【手続補正書】
【提出日】令和3年11月8日(2021.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１１２Ｒに結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
ａ．配列番号７０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号７０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号７０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号７０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号７０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号７０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
前記単離された抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記単離された抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記単離された抗体がモノクローナル抗体である、請求項３に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
前記単離された抗体が、完全ヒトまたはヒト化抗体である、請求項３に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
前記単離された抗体のＦｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４を含む、請求項３に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７】
前記単離された抗体が、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項６に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
前記単離された抗体が、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む、請求項６に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９】
前記単離された抗体が、変異体ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む、請求項８に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０】
前記変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域が、ＥＵ番号付けに従って番号付けすると、Ｓｅｒ２２８での置換、Ｌｅｕ２３５での置換、Ａｓｎ２９７での置換、またはそれらの組み合わせから選択される変異を含む、請求項９に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１】
前記変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域が、ＥＵ番号付けに従って番号付けすると、Ｓ２２８Ｐ置換及びＬ２３５Ｅ置換を含む、請求項１０に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２】
前記ＣＤ１１２ＲがヒトＣＤ１１２Ｒである、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３】
請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの追加的な治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ａ．ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、Ｌａｇ−３、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＰＶＲＬ１、ＰＶＲＬ２、ＰＶＲＬ３、ＰＶＲＬ４、ＣＤ１５５、ＣＤ４７、ＣＤ３９またはＩＬ−２７のアンタゴニスト、
ｂ．ＳＴＩＮＧアゴニスト、または
ｃ．（ａ）および（ｂ）の組み合わせ
をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
ＴＩＧＩＴのアンタゴニストをさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
ＣＤ９６のアンタゴニストをさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のアンタゴニストをさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＰＤ−１のアンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴのアンタゴニスト、ＣＤ９６のアンタゴニストのうちの２つ以上をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本開示の例示的な実施形態は、以下を含む。
実施形態１．ヒトＣＤ１１２Ｒに結合する単離された抗ＣＤ１１２Ｒ抗体であって、前記抗体が、ヒトＣＤ１１２及びヒトＣＤ１１２Ｒの間の結合相互作用を遮断し、マウスＣＤ１１２及びマウスＣＤ１１２Ｒの間の結合相互作用を遮断せず、抗体が、任意選択で、完全にヒトであるか、またはヒト化される、単離された抗ＣＤ１１２Ｒ抗体。
実施形態２．単離された抗体が、
ｉ）（ａ）配列番号７０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｉｉ）（ａ）配列番号１００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｉｉｉ）（ａ）配列番号２００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｉｖ）（ａ）配列番号３００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｖ）（ａ）配列番号４００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｖｉ）（ａ）配列番号１００１の４、５、及び／または６位に対する１、２、または３つのアミノ酸変化を有する配列番号１００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１００２の１、３、５、６、及び／または８位に対する１、２、３、４、または５つのアミノ酸変化を有する配列番号１００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態１に記載の単離された抗体。
実施形態３．抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ｉ）ＶＨが、配列番号７１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、ＶＬが、配列番号７１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｉｉ）ＶＨが、配列番号１０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、ＶＬが、配列番号１０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｉｉｉ）ＶＨが、配列番号２０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、ＶＬが、配列番号２０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｉｖ）ＶＨが、配列番号３０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、ＶＬが、配列番号３０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｖ）ＶＨが、配列番号４０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、ＶＬが、配列番号４０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、
ただし、任意選択で、任意の配列多様性がＣＤＲに存在する場合、かかる配列多様性が、ＨＣＤＲ１またはＨＣＤＲ２内にあり、ＨＣＤＲ１の４、５、及び／または６位に対する２つ以下のアミノ酸変化などの、３つ以下のアミノ酸変化と、ＨＣＤＲ２の１、３、５、６、及び／または８位に対する２つ以下のアミノ酸変化などの、５つ以下のアミノ酸変化と、を有し、任意選択で、多様性が、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３内にはない、実施形態１または２に記載の単離された抗体。
実施形態４．抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ｉ）ＶＨが配列番号７１２のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号７１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｉｉ）ＶＨが配列番号１０１２のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号１０１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｉｉｉ）ＶＨが配列番号２０１２のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号２０１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｉｖ）ＶＨが配列番号３０１２のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号３０１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｖ）ＶＨが配列番号４０１２のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号４０１８のアミノ酸配列を含む、実施形態１〜３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
実施形態５．抗体がモノクローナル抗体である、先行実施形態のいずれか１項に記載の単離された抗体。
実施形態６．抗体が、完全長抗体であるか、または抗体断片、任意選択で、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、もしくは（Ｆａｂ’）２である、先行実施形態のいずれか１項に記載の単離された抗体。
実施形態７．抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域を含み、抗体が、任意選択で、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、または変異体ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含み、変異体ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域が、任意選択で、ＥＵ番号付けに従って番号付けすると、Ｓｅｒ２２８での置換、Ｌｅｕ２３５での置換、Ａｓｎ２９７での置換、もしくはそれらの組み合わせ、またはＥＵ番号付けに従って番号付けすると、Ｓ２２８Ｐ置換及びＬ２３５Ｅ置換から選択される変異を含む、実施形態１〜５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
実施形態８．抗体が、
ｉ）ＮＫ細胞脱顆粒を増加させ、及び／または
ｉｉ）ＮＫ細胞の活性化を増加させ、及び／または
ｉｉｉ）抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わせて提示される際に、腫瘍内ＮＫ細胞の活性化を増加させ、及び／または
ｉｖ）インビボで腫瘍成長を阻害し、及び／または
ｖ）腫瘍を用いた再負荷時に腫瘍生着を防止し、任意選択で、抗体がＩｇＧ１またはＩｇＧ４である、実施形態１〜７のいずれか１項に記載の単離された抗体。
実施形態９．組成物が、任意選択で、オプソニン化剤、制御性Ｔ細胞枯渇剤、化学療法、及び／またはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、Ｌａｇ−３、もしくはＴＩＭ−３のアンタゴニストを含む、実施形態１〜８のいずれか１項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
実施形態１０．任意選択で、ＣＤ８  Ｔ細胞活性化が増強されるか、もしくはＣＤ８  Ｔ細胞インターフェロンガンマ産生が対象において増強されるか、または任意選択で、ＮＫ細胞活性化が対象において増強されるか、もしくはＮＫ細胞媒介性細胞傷害性が対象において増強されるか、または任意選択で、ＣＤ１１２とのＣＤ２２６相互作用が対象において増強される、対象における抗腫瘍免疫応答を増強、増加、及び／または維持することにおける使用のための、実施形態１〜８のいずれか１項に記載の単離された抗体または実施形態９に記載の薬学的組成物。
実施形態１１．がんが、任意選択で、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、もしくは白血病であるか、がんが、任意選択で、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺癌（扁平上皮細胞非小細胞肺癌を含む）、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、腎細胞癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、もしくは様々な種類の頭頸部癌（頭頸部扁平上皮細胞癌を含む）である、対象におけるがんを治療することにおける使用のための、実施形態１〜８のいずれか１項に記載の単離された抗体または実施形態９に記載の薬学的組成物。
実施形態１２．使用が、第２の療法を投与することをさらに含み、第２の療法が、任意選択で、放射線療法、外科手術、または第２の薬剤の投与であり、第２の薬剤が、任意選択で、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、Ｌａｇ−３、もしくはＴＩＭ−３のアンタゴニストであるか、またはＴＩＧＩＴもしくはＣＤ９６のアンタゴニストであるか、またはＰＶＲＬ１、ＰＶＲＬ２、ＰＶＲＬ３、ＰＶＲＬ４、及びＣＤ１５５のアンタゴニストであるか、またはＣＤ４７のアンタゴニストであるか、またはＣＤ３９のアンタゴニストであるか、またはＩＬ−２７のアンタゴニストであるか、またはＳＴＩＮＧアゴニストであり、第２の薬剤が、任意選択で、アンタゴニスト抗体である、実施形態１０または１１の使用のための単離された抗体または薬学的組成物。
実施形態１３．実施形態１〜８のいずれか１項に記載の抗体をコードする、核酸。
実施形態１４．実施形態１３に記載の核酸を含む、宿主細胞。
実施形態１５．実施形態１〜８のいずれか１項に記載の抗体を産生する方法であって、抗体が発現される条件下で、実施形態１４に記載の宿主細胞を培養することを含み、任意選択で、抗体を精製することを含む、方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
単離された抗体であって、
ｉ）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｉｉ）（ａ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｉｉｉ）（ａ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｉｖ）（ａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｖ）（ａ）配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｖｉ）（ａ）配列番号５０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｖｉｉ）（ａ）配列番号６０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号６０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号７０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｉｘ）（ａ）配列番号８０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号８０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｘ）（ａ）配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号９０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号９０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９０５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号９０６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｘｉ）（ａ）配列番号１００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｘｉｉ）（ａ）配列番号２００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号３００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
ｘｉｖ）（ａ）配列番号４００１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４００２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４００３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４００４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４００５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４００６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、前記単離された抗体。
（項目２）
前記抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ｉ）前記ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｉｉ）前記ＶＨが、配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｉｉｉ）前記ＶＨが、配列番号２１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号２１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｉｖ）前記ＶＨが、配列番号３１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号３１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｖ）前記ＶＨが、配列番号４１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号４１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｖｉ）前記ＶＨが、配列番号５１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号５１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｖｉｉ）前記ＶＨが、配列番号６１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号６１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｖｉｉｉ）前記ＶＨが、配列番号７１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号７１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｉｘ）前記ＶＨが、配列番号８１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号８１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｘ）前記ＶＨが、配列番号９１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号９１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｘｉ）前記ＶＨが、配列番号１０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号１０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｘｉｉ）前記ＶＨが、配列番号２０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号２０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｘｉｉｉ）前記ＶＨが、配列番号３０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号３０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または
ｘｉｖ）前記ＶＨが、配列番号４０１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であり、前記ＶＬが、配列番号４０１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である、項目１に記載の単離された抗体。
（項目３）
前記抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ｉ）前記ＶＨが配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｉｉ）前記ＶＨが配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号１１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｉｉｉ）前記ＶＨが配列番号２１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号２１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｉｖ）前記ＶＨが配列番号３１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号３１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｖ）前記ＶＨが配列番号４１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号４１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｖｉ）前記ＶＨが配列番号５１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号５１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｖｉｉ）前記ＶＨが配列番号６１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号６１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｖｉｉｉ）前記ＶＨが配列番号７１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号７１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｉｘ）前記ＶＨが配列番号８１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号８１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｘ）前記ＶＨが配列番号９１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号９１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｘｉ）前記ＶＨが配列番号１０１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号１０１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｘｉｉ）前記ＶＨが配列番号２０１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号２０１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｘｉｉｉ）前記ＶＨが配列番号３０１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号３０１８のアミノ酸配列を含むか、または
ｘｉｖ）前記ＶＨが配列番号４０１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが配列番号４０１８のアミノ酸配列を含む、項目１または２に記載の単離された抗体。
（項目４）
前記抗体がモノクローナル抗体である、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
（項目５）
前記抗体が抗体断片である、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
（項目６）
前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２である、項目５に記載の単離された抗体。
（項目７）
前記抗体が完全長抗体である、項目１〜４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
（項目８）
前記抗体のＦｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４を含む、項目７に記載の単離された抗体。
（項目９）
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の単離された抗体。
（項目１０）
前記抗体が、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の単離された抗体。
（項目１１）
前記抗体が、変異体ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む、項目１０に記載の単離された抗体。
（項目１２）
前記変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域が、ＥＵ番号付けに従って番号付けすると、Ｓｅｒ２２８での置換、Ｌｅｕ２３５での置換、Ａｓｎ２９７での置換、またはそれらの組み合わせから選択される変異を含む、項目１１に記載の単離された抗体。
（項目１３）
前記変異体ＩｇＧ４重鎖定常領域が、ＥＵ番号付けに従って番号付けすると、Ｓ２２８Ｐ置換及びＬ２３５Ｅ置換を含む、項目１１に記載の単離された抗体。
（項目１４）
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、前記抗体が、
ｉ）ＮＫ細胞脱顆粒を増加させ、及び／または
ｉｉ）ＮＫ細胞の活性化を増加させ、及び／または
ｉｉｉ）抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わせて提示される際に、腫瘍内ＮＫ細胞の活性化を増加させ、及び／または
ｉｖ）インビボで腫瘍成長を阻害し、及び／または
ｖ）腫瘍を用いた再負荷時に腫瘍生着を防止する、項目１〜９のいずれか１項に記載の単離された抗体。
（項目１５）
先行項目のいずれか１項に記載の抗体のヒト化または完全ヒトバージョン。
（項目１６）
項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
（項目１７）
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、Ｌａｇ−３またはＴＩＭ−３のアンタゴニストをさらに含む、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
対象における抗腫瘍免疫応答を、増強、増加、及び／または維持する方法であって、項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体、または項目１６もしくは１７に記載の組成物を、腫瘍を有する対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１９）
対象におけるＣＤ８  Ｔ細胞活性化を増強する方法であって、項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体、または項目１６もしくは１７に記載の組成物を、ＣＤ８  Ｔ細胞活性化を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２０）
対象におけるＣＤ８  Ｔ細胞インターフェロンガンマ産生を増強する方法であって、項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体、または項目１６もしくは１７に記載の組成物を、ＣＤ８  Ｔ細胞インターフェロンガンマ産生を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２１）
対象におけるＮＫ細胞活性化を増強する方法であって、項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体、または項目１６もしくは１７に記載の組成物を、ＮＫ細胞活性化を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２２）
対象におけるＮＫ細胞媒介性細胞傷害性を増強する方法であって、項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体、または項目１６もしくは１７に記載の組成物を、ＮＫ細胞媒介性細胞傷害性を増加させることを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２３）
対象におけるがんを治療する方法であって、項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体、または項目１６もしくは１７に記載の組成物を、がんを有する対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２４）
前記がんが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、または白血病である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記がんが、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺癌（扁平上皮細胞非小細胞肺癌を含む）、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、腎細胞癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、または様々な種類の頭頸部癌（頭頸部扁平上皮細胞癌を含む）である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
対象におけるＣＤ１１２とのＣＤ２２６相互作用を増強する方法であって、項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体、または項目１６もしくは１７に記載の組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２７）
前記方法が、第２の療法を投与することをさらに含む、項目１８〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記第２の療法が、放射線療法または外科手術である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記第２の療法が、化学療法、オプソニン化剤、または制御性Ｔ細胞枯渇剤の投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記第２の療法が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、Ｌａｇ−３、またはＴＩＭ−３のアンタゴニストの投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記第２の療法が、ＴＩＧＩＴまたはＣＤ９６のアンタゴニストの投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記第２の療法が、ＰＶＲＬ１、ＰＶＲＬ２、ＰＶＲＬ３、ＰＶＲＬ４、及びＣＤ１５５のアンタゴニストの投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記第２の療法が、ＣＤ４７のアンタゴニストの投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記第２の療法が、ＣＤ３９のアンタゴニストの投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
前記第２の療法が、ＩＬ−２７のアンタゴニストの投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３６）
前記第２の療法が、ＳＴＩＮＧアゴニストの投与である、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
前記アンタゴニストが抗体である、項目３０〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体をコードする、核酸。
（項目３９）
項目３８に記載の核酸を含む、宿主細胞。
（項目４０）
項目１〜１５のいずれか１項に記載の抗体を産生する方法であって、前記抗体が発現される条件下で、項目３９に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
（項目４１）
前記抗体を精製することをさらに含む、項目４０に記載の方法。