(57)【要約】本発明は、アミノベンゾイミダゾール誘導体化合物およびそれを含む組成物に関する。本発明はまた、新生物、異形成、化生、および癌を含めた幾つかの状態を治療または予防するためのこれらの化合物の使用に関する。【選択図】図１
2019511485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019511485.tif 000024
［式中：
Ｘにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ａにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ｙにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたは−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；ならびに
Ｑにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい］。
【請求項２】
Ａが−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたは−３〜１０員複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019511485.tif 000025
［式中：
Ｘにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ａにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、３〜１０員複素環、アリール、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；ならびに
Ｑにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい］。
【請求項６】
Ａが−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、３〜１０員複素環、またはアリールで置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が下記のものからなる群から選択される、請求項１または５に記載の化合物：
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  １
【化３】
2019511485.tif 000026
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ２
【化４】
2019511485.tif 000027
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ３
【化５】
2019511485.tif 000028
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ４
【化６】
2019511485.tif 000029
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ５
【化７】
2019511485.tif 000030
４−（（１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ６
【化８】
2019511485.tif 000031
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ７
【化９】
2019511485.tif 000032
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ８
【化１０】
2019511485.tif 000033
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド  ＩＤ＃  ９
【化１１】
2019511485.tif 000034
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  １０
【化１２】
2019511485.tif 000035
【請求項１０】
請求項１または５に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
さらにポマリドミドを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらにデキサメタゾンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象において癌を処置する方法であって、請求項１または５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
対象が哺乳類である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、悪性疾患と関連する染色体トランスロケーションの存在、ポリポーシスまたはガードナー症候群の発症、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、過去または現時点で癌または前癌疾患を伴なう者との血縁、および発癌性物質への曝露からなる群から選択される悪性疾患に対する素因を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
悪性疾患と関連する染色体トランスロケーションが、フィラデルフィア染色体およびｔ（１４；１８）からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
細胞が新生、悪性または転移性の状態に進行するのを阻止する方法であって、請求項１または５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
細胞が、過形成、化生、または異形成を特徴とする異常な細胞増殖を伴なう、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物を全身投与する、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
化合物を局所投与する、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
方法がさらに、少なくとも第２の処置様式での投与を含む、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
第２の処置様式が、放射線療法、化学療法、外科処置、免疫療法、癌ワクチン、放射免疫療法、および有効薬剤を含む医薬組成物であってただしその有効薬剤が請求項１または５に記載の化合物ではないものからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
第２の処置様式が、ポマリドミドおよびデキサメタゾンからなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択される化学療法を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第２の処置様式が、核酸結合組成物、制吐組成物、造血コロニー刺激因子、抗不安薬、および鎮痛薬からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
第２の処置様式を本化合物の前に施す、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
第２の処置様式を、本化合物を投与する１分以上、１時間以上、１日以上、１週間以上、または１か月以上、前の期間に施す、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
第２の処置様式を本化合物の投与後に施す、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
第２の処置様式を、本化合物を投与する１分以上、１時間以上、１日以上、１週間以上、または１か月以上、後の期間に施す、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
第２の処置様式を本化合物と同時に施す、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
本化合物および第２の処置様式を周期的に施す、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願はU.S. Provisional Patent Application No. 62/302,781, 2016年3月2日出願に基づく優先権を主張し、その内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
癌は米国で第２の主な死因であり、死亡率の低下をもたらした新たな突破口にもかかわらず多くの癌が依然として治療抵抗性である。さらに、多くの癌が現在の化学療法薬に対して経時的に耐性を発現することが多い。化学療法、放射線療法および外科処置などの代表的な処置は広域の望ましくない副作用を引き起こす。明らかにこの分野では、癌細胞の拡張を遅延させ、癌を処置するのに有用である、新たな化合物および方法が著しく必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、特に癌の処置に有効な化合物を提供する。
本発明の目的は、癌細胞の拡張を遅延させる医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は、種々の形態の癌を処置することである。
【０００４】
前記および他の目的は、式（Ｉ）の化合物を伴なうデバイスを用いて達成できる：
【０００５】
【化１】
2019511485.tif 000003
【０００６】
式中：
Ｘにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ａにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ｙにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたは−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；ならびに
Ｑにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【０００７】
他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関する：
【０００８】
【化２】
2019511485.tif 000004
【０００９】
式中：
Ｘにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ａにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、３〜１０員複素環、アリール、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；ならびに
Ｑにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【００１０】
前記および他の目的は、開示する化合物、および本発明のある側面においては１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーを含有する、有効量の医薬組成物で腫瘍の増殖を遅延させることを伴なう方法を用いて達成できる。
【００１１】
前記および他の目的は、開示する化合物、および本発明のある側面においては１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーを含有する、有効量の医薬組成物で哺乳類を処置することを伴なう方法を用いて達成できる。
【００１２】
本明細書に提示する本発明の側面および適用を、本発明の図面および詳細な記載に記載する。具体的に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲中の語句は、当業者にとってそれらの普通の一般的な慣用される意味をもつものとする。本発明者らは、望むならば彼らが彼ら自身の辞書編集者となりうることを十分に承知している。
【００１３】
本発明者らは、英文法の普通の指示も承知している。よって、名詞、用語または句を何らかの方法でさらに特徴づけ、特定し、または制限しようとするならば、そのような名詞、用語または句は、英文法の普通の指示に従って特別に追加の形容詞、叙述語、または他の修飾語を含むであろう。そのような形容詞、叙述語、または他の修飾語が用いられていない場合、その名詞、用語または句はそれの可能な最も広い意味をもつものとする。
【００１４】
さらに本発明者らは、35 U.S.C. § 112, ¶ 6の特別な条項の基準および適用についての十分な情報をもっている。よって、詳細な記載または図面の記載または特許請求の範囲で“機能(function)”、“手段(means)”または“工程(step)”という語を用いるのは、本発明を規定するために35 U.S.C. § 112, ¶ 6の特別な条項を発動するという要望を何らかの形で示すことを意図したものではない。そうではなく、本発明を規定するために35 U.S.C. § 112, ¶ 6の条項を発動したいのであれば、“のための手段(means for)”または“のための工程(step for)”という句そのものを特許請求の範囲に具体的かつ明確に述べ、“機能(function)”という語も挙げるであろう（すなわち、“の機能［機能を挿入］を実施するための手段”を述べるであろう）；そのような句中にその機能を支持する何らかの構造、材料または行動をも挙げることもない。よって、特許請求の範囲に“の機能を実施するための手段(means for performing the function of . . . )”または“の機能を実施するための工程(step for performing the function of . . . )”と記載された場合でも、その請求項にその手段または工程を支持するかまたは挙げられた機能を実施する何らかの構造、材料または行動も挙げられていれば、35 U.S.C. § 112, ¶ 6の条項を発動したいのではないという本発明者らの明らかな意図である。さらに、特許請求の範囲を規定するために35 U.S.C. § 112, ¶ 6の条項を発動するとしても、本発明は好ましい態様に記載された特定の構造、材料または行動にのみ限定されるべきではなく、さらに本発明の別の態様または形態に記載された主張する機能を実施するすべての構造、材料または行動、あるいは主張する機能を実施するための周知の現在のまたは今後開発される同等な構造、材料または行動を含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、化合物ＩＤ＃１、化合物ＩＤ＃２または化合物ＩＤ＃３による処置がヒト骨髄腫異種移植モデルの腫瘍体積に及ぼす効果を示す。
【図２】図２は、デキサメタゾン(dexamethasone)およびポマリドミド(pomalidomide)と組み合わせた化合物ＩＤ＃１、化合物ＩＤ＃２または化合物ＩＤ＃３による処置がヒト骨髄腫異種移植モデルの腫瘍体積に及ぼす効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下の記載において、説明の目的で、本発明の種々の側面を十分に理解するために多数の具体的詳細事項を述べる。しかし、これらの具体的詳細事項なしに本発明を実施できることは当業者には理解されるであろう。他の例では、本発明があいまいになるのを避けるために既知の構造体およびデバイスを提示し、またはより全般的に考察する。多くの場合、操作の記載は本発明の種々の形態を実行できるために十分である。開示した発明を適用できる多数の異なる別の構成、デバイス、組成、および技術があることを留意すべきである。本発明の全範囲は以下に記載する例に限定されない。
【００１７】
本明細書に式（ＩＩ）の化合物：
【００１８】
【化３】
2019511485.tif 000005
【００１９】
および式（ＩＩ）の化合物：
【００２０】
【化４】
2019511485.tif 000006
【００２１】
を開示する。
Ｘにより表示される基は、Ｈ、ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−３〜１０員複素環のいずれかであってよく、それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【００２２】
Ａにより表示される基は、結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであってよく、それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【００２３】
Ｙにより表示される基は、Ｈ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたは−３〜１０員複素環のいずれかであってよく、それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【００２４】
Ｑにより表示される基は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であってよく、これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【００２５】
−Ｃｌ−Ｃ６アルキル基には、１〜６個の炭素原子を含むいずれかの直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和、置換または非置換炭化水素が含まれる。−Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、アセチレニル、ペンチニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニル基。置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、いずれか適用可能な化合物部分を含むことができる。前記に挙げたいずれかの−Ｃ１−Ｃ６アルキル基上に置換できる基の例には下記の例が含まれるが、それらに限定されない：ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。前記のＲ’と表記する基は−Ｈまたはいずれかの−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【００２６】
アリール基には、いずれかの置換されていないかまたは置換されたフェニルまたはナフチル基が含まれる。アリール基上に置換できる基の例には下記の例が含まれるが、それらに限定されない：ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔＲ’。Ｒ’と表記する基は−Ｈまたはいずれかの−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい。
【００２７】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基には、いずれかの３−、４−、５−、６−、または７員の置換または非置換、非芳香族炭素環が含まれる。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基の例には下記の例が含まれるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプタニル、１，３−シクロヘキサジエニル，−１，４−シクロヘキサジエニル，−１，３−シクロヘプタジエニル、および−１，３，５−シクロヘプタトリエニル基。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基上に置換できる基の例には下記の例が含まれるが、それらに限定されない：−ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。前記のＲ’と表記する基には−Ｈまたはいずれかの非置換−Ｃｌ−Ｃ６アルキルが含まれ、その例は前記に挙げられている。
【００２８】
ハロ基には、いずれかのハロゲンが含まれる。例には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉが含まれるが、それらに限定されない。
複素環は、いずれかの置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族の環式部分であってよく、それらにおいて環式部分は酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）または窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子により中断されている。複素環は、単環式または多環式であってよい。たとえば、適切な置換基には下記のものが含まれる：ハロゲン、ハロゲン化−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ハロゲン化−Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ウレア、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ；ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（これらにおいて、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または３〜１０員複素環であってもよい）、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｒ１）ＮＲ２、Ｃ（Ｒ１）ＮＯＲ２（Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたは３〜１０員複素環であってもよい）、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２。これらの基について、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたは３〜１０員複素環から選択され、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合している原子と一緒になって３〜１０員複素環を形成している。
【００２９】
複素環式基の可能な置換基には、下記のものが含まれる：ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル（たとえば、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、イソプロピル）、Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５）、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル（たとえば、ＣＦ３、ＣＨＦ２）、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ−（たとえば、ＣＨ３Ｓ、Ｃ２Ｈ５Ｓ）、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル−Ｓ−（たとえば、ＣＦ３Ｓ、Ｃ２Ｆ５Ｓ）、ベンジルオキシ、およびピラゾリル。
【００３０】
複素環の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アゼピニル、アジリジニル、アゼチル(azetyl)、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル、およびピリドピリミジニル基。
【００３１】
開示した化合物およびそれの中間体は種々の互変異性体形態で存在することができる。互変異性体には、低い相互変換エネルギーバリヤーをもつ異なるエネルギーのいずれかの構造異性体が含まれる。一例はプロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体）である。この例において、相互変換はプロトンの移動により起きる。プロトトロピック互変異性体の例にはケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化が含まれるが、これらに限定されない。下記に描く他の例において、ベンゾイミダゾール環の１−位と３−位の窒素原子間でのプロトン移動が起きる可能性がある。式ＩａとＩｂは互いに互変異性体形態である：
【００３２】
【化５】
2019511485.tif 000007
【００３３】
本発明はさらに、開示した化合物がとりうる他のいずれかの物理化学的または立体化学的形態を包含する。そのような形態には、ジアステレオマー、ラセミ体、単離された鏡像異性体、水和形態、溶媒和形態、または既知もしくは未開示である他のいずれかの結晶質、多型結晶もしくは非晶質形態が含まれる。非晶質形態は識別可能な結晶格子を欠如し、したがって構造単位の秩序配列を欠如する。多くの医薬化合物が非晶質形態をもつ。そのような化合物形態は当業者に周知であろう。
【００３４】
本発明のある側面において、開示した化合物は医薬的に許容できる塩の形態である。医薬的に許容できる塩類には、有機酸または無機酸から誘導されるいずれかの塩が含まれる。そのような塩類の例には臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。有機酸付加塩には、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、Ｎ−グリコリルアルサニル酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオ酸、ｎ−ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸（methyl sulpuric acid）、ムチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸（（４−アミノフェニル）ホスホン酸）、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−ウンデカン酸、または現在既知もしくは未開示である他のいずれかのそのような酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。そのような医薬的に許容できる塩類を薬理学的組成物の配合に使用できることは当業者により認識されるであろう。そのような塩類は、開示した化合物を当業者に既知の様式で適切な酸と反応させることにより製造できる。
【００３５】
本発明はさらに、保護基を化合物に付加する側面を包含する。複雑な化合物の合成に際して、開示した化合物上のある基がその化合物上の第２基を含む目的反応を妨害する場合がありうることは、当業者には認識されるであろう。第１基を一時的にマスキングまたは保護することによって目的反応を促進する。保護は、保護すべき基に保護基を導入し、目的反応を実施し、そして保護基を除去することを伴なう。保護基の除去は脱保護と呼ぶことができる。ある合成中に保護すべき化合物の例には、ヒドロキシ基、アミン基、カルボニル基、カルボキシル基およびチオールが含まれる。
【００３６】
多数の保護基およびそれらを合成プロセスに導入できる試薬が開発されており、今日も開発され続けている。保護基は、特定の試薬に対して抵抗性である基をその分子中の他のいずれかの化学基に有意の作用を及ぼすことなく保護すべき化学基に選択的に結合させるいずれかの化学合成から得ることができ、合成全体を通して安定な状態を維持し、そしてその分子中の保護された基および他のいずれかの化学基と有害反応しない条件により除去することができる。合成全体を通して多数の保護基を付加することができ、当業者は保護すべき基に保護基を特異的に付加しそしてそれから除去するための戦略を開発することができるであろう。
【００３７】
保護基、これらの基を付加する試薬、それらの試薬の調製、互いに相補的に保護基による複雑な合成を含む多様な条件下での保護および脱保護の戦略は、すべて当技術分野で周知であふる。これらのすべての限定ではない例は、Green et al, Protective Groups in Organic Chemistry 2ndEd., (Wiley 1991)、およびHarrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (Wiley, 1971-1996)中に見出すことができ、それらの両方を全体として本明細書に援用する。
【００３８】
開示した化合物のラセミ体、個々の鏡像異性体、またはジアステレオマーは、現在既知または未開示であるいずれかの方法による個別合成または分割により製造できる。たとえば、光学活性酸を用いる塩形成によってジアステレオマー対を形成することにより、開示した化合物を分割してそれの鏡像異性体にすることができる。鏡像異性体を分別結晶化し、遊離塩基を再生する。他の例において、鏡像異性体をクロマトグラフィーにより分離することができる。そのようなクロマトグラフィーは、鏡像異性体を分離するのに適した現在既知または未開示であるいずれか適切な方法、たとえばキラルカラム上でのＨＰＬＣであってよい。
【００３９】
本発明はさらに、開示した化合物の１つを成分として含有する医薬組成物を包含する。そのような医薬組成物は、希望する投与方法、ならびに開示した化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩類がとる物理化学的および立体化学的形態を含めた多数の要因に応じて、必要ないかなる物理的形態をとることもできる。そのような物理的形態には、固体、液体、ガス、ゾル、ゲル、エアロゾル、または現在既知または未開示である他のいずれかの物理的形態が含まれる。開示した化合物を含有する医薬組成物の概念には、他のいずれかの添加剤を含まない、開示した化合物またはその医薬的に許容できる塩も包含される。本発明の物理的形態は投与経路に影響を及ぼす可能性があり、その化合物の物理的形態および処置すべき障害の両方を考慮した投与経路の選択は当業者に知られているであろう。開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、当技術分野で周知の方法を用いて調製できる。開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、開示した化合物とは異なる化学式をもつ第２の有効化合物を含有することができる。この第２の有効化合物はターゲットと同一または類似の分子ターゲットをもつことができ、あるいはそれは１以上の生化学的経路に関して、開示した化合物の分子ターゲットの上流または下流で作用してもよい。
【００４０】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、投与単位の物理的形態を改変できる物質を含有する。限定ではない一例において、組成物は化合物を保持するコーティングを形成する物質を含有する。そのようなコーティングに使用できる物質には、たとえば糖、セラック、ゼラチン、または他のいずれかの不活性コーティング剤が含まれる。
【００４１】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、ガスまたはエアロゾルとして製造できる。エアロゾルには、コロイドおよび加圧パッケージを含めた多様な系が含まれる。この形態での組成物の送達は、開示した化合物を含有する医薬組成物を、液化ガスまたは他の圧縮ガスの使用により、あるいは適切なポンプシステムにより、推進することを含むことができる。エアロゾルは単相、二相または三相の系で送達することができる。
【００４２】
本発明のある側面において、医薬組成物中の開示した化合物の１つは溶媒和物の形態である。そのような溶媒和物は、開示した化合物を医薬的に許容できる溶媒に溶解することにより製造される。医薬的に許容できる溶媒には、１種類より多い溶媒のいずれかの混合物が含まれる。そのような溶媒には、ピリジン、クロロホルム、プロパン−１−オール、オレイン酸エチル、乳酸エチル、エチレンオキシド、水、エタノール、および大部分の患者においてその溶媒の使用から生じる重大な合併症なしに疾病を処置するのに十分な量の開示化合物を送達する他のいずれかの溶媒が含まれる。
【００４３】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、医薬的に許容できるキャリヤーを含有してもよい。キャリヤーには、化合物の投与または他の送達を促進、支援または補助するという所期の目的で、開示した化合物と共に投与できるいずれかの物質が含まれる。キャリヤーには、開示した化合物と組み合わせてそれの投与を補助することができるいずれかの液体、固体、半固体、ゲル、エアロゾル、または他のいずれかが含まれる。例には、希釈剤、佐剤、賦形剤、水、油（石油、動物油、植物油、または合成油を含む）が含まれる。そのようなキャリヤーには、粒状物、たとえばタブレットまたは粉末、液体、たとえば経口シロップまたは注射用液体、および吸入用エアロゾルが含まれる。さらなる例には、塩類溶液、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、および尿素が含まれる。そのようなキャリヤーはさらに下記のものを含むことができる：結合剤、たとえばエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、またはゼラチン；賦形剤、たとえばデンプン、乳糖またはデキストリン；崩壊剤、たとえばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、およびコーンスターチ；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘ；流動化剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、たとえばショ糖またはサッカリン；矯味矯臭剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバリング；あるいは着色剤。キャリヤーのさらなる例には、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、油、またはこれらに類する他の液体キャリヤーであってカプセル内へ配合できるものが含まれる。キャリヤーのさらに他の例には、下記のものが含まれる：無菌希釈剤、たとえば注射用水、塩類溶液、生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、固定油、たとえば合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、または他の溶媒；抗細菌薬、たとえばベンゾイルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、たとえばエチレンジアミン四テトラ酢酸；緩衝剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および張度を調整するための作用剤、たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロース；増粘剤、滑沢剤、および着色剤。
【００４４】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、組成物の物理化学的形態および投与タイプに応じて多数の配合物のいずれかの形態をとることができる。そのような形態には、液剤、懸濁液剤、乳剤、助剤、ピル、ペレット、カプセル剤、液体を収容したカプセル剤、粉末剤、持続放出配合物、指向性放出(directed release)配合物、凍結乾燥製剤、坐剤、乳剤、エアゾール剤、スプレー剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、または現在既知または未開示である他の配合物が含まれる。適切な医薬用キャリヤーのさらに他の例は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martinに記載されており、その全体を本明細書に援用する。
【００４５】
投与方法には経口投与および非経口投与が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与には皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、粘膜内、脳内、心室内、クモ膜下、膣内、経皮、直腸、吸入によるもの、または耳、鼻、眼もしくは皮膚への局所投与が含まれるが、これらに限定されない。他の投与方法には、注入またはボーラス注射を含めた注入法、上皮または粘膜皮膚裏層、たとえば口腔粘膜、直腸および腸粘膜を通した吸収が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与のための組成物は、アンプル、ディスポーザブル注射器、またはガラス、プラスチックもしくは他の材料で作製した多数回投与用バイアルに収容することができる。
【００４６】
投与は全身または局所であってよい。局所投与は処置を必要とする領域への開示した化合物の投与である。例には、外科処置中の局所注入、局所適用、局所注射、またはカテーテルによる、坐剤による、もしくはインプラントによる投与が含まれる。投与は、脳室内およびクモ膜下注射を含めたいずれか適切な経路による、癌、腫瘍、前癌組織の部位（または前部位）における、または中枢神経系中への直接注射であってもよい。脳室内注射は、たとえばＯｍｍａｙａレザバーなどのレザバーに取り付けた脳室内カテーテルによって促進できる。肺投与は当技術分野で知られている多数の方法のいずれかにより達成できる。例には、インヘラーまたはネブライザーの使用、エアロゾル化剤の配合、またはフルオロカーボンもしくは合成の肺サーファクタント中における潅流が含まれる。開示した化合物はベシクル、たとえばリポソームまたは他のいずれかの天然もしくは合成ベシクルと関連づけて送達できる。
【００４７】
注射による投与のために配合された医薬組成物は、開示した化合物を水で溶解して溶液を形成することにより調製できる。さらに、界面活性剤を添加して均一な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤には、開示した化合物と非共有結合相互作用して化合物の溶解または均一な懸濁を促進することができるいずれかの複合体が含まれる。
【００４８】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、局所または経皮投与を容易にする形態で調製できる。そのような製剤は、液剤、乳剤、軟膏剤、ゲル基剤、経皮パッチまたはイオントフォレーゼデバイスの形態であってもよい。そのような組成物に用いられる基剤の例には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、密ろう、鉱油、希釈剤、たとえば水およびアルコール、ならびに乳化剤、および安定剤、増粘剤、または現在既知または未開示である他のいずれかの適切な基剤が含まれる。
【００４９】
癌細胞には、腫瘍、新生物、癌、前癌、または最終的には潜在的に無制限な拡張および増殖をする可能性のある細胞株もしくは他の何らかの細胞源に由来する、いずれかの細胞が含まれる。癌細胞は自然発生源に由来する可能性があり、あるいは人為的に作成できる。癌細胞は動物宿主内に置かれた場合に他の組織に侵襲し、転移する可能性もある。癌細胞にはさらに、他の組織に侵襲および／または転移したいずれかの悪性細胞が含まれる。生物という状況での１以上の癌細胞は、癌、腫瘍、新生物、増殖、悪性疾患、または癌性状態の細胞を記述するために当技術分野で用いられている他のいずれかの用語でも呼ばれる。
【００５０】
癌細胞の拡張には、癌細胞に由来する個々の細胞の数が増加するいずれかのプロセスが含まれる。癌細胞の拡張は、インビトロまたはインビボのいずれであっても、有糸分裂、増殖、または他の形での癌細胞の拡張から生じる可能性がある。癌細胞の拡張には、さらに侵襲および転移が包含される。癌細胞は身体的に、同一クローン由来または異なるクローン（それと遺伝的に同一であってもよく、同一でなくてもよい）由来の癌細胞の近くにある可能性がある。そのような凝集体はコロニー、腫瘍または転移の形態をとる可能性があり、それらはいずれもインビボまたはインビトロで起きる可能性がある。癌細胞の拡張の遅延は、拡張を促進する細胞プロセスを阻害することにより、または拡張を阻害する細胞プロセスを生じさせることにより、生じさせることができる。拡張を阻害するプロセスには、有糸分裂を遅延させるプロセスおよび細胞老化または細胞死を促進するプロセスが含まれる。拡張を阻害する具体的プロセスの例には、カスパーゼ依存性および非依存性の経路、オートファジー壊死、アポトーシス、ならびにミトコンドリア依存性および非依存性のプロセスが含まれ、さらにまだ開示されていないそのようなプロセスが含まれる。
【００５１】
癌細胞への医薬組成物の添加には、癌細胞に対する医薬組成物の効果が実現されるすべての動作が含まれる。選択する添加のタイプは、癌細胞がインビボ、エクスビボまたはインビトロのいずれであるか、医薬組成物の物理的または化学的特性、およびその組成物が癌細胞に対してもつはずの効果に依存するであろう。限定ではない添加の例には、下記のものが含まれる：インビトロで癌細胞が増殖している組織培養培地に医薬組成物を含有する溶液を添加すること；静脈内、経口、非経口、または他のいずれかの投与方法を含めた、医薬組成物を動物に投与できるいずれかの方法；あるいは癌細胞に対する作用をもつ細胞、たとえば免疫細胞（たとえば、マクロファージおよびＣＤ８＋  Ｔ細胞）または血管形成もしくは脈管形成のプロセスにおいて血管構造体に分化する可能性がある内皮細胞の活性化または阻害。
【００５２】
開示した化合物の有効量の決定は、特に本明細書に提示する詳細な開示を考慮して、当業者がなしうる範囲のものである。特定の目的を達成するために用いる医薬組成物の有効量、ならびにそれの毒性、排出、および全体的な耐容性は、細胞培養または実験動物において、現在当業者に知られている医学的および毒物学的方法、またはまだ開示されていない同様ないずれかの方法により決定できる。一例は、インビトロで細胞株またはターゲット分子において医薬組成物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を決定するものである。もうひとつの例は、実験動物において医薬組成物のＬＤ５０（被験動物の５０％を死亡させる致死量）を決定するものである。有効量の決定に用いる厳密な手法は、医薬組成物のタイプおよび物理／化学的特性、試験する特性などの要因、ならびにその試験をインビトロまたはインビボのいずれで実施する予定であるかに依存するであろう。医薬組成物の有効量の決定は、その決定を行なう際にいずれかの試験から得られたデータを使用する当業者に周知であろう。癌細胞に添加するための開示した化合物の有効量の決定は、有効療法量の決定をも含み、それにはヒトを含めてインビボで使用するための配合物の有効投与量範囲が含まれる。
【００５３】
処置は生体におけるものを考慮し、それには哺乳類（特にヒト）、および絶滅が危惧されているものを含めた経済的または社会的に重要な他の哺乳類が含まれるが、これらに限定されない。さらなる例には、一般的にヒトが消費するために飼育される家畜または他の動物および飼い慣らされた愛玩動物が含まれる。
【００５４】
医薬組成物の毒性および療法有効性は、細胞培養または動物における標準的な医薬的方法により判定できる。例には、対象化合物についてのＩＣ５０（半数阻害濃度）およびＬＤ５０（被験動物の５０％を死亡させる致死量）の決定が含まれる。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトに使用するための投与量範囲を処方するのに使用できる。投与量は採用する剤形および使用する投与経路に応じて変動する可能性がある。
【００５５】
癌細胞の拡張の遅延をもたらす開示化合物の１つの有効量は、好ましくは、細胞拡張を遅延させるのに有効であるけれども非新生細胞（放射線または承認済み化学療法薬に曝露された非新生細胞を含む）に対しては最少の作用をもつ濃度を、ターゲット組織またはその付近にもたらすであろう。これらの作用を生じる濃度は、たとえばインビトロまたはインビボのいずれかにおけるアポトーシスマーカー、たとえばアポトーシス指数および／またはカスパーゼ活性を用いて決定できる。
【００５６】
状態の処置は、疾患、障害または状態を停止、阻害、遅延、または進行反転すること、疾患、障害または状態の臨床症状を改善すること、疾患、障害または状態の臨床症状の発現を実質的に阻止すること、疾患単位(diseased entity)をその疾患発症の前の状態にまで戻すことを意図した、いずれかの方法、プロセスまたは措置の実施である。
【００５７】
開示した化合物の１つの療法有効量の添加には、化合物を投与するいずれかの方法が含まれる。開示した化合物の投与には、開示した化合物を有効成分として含有する多数の医薬組成物のいずれかの単回または多数回投与を含めることができる。例には、徐放性組成物の単回投与、規則的もしくは不規則な数回の処置を伴なう処置コース、疾患状態の減退が達成されるまでの期間の多数回投与、症状の誘因前に適用する予防処置、または当技術分野で知られているかもしくはまだ開示されていない他のいずれかの投薬計画であって当業者が有効なレジメとして認めるであろうものが含まれる。投与の規則性および様式を含めた最終的な投与計画は、下記を含めた（ただし、それらに限定されない）多数の要因のいずれかに依存するであろう：処置される対象；疾病の重症度；投与様式；疾患発現の病期；１以上の他の条件（たとえば妊娠、乳児）の存在；または１以上の追加の疾患の存在；あるいは投与様式、投与すべき用量、およびその用量を投与する期間に影響を及ぼす、現在既知または未開示である他のいずれかの要因。
【００５８】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は、本化合物を含有するかまたは含有しなくてもよい第２医薬組成物の投与の前、それと同時、または後に投与することができる。それらの組成物を同時に投与する場合、それらを互いに１分以内に投与する。同時には投与しない場合、本化合物を含有する医薬組成物の１分以上、１時間以上、１日以上、１週間以上または１か月以上前または後に第２医薬組成物を投与することができる。あるいは、医薬組成物の組合わせを周期的に投与することができる。周期的療法は、１以上の組成物に対する耐性の発現を低減するために、または１以上の組成物の副作用を回避もしくは低減するために、および／または処置の効果を改善するために、１以上の医薬組成物をある期間投与し、続いて１以上の異なる医薬組成物をある期間投与し、そしてこの連続投与を繰り返すことを伴なう。
【００５９】
本発明はさらに、開示した化合物の１つを疾患単位に投与するのを容易にするキットを含む。そのようなキットの例は、１以上の単位剤形の本化合物を収容している。単位剤形は好ましくは無菌の容器に封入され、開示した化合物および医薬的に許容できるキャリヤーからなるであろう。他の側面において、単位剤形は本化合物の１以上の凍結乾燥品を含むであろう。本発明のこの側面において、キットは凍結乾燥品を溶解することができる溶液を収容した、好ましくは無菌である他の容器を含むことができる。しかし、そのような溶液をキットに収容する必要はなく、凍結乾燥品とは別に入手してもよい。他の側面において、キットは、本化合物と組み合わせて使用するための、単位剤形または医薬組成物の投与に使用する１以上のデバイスを含むことができる。そのようなデバイスの例には注射器、点滴バッグ、パッチまたは浣腸器が含まれるが、これらに限定されない。本発明のある側面において、デバイスは単位剤形を収容する容器を含む。
【００６０】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物は癌の処置に使用できる。そのような方法は、開示した化合物および／またはその医薬的に許容できる塩を含有する療法量の医薬組成物を、哺乳類、好ましくは癌が診断された哺乳類に投与することを伴なう。
【００６１】
療法量はさらに、その癌が新生、悪性または転移性状態へ進行するのを阻止する量を含む。そのような予防的使用は、新生物または癌への進行に先立つことが分かっているかあるいは疑われる状態、特に過形成(hyperplasia)、化生(metaplasia)、または最も特別には異形成(dysplasia)からなる非新生物性の細胞増殖が起きている場合に適用される（そのような異常な増殖状態の総説については、Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W. B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79を参照）。過形成は、組織または臓器における細胞数の増加を伴なう制御された細胞増殖の形態であり、構造または活性に有意の変化はない。たとえば、子宮内膜増殖はしばしば子宮内膜癌に先立ち、前癌性大腸ポリープはしばしば癌性病変に移行する。化生は制御された細胞増殖の形態であり、その場合、１タイプの成体細胞または完全分化した細胞が他のタイプの成体細胞に置き換わる。化生は組織細胞の上皮または結合組織細胞に起きる可能性がある。代表的な化生は、若干の障害がある化生性上皮を伴なう。異形成は癌の前兆である頻度が高く、主に上皮にみられる；それは最も大きな障害形態の非新生物性細胞増殖であり、個々の細胞均一性および細胞配向の喪失を伴なう。異形成細胞はしばしば異常に大きな濃く染色される核をもち、多形性(pleomorphism)を示す。異形成は、慢性的な刺激または炎症がある箇所に特徴的にに起き、しばしば頚部、気道、口腔、および胆嚢にみられる。
【００６２】
過形成、化生または異形成を特徴とする異常な細胞増殖の存在の代わりに、またはそれに加えて、患者に由来する細胞試料がインビボで示すかまたはインビトロで示すトランスフォームした表現型または悪性表現型の１以上の特徴の存在は、本化合物を含有する医薬組成物の予防／治療投与が望ましいことの指標となる可能性がある。トランスフォームした表現型のそのような特徴には、形態変化、より緩い基層付着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送増大、血清要求の低減、胎児性抗原の発現、２５０，０００ダルトン細胞表面タンパク質の消失などが含まれる（トランスフォームした表現型または悪性表現型と関連する特徴については、前掲 pp. 84-90も参照)。さらなる例には、白斑症(leukoplakia)（良性外観をもつ、上皮の過形成性または異形成性の病変）またはボーエン病(Bowen's disease)(上皮内癌(carcinoma in situ))が含まれ、それらは予防介入が望ましいことの指標となる前新生物性病変である。他の例において、嚢胞性過形成を含む線維嚢胞症、乳房異形成、腺腫症、または良性上皮過形成は、予防介入が望ましいことの指標となる
本発明のある側面において、開示した化合物の使用は、１以上の物理的因子、たとえば腫瘍サイズおよびグレード、あるいは予後およびその化合物による処置に対する応答の可能性の指標となる１以上の分子マーカーおよび／または発現シグネチャーにより決定できる。たとえば、エストロゲン（ＥＲ）およびプロゲステロン（ＰＲ）ステロイドホルモン受容体状態の決定は乳癌患者の査定におけるルーティンな方法になった。たとえば、Fitzgibbons et al, Arch. Pathol. Lab. Med. 124:966-78, 2000を参照。ホルモン受容体陽性である腫瘍はホルモン療法に応答する可能性がより大きく、かつ一般的にはより攻撃性の低い状態で増殖し、その結果、ＥＲ＋／ＰＲ＋腫瘍を伴なう患者については予後がより良好である。さらなる例において、膜貫通型チロシンキナーゼ受容体タンパク質であるヒト増殖因子受容体２(human epidermal growth factor receptor 2)（ＨＥＲ−２／ｎｅｕ）の過剰発現は乳癌の予後不良と相関し(たとえば、Ross et al, The Oncologist 8:307-25, 2003を参照)、乳腺腫におけるＨｅｒ−２発現レベルは抗−Ｈｅｒ−２モノクローナル抗体療法薬トラスツヅマブ(trastuzumab)（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，カリフォルニア州サウス・サンフランシスコ）に対する応答を予測するために用いられる。
【００６３】
本発明の他の側面において、疾患単位は本化合物を含有する医薬組成物の投与により処置できる悪性疾患の１以上の素因を示す。そのような素因には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：悪性疾患に関連する染色体トランスロケーション、たとえば慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色体(Philadelphia chromosome)および濾胞性リンパ腫についてのｔ（１４；１８）；大腸癌の指標となるポリポーシスまたはガードナー症候群(Gardner's syndrome)の発症；多発性骨髄腫の指標となる良性単クローン性ガンマグロブリン血症(monoclonal gammopathy)；過去または現時点で癌または前癌疾患を伴なう者との血縁；発癌性物質への曝露；または癌の発病率の増大の指標となる現在既知または未開示である他のいずれかの素因。
【００６４】
本発明はさらに、併用療法を含む癌の処置方法を包含し、その際、併用療法は開示した化合物の１つを含有する医薬組成物および他の処置様式の投与を含む。そのような処置様式には放射線療法、化学療法、外科処置、免疫療法、癌ワクチン、放射免疫療法、開示した化合物を含有するもの以外の医薬組成物による処置、または現在既知または未開示である他のいずれかの方法であって開示した化合物との組合わせで癌を効果的に処置するものが含まれるが、これらに限定されない。併用療法は相乗的に作用する可能性がある。すなわち、２つの両方の組合わせは単独投与するいずれかの療法より効果的である。その結果、より低い投与量の両方の処置様式を効果的に使用できるという状況になる。これにより、いずれかの様式に関連する毒性および副作用があるとすれば、有効性を低減することなくそれらが低減する。
【００６５】
本発明の他の側面において、開示した化合物の１つを含有する医薬組成物を療法有効量の放射線療法と組み合わせて投与する。放射線療法は本化合物を含有する医薬組成物の投与と同時、その前、またはその後に施すことができる。放射線療法は、本化合物を含有する医薬組成物と相加的または相乗的に作用する可能性がある。本発明のこの特定の側面は、放射線療法に応答性であることが知られている癌に最も有効であろう。放射線療法に応答性であることが知られている癌には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、喉頭癌、子宮頚癌、鼻咽頭癌、大腸癌、膵臓癌、頭頚部癌、食道癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、他のＣＮＳ新生物、または現在既知もしくは未開示である他のいずれかのそのような腫瘍。
【００６６】
開示した化合物の１つと併用できる医薬組成物の例には下記のものが含まれる：核酸結合組成物、たとえばｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タキソール、およびトポイソメラーゼ阻害薬、たとえばエトポシド、テニポシド、イリノテカン、およびトポテカン。さらに他の医薬組成物には、制吐組成物、たとえば下記のものが含まれる：メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンゾキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート(dimenhydrinate)、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール(methallatal)、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオプロペラジン、およびトロピセトロン。
【００６７】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物と併用できる医薬組成物のさらに他の例は造血コロニー刺激因子(hematopoietic colony stimulating factor)である。造血コロニー刺激因子の例にはフィルグラスチム(filgrastim)、サルグラモスチム(sargramostim)、モルグラモスチム(molgramostim)、およびエポイエチンアルファ(epoietin alfa)が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、開示した化合物の１つを含有する医薬組成物を抗不安薬と併用できる。抗不安薬の例には、ブスピロン、ならびにベンゾジアゼピン類、たとえばジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物と併用できる医薬組成物は、鎮痛薬を含有することができる。そのような薬剤は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬であってもよい。オピオイド鎮痛薬の限定ではない例には、下記のものが含まれる：モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド(lopermide)、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン(piminidine)、ベタプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メサドン、イソメサドン、およびプロポキシフェン。適切な非オピオイド鎮痛薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナク、ドフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メファナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、または現在既知もしくは未開示である他のいずれかの鎮痛薬。
【００６９】
本発明の他の側面において、開示した化合物の１つを含有する医薬組成物を、癌のエクスビボ処置を伴なう方法と組み合わせて使用できる。そのような処置の一例は、自家幹細胞移植である。この方法においては、疾患単位の自家造血幹細胞を採取し、すべての癌細胞をパージする。療法量の開示した化合物の１つを含有する医薬組成物を次いで患者に投与した後、患者自身またはドナーの幹細胞のいずれかの添加により疾患単位の骨髄を修復する。
【００７０】
開示した化合物の１つを含有する医薬組成物単独で、または他の処置様式と組み合わせて処置できる癌には下記のものが含まれる：固形腫瘍、たとえば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛上皮癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、神経膠星状細胞腫、神経髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫。
【００７１】
開示した化合物を含有する医薬組成物により処置できるさらに他の癌には下記のものが含まれる：血液起源の癌、たとえば急性リンパ芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia)（“ＡＬＬ”）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病(acute myeloblastic leukemia)（“ＡＭＬ”）、急性前骨髄細胞白血病(acute promyelocytic leukemia)（“ＡＰＬ”）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性骨髄巨核芽細胞白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病(chronic myelocytic leukemia)（“ＣＭＬ”）、慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)（“ＣＬＬ”）、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病，ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症, 重鎖病, および真性多血症。
【００７２】
本発明の種々の側面を表わす実施例を以下に示す。そのような例が本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲内の別の機構経路および類似の構造が当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００７３】
実施例１．式（Ｉ）または式（ＩＩ）の実施例化合物
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  １
【００７４】
【化６】
2019511485.tif 000008
【００７５】
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  ２
【００７６】
【化７】
2019511485.tif 000009
【００７７】
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  ３
【００７８】
【化８】
2019511485.tif 000010
【００７９】
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  ４
【００８０】
【化９】
2019511485.tif 000011
【００８１】
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  ５
【００８２】
【化１０】
2019511485.tif 000012
【００８３】
４−（（１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  ６
【００８４】
【化１１】
2019511485.tif 000013
【００８５】
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ７
【００８６】
【化１２】
2019511485.tif 000014
【００８７】
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  ８
【００８８】
【化１３】
2019511485.tif 000015
【００８９】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド．  ＩＤ＃  ９
【００９０】
【化１４】
2019511485.tif 000016
【００９１】
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド．  ＩＤ＃  １０
【００９２】
【化１５】
2019511485.tif 000017
【００９３】
実施例２．ＭＭ１．Ｓ細胞を用いた細胞生存率アッセイ
種々の濃度の前記に挙げた化合物の存在下での種々の時点における細胞生存率を用いて、細胞毒性および細胞増殖に対する化合物の効果を査定した。ＭＭ１．Ｓ細胞における開示した化合物についてのＩＣ５０（または活性パーセント）データを表１にまとめる。
【００９４】
細胞生存率アッセイ  −  Ｐｒｏｍｅｇａ（ワイオミング州マディソン）からのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌＯ（登録商標）細胞生存率アッセイにより細胞生存率を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌＯ（登録商標）蛍光細胞生存率アッセイは、代謝活性細胞の存在の信号となるＡＴＰ存在の定量に基づいて培養における生存細胞数を決定するための均一法である。処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌＯ（登録商標）を処理ウェルに添加し、３７℃でインキュベートした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを用いて蛍光値を測定した。
【００９５】
単剤試験  −  細胞を７０％コンフルエンシーになるまで増殖させ、トリブシン処理し、計数し、９６ウェル平底プレートに最終濃度２．５×１０３〜５×１０３個／ウェルで播種した（０日目）。細胞を増殖培地中で２４時間インキュベートした。被験薬または標準薬による処理を１日目に開始し、７２時間継続した。７２時間目の時点で、処理薬を含有する培地を除去した。生存細胞数を前記のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌＯ（登録商標）細胞生存率アッセイにより定量する。これらの試験からの結果を用いて、それぞれの化合物についてのＩＣ５０値（細胞増殖を対照の５０パーセント阻害する薬物濃度）を計算する。
【００９６】
データ収集  −  単剤および併用試験について、各実験からのデータを収集し、下記の計算式を用いて細胞増殖％として表わした：
細胞増殖％＝（ｆ被験／ｆビヒクル）×１００
式中のｆ被験は被験試料の蛍光であり、ｆビヒクルは薬物を溶解するビヒクルの蛍光である。Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用い、下記の方程式を用いて、用量応答グラフおよびＩＣ５０値を作成した：
【００９７】
【数１】
2019511485.tif 000018
【００９８】
式中のＸは濃度の対数であり、Ｙは応答である。Ｙはボトム(Bottom)から始まってＳ字状にトップ(Top)へ向かう。HillSlope : Hill勾配。
【００９９】
【表１】
2019511485.tif 000019
【０１００】
実施例３．種々の細胞株を用いる細胞生存率アッセイ
化合物ＩＤ＃１（式（Ｉ）の化合物）および化合物ＩＤ＃３（式（ＩＩ）の化合物）を癌細胞増殖について試験した。種々の濃度の化合物ＩＤ＃１および化合物ＩＤ＃３の存在下での種々の時点における細胞生存率を用いて、細胞毒性およびこれらの化合物が細胞増殖に及ぼす影響を査定した。これらの化合物についての５０％阻害濃度（ＩＣ５０）データを表２にまとめる。これらのデータは、化合物ＩＤ＃３と比較して化合物ＩＤ＃１に付随する意外な予想外に高い抗癌活性を明らかに示す。
【０１０１】
細胞生存率アッセイ  −  Ｐｒｏｍｅｇａ（ワイオミング州マディソン）  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイにより細胞生存率を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）蛍光細胞生存率アッセイは、代謝活性細胞の存在の信号となるＡＴＰの存在の定量に基づいて培養における生存細胞数を決定するための均一法である。処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を処理ウェルに添加し、３７℃でインキュベートした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを用いて蛍光値を測定した。
【０１０２】
単剤試験  −  細胞を７０％コンフルエンシーになるまで増殖させ、トリブシン処理し、計数し、９６ウェル平底プレートに最終濃度２．５×１０３〜５×１０３個／ウェルで播種した（０日目）。細胞を増殖培地中で２４時間インキュベートした。被験薬による処理を１日目に開始し、７２時間継続した。７２時間目の時点で、処理薬を含有する培地を除去した。生存細胞数を前記のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイにより定量する。増殖阻害活性を決定するために実験を３種類の濃度で実施した。これらの試験からの結果を用いて、それぞれの化合物についてのＩＣ５０値（細胞増殖を対照の５０パーセント阻害する薬物濃度）を計算する。
【０１０３】
データ収集  −  単剤および併用試験について、各実験からのデータを収集し、下記の計算式を用いて細胞増殖％として表わした：
細胞増殖％＝（ｆ被験／ｆビヒクル）×１００
式中のｆ被験は被験試料の蛍光であり、ｆビヒクルは薬物を溶解するビヒクルの蛍光である。Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、用量応答グラフおよびＩＣ５０値を作成した：
【０１０４】
【表２−１】
2019511485.tif 000020
【０１０５】
【表２−２】
2019511485.tif 000021
【０１０６】
実施例４．ヒト骨髄腫のモデルにおけるインビボスクリーニング
１．単剤スクリーニング
図１に示すように、化合物ＩＤ  ＃１、化合物ＩＤ  ＃２、および化合物ＩＤ  ＃３のインビボ有効性試験をヒトＭＭ１．Ｓ異種移植モデルにおいて行なった。雌無胸腺ヌードマウスに、総体積１００μＬの５０％  Ｍａｔｒｉｇｅｌおよび５０％組織培養培地に懸濁した５．０×１０６  ＭＭ１．Ｓヒト骨髄腫細胞を接種した。接種後１８日目にマウスをグループ当たりの平均腫瘍体積１７１ｍｍ３で、グループ当たり５匹のマウスの４グループにペアマッチした。グループ１（Ｇ１）をビヒクルのみで１日１回、１９日間処理した。グループ２（Ｇ２）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃１で１日１回、１９日間処理した。グループ３（Ｇ３）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃２で１日１回、１９日間処理した。グループ４（Ｇ４）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃３で１日１回、１９日間処理した。ビヒクル、ならびに化合物ＩＤ  ＃１、化合物ＩＤ  ＃２および化合物ＩＤ  ＃３を強制経口投与により投与した。体重および腫瘍の測定値を週２回収集した。腫瘍の幅(width)および長さ(length)をミリメートルで測定し、次式を用いて腫瘍体積(tumor volume)（立方ミリメートルで）に換算した：
【０１０７】
【数２】
2019511485.tif 000022
【０１０８】
化合物ＩＤ  ＃１は、化合物ＩＤ  ＃２または化合物ＩＤ  ＃３と比較して有意に優れた抗癌活性を示した（図１）。
２．併用スクリーニング
化合物ＩＤ  ＃１、化合物ＩＤ  ＃２および化合物ＩＤ  ＃３を、ＦＤＡ承認済み抗癌薬Ｐｏｍａｌｙｓｔ（ポマリドミド）との併用で試験した（図２）。雌無胸腺ヌードマウスに総体積１００μＬの５０％  Ｍａｔｒｉｇｅｌおよび５０％組織培養培地に懸濁した５．０×１０６  ＭＭ１．Ｓヒト骨髄腫細胞を接種した。接種後１８日目にマウスをグループ当たりの平均腫瘍体積１７１ｍｍ３で、グループ当たり５匹のマウスの４グループにペアマッチした。グループ１（Ｇ１）をビヒクルのみで１日１回、１９日間処理した。グループ２（Ｇ２）を１０ｍｇ／ｋｇのポマリドミドで経口処理し、０．３ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンで腹腔内処理した；１日１回、週４日、１９日目まで。グループ３（Ｇ３）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃１で１日１回、１９日間処理した。グループ４（Ｇ４）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃２で１日１回、１９日間処理した。グループ５（Ｇ５）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃３で１日１回、１９日間処理した。グループ６（Ｇ６）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃１で１日１回、１９日間、プラス  ポマリドミド／デキサメタゾンで処理した。グループ７（Ｇ７）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃２で１日１回、１９日間、プラス  ポマリドミド／デキサメタゾンで処理した。グループ８（Ｇ８）を１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ  ＃３で１日１回、１９日間、プラス  ポマリドミド／デキサメタゾンで処理した。ビヒクル、ならびに化合物ＩＤ  ＃１、化合物ＩＤ  ＃２および化合物ＩＤ  ＃３を強制経口投与により投与した。体重および腫瘍の測定値を週２回収集した。腫瘍の幅(width)および長さ(length)をミリメートルで測定し、次式を用いて腫瘍体積(tumor volume)（立方ミリメートルで）に換算した：
【０１０９】
【数３】
2019511485.tif 000023
【０１１０】
ポマリドミド／デキサメタゾンと併用した化合物ＩＤ  ＃１は、ポマリドミド／デキサメタゾンと併用した化合物ＩＤ  ＃２または化合物ＩＤ  ＃３と比較して有意に優れた抗癌活性を示した（図２）。
【図１】
2019511485.tif 000036
【図２】
2019511485.tif 000037
【国際調査報告】
2019511485.tif 000038
2019511485.tif 000039