【手続補正書】
【提出日】令和3年11月25日(2021.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）に示される構造を有するｓｉＲＮＡ複合体：
【化１】
2021503929.tif 000001
式中、
ｎ１は、１〜３から選択される整数であり、ｎ３は、０〜４から選択される整数であり、ｍ１、ｍ２及びｍ３は独立して、２〜１０から選択される整数であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈであるか、又はＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基及びＣ１−Ｃ１０アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ３は式Ａ５９に示される構造の基であり、
【化２】
2021503929.tif 000002
式中、Ｅ１はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ２であり、ＮｕはｓｉＲＮＡであり、
前記ｓｉＲＮＡにおける各ヌクレオチドはそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、前記ｓｉＲＮＡはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖はヌクレオチド配列１を含み、前記アンチセンス鎖はヌクレオチド配列２を含み、前記ヌクレオチド配列１と前記ヌクレオチド配列２とが、少なくとも一部で逆相補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列１は、配列番号１に示されるヌクレオチド配列と長さが等しく、且つヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列２は、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と長さが等しく、且つヌクレオチド差異が３つ以下であり、
５’−ＣＡＡＵＡＡＡＧＣＵＧＧＡＣＡＡＧＡＺ−３’（配列番号１）、
５’−Ｚ’ＵＣＵＵＧＵＣＣＡＧＣＵＵＵＡＵＵＧ−３’（配列番号２）
ただし、ＺはＡであり、Ｚ’はＵであり、
前記ヌクレオチド配列１に、位置がＺに対応するヌクレオチドＺＡが含まれ、前記ヌクレオチド配列２に、位置がＺ’に対応するヌクレオチドＺ’Ｂが含まれ、前記Ｚ’Ｂは、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであり、
Ｒ２は、長さ１〜２０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ=Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
各Ｌ１は、長さ１〜７０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ=Ｎ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクリレン基及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で任意に置換され、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、ハロゲン置換基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）からなる群のいずれか１つ又は複数の置換基を任意に有してもよく、
2021503929.tif 000003
は、基が分子の残りの部分に結合される部位を表し、
Ｍ１は標的基を表す。
【請求項２】
各Ｌ１が、式Ａ１〜Ａ２６の基から独立して選択される１又は複数の結合の組合せである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
【化３】
2021503929.tif 000004
式中、ｊ１は１〜２０の整数であり、ｊ２は１〜２０の整数であり、
Ｒ’はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であり、
Ｒａは、式Ａ２７〜Ａ４５の基又はその任意の組合せからなる群から選択され、
【化４】
2021503929.tif 000005
2021503929.tif 000006
ＲｂはＣ１−Ｃ１０のアルキル基である。
【請求項３】
Ｌ１が、Ａ１、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３から選択される１又は複数の結合の組合せである、又は、Ｌ１が、Ａ１、Ａ４、Ａ８、Ａ１０及びＡ１１から選択される少なくとも２つの結合の組合せである、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項４】
Ｌ１の長さが３〜２５個又は４〜１５個の原子である、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項５】
ｍ１、ｍ２及びｍ３がそれぞれ独立して２〜５の整数である、又は、ｍ１＝ｍ２＝ｍ３である、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項６】
各前記標的基が独立して哺乳動物の肝細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）と親和性のあるリガンドである、又は、
各前記標的基が、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−トリフルオロアセチルガラクトサミン、Ｎ−プロピオニルガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブチリルガラクトサミン、Ｎ−イソブチリルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコリル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリス−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースから独立して選択される１つである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項７】
Ｒ２には、窒素含有骨格中のＮに結合される部位及びＲ３におけるＰに結合される部位がともに含まれ、Ｒ２上の前記窒素含有骨格中のＮに結合される部位がＮとアミド結合を形成し、前記Ｒ３におけるＰに結合される部位がＰとリン酸エステル結合を形成し、
Ｒ２がＢ５、Ｂ６、Ｂ５’又はＢ６’から選択され、
【化５】
2021503929.tif 000007
式中、
2021503929.tif 000008
は、基が共有結合的に結合する部位を表し、ｑ２は１〜１０の整数である、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項８】
式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、
（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、
（２０）、（２１）又は（２２）に示される構造を有する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
【化６】
2021503929.tif 000009
2021503929.tif 000010
2021503929.tif 000011
2021503929.tif 000012
2021503929.tif 000013
2021503929.tif 000014
【請求項９】
式Ａ５９におけるＰが前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１０】
前記ヌクレオチド配列２と配列番号２に示されるヌクレオチド配列との間のヌクレオチド差異が、Ｚ’Ｂの位置での差異を含み、Ｚ’Ｂが、Ａ、Ｃ又はＧから選択される、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１１】
前記センス鎖がヌクレオチド配列３をさらに含み、前記アンチセンス鎖がヌクレオチド配列４をさらに含み、前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがそれぞれ１〜４ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列３が前記ヌクレオチド配列１の５’末端に結合され、前記ヌクレオチド配列４が前記ヌクレオチド配列２の３’末端に結合され、前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さが等しく、かつ実質的に逆相補的又は完全に逆相補的であり、前記実質的に逆相補的であるとは、２つのヌクレオチド配列間に１つ以下の塩基ミスマッチが存在することを指し、完全に逆相補的であるとは、２つのヌクレオチド配列間にミスマッチがないことを指し、
前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも１ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列３の塩基がＣである、或いは、
前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも２ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、ヌクレオチド配列３の塩基が順にＣ及びＣである、或いは、
前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも３ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列３の塩基が順にＵ、Ｃ及びＣである、或いは、
前記ヌクレオチド配列３と前記ヌクレオチド配列４の長さがいずれも４ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列３の塩基が順にＣ、Ｕ、Ｃ及びＣである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１２】
前記ｓｉＲＮＡは、ヌクレオチド配列５をさらに含み、前記ヌクレオチド配列５は、長さが１〜３ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖の３’末端に結合され、前記アンチセンス鎖の３’オーバーハング端を構成する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１３】
前記ヌクレオチド配列５は、長さが２ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、連続した２個のチミンデオキシリボヌクレオチド、連続した２個のウラシルリボヌクレオチド、又は標的ｍＲＮＡと相補的な２つのヌクレオチドである、請求項１２に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１４】
前記センス鎖が配列番号６０に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号３に示されるヌクレオチド配列を含み、
５’−ＣＡＡＵＡＡＡＧＣＵＧＧＡＣＡＡＧＡＺＡ−３’（配列番号６０）、
５’−Ｚ’ＢＵＣＵＵＧＵＣＣＡＧＣＵＵＵＡＵＵＧＧＧ−３’（配列番号３）
或いは、前記センス鎖が配列番号４に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号５に示されるヌクレオチド配列を含み、
５’−ＣＣＣＡＡＵＡＡＡＧＣＵＧＧＡＣＡＡＧＡＺＡ−３’（配列番号４）、
５’−Ｚ’ＢＵＣＵＵＧＵＣＣＡＧＣＵＵＵＡＵＵＧＧＧＡＧ−３’（配列番号５）
ただし、前記Ｚ’Ｂがアンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌクレオチドであり、ＺＡがＡ、Ｕ、Ｇ又はＣから選択され、Ｚ’ＢがＺＡと相補的なヌクレオチドである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１５】
前記ｓｉＲＮＡがセンス鎖：５’−ＣＡＡＵＡＡＡＧＣＵＧＧＡＣＡＡＧＡＡ−３’（配列番号６）及びアンチセンス鎖：５’−ＵＵＣＵＵＧＵＣＣＡＧＣＵＵＵＡＵＵＧＧＧ−３’（配列番号７）を有するｓｉＡＰ１、又は、センス鎖：５’−ＣＣＣＡＡＵＡＡＡＧＣＵＧＧＡＣＡＡＧＡＡ−３’（配列番号８）及びアンチセンス鎖：５’−ＵＵＣＵＵＧＵＣＣＡＧＣＵＵＵＡＵＵＧＧＧＡＧ−３’（配列番号９）を有するｓｉＡＰ２である、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１６】
前記センス鎖と前記アンチセンス鎖における各ヌクレオチドが独立してフルオロ修飾ヌクレオチド又は非フルオロ修飾ヌクレオチドであり、フルオロ修飾ヌクレオチドとは、ヌクレオチドのリボース基の２’位のヒドロキシ基がフッ素で置換されたヌクレオチドを指し、非フルオロ修飾ヌクレオチドとは、ヌクレオチドのリボース基の２’位のヒドロキシ基が非フッ素化基で置換されたヌクレオチド又はヌクレオチドアナログを指し、
前記フルオロ修飾ヌクレオチドがヌクレオチド配列１とヌクレオチド配列２に位置し、
５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列１の第７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、
５’末端から３’末端に向かって、前記ヌクレオチド配列２の第２、６、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１７】
各非フルオロ修飾ヌクレオチドがいずれもメトキシ修飾ヌクレオチドであり、前記メトキシ修飾ヌクレオチドが、リボース基の２’−ヒドロキシ基がメトキシで置換されたヌクレオチドを指す、請求項１６に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１８】
５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖におけるヌクレオチド配列１の第５、７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖におけるヌクレオチド配列２の第２、６、８、９、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、又は、
５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖におけるヌクレオチド配列１の第７、８及び９位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖におけるヌクレオチド配列２の第２、６、１４及び１６位のヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の他の位置のヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１９】
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＡＰ１−Ｍ１、ｓｉＡＰ２−Ｍ１、ｓｉＡＰ１−Ｍ２、ｓｉＡＰ２−Ｍ２のいずれか１つである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
ｓｉＡＰ１−Ｍ１
センス鎖：５’−ＣｍＡｍＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１０）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍ−３’（配列番号１１）
ｓｉＡＰ２−Ｍ１
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＣｍＡｍＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１２）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍＡｍＧｍ−３’（配列番号１３）
ｓｉＡＰ１−Ｍ２
センス鎖：５’−ＣｍＡｍＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１４）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍ−３’（配列番号１５）
ｓｉＡＰ２−Ｍ２
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＣｍＡｍＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１６）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍＡｍＧｍ−３’（配列番号１７）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基組成を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表す。
【請求項２０】
前記ｓｉＲＮＡにおいて、少なくとも１つのリン酸エステル基がチオリン酸エステル基であり、該チオリン酸エステル基が、
前記センス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記センス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の５’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間、
前記アンチセンス鎖の３’末端から１番目のヌクレオチドと２番目のヌクレオチドとの間、及び
前記アンチセンス鎖の３’末端から２番目のヌクレオチドと３番目のヌクレオチドとの間からなる群より選ばれる少なくとも１つに結合されて存在する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２１】
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＡＰ１−Ｍ１Ｓ、ｓｉＡＰ２−Ｍ１Ｓ、ｓｉＡＰ１−Ｍ２Ｓ及びｓｉＡＰ２−Ｍ２Ｓのいずれか１つである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
ｓｉＡＰ１−Ｍ１Ｓ
センス鎖：５’−ＣｍｓＡｍｓＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１８）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号１９）
ｓｉＡＰ２−Ｍ１Ｓ
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＣｍＡｍＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２０）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍｓＡｍｓＧｍ−３’（配列番号２１）
ｓｉＡＰ１−Ｍ２Ｓ
センス鎖：５’−ＣｍｓＡｍｓＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２２）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号２３）
ｓｉＡＰ２−Ｍ２Ｓ
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＣｍＡｍＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２４）
アンチセンス鎖：５’−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍｓＡｍｓＧｍ−３’（配列番号２５）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基組成を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｓは、当該文字ｓの左右に隣接する２つのヌクレオチド間がチオリン酸エステル基により結合されていることを表す。
【請求項２２】
前記アンチセンス鎖の５’末端のヌクレオチドが、５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項２３】
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＡＰ１−Ｍ１Ｐ１、ｓｉＡＰ２−Ｍ１Ｐ１、ｓｉＡＰ１−Ｍ２Ｐ１、ｓｉＡＰ２−Ｍ２Ｐ１、ｓｉＡＰ１−Ｍ１ＳＰ１、ｓｉＡＰ２−Ｍ１ＳＰ１、ｓｉＡＰ１−Ｍ２ＳＰ１、ｓｉＡＰ２−Ｍ２ＳＰ１のいずれか１つである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体：
ｓｉＡＰ１−Ｍ１Ｐ１
センス鎖：５’−ＣｍＡｍＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１０）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍ−３’（配列番号２６）
ｓｉＡＰ２−Ｍ１Ｐ１
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＣｍＡｍＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１２）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍＡｍＧｍ−３’（配列番号２７）
ｓｉＡＰ１−Ｍ２Ｐ１
センス鎖：５’−ＣｍＡｍＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１４）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍ−３’（配列番号２８）
ｓｉＡＰ２−Ｍ２Ｐ１
センス鎖：５’−ＣｍＣｍＣｍＡｍＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１６）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍＵｆＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍＡｍＧｍ−３’（配列番号２９）
ｓｉＡＰ１−Ｍ１ＳＰ１
センス鎖：５’−ＣｍｓＡｍｓＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号１８）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号３０）
ｓｉＡＰ２−Ｍ１ＳＰ１
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＣｍＡｍＡｍＵｍＡｆＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２０）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｆＣｆＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍｓＡｍｓＧｍ−３’（配列番号３１）
ｓｉＡＰ１−Ｍ２ＳＰ１
センス鎖：５’−ＣｍｓＡｍｓＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２２）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍｓＧｍｓＧｍ−３’（配列番号３２）
ｓｉＡＰ２−Ｍ２ＳＰ１
センス鎖：５’−ＣｍｓＣｍｓＣｍＡｍＡｍＵｍＡｍＡｍＡｆＧｆＣｆＵｍＧｍＧｍＡｍＣｍＡｍＡｍＧｍＡｍＡｍ−３’（配列番号２４）
アンチセンス鎖：５’−Ｐ１−ＵｍｓＵｆｓＣｍＵｍＵｍＧｆＵｍＣｍＣｍＡｍＧｍＣｍＵｍＵｆＵｍＡｆＵｍＵｍＧｍＧｍＧｍｓＡｍｓＧｍ−３’（配列番号３３）
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａはヌクレオチドの塩基組成を表し、小文字ｍは、当該文字ｍの左側に隣接する１つのヌクレオチドがメトキシ修飾ヌクレオチドであることを表し、小文字ｆは、当該文字ｆの左側に隣接する１つのヌクレオチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであることを表し、Ｐ１は、当該文字Ｐ１の右側に隣接する１つのヌクレオチドが５’−リン酸ヌクレオチド又は５’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドであることを表す。
【請求項２４】
脂質異常の治療のために用いられる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体を含有する組成物。
【請求項２５】
肝細胞におけるＡＰＯＣ３遺伝子の発現の抑制のために用いられる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体を含有する組成物。