(57)【要約】  本開示は、アルテスナートの組成物、組成物の作製工程、及び治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルテスナートと有機塩基とを含む組成物。
【請求項２】
前記有機塩基が式（Ｉ）で表される、請求項１の組成物。
【化１】
2019521950.tif 000006
ただし、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が個々に、非存在、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から選択される、又はＲ２及びＲ３が、結合される１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３−〜１２−員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５−〜１２−員ヘテロアリールを形成することができる。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、カルボキシレート、カルバモイル、エステル、及びアミンから成る群から選択される要素で置換されるアルキルである、請求項２の組成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が個々に、水素、トリス（ヒドロキシアルキル）メチル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨから成る群から選択され、ｎが１〜６の整数である、請求項２又は３の組成物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つがヒドロキシアルキルである、請求項２〜４のいずれか一項の組成物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ｑが１〜６の整数である、請求項２〜５のいずれか一項の組成物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ｑが１〜６の整数である、請求項２〜６のいずれか一項の組成物。
【請求項８】
Ｒ３がトリス（ヒドロキシルＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキルである、請求項２〜５のいずれか一項の組成物。
【請求項９】
Ｒ３がトリス（ヒドロキシルＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルである、請求項２〜５及び８のいずれか一項の組成物。
【請求項１０】
Ｒ３がトリス（ヒドロキシメチル）メチルである、請求項２〜５、８及び９のいずれか一項の組成物。
【請求項１１】
前記有機塩基が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、１  、２−ジアミノエタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール、グリシン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、及び４（５）−メチルイミダゾールから成る群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項の組成物。
【請求項１２】
アルテスナートと前記有機塩基のモル比が約１：１〜約１：１５の範囲内である、請求項１〜１２のいずれか一項の組成物。
【請求項１３】
塩化ナトリウム溶液をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項の組成物。
【請求項１４】
水溶液中にアルテスナート及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項の組成物。
【請求項１５】
約７．２〜約８の範囲のｐＨを有する、請求項１３又は１４の組成物。
【請求項１６】
アルテスナートの濃度が重量／体積で約０．１％〜約２０％の範囲内である、請求項１〜１５のいずれか一項の組成物。
【請求項１７】
燐酸又は酢酸をさらに含む、請求項１３〜１６のいずれか一項の組成物。
【請求項１８】
アルテスナートが第１の治療薬であり、第２の治療薬をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項の組成物。
【請求項１９】
前記第２の治療薬が、ピロナリジン、メフロキン、ピペラキン、プリマキン、アモジアキン、スルファドシキン−ピリメサミン、及びルメファントリンから成る群から選択される、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
前記第２の治療薬が抗癌薬である、請求項１８の組成物。
【請求項２１】
アルテスナート及び有機塩基を含む組成物であって、前記有機塩基は５〜８員環状化合物であり、環要素は個々に炭素、窒素、酸素、硫黄から選択され、少なくとも１つの環要素が窒素である組成物であって、
環は０、１、２、又は３の二重結合を含み、
環はＲ１ａから個々に選択されるｋ個の置換基によって置換され、ｋが０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、２以上の置換基Ｒ１ａは個別に選択され、
Ｒ１ａは水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＣＮ、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択される、又はＲ１ａは結合される１つ又は複数の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる、組成物。
【請求項２２】
前記有機塩基が式（ＩＩ）で表され、
【化２】
2019521950.tif 000007
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が個々に、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から選択され、
環は０、１、又は２の二重結合を含み、
Ｒ１が、非存在、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が個々に、非存在水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＣＮ、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、又はＲ１及びＲ７が、結合される１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
前記有機塩基が式（ＩＩＩ）によって表され、
【化３】
2019521950.tif 000008
Ｒ１は水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７が、非存在、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＣＮ、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、又はＲ１及びＲ７が、結合される１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる、請求項２１又は２２の組成物。
【請求項２４】
Ｒ１が水素である、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、カルバモイル、エステル、アミン、ハロゲン、ニトロ、及びシアノから成る群から選択される要素で置換されるアルキルである、請求項２３〜２４のいずれか一項の組成物。
【請求項２６】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つがＣ１−１０非置換又は置換のアルキルである、請求項２２〜２５のいずれか一項の組成物。
【請求項２７】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つが、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、及びシクロヘキシルから成る群から選択される、請求項２２〜２６のいずれか一項の組成物。
【請求項２８】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つがメチルである、請求項２２〜２７のいずれか一項の組成物。
【請求項２９】
アルテスナートと有機塩基のモル比が１：１〜１：１５の範囲内である、請求項２２〜２８のいずれか一項の組成物。
【請求項３０】
塩化ナトリウム溶液をさらに含む、請求項２２〜２９のいずれか一項の組成物。
【請求項３１】
７．２〜８の範囲のｐＨを有する、請求項３０の組成物。
【請求項３２】
グルコース溶液をさらに含む、請求項２２〜３０のいずれか一項の組成物。
【請求項３３】
アルテスナートの濃度が重量／体積で約０．０１％〜約２０％の範囲内にある、請求項２２〜３２のいずれか一項の組成物。
【請求項３４】
デキストリン、レシチン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、燐酸、及び酢酸から成る群から選択される要素をさらに含む。請求項１〜３３のいずれか一項の組成物。
【請求項３５】
静脈内、筋肉内、髄膜下、腹腔内、直腸内、経口及び局所投与のための、請求項１〜３４のいずれか一項の組成物。
【請求項３６】
アルテスナート粉末を提供することと、
有機塩基を含む溶液を提供することと、
アルテスナートに溶液を添加して組成物を得ることと、
を備える、組成物の作製工程。
【請求項３７】
前記溶液が、グルコース、塩化ナトリウム、燐酸、及び酢酸から成る群から選択される少なくとも１つをさらに含む、請求項３６の工程。
【請求項３８】
前記溶液が、重量／体積で約０．９％塩化ナトリウムをさらに含む、請求項３６又は３７の工程。
【請求項３９】
前記有機塩基が式（Ｉ）によって表され、
【化４】
2019521950.tif 000009
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、非存在、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、又はＲ２及びＲ３が、結合される１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる、請求項３６〜３８のいずれか一項の工程。
【請求項４０】
前記有機塩基がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項３６〜３９のいずれか一項の工程。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項の薬学的有効量の組成物を対象に投与することを含む、寄生虫感染と関連する疾病又は障害の治療方法。
【請求項４２】
前記寄生虫感染が、マラリア感染、日本住血吸虫感染、及びトキソプラズマ感染から成る群から選択される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
対象に投与される前記薬学的有効量のアルテスナートは、１日１又は２回、０．２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである、請求項４１又は４２の方法。
【請求項４４】
請求項１〜４０のいずれか一項の薬学的有効量の組成物を対象に投与することを含む、癌、臓器損傷、心臓病、腎臓病、炎症性障害、敗血症、火傷損傷、ウィルス感染、肝臓病、肺病、又は糖尿病の治療方法。
【請求項４５】
前記癌が、白血病癌、結腸直腸癌、脳／ＣＮＳ癌、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、メラノーマ、口腔及び口咽頭癌、膵臓癌、及び骨癌から成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項４６】
前記心臓病が、心肥大、心不全、心筋梗塞、及び冠動脈性疾患から成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項４７】
前記臓器損傷が、マラリア、火傷、敗血症、及び狼瘡によって生じる、請求項４４の方法。
【請求項４８】
前記臓器損傷が、腎臓損傷、脳損傷、肺損傷、肝臓損傷、頭部損傷、及び腸損傷から成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項４９】
前記腎臓病が、急性腎臓、慢性腎臓、腎臓障害、及び尿毒症から成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項５０】
前記炎症性疾病が、リューマチ性関節炎、ネフローゼ症候群、及び狼瘡性腎炎から成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項５１】
大量出血によって生じる臓器損傷が、外傷性損傷、膵炎損傷、腸損傷、脳及び頭損傷、肺損傷、脊髄損傷、火傷損傷、及び呼吸障害症候群から成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項５２】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項４４の方法。
【請求項５３】
肝臓病が肝繊維症である、請求項４４の方法。
【請求項５４】
肺病が、喘息、呼吸障害症候群、及び特発性肺繊維症から成る群から選択される。請求項４４の方法。
【請求項５５】
請求項１〜４８のいずれか一項の薬学的有効量の組成物を対象に投与することを含む、手術中の虚血再灌流の治療方法。
【請求項５６】
前記手術が、腎臓移植、腎臓及び膵臓移植、及び冠状動脈バイパスグラフトから成る群から選択される、請求項５５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１月１５日に提出された米国仮出願第６２／２７９，３６８号と、２０１６年４月１９日に提出された中国出願第２０１６１０２４３２７９．５号に対する優先権を主張し、全文を参考として本明細書に組み込む。
本開示は、アルテスナートを含有する医薬組成物、組成物の作製工程、及び薬剤としての組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルテスナートは、１９７２年に植物のクソニンジン（チンハオス）から分離され、ジヒドロアルテミシニンと塩基媒体中の琥珀酸無水物との反応によって合成される有効な抗マラリア成分、アルテミシニンの誘導体である（ＣＮ８５１００７８１）。アルテスナートはマラリアの治療に広く使用されており、重篤な複数の薬剤耐性マラリアの治療に特に有効である。より重要なことに、アルテスナートは、静脈内から投与可能な唯一のアルテミシニン類似物であり、世界保健機関（ＷＨＯ）のガイドラインは、重篤なマラリアの第１選択療法として静脈内アルテスナートを推奨している（世界保健機関、マラリア治療ガイドライン；２０１０年第２版）。さらに、最近の研究が示すように、アルテスナートは、抗マラリア以外に、抗癌、抗ウィルス、炎症性及び免疫性疾病及びその他の寄生虫関連感染（たとえば、日本住血吸虫及びトキソプラズマ）の治療、抗真菌と幅広い生物活性を有する（Ｈｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、２０１４、１４２（１）：１２６−１３９）。
【０００３】
Ｌｉｕは、マラリア治療のためのアルテスナートの使用について記載している（アルテスナート研究開発、Ｌｉｊｉａｎｇ  Ｐｒｅｓｓ、２０１０年７月１日、３−２０）。Ｅｆｆｅｒｔｈらは、国立衛生研究所の部門治療プログラムの５５癌細胞株、及びドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、及びヒドロキシウレアに耐性のある癌細胞に対するアルテスナートの抗癌作用について報告している（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ、２００１、１８、２７６−２７３）。Ｈｏらは、癌、ウィルス、真菌感染、その他の寄生虫感染、及び炎症性障害など、マラリア以外の疾病におけるアルテミシニンの使用について広範に検討している（Ｐｈａｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、２０１４、１４２、（１）：１２６−３９）。Ｙｕらは、アルテスナートを用いた狼瘡の治療について記載している（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ  Ｄｅｒｍ、１９９７、３０、５１〜５３）。
【０００４】
Ｓｕｎらは、アルテミシニンが、隔離されたラットの心筋層の局所貧血／再灌流損傷に及ぼす効果を記載している（Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｚｈｏｎｇ  Ｙａｏ  Ｚａ  Ｚｈｉ、２００７、３２、１５：１５４７−５１  ）。Ｚｈａｎｇらは、ビノレルビン及びシスプラチンの化学療法と組み合わせたアルテスナートの使用による進行非小細胞肺癌患者の治療について記載している（Ｊ  Ｃｈｉｎ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｍｅｄ、２００８、６（２）：１３４）。Ｌｉらは、アルテスナートを使用した加熱殺菌大腸菌攻撃に対する敗血症モデルマウスの治療について報告している（Ｉｎｔ  Ｉｍｍｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８、８、３７９−３８９）。Ｌｉｕらは、重篤なマラリア及び敗血症又はマラリア感染によるその他の臓器損傷の治療でのアルテスナートの使用について記載している（Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ、２００９、７、６５５−６５６）。ＷＯ２０１２１６８４５０は、外傷性大量出血、脳卒中、及び火傷損傷によって生じた臓器損傷を保護する、心筋梗塞の梗塞サイズを低減する、又は梗塞発生後の損傷度を低減するというアルテスナート及びその類似物の能力について記載している。ＷＯ２０１４０９０３０６は、急性及び慢性腎臓損傷、尿毒症の治療や虚血再灌流を引き起こす手術（腎臓移植、腎臓及び膵臓移植、冠状動脈バイパスグラフト）に使用されるアルテスナートについて記載している。
【０００５】
Ｒｅｉｄらは、左心室退化を抑止するアルテスナートの能力が、横断大動脈狭窄の成熟マウスの心機能を向上させることを記載している（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ    Ｃａｒｄｉｏｌ、２０１６、９７：１０６−１３）。Ｌｉらは、アルテミシニン及び類似体を使用して、高度ＧＡＢＡシグナリングによる膵臓のα細胞をβ細胞に変換し、インシュリン生産を回復することを記載している（Ｃｅｌｌ、２０１７、１６７、１−１５）。
【０００６】
ＷＯ２０１０／０１３７２４６は、喘息及び呼吸障害症候群の治療でのアルテスナートの使用について記載している。ＣＮ２０１５１５１３８１６は、特発性肺繊維症の治療でのアルテスナートの使用について記載している。Ｌａｉらは、アルテスナートを使用した、複数の発病要因によって生じる肝繊維症の緩和について記載している（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１５、７６５、２３４−２４１）。本明細書に記載されるすべての引例は引用により組み込む。
【０００７】
アルテスナートはアセトン及びメタノールなどの有機溶媒に溶けやすく、水にはわずかに溶ける。いったん５％重炭酸ナトリウム溶液に配合されると水溶性となり、本配合物は非経口薬としてのみ３０年以上病院で使用されてきた。多くの研究から判明したように、アルテスナートは基本的な酸性状態下で不安定である。また、水分や熱によって劣化しやすい（Ａｇｎｉｈｏｔｒｉ  Ｊら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｒｅｓ、２０１３、６：１１７−１２２）。したがって、アルテスナート注射液は、使用直前に作製しなければならない。重炭酸ナトリウム配合物は、製造業者（中国、広西、Ｇｕｉｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によって指示されるような２ステップの調製を要する。６０ｍｇの単位投与量で、第１のステップでは、０．６ｍＬ又は１ｍＬの５％重炭酸ナトリウム（それぞれ２．３当量又は３．８当量）をアルテスナート粉末に添加して、数分間激しく混合することによってアルテスナートを溶解させて透明溶液を得る。次の第２のステップでは、５．４ｍＬ又は５ｍＬの５％グルコース又は生理食塩液を６０ｍｇ／６ｍＬの最終濃度まで希釈する。５％炭酸ナトリウム溶液の投入時、溶解によって二酸化炭素の泡が多数発生し、薬剤粉末と溶出溶媒との接触が低下して、完全な溶解に必要な時間を長引かせる。また、発泡によって生じる濁りのせいで、アルテスナートが完全に溶解したか否かを判定するのが非常に困難である。この方法は時間がかかるうえ、複雑である。この溶液では、アルテスナートは１０分内に劣化し始め、沈降は２〜３時間以内に始まる（ＣＮ１０４４１４９７７）。したがって、水溶液中のアルテスナートの溶解性を向上し、安定性を高める新たな非経口配合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
第１の側面では、組成物はアルテスナート及び有機塩基を含む。
【０００９】
第２の側面では、組成物はアルテスナートと有機塩基を含み、有機塩基は５〜８員環状化合物であり、環要素は個々に炭素、窒素、酸素、硫黄から選択され、少なくとも１つの環要素は窒素であり、
環は０、１、２、又は３の二重結合を含み、
環はＲ１ａから個々に選択されるｋ個の置換基によって置換され、ｋは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、２以上の置換基Ｒ１ａは個別に選択され、
Ｒ１ａは水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＣＮ、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、又はＲ１ａは結合する１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる。
【００１０】
第３の側面では、組成物の作製工程は、アルテスナートを提供することと、有機塩基を含む溶液を提供することと、溶液をアルテスナートに添加して組成物を得ることとを含む。
【００１１】
第４の側面では、本開示は治療方法を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本願のすべての文言は、別に明確に定義されない限り、当業者によって理解される一般的な意味を有する。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別に明確に示されない限り、複数を含む。
【００１４】
別に指定されない限り、本開示のすべてのアリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、それぞれの定義で説明されるように置換することができる。たとえば、ベンジルなどのアリルアルキル基のアリル部分は、「アリル」という用語の定義に記載されるように置換することができる。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という文言は、酸素原子を通じて親分子部分に結合されるＣ１−Ｃ１２、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。アルコキシ基の代表例はメトキシ（ＣＨ３Ｏ）、エトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）、及びｔ−プトキシ（（ＣＨ３）３ＣＯ）であるが、それらに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という文言は、飽和炭素の１つから水素を除去することによって直鎖又は分鎖飽和炭化水素から得られる基を指す。アルキル基は好ましくは１〜１０炭素原子、より好ましくは１〜６炭素原子を含む。アルキル基の代表例はメチル、エチル、イソプロピル、及びｔ−ブチルであるが、それらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「アリル」という文言は、芳香環から水素原子を除去することによってＣ６−Ｃ１２、好ましくはＣ６−Ｃ１０芳香炭素環から得られる基を指す、アリル基は単環、二環、又は多環とすることができる。アリル基の好適な例はフェニル基とナフチル基である。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「シアノ」という文言はＣＮを指す。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という文言は、飽和炭素環から水素原子を除去することによって、好ましくは３〜８、より好ましくは３〜６の炭素原子を有する単環飽和炭素環から得られる基を指す。シクロアルキル基の代表例はシクロプロピル、シクロロペンチル、及びシクロヘキシルであるが、それらに限定されない。シクロアルキル基が環に１以上の二重結合を含むが芳香性ではないとき、「シクロアルケニル」基を形成する。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」及び「ハロゲン」という文言は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」という文言は、少なくとも１のハロゲン原子によって置換されるＣ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ６、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を指す。ハロアルキル基は、すべての水素原子がハロゲンによって置換されるアルキル基とすることができる。ハロアルキルの代表例はトリフルオロメチル（ＣＦ３）、１−クロロエチル（ＣｌＣＨ２ＣＨ２）、及び２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２）であるが、それらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシルアルキル」という文言は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換される上述のアルキル基を指す。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という文言は、芳香環の窒素、酸素、及び硫黄から個々に選択される１以上、好ましくは１〜３のヘテロ原子を含む５〜１０員単環又は二環芳香族基を指す。当業者にとって周知なように、ヘテロアリール環は、すべての炭素同等物よりも芳香族の特徴が少ない。よって、本発明の目的上、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特徴を備えるだけでよい。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピリダニジル、ピリミジル、ピラジル、トリアニジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾジル、インドキシル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンドチアゾール、及びベンゾチエニルなどであるが、それらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」という文言は、非芳香環の窒素、酸素、及び硫黄から個々に選択される１以上、好ましくは１〜３のヘテロ原子を含む３〜１０員単環又は二環非芳香族基を指す。本開示のヘテロシクリル基は、基内の炭素原子又は窒素原子を通じて親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基は飽和でも不飽和でもよく、たとえば、環に１以上の二重結合を含む。ヘテロシクリル基の例はモリホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオモリホリニル、インドリニルなどであるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という文言はＯＨを指す。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「ニトロ」という文言はＮＯ２を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「置換」という文言は、１、２、又は３以上の水素原子の個別の置き換えを指し、置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ハイドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−アリル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリルアミノ、−ジヘテロアリールアミン、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリル、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリル、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリル、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリル、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリル、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリル、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリル、−アリルアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アリル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、又は−Ｌ’−Ｒ’、ただし、Ｌ’はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、及びＲ’はアリル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルを含むがそれらに限定されない。アリル、ヘテロアリール、アルキルなどもさらに置換することができると理解される。場合によっては、置換部分の各置換基は、任意に１以上の基でさらに置換され、各基は個々に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−ＮＨ２から選択される。
【００２８】
たとえば、アルキル、アルケニル、「シクロアルキル」、「アリル」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロアリール」などのどの基も、「任意に置換される」と言われる場合、特に定義されない限り、置換基が当業者にとって既知な結合原則に反しないことを条件として、基がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハイドロキシ、オキソ、アシル、シアノ、ニトロ、及びアミノ基から個々に選択される１〜５、好ましくは１〜３置換基によって置換される又はされないことを意味する。「任意に置換される」という節が基のリストの前で使用されるとき、列挙される各基を任意に置換できることを意味する。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「アルテスナート」という文言は、アルテスナートの個別の鏡像体をすべて包含する。その文言は、単独の鏡像体もしくは鏡像体のラセミ又は非ラセミ混合物を指すことができる。「アルテスナート」という文言は、アルテスナートの多形体と水和物も含む。「アルテスナート」という文言は、アルテスナートの塩とエステルも含む。塩の１例はナトリウム塩である。「アルテスナート」という文言は、アルテスナートのプロドラッグと、上記プロドラッグの鏡像体、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、多形体、水和物、塩、及びエステルも含む。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「薬学上有効量」という文言は、有意な患者の利益、たとえば、ウィルス量の持続的な低減を示すのに十分な各有効成分の総量を指す。単独で投与される個々の有効成分に適用されるとき、この文言はその成分のみの量を示す。組み合わせに適用されるとき、この文言は、連続的にせよ同時にせよ組み合わせて投与されて治療効果をもたらす有効成分の総合量を指す。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「薬学上許容可能な」という文言は、正当な医学的判断の範囲内で、患者の組織との接触使用に適し、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、もしくはその他の問題又は合併症を起こさずに、妥当な利益／リスク比に応じて使用目的にとって有効である、化合物、材料、組成物、及び／又は投薬量を指す。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「緩衝剤」という文言は、薬学的調製のｐＨを安定させる薬学上許容可能な賦形剤を指す。適切な緩衝剤は当該技術において周知であり、文献で発見することができる。好適な薬学上許容可能な緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤、グリシン緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、琥珀酸緩衝剤、アセテート緩衝剤、アンモニウム緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤（トリス）、及び燐酸塩緩衝剤などであるがそれらに限定されない。好適な緩衝剤は酢酸、琥珀酸（２０〜５０ｍＭ）、及び燐酸（２０〜５０ｍＭ）を含む。最も好適な緩衝剤はクエン酸塩、燐酸塩、Ｌ−ヒスチジン、又はＬ−ヒスチジンとＬ−ヒスチジンヒドロクロリドの混合物を含む。その他の好適な緩衝剤はアセテート緩衝剤、Ｌ−アルギニン緩衝剤、Ｌ−リシン緩衝剤、及びＬ−グリシン緩衝剤である。使用される緩衝剤に関係なく、ｐＨは当該技術において既知な酸又は塩基、たとえば、塩酸、酢酸、燐酸、硫酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、及び重炭酸カリウムを使用して調節することができる。
【００３３】
「対象」という文言はヒトとその他の哺乳動物の両方を含む。
【００３４】
「治療」という文言は、（ｉ）疾病、障害、及び／又は症状に罹患しやすいが、まだそれと診断されていない患者において疾病、障害、又は症状が発生するのを予防すること、（ｉｉ）疾病、障害、又は症状を抑制する、すなわち、発症を抑止すること、（ｉｉｉ）疾病、障害、又は症状を緩和する、すなわち、疾病、障害、及び／又は症状を軽減させることを指す。
【００３５】
組成物
組成物Ｉ
一実施形態では、組成物は、アルテスナート（スキーム１）及び有機塩基を含む。
【化１】
2019521950.tif 000002
【００３６】
いくつかの実施形態では、組成物は、アルテスナートと式（Ｉ）の有機塩基とを含む。
【化２】
2019521950.tif 000003
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は個々に、非存在、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、又はＲ２及びＲ３は結合する１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ１−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が水素である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、カルボキシレート、カルバモイル、エステル、及びアミンから成る群から選択される要素で置換されるＣ１−６アルキルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル基によって置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つはヒドロキシル基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はヒドロキシル基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つはヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも２つはヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つはＣ１−６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも２つはＣ１−６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はＣ１−６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ｑは１〜６の整数である。一実施形態では、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ｑは３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は−（ＣＨ２）ｑＯＨである。いくつかの実施形態では、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ｑは３である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つはカルボキシル基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つはカルボキシル基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はカルボキシル基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つはカルボキシレート基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つはカルボキシレート基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はカルボキシレート基で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は個々に−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである。ｎは１〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。Ｍはカチオンである。いくつかの実施形態では、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアンモニウムである。いくつかの実施形態では、Ｍはナトリウムである。いくつかの実施形態では、Ｍはカリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＮａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＯＯＮａである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は個々に、水素、トリス（ヒドロキシアルキル）メチル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨから成る群から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つはトリス（ヒドロキシアルキル）アルキル、トリス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリス（ヒドロキシアルキル）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリス（ヒドロキシルＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキルである。Ｒ１及びＲ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリス（ヒドロキシルＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリス（ヒドロキシメチル）メチルである。Ｒ１及びＲ２は水素である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つのみはトリス（ヒドロキシアルキル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つはトリス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つはトリス（ヒドロキシＣ１−２アルキル）メチルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）メチルであり、Ｒ１及びＲ２はヒドロキシルアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）メチルであり、Ｒ１及びＲ２はヒドロキシルアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリス（ヒドロキシメチル）メチルである。Ｒ１及びＲ２はヒドロキシルエチルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、有機塩基は、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、グリシンナトリウム、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４（５）−メチルイミダゾール、及び１，２−ジアミノエタンから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、有機塩基はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン誘導体である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、有機塩基は２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１、３−ジオール、グリシンナトリウム、リシンナトリウム、ヒスチジンナトリウム及びアルギニンナトリウムから成る群から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：０．２５〜約１：１５の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：０．５〜約１：１５の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：１〜約１：１５の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：１．５〜約１：１１の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：４〜約１：６の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：１〜約１：２の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：５である。いくつかの実施形態では、有機塩基はイミダゾール又はその誘導体であり、アルテスナートとイミダゾール又はその誘導体のモル比は約１：１．５〜約１：２である。いくつかの実施形態では、有機塩基はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）又はその誘導体であり、アルテスナートとトリス又はその誘導体のモル比は約１：１．５〜約１：２である。いくつかの実施形態では、有機塩基はトリエタノールアミン又はその誘導体であり、アルテスナートとトリエタノールアミン又はその誘導体のモル比は約１：４〜約１：６である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、組成物はアルテスナート、有機塩基、及び水溶液を含む。有機塩基は緩衝剤として作用する。いくつかの実施形態では、アルテスナートは重量／体積で約０．０１％〜約２０％の範囲内である。いくつかの実施形態では、水溶液は塩化ナトリウム溶液である。いくつかの実施形態では、水溶液は生理食塩液である。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウム溶液は約０．９重量％である。いくつかの実施形態では、組成物は約５％グルコース溶液をさらに含む。いくつかの実施形態では、有機塩基の濃度は約０．１〜約０．８、好ましくは約０．２〜約０．４Ｍ、より好ましくは約０．３〜約０．３５Ｍの範囲内である。本明細書に記載される溶液のｐＨは約７．５〜約９．０、好ましくは約８．０〜約８．５、より好ましくは約８．０±０．２の範囲内である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、組成物はアルテスナート、有機塩基、及びグルコース溶液を含む。いくつかの実施形態では、グルコース溶液は重量／体積で約５％である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、組成物は水溶液中でアルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．１〜約０．８Ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのモル比は約１：２〜約１：１５の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのモル比は約１：２〜約１：１２の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートの濃度は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／Ｌである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、組成物は約０．９％塩化ナトリウム溶液中にアルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。いくつかの実施形態では、アルテスナートの濃度は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／Ｌである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、組成物は水溶液中にアルテスナート、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び燐酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は水溶液中にアルテスナート、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び酢酸を含む。いくつかの実施形態では、アルテスナートの濃度は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／Ｌである。いくつかの実施形態では、組成物は約７．２〜約８．０±０．２の範囲のｐＨを有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アンモニウム、ヒスチジン、クエン酸塩、琥珀酸、アセテート、燐酸塩、グリシン、アルギニン、及びリシンから成る群から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、組成物は燐酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は約７．２〜約８の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７．２〜約７．８の範囲のｐＨを有する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、組成物は、第１の治療薬であるアルテスナート、有機塩基、第２の治療薬を含む。第２の治療薬は任意の適切な治療薬とすることができる。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ピロナリジン、メフロキン、ピペラキン、プリマキン、アモジアキン、スルファドシキン−ピリメサミン、及びルメファントリンなどの他の抗マラリア薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は抗癌薬である。治療効果を得るため、任意の適切な抗癌薬を使用することができる。
【００５６】
組成物ＩＩ
本開示は、アルテスナート及び有機塩基を含む組成物を提供する。有機塩基は５〜８員環状化合物であり、環要素は個々に炭素、窒素、酸素、硫黄から選択され、少なくとも１つの環要素は窒素である。環は０、１、２、又は３の二重結合を含む。環はＲ１ａから個々に選択されるｋ個の置換基によって置換され、ｋは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、２以上の置換基Ｒ１ａは個別に選択される。
【００５７】
Ｒ１ａは水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＣＮ、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ１ａは結合する１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる。
【００５８】
本開示は、アルテスナートと式（ＩＩ）の有機塩基とを含む組成物を提供する。
【化３】
2019521950.tif 000004
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は個々に、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から選択される。環は０、１、または２の二重結合を含む。Ｒ１は非存在、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択される。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は個々に、非存在、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＣＮ、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択される。
【００５９】
Ｒ１及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、又はＲ１及びＲ７は個々に、結合する１つ又は複数の原子と化合されて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、環は２つの二重結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の少なくとも３つは炭素である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は存在しない。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つはメチルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、有機塩基は式（ＩＩＩ）によって表される。
【化４】
2019521950.tif 000005
Ｒ１は水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択される。Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、非存在、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＣＮ、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、及び非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選択される。
【００６４】
Ｒ１及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、又はＲ１及びＲ７は個々に１つ又は複数の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３〜１２員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリル、又は非置換又は置換の５〜１２員ヘテロアリールを形成することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、カルバモイル、エステル、アミン、ハロゲン、ニトロ、及びシアノから成る群から選択される要素で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つはＣ１−２０非置換又は置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、及びシクロヘキシルから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つはメチルである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、有機塩基はイミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、及び４（５）−メチルイミダゾールから成る群から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：０．２５〜約１：１５の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：１〜約１：１５の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：１．５〜約１：１１の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：２〜約１：６の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートと有機塩基のモル比は約１：１〜約１：３の範囲内である。いくつかの実施形態では、基材はイミダゾール又はその誘導体であり、アルテスナートとイミダゾール又はその誘導体のモル比は約１：１．５〜約１：２の範囲内である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、組成物はアルテスナート、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の有機塩基、及び水溶液を含む。有機塩基は緩衝剤として作用する。いくつかの実施形態では、アルテスナートは重量／体積で約０．０１％〜約２０％の範囲内である。いくつかの実施形態では、水溶液は塩化ナトリウム溶液である。いくつかの実施形態では、水溶液は生理食塩液である。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウム溶液は重量／体積で約０．９％である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、組成物はアルテスナート、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の有機塩基、及びグルコース溶液を含む。いくつかの実施形態では、グルコース溶液は約５重量％である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、組成物は燐酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は酢酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約７．２〜約７．８、たとえば、７．８±０．２の範囲内のｐＨを有する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、有機塩基の濃度は約０．１〜約０．８Ｍ、好ましくは約０．２〜約０．４Ｍ、より好ましくは約０．３〜約０．３５Ｍの範囲内である。本明細書に記載される溶液のｐＨは約７．５〜約９．０、好ましくは約８．０〜約８．５、より好ましくは約８．０±０．２の範囲内である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、組成物は、第１の治療薬であるアルテスナート、有機塩基、第２の治療薬を含む。第２の治療薬は任意の適切な治療薬とすることができる。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ピロナリジン、メフロキン、ピペラキン、プリマキン、アモジアキン、スルファドシキン−ピリメサミン、及びルメファントリンなどの他の抗マラリア薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は抗癌薬である。治療効果を得るため、任意の適切な抗癌薬を使用することができる。
【００７４】
配合物
本開示は、非経口注射用のアルテスナート配合物を提供する。配合物はアルテスナート、有機塩基、及び溶出溶媒を含む。開示される配合物は、静脈内、筋肉内、髄膜下、直腸内、腹腔内、経口又は局所投与に適する。
【００７５】
溶出溶媒は、注射用の任意の適切な溶媒とすることができる。いくつかの実施形態では、溶出溶媒は水溶液である。いくつかの実施形態では、溶出溶媒は燐酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態では、溶出溶媒は塩化ナトリウム、燐酸塩、及びグルコースを含有する緩衝液である。いくつかの実施形態では、溶出溶媒は、重量／体積で約０．９％の塩化ナトリウム、重量／体積で約５％のグルコース、及び燐酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、配合物はデキストリン、レシチン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、燐酸、又は酢酸をさらに含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、配合物のｐＨは約７．２〜約８の範囲内である。いくつかの実施形態では、配合物のｐＨは約７．２〜約７．８の範囲内である。開示される配合物は、筋肉注射又は筋肉内注射などの非経口投与に適する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、有機塩基は式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）によって表される。
【００７８】
開示される配合物の塩基の例は、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、１，２−ジアミノエタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール、グリシン、リシン、ヒスチン、アルギニン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、及び４（５）−メチルイミダゾールである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、配合物はアルテスナート、有機塩基、水溶液を含む。いくつかの実施形態では、水溶液は塩化ナトリウム溶液である。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウムは重量／体積が約０．９％である。いくつかの実施形態では、配合物は約５％のグルコース溶液をさらに含む。いくつかの実施形態では、有機塩基の濃度は約０．１〜約０．５Ｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、有機塩基の濃度は約０．２〜約０．４Ｍである。いくつかの実施形態では、有機塩基の濃度は約０．３〜約０．３５Ｍである。本明細書に開示される溶液のｐＨは、約７．５〜約９．０、好ましくは約８．０〜約８．５、より好ましくは約８．０±０．２の範囲内である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、配合物は、アルテスナート、有機塩基、及びグルコース溶液を含む。いくつかの実施形態では、グルコース溶液は約５重量％である。いくつかの実施形態では、組成物は燐酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は約７．２〜約８．２の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７．２〜約７．８の範囲のｐＨを有する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、配合物は水溶液中に、アルテスナート及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は約０．９％塩化ナトリウム溶液中にアルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．１〜約０．５Ｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．２〜約０．４Ｍの範囲内であり、いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．３〜約０．３５Ｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．０３ｍｏｌ／Ｌ、約０．０３９ｍｏｌ／Ｌ、又は約０．０７８ｍｏｌ／Ｌである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、アルテスナートは重量／体積で０．０１％〜２０％の範囲内である。１例では、アルテスナートの濃度は重量／体積で約０．１〜約２％の範囲内である。別の例では、アルテスナートの濃度は重量／体積で約１〜約１０％の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートの濃度は約１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、アルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのモル比は約１：２〜約１：１５の範囲内である。いくつかの実施形態では、アルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのモル比は約１：２〜約１：１２の範囲内である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、配合物は緩衝溶液中にアルテスナートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。緩衝溶液は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤はアンモニウム、ヒスチジン、クエン酸塩、琥珀酸、アセテート、燐酸塩、グリシン、アルギニン、及びリシンから成る群から選択される。本明細書に記載される溶液のｐＨは約７．５〜約９．０、好ましくは約８．０〜約８．５、より好ましくは約８．０±０．２の範囲内である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、配合物は、水溶液中にアルテスナート、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び燐酸を含む。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．１〜約０．８Ｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．１〜約０．５Ｍである。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．２〜約０．４Ｍである。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．３〜約０．３５Ｍである。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．０３９ｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．０７８ｍｏｌ／Ｌである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、配合物は、水溶液内にアルテスナート、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び酢酸を含む。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．１〜約０．８Ｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．１〜約０．５Ｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．２〜約０．４Ｍである。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．３〜約０．３５Ｍである。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．０３９ｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態では、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの濃度は約０．０７８ｍｏｌ／Ｌである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、配合物は、燐酸溶液中に約１０ｍｇ／ｍＬのアルテスナートと約０．０３９ｍｏｌ／Ｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。いくつかの実施形態では、配合物は、燐酸溶液中に約１０ｍｇ／ｍＬのアルテスナートと約０．０７８ｍｏｌ／Ｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。いくつかの実施形態では、配合物は、燐酸溶液中に約１０ｍｇ／ｍＬのアルテスナートと約０．３ｍｏｌ／Ｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、配合物は水溶液中に、第１の治療薬であるアルテスナート、有機塩基、及び第２の治療薬を含む。第２の治療薬は任意の適切な治療薬とすることができる。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ピロナリジン、メフロキン、ピペラキン、プリマキン、アモジアキン、スルファドシキン−ピリメサミン、及びルメファントリンなどのその他の抗マラリア薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は抗癌薬である。治療効果のために、任意の適切な抗癌薬を使用することができる。
【００８９】
配合物は、アルテスナートを提供することと、有機塩基を含む溶液を提供することと、溶液をアルテスナートに添加して配合物を得ることとによって、使用前に作製した。たとえば、本開示の注射可能配合物は、アルテスナートと本明細書に記載の塩基を含む水溶液とを混合することによって作製した。特定の理論に束縛されるものではないが、アルテスナートは負に帯電し溶解する。配合物は使用直前に新鮮に作製されて、不安定性を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、注射可能配合物は、開示される塩基の溶液をアルテスナート粉末に添加することによって作製される。溶液は約５％グルコース、生理食塩液、又は約５％グルコース食塩溶液である。次に、混合物は緩やかに混合されて、透明な注射可能溶液を得る。
【００９０】
本開示の方法は、アルテスナートを高速かつ完全に溶解させて、非経口投与用の透明な溶液を生成する。該方法は、マラリア及びその他の病気の治療に適したアルテスナート配合物の注射を提供する。
【００９１】
本開示の配合物は、現在臨床上使用されている２ステップのアルテスナート／重炭酸ナトリウム方法を超える多くの利点を備える。本開示の塩基は有機化合物であり、水性相でアルテスナートを溶解させると、５％重炭酸ナトリウムを使用する場合のように二酸化炭素の泡を生成しない。さらに、アルテスナート／重炭酸ナトリウム方法が溶解と希釈という２ステップを含む一方、本開示の調整は単ステップの溶解であり、水性基材溶液をアルテスナート粉末に添加して、緩やかに旋回させて所望の注射可能溶液を生成する。本開示の配合物は、非常に作製が簡便である。結果として生じる透明注射可能溶液では、通常は炭酸ナトリウム配合物で観察されるような発泡や持続的な濁りが見られない。比較実験で発明者らは、１ｍｌのイミダゾール食塩溶液（０．０３９Ｍ）に１０ｍｇのアルテスナートを溶解させるのに必要な時間は２〜３分であり、５％重炭酸ナトリウム溶液では５〜７分かかることを観察した。
【００９２】
また、本開示の配合物中のアルテスナートの安定性は、アルテスナート／重炭酸ナトリウム方法よりも向上した。室温では、本開示のアルテスナート配合物は濁り始め、５〜７時間後に沈殿するが、アルテスナート／重炭酸ナトリウムの配合物では、濁りと沈殿が２〜３時間以内に発生する。濁り又は沈殿は、病院で注射溶液を破棄する目安として使用されている。配合物からの沈殿物は、主に有効な抗マラリア薬であるジヒドロアルテミシニンとして特定されている。配合物の安定性が向上すると、注射可能配合物の適用のタイムウィンドウが延長される。これは、静脈注射によるアルテスナートの投与の可能性を示唆しており、短い血漿半減期の欠点を克服することによってアルテスナートの治療効果を向上させることができる（約２０分、Ｚａｌｏｕｍｉｓら、ＣＰＴ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ＆Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１４、５；３：ｅ１４５）。さらに、本開示の配合物を１０ｍｇ／ｍＬから１ｍｇ／ｍＬ又は０．１ｍｇ／ｍＬまで希釈した場合、１２時間内に沈殿が観察されなかった。つまり、本配合物は、静脈注射に適し、血漿中で安定したアルテスナートの濃度を数時間維持することができる。また、本開示の配合物は、ナトリウム塩なしでも作製することができ、塩を避ける必要がある患者にとって望ましい。また、本開示の配合物は、市販のＴＨＡＭ溶液［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液０．３Ｍ］にアルテスナート粉末を溶解させることで作製して、アシドーシス症状（たとえば、急性肺損傷）の患者を治療することができる。
【００９３】
その他の所望の特徴は、配合物（のｐＨ７．２〜７．６）が筋肉注射又は静脈注射にとって理想的なことである。対照的に、アルテスナート／重炭酸ナトリウム配合物のｐＨは約７．９〜８．０である．たとえば、イミダゾール生理食塩液中の１０ｍｇ／ｍＬのアルテスナートのｐＨは７．４±０．２である（モル比１：１．５／アルテスナート：イミダゾール）。
【００９４】
本開示の好適な有機塩基は、薬学上許容可能であり、注射可能配合物に適用されている。たとえば、イミダゾールは、ｓｅｌｅｚｅｎ（イミダゾールサリチラート）の非経口配合物で使用されており、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、静脈注射用にＺｙｂｒｅｓｔａｔ（フォスブレタブリントリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）で、非経口投与用にＨｅｍａｂａｔｅ（カルボプロストトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）で使用されている。
【００９５】
本開示によるアルテスナートの配合物は、筋肉注射又は静脈注射、及び経口又は局所的に投与することができる。配合物中のアルテスナートの濃度は、重量／体積で約０．０１〜約２０％とすることができる。１例では、濃度は重量／体積で約０．１〜約２％の範囲内である。別の例では、濃度は重量／体積で約１〜約１０％の範囲内である。使用に所望される濃度は当業者によって決定することができる。有効投与量は、年齢、体重、又は治療される疾病に影響を受ける場合があり、当業者によって選択することができる。たとえば、マラリアの治療時、製造時に一般的な単位量は６０ｍｇ又は１１０ｍｇであり、標準的な注射投与量は２．４ｍｇ／体重ｋｇ、１０ｍｇ／ｍＬであり、１日１回の静脈注射を１クール５〜７日間、初回の投与の場合倍増し、総投与量は成人で３６０〜４８０ｍｇである（中国、広西、Ｇｕｉｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる指示）。
【００９６】
治療方法
寄生虫感染に関連する疾病又は障害の治療方法は、薬学的有効量の開示される組成物又は配合物を対象に投与することを含む。場合によっては、寄生虫感染は、マラリア、日本住血吸虫、及びトキソプラズマ感染から成る群から選択される。一部の例では、マラリア感染は重篤な熱帯熱マラリア原虫マラリアによって生じる。
【００９７】
さらに、本開示によるアルテスナートの配合物は、日本住血吸虫、抗トキソプラズマ感染、抗癌及び抗ウィルスの予防と治療、炎症性及び免疫性機能不全（たとえば、リューマチ性関節炎、ネフローゼ症候群、及び狼瘡性腎炎）、膵炎、バースコントロールの治療などの、マラリア以外の他の多くの疾病を治療するために使用することができる。
【００９８】
本開示によるアルテスナート配合物は、他の治療薬と組み合わせて投与し、治療効率を高めることができる。たとえば、本発明の配合物は、その他の抗マラリア薬と組み合わせてマラリア患者を治療する（たとえば、ピロナリジン、アモジアキン、又はスルファドシキン−ピリメサミン、Ｂｕｋｉｒｗａら、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ、２０１４年３月４日；Ａｎｇｕｓ  Ｂ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１４、７（３）：２９９−３１６。）、又は抗癌薬と組み合わせて癌患者を治療することができる（たとえば、ビノレルビン及びシスプラチン、Ｚｈａｎｇら、Ｊ  Ｃｈｉｎ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｍｅｄ、２００８、６：１３４）。
【００９９】
いくつかの実施形態では、患者に投与される薬学的有効量のアルテスナートの量は、約２〜３０日間、１日に１又は２回、約０．２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、開示される組成物又は配合物は、癌、臓器損傷、炎症性障害、心臓病、敗血症、脳卒中、火傷損傷、ウィルス感染、糖尿病、肝臓病、及び肺障害の治療時に使用される。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、結腸直腸癌、脳／ＣＮＳ癌、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、メラノーマ、口腔及び口咽頭癌、膵臓癌、及び骨癌から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、心臓病は、心肥大、心不全、心筋梗塞、及び冠動脈性疾患から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、臓器損傷は、マラリア、火傷、敗血症、及び狼瘡によって生じる。いくつかの実施形態では、臓器損傷は、腎臓損傷、肺損傷、肝臓損傷、頭部損傷、及び腸損傷から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、腎臓病は、急性腎臓、慢性腎臓、腎臓障害、及び尿毒症から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾病は、リューマチ性関節炎、ネフローゼ症候群、及び狼瘡性腎炎から成る群から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、臓器損傷は大量出血によって生じる。臓器損傷は、外傷性損傷、膵炎損傷、腸損傷、脳及び頭損傷、肺損傷、脊髄損傷、及び呼吸障害症候群から成る群から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、糖尿病はＩ型糖尿病である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、肝臓病は肝繊維症である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、肺病は、喘息、呼吸障害症候群及び特発性肺繊維症から成る群から選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、手術中の虚血再灌流損傷の治療方法は、開示される薬学的有効量の組成物又は配合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、手術は、腎臓移植、肝臓及び膵臓移植、及び冠状動脈バイパスグラフトから成る群から選択される。
【０１０６】
キット
本開示は、１回分の投与量のアルテスナート配合物を作製するキットを提供する。キットは以下を備える。
１．薬学的有効量のアルテスナートを含有するバイアル瓶Ａ
２．有機塩基の薬学上許容可能な注射溶液を含有するバイアル瓶Ｂ
【０１０７】
使用前に、バイアル瓶Ｂ内の溶液をバイアル瓶Ａに添加して、完全に溶解するまで混合した。バイアル瓶Ｂからバイアル瓶Ａへ溶液を添加するために医療用シリンジを使用した。次に、非経口注射の場合と同じシリンジを使用して、配合された溶液を取り出した。
【０１０８】
もしくは、バイアル瓶Ｂは、純個体又は液体状の有機塩基を含有することができる。有機塩基は、アルテスナート粉末への添加前に適切な溶出溶媒内で溶解させた。
【０１０９】
アルテスナートは粉末形状とした。バイアル瓶Ａ内のアルテスナート粉末とバイアル瓶Ｂ内の基材溶液は、臨床用途のために薬学的に製造、殺菌、及び梱包した。
【０１１０】
バイアル瓶Ａ内のアルテスナートの単位投与量は約６０ｍｇ〜約１１０ｍｇとすることができる、又は治療に必須の投与量によって決定することができる。いくつかの実施例では、バイアル瓶Ａは６０ｍｇのアルテスナート粉末を含有し、バイアル瓶Ｂは５％グルコース溶液、生理食塩液、又は任意の適切な緩衝液中に６ｍＬの有機塩基を含有する。
【０１１１】
アルテスナート乾燥粉末の使用によって劣化を最小化できることが判明した。開示による配合物は、注射の直前に簡便に作製することができる。
【０１１２】
以下の実施例は、本開示の方法及び組成物の例示であるが限定ではない。
【０１１３】
実施例
実施例１．トリエタノールアミン生理食塩液（０．１３Ｍ）。
【０１１４】
生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）にトリエタノールアミン（１．９４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加して攪拌し、最終体積を１００ｍＬに調節して、０．１３Ｍトリエタノールアミン生理食塩液を得た。
【０１１５】
実施例２．イミダゾール生理食塩液（０．０３９Ｍ）
【０１１６】
生理食塩液（約０．９％ＮａＣｌ）にイミダゾール（０．２６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加して攪拌し、最終体積を１００ｍＬに調節して０．０３９Ｍイミダゾール生理食塩液を得た。
【０１１７】
実施例３．２−メチルイミダゾール生理食塩液（０．０３９Ｍ）
【０１１８】
生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）に２−メチルイミダゾール（０．３２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加して攪拌し、最終体積を１００ｍＬに調節して０．０３９Ｍ２−メチルイミダゾール生理食塩液を得た。
【０１１９】
実施例４．イミダゾール生理食塩液（０．０５２Ｍ）
【０１２０】
生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）にイミダゾール（０．３５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加して攪拌し、最終体積を１００ｍＬに調節して、０．０５２Ｍイミダゾール生理食塩液を得た。
【０１２１】
実施例５．トリエタノールアミンアルテスナート生理食塩液配合物（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０１２２】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例１（６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の０．１３Ｍトリエタノールアミン生理食塩液を添加して、混合物を緩やかに２〜３分旋回させて、トリエタノールアミンアルテスナートの透明溶液を得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２０、３６０ＭＨｚ）δ５．６６−５．６９（１０−Ｈ）、５．５９（１２ａ−Ｈ）、３．６５（ｔ，トリエタノールアミン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，トリエタノールアミン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、２Ｈ）、２．３８−２．４２（１５−Ｈ）、２．１７−２．２４（１４−Ｈ）、１．３１（３−ＣＨ３）、０．８４−０．８６（６−ＣＨ３）、０．７７−０．７９（９−ＣＨ３）。
【０１２３】
実施例６．イミダゾールアルテスナート生理食塩液配合物（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０１２４】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例２（６ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）の０．０３９イミダゾール溶液生理食塩液を添加して、混合物を緩やかに２〜３分旋回させて、イミダゾールとアルテスナートの透明溶液を得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２０、３６０ＭＨｚ）δ７．２７（ｓ、イミダゾール、２Ｈ）、５．６５−５．６８（１０−Ｈ）、５．５８（１２ａ−Ｈ）、２．４０−２．４２（１５−Ｈ）、２．１７−２．２４（１４−Ｈ）、１．３０（３−ＣＨ３）、０．８３−０．８５（６−ＣＨ３）、０．７６−０．７８（９−ＣＨ３）、ｐＨ７．４±０．２。
【０１２５】
実施例７．イミダゾールアルテスナート生理食塩液配合物（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０１２６】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例４（６ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）の０．０５２Ｍイミダゾール生理食塩液を添加して、混合物を緩やかに２〜３分旋回させてイミダゾールアルテスナートの透明溶液を得た。
【０１２７】
実施例８．２−メチルイミダゾールアルテスナート生理食塩液配合物（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０１２８】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例３（６ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）の０．０３９Ｍ２−メチルイミダゾール生理食塩液を添加して、混合物を緩やかに２〜３分旋回させて、アルテスナート及び２−メチルイミダゾールの透明溶液を得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２０、３６０ＭＨｚ）δ７．０８（ｓ、２−メチルイミダゾール、２Ｈ）、５．６５−５．６８（１０−Ｈ）、５．５８（１２ａ−Ｈ）、２．４１（ｓ，２−メチルイミダゾール、ＣＨ３）、２．３８−２．４２（１５−Ｈ）、２．１６−２．２３（１４−Ｈ）、１．３０（３−ＣＨ３）、０．８３−０．８５（６−ＣＨ３）、０．７６−０．７８（９−ＣＨ３）、ｐＨ７．４±０．２、ｐＨ７．４±０．２。
【０１２９】
実施例９．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン生理食塩液（０．０３９Ｍ）
【０１３０】
生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．４７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加して攪拌し、最終体積を１００ｍＬに調節して、０．０３９Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン生理食塩液を得た。
【０１３１】
実施例１０．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアルテスナート生理食塩液配合物（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０１３２】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例９（６ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）の０．０３９Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン生理食塩液を添加して、混合物を緩やかに２〜３分旋回させてトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとアルテスナートの透明溶液を得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２０、３６０ＭＨｚ）δ５．６６−５．６９（１０−Ｈ）、５．５９（１２ａ−Ｈ）、３．５７（ｓ，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、２．３８−２．４２（１５−Ｈ）、２．１７−２．２４（１４−Ｈ）、１．３０（３−ＣＨ３）、０．８４−０．８６（６−ＣＨ３）、０．７７−０．７９（９−ＣＨ３）。
【０１３３】
実施例１１．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン生理食塩液（０．０７８Ｍ）
【０１３４】
生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．９４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加して攪拌し、最終体積を１００ｍＬに調節して、０．０７８Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン生理食塩液を得た。
【０１３５】
実施例１２．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアルテスナート生理食塩液配合物（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０１３６】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例１１（６ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）の０．０７８Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン溶液６ｍＬを添加して、混合物を緩やかに２−３分旋回させて、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとアルテスナートの透明生理食塩液を得た。ｐＨ７．４±０．２。
【０１３７】
実施例１３．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液（０．３Ｍ）
【０１３８】
脱イオン水にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を酢酸でｐＨ８に最終体積１００ｍＬまで調節して、０．３Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液を得た。
【０１３９】
実施例１４．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液（１０ｍｇ／ｍＬ）中のアルテスナート
【０１４０】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例１３（０．３Ｍ、１．８ｍｍ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液６ｍＬを添加して、混合物を緩やかに２〜３分旋回させて、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液に透明アルテスナート溶液を得た。ｐＨ７．５±０．２。
【０１４１】
実施例１５．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン燐酸塩緩衝液（０．３Ｍ）
【０１４２】
脱イオン水にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１．８２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を５％燐酸でｐＨ８に調節し、最終体積５０ｍＬに調節して、０．３Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン燐酸塩緩衝液を得た。
【０１４３】
実施例１６．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン燐酸塩緩衝液（１０ｍｇ／ｍＬ）中のアルテスナート
【０１４４】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例１５（０．３Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン燐酸塩緩衝液６ｍＬを添加して、混合物を緩やかに２〜３分旋回させて、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン燐酸塩緩衝剤に透明アルテスナート溶液を得た。ｐＨ７．５±０．２。
【０１４５】
実施例１７．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液（０．３Ｍ）
【０１４６】
脱イオン水にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を酢酸でｐＨ８．６（８．４〜８．７）に調節し、脱イオン水の最終体積を１００ｍＬに調節して、０．３トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液を得た。
【０１４７】
実施例１８．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液（１０ｍｇ／ｍＬ）中のアルテスナート
【０１４８】
アルテスナート粉末（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に実施例１７（０．３Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝液６ｍＬを添加して、混合物を緩やかに１〜２分旋回させて、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンアセテート緩衝剤に透明アルテスナート溶液を得た。
【国際調査報告】
2019521950.tif 000010
2019521950.tif 000011