(57)【要約】本開示は、式(I)の化合物および式(II)の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、増殖性疾患(例えばがん)を処置する上で有用でありうる。本明細書に記載の化合物を含むまたは使用する薬学的組成物、キット、方法、および使用も、本開示において提供する。2019504890.tif 000080
2019504890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
2019504890.tif 000070
式中、
Aは、原子価が許容する限り、-CRA=または-N=であり;
Wは-NH-、-O-、または-S-であり;
aは1、2、または3であり;
nは1、2、3、または4であり;
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORA、または-CNであり;
R2は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R3は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり;
R4は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり;
R5は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであり;
R6は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであり;
R7は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORA、または-N(RB)2であり;
RAは水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり; かつ、
RBは水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であるか、あるいは、2個のRBが介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(IA)の化合物
2019504890.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Aが-CH=または-N=である、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Wが-NH-、-O-、または-S-である、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
aが1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
nが1、2、3、または4である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
少なくとも1個のR1が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
少なくとも1個のR1が、フッ素または塩素であるハロゲンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
少なくとも1個のR1が-ORAであり、ここでRAが水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
少なくとも1個のR1が-OMe、-CF3、または-CNである、請求項1〜6もしくは9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
R2が置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
R2がメチルまたは-CF3である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
R3がフッ素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
R3が置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
R3がメチルである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
R4がフッ素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
R4が置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
R4がメチルである、請求項17に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
R5が塩素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
R6が塩素である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
R7が置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
R7が-CH2Raであり、ここでRaがハロゲンである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
R7が-CH2Fである、請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
下記式の化合物
2019504890.tif 000072
2019504890.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
2019504890.tif 000074
式中、
Aは、原子価が許容する限り、-CRA=または-N=であり;
Wは-NH-、-O-、または-S-であり;
aは1、2、または3であり;
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORA、または-CNであり;
R2は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R3は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり;
R4は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であるか、あるいは、R3およびR4は介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
R8は水素、ハロゲン、またはメチルであり;
RA1は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり;
RA2は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり、ここで(i) RA1またはRA2のいずれかが塩素であり; あるいは(ii) RA1およびRA2のうち一方がフッ素であり、RA1およびRA2のうち他方が置換もしくは非置換アルキル、塩素、およびフッ素からなる群より選択され;
RAは水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり; かつ
RBは水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であるか、あるいは、2個のRBが介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式(IIA)の化合物
2019504890.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
Aが-CH=または-N=である、請求項25もしくは26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Wが-NH-、-O-、または-S-である、請求項25〜27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
aが1である、請求項25〜28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
少なくとも1個のR1が水素である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
少なくとも1個のR1が、フッ素または塩素であるハロゲンである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
少なくとも1個のR1が-ORAであり、ここでRAが水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
少なくとも1個のR1が-OH、-OMe、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
R2が置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、請求項25〜33のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
R2がメチル、エチル、または-CF3である、請求項34に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
R3、R4、R8のうち少なくとも1つが独立して水素、フッ素、および置換もしくは非置換C1〜C6アルキルからなる群より選択される、請求項25〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
R3およびR4が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する、請求項25〜36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
R3およびR4が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換シクロプロピルを形成する、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
RA1およびRA2のうち少なくとも1つが塩素である、請求項25〜38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
下記式の化合物
2019504890.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩である、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
RA1がフッ素であり、RA2が置換もしくは非置換C1〜C6アルキルまたは塩素である、請求項25〜38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
RA1がフッ素であり、RA2がメチルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
RA1がフッ素であり、RA2がフッ素である、請求項25〜38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
RA1が塩素であり、RA2が塩素である、請求項25〜39のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
下記式の化合物
2019504890.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩である、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
RA1およびRA2の両方がフッ素である場合、以下の条件:
WがOまたはSである;
少なくとも1個のR1が水素ではない;
R2が水素またはメチルではない;
Aが-N=である;
R3およびR4が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する; あるいは
R3、R4、およびR8のうち少なくとも2個がそれぞれ独立してハロゲンである
のうちの少なくとも1つをさらに満たす、請求項25〜45のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
下記式の化合物
2019504890.tif 000078
2019504890.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩である、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項48に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項５０】
増殖性疾患ががんである、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
がんが乳がんまたは婦人科疾患もしくは婦人科がんである、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
がんがER+乳がん、またはERに関連する婦人科疾患もしくは婦人科がんである、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または請求項48に記載の薬学的組成物; および
該化合物または薬学的組成物を使用するための説明書
を含む、増殖性疾患の処置における使用のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる2016年2月5日出願の米国仮出願第62/291,921号の米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
乳がんは、世界中の女性の最も一般的な死因である。乳がんの大部分(約80%)は、増殖に関して、エストロゲン受容体(ER)により媒介されるシグナル伝達経路に依存している。したがって、ERまたはそのシグナル伝達経路を標的とすることは、依然として乳がんを処置するための薬物開発の鍵である。エストロゲン受容体(ERαおよびERβを含む)は、ホルモンエストロゲン(17β-エストラジオール)により活性化される受容体の群である。ER陽性(ER+)乳がんの現行の治療としては、受容体のリガンド結合ドメインへの直接結合を通じてER活性を阻害する物質(例えばタモキシフェン); エストロゲンの合成の遮断を通じてER活性を阻害する物質(例えばアナストロゾールおよびレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤); またはERの分解の誘導を通じてER活性を阻害する物質(例えばフルベストラント)が挙げられる。
【０００３】
ER+乳がんおよび他のホルモン依存性がんの処置および管理においては、エストロゲン受容体を阻害するかまたはエストロゲンの産生を遮断する薬物が一般的に使用されている。しかし、薬物耐性が依然として乳がん処置、特に進行期のがんの処置における課題である。選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)は、エストロゲン受容体に結合することでエストロゲン受容体の分解を生じさせる小分子のクラスである。研究により、タモキシフェンおよび/またはアロマターゼ阻害剤などの他の薬物に耐性があるがんを処置する上でSERDが特に有用であることが示された(McDonnell et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 4883-4887(非特許文献1))。フルベストラントは、ER+乳がんの処置に関して承認されているSERDである。しかし、フルベストラントは、速やかに代謝され、筋肉内注射による月1回投与では、インビトロ試験において見られる完全なER分解と比べて、ERの有効な分解が限定的である(臨床試料中でのER分解が約50%)。最近、アロマターゼ阻害剤処置に対する耐性を生じた乳がん患者由来の生検試料中でER変異が検出された。これらの変異は、ERのリガンド結合ドメイン内のアミノ酸537および538位において最も頻繁に生じる。興味深いことに、これらの変異ERはなお、ある程度タモキシフェンおよびフルベストラントの両方に結合しかつそれらにより阻害される(Li et al., 2013 Cell Reports 4, 1116-1130(非特許文献2); Toy et al., 2013, 45, 1439-1445(非特許文献3); Robinson et al., Nature Genetics 2013, 45, 1446-1451(非特許文献4))。また、フルベストラントは変異Try537Ser ERタンパク質をなお有効に分解しうることが示されている。このことは、ER分解を目標とするフルベストラントに類似した化合物が、やはり変異ERタンパク質を有効に分解し、かつアロマターゼ阻害剤に対する耐性を生じた乳がん患者を処置する上で有用であるという可能性を示すものである。したがって、乳がんおよび他のER関連疾患の治療における使用のための新規非ステロイド性SERDを開発することが非常に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】McDonnell et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 4883-4887
【非特許文献２】Li et al., 2013 Cell Reports 4, 1116-1130
【非特許文献３】Toy et al., 2013, 45, 1439-1445
【非特許文献４】Robinson et al., Nature Genetics 2013, 45, 1446-1451
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)である、式(I)の化合物および式(II)の化合物などの化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、乳がん、特にER+乳がん、およびERに関連する疾患を処置する上で有用でありうる。本明細書に記載のいずれかの化合物の薬学的組成物、キット、方法、および使用も提供する。
【０００６】
一局面では、本開示は、式(I)の化合物または薬学的に許容される塩を提供する:
2019504890.tif 000003
式中、Aは、原子価が許容する限り、-CRA=または-N=であり;Wは-NH-、-O-、または-S-であり;aは1、2、または3であり; nは1、2、3、または4である。さらに、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORA、または-CNであり;
R2は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R3は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり;
R4は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり;
R5は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであり;
R6は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであり;
R7は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORA、または-N(RB)2であり;
RAは水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり;
RBは水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であり、あるいは、2個のRBが介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。
【０００７】
特定の態様では、式(I)の化合物は、下記式の化合物または薬学的に許容される塩である:
2019504890.tif 000004
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、W、a、およびnは本明細書に記載の通りである。
【０００８】
式(I)の例示的な化合物としては、以下の化合物
2019504890.tif 000005
2019504890.tif 000006
または薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。
【０００９】
別の局面では、本開示は、式(II)の化合物または薬学的に許容される塩を提供する:
2019504890.tif 000007
式中、Aは、原子価が許容する限り、-CRA=または-N=であり;Wは-NH-、-O-、または-S-であり; aは1、2、または3である。さらに、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORA、または-CNであり;
R2は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R3は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり;
R4は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり、あるいは、R3およびR4は介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
R8は水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換メチル(例えばメチル)であり;
RA1は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり;
RA2は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり、ここで(i) RA1またはRA2のいずれかが塩素であり; あるいは(ii) RA1およびRA2のうち一方がフッ素であり、RA1およびRA2のうち他方が置換もしくは非置換アルキル、塩素、およびフッ素からなる群より選択され;
RAは水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり;
RBは水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であり、あるいは、2個のRBが介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。
【００１０】
特定の態様では、式(II)の化合物は、下記式の化合物または薬学的に許容される塩である:
2019504890.tif 000008
式中、R1、R2、R3、R4、R8、RA1、RA2、A、W、およびaは本明細書に記載の通りである。
【００１１】
いくつかの態様では、式(II)のRA1およびRA2のうち少なくとも一方が塩素でありうる。いくつかの態様では、式(II)のRA1およびRA2の両方が塩素でありうる。式(II)のそのような例示的な化合物としては、以下の化合物
2019504890.tif 000009
2019504890.tif 000010
およびその薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。
【００１２】
いくつかの態様では、式(II)のRA1はフッ素でありえ、RA2はメチルでありうる。例えば、以下に示す化合物41
2019504890.tif 000011
である。
【００１３】
いくつかの態様では、式(II)のRA1およびRA2の両方がフッ素である場合、本化合物は以下の条件のうち少なくとも1つをさらに満たす:
WがOまたはSである;
少なくとも1個のR1が水素ではない;
R2が水素またはメチルではない;
Aが-Nまたは-CRAであり、ここでRAが置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基である;
R3およびR4が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する; あるいは
R3、R4、およびR8のうち少なくとも2個がそれぞれ独立してハロゲンである。
【００１４】
式(II)のそのような化合物の例としては、以下の化合物
2019504890.tif 000012
2019504890.tif 000013
および薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。
【００１５】
別の局面では、本開示は、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、有効量の本明細書に記載のSERD化合物を含む。本明細書に記載の有効量は、治療有効量または予防有効量でありうる。
【００１６】
さらに別の局面では、本開示は、増殖性疾患(例えば、野生型または変異ERを有しうるER+乳がん)を処置するための方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の本明細書に記載のいずれかの薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１７】
特定の態様では、標的となる増殖性疾患は、ER+乳がん、または野生型ERもしくは変異ERにより誘導されるがんを含むがそれに限定されない、がんでありうる。
【００１８】
特定の態様では、処置される対象は哺乳動物(例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物)である。
【００１９】
本開示の別の局面は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物を伴う容器を含む、キットに関する。本明細書に記載のキットは、単一用量または複数用量の本化合物または薬学的組成物を含みうる。本キットは、本開示の方法において有用でありうる。特定の態様では、本キットは、本化合物または薬学的組成物を使用するための説明書をさらに含む。
【００２０】
さらに別の局面では、本開示は、本明細書に記載のがんなどの増殖性疾患を処置する上での使用のための、および/または、該標的疾患を処置する上での使用のための医薬を製造するための、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物を提供する。
【００２１】
本開示の1つまたは複数の態様の詳細を本明細書に記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかになろう。
【００２２】
定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下にさらに詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics第75版、内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基は同書に記載のように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能性部分および反応性基は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的リストによって限定されるようには決して意図されていない。
【００２３】
本明細書に記載の化合物は、1個または複数の不斉中心を含むことができ、したがって様々な異性体、例えば鏡像異性体および/またはジアステレオマーとして存在しうる。例えば、本明細書に記載の化合物は個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物、および1つまたは複数の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって、異性体を混合物から単離することができ、あるいは、不斉合成によって好ましい異性体を調製することができる。例えばJacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは、様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
【００２４】
ある値の範囲が列挙される場合、それは当該範囲内の各値および部分範囲を包含するように意図されている。例えば、「C1〜6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6を包含するように意図されている。
【００２５】
「脂肪族」という用語は、1個または複数の官能基で置換されていてもよい、飽和および不飽和の両方の直鎖(すなわち非分岐)、分岐、非環状、環状、または多環式脂肪族炭化水素を含む。当業者に理解されるように、本明細書において、「脂肪族」は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、およびシクロアルキニル部分を含むがそれに限定されないように意図されている。したがって、「アルキル」という用語は直鎖、分岐、および環状アルキル基を含む。類似の慣行が「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般語に適用される。さらに、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換された基および置換されていない基の両方を包含する。特定の態様では、「低級アルキル」が、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(環状、非環状、置換、非置換、分岐、または非分岐)を示すために使用される。
【００２６】
特定の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜4個の炭素原子を含む。したがって、例示的な脂肪族基としては例えばメチル部分、エチル部分、n-プロピル部分、イソプロピル部分、シクロプロピル部分、-CH2-シクロプロピル部分、ビニル部分、アリル部分、n-ブチル部分、sec-ブチル部分、イソブチル部分、tert-ブチル部分、シクロブチル部分、-CH2-シクロブチル部分、n-ペンチル部分、sec-ペンチル部分、イソペンチル部分、tert-ペンチル部分、シクロペンチル部分、-CH2-シクロペンチル部分、n-ヘキシル部分、sec-ヘキシル部分、シクロヘキシル部分、-CH2-シクロヘキシル部分などが挙げられるがそれに限定されず、これらはやはり1個または複数の置換基を有しうる。アルケニル基としては例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが挙げられるがそれに限定されない。代表的なアルキニル基としては例えばエチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００２７】
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味する(「C1〜10アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜9個の炭素原子を有する(「C1〜9アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例としてはメチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例えばn-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例えばn-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C5)(例えばn-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、tert-アミル)、およびヘキシル(C6)(例えばn-ヘキシル)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としてはn-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)などが挙げられる。別途指定がない限り、アルキル基はそれぞれ独立して非置換である(「非置換アルキル」)かまたは1個もしくは複数の置換基(例えばFなどのハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。特定の態様では、アルキル基は非置換C1〜10アルキル(例えば非置換C1〜6アルキル、例えば-CH3)である。特定の態様では、アルキル基は置換C1〜10アルキル(例えば置換C1〜6アルキル、例えば-CF3)である。
【００２８】
「アルケニル」とは、2〜20個の炭素原子を有し、1個または複数の炭素-炭素二重結合を有し、かつ三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基を意味する(「C2〜20アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1個または複数の炭素-炭素二重結合は内側にあってもよく(2-ブテニルのように)、末端にあってもよい(1-ブテニルのように)。C2〜4アルケニル基の例としてはエテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては上記C2〜4アルケニル基、およびペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としてはヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別途指定がない限り、アルケニル基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換アルケニル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。特定の態様では、アルケニル基は非置換C2〜10アルケニルである。特定の態様では、アルケニル基は置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基では、立体化学配置が指定されていないC=C二重結合(例えば-CH=CHCH3または
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)は(E)-または(Z)-二重結合でありうる。
【００２９】
「アルキニル」とは、2〜20個の炭素原子を有し、1個または複数の炭素-炭素三重結合を有し、かつ場合によっては1個または複数の二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素基を意味する(「C2〜20アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1個または複数の炭素-炭素三重結合は内側にあってもよく(2-ブチニルのように)、末端にあってもよい(1-ブチニルのように)。C2〜4アルキニル基の例としてはエチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるがそれに限定されない。C2〜6アルケニル基の例としては上記C2〜4アルキニル基、およびペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としてはヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別途指定がない限り、アルキニル基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換アルキニル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。特定の態様では、アルキニル基は非置換C2〜10アルキニルである。特定の態様では、アルキニル基は置換C2〜10アルキニルである。
【００３０】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系中に3〜10個の環炭素原子を有し(「C3〜10カルボシクリル」)かつ0個のヘテロ原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様では、カルボシクリル基は5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基としてはシクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられるがそれに限定されない。例示的なC3〜8カルボシクリル基としては上記C3〜6カルボシクリル基、およびシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがそれに限定されない。例示的なC3〜10カルボシクリル基としては上記C3〜8カルボシクリル基、およびシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがそれに限定されない。前述の例が示すように、特定の態様では、カルボシクリル基は、単環式である(「単環式カルボシクリル」)か、または二環式系などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含み(「二環式カルボシクリル」)、飽和していてもよく、部分不飽和でもよい。「カルボシクリル」は、上記定義の炭素環が1個または複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、ここで結合点が炭素環上にある、環系も含み、そのような場合、炭素数は炭素環系中の炭素数を引き続き示す。別途指定がない限り、カルボシクリル基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換カルボシクリル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。特定の態様では、カルボシクリル基は非置換C3〜10カルボシクリルである。特定の態様では、カルボシクリル基は置換C3〜10カルボシクリルである。
【００３１】
いくつかの態様では、「カルボシクリル」は、3〜10個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である(「C3〜10シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3〜6シクロアルキル基の例としては上記C5〜6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3〜8シクロアルキル基の例としては上記C3〜6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。別途指定がない限り、シクロアルキル基はそれぞれ独立して非置換である(「非置換シクロアルキル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。特定の態様では、シクロアルキル基は非置換C3〜10シクロアルキルである。特定の態様では、シクロアルキル基は置換C3〜10シクロアルキルである。
【００３２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される、3〜10員非芳香環系の基を意味する(「3〜10員ヘテロシクリル」)。1個または複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子でありうる。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく(「単環式ヘテロシクリル」)、二環式系などの縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であってもよく(「二環式ヘテロシクリル」)、飽和していてもよく、部分不飽和でもよい。二環式ヘテロシクリル環系は一方または両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロシクリル」は、上記定義の複素環が1個または複数のカルボシクリル基と縮合し、ここで結合点がカルボシクリル環または複素環上にある、環系、あるいは、上記定義の複素環が1個または複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、ここで結合点が複素環上にある、環系も含み、そのような場合、環員数は複素環系中の環員数を引き続き示す。別途指定がない限り、ヘテロシクリルはそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換ヘテロシクリル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。特定の態様では、ヘテロシクリル基は非置換3〜10員ヘテロシクリルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基は置換3〜10員ヘテロシクリルである。
【００３３】
いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される、5〜10員非芳香環系である(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜8員非芳香環系である(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜6員非芳香環系である(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【００３４】
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としてはアジリジニル、オキシラニル、チイラニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としてはアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としてはテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としてはジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが挙げられるがそれに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としてはトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としてはピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としてはピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としてはトリアジナニル(triazinanyl)が挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としてはアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としてはアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられるがそれに限定されない。C6アリール環に縮合した例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書においては5,6-二環式複素環とも呼ばれる)としてはインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがそれに限定されない。アリール環に縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書においては6,6-二環式複素環とも呼ばれる)としてはテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００３５】
「アリール」とは、芳香環系中で与えられる6〜14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式(例えば二環式もしくは三環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状アレイ中で共有される6、10、または14個のπ電子を有する)の基を意味する(「C6〜14アリール」)。いくつかの態様では、アリール基は6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」; 例えばフェニル)。いくつかの態様では、アリール基は10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」; 例えば1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの態様では、アリール基は14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」; 例えばアントラシル)。「アリール」は、上記定義のアリール環が1個または複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、ここで基または結合点がアリール環上にある、環系も含み、そのような場合、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を引き続き示す。別途指定がない限り、アリール基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換アリール」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アリール」)。特定の態様では、アリール基は非置換C6〜14アリールである。特定の態様では、アリール基は置換C6〜14アリールである。
【００３６】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールのサブセットであり、置換されていてもよいアリール基で置換された、置換されていてもよいアルキル基を意味する。特定の態様では、アラルキルは置換されていてもよいベンジルである。特定の態様では、アラルキルはベンジルである。特定の態様では、アラルキルは置換されていてもよいフェネチルである。特定の態様では、アラルキルはフェネチルである。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、単環式または二環式の5〜10員4n+2芳香環系(例えば、環状アレイ中で共有される6または10個のπ電子を有する)の基を意味する(「5〜10員ヘテロアリール」)。1個または複数の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子でありうる。二環式ヘテロアリール環系は一方または両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が1個または複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、ここで結合点がヘテロアリール環上にある、環系を含み、そのような場合、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を引き続き示す。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が1個または複数のアリール基と縮合し、ここで結合点がアリール環またはヘテロアリール環上にある、環系も含み、そのような場合、環員数は縮合(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)では、結合点はいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば5-インドリル)の上にありうる。
【００３８】
いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜10員芳香環系である(「5〜10員ヘテロアリール」)。いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜8員芳香環系である(「5〜8員ヘテロアリール」)。いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜6員芳香環系である(「5〜6員ヘテロアリール」)。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。別途指定がない限り、ヘテロアリール基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換ヘテロアリール」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。特定の態様では、ヘテロアリール基は非置換5〜14員ヘテロアリールである。特定の態様では、ヘテロアリール基は置換5〜14員ヘテロアリールである。
【００３９】
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはトリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはテトラゾリルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリジニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるがそれに限定されない。3個または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としてはそれぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としてはアゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるがそれに限定されない。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としてはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるがそれに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としてはナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００４０】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換された、置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００４１】
「不飽和」または「部分不飽和」とは、少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む基を意味する。さらに、「部分不飽和」環系は、複数の不飽和部位を有する環を包含するように意図されているが、芳香族基(例えばアリール基またはヘテロアリール基)を含むようには意図されていない。同様に、「飽和」とは、二重結合または三重結合を含まない、すなわち単結合のみを含む、基を意味する。
【００４２】
さらに、二価架橋基であるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基を、接尾辞エン（-ene）を使用して、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンと呼ぶ。
【００４３】
別途明確に示されない限り、本明細書に記載の原子、部分、または基は、原子価が許容する限り置換されていなくても置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という用語は、置換されているかまたは置換されていないことを意味する。
【００４４】
別途明確に示されない限り、基は置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という用語は、置換されているかまたは置換されていないことを意味する。特定の態様では、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は置換されていてもよい(例えば「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、「置換」という用語は、「されていてもよい」という用語を伴う場合であれ、そうでない場合であれ、ある基(例えば炭素原子または窒素原子)の上に存在する少なくとも1個の水素が、許容される置換基、例えば、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応による変換などの変換を自発的に経ない化合物を置換時に生じさせる置換基で置き換えられることを意味する。別途指示がない限り、「置換された」基は、基の置換可能な1つまたは複数の位置において置換基を有し、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置において同一であるかまたは異なっている。「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基による置換、安定な化合物の形成を生じさせる本明細書に記載のいずれかの置換基による置換を含むように想定されている。本開示は、安定な化合物に到達するためのあらゆるそのような組み合わせを想定する。本開示において、窒素などのヘテロ原子は、該ヘテロ原子の原子価を満たしかつ安定な部分の形成を生じさせる、水素置換基および/または本明細書に記載の任意の好適な置換基を有しうる。特定の態様では、置換基は炭素原子置換基である。特定の態様では、置換基は窒素原子置換基である。特定の態様では、置換基は酸素原子置換基である。特定の態様では、置換基は硫黄原子置換基である。
【００４５】
例示的な炭素原子置換基としてはハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)3+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールが挙げられるがそれに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており; ここでX-は対イオンであり;
あるいは、炭素原子上の2個のジェミナル水素は=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORcc基で置き換えられており;
Raaはそれぞれ独立してC1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRaa基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rbbはそれぞれ独立して水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRbb基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており; ここでX-は対イオンであり;
Rccはそれぞれ独立して水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rddはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、あるいは、2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンであり;
Reeはそれぞれ独立してC1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rffはそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRff基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rggはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり; あるいは、2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンである。
Rggはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり; あるいは、2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンである。
【００４６】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」とは、電子的中性を維持するために正荷電基に結合した負荷電基のことである。アニオン性対イオンは一価(すなわち1個の形式負電荷を含む)でありうる。また、アニオン性対イオンは多価(すなわち2個以上の形式負電荷を含む)、例えば二価または三価でありうる。例示的な対イオンとしてはハロゲン化物イオン(例えばF-、Cl-、Br-、I-)、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HSO4-、スルホン酸イオン(例えばメタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、10-カンファースルホン酸イオン、ナフタレン-2-スルホン酸イオン、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホン酸イオン、エタン-1-スルホン酸-2-スルホン酸イオンなど)、カルボン酸イオン(例えば酢酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオン、グルコン酸イオンなど)、BF4-、PF4-、PF6-、AsF6-、SbF6-、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4-、Al(OC(CF3)3)4-、およびカルボランアニオン(例えばCB11H12-または(HCB11Me5Br6)-)が挙げられる。多価でありうる例示的な対イオンとしてはCO32-、HPO42-、PO43-、B4O72-、SO42-、S2O32-、カルボン酸アニオン(例えば酒石酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、マロン酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、グルタル酸イオン、アジピン酸イオン、ピメリン酸イオン、スベリン酸イオン、アゼライン酸イオン、セバシン酸イオン、サリチル酸イオン、フタル酸イオン、アスパラギン酸イオン、グルタミン酸イオンなど)、およびカルボランが挙げられる。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」とはフッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、またはヨウ素(ヨード、-I)を意味する。
【００４８】
「アシル」とは、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、または-C(=S)SRaaからなる群より選択される部分を意味し、ここでRaaおよびRbbは本明細書に定義の通りである。
【００４９】
窒素原子は、原子価が許容する限り置換されていても置換されていなくてもよく、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールが挙げられるがそれに限定されず、あるいは、窒素原子に結合した2個のRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは上記定義の通りである。
【００５０】
特定の態様では、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基(アミノ保護基とも呼ばれる)である。窒素保護基としては-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1〜10アルキル(例えばアラルキル、ヘテロアラルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基が挙げられるがそれに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは本明細書に定義の通りである。窒素保護基は当技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み入れられるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されている保護基を含む。
【００５１】
例えば、アミド基(例えば-C(=O)Raa)などの窒素保護基としてはホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N'-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、およびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられるがそれに限定されない。
【００５２】
カルバメート基(例えば-C(=O)ORaa)などの窒素保護基としてはメチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、2-(2'-および4'-ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート(BOCまたはBoc)、1-アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シンナミルカルバメート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカル��メート、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、ならびに2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるがそれに限定されない。
【００５３】
スルホンアミド基(例えば-S(=O)2Raa)などの窒素保護基としてはp-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられるがそれに限定されない。
【００５４】
他の窒素保護基としてはフェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N'-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、第四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN'-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N'-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられるがそれに限定されない。
【００５５】
例示的な酸素原子置換基としては-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2が挙げられるがそれに限定されず、ここでX-、Raa、Rbb、およびRccは本明細書に定義の通りである。特定の態様では、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は酸素保護基(ヒドロキシル保護基とも呼ばれる)である。酸素保護基は当技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み入れられるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されている保護基を含む。例示的な酸素保護基としてはメチル、t-ブチルオキシカルボニル(BOCまたはBoc)、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4',4''-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジスルフラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチ���イソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート(メシトエート)、アルキルメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルp-ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp-メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo-ニトロベンジルカーボネート、アルキルp-ニトロベンジルカーボネート、アルキルS-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が挙げられるがそれに限定されない。
【００５６】
例示的な硫黄原子置換基としては-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2が挙げられるがそれに限定されず、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書に定義の通りである。
【００５７】
「炭化水素鎖」とは、置換または非置換の二価のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を意味する。炭化水素鎖は、(1) 炭化水素鎖の2個の基の直ぐ間にある炭素原子の1個または複数の鎖; (2) 場合によっては、該炭素原子鎖上の1個または複数の水素原子; および(3) 場合によっては、該炭素原子鎖上の1個または複数の置換基(水素ではない「非鎖置換基」)を含む。炭素原子鎖は、連続的に接続された炭素原子(「鎖原子」または「炭素単位」)からなり、水素原子またはヘテロ原子を含まない。しかし、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子、およびヘテロ原子を含む任意の原子を含みうる。例えば、炭化水素鎖-CAH(CBH2CCH3)-は1個の鎖原子CA、CA上の1個の水素原子、および非鎖置換基-(CBH2CCH3)を含む。xが正の整数である「Cx炭化水素鎖」という用語は、炭化水素鎖の2個の基の間にx個の鎖原子を含む炭化水素鎖を意味する。2つ以上のxの値がありうる場合、ありうるxの最小値が炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、-CH(C2H5)-はC1炭化水素鎖であり、
2019504890.tif 000015
はC3炭化水素鎖である。値の範囲が使用される場合、当該範囲の意味は本明細書に記載の通りである。例えば、C3〜10炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の2個の基の直ぐ間にある炭素原子の最も短い鎖の鎖原子の数が3、4、5、6、7、8、9、または10である、炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は飽和でありうる(例えば-(CH2)4-)。また、炭化水素鎖は不飽和でありえ、炭化水素鎖中のいずれかの位置において1個または複数のC=Cおよび/またはC≡C結合を含みうる。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はいずれも非置換不飽和炭化水素鎖の例である。特定の態様では、炭化水素鎖は置換されていない(例えば-C≡C-または-(CH2)4-)。特定の態様では、炭化水素鎖は置換されている(例えば-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上の任意の2個の置換基は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル環、置換されていてもよいヘテロシクリル環、置換されていてもよいアリール環、または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成することができる。例えば、
2019504890.tif 000016
はいずれも炭化水素鎖の例である。対照的に、特定の態様では、
2019504890.tif 000017
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内にはない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、得られる基は、Cx-1炭化水素鎖と呼ばれるのではなく、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられたCx炭化水素鎖と呼ばれる。例えば、
2019504890.tif 000018
は、1個の鎖原子が酸素原子で置き換えられたC3炭化水素鎖である。
【００５８】
「脱離基」という用語は、有機合成化学分野におけるその通常の意味が与えられており、求核剤で置き換え可能な原子または基を意味する。例えばSmith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照されたい。好適な脱離基の例としてはハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI(ヨウ素))、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル-カルボニルオキシ(例えばアセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、脱離基は活性化置換ヒドロキシル基(例えば-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書に定義の通りである)である。いくつかの場合では、脱離基はスルホン酸エステル、例えばトルエンスルホネート(トシレート、-OTs)、メタンスルホネート(メシレート、-OMs)、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ(ブロシレート(brosylate)、-OBs)、-OS(=O)2(CF2)3CF3(ノナフレート、-ONf)、またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート、-OTf)である。いくつかの場合では、脱離基はブロシレート、例えばp-ブロモベンゼンスルホニルオキシである。いくつかの場合では、脱離基はノシレート(nosylate)、例えば2-ニトロベンゼンスルホニルオキシである。いくつかの態様では、脱離基はスルホネート含有基である。いくつかの態様では、脱離基はトシレート基である。脱離基はホスフィンオキシド(例えば光延反応中に形成される)、またはエポキシドもしくは環状スルフェートなどの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例としては水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分がある。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激感、アレルギー応答などを示さないヒトおよび下位動物の組織と接触させての使用に適しており、かつ妥当なベネフィット/リスク比に相応する、塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に組み入れられるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容される塩を詳述している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を含む。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野において公知である他の方法を使用して形成される、アミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としてはアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN+(C1〜4アルキル)4-塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。
【００６０】
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって溶媒と結合した化合物の形態を意味する。この物理的結合としては水素結合を挙げることができる。通常の溶媒としては水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物を、例えば結晶形で調製することができ、溶媒和することができる。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。特定の場合では、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離可能である。「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては水和物、エタノール和物、およびメタノール和物が挙げられる。
【００６１】
「水和物」という用語は、水と結合した化合物を意味する。通常、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率の数である。したがって、化合物の水和物を例えば一般式R・x H2Oで表すことができ、ここでRは該化合物であり、xは0を超える数である。所与の化合物は、一水和物(xが1である)、低級水和物(xが0を超えかつ1未満の数である。例えば半水和物(R・0.5 H2O))、ならびに多水和物(xが1を超える数である。例えば二水和物(R・2 H2O)および六水和物(R・6 H2O))を例えば含む、2種以上の水和物を形成しうる。
【００６２】
「互変異性体」または「互変異性の」という用語は、水素原子の少なくとも1つのホルマール移動および原子価の少なくとも1つの変化(例えば単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆)により得られる2つ以上の相互変換可能な化合物を意味する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化(すなわち互変異性対を与える反応)は、酸または塩基によって触媒することができる。例示的な互変異性化としてはケトからエノールへの互変異性化、アミドからイミドへの互変異性化、ラクタムからラクチムへの互変異性化、エナミンからイミンへの互変異性化、およびエナミンから(異なるエナミン)への互変異性化が挙げられる。
【００６３】
また、同一の分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶものと理解すべきである。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。
【００６４】
互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、不斉中心は4つの異なる基に結合しており、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性または左旋性(すなわちそれぞれ(+)または(-)-異性体)と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体またはその混合物として存在しうる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００６５】
「多形」という用語は、特定の結晶充填配置の化合物(またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物)の結晶形を意味する。すべての多形は同じ元素組成を有する。通常、異なる結晶形は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因によって1つの結晶形が優勢になりうる。化合物の様々な多形を異なる条件下の結晶化により調製することができる。
【００６６】
「プロドラッグ」という用語は、開裂可能な基を有し、かつ、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、インビボで薬学的に活性である本明細書に記載の化合物になる、化合物を意味する。そのような例としてはコリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、酸および酸誘導体の両方の形態で活性を示すが、多くの場合、哺乳動物において酸感受性形態で溶解性、組織適合性、または遅延放出に関する利点を示す(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親の酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物、または混合酸無水物が挙げられる。本明細書に記載の化合物のペンダント酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物が特定のプロドラッグである。いくつかの場合では、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、およびC7〜C12アリールアルキルエステルが好ましいことがある。
【００６７】
「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、および「阻害剤」という用語は、媒体に比べて細胞中での特定の生物学的プロセスの活性を減少させるか、減速させるか、停止させるか、または予防する、化合物の能力を意味する。
【００６８】
化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットが「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」第1のタンパク質に結合すると言われる場合、該化合物は第1のタンパク質とは異なる第2のタンパク質に結合するよりも高い(例えば約2倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、または約10,000倍以上)結合親和性で第1のタンパク質に結合する。化合物が「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」タンパク質の活性を調節する(例えば増加させるかまたは阻害する)と言われる場合、該化合物は第1のタンパク質とは異なる少なくとも1つのタンパク質の活性よりも大きく(例えば約2倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、または約10,000倍以上)該タンパク質の活性を調節する。
【００６９】
「異常活性」という用語は、正常活性から逸脱した活性を意味する。「増加した活性」という用語は、正常活性よりも高い活性を意味する。
【００７０】
「組成物」および「製剤」という用語は互換的に使用される。
【００７１】
投与が想定される「対象」とは、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児対象(例えば乳児、児童、もしくは青年)または成人対象(例えば若年成人、中年成人、もしくは壮年成人))あるいは非ヒト動物を意味する。「患者」とは、疾患の処置を必要とするヒト対象を意味する。
【００７２】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象に埋め込むこと、吸収させること、消化させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを意味する。
【００７３】
「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載の疾患を逆転させること、それを軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを意味する。いくつかの態様では、疾患の1つまたは複数の徴候または症状が発生したかまたは観察された後に、処置を実行することができる。他の態様では、疾患の徴候または症状の非存在下で処置を実行することができる。例えば、疾患発生を遅延させるかまたは予防するために、症状の発生前に(例えば、症状歴を考慮して、かつ/または病原体に対する曝露を考慮して)、感受性の高い対象に処置を実行することができる。また、再発を遅延させるかまたは予防するために、例えば症状が解消された後に処置を継続することができる。
【００７４】
「状態」、「疾患」、および「障害」という用語は互換的に使用される。
【００７５】
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するために、すなわち状態を処置するために十分な量を意味する。当業者が認識するように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、本化合物の薬物動態、処置される状態、投与様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に応じて変動しうる。特定の態様では、有効量は治療有効量である。特定の態様では、有効量は予防処置量である。特定の態様では、有効量は、単一用量での本明細書に記載の化合物の量である。特定の態様では、有効量は、複数用量での本明細書に記載の化合物の合計量である。
【００７６】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」とは、状態の処置において治療上の利点を与えるために、または該状態に関連する1つもしくは複数の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるために十分な量のことである。化合物の治療有効量とは、状態の処置において治療上の利点を与える、単独でのまたは他の治療薬との組み合わせでの治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善する量、状態の症状、徴候、もしくは原因を減少させるかもしくは回避する量、および/または別の治療剤の治療有効性を向上させる量を包含しうる。
【００７７】
本明細書に記載の化合物の「予防有効量」とは、状態、または該状態に関連する1つもしくは複数の症状を予防するために、あるいはその再発を予防するために十分な量のことである。化合物の予防有効量とは、状態の予防において予防上の利点を与える、単独でのまたは他の活性物質との組み合わせでの治療剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、予防全体を改善する量、または別の予防剤の予防有効性を向上させる量を包含しうる。
【００７８】
「増殖性疾患」という用語は、細胞の分裂による異常な成長または伸長によって生じる疾患を意味する(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。増殖性疾患は1) 通常は静止状態の細胞の病的増殖; 2) 正常な位置からの細胞の病的遊走(例えば新生細胞の転移); 3) 変異遺伝子(例えばp53、Ras、およびEGFR)の病的発現; または4) 増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的血管新生に関連しうる。例示的な増殖性疾患としてはがん(すなわち「悪性新生物」)、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
【００７９】
「新生物」および「腫瘍」という用語は、本明細書においては互換的に使用され、腫瘤の成長が正常組織の成長を上回りかつ正常組織の成長と調和しない異常な組織腫瘤を意味する。新生物または腫瘍は以下の特性に応じて「良性」または「悪性」でありうる: 細胞分化(形態および機能性を含む)の程度、成長速度、局所浸潤、ならびに転移。「良性新生物」は、一般に高分化型であり、悪性新生物よりも遅い成長を示すことを特徴としており、起源部位に局在化されたままとどまる。さらに、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物としては脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺過形成が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、特定の「良性」腫瘍は後に、腫瘍新生細胞の亜集団のさらなる遺伝的変化に由来しうる悪性新生物を生じさせることがあり、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と呼ばれる。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般に低分化型であり(退形成)、周囲組織の進行性の浸潤、侵入、および破壊を伴う急速な成長を示すことを特徴とする。さらに、悪性新生物は一般に、遠隔部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性の」、または「転移する」という用語は、原発性腫瘍または初発腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の伝播または遊走を意味し、通常は、続発性(転移性)腫瘍が位置する臓器または組織の組織型ではなく原発性腫瘍または初発腫瘍の組織型の「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在によって同定可能である。例えば、肺、肝臓、および骨に遊走した乳がんは、転移乳がんと呼ばれ、肺組織、肝組織、および骨組織中で増殖しているがん性乳がん細胞を含む。
【００８０】
「がん」という用語は、無制御に増殖し、また、正常体組織に浸潤しかつ正常体組織を破壊する能力を有する、異常細胞の発生を特徴とする、疾患のクラスを意味する。例えばStedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照されたい。例示的ながんとしては血液悪性腫瘍が挙げられるがそれに限定されない。例示的ながんとしては膀胱がん; 乳がん(例えば乳腺がん、乳頭がん、乳房がん、乳腺髄様がん); 子宮頸がん; 尿道がん; 膣がん; および外陰がん(例えば外陰部パジェット病)が挙げられるがそれに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
本開示の非限定的な態様を、添付図面を参照して例示的に説明する。図面は模式的なものであり、原寸に比例して描かれるようには意図されていない。通常、図面では、図示される同一またはほぼ同一の各構成要素は単一の数字で表される。明瞭さを目的として、すべての構成要素をすべての図面において表記することはせず、当業者が本発明を理解することを可能にするために図示が必要ではない場合には本発明の各態様のすべての構成要素を図示することもしない。
【００８２】
【図１】マウスモデルのヒト乳がんxMCF-7異種移植片有効性試験における例示的化合物25による処置下での腫瘍量変化を、フルベストラント、GDC-0810、およびAZD9496と比較して示すチャートである。
【図２】マウスモデルのヒト乳がんxMCF-7異種移植片有効性試験における例示的化合物12、21、および25による処置下での腫瘍量変化を、AZD9496と比較して示すチャートである。
【図３】マウスモデルのヒト乳がんxMCF-7異種移植片有効性試験における腫瘍量変化に対する例示的化合物25とCDK4/6阻害剤パルボシクリブとの組み合わせによる処置の効果を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
詳細な説明
本開示は、エストロゲン受容体に選択的に結合して該受容体の分解を生じさせる、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)化合物、例えば式(I)の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、エストロゲン受容体(野生型または変異型)のレベルを減少させる上で、また、エストロゲンなどのステロイドホルモンに関連する疾患(例えばER+乳がんなどの乳がん)を処置する上で有用である。例えば、本明細書に開示される例示的なSERD化合物は、上首尾にERの分解を誘導し、ER+ヒト乳がん細胞株であるMCF-7がん細胞の増殖を阻害する。本明細書に記載のいずれかの標的疾患を処置するための本明細書に記載のSERD化合物の薬学的組成物、キット、使用方法も本開示において提供する。
【００８４】
選択的エストロゲン受容体分解剤
本開示の一局面は、本明細書に記載のSERD化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグに関する。これらの化合物は、対象において増殖性疾患(例えばER+乳がん)またはERに関連する疾患を処置および/または予防する上で有用である。
【００８５】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである:
2019504890.tif 000019
式中、R1〜R7、A、W、a、およびnは本明細書に記載の通りである。
【００８６】
式(I)中、AおよびWは三環式環中にある。いくつかの態様では、Aは-CRA=または-N=でありうる。いくつかの態様では、Aは-CRA=であることができ、ここでRAは本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、RAは水素でありうる。いくつかの態様では、RAは置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。一例では、Aは-CH=でありうる。別の例では、Aは-CMe=でありうる。別の態様では、Aは-NH=でありうる。
【００８７】
いくつかの態様では、Wは-NH-でありうる。いくつかの態様では、Wは-O-でありうる。いくつかの態様では、Wは-S-でありうる。
【００８８】
式(I)は1個または複数のR1を含む。いくつかの態様では、aは1でありうる。いくつかの態様では、aは2でありうる。いくつかの態様では、aは3でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は水素でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1はフッ素でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は塩素でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-CF3でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-ORAであることができ、ここでRAは本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-OMeでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-OEtでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-CNでありうる。
【００８９】
いくつかの態様では、式(I)中、R2は水素でありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、R2はメチルでありうる。いくつかの態様では、R2はエチルでありうる。いくつかの態様では、R2はプロピルでありうる。いくつかの態様では、R2は-CF3でありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換カルボシクリル(例えば、炭素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む置換または非置換3〜7員単環式カルボシクリル)でありうる。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルでありうる。いくつかの態様では、R2はシクロブチルでありうる。
【００９０】
いくつかの態様では、式(I)中、R3および/またはR4は水素でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はフッ素でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はメチルでありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はエチルでありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はプロピルでありうる。いくつかの態様では、R3およびR4のうち一方がフッ素でありえ、R3およびR4のうち他方が置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル)でありうる。いくつかの態様では、R3およびR4のうち一方がフッ素でありえ、R3およびR4のうち他方がメチルでありうる。いくつかの態様では、R3およびR4の両方がフッ素でありうる。いくつかの態様では、R3およびR4の両方がメチルでありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換カルボシクリル(例えば、炭素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む置換または非置換3〜7員単環式カルボシクリル)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換ヘテロシクリル(例えば、複素環中の1個または2個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜10員単環式または二環式複素環)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換アリール(例えばフェニルまたはベンジル)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜7員単環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は-ORAであることができ、ここでRAは本明細書に定義の通りである(例えば-OH、-O(置換または非置換C1〜6アルキル)(例えば-OMe))。いくつかの態様では、R3および/またはR4は-N(RB)2(例えば-NH2)であることができ、ここでRBは本明細書に定義の通りである。
【００９１】
いくつかの態様では、式(I)中、R5および/またはR6は水素でありうる。いくつかの態様では、R5および/またはR6はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R5および/またはR6は塩素でありうる。いくつかの態様では、R5および/またはR6は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、R5およびR6はいずれもハロゲンでありうる。いくつかの態様では、R5およびR6はいずれもフッ素でありうる。いくつかの態様では、R5およびR6はいずれも塩素でありうる。いくつかの態様では、R5およびR6のうち一方が塩素でありえ、他方がフッ素でありうる。いくつかの態様では、R5およびR6のうち一方がフッ素でありえ、他方が置換または非置換C1〜6アルキルでありうる。いくつかの態様では、R5およびR6のうち一方が塩素でありえ、他方が置換または非置換C1〜6アルキルでありうる。
【００９２】
いくつかの態様では、式(I)中、R7は水素でありうる。いくつかの態様では、R7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R7は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、R7は、Raがハロゲンである式-CH2Raの基でありうる。いくつかの態様では、R7は-CH2Fでありうる。いくつかの態様では、R7は-ORAであることができ、ここでRAは本明細書に定義の通りである(例えば-OH、-O(置換または非置換C1〜6アルキル)(例えば-OMe))。いくつかの態様では、R7は-N(RB)2であることができ、ここでRBは本明細書に定義の通りである(例えば-NH2)。
【００９３】
いくつかの態様では、式(I)中、nは1でありうる。いくつかの態様では、nは2でありうる。いくつかの態様では、nは3でありうる。いくつかの態様では、nは4でありうる。
【００９４】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである:
2019504890.tif 000020
式中、R1〜R4、R8、RA1、RA2、A、W、およびaは本明細書に記載の通りである。
【００９５】
式(II)中、AおよびWは三環式環中にある。いくつかの態様では、Aは-CRA=または-N=でありうる。いくつかの態様では、Aは-CRA=であることができ、ここでRAは本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、RAは水素でありうる。いくつかの態様では、RAは置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。一例では、Aは-CH=でありうる。一例では、Aは-CMe=でありうる。別の態様では、Aは-NH=でありうる。
【００９６】
いくつかの態様では、Wは-NH-でありうる。いくつかの態様では、Wは-O-でありうる。いくつかの態様では、Wは-S-でありうる。
【００９７】
式(II)は1個または複数のR1を含む。いくつかの態様では、aは1でありうる。いくつかの態様では、aは2でありうる。いくつかの態様では、aは3でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は水素でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1はフッ素でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は塩素でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は置換または非置換メチルでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-CF3でありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は置換または非置換エチルでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は置換または非置換プロピルでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-ORAであることができ、ここでRAは本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-OHでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のRAは置換または非置換C1〜6アルキルでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-OMeでありうる。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1は-CNでありうる。
【００９８】
いくつかの態様では、式(II)中、R2は水素でありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換メチルでありうる。いくつかの態様では、R2は-CF3でありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換エチルでありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換プロピルでありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換カルボシクリル(例えば、炭素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む置換または非置換3〜7員単環式カルボシクリル)でありうる。いくつかの態様では、R2は置換または非置換シクロプロピルでありうる。
【００９９】
いくつかの態様では、式(II)中、R3および/またはR4は水素でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はフッ素でありうる。いくつかの態様では、R3およびR4はいずれもフッ素でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4はメチルでありうる。いくつかの態様では、R3およびR4のうち一方がフッ素でありえ、他方がメチルでありうる。いくつかの態様では、R3およびR4のうち一方がフッ素でありえ、他方が水素でありうる。いくつかの態様では、R3およびR4のうち一方がメチルでありえ、他方が水素でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換カルボシクリル(例えば、炭素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む置換または非置換3〜7員単環式カルボシクリル)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換ヘテロシクリル(例えば、複素環中の1個または2個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜10員単環式または二環式複素環)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は置換または非置換アリール(例えばフェニルまたはベンジル)でありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜7員単環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R3および/またはR4は-ORAであることができ、ここでRAは本明細書に定義の通りである(例えば-OH、-O(置換または非置換C1〜6アルキル)(例えば-OMe))。いくつかの態様では、R3および/またはR4は-N(RB)2であることができ、ここでRBは本明細書に定義の通りである(例えば-NH2)。いくつかの態様では、R3およびR4は介在原子と一緒になって置換または非置換カルボシクリル(例えば、炭素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む置換または非置換3〜7員単環式カルボシクリル)を形成しうる。いくつかの態様では、R3およびR4は介在原子と一緒になって置換または非置換シクロプロピルを形成しうる。いくつかの態様では、R3およびR4は介在原子と一緒になって非置換シクロプロピルを形成しえ、R8はフッ素でありうる。いくつかの態様では、R3およびR4は介在原子と一緒になって非置換シクロプロピルを形成しえ、R8はメチルでありうる。いくつかの態様では、R3およびR4は介在原子と一緒になって置換または非置換ヘテロシクリル(例えば、複素環中の1個または2個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜10員単環式または二環式複素環)を形成しうる。
【０１００】
いくつかの態様では、式(II)中、R8は水素でありうる。いくつかの態様では、R8はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R8はフッ素でありうる。いくつかの態様では、R8は置換または非置換メチルでありうる。いくつかの態様では、R8はメチルでありうる。
【０１０１】
いくつかの態様では、式(II)中、RA1および/またはRA2は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、RA1および/またはRA2は置換または非置換メチルでありうる。いくつかの態様では、RA1および/またはRA2は置換または非置換エチルでありうる。いくつかの態様では、RA1および/またはRA2は置換または非置換プロピルでありうる。いくつかの態様では、RA1および/またはRA2は塩素でありうる。いくつかの態様では、RA1および/またはRA2はフッ素でありうる。いくつかの態様では、RA1またはRA2のいずれかが塩素でありうる。いくつかの態様では、RA1およびRA2の両方が塩素でありうる。いくつかの態様では、RA1またはRA2のうち一方がフッ素でありえ、RA1およびRA2のうち他方が置換または非置換アルキル、塩素、およびフッ素からなる群より選択されうる。いくつかの態様では、RA1またはRA2のうち一方がフッ素でありえ、RA1およびRA2のうち他方が置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、またはプロピル)でありうる。いくつかの態様では、RA1またはRA2のうち一方がフッ素でありえ、RA1およびRA2のうち他方がメチルでありうる。いくつかの態様では、RA1またはRA2のうち一方がフッ素でありえ、RA1およびRA2のうち他方が塩素でありうる。いくつかの態様では、RA1およびRA2の両方がフッ素でありうる。
【０１０２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、本明細書に記載の化合物の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグでありうる。
【０１０３】
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、本明細書に記載の化合物の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグでありうる。
【０１０４】
本明細書に記載の化合物を、容易に入手可能な出発原料から当技術分野において公知の方法を使用して調製することができる。別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、および圧力など)が示されているところで、他のプロセス条件も使用できることが認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。上記合成経路において使用される化学物質としては、例えば溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基試薬および脱保護基試薬を挙げることができる。先に記載の方法は、本明細書に具体的に記載されている工程の前または後に、化合物の合成を最終的に可能にするために好適な保護基を添加または除去する工程をさらに含んでもよい。さらに、様々な合成工程を代替的な配列または順序で行うことで所望の化合物を得ることもできる。適用可能な化合物を合成する上で有用な合成化学の変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野で公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの後続の版に記載のものを例えば含む。
【０１０５】
本明細書において提供される式(I)の化合物および式(II)の化合物を、容易に入手可能な出発原料から以下の一般的方法および手順を使用して調製することができる。本明細書に記載の本発明の化合物を合成するための例示的な模式図を以下に示す。別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されているところで、他のプロセス条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。
【０１０６】
本明細書に記載の化合物、例えば式(I)の化合物を、一般的スキームAに従って調製することができる。化合物A1は、商業的に入手するか、または有機化学/薬化学分野の当業者に公知の標準的変換によって合成することができる。化合物A3を、A1とアルデヒドA2(X=I、Br、またはCl)とのPictet-Spengler反応によって調製することができる。A3をA4でアルキル化することで化合物A5を生成しうる。あるいは、A1をA4でアルキル化した後、A6とアルデヒドA2とのPictet-Spengler反応を行うことで、A5を調製しうる。化合物A5とエチレングリコールとの銅またはパラジウム促進C-O結合形成によって化合物A7を得ることができる。A7のOH基を脱離基に誘導体化した後、アミンA8で置換することで(I)を得ることができる。
【０１０７】
スキームA  式(I)の化合物の調製の例示的スキーム
2019504890.tif 000021
【０１０８】
式(II)の化合物を、一般的スキームBに従って調製することができる。化合物B3は、商業的に入手するか、または有機化学/薬化学分野の当業者に公知の標準的変換によって構築することができる。A1をB1でアルキル化することで化合物B2を調製しうる。B2とアルデヒドB3とのPictet-Spengler反応によりB4を生成しうる。一般に、B4から(II)への鹸化を、水性溶媒または混合水性/有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用により達成しうる。
【０１０９】
スキームB  式(II)の化合物の調製の例示的スキーム
2019504890.tif 000022
【０１１０】
あるいは、式(II)の化合物を、一般的スキームCに従って調製することができる。B2とアルデヒドC1(X=I、Br、またはCl)とのPictet-Spengler反応によりC2を生成しうる。C2とC3とのパラジウム媒介ヘック反応によって化合物C4を調製しうる。一般に、C4から(II)への鹸化を、水性溶媒または混合水性/有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用により達成しうる。
【０１１１】
スキームC  式(II)の化合物の調製の例示的スキーム
2019504890.tif 000023
【０１１２】
薬学的組成物およびキット
本開示は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、場合によっては薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。本明細書に記載の薬学的組成物は、増殖性疾患(例えばER+乳がん)またはERに関連する疾患を処置および/または予防する上で有用である。
【０１１３】
特定の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物と接触する細胞はインビトロにある。特定の態様では、接触する細胞はエクスビボにある。特定の態様では、本明細書に記載の細胞はインビボにある。特定の態様では、本明細書に記載の細胞は悪性細胞(例えば悪性乳がん細胞)である。
【０１１４】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は薬学的組成物中で有効量で与えられる。特定の態様では、有効量は治療有効量(例えば、増殖性疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行うために有効な量)である。特定の態様では、増殖性疾患はがん、例えばER+乳がんである。特定の態様では、有効量は予防有効量(例えば、増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行うために、かつ/または、増殖性疾患の寛解を必要とする対象においてそれを維持するために有効な量)である。
【０１１５】
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬理学分野において公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、本明細書に記載の化合物(すなわち「有効成分」)を担体もしくは賦形剤および/または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、続いて、必要な場合および/または望ましい場合に、製品を所望の単一用量または複数用量単位に成形および/または包装する工程を含む。
【０１１６】
薬学的組成物はバルクで、単一単位用量として、および/または複数の単一単位用量として調製、包装、および/または販売することができる。「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は一般に、対象に投与する有効成分の投与量、および/または該投与量の好都合な分割量、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1に等しい。
【０１１７】
本明細書に記載の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および/または任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の固有性、サイズ、および/または状態に応じて、さらには本組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。本組成物は0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含みうる。
【０１１８】
提供される薬学的組成物の製造において使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、分散剤および/もしくは造粒剤、界面活性剤および/もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、ならびに/または油が挙げられる。カカオバターおよび坐薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香味料、ならびに芳香剤などの賦形剤が本組成物中に存在してもよい。
【０１１９】
経口投与および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、有効成分以外に、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含みうる。経口用組成物は、不活性希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料を含んでいてもよい。非経口投与の特定の態様では、本明細書に記載の結合体は、Cremophor(登録商標)、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０１２０】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤、懸濁液剤、または乳剤でありうる。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。
【０１２１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで、滅菌することができる。
【０１２２】
薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解または懸濁させることで達成することができる。
【０１２３】
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、有効成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの薬学的に許容される不活性の賦形剤もしくは担体、ならびに/または(a) デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、(b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、(c) グリセリンなどの保水剤、(d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e) パラフィンなどの溶解遅延剤、(f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g) 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、(h) カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに(i) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせなどの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含みうる。
【０１２４】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製することができる。これらの剤形は、乳白剤を含んでいてもよいし、有効成分を腸管の特定部分においてのみまたは腸管の特定部分において優先的に放出し、場合によっては遅延放出するという組成の剤形でありうる。使用可能な封入用組成物の例としては高分子物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０１２５】
有効成分は、上記で示した1つまたは複数の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態でありうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製することができる。そのような固体剤形中では、有効成分は、ショ糖、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含みうる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含みうる。これらの剤形は、乳白剤を含んでいてもよいし、有効成分を腸管の特定部分においてのみまたは腸管の特定部分において優先的に放出し、場合によっては遅延放出するという組成の剤形でありうる。使用可能な封入剤の例としては高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１２６】
本明細書において提供される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、そのような組成物はすべての種類の動物に対する投与に一般に好適である。ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を、様々な動物に対する投与に好適になるように改変することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような改変を通常の実験によって設計および/または実行することができる。
【０１２７】
通常、本明細書において提供される化合物は、投与を容易にしかつ投与量を均一にするために、単位剤形で製剤化される。しかし、本明細書に記載の組成物の一日総使用量は、医師によって正しい医学的判断の範囲内で決定されると理解されよう。任意の特定の対象または生物に特有の治療有効量レベルは、処置される疾患および該障害の重症度; 使用される特定の有効成分の活性; 使用される特定の組成物; 対象の年齢、体重、全身的健康、性別、および食事; 使用される特定の有効成分の投与時間、投与経路、および排出速度; 処置の持続時間; 使用される特定の有効成分と併用または同時使用される薬物; ならびに医療分野において周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
【０１２８】
キット(例えば薬学的パック)も本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物と、容器(例えばバイアル、アンプル、ビン、シリンジ、および/もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器)とを含みうる。いくつかの態様では、提供されるキットは、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物の希釈または懸濁用の薬学的賦形剤を含む第2の容器をさらに含んでいてもよい。いくつかの態様では、第1の容器中で与えられる本明細書に記載の薬学的組成物または化合物と第2の容器とを組み合わせることで1つの単位剤形が形成される。
【０１２９】
特定の態様では、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を含む第1の容器を含む。特定の態様では、本明細書に記載のキットは、増殖性疾患(例えばER+乳がん)を処置することを必要とする対象においてそれを行う上で、かつ/または増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行う上で有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載のSERDは、エストロゲンなどのステロイドホルモンに関連する疾患および/または障害を処置する上で有用である。
【０１３０】
特定の態様では、本明細書に記載のキットは、該キットに含まれる本化合物または薬学的組成物を使用するための説明書をさらに含む。また、本明細書に記載のキットは、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局によって要求される情報を含みうる。特定の態様では、本キットに含まれる情報は処方情報である。特定の態様では、本キットおよび説明書は、増殖性疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行うために、かつ/または増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行うために提供される。本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる薬剤を、別個の組成物として含みうる。
【０１３１】
処置方法
以下の実施例に示すように、本明細書に記載の例示的SERD化合物は、上首尾にERの分解を誘導し、ER+乳がん細胞の増殖を阻害して、フルベストラントなどの同じクラスの薬物、ならびにGDC-0810およびAZD9496などの現在臨床試験中の薬物よりも優れたヒト肝細胞クリアランスを示した。また、マウス試験において、これらの化合物は、現在臨床使用中または臨床試験中の薬物よりも優れた薬物動態プロファイル(例えばクリアランス、半減期、およびAUC)を示した。
【０１３２】
したがって、本開示は、増殖性疾患および/またはエストロゲンなどのステロイドホルモンに関連する疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に有効量(例えば治療有効量)の本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１３３】
本開示の別の局面は、増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に有効量(例えば予防有効量)の本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する段階を含む方法に関する。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、増殖性疾患を処置および/または予防する上で有用である。特定の態様では、増殖性疾患はがんである。特定の態様では、増殖性疾患は乳がんである。特定の態様では、増殖性疾患は、ERに関連する婦人科疾患または婦人科がん、例えば卵巣がん、子宮頸がん、または子宮内膜がん、および乳がん、特にER+乳がんである。
【０１３５】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、対象にさらなる薬剤を投与する段階をさらに含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、生体試料とさらなる薬剤とを接触させる段階をさらに含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、組織とさらなる薬剤とを接触させる段階をさらに含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、細胞とさらなる薬剤とを接触させる段階をさらに含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法は放射線療法、免疫療法、および/または移植(例えば骨髄移植)をさらに含む。
【０１３６】
本明細書において提供される化合物および組成物は、経腸(例えば経口)、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸内、膣内、腹腔内、局所(例えば散剤、軟膏剤、クリーム剤、および/または滴剤による)を含む任意の経路によって投与することができる。具体的に想定される経路は、経口投与、静脈内投与(例えば全身静脈内注射)、血液供給および/もしくはリンパ供給による限局投与、ならびに/または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質(例えば胃腸管環境内でのその安定性)、および/または対象の状態(例えば対象が経口投与を耐容しうるか否か)を含む種々の要因に依存する。
【０１３７】
有効量を実現するために必要な化合物の正確な量は、例えば対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の固有性、投与様式などに応じて、対象毎に異なる。有効量は単一用量(例えば単一経口量)または複数用量(例えば複数経口量)に含まれうる。特定の態様では、複数用量が対象に投与されるかまたは生体試料、組織、もしくは細胞に適用される場合、複数用量のうちいずれか2つの用量は、異なる量または実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を含む。特定の態様では、複数用量が対象に投与されるかまたは生体試料、組織、もしくは細胞に適用される場合、複数用量を対象に投与する頻度または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は1日3回、1日2回、1日1回、2日に1回、3日に1回、または週1回である。特定の態様では、複数用量を対象に投与する頻度または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は1日1回である。特定の態様では、複数用量を対象に投与する頻度または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は1日2回である。特定の態様では、複数用量が対象に投与されるかまたは生体試料、組織、もしくは細胞に適用される場合、複数用量の初回投与と最終投与との間の期間は1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年、または対象、生体試料、組織、もしくは細胞の寿命である。特定の態様では、複数用量の初回投与と最終投与との間の期間は3ヶ月、6ヶ月、または1年である。特定の態様では、複数用量の初回投与と最終投与との間の期間は対象、生体試料、組織、または細胞の寿命である。特定の態様では、本明細書に記載の用量(例えば単一用量、または複数用量のうちの任意の用量)は独立して、本明細書に記載の化合物1mg〜3mg、3mg〜10mg、10mg〜30mg、30mg〜100mg、100mg〜300mg、300mg〜1,000mg、または1g〜10gを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物3mg〜10mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物10mg〜30mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物30mg〜100mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物100mg〜300mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物300mg〜1000mgを含む。
【０１３８】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される薬学的組成物の成人に対する投与の指針を示すものである。例えば児童または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量以下でありうる。
【０１３９】
本明細書に記載の化合物または組成物を、増殖性疾患を処置および/または予防する上で有用な1つまたは複数のさらなる薬剤(例えば治療活性剤および/または予防活性剤)との組み合わせで投与することができる。本化合物または組成物を、それらの活性(例えば、増殖性疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行う上での、および/または増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行う上での活性(例えば効力および/または有効性))を増加させ、バイオアベイラビリティを向上させ、安全性を向上させ、薬物耐性を減少させ、代謝の減少および/または改変を行い、排出を阻害し、かつ/あるいは、対象、生体試料、組織、または細胞中での分配を改変する、さらなる薬剤との組み合わせで投与することができる。また、使用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を実現することができ、かつ/または異なる効果を実現することができることが認識されよう。特定の態様では、本明細書に記載の化合物およびさらなる薬剤を含む、本明細書に記載の薬学的組成物は、本化合物およびさらなる薬剤のうち一方を含むが両方は含まない薬学的組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０１４０】
本化合物または組成物を、例えば増殖性疾患を処置および/または予防する上での併用療法として有用でありうる1つまたは複数のさらなる薬剤と同時に、その前に、あるいはその後に投与することができる。薬剤としては治療活性剤が挙げられる。薬剤としては予防活性剤も挙げられる。薬剤としては、小有機分子、例えば、薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)に示されるように米国食品医薬品局によりヒト用または獣医学用に承認された化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、抗体、タンパク質に連結した小分子、例えば抗体、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。特定の態様では、さらなる薬剤は、増殖性疾患を処置する上で有用な薬剤である。特定の態様では、さらなる薬剤は、増殖性疾患を予防する上で有用な薬剤である。特定の態様では、さらなる薬剤は、増殖性疾患を処置および/または予防することに関して規制当局(例えば米国FDA)により承認された薬剤である。さらなる薬剤をそれぞれ、該薬剤について決定された用量および/または時間スケジュールで投与することができる。さらなる薬剤を、単一用量で互いに一緒にかつ/または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に投与してもよく、別々の用量で別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物とさらなる薬剤との適合性、ならびに/または実現すべき所望の治療効果および/もしくは予防効果を考慮したものである。一般に、組み合わせでのさらなる薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの態様では、組み合わせで利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
【０１４１】
特定の態様では、さらなる薬剤は抗増殖剤(例えば抗がん剤、例えば腫瘍免疫剤(例えば抗PD-1抗体)または細胞(例えばCAR-T細胞))である。特定の態様では、さらなる薬剤は抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、疼痛軽減剤、またはそれらの組み合わせである。特定の態様では、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を、標的療法(例えばmTORシグナル伝達経路阻害剤)、細胞療法、手術、放射線療法、免疫療法、および化学療法(例えばドセタキセル、ドキソルビシン)を含むがそれに限定されない抗がん療法との組み合わせで投与することができる。
【０１４２】
さらに詳しく説明しなくても、当業者であれば上記の説明に基づいて本発明を完全に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の態様は、単に例示的なものであって、いかなる意味でも本開示の残りを限定するものではないと解釈されるべきである。本明細書に引用されるすべての刊行物は、本明細書において言及される目的または主題に関して参照により組み入れられる。
【実施例】
【０１４３】
本開示をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成実施例および生物学的実施例は、本明細書において提供される化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために示されるものであり、それらの範囲を限定するようには決して解釈されるべきではない。
【０１４４】
実施例1
化合物1およびその誘導体の合成
2019504890.tif 000024
【０１４５】
工程1
1-2の合成
(2R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(2g、11.48mmol)、酢酸(1mL)、および2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(3g、11.19mmol)のトルエン(20mL)溶液を80℃で12時間攪拌した。次に得られた混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/100→1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2g、収率42%)を得た。
【０１４６】
工程2
1-3の合成
1-2(2g、4.71mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(920mg、7.08mmol)および2,2-ジフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホネート(1.61g、7.06mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で12時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水(50mL)で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物(1.5g、粗製)を得た。
【０１４７】
工程3
1-4の合成
1-3(500mg、1.00mmol)のエタン-1,2-ジオール(5mL)溶液にヨウ化銅(94.6mg、0.50mmol)、1,10-フェナントロリン(18mg、0.10mmol)、および炭酸セシウム(649mg、1.99mmol)を加えた。次に得られた混合物を100℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/100→1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(200mg、収率46%)を得た。
【０１４８】
工程4
1-5の合成
1-4(50mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にトリエチルアミン(13.9mg、0.14mmol)および4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(26mg、0.14mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(50mg、収率74%)を得た。
【０１４９】
工程5
1の合成
1-5(50mg、0.08mmol)、3-(フルオロメチル)アゼチジン(20.47mg、0.23mmol)、および炭酸セシウム(41.5mg、0.13mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を80℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/100→1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(19.7mg、46%)を得た。
2019504890.tif 000025
【０１５０】
上記と同様の手順を使用して、本発明の以下のさらなる化合物を調製した。
【０１５１】
（表１）化合物1の例示的誘導体
2019504890.tif 000026
2019504890.tif 000027
2019504890.tif 000028
2019504890.tif 000029
【０１５２】
実施例2
化合物13Bおよびその誘導体の合成
2019504890.tif 000030
【０１５３】
工程1
13-1の合成
5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(2.0g、12.3mmol、1.00当量)のトルエン(20mL)溶液に室温で酢酸アンモニウム(1.14g、14.8mmol、1.20当量)およびニトロエタン(24mL)を加えた。得られた溶液を130℃で5時間攪拌した。固体を濾去し、濾過ケークを酢酸エチル(10mLx3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(35mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(40mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して5-フルオロ-3-[(1Z)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-1H-インドール(2.23g、83%)を黄色固体として得た。
【０１５４】
工程2
13-2の合成
5-フルオロ-3-[(1Z)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-1H-インドール(2.0g、9.1mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に0℃で水素化アルミニウムリチウム(1.37g、36.0mmol、4.00当量)を加え、反応混合物を65℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を水(1.4mL)、水酸化ナトリウム水溶液(4.2mL、10%)の添加により反応停止させた。固体を濾去し、濾過ケークをテトラヒドロフラン(15mLx3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(1.8g、102%)を褐色油状物として得た。
【０１５５】
工程3
13-3の合成
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(1.0g、5.2mmol、1.00当量)の1,4-ジオキサン(24mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.01g、7.8mmol、1.50当量)および2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(1.28g、5.7mmol、1.10当量)を加えた。得られた溶液を70℃で終夜攪拌した。反応液を水(30mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して[1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル](2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミン(610mg、44%)を褐色固体として得た。
【０１５６】
工程4
13-4の合成
[1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル](2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミン(510mg、1.92mmol、1.00当量)のトルエン(20mL)溶液に酢酸(460mg、7.67mmol、4.00当量)および2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(514mg、1.92mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を80℃で終夜攪拌した。反応液を水(15mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、得られた有機層をブライン(20mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-6-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール(800mg、81%)を明黄色固体として得た。
【０１５７】
工程5
13-5の合成
1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-6-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール(680mg、1.32mmol、1.00当量)のエチレングリコール(20mL)溶液にN2保護下で炭酸セシウム(859mg、2.64mmol、2.00当量)およびヨウ化第一銅(126mg、0.66mmol、0.50当量)を加えた。得られた溶液を100℃で終夜攪拌し、反応液を室温に冷却した。次に反応液を水(20mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(40mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して2-[3,5-ジフルオロ-4-[6-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル]フェノキシ]エタン-1-オール(600mg、101%)を明黄色油状物として得た。
【０１５８】
工程6
13-6の合成
2-[3,5-ジフルオロ-4-[6-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル]フェノキシ]エタン-1-オール(550mg、1.22mmol、1.00当量)のジクロロメタン(16mL)溶液にN2下でトリエチルアミン(247mg、2.44mmol、2.00当量)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(15mg、0.12mmol、0.10当量)を加えた。4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(280mg、1.45mmol、1.20当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を水(15mL)の添加により反応停止させ、混合物をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して2-[3,5-ジフルオロ-4-[6-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル]フェノキシ]エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(400mg、54%)を明黄色油状物として得た。
【０１５９】
工程7
13の合成
2-[3,5-ジフルオロ-4-[6-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル]フェノキシ]エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(300mg、0.49mmol、1.00当量)のアセトニトリル(18mL)溶液にN2下で炭酸セシウム(1.13g、3.48mmol、7.00当量)を加えた。次に3-(フルオロメチル)アゼチジントリフルオロアセチル(462mg、2.48mmol、5.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応液を水(20mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC[カラムXbridge、RP18、19*150mm; 移動相A: NH4CO3(水溶液)(5mmol/L)、B: アセトニトリル(8分で70%→90%); 流量25mL/分; 検出器254nm]で精製して化合物111(100mg、38%)を白色固体として得た。化合物111をキラル分取HPLC[キラルカラムIA-3、250mm x 20mm、5um; 移動相A: ヘキサン(91%)、B: エタノール(9%); 流量20mL/分; 検出器254nm]で分割して13A(保持時間: 13.91分)および13B(保持時間: 22.37分)を得た。
【０１６０】
13A: 13.9mg、白色固体。キラルHPLC[カラム: IA、100mm、4.6mm、0.6mL/分、移動相: ヘキサン(0.1% DEA)/IPA; 勾配: 10% IPA; 検出器: 254nm]、保持時間 = 7.22分。
2019504890.tif 000031
【０１６１】
13B: 17.8mg、白色固体。キラルHPLC[カラム: IA、100mm、4.6mm、0.6mL/分、移動相: ヘキサン(0.1% DEA)/IPA; 勾配: 10% IPA; 検出器: 254nm]、保持時間 = 12.34分。
2019504890.tif 000032
【０１６２】
上記と同様の手順を使用して、本発明の以下のさらなる化合物を調製した。
【０１６３】
（表２）化合物13Bの例示的誘導体
2019504890.tif 000033
2019504890.tif 000034
【０１６４】
実施例3
化合物16Bの合成
2019504890.tif 000035
【０１６５】
工程1
16-1の合成
3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(10g、52.37mmol)のトリクロロメタン(60mL)溶液に室温でNH2OH・HCl(5.46g、78.56mmol)の水(10mL)溶液を滴下した。得られた溶液を65℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(40mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を減圧(0.1 MP)下で蒸留精製し、画分を70〜80℃で収集して所望の生成物(4.6g、収率43%)を無色油状物として得た。
【０１６６】
工程2
16-2の合成
(E)-N-(3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イリデン)ヒドロキシルアミン(4g、19.42mmol)のメチル-tert-ブチルエーテル(800mL)溶液に1H-インドール(9.1g、77.68mmol)および炭酸ナトリウム(12.5g、116.83mmol)を加えた。次に得られた溶液を室温で1日間攪拌した。固体を濾去し、濾過ケークをジクロロメタン(50mLx2)で洗浄した。濾液をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(4g、収率85%)を明黄色油状物として得た。
【０１６７】
工程3
16-3の合成
16-2(4g、16.52mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃で水素化アルミニウムリチウム(2.6g、68.51mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で10分間、次に70℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(200mL)の添加により反応停止させた。固体を濾去し、濾過ケークを酢酸エチル(100mLx2)で洗浄した。濾液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2.4g、収率64%)を得た。
【０１６８】
工程4
16-4の合成
16-3(264mg、1.16mmol)および2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(430mg、1.92mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に18-クラウン-6(422mg、1.60mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(620mg、4.80mmol)を加えた。次に得られた溶液を110℃で26時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、ブライン(30mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件[カラム: C18シリカゲル; 移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))、25%→70% MeCN; 検出器: 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(270mg)を得た。
【０１６９】
工程5
16-5の合成
16-4(600mg、1.98mmol)のトルエン(6mL)溶液に2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(590mg、2.20mmol)および酢酸(0.2mL)を加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/29)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(600mg、収率55%)を得た。
【０１７０】
工程6
16-6の合成
16-5(600mg、1.09mmol)のエタン-1,2-ジオール(12mL)溶液に1,10-フェナントロリン(20mg、0.11mmol)、CuI(105mg、0.55mmol)、および炭酸セシウム(711mg、2.18mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相をブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(270mg、収率51%)を得た。
【０１７１】
工程7
16-7の合成
16-6(270mg、0.56mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にp-トルエンスルホニルクロリド(128mg、0.67mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(13mg、0.11mmol)、およびトリエチルアミン(68mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を30℃で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(120mg、収率34%)を得た。
【０１７２】
工程8
16の合成
3-(フルオロメチル)アゼチジン(261mg、1.39mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に炭酸セシウム(1.02g、3.13mmol)および16-7(100mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。冷却後、固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュ分取HPLC[カラムC18シリカゲル; 移動相(A: H2O(0.05% NH4HCO3)、B:MeCN)、10分で40% MeCN→69% MeCN; 流量: 80mL/分; 検出器UV 254nm]で精製した。次に粗生成物を分取HPLC[カラムXbridge RP C18、19x150nm; 移動相(A: H2O(0.05% NH4HCO3)、B: MeCN)、8分でMeCN=50%→MeCN=80%、流量: 25mL/分; 検出器UV 254nm]で精製して所望の生成物をラセミ体(25mg、収率29%)として得た。
【０１７３】
ラセミ体生成物16をキラル分取HPLC[カラムIA; 移動相12%エタノール/ヘキサン(0.1%ジエチルアミン); 20mL/分; 18分; 検出器254nm]で分割して所望の生成物を得た。
【０１７４】
化合物16A: 保持時間 = 7.7分。
2019504890.tif 000036
【０１７５】
化合物16B: 保持時間 = 14.5分。
2019504890.tif 000037
【０１７６】
実施例4
化合物17Aおよび17Bならびにその誘導体の合成
2019504890.tif 000038
【０１７７】
工程1
17-2の合成
1-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン(1.2g、6.85mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.6g、20.12mmol)および2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(1.54g、6.87mmol)を加えた。得られた溶液を75℃で16時間攪拌した。冷却後、混合物を氷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(1.5g、収率88%)を得た。
【０１７８】
工程2
17-3の合成
17-2(820mg、3.29mmol)のトルエン(30mL)中混合物に酢酸(593mg、9.88mmol)および2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(883mg、3.29mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で2日間攪拌した。冷却後、混合物を氷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.3g、収率18%)を得た。
【０１７９】
工程3
17-4の合成
17-3(300mg、0.60mmol)のエタン-1,2-ジオール(10mL)中混合物に炭酸セシウム(585mg、1.80mmol)およびヨウ化銅(I)(114.2mg)を加えた。得られた溶液を100℃で終夜攪拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相をブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(150mg、収率58%)を得た。
【０１８０】
工程4
17-5の合成
17-4(150mg、0.35mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(35mg、0.35mmol)、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(79mg、0.41mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(5mg、0.04mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。次に反応液を水(30mL)で反応停止させた。得られた溶液をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.17g、収率84%)を得た。
【０１８１】
工程5
17Aおよび17Bの合成
17-5(170mg、0.29mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に3-(フルオロメチル)アゼチジン(103mg、1.16mmol)および炭酸セシウム(376mg、1.14mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で終夜攪拌した。冷却後、混合物を氷水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC[カラム: C18; 移動相: CH3CN/H2O(0.05% NH4HCO3); 勾配: 70%→86% MeCN、8分; 検出: 254nm]で精製してラセミ体17(30mg、収率21%)を白色固体として得た。
【０１８２】
ラセミ体17を分取キラルHPLC[カラム: AD-H; 移動相: Hex/EtOH; 勾配: 13% EtOH、18分; 流量: 20mL/分; 検出器: 254nm]で分割して所望の生成物を得た。
【０１８３】
化合物17A: キラルHPLC[カラム: AD、100mm、4.6mm、0.6mL/分、移動相: ヘキサン(0.1% TFA)/エタノール; 勾配: 15% EtOH; 検出器: 254nm]、保持時間 = 3.03分。
2019504890.tif 000039
【０１８４】
化合物17B: キラルHPLC[カラム: AD、100mm、4.6mm、0.6mL/分、移動相: ヘキサン(0.1% TFA)/エタノール; 勾配: 15% EtOH; 検出器: 254nm]、保持時間 = 5.20分。
2019504890.tif 000040
【０１８５】
上記と同様の手順を使用して、本発明の以下のさらなる化合物を調製した。
【０１８６】
（表３）化合物17Aおよび化合物17Bの例示的誘導体
2019504890.tif 000041
【０１８７】
実施例5
化合物20の合成
2019504890.tif 000042
【０１８８】
工程1
20-1の合成
4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド(1.0g、4.21mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液にトリエチルアミン(840mg、8.30mmol)、酢酸パラジウム(47mg、0.21mmol)、P(o-tol)3(130mg、0.43mmol)、およびエチル プロパ-2-エノエート(630mg、6.29mmol)を加えた。次に反応混合物を窒素で3回掃流し、100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を氷水の添加により反応停止させた。混合物をジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.8g、収率74%)を得た。
【０１８９】
工程2
20-2の合成
(2R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(340mg、1.95mmol)のトルエン(10mL)溶液にエチル (2E)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-ホルミルフェニル)プロパ-2-エノエート(600mg、2.34mmol)および酢酸(230mg、3.83mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2/5)を伴うシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.7g、収率87%)を得た。
【０１９０】
工程3
20-3の合成
エチル20-2(700mg、1.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.09g、8.43mmol)および2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(1.14g、5.09mmol)を加えた。反応混合物を120℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC[カラム: SunFire Prep C18、5um、19*150mm; 移動相: MeCN/水(0.1%FA); 勾配: 71%→86% MeCN、6分、25mL/分; 検出器: 220nm]で精製して所望の生成物(0.25g、収率30%)を得た。
【０１９１】
工程4
20の合成
エチル20-3(250mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)および水(3mL)溶液に水酸化リチウム(25mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣のpHを塩化水素(1N)で5〜6に調整した。反応液をジクロロメタン(30mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をMeCN/H2Oに溶解させ、凍結乾燥により乾燥させて所望の生成物(75.4mg、収率32%)を得た。
2019504890.tif 000043
【０１９２】
実施例6
化合物21の合成
2019504890.tif 000044
【０１９３】
工程1
21-1の合成
(2R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(700mg、4.02mmol)および2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(1.082g、4.80mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.56g、12.06mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(830mg、収率83%)を得た。
【０１９４】
工程2
21-2の合成
21-1(830mg、3.34mmol)、4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド(710mg、2.80mmol)、および酢酸(350mg、5.83mmol)のトルエン(10mL)溶液を80℃で終夜攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(1g、収率74%)を得た。
【０１９５】
工程3
21-3の合成
21-2(100mg、0.21mmol)、エチル プロパ-2-エノエート(31mg、0.31mmol)、Pd(OAc)2(95mg、0.42mmol)、Ph3P(110mg)、およびトリエチルアミン(42mg、0.42mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を100℃で48時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をDMFに溶解させ、以下の条件[カラム: X Bridge Shield RP18 OBD、5um、19x150mm; 移動相A: 水(0.05% NH4HCO3)、移動相B: MeCN; 勾配: 8分で25% MeCN→54%; 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(76mg、収率73%)を得た。
【０１９６】
工程4
21の合成
21-3(76mg、0.15mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)および水(1mL)溶液に水酸化リチウム(13mg、0.31mmol)を加えた。得られた溶液を25℃で15時間攪拌した。次に混合物を水(20mL)で希釈した。溶液のpHを塩化水素(1N)で6に調整し、酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル/水で希釈し、凍結乾燥により乾燥させて所望の生成物(15.6mg、収率22%)を得た。
2019504890.tif 000045
【０１９７】
実施例7
化合物22の合成
2019504890.tif 000046
【０１９８】
工程1
22-2の合成
6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(2g、11.42mmol)のトルエン(20mL)溶液に酢酸(4.4g、57.08mmol)およびニトロエタン(10mL)を加えた。得られた溶液を130℃で6時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(2.5g、粗製)を得た。
【０１９９】
工程2
22-3の合成
22-2(2.5g、10.76mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃で水素化アルミニウムリチウム(1.63g、42.95mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた溶液を65℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を氷水(100mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(1.5g、粗製)を得た。
【０２００】
工程3
22-4の合成
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(1.5g、7.34mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(1.8g、8.03mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05g、8.08mmol)のジオキサン(20mL)中混合物を70℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10→1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1g、収率49%)を得た。
【０２０１】
工程4
22-6Aおよび22-6Bの合成
(2-フルオロ-2-メチルプロピル)[1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル]アミン(1g、3.59mmol)、エチル (2E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)プロパ-2-エノエート(860mg、3.58mmol)、および酢酸(1mL)のトルエン(10mL)中混合物を80℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/100→1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物をラセミ体(750mg)として得た。ラセミ体をキラル分取HPLC[カラムIA; 移動相: Hex:EtOH = 80:20、20mL/分; 検出器: UV=254nm]で分離して22-6A(保持時間 = 4.45分)を白色固体として、22-6B(保持時間 = 9.27分)を白色固体として得た。
【０２０２】
工程5
22Aおよび22Bの合成
22-6A(30mg、0.06mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)および水(0.5mL)溶液に水酸化リチウム(4.32mg、0.18mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した後、水(5mL)で希釈した。溶液のpHを塩化水素(1N)で6に調整し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物22A(12.5mg、収率44%)を得た。
2019504890.tif 000047
【０２０３】
同様にして、22-6Bの加水分解により22Bを得た。
2019504890.tif 000048
【０２０４】
実施例8
化合物23の合成
2019504890.tif 000049
【０２０５】
工程1
23-2の合成
5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(2g、7.96mmol)のトルエン(20mL)溶液にニトロエタン(24mL)および酢酸アンモニウム(600mg、8.00mmol)を加えた。次に混合物を130℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(2.45g、粗製)を得た。
【０２０６】
工程2
23-3の合成
水素化アルミニウムリチウム(1.2g、31.62mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にテトラヒドロフラン(20mL)中5-(ベンジルオキシ)-3-[(1Z)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-1H-インドール(2.45g、7.95mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌した後、65℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を氷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物(2.2g、粗製)を得た。
【０２０７】
工程3
23-4の合成
1-[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパン-2-アミン(1.2g、4.28mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(960mg、4.28mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(770mg)を加えた。次に混合物を70℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2/3)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(430mg、収率28%)を得た。
【０２０８】
工程4
23-5の合成
[1-[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパン-2-イル](2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミン(430mg、1.21mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(100mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気(1気圧)下、室温で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物(280mg、収率87%)を得た。
【０２０９】
工程5
23-6の合成
3-[2-[(2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ]プロピル]-1H-インドール-5-オール(280mg、1.06mmol)のトルエン(30mL)溶液にエチル (2E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)プロパ-2-エノエート(250mg、1.04mmol)および酢酸(200mg、3.33mmol)を加えた。次に混合物を80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(180mg、収率36%)を得た。
【０２１０】
工程6
23の合成
23-6(100mg、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)および水(1mL)溶液に水酸化リチウム(10mg、0.42mmol)を加えた。次に混合物を室温で終夜攪拌した後、水(20mL)で希釈した。溶液のpHを塩化水素(1N)で6に調整し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(11.9mg、収率13%)を得た。
2019504890.tif 000050
【０２１１】
実施例9
化合物24およびその誘導体の合成
2019504890.tif 000051
【０２１２】
工程1
24-1の合成
1-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(700mg、6.73mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、11.61mmol)、HATU(2.4g、6.32mmol)、および(2R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(1g、5.74mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を氷水(20mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離液とするシリカゲルカラム上で精製して所望の生成物(600mg、収率40%)を得た。
【０２１３】
工程2
24-2の合成
24-1(600mg、2.30mmol)のBH3.THF溶液(1M)(20mL)を終夜加熱還流した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール(20mL)に溶解して、終夜加熱還流した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗混合物を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離液とするシリカゲルカラム上で精製して所望の生成物(350mg、収率62%)を得た。
【０２１４】
工程3
24-3の合成
(R)-N-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(350mg、1.42mmol)およびエチル (2E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)プロパ-2-エノエート(341.5mg、1.42mmol)のトルエン(5mL)溶液に酢酸(1滴)を加えた。80℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離液とするシリカゲルカラム上で精製して所望の生成物(120mg、収率18%)を得た。
【０２１５】
工程4
24の合成
24-3(120mg、0.26mmol)のテトラヒドロフラン(0.9mL)および水(0.1mL)溶液に水酸化リチウム(12.3mg、0.51mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶液のpHを塩化水素(1N)で6に調整し、混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離液とするシリカゲルカラム上で精製して所望の生成物(49.9mg、収率44%)を得た。
2019504890.tif 000052
【０２１６】
上記と同様の手順を使用して、本発明の以下のさらなる化合物を調製した。
【０２１７】
（表４）化合物24の例示的誘導体
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【０２１８】
本明細書に記載の例示的化合物の生物学的アッセイ
実施例9
MCF-7 ER分解アッセイ
本特許に記載のSERDによるER分解のレベルを、細胞ベースのハイコンテント画像化法により解析した。簡単に述べると、ヒトER+乳がんMCF-7細胞を、Grenier 96ウェルプレート中にウェル当たり細胞5000個の密度で播種し、10% FBSを補充したRPMI 1640(Gibco)中にて37℃および5% CO2で48時間増殖させた。次に、化合物溶液(DMSO中)1μLを細胞に加えて、最終濃度が処理細胞の各ウェル当たり1nMになるようにした。各ウェル当たり同じ最終濃度(%)のDMSOを、各プレート上で陰性対照の役割を果たすように使用した。37℃および5% CO2で4時間または24時間の処理後、細胞を固定および透過処理した。培地を各ウェルから吸引し、細胞を1X PBSで5分間穏やかに洗浄し、洗浄手順を3回繰り返した。次に細胞を、新たに作製した1X PBS中4%ホルムアルデヒドによって室温で20分間固定した後、1X PBSで各5分間の穏やかな洗浄を3回行った。アッセイプレートを、0.2% Triton-X100を含む1XPBS 200μlと共に室温で5分間インキュベートした後、細胞を再度1XPBSで各5分間、3回洗浄した。この後、細胞をブロッキング緩衝液(5% BSA入りの1X PBS)と共に室温で1時間インキュベートした。免疫染色用に、ブロッキング緩衝液を取り除き、ブロッキング緩衝液中に希釈(1:400)された一次抗ER抗体(ER1D5、Santa Cruz)を各ウェルに加え、細胞を4℃で終夜インキュベートした。翌日、細胞を1X PBSで各5分間、3回洗浄した。1X PBS中1% BSA中に希釈(1:1000)された蛍光色素標識二次抗体(ヤギ抗マウスIgG抗体、Alexa Fluor 488結合体、ThermoFisher、カタログ番号: A-11001)を各ウェルに加え、細胞と共に暗室中の湿潤環境下、37℃で45分間インキュベートした。細胞を1X PBSで各5分間、3回洗浄した。細胞をDAPI(Beyotime; 1μg/ml)と共に10分間インキュベートし、1X PBSで各5分間、3回洗浄した。ハイコンテント画像化解析用に、プレートをCellomics ArrayScan(商標)XTIハイコンテントプラットフォーム(ASN00002P)上で485nmで励起させて読み取り、画像化データを最低でもウェル当たり細胞1000個について収集した。MCF-7細胞中でのSERD誘導ER分解を、DMSO陰性対照をベースラインとして使用して測定した。
【０２１９】
（表６）MCF-7細胞中でのER分解
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【０２２０】
実施例10
MCF-7細胞増殖試験
化合物の活性を、乳がん細胞株MCF-7中でCellTiter-Glo発光生存率アッセイ(Promega #G7572)を使用して解析した。対数増殖した細胞をトリプシン処理し、96ウェル細胞培養プレート中にウェル当たり2x103個の密度で播種し、加湿培養チャンバー中、37℃および5% CO2で終夜インキュベートする。翌日、化合物を100% DMSO中で調製、系列希釈し、細胞中に以下の最終濃度で加えた: 316、100、31.6、10、3.16、1、0.32、0.1、0.03、0.01、0.003、および0.001nM。対照として、同じ量および濃度のDMSO媒体対照溶液を各プレート中の対照ウェルに加えた。細胞を化合物と共に37℃培養チャンバー中で6日間インキュベートした。PromegaのCellTiter-Gloキットを製造者の説明書に従って使用して細胞生存率を解析した。簡単に述べると、CellTiter-Glo試薬50マイクロリットルを各ウェルに加え、プレート(アルミニウム箔で覆った)を穏やかに10分間振動させて室温で細胞溶解を誘導した。発光をSPECTRAmax i3リーダーを使用して測定した。細胞増殖阻害IC50をGraphPad Prism V5.0ソフトウェアを使用して計算する。阻害% = (1-(最大信号/最小信号))*100%
【０２２１】
（表５）代表的化合物の阻害活性
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【０２２２】
実施例11
ヒト肝細胞クリアランス試験
本明細書に記載の化合物のインビトロ肝細胞クリアランスを、BioreclamationIVTから購入したヒト肝細胞プール(ニューヨーク州Westbury、カタログ番号X008001、ロット番号TQJ)を使用して試験した。アッセイを製造者の説明書に従って行った。簡単に述べると、試験化合物および陽性対照(ベラパミル)の100% DMSO中10mMストック溶液を調製した。本試験において使用した解凍培地(50mL)は、Williams E培地(GIBCOカタログ番号12551-032)31mL; 等張Percoll(GE Healthcareカタログ番号17-0891-09)15mL; 100X GlutaMax(GIBCOカタログ番号35050)500μL; HEPES(GIBCOカタログ番号15630-080)750μL; FBS(Corningカタログ番号35-076-CVR)2.5mL; ヒトインスリン(GIBCOカタログ番号12585-014)50μL; およびデキサメタゾン(NICPBP)5μLからなる。インキュベーション培地は、1x GlutaMaxを補充したWilliams E培地で構成されている。使用前に、解凍培地および補充インキュベーション培地(無血清)を37℃水浴中に少なくとも15分間配置した。化合物ストック溶液を、198μLの50%アセトニトリル/50%水と2μLの10mMストック溶液とを組み合わせることで100μMに希釈した。本アッセイにおいてベラパミルを陽性対照として使用した。凍結保存肝細胞のバイアルを貯蔵所から取り出し、37℃水浴中で穏やかに攪拌しながら解凍した。バイアルの内容物を50mL解凍培地コニカル管に注いだ。バイアルを室温で10分間、100gにて遠心分離した。解凍培地を吸引し、肝細胞を無血清インキュベーション培地に再懸濁して細胞約1.5x106個/mLとした。肝細胞の生存率および密度をトリパンブルー排除を使用して計数した後、細胞を無血清インキュベーション培地で生細胞0.5x106個/mLの有効細胞密度に希釈した。次に、基質代謝回転がほとんどまたは全く観察されないように酵素活性が排除された陰性対照として、生細胞0.5x106個/mLの肝細胞の一部を、プレートに加える前に5分間煮沸した。煮沸肝細胞を使用して陰性試料を調製した。肝細胞198μLのアリコートを96ウェル非コーティングプレートの各ウェルに分注した。プレートを、インキュベーター中、オービタルシェーカー上に500rpmで約10分間配置した。100μM試験化合物または陽性対照2μLのアリコートを非コーティング96ウェルプレートの各ウェル中に加えて反応を開始させた。このアッセイは二つ組で行った。プレートを、インキュベーター中、オービタルシェーカー上にて500rpmで所定の時間インキュベートした。内容物25マイクロリットルを移動させ、IS(200nMイミプラミン、200nMラベタロール、および200nMジクロフェナク)入りの冷アセトニトリルの6倍体積(150μL)と混合して、0分、15分、30分、60分、90分、および120分の時点で反応を停止させた。試料を3,220gで25分間遠心分離し、上清の150μLのアリコートをLC-MS/MS分析に使用した。データ解析用にすべての計算をMicrosoft Excelを使用して行った。ピーク面積を抽出イオンクロマトグラムから確定した。親化合物のインビトロ半減期(t1/2)を、親化合物消失パーセント対時間曲線の回帰分析により確定した。インビトロ半減期(インビトロt1/2)を勾配値から確定した: インビトロt1/2 = 0.693/k。インビトロt1/2(分単位)からスケールアップ非結合固有クリアランス(スケールアップ非結合CLint、mL/分/kg単位)への変換を下記式(二つ組確定値の平均値)を使用して行った: スケールアップ非結合CLint = kV/N x 換算係数、ここでV = インキュベーション体積(0.5mL); N = ウェル当たりの肝細胞の数(細���0.25x106個)。ヒト肝細胞を使用するインビボ固有クリアランス予測に関する換算係数は以下のように記述される: 肝重量(g肝臓/kg体重): 25.7; 肝細胞濃度(細胞106個/g肝臓): 99; 換算係数: 2544.3。
【０２２３】
（表７）選択されたSERDのヒト肝細胞クリアランス
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【０２２４】
実施例12
マウスPK試験
マウスPK試験(iv 3mpkおよびpo 30mpk)を、上海のSLAC Laboratory Animal Co., LTDから得た雄CD1マウス(25〜33g)を使用して行った。化合物を以下の処方で調製する: 5% DMSO、5% Solutol HS 15、および9% HPBCD水溶液。3mpkの静脈内(iv)用量および30mpkの経口(po)用量のために、化合物をそれぞれ濃度0.2mg/mLおよび1mg/mLで製剤化する。化合物の製剤化は朝の投与前に新たに行う。経口投与は10mL/kgの経口経管投与の使用によるものであり、一方、iv投与は尾静脈を通じて5mL/kgで行われる。化合物当たり用量当たり投与経路毎に3匹のマウスを使用する。系列血液試料(各時点で全血30μL)を以下の時点で顔面静脈を通じてK2EDTA管中に採取する: 5分(iv経路のみ)、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間。採取した各血液試料について、血液試料20μLを96ウェルプレート中に直ちに移し、水60μLとよく混合する(全血:水 = 1:3 v/v)。希釈血液試料を分析まで-80℃冷凍庫に貯蔵する。分析用に試料20μLのアリコートをIS(グリピジド、100ng/mL)200μLと共にACN中に加えた。混合物を2分間ボルテックスし、5800rpmで10分間遠心分離した。上清2μLのアリコートをLC-MS/MS分析用に注入した。CD1マウス希釈血液中2.0〜3000ng/mLの化合物を検量線に使用する。得られた薬物動態データを以下の表に記載する。
【０２２５】
（表８）選択されたSERD化合物のPKデータ
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【０２２６】
実施例13
マウスにおけるヒト乳がんxMCF-7異種移植片有効性試験
本出願に記載のSERD化合物のインビボ有効性を調査するために、雌ヌードマウスにヒトER+乳がん細胞xMCF-7を埋植した。xMCF-7細胞は、ヌードマウス中で増殖したMCF-7(ATCC)腫瘍に由来するものである。簡単に述べると、まず雌balb/cマウス(6〜7週齢)の背中にエストロゲンペレット(0.5mg、60日放出、Innovative Research of Americaより、カタログ番号SE-121)を皮下埋植した。2日後、注射毎にイーグルMEMと細胞培地およびMatrigel(Corningカタログ番号354234)との1:1混合物中の細胞懸濁液0.2mlとして調製したxMCF-7細胞500万個を、各マウスに埋植した。腫瘍の大きさが約235mm3に到達した後、xMCF-7異種移植腫瘍を有するマウスを無作為抽出して群当たりマウス10匹とし、マウスに薬物処置を始めた。フルベストラントを除いて、各化合物を投与媒体(5% DMSO、5% Solutol HS15、および10% HPBCD水溶液)中で調製し、5mg/kgまたは30mg/kgで1日1回、28日間経口投与した。フルベストラントはピーナッツ油中で調製し、250mg/kgで1日1回、28日間皮下投与した。本試験では、薬物処置によって腫瘍増殖がほぼ完全に阻害され、化合物25はインビボでフルベストラント、GDC-0810、およびAZD9496よりも有効性が高いことが示された(図1)。
【０２２７】
別のxMCF-7試験では、腫瘍が約250mm3に到達したときに処置を開始した。各薬物を2mg/kgで1日1回、28日間経口投与した。有意な腫瘍増殖阻害および腫瘍縮小が観察され、化合物12、21、および25はAZD9496よりも有効性が高いことが示された(図2)。
【０２２８】
実施例14
xMCF-7異種移植モデルにおけるSERD化合物25とCDK4/6阻害剤パルボシクリブとの組み合わせ
パルボシクリブなどのCDK4/6阻害剤はER陽性・Her2陰性転移性乳がんに関して承認されており、SERDとCDK4阻害剤との組み合わせがER陽性乳がんにおける有効性をさらに増加させるか否かを調査するために、本発明者らはxMCF-7ヒト乳がん異種移植モデルにおいてSERD化合物25とCDK4/6阻害剤パルボシクリブとの組み合わせを試験した。本試験では、xMCF-7腫瘍が約250mm3に到達したときに、化合物25を1日1回、28日間経口投与し、パルボシクリブを50mg/kgで1日1回、14日間経口投与した。図3に示すように、パルボシクリブと化合物25との組み合わせによって、単独使用のパルボシクリブまたは化合物25に比べて腫瘍増殖縮小が改善される。
【０２２９】
等価物および範囲
特許請求の範囲において、「1つの（a, an）」、および「その（the）」などの冠詞は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味しうる。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または(or)」を含む請求項または記述は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、群の1つ、2つ以上、またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する場合に、成立すると見なされる。本発明は、群のただ1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。本発明は、群の2つ以上またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。
【０２３０】
さらに、本発明は、列挙される1つまたは複数の請求項からの1つまたは複数の限定、要素、節、および記述語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる1つまたは複数の限定を含むように修飾することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群フォーマットで提示される場合、要素の各部分群も開示されており、任意の要素を群から除外することができる。一般に、本発明または本発明の局面が特定の要素および/または特徴を含むものとして言及される場合、本発明の特定の態様または本発明の特定の局面がそのような要素および/または特徴からなるかまたは本質的になるということを理解すべきである。本明細書においては、簡略化を目的として、それらの態様を具体的には逐語的に記載していない。また、「含む」および「含有する」という用語は、非限定的であるように意図されていて、さらなる要素または段階の包含を許容するということに留意されたい。範囲が示される場合には端点が含まれる。さらに、別途指示がない限り、または文脈および当業者の理解から別途明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上別途明らかな断りがない限り、本発明の異なる態様における言及された範囲内の、該範囲の下限値の単位の10分の1までの任意の特定の値または部分範囲を想定しうる。
【０２３１】
本出願は様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、および他の刊行物を参照するものであり、いずれも参照により本明細書に組み入れられる。組み入れられる任意の参考文献と本明細書との間に齟齬が存在する場合は、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術の範囲内にある本発明の任意の特定の態様は、任意の1つまたは複数の請求項から明確に除外されうる。そのような態様は、当業者に公知であると見なされることから、除外されることが本明細書に明確に記載されていないとしても除外されうる。本発明の任意の特定の態様を、先行技術の存在に関連する理由であれ、そうでない理由であれ、任意の理由で任意の請求項から除外することができる。
【０２３２】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの等価物を、認識するか、または単なる日常的な実験を使用して確認可能であるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上記の説明に限定されるようには意図されておらず、正確には、添付の特許請求の範囲に記載の通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の真意または範囲を逸脱することなく、本説明の様々な変更および修正を行うことができるということを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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