤形は、０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬ中、ｐＨ６．８、３７±０．５℃で、約５０ｒｐｍの米国薬局方のパドル法により測定された場合、有効量の有効成分２００ｍｇと同等である配合量のミニ錠剤の溶解プロファイルが、発売されているＬＣＺ６９６  ２００ｍｇの錠剤製剤の溶解プロファイルに相当するような、有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを呈する。前記放出プロファイルは、国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレット内で開示されている。特に、２００ｍｇの治療剤（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）の投薬量での経口剤形は、０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬ中、ｐＨ６．８、３７±０．５℃で、約５０ｒｐｍの米国薬局方のパドル法により測定された場合、１０分後、約５０％（重量）以上のバルサルタンを放出し、２０分後、約８５％（重量）以上のバルサルタンを放出し、３０分後、約９５％（重量）以上のバルサルタンを放出するような、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを呈し、ここで、重量％は、有効量の有効成分であるモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンのバルサルタン部分のみの重量に対する個別のバルサルタンの重量％を指す。すなわち、２００ｍｇの用量が、バルサルタン１０３ｍｇおよびサクビトリル９７ｍｇを含むので、これは、０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ中、３７±０．５℃で、約５０ｒｐｍの米国薬局方のパドル法により測定された場合、１０分後、約２６％（重量）以上のバルサルタンを放出し、２０分後、約４４％（重量）以上のバルサルタンを放出し、３０分後、約４９％（重量）以上のバルサルタンを放出するような、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルに相当し、ここで、重量％は、総有効量の有効成分であるモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの重量に対する個別のサクビトリルおよびバルサルタンの重量％を指す。
【０１０２】
本発明によるフィルムコーティングされたミニ錠剤の形態での固体経口剤形のための、典型的には、ＨＰＭＣ、ＰＶＰなどのポリマー、糖、シェラック、または当技術分野において完全に従来型の他のフィルムコーティング、最も好ましくはポリアクリレートを含むコーティング。例えば、有孔パンコーターでの、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ、Ｇｌａｔｔ、ＷｕｒｓｔｅｒまたはＨｕｔｔｌｉｎから利用できる装置を使用する公知の方法により、例えば、Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｒｉａｍもしくは他からの装置を使用する公知の方法、または当技術分野において従来型の他の方法により、当技術分野において使用されるコーティング、例えば流動床でのスプレーコーティングの多数の公知の方法への注意を喚起する。製菓で通常使用される添加物質は、このような方法で使用され得る。
【０１０３】
一実施形態において、本発明により、本明細書に記載される固体単位剤形を提供するが、ここで、前記フィルムコーティングは、少なくとも１つのポリアクリレートを膜形成剤として含む。
【０１０４】
好ましい実施形態において、フィルムコーティングは、塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー（場合により欧州薬局方において定義される）を膜形成剤として含む。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明により、本明細書に記載される固体単位剤形を提供するが、ここで、前記フィルムコーティングは、アンモニウムメタクリレートコポリマー、特にＡ型アンモニウムメタクリレートコポリマー（場合により欧州薬局方において定義される）および／またはＢ型アンモニウムメタクリレートコポリマー（場合により欧州薬局方において定義される）を膜形成剤として含む。
【０１０６】
一実施形態において、ポリアクリレートは、
ａ）ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよびメチルメタクリレートから選択されるモノマーから形成される塩基性ブチル化メタクリレート（methacrylate）コポリマー、好ましくはブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリレートおよびメチルメタクリレートから形成される１：２：１コポリマー、
ｂ）メタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステルから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、ならびに
ｃ）エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドから選択されるモノマーから形成されるアンモニオメタクリレートコポリマー
から選択される。
【０１０７】
特定の一変形例において、ミニ錠剤は、ポリアクリレート、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−ＥまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−ＲＤ１００もしくは−ＲＳ／ＲＬ（Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. hereafter, p.362を参照のこと）、とりわけＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｅ  ＰＯでコーティングされる（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ  Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙからの商標である）。
【０１０８】
したがって、本発明の組成物に好適なコーティング材料として、ポリアクリル酸ポリマー、例えば：
ａ）商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、とりわけＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ（化学名：ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート；ＣＡＳ番号：２４９３８−１６−７）１：２：１）で利用できる、ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリレートおよびメチルメタクリレートから形成される１：２：１コポリマー；
ｂ）メタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステルから選択されるモノマーから形成される１：１コポリマー、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００で利用できるメタクリル酸およびメチルメタクリレートから形成される１：１コポリマー、ならびに商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５で利用できるメタクリル酸およびアクリル酸エチルエステルの１：１コポリマー；
ｃ）商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで利用できるエチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドから形成される１：２：０．２コポリマー；または、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳで利用できる対応する１：２：０．１コポリマー；または、カルボキシメチルセルロースと組み合わせ、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤで利用できるエチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドから形成される１：２：０．２コポリマー；
より好ましくは、ａ）において言及されるもの
が挙げられる。
【０１０９】
上述のポリアクリレートの平均分子量は、好ましくはそれぞれ、約３０，０００〜約５００，０００、例えば、約３０，０００ｇ／ｍｏｌである。
【０１１０】
ポリアクリレート、とりわけＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯは、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯでのコーティングは、口または共に投与される任意の食品の中性ｐＨで容易に溶解せず、主に５未満のｐＨ値で溶解するので、ＬＣＺ６９６を含む固体剤形をコーティングするのに特に好適であり、それによりＬＣＺ６９６の溶解を防止し、胃に移動するまで複合体の完全な形での滞留を確実にすることが見出されている。
【０１１１】
上記で定義したようなコーティング材料は、例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、または、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰなどのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）タイプ（Ｇｒａｃｅ）の合成非晶質ケイ酸など二酸化ケイ素、または、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などのコロイド状二酸化ケイ素、および／または、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、例えばＤｕｐｏｎｏｌ（登録商標）などの湿潤剤、または、ポリエチレングリコールもしくはポリソルベートなどのコーティング製剤において従来型であるさらなる添加剤との混合で使用され得る。
【０１１２】
したがって、本発明のとりわけ好ましい組成物は、例えば、とりわけミニ錠剤またはペレットなどの錠剤である粒子を含むコーティングされたＬＣＺ６９６であり、ここで、コーティングは、（風味をマスキングする）ポリアクリレートコーティング、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥまたはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＤ１００（登録商標）、とりわけＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯを含み、コーティングにおいて、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸は、粘着防止剤として、塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーは、膜形成剤として、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｄｕｐｏｎｏｌ）は、可溶化剤として、および精製水は、コーティング用の溶媒として（これはその後除去される）、使用される／存在する。
【０１１３】
その一実施形態において、本発明の固体剤形は、ポリアクリレートに加えて、特に塩基性ブチル化メタクリレート（methacrylate）コポリマーを含むフィルムコーティングを有し、これは、好ましくは、塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーが、ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリレートおよびメチルメタクリレートから形成される１：２：１コポリマー、またラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ならびに滑石を含む。
【０１１４】
その一実施形態において、コーティングは、５０重量％〜７０重量％、好ましくは５５重量％〜６０重量％の量の塩基性ブチル化メタクリレート（methacrylate）コポリマー、２０重量％〜４０重量％、好ましくは２５重量％〜３０重量％の量の滑石、５重量％〜１０重量％、好ましくは７．５重量％〜９重量％の量のステアリン酸またはステアリン酸Ｍｇ、１重量％〜１０重量％、好ましくは４重量％〜８重量％の量のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１１５】
別の態様において、固体剤形は、コロイド状二酸化ケイ素製品、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）を含む上述のコーティングの１つの上に塗布される非粘着性材料の層である、さらなるコーティングを含み得、これは固体剤形が互いに、または容器材料、例えば、カプセル剤の壁への付着を避け得る。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、固体剤形のフィルムコーティングの量は、コアおよびコーティングを含む剤形全体の０．１重量％〜１０重量％、例えば２．０重量％〜８．５重量％の範囲内で異なり得る。フィルムコーティングの好ましい量は、約４重量％〜約８重量％の範囲であり、例えば、ミニ錠剤単位７ｍｇ当たり約０．２ｍｇ〜０．４ｍｇを表す。
【０１１７】
別の実施形態において、フィルムコーティングの量は、０．１〜５ｍｇ／ｃｍ２、例えば、０．４ｍｇ／ｃｍ２〜０．７ｍｇ／ｃｍ２の範囲内で異なり得る。
【０１１８】
方法：治療有効量のモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを、特にＬＣＺ６９６の形態で、含むコア錠剤の調製のために、好ましくは、乾式造粒法、とりわけローラーコンパクションが使用され得る。湿式造粒法は、原薬の変化を導く場合が、安定性の問題の原因となり得る。
【０１１９】
乾燥した原薬および添加剤の混合物を使用するＬＣＺ６９６の乾式造粒法は、本発明によるＬＣＺ６９６の固体経口剤形、とりわけミニ錠剤に好適な製造の最良の方法であることが見出されており、以下の利点を示す： 
・原薬の質の変化への影響が最低限である；
・ＤＰの頑強な製造方法を達成する；
・再現可能なＤＰの実行の結果得られる、製剤および方法の拡大を達成する； 
・適正な貯蔵寿命を達成する適切な安定性を達成する。
【０１２０】
添加剤は、一部をコアの内相（顆粒）に、一部をコアの外相に分配されてもよく、好ましくは、これは本発明で記載されるケースである。好ましくは、充填剤、とりわけ微結晶セルロース、流動化剤、とりわけコロイド状二酸化ケイ素、および滑沢剤、とりわけステアリン酸Ｍｇは、一部が内相に、一部が外相にあり；結合剤、とりわけ造粒中に結合剤となるヒドロキシプロピルセルロース、およびさらなる流動化剤、とりわけタルクは、内相の部分のみにあり；ならびに、ただ単に充填剤、とりわけ微結晶セルロース、流動化剤、とりわけコロイド状二酸化ケイ素、および滑沢剤、とりわけステアリン酸Ｍｇは、外相に存在する。
【０１２１】
内相の添加剤、例えば充填剤、流動化剤、結合剤および滑沢剤、ならびに原薬を、混合して、ローラーコンパクションを使用して造粒する。顆粒は、ふるいにかけられる。例えば充填剤、流動化剤および滑沢剤を含有する外相を、顆粒と共にふるい分け、混合する。混合物は、圧縮してミニ錠剤とする。コアは、好ましくはフィルムコーティングでコーティングされる。
【０１２２】
顆粒相は、内相として定義され、顆粒に添加される添加剤は、打錠する混合物の外相として定義される。
【０１２３】
本発明は、同様に、本明細書での上述および下記のように、固体経口剤形の調製のための方法に関する。このような固体経口剤形は、本明細書の上記で定義された構成要素を適切な量で集成することにより生成して、本発明による単位剤形、とりわけミニ錠剤を形成し得る。
【０１２４】
したがって、本発明は、本発明の固体経口剤形の製造のための方法であって：
ａ）有効成分および内相の添加物質を混合し、前記構成要素を乾式造粒する（とりわけローラーコンパクションする）ステップ；場合により、介在するふるい分け法を使用するステップ；
ｂ）顆粒を外相の添加剤と混合するステップ；
ｃ）得られる混合物を圧縮して、コア（（とりわけミニ）錠剤コア）として固体経口剤形を、好ましくは多先端装置（multiple tip tooling）を使用して形成するステップ；ならびに
ｄ）得られるコア錠剤をコーティングして、フィルムコーティングされた錠剤、とりわけミニ錠剤を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【０１２５】
好ましくは、ステップ（ａ）の添加物質は、充填剤、少なくとも１種の流動化剤、滑沢剤および結合剤から選択され；ならびに、ステップ（ｂ）の外相の添加剤は、充填剤、滑沢剤および流動化剤から選択される。
【０１２６】
顆粒の製造は、造粒方法に好適な標準的な装置で実施できる。最終ブレンドの製造および錠剤の圧縮はまた、標準的な装置で実施できる。
【０１２７】
例えば、ステップ（ａ）において、ブレンドは、拡散混合機（タンブル）またはビンブレンダー、例えばＢｏｈｌｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｂｌｅｎｄｅｒまたはＴｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂにより行うことができ、最初のふるい分けは、例えば０．８ｍｍ丸電線／振動片を有するスクリーニングミル、例えばＦｒｅｗｉｔｔで実施することができ、造粒は、ローラーコンパクター、例えばＢｅｐｅｘ２００／５０を使用して行い、顆粒状材料を得て、次に、例えば０．８ｍｍ丸電線の代わりに１．０ｍｍ丸電線を用いる他は先に記載したように別のふるい分けのステップで実行し得る。次いで、ステップ（ｂ）は、拡散混合機（タンブル）またはビンブレンダーで、例えばＴｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０ＢまたはＢｏｈｌｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｂｌｅｎｄｅｒを使用して充填剤および流動化剤をブレンドし、次に、例えば０．８ｍｍの手ふるいでふるい分け、（例えば０．８ｍｍの手ふるいでふるい分け後）さらなる滑沢剤を添加し、拡散混合機（タンブル）またはビンブレンダーで、例えばＴｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０ＢまたはＢｏｈｌｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｂｌｅｎｄｅｒでブレンドすることにより行うことができる。次いで、ステップ（ｃ）は、乾式圧縮法、例えばＫｏｒｓｃｈ  ＰＨ２５０、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ４００またはＦｅｔｔｅ  Ｐ１２００ｉなどの錠剤プレスを使用して行われ得る。これによりコアが得られる。
【０１２８】
ミニ錠剤は、特別な多先端装置を有する標準的なロータリー錠剤プレスで圧縮する。多先端装置は、例えばパンチ当たり最大で１９の先端からなることができる。このようなミニ錠剤のパンチは、標準的な錠剤のパンチと比較して、ダイにおける接触面積がより大きい。したがって、粒径分布および粉体流特性は、均一な錠剤の質量を得るために重要である。製剤の潤滑化および／または装置（例えばスプレー潤滑）の選択は、製造方法の有利な役割を果たす。
【０１２９】
上述の通り、コア錠剤は、次いで、ステップ（ｄ）において、フィルムコーティングされて、本明細書で前に記載されたフィルムコーティングされた（とりわけミニ）錠剤を提供する。コーティング混合物は、例えば、水を含む成分を、スクリュー型撹拌機を有するＩＫＡなどの撹拌機を使用して混合し、次に、例えば０．５ｍｍの手ふるいでふるい分け、例えば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＭＰ１などの、例えば直熱での流動床乾燥機を使用して、（例えばＷａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗの）蠕動ポンプおよび好適な径の管材料を使用するＷｕｒｓｔｅｒ固定法（Wurster fixation）で、ステップ（ｃ）で得られるコアを次にコーティングすることにより調製され得る。
【０１３０】
水溶性の高いＬＣＺ６９６のため、好ましくは、原薬が分解するのを妨げるために水と長期的に接触することは避けなければならない。コーティングのプロセスで、典型的には、水は即座に除去し、その結果、ＬＣＺ６９６と長期的に接触するのを妨げる。あるいは、有機フィルムコーティングのプロセスを適用することで、複合体への悪影響を避ける方法を提供し得る。
【０１３１】
吸湿性が少ないＬＣＺ６９６を伴った高表面積のミニ錠剤での有害発生と、これに関連する課題を克服するために、パンでの乾燥条件は、フィルムコーティングされたミニ錠剤での高い含水量を低減するために変更できる。これは、例えば流動床コーターなどの改善した乾燥条件で、コーティング器具を使用することで達成し得る。
【０１３２】
コーティングはまた、顔料、例えば酸化鉄顔料、着色化剤としての二酸化チタンを含んでよく、または、１種または複数の色素は、外観をよくするのにも、組成物を特定するのにも役立ち得る。使用に好適な色素として、典型的には、カロテノイド、クロロフィルおよびレーキが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
使用：本発明の固体経口剤形は、心血管疾患または腎疾患、特に心不全を（「その処置」と共に）処置もしくは予防するために、小児に、または、心血管疾患または腎疾患、特に心不全を（「その処置」と共に）処置もしくは予防するための医薬の製造に使用できる。
【０１３４】
本発明は、同様に、心血管疾患または腎疾患、特に心不全の処置（予防的処置を含む）方法であって、このような処置を必要とする子供、特に０．５〜１７歳の子供に、本発明による治療的に有効な固体経口剤形を投与することを含む、方法に関する。
【０１３５】
本発明は、同様に、心血管疾患または腎疾患、特に心不全の小児処置（用語「処置」は予防的処置を含む）のための医薬の製造のための、本発明による固体経口剤形の使用に関する。
【０１３６】
本発明は、同様に、心血管疾患または腎疾患、特に心不全の小児処置（用語「処置」は予防的処置を含む）のための薬学的組成物であって、本発明による固体経口剤形を含む、組成物に関する。
【０１３７】
最終的に、活性剤の正確な用量および投与される特定の製剤は、いくつかの因子、例えば、処置される条件、処置の所望の期間および活性剤の放出速度に依存する。例えば、必要とされる活性剤の量およびその放出速度は、血漿中の特定の活性剤の濃度が、治療効果に対して許容されるレベルでどのくらい長く留まるかを決定する、公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ技術に基づいて決定され得る。ミニ錠剤は、（とりわけ個別の）患者の要件にしたがった投与で使用されるミニ錠剤の数を単に変えることにより、投薬量を簡単に適合することが可能になる。
【０１３８】
上述は、その好ましい実施形態を含む本発明を完全に開示する。本明細書で具体的に開示された実施形態の変更および改良は、以下の特許請求の範囲内である。さらなる詳述なしに、当業者は、先の記載を使用して、本発明を最大限利用できると思われる。したがって、本明細書の実施例は、例証のみであり、本発明の範囲を制限しないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１３９】
試験薬物：ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６は、超分子複合体である、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物を指す。この化合物およびその薬学的組成物は、以前、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットおよび国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレットで開示されており、これらの予備的な教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
[実施例１]
ミニ錠剤の調製
２００，０００から最大で１，３０３，１４２の単位剤形（サイズ２．０ｍｍ、曲面形状のフィルムコーティングされたミニ錠剤）のバッチを製造したが、これは、各単位剤形が、以下の組成物を有し、有効量３．１２５ｍｇのモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン（ＬＣＺ６９６  ３．５３４ｍｇ、または理論量３．３６８ｍｇのＬＣＺ６９６無水酸、すなわち水を含まないサクビトリル、バルサルタンおよびナトリウムに相当する）を含有する。
【０１４１】
添加剤：
・Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＭＫ  ＧＲは、例えばＪＲＳ  Ｐｈａｒａｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｖｉｖａｐｕｒ  １０２）からの微結晶セルロースである
・ＨＰセルロース３００〜６００ＣＰＳは、例えばＡｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｐａｒｋ、ＵＳからのヒドロキシプロピルセルロースである
・Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００は、コロイドシリカ（ヒュームドシリカ）Ｅｖｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙである。
・Ｄｕｐｏｎｏｌ（登録商標）は、例えばｔｅｎｓａ  Ｃｈｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍからのラウリル硫酸ナトリウムである。
・塩基性ポリメタクリレートＥ  ＰＯは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙを指す
【０１４２】
ミニ錠剤の組成は、以下の表１に記載する。
【０１４３】
【表１】
2019504094.tif 000003
【０１４４】
製造方法：
ステップ１：ＬＣＺ６９６、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＭＫ−ＧＲ、Ａｅｒｏｓｉｌ、ＨＰセルロース３００〜６００ＣＰＳ、ステアリン酸Ｍｇおよび滑石を、１５０回転でブレンドし、混合物を得る。
ステップ２：得られる混合物に、ふるい分けステップを供し、プレミックスＩを得る。
ステップ３：プレミックスＩを、１００回転で混合し、プレミックスＩＩを得る。
ステップ４：プレミックスＩＩを、乾式造粒する（ローラーコンパクションすること）。
ステップ５：得られる顆粒を、１．０ｍｍでふるい分けする。
ステップ６：外相におけるＣｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＭＫ  ＧＲおよびＡｅｒｏｓｉｌを、０．８ｍｍでふるい分け、ステップ７において、顆粒に添加して、次いで１００回転でブレンドする。
ステップ８：外相におけるステアリン酸Ｍｇを、０．８ｍｍでふるい分け、ステップ７の後に得られるブレンドに添加する。
ステップ９：ステップ８からの混合物を、６０回転でブレンドし、（錠剤コアに対する）最終ブレンドを得る。
ステップ１０：最終ブレンドを造粒し、結果としてバルクコア材料となる。
【０１４５】
以下の打錠機を使用する。
【０１４６】
【表２】
2019504094.tif 000004
【０１４７】
ステップ１１：塩基性ポリメタクリレートＥ  ＰＯ、ステアリン酸、Ｄｕｐｏｎｏｌおよび精製水を、７００回転で混合する。
ステップ１２：ステップ１１の混合物に、滑石を添加し、材料を混合する。
ステップ１３：ステップ１２で得られるブレンドを、ふるい分け、結果として、スプレーコーティングにより、直熱での流動床で、ステップ１０からのバルクコア材料上に適用されるフィルムコーティング縣濁液となる（例えば、バッチサイズ５００ｇに対して、コーティング中の製品温度２８〜３５℃、１．２ｍｍのノズルの使用、スプレー速度４〜８ｇ／分、スプレー圧１．５ｂａｒ）。
【０１４８】
「回転」は、毎分回転数を指す。
【０１４９】
製造装置：
【表３】
2019504094.tif 000005
【０１５０】
得られる錠剤を、ＰＥＴＰ／Ａｌ／ＰＥからの平パウチでサブバッチとして包装する。
【０１５１】
[実施例２]
ミニ錠剤の剤形
ミニ錠剤を６４粒（総量２００ｍｇ）で瓶に充填する、または、それぞれが４粒のミニ錠剤（総量１２．５ｍｇ）もしくは１０粒のミニ錠剤（総量３１．２５ｍｇ）のいずれかを含有するカプセル剤で提供する。対象／親／管理者、ならびに薬局スタッフが、正確な用量をより容易に投与できるように、これらを創出している。
【０１５２】
[実施例３]
溶解試験
実施例の錠剤を、５０ｒｐｍのパドルで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中、それらの溶解について試験する。
【０１５３】
組立装置（assembly）は以下からなる：ガラス製または他の不活性な透明物質製の蓋付容器；モーター、および撹拌子として刃およびシャフトから形成されたパドル。容器を、任意の便利なサイズの好適な水浴に部分的に浸し、または加熱ジャケットに置く。水浴または加熱ジャケットは、試験中に、容器内の温度を３７±０．５°に維持し、浴液を一定で滑らかな動きに維持する。組立装置が置かれている環境を含み、組立装置のいかなる部分も、滑らかに回転する撹拌子によるもの以上の顕著な動き、撹拌または震動に寄与しない。試験中の検体および撹拌子の観察を可能にする装置は、以下の寸法および容量を有する：高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍである。その側面は、頂部にフランジが付いている。適したカバーを使用して、蒸発を遅らせ得る。シャフトは、その軸が容器の垂直軸のどこからも２ｍｍ以下で、著しくぐらつかずに滑らかに回転するように配置する。刃の垂直中心線は、刃の底面がシャフトの底面と同一平面になるようにシャフトの軸を通る。パドルのデザインは、米国薬局方＜７１１＞、図２に示す通りである。刃と容器の内側底面との間の距離２５±２ｍｍを、試験中に維持する。金属製または好適な不活性の硬い刃およびシャフトは、１つの物体を構成する。好適な２部品を脱着できるデザインは、この組立装置が試験中に、固くかみ合うままであるならば、使用し得る。パドル刃およびシャフトを、好適な不活性コーティングでコーティングし得る。投薬量単位または配合量の投薬量単位を、容器の底に沈め、その後、刃の回転を開始する。電線の螺旋の巻き数以下のような、非反応性物質の小さくゆるんだ部品を、そうでなければ浮動する投薬量単位に付着し得る。他の有効なシンカー装置を使用し得る。
【０１５４】
ｐＨ６．８±０．０５に調整した緩衝化水溶液（リン酸二水素カリウム６．８０５ｇおよび水酸化ナトリウム０．８９６ｇを溶解し、水で１０００ｍｌに希釈し、０．２Ｍ水酸化ナトリウムまたは１Ｍリン酸を使用してｐＨを６．８０±０．０５に調節することにより得られる、０．０５Ｍリン酸緩衝溶液；以降「溶解媒体」と称す）９００ｍＬを、装置の容器に置き、装置を組み立て、溶解媒体を３７±０．５°まで平衡し、温度計を取り除く。１つの剤形（例えば錠剤またはカプセル剤）を、剤形単位の表面から気泡を除くことに気をつけながら装置に置き、直ちに、装置を５０＋２ｒｐｍの速度で操作する。特定の時間間隔（例えば１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分）、または記載したそれぞれの時間に、検体（１ｍｌ超）を、溶解媒体の表面と回転している刃の頂部との中間、容器の壁から１ｃｍ以上である部分から取り出す。［注−分析用に取り出した一定量を、３７°で同体積の新鮮な溶解媒体と置き換えるか、または媒体の置換えが必要ではないことを示すことができるならば、体積変化を計算で補正する。容器は、試験の間中、蓋をし、試験下の混合物の温度を、好適な時間で確認する。］。検体を、好適なフィルター、例えば０．４５μｍ  ＰＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過し、濾液の最初の数ｍｌ（２〜３ｍｌ）を捨てる。分析を、ＨＰＬＣまたはＵＶ検出で実施する。試験を少なくとも６回、さらなる剤形単位で繰り返す。
【０１５５】
実施例の錠剤はまた、上述の方法を実行し、場合により以下の変更を適用することにより、ｐＨ４．５で上述の方法を使用して試験する：ｐＨ４．５のリン酸緩衝溶液を調製することは、リン酸二水素カリウム１３．６１ｇを水７５０ｍｌに溶解し、必要ならば、０．１Ｍ水酸化ナトリウムまたは０．１Ｍ塩酸でｐＨを調節し、水で１０００．０ｍｌに希釈することにより達成する。
【０１５６】
ｐＨ４．５での代替の溶解試験条件：
回転速度、７５±３ｒｐｍ；試験媒体、ｐＨ４．５のリン酸緩衝溶液９００ｍＬ。
【０１５７】
［参考例］ＬＣＺ６９６錠剤２００ｍｇ
以下の表２は、有効量１００ｍｇ、２００ｍｇおよび４００ｍｇの治療剤用の製剤を示す（国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレット、１８頁ｆｆから得て、調節する）。
【０１５８】
【表４】
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【０１５９】
製造方法は、国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレット、２０頁に記載されている通りである。
【０１６０】
[実施例５]
生物学的利用能の比較
目的：本試験の目的は、絶食の条件下でＬＣＺ６９６  ２００ｍｇの最終的な市販の形の錠剤と比較して、ＬＣＺ６９６ミニ錠剤２００ｍｇの相対的な生物学的利用能を決定すること、および、ＬＣＺ６９６ミニ錠剤２００ｍｇの生物学的利用能に対する食品の効果を評価することであった。ＬＣＺ６９６の食品効果を評価するために、ミニ錠剤を、テーブルスプーン１杯のプリン、またはプリンおよび高脂肪食と共に投与した。
【０１６１】
研究デザイン：健康な対象における、無作為化、非盲検、単回投与、交差試験。登録：４０人の対象；完了：３９人の対象。
【０１６２】
処置Ａ：ＬＣＺ６９６  ２００ｍｇ  ＦＭＩの単回経口用量
【０１６３】
処置Ｂ：ＬＣＺ６９６ミニ錠剤のＬＣＺ６９６  ２００ｍｇの単回経口用量
【０１６４】
処置Ｃ：テーブルスプーン１杯のプリンの上に振りかける、ＬＣＺ６９６ミニ錠剤のＬＣＺ６９６  ２００ｍｇの単回経口用量
【０１６５】
処置Ｄ：テーブルスプーン１杯のプリンの上に振りかけ、高脂肪食と共に投与する、ＬＣＺ６９６ミニ錠剤のＬＣＺ６９６  ２００ｍｇの単回経口用量
【０１６６】
薬物動態：ＦＭＩ錠剤と比較したミニ錠剤の相対的な生物学的利用能の統計的分析、プリンの効果、および高脂肪食の効果は、表４に示す。
【０１６７】
絶食の条件下での単回経口用量２００ｍｇの経口投与に続いて、サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタンの一次ＰＫパラメータ変数は、幾何平均比として、ミニ錠剤とＦＭＩ錠剤との間で同様の結果であり、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方に対応する９０％ＣＩは、８０〜１２５％以内だった。Ｔｍａｘ値はまた、これら２つの製剤の間で同様の結果であり、吸収の速度への製剤効果のいかなる影響も示唆しなかった。
【０１６８】
同様に、ミニ錠剤２００ｍｇをテーブルスプーン１杯のバニラプリンと共に投与した場合、ＬＣＺ６９６に対してＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘに対するＧＭＲおよび９０％ＣＩはまた、０．８０〜１．２５の範囲内であり、ミニ錠剤の生物学的利用能に対する少量のバニラプリンの著しい効果は示さなかった。Ｔｍａｘ値はまた、これら２つの処置の間で同様の結果であり、ＬＣＺ６９６分析物の吸収の速度へのバニラプリンのいかなる影響も示唆しない。
【０１６９】
プリンの上に振りかけたＬＣＺ６９６  ２００ｍｇミニ錠剤の単回用量を、高脂肪食と共に投与した場合、サクビトリルおよびＬＢＱ６５７のＣｍａｘは、それぞれ、６０％および１９％だけ低下した。しかし、サクビトリルおよびＬＢＱ６５７のＡＵＣｉｎｆおよびＡＵＣｌａｓｔへの、ＧＭＲおよび９０％ＣＩが８０〜１２５％の範囲内であった場合、高脂肪食による影響はなかった。食品は、ミニ錠剤からのサクビトリルおよびＬＢＱ６５７の吸収を、それぞれ２．５時間および２時間だけ遅らせた。ＬＣＺ６９６ミニ錠剤を高脂肪食と共に投与した場合、バルサルタンのＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ５７％および４１％だけ減少した。バルサルタンの吸収の速度はまた、ＬＣＺ６９６ミニ錠剤を食品と共に投与した場合、２時間だけ遅れた。
【０１７０】
ＦＭＩ錠剤２００ｍｇと比較したミニ錠剤２００ｍｇの投与後のＬＣＺ６９６分析物の相対的な生物学的利用能、ならびにミニ錠剤でのＰＫ曝露に対するプリンおよび高脂肪食の効果を、表３に表す。
【０１７１】
【表５】
2019504094.tif 000007
【０１７２】
結論
・ＬＣＺ６９６分析物の吸収の速度（Ｃｍａｘ）および程度（ＡＵＣ）は、絶食の条件下で、健康な対象において、ミニ錠剤のＬＣＺ６９６  ２００ｍｇとＬＣＺ６９６  ２００ｍｇ  ＦＭＩ錠剤との間で同等であった。
・ＬＣＺ６９６分析物の吸収の速度（Ｃｍａｘ）および程度（ＡＵＣ）は、ミニ錠剤のＬＣＺ６９６  ２００ｍｇを少量のバニラプリンの有無に関わらず投与した場合、同等であった。
・プリンの上に振りかけたＬＣＺ６９６ミニ錠剤のＬＣＺ６９６  ２００ｍｇを、高脂肪食と共に投与した場合、ＡＨＵ３７７、ＬＢＱ６５７およびバルサルタンのＣｍａｘは、それぞれ、６０％、１９％および５７％だけ低下した。しかし、ＡＨＵ３７７およびＬＢＱ６５７の吸収の程度（ＡＵＣ）は同等であった一方、バルサルタンの吸収の程度（ＡＵＣ）が約４０％だけ低下した。
【国際調査報告】
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