(57)【要約】一局面では、式(I)および(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式(I)、式(II)、またはその薬学的に許容される塩において、式(I)および(II)に示される変動要素は本明細書中の任意の箇所に定義の通りでありうる。2019518071.tif 000424
2019518071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2019518071.tif 000311
ここで、式IIは
2019518071.tif 000312
より選択され;
2019518071.tif 000313
は
2019518071.tif 000314
より選択され;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
X3'はOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R8'はCN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000315
であり、環Bは
2019518071.tif 000316
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R1''は非置換C1〜C6アルキル、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R1'''はC(R19)2OHより選択され;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10''はCl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルであり;
R20はH、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され;
R21はH、ハロ、または、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000317
であり; かつ(2) R10'がHまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、
2019518071.tif 000318
は
2019518071.tif 000319
ではなく;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000320
であり; かつ(2) 存在するならばR1またはR1'のいずれかがC(R19)2OHであり; かつ(3) 存在するならばR10'またはR10'''のいずれかがClではない場合、
2019518071.tif 000321
は
2019518071.tif 000322
ではなく;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000323
であり; かつ(2) R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである場合、
2019518071.tif 000324
は
2019518071.tif 000325
ではない。
【請求項２】
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2019518071.tif 000326
ここで、式IIは
2019518071.tif 000327
より選択され;
2019518071.tif 000328
は
2019518071.tif 000329
より選択され;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、およびFより選択され;
R8'はCNおよびCONR11R12より選択され;
R9はHより選択され;
R2は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R2'はC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、またはハロであり;
R3'は水素またはハロであり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4'はC1〜C6アルキルであり;
R5は水素であり;
R5'は水素であり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000330
であり、環Bは
2019518071.tif 000331
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は3であり;
m1は0であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は3であり;
m2は0であり;
R1はHより選択され;
R1'はC(R19)2OHおよびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルは1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R1''はC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルは1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R1'''はC(R19)2OHより選択され;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はHまたはClより選択され;
R10''はC1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここでR10''は1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R10'''はC1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここでR10'''は1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素より独立して選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
R20はH、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され;
R21はH、またはヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000332
であり; かつ(2) 存在するならばR1またはR1'のいずれかがC(R19)2OHであり; かつ(3) 存在するならばR10'またはR10'''のいずれかがClではない場合、
2019518071.tif 000333
は
2019518071.tif 000334
ではなく;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000335
であり; かつ(2) R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである場合、
2019518071.tif 000336
は
2019518071.tif 000337
ではない。
【請求項３】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000338
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000339
であり、環Bは
2019518071.tif 000340
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項４】
X2がCR9である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000341
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000342
であり、環Bは
2019518071.tif 000343
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1''は非置換C1〜C6アルキル、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1''が1-ヒドロキシシクロプロピルであり、R10'がHである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000344
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
2019518071.tif 000345
は
2019518071.tif 000346
より選択され;
X3はNHまたはOであり;
R8'はCN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R3'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R4'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000347
であり、環Bは
2019518071.tif 000348
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'''はC(R19)2OHより選択され;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
但し、R10'がHまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、
2019518071.tif 000349
は
2019518071.tif 000350
ではない、
請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R10'がHである、請求項1または7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
2019518071.tif 000351
が
2019518071.tif 000352
である、請求項1、7、または8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R2'およびR3'が、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、R4'およびR5'が、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成する、請求項1または7〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R8'がCNである、請求項1または7〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
2019518071.tif 000353
が
2019518071.tif 000354
である、請求項1、7、または8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
2019518071.tif 000355
が
2019518071.tif 000356
である、請求項1、7、または8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
2019518071.tif 000357
が
2019518071.tif 000358
である、請求項1、7、または8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000359
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000360
であり、環Bは
2019518071.tif 000361
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) R1'がC(R19)2OHであり; かつ(2) R10'がClではない場合、
2019518071.tif 000362
は
2019518071.tif 000363
ではない、
請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R1'がC(R19)2OHである、請求項1または15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R10'がHである、請求項1、15、または16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000364
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000365
であり、環Bは
2019518071.tif 000366
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) R1がC(R19)2OHであり; かつ(2) R10'''がClではない場合、
2019518071.tif 000367
は
2019518071.tif 000368
ではなく;
但し、R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである場合、
2019518071.tif 000369
は
2019518071.tif 000370
ではない、
請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R1がC(R19)2OHである、請求項1または18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R1がHである、請求項1または18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1または18〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R10'''が1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである、請求項1または18〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R10'''がClである、請求項1または18〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000371
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000372
であり、環Bは
2019518071.tif 000373
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される、
請求項3記載の化合物。
【請求項２５】
R1'がC(R19)2OHである、請求項1または24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000374
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000375
であり、環Bは
2019518071.tif 000376
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
R1'がC(R19)2OHであり、R10がHである、請求項1または26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000377
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000378
であり、環Bは
2019518071.tif 000379
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10''はCl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
R1がHであり、R10''がヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである、請求項1または28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000380
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000381
であり、環Bは
2019518071.tif 000382
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000383
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000384
であり、環Bは
2019518071.tif 000385
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項３２】
R1がHであり、R10がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1または31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
R1がC(R19)2OHであり、R10がHである、請求項1または31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
式IIの化合物が
2019518071.tif 000386
である、請求項1または2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
R20がHであり、R21がヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1、2、または34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R21がHであり、R20がヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1、2、または34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R9がHである、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
X3がNHである、請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
各R19がメチルである、請求項1〜4、7〜29、37、または38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R2およびR3が、それらを接続する炭素と一緒になって5員炭素環を形成し、R4およびR5が、それらを接続する炭素と一緒になって5員炭素環を形成する、請求項1〜6または15〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R2およびR4がそれぞれイソプロピルである、請求項1〜6または15〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R3およびR5がそれぞれHである、請求項1〜6、15〜39、または41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R3がハロであり、R5がHである、請求項1〜6、15〜39、または41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R3がCNであり、R5がHである、請求項1〜6、15〜39、または41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R8がHである、請求項1〜6および15〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R8がFである、請求項1〜6および15〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R8がClである、請求項1〜6および15〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
R8がCNである、請求項1〜6および15〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
下記表の化合物
2019518071.tif 000387
2019518071.tif 000388
2019518071.tif 000389
2019518071.tif 000390
2019518071.tif 000391
2019518071.tif 000392
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、化合物。
【請求項５０】
下記表の化合物
2019518071.tif 000393
2019518071.tif 000394
2019518071.tif 000395
2019518071.tif 000396
2019518071.tif 000397
2019518071.tif 000398
2019518071.tif 000399
2019518071.tif 000400
2019518071.tif 000401
2019518071.tif 000402
2019518071.tif 000403
2019518071.tif 000404
2019518071.tif 000405
2019518071.tif 000406
2019518071.tif 000407
2019518071.tif 000408
2019518071.tif 000409
2019518071.tif 000410
2019518071.tif 000411
2019518071.tif 000412
2019518071.tif 000413
2019518071.tif 000414
2019518071.tif 000415
2019518071.tif 000416
2019518071.tif 000417
2019518071.tif 000418
2019518071.tif 000419
2019518071.tif 000420
2019518071.tif 000421
2019518071.tif 000422
2019518071.tif 000423
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、化合物。
【請求項５１】
請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または塩と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
NRLP3活性を調節するための方法であって、NRLP3と請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法。
【請求項５３】
調節することが、NRLP3に拮抗することを含む、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
インビトロで行われる、請求項52〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
NRLP3を含む1つまたは複数の細胞を含む試料と前記化合物とを接触させる段階を含む、請求項52〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
インビボで行われる、請求項52、53、または55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
疾患を有する対象に前記化合物を投与する段階を含み、NRLP3シグナル伝達が該疾患の病態および/または症状および/または進行の一因となる、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
対象がヒトである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
代謝障害である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６０】
代謝障害が2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、または痛風である、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
中枢神経系疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６２】
中枢神経系疾患がアルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
肺疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項48記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６４】
肺疾患が喘息、COPD、または特発性肺線維症である、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
肝疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６６】
肝疾患がNASH症候群、ウイルス性肝炎、または肝硬変である、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
膵疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項６８】
膵疾患が急性膵炎または慢性膵炎である、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
腎疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７０】
腎疾患が急性腎損傷または慢性腎損傷である、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
腸疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７２】
腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
皮膚疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７４】
皮膚疾患が乾癬である、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
筋骨格系疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７６】
筋骨格系疾患が強皮症である、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
血管障害である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７８】
血管障害が巨細胞性動脈炎である、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
骨の障害である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項８０】
骨の障害が変形性関節症、骨粗鬆症、または大理石骨病の障害である、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
眼疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項８２】
眼疾患が緑内障または黄斑変性である、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
ウイルス感染により引き起こされる疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項８４】
ウイルス感染により引き起こされる疾患がHIVまたはAIDSである、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
自己免疫疾患である疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項８６】
自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、または悪性貧血である、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
自己免疫疾患ががんまたは加齢である、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
急性骨髄性白血病(AML)または慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄異形成症候群(MDS); 非小細胞肺がん、例えばNLRP3の変異または過剰発現を有する患者における非小細胞肺がん; 急性リンパ芽球性白血病(ALL)、例えばグルココルチコイド処置に抵抗性の患者におけるALL; ランゲルハンス細胞組織球症(LCH); 多発性骨髄腫; 前骨髄球性白血病; 胃がん; および肺がん転移より選択されるがんである疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物または請求項51記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項８９】
がんがMDSである、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
がんが非小細胞肺がんである、請求項88記載の方法。
【請求項９１】
がんが急性リンパ芽球性白血病である、請求項88記載の方法。
【請求項９２】
がんがLCHである、請求項88記載の方法。
【請求項９３】
がんが多発性骨髄腫である、請求項88記載の方法。
【請求項９４】
がんが前骨髄球性白血病である、請求項88記載の方法。
【請求項９５】
がんが胃がんである、請求項88記載の方法。
【請求項９６】
がんが肺がん転移である、請求項88記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、NLRP1/3活性の減少または増加(例えば増加)が対象(例えばヒト)における状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である状態、疾患、または障害(例えばNLRP1/3シグナル伝達に関連する状態、疾患、または障害)を例えば処置するために有用である、化学的実体(例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬物組み合わせ)を特徴とする。本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
背景
NLRP3インフラマソームは炎症過程の構成要素であり、その異常活性化はクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)などの遺伝性障害を発病させる。遺伝性のCAPS、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)は、NLRP3の機能獲得型変異に関連すると報告された適応症の例である。
【０００３】
NLRP1インフラマソームは炎症過程の構成要素であり、その異常活性化は、自己免疫疾患(自己免疫性甲状腺疾患、成人潜在性自己免疫性糖尿病、関節リウマチ、乾癬、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびアジソン病)に関連する全身性白斑などの遺伝性障害を発病させる。
【０００４】
NLRP1およびNLRP3は、複合体を形成しうるものであり、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、および痛風などの代謝障害、ならびに、アルツハイマー病および多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病などの中枢神経系疾患、喘息およびCOPDおよび特発性肺線維症などの肺疾患、NASH症候群、ウイルス性肝炎、および肝硬変などの肝疾患、急性および慢性膵炎などの膵疾患、急性および慢性腎損傷などの腎疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸疾患、乾癬などの皮膚疾患、強皮症などの筋骨格系疾患、巨細胞性動脈炎などの血管障害、変形性関節症、骨粗鬆症、および大理石骨病の障害などの骨の障害、緑内障および黄斑変性などの眼疾患、HIVおよびAIDSなどのウイルス感染により引き起こされる疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、および悪性貧血、がん、ならびに加齢などの自己免疫疾患を含むがそれに限定されないいくつかの複合疾患の発病に関与している。
【０００５】
上記に照らせば、NRLP1/3を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物であって、NLRP3もしくはNLRP1、またはNLRP3およびNLRP1の両方を阻害する化合物を提供することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本開示は、本明細書において「NLRP1/3」活性とも呼ばれるNLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方の活性の減少または増加(例えば増加)が対象(例えばヒト)における状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である状態、疾患、または障害(例えばNLRP1/3シグナル伝達に関連する状態、疾患、または障害)を例えば処置するために有用である、化学的実体(例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬物組み合わせ)を特徴とする。
【０００７】
本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。
【０００８】
NLRP1/3の「アンタゴニスト」は、NLRP1/3に直接結合することで、またはNLRP1/3を不活性化し、不安定化し、その分布を改変することで、または他のやり方で、IL-1βおよび/またはIL-18の産生を誘導するNLRP1/3の能力を阻害する、化合物を含む。
【０００９】
一局面では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする:
2019518071.tif 000003
ここで、式Iに示される変動要素は本明細書中の任意の箇所に定義の通りでありうる。
【００１０】
一局面では、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする:
2019518071.tif 000004
ここで、式Iに示される変動要素は本明細書中の任意の箇所に定義の通りでありうる。
【００１１】
一局面では、本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を特徴とする。
【００１２】
一局面では、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方の活性を調節する(例えばそれを刺激する、それを部分的に刺激する、それに拮抗する)ための方法であって、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方と本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)とを接触させる段階を含む方法を特徴とする。方法としては、インビトロ法、例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方(本明細書においては「NLRP1/3」とも呼ばれる)を含む1つまたは複数の細胞を含む試料を接触させる方法、ならびにインビボ法が挙げられる。
【００１３】
さらなる局面では、NLRP1/3シグナル伝達が疾患の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患の処置方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)を投与する段階を含む方法を特徴とする。
【００１４】
さらなる局面では、対象に本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)を、NLRP1/3シグナル伝達が疾患の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患を処置するために有効な量で投与することで、該疾患を処置する段階を含む、処置方法を特徴とする。
【００１５】
態様は以下の1つまたは複数の特徴を含みうる。
【００１６】
化学的実体は、状態、疾患、または障害の処置に好適な1つまたは複数の剤による1つまたは複数のさらなる治療との組み合わせで投与されうる。
【００１７】
本明細書に開示される化合物により処置可能な適応症の例としては、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、および痛風などの代謝障害、ならびに、アルツハイマー病および多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病などの中枢神経系疾患、喘息およびCOPDおよび特発性肺線維症などの肺疾患、NASH症候群、ウイルス性肝炎、および肝硬変などの肝疾患、急性および慢性膵炎などの膵疾患、急性および慢性腎損傷などの腎疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸疾患、乾癬などの皮膚疾患、強皮症などの筋骨格系疾患、巨細胞性動脈炎などの血管障害、変形性関節症、骨粗鬆症、および大理石骨病の障害などの骨の障害、緑内障および黄斑変性などの眼疾患、HIVおよびAIDSなどのウイルス感染により引き起こされる疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、および悪性貧血、がん、ならびに加齢などの自己免疫疾患が挙げられるがそれに限定されない。
【００１８】
本方法は、対象を同定する段階をさらに含みうる。
【００１９】
他の態様としては、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載の態様が挙げられる。
【００２０】
さらなる定義
本明細書に記載の開示の理解を促進するために、いくつかのさらなる用語を以下で定義する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、薬化学、および薬理学における実験法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されているものである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。本明細書を通じて言及されるそれぞれの特許、出願、出願公開、および他の刊行物、本出願がその優先権を主張する各出願、ならびに任意の付録は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書と参照により本明細書に組み入れられる任意の対象事項との間に矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。
【００２１】
本明細書において使用される「NLRP1/3」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログNLRP分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
【００２２】
本明細書において使用される、製剤、組成物、または成分に関する「許容される」という用語は、処置される対象の全身的健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
【００２３】
「API」とは薬学的有効成分を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度軽減する上で十分な、投与される化学的実体(例えば、NLRP1/3調節剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の改変を含む。例えば、治療用途での「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少を実現するために必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量のことである。任意の個々の症例での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して確定される。
【００２５】
「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合しているという意味で、かつ、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させての使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット/リスク比に相応しているという意味で、「薬学的に許容される」。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から調製される薬学的に許容される付加塩を意味しうる。特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸とを反応させることで得られる。「薬学的に許容される塩」という用語は、酸性基を有する化合物と、アンモニウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成するための塩基とを反応させることで、または、既に確定された他の方法によって調製される、薬学的に許容される付加塩も意味しうる。薬理学的に許容される塩は、医薬中で使用可能である限り特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例としては以下が挙げられる: ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩; メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩; リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩; ならびにアンモニウム塩。塩は、以下との酸付加塩を具体例とする酸付加塩でありうる: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸; ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸などの有機酸; アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
【００２７】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤などの他の化学成分(本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ)との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物への本化合物の投与を促進する。直腸投与、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および局所投与を含むがそれに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
【００２８】
「対象」という用語は、霊長類(例えばヒト)、サル、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがそれに限定されない動物を意味する。本明細書において、「対象」および「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。
【００２９】
疾患または障害を処置するという文脈での「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減または抑止すること; あるいは、疾患、障害もしくは状態、またはその1つもしくは複数の症状の進行、転移、または悪化を遅延させることを含むように意図されている。
【００３０】
「水素」および「H」という用語は本明細書において互換的に使用される。
【００３１】
「ハロ」という用語はフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)を意味する。
【００３２】
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜10は、基が1個以上10個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。非限定的な例としてはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
【００３３】
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数の水素原子が独立して選択されるハロで置き換えられたアルキルを意味する。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基(例えば-OCH3)を意味する。
【００３５】
本明細書において使用される「炭素環」という用語は、3〜10個の炭素、例えば3〜8個の炭素、例えば3〜7個の炭素を有する、置換されていてもよい芳香族または非芳香族環状炭化水素基を含む。炭素環の例としては5員、6員、および7員炭素環が挙げられる。
【００３６】
「複素環」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族の5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を意味し、該ヘテロ原子はO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環系の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。複素環の例としては5員、6員、および7員複素環が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜10個の炭素、例えば3〜8個の炭素、例えば3〜7個の炭素を有する、置換されていてもよい芳香族または非芳香族環状炭化水素基を含む。シクロアルキルの例としては5員環、6員環、および7員環が挙げられる。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族の5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系基を意味し、該ヘテロ原子はO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環系の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては5員、6員、および7員複素環が挙げられる。例としてはピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００３９】
「ヒドロキシ」という用語はOH基を意味する。
【００４０】
「アミノ」という用語はNH2基を意味する。
【００４１】
「オキソ」という用語はOを意味する。例えば、オキソによるCH2基の置換によりC=O基が得られる。
【００４２】
本明細書において使用される、2個の原子を接続する曲線は、記載される数または数の範囲により規定される長さの鎖を示す。例えば、原子「原子1」を原子「原子2」に接続する鎖は以下のように示されうる:
2019518071.tif 000005
式中、括弧外の数は鎖中の数または数の範囲を示す。
【００４３】
さらに、本態様の化合物を構成する原子は、該原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
【００４４】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
いくつかの態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:
2019518071.tif 000006
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員のA環を形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000007
であり、環Bは
2019518071.tif 000008
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR1は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
但し、式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がOであり、R1がオキソで置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはCHではなく、(iii) X1がSである場合、YはCHではなく;
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【００４６】
いくつかの態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:
2019518071.tif 000009
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000010
であり、環Bは
2019518071.tif 000011
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR1は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
但し、式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12で置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がSである場合、YはCHではなく;
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【００４７】
いくつかの態様では、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:
2019518071.tif 000012
ここで、式IIは
2019518071.tif 000013
より選択され;
2019518071.tif 000014
は
2019518071.tif 000015
より選択され;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
X3'はOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R8'はCN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000016
であり、環Bは
2019518071.tif 000017
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R1''は非置換C1〜C6アルキル、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R1'''はC(R19)2OHより選択され;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10''はCl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
R20はH、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され;
R21はH、ハロ、または、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000018
であり; かつ(2) R10'がHまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、
2019518071.tif 000019
は
2019518071.tif 000020
ではなく;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000021
であり; かつ(2) 存在するならばR1またはR1'のいずれかがC(R19)2OHであり; かつ(3) 存在するならばR10'またはR10'''のいずれかがClではない場合、
2019518071.tif 000022
は
2019518071.tif 000023
ではなく;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000024
であり; かつ(2) R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである場合、
2019518071.tif 000025
は
2019518071.tif 000026
ではない。
【００４８】
いくつかの態様では、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:
2019518071.tif 000027
ここで、式IIは
2019518071.tif 000028
より選択され;
2019518071.tif 000029
は
2019518071.tif 000030
より選択され;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、およびFより選択され;
R8'はCNおよびCONR11R12より選択され;
R9はHより選択され;
R2は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R2'はC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、またはハロであり;
R3'は水素またはハロであり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4'はC1〜C6アルキルであり;
R5は水素であり;
R5'は水素であり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000031
であり、環Bは
2019518071.tif 000032
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は3であり;
m1は0であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は3であり;
m2は0であり;
R1はHより選択され;
R1'はC(R19)2OHおよびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルは1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R1''はC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルは1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R1'''はC(R19)2OHより選択され;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はHまたはClより選択され;
R10''はC1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここでR10''は1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R10'''はC1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここでR10'''は1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよく;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素より独立して選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
R20はH、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され;
R21はH、またはヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000033
であり; かつ(2) 存在するならばR1またはR1'のいずれかがC(R19)2OHであり; かつ(3) 存在するならばR10'またはR10'''のいずれかがClではない場合、
2019518071.tif 000034
は
2019518071.tif 000035
ではなく;
但し、(1) 式IIが
2019518071.tif 000036
であり; かつ(2) R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである場合、
2019518071.tif 000037
は
2019518071.tif 000038
ではない。
【００４９】
いくつかの態様では、本明細書中の式に示される変動要素は以下の通りである。
【００５０】
X1およびX2基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はOである。
【００５１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はSである。
【００５２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はNHである。
【００５３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X2はCR9である。
【００５４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X2はCHである。
【００５５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X2はNである。
【００５６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はOであり、X2はCR9である。
【００５７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はSであり、X2はCR9である。
【００５８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はOであり、X2はCHである。
【００５９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はSであり、X2はCHである。
【００６０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はOであり、X2はNである。
【００６１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はSであり、X2はNである。
【００６２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X1はNHであり、X2はNである。
【００６３】
X3およびX3'基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X3はNHである。
【００６４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X3はOである。
【００６５】
いくつかの態様では、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する。
【００６６】
いくつかの態様では、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する。
【００６７】
いくつかの態様では、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、下記式の4〜7員の環Cを形成する:
2019518071.tif 000039
式中、q1は0、1、2、または3であり; A1はNであり; A2はO、NH、またはCH2であり、但し、A1およびA2が両方ともヘテロ原子であることはなく;環Cは1〜8個のR16で置換されていてもよい。
【００６８】
環Cのいくつかの態様では、A1はNであり、A2はCH2である。
【００６９】
環Cのいくつかの態様では、R16はHである。
【００７０】
いくつかの態様では、環Cは、O、N、およびSより選択される1個のヘテロ原子を含む複素環である。
【００７１】
いくつかの態様では、環Cは、O、N、およびSよりそれぞれ独立して選択される2個のヘテロ原子を含む複素環である。
【００７２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、X3'はOである。
【００７３】
Y基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、YはCR8である。
【００７４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、YはNである。
【００７５】
R2、R4、R3、およびR5基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2は水素である。
【００７６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はC1〜C6アルコキシである。
【００７７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はメトキシである。
【００７８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はハロである。
【００７９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はC1〜C6ハロアルキルである。
【００８０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はCF3である。
【００８１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【００８２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はイソプロピルである。
【００８３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2はメチルである。
【００８４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3は水素である。
【００８５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はC1〜C6アルコキシである。
【００８６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はメトキシである。
【００８７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はハロである。
【００８８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はC1〜C6ハロアルキルである。
【００８９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はCF3である。
【００９０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【００９１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はイソプロピルである。
【００９２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はメチルである。
【００９３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はCNである。
【００９４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4は水素である。
【００９５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はC1〜C6アルコキシである。
【００９６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はメトキシである。
【００９７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はハロである。
【００９８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はC1〜C6ハロアルキルである。
【００９９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はCF3である。
【０１００】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１０１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はイソプロピルである。
【０１０２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4はメチルである。
【０１０３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5は水素である。
【０１０４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はC1〜C6アルコキシである。
【０１０５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はメトキシである。
【０１０６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はハロである。
【０１０７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はC1〜C6ハロアルキルである。
【０１０８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はCF3である。
【０１０９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１１０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれ水素である。
【０１１１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１１２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はイソプロピルである。
【０１１３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5はメチルである。
【０１１４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０１１５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれt-ブチルである。
【０１１６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれメチルである。
【０１１７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１１８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ水素である。
【０１１９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１２０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれイソプロピルである。
【０１２１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれt-ブチルである。
【０１２２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれメチルである。
【０１２３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１２４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１２５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０１２６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれt-ブチルである。
【０１２７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれメチルである。
【０１２８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ水素であり、R2およびR4はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１２９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はハロであり、R5はHである。
【０１３０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3はCNであり、R5はHである。
【０１３１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１３２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれイソプロピルである。
【０１３３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれt-ブチルである。
【０１３４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれメチルである。
【０１３５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれ水素であり、R3およびR5はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１３６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって環Aを形成する。
【０１３７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって環Bを形成する。
【０１３８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって環Aを形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって環Bを形成する。
【０１３９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって5員炭素環を形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって5員炭素環を形成する。
【０１４０】
R2'、R4'、R3'、およびR5'基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'は水素である。
【０１４１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'はハロである。
【０１４２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１４３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'はイソプロピルである。
【０１４４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'はメチルである。
【０１４５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'は水素である。
【０１４６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'はハロである。
【０１４７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１４８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'はイソプロピルである。
【０１４９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'はメチルである。
【０１５０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4'は水素である。
【０１５１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4'はハロである。
【０１５２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4'はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１５３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4'はイソプロピルである。
【０１５４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4'はメチルである。
【０１５５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5'は水素である。
【０１５６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5'はハロである。
【０１５７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5'はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１５８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれ水素である。
【０１５９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１６０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5'はイソプロピルである。
【０１６１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5'はメチルである。
【０１６２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれイソプロピルである。
【０１６３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれt-ブチルである。
【０１６４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれメチルである。
【０１６５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１６６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれ水素である。
【０１６７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１６８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれイソプロピルである。
【０１６９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれt-ブチルである。
【０１７０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれメチルである。
【０１７１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１７２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１７３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれイソプロピルである。
【０１７４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれt-ブチルである。
【０１７５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれメチルである。
【０１７６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3'およびR5'はそれぞれ水素であり、R2'およびR4'はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１７７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０１７８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれイソプロピルである。
【０１７９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれt-ブチルである。
【０１８０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれメチルである。
【０１８１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR4'はそれぞれ水素であり、R3'およびR5'はそれぞれヒドロキシメチルである。
【０１８２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって環Aを形成する。
【０１８３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって環Bを形成する。
【０１８４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって環Aを形成し、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって環Bを形成する。
【０１８５】
R2''、R4''、R3''、およびR5''基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''は水素である。
【０１８６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''はC1〜C6アルキルである。
【０１８７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''はイソプロピルである。
【０１８８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''はメチルである。
【０１８９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''は水素である。
【０１９０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''はCNである。
【０１９１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''はC1〜C6アルキルである。
【０１９２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''はイソプロピルである。
【０１９３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''はメチルである。
【０１９４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4''は水素である。
【０１９５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4''はC1〜C6アルキルである。
【０１９６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4''はイソプロピルである。
【０１９７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R4''はメチルである。
【０１９８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5''は水素である。
【０１９９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5''はCNである。
【０２００】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5''はC1〜C6アルキルである。
【０２０１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれ水素である。
【０２０２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれC1〜C6アルキルである。
【０２０３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5''はイソプロピルである。
【０２０４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R5''はメチルである。
【０２０５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれイソプロピルである。
【０２０６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれt-ブチルである。
【０２０７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれメチルである。
【０２０８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれ水素である。
【０２０９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれC1〜C6アルキルである。
【０２１０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれイソプロピルである。
【０２１１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれt-ブチルである。
【０２１２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれメチルである。
【０２１３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれ水素であり、R2''およびR4''はそれぞれC1〜C6アルキルである。
【０２１４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれ水素であり、R2''およびR4''はそれぞれイソプロピルである。
【０２１５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれ水素であり、R2''およびR4''はそれぞれt-ブチルである。
【０２１６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R3''およびR5''はそれぞれ水素であり、R2''およびR4''はそれぞれメチルである。
【０２１７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれ水素であり、R3''およびR5''はそれぞれC1〜C6アルキルである。
【０２１８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれ水素であり、R3''およびR5''はそれぞれイソプロピルである。
【０２１９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれ水素であり、R3''およびR5''はそれぞれt-ブチルである。
【０２２０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R2''およびR4''はそれぞれ水素であり、R3''およびR5''はそれぞれメチルである。
【０２２１】
環Aおよび環B
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、環Aは炭素環である。
【０２２２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環である。
【０２２３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、環Bは炭素環である。
【０２２４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環である。
【０２２５】
いくつかの態様では、環Aは炭素環であり、n1は3である。
【０２２６】
いくつかの態様では、環Aは炭素環であり、n1は4である。
【０２２７】
いくつかの態様では、環Aは飽和炭素環である。
【０２２８】
いくつかの態様では、環Bは飽和炭素環である。
【０２２９】
いくつかの態様では、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n1は3である。
【０２３０】
いくつかの態様では、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n1は4である。
【０２３１】
いくつかの態様では、環Bは炭素環であり、n2は3である。
【０２３２】
いくつかの態様では、環Bは炭素環であり、n2は4である。
【０２３３】
いくつかの態様では、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n2は3である。
【０２３４】
いくつかの態様では、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n2は4である。
【０２３５】
いくつかの態様では、環Aは環Bと同じである。
【０２３６】
いくつかの態様では、環Aは
2019518071.tif 000040
である。
【０２３７】
いくつかの態様では、環Bは
2019518071.tif 000041
である。
【０２３８】
いくつかの態様では、環Bは
2019518071.tif 000042
であり、環Aと同じである。
【０２３９】
いくつかの態様では、環Aは
2019518071.tif 000043
である。
【０２４０】
いくつかの態様では、環Bは
2019518071.tif 000044
であり、環Aと同じである。
【０２４１】
いくつかの態様では、環Aは式
2019518071.tif 000045
の複素環である。
【０２４２】
いくつかの態様では、環Aは式
2019518071.tif 000046
の複素環である。
【０２４３】
環Aおよび環B中のR6およびR7基ならびに変動要素n1、n2、m1、およびm2
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R6はHである。
【０２４４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R6はC1〜C6アルキルである。
【０２４５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R6はC1〜C6アルコキシである。
【０２４６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R6はメトキシである。
【０２４７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R6はNR11R12である。
【０２４８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R6はオキソである。
【０２４９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R6は=NR13である。
【０２５０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n1は2である。
【０２５１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n1は3である。
【０２５２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n1は4である。
【０２５３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n1は5である。
【０２５４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n2は2である。
【０２５５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n2は3である。
【０２５６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n2は4である。
【０２５７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、n2は5である。
【０２５８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m1は1である。
【０２５９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m1は2である。
【０２６０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m1は3である。
【０２６１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m1は4である。
【０２６２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m2は1である。
【０２６３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m2は2である。
【０２６４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m2は3である。
【０２６５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、m2は4である。
【０２６６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成する。
【０２６７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R6はHである。
【０２６８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R6はC1〜C6アルキルである。
【０２６９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R7はHである。
【０２７０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R7はC1〜C6アルキルである。
【０２７１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R6はHであり、各環中の各R7はHである。
【０２７２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R6はHであり、各環中の各R7はC1〜C6アルキルである。
【０２７３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R6はC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7はHである。
【０２７４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各環中の各R6はC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7はC1〜C6アルキルである。
【０２７５】
E環
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000047
は
2019518071.tif 000048
より選択される。
【０２７６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000049
は
2019518071.tif 000050
である。
【０２７７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000051
は
2019518071.tif 000052
である。
【０２７８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000053
は
2019518071.tif 000054
である。
【０２７９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000055
は
2019518071.tif 000056
である。
【０２８０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000057
は
2019518071.tif 000058
である。
【０２８１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000059
は
2019518071.tif 000060
である。
【０２８２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
2019518071.tif 000061
は
2019518071.tif 000062
である。
【０２８３】
R8およびR8'基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択される。
【０２８４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択される。
【０２８５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択される。
【０２８６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はHである。
【０２８７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はCNである。
【０２８８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はClである。
【０２８９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はFである。
【０２９０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はCO2C1〜C6アルキルである。
【０２９１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はCO2C3〜C8シクロアルキルである。
【０２９２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はCONH2である。
【０２９３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はCONR11R12である。
【０２９４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はC1〜C6アルキルである。
【０２９５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はC1〜C6ハロアルコキシである。
【０２９６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はC1〜C6ハロアルキルである。
【０２９７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8はCF3である。
【０２９８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択される。
【０２９９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCN、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択される。
【０３００】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCNである。
【０３０１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCO2C1〜C6アルキルである。
【０３０２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCO2C3〜C8シクロアルキルである。
【０３０３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCONH2である。
【０３０４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCONR11R12である。
【０３０５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はC1〜C6アルキルである。
【０３０６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はC1〜C6ハロアルキルである。
【０３０７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R8'はCF3である。
【０３０８】
R9基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択される。
【０３０９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はHである。
【０３１０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はCNである。
【０３１１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はClである。
【０３１２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はFである。
【０３１３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はCO2C1〜C6アルキルである。
【０３１４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はCO2C3〜C8シクロアルキルである。
【０３１５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はCONH2である。
【０３１６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はCONR11R12である。
【０３１７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はC1〜C6アルキルである。
【０３１８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はC1〜C6ハロアルキルである。
【０３１９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R9はCF3である。
【０３２０】
R1、R1'、R1''、およびR1'''基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでR1は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３２１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHである。
【０３２２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０３２３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３２４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０３２５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。
【０３２６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０３２７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３２８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC3〜C6シクロアルキルである。
【０３２９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０３３０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである。
【０３３１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０３３２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０３３３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３３４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３３５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はヒドロキシで置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３３６】
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３３７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC(R19)2OHまたはC(O)C2〜C6アルキルである。
【０３３８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC(R19)2OHである。
【０３３９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC(O)C2〜C6アルキルである。
【０３４０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はプロパノイルである。
【０３４１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はブタノイルである。
【０３４２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３４３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は非置換C1〜C6アルキルである。
【０３４４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC(R19)2OHである。
【０３４５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３４６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０３４７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は、ヒドロキシまたはアミノよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３４８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC3〜C6シクロアルキルである。
【０３４９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０３５０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである。
【０３５１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０３５２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０３５３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC(R19)2OHまたはC(O)C2〜C6アルキルである。
【０３５４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC(R19)2OHである。
【０３５５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC(O)C2〜C6アルキルである。
【０３５６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はプロパノイルである。
【０３５７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は2-ヒドロキシプロパノイルである。
【０３５８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はブタノイルである。
【０３５９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は非置換C1〜C6アルキル、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３６０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は非置換C1〜C6アルキルである。
【０３６１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３６２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は、ヒドロキシまたはアミノよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３６３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''はC3〜C6シクロアルキルである。
【０３６４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０３６５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである。
【０３６６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０３６７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０３６８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''はC(O)C2〜C6アルキルである。
【０３６９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''はプロパノイルである。
【０３７０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は2-ヒドロキシプロパノイルである。
【０３７１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''はブタノイルである。
【０３７２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'''はC(R19)2OHである。
【０３７３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'''は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０３７４】
R10、R10'、R10''、およびR10'''基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３７５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３７６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３７７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はHである。
【０３７８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はClである。
【０３７９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０３８０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０３８１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３８２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０３８３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。
【０３８４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０３８５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３８６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はC3〜C6シクロアルキルである。
【０３８７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０３８８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである。
【０３８９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０３９０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０３９１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３９２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３９３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10はヒドロキシで置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３９４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３９５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はHである。
【０３９６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３９７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０３９８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はC3〜C6シクロアルキルである。
【０３９９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０４００】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'は1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである。
【０４０１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０４０２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０４０３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４０４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４０５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はヒドロキシで置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４０６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''はCl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでR10''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４０７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''はClである。
【０４０８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０４０９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０４１０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は、ヒドロキシルおよびアミノよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０４１１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。
【０４１２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０４１３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は、ヒドロキシおよびアミノよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０４１４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''はC3〜C6シクロアルキルである。
【０４１５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０４１６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである。
【０４１７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０４１８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０４１９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４２０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''はC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４２１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10''はヒドロキシで置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４２２】
R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４２３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''はClである。
【０４２４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０４２５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０４２６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。
【０４２７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０４２８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０４２９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''はC3〜C6シクロアルキルである。
【０４３０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０４３１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''は1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである。
【０４３２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０４３３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０４３４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４３５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''はC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４３６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'''はヒドロキシで置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。
【０４３７】
R1およびR10基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10の一方は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R1およびR10の他方は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０４３８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10の一方は2-ヒドロキシ-2-プロピルであり、R1およびR10の他方は1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである。
【０４３９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10の一方は2-ヒドロキシ-2-プロピルであり、R1およびR10の他方は1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである。
【０４４０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。
【０４４１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC(R19)2OHであり、R10はHである。
【０４４２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は2-ヒドロキシ-2-プロピルであり、R10はClである。
【０４４３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該ヒドロキシ、アミノ、またはオキソ置換基は、本明細書中の式の5員ヘテロアリール環に直接結合したR1の炭素に位置する。
【０４４４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該ヒドロキシ、アミノ、またはオキソ置換基は、本明細書中の式の5員ヘテロアリール環に直接結合したR10の炭素に位置する。
【０４４５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって3員炭素環を形成する。
【０４４６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって4員炭素環を形成する。
【０４４７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員炭素環を形成する。
【０４４８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって6員炭素環を形成する。
【０４４９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって7員炭素環を形成する。
【０４５０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって8員炭素環を形成する。
【０４５１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3員複素環を形成する。
【０４５２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4員複素環を形成する。
【０４５３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員複素環を形成する。
【０４５４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6員複素環を形成する。
【０４５５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む7員複素環を形成する。
【０４５６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む8員複素環を形成する。
【０４５７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、ヒドロキシで置換された炭素環を形成する。
【０４５８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、オキソで置換された炭素環を形成する。
【０４５９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、C1〜C6アルコキシで置換された炭素環を形成する。
【０４６０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、NR11R12で置換された炭素環を形成する。
【０４６１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、=NR13で置換された炭素環を形成する。
【０４６２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、COOC1〜C6アルキルで置換された炭素環を形成する。
【０４６３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、CONR11R12で置換された炭素環を形成する。
【０４６４】
R1''およびR10'基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R1''は非置換C1〜C6アルキル、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４６５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はHより選択され、R1''は非置換C1〜C6アルキル、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４６６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R1''はC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４６７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R10'は非置換C1〜C6アルキルであり、R1''は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。
【０４６８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は、本明細書中の式の5員ヘテロアリール環に直接結合した、ヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、R10'はHである。
【０４６９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は1-ヒドロキシシクロペンチルであり、R10'はHである。
【０４７０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は1-ヒドロキシシクロブチルであり、R10'はHである。
【０４７１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''は1-ヒドロキシシクロプロピルであり、R10'はHである。
【０４７２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''はC(O)C2〜C6アルキルであり、R10'はHである。
【０４７３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1''はプロパノイルであり、R10'はHである。
【０４７４】
R1'''およびR10'基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'''はC(R19)2OHであり、R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４７５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'''はC(R19)2OHであり、R10'はHである。
【０４７６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'''はC(R19)2OHであり、R10'はClである。
【０４７７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'''は2-ヒドロキシ-2-プロピルであり、R10'はHである。
【０４７８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'''は2-ヒドロキシ-2-プロピルであり、R10'はClである。
【０４７９】
R1'およびR10'基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４８０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC(R19)2OHであり、R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４８１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10'はHである。
【０４８２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC(R19)2OHであり、R10'はHである。
【０４８３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は2-ヒドロキシ-2-プロピルであり、R10'はHである。
【０４８４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はヒドロキシルで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり、R10'はHである。
【０４８５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は、本明細書中の式の5員ヘテロアリール環に直接結合した、ヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、R10'はHである。
【０４８６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は1-ヒドロキシシクロペンチルであり、R10'はHである。
【０４８７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は1-ヒドロキシシクロブチルであり、R10'はHである。
【０４８８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は1-ヒドロキシシクロプロピルであり、R10'はHである。
【０４８９】
R1およびR10'''基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４９０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４９１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０４９２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10'''は、本明細書中の式の5員ヘテロアリール環に直接結合した、ヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０４９３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10'''は1-ヒドロキシシクロペンチルである。
【０４９４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10'''は1-ヒドロキシシクロブチルである。
【０４９５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10'''は1-ヒドロキシシクロプロピルである。
【０４９６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC(R19)2OHであり、R10'''はClである。
【０４９７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1は2-ヒドロキシ-2-プロピルであり、R10'''はClである。
【０４９８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10'''はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。
【０４９９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10'''は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０５００】
R1'およびR10基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R1よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０５０１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'は非置換C1〜C6アルキルであり、R10はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０５０２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はメチルであり、R10は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０５０３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1'はC(R19)2OHであり、R10はHである。
【０５０４】
R1およびR10''基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R10''はCl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;ここでR10''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０５０５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はC(R19)2OHであり、R10''はヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０５０６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R1はHであり、R10''はヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである。
【０５０７】
R11およびR12基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R11は水素である。
【０５０８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R11はC1〜C6アルキルである。
【０５０９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R11はCO2R15である。
【０５１０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R11はCONR17NR18である。
【０５１１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R12は水素である。
【０５１２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R12はC1〜C6アルキルである。
【０５１３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R12はCO2R15である。
【０５１４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R12はCONR17NR18である。
【０５１５】
R13、R15、R17、およびR18基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R13はC1〜C6アルキルである。
【０５１６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R15はC1〜C6アルキルである。
【０５１７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R17は水素である。
【０５１８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R17はC1〜C6アルキルである。
【０５１９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R18は水素である。
【０５２０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R18はC1〜C6アルキルである。
【０５２１】
R16基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R16は水素である。
【０５２２】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R16はC1〜C6アルキルである。
【０５２３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R16はC1〜C6アルコキシである。
【０５２４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R16はNR11R12である。
【０５２５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R16はオキソである。
【０５２６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、R16はC1=NR13である。
【０５２７】
R19基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される。
【０５２８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R19はメチルである。
【０５２９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R19はエチルである。
【０５３０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R19は1-プロピルである。
【０５３１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R19は2-プロピルである。
【０５３２】
R20およびR21基
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R20はH、ハロ、または、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択される。
【０５３３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R20はHである。
【０５３４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R20はハロである。
【０５３５】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R20はヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０５３６】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R20は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０５３７】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R21はH、ハロ、または、ヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルより選択される。
【０５３８】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R21はHである。
【０５３９】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R21はハロである。
【０５４０】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R21はヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルである。
【０５４１】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、各R21は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０５４２】
さらなる態様
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12で置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がOであり、R1がオキソで置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはCHではなく、(iii) X1がSである場合、YはCHではなく;
かつ、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【０５４３】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12で置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がSである場合、YはCHではなく;
かつ、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【０５４４】
本明細書中の1つまたは複数の式のいくつかの態様では、
(1) 式IIが
2019518071.tif 000063
であり; かつ(2) R10'がHまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、
2019518071.tif 000064
は
2019518071.tif 000065
ではなく;
かつ、(1) 式IIが
2019518071.tif 000066
であり; かつ(2) 存在するならばR1またはR1'のいずれかがC(R19)2OHであり; かつ(3) 存在するならばR10'またはR10'''のいずれかがClではない場合、
2019518071.tif 000067
は
2019518071.tif 000068
ではなく;
かつ、(1) 式IIが
2019518071.tif 000069
であり; かつ(2) R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである場合、
2019518071.tif 000070
は
2019518071.tif 000071
ではない。
【０５４５】
いくつかの態様では、本明細書中のいずれかの式の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる特許公報WO2001/019390の実施例1〜150のいずれかに開示される化合物ではない。
【０５４６】
いくつかの態様では、本明細書中のいずれかの式の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる特許公報WO 98/32733の実施例1〜130のいずれかに開示される化合物ではない。
【０５４７】
いくつかの態様では、本明細書中のいずれかの式の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる特許公報WO2016/131098の[00123]における実施例のいずれかに開示される化合物ではない。
【０５４８】
いくつかの態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:
2019518071.tif 000072
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R9はHおよびC1〜C6アルキルより選択され;
R2は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R2と同じであり;
R5は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R3と同じであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Aを形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000073
であり、環Bは
2019518071.tif 000074
であり、
ここで、
各環中の各R6は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成し;
但し、式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がOであり、R1がオキソで置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはCHではなく、(iii) X1がSである場合、YはCHではなく;
かつ、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【０５４９】
いくつかの態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:
2019518071.tif 000075
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R9はHおよびC1〜C6アルキルより選択され;
R2は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R2と同じであり;
R5は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R3と同じであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Aを形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000076
であり、環Bは
2019518071.tif 000077
であり、
ここで、
各環中の各R6は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成し;
但し、式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がSである場合、YはCHではなく;
かつ、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【０５５０】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000078
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000079
であり、環Bは
2019518071.tif 000080
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択される。
【０５５１】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000081
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R2と同じであり;
R5は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R3と同じであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Aを形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000082
であり、環Bは
2019518071.tif 000083
であり、
ここで、
各環中の各R6は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０５５２】
いくつかの態様では、式Iaの化合物は、式Ia-iの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000084
式中、
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素であり;
R4はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素であり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０５５３】
いくつかの態様では、式Iaの化合物は、式Ia-iの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000085
式中、
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R3はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2は水素であり;
R5はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素であり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０５５４】
いくつかの態様では、式Iaの化合物は、式Ia-iの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000086
式中、
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000087
であり、環Bは
2019518071.tif 000088
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０５５５】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000089
式中、R8はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、またはCONH2である。式Ia-i(A)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(A)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(A)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(A)の化合物のいくつかの態様では、R8はCO2C1〜C6アルキルである。式Ia-i(A)の化合物のいくつかの態様では、R8はCONH2である。式Ia-i(A)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５５６】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(B)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000090
式中、R8はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、またはCONH2である。式Ia-i(B)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(B)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(B)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(B)の化合物のいくつかの態様では、R8はCO2C1〜C6アルキルである。式Ia-i(B)の化合物のいくつかの態様では、R8はCONH2である。式Ia-i(B)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５５７】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(C)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000091
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。式Ia-i(C)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(C)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(C)の化合物のいくつかの態様では、R8はClである。式Ia-i(C)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(C)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５５８】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(D)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000092
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。式Ia-i(D)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(D)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(D)の化合物のいくつかの態様では、R8はClである。式Ia-i(D)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(D)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５５９】
いくつかの態様では、式Ia-i(C)の化合物は、式Ia-i(C1)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000093
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。式Ia-i(C1)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(C1)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(C1)の化合物のいくつかの態様では、R8はClである。式Ia-i(C1)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(C1)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５６０】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(D1)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000094
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。式Ia-i(D1)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(D1)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(D1)の化合物のいくつかの態様では、R8はClである。式Ia-i(D1)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(D1)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５６１】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(E)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000095
式中、R8はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、またはCONH2である。式Ia-i(E)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(E)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(E)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(E)の化合物のいくつかの態様では、R8はCO2C1〜C6アルキルである。式Ia-i(E)の化合物のいくつかの態様では、R8はCONH2である。式Ia-i(B)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５６２】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(F)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000096
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。式Ia-i(F)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(F)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(F)の化合物のいくつかの態様では、R8はClである。式Ia-i(F)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(F)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５６３】
いくつかの態様では、式Ia-iの化合物は、式Ia-i(G)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000097
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。式Ia-i(G)の化合物のいくつかの態様では、R8はHである。式Ia-i(G)の化合物のいくつかの態様では、R8はCNである。式Ia-i(G)の化合物のいくつかの態様では、R8はClである。式Ia-i(G)の化合物のいくつかの態様では、R8はFである。式Ia-i(G)の化合物のいくつかの態様では、R2およびR4はそれぞれイソプロピルである。
【０５６４】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、式Ia-iiの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
2019518071.tif 000098
【０５６５】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、式Ia-iiiの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
2019518071.tif 000099
【０５６６】
式Ia、Ia-i、Ia-i(A)、Ia-i(C)、Ia-i(C1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIbの化合物のいくつかの態様では、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここでR1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。式Ia、Ia-i、Ia-i(A)、Ia-i(C)、Ia-i(C1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIbの化合物のいくつかの態様では、R1は1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。式Ia、Ia-i、Ia-i(A)、Ia-i(C)、Ia-i(C1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIbの化合物のいくつかの態様では、R1はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。いくつかの態様では、ヒドロキシは、式Ia、Ia-i、Ia-i(A)、Ia-i(C)、Ia-i(C1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIb中の5員ヘテロアリール環に直接結合したR1の炭素に位置する。式Ia、Ia-i、Ia-i(A)、Ia-i(C)、Ia-i(C1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIbの化合物のいくつかの態様では、R1は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０５６７】
式Ia、Ia-i、Ia-i(B)、Ia-i(D)、Ia-i(D1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIcの化合物のいくつかの態様では、R10はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここでR10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。式Ia、Ia-i、Ia-i(B)、Ia-i(D)、Ia-i(D1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIcの化合物のいくつかの態様では、R10は1個または複数のヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。式Ia、Ia-i、Ia-i(B)、Ia-i(D)、Ia-i(D1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIcの化合物のいくつかの態様では、R10はヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである。いくつかの態様では、ヒドロキシは、式Ia、Ia-i、Ia-i(B)、Ia-i(D)、Ia-i(D1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIc中の5員ヘテロアリール環に直接結合したR10の炭素に位置する。式Ia、Ia-i、Ia-i(B)、Ia-i(D)、Ia-i(D1)、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、Ia-iii、およびIcの化合物のいくつかの態様では、R10は2-ヒドロキシ-2-プロピルである。
【０５６８】
式Ia、Ia-i、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、およびIa-iiiの化合物のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで環は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０５６９】
式Ia、Ia-i、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、およびIa-iiiの化合物のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員炭素環を形成する。式Ia、Ia-i、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、およびIa-iiiの化合物のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって6員炭素環を形成する。式Ia、Ia-i、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、およびIa-iiiの化合物のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員複素環を形成する。式Ia、Ia-i、Ia-i(E)、Ia-i(F)、Ia-i(G)、Ia-ii、およびIa-iiiの化合物のいくつかの態様では、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員複素環を形成する。
【０５７０】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Aは炭素環であり、n1は3である。
【０５７１】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Aは炭素環であり、n1は4である。
【０５７２】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n1は3である。
【０５７３】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Aは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n1は4である。
【０５７４】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Bは炭素環であり、n2は3である。
【０５７５】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Bは炭素環であり、n2は4である。
【０５７６】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n2は3である。
【０５７７】
式Ia(Ia-i、Ia-i(F)、Ia-ii、およびIa-iiiを含む)の化合物のいくつかの態様では、環Bは、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環であり、n2は4である。
【０５７８】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
2019518071.tif 000100
【０５７９】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、式Icの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
2019518071.tif 000101
【０５８０】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIaの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000102
式中、
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000103
であり、環Bは
2019518071.tif 000104
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される。
【０５８１】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIbの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000105
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000106
であり、環Bは
2019518071.tif 000107
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1''は非置換C1〜C6アルキル、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択される。
【０５８２】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIcの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000108
式中、
2019518071.tif 000109
は
2019518071.tif 000110
より選択され; 
X3はNHまたはOであり;
R8'はCN、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R3'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R4'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4''は水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5'は水素、ハロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5''は水素、CN、またはC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2'およびR3'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4'およびR5'は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000111
であり、環Bは
2019518071.tif 000112
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'''はC(R19)2OHより選択され;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
但し、R10'がHまたはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、
2019518071.tif 000113
は
2019518071.tif 000114
ではない。
【０５８３】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIdの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000115
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000116
であり、環Bは
2019518071.tif 000117
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'はH、Cl、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10'は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) R1'がC(R19)2OHであり; かつ(2) R10'がClではない場合、
2019518071.tif 000118
は
2019518071.tif 000119
ではない。
【０５８４】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIeの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000120
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000121
であり、環Bは
2019518071.tif 000122
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10'''はCl、ヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここで上記C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択され;
但し、(1) R1がC(R19)2OHであり; かつ(2) R10'''がClではない場合、
2019518071.tif 000123
は
2019518071.tif 000124
ではなく;
但し、R10'''がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである場合、
2019518071.tif 000125
は
2019518071.tif 000126
ではない。
【０５８５】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIfの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000127
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000128
であり、環Bは
2019518071.tif 000129
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される。
【０５８６】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIgの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000130
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000131
であり、環Bは
2019518071.tif 000132
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1'は非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される。
【０５８７】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIhの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000133
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000134
であり、環Bは
2019518071.tif 000135
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10''はCl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10''は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される。
【０５８８】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIiの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000136
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000137
であり、環Bは
2019518071.tif 000138
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択される。
【０５８９】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIjの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000139
式中、
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、CN、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000140
であり、環Bは
2019518071.tif 000141
であり、
式中、環Aは飽和炭素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは飽和炭素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、非置換C1〜C6アルキル、C(R19)2OH、C(O)C2〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され;
ここで上記C(O)C2〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
各R19は同じであり、C1〜C6アルキルより選択される。
【０５９０】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式IIkの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000142
式中、X3'はOであり、すべての他の変動要素は本明細書に定義の通りである。
【０５９１】
いくつかの態様では、式IIの化合物は、式II-lの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
2019518071.tif 000143
式中、すべての他の変動要素は本明細書に定義の通りである。
【０５９２】
本明細書において提供される例示的態様としては、以下の態様1)〜98)が挙げられる。
【０５９３】
1) 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2019518071.tif 000144
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000145
であり、環Bは
2019518071.tif 000146
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR1は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
但し、式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がOであり、R1がオキソで置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはCHではなく、(iii) X1がSである場合、YはCHではなく;
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【０５９４】
2) 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2019518071.tif 000147
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X2はNまたはCR9であり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R9はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、CONR11R12、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルより選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000148
であり、環Bは
2019518071.tif 000149
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR1は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6ヘテロシクロアルキルより選択され;
ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
但し、式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12で置換されたC1〜C6アルキルである場合、YはN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がSである場合、YはCHではなく;
但し、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、またはCONR11R12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YはCHまたはCClではない。
【０５９５】
3) X1がOである、例示的態様1または2記載の化合物。
【０５９６】
4) X1がSである、例示的態様1または2記載の化合物。
【０５９７】
5) X1がNHである、例示的態様1または2記載の化合物。
【０５９８】
6) X2がCR9である、例示的態様1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【０５９９】
7) X2がCHである、例示的態様1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【０６００】
8) X2がNである、例示的態様1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【０６０１】
9) X3がNHである、例示的態様1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【０６０２】
10) X3がOである、例示的態様1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【０６０３】
11) X2がC(C1〜C6アルキル)である、例示的態様1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【０６０４】
12) X3およびR2が、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、例示的態様1記載の化合物。
【０６０５】
13) X3およびR4が、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、例示的態様1記載の化合物。
【０６０６】
14) X3およびR2が、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のHで置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、例示的態様1記載の化合物。
【０６０７】
15) X3およびR4が、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよい4〜7員複素環を形成する、例示的態様1記載の化合物。
【０６０８】
16) YがCR8である、例示的態様1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【０６０９】
17) YがNである、例示的態様1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【０６１０】
18) R2が水素である、例示的態様16または17記載の化合物。
【０６１１】
19) R2がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、例示的態様16または17記載の化合物。
【０６１２】
20) R2がイソプロピルである、例示的態様16または17記載の化合物。
【０６１３】
21) R2がメチルである、例示的態様16または17記載の化合物。
【０６１４】
22) R3が水素である、例示的態様16〜21のいずれか一項記載の化合物。
【０６１５】
23) R3がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、例示的態様16〜21のいずれか一項記載の化合物。
【０６１６】
24) R3がイソプロピルである、例示的態様16〜21のいずれか一項記載の化合物。
【０６１７】
25) R3がメチルである、例示的態様16〜21のいずれか一項記載の化合物。
【０６１８】
26) R4が水素である、例示的態様16〜25のいずれか一項記載の化合物。
【０６１９】
27) R4がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、例示的態様16〜25のいずれか一項記載の化合物。
【０６２０】
28) R4がイソプロピルである、例示的態様16〜25のいずれか一項記載の化合物。
【０６２１】
29) R4がメチルである、例示的態様16〜25のいずれか一項記載の化合物。
【０６２２】
30) R5が水素である、例示的態様16〜29のいずれか一項記載の化合物。
【０６２３】
31) R5がヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、例示的態様16〜29のいずれか一項記載の化合物。
【０６２４】
32) R5がイソプロピルである、例示的態様16〜29のいずれか一項記載の化合物。
【０６２５】
33) R5がメチルである、例示的態様16〜29のいずれか一項記載の化合物。
【０６２６】
34) R2およびR3が、それらを接続する炭素と一緒になって環Aを形成する、例示的態様14〜17または26〜33のいずれか一項記載の化合物。
【０６２７】
35) R2およびR3が、それらを接続する炭素と一緒になって環Bを形成する、例示的態様14〜17または26〜34のいずれか一項記載の化合物。
【０６２８】
36) 環Aが環Bと同じである、例示的態様34または35記載の化合物。
【０６２９】
37) 環Aが
2019518071.tif 000150
である、例示的態様34、35、または36記載の化合物。
【０６３０】
38) 環Bが
2019518071.tif 000151
である、例示的態様34〜37のいずれか一項記載の化合物。
【０６３１】
39) n1が3である、例示的態様37または38記載の化合物。
【０６３２】
40) n1が4である、例示的態様37または38記載の化合物。
【０６３３】
41) n2が3である、例示的態様37〜40のいずれか一項記載の化合物。
【０６３４】
42) n2が4である、例示的態様37〜40のいずれか一項記載の化合物。
【０６３５】
43) R6がHである、例示的態様37〜42のいずれか一項記載の化合物。
【０６３６】
44) R8がHである、例示的態様1〜16または17〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０６３７】
45) R8がCNである、例示的態様1〜16または17〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０６３８】
46) R8がClである、例示的態様1〜16または17〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０６３９】
47) R8がFである、例示的態様1〜16または17〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０６４０】
48) R8がC1〜C6アルキルである、例示的態様1〜16または17〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０６４１】
49) R8がC1〜C6ハロアルキルである、例示的態様1〜16または17〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０６４２】
50) R8がCF3である、例示的態様1〜16または17〜41のいずれか一項記載の化合物。
【０６４３】
51) R9がHである、例示的態様1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【０６４４】
52) R9がCNである、例示的態様1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【０６４５】
53) R9がClである、例示的態様1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【０６４６】
54) R9がFである、例示的態様1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【０６４７】
55) R1がHである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６４８】
56) R1が、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６４９】
57) R1がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６５０】
58) R1が2-ヒドロキシ-2-プロピルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６５１】
59) R1が、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６５２】
60) R1がヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６５３】
61) R1が1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６５４】
62) R1が1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６５５】
63) R1が1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである、例示的態様1〜54のいずれか一項記載の化合物。
【０６５６】
64) R10がHである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６５７】
65) R10が、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６５８】
66) R10がヒドロキシで置換されたC1〜C6アルキルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６５９】
67) R10が2-ヒドロキシ-2-プロピルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６０】
68) R10が、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６１】
69) R10がヒドロキシで置換されたC3〜C6シクロアルキルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６２】
70) R10が1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６３】
71) R10が1-ヒドロキシ-1-シクロブチルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６４】
72) R10が1-ヒドロキシ-1-シクロペンチルである、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６５】
73) R1およびR10が、それらを接続する原子と一緒になって5員炭素環を形成する、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６６】
74) R1およびR10が、それらを接続する原子と一緒になって6員炭素環を形成する、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６７】
75) R1およびR10が、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員複素環を形成する、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６８】
76) R1およびR10が、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6員複素環を形成する、例示的態様1〜63のいずれか一項記載の化合物。
【０６６９】
77) R1およびR10により形成される環がヒドロキシで置換されている、例示的態様82〜85のいずれか一項記載の化合物。
【０６７０】
78) R1およびR10により形成される環がオキソで置換されている、例示的態様82〜85のいずれか一項記載の化合物。
【０６７１】
79) R1およびR10により形成される環がC1〜C6アルコキシで置換されている、例示的態様82〜85のいずれか一項記載の化合物。
【０６７２】
80) 各R11が水素である、例示的態様1記載の化合物。
【０６７３】
81) 各R11がC1〜C6アルキルである、例示的態様1記載の化合物。
【０６７４】
82) 各R12が水素である、例示的態様1または81〜82記載の化合物。
【０６７５】
83) 各R12がC1〜C6アルキルである、例示的態様1または81〜82記載の化合物。
【０６７６】
84) 各R16が水素である、例示的態様1〜2または12〜15のいずれか一項記載の化合物。
【０６７７】
85) 式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12で置換されたC1〜C6アルキルである場合、YがN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がOであり、R1がオキソで置換されたC1〜C6アルキルである場合、YがCHではなく、(iii) X1がSである場合、YがCHではなく;
かつ、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YがCHまたはCClではない、
例示的態様1〜84のいずれか一項記載の化合物。
【０６７８】
86) 式Iの化合物が環Aおよび環Bを含み; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHである場合、
さらに、(i) X1がOであり、R1が、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12で置換されたC1〜C6アルキルである場合、YがN、CF、CCl、またはCHではなく、(ii) X1がSである場合、YがCHではなく;
かつ、R2およびR4がそれぞれイソプロピルであり; X3がNHであり; X2がCHであり; R10がHであり; R1が置換されていてもよいC1〜C6アルキルである場合、
YがCHまたはCClではない、
例示的態様1〜84のいずれか一項記載の化合物。
【０６７９】
87) 式Iの化合物が、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1〜2のいずれか一項記載の化合物:
2019518071.tif 000152
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素、C1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつR2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、
あるいは、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、かつ、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000153
であり、環Bは
2019518071.tif 000154
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
ここでR10は、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または複素環を形成し、ここで該炭素環または複素環はヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、=NR13、COOC1〜C6アルキル、およびCONR11R12よりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R13はC1〜C6アルキルであり;
R11およびR12のそれぞれは各出現時に水素、C1〜C6アルキル、CO2R15、およびCONR17R18より独立して選択され;
R15はC1〜C6アルキルであり;
R17およびR18のそれぞれは各出現時に水素およびC1〜C6アルキルより独立して選択され;
各R16は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択される。
【０６８０】
88) 式Iの化合物が、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1〜2のいずれか一項記載の化合物:
2019518071.tif 000155
式中、
X1はO、S、またはNHであり;
X3はNHまたはOであり;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR2は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
あるいは、X3がNHである場合、X3およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、1個または複数のR16で置換されていてもよい4〜7員複素環を形成し;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R2と同じであり;
R5は水素、またはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R3と同じであり;
但し、R2、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R2およびR4が両方ともヒドロキシメチルであることはなく;
あるいは、R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Aを形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって5員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000156
であり、環Bは
2019518071.tif 000157
であり、
ここで、
各環中の各R6は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり、各環中の各R7は同じであり、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10は、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０６８１】
89) 式Ia-iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000158
式中、
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R3は水素であり;
R4はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R5は水素であり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０６８２】
90) 式Ia-iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000159
式中、
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R3はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2は水素であり;
R5はC1〜C6アルコキシ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、または、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R4は水素であり;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０６８３】
91) 式Ia-iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000160
式中、
X3はNHまたはOであり;
YはNまたはCR8であり;
R8はH、CN、Cl、F、CO2C1〜C6アルキル、およびCONH2より選択され;
R2およびR3は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Aを形成し、R4およびR5は、それらを接続する炭素と一緒になって4員〜7員の環Bを形成し、
ここで環Aは
2019518071.tif 000161
であり、環Bは
2019518071.tif 000162
であり、
式中、環Aは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n1は2〜5であり;
m1は1〜10であり;
式中、環Bは炭素環、またはO、N、およびSより独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む複素環であり;
n2は2〜5であり;
m2は1〜10であり;
式中、各環中の各R6は、同じであるかまたは異なっており、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR11R12、オキソ、および=NR13より選択され;
あるいは、2個のR6は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって、O、N、およびSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員炭素環または飽和複素環を形成し;
R1はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR1はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
R10はH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルより選択され、ここでR10はヒドロキシ、アミノ、またはオキソで置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR10は、それらを接続する原子と一緒になって5員、6員、または7員の炭素環または複素環を形成する。
【０６８４】
92) 式Ia-i(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000163
式中、R8はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、またはCONH2である。
【０６８５】
93) 式Ia-i(B)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000164
式中、R8はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、またはCONH2である。
【０６８６】
94) 式Iaの化合物が、式Ia-i(C)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000165
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。
【０６８７】
95) 式Iaの化合物が、式Ia-i(D)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000166
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。
【０６８８】
96) 式Iaの化合物が、式Ia-i(E)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000167
式中、R8はH、CN、F、CO2C1〜C6アルキル、またはCONH2である。
【０６８９】
97) 式Iaの化合物が、式Ia-i(F)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000168
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。
【０６９０】
98) 式Iaの化合物が、式Ia-i(G)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、例示的態様1または87記載の化合物:
2019518071.tif 000169
式中、R8はH、CN、Cl、またはFである。
【０６９１】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、下記表1中の化合物からなる群より選択される化合物であり、判明している場合はNLRP1アンタゴニスト活性を示す。＜1μM = 「++++」; ≧1および＜5μM = 「+++」; ≧5および＜15μM = 「++」; ≧15および＜35μM = 「+」。
【０６９２】
（表１）
2019518071.tif 000170
2019518071.tif 000171
2019518071.tif 000172
2019518071.tif 000173
2019518071.tif 000174
2019518071.tif 000175
およびその薬学的に許容される塩。
【０６９３】
いくつかの態様では、式Iの化合物は、下記表2中の化合物からなる群より選択される化合物であり、判明している場合はNLRP1アンタゴニスト活性を示す。＜1μM = 「++++」; ≧1および＜5μM = 「+++」; ≧5および＜15μM = 「++」; ≧15および＜35μM = 「+」。
【０６９４】
（表２）
2019518071.tif 000176
2019518071.tif 000177
2019518071.tif 000178
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2019518071.tif 000180
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2019518071.tif 000185
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2019518071.tif 000190
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2019518071.tif 000195
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2019518071.tif 000201
2019518071.tif 000202
2019518071.tif 000203
2019518071.tif 000204
2019518071.tif 000205
2019518071.tif 000206
およびその薬学的に許容される塩。
【０６９５】
薬学的組成物および投与
一般
いくつかの態様では、化学的実体(例えば、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方を調節する(例えばそれに拮抗する)化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬物組み合わせ)は、該化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
【０６９６】
いくつかの態様では、化学的実体は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤との組み合わせで投与可能である。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を向上させるために使用することができる。本明細書に記載の化学的実体を0.005%〜100%の範囲で含み、残りが無毒の賦形剤から構成される、剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0.001%〜100%、一態様では0.1〜95%、別の態様では75〜85%、さらなる態様では20〜80%の本明細書において提供される化学的実体を含みうる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または当業者に明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
【０６９７】
投与経路および組成物成分
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、任意の許容される投与経路で投与可能である。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、好ましい投与経路は非経口(例えば腫瘍内)である。
【０６９８】
組成物を非経口投与用に製剤化することができ、例えば静脈内、筋肉内、皮下、さらには腹腔内経路による注射用に製剤化することができる。通常、そのような組成物を溶液剤または懸濁液剤としての注射剤として調製することができ、注射前に液体の添加により溶液剤または懸濁液剤を調製するための使用に好適な固体形態を調製することもでき、製剤を乳化することもできる。本開示に照らせば、そのような製剤の調製法は当業者に明らかであろう。
【０６９９】
注射用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤; ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤; および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易に注射可能な程度に流動的でなければならない。また、形態は製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。
【０７００】
また、担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む、溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【０７０１】
滅菌注射用溶液剤は、所要量の有効化合物を適切な溶媒中に必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に組み込んだ後、濾過滅菌を行うことで調製される。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した成分のうち必要な他の成分を含む滅菌媒体に様々な滅菌有効成分を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過されたその溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０７０２】
腫瘍内注射剤は、例えばLammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795において説明されている。
【０７０３】
ゲル剤、クリーム剤、浣腸剤、または直腸坐薬としての直腸用組成物中で使用可能である薬理学的に許容される賦形剤としては、カカオバターグリセリド、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマー、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、Anoxid SBN、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中パラベン、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、Carbopol、オキシ安息香酸メチル、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子エキス、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミンAおよびEなどのビタミン、ならびに酢酸カリウムのうち1つまたは複数が挙げられるがそれに限定されない。
【０７０４】
特定の態様では、坐薬を、本明細書に記載の化学的実体と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。他の態様では、直腸投与用組成物は浣腸剤の形態である。
【０７０５】
他の態様では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的組成物は、経口投与(例えば固体または液体剤形)による消化管への局部送達に好適である。
【０７０６】
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、化学的実体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、ならびに/またはa) デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、c) グリセリンなどの保水剤、d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤、f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h) カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせなどの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０７０７】
一態様では、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取り、したがって組成物は、本明細書において提供される化学的実体と共に、ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含みうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中に封入される。1つまたは複数の本明細書において提供される化学的実体またはさらなる有効剤が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
【０７０８】
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖または作用を防止するために特に有用な保存料が挙げられる。様々な保存料が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
【０７０９】
特定の態様では、賦形剤は滅菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は従来の周知の滅菌技術により滅菌可能である。錠剤およびカプセルなどの様々な経口剤形の賦形剤には、無菌性は必要ではない。USP/NF基準で通常は十分である。
【０７１０】
特定の態様では、固体経口剤形は、胃あるいは下部消化管; 例えば上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸への化学的実体の送達に組成物を化学的および/または構造的に適応させる1つまたは複数の成分をさらに含みうる。例示的な製剤化技術は、例えば参照によりその全体が本明細書に組み入れられるFilipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記載されている。
【０７１１】
例としては、上部消化管を標的とする技術、例えばAccordion Pill(Intec Pharma)、浮遊カプセル、および粘膜壁に付着可能な材料が挙げられる。
【０７１２】
他の例としては下部消化管を標的とする技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、いくつかの腸溶/pH応答性コーティングおよび賦形剤が利用可能である。通常、これらの材料は、薬物放出が望まれる消化管領域に基づいて選択される特定のpH範囲で溶解するかまたは侵食されるように設計されたポリマーである。これらの材料は、酸不安定性薬物を胃液から保護するためにも、または、有効成分が上部消化管に対して刺激性でありうる場合に曝露を制限するためにも機能する(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Coateric(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、Eudragitシリーズ(メタクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体)、およびMarcoat)。他の技術としては、消化管内の局部細菌叢に応答する剤形、圧力制御型結腸送達カプセル、およびPulsincapが挙げられる。
【０７１３】
点眼用組成物は、以下のうちいずれか1つまたは複数を非限定的に含みうる: ビスコゲン(viscogens)(例えばカルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール); 安定剤(例えば、Pluronic(三元ブロック共重合体)、シクロデキストリン); 保存料(例えば塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛; Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体; Allergan, Inc.))。
【０７１４】
局所用組成物としては軟膏剤およびクリーム剤を挙げることができる。軟膏剤は、ワセリンまたは他の石油誘導体を通常はベースとする半固体製剤である。通常、選択される有効剤を含むクリーム剤は、多くの場合は水中油型または油中水型の液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は、通常は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも時々呼ばれ、一般にワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成され、水相は、必ずしもそうではないが通常は、量に関して油相を上回り、一般に保水剤を含む。一般に、クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。他の担体または媒体と同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性であるべきである。
【０７１５】
上記のいずれかの態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は以下のうち1つまたは複数を含みうる: 脂質、二分子膜間架橋多重膜ベシクル、生分解性ポリ(D,L-乳酸-co-グリコール酸)[PLGA]系またはポリ無水物系ナノ粒子または微粒子、およびナノポーラス粒子担持脂質二分子膜。
【０７１６】
投与量
投与量は、患者の所要量、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投与量は、医療分野における当業者が確定することができる。総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
【０７１７】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は約0.001 mg/Kg〜約500mg/Kg(例えば約0.001mg/Kg〜約200mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約200mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約150mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約100mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約200mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約150mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約100mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約0.5mg/Kg)の投与量で投与される。
【０７１８】
レジメン
上記の投与量を毎日(例えば1用量もしくは2分割用量以上として)、または毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。
【０７１９】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物の投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。一態様では、治療用化合物が個人に1つの期間、続いて別の期間投与される。別の態様では、治療用化合物が第1の期間、および第1の期間に続く第2の期間投与され、第2の期間中に投与が中止され、続いて第3の期間に治療用化合物の投与が開始された後、第3の期間に続く第4の期間に投与が中止される。本態様の一局面では、治療用化合物の投与期間と、それに続く投与が中止される期間とが、所定期間または不定期間繰り返される。さらなる態様では、投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。
【０７２０】
処置方法
いくつかの態様では、NLRP1もしくはNLRP3またはNLRP1とNLRP3両方の活性(例えばNLRP1/3シグナル伝達)の減少または増加(例えば増加)が状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である状態、疾患、または障害を有する対象を処置するための方法であって、対象に有効量の本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)を投与する段階を含む方法が提供される。
【０７２１】
適応症
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は以下より選択される: 活動性感染が任意の身体部位に存在する感染性疾患に対する不適切な宿主応答、例えば敗血症性ショック、播種性血管内凝固、および/または成人呼吸促迫症候群; 抗原、抗体、および/または補体の沈着による急性または慢性炎症; 関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再灌流傷害、および血管炎を含む炎症性状態; 急性および遅延型過敏症、移植片拒絶反応、ならびに移植片対宿主病などの免疫系疾患; 1型糖尿病および多発性硬化症を含む自己免疫疾患。例えば、状態、疾患、または障害は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性ショック、COPD、および歯周病などの炎症性障害でありうる。
【０７２２】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は自己免疫疾患である。非限定的な例としては関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、多遺伝子感受性を伴う慢性炎症性状態である、クローン病(CD)および潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患(IBD)が挙げられる。特定の態様では、状態は炎症性腸疾患である。特定の態様では、状態はクローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、1つまたは複数の同種免疫疾患(移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病などの)に関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、ならびに放射線腸炎である。これらの態様のうちいくつかにおいて、状態は同種免疫疾患(移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病などの)、セリアック病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、ぶどう膜炎、ならびに粘膜炎(例えば口腔粘膜炎、食道粘膜炎、または腸粘膜炎)である。
【０７２３】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、および痛風などの代謝障害、ならびに、アルツハイマー病および多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病などの中枢神経系疾患、喘息およびCOPDおよび特発性肺線維症などの肺疾患、NASH症候群、ウイルス性肝炎、および肝硬変などの肝疾患、急性および慢性膵炎などの膵疾患、急性および慢性腎損傷などの腎疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸疾患、乾癬などの皮膚疾患、強皮症などの筋骨格系疾患、巨細胞性動脈炎などの血管障害、変形性関節症、骨粗鬆症、および大理石骨病の障害などの骨の障害、緑内障および黄斑変性などの眼疾患、HIVおよびAIDSなどのウイルス感染により引き起こされる疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、および悪性貧血、がん、ならびに加齢などの自己免疫疾患より選択される。
【０７２４】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は心血管徴候である。いくつかの態様では、状態、疾患または障害は心筋梗塞である。いくつかの態様では、状態、疾患または障害は脳卒中である。
【０７２５】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は肥満である。
【０７２６】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は2型糖尿病である。
【０７２７】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害はNASHである。
【０７２８】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害はアルツハイマー病である。
【０７２９】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は痛風である。
【０７３０】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害はSLEである。
【０７３１】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は関節リウマチである。
【０７３２】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害はIBDである。
【０７３３】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は多発性硬化症である。
【０７３４】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害はCOPDである。
【０７３５】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は喘息である。
【０７３６】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は強皮症である。
【０７３７】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は肺線維症である。
【０７３８】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は加齢黄斑変性(AMD)である。
【０７３９】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は嚢胞性線維症である。
【０７４０】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害はマックル・ウェルズ症候群である。
【０７４１】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)である。
【０７４２】
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は慢性神経皮膚関節症候群である。
【０７４３】
併用療法
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
【０７４４】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物の投与との組み合わせで1つもしくは複数のさらなる治療(例えば1つもしくは複数のさらなる治療剤および/または1つもしくは複数の治療レジメン)を投与する段階をさらに含みうる。
【０７４５】
特定の態様では、化学的実体と接触させるかまたはそれを投与する前(例えば約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、第2の治療剤または治療レジメンが対象に投与される。
【０７４６】
他の態様では、化学的実体と接触させるかまたはそれを投与するのとほぼ同時に、第2の治療剤または治療レジメンが対象に投与される。例えば、第2の治療剤または治療レジメンおよび賥ꚭ髧龮뷤꾁郥颁觥ꊽ룤ꞁ郥芙臣뺯뇨ꮁ룤袁苣貂苣芀裥꺁뻤ꢁ臣ꚁ胣견꺁닦芙觥뺁臣꾁닦芙菣뢂菣뎃臣袂臣隌귥蒚껥鎽臣ꖈ胣꺁觥ꊽ룤ꞁ郥芙髧ꮁ꿥ꆱ臣躸臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣隻臣讅꟦ꞁ臣膀賥ꚭ髧龮뷤ꢁ軦ꚧ臣鮁臣讁臣龁臣鶁苣銂諦躸臣龁뻥⢌뻤袁臣蒴芙雩貾胣뺁臣꾁듧㚄駦鎖뻥膀臣龁臣蒴㈱駦鎖뻥膀臣龁臣蒴㐲駦鎖뻥膀臣龁臣蒴㠴駦鎖뻥膀臣龁臣蒴놀雩貾胣뺁臣꾁듧ㆄ菣袜뻥⦌臣膀곧㊬臣뮲駧ꒉ臣龁臣뮲駧것苣ꆃ菣貁꿥ꆱ臣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苦薀臣뢁諦㲞牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁雦閳臣膀䱎偒뮴胦ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧膀뻤袁臣亰剌㍐臩鶼귥骤黥ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧꺁蟥꺽苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ设臣낁苦薀銂郥骮臣讂껦躚苣閁苣ꮁ郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁雦閳臣膀䱎偒뮴胦ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧膀뻤袁臣몁볤邭ꓥ讞臣龩菨늍뻥ꞁ臣讂䱎偒ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧꺁蟥꺽苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ设臣낁苦薀銂郥骮臣讂껦躚苣閁苣ꮁ郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁雦閳臣膀䱎偒뮴胦ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧膀뻤袁臣䎰偁螗胥꒾臣讦苣貂苣事剌㍐臩鶼귥骤黥ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧꺁蟥꺽苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ设臣낁苦薀銂郥骮臣讂껦躚苣閁苣ꮁ郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁雦閳臣膀䱎偒뮴胦ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧膀뻤袁臣嚰剁た㐱〱‴刨㘲圲ꞁ臣讂䱎偒몁볤邭ꓥ讞臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗臣ꚇ뷧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨⢡뻤袁臣ꎂ胨⦅苣貐껥馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣릖돦꾁胣亁剌㍐듦Ꞁ臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗胣设臣낁瑨灴⼺眯睷甮楮牰瑯漮杲甯楮牰瑯儯㘹㉐ꮁ臣蒁臣놠釥閁苣龁ꓥ뚄菣ꪃ苣뎃菣ꞁ臣讂䱎偒몁볤邭ꓥ讞臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗臣ꚇ뷧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨⢡뻤袁臣ꎂ胨⦅苣貐껥馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣릖돦꾁胣亁剌ㅐ듦Ꞁ臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗胣设臣낁䱎偒몁볤邭ꓥ讞臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗臣ꚇ뷧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨⢡뻤袁臣ꎂ胨⦅苣貐껥馁苣떮髩銂臣���覂臣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣릖돦꾁胣亁剌ㅐ듦Ꞁ臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗胣设臣낁臩鶼귥骤黥貁ꧦ붃跧鞾臣芁苣事剌ㅐ臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗臣ꚇ뷧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨⢡뻤袁臣ꎂ胨⦅苣貐껥馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣릖돦꾁胣亁剌ㅐ듦Ꞁ臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗胣设臣낁駧醖胣붙雦ꊖ胩ꪇ럥超雧뺖苦ꮁꛨ覂苣讂䱎偒몁볤邭ꓥ讞臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗臣ꚇ뷧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨⢡뻤袁臣ꎂ胨⦅苣貐껥馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣릖돦꾁胣亁剌ㅐ듦Ꞁ臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗胣设臣낁䅖归㌰㈳㤳⠠ㅌ㔵⥈臣芁苣事剌ㅐ臩鶼귥骤黥ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧꺁蟥꺽苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ设臣낁苦薀銂郥骮臣讂껦躚苣閁苣ꮁ郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁雦閳臣膀䱎偒뮴胦ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧膀뻤袁臣械瑴㩰⼯睷⹷湵灩潲⹴牯⽧湵灩潲⽴㥑ぃ〰臣誁臣ꚁꃥ誑臣貂臣ꦤ蓧邃菣ꊂ菣袃臣芁苣事剌ㅐ臩鶼귥骤黥ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧꺁蟥꺽苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ设臣낁苦薀銂郥骮臣讂껦躚苣閁苣ꮁ郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁雦閳臣膀䱎偒⼱뮴胦ꮁ雩ꎀ臣讂臩鲿韧膀뻤袁臣亰剌ㅐ㌯苣낂菣ꮃ볤钁臣릂ꓥ낕臣ꊖ胩馁苣ꦁ뿥螗臣ꚇ뷧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨⢡뻤袁臣ꎂ胨⦅苣貐껥馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧뾪ꏨ誁苣뎁铧ꦉ귥蒚苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 鎽ꗦ薀臣趪귨鞁臣讂苣蚁臣膀鳦躘듧뢛룤꺁볥꺁賥袐觧銂郥邈臣讂雦閳臣膀뷥궥胨ꮁ臣ꪇ飦ꞁ臣趂臣芀鳦躘듧뢛臣風볨꺁賥袐觧銂郥邈臣讂룤ꞁ鳦ꢔ臣袐裦隌귥覤迦ꪁ苣뎁臣鶿귨몟臣릖돦隫鶿귨誁苣뎁蓨鶿귨⦷臣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣芁苣膀⹒䰠牡捯Ⱬ䌠浯牰桥湥楳敶传杲湡捩吠慲獮潦浲瑡潩獮‬䍖⁈畐汢獩敨獲⠠㤱㤸㬩吠‮⹗䜠敲湥⁥湡⁤䝒⹍圠瑵ⱳ倠潲整瑣癩⁥片畯獰椠⁮牏慧楮⁣祓瑮敨楳ⱳ㈠⹤䔠⹤‬潊湨圠汩祥愠摮匠湯⁳ㄨ㤹⤱※⹌䘠敩敳⁲湡⁤⹍䘠敩敳Ⱳ䘠敩敳⁲湡⁤楆獥牥猧删慥敧瑮⁳潦⁲牏慧楮⁣祓瑮敨楳ⱳ䨠桯⁮楗敬⁹湡⁤潓獮⠠㤱㐹㬩誁苣뎁⹌倠煡敵瑴ⱥ攠⹤‬湅祣汣灯摥慩漠⁦敒条湥獴映牯传杲湡捩匠湹桴獥獩‬潊湨圠汩祥愠摮匠湯⁳ㄨ㤹⤵胣ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣貾뛧꺁觧ꮁ꣨覼臣节臣貁뻤袁臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣궂菣ꂃ꾁胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣���郥ꦉ臣뾪ꏨ릖돦꺁룤设苣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㠱㜰⸱楴≦㈾㄰㔹㠱㜰⸱楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ਱⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䍁⁎‽苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ捁䡏㴠ꊅ藩㲸牢ਾ呂⁃‽苣궃菣꺂藩袃菣꾂菣궃菣膃菣㲫牢ਾ䉄⁕‽ⰱⴸ苣ꊂ苣鎃苣꾂菣Ꚃ菣螃苣ⶫⴷ苣뎃戼㹲䐊䵃㴠뢂苣궃菣ꆃ苣뎃戼㹲螃苣뮃菣벃菣뎃㴠⠠ⰱⰱⴱ菣ꪃ苣뮂菣궂苣⦷ㄭㄬ뢂菣覃菣ⶭⰱⴲ菣뎃苣ꢃ菣覃苣붂菣ꮃ㌭ㄨ⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䵄䑅⁁‽ⱎ❎뢂菣膃菣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣㲳牢ਾ䵄⁆‽ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃戼㹲䐊卍⁏‽苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃戼㹲䔊⁴‽苣膃菣㲫牢ਾ瑅䡏㴠ꢂ苣躃菣ꮃ戼㹲䰊ⵃ卍㴠늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃돨辇裥邞戼㹲䰊䅄㴠ꪃ菣Ꚃ菣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ敍㴠ꆃ菣ꮃ戼㹲䴊佥⁈‽菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ⵮畂㴠渠隃菣ꮃ戼㹲上卂㴠丠隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䍎⁓‽ⵎ苣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃戼㹲上卉㴠丠ꢃ菣覃苣꾂苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䵎⁒‽ꃦ膣냦놅돩㲴牢ਾ摐搨灰⥦汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㴠뢂苣궃菣宭ⰱ✱鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃閃苣궃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ戼㹲倊⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㴠蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ〨㰩牢ਾ桐㴠閃苣讃菣㲫牢ਾ偈䍌㴠颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃戼㹲倊協⁁‽⵰菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ祐㴠钃菣뢂菣㲳牢ਾ呒㴠꒮룦㲩牢ਾ䉔䙁㴠閃菣隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ戼㹲吊䑂卐汃㴠琠牥⵴菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣꾂菣ꪃ菣㲉牢ਾ⵴畂㴠琠牥⵴菣膃菣㲫牢ਾ䕔⁁‽菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃戼㹲吊䅆㴠袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩㲸牢ਾ䡔⁆‽菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣㲳牢ਾ楔椨倭佲㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵‾‽菣뾂菣뢅菣袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣㲫牢ਾ䱔⁃‽雨꒱苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣઼⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邝雦誁苣뎁雦閳⼼㹵戼㹲 趏뿥꺁胩財苣膀ꓥ辁臣뒠郥咈䍌臣龁臣䲯ⵃ卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀铧邈觧꺁诧ꪇ胦銂胣骤臣꺁ꃥ袐䍌䴭ꞁꋧ趪臣龁胣䲂ⵃ卍臣ꖻ룤꺁雦閳臣蚁臣ㆡ臣銂뷤ꢔ臣ꚁ꣨늌臣龁胣㲂牢ਾ雦閳㩁匠楨⵭慰正堠ⵒ䑏膀ㅃ膀砳〵浭胣㊁㔮浵苣ꦃ菣膀돦ꖅ蟩㆏〮䱵胣膵蟩㆏㔮䱭蚈胣낵鿦蒯鯥㦲鲀〹愰畭胣喁蒯鯥ㆲ〹胣㒜〰浮胣䆁乃〨〮┵吠䅆誁苣뎁냦⢴⸰㔰‥䙔⥁臣㖮蛢㆒〰⠥⸱蚈膀〱┰〨㘮裥⦆该超胣辷臩ꊻ駦鎖蚈胣㲂牢ਾ雦閳㩂䬠湩瑥硥䔠佖胣䎁㠱胣㎁㕸洰膀⸲甲ꮂ菣ꂃ胣ꢳ藥辇⸱田膀뗦辇⸱洵⽌裥膀뗨뮟꿧늛〹胣㦜〰浡膀噕꿧늛㤱鲀〴渰膀䍁誁苣뎁냦⢴⸰┵丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䠾佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���⼼畳㹢꺁〱蛢㦒┵ㄨㄮ裥⦆胣㦁┵〨㘮裥⦆该超胣辷臩ꊻ駦鎖蚈胣㲂牢ਾ雦閳㩃匠楨⵭慰正堠ⵒ䑏膀ㅃ膀砳〵浭胣㊁㔮浵苣ꦃ菣膀돦ꖅ蟩㆏〮䱵胣膵蟩㆏㔮䱭蚈胣낵鿦蒯鯥㦲鲀〹愰畭胣喁蒯鯥ㆲ〹胣㒜〰浮胣䆁乃〨〮┵吠䅆誁苣뎁냦⢴⸰㔰‥䙔⥁臣㖮蛢㆒〰⠥⸲蚈膀〱┰〨㘮裥⦆该超胣辷臩ꊻ駦鎖蚈胣㲂牢ਾ雦閳㩄䬠湩瑥硥䔠佖胣䎁㠱胣㎁㕸洰膀⸲甲ꮂ菣ꂃ胣ꢳ藥辇⸱田膀뗦辇⸱洵⽌裥膀뗨뮟꿧늛〹胣㦜〰浡膀噕꿧늛㤱鲀〴渰膀䍁誁苣뎁냦⢴⸰┵丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䠾佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢꺁〱蛢㦒┵㈨ㄮ裥⦆胣㦁┵〨㘮裥⦆该超胣辷臩ꊻ駦鎖蚈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦芵鯧馨觧銂裥随偈䍌臣뺲ꏨ鞁臣芀裥随偈䍌臣ꖻ룤꺁雦閳苣뾽铧鞁臣財臣龁胣㲂牢ਾ雦閳㩅蚈迥䢖䱐㩃ꮂ菣ꂃ臣墯牂摩敧匠楨汥⁤偒㠱传䑂ㄨ砹㔲洰膀〱浵㬩뮧该뢛臣뒰ㄨ洰潭⽬⁌䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾臣袂臣䆳乃胣喁鲤蟥㊺㐵㈯〱浮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†䵎銂剂䭕剅丠前㌠〰〮䴳膀啄ⵌⵃ膀䱕剔十䥈䱅⡄闥馨㌩〰胣䆁䅖䍎⁅䥉㌠〰胣䊁䄭千蚕꣦⦙㈱뺁臣꾁剂䭕剅丠前㐠〰ㄮ䴳膀䉂但胣喁呌䅒䡓䕉䑌蚕꣦⦙〴膀噁乁䕃䤠䥉㐠〰胣䊁䄭千蚕꣦⦙㈱誸臣風賩鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ龮雦设⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣껥붖뻤ㆋⴠ隌郥ꦉ㐲㰷甯㰾牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〸ㄷ琮晩㸢〲㤱ㄵ〸ㄷ琮晩ꃂ〰㈰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ㄊ‮ⴴㄨ銃菣궃苣랂苣꾂菣鞃菣钃菣⦫菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲 ㄠ〰䱭룤ꒁ迥뢸뫥閃菣릂苣ꮁ苣膃菣₫ⴵ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃菣뎃㌭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈⸱ㄳ朴胣㖁㤮洹潭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