(57)【要約】ナルトレキソンを含む医薬組成物が充填された事前プライミングされた装置を含む、経鼻送達に適合した薬物製品を提供する。また、アルコール使用障害及び関連病態を当該薬物製品で処置するための製剤及び方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるアルコール使用障害を処置する方法であって、前記対象に対して、治療有効量のナルトレキソンまたは医薬として許容されるその塩を含む鼻腔内製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ナルトレキソンを含む前記鼻腔内製剤を、アルコール摂取前に投与する、請求項１に記載の方法 。
【請求項３】
ナルトレキソンを含む前記鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約１〜２時間前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ナルトレキソンを含む前記鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約０．５〜約１時間前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ナルトレキソンを含む前記鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約１０〜約３０分前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ナルトレキソンを含む前記鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約５〜約１０分前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ナルトレキソンを含む前記鼻腔内製剤を、アルコール摂取と同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ナルトレキソンを含む前記鼻腔内製剤を、アルコール摂取を開始して０．５時間以内に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記鼻腔内製剤が、水溶液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤の各用量が、約２〜約１２ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤の各用量が、約２〜約８ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤の各用量が、約４ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
約０．０５〜約０．２ｍＬの前記製剤を、前記対象に送達する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
約０．１ｍＬの前記製剤を、前記対象に送達する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤が、４０ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記鼻腔内製剤を、一方の鼻孔に対する単回投与として投与する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記鼻腔内製剤を、各鼻孔に対して１回ずつの２回投与として投与する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記鼻腔内製剤が、吸収促進剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記吸収促進剤が、塩化ベンザルコニウム、キトサン類、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、ドデシルマルトシド、グリココール酸、ラウレス−９、タウロコール酸、及び、タウロジヒドロフシジン酸からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記吸収促進剤が、アルキルサッカライドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルキルサッカライドが、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、及び、スクロースドデカノエートから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルキルサッカライドが、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記鼻腔内製剤が、約０．０５％〜約２．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記鼻腔内製剤が、約０．１％〜約０．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記鼻腔内製剤が、約０．２５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記吸収促進剤が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記鼻腔内製剤が、約０．００５％〜約０．０１５％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記鼻腔内製剤が、約０．０１％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記鼻腔内製剤が、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、及び、酸から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記酸が、ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療有効量が、１日あたり約４ｍｇ〜約１６ｍｇのナルトレキソンを含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ナルトレキソンの前記治療有効量を、前記対象の必要に応じて、１日のあいだに、約４ｍｇの用量で投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ナルトレキソンの前記治療有効量を、午前中に約４ｍｇを第１の用量として投与し、次いで、アルコール摂取前に、必要に応じて、後続の約４ｍｇの用量を投与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療有効量が、１日あたり約４ｍｇ〜約１６ｍｇのナルトレキソンを含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ナルトレキソンの前記治療有効量を、前記対象の必要に応じて、１日のあいだに、４ｍｇの用量で投与する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ナルトレキソンの前記治療有効量を、午前中に第１の４ｍｇの用量を投与し、次いで、必要に応じて、常習性薬物への曝露または常習行動の出現の前に、後続の４ｍｇの用量を投与する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
水溶液として製剤された、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、アルコール使用障害の処置に関して治療上有効なある量のナルトレキソンまたは医薬として許容されるその塩を含む、前記医薬製剤。
【請求項３８】
約２．５〜約１２ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
約２．５ｍｇ〜約８ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
約４ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
約０．０５〜約０．２ｍＬの前記製剤が前記対象に送達される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
約０．１ｍＬの前記製剤が前記対象に送達される、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
鼻腔内製剤が、吸収促進剤をさらに含む、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記吸収促進剤が、塩化ベンザルコニウム、キトサン類、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、ドデシルマルトシド、グリココール酸、ラウレス−９、タウロコール酸、及び、タウロジヒドロフシジン酸からなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記吸収促進剤が、アルキルサッカライドである、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記アルキルサッカライドが、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、及び、スクロースドデカノエートから選択される、請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記アルキルサッカライドが、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）である、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
鼻腔内製剤が、約０．０５％〜約２．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
鼻腔内製剤が、約０．１％〜約０．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項４８に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
鼻腔内製剤が、約０．２５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項４９に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記吸収促進剤が、塩化ベンザルコニウムである、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
鼻腔内製剤が、約０．００５％〜約０．０１５％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項５１に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
鼻腔内製剤が、約０．０１％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
鼻腔内製剤が、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、及び、酸から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項３７〜５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記酸が、ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分である、請求項５４に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
アルコール使用障害を患っている対象に対する医薬製剤の経鼻送達に適合した複数回用量装置であって、アルコール使用障害の処置に関して治療上有効なある量のナルトレキソンまたは医薬として許容されるその塩をそれぞれが含む複数の用量を含む、前記装置。
【請求項５７】
投与回数カウンターをさらに含む、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記医薬製剤が、水溶液として製剤されている、請求項５３に記載の装置。
【請求項５９】
一方の鼻孔に対する単回投与としての各用量の投与のために構成されている、請求項５６に記載の装置。
【請求項６０】
各鼻孔に対して１回ずつの２回投与としての各用量の投与のために構成されている、請求項５６に記載の装置。
【請求項６１】
各鼻孔に対して２回ずつの４回投与としての各用量の投与のために構成されている、請求項５６に記載の装置。
【請求項６２】
各用量において、約２．５〜約１２ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項５６〜６１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６３】
各用量において、約２．５〜約８ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項６２に記載の装置。
【請求項６４】
各用量において、約４ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む、請求項６３に記載の装置。
【請求項６５】
各用量において、約０．０５〜約０．２ｍＬの前記製剤が前記対象に送達される、請求項５６〜６４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６６】
各用量において、約０．１ｍＬの前記製剤が前記対象に送達される、請求項６５に記載の装置。
【請求項６７】
前記製剤が、４０ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項６５に記載の装置。
【請求項６８】
鼻腔内製剤が、吸収促進剤をさらに含む、請求項５６〜６７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６９】
前記吸収促進剤が、塩化ベンザルコニウム、キトサン類、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、ドデシルマルトシド、グリココール酸、ラウレス−９、タウロコール酸、及び、タウロジヒドロフシジン酸からなる群から選択される、請求項６８に記載の装置。
【請求項７０】
前記吸収促進剤が、アルキルサッカライドである、請求項６８に記載の装置。
【請求項７１】
前記アルキルサッカライドが、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、及び、スクロースドデカノエートから選択される、請求項７０に記載の装置。
【請求項７２】
前記アルキルサッカライドが、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）である、請求項７１に記載の装置。
【請求項７３】
鼻腔内製剤が、約０．０５％〜約２．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項６９に記載の装置。
【請求項７４】
鼻腔内製剤が、約０．１％〜約０．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項７３に記載の装置。
【請求項７５】
鼻腔内製剤が、約０．２５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む、請求項７４に記載の装置。
【請求項７６】
前記吸収促進剤が、塩化ベンザルコニウムである、請求項７１に記載の装置。
【請求項７７】
鼻腔内製剤が、約０．００５％〜約０．０１５％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項６９に記載の装置。
【請求項７８】
鼻腔内製剤が、約０．０１％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項７７に記載の装置。
【請求項７９】
鼻腔内製剤が、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、及び、酸から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項５６〜７８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８０】
前記酸が、ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分である、請求項７９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月２４日に出願された米国仮出願第６２／３５４，４６５号、及び、２０１６年１１月９日に出願された同第６２／４１９，７３６号の利益を主張するものであり、それら出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【０００２】
本明細書では、アルコール使用障害の処置のための方法及び組成物を開示しており、それらは、オピオイドアンタゴニストナルトレキソンの鼻腔内製剤を投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
アルコールの問題飲酒は重症化しやすく、アルコール使用障害（ＡＵＤ）との医学的診断が出される。米国において、２０１４年には、１８歳以上の約６．８％（１６３０万人の成人）がＡＵＤであった。性別では、男性が１０６０万人、女性が５７０万人であった。加えて、２０１４年に、１２〜１７歳では、推定で６７万９０００人（この年齢層の２．７％）がＡＵＤであった。２０１２年には、世界全体の死亡例の内の３３０万例、すなわち、５．９％（男性は７．６％、女性は４．０％）が、アルコール摂取に起因するものであった（ＷＨＯ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ，２０１４（非特許文献1））。
【０００４】
米国においてＡＵＤと診断されるためには、患者は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）（非特許文献2）で概説されている特定の基準を満たさなければならない。例えば、ＤＳＭの第５版によれば、同じ１２ヶ月の期間内に、１１項目の基準事項の内の２項目を満たしている患者が、ＡＵＤとの診断を受ける。ＡＵＤの重症度、つまり、軽度、中程度、または、重度は、該当する基準事項の項目数に基づく。ヨーロッパでは、患者は、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｕｓｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＡＵＤＩＴ）を用いてスクリーニングを受ける。ＡＵＤの人々は過剰に飲んでしまうため、結果的に、自分自身と他人の双方を危険に曝しかねない。
【０００５】
アルコール乱用は、重大な繰り返される悪影響をもたらす飲酒パターンである。アルコール乱用者は、学校、職場、または、家庭での約束事も大抵は遵守し得ない。アルコール依存症（アルコール依存としても知られる）の人々は、自分のアルコール使用を確実に制御することができず、そして、飲酒が一旦始まってしまうとそれを止めることはできない。アルコール依存症は、耐性（同じ「高揚感」に到達するまでに、さらに多量の飲酒が必要となる）と、飲酒を突然に止めた時の離脱症状とを特徴とする。離脱症状として、吐き気、発汗、情動不安、過敏性、振戦、幻覚、及び、痙攣がある。
【０００６】
問題飲酒には複数の原因があり、遺伝的、生理学的、心理的、社会的要因のすべてが一定の役割を果たしている。すべての人々が、それぞれの原因によって等しく影響されることはない。ＡＵＤの人では、衝動性、低い自尊心、承認欲求などの心理的特徴が不適切な飲酒を促す。遺伝的要因により、アルコール依存症に対して特に脆弱な人も存在する。ＡＵＤは生理的変化を引き起こして、それにより、より多く飲酒することが不快感を避けるための唯一の方法となり得、そして、ＡＵＤの人は、少しだけ飲むことで、離脱症状を軽減または回避し得る。
【０００７】
ＡＵＤの人々は、医師、栄養士、精神科医、心理学者、臨床ソーシャルワーカーなどの医療従事者からカウンセリングと心理療法を受けることができ、または、１２ステップのアルコール匿名会議に出席することもできる。しかしながら、様々な理由から、そのような援助組織の利用、受け入れ、成功は、限定的にならざるを得ない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＷＨＯ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ，２０１４
【非特許文献２】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＡＵＤの処置において薬物療法を利用することにはかなりの反対があり、これまでの実績は、ＡＵＤの処置において薬物療法が十分に使用されていないことを示している。ヨーロッパでは、経口ナルメフェンが承認されており、飲酒中の患者でも服用することができる。しかしながら、２０１５年１月現在、特にＡＵＤの処置において米国の食品医薬品局によって承認された薬物は、ジスルフィラム、アカンプロセート、及び、経口または拡張放出型注射可能なナルトレキソンだけである。しかしこれらの薬物は全て、処置を開始する前にアルコールを控えることができる患者、あるいは、アルコール離脱を完了した患者に対して服用させなければならない。したがって、アルコールの暴飲を続けているＡＵＤの対象を処置する薬物療法が依然として待望されているのである。
【００１０】
ナルトレキソンは、オピオイドの陶酔作用をブロックする効果があるので、当初は、オピオイド依存症を処置するために開発された。経口投与用ナルトレキソン錠剤は、１９８４年以来、オピオイド中毒を処置するために使用されている。コンプライアンスを改善するために、１ヶ月以上に１回投与される長時間作用型デポー形態のナルトレキソンが開発された。臨床試験からのデータは、当該デポー製剤がオピオイド使用への再発を減少させる上で有効であることを実証した。現在のところ、ＦＤＡの承認を受けた毎月投与用の１つの筋肉内徐放性製剤及び１つの経口製剤のナルトレキソン（Ｖｉｖｉｔｒｏｌ（登録商標））が存在する。ナルトレキソンの鼻腔内（ＩＮ）製剤は、注射針または徐放性製剤を使用せずに、ＡＵＤを処置するために使用される可能性がある。幾つかの研究は、ナルトレキソンなどの幾つかのオピオイドアンタゴニストを経口または注射可能な形態で投与するとアルコールの暴飲およびそれに対するオペラントの応答が減少することを示してはいるが、ＡＵＤを処置する簡便、迅速、かつ、適合した手段が、実質的に待望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
詳細な説明
本明細書では、対象におけるアルコール使用障害（ＡＵＤ）を処置する方法であって、当該対象に対して治療有効量のナルトレキソン及び医薬として許容されるその塩を含むＩＮ製剤を投与することを含む方法を開示する。
【００１２】
特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、アルコール摂取前に投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、アルコール摂取の約１〜２時間前に投与する。ある実施形態では、当該ＩＮ製剤を、毎日投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、１日２回投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、１日３回投与する。ある実施形態において、当該ＩＮ製剤を、１日４回投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、１日のあいだに、対象の必要に応じて投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、１日１回投与し、続いて、その１日のあいだに、対象の必要に応じて、さらなる後続の投与を行う。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、アルコール摂取と同時に投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、アルコール摂取後に投与する。
【００１３】
特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤は、水溶液を含む。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤は、約４ｍｇのナルトレキソンまたはその塩を含む。特定の実施形態において、約０．１ｍＬの当該製剤を当該対象に送達する。特定の実施形態において、当該製剤は、４０ｍｇ／ｍＬのナルトレキソンまたはその塩を含む。
【００１４】
特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、一方の鼻孔に対する単回投与として投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、各鼻孔に対して１回ずつの２回投与として投与する。特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤を、各鼻孔に対して２回ずつの４回投与として投与する。
【００１５】
特定の実施形態において、治療有効量のナルトレキソンを含む当該ＩＮ製剤を、ナロキソンと共に投与する。
【００１６】
特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤は、吸収促進剤をさらに含む。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、塩化ベンザルコニウム、キトサン、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、ドデシルマルトシド、グリココール酸、ラウレス−９、タウロコール酸、及び、タウロジヒドロフシジン酸からなる群から選択される。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）アルキルサッカライドである。
【００１７】
特定の実施形態において、当該ＩＮ製剤は、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、及び、酸から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む。特定の実施形態において、当該酸は、ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分である。
【００１８】
特定の実施形態において、当該治療有効量は、約４〜約１６ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該治療有効量は、１日当たり、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、または、約１６ｍｇのナルトレキソンを含む。
【００１９】
特定の実施形態において、ナルトレキソンの当該治療有効量を、当該対象の必要に応じて、１日のあいだに、４ｍｇの用量で投与する。
【００２０】
特定の実施形態において、ナルトレキソンの当該治療有効量を、午前中に第１の４ｍｇの用量として、次いで、アルコール摂取前に、必要に応じて、後続の４ｍｇ用量として、投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンの当該治療有効量を、午前中に第１の４ｍｇの用量として、次いで、アルコール摂取と同時に、必要に応じて、後続の４ｍｇ用量として、投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンの当該治療有効量を、午前中に第１の４ｍｇの用量として、次いで、アルコール摂取後に、必要に応じて、後続の４ｍｇ用量として、投与する。
【００２１】
また、本明細書では、ＡＵＤを有する対象への医薬組成物の経鼻送達に適合した装置も開示しており、同装置は、治療有効量のナルトレキソン及び医薬として許容されるその塩を含む。特定の実施形態において、当該装置は事前プライミングされる。特定の実施形態において、当該装置は、使用前にプライミングされることができる。特定の実施形態において、当該装置は、単回用量装置である。ある実施形態では、当該装置は、複数回用量装置である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書での使用において、以下の用語は、そこで示した意味を有する。
【００２３】
数値の範囲が開示されており、かつ、「ｎ１...からｎ２まで」または「ｎ１...とｎ２との間」との表記が使用されており、ｎ１とｎ２が数字である場合には、特に断りが無い限りは、この表記は、当該数字それ自体と、それら数字の間の範囲とを含む。この範囲は、末端の数値の間にある整数または連続値、及び、同末端の数値を含み得る。例として、「２〜６個の炭素」の範囲は、２個、３個、４個、５個、及び、６個の炭素を含むことを意図しており、これは、炭素は整数単位であることによる。対して、例として、範囲「１〜３μＭ（マイクロモル）」は、１μＭ、３μＭ、及び、その間にある幾つもの有効数字（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことを意図している。
【００２４】
本明細書で使用する用語「吸収促進剤」は、薬理学的に活性な薬物の吸収を改善するために製剤に含まれている機能的賦形剤のことを指す。この用語は、通常は、溶解度を高めるのではなく、膜透過を増強することで吸収を高めるよう機能する剤のことを指す。そのような剤は、透過促進剤とも呼ばれている。吸収促進剤の例として、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド類、塩化セチルピリジニウム、キトサン、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、デカノイルカルニチン、ドデシルマルトシド、ＥＤＴＡ、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン類、グリシルレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、ラウリル硫酸ナトリウム、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７またはＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、キラヤサポニン、サリチル酸、ナトリウム塩、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド、スクロースココエート、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、及び、テトラデシルマルトシドがある。アルキルサッカライド（例えば、グリコシド結合またはエステル結合のそれぞれによって、糖部分に対して結合した脂肪族炭化水素鎖からなるアルキルグリコシド類、及び、ショ糖脂肪酸エステル類などの非イオン性アルキルサッカライド界面活性剤）、シクロデキストリン類（中心腔を有しており、６個以上の単糖単位からなる環状オリゴ糖であって、疎水性分子を有する包接錯体を形成し、そして、主に薬物の可溶性と溶解性を高め、次いで、低分子量薬物の吸収を促すために用いる同環状オリゴ糖）、キトサン類（キチンの脱アセチル化から生成した線状カチオン性多糖類）、及び、胆汁塩、及び、その誘導体（グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、及び、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）は、吸収促進剤の中でも最も良好な耐容性を示す吸収促進剤であると考えられる。例えば、Ａｕｎｇｓｔ、ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １４（１）：１０−８，２０１１；Ｍａｇｇｉｏ，Ｊ．  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．  ５（２）：１００−１２，２０１４を参照されたい。
【００２５】
本明細書で使用する用語「アゴニスト」は、受容体と相互作用してそれを活性化し、それにより、その受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始する部分のことを指す。本明細書で使用する用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害する部分のことを指す。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で、ベースライン細胞内応答を低下させない。用語「インバースアゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の構成的活性形態に結合し、受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される活性の通常のベースレベルよりも低く阻害する部分のことを指す。
【００２６】
用語「アルコール使用障害」は、米国のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ、直近の改訂版、現在のＤＳＭ−Ｖ）に記載されている基準、または、世界保健機関のＩＣＤ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ、直近の改訂版、現在のＩＣＤ−１０）などの対応する広く受け入れられた基準に記載されている同様の基準によって定義されている。関連用語及び障害として、「アルコール乱用」及び「アルコール依存」（ＤＳＭ−ＩＶで使用していた）、「アルコール有害使用」及び「アルコール依存症候群」（ＩＣＤ−１０で使用していた）、及び、アルコール依存症がある。
【００２７】
本明細書で使用する用語「抗菌防腐剤」は、抗菌特性を有する、医薬として許容される賦形剤のことを指し、これは、医薬組成物に添加されて微生物学的安定性を維持する。化合物は、防腐剤、及び、安定化剤の双方として作用する。
【００２８】
本明細書で使用する用語「疾患」は、一般的に、「障害」、「症候群」、及び、「病態」（医学的病態におけるような）という用語と、これら全てがヒトもしくは動物の身体での異常な病態または正常な機能を損なうそれらの一部分での異常な病態を反映しているという点で同義であることを意図しており、これらの用語を互換的に使用することが意図され、典型的には徴候及び症状を識別することで明らかとなり、ヒトまたは動物の寿命または生活の質を低下させる。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、本明細書において、用語「医薬製剤」、または、単に「製剤」という用語と互換的に使用され、そして、医薬として許容される少なくとも１つの賦形剤または担体と組み合わせた活性医薬成分（すなわち、薬物）のことを意味する。
【００３０】
本明細書で使用する用語「同等」は、塩酸ナルトレキソンの特定の重量と等モルである、オピオイドアンタゴニストナルトレキソン及び医薬として許容されるその塩の重量のことを指す。
【００３１】
本明細書で使用する用語「賦形剤」は、長期間安定させる目的、固形製剤を増量する目的、あるいは、薬物吸収促進、粘度低下、または、溶解性向上などの最終投与形態での活性成分に治療上の増強を付与する目的のために含まれる、薬物の有効成分と一緒に製剤された天然または合成の物質のことを指す。
【００３２】
本明細書で使用する用語「治療有効用量」は、疾患の処置、疾患の１つ以上の観察可能な症状の軽減、あるいは、患者が現在経験している病態の後に続くことが多い、より重篤な病態の発症もしくは進行の遅延または症状の緩和に有効な用量のことを指す。治療有効用量は疾患の全ての症状を、必ずしも必須ではないが完全に排除し得る。
【００３３】
用語「処置を必要とする」、及び、処置を指す場合の用語「それを必要とする」は、互換可能に使用され、そして、介護者（例えば、医師、看護師、ナース・プラクティショナー）による、対象が処置の恩恵を受けるであろうという判断のことを指す。
【００３４】
本明細書で示したように、２つの実施形態は、一方が、他方とは異なるものであると定義される場合、「相互排他的」である。例えば、塩酸ナルトレキソンの量を４ｍｇと特定する実施形態は、塩酸ナルトレキソンの量を２ｍｇと特定する実施形態と相互排他的である。しかしながら、塩酸ナルトレキソンの量を４ｍｇとする実施形態は、約１０％未満の当該医薬組成物が排液を介して鼻腔から鼻咽頭へまたは外部へと流れ出る実施形態とは相互排他的ではない。
【００３５】
本明細書で使用する用語「ナロキソン」は、以下の構造の化合物：
2019520361.tif 000002
または医薬として許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を指す。ナロキソンのＣＡＳ登録番号は、４６５−６５−６である。ナロキソンの他の名称として、１７−アリル−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン、（−）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン、４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン、及び、（−）−１２−アリル−７，７ａ，８，９−テトラヒドロ−３，７ａ−ジヒドロキシ−４ａＨ−８，９ｃ−イミノエタノフェナントロ［４，５−ｂｃｄ］フラン−５（６Ｈ）−オンがある。塩酸ナロキソンは、無水であってもよく（ＣＡＳ登録番号３５７−０８−４）、また二水和物も形成する（ＣＡＳ番号５１４８１−６０−８）。ナロキソンは、Ｎａｒｃａｎ（登録商標）、Ｎａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｎａｌｏｓｓｏｎｅ（登録商標）、Ｎａｌｏｘｏｎａ（登録商標）、Ｎａｌｏｘｏｎｕｍ（登録商標）、Ｎａｒｃａｎｔｉ（登録商標）、及び、Ｎａｒｃｏｎ（登録商標）などの種々の商品名で販売されている。
【００３６】
本明細書で使用する用語「ナルトレキソン」は、以下の構造の化合物：
2019520361.tif 000003
または医薬として許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を指す。ナルトレキソンのＣＡＳ登録番号は、１６５９０−４１−３である。ナルトレキソンの他の名称として、１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン、（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４−ジヒドロキシ−４，５−エポキシモルフィナン−６−オン、及び、（１Ｓ，５Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−１０，１７−ジヒドロキシ−１２−オキサ−４−アザペンタシクロ［９．６．１．０１，１３．０５，１７．０７，１８］オクタデカ−７（１８），８，１０−トリエン−１４−オンがある。塩酸ナルトレキソン（ＣＡＳ登録番号１６６７６−２９−２）は、商品名Ａｎｔａｘｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｄｅ（登録商標）、Ｎａｌｏｒｅｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉａ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｎ（登録商標）、Ｖｉｖｉｔｒｅｘ（登録商標）、及び、Ｖｉｖｉｔｒｏｌ（登録商標）で販売されている。
【００３７】
本明細書で使用する用語「メチルナルトレキソン」は、以下の構造の化合物：
2019520361.tif 000004
であるカチオン（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−４，５−エポキシモルフィナニウム−１７−イウム−６−オンを含む、医薬として許容される塩のことを指し、式中、Ｘ−は、医薬として許容されるアニオンである。臭化メチルナルトレキソン（ＣＡＳ登録番号７５２３２−５２−７）は、商品名Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（登録商標）で販売されている。
【００３８】
本明細書で使用する用語「ナルメフェン」は、以下の構造の化合物：
2019520361.tif 000005
である１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールのことを指す。塩酸ナルメフェン（ＣＡＳ登録番号５８８９５−６４−０）は、商品名Ｎａｌｍｅｔｒｅｎｅ（登録商標）、Ｃｅｒｖｅｎｅ（登録商標）、Ｒｅｖｅｘ（登録商標）、Ａｒｔｈｒｅｎｅ（登録商標）、及び、Ｉｎｃｙｓｔｅｎｅ（登録商標）で販売されている。
【００３９】
本明細書で使用する用語「鼻孔(nostril)」は、「鼻孔(naris)」と同義である。
【００４０】
ナルトレキソン及び医薬として許容されるその塩に加えて、用語「オピオイドアンタゴニスト」としては、ナロキソン、メチルナルトレキソン、及び、ナルメフェン、ならびに、医薬として許容されるそれらの塩がある。特定の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルトレキソンである。特定の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルトレキソン二水和物である。特定の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルトレキソンである。特定の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソンである。特定の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、臭化メチルナルトレキソンである。特定の実施形態において、経鼻投与は、本明細書に記載の装置を使用して達成される。
【００４１】
本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を指し、オピオイドアンタゴニストナルトレキソンの塩、溶媒和物、及び、水和物を含むが、これらに限定されるものではなく、当該組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ただし、これに限定されない）での特定の有効な転帰のために使用がしやすい。
【００４２】
本明細書で使用する用語「対象」は、「患者」と同義であることを意図しており、そして、治療有効量のオピオイドアンタゴニストナルトレキソンを用いた処置の恩恵を受ける可能性があるあらゆる哺乳動物（好ましくは、ヒト）のことを指す。
【００４３】
本明細書で使用する用語「等張化剤」は、製剤の浸透圧を改変して、例えば、等張にする化合物のことを指す。等張化剤として、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなどがある。
【００４４】
本明細書で使用する用語「ＡＵＣ」は、薬物血漿濃度−時間曲線下面積のことを指す。本明細書で使用する用語「ＡＵＣ０−ｔ」は、ｔ＝０から最後の測定可能な濃度までの薬物血漿濃度−時間曲線下面積のことを指す。本明細書で使用する用語「ＡＵＣ０−∞」は、∞まで外挿された薬物血漿濃度−時間曲線下面積のことを指す。本明細書で使用する用語「ＡＵＣ０−ｔ／Ｄ」は、０．４ｍｇのＩＭナルトレキソンに対して正規化したＡＵＣ０−ｔのことを指す。本明細書で使用する用語「ＡＵＣ０−∞／Ｄ」は、０．４ｍｇのＩＭナルトレキソンに対して正規化したＡＵＣ０−∞のことを指す。
【００４５】
本明細書で使用する用語「バイオアベイラビリティ（Ｆ）」は、その投与部位から吸収され、変化しない形態で体循環に到達する薬物の用量の割合のことを指す。本明細書で使用する用語「絶対的バイオアベイラビリティ」は、吸収された薬物の割合が、そのＩＶバイオアベイラビリティに関連する場合に使用される。これは、以下の式を用いて計算することができる。
2019520361.tif 000006
【００４６】
相対的バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）という用語は、２つの異なる血管外の薬物投与経路を比較するために使用され、以下の式を用いて計算することができる。
2019520361.tif 000007
【００４７】
本明細書で使用する用語「クリアランス（ＣＬ）」は、薬物が排出される速度をその血漿濃度で割って得た数値のことを指し、単位時間当たりに薬物が完全に除去される血漿の量を与える。ＣＬは、排出速度定数（λ）に分布容積（Ｖｄ）を乗じて得た数値に等しく、ここで、「Ｖｄ」は、血漿中と同じ濃度で体内に存在する薬物の量を含有するために必要とされ得る流体容積である。本明細書で使用する用語「見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）」は、薬物のバイオアベイラビリティを考慮に入れないクリアランスのことを指す。これは、ＡＵＣに対する用量の比である。
【００４８】
本明細書で使用する用語「Ｃｍａｘ」は、観察される最大血漿濃度のことを指す。本明細書で使用する用語「Ｃｍａｘ／Ｄ」は、０．４ｍｇのＩＭナルトレキソンに対して正規化したＣｍａｘのことを指す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「ｔ１／２」または「半減期」は、薬物の半分が身体から排除されるのに必要な時間、または、薬物濃度が半減するのに必要な時間のことを指す。
【００５０】
本明細書で使用する用語「変動係数（ＣＶ）」は、サンプル平均に対するサンプル標準偏差の比のことを指す。これは、パーセンテージで表されることが多い。
【００５１】
本明細書で使用する用語「信頼区間」は、規定の時間の割合であるパラメーターの真の平均値を含み得る値の範囲のことを指す。
【００５２】
本明細書で使用する用語「排出速度定数（λ）」は、身体からの薬物除去の分率のことを指す。この速度は、一次速度論において一定であり、体内の薬物濃度とは無関係である。λは、（対数ｙスケールでの）血漿濃度−時間の直線の傾きである。本明細書で使用する用語「λｚ」は、終末相の排出速度定数のことを指し、ここで、薬物血漿濃度−時間曲線の「終末相」は、半対数グラフにプロットすると直線となる。終末相での薬物濃度を低下させる主要なメカニズムは、体内からの薬物排出であるため、終末相は「排出相」と呼ばれることが多い。終末排出相の際立った特徴は、血漿および末梢分布容積中の薬物の相対的比率が一定のままであることである。この「終末相」の間に、薬物は、急速および緩徐な分布容積から血漿に戻り、代謝または腎排泄により血漿から永久に除去される。
【００５３】
オピオイドアンタゴニスト
オピオイド受容体アンタゴニスト類は、公知のクラスの化学物質である。それらは、科学文献及び特許文献に詳細に記載されている。ナルトレキソン及びその活性代謝産物である６β−ナルトレキソールは、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）、κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）、及び、δ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）における、アゴニスト特性を示さないオピオイドアンタゴニスト類である。ナルトレキソンは、オピオイド受容体を可逆的に遮断し、それにより、オピオイドの効果を弱める作用をする。アルコール依存症におけるナルトレキソンの作用機序は完全には解明されておらず、いかなる理論にも拘束されるものではないが、ナルトレキソンは、中毒に関連する主要な報酬中枢でありすべての主要な乱用薬物が活性化させると考えられているドーパミン作動性中脳辺縁系経路（脳内のリスク−報酬分析に関する第１の中枢の１つ、および第３の快楽中枢）を調節している可能性がある。作用機序は、その産生がアルコールの存在下で増大するテトラヒドロパパベロリンなどの内因性オピエートに対する拮抗作用であり得る。
【００５４】
ナルトレキソンは、塩酸塩として市販されている。塩酸ナルトレキソン（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）は、オピオイド中毒の患者の処置において多幸感を防止するために使用される。これは、静脈内投与されたオピオイド類への物理的依存を顕著に妨げ、オピオイド依存からの離脱を促すが、患者はナルトレキソンに対する耐性または依存性を発症しない。ナルトレキソンはまた、アルコール依存症の処置におけるアルコールへの渇望を軽減するのに、特に、心理社会的治療と併用する場合に有効である。
【００５５】
塩酸ナルトレキソンは、経口投与ではなく鼻腔内投与される場合に、バイオアベイラビリティが有意により高い。経口的に投与されると、ナルトレキソンは胃腸管からほぼ完全に吸収されるにもかかわらず、迅速かつ広範な第一経路代謝を経て６−β−ナルトレキソールになる。結果として、全身循環に達するナルトレキソンの量は制限される。ナルトレキソンの経口バイオアベイラビリティは、５％と低いことが報告されている。Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｂｒｏｇｄｅｎ，Ｄｒｕｇｓ  ３５：１９２−２１３，１９８８。本明細書に記載した研究でも、ナルトレキソンの経口バイオアベイラビリティは同様に低く、約９％であった。
【００５６】
本明細書では、治療有効量の当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンを含む医薬組成物を、患者に対して経鼻送達する処置の方法を提供する。特定の実施形態において、当該治療有効量は、約１〜約１６ｍｇのナルトレキソンに等しい。特定の実施形態において、当該治療有効量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、または、約１６ｍｇのナルトレキソンに等しい。特定の実施形態において、当該治療有効量は、約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンに等しい。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルトレキソンである。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、無水塩酸ナルトレキソンである。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルトレキソン二水和物である。
【００５７】
本明細書に記載した医薬組成物の実施形態の多くは、ナルトレキソンと共に記載および例証されるが、本明細書の教示に基づいて、他のオピオイドアンタゴニスト類を経鼻送達に適合させることもできる。実際、本明細書に記載した装置および医薬組成物が、他のオピオイドアンタゴニスト類のために適切であり得ることは、本明細書での教示から、当業者には容易に明らかなはずである。本明細書に記載したオピオイド受容体アンタゴニスト類には、μ−オピオイド、κ−オピオイド、及び、δ−オピオイド受容体アンタゴニスト類が含まれる。有用なオピオイド受容体アンタゴニスト類の例として、ナルトレキソン、ナロキソン、メチルナルトレキソン、及び、ナルメフェンがある。その他の有用なオピオイド受容体アンタゴニスト類は公知である（例えば、米国特許第４，９８７，１３６号）。
【００５８】
医薬製剤
当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンを含む医薬組成物も提供する。幾つかの実施形態において、当該医薬組成物は、当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンと、医薬として許容される担体とを含む。当該担体（複数可）は、当該製剤の他の成分と適合性であり、かつ、その服用者にとってあまり有害でない、という意味で「許容される」ものでなければならない。本発明の幾つかの実施形態は、当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンと、医薬として許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を含む。医薬組成物は、本明細書に記載した装置を用いて鼻腔に直接適用する。噴霧の場合、これは、例えば、計量微粒化噴霧ポンプによって達成され得る。
【００５９】
液体製剤は、溶液、懸濁液、及び、エマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。液体調製物への追加成分として、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェニルエチルアルコールなど、及び、それらの混合物などの抗菌防腐剤、ポリソルベート８０  ＮＦ、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレアート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレアート、ソルビタントリステアレートなど、及び、それらの混合物などの界面活性剤、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなど、及び、それらの混合物などの等張化剤、及び、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムＮＦ、ポリアクリル酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、キサンタンガムなど、及び、それらの混合物などの懸濁化剤がある。
【００６０】
理想的には、ＡＵＤを処置するために、アルコールを摂取する前にオピオイドアンタゴニストを鼻腔内投与する場合、当該オピオイドアンタゴニストは、迅速に、すなわち、約１５分〜約３０分以内に吸収され、及び／または、約２５〜約４０分で最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達する。例えば、特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、投与して最初の１５分以内に吸収され、そして、最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達するまでの時間は、２５分以下である。あるいは、投与して最初の３０分以内に当該オピオイドアンタゴニストを吸収し、そして、Ｔｍａｘは４０分以内である。
【００６１】
アルキルサッカライド類、シクロデキストリン類、及び、キトサン類などの吸収促進剤の使用は、ナルトレキソンが吸収される速度を増加させ、Ｔｍａｘを減少させる可能性がある。そのような吸収促進剤は、典型的には、鼻腔吸収のための２つの主要なメカニズム、すなわち、細胞間の密着結合の開裂による傍細胞輸送、及び、ベシクル担体を介した細胞を通じた細胞間輸送またはトランスサイトーシスに影響を及ぼすことで作用する。
【００６２】
例えば、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）は、アルキルサッカライド１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド（別名、ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ドデシルマルトピラノシド、ドデシルマルトシド、及び、ＤＤＭ、Ｃ２４Ｈ４６Ｑ１１）である。アルキルサッカライドは、市販の食品やパーソナルケア製品に使用されており、そして、食品用途に関してＧｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ）物質と呼ばれている。これらは、無臭、無味、無毒性、非突然変異誘発性、及び、２５％濃度までのＤｒａｉｚｅ試験で非感作性である、経粘膜吸収の非刺激性促進剤である。アルキルサッカライドは、経上皮電気抵抗の減少によって示されるように、傍細胞透過性を増加させることで吸収を促進させ、それらは、トランスサイトーシスも増大し得る。その効果は、長続きしない。その他のアルキルサッカライドとして、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、及び、スクロースドデカノエートがある。
【００６３】
特定の実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．０５％〜約２．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。特定の実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１％〜約０．５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。特定の実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１５％〜約０．３５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。特定の実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１５％〜約０．２％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。特定の実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１８％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。特定の実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．２％〜約０．３％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。特定の実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．２５％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。
【００６４】
０．１８％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を、スマトリプタンの鼻腔内製剤に添加した場合、当該最大血漿濃度は、Ｉｍｉｔｒｅｘ点鼻スプレーと比較してほぼ４倍増加し、Ｔｍａｘは１〜２時間から８〜１０分まで短縮された。濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）で測定した全曝露は、３２％増加した。ナルトレキソンの鼻腔内製剤は、注射針または徐放性製剤を使用せずにＡＵＤを処置するために使用される可能性を有する。Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含めることで、幾つかの適用における薬物動態学的パラメーターを改善し得る。
【００６５】
幾つかの吸収促進賦形剤は、傍細胞経路及び／または経細胞経路を変えることができ、別の吸収促進賦形剤は、鼻腔内での滞留時間を延長することができ、または、代謝変化を防ぐことができる。吸収促進剤が無ければ、経鼻吸収の分子量限界は約１ｋＤａであるのに対して、吸収促進剤と併用した薬物の投与は、１〜３０ｋＤａの分子の吸収を可能にする。しかしながら、大抵の吸収増強剤の鼻腔内投与は、鼻粘膜を損傷する可能性がある。Ｍａｇｇｉｏ，Ｊ．  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．  ５（２）：１００−１２，２０１４。
【００６６】
吸収促進剤の例として、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド類、塩化セチルピリジニウム、キトサン、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、デカノイルカルニチン、ドデシルマルトシド、ＥＤＴＡ、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン類、グリシルレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、ラウリル硫酸ナトリウム、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７、ポロキサマーＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、キラヤサポニン、サリチル酸、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド、スクロースココエート、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、及び、テトラデシルマルトシドがある。
【００６７】
本明細書に記載した当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンは、当業者に周知の技術を用いて医薬組成物に製剤することができる。本明細書に記載したもの以外の、医薬として許容される適切な担体は、当該技術分野で公知である。
【００６８】
本明細書に記載した当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンは医薬として許容される塩として任意で存在し得、これには、無機酸及び有機酸を含んだ、医薬として許容される非毒性の酸から調製した、医薬として許容される酸付加塩が含まれる。代表的な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に列挙されている、医薬として許容される塩を与えるものなどがあるが、これらに限定されない。当該酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として取得され得る。あるいは、当該遊離塩基は、適当な当該酸を含有する適切な溶媒に溶解され得るものであり、そして、当該塩は、当該溶媒を蒸発させることで、または、当該塩と溶媒とを分離することで単離され得る。本明細書に記載した当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンは、当業者に周知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒を有する溶媒和物を形成することができる。
【００６９】
したがって、本明細書では、ナルトレキソンを含む鼻腔内投与のための医薬製剤を提供する。特定の実施形態において、当該製剤は、水溶液である。特定の実施形態において、当該製剤は、１用量当たり、約２５〜約２００μＬの当該水溶液を含む。特定の実施形態において、当該製剤は、１用量当たり、約５０〜約２００μＬの当該水溶液を含む。特定の実施形態では、当該製剤は、１用量あたり、約１４０μＬ以下を含む。特定の実施形態において、当該製剤は、１用量あたり、約１００μＬ以下を含む。
【００７０】
特定の実施形態において、当該製剤は、約１％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）の当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２％（ｗ／ｖ）〜約１２％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２％（ｗ／ｖ）〜約８％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、または、約８％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約１％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約４％（ｗ／ｖ）のナルトレキソンを含む。
【００７１】
特定の実施形態において、当該製剤は、約１ｍｇ〜約１６ｍｇの当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２ｍｇ〜約１２ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２ｍｇ〜約８ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２ｍｇ〜約４ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、または、約８ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約１ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約２ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該製剤は、約４ｍｇのナルトレキソンを含む。
【００７２】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１４０μＬ以下の水溶液中に、
約２ｍｇ〜約１６ｍｇのナルトレキソン、及び
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤
を含む。
【００７３】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１４０μＬ以下の水溶液中に、
約２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）のナルトレキソン、及び
約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の等張化剤
を含む。
【００７４】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、及び
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤
を含む。
【００７５】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２％（ｗ／ｖ）または約４％（ｗ／ｖ）の塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、及び
約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の等張化剤
を含む。
【００７６】
特定の実施形態において、当該等張化剤は、塩化ナトリウムである。
【００７７】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソン、及び
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム
を含む。
【００７８】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約４ｍｇの塩酸ナルトレキソン、及び
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム
を含む。
【００７９】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記した医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬ以下の水溶液を含む。
【００８０】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約４ｍｇまたは約４％（ｗ／ｖ）の塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約２ｍｇまたは約２％（ｗ／ｖ）の塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該塩酸ナルトレキソンは、塩酸ナルトレキソン二水和物として提供される。
【００８１】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、吸収促進剤をさらに含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．００５％〜約２．５％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．０５％〜約２．５％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．１％〜約０．５％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．２５％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．１８％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、アルキルサッカライドである。特定の実施形態において、当該アルキルサッカライドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、及び、スクロースドデカノエートから選択される。特定の実施形態において、当該アルキルサッカライドは、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）である。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．００５％〜約０．０５％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．００５％〜約０．０１５％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約０．０１％の当該吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、塩化ベンザルコニウムである。
【００８２】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、等張化剤をさらに含む。
【００８３】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１４０μＬ以下の水溶液中に、
約２ｍｇ〜約１６ｍｇのナルトレキソン、
約０．０５ｍｇ〜約２．５ｍｇの吸収促進剤、及び
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤
を含む。
【００８４】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１４０μＬ以下の水溶液中に、
約２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）のナルトレキソン、
約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤、及び
約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の等張化剤
を含む。
【００８５】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．０５ｍｇ〜約２．５ｍｇの吸収促進剤、及び
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤
を含む。
【００８６】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２％（ｗ／ｖ）または約４％（ｗ／ｖ）の塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤、及び
約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の等張化剤
を含む。
【００８７】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記した医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬ以下の水溶液を含む。
【００８８】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１４０μＬ以下の水溶液中に、
約２ｍｇ〜約１６ｍｇのナルトレキソン、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの吸収促進剤、及び
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤
を含む。
【００８９】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１４０μＬ以下の水溶液中に、
約２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）のナルトレキソン、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０１５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤、及び
約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の等張化剤
を含む。
【００９０】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの吸収促進剤、及び
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤
を含む。
【００９１】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２％（ｗ／ｖ）または約４％（ｗ／ｖ）の塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０１５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤、及び
約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の等張化剤
を含む。
【００９２】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記した医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬ以下の水溶液を含む。
【００９３】
特定の実施形態において、当該等張化剤は、塩化ナトリウムである。
【００９４】
特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）である。
【００９５】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソン、
約０．２５ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）、及び
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム
を含む。
【００９６】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約４ｍｇの塩酸ナルトレキソン、
約０．２５ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）、及び
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム
を含む。
【００９７】
特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、塩化ベンザルコニウムである。
【００９８】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソン、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム
を含む。
【００９９】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約４ｍｇの塩酸ナルトレキソン、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム
を含む。
【０１００】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記した医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬ以下の水溶液を含む。
【０１０１】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約４ｍｇまたは約４％（ｗ／ｖ）の塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約２ｍｇまたは約２％（ｗ／ｖ）の塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該塩酸ナルトレキソンは、塩酸ナルトレキソン二水和物として提供される。
【０１０２】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、防腐剤、及び／または、界面活性剤である化合物をさらに含む。
【０１０３】
特定の実施形態において、防腐剤及び／または界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェニルエチルアルコールなど、及び、それらの混合物などの防腐剤、ポリソルベート８０  ＮＦ、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレートなど、及び、それらの混合物などの界面活性剤から選択される。
【０１０４】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、安定化剤をさらに含む。
【０１０５】
特定の実施形態において、当該安定化剤は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）である。
【０１０６】
また、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約２００μＬ以下の水溶液中に、
約２ｍｇ〜約１６ｍｇのナルトレキソン、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤である任意の化合物、
約０．００５％〜約２．５％の間の任意の吸収促進剤、
約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの任意の安定化剤、ならびに
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の酸
を含む。
【０１０７】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇ〜約１６ｍｇのナルトレキソン、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤である化合物、
約０．００５〜約０．７０ｍｇの吸収促進剤である化合物、
約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの安定化剤、ならびに
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の酸
を含む。
【０１０８】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤である化合物、
約０．００５〜約０．７０ｍｇの吸収促進剤である化合物、
約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの安定化剤、
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の塩酸
を含む。
【０１０９】
特定の実施形態において、当該等張化剤は、塩化ナトリウムである。特定の実施形態において、当該防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウムである。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、塩化ベンザルコニウム、キトサン、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、ドデシルマルトシド、グリココール酸、ラウレス−９、タウロコール酸、及び、タウロジヒドロフシジン酸からなる群から選択される。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）である。特定の実施形態において、当該安定化剤は、エデト酸二ナトリウムである。特定の実施形態において、当該酸は、塩酸である。
【０１１０】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、
約０．２５ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、及び
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の塩酸
を含む。
【０１１１】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、及び
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の塩酸
を含む。
【０１１２】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇまたは約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム、
約０．２５ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、及び
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の塩酸
を含む。
【０１１３】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約２．５ｍｇ〜約８ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約２ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約２．５ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約４ｍｇの塩酸ナルトレキソン二水和物を含む。
【０１１４】
また、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬの水溶液中に、
約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤である化合物、
約０．００〜約０．５０ｍｇの吸収促進剤である化合物、
約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの安定化剤、ならびに
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の酸
を含む。
【０１１５】
また、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬの水溶液中に、
約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤である任意の化合物、
約０．００５〜約０．５０ｍｇの吸収促進剤である化合物、
約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの任意の安定化剤、ならびに
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の酸
を含む。
【０１１６】
また、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬの水溶液中に、
約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤である化合物、
約０．０５〜約０．５０ｍｇの吸収促進剤である化合物、
約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの安定化剤、ならびに
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の酸
を含む。
【０１１７】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約４ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、
約０．１８ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、及び
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の塩酸
を含む。
【０１１８】
また、本明細書で提供されるのは、鼻腔内投与のための医薬製剤であって、同製剤は、約１００μＬの水溶液中に、
約２ｍｇの塩酸ナルトレキソンまたはその水和物、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張化剤、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの防腐剤及び／またはカチオン性界面活性剤である化合物、
約０．００〜約０．５０ｍｇの吸収促進剤である化合物、
約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの安定化剤、ならびに
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の酸
を含む。
【０１１９】
特定の実施形態において、当該医薬製剤は、
約２ｍｇの塩酸ナルトレキソン二水和物、
約０．７４ｍｇの塩化ナトリウム、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、
約０．１８ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、及び
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の塩酸
を含む。
【０１２０】
特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、及び、ナルメフェンから選択される。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルトレキソンまたはその水和物である。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルトレキソン二水和物である。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、臭化メチルナルトレキソンである。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、ナロキソンである。特定の実施形態において、当該オピオイドアンタゴニストは、塩酸ナルメフェンである。
【０１２１】
特定の実施形態において、当該治療有効量は、約２〜約１６ｍｇのナルトレキソンを含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、または、約１６ｍｇの塩酸ナルトレキソンに相当する量を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約４ｍｇ〜約８ｍｇの塩酸ナロキソンに相当する量を含む。特定の実施形態において、当該医薬製剤は、約１６ｍｇの塩酸ナロキソンに相当する量を含む。
【０１２２】
特定の実施形態において、当該医薬組成物は、約１００μＬの水溶液中に含まれている。
【０１２３】
特定の実施形態において、当該医薬組成物を当該患者へ鼻内送達すると、当該医薬組成物の約１０％未満が、排液を介して鼻腔から鼻咽頭へまたは外部へと流れ出る。
【０１２４】
鼻薬送達装置及びキット
ＡＵＤに罹患している対象に対する経鼻送達に適合した装置での医薬組成物も提供しており、同医薬組成物は、治療有効量の当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソン及び医薬として許容されるその塩を含む。特定の実施形態において、当該装置は事前プライミングされる。特定の実施形態において、当該装置は、使用前にプライミングされることができる。特定の実施形態において、当該装置は、片手で作動させることができる。
【０１２５】
経鼻送達は、特に急速な吸収及び効果が所望される場合に、全身性薬物送達のための魅力的な経路であると考えられる。さらに、経鼻送達は、不快な味、胃腸管における不十分なバイオアベイラビリティ、遅い吸収、薬物分解、及び、有害事象（ＡＥ）に関連する問題に対処するのに役立つ可能性があり、肝臓内の初回通過代謝及び長期間にわたるナルトレキソンの経口使用に関連する肝毒性を回避する。
【０１２６】
液体鼻用製剤は主に水溶液であるが、懸濁液及びエマルションを送達することもできる。
【０１２７】
幾つかの救急医療サービス（ＥＭＳ）プログラムは、現存する承認薬の技術と、ＦＤＡ承認方式ではないが当該オピオイドアンタゴニストナロキソンを鼻腔内に投与するための現存する医療装置とを用いるシステムを開発した。これは、注射用製剤（１ｍｇ／ｍＬ）を用いて、市販の鼻用アトマイザ／ネブライザー装置によって、一方の鼻孔に１ｍＬを投与することで達成された。このシステムは、ＦＤＡ承認のナロキソン注射製品（ルアーフィッティッドチップを有しており、注射針は無い）と、Ｍｕｃｏｓａｌ  Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ（ＭＡＤ（商標）  Ｎａｓａｌ，Ｗｏｌｆｅ  Ｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）と呼ばれている市販の医療装置とを結合している。この考え方は、Ｕ．Ｓ．  Ｎｅｅｄｌｅｓｔｉｃｋ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ａｃｔ（Ｐｕｂｌｉｃ  Ｌａｗ  １０６−４３０）とも符合している。このＥＭＳプログラムはこのシステムの複数の制限事項を認めており、１つの制限事項とは、これが組立て済みではなく、直ちに使える状態ではないことである。この投与様式は、昏睡からの回復において効果的であると思われるが、当該製剤は、鼻腔内での滞留のために濃縮されてはいない。一方の鼻孔に対する１ｍＬの送達量は、鼻腔内の薬物投与のために通常利用される量よりも多い。したがって、排液を介して鼻腔から鼻咽頭へまたは外部へと流れ出るために、鼻腔からの薬物の損失がある。本明細書に記載した当該装置は、特に、経鼻送達のために最適化、濃縮、及び、製剤されて、改善がされた、直ちに使用可能な製品である。
【０１２８】
定量噴霧ポンプは、導入されて以来、経鼻薬物送達市場を支配している。ポンプは、通常、１回の噴霧で１００μＬ（または、２５〜２００μＬの範囲もしくはそれ以上の他の量）を送達し、インビトロ試験では、放出される用量及び噴霧液の形状について高い再現性を提供する。
【０１２９】
標準的な定量噴霧ポンプの例として、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．が提供している複数回用量「標準的技術プラットフォーム」点鼻スプレー装置がある。このような装置は、複数回用量（例えば、５０、１００、１５０、２００、６０または１２０回分の用量）の鼻用スプレー製剤を収容する容器、クロージャ（例えば、スクリュー、クリンプ、または、スナップオン）、及び、作動させるごとに単一用量を含む４５〜１０００μＬ（例えば、５０、１００、１４０、１５０、または、２００μL）の流体をどこにでも送達するアクチュエーターを含む。このアクチュエーターは、投与回数のカウント、ゲル製剤の送達、逆さにした形態での送達などのために構成され得る。
【０１３０】
従来の噴霧ポンプシステムは、通常は、液体製剤の微生物学的安定性を維持するために、抗菌防腐剤を必要としている。しかしながら、防腐剤を含まない系も利用可能であり、例えば、ＡｐｔａｒのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｆｒｅｅ（ＡＰＦ）システムは、通気が行われており、汚染を防止するための空気流用フィルター膜を備えており、酸化製剤のための金属不含の流体経路を有しており、そして、あらゆる方向に使用することができる。Ａｐｔａｒならびに他社から出されているその他の点鼻スプレー装置は、目詰まりを防止するディスペンサーチップ部（高粘度及び高揮発性製剤に有用）、長時間使用しなくとも薬剤の再プライミングを必要としないアクチュエーターなどで最適化されている。
【０１３１】
粒径及び噴霧形状は一定の範囲内で変化させることができ、そして、当該ポンプの当該特性、当該製剤、当該アクチュエーターの当該オリフィス、及び、負荷される力に依存している。鼻腔スプレーの当該液滴サイズの分布は、鼻腔における薬物のインビボ付着に著しく影響を及ぼすので、重要なパラメーターである。当該液滴の大きさは、当該装置及び当該製剤の作動パラメーターの影響を受ける。一般的な液滴サイズの中央値は、約３０〜約１００μｍとすべきである。当該液滴が大きすぎると（＞約１２０μｍ）、主に鼻の前部に液滴が付いてしまい、液滴が小さすぎる（＜約１０μｍ）と、吸入されて肺に到達する可能性があり、安全上の理由から、これは避けるべきである。界面活性剤として、塩化ベンザルコニウムは、液体製剤の粘度ならびに、送達された鼻噴霧液に由来する液滴の表面張力に影響を与えることができ、それにより狭い液滴サイズ分布（ＤＳＤ）を有する球状または実質的に球形の粒子を生成する。
【０１３２】
送達した噴霧形状、液滴サイズ、及び、ＤＳＤは、当該技術分野で公知である適切で、検証された、及び／または、較正された分析手順によって、特定の実験、及び、装置条件の下で測定され得る。これらには、写真、レーザー回折、及び、衝撃システム（カスケードインパクション、ＮＧＩ）が含まれる。噴霧液の形状、液滴サイズ、及び、ＤＳＤは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及び、線量比例性などの薬物動態学的結果に影響を及ぼす可能性がある。
【０１３３】
液滴のサイズ分布は、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、スパン［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］の範囲で、及び、液滴の百分率は１０ｍｍ未満の範囲で制御することができる。特定の実施形態において、当該製剤は、狭いＤＳＤを有するであろう。特定の実施形態において、当該製剤は、３０〜７０μｍのＤ（ｖ，５０）、及び、＜１００μｍのＤ（ｖ，９０）を有する。
【０１３４】
特定の実施形態において、１０μｍ未満の液滴の割合は、１０％未満である。特定の実施形態において、１０μｍ未満の液滴の割合は、５％未満である。特定の実施形態において、１０μｍ未満の液滴の割合は、２％未満である。特定の実施形態において、１０μｍ未満の液滴の割合は、１％未満である。
【０１３５】
特定の実施形態において、作動を受けて当該装置から分配される当該製剤は、１に近い楕円率を有する均一な円形噴霧液を生成する。楕円率は、噴霧流の方向に直交する（例えば、「トップ」からの）噴霧パターンの最大直径（Ｄｍａｘ）と最小直径（Ｄｍｉｎ）の商として計算される。特定の実施形態において、当該楕円率は、±２．０未満である。特定の実施形態において、当該楕円率は、±１．５未満である。特定の実施形態において、当該楕円率は、±１．３未満である。特定の実施形態において、当該楕円率は、±１．２未満である。特定の実施形態において、当該楕円率は、±１．１未満である。特定の実施形態において、当該楕円率は、±約１．０である。
【０１３６】
様々な種類の鼻エアロゾル装置のための粒子生成の詳細及び機械的原理が報告されている。Ｖｉｄｇｒｅｎ  ａｎｄ  Ｋｕｂｌｉｋ，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．  ２９：１５７−７７，１９９８で評価されている。従来の噴霧ポンプは、放出した液体が空気と入れ替わり、したがって、汚染を防止するために防腐剤を必要としている。しかしながら、防腐剤の悪影響（例えば、鼻粘膜の刺激）の可能性を示唆する研究によって、ポンプ製造業者は、防腐剤の必要性を回避する異なる噴霧システムを開発している。これらのシステムは、放出された液体量を補うために、折り畳み可能なバッグ、可動ピストン、または、圧縮ガスを使用している（ｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍ及びｗｗｗ．ｒｅｘａｍ．ｃｏｍ）。放出された液体の量を補うための折り畳み式バッグと可動ピストンとによる解決策は、浸漬管内に空気が吸い込まれ次の噴霧が損なわれるリスク無しで逆さのままで放出できるという、付加的な利点を提供する。これは、患者が寝たきりの場合、および、頭を下げて適用することが推奨される場合の一部の製品において有用であり得る。防腐剤を回避するために使用される別の方法は、放出した液体と入れ替わる空気が無菌エアフィルターを通してろ過されることである。さらに、幾つかのシステムは、アプリケーターチップの内側にある液体の汚染を防止するために、先端にボールバルブを有する（ｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。最近になって、サイドアクチュエーションによるポンプが設計されており、季節性及び通年性のアレルギー性鼻炎の徴候のためにフロ酸フルチカゾンの送達のために導入された。ポンプは、感受性の粘膜表面との接触を回避するために、先端を短くするように設計された。プライミング及び再プライミングの必要性を抑えるための新しい設計、及び、用量の再現性を改善するために圧力点の特徴を取り入れたポンプ、ならびに、用量制御及び安全性を高めるための投与回数カウンター及びロックアウト機構が利用可能である（ｗｗｗ．ｒｅｘａｍ．ｃｏｍ及びｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。
【０１３７】
従来の簡便な定量噴霧ポンプは、プライミングと、ラベルされた投与回数に対する用量を一致させるための、ある程度の過充填とを必要とする。これらは、薬物が長期間にわたって毎日投与されるのに十分に適しているが、プライミング手順、及び、用量の制御の制限のために、特殊な装置を選択しない限り、特に、頻回に使用しない場合は、狭い治療域を有する薬物にはあまり適していない。単回投与または散発的使用が意図され、かつ、用量及び製剤の厳格な制御が特に重要である高価な薬物及びワクチンのために、単回用量または２回用量の噴霧装置が好ましい（ｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。単回用量噴霧装置の簡単な変形（ＭＡＤ（商標））は、ＬＭＡによって提供されている（ＬＭＡ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ，ＵＳＡ；ｗｗｗ．ｌｍａｎａ．ｃｏｍ）。スプレーチップを備えたノーズピースは、標準シリンジに取り付けられる。送達される液体薬物はまずシリンジ内に吸い込まれ、次に、スプレーチップがシリンジに取り付けられる。この装置は、学問的な研究において、例えば慢性副鼻腔炎を有する患者に局所ステロイドを送達するために、およびワクチン研究において、使用されている。同じ原理に基づく、１回または２回用量が予め充填された装置（Ａｃｃｕｓｐｒａｙ（商標），Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ，ＵＳＡ；ｗｗｗ．ｂｄｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ）は、米国市場で、成人及び小児の双方について承認されたインフルエンザワクチンＦｌｕＭｉｓｔ（ｗｗｗ．ｆｌｕｍｉｓｔ．ｃｏｍ）を送達するために使用されている。２回用量のための同様の装置は、別のインフルエンザワクチンの送達のために、１０年前にスイスの企業によって市販された。
【０１３８】
事前プライミングされた単回及び２回用量の装置も利用可能であり、それらは、容器、ピストン、及び、渦流室からなる（例えば、Ａｐｔａｒ（旧Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）のＵＤＳ  ＵｎｉｔＤｏｓｅ及びＢＤＳ  ＢｉＤｏｓｅ装置を参照されたい）。スプレーは、液体が、渦流室から押し出されるときに形成される。これらの装置は中指及び薬指の間に保持され、親指はアクチュエーターに載せられる。幾つかの装置に組み込まれた圧力点メカニズムは、作動力及び放出された噴霧液の特徴の再現性を確実ならしめる。現在のところ、Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）（ｗｗｗ．ｇｓｋ．ｃｏｍ）及びＺｏｍｉｇ（登録商標）（ｗｗｗ．ａｚ．ｃｏｍ；Ｐｆｅｉｆｆｅｒ／Ａｐｔａｒ単回用量装置）などの市販の経鼻片頭痛薬、市販のインフルエンザワクチンＦｌｕ−Ｍｉｓｔ（ｗｗｗ．ｆｌｕｍｉｓｔ．ｃｏｍ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ単回用量噴霧装置）、及び、オピオイド過剰用量救助のためのナロキソンの鼻腔内製剤であるＮａｒｃａｎ  Ｎａｓａｌ（登録商標）（ｎａｒｃａｎ．ｃｏｍ；Ａｄａｐｔ  Ｐｈａｒｍａ）は、このタイプの装置によって送達される。
【０１３９】
特定の実施形態において、１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間は、±約２％である。特定の実施形態において、１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間は、±約２．５％である。
【０１４０】
歴史的に、粘膜アトマイザ装置に適合した注射器などを用いて大量の薬物を鼻腔内投与すると、当該製剤の一部が、鼻孔から漏れ出したり、あるいは、鼻咽頭に流れ込んだりする傾向があるなど厄介であった。したがって、特定の実施形態において、当該医薬組成物を当該患者に対して鼻内送達する時に、当該医薬組成物の約２０％未満が、排液を介して鼻腔から鼻咽頭へまたは外部へと流れ出る。特定の実施形態において、当該医薬組成物を当該患者に対して鼻内送達する時に、当該医薬組成物の約１０％未満が、排液を介して鼻腔から鼻咽頭へまたは外部へと流れ出る。特定の実施形態において、当該医薬組成物を当該患者に対して鼻内送達する時に、当該医薬組成物の約５％未満が、排液を介して鼻腔から鼻咽頭へまたは外部へと流れ出る。
【０１４１】
吸入スプレー薬物製品のための現在の容器閉鎖システムの設計は、機械的もしくは動力補助を用いた、及び／またはスプレー噴霧形状を生成するための患者の吸気に由来するエネルギーを用いた、事前定量及び装置定量による提供の双方を含む。事前定量による提供とは、先に測定した用量または用量の一部をある種のユニット（例えば、単一もしくは複数のブリスターまたは他の空隙）に含め、その後それらを、製造過程で、あるいは、使用前に患者が、装置に挿入するものである。一般的な装置定量ユニットは、患者が作動させた時に装置自体によって定量スプレーとして送達される複数回用量に十分である製剤を包含する容器を有する。
【０１４２】
液体と粉末の双方のためのあらゆるタイプの分散技術に適合させることができる新規の経鼻薬物送達方法は、粉末吸入式のＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）技術である。この概念は、従来の鼻用装置に固有の数多くの制限を克服し得る送達方法を提供するために、上気道の自然な機能的態様を利用する。粉末吸入式のＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）装置は、マウスピース、及び、最適化した円錐台形状と、鼻弁の第１の部分を機械的に拡張させる快適な表面とを有する封止ノーズピースからなる。使用者は、一方の鼻孔が、鼻孔三角形弁の狭小なスリット形状部分を機械的に拡張する箇所である鼻孔開口部の柔軟な軟組織との閉塞を形成するまで、封止ノーズピースを、同鼻孔に向けてスライドさせる。次いで、使用者は、取り付けられたマウスピースを通して呼気を吐き出す。当該装置の抵抗に対応してマウスピースを吐き出すと、当該咽頭腔が当該呼吸器系のその他の部分から隔離されて、当該咽頭口の正圧を受けて軟質床（または、軟口蓋）が自動的に上昇する。この機構は、液体または粉末粒子を、一方の鼻孔に入れて、鼻中隔の周囲を完全に通過し、そして、反対の鼻孔を抜ける空気流を放出することを可能にする。
【０１４３】
無菌充填を用いると、事前プライミングされた装置では防腐剤の使用は必要ではないが、過充填が必要とされ、複数回用量の定量噴霧器と同様に廃棄部分が生じる。１００μＬを放出するためには、鼻腔内片頭痛薬Ｉｍｉｔｒｅｘ（スマトリプタン）及びＺｏｍｉｇ（ゾルミトリプタン）のために使用される装置（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ／Ａｐｔａｒ単回用量装置）に１２５μＬの量が、２回用量設計のためにはその約半分が、充填される。無菌薬物製品は、無菌処理または最終滅菌を用いて製造され得る。最終滅菌は、通常、高品質環境条件下で製品容器を充填及び密封することを含む。製造過程の製品の微生物及び微粒子含量を最小限にするため、かつ、次の滅菌プロセスの成功を確実にするのを補助するために、製品は、このタイプの環境で充填及び密封される。ほとんどの場合、製品、容器、及び、閉鎖具は、生物汚染度が低いが、無菌ではない。その最終容器内の製品は、次に、加熱または照射などの滅菌プロセスを受ける。無菌プロセスでは、まず、薬物製品、容器、及び、閉鎖具は必要に応じて別々に滅菌方法に供され、次に一緒にされる。その最終容器内の製品を滅菌するプロセスは存在しないため、容器は、極度に高品質の環境で充填及び密封されることが重要である。無菌処理は、最終滅菌よりも多い変数を含む。最終製品への無菌構築の前に、最終製品の個々の部分は、一般に、種々の滅菌プロセスを受ける。例えば、ガラス容器は乾式加熱を受け、ゴム閉鎖具は湿式加熱を受け、かつ、液体剤形はろ過される。これらの製造プロセスのそれぞれは、検証及び制御を必要とする。
【０１４４】
処置の方法
本明細書では、治療有効量のナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物の鼻腔内投与を含む、アルコール使用障害及び関連病態を処置する方法を提供する。
【０１４５】
シンクレア法
シンクレア法とは、薬理学的消去を用いた、ＡＵＤを処置するための方法であり、アルコール暴飲の習慣形成行動を習慣消失行動に変えるためにナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストを使用する。その効果は、アルコールに対する対象者の依存状態を、以前の状態へと戻す。
【０１４６】
この方法は、対象がアルコールを摂取する約１、約２、約３、または約４時間前に、ナルトレキソンの経口投与を行うことからなる。この摂取前のナルトレキソンの経口投与は、身体の行動と報酬の周期を攪乱させ、その結果、多量の飲酒よりも少量の飲酒を欲するようになる。極めて重要なことに、この方法論は治療と併用されているかにかかわらず同等に有効であることが試験により示されているため、対象は、実際の身体的結果に悪影響を及ぼすことのない他の処置方法をこの治療法と併用するかどうかを選択できる。重要なことに、ＡＵＤについて現在承認されている他の薬物治療とは異なり、このシンクレア法は、個人の通常の飲酒行動を継続しながら経口ナルトレキソンを使用することを必要としている。結果として、この薬物療法治療プロトコールの維持は、禁酒だけによる場合よりも、はるかに容易であると予想される。
【０１４７】
シンクレア法を使用すると、ＡＵＤは、６ヶ月以内に消去される可能性がある。しかしながら、経口ナルトレキソンの有効性は、出現の遅さ、非常に低いバイオアベイラビリティ、及び、高レベルの末梢選択性の活性代謝物６−β−ナルトレキソールによって妨げられており、そして、注射可能な形態のナルトレキソンそれ自体が、注射針に付随する明らかな煩雑性、例えば、医師による定期的な間隔での投与の必要性を有する。したがって、事前プライミングされた単回または複数回使用の鼻内噴霧ポンプにおける、ナルトレキソンの鼻腔内投与、及び、吸収促進剤の使用は、ＡＵＤの処置における結果を有意に改善するであろう。ナルトレキソンの鼻腔内製剤は、迅速に吸収され、注射針を用いなくとも、迅速な作用及び高いバイオアベイラビリティを提供する。
【０１４８】
したがって、本明細書では、対象におけるアルコール使用障害または関連病態を処置する方法を提供するものであって、同方法は、治療有効量のナルトレキソンまたは医薬として許容されるその塩を含む鼻腔内製剤を対象に投与することを含む。
【０１４９】
特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取前に投与する。
【０１５０】
特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約１〜約２時間前に投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約１時間前に投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約０．５〜約１時間前に投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約１０〜約３０分前に投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取の約５〜約１０分前に投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取の直前に投与する。
【０１５１】
特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取と同時に投与する。
【０１５２】
特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取の直後に投与する。特定の実施形態において、ナルトレキソンを含む当該鼻腔内製剤を、アルコール摂取を開始して１時間以内に投与する。
【０１５３】
以下の研究からも明らかなように、鼻腔内のナルトレキソンは、鼻粘膜を介した急速な取り込みと血漿での急速な出現とを示すので、鼻腔内投与であれば、当該対象に、アルコール摂取のもっと直前に、及びさらに、ほぼ同時にまたは直後に、ナルトレキソンを投与することができ、そして、渇望の消去や軽減などの恩恵を経験することができるであろうことが期待される。吸収促進剤が、この効果をさらに高めることが期待される。
【０１５４】
特定の実施形態において、当該アルコール使用障害は、アルコール乱用である。特定の実施形態において、当該アルコール使用障害は、アルコール依存である。特定の実施形態において、当該アルコール使用障害は、アルコール依存症である。
【０１５５】
本明細書に開示した方法は、本明細書に開示した様々な実施形態、例えば、上記した「医薬製剤」の欄、及び、以下の実施例での当該製剤を投与して実施され得る。当該製剤は、当該技術分野で公知の装置、例えば、本明細書の「鼻薬送達装置及びキット」の欄に記載した装置を用いて投与され得る。
【０１５６】
例えば、特定の実施形態において、当該鼻腔内製剤は、水溶液を含む。
【０１５７】
特定の実施形態において、約０．０５〜約０．２ｍＬ（約５０〜約２００μＬ）の当該製剤を、１回の投与で当該対象に送達する。特定の実施形態において、約０．１ｍＬ（約１００μＬ）の当該製剤を、当該対象に送達する。
【０１５８】
特定の実施形態において、当該製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度である。特定の実施形態において、当該製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。特定の実施形態において、当該製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。特定の実施形態において、当該製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度である。特定の実施形態において、当該製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度である。特定の実施形態において、当該製剤は、約５０、約６０、約７０、または、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【０１５９】
特定の実施形態において、当該鼻腔内製剤を、一方の鼻孔に対する単回投与として投与する。特定の実施形態において、当該鼻腔内製剤を、各鼻孔に対して１回ずつの２回投与として投与する。
【０１６０】
特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、塩化ベンザルコニウム、キトサン類、シクロデキストリン類、デオキシコール酸、ドデシルマルトシド、グリココール酸、ラウレス−９、タウロコール酸、及び、タウロジヒドロフシジン酸からなる群から選択される。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、アルキルグリコシドまたはアルキルサッカライドである。特定の実施形態において、当該アルキルサッカライドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、及び、スクロースドデカノエートから選択される。特定の実施形態において、当該吸収促進剤は、アルキルサッカライドである。特定の実施形態において、当該アルキルサッカライドは、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）である。
【０１６１】
特定の実施形態において、送達される各用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、または、約８ｍｇのナルトレキソン、またはその塩もしくは水和物を含む。特定の実施形態において、送達される各用量は、約８ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む。特定の実施形態において、送達される各用量は、約４ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む。特定の実施形態において、送達される各用量は、約２ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む。特定の実施形態において、送達される各用量は、約１ｍｇのナルトレキソンまたはその塩もしくは水和物を含む。
【０１６２】
また、本明細書は、複数の実施形態を提供しており、相互排他的でない組み合わせである限りは、上記したあらゆる実施形態を、1つ以上のあらゆる他の実施形態（複数可）と組み合わせ得る。
【実施例】
【０１６３】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために取り入れている。以下の実施例は、例示目的のものでしかなく、また、本発明を使用する当業者を補助するために提示したものに他ならない。これらの実施例は、決して、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本開示に照らして、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態において数多くの変更ができること、及び、同様または類似の結果がなおも得られることを理解すべきである。
【０１６４】
実施例１
アルコール使用障害の治療のための鼻腔内ナルトレキソンプロトコール
アルコール使用障害（ＡＵＤ）の患者を、鼻腔内ナルトレキソンで処置をして、次いで、禁酒、アルコール消費量の減少、及び／または、アルコール消費の消失について検査した。ＡＵＤの患者は、アルコールを摂取した時に、内因性オピオイドを放出すると考えられている。これらのオピオイドの脳における受容体への結合は、アルコールの積極的な強化効果の原因となり得る。当該オピオイドアンタゴニストナルトレキソンがアルコールに由来する積極的な強化をブロックしている間にアルコールを飲むことで、アルコール暴飲または渇望が消失する。
【０１６５】
プロトコールの一例において、ＡＵＤを有する対象（例えば、約１０〜２０名）は、試験施設への入院患者として参加する。最初の訪問は、スクリーニングを目的としており、診断を確認し、そして、インフォームドコンセントを得る。入院中（例えば、１週間またはそれ以上）に、各患者は、ナルトレキソンのプラセボまたは鼻腔内投与を受け、続いて、１種以上のアルコール飲料を摂取する。ナルトレキソンは、指定された用量で、指定された方法によって、アルコールを摂取する約０．２５〜約４時間前に投与する。投薬処置の一例は、１回の投与当たり約１〜約４ｍｇのナルトレキソンを送達する鼻腔内製剤であり、単回または複数回使用スプレー装置によって送達する。投薬処置の別の例は、午前中に第１の４ｍｇの用量のナルトレキソンを送達し、続いて、当該患者の必要に応じて、その１日のあいだに、４ｍｇの後続用量のナルトレキソンを投与する鼻腔内製剤である。投薬治療のさらに別の例は、１日に最大で１６ｍｇのナルトレキソンを送達する鼻腔内製剤である。ナルトレキソンの鼻腔内製剤は、Ｉｎｔｒａｖａｉｌなどの吸収促進剤を含んでも、あるいは、含んでいなくともよい。
【０１６６】
鼻腔内ナルトレキソンは、処置後のアルコール摂取の抑制を改善するものと期待される。また、鼻腔内ナルトレキソンは、アルコールへの渇望を抑えること、および、対象がアルコールへの渇望の薬理学的消去を示すのに必要な時間を短縮することが、期待される。
【０１６７】
投与の約１時間前に、ＥＣＧ、血圧、心拍数、及び、呼吸数を測定し、そして、時刻を記録する。投与の約１及び４時間後に、当該ＥＣＧを繰り返して、そして、時刻を記録する。座位（５分後）状態の心拍数、血圧、及び、呼吸数を含むバイタルサインは、投与前、及び、各投与の約１及び４時間後に測定する。有害事象（ＡＥ）を記録し、そして、必要に応じて処置を中止する。投与前、鼻腔内投与だけをして５分、３０分、６０分、４時間、及び、２４時間後に、鼻道を検査する。
【０１６８】
スクリーニング、入院、及び、退院の際に、ＥＣＧ、及び、バイタルサインを、１日１回確認する。バイタルサインは、ナルトレキソンを投与した翌日にも１回チェックする。ＡＥは、患者らの主訴、鼻粘膜の検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び、臨床検査パラメーターを測定することで評価する。
【０１６９】
実施例２
薬物動態データ解析
ナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）パラメーター（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、ｔ１／２、λｚ、及び、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ、ナルトレキソンのみ））を決定する。様々なＡＵＤ処置プロトコール（例えば、アルキルサッカライドなどの吸収促進剤を含む、または、含まない４ｍｇの鼻腔内、５０ｍｇの経口錠剤）のＰＫパラメーターを、ナルトレキソンの２ｍｇの筋肉内（ＩＭ）用量と比較する。ＡＵＣ及びＣｍａｘの用量調整値を計算する。鼻腔内（ＩＮ）及び経口吸収（ＰＯ）吸収の相対的程度を、用量補正したＡＵＣから推定する。ＡＮＯＶＡフレームワーク内で、ＩＮおよびＰＯ対ＩＭのナルトレキソン処置についてのＩＮ変換ＰＫパラメーター間の比較を行う。ＡＵＣ及びＣｍａｘパラメーターの幾何学的最小二乗平均の比（ＩＮ／ＩＭ及びＰＯ／ＩＭ）の９０％信頼区間を構築して、ＩＭナルトレキソンを用いた各処置を比較する。これらの９０％信頼区間は、対数スケールに基づいた最小二乗平均間の差に対する９０％信頼区間の冪乗によって得られる。
【０１７０】
ＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）の最新版を用いてコード化をして、条件を選択し、そして、システム、臓器、クラス（ＳＯＣ）指定でグループ分けする。治験薬に対するＡＥの重症度、頻度、及び、関係は、ＳＯＣグループ化によって好ましい条件が与えられる。４つの研究期間について、各用量の治験薬を投与した後に、治験薬の次の用量、または、臨床的退院に至るまでの個別の概要を示す。各人のＡＥのリストは、開始日、終了日、重症度、関係、結果、及び、期間を示している。
【０１７１】
バイタルサイン、ＥＣＧ、及び、臨床検査パラメーターにおける臨床的に重要な変化は、投与セッション毎のカウント及びパーセンテージとして示す。
【０１７２】
実施例３．用量選択及び吸収促進剤を有する医薬組成物
鼻腔内ナルトレキソンは、任意で、吸収促進賦形剤と一緒に製剤され得る。
【０１７３】
そのような賦形剤の１つが、アルキルサッカライドＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）である。鼻用製剤におけるＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）の濃度は、一般的には、０．１重量％及び０．２重量％である。本研究では、０．２５重量％のアルキルサッカライドの濃度を使用する。濃度２５％のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）は、ウサギの眼のモデルにおいて非刺激性であった。経口の「無毒性量」は、約２０，０００〜３０，０００ｍｇ／体重ｋｇであった。同等の鼻腔内データは存在しないが、経口安全性のこの本質的な欠如によって、鼻に毒性をもたらすのに必要なアルキルサッカライドの量は本研究で投与される量よりも遙かに多いことが示唆されている。
【０１７４】
本研究では、ナルトレキソンの単回投与を、４通りの方法で投与した。ａ）注射用滅菌水中の４ｍｇのＩＮ、ｂ）０．２５％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む注射用滅菌水中の４ｍｇのＩＮ、ｃ）ＩＭ注射剤としての２ｍｇ、及び、ｄ）５０ｍｇの経口錠剤である。鼻腔内投与は、経口投与と比較して、吸収速度を増大させるものと予想される。Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）の添加は、鼻腔からの吸収速度を、さらに増大させるものと予想される。
【０１７５】
実施例４．鼻腔内ナルトレキソンの薬物動態評価
研究目標。この臨床試験の目的は、ナルトレキソンの２ｍｇ筋肉内投与と比較して、ナルトレキソンの２つの鼻腔内製剤（Ｉｎｔｒａｖａｉｌを含む、または、含まない４ｍｇ）、及び、１つの経口製剤（５０ｍｇ錠剤）の薬物動態を決定すること、及び、特に、炎症（紅斑、浮腫、及び、びらん）や出血などの鼻の刺激に関して、鼻腔内ナルトレキソンの安全性を決定することである。この目的のために、試験の主要評価項目は、ナルトレキソン２ｍｇのＩＭ用量と比較した、ＩＮ及び経口のナルトレキソン製剤の薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及び、ＡＵＣ０−ｉｎｆ）であった。副作用評価項目として、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン（心拍数、座位血圧、呼吸数）、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査室での変化、及び、鼻刺激スケールを用いた鼻刺激が含まれていた。
【０１７６】
研究デザイン。１４名の健康な志願者を登録して、ＰＫ評価のために、すべての治験薬の投与と採血を行った。これは、約１４名の健康な志願者を伴う入院患者についての非盲検の交差試験であった。各対象は、各々のナルトレキソン処置を受けた。４ｍｇ  ＩＮ（一方の鼻孔に対して、４０ｍｇ／ｍＬ溶液の０．１ｍＬを１回噴霧）、４ｍｇ＋Ｉｎｔｒａｖａｉｌ  ＩＮ（一方の鼻孔に対して、０．２５％Ｉｎｔｒａｖａｉｌを含有する４０ｍｇ／ｍＬ溶液の０．１ｍＬを１回噴霧）、２ｍｇのＩＭ、及び、５０ｍｇの経口錠剤である。対象らは、１３日間入院施設に留まり、全試験を完了した。対象らは、退院の３〜５日後に、ＡＥ及び退院後の併用薬についての調査のために来診した。すべての対象からインフォームドコンセントを得た後、対象らを、病歴、身体診察、臨床化学、凝固マーカー、血液学、感染症血清学、尿検査、尿中薬物、及び、アルコール毒物学検査、バイタルサイン、及び、ＥＣＧを含む研究に参加するための適格性についてスクリーニングした。
【０１７７】
入院の翌日に対象らに治験薬を投与して、すべての処置が施されるまでの各投薬の間に、３日間の休薬期間を設けた。分析のために、投薬の前、ならびに、治験薬の投与を開始して約２．５、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分後、及び、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３０、３６、及び、４８時間後に採血した。治験薬の投与の日に、投与の約１時間前、及び、投与して約１及び４時間後に、１２誘導ＥＣＧを行った。バイタルサインを、投与前、及び、投与して約１及び４時間後に測定した。
【０１７８】
投薬の当日、同一の規定時刻に予定されていた場合の評価の順序は、ＥＣＧ、バイタルサイン、その後に、ＰＫ採血とした。ＰＫ採血の目標時刻が最も重視され、当該採血が、最初の６０分間の採血については予定時刻から±１分を超えた場合、あるいは、その後の予定時刻から±５分を超えた場合には、これを、プロトコール偏差と考えた。採血の規定時刻の前の１０分間以内に、ＥＣＧ及びバイタルサインを得た。スクリーニング、入院、及び、退院の際には、１日１回、ＥＣＧ及びバイタルサインを検査した。バイタルサインは、ナルトレキソン投与の翌日にも１回検査した。退院前の最後のＰＫ採血後に、臨床検査測定を繰り返した。対象らの主訴、鼻粘膜の診察、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び、臨床検査パラメーターを測定することで、ＡＥを評価した。
【０１７９】
包含及び除外の主な基準。１．この研究には、１８歳以上５５歳以下の年齢の男性および女性が参加した。書面によるインフォームドコンセントを得た。対象は、
１８ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２以下の範囲の肥満度指数（ＢＭＩ）を有すること、
適切な静脈アクセスを有すること、
病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサイン、及び、１２誘導ＥＣＧによって決定された臨床的に重要な併発した病態が認められないこと、
研究期間、及び、最後の治験薬の投与後９０日間（女性の場合は、３０日間）は、経口避妊薬以外の許容される避妊法を使用することに同意すること、及び
投与の７２時間前から研究の最後の採血まで、アルコール、５００ｍｇ／日を超えるキサンチンを含有する飲料（例えば、Ｃｏｃａ−Ｃｏｌａ（登録商標）、紅茶、コーヒーなど）、および、グレープフルーツ／グレープフルーツジュースを摂取せず、かつ、激しい運動に参加しないことに同意すること
を必要とした。
【０１８０】
除外の基準として、以下が挙げられる：
異常な鼻の解剖学的形態、鼻の症状（すなわち、鼻詰まり、及び／または、鼻水、鼻ポリープなど）を含むあらゆるＩＮ病態、
スクリーニング及び薬物投与の前に鼻腔内に噴霧された製品があること、
−１日目より前の３０日間以内に、被験薬の投与を受けていること、
処方薬または市販薬、ダイエットサプリメント、ハーブ製品、ビタミン、または、疼痛軽減のためのオピオイド鎮痛薬を最近（これら製品のいずれかの最後の使用から１４日以内）使用していること、
スクリーニングまたは入院の時に、アルコール、オピオイド類、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、ベンゾジアゼピン類、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、バルビツレート類、または、メサドンに関する尿中薬物試験が陽性であること、
病歴に基づいた、以前または現在のオピオイド、アルコール、または、他の薬物依存症（ニコチン及びカフェインを除く）があること、
スクリーニングの１ヶ月前に、平均で１日２０本を超えるたばこを喫煙していること、あるいは、ナルトレキソン投薬の少なくとも１時間前から２時間後にわたって、喫煙（または、あらゆるニコチン含有物質の使用）を控えることができないと思われること、
収縮期血圧が、９０ｍｍＨｇ未満、または、１４０ｍｍＨｇを超え、拡張期血圧が、５５ｍｍＨｇ未満、または、９０ｍｍＨｇを超え、呼吸数が、１分当たり８回未満、または、１分当たり２０回を超えること、
標準１２誘導ＥＣＧにおいて、ＱＴｃＦ間隔は、男性で、＞４４０ミリ秒であり、女性で、＞４５０ミリ秒であること、重大な急性または慢性の医療疾患を有する（治験医の判断）こと、
研究中に処置薬の併用が必要となる可能性があること、
−１日目より前の６０日間以内に、献血をしたもしくは輸血を受けた、または、血漿あるいは血小板アフェレーシス療法を受けたこと、
妊娠している、授乳をしている、または、研究期間中もしくは最後のナルトレキソンの投与後３０日間以内に妊娠の計画がある女性、
スクリーニングの時に、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）、または、ヒト免疫不全ウイルス抗体（ＨＩＶＡｂ）の試験で陽性であること、
現在または最近（スクリーニング前の７日間以内）、上気道感染症であったこと、及び
肝機能検査（ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン）で、正常値の上限の１．５倍を超える異常が認められること。
【０１８１】
研究薬物と投薬。塩酸ナルトレキソン（ＨＣｌ）を、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手した。当該ＩＮ（４０ｍｇ／ｍＬ）製剤は、Ｖｉｎｃｅ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓの職員である薬剤師が準備をし、ＩＮ製剤用の賦形剤は、注射用の滅菌水とした。ＩＭ（２ｍｇ／ｍＬ）製剤は、Ｖｉｎｃｅ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓの職員である薬剤師が準備をし、当該賦形剤は、注射用の滅菌生理食塩水とした。ＩＮナルトレキソンを、リクライニング位置（約４５度）にある対象に対して、Ａｐｔａｒの複数回用量装置を用いて投与した。当該対象は、ナルトレキソンのＩＮ用量が投与されたときに、鼻から呼吸をしないように指示を受けた。ＩＭ注射用の塩酸ナルトレキソンは、２３ｇの注射針を用いて、１ｍＬの単回注射で、大臀筋に投与された。経口投与用の塩酸ナルトレキソン（５０ｍｇの錠剤）は、市販の供給元から供給を受けて、２４０ｍＬの水と共に投与された。
【０１８２】
ナルトレキソンを、１、４、７、及び、１０日目に、４ｍｇナルトレキソンＩＮ、４ｍｇナルトレキソン＋Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）ＩＮ、２ｍｇ  ＩＭ、及び、５０ｍｇ経口の順で投与した。対象らを、入院施設に１３日間滞在させて全研究を完了し、４回目の投薬の２日後に退院させた。
【０１８３】
ＰＫアセスメント。治験薬の投薬前、及び、治験薬の投与を開始して２．５、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分後、及び、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３０、３６、及び、４８時間後に、ＰＫ分析のために、ヘパリンナトリウムが入った試験管に血液（４ｍＬ）を採取した。血漿を全血から分離し、そして、検定まで２０℃以下で凍結保存した。ナルトレキソン、及び、６β−ナルトレキソールの血漿濃度を、ＸｅｎｏＢｉｏｔｉｃ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．，  Ｐｌａｉｎｓｂｏｒｏ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙのタンデム質量分析計を用いた液体クロマトグラフィーで測定した。
【０１８４】
安全性評価。心拍数、血圧、及び、呼吸数を、ナルトレキソン投薬の約１時間前、ならびに、投薬して約１及び４時間後に記録した。ナルトレキソンの各投与の約１時間前ならびに１及び４時間後に、１２誘導ＥＣＧを得た。ＥＣＧ及びバイタルサインは、投与後の採血のための規定時刻の前の１０分間以内に実施された。治験薬投与の開始時から退院までのＡＥを記録した。各投与セッションに関してＡＥを記録して、ＡＥと投与したナルトレキソン用量のタイプとの間の関係を確立する試みを行った。鼻道の検査を、適格性を確立するために−１日目に行い、また、ＩＮを投与した後の鼻腔粘膜への刺激の証拠を評価するだけのために、ＩＮナルトレキソンの投与前、投与して５分、３０分、６０分、４時間、及び、２４時間後にも行った。
【０１８５】
分析。ナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの非コンパートメントＰＫパラメーターである、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−ｉｎｆ、ｔ１／２、λｚ、及び、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ、ナルトレキソンのみ）などを決定した。ＩＮ及びＰＯナルトレキソンについての薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及び、ＡＵＣ）を、ＩＭナルトレキソンについての同パラメーターと比較した。ＡＵＣ及びＣｍａｘの用量調整値を計算した。ＩＮ及びＰＯ吸収の相対的程度（ＩＮ及びＰＯ対ＩＭ）を、用量補正したＡＵＣから推定する。ＡＮＯＶＡフレームワーク内で、ＩＮおよびＰＯ対ＩＭのナルトレキソン処置についてのＩＮ変換ＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、及び、ＡＵＣ）間の比較を行った。ＡＵＣ及びＣｍａｘパラメーターの幾何学的最小二乗平均（ＩＮ／ＩＭ及びＰＯ／ＩＭ）比の９０％ＣＩを構築して、ＩＭナルトレキソンを用いた各処置を比較した。これらの９０％ＣＩは、対数スケールに基づいた最小二乗平均間の差に対する９０％ＣＩの冪乗によって得た。
【０１８６】
結果。結果を、以下の表１〜５に示す。
【０１８７】
（表１）健康な対象に対する単回のＩＮ、ＩＭ、または、経口投与の後のナルトレキソンの平均（ＳＤ）濃度。
2019520361.tif 000008
【０１８８】
（表２）健康な対象に対して投与した後のナルトレキソンの平均ＣＶ（％）ＰＫパラメーター
2019520361.tif 000009
ＮＡ＝該当せず。Ｆｒｅｌ＝ＩＭ経路に対するＩＮまたはＰＯ経路のＡＵＣｉｎｆ／用量の比として計算した、ＩＭ用量に対するバイオアベイラビリティ。ａ：Ｎ＝１３、ｂ：Ｎ＝１２、ｃ：Ｎ＝１０、ｄ：中央値（最小値、最大値）
【０１８９】
４ｍｇのナルトレキソンをＩＮ投与した後、投与２．５分後の平均濃度は、０．１１７ｎｇ／ｍＬであった。当該製剤に、０．２５％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を添加した場合、平均濃度は、２．５分の時点で１０倍（１．１５ｎｇ／ｍＬ）であった。投与して５分後では、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む及び含まないナルトレキソンの平均濃度は、それぞれ、１１．９ｎｇ／ｍＬ及び１．５１ｎｇ／ｍＬであり、８倍もの差があった。当該ＩＮ製剤に対して、０．２５％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を添加すると、Ｔｍａｘの中央値は、３０分から１０分に減少し、また、Ｃｍａｘは、ほぼ３倍にまで増大した（１５．７対５．３５ｎｇ／ｍＬ）。ＡＵＣ０−ｉｎｆで測定した全曝露は５４％も増加しており、これは、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）の主な効果が、その限界を上回るまで吸収速度を高めることであったことを示していた。
【０１９０】
２ｍｇのナルトレキソンをＩＭ投与して２．５分後及び５分後のナルトレキソンの平均血漿濃度は、それぞれ、０．６７８ｎｇ／ｍＬ及び１．０４ｎｇ／ｍＬであった。２ｍｇのＩＭ用量を用いて２０分後の時点での４．１０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘ値は、４ｍｇのＩＮ用量を用いた後よりも２３％小さく、また、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）がＩＮ製剤の一部であった場合と比較して、７４％も小さかった。
【０１９１】
経口投与した後の平均Ｃｍａｘ値は、９．３４ｎｇ／ｍＬであり、この数値は、たとえわずか４ｍｇのＩＮと比較して５０ｍｇを経口投与したとしても、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）と共にＩＮ投与した後に観察された数値よりも小さかった。
【０１９２】
ナルトレキソンの平均終末相半減期（ｔ１／２）は、ＩＭ及びＩＮ投与後では、１．９７時間〜２．５２時間であった。経口投与後のｔ１／２は、６．４１時間であった。
【０１９３】
ＡＵＣ０−ｉｎｆ値を用量補正した場合、ＩＭ投与と比較して、０．２５％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む及び含まないＩＮ投与の後のナルトレキソンの相対バイオアベイラビリティは、それぞれ、７８％及び４８％であった。経口投与の相対バイオアベイラビリティは、わずか９％であり、このことは、胃腸管及び肝臓による広範な初回通過代謝を示している。
【０１９４】
用量調整したＰＫパラメーターの統計的分析は、ＩＮ用量への曝露が、幾何学的最小二乗平均（ＧＭ）で用量調整したＡＵＣ及びＣｍａｘに関して、それぞれｍｇベースでＩＭ用量の約４８％または６０％であったことを示唆した。０．２５％Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含むナルトレキソンのＩＮ投与は、ＩＭ経路をＣｍａｘの点では上回り（処置間での幾何学的最小二乗平均比［ＧＭＲ］  １８８％）かつＡＵＣの点では下回る（ＧＭＲ  ７６％）、用量調整した曝露をもたらした。経口経路については、用量調整したナルトレキソン曝露についてのＧＭＲは当該ＩＭ用量の約９％であった。
【０１９５】
（表３）健康な対象に対して鼻腔内または経口投与した後と筋肉内投与した後とでのナルトレキソンの薬物動態パラメーターについての混合効果ＡＮＯＶＡ結果
2019520361.tif 000010
ＧＭＲ＝処置間の幾何学的最小二乗平均比（基準に対するパーセンテージとして表される）
【０１９６】
６β−ナルトレキソールの平均Ｃｍａｘ値は、ＩＭ投与後では１．５ｎｇ／ｍＬであり、また、ＩＮ投与後では約３ｎｇ／ｍＬであり、Ｃｍａｘは、５０ｍｇを経口投与した後では、９０．７ｎｇ／ｍＬであった（表２〜３）。投与した用量について調整した場合、Ｃｍａｘ値は、ＩＮ及びＩＭ投与（０．８３３及び０．８３８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）では類似していたが、経口投与後では、約２倍（２．００ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）にまで上がっていた。
【０１９７】
ＡＵＣ０−ｉｎｆの数値も、ＩＮ及びＩＭ用量（それぞれ、６７５  ｈ・ｎｇ／ｍＬ及び４４．０〜２７．１  ｈ・ｎｇ／ｍＬ）と比較して、経口投与した後に大きく増加した。ナルトレキソンの初回通過代謝の程度の大きさは、ナルトレキソンのそれと比較した６β−ナルトレキソールについてのＡＵＣ０−ｉｎｆの比から明らかであり、ＩＮ及びＩＭ用量の後、その比は、約２．２〜３．７であったのに対して、経口用量の後では２５であった。
【０１９８】
当該代謝産物の平均ｔ１／２は、１２．４〜１３．９時間であり、それらは、投与経路とは無関係であった。
【０１９９】
（表４）健康な対象に対する単回のＩＮ、ＩＭ、または、経口投与の後の６β−ナルトレキソールの平均（ＳＤ）濃度。
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【０２００】
（表５）健康な対象に投与した後の６β−ナルトレキソールの平均（ＣＶ％）ＰＫパラメーター
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＊Ｔｍａｘについて提示した中央値（最小値、最大値）統計。他のすべての数値は、以下のものを示す。平均値（変動係数）。ａ：Ｎ＝１３、ｂ：Ｎ＝１２、ｃ：Ｎ＝１０、ｄ：中央値（最小値、最大値）
【０２０１】
男性に比べて女性で約２倍高かった、４ｍｇ  ＩＮ投与の後のナルトレキソンの平均Ｃｍａｘを除いて、ＩＮ、ＩＭ、または、ＰＯ投与した後のナルトレキソンまたは６β−ナルトレキソールのいずれでも、ＰＫパラメーターは、男女間で臨床的有意差は無かった。
【０２０２】
安全性。安全性集団における１４名の対象の内の合計１０名（７１％）が、少なくとも１つのＡＥ（任意の投薬期間、薬物に対する任意の関係）を経験した。最も頻度の高いＡＥは神経系障害ＳＯＣ（７名、５０％）のものであり、重症度または帰属に関わらず最もＡＥの頻度が多かったのはめまいであった（５名、３６％）。重篤なＡＥは認められておらず、中等度のＡＥは1例のみ認められ、これは、最初の用量（４ｍｇ  ＩＮ）の後のめまい事例であり、当該治験剤に関連すると考えられた。３名の対象が、予期せぬＡＥ（ＵＡＥ、現在の製品添付文書では、性質、重症度、または、頻度に関して記載されていないＡＥと定義されている）を経験しており、内２名のＵＡＥは、当該治験剤とは無関係であると考えられており、そして、他の１名の処置関連ＵＡＥは、１日目の用量（４ｍｇ  ＩＮ）を投与した後の軽度の失神である。ＡＥ（高血圧、失神、及び、範囲外の投薬前バイタルサイン）により、３名の対象を研究から外した。
【０２０３】
実施例５．鼻腔内ナルトレキソンの製剤
以下の表は、アルコール使用障害などの障害の処置のための鼻腔内投与のためのナルトレキソンの製剤の例を示す。表６は、上記した実験で使用したような単純な水溶液製剤を示しており、これは約１００μＬ単位で充填される。
【０２０４】
（表６）
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【０２０５】
表７は、等張化剤、安定化剤、及び／または、防腐剤または界面活性剤として作用する化合物などの賦形剤を含む、１００μＬの水溶液の鼻腔内投与用製剤を記載する。ＥＤＴＡは、エデト酸二ナトリウムを表し、ＢＺＫは、塩化ベンザルコニウムを表す。
【０２０６】
（表７）
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【０２０７】
ｐＨ３．５〜５．５を実現するのに十分な量の塩酸をさらに含有する例１〜４８Ａも提供する。当該酸は、医薬として許容されるべきであり、例えば、塩酸とすべきである。
【０２０８】
他の実施形態
本明細書に記載した詳細な説明は、本開示を実施する当業者を補助するために提供している。しかしながら、本明細書での開示、及び、本明細書で特許請求をしたものは、これらの実施形態が、本開示の幾つかの態様を例示することを意図しているため、本明細書で開示をした特定の実施形態によって範囲が限定されることはない。あらゆる等価の実施形態が、本開示の範囲内にあるものとする。実際に、当業者であれば、本発明の知見の趣旨または範囲から逸脱することなく、上記した説明から、本明細書で記載及び説明したものに加えて、本開示の様々な変更は明らかであろう。そのような改変も、添付した特許請求の範囲に含まれているものとする。
【０２０９】
本願で引用した米国または外国でのすべての刊行物、特許、または、特許出願は、その全内容が本明細書において記載されているものと同然に、本明細書の一部を構成するものとして援用する。何らかの矛盾が生じた場合は、本明細書で開示した文言的内容が優先する。
【国際調査報告】
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