(57)【要約】  本発明は、成分として(a)水素化触媒、(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、(c)プロトン性溶媒ならびに場合により(d)非プロトン性溶媒を含む反応混合物中で、ヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を水素と反応させることによって環化するステップを含む、ピラゾールを調製する触媒的方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式V
【化１】
2019504883.tif 000040
で表されるピラゾール化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドの調製方法であって、式IV:
【化２】
2019504883.tif 000041
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、水素と反応させることによって環化するステップを含み、
前記式IVの化合物は、成分として
(a)水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、
(c)プロトン性溶媒、ならびに場合により
(d)非プロトン性溶媒
を含む反応混合物に供給され、
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(これらの基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている);
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている);
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rnで置換されている)であり、
Eは、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、炭素環または複素環は、1個以上の同一のまたは異なる置換基Rnで置換されている)である);
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(これらの脂肪族基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rpで置換されている)であり、
Gは、C1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキル(これらの基は、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)である)
から互いに独立して選択され;
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、炭素環または複素環は、1個以上の同一のまたは異なる置換基Rjで置換されている)を形成し;
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し;
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシからの1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1個以上の置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し得る5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)を形成し;
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、C(O)NH-C1-C4-アルキレンフェニル、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する3〜6員の複素環(Sは酸化されているか、または酸化されていない)であり、Rj基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rmで置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rmで置換されている)であり;
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rlで置換されている)であり;
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり;
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり;
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであるか、あるいは
2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式Rn部分は、非置換であるか、またはハロゲン、RoもしくはRlで置換されている)を形成し;
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり;
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは
2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rqで置換されている)であり;
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり;
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている)であり;
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルであり;
Yは、OまたはSであり;Y1は、O、SまたはN-R1aであり;R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり;mは、0、1または2である、
前記方法。
【請求項２】
R1がCNまたはC(Y)ORc(式中、YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)であり、
R2がC1-C4アルキル(この基は非置換であるか、または部分的にまたは完全にハロゲン化されている)であり、
R3がHであり、
R4がC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(この基は非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)
から選択され;
R5がC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(この基は非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)
から選択され、
好ましくは、R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がH、R4がCH(CH3)2、R5がCH3である、
請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1がC(O)ORc(式中、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)であり、
R2がCH3またはフルオロメチル、好ましくはCH3であり、
R3がHであり、
R4がC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、または部分的にハロゲン化されている)から選択され、
R5が、C1-C4-アルキル、好ましくはCH3から選択される、
請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
水素化触媒が、パラジウムまたは白金を含み、好ましくはPt/Cである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
水素化触媒が、式IVの化合物のモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で反応混合物中に存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
酸が、H2SO4、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、H3PO4およびAlCl3から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
プロトン性溶媒が、C1-C4-アルカノール、C2-C4-アルカンジオール、水、酢酸、ギ酸およびそれらの混合物から選択され、好ましくはエタノールである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
プロトン性溶媒が、好ましくはメタノールおよびエタノールならびにそれらの混合物から選択されるC1-C4-アルカノールである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性溶媒が、芳香族溶媒、アルカン溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒およびそれらの混合物から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
式IVの化合物が、反応混合物の総重量に対して、最大50重量%、好ましくは最大20重量%の量で反応混合物中に存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
水素との反応が、0℃〜40℃の温度で実施される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
水素が、5〜80barの圧力で供給される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項7または8に記載の溶媒中の式IVの化合物の溶液が、前記請求項のいずれか1項に記載の成分a)、b)、c)および場合によりd)を含む反応混合物に添加され、そこで成分が、好ましくはa)Pt/C、b)H2SO4、c)MeOHであり、d)が存在する場合、トルエン、MTBEまたはEtOAcである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
式IV:
【化３】
2019504883.tif 000042
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップであって、式III:
【化４】
2019504883.tif 000043
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を、式II:
【化５】
2019504883.tif 000044
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
式中、
Xは、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、またはアザ-C3-C10-シクロアルキルであり、好ましくはOCH2CH3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1〜3のいずれか1項に定義されるとおりである、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
式Vのピラゾール化合物を調製するステップおよび式IVの化合物を調製するステップが、前記式IVの化合物を予め精製することなく環化反応にかけるワンポット手順で実施される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
(i)式IVの化合物を調製するステップが、プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中で実施される場合、式Vのピラゾール化合物を調製するステップが、式IVの化合物を調製するステップにおいて用いられるのと同じ溶媒もしくは溶媒混合物中で実施されるか、または
(ii)式IVの化合物を調製するステップが、非プロトン性溶媒中で実施される場合、式Vのピラゾール化合物を調製するステップの前に、非プロトン性溶媒をプロトン性溶媒に置き換えるか、もしくはプロトン性溶媒を加える、
請求項14または15に記載の方法。
【請求項１７】
式Vの化合物が、式VaまたはVb
【化６】
2019504883.tif 000045
で表される化合物であり、
式VaまたはVbの化合物を、式Vc
【化７】
2019504883.tif 000046
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、
R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜3のいずれか1項に定義されるとおりであり;式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはベンジルであり、
式Vcの化合物を、式VI
【化８】
2019504883.tif 000047
(式中、X1は、好ましくはハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択される脱離基であり、特に好ましくは塩素であり、R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜3のいずれか1項に定義されるとおりである)
で表される化合物に変換する、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
式VIの化合物を、式VIII:
【化９】
2019504883.tif 000048
で表される化合物に変換するステップであって、式VIの化合物を、式VII:
【化１０】
2019504883.tif 000049
で表される化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
R2、R3、R4およびR5は、請求項1、3〜7および9に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCHであり;
RP1、RP2およびRP3は、Hであり;
R1Nは、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである、
請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
(1)式IV
【化１１】
2019504883.tif 000050
(式中、R1はC(O)OCH2CH3、R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3である)
で表される化合物、ならびに
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびに
(c)メタノールまたはエタノール
から選択される少なくとも1つの成分
を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、成分として(a)水素化触媒、(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、(c)プロトン性溶媒ならびに場合により(d)非プロトン性溶媒を含む反応混合物中で、ヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を水素と反応させることによって環化するステップを含む、ピラゾールを調製する触媒的方法に関する。
【０００２】
これに関連して、本発明は、ヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物の調製も包含する。従って、ピラゾールの調製は、以下の反応シークエンス
【０００３】
【化１】
2019504883.tif 000002
により実施することができる。
【０００４】
本発明は、上記の反応条件下で、式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物(ピラゾール前駆体IVとも呼ばれる)を環化して、式Vの所望のピラゾール化合物を得る最終ステップに特に関する。
【０００５】
【化２】
2019504883.tif 000003
【背景技術】
【０００６】
ピラゾール化合物、特に、4-ピラゾールカルボン酸誘導体(例えば、エステル誘導体、ニトリル誘導体、酸誘導体および活性化酸誘導体)は、ピラゾール由来ファインケミカル(例えば、医薬分野または農薬分野における化合物)の調製のための多目的中間体化合物である。特に、上記化合物は、無脊椎有害生物の駆除に特に有用であることが知られているピラゾール由来殺有害生物剤(例えば4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物)の調製のための多目的中間体化合物である(WO 2009/027393、WO 2010/034737、WO 2010/034738、およびWO 2010/112177を参照)。特に興味深いのは、1つの窒素原子において置換されており、場合により3位および/または5位においても置換されているピラゾール化合物および4-ピラゾールカルボン酸誘導体であるが、これは、上記の4-ピラゾールアミド化合物を包含するピラゾール由来殺有害生物剤もまた、多くの場合、適切に置換されているピラゾール部分を含むためである。
【０００７】
N-置換ピラゾール化合物の原子の番号付けは、通常、以下のとおりであることに留意されたい。
【０００８】
【化３】
2019504883.tif 000004
【０００９】
置換基の位置は、同じ数字で示される。窒素原子における置換基は、典型的には、「1位の置換基」ではなく「N-置換基」と呼ばれる(「1位の置換基」も適切ではあるが)。2位、すなわち、N-置換ピラゾール化合物の第2窒素原子は、典型的には非置換である。対照的に、3-、4-および5位はそれぞれ置換されていてもよい。
【００１０】
上記を考慮すると、N-置換ピラゾール化合物の調製のための方法に対する必要性が存在する。置換基がピラゾール環の3および/または5位に存在する場合、特に、置換基が3位には存在するが5位には存在しない場合、置換基が5位には存在するが3位には存在しない場合、または3位と5位に異なる置換基が存在する場合に、N-置換ピラゾール化合物の調製に伴う特定の問題は位置選択性である。従って、ピラゾール環の3位もしくは5位のいずれかに1つの置換基を有するか、またはピラゾール環の3位と5位に異なる置換基を有するN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製する方法に対する特定のニーズがある。殺有害生物剤としての4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製を考慮すると、このような方法は、ピラゾール環の3位もしくは5位のいずれかに1つの置換基を有するか、またはピラゾール環の3位と5位に異なる置換基を有するN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に得るために特に好適であるべきである。
【００１１】
3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体の調製について、主に2つの方法が知られている。
【００１２】
第1に、このようなN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物(例えばα,β-不飽和ケトン)を、2つの窒素原子のうちの1つに置換基を有するヒドラジン誘導体と反応させることによって調製することができる。置換ヒドラジン誘導体が、求核反応性について多くの場合極めて類似する2つのアミノ基を含むという事実を考慮すると、ヒドラジン誘導体の置換窒素原子または非置換窒素原子のいずれかが反応し得るため、所望のN-置換ピラゾール化合物の2つの位置異性体が通常は得られる。置換ヒドラジン誘導体が塩の形態で用いられる反応は、例えば、JP 2007/326784、WO 2010/142628、およびWO 2012/019015に既に記載されており、単保護された置換ヒドラジン誘導体が用いられる反応はWO 2012/019015に記載されている。しかし、結果として得られるN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体の3-/5-置換パターンについての位置選択性の問題は、解決することができなかった。
【００１３】
第2に、3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物(例えばα,β-不飽和ケトン)をヒドラジンと反応させ、その後結果として得られるピラゾール誘導体をN-アルキル化することによって調製することができる。中間体として得られるピラゾール化合物の互変異性によって、アルキル化すると、所望のN-置換ピラゾール化合物の2つの位置異性体が通常得られる。このような反応シークエンスは、例えば、Heterocycles 2000, 2775, Liebigs Analen der Chemie 1985, 794、またはJournal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109に記載されている。
【００１４】
3-置換されているが、5-置換されていない、特定のN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に調製する方法は、EP 2671873から知られている。前記方法は、紫外線照射下でヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を環化するステップを含むことによって実施される。
【００１５】
本方法は、3-置換のみされている特定のN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に提供するが、本方法は、特定のN-置換基および3-置換基についてのみ有効であり、ヒドラゾンのイミノ基が、環化によって分離され、その結果本方法により、等モルの廃棄物が生じるという点において不利益である。
【００１６】
3-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に調製する方法は、Glorius et al.により、Angew. Chem. 国際版 2010, 7790およびGreen Chem. 2012, 14, 2193において公開された。前記方法は、エナミン化合物を、化学量論量または触媒量の銅の存在下で過剰の好適なニトリル化合物と反応させることによって実施される。
【００１７】
本方法は、3-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に提供するが、本方法は、過剰の少なくとも3当量のニトリル化合物を使用しなければならないという点において不利益であり、その結果本方法は経済的でない。さらに、本方法は、恐らくはHCNが反応条件下で重合し、その結果上記の反応スキームによるエナミン化合物との環化反応が起こらない可能性があるという理由のため、ニトリル化合物としてのHCNについては記載されていない。結果として、5-置換されているが3-置換はされていないN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、Glorius et alにより記載される方法によっては明らかに得ることができない。
【００１８】
この背景に対して、N-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製する改良法が、PCT/EP2015/067507に記載された。この方法に従って、ピラゾールは、ヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を特定の試薬、例えば、還元剤と反応させることによって環化することにより調製することができる。PCT/EP2015/067507の実施例に従って、前記試薬は、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムであり、これを酢酸の存在下でヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物と反応させて、所望のピラゾール化合物を提供する。
【００１９】
【化４】
2019504883.tif 000005
【００２０】
しかし、この方法は、還元剤を、少なくとも化学量論的量で使用しなければならないという点において不利益である。さらに、例示した還元剤、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、高毒性および高価であり、そのため大規模適用にはあまり適していない。これに関連して、別の不利益としては、とりわけ生産規模でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの面倒な後処理がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】WO 2009/027393
【特許文献２】WO 2010/034737
【特許文献３】WO 2010/034738
【特許文献４】WO 2010/112177
【特許文献５】JP 2007/326784
【特許文献６】WO 2010/142628
【特許文献７】WO 2012/019015
【特許文献８】EP 2671873
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Heterocycles 2000, 2775
【非特許文献２】Liebigs Analen der Chemie 1985, 794
【非特許文献３】Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109
【非特許文献４】Glorius et al., Angew. Chem. 国際版 2010, 7790
【非特許文献５】Glorius et al., Green Chem. 2012, 14, 2193
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
従って、本発明の目的は、N-置換ピラゾール化合物を調製する改良法を提供することである。ピラゾール化合物の置換パターンに応じて、位置選択的な方法を提供することも所望される。さらに、本方法は、費用効果が高く、大規模適用に適していることが所望される。これに関連して、副反応を低減させ、その結果高収率の所望のピラゾール化合物を得ることができることも所望される。
【００２４】
本発明の別の目的は、容易に且つ安価に入手することができる出発物質からのN-置換ピラゾール化合物の調製を可能とする方法を提供することである。特に、本方法は、ピラゾール前駆体を調製し、次いで予め精製することなくピラゾール化合物に変換する、ワンポット手順として実施することができることが所望される。これに関連して、ピラゾール化合物の調製のための出発物質として使用することができる、ピラゾール前駆体を含む組成物を提供することも所望される。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の根底にある目的は、特許請求の範囲および本明細書中以降に詳細に記載されている方法および組成物によって達成される。
【００２６】
特に、本発明は、式V
【００２７】
【化５】
2019504883.tif 000006
で表されるピラゾール化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドの調製方法であって、式IV:
【００２８】
【化６】
2019504883.tif 000007
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、水素と反応させることによって環化するステップを含み、
式IVの化合物は、成分として
(a)水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、
(c)プロトン性溶媒、ならびに場合により
(d)非プロトン性溶媒
を含む反応混合物に供給され、
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(これらの基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている);
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている);
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rnで置換されている)であり、
Eは、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、炭素環または複素環は、1個以上の同一のまたは異なる置換基Rnで置換されている)である);
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(これらの脂肪族基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rpで置換されている)であり、
Gは、C1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキル(これらの基は、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)である)
から互いに独立して選択され;
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、炭素環または複素環は、1個以上の同一のまたは異なる置換基Rjで置換されている)を形成し;
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し;
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシからの1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1個以上の置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し得る5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)を形成し;
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する3〜6員の複素環(Sは酸化されているか、または酸化されていない)であり、Rj基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rmで置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rmで置換されている)であり;
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rlで置換されている)であり;
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり;
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり;
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであるか、あるいは
2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式Rn部分は、非置換であるか、またはハロゲン、RoもしくはRlで置換されている)を形成し;
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり;
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは
2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rqで置換されている)であり;
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり;
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている)であり;
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルであり;
Yは、OまたはSであり;Y1は、O、SまたはN-R1aであり;R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり;
mは、0、1または2である、
上記方法に関する。
【００２９】
上記に定義される方法は、多様なN-置換ピラゾール化合物Vを提供するために適している。
【００３０】
また、本方法は、所望のピラゾール化合物Vを位置選択的に提供し、これは、ピラゾール化合物Vが、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されている場合に特に適している。位置選択性は、置換基の位置が、ピラゾール前駆体IVにおいて既に予め規定されており、その後ピラゾール前駆体IVは環化されて、ピラゾール化合物Vを生じるという事実により可能である。
【００３１】
また、本方法は、環化反応を、安価な還元剤としての水素で触媒的に実施することができるという事実を考慮すると、費用効果があり、大規模適用に適している。
【００３２】
しかし、水素化触媒の存在下での還元剤としての水素の使用は、望ましくない副反応も起こし得ることが発見された。特に、ピラゾール前駆体IVのヒドラゾン基のC=N結合は、多くの場合、環化反応の前に完全に還元されることが観察された。従って、以下の反応シークエンスが起こり、所望のN-置換ピラゾール化合物Vの代わりに、NH-ピラゾール前駆体IVHを経由して望ましくないNH-ピラゾールVHを生じる。
【００３３】
【化７】
2019504883.tif 000008
【００３４】
驚くべきことに、ピラゾール前駆体IVが、成分として水素化触媒のみならず、ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびにプロトン性溶媒も含む反応混合物に供給される場合、この望ましくない副反応を効果的に低減することができることが見出された。酸およびプロトン性溶媒の存在により、ピラゾール前駆体IVのヒドラゾン基のC=N結合が、環化反応の前に完全に還元されるのを回避することができる。従って、NH-ピラゾール前駆体IVHを経由して望ましくないNH-ピラゾールVHを生じる上記反応シークエンスは、大きく抑制される。それどころか、ピラゾール前駆体IVは、大部分はC=N結合において部分的にしか還元されず、その後直接環化されて、以下の方程式
【００３５】
【化８】
2019504883.tif 000009
により所望のN-置換ピラゾール化合物Vを生じる。
【００３６】
従って、ピラゾール前駆体IVの環化が、本発明に従って実施された場合、望ましくないNH-ピラゾール化合物V*と比較して、大過剰の所望のN-置換ピラゾール化合物Vを得ることができることが見出された。従って、高収率のピラゾール化合物Vを得ることができる。
【００３７】
上記を考慮すると、本発明の方法は、ピラゾール前駆体IVの環化により、所望のN-置換ピラゾール化合物Vが安価な還元剤および触媒系としての水素で位置選択的に提供され、それは高収率の所望のN-置換ピラゾール化合物Vを得ることができる程度まで、望ましくない副反応を抑制するという利点を提供する。
【００３８】
本発明の方法の別の利点は、ピラゾール前駆体IVを、容易に且つ安価に入手することができる出発物質から得ることができることである。特に、ピラゾール前駆体IVは、ヒドラゾン化合物II(化合物IIそれ自体は、好適なカルボニル化合物Iをヒドラジンと反応させることによって得ることができる)を式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物と反応させることによって得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の方法の反応ステップ(c)を実施するための好ましいスキームを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
上記を考慮すると、本発明の特定の好ましい実施形態は、式IV:
【００４１】
【化９】
2019504883.tif 000010
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製する方法であって、式III
【００４２】
【化１０】
2019504883.tif 000011
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を、式II:
【００４３】
【化１１】
2019504883.tif 000012
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる、上記方法に関し、
式中、
Xは、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、またはアザ-C3-C10-シクロアルキルであり、好ましくはOCH2CH3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されるとおりである。
【００４４】
さらに、本発明の特定のより好ましい実施形態は、上記の式IIのヒドラゾン化合物を調製する方法であって、式I:
【００４５】
【化１２】
2019504883.tif 000013
(式中、R4およびR5は上記に定義されるとおりである)
で表されるカルボニル化合物をヒドラジンまたはその塩と反応させることによる、上記方法に関する。
【００４６】
ピラゾール前駆体IVの調製に関連して、驚くべきことに、環化反応の前にピラゾール前駆体IVを精製して、ピラゾール化合物Vを生じる必要がなく、その結果以下の方程式
【００４７】
【化１３】
2019504883.tif 000014
によるワンポット反応を実施することができることが見出された。
【００４８】
ワンポット反応に関連して、ピラゾール前駆体IVが調製される溶媒が非プロトン性溶媒である場合でも、必ずしも前記溶媒を除去する必要がないことが見出された。むしろ、環化反応の前に、単にプロトン性溶媒、好ましくはエタノールを加えれば十分であり得る。さらに、当然のことながら、好ましくはパラジウムまたは白金を含む、水素化触媒を加える必要がある。さらに、ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸を加えて、ピラゾール化合物Vの収率を高めることができる。
【００４９】
ピラゾール化合物Vおよびピラゾール前駆体IV(R1はC(O)OCH2CH3、R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3である)は、本発明に関連して特に適している。
【００５０】
従って、上記ワンポット反応に関連して、本発明は
(1)式IV
【００５１】
【化１４】
2019504883.tif 000015
(式中、R1はC(O)OCH2CH3、R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3である)
で表される化合物、ならびに
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびに
(c)エタノール
から選択される少なくとも1つの成分
を含む組成物にも関する。
【００５２】
本発明の方法に従って調製されるピラゾール化合物Vは、好ましくは、更なるカップリング反応、特にアミド化反応に適した置換基R1を含むことが理解される。好ましくは、ピラゾール化合物Vは、以下に示されるようにピラゾール化合物Va、VbまたはVc
【００５３】
【化１５】
2019504883.tif 000016
(式中、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されるとおりであり、式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキルである)から選択される。
【００５４】
本発明の特定の好ましい実施形態は、式Vの化合物が、式VaまたはVbの化合物であり、前記式VaまたはVbの化合物を、更なる反応ステップにおいて、式Vcの化合物に変換する方法に関し、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されるとおりであり、式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキルである。
【００５５】
さらに、本発明の特定の好ましい実施形態は、式Vcの化合物を、さらなる反応ステップにおいて式VI
【００５６】
【化１６】
2019504883.tif 000017
(式中、X1は、脱離基、好ましくは、活性エステル、アジドおよびハロゲン、特に好ましくは、p-ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシまたはClから選択される脱離基であり、R2、R3、R4およびR5は、上記に定義されるとおりである)
で表される化合物に変換する、上記方法に関する。
【００５７】
さらに、本発明の特定の好ましい実施形態は、上記式VIの化合物を、更なる反応ステップにおいて、式VIII
【００５８】
【化１７】
2019504883.tif 000018
で表される化合物に変換する方法であって、式VIの化合物を、式VII:
【００５９】
【化１８】
2019504883.tif 000019
で表される化合物と反応させることによる、上記方法に関し、
式中、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCRUであり;
RP1、RP2、RP3およびRUは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C3-ハロアルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C3-ハロアルキルスルフィニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキルスルホニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択され;
R1Nは、H、CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-ハロアルキニル、C1-C5-アルキレン-CN、ORa、C1-C5-アルキレン-ORa、C(Y)Rb、C1-C5-アルキレン-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5-アルキレン-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-S(O)2Rd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRiNReRf、アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アリール-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキルまたはヘタリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)であり、
好ましくは、UはNまたはCHであり、RP1、RP2、RP3は、Hであり、R1Nは、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである。
【００６０】
従って、ピラゾール化合物Va、VbおよびVcは、以下の反応シークエンス
【００６１】
【化１９】
2019504883.tif 000020
によりさらに変換され得る。
【００６２】
本発明のさらなる実施形態は、特許請求の範囲、説明および実施例中に見出すことができる。本発明の主題の上記の特徴および以下にさらに示される特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、各所与の組み合わせのみならず他の組み合わせにおいても好ましいことが理解される。
【００６３】
本発明の文脈において、一般的に使用される用語は、それぞれ以下のとおりに定義される。
【００６４】
本明細書中上記および本明細書中以降に定義される式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の文脈における用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」は、本明細書中に定義される化合物(1つまたは複数)ならびにその立体異性体、塩、互変異性体またはN-オキシドを含む。用語「本発明の化合物(1つまたは複数)」は、用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」と同等であると理解される。
【００６５】
本発明の式IVの化合物は、式IVのα,β-不飽和カルボニル化合物またはピラゾール前駆体IVもしくは前駆体IVとも呼ぶことができる。さらに、式Vの化合物は、ピラゾール化合物VまたはピラゾールVと呼ぶことができる。
【００６６】
本発明の化合物のN-オキシドは、化合物が酸化され得る窒素原子を含む場合にのみ得ることができる。これは主に、式II、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物についての場合であり、式IおよびIIIの化合物の場合には必ずしも当てはまらない。従って、用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」は、これらの化合物が、N-オキシドの形成を可能とし得る窒素置換基を含まない場合、式IおよびIIIの化合物の立体異性体、塩および互変異性体のみを包含する。N-オキシドは、主に標準的な方法によって(例えば、Journal of Organometallic Chemistry1989, 370, 17-31に記載される方法により)調製することができる。しかし、本発明によれば、式Vの化合の調製における中間体化合物I、II、IIIおよびIVがN-オキシドの形態では存在しないことが好ましい。さらに、式VaまたはVbの化合物を式Vcの化合物に変換すること、または式Vcの化合物を式VIの化合物に変換すること、または式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換することが望ましい場合もまた、同様に化合物がN-オキシドの形態では存在しないことが好ましい。他方、特定の反応条件下では、少なくとも中間段階でN-オキシドが形成されることは避けられない。
【００６７】
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の立体異性体は、これらの化合物が置換基中に1つ以上のキラル中心を含む場合に存在する。この場合、上記化合物は、2つ以上のキラル中心が存在する場合には異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在する。本発明の化合物は、全ての可能な立体異性体(すなわち、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにそれらの混合物)を包含する。式Vの化合物に関して、置換基R4およびR5がHと異なる場合、および互いに異なる場合、キラル中心が一般式中にも存在することに留意されたい。式Vの化合物が式IVの化合物から調製される場合、前記キラル中心が新たに形成される。特に、式IVの化合物において置換基R4およびR5が結合しているsp2混成炭素原子は、水素化中に両側から攻撃される可能性があり、このため、結果として得られるsp3混成炭素原子において主に2つの立体配置が得られる。本発明による方法に従って得ることができる式V、V:SI-AおよびV:SI-Bの化合物の2つの可能な立体異性体は、以下に示される。
【００６８】
【化２０】
2019504883.tif 000021
【００６９】
式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物について類似の立体異性体も可能である。従って、置換基R4およびR5がHと異なり、および互いに異なる場合、結果的にキラル中心が存在し、本明細書中で使用される一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIは、いずれの場合も、上記に示される2つの立体異性体と類似の2つの立体異性体を包含することが意図される。明確性を理由として、本明細書全体を通して、一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの2つの立体異性体は区別されない。それどころか、-CR4R5H基は3次元構造に関する指示を全く伴わずに示されるが、一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIは、いずれの場合も、-CR4R5H基がキラルである場合、両方の可能な立体異性体を包含することが理解される。
【００７０】
本発明の化合物の幾何異性体は、通常、化合物が少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含む場合に可能であるが、これは化合物のE-およびZ-異性体が存在し得るためである。本発明の化合物は、全ての可能な幾何異性体(すなわち単一のE-またはZ-異性体ならびにそれらの混合物)を包含する。式II、IIIおよびIVの化合物に関しては、一般式中に、既に炭素-炭素二重結合および/または炭素-窒素二重結合が存在することに留意されたい。いずれの場合もE-およびZ-異性体が両方とも包含されることが意図されるため、一般式は置換基への波線を用いて示され、これは、各位置において1つのsp2混成炭素原子に2つの置換基が存在し得ることを示す。式II(すなわち、II:GI-A1およびII:GI-B1)、III(すなわち、III:GI-A2およびIII:GI-B2)ならびにIV(すなわち、IV:GI-A1A2、IV:GI-B1A2、IV:GI-A1B2およびIV:GI-B1B2)の化合物についての可能なE-およびZ-異性体は、以下に示される。
【００７１】
【化２１】
2019504883.tif 000022
【００７２】
従って、E-およびZ-異性体が可能である場合、本明細書中で使用される一般式II、IIIおよびIVは、いずれの場合も上記に示される全ての幾何異性体を包含することが意図され、これは一般式中で置換基への波線によって示される。
【００７３】
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の互変異性体としては、ケト-エノール互変異性体、イミン-エナミン互変異性体、アミド-イミド酸互変異性体などが挙げられる。このような互変異性は、例えば、一般式I、II、III、IVおよびVIII(R1NがHである場合)について可能である。式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物について定義される置換基に応じて、さらなる互変異性体が形成され得る。本発明の化合物は、全ての可能な互変異性体を包含する。
【００７４】
酸性度または塩基性度ならびに反応条件に応じて、式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物は、塩の形態で存在し得る。このような塩は、典型的には、上記化合物が塩基性官能基(例えばアミン)を有する場合には上記化合物を酸と反応させることにより、または上記化合物が酸性官能基(例えばカルボン酸基)を有する場合には上記化合物を塩基と反応させることによって得られる。例えば式Vbの化合物として4-ピラゾールカルボン酸塩が挙げられるが、これは塩基に由来するカチオンと4-ピラゾールカルボン酸が反応してアニオン性カルボン酸塩を与えたものである。カルボン酸基COOHがカルボン酸塩の形態で存在する場合、前記アニオンを、[C(O)O]-(負電荷は、典型的にはカルボキシレート基の2つの酸素原子上に非局在化している)と呼ぶことができる。他方、酸の存在下でアミノ基から形成され得るアンモニウムカチオンのカチオン電荷は、典型的には非局在化していない。
【００７５】
本発明の化合物と反応する、塩基に由来するカチオンは、例えばアルカリ金属カチオンMa+、アルカリ土類金属カチオンMea2+、またはアンモニウムカチオンNR4+(アルカリ金属は、好ましくはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、アルカリ土類金属カチオンは、好ましくはマグネシウムまたはカルシウムであり、アンモニウムカチオンNR4+の置換基Rは、好ましくはH、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C2-アルキルから独立して選択される)である。
【００７６】
本発明の化合物と反応した、酸に由来するアニオンは、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、およびC1-C4-アルカン酸のアニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオンおよび酪酸イオンである。
【００７７】
本発明の化合物は、固体形態であっても液体形態であってもよい。本化合物が固体として存在する場合、本化合物は非晶質であってもよく、1つ以上の異なる結晶形態で存在していてもよい。本発明の化合物は、各化合物の異なる結晶形態の混合物ならびにその非晶質または結晶の塩を包含する。
【００７８】
上記の可変要素の定義において言及される有機部分(用語「ハロゲン」のような)は、個々の基員の個別のリストの総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合も基中の炭素原子の可能な数を示す。
【００７９】
用語「ハロゲン」は、いずれの場合も、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を意味する。
【００８０】
本明細書中ならびにアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシアルキルのアルキル部分において使用される用語「アルキル」は、いずれの場合も、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、および1-エチル-2-メチルプロピルである。
【００８１】
本明細書中ならびにハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルのハロアルキル部分において使用される用語「ハロアルキル」は、いずれの場合も、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であって、この基の水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている、上記の基を意味する。好ましいハロアルキル部分は、C1-C4-ハロアルキル、より好ましくはC1-C3-ハロアルキルまたはC1-C2-ハロアルキル、特にC1-C2-フルオロアルキル(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなど)から選択される。
【００８２】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、いずれの場合も、酸素原子を介して結合しており、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブチルオキシ、2-ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、tert.-ブチルオキシなどである。
【００８３】
本明細書中で使用される用語「アルコキシアルキル」は、1個の炭素原子が、上記に定義される通常は1〜4個、好ましくは1または2個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されている、通常は1〜10個、多くの場合1〜4個、好ましくは1〜2個の炭素原子を含むアルキルを指す。例には、CH2OCH3、CH2-OC2H5、2-(メトキシ)エチル、および2-(エトキシ)エチルがある。
【００８４】
本明細書中で使用される用語「ハロアルコキシ」は、いずれの場合も、1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基であって、この基の水素原子がハロゲン原子(特にフッ素原子)で部分的にまたは完全に置換されている上記の基を意味する。好ましいハロアルコキシ部分としては、C1-C4-ハロアルコキシ、特にC1-C2-フルオロアルコキシ(例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなど)が挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」(アルキルスルファニル:アルキル-S-)は、硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルチオ)、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基を指す。
【００８６】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルチオ」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルチオ基を指す。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「アルキルスルフィニル」(アルキルスルホキシル:C1-C6-アルキル-S(=O)-)は、アルキル基中の任意の位置でスルフィニル基の硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルスルフィニル)、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基(上記)を指す。
【００８８】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルスルフィニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルスルフィニル基を指す。
【００８９】
本明細書中で使用される用語「アルキルスルホニル」(アルキル-S(=O)2-)は、アルキル基中の任意の位置でスルホニル基の硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルスルホニル)、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基を指す。
【００９０】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルスルホニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルスルホニル基を指す。
【００９１】
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基(C=O)の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアルキル基を指す。
【００９２】
用語「ハロアルキルカルボニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルカルボニル基を指す。
【００９３】
用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアルキルカルボニル基を指す。
【００９４】
用語「ハロアルコキシカルボニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルコキシカルボニル基を指す。
【００９５】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、いずれの場合も、通常は2〜10個、多くの場合2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する単不飽和炭化水素基(例えばビニル、アリル(2-プロペン-1-イル)、1-プロペン-1-イル、2-プロペン-2-イル、メタリル(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、1-メチルブタ-2-エン-1-イル、2-エチルプロパ-2-エン-1-イルなど)を意味する。
【００９６】
本明細書中で使用される用語「ハロアルケニル」は、水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている、上記に定義されるアルケニル基を指す。
【００９７】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、いずれの場合も、通常は2〜10個、多くの場合2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する単不飽和炭化水素基(例えばエチニル、プロパルギル(2-プロピン-1-イル)、1-プロピン-1-イル、1-メチルプロパ-2-イン-1-イル)、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、1-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、1-メチルブタ-2-イン-1-イル、1-エチルプロパ-2-イン-1-イルなど)を意味する。
【００９８】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキニル」は、水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている上記に定義されるアルキニル基を指す。
【００９９】
本明細書中ならびにシクロアルコキシおよびシクロアルキルチオのシクロアルキル部分において使用される用語「シクロアルキル」は、いずれの場合も、通常は3〜10個、または3〜6個の炭素原子を有する単環式脂環式基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)を意味する。
【０１００】
本明細書中ならびにハロシクロアルコキシおよびハロシクロアルキルチオのハロシクロアルキル部分において使用される用語「ハロシクロアルキル」は、いずれの場合も、少なくとも1個(例えば1、2、3、4または5個)の水素原子がハロゲンで(特にフッ素または塩素で)置換されている、通常は3〜10個のC原子または3〜6個のC原子を有する単環式脂環式基を意味する。例には、1-および2-フルオロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジフルオロシクロプロピル、1,2,2-トリフルオロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロプロピル、1-および2-クロロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジクロロシクロプロピル、1,2,2-トリクロロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラクロロシクロプロピル、1-、2-および3-フルオロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジフルオロシクロペンチル、1-、2-および3-クロロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジクロロシクロペンチルなどがある。
【０１０１】
用語「シクロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
【０１０２】
用語「ハロシクロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルキル基を指す。
【０１０３】
用語「シクロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
【０１０４】
用語「ハロシクロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルキル基を指す。
【０１０５】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基(例えばC1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=シクロアルキルメチル))を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
【０１０６】
本明細書中ならびにシクロアルケニルオキシおよびシクロアルケニルチオのシクロアルケニル部分において使用される用語「シクロアルケニル」は、いずれの場合も、通常は3〜10個(例えば3、もしくは4個または5〜10個)の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を有する単環式単不飽和非芳香族基を意味する。例示的シクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中およびハロシクロアルケニルオキシおよびハロシクロアルケニルチオのハロシクロアルケニル部分において使用される用語「ハロシクロアルケニル」は、いずれの場合も、少なくとも1個(例えば1、2、3、4または5個)の水素原子がハロゲンで(特にフッ素または塩素で)置換されている、通常は3〜10個(例えば3もしくは4個または5〜10個)の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を有する単環式単不飽和非芳香族基を意味する。例には、3,3-ジフルオロシクロプロペン-1-イルおよび3,3-ジクロロシクロプロペン-1-イルがある。
【０１０８】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
【０１０９】
用語「ハロシクロアルケニルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルケニル基を指す。
【０１１０】
用語「シクロアルケニルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
【０１１１】
用語「ハロシクロアルケニルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルケニル基を指す。
【０１１２】
用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基(例えばC1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=シクロアルケニルメチル))を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
【０１１３】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、一般的に、3〜12個、好ましくは3〜8個または5〜8個、より好ましくは5または6個の炭素原子を含む、3〜12員、好ましくは3〜8員または5〜8員、より好ましくは5または6員の単環式非芳香族環を包含する。好ましくは、用語「炭素環」は、上記に定義されるシクロアルキル基およびシクロアルケニル基を包含する。
【０１１４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一般的に、3〜8員、特に6員の単環式飽和複素環式非芳香族基を包含する。複素環式非芳香族基は、通常、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。
【０１１５】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、一般的に、3〜8員、特に6員の単環式単不飽和複素環式非芳香族基を包含する。複素環式非芳香族基は、通常、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。
【０１１６】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、一般的に、3〜12員、好ましくは3〜8員または5〜8員、より好ましくは5または6員、特に6員の単環式複素環式非芳香族基を包含する。この複素環式非芳香族基は、環員としてN、OおよびSから選択される、通常は1、2、3、4または5個の、好ましくは1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。5または6員の複素環式基の例は、飽和または不飽和の非芳香族複素環式環(例えばオキシラニル、オキセタニル、チエタニル、チエタニル-S-オキシド(S-オキソチエタニル)、チエタニル-S-ジオキシド(S-ジオキソチエタニル)、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニルチオラニル、S-オキソチオラニル、S-ジオキソチオラニル、ジヒドロチエニル、S-オキソジヒドロチエニル、S-ジオキソジヒドロチエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,3-および1,4-ジオキサニルチオピラニル、S.オキソチオピラニル、S-ジオキソチオピラニル、ジヒドロチオピラニル、S-オキソジヒドロチオピラニル、S-ジオキソジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、S-オキソテトラヒドロチオピラニル、S-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニル、S-ジオキソチオモルホリニル、チアジニル)などを含む。環員として1または2個のカルボニル基も含む複素環式環の例は、ピロリジン-2-オニル、ピロリジン-2,5-ジオニル、イミダゾリジン-2-オニル、オキサゾリジン-2-オニル、チアゾリジン-2-オニルなどを含む。
【０１１７】
用語「アリール」は、通常は6〜14個、好ましくは6、10、または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族基を包含する。例示的アリール基としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられる。フェニルは、アリール基として好ましい。
【０１１８】
用語「ヘタリール」は、環員としてN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む単環式5または6員の複素芳香族基を包含する。5または6員の複素芳香族基の例としては、ピリジル(すなわち2-、3-または4-ピリジル)、ピリミジニル(すなわち2-、4-または5-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(すなわち3-または4-ピリダジニル)、チエニル(すなわち2-または3-チエニル)、フリル(すなわち2-または3-フリル)、ピロリル(すなわち2-または3-ピロリル)、オキサゾリル(すなわち2-、3-または5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(すなわち3-、4-または5-イソオキサゾリル)、チアゾリル(すなわち2-、3-または5-チアゾリル)、イソチアゾリル(すなわち3-、4-または5-イソチアゾリル)、ピラゾリル(すなわち1-、3-、4-または5-ピラゾリル)、すなわち1-、2-、4-または5-イミダゾリル、オキサジアゾリル(例えば2-または5-[1,3,4]オキサジアゾリル、4-または5-(1,2,3-オキサジアゾール)イル、3-または5-(1,2,4-オキサジアゾール)イル)、2-または5-(1,3,4-チアジアゾール)イル、チアジアゾリル(例えば2-または5-(1,3,4-チアジアゾール)イル、4-または5-(1,2,3-チアジアゾール)イル、3-または5-(1,2,4-チアジアゾール)イル)、トリアゾリル(例えば1H-、2H-または3H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、2H-トリアゾール-3-イル、1H-、2H-または4H-1,2,4-トリアゾリル)、およびテトラゾリル(すなわち1H-または2H-テトラゾリル)が挙げられる。用語「ヘタリール」はまた、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む二環式8〜10員の複素芳香族基(5または6員の複素芳香族環がフェニル環または5もしくは6員の複素芳香族基に縮合している)も包含する。フェニル環または5もしくは6員の複素芳香族基に縮合している5または6員の複素芳香族環の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、1,8-ナフチリジル、プテリジル、ピリド[3,2-d]ピリミジルまたはピリドイミダゾリルなどが挙げられる。これらの縮合ヘタリール基は、5または6員の複素芳香族環の任意の環原子を介して、または縮合フェニル部分の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【０１１９】
用語「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘタリールオキシ」、「アリールオキシ」および「フェノキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルを指す。
【０１２０】
用語「ヘテロシクリルスルホニル」、「ヘタリールスルホニル」、「アリールスルホニル」および「フェニルスルホニル」は、スルホニル基の硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルのそれぞれを指す。
【０１２１】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」、「ヘタリールカルボニル」、「アリールカルボニル」および「フェニルカルボニル」は、カルボニル基(C=O)の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルのそれぞれを指す。
【０１２２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」および「ヘタリールアルキル」は、C1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=それぞれヘテロシクリルメチルまたはヘタリールメチル)を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリルまたはヘタリールのそれぞれを指す。
【０１２３】
用語「アリールアルキル」および「フェニルアルキル」は、C1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=アリールメチルまたはフェニルメチル)を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアリールおよびフェニルのそれぞれを指し、例としては、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル等が挙げられる。
【０１２４】
用語「アリールアルコキシ」および「ベンジルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアリールアルキルおよびフェニル-C1-アルキルのそれぞれを指す。
【０１２５】
用語「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アルケニレン」、「シクロアルケニレン」、「ヘテロシクロアルケニレン」および「アルキニレン」は、各基の2個の原子を介して(好ましくは2個の炭素原子を介して)分子の残りの部分に結合しており、そのためこれらの原子が分子の2つの部分の間のリンカーである、上記に定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルおよびアルキニルのそれぞれを指す。
【０１２６】
用語「環状部分」は、本発明の化合物中に存在する、上記に定義される任意の環式基、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、複素環、アリール、ヘタリールなどを指し得る。
【０１２７】
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の置換基の好ましい実施形態に関して以下に示される注釈は、それら自体で、また好ましくは互いに組み合わせて、さらにまた本発明の方法ステップに関する好ましいものと組み合わせて好ましい。
【０１２８】
本発明の式Vの化合物が、上記および本明細書中以降に記載されるステップ(a) I -> II、(b) II +III -> IV、および(c) IV -> Vを含むシークエンスによって得られるという事実を考慮し、さらに式Vの化合物が、例えば式VaおよびVbの化合物として提供される場合、上記および本明細書中以降に記載されるステップ(d) VaまたはVb -> Vc、(e) Vc -> VI、および(f) VI + VII -> VIIIを含むシークエンスによりさらに変換し得るという事実を考慮すると、置換基が存在する場合、式Vの化合物について好ましい置換基はその前駆体I、II、IIIおよびIVについても好ましく、また同じ置換基は、置換基が存在する場合、式Va、VbおよびVcから得られる化合物(すなわち式VIおよびVIIIの化合物)についても好ましい。
【０１２９】
従って、置換基に関する以下の好ましいものは、式Vの化合物のみならず、存在する場合、式I、II、III、IV、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物も指す。特に、好ましい置換基の意味は、さらに以下に詳細に示される、本発明の方法の必須のステップ(c)で用いられる式IVおよびVの化合物を指す。
【０１３０】
置換基R1は、式Vの化合物のピラゾール環の4位に存在する。置換基R1は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVにも存在する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態において、R1は、
H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている)、または
C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
であり;
ここでRcは、H、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NH4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属である)を形成し;
Rdは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり;
Yは、Oであり;
Y1は、OまたはNR1a(R1aは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールである)である。
【０１３２】
本発明のより好ましい実施形態において、R1は、CNまたはC(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)である。これに関連して、Rcは、好ましくはエチル、tert-ブチルまたはベンジル、より好ましくは、エチルまたはtert-ブチルである。特に好ましい実施形態において、R1はC(O)OCH2CH3である。
【０１３３】
置換基R2は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物のピラゾール環の5位に存在する。さらに、置換基R2は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVに存在する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態において、R2は、
C1-C10-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている)、
C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(最後に記載の3つの基は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
である。
【０１３５】
本発明のより好ましい実施形態において、R2は、非置換であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されているC1-C4-アルキルである。
【０１３６】
R2がCH3、CH2CH3またはフルオロメチルであることがさらにより好ましく、R2がCH3、CF2HまたはCF3であることが特に好ましい。
【０１３７】
特に好ましい実施形態において、R2はCH3である。
【０１３８】
置換基R3は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物のピラゾール環の3位に存在する。さらに、置換基R3は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVに存在する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、R3は、
H、C1-C10-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている)、
C3-C12-アルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
である。
【０１４０】
本発明のより好ましい実施形態において、R3はHである。
【０１４１】
上記に既に示したように、本発明による方法は、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されているN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製するために特に有利である。従って、R3およびR2が互いに異なる式Vの化合物が特に好ましい。R3およびR2の一方がHであり、他方がHではないことが特に好ましい。あるいは、R3およびR2がいずれもHではなく、互いに異なることが好ましい場合もある。
【０１４２】
例えば、R2はCH3、R3はHであることが好ましい。
【０１４３】
置換基R4およびR5は、式I、II、IV、V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物中に存在する。
【０１４４】
本発明の1つの好ましい実施形態において、
R4は、C1-C10-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であるか、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている)
から選択され;
R5は、C1-C10-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている)
から選択される。
【０１４５】
より好ましい実施形態において、
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であるか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、から選択され;
R5は、C1-C4-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であるか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)から選択される。
【０１４６】
さらにより好ましい実施形態において、
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であるか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)から選択され;
R5は、C1-C2-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C4-シクロアルキル(非置換であるか、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)から選択される。
【０１４７】
R4およびR5が互いに異なることが特に好ましい。例えば、R5は、非置換であるC1-C2-アルキル、または非置換であるC3-C4-シクロアルキルであってよく、他方、R4は、C1-C4-アルキル(非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、またはCNおよびC(O)NH2から選択される1または2個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている)であってもよく、またはC3-C6-シクロアルキル(好ましくは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている)であってもよい。
【０１４８】
最も好ましくは、R5はCH3であり、他方、R4は、C1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、またはC3-シクロアルキル(シクロアルキル基は、好ましくはCNおよびC(O)NH2から選択される1個の置換基で置換されている)である。従って、R5およびR4の好適な組み合わせは、例えば、CH3/i-PrまたはCH3/1-CN-CC3H4であり得る。
【０１４９】
本発明の別の好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはRjで部分的にまたは完全に置換されている3〜12員の非芳香族炭素環を形成する。
【０１５０】
より好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されている3〜12員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
【０１５１】
さらにより好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されている3〜6員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
【０１５２】
本発明のこの実施形態によれば、R4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、部分的にまたは完全にハロゲン化されている(好ましくはフッ素化されている)6員の炭素環を形成することが特に好ましい。従って、R4およびR5は、一緒になって、例えば-CH2CH2CF2CH2CH2-を表し得る。
【０１５３】
本発明の化合物、特に化合物IVおよびVに関して、
R1が、CNまたはC(Y)ORc
(式中、YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)であり、
R2がC1-C4アルキル(この基は非置換であるか、または部分的にまたは完全にハロゲン化されている)、好ましくはCH3またはハロメチルであり、CH3が特に好ましく、
R3がHであり、
R4が、C1-C4-アルキル(この基は非置換であり、部分的にまたは完全にハロゲン化されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(この基は非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ry(RyはハロゲンおよびCNから選択される)で置換されている)
から選択され;
R5は、C1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(この基は非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ry(RyはハロゲンおよびCNから選択される)で置換されている)
から選択される
ことが特に好ましい。
【０１５４】
本発明の化合物、特に化合物IVおよびVに関して、
R1がC(O)ORc(式中、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)であり、
R2がCH3またはフルオロメチルであり、CH3が特に好ましく、
R3がHであり、
R4がC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、または部分的にハロゲン化されている)から選択され、および
R5がC1-C4-アルキル、好ましくはCH3から選択される
ことが特に好ましい。
【０１５５】
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がH、R4がCH(CH3)2、R5がCH3であることがさらにより好ましい。
【０１５６】
さらに、式IVおよびVの化合物、ならびに存在する場合、本発明の方法の他の化合物において、以下の置換基の組み合わせが好ましい。
【０１５７】
表1
R1がH、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１５８】
表2
R1がF、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１５９】
表3
R1がCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６０】
表4
R1がC6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６１】
表5
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６２】
表6
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６３】
表7
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６４】
表8
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６５】
表9
R1がCN、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６６】
表10
R1がH、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６７】
表11
R1がF、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６８】
表12
R1がCH3、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１６９】
表13
R1がC6H5、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７０】
表14
R1がC(O)OCH3、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７１】
表15
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７２】
表16
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７３】
表17
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７４】
表18
R1がCN、R2がCFH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７５】
表19
R1がH、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７６】
表20
R1がF、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７７】
表21
R1がCH3、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７８】
表22
R1がC6H5、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１７９】
表23
R1がC(O)OCH3、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８０】
表24
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８１】
表25
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８２】
表26
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８３】
表27
R1がCN、R2がCClH2、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８４】
表28
R1がH、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８５】
表29
R1がF、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８６】
表30
R1がCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８７】
表31
R1がC6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８８】
表32
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１８９】
表33
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１９０】
表34
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１９１】
表35
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１９２】
表36
R1がCN、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１９３】
表37
R1がCF3、R2がC(O)NH-(3-C(O)NHCH2C6H5,4-Cl-C6H3)、R3がC2F5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０１９４】
【表１】
2019504883.tif 000023
【０１９５】
表1〜9の上記組み合わせA1〜A6が本発明の好ましい実施形態である。
【０１９６】
本発明の化合物の置換基に関する上記の好ましいものは、それら自体のみならず、本発明の方法の反応条件および関連の成分に関して以下の好ましい実施形態と組み合わせても好ましいとして理解される。
【０１９７】
上記に既に示したように、本発明は、成分として(a)水素化触媒、(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、(c)プロトン性溶媒ならびに場合により(d)非プロトン性溶媒を含む反応混合物中で、ヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物IVを水素と反応させることによって環化するステップを含む、ピラゾール化合物Vを調製する接触方法に関する。
【０１９８】
上記の反応シークエンスにおいて、前記反応ステップは、ステップ(c)と呼ばれる。
【０１９９】
本方法は、ピラゾール前駆体IVの調製のための上記に定義された反応ステップ(a)および(b)、ならびにピラゾール化合物Vのさらなる変換のための反応ステップ(d)、(e)および(f)をさらに含み得る。しかし、本発明は、ピラゾール化合物Vを得るための上記に定義されるステップ(c)によるピラゾール前駆体IVの環化に特に重点を置く。
【０２００】
反応ステップ(a)〜(f)に関する、特に本発明の反応ステップ(c)に関する好ましい実施形態は、本明細書中以降にさらに詳細に定義される。
【０２０１】
一般的には、反応ステップは、このような反応に慣用される反応容器中で実施され、反応は、連続様式、半連続様式またはバッチ様式で実施される。
【０２０２】
一般的には、反応ステップは好ましくは大気圧下で実施される。しかし、反応ステップ(c)を、1bar超(100kPa超)、好ましくは少なくとも5bar、より好ましくは1〜50barの水素圧下で実施することもでき、技術的理由で、5〜20barの圧力が通常印加される。
【０２０３】
反応の温度および持続時間は広範囲に変動し得るが、当業者は、類似の反応からこのことを理解している。多くの場合、反応温度は溶媒の還流温度によって決まる。他の反応は、好ましくは室温で(すなわち25℃で)、または0℃で実施される。反応の終了は、当業者に公知の方法(例えば薄層クロマトグラフィーまたはHPLC)によってモニターすることができる。
【０２０４】
別段に示されない場合、反応において用いられる反応物のモル比は、0.2:1〜1:0.2、好ましくは0.5:1〜1:0.5、より好ましくは0.8:1〜1:0.8の範囲内である。好ましくは等モル量が用いられる。
【０２０５】
別段に示されない場合、原理上、反応物を任意の所望の順序で互いに接触させることができる。
【０２０６】
当業者であれば、反応物または試薬が湿度感受性である場合、反応は保護気体下で(例えば窒素雰囲気下で)実施すべきであり、また乾燥溶媒を用いるべきであることについて理解している。
【０２０７】
当業者は、反応終了後の反応混合物の最良の後処理についても理解している。
【０２０８】
本発明の方法の必須の反応ステップ(c)は、本明細書中以降に記載される。上記の好ましい実施形態、および本発明の方法の反応ステップ(c)の以下にさらに示される実施形態は、単独でまたは互いに組み合わせて好ましいとして理解される。
【０２０９】
反応ステップ(c)の一実施形態(バッチ方法)において、ピラゾール前駆体IVを、成分として
(a)水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、
(c)プロトン性溶媒、ならびに場合により
(d)非プロトン性溶媒
を含む反応混合物に供給し、次いで、水素と反応させて、所望のピラゾール化合物Vを生じる。
【０２１０】
反応ステップ(c)の別の実施形態(セミバッチ方法)において、成分として
(a)水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、
(c)プロトン性溶媒、ならびに場合により
(d)非プロトン性溶媒
を含む反応混合物を提供し、
反応混合物を水素で加圧し、
次いで、プロトン性溶媒中の前駆体IVの溶液を添加し(dose)、所望のピラゾール化合物Vを生じる。
【０２１１】
化合物IV溶液の反応混合物への添加速度は、反応物の量によって決まる。徐々に添加することにより、ピラゾールVの収率および選択性が通常高まる。添加時間は、添加される溶液および反応容器の体積によって決まる。実用的理由から、添加は最大12時間、好ましくは最大4時間で終了させる。添加の終了後、さらに1〜2時間撹拌した後で反応を終了する。
【０２１２】
本明細書中で使用される用語「水素化触媒」は、不均一および均一水素化触媒を包含するが、好ましくは不均一触媒を指す。当技術分野において、白金、パラジウム、ロジウムおよびルテニウムは、高活性触媒を形成することが知られている。卑金属触媒、例えば、ニッケルに基づく触媒(例えば、ラネーニッケルおよび漆原ニッケル)は、経済的な代替物である。本発明による好ましい水素化触媒をさらに以下に示す。
【０２１３】
本発明の好ましい実施形態において、水素化触媒は、白金またはパラジウムを含む。白金またはパラジウムは、担体、例えば、炭素、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、アルミナ、硫酸バリウム、珪藻土またはケイ酸マグネシウム上に供給され得る。好ましくは、白金またはパラジウムは、炭素上に供給される。
【０２１４】
本発明の好ましい実施形態において、水素化触媒は、Pd/C、Pt/CおよびPtO2から選択される。
【０２１５】
白金触媒は、所望のピラゾールVの収率を高めることに関して、および望ましくないNH-ピラゾールVHの形成の防止に関しては特に有利であることが見出された。
【０２１６】
従って、本発明の特に好ましい実施形態において、水素化触媒は、Pt/CおよびPtO2から選択される。本発明の文脈において、水素化触媒がPt/Cであることが最も好ましい。
【０２１７】
本発明の好ましい実施形態において、水素化触媒は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で反応混合物中に存在する。好ましくは、水素化触媒は、少なくとも0.1モル%、より好ましくは少なくとも0.3モル%の量で存在する。少なくとも0.5モル%を用いることが好ましい場合もある。
【０２１８】
水素化触媒の費用を考慮すると、やや少ない量の触媒を使用することが有利である。従って、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して上限5モル%の水素化触媒が好ましい場合がある。しかし、当業者は、大量の水素化触媒が、水素化反応に悪影響を与えないことを認識している。
【０２１９】
従って、好適な量は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して0.05〜5.0モル%、好ましくは0.1〜1.0モル%または0.5〜1.0モル%の範囲であり得る。
【０２２０】
しかし、固定床の場合、5.0モル%超の量を用いることもできる。
【０２２１】
一つの好ましい実施形態において、水素化触媒は、PtまたはPdを含み、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で存在する。
【０２２２】
別の好ましい実施形態において、水素化触媒は、PtまたはPdを含み、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.1モル%の量で存在する。
【０２２３】
別の好ましい実施形態において、水素化触媒は、PtまたはPdを含み、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.5モル%の量で存在する。
【０２２４】
一つの好ましい実施形態において、水素化触媒は、PtO2であり、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で存在する。
【０２２５】
別の好ましい実施形態において、水素化触媒は、PtO2であり、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.1モル%の量で存在する。
【０２２６】
別の好ましい実施形態において、水素化触媒は、PtO2であり、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.5モル%の量で存在する。
【０２２７】
一つの好ましい実施形態において、水素化触媒は、Pt/Cであり、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で存在する。
【０２２８】
別の好ましい実施形態において、水素化触媒は、Pt/Cであり、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.1モル%の量で存在する。
【０２２９】
別の好ましい実施形態において、水素化触媒は、Pt/Cであり、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.5モル%の量で存在する。
【０２３０】
反応混合物中の酸は、ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される。
【０２３１】
本明細書で使用される用語「ブレンステッド酸」は、酸塩基反応においてプロトンを供与する酸を指す。プロトン供与の文脈において、ブレンステッド酸HAは、A-およびH+に解離すると考えることができる。pKa値は、ブレンステッド酸の強度を定義する。pKa値が大きくなればなるほど、任意の所与のpHでの解離の程度がより小さくなる(ヘンダーソンハッセルバルヒの式)、すなわち、酸が弱まる。典型的には、pKa値は、室温(すなわち、25℃)で希釈水溶液中で測定される。水中の多くの酸のpKa値は、よく知られており、入手可能な参考文献、例えば、D. H. Rippin, D. A. Evans, Chem 206 (11/4/05)中に見出すことができる。
【０２３２】
一般的に、広範囲のpKa値が、本発明に従って用いられるブレンステッド酸に許容され得る。
【０２３３】
収率に関しては、6未満、好ましくは5未満または4.5未満のpKaを有するブレンステッド酸を使用することが好ましい。好ましくは、pKaは、-3〜6、好ましくは-3〜5または-3〜4.5の範囲であり得る。-3〜3のpKaを有するやや強力なブレンステッド酸を有利に使用することができる。-3〜3のpKaを有するやや強力なブレンステッド酸の場合、以下にさらに定義されるように、やや少量の酸を使用することが好ましい場合がある。
【０２３４】
NH-ピラゾールV*の形成の防止に関して、-0.5〜6、好ましくは-0.5〜5、またはさらに3超〜5の範囲のpKaを有する弱いブレンステッド酸を使用することが好ましい場合がある。弱いブレンステッド酸の場合、以下にさらに定義されるように大量の酸を使用することが好ましい場合もある。
【０２３５】
一実施形態において、ブレンステッド酸は、C1-C4-アルカン酸、C1-C4-ハロアルカン酸、アリールカルボン酸、C1-C4-アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、脂環式スルホン酸、硫酸、リンのオキシ酸およびハロゲン化水素から選択される。
【０２３６】
C1-C4-アルカン酸、特に、酢酸およびギ酸は、プロトン性溶媒として反応混合物中で同時に使用することができる。従って、一つの好ましい実施形態において、ブレンステッド酸は、C1-C4-アルカン酸から選択される。
【０２３７】
別の好ましい実施形態において、ブレンステッド酸は、C1-C4-ハロアルカン酸、アリールカルボン酸、C1-C4-アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、脂環式スルホン酸、硫酸、リンのオキシ酸およびハロゲン化水素から選択される。
【０２３８】
本明細書で使用される用語「C1-C4-アルカン酸」は、カルボン酸RA-CO2H(式中、基RAは、C1-C4-アルキルから選択される)を指す。C1-C4-アルカン酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸がある。プロトン性溶媒としても使用することができる、好ましいC1-C4-アルカン酸は、ギ酸および酢酸、特に酢酸(AcOH)である。
【０２３９】
本明細書で使用される用語「C1-C4-ハロアルカン酸」は、カルボン酸RB-CO2H(式中、基RBは、C1-C4-ハロアルキルから選択される)を指す。1、2または3個の水素原子が、同一のまたは異なるハロゲンで置換されている、「ハロゲン化酢酸」、すなわち、酢酸のハロゲン化誘導体が好ましい。好ましいハロゲン化酢酸としては、トリフルオロ酢酸(TFA)、トリクロロ酢酸(TCAA)およびクロロ酢酸(Cl-AcOH)が挙げられる。好ましいハロゲン化酢酸は、トリフルオロ酢酸(TFA)である。
【０２４０】
本明細書で使用される用語「アリールカルボン酸」は、一般的にカルボン酸RC-CO2H(式中、基RCはアリール(アリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、NO2、CN、C(=O)H、C(=O)CH3、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)である)を指す。アリール基それ自体は、フェニルまたはナフチルであってよい。アリールカルボン酸の例としては、安息香酸、4-メチル安息香酸、2-メチル安息香酸、2,4-ジメチル安息香酸、4-クロロ安息香酸、1-ナフタレンカルボン酸、2-ナフタレンカルボン酸、2-メチル-1-ナフタレンカルボン酸、4-メチル-2-ナフタレンカルボン酸、6-メチル-2-ナフタレンカルボン酸、1,4-ジメチル-2-ナフタレンカルボン酸、1,5-ジメチル-2-ナフタレンカルボン酸および5,6-ジメチル-2-ナフタレンカルボン酸がある。好ましいアリールカルボン酸は、安息香酸(C6H5-COOH)である。
【０２４１】
本明細書で使用される用語「C1-C4-アルキルスルホン酸」は、スルホン酸RD-SO3H(式中、RDはC1-C4-アルキルである)を指す。C1-C4-アルキルスルホン酸の例としては、メタンスルホン酸(=メチルスルホン酸)、エタンスルホン酸、1-プロパンスルホン酸、2-プロパンスルホン酸、1-ブタンスルホン酸、2-ブタンスルホン酸、および2-メチル-2-プロパンスルホン酸がある。好ましいC1-C4-アルキルスルホン酸は、メチルスルホン酸(MSA)である。
【０２４２】
本明細書で使用される用語「アリールスルホン酸」は、スルホン酸RE-SO3H(式中、REはアリール(アリール基は非置換であるか、またはハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択される同一のまたは異なる置換基で部分的にまたは完全に置換されている)である)を指す。アリール基それ自体は、フェニルまたはナフチルであってよい。アリールスルホン酸の例としては、ベンゼンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、2-トルエンスルホン酸、2,4-キシレンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、2-メチル-1-ナフタレンスルホン酸、4-メチル-2-ナフタレンスルホン酸、6-メチル-2-ナフタレンスルホン酸、1,4-ジメチル-2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ジメチル-2-ナフタレンスルホン酸および5,6-ジメチル-2-ナフタレンスルホン酸がある。好ましいアリールスルホン酸は、4-トルエンスルホン酸、すなわちp-トルエンスルホン酸(PTSA)である。
【０２４３】
本明細書で使用される用語「脂環式スルホン酸」は、スルホン酸RF-SO3H(式中、RFはC3-C10-シクロアルキルおよびC3-C10-シクロアルキル-C1-C4-アルキル(C3-C10-シクロアルキルは、いずれの場合も、単環式部分または二環式部分であり、これは非置換であるか、あるいは臭素、塩素、C1-C4-アルキルから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基、またはカルボニル基の酸素原子に相当する同じ炭素原子に位置する前記置換基のうちの2個で置換されている)から選択される)を示す。脂環式スルホン酸の例としては、シクロヘキサンスルホン酸およびカンファースルホン酸がある。
【０２４４】
本明細書で使用される用語「硫酸」は、H2SO4を指す。
【０２４５】
本明細書で使用される用語「リンのオキシ酸」は、リンに結合しているOH基またはNH2基を有する任意の酸、とりわけ、酸化状態IIIまたはVでリン原子に結合している1、2もしくは3個のOH基または1個のNH2基を有する酸を包含する。本明細書で使用される用語「リンのオキシ酸」は、以下の部類の酸を特に包含する:
-  リン酸、そのオリゴマーおよびそのオルトリン酸モノエステルまたはジエステル(mono- or di-estersorthophosphoric acid)(H3PO4)、ピロリン酸、ポリリン酸、リン酸二水素アリール、例えば、リン酸二水素フェニルまたはリン酸二水素1-ナフチル、リン酸二水素アルキル、例えば、リン酸二水素ブチルまたはリン酸二水素2-エチルヘキシル、リン酸二水素ベンジルおよびそれらの置換誘導体、
-  ホスホン酸、およびそのセミエステル、
-  ホスフィン酸、例えば、アリールホスフィン酸、例えば、フェニルホスフィン酸、
-  リンアミデート、例えば、ジエチルホスホルアミダート、ジベンジルホスホ-ラミダート(dibenzylphospho-ramidate)またはジベンジルホスホルアミダート。
【０２４６】
好ましいリンのオキシ酸は、リン酸(H3PO4)である。
【０２４７】
本明細書で使用される用語「ハロゲン化水素」は、好ましくはHF、HCl、HBrおよびHIを含み、好ましくはHClである。
【０２４８】
本明細書で使用される表現「ブレンステッド酸のアンモニウム塩」は、ブレンステッド酸、特に、好ましいとして既に記載されているものを、アンモニアまたは有機アミンで中和することにより得られる塩を示す。この文脈において、有機アミンは、好ましくは、芳香族アミン、例えば、ピリジンまたはコリジン、複素環式アミン、例えば、ピペリジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリドンまたはモルホリン、アリールアミン、例えば、アニリンまたは4-メチルアニリン、第2級または第3級混合アルキル-アリールアミン、例えば、N-メチルアニリンまたはN,N-ジメチルアニリン、ならびに第1級、第2級および第3級脂肪族アミン、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、1-プロピルアミンまたは2-シクロプロピル-2-プロピルアミンから選択され、特にピリジン、コリジン、モルホリンおよびトリエチルアミンから選択され、とりわけピリジンおよびトリメチルアミンから選択される。好ましいブレンステッド酸のアンモニウム塩は、メチルスルホン酸ピリジニウム(MSA*pyr)である。
【０２４９】
ルイス酸は、電子対受容体として当業者に一般的に理解される。
【０２５０】
本発明による方法に好ましいルイス酸は、金属ハロゲン化物および半金属ハロゲン化物、ならびにそれらの誘導体から選択される。用語「金属ハロゲン化物および半金属ハロゲン化物」は、ルイス塩基、例えば、Et2Oとの錯体も包含することが理解される。これらの錯体(例えば、BF3*OEt2(BF3は「金属ハロゲン化物または半金属ハロゲン化物」であり、Et2Oはルイス塩基である))は、典型的には反応条件下で解離し、ルイス酸を提供する。好適なルイス酸の例としては、MgF2、BF3*OEt2、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、FeCl3、PF5、SbF5、TiCl4、BiCl3、GaCl3、SnCl4およびSiCl4が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の方法で用いられるルイス酸は、BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4およびAlCl3から選択され、AlCl3が特に好ましい。
【０２５１】
本発明の好ましい実施形態において、酸は、
(b1)C1-C4-アルカン酸、C1-C4-ハロアルカン酸、アリールカルボン酸、C1-C4-アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、脂環式スルホン酸、硫酸、リンのオキシ酸およびハロゲン化水素から選択されるブレンステッド酸、
(b2)C1-C4-アルカン酸、C1-C4-ハロアルカン酸、アリールカルボン酸、C1-C4-アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、脂環式スルホン酸、硫酸、リンのオキシ酸およびハロゲン化水素から選択されるブレンステッド酸のアンモニウム塩、または
(b3)金属ハロゲン化物および半金属ハロゲン化物から選択されるルイス酸
である。
【０２５２】
本発明の別の好ましい実施形態において、酸は、
(b1)C1-C4-ハロアルカン酸、C1-C4-アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、硫酸、リンのオキシ酸およびハロゲン化水素から選択されるブレンステッド酸、
(b2)C1-C4-ハロアルカン酸、C1-C4-アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、硫酸、リンのオキシ酸およびハロゲン化水素から選択されるブレンステッド酸のアンモニウム塩、または
(b3)金属ハロゲン化物および半金属ハロゲン化物から選択されるルイス酸
である。
【０２５３】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、酸は、
(b1)-3〜3のpKaを有するブレンステッド酸、
(b2)-3〜3のpKaを有するブレンステッド酸のアンモニウム塩、または
(b3)金属ハロゲン化物および半金属ハロゲン化物から選択されるルイス酸
である。
【０２５４】
別の好ましい実施形態において、酸は、
(b1)酢酸(AcOH)、トリフルオロ酢酸(TFA)、トリクロロ酢酸(TCAA)、クロロ酢酸(Cl-AcOH)、メチルスルホン酸(MSA)、p-トルエンスルホン酸(PTSA)、硫酸(H2SO4)およびリン酸(H3PO4)から選択されるブレンステッド酸、
(b2)酢酸(AcOH)、トリフルオロ酢酸(TFA)、トリクロロ酢酸(TCAA)、クロロ酢酸(Cl-AcOH)、メチルスルホン酸(MSA)、p-トルエンスルホン酸(PTSA)、硫酸(H2SO4)およびリン酸(H3PO4)から選択されるブレンステッド酸のピリジニウム塩もしくはトリメチルアンモニウム塩、または
(b3)BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4およびAlCl3から選択されるルイス酸
である。
【０２５５】
さらにより好ましい実施形態において、酸は、
(b1)酢酸(AcOH)、トリフルオロ酢酸(TFA)、トリクロロ酢酸(TCAA)、硫酸(H2SO4)およびリン酸(H3PO4)から選択されるブレンステッド酸、
(b2)メチルスルホン酸ピリジニウム(MSA*pyr)または
(b3)BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4およびAlCl3から選択されるルイス酸
である。
【０２５６】
さらにより好ましい実施形態において、酸は、
(b1)トリフルオロ酢酸(TFA)および硫酸(H2SO4)から選択されるブレンステッド酸、
(b2)メチルスルホン酸ピリジニウム(MSA*pyr)または
(b3)BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4およびAlCl3から選択されるルイス酸
である。
【０２５７】
最も好ましい実施形態において、酸は、
(b1)トリフルオロ酢酸(TFA)および硫酸(H2SO4)から選択されるブレンステッド酸、
(b2)メチルスルホン酸ピリジニウム(MSA*pyr)または
(b3)BF3*OEt2およびAlCl3から選択されルイス酸
である。
【０２５８】
従って、一つの好ましい実施形態において、酸はAcOH、TFA、TCAA、Cl-AcOH、C6H5-COOH、MSA、PTSA、H2SO4またはH3PO4、より好ましくは、AcOH、TFA、TCAA、H2SO4またはH3PO4である。より好ましい実施形態において、酸はTFA、TCAAまたはH2SO4である。最も好ましい実施形態において、酸は、H3PO4、TFAまたはH2SO4であり、特に、H2SO4である。
【０２５９】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はH3PO4である。
【０２６０】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はTFAである。
【０２６１】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はH2SO4である。
【０２６２】
さらに、一つの好ましい実施形態において、酸はAcOH、TFA、TCAA、Cl-AcOH、MSA、PTSA、H2SO4またはH3PO4のピリジニウム塩またはトリメチルアンモニウム塩である。
【０２６３】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はMSA*pyrである。
【０２６４】
さらに、一つの好ましい実施形態において、酸はBF3*OEt2、FeCl3、TiCl4またはAlCl3である。
【０２６５】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はBF3*OEt2である。
【０２６６】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はFeCl3である。
【０２６７】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はTiCl4である。
【０２６８】
一つの特に好ましい実施形態において、酸はAlCl3である。
【０２６９】
上記に定義される酸の組み合わせも使用することができることが理解される。例えば、  (b1)ブレンステッド酸および(b3)ルイス酸の組み合わせを好ましくは使用することができる。
【０２７０】
酸の量は、費用および酸性によって変動し得る。
【０２７１】
上記に概説されているように、やや安価な酢酸は、プロトン性溶媒としても利用することができるような量で有利に用いられ得る。例えば、ピラゾール前駆体IVと比較して10当量以上の酢酸がその場合には用いられ得る(当量はモル量を指す)。他の酸は、化学量論的量または副化学量論的量で反応混合物に加えられ得る。
【０２７２】
本発明の好ましい実施形態において、酸は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で反応混合物中に存在し、好ましくは、酸は少なくとも0.1モル%の量で反応混合物中に存在する。より好ましくは、酸は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも1モル%の量で反応混合物中に存在する。酸が、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも5モル%の量で存在することが特に好ましい。特定の場合において、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも40モル%の酸または少なくとも80モル%の酸を使用することが好ましい場合もある。
【０２７３】
酸の好ましい量は、酸の種類によって決まる。一実施形態において、好ましくはブレンステッド酸である酸は、式IVの化合物に対して約1当量、すなわち、0.9〜1.2モル当量の量で用いられる。H2SO4については、約0.5モル当量、すなわち、0.4〜0.7モル当量が好ましい。
【０２７４】
原理上、酸は、やや大量に用いられる場合もある。酸はプロトン性溶媒としても利用する場合、大過剰の酸がいかなる場合も存在する。他の場合において、最大200モル%の量(すなわち、2当量)が好適であり得る。
【０２７５】
従って、酸の好ましい量は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して0.05〜200モル%、好ましくは0.1〜200モル%、より好ましくは1〜200モル%の範囲であり得る。好ましい範囲は、5〜200モル%である。例えば、5〜15モル%、15〜25モル%、25〜35モル%、35〜45モル%、45〜55モル%、55〜65モル%、65〜75モル%、75〜85モル%、85〜95モル%または95〜105モル%が用いられ得る。
【０２７６】
一般的に、ブレンステッド酸は、典型的にはルイス酸よりも大量に用いられる。
【０２７７】
好ましくは、ブレンステッド酸は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも1モル%、好ましくは少なくとも5モル%、より好ましくは少なくとも40モル%の量で用いられる。好適な量は、酸の強度によって変動し得る。
【０２７８】
-3〜3のpKaを有するブレンステッド酸の場合、少なくとも1モル%の量、好ましくは1モル%〜100モル%、より好ましくは5モル%〜100モル%の範囲の量で用いることが好ましい。
【０２７９】
3超〜5のpKaを有するブレンステッド酸の場合、少なくとも5モル%、好ましくは少なくとも40モル%の量を用いることが好ましい。40モル%〜200モル%の量を用いるのが好適であり得、または酸はプロトン性溶媒として、例えば、10当量以上の量で用いられ得る。
【０２８０】
好ましくは、ブレンステッド酸のアンモニウム塩は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも5モル%、好ましくは少なくとも40モル%の量で用いられる。好ましい範囲は、40モル%〜200モル%である。
【０２８１】
好ましくは、ルイス酸は、ピラゾール前駆体IVのモル量に対して少なくとも1モル%、好ましくは少なくとも5モル%の量で用いられる。好ましい範囲は1モル%〜200モル%、好ましくは5モル%〜100モル%である。
【０２８２】
表Bに定義される水素化触媒(成分(a))および酸(成分(b))の以下の組み合わせB-1〜B-14は、本発明に従って好ましい。
【０２８３】
【表２】
2019504883.tif 000024
【０２８４】
とりわけ好ましい組み合わせは、組み合わせB-1〜B-7であり、組み合わせB-1、B-2およびB-7は、収率に関して特に好ましく、B-1、B-4およびB-7は、環化反応の選択性に関して特に好ましい。
【０２８５】
本明細書で使用される用語「プロトン性溶媒」は、酸素原子(ヒドロキシル基中)または窒素原子(アミン基中)に結合している水素原子を有する溶媒を一般的に含み、このため該溶媒は主にプロトン(H+)を試薬に供与することができる。
【０２８６】
好ましいプロトン性溶媒としては、C1-C4-アルカノール、C2-C4-アルカンジオール、エーテルアルカノール、水、酢酸、ギ酸およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２８７】
C1-C4-アルカノールとしては、一般的にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノールおよびtert-ブタノールが挙げられる。好ましいC1-C4-アルカノールとしては、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、n-プロパノールおよびイソプロパノールが挙げられる。メタノールおよびエタノールが好ましい。エタノールが特に好ましい。別の特に好ましい溶媒はメタノールである。
【０２８８】
好ましいC2-C4-アルカンジオールとしては、エチレングリコールまたはプロピレングリコールが挙げられる。
【０２８９】
好ましいエーテルアルカノールとしては、ジエチレングリコールが挙げられる。
【０２９０】
一実施形態において、プロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール、水、酢酸、ギ酸およびそれらの混合物から選択される。例示的な混合物は、エタノール/酢酸である。
【０２９１】
一つの好ましい実施形態において、プロトン性溶媒は酢酸である。
【０２９２】
別の好ましい実施形態において、プロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノールおよびそれらの混合物から選択される。より好ましい実施形態において、プロトン性溶媒はメタノールまたはエタノールまたはイソプロパノールである。特に好ましい実施形態において、プロトン性溶媒はエタノールである。
【０２９３】
驚くべきことに、反応混合物中での溶媒としてのエタノールの使用は、所望のピラゾールVの収率を高めることに関して、および望ましくないNH-ピラゾールVHの形成の防止に関しては特に有利であることが見出された。
【０２９４】
表Cに定義される水素化触媒(成分(a))およびプロトン性溶媒(成分(c))の以下の組み合わせC-1〜C-6は、本発明に従って好ましい。
【０２９５】
【表３】
2019504883.tif 000025
【０２９６】
組み合わせC-1〜C-3はとりわけ好ましく、組み合わせC-2およびC-3は特に好ましい。
【０２９７】
さらに、表Dに定義される水素化触媒(成分(a))、酸(成分(b))およびプロトン性溶媒(成分(c))の以下の組み合わせD-1〜D-42は、本発明に従って好ましい。
【０２９８】
【表４】
2019504883.tif 000026
【０２９９】
とりわけ好ましい組み合わせは、組み合わせD-8〜D-14であり、組み合わせD-8、D-9、D-11およびD-14は特に好ましい。別の実施形態において、D-9、D-12およびD-16は特に好ましい。
【０３００】
本明細書で使用される用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを供与できない溶媒を指す。非プロトン性溶媒は、本発明の反応混合物の任意選択の成分にすぎず、例えば、共溶媒として存在し得る。
【０３０１】
一実施形態において、非プロトン性溶媒は、芳香族溶媒、アルカン溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒およびそれらの混合物から選択される。
【０３０２】
好ましい芳香族溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン(MCB)、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼンまたはそれらの混合物である。より好ましい芳香族溶媒は、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、クロロベンゼンおよびそれらの混合物から選択される。芳香族溶媒としてトルエンが特に好ましい。
【０３０３】
好ましいアルカン溶媒としては、脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテルまたはそれらの混合物、およびハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいアルカン溶媒はヘプタンである。
【０３０４】
好ましいエーテル溶媒は、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特に、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン(CH3-THF)またはそれらの混合物である。好ましいエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン(CH3-THF)、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)およびそれらの混合物から選択される。特に好ましいエーテル溶媒は、MTBEである。
【０３０５】
好ましいエステル溶媒としては、カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
【０３０６】
さらに好ましい非プロトン性溶媒としては、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０３０７】
本発明の好ましい実施形態において、非プロトン性溶媒は、トルエン(C6H5-CH3)、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、クロロベンゼン(MCB)、ヘプタン、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン(CH3-THF)、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、1,4-ジオキサン、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択される。
【０３０８】
上記に示したように、非プロトン性溶媒は、反応混合物の任意選択の成分であり、従って、ピラゾール前駆体IVが環化反応のために供給される反応混合物中に存在してもよく、または存在しなくてもよい。典型的には、非プロトン性溶媒は、存在する場合、ピラゾール前駆体が調製された溶媒である。溶媒がピラゾール前駆体の調製後に除去されない場合、環化反応を非プロトン性溶媒の存在下で実施することもできるが、非プロトン性溶媒が反応混合物中に存在することは必須ではない。しかし、プロトン性溶媒の存在は本発明に従って必要とされる。
【０３０９】
従って、一実施形態によれば、上記に定義される組み合わせD-1〜D-42による好ましい反応混合物が、例えば、C6H5-CH3、MTBEまたはEtOAcであり得る成分(d)として非プロトン性溶媒をさらに含み得ることが理解される。
【０３１０】
一方で、好ましい反応混合物は、成分(d)として非プロトン性溶媒をさらに含まない。特に好ましい組み合わせD-1〜D-42は、成分(d)として非プロトン性溶媒をさらに含まなくともよい。
【０３１１】
上記に概説したように、ピラゾール前駆体IVは、上記に定義される成分(a)、(b)、(c)および場合により(d)を含む反応混合物に供給される。成分(a)および(b)の好適な量は、上記に定義されている。当業者は、反応に適した溶媒量を知っている。
【０３１２】
望ましくないNH-ピラゾールV*の形成を防止するという点で環化反応の選択性を高めるための1つの戦略は、やや低い濃度で作業することである。これは、特に本方法がバッチ式で実施される場合に当てはまる。選択性を高めるための他の戦略としては、酸を変更すること、例えば、弱酸を使用すること、または酸の添加量を変更することが挙げられる。さらに、水スカベンジャー、例えば、分子篩、ナトリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩(好ましくは、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム)、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、塩化ホスホリル、五塩化リン、発煙硫酸、無水酢酸、塩化アルキルアシル、塩化ベンゾイル、塩化スルフリル、カルボジイミド、アルミニウム樹脂もしくはケイ素樹脂、または酸化アルミニウムもしくは酸化ケイ素を反応混合物に加えることも有利であり得る。
【０３１３】
本発明の好ましい実施形態において、式IVの化合物は、反応混合物の総重量に対して、最大50重量%、好ましくは最大20重量%の量で反応混合物中に存在する。
【０３１４】
反応混合物中の化合物IVの好ましい濃度は、5〜20重量%である。従って、より好ましい実施形態において、式IVの化合物は、反応混合物の総重量に対して、最大10重量%の量で反応混合物中に存在する。
【０３１５】
反応混合物中の式IVの化合物の好ましい量の範囲は、反応混合物の総重量に対して、0.1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%、より好ましくは1〜5重量%である。例えば、式IVの化合物は、反応混合物中に5±1重量%の量で存在し得る。ピラゾールVの形成には、一般的に低い濃度が好まれる。
【０３１６】
セミバッチ方法において、式IVの化合物は、反応混合物に添加される溶液中に存在する。溶媒中のIVの濃度は重要ではなく、上限は溶媒中のIVの溶解性によってのみ与えられ、通常は20〜50重量%である。IVの溶液を反応混合物に徐々に添加することによって、反応混合物中の未反応のIVの濃度は非常に低くなる。反応混合物中のピラゾールVの最終濃度は、通常5〜20重量%、好ましくは10〜15重量%の範囲である。
【０３１７】
当業者は、連続または半連続方法において濃度がより高い場合があることを認識している。これに関連して、反応混合物の総重量に対して10重量%超または20重量%超、例えば20〜80重量%または20〜50重量%の濃度を用いることもできる。
【０３１８】
上記に定義されるように反応混合物に供給されるピラゾール前駆体IVを、本発明に従って水素と反応させると、その結果環化反応を介して式Vのピラゾール化合物が形成される。
【０３１９】
水素は、典型的には気体形態で供給される。このような水素化反応に適した反応容器は、当業者に知られている。これに関するさらなる詳細は、さらに以下に提供される。
【０３２０】
本発明の一実施形態において、水素との反応は、少なくとも-20℃、好ましくは少なくとも0℃の温度で実施される。
【０３２１】
好ましい実施形態において、水素との反応は、-20℃〜40℃、0℃〜40℃の温度で、例えば、5〜15℃の範囲で、室温(すなわち、20〜25℃)でまたは25℃〜35℃の温度で実施される。
【０３２２】
本発明の一実施形態において、水素は、少なくとも1bar(100kPa)の圧力で供給される。
【０３２３】
好ましい実施形態において、水素は、少なくとも5bar(500kPa)の圧力で供給される。
【０３２４】
当業者は、水素圧力が、反応容器によって決まることを認識している。本方法がバッチ方法として実施される場合、水素圧力は、好ましくは100bar(10000kbar)を超えず、連続方法においては、最大500bar(50000kPa)の圧力が好適であり得る。より高い圧力は、通常反応の選択性を高め、副生成物の形成を抑制する。しかし、技術的理由により、反応は、5〜80bar、特に5〜20barの圧力で好ましくは行われる。
【０３２５】
本発明の一実施形態において、本方法は、
(i)水素が、5〜80bar(500〜8000kPa)、好ましくは5〜50bar(500〜5000kPa)、特に5〜20bar(500〜2000kPa)、例えば、10bar(1000kPa)の圧力で供給されるバッチ方法として、または
(ii)水素が、5〜500bar(500〜50000kPa)、好ましくは10〜250bar(1000〜25000kPa)、特に50〜100bar(500〜10000kPa)の圧力で供給される連続方法として、
実施される。
【０３２６】
別の実施形態において、本方法は、5〜500bar(500〜50000kPa)、好ましくは10〜250bar(100〜25000kPa)、特に5〜25bar(5000〜2500kPa)、例えば、10〜20bar(1000〜2000kPa)の圧力でセミバッチ方法として実施される。
【０３２７】
マイクロフロー反応器が用いられる場合、好ましい圧力範囲は、10〜500bar(1000〜50000kPa)、好ましくは100〜500bar(10000〜50000kPa)である。
【０３２８】
上記を考慮して、本発明の方法の反応ステップ(c)は、従来の撹拌槽反応器を用いるバッチ様式、セミバッチ様式または連続様式で実施することができることが強調される。触媒が固定式(トリクルベッド技術または充填塔技術)または移動式(スラリー気泡塔、ジェット/ループ反応器またはエアリフト反応器)であり得る場合、別の連続多相触媒反応器(continuous multiphase catalytic reactor)を使用することもできる。これに関連して、E. H. Stitt (Chemical Engineering Journal, 2002, 90, 47-60)が参照される。新しい連続フロー反応器は、M. Irfan et al.(ChemSusChem 2011, 4, 300-316)により記載されているようにスラリー(流下膜反応器またはCorning反応器(corning reactor))またはR. Munirathinam et al. (Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1093-1123)により記載されているように担持触媒(充填床、モノリスまたは壁面被覆)を用いて利用することもできる。
【０３２９】
上記に既に示したように、本発明の方法は、ピラゾール前駆体IVの調製のための上記に定義される反応ステップ(a)および(b)をさらに含み得る。本発明の方法のこれらの反応ステップは、本明細書中以降に記載される。
【０３３０】
上記の好ましい実施形態、ならびに本発明の方法の反応ステップ(a)および(b)の以下にさらに示される実施形態は、単独でまたは互いに組み合わせて、および方法ステップ(c)に関する好ましいものと組み合わせて好ましいとして理解される。
【０３３１】
必須の方法ステップ(c)に加えて、好ましい実施形態において、本発明の方法は、式IV
【０３３２】
【化２２】
2019504883.tif 000027
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップ(b)であって、
式III
【０３３３】
【化２３】
2019504883.tif 000028
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を
式II
【０３３４】
【化２４】
2019504883.tif 000029
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる、ステップ(b)
をさらに含み、
式中、
Xは、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、またはアザ-C3-C10-シクロアルキルであり、好ましくはOCH2CH3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されるとおりである。
【０３３５】
ある種の好ましい実施形態おいて、Xはハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、またはアザ-C5-C6-シクロアルキルである。
【０３３６】
一つの好ましい実施形態において、Xはハロゲン、好ましくは塩素である。
【０３３７】
別の好ましい実施形態において、XはC1-C4-ジアルキルアミノまたはC1-C4-アルコキシである。
【０３３８】
より好ましい実施形態において、XはC1-C4-ジアルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノである。
【０３３９】
別のより好ましい実施形態において、XはC1-C4-アルコキシ、特にC1-C2-アルコキシ、好ましくはOCH2CH3である。
【０３４０】
置換基R1、R2およびR3に関する上記に定義される好ましいものは、置換基Xに関する好ましいものと組み合わせて式IIIの化合物にも当てはまることが理解される。例えば、式IIIの化合物において、R1、R2およびR3は表1〜9のいずれか1つによる組み合わせに対応し、XはClであることが好ましい。さらに、式IIIの化合物において、R1、R2およびR3が表1〜9のいずれか1つによる組み合わせに対応し、XがOCH3であることが好ましい。さらに、式IIIの化合物において、R1、R2およびR3が表1〜9のいずれか1つによる組み合わせに対応し、XがOCH2CH3であることが好ましい。さらに、式IIIの化合物において、R1、R2およびR3が表1〜9のいずれか1つによる組み合わせに対応し、XがN(CH3)2であることが好ましい。さらに、式IIIの化合物において、R1、R2およびR3が表1〜9のいずれか1つによる組み合わせに対応し、XがN(CH2CH3)2であることが好ましい。
【０３４１】
反応は、当技術分野で公知の反応条件下で実施することができる。特に、反応は、溶媒の不存在下または有機溶媒中で式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる方法によって実施することが可能であり、この反応においては、場合により塩基性触媒が存在し得る。
【０３４２】
上記反応に適した反応温度は、-20℃〜50℃、好ましくは15℃〜40℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内である。典型的には、式IIおよびIIIの化合物を、0℃未満、好ましくは約-20℃の温度で互いに混合し、その後混合物を上記に定義される反応温度に温めることが好ましい。
【０３４３】
総反応時間は、広範囲(例えば1時間〜1日、好ましくは3〜12時間)で変動し得る。
【０３４４】
式IIの化合物は、ステップ(a)の粗生成物として(すなわちステップ(b)の前に精製ステップを全く行うことなく)、またはステップ(a)において得られる反応混合物の一部として提供することが可能であり、その後式IIの化合物に式IIIの化合物を添加することができる。
【０３４５】
式IIIの化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【０３４６】
好ましくは、式IIIの化合物は、式IIの化合物1モル当たり0.1〜10.0モル、好ましくは0.8〜1.5モル、より好ましくは0.9〜1.3モルの範囲内の量で用いられる。
【０３４７】
原理上、反応は、触媒を使用する必要なしに簡単に実施することができる。しかし、反応は、塩基性触媒の存在下でも実施することができる。好ましい塩基性触媒としては、BaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3およびNEt3が挙げられる。塩基性触媒が用いられる場合、式IIの化合物1モル当たり0.01〜2.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルの範囲の量が好ましい。
【０３４８】
溶媒が存在する場合、溶媒が有機溶媒であり、非プロトン性溶媒もしくはプロトン性溶媒、またはそれらの混合物のいずれかであることが好ましい。
【０３４９】
本発明の方法ステップ(b)は非プロトン性溶媒中で実施されることが好ましい場合がある。好ましい非プロトン性溶媒は、上記に既に定義されており、それらとしては、芳香族溶媒、アルカン溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒およびそれらの混合物、とりわけ、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、クロロベンゼン(MCB)、ヘプタン、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン(CH3-THF)、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびそれらの混合物が挙げられる。本発明の方法のステップ(b)に関連して特に好ましい非プロトン性溶媒は、上記に定義されるエーテル溶媒、好ましくは、THF、CH3-THFおよびMTBE、特にMTBE、上記に定義される芳香族溶媒、特にトルエンである。
【０３５０】
あるいは、本発明の方法ステップ(b)は、プロトン性溶媒中で実施されることが好ましい場合がある。プロトン性溶媒は上記に既に定義されている。本発明の方法のステップ(b)に関連して好ましいプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール、特に、エタノールである。
【０３５１】
当然ながら、方法ステップ(b)を、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒の混合物中、例えば、エーテル溶媒もしくは芳香族溶媒およびC1-C4-アルカノールの混合物中、好ましくはMTBEおよびエタノールの混合物中、またはトルエンおよびエタノールの混合物中でも実施することができる。
【０３５２】
プロトン性溶媒中で、またはプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中でのステップ(b)の実施は、本発明の方法のステップ(c)によるその後の環化反応に直接使用することができる組成物が、上記に定義される反応混合物の成分(a)および(b)をただ加えるだけで得られるという利点を提供する。
【０３５３】
一方で、ステップ(b)が非プロトン性溶媒中で実施される場合、環化反応を実施する前に上記に定義される反応混合物の成分(a)、(b)および(c)を加える必要がある。特定の状況において、その場合には、溶媒交換を実施する、すなわち、非プロトン性溶媒をプロトン性溶媒に置き換えることが好ましい場合がある。
【０３５４】
いかなる場合も、本発明の方法のステップ(b)の後に得られるピラゾール前駆体IVは、その後の環化反応の前に精製されないことが好ましい。
【０３５５】
従って、好ましい実施形態において、式Vのピラゾール化合物を調製するステップおよび式IVの化合物を調製するステップは、式IVの化合物を、予め精製することなく環化反応にかける、ワンポット手順で実施される。
【０３５６】
ステップ(b)が実施される溶媒に応じて、以下の実施形態は、個別に実施される場合、またはワンポット手順で実施される場合に、本発明の方法のステップ(c)に好ましい。
(i)式IVの化合物を調製するステップが、プロトン性溶媒中、もしくはプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中で実施される場合、式Vのピラゾール化合物を調製するステップが、式IVの化合物を調製するステップにおいて用いられるのと同じ溶媒もしくは溶媒混合物中で実施されるか、または
(ii)式IVの化合物を調製するステップが、非プロトン性溶媒中で実施される場合、非プロトン性溶媒をプロトン性溶媒に置き換えるか、もしくは式Vのピラゾール化合物を調製するステップの前にプロトン性溶媒を加える
ことが好ましい。
【０３５７】
選択(i)に関連して、当然ながら、プロトン性溶媒の量を増加させるために追加量のプロトン性溶媒を加えることが好ましい場合もある。しかし、式IVの化合物の調製で既に使用した溶媒(1つまたは複数)以外の溶媒を加えないことが好ましい。
【０３５８】
選択(ii)に関連して、非プロトン性溶媒の少なくとも90重量%、好ましくは少なくとも99重量%を除去し、プロトン性溶媒を加えて、除去した非プロトン性溶媒を置き換える、溶媒交換を実施する選択が好ましい場合がある。例えば、エーテル溶媒をC1-C4-アルカノールに置き換えるか、または好ましくはMTBEをエタノールに置き換える、溶媒交換を実施することができる。
【０３５９】
本方法のステップ(a)は、溶媒の不存在下でまたは水性溶媒もしくは有機溶媒中でのいずれかでヒドラジン一水和物またはヒドラジンの溶液を式Iの化合物と反応させる式IIのヒドラゾン化合物の調製を包含し、この反応においては、場合により塩基性触媒または酸性触媒が存在し得る。
【０３６０】
好ましい実施形態において、上記反応は、溶媒の不存在下で行われる。
【０３６１】
好ましい実施形態において、上記反応は、触媒の不存在下で行われる。
【０３６２】
上記反応に適した反応温度は、0℃〜80℃、好ましくは15℃〜50℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内である。特定の状況において、20〜25℃の比較的低い温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を50〜80℃の比較的高い温度に加熱することが好ましい場合がある。他の状況において、30〜50℃の中程度の温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を20〜25℃の温度で撹拌することが好ましい場合がある。
【０３６３】
総反応時間は、例えば1時間〜3日間の広範囲で変動し得る。従って、反応を分析的方法によりモニターし、式Iの化合物から式IIの化合物への完全変換後に停止させることが好ましい。
【０３６４】
式Iの化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【０３６５】
上記に既に示したように、ヒドラジンは、好ましくは一水和物の形態で、または前記一水和物の水中溶液の形態で提供される。ヒドラジン一水和物水溶液の好ましい濃度は、溶液の総重量に対して、ヒドラジン一水和物45〜100重量%、好ましくは60〜100重量%(例えば80〜100重量%または70〜90重量%)の範囲内である。好ましくは、ヒドラジンは、100%ヒドラジン一水和物として、または溶液の総重量に対してヒドラジン一水和物約80重量%の濃度を有するヒドラジン一水和物の水溶液として用いられる。
【０３６６】
好ましくは、ヒドラジンは、少なくとも化学量論的量で用いられる。好ましくは、ヒドラジンは、式Iの化合物1モル当たり1.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜2.0モル、より好ましくは1.0〜1.5モルの範囲内の量で用いられる。
【０３６７】
実用的理由から、2つの成分を混合する際にヒドラジンに対して過剰の式Iの化合物が反応混合物中に存在することを避けるため、式Iの化合物をヒドラジン一水和物またはその溶液に加え、その逆は行わないことが好ましい。
【０３６８】
溶媒が存在する場合、溶媒が有機溶媒であり、非プロトン性溶媒もしくはプロトン性溶媒、またはそれらの混合物のいずれかであることが好ましい。好適な非プロトン性溶媒としては、芳香族溶媒、エーテル、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい芳香族溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、またはそれらの混合物である。好ましいエーテルは、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。プロトン性溶媒は、典型的には、溶媒として好ましい。好適なプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)およびそれらの混合物である。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物、特にエタノールである。
【０３６９】
反応は、酸性触媒または塩基性触媒の存在下で実施することもできる。好ましい酸触媒としては、例えばH2O中HCl、MeOH中HCl、ジオキサン中HCl;H2SO4、H3PO4ならびにH2SO4の塩およびH3PO4の塩;芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸);アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸);芳香族カルボン酸(例えば安息香酸);アルキルカルボン酸(例えば酢酸);希土類金属の塩;およびルイス酸(例えばBF3、BF3xOEt2、BF3xSMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4)などが挙げられる。好ましい酸触媒は酢酸である。好ましい塩基性触媒として、例えばBaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3およびNEt3などが挙げられる。好ましい塩基性触媒はBaOである。
【０３７０】
酸性触媒または塩基性触媒は、好ましくは、式Iの化合物1モル当たり0.001〜10モル、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.02〜0.3モルの範囲内の量で用いられる。酸性触媒については、式Iの化合物1モル当たり0.05〜0.2モルの範囲内の量が好ましい場合がある。塩基性触媒については、式Iの化合物1モル当たり0.15〜0.25または0.2〜0.3モルの範囲内の量が好ましい場合がある。
【０３７１】
好ましい実施形態において、式IIの化合物は、本発明の方法のステップ(b)に従う式IVの化合物の調製前に精製されない。
【０３７２】
従って、好ましい実施形態において、ピラゾール前駆体IVを調製するステップおよび式IIの化合物を調製するステップは、式IIの化合物を、予め精製することなく反応ステップ(b)に使用するワンポット手順で実施される。
【０３７３】
特に好ましい実施形態において、方法ステップ(a)、(b)および(c)は、ワンポット手順として実施される。
【０３７４】
本発明の方法は、本発明の方法のステップ(c)により得られるピラゾール化合物Vのさらなる変換のための反応ステップ(d)、(e)および(f)をさらに含み得る。
【０３７５】
本発明の方法のステップ(d)の反応条件は以下のとおりである。
【０３７６】
ステップ(d)において、式VaまたはVbの化合物を式Vcの化合物に変換する。典型的には、前記反応は、エステルまたはニトリルが加水分解されて遊離酸を与えるため、加水分解反応として理解することができる。しかし、エステルまたはニトリルの遊離酸への他の変換反応(例えば、トリフルオロ酢酸の添加によるtert-ブチルエステルの遊離酸への変換)もまた本発明に包含される。
【０３７７】
ステップ(d)による反応が加水分解反応である場合、反応は、式VaまたはVbの化合物を、例えば塩基の存在下もしくは酸の存在下で水と反応させる方法により、または水性溶媒中で式VaまたはVbの化合物を水溶性塩基(好ましくはオキソ塩基)と反応させる方法によって、または式VaまたはVbの化合物を、プロトン性水性溶媒または有機溶媒中の水酸化物と反応させる方法によって実施することができる。このような加水分解反応は、当技術分野で公知の手順に従って実施することができる。
【０３７８】
本発明によれば、式Vaの化合物を、水性溶媒(例えば水)、またはC1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール)などのプロトン性有機溶媒のいずれかのプロトン性溶媒に溶解し、さらに水酸化物を加えることによって、ステップ(d)を実施することが好ましい。
【０３７９】
好適な水酸化物としては、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)、およびそれらの混合物が挙げられる。水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【０３８０】
式Vaの化合物1モル当たり、水酸化ナトリウムを1〜10モル、好ましくは2.0〜6.0モル、例えば2.0〜3.0モルまたは5.0〜6.0モルの量で用いることが好ましい。
【０３８１】
好適な反応温度は、20〜100℃、例えば20〜25℃または50〜100℃で変動し得る。
【０３８２】
反応時間は、1時間〜2日間(例えば1〜3時間もしくは12時間〜24時間、または1〜2日間)で変動し得る。
【０３８３】
式Vaの化合物の加水分解の際に形成されるアルコールが、例えば蒸留によって反応混合物から除去される場合、式Vaの化合物の式Vcの化合物への変換を高めることが可能であり、また完全変換をより容易に確保することができる。
【０３８４】
式Vbの化合物の式Vcの化合物への変換は、酸性媒体中で、好ましくはH2SO4の存在下またはMeOH中HClの存在下で有利に実施される。中間体化合物としてイミノエステル化合物が形成され、次いでこれが加水分解されて所望の式Vcの酸となる。
【０３８５】
結果として得られる式Vcの化合物は、当技術分野で公知の方法により(例えば好適なpH条件下での結晶化によって)精製することができる。
【０３８６】
本方法のステップ(e)および(f)の反応条件は以下のとおりである。
【０３８７】
ステップ(e)において、式Vcの化合物は、これを式VIの活性化酸誘導体に変換することによって活性化される。
【０３８８】
式Vの化合物から出発して、式VIの化合物の脱離基X1を導入するために使用することができる好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.により、Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
【０３８９】
これらのペプチドカップリング試薬による、式Vcの化合物の式VIの活性化酸誘導体への変換に加えて、上記先行技術文献には、脱離基(例えばハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシおよびペンタフルオロフェノキシ)を式Vcの化合物に導入して対応する式VIの化合物を得る方法も記載されている。これに関して、WO 2009/027393およびWO 2010/034737を参照されたい。
【０３９０】
式VIの化合物は、式VIIIの化合物に直接変換してもよいし、単離してもよい。しかし、式VIの化合物を式VIIIの化合物に直接変換することが好ましい。
【０３９１】
式VIの化合物を式VIIIの化合物と反応させることによる式VIの化合物の式VIIIIの化合物への変換は、WO 2009/027393およびWO 2010/034737に既に記載されている。
【０３９２】
本発明の方法の必須の反応ステップは、反応ステップ(c)、すなわちピラゾール前駆体IVから出発するピラゾール化合物Vの調製であることが理解される。
【０３９３】
これに関連して、および特に連続方法に関連して、ピラゾール前駆体IVを含む上記に定義される反応混合物の調製のための出発物質として使用することができる、特定の組成物を調製し、次いでそれを本発明の方法のステップ(c)において水素誘導環化反応にかけることが好ましい場合もある。
【０３９４】
これは、
-  ピラゾール前駆体IVおよびエタノール、すなわち、所望の反応混合物の成分(c)を含む第1の組成物(「IV+EtOH(c)」と呼ばれる)、ならびにブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、すなわち、所望の反応混合物の成分(b)、およびエタノール、すなわち、所望の反応混合物の成分(c)を含む第2の組成物(「(b)+EtOH(c)」と呼ばれる)を提供するステップ、
-  前記組成物を水素化触媒としてのPt/C、すなわち成分(a)と好適な反応容器中で混合して、ピラゾール前駆体IVの環化反応のための所望の反応混合物を形成するステップ、
-  ピラゾール前駆体IVを含む前記反応混合物を、10〜50barの圧力で0〜40℃の温度にて水素にさらすステップ、および
-  ピラゾールV、酸(b)およびエタノール(c)を含む生成物混合物を提供するステップであって、生成物混合物が、水素化触媒(a)からすでに分離されているステップ
により、本発明の方法の反応ステップ(c)を実施するための好ましいスキームを示す図1に例示されている。
【０３９５】
しかし、成分(a)、(b)、(c)および場合により(d)ならびに化合物IVを、任意の所望のシークエンスにおいて互いに混合することができ、単独でまたは本明細書中以降に定義される組成物の形態のいずれかで提供することができることが理解される。
【０３９６】
上記に定義される本発明による式IVおよびVの化合物の好ましい置換基の意味、ならびに式IVの化合物が環化反応のために供給される反応混合物の好ましい成分を考慮して、以下の組成物は、本発明の方法に特に適している。
【０３９７】
一実施形態において、本発明は、
(1)式IV
【０３９８】
【化２５】
2019504883.tif 000030
(式中、
R1はC(O)OCH2CH3、R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3である)
で表される化合物、化合物IV.1および
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびに
(c)エタノール
から選択される少なくとも1つの成分
を含む組成物に関する。
【０３９９】
一つの好ましい実施形態において、本発明は
(1)化合物IV.1、および
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒
を含む組成物Aに関する。
【０４００】
好ましくは、水素化触媒はPt/CまたはPtO2である。
【０４０１】
一つの特に好ましい実施形態において、水素化触媒はPt/Cである。
【０４０２】
この組成物を、上記に定義される反応混合物の成分(b)および(c)と混合して、本発明の方法のステップ(c)による水素の存在下での環化反応を実施することができる。
【０４０３】
別の好ましい実施形態において、本発明は
(1)化合物IV.1、および
(2)(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸
を含む組成物Bに関する。
【０４０４】
好ましい酸は上記に定義されている。
【０４０５】
好ましい実施形態において、酸は
(b1)トリフルオロ酢酸(TFA)、リン酸(H3PO4)および硫酸(H2SO4)から選択されるブレンステッド酸、
(b2)メチルスルホン酸ピリジニウム(MSA*pyr)または
(b3)BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4およびAlCl3から選択されるルイス酸
である。
【０４０６】
一つの好ましい実施形態において、酸はTFAである。
【０４０７】
一つの好ましい実施形態において、酸はH2SO4である。
【０４０８】
一つの好ましい実施形態において、酸はMSA*pyrである。
【０４０９】
一つの好ましい実施形態において、酸はBF3*OEt2である。
【０４１０】
一つの好ましい実施形態において、酸はFeCl3である。
【０４１１】
一つの好ましい実施形態において、酸はTiCl4である。
【０４１２】
一つの好ましい実施形態において、酸はAlCl3である。
【０４１３】
この組成物を、上記に定義される反応混合物の成分(a)および(c)と混合して、本発明の方法のステップ(c)による水素の存在下での環化反応を実施することができる。
【０４１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は
(1)化合物IV.1、および
(2)(c)エタノール
を含む組成物Cに関する。
【０４１５】
この組成物を、上記に定義される反応混合物の成分(a)および(b)と混合して、本発明の方法のステップ(c)による水素の存在下での環化反応を実施することができる。
【０４１６】
上記組成物Cは、エタノールが本発明の反応ステップ(c)に特に好ましい溶媒であるためのみならず、式VIの化合物が供給される反応混合物が、組成物C(ピラゾール前駆体IVおよび成分(c)を含む)を、場合により追加量の溶媒に供給される成分(b)と混合し、次いで水素化触媒(a)を加えることにより好ましくは調製されるため、本発明の目的に特に有利であることが強調される。これに関して、同様に図1を参照されたい。
【０４１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は
(1)化合物IV.1および
(2)(c)C1-C4-アルコールまたはそれらの混合物、好ましくはMeOHまたはEtOH、特にMeOH
を含む組成物Dに関する。
【０４１８】
この組成物を、成分(a)、(b)および(c)を含む反応混合物と混合して、すなわち、該反応混合物に徐々に添加して、本発明の方法のステップ(c)による水素の存在下での環化反応を実施することができる。
【０４１９】
特に組成物Dとの使用のために、反応混合物は、
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒、好ましくはPt/C、
(2)(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される、好ましくは、酸の上記リスト、特にH2SO4およびH3PO4から選択される酸、ならびに
(2)(c)C1-C4-アルコールまたはそれらの混合物、好ましくはMeOHまたはEtOH、特にMeOH
を含む。
【０４２０】
上記組成物Dは、メタノールが本発明のセミバッチ方法の反応ステップ(c)に特に好ましい溶媒であるためのみならず、式IVの化合物の溶液が添加される反応混合物が、化合物IVのピラゾールVに対する高い選択的反応を可能にするため、本発明の目的に特に有利であることが強調される。
【０４２１】
上記に定義される組成物は、成分(a)、(b)および(c)の組み合わせも含み得ることが理解される。
【０４２２】
従って、一つの好ましい実施形態において、本発明は、
(1)化合物IV.1および
(2)(a)パラジウムもしくは白金を含む水素化触媒、ならびに
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、または
(2)(a)パラジウムもしくは白金を含む水素化触媒、ならびに
(c)エタノール、または
(2)(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびに
(c)エタノール
を含む組成物に関する。
【０４２３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
(1)化合物IV.1、ならびに
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびに
(c)エタノール
を含む組成物に関する。
【実施例】
【０４２４】
I.  特性/検出
化合物の検出は、連結高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって行うことができる。以下の方法を使用した。
Agilent XDB-C18、4.6×50 mm、1.8μm;移動相:A:水+(0.1%H3PO4);B:アセトニトリル(MeCN)+(0.1%H3PO4);0〜10分:5% A、95% B;10〜10.1分:95% A、5% B;流速:60℃にて1.2 mL/分で10.1分;紫外線検出器210nm。
【０４２５】
II.  スクリーニング
以下の反応をすべてのスクリーニング実験において実施する。
【０４２６】
【化２６】
2019504883.tif 000031
【０４２７】
すべてのスクリーニング実験をハステロイ圧力容器(hastelloy pressure vessel)で行った。
【０４２８】
分析はHPLCを用いて行われ、結果はすべて面積%で示される(=%での特定のHPLCピーク面積と全ピーク総面積との比率)。出発物質、化合物IV.1の面積%を決定することにより、変換を測定した。さらに、ピラゾールV.1および対応するNH-ピラゾールVH.1の両方の面積%値を、いずれの場合も決定する。保持時間は以下の通りである:
IV.1(1,4-付加物):6.3分  V.1(ピラゾール):6.1分  VH.1(NH-ピラゾール):3.2分。
【０４２９】
[実施例1]
スクリーニング実験
化合物IV.1、エチル2-[[2-(2,2-ジメチル-1-メチル-エチリデン)ヒドラジノ]メチレン]-3-オキソ-ブタノエート(5g、0.02モル)を、EtOH95gに溶解した。溶液に、最初にPt/C(0.7g)、次いで酸(H2SO4、0.5当量、0.9g)を加えた。反応容器を、10barまで水素で加圧し、30℃に加熱した。反応混合物を2時間撹拌した。反応後、試料を取り出し、変換をHPLCで測定した。さらに、ピラゾールV.1、エチル1-(2,2-ジメチル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレートおよびNH-ピラゾールVH.1の面積%値を決定した。結果は表1Aの項目1に提供される。
【０４３０】
以下の表1Aにリストされる更なる酸を、同様に、または表1Aの各項目に提供される変更された反応条件に従って試験した。
【０４３１】
【表５】
2019504883.tif 000032
【０４３２】
さらに、非プロトン性溶媒の存在の影響を、以下の表1Bに定義される溶媒混合物および酸としてMSA(1当量)を使用することにより同様に分析した。
【０４３３】
【表６】
2019504883.tif 000033
【０４３４】
[実施例2]
スクリーニング実験
MeOH31g中のPt/C(0.7g)の懸濁液に、H2SO41.8g(0.5当量)を加えた。反応容器を15barまで水素で加圧し、10℃に冷却した。反応混合物に、MeOH20g中のエチル2-[[2-(2,2-ジメチル-1-メチル-エチリデン)ヒドラジノ]メチレン]-3-オキソ-ブタノエート(0.04モル、化合物IV.1)9gの溶液をHPLCポンプを用いて240分かけて添加した。添加後、反応混合物をさらなる時間撹拌した。次いで、変換をHPLCで測定した:ピラゾールV.1、エチル1-(2,2-ジメチル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレートおよびNH-ピラゾールVH.1の面積%値を決定した。結果は表2Cの項目1に提供される。
【０４３５】
更なる試行を同様にまたは実施例2に従って行った;結果は表2C〜2Gにリストされる。すべての試行は、同量の溶媒および化合物IV.1中のPt/C触媒0.7gで行う。
【０４３６】
【表７】
2019504883.tif 000034
【０４３７】
【表８】
2019504883.tif 000035
【０４３８】
【表９】
2019504883.tif 000036
【０４３９】
【表１０】
2019504883.tif 000037
【０４４０】
【表１１】
2019504883.tif 000038
【０４４１】
【表１２】
2019504883.tif 000039
【図１】
2019504883.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月2日(2018.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式V
【化１】
2019504883.tif 000052
で表されるピラゾール化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドの調製方法であって、式IV:
【化２】
2019504883.tif 000053
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、水素と反応させることによって環化するステップを含み、
前記式IVの化合物は、成分として
(a)水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、
(c)プロトン性溶媒、ならびに場合により
(d)非プロトン性溶媒
を含む反応混合物に供給され、
R1はC(O)ORc(式中、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)であり、
R2はCH3またはフルオロメチルであり、
R3はHであり、
R4はC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、または部分的にハロゲン化されている)から選択され、
R5は、C1-C4-アルキルから選択される、
前記方法。
【請求項２】
R2がCH3であり、R5がCH3である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R4がCH(CH3)2、R5がCH3である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
水素化触媒が、パラジウムまたは白金を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
水素化触媒が、Pt/Cである、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
水素化触媒が、式IVの化合物のモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で反応混合物中に存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
酸が、H2SO4、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、H3PO4およびAlCl3から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
プロトン性溶媒が、C1-C4-アルカノール、C2-C4-アルカンジオール、水、酢酸、ギ酸およびそれらの混合物から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
プロトン性溶媒が、メタノールおよびエタノールならびにそれらの混合物から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
非プロトン性溶媒が、芳香族溶媒、アルカン溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒およびそれらの混合物から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
式IVの化合物が、反応混合物の総重量に対して、最大50重量%の量で反応混合物中に存在する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
水素との反応が、0℃〜40℃の温度で実施される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
水素が、5〜80barの圧力で供給される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項8または9に記載の溶媒中の式IVの化合物の溶液が、前記請求項のいずれか1項に記載の成分a)、b)、c)および場合によりd)を含む反応混合物に添加され、そこで成分が、a)Pt/C、b)H2SO4、c)MeOHであり、d)が存在する場合、トルエン、MTBEまたはEtOAcである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
式IV:
【化３】
2019504883.tif 000054
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップであって、式III:
【化４】
2019504883.tif 000055
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を、式II:
【化５】
2019504883.tif 000056
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
式中、
Xは、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、またはアザ-C3-C10-シクロアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1〜3のいずれか1項に定義されるとおりである、
請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
Xが、OCH2CH3である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
式Vのピラゾール化合物を調製するステップおよび式IVの化合物を調製するステップが、前記式IVの化合物を予め精製することなく環化反応にかけるワンポット手順で実施される、請求項15または16に記載の方法。
【請求項１８】
(i)式IVの化合物を調製するステップが、プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中で実施される場合、式Vのピラゾール化合物を調製するステップが、式IVの化合物を調製するステップにおいて用いられるのと同じ溶媒もしくは溶媒混合物中で実施されるか、または
(ii)式IVの化合物を調製するステップが、非プロトン性溶媒中で実施される場合、式Vのピラゾール化合物を調製するステップの前に、非プロトン性溶媒をプロトン性溶媒に置き換えるか、もしくはプロトン性溶媒を加える、
請求項15、16または17に記載の方法。
【請求項１９】
式Vの化合物が、式VaまたはVb
【化６】
2019504883.tif 000057
で表される化合物であり、
式VaまたはVbの化合物を、式Vc
【化７】
2019504883.tif 000058
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、
R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜3のいずれか1項に定義されるとおりであり;式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはベンジルであり、
式Vcの化合物を、式VI
【化８】
2019504883.tif 000059
(式中、X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択される脱離基であり、R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜3のいずれか1項に定義されるとおりである)
で表される化合物に変換する、
請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
X1が、塩素である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
式VIの化合物を、式VIII:
【化９】
2019504883.tif 000060
で表される化合物に変換するステップであって、式VIの化合物を、式VII:
【化１０】
2019504883.tif 000061
で表される化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜3に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCHであり;
RP1、RP2およびRP3は、Hであり;
R1Nは、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである、
請求項19または20に記載の方法。
【請求項２２】
(1)式IV
【化１１】
2019504883.tif 000062
(式中、R1はC(O)OCH2CH3、R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3である)
で表される化合物、ならびに
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびに
(c)メタノールまたはエタノール
から選択される少なくとも1つの成分
を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４１】
【表１２】
2019504883.tif 000063
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式V
【化２７】
2019504883.tif 000064
で表されるピラゾール化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドの調製方法であって、式IV:
【化２８】
2019504883.tif 000065
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、水素と反応させることによって環化するステップを含み、
前記式IVの化合物は、成分として
(a)水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、
(c)プロトン性溶媒、ならびに場合により
(d)非プロトン性溶媒
を含む反応混合物に供給され、
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であるか、または基RyおよびRxから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)
から選択され;
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(これらの脂肪族基は、非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されている);
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(これらの基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている);
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている);
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rnで置換されている)であり、
Eは、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、炭素環または複素環は、1個以上の同一のまたは異なる置換基Rnで置換されている)である);
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(これらの脂肪族基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rpで置換されている)であり、
Gは、C1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキル(これらの基は、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)である)
から互いに独立して選択され;
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、炭素環または複素環は、1個以上の同一のまたは異なる置換基Rjで置換されている)を形成し;
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し;
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシからの1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1個以上の置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有し得る5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)を形成し;
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、C(O)NH-C1-C4-アルキレンフェニル、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から互いに独立して選択され;
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1個以上の同一のまたは異なる置換基で置換されている)から選択され;
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する3〜6員の複素環(Sは酸化されているか、または酸化されていない)であり、Rj基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rmで置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rmで置換されている)であり;
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rlで置換されている)であり;
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり;
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり;
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであるか、あるいは
2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式Rn部分は、非置換であるか、またはハロゲン、RoもしくはRlで置換されている)を形成し;
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり;
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは
2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、Sは酸化されているか、または酸化されておらず、環式基は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rqで置換されている)であり;
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり;
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されている)であり;
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルであり;
Yは、OまたはSであり;Y1は、O、SまたはN-R1aであり;R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり;mは、0、1または2である、
前記方法。
［実施形態２］
R1がCNまたはC(Y)ORc(式中、YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)であり、
R2がC1-C4アルキル(この基は非置換であるか、または部分的にまたは完全にハロゲン化されている)であり、
R3がHであり、
R4がC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(この基は非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)
から選択され;
R5がC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、部分的にまたは完全にハロゲン化されているか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)、および
C3-C6-シクロアルキル(この基は非置換であるか、または1個以上の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されている)
から選択され、
好ましくは、R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がH、R4がCH(CH3)2、R5がCH3である、
実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
R1がC(O)ORc(式中、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)であり、
R2がCH3またはフルオロメチル、好ましくはCH3であり、
R3がHであり、
R4がC1-C4-アルキル(この基は非置換であるか、または部分的にハロゲン化されている)から選択され、
R5が、C1-C4-アルキル、好ましくはCH3から選択される、
実施形態1または2に記載の方法。
［実施形態４］
水素化触媒が、パラジウムまたは白金を含み、好ましくはPt/Cである、実施形態1〜3のいずれかに記載の方法。
［実施形態５］
水素化触媒が、式IVの化合物のモル量に対して少なくとも0.05モル%の量で反応混合物中に存在する、実施形態1〜4のいずれかに記載の方法。
［実施形態６］
酸が、H2SO4、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、H3PO4およびAlCl3から選択される、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］
プロトン性溶媒が、C1-C4-アルカノール、C2-C4-アルカンジオール、水、酢酸、ギ酸およびそれらの混合物から選択され、好ましくはエタノールである、実施形態1〜6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］
プロトン性溶媒が、好ましくはメタノールおよびエタノールならびにそれらの混合物から選択されるC1-C4-アルカノールである、実施形態1〜7のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
非プロトン性溶媒が、芳香族溶媒、アルカン溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒およびそれらの混合物から選択される、実施形態1〜8のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
式IVの化合物が、反応混合物の総重量に対して、最大50重量%、好ましくは最大20重量%の量で反応混合物中に存在する、実施形態1〜9のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１］
水素との反応が、0℃〜40℃の温度で実施される、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２］
水素が、5〜80barの圧力で供給される、実施形態1〜9のいずれかに記載の方法。
［実施形態１３］
実施形態7または8に記載の溶媒中の式IVの化合物の溶液が、前記請求項のいずれかに記載の成分a)、b)、c)および場合によりd)を含む反応混合物に添加され、そこで成分が、好ましくはa)Pt/C、b)H2SO4、c)MeOHであり、d)が存在する場合、トルエン、MTBEまたはEtOAcである、実施形態1〜12のいずれかに記載の方法。
［実施形態１４］
式IV:
【化２９】
2019504883.tif 000066
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップであって、式III:
【化３０】
2019504883.tif 000067
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を、式II:
【化３１】
2019504883.tif 000068
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
式中、
Xは、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、またはアザ-C3-C10-シクロアルキルであり、好ましくはOCH2CH3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は実施形態1〜3のいずれかに定義されるとおりである、
実施形態1〜13のいずれかに記載の方法。
［実施形態１５］
式Vのピラゾール化合物を調製するステップおよび式IVの化合物を調製するステップが、前記式IVの化合物を予め精製することなく環化反応にかけるワンポット手順で実施される、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１６］
(i)式IVの化合物を調製するステップが、プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中で実施される場合、式Vのピラゾール化合物を調製するステップが、式IVの化合物を調製するステップにおいて用いられるのと同じ溶媒もしくは溶媒混合物中で実施されるか、または
(ii)式IVの化合物を調製するステップが、非プロトン性溶媒中で実施される場合、式Vのピラゾール化合物を調製するステップの前に、非プロトン性溶媒をプロトン性溶媒に置き換えるか、もしくはプロトン性溶媒を加える、
実施形態14または15に記載の方法。
［実施形態１７］
式Vの化合物が、式VaまたはVb
【化３２】
2019504883.tif 000069
で表される化合物であり、
式VaまたはVbの化合物を、式Vc
【化３３】
2019504883.tif 000070
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、
R2、R3、R4およびR5は、実施形態1〜3のいずれかに定義されるとおりであり;式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはベンジルであり、
式Vcの化合物を、式VI
【化３４】
2019504883.tif 000071
(式中、X1は、好ましくはハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択される脱離基であり、特に好ましくは塩素であり、R2、R3、R4およびR5は、実施形態1〜3のいずれかに定義されるとおりである)
で表される化合物に変換する、
実施形態1〜16のいずれかに記載の方法。
［実施形態１８］
式VIの化合物を、式VIII:
【化３５】
2019504883.tif 000072
で表される化合物に変換するステップであって、式VIの化合物を、式VII:
【化３６】
2019504883.tif 000073
で表される化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
R2、R3、R4およびR5は、実施形態1、3〜7および9に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCHであり;
RP1、RP2およびRP3は、Hであり;
R1Nは、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである、
実施形態17に記載の方法。
［実施形態１９］
(1)式IV
【化３７】
2019504883.tif 000074
(式中、R1はC(O)OCH2CH3、R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3である)
で表される化合物、ならびに
(2)(a)パラジウムまたは白金を含む水素化触媒、
(b)ブレンステッド酸、ブレンステッド酸のアンモニウム塩およびルイス酸から選択される酸、ならびに
(c)メタノールまたはエタノール
から選択される少なくとも1つの成分
を含む組成物。
【国際調査報告】
2019504883.tif 000075
2019504883.tif 000076
2019504883.tif 000077