(57)【要約】  本明細書は、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを組み合わせて筋肉障害を治療する方法を提供する。【選択図】図１
2019511492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋肉障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩの構造
【化１】
2019511492.tif 000015
（式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。）、ベキサロテン、またはＬＧ２６８を有し、
前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも効果的に前記個体の前記筋肉障害を治療する、方法。
【請求項２】
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む選択的ＲＸＲアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸エチルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＸＲアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、経鼻投与により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＲＸＲアゴニストは、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、実質的に同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンは、異なるスケジュールで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記甲状腺ホルモンは、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記甲状腺ホルモンは、皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法は、酸性マルターゼ欠損症、アトニー、萎縮、運動失調、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、心筋虚血、心筋梗塞、心筋症、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、中枢核疾患（ＣＣＤ）、中心核（ミオチュブラー）ミオパチー、脳性まひ、コンパートメント症候群、チャネル障害、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、コルチコステロイドミオパチー、痙攣（ｃｒａｍｐ）、皮膚筋炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ジストロフィー症、エメリー−ドライフス筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）、線維症、四肢筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、マカドル症候群、筋ジストロフィー、筋肉疲労、重症筋無力症、筋筋膜痛症候群、ミオパチー、筋緊張、筋緊張性筋ジストロフィー１型、筋緊張性筋ジストロフィー２型、ネマリンミオパチー、眼咽頭筋ジストロフィー、線維筋痛症、多発性筋炎、横紋筋融解症、および痙攣（ｓｐａｓｍ）からなる群から選択される筋肉障害を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記筋肉障害は、がん、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＣＯＰＤ、または慢性的なステロイドの使用に起因する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
レチノイドアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、心筋保護またはｉｎ  ｖｉｖｏ再生に影響を及ぼすことによって有益である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
レチノイドアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、心筋を再生するために、対象に筋細胞を後で移植するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの筋細胞の前処置に有益である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
筋肉障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、罹患した１つもしくは複数の筋肉の進行の遅延もしくは停止、および／または修復もしくは再生を誘発もしくは促進させることにより前記個体の筋肉障害の重症度を低下させ、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりもより効果的に前記個体の前記筋肉障害を治療する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１６年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／３０６，４７２号明細書の優先権を主張する。この出願の全内容は、本願明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて使用して、筋肉障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド様生物学的活性を有する化合物は、当該技術分野において周知であり、限定されないが、米国特許第５，４６６，８６１号明細書、米国特許第５，６７５，０３３号明細書および米国特許第５，９１７，０８２号明細書を含む多くの米国特許に記載されており、それら全てを参照により本明細書に組み込む。ＲＸＲのアゴニストであるレキシノイドを用いた前臨床試験は、分化、細胞増殖の阻害、アポトーシスおよび転移に関連する機能を調節するレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の選択的活性化が、ＲＸＲに関連する様々な疾患の治療に有用であり得ることを提案している。
【０００４】
筋肉障害を治療しようとする試みは、限られた成功を収めている。これは、部分的には、筋肉障害の病因が、限定されるものではないが、個体の遺伝的構成、免疫機能障害、酵素欠損、内分泌機能不全、代謝異常、性別もしくはホルモン状態、細菌感染もしくはウイルス感染、金属もしくは化学毒素暴露、予防接種または免疫付与、ストレス、トラウマ、および／または栄養欠乏症を含む要因の組み合わせに部分的に基づく複雑な応答であるという事実に起因する。したがって、筋肉障害に関連する症状を治療または軽減することができる化合物、組成物および方法が非常に望ましい。
【０００５】
哺乳動物（および他の生物）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）におけるビタミンＡの誘導体の効果を媒介する受容体には、主に２つのタイプがある。各タイプ内には、ＲＡＲファミリーについてはＲＡＲアルファ、ＲＡＲベータおよびＲＡＲガンマ、ＲＸＲファミリーについてはＲＸＲアルファ、ＲＸＲベータおよびＲＸＲガンマと呼ばれる３つのサブタイプが存在する。これらの受容体型は、進化的に関連しているが、機能的に異なる。レチノイドと呼ばれるＲＡＲを活性化するリガンドおよびレキシノイドと呼ばれるＲＸＲを活性化するリガンドは、全く異なる生物学的効果を引き出す。３つのＲＡＲ全ての生理学的ホルモンであるレチノイン酸（ＲＡ）は、胚発生の間重要な調節因子であることが示されている。ＲＡは、マウス胚性幹細胞（ｍＥＳＣ）およびｐ１９胚性癌腫（ＥＣ）細胞における骨格筋形成を促進することが示されている。これらの細胞型では、ＲＡは骨格筋前駆細胞の両方のマーカーであるＰａｘ３およびＭｅｏｘ１の発現を、ＲＡＲとＰａｘ３およびＭｅｏｘ１調節領域との結合によって増強するように作用した。
【０００６】
ＲＸＲとペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）との会合は、細胞が脂肪酸分子に応答することを示している。ＰＰＡＲタンパク質アイソフォームには、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δおよびＰＰＡＲγが含まれ、ＲＸＲは、各アイソフォームとヘテロ二量体を形成し得る。ＰＰＡＲαは、脂質代謝を調節し、肝臓、心臓、筋肉、および腎臓において豊富に発現される。ＰＰＡＲγは、主にマクロファージおよび脂肪細胞で発現され、脂肪細胞分化、脂質ホメオスタシスおよび炎症を調節する。ＰＰＡＲβ／δは、エネルギーバランスおよび脂質およびグルコース代謝を調節し、メタボリックシンドロームの潜在的な薬物標的である。
【０００７】
ＲＡのようなＲＡＲアゴニストは、代謝障害およびがんを含む様々な障害を治療するために使用されているが、臨床実践におけるそれらの有用性は、望ましくない副作用および対抗療法的な炎症作用のために限定されている。したがって、筋機能の維持を促進するが、ＲＡのようなＲＡＲパンアゴニストに関連する任意の前炎症活性および他の望ましくない副作用を有しない化合物および組成物が必要とされている。そのような化合物は、免疫調節剤としてかなりの治療上の価値がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
非選択性レチノインＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストによるレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の活性化は、筋肉障害におけるＲＸＲアゴニストの有効性を低下させる。このように、筋肉障害におけるＲＸＲアゴニストの有効性は、ＲＸＲを活性化するがＲＡＲを最小限に活性化するまたは全く活性化しない用量でＲＸＲアゴニストを投与することによって改善され得る。ＲＸＲのみを特異的に活性化する用量のＲＸＲアゴニストが、甲状腺ホルモンの投与と組み合わせた場合、最適な抗筋肉障害活性を与えることがここで提案されている。この提案に基づき、筋肉障害を有する患者を治療する新規な方法が本明細書に開示される。
【０００９】
したがって、本明細書に開示されるのは、筋肉障害を治療するための方法であって、治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび１つ以上の甲状腺ホルモンを治療を必要とする個体に投与することを含み、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、ＲＸＲアゴニストまたは甲状腺ホルモン単独による治療よりもより効果的に個体の筋肉障害を治療する、方法である。
【００１０】
一実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩの構造を有する化合物であり、
【化１】
2019511492.tif 000003
式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む選択的ＲＸＲアゴニストである。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸エチルエステルである。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである。さらに他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、チロキシンである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストのエステルの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストの治療的有効量は、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、または１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である。さらに他の実施形態では、チロキシンの治療的有効量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経口投与される。さらに他の実施形態では、チロキシンは、経口投与される。そしてさらに他の実施形態では、チロキシンは、皮下投与される。
【００１４】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、実質的に同時に投与される。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、異なるスケジュールで投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、方法は、酸性マルターゼ欠損症、アトニー、萎縮、運動失調、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、心筋虚血、心筋梗塞、心筋症、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、中枢核疾患（ＣＣＤ）、中心核（ミオチュブラー）ミオパチー、脳性まひ、コンパートメント症候群、チャネル障害、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、コルチコステロイド筋障害、痙攣（ｃｒａｍｐ）、皮膚筋炎、遠位筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ジストロフィー症、エメリー−ドライフス筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）、線維筋痛、線維症、四肢筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、マカドル症候群、筋ジストロフィー、筋肉疲労、重症筋無力症、筋筋膜痛症候群、ミオパチー、筋緊張、筋緊張性筋ジストロフィー１型、筋緊張性筋ジストロフィー２型、ネマリンミオパチー、眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＣＭ）、ミオグロビン尿症、パラミオトゲン・コンジェニタ（オイレンブルク病）、線維筋痛症、多発性筋炎、横紋筋融解症、サルコグリカン症または痙攣（ｓｐａｓｍ）からなる群から選択される筋肉障害を治療する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎または多発性筋炎である。
【００１７】
特定の実施形態では、筋肉障害は、がん、ＨＩＶ／エイズ、ＣＯＰＤ、慢性的なステロイドの使用、線維筋痛、または骨格筋ミオパチーによるものである。
【００１８】
他の実施形態では、レキシノイドおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、損傷心筋への筋細胞のその後の移植のためのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかでの心筋保護または再生に影響を及ぼすことにより有益である。
【００１９】
また本明細書で提供されるのは、筋肉障害を治療する方法であって、治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、罹患した１つもしくは複数の筋肉の進行の遅延もしくは停止、または修復もしくは再生を誘発もしくは促進させることにより、ＲＸＲアゴニストまたはチロキシン単独よりも効果的に個体の筋肉障害の重症度を低下させる、方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】トランス活性化アッセイを用いて、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγからの転写のＲＸＲアゴニスト活性化を示す。
【図２Ａ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ファルネソイドＸ受容体ＦＸＲについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図２Ｂ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。肝臓Ｘ受容体ＬＸＲαおよびＬＸＲβについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図２Ｃ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ＰＰＡＲγについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図２Ｄ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ＲＸＲの存在下または非存在下でのＮｕｒｒ１受容体についてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図３】ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンによる胚性マウス脳由来の稀突起膠細胞前駆細胞の培養後の緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）陽性乏突起膠細胞のパーセンテージを示す。
【図４】本明細書に記載の化合物および組み合わせでの治療によるパーキンソン病のラット６−ＯＨＤＡ誘発脚載せ行動の変化を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ後のダネット試験を用いた＊ｐ＜０．０５対ビヒクル）。
【図５】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４、甲状腺ホルモンおよびビタミンＤで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセントおよび倍率変化を示す（＊：Ｐ＜０．０５、ＤＭＳＯ対照に対するステューデントｔ検定；エラーバー、ＳＤ）。
【図６Ａ】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセント変化を示す（１０ｎＭ  ＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図６Ｂ】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセント変化を示す（１ｎＭ  ＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図６Ｃ】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセント変化を示す（０．１ｎＭ  ＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図７】ビヒクル、ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４およびＴ４（＊＊Ｐ＜０．００５対ビヒクルおよびナイーブ対照）を受けた動物における末梢循環血清Ｔ４濃度を示す。
【図８】ビヒクルＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４およびＴ４を６週間投与した動物における脳梁内のＳＭＩ３２陽性卵巣の定量化を示す（＊Ｐ＜０．０５対Ｖｅｈ＋Ｖｅｈ対照）。
【図９Ａ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図９Ａは、ＣＣ単位当たりの髄鞘軸索を示す。
【図９Ｂ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図９Ｂは、髄鞘軸索の密度（１０，０００μｍ２当たり）を示す。
【図９Ｃ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図９Ｃは、ＳＭ１３２＋卵巣（２５０，０００μｍ２当たり）の密度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
レキシノイドを用いた前臨床試験は、分化、細胞増殖の阻害、アポトーシスおよび転移に関連する機能を調節するレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の選択的活性化が、ＲＸＲに関連する様々な疾患の治療に有用であり得ることを提案している。
【００２２】
ＲＡＲおよびＲＸＲならびにそれらの同種リガンドは、異なる機構によって機能する。ＲＡＲは、ＲＡＲα、β、およびγのうちの１つ以上を意味する。ＲＸＲは概して、ＲＸＲα、βおよびγのうちの１つ以上を意味する。ＲＡＲバイオマーカーは、患者のＲＡＲ活性を意味する特徴的な生物学的、生化学的または生物学的に誘発された指標である。ＲＡＲバイオマーカーには、限定されないが、ＣＹＰ２６レベル、ＣＲＢＰＩレベルなど、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００２３】
ＲＡＲ活性化閾値は、（１）ベースラインに対して２５％増加したＣＹＰ２６レベル、および（２）ベースラインに対して２５％増加したＣＲＢＰＩレベルのうちの１つ以上を意味する。ＲＡＲは常にＲＸＲとヘテロ二量体を形成し、これらのＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は標的遺伝子のプロモーター領域の特異的応答因子に結合する。ＲＡＲアゴニストのヘテロ二量体のＲＡＲ受容体への結合は、標的遺伝子の転写の活性化をもたらし、レチノイド効果をもたらす。一方、ＲＸＲアゴニストはＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を活性化しない。ＲＡＲ／ＲＸＲのようなＲＸＲヘテロ二量体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化が非ＲＸＲタンパク質（例えば、ＲＡＲ）でのみ起こるので、非許容性ＲＸＲヘテロ二量体と呼ばれ得る；リガンド結合による転写の活性化は、ＲＸＲでは起こらない。ＲＸＲはまた、ＲＡＲ以外の核内受容体と相互作用し、ＲＸＲアゴニストは、そのようなＲＸＲ／受容体複合体に結合することによって、その生物学的効果の一部を引き起こし得る。
【００２４】
これらのＲＸＲ／受容体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化がＲＸＲ、他の受容体、または両方の受容体で起こり得るので、許容性ＲＸＲヘテロ二量体と呼ばれ得る。許容性ＲＸＲヘテロ二量体の例には、限定されないが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体／ＲＸＲ（ＰＰＡＲ／ＲＸＲ）、ファルネシルＸ受容体／ＲＸＲ（ＦＸＲ／ＲＸＲ）、核内受容体関連−１タンパク質（Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ）および肝臓Ｘ受容体／ＲＸＲ（ＬＸＲ／ＲＸＲ）が挙げられる。あるいは、ＲＸＲは、ＲＸＲアゴニストによって活性化されてレキシノイド効果をもたらし得るＲＸＲ／ＲＸＲホモ二量体を形成し得る。また、ＲＸＲは、核内受容体以外のタンパク質と相互作用し、そのようなタンパク質複合体内のＲＸＲに結合するリガンドはまた、レキシノイド効果を引き起こし得る。これらの作用機構の違いにより、ＲＸＲアゴニストおよびＲＡＲアゴニストは、異なる生物学的結果を引き起こし、同様の生物学的効果を媒介する場合でさえ、異なる機構によってそうなる。さらに、炎症促進性応答または皮膚粘膜毒性のようなレチノイドの望ましくない副作用は、１つ以上のＲＡＲ受容体サブタイプの活性化によって媒介される。別の言い方をすれば、ＲＸＲ経路を介して媒介される生物学的効果は、炎症促進性応答を誘発せず、したがって望ましくない副作用をもたらさないであろう。
【００２５】
したがって、本明細書の態様は、部分的にＲＸＲアゴニストを提供する。本明細書で使用される場合、用語「ＲＸＲアゴニスト」は、「ＲＸＲ選択的アゴニスト」と同義語であり、ＲＸＲ応答要素を介して遺伝子転写を引き起こす様式で、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、またはＲＸＲγのような１つ以上のＲＸＲ受容体に選択的に結合する化合物を指す。本明細書中で使用される場合、用語「選択的に結合する」は、ＲＸＲアゴニストを参照する場合、ＲＸＲアゴニストが、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγのような非標的受容体と実質的に結合しないような、ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγのような示された標的受容体へのＲＸＲアゴニストの識別的結合をいう。いくつかの実施形態では、用語「ＲＸＲアゴニスト」は、ＲＸＲアゴニストのエステルを含む。
【００２６】
一実施形態では、選択的ＲＸＲアゴニストは、許容性ヘテロ二量体ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、およびＬＸＲ／ＲＸＲをいかなる感知可能な程度まで活性化しない。別の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、許容性ヘテロ二量体Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲを活性化する。そのような選択的ＲＸＲアゴニストの一例は、本願明細書に開示された、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４）であり、式ＩＩＩに示される構造である。この実施形態の他の態様では、ＲＸＲアゴニストは、同じ許容性ヘテロ二量体を活性化するアゴニストを非ＲＸＲ受容体に活性化する能力と比較して、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、または１０％以下だけ、許容性ヘテロ二量体ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、またはＬＸＲ／ＲＸＲを活性化する。ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、またはＬＸＲ／ＲＸＲの１つ以上を活性化するＲＸＲアゴニストの例としては、ＬＧＤ１０６９（ベキサロテン）およびＬＧＤ２６８が挙げられる。
【００２７】
ＩＲＸ４２０４は、いくつかの他のＲＸＲリガンドと同様に、ＲＡＲ／ＲＸＲなどの非許容ヘテロ二量体を活性化しない。しかし、ＩＲＸ４２０４は、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を特異的に活性化し、ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、およびＬＸＲ／ＲＸＲなどの他の許容性ＲＸＲヘテロ二量体を活性化しない点で特有である。他のＲＸＲリガンドは概して、これらの許容性ＲＸＲヘテロ二量体を活性化する。したがって、全てのＲＸＲリガンドを１つのクラスに属するものとして分類し得ない。ＩＲＸ４２０４は、ＲＸＲホモ二量体および許容性ＲＸＲヘテロ量体の１つだけ、すなわちＮｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を選択的に活性化する特有のクラスのＲＸＲリガンドに属する。
【００２８】
結合特異性は、ＲＸＲ受容体とその結合部位を含まない受容体（ＲＡＲ受容体）とを識別するＲＸＲアゴニストの能力である。
【００２９】
より具体的には、ＲＸＲアゴニストのエステルが本明細書に開示される。エステルは、Ｃ１のカルボン酸から誘導されてもよく、またはエステルは、例えばフェニル環上のような分子の別の部分のカルボン酸官能基から誘導されてもよい。限定する意図ではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、またはヘテロアリールエステルであってもよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解されている意味を有し、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル部分を指す。Ｃ１−６アルキルエステルは、特に有用であり、エステルのアルキル部分は、１〜６の炭素原子を有し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および１〜６個の炭素原子を有するそれらの組み合わせなどを含む。
【００３０】
したがって、本明細書に開示されるのは、式Ｉの構造を有する、ＲＸＲアゴニストまたはそのエステルである。
【化２】
2019511492.tif 000004
式中、Ｒ４は、１〜６個の炭素の低級アルキルであり、Ｂは、−ＣＯＯＲ８であり、ここでＲ８は、１〜６個の炭素の低級アルキルであり、シクロプロパン環についての配置は、シスであり、シクロプロパン環に結合したペンタジエン酸またはエステル鎖の二重結合についての配置は、各二重結合においてトランスである。
【００３１】
例示的な実施形態では、ＲＸＲアゴニストのエステルは、式ＩＩの構造を有する化合物である。
【化３】
2019511492.tif 000005
式中、Ｒは、１〜６個の炭素の低級アルキルである。
【００３２】
さらなる例示的実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４）またはそのエステルを含む選択的ＲＸＲアゴニストであり得、かつ式ＩＩＩの構造を有する。
【化４】
2019511492.tif 000006
【００３３】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６，７−ジヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸、ＬＧＤ１０６９、Ｍｙｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、またはそのエステルであり、かつ式ＩＶの構造を有する。
【化５】
2019511492.tif 000007
【００３４】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８（ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ２６８、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸）、またはそのエステルであり得、かつ式Ｖの構造を有する。
【化６】
2019511492.tif 000008
【００３５】
ＲＸＲアゴニストの薬学的に許容される塩、またはそのエステルも、開示された方法で使用され得る。十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有し、したがって、多数の有機または無機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる本明細書に開示される化合物。
【００３６】
ＲＸＲアゴニストまたはそのエステルの投与は、血清甲状腺ホルモンの抑制、潜在的な甲状腺機能低下症および関連状態の抑制につながる可能性がある。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、ＲＸＲアゴニストまたはそのエステルと組み合わせて使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「甲状腺ホルモン」は、チロキシンおよびトリヨードチロニンを指す。チロキシン（甲状腺ホルモンＴ４、レボチロキシンナトリウム）は、甲状腺によって産生されるチロシン系ホルモンであり、主に代謝の調節に関与する。チロキシンは、トリヨードチロニン（Ｔ３）のプロホルモンである。ＲＸＲアゴニストは、甲状腺機能を抑制することが知られている。しかし、ＲＸＲアゴニストの有効性を高めるための、甲状腺ホルモンによるＲＸＲアゴニスト治療の補充は治療的に利用されていない。
【００３７】
本明細書の態様は、ＲＸＲアゴニスト、またはそのエステルもしくは他の誘導体を含む組成物、ならびにＲＸＲアゴニスト、またはそのエステルもしくは他の誘導体、および甲状腺ホルモンを含む組成物を部分的に提供する。例示的なＲＸＲアゴニストは、ＩＲＸ４２０４、ベキサロテン、およびＬＧ２６８である。ＲＸＲアゴニストの例示的なエステルは、ＩＲＸ４２０４エチルエステル（ＩＲＸ４２０４ＥＥ）、ベキサロテンのエステルおよびＬＧ２６８のエステルである。
【００３８】
本開示の方法の態様には、部分的には哺乳動物の治療が含まれる。哺乳動物はヒトを含み、ヒトは患者であり得る。本開示の他の態様は、部分的に個体を提供する。個体は哺乳動物およびヒトを含み、ヒトは患者であり得る。
【００３９】
本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストもしくはそのエステル、またはＲＸＲアゴニストもしくはそのエステルを含む組成物、またはＲＸＲアゴニストもしくはそのエステルとチロキシンのような甲状腺ホルモンとの組み合わせは概して、医薬組成物として個体に投与される。
【００４０】
医薬組成物は、活性成分として、治療的有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストと、従来の許容される医薬賦形剤と組み合わせ、かつ治療的使用に適した単位剤形の調製によって調製され得る。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、本明細書に開示された任意の化合物などの活性化合物の治療的有効濃度を指す。好ましくは、医薬組成物は、個体に投与されたときに、有害な反応、アレルギー性の反応、または他の有害な反応もしくは望ましくない反応を生じない。本明細書に開示された医薬組成物は、医学および獣医学の用途に有用である。医薬組成物は、単独で、または他の補助活性化合物、薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて個体に投与され得る。医薬組成物は、限定されないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入、および凍結乾燥を含む様々な任意の方法を用いて製造され得る。医薬組成物は、限定されないが、無菌溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、または投与に適した他の剤形を含む任意の様々な形態を取り得る。
【００４１】
本明細書に開示された方法を使用して生成される医薬組成物は、液体製剤、半固体製剤、または固体製剤であり得る。本明細書に開示された製剤は、限定されないが、油または固体のような１つの相を形成する様式で生成され得る。あるいは、本明細書に開示された製剤は、エマルジョンのような二相を形成するように生成され得る。そのような投与を意図した本明細書に開示された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための本分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。
【００４２】
非経口注射または経鼻スプレーに適した液体製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。経鼻投与に適した製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンを含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、限定されないが、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油またはピーナツ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００４３】
水性懸濁液は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、限定されないが、ａ）懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；ｂ）分散剤または湿潤剤、天然に存在するリン脂質またはレシチンについて、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、限定されないが、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含み得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、エチル−もしくは−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤を含有することができ、例えば、限定されないが、スクロース、サッカリン、またはシクラミン酸ナトリウムもしくはシクラミン酸カルシウムを含有し得る。
【００４４】
吸入による投与に適した医薬製剤には、様々なタイプの定量、用量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る微粒子粉塵またはミストが含まれる。
【００４５】
局所投与に適した半固体製剤には、限定されないが、軟膏、クリーム、軟膏、およびゲルが挙げられる。そのような固体製剤において、活性化合物は、限定されないが、脂質および／またはポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの慣用の不活性賦形剤（または担体）と混合され得る。
【００４６】
経口投与に適した固体製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒が挙げられる。そのような固形製剤において、活性化合物は、限定されないが、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの慣用の不活性賦形剤（または担体）、または（ａ）限定されないが、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、（ｂ）限定されないが、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、（ｃ）限定されないが、例えばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）限定されないが、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）限定されないが、例えばパラフィンのような溶液遅延剤、（ｆ）限定されないが、例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）限定されないが、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（ｈ）限定されないが、例えばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤、ならびに（ｉ）限定されないが、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物のような潤滑剤と混合され得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝液を含み得る。
【００４７】
液体および半固体製剤では、ＲＸＲアゴニストの濃度は、典型的には約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬの間であり得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示された治療化合物の治療的有効量は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、またはこれらの値によって境界付けられる任意の他の範囲であり得る。
【００４８】
半固体および固体製剤では、ＲＸＲアゴニストの量は、約０．０１重量％〜約４５重量％の間であり得る。本実施形態の態様では、本明細に開示された治療化合物の量は、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約２５重量％〜約３０重量％であり得る。
【００４９】
本明細書に開示される医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される組成物への加工を容易にする薬学的に許容される担体を任意に含み得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題の合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触に適しているこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。本明細書中で使用される場合、用語「薬理学的に許容される担体」は、「薬理学的担体」と同義であり、投与された場合に長期間または永久的な有害作用を実質的に有さず、「薬理学的に許容されるビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤、または賦形剤」のような用語を包含する。そのような担体は概して、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈または封入することを可能にし、固体、半固体または液体の薬剤であり得る。活性化合物は、可溶性であり得るか、または所望の担体または希釈剤中に懸濁した懸濁液として送達され得ることが理解される。
【００５０】
限定されないが、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などのような水性媒体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロース、炭酸マグネシウムなどのような固体担体、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤、または他の不活性成分を含む種々の薬学的に許容される任意の担体を使用し得る。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式に依存し得る。任意の薬理学的に許容される担体が活性化合物と不相溶である場合を除いて、薬学的に許容される組成物におけるその使用が意図される。そのような医薬担体の特定の用途の非限定的な例は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ７ｔｈ  ｅｄ．  １９９９）；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．  ２０００）；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｊｏｅｌ  Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，  １０ｔｈ  ｅｄ．  ２００１）；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）に見出され得る。これらのプロトコルは日常的であり、任意の改変は、当業者の範囲内および本明細書の教示から可能である。
【００５１】
本明細書に開示される医薬組成物は任意に、限定されないが、緩衝液、防腐剤、張力調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調整剤、生理的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または着香剤などを含む他の薬学的に許容される成分（または薬学的成分）を限定されることなく含み得る。得られる調製物が薬学的に許容されるならば、様々な緩衝液およびｐＨ調節手段を用いて、本明細書に開示される医薬組成物を調製し得る。そのような緩衝液としては、限定されないが、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。酸または塩基は、必要に応じて組成物のｐＨを調整するために使用され得ることが理解される。
【００５２】
薬学的に許容される抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な防腐剤には、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、亜塩素酸ナトリウムのような安定したオキシクロロ組成物、およびＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなどのキレート剤が挙げられる。薬学的組成物に有用な張力調節剤には、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容される張力調節剤などの塩が挙げられる。医薬組成物は、塩として提供され得、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが多くの酸と共に形成され得る。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中で、対応する遊離塩基形態よりも可溶性が高い傾向にある。薬理学の分野で知られているこれらおよび他の物質は、本明細書において有用な医薬組成物に含められ得ることが理解される。
【００５３】
本明細書に開示される化合物、例えばＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせ、はまた、経時的に制御された化合物放出プロファイルを達成するために、薬物送達プラットフォームに組み込まれ得る。そのような薬物送達プラットフォームは、ポリマーマトリックス、典型的には生分解性、生侵食性、および／または生体吸収性ポリマーマトリックス中に分散された本明細書に開示された組み合わせを含み得る。本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、合成ホモ−またはコポリマー、天然ホモ−またはコポリマー、ならびに直鎖、分岐または星構造を有するその合成修飾体または誘導体をさす。コポリマーは、ランダム、ブロック、セグメント化、テーパー状ブロック、グラフト、またはトリブロックなどの任意の形態で配置され得る。ポリマーは、一般に縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋剤を導入することまたは側部残基の疎水性を変化させることによって、それらの機械的または分解特性を増強するためにさらに修飾され得る。架橋される場合、ポリマーは、通常５％未満架橋され、通常１％未満架橋される。
【００５４】
好適なポリマーは、限定されないが、アルギネート、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリペプチド、ポリホスファゼン、多糖類、およびポリウレタンを含み得る。ポリマーは通常、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、または少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）の薬物送達プラットフォームを含む。薬物送達プラットフォームを作製するのに有用な生分解性、生侵食性および／または生体吸収性ポリマーおよび方法の例は、米国特許第４，７５６，９１１号明細書、米国特許第５，３７８，４７５号明細書、米国特許第７，０４８，９４６号明細書、および米国特許出願公開第２００５／０１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２４４４６４号明細書、米国特許出願公開第２０１１／０００８４３７号明細書に記載され、これらの各々は、薬物送達に関して開示されている全てについて参照により組み込まれる。
【００５５】
この実施形態の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、限定されないが、シルクフィブロイン、ケラチン、またはコラーゲンなどのポリペプチドであり得る。この実施形態の他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、多糖類、限定されないが、例えば、セルロース、アガロース、エラスチン、キトサン、キチン、またはグリコサミノグリカン様硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、またはヒアルロン酸であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、ポリエステル、例えばＤ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびそれらの組み合わせであり得る。
【００５６】
当業者は、適切な開示された薬物送達プラットフォームを形成するのに適したポリマーの選択がいくつかの要因に依存することを理解する。適切なポリマー（１または複数）の選択におけるより関連する因子は、限定されないが、ポリマーと薬物との相溶性、薬物の所望の放出動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生分解動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生侵食性動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生体再吸収動態、プラットフォームのｉｎ  ｖｉｖｏ機械的性能、処置温度、プラットフォームの生体適合性、および患者の耐容性が挙げられる。ポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの挙動をある程度決定する他の関連因子には、化学組成、構成要素の空間分布、ポリマーの分子量および結晶化度が挙げられる。
【００５７】
薬物送達プラットフォームは、持続放出薬物送達プラットフォームおよび徐放薬物送達プラットフォームの両方を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「持続放出」は、約７日以上の期間にわたる本明細書に開示される化合物の放出を指す。本明細書で使用される場合、用語「徐放」は、約７日間未満の期間にわたる本明細書に開示される化合物の放出を指す。
【００５８】
この実施形態の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、投与後約７日、投与後約１５日、投与後約３０日、投与後約４５日、投与後約６０日、投与後約７５日、または投与後約９０日の期間にわたって実質的に一次放出動態を有する、本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストまたはＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを放出し得る。この実施形態の他の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、例えば少なくとも投与後約７日、少なくとも投与後約１５日、少なくとも投与後約３０日、少なくとも投与後約４５日、少なくとも投与後約６０日、少なくとも投与後約７５日、または少なくとも投与後約９０日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される化合物を放出する。
【００５９】
この実施形態の態様では、徐放性薬物送達プラットフォームは、例えば投与の約１日後、投与後約２日、投与後約３日、投与後約４日、投与後約５日、または投与後約６日の期間にわたって実質的に一次放出動態を有する本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストまたはＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを放出し得る。この他の態様では、薬物送達プラットフォームは、最長投与後約１日、最長投与後約２日、最長投与後約３日、最長投与後約４日、最長投与後約５日、または最長投与後約６日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される化合物を放出する。
【００６０】
本開示の態様は部分的に、ＲＸＲアゴニストまたはＲＸＲアゴニストをチロキシンのような甲状腺ホルモンと組み合わせて投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語「投与する」は、臨床的、治療的または実験的に有益な結果を潜在的にもたらす個体に本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせを提供する任意の送達機構を意味する。
【００６１】
本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストの、甲状腺ホルモンと組み合わせての投与は、限定されないが、例えば、錠剤、液体、カプセル、粉末などのような任意の許容される形態の経口投与；ドロップ、スプレー、クリーム、ゲルまたは軟膏のような許容される任意の形態の局所投与；任意の許容される形態の頬、経鼻、および／または吸入投与；任意の許容される形態の直腸投与；任意の許容される形態の膣内投与；例えば静脈内ボーラス注射、静脈内注入、動脈内ボーラス注射、動脈内注入および血管系へのカテーテル点滴などの任意の許容される形態の血管内投与；例えば、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮下注入、眼内注射、網膜注射、または網膜下注射もしくは硬膜外注射などの任意の許容される形態の組織周囲および組織内投与；例えばカテーテル点滴などの任意の許容される形態の膀胱内投与；例えば、インプラント、ステント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐剤、生侵食性送達システム、非生侵食性送達システム、または移植された徐放または持続放出システムなどの配置装置によるものを含む様々な経腸または非経口のアプローチを個々に含み得る。生分解性ポリマーおよび使用方法の例示的リストは、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．  Ｄｏｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １９９７）に記載される。
【００６２】
本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、様々な経路を用いて哺乳動物に投与され得る。本明細書に開示される筋肉障害の治療に適した投与経路には、局所投与および全身投与の両方が含まれる。局所投与は、哺乳動物の全身と比較して特定の位置への化合物、組成物、または組合せの有意により多くの送達をもたらすが、全身投与は、本質的に個体の全身への化合物、組成物、または組合せの送達をもたらす。
【００６３】
使用される本明細書に開示される化合物、組成物、または組合せの実際の投与経路は、限定されないが、所望の治療期間、所望の救済（ｒｅｌｉｅｆ）の程度、所望の救済の期間、特定の化合物、組成物、または組み合わせ、使用される化合物、組成物、または組み合わせの排泄速度、使用される化合物、組成物、または組み合わせの薬力学、組成物または組み合わせに含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、個体の病歴と危険因子、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態など、治療に対する個体の反応、またはそれらの任意の組み合わせを含む要因を考慮して当業者により決定され得る。したがって、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせの有効投与量は、全ての基準を考慮し、個体に代わって当業者の最良の判断を利用して、当業者によって容易に決定され得る。
【００６４】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に全身投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に局所投与される。この実施形態の一態様では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物の筋肉障害の部位に投与される。
【００６５】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経口的に、口腔的に、経鼻により、および／または吸入投与、血管内、静脈内、腹腔内注射により、筋肉内、皮下、眼内注射、硬膜外注射により、または膀胱内投与により投与され、チロキシンは経口、皮下または他の経路により投与され得る。ＲＸＲアゴニスト、および甲状腺ホルモンは、同じ経路または同じ投与スケジュールで投与する必要はない。
【００６６】
本明細書の態様は部分的に、治療的有効量のＲＸＲアゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて投与することを提供する。本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」は「治療的有効用量」と同義であり、筋肉障害の治療に関して使用される場合、所望の治療効果を達成するのに必要な化合物、組成物、組み合わせの用量を意味し、腫瘍負荷を軽減するために十分な用量、または患者を臨床的寛解に置くのに十分な用量を含む。
【００６７】
さらに、本明細書に開示される化合物、組成物、組み合わせの反復投与が使用される場合、本明細書に開示される化合物、組成物または組み合わせの実際の有効量は、限定されないが、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの投与の頻度、半減期を含む要因にさらに依存するだろう。ヒトに投与する前に、動物モデルを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏ投与試験から、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量を外挿することができることは、当業者には知られている。様々な投与経路の異なる効率を考慮して、必要な有効量の広範な変動が予期される。例えば、経口投与は概して、静脈内または硝子体内注射による投与よりも高い用量濃度を必要とすると予期されよう。これらの投与量濃度の変動は、当業者に周知の最適化の標準的な経験的ルーチンを使用して調整され得る。正確な治療上有効な用量濃度およびパターンは、好ましくは、上記の要因を考慮して医師によって決定される。
【００６８】
非限定的な例として、本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストを哺乳動物に投与する場合、治療的有効量は概して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。この実施形態の態様では、本明細書に開示された化合物または組成物の有効量は、約０．０１ｍｇ／日〜約０．１ｍｇ／日、約０．０３ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、約０．３ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の治療的有効量は、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／日、少なくとも３．０ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、または少なくとも１０００ｍｇ／日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の治療的有効量は、最大０．００１ｍｇ／日、最大０．０１ｍｇ／日、最大０．１ｍｇ／日、最大１．０ｍｇ／日、最大３．０ｍｇ／日、最大１０ｍｇ／日、最大３０ｍｇ／日、最大１００ｍｇ／日、最大３００ｍｇ／日、最大１０００ｍｇ／日、または最大３０００ｍｇ／日であり得る。
【００６９】
適切なチロキシン用量は、概して、必要に応じて２〜４週間ごとに約１２．５〜約２５μｇの用量を毎日増分しながらの最初に約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日の経口投与である。他の実施形態では、適切なチロキシン用量は、約５μｇ／日〜約２２５μｇ／日、約７．５μｇ／日〜約２００μｇ／日、約１０μｇ／日〜約１７５μｇ／日、約１２．５μｇ／日〜約１５０μｇ／日、約１５μｇ／日〜約１２５μｇ／日、約１７．５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２０μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２２．５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約５μｇ／日〜約２００μｇ／日、約５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約７．５μｇ／日〜約９０μｇ／日、約１０μｇ／日〜約８０μｇ／日、約１２．５μｇ／日〜約６０μｇ／日、または約１５μｇ／日〜約５０μｇ／日である。用量の増加は、概して、約５μｇ／日、約７．５μｇ／日、約１０μｇ／日、約１２．５μｇ／日、約１５μｇ／日、約２０μｇ／日、または約２５μｇ／日の増分でなされる。特定の実施形態では、適切な甲状腺ホルモン用量は、試験室の正常範囲の上位５０％、上位６０％、上位７０％、上位８０％、または上位９０％のＴ４の血清濃度を生成することができる用量である。試験室によってＴ４濃度の正常範囲が異なることがあるため、目標Ｔ４濃度は、特定の試験室ごとに定められた正常範囲に基づいている。
【００７０】
用量は、単回用量または累積用量（逐次投薬）であり得、当業者によって容易に決定され得る。例えば、筋肉障害の治療は、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせの有効用量の１回投与を含み得る。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効量は、筋肉障害の症状を示す部位またはその付近における単一注射または付着として、あるいは化合物、組成物、または組み合わせの単回経口投与として哺乳動物に一回投与され得る。あるいは、筋肉障害の治療は、毎日、数日に１回、毎週、毎月または毎年のような期間の範囲にわたって実施される本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効用量の複数回投与を含み得る。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に１週間に１回または２回投与され得る。投与のタイミングは、哺乳動物の症状の重篤度などの要因に応じて、哺乳動物毎に異なり得る。例えば、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効用量は、月に一度、不定期に、または哺乳動物がもはや治療を必要としなくなるまで、哺乳動物に投与され得る。当業者であれば、哺乳動物の状態を治療経過を通して監視することができ、投与される本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効量をそれに応じて調整できることを認識するであろう。
【００７１】
他の実施形態では、方法は、ＲＸＲアゴニストの患者のＣｍａｘを測定し、患者のＣｍａｘを最適レベルに維持するように用量を調整することをさらに含み得る。
【００７２】
一実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタン酸またはその塩またはそのエステルである。別の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）またはその塩またはそのエステルである。別の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８（ＬＧ１００２６８、ＬＧ１００２６８、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸）、またはその塩またはそのエステルであり得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のトリグリセリド低下剤で患者を治療する工程をさらに含む。
【００７４】
本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせを用いて治療され得る筋肉障害の非限定な例は、限定されないが、酸性マルターゼ欠損症、アトニー、萎縮、運動失調、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、心筋虚血、心筋梗塞、心筋症、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、中枢核疾患（ＣＣＤ）、中心核（ミオチュブラー）ミオパチー、脳性まひ、コンパートメント症候群、チャネル障害、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、コルチコステロイド筋障害、痙攣（ｃｒａｍｐ）、皮膚筋炎、遠位筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ジストロフィー症、エメリー−ドライフス筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）、線維筋痛、線維症、四肢筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、マカドル症候群、筋ジストロフィー、筋肉疲労、重症筋無力症、筋筋膜痛症候群、ミオパチー、筋緊張、筋緊張性筋ジストロフィー（ＤＭ、１型または２型；シュタイナート病）、ネマリンミオパチー、眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＣＭ）、ミオグロビン尿症、パラミオトゲン・コンジェニタ（オイレンブルク病）、線維筋痛症、多発性筋炎、横紋筋融解症、サルコグリカン症または痙攣（ｓｐａｓｍ）を含む。いくつかの実施形態では、ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎または多発性筋炎である。特定の実施形態では、筋肉疾患は、がん、ＨＩＶ／エイズ、ＣＯＰＤ、慢性的なステロイドの使用、線維筋痛、または骨格筋ミオパチーによるものである。
【００７５】
他の実施形態では、レキシノイドおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、損傷心筋への筋細胞のその後の移植のためのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかでの心筋保護または再生に影響を及ぼすことにより有益である。
【００７６】
また本明細書で提供されるのは、筋肉障害を治療する方法であって、方法は、治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸および治療的に許容される量のチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、罹患した１つもしくは複数の筋肉の進行の遅延もしくは停止、または修復もしくは再生を誘発もしくは早めることにより個体の筋肉障害の重症度を低下させる。
【００７７】
本明細書に開示される筋肉障害を治療する方法によって改善または軽減される症状の非限定的な例は、限定されないが、衰弱、疲労、こわばり、痛み、痙攣、運動失調、筋肉のバルクの損失、運動不耐性、顔面紅斑、倦怠感、代謝障害、嚥下障害、発音障害、発疹、抹消充血、毛細血管拡張症、皮下結節および石灰化、潰瘍形成、病変、および眼瞼下垂を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、方法を使用して、筋ジストロフィーを治療することができる。筋ジストロフィーは、患者の筋肉の進行性の悪化および弱化ならびに筋肉量の減少を伴う遺伝性疾患の群である。筋ジストロフィーの診断は、身体検査、患者の病歴の評価、血液検査（血清クレアチニンキナーゼのレベル、血清アルドラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、およびミオグロビン）、筋生検、運動評価、遺伝的試験、神経学的試験、心臓試験、肺試験、画像試験を通じて決定される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、方法は、筋ジストロフィーの症状を改善または軽減するために使用され得る。筋ジストロフィーの症状は、限定されないが、運動技能、筋肉の弱さ、筋肉痙攣、眼瞼下垂症、嚥下障害、視神経障害、視力障害、およびうっ血の発生の制限または遅延を含み得る。他の実施形態では、方法は、筋ジストロフィーに関連する合併症を治療または軽減し得る。筋ジストロフィーに伴う合併症は、限定されないが、心不全を伴う心筋症、白内障、運動の減少、うつ病、肺不全、拘縮、精神障害、および脊柱側弯症を含み得る。
【００８０】
いくつかの実施形態では、方法は、患者の血清アルドラーゼレベルを低下し得る。他の実施形態では、方法は、患者のアルドラーゼレベルを、約３．０シビリーリーニンガー単位／ｄＬおよび約８．０シブルーリーニンガー単位／ｄＬの間、または約３．０シビリーリーニンガー単位／ｄＬおよび約９．０シビリーリーニンガー単位／ｄＬの間、または約２０ｍＵ／Ｌおよび約６０ｍＵ／Ｌの間に低下し得る。
【００８１】
他の実施形態では、方法は、患者の血清クレアチニンレベルを低下し得る。他の実施形態では、方法は、患者の血清クレアチニンレベルを、男性については約５ＩＵ／Ｌおよび約１００ＩＵ／Ｌの間、女性については約１０ＩＵ／Ｌおよび約７０ＩＵ／Ｌの間に低下し得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、この方法は、患者のＡＳＴレベルを低下し得る。他の実施形態では、方法は、患者のＡＳＴレベルを約５ＩＵ／Ｌおよび約３５ＩＵ／Ｌの間または約５ＩＵ／Ｌおよび約４０ＩＵ／Ｌの間に低下し得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、方法は、患者のＬＤＨレベルを低下し得る。他の実施形態では、方法は、０日齢〜約４日齢の患者のＬＤＨレベルを約２９０Ｕ／Ｌおよび約７７５Ｕ／Ｌの間に低下させ得、約４日齢〜約１０日齢の患者のＬＤＨレベルを約５４５Ｕ／Ｌおよび約２０００Ｕ／Ｌの間に低下させ得；約１０日齢〜約２４ヶ月齢の患者のＬＤＨレベルを約１８０Ｕ／Ｌおよび約４３０Ｕ／Ｌの間に低下させ得；約２４ヶ月齢〜約１２歳の患者のＬＤＨレベルを約１１０Ｕ／Ｌおよび約２９５Ｕ／Ｌの間に低下させ得；約１２歳〜約６０歳の患者のＬＤＨレベルを約１００Ｕ／Ｌおよび約１９０Ｕ／Ｌの間に低下させ得；約６０歳以上の患者のＬＤＨレベル約１１０Ｕ／Ｌおよび約２１０Ｕ／Ｌの間に低下させ得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、方法は、患者のミオグロビンレベルを低下し得る。他の実施形態では、方法は、患者のミオグロビンレベルを約０ｎｇ／ｍＬおよび約８５ｎｇ／ｍＬの間に低下し得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、方法は、患者のクレアチニンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）レベルを低下し得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者のＣＰＫレベルを約２２Ｕ／Ｌおよび約１９８Ｕ／Ｌの間に低下し得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、心室駆出率が測定される。心室駆出率は、心臓の健康状態を反映しており、心エコー検査、核負荷検査、ＣＡＴスキャン、心臓カテーテル検査、または放射性核種脳室撮影（または放射性核種血管造影；ＭＵＧＡ）によって決定される。いくつかの実施形態では、開示された方法の結果として、心室駆出率は５０および７０の間で正規化される。
【００８７】
本明細書に開示されるように、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせはまた、治療の全体的な治療効果を増加させるために、他の治療化合物と組み合わせて哺乳動物に投与され得る。兆候を治療するための複数の化合物の使用は、副作用の存在を減らしながら有益な効果を増加し得る。
【００８８】
本明細書の態様は、以下のように記載することもできる。
【００８９】
（実施例）
以下の非限定的な実施例は、ここで企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ例示的目的で提供される。これらの実施例は、甲状腺ホルモンと組み合わせて、本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストを用いた筋肉障害の治療方法、筋肉障害を治療するための医薬品を製造するための本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの使用に関連するものを含む、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定するものと解釈されるべきではない。
【００９０】
（実施例１）
選択的ＲＸＲアゴニスト、ＩＲＸ４２０４、ＲＸＲシグナル伝達によるその生物学的効果を発揮する
ＲＸＲアゴニストがＲＸＲα受容体ホモ二量体、ＲＸＲβ受容体ホモ二量体、ＲＸＲγ受容体ホモ二量体、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは対応するＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を介してその効果を媒介することができるかどうかを決定するために、受容体媒介トランス活性化アッセイを行った。ＲＸＲホモ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、ＣＶ−１細胞を、１）全長ＲＸＲα、ＲＸＲβ、またはＲＸＲγを含む発現構築物；および２）ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたＲＸＲホモ二量体特異的ＲＸＲＥ／ＤＲ１応答要素を含むｒＣＲＢＰＩＩ／ＲＸＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター構築物でトランスフェクトした。ＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、ＣＶ−１細胞を、１）ＲＡＲα、ＲＡＲβまたはＲＡＲγのリガンド結合ドメインに連結されたエストロゲン受容体（ＥＲ）ＤＮＡ結合ドメインを含む融合タンパク質を含む発現構築物、および２）ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたエストロゲン受容体応答要素を含むＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター構築物でトランスフェクトした。ＥＲ−ＲＡＲ融合タンパク質は、トランスフェクトされたＥＲ−ＲＡＲのみの正確な読み取りを提供した。トランスフェクト後、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、ＣＶ−１細胞をＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４で２０時間漸増濃度で処置した。ルシフェラーゼ活性は、ＲＸＲについて１μＭのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４およびＲＡＲについて１μＭの全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）を用いて得られた最大活性のパーセントとして表される（表１）。データは、５回の独立した実験からの平均値±ＳＥである。
【表１】
2019511492.tif 000009
【００９１】
これらの結果は、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４が、３つのＲＸＲサブタイプの全てについて非常に高い効力（ＥＣ５０＜０．５ｎＭ）でＲＸＲ受容体を活性化したことを示している（表１）。対照的に、ＲＡＲに対するＲＸＲアゴニストのＥＣ５０は＞１０００ｎＭであり、最小活性は１μＭ以上で検出された。この差は、機能的トランス活性化アッセイにおいて、ＲＡＲよりもＲＸＲの＞２０００倍の選択性を表す。さらに、これらのデータは、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４がＲＡＲ受容体ではなくＲＸＲ受容体を活性化する際に１０００倍超強力であることを示している。これらの結果は、ＩＲＸ４２０４のような選択的アゴニストの生物学的効果がＲＸＲシグナル伝達経路を介して媒介され、ＲＡＲシグナル伝達経路を介したものではないことを示している。また、適切な受容体およびレポーター構築物を用いて、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、いわゆる「許容性ＲＸＲヘテロ二量体」ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲおよびＬＸＲ／ＲＸＲ（図１Ａ〜Ｃ）をトランス活性化しないことが示された。これに関して、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、他のＲＸＲアゴニストとは異なる。さらに、ＩＲＸ４２０４は、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ許容性ヘテロ二量体を選択的に活性化する（図１Ｄ）。したがって、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、それがＲＸＲホモ二量体およびＮｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体のみを選択的に活性化する点で特有のプロファイルを有する。
【００９２】
（実施例２）
ＲＸＲアゴニストの結合親和性
ＲＸＲアゴニストに対する結合親和性を決定するために、競合的置換アッセイを行った。ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγは、バキュロウイルス発現系を用いてＳＦ２１細胞で発現させ、得られたタンパク質を精製した。ＲＸＲに対するＲＸＲアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγを別々に１０ｎＭの［３Ｈ］−９ＣＲＡと共にインキュベートし、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の結合親和性を受容体からの［３Ｈ］−９ＣＲＡの競合置換によって決定した。ＲＡＲに対するＲＸＲアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγを別々に５ｎＭの［３Ｈ］−ＡＴＲＡと共にインキュベートし、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の結合親和性を受容体からの［３Ｈ］−ＡＴＲＡの競合置換によって決定した。Ｋｉ値は、少なくとも２つの独立した実験の平均値である（表２）。独立した実験の間の標準誤差（±）が示される。
【００９３】
表２に示すように、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγに対して高い親和性を示し、Ｋｉ値はそれぞれ１．７、１６および４３ｎＭであった。対照的に、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、各ＲＡＲに対して非常に低い親和性で結合した（Ｋｉ値は＞１０００ｎＭであった）。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４がＲＡＲに比べてＲＸＲに対して高い選択性を有することを示す。
【表２】
2019511492.tif 000010
【００９４】
（実施例３）
Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ許容性ヘテロ二量体の選択的活性化剤としてのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４
ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４によってどの許容性ＲＸＲヘテロ二量体が活性化されているかを決定するために、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、ＬＸＲα／ＲＸＲ、ＬＸＲβ／ＲＸＲ、およびＮｕｒｒ１／ＲＸＲについて以下のように受容体トランス活性化アッセイを行った。ＰＰＡＲγについて：ＣＶ−１細胞を、３ｘ（ｒＡＯＸ／ＤＲ１）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子およびＰＰＡＲγの発現ベクターでトランスフェクトした。ＦＸＲについて：ＣＶ−１細胞を、３ｘ（ＩＢＡＢＰ／ＩＲＩ）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子ならびにＦＸＲおよびＲＸＲαのベクターでトランスフェクトした。ＬＸＲについて：ＣＶ−１細胞を、ＬＸＲαまたはＬＸＲβのベクターと共に３ｘ（ＰＬＴＰ／ＬＸＲＥ）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子でトランスフェクトした。Ｎｕｒｒ１について：ＣＯＳ７細胞を、３ｘＮＢＲＥ−ｔｋ−ｌｕｃレポーター遺伝子および完全長ＲＸＲαプラスミドの有無にかかわらない完全長Ｎｕｒｒ−１でトランスフェクトした。次いで、細胞をビヒクルまたはＩＲＸ４２０４で２０時間処置した。ルシフェラーゼデータを、同時トランスフェクトされたβ−ｇａｌ活性に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性は、特異的アゴニストを用いて得られた最大活性のパーセントとして表した。ロシグリタゾン（ＰＰＡＲγ）、ＧＷ４０６４（ＦＸＲ）、Ｔ０９０１３１７（ＬＸＲ）。データは、ＩＲＸ４２０４がＦＸＲ／ＲＸＲ（図２Ａ）、ＬＸＲα／ＲＸＲもしくはＬＸＲβ／ＲＸＲ（図２Ｂ）、またはＰＰＡＲγ／ＲＸＲ（図２Ｃ）を活性化しないことを示す。対照的に、ＩＲＸ４２０４は強力に（ＥＣ５０＜１ｎｍ）、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を活性化する（図２Ｄ）。これらのデータは、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を選択的に活性化するが、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲまたはＬＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を選択的に活性化しないという点で、ＩＲＸ４２０４が特有なＲＸＲアゴニストであることをまとめて示している。
【００９５】
（実施例４）
稀突起膠細胞前駆細胞分化に対するＲＸＲアゴニストの効果
この研究の目的は、稀突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の稀突起膠細胞への分化に対するＩＲＸ４２０４の効果を評価することであった。ＯＰＣは、Ｅ１４．５  ＰＬＰ−ＥＧＦＰ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで）マウスの脳のニューロスフェア培養物から生成された。ＯＰＣの稀突起膠細胞への分化と相関する緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）の発現を評価するために、単離されたＯＰＣをＩＲＸ４２０４および／またはＴ３で処置した。ＥＧＦＰ発現細胞を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量化した。陽性（Ｔ３）対照は、期待されるＯＰＣの分化を示した。結果は、ＩＲＸ４２０４が、陰性対照（ＤＭＳＯ）と比較してＥＧＦＰ陽性細胞の数の増加によって示されるように、稀突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化を促進することを示す。試験した全ての濃度は、稀突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化の有意な増加を示した（図３）。しかしながら、ＩＲＸ４２０４で処置した培養物にＴ３を添加すると、さらにより高い濃度のＥＧＦＰ＋稀突起神経膠細胞が誘発され、ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンの組み合わせの有意な利益が示された。
【００９６】
対照および全ての化合物中のＥＧＦＰ発現細胞を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量した。この実験は、陰性対照（ＤＭＳＯ；２．３％）と比較して陽性対照（Ｔ３；８．５％）における％ＥＧＦＰ細胞の有意な増加によって実証されるように成功した。ＩＲＸ４２０４は、陰性対照（ＤＭＳＯ）と比較してＥＧＦＰ陽性細胞の数の用量依存的増加によって実証されるように、稀突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化を促進する。ＩＲＸ４２０４は、対照と比較して、総細胞数および熱核細胞においていかなる差も示さなかった。この研究の結果は、ＩＲＸ４２０４がＯＰＣ分化を促進することを示す。データは、陰性対照と比較して、ＥＧＦＰ細胞のパーセンテージの用量依存的増加を示す。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４が細胞培養におけるミエリン形成細胞の成長を促進することを示す。
【００９７】
（実施例５）
マウス稀突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス稀突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の稀突起膠細胞への分化に対する、トリヨードチロニン（Ｔ３）と組み合わせたＩＲＸ４２０４の潜在的な効果を評価することであった。ＯＰＣは、ｐｌｐ−ＥＧＦＰ発現マウス由来であった。
【００９８】
治療剤を９６ウェルプレートで試験した（濃度当たり６ウェル）。陰性および陽性対照（ＤＭＳＯまたは１０ｎｇ／ｍｌ  Ｔ３甲状腺ホルモン）を各プレートに含めた。全ての培地は０．１％のＤＭＳＯを含有した。５日間の処置の終わりに、細胞を２つのチャネルにＣｅｌｌｏｍｉｃｓで画像化し、核およびＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞を計数するためにアルゴリズムを使用した。
【００９９】
図５Ａ〜図５Ｃは、異なる用量のＩＲＸ４２０４およびＴ３に応答する稀突起膠細胞産生における明確な用量応答を示す。ＩＲＸ４２０４とＴ３との組み合わせ処置に応答した稀突起膠細胞の産生は、全ての条件において個々の処置単独よりも高かった。これは、ＩＲＸ４２０４とＴ３との間の稀突起膠細胞前駆細胞の分化を促進する上での相加的、または潜在的に相乗的な効果を示唆する。同様の結果が、細胞をＭＢＰ抗体で染色し、定量化した場合に得られた（データは示されていない）。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４とＴ３（またはＴ４）の組み合わせが再髄鞘形成において最適であることを示唆している。
【０１００】
（実施例６）
非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの神経保護能の評価
改変されたクプリゾンモデル（クプリゾン＋ラパマイシン）は、脱髄によって引き起こされる神経変性の信頼性、再現性、および明確な分析を容易にする。ＳＭＩ−３２免疫染色により、脳梁中の腫脹および切断された軸索（卵形）の視覚化および定量化が可能になり、軸索変性の程度の評価が可能になる。この研究では、マウスの４つの群：クプリゾン＋ラパマイシン（ＣＲ）のみ（ｎ＝６）、ＣＲ＋ビヒクル（ｎ＝１２）、ＣＲ＋ＩＲＸ４２０４（ｎ＝１２）、およびＣＲ＋ＩＲＸ４２０４＋チロキシン（ｎ＝１２）があった。試験物質をＣＲと同時に６週間投与した。ＩＲＸ４２０４を１０ｍｇ／ｋｇ体重で１日１回経口投与した。チロキシン（Ｔ４）処置は、ＩＲＸ４２０４処置の開始１日後に開始された。Ｔ４を毎日２０ｎｇ／ｇ体重で皮下（ＳＣ）投与した。ＣＲ＋ビヒクル群は、ＩＲＸ４２０４ビヒクル（経口）およびＴ４ビヒクル（ＳＣ）を受けた。全ての動物に血漿Ｔ４濃度を測定するための終末血液採取を施した。屠殺後、単位面積当たりのＳＭＩ−３２陽性卵形の密度を各群について測定した。ＳＭＩ−３２陽性卵形密度が高いほど、軸索変性の程度が大きい。ＩＲＸ４２０４単独によるいくらかの神経保護が示されるビヒクル群と比べて、ＩＲＸ４２０４群ではＳＭＩ−３２＋卵巣が１３．３％減少した。しかし、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン群は、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンの組み合わせが、脳梁における軸索切断の阻害によるＣＲ誘発性神経毒性からかなりの程度の神経保護を提供することを示すビヒクル群と比較して３７．５％の減少を与えた（図７）。
【０１０１】
（実施例７）
脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の神経保護効果
この研究の目的は、非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の神経保護効果を評価することであった。
【０１０２】
この研究では、６週間の脱髄モデルを用いて、脱髄中の６週間の同時処置後のＩＲＸ４２０４の神経保護能力を評価した。動物のサブグループをＩＲＸ４２０４と共にＴ４で処置した。この研究の結果は、ＩＲＸ４２０４が脳梁の脱髄の程度を低下させることなく神経保護を促進することを示す。
【０１０３】
動物（８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に、クプリゾン食餌＋ラパマイシン注射（ＣＲ）を６週間行い、脱髄を誘発した。脱髄の間、６週間全体にわたって、ビヒクルまたはＩＲＸ４２０４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、および２０ｎｇ／ｇ、ＳＱ）のいずれかで動物を毎日処置した。６週間のＣＲ後に全ての動物を屠殺して、白質（脳梁、ＣＣ）における軸索の完全性およびミクログリア／マクロファージ活性を評価した。２つの群（ビヒクルおよびＩＲＸ４２０４＋Ｔ４）を、ＣＣにおける髄鞘形成の程度に対する任意の保護効果についてさらに試験した。
【０１０４】
ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４で処置した動物におけるＳＭＩ３２陽性軸索卵巣の数の減少によって示されるように、軸索切断の有意な減少があった。しかし、ミクログリア／マクロファージの活性化、およびビヒクル群とＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群との間のＣＣにおける髄鞘形成された軸索の数に差はなかった。これらの知見は、脱髄化軸索に対する潜在的な直接作用によって媒介されるＩＲＸ４２０４の神経保護的役割を支持する。
【０１０５】
全部で５０匹の動物が研究に含まれ、４３匹が６週間にわたってＣＲ脱髄を受けた。脱髄の間、動物のサブセット（ｎ＝７）は、ナイーブな年齢調整対照として役立つように正常食で維持された。残りの動物は、ＣＲ中に同時にＩＲＸ４２０４（ｎ＝１４）またはビヒクル（ｎ＝１４）またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４（ｎ＝１５）を６週間投与した。生存段階では死亡例はなかった。さらに、処置段階では健康上の懸念事項は見られなかった。全ての動物は注意を喚起し、適切なグルーミング行動を示した。複数の群を比較したＡＮＯＶＡ分析は、ＩＲＸ４２０４またはビヒクル群の間の最終体重において有意差を示さなかった。
【０１０６】
甲状腺ホルモン濃度を評価するために、Ｔ４の濃度を定量するために終末血液採取を行った。ＩＲＸ４２０４単独で処置した動物は、ビヒクル対照動物と比較した場合、Ｔ４濃度のおよそ５０％の減少を示した。Ｔ４による外因性処置は、ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群のＴ４濃度の上昇によって示されるように、甲状腺ホルモン濃度を補正した。
【０１０７】
浮遊脳切片をＳＭＩ−３２で免疫染色し、ＣＣにおける軸索卵形を可視化および定量化した。ＣＲに供した動物は、ナイーブ動物と比較して、ＣＣにおいてＳＭＩ３２で染色された軸索卵巣の数が有意に高かった。ビヒクルと比較してＩＲＸ４２０４およびＴ４の両方で処置された動物における軸索卵巣の数の有意な減少があった。ＩＲＸ４２０４単独では、軸索卵巣数の減少傾向が見られたが、ビヒクルと統計的に差はなかった。
【０１０８】
浮遊脳切片をＩｂａ−１で免疫染色し、ＣＣのミクログリア／マクロファージを視覚化および定量化した。ＣＲに供し、ビヒクルで処置した動物は、ナイーブ動物と比較して、ＣＣにおけるＩｂａ１染色の堅固な増加を示した。ビヒクルと比較して、ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４処置動物におけるＩｂａ１染色濃度に差はなかった。
【０１０９】
ＣＲおよびビヒクルまたはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４を投与された動物由来のＥｐｏｎ包埋ＣＣ組織の半薄型（１μｍ）切片を用いて、ＣＣにおける髄鞘軸索の数および密度を視覚化および定量化した。ＣＲおよびビヒクルを投与された動物は、ＣＣの強力な脱髄を示した。ビヒクルと比較した場合、ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４処置動物における髄鞘軸索の数および密度に有意差はなかった。
【０１１０】
Ｔ４なしのＩＲＸ４２０４単独での処置は、軸索卵形の減少傾向を示したが、統計学的にはビヒクルとは異ならなかった。しかし、ＩＲＸ４２０４を投与された動物に外因性Ｔ４が補充された場合、ビヒクルと比較して軸索卵巣の数が有意に減少した。このデータは、我々の以前のｉｎ  ｖｉｖｏでの知見と共に、ＩＲＸ４２０４の神経保護効果を支持する。軸索卵巣の減少があったが、ビヒクルおよびＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群の脳梁におけるミクログリア／マクロファージの活性化および髄鞘形成に有意差はなかった。
【０１１１】
ＩＲＸ４２０４が補助的なＴ４を有する群においてのみ神経保護効果を示したという知見は、ＩＲＸ４２０４単独よりも組み合わせ療法の効果が高まることを示唆している。
【０１１２】
脳梁中の髄鞘軸索の定量化は潜在的な応答者および非応答者を示す。図９Ａ〜図９Ｃは、軸索卵形の数と髄鞘軸索の数との間の高い相関を示す（すなわち、非常に少ない卵形を有する動物は、脳梁において髄鞘軸索の非常に多くの数および非常に高い密度を有していた）。
【０１１３】
（実施例８）
パーキンソン病モデルにおけるＩＲＸ４２０４の効果
この研究の目的は、ラット６−ＯＨＤＡ誘発性パーキンソン病（ＰＤ）モデルにおける行動障害の改善のためのＩＲＸ４２０４処置を評価することであった。ＰＤのラットモデルは、神経毒６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）の片側線条体注射により生成された。この注射は、対側のＤＡニューロンを使わずに、注入側でドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロン喪失を生じる。試験設計を表３に示す。
【表３】
2019511492.tif 000011
【０１１４】
脚の配置（シリンダー試験）を用いて損傷の評価を行った。この試験は、身体を円筒形の囲いの壁に対して支持するためにラットの独立した前脚の使用を評価する。この試験では、後脚に立って周囲の壁に向かって傾くことにより、新しい環境を模索する動物の本来の運動を利用した。
【０１１５】
この試験を行うために、ラットを個々にガラスシリンダー（直径２１ｃｍ、高さ３４ｃｍ）に置き、壁の探査を３分間記録した。記録に先立ってシリンダーを慣れさせた。
【０１１６】
統計学的分析は、無傷の脚と障害のある脚の間の比（Ｒ／Ｌ比）として行った。この比は、無傷の右＋両前脚の値を、障害のある左前脚＋両前脚の値で割った値として表した。この比の値が低いほど、６−ＯＨＤＡ誘発脳損傷の治癒がより大きくなることを意味する。
【０１１７】
全ての処置動物は、試験中ずっと体重が増加した。ＴＡ２のビヒクル（群２）と、またはチロキシンおよびトリヨードチロニン（ＴＡ２；群４）と組み合わせた試験項目ＩＲＸ４２０４（ＴＡ１）で処置した動物の平均体重は、試験１７日目および２４日目おけるビヒクル処置群より有意に高かった（２４日目において、第２群は１５７．１７±２．９３％、第４群は１５７．６１±３．５４％、これに対して、ビヒクル群は１４２．６２±２．９３％；ｐ＜０．０５）。
【０１１８】
Ｒ／Ｌ比＞１．５を有する全ての動物を研究に含めた（完全な脚（Ｒ）と障害のある脚（Ｌ）との間の比率は、完全な右＋両前脚の値を障害のある左後脚＋両前脚の値に分けた値として表した）。
【０１１９】
ＩＲＡ４２０４処置の１日前であった病変の誘発前（ベースライン）および６−ＯＨＤＡ注射の３日後に脚の配置を測定した。３週間のうちの１週間に１回（試験日１０，１７および２４）、動物を脚の配置試験でその性能について再試験した。
【０１２０】
損傷した側と完全な側との平均比がベースラインレベル（手術前１．０１±０．０１、これに対して、手術後３日目６．４９±０．５９）に対して増加した場合に、試験３日目のＲ／Ｌ比に基づいて動物をあらかじめ選択した。
【０１２１】
図４に示すように、試験１０日目のビヒクル処置群（群１）と比較して、ＴＡ２のビヒクル（群２）と、またはチロキシンおよびトリヨードチロニン（ＴＡ２；群４）と組み合わせたＩＲＸ４２０４（ＴＡ１）での処置は、平均計算されたＲ／Ｌ比を有意に減少させた（２群で２．７６±０．５７、４群で２．８６±０．７６、これに対して、ビヒクル群で６．３３±１．４１；ｐ＜０．０５）。
【０１２２】
計算された平均比は、試験日１７および２４においてもビヒクル群と比較してこれらの群でより低かったが、この比は統計的に有意ではなかった。
【０１２３】
比率の平均値は、３日目、１０日目、１７日目および２４日目の４つの値から計算した。グループ２およびグループ４の計算値は、それぞれ３．７９および３．１４である。これは、グループ４（ＩＲＸ４２０４とチロキシンおよびトリヨードチロニンとの組み合わせ）がグループ２（ＩＲＸ４２０４）単独よりも効果的であることを示している。
【０１２４】
（実施例９）
パーキンソン病におけるＩＲＸ４２０４の効果を実証するためのヒト臨床試験
ＩＲＸ４２０４で処置した早期パーキンソン病患者のオープンラベル、シングルサイト臨床試験は、ＰＤの疾患改変薬としてのＩＲＸ４２０４の前臨床的な裏付けが、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）測定および安全性評価によって決定されたＩＲＸ４２０４による初期ＰＤ患者の処置時の臨床的設定に変換されるどうかを決定するために行われた。ＵＰＤＲＳスコアの変化は、血中チロキシン濃度と相関していた。
【０１２５】
この試験の目的は、早期患者におけるＩＲＸ４２０４の安全性および耐性、特にＴ４濃度の低下をさらに特徴づけること、ならびにＵＰＤＲＳによって測定されるＰＤの運動症状に対するＩＲＸ４２０４での処置の効果を評価することであった。
【０１２６】
試験のエンドポイントは、（１）投与終了時（１７日目）からの運動試験スコアの変化、および（２）Ｔ４濃度の変化であった。
【０１２７】
これは、約２週間の早期ＰＤ患者のコホートにおけるＩＲＸ４２０４の３用量濃度の有効性（ＵＰＤＲＳスコアの低下）および安全性を調べるために設計された単一サイトのオープンラベル試験であった。３つのコホートにおいて、各対象は少なくとも３つの機会に臨床研究サイトに報告した。
・スクリーニング（訪問１）−適格性を決定するためのスクリーニング（ベースライン訪問の前の３０日まで）
・ベースライン期間（訪問２）−ＩＲＸ４２０４による処置は、１日目に開始された。
・２週目（訪問３）−対象は安全性と有効性評価のためにＩＲＸ４２０４の開始から約１７日後に診療所に戻った。
【０１２８】
臨床検査、ＥＣＧ、身体検査、神経学的検査および有害事象の評価のための血液および尿サンプルを含む全ての研究訪問を通じて、安全性および耐性を評価した。
【０１２９】
試験参加の資格を得るために、対象は次の基準を満たさなければならなかった：４０〜８０歳、英国の脳バンク基準に基づくＰＤの臨床的診断を有する；参加者はＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒステージ＜３；参加者は、スクリーニング訪問の前の少なくとも３０日間、安定した用量でＰＤ症候治療で処置され得ることを含む。ＰＤの対症療法の用量濃度は、試験を通して安定したままであろう；インフォームドコンセントを提供する意思と能力がなければならない；女性は出産能力がない、または研究薬物の最後の投薬の４週間前および４週間後に医学的に許容される避妊薬を使用して妊娠を避ける意思がなければならないことのいずれかでなければならない。
【０１３０】
以下の基準のいずれかを満たした対象は、試験に含まれなかった：特発性ＰＤ以外の任意の形態のパーキンソニズムを有する；現在、ＰＤの後期段階を反映する運動の変動（投与の終わりに消耗（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）または運動障害）を経験している；認知症または重大な認知機能障害の証拠を有する；臨床的に有意な異常な検査値および／または臨床的に有意な不安定な医学的または精神医学的疾患を有する；対象は、薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げる可能性のある任意の障害を有する；対象は、臨床的に重要な胃腸管、心血管、肝臓、肺、または他の障害または疾患の証拠を有する；妊娠または授乳中。
【０１３１】
臨床サイトでは、対象ごとに正しい用量（２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日または５ｍｇ／日）のＩＲＸ４２０４を分注することによる投与のための試験薬を調製した。１日目に、対象はＩＲＸ４２０４の初回投与を受けた。１日目の後、ＩＲＸ４２０４の薬物投与が毎日自宅で行われた。患者は、毎日ほぼ同じ時間、好ましくは午前８時から午前１０時の間、食べ物と共に１日用量の試験薬を服用した。１日目に、対象は、ＩＲＸ４２０４の１５日間の供給を２０ｍｇ、１０ｍｇまたは５ｍｇの１日１回の用量で受けた。３つの用量濃度のそれぞれについて、５人の対象を募集した。全１５人の対象全てが１５日間の投薬を終えた。
【０１３２】
全ての対象（ｎ＝５２トータル、ｎ＝１２−１３／用量濃度）は、１５日間の投薬を完了し、血漿チロキシン（Ｔ４）濃度の決定を含むＵＰＤＲＳスコア決定および安全性評価のために２週目（第１５−１７日）の終わりに診療所に戻った。トータルモータースコア、トータルＵＰＤＲＳスコアおよび血漿Ｔ４値のパーセンテージ変化を以下に従って決定した。パーセンテージ変化＝（ベースライン値−２週目値）×１００／ベースライン値。
【０１３３】
３つの投与量濃度のトータルモーターおよびトータルＵＰＤＲＳスコアの平均パーセンテージ変化を表４に示す。負のスコアは、包括的なＵＰＤＲＳ評価によって測定される疾患の改善を示す。ＩＲＸ４２０４の最も低い用量（５ｍｇ／日）について、トータルモータースコア（−３１．４％）によって測定されるＩＲＸ４２０４処置に対する最大の治療応答が得られた。驚くべきことに、１０ｍｇ／日（１１．７％）および２０ｍｇ／日（−１４．５％）の高用量のそれぞれで、トータルモータースコアによって測定された有効性はより少なかった。トータルＵＰＤＲＳスコアを考慮した場合も同様の結果が得られた。最良の処置応答は、５ｍｇ／日コホート（−１８．７％）で得られた。より高用量の１０ｍｇ／日および２０ｍｇ／日のそれぞれは、次第に有効性が低く、トータルＵＰＤＲＳ変化はそれぞれ−１３．６％および６．６％であった。
【表４】
2019511492.tif 000012
【０１３４】
３つのコホートについての血漿Ｔ４濃度の平均パーセンテージ変化を表５に示す。用量濃度と血漿チロキシン（Ｔ４）の減少パーセンテージとの関係は直接的であった：ＩＲＸ４２０４の用量が高いほど、Ｔ４濃度の低下が大きかった。２０ｍｇ／日の用量のＩＲＸ４２０４は、血漿Ｔ４のほぼ完全な排除をもたらす（９８．８％の減少）。興味深いことに、この高用量のＩＲＸ４２０４は、最も有効性が低い（トータルＵＰＤＲＳスコアにおけるわずか６．６％の減少）。
【表５】
2019511492.tif 000013
【０１３５】
ヒト臨床試験におけるこれらのデータは、ＩＲＸ４２０４を投与した際の甲状腺ホルモン濃度の低下がＩＲＸ４２０４の治療上の利点に悪影響を与えることを明確に示している。臨床試験データは、甲状腺軸の抑制（ＴＳＨ、甲状腺刺激ホルモンの抑制によって示される）とトータルモータースコアおよびＵＰＤＲＳのベースラインからの臨床的改善との間に逆の関係を示す。
【０１３６】
（実施例１０）
細胞分化におけるベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの比較
幹細胞の分化におけるベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの有効性を判定および比較するために、幹細胞を各化合物の濃度を高めながら曝露する。多能性Ｐ１９細胞（ＡＴＣＣ）を培地中で増殖させ、凝集の４日後に移し、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下で約１ｎＭ〜約１μＭの濃度の範囲の、ベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン、レチノイン酸、またはビヒクル単独の濃度を変えながらゼラチン被覆カバースリップ上の培養用皿を培養する。
【０１３７】
次いで、スリップを覆うように固定した細胞を、骨格筋マーカーの一次抗体と共にインキュベートし、次に二次抗体で標識する。顕微鏡検査分析を行い、骨格筋細胞の数を定量する。ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋チロキシン処置は、レチノイン酸、ベキサロテンまたはビヒクル単独で処置された細胞と比較して、より多数の筋発生的に分化した細胞を示し、甲状腺ホルモンを伴うＩＲＸ４２０４処置は、ＩＲＸ４２０４単独で処置した細胞と比較して、より多くの数の筋原分化細胞を示す。
【０１３８】
胚性幹細胞（ＥＳ）の筋原性転換に対するＲＸＲの効力を試験するために、ＤＭＳＯなしで胚様体が形成される。胚様体を、約１ｎＭ〜約１μＭの範囲の濃度の、レチノイン酸、ベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン、またはビヒクル単独で処置し、カバースリップ上にプレーティングし、筋骨格マーカーについて染色する。筋芽細胞を顕微鏡検査し、筋細胞の数を数えた。ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した細胞は、レチノイン酸、ベキサロテン、またはビヒクル単独による処置よりも分化を増強する効果が高く、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンは、ＩＲＸ４２０４単独よりも分化を増強する効果が高い。
【０１３９】
（実施例１１）
筋芽細胞分化におけるＩＲＸ４２０４およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの比較
筋芽細胞分化におけるＩＲＸ４２０４およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの有効性を決定および比較するために、マウス骨格筋筋芽細胞および初代筋芽細胞を培養する。筋形成分化は、細胞が筋管などの細胞型に分化する状態である細胞が約６０〜８０％コンフルエントである場合に開始される。
【０１４０】
細胞は、約１０ｎＭ〜約１μＭの範囲の濃度の、チロキシン、ＩＲＸ４２０４、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン、またはビヒクル単独で処置する。ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した細胞は、チロキシンまたはビヒクル単独で処置した細胞と比較して、マイクロファイバーの数の増加を示し、ＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した細胞は、ＩＲＸ４２０４単独で処置した細胞よりも多くの分化細胞を示した。したがって、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンは、チロキシンまたはＩＲＸ４２０４単独での処置より筋芽細胞分化においてより有効である。
【０１４１】
（実施例１２）
心肥大に対するベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンによる治療の効果
心肥大におけるベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの有効性を決定および比較するために、各化合物を自発高血圧ラット（ＳＨＲ）に投与し、その影響をモニターする。４週齢のＳＨＲおよび対照ラットを無作為化し、５−１０匹／群の群に入れる。各群には、１０ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇのベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、ＩＲＸ４２０４ａ＋チロキシン、またはビヒクル単独を投与する。心臓の重量および測定値を決定するために、胸部の心エコー検査が実施される。
【０１４２】
動物が１２週齢に達すると、ＳＨＲにおける心臓質量および心臓壁の厚さは、ビヒクル単独の処置動物において、および対照群と比較して有意に増加する。ベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置したＳＨＲは、ビヒクル単独で処置したＳＨＲと比較して、心臓質量および壁厚の増加の阻害を示す。ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物は、ベキサロテン処置動物と比較して心臓質量および壁厚の増加のより大きな阻害を示し、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物は最大阻害を示す。
【０１４３】
動物を１６週齢で屠殺し、心肥大を判定する。肥大は、動物の左心室重量対体重比によって決定される。筋細胞の断面積もまた決定される。約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの動物の左心室をホモジナイズし、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）およびイムノブロット分析に供する。
【０１４４】
ベキサロテン、ＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置したＳＨＲは、ビヒクル単独で処置したＳＨＲと比較して、左心室重量対体重の比が有意に低いことを示す。ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物は、ベキサロテン処置動物と比較して左心室重量対体重の比がより低く、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物は、左心室重量対体重の最低比を示す。
【０１４５】
ビヒクル単独で処置したＳＨＲは、対照動物と比較して、心筋細胞の断面積の有意な増加を示す。ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物は、ベキサロテンで処置したものよりも、心筋細胞の断面積の増加の大きな阻害を示し、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物は、心筋細胞の断面積の増加の最大阻害を示す。また、イムノブロット分析では、心筋組織におけるＲＸＲαの発現は、ベキサロテンよりもＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物でよりアップレギュレートされ、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンで処置した動物は、ＩＲＸ４２０４単独で処置したものよりもＲＸＲαの最高のアップレギュレーションを有する。
【０１４６】
したがって、治療ＩＲＸ４２０４およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンはそれぞれ、ベキサロテンによる治療よりも高血圧ラットにおける左心室肥大の治療においてより大きな有効性を示す。
【０１４７】
最後に、本明細書の態様は、特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの開示された実施形態が本明細書に開示される主題の原理の単なる例示であることを容易に理解するであろう。したがって、開示される主題は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、および／または試薬などに決して限定されないことを理解されたい。したがって、本明細書の精神から逸脱することなく、本明細書の教示に従って、開示された主題の様々な改変または変更または代替構成を行うことができる。最後に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではない。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
【０１４８】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、上記の説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施しようとする。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、全ての可能な変形例における上記実施形態の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【０１４９】
本発明の代替の実施形態、要素、または工程のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、または本明細書に開示される他のグループメンバーと任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予期される。そのような包含または削除が生じた場合、明細書は改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
【０１５０】
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」は、特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語は、記載された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の±１０％の範囲を包含する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値表示は少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示された数値範囲および値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値範囲または数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。本明細書における数値の範囲の列挙は、その範囲内の各別個の数値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０１５２】
本明細書で開示された特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時または補正で加えられたかにかかわらず、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていない要素、工程または成分を排除する。「から本質的になる」という移行用語は、特定の材料または工程、および基本的かつ新規な特性（複数）に重大な影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求された本発明の実施形態は、本質的にまたは明示的にここで説明され、本明細書で可能にされる。
【０１５３】
本明細書において参照され識別された全ての特許、特許刊行物、および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載された組成物および方法論を記載および開示する目的のために、その全体が参照により個々にかつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本願の出願日前の開示のためにのみ提供される。この点に関するいずれも、発明者が、先行発明により、または他の何らかの理由で、そのような開示に先行する権利を有していないことを認めたとして解釈されない。これらの文書の内容に関する日付または表現に関する全ての記述は、申請者が利用可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性についての承認を構成するものではない。
【０１５４】
（付記）
（付記１）
筋肉障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩの構造
【化７】
2019511492.tif 000014
（式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。）、ベキサロテン、またはＬＧ２６８を有し、
前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも効果的に前記個体の前記筋肉障害を治療する、方法。
【０１５５】
（付記２）
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む選択的ＲＸＲアゴニストである、付記１に記載の方法。
【０１５６】
（付記３）
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸エチルエステルである、付記１に記載の方法。
【０１５７】
（付記４）
前記ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである、付記１に記載の方法。
【０１５８】
（付記５）
前記ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である、付記１に記載の方法。
【０１５９】
（付記６）
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、付記１に記載の方法。
【０１６０】
（付記７）
前記ＲＸＲアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０１６１】
（付記８）
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０１６２】
（付記９）
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０１６３】
（付記１０）
チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、付記６に記載の方法。
【０１６４】
（付記１１）
前記ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される、付記１に記載の方法。
【０１６５】
（付記１２）
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、経鼻投与により投与される、付記１に記載の方法。
【０１６６】
（付記１３）
前記ＲＸＲアゴニストは、経口投与される、付記１に記載の方法。
【０１６７】
（付記１４）
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、実質的に同時に投与される、付記１に記載の方法。
【０１６８】
（付記１５）
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンは、異なるスケジュールで投与される、付記１に記載の方法。
【０１６９】
（付記１６）
前記甲状腺ホルモンは、経口投与される、付記１に記載の方法。
【０１７０】
（付記１７）
前記甲状腺ホルモンは、皮下投与される、付記１に記載の方法。
【０１７１】
（付記１８）
前記方法は、酸性マルターゼ欠損症、アトニー、萎縮、運動失調、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、心筋虚血、心筋梗塞、心筋症、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、中枢核疾患（ＣＣＤ）、中心核（ミオチュブラー）ミオパチー、脳性まひ、コンパートメント症候群、チャネル障害、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、コルチコステロイドミオパチー、痙攣（ｃｒａｍｐ）、皮膚筋炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ジストロフィー症、エメリー−ドライフス筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）、線維症、四肢筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、マカドル症候群、筋ジストロフィー、筋肉疲労、重症筋無力症、筋筋膜痛症候群、ミオパチー、筋緊張、筋緊張性筋ジストロフィー１型、筋緊張性筋ジストロフィー２型、ネマリンミオパチー、眼咽頭筋ジストロフィー、線維筋痛症、多発性筋炎、横紋筋融解症、および痙攣（ｓｐａｓｍ）からなる群から選択される筋肉障害を治療する、付記１に記載の方法。
【０１７２】
（付記１９）
前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、付記１８に記載の方法。
【０１７３】
（付記２０）
前記筋肉障害は、がん、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＣＯＰＤ、または慢性的なステロイドの使用に起因する、付記１８に記載の方法。
【０１７４】
（付記２１）
レチノイドアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、心筋保護またはｉｎ  ｖｉｖｏ再生に影響を及ぼすことによって有益である、付記１８に記載の方法。
【０１７５】
（付記２２）
レチノイドアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、心筋を再生するために、対象に筋細胞を後で移植するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの筋細胞の前処置に有益である、付記１８に記載の方法。
【０１７６】
（付記２３）
筋肉障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、罹患した１つもしくは複数の筋肉の進行の遅延もしくは停止、および／または修復もしくは再生を誘発もしくは促進させることにより前記個体の筋肉障害の重症度を低下させ、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりもより効果的に前記個体の前記筋肉障害を治療する、方法。
【図１】
2019511492.tif 000016
【図２Ａ】
2019511492.tif 000017
【図２Ｂ】
2019511492.tif 000018
【図２Ｃ】
2019511492.tif 000019
【図２Ｄ】
2019511492.tif 000020
【図３】
2019511492.tif 000021
【図４】
2019511492.tif 000022
【図５】
2019511492.tif 000023
【図６Ａ】
2019511492.tif 000024
【図６Ｂ】
2019511492.tif 000025
【図６Ｃ】
2019511492.tif 000026
【図７】
2019511492.tif 000027
【図８】
2019511492.tif 000028
【図９Ａ】
2019511492.tif 000029
【図９Ｂ】
2019511492.tif 000030
【図９Ｃ】
2019511492.tif 000031
【国際調査報告】
2019511492.tif 000032