(57)【要約】  多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法は、多発性骨髄腫を有する患者を同定するステップを含む。断食模倣増強食を前記対象に８日以上である所定の期間投与する。前記方法を実施するための食事パッケージも提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫を有する患者を同定すること、及び
断食模倣増強食を前記対象に８日間以上の所定の期間投与すること、
を含む、多発性骨髄腫を有する患者を治療する方法。
【請求項２】
前記断食模倣食が８〜２２日間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記断食模倣増強食は、１日目には対象１ポンド当たり４．５〜７キロカロリーを提供し、２日目〜最終日には対象１ポンド当たり１日３〜５キロカロリーを提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記断食模倣増強食は、
１日目には、３０ｇ未満の糖、２８ｇ未満のタンパク質、２０〜３０ｇの一価不飽和脂肪、６〜１０ｇの多価不飽和脂肪、１２ｇ未満の飽和脂肪、及び任意に１２〜２５ｇのグリセロールを提供し、
２日目から最終日までの各日には、２０ｇ未満の糖、１８ｇ未満のタンパク質、１０〜１５ｇの一価不飽和脂肪、３〜５ｇの多価不飽和脂肪、６ｇ未満の飽和脂肪、及び１２〜２５ｇのグリセロールを提供する、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象に化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化学療法剤は、レナリドミド、ボルテゾミブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
多発性骨髄腫及び化学療法剤耐性を有する患者を同定すること、
断食模倣増強食を前記対象に８日以上の所定の期間投与すること、及び
化学療法剤を対象に投与すること、
を含む、
多発性骨髄腫を有する対象において薬剤耐性を改変する方法。
【請求項８】
前記断食模倣食が８〜２２日間投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記断食模倣増強食は、１日目には対象１ポンド当たり４．５〜７キロカロリーを提供し、２日目〜最終日には対象１ポンド当たり１日３〜５キロカロリーを提供する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記断食模倣増強食は、
１日目には、３０ｇ未満の糖、２８ｇ未満のタンパク質、２０〜３０ｇの一価不飽和脂肪、６〜１０ｇの多価不飽和脂肪、１２ｇ未満の飽和脂肪、及び任意に１２〜２５ｇのグリセロールを提供し、
２日目から最終日までの各日には、２０ｇ未満の糖、１８ｇ未満のタンパク質、１０〜１５ｇの一価不飽和脂肪、３〜５ｇの多価不飽和脂肪、６ｇ未満の飽和脂肪、及び１２〜２５ｇのグリセロールを提供する、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化学療法剤は、レナリドミド、ボルテゾミブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学療法剤はレナリドミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学療法剤はボルテゾミブである、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
対象に所定の期間投与される、断食模倣増強食についての第１の分配食の組を含み、
前記断食模倣増強食は、１日目には対象１ポンド当たり４．５〜７キロカロリーを提供し、断食模倣増強食の２日目〜最終日には対象１ポンド当たり１日３〜５キロカロリーを提供する、
食事パッケージ。
【請求項１５】
１日目に、３０ｇ未満の糖、２８ｇ未満のタンパク質、２０〜３０ｇの一価不飽和脂肪、６〜１０ｇの多価不飽和脂肪、１２ｇ未満の飽和脂肪、及び任意に１２〜２５ｇのグリセロールを提供する、１日目用の第１の部分、並びに
それぞれの部分が２日目〜最終日の各日用である、複数の追加的な部分、ここで、それぞれの部分は、２０ｇ未満の糖、１８ｇ未満のタンパク質、１０ｇ〜１５ｇの一価不飽和脂肪、３〜５ｇの多価不飽和脂肪、６ｇ未満の飽和脂肪、及び１２〜２５ｇのグリセロールを提供し、前記最終日が８日目以降となるように前記所定の期間は８日以上である、
を含む、請求項１４に記載の食事パッケージ。
【請求項１６】
前記所定の期間は８〜２２日である、請求項１４に記載の食事パッケージ。
【請求項１７】
前記所定の期間は１０〜１７日である、請求項１４に記載の食事パッケージ。
【請求項１８】
第２の期間に前記対象に投与される第２の食事のための第２の分配食の組をさらに含み、前記第２の食事は、対象の通常のカロリー消費からの差異が１０％以内である総カロリー消費を提供する、
請求項１４に記載の食事パッケージ。
【請求項１９】
前記第２の食事が、前記断食模倣増強食の後に続く２５〜２６日間投与される、請求項１８に記載の食事パッケージ。
【請求項２０】
食事パッケージによって実施される断食模倣増強食を少なくとも８日間投与することの指示をさらに含む、請求項１４に記載の食事パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は２０１６年１月１２日に出願された米国仮出願第６２／２７７，６４９号の利益を主張し、その開示はその全体が参照により本開示に組み込まれる。
技術分野
少なくとも１つの観点において、本発明は、断食模倣食で多発性骨髄腫を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
断食模倣増強食（ＦＭＥＤ）は、正常細胞及び正常組織を保護し（差示的ストレス耐性）且つ断食に伴う負担及び栄養不良の可能性を回避しながら、種々の種類のがん細胞を化学療法に対して感受性にする（差示的ストレス感受性化）上での断食の効果を促進するために開発されてきた。
【０００３】
さらに、ＦＭＥＤによって作られる代謝条件は、多くの種類の腫瘍細胞において、化学療法とは独立にアポトーシスを誘導することができる。多発性骨髄腫は、耐性の発達を促す単剤維持療法レジメンを用いて、不適切に治療されることが通例となっている。
【０００４】
したがって、多発性骨髄腫などの血液がんを治療する改善された方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
少なくとも１つの態様において、本発明は、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供する。該方法は、多発性骨髄腫を有する患者を同定するステップを含む。断食模倣増強食が、８日以上である所定の期間、対象に投与される。
【０００６】
別の実施形態では、がんを有する対象、特に多発性骨髄腫を有する対象、における薬物耐性を抑制（ｒｅｖｅｒｓｅ）させるための方法が提供される。該方法はがん（例えば、多発性骨髄腫）を有し、且つ関連する薬物耐性を有する又は薬物耐性を発症する危険性がある対象を同定するステップを包む。断食模倣増強食を、所定の期間、対象に投与する。耐性が生じた化学療法剤は断食模倣増強食の投与前に、及び／又は投与と同時に、及び／又は投与後に、対象に投与される。
【０００７】
別の実施形態では、多発性骨髄腫を治療するための断食模倣増強食パッケージ(fasting mimicking and enhancing diet package)が提供される。      断食模倣増強食パッケージは、対象に所定の期間投与される断食模倣増強食のための第１の分配食セットを含む。断食模倣増強食は、対象１ポンド当たり４．５〜７キロカロリーを断食模倣増強食事療法の１日目に、対象１ポンド当たり１日３〜５キロカロリーを断食模倣増強食事療法の２日目から最終日に提供する。前記食事パッケージは、１日目のための第１の部分を含み、該第１の部分は、１日目に３０ｇ未満の糖、２８ｇ未満のタンパク質、２０〜３０ｇの一価不飽和脂肪；１日目に６〜１０ｇの多価不飽和脂肪；１日目に１２ｇ未満の飽和脂肪、及び所望により１２〜２５ｇのグリセロールを提供する。前記食事パッケージは、また、複数の追加部分を含み、一つ一つの部分は、２日目（第２日）から最終日の各々についてのものであり、それぞれの部分は、２０ｇ未満の糖、１８ｇ未満のタンパク質、１０〜１５ｇの一価不飽和脂肪、３〜５ｇの多価不飽和脂肪、６ｇ未満の飽和脂肪、及び１２〜２５ｇのグリセロールを提供する。特徴的には、前記所定の期間は８日以上であり、最終日は第８日であるか又は第８日より後である。
【０００８】
本開示に記載される実施形態は、正常細胞を保護しながら、治療に対して多発性骨髄腫細胞を感受性化しボルテゾミブ耐性を克服する、高度に進化的に保存された絶食応答を誘導する効果を示す。第２の、ただし関連する目的は、骨髄腫の治療のための現在のガイドラインを論評することであるが、現在のガイドラインでは、委員が未解釈な結果のカタログを提供しているのみである。彼らの推奨では、あまり設計がよくない研究を洞察力のある研究と同じ重みづけで扱っている。重要なことに、本報告は薬剤耐性の発生を回避し、それによって患者の転帰を改善する臨床試験評価戦略の枠組みを提供し、一部には、治療の標準法を、耐性の獲得を最小限に抑えるはるかに広範な作用型ＦＭＥＤと組み合わせる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、Ｓｙｎレジメンによって治療された患者についての遊離κ軽鎖のプロットを示す。
【図２】図２は、ＦＭＥＤで処置された患者についての遊離κ軽鎖のプロットを示す。
【図３】図３は、ＦＭＥＤ及びｓｙｎレジメンで処置された患者についての遊離κ軽鎖のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここで、本発明者らが現在知っている本発明の実施のベストモードを構成する、本発明の現時点で好ましい組成物、実施形態、及び方法について詳細に説明する。図面は、必ずしも原寸に比例しない。しかし、開示された実施形態は、本発明の単なる例示であって、様々な代替形態に具現化され得ることを理解されたい。したがって、本開示で記載される具体的な詳細は限定的なものとして解釈されるべきではなく、単に、本発明の任意の態様の代表的なベースとして、及び／又は本発明を様々な様式で使用するように当業者を教示するための代表的なベースとして解釈されるべきである。
【００１１】
実施例あるいはそれ以外で明示的に述べられている場合を除いて、物質の量、又は反応及び／又は使用の条件を示す本開示中のすべての数値は、本発明の最も広い範囲を記載する際には「約」という用語によって修飾されているものと理解すべきである。記載された数値限界内で実施することが一般には好ましい。
【００１２】
また、反する内容が明示的に記載されていない限り、以下の事項が適用される: 
パーセント、部、及び比の値は重量基準である；
本発明に関連して、特定の目的のために適切又は好ましい材料のグループ又はクラスの記載がされていた場合、当該グループ又はクラスに属する任意の２つ以上の要素の混合物も同程度に適切又は好ましいことも意味している；
化学用語による成分の記載は、明細書に記載の任意の組み合わせへの添加時における成分を指すものであって、一旦混合された混合物の成分間に化学的相互作用が生じることを必ずしも排除するものではない；
頭字語又はその他の略語についての最初の定義は、本開示中においてその後に同じ略語が使われた場合の全てに対して適用され、また、最初に定義された略語の通常の文法的派生形に対しても準用される；
反する内容が明示的に述べられていない限り、特性の測定は、同じ特性について先に又は後に記載された技術と同じ技術によって測定される。
【００１３】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義である。これらの用語は含むことを表していて、開放的であり、追加の、記載されていない要素又は方法ステップが存在することを排除するものではない。
【００１４】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という語句は、請求項に記載されていない要素、ステップ、又は成分を排除する。この語句が請求項のプレアンブルの直後ではなくボディー中の節に存在する場合、当該節に記載された要素のみが限定され、他の要素はクレーム全体から排除されない。
【００１５】
「から本質的になる」という語句は、請求項の範囲を、記載された材料又はステップ、及びこれに加えてクレーム対象主題の基本的かつ新規な特性に実質的（ｍａｔｅｒｉａｌ）な影響を及ぼさない材料又はステップ、へと限定する。
【００１６】
また、具体的な構成要素及び／又は条件は当然変化し得るので、本発明は以下に記載される特定の実施形態及び方法に限定されないことを理解されたい。さらに、本開示中で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、いかなる意味においても、限定的であることを意図しない。
【００１７】
また、明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに反しない限り、複数の指示対象が存在する場合をも含むことにも留意されたい。例えば、単数形で構成要素を記載した場合、複数の構成要素が存在する場合をも含むことが意図されている。
【００１８】
本出願全体について、刊行物が参照されていた場合、当該刊行物の開示は本発明が関係する技術分野の水準をより完全に説明するために、当該刊行物の開示はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
【００１９】
略語：
ＭＭは、多発性骨髄腫（multiple myeloma）を意味する。
【００２０】
ＦＭＥＤは、断食模倣増強食を意味する。
【００２１】
用語「キロカロリー」（ｋｃａｌ）及び「カロリー」は、食物カロリーを指す。用語「カロリー」は、いわゆる小カロリーを指す。
【００２２】
用語「対象」はヒト又は動物を指し、例えば、霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウス又はラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、及びウシなどのあらゆる哺乳類が挙げられる。
【００２３】
用語「断食模倣増強食」は、断食の効果を模倣する食事を意味し、これは典型的には対象にその通常のカロリー摂取量の５０％以下を与えることによる。用語「断食模倣増強食」は、単に「断食模倣食」と呼ばれることもある。これらの食事には、断食模倣食と称されてきた食事が含まれる。本発明の文脈において有用な断食模倣増強食の例、並びにＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ１などのマーカーに対するこれらの食事の影響をモニターするための方法は、以下の文献に記載されている： 
２０１４年５月９日に出願された米国特許出願番号１４／２７３９４６
２０１４年９月２６日に出願された米国特許出願番号１４／４９７７５２
２０１０年１０月２２日に出願された米国特許出願番号１２／９１０５０８
２０１２年１０月２６日に出願された米国特許出願番号１３／６４３６７３
２０１３年７月２９日に出願された米国特許出願番号１３／９８２３０７
２０１３年１０月２２日に出願された米国特許出願番号１４／０６０４９４
２０１４年２月１２日に出願された米国特許出願番号１４／１７８９５３
２０１４年７月１日に出願された米国特許出願番号１４／３２０９９６
２０１５年３月２７日に出願された米国特許出願番号１４／６７１６２２
これらの特許出願の開示は、その全体が、参照により本開示に組み込まれる。米国特許出願番号１４／０６０４９４及び米国特許出願番号１４／１７８９５３に記載されている断食模倣食は、本発明において特に有用であることが見出される。
【００２４】
ある実施形態では、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法が提供される。この方法は、多発性骨髄腫を有する患者を同定するステップを含む。次いで、断食模倣増強食を、所定の期間、対象に投与する。いくつかの変形例において、前記所定の期間は、より好ましくなる順で、５日以上、７日以上、１０日以上、１２日以上、又は１５日以上である。また、前記所定の期間は、より好ましくなる順で、３５日以下、３０日以下、２５日以下、２２日以下、又は１７日以下である。ある調整例では、前記所定の期間は５日〜２５日である。別の調整例では、前記所定の期間は８日〜２８日である。さらに別の調整例では、前記所定の期間は８日〜２２日である。さらに別の調整例では、前記所定の期間は１０日〜１７日である。
【００２５】
ある変形例では、化学療法剤又は他の抗がん剤の投与前及び／又は投与と同時及び／又は投与後に、断食模倣増強食を投与することができる。このような抗がん剤の例としては、化学療法薬、ならびにレナリドミド、ボルテゾミブ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２６】
別の実施形態では、がん、特に多発性骨髄腫、を有する対象における薬物耐性を抑制（ｒｅｖｅｒｓｅ）又は予防するための方法が提供される。この方法はがん（例えば、多発性骨髄腫）及び関連する薬物耐性を有する対象を同定するステップを含む。断食模倣増強食を、所定の期間、対象に投与する。耐性が生じたか又は耐性が予想される化学療法剤又は他の抗がん剤は、断食模倣増強食の投与前及び／又は投与と同時及び／又は投与後に、対象に投与される。前記所定の期間の例は、上記と同様である。このような化学療法剤の例としてはレナリドミド、ボルテゾミブ、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
上記の方法のいくつかの変形例においては、断食模倣増強食は、所定の間隔で繰り返される。例えば、断食模倣増強食は対象の処置の期間の間１ヶ月に１回開始してもよく、前記処置の期間は３ヶ月〜１年又はそれ以上（例えば、１〜５年）であってもよい。
【００２８】
いくつかの変形例においては、上記の方法は多発性骨髄腫の１つ以上の症状（例えば、骨痛、骨折、疲労、感染、神経学的問題）を軽減する一方で、余命期待値を増加させ（例えば、生存の確率を増加させ）、そして（少なくともしばらくの間）腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少させる。特に、本開示の方法は、遊離κ軽鎖を減少させることができる。したがって、遊離κ軽鎖の量を測定することで、治療に対する対象の応答をモニタリングすることができる。ある調整例においては、上記方法は、多発性骨髄腫を有する対象において、遊離κ軽鎖を少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％又は少なくとも７０％減少させることができる。
【００２９】
いくつかの変形例において、本開示中に記載される種々の方法の各々のための断食模倣増強食は、より好ましくなる順で、対象の正常なカロリー摂取量の５０％以下、４０％以下、又は３０％以下を提供する。ある調整例では、断食模倣食は、より好ましくなる順で、対象の通常のカロリー摂取量の５％以上、１０％以上、又は２０％以上を提供する。対象の正常なカロリー摂取量は、対象が自己の体重を維持するために消費するｋｃａｌの数である。対象の正常なカロリー摂取量は、対象を問診することによって、又は対象の体重を考慮することによって見積もることができる。
【００３０】
大まかな指針として、対象の正常なカロリー摂取量は、男性で平均２６００ｋｃａｌ／日、女性で１８５０ｋｃａｌ／日である。あるケースにおいて、断食模倣食は、７００〜１２００ｋｃａｌ／日を対象に提供する。特に有用な調整例においては、断食模倣食は、平均的体重の男性の対象に約１１００ｋｃａｌ／日を、平均的体重の女性の対象に９００ｋｃａｌ／日を提供する。
【００３１】
ある変形例において、断食模倣増強食は、１日目（ｄａｙ１）に対象１ポンド当たり４．５〜７キロカロリーを提供し、次いで２日目〜最終日に対象１ポンド当たり１日３〜５キロカロリーを提供する。断食模倣食増強食のサイクルの後、対象に第２の食事を第２の期間投与する。ある調整例では、断食模倣増強食の後（例えば直後）、第２の食事は対象の通常のカロリー消費量からの差異が２０％以内の総カロリー消費量を１０〜２６日間提供する。
【００３２】
別の実施形態では、上述のＦＭＥＤ食プロトコルを実施するための第１の食事及び食事パッケージが提供される。この実施形態の食事は、その開示の全体が参照により本開示に組み込まれる米国特許出願番号１４／０６０４９４に由来し、米国特許出願番号１４／０６０４９４は約９００Ｋｃａｌを提供する新しいタイプの断食模倣食を提供している。この食事は従来の食事よりもはるかに満足度の高いものであり、断食応答を依然として誘導することを検証するためにこの食事を試験することが計画された。食事パッケージは、対象に第１の期間（すなわち、上記の所定の期間）投与される断食模倣食のための分配食の第１の組を含む。断食模倣食は、対象１ポンド当たり４．５〜７キロカロリーを１日目に与え、対象１ポンド当たり１日３〜５キロカロリーを断食模倣食の２日目〜最終日に与える。食事パッケージは、１日目に３０ｇ未満の糖を、２日目から最終日までの各日に２０ｇ未満の糖を、１日目に２８ｇ未満のタンパク質を、２日目から５日目までに１８ｇ未満のタンパク質を、１日目に２０〜３０ｇの一価不飽和脂肪を、２日目から最終日までの各日に１０〜１５ｇの一価不飽和脂肪を、１日目に６〜１０ｇの多価不飽和脂肪を、２日目から最終日までの各日に３〜５ｇの多価不飽和脂肪を、１日目に１２ｇ未満の飽和脂肪を、２日目から最終日までの各日に６ｇ未満の飽和脂肪を、２日目から最終日までの各日に１２〜２５ｇのグリセロールを提供する分配食を含む。ある調整例において、食事パッケージは、以下に記載される微量栄養素を提供するために十分な分配食をさらに含む。さらなる調整例において、食事パッケージは、上記の方法の詳細を提供する指示を提供する。特に、前記説明書は、食事パッケージによって実施される断食模倣増強食が少なくとも８日間（又は本開示中に記載される日数及び様式）投与されるべきであることを記載する。典型的には、最終日は８日目〜２５日目から選択される日である（すなわち、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、２１日目、２２日目、２３日目、２４日目、又は２５日目である）。ある調整例において、最終日は８日目〜２２日目から選択される日である（すなわち、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、２１日目、又は２２日目である）。典型的には、全ての日において脂肪は以下の組合せに由来する:アーモンド、マカダミアナッツ、ペカン（Ｐｅｃａｎｓ）、ココナツ、ココナツ油、オリーブ油及びフラックスシード。ある調整例では、ＦＭＥＤ食は全ての日において、食物繊維の推奨１日値の５０％以上を含む。更なる調整例において、断食模倣食の全ての日において、食物繊維の量は１５グラム／日より大きい。断食模倣食は、また、２日目〜最終日の各々において、１日当たり１２〜２５グラムのグリセロールを含んでもよい。ある調整例において、グリセロールは、０．１グラム／ポンド体重／日で提供される。
【００３３】
ある変形例においては、ＦＭＥＤ及び関連する食事パッケージは以下の微量栄養素（少なくとも９５％非動物ベース）を含む:
１日当たり５，０００ＩＵ超のビタミンＡ（１日目〜最終日）
１日当たり６０〜２４０ｍｇのビタミンＣ（１日目〜最終日）
１日当たり４００〜８００ｍｇのカルシウム（１日目〜最終日）
１日当たり７．２〜１４．４ｍｇの鉄（１日目〜最終日）
１日当たり２００〜４００ｍｇのマグネシウム（１日目〜最終日）
１日当たり１〜２ｍｇの銅（１日目〜最終日）
１日当たり１〜２ｍｇのマンガン（１日目〜最終日）、
１日当たり３．５〜７ｍｃｇのセレン（１日目〜最終日）、
１日当たり２〜４ｍｇのビタミンＢ１（１日目〜最終日）、
１日当たり２〜４ｍｇのビタミンＢ２（１日目〜最終日）、
１日当たり２０〜３０ｍｇのビタミンＢ３（１日目〜最終日）、
１日当たり１〜１．５ｍｇのビタミンＢ５（１日目〜最終日）、
１日当たり２〜４ｍｇのビタミンＢ６（１日目〜最終日）、
１日当たり２４０〜４８０ｍｃｇのビタミンＢ９（１日目〜最終日）、
１日当たり６００〜１０００ＩＵのビタミンＤ（１日目〜最終日）、
１日当たり１４〜３０ｍｇのビタミンＥ（１日目〜最終日）、
１日当たり８０ｍｃｇ超のビタミンＫ（１日目〜最終日）、
１６〜２５ｍｃｇのビタミンＢ１２を５日間の期間全体の間に提供する；
６００ｍｇのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、藻類由来）を５日間の期間全体の間に提供する。
ＦＭＥＤ食は高い微量栄養素含有量を提供し、この高い微量栄養素含有量は、主に（すなわち、５０重量％超）天然原料由来のものであり、該天然原料としては、ケール、カシュー、黄ピーマン、タマネギ、レモンジュース、酵母、ターメリック、キノコ、ニンジン、オリーブ油、ビートジュース、ホウレンソウ、トマト、コラード、イラクサ、タイム、塩、ペッパー、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビート、バターナットスクワッシュ、コラード、トマト、オレガノ、トマトジュース、オレンジジュース、セロリ、ロメインレタス、ホウレンソウ、クミン、オレンジ皮、クエン酸、ナツメグ、クローブ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。表１は、ＦＭＤ食中に与えられ得る追加の微量栄養素補給の例を示す。
【表１】
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【００３４】
上記の実施形態の調整例において、８〜２５日分の食事供給は、スープ／ブロス、ソフトドリンク、ナッツバー及びサプリメントを含む。食事は次のように投与することができる: １）１日目に、高微量栄養素の１０００〜１２００ｋｃａｌの食事が提供される；２）次の８〜２２日間、６５０〜８００ｋｃａｌの毎日の食事に加えて６０〜１２０ｋｃａｌを提供するグルコース代替炭素源（例えば、グリセロール）を含有する飲料が提供される。
【００３５】
第１の食事（すなわち、断食模倣増強食）は、事実上、任意の脂肪源を包含するが、一価不飽和及び多価不飽和脂肪源などの不飽和脂肪を多く含む脂肪源は特に有用である（例えば、オメガ−３／６必須脂肪酸）。一価不飽和食物源の適切な例としては、ピーナッツバター、オリーブ、ナッツ（例えば、アーモンド、ペカン、ピスタチオ、カシュー）、アボカド、種子（例えば、ゴマ）、油（例えば、オリーブ、ゴマ、ピーナッツ、キャノーラ）などが挙げられるが、これらに限定されない。多価不飽和食物源の適切な例には、クルミ、種子（例えば、カボチャ、ヒマワリ）、フラックスシード、魚（例えば、サケ、マグロ、サバ（ｍａｃｋｅｒｅｌ））、油（例えば、ベニバナ、大豆、コーン）が含まれるが、これらに限定されない。第１の食事はまた、植物抽出物、ミネラル、オメガ−３／６必須脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む。１つの調整例において、そのような野菜抽出物は、推奨された１日分の野菜摂取量の５倍相当量を提供する。植物抽出物の適切な原料としては、チンゲン菜、ケール、レタス、アスパラガス、ニンジン、バターナッツスクワッシュ、アルファルファ、グリーンピース、トマト、キャベツ、カリフラワー、ビートが挙げられるが、これらに限定されない。オメガ−３／６必須脂肪酸の適切な原料としては、サケ、マグロ、サバ、ブルーフィッシュ、メカジキなどの魚が挙げられる。
【００３６】
いくつかの変形例において、食事パッケージは、第２の期間、対象に投与される第２の食事のための分配食の第２の組を含む。第２の食事は、対象の通常のカロリー消費量からの差異が１０％以内の総カロリー消費量を提供する。本発明は第２の期間によって有意に限定されないが、第２の期間は７日〜６ヶ月又はそれ以上であってもよい。典型的には、断食模倣増強食に続いて第２の食事を２５〜２６日間又はそれ以上の期間投与することができる。
【００３７】
別の変形例において、本開示の方法において使用される食事は、以下のプロトコルに従う。特に、多発性骨髄腫を有する対象には、第１の期間、第１の食事を与え、第２の期間、任意に第２の食事を与え、及び第３の期間、任意に第３の食事を与える。第１の食事は、上記の断食模倣増強食であってもよい。いくつかの調整例では第１の食事は対象の通常のカロリー摂取量の５０％以下を対象に提供し、そのキロカロリーの５０％以上は脂肪、好ましくは一価不飽和脂肪に由来する。対象の正常なカロリー摂取量は、対象が自身の体重を維持するために消費するｋｃａｌ数である。上述のように、対象の正常なカロリー摂取量は、対象に問診することによって、又は対象の体重を考慮することによって見積もることができる。大まかな指針として、対象の正常なカロリー摂取量は、男性で平均２６００ｋｃａｌ／日、女性で１８５０ｋｃａｌ／日である。ある例では、第１の食事は、７００〜１２００ｋｃａｌ／日を対象に提供する。特に有用な調整例では、第１の食事は平均体重の男性対象に約１１００ｋｃａｌ／日を、平均体重の女性対象に９００ｋｃａｌ／日を与える。典型的には、第１の所定の期間は、上述のように約１〜２５日である。第１の食事中の脂肪濃度を整ったものとするために、米国食品医薬品局は典型的な一日２０００キロカロリーの食事について、以下の栄養素内訳を推奨している: ６５グラムの脂肪（約５８５キロカロリー）、５０グラムのタンパク質（約２００キロカロリー）、３００グラムの総炭水化物（約１２００キロカロリー）。したがって、第１の食事の１つのモデルでは、炭水化物及びタンパク質からのカロリーの大部分が排除される。本モデルの第１の食事は実質的に任意の脂肪源を包含するが、不飽和脂肪含有量が高い脂肪源（一価不飽和及び多価不飽和脂肪源を含む）が特に有用である（例えば、オメガ−３／６必須脂肪酸）。一価不飽和食物源の適切な例としてはピーナッツバター、オリーブ、ナッツ（例えば、アーモンド、ペカン、ピスタチオ、カシュー）、アボカド、種子（例えば、セサミ）、油（例えば、オリーブ、ゴマ、ピーナッツ、カノーラ）などが挙げられるが、これらに限定されない。多価不飽和食物源の適切な例にはクルミ、種子（例えば、カボチャ、ヒマワリ）、フラックスシード、魚（例えば、サケ、マグロ、サバ（ｍａｃｋｅｒｅｌ））、油（例えば、ベニバナ、大豆、トウモロコシ）が含まれるが、これらに限定されない。第１の食事はまた、植物抽出物、ミネラル、オメガ−３／６必須脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む。１つの調整例において、そのような野菜抽出物は、推奨された１日分の野菜摂取量の５倍相当量を提供する。植物抽出物の適切な原料としてはチンゲン菜、ケール、レタス、アスパラガス、ニンジン、バターナッツスクワッシュ、アルファルファ、グリーンピース、トマト、キャベツ、カリフラワー、ビートが挙げられるが、これらに限定されない。オメガ−３／６必須脂肪酸の適切な原料としては、サケ、マグロ、サバ、ブルーフィッシュ、メカジキなどの魚が挙げられる。
【００３８】
本変形例の第２の食事は、対象に９００ｋｃａｌ／日以下を与える。ある例においては、第２の食事は、対象に２００ｋｃａｌ／日以下を提供する。典型的には、第２の所定の期間は約２〜７日である。ある特定の例では、第２の所定の期間は３日である。さらに別の調整例では、第２の食事は植物抽出物、ミネラル、オメガ−３／６必須脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む。１つの調整例において、そのような野菜抽出物は、推奨された１日分の野菜摂取量の５倍相当量を提供する。植物抽出物の適切な原料としてはチンゲン菜、ケール、レタス、アスパラガス、ニンジン、バターナッツスクワッシュ、アルファルファ、グリーンピース、トマト、キャベツ、カリフラワー、ビートが挙げられるが、これらに限定されない。オメガ−３／６必須脂肪酸の適切な原料としては、サケ、マグロ、サバ、ブルーフィッシュ、メカジキなどから得た魚油が挙げられる。
【００３９】
本実施形態のある変形例では、対象には第３の所定の期間、第３の食事が与えられる。第３の食事は対象の通常の食事を補うことであり、上記の第２の食事に添加することができる。したがって、第３の食事は、対象の通常のカロリー消費（上述）からの差異が２０％以内の総カロリー消費を提供するものであってもよい。第３の食事はまた、補充組成物を含むことができる。特徴的には、補充組成物は必須アミノ酸、ミネラル、及び必須脂肪を含む。有利には、第３の食事は、対象が正常な体重を回復し体力を最大にすることを可能にする。典型的には、第３の所定の期間は５日間以上である。補充組成物は、また、任意に、多数の追加成分を含んでいてもよい。例えば、補充組成物は、植物抽出物を含んでいてもよい。１つの調整例において、そのような野菜抽出物は、推奨される１日分の野菜摂取量の５倍相当量を提供する。植物抽出物の適切な原料としてはチンゲン菜、ケール、レタス、アスパラガス、ニンジン、バターナッツスクワッシュ、アルファルファ、グリーンピース、トマト、キャベツ、カリフラワー、ビートが挙げられるが、これらに限定されない。補充組成物は、オメガ−３／６必須脂肪酸及び非必須アミノ酸を含んでいてもよい。適切な非必須アミノ酸の例としてはヒスチジン、セリン、タウリン、チロシン、システイン、グルタミン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。補充組成物は、また、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、及びカルシウムを含む多ミネラルタブレットを含んでもよく、ビタミンＢ１２などのビタミンＢ錯体を含んでもよい。
【００４０】
上記のように、第３の食事は対象の通常の食事と共に、対象が通常の体重を回復し体力を最大にすることを可能にする。典型的には、第３の所定の期間は５日間以上であり、無期限に継続してもよい。ある例においては、第３の所定の期間は、約４日から約１４日である。この目的のためには、１週間がほぼ最適であると見積もられる。補充組成物はまた、任意に、多数の追加成分を含んでいてもよい。例えば、補充組成物は、植物抽出物を含んでいてもよい。１つの調整例において、そのような野菜抽出物は、推奨される１日分の野菜摂取量の５倍相当量を提供する。植物抽出物の適切な原料としてはチンゲン菜、ケール、レタス、アスパラガス、ニンジン、バターナッツスクワッシュ、アルファルファ、グリーンピース、トマト、キャベツ、カリフラワー、ビートが挙げられるが、これらに限定されない。補充組成物は、オメガ−３／６必須脂肪酸及び非必須アミノ酸を含んでいてもよい。適切な非必須アミノ酸の例としてはヒスチジン、セリン、タウリン、チロシン、システイン、グルタミン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。第３の食事のさらなる詳細は、上記と同様である。
【００４１】
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を例示する。当業者は、本発明の精神及び特許請求の範囲に含まれる多くの変形例を認識するのであろう。
【００４２】
方法： 以下の特徴を有するＦＭＥＤを開発するために、ＩＧＦ−１及びＩＧＦ結合タンパク質１（ＩＧＦＢＰ１）の血中値をモニターした: 1) 絶食の負担を軽減又は大幅に減らすことができる；２）患者に適度な栄養を与えることができる；及び３）抗多発性骨髄腫（ＭＭ）効果（遊離軽鎖の産生を測定することによって評価される）を促進することができる。
【００４３】
結果： ＭＭは、非常にゆっくりと成長する悪性腫瘍であり得る。ＦＭＥＤ条件に曝す時間を１０〜１７日間に延長することは、遊離軽鎖濃度の減少によって証明されるＭＭ細胞毒性効果を生じるために必要であった。ボルテゾミブはＭＭにおいて奏効を達成するが、耐性の発達は疾患の進行の基礎となる。皮下投与によりボルテゾミブの毒性を低下させ、ＦＭＥＤ誘発ストレス耐性経路により正常細胞を保護することにより、「毒性」用量のボルテゾミブ（１．７ｍｇ／ｍ２）による治療が、最小限の副作用でボルテゾミブ感受性を回復させることが可能となった。これは、ボルテゾミブ耐性に対する新しい治療を提供する。
【００４４】
解釈： ＦＭＥＤの広範な作用効果は、現在の多くの骨髄腫治療法の有効性を一般的に増強する可能性を有する。
【００４５】
結果：患者は６４歳男性で、２００６年に第２頚椎圧潰を示した。骨髄腫との診断は、胸郭、椎骨及び股関節全体にわたる多発性溶解性病変を示すＣＴスキャン、ＣＤ１３８の組織化学により４％が形質細胞であること、初期モノクローナルタンパク質濃度が２．７７ｍｇ／ｄＬであること、及び初期遊離κ軽鎖が４８３ｍｇ／ｄＬであることにより確認した。首の安定化及び放射線照射の後、患者は、２００６年１２月２９日〜２０１０年３月２２日の期間、患者の細胞が耐性を発達するまで、毎日の１０ｍｇのレブリミド投与により維持された。上記期間中、患者は他の骨髄腫治療を受けなかった。その後、４サイクルのレブリミド＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン及び３サイクルのサリドマイド＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾンを行ったが、患者の遊離κ軽鎖腫瘍マーカーの適度な制御がなされたのみであった。２０１０年１２月に、デキサメタゾンとボルテゾミブの相乗作用を利用した治療スケジュール（以下参照）を用いて、このマーカーは６０ｍｇ／ｄＬから８ｍｇ／ｄＬへと低下した。
【００４６】
患者の遊離カッパは２０１１年４月に上昇し始めた。ステロイドの副作用が持続するため、３剤すべてで再治療するよりも、免疫調節薬レナリドミドとプロテオソーム阻害薬ボルテゾミブのみを用いてステロイドは用いない維持の期間の方を選択した。患者は以前にレナリドミド維持療法を受けており、その結果レナリドミドに対する耐性が生じたため、このレナリドミド＋ボルテゾミブ療法はボルテゾミブ単独療法に相当した。この治療をステロイドの副作用が消失している間のできるだけ短い時間だけにするのではなく、そのまま続けたところ、２０１１年１０月／１１月から遊離カッパが上昇し始めた。これは、患者の細胞が今やレナリドミドとボルテゾミブの両方に抵抗性であることを示す。これは、単剤療法が用いられる場合の古典的な耐性発現を示すものである。２０１２年１月、患者はＳｙｎと称されるレナリドミド＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾンレジメンを開始した。ＳｙｎはKen Andersonによって開発され、デキサメタゾンとボルテゾミブとの相乗作用を最大化するレジメンである［１］（デキサメタゾンを不活化するのに用いられるものと同じ肝臓解毒システムに対して競合し、デキサメタゾンの半減期を増大させるビアキシンを含むように改変された）。該出版物の開示全体は参照により本開示に組み込まれる。患者の細胞は劇的に奏効し、患者の腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）の最も感受性の高いマーカーである遊離κ軽鎖は、第１のサイクルの終わり及び第２のサイクルの終わりにおいて、１６９から２７へ、そして９へ（図１のポイント１及び２）と急落した。しかし、患者の細胞は既に大部分がレナリドミド＋ボルテゾミブに対して抵抗性であり、相乗作用は単に毒性効果を強化しただけの可能性があるため、この治療は単剤療法に近かった。患者は２０１２年５月に数字が上がり始めるまでは、維持療法せずの状態（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ−ｆｒｅｅ）を続けた。
【００４７】
絶食は、苦難のときに多数のストレス耐性経路を誘導して細胞及び組織を保護する進化的に高度に保存された機構である。随意摂食動物のカロリー摂取量よりも３０％〜４０％慢性的に低下させる（カロリー制限、ＣＲ）はストレス反応を誘発することができるが、この反応は完全な絶食によって引き起こされる反応と比較するとはるかに効果が低い。このことは、治療に対する腫瘍細胞の感受性化及び正常細胞の保護の両方によって証明される。ＣＲと比較して、持続させた断食の方がはるかに効果的である。なぜなら、 1) 持続させた断食はケトン体及びＩＧＦ−Ｉ阻害剤ＩＧＦＢＰ１のレベルを増加させながら、グルコース及びＩＧＦ−Ｉレベルをより強力に低下させ；２）持続させた断食は白血球の死滅を促進する（これは、おそらくエネルギ消費を最小限に抑える試みである）からである。３日間の水のみ（マウス）又は４〜５日間の水のみ（ヒト）の断食が断食応答を誘導することを示すデータに基づいて、ＭＭの治療を受けている患者が、２０１３年１０月２２日出願の米国特許出願１４／０６０４９４号に記載されている低カロリー、低炭水化物且つ低タンパク質な断食模倣増強食（ＦＭＥＤ）の５日間のサイクルを実施して、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦＢＰ１、ケトン体及びグルコースに対する断食の効果を模倣した。異なる成分を試験し、またタンパク質、炭水化物及び脂肪に対する制限を変化させたときに適切な断食応答マーカーを依然として誘導しながら何カロリーが提供され得るかを決定するために、前記の５日間の低カロリーサイクルの種々のバリエーションを２０１２年１月〜２０１２年１１月の期間中、約２週間毎に実施した。
【００４８】
２０１２年６月にＳｙｎレジメンが再使用されたとき、患者の細胞はＳｙｎレジメンに対して耐性を示した。このことは、最初の２サイクルの処置の後、処置前レベル４３からわずかに３２へ（図１のＡ点）及び２９へ（図１のＢ点）と低下がごく僅かであったことにより示される。これもやはり、複数の有効な介入を同時に使用しない場合の耐性細胞の発生を示すものである。
【００４９】
当時、患者はボルテゾミブをカルフィルゾミブに置き換えるという不成功な試みを受けていた（図２）。多発性骨髄腫は非常にゆっくりと増殖する腫瘍であるため、効果を得るためにはＦＭＥＤの期間は５日を超えて大きく延ばす必要があると決定された。したがって、新規な食事が実際に断食応答を誘導したかどうかを知る前に、カルフィルゾミブ処置のうちの少なくとも２つをカバーするために１０日間ＦＭＥＤを試した。図２は、患者の遊離κ軽鎖が急落した劇的な奏効を示す。患者の腫瘍細胞が有効でない薬物で処置されたときでさえ急速に死滅したため、このことは断食模倣食（ＦＭＥＤ）によって産生される状態に患者の腫瘍細胞が感受性であったことを示している。患者の細胞に対してはＳｙｎレジメンが少なくとも弱くは奏効したので、Ｓｙｎレジメンをカルフィルゾミブの代わりに使用してＦＭＥＤ応答を強化した。
【００５０】
がん遺伝子変異により、断食が腫瘍細胞に奏効するのが妨げられ［２］、また、体内で生じた代謝変化が腫瘍細胞を死に至らしめることが示されている。
【００５１】
図２に示す処置の後、患者は維持療法せずの状態（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ−ｆｒｅｅ）となった。次に、耐性細胞を発生させる可能性を最小限に抑えるために、患者は、腫瘍集団のサイズをできるだけ小さく維持するためＳｙｎ＋ＦＭＥＤの単一サイクルを受けた。しかしながら、患者の骨髄腫に対しては今や最小限しか奏効せず（図３のポイント１）、このことは患者の腫瘍細胞が断食模倣食によって誘導されたＦＭＥＤ状態に対して抵抗性になったことを強く示唆している。この失敗の１つの説明は、ＦＭＥＤ状態に耐性の腫瘍細胞の選択である。過去２．５年間に、患者は、数多くの内容変化を含む５日間の食事を約４０〜５０回受けていた（上記参照）。
【００５２】
ＳｕｂＱボルテゾミブはＩＶボルテゾミブと同程度に有効であるが、副作用が少ないことが報告されている。これは、骨髄腫細胞に対して奏効するのに必要な持続的な血中レベルは維持しながらも、毒性に寄与するピーク血中レベルは低くなっているためと推測される。患者は以前にはボルテゾミブの静脈内投与のみを受けていたが、これはその時点まではボルテゾミブの静脈内投与が有効であったためである。ボルテゾミブに対する耐性はプロテオソームサブユニットの過剰産生に起因すると考えられ［４］、プロテオソームサブユニットが過剰産生されることにより、ミスフォールディングされた骨髄腫抗体の分解を減少させるために十分なサブユニットをブロックするにあたってより高い濃度の薬物が必要とされることになる。ボルテゾミブの最高推奨用量は１．３ｍｇ／ｍ２であるが、これは、次に高い用量の１．７ｍｇ／ｍ２ではグレード３〜４の末梢神経障害が定期的に生じるためである。患者の腫瘍細胞はＦＭＥＤ状態に対する耐性を発達させた可能性が高いとはいえ、患者の正常細胞に対しては依然として種々のストレス応答の誘導が奏効しているはずである。患者は、ＩＶではなくＳｕｂＱを用い、ＦＭＥＤを用いて神経細胞及び支持グリア細胞に防御ストレス耐性経路を誘導することにより、ボルテゾミブの毒性を低下させれば、「毒性」用量のボルテゾミブの使用が可能になる可能性があると推論した。図３は、この処理の３サイクルの結果を示す。最初の２サイクルを実施して、このやり方が有効であるかどうかを検証した。図３は、この組み合わせ治療の結果としての腫瘍マーカーの急速な低下を示す。「毒性」ボルテゾミブ用量は本質的に単剤療法であったので、患者のＭＭ細胞が感受性であり、少なくとも２つの薬物で治療されていることになることを期待して、異なる免疫調整剤（ＩＭＩＤ）を第３のサイクルに添加した。レナリドミドに抵抗性の患者の３分の１に対してはポマリドミドが奏効し、このためポマリドミドを３サイクル目の間、追加した。患者の末梢神経障害は、これら３サイクルの治療の間にわずかな進行しか示さなかった。
【００５３】
患者は現在、維持療法を受けておらず、自己の腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）に追従している。患者の軽鎖が２０〜４０ｍｇ／ｄＬに上昇したならば、患者に対してはＳｕｂＱ「毒性」ボルテゾミブ＋ポマリドミド＋ＦＭＥＤの単一サイクルを行うことになっている。なぜなら、当該処置が有効であるかどうかを決定する必要はもはや無いからである。単剤療法を用いると一貫して生じる耐性の発生を回避するために、現実の多剤併用を用いることができるように、患者が再処置を必要とするときまでにさらなる薬剤が利用可能となることが期待される。
【００５４】
現在、多数の骨髄腫患者がボルテゾミブ抵抗性であることに留意することが重要である。ＦＭＥＤだけを用いても細胞を殺すのには十分かもしれないが、耐性が生じるのを防ぐには複数の手法を組み合わせることが最善の方法だと我々は考える。他の骨髄腫患者が前記患者と同じＦＭＥＤを用いて絶食反応を誘発するならば、１．７ｍｇ／ｍ２のＳｕｂＱボルテゾミブとＦＭＥＤを併用する１サイクルは劇的に奏効するはずである。より短いＦＭＥＤが有効であった図２の結果に基づいて、本発明者らは、他の骨髄腫患者が同じＤＲ応答を誘導するかどうか、及び他の骨髄腫患者の細胞が前記患者の細胞について最初に示されたのと同じＤＲ状態に対する感受性を示すかどうかを試験するために、１３日ＦＭＥＤを使用する臨床試験を開始する予定である。患者が週１回の治療スケジュールであるか１、４、８、１１スケジュールであるかにかかわらず、１３日間の断食模倣食は、少なくとも２つの治療をカバーする。
【００５５】
考察。上述の治療プロトコールは、多発性骨髄腫だけでなく様々な他のがんの治療パラダイムを変更する大きな可能性を有する。治療は診断期間から開始し、目標は腫瘍に奏効することではなく、むしろ特定の薬剤（すなわち、ボルテゾミブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ｄｅｘ））に対する感受性及び／又は予期せぬ不耐性を決定することである。これに続いて、相乗的レジメンの標準用量（すなわち、１．０から１．３ｍｇ／ｍ２に上昇する ｓｕｂＱ ボルテゾミブを１日目、４日目、８日目、１１日目；２０ｍｇのデキサメタゾンを１日目、２日目、４日目、５日目、８日目、９日目、１１日目、１２日目；５００ｍｇのビアキシンを１日目〜１４日目；２５ｍｇのレナリドミドを１日目〜１４日目）＋／−断食模倣増強食を用いて、導入サイクルを実施し、残存病態を最小限に抑えることを目標として最大限の奏効を達成する。その時点で、幹細胞を将来の自家移植を行う可能性に備えて採取してもよいが、ただし、これは生存している骨髄腫細胞／骨髄腫幹細胞にさらなる変異を植え付ける染色体異常誘発性薬剤への曝露を回避する改訂されたプロトコールの下で行う。従って、シクロホスファミド処置を伴わないＧＭ／ＣＳＦを、造血幹細胞を動員するために用いることができる。幹細胞採取後、患者は維持療法を受けるのではなく、通常のフォローアップ骨髄腫研究に示されるように定期的に再治療を受ける。
【００５６】
高度な変異原性状態を制御するためには多剤併用療法が必要であることを確立する多数の先例が、現在存在する。これらは、ＨＩＶ及び結核における多剤療法の必要性を実証した経験から、ホジキン病、リンパ腫、及び小児における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）に対する従来型の併用療法にまで及ぶ。これら明らかな実証が存在するにもかかわらず、レビューパネルは単剤療法による維持レジメンを正当なものとし続けている。多くの例のうちの一つとして、National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version ２． ２０１４ for Multiple Myelomaには、維持療法に関して丸々一章が含まれている。研究により、維持レジメンは無増悪生存期間を延長することが示されているが、これらは必然的に耐性の発生につながる。本報告は食事上のストレス応答の誘導と組み合わされた間欠的な併用療法が、薬物耐性を予防及び治療し、それによってＭＭにおける総体的生存期間を延長するための戦略として有用であることを示唆する。
【００５７】
まとめ
複数の治療にわたるＦＭＥＤは、骨髄腫細胞を効果的に死滅させることができる。ＦＭＥＤは、正常な神経細胞及び／又は正常な神経支持細胞において保護作用を及ぼすストレス耐性経路を誘導し得、その結果、「毒性」用量のボルテゾミブを耐容することができ、また、「毒性」用量をボルテゾミブ耐性を克服するために使用することができる。
【００５８】
例示的な実施形態が上記で説明されているが、これらの実施形態は本発明のすべての可能な態様を説明することを意図したものではない。むしろ、明細書中に使用される用語は限定ではなく説明のための用語であり、本発明の精神及び範囲から逸脱すること無しに様々な変更をなしうることが理解される。さらに、様々な実施の形態における特徴を組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を形成してもよい。
【００５９】
参考文献:
1.    Richardson, P.G., et al., Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood, 2010. 116(5): p. 679-86.
2.    Lee, C., Safie, F.M.,Raffaghello, L., Wei, M., Madia, F., Parrella, E., Hwang, D., Cohen, P. Bianchi,G., Longo, V.d., Reduced levelsof IGF-1 mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Research, 2010. 70.
3.    Leprivier, G., et al., The eEF2 kinase confers resistance to nutrient deprivation by blocking translation elongation. Cell, 2013. 153(5): p. 1064-79.
4.    Lu, S. and J. Wang, The resistance mechanisms of proteasome inhibitor bortezomib. Biomarker Research, 2013. 1(1): p. 13.
【図１】
2019504073.tif 000004
【図２】
2019504073.tif 000005
【図３】
2019504073.tif 000006
【国際調査報告】
2019504073.tif 000007
2019504073.tif 000008
2019504073.tif 000009
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