(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、ＸはＣＲ４またはＮであり；ＹはＣＲ４またはＮであり、但しＹは、ＸがＮである場合のみＮであり；Ｒ１は式（Ａ）または（Ｂ）であり：Ｗはそれぞれ独立してＮＲ１ｂまたはＯであり；Ｚは結合またはＣＨＲ１ｄであり；およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびｎは明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその塩を開示する。また、ＲＯＭＫの阻害剤としての該化合物の使用方法および該化合物を含有する組成物を開示する。これらの化合物は循環器疾患の治療において有用である。2019515911.tif 000131
2019515911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019515911.tif 000123
［式中、
ＸはＣＲ４またはＮであり；
ＹはＣＲ４またはＮ、但しＹは、ＸがＮである場合のみＮであり；
Ｒ１は：
【化２】
2019515911.tif 000124
であり；
Ｗはそれぞれ独立してＮＲ１ｂまたはＯであり；
Ｚは結合またはＣＨＲ１ｄであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｌ１は結合、−ＣＨＲｂ−、または−ＣＨＲａＣＨＲｂ−であり；
ＲａはＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ２はＲ２ａまたは−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；
Ｌ２は−ＮＲｃ−または−ＮＲｃＣＨ２−であり；
ＲｃはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）であり；
Ｒ２ａは、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルおよびプリニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ２ｂはフェニルであるか、またはピロリル、フラン、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンイル、イソクロマン−１−オンイル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロシクリルであり；該フェニルおよび該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり；
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＨＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換されているか；または２個のＲ４ａが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、またはテトラゾリルであり；および
Ｒｅはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか；または２個のＲｅが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2019515911.tif 000125
［式中、
ＸはＣＲ４またはＮであり；
ＹはＣＲ４またはＮ、但しＹは、ＸがＮである場合のみＮであり；
Ｒ１は：
【化４】
2019515911.tif 000126
であり；
Ｗはそれぞれ独立してＮＲ１ｂまたはＯであり；
Ｚは結合またはＣＨＲ１ｄであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｌ１は結合、−ＣＨＲｂ−、または−ＣＨＲａＣＨＲｂ−であり；
ＲａはＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ２はＲ２ａまたは−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；
Ｌ２は−ＮＲｃ−または−ＮＲｃＣＨ２−であり；
ＲｃはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）であり；
Ｒ２ａは、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルおよびプリニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ２ｂはフェニルであるか、またはピロリル、フラン、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンイル、イソクロマン−１−オンイル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロシクリルであり；該フェニルおよび該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり；
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＨＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールはそれぞれ、０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールはそれぞれ、０〜３個のＲｄで置換されているか；または２個のＲ４ａが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；および
Ｒｅはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか；または２個のＲｅが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；および
Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールがそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されている、
式（Ｉ）で示される構造を有する請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が
【化５】
2019515911.tif 000127
であり；
Ｗは、一方がＮＲ１ｂで他方がＯであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂはＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、または２であり；
ＲａはＨ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−２アルキル、またはシクロプロピルであり；
ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ２ｂはフェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３，シクロプロピル、フェニル、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；および
Ｒｅはそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはＣ３−６シクロアルキルである、
式（Ｉ）で示される構造を有する請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：
【化６】
2019515911.tif 000128
で示される構造を有する、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化７】
2019515911.tif 000129
で示される構造を有する、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２がＲ２ａである、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ２ｂである、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が
【化８】
2019515911.tif 000130
であり；
Ｒ１ｂはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｌ１は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；
Ｌ２は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれＦ、−ＣＮ、および−ＣＨ３から独立に選択される０〜２個の置換基で選択されており；
Ｒ３はそれぞれＨであり；および
Ｒ４はそれぞれＨである、
請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
２−フルオロ−５−（（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル；
２−フルオロ−４−（（２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
４−メチル−５−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
２−フルオロ−４−（（２−（２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（６−（２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−フルオロ−４−（（（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
１−（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル；
３−メチル−５−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル−；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
２−フルオロ−４−（（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（６−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
４−メチル−６−（（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−フルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
４−メチル−６−（（２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル；
５−（２−（２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
２−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−メチル−５−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
２−フルオロ−６−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル；
５−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
１−（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２−フルオロ−４−（メチル（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（２−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
３−メチル−５−（（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル；
エチル  １−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；
メチル  １−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；
５−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
５−（２−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
２−フルオロ−４−（（７−（ヒドロキシメチル）−６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（７−（ヒドロキシメチル）−６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
５−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
５−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（２−（２−（（５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
６−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシニコチノニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）インドリン−４−カルボニトリル；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）インドリン−４−カルボニトリル；
５−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
５−（２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；または
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の１以上の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
循環器疾患の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患が高血圧、冠状動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈高血圧、心機能障害、ネフローゼ症候群および急性腎機能障害から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
循環器疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
利尿またはナトリウム利尿の促進のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本願は、その全体が本明細書に組み込まれる、米国仮出願第62/325,255号（出願日：2016年4月20日）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に、ＲＯＭＫチャネル活性の阻害剤として有用な、置換された二環式ヘテロ環化合物に関する。本明細書では、置換された二環式ヘテロ環化合物、該化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明はさらに、循環器疾患を含むＲＯＭＫチャネル活性に関連する状態の治療に有用である、少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
腎髄質外部カリウム（ＲＯＭＫ、Ｋｉｒ１．１）チャネルは、腎Ｋ＋リサイクルおよび分泌において重要な役割を果たす弱い内向き整流性のＫ＋チャネルである（Ho et al., Nature, 1993, 362, 31-38; Shuck et al., The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(39), 24261-24270; Lee and Hebert, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 1995, 268(6), F1124-F1131; Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887; and Hebert et al., Physiological Reviews, 2005, 85:319-371）。ネフロンの太い上行脚（ＴＡＬ）では、ＲＯＭＫチャネル活性によって、Ｎａ＋−Ｋ＋−２Ｃｌ−（ＮＫＣＣ２）共輸送体によるＮａおよびＣｌの再吸収に必要な、Ｋ＋勾配が生じる。遠位渦巻き細管（ＤＣＴ）および皮質収集管（ＣＣＤ）では、ＲＯＭＫチャネルはＫ＋の主要な分泌経路を形成し、その結果、生理学的条件下でのＫ＋ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たす（Welling and Ho, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2009, 297(4): F849-F863）。
【０００４】
複数の証拠は、ＲＯＭＫチャネル活性の阻害が、ナトリウム利尿、利尿および血圧低下をもたらすことを示している。したがって、高血圧、うっ血性心不全または他の浮腫性の病的状態に罹患している患者において、ＲＯＭＫ阻害は、血圧調節や利尿の新しいメカニズムを提供し得る。ＮＫＣＣ２トランスポーターの活性は、ＴＡＬ領域のＲＯＭＫ活性と密接に関連しており、ヒトのＲＯＭＫにおけるホモ接合型機能喪失変異は、ＮＫＣＣ２ホモ接合型変異と非常によく似ているが、軽度の低カリウム血症を伴う疾患表現型（腎塩喪失、アルドステロンレベルの上昇、代謝性アルカロシス、血圧低下）をもたらす(Simon et al., Nature Genetics, 1996, 14: 152-156)。さらに、フラミンガム心臓研究（Framingham Heart Study）でヘテロ接合型ＲＯＭＫ突然変異と同定されたヒトは、血圧の低下を示した（Ji et al., Nature Genetics, 2008, 40(5): 592-599）。ヒトの遺伝学と同様、マウスの遺伝学も、腎臓におけるＮａ＋再吸収および全身の血圧調節におけるＲＯＭＫの役割を支持している（Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887；およびLorenz et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277: 37871-37880）。さらに、ＲＯＭＫチャネルの薬理学的遮断は、ラットにおいては短期投与で、イヌにおいては短期投与と長期投与の両方で、ナトリウム利尿および利尿を誘発することが示されている（Tang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 2013, 23: 5829-5832; Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; and Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397）。ＲＯＭＫチャネルはまた、ネフロンの遠位部分における正味のＫ＋分泌の調節に関与するので、この領域におけるＲＯＭＫ阻害は、ループおよびチアジド利尿薬に関連するＫ＋喪失および低カリウム血症を緩和すると考えられる。短期または長期（１２２日まで）のＲＯＭＫ拮抗作用は、イヌにおいてカリウム利尿または低カリウム血症を引き起こさない（Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397）。全体として、これらのデータは、ＲＯＭＫの阻害が、現在利用可能なループ利尿薬と同等以上の利尿効果を生じ、潜在的に低カリウム血症の発生率を低下させる可能性があることを示唆している。
【０００５】
WO2015/095097はＲＯＭＫの阻害剤として有用な化合物を開示している。ＲＯＭＫの阻害剤として有用な化合物を開示している他の刊行物として、以下の刊行物が挙げられる：
WO2010/129379、WO2010/136144、WO2012/058116、WO2012/058134、WO2013/028474、WO2013/039802、WO2013/062892、WO2013/062900、WO2013/066714、WO2013/066717、WO2013/066718、WO2013/090271、WO2014/015495、WO2014/018764、WO2014/085210、WO2014/099633、WO2014/126944、WO2014/150132、WO2015/017305、WO2015/065866、WO2015/095097、WO2015/100147、WO2015/105736、WO2016/008064、WO2016/010801、WO2016/010802、WO2016/060941、WO2016/065582、WO2016/065602、WO2016/065603、WO2016/069426、WO2016/069427、WO2016/069428、WO2016/069430、WO2016/091042、WO2016/122994、WO2016/127358、WO2016/130444、およびCN105693706。
【０００６】
ＲＯＭＫの阻害を伴う治療によって、数多くの状態が恩恵を受けられると考えられることに鑑みれば、ＲＯＭＫを阻害することができる新規な化合物およびこれらの化合物を使用する方法は、幅広い患者に実質的な治療上の利益をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＲＯＭＫの有効な阻害剤であると見出された新しいクラスの置換された二環式ヘテロ環化合物に関する。これらの化合物は、それらのドラガビリティ（drugability）にとって重要な、安定性、バイオアベイラビリティー、治療指数、および毒性に関して望ましい価値を有しており、医薬品として有用なものとして提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、ＲＯＭＫの阻害剤として有用であり、循環器疾患の予防および／または治療、利尿またはナトリウム利尿に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、薬学的に許容される担体、および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、そのような治療を必要とする宿主に、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療上有効量を投与することを含んでなる、ＲＯＭＫを阻害する方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、そのような治療を必要とする宿主に、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、循環器疾患の治療方法を提供する。
【００１２】
一実施形態では、循環器疾患を治療するための方法が提供される。循環器疾患としては特に、高血圧、冠状動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈高血圧、心機能障害、ネフローゼ症候群および急性腎機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
一実施形態では、利尿またはナトリウム利尿を促進するための方法が提供される。
【００１４】
さらに、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明はまた、循環器疾患の治療または予防および／または利尿もしくはナトリウム利尿の促進のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１６】
本発明はまた、化合物または組成物の使用説明書を備えたキットにおいて、式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物または立体異性体、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【００１８】
本発明のこれらの及び他の特徴は、以下に開示するように拡張された形で記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本発明の第１の態様では、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１】
2019515911.tif 000003
［式中、
ＸはＣＲ４またはＮであり；
ＹはＣＲ４またはＮ、但しＹは、ＸがＮである場合のみＮであり；
Ｒ１は：
【化２】
2019515911.tif 000004
であり；
Ｗはそれぞれ独立してＮＲ１ｂまたはＯであり；
Ｚは結合またはＣＨＲ１ｄであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｌ１は結合、−ＣＨＲｂ−、または−ＣＨＲａＣＨＲｂ−であり；
ＲａはＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ２はＲ２ａまたは−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；
Ｌ２は−ＮＲｃ−または−ＮＲｃＣＨ２−であり；
ＲｃはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）であり；
Ｒ２ａは、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルおよびプリニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ２ｂはフェニルであるか、またはピロリル、フラン、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンイル、イソクロマン−１−オンイル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロシクリルであり；該フェニルおよび該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり；
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＨＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換されているか；または２個のＲ４ａが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、またはテトラゾリルであり；および
Ｒｅはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか；または２個のＲｅが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成する］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様では、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化３】
2019515911.tif 000005
［式中、
ＸはＣＲ４またはＮであり；
ＹはＣＲ４またはＮ、但しＹは、ＸがＮである場合のみＮであり；
Ｒ１は：
【化４】
2019515911.tif 000006
であり；
Ｗはそれぞれ独立してＮＲ１ｂまたはＯであり；
Ｚは結合またはＣＨＲ１ｄであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｌ１は結合、−ＣＨＲｂ−、または−ＣＨＲａＣＨＲｂ−であり；
ＲａはＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ２はＲ２ａまたは−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；
Ｌ２は−ＮＲｃ−または−ＮＲｃＣＨ２−であり；
ＲｃはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）であり；
Ｒ２ａは、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルおよびプリニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ２ｂはフェニルであるか、またはピロリル、フラン、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンイル、イソクロマン−１−オンイル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロシクリルであり；該フェニルおよび該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり；
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレニル）、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＨＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールはそれぞれ、０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリール、および該ヘテロアリールはそれぞれ、０〜３個のＲｄで置換されているか；または２個のＲ４ａが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；および
Ｒｅはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか；または２個のＲｅが、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員のヘテロシクリルを形成する］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２１】
本発明の第２の態様は、式中、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＲ４である、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本態様の化合物は、式（Ｉａ）：
【化５】
2019515911.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ１は、第１の態様で定義したとおりである］
の構造を有する。
【００２２】
本発明の第３の態様は、式中、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本態様の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2019515911.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ１は、第１の態様で定義したとおりである］
の構造を有する。
【００２３】
本発明の第４の態様は、式中、ＸはＮであり、ＹはＮである、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本態様の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化７】
2019515911.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ１は、第１の態様で定義したとおりである］
の構造を有する。
【００２４】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化８】
2019515911.tif 000010
であり；
Ｗは、一方がＮＲ１ｂで他方がＯであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂはＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、または２であり；
ＲａはＨ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−２アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ２ｂはフェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３，シクロプロピル、フェニル、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒｅはそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはＣ３−６シクロアルキルであり；および
Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、およびＲ２は第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、ＸがＣＲ４であり、ＹがＣＲ４である、式（Ｉａ）の化合物が挙げられる。さらに、本実施形態に包含される化合物として、式中、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４である、式（Ｉｂ）の化合物が挙げられる。本実施形態に包含される他の化合物として、式中、ＸがＮであり、ＹがＮである、式（Ｉｃ）の化合物が挙げられる。
【００２５】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化９】
2019515911.tif 000011
であり；Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２６】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化１０】
2019515911.tif 000012
であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２７】
一実施形態では、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は：
【化１１】
2019515911.tif 000013
であり；
Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２８】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化１２】
2019515911.tif 000014
であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２９】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化１３】
2019515911.tif 000015
であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００３０】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化１４】
2019515911.tif 000016
であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００３１】
一実施形態では、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は：
【化１５】
2019515911.tif 000017
であり；Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００３２】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化１６】
2019515911.tif 000018
であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ１ａがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；Ｒ１ｃがＨ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ１ａがそれぞれ独立してＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１ｃがＨまたは−ＣＨ３である、化合物が挙げられる。
【００３３】
一実施形態では、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は：
【化１７】
2019515911.tif 000019
であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ１ａがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；Ｒ１ｃがＨ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；およびＲ１ｄがＨ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ１ａがそれぞれ独立してＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１ｃがＨまたは−ＣＨ３であり；およびＲ１ｄがＨ、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である、化合物が挙げられる。
【００３４】
一実施形態では、式中、Ｒ２がＲ２ａであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、およびＬ１は第１の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ａが、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルがそれぞれ０〜３個のＲｄで置換されている、化合物が挙げられる。さらに、式中、Ｒ２ａが、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがそれぞれ０〜３個のＲｄで置換されている、化合物が挙げられる。
【００３５】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ２はＲ２ａであり；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ＲｄおよびＬ１は第１の態様で定義したとおりであり；
Ｒ２ａが以下：
【化１８】
2019515911.tif 000020
から選択されるヘテロシクリルであり；該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されている）
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００３６】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ２はＲ２ａであり；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ＲｄおよびＬ１は第１の態様で定義したとおりであり；
Ｒ２ａが以下：
【化１９】
2019515911.tif 000021
から選択されるヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換されている）
で示される化合物またはその塩を提供する。さらに、式中、Ｒ２ａが以下：
【化２０】
2019515911.tif 000022
から選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換されている、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００３７】
一実施形態では、式中、Ｒ２がＲ２ａであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＬ１が第２の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄが第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００３８】
一実施形態では、式中、Ｒ２がＲ２ａであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ１が第３の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄが第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００３９】
一実施形態では、式中、Ｒ２がＲ２ａであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＬ１が第４の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００４０】
一実施形態では、式中、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１およびＬ２は第１の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００４１】
一実施形態では、式中、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびＬ２が第２の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００４２】
一実施形態では、式中、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびＬ２が第３の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００４３】
一実施形態では、式中、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびＬ２が第４の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００４４】
一実施形態では、式中、Ｒ２が−ＮＲｃ−Ｒ２ｂであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＬ１は第１の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂが、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。
【００４５】
一実施形態では、式中、Ｒ２が−ＮＲｃＣＨ２−Ｒ２ｂであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ１が第１の態様で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールがそれぞれ０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは第１の態様で定義したとおりである、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、ＲｃがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ１−２アルコキシ）−（Ｃ１−２アルキレニル）である、化合物が挙げられる。さらに、本実施形態に包含される化合物として、式中、ＲｃがＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３である、化合物が挙げられる。本実施形態に包含される他の化合物として、式中、ＲｃがＨまたは−ＣＨ３である、化合物が挙げられる。
【００４６】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ２はＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびＲｄは第１の態様で定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ０〜３個のＲｄで置換されている、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮから選択される０〜１個の置換基で置換されている、化合物が挙げられる。
【００４７】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ２は−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールがそれぞれ０〜４個のＲｄで置換されており；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびＲｄは第１の態様で定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂが、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールがそれぞれ０〜３個のＲｄで置換されている、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮから選択される０〜１個の置換基で置換されている、化合物が挙げられる。
【００４８】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−２アルコキシ）−（Ｃ１−２アルキレニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり；
Ｒｅはそれぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｌ１、Ｒ２、およびＲ４は第１の態様で定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ３がそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ３がそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、またはシクロプロピルである、化合物が挙げられる。さらに、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ3がそれぞれＨである、化合物が挙げられる。
【００４９】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１−２アルコキシ）−（Ｃ１−２アルキレニル）、フェニル、単環式ヘテロアリール、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり、該シクロアルキル、フェニル、および該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換されており；
Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、および該ヘテロアリールは、それぞれ０〜３個のＲｄで置換されており；
ＲｄはそれぞれＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒｅはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｌ１、Ｒ２およびＲ３は第１の態様で定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３，シクロプロピル、フェニル、または−ＮＲ４ａＲ４ａであり；Ｒ４ａはそれぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；およびＲｅはそれぞれ独立にＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはＣ３−６シクロアルキルである、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ４がそれぞれＨである、化合物が挙げられる。
【００５０】
一実施形態では、式（Ｉ）：
（ここで、
Ｒ１は
【化２１】
2019515911.tif 000023
であり；ＸはＮであり；ＹはＮであり；およびＬ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは第１の態様で定義したとおりである］
で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２がＲ２ａであり；およびＲ２ａが、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ２個のＲｄで置換されており；およびＲｄはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ１ｃがＨまたは−ＣＨ３であり；ｎが０であり；およびＬ１が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、化合物が挙げられる。
【００５１】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１は
【化２２】
2019515911.tif 000024
であり；
ＸはＮであり；ＹはＮであり；Ｒ２は−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；およびＬ１、Ｌ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは第１の態様で定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂが、フェニルであるか、またはピリジニル、イソベンゾフラノニル、およびベンゾ［ｄ］オキサゾロニルから選択される炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールがそれぞれ２個のＲｄで置換されており；およびＲｄがＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｌ２が−ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＨ３）−である、化合物が挙げられる。
【００５２】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１は
【化２３】
2019515911.tif 000025
であり；ＸはＣＲ４であり；ＹはＣＲ４であり；およびＬ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは第１の態様で定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ２ｂであり；Ｌ２が−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−であり；およびＲ２ｂが、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニル、イソベンゾフラノニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールがそれぞれ２個のＲｄで置換されており；およびＲｄがＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ２ｂがＦおよび−ＣＮで置換されたフェニルである、化合物が挙げられる。
【００５３】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１は
【化２４】
2019515911.tif 000026
であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｎは、第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。本実施形態に包含される化合物として、式中、Ｒ１ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；ｎは０であり；およびＬ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、化合物が挙げられる。また、本実施形態に包含される化合物として、式中、ＸがＮであり；ＹがＮであり；Ｒ２がＲ２ａであり；Ｒ２ａがそれぞれ−ＣＮで置換された、インドリルおよびインダゾリルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールである、化合物が挙げられる。
【００５４】
一実施形態では、式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１は
【化２５】
2019515911.tif 000027
であり；
Ｒ１ｂはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｌ１は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；
Ｌ２は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｒ２ａは、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択される、窒素を介して結合するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ２ｂは、フェニルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラノニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルから選択される、炭素を介して結合するヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、それぞれＦ、−ＣＮ、および−ＣＨ３から独立に選択される０〜２個の置換基で選択されており；Ｒ３はそれぞれＨであり；Ｒ４はそれぞれＨであり；
Ｘ、Ｙ、およびＲ２は第１の態様で定義したとおりである）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００５５】
一実施形態では、式（Ｉａ）で示される、
２−フルオロ−４−（（２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル（４）；
２−フルオロ−４−（（２−（２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル（６）；
２−フルオロ−４−（（（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（１０）；
３−メチル−５−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１４）；
５−（（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１５）；
１−（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２４）；
２−フルオロ−４−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル（３０）；
２−フルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル（３２）；
２−フルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル（３３）；
４−メチル−６−（（２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル（３４）；
２−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３７）；
４−メチル−５−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３８）；
２−フルオロ−６−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル（３９）；または
２−フルオロ−４−（（２−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル（４８）
である化合物またはそれらの塩を提供する。
【００５６】
一実施形態では、式（Ｉｂ）で示される、
２−フルオロ−４−（（６−（２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（７）
である化合物またはその塩を提供する。
【００５７】
一実施形態では、式（Ｉｃ）で示される、
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１）；
２−フルオロ−５−（（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（２）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３）；
４−メチル−５−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（８）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（９）；
１−（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１１）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１２）；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１３）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１６）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１７）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１８）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（１９）；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２０）；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２１）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２２）；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２３）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２５）；
２−フルオロ−４−（（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（２６）；
２−フルオロ−４−（（６−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（２７）；
２−フルオロ−４−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（２８）；
２−フルオロ−４−（（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（２９）；
４−メチル−６−（（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（３１）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（３５）；
５−（２−（２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３６）；
１−（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル（４０）；
５−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４１）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（４２）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（４３）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４）；
１−（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５）；
１−（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４６）；
２−フルオロ−４−（メチル（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（４７）；
３−メチル−５−（（６−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４９）；
または１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（５０）である化合物またはそれらの塩を提供する。
【００５８】
別の態様では、実施例から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を含む、他のいずれかの実施形態または態様に記載された式（Ｉ）の化合物、を開示する。
【００５９】
別の態様では、薬学的に許容される担体と、任意の１つ以上の、式（Ｉ）の化合物、即ち他のいずれかの実施形態、態様または実施例によって記載された式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物を開示する。
【００６０】
別の態様では、ＲＯＭＫの阻害によって調節され得る１つ以上の疾患または障害の治療のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の、少なくとも１つの、式（Ｉ）の化合物、即ち他のいずれかの実施形態、態様または実施例によって記載された式（Ｉ）の化合物、を投与することを含み、該疾患または障害が利尿またはナトリウム利尿の促進によって治療される、方法を開示する。
【００６１】
別の態様では、ＲＯＭＫ阻害によって調節され得る１つ以上の疾患または障害の治療または予防のための方法であって、いずれかの実施形態の化合物を、少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する方法を開示する。
【００６２】
別の態様では、治療的有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または他の実施形態または態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、複数の疾患または障害の治療または予防のための、またはＲＯＭＫ関連障害のための、方法であって、該疾患または障害が利尿またはナトリウム利尿の促進によって治療される、方法を提供する。
【００６３】
別の態様では、いずれかの実施形態の化合物を、少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する、疾患または障害の治療または予防のための方法を開示する。別の態様では、本発明は、例示された実施例から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、実施例の範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物を提供する。
【００６５】
別の態様では、本発明は、利尿またはナトリウム利尿を必要とする患者のための、高血圧または心不全の治療を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は高血圧の治療を提供する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、高血圧、特発性高血圧、難治性高血圧、および／または肺高血圧症の治療を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は心不全の治療を提供する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、浮腫、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、および／または急性非代償性心不全の治療を提供する。
【００７０】
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化することができる。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のおよびすべての実施形態は、追加の実施形態を説明するために他の実施形態と組み合わせられ得ると理解される。実施形態の個々の要素はそれ自体の独立した実施形態であることも理解される。さらに、実施形態の任意の要素は、追加の実施形態を説明するために、いずれかの実施形態からのいずれかおよびすべての他の要素と組み合わせられることを意味する。
【００７１】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明確にすることを目的として別の実施態様に関して前と後に記載した本発明のある特定の特徴を組合せて一の実施態様を形成し得ると認識されるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施態様について記載した本発明の種々の特徴を、そのサブコンビネーションを形成するように組み合わせてもよい。本明細書で特定される実施形態は例示を意図するものであり、限定を目的とするものではない。
【００７２】
本願明細書において特に記載しない限り、単数形での記載は複数形も包含する。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つ以上のいずれも意味する。
【００７３】
本明細書で用いられる「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物；２以上の式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００７４】
特に記載しない限り、原子価を充足していないヘテロ原子は、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものとする。
【００７５】
本明細書に記載した定義は、本願明細書の一部を構成する、特許、特許出願および／または特許出願公報に記載した定義に優先する。
【００７６】
本発明を説明するのに用いられる種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は（特定の場合において限定しない限り）独立して、またはより大きな群の一部として、本明細書を通して使用される用語に適用される。
【００７７】
本願明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択され得る。
【００７８】
当技術分野の慣習に従い、
【化２６】
2019515911.tif 000028
は、部分または置換基の、コアまたは骨格構造への結合点である結合を示すために、本願明細書の構造式において用いられる。
【００７９】
本明細書中で用いられる「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【００８０】
用語「シアノ」は−ＣＮで示される基を意味する。
【００８１】
用語「アミノ」−ＮＨ２で示される基を意味する。
【００８２】
用語「オキソ」は＝Ｏで示される基を意味する。
【００８３】
本明細書中用いられる用語「アルキル」は、例えば、１〜１２炭素原子の、１〜６炭素原子の、１〜４炭素原子の、分岐鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に指定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。
【００８４】
本明細書中で用いられる用語「ハロアルキル」は、１〜４個のハロゲン原子で置換された、分岐鎖および直鎖の飽和炭化水素基を包含する。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキルを包含する。ハロアルキルの代表例としては、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８５】
本明細書中で用いられる用語「フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の飽和炭化水素基を包含する。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含する。フルオロアルキル基の代表例としては、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシ基で置換された、分岐鎖および直鎖の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルが挙げられる。
【００８７】
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和環の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素分子から誘導される基を意味する。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に指定する。例えば、「Ｃ１−６シクロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【００８８】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合するアルキル基（例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３））を意味する。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００８９】
用語「ハロアルコキシ」および「−Ｏ（ハロアルキル）」は、酸素の連結（−Ｏ−）を介して結合する上記ハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ハロアルコキシ基を包含する。
【００９０】
用語「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素の連結（−Ｏ−）を介して結合する上記のフルオロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含する。
【００９１】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、芳香族環に結合している水素を１個除去することにより、芳香族環を含む分子から誘導される原子群を意味する。２以上の環を有するアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。アリール基の代表的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール環は、置換されていなくてもよく、原子価が許す限り、１つ以上の置換基を含んでいてもよい。
【００９２】
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基に置き替わっているメチル基を意味する。フェニル環は、置換されていなくてもよく、原子価が許す限り、１つ以上の置換基を含んでいてもよい。
【００９３】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）を意味する。
【００９４】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、置換された、または置換されていない、飽和の、部分飽和の、および芳香族の、３〜７員の単環式の基、７〜１１員の二環式の基、および１０〜１５員の三環式の基であって、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有しており、該ヘテロ原子を含んでいる環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、基を意味する。ヘテロ原子を含有するこのような基の環はそれぞれ、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含んでよく、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、少なくとも１つの炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成する縮合環は、他のヘテロ原子を含んでいても、または炭素原子のみを含有してもよく、飽和、部分飽和または芳香族であってよい。ヘテロ環基は、該ヘテロ環基の任意の利用可能な窒素または炭素原子が結合に関与していてもよい。用語「ヘテロシクリル」には「ヘテロアリール」基が含まれる。原子価が許す限り、前記更なる環がシクロアルキル又はヘテロ環である場合、さらに＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい。
【００９５】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環において、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換された、または置換されていない、芳香族の、５または６員の単環式基、９または１０員の二環式基、および１１〜１４員の三環式基であって、好ましくは該ヘテロ原子を含有する環が、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の環はそれぞれ、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、但し、各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を有する。二環式基を構成する縮合環は、芳香族であり、他のヘテロ原子を含んでいても、または炭素原子のみを含有してもよい。窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。二環式および三環式のヘテロアリール基は、芳香環のみを含んでいなければならない。該ヘテロアリール基は任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子が結合に関与していてもよい。ヘテロアリール環系は、置換されていなくてもよく、また１つ以上の置換基を含んでいてもよい。
【００９６】
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００９７】
二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クロマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリルおよびピロロピリジルが挙げられる。
【００９８】
用語「窒素を介して結合するヘテロシクリル」は、置換された、または置換されていない、ヘテロシクリル基であって、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含み、且つ該ヘテロシクリル基の窒素ヘテロ原子が結合に関与している基を意味する。
【００９９】
用語「窒素を介して結合するヘテロアリール」は、置換された、または置換されていない、ヘテロアリール基であって、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含み、且つ該ヘテロアリール基の窒素ヘテロ原子が結合に関与している基を意味する。
【０１００】
用語「炭素原子を介して結合するヘテロシクリル」は、置換された、または置換されていない、ヘテロシクリル基であって、該ヘテロシクリル基の炭素原子が結合に関与している基を意味する。
【０１０１】
用語「炭素原子を介して結合するヘテロアリール」は、置換された、または置換されていない、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基の炭素原子が結合に関与している基を意味する。
【０１０２】
用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適した化合物、材料、組成物および／投与形態を指すために本明細書において用いられる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は非晶質の固体または結晶性の固体として提供され得る。式（Ｉ）の化合物を非晶質の固体として得るために凍結乾燥を用いることができる。
【０１０４】
さらに、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内であると認識すべきである。用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の有機または無機の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合も含まれる。場合によっては、溶媒和物は単離可能である（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に組み込まれている場合）。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を含んでなる。典型的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当分野において知られている。
【０１０５】
種々の形態のプロドラッグが当分野にて周知であり、以下の文献：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
ｂ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); 
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【０１０６】
さらに、式（Ｉ）の化合物を調製した後に、単離および精製し、本明細書に記載するように用いるか、または製剤化することができる、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得ることができる。そのような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の一部であるとされる。
【０１０７】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度にまで精製・単離し、有効な治療薬に製剤化するのに十分に安定な化合物を意味する。本発明の化合物は安定な化合物であることを意図するものである。
【０１０８】
「治療上有効量」は、本発明の化合物単独での量、または特許請求の範囲に記載の化合物を組み合わせた量、あるいはＲＯＭＫに対する阻害剤として作用するのに、または循環器疾患を治療または予防するのに有効な他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を包含する。
【０１０９】
別の態様では、ＲＯＭＫ阻害によって調節することができる１つ以上の疾患または障害の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の、式（Ｉ）の化合物、または他のいずれかの実施形態または態様に記載の式（Ｉ）の化合物、を投与することを含んでなり、該疾患または障害が利尿またはナトリウム利尿の促進によって治療される、方法を開示する。別の態様では、利尿またはナトリウム利尿の促進によって治療することができる１つ以上の疾患または障害の治療方法が開示され、循環器疾患には、高血圧、冠状動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈高血圧、難治性高血圧心機能障害（refractory hypertension cardiac insufficiency）、ネフローゼ症候群および急性腎機能障害を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物、特にヒトにおける病的状態の治療を対象とするものであり、
（ａ）哺乳動物において病的状態が起こるのを防ぐこと、特にそのような哺乳動物がその病的状態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その病的状態の発症を防止すること；（ｂ）その病的状態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｃ）その病的状態を緩和すること、すなわちその病的状態の退行を生じさせること
が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子のすべての同位体が包含されることを意図する。同位体には、原子番号が同じであるが質量数の異なる原子が包含される。一般例であって、限定されるものではないが、水素の同位体としては、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。通常、本発明の同位体標識された化合物は、用いられる非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用い、当業者に知られている慣用技術により、あるいは本明細書に記載の方法と同様の方法により調製することができる。例えば、メチル（−ＣＨ３）には、−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含される。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、特定の部位の治療に必要な、あるいは送達される式（Ｉ）の化合物の量に応じて、治療すべき症状に適した手段で投与することができる。
【０１１３】
また、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では包括的に「担体」材料という）と、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはそのような経路に適した医薬組成物の形態にて、意図する治療に効果的な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口で、経粘膜で、あるいは血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経口で、慣用の薬学的に許容される担体、補助剤、およびビークルを含有する投与単位製剤の形態で投与することができる。例えば、医薬担体はマンニトールまたはラクトースと、微結晶セルロースとの混合物を含有してもよい。その混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤等のさらなる成分を含有してもよい。そのキャリア混合物はゼラチンカプセルに充填されても、錠剤として圧縮されてもよい。例えば、医薬組成物を、経口剤形としてあるいは注入剤として投与してもよい。
【０１１４】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する単位投与剤形の形態で製造される。例えば、医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは約０．５〜１００ｍｇの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセルとして提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変わるが、慣用の方法を用いて決定することができる。
【０１１５】
本明細書において企図される任意の医薬組成物は、例えば、許容される適当な任意の経口製剤によって経口で送達し得る。典型的な経口製剤として、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。経口投与用の医薬組成物は、経口投与向けに意図した医薬組成物の製造に関して当分野に知られている任意の方法に従って調製することができる。医薬的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味料、香味料、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも１つの成分を含有し得る。
【０１１６】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、錠剤の製造に適した非毒性の少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とを混合することにより調製し得る。典型的な添加剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸などの造粒剤や崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、被覆されていないか、あるいは、不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、または崩壊と消化管での活性成分の吸収を遅らせて活性成分の作用を長期にわたり持続させるため、公知技術により被覆することができる。水溶性の味マスキング物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。時間遅延物質として、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性な固形希釈剤と混合することにより調製することができる。
【０１１８】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体；ピーナッツ油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することにより調製することができる。
【０１１９】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適した少なくとも１つの添加剤と混合することにより調製することができる。水性懸濁液の製造に適した典型的な添加剤としては、懸濁化剤（例：カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなど）；分散剤または湿潤剤（例：レシチンなどの天然に存在するホスファチド）；酸化アルキレンと脂肪酸の縮合生成物（例：ステアリン酸ポリオキシエチレンなど）；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例：ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなど）；エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）；およびエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例：モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香味料；および／または少なくとも１つの甘味料（例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルタームが挙げられるが、これらに限定されない）を含有し得る。
【０１２０】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、植物油（例：ピーナッツ油；オリーブ油；ゴマ油；ココナッツ油など）または鉱油（例：流動パラフィンなど）のいずれかに懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液はまた、少なくとも１つの増粘剤（例：蜜ロウ；ハードパラフィン；およびセチルアルコールなど）を含有し得る。受け入れられる油性懸濁液を提供するために、上記した少なくとも１つの甘味料、および／または少なくとも１つの香味料を油性懸濁液に添加してもよい。油性懸濁液はさらに、少なくとも１つの保存剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールやアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含有し得る。
【０１２１】
分散性粉末または顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤と；少なくとも１つの懸濁化剤と；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は上記のとおりである。保存剤の例としては、酸化防止剤（例：アスコルビン酸）が挙げられるが、これに限定されない。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、少なくとも１つの添加剤（甘味料；香味料；および着色剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含有し得る。
【０１２２】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で公知の成分により構成され得る。油相は、植物油（例：オリーブ油およびピーナッツ油など）；鉱油（例：流動パラフィンなど）；およびそれらの混合物により提供することができるが、これらに限定されない。油相は、乳化剤のみを含んでなるものであってもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含んでなるものでもよい。適当な乳化剤としては、天然に存在するホスファチド（例：大豆レシチン）；脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル（例：モノオレイン酸ソルビタンなど）；および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、親水性の乳化剤を、安定化剤として作用する親油性の乳化剤と共に配合する。また、油と脂肪の両方を配合することも好ましい。乳化剤は安定化剤と共にまたはなしでいわゆる乳化ワックスとなり、そのワックスは油と一緒になっていわゆる乳化軟膏基剤となり、それはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンもまた、甘味料、香味料、保存剤および／または酸化防止剤を含有し得る。単独で、あるいはワックス、または当分野で周知の他の物質と共に、本発明の製剤に用いるのに適した乳化剤およびエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、任意の薬学的に許容される適当な注射可能な形態を介して、静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達することができる。注射可能な形態の例としては、許容されるビークルおよび溶媒（例：水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張液など）を含んでなる滅菌水溶液；滅菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性の懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した１つ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々のバッファーに溶解させてもよい。他の補助剤および投与の方式は、医薬の分野において広く十分に知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水などの適当な担体、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル）、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）との組成物として、注射により投与することもできる。
【０１２５】
滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば１,３−ブタンジオール中溶液の溶液）であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒で、利用可能なビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張溶液である。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用される。合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の固定油をこのために利用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能な製剤の調製に用いられる。
【０１２６】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、
１）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、油相（例えば大豆油とレシチンの混合物など）に溶解し；
２）式（Ｉ）の化合物を含有する油相を水とグリセロールの混合液と合わせ；さらに
３）その組み合わせ物を処理してマイクロエマルジョンを形成する
ことにより調製することができる。
【０１２７】
無菌の水性または油性の懸濁液は、当分野において既知の方法に従って、調製することができる。例えば、滅菌水性溶液または懸濁液を、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒（例えば、１,３−ブタンジオールなど）を用いて調製することができ；滅菌油性懸濁液は、無菌で非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体（無菌の固定油（例：合成モノまたはジグリセリド）など）と、脂肪酸（例えばオレイン酸など）とを用いて調製することができる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物に用いることのできる薬学的に許容される担体、補助剤およびビークルとしては、限定されるものではないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（SEDDS）、医薬製剤に用いられる界面活性剤（Tweenなど）、ポリエトキシル化ヒマシ油（CREMOPHOR界面活性剤（BASF）など）または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス、血清蛋白（ヒト血清アルブミンなど）、バッファー物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。また、本明細書に記載の式で示される化合物の送達を促進するため、シクロデキストリン（アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなど）、または化学的に修飾された誘導体（２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなど）、あるいは他の可溶化誘導体を有利に使用してもよい。
【０１２９】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含有する１つ以上の単位投与形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中にて提供され得る。パックは、例えば、金属またはプラスチック箔（ブリスターパックなど）である。パックまたはディスペンサーデバイスには投与のための説明書を添付してもよい。
【０１３０】
本発明の医薬的に活性な化合物は、薬学分野における慣用的な方法に従うプロセスを経て、ヒトや他の哺乳動物を含む、患者に投与するための医薬を製造することができる。医薬組成物に、滅菌などの製薬上の一般的な処理を行なったり、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどの慣用の補助剤を含有させてもよい。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティング剤を用いて調製することができる。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味料、香味料、香料などの補助剤を含んでもよい。
【０１３１】
本発明の化合物および／または組成物で病的状態を治療するために投与される化合物の量は、対象の年齢、体重、性別、対象の病状、疾患のタイプ、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、および用いられる具体的な化合物を含む、様々な要因に依存する。したがって、投薬レジメは大きく変化し得るが、標準的方法を用いて常套的に決定することができる。日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、最も好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．００５〜１０ｍｇが適当であろう。１日１〜４回の投与で日用量を投与し得る。他の投与レジメとしては、週に１回、２日に１回の投与サイクルが挙げられる。
【０１３２】
治療を目的とする場合、本発明の活性化合物は、通常、指定した投与経路に適した１つ以上の補助剤と組み合わされる。経口投与の場合、化合物を、ラクトース、シュークロース、デンプンパウダー、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸や硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合した後、投与に便利なように打錠またはカプセル化することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供し得るように、放出を制御する処方を含んでいてもよい。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含み、場合により、薬学的に許容される任意の担体、補助剤およびビークルから選択されるさらなる成分を含んでもよい。あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、補助剤またはビークルを含んでなる。
【０１３４】
医薬組成物は他の治療剤を含有することができ、医薬製剤の分野における周知の技術に従って、例えば、慣用の固体または液体のビークルまたは希釈剤、また、所望の投与の形式に適した種類の医薬用の添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存料、安定化剤および香料）を用いることにより製剤化してもよい。
【０１３５】
本発明には製品も包含される。本明細書中で用いられる製品とは、キットとパッケージを含むものを意図するが、それに限定されない。本発明の製品は、（ａ）第１容器；（ｂ）第１容器内に入れる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を含有する）；および（ｃ）該医薬組成物が、循環器疾患の治療、および／または利尿、および／またはナトリウム利尿に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。別の実施態様では、添付文書には、該医薬組成物を第２の治療薬と組み合わせて（上で定義したように）、循環器疾患の治療、および／または利尿、および／またはナトリウム利尿に用いることができる旨が記載される。製品はさらに、（ｄ）第２容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２容器内または容器外に位置する）を含み得る。第１および第２容器内に位置するとは、各容器がその境界内に品目を保持することを意味する。
【０１３６】
第１容器は、医薬組成物の保持に用いられる入れ物である。この容器は、製造、保存、輸送、および／または個別／大量販売のためのものであってよい。第１容器としては、ボトル、ジヤー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（たとえばクリーム製剤用）、または医薬製品の製造、保持、保存もしくは分配に用いる他の容器が包含されると意図される。
【０１３７】
第２容器は、第１容器（および必要に応じ添付文書）の保持に用いられるものである。第２容器の例としては、箱（例：ボール紙製またはプラスチック製の箱）、枠箱（crates）、カートン、袋（例：紙袋またはプラスチック袋）、パウチ（pouches）およびサック（sack）が挙げられるが、これらに限定されるものでない。添付文書は、第１容器の外面に、テープ、のり、ステープル、または他の取付け手段で物理的に取付けられるか、あるいは第１容器に対して物理的な取付け手段を用いることなく、第２容器の内部に位置していてもよい。別法として、添付文書は第２容器の外部に位置する。第２容器の外部に位置する場合、添付文書は、テープ、のり、ステープルあるいは他の取付け手段で物理的に取付けられているのが好ましい。あるいは、添付文書は、物理的に取付けるのではなく、第２容器の外側の近くに存在するかまたは接触して存在していてもよい。
【０１３８】
添付文書は、第１容器内に位置する医薬組成物に関する情報を記載したラベル、タグ、マーカー、または他のシートである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を管轄する規制機関（例：米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は、その医薬組成物について認可された適応症を特定して記載する。添付文書は、その中にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる任意の材料で作られていてよい。好ましくは、添付文書は、印刷可能な材料（例：紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤を裏付けした紙もしくはプラスチック）であり、その材料において所望の情報が形成（例えば、印刷または塗布）されている。
【０１３９】
有用性
本発明の化合物は、ＲＯＭＫの活性を阻害する。従って、式（Ｉ）の化合物はＲＯＭＫの阻害に関連する状態の治療において有用性を有する。
【０１４０】
本明細書に記載の化合物は、身体からの水およびナトリウムの増大した排出により恩恵を受ける任意の障害の治療および／または予防、または利尿もしくはナトリウム利尿が必要な任意の患者向けに意図するものである。特定の障害には、任意の形態の高血圧または心不全（急性非代償性および慢性、拡張期および収縮期）が含まれる。心不全の治療に関して、急性代償不全の心不全を治療するために本化合物を用い、浮腫や他の症状を軽減する、および／または他のクラスの利尿薬に対する耐性を克服する、または入院期間を短縮する。また、退院後または長期治療中の心不全において本化合物を用い、症状を治療し、急性の代償不全の再発および入院を減少させることもできる。利尿またはナトリウム利尿またはその両方が治療上または予防上有益である他の障害には、術後体液過剰、特発性浮腫を含む任意の浮腫状態、肺動脈高血圧を含む肺高血圧、心機能障害、ネフローゼ症候群および急性腎機能障害が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物は、様々なヒトの病気の治療および／または予防に有益である。本発明の化合物は、独立した治療としてか、または治療上より大きな利益をもたらし得る他の療法と組み合わせて、有益であり得る。本発明の化合物が有益であり得る病気には、循環器疾患；利尿および／またはナトリウム利尿の予防および／または治療が含まれる。
【０１４２】
一実施形態では、循環器疾患の治療のための方法が提供される。具体的には、循環器疾患としては、高血圧、冠状動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈高血圧、心機能障害、ネフローゼ症候群および急性腎機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、障害を治療するための治療有効量を、本実施形態の方法において投与することができる。
【０１４３】
一実施形態では、利尿またはナトリウム利尿を促進する方法を提供する。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することができる、１つ以上のさらなる薬理学的に活性な薬剤としては、他のいずれかのクラスの利尿剤（チアジド、ループ、カリウム保存性、浸透圧性、炭酸脱水酵素阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト）、アセチルコリンステラーゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、二重アンジオテンシン受容体アンタゴニストおよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド、カルシウムチャンネル遮断薬、リラキシンまたはリラキシン模倣薬、変力作用薬、末梢血管拡張薬、またはミネラロコルチコイド受容体アンタゴニストが挙げらる。一実施形態では、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。この実施形態では、治療における使用には、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与が含まれ得る。
【０１４５】
本発明はまた、循環器疾患の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。この実施形態では、医薬の製造のための使用には、循環器疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与が含まれ得る。
【０１４６】
本発明はまた、利尿またはナトリウム利尿の促進のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＲＯＭＫ活性の阻害についてのＩＣ５０値が、タリウムフラックスアッセイによる測定で、１０μＭ未満、例えば、０．００１μＭ〜１０μＭ未満、である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＲＯＭＫ活性の阻害についてのＩＣ５０値が、１μＭ未満、例えば０．００１〜１μＭ未満である。他の好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値、例えば１〜１００ｎＭのＩＣ５０値でＲＯＭＫ活性を阻害する。
【０１４８】
以下の「実施例」の項で特定される式（Ｉ）の化合物の例は、以下に記載する１つ以上のアッセイで試験した。
【０１４９】
調製方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物の調製に適用可能な合成法の概要は、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)に見ることができる。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示した化合物を調製するために使用する可能性のある技術を限定することを意味するものではない。本発明の化合物を調製するための種々の方法が当業者には明らかであろう。以下に記載される合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含め、提示された反応条件はすべて、当業者には容易に認識される、そのような反応についての標準的な条件として典型的に選択されるものであると理解されるべきである。反応条件に適合する置換基に対する制限は、当業者には容易に明らかであり、代わりの方法を使用しなければならない。この分野における合成経路を計画するにあたっての別の主な考慮事項が、化合物に存在する反応性の官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。多くの選択肢を記述した権威ある記述としてはGreene et alがある（Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991)）。さらに、所望の化合物を得るために、合成の様々な工程を別の順序で実施してもよい。一般的スキームに記載された方法によって調製された本発明の化合物の例は、以下に記載する製造例および実施例に記載されている。ホモキラル化合物の例の調製は、当業者に公知の技術によって実施することができる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相を用いた分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって調製することができる。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマー富化生成物が得られることが知られている方法により調製することができる。
【０１５０】
本セクションに記載された反応および技術は、使用される試薬や材料に適しており、変換を行うのに適した溶媒中で実施される。また、以下に記載される合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含め、提示された反応条件はすべて、当業者には容易に認識される、そのような反応についての標準的な条件として典型的に選択されるものであると理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示される試薬や反応に適合していなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであり、代わりの方法を使用しなければならない。場合によっては、本発明の所望の化合物を得るため、合成の工程の順序を変更したり、あるいは他の反応過程に代えて特定の反応過程を選択する判断が必要であろう。この分野における合成経路を計画するにあたっての別の主な考慮事項が、本発明の化合物に存在する反応性の官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。訓練を受けた専門家にとっての多くの選択肢を記述した権威ある記述としてはGreene et al（Protective Groups in Organic Synthesis、Third Edition、Wiley and Sons (1999)）が挙げられる。
【０１５１】
一般式Ｄ、Ｅ、Ｆの化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
【化２７】
2019515911.tif 000029
【０１５２】
化合物Ａは、文献に記載の手順に従って合成することができる。化合物ＡをBuchwaldカップリング反応に付し、種々の、置換された窒素を介して結合する基を導入してＢを得る。クロロギ酸エチルまたはＴＦＡを用いて化合物Ｂを脱保護し、化合物Ｃを得る。化合物Ｃをエポキシド、アルデヒドまたはハロメチルカルボニル化合物で処理した後、還元して一般式Ｄ、ＥおよびＦの化合物を得る。
【０１５３】
一般式Ｊの化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
【化２８】
2019515911.tif 000030
【０１５４】
置換されたアセトアルデヒド（Ｇ）は、化合物Ｈおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化によって（Ｉ）に変換することができる。化合物ＩをBuchwaldカップリング反応に付して、種々の、適切に置換された、窒素を介して結合する基を導入して、一般式Ｊの化合物を得る。
【０１５５】
略号
Ar      アリール
ACN      アセトニトリル
Boc      tert-ブトキシカルボニル
CH2Cl2      ジクロロメタン
CHCl3      クロロホルム
ＣＤＣl3      重水素化クロロホルム
CD3OD      重水素化メタノール
DCM      ジクロロメタン
DEA      ジエチルアミン
DMF      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
DMSO-d6      重水素化ジメチルスルホキシド
Et      エチル
EtOAc      酢酸エチル
EtOH      エタノール
HCOOH      ギ酸
IPA      イソプロピルアルコール
K2CO3      炭酸カリウム
Me      メチル
MeOH      メタノール
NaHCO3      炭酸水素ナトリウム
Na2SO4      硫酸ナトリウム
NBS      N-ブロモスクシンイミド 
NH4OAc      酢酸アンモニウム
Pd2(dba)3      トリス（ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
PdCl2(dppf)CH2Cl2      １,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体
POCl3      オキシ塩化リン
TEA      トリエチルアミン
TFA      トリフルオロ酢酸
THF      テトラヒドロフラン
XANTPHOS      4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
HPLC/MS      高速液体クロマトグラフィー−質量分析
LC      液体クロマトグラフィー
min      分
mmol      ミリモル
NMR      核磁気共鳴分光法
【実施例】
【０１５６】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。化学の略語および記号ならびに科学の略語および記号は、特に明記しない限り、通常の慣習的な意味を有する。実施例および本願の他の箇所で使用されているさらなる略語は、上記で定義されている。一般的な中間体は、一般に１つ以上の実施例の調製に有用であり、順番に特定され（例えば、中間体１、中間体２など）、Ｉｎｔ．１、Ｉｎｔ．２などと略される。実施例の化合物は、その化合物が製造される実施例および工程によって特定する（例えば、「Ｉ−Ａ」は実施例１の工程Ａを指す）、あるいはその化合物がその実施例の標題化合物である場合のみ、その実施例によって特定する（例えば、「１」は実施例１の標題化合物を指す）。いくつかの実施例では、中間体または実施例の別の製造例も記載されている。しばしば、合成の分野の化学者は、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作の容易性、触媒への適合性、毒性試薬の回避、特殊な機器の利用のしやすさ、工程数の減少など、１つ以上の考慮事項に基づいて望ましい代替法を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造をさらに可能にすることである。いくつかの例では、記載された実施例および特許請求の範囲におけるいくつかの官能基は、当分野で公知のよく知られた生物学的に等価な置換基で置き換えてもよい（例えば、カルボン酸基の、テトラゾールまたはリン酸部分での置き換えなど）。
【０１５７】
一般的方法：
特に記載しない限り、以下の方法を実施例に使用した。
実施例の特徴付けに用いた分取ＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳ法：
分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳは、Waters ZMD Mass Spectrometerと組み合わせたShimadzu LC10ASシステムまたはWaters Micromass ZQ Mass Spectrometerと組み合わせたWaters Aquityシステムを用いて実施した。キラル分取ＬＣはBerger Analytical SFC装置を用いて実施した。
【０１５８】
方法Ａ：Ascentis Express C18 (2.1 ｘ 50 mm) 粒子径２．７μｍ；溶媒Ａ：水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．１％；溶媒Ｂ：アセトニトリル９５％、水５％、ＴＦＡ０．１％；温度：５０℃；グラジェント：０−１００％Ｂ（３分間）、１００％Ｂで１分間維持；流速：１．１ｍＬ／分
【０１５９】
方法Ｂ：Ascentis Express C18 (2.1 ｘ 50 mm) 粒子径２．７μｍ；溶媒Ａ：水９５％、アセトニトリル５％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム添加）；溶媒Ｂ：アセトニトリル９５％、水５％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム添加）；温度：５０℃；グラジェント：０−１００％Ｂ（３分間）、１００％ Ｂで１分間維持；流速：１．１ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６０】
方法Ｃ：SunFire C18 カラム (4.6 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（１２分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（３分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％；溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６１】
方法Ｄ：XBridge Phenyl カラム (4.6 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（１２分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（３分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％；溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６２】
方法Ｅ：Kinetex, XB C18 (2.6 μｍ ｘ 75.3 mm)；グラジェント溶出(１．０ｍＬ／分）：２０−１００％溶媒Ｂ（４分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（０．６分間）を使用；溶媒Ａは１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ２Ｈ（水９８％中）、アセトニトリル２％であり、溶媒Ｂは１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ２Ｈ（水２％中）、アセトニトリル９８％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６３】
方法Ｆ：Ascentis Express C18 (2.1 ｘ 50 mm) 粒子径２．７μｍ；溶媒Ａ：水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．１％；溶媒Ｂ：アセトニトリル９５％、水５％、ＴＦＡ０．１％；温度：５０℃；グラジェント：０−１００％Ｂ（４分間）、１００％Ｂで１分間維持；流速：１．１ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６４】
方法Ｇ：Ascentis Express C18 (2.1 ｘ 50 mm) 粒子径２．７μｍ；溶媒Ａ：水９５％、アセトニトリル５％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム添加）；溶媒Ｂ：アセトニトリル９５％、水５％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム添加）；温度：５０℃；グラジェント：０−１００％Ｂ（４分間）、１００％Ｂで１分間維持；流速：１．１ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６５】
方法Ｈ：Sunfire C18 (3.0 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出(１．０mL／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（１２分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（３分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６６】
方法Ｉ：XBridge Phenyl C18 (3.0 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出(１．０mL／分)：１０−１００％溶媒Ｂ（１２分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（３分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６７】
方法Ｊ：Sunfire C18 (3.0 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（２５分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６８】
方法Ｋ：XBridge C18 (3.0 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（２５分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１６９】
方法Ｌ：Sunfire C18 (4.6 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（２５分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７０】
方法Ｍ：XBridge Phenyl (4.6 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（２５分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７１】
方法Ｎ：Sunfire C18 (4.6 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（１８分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７２】
方法Ｏ：XBridge Phenyl (4.6 ｘ 150 mm) 粒子径３．５μｍ；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（１８分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７３】
方法Ｐ：Sunfire C18 (粒子径３．５μｍ、4.6 ｘ 250 mm)；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（１２分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（３分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７４】
方法Ｑ：Eclipse XDB-C18 カラム (4.6 ｘ 150 mm)；グラジェント溶出（１．０ｍＬ／分）：１０−１００％溶媒Ｂ（７分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（３分間）を使用；溶媒Ａは水９５％、アセトニトリル５％、ＴＦＡ０．０５％であり、溶媒Ｂは水５％、アセトニトリル９５％、ＴＦＡ０．０５％である；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７５】
方法Ｒ：Acquity BEH C8 (2.1 ｘ 50 mm) 粒子径１．７ミクロン；グラジェント溶出（０．５ｍＬ／分）：２０−９０％溶媒Ｂ（１．１分）、次いで９０％溶媒Ｂ（０．７分間）を使用；溶媒Ａ：水９５％、アセトニトリル５％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム添加）；溶媒Ｂ：アセトニトリル９５％、水５％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム添加）；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７６】
方法Ｓ：Sunfire OBD (30 ｘ 250 mm) 粒子径５ミクロン；グラジェント溶出（２８ｍＬ／分）：３０−１００％溶媒Ｂ（５５分間）；溶媒Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｈ２Ｏ中）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７７】
方法Ｔ：Acquity BEH C8 (2.1 ｘ 50 mm) 粒子径１．７ミクロン；グラジェント溶出（０．５ｍＬ／分）：１０−９０％溶媒Ｂ（１．１分）、次いで９０％溶媒Ｂ（０．６分間）を使用；溶媒Ａ：水９５％、アセトニトリル５％（ＴＦＡ０．１％添加）；溶媒Ｂ：アセトニトリル９５％、水５％（ＴＦＡ０．１％添加）；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１７８】
ＳＦＣおよびキラル純度法：
方法Ｉ：Chiralpak AD-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％｛ＩＰＡ中０．２％ＤＥＡ：ＡＣＮ（１：１）｝；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１００bars；温度：２５℃；ＵＶ：２１８ｎｍ
【０１７９】
方法ＩＩ：Chiralpak OD-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％｛ＩＰＡ中０．２％ＤＥＡ：ＡＣＮ（１：１）｝；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１０４bars；温度：２４．９℃；ＵＶ：２８７ｎｍ
【０１８０】
方法ＩＩＩ：Chiralpak OJ-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：３０％（ＭｅＯＨ中０．３％ＤＥＡ）；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１０１bars；温度：２３．６℃；ＵＶ：２７２ｎｍ
【０１８１】
方法ＩＶ：Chiralpak AS-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ＭｅＯＨ中０．３％ＤＥＡ）；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１０２bars；温度：２５．４℃；ＵＶ：２７２ｎｍ
【０１８２】
方法Ｖ：Chiralcel OJ-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ＭｅＯＨ中０．２％ＤＥＡ）；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１０２bars；温度：２４．６℃；ＵＶ：２７２ｎｍ
【０１８３】
方法ＶＩ：Luxcellulose-2 (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：３５％（ＭｅＯＨ中０．２％ＤＥＡ）；総流量：３．０ｍＬ／分；背圧：１０１bars；温度：２３．６℃；ＵＶ：２６０ｎｍ
【０１８４】
方法ＶＩＩ：Chiralcel AS-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ＭｅＯＨ中０．２％ＤＥＡ）；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１０１bars；温度：２４．４℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
【０１８５】
方法ＶＩＩＩ：Chiralpak IC (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ＥｔＯＨ中０．２％ＤＥＡ）；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１０１bars；温度：２４．４℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
【０１８６】
方法ＩＸ：Chiralpak IF (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ＝１：１：１；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
【０１８７】
方法Ｘ：Lux Amylose 2 (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝５：９５；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
【０１８８】
方法ＸＩ：Chiralcel OD-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２６０ｎｍ
【０１８９】
方法ＸＩＩ：Chiralpack ID (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ＭｅＯＨ中０．１％ＤＥＡ；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
【０１９０】
方法ＸＩＩＩ：Chiralpack AD-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
【０１９１】
方法ＸＩＶ：Luxcellulose-2 (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０ミクロン；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝８０：２０）；総流量：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２６０ｎｍ
【０１９２】
方法ＸＶ：Chiralpak AD-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０ミクロン；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ＭｅＯＨ中０．２％ＤＥＡ）；総流量：４．０ｍＬ／分；背圧：１００bars；温度：３０℃；ＵＶ：２１８ｎｍ
【０１９３】
方法ＸＶＩ：Chiralpak AD-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０ミクロン；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ＥｔＯＨ中０．２％ＤＥＡ）；総流量：２．５ｍＬ／分；背圧：９８bars；温度：１５℃；ＵＶ：２１８ｎｍ
【０１９４】
方法ＸＶＩＩ：Chiralpak ID (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡ；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ
【０１９５】
方法ＸＶＩＩＩ：Chiralcell ADH (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝１０：９０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２７２ｎｍ
【０１９６】
方法ＸＩＸ：Chiralcel OJ-H (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＣＯ２（％）：６０％；共溶媒（％）：４０％（ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ）；総流量：１．０ｍＬ／分；背圧：１０２bars；温度：２４．６℃；ＵＶ：２７２ｎｍ 
【０１９７】
方法ＸＸ：Chiralpak IE (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０μｍ；ＥｔＯＨ中０．２％ＤＥＡ；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２２０ｎｍ
【０１９８】
方法ＸＸＩ：Luxcellulose-4 (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５．０ミクロン；ＣＯ２（％）：５０％；共溶媒（％）：５０％（ＩＰＡ中０．２％ＤＥＡ：ＡＣＮ＝１：１）；総流量：４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２６０ｎｍ
【０１９９】
方法ＸＸＩＩ：Chiralpak IC (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡ；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ
【０２００】
方法ＸＸＩＩＩ：Chiralpak IC (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２６０ｎｍ
【０２０１】
方法ＸＸＩＶ：Chiralpak ID (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＴＥＡ：ＥｔＯＨ（１０：９０）；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ
【０２０２】
方法ＸＸＶ：Chiralpak IA (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＩＰＡ（５：９５）；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ
【０２０３】
方法ＸＸＶＩ：Chiralpak ADH (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ（５：９５）；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ
【０２０４】
方法ＸＸＶＩＩ：Chiralpak IA (250 ｘ 4.6 mm) 粒子径５ミクロン；ｎ−ヘキサン中０．２％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ（１０：９０）；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ
【０２０５】
実施例の特徴付けに用いたＮＭＲ
以下の周波数：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ（Bruker）、１３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚまたは７５ＭＨｚ (Bruker)で動作するBrukerまたはJEOLフーリエ変換分光計を用いて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。スペクトルデータは、化学シフト（多重度、カップリング定数、および水素数）の形式で記載する。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準、または溶媒ピークを基準とし、低磁場側ｐｐｍ（δ単位、テトラメチルチラン＝０ｐｐｍ）として特定する（１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３は２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤは３．３０ｐｐｍ、ＣＨＣｌ３は７．２４ｐｐｍ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３は３９．７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは４９．０ｐｐｍ、ＣＤＣl３は７７．０ｐｐｍでみられる）。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはすべてプロトンデカップリングをおこなった。
【０２０６】
中間体Ｉ−１−ＩおよびＩ−１−ＩＩ
４−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２９】
2019515911.tif 000031
ＷＯ２０１０／１２９３７９に開示された手順に従って２種類のエナンチオマーを合成した。
【０２０７】
中間体Ｉ−２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３０】
2019515911.tif 000032
ＷＯ２０１４／０８９３２４に開示された手順に従って中間体Ｉ−２を合成した。
【０２０８】
中間体Ｉ−３
１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化３１】
2019515911.tif 000033
中間体Ｉ−３Ａ：５−ビニルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３２】
2019515911.tif 000034
５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４．７２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１．９１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．５４ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を窒素ガスでパージし８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、CombiFlash (Redisep-40g、ｎ−ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し中間体Ｉ−３Ａ（３．６０ｇ、８３．０％）を灰白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.41 (s, 2 H), 5.49 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=17.8, 10.9 Hz, 1 H), 7.65-7.72 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.78-7.86 (m, 1H).  LCMS (方法R), 保持時間：0.64分, (M+H) 161.1.
【０２０９】
中間体Ｉ−３：
中間体Ｉ−３Ａ（３．６０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ／１：１の混合物（６０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。反応混合物がオレンジ色に変わるまで、この溶液を介してオゾンガスをバブリングした。窒素ガスを反応混合物に約１分間バブリングし、残留したオゾンガスを除去した。硫化ジメチル（４．９９ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温に温め、２時間攪拌した。
真空下で揮発性物質を除去し、粗製物をCombiFlash (Redisep-40g、ｎ−ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｉ−３（１．７０ｇ、４６．６％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.52 (s, 2 H), 8.04-8.12 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 10.18 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ), 保持時間 0.92分, [M+H]162.9.
【０２１０】
中間体Ｉ−４
５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３３】
2019515911.tif 000035
ＷＯ２０１０／１３０７７３に開示された手順に従い、中間体Ｉ−４を合成した。
【０２１１】
中間体Ｉ−５
１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【化３４】
2019515911.tif 000036
ＷＯ２０１４／０１７１４３２に開示された手順に従い、中間体Ｉ−５を合成した。
【０２１２】
中間体Ｉ−６
１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化３５】
2019515911.tif 000037
ＷＯ２０１３／０２６９１４に開示された手順に従い、中間体Ｉ−６を合成した。
【０２１３】
中間体Ｉ−７
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル
【化３６】
2019515911.tif 000038
ＷＯ２０１４／０７３９０４に開示された手順に従い、中間体Ｉ−７を合成した。
【０２１４】
中間体Ｉ−８
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化３７】
2019515911.tif 000039
ＷＯ２００８／０７１４５１に開示された手順に従い、中間体Ｉ−８を合成した。
【０２１５】
中間体Ｉ−９
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【化３８】
2019515911.tif 000040
ＷＯ２０１３／０９２９４０に開示された手順に従い、中間体Ｉ−９を合成した。
【０２１６】
中間体Ｉ−１０
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【化３９】
2019515911.tif 000041
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．３２０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１９０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．１１０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、再び窒素で５分間脱気した。反応混合物を密閉管中、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をCombiFlash (Redisep-24g、ｎ−ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体Ｉ−１０（０．１４ｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 14.32 (br, s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）, 保持時間 0.647分, [M+H]145.0. 
【０２１７】
中間体Ｉ−１１
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【化４０】
2019515911.tif 000042
ＷＯ２０１４／０７４６５７に開示された手順に従い、中間体Ｉ−１１を合成した。
【０２１８】
中間体Ｉ−１２
４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化４１】
2019515911.tif 000043
ＷＯ２０１５／０９５０９７に開示された手順に従い、中間体Ｉ−１２を合成した。
【０２１９】
中間体Ｉ−１３
２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド
【化４２】
2019515911.tif 000044
ＷＯ２０１２／０５８１３４Ａ１、２０１２に開示された手順に従い、中間体Ｉ−１３を合成した。
【０２２０】
中間体Ｉ−１４
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル
【化４３】
2019515911.tif 000045
ＷＯ２００７／４８０７０Ａ２、２００７に開示された手順に従い、中間体Ｉ−１４を合成した。
【０２２１】
中間体Ｉ−１５
１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化４４】
2019515911.tif 000046
Tetrahedron 69 (2013) 4236-4240に開示された手順に従い、中間体Ｉ−１５を合成した。
【０２２２】
中間体Ｉ−１６
６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
【化４５】
2019515911.tif 000047
ＷＯ２００７／５２１２４に開示された手順に従い、中間体Ｉ−１６を合成した。
【０２２３】
中間体Ｉ−１７
４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化４６】
2019515911.tif 000048
Organic and Biomolecular Chemistry、2、(2004) 1339-1352に開示された手順に従い、中間体Ｉ−１８を合成した。
【０２２４】
中間体Ｉ−１９
６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化４７】
2019515911.tif 000049
中間体Ｉ−１９Ａ：６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化４８】
2019515911.tif 000050
メチル１−（ベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）および尿素（４．８６ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に１５分間冷却し、得られた結晶を吸引濾過により単離した。結晶を水に懸濁し、塩酸を加えてｐＨを６．０に調整した。この混合物を室温で１時間撹拌し、得られた結晶を吸引濾過により単離し、真空下で乾燥させて、中間体Ｉ−１９Ａ（５．２０ｇ、５０．１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 2.53-2.59 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 5.42 (br s, 2 H), 7.23-7.37 (m, 5H).  LCMS (方法R)：保持時間 0.67分, [M+H]258.4.
【０２２５】
中間体Ｉ−１９Ｂ：６−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化４９】
2019515911.tif 000051
中間体１９Ａ（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＰＯＣｌ３（２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した後、十分に濃縮した。残留物を氷水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に塩基性化した。水性の混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、CombiFlash（Redisep-40gカラムおよびヘキサン中の25％−30％EtOAc）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ−１９Ｂ（３．２０ｇ、５６．０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, ＣＤＣl3) δ 2.77-2.84 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 3.02分、[M+H]294.0.
【０２２６】
中間体Ｉ−１９：
エタノール（６０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１９Ｂ（３．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（３．３３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２．００ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７５℃で１５時間加熱した後冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、CombiFlash（Redisep-24g、石油エーテル中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｉ−１９（１．３０ｇ、４９．１％）を黄色のガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, ＣＤＣl3) δ 2.80-2.90 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.58 (d, J=1.0Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H), 8.23 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 2.24分、[M+H]260.1.
【０２２７】
中間体Ｉ−２０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化５０】
2019515911.tif 000052
０℃のアセトニトリル（３ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（６．６９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸イソアミル（２６．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌を続けた。得られた反応混合物に、中間体Ｉ−２（２．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度まで温めた。３時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をCombiFlash（Redisep-40g、３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製して、中間体Ｉ−２０（１．５０ｇ、２３．９％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.87 (t, J=6.0Hz, 2 H) 3.64 (t, J=6.0Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 8.56 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 2.08分、[M+H]316.2.
【０２２８】
中間体Ｉ−２１
５−（２−ブロモアセチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５１】
2019515911.tif 000053
中間体Ｉ−２１Ａ：５−（１−エトキシビニル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５２】
2019515911.tif 000054
トルエン（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ−４（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（７．０５ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．４７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素でさらに５分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ−２１Ａ（５．５０ｇ、７０．０％）を得た。LCMS （方法Ｅ）：保持時間 2.50分、[M+H]221.この化合物のさらなる精製または特徴付けを行わずに直接次の工程に進んだ。
【０２２９】
中間体Ｉ−２１：
０℃のジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−２１Ａ（５．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．６８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombiFlash（Redisep-40g、50％EtOAc/n-ヘキサン）で精製して中間体Ｉ−２１（５．００ｇ、７３．８％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, ＣＤＣl3) δ ppm 3.45 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.0Hz, J=1.6Hz, 1H).  LCMS (方法R)：保持時間 0.99分、[M-H]268.
【０２３０】
中間体Ｉ−２２
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化５３】
2019515911.tif 000055
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（ブロモ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３１４ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３１ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をCombiFlash（Redisep-12g、１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製して、中間体Ｉ−２２（１．１０ｇ、７４．７％）を明褐色の液体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9H), 2.77 (t, J=5.85Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.85Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.14 (d, J=7.93Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 3.41分、[M+H]316.0.
【０２３１】
中間体Ｉ−２３
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
【化５４】
2019515911.tif 000056
中間体Ｉ−１６（０．４７５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびクロロぎ酸１−クロロエチル（０．２４０ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、３時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解し、３０分間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をCombiFlash（Redisep-12g、クロロホルム中２％ＭｅＯＨ）で精製して、中間体Ｉ−２３（０．３００ｇ、７９％）を褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.07 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.47 (br s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 9.46 (br s, 1H).  LCMS （方法Ｂ）：保持時間 0.57分、[M-1]174.9.
【０２３２】
中間体Ｉ−２５
５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化５５】
2019515911.tif 000057
ＷＯ２０１５／０９５０９７に開示された手順に従い、中間体Ｉ−２５を合成した。
【０２３３】
中間体Ｉ−２６
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾールｅ−５−カルバルデヒド
【化５６】
2019515911.tif 000058
中間体Ｉ−２６Ａ：３−メチル−５−ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５７】
2019515911.tif 000059
中間体Ｉ−４（２．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体Ｉ−３Ａの一般的合成プロトコルに従い、中間体Ｉ−２６Ａ（１．６０ｇ、８９．０％）を褐色固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.41 (s, 3H), 5.26 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.71 (d, J=16.8Hz, 1H), 6.72 (dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7013 (s, 2H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 2.013分、(M+H) 175.0. 
【０２３４】
中間体Ｉ−２６：
中間体１−２６Ａ（１．６０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１−３の一般的合成プロトコルに従い、中間体１−２６（１．１０ｇ、８０．０％）を灰白色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 3H)、7.34 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.67 (d, J=7.2Hz, 1H)、9.95 (s, 1H). 
【０２３５】
実施例番号の後に−Ｉまたは−ＩＩが続く場合は個々のエナンチオマーを指す。エナンチオマーは、中間体Ｉ−１のいずれかのエナンチオマー（Ｉ−１−ＩまたはＩ−１−ＩＩ）の選択に基づいて決定される。中間体Ｉ−１−Ｉを用いる場合は、生成物は「−Ｉ」と命名される。中間体Ｉ−１−ＩＩが使用される場合は、生成物は「−ＩＩ」と命名される。
【０２３６】
実施例１−Ｉおよび１−ＩＩ
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（エナンチオマー−ＩおよびＩＩ）
【化５８】
2019515911.tif 000060
中間体１Ａ：１−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化５９】
2019515911.tif 000061
ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−１９（０．５００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．３２８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７９８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．２２３ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で５分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でさらに５分間脱気した。反応混合物を密閉管中、１００℃で１６時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物の固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、中間体１Ａ（０．６００ｇ、８１．１％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.02 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.90 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.48 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.48 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.04 (d, J=8.4Hz, 1H).  LCMS （方法−R)：保持時間 1.60分、[M+H]366.4.
【０２３７】
中間体１Ｂ：１−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化６０】
2019515911.tif 000062
中間体１Ａ（０．６００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を出発物質とし、中間体１−２３の一般的合成プロトコルに従い、中間体１Ｂ（０．３８０ｇ、５８．０％）を灰白色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (t, J=8.0Hz, 3H), 3.07 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 6.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.48 (t, J=10.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.06 (d, J=11.8Hz, 1H).  LCMS (方法R)：保持時間 1.59分、[M+H]276.2.
【０２３８】
実施例１−Ｉ：（エナンチオマー−Ｉ）
中間体１Ｂ（０．０９５０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−１−Ｉ（０．０９８０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、４８時間加熱還流した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ[Sunfire（250×30 ID）５ミクロン、移動相Ａ：水中０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、グラジエント：７分かけて１０−４５％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分、保持時間１２．０５、ＵＶ 254nm]で精製し、実施例１−Ｉ（エナンチオマー１）（０．０８００ｇ、４８．３％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H), 3.00 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.84 (q, J=8.4Hz, 2H), 5.22 (t, J=4.4Hz, 1H), 5.40 (d, J=2.8Hz, 3H), 5.44 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J=0.4Hz, J=3.2Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.50 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.06 (d, J=8.4Hz, 1H).  LCMS (方法-E)：保持時間 2.85、[M+H]466.2.  HPLC (方法-N)：保持時間 6.71分、純度95.4％. (方法-O)：保持時間 8.39分、純度97.4％.  キラル純度（方法XVI)：保持時間 14.67分、100％ee.
【０２３９】
実施例１−ＩＩ：（エナンチオマー−ＩＩ）
中間体１Ｂ（０．０９５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−１−ＩＩを出発物質とし、実施例１−Ｉの一般的な合成プロトコルに従って、実施例１−ＩＩ（エナンチオマー−ＩＩ）（０．０１０ｇ、６．２８％）を灰白色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H), 3.00 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.84 (q, J=8.4Hz, 2H), 5.22 (t, J=4.4Hz, 1H), 5.40 (d, J=2.8Hz, 3H), 5.44 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J=0.4Hz, J=3.2Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.50 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.06 (d, J=8.4Hz, 1H).  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 2.18、[M+1]466.1、純度：96.3％. （方法Ｂ）：保持時間 1.39、[M+1]466.1、純度：94.5％.  キラル純度(方法XVI)：保持時間 11.37分、98.4％ee.
【０２４０】
実施例２
２−フルオロ−５−（（６−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化６１】
2019515911.tif 000063
中間体２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化６２】
2019515911.tif 000064
ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体Ｉ−２０（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，２−フルオロベンゾニトリル（０．２６０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４４０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４６ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０４６０ｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉管中で１２時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をCombiFlash（Redisep-12g、40％EtOAc/n-ヘキサン）で精製して、中間体2A（0.350g、59.5％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9H), 2.83 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.62 (dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.71-7.84 (m, 1H), 8.11 (dd, J=13.3, 1.8Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 3.01分、[M-H]370.2. 
【０２４１】
中間体２Ｂ：２−フルオロ−４−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化６３】
2019515911.tif 000065
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２Ａ（０．３５０ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７３０ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水性混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、中間体２Ｂ（０．２００ｇ、７８．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.28 (br s, 2H), 7.63 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.11 (dd, J=13.3, 1.76Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 10.5 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 1.55分、[M+H]270.2.
【０２４２】
実施例２：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体２Ｂ（０．０５００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体Ｉ−３（０．０３６０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ４（０．０１８０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ[XBridge C18（19×10mm）5μｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；グラジェント：２５分かけて１０±３５％Ｂ、続いて３５％Ｂで１０分、１００％Ｂで５分保持；流速：１５ｍＬ／分、ＵＶ ２２０ｎｍ］を用いて実施例２（０．００９ｇ、１１．６％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81-2.92 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.10 (dd, J=13.3, 1.8Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).  19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 107.4.  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 1.34分、[M+H]416.2、純度：98.5％、（方法Ｂ）：保持時間 1.98分、[M+H]416.2、純度：100％.
【０２４３】
実施例３−Ｉおよび３−ＩＩ
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル  （エナンチオマー−ＩおよびＩＩ）
【化６４】
2019515911.tif 000066
中間体３Ａ：１−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化６５】
2019515911.tif 000067
中間体Ｉ−１９（０．５００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１Ａの一般的な合成プロトコルに従い、中間体３Ａを黄色の固体（０．３００ｇ、３４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85-2.91 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.75 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.96 (d, J=8.8Hz, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 2.95分、[M+H]367.2.
【０２４４】
中間体３Ｂ：１−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化６６】
2019515911.tif 000068
中間体３Ａ（０．３００ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１Ｂの一般的な合成プロトコルに従い、中間体３Ｂを淡黄色の固体（０．１６０ｇ、８３．０％）として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85-2.92 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.24-7.38 (m, 1H), 7.74 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.93 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.6Hz, 2H), 8.97 (d, J=7.6Hz, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 1.24分、[M+H]277.2.
【０２４５】
中間体３Ｃ：１−（６−（２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化６７】
2019515911.tif 000069
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３Ｂ（０．１５０ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−２１（０．２８０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥して、中間体３Ｃ（０．４００ｇ、８５．０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法R)：保持時間 1.11分、[M+H]466.3.  この化合物のさらなる精製または特徴付けを行わずに直接次の工程に進んだ。
【０２４６】
実施例３−Ｉおよび３−ＩＩ：（エナンチオマーＩおよびＩＩ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３Ｃ（０．４００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（５ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（０．０４３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ[Sunfire C18（250×30 ID）5ミクロン、A：H2O中0.1％HCOOH、B：アセトニトリル、％B：16分で0−100、流速：17ｍＬ／分、保持 時間14.5分、UV 220nm]で精製し、ラセミ体（０．０６００ｇ、３３．６％）を得た。ラセミ体を、ＳＦＣ[Luxcellulose−4（250×21.5mm）５ミクロン、移動相：ＭｅＯＨ中５０％ＤＥＡ、全流速：８０．０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、温度：３０℃、ＵＶ：２５１ｎｍ］によりキラルに分離した。早く溶出する化合物（保持時間２１．００分）を実施例３−Ｉ（エナンチオマー−Ｉ）（０．００８０ｇ、１３．０％）とした。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55-2.70 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.85-4.93 (m, 1H), 5.33 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.0Hz, J=1.2Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.0 (d, J=8.8Hz, 1H).  ＬＣＭＳ／ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 1.28分、[M+H]468.1、純度：100％. （方法Ｂ）：保持時間 1.70分、[M+H]468.2、純度：98.5％、キラル純度（方法ＩＸ）：保持時間 39.0分、100％ee.
遅く溶出する化合物（保持時間２７．０分）を実施例３−ＩＩ（エナンチオマー−ＩＩ）（０．００７０ｇ、１２．０％）とした。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.7 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.85-4.93 (m, 1H), 5.33 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.0Hz, J=1.2Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.0 (d, J=8.8Hz, 1H).  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 1.28分、[M+H]468.1、純度:100％. （方法Ｂ）：保持時間 1.70分、[M+H]468.2、純度：98.6％.  キラル純度（方法ＩＸ）：保持時間 47.14分、95％ee.
【０２４７】
実施例４
２−フルオロ−４−（（２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化６８】
2019515911.tif 000070
中間体４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６９】
2019515911.tif 000071
ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体Ｉ−２２（０．１００ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．０５２０ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８９０ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２９０ｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）、次いでＸＡＮＴＰＨＯＳ（９．２７ｍｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を密閉管中で１００℃にて１２時間加熱し、周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をCombiFlash（Redisep-12g、40％EtOAc /n-ヘキサン）で精製して、中間体４Ａ（０．０７００ｇ、５９．５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9H), 2.77 (t, J=6.04Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.85Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.69Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 1H), 9.14 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 3.36分、[M-H]366.0.
【０２４８】
中間体４Ｂ：２−フルオロ−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化７０】
2019515911.tif 000072
中間体４Ａ（０．０５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体２Ｂの一般的な合成プロトコルに従って中間体４Ｂ（０．０２００ｇ、５５．０％）を淡黄色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62-2.77 (m, 2H), 2.93 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 6.70-6.84 (m, 3H), 6.87-7.07 (m, 3H), 7.58 (t, J=8.50Hz, 1H), 9.07 (br s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 1.50分、[M+H]268.0.
【０２４９】
実施例４：
実施例２の一般的な合成プロトコルに従い、中間体４Ｂ（０．０８００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例４（０．０１１０ｇ、１４．２％）を黄色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68-2.76 (m, 2H), 2.84 (d, J=5.52Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.03Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).  19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 107.84.  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 1.14分、[M+H]414.3、純度：99.2. （方法Ｂ）：保持時間 1.80分、[M+H]414.3、純度：100％.
【０２５０】
実施例５
４−メチル−５−（（２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化７１】
2019515911.tif 000073
中間体５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化７２】
2019515911.tif 000074
ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体２（０．５００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．４５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０５８０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で５分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でさらに５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波反応器を用いて１００℃で１時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物の固体をCombiFlash（Redisep-24g、65％EtOAc/n-ヘキサン）で精製して、中間体５Ａ（０．３８０ｇ、４８．０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.48 (m, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.74 (t, J=6.02Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.02Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.03Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 2.42分、[M+H]397.2.
【０２５１】
中間体５Ｂ：４−メチル−５−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化７３】
2019515911.tif 000075
中間体５Ａ（０．２５０ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体４Ｂの一般的な合成プロトコルに従い、中間体５Ｂ（０．１３０ｇ、６９．６％）を黄色固体として合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.93 (t, J=6.27Hz, 2H), 3.46 (d, J=6.53Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.64 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.53Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H).  LCMS （方法Ｅ）：保持時間 0.97分、[M+H]297.2.
【０２５２】
実施例５：
中間体５Ｂ（０．０５００ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２の一般的な合成プロトコルに従い、実施例５（１２．９ｍｇ、１６．８％）を黄色の固体として合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.99 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.23 (t, J=4.0Hz, 1H), 5.40 (d, J=2.8Hz, 2H), 5.44 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.90 (dd, J=3.6Hz, J=0.8Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 3H), 8.20 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.42 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.8Hz, 1H).  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 0.96分、[M+H]457.2、純度：100％. （方法Ｂ）：保持時間 1.62分、[M+H]457.2、純度：100％.
【０２５３】
実施例６
２−フルオロ−４−（（２−（２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化７４】
2019515911.tif 000076
中間体６Ａ：５−（２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化７５】
2019515911.tif 000077
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｉ−１３（０．６４０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、中間体６Ａ（１．０５ｇ、７３．５％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70-2.80 (m, 6H), 2.99 (t, J=10Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.03 (d, J=10.8Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (d, J=10.4Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (d, J=10.4Hz, 1H).  LCMS (方法R)：保持時間 1.03分、(M+H) 374.2.
【０２５４】
実施例６：
中間体６Ａ（０．０８００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１Ａの一般的合成プロトコルに従い、実施例６（０．００５００ｇ、５．４４％）を黄色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69-2.83 (m, 6H), 3.01 (t, J=7.53Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.03Hz, 1H), 9.09 (s, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -107.85.  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 1.22分、[M+H]428.3、純度：94.0％. （方法Ｂ）：保持時間 1.84分、[M+H]428.3、純度：95.0％.
【０２５５】
実施例７
２−フルオロ−４−（（６−（２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化７６】
2019515911.tif 000078
中間体７Ａ：５−（２−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化７７】
2019515911.tif 000079
中間体Ｉ−２３（０．３５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体６Ａの一般的合成プロトコルに従い、中間体７Ａ（０．３００ｇ、７９．０％）を褐色の固体として調製した。この化合物のさらなる精製または特徴付けを行わずに直接次の工程に進んだ。LCMS （方法Ｂ）：保持時間 0.90分、[M+1]329.1. 
【０２５６】
実施例７：
中間体７Ａ（０．０５００ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１Ａの一般的な合成プロトコルに従い、実施例７（０．００９０ｇ、１３．８％）を黄色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74-2.89 (m, 6H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (t, J=8.5Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14 (dd, J=13.5, 1.5Hz, 1H), 9.82 (s, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 107.29.  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 1.17分、純度：97.0％ [M+H]429.3. （方法Ｂ）：保持時間 1.13分、純度：96.0％、[M+H]429.3.  
【０２５７】
実施例８−Ｉおよび９−Ｉ
１−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル  （８−Ｉ）および
１−（６−（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル  （９−Ｉ）
【化７８】
2019515911.tif 000080
中間体８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化７９】
2019515911.tif 000081
中間体Ｉ−２０（０．２００ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１Ａの一般的な合成プロトコルに従い、中間体８Ａ（０．４５０ｇ、９０．０％）を淡黄色の固体として調製した。LCMS （方法Ｂ）：保持時間 1.55分、[M+1]376.3. この化合物のさらなる精製または特徴付けを行わずに直接次の工程に進んだ。
【０２５８】
中間体８Ｂ：１−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化８０】
2019515911.tif 000082
中間体８Ａ（０．６５０ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体４Ｂの一般的な合成プロトコルに従い、中間体８Ｂ（０．１５０ｇ、５３．１％）を、オフホワイトの固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.03-3.14 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.75-8.85 (m, 1H), 9.06 (s, 1H).  LCMS （方法Ｂ）：保持時間 0.71分、[M+H]276.1.
【０２５９】
実施例８−Ｉおよび９−Ｉ：
中間体８Ｂ（０．０６００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１−Ｉの一般的な合成プロトコルに従い、実施例８−Ｉ（エナンチオマーＩ）（０．０３９０ｇ、３８．８％）を白色固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 5.20-5.23 (m, 1H), 5.40 (d, J=3.2Hz, 2H), 5.45 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 1.49分、[M+H]466.2、純度：96.7％. （方法Ｂ）：保持時間 2.26分、[M+H]466.2、純度：100％.  キラル純度(方法XX)：保持時間 13.08分、100％ee.  
副生成物として、実施例９−Ｉ（エナンチオマーＩＩ）（０．０１００ｇ、９．７６％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 3H), 4.91 (t, J=1.6Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.42 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 1.52分、[M+H]466.0、純度：98.5％、LCMS （方法Ｂ）：保持時間 2.21分、[M+H]466.0、純度：97.9％.  キラル純度：（方法−ＸＶＩＩＩ）：保持時間 13.60分、100％ee.
【０２６０】
実施例１０
２−フルオロ−４−（（（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
【化８１】
2019515911.tif 000083
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−（（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化８２】
2019515911.tif 000084
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４１７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１６ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。得られた混合物に中間体Ｉ−１８（０．２５９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、CombiFlash（Redisep-12g、30％EtOAc/n-ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体１０Ａ（０．３００ｇ、７８．０％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.47 (m, 9H), 2.60 (s, 2H), 3.46 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.37 (d, J=6.0Hz, 2H), 6.26-6.37 (m, 2H), 6.40 (dd, J=8.3, 2.8Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 2H), 7.80-7.95 (m, 1H).  LCMS (方法T)：保持時間 1.19分、[M+H]382.1.
【０２６１】
中間体１０Ｂ：２−フルオロ−４−（（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
【化８３】
2019515911.tif 000085
中間体１０Ａ（０．３００ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体４Ｂの一般的な合成プロトコルに従い、中間体１０Ｂ（０．１５０ｇ、６７．８％）を灰白色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.34 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.15 (t, J=6.0Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.31 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.28-7.51 (m, 2H), 7.86 (t, J=7.5Hz, 1H)、LCMS （方法Ｅ）：保持時間 1.86分、[M+H]282.2.
【０２６２】
実施例１０：
中間体１０Ｂ（０．１００ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を出発物質として、中間体１Ａの一般的な合成プロトコルに従い、実施例１０（０．００１３ｇ、０．９０％）を灰白色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3H), 2.82 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.7Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.39 (d, J=6.4Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.30 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.35-6.45 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.5Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 6.8Hz, 1H).  19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 109.04.  LCMS/HPLC （方法Ａ）：保持時間 2.25分、[M+H]428.1、純度：96.4％. （方法Ｂ）：保持時間 2.23分、[M+H]428.2、純度：100％.  
【０２６３】
Table 1の実施例は、実施例１〜１０に記載の一般的な合成手順に従って合成した。
【表１】
2019515911.tif 000086
【０２６４】
【表２】
2019515911.tif 000087
【０２６５】
【表３】
2019515911.tif 000088
【０２６６】
【表４】
2019515911.tif 000089
【０２６７】
【表５】
2019515911.tif 000090
【０２６８】
【表６】
2019515911.tif 000091
【０２６９】
【表７】
2019515911.tif 000092
【０２７０】
【表８】
2019515911.tif 000093
【０２７１】
【表９】
2019515911.tif 000094
【０２７２】
【表１０】
2019515911.tif 000095
【０２７３】
【表１１】
2019515911.tif 000096
【０２７４】
【表１２】
2019515911.tif 000097
【０２７５】
【表１３】
2019515911.tif 000098
【０２７６】
【表１４】
2019515911.tif 000099
【０２７７】
【表１５】
2019515911.tif 000100
【０２７８】
【表１６】
2019515911.tif 000101
【０２７９】
【表１７】
2019515911.tif 000102
【０２８０】
【表１８】
2019515911.tif 000103
【０２８１】
【表１９】
2019515911.tif 000104
【０２８２】
【表２０】
2019515911.tif 000105
【０２８３】
【表２１】
2019515911.tif 000106
【０２８４】
【表２２】
2019515911.tif 000107
【０２８５】
【表２３】
2019515911.tif 000108
【０２８６】
【表２４】
2019515911.tif 000109
【０２８７】
【表２５】
2019515911.tif 000110
【０２８８】
【表２６】
2019515911.tif 000111
【０２８９】
【表２７】
2019515911.tif 000112
【０２９０】
【表２８】
2019515911.tif 000113
【０２９１】
【表２９】
2019515911.tif 000114
【０２９２】
【表３０】
2019515911.tif 000115
【０２９３】
【表３１】
2019515911.tif 000116
【０２９４】
【表３２】
2019515911.tif 000117
【０２９５】
【表３３】
2019515911.tif 000118
【表３４】
2019515911.tif 000119
【０２９６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、数多くの生物学的アッセイによって確認することができる。本発明の化合物を用いて、以下に例示される生物学的アッセイを実施した。
【０２９７】
タリウムフラックスアッセイ
溶液および試薬：FluxORキット（F10017、Life Technologies）を使用してタリウムフラックスアッセイを行った。ローディング緩衝液、アッセイ緩衝液および刺激緩衝液は、キットの成分を使用して調製した。ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液、カタログ番号14025-092）はLife Technologiesから別途購入した。
【０２９８】
１０ｍｌのローディング緩衝液を調製するために、１０μｌのFluxOR色素（ＤＭＳＯ中で再構成）を最初に１００μｌのパワーロード濃縮液（powerload concentrate）に添加し、この混合物を１００μｌのProbenicid（100X）と共に９．７９ｍｌのＨＢＳＳに添加した。FluxORクロリドフリー緩衝液（５Ｘ）2ml、Probenicid（１００Ｘ）１００μｌ、およびOuabain（１３．７７ｍＭ）０．２ｍｌを脱イオン水７．７ｍｌに添加することにより、アッセイ緩衝液（１０ｍｌ）を調製した。刺激緩衝液は、FluxORクロライドフリー緩衝液（脱イオン水を用いて１倍に希釈）中の１５ｍＭ Ｔｌ２ＳＯ４、０．７５ｍＭ Ｋ２ＳＯ４から構成した。アッセイプレートにおけるＴｌ２ＳＯ４およびＫ２ＳＯ４の最終濃度は、それぞれ３ｍＭおよび０．１５ｍＭであった。
【０２９９】
細胞のプレーティングおよび誘導：CHO T-Rex hROMK（ヒトKir1.1）安定細胞系を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、５００μｇ／ｍｌのZeocinおよび１０μｇ／ｍｌのBlasticidinを添加したHam's F12培地中、３７℃で、５ＣＯ２（％）インキュベーターにて培養した。実験の前日に、細胞を、３７℃でVersene溶液（15040-066、Life Technologies）と１０分間インキュベートした後、増殖培地を加えることにより、細胞を解離させた。細胞懸濁液を１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を廃棄した後、細胞を新鮮な増殖培地に再懸濁し、血球計数器を用いて細胞濃度を測定した。次に、０．５μｇ／ｍｌのドキシサイクリンを細胞懸濁液に添加してhROMKチャネル発現を誘導し、５０μｌ（１０，０００細胞／ウェル）の細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた３８４ブラックウェル（クリアボトム）プレート（6007718、Perkin Elmer）の各ウェルに加えた。アッセイプレートを５ＣＯ２（％）インキュベーター内で３７℃に保った。
【０３００】
アッセイプロトコル：実験の当日、培地を除去し、ローディング緩衝液をアッセイプレートに添加した（３０μｌ／ウェル）。細胞をローディング緩衝液中、３７℃にて３０分間インキュベートした。次に、ローディング緩衝液を、アッセイ緩衝液（３０μｌ／ウェル）で置き換え、次いで試験化合物または対照を添加した。細胞を化合物と共に３０分間インキュベートし、次いで４８８ｎｍおよび５２５ｎｍの励起波長および発光波長で蛍光読み取りを行うため、プレートをFlexStation（Molecular Devices）に設置した。各ウェルを２秒間隔で９０秒間読み取り、刺激緩衝液をベースライン記録の２０秒後に加えた。最終のＤＭＳＯ濃度を、アッセイプレートにて０．５または１％とした。陽性対照および陰性対照は、それぞれ、試験化合物の代わりにＤＭＳＯまたは３μＭの標準ＲＯＭＫ阻害剤をウェルに添加した。
【０３０１】
データ分析：刺激緩衝液添加後の蛍光増加の傾き（１５秒間での）は、SoftMax Proからカスタムメイドのソフトウェアにエクスポートされ、そこで阻害百分率に変換された。１０点濃度応答曲線を用いて試験化合物のＩＣ５０値を見積もった。
【０３０２】
Table 3のデータを、有効数字２桁で示す。
【表３５】
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【０３０３】
ＲＯＭＫ手動パッチクランプアッセイ
細胞培養条件：タリウムフラックスアッセイと同様の条件で細胞を維持した。実験の１６〜２４時間前に、０．６μｇ／ｍｌのドキシサイクリンを添加することによりｈＲＯＭＫチャネル発現を誘導した。実験の日に、Verseneを用いて細胞を解離させ、増殖培地に再懸濁し、使用の１５分前にカバーガラス上にプレーティングした。
電気生理学：細胞をプレーティングしたカバースリップを、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース（ｐＨ７．４）からなる浴溶液で灌流した実験チャンバーに入れた。１３５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｎａ２ＡＴＰ（ｐＨ７．３）を含む溶液を満たしたときの抵抗が２〜５メガオームであるパッチピペットを使用してギガシールを形成した。細胞を、pClamp Software（Molecular Devices）によって制御されたAxopatch 200bまたはMulticlamp 700b（Molecular Devices）増幅器を使用して全細胞構成で−７５ｍＶで電圧クランプした。電流は、１０秒ごとに−１２０ｍＶまで電圧ステップを印加することによって記録した。各化合物について、最低濃度で開始して４〜６の濃度を連続的に３〜８分間適用した。実験の終わりに、２ｍＭのＢａ２＋を含む浴溶液で細胞を灌流し、ｈＲＯＭＫ電流の寄与を分離した。
データ解析：未処理の電流値（対照、種々化合物濃度およびＢａ２＋処理群についてそれぞれ５トレース）をClampfitからMicrosoft Excelにエクスポートし、Ｂａ２＋適用後の残存電流を未処理電流から差し引いてｈＲＯＭＫ特異的電流を求めた。次いで、これらのｈＲＯＭＫ電流値（各群について５つのトレースの平均）をカスタムメイドのテンプレートに導入して、濃度応答曲線を生成した後、４パラメーター方程式を適合させ、試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
Table 4のデータを有効数字２桁で示す。
【表３６】
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【０３０４】
ｈＥＲＧ手動パッチクランプアッセイ
ｈＥＲＧ電気生理学アッセイ：パッチクランプ法を用いてｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞に対するｈＥＲＧ活性について実験化合物を評価した。ｈＥＲＧ発現細胞をプレーティングしたカバースリップを、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ グルコーズ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ）からなる浴溶液で室温にて灌流した実験チャンバーに入れた。１３０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＡＴＰ−Ｋ２（ｐＨ７．２、ＫＯＨ）を含む内部溶液で満たしたときの、ホウケイ酸パッチピペットのチップ抵抗はは２〜４メガオームであった。細胞を、pClamp Software（Molecular Devices）によって制御されたAxopatch 200B（Axon instruments, Union City, CA）パッチクランプ増幅器を使用して全細胞構成で−８０ｍＶでクランプした。ギガシールの形成時に、以下の電圧プロトコルを繰り返し適用し（０．０５Ｈｚ）、テール電流を記録した：−８０ｍＶから＋２０ｍＶまでの脱分極ステップを２秒間、続いて−６５ｍＶへの過分極ステップ（３秒間）でテール電流を誘発した。テール電流の安定化後に化合物を添加した。まず、細胞外溶液単独（対照）の存在下、続いて、細胞外溶液中の化合物濃度を増加させながら、テール電流を記録した。各化合物濃度は２〜５秒間適用した。各濃度での阻害百分率を、対照溶液の存在下で記録したピークテール電流に対するピークテール電流の減少として計算した。データ分析はカスタムメイドのテンプレートで実行した。異なる濃度での阻害百分率をプロットして、濃度応答曲線を作成し、４パラメーター方程式を適合させ、ｈＥＲＧ ＩＣ５０値を計算した。
【０３０５】
低いｈＥＲＧ阻害百分率は、ｈＥＲＧ電流の阻害がより少ないことを示す。
【表３７】
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【国際調査報告】
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