(57)【要約】  本発明は、Ｂ７相同性３タンパク質（Ｂ７−Ｈ３）抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（前記抗体及びＡＤＣを使用する組成物及び方法を含む）に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２】
配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３】
配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号１３６又は１３８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４】
ヒトＢ７−Ｈ３に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項５】
配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項６】
配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号３７のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４又は５に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項７】
ＩｇＧアイソタイプである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項８】
ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項９】
表面プラズモン共鳴によって決定される１．５×１０−８以下のＫＤを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１０】
ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１０、１１及び１２のＣＤＲセットのいずれかを含む重鎖可変領域及び配列番号１４、７及び１５のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域、又は配列番号３３、３４及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号３７、３８及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１１】
ヒト化されている、請求項１０に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項１１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１３】
ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１５５、１５６、１６４、１６５、１６６及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１４】
ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む、請求項１３に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１５】
フレームワークのアミノ酸配列が、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸残基を含む、請求項１４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１６】
ヒトアクセプターフレームワークが、キー残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、キー残基が、
ＣＤＲに隣接する残基、
グリコシル化部位残基、
希少残基、
ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することが可能な残基、
ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、
カノニカル残基、
重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基、
Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及び
Ｃｈｏｔｈｉａで定義される可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔで定義される第１の重鎖フレームワークの間で重複する領域中の残基
からなる群から選択される、請求項１４又は１５に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１７】
キー残基が、４８Ｈ、６７Ｈ、６９Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、９４Ｈ及び２Ｌからなる群から選択される、請求項１６に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１８】
キー残基置換が、可変重鎖領域中にあり、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ａ７１Ｖ、Ｋ７３Ｒ及びＲ９４Ｇからなる群から選択される、請求項１７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１９】
キー残基置換が、可変軽鎖領域中にあり、Ｉ２Ｖである、請求項１７又は１８に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２０】
配列番号２５、２６及び２７のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号２９、３０及び３１のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２１】
ヒト化されている、請求項２０に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２２】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項２１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２３】
ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１５５〜１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２４】
ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む、請求項２２又は２３に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２５】
フレームワークのアミノ酸配列が、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸残基を含む、請求項２４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２６】
ヒトアクセプターフレームワークが、キー残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、キー残基が、
ＣＤＲに隣接する残基、
グリコシル化部位残基、
希少残基、
ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することが可能な残基、
ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、
カノニカル残基、
重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基、
Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及び
Ｃｈｏｔｈｉａで定義される可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔで定義される第１の重鎖フレームワークの間で重複する領域中の残基
からなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２７】
キー残基が、６９Ｈ、４６Ｌ、４７Ｌ、６４Ｌ及び７１Ｌからなる群から選択される、請求項２６に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２８】
キー残基置換が、可変重鎖領域中にあり、Ｌ６９Ｉである、請求項２７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２９】
キー残基置換が、可変軽鎖領域中にあり、Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ及びＦ７１Ｈからなる群から選択される、請求項２７又は２８に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３０】
配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３１】
配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３２】
配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３３】
配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３４】
配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３５】
配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３６】
配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３７】
配列番号１４７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１４４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３８】
カニクイザルＢ７−Ｈ３に結合する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３９】
約１０−７Ｍ以下、約１０−８Ｍ以下、約１０−９Ｍ以下、約１０−１０Ｍ以下、約１０−１１Ｍ以下、約１０−１２Ｍ以下及び１０−１３Ｍ以下からなる群から選択されるｈＢ７−Ｈ３に対する解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４０】
ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン若しくはヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含み、及び／又はκ軽鎖を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４１】
２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧ１抗体である、請求項１〜４０のいずれか一項に抗体。
【請求項４２】
ヒトＩｇＧ１定常ドメインが、配列番号１５９又は配列番号１６０のアミノ酸配列を含む、請求項４１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４３】
ａ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｂ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖、並びに
ｃ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖
からなる群から選択される配列セットを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と競合する、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた請求項１〜４４のいずれか一項に記載の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
【請求項４７】
薬物が、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、請求項４６に記載のＡＤＣ。
【請求項４８】
薬物が、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項４６に記載のＡＤＣ。
【請求項４９】
リンカーによって抗ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）抗体に連結されている薬物を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
【化１】
2019521973.tif 000357
（式中、
Ａｒ１は、
【化２】
2019521973.tif 000358
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【化３】
2019521973.tif 000359
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子においてＡｒ２に結合し、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ、及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル及び低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルキル及び単環式ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ、及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択される又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカーに対する結合点を表す。）
である、ＡＤＣ。
【請求項５０】
構造式（Ｉ）に従う化合物：
【化４】
2019521973.tif 000360
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、
ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
である、請求項４９に記載のＡＤＣ。
【請求項５１】
Ａｒ１が置換されていない、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５２】
Ａｒ１が、
【化５】
2019521973.tif 000361
である、請求項５１に記載のＡＤＣ。
【請求項５３】
Ａｒ２が置換されていない、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５４】
Ａｒ２が、５位においてヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びシアノから選択される基で置換されていてもよい
【化６】
2019521973.tif 000362
であり、又はＡｒ２が、
【化７】
2019521973.tif 000363
であり、又はＡｒ２が、
【化８】
2019521973.tif 000364
であり、又はＡｒ２が、
【化９】
2019521973.tif 000365
である、請求項５３に記載のＡＤＣ。
【請求項５５】
Ｚ１が、Ｎである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５６】
Ｚ２ａが、Ｏである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５７】
Ｒ１が、メチル又はクロロである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５８】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５９】
Ｒ２が、水素である、請求項５８に記載のＡＤＣ。
【請求項６０】
Ｒ４が、水素又は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項６１】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２ａがＯであり、Ｒ１がメチル又はクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ａｒ２が、
【化１０】
2019521973.tif 000366
であり、ここで、
【化１１】
2019521973.tif 000367
は、５位においてヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択される基で置換されていてもよい、請求項５３に記載のＡＤＣ。
【請求項６２】
薬物が、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項６１に記載のＡＤＣ。
【請求項６３】
薬物が、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
【請求項６４】
Ｚ２ａが、ＣＨ２又はＯである、請求項６３に記載のＡＤＣ。
【請求項６５】
Ｒ１３が、低級アルキレン又は低級ヘテロアルキレンから選択される、請求項６３に記載のＡＤＣ。
【請求項６６】
【化１２】
2019521973.tif 000368
基が、
【化１３】
2019521973.tif 000369
である、請求項６３に記載のＡＤＣ。
【請求項６７】
【化１４】
2019521973.tif 000370
基が、
【化１５】
2019521973.tif 000371
である、請求項６３に記載のＡＤＣ。
【請求項６８】
【化１６】
2019521973.tif 000372
基が、
【化１７】
2019521973.tif 000373
から選択される、請求項６３に記載のＡＤＣ。
【請求項６９】
【化１８】
2019521973.tif 000374
基が、
【化１９】
2019521973.tif 000375
である、請求項６３に記載のＡＤＣ。
【請求項７０】
Ｚ２ａが酸素であり、Ｒ１３がＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ４が、水素又はＣ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい低級アルキルである、請求項６２に記載のＡＤＣ。
【請求項７１】
構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である、請求項５２に記載のＡＤＣ。
【請求項７２】
Ｚ２ｂが、結合、Ｏ若しくはＮＲ６であり、又は及びＲ１３が、エチレン若しくは置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項７１に記載のＡＤＣ。
【請求項７３】
Ｚ２ｃが、Ｏであり、Ｒ１２が、１つ以上のハロ又はＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルである、請求項７２に記載のＡＤＣ。
【請求項７４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項５０に記載のＡＤＣ。
【請求項７５】
リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７６】
リソソーム酵素がカテプシンＢである、請求項７５に記載のＡＤＣ。
【請求項７７】
リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
【化２０】
2019521973.tif 000376
2019521973.tif 000377
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシル「末端」を含む）、
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含む、ポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【化２１】
2019521973.tif 000378
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
を含む、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７８】
ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔから選択される、請求項７７に記載のＡＤＣ。
【請求項７９】
リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項７５に記載のＡＤＣ。
【請求項８０】
リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
【化２２】
2019521973.tif 000379
2019521973.tif 000380
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【化２３】
2019521973.tif 000381
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
を含む、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８１】
リンカーが、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、又は（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【化２４】
2019521973.tif 000382
2019521973.tif 000383
又はこれらの加水分解された誘導体（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【化２５】
2019521973.tif 000384
は、抗体に対するリンカーの結合点を表し、加水分解型である場合、
【化２６】
2019521973.tif 000385
は、この隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る。）
を含む、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８２】
リンカーが、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８３】
ｍが、２，３又は４である、請求項５０〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８４】
リンカーＬが、構造式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）に従うセグメントを含む、請求項８３に記載のＡＤＣ。
【請求項８５】
リンカーＬが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８６】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８７】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８８】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、式中、
【化２７】
2019521973.tif 000386
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、
＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【化２８】
2019521973.tif 000387
2019521973.tif 000388
2019521973.tif 000389
請求項４９〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８９】
ＬＫが、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である、請求項５０〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９０】
ＬＫが、アミド又はチオ尿素である、請求項８８に記載のＡＤＣ。
【請求項９１】
ＬＫが、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項５０〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９２】
ＬＫが、チオエーテルである、請求項９１に記載のＡＤＣ。
【請求項９３】
ＬＫが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、
ｍが、１〜８の範囲の整数である、
請求項５０〜７４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９４】
Ｄが、請求項７４で規定されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーが抗体Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、
ＬＫが、チオエーテルであり、
ｍが、１〜８の範囲の整数である、
請求項５０に記載のＡＤＣ。
【請求項９５】
Ｄが、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫが、チオエーテルであり、
ｍが、２〜４の範囲の整数である、請求項５０に記載のＡＤＣ。
【請求項９６】
式ｉ〜ｖｉｉｉ：
【化２９】
2019521973.tif 000390
2019521973.tif 000391
2019521973.tif 000392
2019521973.tif 000393
2019521973.tif 000394
2019521973.tif 000395
2019521973.tif 000396
（式中、ｍは、１〜６の整数である。）
からなる群から選択される、請求項５０に記載のＡＤＣ。
【請求項９７】
ｍが、２〜６の整数である、請求項９６に記載のＡＤＣ。
【請求項９８】
抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４９〜９７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９９】
抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４９〜９７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１００】
抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４９〜９７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０１】
抗体が、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４９〜９７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０２】
抗体が、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４９〜９７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０３】
ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＹＧ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＫＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＹＧ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＫＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＴ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＸＷ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＥ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＲ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＹＧ、及びｈｕＡｂ１３ｖ１−ＫＺからなる群から選択される、請求項５０に記載のＡＤＣ。
【請求項１０４】
有効量の請求項４６〜１０３又は１２５のいずれか一項に記載のＡＤＣ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０５】
請求項４６〜１０３又は１２５のいずれか一項に記載のＡＤＣを複数、含むＡＤＣ混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０６】
ＡＤＣ混合物が、１．５〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
ＡＤＣ混合物が、１．５〜８のＤＡＲをそれぞれ有するＡＤＣを含む、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
がんを治療する方法であって、治療有効量の請求項４６〜１０３又は１２５のいずれか一項に記載のＡＤＣをそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０９】
がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、胃がん、メラノーマ、肝細胞癌、頭頸部がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及び腎臓がんからなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
がんが、扁平上皮癌である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
がんが、非小細胞肺がんである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の請求項４６〜１０３のいずれか一項に記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１５】
固形腫瘍が、非小細胞肺がんである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
ＡＤＣが、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される、請求項１０９〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
さらなる薬剤が、抗ＰＤ１抗体（例えばペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばタブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
さらなる療法が、放射線である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
さらなる薬剤が、化学療法剤である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
がんが、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる、請求項１０８〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
活性化ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
配列番号３３、３５及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号３７、３８及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２３】
ヒト化されている、請求項１２１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２４】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項１２２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２５】
ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１５６、１５８、１６６及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１２３に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２６】
抗体が、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである、請求項４９〜９７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１２７】
構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
【化３０】
2019521973.tif 000397
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ｈＢ７−Ｈ３抗体は、ｈｕＡｂ５ｖ２．５、ｈｕＡｂ５ｖ２．６又はｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
の調製方法であって、
水性溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２（表Ｂ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。
【請求項１２８】
ｍが２である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
請求項１２７又は１２８に記載の方法によって調製されるＡＤＣ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３４７，３９４号及び２０１６年７月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６６，４７８号に対する優先権を主張する。上記出願の全ての内容は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。２０１７年６月７日付で作成した前記ＡＳＣＩＩのコピーは、１１７８１３−１０６２０＿ＳＴ２５．ｔｘｔと命名し、サイズ１５９，７４４バイトである。
【背景技術】
【０００３】
Ｂ７相同性３タンパク質（Ｂ７−Ｈ３）（ＣＤ２７６及びＢ７ＲＰ−２としても知られ、本明細書では「Ｂ７−Ｈ３」と称する）は、免疫グロブリンスーパーファミリーのＩ型膜貫通糖タンパク質である。ヒトＢ７−Ｈ３は、推定シグナルペプチド、Ｖ様及びＣ様Ｉｇドメイン、膜貫通領域及び細胞質ドメインを含む。ヒトにおけるエクソン重複は、単一のＩｇＶ−ＩｇＣ様ドメイン（２ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォーム）又はいくつかの保存されたシステイン残基を含むＩｇＶ−ＩｇＣ−ＩｇＶ−ＩｇＣ−様ドメイン（４ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォーム）のいずれかを有する２つのＢ７−Ｈ３アイソフォームの発現をもたらす。ヒト組織及び細胞株における優勢なＢ７−Ｈ３アイソフォームは４ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォームである（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（４）：２３５２−９（２００４））。
【０００４】
Ｂ７−Ｈ３は、共刺激及び共阻害シグナル伝達機能の両方を有すると報告されている（例えば、Ｃｈａｐｏｖａｌら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２６９−７４（２００１）、Ｓｕｈら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：８９９−９０６（２００３）、Ｐｒａｓａｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：２５００−６（２００４）、及びＷａｎｇら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：４２８−３８（２００５））。例えば、インビトロ研究により、Ｂ７−Ｈ３は、細胞傷害性Ｔ−リンパ細胞（ＣＴＬ）の増殖を増加し、抗ＣＤ３抗体の存在下でインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）産生をアップレギュレートし、Ｔ細胞受容体シグナルを模倣することができるので（Ｃｈａｐｏｖａｌら、２００１）、Ｂ７−Ｈ３の共刺激機能が示されている。さらに、Ｂ７−Ｈ３−／−マウスにおける心臓同種移植片を用いたインビボ研究により、野生型対照と比較した場合に、重要なサイトカイン、ケモカイン及びケモカイン受容体ｍＲＮＡ転写物（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）及びＩＦＮ誘導タンパク質（ＩＰ）−１０））の産生が低減することが示された（Ｗａｎｇら、２００５）。対照的に、Ｂ７−Ｈ３共阻害機能は、例えば、マウスにおいて、Ｂ７−Ｈ３タンパク質によりＴ細胞活性化及びエフェクターサイトカイン産生が阻害されたことが観察されている（Ｓｕｈら、２００３）。ヒトＢ７−Ｈ３に対するリガンドは同定されていないが、マウスＢ７−Ｈ３は、適応及び自然免疫細胞応答の調節剤である（ＴＲＥＭ）様転写物２（ＴＬＴ−２）のような骨髄細胞上に発現される誘発（ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）受容体に結合することが見出されている。ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴＬＴ−２へのマウスＢ７−Ｈ３の結合は、増殖、細胞傷害性及びサイトカイン産生のようなＴ細胞エフェクター機能を増強する（Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０５（３０）：１０４９５−５００（２００８））。
【０００５】
Ｂ７−Ｈ３は、多くの免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ））において構成的に発現されない。しかしながら、その発現は誘導され得る。さらに、Ｂ７−Ｈ３の発現は免疫細胞に限定されない。Ｂ７−Ｈ３転写物は、結腸、心臓、肝臓、胎盤、前立腺、小腸、精巣、及び子宮、並びに骨芽細胞、線維芽細胞、上皮細胞、及び他の非リンパ系系統の細胞を含む様々なヒト組織において発現され、免疫学的及び非免疫学的機能を潜在的に示唆する（Ｎｙｇｒｅｎら、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．３：９８９−９３（２０１１））。しかしながら、正常組織におけるタンパク質発現は、典型的には低レベルに維持されており、したがって転写後調節を受ける可能性がある。
【０００６】
Ｂ７−Ｈ３はまた、前立腺がん、腎明細胞癌、神経膠腫、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、膵臓がん、胃がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、大腸がん、結腸がん、腎がん、肝細胞癌、腎臓がん、頭頸部がん、下咽頭扁平上皮癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、乳がん、子宮内膜がん、及び尿路上皮細胞癌を含む、様々なヒトがんにおいて発現される。がん細胞におけるＢ７−Ｈ３の役割は明らかではないが、その発現は、がん細胞を自然免疫及び適応免疫応答から保護する可能性があるシグナル伝達事象を指揮する可能性がある。例えば、Ｂ７−Ｈ３は、前立腺の高悪性度前立腺上皮細胞内腫瘍及び前立腺腺癌において過剰発現されており、これらのがん細胞におけるＢ７−Ｈ３の高発現レベルは、術後のがん進行リスクの増加と関連している（Ｒｏｔｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（１６）：７８９３−９００（２００７））。さらに、ＮＳＣＬＣにおける腫瘍Ｂ７−Ｈ３発現は、腫瘍浸潤リンパ球の数と逆相関し、リンパ節転移と有意に相関した（Ｓｕｎら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ５３（２）：１４３−５１（２００６））。ＮＳＣＬＣ患者における循環可溶性Ｂ７−Ｈ３のレベルはまた、より高い腫瘍病期、腫瘍サイズ、リンパ節転移、及び遠隔転移と関連している（Ｙａｍａｔｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１（１０）：１７０９−１６（２００９））。
【０００７】
Ｂ７−Ｈ３はまた、文脈依存的にＴ細胞媒介性抗腫瘍反応において重要な役割を果たす可能性がある。例えば、Ｂ７−Ｈ３の胃がん腫瘍細胞発現は、生存期間、浸潤深度、及び組織型と正の相関を示した（Ｗｕら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２（３）：４５７−９（２００６））。さらに、膵臓腫瘍細胞におけるＢ７−Ｈ３の高発現は、外科的切除後の患者の生存と関連し、腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞の数と有意に相関した（Ｌｏｏｓら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ９：４６３（２００９））。
【０００８】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学リンカーを介して細胞傷害性薬物にコンジュゲートした抗体を含む比較的新しいクラスの治療薬を表す。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、ここで、抗体は、腫瘍細胞において過剰発現される標的表面抗原を含む標的表面抗原への結合によって薬物を腫瘍細胞に送達するために用いられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（４）：２３５２−９（２００４）
【非特許文献２】Ｃｈａｐｏｖａｌら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２６９−７４（２００１）
【非特許文献３】Ｓｕｈら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：８９９−９０６（２００３）
【非特許文献４】Ｐｒａｓａｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：２５００−６（２００４）
【非特許文献５】Ｗａｎｇら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：４２８−３８（２００５）
【非特許文献６】Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０５（３０）：１０４９５−５００（２００８）
【非特許文献７】Ｎｙｇｒｅｎら、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．３：９８９−９３（２０１１）
【非特許文献８】Ｒｏｔｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（１６）：７８９３−９００（２００７）
【非特許文献９】Ｓｕｎら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ５３（２）：１４３−５１（２００６））
【非特許文献１０】Ｙａｍａｔｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１（１０）：１７０９−１６（２００９）
【非特許文献１１】Ｗｕら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２（３）：４５７−９（２００６）
【非特許文献１２】Ｌｏｏｓら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ９：４６３（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
当技術分野において、がん治療において治療目的のため使用され得る抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣが依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
ある特定の態様において、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。ある特定の態様において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を標的がん細胞、例えば、Ｂ７−Ｈ３発現細胞に選択的に送達することができる新規なＡＤＣを提供する。
【００１２】
一態様において、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号１３６又は１３８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１３】
一態様において、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号３７のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１４】
一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧアイソタイプである。
【００１５】
一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【００１６】
一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される１．５ｘ１０−８以下のＫＤを有する。
【００１７】
一態様において、本発明は、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１０、１１及び１２のいずれかのＣＤＲセットを含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４、７及び１５のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域；又は配列番号３３、３５及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域、並びに配列番号３７、３８及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されている。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５５、１５６、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。一実施形態において、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸配列残基を含む。一実施形態において、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも８５％同一、９０％同一、９５％同一、９６％同一、９７％同一、９８％同一、又は９９％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個、少なくとも７５個、少なくとも８０個、又は少なくとも８５個のアミノ酸配列残基を含む。
【００１８】
一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、キー（ｋｅｙ）残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キー残基は、ＣＤＲに隣接する残基、グリコシル化部位残基、希少残基、ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することが可能な残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基、Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及びＣｈｏｔｈｉａで定義される可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔで定義される第１の重鎖フレームワークの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される。一実施形態において、キー残基は、４８Ｈ、６７Ｈ、６９Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、９４Ｈ、及び２Ｌ（Ｈは重鎖を指し、Ｌは軽鎖を指し、Ｋａｂａｔ番号付けシステムで参照されるアミノ酸配列残基）からなる群から選択される。一実施形態において、キー残基置換は、可変重鎖領域中にあり、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ａ７１Ｖ、Ｋ７３Ｒ、及びＲ９４Ｇからなる群から選択される。一実施形態において、キー残基置換は、可変軽鎖領域中にあり、Ｉ２Ｖである。
【００１９】
一態様において、本発明は、配列番号２５、２６及び２７のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号２９、３０及び３１のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されている。一実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５５〜１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００２０】
一態様において、本発明は、配列番号３３、３５、及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号３７、３８及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されている。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト受容体フレームワークをさらに含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５６、１５８、１６６及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００２１】
一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。一実施形態において、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークと少なくとも６５％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸配列残基を含む。一実施形態において、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークと、少なくとも８５％同一、９０％同一、９５％同一、９６％同一、９７％同一、９８％同一、又は９９％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個、少なくとも７５個、少なくとも８０個、又は少なくとも８５個のアミノ酸配列残基を含む。
【００２２】
一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、キー残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キー残基は、ＣＤＲに隣接する残基、グリコシル化部位残基、希少残基、ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することが可能な残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基、Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及びＣｈｏｔｈｉａで定義される可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔで定義される第１の重鎖フレームワークの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される。一実施形態において、キー残基は、６９Ｈ、４６Ｌ、４７Ｌ、６４Ｌ、及び７１Ｌ（Ｈは重鎖を指し、Ｌは軽鎖を指し、Ｋａｂａｔ番号付けシステムで参照されるアミノ酸配列残基）からなる群から選択される。一実施形態において、キー残基置換は、可変重鎖領域中にあり、Ｌ６９Ｉである。一実施形態において、キー残基置換は、可変軽鎖領域中にあり、Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、及びＦ７１Ｈからなる群から選択される。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び／又は配列番号１３７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、配列番号１４７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有する重鎖及び／又は配列番号１４４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【００３１】
一態様において、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体であって、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗Ｂ７Ｈ３抗体を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号１３６又は１３８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３２】
一態様において、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体であって、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗Ｂ７Ｈ３抗体を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号３７のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３３】
一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。
【００３４】
一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【００３５】
一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される、１．５ｘ１０−８以下のＫＤを有する。
【００３６】
一態様において、本発明は、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体を提供し、該抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号１０、１１及び１２のいずれかのＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号１４、７及び１５のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域；又は配列番号３３、３５、及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号３７、３８及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、ヒト化されている。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５５、１５６、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。一実施形態において、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸配列残基を含む。一実施形態において、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも８５％同一、９０％同一、９５％同一、９６％同一、９７％同一、９８％同一、又は９９％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個、少なくとも７５個、少なくとも８０個、又は少なくとも８５個のアミノ酸残基を含む。
【００３７】
一態様において、本発明は、配列番号２５、２６及び２７のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号２９、３０及び３１のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、ヒト化されている。一実施形態において、抗体は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５５〜１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００３８】
一態様において、本発明は、配列番号３３、３５、及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域及び配列番号３７、３８及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体を提供する。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、ヒト化されている。一実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５６、１５８、１６６及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００３９】
一実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、キー残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キー残基は、ＣＤＲに隣接する残基、グリコシル化部位残基、希少残基、ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することが可能な残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基、Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及びＣｈｏｔｈｉａで定義される可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔで定義される第１の重鎖フレームワークの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される。一実施形態において、キー残基は、６９Ｈ、４６Ｌ、４７Ｌ、６４Ｌ、及び７１Ｌからなる群から選択される（Ｈは重鎖を指し、Ｌは軽鎖を指し、Ｋａｂａｔ番号付けシステムで参照されるアミノ酸配列残基）。一実施形態において、キー残基置換は、可変重鎖領域中にあり、Ｌ６９Ｉである。一実施形態において、キー残基置換は、可変軽鎖領域中にあり、Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、及びＦ７１Ｈからなる群から選択される。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び／又は配列番号１３５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び／又は配列番号１３７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、配列番号１４７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び／又は配列番号１４４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００４８】
一実施形態において、本明細書で提供される抗体又はその抗原結合部分は、カニクイザル（ｃｙｎｏ）Ｂ７−Ｈ３に結合する。
【００４９】
一実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、約１０−７Ｍ以下、約１０−８Ｍ以下、約１０−９Ｍ以下、約１０−１０Ｍ以下、約１０−１１Ｍ以下、約１０−１２Ｍ以下、及び１０−１３Ｍ以下からなる群から選択されるｈＢ７−Ｈ３に対する解離定数（ＫＤ）を有する。
【００５０】
一実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン又はヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。一実施形態において、抗体は、カッパ軽鎖を含むＩｇＧ１モノクローナル抗体である。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１定常ドメインは、配列番号１５９又は配列番号１６０のアミノ酸配列を含む。
【００５１】
一態様において、本発明は、ａ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖、ｂ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖；並びにｃ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７３のアミノ酸配列含む軽鎖からなる群から選択される配列セットを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
【００５２】
一実施形態において、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１に対応する重鎖ＣＤＲセット、及びに抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１対応する軽鎖ＣＤＲセットを含む。一実施形態において、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１に対応する重鎖可変領域及び抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１に対応する軽鎖可変領域を含む。
【００５３】
一実施形態において、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する重鎖ＣＤＲセット及び抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する軽鎖ＣＤＲセットを含む。一実施形態において、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する重鎖可変領域及び抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する軽鎖可変領域を含む。
【００５４】
一実施形態において、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、本明細書に開示の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分のいずれか１つの抗体又はその抗原結合部分と競合する。
【００５５】
一実施形態において、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１である。
【００５６】
一態様において、本発明は、本明細書に開示の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた本明細書に開示の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。一実施形態において、薬物は、オーリスタチン、又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。一実施形態において、薬物は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【００５８】
一態様において、本発明は、リンカーによって抗ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）抗体に連結されている薬物を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、薬物は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
【００５９】
【化１】
2019521973.tif 000002
2019521973.tif 000003
式中、Ａｒ１は、
【００６０】
【化２】
2019521973.tif 000004
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【００６１】
【化３】
2019521973.tif 000005
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子においてＡｒ２に結合し、Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ、及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、及び低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルキル及び単環式ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ、及びＳＣＨ３から選択され、Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、＃は、リンカーに対する結合点を表し、ここで、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、又は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３のいずれかを含む。
【００６２】
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）に従う化合物であり：
【００６３】
【化４】
2019521973.tif 000006
式中、Ｄは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、Ｌは、リンカーであり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ＬＫは、リンカー（Ｌ）と抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）とを連結する共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である。
【００６４】
一実施形態において、Ａｒ１は、置換されていない。一実施形態において、Ａｒ１は、
【００６５】
【化５】
2019521973.tif 000007
である。
【００６６】
一実施形態において、Ａｒ２は、置換されていない。一実施形態において、Ａｒ２は、５位においてヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びシアノから選択される基で置換されていてもよい
【００６７】
【化６】
2019521973.tif 000008
であり、又はＡｒ２は、
【００６８】
【化７】
2019521973.tif 000009
であり、又はＡｒ２は、
【００６９】
【化８】
2019521973.tif 000010
であり、又はＡｒ２は、
【００７０】
【化９】
2019521973.tif 000011
である。
【００７１】
一実施形態において、Ｚ１は、Ｎである。
【００７２】
一実施形態において、Ｚ２ａは、Ｏである。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ１は、メチル又はクロロである。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ２は、水素又はメチルである。一実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい。
【００７６】
一実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２ａはＯであり、Ｒ１はメチル又はクロロであり、Ｒ２は、水素であり、Ａｒ２は、
【００７７】
【化１０】
2019521973.tif 000012
であり、ここで、
【００７８】
【化１１】
2019521973.tif 000013
は、５位においてヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択される基で置換されていてもよい。
【００７９】
一実施形態において、薬物は、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【００８０】
一実施形態において、薬物は、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【００８１】
一実施形態において、Ｚ２ａは、ＣＨ２又はＯである。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ１３は、低級アルキレン又は低級ヘテロアルキレンから選択される。
【００８３】
一実施形態において、
【００８４】
【化１２】
2019521973.tif 000014
基は、
【００８５】
【化１３】
2019521973.tif 000015
である。
【００８６】
一実施形態において、
【００８７】
【化１４】
2019521973.tif 000016
基は、
【００８８】
【化１５】
2019521973.tif 000017
である。
【００８９】
一実施形態において、
【００９０】
【化１６】
2019521973.tif 000018
基は、
【００９１】
【化１７】
2019521973.tif 000019
から選択される。
【００９２】
一実施形態において、
【００９３】
【化１８】
2019521973.tif 000020
基は、
【００９４】
【化１９】
2019521973.tif 000021
である。
【００９５】
一実施形態において、Ｚ２ａは、酸素であり、Ｒ１３は、ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ４は、水素又はＣ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい低級アルキルである。
【００９６】
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である。
【００９７】
一実施形態において、Ｚ２ｂは、結合、Ｏ又はＮＲ６であり、又は及びＲ１３は、エチレン又は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
【００９８】
一実施形態において、Ｚ２ｃは、Ｏであり、Ｒ１２は、１つ以上のハロ又はＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルである。
【００９９】
一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物からなる群から選択される。６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロ
ピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸。
【０１００】
一実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。
【０１０１】
一実施形態において、リソソーム酵素は、カテプシンＢである。
【０１０２】
一実施形態において、リンカーは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、又は（ＩＶｄ）に従うセグメントを含む。
【０１０３】
【化２０】
2019521973.tif 000022
2019521973.tif 000023
式中、ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃを示し、ペプチドはアミノ及びカルボキシル「末端」を含む。）、Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し、Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒｙは、水素若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１又はＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２、又は糖部分であり、Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、又はＰＥＧ４−３２部分であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０又は１であり、ｐは、０〜５の範囲の整数であり、ｑは、０又は１であり、ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であり、
【０１０４】
【化２１】
2019521973.tif 000024
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。
【０１０５】
一実施形態において、ペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される。
【０１０６】
一実施形態において、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。
【０１０７】
一実施形態において、リンカーは、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、又は（Ｖｅ）に従うセグメントを含む。
【０１０８】
【化２２】
2019521973.tif 000025
2019521973.tif 000026
式中、ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【０１０９】
【化２３】
2019521973.tif 000027
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。
【０１１０】
一実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント、
【０１１１】
【化２４】
2019521973.tif 000028
又はこれらの加水分解された誘導体を含み、式中、Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であり、Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【０１１２】
【化２５】
2019521973.tif 000029
は、抗体に対するリンカーの結合点を表し、加水分解型である場合、
【０１１３】
【化２６】
2019521973.tif 000030
は、この隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかにあり得る。
【０１１４】
一実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０１１５】
一実施形態において、ｍは、２、３又は４である。
【０１１６】
一実施形態において、リンカーＬは、構造式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）に従うセグメントを含む。
【０１１７】
一実施形態において、リンカーＬは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１−ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１−ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１−ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１−ＩＶｄ．４、Ｖａ．１−Ｖａ．１２、Ｖｂ．１−Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１−Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１−Ｖｄ．６、Ｖｅ．１−Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１−Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１−ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１−ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１−ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１−ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【０１１９】
一実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【０１２０】
一実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６、及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、
【０１２１】
【化２７】
2019521973.tif 000031
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが以下に示す開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかにあり得る：
【０１２２】
【化２８】
2019521973.tif 000032
2019521973.tif 000033
2019521973.tif 000034
2019521973.tif 000035
【０１２３】
一実施形態において、ＬＫは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のアミノ基と形成される連結である。
【０１２４】
一実施形態において、ＬＫは、アミド、又はチオ尿素である。
【０１２５】
一実施形態において、ＬＫは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成される連結である。
【０１２６】
一実施形態において、ＬＫは、チオエーテルである。
【０１２７】
一実施形態において、ＬＫは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０１２８】
一実施形態において、Ｄは、本明細書に記載のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（例えば、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３及びそれらの薬学的に許容される塩）であり、Ｌは、リンカーＩＶａ．１−ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１−ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１−ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１−ＩＶｄ．４、Ｖａ．１−Ｖａ．１２、Ｖｂ．１−Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１−Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１−Ｖｄ．６、Ｖｅ．１−Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１−Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１−ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１−ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１−ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１−ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは、抗体Ａｂと反応して共有結合を形成しており、ＬＫは、チオエーテルであり、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０１２９】
一実施形態において、Ｄは、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃位置に対応する水素が存在しないとき、モノラジカルを形成するように修飾された、以下の化合物からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である：３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、ＬＫは、チオエーテルであり、ｍは、２〜４の範囲の整数である。
【０１３０】
一実施形態において、ＡＤＣは、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＴ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＥ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＥ及びｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＲからなる群から選択され、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５及びｈｕＡｂ３ｖ２．６は、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表Ｂに開示されるシントンであり、ここで、コンジュゲートしたシントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。
【０１３１】
一実施形態において、ＡＤＣは、式ｉ〜ｖｉｉｉからなる群から選択される：
【０１３２】
【化２９】
2019521973.tif 000036
2019521973.tif 000037
2019521973.tif 000038
2019521973.tif 000039
2019521973.tif 000040
2019521973.tif 000041
2019521973.tif 000042
式中、ｍは、１〜６の整数である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。一実施形態において、Ａｂは、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体である。
【０１３３】
一実施形態において、ｍは、２〜６の整数である。一実施形態において、ｍは、２である。
【０１３４】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む。
【０１３５】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体を含む。
【０１３６】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体を含む。
【０１３７】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗体を含む。
【０１３８】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体を含む。
【０１３９】
一実施形態において、ＡＤＣは、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＹＧ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＫＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＹＧ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＫＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＴ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＸＷ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＥ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＲ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＹＧ、及びｈｕＡｂ１３ｖ１−ＫＺからなる群から選択される。
【０１４０】
一態様において、本発明は、有効量の本明細書に記載のＡＤＣ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４１】
一実施形態において、医薬組成物は、複数の本明細書に記載のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物、及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１４２】
一実施形態において、医薬組成物は、１．５〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有するＡＤＣ混合物を含む。
【０１４３】
一実施形態において、医薬組成物は、各々が１．５〜８のＤＡＲを有するＡＤＣを含むＡＤＣ混合物を含む。
【０１４４】
一態様において、本発明は、治療上有効量の本明細書に記載のＡＤＣをそれが必要な対象に投与することを含む、がんを治療するための方法を提供する。
【０１４５】
一実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、胃がん、メラノーマ、肝細胞癌、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群から選択される。一実施形態において、がんは、扁平上皮癌である。一実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平頭頸部がんである。一実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一実施形態において、がんは、非小細胞肺がんである。
【０１４６】
一態様において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における固形腫瘍の成長を阻害又は低減させる方法であって、有効量の本明細書に記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与して、固形腫瘍の増殖を阻害又は低減させることを含む、方法を提供する。
【０１４７】
一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺がんである
一実施形態において、がんは、活性化ＥＧＦＲ突然変異を有することを特徴としている。一実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１の一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１４８】
一実施形態において、ＡＤＣは追加の薬剤又は追加の療法と組み合わせて投与される。一実施形態において、追加の薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例：トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例：ダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例：ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブ・テシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。
【０１４９】
一実施形態において、追加の治療法は、放射線である。他の実施形態において、追加の薬剤は、化学療法剤である。
【０１５０】
一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療のためにヒト対象にベネトクラクスと組み合わせて投与される。
【０１５１】
一態様において、本発明は、構造式（Ｉ）に従うＡＤＣの調製方法を提供し、
【０１５２】
【化３０】
2019521973.tif 000043
式中、
Ｄは、本明細書に開示されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、本明細書に記載されるリンカーであり、
Ａｂは、ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ここで、ｈＢ７−Ｈ３抗体は、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び軽鎖のＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬと抗体Ａｂとを連結する共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数であり、
この方法は、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で少なくとも１５分間３０〜４０℃で処理し、次いで抗体溶液を２０〜２７℃に冷却することと、
２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２（表Ｂ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を還元抗体溶液に添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣは、疎水性相互作用クロマトグラフィーにより任意選択的に精製される。
【０１５３】
一実施形態において、ｍは、２である。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、上記の方法によって調製されたＡＤＣを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】ペアワイズ結合アッセイによって決定されるマウス抗Ｂ７−Ｈ３ハイブリドーマ抗体のエピトープグルーピングの図式的表示である。
【図２】抗体の還元、チオスクシンイミド中間体を得るためのマレイミド誘導体での修飾、及びそれに続くチオスクシンイミド部分の加水分解を示す図である。
【図３】抗体−マレイミドカプロイル−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥ  ＡＤＣの構造を示す図である。
【図４】マレイミドカプロイル−バリン−アラニンリンカー（集合的にＳＧＤ−１９１０と称される）を介して抗体（Ａｂ）にコンジュゲートされたＰＢＤダイマー（ＳＧＤ−１８８２）の構造を示す図である。
【図５】１）チオスクシンイミド中間体を得るためのマレイミド誘導体へのコンジュゲーション前、２）コンジュゲーション後、及び３）チオスクシンイミド環のｐＨ８媒介加水分解後のｈｕＡｂ１３ｖ１の軽鎖及び重鎖のＭＳ特徴付けを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１５６】
本発明の様々な態様は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗体断片、抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ及びこれらの医薬組成物、並びにかかる抗体及び断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。本明細書に記載の抗体、フラグメント、及びＡＤＣを使用して、ヒトＢ７−Ｈ３を検出し、ヒトＢ７−Ｈ３活性を（インビトロ又はインビボで）阻害し、及びがんを治療する方法もまた、本発明に含まれる。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を含むＡＤＣを含む抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ、ＡＤＣを合成するのに有用なシントン、ＡＤＣを含む組成物、ＡＤＣの作製方法、及びＡＤＣの様々な使用方法を提供する。
【０１５７】
当業者には理解されるように、本明細書に開示されるＡＤＣは、本質的に「モジュール型」である。本開示全体を通して、ＡＤＣを含む様々な「モジュール」の様々な特定の実施形態、及びＡＤＣを合成するのに有用なシントンを記載する。特定の非限定例として、抗体、リンカー、ＡＤＣ及びシントンを含み得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の特定の実施形態を記載する。記載された特定の実施形態の全ては、各々の特定の組合せが個々に明示的に記載されているかのように、互いに組み合わせることができることが意図される。
【０１５８】
本明細書に記載されている様々なＡＤＣ及び／又はＡＤＣシントンは塩の形態であってもよく、ある特定の実施形態において、特に薬学的に許容される塩であってもよいことを理解されたい。十分に酸性、十分に塩基性、又は両方の官能基を有する本開示の化合物は、任意の多くの無機塩基並びに無機酸及び有機酸と反応して、塩を形成することができる。あるいは、四級窒素を有するもののような本来的に荷電している化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物、塩化物、又はフッ化物のようなハロゲン化物と塩を形成することができる。
【０１５９】
酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸のような有機酸である。塩基付加塩には、アンモニウム及びアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩のような無機塩基から誘導されたものが含まれる。
【０１６０】
以下の開示において、構造図及び命名法の両方が含まれ、命名法が構造図と矛盾する場合、構造図に従う。
【０１６１】
本発明の詳細な説明の概要を以下に示す：
Ｉ．定義
ＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ＩＩ．Ａ．抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体
ＩＩ．Ｂ．ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ＩＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
ＩＩＩ．Ａ．    抗Ｂ７−Ｈ３／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤ＡＤＣ
ＩＩＩ．Ａ．１．      Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
ＩＩＩ．Ａ．２．      Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
切断可能なリンカー
切断不可能なリンカー
リンカーと抗Ｂ７−Ｈ３抗体との結合に使用される基
リンカーの選択に関する考慮事項
ＩＩＩ．Ａ．３．    Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣシントン
ＩＩＩ．Ａ．４．    Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣの合成方法
ＩＩＩ．Ａ．５．    Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の一般的合成方法
ＩＩＩ．Ａ．６．    シントンの一般的合成方法
ＩＩＩ．Ａ．７．    抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣの一般的合成方法
ＩＩＩ．Ｂ．    抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ：コンジュゲーションのための他の例示的な薬物
ＩＩＩ．Ｃ．    抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
ＩＶ．    抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣの精製
Ｖ．    抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣの使用
ＶＩ．    医薬組成物
【０１６２】
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。加えて、パラメーターの値又は値の範囲が列挙されるときはいつでも、列挙される値の間にある値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることが意図されることは、注意されるできである。
【０１６３】
「抗Ｂ７−Ｈ３抗体」という用語は、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、すなわちＢ７−Ｈ３に「結合する」抗体は、該抗体が抗原を発現する細胞を標的とするのに有用であるように十分な親和性でその抗原に結合することができるものである。好ましい実施形態において、抗体はヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に特異的に結合する。抗Ｂ７−Ｈ３抗体の例は、以下の実施例に開示されている。特に明記しない限り、「抗Ｂ７−Ｈ３抗体」との用語は、野生型Ｂ７−Ｈ３（例えば、Ｂ７−Ｈ３の４ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォーム）又はＢ７−Ｈ３の任意のバリアントに結合する抗体を指すことを意味する。野生型ヒトＢ７−Ｈ３のアミノ酸配列は、シグナルペプチド（アミノ酸残基１〜２８）に下線が引かれている配列番号１４９として以下に提供されている。
【０１６４】
【化３１】
2019521973.tif 000044
【０１６５】
したがって、本発明の一実施形態において、抗体又はＡＤＣは、配列番号１４９で定義されるヒトＢ７−Ｈ３に結合する。ヒトＢ７−Ｈ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は、配列番号１５２（Ｈｉｓタグを含む）に提供されている。したがって、本発明の一実施形態において、ＡＤＣの抗体は、配列番号１５２のＥＣＤに記載されるヒトＢ７−Ｈ３のＥＣＤに結合する。
【０１６６】
抗体又はＡＤＣの第２の化学種との相互作用に関して本明細書において使用される用語「特異的な結合」又は「特異的に結合すること」は、相互作用が、化学種上の特定の構造（例えば抗原決定基又はエピトープ）の存在に依存すること；例えば抗体が、一般にタンパク質よりむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体又はＡＤＣが、エピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識された「Ａ」及び抗体を含有する反応におけるエピトープＡ（又はフリーの、標識されていないＡ）を含有する分子の存在が、抗体又はＡＤＣに結合した標識されたＡの量を減少させる。例として、標識されているとき、抗体が、対応する標識されていない抗体によりその標的から離れるように競合し得る場合、抗体は、標的に「特異的に結合する」。一実施形態において、抗体が、少なくとも約１０−４Ｍ、１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ又はそれ未満（１０−１２未満である数値、例えば１０−１３を意味する。）の標的に対するＫＤを有する場合、抗体は、標的、例えばＢ７−Ｈ３に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書において使用される用語「Ｂ７−Ｈ３への特異的な結合」又は「Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する」は、Ｂ７−Ｈ３に結合し、表面プラズモン共鳴によって決定される１．０×１０−７Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有する抗体又はＡＤＣを指す。しかしながら、抗体又はＡＤＣが、配列において関連する２つ以上の抗原に特異的に結合する能力があり得ることは理解される。例えば一実施形態において、抗体は、Ｂ７−Ｈ３のヒトと非ヒト（例えばマウス又は非ヒト霊長類）オルソログの両方に特異的に結合することができる。
【０１６７】
用語「抗体」又は「Ａｂ」は、抗原に特異的に結合し、重（Ｈ）鎖及び軽（Ｌ鎖）を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が分散された相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。抗体は、任意の種類（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）並びにクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものであり得る。用語「抗体」は、抗体（以下で定義される）の抗原結合部分を含むことを意図されていない一方、ある特定の実施形態において、重鎖のカルボキシ末端からの少数のアミノ酸欠失を含む抗体を記載することが意図される。したがって、一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端の１〜５個のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、ｈＢ７−Ｈ３に結合することができる４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ鎖）を有するＩｇＧであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルＩｇＧ抗体である。
【０１６８】
本明細書において使用される、抗体の用語「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」（又は単に「抗体部分」若しくは「抗体断片」）は、抗原（例えばｈＢ７−Ｈ３）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。かかる抗体の実施形態はまた、二重特異性、二重に特異性又は多特異性フォーマットであってもよく、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の１本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（参照により本明細書に組み込む、Ｗａｒｄら、（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／０５１４４Ａ１）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対を成して一価の分子（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えばＢｉｒｄら、（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３〜４２６頁；及びＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５：５８７９〜５８８３頁を参照）を形成する単一タンパク質鎖としてこれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって組換え方法を使用して一体にされ得る。かかる単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」内に包含されることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディのような他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖上の２つのドメイン間での対形成を可能にするにはあまりに短いリンカーを使用するが、これにより、ドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、２つの抗原結合部位を生じる、二価の二重特異性抗体である（例えばＨｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４〜６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１〜１１２３頁を参照）。かかる抗体結合部分は、当技術分野において公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、７９０頁（ＩＳＢＮ３−５４０−４１３５４−５））。
【０１６９】
ＩｇＧ（免疫グロブリンＧ）は、Ｙの形で配置された２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む抗体のクラスである。例示的なヒトＩｇＧ重鎖及び軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、以下に表Ａで表される。
【０１７０】
【表１】
2019521973.tif 000045
2019521973.tif 000046
【０１７１】
本明細書において使用される、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えばＢ７−Ｈ３に特異的に結合する単離された抗体は、Ｂ７−Ｈ３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のＢ７−Ｈ３分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含み得ない。
【０１７２】
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えばマウス）由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／又はＶＬ配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように変更された抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、類似体若しくは断片である。本明細書において使用される場合、ＣＤＲの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列に少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び／又はヒト化重鎖のみを含有する。
【０１７３】
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラス、並びに限定することなくＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、１つより多くのクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野において周知の技術を使用して所望のエフェクター機能が最適化するように選択されてもよい。
【０１７４】
用語「Ｋａｂａｔ番号付け」、「Ｋａｂａｔ定義」及び「Ｋａｂａｔラベリング」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、当技術分野において認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基より可変（すなわち、超可変性）であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１年）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．１９０：３８２〜３９１頁及びＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号第９１〜３２４２）。重鎖可変領域について、超可変領域は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位３１〜３５の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜６５の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位９５〜１０２の範囲である。軽鎖可変領域について、超可変領域範囲は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位２４〜３４の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜５６の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位８９〜９７の範囲である。
【０１７５】
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）の可変領域のそれぞれにおいて３つのＣＤＲが存在し、３つのＣＤＲが、可変領域のそれぞれについてＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（又は具体的には、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３）と命名される。本明細書において使用される用語「ＣＤＲセット」は、抗原を結合する能力がある単一の可変領域において生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムに従い異なって定義されてきた。Ｋａｂａｔにより記載されたシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）及び（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界を提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者ら（Ｃｈｏｔｈｉａ  ＆  Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜９１７頁、（１９８７年）及びＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「Ｌ」及び「Ｈ」が、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を命名する、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と命名される。これらの領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと称され得、これらの領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ  Ｊ、９：１３３〜１３９頁（１９９５年））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２６２（５）：７３２〜４５頁（１９９６年））により記載されている。これらは、特定の残基又は残基の群又はＣＤＲの全体でさえ、抗原結合に有意に影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くされ得る又は長くされ得るにもかかわらず、なお他のＣＤＲ境界の定義は、上記のシステムの１つに厳密に従わなくてもよいが、それにも関わらずＫａｂａｔ  ＣＤＲと重複する。好ましい実施形態は、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａにより定義されたＣＤＲを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従い定義されるＣＤＲを利用してもよい。
【０１７６】
本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、ＣＤＲを引いた可変領域の残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、異なるシステムにより定義することができるので、フレームワーク配列の意味は、対応する異なる解釈の対象である。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３並びに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）はまた、ＣＤＲ１が、ＦＲ１とＦＲ２の間に位置し、ＣＤＲ２が、ＦＲ２とＦＲ３の間に位置し、ＣＤＲ３が、ＦＲ３とＦＲ４の間に位置する、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の４つの下位領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）に分ける。特定の下位領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３又はＦＲ４と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲのものを表す。本明細書において使用される場合、ＦＲは、４つのうち１つの下位領域を表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのうち２つ以上の下位領域を表す。
【０１７７】
ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えばドナー抗体ＣＤＲ又は共通フレームワークは、この部位のＣＤＲ又はフレームワーク残基が、ドナー抗体又は共通フレームワークのいずれかに対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入及び／又は欠失により変異誘発されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が、親ＦＲ及びＣＤＲ配列のものに対応する。本明細書において使用される場合、用語「共通フレームワーク」は、共通免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書において使用される場合、用語「共通免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えばＷｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、１９８７年を参照）。免疫グロブリンのファミリーにおいて、共通配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるこの位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸が、等しい頻度で生じる場合、いずれかが、共通配列に含まれ得る。
【０１７８】
本明細書において使用される、用語「ヒトアクセプターフレームワーク」は、非ヒト種由来のＣＤＲが組み込まれ得るヒト抗体若しくはその抗体断片又はヒト共通配列フレームワークから誘導されたＶＨ又はＶＬフレームワークのアミノ酸配列を含む抗体又はその抗体断片のフレームワークを指すことを意味する。
【０１７９】
ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮することなく、最大のパーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合と定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内である様々な方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたり最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号１〜１４８のいずれか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１８０】
用語「多価抗体」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表示するために本明細書において使用される。ある特定の実施形態において、多価抗体は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作されてもよく、一般に、天然に存在する抗体ではない。
【０１８１】
用語「多重特異性抗体」は、２つ以上の無関連の抗原と結合する能力がある抗体を指す。一実施形態において、多重特異性抗体は、２つの無関連の抗原に結合する能力がある二重特異性抗体、例えばＢ７−Ｈ３及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体又はその抗原結合部分である。
【０１８２】
本明細書において互換的に使用される用語「二重可変ドメイン」又は「ＤＶＤ」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗原結合タンパク質であり、四価又は多価結合タンパク質である。かかるＤＶＤは、単一特異性、すなわち、１つの抗原に結合する能力がある、又は多重特異性、すなわち、２つ以上の抗原に結合する能力があってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ  Ｉｇのそれぞれの半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド及び軽鎖ＤＶＤポリペプチド、並びに２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、１つの抗原結合部位当たり抗原結合に関与する６つのＣＤＲの総数で、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、本明細書に記載されるＣＤＲは、抗Ｂ７−Ｈ３  ＤＶＤにおいて使用される。
【０１８３】
用語「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、少なくとも（１）抗原結合領域、例えば抗体の可変重鎖又は軽鎖、（２）ＣＡＲをＴ細胞内に固定するための膜貫通ドメイン及び（３）１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えタンパク質を指す。
【０１８４】
「活性」という用語は、抗原に対する抗体又はＡＤＣ、例えば、ｈＢ７−Ｈ３抗原に結合する抗ｈＢ７−Ｈ３抗体の結合特異性／親和性、及び／又は抗体、例えば、ｈＢ７−Ｈ３への結合がｈＢ７−Ｈ３の生物学的活性を阻害する抗ｈＢ７−Ｈ３抗体の中和能力、例えば、Ｂ７−Ｈ３発現細胞株、例えばヒトＨ１４６肺がん細胞、ヒトＨ１６５０肺がん細胞、又はヒトＥＢＣ１肺がん細胞の増殖阻害のような活性を含む。
【０１８５】
本明細書において使用される用語「非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）異種移植アッセイ」は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体若しくはＡＤＣが、腫瘍成長（例えばさらなる成長）を阻害し得る及び／又は免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植から生じる腫瘍成長を減少させ得るかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイは、腫瘍が所望されるサイズ、例えば２００〜２５０ｍｍ３まで成長し、その際抗体又はＡＤＣが、抗体又はＡＤＣが腫瘍成長を阻害し得る及び／又は減少させ得るかどうかを決定するためにマウスに投与されるように、免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はＡＤＣの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えばがんと関連しない抗原に指向される又は非がん性である供給源（例えば正常ヒト血清）から得られるヒトＩｇＧ抗体（又はその集合物）と比較してパーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）に従い決定される。かかる実施形態において、抗体（又はＡＤＣ）及び対照抗体は、同じ用量、同じ頻度及び同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイにおいて使用されるマウスは、重度の合併免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス及び／又は胸腺欠損ＣＤ−１ヌードマウスである。ＮＳＣＬＣ異種移植片アッセイにおいて使用され得るＮＳＣＬＣ細胞の例には、限定するものではないが、Ｈ１２９９細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９［Ｈ−１２９９］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８０３））、Ｈ１６５０細胞（ＮＣＩ−Ｈ１６５０［Ｈ−１６５０］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８８３（商標）））、Ｈ１９７５細胞（ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞［Ｈ１９７５］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５９０８（商標））、及びＥＢＣ−１細胞が含まれる。
【０１８６】
本明細書で使用される「小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）異種移植アッセイ」という用語は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣが、免疫不全マウスへのＳＣＬＣ細胞の移植から生じる、腫瘍増殖（例えば、さらなる増殖）を阻害する及び／又は腫瘍増殖を低減することができるかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。ＳＣＬＣ異種移植アッセイは、ＳＣＬＣ細胞を免疫不全マウスに移植することを含み、腫瘍が所望のサイズ、例えば２００〜２５０ｍｍ３となるまで増殖させ、その際、抗体又はＡＤＣをマウスに投与して、抗体又はＡＤＣが腫瘍増殖を阻害及び／又は低減させることができるかどうかを決定する。ある特定の実施形態において、抗体又はＡＤＣの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない（例えば、がんに関連しない抗原を対象とする。か、又は非がん性の供給源（例えば、正常ヒト血清）から得られる）ヒトＩｇＧ抗体（又はその集合物）に対する腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩパーセント）に従って決定される。かかる実施形態において、抗体（又はＡＤＣ）及び対照抗体は、同じ用量で、同じ頻度で、同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイに使用されるマウスは、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス及び／又は無胸腺ＣＤ−１ヌードマウスである。ＳＣＬＣ異種移植片アッセイにおいて使用し得るＳＣＬＣ細胞の例には、限定するものではないが、Ｈ１４６細胞（ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞［Ｈ１４６］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−１７３）（商標））及びＨ８４７細胞（ＮＣＩ−Ｈ８４７［Ｈ８４７］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８４６）（商標））が含まれる。
【０１８７】
用語「エピトープ」は、抗体又はＡＤＣにより結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような分子の化学的に活性な表面分類を含み、ある特定の実施形態において、特定の３次元構造特徴及び／又は特定の荷電特徴を有してもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び／又は高分子の複合混合物においてその標的抗原を優先的に認識するとき、抗原に特異的に結合すると述べられる。
【０１８８】
本明細書において使用される、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用したバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化の検出により、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９３年）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９〜２６頁；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１：６２０〜６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９５年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．、８：１２５〜１３１頁；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９１年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８〜２７７を参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例２において記載される方法に従い決定される。
【０１８９】
本明細書において使用される用語「ｋｏｎ」又は「ｋａ」は、抗体／抗原複合体を形成するための抗原への抗体の結合についての結合速度定数を指すことが意図される。
【０１９０】
本明細書において使用される用語「ｋｏｆｆ」又は「ｋｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定数を指すことが意図される。
【０１９１】
本明細書において使用される、用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用（例えばｈｕＡｂ１３抗体及びＢ７−Ｈ３）の平衡解離定数を指すことが意図される。ＫＤは、ｋａ／ｋｄにより計算される。
【０１９２】
本明細書において使用される用語「競合的結合」は、第１の抗体が、第３の分子、例えば抗原上の結合部位について第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、２つの抗体の間での競合的結合は、ＦＡＣＳ解析を使用して決定される。
【０１９３】
用語「競合的結合アッセイ」は、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、標識された抗体の蛍光シグナルが、同じエピトープに対する競合が蛍光のレベルを下げる標識されていない抗体の導入に起因して低減されるかどうかを決定することにより、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用される競合蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）である。
【０１９４】
本明細書において使用される、用語「標識された抗体」は、結合タンパク質、例えば抗体の同定をもたらす取り込まれた標識を有する抗体又はその抗原結合部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカー、例えば放射標識されたアミノ酸の取り込み又は印を付けられたアビジン（例えば蛍光マーカーを含有するストレプトアビジン又は光学的若しくは比色分析方法により検出され得る酵素活性）により検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチド用の標識の例は、以下の：ラジオアイソトープ又は放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍ）；蛍光標識（例えばＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素標識（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基；第２のレポーター（例えばロイシンジッパー対配列、第２の抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）により認識される事前に決められたポリペプチドエピトープ；及びガドリニウムキレート剤のような磁性薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
「抗体−薬物−コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」という用語は、１つ以上の化学薬物（本明細書では、任意選択的に治療用又は細胞傷害性薬剤であってもよい、薬剤、弾頭、又はペイロード（ｐａｙｌｏａｄ））と称する）に化学的に連結された抗体又はその抗原結合フラグメントのような結合タンパク質を指す。好ましい実施形態において、ＡＤＣは、抗体、薬物（例えば細胞傷害性薬物）、及び薬物の抗体への結合又はコンジュゲーションを可能にするリンカーを含む。ＡＤＣは、典型的には、２、４、６、又は８個の薬物充填種を含む、抗体にコンジュゲートした１〜８個の薬物のいずれかを有する。ＡＤＣに含まれ得る薬物の非限定的な例は、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学防護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例：ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）、並びに放射線増感剤である。一実施形態において、薬物はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０１９６】
「抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート」又は「抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ」との用語は、本明細書において互換的に使用され、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体を含むＡＤＣを指し、それによって抗体は１つ以上の化学薬剤にコンジュゲートされている。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、オーリスタチン（例えば、ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦ）とコンジュゲートした抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６を含む。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートした抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６を含む。好ましい実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、ヒトＢ７−Ｈ３Ｂ７−Ｈ３Ｂ７−Ｈ３に結合する。
【０１９７】
本明細書において使用される用語「Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤」は、細胞においてＢｃｌ−ｘＬ活性と拮抗する化合物を指す。一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害することにより、細胞のアポトーシスを促進する。
【０１９８】
本明細書において使用される用語「オーリスタチン」は、有糸分裂阻害剤のファミリーを指す。オーリスタチン誘導体もまた、用語「オーリスタチン」の定義に含まれる。オーリスタチンの例は、オーリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）及びドラスタチンの合成類似体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、オーリスタチンにコンジュゲートさせて抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣを形成する。
【０１９９】
本明細書で使用されるとき、「Ａｂ−ｖｃＭＭＡＥ」との用語は、マレイミドカプロイルバリンシトルリンｐ−アミノベンジルオキシカルバミル（ＰＡＢＡ）リンカーを介して、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗体を含むＡＤＣを指すのに使用される。
【０２００】
本明細書で使用されるとき、「ｍｃＭＭＡＦ」との用語は、マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＦ）のリンカー／薬物の組合せを指すために使用される。
【０２０１】
用語「薬物抗体比」又は「ＤＡＲ」は、ＡＤＣの抗体に結合された薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数を指す。より高い負荷、例えば２０がまた、抗体上の連結部位の数に依存して可能であるが、ＡＤＣのＤＡＲは、１〜８の範囲であり得る。用語ＤＡＲは、個々の抗体上に負荷された薬物の数に関して使用されてもよい又はあるいは、ＡＤＣの群の平均若しくは中間のＤＡＲに関して使用されてもよい。
【０２０２】
本明細書において使用される用語「所望されないＡＤＣ種」は、異なる薬物負荷を有するＡＤＣ種から分離されるべきである任意の薬物負荷種を指す。一実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、６以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ６、ＤＡＲ７、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、６、７、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、６以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指すことができる。別の実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、８以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、８以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指してもよい。
【０２０３】
本明細書において使用される用語「ＡＤＣ混合物」は、ＡＤＣの不均一なＤＡＲ分布を含有する組成物を指す。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、１〜８、例えば１．５、２、４、６及び８のＤＡＲ（すなわち、１．５、２、４、６及び８の薬物負荷種）の分布を有するＡＤＣを含有する。特に、分解産物は、１、３、５及び７のＤＡＲがまた、混合物に含まれ得るように生じてもよい。さらに、混合物内のＡＤＣはまた、８より大きいＤＡＲを有してもよい。ＡＤＣ混合物は、鎖間ジスルフィド還元、続いてコンジュゲートから生じる。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、４以下の薬物負荷種）と６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、６以上の薬物負荷種）の両方を含む。
【０２０４】
本明細書において使用される、用語「異種移植アッセイ」は、ヒト腫瘍細胞が、ヒト細胞を拒絶しない免疫不全マウスに、皮下又は腫瘍の起源である臓器型のいずれかに移植される、ヒト腫瘍異種移植アッセイを指す。
【０２０５】
用語「がん」は、調節されていない細胞成長により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指す又は記載することを意味する。がんの例は、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、これらに限定されない。かかるがんのより特定の例には、膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺がん、肺がん、結腸がん、大腸がん、頭頸部がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、肛門がん、皮膚がん、外陰がんが含まれる。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現する腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現する可能性が高い固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、進行性固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは前立腺がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、非小細胞肺がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、膠芽腫を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、結腸がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、頭頸部がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、腎臓がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、腎明細胞癌を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、神経膠腫を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、メラノーマを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、膵臓がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、胃がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、卵巣がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、大腸がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、腎がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、小細胞肺がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、肝細胞癌を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、下咽頭扁平上皮癌を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、神経芽細胞腫を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、乳がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、子宮内膜がんを有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、尿路上皮細胞癌を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者に投与される。
【０２０６】
本明細書で使用される「Ｂ７−Ｈ３発現腫瘍」という用語は、Ｂ７−Ｈ３タンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるＢ７−Ｈ３発現は、腫瘍細胞膜の免疫組織化学的染色を用いて決定され、腫瘍試料中のバックグラウンドレベルを超える任意の免疫組織化学的染色は、腫瘍がＢ７−Ｈ３発現腫瘍であることを示す。腫瘍におけるＢ７−Ｈ３の発現を検出するための方法は当技術分野において既知であり、免疫組織化学的アッセイを含む。対照的に、「Ｂ７−Ｈ３陰性腫瘍」は、免疫組織化学的技術によって決定されるように、腫瘍試料中のバックグラウンドを超えるＢ７−Ｈ３膜染色が存在しない腫瘍として定義される。
【０２０７】
用語「過剰発現する」、「過剰発現」又は「過剰発現された」は、互換的に、正常細胞と比較して、通常がん細胞において検出可能なより高いレベルで転写される又は翻訳される遺伝子を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びＲＮＡの過剰発現（増大した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変化した安定性及び変化したタンパク質分解に起因する）、並びに変化したタンパク質出入パターン（増大した核局在化）及び増強された機能活性、例えば基質の増大した酵素加水分解などに起因する局所過剰発現の両方を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はＲＮＡレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比較して５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現しそうである固形腫瘍を処置するために使用される。
【０２０８】
本明細書において使用される用語「遺伝子増幅」は、ＤＮＡの任意の特定の断片の複数の複製の産生により特徴付けられる細胞プロセスを指す。例えば腫瘍細胞は、細胞シグナル及びときに環境事象の結果として染色体部分を増幅する又は複製し得る。遺伝子増幅のプロセスは、遺伝子のさらなる複製の産生に至る。一実施形態において、遺伝子は、Ｂ７−Ｈ３、すなわち、「Ｂ７−Ｈ３増幅」である。一実施形態において、本明細書において開示される組成物及び方法は、Ｂ７−Ｈ３が増幅したがんを有する対象を処置するために使用される。
【０２０９】
本明細書において使用される、用語「投与すること」は、治療目的（例えばＢ７−Ｈ３関連障害の処置）を達成するための物質（例えば抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣ）の送達を指すことを意味する。投与様式は、非経口、経腸及び局所であってもよい。非経口投与は、通常、注射によるものであり、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。
【０２１０】
治療方法（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば治療方法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ））の文脈における「併用療法」又は「組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば２種以上の治療物質、例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣ及び追加の治療剤の投与を指す。さらなる治療剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣの投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。
【０２１１】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、障害、例えばがん若しくはその１つ以上の症状の重症度及び／若しくは期間を低減する若しくは改善する、障害の進行を防止する、障害の退縮を引き起こす、障害に伴う１つ以上の症状の再発、発生、発症若しくは進行を防止する、障害を検出する又は別の療法（例えば予防若しくは治療剤）の予防若しくは治療効果を増強する若しくは改善するのに十分である薬物、例えば抗体又はＡＤＣの量を指す。有効量の抗体又はＡＤＣは、例えば腫瘍成長を阻害する（例えば腫瘍体積の増大を阻害する）、腫瘍成長を減少させる（例えば腫瘍体積を減少させる）、がん細胞の数を低減する及び／又はある程度までがんに伴う症状の１つ以上を軽減してもよい。有効量は、例えば無病生存期間（ＤＦＳ）を改善する、全生存期間（ＯＳ）を改善する又は再発の尤度を減少させてもよい。
【０２１２】
様々な化学置換基を以下に定義する。一部の場合において、置換基（例えば、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリール）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ」又は「Ｃｘ〜ｙ」で示され、ここで、ｘは、最小の炭素原子数であり、ｙは、最大の炭素原子数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに例示すると、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載される場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に１つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられない限り）ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−ＳＲｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２；（式中、Ｒｘａは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｘｚは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）を含むが、これらに限定されない。
【０２１３】
ＡＤＣ及び／又はシントンを含む様々なＡＤＣ、シントン及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、一部の実施形態において、置換基を含む構造式を参照して本明細書に記載される。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することを意図している
「アルコキシ」との用語は、式−ＯＲｘａの基を指し、ここで、Ｒｘａ’は、アルキル基である。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０２１５】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式−ＲｂＯＲｘａで表すことができ、ここで、Ｒｂはアルキレン基であり、Ｒｘａはアルキル基である。
【０２１６】
単独で又は他の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、親のアルカン、アルケン又はアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和又は不飽和の分枝、直鎖又は環式の一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、限定するものではないが、メチル、エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルのようなプロピル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルのようなブチルなどが含まれる。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【０２１７】
用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのようなプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２１８】
用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルのようなプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
用語「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２２０】
「アルキルアミン」という用語は、式−ＮＨＲｘａの基を意味し、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲｘａＲｘａ基の基を指し、ここで、各Ｒｘａは、互いに独立して、アルキル基である。
【０２２１】
用語「アルキレン」は、２つの末端炭素原子のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導される２つの末端の一価のラジカル中心を有するアルカン、アルケン又はアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン；及び飽和又は不飽和エチレン；プロピレン；ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素を有するアルキレン基を指す。
【０２２２】
「ヘテロアルキレン」という用語は、チオ、オキシ、又は−ＮＲｘ３−（ここで、Ｒｘ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択される）で置換された１つ以上の−ＣＨ２−基を有する二価アルキレンを指す。ヘテロアルキレンは、直鎖、分岐、環状、二環式又はこれらの組合せであり得、最大１０個の炭素原子及び最大４個のヘテロ原子を含み得る。用語「低級ヘテロアルキレン」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を有するアルキレン基を指す。
【０２２３】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式又は多環式であってもよい（すなわち、１つより多くの環を含有してもよい）。多環式芳香環の場合、多環系の１つのみの環が芳香族であることが必要であり、一方、残りの環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
【０２２４】
「アリーレン」という用語は、２個の環炭素の各々から１個の水素原子を除去することによって誘導される、２個の一価のラジカル中心を有するアリール基を指す。例示的なアリーレン基は、フェニレンである
アルキル基は、「カルボニル」によって置換されていてもよく、これは、単一のアルカニレン炭素原子からの２個の水素原子が除去され、酸素原子への二重結合で置き換えられることを意味する。
【０２２５】
接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、１つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１，１−トリフルオロエチルを含む。置換基が１つより多くのハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられていない限り）ことは、認識されるべきである。
【０２２６】
「ハロアルコキシ」という用語は、式−ＯＲｃの基を指し、ここで、Ｒｃはハロアルキルである。
【０２２７】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の１個以上、例えば１、２又は３個の炭素原子が、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基でそれぞれ独立して置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基を指す。炭素原子を置き換え得る典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＰＨ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−など（これらの組合せを含む）を含むが、これらに限定されず、式中、各Ｒｃは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。用語「低級ヘテロアルキル」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を指す。
【０２２８】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状バージョンを指す。ヘテロシクリル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、単一の環（単環式）であってもよい又は２つ以上の環を有してもよい（二環式又は多環式）。
【０２２９】
単環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、なおより典型的には５〜６個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル；シクロブタニル及びシクロブテニルのようなシクロブチル；シクロペンタニル及びシクロペンテニルのようなシクロペンチル；シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルのようなシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリルの例は、オキセタン、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、１，４−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）又はピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，２，３−トリアジニル）を含む）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル又は１，４−オキサジニル）を含む）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニル）を含む）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５−オキサジアジニル）を含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、フラン−２（５Ｈ）−オンイル、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルを含むが、これらに限定されない。
【０２３０】
多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つより多くの環を含有し、二環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、２つの環を含有する。環は、架橋された状態であってもよい、縮合された状態であってもよい又はスピロ配向の状態であってもよい。多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、架橋された環、縮合された環及び／又はスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環状のシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、１個の原子が、２個の異なる環に共通する。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンであり、スピロヘテロシクリルの例は、スピロピラゾリンである。
【０２３１】
架橋されたシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋されたシクロアルキルの例は、アダマンチル及びノルボルナニル環を含むが、これらに限定されない。架橋されたヘテロシクリルの例は、２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルを含むが、これに限定されない。
【０２３２】
縮合環シクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、２個以上の環は、２個の環が１個の共通の結合を共有するように、一緒に縮合される。縮合環シクロアルキルの例は、デカリン、ナフチレン、テトラリン及びアントラセンを含む。２個又は３個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）並びにプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）又はイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）又はキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む）、ベンゾピラニル（クロマニル又はイソクロマニルを含む）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル及びベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル又は１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
【０２３３】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環又は２若しくは３個の縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び１，３，５−、１，２，４−又は１，２，３−トリアジニルのような６員環；トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような５員環置換基；イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルのような６／５員の縮合環置換基；並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルのような芳香族（４Ｎ＋２ｐｉ電子）共鳴寄与体を有する複素環であってもよい。
【０２３４】
本明細書で使用される「スルホネート」という用語は、スルホン酸の塩又はエステルを意味する。
【０２３５】
本明細書で使用される「メチルスルホネート」という用語は、スルホン酸基のメチルエステルを意味する。
【０２３６】
本明細書で使用される「カルボネート」という用語は、カルボン酸の塩又はエステルを意味する。
【０２３７】
本明細書において使用される用語「ポリオール」は、２個より多くのヒドロキシル基を独立して又はモノマー単位の部分として含有する基を意味する。ポリオールは、還元型Ｃ２〜Ｃ６炭水化物、エチレングリコール及びグリセリンを含むが、これらに限定されない。
【０２３８】
「Ｇ１」の文脈で使用されるときの「糖」という用語は、単糖類及び二糖類の分類のＯ−グリコシド、Ｎ−グリコシド、Ｓ−グリコシド及びＣ−グリコシド（Ｃ−グリコシル）炭水化物誘導体を含み、天然に存在する供給源に由来してもよいし、合成由来であってもよい。例えば「糖」は、「Ｇ１」の文脈で使用されるとき、これらに限定されないが、特に、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクトース及びグルコースから誘導されるもののような誘導体を含む。適当な糖置換は、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、エステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０２３９】
「ＮＨＳエステル」という用語は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。
【０２４０】
「アミン」という用語は、環式型を含む、第一級、第二級、及び第三級脂肪族アミンを含む。
【０２４１】
用語塩は、「又はその塩」の文脈で使用されるとき、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０２４２】
塩が、患者に投与されること（例えばインビトロの状況において使用することと反対）が意図される場合、塩は、好ましくは、薬学的に許容される及び／又は生理的に適合可能である。用語「薬学的に許容される」は、修飾された名詞が、医薬製品として又は医薬製品の一部としての使用に適当であることを意味するように、本特許出願において形容詞的に使用される。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０２４３】
本発明の様々な態様が、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に記載される。
【０２４４】
ＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体
本発明の一態様は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態において、本発明は、キメラ抗Ｂ７−Ｈ３抗体、又はその抗原結合部分を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体、又はその抗原結合部分を提供する。別の態様において、本発明は、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、及び限定するものではないがＢｃｌ−ｘＬ阻害剤又はオーリスタチンのような、少なくとも１つの薬物を含む、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）を特徴とする。本発明の抗体又はＡＤＣは、限定するものではないが、インビトロでの野生型ヒトＢ７−Ｈ３への結合、Ｂ７−Ｈ３を発現する腫瘍細胞上での野生型ヒトＢ７−Ｈ３への結合及びマウスモデルにおける異種移植腫瘍増殖の低減又は阻害を含む、特徴を有する。
【０２４５】
本発明の一態様は、リンカーを介して薬物（ここで、該薬物は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である）にコンジュゲートした抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む、抗ヒトＢ７−Ｈ３（抗ｈＢ７−Ｈ３）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。本明細書に記載のＡＤＣに使用できる例示的な抗Ｂ７−Ｈ３抗体（及びその配列）。
【０２４６】
本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、抗体に結合した細胞傷害性Ｂｃｌ−ｘＬ薬物がＢ７−Ｈ３発現細胞、特に、Ｂ７−Ｈ３発現がん細胞に送達され得るように、本発明のＡＤＣにＢ７−Ｈ３に結合する能力を付与する。
【０２４７】
「抗体」という用語が全体を通して使用されているが、抗体断片（すなわち、抗Ｂ７−Ｈ３抗体の抗原結合部分）もまた本発明に含まれ、全体にわたって記載された実施形態（方法及び組成物）に含み得ることに留意すべきである。例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体断片は、本明細書に記載のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートすることができる。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体の抗体断片がリンカー（以下のセクションＩＩＩ．Ａに記載のものを含む）を介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（以下のセクションＩＩＩ．Ａに記載のものを含む）にコンジュゲートすることは本発明の範囲内である。ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
【０２４８】
ＩＩ．Ａ．抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体
キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体から誘導される可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体のような、抗体の異なる部分が異なる動物種から誘導されている分子である。キメラ抗体を産生する方法は、当技術分野において公知である。例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１２０２（１９８５年）；Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、４：２１４（１９８６年）；Ｇｉｌｌｉｅｓら、（１９８９年）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１２５：１９１〜２０２頁；米国特許第５，８０７，７１５号；第４，８１６，５６７号；及び第４，８１６，３９７号を参照。加えて、適当な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、適当な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒にスプライシングすることによる、「キメラ抗体」の産生のため開発された技術（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８１：８５１〜８５５頁；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８４年、Ｎａｔｕｒｅ、３１２：６０４〜６０８頁；Ｔａｋｅｄａら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ、３１４：４５２〜４５４、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む）が使用され得る。
【０２４９】
実施例３に記載するように、ヒト及びカニクイザルＢ７−Ｈ３に対して高い特異的結合活性を有する１８個の抗Ｂ７−Ｈ３マウス抗体を同定した。ヒト免疫グロブリン定常領域の文脈におけるキメラ抗体をこれら１８個の抗体から作製した。
【０２５０】
したがって、一態様において、本発明は、配列番号１、９、１６、２４、３２、４０、４８、５６、６４、７２、８０、８７、９５、１０１若しくは１０８に記載のアミノ酸配列セットを含む重鎖可変領域及び／又は配列番号５、１３、２０、２８、３６、４４、５２、６０、６８、７６、８４、９１、９８、１０５若しくは１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５１】
別の態様において、本発明は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５３】
別の態様において、本発明は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。  別の態様において、本発明は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５６】
別の態様において、本発明は、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５８】
別の態様において、本発明は、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６０】
別の態様において、本発明は、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６２】
別の態様において、本発明は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６４】
別の態様において、本発明は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号６２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６６】
別の態様において、本発明は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６８】
別の態様において、本発明は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７０】
別の態様において、本発明は、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７２】
別の態様において、本発明は、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号８８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７４】
別の態様において、本発明は、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域、並びに（ａ）配列番号９９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１００に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７６】
別の態様において、本発明は、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７８】
別の態様において、本発明は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８０】
ＩＩ．Ｂ．ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体
本明細書中に開示するキメラ抗体は、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体の産生において使用され得る。例えば、キメラ抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｃｈＡｂ１−ｃｈＡｂ１８の生成及び特徴付けに続いて、抗体ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ１３、及びｃｈＡｂ１８をヒト化のために選択した。具体的には、ｃｈＡｂ３に基づいて６個の異なるヒト化抗体（本明細書では、ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ３ｖ３、ｈｕＡｂ３ｖ４、ｈｕＡｂ３ｖ５及びｈｕＡｂ３ｖ６と称する（実施例１２及び１３を参照のこと））を作製し、ｃｈＡｂ１３に基づいて９個の異なるヒト化抗体（本明細書では、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ１３ｖ２、ｈｕＡｂ１３ｖ３、ｈｕＡｂ１３ｖ４、ｈｕＡｂ１３ｖ５、ｈｕＡｂ１３ｖ６、ｈｕＡｂ１３ｖ７、ｈｕＡｂ１３ｖ８、ｈｕＡｂ１３ｖ９と称する）を作製し、ｃｈＡｂ１８に基づいて１０個の異なるヒト化抗体（本明細書では、ｈｕＡｂ１８ｖ１、ｈｕＡｂ１８ｖ２、ｈｕＡｂ１８ｖ３、ｈｕＡｂ１８ｖ４、ｈｕＡｂ１８ｖ５、ｈｕＡｂ１８ｖ６、ｈｕＡｂ１８ｖ７、ｈｕＡｂ１８ｖ８、ｈｕＡｂ１８ｖ９及びｈｕＡｂ１８ｖ１０と称する（実施例９及び実施例１０を参照のこと））を作製した。表８、１２、１６、１８及び１９は、それぞれヒト化ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ１３及びｃｈＡｂ１８のＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列を提供する。
【０２８１】
一般的に、ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、所望の抗原に結合する非ヒト種抗体由来の抗体分子である。既知のヒトＩｇ配列が開示されている（例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ−／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／；ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ／；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｍｇｅｎ．ｕｎｉ−ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．ｄｅ／ＳＤ／ＩＴ／ＩＴ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ−０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｌｉｂｒａｒｙ．ｔｈｉｎｋｑｕｅｓｔ．ｏｒｇ／１２４２９／Ｉｍｍｕｎｅ／Ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍｒｃ７／ｍ−ｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／；ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ．ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ／；ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．−ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｈｃｌ／；ｗｗｗ．ｐｅｂｉｏ．ｃｏｍ／ｐａ／３４０９１３／３４０９１３．ｈｔｍｌ−；ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ／；ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃｊｐ／．ａｂｏｕｔ．ｙａｓｕｈｉｔｏ−／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ／ｔａｂｌｅ．ａｓｐ；ｗｗｗ．ｉｃｎｅｔ．ｕｋ／ａｘｐ／ｆａｃｓ／ｄａｖｉｅｓ／ｌｉｎ−ｋｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｆｃｃｌ／ｐｒｏｔｏｃｏｌ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ＿ｇｅｏ．ｈｔｍｌ；ａｘｉｍｔｌ．ｉｍｔ．ｕｎｉ−ｍａｒｂｕｒｇ．ｄｅ／．ａｂｏｕｔ．ｒｅｋ／ＡＥＰ−Ｓｔａｒｔ．ｈｔｍｌ；ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／．ａｂｏｕｔ．ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓｌ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ／；ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｉｍｔ−ｄｏｃ／ｐｕ−ｂｌｉｃ／ＩＮＴＲＯ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ；ｉｍｇｔ．ｃｎｕｓｃ．ｆｒ：８１０４／；ｗｗｗ．ｂｉｏｃｈｅｍ．ｕｃｌ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍａｒｔｉｎ／ａｂｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ／；ａｂｇｅｎ．ｃｖｍ．ｔａｍｕ．ｅｄｕ／ｌａｂ／ｗｗｗａｂｇｅｎ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ／．ａｂｏｕｔ．ｈｏｎｅｇｇｅｒ／ＡＨＯｓｅｍ−ｉｎａｒ／Ｓｌｉｄｅ０１．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｕｂｃｇ０７ｓ／；ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍｒｃ７／ｈ−ｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｉｏｃ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏ−ｕｔ．ｆｍｏｌｉｎａ／Ｗｅｂ−ｐａｇｅｓ／Ｐｅｐｔ／ｓｐｏｔｔｅｃｈ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ／ｆｒ  ｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｐａｔｅｎｔｓ．ｉｂｍ．ｃｏｍ／ｉｂｍ．ｈｔｍｌ．Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，米国保健福祉省（１９８３）、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる）。かかる移入された配列を使用して、免疫原性を低減させるか、又は当技術分野で既知である、結合、親和性、オン速度（ｏｎ−ｒａｔｅ）、オフ速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、結合力、特異性、半減期、又は任意の他の適切な特性を低減、増強又は改変することができる。
【０２８２】
ヒトフレームワーク領域中のフレームワーク残基は、抗原結合を変化させる、好ましくは改善するために、ＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基で置換されてもよい。これらのフレームワーク置換は、当分野で周知の方法、例えば、抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するためのＣＤＲとフレームワーク残基との相互作用のモデリング及び特定の位置での異常なフレームワーク残基を同定するための配列比較によって同定される（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｑｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３（１９８８）を参照のこと）。三次元免疫グロブリンモデルは一般に入手可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の想定される（ｐｒｏｂａｂｌｅ）三次元立体配座構造を例示し表示するコンピュータープログラムが利用可能である。これらの表示の検査により、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能性のある役割の分析、すなわち候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を与える残基の分析が可能になる。このようにして、ＦＲ残基は、標的抗原に対する親和性の増大のような所望の抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列から選択され、組み合わせ得る。一般に、ＣＤＲ残基は抗原結合への影響に直接的かつ最も実質的に関与している。抗体は、限定するものではないが、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２（１９８６）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４（１９８８）），Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３），Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２８（４／５）：４８９〜４９８（１９９１）、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ７（６）：８０５〜８１４（１９９４）、Ｒｏｇｕｓｋａら、ＰＮＡＳ  ９１：９６９−９７３（１９９４）、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９１／０９９６７号、ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０、ＵＳ９６／１８９７８、ＵＳ９１／０９６３０、ＵＳ９１／０５９３９、ＵＳ９４／０１２３４、ＧＢ８９／０１３３４、ＧＢ９１／０１１３４、ＧＢ９２／０１７５５、ＷＯ９０／１４４４３、ＷＯ９０／１４４２４、ＷＯ９０／１４４３０、ＥＰ２２９２４６、ＥＰ５９２，１０６、ＥＰ５１９，５９６、ＥＰ２３９，４００、米国特許第５，５６５，３３２号、同５，７２３，３２３号、同５，９７６，８６２号，同５，８２４，５１４号、同５，８１７，４８３号、同５８１４４７６号、同５７６３１９２号、同５７２３３２３号、同５，７６６８８６号、同５，７１４，３５２号、同６，２０４，０２３号、同６，１８０，３７０号、同５，６９３，７６２号、同５，５３０，１０１号、同５，５８５，０８９号、同５，２２５，５３９号、同４，８１６，５６７号（これらで引用している参考文献を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているもののような、当技術分野において既知の様々な技術を用いてヒト化することができる。
【０２８３】
ｃｈＡｂ３由来のヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ｃｈＡｂ３に基づく６個のヒト化された抗体を作製した。各々の配列は以下の通りである：
Ａ）ｈｕＡｂ３ｖ１（配列番号１２５に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２８に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｂ）ｈｕＡｂ３ｖ２（配列番号１２７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２８に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｃ）ｈｕＡｂ３ｖ３（配列番号１２６に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２９に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｄ）ｈｕＡｂ３ｖ４（配列番号１２５に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３０に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｅ）ｈｕＡｂ３ｖ５（配列番号１２７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３０に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、並びに
Ｆ）ｈｕＡｂ３ｖ６（配列番号１２６に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３０に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）。
【０２８４】
ｐｈＡｂ３の６個のヒト化バージョンのうち、軽鎖ＣＤＲ１又は重鎖ＣＤＲ２中の潜在的な脱アミド化又は異性化部位を除去するために、ｈｕＡｂ３ｖ２をさらなる修飾のために選択した。ヒト化抗体ｈｕＡｂ３ｖ２の９個のバリアントを作製し、本明細書では、ｈｕＡｂ３ｖ２．１、ｈｕＡｂ３ｖ２．２、ｈｕＡｂ３ｖ２．３、ｈｕＡｂ３ｖ２．４、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、ｈｕＡｂ３ｖ２．７、ｈｕＡｂ３ｖ２．８、及びｈｕＡｂ３ｖ２．９と称する（ＣＤＲ及び可変ドメイン配列は表１３に提供されている）。ｈｕＡｂ３ｖ２抗体の９個のバリアントは、以下を含む：
Ａ）ｈｕＡｂ３ｖ２．１（配列番号１３１に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１３２及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｂ）ｈｕＡｂ３ｖ２．２（配列番号１３１に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１３２及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３５に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｃ）ｈｕＡｂ３ｖ２．３（配列番号１３１に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１３２及び１２、それぞれに記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３７に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｄ）ｈｕＡｂ３ｖ２．４（配列番号１３９に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４０及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｅ）ｈｕＡｂ３ｖ２．５（配列番号１３９に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４０及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３５に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３６、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｆ）ｈｕＡｂ３ｖ２．６（配列番号１３９に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４０及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３７に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｇ）ｈｕＡｂ３ｖ２．７（配列番号１４１に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４２及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３４、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｈ）ｈｕＡｂ３ｖ２．８（配列番号１４１に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４２及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３５に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、及び
Ｉ）ｈｕＡｂ３ｖ２．９（配列番号１４１に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４２及び１２にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１３７に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７及び１５にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）。
【０２８５】
したがって、一態様において、本発明は、ｃｈＡｂ３由来のヒト化抗体由来の可変及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、Ａｂ３に由来する抗Ｂ７−Ｈ３抗体が、改善された特徴、例えば、以下の実施例に記載するように、単離されたＢ７−Ｈ３タンパク質への改善された結合親和性及びＢ７−Ｈ３発現細胞への改善された結合を有することを特徴とする。まとめてこれらの新規抗体は、本明細書では「Ａｂ３バリアント抗体」と称する。一般に、Ａｂ３バリアント抗体はＡｂ３と同じエピトープ特異性を保持している。様々な実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ７−Ｈ３の生物学的機能を調節することができる。
【０２８６】
一態様において、本発明は、配列番号１２５、１２６、１２７、１３１、１３９、若しくは１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに／又は配列番号１２８、１２９、１３０、１３３、１３５、若しくは１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【０２８７】
別の態様において、本発明は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号１１、１３２、１４０、又は１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１４、１３４、１３６、又は１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８８】
一態様において、本発明は、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８９】
一態様において、本発明は、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９０】
一態様において、本発明は、配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９１】
一態様において、本発明は、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９２】
一態様において、本発明は、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９３】
一態様において、本発明は、配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９５】
一態様において、本発明は、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９７】
一態様において、本発明は、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９９】
一態様において、本発明は、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域１３７を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３００】
別の態様において、本発明は（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０１】
一態様において、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０３】
一態様において、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０５】
別の態様において、本発明は、配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。一態様において、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０７】
別の態様において、本発明は、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０８】
一態様において、本発明は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１０】
一態様において、本発明は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１２】
一態様において、本発明は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１４】
ｃｈＡｂ１３に由来するヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ｃｈＡｂ１３に基づいて作製された９個の異なるヒト化抗体には、以下が含まれる：
Ａ）ｈｕＡｂ１３ｖ１（配列番号１４７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４４に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｂ）ｈｕＡｂ１３ｖ２（配列番号１４６に記載のアミノ酸配列ＶＨ及びＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｃ）ｈｕＡｂ１３ｖ３（配列番号１４６に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４４に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｄ）ｈｕＡｂ１３ｖ４（配列番号１４６に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５それぞれ、に記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４５に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列、）、
Ｅ）ｈｕＡｂ１３ｖ５（配列番号１４７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれに記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｆ）ｈｕＡｂ１３ｖ６（配列番号１４７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４５に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれに記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｇ）ｈｕＡｂ１３ｖ７（配列番号１４８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｈ）ｈｕＡｂ１３ｖ８（配列番号１４８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４４に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｉ）ｈｕＡｂ１３ｖ９（配列番号１４８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４及び３５にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１４５に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８及び３９にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）
したがって、一態様において、本発明は、ｃｈＡｂ１３に由来するヒト化抗体由来の可変及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、ｃｈＡｂ１３由来の抗Ｂ７−Ｈ３抗体が、改善された特徴、例えば、以下の実施例に記載するように、単離されたＢ７−Ｈ３タンパク質への改善された結合親和性及びＢ７−Ｈ３発現細胞への改善された結合を有することを特徴とする。これらの新規抗体をまとめて本明細書では「Ａｂ１３バリアント抗体」と称する。一般に、Ａｂ１３バリアント抗体は、Ａｂ１３と同じエピトープ特異性を保持している。様々な実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ７−Ｈ３の生物学的機能を調節することができる。
【０３１５】
一態様において、本発明は、配列番号１４６、１４７、又は１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号１４３、１４４、又は１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【０３１６】
別の態様において、本発明は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１７】
一態様において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。一実施形態において、本発明は、ｈｕＡｂ１３ｖ１の可変領域（配列番号１４４及び１４７）に記載されるＣＤＲ配列を含む、抗Ｂ７Ｈ３抗体を提供する。
【０３１８】
一態様において、本発明は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１９】
一態様において、本発明は、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２０】
一態様において、本発明は、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２１】
一態様において、本発明は、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２２】
一態様において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２３】
一態様において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２４】
一態様において、本発明は、配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２５】
一態様において、本発明は、配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２６】
一態様において、本発明は、配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２７】
ｃｈＡｂ１８に由来するヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ｃｈＡｂ１８に基づいて作製された１０個の異なるヒト化抗体には、以下が含まれる：
Ａ）ｈｕＡｂ１８ｖ１（配列番号１１６に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２０に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｂ）ｈｕＡｂ１８ｖ２（配列番号１１８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２０に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｃ）ｈｕＡｂ１８ｖ３（配列番号１１７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２１に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｄ）ｈｕＡｂ１８ｖ４（配列番号１１８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２１に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｅ）ｈｕＡｂ１８ｖ５（配列番号１１６に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｆ）ｈｕＡｂ１８ｖ６（配列番号１１８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２３に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｇ）ｈｕＡｂ１８ｖ７（配列番号１１８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２４に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｈ）ｈｕＡｂ１８ｖ８（配列番号１１７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２２に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、
Ｉ）ｈｕＡｂ１８ｖ９（配列番号１１７に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２４に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）、及び
Ｊ）ｈｕＡｂ１８ｖ１０（配列番号１１８に記載のＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９及び２７にそれぞれ記載のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列；並びに配列番号１２２に記載のＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０及び３１にそれぞれ記載のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列）。
【０３２８】
したがって、一態様において、本発明は、ｃｈＡｂ１８由来のヒト化抗体由来の可変及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、Ａｂ１８に由来する抗Ｂ７−Ｈ３抗体が、改善された特徴、例えば、以下の実施例に記載するように、単離されたＢ７−Ｈ３タンパク質への改善された結合親和性及びＢ７−Ｈ３発現細胞への改善された結合を有することを特徴を有する。これらの新規抗体をまとめて本明細書では「Ａｂ１８バリアント体抗体」と称する。一般に、Ａｂ１８バリアント抗体は、Ａｂ１８と同じエピトープ特異性を保持している。様々な実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ７−Ｈ３の生物学的機能を調節することができる。
【０３２９】
一態様において、本発明は、配列番号１１６、１１７、又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／又は配列番号１２０、１２１、１２２、１２３又は１２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗体又は抗原その結合部分を提供する。
【０３３０】
別の態様において、本発明は、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２６又は１１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗原その結合部分を対象とする。
【０３３１】
一態様において、本発明は、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３３】
一態様において、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号に記載のアミノ酸配列１２０を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３５】
一態様において、本発明は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３６】
一態様において、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３７】
一態様において、本発明は、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３８】
一態様において、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３９】
一態様において、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４０】
一態様において、本発明は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４１】
一態様において、本発明は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４２】
一態様において、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４３】
一態様において、本発明は、配列番号１１６、１１７、１１８、１４６、１４７、１４８、１２５、１２６、１２７、１３１、１３９、若しくは１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１４３、１４４、１４５、１２８、１２９、１３０、１３３、１３５、若しくは１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化された抗体又は抗原その結合部分を提供する。
【０３４４】
別の態様において、本発明は、配列番号１０、２５、又は３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号１１、２６、３４、１１９、１３２、１４０、又は１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１２、２７、又は３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１４、２９、３７、１３４、１３６、又は１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号７、３０、又は３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１５、３１又は３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗原その結合部分を対象とする。
【０３４５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片と特異的に競合する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合断片を提供し、該競合は、該抗体、ヒトＢ７−Ｈ３ポリペプチド、及び抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片を用いた競合結合アッセイにおいて検出される。特定の実施形態において、競合抗体又はその抗原結合部分は、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はｈｕＡｂ１３ｖ１と競合する抗体又はその抗原結合部分である。
【０３４６】
一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗原その結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１ｘ１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で、ヒトＢ７−Ｈ３（配列番号１５２）の細胞外ドメインに結合する。あるいは抗体又は抗原その結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１ｘ１０−６Ｍ〜約１ｘ１０−１１ＭのＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する。さらにあるいは、抗体又は抗原その結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１ｘ１０−６Ｍ〜約１ｘ１０−７ＭのＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する。あるいは、本発明の抗体又は抗原その結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１ｘ１０−６Ｍ〜約５ｘ１０−１１Ｍ、約１ｘ１０−６Ｍ〜約５ｘ１０−１０ＭのＫＤ、約１ｘ１０−６Ｍ〜約１ｘ１０−９ＭのＫＤ、約１ｘ１０−６Ｍ〜約５ｘ１０−９ＭのＫＤ、約１ｘ１０−６Ｍ〜約１ｘ１０−８ＭのＫＤ、約１ｘ１０−６Ｍ〜約５ｘ１０−８ＭのＫＤ、約８．４ｘ１０−７Ｍ〜約３．４ｘ１０−１１ＭのＫＤ、約５．９ｘ１０−７ＭのＫＤ及び約２．２ｘ１０−７Ｍで、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する。
【０３４７】
一実施形態において、本発明の抗体又は抗原その結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１ｘ１０−６Ｍ以下のＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３（配列番号１４９）に結合する。あるいは、本発明の抗体又は抗原その結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２ｘ１０−９Ｍ〜約６．３ｘ１０−１０ＭのＫＤ、約８．２ｘ１０−９Ｍ〜約２．０ｘ１０−９ＭのＫＤ、約２．３ｘ１０−９Ｍ〜約１．５ｘ１０−１０ＭのＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３（配列番号１４９）に結合する。
【０３４８】
本明細書で提供される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域及びＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含むことができ、ここで、これらのＣＤＲのうちの１つ以上が、本明細書に記載の抗体（例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１又はｈｕＡｂ３ｖ２．５）に基づく特異的なアミノ酸配列又はそれらの保存的修飾を含み、抗体が、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体の所望の機能特性を保持している。したがって、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域及びＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含むことができ、ここで、（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号１２又は３５、及びそれらの保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号１５又は３９、及びそれらの保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、（ｃ）抗体が、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合し、（ｄ）抗体が、本明細書に記載の以下の機能特性（例えば、可溶性ヒトＢ７−Ｈ３への結合）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は全てを示す。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号１４０又は３４、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号７又は３８、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む。別の好ましい実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１０又は３３、及びそれらの保存的修飾、例えば、１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１３６、１３８、又は１３７、及びそれらの保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、
保存的アミノ酸置換はまた、ＣＤＲ以外の又はＣＤＲに加えて抗体の部分においてなされてもよい。例えば保存的アミノ酸修飾は、フレームワーク領域において又はＦｃ領域においてなされてもよい。可変領域又は重鎖若しくは軽鎖は、本明細書において提供される抗Ｂ７−Ｈ３抗体配列と比較して、１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５又は１〜５０個の保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、保存的アミノ酸修飾及び非保存的アミノ酸修飾の組合せを含む。
【０３４９】
ｈＢ７−Ｈ３に関して好ましいＢ７−Ｈ３結合及び／又は中和活性を有するＣＤＲを生成及び選択するために、抗体又はその抗原結合部分を生成するための及びそれらの抗体又はその抗原結合部分のＢ７−Ｈ３結合及び／又は中和特性を評価するための当技術分野における既知の標準的な方法（限定するものではないが、本明細書に具体的に記載されているものを含む）を用いることができる。
【０３５０】
上記のことは、本発明に従って単離され、本明細書に提供される配列表に列挙されるＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含む、Ｂ７−Ｈ３結合タンパク質の新規なファミリーを確立する。
【０３５１】
ｈＢ７−Ｈ３に関して好ましいＢ７−Ｈ３結合及び／又は中和活性を有するＣＤＲを生成及び選択するために、抗体又はその抗原結合部分を生成するための及びそれらの抗体又はその抗原結合部分のＢ７−Ｈ３結合及び／又は中和特性を評価するための当技術分野における既知の標準的な方法（本明細書に具体的に記載されているものを含むが、これらに限定されない）を用いることができる。
【０３５２】
ある特定の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域のような、重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン及びヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域、κ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域のいずれかを含むことができる。好ましくは、抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。あるいは、抗体部分は、例えばＦａｂ断片又は単鎖Ｆｖ断片であり得る。
【０３５３】
ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
【０３５５】
抗体エフェクター機能を変化させるためのＦｃ部分におけるアミノ酸残基の置き換えが、記載されている（参照により本明細書に組み込むＷｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号及び第５，６２４，８２１号）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば抗体及び抗原−抗体複合体のサイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合では、これらのエフェクター機能は、治療用抗体にとって望ましいが、他の場合では、治療目的に依存して、不必要であり得る又は有害でありさえし得る。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特に、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３は、それぞれ、ＦｃγＲ及び補体Ｃ１ｑへの結合を介してＡＤＣＣ及びＣＤＣを媒介する。新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な構成要素である。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸残基が、抗体のエフェクター機能が変化するように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域において置き換えられる。
【０３５６】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載される抗体の結合領域、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む、組換えキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む。本明細書に記載される組換えＣＡＲは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に依存しない様式で抗原に対してＴ細胞特異性を再指向させるために使用されてもよい。したがって、本発明のＣＡＲは、ヒト対象自身の免疫細胞が対象の腫瘍を認識し、攻撃するよう操作するのを助けるための免疫療法において使用されてもよい（例えば米国特許第６，４１０，３１９号；第８，３８９，２８２号；第８，８２２，６４７号；第８，９０６，６８２号；第８，９１１，９９３号；第８，９１６，３８１号；第８，９７５，０７１号；及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０３２２２７５号を参照。これらのそれぞれを、ＣＡＲテクノロジーに関して、参照により本明細書に組み込む）。この種類の免疫療法は、養子細胞移入（ＡＣＴ）と呼ばれ、それを必要とする対象においてがんを処置するために使用されてもよい。
【０３５７】
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ＣＡＲは、好ましくは、Ｂ７−Ｈ３に特異的な細胞外抗原結合ドメイン、ＣＡＲをＴ細胞に固定するために使用される膜貫通ドメイン及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７及びＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、同時刺激ドメイン、例えばＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）及び４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む同時刺激ドメインを含む。本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、本明細書に記載されるＣＤＲ又は可変領域、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１抗体由来のＣＤＲ又は可変領域、膜貫通ドメイン、同時刺激ドメイン（例えばＣＤ２８又は４−１ＢＢ由来の機能的シグナル伝達ドメイン）、及びＣＤ３（例えばＣＤ３−ゼータ）由来の機能的シグナル伝達ドメインを含むシグナル伝達ドメインを含むｓｃＦｖを含む。
【０３５８】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載されるｓｃＦｖの、抗原結合領域、例えばＣＤＲを含むＣＡＲを含むＴ細胞（ＣＡＲ  Ｔ細胞とも称される）を含む。
【０３５９】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号１０、２５、又は３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号１１、２６、３４、１１９、１３２、１４０、又は１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１２、２７、又は３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１４、２９、３７、１３４、１３６、又は１３８に記載のアミノ酸配列を含ＣＤＲ１ドメイン、配列番号７、３０、又は３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１５、３１又は３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６０】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６１】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６２】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６３】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６４】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６５】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６６】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６７】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６８】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６９】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３７０】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及びＣＤＲ３ドメイン配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３７１】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２６又は１１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０３７２】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３７３】
ある特定の発明の実施形態において、ＣＡＲは、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３７４】
本発明の一実施形態は、抗体が、誘導体化される又は１つ以上の機能的分子（例えば別のペプチド若しくはタンパク質）に連結されている、標識された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗体部分を含む。例えば標識された抗体は、別の抗体（例えば二重特異性抗体若しくはダイアボディ）、検出可能な薬剤、医薬剤、別の分子との抗体若しくは抗体部分の結合を媒介することができるタンパク質若しくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域若しくはポリヒスチジンタグ）及び／又は有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗体ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、放射線増感剤及びこれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害性若しくは治療用薬剤のような１つ以上の他の分子実体に本発明の抗体又は抗体部分を（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合などにより）機能的に連結させることにより、誘導することができる。
【０３７５】
抗体若しくはその抗体部分を誘導体化し得る有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物を含む。例示的な蛍光の検出可能な薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリン等を含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコース酸化酵素などのような検出可能な酵素で誘導体化されてもよい。抗体が、検出可能な酵素で誘導体化されるとき、これは、酵素が検出可能な反応産物を産生するのに使用するさらなる試薬を添加することにより検出される。例えば検出可能な薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加が、検出可能である着色した反応産物をもたらす。抗体はまた、ビオチンで誘導体化され、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的な測定を介して検出されてもよい。
【０３７６】
一実施形態において、本発明の抗体は、イメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載される組成物及び方法において使用され得るイメージング剤の例は、放射標識（例えばインジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンを含むが、これらに限定されない。
【０３７７】
一実施形態において、抗体又はＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）のような放射標識に連結される。１１１インジウムは、Ｂ７−Ｈ３陽性腫瘍の同定において使用するための本明細書に記載される抗体及びＡＤＣを標識するために使用されてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体（又はＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）キレート剤である二官能性キレート剤を介して１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号；第５，４３４，２８７号；及び第５，２８６，８５０号を参照、これらのそれぞれを、参照により本明細書に組み込む）。
【０３７８】
本発明の別の実施形態は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分が、１個以上の炭水化物残基を含む、グリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のインビボタンパク質生成は、翻訳後修飾として知られているさらなるプロセシングを受けてもよい。特に、糖（グリコシル）残基が酵素的に加えられてもよく、これはグリコシル化として知られているプロセスである。共有結合されたオリゴ糖側鎖を有する、得られたタンパク質は、グリコシル化タンパク質又は糖タンパク質として知られている。抗体は、Ｆｃドメイン及び可変ドメインにおいて１個以上の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメイン中の炭水化物残基は、抗体の抗原結合又は半減期に対する最小の効果と共に、Ｆｃドメインのエフェクター機能に対する重要な効果を有する（Ｒ．Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．、２１（２００５年）、１１〜１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に対する効果を有し得る。可変ドメインにおけるグリコシル化は、おそらく立体障害に起因して抗体結合親和性に対して負の効果を有し得る（Ｃｏ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０：１３６１〜１３６７頁）、又は抗原に対して増大した親和性をもたらし得る（Ｗａｌｌｉｃｋ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８：１０９９〜１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９１年）１０：２７１７〜２７２３頁）。
【０３７９】
本発明の一態様は、結合タンパク質のＯ−又はＮ−結合型グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体を生成することを対象とする。当業者は、標準的な周知のテクノロジーを使用してかかる変異体を生成することができる。生物学的活性を保持するが、増大又は低下した結合活性を有するグリコシル化部位変異体は、本発明の別の目的である。
【０３８０】
なお別の実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗原結合部分のグリコシル化が修飾される。例えばアグリコシル化抗体を作製することができる（すなわち、抗体がグリコシル化を欠く。）。グリコシル化は、例えば抗原に対する抗体の親和性を増大させるために変更され得る。かかる炭水化物修飾は、例えば抗体配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変更することにより達成することができる。例えば１つ以上の可変領域グリコシル化部位の除去をもたらし、これにより、この部位でのグリコシル化を除去する、１つ以上のアミノ酸置換がなされ得る。かかるアグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増大し得る。かかるアプローチは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０１６４６６Ａ２並びに米国特許第５，７１４，３５０号及び第６，３５０，８６１号においてさらに詳細に記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０３８１】
さらに又はあるいは、低減した量のフコシル残基を有するハイポフコシル化抗体又は増大した二分するＧｌｃＮＡｃ構造を有する抗体のような、変更された種類のグリコシル化を有する本発明の修飾された抗Ｂ７−Ｈ３抗体を作製することができる。かかる変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能を増大することが示されている。かかる炭水化物修飾は、例えば変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることにより達成することができる。変更されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現させ、これにより、変更されたグリコシル化を有する抗体を産生するための宿主細胞として使用することができる。例えばＳｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ら（２００２年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：２６７３３〜２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１７：１７６〜１頁、並びに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５８３５；ＷＯ９９／５４３４２８０を参照し、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０３８２】
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列、及びタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば糖転移酵素及びグリコシダーゼ）を産生し、利用可能な異なる基質（ヌクレオチド糖）を有し得る。かかる因子に起因して、タンパク質グリコシル化パターン及びグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に依存して異なってもよい。本発明において有用なグリコシル残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ−アセチルグルコサミン及びシアル酸を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、グリコシル化された結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるように、グリコシル残基を含む。
【０３８３】
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらし得る。例えば、酵母のような微生物宿主において産生され、酵母内在経路を利用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞株のような哺乳動物細胞において発現された同じタンパク質のものと比較して低減されていてもよい。かかる糖タンパク質はまた、ヒトにおいて免疫原性であり、投与後の低減したインビボ半減期を示してもよい。ヒト及び他の動物における特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の副作用は、タンパク質フォールディング、溶解度、タンパク質分解酵素に対する感受性、移動、輸送、区画化、分泌、他のタンパク質若しくは因子による認識、抗原性又はアレルゲン性における変化を含み得る。したがって、実施者は、グリコシル化の特定の組成及びパターンを有する治療用タンパク質、例えばヒト細胞において又は意図される対象動物の種特異的な細胞において産生されるものと同一、又は少なくとも類似のグリコシル化組成及びパターンを好んでもよい。
【０３８４】
宿主細胞のものと異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子的に修飾して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより、達成されてもよい。組換え技術を使用して、実施者は、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体又はその抗原結合部分を生成してもよい。例えば、これらの酵母株において産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のものと同一のタンパク質グリコシル化を示すように、酵母株が、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現するよう遺伝子的に修飾されている（米国特許公開第２００４００１８５９０号及び第２００２０１３７１３４号並びにＰＣＴ公開ＷＯ２００５１００５８４Ａ２）。
【０３８５】
抗体は、いくつかの技術のいずれかにより産生され得る。例えば重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターが、標準的な技術により宿主細胞にトランスフェクトされる、宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の様々な形態は、原核又は真核宿主細胞への外来ＤＮＡの導入のため一般に使用される多種多様な技術、例えばエレクトロポレーション、カルシウム−リン酸塩沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを包含することが意図される。原核又は真核宿主細胞のいずれかにおいて抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞における抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましく、これは、かかる真核細胞（特に哺乳動物細胞）が、原核細胞より、正しくフォールディングされ、免疫学的に活性な抗体を組み立て、分泌する可能性が高いからである。
【０３８６】
本発明の組換え抗体の発現に好ましい哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）（例えばＲ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５９：６０１〜６２１頁において記載される、ＤＨＦＲ選択可能なマーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、７７：４２１６〜４２２０頁において記載されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが、哺乳動物宿主細胞に導入されるとき、抗体は、宿主細胞において抗体の発現を可能にするのに十分な期間宿主細胞を培養し、又はより好ましくは、宿主細胞が成長する培養培地に抗体を分泌させることにより、産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる。
【０３８７】
宿主細胞をまた、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子のような機能的抗体断片を産生するために使用することができる。上記の手順についてのバリエーションが本発明の範囲内であることは、理解される。例えば、宿主細胞に本発明の抗体の軽鎖及び／又は重鎖のいずれかの機能的断片をコードするＤＮＡをトランスフェクトすることが望ましくてもよい。組換えＤＮＡテクノロジーはまた、目的の抗原への結合に必要ではない軽鎖及び重鎖のいずれか又は両方をコードするＤＮＡの一部又は全てを取り除くために使用されてもよい。かかる切断されたＤＮＡ分子から発現された分子もまた、本発明の抗体によって包含される。加えて、標準的な化学架橋方法により本発明の抗体を第２の抗体に架橋することにより、１つの重鎖及び１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖及び軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である、二機能性抗体が産生されてもよい。
【０３８８】
抗体又はその抗原結合部分の組換え発現に好ましいシステムにおいて、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウムにより媒介されるトランスフェクションにより、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子はそれぞれ、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結して、高レベルの遺伝子転写を駆動する。組換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子を有し、ＤＨＦＲ遺伝子が、メトトレキサートセレクション／増幅を使用して、ベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞のセレクションを可能にする。選択された形質転換体宿主細胞を培養して、抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にし、インタクトな抗体が、培養培地から回収される。標準的な分子生物学技術が、組換え発現ベクターを調製するために、宿主細胞にトランスフェクトするために、形質転換体について選択するために、宿主細胞を培養するために及び培養培地から抗体を回収するために使用される。なおさらに、本発明は、組換え抗体が合成されるまで、適当な培養培地において宿主細胞を培養することにより、本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。本発明の組換え抗体は、本明細書において開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して、産生されてもよい。方法は、培養培地から組換え抗体を単離することをさらに含み得る。
【０３８９】
本発明の抗体ポリペプチド鎖のＮ及びＣ末端は、一般に観察される翻訳後修飾に起因して、予想配列と異なり得る。例えばＣ末端のリジン残基は、しばしば、抗体重鎖から失われる。Ｄｉｃｋら（２００８年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．１００：１１３２。Ｎ末端のグルタミン残基、及びより低い程度までのグルタミン酸残基は、治療用抗体の軽鎖と重鎖の両方においてピログルタメート残基に頻繁に変換される。Ｄｉｃｋら（２００７年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９７：５４４；Ｌｉｕら（２０１１年）、ＪＢＣ  ２８６１１２１１；Ｌｉｕら（２０１１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６：１１２１１。
【０３９０】
ＩＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために薬物部分にコンジュゲートされてもよい。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、腫瘍関連抗原のような標的組織、例えばＢ７−Ｈ３発現腫瘍に１つ以上の薬物部分を選択的に送達するＡＤＣの能力に起因して疾患、例えばがんを処置する際の抗体の治療有効性を増大し得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、治療上の使用、例えばがんの処置のための抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣを提供する。
【０３９１】
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、１つ以上の薬物部分に連結された抗Ｂ７−Ｈ３抗体、すなわち、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体の特異性、すなわち、抗Ｂ７−Ｈ３により同定される。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、Ｂ７−Ｈ３を発現する形質転換されたがん細胞に内部送達される１つ以上の細胞傷害性薬物に連結される。
【０３９２】
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上の薬物をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「薬物」、「薬剤」及び「薬物部分」は、本明細書において互換的に使用される。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
【０３９３】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、以下の式（式Ｉ）を有し：
【０３９４】
【化３２】
2019521973.tif 000047
式中、Ａｂは、抗体、例えば抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｄ）は薬物であり、ＬＫは、リンカーＬと抗体Ａｂとを連結する共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である。Ｄは、例えば標的細胞、例えばＢ７−Ｈ３を発現する細胞に対する細胞増殖抑制性、細胞傷害性又はそうでなければ治療活性を有する薬物部分である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１．５〜８、１．５〜７、１．５〜６、１．５〜５、１．５〜４、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜４の範囲である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉで参照される「ｍ」と等しい。一実施形態において、ＡＤＣは、式Ａｂ−（ＬＫ−Ｌ−Ｄ）ｍを有し、ここで、Ａｂは抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６であり、Ｌはリンカーであり、Ｄは薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、ＬＫは共有結合リンカー、例えば−Ｓ−であり、ｍは１〜８（又は２〜４のＤＡＲ）である。本発明のＡＤＣ並びに代替のＡＤＣ構造において使用され得る薬物（式ＩのＤ）及びリンカー（式ＩのＬ）に関するさらなる詳細が、以下で記載される。
【０３９５】
ＩＩＩ．Ａ．抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ：Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、リンカー、シントン及びそれを作製する方法
無調節なアポトーシス経路はまた、がんの病理に関連している。下方制御されたアポトーシス（及びより具体的には、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）が、がん性悪性腫瘍の発症に関与するという推測により、このなお定義が難しい疾患を標的にする新規の方法が明らかになった。研究により、例えば抗アポトーシスタンパク質、Ｂｃｌ２及びＢｃｌ−ｘＬが、多くのがん細胞型において過剰発現されることが示された。Ｚｈａｎｇ、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：１０１；Ｋｉｒｋｉｎら、２００４年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１６４４：２２９〜２４９頁；及びＡｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：６１０１〜６１１０頁を参照。この脱調節の効果は、そうでなければ正常状態でアポトーシスを受けた、変更された細胞の生存である。調節されていない増殖と関連するこれらの欠損の繰り返しが、がん発生の開始点であると考えられている。
【０３９６】
本開示の態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣであって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣに関する。特定の実施形態において、ＡＤＣは、以下の構造式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｂは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を表し、Ｄは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害薬（すなわち、以下に示される式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物）を表し、Ｌは、リンカーを表し、ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗Ｂ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）に連結している共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である抗体に連結されたＤ−Ｌ−ＬＫ単位の数を表す。ある特定の実施形態において、ｍは、２、３又は４である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜４の範囲である。
【０３９７】
【化３３】
2019521973.tif 000048
様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤自体の特定の実施形態、並びに本明細書に記載されるＡＤＣを含み得る様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｄ）、リンカー（Ｌ）及び抗Ｂ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）、並びにＡＤＣに連結されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数が、以下でより詳細に記載される。
【０３９８】
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣにおいて使用され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
【０３９９】
ＩＩＩ．Ａ．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書に記載の様々な方法において化合物又は塩それ自体として使用することができ、又は例えば式（Ｄ）の薬物（Ｄ）としてＡＤＣの構成部分として含めることができる。
【０４００】
コンジュゲートされていない形態で使用することができる、又はＡＤＣの一部として含めることができるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の特定の実施形態には、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従う化合物が含まれる。本発明において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの一部として含まれる場合、下記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に示される＃はリンカーに対する結合点を表し、これはそれらが一価基形態で表されることを示す。
【０４０１】
【化３４】
2019521973.tif 000049
2019521973.tif 000050
又はそれらの塩（式中、
Ａｒ１は、
【０４０２】
【化３５】
2019521973.tif 000051
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０４０３】
【化３６】
2019521973.tif 000052
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子においてＡｒ２に結合し、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ、及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルキル及び単環式ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ、及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ基で置換されてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカー又は水素原子に対する結合点を表す。
【０４０４】
コンジュゲートされていない形態で使用することができる、又はＡＤＣの一部として含めることができるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の特定の実施形態には、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従う化合物：
【０４０５】
【化３７】
2019521973.tif 000053
又はそれらの塩が含まれ、式中、
Ａｒ１は、
【０４０６】
【化３８】
2019521973.tif 000054
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０４０７】
【化３９】
2019521973.tif 000055
2019521973.tif 000056
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子においてＡｒ２に結合し、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ、及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、及び低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルキル及び単環式ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ、及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合する窒素原と一緒になって、置換されていてもよい単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカー又は水素原子に対する結合点を表す。
【０４０８】
コンジュゲートされていない形態で使用することができる、又はＡＤＣの一部として含めることができるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の別の実施形態には、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従う化合物：
【０４０９】
【化４０】
2019521973.tif 000057
又はそれらの塩が含まれ、式中、
Ａｒ１は、
【０４１０】
【化４１】
2019521973.tif 000058
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０４１１】
【化４２】
2019521973.tif 000059
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子においてＡｒ２に結合し、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ、及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルキル及び単環式ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ、及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカー又は水素原子に対する結合点を表す。
【０４１２】
構造式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの成分ではない場合、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中の＃は水素原子に対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの成分である場合、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中の＃はリンカーに対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの成分である場合、ＡＤＣは、同一であり又は異なってもよいが典型的には同じである、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含んでもよい。
【０４１３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ１は、
【０４１４】
【化４３】
2019521973.tif 000060
から選択され、ハロ、シアノ、メチル、及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０４１５】
【化４４】
2019521973.tif 000061
である。特定の実施形態において、Ａｒ１は、置換されていない。
【０４１６】
全ての実施形態において、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子においてＡｒ２に結合している。
【０４１７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、５位においてヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びシアノから選択される基で置換されていてもよい
【０４１８】
【化４５】
2019521973.tif 000062
であり、又はＡｒ２は、
【０４１９】
【化４６】
2019521973.tif 000063
であり、又はＡｒ２は、
【０４２０】
【化４７】
2019521973.tif 000064
であり、又はＡｒ２は、
【０４２１】
【化４８】
2019521973.tif 000065
である。
【０４２２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４２３】
【化４９】
2019521973.tif 000066
である。
【０４２４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４２５】
【化５０】
2019521973.tif 000067
である。
【０４２６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は
【０４２７】
【化５１】
2019521973.tif 000068
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４２８】
【化５２】
2019521973.tif 000069
である。
【０４２９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４３０】
【化５３】
2019521973.tif 000070
である。
【０４３１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４３２】
【化５４】
2019521973.tif 000071
である。
【０４３３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４３４】
【化５５】
2019521973.tif 000072
である。
【０４３５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４３６】
【化５６】
2019521973.tif 000073
である。
【０４３７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４３８】
【化５７】
2019521973.tif 000074
である。
【０４３９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４４０】
【化５８】
2019521973.tif 000075
である。
【０４４１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４４２】
【化５９】
2019521973.tif 000076
である。
【０４４３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４４４】
【化６０】
2019521973.tif 000077
である。
【０４４５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４４６】
【化６１】
2019521973.tif 000078
である。
【０４４７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は
【０４４８】
【化６２】
2019521973.tif 000079
である。
【０４４９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４５０】
【化６３】
2019521973.tif 000080
である。
【０４５１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４５２】
【化６４】
2019521973.tif 000081
である。
【０４５３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４５４】
【化６５】
2019521973.tif 000082
である。
【０４５５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４５６】
【化６６】
2019521973.tif 000083
である。
【０４５７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４５８】
【化６７】
2019521973.tif 000084
である。
【０４５９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４６０】
【化６８】
2019521973.tif 000085
である。
【０４６１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４６２】
【化６９】
2019521973.tif 000086
である。
【０４６３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４６４】
【化７０】
2019521973.tif 000087
である。
【０４６５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４６６】
【化７１】
2019521973.tif 000088
である。
【０４６７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４６８】
【化７２】
2019521973.tif 000089
である。
【０４６９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０４７０】
【化７３】
2019521973.tif 000090
である。
【０４７１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＡｒ２は、置換されていない。
【０４７２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、５位においてヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びシアノから選択される基で置換された
【０４７３】
【化７４】
2019521973.tif 000091
である。
【０４７４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＺ１は、Ｎである。
【０４７５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ１は、メチル及びクロロから選択される。
【０４７６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ２は、水素及びメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０４７７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、メチルである。
【０４７８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０４７９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、水素である。
【０４８０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、単環式ヘテロシクリルであり、ここで、単環式ヘテロシクロアルキルは、１個のＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されている。
【０４８１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、水素又は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい。
【０４８２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている。
【０４８３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されている。
【０４８４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシで置換されている。
【０４８５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている。
【０４８６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている。
【０４８７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ１１ａ及びＲ１１ｂは、同じである。特定の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、エチルである。別の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、メトキシである。
【０４８８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ１１ａ及びＲ１１ｂは、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから独立して選択される。
【０４８９】
ある特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２ａは、Ｏであり、Ｒ１は、メチル又はクロロであり、Ｒ２は水素であり、及びＡｒ２は、
【０４９０】
【化７５】
2019521973.tif 000092
であり、ここで、
【０４９１】
【化７６】
2019521973.tif 000093
は、５位においてヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びシアノから選択される基で置換されていてもよい。
【０４９２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関する。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、Ｏである。
【０４９３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＣＨ２又はＯである。
【０４９４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、Ｓである。
【０４９５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＣＨ２である。
【０４９６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＮＲ６である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０４９７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【０４９８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、Ｏであり、Ｒ１３は、エチレンであり、Ｒ４は、低級アルキルである。
【０４９９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、Ｏであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は、水素又はＣ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい低級アルキルである。
【０５００】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、Ｏであり、Ｒ１３は、エチレンであり、Ｒ４は、メチルである。
【０５０１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、Ｏであり、Ｒ１３は、エチレンであり、Ｒ４は、水素である。
【０５０２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ１３は、メチレンであり、Ｒ４は、水素である。
【０５０３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、Ｓであり、Ｒ１３は、エチレンであり、Ｒ４は、水素である。
【０５０４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＣＨ２であり、Ｒ１３は、エチレンであり、Ｒ４は、水素である。
【０５０５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１３基は、エチレンである。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａは、Ｏである。
【０５０６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１３基は、プロピレンである。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａは、Ｏである。
【０５０７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１３基は、低級アルキレン又は低級ヘテロアルキレンから選択される。
【０５０８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１３は、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３及び（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａは、Ｏである。
【０５０９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１３基は、（ＣＨ２）２（ＳＯ２）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３（ＳＯ２）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２（ＳＯ２）（ＣＨ２）３及び（ＣＨ２）３（ＳＯ２）（ＣＨ２）から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａは、Ｏである。
【０５１０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１３基は、（ＣＨ２）２（ＳＯ）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２（ＳＯ）（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）３（ＳＯ）（ＣＨ２）２及び（ＣＨ２）３（ＳＯ）（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａは、Ｏである。
【０５１１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１３基は、（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２及び（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａは、Ｏである。
【０５１２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５１３】
【化７７】
2019521973.tif 000094
基は、
【０５１４】
【化７８】
2019521973.tif 000095
である。
【０５１５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５１６】
【化７９】
2019521973.tif 000096
基は、
【０５１７】
【化８０】
2019521973.tif 000097
である。
【０５１８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５１９】
【化８１】
2019521973.tif 000098
基は、
【０５２０】
【化８２】
2019521973.tif 000099
である。
【０５２１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５２２】
【化８３】
2019521973.tif 000100
基は、
【０５２３】
【化８４】
2019521973.tif 000101
である。
【０５２４】
ある特定の実施形態において、
【０５２５】
【化８５】
2019521973.tif 000102
基は、
【０５２６】
【化８６】
2019521973.tif 000103
から選択される。
【０５２７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５２８】
【化８７】
2019521973.tif 000104
基は、
【０５２９】
【化８８】
2019521973.tif 000105
である。
【０５３０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５３１】
【化８９】
2019521973.tif 000106
基は、
【０５３２】
【化９０】
2019521973.tif 000107
から選択される。
【０５３３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５３４】
【化９１】
2019521973.tif 000108
基は、
【０５３５】
【化９２】
2019521973.tif 000109
である。
【０５３６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５３７】
【化９３】
2019521973.tif 000110
基は、
【０５３８】
【化９４】
2019521973.tif 000111
である。
【０５３９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５４０】
【化９５】
2019521973.tif 000112
基は、
【０５４１】
【化９６】
2019521973.tif 000113
である。
【０５４２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５４３】
【化９７】
2019521973.tif 000114
基は、
【０５４４】
【化９８】
2019521973.tif 000115
である。
【０５４５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５４６】
【化９９】
2019521973.tif 000116
基は、
【０５４７】
【化１００】
2019521973.tif 000117
である。
【０５４８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５４９】
【化１０１】
2019521973.tif 000118
基は、
【０５５０】
【化１０２】
2019521973.tif 000119
である。
【０５５１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５５２】
【化１０３】
2019521973.tif 000120
基は、
【０５５３】
【化１０４】
2019521973.tif 000121
である。
【０５５４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の
【０５５５】
【化１０５】
2019521973.tif 000122
基は、
【０５５６】
【化１０６】
2019521973.tif 000123
である。
【０５５７】
ある特定の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物に関する。
【０５５８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、結合、Ｏ又はＮＲ６であり、又は及びＲ１３は、エチレン又は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
【０５５９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、ＮＲ６である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０５６０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、ＮＲ６であり、Ｒ１３は、エチレンである。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０５６１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、Ｏであり、Ｒ１３は、エチレンである。一部のかかる実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【０５６２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、ＮＲ６であり、ここで、Ｒ６基は、Ｒ１３の原子と一緒になって、４〜６個の原子を有する環を形成する。一部のかかる実施形態において、環は、５員環である。
【０５６３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、メチレンであり、Ｒ１３基は、メチレンである。
【０５６４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、メチレンであり、Ｒ１３基は、結合である。
【０５６５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の基Ｚ２ｂは、酸素であり、基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３及び（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【０５６６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＺ２ｃ基は、結合であり、Ｒ１２は、ＯＨである。
【０５６７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＺ２ｃ基は、結合であり、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【０５６８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＺ２ｃ基は、結合であり、Ｒ１２は、低級アルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｒ１２は、メチルである。
【０５６９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＺ２ｃ基は、Ｏであり、Ｒ１２は、低級ヘテロアルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｒ１２は、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０５７０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＺ２ｃ基は、Ｏであり、Ｒ１２は、１つ以上のハロ又はＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルである。
【０５７１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＺ２ｃ基は、Ｏであり、Ｒ１２は、低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１２は、メチルである。
【０５７２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＺ２ｃ基は、Ｓであり、Ｒ１２は、低級アルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｒ１２は、メチルである。
【０５７３】
コンジュゲートしていない形態で本明細書に記載の方法に使用することができ、及び／又は本明細書に記載のＡＤＣに含めることができる構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｂ）に従う例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、以下の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０５７４】
【表２】
2019521973.tif 000124
2019521973.tif 000125
【０５７５】
留意すべきことに、本出願のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤がコンジュゲートした形態である場合、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。例えば、化合物Ｗ３．０１（実施例１．１）は、６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３、７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である。
【０５７６】
該阻害剤は、コンジュゲートしていない形態である場合、以下の構造を有する：
【０５７７】
【化１０７】
2019521973.tif 000126
【０５７８】
構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に示されるように、同じ化合物がＡＤＣに含まれる場合、＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。
【０５７９】
【化１０８】
2019521973.tif 000127
【０５８０】
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３、及びそれらの薬学的に許容される塩（化合物については実施例１を参照のこと）からなる群から選択される。
【０５８１】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、リンカーによって抗体に連結されている薬物を含み、ここで、薬物は、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０５８２】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物からなる群から選択される：
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸。
【０５８３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質に結合してこれを阻害し、アポトーシスを誘導する。構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｂ）に従う特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤がＢｃｌ−ｘＬ活性に結合してこれを阻害する能力は、例えば、Ｔａｏら、２０１４，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５：１０８８〜１０９３に記載されるＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬを含む、標準的な結合及び活性アッセイにおいて確認することができる。Ｂｃｌ−ｘＬ結合を確かめるために使用することができる特定のＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイが、以下の実施例４において提供される。典型的には、それ自体及び本明細書に記載されるＡＤＣにおける阻害剤として有用なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、約１ｎＭ未満の実施例５の結合アッセイにおけるＫｉを示すが、有意により小さいＫｉ、例えば約１、０．１又はさらに０．０１未満のＫｉを示し得る。
【０５８４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性はまた、Ｔａｏら、２０１４、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５：１０８８〜１０９３頁において記載されるＦＬ５．１２細胞及びＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイのような、標準的な細胞ベースの細胞傷害性アッセイにおいて確かめられてもよい。細胞膜を透過することができる特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性を確かめるために使用され得る特定のＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイは、以下の実施例５において提供される。典型的には、かかる細胞透過可能なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５のＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイにおいて約５００ｎＭ未満のＥＣ５０を示すが、有意に小さいＥＣ５０、例えば約２５０、１００、５０、２０、１０又はさらに５ｎＭ未満のＥＣ５０を示し得る。
【０５８５】
ミトコンドリアの外側の膜透過性（ＭＯＭＰ）のプロセスは、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質により制御される。具体的には、ＭＯＭＰは、活性化の際、外側のミトコンドリア膜上でオリゴマー形成し、孔を形成し、これが、チトクロムｃ（ｃｙｔ  ｃ）の放出を導く、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質Ｂａｘ及びＢａｋにより促進される。ｃｙｔ  ｃの放出は、アポトソームの形成を作動させ、アポトソームは次に、カスパーゼ活性化及び細胞にプログラム細胞死を受けさせる他の事象をもたらす（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、２００５年、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、１２：４５３〜４６２頁を参照）。Ｂａｘ及びＢａｋのオリゴマー形成作用は、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬを含む、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのメンバーにより拮抗される。生存についてＢｃｌ−ｘＬに依存する細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂａｘ及び／又はＢａｋの活性化、ＭＯＭＰ、ｃｙｔ  ｃの放出、並びにアポトーシスを導く下流の事象を引き起こすことができる。ｃｙｔ  ｃ放出のプロセスは、細胞内のチトクロムｃのミトコンドリア及びサイトゾル分画双方のウエスタンブロットによって評価でき、細胞のアポトーシスの代替測定として使用できる。
【０５８６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性及び結果としてのｃｙｔ  ｃの放出を検出する手段として、細胞は、原形質における選択的孔形成を引き起こすが、ミトコンドリア膜では引き起こさない薬剤で処理することができる。具体的には、コレステロール／リン脂質比は、ミトコンドリア膜より形質膜においてずっと高い。結果として、低い濃度のコレステロール指向性界面活性剤ジギトニンとの短時間のインキュベーションは、ミトコンドリア膜に有意に影響することなく、形質膜を選択的に透過する。この薬剤は、コレステロールと不溶性の複合体を形成し、これが、その正常なリン脂質結合部位からのコレステロールの分離を導く。この作用は、次に、脂質二重層において幅約４０〜５０Åの孔の形成を導く。形質膜を透過処理すると、ジギトニンにより形成された孔を通過することができる細胞質成分は、アポトーシス細胞においてミトコンドリアから細胞質に放出されたチトクロムＣを含み、洗い流すことができる（Ｃａｍｐｏｓ、２００６年、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ、６９（６）：５１５〜５２３頁）。
【０５８７】
構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多くが、他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質よりＢｃｌ−ｘＬを選択的又は特異的に阻害するが、Ｂｃｌ−ｘＬの選択的及び／又は特異的な阻害は必要ではない。化合物を含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びＡＤＣはまた、Ｂｃｌ−ｘＬを阻害することに加えて、例えばＢｃｌ−２のような、１つ以上の他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質を阻害する。一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬに選択的であり、及び／又は特異的である。特異的又は選択的とは、特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣが、等しいアッセイ条件下でＢｃｌ−２より高い程度まで、Ｂｃｌ−ｘＬに結合し、又は阻害することを意味する。特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、結合アッセイにおいてＢｃｌ−２よりＢｃｌ−ｘＬに対して約１０倍、１００倍又はさらに高い範囲の特異性又は選択性を示す。
【０５８８】
ＩＩＩ．Ａ．２  Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
本明細書に記載のＡＤＣにおいて、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（セクションＩＩＩ．Ａに記載される）は、リンカーによって抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結されている。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結するリンカーは、短く、長く、疎水性、親水性、可動性若しくは強固であってもよく、又はリンカーが、異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上記の特性の１つ以上を有するセグメントから構成されてもよい。リンカーは、これらが、１つより多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように、多価であってもよく、又はこれらが、単一のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように一価であってもよい。
【０５８９】
当業者により理解される通り、１つの位置においてＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合、及び別の位置において抗体に共有結合を形成することにより、リンカーはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結する。リンカー上の官能基と阻害剤及び抗体上の官能基との反応により、共有結合が形成される。本明細書において使用される場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合する能力がある官能基、及びリンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合する能力がある官能基を含む、コンジュゲートされていない形態のリンカー；（ｉｉ）リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合する能力がある官能基を含み、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合された、又はその逆である、部分的にコンジュゲートされた形態のリンカー；並びに（ｉｉｉ）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と抗Ｂ７−Ｈ３抗体の両方に共有結合される、完全にコンジュゲートされた形態のリンカーを含むことが意図される。本明細書に記載される中間のシントン及びＡＤＣの一部の特定の実施形態において、リンカー上の官能基を含む部分、及びリンカーと抗体の間で形成された共有結合が、それぞれ、Ｒｘ及びＬＫとして具体的に説明される。一実施形態は、シントンが抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合する条件下で、細胞表面受容体又は腫瘍細胞上に発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を本明細書に記載のシントンと接触させることによって形成されるＡＤＣに関する。一実施形態は、シントンが抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合する条件下で、本明細書に記載のシントンを接触させることによって形成されるＡＤＣを作製する方法に関する。一実施形態は、Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞においてＢｃｌ−ｘＬ活性を阻害する方法であって、ＡＤＣが細胞に結合する条件下で、細胞を細胞に結合することができる本明細書に記載のＡＤＣと接触させることを含む、方法に関する。
【０５９０】
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る例示的な多価のリンカーは、例えば米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。例えばＭｅｒｓａｎａらにより開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、良好な物理化学特性を有する高ＤＡＲ  ＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下で示される通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、エステル結合の配列を介して薬物分子を可溶化ポリ−アセタール骨格に取り込むことに基づく。方法論は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に負荷されたＡＤＣ（ＤＡＲ最大２０）をもたらす。この方法論は、以下のスキームにおいて示される通り、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と共に利用することができる。
【０５９１】
【化１０９】
2019521973.tif 000128
【０５９２】
上のスキームにおいて描かれるＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーを利用するために、脂肪族アルコールが、存在し得る又はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に導入され得る。次いで、アルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次いで、これが、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成で取り込まれる。インビトロでのＡＤＣのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物が放出される。
【０５９３】
樹状タイプのリンカーのさらなる例を、ＵＳ２００６／１１６４２２；ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９０〜４４９４頁；Ａｍｉｒら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９４〜４４９９頁；Ｓｈａｍｉｓら、（２００４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２６：１７２６〜１７３１頁；Ｓｕｎら、（２００２年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１２：２２１３〜２２１５頁；Ｓｕｎら、（２００３年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１：１７６１〜１７６８頁；Ｋｉｎｇら、（２００２年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：１９８７〜１９９０頁において見出すことができる。
【０５９４】
使用され得る例示的な一価のリンカーが、例えばＮｏｌｔｉｎｇ、２０１３年、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５：７１〜１００頁；Ｋｉｔｓｏｎら、２０１３年、ＣＲＯｓ／ＣＭＯｓ−Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｏｇｇｉ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｄａｙ、３１（４）：３０〜３６頁；Ｄｕｃｒｙら、２０１０年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２１：５〜１３頁；Ｚｈａｏら、２０１１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４：３６０６〜３６２３頁；米国特許第７，２２３，８３７号；米国特許第８，５６８，７２８号；米国特許第８，５３５，６７８号；及びＷＯ２００４０１０９５７において記載され、これらのそれぞれの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
【０５９５】
例として、限定ではなく、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る、いくつかの切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーが、以下に記載される。
【０５９６】
切断可能なリンカー
ある特定の実施形態において、選択されたリンカーは、インビトロ及びインビボで切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的又は酵素的に不安定な又は分解可能な結合を含んでもよい。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露又は細胞内での特定のタンパク質分解酵素若しくは他の酵素による切断のような細胞内部でのプロセスを利用して薬物を遊離させる。切断可能なリンカーは、一般に、化学的又は酵素的のいずれかで切断可能である１つ以上の化学結合を取り込み、一方、リンカーの残部は、切断不可能である。
【０５９７】
ある特定の実施形態において、リンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基のような化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質区画の間の異なる特性を活用する。ヒドラゾンを含有するリンカーのための薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境であり、一方、ジスルフィドを含有するリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含む細胞質において還元される。ある特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を使用して、立体障害を導入することにより、増大されてもよい。
【０５９８】
ヒドラゾンのような、酸不安定な基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）において全身循環中インタクトなままであり、ＡＤＣが、細胞の弱酸性エンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）区画に内部移行されると、加水分解を受け、薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機序は、薬物の非特異的な放出と関連している。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるために、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化し得、これにより、循環中の最小化した喪失で、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するのに合わせることが可能になる。
【０５９９】
ヒドラゾン含有リンカーは、さらなる酸不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位のような、さらなる切断部位を含有してもよい。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０６００】
【化１１０】
2019521973.tif 000129
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及びＡｂを表し、ｎは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結した薬物−リンカーの数を表す。）を含む。リンカー（Ｉｇ）のようなある特定のリンカーにおいて、リンカーは、２つの切断可能な基−ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。かかるリンカーについて、修飾されていない遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。単一のヒドラゾン切断部位を有する（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）のようなリンカーが、有効であることが示された。
【０６０１】
リンカーに含まれ得る他の酸不安定な基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチル化学は、アミド結合に並置したカルボン酸を使用して、酸性条件下でアミド加水分解を促進する。
【０６０２】
切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含んでもよい。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり、細胞内部での内部移行の際に薬物を放出するよう設計され、ここで、細胞質は、細胞外環境と比較して、有意により還元的な環境をもたらす。ジスルフィド含有リンカーが、循環中合理的に安定であり、これにより、細胞質において薬物を選択的に放出するように、ジスルフィド結合の切断は、一般に、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）のような、細胞質チオールコファクターの存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素はまた、細胞内部でのジスルフィド結合の優先切断に寄与してもよい。ＧＳＨは、有意により低い濃度のＧＳＨ又はシステイン、約５μＭの循環中、最も大量な低分子量チオールと比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞に存在することが報告されている。不規則な血流が低酸素状態を導く、腫瘍細胞は、還元酵素の増強された活性をもたらし、したがって、さらに高いグルタチオン濃度をもたらす。ある特定の実施形態において、ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学的修飾、例えばジスルフィド結合に隣接した立体障害の使用により、増強されてもよい。
【０６０３】
例示的なジスルフィド含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０６０４】
【化１１１】
2019521973.tif 000130
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及び抗体を表し、ｎは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結された薬物−リンカーの数を表し、Ｒは、出現ごとに、例えば、水素又はアルキルから独立して選択される。）を含む。ある特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増大が、リンカーの安定性を増大させる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）のような構造は、１つ以上のＲ基が、メチルのような低級アルキルから選択されるとき、増大したインビボ安定性を示す。
【０６０５】
使用され得る別の種類のリンカーは、酵素により特異的に切断されるリンカーである。一実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。かかるリンカーは、典型的には、ペプチドベースであり、又は酵素の基質として作用するペプチド性領域を含む。ペプチドベースのリンカーは、化学的に不安定なリンカーより、原形質及び細胞外環境においてより安定である傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、リソソームと比較して、内在性の阻害剤及び血液の好ましくない高いｐＨ値に起因して血液において非常に低い活性を有するので、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。抗Ｂ７−Ｈ３抗体からの薬物の放出は、リソソームタンパク質分解酵素、例えばカテプシン及びプラスミンの作用に起因して特異的に生じる。これらのタンパク質分解酵素は、ある特定の腫瘍組織において上昇したレベルで存在してもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はカテプシンＢである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−グルクロニダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−ガラクトシダーゼである。
【０６０６】
例示的な実施形態において、切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕのようなテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ及びＰｈｅ−Ｌｙｓのようなジペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、ジペプチドは、より長いペプチドの疎水性に起因して、より長いポリペプチドより好ましい。
【０６０７】
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、タリソマイシン及びオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々なジペプチドベースの切断可能なリンカーが記載されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７：１８６６〜１８７２頁；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：３３４１〜３３４６頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００２年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２：２１７〜２１９頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００４年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４：４３２３〜４３２７頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、Ｂｌｏｏｄ、１０２：１４５８〜１４６５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのジペプチドリンカー又はこれらのジペプチドリンカーの修飾されたバージョンの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。使用され得る他のジペプチドリンカーは、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’  Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  Ｖｅｎｄｏｔｉｎ  ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、ＭＣ−モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ  ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）のようなＡＤＣにおいて見出されるものを含む。
【０６０８】
酵素的に切断可能なリンカーは、薬物を酵素切断の部位から空間的に分けるための自壊性スペーサーを含んでもよい。ペプチドリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらし、これにより、その活性を損ない得る。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合加水分解の際に、完全に活性な化学的に修飾されていない薬物の除去が可能となる。
【０６０９】
１つの自壊性スペーサーは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成しており、一方、アミン含有薬物は、（ｐ−アミドベンジルカルバメート、ＰＡＢＣを付与するために）カルバメート官能性を介してリンカーのベンジリックヒドロキシル基に結合されてもよい。得られたプロドラッグは、タンパク質分解酵素により媒介される切断の際に活性化され、修飾されていない薬物、二酸化炭素及びリンカー基のレムナントを放出する１，６−脱離反応を導く。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化及び薬物の放出を描く：
【０６１０】
【化１１２】
2019521973.tif 000131
（式中、Ｘ−Ｄは、修飾されていない薬物を表す。）。この自壊性基のヘテロ環状の変異体も記載されている。米国特許第７，９８９，４３４号を参照。
【０６１１】
ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸ベースのリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の切断を介して実現され得る。この酵素は、リソソーム内に大量に存在し、一部の腫瘍型において過剰発現され、一方細胞の外側の酵素活性は低い。β−グルクロン酸ベースのリンカーを使用して、β−グルクロニドの親水性に起因して凝集を経験するＡＤＣの傾向を回避し得る。ある特定の実施形態において、β−グルクロン酸ベースのリンカーは、疎水性薬物に連結されたＡＤＣのためのリンカーとして好ましい。以下のスキームは、ＡＤＣからの薬物の放出、及びβ−グルクロン酸ベースのリンカーを含有するＡＤＣを描く：
【０６１２】
【化１１３】
2019521973.tif 000132
【０６１３】
オーリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤並びにプシムベリンのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々な切断可能なβ−グルクロン酸ベースのリンカーが記載されている（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、１７：８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのβ−グルクロン酸ベースのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−ガラクトシドベースのリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に大量に存在し、一方、細胞の外側の酵素活性は低い。
【０６１４】
加えて、フェノール基を含有するＢｃ１−ｘＬ阻害剤は、フェノール類酸素を介してリンカーに共有結合することができる。米国特許出願第２００９／０３１８６６８号において記載される、１つのかかるリンカーは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を、伝統的な「ＰＡＢＯ」ベースの自壊性基と共に使用して、フェノールを送達する、方法論を利用する。リンカーの切断が、本開示のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を使用して、以下で模式的に描かれる。
【０６１５】
【化１１４】
2019521973.tif 000133
【０６１６】
切断可能なリンカーは、切断不可能な部分若しくはセグメントを含んでもよく、及び／又は切断可能なセグメント若しくは部分は、そうでなければ、それを切断可能にする切断不可能なリンカーに含まれてもよい。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連するポリマーは、ポリマー骨格において切断可能な基を含んでもよい。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドのような１つ以上の切断可能な基を含んでもよい。
【０６１７】
リンカーに含まれ得る他の分解可能な結合は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化されたＰＥＧカルボン酸の生物学的に活性な薬剤上のアルコール基との反応により形成されるエステル結合を含み、かかるエステル基は、一般に、生理学的条件下で加水分解して、生物学的に活性な薬剤を放出する。加水分解で分解可能な結合は、カーボネート結合；アミンとアルデヒドの反応から生じるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることにより形成されるリン酸エステル結合；アルデヒド及びアルコールの反応産物であるアセタール結合；ギ酸塩及びアルコールの反応産物であるオルソエステル結合；並びにポリマーの末端にあるものを含むがこれらに限定されないホスホラミダイト基及びオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基により形成されるオリゴヌクレオチド結合を含むが、これらに限定されない。
【０６１８】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、又は（ＩＶｄ）を含むリンカー
【０６１９】
【化１１５】
2019521973.tif 000134
2019521973.tif 000135
又はそれらの薬学的に許容される塩を含み、式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃを示し、ペプチドはアミノ及びカルボキシル「末端」を含む）、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含む、ポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１又はＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【０６２０】
【化１１６】
2019521973.tif 000136
は、リンカーとＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に対する結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。
【０６２１】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）を含むリンカー又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０６２２】
ある特定の実施形態において、リンカーＬは、構造式ＩＶａ又はＩＶｂに従うセグメント又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０６２３】
ある特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔ；又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０６２４】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６２５】
【化１１７】
2019521973.tif 000137
2019521973.tif 000138
【０６２６】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６２７】
【化１１８】
2019521973.tif 000139
2019521973.tif 000140
2019521973.tif 000141
2019521973.tif 000142
2019521973.tif 000143
2019521973.tif 000144
2019521973.tif 000145
【０６２８】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能な糖部分、例えば、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）：
【０６２９】
【化１１９】
2019521973.tif 000146
2019521973.tif 000147
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【０６３０】
【化１２０】
2019521973.tif 000148
は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
【０６３１】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６３２】
【化１２１】
2019521973.tif 000149
2019521973.tif 000150
2019521973.tif 000151
【０６３３】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６３４】
【化１２２】
2019521973.tif 000152
2019521973.tif 000153
2019521973.tif 000154
【０６３５】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６３６】
【化１２３】
2019521973.tif 000155
2019521973.tif 000156
2019521973.tif 000157
【０６３７】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６３８】
【化１２４】
2019521973.tif 000158
2019521973.tif 000159
2019521973.tif 000160
【０６３９】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｅ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６４０】
【化１２５】
2019521973.tif 000161
【０６４１】
切断不可能なリンカー
切断可能なリンカーは、ある特定の利点をもたらし得るが、本明細書に記載されるＡＤＣを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不可能なリンカーについて、薬物放出は、原形質と一部の細胞質区画の間の異なる特性に依存しない。薬物の放出は、抗原により媒介されるエンドサイトーシスを介したＡＤＣの内部移行及びリソソーム区画への送達後に生じることが仮定され、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、細胞内タンパク質分解性分解を介してアミノ酸のレベルまで分解される。このプロセスは、薬物、リンカー及びリンカーが共有結合していたアミノ酸残基により形成される薬物誘導体を放出する。切断不可能なリンカーを有するコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、より少なく膜透過性であり、これが、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比較して、より少ないバイスタンダー効果及びより少ない非特異的毒性を導く。一般に、切断不可能なリンカーを有するＡＤＣは、切断可能なリンカーを有するＡＤＣより循環中より高い安定性を有する。切断不可能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくような、事実上ポリマーであってもよく、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０６４２】
薬物を抗体に連結するために使用される様々な切断不可能なリンカーが記載されている。（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれてもよい。
【０６４３】
ある特定の実施形態において、リンカーは、インビボで切断不可能であり、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）若しくは（ＶＩｄ）：
【０６４４】
【化１２６】
2019521973.tif 000162
（式中、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され、
Ｒｘは、リンカーを抗体に共有結合させる能力がある官能基を含む部分であり、
【０６４５】
【化１２７】
2019521973.tif 000163
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩によるリンカーである（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合させるのに適当な基を含む。）。
【０６４６】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に共有結合させるのに適した基を含み、
【０６４７】
【化１２８】
2019521973.tif 000164
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対する結合点を表す。）。
【０６４８】
【化１２９】
2019521973.tif 000165
2019521973.tif 000166
【０６４９】
リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に結合するために使用される基
結合基は、事実上求電子性であり、マレイミド基、活性化したジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルのような活性エステル、ハロギ酸塩、酸ハロゲン化物、アルキル並びにハロアセトアミドのようなベンジルハロゲン化物を含み得る。以下で論じられる通り、本開示に従い使用することができる「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新たに発生したテクノロジーも存在する。
【０６５０】
ＡＤＣ種に改善された安定性を与えるために抗体コンジュゲーション条件下で自発的に加水分解する「自己安定化」マレイミド基の１つの例が、以下のスキームにおいて描かれる。米国公開出願第２０１３／０３０９２５６号、国際出願公開第ＷＯ２０１３／１７３３３７号、Ｔｕｍｅｙら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１８７１〜１８８０頁及びＬｙｏｎら、２０１４年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３２：１０５９〜１０６２頁を参照。したがって、マレイミド結合基が、抗体のスルフヒドリルと反応して、中間のスクシンイミド環が得られる。加水分解型の結合基は、原形質タンパク質の存在下で脱コンジュゲーションに抵抗性である。
【０６５１】
【化１３０】
2019521973.tif 000167
【０６５２】
上で示される通り、リンカーのマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０６５３】
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然のヒンジジスルフィド結合の還元から誘導されるスルフヒドリル基の対を架橋する方法を開示した。Ｂａｄｅｓｃｕら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１１２４〜１１３６頁を参照。反応が、以下の概略図において描かれる。この方法論の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを得る）、続いて、４当量のアルキル化剤との反応により、同種のＤＡＲ４  ＡＤＣを合成する能力である。「架橋されたジスルフィド」を含有するＡＤＣはまた、増大した安定性を有することが主張される。
【０６５４】
【化１３１】
2019521973.tif 000168
【０６５５】
同様に、以下で描かれる通り、１対のスルフヒドリル基を架橋する能力があるマレイミド誘導体が開発された。米国公開出願第２０１３／０２２４２２８号を参照。
【０６５６】
【化１３２】
2019521973.tif 000169
【０６５７】
ある特定の実施形態において、結合部分は、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩｃ）：
【０６５８】
【化１３３】
2019521973.tif 000170
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり；
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０６５９】
ある特定の実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント、
【０６６０】
【化１３４】
2019521973.tif 000171
又はこれらの加水分解された誘導体若しくは薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【０６６１】
【化１３５】
2019521973.tif 000172
は、リンカーの抗体に対する結合点を表し、加水分解型である場合、
【０６６２】
【化１３６】
2019521973.tif 000173
は、この隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る。
【０６６３】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６６４】
【化１３７】
2019521973.tif 000174
2019521973.tif 000175
2019521973.tif 000176
2019521973.tif 000177
2019521973.tif 000178
2019521973.tif 000179
2019521973.tif 000180
【０６６５】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０６６６】
【化１３８】
2019521973.tif 000181
2019521973.tif 000182
2019521973.tif 000183
【０６６７】
ある特定の実施形態において、Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかのＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される。
【０６６８】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０６６９】
ある特定の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０６７０】
ある特定の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、
【０６７１】
【化１３９】
2019521973.tif 000184
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが、下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【０６７２】
【化１４０】
2019521973.tif 000185
2019521973.tif 000186
2019521973.tif 000187
2019521973.tif 000188
【０６７３】
Ｂｃｌ−ｘＬリンカー選択の考慮事項
当業者により知られている通り、特定のＡＤＣのため選択されたリンカーは、抗体への結合の部位（例えばｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファルマコフォアの構造上の制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない、様々な要因により影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のリンカーは、特定の抗体／薬物の組合せについてこれらの異なる要因のバランスをとろうとするべきである。ＡＤＣにおけるリンカーの選択により影響される要因の概要については、Ｎｏｌｔｉｎｇ、５章、「Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１〜１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３年を参照。
【０６７４】
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近傍に存在するバイスタンダー抗原陰性細胞の死滅をもたらすことが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機序は、ＡＤＣの細胞内プロセッシング中に形成された代謝産物が、役割を果たし得ることを示した。抗原陽性細胞におけるＡＤＣの代謝により生成される中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすように思われ、一方、荷電した代謝産物は、膜を渡り培地に拡散することが防止され、したがって、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、ＡＤＣの細胞代謝産物により引き起こされるバイスタンダー死滅効果を減弱する。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、バイスタンダー死滅効果を増大させる。
【０６７５】
リンカーの特性はまた、使用及び／又は保存の条件下でＡＤＣの凝集に影響を及ぼし得る。典型的には、文献において報告されているＡＤＣは、１つの抗体分子当たり３〜４個以下の薬物分子を含有する（例えばＣｈａｒｉ、２００８年、Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ、４１：９８〜１０７頁を参照）。特に、薬物とリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集に起因して、より高い薬物抗体比（「ＤＡＲ」）を得るための試みはしばしば失敗した（Ｋｉｎｇら、２００２年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４５：４３３６〜４３４３頁；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９：３５８〜３６１頁；Ｂｕｒｋｅら、２００９年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ、２０：１２４２〜１２５０頁）。多くの場合において、３〜４より高いＤＡＲは、効力を増大する手段として有益であり得る。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が事実上疎水性である場合において、特に、３〜４より多いＤＡＲが望まれる場合において、ＡＤＣ凝集を低減する手段として相対的に親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態において、リンカーは、保存及び／又は使用中に、ＡＤＣの凝集を低減する化学部分を取り込む。リンカーは、荷電した基又は生理的ｐＨ下で荷電されて、ＡＤＣの凝集を低減する基のような極性又は親水性基を取り込んでもよい。例えば、リンカーは、生理的ｐＨで、例えばカルボキシレートを脱プロトン化する、又は例えばアミンをプロトン化する塩又は基のような荷電した基を取り込んでもよい。
【０６７６】
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価のリンカーは、米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
【０６７７】
特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される約４０％未満である。特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される、約３０％未満のような、約２５％未満のような、約２０％未満のような、約１５％未満のような、約１０％未満のような、約５％未満のような、約４％未満のような、又はさらに低い３５％未満である。
【０６７８】
ＩＩＩ．Ａ．３．Ｂｃｌ−ｘＬ  ＡＤＣシントン
抗体−薬物コンジュゲートシントンは、ＡＤＣを形成するのに使用される合成中間体である。シントンは、一般に、構造式（ＩＩＩ）に従う化合物
【０６７９】
【化１４１】
2019521973.tif 000189
又はその塩であり、式中、Ｄは、上記の通り、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、上記の通り、リンカーであり、Ｒｘは、シントンを抗体に連結するのに好適な反応性基である。特定の実施形態では、ＡＤＣシントンは、構造式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）に従う化合物又はその塩であり、式中、様々な置換基は、それぞれ構造式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）について上記で定義した通りであり、Ｌ及びＲｘは、構造式（ＩＩＩ）について定義した通りである。
【０６８０】
【化１４２】
2019521973.tif 000190
【０６８１】
ＡＤＣを合成するために、構造式（ＩＩＩ）に従う中間体シントン又はその塩を、官能基Ｒｘが、抗体、Ｆｘ上で「相補的な」官能基と反応して、共有結合を形成する条件下で、目的の抗体と接触させる。
【０６８２】
【化１４３】
2019521973.tif 000191
【０６８３】
基Ｒｘ及びＦｘの同一性は、シントンを抗体に連結するために使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、抗体の完全性、例えばその標的に結合するこの能力を変えるべきではない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、コンジュゲートされていない抗体のものと密接に類似する。分子を、抗体のような生体分子にコンジュゲートするための様々な化学及び技術は、当技術分野において公知であり、特に抗体について周知である。例えばＡｍｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８５年；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第２編、１９８７年；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、１９８５年；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２年、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８頁；ＰＣＴ公開ＷＯ８９／１２６２４を参照。これらの化学のいずれかを使用して、シントンを抗体に連結してもよい。
【０６８４】
一実施形態では、Ｒｘは、シントンを抗体上のアミノ基に連結することができる官能基を含む。別の実施形態では、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステル又はイソチオシアネートを含む。別の実施形態では、Ｒｘは、シントンを抗体上のスルフヒドリル基に連結することができる官能基を含む。別の実施形態では、Ｒｘは、ハロアセチル又はマレイミドを含む。別の実施形態では、Ｌは、ＩＶａ又はＩＶｂ及びそれらの塩から選択され、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステル、イソチオシアネート、ハロアセチル及びマレイミドからなる群から選択される官能基を含む。
【０６８５】
典型的には、シントンは、例えば、アクセス可能なリジン残基の１級アミノ基又はアクセス可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、抗体のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することにより、得られてもよい。
【０６８６】
一実施形態では、ＬＫは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結（例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６）である。別の実施形態では、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。別の実施形態では、ＬＫは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された結合である。別の実施形態では、ＬＫは、チオエーテルである。
【０６８７】
一実施形態では、ＬＫは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、ｍは１〜８の範囲の整数である。
【０６８８】
シントンをアクセス可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートを含む。
【０６８９】
シントンをシステイン残基のアクセス可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ハロアセチル及びマレイミドを含む。
【０６９０】
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンのような側鎖は、適当な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルのような他の有用な基に変換されてもよい。このストラテジーを使用して、多機能小分子を抗体のアクセス可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増大させることができる。次いで、シントンをこれらの「変換された」官能基に共有結合するのに適当な官能基Ｒｘは、シントンに含まれる。
【０６９１】
コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むように抗体を操作してもよい。ＡＤＣの文脈において薬物をコンジュゲートするのに有用な、非遺伝子的にコードされたアミノ酸残基を含むために、抗体を操作するためのアプローチは、Ａｘｕｐら、２００３年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１０９：１６１０１〜１６１０６頁及びＴｉａｎら、２０１４年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１１１：１７７６〜１７７１頁において記載され、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基である。
【０６９２】
本明細書に記載されるＡＤＣを作製するのに有用な例示的なシントンは、表Ｂにおいて以下で挙げられる以下のシントンを含むが、これらに限定されない。
【０６９３】
【表３】
2019521973.tif 000192
2019521973.tif 000193
2019521973.tif 000194
2019521973.tif 000195
2019521973.tif 000196
2019521973.tif 000197
2019521973.tif 000198
2019521973.tif 000199
2019521973.tif 000200
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【０６９４】
ある特定の実施形態において、シントンは、シントンの例２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７０、２．７１、２．７２及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。これらのシントンの対応する化合物名を以下に示す：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（オキセタン−３−イル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛（２Ｅ）−３−［４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−（｛３−［（｛［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］（２−メトキシエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェノキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛［３４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，３２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３，３１−ジアザテトラトリアコンタ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルファモイルエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［｛８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−［６−カルボキシ−５−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３−アザノナデカ−１−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−｛６−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−２−メチル−３，３−ジオキシド−７−オキソ−８−オキサ−３λ６−チア−２，６−ジアザノナン−９−イル｝−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルファモイルエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−［２−（２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｌ−グロン酸；
８−［２−（｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル］−２，６−アンヒドロ−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸；
４−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−３−｛３−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］プロポキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸；
２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセトアミド）−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−［１−（｛３−［２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）アセトアミド］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
８−［２−（｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセトアミド）−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝フェニル］−２，６−アンヒドロ−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸。
【０６９５】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、を含む。
【０６９６】
Ｄは、＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、及びＷ３．４３並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【０６９７】
Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．４、ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１３、ＩＶｂ．１５〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．７、Ｖａ．１０〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．３、Ｖｄ．５〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．２、ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【０６９８】
ＬＫは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、
ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０６９９】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、
Ｄは、＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【０７００】
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、Ｖｃ．１１、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、及びＶＩＩｃ．５並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０７０１】
ＬＫは、チオエーテルであり、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
【０７０２】
ＡＤＣを形成するために、シントンのマレイミド環（例えば、表Ｂに列挙されているシントン）は、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成することができる。同様に、他の官能基、例えば、ハロゲン化アセチル又はビニルスルホンは、抗体Ａｂと反応して共有結合を形成することができる。
【０７０３】
特定の態様において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＴ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＸＷ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＥ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＲ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＹＧ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＫＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＹＧ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＫＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＹＧ、及びｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＫＺからなる群から選択され、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表Ｂに開示されているシントンであり、ここで、コンジュゲートされたシントンは開放型又は閉鎖型のいずれかである。特定の実施形態では、ＡＤＣは、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＴ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＺＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＸＷ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＥ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＳＲ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＹＧ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＫＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＹＧ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＫＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＴ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＺＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＸＷ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＥ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＳＲ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＹＧ、及びｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＫＺであり、ここで、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、及びｈｕＡｂ３ｖ２．６は、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表Ｂに開示されているシントンであり、ここで、コンジュゲートされたシントンは開放型又は閉鎖型のいずれかである。
【０７０４】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７０５】
【化１４４】
2019521973.tif 000236
2019521973.tif 000237
2019521973.tif 000238
2019521973.tif 000239
であり、式中、ｍは、１〜６の整数である。特定の実施形態では、ｍは２〜６の整数である。
【０７０６】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７０７】
【化１４５】
2019521973.tif 000240
であり、式中、ｍは、２であり、Ａｂは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；若しくは配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；又は配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体のいずれかである。
【０７０８】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７０９】
【化１４６】
2019521973.tif 000241
であり、式中、ｍは、２であり、Ａｂは、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；若しくは配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体のいずれかである。
【０７１０】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７１１】
【化１４７】
2019521973.tif 000242
であり、式中、ｍは、２であり、Ａｂは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；若しくは配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；又は配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体のいずれかである。
【０７１２】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７１３】
【化１４８】
2019521973.tif 000243
であり、式中、ｍは、２であり、Ａｂは、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；若しくは配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体；配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体のいずれかである。
【０７１４】
弾頭及びシントンを含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、及びその生成方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１６−０１５８３７７（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．）に記載されている。
【０７１５】
ＩＩＩ．Ａ．４  Ｂｃｌ−ｘＬ  ＡＤＣの合成方法
本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンは、有機化学の標準的な公知の技術を使用して合成されてもよい。完全な範囲の、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成するためにそのまま使用され得る又は修飾され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する一般的なスキームが、以下で提供される。ガイダンスに有用であり得る例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する特定の方法は、実施例セクションにおいて提供される。
【０７１６】
ＡＤＣは、同様に、Ｈａｍｂｌｅｔｔら、２００４、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、２００３、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（７）：７７８〜７８４、及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３、「ｃＡＣｌＯ−ｖｃＭＭＡＥ，ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ３０−ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｂｌｏｏｄ１０２：１４５８−１４６５に記載されたものと類似の方法のような標準的な方法によって調製することができる。例えば１つの抗体当たり４つの薬物を有するＡＤＣは、３７℃において３０分間の過剰量のＤＴＴ又はＴＣＥＰのような還元試薬での抗体の部分的還元、次いで、ＤＰＢＳ中の１ｍＭ  ＤＴＰＡでのＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５樹脂を介した溶出によりバッファー交換により、調製されてもよい。溶出液を、さらなるＤＰＢＳで希釈し、抗体のチオール濃度は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）［エルマン試薬］を使用して測定されてもよい。過剰、例えば５倍のリンカー−薬物シントンは、４℃において１時間添加され、コンジュゲーション反応は、実質的に過剰、例えば２０倍のシステインの添加によりクエンチされてもよい。得られたＡＤＣ混合物は、ＰＢＳにおいて平衡化されたＳＥＰＨＡＤＥＸ  Ｇ−２５上で精製されて、未反応のシントンが取り除かれ、所望されるなら脱塩され、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製されてもよい。次いで、得られたＡＤＣが、例えば０．２μｍのフィルターを通して、無菌濾過され、保存のために、所望されるなら凍結乾燥されてもよい。ある特定の実施形態において、鎖間システインジスルフィド結合の全てが、リンカー−薬物コンジュゲートにより置き換えられる。一実施形態は、シントンが抗体に共有結合する条件下で本明細書に記載されるシントンを抗体と接触させることを含む、ＡＤＣを作製する方法に関する。
【０７１７】
完全な範囲の、本明細書に記載されるＡＤＣを合成するために使用され得る例示的なＡＤＣを合成する特定の方法は、実施例のセクションにおいて提供される。
【０７１８】
ＩＩＩ．Ａ．５．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
【０７１９】
５．１．１．化合物（９）の合成
スキーム１
【０７２０】
【化１４９】
2019521973.tif 000244
【０７２１】
化合物（９）の合成をスキーム１に記載する。化合物（１）をＢＨ３・ＴＨＦで処理し、化合物（２）を得ることができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。化合物（３）は、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下、化合物（２）を
【０７２２】
【化１５０】
2019521973.tif 000245
で処理することによって調製することができる。反応は、典型的には、高温において、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（３）を、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下でエタン−１，２−ジオールで処理して、化合物（４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で行われ、反応は、マイクロ波条件下で行われてもよい。化合物（４）は、これに限定されないがｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、続いて、ヨードメタンを添加して、化合物（５）をもたらすことができる。添加及び反応は、典型的には、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で低温で行われ、その後、後処理のために周囲温度まで温められる。化合物（５）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（７）は、限定するものではないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で、化合物（６）を塩化メタンスルホニルと反応させ、続いてＮＨＲ４を添加することによって調製することができる。塩化メタンスルホニルとの反応は、典型的には、ＮＨＲ４との反応のために温度を上げる前に低温で行われ、この反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（７）を、４−ジメチルアミノピリジンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、化合物（８）を得ることができる。反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。化合物（８）をホウ素化して化合物（９）を得ることは、本明細書に記載され、文献において容易に利用可能な条件下で行うことができる。
【０７２３】
５．１．２．化合物（１２）の合成
スキーム２
【０７２４】
【化１５１】
2019521973.tif 000246
【０７２５】
中間体（１２）の合成が、スキーム２において記載される。化合物（３）をトリ−ｎ−ブチル−アリルスタンナンで、ＺｎＣｌ２・Ｅｔ２Ｏ又はＮ，Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で処理して、化合物（１０）をもたらすことができる（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９８年、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４７：７６５〜７８０頁）。反応は、典型的には、−７８℃で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（１０）を、ヒドロホウ素化／酸化のための当技術分野において公知の標準的条件下で処理して、化合物（１１）をもたらすことができる。例えば、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中でのＢＨ３・ＴＨＦのような試薬での化合物（１０）の処理、続いて、これに限定されないが水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での、これに限定されないが過酸化水素のような酸化剤での中間体アルキルボラン付加物の処理が、化合物（１１）をもたらす（Ｂｒｏｗｎら、１９６８年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８６：３９７頁）。典型的には、ＢＨ３・ＴＨＦの添加は、低温で行われ、その後、周囲温度まで温め、続いて、過酸化水素及び水酸化ナトリウムの添加により、アルコール産物を生成する。化合物（１２）は、化合物（９）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０７２６】
５．１．３．化合物（１５）の合成
スキーム３
【０７２７】
【化１５２】
2019521973.tif 000247
【０７２８】
中間体（１５）の合成が、スキーム３において記載される。化合物（３）を、酢酸と４８％ＨＢｒ水溶液の溶媒混合物中、１００℃においてチオ尿素と反応させ、中間体を得て、これを、続いて、これに限定されないが水中の２０％ｖ／ｖエタノールのような溶媒混合物中で、水酸化ナトリウムで処理して、化合物（１３）をもたらすことができる。化合物（１３）を、これに限定されないがナトリウムエトキシドのような塩基の存在下で２−クロロエタノールと反応させて、化合物（１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがエタノールのような溶媒中で、周囲温度又は高温で行われる。化合物（１５）は、化合物（９）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０７２９】
５．１．４．化合物（２２）の合成
スキーム４
【０７３０】
【化１５３】
2019521973.tif 000248
【０７３１】
化合物（２２）の合成が、スキーム４において記載される。化合物（１６）を、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下でヨードメタンと反応させて、化合物（１７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度又は高温で、これらに限定されないがアセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１７）を、光化学条件下で、トシルシアニドと、ベンゾフェノンの存在下で反応させて、化合物（１８）をもたらすことができる（Ｋａｍｉｊｏら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１年、１３：５９２８〜５９３１頁を参照）。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがアセトニトリル又はベンゼンのような溶媒中、Ｒｉｋｏ  １００Ｗ中圧水銀ランプを光源として使用して、実行される。化合物（１８）を水酸化リチウムと、これらに限定されないが水とテトラヒドロフラン又は水とメタノールの混合物中で反応させて、化合物（１９）をもたらすことができる。化合物（１９）をＢＨ３・ＴＨＦで処理して、化合物（２０）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（２１）は、化合物（２０）を
【０７３２】
【化１５４】
2019521973.tif 000249
で、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（２１）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（２２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７３３】
５．１．５．化合物（２４）の合成
スキーム５
【０７３４】
【化１５５】
2019521973.tif 000250
【０７３５】
化合物（２４）の合成が、スキーム５において記載される。化合物（２２）を、これに限定されないが水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で、これらに限定されないがジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で処理して、化合物（２３）をもたらすことができる。典型的には、反応は０℃で行われ、その後、周囲温度又は高温まで温められる。化合物（２３）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと、本明細書又は文献において記載される標準的条件下で反応させて、化合物（２４）をもたらすことができる。
【０７３６】
５．１．６．化合物（２４ａ）の合成
スキーム６
【０７３７】
【化１５６】
2019521973.tif 000251
【０７３８】
中間体（２４ａ）の合成が、スキーム６において記載される。化合物（２２ａ）を、文献において記載される条件を使用して加水分解して、化合物（２３ａ）をもたらすことができる。典型的には、反応は、水酸化カリウムの存在下で、これに限定されないがエチレングリコールのような溶媒中で、高温で実行される（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９４年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、５９：６４６４〜６４６９頁；Ｙａｎｇら、２０１３年、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１５：６９０〜６９３頁を参照）。化合物（２４ａ）は、化合物（２３ａ）からＣｕｒｔｉｕｓ再編成により、文献に記載される条件を使用して作製することができる。例えば化合物（２３ａ）をアジ化ナトリウムと、テトラブチルアンモニウムブロミド、亜鉛（ＩＩ）トリフレート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの存在下で反応させて、化合物（２４ａ）をもたらすことができる（Ｌｅｂｅｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７：４１０７〜４１１０頁を参照）。典型的には、反応は、高温、好ましくは、４０〜５０℃で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で実行される。
【０７３９】
５．１．７．化合物（２９）の合成
スキーム７
【０７４０】
【化１５７】
2019521973.tif 000252
【０７４１】
スキーム７は、アダマンタン環置換基の官能化を記載している。ジメチルスルホキシドを塩化オキサリルと反応させ、続いて、限定するものではないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で化合物（２５）を添加して、化合物（２６）を得ることができる。反応は、典型的には、限定するものではないがジクロロメタンのような溶媒中で低温で行われる。化合物（２７）を化合物（２６）と反応させ、続いて水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、化合物（２８）を得ることができる。この反応は、典型的には、周囲温度で、限定するものではないがジクロロメタン、メタノール、又はそれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（２９）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの存在下で、化合物（２８）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。
【０７４２】
５．１．８    化合物（３５）の合成
スキーム８
【０７４３】
【化１５８】
2019521973.tif 000253
【０７４４】
スキーム８に示すように、化合物（３０）を本明細書に記載され、文献において容易に利用可能なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で化合物（３１）と反応させて、化合物（３２）を得ることができる。化合物（３４）は、本明細書に記載され、文献において容易に利用可能な条件下で化合物（３２）を化合物（３３）と反応させることによって調製することができる。化合物（３５）は、化合物（３４）を、限定するものではないがトリフルオロ酢酸のような酸で処理することによって調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがジクロロメタンのような溶媒中で周囲温度で行われる。
【０７４５】
５．１．９    化合物（４３）の合成
スキーム９
【０７４６】
【化１５９】
2019521973.tif 000254
【０７４７】
スキーム９は、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中間体の合成を記載している。トリメチルシランカルボニトリルをフッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、次いでＸがＢｒ又はＩである化合物（３６）と反応させて、化合物（３７）を得ることができる。この添加は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はそれらの混合物のような溶媒中、高温に加熱する前に周囲温度で行われる。化合物（３７）をボランで処理して化合物（３８）を得ることができる。この反応は、典型的には、これに限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。化合物（３９）は、これに限定されないが、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、化合物（３８）を無水トリフルオロ酢酸で処理することによって調製することができる。この反応は、最初は低温で行った後、限定するものではないがジクロロメタンのような溶媒中で周囲温度に温められる。化合物（３９）を硫酸の存在下でパラホルムアルデヒドで処理し、化合物（４０）を得ることができる。この反応は、典型的には、周囲温度で行われる。化合物（４１）は、化合物（４０）を、限定するものではないがテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下でジシアノ亜鉛と反応させることによって調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、窒素雰囲気下にて高温で行われる。化合物（４１）を炭酸カリウムで処理し、化合物（４２）を得ることができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがメタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物のような溶媒中で周囲温度で行われる。
【０７４８】
５．１．１０    化合物（４７）の合成
スキーム１０
【０７４９】
【化１６０】
2019521973.tif 000255
【０７５０】
スキーム１０に示されるように、化合物（４５）は、化合物（４３）を、限定するものではないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で３−ブロモ−６−フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４）と反応させることによって調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがジメチルスルホキシドのような溶媒中、高温で不活性雰囲気下にて行う。化合物（４５）を本明細書又は文献に記載されるホウ素化条件下で４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６）と反応させて、化合物（４７）を得ることができる。
【０７５１】
５．１．１１    化合物（５３）の合成
スキーム１１
【０７５２】
【化１６１】
2019521973.tif 000256
【０７５３】
スキーム１１は、置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成を記載する。化合物（４７）は、化合物（４５）を、限定するものではないがトリエチルアミンのような塩基及び限定するものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下でピナコールボランと反応させることによって調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがアセトニトリルのような溶媒中、高温で行われる。化合物（５０）は、化合物（４７）を本明細書に記載され、文献において容易に利用可能なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で化合物（８）と反応させることにより調製することができる。化合物（５０）を水酸化リチウムで処理し、化合物（５１）を得ることができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフラン、メタノール、水、又はそれらの混合物のような溶媒中で周囲温度で行われる。化合物（５１）を本明細書に記載され、文献において容易に利用可能なアミド化条件下で化合物（３３）と反応させて、化合物（５２）を得ることができる。化合物（５３）は、化合物（５２）を、限定するものではないがトリフルオロ酢酸のような酸で処理することによって調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがジクロロメタンのような溶媒中で周囲温度で行われる。
【０７５４】
５．１．１２    化合物（６６）の合成
スキーム１２
【０７５５】
【化１６２】
2019521973.tif 000257
【０７５６】
スキーム１２は、５−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成を記載している。ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５４）は、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートをＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で周囲温度で行われる。８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ブチル（５４）を、限定するものではないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で臭化ベンジル（５５）と反応させて、５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）を得ることができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがアセトンのような溶媒中で高温で行われる。５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）を、メタノール、及び限定するものではないがトリエチルアミンのような塩基、並びに限定するものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下で一酸化炭素で処理して、２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５７）を得ることができる。この反応は、典型的には、高温で行われる。５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５８）は、２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５７）を塩酸で処理することによって調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はそれらの混合物のような溶媒中で周囲温度で行われる。５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５８）を、限定するものではないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で３−ブロモ−６−フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４）と反応させて、５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５９）を得ることができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがジメチルスルホキシドのような溶媒中で高温で行われる。５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５９）を、本明細書に記載され、文献で容易に利用可能なＳｕｚｕｋｋｉカップリング条件下で化合物（６０）（式中、Ａｄは、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物）のメチルアダマンタン部分である）と反応させて、化合物（６１）を得ることができる。化合物（６１）を水酸化パラジウムの存在下で水素ガスで処理することにより、化合物（６２）を得ることができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフランのような溶媒中で高温で行われる。化合物（６３）は、化合物（６２）を（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させることにより調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル、又はそれらの混合物のような溶媒中で周囲温度で行われる。化合物（６３）を水酸化リチウムで処理して、化合物（６４）を得ることができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがテトラヒドロフラン、メタノール、水、又はそれらの混合物のような溶媒中で周囲温度で行われる。化合物（６４）を本明細書に記載され、文献において容易に利用可能なアミド化条件下で化合物（３３）と反応させて、化合物（６５）を得ることができる。化合物（６５）を塩酸で処理することにより、化合物（６６）を調製することができる。この反応は、典型的には、限定するものではないがジオキサンのような溶媒中で周囲温度で行われる。
【０７５７】
ＩＩＩ．Ａ．６．シントンを合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
【０７５８】
５．２．１．化合物（８９）の合成
スキーム１３
【０７５９】
【化１６３】
2019521973.tif 000258
【０７６０】
スキーム１３において示される通り、式（７７）（式中、ＰＧは、適当な塩基不安定な保護基であり、ＡＡ（２）は、Ｃｉｔ、Ａｌａ又はＬｙｓである。）の化合物を４−（アミノフェニル）メタノール（７８）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（７９）をもたらすことができる。化合物（８０）は、化合物（７９）を、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８１）（式中、ＰＧは、適当な塩基又は酸不安定な保護基であり、ＡＡ（１）は、Ｖａｌ又はＰｈｅである。）は、化合物（８０）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（８２）をもたらすことができる。化合物（８３）は、化合物（８２）を、必要に応じてジエチルアミン又はトリフルオロ酢酸で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）を化合物（８３）と反応させて、化合物（８５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８５）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８６）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８７）を、限定するものではないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で式（８８）の化合物と反応させて、化合物（８９）を得ることができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７６１】
５．２．２．化合物（９４）及び（９６）の合成
スキーム１４
【０７６２】
【化１６４】
2019521973.tif 000259
【０７６３】
スキーム１４は、１回分の、ジペプチドシントンへの代わりのｍＡｂ−リンカー結合を記載する。化合物（８８）を、限定するものではないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で化合物（９０）と反応させて、化合物（９１）を得ることができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９２）は、化合物（９１）をジエチルアミンと反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９３）（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。）を化合物（９２）と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９４）をもたらすことができる。化合物（９２）を式（９５）の化合物と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９６）をもたらすことができる。
【０７６４】
５．２．３．化合物（１０６）の合成
スキーム１５
【０７６５】
【化１６５】
2019521973.tif 000260
【０７６６】
スキーム１５は、ビニルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を、酸化銀、続いて、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（９８）で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）を（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（１００）と、これに限定されないが炭酸ナトリウムのような塩基及びこれに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような触媒の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）を亜鉛と、これに限定されないが塩酸のような酸の存在下で反応させることにより、調製することができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で、低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。化合物（８８）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、後処理し、化合物（１０５）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１０６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７６７】
５．２．４．化合物（１１５）の合成
スキーム１６
【０７６８】
【化１６６】
2019521973.tif 000261
【０７６９】
スキーム１６は、代表的な２−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０７）と、炭酸銀の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドとイミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートと、トリフェニルホスフィン及びこれに限定されないがジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）を酢酸で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないが水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９１）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）を化合物（８８）で、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理し、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（１１５）は、化合物（１１４）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７７０】
５．２．５．化合物（１１９）の合成
スキーム１７
【０７７１】
【化１６７】
2019521973.tif 000262
【０７７２】
スキーム１７は、糖リンカーへの第２の可溶化基の導入を記載する。化合物（１１６）を（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（１１７）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させ、続いて、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基で処理して、化合物（１１８）をもたらすことができる。化合物（１１８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（１１９）をもたらすことができる。
【０７７３】
５．２．６．化合物（１２９）の合成
スキーム１８
【０７７４】
【化１６８】
2019521973.tif 000263
【０７７５】
スキーム１８は、４−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）は、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０）を１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１２１）と、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）をアジ化ナトリウムで処理して、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）は、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２４）と、酸化銀の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。Ｐｄ／Ｃの存在下での（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）の水素化により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）がもたらされる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデートで、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８８）を（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１２８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１２９）は、化合物（１２８）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７７６】
５．２．７．化合物（１３９）の合成
スキーム１９
【０７７７】
【化１６９】
2019521973.tif 000264
【０７７８】
スキーム１９は、カルバメートグルクロニド中間体及びシントンの合成を記載する。２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（１３０）を水素化ナトリウムで処理して、次いで、２−（２−アジドエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１３１）と反応させて、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）は、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと、イミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）をホスゲンで、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、続いて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）と、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われ、添加は、典型的には、低温で行われ、その後、ホスゲン添加の後に、周囲温度まで温められ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）添加の後に、高温で加熱される。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）は、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）を化合物と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウム水溶液で処理して、化合物（１３８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１３８）をトリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドで処理して、続いて、化合物（８４）とこれに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１３９）をもたらすことができる。トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドとの反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で行われ、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエートとの反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７７９】
５．２．８．化合物（１４９）の合成
スキーム２０
【０７８０】
【化１７０】
2019521973.tif 000265
【０７８１】
スキーム２０は、ガラクトシドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（１４０）を、酢酸中のＨＢｒで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトオキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、窒素雰囲気下で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）を酸化銀（Ｉ）で、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１４２）の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）を亜鉛で、塩酸の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、窒素雰囲気下で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１４８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１４８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、化合物（１４９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７８２】
ＩＩＩ．Ａ．７．抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣを合成する一般的な方法
本発明はまた、構造式（Ｉ）に従う抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣを製造する方法を開示する：
【０７８３】
【化１７１】
2019521973.tif 000266
式中、Ｄ、Ｌ、ＬＫ、Ａｂ及びｍは、詳細な説明のセクションで定義した通りである。
この方法は、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、少なくとも１５分間、３０〜４０℃で処理し、次いで抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２（表Ｂ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を還元抗体溶液に加えること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーにより任意選択的に精製される。
【０７８４】
ある特定の実態態様において、Ａｂは、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、抗Ｂ７−Ｈ３抗体である。
【０７８５】
本発明はまた、上記の方法により調製される抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣを対象とする。
【０７８６】
一実施形態において、本出願に開示される抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、式（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）に示されるようにマレイミド部分を介して薬物−リンカーシントンが抗体に共有結合する条件下で、腫瘍細胞上に発現されるＢ７−Ｈ３細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと接触させることによって形成される：
【０７８７】
【化１７２】
2019521973.tif 000267
（式中、Ｄは、上記の構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、Ｌ１は、シントンが抗体に結合した際にマレイミドから形成されないリンカーの部分であり、薬物−リンカーシントンは、シントン実施例２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２（表Ｂ）又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される）。
【０７８８】
ある特定の実施形態において、接触させるステップは、抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣが、１．５、２、３又は４のＤＡＲを有するような条件下で実行される。
【０７８９】
ＩＩＩ．Ｂ．抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ：コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
抗Ｂ７−Ｈ３抗体を、ＡＤＣにおいて使用して、１つ以上の薬物を目的の細胞、例えばＢ７−Ｈ３を発現するがん細胞に標的化してもよい。１つ以上の薬物が、特定の細胞に送達されるので、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、例えば、抗がん療法でしばしば見られる副作用を低減し得る標的化療法を提供する。
【０７９０】
オーリスタチン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６抗体は、少なくとも１つのオーリスタチンにコンジュゲートすることができる。オーリスタチンは、微小管動態及びＧＴＰ加水分解に干渉し、これにより、細胞分裂を阻害することによる抗がん活性を有することが一般に示されたドラスタチン類似体の群を表す。例えば、オーリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、海洋天然産物ドラスタチン１０、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位への結合により、チューブリン重合作用を阻害する化合物の合成類似体である（Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ、Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ、７０：１〜７９頁（１９９７年））。ドラスタチン１０、オーリスタチンＰＥ及びオーリスタチンＥは、４つのアミノ酸を有する直鎖ペプチドであり、これらの３つは、ドラスタチンクラスの化合物に固有である。有糸分裂阻害剤のオーリスタチンサブクラスの例示的な実施形態は、モノメチルオーリスタチンＤ（ＭＭＡＤ又はオーリスタチンＤ誘導体）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ又はオーリスタチンＥ誘導体）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ又はオーリスタチンＦ誘導体）、オーリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、オーリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、オーリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）及び５−ベンゾイル吉草酸−ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）を含むが、これらに限定されない。オーリスタチン誘導体の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３−００８３２６３号、第２００５−０２３８６４９号及び第２００５−０００９７５１号；国際特許公開第ＷＯ０４／０１０９５７号、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８１７２号、並びに米国特許第６，３２３，３１５号；第６，２３９，１０４号；第６，０３４，０６５号；第５，７８０，５８８号；第５，６６５，８６０号；第５，６６３，１４９号；第５，６３５，４８３号；第５，５９９，９０２号；第５，５５４，７２５号；第５，５３０，０９７号；第５，５２１，２８４号；第５，５０４，１９１号；第５，４１０，０２４号；第５，１３８，０３６号；第５，０７６，９７３号；第４，９８６，９８８号；第４，９７８，７４４号；第４，８７９，２７８号；第４，８１６，４４４号；及び第４，４８６，４１４号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０７９１】
一実施形態では、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６は、少なくとも１つのＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）にコンジュゲートされる。モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。しかしながら、その超毒性に起因して、オーリスタチンＥは、薬物自体として使用することはできない。オーリスタチンＥは、がん細胞において特定のマーカー発現を認識するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結させることができ、ＭＭＡＥをがん細胞に指向させる。一実施形態において、ＭＭＡＥを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結するリンカーは、細胞外液（すなわち、細胞に対して外側である培地又は環境）において安定であるが、ＡＤＣが、特定のがん細胞抗原に結合し、がん細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、毒性ＭＭＡＥが放出され、強力な抗有糸分裂機序が活性化される。
【０７９２】
一実施形態において、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６は、少なくとも１つのＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦ）にコンジュゲートされる。モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。これは、その荷電していない対応物ＭＭＡＥと比較して、その細胞傷害性活性を減弱する、荷電したＣ末端のフェニルアラニン残基を有する。しかしながら、その超毒性に起因して、オーリスタチンＦは、薬物自体として使用することはできないが、これをがん細胞に指向させるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結することができる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に対するリンカーは、細胞外液において安定であるが、コンジュゲートが腫瘍細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、抗有糸分裂機序が活性化される。
【０７９３】
ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥの構造が、以下で提供される。
【０７９４】
【化１７３】
2019521973.tif 000268
【０７９５】
ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６−ｖｃＭＭＡＥの例をまた図３に示す。特に、図３は、抗体（例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６）が１つの薬物と結合しており、したがって、１のＤＡＲを有する場合を記載している。ある特定の実施形態では、ＡＤＣは、２〜８のＤＡＲ又は２〜４のＤＡＲを有する。
【０７９６】
コンジュゲーション用の他の薬物
ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例、すなわち、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされ得る薬物が、以下で提供され、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位元素、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤及びこれらの組合せを含む。
【０７９７】
１．有糸分裂阻害剤
一態様において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされて、がんの処置のためのＡＤＣを形成してもよい。本明細書において使用される用語「有糸分裂阻害剤」は、有糸分裂又は細胞分裂、がん細胞に特に重要な生物学的プロセスをブロックする細胞傷害性及び／又は治療用薬剤を指す。有糸分裂阻害剤は、細胞分裂が、しばしば微小管重合作用（例えば微小管重合作用を阻害すること）、又は微小管脱重合作用（例えば脱重合作用に対して微小管細胞骨格を安定化させること）をもたらすことにより、防止されるように、微小管を破壊する。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、チューブリン重合作用を阻害することにより、微小管形成を破壊する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。別の実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、脱重合作用から微小管細胞骨格を安定化する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明のＡＤＣにおいて使用される有糸分裂阻害剤は、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）である。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣにおいて使用され得る有糸分裂阻害剤の例が、以下で提供される。上で記載されたオーリスタチンは、有糸分裂阻害剤の属に含まれる。
【０７９８】
ａ．ドラスタチン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。ドラスタチンは、インド洋アメフラシ科ドラベッラアウリクラリア（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）から単離された短いペプチド性化合物である（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７６年、９８、４６７７頁を参照）。ドラスタチンの例は、ドラスタチン１０及びドラスタチン１５を含む。ドラスタチン１５、７つのサブユニットデプシペプチドは、ドラベッラアウリクラリアに由来し、同じ生物から得られた５つのサブユニットペプチドである、抗チューブリン剤ドラスタチン１０に構造上関連する、強力な有糸分裂阻害剤である。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び少なくとも１つのドラスタチンを含む。上で記載されたオーリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
【０７９９】
ｂ．メイタンシノイド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのメイタンシノイドにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。メイタンシノイドは、高等植物ファミリーセラストラセアエ（Ｃｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ）科、ラムナセアエ（Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ）科及びユーフォルビアセアエ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ）科のメンバー、並びにコケの一部の種から元々単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：１３５４〜１３５６頁［１９７２年］；Ｗａｎｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３９０頁：［１９７３年］；Ｐｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、４６：６６０〜６６６頁［１９８３年］；Ｓａｋａｉら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、５１：８４５〜８５０頁［１９８８年］；及びＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、４６：１１７〜１２０頁［１９９０年］）。証拠は、メイタンシノイドが、微小管タンパク質チューブリンの重合作用を阻害し、これにより、微小管の形成を防止することにより、有糸分裂を阻害することを示唆している（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号及びＲｅｍｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８９、１００２〜１００５頁（１９７５年）を参照）。メイタンシノイドは、細胞培養モデルを使用してインビトロで、及び実験動物システムを使用してインビボで、腫瘍細胞成長を阻害することが示された。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えばメトトレキサート、ダウノルビシン及びビンクリスチンのような従来の化学療法剤より１，０００倍大きい（例えば米国特許第５，２０８，０２０号を参照）。
【０８００】
メイタンシノイドは、メイタンシン、メイタンシノール、メイタンシノールのＣ−３エステル並びに他のメイタンシノール類似体及び誘導体を含む（例えば米国特許第５，２０８，０２０号及び第６，４４１，１６３号を参照し、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む）。メイタンシノールのＣ−３エステルは、天然に存在し得る又は合成的に誘導され得る。さらに、天然に存在するＣ−３メイタンシノールエステルと合成Ｃ−３メイタンシノールエステルの両方が、単純なカルボン酸を有するＣ−３エステル又はＮ−メチル−Ｌ−アラニンの誘導体を有するＣ−３エステルとして分類することができ、後者は前者より細胞傷害性である。合成メイタンシノイド類似体は、例えばＫｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１、３１〜３７頁（１９７８年）において記載される。
【０８０１】
本発明のＡＤＣにおける使用に適当なメイタンシノイドは、天然の供給源から単離され、合成的に生産され得る又は半合成的に生産され得る。さらに、メイタンシノイドは、十分な細胞傷害性が、最終コンジュゲート分子において保存される限り、任意の適当な方法で修飾することができる。この関連で、メイタンシノイドは、抗体が連結され得る適当な官能基を欠く。連結部分を、望ましくは、利用して、メイタンシノイドを抗体に連結させて、コンジュゲートを形成し、結合部分は、以下のリンカーのセクションにおいてより詳細に記載される。典型的なメイタンシノイド、メルタンシン（ＤＭ１）の構造が、以下で提供される。
【０８０２】
【化１７４】
2019521973.tif 000269
【０８０３】
メイタンシノイドの代表的な例は、ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン；メルタンシンとも称される、薬物メイタンシノイド１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５２：１２７頁も参照）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）、ＤＭ４（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）及びメイタンシノール（合成メイタンシノイド類似体）を含むが、これらに限定されない。メイタンシノイドの他の例は、参照により本明細書に組み込む米国特許第８，１４２，７８４号において記載されている。
【０８０４】
アンサマイトシンは、様々な細菌供給源から単離されたメイタンシノイド抗生物質の群である。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例は、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３及びアンサマイトシンＰ４を含むが、これらに限定されない。
【０８０５】
本発明の一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ１にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ２にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ３にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ４にコンジュゲートされる。
【０８０６】
ｄ．植物アルカロイド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの植物アルカロイド、例えばタキサン又はビンカアルカロイドにコンジュゲートされてもよい。植物アルカロイドは、ある種の種類の植物から作られた化学療法処置である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物（カタランツス・ロセウス（ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅａ）から作られ、一方タキサンは、太平洋イチイ木（タクスス属（ｔａｘｕｓ））の皮から作られる。ビンカアルカロイドとタキサンの両方が、微小管阻害剤として公知であり、以下でより詳細に記載される。
【０８０７】
タキサン
本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのタキサンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「タキサン」は、微小管作用の機序を有し、タキサン環構造及び細胞増殖抑制性活性に必要とされる立体特異的側鎖を含む構造を有する抗新生物剤のクラスを指す。用語「タキサン」内に、親水性誘導体と疎水性誘導体の両方を含む様々な公知の誘導体も含まれる。タキサン誘導体は、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号において記載されるガラクトース及びマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９において記載されるピペラジノ及び他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１及び米国特許第５，８６９，６８０号において記載されるタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８において記載される６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号において記載されるスルフェンアミド誘導体；並びに米国特許第５，４１５，８６９号において記載されるタキソール誘導体を含むが、これらに限定されず、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。タキサン化合物はまた、米国特許第５，６４１，８０３号、第５，６６５，６７１号、第５，３８０，７５１号、第５，７２８，６８７号、第５，４１５，８６９号、第５，４０７，６８３号、第５，３９９，３６３号、第５，４２４，０７３号、第５，１５７，０４９号、第５，７７３，４６４号、第５，８２１，２６３号、第５，８４０，９２９号、第４，８１４，４７０号、第５，４３８，０７２号、第５，４０３，８５８号、第４，９６０，７９０号、第５，４３３，３６４号、第４，９４２，１８４号、第５，３６２，８３１号、第５，７０５，５０３号及び第５，２７８，３２４号において既に記載されており、これらの全てを参照により明白に組み込む。タキサンのさらなる例は、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ又はＴａｘｏｌ；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、カルバジタキセル、テセタキセル、オパキソ、ラロタキセル、タクサオプレキシン、ＢＭＳ−１８４４７６、紅豆杉Ａ、紅豆杉Ｂ、及び紅豆杉Ｃ、並びにナノ粒子パクリタキセル（ＡＢＩ−００７／Ａｂｒａｘｅｎｅ；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０８０８】
一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのドセタキセル分子にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのパクリタキセル分子にコンジュゲートされる。
【０８０９】
ビンカアルカロイド
一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのビンカアルカロイドにコンジュゲートされる。ビンカアルカロイドは、チューブリンに作用し、微小管の形成を防止することにより、がん細胞の分裂する能力を阻害することにより働く細胞周期特異的薬物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るビンカアルカロイドの例は、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
【０８１０】
２．抗腫瘍抗生物質
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、がんの処置のための１つ以上の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、ＤＮＡに干渉することにより細胞成長をブロックし、微生物から作られる抗新生物薬を意味する。しばしば、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を壊し、又はＤＮＡ合成をゆっくりにし、若しくは停止する、のいずれかである。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣに含まれ得る抗腫瘍抗生物質の例は、アクチノマイシン（例えばピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリチアマイシン及びズオカルマイシンを含むが、これらに限定されず、以下でより詳細に記載される。
【０８１１】
ａ．アクチノマイシン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシンにコンジュゲートされてもよい。アクチノマイシンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表的な例は、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ［アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＣ１としても知られている］、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ，Ｉｎｃ．）、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２２８５、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされる。ＰＢＤの例は、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシン、例えばアクチノマイシンＤ、又は少なくとも１つのＰＢＤ、例えばピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ダイマーにコンジュゲートされる。
【０８１２】
ＰＢＤの構造は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７号及び第２０１３／００２８９１９号並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。ＰＢＤの一般的な構造が、以下で提供される。
【０８１３】
【化１７５】
2019521973.tif 000270
ＰＢＤは、これらの芳香族性Ａ環とピロロＣ環の両方において置換基の数、種類及び位置が異なり、及びＣ環の飽和の程度において異なる。Ｂ環において、一般に、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位置において、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。公知の天然産物の全てが、Ｃ環からＡ環に向けて見たとき、これらに右撚りをもたらすキラルＣ１１α位置において（Ｓ）−配置を有する。本明細書において提供されるＰＢＤ例は、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされてもよい。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされ得るＰＢＤのさらなる例は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７Ａ１号及び第２０１３／００２８９１９Ａ１号、米国特許第７，７４１，３１９Ｂ２号、並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１及びＷＯ２００６／１１１７５９Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
【０８１４】
以下の式ＸＸＸ：
【０８１５】
【化１７６】
2019521973.tif 000271
（式中、
Ｒ３０は、式ＸＸＸＩ：
【０８１６】
【化１７７】
2019521973.tif 000272
（式中、Ａは、Ｃ５〜７アリール基であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｎ（ＲＮ）−（式中、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及び（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３からなる群から選択される。）からなる群から選択されるリンカー単位にコンジュゲートされた基であり、ｓは、１〜３であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、ｎは、１〜３である。）からなる群から選択され、又は
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合である、のいずれかである。）であり、
Ｒ１３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜２０ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ５〜２０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ５〜１０アリール基であり、
Ｒ３１及びＲ３３は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＲｘＲｘｘ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基からなる群から独立して選択され、
Ｒ３２は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＨＲｘＲｘｘ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から選択され、
（ａ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲｘＡ（式中、ＲｘＡは、Ｃ１〜４アルキルである。）であり、
（ｂ）Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合している窒素と炭素原子の間で窒素−炭素二重結合を形成し、又は
（ｃ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ３５は、ＳＯｚＭ（式中、ｚは、２又は３である。）である、のいずれかであり、
Ｒｘｘｘは、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、この鎖は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び芳香環からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子により妨害されてもよく、
Ｙｘ及びＹｘ’は、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｒ３１’、Ｒ３２’、Ｒ３３’は、それぞれ、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３と同じ基から選択され、Ｒ３４’及びＲ３５’は、Ｒ３４及びＲ３５と同じであり、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであり、又は両方のＭ基が一緒に、二価の薬学的に許容されるカチオンである。）
を有する代表的なＰＢＤダイマーは、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされてもよい。
【０８１７】
Ｃ１〜１２アルキル：本明細書において使用される、用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、水素原子を、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、これは、脂肪族又は脂環式であってもよく、飽和又は不飽和（例えば部分的に不飽和、完全に不飽和）であってもよい。したがって、用語「アルキル」は、以下で論じられる、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
【０８１８】
飽和アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）及びヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
【０８１９】
飽和直鎖アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
【０８２０】
飽和分岐アルキル基の例は、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）及びネオ−ペンチル（Ｃ５）を含む。
【０８２１】
Ｃ３〜２０ヘテロシクリル：本明細書において使用される、用語「Ｃ３〜２０ヘテロシクリル」は、水素原子をヘテロ環状化合物の環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有し、このうち１〜１０個が、環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、このうち１〜４個が、環ヘテロ原子である。
【０８２２】
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【０８２３】
単環式ヘテロシクリル基の例は：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）及びジオキセパン（Ｃ７）；Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；並びにＮ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）から誘導されるものを含むが、これらに限定されない。
【０８２４】
置換された単環式ヘテロシクリル基の例は、環状形態の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースのような、フラノース（Ｃ５）、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ６）から誘導されるものを含む。
【０８２５】
Ｃ５〜２０アリール：本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜２０アリール」は、水素原子を芳香族化合物の芳香環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【０８２６】
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば、本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６アリール」は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する。
【０８２７】
一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、以下の式ＸＸＸＩａ：
【０８２８】
【化１７８】
2019521973.tif 000273
（式中、上記の構造は、ＰＢＤダイマーＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）を記載し、リンカーＬを介して本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされる。）を有するＰＢＤダイマーにコンジュゲートされてもよい。ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、例えば米国特許出願公開第２００７／０１７３４９７号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。
【０８２９】
別の実施形態において、図４において描かれる通り、ＰＢＤダイマー、ＳＧＤ−１８８２は、薬物リンカーを介して本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされる。ＳＧＤ−１８８２は、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄら（２０１３年）Ｂｌｏｏｄ、１２２（８）：１４５５頁及び米国特許出願公開第２０１３／００２８９１９号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。図４において記載される通り、ＰＢＤダイマーＳＧＤ−１８８２は、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカー（図４においてＳＧＤ−１９１０と総称される）を介して抗体にコンジュゲートされてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書において開示される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、図４において記載されるＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。したがって、さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示される抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含み、図４において記載される通り、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカーを介してＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、図４において記載されるＰＢＤダイマーを含むが、これに限定されないＰＢＤにコンジュゲートされる抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号１５のアミノ酸配列含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、限定するものではないが、図４に記載のＰＢＤダイマーを含む、ＰＢＤにコンジュゲートされた、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号１５のアミノ酸を含む配列ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸を含む配列ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、限定するものではないが、図４に記載のＰＢＤダイマーを含む、ＰＢＤにコンジュゲートされた、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列により定義されるｈｕＡｂ１３ｖ１若しくは配列番号１３９に記載のアミノ酸配列により定義されるｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６の重鎖可変領域及びそれぞれｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６に対応する配列番号１４４、１３５又は１３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、限定するものではないが、図４に記載のＰＢＤダイマーなどの、ＰＢＤにコンジュゲートされた、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む。
【０８３０】
ｂ．アントラサイクリン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリンにコンジュゲートされてもよい。アントラサイクリンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。代表的な例は、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ドキソルビシンヒドロクロライド、ヒドロキシダウノルビシン及びＲｕｂｅｘとも称される）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ、Ｐｆｉｚｅｒ）、並びにイダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ；Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリン、例えばドキソルビシンにコンジュゲートされる。
【０８３１】
ｃ．カリチアマイシン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされてもよい。カリチアマイシンは、土壌生物ミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）から誘導されるエンジイン抗生物質のファミリーである。カリチアマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、２本鎖ＤＮＡ切断を誘導し、他の化学療法薬より１００倍増大して細胞死をもたらす（Ｄａｍｌｅら（２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３：３８６頁）。本発明において薬物コンジュゲートとして使用され得るカリチアマイシンの調製が記載されており、米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号を参照。使用され得るカリチアマイシンの構造上の類似体は、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ−アセチル−γ１Ｉ、ＰＳＡＧ及びθＩ１（Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：３３３６〜３３４２頁（１９９３年）、Ｌｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：２９２５〜２９２８頁（１９９８年）並びに前述の米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされる。
【０８３２】
ｄ．ズオカルマイシン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされてもよい。ズオカルマイシンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである（Ｎａｇａｍｕｒａ及びＳａｉｔｏ（１９９８年）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、３４巻、第１２号を参照）。ズオカルマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、Ｎ３位置において核酸塩基アデニンをアルキル化する（Ｂｏｇｅｒ（１９９３年）Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ、６５（６）：１１２３頁；並びにＢｏｇｅｒ及びＪｏｈｎｓｏｎ（１９９５年）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、９２：３６４２頁）。ズオカルマイシンの合成類似体は、アドゼレシン、ビゼレシン及びカルゼレシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされる。
【０８３３】
ｅ．他の抗腫瘍抗生物質
前述のものに加えて、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣにおいて使用され得るさらなる抗腫瘍抗生物質は、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン及びプリカマイシン（ミスラマイシンとしても知られている）を含む。
【０８３４】
３．免疫調節剤
一態様において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激し、又は修飾することができる薬剤を指す。一実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫賦活剤である。別の実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止する又は低減する免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球及び顆粒球）又はリンパ球系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、並びにその任意のさらに分化した細胞を調節してもよい。代表例には、バチルス・カルメットゲラン（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）及びレバミゾール（エルガミソール）が含まれるが、これらに限定されない。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る免疫調節剤の他の例は、がんワクチン、サイトカイン及び免疫調節性遺伝子治療を含むが、これらに限定されない。
【０８３５】
ａ．がんワクチン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、がんワクチンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「がんワクチン」は、腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物（例えば腫瘍抗原及びサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチンを投与すること、又は本発明の場合では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びがんワクチンを含むＡＤＣを投与することにより、対象自身の免疫系から誘発される。好ましい実施形態において、免疫応答は、身体において腫瘍細胞（例えば原発又は転移腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は、一般に、例えば、特定のがん細胞の表面上に存在する又はがん形成を促進することが示された特定の感染性病原体の表面上に存在する、特定の抗原又は抗原の群の投与を含む。一部の実施形態において、がんワクチンの使用は、予防目的のためであり、一方、他の実施形態において、使用は治療目的のためである。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣにおいて使用され得るがんワクチンの非限定的な例は、組換え二価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンタイプ１６及び１８ワクチン（Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え四価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ６、１１、１６及び１８ワクチン（Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにシプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）を含む。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、免疫賦活剤である又は免疫抑制剤である少なくとも１つのがんワクチンにコンジュゲートされる。
【０８３６】
ｂ．サイトカイン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートされてもよい。用語「サイトカイン」は、一般に、別の細胞に細胞間メディエーターとして作用する１つの細胞集団により放出されるタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位において免疫エフェクター細胞及びストロマ細胞を直接的に刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を増強する（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉｎ（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒｓ、３：３８５６頁）。多数の動物腫瘍モデル研究は、サイトカインが、広い抗腫瘍活性を有することを示し、これが、がん治療のためのいくつかのサイトカインベースのアプローチに転換されている（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。近年、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８及びＩＬ−２１を含む、いくつかのサイトカインが観察され、進行したがんを有する患者についての臨床試験に入った（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。
【０８３７】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得るサイトカインの例は、副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）のような糖タンパク質ホルモン；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦのような神経成長因子；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β及びγ、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）のようなインターフェロン；顆粒球マクロファージ−Ｃ−ＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；並びに顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２のようなインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、用語サイトカインは、天然供給源由来又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然の配列サイトカインの生物学的に活性な均等物を含む。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びサイトカインを含むＡＤＣを提供する。
【０８３８】
ｃ．コロニー刺激因子（ＣＳＦ）
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートされてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、白血球を作るのに骨髄を助ける成長因子である。一部のがん処置（例えば化学療法）は、白血球（感染と闘うのを助ける）に影響を与えることができ、したがって、コロニー刺激因子を導入して、白血球レベルをサポートし、免疫系を強くするのを助けることができる。コロニー刺激因子をまた、骨髄移植の後に使用して、新たな骨髄が白血球を産生し始めるのを助け得る。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣにおいて使用され得るＣＳＦの代表的な例は、エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）としても知られている；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、サルグラモスチム（ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子及びＧＭ−ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン及びオプレルベキン（組換えＩＬ−１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びＣＳＦを含むＡＤＣを提供する。
【０８３９】
４．遺伝子治療
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、遺伝子治療のため少なくとも１つの核酸に（直接的又は担体を介して間接的に）コンジュゲートされてもよい。遺伝子治療は、一般に、遺伝子材料が、疾患を処置するように設計されている、遺伝子材料の細胞への導入を指す。これは、免疫調節剤に関するので、遺伝子治療を使用して、がん細胞増殖を阻害し、又はがん細胞を死滅させる対象の天然の能力を刺激する。一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、がんと関連する変異又はそうでなければ機能不全（例えば切断された）遺伝子を置き換えるために使用される機能的な治療用遺伝子をコードする核酸を含む。他の実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、がんを処置するための治療用タンパク質をコードする又はそうでなければその産生をもたらす核酸を含む。治療用遺伝子をコードする核酸は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に直接的にコンジュゲートされてもよく、又はあるいは、担体を介して抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされてもよい。遺伝子治療のための核酸を送達するのに使用され得る担体の例は、ウイルスベクター又はリポソームを含むが、これらに限定されない。
【０８４０】
５．アルキル化剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、１つ以上のアルキル化剤にコンジュゲートされてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るアルキル化剤の例は、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアジン及びヒドラジンを含むが、これらに限定されない。
【０８４１】
ａ．スルホン酸アルキル
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのスルホン酸アルキルにコンジュゲートされてもよい。スルホン酸アルキルは、一般式：Ｒ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ及びＲ１は、典型的にはアルキル又はアリール基である。）を有するアルキル化剤のサブクラスである。スルホン酸アルキルの代表的な例は、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｂｕｓｕｌｆｅｘ  ＩＶ、ＰＤＬ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。
【０８４２】
ｂ．ナイトロジェンマスタード
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのナイトロジェンマスタードにコンジュゲートされてもよい。抗がん化合物のこのサブクラスの代表的な例は、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、エストラムスチン（エストラムスチンホスフェートナトリウム又はＥｓｔｒａｃｙｔ）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）及びメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ又はＬ−Ｐａｍ又はフェニルアラニンマスタード；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０８４３】
ｃ．ニトロソウレア
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのニトロソウレアにコンジュゲートされてもよい。ニトロソウレアは、脂質溶解性であるアルキル化剤のサブクラスである。代表的な例は、カルムスチン（ＢＣＮＵ［ＢｉＣＮＵ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア又は１，３−ビス（２−クロロエチル）−ｌ−ニトロソウレアとしても知られている］、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、フォテムスチン（Ｍｕｐｈｏｒａｎとしても知られている）、ロムスチン（ＣＣＮＵ又は１−（２−クロロ−エチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ニムスチン（ＡＣＮＵとしても知られている）及びストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
【０８４４】
ｄ．トリアジン及びヒドラジン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのトリアジン又はヒドラジンにコンジュゲートされてもよい。トリアジン及びヒドラジンは、窒素含有アルキル化剤のサブクラスである。一部の実施形態において、これらの化合物は、自発的に分解し、又は代謝して、アルキル基の核酸、ペプチド及び／又はポリペプチドへの転移を促進し、これにより、変異誘発、発がん性又は細胞傷害性効果を引き起こすアルキルジアゾニウム中間体を生産することができる。代表的な例は、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ、Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）を含むが、これらに限定されない。
【０８４５】
ｅ．他のアルキル化剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのエチレンイミン、メチルアミン誘導体又はエポキシドにコンジュゲートされてもよい。エチレンイミンは、典型的には、少なくとも１つのアジリジン環を含有するアルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは、３つの環原子のみを有する環状エーテルと特徴付けられるアルキル化剤のサブクラスを表す。
【０８４６】
エチレンイミンの代表的な例は、チオペタ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ａｍｇｅｎ）、ジアジクオン（アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ）としても知られている）及びマイトマイシンＣを含むが、これらに限定されない。マイトマイシンＣは、アジリジン環を含有し、ＤＮＡの架橋結合を介して細胞傷害性を誘導するように思われる天然産物である（Ｄｏｒｒ  ＲＴら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５１０頁；Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＫＡら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５４１頁）。メチルアミン誘導体及びこれらの類似体の代表的な例は、ヘキサメチルアミン及びヘキサスタットとしても知られているアルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ、ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。抗がん化合物のこのクラスのエポキシドの代表的な例は、ジアンヒドロガラクチトールを含むが、これに限定されない。ジアンヒドロガラクチトール（１，２：５，６−ジアンヒドロデュルシトール）は、アジリジンに化学的に関連し、一般に、上で記載されたのと類似の機序を介してアルキル基の転移を促進する。ジブロモデュルシトールは、ジアンヒドロガラクチトールに加水分解され、したがって、エポキシドに対するプロドラッグである（Ｓｅｌｌｅｉ  Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．、１９６９年；５３：３７７頁）。
【０８４７】
６．抗血管新生剤
一態様において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートされる。抗血管新生剤は、新たな血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、これらの効果を様々な方法で発揮する。一部の実施形態において、これらの薬剤は、成長因子のその標的に達する能力に干渉する。例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面上の特定の受容体への結合による血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の１つである。したがって、ＶＥＧＦのその同族受容体との相互作用を防止する、ある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦが血管新生を開始するのを防止する。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面上の特定の受容体が作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長を促進する。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが知られている、ある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。なお、他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞成長を活性化し促進する特定の標的を無効にする、又は血管細胞の成長に直接干渉することにより無効にする。血管新生阻害特性は、多数の直接的及び間接的阻害効果を有する３００種より多くの物質において発見されている。
【０８４８】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る抗血管新生剤の代表的な例は、アンジオスタチン、ＡＢＸ  ＥＧＦ、Ｃ１−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ−６２、ＥＭＤ  ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ−Ｃ２２５（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ（タルセバ）、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ１２−９５６６及びｗ／フルオロウラシル又はドキソルビシン、カンスタチン、カルボキシアミドトリオゾール及びパクリタキセルを含む、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ−２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン−１２、インターロイキン−２、ＮＭ−３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（リボザイム）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍｓｔａｔ、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルを含む、ゲムシタビン及びシスプラチンを含む、並びにイリノテカンを含む並びにシスプラチン及び放射線を含む、テコガラン、テモゾロミド及びＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ＣＣ−５０１３及びタキソテールを含む、タムスタチン、２−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦトラップ、ｍＴＯＲ阻害剤（デフォロリムス、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、キナーゼ阻害剤（例えばエルロチニブ（タルセバ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ及びＯｎｙｘ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）を含むが、これらに限定されない。
【０８４９】
７．代謝拮抗物質
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの代謝拮抗物質にコンジュゲートされてもよい。代謝拮抗物質は、細胞内の正常な物質と非常に類似する化学療法処置の種類である。細胞が、代謝拮抗物質を細胞代謝に取り込むとき、結果は、細胞にとって負であり、例えば細胞は、分裂することができない。代謝拮抗物質は、これらが干渉する物質により分類される。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る代謝拮抗物質の例は、以下でより詳細に記載される、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル、Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ、シタラビン、カペシタビン及びゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン及び６−チオグアニン）並びにアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン及びペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０８５０】
ａ．葉酸代謝拮抗薬
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの葉酸代謝拮抗薬にコンジュゲートされてもよい。葉酸代謝拮抗薬は、構造上、葉酸塩に類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。代表的な例は、メトトレキサート、４−アミノ−葉酸（アミノプテリン及び４−アミノプテロイン酸としても知られている）、ロメトレキソール（ＬＭＴＸ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｐｔａ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにトリメトレキサート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ、Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。
【０８５１】
ｂ．プリンアンタゴニスト
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのプリンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。プリン類似体は、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。プリンアンタゴニストの代表的な例は、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｓａｌｉｘ；Ｉｍｕｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ［２−ＣｄＡとしても知られている］、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ［６−メルカプトエタノールとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ、２’−デオキシコフォルマイシン（ＤＣＦ）としても知られている）、６−チオグアニン（Ｌａｎｖｉｓ［チオグアニンとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０８５２】
ｃ．ピリミジンアンタゴニスト
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのピリミジンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。ピリミジンアンタゴニストは、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。ピリミジンアンタゴニストの代表的な例は、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シタラビン（シトシンアラビノシド及びアラビノシルシトシンとしても知られている、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ、Ｅｉｓａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｅｆｕｄｅｘ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン５’−ホスフェート（ＦｄＵＭＰ）、５−フルオロウリジントリホスフェート並びにゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を含むが、これらに限定されない。
【０８５３】
８．ホウ素含有剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのホウ素含有剤にコンジュゲートされてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するがん治療化合物のクラスを含む。ホウ素含有剤の代表的な例は、ボロフィシン及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
【０８５４】
９．化学保護剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートされてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性効果に対して身体を保護するのを助ける、化合物のクラスである。化学保護剤は、化学療法薬の毒性効果から健常細胞を保護するために様々な化学療法と共に投与されてもよく、一方、がん細胞が、投与された化学療法薬で処置されるのを同時に可能にする。代表的な化学保護剤は、累積用量のシスプラチンと関連する腎毒性を低減するために使用されるアミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、アントラサイクリン（Ｔｏｔｅｃｔ）の投与により引き起こされる血管外漏出の処置のための及び抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の投与により引き起こされる心臓関連合併症の処置のためのデクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ  Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、並びにイホクファミドでの化学療法処置中の出血性膀胱炎を防止するために使用されるメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）を含むが、これらに限定されない。
【０８５５】
１０．ホルモン剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。ホルモン剤（合成ホルモンを含む）は、内分泌系の内在性に産生されるホルモンの産生又は活性に干渉する化合物である。一部の実施形態において、これらの化合物は、細胞成長に干渉し、又は細胞傷害性効果を生じる。非限定的な例は、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びプロゲスチンを含む。
【０８５６】
１１．抗ホルモン剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの抗ホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。「抗ホルモン」剤は、ある特定の内在性ホルモンの産生を抑制し、及び／又はある特定の内在性ホルモンの機能を防止する薬剤である。一実施形態において、抗ホルモン剤は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン及びゴナドトロピン放出ホルモンからなる群から選択されるホルモンの活性に干渉し、これにより、様々ながん細胞の成長に干渉する。抗ホルモン剤の代表的な例は、アミノグルテチミド、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ、Ｂａｙｅｒ  ＰＬＣ）、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｌｔｄ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゴセレリン（Ｚｏｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ロイプロリド（Ｐｒｏｓｔａｐ）、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びトリプトレリン（Ｄｅｃａｐｅｔｙｌ、Ｆｅｒｒｉｎｇ）を含むが、これらに限定されない。
【０８５７】
１２．コルチコステロイド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのコルチコステロイドにコンジュゲートされてもよい。コルチコステロイドを本発明のＡＤＣにおいて使用して、炎症を低下させることができる。コルチコステロイドの例は、グルココルチコイド、例えばプレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の子会社）を含むが、これに限定されない。
【０８５８】
１３．光活性治療剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートされてもよい。光活性治療剤は、特定の波長の電磁放射への曝露の際に、処置された細胞を死滅させるよう配置され得る化合物を含む。治療上関連する化合物は、組織を透過する波長で電磁放射を吸収する。好ましい実施形態において、化合物は、十分な活性化の際に細胞又は組織に対して毒性である光化学的効果を生じる能力がある非毒性形態で投与される。他の好ましい実施形態において、これらの化合物は、がん性組織により保持され、正常組織から容易に除去される。非限定的な例は、様々なクロマゲン及び色素を含む。
【０８５９】
１４．オリゴヌクレオチド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。オリゴヌクレオチドは、遺伝子情報のプロセシングに干渉することにより働く短い核酸鎖からなる。一部の実施形態において、ＡＤＣにおいて使用するためのオリゴヌクレオチドは、修飾されていない１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子であり、一方、他の実施形態において、これらの治療用オリゴヌクレオチドは、化学的に修飾された１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子である。一実施形態において、ＡＤＣにおいて使用されるオリゴヌクレオチドは、比較的短く（１９〜２５個のヌクレオチド）、細胞に存在する核酸標的のトータルのプール中の固有の核酸配列にハイブリダイズする。重要なオリゴヌクレオチドテクノロジーのいくつかは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を含む）、アプタマー、ＣｐＧオリゴヌクレオチド及びリボザイムを含む。
【０８６０】
ａ．アンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ワトソン−クリックのハイブリダイゼーションを介してＲＮＡに結合するよう設計される。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｂ７−Ｈ３の領域、ドメイン、部分又はセグメントをコードするヌクレオチドに相補的である。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約５〜約１００個のヌクレオチド、約１０〜約５０個のヌクレオチド、約１２〜約３５個及び約１８〜約２５個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｂ７−Ｈ３遺伝子の領域、部分、ドメイン又はセグメントに少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％相同である。一部の実施形態において、Ｂ７−Ｈ３遺伝子の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は１００個の連続ヌクレオチドにわたり実質的な配列相同性が存在する。好ましい実施形態において、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのサイズは、１２〜２５ヌクレオチドの長さの範囲であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの大部分が、１８〜２１ヌクレオチドの長さである。オリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡに結合すると、ＲＮＡの機能を阻害するために活用され得る複数の機序が存在する（Ｃｒｏｏｋｅ  ＳＴ．（１９９９年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１４８９、３０〜４２頁）。最も特徴付けられたアンチセンス機序は、ＲＮａｓｅＨ又はＲＮＡ干渉機序に付随するヌクレアーゼのような、内在性細胞ヌクレアーゼにより、標的化ＲＮＡの切断をもたらす。しかしながら、スプライシング又は翻訳停止の調節のような、非触媒性機序により標的細胞の発現を阻害するオリゴヌクレオチドはまた、遺伝子機能の強力かつ選択的なモジュレーターであり得る。
【０８６１】
最近随分注目を集めている別のＲＮａｓｅ依存性アンチセンス機序は、ＲＮＡｉである（Ｆｉｒｅら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ、３９１、８０６〜８１１頁；Ｚａｍｏｒｅ  ＰＤ．（２００２年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６、１２６５〜１２６９頁）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、２本鎖ＲＮＡが、配列特異的な様式で遺伝子発現を阻害する、転写後プロセスである。一部の実施形態において、ＲＮＡｉ効果は、相対的により長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入を介して達成され、一方、好ましい実施形態において、このＲＮＡｉ効果は、より短い２本鎖ＲＮＡ、例えば低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び／又はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の導入により達成される。さらに別の実施形態において、ＲＮＡｉはまた、標的遺伝子に相補的なｄｓＲＮＡを生成するプラスミドの導入により達成することができる。前述の実施形態のそれぞれにおいて、２本鎖ＲＮＡは、細胞内で特定の標的配列の遺伝子発現に干渉するよう設計される。一般に、機序は、相同なｍＲＮＡ標的にリボヌクレアーゼを指向させる短いＲＮＡへのｄｓＲＮＡの変換を含み（概説、Ｒｕｖｋｕｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９４：７９７頁（２００１年））、それが、次いで、対応する内在性ｍＲＮＡを分解し、これにより、遺伝子発現の調節をもたらす。特に、ｄｓＲＮＡは、抗増殖特性を有し、これにより治療適用を予想することも可能にすることが報告されている（Ａｕｂｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ  ８８：９０６頁（１９９１年））。例えば、合成ｄｓＲＮＡは、マウスにおいて腫瘍成長を阻害することが示されており（Ｌｅｖｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６２：３５７〜３６１頁（１９６９年））、白血病マウスの処置において有効であり（Ｚｅｌｅｚｎｉｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：１２６〜１２８頁（１９６９年））、マウスの皮膚において化学的に誘導される腫瘍発生を阻害する（Ｇｅｌｂｏｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１６７：２０５〜２０７頁（１９７０年））。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、乳がんの処置のためのＡＤＣにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を提供する。他の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を開始するための組成物及び方法であって、ｄｓＲＮＡが、ｍＲＮＡレベルでＢ７−Ｈ３の標的細胞発現に干渉する、組成物及び方法を提供する。上で使用されたｄｓＲＮＡは、天然に存在するＲＮＡ、部分的に精製されたＲＮＡ、組換え生産されたＲＮＡ、合成ＲＮＡ、並びに標準的でないヌクレオチド、非ヌクレオチド材料、ヌクレオチド類似体（例えばロックド核酸（ＬＮＡ））、デオキシリボヌクレオチド及びこれらの任意の組合せの包含により、天然に存在するＲＮＡと異なる変化したＲＮＡを指す。本発明のＲＮＡは、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドベースの調節を媒介する能力を有する天然のＲＮＡと十分に類似することのみを必要とする。
【０８６２】
ｂ．アプタマー
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアプタマーにコンジュゲートされてもよい。アプタマーは、他の分子に結合するその能力に基づくランダムプールから選択された核酸分子である。抗体と同様に、アプタマーは、異常な親和性及び特異性で標的分子に結合することができる。多くの実施形態において、アプタマーは、標的タンパク質と相互作用するのを可能にする複雑な配列依存性の３次元形を想定し、抗体−抗原相互作用に類似する堅固に結合した複合体をもたらし、これにより、前記タンパク質の機能に干渉する。アプタマーの、これらの標的タンパク質に堅固にかつ特異的に結合する特定の能力は、標的化分子療法としてのこれらの可能性を強調する。
【０８６３】
ｃ．ＣｐＧオリゴヌクレオチド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。細菌及びウイルスＤＮＡは、ヒトにおいて自然免疫と特異的免疫の両方の強力な活性化因子であることが知られている。これらの免疫学的特徴は、細菌ＤＮＡにおいて見出されるメチル化されていないＣｐＧジヌクレオチドモチーフと関連している。これらのモチーフはヒトにおいて稀であるという事実のために、ヒト免疫系は、これらのモチーフを感染の早期指標として認識し、続いて免疫応答を開始する能力を発展させた。したがって、このＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチドを活用して、抗腫瘍免疫応答を開始することができる。
【０８６４】
ｄ．リボザイム
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのリボザイムにコンジュゲートされてもよい。リボザイムは、約４０〜１５５ヌクレオチドの長さの範囲の触媒性ＲＮＡ分子である。特定のＲＮＡ分子を認識し、切断するリボザイムの能力は、これらを、治療薬の可能性のある候補にする。代表的な例は、アンギオザイムを含む。
【０８６５】
１５．放射性核種剤（放射性同位元素）
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの放射性核種剤にコンジュゲートされてもよい。放射性核種剤は、放射性減衰を経験する能力を有する不安定な核により特徴付けられる薬剤を含む。放射性核種処置の成功への基盤は、十分な濃度及びがん細胞による放射性核種の持続的保持に依存する。考慮する他の要因は、放射性核種の半減期、放射された粒子のエネルギー、及び放射された粒子が進むことができる最大範囲を含む。好ましい実施形態において、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、Ｉ２５Ｉ、Ｉ３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、Ｉ０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、及び２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。オージェ放射粒子と共に実質的に減衰する放射性核種も好ましい。例えば、Ｃｏ−５８、Ｇａ−６７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｐｔ−１０９、Ｉｎ−１１１  １、Ｓｂ−１１９、Ｉ−１２５、Ｈｏ−１６１、Ｏｓ−１８９ｍ及びＩｒ−１９２。有用なベータ粒子放射核種の減衰エネルギーは、好ましくは、Ｄｙ−１５２、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｐｏ−２１５、Ｂｉ−２１  １、Ａｃ−２２５、Ｆｒ−２２１、Ａｔ−２１７、Ｂｉ−２１３及びＦｍ−２５５である。有用なアルファ粒子放射放射性核種の減衰エネルギーは、好ましくは、２，０００〜１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００〜８，０００ｋｅＶ、及び最も好ましくは４，０００〜７，０００ｋｅＶである。使用のさらなる可能性のあるラジオアイソトープは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、Ｉ０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ、１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、Ｉ６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、！６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、Ｉ６９Ｙｂなどを含む。
【０８６６】
１６．放射線増感剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「放射線増感剤」は、放射線増感される細胞の電磁放射線に対する感受性を増大させる、及び／又は電磁放射線で処置可能である疾患の処置を促進するために、動物に治療有効量で投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線療法に対してより感受性にする薬剤であり、一方、典型的には、正常細胞に対してずっと少ない効果を有する。したがって、放射線増感剤は、放射標識された抗体又はＡＤＣと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の添加は、放射標識された抗体又は抗体断片単独での処置と比較したとき、増強された有効性をもたらし得る。放射線増感剤は、Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）において記載される。放射線増感剤の例は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン及びシスプラチンを含む。
【０８６７】
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射線により活性化され得る。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の代表的な例は、以下の：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。あるいは、放射線増感剤は、光線力学的治療（ＰＤＴ）を使用して活性化され得る。光線力学的放射線増感剤の代表的な例は、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルビデａ、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０８６８】
１６．トポイソメラーゼ阻害剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤はトポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用に干渉するよう設計された化学療法剤であり、これは、正常細胞周期中に、ＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を触媒し、次いで、破壊し、再結合することにより、ＤＮＡ構造における変化を制御する酵素である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例は、カンプトテシン並びにその誘導体、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例は、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソトルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン及びテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【０８６９】
１７．キナーゼ阻害剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。タンパク質キナーゼの機能する能力をブロックすることにより、腫瘍成長が阻害され得る。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るキナーゼ阻害剤の例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、オシメルチニブ、コビメチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ディナシクリブ及びバンデタニブを含むが、これらに限定されない。
【０８７０】
１８．他の薬剤
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る他の薬剤の例は、アブリン（例えばアブリンＡ鎖）、アルファトキシン、アレウライツ・フォルディイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素（例えばジフテリアＡ鎖及びジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、マイトジェリン、モデシンＡ鎖、モモルディカ・カランティア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、フィトラッカ・アメリカーナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ−Ｓ）、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）内毒素、シュードモナス外毒素（例えば外毒素Ａ鎖（シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に由来する）、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、サポナリア・オフィシナリス（ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、サポリン、α−サルシン、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシン−Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例えばＰＳ−３４１［ボルテゾミブ又はＶｅｌｃａｄｅ］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット及びパノビノスタット）、ＣＯＸ−２阻害剤、置換された尿素、熱ショックタンパク質阻害剤（例えばゲルダナマイシン及びその多数の類似体）、副腎皮質抑制剤並びにトリコテセンを含むが、これらに限定されない（例えばＷＯ９３／２１２３２を参照）。他の薬剤はまた、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）、ヒドロキシウレア、レバミソール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。
【０８７１】
ＩＩＩ．Ｃ．抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
上述されたリンカーに加えて、他の例示的なリンカーは、６−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン−シトルリン（「ｖａｌ−ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン−フェニルアラニン（「ａｌａ−ｐｈｅ」）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（「ＳＰＰ」）及び４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）を含むが、これらに限定されない。
【０８７２】
一態様において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、マレイミドカプロイル（「ｍｃ」）、バリンシトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又は「ｖｃ」）及びＰＡＢＡ（「ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡリンカー」と称される）を含むリンカーを介して薬物（オーリスタチンのような、例えばＭＭＡＥ）にコンジュゲートされる。マレイミドカプロイルは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に対するリンカーとして働き、切断不可能である。Ｖａｌ−ｃｉｔは、リンカーのアミノ酸単位であり、タンパク質分解酵素、具体的には、タンパク質分解酵素カテプシンＢによるリンカーの切断を可能にするジペプチドである。したがって、リンカーのｖａｌ−ｃｉｔ構成要素は、細胞内環境への曝露の際にＡＤＣからオーリスタチンを放出するための手段を提供する。リンカー内で、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＡ）は、スペーサーとして働き、自壊性であり、これにより、ＭＭＡＥの放出を可能にする。ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥリンカーの構造は、図３において提供される。
【０８７３】
上で記載された通り、適当なリンカーは、例えば、切断可能及び切断不可能なリンカーを含む。リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的な例示的な切断可能なリンカーは、酸に不安定なリンカー（例えばヒドラゾンを含む）、タンパク質分解酵素感受性（例えばペプチダーゼ感受性）リンカー、光に不安定なリンカー又はジスルフィド含有リンカーを含む（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２：１２７〜１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断の影響を受けやすい。適当な切断可能なリンカーは、例えば、リソソームタンパク質分解酵素又はエンドソームタンパク質分解酵素のような細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチドリンカーを含む。例示的な実施形態において、リンカーは、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）又はフェニルアラニン−リジン（ｐｈｅ−ｌｙｓ）リンカーのような、ジペプチドリンカーであり得る。
【０８７４】
リンカーは、好ましくは、治療上有効であるのに十分な様式で細胞外で安定である。細胞への輸送又は送達の前に、ＡＤＣは、好ましくは、安定であり、インタクトなままであり、すなわち、抗体は、薬物部分にコンジュゲートされたままである。標的細胞の外側で安定であるリンカーは、細胞内部に入ると、ある有効な速度にて切断されてもよい。したがって、有効なリンカーは：（Ｉ）抗体の特異的な結合特性を維持し；（ｉｉ）薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害性効果を維持する。
【０８７５】
一実施形態において、リンカーは、リンカーの切断が、治療上有効である細胞内環境において抗体から薬物を十分に放出するように、細胞内条件下で切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、すなわち、ある特定のｐＨ値において加水分解に対して感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム（例えばヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ｃｉｓ−アコニット酸アミド、オルソエステル、アセタール、ケタールなど）において加水分解可能である酸に不安定なリンカーを使用することができる。（例えば米国特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４：１４６５３〜１４６６１頁を参照。）かかるリンカーは、血液におけるもののような、中性ｐＨ条件下で相対的に安定であるが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５又は５．０未満において不安定である。ある特定の実施形態において、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合したチオエーテルのような（例えば米国特許第５，６２２，９２９号を参照）である。
【０８７６】
他の実施形態において、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えばジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−５−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴ（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４７：５９２４〜５９３１頁；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕ．Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照。米国特許第４，８８０，９３５号も参照。）を使用して形成され得るものを含む、様々なジスルフィドリンカーが、当技術分野において公知である。
【０８７７】
一部の実施形態において、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラ内）に存在する切断剤、例えば酵素によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソーム又はエンドソームタンパク質分解酵素を含むが、これらに限定されない、細胞内ペプチダーゼ又はタンパク質分解酵素により切断されるペプチジルリンカーであり得る。一部の実施形態において、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長又は少なくとも３アミノ酸長である。切断剤は、カテプシンＢ及びＤ並びにプラスミンを含み得、これらの全てが、ジペプチド薬物誘導体を加水分解し、これにより、標的細胞内部での活性薬物の放出をもたらすことが知られている（例えばＤｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁を参照）。Ｂ７−Ｈ３発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーが、最も典型的である。かかるリンカーの例は、例えば、その全体として、全ての目的について、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，２１４，３４５号において記載されている。特定の実施形態において、細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカー又はＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーである（例えば、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーを有するドキソルビシンの合成を記載する、米国特許第６，２１４，３４５号を参照する）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、コンジュゲートされたとき、薬剤が典型的には減弱され、コンジュゲートの血清安定性が典型的には高いことである。
【０８７８】
他の実施形態において、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１５：１３８７〜９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、３（１０）：１２９９〜１３０４頁）又は３’−Ｎ−アミド類似体（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．、３（１０）：１３０５〜１２頁を参照）である。
【０８７９】
さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断不可能であり、薬物は、例えば抗体分解により放出される。その全体として参照により本明細書に組み込む、米国公開第２００５０２３８６４９号を参照。切断不可能なリンカーを含むＡＤＣは、ＡＤＣが実質的に細胞の外側に残るように設計されてもよく、ＡＤＣの結合が、特定の細胞シグナル伝達経路を開始する（又は防止する）ように、標的細胞表面上のある特定の受容体と相互作用する。
【０８８０】
一部の実施形態において、リンカーは、実質的に親水性のリンカー（例えばＰＥＧ４Ｍａｌ及びスルホ−ＳＰＤＢ）である。親水性リンカーを使用して、薬物が、ＭＤＲ（多剤耐性）又は機能的に類似の輸送体を介して抵抗性がん細胞からくみ出され得る程度を低減してもよい。
【０８８１】
他の実施形態において、切断の際、リンカーは、細胞成長及び／又は細胞増殖を直接的又は間接的に阻害するよう機能する。例えば、一部の実施形態において、リンカーは、切断の際、挿入剤として機能し、これにより、高分子の生合成（例えばＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写及び／又はタンパク質合成）を阻害することができる。
【０８８２】
他の実施形態において、リンカーは、隣接する細胞へのリンカー−薬物及び／又は薬物単独の拡散を介して、バイスタンダー死滅（隣接する細胞の死滅）を促進するよう設計される。他の実施形態において、リンカーは、細胞の内部移行を促進する。
【０８８３】
立体的に障害されたジスルフィドの存在により、特定のジスルフィド結合の安定性を増大させ、これにより、ＡＤＣの効力を増強し得る。したがって、一実施形態において、リンカーは、立体的に障害されたジスルフィド結合を含む。立体的に障害されたジスルフィドは、特定の分子環境内に存在するジスルフィド結合を指し、環境は、典型的には、ジスルフィド結合の還元を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する、同じ分子又は化合物内の原子の特定の空間配置又は配向により特徴付けられる。したがって、ジスルフィド結合に近接する巨大な（若しくは立体的に障害されている）化学部分及び／又は巨大なアミノ酸側鎖の存在は、ジスルフィド結合の還元をもたらす、可能な相互作用からジスルフィド結合を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する。
【０８８４】
特に、前述のリンカー種類は、相互排他的ではない。例えば一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣにおいて使用されるリンカーは、細胞の内部移行を促進する切断不可能なリンカーである。
【０８８５】
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、抗体を別のリンカー構成要素に又は薬物部分に連結する「ストレッチャー単位」を含む。参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において記載される、説明的なストレッチャー単位。ある特定の実施形態において、ストレッチャー単位は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子の間のジスルフィド結合を介して、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結される。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。さらに他の実施形態において、ストレッチャーは、抗体の１級又は２級アミノ基と結合を形成することができる反応性部位を含有する。これらの反応性部位の例は、スクシンイミドエステル、４ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステルのような活性化エステル、無水物、酸塩化物、スルホニルクロライド、イソシアネート及びイソチオシアネートを含むが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
【０８８６】
一部の実施形態において、ストレッチャーは、抗体上に存在し得る修飾された炭水化物の（−ＣＨＯ）基に対して反応性である反応性部位を含有する。例えば、炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムのような試薬を使用して、少々酸化することができ、酸化された炭水化物の得られた（−ＣＨＯ）単位は、ヒドラジド、オキシム、１級又は２級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート及びＫａｎｅｋｏら、１９９１年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２：１３３〜４１頁により記載されるもののようなアリールヒドラジドのような官能基を含有するストレッチャーと縮合することができる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
【０８８７】
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、「アミノ酸単位」を含む。一部のかかる実施形態において、アミノ酸単位は、タンパク質分解酵素によるリンカーの切断を可能にし、これにより、リソソーム酵素のような細胞内タンパク質分解酵素への曝露の際に免疫コンジュゲートからの薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２１：７７８〜７８４頁）。例示的なアミノ酸単位は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド及びペンタペプチドを含むが、これらに限定されない。例示的なジペプチドは、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リジン（ｆｋ又はｐｈｅ−ｌｙｓ）；フェニルアラニン−ホモリジン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）；及びＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）を含むが、これらに限定されない。例示的なトリペプチドは、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）を含むが、これらに限定されない。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基及び／又は小さなアミノ酸及び／又はシトルリンアミノ酸単位のような天然に存在しないアミノ酸類似体を含み得、特定の酵素、例えば腫瘍関連タンパク質分解酵素、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンタンパク質分解酵素による酵素切断のために設計され、最適化され得る。
【０８８８】
一実施形態において、アミノ酸単位は、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）である。別の態様において、アミノ酸単位は、フェニルアラニン−リジン（すなわち、ｆｋ）である。アミノ酸単位のさらに別の態様において、アミノ酸単位は、Ｎ−メチルバリン−シトルリンである。さらに別の態様において、アミノ酸単位は、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソニペコチン酸リジン、ベータ−アラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミン及びイソニペコチン酸である。
【０８８９】
あるいは、一部の実施形態において、アミノ酸単位は、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在するなら、ストレッチャー単位をスペーサー単位に連結し、スペーサー単位が存在しないなら、ストレッチャー単位を薬物部分に連結し、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在しないなら、リンカー単位を薬物に連結するグルクロニド単位により置き換えられる。グルクロニド単位は、β−グルクロニダーゼ酵素により切断され得る部位を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、以下で描かれる式の自壊性基（Ｚ）へのグリコシド結合（−Ｏ’−）を介して連結された糖部分（Ｓｕ）を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。
【０８９０】
【化１７９】
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グリコシド結合（−Ｏ’−）は、典型的には、ヒトリソソームβ−グルクロニダーゼによって切断可能な結合のような、β−グルクロニダーゼ−切断部位である。グルクロニド単位の文脈において、用語「自壊性の基」は、２つ又は３つの間隔をあけた化学部分（すなわち、糖部分（グリコシド結合を介した））、薬物部分（直接的又はスペーサー単位を介して間接的に）、及び一部の実施形態において、リンカー（直接的又はストレッチャー単位を介して間接的に）を安定な分子に一緒になって共有結合する能力がある二又は三官能性化学部分を指す。自壊性の基は、糖部分へのその結合が切断されるなら、第１の化学部分（例えばスペーサー又は薬物単位）から自発的に分離する。
【０８９１】
一部の実施形態において、糖部分（Ｓｕ）は、ピラノースのような環状ヘキソース又はフラノースのような環状ペントースである。一部の実施形態において、ピラノースは、グルクロニド又はヘキソースである。糖部分は、通常、β−Ｄ立体構造である。特定の実施形態において、ピラノースは、β−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼによって切断可能であるグリコシド結合を介して、自壊性の基−Ｚ−に連結されたβ−Ｄ−グルクロン酸）である。一部の実施形態において、糖部分は、置換されていない（例えば天然に存在する環状ヘキソース又は環状ペントース）。他の実施形態において、糖部分は、置換されたβ−Ｄ−グルクロニド（すなわち、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、硫黄、窒素又は低級アルキルのような１つ以上の基で置換されたグルクロン酸）であり得る。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２において記載される式の１つを有する。
【０８９２】
一部の実施形態において、リンカーは、存在するとき、アミノ酸単位が存在するとき、アミノ酸単位（又はグルクロニド単位、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）を薬物部分に連結するスペーサー単位（−Ｙ−）を含む。あるいは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しないとき、ストレッチャー単位を薬物部分に連結する。スペーサー単位はまた、アミノ酸単位とストレッチャー単位の両方が存在しないとき、薬物単位を抗体単位に連結し得る。
【０８９３】
スペーサー単位は、２つの一般的な種類：非自壊性又は自壊性のものである。非自壊性のスペーサー単位は、スペーサー単位の一部又は全てが、抗体−薬物コンジュゲートからのアミノ酸単位（又はグルクロニド単位）の切断、特に酵素切断後、薬物部分に結合したままのものである。非自壊性のスペーサー単位の例は、（グリシン−グリシン）スペーサー単位及びグリシンスペーサー単位（参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３を参照））を含むが、これらに限定されない。自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（Ｈａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのα−位において置換されているアミン含有薬物の除去（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁）もまた、自壊性のスペーサーの例である。
【０８９４】
自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えばＨａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁を参照）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（例えばＲｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁を参照）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（例えばＳｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁を参照）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（例えばＡｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁を参照）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのａ−位において置換されているアミン含有薬物の除去（例えばＫｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁を参照）もまた、自壊性のスペーサーの例である。
【０８９５】
他の適当なスペーサー単位は、公開された米国特許出願第２００５−０２３８６４９号において開示され、この開示を参照により本明細書に組み込む。
【０８９６】
ＡＤＣを生成する別のアプローチは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を薬物部分に連結するヘテロ二官能性クロスリンカーの使用を含む。使用され得るクロスリンカーの例は、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート又は高度に水溶性の類似体Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＮＰＢ）及びＮ−スルホスクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−メチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＭＮＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＣＰＢ）又はＮ−スルホスクシンイミジル４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＣＰＢ））を含む。本発明の抗体は、クロスリンカーで修飾されてもよく、次いで、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、ＳＰＤＢ、ＳＮＰＢ、ＳＳＮＰＢ、ＳＭＮＰ、ＳＣＰＢ又はＳＳＣＰＢは、優れた収量のＡＤＣを生じるチオール部分を含有する小過剰の特定の薬物と反応することができる。好ましくは、クロスリンカーは、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，９１３，７４８号において描かれた式の化合物である。
【０８９７】
一実施形態において、荷電したリンカー（前荷電したリンカーとも称される）を使用して、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を薬物にコンジュゲートさせて、ＡＤＣを形成する。荷電したリンカーは、細胞プロセシング後に荷電させたリンカーを含む。細胞プロセシング後、特定のＡＤＣのリンカーにおける又は薬物上での荷電した基の存在は、（ｉ）ＡＤＣのより高い水溶性、（ｉｉ）水溶液中のより高い濃度において操作する能力、（ｉｉｉ）潜在的により高い効力をもたらす、１つの抗体当たりより多い数の薬物分子を連結する能力、（ｉｖ）より高い効力をもたらす、標的細胞内部で保持される荷電したコンジュゲート種の可能性、及び（ｖ）荷電した薬物種を細胞から輸送することができない多剤耐性細胞の改善された感受性のような、いくつかの利点をもたらす。いくつかの適当な荷電した又は前荷電したクロスリンカー及びこれらの合成の例は、米国特許第８，２３６，３１９号の図１〜１０において示され、参照により本明細書に組み込む。好ましくは、荷電した又は前荷電したクロスリンカーは、ＡＤＣ、特に、２〜２０個のコンジュゲートされた薬物を有するＡＤＣの溶解度を有意に増大させる、スルホネート、リン酸塩、カルボキシル又は４級アミン置換基を含有するものである。前荷電した部分を含有するリンカーから調製されたコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞において代謝された後、１つ以上の荷電した部分を生産する。
【０８９８】
組成物及び方法で使用することができるリンカーのさらなる例は、バリン−シトルリン；マレイミドカプロイル；アミノ安息香酸；ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）；リソソーム酵素切断可能なリンカー；マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール（ＭＣ（ＰＥＧ）６−ＯＨ）；Ｎ−メチル−バリンシトルリン；Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）；及びＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（ＵＳ２０１１／００７６２３２も参照）を含む。本発明において使用するための別のリンカーは、アビジン−ビオチン含有ＡＤＣを提供するためのアビジン−ビオチン結合を含み（米国特許第４，６７６，９８０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９２／０２２３３２Ａ２号、第ＷＯ１９９４／０１６７２９Ａ１号、第ＷＯ１９９５／０１５７７０Ａ１号、第ＷＯ１９９７／０３１６５５Ａ２号、第ＷＯ１９９８／０３５７０４Ａ１号、第ＷＯ１９９９／０１９５００Ａ１号、第ＷＯ２００１／０９７８５Ａ２号、第ＷＯ２００１／０９０１９８Ａ１号、第ＷＯ２００３／０９３７９３Ａ２号、第ＷＯ２００４／０５００１６Ａ２号、第ＷＯ２００５／０８１８９８Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８３５６２Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８９６６８Ａ１号、第ＷＯ２００７／１５００２０Ａ１号、第ＷＯ２００８／１３５２３７Ａ１号、第ＷＯ２０１０／１１１１９８Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５７２１６Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５８３２１Ａ１号、第ＷＯ２０１２／０２７４９４Ａ１号及びＥＰ７７６７１Ｂ１も参照）、ここで、いくつかのかかるリンカーは、ビオチニダーゼ切断に抵抗性である。本明細書において使用され得るさらなるリンカーは、コヒーシン／ドッケリン対を含んで、コヒーシン−ドッケリン含有ＡＤＣをもたらす（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０９７８６６Ａ２号、第ＷＯ２００８／０９７８７０Ａ２号、第ＷＯ２００８／１０３９４７Ａ２号及び第ＷＯ２００８／１０３９５３Ａ２号を参照）。
【０８９９】
本発明において使用するためのさらなるリンカーは、非ペプチドポリマー（例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ（乳酸））、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−グリコール酸））、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されず、好ましいポリマーはポリエチレングリコールである。）を含有してもよい（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０００３７０号も参照）。さらなるリンカーはまた、ＷＯ２００４−０１０９５７、米国公開第２００６００７４００８号、米国公開第２００５０２３８６４９号及び米国公開第２００６００２４３１７号において記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０９００】
メイタンシノイドを含むＡＤＣについて、メイタンシノイド上の多くの位置は、連結部分を化学的に連結するための位置として働き得る。一実施形態において、メイタンシノイドは、反応性化学基を含有する連結部分を含み、連結部分がジスルフィド結合を含有するメイタンシノール及びその類似体のＣ−３エステルであり、化学反応性基は、Ｎ−スクシンイミジル又はＮ−スルホスクシンイミジルエステルを含む。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ−１５位及びヒドロキシ基を有するＣ−２０位は、全て有用である。連結部分は、最も好ましくは、メイタンシノールのＣ−３位に連結される。
【０９０１】
リンカーを介した抗体への薬物のコンジュゲーションは、当技術分野において公知の任意の技術により達成され得る。いくつかの異なる反応が、抗体への薬物及びリンカーの共有結合のため入手可能である。これは、リジンのアミン基、グルタミン酸及びアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基及び芳香族アミノ酸の様々な部分を含む抗体のアミノ酸残基の反応により達成され得る。共有結合の最も一般的に使用される非特異的な方法の１つは、化合物のカルボキシ（又はアミノ）基を抗体のアミノ（又はカルボキシ）基に連結するためのカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒド又はイミドエステルのような二機能性薬剤を使用して、化合物のアミノ基を抗体のアミノ基に連結させた。また、抗体への薬物の結合のため、シッフ塩基反応が利用可能である。この方法は、グリコール又はヒドロキシ基を含有する薬物の過ヨウ素酸酸化を含み、これにより、次いで結合剤と反応するアルデヒドを形成する。結合は、抗体のアミノ基とのシッフ塩基の形成を介して生じる。イソチオシアネートはまた、抗体に薬物を共有結合させるカップリング剤として使用することができる。他の技術は、当業者に公知であり、本発明の範囲内である。
【０９０２】
ある特定の実施形態において、リンカーの前駆体である中間体は、適当な条件下で薬物と反応する。ある特定の実施形態において、反応性基は、薬物又は中間体上で使用される。薬物と中間体の間の反応の産物又は誘導体化された薬物は、続いて、適当な条件下で抗Ｂ７−Ｈ３抗体と反応する。例示的なリンカー、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自壊性のスペーサー単位の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、第２００５０２３８６４９号及び第２００５０００９７５１号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０９０３】
ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳのような標準的な分析技術により測定されてもよい。
【０９０４】
ＩＶ．抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣの精製
ＡＤＣの精製は、ある特定のＤＡＲを有するＡＤＣを回収するような方法で達成されてもよい。例えばＨＩＣ樹脂を使用して、最適な薬物抗体比（ＤＡＲ）、例えば４以下のＤＡＲを有するＡＤＣから高い薬物負荷ＡＤＣを分離してもよい。一実施形態において、疎水性樹脂は、所望されないＡＤＣ、すなわち、より高い薬物負荷ＡＤＣが、樹脂に結合し、混合物から選択的に除去され得るように、ＡＤＣ混合物に添加される。ある特定の実施形態において、ＡＤＣの分離は、ＡＤＣ混合物（例えば、４以下のＡＤＣの薬物負荷種及び６以上のＡＤＣの薬物負荷種を含む混合物）を疎水性樹脂と接触させることにより達成されてもよく、樹脂の量は、ＡＤＣ混合物から取り除かれる薬物負荷種の結合を可能にするのに十分である。樹脂とＡＤＣ混合物は、取り除かれるＡＤＣ種（例えば６以上の薬物負荷種）が、樹脂に結合し、ＡＤＣ混合物中の他のＡＤＣ種から分離することができるように、一緒に混合される。方法において使用される樹脂の量は、取り除かれるべき種と樹脂の間の重量比に基づき、使用される樹脂の量は、所望される薬物負荷種の十分な結合を可能にしない。したがって、方法を使用して、平均ＤＡＲを４未満まで低減してもよい。さらに、本明細書に記載される精製方法を使用して、薬物負荷種、例えば、４以下の薬物負荷種、３以下の薬物負荷種、２以下の薬物負荷種、１以下の薬物負荷種の任意の所望される範囲を有するＡＤＣを単離してもよい。
【０９０５】
ある特定の種の分子は、種と疎水性樹脂の間の疎水性相互作用に基づき、表面に結合する。一実施形態において、本発明の方法は、疎水性樹脂とＡＤＣの混合物の相互混合を利用する精製プロセスを指し、混合物に添加される樹脂の量が、どの種（例えば６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ）が結合するかを決定する。発現系（例えば哺乳動物発現系）からの抗体の生産及び精製後、抗体は還元され、コンジュゲーション反応を介して薬物にカップリングされる。得られたＡＤＣ混合物は、しばしば、ＤＡＲの範囲、例えば１〜８を有するＡＤＣを含有する。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含む。本発明の方法により、４以下の薬物負荷種を有するＡＤＣが選択され、より高い薬物負荷を有するＡＤＣ（例えば６以上の薬物負荷種を有するＡＤＣ）から分離されるように、ＡＤＣ混合物は、これに限定されないがバッチプロセスのようなプロセスを使用して精製されてもよい。特に、本明細書に記載される精製方法を使用して、任意の所望される範囲のＤＡＲ、例えば４以下のＤＡＲ、３以下のＤＡＲ又は２以下のＤＡＲを有するＡＤＣを単離してもよい。
【０９０６】
したがって、一実施形態において、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、本発明の方法は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成するステップであって、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量が、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にしない、ステップ；及びＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除くステップであって、組成物が、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣが、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量が、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である、ステップを含む。
【０９０７】
本明細書に記載されるＡＤＣ分離方法は、バッチ精製方法を使用して行われてもよい。バッチ精製プロセスは、一般に、容器内でＡＤＣ混合物を疎水性樹脂に添加すること、混合すること、及び続いて、上清から樹脂を分離することを含む。例えば、バッチ精製の文脈において、疎水性樹脂は、所望される平衡バッファーにおいて調製されてもよく又は平衡化されてもよい。これにより、疎水性樹脂のスラリーが得られ得る。次いで、ＡＤＣ混合物をスラリーと接触させ、疎水性樹脂により分離されるべきＡＤＣの特定の種が吸着され得る。次いで、疎水性樹脂材料に結合しない所望されるＡＤＣを含む溶液は、例えば、濾過により、又はスラリーを沈殿させ、上清を取り除くことにより、スラリーから分離され得る。得られたスラリーは、１回以上の洗浄ステップに供され得る。結合したＡＤＣを溶出するために、塩濃度を下げることができる。一実施形態において、本発明において使用されるプロセスは、５０ｇ以下の疎水性樹脂を含む。
【０９０８】
したがって、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０９０９】
あるいは、別の実施形態において、精製は、循環プロセスを使用して行われてもよく、これにより、樹脂が容器に充填され、分離されるべき特定の種のＡＤＣが除去されるまで、ＡＤＣ混合物は、疎水性樹脂ベッドを通過する。次いで、上清（所望されるＡＤＣ種を含有する）が、容器から汲み上げられ、樹脂ベッドが、洗浄ステップに供されてもよい。
【０９１０】
循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ここで、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０９１１】
あるいは、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を精製し、ある特定の所望されるＤＡＲを有するＡＤＣの大部分を含む組成物に達し得る。フロースループロセスにおいて、樹脂は、容器、例えばカラムに充填され、所望されるＡＤＣ種が、樹脂に実質的に結合せず、樹脂中を流れ、所望されないＡＤＣ種が樹脂に結合するように、ＡＤＣ混合物は、充填された樹脂を通過する。フロースループロセスは、単一通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の単一の通過の結果として得られる。）において、又は複数通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の複数の通過の結果として得られる。）において行われてもよい。選択された樹脂の重量が、所望されないＡＤＣ集団に結合し、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）が樹脂を越えて流れ、１回又は複数回の通過後、フロースルーにおいて集められるように、フロースループロセスは行われる。
【０９１２】
フロースループロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させてもよく、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）を含む組成物が得られるように、４以下の薬物負荷種が樹脂を通過し、続いて、１回又は複数回の通過後に集められ、ここで、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態では、フロースループロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を樹脂上に通過させることによってＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させ、ここで、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、６以上の薬物負荷種を樹脂に結合させるのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、４以下の薬物負荷種は樹脂を通過し、その後に回収され、これによりＡＤＣを含む組成物が得られ、該組成物は６以上の薬物負荷種を１５％未満含み、ＡＤＣはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のような薬物にコンジュゲートした抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０９１３】
フロースループロセス後、樹脂は、１回以上の洗浄で洗浄され、その後、所望されるＤＡＲ範囲を有するＡＤＣ（洗浄濾液において見られる）をさらに回収してもよい。例えば、低下している伝導性を有する複数の洗浄を使用して、目的のＤＡＲを有するＡＤＣをさらに回収してもよい。樹脂の洗浄から得られた溶出物質は、続いて、目的のＤＡＲを有するＡＤＣの改善された回収のため、フロースループロセスから得られた濾液と合わせてもよい。
【０９１４】
前述のバッチ、循環及びフロースループロセス精製方法は、ＡＤＣの高薬物負荷種対低薬物負荷種を分離するための疎水性樹脂の使用に基づく。疎水性樹脂は、ＡＤＣの疎水性と相互作用する疎水性基を含む。ＡＤＣ上の疎水性基は、疎水性樹脂内の疎水性基と相互作用する。より疎水性のタンパク質であるほど、疎水性樹脂とより強く相互作用する。
【０９１５】
疎水性樹脂は、通常、疎水性リガンド（例えば、アルキル又はアリール基）がカップリングされる塩基マトリックス（例えば、架橋結合したアガロース又は合成コポリマー物質）を含む。多くの疎水性樹脂が市販されている。例は、低置換又は高置換のＰｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）６高速（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｏｃｔｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤプロピル又はＦｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤフェニルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）メチル又はＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）；ｔ−ブチルサポート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＷＰ  ＨＩ−プロピル（Ｃ３）（商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；及びＴｏｙｏｐｅａｒｌ（商標）エーテル、ヘキシル、フェニル又はブチル（ＴｏｓｏＨａａｓ、ＰＡ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、疎水性樹脂は、ブチル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、フェニル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、ヘキシル疎水性樹脂、オクチル疎水性樹脂又はデシル疎水性樹脂である。一実施形態において、疎水性樹脂は、ｎ−ブチルリガンドを有するメタクリル系ポリマー（例えばＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ブチル−６００Ｍ）である。
【０９１６】
所望されるＤＡＲを有する組成物を得るためにＡＤＣ混合物を精製するさらなる方法は、その全体を参照により組み込む米国出願第１４／２１０，６０２号（米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２８６９６８号）において記載される。
【０９１７】
本発明のある特定の実施形態において、ＤＡＲ２を有する本明細書に記載されるＡＤＣは、より高い又はより低いＤＡＲを有するＡＤＣから精製される。かかる精製されたＤＡＲ２  ＡＤＣは、本明細書において「Ｅ２」と称される。Ｅ２抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣを有する組成物を得るための精製方法。本発明の一実施形態において、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも７５％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８０％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８５％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも９０％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。
【０９１８】
Ｖ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣの使用
本発明の抗体及びＡＤＣは、好ましくは、インビボでもヒトＢ７−Ｈ３活性を中和することができる。したがって、本発明のかかる抗体及びＡＤＣを用いて、本発明の抗体が交差反応するＢ７−Ｈ３を有するヒト対象又は他の哺乳動物対象において、例えばｈＢ７−Ｈ３を含む細胞培養物中でｈＢ７−Ｈ３活性を阻害することができる。一実施形態において、本発明は、ｈＢ７−Ｈ３活性が阻害されるようにｈＢ７−Ｈ３を本発明の抗体又はＡＤＣと接触させることを含む、ｈＢ７−Ｈ３活性を阻害する方法を提供する。例えば、ｈＢ７−Ｈ３を含む又は含むことが疑われる細胞培養物において、本発明の抗体又は抗体部分を培養培地に添加して培養物中のｈＢ７−Ｈ３活性を阻害することができる。
【０９１９】
本発明の他の実施形態では、対象において、有利にはＢ７−Ｈ３活性が有害である疾患又は障害に罹患している対象から、ｈＢ７−Ｈ３活性を低減する方法を提供する。本発明は、かかる疾患又は障害に罹患している対象におけるＢ７−Ｈ３活性を低減する方法であって、対象におけるＢ７−Ｈ３活性が低減するように本発明の抗体又はＡＤＣを対象に投与することを含む方法を提供する。Ｂ７−Ｈ３はヒトＢ７−Ｈ３であることが好ましく、対象はヒト対象であることが好ましい。あるいは、対象は、本発明の抗体が結合することができるＢ７−Ｈ３を発現する哺乳動物であり得る。なおさらに、対象は、（例えば、Ｂ７−Ｈ３の投与により又はＢ７−Ｈ３導入遺伝子の発現により）Ｂ７−Ｈ３が導入されている哺乳動物であり得る。本発明の抗体又はＡＤＣは、治療目的のためにヒト対象に投与することができる。さらに、本発明の抗体又はＡＤＣＳは、獣医学的目的のために又はヒト疾患の動物モデルとして抗体が結合することができるＢ７−Ｈ３を発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、かかる動物モデルは、本発明の抗体の治療効果（例えば、投与量の試験及び投与時間推移）を評価するために有用であり得る。
【０９２０】
本明細書で使用する場合、「Ｂ７−Ｈ３発現が有害である障害」との用語は、障害及びその障害に罹患している対象においてＢ７−Ｈ３の存在が示されている、又はこの存在が障害の病態生理の原因である若しくはその障害に寄与する因子であるかのいずれかであることが示されている若しくはその疑いがある、疾患及び他の障害を含むことを意図している。例えば、本発明のＡＤＣを使用して、Ｂ７−Ｈ３を発現している腫瘍細胞を標的とすることができる。本発明の抗体又はＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ１３ｖ１又はその抗原結合断片を含むＡＤＣで治療することができる障害の非限定的な例には、これらに限定するものではないが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、肺がん、神経膠腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び腎臓がんを含む、様々ながんが含まれる。本明細書において開示される組成物及び方法を使用して処置され得るがんの他の例は、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん及び中皮腫を含む。一実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、固形腫瘍を処置する、例えば、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現する又はＢ７−Ｈ３陽性である、固形腫瘍の成長を阻害し、又はサイズを低減する。一実施形態では、本発明は、Ｂ７−Ｈ３発現に伴う扁平上皮肺がんの治療を対象とする。別の実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を処置する。本明細書に記載される疾患及び障害は、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣ、及びかかる抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物により処置されてもよい。
【０９２１】
ある特定の実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ過剰発現を有するとして特徴付けられ得る。一実施形態では、本発明のＡＤＣは、活性化ＥＧＦＲ変異に伴うがんを治療するために使用され得る。かかる変異の例には、限定するものではないが、エクソン１９欠失変異、エクソン２１の一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びそれらの組合せが含まれる。
【０９２２】
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣは、上昇したレベルのＢ７−Ｈ３を示しそうである進行した固形腫瘍型を処置するために、それを必要とする対象に投与される。かかる腫瘍の例には、限定するものではないが、小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、大腸癌及び多形性膠芽腫が含まれる。
【０９２３】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺がん又は膠芽腫である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、Ｂ７−Ｈ３発現固形腫瘍である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、Ｂ７−Ｈ３過剰発現固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、単独で又は追加の薬剤、例えば放射線及び／又はテモゾロミドと組み合わせて、多形性膠芽腫を有する対象に投与される。
【０９２４】
特定の態様において、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、単独で又は追加の薬剤、例えばＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）と組み合わせて、小細胞肺がんを有する対象に投与される。
【０９２５】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、単独で又は追加の薬剤、例えばタキサンと組み合わせて、非小細胞肺がんを有する対象に投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、単独で又は追加の薬剤、例えばタキサンと組み合わせて、乳がんを有する対象に投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、単独で又は追加の薬剤、例えばタキサンと組み合わせて、卵巣がんを有する対象に投与される。
【０９２６】
本発明に含まれる他の併用療法は、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ラパチニブ）、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤ（例えば、ロバルピツズマブ・テシリン）を含むＡＤＣ、メイタンシノイド（例えば、ＴＤＭ１）を含むＡＤＣ、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される薬剤との抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣの投与である。
【０９２７】
併用療法は、上記に記載のものを含む、追加の治療剤の投与の前、同時、又は後の、本発明のＡＤＣの投与を含む。
【０９２８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂ７−Ｈ３発現又はＢ７−Ｈ３過剰発現腫瘍として同定された固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。Ｂ７−Ｈ３発現腫瘍（例えばＢ７−Ｈ３過剰発現腫瘍）を同定する方法は、当技術分野において公知であり、ＦＤＡにより承認された試験及び検証アッセイを含む。例えば、Ｂ７−Ｈ３アッセイは、組織学的評価のために日常定型的な正常組織及び新生物組織におけるＢ７−Ｈ３発現を同定するために使用される定性的免疫組織化学（ＩＨＣ）キットシステムである。加えて、ＰＣＲベースのアッセイも、Ｂ７−Ｈ３過剰発現腫瘍を同定するために使用されてもよい。増幅されたＰＣＲ産物は、続いて、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準的方法を使用したゲル電気泳動により、解析されてもよい。かかる試験を使用して、本明細書に記載される方法及び組成物で処置され得る腫瘍を同定してもよい。
【０９２９】
当技術分野において利用可能な遺伝子治療の方法のいずれかは、本発明により使用することができる。遺伝子治療の方法の一般的な総説について、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌら、１９９３年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１２：４８８〜５０５頁；Ｗｕ及びＷｕ、１９９１年、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、３：８７〜９５頁；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２：５７３〜５９６頁；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０：９２６〜９３２頁（１９９３年）；並びにＭｏｒｇａｎ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、６２：１９１〜２１７頁；Ｍａｙ、１９９３年、ＴＩＢＴＥＣＨ、１１（５）：１５５〜２１５頁を参照。使用することができる組換えＤＮＡテクノロジーの当技術分野において一般的に公知の方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３年）；及びＫｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０年）において記載される。遺伝子治療の様々な方法の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２００５００４２６６４Ａ１において提供される。
【０９３０】
別の態様において、本出願は、対象におけるＢ７−Ｈ３関連障害を処置（例えば、治癒、抑制、改善、その発症を遅延若しくは防止、又はその再発若しくは再燃を防止）する、又は防止する方法を特徴とする。この方法は、Ｂ７−Ｈ３に伴う障害を治療又は予防するのに十分な量で、対象にＢ７−Ｈ３結合剤、例えば本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片を投与することを含む。Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、例えば抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片は、単独で又は本明細書に記載の他の治療法と組み合わせて対象に投与することができる。
【０９３１】
本発明の抗体若しくはＡＤＣ又はその抗原結合部分を単独で又は組み合わせて使用して、かかる疾患を処置することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分を、単独で又はさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することができ、前記さらなる薬剤は、その意図される目的について当業者により選択されることは、理解されるべきである。例えば、さらなる薬剤は、本発明の抗体により処置されている疾患又は状態を処置するのに有用であると当技術分野において認められる治療剤であり得る。さらなる薬剤はまた、治療用組成物に有益な特性を与える薬剤、例えば、組成物の粘度に影響する薬剤であり得る。
【０９３２】
本発明に含まれるべきである組合せが、これらの意図される目的について有用な組合せであることは、さらに理解されるべきである。以下で説明される薬剤は、説明を目的とし、限定されることは意図されない。本発明の一部である組合せは、本発明の抗体、及び以下のリストから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤であり得る。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を果たし得るようなものであれば、組合せはまた、１つより多くのさらなる薬剤、例えば２つ又は３つのさらなる薬剤を含み得る。
【０９３３】
併用療法は、１つ以上の追加の治療剤、例えば、本明細書により詳細に記載される、１種以上のサイトカイン及び成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば全身性抗炎症剤）、抗線維化剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、及び／若しくは細胞傷害性剤若しくは細胞増殖抑制剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学防護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤又は放射線増感剤とともに製剤化及び／又は同時投与される、１つ以上のＢ７−Ｈ３アンタゴニスト、例えば抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片を含むことができる。
【０９３４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３結合タンパク質、例えば抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、抗がん剤又は抗新生物剤と組み合わせて使用される。用語「抗がん剤」及び「抗新生物剤」は、がん性成長のような悪性腫瘍を処置するために使用される薬物を指す。薬物治療は、単独で、又は外科手術若しくは放射線療法のような他の処置と組み合わせて使用されてもよい。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に依存してがん処置において使用され得る。例えば、乳がんは、一般にエストロゲンにより刺激され、性ホルモンを不活性化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、男性ホルモンであるアンドロゲンを不活性化する薬物で処置され得る。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣと組み合わせて使用することができる抗がん剤には、特に、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ラパチニブ）、ハーセプチン、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤ（例えば、ロバルピツズマブ・テシリン）を含むＡＤＣ、メイタンシノイド（例えば、ＴＤＭ１）を含むＡＤＣ、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤、並びに以下の薬剤が含まれる。
【０９３５】
【表４】
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【０９３６】
上記の抗がん剤に加えて、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びＡＤＣは、本明細書に記載される薬剤と組み合わせて投与されてもよい。さらに、前述の抗がん剤はまた、本発明のＡＤＣにおいて使用されてもよい。
【０９３７】
特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、単独で、又はＢ７−Ｈ３活性と関連する疾患を処置するための抗体と共に若しくは相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与することができる。かかる抗がん剤は、例えば当技術分野において周知の薬剤（例えば、細胞毒、化学療法剤、小分子及び放射線）を含む。抗がん剤の例は、パノレックス（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）、リツキサン（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、マイロターグ（Ｗｙｅｔｈ）、キャンパス（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ゼヴァリン（ＩＤＥＣ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、アービタックス（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、アバスチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。他の抗がん剤は、米国特許第７，５９８，０２８号及び国際公開第ＷＯ２００８／１００６２４号に開示されるものを含むが、これらに限定されず、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む。１つ以上の抗がん剤は、本発明の抗体又はその抗原結合部分の投与と同時、又はその前若しくは後に投与されてもよい。
【０９３８】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＢｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤（例えばＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス））のようなアポトーシス剤との併用療法において使用して、対象において白血病のようながんを処置することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤との併用療法において使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのベネトクラクスとの併用療法において使用することができる。
【０９３９】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを、ＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１３／０３０３５０９；ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤の例を参照）との併用療法において使用して、それを必要とする対象を処置することができる。ＮＡＭＰＴ（前Ｂ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）及びビスファチンとしても知られている）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤを救援する２つのうち１つの経路における律速酵素である。本発明の一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びＡＤＣは、対象において、がんの処置のためのＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０９４０】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性な代謝産物であるＳＮ−３８との併用療法において使用することができる。
【０９４１】
本発明の他の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤、例えばベリパリブとの併用療法において使用して、乳がん、卵巣がん及び非小細胞肺がんを含むがんを処置することができる。
【０９４２】
本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣと同時投与され得る及び／又は製剤化され得るさらなる治療剤のさらなる例は、吸入ステロイド；ベータ−アゴニスト、例えば短時間作用又は長時間作用ベータ−アゴニスト；ロイコトリエン又はロイコトリエン受容体のアンタゴニスト；ＡＤＶＡＩＲのような併用薬；ＩｇＥ阻害剤、例えば抗ＩｇＥ抗体（例えばＸＯＬＡＩＲ（登録商標）、オマリズマブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤）；キサンチン；抗コリン薬；クロモリンのようなマスト細胞安定化剤；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４を含む、ヒスタミン又はその受容体のアンタゴニスト、並びにプロスタグランジンＤ又はその受容体（ＤＰ１及びＣＲＴＨ２）のアンタゴニストの１つ以上を含むが、これらに限定されない。かかる組合せを使用して、例えば喘息及び他の呼吸障害を処置することができる。本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣとともに同時投与及び／又は製剤化することができる追加の治療剤の他の例には、限定するものではないが、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ラパチニブ）、ハーセプチン、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤ（例えば、ロバルピツズマブ・テシリン）を含むＡＤＣ、メイタンシノイド（例えば、ＴＤＭ１）を含むＡＤＣ、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤のうちの１つ以上が含まれる。１つ以上の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片と同時投与され得る及び／又は製剤化され得る治療剤のさらなる例は、特に、ＴＮＦアンタゴニスト（例えばＴＮＦ受容体の溶解性断片、例えばｐ５５若しくはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体又はその誘導体、例えば７５ｋＤ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ））；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ＴＧＦ−ベータアンタゴニスト；インターフェロンガンマ；ペルフェニドン；化学療法剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド若しくはシロリムス（ラパマイシン）又はその類似体、例えばＣＣＩ−７７９；ＣＯＸ２及びｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節物質；ｐ３８阻害剤、ＴＰＬ−２、ＭＫ−２及びＮＦｋＢ阻害剤の１つ以上を含む。
【０９４３】
他の好ましい組合せは、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−３１、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ及びエドセリン−１に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト、並びにこれらのサイトカイン及び成長因子の受容体である。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９若しくはＣＤ４０Ｌ）のような、細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【０９４４】
治療剤の好ましい組合せは、炎症カスケードにおける異なるポイントにおいて干渉してもよく；好ましい例は、キメラ、ヒト化又はヒトＴＮＦ抗体のようなＴＮＦアンタゴニスト、アダリムマブ、（ＨＵＭＩＲＡ；Ｄ２Ｅ７；参照により本明細書に組み込むＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号及び米国特許第６，０９０，３８２号）、ＣＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ商標）、ＣＤＰ５７１及び溶解性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ商標）又はｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）を含み、また、ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）が、同じ理由のため有効であり得る。他の好ましい組合せは、インターロイキン４を含む。
【０９４５】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の抗体又は抗体部分を含んでもよい。「治療有効量」は、所望される治療結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。治療有効量の抗体又は抗体部分は、当業者により決定されてもよく、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望される応答を誘発するための抗体又は抗体部分の能力のような要因により変動してもよい。治療有効量はまた、治療上有益な効果が抗体又は抗体部分の任意の毒性又は有害な作用より勝るものである。「予防有効量」は、所望される予防結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前又は早期ステージで対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満である。
【０９４６】
投与レジメンは、最適な所望される応答（例えば治療又は予防応答）をもたらすよう調整され得る。例えば、単一ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が、時間をかけて投与されてもよく、又は用量が、治療状況の急迫した事情により示される通り、比例的に低減されてもよく若しくは増大されてもよい。投与の容易さ及び投薬量の均一さのため、投薬単位形態の非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、処置されるべき哺乳動物対象のための単位投薬量として合わせた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に、予め決められた量の、所望される治療効果をもたらすように計算された活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき治療又は予防効果、並びに（ｂ）個体における感受性の処置のためのかかる活性化合物の配合の分野における固有の制限により、及びこれらに直接的に依存して指示される。
【０９４７】
治療又は予防有効量の本発明のＡＤＣ、抗体又は抗体部分の例示的な非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、本明細書に記載される抗体又はＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇを含む、１〜６ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本明細書に記載される抗体又はＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ及び２００μｇ／ｋｇを含む、１〜２００μｇ／ｋｇである。投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度で変動し得ることは注意されるべきである。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンが、個々の要求、及び組成物を投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断により経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に記載の投薬量範囲が、例示的にすぎず、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定することは意図されないことは、さらに理解されるべきである。
【０９４８】
一実施形態において、抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６を含むＡＤＣを含む、抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に２〜３の用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０９４９】
一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜１５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜９０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜７０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はそれらの抗原結合部分は、ＡＤＣとして、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１０〜８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０９５０】
上で記載された用量は、本明細書において開示される抗Ｂ７−Ｈ３  ＡＤＣ又は抗体のいずれかの投与に有用であってもよい。
【０９５１】
別の態様において、本出願は、インビトロでの試料（例えば血清、血漿、組織、及び生検のような生物学的試料）におけるＢ７−Ｈ３の存在を検出する方法を提供する。本方法を使用して、障害、例えばがんを診断することができる。方法は、（ｉ）試料又は対照試料を、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片と接触させること；及び（ｉｉ）抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片と試料又は対照試料の間での複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料に対して、試料における複合体の形成における統計的に有意な変化が、試料におけるＢ７−Ｈ３の存在を示す。
【０９５２】
ヒトＢ７−Ｈ３に結合するこれらの能力を考慮すると、本発明の抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体又はその部分（並びにそのＡＤＣ）を使用して、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）又は組織免疫組織化学のような従来のイムノアッセイを使用して、（例えば血清又は血漿のような、生物学的試料において）ヒトＢ７−Ｈ３を検出することができる。一態様において、本発明は、生物学的試料を、本発明の抗体又はその抗体部分と接触させること、及びヒトＢ７−Ｈ３に結合した抗体（若しくは抗体部分）又は結合していない抗体（若しくは抗体部分）を検出し、これにより、生物学的試料におけるヒトＢ７−Ｈ３を検出することを含む、生物学的試料においてヒトＢ７−Ｈ３を検出する方法を提供する。抗体は、結合した又は結合していない抗体の検出を促進するための検出可能な物質で直接的又は間接的に標識される。適当な検出可能な物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質及び放射性物質を含む。適当な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼを含み、適当な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンを含み；適当な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド又はフィコエリトリンを含み；発光物質の例は、ルミノールを含み；適当な放射性物質の例は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍを含む。
【０９５３】
抗体を標識する代わりに、ヒトＢ７−Ｈ３は、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準及び標識されていない抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体を使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。このアッセイにおいて、生物学的試料、標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準及び抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体が組み合わされ、標識されていない抗体に結合した標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準の量が決定される。生物学的試料におけるヒトＢ７−Ｈ３の量は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に結合した標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準の量に反比例する。同様に、ヒトＢ７−Ｈ３はまた、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準及び標識されていない抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体を使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。
【０９５４】
さらに別の態様において、本出願は、インビボでのＢ７−Ｈ３の存在を検出する（例えば対象におけるインビボ画像化）方法を提供する。本方法を使用して、障害、例えばＢ７−Ｈ３関連障害を診断することができる。方法は、（ｉ）本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片を対象又は対照対象に、Ｂ７−Ｈ３への抗体又は断片の結合を可能にする条件下で投与すること；及び（ｉｉ）抗体又は断片とＢ７−Ｈ３の間での複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照対象に対して、対象における複合体の形成における統計的に有意な変化が、Ｂ７−Ｈ３の存在を示す。
【０９５５】
ＶＩ．医薬組成物
本発明はまた、本発明の抗体若しくはその抗原結合部分又はＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出若しくはモニター、障害若しくはその１つ以上の症状の防止、処置、管理若しくは改善、及び／又は研究において使用される。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の本発明の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の本発明の抗体又はＡＤＣ、及びＢ７−Ｈ３活性が有害である障害を処置するための、本発明の抗体又はＡＤＣ以外の１つ以上の予防又は治療剤を含む。好ましくは、障害又は１つ以上のその症状の防止、処置、管理又は改善に有用であることが公知の、又はこれらにおいて使用されてきた、若しくは現在使用されている予防又は治療剤。これらの実施形態に従い、組成物は、担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよい。
【０９５６】
本発明の抗体及び抗体部分又はＡＤＣは、対象への投与に適当な医薬組成物に取り込むことができる。典型的には、医薬組成物は、本発明の抗体又は抗体部分及び薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合可能である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びこれらの組合せの１つ以上を含む。多くの場合において、組成物において、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣの貯蔵寿命又は有効性を増強する、湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝液のような、少量の補助物質をさらに含んでもよい。
【０９５７】
様々な送達システムが公知であり、これらを使用して、１つ以上の本発明の抗体若しくはＡＤＣ、又は１つ以上の本発明の抗体、並びに障害若しくは１つ以上のその症状を防止し、管理し、処置し、若しくは改善するのに有用な予防剤若しくは治療剤、例えばリポソームにおけるカプセル封入、微粒子、マイクロカプセル、抗体若しくは抗体断片を発現する能力がある組換え細胞、受容体により媒介されるエンドサイトーシス（例えばＷｕ及びＷｕ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁（１９８７年）を参照）、レトロウイルス若しくは他のベクターの一部としての核酸の構築などの組合せを投与することができる。本発明の予防又は治療剤を投与する方法は、非経口投与（例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与及び粘膜投与（例えば鼻腔内及び経口経路）を含むが、これらに限定されない。加えて、肺投与は、例えば、吸入器又は噴霧吸入器の使用、及びエアロゾル剤との製剤化により、利用することができる。例えば米国特許第６，０１９，９６８号、第５，９８５，３２０号、第５，９８５，３０９号、第５，９３４，２７２号、第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３号、第５，２９０，５４０号及び第４，８８０，０７８号；並びにＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１９２４４号、第ＷＯ９７／３２５７２号、第ＷＯ９７／４４０１３号、第ＷＯ９８／３１３４６号及び第ＷＯ９９／６６９０３号を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。一実施形態において、本発明の抗体、併用療法又は本発明の組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達テクノロジー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。特定の実施形態において、本発明の予防又は治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺又は皮下投与される。予防又は治療剤は、任意の便利な経路により、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介した吸収により、投与されてもよく、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身性又は局所性であり得る。
【０９５８】
特定の実施形態において、本発明の予防剤又は治療剤を、処置を必要とする領域に局所的に投与することが望ましくてもよく；これは、例えば、限定ではなく、局所注入により、注射により又はインプラントにより達成されてもよく、前記インプラントは、サイラスティック膜、ポリマー、線維性マトリックス（例えばＴｉｓｓｕｅｌ（登録商標））又はコラーゲンマトリックスのような膜及びマトリックスを含む、多孔性又は非多孔性物質のものである。一実施形態において、有効量の本発明アンタゴニストの１つ以上の抗体は、障害又はその症状を予防、治療、管理及び／又は改善するために対象の患部に局所的に投与される。別の実施形態において、有効量の本発明の１つ以上の抗体は、障害又は１つ以上のその症状を防止し、処置し、管理し、及び／又は改善するために、本発明の抗体以外の、有効量の１つ以上の療法（例えば１つ以上の予防又は治療剤）と組み合わせて、対象の患部に局所的に投与される。
【０９５９】
別の実施形態において、本発明の予防又は治療剤は、制御放出又は持続放出システムにおいて送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用して、制御又は持続放出を達成してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１４：２０頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０年、Ｓｕｒｇｅｒｙ、８８：５０７頁；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４頁を参照）。別の実施形態において、ポリマー物質を使用して、本発明の療法の制御又は持続放出を達成することができる（例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅ及びＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ、１９８３年、Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３：６１頁を参照；Ｌｅｖｙら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８：１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、７  １：１０５頁も参照）；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；及びＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号。持続放出製剤において使用されるポリマーの例は、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、持続放出製剤において使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能な不純物がなく、保存上安定であり、無菌であり、生分解性である。さらに別の実施形態において、制御又は持続放出システムを、予防又は治療標的の近くに置き、これにより、全身用量の画分のみを必要とすることができる（例えばＧｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照）。
【０９６０】
制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７〜１５３３頁）による総説において論じられている。当業者に公知の任意の技術を使用して、本発明の１つ以上の治療剤を含む持続放出製剤を生産することができる。例えば米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０５５４８、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２０６９８、Ｎｉｎｇら、１９９６年、「Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｈｙ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｇｅｌ」、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ＆  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３９：１７９〜１８９頁、Ｓｏｎｇら、１９９５年、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｌｕｎｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ」、ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５０：３７２〜３９７頁、Ｃｌｅｅｋら、１９９７年、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂＦＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、２４：８５３〜８５４頁及びＬａｍら、１９９７年、「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｌｏｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９〜７６０頁を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
【０９６１】
本発明の組成物が、予防又は治療剤をコードする核酸である特定の実施形態において、これを適当な核酸発現ベクターの一部として構築し、例えばレトロウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号を参照）の使用により、又は直接的な注射により、又は微粒子銃（例えば遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ、Ｄｕｐｏｎｔ）の使用により、又は脂質若しくは細胞表面受容体でコーティングすることにより、又はトランスフェクション剤により、又はこれを、核に侵入することが知られているホメオボックス様ペプチドと結合して投与することにより（例えばＪｏｌｉｏｔら、１９９１年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８８：１８６４〜１８６８頁を参照）、それが細胞内に至るように、それを投与することにより、核酸をインビボで投与して、そのコードされる予防又は治療剤の発現を促進することができる。あるいは、核酸は、細胞内に導入され、相同組換えによる発現のために宿主細胞ＤＮＡ内に組み込まれ得る。
【０９６２】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合可能であるように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば吸入）、経皮（例えば局所）、経粘膜及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内又は局所投与に適合させた医薬組成物として、日常的な手法に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性バッファー中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤、及び注射部位における痛みを軽くするためのリグノカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。
【０９６３】
本発明の方法が、組成物の鼻腔内投与を含むなら、組成物は、エアロゾル形態、スプレー、ミスト又はドロップの形態で製剤化され得る。特に、本発明による使用のための予防又は治療剤は、便宜的に、適当な噴霧剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガス）を使用して、加圧包装又は噴霧吸入器からのエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を備えることにより、決定されてもよい。化合物と、ラクトース又はスターチのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器又は注入器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ（例えばゼラチンからなる）が製剤化されてもよい。
【０９６４】
本発明の方法が、経口投与を含むなら、組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ゲルキャップ、液剤、懸濁剤などの形態で、経口製剤化することができる。錠剤又はカプセル剤は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような、薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段により調製することができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与のための液体調製物は、これらに限定されないが、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとってもよく、又はこれらは、使用前に水若しくは他の適当なビヒクルとの構成のための乾燥製品として提示されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は硬化食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油）；及び保存剤（例えばメチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）のような、薬学的に許容される添加剤と共に、従来の手段により調製されてもよい。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含んでもよい。経口投与のための調製物は、予防又は治療剤の低速放出、制御放出又は持続放出のために適当に製剤化されてもよい。
【０９６５】
本発明の方法は、エアロゾル化剤と共に製剤化された組成物の、例えば吸入器又は噴霧吸入器の使用による、肺投与を含んでもよい。例えば米国特許第６，０１９，９６８号、５，９８５，３２０号、第５，９８５，３０９号、第５，９３４，２７２号、第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３，第５，２９０，５４０号及び第４，８８０，０７８号；並びにＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１９２４４号、第ＷＯ９７／３２５７２号、第ＷＯ９７／４４０１３号、第ＷＯ９８／３１３４６号及び第ＷＯ９９／６６９０３号を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。特定の実施形態において、本発明の抗体、併用療法及び／又は本発明の組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達テクノロジー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。
【０９６６】
本発明の方法は、注射による（例えばボーラス注射又は持続注入による）非経口投与用に製剤化された組成物の投与を含んでもよい。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、（例えばアンプル剤における又は多用量の容器における）単位投薬形態で提示されてもよい。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとってもよく、懸濁化、安定化及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前の、適当なビヒクル（例えば無菌パイロジェンフリーの水）との構成のための粉末形態であってもよい。
【０９６７】
本発明の方法は、加えて、デポ調製物として製剤化された組成物の投与を含んでもよい。かかる長期作用製剤は、植込み（例えば皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、組成物は、適当なポリマー若しくは疎水性物質と共に（例えば許容可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶解性の誘導体として（例えば難溶解性の塩として）製剤化されてもよい。
【０９６８】
本発明の方法は、中性又は塩形態として製剤化された組成物の投与を包含する。薬学的に許容される塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるもののような陰イオンと共に形成されたもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されるもののような陽イオンと共に形成されたものを含む。
【０９６９】
一般に、組成物の成分は、単位投薬形態で、例えば、活性薬剤の量を示しているアンプル剤又はサシェのような密閉容器内の乾燥凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として別々に、又は一緒に混合されて供給される。投与様式が注入である場合、組成物は、無菌の医薬グレードの水又は食塩水を含有する注入ボトルに分注することができる。投与様式が注射による場合、注射用の無菌水又は食塩水のアンプル剤は、成分が投与前に混合されてもよいように、提供することができる。
【０９７０】
特に、本発明はまた、本発明の予防若しくは治療剤、又は医薬組成物の１つ以上が、薬剤の量を示しているアンプル剤又はサシェのような密閉容器に包装されることを提供する。一実施形態において、本発明の予防若しくは治療剤、又は医薬組成物の１つ以上は、密閉容器において乾燥無菌化凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として供給され、対象への投与のため適当な濃度まで（例えば水又は食塩水で）再構成することができる。好ましくは、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物の１つ以上は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ又は少なくとも１００ｍｇの単位投薬量で密閉容器において乾燥無菌凍結乾燥粉末として供給される。本発明の凍結乾燥された予防若しくは治療剤又は医薬組成物は、そのオリジナルの容器において２℃〜８℃において保存されるべきであり、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物は、再構成された後、１週間以内、５日以内、７２時間以内、４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、３時間以内又は１時間以内に投与されるべきである。代替的な実施形態において、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物の１つ以上は、薬剤の量及び濃度を示している密閉容器において液体形態で供給される。好ましくは、液体形態の投与される組成物は、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ又は少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで、密閉容器において供給される。液体形態は、その本来の容器において２℃〜８℃において保存されるべきである。
【０９７１】
本発明の抗体及び抗体部分は、非経口投与に適当な医薬組成物に取り込むことができる。好ましくは、抗体又は抗体部分は、０．１〜２５０ｍｇ／ｍｌ抗体を含有する注射可能な溶液として調製される。注射可能な溶液は、フリント若しくはアンバーバイアル、アンプル又は予め充填されたシリンジにおいて液体又は凍結乾燥された投薬形態のいずれかから構成され得る。緩衝液は、Ｌ−ヒスチジン（１〜５０ｍＭ）、最適には、５〜１０ｍＭ、ｐＨ５．０〜７．０（最適には、ｐＨ６．０）であり得る。他の適当な緩衝液は、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムを含むが、これらに限定されない。塩化ナトリウムを使用して、０〜３００ｍＭ（最適には、液体投薬形態について１５０ｍＭ）の濃度の溶液の毒性を改変することができる。凍結保護剤は、凍結乾燥された投薬形態について、主に、０〜１０％スクロース（最適には、０．５〜１．０％）を含めることができる。他の適当な凍結保護剤は、トレハロース及びラクトースを含む。増量剤は、凍結乾燥された投薬形態について、主に、１〜１０％マンニトール（最適には、２〜４％）を含めることができる。安定剤は、液体と凍結乾燥された投薬形態の両方で、主に１〜５０ｍＭ  Ｌ−メチオニン（最適には、５〜１０ｍＭ）を使用することができる。他の適当な増量剤は、グリシン、アルギニンを含み、０〜０．０５％ポリソルベート−８０（最適には、０．００５〜０．０１％）として含まれ得る。さらなる界面活性剤は、ポリソルベート２０及びＢＲＩＪ界面活性剤を含むが、これらに限定されない。非経口投与のための注射可能な溶液として調製された本発明の抗体及び抗体部分を含む医薬組成物は、治療用タンパク質（例えば抗体）の吸収又は分散を増大させるために使用されるもののような、アジュバントとして有用な薬剤をさらに含むことができる。特に有用なアジュバントは、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）（組換えヒトヒアルロニダーゼ）のようなヒアルロニダーゼである。注射可能な溶液におけるヒアルロニダーゼの添加は、非経口投与、特に皮下投与の後、ヒトバイオアベイラビリティを改善する。これはまた、より大きな注射部位体積（すなわち、１ｍｌより大きい）を可能にし、ほとんど痛み及び不快感を伴わず、注射部位の反応の発生を最小にする（参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００４０７８１４０、ＵＳ２００６１０４９６８を参照。）
【０９７２】
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらは、例えば液体の溶液（例えば注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、ピル、粉剤、リポソーム及び坐剤のような、液体、半固形及び固形の投薬形態を含む。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療適用に依存する。典型的な好ましい組成物は、他の抗体でのヒトの受動免疫化のために使用されるものに類似する組成物のような、注射可能又は注入可能な溶液の形態である。好ましい投与様式は、非経口（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、抗体は、静脈内注入又は注射により投与される。別の好ましい実施形態において、抗体は、筋肉内又は皮下注射により投与される。
【０９７３】
治療用組成物は、典型的には、製造及び保存の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム又は高い薬物濃度に適当な他の規則構造として製剤化することができる。無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて、上で挙げられた成分の１つ又は組合せと共に適当な溶媒中に要求される量の活性化合物（すなわち、抗体又は抗体部分）を取り込み、続いて、濾過滅菌することにより調製され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒及び上で挙げられたもの由来の必要な他の成分を含有する無菌のビヒクルに取り込むことにより、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の凍結乾燥粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分の粉末、及び予め無菌濾過されたその溶液由来の任意のさらなる所望される成分を生じる、真空乾燥及びスプレー乾燥である。溶液の適切な流動性が、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合、要求される粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物において、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含むことにより、もたらすことができる。
【０９７４】
多くの治療適用について、好ましい投与経路／様式は、皮下注射、静脈内注射又は注入であるが、本発明の抗体及び抗体部分又はＡＤＣは、当技術分野において公知の様々な方法により投与することができる。当業者に理解される通り、投与経路及び／又は様式は、所望される結果に依存して変動する。ある特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル封入された送達システムを含む制御放出製剤のような、迅速放出に対して化合物を保護する担体と共に調製されてもよい。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の多くの調製方法は、特許をとられている又は当業者に一般に公知である。例えばＳｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照。
【０９７５】
ある特定の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、例えば不活性な希釈剤又は吸収可能な食べられる担体と共に、経口投与されてもよい。化合物（及び所望なら、他の成分）はまた、錠剤に圧縮された、若しくは対象の食事に直接取り込まれた、硬又は軟シェルゼラチンカプセルに封入されてもよい。経口の治療投与のため、化合物は、賦形剤と共に取り込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハなどの形態で使用されてもよい。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するために、化合物をその不活性化を防止する物質でコーティングする、又は化合物をその不活性化を防止する物質と同時投与することが必要であってもよい。
【０９７６】
他の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、ポリマーベースの種が、本発明の前記抗体又は抗体部分が、増強された透過性及び把持効果（ＥＰＲ効果）から恩恵を受けるように、本発明の前記抗体又は抗体部分に十分なサイズを与え得るように、前記ポリマーベースの種にコンジュゲートされてもよい（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０４２１４６Ａ２号及び米国公開第２００４／００２８６８７Ａ１号、第２００９／０２８５７５７Ａ１号及び第２０１１／０２１７３６３Ａ１号並びに米国特許第７，６９５，７１９号（これらのそれぞれを、全ての目的について、その全体として参照により本明細書に組み込む）も参照。
【０９７７】
補足の活性化合物はまた、組成物に取り込むことができる。ある特定の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３活性が有害である障害を処置するのに有用である、１つ以上のさらなる治療剤と共に、製剤化され、及び／又は同時投与される。例えば本発明の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、他の標的に結合する１つ以上のさらなる抗体（例えば、サイトカインに結合する抗体又は細胞表面分子に結合する抗体）と共に製剤化され、及び／又は同時投与されてもよい。さらに、本発明の１つ以上の抗体は、前述の治療剤の２つ以上と組み合わせて使用されてもよい。かかる併用療法は、有利には、投与された治療剤のより少ない投薬量を利用してもよく、これにより、様々な単独療法に付随する可能性のある毒性又は合併症を回避する。
【０９７８】
ある特定の実施形態において、Ｂ７−Ｈ３に対する抗体若しくはＡＤＣ又はその断片は、当技術分野において公知の半減期を拡大するビヒクルに結合される。かかるビヒクルは、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール及びデキストランを含むが、これらに限定されない。かかるビヒクルは、例えば米国出願番号第０９／４２８，０８２号及び公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ９９／２５０４４号において記載されており、これらを任意の目的のため参照により本明細書に組み込む。
【０９７９】
本明細書に記載される本発明の方法の他の適当な修飾及び適合が、明らかであり、本発明又は本明細書において開示される実施形態の範囲から逸脱することなく適当な均等物を使用してなされ得ることは、当業者に容易に明らかである。ここで、本発明を詳細に記載し、これは、説明の目的のためだけに含まれ、限定することは意図されない、以下の実施例を参照してよりはっきりと理解される。
【実施例】
【０９８０】
［実施例１］
例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成
この実施例は、例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤化合物Ｗ３．０１〜Ｗ３．４３のための合成方法を提供する。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｗ３．０１〜Ｗ３．４３）及びシントン（実施例２．１〜２．１７６）を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を使用して命名した。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントン中間体を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を用いて命名した。
【０９８１】
１．１．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０１）の合成
【０９８２】
１．１．１．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。次いで混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷／濃ＨＣｌ混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
【０９８３】
１．１．２．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をメタノールを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０９８４】
１．１．３．  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８５】
１．１．４.  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをヘキサン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８６】
１．１．５．  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いでヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器を通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８７】
１．１．６．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８８】
１．１．７．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチルメタンスルホネート
実施例１．１．６（５．４５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（５．１３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．９５６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ）及びブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８９】
１．１．８．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
実施例１．１．７（６．４１ｇ）のエタノール中２Ｍメチルアミン（１５ｍＬ）中溶液を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９０】
１．１．９．ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］メチルカルバメート
実施例１．１．８（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２６ｇ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９１】
１．１．１０  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．１．９（１．２ｇ）のジオキサン中溶液に、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
１．１．１１.  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例１．１．１０（１００ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（５２．５ｍｇ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１１４ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（５．２４ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで次いでジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９３】
１．１．１２.  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
実施例１．１．１１（４８０ｍｇ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３８７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ）及びＣｓＦ（３４０ｍｇ）のジオキサン（１２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ７４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９４】
１．１．１３.  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（１９４ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例１．１．１２（４３２ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９９５】
１．１．１４.  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．１．１３（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.40  (s,  1H),  8.30  (s,  2H),  8.02  (d,  1H),  7.85  (d,  1H),  7.74-7.83  (m,  2H),  7.42-7.53  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  7.30  (d,  1H),  7.23  (t,  1H),  3.93-4.05  (m,  2H),  3.52-3.62  (m,  2H),  2.97-3.10  (m,  2H),  2.84  (t,  2H),  2.56  (t,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.88-2.00  (m,  2H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  1.12-1.22  (m,  4H),  1.00-1.09  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９６】
１．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０２）の合成
【０９９７】
１．２．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（−−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリネート
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２２ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（３００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２．７ｍｇ）及びＣｓＦ（２１２ｍｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
１．２．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（７０．４ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４１．３ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．２．１（１７０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中２０％ＴＦＡで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.76  (s,  1H),  8.24-8.46  (m,  2H),  7.97  (d,  1H),  7.70-7.89  (m,  3H),  7.47  (s,  1H),  7.35-7.47  (m,  2H),  7.24  (t,  1H),  7.02  (d,  1H),  4.32-4.42  (m,  3H),  4.14-4.23  (m,  3H),  3.90  (s,  3H),  3.57  (t,  3H),  2.93-3.11  (m,  2H),  2.57  (t,  3H),  2.23  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.24-1.39  (m,  4H),  0.98-1.25  (m,  5H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９９】
１．３．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０３）の合成
【１０００】
１．３．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリネート
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１４０ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（３２８ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５．８ｍｇ）及びＣｓＦ（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００１】
１．３．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（３０７ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．３．１（６００ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中２０％ＴＦＡで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.17-8.44  (m,  3H),  7.90  (d,  1H),  7.68-7.84  (m,  3H),  7.45  (s,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.22  (t,  1H),  6.83  (d,  1H),  3.96-4.12  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.57  (t,  2H),  3.44  (t,  2H),  2.93-3.09  (m,  4H),  2.56  (t,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  0.99-1.22  (m,  7H),  0.89  (s,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００２】
１．４．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０４）の合成
【１００３】
１．４．１．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エタンアミン
実施例１．１．７（４．５ｇ）のメタノール中７Ｎアンモニウム（１５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
１．４．２．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）カルバメート
実施例１．４．１（４．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。脱水（無水Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００５】
１．４．３．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、５℃で１時間かけてジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１００６】
１．４．４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例１．４．３（１４．５ｇ）、ピリジン（２６．７ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１００７】
１．４．５．  エチル７−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
エチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（６９２ｍｇ）及び実施例１．４．４（７５０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮し、１６時間置いた時点で固体の結晶が生成した。結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５１、４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５、３９７（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１００８】
１．４．６．  エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．４．５を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋、５２９（Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｈ）−。
【１００９】
１．４．７．  エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．４．６（１３６ｍｇ）及び実施例１．４．２（１４８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．８５ｍＬ）に溶解した。リン酸三カリウム（２９０ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ）及び１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１２ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュし、７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１０】
１．４．８．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
実施例１．４．７（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、メタノール（０．３５ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、０．４８ｍＬ）を加え、水を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回共沸することにより除去した。溶媒を減圧下で除去し、物質を真空乾固した。物質をジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１１】
１．４．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．８（１６０ｍｇ）及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３５ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５４ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。物質を酢酸エチル中２．５〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９０（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１２】
１．４．１０.  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．４．９を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.50  (bs,  1H),  8.21  (d,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.66  (bs,  3H),  7.58  (d,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.31  (t,  1H),  7.15  (d,  1H),  6.97  (d,  1H),  5.10  (s,  2H),  4.26  (m,  2H),  4.08  (t,  2H),  3.84  (s,  2H),  2.90  (m,  4H),  2.13  (s,  3H),  1.42  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.15  (m,  2H),  1.04  (q,  4H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋、７３４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１３】
１．５．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０５）の合成
【１０１４】
１．５．１．  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（ビニル）シラン
Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、７０巻（４号）、１４６７頁（２００５年）に記載されている通りに標題化合物を調製した。
【１０１５】
１．５．２．  ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エタノール
実施例１．５．１（８．２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次いで９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液（６３ｍＬ）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を３７℃に加温し、次いで３．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ）を加え、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１１ｍＬ）を非常に慎重に滴下添加した。過酸化物添加が完了したら、反応物を１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０１６】
１．５．３．  ５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）イソキノリン
トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。実施例１．５．２（２８５ｍｇ）、イソキノリン−５−オール（１２１ｍｇ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２０３ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでさらにイソキノリン−５−オール（４１ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（８３／１７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１７】
１．５．４．  ８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）イソキノリン
実施例１．５．３（６．２ｇ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（２．２ｇ）を加えた。臭素（０．７０ｍＬ）の酢酸（１３ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（９／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４９０．１、４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１８】
１．５．５．  ８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例１．５．４（４．４６ｇ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）を、続いてトリフルオロボランエーテレート（４．０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）及びトリフルオロボランエーテレート（４．０ｍＬ）を加え、混合物を還流下でさらに２時間加熱した。反応物を冷却し、次いで１／１水／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に加えた。混合物をジクロロメタンで（１００ｍＬで２回）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４９４．１、４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１９】
１．５．６．  ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１．５．５（３．９ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．３ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（９６／４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０２０】
１．５．７．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
実施例１．５．６（３．６ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．０２５ｇ）を２５０ｍＬのＳＳ圧力ボトルに入れ、メタノール（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４６９ｍＬ）を加えた。反応器をアルゴンで数回脱気した後、フラスコに一酸化炭素を入れ、４０ｐｓｉで１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（８８／１２）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０２１】
１．５．８．  メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．７（１．８ｇ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解し、室温で４５分間撹拌した。次いで反応物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２２】
１．５．９．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．８（１．６ｇ）及び実施例１．４．４（１．０ｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム精製（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出）により、標題化合物を得た。
【１０２３】
１．５．１０．  １−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．６（２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を加えた。反応溶液を５℃に冷却した後、塩化メシル（０．４６ｍＬ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．８８ｇ）を加え、反応物を８０℃に２時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテル及び水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２４】
１．５．１１．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．９（１．５ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４６ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（８６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）を、窒素雰囲気下アセトニトリル（６．５ｍＬ）に溶解し、次いで反応物を還流下で終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２５】
１．５．１２．  メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１１（１．２２ｇ）及び実施例１．５．１０（０．７４ｇ）を、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、リン酸三カリウム（４．５ｇ）及び水（５ｍＬ）を加えた。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ）及び１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（６６ｍｇ）を加え、反応物を還流状態で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。次いで酢酸エチル及び水を加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、粗製物をヘプタン／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ９９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２６】
１．５．１３．  ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１２（１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．２ｍＬ）、水（２．２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。水（２０ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン／酢酸エチル（７０／３０）、続いてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸（７０／３０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０２７】
１．５．１４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１３（８０ｍｇ）及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１４ｍｇ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１７ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（９０／１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２８】
１．５．１５．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４（１６０ｍｇ）をテトラブチルアンモニウムフルオリドの９５／５テトラヒドロフラン／水中１．０Ｍ溶液（１．１５ｍＬ）に溶解し、反応物を６０℃で２日間加熱した。粉末４Åモレキュラーシーブスを加え、混合物を６０℃でさらに１日間加熱した。反応物を冷却し、次いで濃縮し、粗製の残渣を７０／３０／１ジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２９】
１．５．１６．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１５（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素風船下で終夜撹拌した。珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製の標題化合物を０．１％ＴＦＡ水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【１０３０】
１．５．１７．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．５．１６（１１ｍｇ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、ジオキサンで洗浄して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.60  (v  br  s,  1H),  10.40  (br  s,  1H),  8.00  (d,  1H)  7.76  (d,  1H),  7.75  (br  s,  3H),  7.60  (  d,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.30  (s,  1H),  6.98  (d,  1H),  6.82  (d,  1H),  4.99  (s,  2H),  3.89  (m,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.50  (m,  2H),  2.88  (m,  2H),  2.79  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.29  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３１】
１．６．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０６）の合成
【１０３２】
１．６．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２．４７ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（４．２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５６ｍｇ）及びＣｓＦ（３．６１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３３】
１．６．２．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
実施例１．６．１（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（５００ｍｇ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。次いで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３４】
１．６．３．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．２（７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２３ｍｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の中間体を得、これをジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、終夜置いた。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、９ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）により精製して、純粋な標題化合物を得た。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.11  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.38  (dd,  1H),  8.26-8.34  (m,  2H),  8.13-8.27  (m,  3H),  8.07  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  ,  7.82  (d,  1H),  7.67-7.75  (m,  1H),  ,  7.44-7.53  (m,  2H),  7.30-7.41  (m,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.94-3.12  (m,  3H),  2.53-2.60  (m,  4H),  2.20-2.31  (m,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  0.99-1.23  (m,  4H),  0.89  (s,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３５】
１．７．  ３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０７）の合成
実施例１．６．３においてチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.25  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  ,  8.54  (dd,  1H),  8.39  (dd,  1H),  8.14-8.35  (m,  6H),  8.04  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.66-7.75  (m,  1H),  7.55  (dd,  1H),  7.49  (s,  1H),  3.57  (t,  3H),  2.95-3.10  (m,  2H),  2.51-2.62  (m,  3H),  2.19-2.28  (m,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.24-1.38  (m,  4H),  0.98-1.24  (m,  6H),  0.89  (s,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３６】
１．８．  ３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０８）の合成
実施例１．６．３においてチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.40  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.62  (dd,  1H),  8.56  (dd,  1H),  8.39  (dd,  1H),  8.13-8.34  (m,  5H),  8.06  (d,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.68-7.79  (m,  1H),  7.45-7.54  (m,  1H),  7.39  (dd,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.54-3.60  (m,  3H),  2.94-3.08  (m,  2H),  2.51-2.60  (m,  4H),  2.18-2.31  (m,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.24-1.40  (m,  4H),  1.01-1.21  (m,  6H),  0.83-0.89  (m,  5  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３７】
１．９．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０９）の合成
【１０３８】
１．９．１．  ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．４３ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３９】
１．９．２．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１．９．１（１１．８ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、ベンジルブロミド（７．４２ｇ）及びＫ２ＣＯ３（５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４０】
１．９．３．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（９．１５ｍＬ）を、５００ｍＬステンレス鋼製圧力反応器中で実施例１．９．２（１０．８ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４８ｇ）に加えた。容器をアルゴンで数回スパージした。反応器を一酸化炭素で加圧し、６０ｐｓｉの一酸化炭素下１００℃で２時間撹拌した。冷却後、粗製の反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム３３０ｇ上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４１】
１．９．４．  メチル５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩
実施例１．９．３（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、混合物を真空下で濃縮し、粗製の標題化合物をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４２】
１．９．５．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．４（３．０３ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液に、実施例１．４．４（２．５２ｇ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４３】
１．９．６．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．５（２．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１０（２．６６ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−−２，４，８−トリオキサ−−６−ホスファアダマント（３４１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１４ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（４．９５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４４】
１．９．７．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の実施例１．９．６（３．０ｇ）を、２５０ｍＬのＳＳ圧力ボトル中でＰｄ（ＯＨ）２（０．６ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ＃Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、炭素担持２０％、水分含量４９％）に加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素ガス下５０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物をナイロンメンブレンに通して濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４５】
１．９．８．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．７（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタンのジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液（０．１７ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。さらにジエチルエーテル中２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．１０ｍＬ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、標題化合物をさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４６】
１．９．９．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１３において実施例１．９．８を実施例１．５．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４７】
１．９．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４において実施例１．９．９を実施例１．５．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４８】
１．９．１１．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．５．１７において実施例１．９．１０を実施例１．５．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.74  (br  s,  2H),  8.02  (d,  1H)  7.77  (m,  2H),  7.54  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.34  (m,  2H),  7.01  (d,  2H),  5.01  (s,  2H),  3.90  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.85  (s,  2H),  3.58  (m,  2H),  3.57  (s,  3H),  2.98  (m,  2H),  2.82  (m,  2H),  2.12  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.30  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４９】
１．１０．  ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１０）の合成
【１０５０】
１．１０．１．  ３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボン酸
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（３００ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３６３ｍｇ）及び酢酸カリウム（３５０ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を窒素ガスで５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５８．３ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、冷却した。この混合物に実施例１．１．１１（５１０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）、ＣｓＦ（３６２ｍｇ）及び水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で終夜加熱し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上に装填し、０．１％ＴＦＡ／水溶液中５０〜１００％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５１】
１．１０．２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１（１２０ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４６．２ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４μＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上に装填し、０．１％ＴＦＡ／水溶液中５０〜１００％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５２】
１．１０．３．  ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．１０．２（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で終夜処理し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドの混合物（５ｍＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上に装填し、０．１％ＴＦＡ水溶液中１０〜７０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.22  (s,  1H),  9.73  (d,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.34  (dd,  2H),  8.27  (s,  3H),  8.18  (d,  1H),  8.08  (d,  1H),  8.02-7.93  (m,  2H),  7.82  (d,  1H),  7.55-7.46  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.59-2.53  (m,  4H),  2.25  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.38-1.25  (m,  4H),  1.18  (s,  4H),  1.11-1.01  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５３】
１．１１．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１１）の合成
【１０５４】
１．１１．１．  エチル６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸をエチル６−ブロモキノリン−４−カルボキシレートで置き換えて、標題化合物を実施例１．１０．１に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５５】
１．１１．２．  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
実施例１．１１．１（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に、メタノール（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム（２４８μＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５６】
１．１１．３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１を実施例１．１１．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．１０．２に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５７】
１．１１．４．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１０．２を実施例１．１１．３で置き換えて、標題化合物を実施例１．１０．３に記載した通りに調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.34  (s,  2H),  9.14  (d,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.63  (dd,  1H),  8.27  (dd,  4H),  8.09  (d,  1H),  8.00-7.90  (m,  2H),  7.83  (d,  1H),  7.50  (d,  2H),  7.40  (t,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.56  (t,  4H),  2.23  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.32  (d,  3H),  1.18  (s,  4H),  1.11-0.98  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５８】
１．１２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１２）の合成
【１０５９】
１．１２．１．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１１において実施例１．９．５を実施例１．５．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ６０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６０】
１．１２．２．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）アセトアルデヒド
ジメチルスルホキシド（４．８ｍＬ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を−７５℃に冷却し、塩化オキサリル（２．６ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を−７５℃で４５分間撹拌し、実施例１．１．６（７．１ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温し、水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン／酢酸エチル８５／１５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６１】
１．１２．３．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミン
実施例１．１２．２（４．０ｇ）及び２−メトキシエタンアミン（０．９０ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）中懸濁液を加え、得られた混合物を４５分間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、標題化合物を得、精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６２】
１．１２．４．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（２−メトキシエチル）カルバメート
実施例１．１２．３（４．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１５ｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０６３】
１．１２．５．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．１２．１を実施例１．５．１１及び実施例１．１２．４を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６４】
１．１２．６．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１２．５（５．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。次いで活性炭担持２０％水酸化パラジウム（１．０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下Ｐａｒｒ反応器上３０ｐｓｉ及び５０℃で３時間撹拌した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６５】
１．１２．７．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．８において実施例１．１２．６を実施例１．９．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６６】
１．１２．８．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１３において実施例１．１２．７を実施例１．５．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６７】
１．１２．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４において実施例１．１２．８を実施例１．５．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６８】
１．１２．１０．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．１２．９（２．６ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を静置し、上清を抜き取った。残った固体を０．１％ＴＦＡ／水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.41  (v  br  s,  2H),  8.01  (d,  1H)  7.77  (m,  2H),  7.50  (d,  1H),  7.47  (m,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.01  (dd,  2H),  5.00  (s,  2H),  3.90  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.83  (s,  2H),  3.56  (m,  4H),  3.29  (s,  3H),  3.12  (m,  2H),  3.05  (m,  2H),  2.81  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.30  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６９】
１．１３．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１３）の合成
【１０７０】
１．１３．１．  ４−ブロモ−３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
トリメチルシランカルボニトリル（３．５９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加えた。１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２６．８ｍＬ）を３０分かけて滴下添加した。次いで溶液を室温で３０分間撹拌した。メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．５０ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を最初の溶液に３０分かけて滴下添加した。次いで溶液を８０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【１０７１】
１．１３．２．  ３−（２−アミノエチル）−４−ブロモ安息香酸メチルエステル
実施例１．１３．１（５．６９ｇ）をテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍボラン（テトラヒドロフラン中、２４．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いでメタノール及び１Ｍ  ＨＣＬでゆっくりクエンチした。４Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、減圧下で減少させ、ｐＨを固体の炭酸カリウムを使用して１１〜１２に調整した。次いで溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中１０〜２０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７２】
１．１３．３．  ４−ブロモ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステル
実施例１．１３．２（３．２１ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。次いでトリフルオロ酢酸無水物（２．６ｍＬ）を滴下添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで１時間撹拌しながら室温に加温した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７３】
１．１３．４．  ５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．３（４．４０ｇ）及びパラホルムアルデヒド（１．８６５ｇ）をフラスコに入れ、濃硫酸（３２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。冷水（１２０ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７４】
１．１３．５．  ５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．４（５００ｍｇ）及びジシアノ亜鉛（８８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。次いで溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、ヘプタン中５０％酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【１０７５】
１．１３．６．  ５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．５（２．００ｇ）をメタノール（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解した。水（９ｍＬ）を、続いて炭酸カリウム（１．０６４ｇ）を加えた。反応物を室温で１３５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７６】
１．１３．７．  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．６（１．４２４ｇ）及び実施例１．４．４（１．８２７ｇ）をジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍＬ）を加え、溶液を５０℃に１６時間加熱した。さらに実施例１．４．４（０．６００ｇ）を加え、溶液を５０℃でさらに１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７２、４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７７】
１．１３．８．  ２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．７（２．２６７ｇ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０５ｍＬ）を、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュし、１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７８】
１．１３．９．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．８（１４０ｍｇ）及び実施例１．４．２（１４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。リン酸カリウム（２８６ｍｇ）及び水（０．８５ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１１ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。溶液を６２℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、次いで水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中３０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７９】
１．１３．１０．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１３．９（１１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）及びメタノール（０．３５ｍＬ）に溶解した。水（０．３５ｍＬ）を、続いて水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、１Ｍ塩酸（０．２７ｍＬ）を加えた。水（１ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８０】
１．１３．１１．  ６−［８−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．１３．１０（８９ｍｇ）及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２５ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。物質をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８１】
１．１３．１２．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１３．１１（４４ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１４４ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を再度加え、減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.52  (bs,  1H),  8.05  (d,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.82-7.75  (m,  2H),  7.63  (m,  2H),  7.50  (dd,  2H),  7.42-7.28  (m,  3H),  7.16  (t,  1H),  7.04  (d,  1H),  4.98  (s,  2H),  3.96  (t,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.49  (t,  2H),  3.15  (t,  2H),  2.90  (q,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.35-1.22  (m,  4H),  1.18-0.99  (m,  6H),  0.87  (bs,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８２】
１．１４．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１４）の合成
【１０８３】
１．１４．１．  ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール
実施例１．１．６（４．４５ｇ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０９ｍｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びピナコールボラン（６．４ｍＬ）を加えた。混合物を終夜還流させた。混合物を後処理せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８４】
１．１４．２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（３．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．１（４．４５ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．７３２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４７９ｇ）及びＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３０．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８５】
１．１４．３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．２（３．８８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５２ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８６】
１．１４．４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．１４．３（２．２ｇ）のＣＨ３ＯＨ中７Ｎアンモニウム（２０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で４５分間加熱し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２９．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８７】
１．１４．５．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．４（３．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）、続いて２−（トリメチルシリル）エタンスルホニルクロリド（２．３ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。残渣をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６９３．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８８】
１．１４．６．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．５（４１５ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、２−メトキシエタノール（９１ｍｇ）、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（２８９ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８９】
１．１４．７．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７２ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．６（５００ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４５．６ｍｇ）及びＣｓＦ（２９６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９０】
１．１４．８．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（６３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３７．２ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。実施例１．１４．７（２１０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２４．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９１】
１．１４．９．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１４．８（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮し、残渣を０．１％ＴＦＡ／水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.40  (d,  3H),  8.00  (d,  1H),  7.90-7.72  (m,  3H),  7.46  (s,  1H),  7.40-7.32  (m,  1H),  7.28  (d,  1H),  7.24-7.17  (m,  1H),  3.95  (d,  3H),  3.88  (s,  16H),  3.56  (dt,  5H),  3.28  (s,  3H),  3.18-2.96  (m,  5H),  2.82  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  1.93  (p,  2H),  1.43  (s,  2H),  1.30  (q,  5H),  1.21-0.97  (m,  7H),  0.86  (s,  6H)ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９２】
１．１５．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１５）の合成
【１０９３】
１．１５．１．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２０８ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．６（５００ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４５．６ｍｇ）及びＣｓＦ（２９６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エステル中間体を得た。エステルをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。水及びブラインで洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９４】
１．１５．２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１５．１（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８５ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２１６ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で終夜処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.11  (s,  1H),  9.00  (s,  1H),  8.60-8.29  (m,  3H),  8.26-8.13  (m,  3H),  8.03  (ddd,  2H),  7.92  (d,  1H),  7.80  (d,  1H),  7.74-7.62  (m,  1H),  7.51-7.42  (m,  2H),  7.36  (td,  1H),  3.88  (s,  2H),  3.61-3.52  (m,  2H),  3.27  (s,  3H),  3.17-2.95  (m,  4H),  2.22  (s,  3H),  1.43  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.23-0.96  (m,  6H),  0.86  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９５】
１．１６．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１６）の合成
【１０９６】
１．１６．１．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．４．４（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９７】
１．１６．２．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１６．１（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９８】
１．１６．３．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１６．２（４．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．４．２（５．５７ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９９】
１．１６．４．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１６．３（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１００】
１．１６．５．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１６．４（３．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．１ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９ｇ）及びＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラム精製（ヘプタン中２０％酢酸エチル）により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０１】
１．１６．６．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１６．５（２ｇ）をジクロロメタン中５０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相カラム上に装填し、水中２０〜８０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０２】
１．１６．７．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１６．６（０．０５０ｇ）、オキセタン−３−オン（５ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（１ｍＬ）中にて共に撹拌した。１時間撹拌した後、さらにオキセタン−３−オン（５ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノールの１：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎシステム（０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリル）を使用するＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.95  (s,  1H),  9.26  (s,  2H),  8.12  (d,  1H),  7.88  (d,  1H),  7.71  (d,  1H),  7.63-7.50  (m,  3H),  7.50-7.41  (m,  2H),  7.38  (s,  1H),  7.05  (d,  1H),  5.05  (s,  2H),  4.79  (t,  2H),  4.68  (dd,  2H),  4.54-4.41  (m,  1H),  3.98  (t,  2H),  3.92  (s,  2H),  3.63  (t,  2H),  3.16-3.04  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.52  (s,  2H),  1.47-1.06  (m,  10H),  0.96  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０３】
１．１７．  ６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１７）の合成
【１１０４】
１．１７．１．  ４−ヨード−１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．６（３．００ｇ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５６８ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１５分間混合し、ヨウ化メチル（１．６４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３日間撹拌し、次いで０．０１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下、次いで高真空下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０５】
１．１７．２．  ベンジル４−オキソペンタ−２−イノエート
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート（４０．５ｇ）及びデス−マーチンペルヨージナン（９３．０ｇ）を０℃で１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（１Ｌ）中に注ぎ入れ、合わせた有機物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【１１０６】
１．１７．３．  （Ｓ）−ベンジル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−オン（６．２９ｇ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６．０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６１３ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。次いで実施例１．１７．２（６．５１ｇ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌し、４５℃に３日間加熱した。次いで反応物を冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
【１１０７】
１．１７．４．  （Ｓ）−ベンジル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．３（３．１ｇ）及び炭酸カリウム（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中溶液を、４５℃で４８時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１１０８】
１．１７．５．  （Ｓ）−ベンジル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．４（１．６ｇ）、実施例１．４．４（１．０８ｇ）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を５０℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
【１１０９】
１．１７．６．  （Ｓ）−ベンジル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．５（５００ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２００ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を７５℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１１０】
１．１７．７．  ベンジル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．６（２４０ｍｇ）、実施例１．１７．１（１４６ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．６ｍｇ）及びリン酸三カリウム（２７０ｍｇ）のジオキサン（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液を７０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物をヘプタン中５〜２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１１１】
１．１７．８．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１７．７（１．６ｇ）及び水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水の３：１：１混合物（１０ｍＬ）中溶液を４日間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１１１２】
１．１７．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１７．８（７８ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１６ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４８ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を５０℃に４８時間加熱した。次いで反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１１３】
１．１７．１０．  ６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．１７．９（４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１４】
１．１８．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１８）の合成
【１１１５】
１．１８．１．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷及び濃ＨＣｌの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１１１６】
１．１８．２．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１８．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をメタノールを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で平衡させた。水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【１１１７】
１．１８．３．  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１８．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１８】
１．１８．４．  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１８．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１９】
１．１８．５．  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１８．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器を通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２０】
１．１８．６．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１８．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２１】
１．１８．７．  １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．３４ｍＬ）を、−４０℃で実施例１．１８．６（８．６ｇ）及び２，６−ルチジン（３．１６ｍＬ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温に終夜加温した。混合物を濃縮し、残渣をヘプタン中５〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２２】
１．１８．８．  １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ｎ−ブチルリチウム（８．４２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン１２０ｍＬ中の実施例１．１８．７（９．８ｇ）に加え、反応物を１分間撹拌した。トリメチルボレート（３．９２ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。ピナコール（６．２２ｇ）を加え、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をｐＨ７緩衝溶液でクエンチし、混合物をエーテル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１２３】
１．１８．９．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、５℃で１時間かけてジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでＮａＨ２ＰＯ４水溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１１２４】
１．１８．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例１．１８．９（１４．５ｇ）及びピリジン（２６．７ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１１２５】
１．１８．１１.  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．１８．１０（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２６】
１．１８．１２  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１１（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリガゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
【１１２７】
１．１８．１３．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１２（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１８．６（２．０ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０６ｍｇ）及びリン酸三カリウム（４．７８ｇ）を加えた。混合物を終夜還流させ、冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１２８】
１．１８．１４．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１３（３．３２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、氷浴中でトリエチルアミン（３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１１２９】
１．１８．１５．  メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１４（１６．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（４．２２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１３０】
１．１８．１６．  ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１８．１５（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、２％ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１１３１】
１．１８．１７．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１６（１０ｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．２４ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１３２】
１．１８．１８．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１７（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
【１１３３】
１．１８．１９．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例１．１８．１８（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３４】
１．１８．２０．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１８．１９（１８ｍｇ）及びエテンスルホンアミド（５．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中混合物を１週間撹拌した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.41-7.44  (m,  1H),  7.33-7.39  (m,  3H),  7.23  (s,  1H),  6.73  (d,  1H),  4.87  (s,  2H),  3.89  (t,  2H),  3.79  (s,  2H),  3.12-3.20  (m,  2H),  2.99  (t,  2H),  2.85  (s,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.32  (dd,  4H),  1.08-1.19  (m,  5H),  1.04  (d,  4H),  0.86  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３５】
１．１９  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．１９）の合成
【１１３６】
１．１９．１  ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１０００ｍｇ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ）を５０ｍＬの圧力ボトルに入れ、メタノール（２０ｍＬ）を、続いてトリメチルアミン（６３６ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、アルゴンで３回フラッシュした。次いで溶液を脱気し、一酸化炭素でフラッシュし、６０ｐｓｉの一酸化炭素下１００℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【１１３７】
１．１９．２  ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１９．１（９４０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２２２０ｍｇ）を加え、溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをさらには精製せずに使用した。
【１１３８】
１．１９．３  ５−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．５において実施例１．１９．２をエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５２、４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３９】
１．１９．４  ５−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１０において実施例１．１９．３を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋、５３１（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ−Ｈ）−。
【１１４０】
１．１９．５  ５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．７において実施例１．１９．４を実施例１．４．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【１１４１】
１．１９．６  ５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．１９．５を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、７７４（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４２】
１．１９．７  ６−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．４．９において実施例１．１９．６を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４３】
１．１９．８  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．１９．７を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.11  (bs,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.68  (bs,  3H),  7.53  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.36-7.31  (m,  2H),  7.14  (d,  1H),  4.71  (s,  2H),  3.99  (t,  2H),  3.85  (s,  2H),  3.52  (m,  2H),  3.00  (t,  2H),  2.91  (q,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.44  (s,  2H),  1.31  (q,  4H),  1.16  (m,  4H),  1.05  (q,  2H),  0.88  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５２（Ｍ＋Ｈ）＋、７５０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４４】
１．２０  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２０）の合成
【１１４５】
１．２０．１  ７−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．５においてメチル３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレートをエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４９（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋、５０３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４６】
１．２０．２  ７−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１０において実施例１．２０．１を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４７】
１．２０．３  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝オキシ）エチル］−２−イミドジカルボネート
実施例１．１．６（５．０００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．５４３ｇ）を加え、溶液を氷浴上で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．６９１ｇ）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（２．６８９ｇ）及び炭酸セシウム（７．３３２ｇ）を加え、溶液を１６時間還流させた。溶液を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に加えた。層を分離した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６６６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１１４８】
１．２０．４  メチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．４．７において実施例１．２０．２を実施例１．４．６及び実施例１．２０．３を実施例１．４．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６４（Ｍ＋Ｎａ）＋、９４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４９】
１．２０．５  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２０．４を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋、８２６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１５０】
１．２０．６  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２０．５を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１１５１】
１．２０．７  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２０．６を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400 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⥈‬ㄠ㌮‹⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸱〳ㄭ㈮‰⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸱㘲〭㤮‵⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸰㔸†洨‬ㄠ′䠠⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯閼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯ₖ袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣���菣覃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢뮼볯銼裢릂菣鮃苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣뮂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢겼裢낂菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯Ꞽ볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₑ袼볯늼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼볯鎼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銼볯螽볯膀菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯銼볯躼볯螽볯誏臣醃菣銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩肸냦貒觧袼볯躼볯邼뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦銂胣뺹蟧ꆮ룤꒼뷯膽뷯銈볯钽뷯銽뷯袃菣莃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ볯隼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀뫦銪苣趸뫦ꦉ臣覂菣ꮂ菣袃駩뮎臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼韃볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯쎑覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯閼볯隼볯颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯钼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₒ袼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯醼볯钼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鞼볯趽볯覼룤랆跥袼裢鞼볯莄볯뚺뛦ꮁ胣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽뷯躽⼼畳㹢볯銈볯鎼蓢ꞁ뛧膌臣ꪁ臣覂胣ꪃ菣Ꚃ菣鎃苣袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꊂ菣覃볯颃苣떂菣궸볯���躼볯궼볯袼볯閼볯趽볯覼苣钼볯蚈臣醁臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯颽뷯㲎猯扵鲼裢隼볯莄臣궶賦鞁臣貁苣궇듧袼볯銼볯閼뷯겼볯銂볯邼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯鞼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣膀蛥醼볯薼菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯閼볯趽볯꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣膀迥鲿觧銂裢鞼볯莄臣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣認ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦ꢁ藩뢅苣膃菣ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩觧銂냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯邼볯銼볯膀볯閼볯銼볯誏臣鞼볯込볯邼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯馼볯邼迥뎁볯邼볯躼볯袼볯讼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₓ袼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯銼苣袐裦馁苣鎖胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯馼볯邼迥뎁볯邼볯躼볯袼볯讼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₔ袼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢ꊂ苣覃裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯銼볯醼볯躼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯躼볯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ볯躼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뒰볯閼볯邼뷯겼볯誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯颼볯銼볯颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯銼볯���볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯閼†볯鎼볯貼볯뎼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼볯鎼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯鎼볯閼뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯邼뷯겼볯誏臣뒰볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣鶃菣麃菣銈详膌菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯閼뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣龩ꋦ蒚臣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ迥뎁菣ꮃ苣뎃臣뚺蟥馁苣ꪏ韨龜臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뚺뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥膀臣貂苣閁苣ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ볥趁뛧辁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯隼†볯鎼볯貼볯뎼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯閼볯醼볯躼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鞼볯邼뷯覼胣ꢃ苣隌苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯銼뷯覼迥뎁菣뎃苣ꮃ菣궃菣覃볯醼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀냦誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯邼胣醼볯薼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ鯥鎽苣鞾胣鎁苣銂菣鞃苣뎃臣ꦑꃧ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅鎼볯馼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₗ袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯隼볯醼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鎼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣醃菣銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩肸냦貒觧袼볯銼볯钼뷯覼迥뎁냦袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣隼韦鎖諥놆臣龁胣���趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀鷨뚊鯥鎽苣颃菣뾂菣袼볯閼볯趽볯覼臣ꦑꃧ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅鎼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₘ袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯躼볯螽볯誏臣醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ볯銼볯銼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸뫦늶臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣궃菣뢂菣膃菣랂菣뎃볯醼볯躼볯趽볯膀菣ꮃ苣뎃룤閼볯趇蟩薼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦誏臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ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