(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患の治療に有用なフェニル尿素誘導体、そのフェニル尿素誘導体を含有する医薬組成物、並びにＦＰＲ１及びＦＰＲ２を含むＮ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）のモジュレータとしてのツールとして、若しくは薬剤として、又はＦＰＲ１受容体の選択的アゴニストとしてのそのフェニル尿素誘導体の使用に関する。
2019515901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2019515901.tif 000105
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
ここで、Ｒaは、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、前記任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及びｑが１、２、３、４、５、又は６である−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルからなる群から選択され；かつＨｅｔ1は、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり；
Ｒ1は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、前記任意選択的な置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、前記任意選択的な置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；又は
Ｒ2及びＲ2aは、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17はＣ1-6アルキルであり；
ＲXは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
ｋは、０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して１又は２であり；かつ
ｎが０であり、ｐが１であり、かつＲ1が存在しないか、又はｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ2が存在しない、のいずれかであり；
ｐが０である場合、Ｒ2aはＨであることを条件とする、化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、ここで、Ｈｅｔ1が、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロールであり、好ましくは、Ｗが、ＣＯＯＨ又は非置換のテトラゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｋが０又は１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ｎが０であり、ｐが１であり、ｋが０であり、かつＲ2aがＨであり、下記の構造を有する、化合物：
【化２】
2019515901.tif 000106
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ｎが０であり、ｐが１であり、ｋが１であり、かつＲ2aがＨであり、下記の構造を有する、化合物：
【化３】
2019515901.tif 000107
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ｎが１であり、ｐが０であり、ｋが０であり、かつＲ2aがＨであり、下記の構造を有する、化合物：
【化４】
2019515901.tif 000108
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ｎが１であり、ｐが０であり、ｋが１であり、かつＲ2aがＨであり、下記の構造を有する、化合物：
【化５】
2019515901.tif 000109
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ｎが０であり、ｐが１であり、ｋが０であり、かつＲ2及びＲ2aが炭化水素環Ａを形成し、ここで、Ａは、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルであり、下記の構造を有する、化合物：
【化６】
2019515901.tif 000110
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ｎが０であり、ｐが１であり、ｋが１であり、かつＲ2及びＲ2aが炭化水素環Ａを形成し、ここで、Ａは、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルであり、下記の構造を有する、化合物：
【化７】
2019515901.tif 000111
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ2aがＨであり；ｋが０であり；かつ、ｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ1が非置換のＣ1-6アルキルであるか、又はｎが０であり、ｐが１であり、かつＲ2が非置換のＣ1-6アルキルである、のいずれかである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1又はＲ2がイソブチルである、請求項１、２又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がＨ又はＦであり；Ｒ4がＨであり；Ｒ5がＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；Ｒ6がＨであり；かつＲ7がＨ又はＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化８】
2019515901.tif 000112
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物であって、
【化９】
2019515901.tif 000113
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
ここで、Ｒaは、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、前記任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及びｑが１、２、３、４、５、又は６である−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルからなる群から選択され；かつＨｅｔ1は、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり；
Ｒ2は、（ａ）非置換のＣ2-6アルキル、（ｂ）−ＣＨ2−（Ｃ1-5アルキル）であり、前記Ｃ1-5アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、若しくは任意選択的に置換された複素環で任意選択的に置換され、又は（ｃ）−ＣＨ2Ｒ16であり、ここで、Ｒ16は、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、若しくは任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；かつ
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17はＣ1-6アルキルであり；
各ｍは、独立して１又は２である、化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｗが、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、ここで、Ｈｅｔ1が、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロールであり、好ましくは、Ｗが、−ＣＯＯＨ又はスルホン酸である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が、非置換のＣ2-6アルキル；好ましくは、イソブチルである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が非置換のＣ2-6アルキルであり；Ｒ3がＨ又はＦであり；Ｒ4がＨであり；Ｒ5がＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；Ｒ6がＨであり；かつＲ7がＨ又はＦである、請求項１４、１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
レシピエントにおいてＦＰＲ２受容体に対してＦＰＲ１受容体を選択的に調節する方法であって、前記方法は、化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記レシピエントに投与することを含み、前記化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも２倍の選択性をＦＰＲ１に対して示し、前記選択性は、試験管内、試験管外、及び／又は生体内アッセイで測定される、ＦＰＲ１を刺激するＥＣ50に対するＦＰＲ２を刺激するＥＣ50の比に基づき、前記化合物は、（ａ）式Ｉ’の化合物であって、
【化１０】
2019515901.tif 000114
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、ここで、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＨ又は非置換のテトラゾールである）であり；
ｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ1が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）であるか、又はｐが１であり、ｎが０であり、かつＲ2が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）である、のいずれかであり；
Ｒ2aはＨであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7は、Ｈ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０である、化合物、
（ｂ）式Ａ’の化合物であって、
【化１１】
2019515901.tif 000115
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、ここで、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈである）であり；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであるか；又はＲ2a及びＲ2は、非置換のＣ3-8シクロアルキル（好ましくは、Ｃ5-8又はＣ6-8シクロアルキル）を形成し；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０又は１（好ましくは、０）である、化合物、並びに
（ｃ）式ＩＩ’の化合物であって、
【化１２】
2019515901.tif 000116
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、ここで、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈである）であり；
Ｒ2は、非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；かつ
ｋは１である、化合物からなる群から選択されるか；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩；
最も好ましくは、前記化合物は、
【化１３】
2019515901.tif 000117
並びに２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
前記レシピエントが、試験管内ＦＰＲアッセイ系、細胞、組織、又は哺乳類の対象である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
【化１４】
2019515901.tif 000118
並びに２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、その全内容がこの特定の参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６２／３２１，４４７号（２０１６年４月１２日出願）の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、フェニル尿素誘導体、フェニル尿素誘導体の調製方法、フェニル尿素誘導体を含有する医薬組成物、並びにＮ−ホルミルペプチド受容体（N-formyl peptide receptor、ＦＰＲ）のモジュレータ、例えば、Ｎ−ホルミルペプチド受容体１（ＦＰＲ１）及びＮ−ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲＬ−１又はＡＬＸＡ４としても知られるＦＰＲ２）のモジュレータなどのような医薬としてのフェニル尿素誘導体の使用、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なモジュレータとしてのフェニル尿素誘導体の使用に関する。本発明は特に、これらの化合物、及びＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、ＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなどの、ＦＰＲのモジュレーションと関連付けられた疾患を治療するためのそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＰＲファミリーは、７回膜貫通型ドメイン走化性因子Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに属する。ヒトにおいて、このファミリーには３つのメンバーであるＦＰＲ１、ＦＰＲ２及びＦＰＲ３が存在する。ＦＰＲは貪食作用における宿主防御の必須の制御因子であり、免疫細胞の走化性に極めて関連性の高い因子であると考えられている。これらの受容体は、過剰な炎症反応を伴う疾患又は病態の新規治療薬開発のための重要な炎症消散にいたる（pro-resolutionary）分子標的である。ＦＰＲに関する特許文献の総説は、２０１６年にＴｓａｉらによって公表された（Ｔｓａｉ  Ｙ−Ｆ，Ｙａｎｇ  Ｓ−Ｃ，Ｈｗａｎｇ  Ｔ−Ｌ，Ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ（２０１２〜２０１５），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，ｐｐ．１〜１８，２０１６）。
【０００４】
ＦＰＲ２は、Ｔ細胞だけでなく、単球及び好中球などの炎症細胞で主に発現し、炎症及びヒトの病状経過中の白血球輸送において重要な役割を担うことが示されている（Ｃｈｉａｎｇ  Ｎ，Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ，Ｄａｈｌｅｎ，Ｓ，Ｄｒａｚｅｎ  ＪＭ，Ｈａｙ  ＤＷＰ，Ｒｏｖａｔｉ  Ｅ，Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ，Ｙｏｋｏｍｉｚｏ  Ｔ，Ｂｒｉｎｋ，Ｃ．Ｔｈｅ  ｌｉｐｏｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＡＬＸ：Ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６；５８：４６３〜５１９を参照のこと）。
【０００５】
ＦＰＲはまた、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）の免疫細胞によっても発現されており、ＦＰＲの発現は、細菌性髄膜炎中に上方制御される。ＦＰＲ１及びＦＰＲ２の欠損は、ＣＮＳ内でＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａに感染したマウスにおいて、より重篤な炎症を引き起こし、かつより高い死亡率をもたらすが、このことは、これらのＦＰＲがＣＮＳにおけるこの病原体に対する先天性の反応において重要な役割を担うことを示唆している（Ｏｌｄｅｋａｍｐ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４３（３），ｐｐ．４４７〜４６１，２０１４）。
【０００６】
ＦＰＲ１及びＦＰＲ２は、迅速な好中球の動員を媒介して、リステリア感染マウスにおいて示されるように創傷治癒を促進する。これらのＦＰＲは、炎症及び損傷において、病原体由来の走化性リガンドを感知し、宿主由来の走化性ペプチドを認識する。ＦＰＲは、好中球浸潤を惹起することによってマウスにおける無菌的皮膚創傷の治癒を促進する（Ｌｉｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，９（６）：ｅ９０６１３，２０１４）。ＦＰＲはまた、リステリア感染マウスの肝臓において好中球浸潤の第一波を誘導して、病原体の侵入を効果的に排除することが示された（Ｌｉｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，Ｖｏｌ  ２，ｐｐ．７８６，２０１２）。ＦＰＲ１及びＦＰＲ２の欠陥は、ＬＰＳ刺激後の炎症の増大及び肝障害の亢進と関連付けられてきた。ＦＰＲは、ＬＰＳに誘導された肝障害後の肝臓炎症反応の調節において顕著な役割を担うと思われる（Ｇｉｅｂｅｌｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，９（６）：ｅ１００５２２，２０１４）。
【０００７】
一連の複雑な炎症促進機構及び防御機構は、腸管粘膜障害中の炎症及び重症度を調節する。炎症反応の制御並びに上皮回復及び上皮バリア再生は、抗炎症メディエータの分泌を必要とする（Ｂａｂｂｉｎ，Ｂ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０８，１８１（７），ｐｐ．５０３５〜５０４４）。主に白血球で発現される走化性因子受容体であるＦＰＲ１は、上皮で発現され、また、粘膜創傷修復を促進するＦＰＲ１／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ１）依存性酸化還元シグナル伝達経路は、腸管上皮において叙述されてきた。特定の腸内細菌叢が腸管上皮細胞のＦＰＲ１を刺激して、腸細胞のＮＯＸ１を介して活性酸素種を生成し、局所接着キナーゼ（focal adhesion kinase、ＦＡＫ）、及び細胞外シグナル調節キナーゼ分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼの迅速なリン酸化をもたらし、これらは共に、結腸損傷に隣接する腸細胞の遊走及び増殖を刺激する。このように、ＦＰＲ１は、腸細胞のＮＯＸ１から活性酸素種を生成することによって粘膜創傷修復を促進する腸内細菌叢を認識するためのパターン認識受容体として同定された。（Ｌｅｏｎｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ  １２３，ｐｐ．４４３〜４５４，２０１３；Ａｌａｍ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，７（３），ｐｐ．６４５〜６５５を参照のこと）。ＦＰＲ２については、デキストラン硫酸ナトリウム（dextran sulfate sodium、ＤＤＳ）誘発性大腸炎の調節におけるＡＬＸ／ＦＰＲ２受容体−リガンド相互作用の役割が、ＡＬＸ／ＦＰＲ２アゴニストである１５−ｅｐｉ−ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４による治療によって、アネキシンＡ１（−／−）マウスのＤＤＳ大腸炎に対する感受性の亢進を逆行させることを明らかにした（上記のＢａｂｂｉｎ，Ｂ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．）。
【０００８】
ＦＰＲ１はまた、ヒト水晶体上皮細胞で機能的に発現し、水晶体の発生及び維持において直接的な機能を有していると思われる（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖ２８７，ｐｐ．４０７７９〜４０７９２，２０１２）。
【０００９】
以下は既知の化学物質である。
・ＣＡＳ登録番号１５０４２０４−９７−０であり、以下の構造を有する。
【００１０】
【化１】
2019515901.tif 000003
・ＣＡＳ登録番号１５３９６７５−３６−９であり、以下の構造を有する。
【００１１】
【化２】
2019515901.tif 000004
・ＣＡＳ登録番号１５２２１９９−８９−８であり、以下の構造を有する。
【００１２】
【化３】
2019515901.tif 000005
・ＣＡＳ登録番号１５１９２８１−２５−４であり、以下の構造を有する。
【００１３】
【化４】
2019515901.tif 000006
・ＣＡＳ登録番号１５１３９７８−３８−５であり、以下の構造を有する。
【００１４】
【化５】
2019515901.tif 000007
・ＣＡＳ登録番号１４９２２５２−１３−７であり、以下の構造を有する。
【００１５】
【化６】
2019515901.tif 000008
・ＣＡＳ登録番号１４８７８９３−１７−３であり、以下の構造を有する。
【００１６】
【化７】
2019515901.tif 000009
・ＣＡＳ登録番号１４８３７６７−６１−８であり、以下の構造を有する。
【００１７】
【化８】
2019515901.tif 000010
・ＣＡＳ登録番号１２８４４７７−３７−７であり、以下の構造を有する。
【００１８】
【化９】
2019515901.tif 000011
・ＣＡＳ登録番号１５００２９６−０７−０であり、以下の構造を有する。
【００１９】
【化１０】
2019515901.tif 000012
・ＣＡＳ登録番号１７７８２３０−４５−７であり、以下の構造を有する。
【００２０】
【化１１】
2019515901.tif 000013
・ＣＡＳ登録番号１７７３３９０−８８−７であり、以下の構造を有する。
【００２１】
【化１２】
2019515901.tif 000014
・ＣＡＳ登録番号１４９８８０７−０３−６であり、以下の構造を有する。
【００２２】
【化１３】
2019515901.tif 000015
・ＣＡＳ登録番号１４９１５９５−７２−２であり、以下の構造を有する。
【００２３】
【化１４】
2019515901.tif 000016
・ＣＡＳ登録番号１４９７３４３−１７−５であり、以下の構造を有する。
【００２４】
【化１５】
2019515901.tif 000017
・ＣＡＳ登録番号１５０６１３２−５７−５であり、以下の構造を有する。
【００２５】
【化１６】
2019515901.tif 000018
・ＣＡＳ登録番号１３７６３９５−６１−７であり、以下の構造を有する。
【００２６】
【化１７】
2019515901.tif 000019
・ＣＡＳ登録番号１７９７３７９−９８−６であり、以下の構造を有する。
【００２７】
【化１８】
2019515901.tif 000020
【００２８】
全開示がこの特定の参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１３／０１０９８６６号は、眼及び皮膚炎症性疾患並びに病態を含む様々な疾患又は病態の治療のためのＦＰＲモジュレータとして、下記の一般構造の化合物を開示する。
【００２９】
【化１９】
2019515901.tif 000021
【００３０】
全開示がこの特定の参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７０２３９０７号は、眼及び皮膚炎症性疾患並びに病態を含む様々な疾患又は病態の治療のための、ＦＰＲ２受容体に対してＦＰＲ１受容体に選択的なアゴニズムを示す化合物を含む、下記の一般構造のグリシンアミド化合物を開示する。
【００３１】
【化２０】
2019515901.tif 000022
【００３２】
本発明者らは、ＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択性を示す新規のフェニル尿素誘導体を発見した。
【発明の概要】
【００３３】
強力なＦＰＲモジュレータであり、かつＦＰＲ２に対して選択的にＦＰＲ１のモジュレーションを示すフェニル尿素誘導体の一群が発見された。このように、本明細書に記載の化合物は、ＦＰＲ１及びＦＰＲ２のモジュレーション、ＦＰＲ１のモジュレーション、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なモジュレーションなどの、ＦＰＲ受容体のモジュレーションと関連付けられた多種多様な障害の治療に有用である。本明細書で用いる用語「モジュレータ」は、受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、インバースアンタゴニスト、部分的アゴニスト、及び部分的アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。
【００３４】
この発明は、ＦＰＲの生物活性を調節する式Ｉ、ＩＩ及びＡの化合物について記載する。本発明による化合物はこのように、例えば、ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなどの、ＦＰＲのモジュレーションによって緩和される疾患及び／又は病態を伴うヒトを含む哺乳類の対象の治療における薬剤において有用である。
【００３５】
一態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、
【００３６】
【化２１】
2019515901.tif 000023
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
ここで、Ｒaは、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及びｑが１、２、３、４、５、又は６である−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルからなる群から選択され；かつＨｅｔ1は、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり；
Ｒ1は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；又は
Ｒ2及びＲ2aは、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17はＣ1-6アルキルであり；
ＲXは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
ｋは、０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して１又は２であり；かつ
ｎが０であり、ｐが１であり、かつＲ1が存在しないか、又はｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ2が存在しない、のいずれかであり；
ｐが０である場合、Ｒ2aはＨであることを条件とする、化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
いくつかの態様では、本発明はｋが０又は１である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、ｋは１である。いくつかの態様では、ｋは２である。好ましくは、ｋは０である。
【００３８】
別の態様では、本発明は、ＦＰＲのモジュレーションによって緩和される疾患又は病態の治療を必要とする対象における治療方法において使用する、式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、ＦＰＲ受容体のモジュレーションと関連付けられた疾患又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための、式Ａの化合物を提供し、
【００４０】
【化２２】
2019515901.tif 000024
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＮＲ16Ｒ17、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
Ｒaは、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及びｑが１、２、３、４、５、又は６である−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルからなる群から選択され；かつＨｅｔ1が、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；又は
Ｒ2a及びＲ2は、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的選に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17はＣ1-6アルキルであり；
ｋは、０、１、又は２であり；かつ
各ｍは、独立して１又は２である化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を提供する。
【００４１】
いくつかの態様では、本発明は、ＦＰＲ受容体のモジュレーションと関連付けられた疾患又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療において使用するための、式Ａの化合物を提供し、式中、ｋは０又は１である。他の態様では、ｋは０である。更に他の態様では、ｋは１である。いくつかの態様では、ｋは２である。
【００４２】
別の態様では、本発明は式ＩＩの化合物を提供し、
【００４３】
【化２３】
2019515901.tif 000025
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
ここで、Ｒaは、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及びｑが１、２、３、４、５、又は６である−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルからなる群から選択され；かつＨｅｔ1は、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり、
Ｒ2は、（ａ）非置換のＣ2-6アルキル、（ｂ）−ＣＨ2−（Ｃ1-5アルキル）であり、このＣ1-5アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、若しくは任意選択的に置換された複素環で任意選択的に置換され、又は（ｃ）−ＣＨ2Ｒ16であり、Ｒ16は、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、若しくは任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；かつ
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17はＣ1-6アルキルであり；
各ｍは、独立して１又は２である化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様では、薬学的に許容される担体中に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様では、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１を選択的に刺激する化合物、及びその使用が提供される。更なる態様では、この化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも２倍の選択性をＦＰＲ１に対して示すか、又はＦＰＲ２と比較して少なくとも５倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。更なる態様では、化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも１０倍の選択性、少なくとも２０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性をＦＰＲ１に対して示し、ＦＰＲと比較して少なくとも１００倍の選択性をＦＰＲ１に対して示し、ＦＰＲと比較して少なくとも１５０倍の選択性をＦＰＲ１に対して示し、又はＦＰＲ２と比較して少なくとも２００倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。前述の態様では、選択性は、ＦＰＲ１を刺激するＥＣ50に対するＦＰＲ２を刺激するＥＣ50の比に基づいて報告される。
【００４６】
本発明の更に別の態様では、ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなどの、ＦＰＲのモジュレーションと関連付けられた疾患を治療するための方法が提供される。他の態様では、ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなどの、ＦＰＲのモジュレーションと関連付けられた疾患を治療するための本発明の化合物の使用が提供される。このような方法及び使用は、例えば、それを必要としている対象に治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与すること、又は治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって実施され得る。いくつかの態様では、障害は、炎症性疾患又は病態である。更なる態様では、炎症性疾患又は病態は、ドライアイ又は白内障手術後の炎症を含む手術後の炎症などの眼の炎症性疾患又は病態である。更なる態様では、炎症性疾患又は病態は、乾癬又は酒さなどの皮膚炎症性疾患又は病態である。更なる態様では、対象は、ヒト又は非ヒト霊長類などの哺乳動物である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的なものに過ぎないこと、及び特許請求されている本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で用いる場合、単数の使用は、特に具体的に明記しない限り、複数を含む。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖若しくは分枝鎖部分又はそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素部分を指す。アルキル基は通常、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-6アルキル）を含むが、明記されるように可変個の炭素原子を含んでもよい。例えば、アルキル基は、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-4アルキル）を含んでもよく、又は１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-3アルキル）を含んでもよい。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／又はリン酸を含むが、これらに限定されない、１つ以上の基によって任意選択的に置換される。例えば、置換アルキルは、パーハロアルキル又はパーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）などのハロアルキルを含む。更なる例では、置換アルキルは、Ｃ1-6アリール（例えば、−ＣＨ2−フェニルであるベンジル）で置換されたＣ1アルキルを含む。アルキルの１つ以上のメチレン（ＣＨ2）基は、酸素、硫黄、ＮＨ、カルボニル、スルホキシド、スルホニルによって、又は二価のＣ3-8シクロアルキルによって置き換えることができ、アルキルの１つ以上のメチン（ＣＨ）基は、窒素と置き換えることができる。非置換のＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。非置換のＣ1-3アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、二重結合の開放によりアルケンから誘導されるか、又は異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によりアルカンから誘導される、二価の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキレンは、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-8アルキレン）を含み得るが、例えば、Ｃ1アルキレンはメチレン（−ＣＨ2−）であり、Ｃ2アルキレンはエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）などである。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素から誘導される３〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ3-8シクロアルキル）の一価又は二価の基を指す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式であり得る。シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／又はリン酸を含むが、これらに限定されない、１つ以上の基によって任意選択的に置換される。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する飽和シクロアルキルから誘導される３〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ3-8シクロアルケニル）の一価又は二価の基を指す。シクロアルケニル基は、単環式又は多環式であり得る。シクロアルケニル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／又はリン酸を含むが、これらに限定されない、１つ以上の基によって任意選択的に置換される。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」は、３〜１０員環を指し、それは芳香族（すなわち、ヘテロアリール）又は非芳香族、飽和又は非飽和であることができ、炭素環構造に割り込むＯ、Ｎ及びＳ、並びに少なくとも２つのその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。複素環は１つ以上のＣ＝Ｏにより割り込まれ得、Ｓ及び／又はＮヘテロ原子は酸化され得る。複素環基は、単環式又は多環式であり得る。複素環部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／又はリン酸を含むが、これらに限定されない、１つ以上の基によって任意選択的に置換される。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素環（すなわち、Ｃ6-10アリール）を指す。アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／又はリン酸を含むが、これらに限定されない、１つ以上の基によって任意選択的に置換される。アリールは、単環式又は多環式であり得る。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及び／又はヨウ素原子を指す。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「アミン」又は「アミノ」は、式「−ＮＲxＲy」の基を表し、式中、上で定義されたようにＲx及びＲyは、同一であり得るか、又は独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくは複素環であり得る。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「アミド」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」又は「−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy」の基を表し、式中、上で定義されたようにＲx及びＲyは、同一であり得るか、又は独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくは複素環であり得る。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「スルホンアミド」は、式「−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」又は「−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy」の基を表し、式中、上で定義されたようにＲx及びＲyは、同一であり得るか、又は独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくは複素環であり得る。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「アルデヒド」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」の基を表す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「エステル」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒx）」の基を表し、式中、上で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環である。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「ケトン」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｒx」の基を表し、式中、上で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環である。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル」は、式「−ＯＨ」の基を表す。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、式「−Ｃ（Ｏ）−」の基を表す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシラート」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ-」の基を表す。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「スルホキシド」は、式「−Ｓ（Ｏ）−」の基を表す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、式「−ＳＯ2−」の基を表す。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「スルファート」は、式「−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-」の基を表す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「スルホン酸」は、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を表す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「ホスホン酸」は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「リン酸」は、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は、式「−ＮＯ2」の基を表す。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「ニトリル」は、式「−ＣＮ」の基を表す。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「エーテル」は、式「−ＯＲx」の基を表し、式中、上で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環である。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「チオエーテル」は、式「−ＳＲx」の基を表し、式中、上で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環である。
【００７６】
用語「置換される」は、指定された原子上の１つ以上の水素が示された群から選択されるものによって置き換えられることを意味し、ただし、存在している状況下での指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定な化合物になることを条件とする。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、及び効果的な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に堅牢な化合物を意味する。
【００７７】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシラート同配体」は、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、及び非置換又は置換５員ヘテロアリール、好ましくは、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール若しくはピロールからなる群から選択される部分などの、カルボン酸を置換する部分を指し、このヘテロアリール置換基は、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、及び−（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群から選択され、式中、各Ｃ1-6アルキルは同一であるか又は異なる。
【００７８】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって調べられている、それを必要とする対象において生物学的又は医学的反応を誘発することになる医薬組成物の量を意味する。
【００７９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の所望の生物活性を保有する塩又は複合体を指し、最小限の毒性効果を呈するか又は不所望の毒性効果を呈さない。本発明による「薬学的に許容される塩」としては、式Ｉ、ＩＩ、又はＡの化合物が形成することができる、治療的に活性な非毒性の塩基又は酸の塩形態が含まれる。本発明のいくつかの化合物は、薬学的に許容される酸若しくは塩基を含む酸又は塩基と塩を形成することができる。本明細書に記載の化合物のこのような薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。
【００８０】
塩基として遊離形態で存在する式Ｉ、ＩＩ又はＡの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸といった無機酸などの適切な酸、又は例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸といった有機酸などの適切な酸で処理することによって得ることができる。酸形態で存在する式Ｉ、ＩＩ又はＡの化合物の塩基付加塩形態は、酸を、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアといった無機塩基などの適切な塩基、又は例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンといった有機塩基などの適切な塩基で処理することによって得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９〜３４５を参照のこと。）
【００８１】
式Ｉ、ＩＩ又はＡの化合物及びそれらの中間体のいくつかは、それらの構造の中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心（又はキラル中心）は、Ｒ又はＳ形態において存在し得、このＲ又はＳの表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１〜１３に記載の規則に対応して使用される。そのため、式Ｉ、ＩＩ又はＡの化合物は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体で存在し得る。式Ｉ、ＩＩ又はＡの化合物の全ての立体異性体、及びラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。立体化学的な配置のグラフィカルな表示は、ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６），７８（１０），ｐｐ．１８９７〜１９７０）に従ってなされる。加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＡの化合物が二重結合又は縮合環を取り込む場合、シス及びトランス形態の両方、並びにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００８２】
ジアステレオ異性体の混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶などによって、物理化学的特性の差異に基づいて個々のジアステレオ異性体へと分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル補助基）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、かつ個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することができる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣの使用、又はキラル超臨界流体クロマトグラフィによって分離することができる。また、本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部として考えられている。
【００８３】
特に、当業者は、分子の特定の立体異性体（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）の絶対立体化学が不明であるとしても、その特定の立体異性体を他の技法（例えば、偏光分析法、核磁気共鳴分光法、クロマトグラフィ及び当業者によって特定可能なその他の技法）の使用によって他の立体異性体から区別することができることに気付くであろう。特に、各立体異性体の絶対立体化学が不明である場合、立体異性体を区別する１つの代表的方法は、フラッシュクロマトグラフィ、中圧クロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び／又は超臨界流体クロマトグラフィなどのクロマトグラフィである。特に、同一のクロマトグラフィ条件（例えば、流速、カラム材、溶媒系／グラジエントプロファイル、及び／又は当業者によって特定可能なその他の条件）を用いて再現可能であると予想される保持時間によって、ジアステレオマーなどの２種以上の立体異性体を分離し、特徴付けることができる。当業者は、１種以上の立体異性体の正確な絶対的又は相対的な保持時間が再現されない場合でさえ（例えば、クロマトグラフィのパラメータ及び／又はクロマトグラフィ装置における僅かな差異のために）、短い保持時間を有する立体異性体を識別することができ、かつ「急速な溶出」、「早い溶出」又は「高いＲｆ値」を有すると言うことができ、また、長い保持時間を有する立体異性体を識別することができ、かつ「緩徐な溶出」、「遅い溶出」又は「低いＲｆ値」を有すると言うことができることに気付くであろう。当業者は、クロマトグラフィなどの技法によって２種以上の立体異性体がいったん区別されると、当業者によって特定可能な技法又は技法の組み合わせ（例えば、Ｘ線結晶解析、振動円二色性、核磁気共鳴、全合成、及び当業者によって特定可能なその他の技法）によって立体異性体の絶対立体化学を決定することができることに気付くであろう。
【００８４】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物など）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態などが本発明の範囲内で想定される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール形態及びイミン−エナミン形態は本発明に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、又は例えば、ラセミ体として、又は全ての他の、若しくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。「塩」、「溶媒和物」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、又はラセミ体の塩及び溶媒和物にも等しく適用されることが意図される。
【００８５】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体濃縮化合物を包含する。本発明の任意の化合物は、例えば、水素1Ｈ（若しくはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（若しくはＤ）、又は12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮物質を使用するなど、濃縮された状態であるか、又は天然比とは異なる１個以上の同位体原子を含有してもよい。同様の置換をＮ、Ｏ、Ｓ及びＰにおいて用いてもよい。同位体の使用は、本発明の分析及び治療の局面を支援し得る。例えば、重水素の使用により、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることによって生体内半減期を増大させることができる。これらの化合物を、同位体濃縮試薬の使用により、記載される調製物に準じて調製することができる。
【００８６】
本発明の実施形態では、薬学的に許容される担体中に治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００８７】
本発明の化合物及び少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物は、ＦＰＲ１及び／又はＦＰＲ２などのＦＰＲに係る成分が存在する可能性の高い病態を治療又は防止する際の使用に必要となる。
【００８８】
本発明の更なる実施形態では、ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）と関連付けられた障害を治療するための方法が提供される。このような方法は、例えば、それを必要としている対象に治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与すること、又は治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって実施され得る。
【００８９】
より詳細には、本発明は、
ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される１つ以上の疾患及び／又は病態を伴う哺乳類の対象（ヒト対象を含む）の治療で使用するための本発明の化合物、及び／又は
ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される１つ以上の疾患及び／又は病態を伴う哺乳類の対象（ヒト対象を含む）の治療方法を提供し、
ここで、疾患又は病態は、加齢黄斑変性、ウェット型黄斑変性、ドライ型黄斑変性、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、眼の後部を冒すアレルギー性眼疾患及び病態、例えば、非滲出型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症（増殖性）、未熟児網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑浮腫を含む黄斑症並びに網膜変性；感染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ管新生、ブドウ膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、例えば、急性後部多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症（birdshot retinochoroidopathy）、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラスマ症）、中間部ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発一過性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固異常症、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血性症候群、網膜動脈微小動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分岐閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症及びイールズ病；外傷性／外科的病態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する病態、光力学療法に起因する病態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植後網膜症、角膜創傷治癒、術後角膜創傷治癒及び／又は炎症、並びに白内障術後の炎症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜、並びに増殖性糖尿病網膜症；感染症、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜症、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎症、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜症、眼梅毒、眼結核、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、及びハエ幼虫症；遺伝障害、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身障害、先天性停止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性中心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー、並びに弾力線維性仮性黄色腫；網膜裂孔／円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂孔；腫瘍、例えば、腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、及び眼内リンパ腫；並びに眼の後部を冒す種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、及び急性網膜色素上皮炎、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、緑内障、網膜分枝静脈閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性、��膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、並びに光受容体又は網膜色素上皮のいずれかの任意の他の変性疾患を含むが、これらに限定されない眼炎症性疾患である（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １２７（２０１０）１７５〜１８８）。
【００９０】
他の実施形態では、本発明は、
ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される１つ以上の疾患及び／又は病態を伴う哺乳類の対象（ヒト対象を含む）の治療で使用するための本発明の化合物、及び／又は
ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される１つ以上の疾患及び／又は病態を伴う哺乳類の対象（ヒト対象を含む）の治療方法を提供し、
ここで、疾患又は病態は、皮膚創傷治癒、肥厚性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着、色素沈着障害、瘢痕性及び非瘢痕性形状の脱毛症を含むがこれらに限定されない、皮膚炎症性疾患又は病態である。
【００９１】
更に他の実施形態では、本発明は、
ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される１つ以上の疾患及び／又は病態を伴う哺乳類の対象（ヒト対象を含む）の治療で使用するための本発明の化合物、及び／又は
ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される１つ以上の疾患及び／又は病態を伴う哺乳類の対象（ヒト対象を含む）の治療方法を提供し、
ここで、疾患又は病態は、脳卒中、冠動脈疾患、心臓血管疾患、冠動脈疾患、狭心症；又は
閉塞性気道疾患；又は
神経障害、アルツハイマー病、神経炎症若しくは疼痛；又は
ＨＩＶ媒介レトロウイルス感染；又は
免疫障害、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症；又は
敗血症；又は
炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease、ＩＢＤ）及び／若しくはＩＢＤ疼痛、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎；又は
喘息若しくはアレルギー性疾患；又は
悪液質である。
【００９２】
本発明の更なる実施形態では、ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される疾患又は病態の治療方法は、治療を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは互変異性体、若しくは任意の比率におけるそのいずれかの混合物、又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって疾患又は病態を治療する。
【００９３】
本発明の更なる実施形態では、ＦＰＲのモジュレーション（ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなど）によって緩和される疾患又は病態の治療方法は、治療を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは互変異性体、若しくは任意の比率におけるそのいずれかの混合物、又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与することを含み、それによって疾患又は病態を治療する。
【００９４】
一実施形態では、本発明は、このような治療を必要とする対象の疾患又は病態の治療方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＡの化合物を、対象に（又は治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＡの化合物を含有する医薬組成物を対象に）投与することを含み、それによって疾患又は病態を治療する。一実施形態では、方法は式Ｉの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、方法は式ＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、方法は式Ａの化合物を投与することを含む。
【００９５】
更なる実施形態では、疾患又は病態は、眼炎症性疾患又は病態である。更なる実施形態では、疾患又は病態は、加齢黄斑変性、ウェット型黄斑変性、ドライ型黄斑変性、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、眼の後部を冒すアレルギー性眼疾患及び病態、例えば、非滲出型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症（増殖性）、未熟児網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑浮腫を含む黄斑症並びに網膜変性；感染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ管新生、網膜炎、及び脈絡膜炎、例えば、急性後部多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラスマ症）、中間部ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発一過性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固異常症、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血性症候群、網膜動脈微小動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分岐閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症及びイールズ病；外傷性／外科的病態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する病態、光力学療法に起因する病態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植後網膜症、術後角膜創傷治癒又は炎症、並びに白内障術後の炎症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜、並びに増殖性糖尿病網膜症；感染症、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜症、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎症、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜症、眼梅毒、眼結核、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、及びハエ幼虫症；遺伝障害、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身障害、先天性停止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性中心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー、並びに弾力線維性仮性黄色腫；網膜裂孔／円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂孔；腫瘍、例えば、腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、及び眼内リンパ腫；並びに眼の後部を冒す種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、及び急性網膜色素上皮炎、全身性炎症性疾患、例えば、脳卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウイルス感染、冠動脈疾患を含む心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛及び免疫障害、喘息、アレルギー性疾患、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのＣＮＳ障害、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、角膜創傷治癒火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、挫瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルス性疣贅、光老化リウマチ性関節炎及び関連炎症性障害、脱毛症、緑内障、網膜分枝静脈閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性、網膜色素変性、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、並びに光受容体又は網膜色素上皮のいずれかの任意の他の変性疾患からなる群から選択される眼炎症性疾患又は病態である。更なる実施形態では、眼炎症性疾患又は病態は、ドライアイ、術後角膜創傷、術後角膜炎症、及び白内障術後の炎症からなる群から選択される。
【００９６】
更なる実施形態では、ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなどの、ＦＰＲのモジュレーションと関連付けられた疾患又は病態の治療方法が提供され、疾患又は病態は、皮膚炎症性疾患又は病態である。更なる実施形態では、皮膚炎症性疾患又は病態は、皮膚創傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着、色素沈着障害、瘢痕性及び非瘢痕性形状の脱毛症からなる群から選択される。更なる実施形態では、皮膚炎症性疾患又は病態は、乾癬又は酒さである。
【００９７】
更なる実施形態では、ＦＰＲ１とＦＰＲ２のアゴニズム、若しくはＦＰＲ１のアゴニズム、又はＦＰＲ２に対してＦＰＲ１に選択的なアゴニズムなどの、ＦＰＲのモジュレーションと関連付けられた疾患又は病態の治療方法が提供され、疾患又は病態は、脳卒中、冠動脈疾患、心臓血管疾患、冠動脈疾患又は狭心症；又は閉塞性気道疾患；又は神経障害、アルツハイマー病、神経炎症若しくは疼痛；又はＨＩＶ媒介レトロウイルス感染；又は免疫障害、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症；又は敗血症；又は炎症性腸疾患若しくは潰瘍性大腸炎；又は喘息若しくはアレルギー性疾患；又は悪液質である。一実施形態では、疾患又は病態は関節リウマチである。一実施形態では、疾患又は病態は多発性硬化症である。別の実施形態では、疾患又は病態は炎症性腸疾患である。一実施形態では、疾患又は病態は潰瘍性大腸炎である。
【００９８】
一実施形態では、前述の実施形態の任意の１つの方法が提供され、対象はヒトである。
【００９９】
任意の症例において実際に投与される量は、病態の重症度、対象／患者の年齢及び体重、患者の全身健康状態、病態の原因、並びに投与経路など、関連する状況を考慮して医師によって決定されることになる。
【０１００】
対象に、錠剤、液剤、カプセル、散剤などの任意の許容される形態で、経口により化合物を投与するか、又は対象が嘔気を催す場合は特に、他の経路が望ましいか若しくは必要である場合もある。このような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、移植ステント経由、髄腔内、硝子体内、眼に局所的に、眼後部、筋肉内、静脈内、及び直腸内への、送達様式が含まれ得る。加えて、製剤は、活性化合物の放出を所与の期間にわたって遅延させるように、又は治療の過程の間の所与の時間に放出される薬剤の量を慎重に制御するように設計され得る。
【０１０１】
本発明の別の実施形態では、その薬学的に許容される担体中に少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物が提供される。語句「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、乳剤、分散剤、パッチ、ミセル、リポソームなどの形態で使用され得、結果として生じる組成物は、腸内若しくは非経口適用に好適な有機若しくは無機の担体又は賦形剤と混合して、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物を、活性成分として含有する。発明の化合物は、例えば、錠剤、粒剤、カプセル、坐剤、溶液、乳剤、懸濁液、及び使用に好適な他の任意の形態のために、通常の非毒性の、薬学的に許容される担体と組み合わされてもよい。使用され得る担体は、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストラン、及び製剤の製造における使用に好適な他の担体を、固体、半固体、又は液体形態で含む。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、及び着色剤、並びに香料が、使用され得る。発明の化合物は、過程又は病状に応じて、所望の効果をもたらすのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
【０１０３】
発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、菓子錠剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用を意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、また、そのような組成物は、薬学的に簡明であり、かつ口に合う製剤を提供するために、ショ糖、乳糖、又はサッカリンなどの甘味料、ハッカ油、冬緑油、又はサクランボなどの香料、着色料、及び保存料からなる群から選択される１つ以上の化学物質を含有してもよい。非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して発明の化合物を含有する錠剤はまた、公知の方法によって製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、（３）トラガカントゴム、コーンスターチ、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での分解及び吸収を遅らせるための公知の技法によってコーティングされ、それによって、長時間にわたって継続する作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が採用され得る。
【０１０４】
ある場合には、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、本発明の化合物は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される。それらはまた、軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、本発明の化合物は、水、又は、例えば、落花生油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油などの油媒体と混合される。
【０１０５】
医薬組成物は、滅菌の注入可能な懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用する公知の方法に従って製剤化されてもよい。滅菌の注入可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、滅菌した注入可能な溶液又は懸濁液であってもよい。滅菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来採用されている。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、天然のごま油、ヤシ油、落花生油、綿実油などのような植物油、又はオレイン酸エチルなどのような合成脂肪ビヒクルをはじめ、任意の無刺激の固定油が採用されてもよい。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤などを、必要に応じて組み込むことができる。
【０１０６】
発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、油性懸濁液として、水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤として、局所的使用に適した形態であってもよい。医薬組成物を、治療有効量の本発明に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として従来の眼科的に許容される医薬賦形剤と組み合わせることによって、及び点眼使用に適した単位用量の製剤によって調製してもよい。治療有効量は通常、液体製剤で約０．００１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約２．０％（ｗ／ｖ）である。
【０１０７】
眼に投与する場合、溶液を、主要なビヒクルとして生理食塩水溶液を使用して調製することが好ましい。このような点眼液のｐＨは、好ましくは適切な緩衝液系によって４．５〜８．０に維持する必要があり、中性ｐＨは好ましいが、必須ではない。製剤は、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含有してもよい。本発明の医薬組成物に使用してもよい好ましい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム，クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ  ８０である。同様に、種々の好ましいビヒクルを本発明の点眼製剤に使用してもよい。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリン及び精製水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
等張化剤（Tonicity adjustor）を必要に応じて、又は、都合よく添加してもよい。等張化剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
得られる製剤が眼科的に許容される限り、ｐＨ調整のための種々の緩衝剤及び手段を使用してもよい。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸塩緩衝液が挙げられる。酸又は塩基を、必要に応じてこれらの製剤のｐＨの調整に使用してもよい。
【０１１０】
同様に、本発明における使用のための眼科的に許容される抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム，チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
点眼製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤もそれの代わりに、又は、それとともに使用されてよい。
【０１１２】
成分は、通常以下の量で使用される。
【０１１３】
【表１】
2019515901.tif 000026
【０１１４】
本発明の活性化合物の実際の用量は具体的な化合物及び治療対象の症状によって異なり、適切な用量の選択は当業者の知識の範囲内で十分である。
【０１１５】
本発明の点眼用製剤は、点滴器を備えた容器など、眼への投与を容易にするために計量投与に適した形態で便利に包装される。点滴投与に適した容器は通常、好適な不活性の非毒性塑性材料で製造され、一般に約０．５〜約１５ｍＬの溶液を収容する。１つのパッケージに１以上の単位用量を含んでもよい。防腐剤を含まない溶液は、最大約１０単位用量、好ましくは最大約５単位用量を含有する再販不可能な容器で製剤化される場合が多く、典型的な単位用量は１〜約８液滴、好ましくは１〜約３液滴である。１滴の量は、通常約２０〜３５マイクロリットルである。
【０１１６】
発明の化合物はまた、薬剤の直腸内投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物を、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの好適な非刺激性賦形剤との混合によって調製してもよく、組成物は常温で固体であるが直腸内腔で液化及び／又は溶解して薬物を放出する。
【０１１７】
個々の対象は症状の重症度に幅広い多様性を示し得、また各々の薬物が特有の治療的特性を持つため、各対象に用いられる正確な投与方法及び容量は医師の裁量に任せられる。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は活性成分として治療有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＡの化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、炎症性疾患又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための医薬組成物が提供され、この疾患及び病態は、眼炎症性疾患若しくは病態、又は皮膚炎症性疾患若しくは病態である。
【０１１９】
本明細書に記載されるあらゆる特徴、及びこのような特徴の２つ以上のあらゆる組み合わせが、本発明の範囲内に含まれるが、ただし、このような組み合わせに含まれる特徴が、相互に矛盾しないことを条件とする。
【０１２０】
以下は、本発明の非限定的な実施形態である。
【０１２１】
実施形態（１）では、式Ｉの化合物が提供され、
【０１２２】
【化２４】
2019515901.tif 000027
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
ここで、Ｒaは、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及びｑが１、２、３、４、５、又は６である−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルからなる群から選択され；かつＨｅｔ1は、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり；
Ｒ1は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；又は
Ｒ2及びＲ2aは、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ14は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は、Ｃ1-6アルキルであり；
ＲXは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
ｋは、０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して１又は２であり；かつ
ｎが０であり、ｐが１であり、かつＲ1が存在しないか、又はｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ2が存在しない、のいずれかであり；
ｐが０である場合、Ｒ2aはＨであることを条件とする、化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１２３】
実施形態（２）では、実施形態（１）の化合物が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、ここで、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロールであり、好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＨ又は非置換のテトラゾールである。
【０１２４】
実施形態（３）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｋは０である。
【０１２５】
実施形態（４）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｋは１である。
【０１２６】
実施形態（５）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｎは０であり、ｐは１であり、ｋは０であり、かつＲ2aはＨであり、下記の構造を有し、
【０１２７】
【化２５】
2019515901.tif 000028
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１２８】
実施形態（６）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｎは０であり、ｐは１であり、ｋは１であり、かつＲ2aはＨであり、下記の構造を有し、
【０１２９】
【化２６】
2019515901.tif 000029
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３０】
実施形態（７）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｎは１であり、ｐは０であり、ｋは０であり、かつＲ2aはＨであり、下記の構造を有し、
【０１３１】
【化２７】
2019515901.tif 000030
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３２】
実施形態（８）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｎは１であり、ｐは０であり、ｋは１であり、かつＲ2aはＨであり、下記の構造を有し、
【０１３３】
【化２８】
2019515901.tif 000031
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３４】
実施形態（９）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｎは０であり、ｐは１であり、ｋは０であり、かつＲ2及びＲ2aは炭化水素環Ａを形成し、式中、Ａは任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルであり、下記の構造を有し、
【０１３５】
【化２９】
2019515901.tif 000032
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３６】
実施形態（１０）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｎは０であり、ｐは１であり、ｋは１であり、かつＲ2及びＲ2aが炭化水素環Ａを形成し、ここで、Ａは任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルであり、下記の構造を有し、
【０１３７】
【化３０】
2019515901.tif 000033
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３８】
実施形態（１１）では、実施形態（９）又は（１０）の化合物が提供され、式中、Ａは任意選択的に置換されたＣ5-8シクロアルキルであり、好ましくは、Ａは非置換のＣ5-8シクロアルキルである。
【０１３９】
実施形態（１２）では、実施形態（１）〜（４）のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｒ2aはＨである。
【０１４０】
実施形態（１３）では、実施形態（１）〜（８）のいずれか１つの化合物が提供され、式中、ｎは１であり、かつＲ1は非置換のＣ1-6アルキルであり、又はｐは１であり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキルである。
【０１４１】
実施形態（１４）では、実施形態（１３）の化合物が提供され、式中、Ｒ1又はＲ2は、非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、好ましくは、イソブチルである。
【０１４２】
実施形態（１５）では、実施形態（１４）の化合物が提供され、式中、Ｒ1又はＲ2は以下の構造を有する。
【０１４３】
【化３１】
2019515901.tif 000034
【０１４４】
実施形態（１６）では、前述の実施形態のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル若しくはハロゲンであり、又はＣ1-6ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒであり；又はＣ1-6フルオロアルキル、若しくはＢｒであり；又はＣ1-6パーフルオロアルキル、若しくはＢｒであり；又は−ＣＦ3、若しくはＢｒであり；又は−ＣＦ3であり；又はＢｒである。
【０１４５】
実施形態（１７）では、実施形態（１）〜（８）のいずれか１つの化合物が提供され、式中、
ｎは１であり、かつＲ1は非置換のＣ1-6アルキルであり、又はｐは１であり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨ又はＦである。
【０１４６】
実施形態（１８）では、実施形態（１）〜（８）のいずれか１つの化合物が提供され、式中、
ｎは１であり、かつＲ1は非置換のＣ1-6アルキルであり、又はｐは１であり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5は−ＣＦ3、フッ素、塩素、又は臭素であり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨである。
【０１４７】
実施形態（１９）では、実施形態（１）〜（８）のいずれか１つの化合物が提供され、式中、
ｎは１であり、かつＲ1は非置換のｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチル、又はｐは１であり、かつＲ2は非置換のｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5は−ＣＦ3、塩素、又は臭素であり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨである。
【０１４８】
実施形態（２０）では、実施形態（１）〜（８）のいずれか１つの化合物が提供され、式中、
ｎは１であり、かつＲ1は非置換のイソブチルであり、又はｐは１であり、かつＲ2は非置換のイソブチルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5は臭素であり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨである。
【０１４９】
実施形態（２１）では、前述の実施形態のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又は非置換のＨｅｔ1である。
【０１５０】
実施形態（２２）では、実施形態（２１）の化合物が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホン酸、又はテトラゾールである。
【０１５１】
実施形態（２３）では、前述の実施形態のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、好ましくは、Ｒaは非置換のＣ1-6アルキルであり、任意選択的に、この化合物はプロドラッグであり、エステルが生体内で加水分解されて対応するカルボン酸を供給する。
【０１５２】
実施形態（２４）では、実施形態（１）又は（２）の化合物が提供され、式中、ｋは０であり、Ｒ2aはＨであり、ＲxはＨ若しくはメチルであり、かつｎが１であり、かつＲ1が非置換のＣ1-6アルキルであるか、又はｐが１であり、かつＲ2が非置換のＣ1-6アルキルである、のいずれかである。
【０１５３】
実施形態（２５）では、実施形態（２４）の化合物が提供され、式中、ｎは１であり、かつＲ1はイソブチル、又はｐは１であり、かつＲ2はイソブチルである。
【０１５４】
実施形態（２６）では、実施形態（２４）又は（２５）の化合物が提供され、式中、Ｒ5は−ＣＦ3又はＢｒである。
【０１５５】
実施形態（２７）では、実施形態（２５）又は（２６）の化合物が提供され、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7の各々は、Ｈ及びＦから独立して選択され、Ｗは、−ＣＯＯＨ又はテトラゾールである。
【０１５６】
実施形態（２８）では、
【０１５７】
【化３２】
2019515901.tif 000035
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物が提供され、
好ましくは、この化合物は、
【０１５８】
【化３３】
2019515901.tif 000036
又は前述のうちの１つのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
実施形態（２９）では、実施形態（１）〜（２８）のいずれか１つの化合物と薬学的に許容される賦形剤と、を含有する医薬組成物が提供される。
【０１６０】
実施形態（３０）では、治療有効量の実施形態（１）〜（２８）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含有する医薬組成物が提供される。
【０１６１】
実施形態（３１）では、実施形態（２９）又は（３０）の医薬組成物が提供され、薬学的に許容される賦形剤は、眼科的に許容される賦形剤である。
【０１６２】
実施形態（３２）では、ＦＰＲのモジュレーションと関連付けられた疾患又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療方法が提供され、この方法は、対象に（ａ）治療有効量の実施形態（１）〜（２８）のいずれか１つの化合物、又は（ｂ）実施形態（２９）〜（３１）のいずれか１つの医薬組成物を投与することを含み、それによって疾患又は病態を治療する。
【０１６３】
実施形態（３３）では、実施形態（３２）の方法が提供され、疾患又は病態は、眼炎症性疾患又は病態であり、この方法によりこの病態を治療する。
【０１６４】
実施形態（３４）では、実施形態（３３）の方法が提供され、疾患又は病態は、ドライアイである。
【０１６５】
実施形態（３５）では、実施形態（３３）の方法が提供され、疾患又は病態は、涙液産生の抑制であり、この方法が涙液産生の増大をもたらし、更なる実施形態では、涙液産生の抑制は、乾性結膜炎（ドライアイ疾患）と関連付けられた眼炎症に起因する。
【０１６６】
実施形態（３６）では、実施形態（３２）の方法が提供され、疾患又は病態は、皮膚炎症性疾患又は病態であり、この方法によりこの炎症を低減する。
【０１６７】
実施形態（３７）では、実施形態（３６）の方法が提供され、疾患又は病態は、乾癬又は酒さである。
【０１６８】
実施形態（３８）では、実施形態（３２）の方法が提供され、疾患又は病態は、胃腸疾患又は病態であり、この方法によりこの病態を治療し、好ましくは、疾患又は病態は、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０１６９】
実施形態（３９）では、実施形態（３２）又は（３３）の方法が提供され、化合物は、局所的に、経口的に、全身的に、又は眼インプラントなどのインプラントを介して対象に投与される。
【０１７０】
実施形態（４０）では、実施形態（３２）〜（３９）のいずれか１つの方法が提供され、対象はヒトである。
【０１７１】
実施形態（Ａ１）では、ＦＰＲ受容体のモジュレーションと関連付けられた疾患又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療方法が提供され、この方法は、対象に式Ａの化合物を投与することを含み、
式Ａ：
【０１７２】
【化３４】
2019515901.tif 000037
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＮＲ16Ｒ17、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
ここで、Ｒaは任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及び−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキル（ここで、ｑは、１、２、３、４、５、又は６である＿からなる群から選択され；かつＨｅｔ1は、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基が、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、及び任意選択的に置換された複素環からなる群から選択され；又は
Ｒ2a及びＲ2は、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ14は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は、Ｃ1-6アルキルであり；
ｋは、０、１、又は２であり；かつ
各ｍは、独立して１又は２である化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１７３】
実施形態（Ａ２）では、実施形態（Ａ１）に記載の方法が提供され、この方法は、治療有効量の実施形態（Ａ１）の化合物、又は治療有効量の実施形態（Ａ１）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、それによって疾患又は病態を治療する。
【０１７４】
実施形態（Ａ３）では、実施形態（Ａ１）又は（Ａ２）に記載の方法が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロールであり、好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈである。
【０１７５】
実施形態（Ａ４）では、実施形態（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）に記載の方法が提供され、式中、ｋは０である。
【０１７６】
実施形態（Ａ５）では、実施形態（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）に記載の方法が提供され、式中、ｋは１である。
【０１７７】
実施形態（Ａ６）では、実施形態（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）に記載の方法が提供され、式中、ｋは０であり、かつＲ2aはＨであり、化合物は下記の構造を有し、
【０１７８】
【化３５】
2019515901.tif 000038
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【０１７９】
実施形態（Ａ７）では、実施形態（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）に記載の方法が提供され、式中、ｋは１であり、かつＲ2aはＨであり、化合物は下記の構造を有し、
【０１８０】
【化３６】
2019515901.tif 000039
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【０１８１】
実施形態（Ａ８）では、実施形態（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）に記載の方法が提供され、式中、ｋは０であり、かつＲ2及びＲ2aは炭化水素環Ａを形成し、Ａは任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルであり、この化合物は下記の構造を有し、
【０１８２】
【化３７】
2019515901.tif 000040
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【０１８３】
実施形態（Ａ９）では、実施形態（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）に記載の方法が提供され、式中、ｋは１、かつＲ2及びＲ2aは炭化水素環Ａを形成し、Ａは任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、又は任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニルであり、この化合物は下記の構造を有し、
【０１８４】
【化３８】
2019515901.tif 000041
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１８５】
実施形態（Ａ１０）では、実施形態（Ａ８）又は（Ａ９）に記載の方法が提供され、式中、Ａは任意選択的に置換されたＣ5-8シクロアルキルである。
【０１８６】
実施形態（Ａ１１）では、実施形態（Ａ１０）に記載の方法が提供され、式中、Ａは非置換のＣ5-8シクロアルキルであり、好ましくは、Ａは非置換のＣ6又はＣ8シクロアルキルである。
【０１８７】
実施形態（Ａ１２）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ１１）のいずれか１つに記載の方法が提供され、式中、Ｈｅｔ1は、非置換のテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロールである。
【０１８８】
実施形態（Ａ１３）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ７）のいずれか１つに記載の方法が提供され、式中、Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキル又はベンジルである。
【０１８９】
実施形態（Ａ１４）では、実施形態（Ａ１３）に記載の方法が提供され、式中、Ｒ2aはＨであり、かつＲ2はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はベンジルである。
【０１９０】
実施形態（Ａ１５）では、実施形態（Ａ１３）に記載の方法が提供され、式中、Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は下記の構造を有する。
【０１９１】
【化３９】
2019515901.tif 000042
【０１９２】
実施形態（Ａ１６）では、前述の実施形態のいずれか１つの方法が提供され、式中、Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル若しくはハロゲンであり、又はＣ1-6ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒであり；又はＣ1-6フルオロアルキル、若しくはＢｒであり；又はＣ1-6パーフルオロアルキル、若しくはＢｒであり；又は−ＣＦ3、若しくはＢｒであり；又は−ＣＦ3であり；又はＢｒである。
【０１９３】
実施形態（Ａ１７）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ７）のいずれか１つに記載の方法が提供され、式中、
Ｒ2aはＨであり；
Ｒ2は非置換のＣ1-6アルキル又はベンジルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨ又はＦであり；
好ましくは、Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaではない。
【０１９４】
実施形態（Ａ１８）では、実施形態（Ａ１７）に記載の方法が提供され、式中、Ｒ3はＨ；Ｒ5は−ＣＦ3、フッ素、塩素、又は臭素であり；かつＲ7はＨである。
【０１９５】
実施形態（Ａ１９）では、実施形態（Ａ１７）に記載の方法が提供され、式中、Ｒ2は非置換のｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルであり；Ｒ5は−ＣＦ3、塩素、又は臭素であり；かつＲ7はＨである。
【０１９６】
実施形態（Ａ２０）では、実施形態（Ａ１７）に記載の方法が提供され、式中、Ｒ2は非置換のｎ−プロピル、イソブチル、又はベンジルである。
【０１９７】
実施形態（Ａ２１）では、前述の実施形態のいずれか１つの方法が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又は非置換のＨｅｔ1であり；Ｈｅｔ1は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロールであり、好ましくはテトラゾールである。
【０１９８】
実施形態（Ａ２２）では、前述の実施形態のいずれか１つの方法が提供され、式中、Ｗは−ＣＯＯＨ又はスルホン酸である。
【０１９９】
実施形態（Ａ２３）では、実施形態（１）に記載の方法が提供され、式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり；任意選択的に、この化合物はプロドラッグであり、エステルが生体内で加水分解されて対応するカルボン酸を供給し；好ましくは、
Ｒaは非置換のＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2aはＨであり；
Ｒ2は非置換のＣ1-6アルキル又はベンジルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨ又はＦである。
【０２００】
実施形態（Ａ２４）では、実施形態（Ａ１）又は（Ａ２）に記載の方法が提供され、化合物は、
【０２０１】
【化４０】
2019515901.tif 000043
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０２０２】
実施形態（Ａ２５）では、実施形態（Ａ１）又は（Ａ２）に記載の方法が提供され、化合物は、
【０２０３】
【化４１】
2019515901.tif 000044
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０２０４】
実施形態（Ａ２６）では、実施形態（Ａ１）又は（Ａ２）に記載の方法が提供され、化合物は、
【０２０５】
【化４２】
2019515901.tif 000045
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０２０６】
実施形態（Ａ２７）では、実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、又は（Ａ３）に記載の方法が提供され、化合物は、
【０２０７】
【化４３】
2019515901.tif 000046
並びに２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０２０８】
実施形態（Ａ２８）では、実施形態（Ａ１）又は（Ａ２）に記載の方法が提供され、化合物は、
【０２０９】
【化４４】
2019515901.tif 000047
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０２１０】
実施形態（Ａ２９）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ２８）のいずれか１つの方法が提供され、疾患又は病態は、眼炎症性疾患又は病態であり、この方法によりこの病態を治療する。
【０２１１】
実施形態（Ａ３０）では、実施形態（Ａ２９）の方法が提供され、疾患又は病態は、ドライアイである。
【０２１２】
実施形態（Ａ３１）では、実施形態（Ａ２９）の方法が提供され、疾患又は病態は、涙液産生の抑制であり、この方法が涙液産生の増大をもたらし、更なる実施形態では、涙液産生の抑制は、乾性結膜炎（ドライアイ疾患）と関連付けられた眼炎症に起因する。
【０２１３】
実施形態（Ａ３２）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ２８）のいずれか１つの方法が提供され、疾患又は病態は、皮膚炎症性疾患又は病態であり、この方法によりこの炎症を低減し、それによって疾患又は病態を治療する。
【０２１４】
実施形態（Ａ３３）では、実施形態（Ａ３２）の方法が提供され、疾患又は病態は、乾癬又は酒さである。
【０２１５】
実施形態（Ａ３４）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ２８）のいずれか１つの方法が提供され、疾患又は病態は、胃腸疾患又は病態であり、この方法によりこの病態を治療し、好ましくは、疾患又は病態は、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０２１６】
実施形態（Ａ３５）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ３４）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、局所的に、経口的に、全身的に、又は眼インプラントなどのインプラントを介して対象に投与される。
【０２１７】
実施形態（Ａ３６）では、実施形態（Ａ１）〜（Ａ３５）のいずれか１つの方法が提供され、対象はヒトである。
【０２１８】
実施形態（Ａ３７）では、
【０２１９】
【化４５】
2019515901.tif 000048
並びに２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
並びにそのエナンチオマーの混合物；
並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体；
並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物が提供される。
【０２２０】
実施形態（Ａ３８）では、
【０２２１】
【化４６】
2019515901.tif 000049
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である化合物が提供される。
【０２２２】
実施形態（Ｂ１）では、式ＩＩの化合物が提供され、
【０２２３】
【化４７】
2019515901.tif 000050
式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はＨｅｔ1であり；
ここで、Ｒaは、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキルであり、この任意選択的な置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、及びｑが１、２、３、４、５、又は６である−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルからなる群から選択され；かつＨｅｔ1は、１つ以上のハロゲン、非置換のＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-6ＯＨ、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−（ＣＨ2）1-6ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、又は−（ＣＨ2）1-6ＮＲ14Ｒ15で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールであり、
Ｒ2は、（ａ）非置換のＣ2-6アルキル、（ｂ）−ＣＨ2−（Ｃ1-5アルキル）であり、このＣ1-5アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、若しくは任意選択的に置換された複素環で任意選択的に置換され、又は（ｃ）−ＣＨ2Ｒ16であり、Ｒ16は、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、若しくは任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ3は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ4は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ13、又は−ＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、任意選択的に置換された複素環、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＲ12、又は−ＯＲ12であり；
Ｒ8は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；
Ｒ10は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ11は、−ＯＨ、任意選択的に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意選択的に置換されたＣ6-10アリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり；かつ
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17はＣ1-6アルキルであり；
各ｍは、独立して１又は２である化合物；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【０２２４】
実施形態（Ｂ２）では、実施形態（Ｂ１）の化合物が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロールであり、好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又はスルホン酸である。
【０２２５】
実施形態（Ｂ３）では、実施形態（Ｂ１）又は（Ｂ２）の化合物が提供され、式中、Ｒ2は非置換のＣ2-6アルキルである。
【０２２６】
実施形態（Ｂ４）では、実施形態（Ｂ１）、（Ｂ２）又は（Ｂ３）の化合物が提供され、式中、Ｒ2は、非置換のエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２２７】
実施形態（Ｂ５）では、前述の実施形態のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｒ2は下記の構造を有する。
【０２２８】
【化４８】
2019515901.tif 000051
【０２２９】
実施形態（Ｂ６）では、実施形態（Ｂ１）又は（Ｂ２）の化合物が提供され、Ｒ2は−ＣＨ2ー（Ｃ1-5アルキル）であり、式中、Ｃ1-5アルキルは、任意選択的に、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲ16Ｒ17、尿素（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、グアニド（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2によって置換され、好ましくは、Ｒ2は非置換の−ＣＨ2−（Ｃ1-5アルキル）である。
【０２３０】
実施形態（Ｂ７）では、（Ｂ１）又は（Ｂ２）の化合物が提供され、Ｒ2は−ＣＨ2Ｒ16であり、式中、Ｒ16は、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ6-10アリール、又は任意選択的に置換された複素環であり、好ましくは、Ｒ2はベンジルである。
【０２３１】
実施形態（Ｂ８）では、前述の実施形態のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル若しくはハロゲンであり、又はＣ1-6ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒであり；又はＣ1-6フルオロアルキル、若しくはＢｒであり；又はＣ1-6パーフルオロアルキル、若しくはＢｒであり；又は−ＣＦ3、若しくはＢｒであり；又は−ＣＦ3であり；又はＢｒである。
【０２３２】
実施形態（Ｂ９）では、実施形態（Ｂ１）又は（Ｂ２）の化合物が提供され、式中、
Ｒ2は非置換のＣ2-6アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨ又はＦである。
【０２３３】
実施形態（Ｂ１０）では、実施形態（Ｂ９）の化合物が提供され、式中、
Ｒ2は非置換のＣ2-6アルキルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5は−ＣＦ3、フッ素、塩素、又は臭素であり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨである。
【０２３４】
実施形態（Ｂ１１）では、実施形態（Ｂ９）に記載の方法が提供され、式中、
Ｒ2は非置換のｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5は−ＣＦ3、塩素、又は臭素であり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨである。
【０２３５】
実施形態（Ｂ１２）では、実施形態（Ｂ９）の化合物が提供され、式中、
Ｒ2は非置換のイソブチルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5は臭素であり；
Ｒ6はＨであり；かつ
Ｒ7はＨである。
【０２３６】
実施形態（Ｂ１３）では、前述の実施形態のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又は非置換のＨｅｔ1である。
【０２３７】
実施形態（Ｂ１４）では、前述の実施形態のいずれか１つの方法が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホン酸、又はテトラゾールである。
【０２３８】
実施形態（Ｂ１５）では、前述の実施形態のいずれか１つの方法が提供され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ3Ｈである。
【０２３９】
実施形態（Ｂ１６）では、前述の実施形態のいずれか１つの方法が提供され、式中、Ｗは、−ＳＯ3Ｈである。
【０２４０】
実施形態（Ｂ１７）では、実施形態（Ｂ１）又は（Ｂ２）の化合物が提供され、式中、Ｈｅｔ1は非置換の５員ヘテロアリールであり、例えば、非置換のテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール又はピロールである。
【０２４１】
実施例（Ｂ１８）では、実施形態（Ｂ１）又は（Ｂ２）の化合物が提供され、化合物は下記の構造を有し、
【０２４２】
【化４９】
2019515901.tif 000052
又はその個々のエナンチオマー；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２４３】
実施形態（Ｂ１９）では、実施形態（Ｂ１）〜（Ｂ１８）のいずれか１つの化合物と薬学的に許容される賦形剤と、を含有する医薬組成物が提供される。
【０２４４】
実施形態（Ｂ２０）では、治療有効量の実施形態（Ｂ１）〜（Ｂ１８）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含有する医薬組成物が提供される。
【０２４５】
実施形態（Ｂ２１）では、実施形態（Ｂ１９）又は（Ｂ２０）の医薬組成物が提供され、薬学的に許容される賦形剤は、眼科的に許容される賦形剤である。
【０２４６】
実施形態（Ｂ２２）では、ＦＰＲのモジュレーションと関連付けられた疾患又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療方法が提供され、この方法は、対象に（ａ）治療有効量の実施形態（Ｂ１）〜（Ｂ１８）のいずれか１つの化合物、又は（ｂ）実施形態（Ｂ１９）〜（Ｂ２１）のいずれか１つの医薬組成物を投与することを含み、それによって疾患又は病態を治療する。
【０２４７】
実施形態（Ｂ２３）では、実施形態（Ｂ２２）の方法が提供され、疾患又は病態は、眼炎症性疾患又は病態であり、この方法によりこの病態を治療する。
【０２４８】
実施形態（Ｂ２４）では、実施形態（Ｂ２３）の方法が提供され、疾患又は病態は、ドライアイである。
【０２４９】
実施形態（Ｂ２５）では、実施形態（Ｂ２３）の方法が提供され、疾患又は病態は、涙液産生の抑制であり、この方法が涙液産生の増大をもたらし、更なる実施形態では、涙液産生の抑制は、乾性結膜炎（ドライアイ疾患）と関連付けられた眼炎症に起因する。
【０２５０】
実施形態（Ｂ２６）では、実施形態（Ｂ２２）の方法が提供され、疾患又は病態は、皮膚炎症性疾患又は病態であり、この方法によりこの炎症を低減し、それによってこの疾患又は病態を治療する。
【０２５１】
実施形態（Ｂ２７）では、実施形態（Ｂ２６）の方法が提供され、疾患又は病態は、乾癬又は酒さである。
【０２５２】
実施形態（Ｂ２８）では、実施形態（Ｂ２２）の方法が提供され、疾患又は病態は、胃腸疾患又は病態であり、この方法によりこの病態を治療し、好ましくは、疾患又は病態は、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０２５３】
実施形態（Ｂ２９）では、実施形態（Ｂ２２）の方法が提供され、化合物は、局所的に、経口的に、全身的に、又は眼インプラントなどのインプラントを介して対象に投与される。
【０２５４】
実施形態（Ｂ３０）では、実施形態（Ｂ２２）〜（Ｂ２９）のいずれか１つの方法が提供され、対象はヒトである。
【０２５５】
実施形態（Ｃ１）では、レシピエントにおいてＦＰＲ２受容体に対してＦＰＲ１受容体を選択的に調節する方法が提供され、この方法は、式Ｉ、Ａ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩をレシピエントに投与することを含み、この化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも２倍の選択性をＦＰＲ１に対して示し、選択性は、試験管内、試験管外、及び／又は生体内アッセイで測定される、ＦＰＲ１を刺激するＥＣ50に対するＦＰＲ２を刺激するＥＣ50の比に基づき、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲaではないことを条件とし、好ましくは、化合物は、
（ａ）式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＨ又は非置換のテトラゾール）であり；
ｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ1が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）であるか、又はｐが１であり、ｎが０であり、かつＲ2が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）である、のいずれかであり；
Ｒ2aはＨであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０である、化合物、
（ｂ）式Ａの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈ）であり；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであるか；又はＲ2a及びＲ2は、非置換のＣ3-8シクロアルキル（好ましくは、Ｃ5-8又はＣ6-8シクロアルキル）を形成し；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０又は１（好ましくは、０）である、化合物、並びに
（ｃ）式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈ）であり；
Ｒ2は非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；かつ
ｋは１である、化合物からなる群から選択されるか；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２５６】
実施形態（Ｃ２）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、レシピエントは、哺乳類の対象である。
【０２５７】
実施形態（Ｃ３）では、実施形態（Ｃ２）の方法が提供され、対象は、ヒトである。
【０２５８】
実施形態（Ｃ４）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、レシピエントは、細胞又は組織である。
【０２５９】
実施形態（Ｃ５）では、実施形態（Ｃ４）の方法が提供され、化合物は試験管内で細胞又は組織レシピエントに投与される。
【０２６０】
実施形態（Ｃ６）では、実施形態（Ｃ４）の方法が提供され、化合物は生体外で細胞又は組織レシピエントに投与される。
【０２６１】
実施形態（Ｃ７）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、レシピエントは、試験管内ＦＰＲ受容体アッセイ系である。
【０２６２】
実施形態（Ｃ８）では、実施形態（Ｃ１）〜（Ｃ７）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも５倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。
【０２６３】
実施形態（Ｃ９）では、実施形態（Ｃ１）〜（Ｃ７）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも１０倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。
【０２６４】
実施形態（Ｃ１０）では、実施形態（Ｃ１）〜（Ｃ７）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも２０倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。
【０２６５】
実施形態（Ｃ１１）では、実施形態（Ｃ１）〜（Ｃ７）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも５０倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。
【０２６６】
実施形態（Ｃ１２）では、実施形態（Ｃ１）〜（Ｃ７）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも１００倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。
【０２６７】
実施形態（Ｃ１３）では、実施形態（Ｃ１）〜（Ｃ７）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、ＦＰＲ２と比較して少なくとも２００倍の選択性をＦＰＲ１に対して示す。
【０２６８】
実施形態（Ｃ１４）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２６９】
【化５０】
2019515901.tif 000053
からなる群から選択される化合物、
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０２７０】
実施形態（Ｃ１５）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２７１】
【化５１】
2019515901.tif 000054
からなる群から選択されるか、
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０２７２】
実施形態（Ｃ１６）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２７３】
【化５２】
2019515901.tif 000055
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２７４】
実施形態（Ｃ１７）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２７５】
【化５３】
2019515901.tif 000056
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２７６】
実施形態（Ｃ１８）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２７７】
【化５４】
2019515901.tif 000057
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２７８】
実施形態（Ｃ１９）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２７９】
【化５５】
2019515901.tif 000058
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２８０】
実施形態（Ｃ２０）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２８１】
【化５６】
2019515901.tif 000059
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２８２】
実施形態（Ｃ２１）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２８３】
【化５７】
2019515901.tif 000060
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２８４】
実施形態（Ｃ２１）では、実施形態（Ｃ１）の方法が提供され、化合物は、
【０２８５】
【化５８】
2019515901.tif 000061
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２８６】
実施形態（Ｄ１）では、ＦＰＲ受容体を調節する物質のスクリーニング方法が提供され、この方法は、
ａ）ＦＰＲ受容体を試験物質と接触させることと、
ｂ）試験物質がＦＰＲ受容体を調節する能力を判定することと、
ｃ）試験物質がＦＰＲ受容体を調節する能力と、式Ｉ、Ａ若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩が同一のサブタイプ（複数）のＦＰＲ受容体を調節する能力とを比較することと、を含み、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲaではないことを条件とし、好ましくは、化合物は、
（ａ）式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＨ又は非置換のテトラゾール）であり；
ｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ1が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）であるか、又はｐが１であり、ｎが０であり、かつＲ2が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）である、いずれかであり；
Ｒ2aはＨであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０である、化合物；
（ｂ）式Ａの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈ）であり；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであるか；又はＲ2a及びＲ2は、非置換のＣ3-8シクロアルキル（好ましくは、Ｃ5-8又はＣ6-8シクロアルキル）を形成し；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０又は１（好ましくは、０）である、化合物；並びに
（ｃ）式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈ）であり；
Ｒ2は非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；かつ
ｋは１である、化合物からなる群から選択されるか；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２８７】
実施形態（Ｄ２）では、実施形態（Ｄ１）の方法が提供され、ＦＰＲ受容体は、
（ｉ）ＦＰＲ１；
（ｉｉ）ＦＰＲ１及びＦＰＲ２；
（ｉｉｉ）ＦＰＲ１及びＦＰＲ３；並びに
（ｉｖ）ＦＰＲ１、ＦＰＲ２及びＦＰＲ３
からなるＦＰＲ受容体サブタイプの群から選択される。
【０２８８】
実施形態（Ｄ３）では、実施形態（Ｄ１）又は（Ｄ２）の方法が提供され、化合物は対照となる。
【０２８９】
実施形態（Ｄ４）では、実施形態（Ｄ１）〜（Ｄ３）のいずれか１つの方法が提供され、この方法はＦＰＲモジュレータとしての物質を同定する。
【０２９０】
実施形態（Ｄ５）では、実施形態（Ｄ１）〜（Ｄ４）のいずれか１つの方法が提供され、試験物質のＦＰＲ受容体を調節する能力の判定は、ＦＰＲ受容体の活性レベルの増加又は減少を判定することを含む。
【０２９１】
実施形態（Ｄ６）では、実施形態（Ｄ５）の方法が提供され、ＦＰＲ受容体の活性レベルの増加又は減少は、試験物質がそれぞれＦＰＲ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストであることを示す。
【０２９２】
実施形態（Ｄ７）では、実施形態（Ｄ１）〜（Ｄ６）のいずれか１つの方法が提供され、この方法は、試験物質が選択的なＦＰＲ１受容体サブタイプアゴニストであることを示す。
【０２９３】
実施形態（Ｄ８）では、実施形態（Ｄ１）〜（Ｄ６）のいずれか１つの方法が提供され、この方法は、試験物質がＦＰＲ１受容体サブタイプアゴニスト及びＦＰＲ２受容体サブタイプアゴニストであることを示す。
【０２９４】
実施形態（Ｄ９）では、実施形態（Ｄ１）〜（Ｄ８）のいずれか１つの方法が提供され、化合物は、
【０２９５】
【化５９】
2019515901.tif 000062
からなる群から選択されるか、
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０２９６】
実施形態（Ｄ１０）では、実施形態（Ｄ９）の方法が提供され、化合物は、
【０２９７】
【化６０】
2019515901.tif 000063
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０２９８】
実施形態（Ｄ１１）では、実施形態（Ｄ９）の方法が提供され、化合物は、
【０２９９】
【化６１】
2019515901.tif 000064
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０３００】
実施形態（Ｄ１２）では、実施形態（Ｄ９）の方法が提供され、化合物は、
【０３０１】
【化６２】
2019515901.tif 000065
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０３０２】
実施形態（Ｄ１３）では、実施形態（Ｄ９）の方法が提供され、化合物は、
【０３０３】
【化６３】
2019515901.tif 000066
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０３０４】
実施形態（Ｄ１４）では、実施形態（Ｄ９）の方法が提供され、化合物は、
【０３０５】
【化６４】
2019515901.tif 000067
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０３０６】
実施形態（Ｄ１５）では、実施形態（Ｄ９）の方法が提供され、化合物は、
【０３０７】
【化６５】
2019515901.tif 000068
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０３０８】
実施形態（Ｄ１６）では、実施形態（Ｄ９）の方法が提供され、化合物は、
【０３０９】
【化６６】
2019515901.tif 000069
であるか、
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０３１０】
実施形態（Ｅ１）では、細胞又は組織においてＦＰＲ１受容体を刺激することの生化学的及び／又は薬理学的な効果（複数）の同定における、式Ｉ、Ａ若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲaではないことを条件とし、好ましくは、化合物は、
（ａ）式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＨ又は非置換のテトラゾール）であり；
ｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ1が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）であるか、又はｐが１であり、ｎが０であり、かつＲ2が非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、イソブチル）である、のいずれかであり；
Ｒ2aはＨであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０である、化合物；
（ｂ）式Ａの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈ）であり；
Ｒ2aはＨであり、かつＲ2は非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであるか；又はＲ2a及びＲ2は、非置換のＣ3-8シクロアルキル（好ましくは、Ｃ5-8又はＣ6-8シクロアルキル）を形成し；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；
ＲxはＨであり；かつ
ｋは０又は１（好ましくは、０）である、化合物；並びに
（ｃ）式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｗは、−ＣＯＯＨ、スルホナート、スルホン酸、ホスホナート、ホスホン酸、リン酸、又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1は、任意選択的に置換されたテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、又はピロール（好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）3Ｈ）であり；
Ｒ2は非置換のＣ1-6アルキル（好ましくは、ｎ−プロピル又はイソブチル）又はベンジルであり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＣ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ7はＨ又はＦであり；かつ
ｋは１である、化合物からなる群から選択されるか；
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
【０３１１】
実施形態（Ｅ２）では、実施形態（Ｅ１）の化合物の使用が提供され、化合物は、
【０３１２】
【化６７】
2019515901.tif 000070
からなる群から選択されるか、
又は２種以上のそのジアステレオマーの混合物；
又はそのエナンチオマーの混合物；
又はその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体；
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０３１３】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、及び／又は式Ａの化合物の調製方法に関する。
【０３１４】
合成スキーム及び下記の実施例は、本発明に記載の化合物を作製することができる方法を示し、特定の具体的な化学変換の詳細を提供する。実施例は例示のみを目的としており、何ら本発明を制限しようとするものではなく、またそのように解釈すべきでもない。当業者は、慣例的に当該スキーム又は実施例を改変し、かつ／又は適合させて、式Ｉ、ＩＩ、又はＡの範囲内に収まる本発明のあらゆる化合物を合成することができ、実施例の変形形態及び改変を、本発明の主旨を逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。
【実施例】
【０３１５】
合成について記載されていない全ての試薬、溶媒及び触媒は、３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄなどの化学薬品供給業者から購入されるが、一部の公知の中間体は、公開されている手順に従って調製した。
【０３１６】
化合物名は、ＡＣＤＬａｂバージョン１２．５を使用して生成し、実施例で使用される一部の中間体及び試薬名は、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０、ＡＣＤＬａｂバージョン１２．５、又はＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１からのＡｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００などのソフトウェアを使用して生成した。
【０３１７】
一般的に、化合物の特性評価は、ＮＭＲ分光法を使用して実施した。ＮＭＲスペクトルを、室温において３００又は６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＮＭＲ分光計で得た。ケミカルシフトは、内部ＴＭＳ又は溶媒シグナルのいずれかを参照してｐｐｍで表す。他に指示がない限り、通常、本発明の化合物は中圧液体クロマトグラフィにより精製した。
【０３１８】
本明細書では下記の略称が用いられる。
【０３１９】
【表２】
2019515901.tif 000071
【０３２０】
スキーム１．式ＩＩ及び式Ａの化合物を含む、本発明の一部の化合物の合成のための一般的なスキーム
【０３２１】
【化６８】
2019515901.tif 000072
【０３２２】
スキーム１ａ．ｎが０であり、かつｐが１である、式Ｉの化合物の合成のための一般的なスキーム
【０３２３】
【化６９】
2019515901.tif 000073
【０３２４】
スキーム１ｂ．ｎが１であり、ｐが０であり、かつＲ2aがＨである、式Ｉの化合物の合成のための一般的なスキーム
【０３２５】
【化７０】
2019515901.tif 000074
【０３２６】
実施例Ａ−中間体の合成
スキームＡ．中間体１及び２の合成
【０３２７】
【化７１】
2019515901.tif 000075
【０３２８】
中間体１．メチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）メチル）−４−メチルペンタノアート
【０３２９】
【化７２】
2019515901.tif 000076
中間体１をスキームＡで概説されたように調製した。要約すると、メチル２−（アミノメチル）−４−メチルペンタノアート塩酸塩（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と２０ｍＬの無水ジクロロメタンの溶液に、２５℃でＤＣＣ（３１６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−グリシン（２６８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた生成物を、中圧液体クロマトグラフィによってシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（９：１）を使用して精製して、白色固体として中間体１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：３．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
中間体２．メチル２−（（２−アミノアセトアミド）メチル）−４−メチルペンタノアート
【０３３１】
【化７３】
2019515901.tif 000077
中間体１をスキームＡで概説されたように調製した。要約すると、中間体１（２９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と８ｍＬのギ酸を２５℃で４時間攪拌した。結果として生じる反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として中間体７ａを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０３３２】
実施例１−化合物１〜６の合成
化合物１．メチル２−［（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタノアート
【０３３３】
【化７４】
2019515901.tif 000078
メチル２−（アミノメチル）−４−メチルペンタノアート塩酸塩（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と１２ｍＬの塩化メチレンの溶液に、２５℃で４−ブロモ−フェニルイソシアナート（３０２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィによってシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を使用して精製して、白色固体として化合物１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２３−７．４１（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９８（ｍ，６Ｈ）。
【０３３４】
化合物１に対して記載された手順と同様にして、化合物２、３、４、５及び６を対応するベータアミノ酸から調製した。化合物２、３、４、５及び６の構造及び物理的特性を表１に記載する。
【０３３５】
【表３】
2019515901.tif 000079
2019515901.tif 000080
【０３３６】
実施例２−化合物７〜１２の合成
化合物７．２−［（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３３７】
【化７５】
2019515901.tif 000081
化合物１（１．２３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液、６Ｎ  ＮａＯＨ（３．４４ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのＭｅＯＨを５０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を１０％ＨＣｌ（１５ｍＬ）でｐＨ２までクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトン：ヘキサン（２：９８）で４回リンスして、白色固体として化合物７を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２４−７．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３８】
化合物７に対して記載された手順と同様にして、化合物８、９、１０、１１及び１２を対応する尿素誘導体から調製した。化合物８、９、１０、１１及び１２の構造及び物理的特性を表２に記載する。
【０３３９】
【表４】
2019515901.tif 000082
2019515901.tif 000083
【０３４０】
実施例３−化合物１３〜２０の合成
化合物１３．２−（（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）メチル）−３−メチルブタン酸
【０３４１】
【化７６】
2019515901.tif 000084
２−（アミノメチル）−３−メチルブタン酸塩酸塩（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と１４ｍＬの塩化メチレンの溶液に、２５℃で４−ブロモ−フェニルイソシアナート（２３６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィによってシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタン（１：９）を使用して精製して、白色固体として化合物１３を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２３−７．４５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０３４２】
化合物１３に対して記載された手順と同様にして、化合物１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を対応するベータアミノ酸から調製した。化合物１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０の構造及び物理的特性を表３に記載する。
【０３４３】
【表５】
2019515901.tif 000085
2019515901.tif 000086
2019515901.tif 000087
【０３４４】
実施例４−化合物２１の合成
化合物２１．１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−５−メチルヘキサン−３−スルホン酸
【０３４５】
【化７７】
2019515901.tif 000088
１−アミノ−５−メチルヘキサン３−スルホン酸（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と８ｍＬの塩化メチレンの溶液に、２５℃で４−ブロモ−フェニルイソシアナート（１５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）でｐＨ２までクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィによってシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタン（１５：８５）を使用して精製して、白色固体として化合物２１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４６】
【化７８】
2019515901.tif 000089
【０３４７】
実施例５−化合物３１〜３９の合成
化合物３１．ｔ−ブチル（｛２−［（｛［（４ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）アセタート
【０３４８】
【化７９】
2019515901.tif 000090
化合物１（１６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と２０ｍＬの無水ジクロロメタンの溶液に、２５℃でＤＣＣ（１０１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた生成物を、中圧液体クロマトグラフィによってシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を使用して精製して、白色固体として化合物３１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２３−７．４２（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４９】
化合物３１に対して記載された手順と同様にして、化合物３２及び３４を対応するカルボン酸誘導体から調製した。これらの特性を表４に記載する。
【０３５０】
【表６】
2019515901.tif 000091
【０３５１】
化合物３３．
Ｎー（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−（（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）メチル）−４−メチルペンタンアミド
【０３５２】
【化８０】
2019515901.tif 000092
２−［（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタン酸（化合物７；８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に、２５℃でＤＣＣ（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
【０３５３】
【化８１】
2019515901.tif 000093
【０３５４】
得られた生成物を、中圧液体クロマトグラフィによってシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタン（１５：８５）を使用して精製して、白色固体として化合物３３を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２５−７．４１（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，８Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５５】
化合物３５．２−（（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）メチル）−４−メチルペンタンアミド
【０３５６】
【化８２】
2019515901.tif 000094
化合物７（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と５ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液に、アルゴン存在下の−７８℃でトリエチルアミン（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とエチルクロロホルマート（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、アンモニアガスを反応フラスコに１分間バブリングした。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。
【０３５７】
【化８３】
2019515901.tif 000095
【０３５８】
この混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。層分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、分取薄層クロマトグラフィによってシリカゲル上で１００％酢酸エチルの溶出液を使用して精製して、白色固体として化合物３５を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２６−７．４２（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５９】
化合物３６．（｛２−［（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）酢酸
【０３６０】
【化８４】
2019515901.tif 000096
化合物３１（１８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と８ｍＬのギ酸の溶液を２５℃で１２時間攪拌した。結果として生じる反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン：ヘキサン（２：９８）で４回リンスして、白色固体として化合物３６を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２２−７．４２（ｍ，４Ｈ），３．８１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６１】
化合物３７．
２−（２−（（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）メチル）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド）酢酸
【０３６２】
【化８５】
2019515901.tif 000097
化合物３６に対して記載された手順と同様にして、化合物３７を対応するエステル誘導体から調製した。白色固体として化合物３７を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２５−７．４１（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０３６３】
実施例６−化合物３８及び３９の合成
化合物３８及び３９をスキーム１ｂで全体として概説されたように調製した。
【０３６４】
化合物３８．メチル２−（（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）メチル）−４−メチルペンタノアート
【０３６５】
【化８６】
2019515901.tif 000098
メチル２−（（２−アミノアセトアミド）メチル）−４−メチルペンタノアート（中間体２；８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と１２ｍＬの塩化メチレンの溶液に、２５℃で４−ブロモ−フェニルイソシアナート（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィによってシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（９：１）を使用して精製して、白色固体として化合物３８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６６】
化合物３９．２−（（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）メチル）−４−メチルペンタン酸
【０３６７】
【化８７】
2019515901.tif 000099
【０３６８】
化合物３９を、化合物７に対して記載されものと同様の条件により化合物３８から調製した。白色固体として化合物３９を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６９】
生物学的データ
本発明のいくつかの特定の化合物の生物活性は、下記の表５及び表６に記載される。安定してＦＰＲ１又はＦＰＲ２を発現しているＣＨＯ−Ｇα１６細胞を、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２栄養培地、１０％ウシ胎児血清、１％  ＰＳＡ（ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンＢ抗生物質／抗真菌薬）、４００μｇ／ｍＬのジェネティシン及び５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンにて培養した。一般に、実験の前日に１８，０００個の細胞／ウェルの細胞を３８４ウェルの透明底でポリ−Ｄ−リジンを被覆したプレートに播いた。翌日、スクリーニングする化合物が誘導するカルシウム活性をＦＬＩＰＲTetra上でアッセイした。ＥＰ３及びＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥのロボット液体取り扱いシステムを用いて３８４ウェルのマイクロプレートにて薬剤プレートを調製した。０．６１〜１０，０００ｎＭの範囲での濃度で化合物を試験した。結果をＥＣ50（ｎＭ）及び効力値として表す。
【０３７０】
【表７−１】
2019515901.tif 000100
2019515901.tif 000101
【０３７１】
【表７−２】
2019515901.tif 000102
2019515901.tif 000103
【０３７２】
【表８】
2019515901.tif 000104
【国際調査報告】
2019515901.tif 000119
2019515901.tif 000120
2019515901.tif 000121
2019515901.tif 000122
2019515901.tif 000123