(57)【要約】  本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害し得る式Ｉ：【化１】2019518033.tif 000090（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明の概要に定義される）の化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法、そのような化合物を含む医薬製剤ならびにＳＨＰ２の異常活性に関連する疾患または障害の管理においてそのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。
2019518033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩおよびＩＩ：
【化１】
2019518033.tif 000077
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2019518033.tif 000078
から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており；前記ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチルから独立して選択される１〜３つの基により置換されており；
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ３は、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される）から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2019518033.tif 000079
（式中、
Ｒ１は、
【化４】
2019518033.tif 000080
から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており；前記ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチルから独立して選択される１〜３つの基により置換されており；
Ｒ４は、ヒドロキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ３は、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される）の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化５】
2019518033.tif 000081
から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；
Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される、
請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
【化６】
2019518033.tif 000082
から選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
式Ｉ：
【化７】
2019518033.tif 000083
（式中、
Ｒ１は、
【化８】
2019518033.tif 000084
から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており；前記ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチルから独立して選択される１〜３つの基により置換されており；
Ｒ４は、ヒドロキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ３は、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される）の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
【化９】
2019518033.tif 000085
【化１０】
2019518033.tif 000086
【化１１】
2019518033.tif 000087
【化１２】
2019518033.tif 000088
【化１３】
2019518033.tif 000089
から選択される、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、治療が必要とされる者に、ＳＨＰ２の活性により媒介される疾患または障害の予防または治療的処置に有効な量で投与することを含む、治療する方法。
【請求項９】
ＳＨＰ２の活性により媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫から選択される、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害し得る化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法、そのような化合物を含む医薬製剤ならびにＳＨＰ２の異常活性に関連する疾患または障害の管理においてそのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、複数の細胞機能、例として、増殖、分化、細胞周期維持および遊走に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介するシグナリングに関与する。
【０００３】
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在化および機能的調節を制御する。この分子は、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を含む結合ネットワークにより安定化される不活性な自己阻害型立体構造で存在する。例えば、サイトカインまたは成長因子による刺激は、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす触媒部位の露出をもたらす。
【０００４】
ＰＴＰＮ１１遺伝子および続いてＳＨＰ２中の突然変異が、いくつかのヒト疾患、例えば、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病ならびに乳房、肺および結腸の癌において同定された。したがって、ＳＨＰ２は、種々の疾患の治療のための新規治療法の開発のための高度に有力な標的を表す。本発明の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の要求を満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2019518033.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2019518033.tif 000004
から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３の両方が付着している窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており；前記ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチルから独立して選択される１〜３つの基により置換されており；Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択され；Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ３は、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【０００６】
第２の態様において、本発明は、式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、互変異性体、個々の異性体および異性体の混合物；または薬学的に許容可能なその塩を、１つ以上の好適な賦形剤との混合物で含有する医薬組成物を提供する。
【０００７】
第３の態様において、本発明は、ＳＨＰ２活性のモジュレーションが疾患の病変および／または症状を予防、阻害または改善し得る動物における疾患を治療する方法であって、動物に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
第４の態様において、本発明は、ＳＨＰ２活性のモジュレーションが疾患の病変および／または症状を予防、阻害または改善し得る動物における疾患を治療する方法であって、動物に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、または薬学的に許容可能なその塩を、抗癌治療薬との同時または連続的組合せで投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
第５の態様において、本発明は、ＳＨＰ２活性が疾患の病変および／または症状に寄与する動物における疾患を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
第６の態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する。
【００１１】
定義
上記および下記に使用される一般的用語は、好ましくは、本開示の文脈内で特に示されない限り以下の意味を有し、より一般的な用語は、いずれの箇所で使用されても、互いに独立して、より具体的な定義により置き換えてもそのままでもよく、したがって、本発明のより詳細な実施形態を定義する。
【００１２】
「アルキル」は、最大２０個の炭素原子を有する完全飽和分枝鎖または非分枝鎖炭化水素部分を指す。特に提供されない限り、アルキルは、１〜７つの炭素原子（Ｃ１〜７アルキル）、または１〜４つの炭素原子（Ｃ１〜４アルキル）を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１つ以上、例えば、１、２または３つの置換基を含有するアルキル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは、直鎖でも分枝鎖でもよく、それとしては、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００１３】
「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであり得、好ましくは、フェニルであり得る。「アリーレン」は、アリール基から誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１４】
「ヘテロアリール」は、環員の１つ以上がヘテロ原子である上記アリールについて定義されるものである。例えば、Ｃ５〜１０ヘテロアリールは、炭素原子により示されるが、それらの炭素原子はヘテロ原子により置き換えられていてよい最小５員である。結果的に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが挙げられる。
【００１５】
「シクロアルキル」は、示される環原子数を含有する飽和または部分不飽和単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願において定義されるシクロアルキルを意味し、但し、示される環炭素の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置き換えられており、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を説明するために本出願において使用されるＣ３〜８ヘテロシクロアルキルとしては、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノなどが挙げられる。
【００１７】
「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１８】
「ＳＨＰ２」は、「Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼを意味し、ＳＨ−ＰＴＰ２、ＳＨ−ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ−２またはＰＴＰＮ１１としても公知である。
【００１９】
「ＰＴＰＮ１１突然変異」を保有する癌としては、限定されるものではないが、Ｎ５８Ｙ；Ｄ６１Ｙ、Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｖ、Ｔ、Ｄ；Ｅ７６Ｇ、Ｑ、Ｋ（ＡＬＬ）；Ｇ６０Ａ；Ｄ６１Ｙ；Ｅ６９Ｖ；Ｆ７１Ｋ；Ａ７２Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｇ、Ｋ；Ｒ２８９Ｇ；Ｇ５０３Ｖ（ＡＭＬ）；Ｇ６０Ｒ、Ｄ６１Ｙ、Ｖ、Ｎ；Ｙ６２Ｄ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｔ、Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｋ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｑ；Ｅ１３９Ｄ；Ｇ５０３Ａ、Ｒ；Ｑ５０６Ｐ（ＪＭＭＬ）；Ｇ６０Ｖ；Ｄ６１Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ｆ７１Ｌ；Ａ７２Ｖ；Ｅ７６Ａ（ＭＤＳ）；Ｙ６３Ｃ（ＣＭＭＬ）；Ｙ６２Ｃ；Ｅ６９Ｋ；Ｔ５０７Ｋ（神経芽細胞腫）；Ｖ４６Ｌ；Ｎ５８Ｓ；Ｅ７６Ｖ（肺癌）；Ｒ１３８Ｑ（黒色腫）；Ｅ７６Ｇ（結腸癌）が挙げられる。
【化３】
2019518033.tif 000005
【００２０】
本出願について、上記構造は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｃｈｅｍｄｒａｗにより生成された名称）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミノ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｃｈｅｍｄｒａｗにより認識された名称）により表される。
【００２１】
式Ｉの化合物は、異なる異性体形態を有し得る。例えば、任意の不斉炭素原子が、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配置で、好ましくは、（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る。二重結合または特に環における置換基は、シス（＝Ｚ）またはトランス（Ｅ）形態で存在し得る。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または好ましくは、純粋な異性体として、好ましくは、純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【００２２】
複数形（例えば、化合物、塩）が使用される場合、これは、単数形（例えば、単一の化合物、単一の塩）を含む。「化合物」は、（例えば、医薬組成物中で）２つ以上の式Ｉの化合物（またはその塩）が存在することを排除せず、「ａ」は、不定冠詞を表すにすぎない。したがって、「ａ」は、好ましくは、「１つ以上」、それほど好ましくはないが、代替的に「１つ」と読むことができる。
【００２３】
１つまたは複数の式Ｉの化合物がいずれの箇所で言及されても、これはさらにそのような化合物のＮ−オキシドおよび／またはその互変異性体も含むものとする。
【００２４】
用語「および／またはそのＮ−オキシド、その互変異性体および／または（好ましくは、薬学的に許容可能な）その塩」は、特に、式Ｉの化合物が、それ自体で、もしくはそのＮ−オキシドとの混合物で、互変異性体（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸またはエナミン−アミン互変異性に起因する）として、またはその互変異性体との混合物（例えば、等価反応により生じる）で、または式Ｉの化合物の塩および／もしくはそれらの形態のいずれかもしくはそのような形態の２つ以上の混合物として存在し得ることを意味する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の全ての好適な同位体バリエーションを含む。本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子により置き換えられているものと定義される。本発明の化合物および薬学的に許容可能なその塩中に取り込むことができる同位体の例としては、限定されるものではないが、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉが挙げられる。本発明の化合物および薬学的に許容可能なその塩のある同位体バリエーション、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位体は、それらの容易な調製および検出性のために使用することができる。他の例において、同位体、例えば、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、または投与量の要求の低減を与え得る。本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の同位体バリエーションは、一般に、好適な試薬の適切な同位体バリエーションを使用して慣用の手順により調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
好ましい実施形態の説明
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害し得る化合物に関する。式ＩおよびＩＩの化合物に関する本発明の一態様において、式ＩＩ：
【化４】
2019518033.tif 000006
（式中、Ｒ１は、
【化５】
2019518033.tif 000007
から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており；前記ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチルから独立して選択される１〜３つの基により置換されており；Ｒ４は、ヒドロキシルから選択され；Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ３は、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ１が、
【化６】
2019518033.tif 000008
から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシルから選択され；Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
【００２８】
さらなる実施形態において、
【化７】
2019518033.tif 000009
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
【００２９】
別の実施形態において、式Ｉ：
【化８】
2019518033.tif 000010
（式中、Ｒ１は、
【化９】
2019518033.tif 000011
から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており；前記ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチルから独立して選択される１〜３つの基により置換されており；Ｒ４は、ヒドロキシルから選択され；Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；Ｒ６は、水素、メチルおよびフェニルから選択され；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ３は、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；Ｙ４は、ＮおよびＣＨから選択され；Ｙ５は、ＮおよびＣＨから選択される）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
【００３０】
さらなる実施形態において、
【化１０】
2019518033.tif 000012
【化１１】
2019518033.tif 000013
【化１２】
2019518033.tif 000014
【化１３】
2019518033.tif 000015
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
【００３１】
薬理学および有用性
Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、複数の細胞機能、例として、増殖、分化、細胞周期維持および遊走に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介するシグナリングに関与する。ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびｃ−ＭｅｔによるＥｒｋ１およびＥｒｋ２（Ｅｒｋｌ／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
【００３２】
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在化および機能的調節を制御する。この分子は、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を含む結合ネットワークを介してそれ自体の活性を阻害する不活性立体構造で存在する。成長因子刺激に応答して、ＳＨＰ２は、ドッキングタンパク質、例えば、Ｇａｂ１およびＧａｂ２上の特異的チロシンリン酸化部位にそのＳＨ２ドメインを介して結合する。これは、ＳＨＰ２活性化をもたらす立体構造変化を誘導する。
【００３３】
ＰＴＰＮ１１中の突然変異が、いくつかのヒト疾患、例えば、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸の癌において同定されている。ＳＨＰ２は、種々の受容体チロシンキナーゼ、例として、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦ−Ｒ）および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）に重要な下流シグナリング分子である。ＳＨＰ２は、癌発生の必須条件である細胞形質転換をもたらし得るマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路を活性化するために重要な下流シグナリング分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転位を有する肺癌細胞系の細胞成長、ならびにＥＧＦＲ増幅した乳癌および食道癌を著しく阻害した。ＳＨＰ２は、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫における癌遺伝子の下流でも活性化される。  
【００３４】
ヌーナン症候群（ＮＳ）およびレオパード症候群（ＬＳ）−ＰＴＰＮ１１突然変異は、ＬＳ（複数の黒子、心電図異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、性器異常、成長遅滞、感音難聴）およびＮＳ（先天性異常、例として、心臓欠陥、頭蓋顔面奇形および低身長）を引き起こす。両方の障害は、正常な細胞の成長および分化に要求されるＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成成分中の生殖系列突然変異により引き起こされる常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の調節異常は、特に心臓の発達に対して深刻な作用を有し、種々の異常、例として、弁膜中隔（ｖａｌｖｕｌｏｓｅｐｔａｌ）の欠陥および／または肥大型心筋症（ＨＣＭ）をもたらす。ＭＡＰＫシグナリング経路の撹乱は、これらの障害の中心となるものとして確立されており、この経路に沿ういくつかの候補遺伝子、例として、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＳＨＯＣ２およびＣＢＬ中の突然変異が、ヒトにおいて同定されている。ＮＳおよびＬＳにおいて最も一般に突然変異している遺伝子は、ＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１中の生殖系列突然変異（ＳＨＰ２）は、ＮＳの症例、およびある特徴をＮＳと共有するＬＳを有するほとんど全ての患者の症例の約５０％において見出されている。ＮＳについて、タンパク質中のＹ６２ＤおよびＹ６３Ｃ置換はほとんどインバリアントであり、最も一般的な突然変異の１つである。これらの両方の突然変異は、ホスファターゼのそのリン酸化シグナリングパートナーとの結合を撹乱せずにＳＨＰ２の触媒的に不活性な立体構造に影響を及ぼす。
【００３５】
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）−ＰＴＰＮ１１中の体細胞突然変異（ＳＨＰ２）は、ＪＭＭＬ、小児期骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を有する患者の約３５％において生じる。これらの機能獲得型の突然変異は、典型的には、Ｎ−ＳＨ２ドメインまたはホスファターゼドメイン中の点突然変異であり、それが触媒ドメインとＮ−ＳＨ２ドメインとの間の自己阻害を防止してＳＨＰ２活性をもたらす。  
【００３６】
急性骨髄性白血病−ＰＴＰＮ１１突然変異は、小児急性白血病、例えば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の約１０％；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の約７％；および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％において同定されている。
【００３７】
ＮＳおよび白血病突然変異は、自己阻害型ＳＨＰ２立体構造のＮ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインにより形成された界面に位置するアミノ酸の変化を引き起こし、阻害性分子内相互作用を破壊し、触媒ドメインの活動亢進をもたらす。
【００３８】
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナリングにおける正の調節因子として作用する。ＲＴＫ変更（ＥＧＦＲａｍｐ、Ｈｅｒ２ａｍｐ、ＦＧＦＲａｍｐ、Ｍｅｔａｍｐ、転位／活性化ＲＴＫ、すなわちＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を含有する癌としては、食道癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌が挙げられる。
【００３９】
食道（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）癌（または食道（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）癌）は、食道の悪性腫瘍である。種々のサブタイプ、主に扁平上皮癌（＜５０％）および腺癌が存在する。食道腺癌および扁平上皮癌においては、ＲＴＫの発現率が高い。したがって、本発明のＳＨＰ２阻害剤は、革新的な治療方針のために用いることができる。
【００４０】
乳癌は、女性における主要なタイプの癌であり、主な死因であり、患者は、現在の薬物に対して耐性を発症する。ルミナルＡ型、ルミナルＢ型、Ｈｅｒ２様、およびトリプルネガティブ／基底細胞様を含む４つの主なサブタイプの乳癌が存在する。トリプルネガティブ乳房癌（ＴＮＢＣ）は、規定の標的療法を欠く侵襲性の乳癌である。上皮成長因子受容体Ｉ（ＥＧＦＲ）は、ＴＮＢＣにおける有望な標的として出現している。ＳＨＰ２を介するＨｅｒ２およびＥＧＦＲの阻害は、乳癌において有望な治療法となり得る。  
【００４１】
肺癌−ＮＳＣＬＣは、現在、癌に関係する死亡の主な原因であり、肺癌（主に腺癌および扁平上皮癌）の約８５％を占める。細胞傷害性の化学療法は依然として治療の重要な一部ではあるが、腫瘍における遺伝子変更、例えば、ＥＧＦＲおよびＡＬＫに基付く標的療法は標的療法から利益を受ける可能性がより高い。  
【００４２】
結腸癌−結腸直腸腫瘍の約３０％〜５０％は、突然変異（異常な）ＫＲＡＳを有することが公知であり、ＢＲＡＦ突然変異は、結腸直腸癌の１０〜１５％において生じる。結腸直腸腫瘍がＥＧＦＲを過剰発現することが実証されている患者のサブセットについて、これらの患者は、抗ＥＧＦＲ療法に対して好ましい臨床応答を呈する。
【００４３】
胃癌は、最も蔓延している癌タイプの１つである。胃癌細胞中の異常なチロシンリン酸化により反映されるチロシンキナーゼの異常発現は、当技術分野において公知である。３つの受容体−チロシンキナーゼ、ｃ−ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、およびｅｒｂＢ２／ｎｅｕは、胃癌において高頻度で増幅される。したがって、異なるシグナル経路の破壊は、異なるタイプの胃癌の進行に寄与し得る。
【００４４】
神経芽細胞腫は、発達中の交感神経系の小児腫瘍であり、小児期癌の約８％を占める。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム変更は、神経芽細胞腫の病因に寄与すると仮定されている。  
【００４５】
頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）。高レベルのＥＧＦＲ発現は、種々の癌、主に頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）における予後不良および放射線療法に対する耐性と相関する。ＥＧＦＲシグナリングの遮断は、受容体の刺激、細胞増殖の阻害、侵襲性および転移の低減をもたらす。したがって、ＥＧＦＲは、ＳＣＣＨＮにおける新たな抗癌療法の主な標的である。
【００４６】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害し得る化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物およびこのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法を提供する。本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の概要に定義される式Ｉの化合物を、ＳＨＰ２媒介性障害の治療が必要とされる患者に投与するステップを含む、ＳＨＰ２媒介性障害を治療する方法に関する。
【００４７】
ある実施形態において、本発明は、前記ＳＨＰ２媒介性障害が、限定されるものではないが、ＪＭＭＬ；ＡＭＬ；ＭＤＳ；Ｂ−ＡＬＬ；神経芽細胞腫；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；頭頸部癌から選択される癌である、上記の方法に関する。
【００４８】
本発明の化合物は、ＳＨＰ２の異常活性に関する他の疾患または病態の治療にも有用であり得る。したがって、さらなる一態様として、本発明は、ＮＳ；ＬＳ；ＪＭＭＬ；ＡＭＬ；ＭＤＳ；Ｂ−ＡＬＬ；神経芽細胞腫；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；頭頸部癌から選択される障害を治療する方法に関する。
【００４９】
本発明のＳＨＰ２阻害剤は、特に癌の治療において、別の薬理学的に活性な化合物と、または２つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と、有用に組み合わせることができる。例えば、上記定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、化学療法剤、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および他の抗癌剤、例えば、シスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１つ以上の薬剤との組合せで同時、連続的または別個に投与することができる。  
【００５０】
このような組合せは、治療法において重要な利点、例として、相乗活性を提供し得る。  
【００５１】
ある実施形態において、本発明は、前記化合物を非経口投与する、上記の方法に関する。  
【００５２】
ある実施形態において、本発明は、前記化合物を筋肉内、静脈内、皮下、経口、経肺、髄腔内、局所または鼻腔内投与する、上記の方法に関する。
【００５３】
ある実施形態において、本発明は、前記化合物を全身投与する、上記の方法に関する。  
【００５４】
ある実施形態において、本発明は、前記患者が哺乳動物である、上記の方法に関する。  
【００５５】
ある実施形態において、本発明は、前記患者が霊長類である、上記の方法に関する。  
【００５６】
ある実施形態において、本発明は、前記患者がヒトである、上記の方法に関する。  
【００５７】
別の態様において、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の本発明の概要に定義される式Ｉの化合物との組合せで、ＳＨＰ２媒介性障害の治療が必要とされる患者に投与するステップを含む、ＳＨＰ２媒介性障害を治療する方法に関する。  
【００５８】
医薬組成物  別の態様において、本発明は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に配合された、治療有効量の上記の化合物の１つ以上を含む薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、固体または液体形態、例として、以下のもの：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性溶液剤または懸濁液剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収を標的にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば、滅菌液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出配合物として；（３）局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプレー剤；（４）腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤もしくはフォーム剤として；（５）舌下；（６）経眼；（７）経皮；（８）経鼻；（９）経肺；または（１０）髄腔内に合わせて適合されたもので投与するために、特別に配合することができる。
【００５９】
本明細書において使用される語句「治療有効量」は、少なくとも動物中の細胞の下位集団において、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物、材料または化合物を含む組成物の量を意味する。
【００６０】
語句「薬学的に許容可能な」は、本明細書において、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題もしくは合併症もなしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。  
【００６１】
本明細書において使用される語句「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ））、または身体のある臓器、もしくは一部から身体の別の臓器、もしくは一部への対象化合物の運搬または輸送に関与する溶媒カプセル化材料を意味する。それぞれの担体は、配合物の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料の一部の例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカルボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに（２２）医薬配合物において用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【００６２】
上記のとおり、本化合物のある実施形態は、塩基性官能基、例えば、アミノまたはアルキルアミノを含有し得、したがって、薬学的に許容可能な酸との薬学的に許容可能な塩を形成し得る。これに関して、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製造プロセスにおいて現場で調製することができ、または遊離塩基形態の本発明の精製化合物を、好適な有機もしくは無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を、後続の精製中に単離することにより調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチル酸塩（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。
【００６３】
対象化合物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の有機または無機酸からの化合物の慣用の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）などから調製された塩が挙げられる。
【００６４】
他の場合、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容可能な塩基との薬学的に許容可能な塩を形成し得る。これらの場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製造プロセスにおいて現場で同様に調製することができ、または遊離酸形態の精製化合物を、好適な塩基、例えば、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、もしくは薬学的に許容可能な第一級、第二級もしくは第三級有機アミンと別個に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．前掲参照）。  
【００６５】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤、ならびに酸化防止剤も組成物中に存在し得る。
【００６６】
薬学的に許容可能な酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。  
【００６７】
本発明の配合物としては、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内および／または非経口投与に好適な配合物が挙げられる。配合物は、簡便には単位剤形で提供することができ、調剤分野において周知の任意の方法により調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている宿主、特定の投与方式に応じて変動する。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般にこの量は、１００パーセントのうち、約０．１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲である。
【００６８】
ある実施形態において、本発明の配合物は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー性担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある実施形態において、上記の配合物は、本発明の化合物を経口で生体利用可能にする。  
【００６９】
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、および場合により１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体、または微粉砕固体担体、またはその両方と、均一に十分に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【００７０】
経口投与に好適な本発明の配合物は、活性成分として所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、薬用キャンディ（フレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョン剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または薬用トローチ（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムを使用する）として、および／または洗口剤などの形態であり得る。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。  
【００７１】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤（ｔｒｏｕｃｈｅ）など）において、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下のもの：（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアガム；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進物質、例えば、第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えば、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤など；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）徐放剤、例えば、クロスポビドンもしくはエチルセルロースのいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟質および硬質シェル型ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。  
【００７２】
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤により湿潤させた粉末化化合物の混合物を適切な機械中で成形することにより作製することができる。
【００７３】
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、場合により、割線を付すことができ、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬配合分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供する変動比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用してその中の活性成分の持続放出または徐放を提供するように配合することもできる。これらは、急速放出に合わせて配合することができ、例えば、凍結乾燥させることができる。これらは、例えば、細菌保持フィルタを介して濾過することにより、または滅菌水もしくはいくつかの他の注入可能な滅菌媒体中に使用直前に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は、場合により、乳白剤も含有し得、活性成分のみを、または活性成分を優先的に胃腸管のある部分中で場合により遅延方式で放出させる組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスを挙げることができる。活性成分は、適宜、上記の賦形剤の１つ以上を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【００７４】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性成分に加え、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにそれらの混合物を含有し得る。  
【００７５】
経口組成物は、不活性希釈剤に加え、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤も含み得る。  
【００７６】
懸濁液剤は、活性化合物に加え、懸濁化剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物として含有し得る。
【００７７】
直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の配合物は、坐剤として提供することができ、この坐剤は、１つ以上の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、室温において固体であるが体温において液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出させる１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる。
【００７８】
膣内投与に好適な本発明の配合物としては、当技術分野において適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォーム剤またはスプレー配合物が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合することができる。  
【００８０】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加え、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。  
【００８１】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加え、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有し得る。
【００８２】
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中で溶解または分散させることにより作製することができる。吸収促進剤を使用して皮膚を介する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、律速膜を提供し、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中で分散させることにより制御することができる。
【００８３】
眼科用配合物、眼軟膏剤、散剤、液剤なども本発明の範囲であることが企図される。
【００８４】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌の等張水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁液剤もしくはエマルジョン剤、または使用直前に注射可能な滅菌液剤もしくは分散剤に再構成することができる滅菌散剤との組合せで含み、それらは、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。  
【００８５】
本発明の医薬組成物において用いることができる好適な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用により、分散剤の場合には要求される粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００８６】
これらの組成物は、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。対象化合物に対する微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることにより確保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、遅延吸収させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによりもたらすことができる。
【００８７】
一部の場合、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射により薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、低水溶性を有する結晶性または非晶質性材料の懸濁液の使用により達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中で溶解または懸濁させることにより達成される。
【００８８】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中の対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー配合物は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中で薬物を捕捉することによっても調製される。  
【００８９】
本発明の化合物をヒトおよび動物に医薬として投与する場合、それ自体で、または例えば、０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の活性成分を薬学的に許容可能な担体との組合せで含有する医薬組成物として与えることができる。
【００９０】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所または直腸内で与えることができる。これらは、無論、それぞれの投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、注入または吸入による注射剤、吸入剤、眼ローション剤、軟膏剤、坐剤などの投与により；ローション剤または軟膏剤により局所で；および坐剤により直腸で投与される。経口投与が好ましい。
【００９１】
本明細書において使用される語句「非経口投与」および「非経口投与される」は、経腸および局所投与以外の通常は注射による投与方式を意味し、それとしては、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が挙げられる。  
【００９２】
本明細書において使用される語句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」は、患者の系に流入し、したがって代謝および他の類似のプロセスに供されるように、中枢神経系中に直接的に投与する以外の化合物、薬物または他の材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【００９３】
これらの化合物は、任意の好適な投与経路、例として、経口、経鼻、例えば、スプレーにより、直腸内、腟内、非経口、嚢内および局所により、散剤、軟膏剤または液滴剤により、例として、頬側および舌下により治療法のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。  
【００９４】
選択される投与経路にかかわらず、好適な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の慣用の方法により薬学的に許容可能な剤形に配合される。  
【００９５】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方式に望ましい治療応答を、患者への毒性なしで達成するのに有効な活性成分の量を得るように変えることができる。
【００９６】
選択される投与量レベルは、種々の因子、例として、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物の排泄速度または代謝、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定の化合物との組合せで使用される他の薬物、化合物および／または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康状態および病歴、ならびに医学分野において周知の類似因子に依存する。
【００９７】
当技術分野における通常の技能を有する医師または獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために要求されるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
【００９８】
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上記の因子に依存する。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、示される鎮痛効果のために使用される場合、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。  
【００９９】
所望に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔において別個に投与される２、３、４、５、６つまたはそれを超える下位用量として、場合により、単位剤形で投与することができる。好ましい投与は、１日１回の投与である。
【０１００】
本発明の化合物は単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬配合物（組成物）として投与することが好ましい。
【０１０１】
本発明による化合物は、他の医薬と同様に、ヒトまたは動物用医薬品において使用される任意の簡便な手法で投与するために配合することができる。  
【０１０２】
別の態様において、本発明は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に配合された、治療有効量の上記の対象化合物の１つ以上を含む薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、固体または液体形態、例として、以下のもの：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性液剤または懸濁液剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射によるもの、例えば、滅菌液剤もしくは懸濁液剤として；（３）局所適用、例えば、皮膚、肺、もしくは粘膜に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤として；または（４）腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤もしくはフォーム剤として；（５）舌下もしくは頬側；（６）経眼；（７）経皮；あるいは（８）経鼻に合わせて適合されたもので投与するために、特別に配合することができる。
【０１０３】
用語「治療」は、予防、治療法および治癒も包含するものとする。
【０１０４】
この治療を受ける患者は、治療が必要とされる任意の動物、例として、霊長類、特に、ヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；ならびに一般の家禽および愛玩動物である。
【０１０５】
本発明の化合物は、それ自体で、または薬学的に許容可能な担体との混合物で投与することができ、抗菌剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドと併用して投与することもできる。したがって、併用療法は、最初に投与されたものの治療効果が後続のものが投与されるまでに完全に消失しないような、活性化合物の連続、同時および別個投与を含む。  
【０１０６】
マイクロ乳化技術は、一部の親油性（水不溶性）医薬剤のバイオアベイラビリティを改善し得る。その例としては、トリメトリン（Ｔｒｉｍｅｔｒｉｎｅ）（Ｄｏｒｄｕｎｏｏ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７（１２），１６８５−１７１３，１９９１およびＲＥＶ５９０１（Ｓｈｅｅｎ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８０（７），７１２−７１４，１９９１）が挙げられる。とりわけ、マイクロ乳化は、吸収を循環系の代わりにリンパ系に優先的に指向し、それにより肝臓を迂回し、肝胆道循環における化合物の破壊を防止することにより、バイオアベイラビリティの向上を提供する。  
【０１０７】
全ての好適な両親媒性担体が企図される一方、現在好ましい担体は、一般に、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）状態のものであり、本発明の化合物を可溶化し得、溶液が複合水相（例えば、ヒトの胃腸管中で見出されるもの）と接触する後の段階において、本発明の化合物をマイクロ乳化し得るものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分は、２〜２０のＨＬＢ（親水性と親油性とのバランス）値を有し、それらの構造は、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の直鎖脂肪族基を含有する。例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
【０１０８】
市販の両親媒性担体、例として、Ｇｅｌｕｃｉｒｅシリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（全て、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅにより製造され、流通されている）、ＰＥＧ−モノオレエート、ＰＥＧ−ジオレエート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０など（米国および世界中の多数の企業により生産され、流通されている）が特に企図される。
【０１０９】
本発明における使用に好適な親水性ポリマーは、容易に水に溶解し、小胞形成脂質に共有結合により付着させることができ、毒性作用なしでインビボで耐容性を示す（すなわち、生体適合性である）ものである。好適なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも称される）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称される）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、約１００または１２０ダルトンから約５，０００または１０，０００ダルトンまで、より好ましくは約３００ダルトン〜約５，０００ダルトンの分子量を有するものである。特に好ましい一実施形態において、ポリマーは、約１００〜約５，０００ダルトンの分子量、より好ましくは約３００〜約５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態において、ポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーは、その中のモノマー数により定義することもでき；本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも約３つのモノマーからなるポリマー、例えば、３つのモノマーからなるＰＥＧポリマー（約１５０ダルトン）を利用する。
【０１１０】
本発明における使用に好適であり得る他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン（ｐｏｌｙｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、および誘導体化セルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。
【０１１１】
ある実施形態において、本発明の配合物は、ポリアミド、ポリカルボネート、ポリアルキレン、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸（ｂｕｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにそれらのブレンド、混合物またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０１１２】
シクロデキストリンは、６、７または８つのグルコース単位からなり、それぞれギリシア文字アルファ、ベータまたはガンマにより命名される環式オリゴ糖である。６つ未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンは、存在が不明である。グルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合により結合している。糖単位のいす形配座の結果として、全ての第二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３における）は環の一方の側に位置する一方、Ｃ−６における全ての第一級ヒドロキシル基は他方の側に位置する。結果として、外側面は親水性であり、シクロデキストリンは水溶性になる。対照的に、シクロデキストリンのキャビティは、原子Ｃ−３およびＣ−５の水素、ならびにエーテル様の酸素により覆われているため、疎水性である。これらのマトリックスは、種々の比較的疎水性の化合物、例として、例えば、ステロイド化合物、例えば、１７ベータ−エストラジオールとの複合体形成を可能とする（例えば、ｖａｎ  Ｕｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．Ｏｒｇ．Ｃｕｌｔ．３８：１−３−１１３（１９９４）参照）。複合体形成は、ファンデルワールス相互作用および水素結合形成により生じる。シクロデキストリンの化学的性質の総説については、Ｗｅｎｚ，Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：８０３−８２２（１９９４）参照。
【０１１３】
シクロデキストリン誘導体の物理化学的特性は、置換の種類および程度に強く依存する。例えば、これらの水中での溶解度は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から、１４７％の可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）の範囲である。さらに、これらは多くの有機溶媒中で可溶性である。シクロデキストリンの特性は、種々の配合物構成成分の溶解度を増加または減少させることにより、それらの溶解度を制御し得る。
【０１１４】
多数のシクロデキストリンおよびそれらの調製方法が記載されている。例えば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ（Ｉ），ｅｔ  ａｌ．（米国特許第３，４５３，２５９号明細書）およびＧｒａｍｅｒａ，ｅｔ  ａｌ．（米国特許第３，４５９，７３１号明細書）は、電気的中性のシクロデキストリンを記載した。他の誘導体としては、カチオン特性を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号明細書］、不溶性架橋シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ、米国特許第３，４２０，７８８号明細書）、およびアニオン特性を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号明細書］が挙げられる。アニオン特性を有するシクロデキストリン誘導体のうち、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が親シクロデキストリンに付加されている［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）前掲参照］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体がＳｔｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，１３４，１２７号明細書）により記載されている。
【０１１５】
リポソームは、水性内部コンパートメントを封入する少なくとも１つの脂質二重膜からなる。リポソームは、膜のタイプおよびサイズにより特徴付けることができる。小型単層小胞（ＳＵＶ）は、単一の膜を有し、典型的には直径が０．０２〜０．０５μｍの範囲であり；大型単層小胞（ＬＵＶ）は、典型的には０．０５μｍよりも大きい。少数層の大型小胞および多層小胞は、複数の、通常は同心円状の膜層を有し、典型的には０．１μｍよりも大きい。いくつかの非同心円状の膜、すなわち、より大きな小胞内に含有されるいくつかのより小さな小胞を有するリポソームは、多胞体小胞（ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）と称される。
【０１１６】
本発明の一態様は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む配合物に関し、リポソーム膜は、増加した担持能力を有するリポソームを提供するように配合される。あるいは、またはさらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二重層内に含有され、またはリポソームのリポソーム二重層上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤と凝集体形成し、リポソームの内部空間内に担持され得；これらの場合、リポソーム膜は、活性薬剤−界面活性剤の凝集体の破壊効果に抵抗するように配合される。
【０１１７】
本発明の一実施形態によれば、リポソームの脂質二重層は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）により誘導体化された脂質を含有し、その結果、ＰＥＧ鎖は、脂質二重層の内表面からリポソームにより囲い込まれた内部空間中に延び、脂質二重層の外部から包囲環境中に延びる。
【０１１８】
本発明のリポソーム内に含有される活性薬剤は、可溶化形態である。界面活性剤および活性薬剤の凝集体（例えば、目的の活性薬剤を含有するエマルジョンまたはミセル）は、本発明によるリポソームの内部空間内に捕捉することができる。界面活性剤は、活性薬剤を分散させ、可溶化するように作用し、任意の好適な脂肪族、脂環式または芳香族の界面活性剤、例として、限定されるものではないが、様々な鎖長（例えば約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性のリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）から選択することができる。ポリマー誘導体化脂質、例えば、ＰＥＧ−脂質は、ミセル／膜融合を阻害するように作用し、ポリマーを界面活性剤分子に添加すると、界面活性剤のＣＭＣを減少させ、ミセル形成を助けるため、ミセル形成に利用することもできる。マイクロモル範囲のＣＭＣを有する界面活性剤が好ましく；より高いＣＭＣの界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内に捕捉されたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤モノマーは、リポソーム二重層の安定性に影響を及ぼし得、所望の安定性のリポソーム設計における因子である。
【０１１９】
本発明によるリポソームは、当技術分野において公知の種々の技術のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号明細書；ＰＣＴ出願国際公開第９６／１４０５７号パンフレット；Ｎｅｗ  ＲＲＣ，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９０），ｐａｇｅｓ  ３３−１０４；Ｌａｓｉｃ  ＤＤ，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｈｙｓｉｃｓ  ｔｏ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  ＢＶ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９３参照。
【０１２０】
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を、予め形成されたリポソーム中に拡散させることにより、例えば、予め形成されたリポソームを、脂質グラフト化ポリマーから構成されるミセルに曝露することにより、リポソームにおいて望ましい誘導体化脂質の最終モルパーセントに対応する脂質濃度において調製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当技術分野において公知のとおり、均質化、脂質場水和（ｌｉｐｉｄ−ｆｉｅｌｄ  ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）または押出技術により形成することもできる。  
【０１２１】
本発明の一態様において、リポソームは、選択されるサイズ範囲における実質的に均質なサイズを有するように調製される。サイズ分類する１つの有効な方法は、リポソームの水性懸濁液を、選択される均一な細孔サイズを有する一連のポリカルボネート膜に通して押出することを含み；膜の細孔サイズは、その膜に通して押出することにより生成される最大サイズのリポソームにほぼ対応する。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号明細書（１９８８年４月１２日）参照。
【０１２２】
本発明の配合物の放出特徴は、カプセル化材料、カプセル化される薬物の濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃中のような低いｐＨにおいてのみ放出し、または腸中のようなより高いｐＨにおいてのみ放出するｐＨ感受性コーティングを使用してｐＨ依存的になるように操作することができる。腸溶コーティングを使用して胃を通過するまで放出の発生を防止することができる。複数のコーティングまたは異なる材料中でカプセル化されたシアナミドの混合物を使用して最初に胃中で放出させ、次いで腸中で放出させることができる。放出は、カプセルからの拡散により水分の取り込みまたは薬物の放出を増加させ得る塩または細孔形成剤を含めることにより操作することもできる。薬物の溶解度を調節する賦形剤を使用して放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解またはマトリックスからの放出を促進する薬剤を取り込むこともできる。これらは、薬物に添加し、別個の相として（すなわち微粒子として）添加し、または化合物に応じてポリマー相中で共に溶解させることができる。全ての場合において、量は、０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）であるべきである。分解促進剤のタイプとしては、無機塩、例えば、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、有機酸、例えば、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛、ならびに有機塩基、例えば、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンならびに界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）が挙げられる。マトリックスに微細構造を付加する細孔形成剤（すなわち、水溶性化合物、例えば、無機塩および糖）は、微粒子として添加される。範囲は、１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）であるべきである。  
【０１２３】
取り込みは、腸管中の粒子の滞留時間を変更することにより操作することもできる。これは、例えば、粒子を粘膜接着性ポリマーによりコーティングすることにより、またはカプセル化材料として粘膜接着性ポリマーを選択することにより達成することができる。例としては、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマー、例えば、キトサン、セルロース、特にポリアクリレートが挙げられる（本明細書において使用される場合、ポリアクリレートは、アクリレート基および修飾アクリレート基、例えば、シアノアクリレートおよびメタクリレートを含むポリマーを指す）。
【０１２４】
医薬組合せ
本発明は、特に、本明細書において挙げられる疾患の１つ以上の治療における式Ｉの化合物（または式Ｉの化合物を含む医薬組成物）の使用に関し；治療に対する応答は、例えば、完全治癒または寛解までの疾患の症状の１つ以上の部分または完全除去により実証される場合に有益である。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物および抗体−薬物コンジュゲートとの組合せで使用することもできる。
【０１２６】
ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イニロチニブ（Ｉｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）塩酸塩；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ１１３３３８５−８３−７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；およびＮ−［２−［（１Ｓ，４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（ＰＦ−０３８１４７３５、ＣＡＳ９４２４８７−１６−３）。
【０１２７】
ＡＬＫ阻害剤：ＰＦ−２３４１０６６（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）；クリゾチニブ）；５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；ＧＳＫ１８３８７０５Ａ；およびＣＨ５４２４８０２。
【０１２８】
ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラファニブ（Ｖｅｍｕｒａｆａｎｉｂ）（ＰＬＸ４０３２）；およびダブラフェニブ。
【０１２９】
ＦＬＴ３阻害剤−リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）；ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）；タヌチニブ（ｔａｎｕｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ＫＷ−２４４９、キザルチニブ（ＡＣ２２０）およびクレノラニブ。  
【０１３０】
ＭＥＫ阻害剤−トラメチニブ。
【０１３１】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、アキシチニブ、（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０１／００２３６９号パンフレットに記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても公知）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０２／０１０１９２号パンフレットに記載されている）、ソラフェニブ（商標Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）で販売されている）。
【０１３２】
ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミドとしても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）、ラパチニブまたはジトシル酸ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）で販売されている）；トラスツズマブエムタンシン（米国においては、アドトラスツズマブエムタンシン、商標Ｋａｄｃｙｌａ）−細胞傷害剤メルタンシン（ＤＭ１）に結合しているモノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）からなる抗体−薬物コンジュゲート。
【０１３３】
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）で販売されている）、トシツモマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）で販売されている）、オファツムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）で販売されている）。  
【０１３４】
チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）で販売されている）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても公知であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）、リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知であり、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載されている）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから商標Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）で販売されている）、アルマラ（ａｒｍａｌａ）（パゾパニブとしても公知であり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で販売されている）。  
【０１３５】
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｒｏｃｈｅから商標Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で販売されている）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）で販売されている）、ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）。
【０１３６】
抗新生物剤：オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）で販売されており、米国特許第４，１６９，８４６号明細書に記載されている）。
【０１３７】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィトニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（商標Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）で販売されている）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから商標Ｔｏｖｏｋ（登録商標）で販売されている）、セツキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから商標Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で販売されている）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎから商標Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）で販売されている）。
【０１３８】
ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから商標Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）。
【０１３９】
ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（Ａｍｇｅｎから商標Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１４０】
免疫モジュレーター：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能である）、ペグフィルグラスチム（Ａｍｇｅｎから商標Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）で販売されている）、レナリドミド（ＣＣ−５０１３としても公知であり、商標Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）で販売されている）、サリドマイド（商標Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）で販売されている）。
【０１４１】
ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても公知であり、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能である）。
【０１４２】
アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１としても公知であり、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）。
【０１４３】
ヘッジホッグアンタゴニスト：２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０６／０２８９５８号パンフレットに記載されている）。
【０１４４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよび国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）。  
【０１４５】
ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（商標Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）で販売されている）。
【０１４６】
ＢＣＬ−２阻害剤：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）。
【０１４７】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能である）。
【０１４８】
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）で販売されている）、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｆｅｍａｒａ（登録商標）で販売されている）、アナストロゾール（商標Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
【０１４９】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、トポテカン塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
【０１５０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても公知であり、商標Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）で販売されている）、テニポシド（ＶＭ−２６としても公知であり、商標Ｖｕｍｏｎ（登録商標）で販売されている）。
【０１５１】
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）で販売されている）、リダフォロリムス（以前はデフェロリムス（ｄｅｆｅｒｏｌｉｍｕｓ）として公知であり、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で販売されている）。
【０１５２】
破骨細胞性骨吸収阻害剤：１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）。
【０１５３】
ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈから商標Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）。
【０１５４】
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４とも称され、Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能である）。
【０１５５】
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（商標Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１５６】
ソマトスタイン（Ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）類似体：オクトレオチド（酢酸オクトレオチドとしても公知であり、商標Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）で販売されている）。
【０１５７】
合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈから商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）。  
【０１５８】
合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（Ａｍｇｅｎから商標Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）で販売されている）。  
【０１５９】
核内因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（Ａｍｇｅｎから商標Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）で販売されている）。  
【０１６０】
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）：ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎから商標Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）で販売されている。  
【０１６１】
細胞成長刺激剤：パリフェルミン（Ａｍｇｅｎから商標Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）。  
【０１６２】
抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ−７５１，８７１としても公知であり、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐから入手可能である）、ロバツムマブ（ＣＡＳ番号９３４２３５−４４−６）。  
【０１６３】
抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）。  
【０１６４】
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（商標Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）で販売されている）。
【０１６５】
ＣＴＬＡ−４阻害剤：トレメリムマブ（以前はチシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＣＰ−６７５，２０６として公知である、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても公知である、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）。  
【０１６６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボニノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｍｅｒｃｋから商標Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）で販売されている）。  
【０１６７】
アルキル化剤：テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋから商標Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知であり、商標Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商標Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、カルムスチン（商標ＢｉＣＮＵ（登録商標）で販売されている）、ベンダムスチン（商標Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販売されている）、ブスルファン（商標Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、カルボプラチン（商標Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知であり、商標ＣｅｅＮＵ（登録商標）で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知であり、商標Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱで販売されている）、クロラムブシル（商標Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、シクロホスファミド（商標Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知であり、商標ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、イホスファミド（商標Ｉｆｅｘ（登録商標）で販売されている）、プロカルバジン（商標Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩としても公知であり、商標Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ストレプトゾシン（商標Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知であり、商標Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）で販売されている。  
【０１６８】
生物学的応答調節剤：カルメットゲラン菌（商標ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧで販売されている）、デニロイキンジフチトクス（商標Ｏｎｔａｋ（登録商標）で販売されている）。
【０１６９】
抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（商標Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）で販売されている）、ブレオマイシン（商標ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシン（ダウオルビシン（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン塩酸塩としても公知であり、商標Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商標ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても公知であり、商標Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、エピルビシン（商標Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）で販売されている）、イダルビシン（商標Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）で販売されている）、マイトマイシンＣ（商標Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１７０】
抗微小管剤：エストラムスチン（商標Ｅｍｃｙｌ（登録商標）で販売されている）。
【０１７１】
カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドとしても公知であり、Ｌａｎｚｈｏｕ  Ｃｈｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．、およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋから入手可能であり、ＰＣＴ国際公開第０３／０７５８３６号パンフレットに記載されている）。
【０１７２】
エポチロンＢ類似体：イクサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから商標Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）で販売されている）。  
【０１７３】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても公知であり、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）。
【０１７４】
ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）で販売されている）。  
【０１７５】
抗有糸分裂剤：ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから商標Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で販売されている）。
【０１７６】
副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（商標Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１７７】
抗アンドロゲン剤：ニルタミド（商標Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）で販売されている）、ビカルタミド（商標Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）、フルタミド（商標Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）で販売されている）。  
【０１７８】
アンドロゲン：フルオキシメステロン（商標Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
【０１７９】
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（商標Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で販売されている）。
【０１８０】
ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（フロボピルドール（ｆｌｏｖｏｐｉｒｄｏｌ）またはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）。  
【０１８１】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリドまたは酢酸ロイプロリド（Ｂａｙｅｒ  ＡＧから商標Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）で販売されており、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓからＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）で販売されており、Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂからＬｕｐｒｏｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１８２】
タキサン抗新生物剤：カバジタキセル（１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキス−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキス−１１−エン−２−イルベンゾエート）。  
【０１８３】
５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第５，２６６，５７３号明細書に記載されている）。  
【０１８４】
ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）で販売されており、ＭｅｒｃｋからＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）で販売されている。  
【０１８５】
鉄キレート剤：デフェラシノクス（Ｄｅｆｅｒａｓｉｎｏｘ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）で販売されている）。  
【０１８６】
代謝拮抗物質：クラリビン（Ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商標ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、５−フルオロウラシル（商標Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）で販売されている）、６−チオグアニン（商標Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）で販売されている）、ペメトレキセド（商標Ａｌｉｍｔａ（登録商標）で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても公知であり、商標Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）で販売されている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ−Ｃとしても公知であり、商標ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）で販売されている）、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシ尿素（商標Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標）で販売されている）、フルダラビン（商標Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）で販売されている）、フロクスウリジン（商標ＦＵＤＲ（登録商標）で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても公知であり、商標Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）で販売されている）、メトトレキサート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ｓｏｄｉｍ）（ＭＴＸ）としても公知であり、商標Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）で販売されている）、ペントスタチン（商標Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）で販売されている）。  
【０１８７】
ビスホスホネート：パミドロネート（商標Ａｒｅｄｉａ（登録商標）で販売されている）、ゾレドロン酸（商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）。  
【０１８８】
脱メチル化剤：５−アザシチジン（商標Ｖｉｄａｚａ（登録商標）で販売されている）、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１８９】
植物性アルカロイド：タンパク質結合パクリタキセル（商標Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知であり、商標Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標）で販売されている）、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲ、およびＶＣＲとしても公知であり、商標Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）で販売されている）、ビノレルビン（商標Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、パクリタキセル（商標ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標）で販売されている）。  
【０１９０】
レチノイド：アリトレチノイン（商標Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、トレチノイン（全トランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても公知であり、商標Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、商標Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）で販売されている）、ベキサロテン（商標Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１９１】
糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商標Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売されている）、デキサメタゾン（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）、プレドニゾロン（商標Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商標Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、商標Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）。  
【０１９２】
サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキンおよびＩＬ−２としても公知であり、商標Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売されている）、インターロイキン−１１（オプレベルキン（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）としても公知であり、商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）、アルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファとしても公知であり、商標Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、およびＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）で販売されている）。  
【０１９３】
エストロゲン受容体下方調節剤：フルベストラント（商標Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
【０１９４】
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（商標Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
【０１９５】
トレミフェン（商標Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）で販売されている）。  
【０１９６】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（商標Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）で販売されている）。
【０１９７】
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商標Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
【０１９８】
プロゲステロン：メゲストロール（酢酸メゲストロールとしても公知であり、商標Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）で販売されている）。  
【０１９９】
種々の細胞傷害剤：三酸化ヒ素（商標Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても公知であり、商標Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）で販売されている）。  
【０２００】
式（Ｉ）の化合物は、以下の補助療法剤との組合せで使用することもできる。
【０２０１】
制吐薬：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売されている）。
【０２０２】
細胞保護剤：アミホスチン（商標Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売されている）、ロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）。
【０２０３】
本開示においてなされる参照文献の引用のいずれも、引用される参考文献が本発明の特許性に悪影響を及ぼし得る先行技術であることを承認するものと理解すべきでない。  
【０２０４】
本発明の化合物を作製する方法  本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物において所望される場合、それらを保護して反応における不所望な関与を回避する必要があり得る。慣用の保護基は、標準技法に従って使用することができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１参照。
【０２０５】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームＩにおけるとおり進行させることにより調製することができる：
【化１４】
2019518033.tif 000016
式中、Ｑは、脱離基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明の概要により定義されるとおりである。式Ｉの化合物は、式２の化合物を式３の化合物と、好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど）の存在下で反応させることにより調製することができる。反応は約８０℃〜約１４０℃の温度範囲において進行し、完了に約１時間〜約２４時間要し得る。好適な脱離基Ｘを有する式４の化合物とのさらなる反応は、好適な溶媒中で、上昇温度において、塩基の存在または不存在下で進行し得る。これらのプロセスは、後に除去することができる好適な保護基を使用して行うことができ、これらのステップは逆の順序で行うことができる。
【０２０６】
式ＩＩの化合物は、以下の反応スキームＩＩにおけるとおり進行させることにより調製することができる：
【化１５】
2019518033.tif 000017
式中、Ｑは、脱離基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明の概要により定義されるとおりである。式ＩＩの化合物は、式４の化合物を式３の化合物と、好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど）の存在下で反応させることにより調製することができる。反応は約８０℃〜約１４０℃の温度範囲において進行し、完了に約１時間〜約２４時間要し得る。好適な脱離基Ｘを有する式４の化合物とのさらなる反応は、好適な溶媒中で、上昇温度において、塩基の存在または不存在下で進行し得る。これらのプロセスは、後に除去することができる好適な保護基を使用して行うことができ、これらのステップは逆の順序で行うことができる。
【０２０７】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例に見出すことができる。  
【０２０８】
本発明の化合物の追加の作製方法
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容可能な無機または有機塩基と反応させることにより調製することができる。
【０２０９】
式Ｉの化合物は、適切な官能基を付加することにより修飾して選択的な生物学的特性を向上させることもできる。この種類の修飾は当技術分野において公知であり、それとしては、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）中への浸透を増加させ、バイオアベイラビリティを増加させ、溶解度を増加させて非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にし、代謝を変更し、および／または分泌速度を変更する修飾が挙げられる。このタイプの修飾の例としては、限定されるものではないが、例えば、ポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カルバメートへの変換、芳香族環のヒドロキシル化および芳香族環中のヘテロ原子の置換が挙げられる。式Ｉの化合物、ならびに／またはそのＮ−オキシド、互変異性体および／または（好ましくは薬学的に許容可能な）塩が挙げられる場合はいずれも、これは、このような修飾されている式を含む一方、好ましくは、式Ｉの分子、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその塩を意味する。
【０２１０】
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発材料または中間体の塩を使用して調製することができる。遊離形態の新規な式Ｉの化合物と、塩の形態の式Ｉの化合物、例として、例えば、新規な化合物の精製または同定において中間体として使用することができる塩との間の密接な関係を考慮すると、上記および下記の１つまたは複数の式Ｉの化合物に関する任意の言及は、遊離形態の化合物に、ならびに／またはさらには適切で好都合な場合、それらの１つ以上の塩、および１つ以上の溶媒和物、例えば、水和物に言及すると理解すべきである。
【０２１１】
塩は、例えば、好ましくは、有機または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から酸付加塩として、特に薬学的に許容可能な塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−もしくは３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【０２１２】
単離または精製目的については、薬学的に許容可能でない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療上の使用については、薬学的に許容可能な塩または遊離化合物のみが用いられ（医薬製剤の形態で適用可能な場合）、したがってそれらが好ましい。
【０２１３】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態からそれぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）により処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、好適な酸（例えば、塩酸など）により処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０２１４】
未酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）により、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中で０〜８０℃において処理することにより調製することができる。  
【０２１５】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５参照）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）と反応させることにより調製することができる。  
【０２１６】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により作製することができる。保護基の作出およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出すことができる。
【０２１７】
本発明の化合物は、簡便には、本発明のプロセス中で溶媒和物（例えば、水和物）として調製または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒の混合物からの再結晶により、有機溶媒、例えば、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して調製することができる。
【０２１８】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実施することができる一方、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、区別される物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、それらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離することができる。次いで、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段により分割剤とともに光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見出すことができる。
【０２１９】
まとめると、式Ｉの化合物は、（ａ）反応スキームＩおよびＩＩの方法；ならびに
（ｂ）場合により、本発明の化合物を、薬学的に許容可能な塩に変換すること；
（ｃ）場合により、本発明の化合物の塩形態を、非塩形態に変換すること；
（ｄ）場合により、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容可能なＮ−オキシドに変換すること；
（ｅ）場合により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態を、その未酸化形態に変換すること；
（ｆ）場合により、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分割すること；
（ｇ）場合により、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容可能なプロドラッグ誘導体に変換すること；および
（ｈ）場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換すること
を含む方法により作製することができる。
【０２２０】
出発材料の生成について特に記載されない限り、化合物は公知のものであり、または当技術分野において公知の方法と同様にもしくは以下の実施例に開示のとおり調製することができる。
【０２２１】
当業者は、上記転換が本発明の化合物を調製する方法の代表的なものにすぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを認識する。
【実施例】
【０２２２】
以下の実施例および中間体は、本発明をその範囲を限定せずに説明するために役立つ。実施例において使用される一部の略語は、以下のとおりである：酢酸（ＡｃＯＨ）；アセトニトリル（ＭｅＣＮ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；水性（ａｑ．）；気圧（ａｔｍ．）；２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ＢＩＮＡＰ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）；ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）；ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；時間（ｈ）；２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）；水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）；液体クロマトグラフィー連結質量分析（ＬＣＭＳ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ミリリットル（ｍＬ）；分（ｍｉｎ）；マイクロ波（ＭＷ）；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮＨＭＤＳ）；ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）；１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）；室温（ＲＴ）；フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）；塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；保持時間（ＴＲ）；（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ）；および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）。
【０２２３】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【化１６】
2019518033.tif 000018
実施例１に記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を使用して実施してｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．４ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２４】
中間体２
メチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１７】
2019518033.tif 000019
メチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにおいてＨ２雰囲気（バルーン）下で２．５時間撹拌した。この後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して表題化合物を得た（２．１５ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
中間体３
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１８】
2019518033.tif 000020
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０４５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにおいてＨ２雰囲気（バルーン）下で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固してエチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−１，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．０４３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
中間体４
８−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３，８（９Ｈ）−ジカルボキシレート
【化１９】
2019518033.tif 000021
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにおいてＨ２雰囲気（バルーン）下で１時間撹拌した。反応混合物を反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して表題化合物（０．０７２ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
【化２０】
2019518033.tif 000022
ステップａ：０℃におけるｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（４．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）、次いでベンジルクロロホルメート（５．３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）により希釈し、有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して４．６ｇのベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２２８】
ステップｂ：−７８℃におけるベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ヒドロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．３ｍＬ、４．１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次いでＲＴに３０分間にわたり加温した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濁黄色油状物に濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して１．９ｇのベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを澄明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２９】
ステップｃ：ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．０８ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液をＮ２により１０分間パージし、次いでＨ２雰囲気（バルーン）下でＲＴにおいて１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いて濾過した。合わせた有機物を減圧下で澄明色油状物に濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（４−（フルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３０】
ステップｄ：実施例１に記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．３７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（フルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．３０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を使用して実施して表題化合物（０．２６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）カルボキシレート
【化２１】
2019518033.tif 000023
中間体１について記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（０．２４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して実施して表題化合物（０．２９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【化２２】
2019518033.tif 000024
中間体１について記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して実施して表題化合物（０．１９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３３】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルボキシレート
【化２３】
2019518033.tif 000025
中間体１について記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（０．２８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して実施して表題化合物（０．２９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
中間体９
３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【化２４】
2019518033.tif 000026
ステップａ：ＲＴにおけるｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中懸濁液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（９．３２ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ）を添加した。ＲＴにおいて１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で白色固体（０．４３ｇ）、ビスＨＣｌ塩に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４０−９．０１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３５】
ステップｂ：中間体２について記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン二塩酸塩（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−アミン（０．２５ｇ）を使用して実施して表題化合物（０．３２ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
中間体１０
５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２，６−ジアミン
【化２５】
2019518033.tif 000027
中間体１について記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（０．５１ｇ）を使用して実施して表題化合物をＨＣｌ塩（０．４８ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
中間体１１
Ｎ−（（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２６】
2019518033.tif 000028
ステップａ：ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．６８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。この温度において３０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（２．４９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。−７８℃において３時間撹拌した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してラセミｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３５１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．ジフルオロケトンは、出発材料と共溶出した。ジフルオロケトン／出発物の合わせた共溶出分画をシリカクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製してｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５７３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
ステップｂ：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、固体（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、次いで無希釈チタンテトラエトキシド（０．６４９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をキャップし、９０℃において１時間加熱した。反応混合物を冷却し（０℃）、ＬｉＢＨ４（３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に直接添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで泡立ちが停止するまでＭｅＯＨをゆっくりと添加することによりクエンチした。反応混合物を過剰ＭｅＯＨにより希釈し、次いでＭｅＯＨをさらに添加して減圧下で濃縮した。混合物をブラインにより希釈し（超音波処理とともに）、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）により抽出し、有機物を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，２−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを静置時に結晶化する無色油状物（１８０ｍｇ）として生じさせた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３９】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，２−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中氷冷溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に２０分間冷却した。混合物を、さらにＤＣＭを３回添加して減圧下で濃縮し、さらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
ステップｄ：圧力チューブ中の３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中で１００℃において１６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離した。有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物（１８ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
中間体１２
（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メチオキシフェニル（ｍｅｔｈｙｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【化２７】
2019518033.tif 000029
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．１５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（９６１ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを分けて添加し、ＲＴにおいて１６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーの９：１混合物を含有する得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル１−（（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（メジャージアステレオマー；４３１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４２】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（メジャージアステレオマー；４３１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、ＲＴにおいて１０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭをさらに添加して減圧下で濃縮し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３により希釈した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４３】
ステップｃ：中間体１について記載のとおり、同様の手順を、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．７７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（０．７５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を使用して実施して表題化合物（０．９５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
中間体１３
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２８】
2019518033.tif 000030
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、１６０℃において２．５時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブライン間で分別し、層を分離した。有機層を水により洗浄し、水層を追加のＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨにより粉砕して表題化合物（１．３６ｇ、９０％純粋）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４５】
中間体１４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【化２９】
2019518033.tif 000031
ステップａ：ジイソプロピルアミン（２３．４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中−１０℃溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６４．１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２７．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を０℃において３０分間撹拌した。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（２０．４７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃において１時間、およびＲＴにおいて１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１：４、１２５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．
【０２４６】
ステップｂ：粗製１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（９５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（７．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を分けて添加し、得られた混合物をＲＴにおいて１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１：２、１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を泡立ちが停止するまで激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去してｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４．８ｇ）を得、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２４７】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２４２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、ＲＴにおいて２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１：２、１５０ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９．２５ｇ）を半固体無色油状物として得た。
【０２４８】
ステップｄ：ＮａＨ（１０．６０ｇ、４２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中０℃懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５．０６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２３．１０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を０℃において１時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（約５ｍＬ）を−２０℃においてゆっくりと添加し、反応混合物を泡立ちが停止するまで激しく撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、次いでブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３２．１９ｇ）を得、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．１（Ｍ−Ｂｏｃ）−．
【０２４９】
ステップｅ：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３２．１９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（６７．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を０℃において２時間撹拌した。ＲＴに加温した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２７．６８ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．０９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０２５０】
ステップｆ：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２．５２ｇｍｇ、８４ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（７０．１ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を、９０℃において２１時間撹拌した。−４℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、次いで水素化ホウ素リチウム（１．８２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を滴加し（２℃未満の反応温度を維持）、得られた混合物を−４℃において１時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＲＴにおいて１５分間激しく撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した（ＥｔＯＡｃ）。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを９５：５のジアステレオマー混合物（マイナージアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート）として得た。
【０２５１】
ステップｇ：ジアステレオマーを以下のキラルＳＦＣ：カラム：ＬＣ−４  ３０×２５０ｍｍ、流量：毎分１００ｇ、移動相：ＣＯ２中３０％のＭｅＯＨ、検出：２２５ｎｍ、Ｒｔ：０．９５分（マイナージアステレオマーＲｔ：０．５５分）により分離して（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．２．
【０２５２】
ステップｈ：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３４０μＬ、１．３６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、４０℃において１時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、揮発物を減圧下で除去して（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを得、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５３】
中間体１５
（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【化３０】
2019518033.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート
【化３１】
2019518033.tif 000033
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３５．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．７７ｇ、１９７ｍｍｏｌ）、および臭化アリル（１１．５４ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２８ｍＬ）中混合物を、０℃において１時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ（１：１、５００ｍＬ）を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＥｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，１１Ｈ）．
【０２５４】
ステップｂ：Ｎ２下のｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中−７８℃溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１１８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴまで１時間以内でゆっくりと加温した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去してｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−（１−ヒドロキシアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），５．５６−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，９Ｈ）．この化合物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２５５】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−（１−ヒドロキシアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（４４．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８０ｍＬ）中混合物を、ＲＴにおいて１時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３（１：１、３００ｍＬ）を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＤＣＭ（４×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた固体をヘプタン（２５０ｍＬ）中で懸濁させ、５分間超音波処理した。白色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去してｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボキシレート（２６．５ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９１−５．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５７（ｍ，１１Ｈ）．この化合物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２５６】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボキシレート（２６．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）のトルエン（脱気、８５０ｍＬ）中溶液に、トルエン（脱気、１００ｍＬ）中の第２世代グラブス触媒（２．０２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃において４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート（２０．７６ｇ、８３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。この化合物およびＤＤＱ（５６５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５４０ｍＬ）中溶液を、ＲＴにおいて１５分間撹拌した。得られた赤色溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。木炭（２００ｇ）を添加し、得られた懸濁液をＲＴにおいて２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート（１５．６ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６３−７．７４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｔ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５７】
（１Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート）
【化３２】
2019518033.tif 000034
ステップａ：Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（１４２ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ（９７２ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３８ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物を、ＲＴにおいて３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ２ｐｉｎ２（１３．３４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにおいて１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート（１２．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（３．９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴにおいて１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、次いで過ホウ酸ナトリウム（３６．７ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにおいて１時間激しく撹拌した。得られた緑色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、飽和水性ＮａＨＣＯ３／飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１：１、３００ｍＬ）を含有する分離漏斗中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。この混合物のエナンチオマー測定は、９０％のｅｅ（Ｒｔ（Ｓ）：１．５９分、Ｒｔ（Ｒ）：１．８０分；キラルＳＦＣ；カラム：ＩＡ４．６×１００ｍｍ、流量：毎分７０ｇ、移動相：ＣＯ２中５〜５５％のＭｅＯＨ、検出：２２０ｎｍのＵＶ）を示す。
【０２５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート粗製物（理論値４７．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．８７ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳＣｌ（８．９９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を、ＲＴにおいて１６時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ（１：１、２５０ｍＬ）を含有する分離漏斗中に反応混合物を注ぎ、それをＥｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３．１１ｇ）を、静置時に凝固する無色油状物として得た。
【０２５９】
ステップｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（１７．４９ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．０６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、６５℃において１６時間撹拌した。−７８℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、次いで水素化ホウ素リチウム（１．３６３ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、−７８℃において１６時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加して過剰の水素化ホウ素物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５分間激しく撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（１Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５．３ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６０】
３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【化３３】
2019518033.tif 000035
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．８６ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、４０℃において１時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、揮発物を減圧下で除去して白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．この残留物、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（４０７ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、ＲＴにおいて１６時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＥｔ２Ｏ（５×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．
【０２６１】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（４７２ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中混合物を、０℃において２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（５〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，１８Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０２６２】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（１９０μＬ、１．０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、５０℃において４８時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３／氷を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−４．０２（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．５２（ｍ，２１Ｈ）．
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを、上記手順または上記手順の改変を使用してキラル純粋な（１Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを出発材料として使用して合成した。
【０２６４】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液に、ＨＣｌ（１．６ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。溶液をＲＴにおいて１６時間撹拌し、次いで減圧下で白色固体に濃縮した。小型エルレンマイヤーフラスコ中で、Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍｇ）を２ｍＬの水中で溶解させ、粗製固体を添加し、溶解が生じるまで撹拌した。溶液を分離漏斗に移し、６ｍＬのＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（ＤＣＭ中２０％）により希釈し、混合物を激しく振盪した。上部水層のｐＨは塩基性（約１０）であった。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０％のトリフルロエタノール（ｔｒｉｆｌｕｒｏｅｔｈａｎｏｌ）、８ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で褐色半固体に濃縮し、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ＭＳ  １９１．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
中間体１６
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【化３４】
2019518033.tif 000036
ステップａ：Ｎ２下のｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート（４．２ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（６．３７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中０℃懸濁液に、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、３１．３ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において９０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート（４．２３ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６６】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート（４．２３ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１７ｍＬ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を、ＲＴにおいて３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物、ＤＩＰＥＡ（１３．８２ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）、およびベンジルクロロホルメート（３．３９ｍＬ、２３．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を、ＲＴにおいて１６時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してベンジル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４．５８ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
ステップｃ：ベンジル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４．５８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を以下のキラルＳＦＣ：カラム：ＩＡ２１×２５０ｍｍ、流量：毎分７０ｇ、移動相：ＣＯ２中４５％の（９：１のＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ）、検出：２２０ｎｍのＵＶによりさらに精製して（Ｒ）−ベンジル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、Ｒｔ：２．０分；および（Ｓ）−ベンジル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２．１１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｒｔ：３．６分を得た。
【０２６８】
ステップｄ：ＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８．８７ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３６ｍＬ）に添加した。溶液を−７８℃に冷却し、次いで（Ｒ）−ベンジル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２．４３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を上記溶液に−７８℃において添加した。得られた混合物を、−７８℃において３０分間撹拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．８０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃において滴加し、得られた溶液を−７８℃において３０分間撹拌した。この溶液に、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）の１：１混合物を添加し、混合物をＲＴに加温した。溶液をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．８９ｇ、４０％のジアステレオマーを含有）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
ステップｅ：（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．８９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、４０％のジアステレオマーを含有）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９：１、２０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．８４ｍＬ、２３．６７ｍｍｏｌ）を−７８℃において添加した。得られた混合物を、−７８℃において３０分間撹拌した。溶液に飽和水性ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加し、ＲＴに加温した。溶液をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９７０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝５４．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７０】
ステップｆ：ベンジル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７６０ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（７４４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．５５７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃において２０分間撹拌した。ジフェニルリン酸アジド（０．７８７ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴまで加温し、ＲＴにおいて１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含有する分離漏斗中に反応混合物を注いだ。有機相を飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよびブラインにより洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−アジド−２−フルオロ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４３２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝５４．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７１】
ステップｇ：Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、６５ｍｇ）およびベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−アジド−２−フルオロ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．２ｍＬ）中懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で１６時間激しく撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去して（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２３５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．１５（ｄｔ，Ｊ＝５５．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，４Ｈ）．
【０２７２】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−アミノ−６−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【化３５】
2019518033.tif 000037
ステップａ：３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−アミン（１．３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．７ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液を、密封ガラス反応器中で１３０℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により希釈し、水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−アミノ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．４３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
ステップｂ：０℃におけるｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−アミノ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５ｇ、８．５３ｇ）を添加した。０℃において１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、加温ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により希釈し、５％の水性Ｋ２ＣＯ３溶液、水およびブラインにより洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．８８ｇ）をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
ステップｃ：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（１．７１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２．８０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（４．２１ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃において２時間照射した。冷却後、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、１００ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で再懸濁させ、水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカクロマトグラフィークロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により表題化合物（３．２９ｇ）に精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
中間体１８
エチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート
【化３６】
2019518033.tif 000038
ステップａ：ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水（３：２、２０ｍＬ）中懸濁液に、微粉砕ＫＯＨ（４．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴにおいて１時間撹拌した後、懸濁液を０℃に冷却し、濾過して沈殿ＫＣｌを除去した。０℃における濾液に、ジエチル（２−エトキシメチレン）マロネート（５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で溶解させた溶液を滴加した。反応混合物をＲＴにおいて一晩撹拌し、次いで７５℃に２時間加熱した。５０℃に冷却した後、反応混合物を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）により酸性化し、５０℃において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下でその元の容量の半分に濃縮し、得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させてエチル５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−カルボキシレートを白色粉末（３．５ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
ステップｂ：１−クロロイソキノリン（０．８２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびエチル５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で１００℃において１時間照射した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。粗製生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中５％のＭｅＯＨ中で溶解させ、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製してエチル２−（イソキノリン−１−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．４３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
ステップｃ：エチル２−（イソキノリン−１−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．７９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＲＴにおいてＮａ２ＣＯ３（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた二相反応混合物をＲＴにおいて３時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留反応混合物を６Ｍの水性ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。酸性化した反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０％）中で溶解させ、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して表題化合物（０．４３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７８】
中間体１９
エチル１−ヒドロキシ−３−オキソ−６ａ，１０ａ−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］キノリン−２−カルボキシレート
【化３７】
2019518033.tif 000039
ステップａ：２−クロロイソキノリン（０．８２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびエチル５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で１００℃において１時間照射した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で再溶解させ、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して０．７８ｇのエチル５−オキソ−２−（キノリン−２−イル）−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
ステップｂ：エチル５−オキソ−２−（キノリン−２−イル）−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＲＴ溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．８５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物をＲＴにおいて３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、反応混合物を２Ｍの水性ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶解させ、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して表題化合物（０．０５４ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２８０】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【化３８】
2019518033.tif 000040
ステップａ：中間体１７について上記のとおり、３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−アミン（３．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（９．９ｇ）を用いる同様の手順を使用して７．４ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
ステップｂ：中間体１７について記載のとおり、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を用いる同様の手順を使用してｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
ステップｃ：中間体１７について記載のとおり、３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール（０．３２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いる同様の手順を使用して表題化合物（０．４１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８３】
中間体２１
（Ｒ）−８−（５−アミノ−６−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【化３９】
2019518033.tif 000041
ステップａ：中間体１７について記載のとおり、３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−アミン（０．５１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１．０８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を使用する同様の手順を使用して０．７８ｇの（Ｒ）−８−（５−アミノ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
ステップｂ：中間体１７について記載のとおり、（Ｒ）−８−（５−アミノ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（０．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いる同様の手順を使用して０．２３ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
ステップｃ：中間体１７について記載のとおり、３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール（０．０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いる同様の手順を使用して０．１２ｇの（Ｒ）−８−（５−アミノ−６−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【化４０】
2019518033.tif 000042
ステップａ：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（０．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピラジン（０．６２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃において１時間照射した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し（ＥｔＯＡｃ）、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して０．１７ｇの３−（（５−ブロモピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロアニリンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
ステップｂ：３−（（５−ブロモピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロアニリン（０．７０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（０．７６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、ＲＴにおいてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃において１４時間撹拌した後、反応混合物をＲＴに冷却し、シリカゲルと合わせ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物（０．５０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８８】
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【化４１】
2019518033.tif 000043
中間体１について記載のとおり、同様の手順を３−（（５−ブロモピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロアニリン（０．７０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（０．７６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を使用して実施して表題化合物（０．４６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（４−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【化４２】
2019518033.tif 000044
ステップａ：中間体１について記載のとおり、同様の手順を４−アミノ−２−クロロベンゼンチオール（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（１．３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（０．２３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．３２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を使用して実施して３−（（４−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．９５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
ステップｂ：中間体２について記載のとおり、同様の手順を３−（（４−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（０．８３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を使用して実施して表題化合物（０．３０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
中間体２５
エチル４−ヒドロキシ−１，５，５−トリメチル２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【化４３】
2019518033.tif 000045
ステップａ：０℃におけるメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（１．４９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）中ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）、０．４９ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ヨードメタン（０．５２ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴加した。反応混合物をＲＴまで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を泡立ちが停止するまで水によりクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗製生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（５８５ｍｇ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１５Ｈ）．
【０２９２】
ステップｂ：メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（５６３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにおいて３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮してメチル２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパノエート、白色結晶固体（５９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）．
【０２９３】
ステップｃ：メチル２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパノエート（３１９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（５３０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してエチル３−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエートを淡黄色油状物（４５５ｍｇ）として生じさせた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．２７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９４】
ステップｄ：エチル３−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエタノレート（１．０３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて添加した。反応混合物を８５℃において５分間加熱し、冷却し、Ｅｔ２Ｏにより希釈した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄した。乾燥固体を水中で溶解させ、２ＭのＨＣｌにより酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製してエチル４−ヒドロキシ−１，５，５−トリメチル２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３０６ｍｇ）を生じさせた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １１．２７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２２（ｍ，９Ｈ）．
【０２９５】
中間体２６
（Ｓ）−エチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【化４４】
2019518033.tif 000046
ステップａ：（Ｓ）−メチル２−アミノ−２−フェニルアセテート塩酸塩（１．５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（２．６ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１．１７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴまで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（Ｓ）−エチル３−（（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−オキソプロパノエートを淡黄色固体（１．７２ｇ）を生じさせた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
ステップｂ：（Ｓ）−エチル３−（（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエタノレート（１．２７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて添加した。反応混合物をを８５℃において５分間加熱し、冷却し、Ｅｔ２Ｏにより希釈した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄した。乾燥固体を水中で溶解させ、２ＭのＨＣｌにより酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を水により洗浄して（Ｓ）−エチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
実施例１
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2019518033.tif 000047
ステップａ：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（８．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中懸濁液を、８５℃において４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で油状物に濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で懸濁させた。得られたオフホワイト色沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（６．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９８】
ステップｂ：３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で１５０℃に２時間照射した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して０．４４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびメチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６９．１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（２ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で１７０℃に１時間照射した。反応混合物をＲＴに冷却した後、それを減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣ（水中１５〜４０％のＭｅＣＮ、０．１％のＮＨ４ＯＨ調節剤）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．０９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。ＲＴにおいて２時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＨＰＬＣ（水中１５〜４０％のＭｅＣＮ、０．１％のＴＦＡ調節剤）により精製した。凍結乾燥生成物を、ＨＣｌ含有ＭｅＯＨ（１．２Ｍ）中で溶解させ、乾燥させてＮ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドをＨＣｌ塩（０．０８５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ９．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ計算値  ５５３．１５３７，実測値  ５５３．１５２４．ＩＣ５０＝０．００６μＭ．
【０３０１】
表１に同定される以下の化合物を、実施例１について例示される手順またはその手順の改変を使用して作製した。
【０３０２】
【表１】
2019518033.tif 000048
【０３０３】
【表２】
2019518033.tif 000049
【０３０４】
【表３】
2019518033.tif 000050
【０３０５】
【表４】
2019518033.tif 000051
【０３０６】
【表５】
2019518033.tif 000052
【０３０７】
【表６】
2019518033.tif 000053
【０３０８】
【表７】
2019518033.tif 000054
【０３０９】
実施例２５
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（（１−（６−アミノ−５−（（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【化４６】
2019518033.tif 000055
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（２４．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴにおいて１時間撹拌した後、粗製材料を濾過し、ＨＰＬＣ（４５〜７０％のＭｅＣＮ／水、０．１％のギ酸）により精製して表題化合物（２８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １５．１５（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ計算値  ７２３．１７５２，実測値  ７２３．１７２８．ＩＣ５０＝０．０８μＭ．
【０３１０】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2019518033.tif 000056
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を含有する２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、次いでチタンテトラエトキシド（０．７２３ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをキャップし、９０℃において１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、次いでＬｉＢＨ４を添加した（２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで泡立ちが停止するまでＭｅＯＨをゆっくりと添加することによりクエンチした。混合物をＭｅＯＨにより希釈し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をブラインにより希釈した（超音波処理とともに）。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）により抽出し、次いで有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を生じさせた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
ステップｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．３３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に２０分間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨをさらに３回添加して減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンＨＣｌ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．粗製残留物をさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０３１２】
代替手順：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８９１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．７１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮから超音波処理により粉砕した。混合物を０．４５ｕｍのＰＴＦＥ膜に通して濾過して（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンをビスＨＣｌ塩（５１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１３】
ステップｃ：３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（０．０８４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中懸濁液を、１２０℃において１時間加熱した。ＲＴに冷却し、ＭｅＣＮを添加した後、褐色沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（約４ｍＬ、９：１）による粉砕により精製して粗製（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを褐色固体として得た。この材料をＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（１．１ｍＬ、１０：１）中で懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＲＴにおいて６０時間撹拌し、次いで４０℃において５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、次いで水により洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（８−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートを褐色固体（０．１１ｇ）として得、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
ステップｄおよびｅを、実施例１に従って、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを使用して実施して（Ｓ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドをＨＣｌ塩として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ計算値  ５９９．１９５６，実測値  ５９９．１９４７．ＩＣ５０＝０．０１８μＭ．
【０３１５】
実施例２７
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４８】
2019518033.tif 000057
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、約７０％純粋）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器中で１００℃において９０分間照射した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと混合し、得られた褐色沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を逆相ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％のＭｅＣＮ、０．１％のＴＦＡ調節剤）により精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た。純粋な分画を減圧下で濃縮し、次いでＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）中で希釈し、蒸発（３×）させて表題化合物をＨＣｌ塩（５６ｍｇ）として得た。
【０３１６】
表２に同定される以下の化合物を、実施例２７により例示される手順またはその手順の改変を使用してＮ−（３−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよび適切なアミンを用いて作製した。
【０３１７】
【表８】
2019518033.tif 000058
【０３１８】
【表９】
2019518033.tif 000059
【０３１９】
表３に同定される以下の化合物を、実施例１について例示される手順またはその手順の改変を使用して作製した。
【０３２０】
【表１０】
2019518033.tif 000060
【０３２１】
【表１１】
2019518033.tif 000061
【０３２２】
【表１２】
2019518033.tif 000062
【０３２３】
【表１３】
2019518033.tif 000063
【０３２４】
表４に同定される以下の化合物を、実施例１について例示される手順またはその手順の改変を使用して適切なピリミジン−３−カルボン酸エステルおよびｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを用いて作製した。
【０３２５】
【表１４】
2019518033.tif 000064
【０３２６】
実施例４６
Ｎ−（３−（（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化４９】
2019518033.tif 000065
ステップａ：２，５−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３．１９ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２９ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で１１０℃において１時間照射した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を氷水（８００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。固体残留物を水により洗浄し、４５℃において減圧下で乾燥させてｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３．１１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２７】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．３５０ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンチオール（０．５９９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．５７８ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で２３０℃において４５分間照射した。冷却後、反応混合物をＤＣＭ中に注ぎ、濾過した。粗製固体をＨＰＬＣ（水中１５〜４０％のＭｅＣＮ、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ調節剤）により精製して６１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（３−アミノフェニル）チオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２８】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（３−アミノフェニル）チオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して９４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−アミノフェニル）チオ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを生じさせた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−アミノフェニル）チオ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびエチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４８．１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で１２５℃において２０分間照射した。反応混合物をＲＴに冷却した後、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨによりリンスしてｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）フェニル）チオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．０９５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．３（Ｍ＋Ｈ−２Ｂｏｃ）＋．
【０３３０】
ステップｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）フェニル）チオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．０９１ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１２１ｍＬ）を添加した。周囲温度において１４時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物をＭｅＯＨにより数回粉砕し、固体をＨＰＬＣ（水中１５〜４０％のＭｅＣＮ、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ調節剤）により精製してＮ−（３−（（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３．５ｍｇ）を提供した。
【０３３１】
表５に同定される以下の化合物を、実施例４６について例示される手順またはその手順の改変を使用して作製した。
【０３３２】
【表１５】
2019518033.tif 000066
【０３３３】
実施例５０
Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５０】
2019518033.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（４−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびメチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で１１５℃において１．５時間照射した。反応混合物を冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させた。４ＭのＨＣｌの溶液（ジオキサン中、２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃に１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣ（１５〜４０％のＭｅＣＮ／水、０．１％のＮＨ４ＯＨ調節剤）により精製して表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
表６に同定される以下の化合物を、実施例４６について例示される手順またはその手順の改変を使用して作製した。
【０３３５】
【表１６】
2019518033.tif 000068
【０３３６】
【表１７】
2019518033.tif 000069
【０３３７】
【表１８】
2019518033.tif 000070
【０３３８】
実施例５８
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５１】
2019518033.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびエチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波反応器中で１１５℃において１．５時間照射した。反応混合物をＲＴに冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させた。ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃に１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣ（１５〜４０％のＭｅＣＮ／水、０．１％のＮＨ４ＯＨ調節剤）により精製して表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２３−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９１−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．７６−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ計算値  ５５２．１５８５，実測値  ５５２．１６０２．ＩＣ５０＝０．０７２μＭ．
【０３３９】
表７に同定される以下の化合物を、実施例５０について例示される手順またはその手順の改変を使用して作製した。
【０３４０】
【表１９】
2019518033.tif 000072
【０３４１】
【表２０】
2019518033.tif 000073
【０３４２】
【表２１】
2019518033.tif 000074
【０３４３】
実施例６６
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５２】
2019518033.tif 000075
中間体１について記載のとおり、同様の手順を３−（（３−アミノフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．１５０ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１９１ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を使用して実施してｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１６２ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、実施例５０について例示される手順またはその手順の改変を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ計算値  ５３２．２１３１，実測値  ５３２．２１２２．ＩＣ５０＝０．０１７μＭ．
【０３４４】
実施例６７
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５３】
2019518033.tif 000076
ステップａ：３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（９．７ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−チオール（１８．３１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２．９ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を、１３０℃に１４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により抽出した。次いで、有機層を水（３×４００ｍＬ）、ブライン（３×３００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１２．５２ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４５】
ステップｂ：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）アニリン（２．２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）中懸濁液を、８５℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下でほぼ濃縮乾固し、固体を濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよびヘプタンにより洗浄し、減圧下で４０℃においてさらに乾燥させて３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールをＨＣｌ塩１．０２ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
ステップｃ：中間体１について記載のとおり、同様の手順を、３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（０．４５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を使用して実施して３−（（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
ステップｄ：中間体１について記載のとおり、同様の手順を３−（（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（６６．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して実施してｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
ステップｅ：Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、実施例５０についての手順またはその手順の改変を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ計算値  ６００．２０３２，実測値  ６００．２００４．ＩＣ５０＝０．００４μＭ．
【０３４９】
アッセイ
本発明の化合物を、ＳＨＰ２活性を選択的に阻害するその能力についてアッセイした。本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか１つにおいて試験することにより証明することができる。
【０３５０】
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、そのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインへのビス−チロシル−リン酸化ペプチドの結合を介してアロステリックに活性化される。後者の活性化ステップはＳＨＰ２の自己阻害性界面の解放をもたらし、次いでそれによりＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）が活性となり、基質認識および反応触媒作用に利用可能となる。ＳＨＰ２の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイフォーマットにおいてサロゲート基質ＤｉＦＭＵＰを使用してモニタリングした。
【０３５１】
より具体的には、ホスファターゼ反応は、室温において３８４ウェル黒色ポリスチレンプレートの平底ローフランジ非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５７５）中で、２５μＬの最終反応容量および以下のアッセイ緩衝液条件：６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＰ−２０、５ｍＭのＤＴＴを使用して実施した。
【０３５２】
本発明の化合物（０．００３〜１００μＭで変動する濃度）によるＳＨＰ２の阻害は、０．５ｎＭのＳＨＰ２を０．５μＭのペプチドＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）（配列番号１）とインキュベートするアッセイを使用してモニタリングした。２５℃における３０〜６０分間のインキュベーション後、サロゲート基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に添加し、２５℃において３０分間インキュベートした。次いで、反応物を、５μｌのｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）の１６０μＭ溶液（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号ＡＬＸ−２７０−２０４）の添加によりクエンチした。蛍光シグナルは、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉ−Ｅｌｍｅｒ）を使用し、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起および発光波長をそれぞれ使用してモニタリングした。阻害剤用量応答曲線は、対照ベースの正規化を用いる正規化ＩＣ５０回帰曲線フィッティングを使用して分析した。本発明の化合物についてのＩＣ５０結果を、上記実施例および表１〜７に示す。
【０３５３】
ｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（商標）ホスホ−ＥＲＫ１／２キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用するｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ：ＫＹＳＥ−５２０細胞（３０，０００個の細胞／ウェル）を９６ウェルプレート培養物中で一晩成長させ、２０、６．６、２．２、０．７４、０．２４、０．０８、０．０２７μＭの濃度におけるＳｈｐ２阻害剤により３７℃において２時間処理した。インキュベーションを、ＳｕｒｅＦｉｒｅホスホ細胞外シグナル調節キナーゼ（ｐＥＲＫ）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）とともに供給される３０μＬの溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加により終結させた。試料を製造業者の指示書に従って加工した。ｐＥＲＫからの蛍光シグナルを、２１０１マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）を使用してデュプリケートで計測した。阻害の割合を総ＥＲＫシグナルにより正規化し、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した。
【０３５４】
コロニー形成アッセイおよび細胞増殖アッセイ
ＫＹＳＥ−５２０細胞（１５００個の細胞／ウェル）を、３００μＬの培地（１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０、Ｌｏｎｚａ）中で２４ウェルプレート上にプレーティングした。薬物処理のため、種々の濃度（２０、１０、５、２．５、１．２５μＭ）における本発明の化合物を、細胞プレーティングの２４時間後および５日後に添加した。１１日目、コロニーを０．２％のクリスタルバイオレット（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）により染色し、続いてＳｐｅｃｔｒａｍａｘリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する定量のために２０％の酢酸中で溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞（１５００個の細胞／ウェル）を、１００μＬの培地（１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０、Ｌｏｎｚａ）中で９６ウェルプレート上にプレーティングした。６日目、５０μＬのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、発光シグナルを供給業者の説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って測定した。
【０３５５】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、説明目的のためのものにすぎないこと、ならびにそれらに照らした種々の改変または変化が当業者に示唆され、本出願の主旨および範囲および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが理解される。
【配列表】
2019518033000001.app
【国際調査報告】
2019518033.tif 000091
2019518033.tif 000092