(57)【要約】  本発明は、コエンザイムＱ１０可溶化組成物およびその製造方法に関し、本発明によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物およびその製造方法は、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸、および不飽和脂肪酸を含むミセルにより難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０を封入して、封入効率を改善させ、コエンザイムＱ１０の水溶解性を向上させた。また、超音波粉砕法または超高圧粉砕法を用いて容易に組成物の大量製造が可能であり、コエンザイムＱ１０を封入する組成物の粒子サイズの調節が可能であり、エタノールおよび有機溶媒を使用せず、天然物基盤の製剤化が可能であるので、毒性が殆どない安定性が確保された医薬品、食品および化粧料組成物として有用に活用できるものと期待される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、および不飽和脂肪酸を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）にコエンザイムＱ１０が封入されることを特徴とするコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項２】
前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項３】
前記胆汁酸は、コール酸（ｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）およびウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）よりなる群から選ばれるいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項４】
前記不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、アルファ−リノレン酸、ガンマ−リノレン酸、リノール酸、共役リノール酸およびアラキドン酸よりなる群から選ばれるいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項５】
前記オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡ（Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはＤＨＡ（Ｄｏｃｏｓａ  ｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）であることを特徴とする請求項４に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項６】
前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されるコエンザイムＱ１０の含量が、組成物の総重量に対して１〜５０重量％であることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項７】
前記コエンザイムＱ１０は、コエンザイムＱ１０可溶化組成物水溶液に０．０５〜３ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項８】
前記グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸、不飽和脂肪酸、およびコエンザイムＱ１０の混合比率は、重量を基準として０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５の範囲で混合されることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項９】
前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、１０〜２００ｎｍの粒子サイズを有することを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、薬剤学的組成物であることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、食品組成物であることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、化粧料組成物であることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物。
【請求項１３】
（１）グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、不飽和脂肪酸、およびコエンザイムＱ１０を溶媒に添加した後、撹拌して、懸濁液を製造する段階と、
（２）前記懸濁液を超音波粉砕法 （ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）または超高圧粉砕法（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて均質化する段階とを含む、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法。
【請求項１４】
前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法は、前記均質化段階（２）で形成されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物をフィルタを通して精製する段階（３）をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法。
【請求項１５】
前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法は、前記精製段階（３）で濾過された溶液形態のコエンザイムＱ１０可溶化組成物を０〜４℃で保管した後、フィルタを通して精製する精製段階（４）をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法。
【請求項１６】
前記懸濁液は、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載のコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０の水溶解性を改善させたコエンザイムＱ１０可溶化組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ユビキノンまたはユビデカレノンと呼ばれる難溶性薬物であり且つ生理活性物質であるコエンザイムＱ１０は、一種の助酵素であって、生物活性を有するだけでなく、細胞内エネルギー生成器官であるミトコンドリアの電子伝達系に位置して、ＡＴＰの生成に重要な役割を行うものと知られており、人体に広範囲に分布して、糖質をエネルギーに変えて血糖を減少させ、ビタミンＥのように抗酸化作用をして細胞膜の酸化を防止し、酸素利用率を高める作用をする。
【０００３】
このようなコエンザイムＱ１０は、有害酸素から細胞を保護し、抗酸化機能を有するビタミンＥの活動を助ける抗酸化剤として効果に優れ、抗酸化作用に由来する発癌予防、老化防止作用、血中ＬＤＬ（ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）酸化抑制の効能が報告されたことがあり、鬱血性心不全、狭心症または高血圧、心臓病など心血管系疾患に対する補助剤としても効果があるものと知られている。ひいては、コエンザイムＱ１０は、ハンチントン病、フリードリヒ運動失調、特にパーキンソン病のような多様な神経退行疾患において機能的な衰退を遅延させるという臨床実験報告がある。また、免疫機能の向上を通じてリウマチ性弁（ｖａｌｖｅ）疾患、歯槽炎症の改善効果もあり、前述した様々な効能によって以前から医薬品として開発されており、特に、最近には、健康機能食品として利用が可能になり、その有用性が高くなっているのが現況である。
【０００４】
しかしながら、前記コエンザイムＱ１０は、水に対する溶解度が非常に低い難溶性物質という理由で、医薬品、健康機能食品または食品の用途として汎用性が非常に低く、特に、飲料のような水溶性液体に対する応用には非常に制限的であるという問題点を解消するために、オメガ−３脂肪酸のような疎水性脂質に溶解して経口投与を実施するが、生体内吸収率が低い。
【０００５】
難溶性薬物は、化合物の構造上、疎水性部位を含んでいて、水によく溶けない薬物を意味し、難溶性に起因してその実用性が制限される場合が多い。例えば、新薬として開発される薬物のうち約４１％以上が難溶性に起因して中途で放棄されており、米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に登載された薬物の約１／３以上が難溶性薬物に分類されている。
【０００６】
このような難溶性薬物を使用するためには、難溶性を解決するための付加的な物質が添加されなければならないが、付加される物質の毒性に起因して使用が制限される事例が多数報告されている。例えば、一般的に、難溶性物質を水溶化するためには、乳化剤を用いた乳化、リポソームを用いた捕集などが広く用いられているが、人体に由来しない異物の混入と物理的不安定性などに起因して使用が制限されているのが現況である。
【０００７】
したがって、コエンザイムＱ１０の医薬品、食品および化粧品に応用において、気温、保管場所および期間に応じた変質を防止し、長期間安定性を確保して、均質化した水溶液状態を維持するための努力は必須であり、これは、過度に多い乳化剤、安定剤および賦形剤を含まずに行われなければならないので、より向上した安定性を有しなければならない。
【０００８】
このようなコエンザイムＱ１０の特性のため、これを飲料および医薬品として応用するために、水溶化したり生体内吸収率を高めるための多くの研究（特許文献１：韓国特許登録１０−０８７１０５０号公報）が行われているが、格別の成果が得られないのが現況である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】韓国特許登録１０−０８７１０５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、および不飽和脂肪酸を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）に難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０を封入して、コエンザイムＱ１０の水溶解性を改善し、コエンザイムＱ１０の封入効率を向上させたところ、これに基づいて本発明のコエンザイムＱ１０可溶化組成物およびその製造方法を完成するに至った。
【００１１】
これより、本発明の目的は、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、および不飽和脂肪酸を含むミセルにコエンザイムＱ１０が封入されることを特徴とするコエンザイムＱ１０可溶化組成物を提供することにある。
【００１２】
また、本発明の他の目的は、（１）グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、不飽和脂肪酸およびコエンザイムＱ１０を溶媒に添加した後、撹拌して、懸濁液を製造する懸濁液製造段階と、（２）前記懸濁液を超音波粉砕法（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）または超高圧粉砕法（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて均質化する均質化段階とを含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を提供する。
【００１３】
しかしながら、本発明が達成しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていない他の課題は、下記の記載から当業者に明確に理解され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記のような本発明の目的を達成するために、本発明は、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、および不飽和脂肪酸を含むミセルにコエンザイムＱ１０が封入されることを特徴とするコエンザイムＱ１０可溶化組成物を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態として、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）をさらに含むことができる。
【００１６】
本発明の他の実施形態として、前記胆汁酸は、コール酸（ｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）およびウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）よりなる群から選択されるいずれか一つ以上であってもよい。
【００１７】
本発明のさらに他の実施形態として、前記不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、アルファ−リノレン酸、ガンマ−リノレン酸、リノール酸、共役リノール酸およびアラキドン酸よりなる群から選ばれるいずれか一つ以上であってもよい。
【００１８】
本発明のさらに他の実施形態として、前記オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡ（Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはＤＨＡ（Ｄｏｃｏｓａ  ｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）であってもよい。
【００１９】
本発明のさらに他の実施形態として、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されるコエンザイムＱ１０の含量が、組成物の総重量に対して１〜５０重量％であってもよい。
【００２０】
本発明のさらに他の実施形態として、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、コエンザイムＱ１０が０．０５〜３ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれ得る。
【００２１】
本発明のさらに他の実施形態として、前記グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、不飽和脂肪酸、およびコエンザイムＱ１０の混合比率は、重量を基準として０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５の範囲で混合され得る。
【００２２】
本発明のさらに他の実施形態として、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、１０〜２００ｎｍの粒子サイズを有することができる。
【００２３】
本発明のさらに他の実施形態として、前記組成物は、薬剤学的組成物であってもよい。
【００２４】
本発明のさらに他の実施形態として、前記組成物は、食品組成物であってもよい。
【００２５】
本発明のさらに他の実施形態として、前記組成物は、化粧料組成物であってもよい。
【００２６】
本発明の他の目的は、（１）グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、不飽和脂肪酸、およびコエンザイムＱ１０を溶媒に添加した後、撹拌して、懸濁液を製造する懸濁液製造段階と、（２）前記懸濁液を超音波粉砕法（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）または超高圧粉砕法（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて均質化する均質化段階とを含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を提供する。
【００２７】
本発明の一実施形態として、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法は、前記均質化段階（２）で形成されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物をフィルタを通して精製する段階（３）をさらに含むことができる。
【００２８】
本発明の一実施形態として、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法は、前記精製段階（３）で濾過された溶液形態のコエンザイムＱ１０可溶化組成物を０〜５℃で保管した後、フィルタを通して精製する精製段階（４）をさらに含むことができる。
【００２９】
本発明の他の実施形態として、前記懸濁液は、アスコルビン酸をさらに含むことができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物およびその製造方法は、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸（コール酸、デオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸）および不飽和脂肪酸を含むミセルにより、難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０を封入して、封入効率を改善させ、コエンザイムＱ１０の水溶解性を向上させた。また、前記組成物にコラーゲン合成促進、紫外線遮断、抗酸化効果およびメラニー生成抑制効果に優れたアスコルビン酸が含まれたミセルを製作することにより、製造組成物の生体利用に対する機能性を付与した。前記組成物の製造は、超音波粉砕法（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）または超高圧粉砕法（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて容易に組成物の大量製造が可能であり、コエンザイムＱ１０を封入する組成物の粒子サイズの調節が可能であり、エタノールおよび有機溶媒を使用せず、天然物基盤の製剤化が可能であるので、毒性が殆どない安定性が確保された医薬品、食品および化粧料組成物として有用に活用できるものと期待される。
【００３１】
これに加えて、本発明は、消炎作用など多様な生理活性があるが、低い水溶性と消化管内での低い吸収性に起因して生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低いものと知られているコエンザイムＱ１０および／または不飽和脂肪酸の可溶化を通じて薬物動力学的特徴（ＰＫ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を改善することにより、当該分野の薬物学的応用が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】グリチルリチン、胆汁酸（コール酸、デオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸）、不飽和脂肪酸、およびコエンザイムＱ１０からなるコエンザイムＱ１０可溶化組成物のミセル形成を示す図である。
【図２】超音波粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を示す図であり、図２ａは、不飽和状態のコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を示す図であり、図２ｂは、過飽和状態のコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を示す図である。
【図３】コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法のうち２段階製造後、組成物を単純濾過したものを示す図である。
【図４】コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法（図２ｂ）において過飽和状態の組成物３段階製造時に４℃で１２時間の間保管した後、ミセルを形成しない賦形剤および安定剤が沈殿したもの（左）とこれを濾過したコエンザイムＱ１０可溶化組成物（右）を示す図である。
【図５】超音波粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物をＨＰＬＣ分析してコエンザイムＱ１０の定量グラフを作成した結果である。
【図６】コエンザイムＱ１０を濃度別にＨＰＬＣ分析して定量曲線を作成した結果である。
【図７】超音波粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を分析した結果である。
【図８】超音波粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の表面電荷を分析した結果である。
【図９】超音波粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物（左）の高圧滅菌条件（右）で安定性を確認した結果である。
【図１０】超音波粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物（左）の高圧滅菌条件（右）で粒子分布図を分析した結果である。
【図１１】超高圧粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を示すものであり、図１１ａは、不飽和状態のコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を示すものであり、図１１ｂは、過飽和状態のコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を示す図である。
【図１２】超高圧粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を示す図である。
【図１３】超高圧粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を分析した結果である。
【図１４】超高圧粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を透過電子顕微鏡で粒子の大きさを分析した結果である。
【図１５】超高圧粉砕法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の定量グラフを分析した結果である。
【図１６】超高圧粉砕法で製造されたアスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を分析した結果である。
【図１７】超高圧粉砕法で製造されたアスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物の定量グラフを分析した結果である。
【図１８】超高圧粉砕法で製造されたアスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物のアスコルビン酸定量のためのグラフを分析した結果である。
【図１９】アスコルビン酸を濃度別にＨＰＬＣ分析して定量曲線を作成した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、コエンザイムＱ１０可溶化組成物およびその製造方法に関し、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩および不飽和脂肪酸を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）にコエンザイムＱ１０を封入して、難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０の水溶解性を改善し、コエンザイムＱ１０の封入効率を向上させたところ、これに基づいて本発明を完成するに至った。
【００３４】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００３５】
本発明は、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸または胆汁酸の塩、および不飽和脂肪酸を含むミセルにコエンザイムＱ１０が封入されることを特徴とするコエンザイムＱ１０可溶化組成物を提供する。
【００３６】
本発明で前記胆汁酸は、コール酸（ｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）およびウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）よりなる群から選ばれるいずれか一つ以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００３７】
本発明で前記不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、アルファ−リノレン酸、ガンマ−リノレン酸、リノール酸、共役リノール酸またはアラキドン酸であってもよく、好ましくはオメガ−３脂肪酸であってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００３８】
また、前記オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡ（Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）およびＤＨＡ（Ｄｏｃｏｓａ  ｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）よりなる群から選ばれるいずれか一つ以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。より具体的に、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物において、胆汁酸、オメガ−３脂肪酸およびクルリシリジンは、天然物に由来する物質であり、ミセルを形成して、コエンザイムＱ１０の可溶化のための賦形剤または安定化剤として使用され、賦形剤または安定化剤としてエタノールまたは有機溶媒を使用しないので、天然物基盤の製剤化が可能であり、毒性が殆どない。
【００３９】
本発明における用語「賦形剤」は、薬剤または食品に適当な形態を与えたり量を増加して、使用を便利にしようとする目的で加えられる物質を言い、「安定化剤」は、薬剤または食品の変質を防止するための目的で使用されるものである。したがって、本発明のコエンザイムＱ１０可溶化組成物は、前記胆汁酸、オメガ−３脂肪酸またはグリチルリチンを使用することにより、天然物由来の生体安定性物質を使用して組成物の溶解度を高めることができ、長期間安定性を向上させることができる。
【００４０】
また、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されるコエンザイムＱ１０の含量が、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％であってもよいが、これに限定されるものではない。
【００４１】
また、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、コエンザイムＱ１０が、コエンザイムＱ１０可溶化組成物水溶液に０．０５〜３ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれ得るが、これに限定されるものではない。
【００４２】
また、前記グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸、オメガ−３脂肪酸およびコエンザイムＱ１０の混合比率は、重量を基準として０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５の範囲で混合され得、好ましくは０．１〜５：１：１：１の範囲で混合され得るが、これに限定されるものではない。
【００４３】
また、本発明に一実施例によれば、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）をさらに含むことができ、前記グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸、オメガ−３脂肪酸、アスコルビン酸およびコエンザイムＱ１０の混合比率は、重量を基準として好ましくは０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５の範囲で混合され得、より好ましくは６：２：２：２：１の範囲で混合され得るが、これに限定されるものではない。
【００４４】
また、前記アスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物は、アスコルビン酸が、前記アスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物水溶液に０．０５〜３ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれ得るが、これに限定されるものではない。
【００４５】
また、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、１０〜２００ｎｍの粒子サイズを有することができるが、これに限定されるものではない。より具体的に、前記グリチルリチン酸の濃度を利用してコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子サイズを調節することができる。
【００４６】
それだけでなく、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、薬剤学的組成物であってもよい。
【００４７】
コエンザイムＱ１０は、細胞のエネルギー生成器官であるミトコンドリアにおいて多く発見され、人体に広範囲に分布している物質である。有害酸素から細胞を保護し、抗酸化機能を有したビタミンＥの活動を助ける抗酸化剤であって、老化防止、抗炎症、疲労回復、免疫体系強化などの効果に優れ、鬱血性心不全、狭心症または高血圧など心血管系疾患に対する補助剤として効果があるものと知られている。ひいては、コエンザイムＱ１０は、ハンチントン病、フリードリヒ運動失調、特にパーキンソン病のような多様な神経退行疾患において機能的な衰退を遅延させるという臨床実験報告がある。
【００４８】
したがって、本発明のコエンザイムＱ１０可溶化組成物は、特定疾患の予防、改善または治療用薬剤学的組成物にのみ限定されるものではなく、前記の効果を得ようとする薬剤に追加的な有効成分として用いられる。例えば、心臓病、高血圧、リウマチ性弁（ｖａｌｖｅ）疾患、歯槽の炎症、鬱血性心不全、脳血管障害、抗癌剤副作用（アドリアマイシンによる心臓障害）に有用な組成物として用いられるが、これらに制限されるものではない。
【００４９】
本発明による薬剤学的組成物は、有効成分以外に薬剤学的に許容される担体を含むことができる。この際、薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。また、前記成分以外に潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。
【００５０】
本発明の薬剤学的組成物の製剤形態は、顆粒剤、散剤、被覆錠、錠剤、カプセル剤、坐剤、シロップ、汁、懸濁剤、乳剤、点滴剤または注射可能な液体および活性化合物の徐放性製剤などが挙げられる。特に、本発明のコエンザイムＱ１０可溶化組成物は、ミセルに封入された難溶性コエンザイムＱ１０が徐々に放出されることによって、徐放型医薬品として活用が可能である。
【００５１】
本発明の薬剤学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与したり非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および時間によって異なるが、当業者により適宜選択され得る。
【００５２】
本発明の薬剤学的組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明において「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／危険の割合で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量水準は、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素およびその他医学分野によく知られている要素によって決定され得る。本発明による薬学的組成物は、個別治療剤として投与したり、他の治療剤と併用して投与することができ、従来の治療剤とは順次にまたは同時に投与され得、単一または多重投与され得る。上記した要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは、当業者により容易に決定され得る。
【００５３】
具体的に、本発明の薬剤学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内に活性成分の吸収度、不活性率および排泄速度、疾病の種類、併用される薬物によって変わり得、一般的には、体重１ｋｇ当たり０．００１〜１５０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを毎日または隔日に投与するか、１日に１〜３回に分けて投与することができる。しかしながら、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢などによって増減することができるので、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
本発明の薬剤学的組成物は、ヒトまたは非ヒトである霊長類、マウス（ｍｏｕｓｅ）、ラット（ｒａｔ）、犬、猫、馬および牛などの哺乳類に投与することができるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
それだけでなく、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、食品組成物であってもよく、その用途において特別な制限はなく、すべての種類の食品に添加することができる。本発明のコエンザイムＱ１０可溶化組成物を食品添加物として使用する場合、前記化合物をそのまま添加したり、他の食品または食品成分と共に使用することができ、通常の方法によって適宜使用することができる。有効成分の混合量は、使用目的（予防、健康または治療的処置）によって適合に決定することができる。一般的に、食品または飲料の製造時に、本発明の化合物は、原料に対して１５重量％以下、好ましくは１０重量％以下の量で添加される。しかしながら、健康および衛生を目的とするか、または健康調節を目的とする長期間の摂取の場合、前記量は、前記範囲以下であってもよく、安全性の面から何らの問題もないため、有効成分は、前記範囲以上の量でも使用することができる。
【００５６】
前記食品の種類には、特別な制限はない。前記物質を添加できる食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などが挙げられ、通常の意味での食品を全て含む。
【００５７】
本発明のコエンザイムＱ１０可溶化組成物を健康飲料組成物として使用する場合、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを更なる成分として含有することができる。前述した天然炭水化物は、葡萄糖および果糖のようなモノサッカライド、マルトースおよびスクロースのようなジサッカライド、デキストリンおよびシクロデキストリンのようなポリサッカライド、およびキシリトール、ソルビトールおよびエリトリトールなどの糖アルコールである。甘味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルタムのような合成甘味剤などを使用することができる。前記天然炭水化物の比率は、本発明の組成物１００ｍｌ当たり一般的に約０．０１〜０．２０ｇ、好ましくは約０．０４〜０．１０ｇである。
【００５８】
上記以外に、本発明の組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他に本発明の組成物は、天然果物ジュース、果物ジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、独立して、または組み合わせて使用することができる。このような添加剤の比率は、それほど重要なことではないが、本発明の組成物１００重量部当たり０．０１〜０．２０重量部の範囲で選ばれることが一般的である。
【００５９】
それだけでなく、前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物は、化粧料組成物であってもよい。
【００６０】
コエンザイムＱ１０は、抗酸化、抗炎、疲労回復、皮膚保湿および老化防止効果を提供するところ、本発明のコエンザイムＱ１０可溶化組成物を化粧料組成物として用いることができ、コエンザイムＱ１０可溶化組成物に用いられる胆汁酸、オメガ−３脂肪酸またはクルリシリジンを使用することにより、天然物由来の生体安定性物質を通じて生体適合性に優れていて、皮膚に刺激を起こさないので、皮膚改善効果を十分に提供できるものと期待される。
【００６１】
これより、本発明の前記化粧料組成物は、コエンザイムＱ１０可溶化組成物だけでなく、化粧料組成物に通常用いられる成分を含むことができ、その剤形化において特に限定されるものではなく、スキンローション、スキンソフナー、スキントナー、アストリンゼント、ローション、ミルクローション、モイスチャーローション、栄養ローション、マッサージクリーム、栄養クリーム、モイスチャークリーム、ハンドクリーム、エッセンス、栄養エッセンス、パック、石鹸、シャンプー、クレジングフォーム、クレジングローション、クレンジングクリーム、ボディーローション、ボディークレンザー、乳液、リップスティック、メイクアップベース、ファンデーション、プレスパウダー、ルースパウダー、アイシャドウなどで剤形化され得る。このような化粧品は、水性ビタミン、油性ビタミン、高分子ペプチド、高分子多糖、スフィンゴ脂質などの通常の成分を含むことができ、当業者に広く公知となっている技術によって容易に製造され得る。
【００６２】
また、各剤形の組成物において、皮膚改善原料としてコエンザイムＱ１０以外の他の成分を化粧料の剤形または使用目的によって当業者が困難なく適合に選定して配合することもできる。例えば、抗酸化剤、紫外線遮断剤、角質層剥離剤、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、溶解化剤、ビタミン、顔料および香料のような通常の補助剤、そして担体を含むことができる。
【００６３】
また、本発明の他の様態として、本発明は、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法を提供する。より具体的に、（１）グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸、オメガ−３脂肪酸およびコエンザイムＱ１０を溶媒に添加した後、撹拌して、懸濁液を製造する懸濁液製造段階と、（２）前記懸濁液を超音波粉砕法（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）または超高圧粉砕法（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて均質化する均質化段階を組成物製造方法の原則とし；過飽和ミセルの場合、（３）前記均質化段階で形成されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物をフィルタを通して精製する精製段階をさらに含み、前記精製段階（３）で濾過された溶液形態のコエンザイムＱ１０可溶化組成物を０〜５℃で保管した後、フィルタを通して精製する精製段階（４）をさらに含むことができる。超音波粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法は、段階１で、蒸留水またはｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）にグリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸、オメガ−３脂肪酸およびコエンザイムＱ１０を溶解させて、３００Ｗの低いエネルギーを伴う超音波を用いて破砕前処理を行い、段階２で、５００Ｗの高いエネルギーを伴う超音波を用いてミセルを形成することができる。段階３では、段階２で形成された組成物を０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて精製することができる。段階４では、段階３の過程で精製された組成物を、低い温度である０〜５℃、より好ましくは４℃で１２時間の間保管した後、同様に０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて精製過程を経ることができ、段階１、段階２および／または段階３の最適化により段階４の精製過程を経らなくてもよいが、これに制限されるものではない。
【００６４】
超高圧粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法は、段階１で、蒸留水またはｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）にグリチルリチン酸またはグリチルリチン酸の塩、胆汁酸、オメガ−３脂肪酸およびコエンザイムＱ１０混合物を溶解させて４０００ｒｐｍ以上で撹拌し、段階２では、流動層混合器を８００〜２０００ｂａｒ（７８０〜１９７０気圧）の高い圧力で１時間の間破砕処理することにより、ミセルを形成することができる。段階３では、段階２で形成された過飽和状態の組成物を０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて精製することができる。段階４では、段階３の過程で精製された組成物を、低い温度である０〜５℃、より好ましくは４℃で１２時間の間保管した後、同様に０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて精製過程を経ることができ、段階１、段階２および／または段階３の最適化により段階４の精製過程を経らなくてもよいが、これに制限されるものではない。
【００６５】
本発明の一実施例では、超音波粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造して、製造された組成物の封入効率を通じて特性を確認した（実施例１参照）。
【００６６】
本発明の他の実施例では、甘草由来天然物であるグリチルリチン濃度によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造方法によってコエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造して、封入効率を確認（実施例２−１参照）し、これからコエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されたコエンザイムＱ１０を定量（実施例２−２参照）し、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図（実施例２−３参照）およびコエンザイムＱ１０可溶化組成物の表面電荷（実施例２−４参照）を確認した。
【００６７】
本発明のさらに他の実施例では、高圧滅菌処理を通じてコエンザイムＱ１０可溶化組成物の安定性を確認（実施例３−１参照）し、高圧滅菌処理したコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を確認（実施例３−２参照）した。
【００６８】
本発明のさらに他の実施例では、コエンザイムＱ１０可溶化組成物を大量で製造するために、超高圧粉砕法を使用してコエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造し（実施例４−１参照）、これからコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を確認（実施例４−２および４−３参照）し、コエンザイムＱ１０可溶化組成物を定量（実施例４−４参照）した。
【００６９】
このような前記コエンザイムＱ１０可溶化組成物およびその製造方法を用いて０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）の高い封入効率で可溶化組成物の製造が可能であり、超音波粉砕法を用いた組成物の製造または超高圧粉砕法を用いて容易に組成物の大量製造が可能であり、水溶解性が増加し、安定性が確保された医薬品、食品および化粧料組成物として活用され得る。
【００７０】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。しかしながら、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
【実施例】
【００７１】
実施例１．超音波粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造および特性の確認
図１に示されたコエンザイムＱ１０が高濃度で含まれたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造するために、下記表１の条件で図２に記載された製造方法を行った。より具体的に、反応器に蒸留水（Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ）を注入した後、ミセル形成のためのグリチルリチン酸二カリウム（Ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、コール酸および難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０を下記表１に記載された含量で添加して、均一に分散するように撹拌した。前記反応液を４℃で３００Ｗの出力に該当する超音波処理を３０分間行って、さらに均一に分散させた後、４℃で５００Ｗの出力に該当する超音波処理を３０分間行うことにより、ミセル形成を用いたコエンザイムＱ１０の封入を行った（図２ａ参照）。
【００７２】
この際、前記組成物の製造時に、過飽和反応液の場合、水溶液上で封入されないコエンザイムＱ１０は、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて除去し、濾過された溶液は、４℃に１２時間保管した後、さらに、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて濾過し、濾過された溶液は、冷却させて、２日以上、−８０℃で凍結乾燥した（図２ｂ参照）。
【００７３】
その結果、表１に示されたように、難溶性物質であるコエンザイムＱ１０が含有された粉末状の生体親和的ミセル粒子を収得して、コエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造し、封入効率を確認した。
【００７４】
【表１】
2019511583.tif 000003
【００７５】
実施例２．グリチルリチン濃度によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造および特性の確認
２−１．グリチルリチン濃度によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製造および封入効率の確認
グリチルリチン濃度によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造するために、図２に記載された製造方法を行った。より具体的に、反応器にリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を注入した後、ミセル形成のためのグリチルリチン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、コール酸および難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０を下記表２に記載された含量で添加して、均一に分散するように撹拌した。前記反応液を４℃で３００Ｗの出力に該当する超音波処理を３０分間行って、さらに均一に分散させた後、４℃で５００Ｗの出力に該当する超音波処理を３０分間行うことにより、ミセル形成を用いたコエンザイムＱ１０の封入を行った（図２ａ参照）。
【００７６】
前記組成物の製造時に、過飽和反応液の場合、水溶液上で封入されないコエンザイムＱ１０は、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて除去し、濾過された溶液は、４℃に１２時間保管した後、さらに、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて濾過し、濾過された溶液は、冷却させて、２日以上、−８０℃で凍結乾燥して、コエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造した（図２ｂ参照）。
【００７７】
その結果、表２に示されたように、難溶性物質であるコエンザイムＱ１０が含有された粉末状の生体親和的ミセル粒子を収得して、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の封入効率を確認した。
【００７８】
【表２】
2019511583.tif 000004
【００７９】
２−２．グリチルリチン濃度によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物のコエンザイムＱ１０定量
前記実施例２−１に記載された表２の方法で製造したコエンザイムＱ１０可溶化組成物を用いてコエンザイムＱ１０を定量するために、２１０ｎｍ波長の吸光度でＨＰＬＣ分析を通じてコエンザイムＱ１０の定量グラフを作成した。ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ社のＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣモデルを使用し、カラムは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；Ｗａｔｅｒｓ）、移動相溶媒は、メタノール：イソプロパノール（４０：６０）の混合液を１ｍＬ／ｍｉｎの速度で一定に流すことにより行った。その結果、図５のコエンザイムＱ１０の定量グラフを確認した。
【００８０】
また、コエンザイムＱ１０可溶化組成物１ｍｇをアルコールに溶かして、コエンザイムＱ１０を溶出した後、ＨＰＬＣ分析を通じてコエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されたコエンザイムＱ１０を定量した。その結果、図６のコエンザイムＱ１０のグラフを確認した。
【００８１】
２−３．グリチルリチン濃度によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物のコエンザイムＱ１０粒子分布図の確認
前記実施例２−１に記載された表２の方法で製造したコエンザイムＱ１０可溶化組成物を用いてコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を測定し、ＭＡＬＶＥＲＮ社のＮａｎｏ  ＺＳ９０装備を使用して常温で３回測定した後、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を分析した。
【００８２】
その結果、図７に示されたように、３回反復測定時にも粒子が均一であることを確認した。
【００８３】
２−４．グリチルリチン濃度によるコエンザイムＱ１０可溶化組成物の表面電荷の確認
前記実施例２−１に記載された表１（条件別）のサンプルを用いてコエンザイムＱ１０可溶化組成物の表面電荷の測定を行い、ＭＡＬＶＥＲＮ社のＮａｎｏ  ＺＳ９０装備を使用して常温で測定した後、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の表面電荷を分析した。
【００８４】
その結果、図８に示されたように、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子表面が強い負電荷で構成されていることを確認した。
【００８５】
実施例３．コエンザイムＱ１０可溶化組成物の安定性の確認
３−１．高圧滅菌処理を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の安定性の確認
前記実施例１−１に記載された表１のコンディションＡ組成である蒸留水１０ｍＬに１０ｍｇのグリチルリチン酸二カリウムを含むコエンザイムＱ１０：ＥＰＡ：コール酸：グリチルリチン酸二カリウムの含量が１：１：１：１の条件で、図２に記載された製造方法を用いて、コエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造した。製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の安定性を確認するために、１２０℃の高温で１５分間高圧滅菌を行った。
【００８６】
その結果、図９に示されたように、高圧滅菌の前・後にもコエンザイムＱ１０組成物において沈殿が発生しないことから見て、高圧滅菌処理を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の安定性を確認した。
【００８７】
３−２．高圧滅菌処理を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図の確認
前記実施例３−１に記載された方法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を用いてＭＡＬＶＥＲＮ社のＮａｎｏ  ＺＳ９０装備を使用して高圧滅菌を行ったコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を分析した。
【００８８】
その結果、図１０に示されたように、コエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子サイズが、高圧滅菌後にも２０ｎｍ内外であり、高圧滅菌前の均一な粒子サイズである１０ｎｍ内外と比較して、大きく変化しないことを確認することにより、製造された組成物の安定性が高いことを確認した。
【００８９】
実施例４．超高圧粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の大量製造および特性の確認
４−１．超高圧粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の大量製造
コエンザイムＱ１０が高濃度で含まれたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を大量で製造するために、図１１に記載された製造方法を行った。より具体的に、反応器に蒸留水を注入した後、ミセル形成のためのグリチルリチン酸二カリウム、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、コール酸および難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０をそれぞれ１０ｍｇの（１：１：１：１）含量で添加して、均一に分散するように４０００ｒｐｍで撹拌した。前記反応液をＡＰＶ社のＡＰＶ−２０００流動層混合器（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて１５００ｂａｒの高圧で１時間の間ミセル形成を用いたコエンザイムＱ１０の封入を行い、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いてミセルを確保した。この際、過飽和状態の組成物の場合、流動層混合器を用いた組成物可溶化を行った後に、水溶液上で封入されないコエンザイムＱ１０は、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて除去し、濾過された溶液は、４℃に１２時間保管した後、さらに、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて濾過し、濾過された溶液は、４℃で低温保管した。
【００９０】
その結果、図１２に示されたように、難溶性物質であるコエンザイムＱ１０が含有されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を収得した。
【００９１】
４−２．超高圧粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図の確認
前記実施例４−１に記載された方法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を用いてコエンザイムＱ１０可溶化組成物の粒子分布図を分析した。大量生産を目的として流動層混合器を使用し、測定は、ＭＡＬＶＥＲＮ社のＮａｎｏ  ＺＳ９０装備を用いた。
【００９２】
その結果、図１３に示されたように、コエンザイムＱ１０可溶化組成物が３０ｎｍ内外と均一な粒子サイズを有することことを確認した。
【００９３】
４−３．水溶性コエンザイムＱ１０の透過電子顕微鏡分析
前記実施例４−１に記載された方法で製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を、粒度分析器より精密な装備である透過電子顕微鏡分析を用いて粒子サイズを分析した。
【００９４】
その結果、図１４で示されたように、コエンザイムＱ１０可溶化組成物が３０ｎｍ内外の粒子サイズを有することを確認し、これは、図１３に示された粒度分析器と同じ結果値であって、二つの装備を用いた粒子サイズの確認により、高い信頼度を有する結果値を確認した。
【００９５】
４−４．超高圧粉砕法を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物の定量
前記実施例４−１に記載された方法でグリチルリチン酸：コエンザイムＱ１０：エイコサペンタエン酸：コール酸（３．６ｇ：１．２ｇ：１．２ｍＬ：０．６ｇ）を１リットルの蒸留水を用いて製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物６．２ｇ／Ｌを用いてコエンザイムＱ１０の定量を行った。この際、前記条件は、グリチルリチン酸：コエンザイムＱ１０：エイコサペンタエン酸：コール酸（０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５）を用いた可溶化組成物の製作において最適の条件を表記したものであって、前記実施例２−１または前記実施例４−１に基づいてその混合範囲は変更され得る。
【００９６】
より具体的に、前記方法で製作されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物１ｍｇを１ｍＬのアルコールに溶かして、コエンザイムＱ１０を溶出した後、ＨＰＬＣ分析を通じてコエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されたコエンザイムＱ１０を定量した。
【００９７】
その結果、図１５に示されたように、コエンザイムＱ１０のグラフを通じて流動層混合器を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物のコエンザイムＱ１０の可溶化程度を下記計算式１により確認した。
【００９８】
より具体的に、コエンザイムＱ１０ミセル１ｍｇ当たり０．１８５ｍｇのコエンザイムＱ１０が封入され（ＨＰＬＣ  ＵＶ＝０．１１３  at  ６．６分）、リットル当り６．２ｇのミセルが溶解しているので、リットル当りコエンザイムＱ１０可溶化程度は、次の通りである。
【００９９】
［計算式１］
６，２００ｍｇ×０．１８５ｍｇ／１，０００ｍＬ＝１．１５ｍｇ／ｍＬ
【０１００】
４−５．アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物の製作
アスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０が高濃度で含有されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物を製造するために、図１１に記載された製造方法によって行った。
【０１０１】
より具体的に、反応器に蒸留水を注入した後、ミセル形成のためのグリチルリチン酸二カリウム、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、アスコルビン酸、コール酸および難溶性薬物であるコエンザイムＱ１０をそれぞれ３．６ｇ、１．２ｍＬ、１．２ｇ、０．６ｇ、１．２ｇ（６：２：２：１：２）の含量で添加して、均一に分散するように４５℃で４０００ｒｐｍに１０分間撹拌し、前記反応液をＡＰＶ社のＡＰＶ−２０００流動層混合器を用いて１５００ｂａｒの高圧で１時間の間ミセル形成を用いたコエンザイムＱ１０の封入を行い、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いてミセルを確保した。この際、過飽和状態の組成物の場合、流動層混合器を用いた組成物可溶化を行った後に、水溶液上で封入されないコエンザイムＱ１０は、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて除去し、濾過された溶液は、４℃に１２時間保管した後、さらに、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて濾過した後、４℃に低温保管した。
【０１０２】
この際、図１６に示されたように、アスコルビン酸が含まれた水溶性コエンザイムＱ１０のミセル粒子サイズを示す粒度分析の結果、アスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物は、２０ｎｍ内外と均一な粒子サイズを有することを確認した。
【０１０３】
４−６．アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物の定量
前記実施例４−１に記載された方法でグリチルリチン酸：コエンザイムＱ１０：エイコサペンタエン酸：アスコルビン酸：コール酸（３．６ｇ：１．２ｇ：１．２ｍＬ：１．２ｇ：０．６ｇ）を１リットルの蒸留水を用いて製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物６．４ｇ／Ｌを用いてコエンザイムＱ１０の定量を行った。この際、前記条件は、グリチルリチン酸：コエンザイムＱ１０：エイコサペンタエン酸：アスコルビン酸：コール酸（０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５：０．１〜５）を用いた可溶化組成物製作において最適の条件を表記したものであって、前記実施例２−１または前記実施例４−１に基づいてその混合範囲は変更され得る。
【０１０４】
より具体的に、前記方法で製作されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物１ｍｇを１ｍＬのアルコールに溶かして、コエンザイムＱ１０を溶出した後、ＨＰＬＣ分析を通じてコエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されたコエンザイムＱ１０を定量した。
【０１０５】
その結果、図１７に示されたように、コエンザイムＱ１０のグラフを通じて、流動層混合器を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物のコエンザイムＱ１０の可溶化程度を下記計算式２により確認した。
【０１０６】
より具体的に、コエンザイムＱ１０ミセル１ｍｇ当たり０．１２ｍｇのコエンザイムＱ１０が封入され（ＨＰＬＣ  ＵＶ＝０．０７１６  at  ６．６分）、リットル当たり６．４ｇのミセルが溶解しているので、リットル当たりコエンザイムＱ１０可溶化程度は、次の通りである。
【０１０７】
［計算式２］
６，４００ｍｇ×０．１２ｍｇ／１，０００ｍＬ＝０．７７ｍｇ／ｍＬ
【０１０８】
４−７．コエンザイムＱ１０可溶化組成物のアスコルビン酸（ビタミンＣ）定量
前記実施例４−１に記載された方法でグリチルリチン酸：コエンザイムＱ１０：エイコサペンタエン酸：アスコルビン酸：コール酸（３．６ｇ：１．２ｇ：１．２ｍＬ：１．２ｇ：０．６ｇ）を１リットルの蒸留水を用いて製造されたコエンザイムＱ１０可溶化組成物６．４ｇ／Ｌを用いてアスコルビン酸の定量を行った。
【０１０９】
より具体的に、アスコルビン酸を含むコエンザイムＱ１０可溶化組成物１ｍｇを１ｍＬのアルコールに溶かして、アスコルビン酸を溶出した後、ＨＰＬＣ分析を通じてコエンザイムＱ１０可溶化組成物に封入されたアスコルビン酸を定量した。この際、ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ社のＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣモデルを使用し、カラムは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；Ｗａｔｅｒｓ）、移動相溶媒の場合、Ａ溶媒は、０．０７５％の三フッ化酢酸が含まれた水とＢ溶媒は、０．１％の三フッ化酢酸が含まれたアセトニトリルを使用した。これにより、２５０ｎｍ波長の吸光度を通じてアスコルビン酸の測定および定量グラフを作成した（図１８および図１９参照）。
【０１１０】
【表３】
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【０１１１】
その結果、図１８に示されたように、水溶性コエンザイムＱ１０組成物において２．８分の位置に２５０ｎｍ吸光波長で０．０７の吸光度を示すアスコルビン酸を確認した。この際、流動層混合器を用いたコエンザイムＱ１０可溶化組成物にアスコルビン酸の可溶化程度を下記計算式３により確認した。
【０１１２】
より具体的に、コエンザイムＱ１０ミセル１ｍｇ当たり０．１１ｍｇのアスコルビン酸が封入され（ＨＰＬＣ  ＵＶ＝０．０７  at  ２．８分）、リットル当たり６．４ｇのミセルが溶解しているので、リットル当たりアスコルビン酸可溶化程度は、次の通りである。
【０１１３】
［計算式３］
６，４００ｍｇ×０．１１ｍｇ／１，０００ｍＬ＝０．７ｍｇ／ｍＬ
【０１１４】
前述した本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で容易に変形が可能であることが理解することができる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面において例示的なものであり、限定的でないものと理解しなければならない。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明は、消炎作用など多様な生理活性があるが、低い水溶性と消化管内での低い吸収性に起因して生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低いものと知られているコエンザイムＱ１０および／または不飽和脂肪酸の可溶化を通じて薬物動力学的特徴（ＰＫ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を改善することにより、当該分野の薬物学的応用が期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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