(57)【要約】  本発明は、腫瘍及び癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖の異常に関係する障害の治療のためのピリミジン系化合物の分野にある。【選択図】図３
2019520379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019520379.tif 000242
（式中、
ＸはＮＨ、ＮＲ９、Ｓ又はＯであり、
ｙは０、１、２、３又は４であり、
ＺはＣＨ、ＣＲ９又はＮであり、
ＱはＣＨ２又はＣＯであり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＯアリールアルキル又は−ＣＯＯＨであり、
各Ｒ１は独立してアルキル、アリール、シクロアルキル又はハロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基は各々、鎖中に炭素の代わりにヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳを任意に含み、隣接した環原子上若しくは同じ環原子上の２つのＲ１が、それらが結合する環原子（複数の場合もある）と共に３員〜８員の環を任意に形成し、又は隣接した環原子上の２つのＲ１が、それらが結合する環原子（複数の場合もある）と共に６員のアリール環を任意に形成し、
Ｒ２は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基が任意に共に環を形成してもよく、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ３及びＲ４はいずれの場合にも独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、又はＲ３及びＲ４は共に、それらが結合する窒素原子と共同してヘテロシクロ環を形成してもよく、
Ｒ５は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒｘはいずれの場合にも独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５から選択され、
Ｒ６はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ７は、
【化２】
2019520379.tif 000243
から選択されるか、
又はＲ７はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシル、ＯＲ１４、Ｒ６及びＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、−ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ＹはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ９であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は独立してＮ又はＣＲ８であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１つがＣＲ８であり、
Ｒ８はいずれの場合にも独立してＲ６及びＲ２から選択され、ここで１つのＲ８がＲ２であり、
Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１０は水素、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＯアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２】
式：
【化３】
2019520379.tif 000244
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項３】
式：
【化４】
2019520379.tif 000245
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項４】
式：
【化５】
2019520379.tif 000246
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項５】
ＸがＯである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化６】
2019520379.tif 000247
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＳである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化７】
2019520379.tif 000248
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１１】
式：
【化８】
2019520379.tif 000249
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１２】
式：
【化９】
2019520379.tif 000250
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１３】
式：
【化１０】
2019520379.tif 000251
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１４】
式：
【化１１】
2019520379.tif 000252
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１５】
式：
【化１２】
2019520379.tif 000253
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１６】
式：
【化１３】
2019520379.tif 000254
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１７】
式：
【化１４】
2019520379.tif 000255
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１８】
式：
【化１５】
2019520379.tif 000256
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１９】
式：
【化１６】
2019520379.tif 000257
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２０】
式：
【化１７】
2019520379.tif 000258
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２１】
式：
【化１８】
2019520379.tif 000259
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２２】
式：
【化１９】
2019520379.tif 000260
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２３】
式：
【化２０】
2019520379.tif 000261
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２４】
式：
【化２１】
2019520379.tif 000262
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
【化２２】
2019520379.tif 000263
2019520379.tif 000264
2019520379.tif 000265
である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、
【化２３】
2019520379.tif 000266
である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
異常細胞増殖と関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記宿主がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記障害が炎症性障害である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記障害が線維性障害である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記障害が自己免疫障害である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記障害が腫瘍である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記障害が癌である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害が関節リウマチである、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３５】
癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減する方法であって、前記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、該方法が前記ヒトに任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年７月１日付で出願された米国仮特許出願第６２／３５７，６３０号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、腫瘍及び癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖の異常に関係する障害の治療のためのピリミジン系化合物の分野にある。
【背景技術】
【０００３】
正常組織では、細胞増殖は概して、組織を補充する必要がある細胞に限られる。細胞は最終分化すると、特殊な機能を有し、それ以上分裂しない。殆どの組織は非分裂細胞から構成される。このため、正常な細胞増殖は、必要な細胞のみが分裂することを確実にするように厳重に制御される。また、細胞分裂とプログラム細胞死（アポトーシス）との間に慎重なバランスが見られる。
【０００４】
細胞周期と称される場合もある細胞分裂は、４つの段階：Ｇ１期（ＤＮＡ複製に必要とされる様々な酵素の合成）、Ｓ期（２つの同一の染色体の組を生じるＤＮＡ複製）、Ｇ２期（微小管の生成を含む大幅なタンパク質合成）及びＭ期（核分裂、細胞質分裂及び新たな細胞膜の形成）を有する。細胞分裂は、細胞が、受容体タンパク質、炎症因子、並びにアポトーシス促進及び抗アポトーシスシグナルを介したものを含む多数の細胞外シグナルからの情報を解釈することを可能にする細胞シグナル伝達ネットワークの複雑な系も含む。機能不全シグナルには、遺伝子突然変異、感染、毒素を含む環境因子への曝露、系のストレス、自己免疫障害及び炎症によるものが含まれる。
【０００５】
細胞増殖のプロセスが機能不全に陥った場合、良性腫瘍、新生物、腫瘍形成、発癌、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害を含む様々な障害が生じる可能性がある。
【０００６】
多数の広域スペクトル抗新生物剤（anti-neoplastic agents）が開発されている。パクリタキセルのような細胞骨格薬は、有糸細胞分裂を停止させるためにチューブリンを標的とし、卵巣、乳房、肺、膵臓及び精巣の腫瘍を含む様々な癌の治療に使用される（例えば、非特許文献１を参照されたい）。シスプラチン等の有機金属ベースの薬物はリンパ腫、肉腫、胚細胞腫瘍、並びに膀胱癌、小細胞肺癌及び卵巣癌を含む幾つかの癌の治療に使用されている。シスプラチンは窒素塩基を結合し、最終的にアポトーシスにつながる大規模なＤＮＡ架橋を引き起こす能力を有する（例えば、非特許文献２を参照されたい）。インターカレーション剤及びアルキル化剤も様々な新生物の治療に臨床で広く使用されているが、これらの薬物と関連する全体的毒性が長期療法を必要とする患者についての重大な懸念を生じる。
【０００７】
パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９；Ｉｂｒａｎｃｅ）がレトロゾールと組み合わせたエストロゲン陽性ＨＥＲ２陰性乳癌の治療のためにPfizerにより販売されている。この化合物はＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害する。パルボシクリブの構造は以下の通りである：
【化１】
2019520379.tif 000003
【０００８】
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）は、様々なタイプの癌の治療について現在ヒト臨床試験中のＣＤＫ４／６阻害剤である。アベマシクリブはステージＩＶ非小細胞肺癌について；乳癌の女性についてフルベストラントと組み合わせた；また乳癌の第一選択治療についてアナストロゾール又はレトロゾールのいずれかと組み合わせた第３相試験中である。アベマシクリブの構造は以下の通りである：
【化２】
2019520379.tif 000004
【０００９】
リボシクリブ（Ｌｅｅ０１１；Ｋｉｓｑａｌｉ）は、幾つかの転移性乳癌のためのアロマターゼ阻害剤と組み合わせた使用が認可されたＣＤＫ４／６阻害剤であり、或る特定の他の腫瘍の治療について臨床試験中である。リボシクリブの構造は以下の通りである：
【化３】
2019520379.tif 000005
【００１０】
様々な他のピリミジン系の薬剤が過剰増殖性疾患の治療のために開発されている。Tavares and Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献１、特許文献６、特許文献７、特許文献８及び特許文献９は、以下の式（可変部分はそれらの明細書中で規定される）のものを含むＮ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤群を記載している：
【化４】
2019520379.tif 000006
【００１１】
Tavaresによって出願され、同様にG1 Therapeuticsに譲渡された「ラクタムキナーゼ阻害剤（Lactam Kinase Inhibitors）」と題する特許文献１０、「ラクタムの合成（Synthesis of Lactams）」と題する特許文献１１、及び特許文献１２は、Ｎ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成及びラクタムキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記載している。
【００１２】
他の刊行物として以下が挙げられる。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１３は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、化学療法中に正常な細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１４はピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、電離放射線に対して造血幹細胞及び前駆細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１５は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１６は、非常に活性な抗新生物性及び抗増殖性のピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１７は、放射線防護における使用に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１８は、化学療法中の細胞の保護に対する類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１９は、ＲＢ陽性の異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療における使用に対する、類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２０は、抗新生物剤及び抗増殖剤としての使用に対する、類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２１は、他の抗新生物剤とのピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤の併用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２２は、ＣＤＫ４／６阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤で特定のＲｂ陰性癌を治療する化合物及び方法を記載している。
【００１３】
特許文献２３は、転移性乳癌の治療についてＦＤＡによる迅速な認可を受け、現在PfizerによりＩｂｒａｎｃｅ（パルボシクリブ）として販売されている６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（ＰＤ０３３２９９１）を含む、ＣＤＫ４／６に選択性を示すＲｂ陽性癌の治療のための一連の２−（ピリジン−２−イルアミノ−ピリド［２，３］ピリミジン−７−オンを特定している。
【００１４】
VanderWel et al.は、ヨウ素含有ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＣＫＩＡ）を強力かつ選択的なＣＤＫ４阻害剤として記載している（非特許文献３を参照されたい）。
【００１５】
Novartis AGによって出願された特許文献２４は、ピロールピリミジン化合物をＣＤＫ阻害剤として記載している。同様にNovartisによって出願された特許文献２５は、ＣＤＫ４／６阻害活性を有するピロールピリミジンを記載している。
【００１６】
Johnson et al.は、ＣＤＫ４／６阻害剤である６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（ＰＤ０３３２９９１）及び２−ブロモ−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４］カルバゾール−５，６−ジオン（２ＢｒＩＣ）を用いたＣＤＫ４／６の薬理学的阻害がＣＤＫ４／６依存性細胞株においてＩＲ保護特性を示すことを報告している（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第８，８２２，６８３号
【特許文献２】米国特許第８，５９８，１９７号
【特許文献３】米国特許第８，５９８，１８６号
【特許文献４】米国特許第８，６９１，８３０号
【特許文献５】米国特許第８，８２９，１０２号
【特許文献６】米国特許第９，１０２，６８２号
【特許文献７】米国特許第９，４９９，５６４号
【特許文献８】米国特許第９，４８１，５９１号
【特許文献９】米国特許第９，２６０，４４２号
【特許文献１０】国際公開第２０１３／１４８７４８号（米国特許出願第６１／６１７，６５７号）
【特許文献１１】国際公開第２０１３／１６３２３９号（米国特許出願第６１／６３８，４９１号）
【特許文献１２】国際公開第２０１５／０６１４０７号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／１４４３２６号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／１４４５９６号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／１４４８４７号
【特許文献１６】国際公開第２０１４／１４４７４０号
【特許文献１７】国際公開第２０１５／１６１２８５号
【特許文献１８】国際公開第２０１５／１６１２８７号
【特許文献１９】国際公開第２０１５／１６１２８３号
【特許文献２０】国際公開第２０１５／１６１２８８号
【特許文献２１】国際公開第２０１６／０４０８５８号
【特許文献２２】国際公開第２０１６／０４０８４８号
【特許文献２３】国際公開第０３／０６２２３６号
【特許文献２４】国際公開第２０１０／０２０６７５号
【特許文献２５】国際公開第２０１１／１０１４０９号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Jordan, Wilson, Nature Reviews Cancer (2004) 4： 253-265
【非特許文献２】Siddick, Oncogene (2003) 22： 7265-7279
【非特許文献３】VanderWel et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 2371-2387
【非特許文献４】Johnson et al. Mitigation of hematological radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition. J Clin. Invest. 2010; 120(7): 2528-2536
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖と関連する障害を治療する更なる化合物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
抗癌活性及び抗腫瘍活性を含む有利な抗増殖活性を有する化合物が提示される。この発見に基づく、腫瘍又は癌を含む増殖性障害を有する患者を治療するための化合物、及び任意に薬学的に許容可能な担体中の本明細書に記載される化合物の１つ又は組合せを、それを必要とする患者に有効量投与することを含む、腫瘍又は癌を含む増殖性障害を有する患者を治療する方法が提示される。或る特定の実施の形態では、抗増殖性障害は良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害から選択される。典型的な実施の形態では、患者はヒトである。
【００２１】
本発明は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩの活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む。一実施の形態では、活性化合物、又はその塩、組成物若しくはそのプロドラッグは、異常細胞増殖を伴う医学的障害の治療に使用される。
【００２２】
本発明は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ若しくは式ＸＩＸ：
【化５】
2019520379.tif 000007
2019520379.tif 000008
（式中、
ＸはＮＨ、ＮＲ９、Ｓ又はＯであり、
ｙは０、１、２、３又は４であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｚは独立してＣＨ、ＣＲ９又はＮであり、
ＱはＣＨ２又はＣＯであり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＯアリールアルキル又は−ＣＯＯＨであり、
各Ｒ１は独立してアルキル、アリール、シクロアルキル若しくはハロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基は各々、鎖中に炭素の代わりにヘテロ原子Ｏ、Ｎ若しくはＳを任意に含み、隣接した環原子若しくは同じ環原子上の２つのＲ１が、それらが結合する環原子（複数の場合もある）と共に３員〜８員の環を任意に形成し、若しくは隣接した環原子上の２つのＲ１が、それらが結合する環原子（複数の場合もある）と共に６員のアリール環を任意に形成するか、
又はＲ１は水素であり、
Ｒ２は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ（heterocyclo）、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５，又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基が任意に化合して環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４はいずれの場合にも独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル（いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基が任意に化合して環を形成してもよい）から選択されるか、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子と共に化合して、独立して原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基が任意に化合して環を形成してもよく、
Ｒ５はいずれの場合にも独立して、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル（いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよい）から選択され、
Ｒｘはいずれの場合にも独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は独立して、本明細書に記載されるように更に置換されてもよく、
Ｒ６はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ７は、
【化６】
2019520379.tif 000009
から選択されるか、
又はＲ７はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシル、ＯＲ１４、Ｒ６及びＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、−ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ＹはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ９であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は独立してＮ又はＣＲ８であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つがＣＲ８であり、
Ｒ８はいずれの場合にも独立してＲ６及びＲ２から選択され、ここで１つのＲ８がＲ２であり、
Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１０は水素、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＯアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、式ＶＩＩの化合物についてｙは０、１又は２である）の抗増殖性（抗新生物を含む）化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物を含む。
【００２３】
付加的な態様では、本発明は式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ若しくは式ＸＸＩＶの活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む。式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物は以下の構造：
【化７】
2019520379.tif 000010
（式中、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｑ及びｙは上記で規定される）を有する。
【００２４】
一実施の形態では、式ＸＸの化合物は、
【化８】
2019520379.tif 000011
である。
【００２５】
付加的な態様では、本発明は式ＸＸＶ：
【化９】
2019520379.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｙは上記で規定され、
Ｒ１６はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシル、ＯＲ１４、Ｒ６及びＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、−ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される）の活性化合物を含む。
【００２６】
代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、
【化１０】
2019520379.tif 000013
から選択される。
【００２７】
別の代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、
【化１１】
2019520379.tif 000014
から選択される。
【００２８】
別の代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、
【化１２】
2019520379.tif 000015
から選択される。
【００２９】
代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、
【化１３】
2019520379.tif 000016
である。
【００３０】
別の代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、
【化１４】
2019520379.tif 000017
である。
【００３１】
これらの化合物は、治療を必要とする宿主、通例ヒトにおけるかかる病態の治療に使用することができる。
【００３２】
一実施の形態では、活性化合物はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えばＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６の阻害剤として作用される。一態様では、化合物はＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６の選択的阻害剤である。別の実施の形態では、選択性はＣＤＫ２よりもＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６に対するものである。これに基づいて、一実施の形態では、下記でより詳細に記載されるように、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６によって媒介される異常細胞増殖の障害を治療する方法が提供される。
【００３３】
代替的な実施の形態では、下記でより詳細に記載されるように、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６によって媒介されない異常細胞増殖の障害を治療する方法が提供される。
【００３４】
別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における線維性障害を治療する方法が提供される。
【００３５】
別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における関節リウマチ又は乾癬を治療する方法が提供される。
【００３６】
更に別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における自己免疫障害を治療する方法が提供される。
【００３７】
主要な実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における腫瘍又は癌を治療する方法が提供される。本実施の形態の一態様では、癌はＲｂ陽性の腫瘍又は癌である。本実施の形態の別の態様では、癌はＲｂ陰性の腫瘍又は癌である。或る特定の態様では、癌は乳癌、前立腺癌（アンドロゲン耐性前立腺癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌又は精巣癌等の別の生殖器系の癌、小細胞肺癌、膠芽腫、並びに頭部癌及び／又は頸部癌から選択される。
【００３８】
また別の実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物の１つ以上の組合せを別の活性化合物と組み合わせて又は交互に有効量投与することを含む、ヒト等の宿主における異常細胞増殖の障害を治療する方法が提供される。本発明の或る特定の態様では、第２の化合物は化学療法剤である。本実施の形態の別の態様では、第２の活性化合物は抗ＰＤ１、抗ＣＴＬＡ、抗ＬＡＧ−３、抗Ｔｉｍ等の抗体、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤（イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）及びニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）を含むが、これらに限定されない）等のチェックポイント阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。
【００３９】
また別の実施の形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物の１つを乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のためにＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤（degrader））、完全エストロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に投与する。
【００４０】
別の実施の形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物の１つを前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に投与する。一実施の形態では、前立腺癌又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。
【００４１】
一実施の形態では、本明細書に記載される化合物はサイクリン依存性キナーゼを阻害する。例えば、本発明に記載される化合物は、被験体のＣＤＫ複製依存性健常細胞、例えばＨＳＰＣ又は腎上皮細胞に対して用量依存的なＧ１停止効果をもたらす。本明細書で提供される方法は化学療法剤への曝露中、例えばＤＮＡ損傷性化学療法剤が被験体においてＣＤＫ複製依存性健常細胞に対してＤＮＡ損傷効果が可能な期間中に標的ＣＤＫ複製依存性健常細胞に対して化学保護をもたらすのに十分である。
【００４２】
一実施の形態では、本明細書に記載される化合物又は方法の使用を顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン、インターロイキン（ＩＬ）−１２、スチール因子（steel factor）及びエリトロポエチン（ＥＰＯ）、又はそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない造血成長因子の使用と組み合わせる。一実施の形態では、化合物を造血成長因子の投与の前に投与する。一実施の形態では、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対する化合物の効果が消失するようなタイミングで行われる。
【００４３】
このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｂ）腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖の障害の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｃ）腫瘍又は癌等の異常細胞増殖の障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
（ｄ）本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖の障害を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
（ｅ）本明細書に記載される癌のいずれかを含む癌の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｆ）本明細書に記載される癌のいずれかを含む癌の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
（ｇ）本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載される癌のいずれかを含む癌を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
（ｈ）本明細書に記載される腫瘍のいずれかを含む腫瘍の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｉ）本明細書に記載される腫瘍のいずれかを含む腫瘍の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
（ｊ）本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載される腫瘍のいずれかを含む腫瘍を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
（ｋ）線維性障害の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｌ）線維性障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
（ｍ）本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、線維性障害を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
（ｎ）自己免疫障害又は炎症性障害の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｏ）自己免疫障害又は炎症性障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
（ｐ）本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、自己免疫障害又は炎症性障害を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
（ｑ）効果的な宿主治療量（host-treating amount）の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬配合物、
（ｒ）ラセミ体を含む鏡像異性体又はジアステレオマー（適切な場合）の混合物としての本明細書に記載される本発明の化合物、
（ｓ）単離された鏡像異性体又はジアステレオマー（すなわち、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％超純粋）を含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして（適切な場合）濃縮された形態の本明細書に記載される本発明の化合物、並びに、
（ｔ）本明細書に記載される本発明の化合物を有効量含有する治療製品を調製するプロセス、
（ｕ）化学保護に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｖ）化学保護のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、並びに、
（ｗ）本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、化学保護の治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】対照、化合物３０、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０及び化合物４１の投与後のアポトーシス細胞の相対量を測定する方法としてのＤＮＡ含量が２Ｎ未満の細胞、Ｇ０−Ｇ１期の細胞、Ｓ期の細胞及びＧ２−Ｍ期の細胞の集団を示す棒グラフである。化合物の番号並びにμＭ及びｎＭ）で測定される用量をｘ軸に示し、パーセントで測定される細胞集団をｙ軸に示す。
【図２】対照、化合物３１、化合物３３及び化合物３４の投与後のアポトーシス細胞の相対量を測定する方法としてのＤＮＡ含量が２Ｎ未満の細胞、Ｇ０−Ｇ１期の細胞、Ｓ期の細胞及びＧ２−Ｍ期の細胞の集団を示す棒グラフである。化合物の番号並びにμＭ及びｎＭ）で測定される用量をｘ軸に示し、パーセントで測定される細胞集団をｙ軸に示す。
【図３】式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ及び式ＸＸＶを示す図である。
【図４】対照及び化合物２８の投与後のアポトーシス細胞の相対量を測定する方法としてのＤＮＡ含量が２Ｎ未満の細胞、Ｇ０−Ｇ１期の細胞、Ｓ期の細胞及びＧ２−Ｍ期の細胞の集団を示す棒グラフである。化合物２８への曝露後のアポトーシス細胞の集団は、投与した全用量で７０％を超えていた。アッセイはＨｓ６８細胞の集団中で行った。＊はイベント数２０００超である。化合物の番号並びにμＭ及びｎＭで測定される用量をｘ軸に示し、パーセントで測定される細胞集団をｙ軸に示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
Ｉ．  化合物
一実施形態では、任意にその薬学的に許容可能な組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＩＸ：
【化１５】
2019520379.tif 000018
2019520379.tif 000019
2019520379.tif 000020
（式中、可変部分は上記の発明の概要の項で規定される通りである）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００４６】
代替的な実施形態では、その薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ又は式ＸＸＩＶ：
【化１６】
2019520379.tif 000021
（式中、可変部分は上記の発明の概要の項で規定される通りである）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００４７】
別の実施形態では、その薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ−１、式ＩＩ−１、式ＩＩＩ−１、式ＩＶ−１、式Ｖ−１、式ＶＩ−１、式ＶＩＩ−１、式ＶＩＩＩ−１、式ＩＸ−１、式Ｘ−１、式ＸＩ−１、式ＸＩＩ−１、式ＸＩＩＩ−１、式ＸＩＶ−１、式ＸＶ−１、式ＸＶＩ−１、式ＸＶＩＩ−１、式ＸＶＩＩＩ−１、式ＸＩＸ−１、式ＸＸ−１、式ＸＸＩ−１、式ＸＸＩＩ−１、式ＸＸＩＩＩ−１、式ＸＸＩＶ−１又は式ＸＸＶ−１：
【化１７】
2019520379.tif 000022
2019520379.tif 000023
（式中、
ＸはＮＨ、ＮＲ９、Ｓ又はＯであり、
ｙは０、１、２、３又は４であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｚは独立してＣＨ、ＣＲ９又はＮであり、
ＱはＣＨ２又はＣＯであり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＯアリールアルキル又は−ＣＯＯＨであり、
各Ｒ１は独立してアルキル、アリール、シクロアルキル若しくはハロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基は各々、鎖中に炭素の代わりにヘテロ原子Ｏ、Ｎ若しくはＳを任意に含み、隣接した環原子若しくは同じ環原子上の２つのＲ１が、それらが結合する環原子（複数の場合もある）と共に３員〜８員の環を任意に形成し、若しくは隣接した環原子上の２つのＲ１が、それらが結合する環原子（複数の場合もある）と共に６員のアリール環を任意に形成するか、
又はＲ１は水素であり、
Ｒ２は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基が任意に化合して環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４はいずれの場合にも独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであるか、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子と共に化合してヘテロシクロ環を形成してもよく、
Ｒ５は独立して、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒｘはいずれの場合にも独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５から選択され、
Ｒ６はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ７は、
【化１８】
2019520379.tif 000024
から選択されるか、
又はＲ７はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシル、ＯＲ１４、Ｒ６及びＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、−ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１６はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシル、ＯＲ１４、Ｒ６及びＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＹはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ９であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は独立してＮ又はＣＲ８であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つがＣＲ８であり、
Ｒ８はいずれの場合にも独立してＲ６及びＲ２から選択され、ここで１つのＲ８がＲ２であり、
Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１０は水素、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＯアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、式ＶＩＩの化合物についてｙは０、１又は２である）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００４８】
付加的な実施形態では、Ｒ７は、
【化１９】
2019520379.tif 000025
2019520379.tif 000026
2019520379.tif 000027
2019520379.tif 000028
2019520379.tif 000029
2019520379.tif 000030
から選択される。
【００４９】
付加的な実施形態では、Ｒ７は、
【化２０】
2019520379.tif 000031
から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、任意にその薬学的に許容可能な組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ−２、式ＩＩ−２、式ＩＩＩ−２、式ＩＶ−２、式Ｖ−２、式ＶＩ−２、式ＶＩＩ−２、式ＶＩＩＩ−２、式ＩＸ−２、式Ｘ−２、式ＸＩ−２、式ＸＩＩ−２、式ＸＩＩＩ−２、式ＸＩＶ−２、式ＸＶ−２、式ＸＶＩ−２、式ＸＶＩＩ−２、式ＸＶＩＩＩ−２、式ＸＩＸ−２、式ＸＸ−２、式ＸＸＩ−２、式ＸＸＩＩ−２、式ＸＸＩＩＩ−２又は式ＸＸＩＶ−２：
【化２１】
2019520379.tif 000032
2019520379.tif 000033
2019520379.tif 000034
（式中、Ｒ１６、Ｒ７、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、ｙ及びＸは上記式Ｘ−１及び式ＸＩＸ−１において規定される通りである）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００５１】
一部の態様では、Ｒ６は水素である。
【００５２】
一部の態様では、Ｒｘは更に置換されない。
【００５３】
一部の態様では、Ｒ２は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基が任意に化合して環を形成してもよく、ｍは０又は１であり、ｎは０、１又は２である。
【００５４】
一部の態様では、Ｒ２は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル又は−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５であり、いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基が任意に化合して環を形成してもよい。
【００５５】
一部の態様では、Ｒ２は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル又は−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５であり、更に置換されない。
【００５６】
一部の態様では、Ｒ２中のｍは１である。更なる態様では、Ｒ２中のアルキレンはメチレンである。
【００５７】
一部の態様では、Ｒ２は、
【化２２】
2019520379.tif 000035
（式中、
Ｒ２＊は結合、アルキレン、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（アルキレン）ｍ−及び−（アルキレン）ｍ−ＮＨ−（アルキレン）ｍ−であり、ここで、各ｍは独立して０又は１であり、
Ｐは４員〜８員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基であり、
各Ｒｘ１は独立して−（アルキレン）ｍ−（Ｃ（Ｏ））ｍ−（アルキレン）ｍ−（Ｎ（ＲＮ））ｍ−（アルキル）ｍ（ここで、各ｍは独立して０又は１であるが、但し、少なくとも１つのｍが１である）、−（Ｃ（Ｏ））−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−シクロアルキル（ここで、ｍは０又は１である）、−Ｎ（ＲＮ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ｍは０又は１である）、又は−Ｎ（ＲＮ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−（アルキレン）ｍ（ここで、ｍは１又は２である）であり、ここで、
ＲＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ここで、２つのＲｘ１が、それらがＰ上で結合する、同じ原子であってもよい原子と共に環を形成することができ、
ｔは０、１又は２である）である。
【００５８】
一部の態様では、各Ｒｘ１は非置換のアルキル、ハロゲン又はヒドロキシによってのみ任意に置換される。
【００５９】
一部の態様では、Ｒｘ１は水素又は非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６０】
一部の態様では、少なくとも１つのＲｘ１が−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリルであり、ここで、ｍは０又は１である。
【００６１】
一部の態様では、Ｒ２は、
【化２３】
2019520379.tif 000036
（式中、Ｐ＊は４員〜８員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基である）である。
【００６２】
一部の態様では、Ｒ２は、
【化２４】
2019520379.tif 000037
である。
【００６３】
一部の態様では、Ｒ２は、
【化２５】
2019520379.tif 000038
である。
【００６４】
一部の態様では、Ｒ２は、
【化２６】
2019520379.tif 000039
（式中、
Ｒ２＊は結合、アルキレン、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（アルキレン）ｍ−及び−（アルキレン）ｍ−ＮＨ−（アルキレン）ｍ−であり、ここで、各ｍは独立して０又は１であり、
Ｐは４員〜８員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基であり、
Ｐ１は４員〜６員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり、
各Ｒｘ２は独立して水素又はアルキルであり、
ｓは０、１又は２である）である。
【００６５】
一部の態様では、Ｒ２は、
【化２７】
2019520379.tif 000040
である。
【００６６】
一部の態様では、Ｐ１は少なくとも１つの窒素を含む。
【００６７】
一部の態様では、先のいずれかの態様におけるＲ２＊中の任意のアルキレンが更に置換されない。
【００６８】
一部の態様では、Ｒ２は、
【化２８】
2019520379.tif 000041
2019520379.tif 000042
2019520379.tif 000043
2019520379.tif 000044
である。
【００６９】
一部の態様では、化合物は一般式Ｉａ：
【化２９】
2019520379.tif 000045
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００７０】
一部の態様では、化合物は一般式Ｉｂ：
【化３０】
2019520379.tif 000046
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００７１】
一部の態様では、化合物は一般式Ｉｃ：
【化３１】
2019520379.tif 000047
（式中、Ｒ及びＲ２は先に規定される通りである）を有する。
【００７２】
一部の態様では、化合物は一般式Ｉｄ：
【化３２】
2019520379.tif 000048
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００７３】
一部の態様では、化合物は一般式Ｉｅ：
【化３３】
2019520379.tif 000049
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００７４】
一部の態様では、化合物は一般式Ｉｆ：
【化３４】
2019520379.tif 000050
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【００７５】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩａ：
【化３５】
2019520379.tif 000051
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００７６】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩｂ：
【化３６】
2019520379.tif 000052
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００７７】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩｃ：
【化３７】
2019520379.tif 000053
（式中、Ｒ及びＲ２は先に規定される通りである）を有する。
【００７８】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩｄ：
【化３８】
2019520379.tif 000054
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００７９】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩｅ：
【化３９】
2019520379.tif 000055
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００８０】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩｆ：
【化４０】
2019520379.tif 000056
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【００８１】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩＩａ：
【化４１】
2019520379.tif 000057
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００８２】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩＩｂ：
【化４２】
2019520379.tif 000058
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００８３】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩＩｃ：
【化４３】
2019520379.tif 000059
（式中、Ｒ、Ｘ及びＲ２は先に規定される通りである）を有する。
【００８４】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩＩｄ：
【化４４】
2019520379.tif 000060
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００８５】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩＩｅ：
【化４５】
2019520379.tif 000061
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００８６】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＩＩｆ：
【化４６】
2019520379.tif 000062
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【００８７】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＶａ：
【化４７】
2019520379.tif 000063
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００８８】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＶｂ：
【化４８】
2019520379.tif 000064
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００８９】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＶｃ：
【化４９】
2019520379.tif 000065
（式中、Ｒ、Ｘ、及びＲ２は先に規定される通りである）を有する。
【００９０】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＶｄ：
【化５０】
2019520379.tif 000066
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００９１】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＶｅ：
【化５１】
2019520379.tif 000067
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００９２】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＶｆ：
【化５２】
2019520379.tif 000068
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【００９３】
一部の態様では、化合物は一般式Ｖａ：
【化５３】
2019520379.tif 000069
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００９４】
一部の態様では、化合物は一般式Ｖｂ：
【化５４】
2019520379.tif 000070
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【００９５】
一部の態様では、化合物は一般式Ｖｃ：
【化５５】
2019520379.tif 000071
（式中、Ｒ及びＲ２は先に規定される通りである）を有する。
【００９６】
一部の態様では、化合物は一般式Ｖｄ：
【化５６】
2019520379.tif 000072
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００９７】
一部の態様では、化合物は一般式Ｖｅ：
【化５７】
2019520379.tif 000073
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【００９８】
一部の態様では、化合物は一般式Ｖｆ：
【化５８】
2019520379.tif 000074
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【００９９】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩａ：
【化５９】
2019520379.tif 000075
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１００】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩｂ：
【化６０】
2019520379.tif 000076
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【０１０１】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩｃ：
【化６１】
2019520379.tif 000077
（式中、Ｒ及びＲ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１０２】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩｄ：
【化６２】
2019520379.tif 000078
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１０３】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩｅ：
【化６３】
2019520379.tif 000079
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１０４】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩｆ：
【化６４】
2019520379.tif 000080
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１０５】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩａ：
【化６５】
2019520379.tif 000081
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１０６】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩｂ：
【化６６】
2019520379.tif 000082
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１０７】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩＩａ：
【化６７】
2019520379.tif 000083
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１０８】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩＩｂ：
【化６８】
2019520379.tif 000084
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１０９】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩＩｃ：
【化６９】
2019520379.tif 000085
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１１０】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩＩｄ：
【化７０】
2019520379.tif 000086
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１１１】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩＩｅ：
【化７１】
2019520379.tif 000087
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１１２】
一部の態様では、化合物は一般式ＶＩＩＩｆ：
【化７２】
2019520379.tif 000088
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１１３】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＸａ：
【化７３】
2019520379.tif 000089
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１１４】
一部の態様では、化合物は一般式ＩＸｂ：
【化７４】
2019520379.tif 000090
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１１５】
一部の態様では、化合物は一般式Ｘａ：
【化７５】
2019520379.tif 000091
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１１６】
一部の態様では、化合物は一般式Ｘｂ：
【化７６】
2019520379.tif 000092
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１１７】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩａ：
【化７７】
2019520379.tif 000093
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１１８】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩｂ：
【化７８】
2019520379.tif 000094
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１１９】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＩａ：
【化７９】
2019520379.tif 000095
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１２０】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＩｂ：
【化８０】
2019520379.tif 000096
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１２１】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＩＩａ：
【化８１】
2019520379.tif 000097
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１２２】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＩＩｂ：
【化８２】
2019520379.tif 000098
（式中、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１２３】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＶａ：
【化８３】
2019520379.tif 000099
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１２４】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＶｂ：
【化８４】
2019520379.tif 000100
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１２５】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶａ：
【化８５】
2019520379.tif 000101
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１２６】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶｂ：
【化８６】
2019520379.tif 000102
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１２７】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩａ：
【化８７】
2019520379.tif 000103
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１２８】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩｂ：
【化８８】
2019520379.tif 000104
（式中、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１２９】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩＩａ：
【化８９】
2019520379.tif 000105
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１３０】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩＩｂ：
【化９０】
2019520379.tif 000106
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１３１】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩＩＩａ：
【化９１】
2019520379.tif 000107
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【０１３２】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩＩＩｂ：
【化９２】
2019520379.tif 000108
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０及びｙは先に規定される通りである）を有する。
【０１３３】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩＩＩｃ：
【化９３】
2019520379.tif 000109
（式中、Ｒ、Ｒ２及びＲ１０は先に規定される通りである）を有する。
【０１３４】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩＩＩｄ：
【化９４】
2019520379.tif 000110
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１３５】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＶＩＩＩｅ：
【化９５】
2019520379.tif 000111
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１３６】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＶａ：
【化９６】
2019520379.tif 000112
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１３７】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＸｂ：
【化９７】
2019520379.tif 000113
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１３８】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＸｃ：
【化９８】
2019520379.tif 000114
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１３９】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＸｄ：
【化９９】
2019520379.tif 000115
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１４０】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＩＸｅ：
【化１００】
2019520379.tif 000116
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１４１】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸａ：
【化１０１】
2019520379.tif 000117
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１４２】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸｂ：
【化１０２】
2019520379.tif 000118
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１４３】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸｃ：
【化１０３】
2019520379.tif 000119
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１４４】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸｄ：
【化１０４】
2019520379.tif 000120
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１４５】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸＩａ：
【化１０５】
2019520379.tif 000121
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１４６】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸＩｂ：
【化１０６】
2019520379.tif 000122
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１４７】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸＩＩａ：
【化１０７】
2019520379.tif 000123
（式中、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１４８】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸＩＩｂ：
【化１０８】
2019520379.tif 000124
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１４９】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸＩＩＩａ：
【化１０９】
2019520379.tif 000125
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は先に規定される通りである）を有する。
【０１５０】
一部の態様では、化合物は一般式ＸＸＩＩＩｂ：
【化１１０】
2019520379.tif 000126
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は先に規定される通りである）を有する。
【０１５１】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【０１５２】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮである。
【０１５３】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｒ２は、
【化１１１】
2019520379.tif 000127
（式中、Ｐ＊は４員〜８員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１及びｔは先に規定される通りである）である。
【０１５４】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｒ２は、
【化１１２】
2019520379.tif 000128
（式中、Ｐ＊は４員〜８員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又は非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は先に規定される通りである）である。
【０１５５】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｒ２は、
【化１１３】
2019520379.tif 000129
から選択される。
【０１５６】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｒ２は、
【化１１４】
2019520379.tif 000130
から選択される。
【０１５７】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｒはアルキルである。
【０１５８】
一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Ｒは水素である。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒｘは、
−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊及び−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−Ｒ５＊から選ばれる置換基で更に置換され、
Ｒ３＊及びＲ４＊はいずれの場合にも独立して、
（ｉ）水素、若しくは、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルから選択され、いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、又はＲ３＊及びＲ４＊が、それらが結合する窒素原子と共に化合して、独立して原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
Ｒ５＊はいずれの場合にも独立して、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルから選択され、いずれも独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよい。
【０１６０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
【化１１５】
2019520379.tif 000131
2019520379.tif 000132
から選択され、ここで、
Ｒ２は、
【化１１６】
2019520379.tif 000133
から選択される。
【０１６１】
代替的な実施形態では、本発明の化合物は、
【化１１７】
2019520379.tif 000134
から選択され、ここで、
Ｒ２は、
【化１１８】
2019520379.tif 000135
から選択される。
【０１６２】
ＩＩ．  専門用語
化合物は標準命名法を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１６３】
本明細書に記載されるいずれかの式の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ−オキシド、回転異性体等の異性体を、それぞれが具体的に記載されるかのように包含する。
【０１６４】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１６５】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量の、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、又は式ＸＩＸの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【０１６６】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【０１６７】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
【０１６８】
同位体置換、例えば重水素置換は、部分的であってもよく、又は完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、目的の任意の位置に同位体が９０％、９５％又は９９％以上濃縮される。非限定的な一実施形態では、重水素は所望の位置に９０％、９５％、又は９９％濃縮される。
【０１６９】
非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、又は式ＸＸＩＩＩのいずれかにおいて提供され得る。非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲｘのいずれかから選択される基内で生じる。例えば、これらの基のいずれかが、例えば置換によって、メチル、エチル、又はメトキシであるか、それらを含む場合、アルキル残基は重水素化され得る（非限定的な実施形態では、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ、又はＯＣＤ３等）。特定の他の実施形態では、２つの置換基が組み合わされて環（cycle）を形成する場合、非置換の炭素が重水素化され得る。
【０１７０】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態では、本発明は溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【０１７１】
２個の文字又は記号の間にない横線（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用される。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素によって結合される。
【０１７２】
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態では、アルキル基は、１個〜約１２個の炭素原子、より一般的には１個〜約６個の炭素原子、又は１個〜約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５、又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキル基は任意に置換される。「アルキル」という用語は、シクロアルキル又は炭素環基も包含する。例えば、「アルキ（alk）」を含む用語が使用される場合には、文脈により明らかに除外されない限り、「シクロアルキル」又は「炭素環式（の）」がその定義の一部とされ得る。例えば、限定されずに、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル等の用語は、文脈により明らかに除外されない限り、いずれもアルキルの環状形態を含むとされ得る。
【０１７３】
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。代替的な実施形態では、アルケニル基は任意に置換される。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。
【０１７４】
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキニル基は任意に置換される。「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。
【０１７５】
「ハロ」及び「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【０１７６】
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
「ハロアルコキシ」は、酸素橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合した本明細書で規定されるハロアルキル基を示す。
【０１７８】
本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と融合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合カルボシクリル又はヘテロシクリル基は、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を任意に含有し、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成する、４員〜７員又は５員〜７員の飽和した又は部分的に不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル基であってもよい。非限定的な一実施形態では、アリール基はペンダントである。ペンダント環の一例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。代替的な実施形態では、アリール基が上記のように任意に置換される。特定の実施形態では、アリール基は非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。アリール基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロを含むが、これらに限定されない１つ以上の官能基で任意に置換されてもよい。
【０１７９】
「ヘテロシクリル」（又は「ヘテロシクロ」）という用語は、飽和した及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを含み、ここで、ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。複素環は単環式の６員〜８員の環、及び５員〜１６員の二環式の環系（架橋した融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含む。複素環は−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環を含まない。上記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アラルキル、オキソ、アルコキシ及びアミノを含むが、これらに限定されない１つ〜３つの置換基で任意に置換されてもよい。飽和ヘテロシクロ基の例としては、１個〜４個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環（heteromonocyclic）基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和したヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和したヘテロシクロ基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
ヘテロシクロ基には、１個〜５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えばインドリン、イソインドリン、１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、並びに１個又は２個の酸素原子又は硫黄原子を含有する飽和した、部分的に不飽和の及び不飽和の縮合複素環基等の複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合したラジカルも含まれる。
【０１８１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級アンモニウム化された（quarternized）アリール環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）等の１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２−チエニル、３−チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
「スルホニル」という用語は、単独で使用されるか又はアルキルスルホニルのように他の用語に結び付けて使用されるかに関わらず、それぞれ二価ラジカル−ＳＯ２−を表す。
【０１８３】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されるか又は「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用されるかに関わらず、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを表す。
【０１８４】
「カルボニル」という用語は、単独で使用されるか又は「アミノカルボニル」のように他の用語と共に使用されるかに関わらず、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【０１８５】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のアミド基を表す。
【０１８６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環式の置換アルキルラジカルを表す。例としては、ピペリジルメチル及びモルホリニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
「アリールアルキル」は、アルキル基を介して結合した本明細書で規定されるアリール基である。アリールアルキル基の非限定的な例としては、
【化１１９】
2019520379.tif 000136
が挙げられる。
【０１８８】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基を介して結合した本明細書で規定されるヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基の非限定的な例としては、
【化１２０】
2019520379.tif 000137
が挙げられる。
【０１８９】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−リンカーを介して結合した本明細書で規定されるアリール基である。アリールオキシ基の非限定的な例としては、
【化１２１】
2019520379.tif 000138
が挙げられる。
【０１９０】
本明細書で使用される「カルボシクリル」、「炭素環式（の）」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香族環系に、全ての炭素環原子、及び３個〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）、及び０個のヘテロ原子を含む、飽和された又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜９個の環炭素原子（「Ｃ３〜９カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜８個の環炭素原子（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜７個の環炭素原子（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜６個の環炭素原子（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は４個〜６個の環炭素原子（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は５個〜６個の環炭素原子（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は５個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）を有する。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基として、限定されず、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基として、限定されず、上述のＣ３〜６カルボシクリル基と並んで、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基として、限定されず、上述のＣ３〜８カルボシクリル基と並んで、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例で説明するように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素−炭素二重若しくは三重結合を含有していてもよい。代替的な実施形態では、「カルボシクリル」には、カルボシクリル環が上記に規定されるように１つ以上のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基と融合し、結合点がカルボシクリル環上にあり、そのような場合に、炭素数が炭素環式環系中の炭素数を指したままである、環系も含まれる。代替的な実施形態では、炭素環は、いずれの場合も１つ以上の置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【０１９１】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して結合した本明細書で規定されるシクロアルキル基である。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、
【化１２２】
2019520379.tif 000139
が挙げられる。
【０１９２】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二重結合により結合した酸素原子を企図する。
【０１９３】
ＩＩＩ．  治療方法
一態様では、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ若しくは式ＸＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又は本明細書に記載されるその薬学的に許容可能な組成物を有効量投与することを含む、ヒトを含む宿主における増殖性障害を治療する方法が提供される。障害の非限定的な例としては、腫瘍、癌、異常細胞増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害及び自己免疫障害が挙げられる。
【０１９４】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物は、ヒトを含む宿主に有効量投与した場合に腫瘍、癌（固形、非固形、びまん性、血液学的等）、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、血液障害、Ｂ細胞又はＴ細胞リンパ腫等の骨髄増殖性又はリンパ増殖性障害、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＡＣＬ、肺癌、膵癌、結腸癌、皮膚癌、黒色腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群又は移植後リンパ増殖性障害；自己免疫障害、例えば狼瘡、クローン病、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、甲状腺炎、多発性硬化症、悪性貧血、反応性関節炎又はＩ型糖尿病；高コレステロール血症を含む心臓病学的機能不全の疾患；ウイルス及び／又は細菌感染を含む感染性疾患；喘息、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、歯周炎、潰瘍性大腸炎又は肝炎を含む炎症状態の治療に治療剤として有用である。
【０１９５】
例示的な増殖性障害としては、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌（Ｒｂ陽性又はＲｂ陰性）、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
本発明に従って治療することができる癌の非限定的な例としては、聴神経腫瘍、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳癌（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症（familiar hypereosinophilia）、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、口部癌（oral cancer）（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）等の白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺緑帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫等のリンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）等のＴ細胞ＮＨＬ；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎癌（例えば腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵癌（例えば膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌及び外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
別の実施形態では、障害は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０１９８】
或る特定の実施形態では、癌は造血器癌である。或る特定の実施形態では、造血器癌はリンパ腫である。或る特定の実施形態では、造血器癌は白血病である。或る特定の実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【０１９９】
或る特定の実施形態では、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。或る特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
【０２００】
或る特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の種類の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、膵癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
或る特定の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ  式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物で治療される病態は、異常細胞増殖に関係する障害である。
【０２０２】
異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
【０２０３】
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
【０２０４】
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
【０２０５】
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
【０２０６】
線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
【０２０７】
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
【０２０８】
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
【０２０９】
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
【０２１０】
或る特定の実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物はＨＢＶ感染、並びに抗ＨＢＶ抗体陽性及びＨＢＶ陽性病態、ＨＢＶに起因する慢性肝炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、並びに倦怠感等の他の関連病態の予防及び治療にも有用である。これらの化合物又は配合物は、抗ＨＢＶ抗体若しくはＨＢＶ抗原陽性であるか、又はＨＢＶに曝露された個体における臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することもできる。
【０２１１】
或る特定の実施形態では、病態は免疫応答と関連する。
【０２１２】
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト−デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
【０２１３】
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
【０２１４】
非限定的な一実施形態では、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト−デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。これらの化合物は、化合物を眼に局所的に投与することによって、涙液減少型ドライアイ状態（免疫介在性角結膜炎等）を患う患者におけるその治療にも使用することができる。
【０２１５】
「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、本明細書全体を通して、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織（固形）又は細胞（非固形）の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、周辺組織に侵入しやすく、幾つかの部位に転移する場合があり、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす恐れがある。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本開示化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ−Ｂ  ＡＬＬ、Ｐｒｅ−Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リ���パ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
【０２１６】
別の態様では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、細胞においてアポトーシスを誘導するためにＢＩＭ発現（例えば、ＢＣＬＣ２Ｌ１１発現）を増大する方法が提供される。或る特定の実施形態では、方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、方法はｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。ＢＣＬ２Ｌ１１発現は、細胞において厳重に調節されている。ＢＣＬ２Ｌ１１は、アポトーシス促進性タンパク質であるＢＩＭをコードする。ＢＣＬ２Ｌ１１は多くの癌で下方調節され、ＢＩＭは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの癌で阻害され、そのＢＣＬ２Ｌ１１発現の抑制がチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与える。例えば、Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528を参照されたい。
【０２１７】
また別の態様では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、例えば糖尿病状態（例えば、糖尿病性網膜症）、炎症状態（例えば、関節リウマチ）、黄斑変性、肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害等の血管新生と関連する病態を治療する方法が提供される。
【０２１８】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は黄斑変性である。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、黄斑変性を治療する方法が提供される。
【０２１９】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は肥満である。本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「肥満」及び「肥満の」は、世界保健機関によって規定されるクラスＩ肥満、クラスＩＩ肥満、クラスＩＩＩ肥満及び肥満予備群（pre-obesity）（例えば、「過体重」である）を指す。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、肥満を治療する方法が提供される。
【０２２０】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態はアテローム性動脈硬化症である。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供される。
【０２２１】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は増殖性障害である。或る特定の実施形態では、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、増殖性障害を治療する方法が提供される。
【０２２２】
ＩＶ．  化学療法に関係する副作用を低減する方法
或る特定の実施形態では、本発明の化合物は、化学療法剤（通例、ＤＮＡ損傷剤）に曝露される、曝露されている又は曝露された被験体、通例ヒトにおける造血幹細胞及び造血前駆細胞（共にＨＳＰＣと称される）、及び／又は腎上皮細胞等のＣＤＫ４／６複製依存性健常細胞に対する化学療法剤の毒性の影響を減少させる。
【０２２３】
一実施形態では、被験体は化学療法剤に曝露されており、例えばＤＮＡ損傷を軽減するために、本明細書に記載される化合物を用いて、被験体のＣＤＫ４／６複製依存性健常細胞を曝露後にＧ１期停止にする。一実施形態では、化学療法剤への曝露の少なくとも１／２時間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間又はそれ以上後に化合物を投与する。
【０２２４】
一実施形態では、化合物は医療関連の化学療法において用量強化（例えば、より多くの療法を一定期間中行うことができる）を可能とすることができ、これはより良好な効力につながる。したがって、本開示の方法は、より低毒性であり、より効果的な化学療法レジメンをもたらすことができる。
【０２２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は、例えばＣＤＫ２等のＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６以外のキナーゼの阻害に関係するオフターゲット効果を低減するか又は実質的になくすことができる。さらに、或る特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は、ＣＤＫ４／６複製非依存性細胞において細胞周期の停止を誘導しないものとする。
【０２２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は長期毒性、抗酸化効果及びエストロゲン様効果を含むが、これらに限定されない望ましくないオフターゲット効果のリスクを低減する。抗酸化効果は、当該技術分野で既知の標準的なアッセイによって決定することができる。例えば、顕著な抗酸化効果を有しない化合物は、酸素ラジカル等のフリーラジカルを顕著に除去しない化合物である。化合物の抗酸化効果は、ゲニステイン等の既知の抗酸化活性を有する化合物と比較することができる。このため、顕著な抗酸化活性を有しない化合物は、ゲニステインと比べて約２倍、３倍、５倍、１０倍、３０倍又は１００倍小さい抗酸化活性を有する化合物であり得る。エストロゲン様活性も既知のアッセイにより決定することができる。例えば、非エストロゲン化合物は、顕著にエストロゲン受容体を結合せず、活性化しない化合物である。実質的にエストロゲン様効果を有しない化合物は、エストロゲン様活性を有する化合物、例えばゲニステインと比べて約２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍又は１００倍小さいエストロゲン様活性を有する化合物であり得る。
【０２２７】
Ｖ．  Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖を治療する方法
或る特定の態様では、本発明は選択された癌、腫瘍、過剰増殖性病態、又は炎症性障害又は免疫障害を有する宿主、通例ヒトを治療するための任意に医薬組成物中の有効量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体の使用を含む。開示の化合物の幾つかがＴ細胞増殖に対して極めて高活性である。Ｔ細胞癌及び異常増殖に対する薬物の少なさを考えると、かかる使用の特定は、これらの疾患の薬物療法における大幅な改善となる。
【０２２８】
Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性／免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の本明細書に記載される化合物で治療して、症状の減少（緩和剤（palliative agent））又は基礎疾患の減少（疾患修飾剤（disease modifying agent））を達成することができる。
【０２２９】
例としては、Ｔ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、例えば未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ−δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
【０２３０】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体はリンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
【０２３１】
代替的には、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
【０２３２】
代替的には、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病−亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫等の特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
【０２３３】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。一実施形態では、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３亜型（Ｍ３Ｖ））；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。
【０２３４】
Ｖ．  医薬組成物及び投薬形態
本明細書に記載される活性化合物、又はその塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、所望の治療結果を達成する任意の好適なアプローチを用いて、本明細書に記載される障害のいずれかを治療するために宿主に有効量で投与することができる。投与される活性化合物の量及びタイミングは当然ながら、治療される宿主、管理専門医の指示、曝露の時間経過、投与方法、特定の活性化合物の薬物動態特性及び処方医師の判断によって決まる。このため、宿主間の変動から下記の投与量は指針であり、医師は化合物の用量を決定し、医師が宿主に適切であると考える治療を達成することができる。所望の治療の程度を考えるに当たり、医師は宿主の年齢及び体重、既存疾患の存在、並びに他の疾患の存在等の様々な要因を釣り合わせることができる。
【０２３５】
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は点眼液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
【０２３６】
本明細書に記載される任意の活性化合物の治療上有効な投与量は、医療関係者により患者の状態、大きさ及び年齢、並びに送達経路に応じて決定される。非限定的な一実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効力を有し、塩を用いる場合を含む全ての重量が活性化合物の重量に基づいて算出される。一実施形態では、投与量は約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ若しくは２００ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上である。一部の実施形態では、投与量は約１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ又は４０μＭまでの活性化合物の血清濃度をもたらすのに必要とされる化合物の量であり得る。
【０２３７】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位投薬形態中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの付加的な活性薬剤とを含有する投薬形態にある。投薬形態の例は少なくとも５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む。医薬組成物はまた、所望の結果を達成する比率のモル比の活性化合物及び付加的な活性薬剤を含み得る。
【０２３８】
本明細書に開示される又は本明細書に記載されるように使用される化合物は、経口で、局部的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼液、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、筋肉内、吸入、大動脈内（intra-aortal）、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。
【０２３９】
本開示の方法に従い、経口投与は固体、ゲル、又は溶液、懸濁液若しくはエマルションを含む液体等の任意の所望の形態とすることができる。一部の実施形態では、化合物又は塩は吸入により、静脈内に又は筋肉内にリポソーム懸濁液として投与される。吸入により投与する場合、活性化合物又は塩は任意の所望の粒径、例えば約０．０１ミクロン、０．１ミクロン又は０．５ミクロン〜約５ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン又はそれ以上、任意に約１ミクロン〜約２ミクロンの粒径を有する複数の固体粒子又は小滴の形態であり得る。本発明に開示される化合物は、例えば経口又は静脈内経路によって投与した場合に良好な薬物動態及び薬力学特性を示した。
【０２４０】
医薬配合物は、本明細書に記載される活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を任意の薬学的に許容可能な担体中で含むことができる。溶液が所望される場合、水が場合によっては水溶性の化合物又は塩に最適な担体であり得る。水溶性の化合物又は塩に関して、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの混合物等の有機ビヒクルが好適である場合もある。後者の場合には、有機ビヒクルは相当量の水を含有し得る。いずれの場合の溶液も当業者に既知の好適な方法で、例示としては０．２２ミクロンフィルターを通した濾過により滅菌することができる。減菌に続いて、溶液をパイロジェン除去（depyrogenated）ガラスバイアル等の適切な容器に分注することができる。分注は任意に無菌方法によって行われる。次いで、滅菌クロージャーをバイアルに取り付け、必要に応じてバイアルの内容物を凍結乾燥することができる。
【０２４１】
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
【０２４２】
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
【０２４３】
付加的に、湿潤剤又は乳化剤、生理的緩衝物質、界面活性剤等のような補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、所望のｐＨ、すなわち生理的に許容可能な範囲のｐＨを有する配合物をもたらす任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、ハンクス緩衝生理食塩水等が挙げられる。
【０２４４】
意図される投与方法に応じて、医薬組成物は固体、半固体又は液体投薬形態、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に好適な単位投薬形態であり得る。組成物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた有効量の選択薬物を含み、加えて、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝液等を含んでいてもよい。
【０２４５】
このため、本開示の組成物は経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局部、経肺、膣内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬配合物として、又は吸入若しくは送気による投与に好適な形態で投与することができる。好ましい投与方法は、苦痛の程度によって調整することができる簡便な毎日投与レジメンを用いた静脈内又は経口投与である。
【０２４６】
固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような賦形剤に例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等のような少量の非毒性補助物質を含有していてもよい。かかる投薬形態を調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者に明らかである。例えば、上記のRemington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
【０２４７】
また別の実施形態では、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ−Ｌ−アルギニン、アミノ化ゼラチン）；ポリアニオン（Ｎ−カルボキシメチルキトサン、ポリ−アクリル酸）；並びにチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、キトサン−グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む透過促進賦形剤が使用される。
【０２４８】
経口投与については、組成物は概して、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセルの形態をとり、又は水性若しくは非水溶液、懸濁液若しくはシロップとすることができる。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤も通例、添加される。通例、本開示の組成物はラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。さらに、所望される又は必要な場合、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色料が混合物に組み込まれていてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカント等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投薬形態に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０２４９】
液体懸濁液を使用する場合、活性薬剤はエタノール、グリセロール、水等のような任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体、並びに乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせることができる。必要に応じて、着香料、着色料及び／又は甘味剤も添加することができる。本明細書の経口配合物に組み込まれる他の任意の成分としては、保存料、懸濁化剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
非経口配合物は、従来の形態で液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に好適な固体形態、又はエマルションのいずれかとして調製することができる。滅菌注射用懸濁液は当該技術分野で既知の技法に従い、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて配合するのが好ましい。滅菌注射用配合物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として通常用いられる。加えて、非経口投与は一定レベルの投与量が維持されるような徐放又は持続放出系の使用を伴い得る。
【０２５１】
非経口投与は関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路を含み、酸化防止剤、緩衝液、制菌剤、及び配合物を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水滅菌懸濁液を含む。或る特定の非経口経路による投与は、本開示の配合物を患者の身体に針又はカテーテルにより導入することを含んでいてもよく、滅菌注射器、又は連続注入システム等の幾つかの他の機械デバイスによって推進される。本開示によって提供される配合物は注射器、注入器、ポンプ、又は非経口投与のために当該技術分野で認められている任意の他のデバイスを用いて投与することができる。
【０２５２】
活性化合物又はそれらの塩に加えて、医薬配合物はｐＨ調整添加剤等の他の添加剤を含有していてもよい。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウム等の塩基又は緩衝液が挙げられる。さらに、配合物は抗菌保存料を含有していてもよい。有用な抗菌保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗菌保存料は通例、配合物を複数回投与用に設計されたバイアルに入れる場合に用いられる。本明細書に記載される医薬配合物は、当該技術分野で既知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
【０２５３】
経口投与については、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の結合剤と共にデンプン（例えば、ジャガイモ又はタピオカデンプン）及び或る特定の複合ケイ酸塩（complex silicates）等の様々な崩壊剤と併せて用いることができる。付加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤が錠剤化目的に極めて有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を軟及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。これに関連した材料として、ラクトース、すなわち乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に所望される場合、本開示の主題（host matter）の化合物を様々な甘味剤、着香料、着色料、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々な同様のそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【０２５４】
本明細書に記載される主題のまた別の実施形態では、密閉容器内の単位投薬形態の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を含む注射用の安定した滅菌配合物が提供される。化合物又は塩は、好適な薬学的に許容可能な担体で再構成し、宿主へのその注射に好適な液体配合物を形成することが可能な凍結乾燥物の形態で提供される。化合物又は塩が実質的に不水溶性である場合、生理的に許容可能な十分な量の乳化剤を、化合物又は塩を水性担体に乳化するのに十分な量で用いることができる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。
【０２５５】
本明細書で提供される付加的な実施形態は、本明細書に開示される活性化合物のリポソーム配合物を含む。リポソーム懸濁液を形成する技術は当該技術分野で既知である。化合物が水溶性（aqueous-soluble）塩である場合、従来のリポソーム技術を用いて、これを脂質ベシクルに組み込むことができる。このような場合には、活性化合物の水溶性のために、活性化合物をリポソームの親水性の中心又はコアに実質的に取り込ませることができる。用いられる脂質層は任意の従来の組成とすることができ、コレステロールを含有していても、又はコレステロールを含まなくてもよい。対象の活性化合物が不水溶性である場合にも、従来のリポソーム形成技術を用いて、リポソーム構造を形成する疎水性の脂質二重層に塩を実質的に取り込ませることができる。いずれの場合にも、作製されるリポソームは、標準的な超音波処理及び均質化技術を用いる場合のようにサイズを減少させることができる。本明細書に開示される活性化合物を含むリポソーム配合物を凍結乾燥して凍結乾燥物を作製することができるが、この凍結乾燥物は水等の薬学的に許容可能な担体で再構成し、リポソーム懸濁液を再生することができる。
【０２５６】
吸入によるエアロゾルとしての投与に好適な医薬配合物も提供される。これらの配合物は、所望の本明細書に記載される化合物若しくはその塩、又は化合物若しくは塩の複数の固体粒子の溶液又は懸濁液を含む。所望の配合物を小型チャンバーに入れ、噴霧化することができる。噴霧化は、圧縮空気又は超音波エネルギーによって化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成することで達成することができる。液滴又は固体粒子は例えば、約０．５ミクロン〜約１０ミクロン、任意に約０．５ミクロン〜約５ミクロンの範囲の粒径を有し得る。一実施形態では、固体粒子は分解性ポリマーの使用により制御放出をもたらす。固体粒子は、固体の化合物又はその塩を微粒子化等の当該技術分野で既知の任意の適切な方法で加工することによって得ることができる。任意に、固体粒子又は小滴のサイズは約１ミクロン〜約２ミクロンであり得る。この点で、市販のネブライザーがこの目的を達成するために利用可能である。化合物は、米国特許第５，６２８，９８４号（その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載の方法で吸入性粒子のエアロゾル懸濁液により投与することができる。
【０２５７】
例えば当該技術分野で既知の分解性ポリマーの使用による本明細書に記載される化合物の制御放出をもたらす医薬配合物も提供される。
【０２５８】
エアロゾルとしての投与に好適な医薬配合物が液体の形態である場合、配合物は水溶性の活性化合物を、水を含む担体中に含み得る。噴霧化に供した（hosted）場合に所望のサイズ範囲内の小滴の形成をもたらすように配合物の表面張力を十分に低下させる界面活性剤が存在していてもよい。
【０２５９】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに宿主（例えば、ヒト宿主）と接触させた使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、それらの用途に効果的な塩、及び可能であれば本開示の主題の化合物の双性イオン形態を指す。
【０２６０】
このため、「塩」という用語は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中に、又はその遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機若しくは無機酸と別個に反応させ、それにより形成される塩を単離することによって調製することができる。塩基性化合物は、広範な種々の塩を様々な無機及び有機酸と形成することが可能である。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離塩基形態は、従来の方法で塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が異なり得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩は金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンで形成することができる。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離酸形態は、従来の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が幾らか異なり得る。
【０２６１】
塩は無機酸の硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（monohydrogenphosphate）、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩等が挙げられる。塩は有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等からも調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る。アルギニン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も企図される。例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【０２６２】
滅菌注射用懸濁液は当該技術分野で既知の技法に従い、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて配合するのが好ましい。滅菌注射用配合物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として通常用いられる。加えて、非経口投与は一定レベルの投与量が維持されるような徐放又は持続放出系の使用を伴い得る。
【０２６３】
本開示による非経口投与用の調製物には、滅菌水性又は非水溶液、懸濁液又はエマルションが含まれる。非水溶媒又はビヒクルの例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。かかる投薬形態は保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。これらは例えば、細菌保持フィルターを通した濾過、滅菌剤を組成物に組み込むこと、組成物に照射すること、又は組成物を加熱することによって滅菌することができる。これらは滅菌水又は幾つかの他の滅菌注射用媒体を用いて使用直前に製造することもできる。
【０２６４】
滅菌注射用溶液は、所要量の本開示の化合物の１つ以上を、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過減菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒及び上記に列挙したものからの所要の他の成分を含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先に滅菌濾過したその溶液から活性成分と任意の付加的な所望の成分との粉末を得る真空乾燥法及び凍結乾燥法である。このため例えば、注射による投与に好適な非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコール及び水に撹拌することによって調製される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。
【０２６５】
直腸投与に好適な配合物は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは開示の活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
【０２６６】
皮膚への局部適用に好適な配合物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【０２６７】
経皮投与に好適な配合物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に好適な配合物はイオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
【０２６８】
肺への投与に好適な配合物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
【０２６９】
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達による後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び���分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
【０２７０】
ＶＩ．  併用療法
開示の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために、単独で又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤と組み合わせて有効量で使用することができる。
【０２７１】
本明細書に記載される開示の化合物は、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために、単独で又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤と組み合わせて有効量で使用することができる。
【０２７２】
「生物活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による選択化合物以外の作用物質を記載するために使用される。一実施形態では、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ  ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態では、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び生物活性剤がそれを必要とする宿主に投与される。
【０２７３】
本実施形態の一態様では、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様では、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
【０２７４】
ＰＤ−１受容体に結合することによってＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ−１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ−Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ−４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ−９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ−１及びＬＡＧ−３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ−３阻害剤の一例は、ＴＳＲ−０２２（Tesaro）である。
【０２７５】
また別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物の１つを乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のために、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニスト若しくはアゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分抗エストロゲンは、子宮成長のエストロゲン様刺激、及び場合によっては、腫瘍成長を実際に刺激する乳癌の進行中のエストロゲン様作用を含む幾らかのエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全抗エストロゲンであるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用を有さず、タモキシフェン耐性腫瘍において効果的である。抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Astra Zenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、Olema Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号及び米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、並びに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号及び同第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に提示されている。抗エストロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；並びにリュープロレリン、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピンが挙げられる。本発明に従って使用することができる他のエストロゲンリガンドは、米国特許第４，４１８，０６８号；同第５，４７８，８４７号；同第５，３９３，７６３号；及び同第５，４５７，１１７号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号、米国特許第９，０７８，８７１号；同第８，８５３，４２３号；同第８，７０３，８１０号；米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号；及び国際公開第２０１４／２０５１３８号、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号、米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１２／０８４７１１号；国際公開第２００２／０１３８０２号；国際公開第２００２／００４４１８号；国際公開第２００２／００３９９２号；国際公開第２００２／００３９９１号；国際公開第２００２／００３９９０号；国際公開第２００２／００３９８９号；国際公開第２００２／００３９８８号；国際公開第２００２／００３９８６号；国際公開第２００２／００３９７７号；国際公開第２００２／００３９７６号；国際公開第２００２／００３９７５号；国際公開第２００６／０７８８３４号；米国特許第６８２１９８９号；米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号；米国特許第６７７７４２４号；米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号；米国特許第６３２６３９２号；米国特許第６７５６４０１号；米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号；米国特許第６５１２００２号；米国特許第６６３２８３４号；米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号；米国特許第６５８３１７０号；米国特許第６４７９５３５号；国際公開第１９９９／０２４０２７号；米国特許第６００５１０２号；欧州特許第０８０２１８４号；米国特許第５９９８４０２号；米国特許第５７８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、国際公開第２０１２／０４８０５８号及び国際公開第２００７／０８７６８４号に記載されている。
【０２７６】
別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。一実施形態では、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。
【０２７７】
一実施形態では、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ−０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
一実施形態では、生物活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、ロシレチニブ（ＣＯ−１６８６）、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、オルムチニブ（Ｏｌｉｔａ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ−０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ−２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（avitinib）（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（tarloxotinib）（ＴＨ−４０００；ＰＲ−６１０）、ＰＦ−０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（tesevatinib）（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ−７６４７；ＫＤ−０１９）、トランスチニブ(transtinib）、ＷＺ−３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ−２００６及びダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４；Pfizer）が挙げられる。
【０２７９】
一実施形態では、生物活性剤はＨＥＲ−２阻害剤である。ＨＥＲ−２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。
【０２８０】
一実施形態では、生物活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。
【０２８１】
一実施形態では、生物活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。
【０２８２】
一実施形態では、生物活性剤はＢＣＬ−２阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４−１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
【０２８３】
一態様では、少なくとも１つの付加的な化学療法剤と組み合わせた式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ  式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物の投与を含む治療レジメンが提供される。本明細書に開示される組合せは、異常細胞増殖性障害の治療において有益な相加又は相乗効果のために投与することができる。
【０２８４】
特定の実施形態では、治療レジメンは、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤と組み合わせた式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物の投与を含む。一実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【０２８５】
本発明において使用することができるＰＩ３ｋ阻害剤は既知である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ−９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−００３２（タセリシブ）、（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ  ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ  ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダ���ール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−lＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ−４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−３０６５、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ−５７７８８）、ＨＳ  １７３、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ−８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＸＬ  １４７、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、３−ＭＡ（３−メチルアデニン）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０；ＲＧ７４２２）、並びに国際公開第２０１４／０７１１０９号に記載の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８６】
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を単一の投薬形態中でＰＩｋ３阻害剤と組み合わせる。
【０２８７】
本発明で使用されるＢＴＫ阻害剤は既知である。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド）、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＣＧＩ−５６０  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、ＢＴＫ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を単一の投薬形態中でＢＴＫ阻害剤と組み合わせる。
【０２８８】
本発明で使用されるＳｙｋ阻害剤は既知であり、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ  ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ピセアタンノール（３−ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を単一の投薬形態中でＳｙｋ阻害剤と組み合わせる。
【０２８９】
一実施形態では、少なくとも１つの付加的な化学療法剤はタンパク質細胞死−１（ＰＤ−１）阻害剤である。ＰＤ−１阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばニボルマブ（BMS）、ペムブロリズマブ（Merck）、ピディリズマブ（CureTech／Teva）、ＡＭＰ−２４４（Amplimmune／GSK）、ＢＭＳ−９３６５５９（BMS）及びＭＥＤＩ４７３６（Roche／Genentech）が挙げられる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を単一の投薬形態中でＰＤ−１阻害剤と組み合わせる。
【０２９０】
一実施形態では、少なくとも１つの付加的な化学療法剤はＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を単一の投薬形態中で少なくとも１つのＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせる。
【０２９１】
一実施形態では、本明細書に記載される組合せを、癌を治療するために付加的な治療剤と更に組み合わせることができる。第２の療法は免疫療法であってもよい。下記でより詳細に論考されるように、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を抗体、放射性薬剤、又は化合物を病変細胞若しくは異常増殖性細胞に指向する他の標的化剤にコンジュゲートさせることができる。別の実施形態では、組合せは、併用又は相乗的アプローチにより治療の効力を増大するために別の医薬品又は生物学的薬剤（例えば、抗体）と組み合わせて使用される。一実施形態では、組合せは、本明細書に記載される癌細胞集団を排除するために通例、不活性化した自己反応性Ｔ細胞による免疫化を伴うＴ細胞ワクチン接種と共に使用することができる。別の実施形態では、組合せは、内在性Ｔ細胞及び本明細書に記載される癌細胞上の特異性抗原に同時に結合し、この２つのタイプの細胞を連結するように設計された抗体である二重特異性Ｔ細胞誘導剤（bispecific T-cell Engager；ＢｉＴＥ）と組み合わせて使用される。
【０２９２】
一実施形態では、生物活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ  １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＧＤＣ−０６２３、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。
【０２９３】
一実施形態では、生物活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）、ソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）、ＰＬＸ４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３２６）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、ＬＹ３０９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。
【０２９４】
一実施形態では、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。
【０２９５】
別の群の癌治療用ＭＡｂはイムノコンジュゲートである。免疫毒素又は抗体−薬物コンジュゲートと呼ばれることもあるこれらのＭＡｂは、植物若しくは細菌の毒素、化学療法薬又は放射性分子等の殺細胞物質に結合した抗体からなる。抗体は癌細胞の表面上のその特異性抗原に強く結合し、殺細胞物質が細胞に取り込まれる。このように作用するＦＤＡにより認可されたコンジュゲートＭＡｂには、細胞増殖を阻害する薬物ＤＭ１を、ＨＥＲ−２を発現する転移性乳癌細胞に送達するためにＨＥＲ−２分子を標的とするａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンが含まれる。
【０２９６】
二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により癌細胞を認識するように改変したＴ細胞を用いた免疫療法は、癌細胞の分裂する及び分裂しない／分裂が遅い亜集団の両方を取り除く可能性を有するアプローチである。
【０２９７】
標的抗原及び免疫エフェクター細胞の表面上の活性化受容体を同時に認識することによる二重特異性抗体は、癌細胞を死滅させるように免疫エフェクター細胞を変更する機会をもたらす。他のアプローチは、細胞外抗体を細胞内シグナル伝達ドメインに融合することによるキメラ抗原受容体の生成である。キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞は、腫瘍細胞をＭＨＣとは独立して特異的に死滅させることが可能である。
【０２９８】
幾つかの実施形態では、上記組合せは、他の化学療法剤と更に組み合わせて被験体に投与することができる。都合がよければ、本明細書に記載の組合せは、治療レジメンを単純化するために別の化学療法剤と同時に投与することができる。幾つかの実施形態では、組合せ及び他の化学療法剤は、単一の配合物中で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の使用を他の作用物質との治療レジームにおいて組み合わせる。かかる作用物質としては、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組合せ）、ＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス誘導化合物、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むが、これらに限定されないＰＤ−１阻害剤、若しくはＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２９９】
一実施形態では、生物活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２−イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３００】
一実施形態では、生物活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
一実施形態では、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３及びＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
一実施形態では、生物活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物をレトロゾール及び／又はタモキシフェンと組み合わせて投与する。本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる他の化学療法剤としては、それらの抗腫瘍効果に細胞周期活性を必要としない化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０３】
付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ  ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグイ���ターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。
【０３０４】
一実施形態では、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物はメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない化学療法剤と組み合わせることができる。
【０３０５】
或る特定の態様では、付加的な治療剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
【０３０６】
好適な化学療法剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、並びに化学療法化合物を含有する作用物質及びリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド��フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０７】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）が挙げられる。
【０３０８】
本発明の一態様では、本明細書に記載される化合物を少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせることができる。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ  １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンからなる群から選択される。
【０３０９】
或る特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、別の化学療法剤による治療前、別の化学療法剤による治療中、別の化学療法剤の投与後、又はそれらの組合せで被験体に投与される。
【０３１０】
一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を、他の化学療法剤をより高用量（化学療法用量強度の増大）又はより高頻度（化学療法用量密度の増大）のいずれかで投与することができるように被験体に投与することができる。ドースデンス化学療法は、薬物を標準的な化学療法治療計画よりも短い治療間隔で与える化学療法治療計画である。化学療法用量強度は、単位時間当たりに投与される化学療法剤の単位用量を表す。用量強度は投与用量、投与の時間間隔又はその両方を変更することによって増大又は減少させることができる。
【０３１１】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非ＤＮＡ損傷性の標的化抗腫瘍薬又は造血成長因子剤等の別の作用物質との協調レジメンで投与することができる。造血成長因子の早過ぎる投与が重大な副作用を有し得ることが近年報告されている。例えば、ＥＰＯファミリーの成長因子の使用は動脈性高血圧、脳痙攣（cerebral convulsions）、高血圧性脳症、血栓塞栓症、鉄欠乏、インフルエンザ様症候群及び静脈血栓症と関連付けられている。Ｇ−ＣＳＦファミリーの成長因子は脾臓の腫大及び破裂、呼吸窮迫症候群、アレルギー反応、並びに鎌状細胞合併症と関連付けられている。そのように、一実施形態では、本明細書に記載の化合物又は方法の使用を、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチン（filgrastin））、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）又はレノグラスチムとして販売される）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えばモルグラモスチム及びサルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ）として販売される）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、例えばロミプロスチム及びエルトロンボパグとして販売される）、インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂質生成阻害因子又はオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、ｓｔｅｅｌ因子、キット−リガンド又はＫＬ）、並びにエリトロポエチン（ＥＰＯ）及びそれらの誘導体（例えばダルベポエチン、Ｅｐｏｃｅｐｔ、Ｎａｎｏｋｉｎｅ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｐｏｇｉｎ、Ｅｐｒｅｘ及びＰｒｏｃｒｉｔとして販売されるエポエチン−α；例えばＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ及びＭｉｃｅｒａとして販売されるエポエチン−β）、エポエチン−δ（例えばＤｙｎｅｐｏとして販売される）、エポエチン−ω（例えばＥｐｏｍａｘとして販売される）、エポエチンζ（例えばＳｉｌａｐｏ及びＲｅａｃｒｉｔとして販売される）、並びに例えばＥｐｏｃｅｐｔ、ＥＰＯＴｒｕｓｔ、Ｅｒｙｐｒｏ  Ｓａｆｅ、Ｒｅｐｏｅｉｔｉｎ、Ｖｉｎｔｏｒ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｒｙｋｉｎｅ、Ｗｅｐｏｘ、Ｅｓｐｏｇｅｎ、Ｒｅｌｉｐｏｅｉｔｉｎ、Ｓｈａｎｐｏｉｅｔｉｎ、Ｚｙｒｏｐ及びＥＰＩＡＯ）を含むが、これらに限定されない造血成長因子の使用と組み合わせる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＶの化合物を造血成長因子の投与前に投与する。一実施形態では、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対する化合物の効果が消失するタイミングで行われる。一実施形態では、成長因子を本明細書に記載される化合物の投与の少なくとも２０時間後に投与する。
【０３１２】
必要に応じて、複数回用量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与することができる。代替的には、被験体に単回用量の本明細書に記載される化合物を与えることができる。
【０３１３】
本発明の一態様では、本明細書に開示される化合物は放射線療法、化学療法又は他の治療剤を伴う任意の治療レジメンと組み合わせて有益に投与することができる。付加的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、自己免疫障害を標的とする治療剤と組み合わせて有益に投与することができる。
【０３１４】
ＶＩＩ．  合成
本明細書に記載される化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は以下のスキームによって作製することができる。
【０３１５】
開示の化合物は以下の一般スキームによって作製することができる。
【０３１６】
【化１２３】
2019520379.tif 000140
スキーム１Ａ
スキーム１Ａに実証されるように、式１に従う化合物は、容易に利用可能なプリンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたプリンＡ−１と適切な置換オレフィンとを、有機溶媒中の有機金属触媒の存在下において高温で反応させ、Ａ−２を得ることができる。ＬＧ１及びＬＧ２は当業者に既知の脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２はクロロである。ＰＧ１は当業者に既知の保護基である。一実施形態では、ＰＧ１はＴＢＤＭＳである。一実施形態では、溶媒はトルエンである。一実施形態では、触媒は適切なリガンドに結合したＡｕ（Ｉ）塩である。一実施形態では、温度は８０℃超である。スキーム１に示すオレフィンは非限定的な例であり、当業者は構造Ａ−２の誘導体を生成するために他のオレフィンを使用してもよい。工程２では、ＬＧ２を別の脱離基ＬＧ３に置き換えてＡ−３を得る。一実施形態では、ＬＧ３はアミノ（−ＮＨ２）である。工程３では、ＬＧ３を当業者に既知の方法によって除去し、構造Ａ−４を生成する。限定的な例では、ＬＧ３を水素に置き換える。工程４では、構造Ａ−４を適切に置換されたアミンと、有機溶媒中の塩基及び有機金属触媒の存在下において高温でカップリングする。一実施形態では、アミンはピリジン−２−アミンである。一実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。一実施形態では、触媒は［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンリガンドに結合したＰｄ（ＯＡｃ）２である。一実施形態では、温度は６０℃超である。一実施形態では、溶媒はトルエンである。次いで、構造Ａ−５を当業者に既知の保護基で保護する。一実施形態では、ＰＧ２はトリチルである。次いで、構造Ａ−６を工程６において当該技術分野で既知の方法に従って構造Ａ−７に転換する。一実施形態では、ＬＧ１はフェニルである。工程７では、ＰＧ１を当該技術分野で既知の方法によって除去し、Ａ−８を得る。次いで、アルコールＡ−８を工程８において脱離基ＬＧ２に変換し、化合物Ａ−９を得る。一実施形態では、ＬＧ２はブロモである。工程９では、ＬＧ２を転位させ、式Ｉの化合物であるＡ−１０を形成する。
【０３１７】
【化１２４】
2019520379.tif 000141
スキーム１Ｂ
スキーム１Ｂに実証されるように、式ＩＩに従う化合物は、Ｂ−１等の容易に利用可能な出発物質から調製することができる。工程１では、Ｂ−１を当業者に既知の保護基ＰＧ１で保護してＢ−２を得る。一実施形態では、ＰＧ１はＴＢＤＭＳである。工程２では、Ｂ−２と適切に置換されたエポキシドとをルイス酸の存在下で反応させ、Ｂ−３を生成する。一実施形態では、ルイス酸は三フッ化ホウ素エーテレート（trifluoroboron etherate）である。スキーム２に示すエポキシドは非限定的な例であり、当業者はＢ−３の誘導体を得るために他のエポキシドを使用してもよい。工程３では、アルコールＢ−３を保護基ＰＧ２で保護してＢ−４を得る。一実施形態では、ＰＧ２はＴＢＤＭＳである。次いで、Ｂ−４を当該技術分野で既知の方法によって構造Ｂ−５に変換する。ＬＧは当業者に既知の脱離基である。一実施形態では、ＬＧはフェニルである。工程６では、ＰＧ２を当該技術分野で既知の方法に従って除去し、Ｂ−７を得る。工程７では、Ｂ−７を当該技術分野で既知の方法によって環化して、ラクタムＢ−８を生成する。工程８では、硫化物Ｂ−８を酸化してＢ−９を得る。次いで、スルホンＢ−９を適切に置換されたアミンによって転位させ、式ＩＩの化合物である化合物Ｂ−１０を得る。
【０３１８】
【化１２５】
2019520379.tif 000142
スキーム１Ｃ
スキームＩＣに実証されるように、式ＩＩＩに従う化合物は、容易に利用可能なピリミジンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたピリミジンＣ−１を当業者に既知の保護基ＰＧ１で保護してＣ−２を得る。一実施形態では、ＰＧ１はトリチルである。ＬＧ１は当業者に既知の脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１はクロロである。工程２では、Ｃ−２を適切に置換されたアミンと、有機溶媒中の塩基及び有機金属触媒の存在下において高温でカップリングして、構造Ｃ−３を得る。一実施形態では、アミンはピリジン−２−アミンである。一実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。一実施形態では、触媒は［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンリガンドに結合したＰｄ（ＯＡｃ）２である。一実施形態では、温度は６０℃超である。一実施形態では、溶媒はトルエンである。工程３では、構造Ｃ−３を当業者に既知の保護基ＰＧ２で保護して構造Ｃ−４を生成する。一実施形態では、ＰＧ２はトリチルである。工程４では、Ｃ−４と適切な置換エポキシドとをルイス酸の存在下で反応させて、構造Ｃ−５を得ることができる。一実施形態では、ルイス酸は三フッ化ホウ素エーテレートである。スキーム３に示すエポキシドは非限定的な例であり、当業者は構造Ｃ−５の誘導体を生成するために他のエポキシドを使用してもよい。工程６では、アルコールＣ−５を当業者に既知の保護基ＰＧ３で保護してＣ−６を生成する。一実施形態では、ＰＧ３はＴＢＤＭＳである。工程６では、Ｃ−６を当該技術分野で既知の方法に従って構造Ｃ−７に転換するが、ここでＬＧ２は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ２はフェニルである。工程７では、Ｃ−７を当該技術分野で既知の方法に従って環化し、ラクタムＣ−８を得る。工程８では、ＰＧ１及びＰＧ２を除去して、式ＩＩＩの化合物である化合物Ｃ−９を得る。
【０３１９】
【化１２６】
2019520379.tif 000143
スキーム１Ｄ
スキーム１Ｄに実証されるように、式ＩＩＩに従う化合物は、容易に利用可能なピリミジンから調製することができる。ＬＧ１及びＬＧ２は当業者に既知の脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２はクロロである。工程１では、ＬＧ２を当該技術分野で既知の方法に従って除去し、構造Ｄ−２を得る。工程２では、Ｄ−２を適切に置換されたアミンと、有機溶媒中の塩基及び有機金属触媒の存在下において高温でカップリングして、構造Ｄ−３を得る。一実施形態では、アミンはピリジン−２−アミンである。一実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。一実施形態では、触媒は［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンリガンドに結合したＰｄ（ＯＡｃ）２である。一実施形態では、温度は６０℃超である。一実施形態では、溶媒はトルエンである。工程３では、構造Ｄ−３を当業者に既知の保護基ＰＧ１で保護する。一実施形態では、ＰＧ１はトリチルである。工程４では、ピリミジンＤ−４と適切に置換されたエポキシドとをルイス酸の存在下で反応させて、構造Ｄ−５を得る。一実施形態では、ルイス酸は三フッ化ホウ素エーテレートである。スキーム３に示すエポキシドは非限定的な例であり、当業者は構造Ｄ−５の誘導体を生成するために他のエポキシドを使用してもよい。工程５では、アルコールＤ−５を当業者に既知の保護基ＰＧ２で保護してＤ−６を生成する。一実施形態では、ＰＧ２はＴＢＤＭＳである。工程６では、Ｄ−６を当該技術分野で既知の方法に従って構造Ｄ−７に転換するが、ここでＬＧ３は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ３はフェニルである。工程７では、エステルＤ−７をアミド種に変換し、ＰＧ２を続いて除去することで遊離アルコールを得て、これを次いで当該技術分野で既知の方法によって脱離基ＬＧ４に変換し、構造Ｄ−８を得る。一実施形態では、ＬＧ４はブロモである。工程９では、Ｄ−８を当該技術分野で既知の方法によって環化し、式ＩＩＩの化合物であるラクタムＤ−９を得る。
【０３２０】
【化１２７】
2019520379.tif 000144
スキーム１Ｅ
スキーム１Ｅに実証されるように、式ＩＩＩに従う化合物は、容易に利用可能なピリミジンから調製することができる。構造Ｅ−１において、ＬＧ１は当業者に既知の脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１はクロロである。工程１では、Ｅ−１を適切に置換されたアミンと、有機溶媒中の塩基及び有機金属触媒の存在下において高温でカップリングして、構造Ｅ−２を得る。一実施形態では、アミンはピリジン−２−アミンである。一実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。一実施形態では、触媒は［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンリガンドに結合したＰｄ（ＯＡｃ）２である。一実施形態では、温度は６０℃超である。一実施形態では、溶媒はトルエンである。工程２では、Ｅ−２を当業者に既知の保護基ＰＧ１で保護してＥ−３を得る。一実施形態では、ＰＧ１はトリチルである。工程３では、Ｅ−３と適切に置換されたエポキシドとをルイス酸の存在下で反応させて、構造Ｅ−４を得ることができる。一実施形態では、ルイス酸は三フッ化ホウ素エーテレートである。スキーム５に示すエポキシドは非限定的な例であり、当業者は構造Ｅ−４の誘導体を生成するために他のエポキシドを使用してもよい。工程４では、アルコールＥ−４を当業者に既知の保護基ＰＧ２で保護してＥ−５を生成する。一実施形態では、ＰＧ２はＴＢＤＭＳである。工程５では、Ｅ−５を当該技術分野で既知の方法に従って構造Ｅ−６に転換するが、ここでＬＧ１は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１はフェニルである。工程６では、エステルＥ−６をアミド種に転換し、ＰＧ２を除去してＥ−７を得る。工程７では、アルコールを当業者に既知の脱離基ＬＧ２に変換する。一実施形態では、ＬＧ２はブロモである。工程８では、Ｅ−８を環化して、式ＩＩＩの化合物であるラクタムＥ−９を得る。
【０３２１】
【化１２８】
2019520379.tif 000145
スキーム１Ｆ
スキーム１Ｆに実証されるように、式ＩＶの化合物は、Ｆ−１等の容易に利用可能な出発物質から調製することができる。工程１では、Ｆ−１を当業者に既知の方法によって保護し、Ｆ−２を得る。一実施形態では、ＬＧは塩素である。一実施形態では、ＰＧはトリチルである。工程２では、Ｆ−２はＳＮＡｒ求核付加を受け、Ｆ−３を生じる。工程３では、Ｆ−３を保護してＦ−４を得る。工程４では、適切に置換されたＦ−４と適切な置換エポキシドとを反応させて、Ｆ−５を得ることができる。工程５では、Ｆ−５のヒドロキシルを適切な脱離基に変換してＦ−６を得る。工程６では、Ｆ−６をアジドＦ−７に変換する。工程７では、Ｆ−７は求核攻撃を受け、シアノ基が導入され、Ｆ−８を生じる。工程８では、Ｆ−８を当業者に既知の方法によって環化し、式ＩＶの化合物であるＦ−９を得る。
【０３２２】
【化１２９】
2019520379.tif 000146
スキーム１Ｇ
スキーム１Ｇに実証されるように、式Ｖの化合物は、Ｇ−１等の容易に利用可能な出発物質から調製することができる。工程１では、Ｇ−１を当業者に既知の方法によって保護し、Ｇ−２を得る。一実施形態では、ＬＧは塩素である。一実施形態では、ＰＧはトリチルである。工程２では、Ｇ−２はＳＮＡｒ求核付加を受け、Ｇ−３を生じる。工程３では、Ｇ−３を保護してＧ−４を得る。工程４では、適切に置換されたＧ−４と適切な置換オレフィンとを、有機溶媒中の有機金属触媒の存在下において高温で反応させてＧ−５を得る。一実施形態では、溶媒はトルエンである。一実施形態では、触媒は適切なリガンドに結合したＡｕ（Ｉ）塩である。一実施形態では、温度は８０℃超である。スキーム１Ｇに示すオレフィンは非限定的な例であり、当業者は構造Ｇ−５の誘導体を生成するために他のオレフィンを使用してもよい。工程５では、Ｇ−５をアジドＧ−６に変換する。工程６では、Ｇ−６は求核攻撃を受け、シアノ基が導入され、Ｇ−７を生じる。工程７では、Ｇ−７を当業者に既知の方法によって環化し、Ｇ−８を得る。工程８では、Ｇ−８を脱保護して、式Ｖの化合物であるＧ−９を得る。
【０３２３】
【化１３０】
2019520379.tif 000147
スキーム１Ｈ
スキーム１Ｈに実証されるように、式ＶＩの化合物は、Ｈ−１等の容易に利用可能な出発物質から調製することができる。工程１では、Ｈ−１を当業者に既知の方法によってケトンに変換し、Ｈ−２を得る。一実施形態では、ＬＧは塩素である。工程２では、Ｈ−２をその後の転位のために適切なハロゲン化物に変換し、Ｈ−３を得る。工程３では、ハロゲン化物Ｈ−３をグリシンによって転位させ、Ｈ−４を得る。次いで、Ｈ−４を当該技術分野で既知の方法によって保護し、構造Ｈ−５を得る。一実施形態では、ＰＧはエチルである。工程５では、Ｈ−５を双性イオンＨ−６に変換する。工程６では、Ｈ−６を当該技術分野で既知の方法によって環化し、Ｈ−７を得る。一実施形態では、シリルはＴＭＳである。工程７では、Ｈ−７を脱水してＨ−８を得る。工程８では、Ｈ−８を、化合物Ｈ−９を含有する適切な脱離基に変換する。一実施形態では、ＬＧ１はヒドロキシルである。工程９では、第二級アミンを保護した後、Ｈ−９のＬＧ１を適切に置換されたアミンによって転位させて、式Ｈ０１０の化合物を得る。一実施形態では、ＰＧ１はカルバメートである。工程１０では、Ｈ−１０のヒドロキシル基を適切な脱離基に変換してＨ−１１を得る。工程１１では、Ｈ−１１を環化してＨ−１２を得る。工程１２では、Ｈ−１２の脱離基を転位させるアミンのＳＮＡｒ求核付加により式ＶＩの化合物を得る。
【０３２４】
【化１３１】
2019520379.tif 000148
スキーム２
スキーム２に例示されるように、適切に置換されたプリン（１）をトルエンに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメトキシ）ジメチルシランにより触媒Ｐｈ３ＰＡｕＯＴｆの存在下において高温で処理して、２を得る。化合物２を続いて水酸化アンモニウムでアミノ化して、アミン３を得る。次いで、亜硝酸による対応するジアゾニウム塩への変換に続く、その後のヒドロホスフィン酸（hydrophosphinic acid）による還元によってアミノ部分を除去し、４を得る。次いで、適切に置換されたアミンを、適切なリガンドを用いて塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム源の存在下において高温で４とカップリングし、５を生成する。次いで、この種を塩化トリチルで保護して、化合物６を得る。次いで、トリチル保護種を有機リチウム試薬でリチウム化し、適切に置換された求電子試薬でクエンチして、化合物７を得る。アンモニアによる７のアミド化に続く、その後のＴＢＡＦによるシリルエーテルの脱保護によりアミドアルコール８が得られ、これをトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素によりブロモ種９に変換する。最後に、アミド部分による臭化アルキルの環化に続くトリチルの酸脱保護により、代表的な式Ｉの化合物である表題化合物１０が得られる。
【０３２５】
【化１３２】
2019520379.tif 000149
スキーム３
スキーム３に例示されるように、化合物１１を初めにＴＢＤＭＳＣｌで保護することでシリルエーテル１２を得て、これを適切に置換されたエポキシドと好適なルイス酸の存在下で反応させ、アルコール１３を得る。１３のシリル化により１４が得られ、その後のｎ−ブチルリチウムによる芳香環のリチオ化に続く、適切に置換された求電子試薬での処理により１５が得られる。過剰なＴＢＡＦでの１５の処理により両方のシリルエーテルが除去され、遊離アミドを次いでＰＯＣｌ３により塩化物１６に変換する。塩化物１６を、微細分散パラジウム炭素の存在下で還元剤として分子状水素を用いて化合物１７へと還元する。メタノール中のアンモニアでの１７の処理に続く、その後のＰＰｈ３  ＣＢｒ４との反応により中間体臭化物が得られ、これがＮａＨ等の塩基の存在下において高温下で環化を受けてラクタム１８が得られる。アミドをカルバメートとしてＢｏｃ２Ｏで保護し、硫化物を続いてｐＨおよそ４．５に緩衝した水性媒体中でオキソンの作用によってスルホンへと酸化する。この手順により化合物１９が得られ、これが適切に置換されたアミンによる高温での芳香族置換を容易に受け、２０を生成する。次いで、Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去して、式ＩＩの代表的な化合物である表題化合物２１を得る。
【０３２６】
【化１３３】
2019520379.tif 000150
スキーム４
スキーム４に例示されるように、化合物２２を塩基の存在下において塩化トリチルで保護して、２３を得る。次いで、適切に置換されたアミンを、適切なリガンドを用いて塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム源の存在下において高温で２３とカップリングして、２４を生成する。その後の塩化トリチルによる２４の保護により２５が得られ、これを次いで適切に置換されたエポキシドと好適なルイス酸の存在下で反応させて、アルコール２６を得る。２６のシリル化により容易に２７が得られ、これをｎ−ブチルリチウム及び適切に置換された求電子試薬によって化合物２８に転換する。２８のアミド化はメタノール性アンモニア（methanolic ammonia）によって達成され、シリルエーテルをＴＢＡＦの存在下で脱保護する。この手順により中間体アルコールが得られ、これがＣＢｒ４及びＰＰｈ３によって対応する臭化物に変換され、ＮａＨ等の塩基の存在下での環化を受けて化合物２９を生じる。次いで、トリチル基を酸により高温下で脱保護して、式ＩＩＩの代表的な化合物である３０を得る。
【０３２７】
【化１３４】
2019520379.tif 000151
スキーム５
スキーム５に例示されるように、化合物３１は、適切なリガンドを用いて塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム源の存在下において高温で、適切に置換されたアミンに容易にカップリングされ、３２を生成する。次いで、アミノ部分を塩化トリチルで保護することで３３を得て、これを好適なルイス酸の存在下で適切に置換されたエポキシドと反応させ、アルコール３４を得る。アルコール３４のシリル化により３５が得られ、これをｎ−ブチルリチウム及び適切に置換された求電子試薬によって化合物３６に転換する。次いで、エステル３６をメタノール性アンモニアによってアミドに変換し、シリルエーテルをＴＢＡＦの存在下で切断して３７を得る。ＣＢｒ４及びＰＰｈ３によるアルコール３７の臭素化により臭化物３８が得られ、これが塩基の存在下で容易に環化を受けて環状ラクタムを生じる。この中間体ラクタムを酸により高温で処理し、トリチル保護基を除去することで、式ＩＩＩの代表的な化合物である化合物３９が得られる。
【０３２８】
【化１３５】
2019520379.tif 000152
スキーム６
スキーム６に例示されるように、化合物４０を分子状水素の存在下において微細分散パラジウム炭素で還元して、モノクロリデート（monochloridate）４１を得る。次いで、適切に置換されたアミンを、適切なリガンドを用いて塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム源の存在下において高温で４１とカップリングして、４２を生成する。次いで、化合物４２を塩化トリチルで保護することで４３を得て、これを次いで好適なルイス酸の存在下で適切に置換されたエポキシドと反応させて、アルコール４４を得る。アルコール４４のシリル化により４５が得られ、これをｎ−ブチルリチウム及び適切に置換された求電子試薬によって化合物４６に転換する。次いで、エステル４６をメタノール性アンモニアによってアミドに変換し、シリルエーテルをＴＢＡＦの存在下で切断する。その後のＣＢｒ４及びＰＰｈ３による中間体アルコールの臭素化により臭化物４７が得られ、これが塩基の存在下で容易に環化を受けて環状ラクタムを生じる。この中間体ラクタムを酸により高温で処理し、トリチル保護基を除去することで、式ＩＩＩの代表的な化合物である化合物４８が得られる。
【０３２９】
【化１３６】
2019520379.tif 000153
スキーム７
スキーム７に例示されるように、化合物４９を塩基の存在下において塩化トリチルで保護して、５０を得る。次いで、適切に置換されたアミンを、適切なリガンドを用いて塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム源の存在下において高温で５０とカップリングして、５１を生成する。その後の５１のトリチル保護により５２が得られ、これを好適なルイス酸の存在下で適切に置換されたエポキシドと反応させて、アルコール５３を得る。５３のシリル化により容易に５４が得られ、これをｎ−ブチルリチウム及びフェニルアジドによって化合物５５に転換する。次いで、シリルエーテルをＴＢＡＦで切断し、得られるアルコールをトシル化し、ＮａＣＮによって転位させて、ニトリル５６を得る。化合物８を酸の存在下において高温で加熱することにより、トリチル保護基が切断され、ニトリル及びアゾ部分の加水分解が促進されて、式ＩＶの代表的な化合物であるラクタム５７が生成する。
【０３３０】
【化１３７】
2019520379.tif 000154
スキーム８
スキーム８に例示されるように、化合物５８を塩基の存在下において塩化トリチルで保護して、５９を得る。次いで、適切に置換されたアミンを、適切なリガンドを用いて塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム源の存在下において高温で５９とカップリングして、６０を生成する。その後の塩化ベンジルによる３の保護及び既存のトリチル保護基の酸媒介加水分解により６１が得られる。次いで、化合物６１を触媒Ｐｈ３ＰＡｕＯＴｆの存在下において高温でｔｅｒｔ−ブチル（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメトキシ）ジメチルシランと反応させて、６２を得る。ｎ−ブチルリチウム、続いてフェニルアジドでの６２の処理により６３が得られる。シリルエーテルをＴＢＡＦで脱保護し、得られるアルコールをＰＰｈ３及びＣＢ４によりハロゲン化アルキルに転換し、ＮａＣＮによって転位させて、ニトリル６４を得る。酸の存在下において高温でのニトリル及びアゾ部分の加水分解によりラクタム６５への環化が促進される。分子状水素を用いた微細分散パラジウムによるベンジル保護基の還元開裂により、式Ｖの代表的な化合物である化合物６６が得られる。
【０３３１】
【化１３８】
2019520379.tif 000155
スキーム９
スキーム９に例示されるように、化合物６７を低温に冷却し、臭化メチルマグネシウムで処理する。反応混合物の酸による後処理により６８が得られる。亜硝酸による６８のジアゾ化に続く、その後の高温でのＨＢＦ４による処理によりフッ化物６９が得られる。この中間体を塩基の存在下でグリシンと共に加熱し、７０を得る。カルボン酸７０を酸塩化物に変換し、ＥｔＯＨでエステル化して、エチルエステル７１を得る。第二級窒素のニトロン７２への酸化は、ＳｅＯ２及びｔ−ＢｕＯＯＨにより達成される。塩基の存在下でのＴＭＳＣｌによる７２の環化により７３が得られ、これを分子状水素の存在下でＰｄ／Ｃで還元して、アミン７４を生成する。次いで、エチルエステル７４を塩基水溶液で加水分解し、同時にＢｏｃで保護して、カルボン酸７５を得る。次いで、酸７５を適切に置換されたアミンとカップリングして、アミド７６を得る。第三級アルコールをＴＢＤＭＳＣｌでシリル化し、アミドを水素化ナトリウム及び臭化ベンジルでベンジル化して、７７を得る。酸水溶液中のＢｏｃ及びシラン保護基の加水分解により第三級カルボカチオンが得られ、これが高温で環化を受けて７８が生じる。次いで、塩化物７８を適切に置換されたアミンとカップリングすることで７９を生成し、これがＰｄ触媒還元を受けてベンジル保護基が切断されることで、式ＶＩの代表的な化合物である化合物８０が得られる。
【０３３２】
【化１３９】
2019520379.tif 000156
スキーム１０
スキーム１０に示されるように、臭化物８１をアルデヒド８２に変換し、続いてその後の環化及び酸化を行い、カルボン酸８３を得る。次いで、酸８３をアルキルエステル８４に転換し、アミド基転移してアミド８５を得る。保護基Ｐの脱保護により８６が得られ、これがケトンの存在下でアミナール形成を受けてアミナール８７を生成する。８７のスルホン化により８８が得られ、これが続いて求核芳香族置換を受けて、式ＶＩＩの代表的な化合物である所望の化合物８９を生じる。
【０３３３】
【化１４０】
2019520379.tif 000157
スキーム１１
スキーム１１に示されるように、市販の塩化物９０を求核芳香族置換により適切なアミンとカップリングして、中間体９１を得る。次いで、アミン９１を脱保護し、グリオキサールの存在下で環化に供し、所望のアミンとカップリングして、式ＶＩＩＩの代表的な化合物である化合物９２を得る。
【０３３４】
【化１４１】
2019520379.tif 000158
スキーム１２
代替的には、式ＶＩＩＩの化合物をスキーム１２に示されるように形成することができる。市販の塩化物９３を求核芳香族置換により適切なアミンとカップリングして、中間体９４を得る。次いで、アミン９４を脱保護し、臭化シアン又は類似の試薬の存在下で環化に供して、化合物９５を得る。化合物９５を塩基の存在下で更に環化して化合物９６を得て、これを還元し、適切に置換されたアミンに供することで、式ＶＩＩＩの化合物である化合物９７を得る。
【０３３５】
【化１４２】
2019520379.tif 000159
スキーム１３
スキーム１３に示されるように、ビスクロリド９８を求核芳香族置換によりアミンとカップリングすることで中間体９９を得て、これが次いでカルボン酸の存在下でアミド化を受けてアミド１００を生じる。Ｂｏｃの除去により分子内環化が誘発されて中間体１０１が得られ、これを次いで空気又は他の酸化剤への曝露により酸化し、所望のアミンとカップリングして、式ＩＸの化合物である標的１０２を得る。
【０３３６】
【化１４３】
2019520379.tif 000160
スキーム１４
スキーム１４に示されるように、保護された複素環１０３を当該技術分野で既知の求電子試薬と反応させることで中間体１０４を得て、これが次いで脱保護を受けてアミド１０５を生じる。１０５によるジブロモエタンの求核攻撃に続く、分子内環化により１０６が得られ、これを所望のアミンとカップリングして、式Ｉの化合物である化合物１０７を得る。
【０３３７】
【化１４４】
2019520379.tif 000161
スキーム１５
スキーム１５に示されるように、保護された複素環１０８を所望のアミンとカップリングして、中間体１０９を得る。次いで、中間体１０９を当該技術分野で既知のようにアニリノ化合物１１０に変換する。アニリノ化合物１１０をオキサレート誘導体１１１へと縮合させ、これを続いて脱保護し、環化して、式Ｉの化合物である化合物１１２を得る。
【０３３８】
【化１４５】
2019520379.tif 000162
スキーム１６
スキーム１６に示されるように、既知の化合物１１３をアミノケタールと反応させ、化合物１１４を形成することができる。化合物１１４を続いて所望のアミンと反応させ、式ＸＩの代表的な化合物である化合物１１５を形成する。
【０３３９】
【化１４６】
2019520379.tif 000163
スキーム１７
ジアゼピノン１１８の合成の一般手順。９．０ｍｍｏｌのアラニン誘導体１１７を含有するピリジン（４０ｍＬ）中の好適な２−アミノベンゾフェノン誘導体１１６（６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２０時間還流させる。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣を好適な溶媒で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、期待される化合物を得て、これが適切な溶媒からの再結晶化後に１１８を生じる。
【０３４０】
次いで、ジアゼピノン１１８をピリミジンとカップリングすることで１１９を得て、これを求核攻撃において適切なアミンに供し、式ＸＩＩの化合物である１２０を得る。
【０３４１】
以下のスキームでは、メチルピペラジン生成物及び中間体を合成する。様々な異なる複素環（例えばピペラジン、イソプロピルピペラジン、モルホリン等）を、以下のスキームにおけるヘテロアリールアミン反応物の選択によってメチルピペラジンの代わりに使用することができることが当業者には理解される。
【０３４２】
【化１４７】
2019520379.tif 000164
スキーム１８
スキーム１８に式Ｉの化合物１２６の合成的調製を提示する。初めに、市販のジクロリド１２１が求核付加を受けてジアミン部分が導入され、１２２が得られる。次いで、中間体１２２をアニリノ化合物へと還元し、続いてメチル２，２−ジクロロ−２−メトキシアセテート、メチル２，２，２−トリメトキシアセテート、メチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート又は同様の試薬のいずれかと反応させて、環化前駆体１２４を得る。次いで、１２４が脱保護され、続いて分子内環化を受けて１２５を生じ、これが次いで求核攻撃を受けて最終化合物１２６を生じる。
【０３４３】
【化１４８】
2019520379.tif 000165
スキーム１９
スキーム１９に式ＩＩＩの化合物１４２の合成的調製を提示する。初めに、アルデヒド１２７及びカルボン酸１２８をJournal of Heterocyclic Chemistryに記載のように反応させ、化合物１２９を得る。化合物１２９を１３０へと酸化した後、続いて臭化物１３１へとα臭素化する。臭化物１３１は求核攻撃を受けてシアノ種１３２を生じた後、その後の還元及び保護を受けてカルバメート保護化合物１３３を生じる。化合物１３３を１３４へとシリル保護した後、脱ハロゲン化してチオール１３５を得る。チオール１３５をα臭素化エステルの反応によってエステル１３６に変換した後、続いて脱保護し（１３７）、ケトン中間体１３８へと酸化する。ケトン１３８は分子内環化を受けて１４０を生じ、これが次いで当該技術分野で既知のようにスルホン１４１へと酸化される。スルホン１４１は求核攻撃を受けて化合物１４２を生じる。
【０３４４】
【化１４９】
2019520379.tif 000166
スキーム２０
スキーム２０に式ＩＩＩの化合物１５０の合成的調製を提示する。初めに、アルデヒド１２７及びカルボン酸１２８をJournal of Heterocyclic Chemistryに記載のように反応させ、化合物１２９を得る。化合物１２９を１３０へと酸化した後、続いて臭化物１３１へとα臭素化する。臭化物１３１は求核攻撃を受けてシアノ種１３２を生じた後、その後の還元及び保護を受けてカルバメート保護化合物１３３を生じる。化合物１３３を１３４へとシリル保護した後、脱ハロゲン化してヒドロキシル１４３を得る。ヒドロキシル１４４をα臭素化エステルの反応によってエステル１４５に変換した後、続いて脱保護し（１４６）、ケトン中間体１４７へと酸化する。ケトン１４７は分子内環化を受けて１４８を生じ、これが次いで当該技術分野で既知のようにスルホン１４９へと酸化される。スルホン１４９は求核攻撃を受けて化合物１５０を生じる。
【０３４５】
【化１５０】
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スキーム２１
スキーム２１に式ＩＶの化合物１６０の合成的調製を提示する。市販の化合物１５１をラジカル反応において臭素化することで１５２を得て、これを次いでシアノの求核源（シアン化カリウム等）によって転位させ、シアノ１５３を得ることができる。次いで、シアノ１５３をBMCLに記載のように脱プロトン化して、アルケン１５４を得る。アルケン１５４を亜鉛等の金属とカップリングして、エステル１５５を得る。次いで、エステル１５５を別の金属（鉄等）で還元して、アニリン１５６を得る。次いで、アニリン１５６が分子内環化を受けてピラゾロピリミジン１５７を生じ、これが次いで塩基触媒分子内環化を受けて三縮合環（trifused cycle）１５８を生じる。次いで、化合物１５８をスルホン１５９へと酸化し、これを続いて適切なアミンにより適切な塩基の存在下で転位させて、最終化合物１６０を得る。
【０３４６】
【化１５１】
2019520379.tif 000168
スキーム２２
スキーム２２に式Ｖの化合物１７０の合成的調製を提示する。市販の試薬１６１を欧州特許第１７５４７０６号に記載のように塩基に供して、加熱し、１６２を得る。次いで、化合物１６２を当該技術分野で既知のように塩素化して、１６３を得る。化合物１６３はラジカル反応において臭素化を受け、臭化物１６４を生じる。臭化物１６４はシアノ源（シアン化カリウム等）による求核攻撃を受け、シアノ１６５を生じる。シアノ１６５をアミンに供して１６６を得た後、当該技術分野で既知のように分子内環化により１６７を得る。化合物１６７は再び分子内環化を受けて１６８を生じた後、その後の酸化を受けて１６９を生じる。酸化の選択性は試薬の選択によって制御することができる。次いで、スルホン１６９を求核ＳＮＡｒ型反応において転位させて、１７０を得る。
【０３４７】
【化１５２】
2019520379.tif 000169
スキーム２３
スキーム２３に式Ｖの化合物の代替的な合成的調製を提示する。
【０３４８】
【化１５３】
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スキーム２４
スキーム２４に式ＸＶの化合物１９１の合成的調製を提示する。化合物１７７はシアノ基の還元に続いて、得られたアミンを保護し、保護化合物１７８を生じる。化合物１７８を（通例、水酸化ナトリウムによって）鹸化し、化合物１７９を得る。化合物１７９をワインレブ塩及び過剰な塩基の反応、又は代替的にはＨＡＴＵ若しくは同様の試薬の存在下でのワインレブ塩のカップリングによってワインレブアミド１８０に変換する。次いで、ワインレブアミドをメチルリチウム又は臭化メチルマグネシウム等の求核メチル源と反応させ、ケトン１８１を得る。ケトン１８１を脱プロトン化し、縮合させることで化合物１８２を得て、これがその後のヒドラジンによる環化を受けてピラゾール１８３を形成し、これがその後のニトロ基の導入を受けて化合物１８４を生じる。化合物１８４を国際公開第２０１０／４３６３３号において行われるようにアミン１８５へと還元し、これを次いで環化して１８６を得る。化合物１８６を任意の好適な試薬（ＰＯＣｌ３等）で塩素化して、塩化物１８７を得る。次いで、塩化物１８７をプロトン源で脱ハロゲン化して、１８８を得る。化合物１８８は適切な酸にカップリングされた後、分子内環化を受けて化合物１８９を生じる。化合物１８９は化合物１９０へと酸化され、その後の求核攻撃を受けて化合物１９１を生じる。
【０３４９】
ＩＸ．  例示的な化合物
【化１５４】
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【実施例】
【０３５０】
Ｘ．  実施例
一般的方法：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Brueckerの３００ＭＨｚフーリエ変換分光計で記録した。スペクトルは直径５ｍｍの管内のＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ又はＤＭＳＯ−ｄ６中で調製したサンプルから得た。スピン多重度は記号ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）及びｂｒ（ブロード）によって示す。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで報告する。ＭＳスペクトルは、Agilent Technologiesの６１２０四重極型ＭＳ装置でのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得た。反応は概して、乾燥窒素雰囲気下でSigma-Aldrichの無水溶媒を用いて行った。全ての一般的な化学物質は商業的供給源から購入した。
【０３５１】
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、ラセミ体として描かれる。純粋な鏡像異性体を当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学的に活性な物質を得る方法の例として、少なくとも以下のものが挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離  −  個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手動で分離する技法。この技法は、別個の鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち物質が集合体であり、結晶が視覚的に異なる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化  −  ラセミ体が固体状態で集合体である場合にのみ可能な、個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別個に結晶化する技法；
ｉｉｉ）酵素的分割  −  鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分的又は完全な分離の技法；
ｉｖ）酵素的不斉合成  −  少なくとも１つの合成工程で酵素反応を用い、所望の鏡像異性体の鏡像異性体として純粋な又は濃縮された合成前駆体を得る合成的技法；
ｖ）化学的不斉合成  −  キラル触媒又は不斉補助剤を用いて達成することができる非対称性（すなわち、キラリティー）を生成物に生じさせる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラル前駆体から合成する合成的技法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離  −  ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性体として純粋な試薬（不斉補助剤）と反応させる技法。次いで、得られるジアステレオマーを、この時点でより異なるそれらの構造差によりクロマトグラフィー又は結晶化によって分離し、不斉補助剤をその後除去することで、所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次及び二次不斉転換  −  ラセミ体に由来するジアステレオマーを平衡化して、所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの溶液の優位性をもたらすか、又は所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの選択的な結晶化により平衡を乱すことで、最終的に原則として全ての物質が所望の鏡像異性体に由来する結晶性ジアステレオマーに変換する技法。次いで、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから放出させる；
ｖｉｉｉ）速度論的分割  −  この技法は、動的条件下でのキラル、非ラセミ試薬又は触媒との鏡像異性体の等しくない反応速度によりラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成  −  所望の鏡像異性体が非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で全く又は最小限にしか損なわれない合成的技法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー  −  ラセミ体の鏡像異性体を、固定相との相互作用の違いにより液体移動相中で分離する技法（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。異なる相互作用を引き起こすように、固定相がキラル物質でできていてもよく、又は移動相が付加的なキラル物質を含有していてもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー  −  ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムとの気体移動相中での相互作用の違いにより鏡像異性体を分離する技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出  −  鏡像異性体を或る鏡像異性体の特定のキラル溶媒への選択的な溶解により分離する技法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通した輸送  −  ラセミ体を薄膜障壁と接触させて設置する技法。障壁は通例、一方がラセミ体を含有する２つの混和性の流体を分離し、濃度差又は圧力差等の原動力が膜障壁を通した選択的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル的性質の結果として生じる。
【０３５２】
擬似移動床クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーが一実施形態で用いられる。広範なキラル固定相が市販されている。
【０３５３】
実施例１．  置換２−アミノピリジンの調製
１−メチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン
【化１５５】
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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン（２．９６ｇ、１．１当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を９０℃で２４時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した後、水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。乾燥させ、続いて濃縮することで粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで（０％→１０％）ＤＣＭ／メタノールを用いて精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化１５６】
2019520379.tif 000185
酢酸エチル（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン３．４ｇに１０％Ｐｄ／ｃ（４００ｍｇ）を添加した後、内容物を水素（１０ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨ（０％→５％）中のＤＣＭ／７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルで精製して、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２．２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１５７】
2019520379.tif 000186
化合物を特許文献２５に記載のように調製した。
【化１５８】
2019520379.tif 000187
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に、１−（４−ピペリジル）ピペリジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。内容物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波システム内で３時間、１２０℃に加熱した。次いで、粗反応物をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／メタノール（０％→２０％）で溶出させて、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンを油（４５７ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６〜１．３６（ｍ，２Ｈ）  １．４３（ｍ，６Ｈ）  １．７６（ｍ，２Ｈ）  ２．３７（ｍ，５Ｈ）  ２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．７４Ｈｚ，２Ｈ）  ４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４７Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３７，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５６】
５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミン
【化１５９】
2019520379.tif 000188
５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミンを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．３７（ｍ，６Ｈ）  １．４０〜１．６３（ｍ，６Ｈ）  １．７１（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）  ２．４３（ｍ，２Ｈ）  ３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ）  ５．３１（ｓ，２Ｈ）  ６．３３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］モルホリン
【化１６０】
2019520379.tif 000189
４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］モルホリンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１（ｍ，２Ｈ）  １．８２（ｍ，２Ｈ）  ２．４２（ｍ，５Ｈ）  ２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，２Ｈ）  ３．５２（ｓ，４Ｈ）  ４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０３５８】
５−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン
【化１６１】
2019520379.tif 000190
５−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４〜１．５２（ｍ，２Ｈ）  １．７８（ｍ，２Ｈ）  ２．１４（ｍ，１Ｈ）  ２．４３（ｍ，４Ｈ）  ３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，４Ｈ）  ３．４７〜３．５９（ｍ，４Ｈ）  ５．３２（ｓ，２Ｈ）  ６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］チオモルホリン
【化１６２】
2019520379.tif 000191
４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］チオモルホリンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）  １．７１（ｍ，２Ｈ）  ２．４９〜２．５５（ｍ，４Ｈ）  ２．５６〜２．６３（ｍ，１Ｈ）  ２．６８〜２．７５（ｍ，４Ｈ）  ２．８８〜２．９８（ｍ，２Ｈ）  ４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２０（ｄ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６０】
５−（４−チオモルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン
【化１６３】
2019520379.tif 000192
５−（４−チオモルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４７〜１．５９（ｍ，２Ｈ）  １．６５（ｍ，２Ｈ）  ２．２２〜２．３８（ｍ，１Ｈ）  ２．５０〜２．５９（ｍ，６Ｈ）  ２．６８〜２．８２（ｍ，４Ｈ）  ３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ）  ５．３１（ｓ，２Ｈ）  ６．３３（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
２−ニトロ−５−（１−ピペリジル）ピリジン
【化１６４】
2019520379.tif 000193
２−ニトロ−５−（１−ピペリジル）ピリジンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５６（ｍ，６Ｈ）  ３．４９（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，４Ｈ）  ７．３０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）  ８．０２〜８．１２（ｍ，１Ｈ）  ８．１５〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
５−（１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン
【化１６５】
2019520379.tif 000194
５−（１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３９〜１．４６（ｍ，２Ｈ）  １．５１〜１．６２（ｍ，４Ｈ）  ２．７５〜２．９２（ｍ，４Ｈ）  ５．３０（ｓ，２Ｈ）  ６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）１７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
４−（６−ニトロ−３−ピリジル）チオモルホリン
【化１６６】
2019520379.tif 000195
４−（６−ニトロ−３−ピリジル）チオモルホリンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５６〜２．６９（ｍ，４Ｈ）  ３．７９〜３．９２（ｍ，４Ｈ）  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６４】
５−チオモルホリノピリジン−２−アミン
【化１６７】
2019520379.tif 000196
５−チオモルホリノピリジン−２−アミンを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５９〜２．７３（ｍ，４Ｈ）  ３．０４〜３．２０（ｍ，４Ｈ）  ５．４１（ｓ，２Ｈ）  ６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−ニトロ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１６８】
2019520379.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−ニトロ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝３２．２１Ｈｚ，１１Ｈ）  １．９１（ｍ，２Ｈ）  ３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ３．５８（ｍ，１Ｈ）  ４．４６（ｍ，１Ｈ）  ４．８３（ｓ，１Ｈ）  ７．１６（ｓ，１Ｈ）  ７．９４（ｓ，１Ｈ）  ８．０５〜８．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−アミノ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１６９】
2019520379.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−アミノ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝３１．９１Ｈｚ，１１Ｈ）  １．８３（ｍ，２Ｈ）  ２．７１〜２．８２（ｍ，１Ｈ）  ３．４４（ｍ，１Ｈ）  ４．３０（ｄ，２Ｈ）  ５．０８（ｓ，２Ｈ）  ６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７７〜６．９１（ｍ，１Ｈ）  ７．３３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペリジン−４−アミン
【化１７０】
2019520379.tif 000199
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペリジン−４−アミンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３０〜１．４５（ｍ，２Ｈ）  １．７９（ｍ，２Ｈ）  ２．１４（ｓ，６Ｈ）  ２．３３（ｍ，１Ｈ）  ２．９２〜３．０４（ｍ，２Ｈ）  ４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．７６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０４〜８．１１（ｍ，１Ｈ）  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６８】
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミン
【化１７１】
2019520379.tif 000200
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミンを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５〜１．５０（ｍ，２Ｈ）  １．６９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）  ２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ）  ２．１１〜２．２２（ｓ，６Ｈ）  ３．１７〜３．３６（ｍ，４Ｈ）  ５．１９〜５．３８（ｓ，２Ｈ）  ６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリン
【化１７２】
2019520379.tif 000201
４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成した。
【０３７０】
５−モルホリノピリジン−２−アミン
【化１７３】
2019520379.tif 000202
５−モルホリノピリジン−２−アミンを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．９１〜３．００（ｍ，４Ｈ）  ３．７６〜３．８４（ｍ，４Ｈ）  ４．１９（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）  ６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７１】
５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化１７４】
2019520379.tif 000203
１−イソブチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で調製し、これを次いで５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，６Ｈ）  １．７１〜１．８４（ｍ，１Ｈ）  ２．１０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）  ２．４６〜２．５８（ｍ，４Ｈ）  ２．９７〜３．０７（ｍ，４Ｈ）  ４．１２（ｓ，２Ｈ）  ６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化１７５】
2019520379.tif 000204
１−イソプロピル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成し、これを次いで５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）  ２．５９〜２．７５（ｍ，５Ｈ）  ２．９７〜３．１０（ｍ，４Ｈ）  ４．１３（ｓ，２Ｈ）  ６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化１７６】
2019520379.tif 000205
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成し、これを次いで５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−アミンに変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）  ２．２７〜２．３９（ｍ，２Ｈ）  ３．１１〜３．２１（ｍ，２Ｈ）  ３．７０〜３．８４（ｍ，２Ｈ）  ４．１５（ｓ，２Ｈ）  ６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミン
【化１７７】
2019520379.tif 000206
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成に用いられるものと同様の方法で合成し、これを次いで５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成に用いられるものと同様の方法で５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミンに変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）  ２．２０（ｔ，Ｊ＝１０．８３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９５〜３．０８（ｍ，２Ｈ）  ３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７１，２．０５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．１３（ｓ，２Ｈ）  ６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
実施例２：本発明の化合物：
【０３７６】
【表１】
2019520379.tif 000207
2019520379.tif 000208
【０３７７】
実施例３：本発明の化合物の生物学的データ：
【０３７８】
【表２】
2019520379.tif 000209
2019520379.tif 000210
【０３７９】
【表３】
2019520379.tif 000211
【０３８０】
実施例４．  最終化合物の調製
スキーム２５：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１，２−ｅ］プリン］−６’−オン（化合物１０）の合成
【化１７８】
2019520379.tif 000212
【０３８１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１９３）の合成
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１９２、３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＨＣＯ３（４．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１９３、３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１９４）の合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１９３、３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１９４、２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
工程３：メチル２−（（４−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（１９５）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１９４、２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−（（４−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（１９５、２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程４：２’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１，２−ｅ］プリン］−６’−オン（１９６）の合成
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中のメチル２−（（４−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（１９５、１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１，２−ｅ］プリン］−６’−オン（１９６、３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
工程５：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１，２−ｅ］プリン］−６’−オン（化合物１０）の合成
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（２５ｍＬ）中の２’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１，２−ｅ］プリン］−６’−オン（１９６、３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２．２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１２５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＬＨＭＤＳ（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩維持した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１，２−ｅ］プリン］−６’−オン（化合物１０、１．１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．０５〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．０８〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．４７〜１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０３８６】
スキーム２６：（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（化合物２２）の合成
【化１７９】
2019520379.tif 000213
【０３８７】
工程１：（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１９８）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１９７、１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−ブロモアセテート（１．３４ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１９８、７００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３８８】
工程２：エチル２−（メチルチオ）−４−（（４ａＲ，８ａＲ）−３−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９９）の合成
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１９８、４．７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。真空濃縮の後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（メチルチオ）−４−（（４ａＲ，８ａＲ）−３−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９９、７．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，８ａＲ）−４−（５−（エトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００）の合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル２−（メチルチオ）−４−（（４ａＲ，８ａＲ）−３−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９９、７．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．９ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，８ａＲ）−４−（５−（エトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００、８．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０１）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，８ａＲ）−４−（５−（エトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００、７．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＢＵ（３．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで温めた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０１、４．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０２）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０１、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（２０９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで温めた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０２、１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０３）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０２、２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（８１．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０３、７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
【０３９３】
工程７：（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（２０４）の合成
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２０３、７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（２０４、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３９４】
工程８：（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルスルホニル）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（２０５）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルチオ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（２０４、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１２６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルスルホニル）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（２０５、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程９：（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（化合物２２）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、トルエン（５ｍＬ）中の（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（メチルスルホニル）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（２０５、３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を８０℃で１２時間維持した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（４ａＲ，１２ａＲ）−１０−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（化合物２２、３．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０３９６】
スキーム２７：（４ａＳ，１２ａＳ）−１０−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（化合物２３）の合成
【化１８０】
2019520379.tif 000214
化合物２３を、化合物２２の合成についてスキーム２６に記載される実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１３〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．０１〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０３９７】
スキーム２８：（４ａＳ，１２ａＲ）−１０−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４，４ａ，５，１２ａ−ヘキサヒドロピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−６（２Ｈ）−オン（化合物２４）の合成
【化１８１】
2019520379.tif 000215
化合物２４を、化合物２２の合成についてスキーム２６に記載される実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ＋ＣＤＣｌ３）：  δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１９〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、３．２９〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０３９８】
スキーム２９：Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−イミダゾ［２’’，１’’：３’，４’］ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−９’−アミン（化合物２５）の合成
【化１８２】
2019520379.tif 000216
【０３９９】
工程１：Ｎ６’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ２’−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’，６’−ジアミン（２２３）の合成
トルエン（５ｍＬ）中のＮ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６’−（メチルチオ）−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（２２２、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。還流下で４８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ６’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ２’−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’，６’−ジアミン（２２３、７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
工程２：Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−イミダゾ［２’’，１’’：３’，４’］ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−９’−アミン（化合物２５）の合成
トルエン（３ｍＬ）中のＮ６’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ２’−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’，６’−ジアミン（２２３、６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３滴）を添加した。還流下で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−イミダゾ［２’’，１’’：３’，４’］ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−９’−アミン（化合物２５、６．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１６〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．７５〜１．４４（ｍ，３Ｈ）。
【０４０１】
スキーム３０：Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−２’−アミン（化合物２６）の合成
【化１８３】
2019520379.tif 000217
【０４０２】
工程１：Ｎ４−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２２５）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２２４、３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することでＮ４−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２２５、２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４０３】
工程２：２’−クロロ−６’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］（２２６）の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ４−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２２５、２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にグリオキサール（１１３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’−クロロ−６’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］（２２６、８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程３：２’−クロロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］（２２７）の合成
トルエン（５ｍＬ）中の２’−クロロ−６’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］（２２６、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。１１０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’−クロロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］（２２７、２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
工程４：Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−２’−アミン（化合物２６）の合成
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（２０ｍＬ）中の２’−クロロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］（２２７、８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＬＨＭＤＳ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−２’−アミン（化合物２６、１１．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０３〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．２８〜１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０４０６】
スキーム３１：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−６’（８’Ｈ）−オン（化合物２７）の合成
【化１８４】
2019520379.tif 000218
【０４０７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２３０）の合成
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２２８、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２２９、０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物にＬＨＭＤＳ（０．５２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応を１００℃で一晩維持した後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２３０、４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（５−アミノ−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２３１）の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２３０、１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（２００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を添加した。還流下で一晩撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮することで粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（５−アミノ−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２３１、４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程３：Ｎ４−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（２３２）の合成
飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（５−アミノ−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２３１、２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣にＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮することでＮ４−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（２３２、１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
工程４：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−６’（６a’Ｈ）−オン（２３３）の合成
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮ４−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（２３２、１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（０．１ｍＬ）中のエチル２−オキソアセテート（８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで残渣を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−６’（６ａ’Ｈ）−オン（２３３、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
工程５：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−６’（８’Ｈ）−オン（化合物２７）の合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−６’（６ａ’Ｈ）−オン（２３３、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で６時間維持した。室温に冷却した後、反応混合物を分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−イミダゾ［２，１−ｈ］プテリジン］−６’（８’Ｈ）−オン（化合物２７、６．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：  δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．１０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０４１２】
スキーム３２：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物２８）の合成
【化１８５】
2019520379.tif 000219
【０４１３】
工程１：５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（２３５）の合成
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（２００ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−アミン（２３４、２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチルピペラジン（３２ｇ、３１９．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＪｏｈｎ−ｐｈｏｓ（６８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（２３５、２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程２：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物２８）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（２３５、１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物２８、２．８ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ  ４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０４１５】
スキーム３３：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’，８’（７’Ｈ）−ジオン（化合物３０）の合成
【化１８６】
2019520379.tif 000220
【０４１６】
工程１：１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２３７）の合成
ＤＭＡｃ（２６０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２３６、２６ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）及び１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１５ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（３３ｇ、３９２．８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（７００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２３７、１２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
工程２：１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２３９）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２３７、４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（２３８、１．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物の真空濃縮後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２３９、２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程３：１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２４０）の合成
１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２３９、２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２４０、４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
工程４：１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２４１）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２４０、８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）及びＨＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２４１、５２７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２０】
工程５：２’−クロロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’，８’（７’Ｈ）−ジオン（２４２）の合成
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２４１、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（４０５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（１８３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、水（１０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（４０５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’−クロロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’，８’（７’Ｈ）−ジオン（２４２、９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２１】
工程６：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’，８’（７’Ｈ）−ジオン（化合物３０）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（５ｍＬ）中の２’−クロロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’，８’（７’Ｈ）−ジオン（２４２、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’，８’（７’Ｈ）−ジオン（化合物３０、２．９ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２１（ｍ，６Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０４２２】
スキーム３４：Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（化合物３１）の合成
【化１８７】
2019520379.tif 000221
【０４２３】
工程１：（１−アミノシクロヘキシル）メタノール中間体（２４４）の合成
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸（２４３、１０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃でＬｉＡｌＨ４（８ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ添加した。次いで、反応物を１２時間還流させた。氷浴により５℃に冷却した後、反応混合物に８ｍＬのＨ２Ｏ、８ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いて１６ｍＬのＨ２Ｏを添加した。添加が完了した後に混合物を３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮することで（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（２４４、５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート中間体（２４６）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のプロパ−２−イン−１−アミン（２４５、２．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮することで残渣を得て、これをヘキサン（１００％）からヘキサン（８０％）及びＥｔＯＡｃ（２０％）への勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（２４６、４．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ４．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４２５】
工程１：（１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（２４８）の合成
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２４７、２．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（２４４、１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５ｇ、５９．５ｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮することで残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（２４８、１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
工程２：１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（２４９）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（２４８、１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＣＣ（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、固体を除去した。濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空で濃縮することで残渣を得て、これをヘキサン（９５％）及びＥｔＯＡｃ（５％）からヘキサン（８０％）及びＥｔＯＡｃ（２０％）への勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（２４９、０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−４−（（１−ホルミルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（２５０）の合成
Ｎ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（２４９、３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣｕＩ（１５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（２４６、１６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−４−（（１−ホルミルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（２５０、１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロ−７−（１−ホルミルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバメート（２５１）の合成
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−４−（（１−ホルミルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（２５０、８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで粗生成物を得て、これカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロ−７−（１−ホルミルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバメート（２５１、３７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程５：２’−クロロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］（２５２）の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロ−７−（１−ホルミルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバメート（２５１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、２’−クロロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］（２５２、５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
工程６：Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（化合物３１）の合成
Ｎ２雰囲気下で、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２’−クロロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５２、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（化合物３１、１５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．１７〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．５９〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
スキーム３５：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−８’−オン（化合物３３）の合成
【化１８８】
2019520379.tif 000222
【０４３２】
工程１：２，４−ジクロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン（２５４）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２５３、１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（４７０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，４−ジクロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン（２５４、１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０４３３】
工程２：メチル１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５５）の合成
ＤＭＡｃ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン（２５４、６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びメチル１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６１９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５５、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【０４３４】
工程３：メチル１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５６）の合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５５、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５６、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程４：メチル１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５７）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５６、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）及びＨＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５７、２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得た。
【０４３６】
工程５：メチル（Ｅ）−１−（２−クロロ−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５８）の合成
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５７、２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（１０７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（Ｅ）−１−（２−クロロ−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５８、２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
工程６：２’−クロロ−６’，７’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−８’−オン（２５９）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−１−（２−クロロ−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５８、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８滴）及びＺｎ粉末（１９３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’−クロロ−６’，７’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−８’−オン（２５９、１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３８】
工程７：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−８’−オン（化合物３３）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２’−クロロ−６’，７’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−８’−オン（２５９、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−８’−オン（化合物３３、４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２３〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０４３９】
スキーム３６：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３，５，６，７’，８’−ヘキサヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３４）の合成
【化１８９】
2019520379.tif 000223
【０４４０】
工程１：４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２６１）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＮＨ３／ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（６８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２６０、２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、反応物を−５℃に冷却した。ＴＭＳＣＮ（２０．６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を−５℃で３時間撹拌し続けた。次いで、反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２６１、２０．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０４４１】
工程２：４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２６２）の合成
ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（９．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２６１、１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（９．１ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（９．１ｍＬ）でクエンチし、続いて水（２７．３ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空で濃縮することで４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２６２、６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。
【０４４２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６３）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２６２、６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＢｏｃ２Ｏ（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。−７８℃で更に２時間撹拌した後、反応物を徐々に室温まで温めた。１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝５に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。水相を回収し、１５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６３、６．０５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４４３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６５）の合成
ＤＭＡｃ（２００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２６４、８．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６３、５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１１．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６５、５．０２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０４４４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６６）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６５、５．７０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．１１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（１．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６６、５．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６７）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６６、４．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。６５℃で２時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６７、１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６８）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６７、８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６８、５２７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４４７】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル２’−クロロ−６’−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（２６９）の合成
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６８、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ２ＰＯ４（６１０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（２８０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（３６０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。添加の完了後に反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２’−クロロ−６’−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（２６９、１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４４８】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（２７０）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２’−クロロ−６’−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（２６９、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（２７０、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
工程１０：２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３，５，６，７’，８’−ヘキサヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３４）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（２７０、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を５分かけて滴加した。２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ＝１／３（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３，５，６，７’，８’−ヘキサヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３４、５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９２〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５０】
スキーム３７：２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３６）及び２’−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物４０）の合成
【化１９０】
2019520379.tif 000224
【０４５１】
工程１：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オール（２７２）の合成
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（２７０、３０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｇ、５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（４４ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を２Ｌの氷水中に注いだ。沈殿した固体を回収し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オール（２７２、６９．３ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
工程２：４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（２７３）の合成
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オール（２７２、４０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（７５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（７５ｇ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた残渣をヘキサン（９０％）及びＥｔＯＡｃ（１０％）からヘキサン（７５％）及びＥｔＯＡｃ（２５％）への勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（２７３、２５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２７４、３２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７５、３０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
工程４：１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（２７６）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７５、３０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（２７６、１３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越して使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
工程５：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７７）及び（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７８）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（２７３、５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（２７６、２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｃ（１ｍＬ）を添加した。次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７７、６７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７８、１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得た。
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．２９〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，４Ｈ）、２．８１−  ２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．２１〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．５０〜０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．１０〜０．０２（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．２９〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，４Ｈ）、２．９６〜２．４９（ｍ，８Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．００〜０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．４９（ｍ，２Ｈ）、０．１６〜０．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０４５６】
工程６：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７９）の合成
ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７７、５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を４０℃で１．８ＭＰａの水素圧下において２４時間撹拌した。反応の完了後に混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７９、１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
工程７：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８０）の合成
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８０）を、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７８）から（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７９）の合成について工程６に記載される実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
工程８：２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３６）の合成
９５％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７９、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（２８０、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を封管内において１４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を残渣にまで濃縮し、これを分取ＴＬＣによって精製して、２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３６、４．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．７３〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８９〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．３３〜１．７９（ｍ，１０Ｈ）、１．５６〜１．２８（ｍ，１１Ｈ）、１．０９〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．７１〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０４５９】
工程９：２’−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物４０）の合成
２’−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物４０）を、化合物３６の合成についての工程８の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８６〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．６０〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．１３〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．７１〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０４６０】
スキーム３８：２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３７）及び２’−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物４１）の合成
【化１９１】
2019520379.tif 000225
【０４６１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８４）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８５）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（２８２、５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２８３、３．１７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｃ（１ｍＬ）を添加した。次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８４、４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８５、１．４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．２９〜７．２０（ｍ，８Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．４１〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．４７〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３１〜１．０６（ｍ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．３１〜７．２１（ｍ，８Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２８〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０４６２】
工程２：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８６）の合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８４、９００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴下でＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の完了後に反応混合物を３時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を０．３ｍＬの水、０．３ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて０．６ｍＬの水を添加した。混合物を３０分間撹拌し、１ｇの無水硫酸マグネシウムを添加し、反応物を１時間撹拌した。濾過後に濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮することで残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００％）からＥｔＯＡｃ（８３％）及びＭｅＯＨ（１６％）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１％）への勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８６、５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程３：（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８７）の合成
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８７）を、４−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８５）から（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８６）の合成についての工程２の実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程４：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８８）の合成
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８８）を、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８６）から（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７９、スキーム３７、工程６）の合成についての実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
工程５：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８９）の合成
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８９）を、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８７）から（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２７９、スキーム３７、工程６）の合成についての実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程６：２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３７）の合成
２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３７）を、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８８）からスキーム３７の工程８に示される化合物３６の合成についての実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．５７〜１．３６（ｍ，９Ｈ）、１．３１〜１．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０４６７】
工程７：２’−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物４１）の合成
２’−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物４１）を、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２８９）からスキーム３７の工程８に示される化合物３６の合成についての実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜１．７４（ｍ，１２Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．３３〜１．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０４６８】
スキーム３９：（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３８）及び（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３９）の合成
【化１９２】
2019520379.tif 000226
2019520379.tif 000227
【０４６９】
工程１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２９１）の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２９０、１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を徐々に室温まで温めた。１２時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（２６ｍＬ、２Ｎ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２９１、９．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４７０】
工程２：８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２９２）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２９１、９．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（４．３ｇ、１８４．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。ＣＨ３Ｉ（４３ｇ、３０６．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に、反応混合物を１２時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２９２、１２ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４７１】
工程３：４−メトキシシクロヘキサン−１−オン（２９３）の合成
Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２９２、１２．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで４−メトキシシクロヘキサン−１−オン（２９３、７．０１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４７２】
工程４：１−アミノ−４−メトキシシクロヘキサンカルボニトリル（２９４）の合成
１−アミノ−４−メトキシシクロヘキサンカルボニトリル（２９４）を、スキーム３６の工程１に記載される４−メトキシシクロヘキサン−１−オン（２６１）の合成に従って調製した。
【０４７３】
工程５：１−（アミノメチル）−４−メトキシシクロヘキサンアミン（２９５）の合成
１−（アミノメチル）−４−メトキシシクロヘキサンアミン（２９５）を、１−アミノ−４−メトキシシクロヘキサンカルボニトリル（２９４）からスキーム３６の工程２に記載される４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２６２）の合成についての実験手順に従って調製した。
【０４７４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−アミノ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９６）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−アミノ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９６）を、１−（アミノメチル）−４−メトキシシクロヘキサンアミン（２９５）からスキーム３６の工程３に示されるｔｅｒｔ−ブチル（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２６３）の合成についての実験手順に従って調製した。
【０４７５】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９８）及びｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９９）の合成
ＤＭＡｃ（１８０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２９７、１０．３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１−アミノ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９６、９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１０．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応物を水（５００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９８、３．２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９９、５．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２３〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５２〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０４７６】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３００）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９８、３．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１０分間撹拌した後、３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（９９０ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３００、２．６０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４７７】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３０２）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−（（２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３００、２．６０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。６５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３０２、１．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４７８】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３０４）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−（２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３０２、１．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＨＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３０４、７００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を得た。
【０４７９】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（３０６）の合成
ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）カルバメート（３０４、２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（７０９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（３１８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（３１８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴加した。室温まで温め、更に２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（３０６、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８０】
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（３０８）の合成
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（３０６、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（５５．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１２時間撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（３０８、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程１３：（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３８）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６’−オキソ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−７’（８’Ｈ）−カルボキシレート（３０８、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ＝１／３（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３８、６．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、３．２３〜３．０６（ｍ，５Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０４８２】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物３９）の合成
化合物３９を化合物３８の合成における実験手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．１６〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
実施例５．  化合物の非限定的な例
【０４８４】
【表４】
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【０４８５】
実施例６：ＣＤＫ４／６阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
本明細書に開示される選択化合物を、Nanosyn（Santa Clara，CA）によるＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ及びＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼアッセイにおいて試験し、これらのＣＤＫに対する阻害効果を決定した。アッセイはマイクロ流体キナーゼ検出技術（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）を用いて行った。化合物は、１２点用量応答フォーマットにおいてＡＴＰのＫｍで単独で（in singlicate）試験した。使用したホスホアクセプター（Phosphoacceptor）基質ペプチド濃度は全アッセイについて１μＭであり、スタウロスポリンを全アッセイについて参照化合物として使用した。各アッセイの詳細は下記の通りである：
ＣＤＫ２／サイクリンＡ：酵素濃度：０．２ｎＭ；ＡＴＰ濃度：５０μＭ；インキュベーション時間：３時間。
ＣＤＫ２／サイクリンＥ：酵素濃度：０．２８ｎＭ；ＡＴＰ濃度：１００μＭ；インキュベーション時間：１時間。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１：酵素濃度：１ｎＭ；ＡＴＰ濃度：２００μＭ；インキュベーション時間：１０時間。
【０４８６】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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