(57)【要約】本発明は、アミロイドβ毒性及び／又はニューロン死に関連する神経障害の処置のための併用及び方法に関する。より詳細には、本発明は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン及び／又はアカンプロセートとに基づく、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連障害、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ハンチントン病、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの新規の併用療法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤ関連障害、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、脊髄損傷、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントから選択される神経障害の処置に使用するための、（ｉ）３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン、又はその塩、誘導体、若しくはプロドラッグと、（ｉｉ）バクロフェン及び／又はアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグとを含む化合物の併用。
【請求項２】
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載の使用のための併用。
【請求項３】
前記神経障害はアルツハイマー病（ＡＤ）又はＡＤ関連障害から選択される、
請求項１又は２に記載の使用のための併用。
【請求項４】
ドネぺジル、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、又はガランタミン、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグから選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、請求項３に記載の使用のための併用。
【請求項５】
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとタクリン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとリバスチグミン、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとガランタミン、である化合物の併用、
又は上記組合せを構成する化合物のいずれかがそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグである化合物の併用、
のうちの１つを含む、請求項４に記載の使用のための併用。
【請求項６】
前記神経障害は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチーから選択される、請求項１又は２に記載の使用のための併用。
【請求項７】
前記神経障害はパーキンソン病である、請求項１又は２に記載の使用のための併用。
【請求項８】
レボドパをさらに含む、請求項７に記載の使用のための併用。
【請求項９】
前記化合物は、個別に、共に、又は連続的に投与するために製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための併用。
【請求項１０】
前記化合物は共に製剤化される、請求項１〜８に記載の使用のための併用。
【請求項１１】
アカンプロセートはアカンプロセートカルシウム塩である、請求項１に記載の使用のための併用。
【請求項１２】
（ｉ）３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンと（ｉｉ）バクロフェン及び／又はアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１３】
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ドネぺジル、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、又はレボドパ、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとタクリン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとリバスチグミン、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとガランタミン、
又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとレボドパ、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとレボドパ、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとレボドパ、
又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤ関連障害、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、脊髄損傷、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントから選択される神経障害の処置に使用される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病又はＡＤ関連障害の処置に使用される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
パーキンソン病の処置に使用される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アカンプロセートはアカンプロセートカルシウム塩である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アカンプロセートが存在するとき、アカンプロセートはアカンプロセートカルシウム塩である、請求項１８又は１９に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経疾患及び神経障害の処置のための新規の併用及び方法に関する。より具体的には、本発明は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン、バクロフェン、及び／又はアカンプロセートの併用に基づいた、神経障害の新規の併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（Alzheimer’sdisease、ＡＤ）は記憶欠損を特徴とする原型的皮質性認知症であり、皮質連合野の関与を原因とし得る、不全失語症（発話及び発話理解における機能障害がある言語障害）、協調運動障害（運動又は知覚機能の欠失により、特定の目的を持った動作と身ぶりとを調和させおこなう能力の欠如）、並びに失認（もの、ひと、音、かたち、又は匂いを認識する能力の欠如）を伴う。痙性対麻痺（下肢におこる衰弱）などの特別な症状も関与し得る（参考文献１〜４）。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）の発症率は年齢とともに急増する。ＡＤは、現在、認知症の最も一般的な原因となっている。臨床的には徐々に進行する認知機能の全体的な低下によって特徴づけられており、末期患者は寝たきりになったり失禁するようになり、療護が必要になる。診断後、平均して９年で死に至る（参考文献５）。国際連合の人口予測では、８０歳以上の人口は２０５０年までに３.７億人近くになると推定されている。現在は、８５歳以上の人口の５０％がＡＤに苦しめられていると推定される。つまり、５０年以内に、全世界で１億人を超える人々が認知症に罹患すると考えられる。継続的な療護や他のサービスを必要とする非常に多数の人々が、医療的、経済的、及び人的資源に深刻な影響を与えることが考慮される（参考文献６）。
【０００４】
記憶障害は疾患の初期の特徴であり、エピソード記憶（日々の出来事の記憶）に関連する。意味記憶（言語や視覚的意味についての記憶）は疾患の後期に関わる。一方で、作業記憶（情報を一時的に保存し利用するために用いられる構造やプロセスに関わる短期記憶）と手続記憶（技術や手段の長期記憶である無意識記憶）は後まで保存される。疾患が進行すると、言語障害、視覚や空間知覚障害、失認や失行のさらなる特徴が現れる。
【０００５】
ＡＤの標準的な徴候は十分に特徴的なものであり、約８０％の症例において特定が可能である（参考文献７）。しかしながら臨床における不均質性は起こり、これは臨床的管理のために重要であるだけでなく、機能的に異なる症状に対する特定の薬剤処置のさらなる関与も示すものである（参考文献８）。
【０００６】
ＡＤの病理学的特徴は、ベータアミロイド（Ａβ）を含むアミロイド斑、タウを含む神経原線維変化、並びにニューロンやシナプスの機能障害や欠失を包含する（参考文献９〜１１）。この１０年間で、ＡＤの病因についての２つの主要な仮説が示されており、これは、神経変性プロセスがアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の異常プロセスにより引き起される一連のイベントであることを示す「アミロイド・カスケード説」（参考文献１２）と、細胞骨格の変化をきっかけとするイベントであることを示す「ニューロン細胞骨格変性説」（参考文献１３）とである。ＡＤ進行の解釈として最も広く受け入れられている説は、依然として「アミロイド・カスケード説」であり（参考文献１４〜１６）、ＡＤ研究者らは、Ａβタンパク質に関連する毒性をもたらすメカニズムを特定することに主に注力している。アミロイド・カスケードにおけるＡＰＰ毒性の原因となる主要なイベントとして、微小血管透過性及びリモデリング、血管新生異常、並びに血液脳関門の機能停止が特定されている（参考文献１７）。一方で、タウタンパク質は、基礎的及び実用的関心の両面から医薬産業ではアミロイドほど重要視されていない。そして、シナプス密度の変化は他の２つより認知障害に関係の深い病理学的病変である。また研究においてアミロイド病変は、コリン作動性末端が最も脆弱であり、続いてグルタミン酸作動性末端、最後はＧＡＢＡ作動性末端であるという神経伝達物質特異的に進行するようであるということが明らかになった（参考文献１１）。グルタミン酸は哺乳動物の神経系において最も豊富な興奮性神経伝達物質である。病的状態のもとでは、シナプス間隙のグルタミン酸異常蓄積がグルタミン酸受容体の過剰活性を引き起し（参考文献１８）、病的プロセスそして最終的にニューロン細胞死という結果を招く。このプロセスは興奮毒性と名付けられ、急性及び慢性的神経障害時のニューロン組織に通常見受けられる。
【０００７】
ＡＤの他の主要な機能的特徴は、酸化ストレスに関連する（参考文献１９）とともに、ミトコンドリア機能不全とインスリン抵抗状態の進行とに特徴づけられる、エネルギー代謝の顕著な全体的低下であり、グルコース摂取の低下、最後にはシナプスの崩壊を引き起こす。脳代謝の低下は、年齢に関連した認知症における認知低下の主要な病因学的原因として示唆されることがあり（参考文献２０、２１）、ＡＤの場合には、悪循環のメカニズムでさらにグルコース摂取を阻害し得るＡβ斑蓄積に先行するか、それを伴うか、或いは誘発すらし得る（参考文献２２）。
【０００８】
現在のところ、多くの国で認可された５つの薬剤のみからなる２種の薬剤がＡＤの症状を改善又は遅延するために用いられており、これらはいくつかのアセチルコリンエステラーゼ調節因子とＮＭＤＡグルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）阻害剤とを含む（参考文献２３〜２５）。
【０００９】
ドネぺジル、リバスチグミン、タクリン、及びガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、現在市販で入手可能であり、認知的、機能的、及び挙動的症状に有効な作用で症状緩和に効果的である（参考文献２６）。
【００１０】
受容体の種々の部位を標的にするＮＭＤＡＲアンタゴニストは、興奮毒性を弱めるために試験が行われている。不競合ＮＭＤＡＲアンタゴニストはイオンチャネル孔を標的として、シナプス後ニューロンへのカルシウム侵入を減少させる。そのうちの１つのみ、つまりメマンチンは中程度から重度のＡＤにおける承認ステータスを取得した。しかしながらこの分子は、適度な対症的作用しか有さず、さらに軽度のアルツハイマー病には有意な作用を示さないため、多くのＡＤ患者にとって有効性は限定的である（参考文献２７、２８）。さらに、他の多くのＮＭＤＡＲアンタゴニストは、いくつかの神経変性障害の後期の臨床試験に通らなかった（参考文献２４、２９、３０）。興奮毒性を抑える他の手法はグルタミン酸のシナプス前放出の阻害を含むものである。
【００１１】
国際公開第２００９／１３３１２８号、国際公開第２００９／１３３１４１号、国際公開第２００９／１３３１４２号、国際公開第２０１１／０５４７５９号、及び国際公開第２０１２／１１７０７６号は、ＡＤ処置における使用に適した薬剤の併用を公開している。特に、国際公開第２０１２／１１７０７６号は、グルタミン酸毒性及び／又はＡβ毒性からの防御を含む、ＡＤにおけるバクロフェンとアカンプロセートと併用の治療的有効性を開示している。
【００１２】
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンは、選択的５−ＨＴ６受容体拮抗剤であり、ＡＤ処置においていくらかの有効性が見受けられ、現在のところドネぺジルのアドオン療法として臨床試験が行われている。国際公開第２００３／０８０５８０号、国際公開第２００５／０２６１２５号、国際公開第２００９／０７４６０７号は、中枢神経系疾患の処置における使用に適した、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン系組成物を公開している
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
この分野の活発な研究にもかかわらず、神経障害、特にニューロン細胞におけるグルタミン酸毒性及び／若しくはＡβ毒性、並びに／又は酸化ストレス、並びに／又は虚血ストレスに関連する神経障害の効果的な代替治療又は治療の改善が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、神経障害、特にニューロン細胞死と認知低下とに関連する神経障害の処置に適した新規の治療方法及び組成物を提示する。より具体的には、本発明は、バクロフェン及び／又はアカンプロセートと併用した３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンを含む組成物と、グルタミン酸興奮毒性及び／又はアミロイドβ（Ａβ）毒性及び／又は虚血ストレス、及び／又は酸化ストレスに関連する神経障害を処置するためのその使用とに関する。
【００１５】
本発明は、特に、バクロフェン及び／又はアカンプロセートとの３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンの併用が、様々な神経障害の原因となる例えばＡβ毒性、グルタミン酸毒性、酸化ストレス、又は虚血ストレスなどの種々のストレスから、ニューロン細胞を特に強力に防御するという、本発明者等による予期せぬ発見に起因する。
【００１６】
つまり、バクロフェン及び／又はアカンプロセートとの３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンの併用は、神経障害に罹患するか、罹患しやすいか、又は罹患すると考えられる患者に有効な処置をもたらす。
【００１７】
従って、本発明の目的は、（ｉ）３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンと、（ｉｉ）バクロフェン及び／又はアカンプロセートとを含む組成物に関する。
【００１８】
本発明の他の目的は、バクロフェン及び／又はアカンプロセートと併用した３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンを含む組成物に関する。
【００１９】
特定の目的は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンと、バクロフェンと、アカンプロセートとを含む組成物に関する。
【００２０】
さらなる目的は、
（ｉ）３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンと、（ｉｉ）バクロフェン及び／又はアカンプロセートと、
ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、又はガランタミンから選択される化合物とを含む組成物に関する。
【００２１】
本願にさらに開示されるように、本発明の併用における化合物は個別又は共に製剤化されることができる。化合物はまた、共に、個別に、連続して、又は追って、対象に投与することができる。化合物はまた、反復して対象に投与することができる。
【００２２】
本発明の組成物は、典型的には、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体をさらに含む。また、本発明に用いられるような化合物は、塩、水和物、エステル、エーテル、酸、アミド、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、又はコンジュゲートの形態であってもよい。化合物はまた徐放性製剤の形態であってもよい。化合物のプロドラッグ又は誘導体が用いられてもよい。
【００２３】
好ましい実施形態において、化合物は、それ自体、又はその塩、その水和物、そのエステル、そのエーテルの形態、又はその徐放性形態において用いられる。本発明に用いられる特に好ましい塩はアカンプロセートカルシウム塩である。
【００２４】
他の好ましい実施形態において、プロドラッグ又は誘導体が用いられる。
【００２５】
本発明のさらなる目的は医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、薬学的に許容される賦形剤又は担体において、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンを、バクロフェン及び／又はアカンプロセートとを混合するステップを含む。
【００２６】
好ましくは、該方法は、薬学的に許容される賦形剤又は担体において、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンとバクロフェンとアカンプロセートとを混合するステップを含む。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、特にアルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤ関連障害、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、脊髄損傷（ＳＣＩ）、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントである神経障害の処置に使用するための、上述で規定されたような組成物又は併用に関する。
【００２８】
本発明の他の目的は、神経障害の処置を必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象における神経障害を処置するための方法に関し、該方法は、上述で規定されたような組成物又は併用の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害を処置するための方法に関し、該方法は、上述で規定されたような組成物又は併用の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００３０】
本発明の好ましい目的は、神経障害の処置を必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象における神経障害を処置するための方法に関し、該方法は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン及び／又はアカンプロセートとの有効量を、共に、個別に、連続的に、又は追って対象に投与するステップを含む。
【００３１】
さらに好ましくは、この方法は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンとバクロフェンとアカンプロセートとの有効量を、共に、個別に、連続的に、又は追って対象に投与するステップを含む。
【００３２】
本発明のさらなる好ましい目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害を処置するための方法に関し、該方法は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン及び／又はアカンプロセートとの有効量を、共に、個別に、連続的に、又は追って対象に投与するステップを含む。
【００３３】
本発明の他の好ましい目的は、ＰＤ又はレビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチーの処置を必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象におけるＰＤ又はレビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチーを処置するための方法に関し、該方法は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンとバクロフェン及び／又はアカンプロセートとの有効量を、共に、個別に、連続的に、又は追って対象に投与するステップを含む。
【００３４】
本発明は、疾患の任意の段階にある任意の哺乳動物対象における、好ましくは任意のヒト対象における神経障害の処置のために用いることができる。実施例に開示されるように、本発明の組成物は対象の病的状態を改善可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１において、図１Ａと図１Ｂとは、Ａβ２５−３５毒性誘発認知障害のインビボモデルにおける、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンとバクロフェンとアカンプロセートとの併用の作用を示す。空間作業記憶（Ｙ迷路試験、図１Ａ）と文脈長期記憶（contextual long-term memory）（ステップスルー型受動的回避法、図１Ｂ）について、認知障害を評価した。グループは、（１）Ｓｃ．Ａβ２５−３５；（２）Ａβ２５−３５；（３）Ａβ２５−３５／３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（１ｍｇ／Ｋｇ）；（４）Ａβ２５−３５／バクロフェンとアカンプロセート（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）；並びに（５）Ａβ２５−３５／３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（１ｍｇ／Ｋｇ）とバクロフェンとアカンプロセート（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）とした。データは、平均値と標準誤差として表す。分散分析とその後のダネット検定（対Ａβ２５−３５）（＊＊ｐ値＜０，０１）を行った。作用は両行動試験において有意に相乗的（Ｓ）（Ｌｏｅｗｅ’ｓ試験)であった（Ｙ迷路ＣＩ＝０．６９１、ＳＴＰＡ  ＣＩ＝０．９９６）。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明は、神経障害を処置するための新規の方法と組成物とを提供する。本発明は、そうした疾患を効果的に改善することを可能にするとともに任意の哺乳動物対象に用いられ得る、新規の活性化合物の併用を開示する。
【００３７】
より詳しくは、本発明は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン、バクロフェン、及び／又はアカンプロセートを含む新規の組成物を提供する。実施例に記載されるように、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンの存在により、Ａβオリゴマー毒性、グルタミン酸興奮毒性、６ＯＨＤＡによって惹起される酸化ストレス、及び虚血ストレスに対するバクロフェン又はアカンプロセート又はバクロフェンとアカンプロセートとの併用の神経防護作用が驚くほど向上する。したがって、本発明は、任意の神経障害、特に、神経変性疾患など、神経及び／若しくはニューロン損傷、βアミロイド、グルタミン酸興奮毒性、酸化ストレス、虚血ストレス、並びに／又は認知障害に関わる障害の処置に適する。
【００３８】
故に、本発明の目的は、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン、又は任意の化学的純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグと、
バクロフェン及び／若しくはアカンプロセート、又は任意の化学的純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグとを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物にある。
【００３９】
本発明の特定の目的は、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン、又は任意の化学的純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグと、
バクロフェン、又は任意の化学的純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグと、
アカンプロセート、又は任意の化学的純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグとを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物にある。
【００４０】
［定義］
「神経障害」とは、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤ関連障害、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、脊髄損傷（ＳＣＩ）、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントを含む疾患に関する。
【００４１】
「ＡＤ関連障害」とは、アルツハイマー型老年性認知症（ＳＤＡＴ）、前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia、ＦＴＤ）、血管性認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、及び加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）を含む。
【００４２】
本明細書で用いられるときに「処置」という用語は、上述の疾患若しくは障害によって引き起された症状又は上述の疾患若しくは障害の原因の、治療、抑止、予防、遅延、又は低減を含む。処置という用語は、病気の進行及び関連症状の管理を特に含む。処置という用語は、処置される対象における、ｉ）βアミロイド（Ａβ）を原因とする毒性に対する防御、又は該毒性の低減若しくは遅延、及び／又は、ｉｉ）グルタミン酸興奮毒性に対する防御、又は該毒性の低減若しくは遅延、及び／又は、ｉｉｉ）６−ＯＨＤＡ毒性に対する防御、又は該毒性の低減若しくは遅延、及び／又は、ｉｖ）虚血ストレスに対する防御、又は該ストレス下の細胞死の低減若しくは遅延、を特に含む。また処置という用語は、認知症状の改善又はニューロン細胞の防御も表す。
【００４３】
「併用又は併用処置・療法」という用語は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンと少なくともバクロフェン及び／又はアカンプロセートとが対象に共に投与されて生物学的作用を引き起こすという処置を指す。本発明の併用療法では、化合物が一緒に若しくは個別に、共に、連続して、又は追って投与されるとよい。また、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン及び／又はアカンプロセートとは、異なる経路及びプロトコルで投与されてもよい。
【００４４】
特定の実施形態では、併用療法は、化合物を単独の製剤として共に投与することを含む。
【００４５】
他の特定の実施形態では、併用療法は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンと、バクロフェン及びアカンプロセートとを個別に投与することを含む。
【００４６】
また、本発明の併用療法は「アドオン」療法も含む。該療法では、対象が既に本発明の併用におけるいくつか（１つ以上）の化合物による処置を受けており、処置には他の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の併用処置は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンによる処置を受けている対象において、バクロフェン及び／又はアカンプロセートを対象に投与することを含む。
【００４７】
本発明の文脈において、特定の薬剤又は化合物の指定は、具体的に名前を挙げた分子だけでなく、任意の化学的純度の、任意の薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な組成物、コンジュゲート、若しくはプロドラッグも含むことが意図される。
【００４８】
本明細書で使用されるときに「プロドラッグ」という用語は本発明の化合物の任意の機能性誘導体（又は前駆体）に関し、生体系へ投与されると、例えば自然化学反応（spontaneous chemical reactions）、酵素触媒化学反応、及び／又は、代謝化学反応などのため前述の化合物が生成されるものである。プロドラッグは典型的に構造Ｘ薬剤を有し、Ｘは不活性担体部分であり且つ薬剤は活性化合物である。通常、プロドラッグは活性を欠失しているか又は薬剤よりも低活性であり、薬剤はインビボにおいて担体から放出される。プロドラッグは、通常、不活性であるか又は生じる薬剤より低活性であり、例えば、薬剤の物理化学的特性の改善、特定組織への薬剤の標的化、薬剤の薬剤動態及び薬力学的特性の改善、並びに／又は、望ましくない副作用の低減などに使用可能である。プロドラッグの設計に適し、よく使用される官能基の一部として、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミン基、リン酸／ホスホン基及びカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。典型的にこれらの基の修飾によって製造されるプロドラッグは、エステル類、カーボネート類、カルバメート類、アミド類及びホスフェート類を含むが、これらに限定されない。適切なプロドラッグを選択するための詳細な技術ガイダンスは技術常識とされる（参考文献３１〜３５）。さらに、プロドラッグの調製は当業者には既知の従来の方法によって行われることが可能である。その他のプロドラッグを合成するために使用可能な方法は、本主題の数多くの先行文献に記載されている（参考文献３１〜３８）。例として、アルバクロフェン・プラカルビルは、ＣｈｅｍＩＤ  ｐｌｕｓアドバンスデータベース（ウェブサイトchem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/）に掲載されており、アルバクロフェン・プラカルビルはバクロフェンの既知のプロドラッグである（参考文献３９及び４０）。
【００４９】
化合物の「誘導体」という用語は、その化合物に機能上及び／又は構造上関連する任意の分子を含み、そのような化合物の酸、アミド、エステル、エーテル、アセチル化変異体、ヒドロキシル化変異体、又はアルキル化（Ｃ１−Ｃ６）変異体などのことである。また誘導体という用語は、先に挙げたような１つ以上の置換基を失った状態の構造上関連した化合物も含む。例として、ホモタウリンはアカンプロセートの脱アセチル化誘導体である。化合物の好ましい誘導体は、既知の方法で定められるような、その化合物にある程度の類似性を有する分子である。類似化合物や、親分子とのその類似性指標は、ＰｕｂＣｈｅｍ（http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/）又はＤｒｕｇＢａｎｋ（http://www.drugbank.ca/）などの数多くのデータベースに見受けられる（参考文献４１）。より好ましい実施形態では、誘導体は、親薬剤に対して、０．４を超える、好ましくは０．５を超える、より好ましくは０．６を超える、さらにより好ましくは０．７を超える谷本類似性指標（Tanimoto similarity index）を有する必要がある。谷本類似性指標は、２分子間の構造的類似の程度を測定するために広く用いられている。また谷本類似性指標は、インターネット上で使用可能なｔｈｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｓｕｂｇｒａｐｈ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/）（参考文献４２、４３）などのソフトウェアにより解析可能である。好適な誘導体は構造上及び機能上の両面において親化合物に関連する必要がある、言い換えると、誘導体は親薬剤の活性の少なくとも一部を保持する、より好ましくは、誘導体はＡβ毒性、及び／又はグルタミン酸毒性、及び／又は虚血ストレス、及び／又は酸化ストレス、及び／又は認知機能の低下に対する防御活性を示す必要がある。
【００５０】
また、「誘導体」という用語は薬剤の代謝物も含み、これは例えば、生体への投与後、通常は特殊な酵素系を介したその薬剤の（生化学的）改変又は作用の結果の分子や、またその薬剤の生物活性を示すか又は保持する分子などである。代謝物は親薬剤の治療的作用の多くを担っていることが開示されている。特定の実施形態では、本明細書で使用される「代謝物」は、親薬剤の活性の少なくとも一部を保持し、好ましくはＡβ毒性、及び／又はグルタミン酸毒性、及び／又は虚血ストレス、及び／又は酸化ストレス、及び／又は認知機能の低下に対する防御活性を示す、改変又は作用後の薬剤を指す。
【００５１】
「塩」という用語は、薬学的に許容され且つ比較的非毒性である、本発明における化合物の無機又は有機酸付加塩に関する。医薬塩の形成では、酸性、塩基性、又は双性イオン性の薬剤分子を対イオンとペアリングさせて薬剤の塩型を生成する。中和反応に多種多様な化学種を使用することができる。このように、本発明の薬学的に許容される塩は、塩基として機能する主化合物を無機又は有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる塩を含み、例として、酢酸、硝酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、又はクエン酸の塩が挙げられる。また、本発明の薬学的に許容される塩は、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応させて、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩又はコリン塩などを形成する塩も含む。所定の活性原理の塩の大部分は生物学的に同等であるが、なかでも、溶解性又は生物学的利用能が増加するものもある。現在、塩の選択は、ＳｔａｈｌとＷｅｒｍｕｔｈとのハンドブックによる教示のように、薬剤開発過程において一般的な標準作業になっている（参考文献４４）。
【００５２】
好ましい実施形態において、化合物の指定は、化合物自体だけでなく、任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、エステル、又はエーテルも指定することを意味する。
【００５３】
さらに好ましい実施形態において、化合物の指定は、それ自体が特に指定される化合物だけでなく、任意の薬学的に許容されるその塩も指定することを意味する。
【００５４】
特定の実施形態において、化合物の徐放性製剤が用いられる。
【００５５】
バクロフェンとアカンプロセートと３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとの例示のＣＡＳ番号を以下の表１に提示する。表１はまた、本発明の化合物の一般的な塩、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、プロドラッグ、代謝物、又は誘導体も非限定的に示す。
【表１】
2019504101.tif 000002
【００５６】
バクロフェンのプロドラッグの具体例は、Ｈａｎａｆｉによる文献（参考文献４５）に掲載されており、特に、中枢神経系標的に特定の指向性を持つバクロフェンエステル及びバクロフェンエステルカルバメートが挙げられる。つまり、そうしたプロドラッグは本発明の組成物に特に適している。前述したアルバクロフェン・プラカルビルも既知のプロドラッグであり、本発明の組成物においてバクロフェンの代替に使用されてもよい。バクロフェンのその他のプロドラッグは、国際公開第２０１０／１０２０７１号、米国特許出願公開第２００９／０１９７９５８号、国際公開第２００９／０９６９８５号、国際公開第２００９／０６１９３４号、国際公開第２００８／０８６４９２号、米国特許出願公開第２００９／０２１６０３７号、国際公開第２００５／０６６１２２号、米国特許出願公開第２０１１／００２１５７１号、国際公開第２００３／０７７９０２号、国際公開第２０１０／１２０３７０号の特許出願に見受けられ、これらは本発明の組成物においてバクロフェンの代替に用いられ得る。
【００５７】
アカンプロセートの有用なプロドラッグである、アカンプロセートのパントイン酸エステルネオペンチルスルホニルエステル、ネオペンチルスルホニルエステルプロドラッグ、又は潜在性カルボキシレートネオペンチルスルホニルエステルプロドラッグなどは、特に、国際公開第２００９／０３３０６９号、国際公開第２００９／０３３０６１号、国際公開第２００９／０３３０５４号、国際公開第２００９／０５２１９１号、国際公開第２００９／０３３０７９号、米国特許出願公開第２００９／００９９２５３号、米国特許出願公開第２００９／００６９４１９号、米国特許出願公開第２００９／００８２４６４号、米国特許出願公開第２００９／００８２４４０号、及び米国特許出願公開第２００９／００７６１４７号に挙げられ、これらは本発明の組成物においてアカンプロセートの代替に用いられ得る。
【００５８】
＜本発明の説明＞
本発明の好ましい組成物は、併用して、個別に、連続して、又は追って投与するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、
である薬剤の併用のうちの１つを含む。
【００５９】
上述したように、本発明の薬剤の併用は、神経障害に関与するいくつかの生物学的プロセスにおける強力な予想外の作用を有する。本発明者らは、驚くべきことに、これらの新規の組成物が共に、相乗的に、病的ニューロンにおけるＡβ毒性を軽減し、阻害されたグルタミン酸シグナリングを再構成し、酸化ストレスを軽減し、虚血ストレスを軽減し、及び／又は認知機能障害を軽減若しくは回復できるということを見い出した。
【００６０】
実施例では、本発明の併用療法において、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンは、バクロフェン又はアカンプロセート又はバクロフェンとアカンプロセートとの組合せと併用したときに、化合物が個別に使用された場合に防御濃度に関してより低い濃度範囲で使用されても、Ａβ毒性、及び／又はグルタミン酸興奮毒性、及び／又は虚血ストレス、及び／又は６−ＯＨＤＡによって惹起されるストレスに対する効果的な防御を行い、故に副作用の可能性を退けることが期待される。
【００６１】
インビボでの認知障害のモデルにおいて、実施例は、本発明の併用療法では、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンが、バクロフェンとアカンプロセートとの組み合わせと併用したときに、Ａβ（２５−３５）毒性によって惹起される認知機能障害を効果的且つ相乗的に回復することを示した。
【００６２】
したがって、これらの薬剤の併用は、ＡＤ及びＡＤ関連障害、ＭＳ、ＡＬＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置するための新規の手法を表す。
【００６３】
また、本発明は、バクロフェン及び／又はアカンプロセートとの３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンの併用に基づいた、神経障害の新規の療法を提示する。より具体的には、本発明は、バクロフェン及び／又はアカンプロセートとの３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンの併用に基づいた、ＡＤ及びＡＤ関連障害、ＭＳ、ＡＬＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの新規の療法を提示する。
【００６４】
これに関して、特定の実施形態では、本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの処置に使用するための、バクロフェン及び／又はアカンプロセートとともに３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンを含む組成物に関する。
【００６５】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、を含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物のうちの１つに関する。
【００６６】
さらなる実施形態において、本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、である化合物の併用のうちの１つに関する。
【００６７】
本発明の併用療法において、化合物は、個別に、共に、連続して、又は追って、対象に投与することができる。
【００６８】
さらなる実施形態において、本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントを処置する薬剤を製造するための、バクロフェン及び／又はアカンプロセートを伴う３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンの使用に関する。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害の処置のためのこれらの併用又は組成物の使用に関する。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明は、その処置を必要とする対象における、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの処置のためのこれらの併用又は組成物の使用に関する。
【００７１】
実施例に開示されるように、少なくとも３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン及び／又はアカンプロセートとを含む本発明の併用療法は、インビボにおいて、Ａβオリゴマー毒性、及び／又はグルタミン酸興奮毒性、及び／又は６ＯＨＤＡによって惹起される酸化ストレス、及び／又は虚血ストレスからニューロン細胞を防御する極めて有効な能力を示す。したがって、これらの併用は、ＡＤ及びＡＤ関連障害、ＭＳ、ＡＬＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害に関連する認知症状を処置するための、そうした神経障害を処置する新規の手法を表す。
【００７２】
実験の項において、本発明の組成物がまた神経障害の根底にある上述のストレスからニューロン細胞を相乗的に防御することに有効であり、既知の認知機能不全マウスモデルにおいて認知障害などの臨床症状を改善することがさらに示される。
【００７３】
相乗性は、例えば、それぞれの化合物単独とそれらの併用との用量作用曲線から併用指標を算出する（参考文献４６〜４８）ことで、及び／又は処置を要因として要因分散分析試験を用いて要因間のインターアクションが有意であるかどうかを示す（参考文献４９）ことで、種々の方法で明らかにされ得る。相乗性は当業者には既知の方法によって評価され得る。
【００７４】
示される結果は、特に、上述の併用療法が神経細胞におけるＡβ毒性に対する重大な相乗作用を有することを示すものである。そうした防御的相乗作用はまた、グルタミン酸毒性、及び／又は６ＯＨＤＡによって惹起される酸化ストレス、及び／又は虚血ストレスに対しても観察される。つまり、これらの併用療法は、ＡＤ、ＡＤ関連障害だけでなく、ＡＤの一部の生理学的特徴を共有するその他の障害を処置するための新規且つ有効な方法を提示する。
【００７５】
したがって、本発明の目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置するための、上述で規定されたような組成物でもある。
【００７６】
前述のように、本発明は、Ａβオリゴマー毒性及びグルタミン酸毒性に関連する結果によって、またそれほどではないにしても酸化虚血ストレスなどのあまり特異的ではないストレスに関連する結果によって実験の項に示されるように、ＡＤ及びＡＤ関連障害の処置に特に適する。本発明の目的はまた、タクリン（ＣＡＳ：３２１−６４−２）、ドネぺジル（ＣＡＳ：１２００１４−０６−４）、ガランタミン（ＣＡＳ：３５７−７０−０；１９５３−０４−４）、リバスチグミン（ＣＡＳ：１２３４４１−０３−２）、又はメマンチン（ＣＡＳ：１９９８２−０８−２）から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、ＡＤ又はＡＤ関連障害を処置するための上述で規定されるような組成物にもある。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明は、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとタクリン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとリバスチグミン、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとガランタミンを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物自体のうちの１つに関する。
【００７８】
より特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとタクリン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとリバスチグミン、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとガランタミンを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物のうちの１つに関する。
【００７９】
さらなる実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとドネペジル、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとメマンチン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとタクリン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとリバスチグミン、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとガランタミンを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる化合物の併用のうちの１つに関する。
【００８０】
また、本発明は、ドーパミン作動性ニューロンにおける６−ＯＨＤＡ毒性、グルタミン酸毒性、及び虚血ストレスに関連する結果によって実験の項に開示されるように、ＰＤの処置にも特に適する。本発明の目的は、レボドパ又はレボドパとカルビドパをさらに含む、ＰＤを処置するための上述で規定されるような組成物にもある。
【００８１】
特定の実施形態において、本発明は、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとレボドパ、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとレボドパ、又は
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとレボドパを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物自体のうちの１つに関する。
【００８２】
より特定の実施形態において、本発明は、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチーの処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物のうちの１つに関する。
【００８３】
さらにより特定の実施形態において、本発明は、ＰＤの処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとレボドパ、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとレボドパ、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとレボドパを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物のうちの１つに関する。
【００８４】
さらなる実施形態において、本発明は、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチーの処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセート、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる化合物の併用のうちの１つに関する。
【００８５】
他の実施形態において、本発明は、ＰＤの処置に使用するための、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとレボドパ、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとアカンプロセートとレボドパ、
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとレボドパを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる化合物の併用のうちの１つに関する。
【００８６】
前述のように、本発明の併用療法において、化合物又は薬剤は、共に又は個別に製剤化され、共に、個別に、連続的に、又は追って投与することができる。
【００８７】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する薬剤を製造するための、上述で規定されたような組成物又は併用の使用にある。
【００８８】
本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置するための方法を提示し、該方法は処置を必要とする対象に上述で開示されたような組成物又は併用の有効量を投与することを含む。
【００８９】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する方法であって、該方法は、処置を必要とする対象に上述で開示されたような併用の有効量を共に、個別に、連続的に、又は追って投与することを含む。
【００９０】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する方法であり、該方法は、処置を必要とするとともに３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンによる処置を既に行っている対象に、バクロフェン及び／又はアカンプロセートの有効量を、追って投与することを含む。本発明のさらなる目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する方法であり、該方法は、処置を必要とするとともにバクロフェン及び／又はアカンプロセート［誘導体］による処置を既に行っている対象に、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンの有効量を、追って投与することを含む。
【００９１】
好ましい実施形態において、本発明は、その処置を必要とする対象において、ＡＤ、ＡＤ関連障害、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する方法に関し、該方法は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェン及び／又はアカンプロセートとの有効量を共に、個別に、連続的に、又は追って対象に投与することを含む。
【００９２】
本発明の組成物は、代表的には、１又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。また、本発明の使用の際、薬剤又は化合物は通常、薬学的に許容される賦形剤又は担体と混合される。
【００９３】
これに関して、本発明のさらなる目的は医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、適切な賦形剤又は担体において上述の化合物を混合することを含む。
【００９４】
特定の実施形態において、この方法は、適切な賦形剤又は担体において３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとを混合することを含む。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態では、上述したように、化合物はそれ自体で、又は薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、誘導体、若しくは徐放性（sustained release）・放出制御性（controlled release）製剤の形態で用いられる。
【００９６】
本発明の併用療法はインビボにおいて非常に効果的であるが、対象又は特定の条件次第で、対象において処置される神経状態に有効な追加の薬剤又は処置と、共に、関連して、或いは併用してさらに使用されることができる。
【００９７】
本発明の薬剤又は薬剤の併用と併せて使用される他の療法は、ＭＳ、レビー小体型認知症、多系統萎縮症及び他の関連シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの症状を改善する１つ以上の薬剤、或いはこれらの障害の対症的処置に使用され得る薬剤を含むことができる。したがって、本発明の併用と共に使用され得る例示的療法として、ＡＤ及びＡＤ関連障害のためのタクリン（ＣＡＳ：３２１−６４−２）、ドネぺジル（ＣＡＳ：１２００１４−０６−４）、ガランタミン（ＣＡＳ：３５７−７０−０；１９５３−０４−４）、リバスチグミン（ＣＡＳ：１２３４４１−０３−２）、若しくはメマンチン（ＣＡＳ：１９９８２−０８−２）、又はＰＤのためのリスリド（ＣＡＳ：１４０３８７−８９−９、１１８９７３１−５０−７、１４６１１−５２−０、１４６１１−５１−９）、ラサギリン（ＣＡＳ：１３６２３６−５１−６）、トルカポン（ＣＡＳ：１３４３０８−１３−７）、エンタカポン（ＣＡＳ：１３０９２９−５７−６）、クロザピン（ＣＡＳ：５７８６−２１−０）、デシプラミン（ＣＡＳ：５０−４７−５）、シタロプラム（ＣＡＳ：５９７２９−３３−８）、ノルトリプチリン（ＣＡＳ：７２−６９−５）、パロキセチン（ＣＡＳ：６１８６９−０８−７）、アトモキセチン（ＣＡＳ：８２２４８−５９−７）、ベンラファキシン（ＣＡＳ：９３４１３−６９−５）、アマンタジン（ＣＡＳ：７６８−９４−５）、ドネぺジル（ＣＡＳ：１２００１４−０６−４）、リバスチグミン（ＣＡＳ：１２３４４１−０３−２）、メマンチン（ＣＡＳ：１９９８２−０８−２）、ブロモクリプチン（ＣＡＳ：２５６１４−０３−３）、カベルゴリン（ＣＡＳ：８１４０９−９０−７）、ペルゴリド（ＣＡＳ：６６１０４−２２−１）、プラミペキソール（ＣＡＳ：１０４６３２−２６−０）、ロピニロール（ＣＡＳ：９１３７４−２１−９）、ロチゴチン（ＣＡＳ：９９７５５−５９−６、９２２０６−５４−７）、アポモルヒネ（ＣＡＳ：５８−００−４）、カルビドパ（ＣＡＳ：２８８６０−９５−９）、ベンセラジド（ＣＡＳ：３２２−３５−０）、セレギリン（ＣＡＳ：１４６１１−５１−９）、オミガピル（ＣＡＳ：１８１２９６−８４−４）、ＣＥＰ−１３４７（ＣＡＳ：１５６１７７−６５−０）、イスラジピン（ＣＡＳ：７５６９５−９３−１）若しくはＤＯＰＡ（ＣＡＳ：５９−９２−７）、又はＡＬＳのためのリチウム若しくはリルゾール（ＣＡＳ：１７４４−２２−５）、又はてんかんのためのレベチラセタム（ＣＡＳ：１０２７６７−２８−２）、エゾガビン（ＣＡＳ：１５０８１２−１２−７）、プレガバリン（ＣＡＳ：１４８５５３−５０−８）、ルフィナマイド（ＣＡＳ：１０６３０８−４４−５）、フェルバメート（ＣＡＳ：２５４５１−１５−４）、カルバマゼピン（ＣＡＳ：２９８−４６−４）、バルプロエート（ＣＡＳ：９９−６６−１）、バルプロ酸ナトリウム（ＣＡＳ：１０６９−６６−５）、ラモトリギン（ＣＡＳ：８４０５７−８４−１）、フェニトイン（ＣＡＳ：５７−４１−０）、オクスカルバゼピン（ＣＡＳ：２８７２１−０７−５）、エトスクシミド（ＣＡＳ：７７−６７−８、３９１２２−１９−５、３９１２２−２０−８）、ガバペンチン（ＣＡＳ：６０１４２−９６−３）、チアガビン（ＣＡＳ：１１５１０３−５４−３）、トピラマート（ＣＡＳ：９７２４０−７９−４）、ビガバトリン（ＣＡＳ：６０６４３−８６−９）、フェノバルビタール（ＣＡＳ：５０−０６−６）、プリミドン（ＣＡＳ：１２５−３３−７）、及びクロナゼパム（ＣＡＳ：１６２２−６１−３）、又はＭＳのためのインターフェロンβ−１ａ（ＣＡＳ：１４５２５８−６１−３）、インターフェロンβ−１ｂ（ＣＡＳ：１４５１５５−２３−３）、ミトキサントロン（ＣＡＳ：６５２７１−８０−９）、ナタリズマブ（ＣＡＳ：１８９２６１−１０−７）、フィンゴリモド（ＣＡＳ：１６２３５９−５５−９）、テリフルノミド（ＣＡＳ：１０８６０５−６２−５）、ジメチルフマレート（ＣＡＳ：６２４−４９−７、２３０５７−９８−９）若しくはグラチラマー（ＣＡＳ：２８７０４−２７−０；１４７２４５−９２−９）が挙げられる。
【００９８】
本発明による治療は、自宅、医師のオフィス、クリニック、病院の外来部門、又は病院で行われ、医師は治療の効果を綿密に観察でき、必要な任意の調整を行えるとよい。
【００９９】
本治療の継続期間は、処置される疾患の段階、患者の年齢及び状態、並びに患者の処置に対する反応の様子に依拠する。併用される各成分の投与用量、投与頻度及び投与方式は独立して管理することができる。例として、１つの化合物が経口で投与され、一方で第２の化合物が筋肉内に投与されてもよい。併用療法は、患者の身体が任意の予期せぬ副作用から回復する時間がとれるように休止期間をはさんだ断続的周期でおこなわれてもよい。また、化合物は、１回の投与ですべての薬剤を送達するように一緒に製剤化されてもよい。
【０１００】
併用される各化合物の投与は、他の成分と併用して、患者の状態を改善することができるか及び／又は疾患若しくは障害を効果的に処置できる化合物の濃度をもたらす任意の適切な手段で行われることができる。
【０１０１】
併用される化合物が純粋な化学物質として投与されることは可能であるが、それらを医薬組成物（この文脈では医薬製剤としても言及される）として提供することが好ましい。可能な組成物としては、経口投与、経直腸投与、（経皮、経口腔及び舌下投与を含む）局所投与、又は（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内投与を含む）非経口投与に適切なものが含まれる。
【０１０２】
より一般的には、これらの医薬製剤は、いくつかの単位用量を含む「患者用パック」にして、又は個別の処置期間に単一包装（通常はブリスターパック）において使用される計量単位用量を投与するための他の手段で、患者に処方される。患者用パックは、患者が常に患者用パックに含まれる添付文書を利用できる（従来処方では普通は紛失している）という点で、薬剤師が医薬の患者供給分をバルク供給分から分ける従来の処方よりも利点がある。この添付文書の封入により、医師の指示に対する患者コンプライアンスが改善されることが示されている。従って、本発明は、製剤に適切な包装材料を組み合わせた、本明細書に前述されたような医薬製剤を更に含む。このような患者用パックにおいて、併用療法の製剤の意図される使用は、その処置に最も適切に製剤を使用することを補助するための指示、使いやすさ、提供性、適合性及び／又は他の手段によって推察されることができる。患者用パックは、このような評価基準により、本発明の併用を用いる処置への使用に特に適切であり且つ適応する。
【０１０３】
化合物は、任意の適切な担体物質において任意の適量で含有されるとよい。化合物は、組成物の総重量の９９重量％までの量であってよい。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経直腸、経皮、経鼻、経膣、吸入、皮膚（パッチ）、又は経眼の投与経路に適する投与剤形として提供されるとよい。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、泥膏剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、飲薬、浸透圧送達装置、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、噴霧剤、又はエアゾール剤の剤形を取るとよい。
【０１０４】
本医薬組成物は、従来の製薬の実施法に従い製剤化されることができる（例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy（参考文献５０）、及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology(参考文献5１）を参照）。
【０１０５】
本発明にかかる医薬組成物は、投与後に実質的に直ちに、又は投与後の任意の所定の時間若しくは期間に、活性化合物を放出するように製剤化されるとよい。
【０１０６】
徐放性・放出制御製剤は、（ｉ）長時間にわたり体内で実質的に一定濃度の化合物をもたらす製剤、（ｉｉ）所定の遅延時間後に長時間にわたり体内で実質的に一定濃度の化合物をもたらす製剤、（ｉｉｉ）活性薬剤物質の血漿レベルの変動に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えながら、体内で比較的一定の有効薬剤レベルを維持することにより、所定の期間、化合物作用を持続させる製剤、（ｉｖ）例えば患部組織若しくは臓器の近く、又はその中に放出制御組成物を空間配置することにより、化合物作用を局在化させる製剤、及び（ｖ）薬剤を特定の標的細胞型に送達するために担体又は化学的誘導体を使用することにより、化合物作用を標的化させる製剤、を含む。
【０１０７】
徐放性・放出制御製剤の形態における薬剤の投与は、その薬剤が、（ｉ）低い治療指数（即ち、有害な副作用又は毒性反応をもたらす血漿濃度と治療効果をもたらす血漿濃度との間の差が小さい。一般には、治療指数（ＴＩ）は、５０％有効量（ＥＤ５０）に対する５０％致死量（ＬＤ５０）の比として定義される）、（ｉｉ）狭い消化管吸収域、又は（ｉｉｉ）非常に短い生物学的半減期（これにより、血漿レベルを治療レベルに維持するために１日に頻回の投与が必要となる）を有する場合に特に好ましい。
【０１０８】
対象の化合物の放出速度が代謝速度を上回る徐放性・放出制御を得るために、多数の方策のいずれも追求することができる。放出制御は、例えば様々なタイプの放出制御組成物やコーティングを含む、種々の製剤パラメータ及び成分を適切に選択することにより得られる。つまり、化合物は、適切な賦形剤で、投与により薬剤を制御放出する医薬組成物に製剤化される（単独又は複数単位の錠剤又はカプセル剤組成物、油性液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソーム）。
【０１０９】
＜経口使用のための固体投与剤形＞
経口使用のための製剤は、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に本発明の組成物を含む錠剤を包含する。これらの賦形剤は、例として、不活性希釈剤又は充填剤（例えばショ糖、微結晶性セルロース、バレイショデンプンを包むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、顆粒剤及び崩壊剤（例えば微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、バレイショデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、又はアルギン酸）、結合剤（例えばアカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、並びに潤滑剤、滑剤、及び粘着防止剤（例えばステアリン酸、シリカ、又はタルク）であるとよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
【０１１０】
錠剤は、素錠であるか、又は任意的に消化管での崩壊や吸収を遅延させることにより長時間にわたる持続作用を得るために、既知の手法によりコーティングされるとよい。コーティングは、化合物活性物質を既定のパターン（例えば、放出制御製剤を得るため）で放出するようにつくるか、又は胃の通過後まで化合物活性物質を放出しないようにつくる（腸溶性コーティング）ことができる。コーティングは、糖衣、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール及び／若しくはポリビニルピロリドンに基づく）、又は腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、及び／若しくはエチルセルロースに基づく）であってよい。また、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を利用することができる。
【０１１１】
固体の錠剤組成物は、不要な化学変化（例えば活性薬剤物質の放出前の化学分解）から組成物を保護するように構成したコーティングを含んでもよい。コーティングは、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology（参考文献５１）に記載されるものと同様の方法で固体投与剤形に適用されるとよい。
【０１１２】
薬剤・化合物が、錠剤中に混合されていても、又は仕切られていてもよい。例として、第１の化合物の放出前に第２の化合物の大部分が放出されるように、第１の化合物は錠剤の内側に、そして第２の化合物は外側に包含される。
【０１１３】
また、経口使用のための製剤は、チュアブル錠として、或いは活性成分が不活性固体希釈剤（例えばバレイショデンプン、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が水性又は流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されることもできる。散剤、顆粒剤、マイクロ粒子又はナノ粒子は、錠剤及びカプセル剤について上記で述べた成分を用いて、従来法で調製されるとよい。
【０１１４】
経口使用のための放出制御組成物は、例えば、活性薬剤物質の溶解及び／又は拡散を制御することにより活性薬剤を放出するように構成されるとよい。
【０１１５】
溶解制御放出又は拡散制御放出は、薬剤の錠剤製剤、カプセル剤製剤、ペレット製剤、若しくは顆粒製剤に適切なコーティングを施すことにより、又は薬剤を適切なマトリックスに組み込むことにより得ることができる。放出制御コーティングは、上記のコーティング物質のうちの１種以上、並びに／又は、例えば、セラック、ミツロウ、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマシ油、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／若しくは、ポリエチレングリコールを含むとよい。また放出制御マトリックス製剤において、マトリックス物質は、例えば水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、カーボポール９３４（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又は、ハロゲン化フルオロカーボンを含むとよい。
【０１１６】
また、本願に記載の併用における１種以上の薬剤を含む放出制御組成物は、浮揚性錠剤又はカプセル剤（即ち、経口投与されると、所定の時間、胃の内容物上に浮いている錠剤又はカプセル剤）の剤形であってもよい。薬剤の浮揚性錠剤の製剤は、賦形剤及び２０〜７５％（ｗ／ｗ）の親水コロイド（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）と薬剤との混合物を顆粒化することにより調製されることができる。そして、得られた顆粒は次に錠剤へと圧縮されることができる。この錠剤は、胃液と接触すると、その表面周囲に実質上水不透過性のゲルバリアを形成する。このゲルバリアは１未満の密度を維持することに関与し、それによって錠剤が胃液中で浮揚性を保持できる。
【０１１７】
＜経口投与用液剤＞
水の添加による水性懸濁液の調製に適する散剤、分散性散剤、又は顆粒剤は、経口投与に適した投与剤形である。懸濁液としての製剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存剤との混合物中において活性成分を提供する。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【０１１８】
＜非経口投与用組成物＞
本医薬組成物はまた、薬学的に許容される従来の非毒性の担体及びアジュバントを含む、投与剤形、製剤で、又は適切な送達装置若しくはインプラントを介して、注射、点滴、又はインプラント（静脈内、筋肉内、皮下など）によって非経口投与されてもよい。このような組成物の製剤及び調製は医薬品製剤における当業者には周知である。
【０１１９】
非経口使用の組成物は、適切な保存剤が添加され得る（以下を参照のこと）単位投与剤形として（例えば、単回投与用アンプルとして）、又は数回の用量を含むバイアルとして提供されることができる。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴装置、若しくはインプラント用の送達装置の剤形をとることが可能であり、又は使用前に水若しくは別の適切なビヒクルで再構成されるドライパウダーとして提供されてもよい。本組成物は、活性化合物の他に、非経口投与に許容される適切な担体及び／又は賦形剤を含むとよい。活性化合物は、放出制御のためにマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれることができる。本組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、及び／又は分散化剤を含むとよい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は無菌注射に適した剤形であり得る。このような組成物を調製するために、適切な活性化合物は非経口投与に許容される液体ビヒクルに溶解又は懸濁される。利用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、適切なｐＨに調整するために適量の塩酸、水酸化ナトリウム若しくは適切な緩衝剤を添加した水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、水性製剤は１種以上の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐヒドロキシ安息香酸エチル、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）を含んでもよい。化合物の１つが水にあまり溶けないか又はわずかに溶ける場合に、溶解増強剤もしくは可溶化剤を添加することができ、或いはこの溶媒に１０〜６０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールなどを含ませるとよい。
【０１２１】
非経口放出制御組成物は、水性懸濁剤、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁性マイクロスフェア、油性液剤、油性懸濁剤、又は乳剤の剤形であるとよい。或いは、活性化合物は、生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、又は点滴装置に組み込まれるとよい。マイクロスフェア及び／又はマイクロカプセルの調製に使用される物質は、例えば、ポリグラクチン、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）などの、生分解性・生浸食性（bioerodible）ポリマーである。非経口放出制御製剤を製剤化するときに使用され得る生体適合性担体は、炭水化物（例えばデキストラン）、タンパク質（例えばアルブミン）、リポタンパク質、又は抗体である。インプラントに使用される物質は、非生分解性（例えばポリジメチルシロキサン）、又は生分解性（例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）若しくはポリ（オルトエステル））であり得る。
【０１２２】
＜その他の経路＞
好ましさや便利さには欠けるが、他の投与経路やそのための他の製剤が考慮され得る。これに関して、直腸適用では、組成物に適する投与剤形は、坐剤（乳剤又は懸濁剤型）、及び直腸用ゼラチンカプセル剤（液剤又は懸濁剤）を含む。典型的な坐剤製剤では、活性化合物は、薬学的に許容される適切な坐剤基剤（カカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリンゼラチンなど）及び種々の水溶性又は分散性基剤（ポリエチレングリコールなど）と組み合わせられる。種々の添加剤、増強剤、又は界面活性剤を組み込むとよい。
【０１２３】
また、本医薬組成物は、マイクロスフェアやリポソームを含む薬学的に許容される従来の非毒性の担体及び賦形剤を含有する投与剤形又は製剤として、経皮吸収するように皮膚に局所投与されてもよい。製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、液剤、懸濁剤、スティック剤、噴霧剤、泥膏剤、硬膏剤、及び他の種類の経皮薬物送達システムを含む。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝化剤、保存剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料、及び皮膚保護剤を含むとよい。
【０１２４】
保存剤、保湿剤、浸透促進剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどのパラベン、及び塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、尿素などであってよい。
【０１２５】
また、皮膚への局所投与ついて前述された医薬組成物は、処置される身体の箇所又はその近傍への局所投与に関連して使用されることができる。組成物は、直接的な適用か、或いは、包帯若しくは代替的に硬膏などの特別な薬物送達手段、パッド、スポンジ、ストリップ、又は他の形態の可撓性の適切な材料による適用に適応させることができる。
【０１２６】
＜緩効性（Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤＞
本発明の併用療法のいずれの化合物も、緩効性製剤として用いられるか、及び／又は、組織分布若しくは生物学的利用能を改変する薬剤と共に製剤化されることができる。より具体的には、本発明の療法の１つ以上の化合物は、適用可能な場合に、経口又は非経口又は髄腔内投与用に、薬剤溶出ポリマー又は生体分子又はミセル又はリポソーム形成脂質又は水中油型エマルジョン、又はＰＥＧ化若しくは固体ナノ粒子若しくはマイクロ粒子で製剤化されて組織分布若しくは生物学的利用能を改変する。そのような製剤化薬剤の具体的な例は、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、シクロデキストリン、アルブミン若しくはタンパク質担体、ナノ若しくはマイクロ粒子、リポソーム、乳剤、及びＰＥＧを含む。
【０１２７】
＜コンジュゲート＞
本発明の併用療法では、化合物は医薬組成物において種々の方法で会合されるとよい。化合物は、個別の物質として共に混合され得、また個別に製剤化され得る。また化合物は、リンカーあり又はなしで、共有的又は非共有的に結合されるとよい。特定の実施形態において、少なくとも２つの化合物が、好ましくは切断可能又は不可能なリンカーを介して結合される。
【０１２８】
＜用量及び処置の期間＞
併用薬剤・化合物は、同一若しくは異なる医薬品製剤のいずれかで共に、連続して、又は追って投与するとよいということが理解される。連続して投与する、又は追って投与するならば、第２の（又は追加の）活性成分の投与における遅延時間は、活性成分の併用の有効な作用の恩恵を失わないようにすべきである。本記載の併用にとって最小限の要件は、併用では、活性成分の併用における有効作用の恩恵のある併用使用が意図される必要があるということである。併用の意図される使用は、本発明の併用の使用を補助する使いやすさ、提供性、適合性及び／又は他の手段により推察されることができる。
【０１２９】
本発明の併用の化合物の治療有効量は、例えば、ＡＤ症状を軽減するか、臨床的に疾患の進行が明らかになるとそれを停止若しくは遅延させるか、又は疾患発症のリスクを回避若しくは低減するために有効である量を含む。
【０１３０】
本発明の活性薬剤は、分割用量で、例えば１日２回又は３回投与されることができる。さらに、各化合物に対して種々の投与頻度が用いられることができ、例えば、１つの化合物が１日１回投与されるとともに、他の化合物が１日２回投与されてもよい。バクロフェンとアカンプロセートとの組成物の１日２回投与を伴う、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン組成物の１日につき単回の投与が好ましい。その他の実施形態として、併用される各化合物の１日単回用量が好ましく、単一医薬組成物（単位投与剤形）にした全ての薬剤の１日単回用量が最も好ましい。
【０１３１】
投与は、数日から数年間にわたって反復することができ、患者の生涯にわたることすらあり得る。長期投与又は少なくとも定期的に反復される長期投与が多くの症例において提示される。
【０１３２】
同様に、投与は、２日に１回、１週に３〜２日、又は１週に１回とすることもできる。また、各化合物に対して種々の投与頻度が用いられ得る。
【０１３３】
「単位投与剤形」という用語は、ヒト対象のための単位用量に適した物理的に個別のユニット（カプセル剤、錠剤、充填済み注射シリンジ、シェイカーカップ、アンプルなど）に関し、各ユニットは、必要とされる製剤担体を伴う、所望の治療的作用を生み出すように算出された所定量の活性物質を含む。
【０１３４】
好ましい単位投与組成物における各薬剤の量は、投与方法、及び患者の年齢や体重、疾患の段階、処置される個人の一般的健康状態を考慮した潜在的な副作用のリスクを含む複数の要因によって判断される。さらに、特定の患者についての薬理ゲノミクス（治療薬の薬物動態、薬力学又は有効性プロファイルにおける遺伝子型の影響）情報が、使用用量に影響し得る。
【０１３５】
高用量が必要とされ得る特に障害性の症例の対応時を除いて、併用される各薬剤の好ましい用量は、通例、長期維持的処置に通常処方されるか又は第３相臨床試験において安全が証明された用量を超えない用量の範囲内である。
【０１３６】
本発明の格別に顕著な一利点は、各化合物が、併用で実質的な臨床的有効性を患者にもたらしながら、併用療法において低用量で使用できることである。併用療法は、化合物が個々には低作用であるか作用のない用量で実際に有効であり得る。したがって、本発明の特定の利点は、各化合物の準最適用量、すなわち、通常処方される治療用量より低い用量、好ましくは治療用量の１／２、より好ましくは治療用量の１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９又は更により好ましくは治療用量の１／１０で使用可能なことにある。特定の実施例において、治療用量の１／２０、１／３０、１／５０、１／１００ほどの低用量が、又はさらに低い用量が用いられる。
【０１３７】
このような準治療用量では、化合物に対して副作用がより少ないか、又は副作用を示さない一方で、本発明の併用は神経障害の処置に十分に有効である。
【０１３８】
好ましい用量は、長期維持的処置に通常処方される量の１％〜５０％の量に相当する。
【０１３９】
最も好ましい用量は、長期維持的処置に通常処方される量の１％〜１０％の量に相当するとよい。
【０１４０】
また、本発明の療法に、ドネぺジル、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、又はガランタミン、又はレボドパを投与することも含む場合、これらの薬剤は、常用量及びレジメンで（即ち、アドオン療法として）、或いは各表示にて通常処方される量の１％〜５０％のさらに低用量で使用する。
【０１４１】
本発明に使用する化合物用量の具体例は、
１日あたり０．０１μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり４００ｍｇ未満、好ましくは１日あたり２００ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり１００ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり５０ｍｇ未満、好ましくは１日あたり１ｍｇ未満、好ましくは１日あたり０．５ｍｇ未満、好ましくは１日あたり１０μｇ未満、より好ましくは１日あたり１μｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり０．１μｇ未満のアカンプロセート（このような用量は経口投与に特に適する）、
１日あたり０．０００１μｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは１日あたり１００ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり２５ｍｇ未満、好ましくは１日あたり１ｍｇ未満、好ましくは１日あたり０．５ｍｇ未満、好ましくは１日あたり１０μｇ未満、好ましくは１日あたり１μｇ未満、好ましくは１日あたり０．１μｇ未満、より好ましくは１日あたり０．０１μｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり０．００１μｇ未満のバクロフェン（このような用量は経口投与に特に適する）、
１日あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇ、好ましくは１日あたり３５ｍｇ未満、好ましくは１日あたり１７ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり５ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり１ｍｇ未満の３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン（このような用量は経口投与に特に適する）、
１日あたり０．５ｍｇ〜２３ｍｇ、好ましくは１日あたり１０ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり５ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり２ｍｇ未満のドネぺジル（このような用量は経口投与に特に適する）、
１日あたり０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１日あたり１０ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり５ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり２ｍｇ未満のメマンチン（このような用量は経口投与に特に適する）、
１日あたり０．４ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは１日あたり８０ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり４０ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり２ｍｇ未満のタクリン（このような用量は経口投与に特に適する）、
１日あたり０．３ｍｇ〜１２ｍｇ、好ましくは１日あたり６ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり３ｍｇ未満のリバスチグミン、
１日あたり０．８ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは１日あたり１２ｍｇ未満、より好ましくは１日あたり６ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり３ｍｇ未満のガランタミン、
１日あたり０．１ｍｇ〜６ｇ、好ましくは１日あたり３ｇ未満、より好ましくは１日あたり１ｇ未満、さらにより好ましくは１日あたり５００ｍｇ未満のレボドパ、である。
【０１４２】
医薬組成物は、
０．０１μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇ未満、好ましくは２００ｍｇ未満、より好ましくは１００ｍｇ未満、さらにより好ましくは５０ｍｇ未満、好ましくは１ｍｇ未満、好ましくは０．５ｍｇ未満、好ましくは１０μｇ未満、より好ましくは１μｇ未満、さらにより好ましくは０．１μｇ未満のアカンプロセート（このような用量は経口投与に特に適する）、
０．０００１μｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ未満、より好ましくは５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは２５ｍｇ未満、好ましくは１ｍｇ未満、好ましくは０．５ｍｇ未満、好ましくは１０μｇ未満、好ましくは１μｇ未満、好ましくは０．１μｇ未満、より好ましくは０．０１μｇ未満、さらにより好ましくは０．００１μｇ未満のバクロフェン（このような用量は経口投与に特に適する）、
０．５ｍｇ〜７５ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ未満、好ましくは１７ｍｇ未満、より好ましくは５ｍｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ未満の３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン（このような用量は経口投与に特に適する）、
０．５ｍｇ〜２３ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ未満、より好ましくは５ｍｇ未満、さらにより好ましくは２ｍｇ未満のドネぺジル（このような用量は経口投与に特に適する）、
０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ未満、より好ましくは５ｍｇ未満、さらにより好ましくは２ｍｇ未満のメマンチン（このような用量は経口投与に特に適する）、
０．４ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ未満、より好ましくは４０ｍｇ未満、さらにより好ましくは２ｍｇ未満のタクリン（このような用量は経口投与に特に適する）、
０．３ｍｇ〜１２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ未満、より好ましくは３ｍｇ未満のリバスチグミン、
０．８ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ未満、より好ましくは６ｍｇ未満、さらにより好ましくは３ｍｇ未満のガランタミン、及び／又は、
０．１ｍｇ〜６ｇ、好ましくは３ｇ未満、より好ましくは１ｇ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ未満のレボドパ、の経口用量を提供するように製剤化することができる。
【０１４３】
さらに、本発明の医薬組成物は、活性成分として、
ヒト対象に対して０．００１μｇ／ｋｇ〜１６ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して７ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して４ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して２ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．２ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．２μｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．０２μｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．００２μｇ／ｋｇ未満の量のアカンプロセート（このような用量は経口投与に特に適する）、
ヒト対象に対して０．０００００２μｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して２ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して１ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．５ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．２μｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０２μｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．００２μｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．０００２μｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．００００２μｇ／ｋｇ未満の量のバクロフェン（このような用量は経口投与に特に適する）、
ヒト対象に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して０．６ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．３ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ未満の量の３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン（このような用量は経口投与に特に適する）、
ヒト対象に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して０．２ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．０４ｍｇ／ｋｇ未満の量のドネぺジル（このような用量は経口投与に特に適する）、
ヒト対象に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して０．２ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．０４ｍｇ／ｋｇ未満の量のメマンチン（このような用量は経口投与に特に適する）、
ヒト対象に対して０．００６ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して１．３ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．７ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．４ｍｇ／ｋｇ未満の量のタクリン（このような用量は経口投与に特に適する）、
ヒト対象に対して０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．００５ｍｇ／ｋｇ未満の量のリバスチグミン、
ヒト対象に対して０．０１３ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して０．２ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対し０．１ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．０５ｍｇ／ｋｇ未満の量のガランタミン、
ヒト対象に対して０．０１６ｇ／ｋｇ〜０．１ｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して０．５ｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．０１７ｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して１０ｍｇ／ｋｇ未満の量のレボドパ、を含むように製剤化することができる。
【０１４４】
本発明の組成物において、バクロフェンとアカンプロセートとは、例えば、アカンプロセート／バクロフェン重量比率が０．０５〜１０００（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜１００（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．０５〜５０（ｗ／ｗ）の間に含まれる、種々の比率で使用されるとよい。
【０１４５】
実際に投与される化合物の量は、処置される疾患、投与されるその組成物、患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度、並びに選択される投与経路を含む関連する状況に照らして、医師により決定されるということが理解される。したがって、上述の用量範囲は、本明細書における教示のための一般的なガイダンス及びサポートを提供するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４６】
以下の実施例は例示の目的で記載され、限定するものではない。
【実施例】
【０１４７】
＜Ａ．本発明の併用療法によるインビトロにおけるヒトＡβ１−４２毒性の抑制＞
〈一次皮質ニューロン細胞におけるヒトＡβ１−４２ペプチドの毒性への作用〉
［一次皮質ニューロンの培養］
ラットの皮質ニューロンをＳｉｎｇｅｒ他（参考文献５２）の記述のように培養する。妊娠１５日の短期妊娠期間の雌のラット（ウィスターラット）を頚椎脱臼により安楽死させ、その胎仔を子宮から取り出した。皮質を取り出し、２％ペニシリン１０．０００Ｕ／ｍｌ及びストレプトマイシン１０ｍｇ／ｍｌ、及び１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む氷温のＬｅｉｂｏｖｉｔｚの培地（Ｌ１５）に配置した。トリプシンにより２０分間３７oＣで皮質を分離した（０．０５％）。ＤＮａｓｅ１グレードＩＩ及び１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の添加によって反応を停止した。その後、細胞は、１０ｍｌピペットを介して３回連続で機械的な方法によって解離され、そして＋４℃で１０分間、５１５ｘｇの遠心分離を行った。上清は廃棄され、Ｂ２７（２％）、Ｌ−グルタミン（０．２ｍＭ）、２％ＰＳ溶液、及び１０ｎｇ／ｍｌのＢＤＮＦで補完したＮｅｕｒｏｂａｓａｌからなる限定培地に細胞のペレットを再懸濁した。トリパンブルー排除法を用いて、Ｎｅｕｂａｕｅｒサイトメータで生存細胞をカウントする。細胞は、９６ウェルプレート（ポリ‐Ｌ‐リジン（１０μｇ／ｍｌ）でウェルをあらかじめコーティングした）に３０，０００細胞／ウェルの密度で播種され、加湿空気（９５％）／ＣＯ２（５％）環境において＋３７℃で培養される。
【０１４８】
条件につき３つの個別の培養を行い、条件につき６ウェルで行う。
【０１４９】
［試験化合物とヒトアミロイドβ１−４２処理］
短時間で、Ａβ１−４２ペプチドを４０μＭで限定培地に再構成し（母液）、＋３７℃の暗所で３日間、ゆっくりと振とうさせた。対照培地を同じ条件で調製した。
【０１５０】
３日後に、以下のように溶液を一次皮質ニューロンに用いた。
【０１５１】
ニューロン培養の１０日後に、試験化合物とその併用物とを培地（＋０．１％ＤＭＳＯ）に溶解し、次いで、Ａβ１−４２適用の前にニューロンと１時間プレインキュベートする（培養ウェルにつき１００μｌの最終量）。試験化合物のインキュベーションの１時間後、試験化合物のさらなる希釈を避けるために、１００μｌのＡβ１−４２ペプチドを薬剤の存在下で１０μＭ希釈の最終濃度になるように加える。皮質ニューロンを２４時間中毒化した。条件につき３つの別々の培養を行い、条件につき６ウェルで行う。
【０１５２】
ＢＤＮＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）を陽性対照として使用する。条件につき３つの別々の培養を行い、条件につき１２ウェルで行う。
【０１５３】
［ＭＡＰ２抗体標識アッセイ］
中毒化の２４時間後に細胞培養上清を除去し、エタノール（９５％）と酢酸（５％）との低温溶液によって皮質ニューロンを−２０℃で５分間固定する。０．１％サポニンで透過処理後、抗微小管結合タンパク質２（MAP-2;Sigma）と結合するマウスモノクローナル抗体を用いて１％ウシ胎仔血清と０．１％サポニンとを含むＰＢＳ中において１／４００希釈で細胞を２時間インキュベートする。（この抗体は細胞体及び神経突起を特異的に染色し、神経突起ネットワーク及び細胞死の両方の研究を可能にする。）この抗体を、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ（分子プローブ）を用いて１％ウシ胎仔血清と０．１％サポニンとを含むＰＢＳ中において１／４００希釈で室温で１時間標識する。各条件について、２０倍の倍率でＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ１０００（GE Healthcare）を用いて１ウェルあたり３０枚の写真を撮影する。すべての画像は同じ条件で撮影される。ディベロッパソフトウェア（GE Healthcare）を使用して、総神経突起ネットワーク及びニューロン数の分析を自動的に行う。
【０１５４】
［データ処理］
アミロイド傷害を表すために、データを対照条件のパーセンテージで表示する（中毒なし、アミロイドなし＝１００％）。すべての値は、３培養の平均＋／−標準誤差（s.e.mean）として表される（条件につきｎ＝６ウェル）。異なる条件について統計分析を行う（一要因分散分析、可能ならその後ダネット検定。Ｓｔａｔｖｉｅｗソフトウェアバージョン５．０）。
【０１５５】
［結果］
結果において、試験した併用がＡβ１−４２毒性に対する神経細胞の防御に有効であることが示される（表２）。注目すべきことに、これらの併用は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン、バクロフェン、アカンプロセート、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン又はドネぺジルが単独で使用される場合に防御作用を示さないか又はわずかな防御作用しか示さない用量で、神経細胞に対する効果的な防御作用を示す。
【表２】
2019504101.tif 000003
【０１５６】
＜Ｂ．ニューロン細胞におけるグルタミン酸毒性の抑制＞
グルタミン酸毒性は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ＡＤ関連障害、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症若しくはＰＤ関連シヌクレイノパチー、ハンチントン病、ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベント、又は脊髄損傷などの多数の神経疾患又は神経障害の病因に関与する。薬剤は最初に個々に試験され、続いてそれらの併用作用についてアッセイが行われる。この一連の実験において、神経細胞に対するグルタミン酸の毒性作用を抑制又は低減する能力について、化合物を試験した。
【０１５７】
［神経細胞調製］
本発明の薬剤の併用についての効果を一次皮質ニューロン細胞において評価した。細胞を前述のように調製した。
【０１５８】
［グルタミン酸毒性アッセイ］
化合物の神経防護作用は、グルタミン酸作動性ニューロンを特異的に明らかにする神経突起ネットワークの定量化（ニューロフィラメント免疫染色（NF））によって評価される。
【０１５９】
ニューロン培養の１２日後、候補併用薬剤を培地（＋０．１％ＤＭＳＯ）に溶解する。そして、候補の併用物及び薬剤を、グルタミン酸傷害の前にニューロンとともに１時間プレインキュベートする。インキュベーションの１時間後、さらなる薬剤希釈を避けるために、候補の併用物の存在下で４０μＭの最終濃度になるようにグルタミン酸を２０分間加える。インキュベーションの最後に、培地をグルタミン酸を除いた候補の併用物の培地に変える。培養物は、グルタミン酸傷害後２４時間固定される。陽性対照としてＭＫ８０１（マレイン酸水素ジゾシルピン（Dizocilpinehydrogen maleate）、７７０８６−２２−７、２０μＭ）を使用する。
【０１６０】
サポニン（Sigma）で透過処理後、１０％のヤギ血清を含むＰＢＳで細胞を２時間ブロックし、ニューロフィラメント抗体（NF、Sigma）に対するマウスモノクローナル一次抗体を用いて細胞をインキュベートする。この抗体は、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗-マウスＩｇＧを用いて明らかにされる。
【０１６１】
蛍光マーカ（Hoechst solution、SIGMA）により細胞核を標識し、神経突起ネットワークを定量化する。条件につき６ウェルを用いて、３つの異なる培養物におけるニューロンの生存を評価する。
【０１６２】
［結果］
試験した薬剤の併用はすべて、グルタミン酸毒性に対する皮質ニューロン細胞の防御作用を示す。結果を以下の表３に示す。
【０１６３】
本発明の併用により、上述の実験条件のもとで、ニューロンはグルタミン酸毒性から強力に防御される。薬剤が単独で使用される場合に有意な防御作用を有しない、又は低い防御作用しか有しない薬剤濃度を用いても効果的に防御されることは注目すべきである。
【表３】
2019504101.tif 000004
【０１６４】
＜Ｃ．虚血／低酸素症誘発ニューロン細胞死に対する防御作用＞
虚血ストレスには、パーキンソン病と共通する生理的及びゲノム的特徴がある（特にミトコンドリア機能不全と酸化ストレス）
【０１６５】
［ラットニューロン皮質細胞調製］
細胞を上述のように調製する。
【０１６６】
［酸素欠乏及びグルコース欠乏アッセイ（虚血のインビボモデル）］
ＭＡＰ２抗体を用いた神経突起ネットワーク（ニューロフィラメント免疫染色（ＮＦ））の定量化により、化合物又はその併用物の神経防護作用を評価する。陽性対照群として神経防護薬剤のリルゾール（Riluteck（登録商標）、５μＭ）を用いる。
【０１６７】
ニューロン培養の１０日後、候補の薬剤を培地（＋０．１％ＤＭＳＯ）に溶解し、酸素及びグルコース欠乏に先立ってニューロンとともに１時間プレインキュベートする。候補の薬剤（又は併用物）のインキュベーションの１時間後に培地を除去し、グルコースを含まない新しい培地を添加する。この培地は、２％Ｂ２７、０．２ｍＭのＬ−グルタミン、１％ＰＳ溶液、１０ｎｇ／ｍｌのＢＤＮＦで補完した、グルコース不含ＤＭＥＭ（Invitrogen）からなる。そして、９５％Ｎ２及び５％ＣＯ２で３７℃の嫌気性インキュベータに、細胞を移動させる。
【０１６８】
２時間後、２５ｍＭのＤ−グルコースを培地に添加し、９５％空気／５％ＣＯ２で３７℃の従来のインキュベータに細胞を移動させる。酸素グルコース再灌流の２４時間後、アルコール／酢酸の低温溶液によって細胞を５分間固定する。
【０１６９】
サポニン（Sigma）で透過処理後、１０％ヤギ血清を含むＰＢＳで細胞を２時間ブロックし、ＭＡＰ２（MAP2、Sigma）に対するマウスモノクローナル一次抗体を用いて細胞をインキュベートする。この抗体はＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗−マウスＩｇＧ（分子プローブ）を用いて明らかにされる。
【０１７０】
蛍光マーカ（Hoechst solution、SIGMA）によって細胞核を標識する。条件につき６ウェルが用いられて、３つの異なる培養におけるニューロン生存を評価する。
【０１７１】
条件につき６ウェルが用いられて、３つの異なる培養におけるニューロン生存を評価する。各条件につき、２０倍の倍率でＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＴＭ１０００（GE Healthcare）を用いて、ウェル毎に２×１０の写真を撮影し分析した。
【０１７２】
［結果］
以下の表４に示すように、取りあげた薬剤の併用のすべてにおいて、皮質ニューロン細胞の虚血／低酸素症誘導質ニューロン細胞死に対する防御作用が認められる。
【表４】
2019504101.tif 000005
【０１７３】
さらに、薬剤が単独では有意な防御作用を有しない薬剤濃度を用いても効果的な防御が観察されるので、酸化ストレス及びミトコンドリア機能不全又はアポトーシスに対する併用療法の強力且つ相乗的な効果を得る。
【０１７４】
＜Ｄ．ドーパミン作動性ニューロンにおける６−ＯＨＤＡ傷害に対する薬剤の神経防護作用＞
６−ヒドロキシドーパミン（６ＯＨＤＡ）は、細胞における活性酸素種の生成及びミトコンドリア死の誘導によって選択的にドーパミン作動性ニューロンを破壊する神経毒性薬剤である。この神経細胞特異性のために、６−ＯＨＤＡ毒性は、パーキンソニズムを研究するためにインビトロ及びインビボで一般的に使用されている。それでも、６−ＯＨＤＡによって誘発される酸化ストレス及びエネルギー欠乏に対する防御活性は、本発明の併用が、多発性硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、又は脊髄損傷のような他の神経障害において起こる酸化ストレス及びエネルギー欠乏から神経細胞を防御するのに有効であることを示している。
【０１７５】
［中脳ドーパミン作動性ニューロンの培養］
ラットのドーパミン作動性ニューロンをＳｃｈｉｎｅｌｌｉ他（参考文献５３）の記述のように培養する。妊娠期間１５日の妊娠した雌のラット（ウィスターラット、Janvier）を頚椎脱臼により安楽死させ、その胎仔を子宮から取り出す。胎生期の中脳を取り出し、２％ペニシリン‐ストレプトマイシン（ＰＳ、PanBiotech）と１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、PanBiotech）とを含む氷温のＬｅｉｂｏｖｉｔｚ培地（Ｌ１５、PanBiotech）に配置する。ドーパミン作動性ニューロンが豊富な発育期の脳領域であることから、中脳屈の腹側部分のみが細胞の調製に用いる。トリプシン処理により２０分間３７oＣで中脳を分離する（トリプシンＥＤＴＡ  １Ｘ、PanBiotech）。そして、ＤＮＡａｓｅIグレードII（０．１ｍｇ／ｍｌ、PanBiotech）と１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Invitrogen）とを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、PanBiotech）の添加によって、反応を停止する。その後、細胞は、１０ｍｌピペットを介して３回連続で機械的に解離され、Ｌ１５培地におけるＢＳＡ層（３．５％）上において、＋４℃で１０分間、１８０ｘｇで遠心分離する。上清を廃棄し、Ｂ２７（２％、Invitrogen）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ、PanBiotech）、及び２％ＰＳ溶液、及び１０ｎｇ／ｍｌの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ、PanBiotech）、及び１ｎｇ／ｍｌのグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ、PanBiotech）で補完したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（Invitrogen）からなる限定培地に細胞のペレットを再懸濁する。トリパンブルー排除法を用いて、Ｎｅｕｂａｕｅｒサイトメータで生存細胞をカウントする。細胞は、９６ウェルプレート（ポリ‐Ｌ‐リジン（Greiner）であらかじめコーティングした）に４０，０００細胞／ウェルの密度で播種され、加湿空気（９５％）／ＣＯ２（５％）環境において３７℃で培養される。培地の半分を２日毎に新しい培地に取り変えた。ニューロン細胞集団の５％〜６％はドーパミン作動性ニューロンである。
【０１７６】
＜６ＯＨＤＡ及び試験化合物の曝露＞
培養の６日目に培地を取り除き、６ＯＨＤＡ不含又は含有（２０μＭの濃度、４８時間、対照培地に希釈）の新しい培地を添加する。４８時間にわたる６ＯＨＤＡ適用前に、試験化合物を１時間プレインキュベートする。
【０１７７】
＜エンドポイント評価、ＴＨ陽性ニューロンの総数測定＞
６ＯＨＤＡ中毒の４８時間後、ｐＨ７．３で２０分間室温において、ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド（Sigma）溶液によって細胞を固定する。細胞は再びＰＢＳで２回洗浄され、その後透過処理されて、０．１％サポニン（Sigma）及び１％ＦＣＳを含むＰＢＳ溶液で非特異的部位を１５分間室温でブロックする。次いで、１％ＦＣＳ、０．１％サポニンを含むＰＢＳ中で１／１０００希釈の、マウスにて産生したモノクローナル抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（ＴＨ、Sigma）とともに、細胞を室温で２時間インキュベートする。これらの抗体は、１％ＦＣＳ、０．１％サポニンを含むＰＢＳ中で１／８００希釈のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗−マウスＩｇＧ（分子プローブ）を用いて室温で１時間標識される。
【０１７８】
各条件について、１０倍の倍率でＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ１０００（GE Healthcare）を用いて、ウェル毎の２×１０の写真（ウェル領域全体の約８０％を示す）を撮影する。すべての画像を同じ条件で撮影する。ディヴェロッパソフトウェア（GE Healthcare）を使用して、ＴＨ陽性ニューロン数の分析を行う。
【０１７９】
６ＯＨＤＡ傷害を表すために、データを対照条件のパーセンテージで表示する（中毒なし、６ＯＨＤＡなし＝１００％）。すべての値は、３培養の平均＋／−標準誤差（s.e.mean）として表される（ｎは培養毎、条件毎の６ウェル）。統計分析は、Ｓｔａｔｖｉｅｗソフトウェアバージョン５．０を用いて、分散分析に基づいて行われ、可能ならその後ダネット検定及びＰＬＳＤフィッシャー検定が行われる。
【０１８０】
［結果］
本発明の併用について、ドーパミン作動性ニューロンの６ＯＨＤＡ傷害４８時間後のＴＨニューロン生存試験において、神経保護作用が観察される。
【０１８１】
以下の表５に示すように、取りあげた薬剤の併用のすべてにおいて、ドーパミン作動性ニューロン細胞の６ＯＨＤＡ傷害に対する防御作用が認められる。
【表５】
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【０１８２】
表５の併用は、ドーパミン作動性ニューロン細胞の６ＯＨＤＡ傷害に対して、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン、バクロフェン、アカンプロセート、ドネぺジル、メマンチン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミンを単独で使用した場合の薬剤の防御作用と比較して、有効な防御作用を示す。
【０１８３】
＜Ｅ．インビボにおけるＡβ２５−４２毒性誘発認知障害を抑制する本発明の併用療法＞
ペプチドアミロイド−β２５−３５（Ａβ２５−３５）は、全長アミロイドペプチドの疎水性部分である。げっ歯動物の脳室にこのペプチドを注入することで、認知障害をもたらす進行性の神経変性プロセスを誘発することが知られている。このモデルは、認知障害症状に関与する疾患に一般的に用いられる。結果において、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとの併用が、有毒なペプチドの注入による神経変性プロセスから処置動物を防御することに有効であるだけでなく、相乗効果を有することを示した。
【０１８４】
［処置手順］
オスのスイスマウスに０日目〜１０日目まで対照物（１群及び２群）、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン（３群）、バクロフェンとアカンプロセート（４群）、又は３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセート（５群）を投与した。
【０１８５】
３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンを１日１回強制的に経口で投与した（各マウスの個々の体重の１ｍｇ／Ｋｇ）。
【０１８６】
バクロフェンとアカンプロセートとの組成物を１日２回強制的に経口で投与した（それぞれ、各マウスの個々の体重の４８０μｇ／ｋｇ及び３２μｇ／ｋｇ）。
【０１８７】
１日目に、オリゴマーＡβ２５−３５ペプチドをＩＣＶ（脳室内）に注入してアミロイド毒性を引き起こした（２群、３群、４群、及び５群）。Ｓｃ．ＡβペプチドをオリゴマーＡβ２５−３５ペプチドのＩＣＶ注入の陰性対照としてＩＣＶに注入した（１群）。オスのスイスマウスは、イソフルラン２．５％で麻酔され、以前に記載の方法に従って（Maurice等、1996、1998;Meunier等、2006、2013;Villard等、2009、2011）、Ａβ２５−３５ペプチド（９ｎｍｏｌ／マウス）又はＳｃ．Ａβペプチド（９ｎｍｏｌ／マウス）が３μｌ／マウスの最終量でＩＣＶに注入された。ＡＭＹＬＧＥＮ所有の方法に従って、Ａβ２５−３５ペプチドの均質オリゴマー調製を行った。
【０１８８】
８〜１０日目に、２つの異なる行動試験（８日目のＹ迷路における自発的交替方法（空間作業記憶の評価）、並びに９日目（訓練セッション）及び１０日目（記憶セッション）のステップスルー型受動回避試験）を行って、試験化合物の効果をモニターした。
【０１８９】
１０日目の行動試験後、動物を安楽死させた。
【０１９０】
［行動分析（自発的交替能力）］
空間作業記憶の指標であるＹ迷路における自発的交替能力について、動物を試験した。Ｙ迷路は灰色のポリ塩化ビニル製である。各アーム部は、長さ４０ｃｍ、高さ１３ｃｍ、底部幅３ｃｍ、上部幅１０ｃｍであり、等しい角度で連結する。各マウスは１つのアーム部の端部に配置され、８分のセッション時に迷路を自由に動き回ることができた。同一のアーム部に戻る可能性を含む一連のアーム部進入を目視で確認した。交替は３つのアーム部すべてに連続的に進入する場合と定めた。従って、最大の交替回数はアーム部への総進入回数引く２であり、交替率は（実際の交替数／最大の交替数）×１００で算出された。パラメータは交替率（記憶指標）及びアーム部への総進入回数（探査指標）を含むものであった。
【０１９１】
極端な挙動を示す動物（交替率＜２０％、若しくは＞９０％、又はアーム部への進入回数＜８）は除かれた。これは通常、動物のうち０〜５％を占める。
【０１９２】
［行動分析（受動回避試験）］
文脈長期記憶の指標である受動回避試験について動物を試験した。装置は２つの区画に仕切られた（１５ｃｍ×２０ｃｍ×高さ１５ｃｍ）箱であり、１区画は白色ポリ塩化ビニルの壁で明るく、もう１区画は黒色ポリ塩化ビニルの壁で暗くなっており、格子状の床を有するものであった。各区画はギロチン戸で隔てられた。装置の４０ｃｍ上に配置された６０Ｗの照明が実験時に白色の区画を照らした。格子状床には、ショック発生スクランブラ（shock generator scrambler）（MedAssociates、米国）を用いて、無作為のフットショック（０．３ｍＡで３秒間）が行われた。訓練セッション時、最初にギロチン戸を閉じておいた。各マウスを白色の区画に配置した。５秒後に戸を上昇させた。マウスが暗い区画に入り四肢が格子床に着いたとき、戸を閉じ、３秒間のフットショックが行われた。ステップスルー待ち時間、つまり暗い区画に入るのにかかる待ち時間、及び発声回数を記録した。記憶テストを訓練の２４時間後に行った。各マウスを再び白色の区画に配置した。５秒後に戸を上げた。ステップスルー待ち時間を３００秒上限で記録した。
【０１９３】
［結果］
併用の検討において、個々には低用量であるもの、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロン単独、又はバクロフェンとアカンプロセート単独では認知機能障害にいずれの有意な作用も示さない３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノロンとバクロフェンとアカンプロセートとの併用が、マウスにおけるＡβ（２５−３５）誘発障害を有意に回復できたことが示された。作用は両行動試験において有意に相乗的（Ｌｏｅｗｅ’ｓ試験)であった（Ｙ迷路ＣＩ＝０．６９１、ＳＴＰＡ  ＣＩ＝０．９９６）。
【０１９４】
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【図１】
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【国際調査報告】
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