(57)【要約】  本発明は、ビアリール尿素ＲＯＲγｔ阻害剤を開示し、具体的にはＲＯＲγｔ阻害活性を有する式Ｉで表されるビアリール尿素誘導体、およびそれらの調製方法、および該化合物を含む医薬組成物に関する。ＲＯＲγｔ関連疾患の治療のための化合物の使用がさらに開示される。【選択図】2019520359.tif 000068
2019520359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019520359.tif 000057
（式中、
Aはフェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、任意選択的に水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＨ２Ｆからなる群より選択され；
Ｒ１’は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６は結合して、Ｃ３−Ｃ６環を形成してもよく；
Ｒ７は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｙは、共有結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＮＲａＣＲａ１Ｒａ２−、−ＯＣＲａｌＲａ２−、−ＣＲａｌＲａ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり；
Ｒ８は
【化２】
2019520359.tif 000058
から選択され；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
ＺはＯまたはＮＲａであり；
Ｒａ、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
ｍ，ｒ、ｔ、ｎおよびｓはそれぞれ独立に、０〜２のいずれかの整数から選択される）
で表される化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ａがフェニルである請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項３】
ｓが１である請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化３】
2019520359.tif 000059
（式中、
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、任意選択的に水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＨ２Ｆからなる群より選択され
Ｒ１′は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換したヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６は結合して、Ｃ３−Ｃ６環を形成してもよく；
Ｒ７は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｙは、共有結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＮＲａＣＲａｌＲａ２−、−ＯＣＲａｌＲａ２−、−ＣＲａｌＲａ２−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−からなる群より選択され；
Ｒ８は
【化４】
2019520359.tif 000060
であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
ＺはＯまたはＮＲａであり；
Ｒａ、ＲａｌおよびＲａ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
ｍ，ｒ、ｔおよびｎはそれぞれ独立に、０〜２のいずれかの整数から選択される）
に示されるものである請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｂがフェニルまたは６員ヘテロアリールである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素およびメチルからなる群より選択される請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１′が、水素、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３およびヘテロアリールからなる群より選択される請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項８】
ｍが１であり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＣＨ３からなる群より選択される請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項９】
ｒが１であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１０】
ｒが２であり、Ｒ２が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１１】
ＺがＯまたはＮＨである請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ７が、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ９が、メチル、エチル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化５】
2019520359.tif 000061
（式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、任意選択的に−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ１’は、任意選択的に−Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ２は、任意選択的に−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６は結合して、Ｃ３−Ｃ６環を形成してもよく；
Ｒ７は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｙは、共有結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＮＲａＣＲａｌＲａ２−、−ＯＣＲａｌＲａ２−、−ＣＲａｌＲａ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり；
Ｒ８は
【化６】
2019520359.tif 000062
であり；
Ｒ９は、メチル、エチル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
ＺはＯまたはＮＨから選択され；
Ｒａ、ＲａｌおよびＲａ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
ｒおよびｔはそれぞれ独立に１または２から選択される）
で示されるものである請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１５】
【化７】
2019520359.tif 000063
2019520359.tif 000064
から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１６】
【化８】
2019520359.tif 000065
2019520359.tif 000066
2019520359.tif 000067
から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【請求項１７】
有効成分として請求項１乃至１６に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩と、１個以上の医薬上許容可能な担体と、を含むことを特徴とするＲＯＲγｔ受容体阻害剤としての医薬組成物。
【請求項１８】
ＲＯＲγｔ受容体阻害剤の調製における請求項１乃至１６に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
ＲＯＲγｔ受容体関連疾患の治療または予防のための医薬の調製における請求項１乃至１６に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
前記疾患が炎症性免疫関連疾患である請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が多発性硬化症、リウマチ関節炎、コラーゲン−誘導した関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、脳脊髄炎、クローン疾患、喘息、または癌である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌が前立腺癌である請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的な医薬の技術分野に属し、概して、一般式Ｉで表される、ＲＯＲγｔ阻害活性を有する新規ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩およびそれらの調製方法に関し、さらに、そのような化合物のＲＯＲγｔ関連疾患の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲｓ）は、ＮＦ１Ｒとしても既知であり、リガンド依存転写因子核受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＲＯＲサブファミリーは、主として、３つのメンバー：ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγを含む。ＲＯＲγの２つの異なるサブタイプ：ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても既知）がある。ＲＯＲγ１は、骨格筋、胸腺、精巣、膵臓、前立腺、心臓、および肝臓等に分布しているが、ＲＯＲγｔは一部の免疫細胞において発現しているのみである。
【０００３】
Ｌｉｔｔｍａｎらは、ＲＯＲγｔがナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｈ１７細胞への分化に必要であることを最初に報告している。抗原刺激Ｔｈｐ細胞のＴｈ１７細胞への分化の際、ＲＯＲγｔは、ＩＬ−６、ＩＬ−２１およびＴＧＦ−βなどのサイトカインの誘導効果の下で発現される。ＲＯＲγｔ−欠損マウスから単離したＴｈｐ細胞では、Ｔｈ１７細胞株への分化が明らかに減少する。これらのすべては、ＲＯＲγｔがＴｈ１７細胞の分化の促進のための重要な制御因子であることを示す。
【０００４】
Ｔｈｌ７細胞は、ヘルパーＴ細胞の１種であり、ＩＬ−１７および他の炎症性サイトカインを生産し得る。Ｔｈｌ７細胞は、実験的なアレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）の動物モデルなどの多くのマウス自己免疫疾患モデルの重要な機能を有する。加えて、ＩＬ−１７レベルの上昇が、リウマチ関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などのいくつかのヒト自己免疫疾患にて検出できる。Ｔｈ１７細胞の増加が、自己免疫疾患患者の組織および末梢血液試料でみられる。したがって、Ｔｈ１７細胞またはＴｈ１７細胞によって生産されるＩＬ−１７サイトカインは、炎症および自己免疫疾患の発症に密接に関連している。
【０００５】
２０１５年１月に、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社によって開発され、ＩＬ−１７の特異的な阻害による乾癬の治療に使用されるモノクローナル抗体であるコセンティクス（セクキヌマブ／ＡＩＮ４５７）が、ＦＤＡによって市場での発売が承認された。これは、乾癬の治療用薬剤におけるＩＬ−１７に作用する最初の薬剤である。また、これは、炎症性疾患でのＩＬ−１７シグナル伝達経路の重要性を強調し、ＩＬ−１７シグナル伝達経路にＲＯＲγｔ阻害剤によって影響を与えることによる炎症性疾患の治療の可能性を実証する。
【０００６】
したがって、ＲＯＲγｔは、自己免疫疾患の治療の新しい標的として使用できる。ＲＯＲγｔに対する小分子モジュレーターの探索およびＲＯＲγｔ−媒介性炎症および自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用は大きな意義を持つ。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉで表される新規ビアリール尿素化合物類およびそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
【化１】
2019520359.tif 000003
式中、
Aはフェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、任意選択的に水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＨ２Ｆからなる群より選択され；
Ｒ１’は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（ｚａｏ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６は結合して、Ｃ３−Ｃ６環を形成してもよく；
Ｒ７は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｙは、共有結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＮＲａＣＲａ１Ｒａ２−、−ＯＣＲａｌＲａ２−、−ＣＲａｌＲａ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり；
Ｒ８は
【化２】
2019520359.tif 000004
から選択され；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
ＺはＯまたはＮＲａであり；
Ｒａ、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
ｍ，ｒ、ｔ、ｎおよびｓはそれぞれ独立に、０〜２のいずれかの整数から選択される。
【０００８】
好ましくは、Ａはフェニルである。
【０００９】
好ましくは、ｓは１である。
【００１０】
好ましくは、本発明で提供される新規ビアリール尿素化合物の構造は一般式ＩＩで示される通りである：
【化３】
2019520359.tif 000005
式中、
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、任意選択的に水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＨ２Ｆからなる群より選択され
Ｒ１’は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換したヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６は結合して、Ｃ３−Ｃ６環を形成してもよく；
Ｒ７は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはシクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａｌＲａ２からなる群より選択され；
Ｙは、共有結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＮＲａＣＲａｌＲａ２−、−ＯＣＲａｌＲａ２−、−ＣＲａｌＲａ２−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−からなる群より選択され；
Ｒ８は
【化４】
2019520359.tif 000006
であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａｌＲａ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
ＺはＯまたはＮＲａであり；
Ｒａ、ＲａｌおよびＲａ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
ｍ，ｒ、ｔおよびｎはそれぞれ独立に、０〜２のいずれかの整数から選択される。
【００１１】
さらに好ましくは、Ｂはフェニルまたは６員ヘテロアリールである。
【００１２】
さらに好ましくは、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択される。
【００１３】
さらに好ましくは、Ｒ１′は、水素、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３およびヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１４】
さらに好ましくは、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＣＨ３からなる群より選択される。
【００１５】
さらに好ましくは、ｒは１または２であり、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびヘテロアリールから選択される１個または２個の基である。
【００１６】
さらに好ましくは、ＺはＯまたはＮＨである。
【００１７】
さらに好ましくは、Ｒ７は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００１８】
さらに好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される。
【００１９】
好ましくは、本発明で提供される新規ビアリール尿素化合物の構造は、一般式ＩＩＩで示される通りである：
【化５】
2019520359.tif 000007
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、任意選択的に−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ１’は、任意選択的に−Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ２は、任意選択的に−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６オキソ（アゾ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６は結合して、Ｃ３−Ｃ６環を形成することができ；
Ｒ７は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｙは、共有結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＮＲａＣＲａｌＲａ２−、−ＯＣＲａｌＲａ２−、−ＣＲａｌＲａ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり；
Ｒ８は
【化６】
2019520359.tif 000008
であり；
Ｒ９は、メチル、エチル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
ＺはＯまたはＮＨから選択され；
Ｒａ、ＲａｌおよびＲａ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
ｒおよびｔはそれぞれ独立に１または２から選択される。
【００２０】
最も好ましくは、本発明で提供されるビアリール尿素化合物としては、以下の特定の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化７】
2019520359.tif 000009
2019520359.tif 000010
2019520359.tif 000011
【００２１】
本発明は、本発明の化合物の調製方法をさらに提供する。該方法は、下記の合成スキームを含む。
【００２２】
合成スキーム１：
【化８】
2019520359.tif 000012
【００２３】
１．式１−１で表される化合物および式１−２で表される化合物を、マイクロ波の下、１１０℃でＰｄ２（ｄｂａ）３、リン酸カリウムおよびｔ−ブチルテトラフルオロボレートと反応させて、式１−３で表される化合物を得る。
【００２４】
２．式１−３で表される化合物を、エタノール中のＳｎＣｌ２および塩酸の溶液中、６０℃で反応させて、式１−４で表される化合物を得る。
【００２５】
３．式１−４で表される化合物を、トリホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、０℃〜室温の温度で中間体１と反応させて、式１−ａで表される目標化合物を得る。
【００２６】
合成スキーム２：
【化９】
2019520359.tif 000013
【００２７】
１．式２−１で表される化合物を、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３の存在下で、ハロゲン化アルキルと室温で反応させて、式２−２で表される化合物を得る。
【００２８】
２．式２−２で表される化合物を、トリホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で０℃〜室温の温度で中間体１と反応させて、式２−ａで表される目標化合物を得る。
【００２９】
合成スキーム３：
【化１０】
2019520359.tif 000014
【００３０】
１．式３−１で表される化合物を、トリホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、０℃〜室温の温度で、式３−２で表される化合物と反応させて、式３−３で表される化合物を得る。
【００３１】
２．式３−３で表される化合物を、最初にジクロロメタン中室温で一晩、トリフルオロアセトアミド、マグネシウムオキシド、ロジウムアセテートおよびヨードベンゼンテトラアセテートと反応させ、その後、炭酸カリウム／メタノールの存在下で、室温で２時間反応させて、式３−ａで表される目標化合物を得る。
【００３２】
合成スキーム４：
【化１１】
2019520359.tif 000015
【００３３】
１．式４−１で表される化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、リン酸カリウムまたは炭酸カリウムおよびｔ−ブチルテトラフルオロボレートの存在下で、マイクロ波の下で１１０℃で、式４−２で表される化合物と反応させて、式４−３で表される化合物を得る。
【００３４】
２．式４−３で表される化合物を、エタノール中のＳｎＣｌ２／塩酸溶液中６０℃で反応させて、式４−４で表される化合物を得る。
【００３５】
３．式４−４で表される化合物を、トリホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、０℃〜室温の温度で中間体Ａと反応させて、式４−５で表される化合物を得る。
【００３６】
４．式４−５で表される化合物を、室温で、エタノール／水中の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの溶液中で反応させて、式４−ａで表される目標化合物を得る。
【００３７】
合成スキーム５：
【化１２】
2019520359.tif 000016
【００３８】
１．式５−１で表される化合物を、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３の存在下で、ハロゲン化アルキルと反応させて、式５−２で表される化合物を得る。
【００３９】
２．式５−２で表される化合物を、トリホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、０℃〜室温の温度で中間体Ａと反応させて、式５−３で表される化合物を得る。
【００４０】
３．式５−３で表される化合物を、室温で、エタノール／水中の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの溶液中で反応させて、式５−ａで表される目標化合物を得る。
【００４１】
特に明記しない限り、上記合成スキームで使用した基および用語は、一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで表される化合物におけるものと同じ意味を有する。
【００４２】
上記合成スキームは、本発明の化合物の一部の調製方法の例示にすぎない。当業者であれば、上記合成スキームに基づいて、本発明の化合物を、当分野の技術常識に従って類似の方法によって合成できる。
【００４３】
本明細書で「化合物」は、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。
【００４４】
本明細書で「化合物」は、不斉であり得、例えば、１個以上の立体異性体を有する。特に明記しない限り、すべての立体異性体は、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。不斉炭素原子を含有する化合物は、光学活性の純粋な形態またはラセミ形態で単離できる。光学活性の純粋な形態は、ラセミ混合物から分割できるか、またはキラル物質またはキラル試薬で合成できる。
【００４５】
本明細書で「化合物」は、互変異性体をさらに含む。互変異性体は、プロトンの転移を伴う、単結合の隣接した二重結合との交換から誘導される。
【００４６】
また、本発明は、中間体または最終化合物におけるすべての同位体の原子も含む。同位体の原子は、原子の同じ番号を有するが、異なる質量数を有するものを含む。例えば、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを含む。
【００４７】
本発明では、特段の定めのない限り、使用される用語は以下の意味を有する。
【００４８】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００４９】
「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００５０】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
【００５１】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００５２】
「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基などの炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む）、ｎ−ヘキシル、および２−メチルヘキシル等である。アルキル基は、１個以上の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよく、該置換基としては、アルキル、アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、およびホスホリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、スピロ［３．４］オクチル、およびビシクロ［３．１．１］ヘキシルなどの炭素単独からなる単環、縮合環、スピロ環または橋かけ環を意味する。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳの１個以上のヘテロ原子を含有する単環または縮合環、典型的には、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニルおよびそれらの誘導体などの、Ｎ、ＯまたはＳの１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルを意味する。
【００５５】
「アリール」は、完全に共役したπ−電子系を有し、典型的に６〜１４個の炭素原子を有する、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有する、最も好ましくは６個の炭素原子を有するすべて炭素の単環または縮合環を意味する。アリール基は、１個以上の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよく、該置換基としては、アルキル、アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、およびホスホリルが挙げられるが、これらに限定されない。非置換アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個の環原子を含有し、残りの環原子がＣであり、完全に共役したπ−電子系を有する５〜１２個の環原子の単環または縮合環を意味する。該ヘテロアリールとしては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、トリアゾリル、およびテトラヒドロピロリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、置換基で置換されていても、置換されていなくてもよく、該置換基としては、アルキル、アルコキシル、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボニルおよびヘテロ脂環式基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「尿素」は、式−Ｎ（ＲａＲｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール等から選択される）で表される基を意味する。
【００５８】
「共有結合」は、共有電子対で形成される相互作用を意味する。
【００５９】
「治療」は、哺乳類の疾患のいずれの治療も意味し（１）疾患の予防、すなわち、臨床疾患の症状の進行の妨害；（２）疾患の阻害、すなわち、臨床症状の発達の阻害；および（３）疾患の軽減、すなわち、臨床症状の寛解を含む。
【００６０】
本発明は、有効成分として上記の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩と、１個以上の医薬上許容可能な担体と、を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００６１】
本明細書で「医薬組成物」は、本発明の１個以上の化合物またはそれらの塩と、生物学的に活性な化合物の生物（例えば、ヒト）への送達のために当分野である。医薬組成物の目的は、生物への薬の送達を促進することある。
【００６２】
「医薬上許容可能な担体」は、物質有効成分と共に投与され、活性成分の投与を促進する物質を意味し、中国国家食品薬品監督管理局によって承認されている、ヒトまたは動物（例えば、家畜）に使用される許容可能な流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤のいずれも含むがこれらに限定されない。該物質としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖および種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油，およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁液、溶液、座薬、注射、吸入抗原、ゲル、ミクロスフェアおよびエアロゾル等の固体，半固体，液体またはガス状の調製物に製剤化し得る。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、当分野で周知の方法、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖コーティング丸薬法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等によって製造できる。
【００６５】
本発明における化合物もしくはその医薬上許容可能な塩、またはそれらの医薬組成物の投与経路としては、経口、直腸、経粘膜、腸内、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、経鼻、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、または静脈内投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、投与経路は経口投与である。
【００６６】
経口投与では、医薬組成物は、活性化合物と当分野で周知の医薬上許容可能な担体とを混合することによって製剤化できる。これらの担体と共に、化合物は、患者への経口投与用の錠剤、丸薬、トローチ、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、スラリー、懸濁液または同種のものに製剤化できる。例えば、経口投与用の医薬組成物では、以下のようにして錠剤を得ることができる。有効成分を１個以上の固体担体と混合し、必要に応じて生じた混合物を顆粒化し、必要に応じて少量の賦形剤を添加して混合物または顆粒を形成し、錠剤または錠剤コアを形成する。錠剤コアは、任意の腸溶性コーティング材料と組み合わせ得、ヒトなどの生物による吸収により好都合であるコーティング製剤の形態に加工される。
【００６７】
本発明は、ＲＯＲγｔ受容体阻害剤の調製における前記化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩の適用をさらに提供する。
【００６８】
本発明は、ＲＯＲγｔ関連疾患の治療または予防用の薬剤の調製における、ＲＯＲγｔ受容体阻害剤としての前記化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩またはそれらの医薬組成物の使用をさらに提供する。
【００６９】
好ましくは、上述したＲＯＲγｔ阻害剤関連疾患は、多発性硬化症、リウマチ関節炎、コラーゲン誘導関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、脳脊髄炎、クローン疾患、喘息、癌および他の炎症関連疾患から選択される。癌は好ましくは前立腺癌である。
【００７０】
本発明は、一般式Ｉで表されるあるクラスのビアリール尿素化合物を提供する。研究は、このクラスの化合物が、ＲＯＲγｔタンパク質受容体を効果的に阻害でき、それによって、Ｔｈ１７細胞の分化を制御でき、ＩＬ−１７の生産を阻害でき、ＲＯＲγｔ−媒介性炎症関連疾患の治療用薬として使用できることを示した。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下の実施形態は、本発明の技術的解決手段をさらに説明するが、本発明の保護の範囲はこれらの実施形態に限定されない。本発明の概念から逸脱しない改変または等価物が本発明の保護の範囲内に入るものとする。
【００７２】
本発明で提供される目標化合物の調製方法において、カラムクロマトグラフィーは、Ｒｕｓｈａｎ  Ｓｕｎ  Ｄｅｓｉｃｃａｎｔ  社製シリカゲル（３００−３００メッシュ）を採用し、薄層クロマトグラフィーは、ＧＦ２５４（０．２５ｍＭ）を採用し、核磁気共鳴クロマトグラフィー（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ−４００核磁気共鳴装置を採用し、ＬＣ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ  ＥＳＩ６１２ＯＬＣ／ＭＳ装置を採用する。
【００７３】
加えて、酸化または加水分解の影響を受けやすい材料を伴うすべての操作は、窒素保護下で実施した。特に明記しない限り、本願で使用した開始材料は、さらに精製しなくても直接使用できる市販の材料である。
【実施例】
【００７４】
実施例１：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）尿素）
【化１３】
2019520359.tif 000017
【００７５】
中間体１：２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの合成
ステップ１：２−ブロモ−１、３−ジクロロ−５−ニトロベンゼン
２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）、臭化銅（１６ｇ，７２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を一口ビンに添加し、ｔ−ブチル亜硝酸塩（７．４６ｇ，７２ｍｍｏｌ）を氷浴下で撹拌しながら滴下し、その後、得られた混合物の反応を６時間、室温で撹拌しながら行った。反応後、混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して６．３ｇの橙色固体を９７％の収率で得た。
【００７６】
ステップ２：４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン
室温で、２−ブロモ−１、３−ジクロロ−５−ニトロベンゼン（１ｇ，４ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、濃塩酸（１ｍＬ）、および塩化スズ（３．７８ｇ，１６ｍｍｏｌ）を一口ビンに添加し、その後、５０℃に加熱し、反応のために２時間撹拌した。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。その後、有機層を混合し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．８６ｇ）を９６．７％の収率で得た。
【００７７】
ステップ３：２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ボロン酸（３４２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（９６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３０４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、飽和炭酸ナトリウム（１．２４５ｍＬ，２．４９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加し、マイクロ波の下で１２０℃で４時間反応させた。反応後、反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、溶媒を減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１００〜１０：９０）で分離し、生成物（黄色固体，１３６ｍｇ）を５９．９％の収率で得た。
【００７８】
中間体２の合成：（４−（エチルスルホニル）ベンジル）メチルアミン
ステップ １： ４−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル
４−シアノベンゼン−１−スルホニル塩化物（ｌｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（８３５ｍｇ，９．９４ｍｍｏｌ）、および亜硫酸ナトリウム（６８９ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）をｌ００ｍＬ一口ビンに添加し、反応溶液を撹拌しながら７０℃で４時間反応させ、溶媒を減圧下で回転させた。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で再溶解させ、ヨウ化エチル（１．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、で洗浄し飽和塩溶液、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。その後、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４−１：２）で精製して、生成物（黄色固体，６３０ｍｇ）を６５．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７９】
ステップ２：（４−（エチルスルホニル）ベンジル）メチルアミン
４−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル（６３０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。反応溶液を水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌し、その後、セライト上で濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（白色固体，５００ｍｇ）を７７．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８０】
化合物１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）尿素の合成
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、（４−（エチルスルホニル）ベンジル）メチルアミン（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。得られた混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離して、生成物１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，ｒ−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）尿素（白色固体，２６ｍｇ）を３１．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．７（ＭＨ＋）．
【００８１】
実施例２：（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）尿素）
【化１４】
2019520359.tif 000018
（４−（エチルスルホニル）ベンジル）メチルアミン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（７７．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴条件下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（２６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、４−ビフェニルアミン（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離した１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）尿素（白色固体，１６ｍｇ）の生成物を２２．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，７Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．９（ＭＨ＋）．
【００８２】
実施例３：（１−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）尿素）
【化１５】
2019520359.tif 000019
ステップ１：２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−クロロ−３−ブロモアニリン（５００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６４９ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル／水（４ｍＬ／１ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加し、窒素で５分間スパージングした後、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で２時間１００℃に加熱し、その後、生じた混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（溶離液石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）を通して分離し生成物２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（黄色油，６１０ｍｇ）を８８．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩＩ）ｍ／ｚ：２８８．０（ＭＨ＋）．
【００８３】
ステップ２：１−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）尿素
２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（４５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）２５ｍＬ三つ口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１８．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。その後、（４−（エチルスルホニル）ベンジル）メチルアミン（３７．８ｍｇ，１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。反応後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物１−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４）（エチルチオスルホニル）フェニル）尿素（白色固体，１５ｍｇ）を１６．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．１（ＭＨ＋）．
【００８４】
実施例４：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［ｌ、１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）尿素）
【化１６】
2019520359.tif 000020
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（８７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１０４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（２７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、（４−（メチルスルホニル）ベンジル）メチルアミン（５９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を３０分間続け、その後、反応を一晩室温で置いた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離して、生成物１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）尿素（白色固体，５ｍｇ）を３．４７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．０２−５．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．０（Ｍ−１）．
【００８５】
実施例５：（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［ｌ、１′−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）
【化１７】
2019520359.tif 000021
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（９７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（７７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（７２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）で分離して、生成物４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（白色固体，１３０ｍｇ）を７９．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．８（Ｍ＋１）．
【００８６】
実施例６（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［ｌ、１′−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンゼンスルホンアミド）
【化１８】
2019520359.tif 000022
ステップ１：４−シアノベンゼンスルファミド
アンモニア水溶液（１３ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ，２８％）を５０ｍＬ一口ビンに添加し、４−シアノベンゼンスルホニル塩化物（４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ビン中の反応溶液に滴下して、反応を２時間室温で行った。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物４−シアノベンゼンスルファミド（白色固体，３．４ｇ）、９４の収率でを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．９（Ｍ＋ｌ）．
【００８７】
ステップ２：４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド
４−シアノベンゼンスルファミド（５００ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、アンモニア水溶液（０．５ｍＬ）およびラネーＮｉ（１００ｍｇ）を２０ｍＬ一口ビンに添加し、混合物を水素雰囲気下で室温で３０分間反応させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド（白色固体，４２０ｍｇ）を８２．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１８７．０（Ｍ−１）．
【００８８】
ステップ３：４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１７７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（５８．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で分離して、生成物（白色固体，１５０ｍｇ）を４７．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．７（Ｍ−１）．
【００８９】
実施例７：（Ｎ−（（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）スルホニル）アセトアミド）
【化１９】
2019520359.tif 000023
４−（（３、６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、メチレン塩化物（５ｍＬ）、無水酢酸（１７．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加して、室温で撹拌しながら２時間反応させ、その後、メチレン塩化物（１０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して、生成物（白色固体，５２ｍｇ）を６２．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５７３．５（Ｍ−１）．
【００９０】
実施例８：（Ｎ−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド）
【化２０】
2019520359.tif 000024
ステップ１：Ｎ−（４−シアノベンジル）メタンスルホンアミド
ｐ−シアノアニリン（２ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６７ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、塩化メタンスルホニル（２．１２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して、２時間室温で撹拌を続けた。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物（白色固体，２．５ｇ）を７８．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）．
【００９１】
ステップ２：Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−シアノベンジル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、アンモニア水溶液（０．５ｍＬ，２８％）およびラネーＮｉ（１００ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加して、反応する３０分間室温で撹拌しながら、得られた混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、生成物（白色固体，９５ｍｇ）を９３．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．９（Ｍ−１）．
【００９２】
ステップ３：Ｎ−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メタンスルホンアミド
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）メタンスルホンアミド（７４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，１２０ｍｇ）を７０．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．７（Ｍ−１）．
【００９３】
実施例９：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）尿素）
【化２１】
2019520359.tif 000025
ステップ １： （４−（エチルスルフィニル）ベンジル）メチルアミン
４−（エチルスルフィニル）ベンゾニトリル（２２８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、アンモニア水溶液（０．５ｍＬ，２８％）およびラネーＮｉ（１００ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（白色固体，２００ｍｇ）を９８．３％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．１（ＭＨ＋）．
【００９４】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルフィニル）ベンジル）尿素
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２３９ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、（４−（エチルスルフィニル）ベンジル）メタンアミン（１３６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２−１：１）で分離して、生成物（白色固体，１３７ｍｇ）を４１．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．７（ＭＨ＋）．
【００９５】
ステップ３：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルホンイミド）ベンジル）尿素）
１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−（エチルスルフィニル）ベンジル）尿素（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（５８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、マグネシウムオキシド（４２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ロジウムアセテート（２．８ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）、ヨードベンゼンテトラアセテート（１２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で一晩反応させた。混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、その後、メタノール（１ｍＬ）および炭酸カリウム（１７９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間連続的に撹拌した。真空での濃縮によって溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離し、生成物（白色固体，７０ｍｇ）を５０．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．７（ＭＨ＋）．
【００９６】
実施例１０：４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化２２】
2019520359.tif 000026
ステップ１：（４−シアノ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド）
ｐ−シアノ安息香酸（ｌｇ，６．８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、加熱して２時間７０℃で反応させ、塩化チオニルを減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．０６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７７０ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離し、生成物（黄色固体，４００ｍｇ）を２６．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．９（Ｍ−１）．
【００９７】
ステップ２：（４−（アミノメチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド）
４−シアノ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（４００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、アンモニア水溶液（０．５ｍＬ，２８％）およびラネーＮｉ（１００ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。反応混合物を室温で３０分間、水素雰囲気下、大気圧で撹拌し、その後、セライトを通して濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（白色固体，３６０ｍｇ）を７８．７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６．９（Ｍ−１）．
【００９８】
ステップ３：（（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、４−（アミノメチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（７４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，７０ｍｇ）を３９．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．６（ＭＨ＋）．
【００９９】
実施例１１：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素
【化２３】
2019520359.tif 000027
ステップ１：（５−（エチルチオ）ピリジンカルボニトリル）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（９４０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、エタンチオール（５０５ｍｇ，６．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８１ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１０ｍＬ）を５０ｍＬ一口ビンに添加した。得られた混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させた。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物５−（エチルチオ）ピリジンカルボニトリル（９００ｍｇ）を、１００％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６５．１（ＭＨ＋）．
【０１００】
ステップ２：（５−（エチルスルホニル）−２−ピリジンカルボニトリル）
５−（エチルチオ）ピリジンカルボニトリル（８００ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、ｍＣＰＢＡ（１．８４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を  一部反応混合物に添加し、反応を室温で一晩置いた。反応混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）に通して、生成物（９００ｍｇ）を９０．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．１（ＭＨ＋）．
【０１０１】
ステップ３：（（５−（エチルスルホニル）−ピリジン−２−イル）メチルアミン）
５−（エチルスルホニル）２−ピリジンカルボニトリル（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（白色固体，１１０ｍｇ）を５３．９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．１（ＭＨ＋）．
【０１０２】
ステップ４：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−（エチルスルホニル）−２−ピリジル）尿素）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌した。その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチルアミン（７４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，７０ｍｇ）を３９．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７。２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．７（ＭＨ＋）．
【０１０３】
実施例１２：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素
【化２４】
2019520359.tif 000028
ステップ１：（５−エチルスルホニル−２−ピリジンカルボニトリル）
６−シアノピリジン−３−スルホニル塩化物（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（８２３ｍｇ，９．８ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（６７９ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ一口ビンに添加した。反応混合物を、一晩反応させるために７０℃で撹拌し、溶媒を減圧下で回転して乾燥させた。粗生成物を再びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で溶解し、その後、ヨウ化メチル（２．０８ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水を添加し（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、水で５回洗浄し、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１．４−１．２）で分離し、生成物（白色固体，４５０ｍｇ）を５０．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．１（ＭＨ＋）．
【０１０４】
ステップ ２： ５−（メチルスルホニル） ２−ピリジンメチルアミン
５−エチルスルホニル−２−ピリジンカルボニトリル（３５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、濃塩酸（５滴）およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。反応混合物を、水素ガスを導入しながら室温で３０分間撹拌し、セライト上で濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（２６６ｍｇ）を７４．５％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７．１（ＭＨ＋）．
【０１０５】
ステップ３：（１−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−（メチルスルホニル）−２−ピリジル）尿素）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を、窒素保護の条件下で２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、５−（メチルスルホニル）２−ピリジルメチルアミン（６３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で分離して、生成物（白色固体，９４ｍｇ）を５６．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．８（ＭＨ＋）．
【０１０６】
実施例１３：（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２５】
2019520359.tif 000029
【０１０７】
ステップ１：（６−シアノピリジン−３−スルホニル塩化物）
水（９０ｍＬ）を５００ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、塩化チオニル（１７ｍＬ）をゆっくりと滴下し、添加後、得られたもの室温で８時間反応させ、その後、塩化銅（６６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、氷浴中に置いた。
【０１０８】
５−アミノピリジンカルボニトリル（４．９９ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５０ｍＬ）を別の５００ｍＬ一口ビンＢに添加し、撹拌して、氷浴下で１０分間冷却し、その後、亜硝酸ナトリウム（４．１１ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）を滴下し、添加後、得られた混合物を、氷浴下で２０分間反応させた。
【０１０９】
一口ビンＢの反応混合物を、氷浴下で一口ビンに添加し、添加後、得られた混合物の反応をさらに１時間氷浴下で行い、大量の茶色固体を沈殿させ、濾過し、水（１２５ｍＬ×３）で洗浄し、真空状態下で乾燥して、生成物（茶色固体，３．７ｇ）を４３．５％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．９（ＭＨ＋）．
【０１１０】
ステップ２：（６−シアノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド）
６−シアノピリジン−３−スルホニル塩化物（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、およびエタノール中のメチルアミン（５．３５ｇ，４９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で１０分間反応させ、得られた混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラム分離して、生成物（５５０ｍｇ）を５７．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１（ＭＨ＋）．
【０１１１】
ステップ３：（６−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド）
６−シアノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（２５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、濃塩酸（５滴）およびＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ，６０％ｉｎ油）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、セライト上で濾過し、その後、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、生成物を次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．１（ＭＨ＋）．
【０１１２】
ステップ４：（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素保護しつつ氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、６−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（７４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で分離し、生成物（白色固体，４１ｍｇ）を２９．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．８（ＭＨ＋）．
【０１１３】
実施例１４：４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンゾエート
【化２６】
2019520359.tif 000030
ステップ１：（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）メチルベンゾエート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、４−メチルアミノメチルベンゾエート（５６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離して、生成物（白色固体，８０ｍｇ）を５０．３％の収率で得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．７（Ｍ−１）．
【０１１４】
ステップ２：（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）安息香酸）
４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル）−４−イル］ウレイド）メチル）メチルベンゾエート（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、２時間室温で反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで何度か分離して、生成物（白色固体，１８ｍｇ）を２４．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．７（Ｍ−１）．
【０１１５】
実施例１５：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化２７】
2019520359.tif 000031
ステップ１：（メチル４−アミノメチルフェニルアセテート）
Ｐ−メチルシアノベンゾエート（２００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、少量のＰｄ／Ｃおよび２滴の濃塩酸を２５ｍＬ一口ビンに添加し、撹拌して、大気圧で水素雰囲気下で、室温で３時間反応させた。ＴＬＣで反応完了を確認した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、生成物メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（白色固体，１７８ｍｇ）を７４．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．１（Ｍ＋１）．
【０１１６】
ステップ２：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、４−アミノメチルフェニル酢酸メチルエステル（２７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（白色固体，２５ｍｇ）を３８．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．１（ＭＨ＋）．
【０１１７】
ステップ３：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（２５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸（白色固体，１８ｍｇ）を７５．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．１（ＭＨ＋）．
【０１１８】
実施例１６：２−（４−（（３−（２−クロロ−６−シアノ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニリル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化２８】
2019520359.tif 000032
ステップ１：（３−クロロ−５−シアノ−２−ブロモベンゼン）
２−アミノ−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、臭化銅（４ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。得られた混合物を氷浴下で５分間撹拌した後、亜硝酸ｎ−ペンチル（６．７６ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）を量りとり、アセトニトリル（２０ｍＬ）に添加し、氷浴下で混合物に滴下し、その後、反応を氷浴下で３０分間続けた。反応混合物を室温に自然に温め、一晩反応させた。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、粗生成物を得た。その後、粗生成物をシリカゲルカラムで分離して、生成物３−クロロ−５−シアノ−２−ブロモベンゼン（黄色固体，２．３ｇ）を５８．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１９】
ステップ ２： ６−クロロ−４−ニトロ−２’（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニリル］−２−カルボニトリル
２−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（３５５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三水和物（８９７ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で１．５時間１００℃に加熱し、生じた混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で分離して、生成物６−クロロ−４−ニトロ−２’（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニリル］−２−カルボニトリル（黄色固体，２７０ｍｇ）を６８．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ８．５９−８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２０】
ステップ３：（４−アミノ−６−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１−ビフェニリル］−２−カルボニトリル）
６−クロロ−４−ニトロ−２’（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニリル］−２−カルボニトリル（２６５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、塩化スズ二水和物（５２４ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、および濃塩酸（２ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、加熱して、３時間６０℃で反応させた。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、混合物を室温に冷却し、２Ｎ水素水酸化物溶液を添加して、そのｐＨをアルカリ性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物４−アミノ−６−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１−ビフェニリル］−２−カルボニトリル（白色固体，２４０ｍｇ）を９９．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ）．
【０１２１】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２−クロロ−６−シアノ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート）
４−アミノ−６−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１−ビフェニリル］−２−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（６７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（２９．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２−クロロ−６−シアノ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（白色固体，３８ｍｇ）を２８．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２（ＭＨ＋）．
【０１２２】
ステップ５：（２−（４−（（３−（２−クロロ−６−シアノ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸）
２−（４−（（３−クロロ−６−シアノ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（３８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（９．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２−クロロ−６−シアノ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸（白色固体，２７ｍｇ）を７２．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３−７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−６．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１、４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５Ｏ４．１（ＭＨ＋）．
【０１２３】
実施例１７：２−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化２９】
2019520359.tif 000033
ステップ１：（２−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンゼン）
２−クロロ−６−メチル−４−ニトロアニリン（５００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、臭化銅（７１８ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（８ｍＬ）を２５ｍＬ三つ口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、その後、三つ口ビンに滴下し、混合物を室温に温め、一晩反応させた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、生成物２−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンゼン（黄色固体，６５０ｍｇ）を９６．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
【０１２４】
ステップ２：４−ブロモ−３−クロロ−５−メチルアニリン
２−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンゼン（６４０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、塩化スズ二水和物（２．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、加熱して、６０℃で撹拌しながら２時間反応させ、その後、自然に室温に冷却した。その後、水（３０ｍＬ）および２０％塩化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、生成物４−ブロモ−３−クロロ−５−メチルアニリン（黄色固体，５４０ｍｇ）を９５．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．０（ＭＨ＋）．
【０１２５】
ステップ３：（２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン）
４−ブロモ−３−クロロ−５−メチルアニリン（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（７１０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７３０ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で３時間１００℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で分離して、生成物２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（黄色固体，１９０ｍｇ）を２７．８％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．１（ＭＨ＋）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．０（ＭＨ＋）．
【０１２６】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）エチルアセテート）
２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）エチルアセテート（白色固体，３１ｍｇ）を６２．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，６Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５Ｏ７．２（ＭＨ＋）．
【０１２７】
ステップ５：（２−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸）
２−（４−（（３−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．１ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸（白色固体，２３ｍｇ）を７９．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｔ，Ｊ＝１．６、６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．１（ＭＨ＋）．
【０１２８】
実施例１８：２−（４−（（３−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［ｌ、ｌ’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化３０】
2019520359.tif 000034
ステップ１：２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−クロロ−３−ブロモアニリン（５００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６４９ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｌｇ，７．２９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル／水（４ｍＬ／１ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で２時間１００℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で分離して、生成物２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（黄色油，６１０ｍｇ）を８８．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０（ＭＨ＋）
【０１２９】
ステップ２：（２−（４−（（３−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート）
２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（７３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（白色固体，３１ｍｇ）を１８．１％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．１（ＭＨ＋）．
【０１３０】
ステップ３：（２−（４−（（３−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸）
２−（４−（（３−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル）−４−ｕｒｅｌａ）メチル）ベンジル）メチルアセテート（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物（白色固体，２３ｍｇ）を７９．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１−７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６、１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．１（ＭＨ＋）．
【０１３１】
実施例１９：２−（４−（（３−（２，６−ジフルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化３１】
2019520359.tif 000035
ステップ１：（２，６−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン）
４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（５９０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル／水（１０ｍＬ／ｌｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で１時間１００℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）で分離して、生成物２，６−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（黄色油，４６０ｍｇ）を６６．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．２９−６．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．１（ＭＨ＋）．
【０１３２】
ステップ２：（２−（４−（（３−（２，６−ジフルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート）
２，６−ジフルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジフルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート（白色固体，７ｍｇ）を２０．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４６−５．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．２（ＭＨ＋）．
【０１３３】
ステップ３：２−（４−（（３−（２，６−ジフルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル））ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
２−（４−（（３−２，６−ジフルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート（７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を１００ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジフルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル））ウレイド）メチル）フェニル）酢酸（白色固体，５ｍｇ）を７３．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｑ，Ｊ＝１０．６、４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（ＭＨ＋）．
【０１３４】
実施例２０：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸）
【化３２】
2019520359.tif 000036
ステップ１：（２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン）
４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（５００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメトキシベンゼンホウ酸塩（６７２ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン／水（１３ｍＬ／２ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で３時間１００℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で分離して、生成物２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（黄色油，１４０ｍｇ）を１５．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．１８（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）．
【０１３５】
ステップ２：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（６３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１９．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（３５ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート（黄色油，３３ｍｇ）を４９．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．５３−６．１８（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．１（ＭＨ＋）．
【０１３６】
ステップ３：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１、−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（３３ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．７８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸（白色固体，３０ｍｇ）を９０．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．１（ＭＨ＋）．
【０１３７】
実施例２１：２−（４−（（３−（２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化３３】
2019520359.tif 000037
ステップ１：（２−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）
２−ジフルオロメトキシブロモベンゼン（２ｇ，９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．６ｇ，１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６２ｇ，３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を１００ｍＬ三つ口ビンに添加し、１２０℃に加熱し、一晩撹拌しながら反応させた。混合物を室温に冷却し、水を添加し（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）で分離し、生成物２−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（橙色固体，２．１ｇ）を８６．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
【０１３８】
ステップ２：（４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン）
３，５−ジメチルアニリン（２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（８０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、ＮＢＳ（３．９４ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、一口ビンに滴下し、添加後、２時間氷浴下で反応させた。反応後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、真空下で濃縮して、溶媒を除去し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）で分離して、生成物４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン（白色固体，２．３ｇ）を６９．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１（ＭＨ＋）．
【０１３９】
ステップ３：（２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ジビフェニル］−４−アミン）
４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン（２９３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメトキシベンゼンホウ酸塩（３３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１０４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で３時間１００℃に加熱した。混合物ｔｈｅｎを飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）で分離して、生成物２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ジビフェニル］−４−アミン（黄色油，６２ｍｇ）を１５．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３、７−７．３３（ｔ，Ｊ＝１．６、１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ、７＝７．３、１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．０７（ｔ，Ｊ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．１（ＭＨ＋）．
【０１４０】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート）
２，６−ジメチル−２’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（２８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１３ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート（黄色油，４３ｍｇ）を８１．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１０−７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．０７（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２（ＭＨ＋）．
【０１４１】
ステップ５：（２−（４−（（３−（２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸）
２−（４−（（３−（２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（４３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加して、室温で１時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２’−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸（白色固体，３６ｍｇ）を８４．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２−７．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１３−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．２（ＭＨ＋）．
【０１４２】
実施例２２：２−（４−（（３−（２−（ｌ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸および２−（４−（（３−（２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化３４】
2019520359.tif 000038
ステップ１：（１−ブロモ−２−クロロ−４ニトロベンゼン）
２−クロロ−４−ニトロアニリン（５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．７３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（８０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、亜硝酸ｎ−ペンチル（６．７６ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）を量りとり、アセトニトリル（２０ｍＬ）に添加した。その後、得られた混合物を氷浴下で反応溶液に滴下し、その後、氷浴下で３０分間反応させた。反応混合物を自然に室温に温め、一晩反応させた。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物１−ブロモ−２−クロロ−４ニトロベンゼン（黄色固体，５．６８ｇ）を８２．９％の収率で得た。
【０１４３】
ステップ２：（２−クロロ−４−ニトロ−２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）
１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（１．０５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７７ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／３ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で２時間１００℃に加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で分離して、生成物２−クロロ−４−ニトロ−２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル（黄色油，１．４７ｇ）を９９．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８−８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１４４】
ステップ３：（４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン）
２−クロロ−４−ニトロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８００ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４６５ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、ｘ−ｐｈｏｓ（２４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で２時間１００℃に加熱した。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）で分離して、生成物４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（黄色油，１３０ｍｇ）を２０．２％の収率で得た。
【０１４５】
ステップ４：（１−メチル−４−（４−ニトロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１−メチル−４−（４’−ニトロ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール）
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （２２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で１．５時間９０℃に加熱し、生じた混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して２組の黄色油（それぞれ１５ｍｇおよび２０ｍｇ）を得た。
【０１４６】
ステップ５：（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンおよび２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン）
１−メチル−４−（４−ニトロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、塩化スズ一水和物（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および濃塩酸（０．２５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、７０℃で加熱して、３時間反応させた。反応の完了をＴＬＣで確認した後、混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩化水素溶液（１０ｍＬ）添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（白色固体，１２．５ｍｇ）を得た。
【０１４７】
１−メチル−４−（４’−ニトロ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、塩化スズ一水和物（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および濃塩酸（０．２５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、７０℃で加熱して、３時間反応させた。反応の完了をＴＬＣで確認した後、混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩化水素溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（白色固体，１６ｍｇ）を得た。
【０１４８】
ステップ６：（２−（４−（（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテートおよび２−（４−（（３−（２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート）
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１２．５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（９．５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（４．４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（７．３９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（白色固体，１２ｍｇ）を６０．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．２（ＭＨ＋）．
【０１４９】
２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−フェニル］−４−アミン（１６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（５．７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（９．４６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（黄色固体，１０ｍｇ）を３８．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．２（ＭＨ＋）．
【０１５０】
ステップ７：（２−（４−（（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル））ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸および２−（４−（（３−（２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸）
２−（４−（（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（１２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．９２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル））ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸（白色固体，１０ｍｇ）を８５．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１−７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．２２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．２（ＭＨ＋）．
【０１５１】
２−（４−（（３−（２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．９２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸（白色固体，５ｍｇ）を５１．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｔ，Ｊ＝１０．９、４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．２（ＭＨ＋）．
【０１５２】
実施例２３：２−（４−（（３−（［１，１′−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化３５】
2019520359.tif 000039
ステップ１：（メチル４−アミノメチルフェニルアセテート）
ｐ−メチルシアノベンゾエート（２００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、少量のＰｄ／Ｃ、および２滴の濃塩酸を水素雰囲気下で大気圧で２５ｍＬ一口ビンに添加し、撹拌して、室温で３時間反応させた。反応の完了をＴＬＣで確認した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、生成物メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（白色固体，１７８ｍｇ）を７４．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．１（ＭＨ＋）．
【０１５３】
ステップ２：（２−（４−（（３（［１，１’−ビフェニル−４−イル］ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート）
４−（アミノメチル）メチルフェニルアセテート（７６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（４４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、４−ビフェニルアミン（８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して、生成物２−（４−（（３（［１，１’−ビフェニル−４−イル］ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（白色固体，６０ｍｇ）を３７．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．９（ＭＨ＋）．
【０１５４】
ステップ３：（２−（４−（（３（［１，１’−ビフェニル−４−イル］ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸）
２−（４−（（３（［１，１’−ビフェニル−４−イル）ウレイド）メチル）ベンジル）メチルアセテート（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１９ｍｇ０．４８ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３（［１，１’−ビフェニル−４−イル］ウレイド）メチル）ベンジル）酢酸（白色固体，４０ｍｇ）を８７．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．０（ＭＨ＋）．
【０１５５】
実施例２４：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１、ｌ’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）プロパン酸
【化３６】
2019520359.tif 000040
ステップ１：（メチル２−（４−シアノベンジル）イソプロパノエート）
メチルｐ−シアノフェニルアセテート（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、ＮａＨ（８１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，６０％）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続けた。その後、ヨードメタン（２４３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を撹拌しながら１時間続け、反応の完了後、反応を水で消滅させた。反応混合物をｐＨ３に２Ｍ塩酸溶液で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その後、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）に通して、生成物（白色油，１９０ｍｇ）を５８．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９０．０（ＭＨ＋）．
【０１５６】
ステップ２：（２−（４−アミノメチルベンジル）メチルイソプロピレート）
２−（４−シアノベンジル）プロピオン酸メチルエステル（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、アンモニア水溶液（０．５ｍＬ，２８％）およびラネーＮｉ（１００ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、セライト上で濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、無水固体生成物（１４０ｍｇ）を７２．９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９４．１（ＭＨ＋）．
【０１５７】
ステップ３：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルイソプロピレート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、２−（４−アミノメチルベンジル）メチルイソプロピレート（７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，６５ｍｇ）を３８．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．１１−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５４０．７（ＭＨ＋）．
【０１５８】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）イソプロピル酸）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルイソプロピレート（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物（白色固体，３５ｍｇ）、５６．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２６．８（ＭＨ＋）．
【０１５９】
実施例２５：２−（４−（（３−（２、６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
【化３７】
2019520359.tif 000041
ステップ１：（２−（４−シアノベンジル）−２，２−エチルジフルオロアセテート）
４−ヨードベンゾニトリル（９４０ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、２−ブロモ−２，２−エチルジフルオロアセテート（９４０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、および銅粉末（５３９ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、加熱して、６５℃で１８時間反応させ、室温に冷却した。その後、水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エステル＝２００：１）で分離して、生成物２−（４−シアノベンジル）−２，２−エチルジフルオロアセテート（無水液体、６７０ｍｇ）を７０．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３Ｏ（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６０】
ステップ２：（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，２−エチルジフルオロアセテート）
少量のラネーＮｉ、２−（４−シアノベンジル）−２，２−エチルジフルオロアセテート（２００ｍｇ）、無水エタノール（４ｍＬ）、およびジエチルエーテル中の塩酸溶液（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。水素ガスを導入して、混合物を室温で１０分間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物をカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、生成物２−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，２−エチルジフルオロアセテート（橙色固体，１００ｍｇ）を４９．２％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１（ＭＨ＋）．
【０１６１】
ステップ３：（２−（４−（（３−（２，６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２，２−エチルジフルオロアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３０分間氷浴下で続け、その後、２−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，２−エチルジフルオロアセテート（８５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，３０ｍｇ）を１６．８％の収率で得た。Ｈ１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．７（Ｍ−１）．
【０１６２】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２，６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸）
２−（４−（（３−（２，６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２，２−エチルジフルオロアセテート（３０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４．２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２，６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（白色固体，２５ｍｇ）を７１．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．８（ＭＨ＋）．
【０１６３】
実施例２６：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェノキシ）酢酸
【化３８】
2019520359.tif 000042
ステップ１：（２−（４−シアノフェノキシル）メチルアセテート）
４−シアノフェノール（１．３２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、２−メチルブロモアセテート（２ｇ，１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を５０ｍＬ一口ビンに一つずつ添加し、加熱して、７０℃で１．５時間反応させた。反応の完了後、反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物２−（４−シアノフェノキシル）メチルアセテート（白色固体，２．２８ｇ）、１００の収率で得た。Ｈ１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
ステップ２：（２−（４−（アミノメチル）フェノキシル）メチルアセテート）
２−（４−シアノフェノキシル）メチルアセテート（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、および濃塩酸（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、その後、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素環境下で、室温、大気圧で２時間反応させ、セライト上で濾過し、その後、濾液を真空で濃縮して、生成物２−（４−（アミノメチル）フェノキシル）メチルアセテート（黄色固体，５６０ｍｇ）を９２．７％の収率で得た。Ｈ１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｓ，３Ｈ），７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６５】
ステップ３：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェノキシル）エチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（２２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、２−（４−（アミノメチル）フェノキシル）メチルアセテート（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェノキシル）エチルアセテート（白色固体，３８ｍｇ）を３７．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．０（Ｍ−１）．
【０１６６】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェノキシル）酢酸）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェノキシル）エチルアセテート（３８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（８．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェノキシル）酢酸（白色固体，３４ｍｇ）を９１．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．０（Ｍ−１）．
【０１６７】
実施例２７：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチルウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化３９】
2019520359.tif 000043
ステップ１：（２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（１７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩続けた。反応の完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、粗生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）に通して、生成物２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（白色油，４５ｍｇ）を、２６．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．０（ＭＨ＋）．
【０１６８】
ステップ２：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチルウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート）
２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（５４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層において溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、得られた生成物を真空乾燥した。生じた生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、その後、メチル４−アミノメチルフェニルアセテート（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に添加して、６０℃で一晩反応させた。得られた混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して、生成物２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチルウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート（白色固体，５２ｍｇ）を７２．２％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．１（ＭＨ＋）．
【０１６９】
ステップ３：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチルウレイド）メチル）フェニル）酢酸）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチルウレイド）メチル）フェニル）メチルアセテート（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物（白色固体，４２ｍｇ）を８６．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．７（ＭＨ＋）．
【０１７０】
実施例２８：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルウレイド）メチル）フェニル）酢酸
【化４０】
2019520359.tif 000044
ステップ１：（２−（４−（ブロモメチル）ベンジル）酢酸
ｐ−メチルフェニル酢酸（３．８８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．８３ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（５０ｍＬ）を１００ｍＬ一口ビンに添加し、９０℃で４時間反応させた。混合物を真空で濃縮して溶媒を減圧下で除去し、カラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）に通して、生成物（白色固体，２．２８ｇ）を４０．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．９（ＭＨ＋）
【０１７１】
ステップ２：２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）酢酸）
エタノール中のメチルアミン溶液（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。その後、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を量りとり、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物に室温で滴下した。添加後、反応を室温で１時間続け、反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生成物を次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１８０．１（（ＭＨ＋）．
【０１７２】
ステップ３：（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）エチルアセテート）
ステップ２で得られた２−（４−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）酢酸をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その後、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間反応させた。反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をｐＨ８に飽和炭酸ナトリウムで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）に通して、生成物（白色固体，１２０ｍｇ）を得た。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１９４．１（（ＭＨ＋）．
【０１７３】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルウレイド）メチル）フェニル）エチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）エチルアセテート（７２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，７０ｍｇ）を４１．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５４０．７（（ＭＨ＋）．
【０１７４】
ステップ５：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルウレイド）メチル）フェニル）酢酸 ）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルウレイド）メチル）フェニル）エチルアセテート（７３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。圧力を上昇させてエタノールを分離させ、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物（白色固体，４５ｍｇ）、６１．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）を得た。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５２６．８（（ＭＨ＋）．
【０１７５】
実施例２９：２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）酢酸
【化４１】
2019520359.tif 000045
ステップ１：（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアセテート）
２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（４ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）および濃硫酸（０．４ｍＬ）を１００ｍＬ一口ビンに添加し、９０℃に加熱して、一晩反応させた。反応後、混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、溶媒を回転しつつ真空下で圧力を上昇させて乾燥し、得られた生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離して、生成物（無色油，３．７５ｇ）を８７．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７６】
ステップ２：（２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチルアセテート）
２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアセテート（２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．８８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を２５ｍＬマイクロ波チューブに添加し、１５５℃で２時間反応させ、その後、反応混合物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で分離し、生成物（白色固体，９３０ｍｇ）を４８．９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９．０（Ｍ＋ｌ）．
【０１７７】
ステップ３：（２−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）エチルアセテート）
２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチルアセテート（２００ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、濃塩酸（１０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加した。水素ガスを導入して、混合物を室温で１０分間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋１）．
【０１７８】
ステップ４：（２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）エチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、２−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート（５７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，２０ｍｇ）を１１．９％の収率で得た。
【０１７９】
ステップ５：（２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）酢酸）
２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）エチルアセテート（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４．５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物（白色固体，１５ｍｇ）、７８．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．８（Ｍ＋１）．
【０１８０】
実施例３０：２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化４２】
2019520359.tif 000046
ステップ１：（２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチルイソプロパノエート）
２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチルアセテート（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を２５ｍＬの乾燥した三つ口ビンに添加し、氷浴下で５分間撹拌し、その後、ＮａＨ（７５ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をバッチに添加して、撹拌を氷浴下で１５分間続けた。加えて、ヨウ化メチル（２４１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を取り、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）で希釈し、反応混合物に添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。反応の完了後、反応を水で消滅させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、溶媒を減圧下で回転しつつ乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離して、生成物（無水油，１４０ｍｇ）を４３．５％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１（Ｍ＋１）．
【０１８１】
ステップ２：（２−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）エチルイソプロパノエート）
２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチルイソプロピレート（１４０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、濃塩酸（５滴）およびＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、得られた混合物を室温で３０分間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋ｌ）．
【０１８２】
ステップ３：（２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）エチルイソプロパノエート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、氷浴下で１０分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、その後、２−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）エチルイソプロパノエート（７７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間、その後、室温で一晩続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，１０ｍｇ）を５．８１％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．８（Ｍ＋１）．
【０１８３】
ステップ４：（２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）イソプロピル酸）
２−（６−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）エチルアセテート（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２．１７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物（白色固体，５ｍｇ）を５２．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５Ｏ（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．８（Ｍ＋１）．
【０１８４】
実施例３１：３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−２−メチルフェニル）酢酸
【化４３】
2019520359.tif 000047
ステップ１：（メチル４−ブロモ−２−メチルフェニルアセテート）
４−ブロモ−２−メチルフェニルアセトニトリル（１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、その後、塩化チオニル（５ｍＬ）を氷浴下で添加し、混合物を氷浴下で２０分間反応させ、その後、室温で一晩反応させ。反応後、混合物を濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，６３０ｇ）を５４．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｌＨ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．９（ＭＨ＋）．
【０１８５】
ステップ２：（メチル４−シアノ−２−メチルフェニルアセテート）
メチル−４−ブロモ−２−メチルフェニルアセテート（６２０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４４８ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌し、マイクロ波の下で２時間１００℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混合し、水で５回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）で分離し、生成物（無色油，３５０ｍｇ）を７１．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１（ＭＨ＋）．
【０１８６】
ステップ３：（４−アミノメチル−２−メチルメチルフェニルアセテート）
４−シアノ−２−メチルメチルフェニルアセテート（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、アンモニア水溶液（５滴、２８％）およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、撹拌して、水素環境下、大気圧で、室温で２０分間反応させ、その後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，１１０ｍｇ）を５３．９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１（ＭＨ＋）．
【０１８７】
ステップ４：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−メチルベンジル）メチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、４−アミノメチル−２−メチルメチルフェニルアセテート（６６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で分離して、生成物（白色固体，７０ｍｇ）を４１．７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．８（ＭＨ＋）．
【０１８８】
ステップ５：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−メチルベンジル）酢酸）
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−メチルベンジル）メチルアセテート（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で３時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物（白色固体，６５ｍｇ）を９５．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．８（ＭＨ＋）．
【０１８９】
実施例３２：３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−フルオロフェニル）酢酸
【化４４】
2019520359.tif 000048
ステップ１：（４−ブロモ−２−メチルフルオロフェニルアセテート）
４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセトニトリル（１ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、塩化チオニル（５ｍＬ）を氷浴下で滴下した。氷浴下で２０分間反応させた後、混合物を室温で一晩反応させた。反応後、混合物を濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，１ｇ）を８６．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．９（ＭＨ＋）．
【０１９０】
ステップ２：（４−シアノ−２−メチルフルオロフェニルアセテート）
４−ブロモ−２−エチルフルオロフェニルアセテート（１．７ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．２１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で２時間１００℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混合し、水で５回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）で分離し、生成物（無色油，７３０ｍｇ）を５５．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｔ、７＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１（ＭＨ＋）．
【０１９１】
ステップ３：（４−アミノメチル−２−メチルフルオロフェニルアセテート）
４−シアノ−２−メチルフルオロフェニルアセテート（１６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、アンモニア水溶液（５滴、２８％）およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、室温で１時間反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，１４０ｍｇ）を８５．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１（ＭＨ＋）．
【０１９２】
ステップ４：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−フルオロベンジル）メチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、４−アミノメチル−２−メチルフルオロフェニルアセテート（７３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ剤ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、生成物（白色固体，８０ｍｇ）を４０．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．８（ＭＨ＋）．
【０１９３】
ステップ５：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−フルオロフェニル）酢酸）
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−フルオロフェニル）メチルアセテート（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物（白色固体，７０ｍｇ）を８９．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．８（ＭＨ＋）．
【０１９４】
実施例３３：３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−クロロフェニル）酢酸
【化４５】
2019520359.tif 000049
ステップ１：メチル４−ブロモ−２−クロロフェニルアセテート
４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸（１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、その後、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を添加して、混合物を６５℃で３時間反応させた。反応の完了後、混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生成物（無色油，９００ｍｇ）を８４．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）
【０１９５】
ステップ２：（メチル４−シアノ−２−クロロフェニルアセテート）
メチル４−ブロモ−２−クロロフェニルアセテート（ｌｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５３９ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で１．５時間、１５５℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混合し、水で５回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）で分離し、生成物（黄色油，３５０ｍｇ）を４８．８％の収率で得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ）．
【０１９６】
ステップ３：（メチル４−アミノメチル−２−クロロフェニルアセテート）
メチル４−シアノ−２−クロロフェニルアセテート（３５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、アンモニア水溶液（５滴、２８％）、およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、混合物を撹拌しながら１時間反応させ、その後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、無色油を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．０ＭＨ＋）．
【０１９７】
ステップ４：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−クロロフェニル）メチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、メチル４−アミノメチル−２−クロロフェニルアセテート（７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で分離して、生成物（白色固体，９０ｍｇ）を５１．７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．７（ＭＨ＋）．
【０１９８】
ステップ５：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−クロロフェニル）酢酸）
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）２−クロロフェニル）メチルアセテート（４７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物（白色固体，３５ｍｇ）を７６．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１２．５１−１２．２９（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．７（ＭＨ＋）．
【０１９９】
実施例３４：３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１、ｌ’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−３−メチルフェニル）酢酸
【化４６】
2019520359.tif 000050
ステップ１：（メチル４−ブロモ−３−メチルフェニルアセテート）
４−ブロモ−３−メチルフェニルアセトニトリル（１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、塩化チオニル（５ｍＬ）を氷浴下で添加した。氷浴下で２０分間反応させた後、得られた混合物を室温で一晩反応させた。反応の完了後、混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生成物（無色油，１ｇ）を６４．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０２００】
ステップ２：メチル４−シアノ−３−メチルフェニルアセテート
エチル−４−ブロモ−３−メチルフェニルアセテート（１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７２２ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で１．５時間、１５５℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混合し、水で５回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を真空で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離し、生成物（無色油，３６０ｍｇ）を４６．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１（ＭＨ＋）
【０２０１】
ステップ３：（メチル４−アミノメチル−３−メチルフェニルアセテート）
メチル４−シアノ−３−メチルフェニルアセテート（３５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、アンモニア水溶液（５滴、２８％）およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、室温で撹拌しながら１時間反応させた。得られた混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，３４０ｍｇ）を９５．２％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１（ＭＨ＋）．
【０２０２】
ステップ４：３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−３−メチルフェニル）メチルアセテート
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、メチル４−アミノメチル−３−メチルフェニルアセテート（７２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で分離して、生成物（白色固体，９０ｍｇ）を５３．５％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．８（Ｍ−１）
【０２０３】
ステップ５：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−３−メチルベンジル）酢酸）
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−３−メチルベンジル）メチルアセテート（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物（白色固体，３７ｍｇ）を４２．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．３２−１３．８０（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．０（ＭＨ＋）．
【０２０４】
実施例３５：３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−３−フルオロフェニル）酢酸
【化４７】
2019520359.tif 000051
ステップ１：（メチル４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセテート）
４−ブロモ−３−フルオロフェニル酢酸（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬの一口ビンに添加し、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を氷浴下で添加し、室温で３時間反応させた。反応後、混合物を濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，１．３ｇ）を得、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｔ、７＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３、１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．
【０２０５】
ステップ２：メチル４−シアノ−３−フルオロフェニルアセテート
エチル−４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセテート（１．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９２４ｍｇ，７．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で１．５時間、１５５℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を混合し、水で５回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を真空で濃縮して粗生成物を得た。その後、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）で分離し、生成物（白色固体，６２０ｍｇ）を６０．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１（ＭＨ＋）
【０２０６】
ステップ３：（メチル−４−アミノメチル−３−フルオロフェニルアセテート）
メチル−４−シアノ−３−フルオロフェニルアセテート（３５０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、アンモニア水溶液（５滴、２８％）およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、撹拌しながら２時間反応させ、その後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，３００ｍｇ）を８４．０％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１ＭＨ＋）．
【０２０７】
ステップ４：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）３−フルオロベンジル）メチルアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、４−アミノメチル−メチル３−フルオロフェニルアセテート（７３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離して、生成物（白色固体，８５ｍｇ）を５０．３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．８（ＭＨ＋）．
【０２０８】
ステップ５：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−３−フルオロベンジル）酢酸）
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）−３−フルオロベンジル）メチルアセテート（８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物（白色固体，４５ｍｇ）を５４．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．８（ＭＨ＋）．
【０２０９】
実施例３６：３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［ｌ、１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）プロパン酸
【化４８】
2019520359.tif 000052
ステップ１：（メチル４−シアノベンゾエート）
４−シアノベンゼンプロピオン酸（ｌｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を室温で滴下し、混合物を室温で３時間撹拌しながら反応させた。反応後、混合物を真空で濃縮して、溶媒を減圧下で除去し、生じた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物（無色油，９６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１（ＭＨ＋）．
【０２１０】
ステップ２：メチル４−アミノメチルフェニルプロピオネート
メチル４−シアノ−フェニルプロピオネート（５００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、アンモニア水溶液（５滴，２８％）およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、混合物を室温で撹拌しながら３時間反応させた。反応後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２５：１）で分離し、生成物（白色固体，１２６ｍｇ）を２４．７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１（ＭＨ＋）
【０２１１】
ステップ３：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルプロピオネート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、メチル４−アミノメチルフェニルプロピオネート（６６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続け、室温で１時間反応させた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で分離し、生成物（白色固体，１１０ｍｇ）を５９．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．８（ＭＨ＋）．
【０２１２】
ステップ４：（３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）プロピオン酸）
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）メチルプロピオネート（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で１時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物（白色固体，９０ｍｇ）を８４．１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１１．１、４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．９（ＭＨ＋）．
【０２１３】
実施例３７：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１、ｌ’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸
【化４９】
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ステップ１：（４−ブロモフェニル−２−メチルヒドロキシアセテート）
４−ブロモフェニル−２−ヒドロキシ酢酸（２ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を氷浴下で添加し、得られた混合物を反応させたａｔ６５℃２時間。反応後、混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生じた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、生成物（白色固体，２．１ｇ）を、９９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０２１４】
ステップ２：（４−シアノフェニル−２−メチルヒドロキシアセテート）
４−ブロモフェニル−２−メチルヒドロキシアセテート（ｌｇ，４．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７２０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で１．５時間、１５５℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を混合し、水で５回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を真空で濃縮して、その後、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で分離し、生成物（黄色油，４５０ｍｇ）を３８．５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、７＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．０（ＭＨ＋）．
【０２１５】
ステップ３：（４−アミノメチルフェニル−２−メチルヒドロキシアセテート）
４−シアノフェニル−２−メチルヒドロキシアセテート（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、アンモニア水溶液（１０滴，２８％）およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、室温で撹拌しながら２時間反応させ、その後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物（無色油，１３０ｍｇ）を６３．７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６．２（ＭＨ＋）．
【０２１６】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−メチルヒドロキシアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、４−アミノメチルフェニル−２−メチルヒドロキシアセテート（７２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で分離して、生成物（白色固体，４０ｍｇ）を２３．８％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．８（ＭＨ＋）．
【０２１７】
ステップ５：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−メチルヒドロキシアセテート（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で３時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーでさらに分離して、生成物（白色固体，７ｍｇ）、１７．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．８（Ｍ−１）．
【０２１８】
実施例３８：２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−フルオロ酢酸
【化５０】
2019520359.tif 000054
ステップ１：（メチル−４−ブロモフェニル−２−フルオロアセテート）
メチル４−ブロモフェニル−２−フルオロアセテート（１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）（同じａｓステップ１ｉｎ例５６）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、得られた混合物を氷浴下で５分間撹拌した後、ビンにビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．３５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩反応させた。氷浴下で冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によって反応を消滅させ、混合物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を真空で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で分離して、生成物（無色液体、７２０ｍｇ）を、７２％の収率でを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
【０２１９】
ステップ２：（メチル４−シアノフェニル−２−フルオロアセテート）
メチル−４−ブロモ−２−クロロフェニルアセテート（６００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４２６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を５分間散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で１．５時間、１５５℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混合し、水で５回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その後、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離し、生成物（黄色油，２７０ｍｇ）を４９．４％の収率で得た。
【０２２０】
ステップ３：（メチル４−アミノメチルフェニル−２−フルオロアセテート）
メチル４−シアノフェニル−２−フルオロアセテート（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、濃塩酸（５滴）およびラネーＮｉを２５ｍＬ一口ビンに添加し、水素ガスを導入した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、黄色固体を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１（ＭＨ＋）．
【０２２１】
ステップ４：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−メチルフルオロアセテート）
２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で５分間撹拌し、その後、トリホスゲン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で１０分間続け、その後、４−アミノメチルフェニル−２−メチルフルオロアセテート（７２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴下で３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で分離し、生成物（白色固体，２０ｍｇ）を１１．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．７（Ｍ−１）．
【０２２２】
ステップ５：（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−フルオロ酢酸）
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレイド）メチル）フェニル）−２−メチルフルオロアセテート（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ一口ビンに添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで材料の反応の完了を確認した後、混合物をｐＨ３に２Ｎ塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物（白色固体，１３ｍｇ）を９７．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．７（Ｍ−１）．
【０２２３】
実施例３９：生体外でのＲＯＲγ受容体に対する化合物の阻害活性の決定
ＲＯＲγ受容体に対する化合物の阻害活性を、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）実験によって決定した。阻害活性は、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で表した。
【０２２４】
実験方法：
１．ＲＯＲγ緩衝液溶液の調製
１０ｍＬのＤＴＴおよび１００ｍＬ緩衝液溶液を一緒に穏やかに混合し、すぐに使用できるようにした。
【０２２５】
２．化合物溶液の調製
化合物溶液の濃度は、７．５ｍＭから０．２５ｍＭまで、７．５ｍＭから３倍ずつ希釈し、合計１０濃度とした。
【０２２６】
３．タンパク質混合物の調製
ａ．４０ｎＭ  Ｂ−ＲＯＲγＬＢＤ溶液および２０ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ溶液を一緒に穏やかに混合した。反応混合物を室温で１５分間インキュベートした。その後、４００ｎＭビオチンを上記混合物に添加した。一緒に穏やかに混合した後、生じた混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０２２７】
ｂ．４０ｎＭビオチン−ＳＲＣ１溶液および１０ｎＭ  ＳＡ−ｅｕ溶液を一緒に穏やかに混合し、反応混合物を室温で１５分間インキュベートした。その後、２００ｎＭビオチンを上記混合物に添加した。一緒に穏やかに混合した後、生じた混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０２２８】
ｃ．上記２つのプレミックスを１：１の比率で一緒に穏やかに混合し、生じた混合物を室温で５分間インキュベートした。
【０２２９】
ｄ．０．１μＭの別のアゴニストＮ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２０−メトキシ−［１，１０−ビフェニル］−４置換）メチル）ベンゼンスルホンアミド、２５μＬのＢ−ＲＯＲγＬＢＤ／ＳＡ−ＡＰＣおよびビオチン−ＳＲＣｌ／ＳＡ−ｅｕ混合物溶液と試験化合物との混合物を３８４ウェルプレートのウェルの１つに添加し、その後、それらを１０００ｒｐｍで１分間遠心し、室温で１時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレート検出器で値を読み取り、ＩＣ５０を計算した。試験結果を表１に示す。
【０２３０】
表１．実施例化合物のＲＯＲγ阻害活性の測定結果
【表１】
2019520359.tif 000055
【０２３１】
・ＩＣ５０値は少なくとも２つの独立した試験の平均である。
・＋＋＋はＩＣ５０＜５００ｎＭを示し、＋＋は５００ｎＭ≦ＩＣ５０＜５０００ｎＭを示し、＋は５０００ｎＭ≦ＩＣ５０＜５００００ｎＭを示す。
【０２３２】
結果：本発明の化合物の多くがＲＯＲγタンパク質受容体に対する強い阻害活性を有する。
【０２３３】
実施例４０：マウスＴｈ１７細胞分化の阻害実験
実験方法：マウス脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞を単離し、にＴｈ１７細胞に分化させた。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３（０．２５ μｇ／ｍＬ）、抗ＣＤ２８（１μｇ／ｍＬ）、抗ＩＬ４（２μｇ／ｍＬ）、抗ＩＦＮ−γ（２μｇ／ｍＬ）、ＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）、およびＩＬ６（２０ｎｇ／ｍＬ）の環境で培養し、その後、試験化合物を添加した。９６時間後、Ｔｈｌ７の分化効率を分析した。細胞の回収前に、ＰＭＡ５０ｎｇ／ｍＬおよびイオノマイシン５００ｎｇ／ｍＬを、４時間の刺激のために添加し、ＩＬ−１７の比率を細胞内染色およびフローサイトメトリーによって検出した。同時に、生／死細胞染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）染色方法を使用して、細胞生存率を分析し、薬が細胞に対して毒性を有しているかどうか判定し、Ｔｈ１７細胞によるＩＬ−１７分化に対する０．３μＭの濃度の化合物の阻害率を決定した。結果を下記表２に示す。
【０２３４】
表２．Ｔｈ１７細胞分化の阻害実験の測定結果
【表２】
2019520359.tif 000056
【０２３５】
・＋＋＋は％ｉｎｈ＠０．３μＭが７０〜１００の範囲内であることを示し、＋＋は％ｉｎｈ＠０．３μＭが４０〜７０の範囲内であることを示し、＋は％ｉｎｈ＠０．３μＭが０〜４０の範囲内であることを示し、−は試験を実施していないことを示す。
【０２３６】
結果：本発明の化合物のいくつかが、マウスＴｈ１７細胞の分化に対して強い阻害を有する。
【国際調査報告】
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