(57)【要約】少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその医薬的に許容される塩と、グルコマンナンと、平均分子量が３００，０００以下の第１のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも１，０００，０００の第２のポリアルキレンオキシドと、を含む医薬組成物及び作製方法。当該医薬組成物は、ＡＰＩの徐放性を提供し、かつ濫用抑止の特徴を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその医薬的に許容される塩と、グルコマンナンと、平均分子量が３００，０００以下の第１のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも１，０００，０００の第２のポリアルキレンオキシドと、を含む固体剤形。
【請求項２】
前記固体剤形が、ＵＳＰ生体内放出手順を用いて約６時間以内に前記ＡＰＩの約８０％以下を放出する、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
濫用抑止特性を有する、請求項１または２に記載の固体剤形。
【請求項４】
前記固体剤形が、粉砕、摩砕、または微粉砕された際に平均直径が約２５０ミクロンより大きい複数の粒子に分かれることにより濫用を抑止する、請求項１から３のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項５】
約１０ｍＬ以下の水溶液と接触することで粘性のゲルを形成することにより濫用を抑止する、請求項１から４のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項６】
前記ＡＰＩが、オピオイド、またはオピオイドと非オピオイド鎮痛薬との組み合わせであり、前記オピオイドが、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、またはモルヒネである、請求項１から５のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項７】
前記グルコマンナンが、前記固体剤形の約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項８】
前記第１のポリアルキレンオキシドが、ポリエチレンオキシドであり、かつ前記固体剤形の約１０重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項１から７のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項９】
前記第２のポリアルキレンオキシドが、ポリエチレンオキシドであり、かつ前記固体剤形の約５重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１から８のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１０】
親水性ゲル化ポリマー、酸化防止剤、滑沢剤、可塑剤、またはこれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１１】
前記ＡＰＩが、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、またはモルヒネであり、前記グルコマンナンが、前記固体剤形の約１０重量％〜約３５重量％の量で存在し、前記第１のポリアルキレンオキシドが、平均分子量が約１００，０００のポリエチレンオキシドであり、かつ前記固体剤形の約３０重量％〜約５０重量％の量で存在し、前記第２のポリアルキレンオキシドが、平均分子量が２，０００，０００または７，０００，０００のポリエチレンオキシドであり、かつ前記固体剤形の約８重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項１２】
親水性ゲル化ポリマー、酸化防止剤、滑沢剤、可塑剤、またはこれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の医薬的に許容される添加剤をさらに含み、任意選択によりフィルムコーティングをさらに含む、請求項１２に記載の固体剤形。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の固体剤形を調製する方法であって、
ａ）前記ＡＰＩ、前記グルコマンナン、前記第１のポリアルキレンオキシド、及び前記第２のポリアルキレンオキシドを含む混合物を形成すること、
ｂ）前記混合物を固体投薬単位に形成すること、ならびに
ｃ）前記固体投薬単位を加熱して前記固体剤形に形成すること、を含む前記方法。
【請求項１４】
前記混合物が、親水性ゲル化ポリマー、酸化防止剤、滑沢剤、可塑剤、またはこれらの組み合わせから選択される１種以上の医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１３に記載の固体剤形。
【請求項１５】
前記加熱するステップが約９０℃未満の温度で生じる、請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、活性成分の徐放性をもたらし、かつ濫用抑止特性を有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
鎮痛剤の誤用は、処方薬物濫用の問題全般の大部分に相当する。痛み止めの濫用は、民間でいっそう積極的に慢性疼痛の処置が行われたことによりオピオイド剤形の利用率が増加していることを反映するものである。濫用者の増加、利用率の増加、そしてアヘン剤の破壊的／中毒的潜在力により、処方医薬の濫用は公衆衛生上の問題となっている。
【０００３】
概して、濫用者はいくつかの投与経路を企てる。例えば、医薬剤形を噛み砕く場合もあれば、粉砕または摩砕して粉末にし、鼻腔内投与する（すなわち、吸引する）場合もある。別の方法として、インタクトなまたは改変された医薬剤形を好適な溶媒に溶解し、非経口投与する（すなわち、静脈注射する）場合もあれば、インタクトなまたは改変された剤形を吸う場合もある。
【０００４】
薬物放出が徐放的な医薬剤形の誤用及び／または濫用を抑止するため、複数の戦略が用いられてきた。アプローチの１つは、オピオイド医薬剤形にオピオイドアンタゴニストを含めることである。経口的に活性ではないオピオイドアンタゴニストは、改変した剤形を吸引または注射を介して濫用しようとすると、オピオイドの鎮痛効果を実質的にブロックする。別のアプローチは、嫌悪感及び／または苦みのある薬剤を医薬製剤に含めて活性医薬成分の濫用を防止するというものである。しかし、このアプローチは、このような薬剤に関連する特性に起因する有害作用を患者集団にもたらす可能性が考えられる。最後に、より安全な代替方法は、ＡＰＩ濫用を抑止する物理的バリアをもたらす添加剤を組み込むことである。ある場合では、これは、ポリエチレンオキシドなどの高分子量ゲル形成ポリマーを含有するポリマーマトリックスタブレットにＡＰＩを組み込むことにより遂行される。ポリマーマトリックスタブレットは、ポリエチレンオキシドの軟化温度を上回る温度で硬化した後は、硬度を増し、プラスチック様の性質を保持する。得られたタブレット剤形は、粉砕したり噛み砕いたりすることが難しく、好適な溶媒と接触すると粘性のゲルを形成する。しかし、ポリエチレンオキシドは、加熱すると酸化ペルオキシドラジカルを形成するため、酸化的分解しやすいＡＰＩを組み込む際にはこのような剤形に注意が必要である。代わりに、酸化に感受性のＡＰＩを含む剤形を硬化させるための条件は厳しくコントロールしなければならないが、このことで、その改変防止特性が制限される場合がある。同様に、熱不安定性のＡＰＩは、これらの硬化剤形に組み込むことができない。
【０００５】
したがって、ＡＰＩの徐放性をもたらし、かつ濫用及び／または誤用がされにくいポリマーを含む、さらなる医薬剤形が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、グルコマンナンを含む、濫用抑止性の徐放性医薬組成物を提供する。
【０００７】
本開示の一態様は、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその医薬的に許容される塩と、グルコマンナンと、平均分子量が約３００，０００ダルトン以下のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも１，０００，０００ダルトンの第２のポリエチレンオキシドと、を含む固体剤形を包含する。一部の実施形態では、この固体剤形は、ＵＳＰ生体内放出手順を用いて約６時間以内にＡＰＩの約８０％以下を放出する。あるいくつかの実施形態では、固体剤形は、粉砕、摩砕、または微粉砕された際に、平均直径が約２５０ミクロンより大きい複数の粒子に分かれることにより濫用を抑止する。他の場合では、固体剤形は、約１０ｍＬ以下の水溶液と接触することで粘性のゲルを形成することにより、濫用を抑止する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、オピオイド、またはオピオイドと非オピオイド鎮痛薬との組み合わせである。あるいくつかの場合では、オピオイドは、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、またはモルヒネである。様々な実施形態では、グルコマンナンは、固体剤形の約５重量％〜約５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１のポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドであり、かつ固体剤形の約１０重量％〜約７０重量％の量で存在する。あるいくつかの実施形態では、第２のポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドであり、かつ固体剤形の約５重量％〜約３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、固体剤形は、親水性ゲル化ポリマー、酸化防止剤、滑沢剤、可塑剤、またはこれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の医薬的に許容される添加剤をさらに含む。あるいくつかの場合では、親水性ゲル化ポリマーは、セルロースエーテル、ポリアクリル酸、ポリアミン、ポリオレフィンアルコール、ポリビニルラクタム、これらの誘導体、またはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、ＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、またはモルヒネであり、グルコマンナンは、固体剤形の約１０重量％〜約３５重量％の量で存在し、第１のポリアルキレンオキシドは、平均分子量が約１００，０００のポリエチレンオキシドであり、かつ固体剤形の約３０重量％〜約５０重量％の量で存在し、第２のポリアルキレンオキシドは、平均分子量が２，０００，０００または７，０００，０００のポリエチレンオキシドであり、かつ固体剤形の約８重量％〜約２５重量％の量で存在する。様々な実施形態では、固体剤形はフィルムコーティングをさらに含む。
【０００８】
本開示の別の態様では、本開示の固体剤形を調製する方法を提供する。この方法は、ＡＰＩ、グルコマンナン、第１のポリアルキレンオキシド、及び第２のポリアルキレンオキシドを含む混合物を形成すること、この混合物を固体投薬単位に形成すること、ならびにこの固体投薬単位を加熱して固体剤形を形成すること、を含む。概して、加熱するステップは約９０℃未満の温度で生じる。あるいくつかの実施形態では、混合物は、親水性ゲル化ポリマー、酸化防止剤、滑沢剤、可塑剤、またはこれらの組み合わせから選択される１種以上の医薬的に許容される添加剤をさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、固体剤形をフィルムコーティングでコーティングすることをさらに含む。
【０００９】
本開示の他の態様及び反復は、以下でより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示では、活性医薬成分の徐放性をもたらし、かつ濫用抑止特性を有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種の天然ガムと、平均分子量が約３００，０００以下の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも１，０００，０００の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、を含む。当該組成物は、粉砕、摩砕、または微粉砕された際に平均直径が約２５０ミクロンより大きい複数の粒子に分かれることにより、及び約１０ｍＬ以下の水溶液と接触すると粘性のゲルを形成することにより、濫用を抑止する。
【００１１】
（Ｉ）医薬組成物
本開示の一態様では、徐放性の濫用抑止医薬組成物を提供する。組成物の構成成分、組成物の剤形、組成物における放出の特徴、組成物の濫用抑止特性を、以下に詳述する。
【００１２】
（ａ）組成物の構成成分
本明細書で開示する医薬組成物は、少なくとも１種の天然ガムと、平均分子量が３００，０００以下の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも１，０００，０００の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその医薬的に許容される塩と、を含む。このポリマーの組み合わせは、ＡＰＩの徐放性をもたらす機能的な濫用抑止組成物を創出する。
【００１３】
（ｉ）天然ガム
本明細書で開示する医薬組成物は、少なくとも１種の天然ガムを含む。天然ガムは、植物原料、海藻に由来する、または細菌の発酵を介して産生される、非セルロース多糖である。天然ガムは、低濃度であっても高粘性のゲルを形成可能な水溶性及び／または水膨潤性のポリマーである。植物由来天然ガムの非限定的例としては、グルコマンナン、ネムノキガム（ａｌｂｉｚｉａ  ｇｕｍ）、アロエ粘液、ベータグルカン、チクルガム、ダンマルガム、コロハガム、グアーガム、アラビアガム（別名アカシアガム）、コーパルガム、ガハッチガム（ｇｕｍ  ｇｈａｔｔｉ）、トラガントガム、ハケアガム、Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  ｒｏｓａｓｉｎｅｎｓｉｓガム、アメリカサイカチガム、フープガム（ｈｕｐｕ  ｇｕｍ）、カラヤガム、カヤガム（ｋｈａｙａ  ｇｕｍ）、Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍガム、イナゴマメガム、マスチックガム、Ｍｉｍｏｓａ  ｓｃａｂｒｅｌｌａガム、Ｍｉｍｏｓａ  ｐｕｄｉｃａガム、オクラガム、オオバコ種子ハスク（別名イスパキュラハスク）、スプルースガム（ｓｐｒｕｃｅ  ｇｕｍ）、Ｓｔｅｒｃｕｌｉａ  ｆｏｅｔｉｄａガム、タマリンドガム、タラガム、及び前述のうちのいずれかの誘導体が挙げられる。海藻由来の天然ガムの例としては、以下に限定するものではないが、アルギン酸塩またはアルギン酸、フコイダン、及び褐藻由来のラミナリン、ならびに紅藻由来のアガー及びカラギーナンが挙げられる。細菌の発酵により産生される天然ガムの非限定的例としては、キサンタンガム、ゲランガム、デキストラン、ウェランガム、デュータンガム、プルラン、及びこれらの誘導体が挙げられる。
【００１４】
特定の実施形態では、天然ガムはグルコマンナンであり得る。グルコマンナンは、β−１，４結合したＤ−マンノース及びＤ−グルコース残基で構成された直鎖状の多糖（骨格単位の一部にアセチル側鎖がある）であり、軟木、根、塊茎、及び球根に由来するものである。マンノース対グルコースの比は、グルコマンナンの原料によって異なる。例えば、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｋｏｎｊａｃの塊茎に由来するグルコマンナンのマンノース：グルコースの比は１．６：１であり、ヨーロッパアカマツ、ランから抽出したグルコマンナンの比は、それぞれ２．１：１、３．６：１である。様々な実施形態では、グルコマンナンは、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｋｏｎｊａｃ、Ｂｌｅｔｉｌｌａ  ｓｔｒｉａｔａ、Ｃｙｒｔｏｐｏｄｉｕｍ  ａｎｄｅｒｓｏｎｉｉ、Ｏｒｃｈｉｓ  ｍｕｒｅｏ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、またはＰｉｎｕｓ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓに由来し得る。あるいくつかの実施形態では、グルコマンナンのアセチル化度は、好適な化学反応を介して高くすることも低くすることもできる。例示的な実施形態では、グルコマンナンは、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｋｏｎｊａｃ  Ｋ．  Ｋｏｃｈ（別名コンニャクグルコマンナン）に由来し得る。
【００１５】
概して、天然ガムの分子量は高く、水または水溶液と接触すると粘性の混合物またはゲルを形成する。天然ガムの分子量分布は、約２００，０００〜約２０，０００，０００の範囲をとり得る。一部の実施形態では、天然ガムは、平均分子量が約２００，０００超、約５００，０００超、約１，０００，０００超、約２，０００，０００超、または４，０００，０００超のグルコマンナンであり得る。
【００１６】
医薬組成物中に存在する天然ガムの量は、医薬組成物における所望の特性に応じて、加えて組成物中に存在する他の構成成分の内容及び量に応じて変動し得るものであり、実際に変動することになる。概して、組成物中の天然ガムの量は、医薬組成物の約２重量％〜約６０重量％の範囲をとり得る。様々な実施形態では、天然ガムの量は、医薬組成物の約５重量％〜約５０重量％、または約１０重量％〜約３５重量％の範囲をとり得る。特定の一実施形態では、組成物中の天然ガムの量は、医薬組成物の約１０重量％〜約２０重量％の範囲をとり得る。別の特定の実施形態では、組成物中の天然ガムの量は、医薬組成物の約２０重量％〜約３０重量％の範囲をとり得る。
【００１７】
（ｉｉ）ポリアルキレンオキシド
医薬組成物は、本明細書において少なくとも２種の分子量の異なるポリアルキレンオキシドを開示する。詳細には、組成物は、平均分子量が約３００，０００以下の第１のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも約１，０００，０００の第２のポリアルキレンオキシドと、を含む。低分子量のポリアルキレンオキシドは、概して、賦形剤として機能し、かつ／または組成物に熱可塑性を付与し、高分子量のポリアルキレンオキシドは、概して、組成物中でゲル化剤及び／または放出制御ポリマーとして機能する。
【００１８】
第１のポリアルキレンオキシド。平均分子量が約３００，０００以下の第１のポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはこれらのコポリマーであり得る。例示的な実施形態では、第１のポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドである。一部の実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第１のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約３００，０００である。他の実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第１のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約２００，０００である。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第１のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約１００，０００である。
【００１９】
医薬組成物中に存在する第１のポリアルキレンオキシドの量は、第２のポリアルキレンオキシドの内容／量、天然ガムの内容／量、及び／または医薬組成物中で利用される他の構成成分に応じて変動し得るものであり、実際に変動することになる。概して、医薬組成物中に存在する第１のポリアルキレンオキシドの量は、組成物の約１０重量％〜約７０重量％の範囲をとり得る。様々な実施形態では、医薬組成物中に存在する第１のポリアルキレンオキシドの量は、医薬組成物の約２０重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、または約３５重量％〜約４５重量％の範囲をとり得る。
【００２０】
第２のポリアルキレンオキシド。平均分子量が少なくとも１，０００，０００の第２のポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはこれらのコポリマーであり得る。例示的な実施形態では、第２のポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドである。一部の実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第２のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約２，０００，０００である。他の実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第２のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約４，０００，０００である。さらなる実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第２のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約５，０００，０００である。さらに他の実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第２のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約７，０００，０００である。追加的な実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第２のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約８０００，０００である。他の実施形態では、ポリエチレンオキシドであり得る第２のポリアルキレンオキシドの平均分子量は、約１５，０００，０００である。
【００２１】
医薬組成物中に存在する第２のポリアルキレンオキシドの量は、第１のポリアルキレンオキシドの内容／量、天然ガムの内容／量、及び／または医薬組成物中で利用される他の構成成分に応じて変動し得るものであり、実際に変動することになる。概して、医薬組成物中に存在する第２のポリアルキレンオキシドの量は、組成物の約５重量％〜約３０重量％の範囲をとり得る。あるいくつかの実施形態では、医薬組成物中に存在する第２のポリアルキレンオキシドの量は、医薬組成物の約７重量％〜約２７重量％、または約８重量％〜約２５重量％の範囲をとり得る。一実施形態では、医薬組成物中に存在する第２のポリアルキレンオキシドの量は、医薬組成物の約９重量％〜約１１重量％の範囲をとり得る。別の実施形態では、医薬組成物中に存在する第２のポリアルキレンオキシドの量は、医薬組成物の約１８重量％〜約２４重量％の範囲をとり得る。
【００２２】
（ｉｉｉ）親水性ゲル化ポリマー
一部の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、少なくとも１種の親水性ゲル化ポリマーも含むことができる。「親水性ゲル化ポリマー」という用語は、水に対する親和性を有するため、水または水溶液と接触すると、水または水溶液を容易に吸収かつ／または膨張して、粘性の混合物またはゲルを形成するポリマーを指す。
【００２３】
様々な親水性ゲル化ポリマーが、本明細書で開示する医薬組成物の使用に適している。このポリマーは、天然であっても、半合成であっても、合成であってもよい。好適な親水性ゲル化ポリマーの非限定的例としては、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリル酸、ポリアミン、ポリオレフィンアルコール、ポリビニルラクタム、これらの誘導体、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２４】
一部の実施形態では、親水性ゲル化ポリマーはセルロースエーテルであり得る。セルロースエーテルは、ヒドロキシル基の水素原子がアルキル基で置き換えられたセルロース誘導体である。置換の程度は変動し得るものであり、実際に変動することになる。好適なセルロースエーテルの非限定的例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。特定の実施形態では、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み合わせであり得る。セルロースエーテルは、高粘度グレードであり得る。セルロースエーテルの平均分子量は、約２０，０００〜約１，５００，０００の範囲をとり得る。様々な実施形態では、セルロースエーテルの量平均分子量は、約３０，０００、約９０，０００、約１００，０００、約１２０，０００、約２５０，０００、約８５０，０００、または約１，１５０，０００であり得る。
【００２５】
他の実施形態では、親水性ゲル化ポリマーはポリアクリル酸であり得る。好適なポリアクリル酸としては、カルボマー（ポリアルコールアリルエーテル（例えば、ペンタエリスリトールアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテル）で架橋されたアクリル酸のホモポリマー）、及びポリカルボフィル（ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸のホモポリマー）が挙げられる。利用可能なカルボマーとしては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９１０、９３４、９４０、９４１、及び９４３Ｐ（これらのコードは、分子量及びポリマーの特定の構成成分を示す）が挙げられる。
【００２６】
追加的な実施形態では、親水性ゲル化ポリマーは、ポリアミン（例えば、ポリエチレンイミン、ポリビニルアミンなど）であり得る。なおさらなる実施形態では、親水性ゲル化ポリマーは、ポリオレフィンアルコール（例えば、ポリビニルアルコール）、またはポリビニルラクタム（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタムなど）であり得る。前記ポリマーの平均分子量は、約２０，０００〜約１，３００，０００の範囲をとり得る。
【００２７】
医薬組成物中に存在する親水性ゲル化ポリマーの量は、医薬組成物における所望の特性に応じて、加えて医薬組成物中で利用される他の構成成分の内容及び量に応じて変動し得るものであり、実際に変動することになる。概して、親水性ゲル化ポリマーの量は、医薬組成物の約２重量％〜約５０重量％の範囲をとり得る。様々な実施形態では、組成物中の親水性ゲル化ポリマーの量は、医薬組成物の約３重量％〜約４０重量％、約４重量％〜約３０重量％、または約５重量％〜約２０重量％の範囲をとり得る。
【００２８】
（ｉｖ）酸化防止剤
本明細書で開示する医薬組成物は、少なくとも１種の酸化防止剤もさらに含むことができる。概して、酸化防止剤は、酸化に感受性のＡＰＩの酸化を抑制するために含められる。
【００２９】
様々な酸化防止剤が、本明細書で開示する医薬組成物の使用に適している。好適な酸化防止剤の非限定的例としては、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸、ジヒドログアヤレチック酸、エチレンジアミン四酢酸、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、重硫酸ナトリウム、イソアスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビン酸、及び３，４−ジヒドロ安息香酸が挙げられる。
【００３０】
医薬組成物中に酸化防止剤が含まれる実施形態では、酸化防止剤の量は、医薬組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲をとり得る。様々な実施形態では、酸化防止剤の量は、医薬組成物の約０．０１重量％〜約０．０３重量％、約０．０３重量％〜約０．１重量％、約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１．０重量％、約１．０重量％〜約３．０重量％、または約３．０重量％〜約５．０重量％の範囲をとり得る。
【００３１】
（ｖ）滑沢剤
本明細書で開示する医薬組成物は、さらに、医薬組成物の固体剤形の調製を容易にする少なくとも１種の滑沢剤も含むことができる。好適な滑沢剤の非限定的例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及び軽油が挙げられる。例示的な実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり得る。
【００３２】
医薬組成物中に滑沢剤が含まれる実施形態では、滑沢剤の量は、医薬組成物の約０．１重量％〜約３重量％の範囲をとり得る。様々な実施形態では、滑沢剤の量は、医薬組成物の約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１重量％、または約１重量％〜約３重量％の範囲をとり得る。例示的な実施形態では、滑沢剤の量は医薬組成物の約１重量％であり得る。
【００３３】
（ｖｉ）可塑剤
一部の実施形態では、医薬組成物は、組成物中のポリマー（例えば、ポリアルキレンオキシド）を可塑化するための可塑剤も含有することができる。組成物中に含まれてもよい好適な可塑剤の非限定的例としては、ビタミンＥスクシネート、ビタミンＥパルミテート、ビタミンＥアセテート、トコフェロールテレフタレート、パルミチン酸アスコルビル、グリセロール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、有機酸（例えば、クエン酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸など）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチロールなど）、または前述のうちのいずれかの混合物が挙げられる。例示的な実施形態では、可塑剤はビタミンＥスクシネートであり得る。
【００３４】
医薬組成物中に可塑剤が含まれる実施形態では、可塑剤の量は、医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量％の範囲をとり得る。様々な実施形態では、可塑剤の量は、医薬組成物の約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１重量％、約１重量％〜約３重量％、または約３．０重量％〜約５．０重量％の範囲をとり得る。
【００３５】
（ｖｉｉ）ＡＰＩ
本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１種のＡＰＩまたはその医薬的に許容される塩を含む。好適なＡＰＩとしては、以下に限定するものではないが、オピオイド鎮痛剤（例えば、アデュルミン（ａｄｕｌｍｉｎｅ）、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、αプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、ビクシン（ｂｉｃｕｃｉｎｅ）、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプリン（ｂｕｌｂｏｃａｐｒｉｎｅ）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、及びトラマドール）；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、アルビモパン、シプロジム、ジプレノルフィン、ゲマゾシン、５’‐グアニジノナルトリンドール、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルデメジン、ナルメキソン、ナロルフィン、ナロキサゾン、ナロキソール、ナロキソナジン、６β−ナルトレキソール−ｄ４、ナルトリベン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、オキシロルファン、クアダゾシン、及びサミドルファン）；非オピオイド鎮痛剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラック、ジクロフェナック、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、及びメフェナム酸）；抗炎症剤（例えば、アルクロメタゾン、フルオシノニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、及びデキサメタゾンなどのグルココルチコイド；セレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブなどの非ステロイド性抗炎症剤）；鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、及びデキストロメトルファン）；解熱剤（例えば、アセチルサリチル酸及びアセトアミノフェン）；抗生剤（例えば、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシンなどのアミノグ��コシド；ロラカルベフなどのカルバセフェム；エルタペネム、イミペネム、及びメロペネムなどのカルバペネム；セファドロキシルセファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、及びセフトリアキソンなどのセファロスポリン；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、及びトロレアンドマイシンなどのマクロライド；モノバクタム；アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、及びチカルシリンなどのペニシリン；バシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンＢなどのポリペプチド；シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、及びトロバフロキサシンなどのキノロン；マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、及びトリメトプリム−スルファメトキサゾールなどのスルホンアミド；デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びオキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン）；抗微生物剤（例えば、ケトコナゾール、アモキシシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル及びネルフィナビル）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、オセルタミビル、及びリレンザ）；ステロイド（例えば、エストラジオール、テストステロン、ヒドロコルチゾン、アルドステロン、プレドニゾン、及びコルチゾン）；アンフェタミン刺激剤（例えば、アンフェタミン及びアンフェタミン様薬物）；非アンフェタミン刺激剤（例えば、メチルフェニデート、ニコチン、及びカフェイン）；緩下剤（例えば、ビサコジル、カサンスラノール、センナ、及びヒマシ油）；制吐剤（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、メクリジン、及びシクリジン）；食欲抑制剤（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、マチンドール、フェンテルミン、及びアミノレックス）；抗ヒスタミン剤（例えば、フェンカロール、セチリジン、シンナリジン、エタミジンドール（ｅｔｈａｍｉｄｉｎｄｏｌｅ）、アザタジン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、及びクロルフェニラミン）；抗喘息剤（例えば、ザイリュートン、モンテルカスト、オマリズマブ、フルチカゾン、及びザフィルルカスト）；抗利尿剤（例えば、デスモプレシン、バソプレシン、及びリプレシン）；反片頭痛剤（例えば、ナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、及びスマトリプタン）；鎮痙剤（例えば、ジサイクロミン、ヒヨスチアミン、及びハッカ油）；抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリ��ド、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、及びトルブタミド）；呼吸器用薬剤（例えば、アルブテロール、エフェドリン、メタプロテレノール、及びテルブタリン）；交感神経刺激剤（例えば、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、及びエフェドリン）；Ｈ２ブロッキング剤（例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジン）；反高脂血症剤（例えば、クロフィブレート、コレスチラミン、コレスチポール、フルバスタチン、アトルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチン、フェノフィブレート、コレセベラム、及びシンバスタチン）；反高コレステロール剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、及びエゼチミブ）；強心剤（例えば、ジギタリス、ユビデカレノン、及びドーパミン）；血管拡張性剤（例えば、ニトログリセリン、カプトプリル、ジヒドララジン、ジルチアゼム、及びイソソルビドジニトレート）；血管収縮剤（例えば、ジヒドロエルゴトキシン及びジヒドロエルゴタミン）；抗凝固剤（例えば、ワルファリン、ヘパリン、及びＸａ因子阻害剤）；鎮静剤（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、クロメチアゾール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、及びアルプラゾラム）；睡眠剤（例えば、ザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ゾピクロン、抱水クロラール、及びクロメチアゾール）；抗痙攣剤（例えば、ラミトロゲン（ｌａｍｉｔｒｏｇｅｎｅ）、オキシカルバメジン（ｏｘｙｃａｒｂａｍｅｚｉｎｅ）、フェニトイン、メフェニトイン、エトスクシミド、メトスクシミド（ｍｅｔｈｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）、カルバマゼピン、バルプロ酸、ギャバペンチン、トピラメート、フェルバメート、及びフェノバルビタール）；筋弛緩剤（例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メタキサロン、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、及びチザニジン）；抗精神病剤（例えば、フェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフロペラジン、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、メルペロン、及びパリペリドン）；抗不安剤（例えば、ロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、メプロバメート、及びフルニトラゼパム）；抗過活動剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、及びデキストロアンフェタミン）；降圧剤（例えば、アルファ−メチルドパ、クロルタリドン、レセルピン、シロシンゴピン、レシンナミン、プラゾシン、フェントラミン、フェロジピン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、及びリソノプリル（ｌｉｓｏｎｏｐｒｉｌ））；抗新生物剤（例えば、タキソール、アクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロン）；催眠剤（例えば、ゾルピデム酒石酸塩、エスゾピクロン、ラメルテオン、及びザレプロン）；精神安定剤（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピンコハク酸塩、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、及びトリフロペラジン）；うっ血除去剤（例えば、エフェドリン、フェニレフリン、ナファゾリン、及びテトラヒドロゾリン）；ベータ遮断薬（例えば、レボブノロール、ピンドロール、チモロールマレイン酸塩、ビソプロロール、カルベジロール、及びブトキサミン）；アルファブロッカー（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン、及びテラゾシン）；非ステロイドホルモン（例えば、コルチコトロピン、バソプレシン、オキシトシン、インスリン、オキセンドロン、甲状腺ホルモン、及び副腎ホルモン）；勃起不全改善剤；ハーブ剤（例えば、カンゾウ、アロエ、ニンニク、ニオイクロタネソウ、ラウオルフィア、セントジョーンズワート、及びカノコソウ）；酵素（例えば、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、及びウロキナーゼ）；体液性剤（例えば、天然及び合成のプロスタグランジン、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２アルファ、ＰＧＦ２アルファ、及びＰＧＥ１アナログミソプロストール）；精神刺激剤（例えば、３−（２−アミノプロピル）インドール及び３−（２−アミノブチル）インドール）；栄養剤；必須脂肪酸；非必須脂肪酸；ビタミン；ミネラル；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
上述のＡＰＩのいずれも、任意の好適な形態で、例えば、医薬的に許容される塩、非荷電もしくは荷電分子、分子複合体、溶媒和物もしくは水和物、プロドラッグ、そして適切な場合には異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物、及び／またはこれらの混合物として、本明細書に記載の医薬組成物中に組み込むことができる。さらに、ＡＰＩは、結晶質、半結晶質、非晶質、または多形のいずれの形態もとることができる。
【００３７】
一実施形態では、医薬組成物中に存在するＡＰＩは濫用されやすい可能性がある。例えば、このＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤、刺激剤、鎮静剤、催眠剤、抗不安剤、または筋弛緩剤であり得る。
【００３８】
別の実施形態では、医薬組成物中に存在するＡＰＩは、オピオイドと非オピオイド鎮痛薬との組み合わせであり得る。好適なオピオイド及び非オピオイド鎮痛薬は、上に収載されている。
【００３９】
例示的な実施形態では、医薬組成物中のＡＰＩはオピオイド鎮痛薬であり得る。例示的なオピオイド鎮痛薬としては、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、及びモルヒネが挙げられる。例示的な実施形態では、ＡＰＩはオキシコドン塩酸塩であり得る。別の例示的な実施形態では、ＡＰＩはオキシモルフォン塩酸塩であり得る。
【００４０】
医薬組成物中のＡＰＩの量は活性剤に応じて変動し得るものであり、実際に変動することになる。ＡＰＩがオピオイド鎮痛薬である実施形態では、医薬組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲をとり得る。様々な実施形態では、医薬組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲をとり得る。あるいくつかの実施形態では、医薬組成物中のオピオイドの量は、約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇであり得る。
【００４１】
オピオイドがオキシコドン塩酸塩である実施形態では、医薬組成物中に存在するオキシコドン塩酸塩の総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲をとり得る。あるいくつかの実施形態では、医薬組成物中に存在するオキシコドン塩酸塩の量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲をとり得る。好ましい実施形態では、医薬組成物中に存在するオキシコドン塩酸塩の量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約８０ｍｇであり得る。
【００４２】
オピオイドがオキシモルフォン塩酸塩である実施形態では、医薬組成物中に存在するオキシモルフォン塩酸塩の総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲をとり得る。あるいくつかの実施形態では、医薬組成物中に存在するオキシモルフォン塩酸塩の量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲をとり得る。好ましい実施形態では、医薬組成物中に存在するオキシモルフォン塩酸塩の量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または約４０ｍｇであり得る。
【００４３】
（ｖｉｉｉ）任意選択の添加剤
様々な実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の追加の医薬的に許容される添加剤を含むことができる。好適な添加剤の非限定的例としては、結合剤、充填剤、賦形剤、キレート剤、香味剤、着色剤、食味マスキング剤、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４４】
一実施形態では、添加物は結合剤であり得る。好適な結合剤としては、以下に限定するものではないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、ペプチド、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４５】
別の実施形態では、添加物は充填剤であり得る。好適な充填剤としては、炭水化物、無機化合物、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。例えば、充填剤は、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、修飾デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、またはこれらの組み合わせであり得る。
【００４６】
別の実施形態では、添加物には賦形剤が含まれ得る。使用に適した賦形剤の非限定的例としては、医薬的に許容される糖、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロース、フルクトース、キシリトール、及びソルビトール；多価アルコール；デンプン；予備製造された直接圧縮賦形剤；ならびに前述のうちのいずれかの混合物、が挙げられる。
【００４７】
代替の実施形態では、添加物はキレート剤であり得る。好適なキレート剤の非限定的例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン、１，４，７−トリアザシクロナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸（１，４，７−ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎａｎｅ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−ｔｒｉａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、及び１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸が挙げられる。
【００４８】
さらなる実施形態では、添加物は香味剤であり得る。香味剤は、合成香味油及び合成香味料ならびに／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、ならびにこれらの組み合わせから選択することができる。
【００４９】
なお別の実施形態では、添加物は着色剤であり得る。好適な着色添加物としては、食品、薬剤、及び化粧品着色料（ＦＤ＆Ｃ）、薬剤及び化粧品着色料（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬剤及び化粧品着色料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。
【００５０】
さらに別の実施形態では、添加物は食味マスキング剤であり得る。食味マスキング物質としては、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのコポリマー、モノグリセリドまたはトリグリセリド、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、酢酸フタル酸セルロース、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５１】
医薬組成物中に含まれる添加剤（１種または複数種）の量は、先に詳述したように医薬組成物の構成成分の内容及び量に応じて変動し得るものであり、実際に変動することになる。
【００５２】
（ｉｘ）任意選択のフィルムコーティング
一部の実施形態では、医薬組成物は、さらに、任意選択のフィルムコーティングを含むことができる。典型的には、フィルムコーティングは少なくとも１種の水溶性ポリマーを含み、フィルムコーティングは医薬組成物の徐放性にも濫用抑止特性にも影響を及ぼさない。フィルムコーティングは、水分保護、外観の強化、機械的完全性の増加、嚥下性向上、食味向上、及び／または臭いのマスキングをもたらすことができる。
【００５３】
フィルムコーティングは当技術分野において周知であり、例えば、いくつかのものが市販されており、例えばＯＰＡＤＲＹ（登録商標）という商品名で市販されている。典型的には、フィルムコーティングは、少なくとも１種の水溶性ポリマー及び少なくとも１種の可塑剤を含む。好適なポリマーの非限定的例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロース及びカラギーナン、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、メタクリル酸のアニオン性またはカチオン性ポリマー、メタクリレートのコポリマー、アクリレート及びメタクリレートのコポリマー、エタクリレート（ｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）及びメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ならびにシェラックが挙げられる。好適な可塑剤の例としては、以下に限定するものではないが、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（ＡＴＢＣ）、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、及びトリアセチンが挙げられる。フィルムコーティングは、任意選択により、着色剤、充填剤、香味剤、食味マスキング剤、界面活性剤、粘着防止剤、及び／または消泡剤などの追加的な薬剤を含んでもよい。これらの薬剤の好適な例は当技術分野において周知であり、かつ／または先に詳述されている。
【００５４】
（ｘ）特定の実施形態
一実施形態では、医薬組成物は、グルコマンナンと、平均分子量が１００，０００の第１のポリエチレンオキシドと、平均分子量が２，０００，０００の第２のポリエチレンオキシドと、を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、グルコマンナンと、平均分子量が１００，０００の第１のポリエチレンオキシドと、平均分子量が７，０００，０００の第２のポリエチレンオキシドと、親水性ゲル化ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）と、を含む。平均分子量が１００，０００の第１のポリエチレンオキシドと、平均分子量が２，０００，０００の第２のポリエチレンオキシドと、可塑剤（例えば、ビタミンＥスクシネート）とにおける。各医薬組成物は、さらに、酸化防止剤及び滑沢剤を含む。
【００５５】
例示的な実施形態では、ＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、またはモルヒネから選択されるオピオイドである。そのため、医薬組成物は、必要としている対象における疼痛状態の処置に使用され得る。概して、処置を受ける対象は、疼痛状態を有すると診断されている。本明細書で使用する「疼痛」という用語は、有害な刺激による、実際のまたは知覚される組織損傷に関連した不快な知覚及び感覚上の経験を指す。疼痛は、急性の疼痛であっても慢性の疼痛であってもよい。例えば、疼痛は、非神経組織に対する傷害に起因する外傷性または炎症性の疼痛であり得る。代替的に、疼痛は、中枢神経系または末梢神経系への傷害またはこれらの炎症に起因する神経障害性疼痛であり得る。概して、対象はヒトとなる。ただし、他の哺乳類対象も、本明細書で開示する医薬組成物で処置することができる。
【００５６】
（ｂ）剤形
本明細書で開示する医薬組成物の物理的形態は様々であり得るものであり、実際に様々となる。対して、医薬組成物は、経口投与用に製剤化された固体剤形である。固体剤形は、様々な固体投薬単位のうちの１つであり得る。好適な固体投薬単位の非限定的例としては、タブレット、コンパクト、ペレット、カプレット、ピル、及びカプセルが挙げられる。このような投薬単位は、医薬製剤分野の当業者に公知の従来的方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．  Ｒ．，ｅｄｉｔｏｒ．“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２１ｓｔ  ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、及び“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，６６ｔｈ  ｅｄ．，２０１４，ＰＤＲ  Ｓｔａｆｆのような関連テキストに記載された方法を用いて、調製することができる。
【００５７】
特定の実施形態では、固体投薬単位はタブレットであり得る。タブレットの非限定的タイプとしては、コーティングタブレット、非コーティングタブレット、圧縮タブレット、コンパクト化タブレット、成形タブレット、層状タブレット、２層タブレット、押出タブレット、多粒子タブレット、モノリシックタブレット、及びマトリックスタブレットが挙げられる。
【００５８】
固体剤形がタブレットである実施形態では、タブレットは概して約１．０％以下の破砕性を有する。あるいくつかの実施形態では、タブレットは約１．０％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０１％未満の破砕性を有し得る。例示的な実施形態では、タブレットはゼロの破砕性を有する。
【００５９】
（ｃ）組成物の生体外での放出特性
本明細書で開示する医薬組成物は、組成物中のＡＰＩが長時間にわたり放出されるように製剤化される。例えば、医薬組成物中のＡＰＩの総量は、約６時間の期間にわたり、約１２時間の期間にわたり、約１８時間の期間にわたり、約２４時間期間にわたり、放出され得る。例示的な実施形態では、医薬組成物中のＡＰＩの総量は、約８時間〜約１２時間以内に放出され得る。
【００６０】
本明細書で開示する医薬組成物からのＡＰＩの生体外溶解は、承認されたＵＳＰ手順を用いて測定することができる。例えば、溶解は、ＵＳＰ承認タイプ２パドル装置を用いて、５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍのパドル速度、３７±０．５℃の一定温度で測定することができる。溶解試験は、５００ｍＬ、９００ｍＬ、または１，０００ｍＬの好適な溶解媒体（例えば、ｐＨが１．０〜６．８）の存在下で実施することができる。好適な溶解媒体の非限定的例としては、水、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、及び０．１ＮのＨＣｌが挙げられる。
【００６１】
様々な実施形態では、医薬組成物からのＡＰＩの生体内放出は、ＡＰＩの約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％が約６時間以内に放出されるようになっている。追加的な実施形態では、ＡＰＩの約８０％以下が約６時間以内に放出される。なお別の実施形態では、ＡＰＩの約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％以下が約８時間以内に放出される。
【００６２】
（ｄ）組成物の濫用抑止特性
本明細書で開示する固体投薬用医薬組成物は、濫用抑止特性も有する。天然ガム、低分子量のポリアルキレンオキシド、及び高分子量のポリアルキレンオキシドの組み合わせは、粉砕、摩砕、切断、または微粉砕により微小な粒子を含む粉末が形成されにくい程度に十分な機械的完全性（すなわち、強度、硬度、弾性など）を組成物に付与する。加えて、この組成物は、少量の水溶液に接触すると粘性の混合物またはゲルを形成する。
【００６３】
医薬組成物の機械的完全性は、好適な装置で特定時間の間、固体投薬用組成物を粉砕、摩砕、または微粉砕した後に粒径分布を測定することにより、評価することができる。医薬組成物は、粉砕、摩砕、または微粉砕された際に、平均直径が約２５０ミクロンより大きい複数の粒子に分かれる。組成物は、コーヒー挽き器、スパイス挽き器、ナッツ挽き器、コーヒーミル、ブレンダー、高剪断ミル、ボールミル、補助ミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）、ピル粉砕器、タブレットグラインダー、または他のグラインダー／ミル装置で摩砕またはミリングされ得る。一部の実施形態では、組成物をコーヒー挽き器または高剪断ミルで６分間ミリングにかけたとき、粒子の約２０％超、約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超の平均直径が約２５０ミクロン超である。本明細書で開示する固体投薬用医薬組成物は、粉砕、摩砕、または微粉砕によって細かい粉末が形成されにくいため、吸入による濫用を抑止する。
【００６４】
代替方法として、医薬組成物の機械的完全性は、固体投薬用組成物の破壊点または破壊強度を測定することにより評価することができる。破壊強度は、固体剤形の完全性を損なうために必要な力適用量を指す。破壊点は、組成物の力プロファイルから決定され得る。力プロファイルは、力対圧縮距離のプロットであり、固体剤形の厚さの変化が、固体剤形に適用する力の増加の関数としてプロットされる（Ｈａｓｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，１９９８，１７３：２３３−２４２）。力プロファイルは、Ｔｅｘｔｕｒｅ  ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．Ｐｌｕｓ（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）、または他の好適な機器を用いて生成することができる。力は固体剤形に対し直径方向に適用され、圧縮距離が記録される。破壊点は、適用する力の増加に反応して上昇線が平坦域に達するか下降する力プロファイルプロットにおける点として示される。破壊点は、圧縮距離ごとの力として表現され得る。
【００６５】
破壊点（または破壊強度）を決定するための別の方法では、当技術分野で周知の従来的な硬度テスターを利用する。適切なモデルとしては、以下に限定するものではないが、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ（登録商標）８Ｍモデル（Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  Ｉｎｃ．）、Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ２００モデル（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）、またはＳｏｔａｘ  ＨＴ１  （Ｓｏｔａｘ  Ｃｏｒｐ．）が挙げられる。この分析では、固体剤形の完全性が損なわれると、機器は圧縮を停止し、破壊強度において剤形に加えられた力を報告する。概して、本明細書に記載の医薬組成物は、約５００ニュートン（Ｎ）未満の破壊強度を有する。様々な実施形態では、医薬組成物の破壊強度は、約４００Ｎ未満、約３５０Ｎ未満、約３００Ｎ未満、約２５０Ｎ未満、または約２００Ｎ未満である。破壊強度を超えてさらなる力が適用されるに伴い、組成物は平坦化し続けるかまたは変形し得るが、これは塑性変形を示すものである。
【００６６】
さらなる濫用抑止特性は、医薬組成物が、完全であっても、平坦化しても、粉砕されても、大きな粒子に分かれても、少量の（すなわち、約１０ｍＬ以下）水溶液と様々な温度で接触すると、粘性の混合物またはゲルを形成することである。水溶液の量は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲をとり得る。例えば、この量は、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬであり得る。好適な水溶液としては、水、エタノールなどのアルコール、酢酸などの酸、フルーツジュース、及び前述のうちのいずれかの混合物が挙げられる。あるいくつかの実施形態では、抽出の温度は、およそ室温（すなわち、約２３〜２５℃）、約３０℃、約６０℃、または約９０℃であり得る。抽出の持続時間は、約５分〜約３時間の範囲をとり得る。一部の実施形態では、抽出の持続時間は、約３０分または約６０分であり得る。得られたゲル混合物の粘度は高く、これにより、粘性のゲルからの活性成分の分離が防止され、注射による濫用に対する視覚的な抑止がもたらされ、かつ注射器の針を通してゲル化混合物が吸い込まれることが抑制される。結果として、本明細書で開示する医薬組成物は、ＡＰＩの抽出及び抽出された混合物の結果的な注射による濫用の抑止をもたらす。
【００６７】
（ＩＩ）固体投薬用医薬組成物の調製方法
本開示の別の態様では、本明細書で開示する医薬組成物の固体剤形を調製する方法を包含する。当該方法は、（ａ）少なくとも１種の天然ガムと、平均分子量が３００，０００以下の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも１，０００，０００の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその医薬的に許容される塩と、を含む混合物を形成すること、（ｂ）混合物を固体投薬単位に形成すること、ならびに（ｃ）固体投薬単位を加熱して、固体剤形の医薬組成物を形成すること、を含む。
【００６８】
（ａ）混合物の形成
当該方法の第１ステップは、前述のセクション（Ｉ）（ａ）で詳述された医薬組成物の構成成分を含む混合物を形成することを含む。概して、この混合物は、少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種の天然ガムと、平均分子量が約３００，０００以下の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、平均分子量が少なくとも１，０００，０００の少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、１種以上の医薬的に許容される添加剤（例えば、滑沢剤）と、を含む。構成成分は任意の順序で合わせてもよく、様々な組み合わせの構成成分を予め混合してから一緒に合わせてもよい。
【００６９】
医薬組成物の構成成分を含む混合物は、混合、ローラー混合、ドラム混合、剪断混合、ドライブレンド、細断、ミリング、ローラーミリング、造粒、乾式造粒（例えば、スラッグ法またはローラーコンパクション）、湿式造粒（例えば、流動層造粒、高剪断造粒）、及び当技術分野で公知の他の混合手法により、形成することができる。そのため、混合物は、粉末、ブレンド、または粒状物であり得る。
【００７０】
（ｂ）固体投薬単位の形成
当該方法は、さらに、ステップ（ａ）からの混合物を固体投薬単位に形成することを含む。好適な固体投薬単位は、前述のセクション（Ｉ）（ｂ）で説明している。固体投薬単位を形成する手段は、当技術分野において周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄｉｔｏｒ．“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２１ｓｔ  ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、及び“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，６６ｔｈ  ｅｄ．，２０１４，ＰＤＲ  Ｓｔａｆｆを参照。特定の実施形態では、固体投薬単位はタブレットであり得る。タブレットは、圧縮タブレット（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、成形タブレット（ｍｏｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、コンパクト化タブレット（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、またはプレス加工タブレット（ｐｒｅｓｓｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）であり得る。例示的な実施形態では、タブレットは直接圧縮により形成され得る。タブレットの形状は様々であり得る。タブレット形状の非限定的例としては、円形、楕円形、四角形、及び三角形が挙げられる。タブレットのサイズ及び質量は様々であり得る。様々な実施形態では、タブレットの質量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲をとり得る。例示的な実施形態では、タブレットの質量は約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲をとり得る。
【００７１】
（ｃ）固体投薬単位の加熱
当該方法は、さらに、ステップ（ｂ）からの固体投薬単位を加熱することを含む。この加熱ステップは、組成物中の、軟化温度が選択温度を下回る任意のポリマーを硬化させる。また、加熱ステップは、固体剤形から水を除去してＡＰＩを酸化から保護することもする。本明細書で開示する方法により調製される固体剤形は、粉砕、切断、ミリング、微粉砕、または他の改変手段を行いにくくする程度に十分な機械的完全性を有する。
【００７２】
概して、加熱ステップは約５０℃超の温度で生じる。例えば、固体投薬単位は、約５０℃超、約６０℃超、約７０℃超、約８０℃超、約９０℃超、約１００℃超の温度に加熱され得る。一部の実施形態では、加熱は約９０℃未満の温度で生じる。例示的な実施形態では、加熱ステップの温度は約６０℃〜約９０℃の範囲をとり得る。一実施形態では、加熱ステップの温度は約７５℃〜約８５℃の範囲をとり得る。
【００７３】
加熱ステップの持続時間は、医薬組成物の構成成分及び加熱温度に応じて変動し得るものであり、実際に変動することになる。加熱ステップの持続時間は、約１０分〜約１０時間の範囲をとり得る。一部の実施形態では、加熱ステップの持続時間は、約１０分〜約６０分、約１時間〜約２時間、約２時間〜約３時間、約３時間〜約５時間、または約５〜１０時間の範囲をとり得る。概して、温度が高いほど加熱の持続時間も短い。
【００７４】
（ｄ）任意選択による固体投薬単位のコーティング
当該方法は、さらに、ステップ（ｂ）からの固体投薬単位またはステップ（ｃ）からの固体剤形をフィルムコーティングでコーティングする、任意選択のステップを含む。好適なフィルムコーティングの例は、前述のセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｘ）で詳述されている。任意選択のコーティングステップは、個々の固体剤形の凝集または粘着や、固体剤形と機材との間の粘着を防止する。フィルムコーティングは、固体剤形にスプレーコーティングされ得る。スプレーコーティングシステムは、ボトムスプレーコーティングシステム、トップスプレーコーティングシステム、接線スプレーコーティングシステム、パンコーティングシステム、または他の好適なコーティングシステムであり得る。
【００７５】
定義
組成物及び方法に有用な化合物には、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容されるいずれかの形態が含まれ、これには、本明細書に記載の化合物における、ジアステレオマー及びエナンチオマーなどの異性体、塩、溶媒和物、ならびに多形体、さらに適用可能な場合はラセミ混合物及び純粋な異性体が含まれる。
【００７６】
本発明の要素またはその好ましい実施形態（複数可）を導入する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「ｓａｉｄ（前記）」は、１つ以上の要素が存在することを意味するように意図されている。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語は、包括的であり、かつ収載された要素以外に追加的な要素が存在し得ることを意味するように意図されている。
【００７７】
「ａｂｏｕｔ」という用語は、特に所与の量に関して、プラスまたはマイナス５パーセントのずれを包含することを意味する。
【００７８】
本明細書で使用する「濫用抑止」とは、組成物中の活性成分（複数可）が濫用される潜在可能性を減じる、医薬組成物の任意の特性または特徴を指す。
【００７９】
実施例
本発明の好ましい実施形態を示すために、以下の実施例が含まれている。当業者は、実施例で開示する技法が、発明者によって発見された、本発明の実施で十分に機能するための技法を代表するものであることを、理解するはずである。ただし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態に多くの変更を行うことができ、それでもなお、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、類似のまたは同様の結果が得られ、そのため、全ての記載内容は例示的なものとして解釈すべきであり、限定的な意味で解釈すべきではない、ということも理解するはずである。
【００８０】
実施例１：製剤１及び２の調製
２種の異なるオキシコドン含有調製物を調製した。表１に収載した構成成分をドライブレンドした。標準的なプレス機を用いてブレンドを圧縮してタブレットにした。タブレットをアルミニウムパンに入れ、実験用オーブン内で８０℃で加熱することにより、硬化させた。
【表１】
2019504072.tif 000002
【００８１】
実施例２：製剤３の調製
表２に収載した構成成分をブレンドし、混合物を圧縮してタブレットにし、タブレットを硬化させることにより、オキシモルフォン製剤を調製した。
【表２】
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【国際調査報告】
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