(57)【要約】  本発明により、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ１及びＲ２は説明に記載される意味を有し、この化合物は、皮膚障害及び他の疾患の治療に有用である。2019504896.tif 000014【選択図】なし
2019504896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
2019504896.tif 000012
式中、Ｒ１が、水素、もしくはＣ１〜２アルキルを表し、前記アルキル基が、任意選択で１つ以上のフッ素原子で置換され、
Ｒ２が、水素もしくはカルボン酸保護基を表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩であるが、但し、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、式ＩＩの化合物ではないことを条件とする、化合物。
2019504896.tif 000013
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基であり、任意選択で、１つ以上のフッ素原子で置換される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、カルボン酸保護基である、請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
医療における使用のための、前記条件を除く、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加されたａｔＲＡの分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療のための医薬品の製造における、前記条件を除く、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加されたａｔＲＡの分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療における使用のための、前記条件を除く、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加されたａｔＲＡの分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療方法であって、前記条件を除く、請求項１〜４のいずれか１項に記載される治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加されたａｔＲＡの分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療に使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、または担体と混和して、前記条件を除く、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的製剤。
【請求項１０】
前記状態が、皮膚障害、細胞の望ましくない成長または増殖、冠動脈ステントの導入時に生じる再狭窄または血栓症、及び炎症性腸疾患から選択される、請求項６に記載の使用、請求項７に記載の使用のための化合物、請求項８に記載の治療方法、または請求項９に記載の使用のための薬学的製剤。
【請求項１１】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、または担体と混和して、前記条件を除く、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的製剤。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物が、前記製剤の０．０１〜９０重量％の量で存在する、請求項１１に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が、前記製剤の０．０５〜５０重量％の量で存在する、請求項１２に記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物が、前記製剤の１〜２０重量％の量で存在する、請求項１３に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
前記製剤中の、前記条件を除く、前記式Ｉの化合物の量が、患者において約１ｐＭ〜約１ｍＭの血清レベルを達成するのに十分である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
前記製剤中の、前記条件を除く、前記式Ｉの化合物の量が、患者において約１０ｐＭ〜約１００μＭの血清レベルを達成するのに十分である、請求項１５に記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
前記製剤中の、前記条件を除く、前記式Ｉの化合物の量が、患者において約１００ｐＭ〜約１０μＭの血清レベルを達成するのに十分である、請求項１６に記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
経口、全身性、腫瘍内、皮内、皮下、腹腔内、腔内、眼内、もしくは静脈内注射、薬物溶出ステントによる投与、または局所投与に好適な形態である、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
キレート剤、フェロキラターゼ阻害剤、免疫療法剤、血管新生阻害剤、表面浸透助剤、感光剤、グルコース、抗がん剤、麻酔剤または鎮痛剤、レチノイン酸及びその誘導体、レチノール及びその誘導体、抗炎症剤、血圧低減剤、細胞増殖抑制性化合物、抗生物質剤、ならびに葉酸拮抗薬からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含む、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
グラフトステントであって、前記ステントの表面が、前記条件を除く、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩で少なくとも部分的にコーティングされる、グラフトステント。
【請求項２１】
前記ステントコーティングにおける前記式Ｉの化合物の量が、患者において約１ｐＭ〜約１ｍＭの血清レベルを達成するのに十分である、請求項２０に記載のグラフトステント。
【請求項２２】
前記ステントコーティングにおける前記式Ｉの化合物の量が、患者において約１０ｐＭ〜約１００μＭの血清レベルを達成するのに十分である、請求項２１に記載のグラフトステント。
【請求項２３】
前記ステントコーティングにおける前記式Ｉの化合物の量が、患者において約１００ｐＭ〜約１０μＭの血清レベルを達成するのに十分である、請求項２２に記載のグラフトステント。
【請求項２４】
患者におけるアテローム性動脈硬化の治療後の再狭窄を阻害する方法であって、前記方法が、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のグラフトステントの適用を必要とする患者にそれを行うことを伴う、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい化合物及び医療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、それは、内因性全トランス型レチノイン酸（ａｔＲＡ）の細胞レベルを保持することがａｔＲＡの分解に関与する酵素ＣＹＰ２６Ｂ１の阻害によって有益である疾患及び状態の治療における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸（ＲＡ）は、胚発生及び出生後の両方において重要なシグナル伝達分子である。ＲＡは、ビタミンＡ（レチノール）の活性代謝産物であり、いくつかのアイソフォームで存在し、そのうち、全トランス型ＲＡ（ａｔＲＡ）、１３−シスＲＡ及び９，１３−ジシスＲＡは、ヒト身体において最も一般的に検出されるものである。内因性ＲＡ異性体は、幹細胞及び神経分化に、インスリン刺激グルコース分泌の調節の際に、細胞周期及びアポトーシスの調節の際に、ならびに健康な皮膚、上皮、及び免疫系の維持の際に必須である。高レベルの細胞ａｔＲＡは、効率的な抗増殖作用を有する。
【０００３】
ＲＡの生物学的活性は、主に、標的遺伝子の転写の増加につながる、核ＲＡ受容体（ＲＡＲ）へのそれらの結合によって示される。したがって、遺伝子転写に対する観察された作用は、ａｔＲＡの細胞濃度、及び３つのＲＡＲアイソフォームの発現レベルに依存する。細胞性ａｔＲＡの異化は、シトクロムＰ４５０ファミリー２６（ＣＹＰ２６）のメンバー、特に、肝臓のＣＹＰ２６Ａ１及び他の成人ヒト組織のＣＹＰ２６Ｂ１によって達成される。したがって、ＣＹＰ２６ファミリーのメンバーの阻害は、細胞における内因性ａｔＲＡのレベルの上昇を確実にするための手段を提供し得る。かかる阻害剤は、レチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）と称される。
【０００４】
いくつかの適応症が、細胞増殖を下方調節するその能力により、ａｔＲＡ分解酵素の局所上方調節につながり、また外因性ａｔＲＡ（またはそのアイソフォームのうちの１つ）を使用する治療によく応答することを示した。
【０００５】
これらの適応症としては、重度のざ瘡／酒さ、乾癬、及びケラチノサイト魚鱗癬などの皮膚状態が挙げられる。合成ビタミンＡ誘導体（レチノイド）は、長い間、いくつかの角化障害、とりわけ魚鱗癬及び重度のざ瘡の治療の中心であった。いくつかの乾癬の形態も良好に応答する。
【０００６】
美容用抗老化用途において、ａｔＲＡを含有する処方クリーム（ざ瘡の治療を意図する）は、小じわ及び皺に対して証明された作用を有する唯一の調製物である。
【０００７】
近年の研究は、レチノイン酸が主にＴｒｅｇ／Ｔｈ１７プロファイルを変化させることによって腸の炎症を保護し、炎症性腸疾患の治療を可能にすることを示した。
【０００８】
ａｔＲＡは、神経芽細胞腫（ＮＢＩ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、前立腺癌、及びある程度の閉経後の乳癌などの様々ながんの化学療法治療において成功してきた。ａｔＲＡの最もっ顕著な作用の１つがＡＰＬの治療において認められている。高用量のａｔＲＡを用いたＡＰＬに罹患している患者の治療は、完全な寛解をもたらした。さらに、動物におけるいくつかの実験は、ａｔＲＡが前立腺腫瘍の誘導を阻害し、その消失をもたらしたことを示した。これらの好ましい結果にもかかわらず、臨床におけるヒトがんに対する長期的なａｔＲＡ療法の作用の知識は不足している。ａｔＲＡの治療作用がシトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）によるその迅速なインビボ代謝及び異化により損なわれていることが示唆されてきた。
【０００９】
臨床及び分子の両方の新たな証拠は、レチノイドが心血管疾患におけるアテローム動脈硬化性病変及び再狭窄現象を治療するためにも使用され得ることを示す。心臓事象に対するビタミンＡ及びビタミンＡ前駆体の作用を検査する臨床試験のデータは相反するが、これらのデータは、レチノイドがアテローム性動脈硬化症に関連する基礎プロセスに影響を及ぼすことを示唆する。前臨床細胞及び動物モデル研究はこれらの概念を支持する。レチノイドは、損傷及びアテローム性動脈硬化症の応答を含む、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖、成長、分化、及び遊走に対する複雑な作用を呈する。レチノイドは、アテローム発生に関連する血栓症及び炎症応答に対する重要な阻害作用を及ぼすようにも思われる。近年の研究は、レチノイドが、例えば、一酸化窒素経路を調節することにより血管石灰化及び内皮機能にも関与し得ることを示唆する。
【００１０】
したがって、外因性ａｔＲＡまたはそのアイソフォームのうちの１つの添加による治療は、これらの状態のための主な治療または共治療であることが多い。
【００１１】
そのようなものとしてのａｔＲＡ治療は成功した治療法であるが、ビタミンＡの過剰な摂取は、紅斑、体重減少及び脱毛症、骨疼痛、肝臓障害、肺及び身体の残りの部分における流体の貯留、腎臓不全、皮膚及び眼の刺激、ならびに催奇形成を特徴とする、ビタミンＡ過剰症またはレチノイン酸症候群として知られる症候群につながる。加えて、患者が治療中にＲＡ耐性を発達させる可能性もある。
【００１２】
これらの重度及び望ましくない副作用を克服するために、場合により軽度の外因性ａｔＲＡの添加と一緒に選択的ＣＹＰ２６阻害剤の使用が提案されてきた。これらのＲＡＭＢＡの最も一般的かつ十分に研究されたものは、ケトコナゾール、リアロゾール、及びタラロゾールである。細胞試験、動物モデル、臨床試験において様々な程度で成功したにもかかわらず、それらの有効性は、際立ったものではない。この文脈において、３つ全てのＲＡＭＢＡの主な焦点は、乾癬、稀な疾患であるケラチノサイト魚鱗癬、及び前立腺癌の治療のためにＣＹＰ２６Ａ１を標的とすることであった。
【００１３】
本明細書において一見先行公開された文献の列挙または考察は、必ずしも文献が最先端の一部であるか、または共通の一般知識であるという認識として解釈されるべきではない。
【００１４】
発明者らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物がＣＹＰ２６、特にＣＹＰ２６Ｂ１アイソフォームの阻害剤として有用であり得ることを見出した。
【発明の概要】
【００１５】
本発明により、式Ｉの化合物であって、
2019504896.tif 000003
式中、
Ｒ１が、水素、もしくはＣ１〜２アルキルを表し、アルキル基が任意選択で１つ以上のフッ素原子で置換され、
Ｒ２が、水素もしくはカルボン酸保護基を表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供されるが、
但し、化合物またはその薬学的に許容される塩が、式ＩＩの化合物ではないことを条件とする。
2019504896.tif 000004
【００１６】
言及され得る薬学的に許容可能な塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。かかる塩は、従来の手段によって、例えば、任意選択で、溶媒中で、または塩が不溶性である培地中で、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１つ以上の適切な酸または塩基の等価物と反応させ、続いて標準的な技法（例えば、真空中、凍結乾燥により、または濾過により）を使用して、該溶媒または該培地を除去することにより形成することができる。塩は、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の式Ｉの対イオンを別の対イオンと交換することによっても調製することができる。
【００１７】
薬学的に許容される付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸などの鉱物酸に由来するもの、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、ステアリン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸（例えば、トシル酸）、アルキルスルホン酸（例えば、メシル酸）などの有機酸に由来するもの、ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウム及びカルシウムなどの金属に由来するものが挙げられる。同様に言及され得るアミンに基づく薬学的に許容可能な塩としては、アンモニウム塩及びメグルミン塩が挙げられる。
【００１８】
式Ｉの化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩は、簡潔のため、以後一緒に「式Ｉの化合物」と称される。
【００１９】
別段の指定がない限り、「アルキル」という用語は、非分岐または分岐ヒドロカルビルラジカル（エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、またはより好ましくはメチル）を指す。
【００２０】
「カルボン酸保護基」という用語は、式Ｉの化合物をカルボン酸の形態で提供するために生理学的条件下で加水分解性である任意の基を指す。好適なカルボン酸保護基の例としては、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル及びベンジルが挙げられる。
【００２１】
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
【００２２】
当業者であれば、本発明の化合物のある特定の好ましい実施形態において、上記の条件が冗長になる（例えば、Ｒ１が１つ以上のフッ素原子によって置換されているＣ１〜２アルキル基である、またはＲ２が水素以外の基であると述べられる場合）ことを理解するだろう。
【００２３】
本発明の実施形態において、Ｒ１がメチル基であり、任意選択で、１つ以上のフッ素原子によって置換されている、式Ｉの化合物が提供される。例えば、さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００２４】
代替の実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、またはエチルを表す。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ２がカルボン酸保護基である（例えば、Ｒ２は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルを表し得る）、式Ｉの化合物が提供される。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル、またはベンジル基（例えば、Ｒ２は、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルを表し得る）を表す。さらなる実施形態において、Ｒ２は、メチルを表す。
【００２７】
Ｒ２が水素を表し得る（例えば、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル、またはベンジル基を表すとき）実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、１つ以上のフッ素原子によって置換されているＣ１〜２アルキル基である。
【００２８】
請求項１に記載される本発明の化合物は、式ＩＩの化合物を含まない。本発明の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物またはその塩のいずれも含まない。
【００２９】
本発明の所与の態様、特徴、またはパラメータの選好及び選択肢は、文脈が別途示さない限り、本発明の全ての他の態様、特徴、及びパラメータに関する任意の及び全ての選好及び選択肢と組み合わせて開示されていると見なされるべきである。本発明は異なる形態で具体化され得、本明細書に記載される実施形態に限定されるものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。むしろ、これらの実施形態は、本開示が詳細かつ完全であり、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
【００３０】
当業者であれば、本明細書において、本発明の説明に使用される用語が単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、本発明を限定することを意図しないことを理解するだろう。別途定義されない限り、説明で使用される技術及び科学用語を含む全ての用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３１】
本発明の実施形態の説明において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に示さない限り、複数形も含むことが意図される。したがって、かかる参照は、関連構成成分または整数の「１つ以上」（例えば１つ）に対する参照に置き換えられ得る。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、特定の構成成分または整数の「１つ以上」に対する全ての参照は、かかる構成成分または整数の１〜複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）を指すことが理解されるだろう。特定の構成成分または整数の「１つ以上」に対する参照は、１つのかかる整数に対する特定の参照を含むことが理解されるだろう。
【００３３】
また、本明細書で使用されるとき、「及び／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意の及び全ての可能な組み合わせを指し、包含する。さらに、本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、化合物の量、用量、時間、温度などの測定可能な値を指す場合、特定の量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらには０．１％の変動を指す。
【００３４】
範囲が用いられる場合（例えば、ｘ〜ｙの範囲）、測定可能な値が約ｘ〜約ｙの範囲、または約ｘ１〜約ｙ１などのその中の任意の範囲であることを意味する。
【００３５】
「含む」及び／または「含むこと」という用語は、本明細書で使用されるとき、記載される特徴、整数、ステップ、操作、要素、構成成分、及び／または基の存在を特定するが、その１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、構成成分、及び／またはその基の存在またはその追加を除外しないことがさらに理解されるだろう。
【００３６】
式Ｉの化合物は、例えば、以下に記載されるように、当業者に周知である技法に従って調製され得る。
【００３７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物
2019504896.tif 000005
（式中、Ｒ２ａは、好適な保護基を表す（例えば、Ｒ２に関連して定義されるように））を、式ＩＶの化合物
2019504896.tif 000006
（式中、Ｒ１ａは、アルキル基（例えば、Ｒ１に従う）または好適な窒素保護基、例えば、ベンジルオキシメチルメチル（ＢＯＭ）を表す）と、マイケル付加反応に好適であることが当業者に既知である条件下で、例えば、Ｄ．Ｐ．Ｎａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，２０１４，２６（１），ｐｐ７２４−７４４に記載の条件下で反応させることを含むプロセスによって調製され得る。この反応は、例えば、ジオキサン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ、またはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物）などの好適な塩基の存在下で行うことができる。反応はまた、例えば、室温以上で（例えば、溶媒系の還流温度などの高温で）実行され得る。
【００３８】
カルボキシエステル官能基（例えば、Ｒ２）を有する本発明の化合物は、当該技術分野で広く知られる条件下で塩基性または酸性加水分解を通してカルボン酸誘導体に変換され得る。
【００３９】
医療及び薬学的用途
式ＩＩの化合物を含む、式Ｉの化合物は、医薬品として示される。したがって、本発明のさらなる態様により、該条件を除く、医療における使用のための、式Ｉの化合物が提供される。疑義を回避するために、医薬品における使用のための式ＩＩの化合物も提供される。
【００４０】
本発明は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、または担体と混和して、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤を提供する。一実施形態において、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、または担体と混和して、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤が提供される。
【００４１】
医療及び美容用途、薬学的製剤、併用薬剤などの文脈において、「式Ｉの化合物」または「本発明の化合物」への言及は、別途指定がない限り、式ＩＩの化合物への言及を含む。以下に考察される医療及び美容用途において、式Ｉの化合物は、本明細書に開示される式Ｉの好ましい化合物のうちのいずれかであり得る。
【００４２】
有利に、該条件（すなわち、式ＩＩの化合物を含む）を除く式Ｉの化合物は、酵素のＣＹＰ２６ファミリー、特にＣＹＰ２６Ｂ１を選択的に阻害するのに有効であり得る。
【００４３】
「阻害」という用語は、ＣＹＰ２６Ｂ１の触媒活性の任意の測定可能な低減及び／または予防を指し得る。当業者には明らかであるように、触媒活性の低減及び／または予防は、本発明の化合物の不在下で、本発明の化合物及びＣＹＰ２６の等価試料（例えば、ＣＹＰ２６Ｂ１）を含有する試料中の活性を比較することにより測定され得る。測定可能な変化は、客観的（例えば、ある試験またはマーカーによって、例えば、以下に記載されるものなどの、インビトロもしくはインビボアッセイまたは試験、あるいはさもなければ当業者に既知の別の好適なアッセイまたは試験により測定可能）、または主観的（例えば、対象が作用の指標を示すか、または作用を感じる）であり得る。
【００４４】
上述のように、ＣＹＰ２６酵素の阻害は、内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加につながることが見出された。
【００４５】
該条件（すなわち、式ＩＩの化合物を含む）を除く式Ｉの化合物は、使用時に、細胞内の内因性の全トランス型レチノインのレベルを増加させ得る。細胞内の内因性の全トランス型レチノインのレベルにおける４〜６倍の増加は、全トランス型レチノイン酸のレベルの上昇が有益である適応症に対して陽性作用を有することを示した。該条件（すなわち、式ＩＩの化合物を含む）を除く式Ｉの化合物は、外因的に付加された全トランス型レチノイン酸の分解も低減し得る。
【００４６】
本発明のさらなる実施形態により、内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加された全トランス型レチノイン酸の分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療のための医薬品の製造のための、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００４７】
内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加された全トランス型レチノイン酸の分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療に使用するための、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００４８】
またさらに、内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加された全トランス型レチノイン酸の分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療方法が提供され、本方法は、該条件を除く、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００４９】
本発明は、内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加、または外因的に付加された全トランス型レチノイン酸の分解の低減が所望されるか、または必要とされる状態の治療に使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、または担体と混和して、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤も提供する。
【００５０】
本明細書に記載される使用及び治療方法の一実施形態において、治療される状態は、内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルの増加が所望されるか、または必要とされるものである。
【００５１】
本明細書に記載される使用及び治療方法のさらなる実施形態において、治療される状態は、外因的に付加された全トランス型レチノイン酸の分解の低減が所望されるか、または必要とされるものである。
【００５２】
（ｉ）上述の医薬品の製造のための、該条件を除く、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用、（ｉｉ）上述の使用のための、該条件を除く、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ｉｉｉ）該条件を除く、治療上有効量の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を伴う上述の治療方法に関する本発明のこれらの態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
【００５３】
本発明により治療され得るヒトまたは動物の異常及び障害には、ある特定のがん形態などの、ａｔＲＡのレベルの増加もしくはその異化の遮断に関与する任意の悪性、前悪性、及び非悪性の異常または障害、乾癬もしくは日光角化症及びざ瘡などの皮膚障害、皮膚の擦過傷、ケラチノサイト魚鱗癬、日光により損傷した皮膚、動脈硬化症に関連する損傷した血管の望ましくない成長、ならびに他の疾患または感染が含まれる。「障害または異常」という用語は、本明細書において、医療不均衡、疾患、及び症候群、ならびに細菌及びウイルス感染も含むように使用される。
【００５４】
したがって、内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加が所望されるか、または必要とされる状態は、皮膚障害、細胞の望ましくない成長または増殖、及び冠動脈ステントの導入時に生じる再狭窄または血栓症から選択される１つ以上であり得る。
【００５５】
本発明の化合物はまた、ａｔＲＡ異化の阻害によりヒト腸組織における免疫調節活性の増強にも有用であり得、したがって、炎症性腸疾患の治療に有用であり得る。したがって、内因性の全トランス型レチノイン酸の細胞レベルにおける増加が所望されるか、または必要とされる状態はまた、炎症性腸疾患であってもよい。
【００５６】
したがって、さらなる実施形態により、皮膚障害、細胞の望ましくない成長または増殖、冠動脈ステントの導入時に生じる再狭窄または血栓症、及び炎症性腸疾患から選択される状態の治療のための医薬品の製造のための、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。かかる実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
この点において言及され得る特定の皮膚障害としては、乾癬、白斑、重度のざ瘡、酒さ、及び皮膚老化が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、皮膚障害の治療への言及は、皮膚利益の提供を含む。したがって、本発明の化合物は、皮膚利益を提供する際に（好ましくはヒトにおいて）有用であり得る。「皮膚利益」という用語は、本明細書において、皮膚の健康における一般的な改善を含む、皮膚に対する１つ以上の望ましい作用を指すように使用される。皮膚利益には、例えば、堅さの増加、弾力性の増加、張りの増加、及び特に皺の低減（皺の幅及び／または量を含む）のうちの１つ以上が含まれる。皮膚の健康における改善に関する特定の実施形態において、使用または方法は、治療的使用または治療方法であり得る。
【００５８】
該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、皮膚の健康の美容改善方法においても有用であり得る。したがって、本発明のさらなる態様により、皮膚の健康の美容改善方法において、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。かかる使用は、好ましくは局所適用を介して、対象への化合物の投与を伴う。「皮膚の健康の改善」という語句は、本明細書において、「皮膚利益」という用語に関連して言及される改善を指すように使用される。例えば、かかる改善には、堅さの増加、弾力性の増加、張りの増加、及び特に皺の低減（皺の幅及び／または量を含む）のうちの１つ以上が含まれ得る。
【００５９】
本発明のこの態様の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【００６０】
「細胞の望ましくない成長または増殖」という用語は、非癌性状態（疣贅及び特に乾癬を含む）、ならびにがん及び／または腫瘍を含む。したがって、式Ｉの化合物は、がんの治療における使用に適応される。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態により、がんの治療のための医薬品の製造のための、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に機能性の誘導体の使用が提供される。
【００６２】
式Ｉの化合物は、原発がん及び転移がんの両方の治療において有用であり得る。当業者であれば、「がん」という用語は、無制御の細胞分裂、及び浸潤を通して隣接する組織への直接成長、増殖、または転移による遠位部位への埋め込みのいずれかによる、これらの細胞が他の組織を浸潤する能力を特徴とする障害のクラスにおける１つ以上の疾患を含むことを理解するだろう。
【００６３】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、がん細胞の増殖を阻害することが可能であり得る。「増殖」とは、がん細胞の数及び／またはサイズの増加を含む。
【００６４】
あるいは、または好ましくは加えて、式Ｉの化合物は、がん細胞の転移を阻害することが可能であり得る。「転移」とは、対象の体内の原発腫瘍部位から対象の体内の１つ以上の他の領域（後に、細胞が二次腫瘍を形成することができる場所）へのがん細胞の移動または遊走（例えば、侵襲性）を意味する。したがって、一実施形態において、本発明は、全体または部分的に、がんを有する対象における二次腫瘍の形成を阻害するための化合物及び方法を提供する。当業者であれば、「転移」に対する式Ｉの化合物の作用は、がん細胞の増殖に対してかかる化合物が有し得る、または有し得ない任意の作用とは異なることを理解するであろう。
【００６５】
有利に、式Ｉの化合物は、選択的にがん細胞の増殖及び／または転移を阻害することが可能であり得る。
【００６６】
「選択的に」とは、化合物が、非癌細胞の機能（例えば、増殖）を調節するよりも大幅にがん細胞の増殖及び／または転移を阻害することを意味する。好ましくは、化合物は、癌細胞のみの増殖及び／または転移を阻害する。
【００６７】
式Ｉの化合物は、全ての腫瘍（非固形、及び好ましくは、器官に関係なく、癌腫、腺腫、腺癌、血液癌などの固形腫瘍）を含む、任意のがんの種類の治療における使用に好適であり得る。言及され得るがん及び／または腫瘍の特定の例としては、急性前骨髄球性白血病、神経芽細胞腫、前立腺癌、及び乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される化合物により治療され得る好ましいがん及び／または腫瘍は、急性前骨髄球性白血病及び神経芽細胞腫である。
【００６８】
該条件を除く、式Ｉの化合物は、ステント（例えば、冠動脈ステント）を受ける患者における再狭窄及び血栓症を予防するのに有用であり得る。本発明のこの態様の実施形態において、該条件を除く、式Ｉの化合物は、薬物溶出ステントの化学コーティングを提供するために使用され得る。
【００６９】
レチノイン酸レベルの増加は、腸の炎症を保護することができる可能性があると考えられる。したがって、該条件を除く、式Ｉの化合物は、炎症性腸疾患の治療における使用に好適であり得る。
【００７０】
疑義を回避するために、本発明の文脈において、「治療」、「療法」、及び「療法方法」という用語は、それを必要とする患者の治療上の処置または緩和治療、ならびに関連疾患状態になりやすい患者の予防的治療及び／または診断を含む。
【００７１】
本発明の方法を「必要する対象」は、本明細書に言及される疾患のうちのいずれか（特に本明細書に言及される皮膚障害またはがんのうちのいずれか）を有することが既知であるか、または有することが疑われる対象であり得る。
【００７２】
本明細書に記載される本発明の化合物及び製剤で治療するのに好適な対象としては、哺乳類対象が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、対象はヒト対象であり得る。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、治療される「対象」への言及は、「患者」と同義であってもよく、その逆も同様である。「患者」は、哺乳類患者、特にヒト患者を含む。
【００７４】
量または用量に関して本明細書で使用されるとき、「治療有効」という用語は、治療及び／または有益な作用であり得る所望の作用をもたらすのに十分な本発明の化合物、組成物、及び／または製剤の量を指す。かかる有効量は、対象の年齢、一般的な状態、治療される状態の重症度、投与された特定の薬剤、治療期間、任意の同時治療の性質、使用される薬学的に許容される担体、及び当業者の知識及び専門技術内の同様の要因によって異なる。該当する場合、任意の個々の症例における有効量は、関連するテキスト及び文献を参照することによって、及び／または日常的な実験を使用することによって、当業者により決定され得る。
【００７５】
組成物中の前述の化合物の濃度は、化合物の性質、組成物、投与モード、治療される状態、及び患者に依存し、選択により変更または調整され得る。式Ｉの化合物（例えば、式ＩＩの化合物）が薬学的製剤中に存在する場合、該化合物は、好ましくは、製剤の０．０１〜９０重量％の量、さらにより好ましくは製剤の１〜２０重量％の量など、製剤の０．０５〜５０重量％（例えば、０．２〜３０％）の量で存在する。高度に親油性の誘導体が調製されるとき、より低い用量、例えば、製剤の０．０１〜１０重量％、例えば、０．０２〜１重量％の濃度範囲が使用され得る。
【００７６】
あるいは、組成物中の式Ｉの化合物の濃度（例えば、式ＩＩの化合物の濃度）は、患者において１ｐＭ〜１ｍＭの範囲の血液血清レベルをもたらすのに十分であるように選択され得る。好ましくは、組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、５０ｎＭ〜５μＭなど、１ｎＭ〜２０μＭの範囲の血液血清レベルをもたらすのに十分である。一実施形態において、組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、約１０ｐＭ〜約１００μＭの範囲の血液血清レベルをもたらすのに十分である。別の実施形態において、組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、約１００ｐＭ〜約１０μＭの範囲の血液血清レベルをもたらすのに十分である。薬物溶出ステントにおける投薬量は、達成される結果として生じる血液血清血清レベルが患者において１ｐＭ〜１ｍＭの範囲であるように選択され得る。一実施形態において、薬物溶出ステントにおける投薬量は、達成される結果として生じる血液血清血清レベルが患者において１０ｐＭ〜１００μＭの範囲であるように選択され得る。
【００７７】
本発明の製剤は、当該技術分野で周知の技法により、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて、従来の様式で調製され得る。適切な場合、本発明による化合物または組成物は、該当する場合、減菌製剤を提供するために、担体または賦形剤の添加の前または添加後に、例えばγ照射、オートクレーブまたは熱滅菌により滅菌される。
【００７８】
製剤は、局所、経口、または全身投与されるか、またはグラフトステントから放出された形態であり得る。局所組成物としては、従来のゲル、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、膏薬、スティック、石鹸、粉末、ペッサリー、エアロゾル、滴剤、溶液、パッチ、直接注射、及び当該技術分野における他の従来の薬学的形態のうちのいずれかを挙げることができる。
【００７９】
軟膏、ゲル、及びクリームは、例えば、好適な増粘剤及び／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化されてもよく、一般に、１つ以上の乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。粉末は、任意の好適な粉末基剤の補助により形成され得る。滴剤及び溶液は、１つ以上の分散剤、可溶化剤、または懸濁剤も含む、水性または不溶性基剤を用いて製剤化され得る。エアロゾルスプレーは、好適な噴射剤を使用して、便宜的に加圧パックから送達される。本化合物は、局所投与のための形態で、治療前またはそれと併せて溶媒で再構成される固形形態で提供されてもよい。化合物を固形形態で提供することにより、その保存安定性を改善し得る。
【００８０】
あるいは、製剤は、経口または非経口投与、例えば、皮内、皮下、腹腔内、腫瘍内、腔内、眼内、もしくは静脈内注射に適合された形態で提供され得る。したがって、代替的な薬学的形態には、任意選択で、１つ以上の不活性の従来の担体及び／または希釈剤、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレグリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、もしくは硬質脂肪などの脂肪質の物質など、またはこれらの好適な混合物と一緒に、本発明による化合物または組成物を含有する裸もしくはコーティングされた錠剤、カプセル、懸濁液、及び溶液が含まれる。
【００８１】
本発明の製剤はさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、風味剤、吸着促進剤、例えば、以下に言及される表面浸透剤などを含み得る。本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を用いて、患者への投与後の化合物の迅速な、徐放性、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。可溶化剤及び／または安定剤、例えば、シクロデキストリン（ＣＤ）α、β、γ、及びＨＰ−βシクロデキストリンも使用され得る。製剤は、任意の適切な剤形、例えば、エマルジョンとして、またはリポソーム、ニオソーム、微小球、ナノ粒子などで、またはグラフトステントにおける活性構成成分としてであり得る。本発明の化合物は、次いで、これらの形態に吸収されるか、組み込まれるか、またはそれに結合され得る。
【００８２】
アクセス不可能な部位への局所投与は、例えば、カテーテルまたは他の適切な薬物送達系の使用によって、当該技術分野で既知の技術によって達成され得る。
【００８３】
本発明による薬学的組成物は、本明細書に記載されるように、医薬品としての使用に、例えば、ヒトもしくは動物の身体の異常または障害の治療において好適である。
【００８４】
本明細書において単に「組織」とも称される、本発明により治療され得る内部及び外部身体表面は、例えば、粘膜、器官の内膜、例えば、呼吸器、胃腸管、及び尿生殖器、ならびにかかる表面上に移す注ぐ管を有する腺（例えば、肝臓、皮脂腺を有する毛胞、乳腺、唾液腺、及び精嚢）を含む、皮膚ならびに全ての他の上皮及び漿膜表面を含む。皮膚に加えて、かかる表面は、例えば、膣の内膜、子宮内膜、及び尿路上皮を含む。かかる表面は、疾患組織またはがん性組織の切除後に身体に形成された空洞、例えば、神経膠腫などの腫瘍の切除後の脳空洞も含み得る。「表面」とは、本明細書において、血管の壁も指す。
【００８５】
「組織」及び「体液」は、本明細書において、全体的にまたは部分的に治療され得る、またはさもなければ酵素ＣＹＰ２６Ｂ１の阻害に基づいて、治療薬によって変更または影響を受け得る任意のヒトまたは動物組織及び体液を意味するように使用される。
【００８６】
表面浸透助剤は、薬学的文献に記載される皮膚浸透助剤のいずれか、例えば、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、非界面活性剤、胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、及び脂肪酸（例えば、オレイン酸）であり得る。適切な表面浸透助剤の例としては、ＨＰＥ−１０１（Ｈｉｓａｍｉｔｓｕから入手可能）、ＤＭＳＯ、及び他のジアルキルスルホキシド、特に、ｎ−デシルメチルスルホキシド（ＮＤＭＳ）、ジメチルスルファセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＡ）、ジメチルアセトアミド、グリコール、様々なピロリドン誘導体（Ｗｏｏｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｃｕｔ．＆Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８６，５：１６７−１７７）、及びＡｚｏｎｅ（商標）（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｐｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１９８３，９：７２５−７４４）、またはこれらの混合物が挙げられる。しかしながら、その抗ヒスタミン及び抗炎症活性により、ＤＭＳＯが好ましい。
【００８７】
表面浸透剤は、０．２〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、例えば、約１０％（ｗ／ｗ）で便宜的に提供され得る。
【００８８】
式Ｉの化合物（該条件を除く）を含む薬学的製剤は、キレート剤、フェロキラターゼ阻害剤、免疫療法剤、血管新生阻害剤、表面浸透助剤、感光剤、グルコース、抗がん剤（ヒ素など）、麻酔剤または鎮痛剤（プリロカイン及びリドカインなどの局所麻酔剤を含む）、レチノイン酸及びその誘導体、レチノール及びその誘導体、抗炎症剤（ＴＮＦ阻害剤、ウステキヌマブ、ＮＳＡＩＤ、及びステロイドを含む）、血圧低減剤（ベータ遮断薬及びＡＣＥ阻害剤など）、細胞増殖抑制性化合物、抗生物質製剤（小帯域ＵＶＢ剤など）、ならびに葉酸拮抗薬（メトトレキサートなど）からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含み得る。
【００８９】
あるいは、または加えて、免疫療法剤（例えば、マクロファージ活性化因子などの抗体またはエフェクター）、血管新生阻害剤、ヒ素、または他の化学療法剤が、本発明による治療を改善するために使用され得る。これらの補助剤の投与は、これらの薬剤を使用するための既知の方法に従い、経路、濃度、及び製剤の観点から行うべきである。これらの追加の薬剤は、それらの機能に応じて、現在の阻害剤の投与前、投与後、または投与中に投与することができる。例えば、血管新生阻害剤は、腫瘍の再成長を阻止するために、治療の５〜１０日後に追加され得る。場合によっては、組み合わせの治療作用が相乗的であろう。
【００９０】
他の抗がん剤が、同様に、製剤の一部として、または同時に、別個に、もしくは順次投与される別個の治療のいずれかとして本発明の組成物と組み合わせて使用され得る。当業者であれば、特定の薬物及び本発明の化合物の投与の適切なタイミング、順序、及び投薬量の決定は困難ではないだろう。
【００９１】
治療される状態及び組成物の性質により、本発明において使用するための化合物は、かかる他の任意の薬剤と共に、例えば、単一の組成物で投与され得るか、またはそれらは順次または別個に投与され得る。実際、多くの場合、特に有益な作用は、本発明により使用するための化合物の投与前に、別個のステップにおいて表面浸透助剤で前治療することによって得ることができる。
【００９２】
いくつかの状況において、表面浸透助剤による前治療、続いて表面浸透助剤と併せてＣＹＰ２６Ｂ１遮断薬の投与が有益であり得る。表面浸透助剤が前治療において使用される場合、これは、高濃度、例えば、最大１００％（ｗ／ｗ）で使用され得る。一実施形態において、本発明の方法は、したがって、治療前に、表面浸透助剤を用いる前治療ステップをさらに含む。
【００９３】
したがって、本発明は、少なくとも１つの表面浸透助剤及び任意選択で１つ以上の抗がん剤と組み合わせて、該条件を除く、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。組み合わせは、レチノイン酸及び誘導体の代謝の低減に関与する身体の外部もしくは内部表面の障害または異常を治療するために、患者に同時に、別個に、または順次投与するための混合調製物として提供され得る。
【００９４】
一実施形態により、本発明の使用は、ａｔＲＡまたはその関連誘導体での治療をさらに含み、そのため、該式Ｉの化合物は、患者に、ａｔＲＡの投与と同時に、またはその前に投与される。
【００９５】
本明細書の別の箇所で言及されるように、該条件を除く、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩は、ステント（例えば、冠動脈ステント）を受ける患者における再狭窄及び血栓症を予防するのに有用であり得る。
【００９６】
したがって、本発明のさらなる態様は、グラフトステントを提供し、その表面は、該条件を除く、本明細書に記載される式Ｉの化合物で少なくとも部分的にコーティングされる。これに関して言及され得る薬物溶出ステントには、当業者に既知であり、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）でコーティングされている（少なくとも部分的に）ステントが含まれる。
【００９７】
薬物溶出ステントは、典型的には、ステントプラットホーム、コーティング、及び１つ以上の薬物からなる。ステント自体は、拡張可能な金属（また合金）フレームワークである。ステントは、拡張、柔軟性、場合によっては副血管の側部開口部を作製／拡大する能力を可能にする複雑なメッシュ状の設計を有する。
【００９８】
コーティングは、典型的には、ポリマー及び薬物を含む。ポリマーは、薬物を保持し、接触移動によりそれを動脈壁に溶出する。コーティングは、典型的には、スプレーまたは浸漬コーティングされる。１〜３層以上、例えば、接着のための基層、薬物を保持するための主要層、及び時折、薬物の放出を遅延させ、その作用を延長するためのトップコートがコーティングにおいて使用され得る。
【００９９】
薬物溶出ステントは、血管の経皮的な冠動脈介入（ＰＣＩ）後に挿入され、血管壁における増殖を阻害することを目指す。損傷した血管壁における増殖は、ステント挿入後の主な問題点である。本発明の化合物（特に式ＩＩの化合物）、またはその薬学的に許容される塩でステントをコーティングすることにより、冠動脈血管は大幅に開いたままであり得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、この作用は、本発明の化合物によるａｔＲＡ代謝の遮断により達成される増殖の間接的阻害によると考えられる。
【０１００】
好ましくは、ステントコーティングにおける式Ｉの化合物の量は、患者において約１ｐＭ〜約１ｍＭの血清レベルを達成するのに十分である。より好ましくは、ステントコーティングにおける式Ｉの化合物の量は、患者において約１０ｐＭ〜約１００μＭの血清レベルを達成するのに十分である。最も好ましくは、ステントコーティングにおける式Ｉの化合物の量は、患者において約１００ｐＭ〜約１０μＭの血清レベルを達成するのに十分である。
【０１０１】
この種類のグラフトステントは、患者のアテローム性動脈硬化症の治療に有用であり得る。ステントの表面上の式Ｉの化合物の存在は、該化合物を、治療的利益を提供することができる周囲の血管壁に送達することを可能にする。送達は、ステントと血管壁との間の接触を介して主に起こる。加えて、式Ｉの化合物の一部は、患者の血流中に分散し得、それにより、血管壁の隣接する領域に治療的利益を提供することができる。
【０１０２】
したがって、本発明のさらなる態様では、患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療後の再狭窄の阻害方法が提供され、この方法は、グラフトステントを適用することを伴い、グラフトステントの表面は、それを必要とする患者に、該条件を除く、本明細書に記載される式Ｉの化合物で少なくとも部分的にコーティングされる。ステントを適用するための手術方法は周知である。かかる方法において、グラフトステントは、患者の罹患血管内に折り畳まれた形態で導入され、この時点で、ステントは、血管の内腔を開き、血管を開口形態に保持するように拡張される。
【０１０３】
同様に、薬物溶出ステントのコーティングにおいて、該条件を除く、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
以下の図面は、本発明の概念の様々な態様を例示するために提供され、本明細書において明記されない限り、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１０５】
図１〜４に示されるデータに関して、試験化合物は式ＩＩの化合物であった。
【０１０６】
【図１Ａ】異なる濃度の試験化合物でのＣＹＰ２６Ｂ１及びＲＡＲβ  ｍＲＮＡの誘導を図示する。Ａ）０．００１〜１０μＭの試験化合物で処理したヒト平滑筋細胞におけるＣＹＰ２６、及びＢ）ＲＡＲβ。全ての実験に関して、ｎ＝３、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１Ｂ】異なる濃度の試験化合物でのＣＹＰ２６Ｂ１及びＲＡＲβ  ｍＲＮＡの誘導を図示する。Ａ）０．００１〜１０μＭの試験化合物で処理したヒト平滑筋細胞におけるＣＹＰ２６、及びＢ）ＲＡＲβ。全ての実験に関して、ｎ＝３、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２Ａ】ａｔＲＡ及び／または試験化合物での処理時のヒト平滑筋細胞におけるＣＹＰ２６Ｂ１及びＲＡＲβ  ｍＲＮＡ発現の図である。Ａ）４８時間、１μｍのａｔＲＡ、試験化合物、または両方の組み合わせのいずれかで処理したヒト平滑筋細胞におけるＣＹＰ２６Ｂ１及びＢ）ＲＡＲβ  ｍＲＮＡ発現。実験を３つの独立した実行で行った：＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２Ｂ】ａｔＲＡ及び／または試験化合物での処理時のヒト平滑筋細胞におけるＣＹＰ２６Ｂ１及びＲＡＲβ  ｍＲＮＡ発現の図である。Ａ）４８時間、１μｍのａｔＲＡ、試験化合物、または両方の組み合わせのいずれかで処理したヒト平滑筋細胞におけるＣＹＰ２６Ｂ１及びＢ）ＲＡＲβ  ｍＲＮＡ発現。実験を３つの独立した実行で行った：＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図３Ａ】ヒト平滑筋細胞及びトランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞における、ＨＰＬＣによるａｔＲＡレベルの定量を図示する。Ａ）ヒト平滑筋細胞を１または１０μＭの新しいＣＹＰ２６阻害剤で１時間処理し、続いて４時間の［３Ｈ］ａｔＲＡインキュベーションを行った。Ｂ）ＣＯＳ−１を１μｇ／μＬのＣＹＰ２６Ｂ１でトランスフェクトし、１または１０μＭの試験化合物と共にインキュベートし、続いて２時間の［３Ｈ］ａｔＲＡインキュベーションを行った。全ての実験に関して、ｎ＝３、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図３Ｂ】ヒト平滑筋細胞及びトランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞における、ＨＰＬＣによるａｔＲＡレベルの定量を図示する。Ａ）ヒト平滑筋細胞を１または１０μＭの新しいＣＹＰ２６阻害剤で１時間処理し、続いて４時間の［３Ｈ］ａｔＲＡインキュベーションを行った。Ｂ）ＣＯＳ−１を１μｇ／μＬのＣＹＰ２６Ｂ１でトランスフェクトし、１または１０μＭの試験化合物と共にインキュベートし、続いて２時間の［３Ｈ］ａｔＲＡインキュベーションを行った。全ての実験に関して、ｎ＝３、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図４】異なる時点で、オキシドレダクターゼ及びＮＡＤＰＨの存在下で、５または２５μＭの試験化合物と共にインキュベートした、精製されたＣＹＰ２６Ｂ１で行われた酵素アッセイからの結果を示すグラフである。ＮＡＤＰＨで開始することなく、対照実験を行った。全ての実験に関して、ｎ＝３である。
【実施例】
【０１０７】
本発明は、以下の実施例によって例示され、実施例では、以下の略語が用いられ得る。
2019504896.tif 000007
【０１０８】
以下に考察される実験に関して、独立した両側（スチューデントのｔ試験）及び一方向ＡＮＯＶＡがデータ分析のために使用され、全ての実験は最低３回行われ、結果は平均±ＳＤで表された。Ｐ値は、Ｐ≦０．０５で統計学的に有意であると考えた。
【０１０９】
調製方法１
2019504896.tif 000008
４−（アミノメチル）安息香酸（メチルエステル）を、ＰＣｌ３の存在下でアクリル酸と反応させて、所望のアミド生成物を形成する。
【０１１０】
調製方法２
2019504896.tif 000009
ブチルリチウムを、エーテル中の２−Ｎ−ベンジルオキシメチルメチル（ＢＯＭ）テトラゾールの溶液に添加する。得られた混合物を、硫黄でクエンチする前に攪拌してチオール生成物を生成する。
【０１１１】
実施例１
2019504896.tif 000010
調製方法１で得られたアミドを、調製方法２で得られたチオールと反応させて、ＢＯＭ保護されたチオエーテル生成物を形成する。保護ＢＯＭ基は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒上で水素との反応によって除去される。
【０１１２】
実施例２
2019504896.tif 000011
実施例１の生成物を含有する溶液に酸を添加する。次いで、得られた混合物を加熱して、エステル基を加水分解させ、カルボン酸を形成する。
【０１１３】
実施例３．ａｔＲＡ応答性遺伝子ＣＹＰ２６Ｂ１及びＲＡＲβのレベルに対する式ＩＩの化合物の作用
ヒト大動脈平滑筋細胞（ＡＯＳＭＣ）を、異なる濃度の式ＩＩの化合物（０．００１〜１０μＭ、図１Ａ及びＢ）で処理した。ＡＯＳＭＣを異なる濃度（０．００１〜１０μＭ）の式ＩＩによる化合物、または対照としてのＤＭＳＯと共に、３７℃で２４時間インキュベートした。総ＲＮＡを、Ｅ．Ｚ．Ｎ．Ａ全ＲＮＡキット（ＶＷＲ  Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ  Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して単離し、製造業者の指示に従って、高容量逆転写キット（ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）によりｃＤＮＡ合成を行った。ＣＹＰ２６Ｂ１、ＲＡＲβ、及びシクロフィリンＡ（ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）に関して、７９００ＨＴ高速リアルタイムＰＣＲ系（ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）でＱＲＴ−ＰＣＲを行い、得られた値をシクロフィリンＡに正規化した。ＣＹＰ２６Ｂ１及びＲＡＲβ  ｍＲＮＡの発現は、用量依存様式で顕著に誘導された。内皮細胞の処置後に同様の結果が得られた。
【０１１４】
次に、ヒトＡＯＳＭＣを、１μＭのａｔＲＡまたは式ＩＩの化合物単独のいずれかで、または両方の組み合わせで、４８時間処理した。精製及び分析手順は上述の通りであった。式ＩＩの化合物は、ＣＹＰ２６Ｂ１及びＲＡＲβ  ｍＲＮＡ（図２Ａ及びＢ）の両方の誘導に対するａｔＲＡの作用を大幅に増加させた。結果は、式ＩＩの化合物がレチノイドシグナル伝達を増加させることを強く示す。
【０１１５】
実施例４．ヒト平滑筋細胞及びＣＹＰ２６Ｂ１トランスフェクトされたＣＯＳ細胞におけるＣＹＰ２６Ｂ１によるａｔＲＡ異化の阻害における式ＩＩの化合物の効率
ＣＹＰ２６Ｂ１によるＲＡ異化に対する式ＩＩの化合物の作用を示すために、ヒト平滑筋細胞を、１または１０μＭの阻害剤で１時間処理し、続いて［３Ｈ］ａｔＲＡ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡから得た［３Ｈ］ａｔＲＡ）と共に４時間インキュベートした。２つの異なる濃度（１及び１０μＭ）の式ＩＩによる化合物と共に１時間インキュベートされたＡＯＳＭＣを６つのウェルプレート中に２×１０５の密度で播種し、続いて１μＣＩ／ｍｌの［３Ｈ］ａｔＲＡに４時間曝露した。その後、細胞を、ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍｌのＰＢＳを使用して洗浄し、続いてＨＰＬＣ分析を行った。図３Ａに見られるように、式ＩＩの化合物は、細胞におけるａｔＲＡの分解を大幅に低減させる。
【０１１６】
ａｔＲＡのＣＹＰ２６Ｂ１媒介性異化を阻害する我々の候補物の特異性を調査するために、ＣＯＳ−１細胞をＣＹＰ２６Ｂ１または空のベクター（この場合、ＣＹＰ２６Ｂ１が産生されない）でトランスフェクトした。ＣＯＳ−１は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）中で維持され、１μｇ／μｌのＣＹＰ２６Ｂ１、及び２５０μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ：改変イーグル最小必須培地；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）中の２μＬのリポフェクタミン２０００を使用して、ＣＯＳ−１のトランスフェクションを１２ウェルプレート中で行った。混合物を室温で２０分間インキュベートし、４時間にわたってプレートに添加し、続いて成長培地を２４時間にわたって添加した。翌日、培地を新鮮なＤＭＥＭに交換し、１または１０μＭの式ＩＩによる化合物で１時間処理し、続いて１μＣＩ／ｍｌの［３Ｈ］ａｔＲＡに２時間曝露し、その後ＨＰＬＣ分析を行った。ＣＹＰ２６Ｂ１での細胞のトランスフェクションは、図３Ｂに示されるように、対照（空のベクター）と比較して、ａｔＲＡのレベルを大幅に低減した。１または１０μＭの式ＩＩの化合物でトランスフェクトされた細胞の処理は再度、ａｔＲＡのレベルを大幅に増加させ、式ＩＩの化合物がａｔＲＡのＣＹＰ２６Ｂ１媒介性異化を遮断する能力を有することを示す。
【０１１７】
実施例５．ＲＡ異化において媒介されるＣＹＰ２６Ｂ１に対する新しいＣＹＰ２６阻害剤の作用
ＣＹＰ２６Ｂ１の阻害における式ＩＩの化合物の効率を調査するために、ＣＹＰ２６Ｂ１を精製し、その後、異なる時間点の間（１０秒〜１０分）、５及び２５μＭの式ＩＩの化合物と共にインキュベートした。したがって、この実験は、細胞実験において潜在的に存在し得た、任意の他の可能な代謝経路を除外する。精製されたＣＹＰ２６Ｂ１を、５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び２０％のグリセロールを含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中に−８０℃で保存した。アッセイを以下のように行った。５ｎＭのＣＹＰ２６Ｂ１及び１０ｎＭのオキシドレダクターゼを事前にインキュベートした。５または２５μＭの式ＩＩの化合物、及び５０ｎＭ［３Ｈ］ａｔＲＡを添加し、続いて総容量１００μｌのＫｐｉ緩衝液の１ｍＭ  ＮＡＤＰＨを添加し、１０秒〜１０分間インキュベートした。１００μＬの無水エタノールを添加することによって反応を停止させた。その後、試料を抽出し、ＨＰＬＣにより分析した。対照に関して、実験は上記のように行われたが、ＮＡＤＰＨによる開始を伴わなかった。図４に見られるように、式ＩＩの化合物は、５μＭの濃度でＲＡ分解を効率的に阻害し、上に報告された異なる細胞試験と完全に一致した。
【図１Ａ】
2019504896.tif 000015
【図１Ｂ】
2019504896.tif 000016
【図２Ａ】
2019504896.tif 000017
【図２Ｂ】
2019504896.tif 000018
【図３Ａ】
2019504896.tif 000019
【図３Ｂ】
2019504896.tif 000020
【図４】
2019504896.tif 000021
【国際調査報告】
2019504896.tif 000022
2019504896.tif 000023