【手続補正書】
【提出日】令和3年11月25日(2021.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IV)による構造を有する、化合物又はその医薬として許容し得る溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体:
【化１】
2021502341.tif 000001
(式中:
BAは、結合剤であり;
RG1及びRG2は、反応基残基であり;
SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
【化２】
2021502341.tif 000002
であり、ここで、
【化３】
2021502341.tif 000003
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字nは、1〜30の整数であり;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1であり;並びに
HGが、以下:
(a)
【化４】
2021502341.tif 000004
(b)
【化５】
2021502341.tif 000005
(c)
【化６】
2021502341.tif 000006
又は
(d)
【化７】
2021502341.tif 000007
から選択され、
ここで、
【化８】
2021502341.tif 000008
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
【請求項２】
下付文字nが、1、2、3、又は4である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(III)による、請求項1記載の化合物:
【化９】
2021502341.tif 000009
(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びRbの各々は、アルキル又はHであり;
LLは、-AA1-AA2-(PAB)pであり;
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;
PABは、
【化１０】
2021502341.tif 000010
であり、ここで、
【化１１】
2021502341.tif 000011
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;かつ
下付文字pは、0又は1である)。
【請求項４】
式(IVa)、式(IVb)、又は式(IVc)による、請求項1記載の化合物:
【化１２】
2021502341.tif 000012
。
【請求項５】
AA1が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
それぞれ、式(Va)、(Vb)、(Vc)、又は(Vd)による、請求項4記載の化合物:
【化１３】
2021502341.tif 000013
(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0〜6の整数である)。
【請求項７】
RG1及びRG2が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
RG1及びRG2が、各々の場合に、独立に、トリアゾール又は縮合トリアゾールを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
RG1及びRG2が、各々の場合に、独立に、
【化１４】
2021502341.tif 000014
からなる群から選択され、ここで、
【化１５】
2021502341.tif 000015
が、該RG1又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
HGが、
【化１６】
2021502341.tif 000016
であり、ここで、
【化１７】
2021502341.tif 000017
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
HGが、
【化１８】
2021502341.tif 000018
であり、ここで、
【化１９】
2021502341.tif 000019
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
HGが、
【化２０】
2021502341.tif 000020
であり、ここで、
【化２１】
2021502341.tif 000021
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
HGが、
【化２２】
2021502341.tif 000022
であり、ここで、
【化２３】
2021502341.tif 000023
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、(グリシン)4-セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eが0〜4の整数であり、下付文字uが1〜8の整数であり、かつ下付文字vが1〜8の整数である、請求項1〜5又は7〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
【化２４】
2021502341.tif 000024
が、
【化２５】
2021502341.tif 000025
2021502341.tif 000026
2021502341.tif 000027
からなる群から選択され、ここで、
各々の
【化２６】
2021502341.tif 000028
が結合剤との結合であり;かつ
各々の
【化２７】
2021502341.tif 000029
がペイロード残基との結合である、
請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
【請求項１６】
【化２８】
2021502341.tif 000030
が、
【化２９】
2021502341.tif 000031
2021502341.tif 000032
2021502341.tif 000033
からなる群から選択され、ここで、
各々の
【化３０】
2021502341.tif 000034
が結合剤との結合であり;かつ
各々の
【化３１】
2021502341.tif 000035
がペイロード残基との結合である、
請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
【請求項１７】
LLが式(LL1)によるものである、請求項3記載の化合物:
【化３２】
2021502341.tif 000036
(式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している)。
【請求項１８】
RAA1が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
AA2が、
【化３３】
2021502341.tif 000037
であり、
ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つが-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
【化３４】
2021502341.tif 000038
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
AA2が、
【化３５】
2021502341.tif 000039
であり、
ここで、
【化３６】
2021502341.tif 000040
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
下付文字eが4である、請求項6〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
前記結合剤(BA)が抗体又はその抗原結合断片である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
前記結合剤(BA)が、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からなる群から選択される抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
【化３７】
2021502341.tif 000041
2021502341.tif 000042
2021502341.tif 000043
2021502341.tif 000044
2021502341.tif 000045
2021502341.tif 000046
2021502341.tif 000047
2021502341.tif 000048
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1〜30の整数である)。
【請求項２６】
【化３８】
2021502341.tif 000049
2021502341.tif 000050
2021502341.tif 000051
2021502341.tif 000052
2021502341.tif 000053
2021502341.tif 000054
2021502341.tif 000055
2021502341.tif 000056
2021502341.tif 000057
2021502341.tif 000058
2021502341.tif 000059
2021502341.tif 000060
2021502341.tif 000061
2021502341.tif 000062
2021502341.tif 000063
2021502341.tif 000064
2021502341.tif 000065
2021502341.tif 000066
2021502341.tif 000067
2021502341.tif 000068
2021502341.tif 000069
2021502341.tif 000070
2021502341.tif 000071
2021502341.tif 000072
2021502341.tif 000073
2021502341.tif 000074
2021502341.tif 000075
2021502341.tif 000076
2021502341.tif 000077
2021502341.tif 000078
2021502341.tif 000079
2021502341.tif 000080
2021502341.tif 000081
2021502341.tif 000082
2021502341.tif 000083
2021502341.tif 000084
2021502341.tif 000085
2021502341.tif 000086
2021502341.tif 000087
2021502341.tif 000088
2021502341.tif 000089
2021502341.tif 000090
2021502341.tif 000091
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1〜30の整数である)。
【請求項２７】
BAが式(Ab-1)の修飾抗体である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物
【化３９】
2021502341.tif 000092
(式中、
【化４０】
2021502341.tif 000093
は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
【請求項２８】
【化４１】
2021502341.tif 000094
2021502341.tif 000095
2021502341.tif 000096
2021502341.tif 000097
2021502341.tif 000098
2021502341.tif 000099
2021502341.tif 000100
2021502341.tif 000101
2021502341.tif 000102
2021502341.tif 000103
2021502341.tif 000104
2021502341.tif 000105
2021502341.tif 000106
2021502341.tif 000107
2021502341.tif 000108
2021502341.tif 000109
2021502341.tif 000110
2021502341.tif 000111
2021502341.tif 000112
2021502341.tif 000113
2021502341.tif 000114
2021502341.tif 000115
2021502341.tif 000116
2021502341.tif 000117
2021502341.tif 000118
2021502341.tif 000119
2021502341.tif 000120
2021502341.tif 000121
2021502341.tif 000122
2021502341.tif 000123
2021502341.tif 000124
2021502341.tif 000125
2021502341.tif 000126
2021502341.tif 000127
2021502341.tif 000128
2021502341.tif 000129
2021502341.tif 000130
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1〜30の整数である)。
【請求項２９】
【化４２】
2021502341.tif 000131
2021502341.tif 000132
2021502341.tif 000133
2021502341.tif 000134
2021502341.tif 000135
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
それを必要としている患者の疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項３２】
式（VII）の化合物:
【化４３】
2021502341.tif 000136
(式中:
LLは、三価リンカーであり;
RG1は、反応基であり;
RG2は、反応基残基であり;
SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字qは、0又は1であり、
ここで、
HGが、以下:
(a)
【化４４】
2021502341.tif 000137
(b)
【化４５】
2021502341.tif 000138
(c)
【化４６】
2021502341.tif 000139
(d)
【化４７】
2021502341.tif 000140
から選択され、ここで
【化４８】
2021502341.tif 000141
は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す）。
【請求項３３】
式(VIII)による、請求項32記載の化合物:
【化４９】
2021502341.tif 000142
(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びRbの各々は、アルキル又は-Hであり;
LLは、-AA1-AA2-(PAB)pであり;
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
【化５０】
2021502341.tif 000143
であり、ここで、
【化５１】
2021502341.tif 000144
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;かつ
下付文字pは、0又は1である)。
【請求項３４】
式(IX)による、請求項32記載の化合物:
【化５２】
2021502341.tif 000145
(式中:
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
【化５３】
2021502341.tif 000146
であり、ここで、
【化５４】
2021502341.tif 000147
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
【請求項３５】
式(IXa)、式(IXb)、又は式(IXc)による、請求項34記載の化合物:
【化５５】
2021502341.tif 000148
。
【請求項３６】
AA1が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
式(Xa)、(Xb)、(Xc)、又は(Xd)による、請求項35記載の化合物:
【化５６】
2021502341.tif 000149
(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0〜6の整数である)。
【請求項３８】
RG'が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、請求項32〜37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
RG'が、各々の場合に、独立に、
【化５７】
2021502341.tif 000150
からなる群から選択され、ここで、
【化５８】
2021502341.tif 000151
が、該RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
RG2が、各々の場合に、独立に、
【化５９】
2021502341.tif 000152
からなる群から選択され、
ここで、
【化６０】
2021502341.tif 000153
が、RG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
HGが、
【化６１】
2021502341.tif 000154
であり、
ここで、
【化６２】
2021502341.tif 000155
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
HGが、
【化６３】
2021502341.tif 000156
であり、ここで、
【化６４】
2021502341.tif 000157
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
HGが、
【化６５】
2021502341.tif 000158
であり、ここで、
【化６６】
2021502341.tif 000159
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
HGが、
【化６７】
2021502341.tif 000160
であり、ここで、
【化６８】
2021502341.tif 000161
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、(グリシン)4-セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eが0〜4の整数であり、下付文字uが1〜8の整数であり、かつ下付文字vが1〜8の整数である、請求項32〜36又は38〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
【化６９】
2021502341.tif 000162
が
【化７０】
2021502341.tif 000163
2021502341.tif 000164
2021502341.tif 000165
2021502341.tif 000166
からなる群から選択される、請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の
【化７１】
2021502341.tif 000167
は、ペイロード残基との結合である)。
【請求項４７】
【化７２】
2021502341.tif 000168
が:
【化７３】
2021502341.tif 000169
2021502341.tif 000170
2021502341.tif 000171
2021502341.tif 000172
からなる群から選択される、請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の
【化７４】
2021502341.tif 000173
は、ペイロード残基との結合である)。
【請求項４８】
LLが式(LL1)によるものである、請求項32又は33記載の化合物:
【化７５】
2021502341.tif 000174
(式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している)。
【請求項４９】
RAA1が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
AA2が、
【化７６】
2021502341.tif 000175
であり、ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つが-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
【化７７】
2021502341.tif 000176
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項33〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
AA2が、
【化７８】
2021502341.tif 000177
であり、ここで、
【化７９】
2021502341.tif 000178
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項50記載の化合物。
【請求項５２】
下付文字eが4である、請求項37〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、請求項32〜52のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
【化８０】
2021502341.tif 000179
2021502341.tif 000180
2021502341.tif 000181
2021502341.tif 000182
2021502341.tif 000183
2021502341.tif 000184
からなる群から選択され、ここで、PAがペイロード残基である、
請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
【請求項５５】
【化８１】
2021502341.tif 000185
2021502341.tif 000186
2021502341.tif 000187
2021502341.tif 000188
2021502341.tif 000189
2021502341.tif 000190
2021502341.tif 000191
2021502341.tif 000192
2021502341.tif 000193
2021502341.tif 000194
2021502341.tif 000195
2021502341.tif 000196
2021502341.tif 000197
2021502341.tif 000198
2021502341.tif 000199
2021502341.tif 000200
2021502341.tif 000201
2021502341.tif 000202
2021502341.tif 000203
2021502341.tif 000204
2021502341.tif 000205
2021502341.tif 000206
2021502341.tif 000207
2021502341.tif 000208
2021502341.tif 000209
2021502341.tif 000210
2021502341.tif 000211
2021502341.tif 000212
2021502341.tif 000213
2021502341.tif 000214
2021502341.tif 000215
2021502341.tif 000216
2021502341.tif 000217
2021502341.tif 000218
からなる群から選択される、請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
【請求項５６】
【化８２】
2021502341.tif 000219
2021502341.tif 000220
2021502341.tif 000221
からなる群から選択される、請求項32記載の化合物。
【請求項５７】
結合剤を、請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物と、該結合剤と該化合物の結合を形成するのに好適な条件下で接触させる工程を含む、請求項1記載の化合物を調製する方法。
【請求項５８】
前記結合剤が、アジド基
【化８３】
2021502341.tif 000222
を含む修飾された結合剤であり、ここで、
【化８４】
2021502341.tif 000223
が、アジド基が該式中に隣接する基に結合している原子を示す、
請求項57記載の方法。
【請求項５９】
リンカーに結合した、請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
【請求項６０】
前記ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合した、請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
【請求項６１】
抗体又はその抗原結合断片に結合した、請求項1〜29、32〜56、59、又は60のいずれか一項記載の化合物又はリンカー-ペイロードを含む、抗体-薬物-コンジュゲート。
【請求項６２】
対象の増殖性疾患の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項６３】
対象の代謝性疾患の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項６４】
対象の炎症の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項６５】
対象の神経変性疾患の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本明細書で使用される場合、「立体異性体形態」は、化合物中の異なる基の相対的な空間配向を指す。立体異性体形態としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び/又はこれらの混合物が挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
式(IV)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、及びHGは、上で定義されている通りであり、AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に結合しており; AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、
【化５９】
2021502341.tif 000224
であり、ここで、
【化６０】
2021502341.tif 000225
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;下付文字pは、0又は1であり;かつ下付文字qは、0又は1である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり、かつ下付文字qは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは0である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり;かつ下付文字qは1である。いくつかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは1である。いくつかの場合において、SP1は、0〜5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合において、SP2は、0〜5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシン)4-セリンである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
式(IVa)、(IVb)、及び(IVc)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、HG、及び下付文字pは、上で定義されている通りであり、AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に結合しており; AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、
【化６２】
2021502341.tif 000226
であり、ここで、
【化６３】
2021502341.tif 000227
は、該PABが式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの場合において、下付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である。いくつかの場合において、SP1は、0〜5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合において、SP2は、0〜5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンであ��。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシン)4-セリンである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)の任意の化合物中、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である。いくつかの例において、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、トリアゾール又は縮合トリアゾールを含む。いくつかの場合において、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、
【化６７】
2021502341.tif 000228
からなる群から選択され、ここで、
【化６８】
2021502341.tif 000229
は、該RG1又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に連結されている。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結する3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、受容体、サイトカイン、タンパク質、酵素、結合剤、乳ペプチド、リボソームペプチド、非リボソームペプチド、ペプトン、及びペプチド断片から選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、抗微生物ペプチド、タキキニンペプチド、血管作動性腸ペプチド、膵臓ポリペプチド関連ペプチド、オピオイドペプチド、及びカルシトニンペプチドから選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、ラクトトリペプチド、ニューロペプチド、リポペプチド、プロテアーゼ、又はホルモンから選択される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
いくつかの実施態様において、該一級アミン化合物は、反応基又は保護された反応基を含む。有用な反応基としては、アジド、アルキン、シクロアルキン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、酸、エステル、ヒドラジド、アニリン、及びアミンが挙げられる。ある実施態様において、該反応基は、アジド、アルキン、スルフヒドリル、シクロアルキン、アルデヒド、及びカルボキシルからなる群から選択される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
本明細書中の式中、各々のAA1は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA2は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA2は、ジペプチドである。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA2は、トリペプチドである。各々のAA1又はAA2のための好適なアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、該リンカーは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、該アミノ酸の1以上の側鎖は、下記の側鎖基に連結される。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０８】
本明細書に記載されるコンジュゲートは、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードを、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせることにより合成することができる(例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Doroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 7, 778を参照)。該結合剤が抗体である場合、該抗体は、該抗体の1以上のシステイン又はリジン残基を介して、リンカー-ペイロードにカップリングさせることができる。リンカー-ペイロードは、例えば、該抗体を、還元剤、例えば、ジチオスレイトールに供して、該抗体のジスルフィド結合を切断し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗体を、好適な反応部分、例えば、マレイミド基を含有するリンカー-ペイロードで処理することにより、システイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応基、例えば、活性化エステル又は酸ハライド基を含有するリンカー-ペイロードは、該抗体のリジン残基にカップリングさせることができる。好適なとしては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む、公知のタンパク質技法を用いて精製することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８５】
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7q))
【化３１８】
2021502341.tif 000230
化合物6c(20mg、50μmol)の水(1mL)溶液に、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を0℃でpH 〜7まで滴加した。その後、該撹拌溶液に、化合物5?(28mg、21μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液をシリンジにより添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。化合物5?が完全に消費されるまで、反応混合物をLCMSによりモニタリングした。該反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物7q(15mg、41％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 856.5(M/2+1)+。