(57)【要約】  本発明は、皮膚刺激の少ない、抗認知症薬物の経皮吸収製剤のに関する。より詳細には、本発明は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、経皮吸収製剤であって、抗認知症薬物の含有量が、薬物含有層の０．５〜２０質量％である、経皮吸収製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、経皮吸収製剤であって、
前記抗認知症薬物の含有量が、前記薬物含有層の０．５〜２０質量％である、経皮吸収製剤。
【請求項２】
ヒトに対して1日に1回貼付するための、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記抗認知症薬物が塩基性薬物またはその塩である、請求項１または２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記抗認知症薬物が、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記多価カルボン酸エステルが、セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記多価アルコールが、糖アルコールまたはグリコールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記多価アルコールが、グリセリンまたはグリコールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記多価アルコール脂肪酸エステルがソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
皮膚側から順に、前記薬物含有層および支持体層を含んでなる積層体と、
該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
を含んでなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本特許出願は、２００９年１２月１６日に出願された日本国特許出願２００９−２８５４７２号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、皮膚刺激の少ない、抗認知症薬物の経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、老齢者の増加に伴いアルツハイマー等の認知症患者も増大し、患者の介護等が社会問題となっている。一方、抗認知症薬物の開発も急速に進み、例えば、塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する、アルツハイマー病の治療剤として広く使用されている。従来、これら抗認知症薬物は錠剤等により経口的に投与されることが多かった。薬物を患者等に投与する方法には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口投与の他に、注射投与、直腸投与等が知られており、その疾患、薬物の性質に応じて適宜選択されている。【０００４】
しかしながら、症状が進んだ認知症患者は抗認知症薬物を服用することが困難となる場合が少なくない。したがって、抗認知症薬物を経皮的に投与することは、症状の進んだ患者の場合、服用の困難を回避して長期間連続して薬物を投与することができ、特に有用であると考えられる。【０００５】
しかし、一般に皮膚は薬物の透過性が低いため、十分に効果を奏する量を皮膚から体内に吸収させることは困難であるとされている。こうした困難を克服するために、従来から抗認知症薬物の経皮吸収製剤が研究されている。【０００６】
例えば、特開平１１−３１５０１６号公報（特許文献１）には、抗認知症性薬物の経皮投与のための軟膏等および直腸投与のための座剤が開示されており、高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基材により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上するとされている。【０００７】
また、ＷＯ０３／０３２９６０号公報（特許文献２）には、粘着組成物を含む経皮吸収型認知症治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である製剤が開示されている。さらに、実施例においては、有効成分である塩酸ドネペジルと、疎水性高分子であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、有機酸塩である酢酸ナトリウムとを含んでなる粘着組成物を含む製剤が開示されており、その２４時間の単回投与用製剤のサイズは６０ｃｍ２とされている。【０００８】
また、経皮製剤においては、その有効成分である薬物が製剤中で析出することなく保持され、皮膚上に安定して配置されていることが必要とされる。そこで、これら機能の向上等を勘案して、経皮吸収製剤およびその材料の検討が行われている。【０００９】
例えば、特開平１０−１８２４３９号公報（特許文献３）には、皮膚または経皮の治療系のための付着−および接合剤であって、第三級もしくは第四級アミノ基を含む（メタ）アクリレート共重合体と、酸性基含有のアクリレート−もしくは（メタ）アクリレートポリマー又は共重合体と、軟化剤とからなる付着−接合剤が開示されている。その実施例における軟化剤として、トリエチルシトレート、およびアセチルトリエチルシトレートが開示されている。【００１０】
また、ＷＯ０２／３８１３９号公報（特許文献４）には、アミノ基を有する高分子化合物、酸付加塩を形成している薬物、およびカルボン酸および／またはその塩を含有する経皮吸収型製剤が開示されている。【００１１】
また、特開平４−１１７３２３号公報（特許文献５）には、粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収貼付剤において、一定量の酸付加形態にある薬物と、一定量の塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤が開示されている。【００１２】
また、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報（特許文献６）には、抗認知症薬物の経皮吸収製剤であって、皮膚に貼付される側から順に、粘着層と、中間膜と、薬物含有層とを少なくとも有してなる、リザーバー型の経皮吸収製剤が開示されている。この経皮吸収製剤の薬物含有層は、抗認知症治療薬物と、アミノ基を有する高分子化合物と、多価アルコールと、一種以上のカルボン酸エステルとを少なくとも含んでなり、その貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができることが報告されている。【００１３】
しかしながら、経皮吸収製剤では、患者皮膚への安全性を保持することが治療の前提であり、抗認知症薬物の経皮吸収製剤においても、患者皮膚への刺激を低減することが依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開平１１−３１５０１６号公報
【特許文献２】ＷＯ０３／０３２９６０号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４３９号公報
【特許文献４】ＷＯ０２／３８１３９号公報
【特許文献５】特開平４−１１７３２３号公報
【特許文献６】ＷＯ２００７／１２９４２７号公報
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、皮膚刺激が顕著に低い、新規経皮吸収製剤を提供することをその目的とする。
【００１６】
そして、本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなり、抗認知症薬物の含有量は、薬物含有層の０．５〜２０質量％であることを特徴としている。
【００１７】
本発明による経皮吸収製剤を1日1回患者に貼付して用いると、皮膚刺激を顕著に抑制することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す。Ａは、経皮吸収製剤の断面図であり、Ｂは経皮吸収製剤の皮膚接触面図である。
【図２】本発明による経皮吸収剤を用いたin vitroヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【発明の具体的説明】
【００１９】
定義
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味すし、好ましくは総炭素数が２〜１８である。
また、本明細書において、「アルコール」とは、直鎖状、分岐状または環状の飽和または不飽和アルコールを意味する。
【００２０】
経皮吸収製剤
本発明による経皮吸収製剤は、上述のような、特定の組成を有する薬物含有層を含んでなることを一つの特徴としている。かかる経皮吸収製剤は、1日1回貼付に適用する場合、皮膚刺激を抑制しつつ、認知症を効果的に治療するのに特に有利である。
【００２１】
抗認知症薬物の含量は、好ましくは薬物含有層の０．５〜２０質量％あり、より好ましくは１〜２０質量％であり、さらに好ましくは３．０〜１５．０質量％であり、さらに好ましくは６．２５〜１２．５質量％である。このように抗認知症薬物の含量を設定することは、皮膚刺激を抑制しつつ、効率的に薬物を経皮投与する上で好ましい。
【００２２】
また、本発明の抗認知症薬物は、塩基性薬物であることが好ましい。また。本発明の好ましい態様によれば、抗認知症薬物は、含窒素塩基性薬物またはその塩であり、この塩は薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩などが挙げられる。
さらに、上記塩基性薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
【００２３】
また、薬物含有層における、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーである。かかるコポリマーは、薬物を安定に保持し、かつ良好な薬物のフラックスを実現する上で有利である。
【００２４】
さらに、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくは、（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜２アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、および（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルをモノマー単位して含んでなるコポリマーであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、さらに好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（デグサ社）として市販されている。
【００２５】
また、上記アミノ基を有する高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は、当業者が適宜調節することが可能である。
【００２６】
また、薬物含有層におけるアミノ基を有する高分子化合物の含量は、好ましくは５〜３０質量％であり、より好ましくは１０〜２５質量％である。
【００２７】
上記多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸ジＣ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジエチルである。
【００２８】
また、薬物含有層における多価カルボン酸エステルの含量は、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜５質量％である。
【００２９】
また、多価アルコールは、好ましくは糖アルコールまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンまたはグリコールであり、さらに好ましくは、トリトール、ペンチトール、ヘキシトールおよびグリコールからなる群から選択される少なくとも一つのものである。より具体的には、多価アルコールは、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、d-ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびこれらの組み合わせから選択されるものであり、より好ましくはグリセリンである。
【００３０】
また、薬物含有層における多価アルコールの含有量は、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００３１】
また、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルであり、より好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、さらに好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、さら好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
より具体例には、多価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。
【００３２】
また、薬物含有層における多価アルコール脂肪酸エステルの含有量は、好ましくは３〜１５質量％であり、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００３３】
また、スチレン系高分子化合物は、薬物の放出および保持を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはスチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、さらに好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である。
【００３４】
また、スチレン系高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は当業者によって適宜調節される。
【００３５】
また、薬物含有層におけるスチレン系高分子化合物の含量は、好ましくは５〜８０質量％であり、より好ましくは１５〜７０質量％である。
【００３６】
組み合わせ
本発明における薬物含有層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
そして、本発明の好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、アミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；およびスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３７】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３８】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３９】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００４０】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体を含んでなる。
【００４１】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；グリセリンまたはグリコールである多価アルコール；セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである多価カルボン酸エステル；およびスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００４２】
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、塩基性抗認知症薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
【００４３】
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコールは、好ましくは、グリセリンまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくはセバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、スチレン系高分子化合物は、好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合である。
【００４４】
また、本発明における薬物含有層の厚さは、薬物量等を勘案して当業者により適宜決定されるが、例えば、３０〜１５０μｍとすることができる。
【００４５】
固定手段
本発明による経皮吸収製剤の薬物含有層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、薬物含有層の固定手段を含んでなることが好ましい。
【００４６】
以下、本発明による経皮吸収製剤の好ましい態様を模式図によって説明する。  
図１Ａは、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
図１Ａに示される通り、経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、薬物含有層４、および支持体層３から構成される積層体と、積層体を皮膚２上に固定しうる固定手段（１，２）とを備えている。
【００４７】
また、固定手段（１，２）は、積層体を被覆するカバー層１と、カバー層１を皮膚に粘着させる粘着層２とを含んでなる。カバー層１は、積層体の皮膚接触面以外の部分を被覆することができるように構成されている。また、粘着層２は、カバー層１の皮膚側に配置されている。また、図１Ｂは、経皮吸収製剤の皮膚接触面を示しており、粘着層２は、薬物含有層４の周縁部・端部に配置されており、皮膚と粘着することにより、経皮吸収製剤を皮膚上に固定しうる。このような構成は、経皮吸収製剤の皮膚への粘着安定性を維持する上で有利である。
なお、薬物含有層は、そのまま皮膚に接触してもよいし、あるいは、薬物含有層の皮膚側の片面の一部には、薬物透過性を調節するための薬物透過性高分子膜を設置してもよく、本発明にはかかる態様も包含される。
【００４８】
また、粘着層は、皮膚と経皮吸収製剤を接着しうる生体適合性材料であれば特に限定されないが、好ましくはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレンまたはそれらの組み合わせ等である。さらに、粘着層の構成材料には、例えば、公知のタッキファイヤー等を適宜加えてもよい。上述の材料は、薬物透過性膜の表面に添加する補助粘着剤としても用いることができる。
また、粘着層の皮膚への接触面積は、薬物透過性膜の面積、投与期間等、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。
【００４９】
また、薬物透過性高分子膜は、薬物の皮膚への放出を制御しうる限り限定されないが、好ましくは薬物を透過しうる孔を有する微孔質膜である。薬物透過性高分子膜の構成材料は、特に減礼されないが、ＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００５０】
また、支持体は、伸縮性であっても非伸縮性であってもよい。支持体を構成する具体的な材料としては、薬剤含有層を他の部材から隔離しうる限り特に限定されず、例えば、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。
また、カバーは、例えば、支持体と同様の材料を用いることができる。
【００５１】
製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、本発明による薬物含有層の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に構成成分を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０〜１２０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、所望により、その上に支持体層をラミネートし、積層体を得る。次に、片面に粘着層が配置されたカバーを用意する。次に、カバーの粘着層側の片面と、積層体の支持体層側の片面とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得る。なお、この際、粘着層が薬物透過性膜の皮膚側の片面の周縁部または端部を被覆するように、粘着層およびカバーのサイズを予め調整する。
【００５２】
上記製造方法において、薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
【００５３】
また、本発明による経皮吸収製剤は、皮膚刺激の抑制や、薬物の安定かつ効率的な投与を勘案すれば、1日1回程度で貼付することが好ましい。したがって、本発明の別の態様によれば、上記経皮吸収製剤を、生体の皮膚に1日に1回貼付することを含んでなる認知症の治療方法が提供される。
【００５４】
また、上記生体としては、例えば、ウサギ、イヌまたはヒト等が挙げられるが、好ましくはヒトである。 
【実施例】
【００５５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されない。【００５６】
実施例１：塩酸ドネペジル１２．５質量％含有の薬物含有層
薬物含有層の調製
塩酸ドネペジル、オイドラギット（登録商標）Ｅ 100、クエン酸トリエチル、グリセリン、およびSML(ソルビタンモノラウレート）を上記処方の割合で用意し、これらを適量のトルエン中で混合、撹拌した。得られた混合液に、SIS（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Kraton（登録商標）D1111K、Kraton社製)を下記の処方の割合で加え、膏体溶液を得た。【００５７】
【表１】
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【００５８】
上記膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の量は５０ｇ／ｍ２となるように調整した。
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak（商標）9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層からライナーを剥離し、積層体を得た。【００５９】
固定手段の設置
Duro-Tak（商標） 87-2287（National Starch & Chemical製)をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、粘着層を得た。乾燥後の粘着層の重量は、１００ｇ／ｍ２とした。次に、ライナーと反対側の粘着層の片面にカバー層（ポリエステル製織布）をラミネートし、固定手段を得た。
次に、固定手段の粘着層上のライナーを剥離し、予め裁断しておいた積層体の支持体層と、固定手段の粘着層とを貼り合わせた。次に、粘着層および薬物含有層により形成される面に、ポリエチレンテレフタレート製ライナーを貼り合わせ、皮膚接触面を整え、裁断を行い、図１と同様の構成の経皮吸収製剤を得た。【００６０】
実施例２：塩酸ドネペジル６．２５質量％含有の薬物含有層
薬物含有層における塩酸ドネペジルの量を実施例１の６．２５質量％に変更する以外、実施例１と同様の手法により、経皮吸収製剤を調製した。なお、実施例１と、塩酸ドネペジル以外の他の成分量に変更はないが、薬物含有層を基準として各成分の割合を表すと以下の処方となる。【００６１】
【表２】
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【００６２】
比較例１：塩酸ドネペジル２５質量％含有の薬物含有層
薬物含有層における塩酸ドネペジルの量を実施例１の２倍に変更する以外、実施例１と同様の手法により、経皮吸収製剤を調製した。なお、実施例１と、塩酸ドネペジル以外の他の成分量に変更はないが、薬物含有層を基準として各成分の割合を表すと以下の処方となる。【００６３】
【表３】
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【００６４】
試験例１ 
ウサギ（日本白色種、オス、１６〜２３週齢、ｎ＝６）の背部に、経皮吸収製剤（直径２０ｍｍ）を２４時間貼付した。製剤剥離後１、２４および４８時間後に、Draizeの皮膚刺激性判定基準およびその判定手法を参考にして、紅斑と浮腫に関する皮膚刺激指数を算出した。【００６５】
【表４】
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【００６６】
結果は、表５に示される通りであった。
【表５】
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（実施例１の皮膚刺激指数）／（比較例１の皮膚刺激指数）は、０．６１であり、（実施例２の皮膚刺激指数）／（比較例１の皮膚刺激指数）は、０．３３であった。
実施例１および２は、比較例１よりも皮膚刺激が低いことが確認された。【００６７】
試験例２
in vitro ヘアレスマウス皮膚透過試験 （２４時間）
ヘアレスマウス皮膚の角質層側に実施例1または比較例１の経皮吸収製剤（適用面積２．５ｃｍ２）を貼付し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）にセットした。レシーバー液としてはリン酸緩衝生理食塩液(ｐＨ  ７．４)を使用し、レシーバー液のサンプリングは、２．５ｍＬ/ｈｒの速さで４時間毎に２４時間まで行った。サンプリング溶液について、ＨＰＬＣにより薬物量を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の４時間毎の平均値を決定した。【００６８】
結果は、図２に示される通りであった。ここで、実施例１は四角であり、比較例１は三角である。【００６９】
また、サンプリング溶液から皮膚透過量を算出した結果、実施例１の皮膚透過量は、３９９．９２±２６．９０(ｍｃｇ/ｃｍ２)であり、比較例１の皮膚透過量は、４６３．２３±５２．０２(ｍｃｇ/ｃｍ２)であった。【００７０】
また、皮膚透過量に基づき、実施例１および比較例１の製剤中の薬物残存率を算出した結果、実施例１(薬物１２．５質量％)では、薬物残存率２９．４〜３４．５％であり、比較例１(薬物２５質量％)では薬物残存率５４．６〜６７．２％であった。
実施例１では、比較例１よりも、効率的に薬物が吸収されていることが確認された。【００７１】
試験例３
実施例２(薬物６．２５質量％)を用い、試験例２と同様の試験を行った結果、実施例２の薬物残存率３５．１〜４６．２％であった。
実施例２では、試験例２の比較例１よりも、効率的に薬物が吸収されていることが確認された。
【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年10月14日(2011.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性抗認知症薬物またはその塩、アミノ基を有する高分子化合物、糖アルコールおよびグリコールから選択される多価アルコール、セバシン酸エステルおよびクエン酸エステルから選択される多価カルボン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および、スチレンと炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、患者に対して１日に１回貼付するための、経皮吸収製剤であって、
前記塩基性抗認知症薬物またはその塩の含有量が、前記薬物含有層の０．５〜２０質量％である、経皮吸収製剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
前記塩基性抗認知症薬物の塩が、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンである、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、請求項１または４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーである、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
前記多価アルコールが、グリセリンまたはグリコールである、請求項１および４〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
（削除）
【請求項１３】
（削除）
【請求項１４】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体である、請求項１、４〜６および１０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
皮膚側から順に、前記薬物含有層および支持体層を含んでなる積層体と、
該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
を含んでなる、請求項１、４〜６、１０および１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【国際調査報告】
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