(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患、がん及びＡＩＤＳを含めた疾患及び状態の治療における薬剤として有用な、式（Ｉ）の化合物2019511482.tif 000026（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１及びＸ２は、本明細書において規定されている意味のいずれかを有する）及びそれらの薬学的に許容される塩を提供する。同様に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
2019511482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019511482.tif 000022
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、ＣＤ２ＣＤ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｇ２ａ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、
Ｇ２ａは、フェニル又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルであり、Ｇ２ａはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｇ２ｂは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換され、又は
Ｒ４は、式（ａ）であり、
【化２】
2019511482.tif 000023
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｘは、出現毎に、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｙは、出現毎に、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である、又は
Ｘ１及びＸ２の一方はＮであり、他方はＣ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、出現毎に、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＤ２ＣＤ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２とＲ３とが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換されている、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、式（ａ）
【化３】
2019511482.tif 000024
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂが、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｄが、水素又はハロゲンであり、
Ｙが、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素である、
請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３とが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている、
請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、式（ａ）であり、
Ｒ４ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂが、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｄが、水素又はハロゲンであり、
Ｙが、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６が、水素又はハロゲンである、
請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている、
請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換され、
Ｒ６が、水素である、
請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ１が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、式（ａ）であり、
Ｒ６が、水素又はハロゲンである、
請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂが、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｄが、水素又はハロゲンであり、
Ｙが、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素である、
請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４ａが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃが、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄが、水素であり、
Ｙが、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素である、
請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより任意選択的に置換され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、Ｃ（Ｒ４ｅ）であり、Ｒ４ｅは、水素である、
請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘ１が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素である、
請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｉ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニルペンタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブタン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［シクロプロピル（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［シクロペンチル（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２’，４’−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［２，６−ジメチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ｄ５）エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［４’，４’−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）［２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ［１，１’−ビフェニル］］−２−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−メチル［２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ［１，１’−ビフェニル］］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、投与を必要とする対象に投与するステップを含む、対象におけるがんを治療する方法。
【請求項２３】
がんが、以下：聴神経鞘腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単核球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常性変化（形成異常及び異形成）、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍並びに過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中性癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑液膜種、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、睾丸腫瘍、子宮がん、並びにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、投与を必要とする対象に投与するステップを含む、対象における疾患又は状態を治療する方法であって、疾患又は状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、胸膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、トキシックショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、投与を必要とする対象に投与するステップを含む、対象における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療する方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、投与を必要とする対象に投与するステップを含む、対象における疾患又は状態を治療する方法であって、疾患又は状態が、肥満、脂質代謝異常、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝脂肪、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害からなる群から選択される、方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩を、投与を必要とする対象に投与するステップを含む、男性の対象における避妊の方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、投与を必要とする対象に投与するステップを含む、対象における急性腎疾患又は状態を治療する方法であって、急性腎疾患又は状態が、虚血−再潅流誘発性腎疾患、心臓及び大手術誘発性腎疾患、経皮的冠動脈形成術誘発性腎疾患、造影剤誘発性腎疾患、敗血症誘発性腎疾患、肺炎誘発性腎疾患及び薬物毒性誘発性腎疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、投与を必要とする対象に投与するステップを含む、対象における慢性腎疾患又は状態を治療する方法であって、慢性腎疾患又は状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害、ＨＩＶ関連腎障害、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
【請求項３０】
式（Ｂ）の化合物の臭素化を含む、式（Ａ）の化合物を調製する方法であって、
【化４】
2019511482.tif 000025
式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
Ｒ１０５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法。
【請求項３１】
ＰＧ１が、ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１０５が、エチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
化合物（Ｂ）が、酸の存在下、及び溶媒を使用して又は使用せず、臭素化剤を使用して臭素化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
臭素化剤が、臭素及びＮ−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
酸が、ｐ−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
溶媒が、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（２，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブロモドメインは、一部のタンパク質に見出されるＮ−アセチル化リシン残基に結合する、保存されたタンパク質の折りたたみ構造を指す。ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、４種のメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤｔ）を含む。ＢＥＴファミリーのメンバーはそれぞれ、２つのブロモドメインを使用して、限定しないが通常は転写因子上（Ｓｈｉ、Ｊ．ら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２５巻（２号）：２１０〜２２５頁（２０１４））又はヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上において見出される、Ｎ−アセチル化リシン残基を認識する。各ＢＥＴタンパク質のＮ末端からの番号付けを行うと、タンデムブロモドメインは、通常、結合ドメインＩ（ＢＤＩ）及び結合ドメインＩＩ（ＢＤＩＩ）と標記される。これらの相互作用は、クロマチン内の特定のゲノム位置に転写因子を動員することにより、遺伝子発現をモジュレートする。例えば、ヒストンに結合したＢＲＤ４は、プロモータに転写因子Ｐ−ＴＥＦｂを動員し、細胞周期進行に関与する遺伝子のサブセットの発現をもたらす（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８巻：９６７〜９７６頁（２００８））。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３もまた、成長促進遺伝子の転写制御因子として機能する（ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０巻：５１〜６０頁（２００８））。ＢＥＴファミリーメンバーは、いくつかのがんタイプの維持にとって重要であることが、最近、証明された（Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８巻：５２４〜５２８頁（２０１１）；Ｍｅｒｔｚら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８巻：１６６６９〜１６６７４頁（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６巻：１〜１４頁、（２０１１）；Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８巻：５２９〜５３３頁（２０１１））。ＢＥＴファミリーメンバーはまた、古典的ＮＦ−ＫＢ経路を介した急性炎症性応答の媒介に関与しており（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９巻：１３７５〜１３８７頁（２００９））、サイトカインの産生に関連する遺伝子の上方制御をもたらす（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８巻：１１１９〜１１２３頁、（２０１０））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によるサイトカイン誘導の抑制は、動物モデルにおいて、炎症媒介性腎疾患を治療する有効な手法であることが示されている（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７巻：２８８４０〜２８８５１頁（２０１２））。ＢＲＤ２機能は、脂質代謝異常又は脂肪生成の不適切な制御に至りやすい傾向、炎症プロファイルの上昇及び自己免疫疾患に対する感受性の上昇と関連づけられている（Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０巻：４８９〜４９９頁（２０１０））。ヒト免疫不全ウイルスは、ＢＲＤ４を利用して、安定に組み込まれたウイルスＤＮＡからウイルスＲＮＡの転写を開始する（Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ、１９巻：５２３〜５３４頁（２００５））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤はまた、潜伏性Ｔ細胞感染及び潜伏性単球感染のモデルにおいて、ＨＩＶ転写を再活性化することも示されている（Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５）。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤により遮断される精子形成において、重要な役割を有する（Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０巻：６７３〜６８４頁（２０１２））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Ｓｈｉ、Ｊ．ら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２５巻（２号）：２１０〜２２５頁（２０１４）
【非特許文献２】Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８巻：９６７〜９７６頁（２００８）
【非特許文献３】ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０巻：５１〜６０頁（２００８）
【非特許文献４】Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８巻：５２４〜５２８頁（２０１１）
【非特許文献５】Ｍｅｒｔｚら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８巻：１６６６９〜１６６７４頁（２０１１）
【非特許文献６】Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６巻：１〜１４頁、（２０１１）
【非特許文献７】Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８巻：５２９〜５３３頁（２０１１）
【非特許文献８】Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９巻：１３７５〜１３８７頁（２００９）
【非特許文献９】Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８巻：１１１９〜１１２３頁、（２０１０）
【非特許文献１０】Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７巻：２８８４０〜２８８５１頁（２０１２）
【非特許文献１１】Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０巻：４８９〜４９９頁（２０１０）
【非特許文献１２】Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ、１９巻：５２３〜５３４頁（２００５）
【非特許文献１３】Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５
【非特許文献１４】Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０巻：６７３〜６８４頁（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このように、ＢＥＴファミリーのブロモドメインのこれらの同族性アセチル化リシンタンパク質への結合阻害が、がん、炎症性疾患、腎疾患、代謝又は脂肪蓄積が関与する疾患、及び一部のウイルス感染の治療のため、並びに男性の避妊の方法を提供するために探求されている。したがって、現在、これらの徴候を治療する新規薬物を開発する、医療的必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（要旨）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩：
【０００５】
【化１】
2019511482.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、ＣＤ２ＣＤ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｇ２ａ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、
Ｇ２ａは、フェニル又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルであり、Ｇ２ａはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｇ２ｂは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、又は
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換され、又は
Ｒ４は、式（ａ）
【０００６】
【化２】
2019511482.tif 000004
であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｘは、出現毎に、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｙは、出現毎に、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である、又は
Ｘ１及びＸ２の一方はＮであり、他方はＣ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、出現毎に、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、ＢＥＴの阻害によって改善される障害を治療又は予防する方法を提供する。このような方法は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、投与するステップを含む。
【０００８】
本方法の一部は、炎症性疾患若しくはがん若しくはＡＩＤＳを治療又は予防することを対象としている。
【０００９】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。ある種の実施形態において、がんは、以下：聴神経鞘腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単核球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常性変化（形成異常及び異形成）、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍並びに過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中性癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑液膜種、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、睾丸腫瘍、子宮がん、並びにウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある種の実施形態において、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態において、追加の治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブ及び５−アザシチジンからなる群から選択される。
【００１０】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における疾患又は状態を治療する方法であって、前記疾患又は状態が、以下：アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、胸膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、トキシックショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法に関する。ある種の実施形態において、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における慢性腎疾患又は状態を治療する方法であって、前記疾患又は状態が、以下：糖尿病性腎症、高血圧性腎障害、ＨＩＶ関連腎障害、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法に関する。ある種の実施形態において、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における急性腎臓損傷又は疾患又は状態を治療する方法であって、前記急性腎臓損傷又は疾患又は状態が、以下：虚血−再潅流誘発性腎疾患、心臓及び大手術誘発性腎疾患、経皮的冠動脈形成術誘発性腎疾患、造影剤誘発性腎疾患、敗血症誘発性腎疾患、肺炎誘発性腎疾患及び薬物毒性誘発性腎疾患からなる群から選択される、方法に関する。ある種の実施形態において、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるＡＩＤＳを治療する方法に関する。ある種の実施形態において、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における肥満、脂質代謝異常、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝脂肪、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症又は糖尿病性神経障害を治療する方法に関する。ある種の実施形態において、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における精子形成を阻害することによる妊娠を予防する方法に関する。ある種の実施形態において、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体を伴い又は伴わずに、本明細書において開示されている状態及び障害を治療又は予防するための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物を、単独で又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて使用することを提供する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を、単独で又は少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｅ  ｏｎｅ）の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物
【００１９】
【化３】
2019511482.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１及びＸ２は、上記の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態において定義されている）が、本明細書において開示されている。さらに、このような化合物を含む組成物並びにこのような化合物及び組成物を使用して状態及び障害を治療するための方法もまた、開示されている。
【００２０】
本明細書において開示されている化合物は、本明細書におけるいずれの置換基又は式においても、１回より多く出現する１つ以上の可変基を含有してよい。可変基の定義は、出現毎に（ａｔ  ｅａｃｈ  ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）、別の出現における可変基の定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にしか、許容されない。安定な化合物とは、反応混合物から単離され得る化合物である。
【００２１】
ａ．  定義
本明細書及び意図される特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈がそうでないと明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」に言及する場合、単一の化合物及び１つ以上の同一又は異なる化合物を含み、「薬学的に許容される担体」に言及する場合、単一の薬学的に許容される担体及び１つ以上の薬学的に許容される担体を意味する、などである。
【００２２】
本明細書及び添付されている特許請求の範囲において使用する場合、特に逆のことが指定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有する。
【００２３】
用語「アルキル」は、本明細書において使用する場合、直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖ラジカルを意味する。一部の例において、アルキル部分中の炭素原子数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」によって示され、ｘは、この置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、この置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル及び１，２，２−トリメチルプロピルが含まれる。本明細書において使用される用語「アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、そうでないと示されない限り、非置換である。
【００２４】
用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、例えば、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）又は１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）又は１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）又は２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）の直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価ラジカルを意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキレニルの例には、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００２５】
用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、３〜６個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含有する炭化水素環ラジカルを意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、一環（単環式）であっても又は二環（二環式）を有していてもよい。Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。二環式シクロアルキル基内の環は、架橋配向（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）にある。架橋シクロアルキルにおいて、これらの環は、少なくとも２個の非隣接原子を共有する。架橋Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの一例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。
【００２６】
用語「Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル」は、本明細書において使用する場合、４〜６個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び１つ又は２つの二重結合を含有する単環式炭化水素環ラジカルを意味する。Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチルである。
【００２７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用する場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル基を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されているＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル及び１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパニルが含まれる。
【００２９】
用語「４〜６員の単環式複素環」は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている、４員、５員又は６員の炭化水素環である。４員の単環式複素環は、０又は１つの二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。４員の単環式複素環の例には、限定されないが、アゼチジニル及びオキセタニルが含まれる。５員の単環式複素環は、０又は１つの二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する。５員の単環式複素環の例は、１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＯ及び１個のＮ；又は１個のＯ及び２個のＮを環の中に含有しているものを含む。５員の単環式複素環式基の非限定例には、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル及びチアゾリジニルが含まれる。６員の単環式複素環は、０、１つ又は２つの二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する。６員の単環式複素環の例は、１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＳ及び１個のＯ；１個のＳ及び２個のＯ；１個のＯ及び１個のＮ；並びに１個のＯ及び２個のＮを環の中に含有しているものを含む。６員の単環式複素環の例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが含まれる。複素環中の窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に、酸化されていてもよく（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、窒素原子は、任意選択的に、四級化されていてもよい。
【００３０】
用語「５〜６員の単環式ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている、５員又は６員の炭化水素環である。５員環は、２つの二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子又は１個、２個、３個若しくは４個の窒素原子及び任意選択的に１個の酸素原子若しくは１個の硫黄原子を含有してもよい。６員環は、３つの二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリールの例には、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれる。ヘテロアリール環中の窒素原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、任意選択的に四級化されていてもよい。
【００３１】
フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、４〜６員の単環式複素環及び５〜６員の単環式ヘテロアリールは、例示的な環を含めて、他に示さない限り任意選択的に置換され、環系内に含まれている任意の置換可能な原子を介して、親分子部分に結合している。
【００３２】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書において使用する場合、窒素、酸素及び硫黄を意味する。
【００３３】
用語「放射標識」は、原子の少なくとも１個が放射活性原子又は放射活性同位体である本発明の化合物を意味し、放射活性原子又は放射活性同位体は、ガンマ線又はエネルギー粒子、例えば、アルファ粒子若しくはベータ粒子又はポジトロンを自発的に発する。このような放射活性原子の例には、限定されないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。
【００３４】
非水素ラジカルが、ある部分の任意の置換可能な原子の水素ラジカルの代わりに存在している場合、この部分は、「置換されている」と記載される。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１つの非水素ラジカルが複素環上の水素ラジカルの代わりに存在している、複素環部分である。ある部分に１つより多くの置換が存在する場合、非水素ラジカルのそれぞれは、（そうでないと明記されていない限り）同一であっても又は異なっていてもよいことを認識すべきである。
【００３５】
ある部分が、「任意選択的に置換されている」と記載されている場合、この部分は、（１）置換されていないか又は（２）置換されているかのどちらかであり得る。ある部分が、特定の数までの非水素ラジカルにより任意選択的に置換されていると記載されている場合、この部分は、（１）置換されていないか、又は（２）この特定の数若しくは当該部分の置換可能な位置の最大数の、どちらか少ない方の数までの非水素ラジカルが置換されているかの、どちらであってもよい。したがって、例えば、ある部分が、３つまでの非水素ラジカルにより任意選択的に置換されているヘテロアリールとして記載されている場合、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、このヘテロアリールが置換可能な位置を有する数と同数だけの非水素ラジカルによって任意選択的に置換されていると思われる。例示すると、テトラゾリル（これは、１つの置換可能な位置しか有していない）は、最大１つの非水素ラジカルにより任意選択的に置換されていると思われる。さらに例示すると、アミノ窒素が、最大２つの非水素ラジカルにより任意選択的に置換されていると記載されている場合、一級アミノ窒素は、最大２つの非水素ラジカルにより任意選択的に置換されている一方、二級アミノ窒素は、最大で１つだけの非水素ラジカルによって任意選択的に置換されている。
【００３６】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、疾患及び／又はその付随症状を緩和するか又は抑止する方法を指す。ある種の実施形態において、「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、対象によって認識されない場合もある、少なくとも１つの身体パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体パラメータの安定化）のどちらか一方又は両方において、疾患又は障害をモジュレートすることを指す。さらなる実施形態において、「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、疾患又は障害の進行を減速させることを指す。
【００３７】
用語「予防」、「予防すること」及び「予防」とは、疾患及び／若しくはその付随症状の発症を予防する方法又は対象が疾患に罹るのを妨げる方法を指す。本明細書において使用する場合、「予防」、「予防すること」及び「予防」はまた、疾患及び／若しくはその付随症状の発症を遅延させること、並びに対象が疾患若しくは障害を罹患又は発症するリスクを低減することを含む。
【００３８】
語句「治療有効量」は、特定の対象又は対象集団において、治療のために、単独で又は別の治療剤と組み合わせて投与されると、治療されている状態又は障害の発症を予防する又はこれらの１つ以上の症状をある程度改善するのに十分な、化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びこの重症度及び治療される対象の年齢、体重、健康などに応じて変動し得る。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室又は臨床現場において、実験的に決定されてもよく又は治療されている具体的な疾患及び対象に関して、米国食品医薬品局又は相当する外国の機関のガイドラインによって必要とされている量であってもよい。
【００３９】
用語「対象」は、本明細書において定義されており、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた、哺乳動物のような動物を指す。一実施形態において、対象はヒトである。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
【００４０】
用語「少なくとも１つの追加の治療剤」は、本発明の化合物以外の１つ〜４つの治療剤を意味する。一実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ〜３つの追加の治療剤を意味する。さらなる実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ又は２つの追加の治療剤を意味する。さらなる実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つの追加の治療剤を意味する。さらなる実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、２つの追加の治療剤を意味する。さらなる実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、３つの追加の治療剤を意味する。
【００４１】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記の一般式（Ｉ）を有する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の具体的な意味は、以下の通りである。このような意味は、本明細書のここまで又はこれ以降に定義されている、他の意味、定義、特許請求の範囲又は実施形態のいずれかと適切である場合、使用することができる。
【００４３】
ある種の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００４４】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ２ＣＤ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００４５】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ２ＣＤ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロプロピル又はビシクロ［１．１．１］ペンタニルであり、シクロプロピル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００４６】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ２ＣＤ３である。
【００４７】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３又はＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３である。
【００４８】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣ（ＣＨ３）３である。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４９】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３である。
【００５０】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。一部のこのような実施形態において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル又はビシクロ［１．１．１］ペンタニルであり、シクロプロピル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。一部のさらなる実施形態において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。一部のさらなる実施形態において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルであり、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００５１】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、フェニル又は５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、フェニル及び５〜６員の単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００５２】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００５３】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｇ２ａである。一部のこのような実施形態において、Ｇ２ａは、フェニル、シクロプロピル又はシクロペンチルであり、Ｇ２ａはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。一部のこのような実施形態において、Ｇ２ａは、フェニルであり、フェニルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００５４】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換されている。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルのフェニル部分は、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００５５】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルであり、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルのフェニル部分は、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００５６】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより任意選択的に置換されている。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５７】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＨ２Ｆである。
【００５８】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより任意選択的に置換されている。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５９】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２である。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００６０】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより置換されている。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００６１】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００６２】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００６３】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。一部のこのような実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルであり、シクロプロピルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００６４】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。
【００６５】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。
【００６６】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。一部のこのような実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ３である。
【００６７】
ある種の実施形態において、Ｒ２とＲ３とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００６８】
ある種の実施形態において、Ｒ２とＲ３とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル又はオキセタニルであり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びオキセタニルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００６９】
ある種の実施形態において、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換されている。
【００７０】
ある種の実施形態において、Ｒ４は、フェニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換されている。
【００７１】
ある種の実施形態において、Ｒ４は、式（ａ）
【００７２】
【化４】
2019511482.tif 000006
である。
【００７３】
ある種の実施形態において、Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨＦ２である。
【００７４】
ある種の実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ａは、ＣＨ３である。
【００７５】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｂは、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃｌ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃｌ又はＣＨ３である。
【００７６】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｂは、ＣＨ３である。
【００７７】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨである。
【００７８】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨである。
【００７９】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又は−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである。
【００８０】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンである。一部のこのような実施形態において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。一部のこのような実施形態において、ハロゲンはＦである。
【００８１】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｃは、ハロゲンである。一部のこのような実施形態において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。一部のこのような実施形態において、ハロゲンはＦである。
【００８２】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｆである。
【００８３】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｄは、水素又はハロゲンである。一部のこのような実施形態において、ハロゲンは、Ｆ又はＣｌである。
【００８４】
ある種の実施形態において、Ｒ４ｄは水素である。
【００８５】
ある種の実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素である。
【００８６】
ある種の実施形態において、Ｙは、Ｎである。
【００８７】
ある種の実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）である。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｅは、水素又はハロゲンである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｅは水素である。
【００８８】
ある種の実施形態において、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。一部のこのような実施形態において、ハロゲンはＦである。
【００８９】
ある種の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００９０】
ある種の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。一部のこのような実施形態において、ハロゲンはＦである。
【００９１】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２及びＹの様々な実施形態は、上において議論されている。これらの置換基の実施形態は、組み合わされて、式（Ｉ）の化合物の様々な実施形態を形成することができる。上において議論されている置換基の実施形態を組み合わせることにより形成される、式（Ｉ）の化合物のすべての実施形態が、本出願者の発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物の一部の例示的な実施形態が、以下に提示されている。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ２は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３である。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｄは、水素又はハロゲンであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素である。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素又はハロゲンであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、水素又はＦである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｆである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、水素である。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）であり、Ｒ４ｅは、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、水素又はＦである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｆである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、水素である。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、Ｘ１はＮ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、Ｘ１及びＸ２はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５は水素である。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５は水素である。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ５は、水素である。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２とＲ３とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２とＲ３とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｄは、水素又はハロゲンであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、又はＲ１は、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２とＲ３とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル又は４〜６員の単環式複素環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル及び４〜６員の単環式複素環はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）であり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、任意選択的に置換されているシクロプロピルである。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されている。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換され、
Ｒ６は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換され、
Ｒ６は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルであり、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｙ基により任意選択的に置換され、
Ｒ６は、水素である。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｄは、水素又はハロゲンであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ２ｂ及び−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基により任意選択的に置換され、フェニル、シクロプロピル及びシクロペンチルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つの−ＯＨにより任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）又はＮであり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）であり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ１は、１つ、２つ、３つ又は４つの独立して選択されるＲｘ基により任意選択的に置換されているシクロプロピルであり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）であり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、ハロゲンである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｆである。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）であり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素である。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、式（ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４ｃは、ハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、水素であり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ４ｅ）であり、Ｒ４ｅは、水素であり、
Ｒ６は、水素である。
一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｆである。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、式（Ａ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｂ）の化合物の臭素化を含む方法
【０１１９】
【化５】
2019511482.tif 000007
を対象としており、
式中、ＰＧ１は窒素保護基であり、Ｒ１０５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２０】
ある種の実施形態において、ＰＧ１は、ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、ＰＧ１は、ｐ−トルエンスルホニルである。
【０１２１】
ある種の実施形態において、Ｒ１０５は、エチルである。
【０１２２】
化合物（Ｂ）は、酸の存在下において、臭素化剤を使用して臭素化され得る。ある種の実施形態において、臭素化剤は、例えば、臭素又はＮ−ブロモスクシンイミドを含むことができる。ある種の実施形態において、臭素化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。酸の例には、酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸が含まれ得る。ある種の実施形態において、酸はｐ−トルエンスルホン酸である。ある種の実施形態において、化合物（Ｂ）は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びｐ−トルエンスルホン酸を使用して臭素化される。
【０１２３】
ある種の実施形態において、化合物（Ｂ）は、溶媒の存在下又は存在なしに臭素化され得る。ある種の実施形態において、臭素化は、溶媒の存在下において行われる。溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アニソール、トリフルオロトルエン及び他の好適な溶媒及びこれらの組合せを含むことができる。ある種の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。ある種の実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
【０１２４】
ある種の実施形態において、化合物（Ｂ）は、溶媒の存在なしに臭素化され得、例えば、化合物（Ｂ）は、無溶媒の酢酸中において臭素と反応し、化合物（Ａ）を得ることができる。
【０１２５】
ある種の実施形態において、化合物（Ｂ）は、約２０℃〜約５０℃の温度において、臭素化され得る。ある種の実施形態において、化合物（Ｂ）は、約２０℃〜約２５℃の温度において、臭素化される。ある種の実施形態において、化合物（Ｂ）は、約２５℃の温度において、臭素化される。
【０１２６】
実施形態において、化合物（Ｂ）は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応し、化合物（Ａ）が得られる。
【０１２７】
実施形態において、化合物（Ｂ）は、ｐ−トルエンスルホン酸及びテトラヒドロフランの存在下において、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応し、化合物（Ａ）が得られる。
【０１２８】
実施形態において、化合物（Ｂ）は、ｐ−トルエンスルホン酸及びアセトニトリルの存在下において、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応し、化合物（Ａ）が得られる。
【０１２９】
実施形態において、化合物（Ｂ）は、酢酸の存在下において、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応し、化合物（Ａ）が得られる。
【０１３０】
実施形態において、化合物（Ｂ）は、ｐ−トルエンスルホン酸及びテトラヒドロフランの存在下において、約２５℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応し、化合物（Ａ）が得られる。
【０１３１】
実施形態において、化合物（Ｂ）は、ｐ−トルエンスルホン酸及びアセトニトリルの存在下において、約２５℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応し、化合物（Ａ）が得られる。
【０１３２】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１５命名アルゴリズム又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．  １２．０．２．１０７６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することにより命名される。
【０１３３】
本発明の化合物は、非対称の又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」となる。本明細書において使用される、用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５巻：１３〜３０頁のＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を企図し、これらは、本発明の範囲内に具体的に含まれている。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマー並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称の又はキラル中心を含む市販の出発原料から、合成により又はラセミ混合物の調製とこの後の当業者に周知の分割方法により、調製され得る。これらの分割の方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌの「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、英国に記載されている通り、鏡像異性体の混合物のキラル補助基への結合、再結晶化又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離及び補助基からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学鏡像異性体の混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化法により、例示される。
【０１３４】
本発明の化合物は、シス又はトランス異性体として存在することがあり、この場合、環上の置換基は、これらが、互いに対して、環の同じ側（シス）に存在するよう又は互いに対して環の反対側（トランス）に存在するよう結合され得る。例えば、シクロブタンは、シス又はトランス立体配置で存在することができ、単一異性体として存在することもあり、又はシス及びトランス異性体の混合物として存在することもある。本発明の化合物の個々のシス又はトランス異性体は、選択的な有機変換を使用して、市販の出発原料から合成的に調製されてもよく又はシス及びトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体に調製されてもよい。このような方法は、当業者に周知であり、再結晶化又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を含むことができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、互変異性体及び幾何異性体を有することがあること、及びこれらの異性体もやはり本発明の態様を構成することを、理解すべきである。
【０１３６】
本開示は、１個以上の原子が、同一の原子番号であるが、この原子質量又は天然において主に存在する質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的に許容される、同位体標識されている式（Ｉ）の化合物をすべて含む。本開示の化合物に含まれるのに好適な同位体の例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、３５Ｓのような硫黄が含まれる。式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば放射活性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布検討において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、これらの取り込みの容易さ及び検出手段が既に存在するという観点から、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増大、又は投与必要量の減量に起因する、ある種の治療的利点をもたらすことがあり、したがって、一部の状況において、好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのようなポジトロン放出同位体による置換は、基質の受容体占有を試験するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法により又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例に記載されているものと同様の方法により調製され得る。
【０１３７】
したがって、本明細書内における式の図は、可能な互変異性体、幾何異性体又は立体異性体の１つしか示すことができない。本発明が、互変異性体、幾何学異性体又は立体異性体及びこれらの混合物のいずれもを包含すること及び式の図内に利用されているいずれか１つの互変異性体、幾何異性体又は立体異性体に単に限定されないことを、理解されたい。
【０１３８】
式（Ｉ）の例示的な化合物には、以下を含むが、これらに限定されない：
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｉ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニルペンタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブタン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［シクロプロピル（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［シクロペンチル（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２’，４’−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［２，６−ジメチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ｄ５）エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［４’，４’−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）［２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ［１，１’−ビフェニル］］−２−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−メチル［２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ［１，１’−ビフェニル］］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０１３９】
式（Ｉ）の例には、以下も含まれる：
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［５−（２，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０１４０】
薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物が使用されてもよい。語句「薬学的に許容される塩」は、妥当な医療的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。
【０１４１】
薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻：１〜１９頁に記載されている。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性若しくは酸性官能基のいずれか一方又は両方を含むことができ、所望の場合、好適な酸又は塩基を使用することにより、薬学的に許容される塩に変換されてもよい。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の間に、インサイチュにおいて調製されてもよい。
【０１４３】
酸付加塩の例には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。同様に、塩基性窒素含有基は、限定されないが、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級ハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸及びジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸、限定されないが、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどのような作用剤により四級化され得る。水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物が、これにより得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸及び酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が含まれる。
【０１４４】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の間に、カルボン酸含有部分を、限定されないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような適切な塩基と又はアンモニア、又は有機一級、二級若しくは三級アミンと反応させることにより、インサイチュにおいて調製され得る。薬学的に許容される塩には、限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩などのような、限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属をベースとするカチオン及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めた、非毒性四級アンモニア及びアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１４５】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」は、本明細書において使用する場合、妥当な医療的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合い、所期の使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１４６】
本発明は、合成手段により形成される又はプロドラッグのインビボにおける生体変換により形成される式（Ｉ）の化合物を企図している。
【０１４７】
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態及び半水和物のような水和物形態を含めた溶媒和形態において存在することがある。一般に、とりわけ、水及びエタノールのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的にとって、非溶媒和形態と等価である。
【０１４８】
ｃ．  一般合成
本明細書において記載されている化合物は、一般式（Ｉ）の化合物及び具体例を含め、例えば、スキーム１〜９に図示されている反応経路により調製され得る。以下のスキームにおいて使用される、可変基Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＹは、他に明記されていない限り、発明の概要及び発明を実施するための形態において説明されている意味を有する。
【０１４９】
スキーム及び具体例の記載において使用される略称は、以下の意味を有する：ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ｐｓｉは、平方インチあたりのポンドを表し、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを表し、ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーを表す。
【０１５０】
【化６】
2019511482.tif 000008
【０１５１】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｎ．Ｍｉｙａｍａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻：２４５７〜２４８３頁、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６巻：１４７〜１４８頁）下における、式（１）のボロン酸又はそれらの誘導体（例えば、ピナコールエステル）（式中、Ｒ１０１は、ボロン酸又はこの誘導体（例えば、ピナコールエステル）である）と、式（２）の化合物（Ｒ１０２は、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はトリフレートである）との反応によって調製することができる。例えば、カップリング反応は、任意選択的に配位子の存在下及び適切な溶媒中、高温（約６０℃〜約１５０℃）において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で行うことができる。この反応は、マイクロ波照射によって促進されることがある。パラジウム触媒の例には、限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド及び酢酸パラジウム（ＩＩ）が含まれる。使用することができる適切な塩基の例には、限定されないが、ナトリウム、カリウム及びセシウムの炭酸塩又はリン酸塩及びフッ化セシウムが含まれる。好適な配位子の例には、限定されないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（ｐｈｏｓｐｈａａｄａｍａｎｔａｎｅ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンが含まれる。好適な溶媒の非限定例には、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン及び水又はこれらの混合物が含まれる。
【０１５２】
同様の変換は、式（１）の化合物（Ｒ１０１は、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はトリフレートである）及び式（２）の化合物（Ｒ１０２は、ボロン酸又はそれらの誘導体（例えば、ピナコールエステル）である）に対して行うこともできる。
【０１５３】
【化７】
2019511482.tif 000009
【０１５４】
式（１）の化合物は、スキーム２に示されている一般的な合成経路を使用して調製することができる。高温（例えば、約６０℃〜約１００℃）において、塩基の存在下又は非存在下、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、式（３）の化合物（ハロは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンにより処理すると、式（４）の化合物が得られる。使用することができる塩基の例には、限定されないが、リチウム又はナトリウムメタノレートが含まれる。限定されないが、Ｒａｎｅｙ−ニッケルのような触媒の存在下、水素雰囲気下（約３０ｐｓｉ）、及び限定されないが、酢酸エチルのような溶媒中、ほぼ室温における（４）の触媒的水素化により、式（５）の化合物が一般に得られる。限定されないが、ベンジル、ｐ−トルネスルホニル（ｔｏｌｕｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）及び（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基のような保護基（ＰＧ）による窒素原子の保護は、限定されないが、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、適切なハロゲン化物との反応から誘導して、式（６）の化合物が得られる。（６）の（７）への変換は、限定されないが、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下、クロロ炭酸アルキルとの反応により実現することができる。限定されないが、ジオキサン又は水のような溶媒中、約４０℃〜約１００℃において、限定されないが、塩酸又は臭化水素酸のような酸により（７）を処理すると、式（８）の化合物が得られる。
【０１５５】
限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中、約０℃〜約５０℃の温度において、（８）をヨウ化メチルによりアルキル化すると、式（９）の化合物が得られる。エステル（９）の加水分解により、式（１）の酸が得られる。
【０１５６】
式（１０）の酸は、ほぼ室温において触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、限定されないが、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような好適な溶媒中、塩化オキサリルによる処理によって、適切な酸塩化物に変換することができる。得られた酸塩化物は、限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中、ほぼ室温〜約５０℃の温度において、任意選択的に、限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下及び任意選択的に４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下、式Ｒ１ＮＨ２のアミンによる処理によって式（１）のアミド（Ｒ１０１はハロである）に変換することができる。
【０１５７】
代替として、式（１０）の酸は、限定されないが、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、以下に限定されないが、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）のようなカップリング補助剤の存在下又は非存在下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬の存在下において、式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させることができる。この反応は、一般に、限定されないが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下又は非存在下において行うことができる。
【０１５８】
式（１）の化合物（Ｒ１０１は、ハロである）を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）により処理すると、一般に、式（１）の化合物（Ｒ１０１は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである）が得られる。一般に、この変換は、限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒、限定されないが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）又は１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンのような任意選択の配位子及び限定されないが、ナトリウム、カリウム及びセシウムの炭酸塩、酢酸塩又はリン酸塩のような塩基及びフッ化セシウムにより促進され得る。好適な溶媒の非限定例には、メタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン及び水、又はこれらの混合物が含まれる。
【０１５９】
【化８】
2019511482.tif 000010
【０１６０】
一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ４は式（ａ）である）はまた、スキーム３に示されている経路によって調製することもできる。上記の通り、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｎ．Ｍｉｙａｍａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻：２４５７〜２４８３頁、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６巻：１４７〜１４８頁）下における、式（１）（式中、Ｒ１０１は、ボロン酸又はこの誘導体（例えば、ピナコールエステル）である）と、式（１１）の化合物（Ｒ１０４は、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はトリフレートである）との反応によって調製され、式（１２）の化合物が得られる。式（１３）の化合物は、中間体（１２）のフッ素原子を適切なアルコール（１２ａ）によって置き換えることにより調製することができる。フッ素原子の置き換えは、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、限定されないが、セシウム、カリウム若しくはナトリウムの炭酸塩、又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、約４０℃〜約１２０℃の温度において実施してもよい。式（１４）の化合物（Ｒ２及びＲ３は異なる）は、テトラヒドロフラン、ジエーテルエーテル（ｄｉｅｔｈｅｒ  ｅｔｈｅｒ）又はジオキサンのような溶媒中、ほぼ周囲温度において、式（１３）の化合物（Ｒ１０３＝Ｒ３である）を式Ｒ２ＭｇＸであるグリニャール試薬と反応させることにより調製することができる。式（１４）の化合物（Ｒ２及びＲ３は同一である）は、テトラヒドロフラン、ジエーテルエーテル又はジオキサンのような溶媒中、ほぼ周囲温度において、式（１３）の化合物（Ｒ１０３＝Ｏアルキルである）を２当量より多い式Ｒ２ＭｇＸであるグリニャール試薬と反応させることにより調製することができる。
【０１６１】
【化９】
2019511482.tif 000011
【０１６２】
一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ４は、任意選択的に置換されているフェニル、任意選択的に置換されているピリジニル又は任意選択的に置換されているＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルである）は、スキーム４に従って調製することができる。スキーム３に概説されている反応条件を使用して、アルコール（１６）は、式（１５）の化合物から調製することができる。スキーム１に記載されている通り、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｎ．Ｍｉｙａｍａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻：２４５７〜２４８３頁、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６巻：１４７〜１４８頁）下、式（１６）の化合物を式（１ａ）の化合物と反応させることにより、式（１７）の化合物が得られる。次に、式（１９）の化合物は、式（１８）の化合物との後続のＳｕｚｕｋｉカップリング反応によって、式（１７）の化合物から調製することができる。
【０１６３】
【化１０】
2019511482.tif 000012
【０１６４】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に従って調製することもできる。スキーム２に記載されているクロスカップリング条件下、式（７）の化合物を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）により処理すると、一般に、式（２０）の化合物が得られる。スキーム１に記載されている通り、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｎ．Ｍｉｙａｍａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻：２４５７〜２４８３頁、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６巻：１４７〜１４８頁）下、式（２０）の化合物を式（２ａ）の化合物と反応させることにより、式（２１）の化合物が得られる。保護基（ＰＧ）の同時除去を伴う、式（２１）の化合物のエステルの加水分解により、式（２２）の化合物が得られる。酸（２２）の式（Ｉ）の対応するアミドへの変換は、スキーム２に概説されている反応条件を用いて実現することができる。
【０１６５】
【化１１】
2019511482.tif 000013
【０１６６】
一般式（２ａ）の化合物は、スキーム７に記載されている通りに調製することができる。式（２３）の化合物は、当業者に公知の一般条件下でエステル化すると、式（１５ａ）の化合物を得ることができる。式（２４）の化合物（Ｒ４は式（ａ）である）は、スキーム３に記載されている通り、中間体（１５ａ）のＣｌ又はＦ原子をアルコールにより置き換えることによって調製することができる。スキーム１に記載されている、（１５ａ）と適切なボロン酸又はエステル（又はこの誘導体）とのＳｕｚｕｋｉカップリング。（２４）と約２当量の式Ｒ３ＭｇＸであるグリニャール試薬との反応により、式（２ａ）の化合物（Ｒ２及びＲ３は、同じである）が得られる。
【０１６７】
エステル（２４）の加水分解により式（２５）の酸が得られ、この酸は、限定されないが、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、限定されないが、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）のようなカップリング補助剤の存在下又は非存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンにより処理すると、式（２６）の化合物を得ることができる。テトラヒドロフラン、ジエーテルエーテル又はジオキサンのような溶媒中、ほぼ周囲温度において、式（２６）の化合物を式Ｒ３ＭｇＸであるグリニャール試薬と反応させると、式（２７）の化合物が得られる。テトラヒドロフラン、ジエーテルエーテル又はジオキサンのような溶媒中、ほぼ周囲温度において、式（２７）の化合物を式Ｒ２ＭｇＸであるグリニャール試薬と反応させると、一般式（２ａ）の化合物が得られる。
【０１６８】
【化１２】
2019511482.tif 000014
【０１６９】
代替として、一般式（２ａ）の化合物は、スキーム７に記載されている通り、調製することができる。（２７）の化合物（２８）への変換は、スキーム４に記載されている反応条件を使用して実現することができる。式（２８）の化合物のニトロ基の還元により、式（２９）のアミンが得られる。一般式（２ａ）の化合物は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ条件下において、化合物（２９）から調製することができる。
【０１７０】
【化１３】
2019511482.tif 000015
【０１７１】
代替として、一般式（２ａ）の化合物（Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨである）は、スキーム８に記載されている通り、調製することができる。限定されないが、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中、限定されないがｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、約２０℃〜周囲温度の範囲の温度における、式（２７）の化合物と臭化メチルトリフェニルホスホニウムのようなウィッティヒ試薬との反応により、式（３０）の化合物が得られる。限定されないが、水及びｔｅｒｔ−ブタノールのような溶媒の組合せ中、限定されないが、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、限定されないが、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩＩ）及びオスミウム酸カリウム水和物のような試薬による式（３０）の化合物の酸化により、式（３１）の化合物が得られる。
【０１７２】
【化１４】
2019511482.tif 000016
【０１７３】
中間体（７）はまた、化合物（３２）のハロゲン化によって、スキーム９に記載されている通り調製することもできる。この反応は、限定されないが、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤、限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸、限定されないが、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルのような溶媒の存在下において行うことができる。
【０１７４】
合成例の項目において例示されている合成スキーム及び具体例は例示であり、添付の特許請求の範囲において定義されている通り、本発明の範囲を限定するものと一読されるべきではないことが理解され得る。合成方法及び具体例のすべての代替、修正及び均等物が、特許請求の範囲内に含まれる。
【０１７５】
個々の工程のそれぞれに関する最適反応条件及び反応時間は、使用される具体的な反応剤、及び使用される反応剤中に存在する置換基に応じて、変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例の項目に提示されている。反応は、例えば、残留物から溶媒を除去することによる従来的な後処理を行うことができ、さらに限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉末化及びクロマトグラフィーのような一般に当分野において公知の方法に従って精製することができる。特に記載しない限り、出発原料及び試薬は、市販されている、又は化学文献に記載されている方法を使用して、市販の原料から当業者により調製することができる。
【０１７６】
反応条件の適切な操作、試薬及び合成経路の順序、反応条件と適合することができない任意の化学官能基の保護及びこの方法の反応順序における適切な時点での脱保護を含めた、慣用的な実験が、本発明の範囲に含まれている。適切な保護基、並びにこのような好適な保護基を使用して、異なる置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知である。この例は、この全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、本明細書の上に記載されている合成経路及び具体例において記載されているものに類似の方法により実施することができる。
【０１７７】
出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技法、公知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技法、又は上記のスキーム若しくは合成例の項目に記載されている手順に類似の技法から選択される手順によって調製することができる。
【０１７８】
化合物の光学的活性体が必要な場合、光学活性な出発原料を使用して本明細書に記載されている手順の１つを実施することにより（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により）、又は標準的（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素分割のような）手順を使用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割により、光学的活性体を得ることができる。
【０１７９】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して上記の手順の１つを実施することにより、又はクロマトグラフィー分離のような標準的手順を使用する、化合物又は中間体の幾何異性体の混合物の分割により、純粋な幾何異性体を得ることができる。
【０１８０】
ｄ．  医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品分野において周知の方法で調製され、薬学的に許容される担体と一緒にして、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単独で又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含むことができる。語句「医薬組成物」とは、医療的使用又は獣医学的使用において投与することが好適な組成物を指す。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物を単独で、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物は、経口により、直腸に、非経口により、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤また点滴剤によるものとして）、口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）に、又は経口スプレー剤又は点鼻スプレー剤として対象に投与され得る。用語「非経口により」とは、本明細書において使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与様式を指す。
【０１８２】
用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用する場合、非毒性の不活性固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入物質又は任意のタイプの製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例は、限定されないが、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；限定されないが、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンのようなデンプン；限定されないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びこの誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；限定されないが、カカオ脂及び坐剤用ワックスのような賦形剤；限定されないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のような油；グリコール；このようなプロピレングリコール；限定されないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；限定されないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；不含水の発熱物質；等張性の生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液、並びに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の適合性滑沢剤であり、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、調剤者の判断に従って、組成物中に存在することができる。
【０１８３】
非経口注射向けの医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルション及び使用直前に、注射用滅菌溶液又は分散液に復元するための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、植物油（オリーブ油のような）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルのような）及び好適なこれらの混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用により、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持により及び界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１８４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸などの含有によって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことがやはり望ましいことがある。注射可能な医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる作用剤を含ませることによりもたらされ得る。
【０１８５】
一部の場合、薬物の効果を延長するため、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を減速することが望ましいことがある。これは、水への溶解度に乏しい、結晶性又はアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行われ得る。次に、薬物の吸収速度は、薬物の溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズ及び結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される薬物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁することにより行われ得る。
【０１８６】
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の薬物の封入カプセルマトリックスを形成することにより作製され得る。薬物のポリマーに対する比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソーム又はマイクロエマルション中に薬物を捕捉することにより調製される。
【０１８７】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターにろ過することにより、又は使用直前に、滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体中に溶解又は分散され得る滅菌の固体組成物の形態の殺菌剤を取り込ませることにより、滅菌され得る。
【０１８８】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。ある種の実施形態において、固形剤形は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含有することができる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲の固形剤形中に存在してもよい。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムのような不活性な少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような充填剤若しくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンのような難燃剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような保湿剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイのような吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤及びこれらの混合物と混合され得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１８９】
医薬組成物は、単位剤形とすることができる。このような形態において、調製物は、適量の活性構成成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、包装された調製物、小容器に入れられた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のような個別の量の調製物を含有する包装物とすることができる。同様に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤それ自体とすることができ、包装形態にあるこれらのいずれかの適切な数とすることができる。単位用量調製物中の活性構成成分の量は、変動し得又は活性構成成分の特定の用途及び効能に従い、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ若しくは１％〜９５％（ｗ／ｗ）の単位用量に調節され得る。本組成物はまた、所望の場合、他の適合可能な治療剤を含有することができる。
【０１９０】
対象に投与される用量は、使用される特定の化合物の効力及び対象の状態並びに治療される対象の体重又は表面積によって決定され得る。用量サイズはまた、特定の対象における、特定の化合物の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によって決定される。治療されている障害の治療又は予防において投与される有効量の化合物を決定する際に、医師は、化合物の循環血漿中レベル、化合物毒性及び／又は疾患の進行などのような因子を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象の場合、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１９１】
投与に関すると、式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、対象の大きさ及び総合的な健康に適用した形での、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬物及び様々な濃度の化合物の副作用を含むことができる因子によって決定される量で投与され得る。投与は、単回用量又は分割用量により行われ得る。
【０１９２】
本発明の薬学的方法において利用される化合物は、１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量において投与され得る。ある種の実施形態において、毎日の用量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、対象の要求、治療されている状態の重症度、使用されている化合物に応じて変動し得る。具体的な状態に対する適切な投与量の決定は、医師の技量内にある。治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量から開始され得る。この後、この投与量は、環境下における最適作用に到達されるまで、少量刻みにより増量される。便宜上、所望の場合、毎日の投与量の合計分を分割して、１日の間に小分けにして投与されてもよい。
【０１９３】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような担体を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用され得る。
【０１９４】
錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固形剤形は、医薬調合分野において周知の、腸溶コーティング剤及び他のコーティング剤のようなコーティング剤及びシェルを用いて調製されてもよい。これらは、乳白剤を任意選択的に含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、任意選択的に遅延させて、活性成分のみを又は優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る組成物を埋め込む例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０１９５】
活性化合物はまた、適切な場合、上述の１種以上の担体と一緒になった、マイクロ封入形態にあってもよい。
【０１９６】
経口投与向けの液状剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物のような他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような、当分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。
【０１９７】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤のようなアジュバントを含むことができる。
【０１９８】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物などの、懸濁化剤を含有してもよい。
【０１９９】
直腸又は膣投与向けの組成物は、本発明の化合物を、好適な非刺激性担体、又は室温において固体であるが、身体温度において液体であり、したがって、直腸又は膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスのような担体と混合することにより調製され得る。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。リポソームは、一般に、リン脂質又は他の脂質物質から誘導され得る。リポソームは、水性媒体中に分散される、単層又は多層ラメラ水和物液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性の、生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有してもよい。脂質の例には、限定されないが、天然及び合成のリン脂質並びにホスファチジルコリン（レシチン）が、個別に又は一緒に使用されて含まれる。
【０２０１】
リポソームを形成する方法は記載されており、例として、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以降を参照されたい。
【０２０２】
本明細書に記載されている化合物の局所投与向けの剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体及び任意の必要とされる保存剤、必要とされ得る緩衝剤又は噴射剤と混合され得る。眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤及び溶液剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして、企図されている。
【０２０３】
ｅ．  使用方法
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介性障害又は状態に罹患している対象に投与され得る。用語「投与すること」とは、化合物を対象に接触させる方法を指す。したがって、式（Ｉ）の化合物は、注射により、すなわち静脈内、経筋肉、皮内、皮下、十二指腸内、非経口により又は腹腔内に投与され得る。同様に、本明細書において記載されている化合物は、吸入、例えば経鼻によって投与されてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物は、埋め込みにより経皮的に、局所的に、及び経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に投与されてもよい。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経口により送達されてもよい。本化合物はまた、直腸内、口腔内、膣内、眼内、耳内（ａｎｄｉａｌｌｙ）又は吸送により送達されてもよい。ブロモドメイン媒介性障害及び状態は、障害又は状態の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物を用いて予防的、急性的及び慢性的に治療され得る。通常、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物もまた、式（Ｉ）の化合物の投与の恩恵を受けることができる。
【０２０４】
「ブロモドメイン媒介性障害又は状態」は、障害若しくは状態の開始、これらの１つ以上の症状又は疾患マーカーの出現、重症度又は進行における１つ以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与を特徴とする。したがって、本発明は、限定されないが、聴神経鞘腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単核球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常性変化（形成異常及び異形成）、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍並びに過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中性癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑液膜種、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、睾丸腫瘍、子宮がん、並びにウィルムス腫瘍を含めた、がんを治療するための方法を提供する。本方法は、薬学的に許容される担体を伴い又は伴わずに、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態を投与するステップを含む。
【０２０５】
本発明は、限定されないが、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、胸膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎及びウェゲナー肉芽腫症を含めた、炎症性疾患、炎症状態及び自己免疫疾患を治療するための方法をさらに提供する。本方法は、薬学的に許容される担体を伴い又は伴わずに、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態を投与するステップを含む。
【０２０６】
本発明は、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害、ＨＩＶ関連腎障害、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎又は尿細管間質性腎炎を治療する方法をさらに提供する。本方法は、薬学的に許容される担体を伴い又は伴わずに、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態を投与するステップを含む。
【０２０７】
本発明は、急性腎臓損傷又は疾患又は状態を治療するための方法をさらに提供し、前記急性腎臓損傷又は疾患又は状態は、虚血−再潅流誘発性腎疾患、心臓及び大手術誘発性腎疾患、経皮的冠動脈形成術誘発性腎疾患、造影剤誘発性腎疾患、敗血症誘発性腎疾患、肺炎誘発性腎疾患及び薬物毒性誘発性腎疾患からなる群から選択される。本方法は、薬学的に許容される担体を伴い又は伴わずに、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態を投与するステップを含む。
【０２０８】
本発明は、慢性腎疾患又は状態を治療するための方法をさらに提供し、前記疾患又は状態は、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害、ＨＩＶ関連腎障害、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される。本方法は、薬学的に許容される担体を伴い又は伴わずに、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態を投与するステップを含む。
【０２０９】
本発明は、ＡＩＤＳを治療する方法をさらに提供する。本方法は、薬学的に許容される担体を伴い又は伴わずに、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態を投与するステップを含む。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、医療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、本明細書に上述されている疾患又は障害の治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２１１】
一実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象としている。本医薬は、任意選択的に、少なくとも１つの追加の治療剤を含むことができる。一部の実施形態において、本医薬は、本明細書に上述されている疾患及び障害の治療において使用するためのものである。
【０２１２】
本発明はまた、本明細書に上述されている疾患及び障害の治療のための医薬製造における、式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象としている。本医薬は、任意選択的に、少なくとも１つの追加の治療剤を含むことができる。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物は、単独の活性剤として投与されてもよく、又は同一又は類似の治療活性を実証し、かつこのような併用投与に対して安全及び有効であることが決定されている他の化合物を含めた、他の治療剤と共投与されてもよい。用語「共投与」は、単一医薬組成物又は個別の医薬組成物で、対象に投与される２つ以上の異なる治療剤又は治療（例えば、放射線治療）の投与を意味する。したがって、共投与は、２つ以上の異なる治療剤を含む単一医薬組成物の同時投与、又は同一若しくは異なる時間における、同一対象への２つ以上の異なる組成物の投与を含む。
【０２１４】
本発明の化合物は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤と共投与して、がんを治療することができ、この治療剤の例には、放射線、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１）阻害剤、細胞死受容体経路の活性剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（Ｅｎｇａｇｅｒ））抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス発がん遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤の阻害剤、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、ラパマイシン阻害剤の哺乳動物標的、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など並びにこれら薬剤の少なくとも１つとの組合せなどが含まれ得る。
【０２１５】
ＢｉＴＥ抗体は、同時に２種の細胞に結合することにより、Ｔ細胞ががん細胞を攻撃するようにし向ける二重特異的抗体である。次に、Ｔ細胞は標的のがん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論によって限定されるものではないが、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つは、パーフォリン及びグランザイムＢを含む、細胞溶解性顆粒構成成分のエキソサイトーシスによるものである。この点に関して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリン及びグランザイムＢの両方によってアポトーシス誘発を弱めることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、がん細胞を標的とした場合、Ｔ細胞によって誘発される細胞毒性作用を高める可能性があることを示唆している（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ及びＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７年、１５８巻（１２号）、５７８３頁）。
【０２１６】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基又は化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。この修飾は、細胞活性を消滅させず、むしろ安定性の向上及び／又は細胞効力の増大をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０〜２００ｂｐｓ）及び構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、膨らみ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞においてプロセシングされて、活性遺伝子サイレンシングをもたらす。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）又は不斉末端（オーバーハング）上において、同数のヌクレオチドを有することができる。１〜２個のヌクレオチドのオーバーハングが、センス及び／又はアンチセンス鎖上に存在する可能性があり、所与の鎖の５’末端及び／又は３’末端上に存在する可能性がある。
【０２１７】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作されており、一般に、天然抗体ではない。用語「多特異的結合タンパク質」は、２つ以上の関連する又は関連しない標的に結合することが可能な結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質に結合している、四価又は多価結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１種の抗原に結合することができる）又は多特異的（すなわち、２種以上の抗原に結合することができる）とすることができる。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと称される。ＤＶＤＩｇの半分はそれぞれ、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド及び二つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位あたり、抗原結合に関与する合計６個のＣＤＲを有する重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤには、ＤＬＬ４及びＶＥＧＦ、又はＣ−ｍｅｔ及びＥＦＧＲ、又はＥｒｂＢ３及びＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質を含む。
【０２１８】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボクオン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロフォスファミドなどが含まれる。
【０２１９】
血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが含まれる。
【０２２０】
代謝拮抗薬には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル（単独又はロイコボリンとの組合せ）、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフル、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどが含まれる。
【０２２１】
抗ウイルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが含まれる。
【０２２２】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤及びパン−オーロラキナーゼ阻害剤などが含まれる。
【０２２３】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【０２２４】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが含まれる。
【０２２５】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。
【０２２６】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが含まれる。
【０２２７】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが含まれる。
【０２２８】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などが含まれる。
【０２２９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが含まれる。
【０２３０】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９などが含まれる。
【０２３１】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害剤には、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが含まれる。
【０２３２】
抗体薬物コンジュゲートには、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが含まれる。
【０２３３】
デスレセプター経路のアクチベータには、ＴＲＡＩＬ、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２及びトラスツズマブのようなＴＲＡＩＬ又はデスレセプター（例えば、ＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする抗体又は他の薬剤が含まれる。
【０２３４】
ケネシン阻害剤には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０のようなＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ９２３２９５ＡのようなＣＥＮＰＥ阻害剤などが含まれる。
【０２３５】
ＪＡＫ−２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９及びＩＮＣＢ０１８４２４などが含まれる。
【０２３６】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２  ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。
【０２３７】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ１を含む）などが含まれる。
【０２３８】
非ステロイド系抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム剤、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）及びＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが含まれる。
【０２３９】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などが含まれる。
【０２４０】
白金化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）  エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどが含まれる。
【０２４１】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などが含まれる。
【０２４２】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤には、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが含まれる。
【０２４３】
トロンボスポンジンアナログには、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。
【０２４４】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ．）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦ  ｔｒａｐ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体及びＣ−ｍｅｔ特異的抗体などが含まれる。
【０２４５】
抗生物質には、挿入性抗生物質である、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）又はＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピブシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベカマイシン、スティマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが含まれる。
【０２４６】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）又はＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。
【０２４７】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体タイプＩ及びＩＩなどが含まれる。
【０２４８】
ホルモン療法には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサタサゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、フォルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸リュープロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェンクエン酸塩）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタン又はモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）などが含まれる。
【０２４９】
デルトイド系及びレチノイド系には、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。
【０２５０】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０２５１】
植物アルカロイドには、限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれる。
【０２５２】
プロテアソーム阻害剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。
【０２５３】
免疫薬の例には、インターフェロン及び他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）又はインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組合せなどが含まれる。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミクイモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスティン、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプレウセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキサイド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが含まれる。
【０２５４】
生物学的応答調節剤は、生存している生物の防衛機構、又は組織細胞の生存、成長若しくは分化のような生物学的応答を改変して、これらが抗腫瘍活性を有するように誘導した薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール  ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが含まれる。
【０２５５】
ピリミジン類似体には、シタラビン（ａｒａ  Ｃ又はアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などが含まれる。
【０２５６】
プリン類似体には、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）及びＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が含まれる。
【０２５７】
抗有糸分裂剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが含まれる。
【０２５８】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ヌトリン系のようなＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４のようなＮＥＤＤ８阻害剤などが含まれる。
【０２５９】
本発明の化合物はまた、放射線治療の効力を増強する放射線増感剤として使用されてもよい。放射線治療の例には、外照射放射線治療、遠隔放射線療法、近接照射療法及び密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などが含まれる。
【０２６０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）又はＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレスタチン誘導体）  ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチン又はカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（がんワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（シプロテロン酢酸塩）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転移ドメイン）又はＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（スクアラミン乳酸塩）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション剤）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシル酸塩）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフギノン、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスウドトクス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｘｏｔｏｘｉｎ）、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）又はＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテフォシン（へキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療）、ＯＮＣＯ��ＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体をベースとする細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（ネズミモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジンからのアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験中のがんワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）又はＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ひ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテクサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシンなどのような他の化学療法薬と組み合わされてもよい。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、炎症性疾患若しくは状態、又は自己免疫疾患を治療するための、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤と共投与され得、この薬剤の例には、例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオマレート（筋肉内及び経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド（経口、吸入及び局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン系（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンのようなコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデンソシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）アゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦα又はＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）のような炎症誘発性サイトカインによりシグナル伝達を妨害する薬剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びこの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体及びこの誘導体であるｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシル酸塩／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミン硫酸塩（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０���ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシスタウリン又はＡＥＢ−０７１など）及びメソプラムのようなものが含まれる。ある種の実施形態において、組合せには、メトトレキセート又はレフルノミド、及び中度又は重症な関節リウマチの症例には、上記のシクロスポリン及び抗ＴＮＦ抗体が含まれる。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る、炎症性腸疾患の治療剤の非限定例には、下記：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカイン又は成長因子に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０又はこれらのリガンドのような細胞表面分子；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；プレドニゾロンのようなコルチコステロイド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害剤；アドレナリン作動剤；ＴＮＦα又はＩＬ−１のような炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体及びこの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）及び抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）を含む。式（Ｉ）の化合物が組み合わされ得る、クローン病の治療剤の好ましい例には、下記：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムバブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシド及びデキサタサゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；及びＩＬ−１、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａのような炎症誘発性サイトカインの合成又は作用を妨害する薬剤；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム；ジフェノキシレート／硫酸アトロピン（ａｔｒｏｐ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ロペラミド塩酸塩；メトトレキセート；オメプラゾール；フォレート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａ���；テトラサイクリン塩酸塩；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；シプロフロキサシン塩酸塩；ヒヨスサイアミン硫酸塩；メペリジン塩酸塩；ミダゾラム塩酸塩；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；プロメタジン塩酸塩；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシル酸塩；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；コデインリン酸塩／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ及びインターフェロン−ガンマと組み合わされ得る。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る、多発性硬化症の治療剤の非限定例には、下記：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカイン又は成長因子及びこれらの受容体に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦが含まれる。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０又はこれらのリガンドのような細胞表面分子への抗体と組み合わされてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンのようなコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデンソシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦα又はＩＬ−１のような炎症誘発性サイトカインによりシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びこの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）及び抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）のような薬剤と組み合わされてもよい。
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、アネルギＸ（ＡｎｅｒｇｉＸ）．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニスト及びＩＬ−４アゴニストのような薬剤と共投与されてもよい。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る、強直性脊椎炎の治療剤の非限定例には、下記：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン及び抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標）））が含まれる。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る、喘息の治療剤の非限定例には、下記：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、アルブテロール硫酸塩／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、ピルブテロール酢酸塩、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニゾリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、フェキソフェナジン塩酸塩、フルニゾリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援デバイス、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／シュードエフェド、フェニルエフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサタサゾン、グアイフェネシン／シュードエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、テルブタリン硫酸塩、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体及びメタプロテレノール硫酸塩が含まれる。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る、ＣＯＰＤの治療剤の非限定例には、下記：アルブテロール硫酸塩／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニゾリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニゾリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、メタプロテレノール硫酸塩、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ピルブテロール酢酸塩、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、テルブタリン硫酸塩、チオトロピウム臭化物、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト及びロフルミラストが含まれる。
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る乾癬の治療剤の非限定例には、以下：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾン二プロピオン酸塩（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐ  ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、ウレア、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ  ｓｕｂｇａｌ）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け防止剤、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、エモリエント、フルオシノニド／エモリエント、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａ  ｌａｃｔ）、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、プソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４及びウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）が含まれる。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る、乾癬性関節炎の治療剤の非限定例には、下記：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾン二プロピオン酸塩、インフリキシマブ、メトトレキセート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）及びエファリズマブが含まれる。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物が共投与され得る、ＳＬＥ（ループス）の治療剤の例には、下記：ＮＳＡＩＤＳ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサタサゾン；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４の阻害剤又はプリン合成阻害剤、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、及びＩＬ−１のような炎症誘発性サイトカインの合成、産生又は作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤のような薬剤と組み合わされ得る。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；又はＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ又は抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体と共に使用されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１若しくは抗サイトカイン抗体、例えば、フォノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）、又は抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体及びＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わされ得る。式（Ｉ）の化合物はまた、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇又は不活性化させる薬剤、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））と共に使用されてもよい。
【０２７１】
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの予防又は治療において使用される治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤と共投与され得、この薬剤の例には、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤及び他のレトロウイルス薬が含まれる。逆転写酵素阻害剤の例には、限定されないが、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシル、デラビルジン、エファビレンズ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、ザルシタビン及びジドブジンが含まれる。プロテアーゼ阻害剤の例には、限定されないが、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサクイナビルが含まれる。
【０２７２】
以下の実施例は、例示目的として使用され得るものであり、本発明の範囲を狭めるものと見なされるべきではない。
【実施例】
【０２７３】
ｆ．実施例
試薬はすべて、市販グレードであり、特に明記しない限り、さらに精製することなく入手したまま使用された。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下において行う反応に使用した。すべての他の場合において、別段の指定がない限り、試薬グレードの溶媒を使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト（δ）は、内部参照として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留溶媒のピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインテット（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）及びブロード（ｂｒ）として示した。
【０２７４】
［実施例１］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製方法Ａ
実施例１ａ
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１５．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、リチウムメタノレート（６．０７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱した。この混合物に、１０分間かけて、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６４．５ｍＬ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、９５℃において１６時間、撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、水を注意深く加えた（３００ｍＬ、発熱）。得られた沈殿物を吸引ろ過により採集し、水により洗浄して乾燥すると、表題化合物（１３．９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、７６％収率）が得られた。
【０２７５】
実施例１ｂ
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ステンレス鋼製耐圧瓶において、Ｒａ−Ｎｉ２８００（エタノールにより予め洗浄）水スラリー（６．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）に実施例１ａ（１３．９ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、３０ｐｓｉのＨ２及び周囲温度において３０分間、撹拌した。この反応混合物をろ過して濃縮した。この残留物をジクロロメタンより粉末にして、この固体をろ過すると表題化合物（５．８２ｇ）が得られた。母液を濃縮して、残留物をジクロロメタンにより再度、粉末にしてろ過すると、さらに１．６３ｇの表題化合物が得られた。合計収率＝７．４５ｇ、７２％収率。
【０２７６】
実施例１ｃ
４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例１ｂ（７．４２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２３５ｍＬ）中溶液を周囲温度において撹拌した。この溶液に水素化ナトリウム（１．１８ｇ、油中６０％の分散物１．９６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０分間、撹拌した。次に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．３５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この混合物を窒素下、周囲温度において１６時間、撹拌した。この反応混合物を水によりクエンチした。得られたベージュ色固体をブフナー漏斗上に吸引ろ過により採集し、水により洗浄した。この固体を採集して真空オーブン中、５０℃において乾燥すると、１２．４ｇ（１００％）の表題化合物が得られた。
【０２７７】
実施例１ｄ
エチル４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１ｃ（１２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２４．３ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を−７０℃において滴下して加えた。この混合物を−７０℃〜−５０℃において４５分間、撹拌し、次いで、クロロ炭酸エチル（５．１２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１．５時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、有機層を分離して、水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（１：１０）により粉末にすると、表題化合物（１３ｇ、９１％収率）が得られた。
【０２７８】
実施例１ｅ
エチル４−ブロモ−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
アセトニトリル（４００ｍＬ）中の実施例１ｄ（２９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１４．３８ｇ、９６ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度において、クロロトリメチルシラン（１０．４３ｇ、９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、周囲温度において１時間、撹拌した。この反応混合物に水（０．５７６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を６５℃において３時間、撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して、ろ過した。この沈殿物をジクロロメタンに溶解してろ過し、濃縮すると固体が得られ、この固体を石油エーテル及びジクロロメタンにより粉末にすると、表題化合物（３２ｇ、９７％）が得られた。
【０２７９】
実施例１ｆ
エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１ｅ（１８．７２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１６．６６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードメタン（３．２０ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度において７２時間、撹拌した。この反応混合物（５００ｍＬ）に水を加え、この沈殿物をろ別して水により洗浄し、真空オーブン中、５５℃において一晩、乾燥すると、１７．９ｇ（９３％）の表題化合物が得られた。
【０２８０】
エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製方法Ｂ
実施例１ｆ−ｉ
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５０．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液を−５〜−８℃まで冷却し、次いで、２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（６４．４ｇ、５４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１７１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この温度において、プロピルホスホン酸無水物（３１５ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えながら、この反応混合物を撹拌した。添加後、この反応混合物を１５分間かけて２３℃まで温めた。この反応混合物を周囲温度において１時間、撹拌し、次に、４０℃まで加熱した。４０℃において１８時間後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、水１０００ｍＬ及び酢酸エチル５００ｍＬにより希釈した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル２５０ｍＬにより、３回、逆抽出した。合わせた酢酸エチル層を水２５０ｍＬ及びブライン２５０ｍＬにより洗浄した。得られた有機層を３０〜４０℃のジャケット温度を用いて、高ハウス真空（ｈｏｕｓｅ  ｈｉｇｈ  ｖａｃｕｕｍ）下で減圧した。体積を８５０ｍＬまで５０％に低下させた後、追加のヘプタン８５０ｍＬを加え、３０〜４０℃のジャケット温度を用いて、高ハウス真空下において蒸留を継続した。ヘプタン（５５０ｍＬ）を留去し、この反応混合物を１５℃に冷却した。この生成物は沈殿し始め、次に、ヘプタン５００ｍＬを加えて、スラリーを生成し、これを３０〜４０℃まで加熱して、容器壁に付着した固体をすべて除去した。このスラリーを２５℃に冷却した。さらに５００ｍＬのヘプタンを加えて、スラリーを薄めた。このスラリーを氷浴中において冷却し、０℃においてろ過した。この固体をヘプタンにより素早く洗浄し、次に、真空オーブン中、４０℃において一晩、乾燥すると、表題化合物（６３．６ｇ、７０．１％収率）がふわふわとした白色固体として得られた。
【０２８１】
実施例１ｆ−ｉｉ
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン５００ｍＬ中の実施例１ｆ−ｉ（５０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．９６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃において５時間、撹拌した。この時間後、この反応混合物を１２時間、撹拌し、２３℃まで冷却した。この時間の間に、生成物は、反応混合物から沈殿し始めた。重炭酸ナトリウムの溶液（０．２Ｎ、５００ｍＬ）を加え、この反応混合物を酢酸エチル２５０ｍＬにより抽出した。有機層を分離して水層を酢酸エチル１８８ｍＬにより３回、逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１８８ｍＬ）により洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにより脱水し、０．４５ミクロンフィルターによりろ過して、ジャケット温度４０℃を用いて真空下、有機層を８５０ｍＬまで減量した。この時間の後、ヘプタン５００ｍＬを２５℃において１０分間かけて、ゆっくりと加えた。スラリーが形成され、これを１０℃まで冷却して、この温度において１４時間、撹拌した。得られた固体をろ過してヘプタンにより洗浄し、真空オーブン中、５０℃において乾燥すると、表題化合物（２７．９ｇ、８０％収率）が黄褐色固体として得られた。
【０２８２】
実施例１ｆ−ｉｉｉ
６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
ジャケット付きの３０００ｍＬ丸底フラスコに窒素を勢いよく流し、実施例１ｆ−ｉｉ（１２１ｇ、８１７ｍｍｏｌ）を投入した。テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）を加え、この反応混合物を−８℃まで冷却した。得られた懸濁液に、内部反応温度を１０℃未満に維持する速度で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１０２２ｍＬ、１０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。この溶液を−８℃まで冷却して、１時間、撹拌した。この時間後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２３８ｇ、１２２５ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて加えた。この反応混合物の内温が一旦、安定化したら、フラスコの内容物を２０℃まで温めた。この時点において、生成物が沈殿し始めた。この反応混合物を２時間、撹拌し、さらに１４時間、保持した。この時間の後、ヘプタン（６００ｍＬ）を加え、この反応混合物を蒸留して、合計体積を約１２００ｍＬにした。この溶液を０℃まで冷却し、沈殿した固体を中サイズの細孔フリット付きの２Ｌフィルター漏斗においてろ過した。次に、採集した固体を、水１２００ｍＬ中においてスラリーにして、再度、ろ過した。この固体及びメタノール１２００ｍＬを使用して、さらなるスラリーを生成した。１５分間、スラリーを撹拌した後、固体をろ過して３５℃において乾燥すると、表題化合物（２１５ｇ、８６％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２８３】
実施例１ｆ−ｉｖ
エチル６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、実施例１ｆ−ｉｉｉ（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに熱電対を装備し、窒素をパージした。３０分後、このフラスコをセプタム及び窒素導入栓により密封した。次に、固体をテトラヒドロフラン７０ｍＬに懸濁した。オフホワイト色の懸濁液を撹拌して、−１５℃に冷却した。この温度において２分間、保持した後、＋／−５℃の温度に維持する速度でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３．０ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、これにより、明褐色懸濁液になった。添加後、この反応混合物を５分間、撹拌し、次に、−５５℃まで冷却した。この温度において１分間、保持した後、＋／−１０℃の温度に維持する速度でクロロ炭酸エチル（４．６ｍｌ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、この反応混合物を５分間、撹拌し、次に、冷浴を取り除いた。この反応混合物をさらに１８０分間又はこの反応混合物が２０℃に温まるまで、撹拌した。この時間後、この反応混合物を水５０ｍＬによりクエンチし、約１００ｍＬの追加の水を共に分液漏斗に加えた。次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、この層を分離した。次に、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。酢酸エチルの除去後、粗製の暗褐色固体をアセトニトリル１００ｍＬ中でスラリーにすると、黄褐色沈殿物が生成した。固体を採集して、アセトニトリル２０ｍＬにより洗浄して乾燥した。沈殿が再度始まるまで、アセトニトリルのろ液を蒸留した。黄褐色固体をろ過により採集して、アセトニトリル（１×２０ｍＬ）により洗浄して乾燥した。採集した固体を合わせると、表題化合物（６．９４ｇ、５７％収率）が黄褐色固体として得られた。
【０２８４】
実施例１ｆ
エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
２５０ｍＬ丸底フラスコに撹拌子及び実施例１ｆ−ｉｖ（３．００ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を投入した。このフラスコに、テトラヒドロフラン１００ｍＬを加え、完全に溶解するまで（約１分間）、この反応混合物を撹拌した。この撹拌している反応混合物に、ｐートルエンスルホン酸水和物（０．７６３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１．４５５ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２３℃において１２．５時間、撹拌した。この時間後、回転式蒸発器でテトラヒドロフランを除去すると、黄色残留物が残留した。この残留物を２００プルーフエタノール（７５ｍＬ）中に懸濁し、スラリーとして８０分間、撹拌した。このスラリーをろ過してエタノール（２００プルーフ、１×５０ｍＬ）により洗浄すると、表題化合物（３．０６ｇ、８４％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２８５】
実施例１ｇ
４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｆ（１０ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）及び２Ｍエタンアミンのテトラヒドロフラン（９０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中溶液に、２０℃において、メタノール中の８％（重量％）マグネシウムメタノレート（８８ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この系を密封して、この反応混合物を５５℃において１５時間、加熱した。次に、この混合物を周囲温度まで冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）により希釈して５分間、撹拌し、ろ過した。この固体を氷水により洗浄して乾燥すると、６．８ｇ（９８％）の表題化合物が得られた。
【０２８６】
実施例１ｈ
Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
１Ｌの三つ口丸底フラスコに、脱水酢酸カリウム（１７．１８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、実施例１ｇ（１７．４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２９．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１．８３７ｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．１１３ｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）を投入して、窒素下に置いた。脱気した無水２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えて、この混合物を７５℃において一晩、加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却して水及び酢酸エチルにより希釈し、１．２ｇ（パラジウムのモル数に対して３．０当量）のピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウムと共に、この二相混合物を約１時間、撹拌した。酢酸エチル及び１０％メタノール／酢酸エチル洗液を用いて、この混合物を珪藻土のプラグによりろ過した。ろ液を酢酸エチル及びブラインによりさらに希釈して、層を分離し、有機層を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。粗生成物を２０％酢酸エチル／ヘプタン３００ｍＬにより粉末にした。固体を乾燥すると、１７．４ｇ（８６％）の表題化合物が得られた。
【０２８７】
実施例１ｉ
５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチン酸
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（１２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（７．４４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液を、１００℃において４０時間、加熱し、周囲温度まで冷却して、５００ｍＬの氷水に注ぎ入れた。１２Ｍ  ＨＣｌを注意深く添加することにより、ｐＨを調節し、ｐＨ２の一定にした。この水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を飽和水性塩化ナトリウムにより２回、洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水して、脱色用活性炭により処理してろ過し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルに吸着させて、１０〜７０％３：１酢酸エチル／エタノール：ヘプタンにより溶出した、３３０ｇのシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、１０．７４ｇ（６６％）の表題化合物が得られた。
【０２８８】
実施例１ｊ
５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
実施例１ｉ（８．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６．０５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（５．１２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中溶液を２５℃において３時間、撹拌した。この混合物を分液漏斗に入れて、５０ｍＬのジクロロメタンにより洗浄し、水により抽出し、水性重炭酸ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８．５６ｇ、８９％）が得られた。
【０２８９】
実施例１ｋ
１−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノン
実施例１ｊ（１．５１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ溶液、１．８ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）溶液により処理し、２５℃において９０分間、撹拌した。この溶液を水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に抽出して、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、０．８７５ｇ（６６％）の表題化合物が得られた。
【０２９０】
実施例１ｌ
２−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例１ｋ（０．２３９ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ溶液、０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）溶液により処理し、２５℃において３．５時間、撹拌した。この溶液を水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ）に抽出して、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、０．１９５ｇ（７８％）の表題化合物が得られた。
【０２９１】
実施例１ｍ
４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈ（２２２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、実施例１ｌ（１９５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６３ｍｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１８．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、窒素を吹き込み、次いで、テトラヒドロフラン（４．８０ｍＬ）／水（１．２０ｍＬ）の脱気混合物を加えた。この混合物を、６０℃において３時間、加熱した。この混合物を酢酸エチル２０ｍＬにより希釈し、飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、０〜１００％のグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (bs, 1H), 8.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 475.2 (M+H)+.
【０２９２】
［実施例２］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化エチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.76 (dh, J = 13.8, 7.1 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
【０２９３】
［実施例３］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３ａ
３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸
ジメチルスルホキシド（９５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（１０．８０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（６．２４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１９０℃において２０時間、加熱した。この混合物を冷却して、次に、４００ｍＬのブラインに注ぎ入れて、ＨＣｌにより酸性にし、酢酸エチル５００ｍＬにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄して無水硫酸マグネシウムにより脱水した。ろ過後、この粗製物質をシリカゲルに吸着させて、２２０ｇのシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、１０〜７０％３：１酢酸エチル／エタノール：ヘプタンにより溶出すると、１３．５４ｇ（９１％）の表題化合物が得られた。
【０２９４】
実施例３ｂ
３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１ｉを実施例３ａに置き換えて、実施例１ｊの調製に使用した手順に従い、実施例３ｂを調製した。
【０２９５】
実施例３ｃ
１−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）エタノン
方法Ａ
テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の実施例３ｂ（１．１９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、３．０Ｍ溶液、１．４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、この混合物を周囲温度において撹拌した。９０分後、この溶液を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（０．６３１ｇ、６１％収率）が得られた。
【０２９６】
方法Ｂ：
ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）  ２，６−ジメチルフェノール（２．９６ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０℃において１．５時間、撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（４０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機相を水、ブラインにより洗浄して濃縮すると、表題化合物（７．１ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、９７％収率）が得られた。
【０２９７】
実施例３ｄ
２−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
方法Ａ：
実施例３ｃ（０．３６５ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）中溶液に、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、３．０Ｍ溶液、１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、この混合物を周囲温度において撹拌した。３．５時間後、この溶液を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間に分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（０．２４７ｇ、６４％収率）が得られた。
【０２９８】
方法Ｂ：
２，６−ジメチルフェノール（１１．５３ｇ、９４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４１．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃において２時間、撹拌し、冷却して水２００ｍＬにより希釈し、１０分間、撹拌した。この混合物を分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４×２００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜１０％酢酸エチル）により精製すると、３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸メチルが油状物として得られ、これを静置すると、固化した（２５．７ｇ、８２％）。この物質（１１．０８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）中溶液に、窒素下、２３℃において、臭化メチルマゲシウム（ｍｅｔｈｙｌｍａｇｅｓｉｕｍ）（３３．１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中、３．０Ｍ）を滴下して加えた。反応は発熱反応であった。この反応混合物を１時間撹拌し、内温をほぼ周囲温度になるまで冷却した。この混合物を冷５％水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、４００ｍＬのジエチルエーテルと分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜２５％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（９．０ｇ、８１％）が得られた。
【０２９９】
実施例３ｅ
４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例３ｄに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例３ｅを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (bds, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (m 2H), 2.02 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 474.2 (M+H)+.  
【０３００】
［実施例４］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４ａ
１−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オン
塩化メチルマグネシウムを塩化アリルマグネシウムに置き換えて、実施例１ｋの調製に使用した手順に従い、実施例４ａを調製した。
【０３０１】
実施例４ｂ
４−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール
実施例１ｋを実施例４ａに置き換え、塩化メチルマグネシウムを塩化アリルマグネシウムに置き換えて、実施例１ｌの調製に使用した手順に従い、実施例４ｂを調製した。
【０３０２】
実施例４ｃ
１−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタ−３−エノール
撹拌子を含むフラスコに（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（２１．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を投入して、セプタムにより密封して、窒素を掃引した。反応容器に実施例４ｂ（１７６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の脱気した１，２−ジクロロエタン（４．５ｍＬ）中溶液を加えた。この溶液を周囲温度において３時間、撹拌して濃縮し、残留物を４ｍＬのジクロロメタンに溶解してシリンジフィルターによりろ過して、クロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン）、０．１３８ｇ（８５％）の表題化合物が得られた。
【０３０３】
実施例４ｄ
４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例４ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例４ｄのトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 499.2 (M+H)+.
【０３０４】
［実施例５］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例５ａ
１−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オン
塩化メチルマグネシウムを塩化アリルマグネシウムに置き換えて、実施例３ｃの方法Ａに従い、実施例５ａを調製した。
【０３０５】
実施例５ｂ
４−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール
実施例３ｃを実施例５ａに置き換え、塩化メチルマグネシウムを塩化アリルマグネシウムに置き換えて、実施例３ｄの方法Ａに従い、実施例５ｂを調製した。
【０３０６】
実施例５ｃ
１−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタ−３−エノール
実施例４ｂを実施例５ｂに置き換えて、実施例４ｃの調製に使用した手順に従い、実施例５ｃを調製した。
【０３０７】
実施例５ｄ
４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例５ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例５ｄを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (bs, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.75 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.12 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+.
【０３０８】
［実施例６］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
５０ｍＬの耐圧瓶において、５％Ｐｄ／Ｃ（ウエットＪＭ＃９）（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に実施例４ｄ（４８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、３０ｐｓｉの水素及び周囲温度において、３０分間、振とうした。この混合物をろ過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、０〜１００％のグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (m,2H), 1.99 (s, 6H), 1.97 - 1.68 (m, 8H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).   MS (ESI) m/z 501.2 (M+H)+.
【０３０９】
［実施例７］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４ｍＬのバイアルにテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例１ｊ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を投入し、臭化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ））により処理して、この混合物を周囲温度において３時間、撹拌した。３時間後、水性塩化アンモニウムを加え、相分離器を使用して中間体ケトンをジクロロメタンにより抽出した。有機層を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、臭化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、３．０Ｍ溶液、０．１ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度において３時間、撹拌した。３時間後、この反応混合物に水性塩化アンモニウムを加え、相分離器を使用して中間体の三級アルコールをジクロロメタンにより抽出した。ろ過及び溶媒の除去後、粗製物質を実施例１ｈ（９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７５ｍｇ、．８２μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスホアダマンタン（０．７０ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）と一緒にした。この混合物に窒素を１５分間、パージし、０．５ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．１ｍＬの水からなる脱気した混合物に溶解した。この混合物を６０℃において３時間、加熱し、珪藻土によりろ過して、減圧下において濃縮した。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、５０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）のグラジエント（０〜０．５分は５％Ａ、０．５〜８．５分に５〜１００％Ａの直線グラジエント、８．７〜１０．７分に１００％Ａ、１０．７〜１１．０分に１００〜５％Ａの直線グラジエント）を用いる、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）上での逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（３．８ｍｇ、２１％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 551 (M+H)+.
【０３１０】
［実施例８］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例８のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.75 (dt, J = 8.9, 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
【０３１１】
［実施例９］
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化４−フルオロフェニルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例９のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 569 (M+H)+.
【０３１２】
［実施例１０］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化２−メチル−１プロピルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１０のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.75 (ddd, J = 25.4, 14.0, 6.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 531 (M+H)+.
【０３１３】
［実施例１１］
４−［５−（１−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化シクロペンチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１１のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.80 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (d, J = 33.2 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 543 (M+H)+.
【０３１４】
［実施例１２］
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１２のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.83 (dh, J = 21.1, 7.3 Hz, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (q, J = 7.4, 6.9 Hz, 3H), 0.43 (ddt, J = 43.3, 9.1, 4.9 Hz, 2H), 0.31 - 0.21 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 515 (M+H)+.
【０３１５】
［実施例１３］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化２−ブチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１３のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.68 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 531 (M+H)+.
【０３１６】
［実施例１４］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニルペンタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化２−フェニルエチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１４のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 3H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (dq, J = 12.4, 7.6, 6.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.81 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 579 (M+H)+.
【０３１７】
［実施例１５］
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブタン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化４−フルオロベンジルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１５のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 1.94 (s, 7H), 1.78 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+. MS (ESI+) 583m/z (M+H)+.
【０３１８】
［実施例１６］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１６のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.98 (s, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 536.9 (M+H)+.
【０３１９】
［実施例１７］
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化４−フルオロフェニルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１７のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.98 (s, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 555.7 (M+H)+.
【０３２０】
［実施例１８］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化２−メチル１−プロピルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１８のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+.
【０３２１】
［実施例１９］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化イソプロピルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例１９のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), δ 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), ), 6.9 (s, 1H) 3.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.91 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
【０３２２】
［実施例２０］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化２−ブチルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２０のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.47 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+.
【０３２３】
［実施例２１］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化２−フェニルエチルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２１のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (ddd, J = 13.6, 11.0, 6.0 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.4, 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 565 (M+H)+.
【０３２４】
［実施例２２］
４−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化４−フルオロベンジルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２２のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 568.9 (M+H)+.
【０３２５】
［実施例２３］
４−｛５−［シクロプロピル（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化４−フルオロフェニルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２３のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.15 (s, 7H), 1.81 (tt, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H), 0.62 (dtdd, J = 26.5, 9.1, 5.3, 3.7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 581 (M+H)+.
【０３２６】
［実施例２４］
４−｛５−［シクロペンチル（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化シクロペンチルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２４のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m,1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (td, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.64 (h, J = 9.0, 8.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.85 (dt, J = 9.6, 6.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 7H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (ddd, J = 9.1, 5.4, 3.7 Hz, 1H), 0.57 - 0.31 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
【０３２７】
［実施例２５］
４−｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２５のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.16 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.72 (dtd, J = 9.5, 5.5, 3.9 Hz, 2H), 0.54 (ddd, J = 9.4, 7.4, 4.6 Hz, 2H), 0.42 (tdd, J = 9.1, 5.6, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
【０３２８】
［実施例２６］
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化イソプロピルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２６のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (t, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98-0.90 (m,1H), 0.58 - 0.50 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 1H),  0.4-0.38 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 529 (M+H)+.
【０３２９】
［実施例２７］
４−［５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
臭化フェニルマグネシウムを臭化２−ブチルマグネシウムに置き換え、臭化エチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換えて、実施例７の調製に使用した手順に従い、実施例２７のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 2.17 (s, 7H), 2.06 (td, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 4H), 0.61 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 543 (M+H)+.
【０３３０】
［実施例２８］
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２８ａ
２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍＬ）中のフェニルメタノール（３．２４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を油中の６０％水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を、周囲温度において１０分間、撹拌した。この溶液に、２−フルオロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１００℃において４時間、撹拌した。冷却後、この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して分離し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の５％酢酸エチルにより溶出したシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．５６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、５８．６％収率）が無色油状物として得られた。
【０３３１】
実施例２８ｂ
２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノール
５０ｍＬの耐圧瓶中において、炭素に担持した２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（ウエット、０．２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に実施例２８ａ（１．１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２５ｍＬ）を加え、３０ｐｓｉの水素及び５０℃において、３時間、撹拌した。冷却後、固体をろ過によって除去した。ろ液を減圧下において濃縮すると、表題化合物（０．３５ｇ、１．９８７ｍｍｏｌ、４８％）が得られた。
【０３３２】
実施例２８ｃ
メチル３−ブロモ−４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾエート
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（０．２８０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、実施例２８ｂ（０．２１１ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３９１ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１１０℃において一晩、加熱した。冷却後、この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して分離し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の２０％酢酸エチルにより溶出したシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．０８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１７．１％収率）が得られた。
【０３３３】
実施例２８ｄ
２−（３−ブロモ−４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例２８ｃ（０．０８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を０℃において、塩化メチルマグネシウム（０．６８５ｍＬ、２．０５６ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を周囲温度において、一晩、撹拌した。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムによりクエンチして、水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して分離し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０％酢酸エチルにより溶出）によって精製すると、表題化合物（０．０５６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、７０．０％収率）が得られた。
【０３３４】
実施例２８ｅ
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）及びメタノール（０．５００ｍＬ）中の実施例１ｈ（０．０６９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、実施例２８ｄ（０．０７８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０９１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）からなる混合物をマイクロ波用反応器中、１２０℃において、４０分間、加熱した。冷却後、この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して分離し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の５％メタノール）によって残留物を精製すると、粗生成物が得られ、これを次に、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％グラジエント）により精製すると、表題化合物（０．０３９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、３７．０％収率）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 (qdd, J = 7.2, 4.9, 2.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 528.1 (M+H)+.
【０３３５】
［実施例２９］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ａ
５−ブロモ−６−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）ニコチン酸メチル
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルフェノール（１．１９５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０℃において１．５時間、撹拌した。周囲温度まで冷却した後、この混合物に水（４０ｍＬ）を加え、沈殿した生成物をろ過により採集して乾燥すると、表題化合物（２．６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、９１％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０３３６】
実施例２９ｂ
２−（５−ブロモ−６−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例２９ａ（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃において、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化メチルマグネシウム（１４．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温において１６時間、撹拌した。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）により慎重にクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮乾固すると表題化合物（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られた。
【０３３７】
実施例２９ｃ
４−（２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例２９ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例２９ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (td, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 495.2 (M+H)+.
【０３３８】
［実施例３０］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３０ａ
３−ブロモ−４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）安息香酸メチル
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（８３９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチルフェノール（２９４ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素下、１００℃において１時間、撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により２回、抽出した。有機層を一緒にして、無水硫酸ナトリウムにより脱水した。ろ過及び溶媒除去後、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、表題化合物（４００ｍｇ、６５．５％収率）が得られた。
【０３３９】
実施例３０ｂ
２−（３−ブロモ−４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例２９ａを実施例３０ａに置き換えて、実施例２９ｂの調製に使用した手順に従い、実施例３０ｂを調製した。
【０３４０】
実施例３０ｃ
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例３０ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例３０ｃを調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 494.2 (M+H)+. 
【０３４１】
［実施例３１］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３０ｂ（９５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、実施例３２ｃ（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（９．４０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）からなる混合物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。この混合物を、窒素下、６０℃において３時間、加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過してろ液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させた。粗製残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：５分間で２５％Ｂ〜５０％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ）によって精製すると、表題化合物（１８．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１３．５％収率）が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).  MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+. 
【０３４２】
［実施例３２］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ａ
４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
５００ｍＬの丸底フラスコに実施例１ｆ（７．９ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍＬ）を投入した。この溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（３４．９ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃において２時間、加熱した。冷却後、この反応混合物をＨＣｌ（０．１Ｎ）により希釈し、ｐＨ２にした。次に、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して加え、ｐＨを約１に下げた。得られた混合物を、約１時間、激しく撹拌した。この混合物をろ過し、得られた固体を水により洗浄して乾燥すると、表題化合物（４．４４ｇ、９４％収率）が得られた。
【０３４３】
実施例３２ｂ
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の実施例３２ａ（２．９８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、４滴のジメチルホルムアミドを加え、結いで塩化オキサリル（１．９３ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、周囲温度において３時間、撹拌して、濃縮した。この残留物にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び２−メチルプロパン−２−アミン（３．４７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度において１時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘプタン（１：１）により粉末にすると、表題化合物（３．３５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、９３％）が得られた。
【０３４４】
実施例３２ｃ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
無水酢酸カリウム（２６．６ｇ、２７１ｍｍｏｌ）、実施例３２ｂ（２９．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４５．９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２．８５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．７２５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素気流下、脱気した。この混合物に、脱気した無水２−メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）を加えた。得られた黄色スラリーを８０℃において一晩、加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して、水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）により希釈して、１．８ｇ（パラジウムのモル数に対して３．０当量）のピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウムと共に、９０分間、撹拌した。得られた混合物を珪藻土によりろ過して、珪藻土パッドを酢酸エチルによりすすいだ。ろ液をブラインにより洗浄した。有機層を約２０ｇのＳｉｌｉａＭｅｔＳ  Ｔｈｉｏｌ（登録商標）（アルキル鎖を介してシリカ上に結合しているチオール、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製のパラジウム捕捉剤）と混合し、この混合物を約１時間、撹拌した。この混合物を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％の酢酸エチル／ヘプタンにより溶出した、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ７５０ｇのシリカゲルカラムを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２  ＭＰＬＣ上で残留物を精製すると、表題化合物が得られた。この物質を２０％酢酸エチル／ヘプタン２５０ｍＬ中において、超音波照射した。この固体をろ過により採集し、２０％酢酸エチル／ヘプタンにより洗浄して乾燥すると、表題化合物（１７．６ｇ、５２％収率）が得られた。
【０３４５】
実施例３２ｄ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃ（１５．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、実施例３ｄ（１６．２ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１．１７５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１．３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１０４ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）からなる混合物の上に窒素ガス流を１時間、吹き込んだ。この間に、１Ｌフラスコに無水ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）を混合した。この溶液に窒素を通気することにより、この溶液を１時間、脱気した。１時間後、この溶媒を、カニューレによって、脱気した固体の上記混合物に浸み込ませた。溶媒を加えると、発熱が観察され、温度が２０．５℃から３２．０℃まで上昇した。この反応混合物を十分に混合すると、８０℃において２．５時間、加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル及び水により希釈した。この混合物を約６００ｍｇ（パラジウムのモル数に対して３．０当量）のピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウムと共に、約１時間、撹拌した。得られた混合物を珪藻土によってろ過した。珪藻土パッドを酢酸エチルにより洗浄した。得られたろ液を分液漏斗に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチル及びブラインによりさらに希釈した。有機層を水（２Ｘ）及びブラインにより洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。７０％〜８０％〜９０％の酢酸エチル／ヘプタンから１００％酢酸エチルにより溶出した、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ３３０ｇのシリカゲルカラムを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２  ＭＰＬＣ上で残留物を精製した。得られた純粋な物質をエタノール中に加熱しながら溶解し、減圧下で濃縮して乾燥すると、表題化合物（１８．０ｇ、８９％収率）が生成した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).  MS (ESI+) m/z 502.1 (M+H)+. 
【０３４６】
［実施例３３］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２’，４’−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３ａ
２’，４’−ジフルオロ−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル（７５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（６８３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６１１ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）からなる混合物をジオキサン（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中において一緒にし、窒素ガスを１０分間、吹き込み、窒素下、９０℃において２時間、加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、珪藻土により処理してろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中、０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（５１０ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ、６０．３％収率）が得られた。
【０３４７】
実施例３３ｂ
２−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチル
２６℃において３時間、激しく撹拌しながら、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中において、実施例３３ａ（４５０ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）、亜鉛（１００３ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）及びアンモニア塩酸塩（８２１ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を一緒にした。この混合物を珪藻土のプラグによりろ過して、固体を除去した。プラグをメタノール及びテトラヒドロフランにより繰り返しすすいだ。このろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、脱水（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮すると、表題化合物（３８０ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ、９４％収率）が得られた。
【０３４８】
実施例３３ｃ
２’，４’−ジフルオロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチル
０℃の実施例３３ｂ（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を濃ＨＣｌ（２７．７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間、撹拌して、次に、亜硝酸ナトリウム（６２．９ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）により処理した。この混合物を０℃において１時間、撹拌し、ヨウ化カリウム（２５２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）により処理して、周囲温度において１時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム、水及びブラインにより洗浄して、脱水（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られた。
【０３４９】
実施例３３ｄ
２−（２’，４’−ジフルオロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例３３ｃ（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃において撹拌した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．３５６ｍＬ、１．０６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃において、一晩、撹拌した。混合物をエチルエーテルにより希釈して、２０ｍＬの水（２回）及びブラインにより洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３３／１）によって精製すると、表題化合物（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、５０．０％収率）が得られた。
【０３５０】
実施例３３ｅ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２’，４’−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３ｄを実施例３３ｄに置き換えて、実施例３２ｄの調製に使用した手順に従い、実施例３３ｅを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).  MS (ESI+) m/z 494.2 (M+H)+. 
【０３５１】
［実施例３４］
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３４ａ
４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルクロライド
ジクロロメタン（１８．４５ｍＬ）中の実施例３２ａ（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５７ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）により処理し、次いで、二塩化オキサリル（０．９６９ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を、窒素下、周囲温度において３時間、撹拌して濃縮した。この残留物を１：１ジクロロメタン／トルエンによりさらに３回、共沸させて、表題化合物（１．０６ｇ、９９％）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３５２】
実施例３４ｂ
４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２４．５９ｍＬ）中の実施例３４ａ（１．０６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（０．６３６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．４４ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。この反応混合物を、窒素下、周囲温度において１８時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粉末化（２：１ジクロロメタン／ヘプタン）により精製すると、表題化合物（０．６８８ｇ、５２％）が得られた。
【０３５３】
実施例３４ｃ
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１０９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７５０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、実施例３４ｂ（０．６８８ｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４５５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（９．５５ｍＬ）中において一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。次に、この混合物を窒素下、８０℃において１８時間、加熱し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、脱水（無水硫酸ナトリウム）し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜１００％酢酸エチル）により精製すると、所望の粗生成物が得られた。９：１ヘプタン／ジエチルエーテルの最小量の体積中において粉末化すると、表題化合物（０．３６２ｇ、４６％）が得られた。
【０３５４】
実施例３４ｄ
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３４ｃ（０．０６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、実施例１ｌ（０．０５９ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．０５ｍｇ、４．４２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．３１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（１．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において３時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、０〜１００％）により精製すると、表題化合物（０．０６６ｇ、８３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.43 (d, J = 2.5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 537 [M+H]+.
【０３５５】
［実施例３５］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３５ａ
４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノール
２−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン（２５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却して、内温を−７５℃以下に維持する速度で、ｎ−ブチルリチウム（５９．１ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を２時間、撹拌し、次に、トリメチルボレート（１６．５１ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃において３時間、撹拌し、次に、周囲温度まで温めた。４時間後、この混合物を−１０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（７．３９ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素（２０１ｍＬ、１９７０ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液を加えた。添加が一旦、終了すると、この混合物を周囲温度まで温めた。混合物のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ１に調節した。エチルエーテル４００ｍＬ及び水２００ｍＬを加え、層を分離した。水層をエーテル（３×２００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＳ２Ｏ３により洗浄し、次に、飽和ＮａＳ２Ｏ５水溶液（２００ｍＬ）と共に１５分間、撹拌した。有機相を無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を１／１ジエチルエーテル／ペンタンに溶解して、シリカプラグに勢いよく流した。ろ液を濃縮すると、１１．４７ｇ（６７％）の表題化合物が得られた。
【０３５６】
実施例３５ｂ
３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸メチル
実施例３５ａ（１．８６ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（２．０９９ｍＬ、１４．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６．４９ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃において２時間、加熱して、冷却し、水（１００ｍＬ）により希釈して、次に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）により抽出した。水相をさらなる分量（２×１００ｍＬ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンにより溶出）によって精製すると、４．５６ｇ（９７％）の表題化合物が得られた。
【０３５７】
実施例３５ｃ
２−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例３５ｂ（２．４９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８．０ｍＬ）中溶液を含有するフラスコを水浴に置き、次に、テトラヒドロフラン中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム（７．０ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）により処理した。３０分後、１００ｍＬの水性塩化アンモニウムを添加することによりこの混合物をクエンチし、１００ｍＬのジエチルエーテルにより分配した。有機物を水により洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水した。ろ過及び溶媒除去の後、粗製物質をクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）にかけると、２．０５６ｇ（８３％）の表題化合物が得られた。
【０３５８】
実施例３５ｄ
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法Ａ：
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の実施例３５ｃ、実施例１ｈ（０．２８０ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０２１ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４）（０．０１７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．３３１ｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）からなる混合物を脱気して、窒素を６回、逆充填した。この反応混合物を、６０℃において１２時間、加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。この水層を追加の酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。酢酸エチル中５％メタノールにより溶出したシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％グラジエント）によってさらに精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥すると、表題化合物（０．１４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、４５．７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492.2 (M+H)+.  
【０３５９】
方法Ｂ：
工程１：エチル４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
三つ口フラスコに撹拌子を投入して、熱電対及び還流コンデンサを備え付けた。このフラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０５ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４６５ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）、実施例１ｆ（方法Ｂから調製）（３８．８３２ｇ、８６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１７．６７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。固体を含有しているフラスコに３０分間、窒素をパージし、これとは別のテトラヒドロフラン３５０ｍＬを含有するフラスコに３０分間、パージした。この時間の後、三つ口フラスコに栓をして、吹き付けたテトラヒドロフラン３５０ｍＬを、カニューレを使用して、上記の固体に移した。次に、この反応混合物を撹拌して、反応がＨＰＬＣにより完了したと判断されるまで（２２時間）、６０℃に加熱した。この時間後、この反応混合物を珪藻土のパッドによりろ過して、丸底フラスコ中に採集した。珪藻土パッドをテトラヒドロフラン（１×５０ｍＬ）により洗浄して、上記の反応物に加えた。次に、この反応混合物に窒素を３０分間、吹き付けた。個別のフラスコにおいて、第三リン酸カリウム（５２．０ｇ、５４８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に窒素を３０分間、吹き付けた。この時間の後、上記の反応混合物を含有するフラスコを開放し（多量の窒素の流通下）、実施例３５ｃ（２８．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。添加後、直ちに、リン酸塩及び水溶液をカニューレによって加えた。次に、この反応混合物を６０℃において２時間又は実施例３５Ｃの完全な消費が観察されるまで加熱した。次に、揮発性成分を回転式蒸発器で除去した。残留混合物に３００ｍＬの酢酸エチルを加え、粗製残留物を完全に溶解した。水層及び有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）により抽出した。有機層を一緒にして、５％システイン／８％重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）により洗浄した。有機層及び水層を分離して、有機成分を回転式蒸発器で除去すると、黄色／明褐色固体が残った。この固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５０ｍＬ）に溶解すると、黄色溶液が得られ、９００ｍＬのヘプタンを加えて沈殿を促進させた。オフホワイト色の固体をろ過して、ヘプタン２００ｍＬにより迅速に洗浄した。沈殿が再度、始まるまで、ろ液を濃縮した。この固体を再度、ろ過して洗浄した。溶媒の最終量を第２のろ液から除去し、沈殿物が形成され始めた。ろ液を冷却し、次いでろ過して、ヘプタンにより固体を洗浄すると、第３のであり最終回分の表題化合物（４１．６９ｇ、７５％）が得られた。
【０３６０】
工程２：４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の調製
２４ｍＬのドラムバイアルに、撹拌子及びエチル４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を投入した。固体をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、水性水酸化カリウム（４．４５Ｍ、０．６０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃において２２時間、撹拌した。このバイアルに、酢酸エチル１０ｍＬを加えた。この反応混合物を分液漏斗に移し、振とうした。有機層及び水層を分離した。この水層を追加の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。次に、１Ｍ  ＨＣｌを使用して、この水層をｐＨ＝３に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。ｐＨ調節後、酢酸エチルフラクションを採集して合わせ、回転式蒸発器を使用して、反応から蒸留すると、表題化合物（８０ｍｇ、８０％収率）が得られた。
【０３６１】
工程３：Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
５０ｍＬの丸底フラスコに、撹拌子及び４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を投入した。このフラスコに窒素を勢いよく流し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）３．８ｍＬを加えた。ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、１６６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えながら、鮮やかな黄色溶液を撹拌した。この鮮やかな黄色反応混合物を１０分間、撹拌した。この時間の後、エタンアミン（０．４０ｍｌ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらに２０分間、撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、この反応混合物に水２０ｍＬを加えると、生成物が白色固体として沈殿した。この固体を追加の水（２×１０ｍＬ）により迅速に洗浄して乾燥すると、表題化合物（７０ｍｇ、８３％収率）が得られた。
【０３６２】
［実施例３６］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３ｄを実施例３５ｃに置き換えて、実施例３２ｄの調製に使用した手順に従い、実施例３６を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.37 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 520.1 (M+H)+.
【０３６３】
［実施例３７］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波用管中において、実施例３２ｃ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、実施例２９ｂ（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３ｍｇ、３．６μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．２ｍｇ、１１μｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、窒素をパージした。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に窒素を１５分間、パージし、上記のマイクロ波用管に移した。この反応混合物を６０℃において３時間、加熱し、冷却して、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜４０％３：１酢酸エチル／エタノール）によって精製すると、表題化合物（５６ｍｇ、８９％収率）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
【０３６４】
［実施例３８］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３８ａ
４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩を１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンに置き換えて、実施例３４ｂの調製に使用した手順に従い、実施例３８ａ（１．０４ｇ、７４％）を調製した。
【０３６５】
実施例３８ｂ
６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３４ｂを実施例３８ａに置き換えて、実施例３４ｃの調製に使用した手順に従い、実施例３８ｂ（０．４０４ｇ、６０％）を調製した。
【０３６６】
実施例３８ｃ
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃを実施例３８ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例３８ｃ（４８ｍｇ、８３％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.46 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+.
【０３６７】
［実施例３９］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃを実施例３４ｃに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例３９（４８ｍｇ、８６％）を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.43 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
【０３６８】
［実施例４０］
４−｛２−［２，６−ジメチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４０は、実施例３５の調製からの副生物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (qd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 520.1 (M+H)+.
【０３６９】
［実施例４１］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃを実施例３８ｂに置き換え、実施例２９ｂを実施例３０ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例４１（４４ｍｇ、７６％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.42 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 576 (M+H)+.
【０３７０】
［実施例４２］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例３０ｂに置き換えて、実施例３４ｄの調製に使用した手順に従い、実施例４２（４５ｍｇ、８１％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 556 (M+H)+.
【０３７１】
［実施例４３］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４３ａ
５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチン酸メチル
それぞれ、実施例２８ｂを実施例３５ａに置き換え、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチルに置き換えて、実施例２８ｃの調製に使用した手順に従い、実施例４３ａを調製した。
【０３７２】
実施例４３ｂ
２−（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例４３ａに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例４３ｂを調製した。
【０３７３】
実施例４３ｃ
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例４３ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例４３ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 493.2 (M+H)+.
【０３７４】
［実施例４４］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
それぞれ、実施例１ｌを実施例４３ｂに置き換え、実施例１ｈを実施例３２ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例４４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.37 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 521.2 (M+H)+.
【０３７５】
［実施例４５］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４５ａ
２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
オーブン乾燥し、窒素を勢いよく流した、２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、６０％水素化ナトリウム（８．９８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を投入した。このフラスコに還流コンデンサ及び温度プローブを装備し、窒素によりこの系を３０分間、脱気した。１−メチルピロリジン−２−オン（１５０ｍＬ）を加えて、懸濁液を氷水浴中において冷却（内部温度＝４℃まで）した。ベンジルアルコール（１７．４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を約５分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を、約３０分間、周囲温度まで温めた。２−フルオロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度にて約５分間、撹拌し、次に、６０℃において１６時間、加熱し、氷浴中で冷却して、イソプロピルアルコール（２５ｍＬ）により注意深くクエンチして水により希釈し、酢酸エチルにより４回、抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、０〜５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２７．６ｇ、９２％）が得られた。
【０３７６】
実施例４５ｂ
２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノール
５００ｍＬのステンレス鋼耐圧瓶中において、実施例４５ａ（３５．３ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（ウエット、２０％、６．６０ｇ、１０．２重量％、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。３０ｐｓｉの水素下、この反応混合物を５０℃において３時間、振とうし、ろ過して濃縮すると、表題化合物（２２．９ｇ、９８％）が得られた。
【０３７７】
実施例４５ｃ
５−ブロモ−６−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチン酸メチル
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（９．９０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、実施例４５ｂ（８．７０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５．８ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中において一緒にした。この反応混合物を１００℃において２時間、加熱し、冷却して水により希釈して、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、０〜１０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１１．９ｇ、７７％）が得られた。
【０３７８】
実施例４５ｄ
２−（５−ブロモ−６−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例４５ｃ（１１．９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム（３０．６ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を−７４℃において２０分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を冷浴において撹拌し、この浴を一晩、解凍し、氷水浴中において冷却して水を注意深く添加することによりクエンチし、水により希釈して酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、０〜２５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（６．１ｇ、５１％）が得られた。
【０３７９】
実施例４５ｅ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例４５ｄに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例４５ｅを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２〜４％メタノール）による精製によって、表題化合物（５７ｍｇ、８５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.34 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
【０３８０】
［実施例４６］
４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃを実施例３８ｂに置き換え、実施例２９ｂを実施例４５ｄに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例４６を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２〜４％メタノール）による精製によって、表題化合物（６１ｍｇ、８３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.44 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 611 (M+H)+.
【０３８１】
［実施例４７］
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃを実施例３４ｃに置き換え、実施例２９ｂを実施例４５ｄに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例４７を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２〜４％メタノール）による精製によって、表題化合物（５３ｍｇ、７５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.97 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.42 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 591 (M+H)+.
【０３８２】
［実施例４８］
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例４５ｄに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例４８を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 16.8, 7.7 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 529.2 (M+H)+.
【０３８３】
［実施例４９］
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４９ａ
メチル３−ブロモ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンゾエート
実施例３５ａを２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノールに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例４９ａを調製した。
【０３８４】
実施例４９ｂ
２−（３−ブロモ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例３５ｂを実施例４９ａに置き換えて、実施例３５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例４９ｂを調製した。
【０３８５】
実施例４９ｃ
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例４９ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例４９ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 512.2 (M+H)+.
【０３８６】
［実施例５０］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈを実施例３２ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例５０のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).  MS (ESI+) m/z 512.2 (M+H)+.
【０３８７】
［実施例５１］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例５１ａ
５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ニコチン酸メチル
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチルに置き換え、実施例３５ａを２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノールに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例５１ａを調製した。
【０３８８】
実施例５１ｂ
２−（５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例３５ｂを実施例５１ａに置き換えて、実施例３５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例５１ｂを調製した。
【０３８９】
実施例５１ｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例５１ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例５１ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).  MS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+.
【０３９０】
［実施例５２］
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例５１ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例５２のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (td, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 513.2 (M+H)+.
【０３９１】
［実施例５３］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例４９ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例５３を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.1, 3.0Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.44 (s,9H).  MS (ESI+) m/z 540.2 (M+H)+.
【０３９２】
［実施例５４］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例２８ｄに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例５４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 556.4 (M+H)+.
【０３９３】
［実施例５５］
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈを実施例３８ｂに置き換えて、実施例３５ｄの調製に使用した手順に従い、実施例５５を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 7.25 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.67 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).  MS (ESI+) m/z 574.2 (M+H)+.
【０３９４】
［実施例５６］
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の実施例４３ｂ（８０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、実施例３８ｂ（１０６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．６５ｍｇ、８．３６μｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１４４ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（８．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波用反応器中、窒素下、７０℃において２時間、加熱した。この反応混合物を冷却して、酢酸エチルと水との間に分配して、水相を酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮すると、粗製物が得られた。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：５分間で２５％Ｂ〜５０％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（６８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、５２．４％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.58 (s, 6H), 1.49 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 575.2 (M+H)+.
【０３９５】
［実施例５７］
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４３ｂを実施例４９ｂに置き換え、マイクロ波用反応器中、６０℃において２時間、加熱して、実施例５６の調製に使用した手順に従い、実施例５７を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 6H).  MS (ESI+) m/z 594.2 (M+H)+.
【０３９６】
［実施例５８］
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４３ｂを実施例５１ｂに置き換えて、実施例５６の調製に使用した手順に従い、実施例５８のトリフルオロ酢酸塩を調製した。混合物を、マイクロ波用反応器中、６０℃において、２時間、加熱し、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％トリフルオロ酢酸））によって精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).  MS (ESI+) m/z 595.2 (M+H)+.
【０３９７】
［実施例５９］
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．１９ｍｇ、１０．０４μｍｏｌ）、実施例４９ｂ（０．０７５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、実施例３４ｃ（０．０９０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（５．８６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（０．１２８ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波用反応器中、窒素下、６０℃において２時間、加熱した。周囲温度まで冷却した後、この混合物を珪藻土のパッドによりろ過して、酢酸エチル（３０ｍＬ）により洗浄した。このろ液を水（２０ｍＬ）により洗浄して濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：５分間で２５％Ｂ〜５０％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ）により粗生成物を精製し、採集したフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物（０．０３８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３３．０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.43 (s, 3H).  MS (ESI+) m/z 594.2 (M+H)+.
【０３９８】
［実施例６０］
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４９ｂを実施例３５ｃに置き換え、マイクロ波用反応器中、７０℃において２時間、加熱して、実施例５９の調製に使用した手順に従い、実施例６０を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (s, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.35 - 1.55 (m, 11H).  MS (ESI+) m/z 554.2 (M+H)+.
【０３９９】
［実施例６１］
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４９ｂを実施例４３ｂに置き換え、マイクロ波用反応器中、７０℃において２時間、加熱して、実施例５９の調製に使用した手順に従い、実施例６１を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.45 - 1.55 (m, 8H), 1.43 (q, J = 2.7 Hz, 3H).  ).  MS (ESI+) m/z 555.2 (M+H)+.
【０４００】
［実施例６２］
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４９ｂを実施例５１ｂに置き換えて、実施例５９の調製に使用した手順に従い、実施例６２を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.98 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.45 - 1.55 (m, 8H), 1.44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 575.2 (M+H)+.
【０４０１】
［実施例６３］
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６３ａ
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
２−メチルプロパン−２−アミンをビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンにより置き換えて、実施例３２ｂの調製に使用した手順に従い、実施例６３ａを調製した。
【０４０２】
実施例６３ｂ
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｂを実施例６３ａにより置き換えて、実施例３２ｃの調製に使用した手順に従い、実施例６３ｂを調製した。
【０４０３】
実施例６３ｃ
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の実施例２９ｂ（４０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、実施例６３ｂ（４７．３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．８０ｍｇ、４．１５μｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（７１．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．３９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波用反応器中、窒素雰囲気下、８０℃において２時間、加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配し、水相を酢酸エチルにより２回、抽出して、合わせた有機物を水及び飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：５分間で２５％Ｂ〜５０％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ）により残留物を精製すると、表題化合物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１８．４０％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).  MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H)+.
【０４０４】
［実施例６４］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６４ａ
５−ブロモ−２，４−ジフルオロ安息香酸メチル
５−ブロモ−２，４−ジフルオロ安息香酸（４００ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）のメタノール（８．４４ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（０．４９３ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６５℃において１時間、撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、次に、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）と分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（０．２６９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、６２．３％収率）が得られた。
【０４０５】
実施例６４ｂ
５−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．５３７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（０．１３７ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）及び実施例６４ａ（０．２９６ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０℃において１時間、撹拌した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（０．３６２ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、８７％収率）が無色油状物として得られた。
【０４０６】
実施例６４ｃ
２−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
実施例３５ｂを実施例６４ｂにより置き換えて、実施例３５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例６４ｃを調製した。
【０４０７】
実施例６４ｄ
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例６４ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例６４ｄを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.50 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 492.2 (M+H)+.
【０４０８】
［実施例６５］
Ｎ−エチル−４−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ａ
メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ベンゾエート
２，６−ジメチルフェノールを４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノールにより置き換え、実施例６４ｂの調製に使用した手順に従い、実施例６５ａを調製した。
【０４０９】
実施例６５ｂ
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例３５ｂを実施例６５ａにより置き換えて、実施例３５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例６５ｂを調製した。
【０４１０】
実施例６５ｃ
Ｎ−エチル−４−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例６５ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例６５ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 510.2 (M+H)+.
【０４１１】
［実施例６６］
４−［５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６６ａ
２−（２−ブロモ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェノキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．６８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃においてヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（６．４６ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃において１時間、撹拌した。この混合物に０℃において、実施例３ｃ（３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴下して加え、この混合物を室温まで１６時間、ゆっくりと温めた。この混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間に分配し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンにより溶出）によって精製すると、表題化合物（２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、６７．１％収率）が無色油状物として得られた。
【０４１２】
実施例６６ｂ
２−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオール
水（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の実施例６６ａ（０．２ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃において炭酸カリウム（０．２６１ｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム水和物（４．６７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩＩ）（０．９３３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度において４８時間、撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物（０．２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、３１．６％収率）が得られ、これには実施例６６ａが混入していた。この物質をさらに精製することなく、実施例６６ｃに使用した。
【０４１３】
実施例６６ｃ
４−［５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．８２ｍｇ、８．５４μｍｏｌ）、実施例６６ｂ（０．２ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、実施例１ｈ（０．０７１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．９９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．１０９ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波用反応器中、窒素下、６０℃において２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を珪藻土のパッドによりろ過して、酢酸エチル（３０ｍＬ）によりすすいだ。このろ液を水（２０ｍＬ）により洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：５分間で２５％Ｂ〜５０％Ｂ、０．５分間保持；２５４ｎｍ）により粗生成物を精製し、フラクションを採集して減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥すると、表題化合物（０．０３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３５．９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.20 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.16 - 1.05 (m, 3H).  MS (ESI+) m/z 490.5 (M+H)+.
【０４１４】
［実施例６７］
４−［５−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６７ａ
２−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オール
実施例３ｃ（０．５ｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃において臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．６ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度において１６時間、撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を濃縮乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（０．２ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、３６．８％収率）が得られた。
【０４１５】
実施例６７ｂ
３−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）ブタン−１，３−ジオール
実施例６７ａ（０．４ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃において、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．３０４ｍＬ、２．３０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃において３時間、撹拌した。この混合物に、水中の５Ｍ水酸化ナトリウム（０．２７６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで３０％過酸化水素（１．８８３ｍＬ、１８．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度において１６時間、撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、酢酸エチルにより抽出して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物（０．４ｇ、９５％収率）が得られた。
【０４１６】
実施例６７ｃ
４−［５−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例６７ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例６７ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.0 - 2.1 (m, 8H), 1.56 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 4H).  MS (ESI+) m/z 504.5 (M+H)+.
【０４１７】
［実施例６８］
４−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６８は、キラルＳＦＣ−ＨＰＬＣ（７０％（ＣＯ２）：３０％メタノール（添加剤として０．１％トリフルオロ酢酸、ＡＤ−Ｈカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ））によって、実施例６６ｃの２つの鏡像異性体の分離から、最初に溶出した鏡像異性体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (bs, 1H), 8.28 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 490.5 (M+H)+. 立体化学は、任意に帰属した。
【０４１８】
［実施例６９］
４−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６９は、キラルＳＦＣ−ＨＰＬＣ（７０％（ＣＯ２）：３０％メタノール（添加剤として０．１％トリフルオロ酢酸、ＡＤ−Ｈカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ））によって、実施例６６ｃの２つの鏡像異性体の分離から、２番目に溶出した鏡像異性体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 1H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 490.5 (M+H)+. 立体化学は、任意に帰属した。
【０４１９】
［実施例７０］
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７０ａ
メチル３−ブロモ−４−（２−ホルミル−６−メチルフェノキシ）ベンゾエート
実施例３５ａを２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例７０ａを調製した。
【０４２０】
実施例７０ｂ
メチル３−ブロモ−４−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ）ベンゾエート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例７０ａ（０．５６ｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）を周囲温度において、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）（０．６３６ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を周囲温度において一晩、撹拌し、飽和水性炭酸ナトリウムにより処理した。水層を追加のジクロロメタンにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の１０％酢酸エチルにより溶出したシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．５２ｇ、１．４０１ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。
【０４２１】
実施例７０ｃ
２−（３−ブロモ−４−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例７０ｂに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例７０ｃを調製した。
【０４２２】
実施例７０ｄ
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例７０ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例７０ｄを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 6.94 (J = 57.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+.
【０４２３】
［実施例７１］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
それぞれ、実施例１ｌを実施例７０ｃに置き換え、実施例１ｈを実施例３２ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例７１を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 - 7.23 (m, 5H), 6.95 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 538.1 (M+H)+.
【０４２４】
［実施例７２］
４−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７２ａ
４−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（０．１２６ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、実施例１ｈ（０．２ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０１７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２４６ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（６．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において６時間、撹拌し、冷却して、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。１：１ジクロロメタン／ヘプタン（５ｍＬ）中において粉末化することによる精製によって、表題化合物が白色粉末（０．１８０ｇ、８５％）として得られた。
【０４２５】
実施例７２ｂ
４−（５−アセチル−２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
封管中、アルゴン下、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（０．２０４ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）、実施例７２ａ（０．１８ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４１３ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．６８８ｍＬ）中において一緒にし、９０℃において１８時間、加熱した。この混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物（０．１２ｇ、４３％）が得られた。
【０４２６】
実施例７２ｃ
４−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１．１１９ｍＬ）中の実施例７２ｂ（０．０３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、窒素下、周囲温度において、テトラヒドロフラン中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．１６０ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。この混合物を１６時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１〜１０％メタノール）による精製によって、表題化合物（０．００１８ｇ、６％）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 552 [M+H]+..
【０４２７】
［実施例７３］
４−［２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７３ａ
４−（４−アセチル−２−ブロモフェノキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリル
封管中、アルゴン下、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０．３５６ｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（０．５ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１２６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７．６８ｍＬ）中において一緒にし、９０℃において１８時間、加熱した。この混合物を冷却して、５％水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（０．３ｇ、５１％）が得られた。
【０４２８】
実施例７３ｂ
４−（２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（６．３９ｍＬ）中の実施例７３ａ（０．２２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を、窒素下、１０℃において、テトラヒドロフラン中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．９１３ｍＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。この混合物を１時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５〜５０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．２１ｇ、８８％）として得られた。
【０４２９】
実施例７３ｃ
４−［２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄ）
実施例７３ｂ（０．０５２ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、実施例１ｈ（０．０５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９８ｍｇ、４．３５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．２３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（１．５ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において１６時間、撹拌し、冷却して、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．０５５ｇ、７３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 499 [M+H]..
【０４３０】
［実施例７４］
４−｛２−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７４ａ
１−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタノン
ジメチルスルホキシド（１５．５６ｍＬ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．０１２８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルピリジン−３−オール（０．６０３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２８１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を、約９０℃において一晩、撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が無色油状物（１．１７５３ｇ、７９％）として得られた。
【０４３１】
実施例７４ｂ
２−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例７４ａ（１．１７５３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（４．４６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を、周囲温度において３時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が無色油状物として得られ、これは一晩、静置すると白色固体に固化した（０．７５１８ｇ、６１％）。
【０４３２】
実施例７４ｃ
４−｛２−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例７４ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例７４ｃ（０．０８５８ｇ、６１％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 524.2 (M+H)+.
【０４３３】
［実施例７５］
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７５ａ
エチル６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１ｇを実施例１ｆに置き換えて、実施例１ｈの調製に使用した手順に従い、実施例７５ａを調製した。
【０４３４】
実施例７５ｂ
エチル４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例７５ａ（３．５０６ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（８４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を投入したフラスコを密封し、１５分間、窒素をパージし、次いで、実施例３５ｃ（２．０５６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の脱気したテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を、６０℃において５時間、加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより脱水した。ろ過及び溶媒除去の後、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンにより溶出した８０ｇのシリカカートリッジ上で残留物をクロマトグラフィーにかけると、３．２１ｇ（８５％）の表題化合物が得られた。
【０４３５】
実施例７５ｃ
４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中の実施例７５ｂ（３．２１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２．１３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）からなる混合物を７０℃において２時間、加熱し、次に、周囲温度まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ２〜３に調節した。この混合物を４００ｍＬの氷水により希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムにより脱水した。ろ過及び溶媒除去の後、１０〜１００％の３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタンにより溶出した４０ｇのＨＰシリカカラム上で残留物をクロマトグラフィーにかけると、１．９５ｇ（８５％）の表題化合物が得られた。
【０４３６】
実施例７５ｄ
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例７５ｃ（５９．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（３３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２４．７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（６５μｌ、０．５９１ｍｍｏｌ）からなる混合物を周囲温度において１６時間、撹拌した。この混合物を水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のアンモニア飽和メタノール／ジクロロメタン）にかけると、表題化合物（０．０４５ｇ、６６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.42 (s 1H), 2.02 (s, 6H), 1.93 (s, 6H), 1.42 (s, 6H).  MS (ESI+) m/z 530.1 (M+H)+.
【０４３７】
［実施例７６］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７６ａ
６−ブロモ−５−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピコリン酸メチル
それぞれ、実施例３５ａを２，６−ジメチルフェノールに置き換え、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチルに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例７６ａを調製した。
【０４３８】
実施例７６ｂ
２−（６−ブロモ−５−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例７６ａに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例７６ｂを調製した。
【０４３９】
実施例７６ｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例７６ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例７６ｃを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.37 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 503.2 (M+H)+.
【０４４０】
［実施例７７］
４−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例７６ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例７７のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 475.1 (M+H)+.
【０４４１】
［実施例７８］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７８ａ
２−（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−フルオロプロパン−２−オール
密封したバイアル中の実施例４３ｂ（０．２００ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロボレート（０．２３１ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（６ｍＬ）中溶液を、８２℃において６８時間、加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、それぞれ５０ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配した。有機物を水により２回、洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（０．０５２ｇ、２５％）が得られた。
【０４４２】
実施例７８ｂ
Ｎ−エチル−４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例７８ａに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例７８ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z = 511.2 (M+H)+.
【０４４３】
［実施例７９］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７９ａ
５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチン酸
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチルに置き換え、２，６−ジメチルフェノールを実施例３５ａに置き換えて、実施例３ａの調製に使用した手順に従い、実施例７９ａを調製した。
【０４４４】
実施例７９ｂ
５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
実施例１ｉを実施例７９ａに置き換えて、実施例１ｊの調製に使用した手順に従い、実施例７９ｂを調製した。
【０４４５】
実施例７９ｃ
１−（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノン
実施例１ｊを実施例７９ｂに置き換えて、実施例１ｋの調製に使用した手順に従い、実施例７９ｃを調製した。
【０４４６】
実施例７９ｄ
２−（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例７９ｃ（０．５８５ｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．２８４ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．００ｍＬ）中溶液を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（テトラヒドロフラン中、２．０Ｍ、１．２ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の溶液により処理した。この混合物を周囲温度において３時間、撹拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機物を無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮し、この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物（０．１３２ｇ、１９％）が得られた。
【０４４７】
実施例７９ｅ
Ｎ−エチル−４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例７９ｄに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例７９ｅを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 547.1 (M+H)+.
【０４４８】
［実施例８０］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８０ａ
（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン
実施例７９ａ（０．４８８ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．２８２ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、周囲温度において一晩、撹拌した。この混合物をｐＨ７の緩衝溶液とジクロロメタンとの間に分配した。この有機物を無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、０．５５１ｇ（９８％）の表題化合物が得られた。
【０４４９】
実施例８０ｂ
２−（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
実施例８０ａ（０．５５１ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（．４３６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．００ｍＬ）中溶液を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン、テトラヒドロフラン中、２．０Ｍ（２．１１８ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液により処理した。この混合物を周囲温度において９０分間、撹拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機物を無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンにより溶出した４０ｇのシリカカートリッジ上で残留物をクロマトグラフィーにかけると、０．６１８ｇ（９５％）の表題化合物が得られた。
【０４５０】
実施例８０ｃ
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例８０ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例８０ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H),  8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z 601.1 (M+H)+.
【０４５１】
［実施例８１］
Ｎ−エチル−４−［２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８１ａ
メチル３−ブロモ−４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンゾエート
実施例３５ａを２−メチル−６−フルオロフェノールに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例８１ａを調製した。
【０４５２】
実施例８１ｂ
実施例２８ｃを実施例８１ａに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例８１ｂを調製した。
実施例８１ｃ
Ｎ−エチル−４−［２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例８１ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例８１ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (qd, J = 7.2, 5.2 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+.
【０４５３】
［実施例８２］
Ｎ−（ｄ５）エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例７５ｃ（１０３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（４１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１００μＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）をフラスコに投入した。このフラスコにドライアイスコンデンサを装備し、氷／水浴中で冷やした。エチルアミン−ｄ５（１．３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をガスシリンダから反応容器に流した。一晩、撹拌しながら、この混合物を周囲温度まで温めた。この混合物を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウムとの間に分配し、有機物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。１０〜１００％の３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタンにより溶出した４ｇのシリカカートリッジ上で残留物をクロマトグラフィーにかけると、１２ｍｇ（１１％）の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.42 (s, 6H).  MS (ESI+), m/z = 497.2 (M+H)+.
【０４５４】
［実施例８３］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８３ａ
２−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−１−フルオロプロパン−２−オール
実施例４３ｂを実施例３５ｃに置き換えて、実施例７８ａの調製に使用した手順に従い、実施例８３ａを調製した。
【０４５５】
実施例８３ｂ
Ｎ−エチル−４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例８３ａに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例８３ｂを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.45 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+.
【０４５６】
［実施例８４］
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８４ａ
メチル３−ブロモ−４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ベンゾエート
封管中、アルゴン下、４−クロロ−２，６−ジメチルフェノール（０．６７２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０９７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４．２９ｍＬ）中において一緒にし、８０℃において３時間、加熱した。この混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（１．５７ｇ、９３％）が得られた。
【０４５７】
実施例８４ｂ
２−（３−ブロモ−４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例８４ａ（０．４ｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．４１ｍＬ）中溶液に、窒素下、２３℃において、塩化メチルマグネシウム（１．０８２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中、３．０Ｍ）を滴下して加えた。この混合物を周囲温度において２時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜６０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（０．３７６ｇ、８１％）が得られた。
【０４５８】
実施例８４ｃ
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈ（０．０５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、実施例８４ｂ（０．０５４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９８ｍｇ、４．３５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．２３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（２．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において１６時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物（０．０２０ｇ、２５％）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z  508 [M+H]+..
【０４５９】
［実施例８５］
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８５ａ
メチル３−ブロモ−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾエート
封管中、アルゴン下、２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（０．３０７ｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（０．３７５ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７４９ｇ、２．２９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５３３ｍＬ）中において一緒にし、１００℃において２４時間、加熱した。この混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０〜４０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、８０〜９０％純粋な物質が得られた。この物質を１：１酢酸エチル／ヘプタン中において粉末にすると、表題化合物（０．２９ｇ、４４％）が得られた。
【０４６０】
実施例８５ｂ
２−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例８５ａ（０．２８９ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５０ｍＬ）中溶液に、窒素下、周囲温度において、塩化メチルマグネシウム（０．６９９ｍＬ、２．０９８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中、３．０Ｍ）を滴下して加えた。この混合物を周囲温度において２時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物が粘ちょうな白色固体（０．１６２ｇ、４７％）として得られた。
【０４６１】
実施例８５ｃ
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈ（０．０５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、実施例８５ｂ（０．０６０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９８ｍｇ、４．３５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．２３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（２．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において１６時間、撹拌し、周囲温度まで冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．０７０ｇ、８２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 552 [M+H]+..
【０４６２】
［実施例８６］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８６ａ
３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸
メタノール（３．７９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．７９ｍＬ）及び水（１．８９７ｍＬ）からなる混合物中の実施例３５ｂ（２．０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（０．９５１ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間、撹拌した。この混合物を濃縮して、次に、水１５ｍＬにより希釈して、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ２へと酸性にした。沈殿物を真空オーブン中において乾燥すると、１．７７ｇ（９２％）の表題化合物が得られた。
【０４６３】
実施例８６ｂ
３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１ｉを実施例８６ａに置き換えて、実施例１ｊの調製に使用した手順に従い、実施例８６ｂを調製した。
【０４６４】
実施例８６ｃ
１−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）エタノン
実施例１ｊを実施例８６ｂに置き換えて、実施例１ｋの調製に使用した手順に従い、実施例８６ｃを調製した。
【０４６５】
実施例８６ｄ
２−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例７９ｃを実施例８６ｃに置き換えて、実施例７９ｄの調製に使用した手順に従い、実施例８６ｄを調製した。
【０４６６】
実施例８６ｅ
Ｎ−エチル−４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例８６ｄに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例８６ｅを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.68 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) M/Z 544.1 (M+H)+.
【０４６７】
［実施例８７］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃ（０．０５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、実施例８３ａ（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６８ｍｇ、４．０２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．９２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（２．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において３時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．０４９１ｇ、６２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.43 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 538 [M+H]..
【０４６８】
［実施例８８］
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８８ａ
２−（３−ブロモ−４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−１−フルオロプロパン−２−オール
封管中、アルゴン下、実施例８４ｂ（０．３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロボレート（０．３１６ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．１２ｍＬ）中溶液を、８０℃において３０分間、加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと５％水性重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５〜３５％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物が粘ちょうな油状物として得られ、これを静置すると、固化した（０．２ｇ、６４％）。
【０４６９】
実施例８８ｂ
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈ（０．０５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、実施例８８ａ（０．０５６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９８ｍｇ、４．３５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．２３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（２．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において１８時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．０６ｇ、７９％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 0.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.47 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 526 [M+H]+..
【０４７０】
［実施例８９］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８９ａ
５−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸メチル
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００９５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸メチル（０．９５３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５６０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９３ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．２０９ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）に、窒素を１時間、流してパージした。脱気したテトラヒドロフラン（１１．２１ｍＬ）及び水（２．８０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、６０℃において６時間、加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄して無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分かけて、１０％酢酸エチル：ヘプタンから５０％酢酸エチル：ヘプタンまで）によって、残留物を精製した。採集したフラクションを濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５分かけて、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、表題化合物が白色固体（０．８６０５ｇ、７２％収率）として得られた。
【０４７１】
実施例８９ｂ
２−（５−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例８９ａ（０．２０６１ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３８ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．５５７ｍＬ、２．１８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を、周囲温度において約３時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が無色油状物として得られ、これは一晩、静置すると白色固体に固化した（０．１８１７ｇ、８８％収率）。
【０４７２】
実施例８９ｃ
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例８９ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例８９ｃ（０．０３１９ｇ、２２％）を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 - 12.15 (m, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 467.2 (M+H)+.
【０４７３】
［実施例９０］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃ（０．０４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、実施例８５ｂ（０．０４４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．９４ｍｇ、３．２１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．１３ｍｇ、１０．７２μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（１．４ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において４時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物（０．０５６ｇ、８８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 580 [M+H]+..
【０４７４】
［実施例９１］
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９１ａ
６−（３−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−ブロモニコチン酸メチル
ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロニコチン酸メチル（９００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、実施例９９ｄ（５２８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５０６ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６５℃において２時間、撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配した。水層をもう１回、酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の２０％〜５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３６５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、２１．６２％収率）が得られた。
【０４７５】
実施例９１ｂ
５−ブロモ−６−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチン酸メチル
実施例９９ｅを実施例９１ａに置き換えて、実施例１０４ａの調製に使用した手順に従い、実施例９１ｂを調製した。
【０４７６】
実施例９１ｃ
２−（５−ブロモ−６−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例９１ｂに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例９１ｃを調製した。
【０４７７】
実施例９１ｄ
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例９１ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例９１ｄを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
【０４７８】
［実施例９２］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９２ａ
５−ブロモ−６−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ニコチン酸メチル
封管中、アルゴン下、２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（０．４２０ｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（０．５ｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９７６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）中において一緒にし、８０℃において４時間、撹拌した。この混合物を冷却し、水１００ｍＬにより希釈して、１５分間、撹拌した。固体をろ過により採集して、一定質量になるまで乾燥すると、表題化合物が黄褐色固体（０．６２ｇ、７５％）として得られた。
【０４７９】
実施例９２ｂ
２−（５−ブロモ−６−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例９２ａ（０．６２ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．４８ｍＬ）中溶液に、窒素下、周囲温度において、塩化メチルマグネシウム（１．４９７ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中、３．０Ｍ）を滴下して加えた。この混合物を周囲温度において２時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物１（０．１７ｇ、２７％）が得られた。
【０４８０】
実施例９２ｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃ（０．０４５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、実施例９２ｂ（０．０５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３２ｍｇ、３．６２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．５３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（１．８ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において４時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物（０．０６５ｇ、９０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.34 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 581 [M+H]+..
【０４８１】
［実施例９３］
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈ（０．０４２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、実施例９２ｂ（０．０５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３２ｍｇ、３．６２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．５３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（２．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において４時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．０６０、８７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.26 (m, 1H), 8.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 553 [M+H]+.
【０４８２】
［実施例９４］
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９４ａ
５−ブロモ−６−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチン酸メチル
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（１．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，６−ジメチルフェノール（０．９４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中において一緒にした。この反応混合物を６０℃において２時間、加熱し、周囲温度まで冷却して水により希釈した。得られた沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄して乾燥すると、表題化合物（２．０１ｇ、９０％）が得られた。
【０４８３】
実施例９４ｂ
２−（５−ブロモ−６−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例９４ａ（２．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム（５．４０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。この反応混合物を周囲温度において２時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムにより注意深く処理して、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、２０〜４０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．０１ｇ、５１％）が得られた。
【０４８４】
実施例９４ｃ
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例９４ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例９４ｃ（３８ｍｇ、７５％）を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
【０４８５】
［実施例９５］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例９４ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例９５（４７ｍｇ、８８％）を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
【０４８６】
［実施例９６］
Ｎ−エチル−４−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９６ａ
メチル６−ブロモ−５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピコリネート
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチルに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例９６ａを調製した。
【０４８７】
実施例９６ｂ
２−（６−ブロモ−５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例９６ａに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例９６ｂを調製した。
【０４８８】
実施例９６ｃ
Ｎ−エチル−４−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例９６ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例９６ｃのトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 493.1 (M+H)+.
【０４８９】
［実施例９７］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例９６ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例９７のトリフルオロ酢酸塩を調製した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％トリフルオロ酢酸））によって精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 16.6, 2.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 521.1 (M+H)+.
【０４９０】
［実施例９８］
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９８ａ
２−（ジメトキシメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノール
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０．３８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．４ｍＬ）中溶液を、０℃において、窒素雰囲気下、塩化チタン（ＩＶ）（６０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）により処理し、０℃において２０分間、撹拌した。トリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃において１時間、撹拌した。さらに４．５時間、撹拌しながら、この温度を１０℃まで徐々に上昇させた。次に、この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物（０．３３９ｇ、６２％収率、９０％純度）が得られた。
【０４９１】
実施例９８ｂ
メチル３−ブロモ−４−（２−（ジメトキシメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンゾエート
実施例３５ａを実施例９８ａに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例９８ｂを調製した。この混合物を、２時間の代わりに５時間、加熱した。
【０４９２】
実施例９８ｃ
メチル３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２−ホルミル−６−メチルフェノキシ）ベンゾエート
実施例９８ｂ（０．２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液を、塩化水素溶液（２Ｍ水性、０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）により処理し、５０℃において１．２５時間、撹拌した。次に、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、酢酸エチルと水との間に分配して、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物（０．２５１ｇ、９８％）が得られた。
【０４９３】
実施例９８ｄ
メチル３−ブロモ−４−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンゾエート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、０℃において実施例９８ｃ（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた溶液を０℃において１時間、次に、周囲温度において３．５時間、撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により注意深くクエンチした。層を分離し、有機層をブラインにより洗浄した。この水層を合わせて、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  Ｓｎａｐカラム、ヘプタン中の０〜１２％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（０．２６ｇ、９７％）が得られた。
【０４９４】
実施例９８ｅ
２−（３−ブロモ−４−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例３５ｂを実施例９８ｄに置き換えて、実施例３５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例９８ｅを調製した。この反応混合物を３０分間の代わりに一晩、撹拌した。
【０４９５】
実施例９８ｆ
４−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例９８ｅに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例９８ｆを調製した。この反応混合物を、６０℃において、３時間の代わりに一晩、加熱した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 528.2 (M+H)+.
【０４９６】
［実施例９９］
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９９ａ
酢酸２，６−ジメチルフェニル
２，６−ジメチルフェノール（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３０ｍＬ）中溶液に、０℃において、４滴の濃Ｈ２ＳＯ４を加え、この反応混合物を２０℃において１時間、撹拌した。次に、氷水を加え、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物（１７．６ｇ、７７ｍｍｏｌ、９４％収率）が得られた。
【０４９７】
実施例９９ｂ
酢酸塩２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル
実施例９９ａ（１７．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、内温が１０℃未満に維持される速度で、無水酢酸（１０ｍＬ）中の硝酸第二銅三水和物（５１．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して加えた。添加の終了後、この混合物をこの温度において２０分間、撹拌し、次に、４０℃まで温めて、１時間、撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物（１７．８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、７２．６％収率）が無色油状物として得られた。
【０４９８】
実施例９９ｃ
２，６−ジメチル−３−ニトロフェノール
水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．６８２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に実施例９９ｂ（１．１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０℃において１８時間、撹拌した。ｐＨを１５％ＨＣｌ溶液により２〜３に調節した。生成物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）により抽出し、有機層をブラインにより洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物（８１０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、９２％収率）が黄色固体として得られた。
【０４９９】
実施例９９ｄ
３−アミノ−２，６−ジメチルフェノール
実施例９９ｃ（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に亜鉛（１．９５６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃において９０分間、撹拌した。冷却後、この反応混合物をろ過して、固体炭酸ナトリウムを用いてｐＨを約８に調節した。次に、この混合物を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中、５％メタノール）によって精製すると、表題化合物（３．６ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ、７７％収率）が得られた。
【０５００】
実施例９９ｅ
４−（３−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−ブロモ安息香酸メチル
実施例３５ａを実施例９９ｄに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例９９ｅを調製した。
【０５０１】
実施例９９ｆ
３−ブロモ−４−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸メチル
硫酸銅（ＩＩ）（５４．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（５３．４ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を９５℃まで加熱し、次に、水酸化ナトリウム（１３．７１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びピロ亜硫酸ナトリウム（１９．５４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を上記の熱溶液に加えた。この反応混合物をこの温度において、２０分間、撹拌し、次に７５℃まで冷却した。実施例９９ｅ（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、この混合物を−５〜０℃に冷却した。この溶液に、水１ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム（１７．３４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、この温度において３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を新しく調製したＣｕＣｌ溶液に、７５℃において加えた。この反応混合物を１時間、撹拌し、次に、周囲温度まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチルにより溶出）によって精製すると、表題化合物（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、３２．４％収率）が得られた。
【０５０２】
実施例９９ｇ
２−（３−ブロモ−４−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例９９ｆに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例９９ｇを調製した。
【０５０３】
実施例９９ｈ
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例９９ｇに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例９９ｈを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 508.1 (M+H)+.
【０５０４】
［実施例１００］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１００ａ
５−ブロモ−６−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
封管中、アルゴン下、５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（１．３８４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノール（１．０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１１．０５ｍＬ）中において一緒にし、５０℃において１８時間、撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を９：１ヘプタン／酢酸エチル中における粉末化により精製すると、表題化合物（１．３８６ｇ、６９％）が得られた。
【０５０５】
実施例１００ｂ
２−（５−ブロモ−６−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
窒素下、５℃のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（１．１３５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のスラリーに、実施例１００ａ（１．５１６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。この混合物を１．５時間、撹拌し、−７８℃まで冷却し、塩化メチルマグネシウム（３．８４ｍＬ、１１．５１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ）により滴下処理した。この混合物を２時間、撹拌し、周囲温度まで温め、５％水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により残留物を精製すると、表題化合物が粘ちょうな油状物として得られ、これを静置すると、固化した（１．１９ｇ、７８％）。
【０５０６】
実施例１００ｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ｃ（０．０５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、実施例１００ｂ（０．０５３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６８ｍｇ、４．０２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．９２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（１．８ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、５０℃において１８時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．０５ｇ、６３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 561 [M+H]+.
【０５０７】
［実施例１０１］
４−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈ（０．０５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、実施例１００ｂ（０．０５７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９８ｍｇ、４．３５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．２３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を一緒にして、１５分間、アルゴンを吹き付けた。この間に、４：１のテトラヒドロフラン／水（２．０ｍＬ）の溶液に１５分間、窒素を吹き付け、アルゴン下、シリンジにより反応容器に移した。この混合物をアルゴン下、６０℃において４時間、撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．−５５ｇ、６８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 533 [M+H]+.
【０５０８】
［実施例１０２］
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０２ａ
２−（５−ブロモ−６−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−フルオロプロパン−２−オール
実施例９４ｂ（５５６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、５８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中において一緒にした。この反応混合物を８０℃において４４時間、加熱し、周囲温度まで冷却して、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、１０〜２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２５０ｍｇ、４３％）が得られた。
【０５０９】
実施例１０２ｂ
４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１０２ａに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１０２ｂを調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜４０％の３：１酢酸エチル／エタノール）、次に逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）により精製すると、表題化合物（２７ｍｇ、４２％）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.56 (s, br, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
【０５１０】
［実施例１０３］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例１０２ａに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例１０３を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜４０％３：１酢酸エチル／エタノール）、次に逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）により精製すると、表題化合物（２８ｍｇ、４２％）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.55 (s, br, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
【０５１１】
［実施例１０４］
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０４ａ
３−ブロモ−４−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸メチル
亜硝酸ナトリウム（２１．６７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を、５℃の内温において、ピリジン−ＨＦ溶液（４ｍＬ）中の実施例９９ｅ（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、この混合物を密封して、この温度において３０分間、撹拌した。次に、この懸濁液を３時間、８５℃まで加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の１０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（５９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、４２．０％収率）が白色固体として得られた。
【０５１２】
実施例１０４ｂ
２−（３−ブロモ−４−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例１０４ａに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例１０４ｂを調製した。
【０５１３】
実施例１０４ｃ
Ｎ−エチル−４−［２−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１０４ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１０４ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
【０５１４】
［実施例１０５］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０５ａ
２−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−メチルペンタン−２−オール
塩化メチルマグネシウムを塩化イソブチルマグネシウムに置き換えて、実施例３ｄの調製に使用した手順（方法Ａ）に従い、実施例１０５ａを調製した。
【０５１５】
実施例１０５ｂ
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１０５ａに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１０５ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24 (qd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.64 - 1.50 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 516.2 (M+H)+.
【０５１６】
［実施例１０６］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例１０５ａに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例１０６を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 2H), 7.15 - 6.92 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 5H), 1.97 (s, 6H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.79 (d, J = 6.2 Hz, 2 3H), 0.63 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 516.2 (M+H)+.
【０５１７】
［実施例１０７］
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０７ａ
４−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−ブロモ安息香酸メチル
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（６９９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）エタノン（４９３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中において一緒にした。この反応混合物を１００℃において１６時間、加熱し、周囲温度まで冷却して、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、１０〜２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（５４０ｍｇ、４８％）が得られた。
【０５１８】
実施例１０７ｂ
２−（４−（２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−２−オール
実施例１０７ａ（５２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃において、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム（２．８０ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周囲温度において３時間、撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、追加のテトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム（２．８０ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度においてさらに３時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムにより注意深く処理して、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、２０〜４０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３７５ｍｇ、６８％）が得られた。
【０５１９】
実施例１０７ｃ
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１０７ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１０７ｃ（５０ｍｇ、９４％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 530 (M-H)+.
【０５２０】
［実施例１０８］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
２９ｂを実施例１０７ｂに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例１０８（５４ｍｇ、９６％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.34 (s, 9H). MS (ESI-) m/z 558 (M-H)+.
【０５２１】
［実施例１０９］
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０９ａ
５−ブロモ−６−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチン酸メチル
実施例９９ｅを実施例９１ａに置き換えて、実施例９９ｆの調製に使用した手順に従い、実施例１０９ａを調製した。
【０５２２】
実施例１０９ｂ
２−（５−ブロモ−６−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例２８ｃを実施例１０９ａに置き換えて、実施例２８ｄの調製に使用した手順に従い、実施例１０９ｂを調製した。
【０５２３】
実施例１０９ｃ
４−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１０９ｂに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１０９ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 509.2 (M+H)+.  
【０５２４】
［実施例１１０］
Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１０ａ
２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパン−２−オール
実施例３５ｂを３−ブロモ−４−クロロ安息香酸メチルに置き換えて、実施例３５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例１１０ａを調製した。この反応混合物を３０分間の代わりに一晩、撹拌した。
【０５２５】
実施例１１０ｂ
４−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１１０ａに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１１０ｂを調製した。この反応混合物を、３時間の代わりに６時間、加熱した。
【０５２６】
実施例１１０ｃ
Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１０ｂ（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．０２８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００８３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０１１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．０２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一緒にして、３０分間、窒素を吹き付けた。この混合物に、窒素を吹き付けたジオキサン（０．９ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）をシリンジにより加えた。この反応混合物を９０℃において一晩、撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより２０分間、処理し、無水硫酸マグネシウムにより脱水して珪藻土のプラグによりろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇのＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム、ヘプタン中、酢酸エチル／エタノールの３：１混合物を１２〜５０％）によって精製すると、表題化合物及び一部のフラクションが得られた。混合したフラクションを第２のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇのＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム、ヘプタン中、酢酸エチル／エタノールの３：１混合物を２〜３５％）によって精製した。表題化合物が０．０２４ｇ（５２％）の合計収量で得られた。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 514.0 (M+H)+.
【０５２７】
［実施例１１１］
４−［４’，４’−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）［２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ［１，１’−ビフェニル］］−２−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに置き換えて、実施例１１０ｃの調製に使用した手順に従い、実施例１１１を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 470.1 (M+H)+.
【０５２８】
［実施例１１２］
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、実施例７５ｃ（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した。アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えながら、この混合物を周囲温度において撹拌した。この混合物を２３時間、撹拌し、得られた白色懸濁液を真空下で濃縮した。この残留物を、ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１５分間かけて、１０ｍＭ水性（ＮＨ４）２ＣＯ３−ＣＨ３ＣＮを８０：２０〜０：１００により溶出）により精製すると、表題化合物（１３ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.44 (s, 6H).  MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
【０５２９】
［実施例１１３］
Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−メチル［２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ［１，１’−ビフェニル］］−２−イル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ボロン酸に置き換えて、実施例１１０ｃの調製に使用した手順に従い、実施例１１３を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.07 (dt, J = 16.6, 4.5 Hz, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  MS (ESI+) m/z 448.2 (M+H)+.
【０５３０】
［実施例１１４］
４−［２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに置き換えて、実施例１１０ｃの調製に使用した手順に従い、実施例１１４を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルロアセティックアシッド（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ））、１０〜８０％）によってさらに精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.62 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.24 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.18 (m, J = 9.2, 7.6, 2.2 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  LCMS (APCI+) m/z 420.5 (M+H)+.
【０５３１】
［実施例１１５］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１５ａ
１−（３−ブロモ−４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）フェニル）エタン−１−オン
それぞれ、実施例３５ａを２−メチ−６−クロロルフェノール（２−ｍｅｔｈｙ−６−ｃｈｌｏｒｏｌｐｈｅｎｏｌ）に置き換え、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オンに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１１５ａを調製した。
【０５３２】
実施例１１５ｂ
２−（２−ブロモ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェノキシ）−１−クロロ−３−メチルベンゼン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．８９３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２．１２０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。この反応混合物をこの温度において１時間、撹拌し、次に、この反応溶液にテトラヒドロフラン２ｍＬ中の実施例１１５ａ（９００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲室温まで徐々に温め、１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水によりクエンチした。この混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間に分配し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、１００：５ヘキサン：アセテートにより溶出したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（８１０ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ、８６％収率）が無色油状物として得られた。
【０５３３】
実施例１１５ｃ
２−（３−ブロモ−４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオール
実施例１１５ｂ（８１０ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１５．０００ｍＬ）中溶液に、周囲温度においてヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩＩ）（３．９４９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム二水和物（３５．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周囲温度において４８時間、撹拌した。この混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間に分配し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油１：２）によって精製すると、表題化合物（６２０ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、６９．５％収率）が得られた。
【０５３４】
実施例１１５ｄ
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１１５ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１１５ｄを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+. 
【０５３５】
［実施例１１６］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例１１５ｃに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例１１６を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 538.1 (M+H)+.  
【０５３６】
［実施例１１７］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１７ａ
エチル４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例３５ｃを実施例３ｄに置き換えて、実施例７５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１１７ａ（６１５ｍｇ、９８％）を調製した。
【０５３７】
実施例１１７ｂ
４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中において、実施例１１７ａ（６１０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２３２ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を一緒にした。この反応混合物を７０℃において２時間、加熱し、冷却して水により希釈して、１Ｍ  ＨＣｌを添加することにより、ｐＨを４に調節し、水により洗浄して乾燥すると、表題化合物（３２２ｍｇ、７４％）が得られた。
【０５３８】
実施例１１７ｃ
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１７ｂ（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドラ（ｈｙｄｒａ）（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中において一緒にした。この反応混合物を、周囲温度において４８時間、撹拌した。この反応混合物に、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を再度、加えた。この反応混合物を、周囲温度においてさらに４８時間、撹拌した。この反応混合物に、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を再度、加えた。この反応混合物を、周囲温度においてさらに４８時間、撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜４０％３：１酢酸エチル／エタノール）によって精製すると、表題化合物（２５ｍｇ、２８％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.42 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+.
【０５３９】
［実施例１１８］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１８ａ
１−（３−ブロモ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）フェニル）エタン−１−オン
それぞれ、実施例３５ａを２−メチ−４−フルオロ−６−クロロルフェノールに置き換え、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オンに置き換えて、実施例３５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１１８ａを調製した。
【０５４０】
実施例１１８ｂ
２−（２−ブロモ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェノキシ）−１−クロロ−５−フルオロ−３−メチルベンゼン
実施例１１５ａを実施例１１８ａに置き換えて、実施例１１５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１１８ｂを調製した。
【０５４１】
実施例１１８ｃ
２−（５−ブロモ−６−（３−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例１１５ｂを実施例１１８ｂに置き換えて、実施例１１５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例１１８ｃを調製した。
【０５４２】
実施例１１８ｄ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂを実施例１１８ｃに置き換えて、実施例３７の調製に使用した手順に従い、実施例１１８ｄを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.60 (m, J = 5.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 556.2 (M+H)+.
【０５４３】
［実施例１１９］
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１１８ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１１９を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 528.2 (M+H)+.  
【０５４４】
［実施例１２０］
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２０ａ
４−ブロモ−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の実施例３２ａ（１．０８４ｇ、４ｍｍｏｌ）を、二塩化オキサリル（０．７００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０６２ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）により処理した。ガスが生成し、この反応混合物は、白色懸濁液から黄色の微細な懸濁液になった。この反応混合物を、周囲温度において２時間、撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させて、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）により処理した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン中の２．０Ｎメタンアミン（２０．００ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この白色懸濁液を、周囲温度において２時間、撹拌した。過剰のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体をろ過により採集すると、真空オーブン中、一晩乾燥した後に、表題化合物（０．９５ｇ、８４％収率）が得られた。
【０５４５】
実施例１２０ｂ
２−（４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例３５ｃ（２１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３９６ｍｌ）中溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７１．３ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３０分間、撹拌した。無溶媒の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７．６ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を１０分後に取り除き、この反応混合物を周囲温度まで１時間、温めた。この反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウムを添加することによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を分離して、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンにより溶出したＧｒａｃｅシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、表題化合物（１５ｇ、６３％）が白色固体として得られた。
【０５４６】
実施例１２０ｃ
４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジメトキシエタン（１ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中の実施例１２０ａ（０．０５７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、実施例１２０ｂ（０．０９６ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、１０．００μｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０９１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波加熱条件下、１２０℃において、４０分間、加熱した。この反応混合物を１５ｇシリカゲルカートリッジにロードして乾燥した。次に、これを１５：８５メタノール：酢酸エチルにより溶出した１２ｇのシリカゲルカラム上にロードすると、粗生成物が得られ、次に、これを、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製すると、表題化合物（０．０６２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、６４．９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 - 12.09 (m, 1H), 8.31 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.42 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+.
【０５４７】
［実施例１２１］
Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２１ａ
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２ａ（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８．５ｍＬ）中溶液を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、１．５４３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を周囲温度において５分間、撹拌し、次に、シクロプロパンアミン（０．３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を周囲温度において、一晩、撹拌した。この反応混合物に水（８０ｍＬ）を加えると、明黄色固体の沈殿が誘発された。この固体をろ過により採集して、水３００ｍＬ及びヘプタン５０ｍＬによりそそぎ、真空オーブン中、６５℃において乾燥すると、０．９６６ｇ（８４％）の表題化合物が得られた。
【０５４８】
実施例１２１ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２１ａ（０．１２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、実施例１２０ｂ（０．１５５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０１７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１７６ｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）を一緒にして、３０分間、窒素を吹き付けた。この混合物に、窒素を吹き付けたテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）をシリンジにより加えた。この反応混合物を、６０℃において４．５時間、撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより一晩、処理し、無水硫酸マグネシウムにより脱水して珪藻土のプラグによりろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇのＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム、ヘプタン中の０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール混合物のグラジエントにより溶出）によって精製すると、表題化合物が混合物として得られた。この物質を第２のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇのＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム、ヘプタン中の１５〜３５％の３：１酢酸エチル／エタノール混合物）によって精製すると、０．１４７ｇ（７５％）の表題化合物が得られた。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.82 (tq, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 0.70 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 2H), 0.52 (m, 2H).  MS (ESI+) m/z 504.1 (M+H)+.
【０５４９】
［実施例１２２］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２２ａ
２−（２−ブロモ−４−ヨードフェノキシ）−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、実施例３５ａ（１．４７２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１１０℃において一晩、加熱した。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタンにより溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３．２１ｇ、７６％収率）が白色固体として得られた。
【０５５０】
実施例１２２ｂ
１−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）シクロブタン−１−オール
ヘキサン（１０ｍＬ）中の実施例１２２ａ（０．４２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。この溶液に、−７８℃において１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（０．６４７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−７８℃において１時間、撹拌した。次に、トルエン（３ｍＬ）を加えると、溶液の濁りがなくなった。この溶液に、トルエン（１ｍＬ）中のシクロブタノン（０．１０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩、ゆっくりと周囲温度まで温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。次に、この混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水してろ過し、濃縮した。残留物を、ハプタン（ｈａｐｔａｎｅ）中の１０％酢酸エチルにより溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．０８６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、２４％収率）が得られた。
【０５５１】
実施例１２２ｃ
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２８ｄを実施例１２２ｂに置き換えて、実施例２８ｅの調製の手順に従い、実施例１２２ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (ddd, J = 11.6, 9.2, 7.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 504.1 (M+H)+.
【０５５２】
［実施例１２３］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２３ａ
３−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）オキセタン−３−オール
シクロブタノンをオキセタン−３−オンに置き換えて、実施例１２２ｂの調製の手順に従い、実施例１２３ａを調製した。
【０５５３】
実施例１２３ｂ
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２８ｄを実施例１２３ａに置き換えて、実施例２８ｅの調製の手順に従い、実施例１２３ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 506.1 (M+H)+.  
【０５５４】
［実施例１２４］
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２４ａ
６−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−ブロモニコチン酸メチル
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（７５１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）エタノン（４９３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中において一緒にした。この反応混合物を１００℃において２時間、加熱し、周囲温度まで冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物（９８０ｍｇ、８６％）が得られた。
【０５５５】
実施例１２４ｂ
２−（４−（（３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−２−オール
実施例１２４ａ（９７０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃において、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム（５．１３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度において２時間、撹拌し、５％水性塩化アンモニウムにより処理して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、２０〜４０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８５４ｍｇ、８４％）が得られた。
【０５５６】
実施例１２４ｃ
Ｎ−エチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波用管中において、実施例１ｈ（３４．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例１２４ｂ（３９．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７．１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７５ｍｇ、３．００μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．６３ｍｇ、９．００μｍｏｌ））を一緒にして、１５分間、窒素をパージした。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に窒素を１５分間、パージし、反応容器に移した。この反応混合物を６０℃において３時間、加熱し、周囲温度まで冷却して、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルにより処理し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）によって精製すると、表題化合物（５０ｍｇ、９４％収率）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (ESI+) m/z 533 (M+H)+.
【０５５７】
［実施例１２５］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］ピリジン−３−イル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｈを実施例３２ｃに置き換えて、実施例１２４ｃの調製に使用した手順に従い、実施例１２５を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜４０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製すると、表題化合物（４９ｍｇ、８７％）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.38 (s, 9H). (ESI+) m/z 561 (M+H)+.
【０５５８】
［実施例１２６］
４−｛５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２６ａ
１−（３−ブロモ−４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタン−１−オン
封管中、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６０℃において２日間、次に、８０℃においてさらに１日間、撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。水層を酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の５％〜２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１８０ｍｇ、３９％収率）が得られた。MS (ESI+) m/z 373.0, 375.0 (M, M+2)+.
【０５５９】
実施例１２６ｂ
２−（２−ブロモ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４０２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃において、ｎ−ブチルリチウム（０．７０３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．６Ｍ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をこの温度において１時間、撹拌した。次に、この反応溶液にテトラヒドロフラン２ｍＬ中の実施例１２６ａ（２８０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間、１５℃まで温めた。この混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）によりもう１回、抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の５％〜１０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２３０ｍｇ、８３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 2.09 (s, 6H).
【０５６０】
実施例１２６ｃ
２−（３−ブロモ−４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオール
実施例１２６ｂ（２３０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中溶液に、１５℃においてヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩＩ）（１０２０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム無水物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（９．１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１５℃において１８時間、撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の５０％〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２３０ｍｇ、９２％収率）が得られた。MS (ESI+) m/z 387.0, 389.1 (M-18, M-16)+.
【０５６１】
実施例１２６ｄ
４−｛５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１２６ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１２６ｄを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 544.1 (M+H)+.
【０５６２】
［実施例１２７］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３ｄを実施例１２６ｄに置き換えて、実施例３２ｄの調製に使用した手順に従い、実施例１２７を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 572.1 (M+H)+.
【０５６３】
［実施例１２８］
４−［５−（２，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２８ａ
２−（２−ブロモ−４−ヨードフェノキシ）−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノール（１．４７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１１０℃において１６時間、加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、２％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３．２１ｇ、７６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.1, 0.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 0.6 Hz, 6H).
【０５６４】
実施例１２８ｂ
１−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン
トルエン（５ｍＬ）中の実施例１２８ａ（０．４２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン（０．３９５ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、９０℃において２時間、加熱した。溶媒を減圧下において蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（０．２９ｇ、７６％収率）が得られた。
【０５６５】
実施例１２８ｃ
４−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）ペンタン−１，４−ジオール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１２８ｂ（０．１ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を周囲温度において、臭化メチルマグネシウム（０．３５０ｍＬ、テトラヒドロフラン中３Ｍ、１．０４９ｍｍｏｌ）により一晩、処理した。この反応混合物をメタノールにより注意深くクエンチして、次に、水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を追加の酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、３０％酢酸エチルにより溶出）によって精製すると、表題化合物（０．０７９ｇ、７６％収率）が得られた。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (tdd, J = 6.7, 5.2, 1.5 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 0.6 Hz, 11H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.23 - 1.10 (m, 3H). MS (DCI+) m/z 398.1 (M+H)+.
【０５６６】
実施例１２８ｄ
４−［５−（２，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１２８ｃに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１２８ｄを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.24 (ddd, J = 12.3, 8.8, 5.8 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 536.2 (M+H)+.
【０５６７】
［実施例１２９］
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２９ａ
４−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ヘキサン（２０ｍＬ）中の実施例１２８ａ（０．８４２ｇ、２ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。この溶液に、−７８℃においてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃において１時間、撹拌した。次に、この反応混合物を周囲室温まで温め、１時間、周囲温度において撹拌した。この反応混合物を冷却して−７８℃に戻した。この溶液に、トルエン（１ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．２００ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩、周囲温度まで温めた。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムによりクエンチした。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水を追加の酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄して、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、１０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（０．１４ｇ、１８％収率）が得られた。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.54 (m, 4H), 2.6 (s, 6H), 1.89 (td, J = 12.7, 5.2 Hz, 2H), 1.58 (td, J = 12.6, 5.9 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 394.9 (M-H)-.
【０５６８】
実施例１２９ｂ
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｌを実施例１２９ａに置き換えて、実施例１ｍの調製に使用した手順に従い、実施例１２９ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 - 12.22 (m, 1H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.24 (td, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.94 (dt, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 534.1 (M+H)+.
【０５６９】
ｇ．  生物学的実施例
ブロモドメインドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、ＢＲＤ４の各ブロモドメインに対して、表１中に一覧表示されている実施例の化合物の親和力を決定した。ＢＲＤ４のＨｉｓタグ付きの第１（ＢＤＩ：アミノ酸Ｋ５７−Ｅ１６８）及び第２（ＢＤＩＩ：アミノ酸Ｅ３５２−Ｍ４５７）のブロモドメインを発現させて精製した。このアッセイにおいて、Ａｌｅｘａ６４７標識ＢＥＴ阻害剤を蛍光プローブとして使用した。
【０５７０】
Ａｌｅｘａ６４７標識ブロモドメイン阻害剤化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸
メチル２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（例えば、ＷＯ２００６１２９６２３を参照されたい）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに懸濁し、ここに新しく調製した水酸化リチウム一水和物（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、周囲温度において３時間、振とうした。メタノールを蒸発させて、ｐＨを水性塩酸（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）により調節し、酢酸エチルにより４回、抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにより脱水して溶媒を蒸発させると、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）が得られ（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）、これを次の反応に直接、使用した。
【０５７１】
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
無水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中において、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸）（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を一緒にした。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ；３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度において１６時間、振とうした。この反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）により６ｍＬに希釈し、水中０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルのグラジエントにより溶出したタイムコレクションＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００ｘ２５ｍｍカラムを用いて、２回の注入で精製した。２つの精製済み生成物を含有するフラクションを凍結乾燥すると、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）−］）及び（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］）が得られた。
【０５７２】
Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）をＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸、スクシンイミジルエステル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ；３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１％ｖ／ｖ）を含有する１ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中において一緒にして、周囲温度において１６時間、振とうした。この反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）により３ｍＬに希釈し、水中の０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルのグラジエントにより溶出させたタイムコレクションＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００ｘ２５ｍｍカラムを用いて、１回の注入で精製した。精製済み生成物を含有するフラクションを凍結乾燥すると、Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３７１．１、１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］が暗青色粉末として得られた。
【０５７３】
アッセイ
化合物の希釈シリーズを、約３倍の段階希釈によって、ＤＭＳＯ中において調製した。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ａｃｃｅｓｓ及びＴｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ＣｏｍｂｉｎＬロボティクスと連携したＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して、白色の低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ３８４  Ｐｌｕｓ＃６００８２８０）に化合物の希釈液を加えた。次に、Ｈｉｓタグ付ブロモドメイン、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９６）及びＡｌｅｘａ−６４７コンジュゲートプローブを含有する、８マイクロリットル（μＬ）のアッセイ用緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール）に化合物を懸濁した。
【０５７４】
１Ｘアッセイ混合物の最終濃度は、２％ＤＭＳＯ、１２ｎＭ  Ｈｉｓタグ付きＢＲＤ４（ＢＤＩ＿Ｋ５７−Ｅ１６８）及び１００ｎＭプローブ又は４ｎＭ  Ｈｉｓタグ付きＢＲＤ４（ＢＤＩＩ＿Ｅ３５２−Ｍ４５７）及び３０ｎＭプローブ及び１ｎＭユーロピウムコンジュゲート抗Ｈｉｓタグ抗体、並びに４９．０２μＭ〜０．６１ｎＭ又は０．９８μＭ〜０．１５ｎＭの範囲化合物を含有した。
【０５７５】
室温において１時間の平衡後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチ標識プレートリーダ（励起３４０、発光４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を決定した。
【０５７６】
２４種の非化合物対照（「高」）及び１μＭの非標識プローブを含有する８種の対照（「低」）の平均値にＴＲ−ＦＲＥＴデータを正規化した。阻害率を化合物濃度の関数としてプロットし、これらのデータを４パラメータロジスティック式にあてはめて、ＩＣ５０を得た。阻害定量（Ｋｉ）は、ＩＣ５０、プローブＫｄ及びプローブ濃度から算出した。
【０５７７】
平均Ｋｉ値を表１に報告する。
【０５７８】
【表１】
2019511482.tif 000017
2019511482.tif 000018
2019511482.tif 000019
2019511482.tif 000020
化合物Ｘは、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドである。
化合物Ｙは、４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドである。
化合物Ｚは、４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フェノキシフェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンである。
【０５７９】
試験した化合物はすべて、上記のＴＲ−ＦＲＥＴにおいて、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対する選択性を有することが見出され、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対して少なくとも１０倍、選択的である。一実施形態において、本化合物は、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対して約５０〜約１００倍、選択的である。一実施形態において、本化合物は、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対して約１００〜約２００倍、選択的である。一実施形態において、本化合物は、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対して少なくとも約２００倍、選択的である。
【０５８０】
異種移植片腫瘍成長阻害アッセイ
ＳＫＭ−１＿ＦＰ１及びＬＮＣａＰ−ＦＧＣ異種移植片腫瘍の成長を阻害する実施例３２、３５の化合物及び化合物Ｘの効果を評価した。雌のＳＣＩＤベージュマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）をＳＫＭ−１＿ＦＰ１横腹異種移植片モデルに利用した。雄のＮＳＧマウス（ＪＡＸ  Ｌａｂｓ）は、ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ検討に使用した。細胞をＰＢＳ中に懸濁させ、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（フェノールレッド不含、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ）と１：４（Ｖ／Ｖ）の比で混合し、上記のマウスの横腹（部位あたり、５００万個の細胞）に皮下接種した。接種マウスを無作為に群分けし、平均腫瘍体積が０．２〜０．２５ｃｍ３になると、処理を開始した。化合物を１．５％ＤＭＳＯ、３０％ＰＥＧ４００及び６８．５％Ｐｈｏｓｏｌ５３ＭＣＴ（体積％）で経口投与した。横腹における腫瘍成長を、ノギスを使用する腫瘍サイズの測定及び式（Ｌ×Ｗ２／２）を使用する体積の計算により評価した。検討群は、腫瘍体積が３ｃｍ３に到達する前に終了した。腫瘍成長の阻害は、ビヒクル処理群を終えた時点において、試験薬物群の平均体積の、未処理（対照）群の平均体積に対する比（Ｔ／Ｃ）を算出して、腫瘍成長阻害率（％ＴＧＩ）を算出することにより評価した。
％ＴＧＩ＝（（１−Ｔ／Ｃ）×１００）。結果を表２に報告する。
【０５８１】
ＢＤＩＩ選択的ＢＥＴ阻害剤の効力及び曝露マージン
マウスＳＫＭ−１（ＡＭＬ（急性骨髄性白血病））及びＬＮＣａＰ（前立腺）異種移植片において、２種のＢＤＩＩ選択的ＢＥＴ阻害剤化合物（実施例３５及び実施例３２）及びパンＢＥＴ阻害剤（化合物Ｘ）を用いて、ＡＭＬ及び前立腺がんにおける効力を検討した（表２）。
【０５８２】
実施例３５、実施例３２及び化合物Ｘを用いて１４日間のラットの毒性学検討を実施し、臨床的兆候、体重及び食物消費量を含めた生存観察に基づいて、最大耐容曝露量を決定した。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物を経口により１日１回、投与した。マウス異種移植片モデルにおける、有効性曝露に対するラットにおける耐容曝露量から計算された曝露マージンを表２に報告する。
【０５８３】
【表２】
2019511482.tif 000021
【０５８４】
上記の詳細説明及び添付の実施例は、単なる例示に過ぎないものであり、本発明の範囲に関する限定として見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びこの均等物によってしか規定されないことが理解される。開示されている実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は使用方法に関するものを非限定的に含めて、このような変更及び修正は、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書において引用されている刊行物、特許及び特許出願はすべて、すべての目的のため、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
2019511482.tif 000027
2019511482.tif 000028
2019511482.tif 000029
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