(57)【要約】  腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患を治療、疼痛緩和または予防する医薬組成物について記載する。組成物は、シスチンをチオール−ジスルフィド交換して混合ジスルフィドを形成可能な還元剤、およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属のクエン酸塩を含む。また、製造方法およびその用法についても記載する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患を治療、疼痛緩和または予防する医薬組成物において、該医薬組成物は、
（ａ）シスチンをチオール−ジスルフィド交換して混合ジスルフィドを形成可能であり少なくとも１種類の薬学的に許容し得る還元剤を含有する、治療効果のある量の第１の成分と、
（ｂ）クエン酸のアルカリ金属塩、クエン酸のアルカリ土類金属塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の治療効果のある量の尿アルカリ化剤を含有する、治療効果のある量の第２の成分とを含み、
第１の成分および第２の成分は均一混合物を生成する医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記還元剤はチオール部分およびアミノ酸部分を含む組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、前記アミノ酸はグリシンである組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物において、前記還元剤はチオプロニン、ペニシラミンおよびカプトプリルからなる群から選択される組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物において、前記還元剤はチオプロニンである組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物において、前記クエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムからなる群から選択される組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物において、前記尿アルカリ化剤はクエン酸カリウムである組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物において、該組成物は丸剤、錠剤、粉末剤、カプセル剤およびトローチ剤からなる群から選択された形状である組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物において、該組成物はさらに第３の成分を含み、第３の成分は該組成物に遅延放出特性を付与する組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物において、第３の成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成物。
【請求項１１】
腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患を治療、疼痛緩和または予防する方法であって、それらを必要とする患者に請求項１に記載の医薬組成物を投与し、これによって腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患を治療、疼痛緩和または予防する方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記還元剤はチオール部分およびアミノ酸部分を含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、前記アミノ酸はグリシンである方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法において、前記還元剤はチオプロニン、ペニシラミンおよびカプトプリルからなる群から選択される方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記還元剤はチオプロニンである方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法において、前記クエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムからなる群から選択される方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記尿アルカリ化剤はクエン酸カリウムである方法。
【請求項１８】
請求項１１に記載の方法において、前記組成物は、丸剤、錠剤、粉末剤、カプセル剤およびトローチ剤からなる群から選択される形状である方法。
【請求項１９】
請求項１１に記載の方法において、前記疾患はシスチン尿症であることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物を含む医薬品において、該医薬品はさらに、
（ａ）第１の成分を含有する第１の要素と、
（ｂ）第２の成分を含有する第２の要素とを含み、
（１）第１の要素は任意で薬学的に適するコーティング剤で被覆された固形構造であり、または第１の要素は任意で内部に第１の空間を画成する耐酸性の第１の固形剤皮を有し、
（２）第２の要素は任意で薬学的に適するコーティング剤で被覆された固形構造であり、または第２の要素は任意で耐酸性の第２の固形剤皮を有し、ならびに、第１の要素および第２の要素はこれらの要素の間に第２の空間を画成し、第２の空間は第２の成分を包含する、
というさらなる条件で第１の要素は第２の要素内に完全に封入されることを特徴とする医薬品。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、広く腎臓学または泌尿器科学の分野に関するものであり、より具体的には、腎結石疾患、膀胱結石疾患および尿管結石疾患の治療、疼痛緩和または予防を目的とした組成物および方法、ならびにこのような組成物を調製する方法に関する。
【背景】
【０００２】
世界的にみて相当な数の人々が腎結石疾患または腎石症（ならびに関連する膀胱および尿管の結石疾患）を患っている。これらの疾患は、患者の腎臓、膀胱または尿管に形成および堆積される石状物質（すなわち腎臓結石、または腎結石としても知られる）が現れるという特性を有する病状である。
【０００３】
一般的な腎臓結石には、主にシュウ酸カルシウムまたはリン酸カルシウム、シスチン（特定の種類の腎石症、シスチン尿症によって形成される結石）、キサンチン、尿酸およびストルバイトからなる物質を含む。症状として、強度の間欠的または恒常的な痛み（すなわち腎疝痛）、血尿、悪心、嘔吐および尿意逼迫が挙げられる。重症の場合、腎石症によって永続的な腎障害となり、死に至ることすらある。
【０００４】
現在の非侵襲治療には、α遮断薬、鎮痛剤および水和剤の使用が含まれる。砕石術（音波を用いて石を砕く）も、広く用いられている。しかしながら、このような治療はいずれも、特に結石が大きい場合、多くの患者においてその効果が限られてしまう。多くの場合、外科的除去または尿管鏡による除去だけが実行可能な選択肢である。
【０００５】
そのため、腎石症およびその症状に対する治療、疼痛緩和および／または予防により適した方法ならびに組成物が求められている。本願特許明細書では、既存の製剤が有する不利益および欠陥がなく患者予後を良好にし得る医薬組成物、ならびに当該組成物を製造および投与する方法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】本発明の一実施態様による製品の側断面図を概略的に示す。
【０００７】
【図２】本発明の別の実施態様による製品の側断面図を概略的に示す。
【概要】
【０００８】
本発明の一実施態様によると、腎石症を治療、疼痛緩和および予防する医薬組成物を提供するものであり、本組成物は、シスチンをチオール−ジスルフィド交換して混合ジスルフィドを形成可能であり治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得る還元剤と、クエン酸のアルカリ金属塩およびクエン酸のアルカリ土類金属塩からなる群から選択される治療効果のある量の少なくとも１種類の尿アルカリ化剤とを含む。
【０００９】
本発明の別の実施態様によると、腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患を治療、疼痛緩和または予防する方法を提供するものであり、本方法は、それらを必要とする患者に、上述の医薬組成物を丸剤、粉末剤、錠剤またはトローチ剤の形状で投与することを含む。
【００１０】
本発明の一実施態様によると、医薬品を提供するものであり、本品は、シスチンをチオール−ジスルフィド交換して混合ジスルフィドを形成可能であり少なくとも１種類の薬学的に許容し得る還元剤を含む第１の成分を含有する第１の要素と、クエン酸のアルカリ金属塩、クエン酸のアルカリ土類金属塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の尿アルカリ化剤を含む第２の成分を含有する第２の要素とを含み、第１の要素は第２の要素内に完全に封入される。
【００１１】
本発明の別の実施態様によると、第１の要素は、任意で薬学的に適するコーティング剤で被覆された固形構造でよく、あるいは任意で内部に第１の空間を画成する第１の耐酸性の固形剤皮を有していてもよく、第１の空間は第１の成分を包含している。第２の要素は、任意で薬学的に適するコーティング剤で被覆された固形構造でよく、あるいは任意で第２の耐酸性の固形剤皮を有していてもよく、第１の要素および第２の要素はこれらの要素の間に第２の空間を画成し、第２の空間は第２の成分を包含する。  
【００１２】
本発明のさらに別の実施態様によると、腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患を治療、疼痛緩和または予防する方法は、それらを必要とする患者に、上述の医薬品を丸剤、粉末剤、錠剤またはトローチ剤の形態で投与することを含む。
【詳細な説明】
【００１３】
Ａ．用語および定義
特に明記しない限り、本明細書に関連して用いられる学術用語、ならびに本明細書中に記載される分析化学、合成有機化学および無機化学の実験法および実験技術は、当該技術分野において公知のものである。標準的な元素記号を、これらの記号によって表される正式名称と同義に用いる。したがって、例えば、用語「水素」および「Ｈ」は同じ意味を有するものと理解される。標準的な技術を用いて、化学合成、化学分析、組成物の製剤および組成物の試験を行ってもよい。上述の技術および手法は一般に、当該技術分野において周知の従来方法に従って実行可能である。
【００１４】
上述した概括的な説明および以下の詳細な説明は、例示的および解説的なものにすぎず、請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書中で用いるように、単数形を用いた表現は、特に他の明示がない限り複数の対象を含む。本明細書で用いる各節の見出しは体系化を目的とするものにすぎず、発明の対象を限定するものと解釈すべきではない。
【００１５】
本明細書で用いるように、「または」とは他の記載がない限り「および／または」を意味する。また、用語「含んでいる」およびその他の表現形式、例えば「含む」および「含まれる」の使用も制限されていない。
【００１６】
本明細書で用いる用語「約」とは、「約」が付いた数値は挙げられた数値から±１〜１０％の数値を含むことを意味する。例えば、「約」１００度とは、文脈に応じて９５〜１０５度、またはわずか９９〜１０１度を意味するものでもよい。本明細書のいかなる記載においても、例えば「１〜２０」という数値範囲はその範囲内の各整数を指すものであり、すなわち、１つだけ、２つだけ、３つだけなど、２０のみという意味を含む２０までの数値を意味する。
【００１７】
用語「医薬組成物」とは、化学的もしくは生物学的な合成物もしくは物質、または２種類以上のこのような合成物もしくは物質の混合物もしくは化合物として定義されるものであり、疾患または病状の医療診断、治療、処置または予防に用いるものを対象とする。
【００１８】
用語「腎結石疾患」および「腎石病」とは、腎臓結石（腎石）が患者の腎臓に形成および蓄積されることによって発症する、泌尿器もしくは腎臓の疾患または病状を指す。
【００１９】
用語「膀胱結石疾患」および「尿管結石疾患」とは、石状物質（膀胱結石）が患者の膀胱または尿管にそれぞれ形成されて蓄積されることによって発症する泌尿器の疾患または病状を指す。
【００２０】
用語「シスチン尿症」とは、腎臓、尿管および膀胱にシスチン結石が形成される（すなわち、シスチンが尿から析出されることで結石が形成される）という特性を有する、腎臓、膀胱および／または尿管結石の疾患を指す。
【００２１】
用語「アルカリ化剤」とは、体液のｐＨ値が低いことに伴う疾患または医的障害を有する患者に投与してｐＨ値を上げる化学化合物または薬剤を指す。
【００２２】
用語「還元剤」とは電子供与体化合物、すなわち、酸化還元化学反応において電子を別の化学種に提供する化合物を指す。
【００２３】
用語「チオール」および「チオール部分」とは有機化合物であり、アルコールの含硫類似体、すなわち、ＳＨ基を含有する化合物を指す。
【００２４】
用語「チオール−ジスルフィド交換」とは、一般に以下のように表される化学反応
【化１】
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を指す。ただし、ＲおよびＲ′はそれぞれ有機基である。
【００２５】
用語「アミノ酸」および「アミノ酸部分」とは、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）およびアミノ基（−ＮＨ２）の双方を有する有機化合物を指す。
【００２６】
用語「グリシン」とは、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ構造を有するアミノ酢酸を指す。
【００２７】
用語「シスチン」とは、２−アミノ−３−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジスルファニルプロパン酸（すなわち、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ構造を有するアミノ酸）を指す。
【００２８】
用語「クエン酸塩」とは、クエン酸（２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸）の塩を指す。
【００２９】
用語「アルカリ金属」とは、周期表の第１族のうち次の元素、カリウム、ナトリウムおよびリチウムを指す。
【００３０】
用語「アルカリ土類金属」とは、周期表の第２族のうち次の元素、マグネシウム、カルシウムおよびバリウムを指す。
【００３１】
用語「均一混合物」とは、混合物を生成する複数の別個の物質の組合せを指し、それ自体が単一の相として視覚的に明白であり、混合物の個々の成分は一貫した混合物を生成する所定の体積全体にわたって同一の比率を有している。
【００３２】
用語「錠剤」および「丸剤」とは、経口投与される薬剤を含有する、一般的には球状（丸剤の場合）または円盤状（錠剤の場合）に圧縮された固形物を指す。
【００３３】
用語「カプセル剤」とは、１回分の薬を含有して丸ごと飲み込めるようにした小さな可溶性容器を指す。
【００３４】
用語「トローチ剤」とは小さな錠剤または糖錠（すなわち、口内で溶解することを意図する薬用飴）を指す。一般的には、断面が円盤状、球状またはひし形状の形状であり、薬剤を含有し、ペースト状に加工して乾燥させたものである。
【００３５】
用語「粉末剤」とは、大量の微粉化した薬剤の粒子または薬剤の混合物で構成される、固体製剤の形態をした医薬品を指し、粒子の大きさは一般的には約０．１μｍないし約１μｍの範囲である。
【００３６】
用語「治療効果のある量」は、研究者、医師または他の臨床医が探究する組織、器官、動物または人間の生物学的または医学的反応を引き起こす化合物または医薬組成物の量として定義される。
【００３７】
用語「薬学的に許容し得る」は担体として定義されるものであり、製剤の他の材料と共存可能であり、かつその受容者にとって害の無い希釈剤または賦形剤である。
【００３８】
用語「組成物の投与」または「組成物を投与する」は、本発明の化合物または医薬組成物の化合物を、治療を要する対象に提供する行為を含むものと定義される。
【００３９】
Ｂ．発明の実施態様
本発明の実施態様によると、医薬組成物を提供して腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患を治療、疼痛緩和または予防する。本発明の組成物は、シスチンをチオール−ジスルフィド交換して混合ジスルフィドの形成が可能な治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得る還元剤と、クエン酸のアルカリ金属塩、クエン酸のアルカリ土類金属塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される治療効果のある量の少なくとも１種類の尿アルカリ化剤とを含む。
【００４０】
より具体的には、本発明の組成物は、上述した少なくとも１種類の還元剤および上述した少なくとも１種類の尿アルカリ化剤を、本明細書において定義されているような均一混合物を形成するように調剤するものとする。
【００４１】
いくつかの実施態様において、還元剤は、チオール部分およびアミノ酸部分を含有し、例えば、以下の化学式
ＣＨ３−ＣＨ（ＳＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ
を有するＮ−（２−メルカプトプロピオニル）グリシンであってもよく、チオプロニンまたは商品名ＴＨＩＯＬＡ（登録商標）（ミッション・ファーマカル社、テキサス州サンアントニオ）としても知られている。チオプロニンは、チオール−ジスルフィド交換によってシスチンを化学結合させて、チオプロニン−システインの混合ジスルフィドを生成することができる。
【００４２】
あるいは、Ｄ−ペニシラミンまたは商品名ＣＵＰＲＩＭＩＮＥ（登録商標）（バリアント・ファーマシューティカルズ・インターナショナル社、カナダ国ケベック州ラヴァル）としても知られ、式
【化２】
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を有する（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−３−スルファニルブタン酸を、シスチンのチオール−ジスルフィド交換により混合システイン含有ジスルフィドを形成できる、薬学的に許容し得る還元剤として使用してもよい。ペニシラミンは、組成物中における単一の還元剤として用いてもよく、または必要に応じてチオプロニンと配合して用いてもよい。チオプロニンおよび／またはペニシラミンに加えて、またはこれらに代えて使用可能な還元剤の別の例としては、商品名ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標）（ブリストル・マイヤーズ  スクイブ社）としても知られている、カプトプリル（１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン）がある。
【００４３】
より具体的には、本発明の組成物は、経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として調剤されるものとする。
【００４４】
組成物中の上述した還元剤の濃度は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または粉末剤の総質量の約２５．０質量％から約５０．０質量％までの間でよい。すなわち、総質量が４００ｍｇから約２．０ｇまでの間である一般的な丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または粉末剤の場合、還元剤の質量は、約１５０ｍｇから約５００ｍｇまでの間などのように約１００ｍｇから約１０００ｍｇまでの間、例えば約２００ｍｇでよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物の第２の活性成分に関し、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウムまたはこれらの組合せなど、尿アルカリ化剤を使用してもよい。
【００４６】
組成物中の上述した尿アルカリ化剤の濃度は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または粉末剤の総質量の約２５．０質量％から約７０．０質量％までの間でよく、例えば、約６０．０質量％でよい。すなわち、総質量が約４００ｍｇから約２．０ｇまでの間である一般的な丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または粉末剤の場合、尿アルカリ化剤の質量は、約２００ｍｇから約８００ｍｇまでの間などのように約１００ｍｇから約８００ｍｇまでの間、例えば約５００ｍｇでよい。
【００４７】
上述したように、医薬組成物はさらに任意で、１または複数の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、使用可能な賦形剤は、通常の当業者が選択し得る１または複数の充填剤、例えば、微結晶性セルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（例を挙げると、ミシガン州ミッドランドのダウ・ケミカル・カンパニー社から入手できるＭｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）Ｅ４ＭまたはＭｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）  Ｋ１００）であってもよい。例えば、当該技術分野で公知のように、遅延放出性成分であるＭｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）  Ｅ４ＭをＡＲ（すなわち耐酸性の）カプセル剤の形態で調剤加工に使用することにより、組成物を胃酸から保護して溶出を遅らせることができる。そのため、いくつかの実施態様において、調剤を任意で遅延放出組成物として調合してもよい。
【００４８】
このような賦形剤を使用している場合、組成物中における賦形剤の濃度は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または粉末剤の総質量の約２０．０質量％から約２５．０質量％まででよい。すなわち、総質量が約４００ｍｇから約２．０ｇまでの間の一般的な丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または粉末剤の場合、尿アルカリ化剤の質量は約１００ｍｇから約４００ｍｇまでの間でよい。
【００４９】
別のいくつかの実施態様では、還元剤および尿アルカリ化剤のうち一方または両方は、封入用剤皮を使用せずに用いてもよい。また代わりに、コーティングされていない、もしくはコーティングされた錠剤、丸剤またはトローチ剤を適用してもよい。コーティングされた錠剤、丸剤またはトローチ剤を用いる場合、通常の当業者は当該技術分野において公知の最適なコーティングを選択することになる。必要に応じて、耐酸性および／または遅延放出性コーティングをそのように用いてもよい。
【００５０】
別の実施態様では、上述の医薬組成物を製造する方法を提供する。医薬製剤の組成物を１つの容器で混ぜ合わせる１バッチ式製剤法を用いてもよく、各組成物を一斉にまたは順々に容器に加えてもよい。非制限的な手順の一例として、多量の還元剤および多量の尿アルカリ化剤を混合容器（例えば乳鉢）に入れ、続けて乳棒を使用して乾燥混合させてもよい。
【００５１】
次に、得られた生成物を、当業者に公知の方法に従って、例えば丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または粉末剤に調剤して成形し、経口投与に適応させてもよい。その後、上述の通りに調製された薬剤は、腎結石疾患、膀胱結石疾患または尿管結石疾患の治療、疼痛緩和または予防を目的として、患者に処方されそして投与される。治療を施し得る腎臓、膀胱または尿管結石疾患のうち、本発明の実施態様に基づいて具体的に考えられる治療の１つが、シスチン尿症の治療、疼痛緩和または予防である。
【００５２】
本発明のさらに別の実施態様では、いくつかの医薬品を提供する。各医薬品は第１の要素を含み、第１の要素は、シスチンをチオール−ジスルフィド交換して混合ジスルフィドを形成できる、少なくとも１種類の薬学的に許容し得る還元剤を含有する第１の成分を含む。医薬品はさらに第２の要素を備え、第２の要素は、クエン酸のアルカリ金属塩、クエン酸のアルカリ土類金属塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の尿アルカリ化剤を含有する第２の成分を含む。第１の要素は第２の要素内に包み込まれるため、前者は後者の中に完全に封入される。
【００５３】
このような医薬品の一部を、図１および図２に示す。例えば、図１は、大きい外側カプセル２に包み込まれた内側カプセル１を有する製品１００（「カプセルインカプセル」）の側面の断面を示す。カプセル１内の空間３に、上述したシスチンのチオール−ジスルフィド交換によって混合ジスルフィドを形成できる１種類以上の多量の還元剤が充填されている。カプセル１とカプセル２の間の空間４には、これも上述した１種類以上の尿アルカリ化剤（例えば、クエン酸のアルカリ金属塩、クエン酸のアルカリ土類金属塩、重炭酸ナトリウム）が充填されている。
【００５４】
当業者であれば、最適な大きさのカプセル１および２を選択できるであろう。単なる大まかな指針ではあるが、大きなカプセル２の長径は、約１５ｍｍから約２０ｍｍまでの間など、例えば約２０ｍｍのように、約２０ｍｍから約２２ｍｍまでの間でよい。大きなカプセル２の短径は約８ｍｍから約１２ｍｍまで、例えば約１０ｍｍでよい。小さなカプセル１の各径は通常、大きいカプセル２の対応する径の約５０％でよい。
【００５５】
その他の様々な実施態様は、例えば、図２に示すような製剤の断面の側面図に示されるように、同様の複合医薬品を有することを想定する。図２に示すように、製品２００は、上述した１種類以上の還元剤から生成された小さな錠剤６を包含する大きなカプセル５を含む。カプセル５の残りの部分には、これも上述した１種類以上の尿アルカリ化剤が充填されている。別の非制限的な実例（図示せず）として、１種類以上の還元剤から生成された小さな錠剤を包含する、１種類以上の尿アルカリ化剤から生成された大きな錠剤を有する製品が挙げられる。
【００５６】
どの特定の患者に対しても具体的な服用水準および投与頻度は一様でなくてもよく、適用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の持続時間、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食生活、ならびに治療すべき特定の腎臓、膀胱および／または尿管の結石疾患の重症度を含む、様々な因子によって決まることは当業者であれば理解の及ぶことであろう。
【００５７】
さらなる実施態様では、調剤キットを提供する。キットには、医薬組成物の保存用に認可された密閉容器および上述の医薬組成物が含まれる。組成物の用法および組成物に関する情報についての説明書をキットに含めてもよい。
【００５８】
以下の実施例は本発明の利点および特徴をさらに明確にするものであるが、発明の範囲を制限するものではない。これらの実施例は、例証目的で示されるにすぎない。以下に述べる製剤の調製には、米国薬局方医薬品グレードの製品を用いた。
【００５９】
実施例１：  医薬組成物第１号の調製
医薬組成物は、以下に述べるように調製することができる。以下の成分を、特定の量および濃度で用いた。
（１）チオプロニン粉末剤  約２００．０ｍｇ
（２）クエン酸カリウム粉末剤  約５００．０ｍｇ
（３）Ｍｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ粉末剤  約１００ｍｇ
【００６０】
チオプロニン、クエン酸カリウムおよびＭｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）Ｅ４Ｍの各粉末剤は、医薬組成物の調製技術を有する者に公知の研和および幾何学的希釈の原理を用いて、乳鉢および乳棒を使用する方法により混ぜ合わせることができる。すなわち、完全に均一な混合物になるまで、クエン酸カリウムおよびＭｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）Ｅ４Ｍの粉末剤を少量ずつチオプロニン粉末剤に混ぜ合わせることができる。
【００６１】
得られた生成物を、透明色で０型または１型のＡＲ  Ｃａｐｓ（登録商標）で被包し、カプセルを気密容器に入れて、容器に適宜ラベルを貼る。
【００６２】
本発明について上記実施例を参照しながら述べたが、修正例および変形例は発明の主旨および範囲に包含されると理解すべきである。したがって、本発明は下記の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【図１】
2019504024.tif 000005
【図２】
2019504024.tif 000006
【国際調査報告】
2019504024.tif 000007