(57)【要約】  １つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される疾患を治療するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされ：    【化１】2019504836.tif 000500  式中、Ｒ１及びＧは本明細書に定義される。
2019504836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019504836.tif 000390
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化２】
2019504836.tif 000391
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチル）ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ（メチル）アミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化３】
2019504836.tif 000392
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル、プロプ−２−イン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はシアノメチルから選択される置換基であり；
ｂ）
【化４】
2019504836.tif 000393
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化５】
2019504836.tif 000394
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、及びＳＯ２からなる群から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、アゼパン−３−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化６】
2019504836.tif 000395
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化７】
2019504836.tif 000396
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化８】
2019504836.tif 000397
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化９】
2019504836.tif 000398
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化１０】
2019504836.tif 000399
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化１１】
2019504836.tif 000400
であって；式中、Ｒ７はヒドロキシ、メトキシ、シアノメチル、１，４−（ジメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化１２】
2019504836.tif 000401
からなる群から選択され、
式中、ＷｆはＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチルブチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３，３，３−トリフルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、及びＳＯ２からなる群から選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化１３】
2019504836.tif 000402
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリル、１−プロプ−２−イニル、３−フルオロプロピル、メトキシカルボニルメチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル、及び３，３−ジメチル−ブチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化１４】
2019504836.tif 000403
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化１５】
2019504836.tif 000404
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項２】
Ｒ１がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がクロロ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、
ｉ）
【化１６】
2019504836.tif 000405
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化１７】
2019504836.tif 000406
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル又はプロプ−２−イン−１−イルから選択される置換基であり；
ｂ）
【化１８】
2019504836.tif 000407
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化１９】
2019504836.tif 000408
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、及びＳＯ２からなる群から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２０】
2019504836.tif 000409
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２１】
2019504836.tif 000410
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２２】
2019504836.tif 000411
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２３】
2019504836.tif 000412
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２４】
2019504836.tif 000413
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２５】
2019504836.tif 000414
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２６】
2019504836.tif 000415
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７】
2019504836.tif 000416
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２８】
2019504836.tif 000417
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択される；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが、
ｉ）
【化２９】
2019504836.tif 000418
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化３０】
2019504836.tif 000419
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチルであり；
ｂ）
【化３１】
2019504836.tif 000420
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化３２】
2019504836.tif 000421
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、及びＳからなる群から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化３３】
2019504836.tif 000422
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化３４】
2019504836.tif 000423
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化３５】
2019504836.tif 000424
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化３６】
2019504836.tif 000425
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化３７】
2019504836.tif 000426
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化３８】
2019504836.tif 000427
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、及びＳからなる群から選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化３９】
2019504836.tif 000428
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化４０】
2019504836.tif 000429
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化４１】
2019504836.tif 000430
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択される；
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、
ｉ）
【化４２】
2019504836.tif 000431
であって；式中、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化４３】
2019504836.tif 000432
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｂ）
【化４４】
2019504836.tif 000433
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
ｃ）４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化４５】
2019504836.tif 000434
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化４６】
2019504836.tif 000435
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化４７】
2019504836.tif 000436
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化４８】
2019504836.tif 000437
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化４９】
2019504836.tif 000438
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（アリル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、又はピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化５０】
2019504836.tif 000439
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化５１】
2019504836.tif 000440
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化５２】
2019504836.tif 000441
であって；式中、Ｒ１０はフェニルカルボニルアミノである；
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、
ｉ）
【化５３】
2019504836.tif 000442
であって；式中、Ｒ４は、メチルアミノカルボニルメチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、及び置換基ａ）からなる群から選択され；
ａ）
【化５４】
2019504836.tif 000443
式中、Ｗは、Ｎ（シアノメチル）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ｉｉ）
【化５５】
2019504836.tif 000444
であって；式中、Ｒ７は、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化５６】
2019504836.tif 000445
からなる群から選択され、式中、ＷｆはＮＨ又はＮ（２−フルオロエチル）であり；
又は
ｉｉｉ）１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、及び１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールである；
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、４−（（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル）オキシ）フェニル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル−メチル）フェニル、４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（１−（シアノメチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、６−（（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル、６−（（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、６−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、及び４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル、からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化５７】
2019504836.tif 000446
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化５８】
2019504836.tif 000447
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｄ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化５９】
2019504836.tif 000448
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル又はプロプ−２−イン−１−イルから選択される置換基であり；
ｂ）
【化６０】
2019504836.tif 000449
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化６１】
2019504836.tif 000450
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、又はＳＯ２から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化６２】
2019504836.tif 000451
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化６３】
2019504836.tif 000452
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化６４】
2019504836.tif 000453
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化６５】
2019504836.tif 000454
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化６６】
2019504836.tif 000455
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化６７】
2019504836.tif 000456
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、及びＳからなる群から選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化６８】
2019504836.tif 000457
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化６９】
2019504836.tif 000458
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化７０】
2019504836.tif 000459
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化７１】
2019504836.tif 000460
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化７２】
2019504836.tif 000461
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化７３】
2019504836.tif 000462
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチルであり；
ｂ）
【化７４】
2019504836.tif 000463
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化７５】
2019504836.tif 000464
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、又はＳから選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化７６】
2019504836.tif 000465
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化７７】
2019504836.tif 000466
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化７８】
2019504836.tif 000467
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化７９】
2019504836.tif 000468
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化８０】
2019504836.tif 000469
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化８１】
2019504836.tif 000470
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化８２】
2019504836.tif 000471
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化８３】
2019504836.tif 000472
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化８４】
2019504836.tif 000473
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化８５】
2019504836.tif 000474
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化８６】
2019504836.tif 000475
であって；式中、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化８７】
2019504836.tif 000476
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｂ）
【化８８】
2019504836.tif 000477
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
ｃ）４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化８９】
2019504836.tif 000478
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化９０】
2019504836.tif 000479
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化９１】
2019504836.tif 000480
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化９２】
2019504836.tif 000481
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化９３】
2019504836.tif 000482
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（アリル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、又はピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化９４】
2019504836.tif 000483
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化９５】
2019504836.tif 000484
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化９６】
2019504836.tif 000485
であって；式中、Ｒ１０はフェニルカルボニルアミノであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化９７】
2019504836.tif 000486
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化９８】
2019504836.tif 000487
であって；式中、Ｒ４は、メチルアミノカルボニルメチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、及び置換基ａ）からなる群から選択され；
ａ）
【化９９】
2019504836.tif 000488
式中、Ｗは、Ｎ（シアノメチル）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ｉｉ）
【化１００】
2019504836.tif 000489
であって；式中、Ｒ７は、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化１０１】
2019504836.tif 000490
からなる群から選択され、式中、ＷｆはＮＨ又はＮ（２−フルオロエチル）であり；
又は
ｉｉｉ）１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、及び１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化１０２】
2019504836.tif 000491
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、４−（（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル）オキシ）フェニル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル−メチル）フェニル、４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（１−（シアノメチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、６−（（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル、６−（（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、６−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、及び４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル、からなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１４】
Ｒ１がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化１０３】
2019504836.tif 000492
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
【化１０４】
2019504836.tif 000493
であり；
Ｒ４及びＲ７は独立に
【化１０５】
2019504836.tif 000494
であり；式中、Ｗｇは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、又はＮ（アリル）から選択され；
Ｒ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化１０６】
2019504836.tif 000495
のとき、Ｒ１はクロロ又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化１０７】
2019504836.tif 000496
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ又はメトキシであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化１０８】
2019504836.tif 000497
の化合物であって、
化合物２８、５−［８−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２９、５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３０、５−［８−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３１、エチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物３２、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物３３、メチル２−［４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−１−ピペリジル］アセテート；
化合物３４、５−［８−［４−［［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３５、５−［８−［４−［（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３６、５−［８−［４−［（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３７、５−［８−［４−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３８、５−［８−［４−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３９、５−［８−［４−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４０、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［４−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４１、３−（ジフルオロメチル）−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４２、５−［５−オキソ−８−（４−フェノキシシクロヘキシル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４３、５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４５、３−クロロ−５−［８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４６、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物４７、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物４８、５−［５−オキソ−８−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４９、エチル４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物５０、３−クロロ−５−［８−［４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５１、３−クロロ−５−［８−［４−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５２、５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５３、４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
化合物５４、５−［８−［４−［（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５５、エチル４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物５６、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート；
化合物５７、メチル４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキサンカルボキシレート；
化合物５８、エチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物５９、５−［８−［４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６０、５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６１、５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６２、３−メチル−５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６３、５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６５、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６６、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６７、５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６８、５−［８−［４−（４−アミノシクロヘキソキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６９、５−［８−（４−モルホリノフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７０、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７１、５−［８−［４−［（１−アセチル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７２、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
化合物７３、４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド；
化合物７４、５−［８−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７５、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７６、５−［５−オキソ−８−［４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７７、５−［８−［４−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７８、５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７９、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８０、５−［８−［４−［４−（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８１、５−［８−［４−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８２、５−［８−［４−［２−（３−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８３、５−［８−［４−［２−（２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８４、５−［８−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８５、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
化合物８６、５−［８−［４−（６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８７、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８８、５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８９、５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９０、５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９１、５−［８−［４−［（５−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９２、５−［８−［（３ＳＲ、４ＳＲ）−４−［（３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９３、５−［８−［４−［（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９４、５−［８−［４−［（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９５、５−［８−［（３ＳＲ、４ＳＲ）−４−［（３−フルオロ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９６、５−［８−（３ＲＳ、４ＳＲ）［４−［（３−フルオロ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９７、５−［８−［４−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９８、５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９９、５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１００、５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０１、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［４−［［（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０２、５−［８−［（３ＲＳ、４ＳＲ）−［４−［（３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０３、５−［８−［４−［２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０４、５−［５−オキソ−８−［６−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０５、５−［８−［４−［２−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０６、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［４−［［（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０７、５−［５−オキソ−８−［４−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０８、５−［５−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０９、５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１０、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］カルバメート；
化合物１１１、５−［５−オキソ−８−（４−テトラヒドロフラン−２−イルオキシフェニル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１２、５−［８−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１３、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
化合物１１４、５−［８−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１５、５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１６、５−［８−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１７、５−［５−オキソ−８−［４−（１−プロプ−２−イニルアゼチジン−３−イル）オキシフェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１８、ｔｅｒｔ−ブチル６−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート；
化合物１１９、５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２０、５−［８−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２１、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］インダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物１２２、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］インダゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１２３、５−［８−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２４、５−［８−［１−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２５、５−［８−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２６、５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジルメチル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２７、５−［８−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２８、５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジルメチル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２９、５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３０、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
化合物１３１、５−［８−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３２、５−［８−［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３３、５−［８−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３４、Ｎ−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキシル］ベンズアミド
化合物１３５、５−［８−［４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３６、５−［８−［４−［（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３７、５−［８−［４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３８、５−［８−［４−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３９、５−［８−［６−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４０、５−［８−［４−［（４−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４１、５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジルオキシ）ピリミジン−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４２、５−［８−［４−［２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４３、５−［８−［４−［（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４４、５−［８−［４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４５、５−［８−［４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４６、５−［８−［４−［（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４７、５−［８−［６−［（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４８、５−［８−［４−（３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４９、３−クロロ−５−［８−［６−［（１−イソペンチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５０、５−［８−［４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５１、５−［８−［４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５２、５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５３、ｔｅｒｔ−ブチル６−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−３−カルボキシレート；
化合物１５４、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５５、３−クロロ−５−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５６、５−［８−［４−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５７、５−［８−［４−［［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５８、５−［８−［４−［［（２ＳＲ、４ＲＳ）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５９、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６０、５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６１、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６２、３−クロロ−５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６３、３−クロロ−５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６４、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６５、５−［８−［６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６６、５−［８−［４−［（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６７、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６８、３−クロロ−５−［８−（１−メチルインダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６９、３−クロロ−５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７０、５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７１、３−クロロ−５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７２、５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７３、３−メトキシ−５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７４、５−［８−（２−メチルインダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７５、３−メトキシ−５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７６、５−［８−［４−［（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７７、５−［８−［６−［（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７８、５−［８−［４−［（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７９、５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８０、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８１、３−クロロ−５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８２、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８３、３−クロロ−５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８４、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８５、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８６、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８７、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８８、５−［８−［６−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８９、５−［８−［４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９０、５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９１、５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９２、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
化合物１９３、５−［８−［６−［（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９４、５−［８−［６−［（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９５、５−［５−オキソ−８−［４−［（２−オキソ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９６、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
化合物１９７、５−［８−［４−［３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９８、５−［８−［２−（１−アセチル−４−ピペリジル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９９、５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２００、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０１、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
化合物２０２、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０３、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０４、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０５、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０６、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０７、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２０８、５−［８−［４−［［３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル］メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２０９、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
化合物２１０、５−［８−［６−［（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１１、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１２、５−［８−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１３、３−メトキシ−５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１４、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１５、３−メトキシ−５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１６、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］ベンズアミド；
化合物２１７、５−［８−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１８、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド
化合物２１９、３−クロロ−５−［８−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２０、５−［８−［４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２１、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）ベンズアミド
化合物２２２、５−［８−（２ＳＲ、４ＳＲ）［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２３、５−［８−（２ＳＲ、４ＲＳ）［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２４、５−［８−［４−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２５、５−［８−［１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２６、５−［８−（２ＳＲ、４ＲＳ）［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２７、５−［８−［４−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２８、５−［５−オキソ−８−［４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２９、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３０、５−［６−［４−（５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３１、５−［６−［４−［［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３２、５−［６−［４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３３、５−［８−［４−［（４−アミノシクロヘキシル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３４、５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３５、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３６、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３７、５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３８、３−メチル−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３９、３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４０、５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルスルファニル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４１、５−［８−［４−（４−メチルモルホリン−２−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４２、５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）スルファニル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４３、５−［８−（４−モルホリン−２−イルフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４４、５−［８−（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４５、５−［８−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４６、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジルオキシ）ピリミジン−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４７、３−メチル−５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４８、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４９、５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インドール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５０、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５１、５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５２、５−［８−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５３、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５４、５−［８−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５５、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
及び、
化合物２５６、５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１７】
化合物４３、５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７５、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８７、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
及び
化合物１５４、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
からなる群から選択される、化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
化合物（Ｈ−１）、５−［５，７−ジオキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１０９】
2019504836.tif 000498
及びその医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１９】
化合物（Ｈ−２）、５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５，７−ジオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１０】
2019504836.tif 000499
及びその医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物とアビラテロン酢酸エステルとを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
プレドニゾンを更に含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療を必要としている対象における、１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受ける疾病、症候群、病状、又は疾患の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態の治療的有効量を、その治療を必要としている前記対象に投与することにより行われる、方法。
【請求項２７】
前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、前立腺癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾患の治療方法であって、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のの組成物の治療的有効量を、その治療を必要としている対象に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾病、症候群、病状、又は疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜１９のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項３３】
前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾病、症候群、病状、又は疾患を治療するための方法としての、その治療を必要としている対象における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許仮出願第６２／２７７，００９号（２０１６年１月１１日出願）及び同第６２／３６３，５３４号（２０１６年７月１８日出願）の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節により影響される疾患の治療に有用な、チオヒダントイン化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を１つ又は２つ以上含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに、「去勢抵抗性」前立腺癌に関連するアンドロゲン抵抗性ＡＲ又はＡＲ突然変異体に関連する、前立腺癌及びその他の疾病、症候群、疾患、又は病状の治療のために、そのような化合物又は医薬組成物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西側諸国における男性の癌死因の第２位となっている（Ｊｅｍａｌ  Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ，Ｘｕ  Ｊ，Ｗａｒｄ  Ｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ２０１０；６０：２７７〜３００）。男性器である前立腺の発達は、アンドロゲン、ＡＲ、及びアンドロゲン依存性遺伝子の生成物により多大な調節を受けている。前立腺癌の進行の全段階を通じて、疾病はアンドロゲンに依存し続ける。アンドロゲン作用に対する腫瘍の依存性を阻止するため、ＡＲアンタゴニストを含む抗アンドロゲン剤が治療的に使用されている（Ｓｃｈｅｒ  Ｈ，Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ，ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｘｉｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５；２３：８２５３〜８２６１；Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｏｕｋ  Ｓ，Ｃｌｅｇｇ  Ｎ，Ｃｈｅｎ  Ｙ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｐ，Ａｒｏｒａ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９；３２４：７８７〜７９０；Ｓｃｈｅｒ  Ｈ，Ｆｉｚａｚｉ  Ｋ，Ｓａａｄ  Ｆ，Ｔａｐｌｉｎ  Ｍ，Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｃ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｗｉｔｈ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２；３６７：１１８７〜１１９７）。残念ながら、例えばＭＤＶ−３１００（エンザルタミド、Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））のような効力の強い第２世代のＡＲアンタゴニストさえも、その有効性は、多くの患者において持続期間が短い。
【０００４】
ＡＲアンタゴニストは、腫瘍細胞シグナリングの主要な節点を標的とすることにより、患者治療を大きく変えた。けれども、様々な癌適応に対する他の分子標的癌治療と同じように、治療標的の突然変異による後天耐性が発生するのは、珍しいことではない。慢性骨髄性白血病患者のイマチニブ治療で、ＡＢＬキナーゼ突然変異により白血病細胞がイマチニブ耐性をもってしまうのは、そのよい例である。そのような突然変異を回避し、この状況で活性を維持するようにするため、複数の次世代ＡＢＬ阻害薬がこれまで開発されてきた（Ｇｏｒｒｅ  Ｍ，Ｍｏｈａｍｍｅｄ  Ｍ，Ｅｌｌｗｏｏｄ  Ｋ，Ｈｓｕ  Ｎ，Ｐａｑｕｅｔｔｅ  Ｒ，Ｒａｏ  Ｐ，Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＳＴＩ−５７１  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ＢＣＲＡＢＬ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｒ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１；２９３：８７６〜８０；Ｏ’Ｈａｒｅ  Ｔ，Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒ  ＭＷ，Ｅｉｄｅ  ＣＡ，Ｃｌａｃｋｓｏｎ  Ｔ，Ｄｒｕｋｅｒ  ＢＪ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１．１７：２１２〜２１）。
【０００５】
重要なこととして、第２世代及び第３世代のＡＲ阻害薬の活性は、その疾患が、調節緩和されたドライバーに対して「中毒状態」になっていることを示唆している。このことにより、別個の耐性状態において、同じドライバーオンコジーンを標的とする逐次治療のパラダイムが生まれ、本明細書において、ＡＲと、ＡＲシグナリングの系統依存性とを標的とすることにつながっている。
【０００６】
受容体の乱雑化をもたらすＡＲ突然変異体と、これら抗アンドロゲン剤がアゴニスト作用を呈する能力は、少なくとも部分的にこの現象の要因となっている。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、Ｔ８７７Ａ及びＷ７４１Ｌ／Ｗ７４１ＣのＡＲ突然変異体におけるＡＲアゴニストとして作用する。
【０００７】
ＡＲの過剰発現により去勢抵抗性が生じた前立腺癌細胞の状況において、特定の抗アンドロゲン化合物（例えばビカルタミド）は、アンタゴニスト／アゴニストの混在プロファイルを有することが示されている（Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｏｕｋ  Ｓ，Ｃｌｅｇｇ  Ｎ，Ｃｈｅｎ  Ｙ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｐ，Ａｒｏｒａ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９；３２４：７８７〜７９０）。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン剤離脱症候群と呼ばれる臨床的観察結果を説明するのに役立つ。この抗アンドロゲン剤離脱症候群では、ＡＲアンタゴニスト剤の投与を受けている男性患者の約３０％に、治療継続を中止したときに血清ＰＳＡの低下が生じている（Ｓｃｈｅｒ，Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９３  Ｍａｒ；１４９（３）：６０７〜９）。抗アンドロゲン剤離脱後に前立腺特異抗原が減少する。これがフルタミド離脱症候群である。
【０００８】
蓄積されたエビデンスから、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）はＡＲシグナリングの再活性化を通じて、ＡＲシグナリングに依存性のままであることが示されている（Ｙｕａｎ  Ｘ，Ｂａｌｋ  Ｓ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｕｒｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；２７：３６〜４１；Ｌｉｎｊａ  Ｍ，Ｓａｖｉｎａｉｎｅｎ  Ｋ，Ｓａｒａｍａｋｉ  Ｏ，Ｔａｍｍｅｌａ  Ｔ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  Ｒ，Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ  Ｔ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１；６１：３５５０−；Ｃｈｅｎ  Ｃ，Ｗｅｌｓｂｉｅ  Ｄ，Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｂａｅｋ  Ｓ，Ｃｈｅｎ  Ｒ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  Ｒ，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ  Ｍ，Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００４；１０（１）：３３〜９．５５５）。ＡＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）における点変異は、抵抗性の１０〜２０％に相当し、抗アンドロゲン剤による受容体活性化（阻害ではない）により特徴付けられる（Ｂｅｌｔｒａｎ  Ｈ，Ｙｅｌｅｎｓｋｙ  Ｒ，Ｆｒａｍｐｔｏｎ  Ｇ，Ｐａｒｋ  Ｋ，Ｄｏｗｎｉｎｇ  Ｓ，ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｎｅｘｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ２０１３；６３（５）：９２０〜６；Ｂｅｒｇｅｒａｔ  Ｊ，Ｃｅｒａｌｉｎｅ  Ｊ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｎｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ  ２００９；３０（２）：１４５〜５７）。これらの突然変異体の多くは、リガンド特異性を拡大し、その一部は、ＡＲアンタゴニストを突然変異体受容体のアゴニストへと転換させることにより、抵抗性を付与する（Ｖｅｌｄｓｃｈｏｌｔｅ  Ｊ，Ｒｉｓ−Ｓｔａｌｐｅｒｓ  Ｃ，Ｋｕｉｐｅｒ  ＧＧ，Ｊｅｎｓｔｅｒ  Ｇ，Ｂｅｒｒｅｖｏｅｔｓ  Ｃ，Ｃｌａａｓｓｅｎ  Ｅ，ｖａｎ  Ｒｏｏｉｊ  ＨＣ，Ｔｒａｐｍａｎ  Ｊ，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＡＯ，Ｍｕｌｄｅｒ  Ｅ．Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＬＮＣａＰ  ｃｅｌｌｓ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｎｔｉ−ａｎｄｒｏｇｅｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０；１７３：５３４〜４０；Ｈａａｐａｌａ  Ｋ，Ｈｙｙｔｉｎｅｎ  Ｅ，Ｒｏｉｈａ  Ｍ，Ｌａｕｒｉｌａ  Ｍ，Ｒａｎ��ａｌａ  Ｉ，Ｈｅｌｉｎ  Ｈ，Ｋｏｉｖｉｓｔｏ  Ｐ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｂｙ  ｏｒｃｈｉｅｃｔｏｍｙ  ａｎｄ  ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１；８１（１２）：１６４７〜１６５１；Ｈａｒａ  Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｊ，Ａｒａｋｉ  Ｈ，Ｙａｍａｏｋａ  Ｍ，Ｋａｎｚａｋｉ  Ｎ，Ｋｕｓａｋａ  Ｍ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｍ．Ｎｏｖｅｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；６３（１）：１４９〜１５３）。
【０００９】
最近になって、前臨床的モデルとＡＲＮ−５０９での治療を受けている患者において、ＭＤＶ−３１００及びＡＲＮ−５０９に反応して、ＡＲの部位８７６（Ｆ８７６Ｌ）でのフェニルアラニンからロイシンへの突然変異が生じることが示された（Ｃｌｅｇｇ  Ｎ，Ｗｏｎｇｖｉｐａｔ  Ｊ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｊ，Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｏｕｋ  Ｓ，Ｄｉｌｈａｓ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．ＡＲＮ−５０９：ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２；７２（６）：１４９４〜５０３；Ｂａｌｂａｓ  Ｍ，Ｅｖａｎｓ  Ｍ，Ｈｏｓｆｉｅｌｄ  Ｄ，Ｗｏｎｇｖｉｐａｔ  Ｊ，Ａｒｏｒａ  Ｖ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ  ｗｉｔｈ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｅｌｉｆｅ  ２０１３．２：ｅ００４９９；Ｋｏｒｐａｌ  Ｍ，Ｋｏｒｎ  Ｊ，Ｇａｏ  Ｘ，Ｒａｋｉｅｃ  Ｄ，Ｒｕｄｄｙ  Ｄ，Ｄｏｓｈｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  Ｆ８７６Ｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＭＤＶ３１００（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３；３９：１０３０〜１０４３；Ｊｏｓｅｐｈ  ＪＤ，Ｌｕ  Ｎ，Ｑｉａｎ  Ｊ，Ｓｅｎｓｉｎｔａｆｆａｒ  Ｊ，Ｓｈａｏ  Ｇ，Ｂｒｉｇｈａｍ  Ｄ，Ｍｏｏｎ  Ｍ，Ｍａｎｅｖａｌ  ＥＣ，Ｃｈｅｎ  Ｉ，Ｄａｒｉｍｏｎｔ  Ｂ，Ｈａｇｅｒ  ＪＨ．Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ＡＲＮ−５０９．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３；３：１０２０〜１０２９）。
【００１０】
ＡＲ  Ｆ８７６Ｌは、ＭＤＶ−３１００及びＡＲＮ−５０９に対して抵抗性を付与する。包括的な生物学的研究により、この突然変異を有する前立腺癌細胞は、いずれかの化合物で治療された場合にも、成長し続けたことが示された。インビトロのレポーターアッセイにより抵抗性が確認され、両方の化合物のアゴニスト転換、及びＡＲ  Ｆ８７６Ｌを発現するよう遺伝子操作された腫瘍において、いずれの化合物も腫瘍の成長を制御しなかったことが示されている。更に、ＡＲ  Ｆ８７６Ｌ突然変異体は、ＡＲＮ−５０９治療を受けた進行性ＣＲＰＣ患者において検出されている。この突然変異は、評価対象となった長期的分析を受けた患者２９人のうち３人において、血漿ＤＮＡ中に検出された。この３人の患者は全員が、薬剤投与中に前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が増加した（すなわち、疾患の進行を示す）１８人の中に含まれていた（Ｊｏｓｅｐｈ  ２０１３）。
【００１１】
ＭＤＶ−３１００に結合した野生型（ＷＴ）及びＦ８７６Ｌ突然変異ＡＲの構造モデリングにより、螺旋１１及び１２が特異的に置換されていることが示された。Ｆ８７６Ｌ突然変異体におけるＡＲのＬＢＤ内で、螺旋１２はＷＴ  ＡＲ内にあり、よってＭＤＶ−３１００により置換されておらず、これによってＭＤＶ３１００はアゴニストとして機能することができる。本明細書に記述される化合物は、第２世代化合物が活性をもたない場合にも、アンタゴニスト（第３世代）として作用するよう設計されている。
【００１２】
ゆえに、本発明のアンドロゲン受容体アンタゴニストは、去勢抵抗性前立腺癌に関連するアンドロゲン抵抗性ＡＲ又はＡＲ突然変異体に関連する、前立腺癌及びその他の疾病、症候群、疾患、又は病状の治療のために、治療的効果をもたらし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2019504836.tif 000003
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【００１５】
【化２】
2019504836.tif 000004
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチル）ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ（メチル）アミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、又はａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【００１６】
【化３】
2019504836.tif 000005
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル、プロプ−２−イン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はシアノメチルから選択される置換基であり；
ｂ）
【００１７】
【化４】
2019504836.tif 000006
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【００１８】
【化５】
2019504836.tif 000007
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、又はＳＯ２から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、アゼパン−３−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【００１９】
【化６】
2019504836.tif 000008
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【００２０】
【化７】
2019504836.tif 000009
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【００２１】
【化８】
2019504836.tif 000010
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【００２２】
【化９】
2019504836.tif 000011
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【００２３】
【化１０】
2019504836.tif 000012
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【００２４】
【化１１】
2019504836.tif 000013
であって；式中、Ｒ７はヒドロキシ、メトキシ、シアノメチル、１，４−（ジメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【００２５】
【化１２】
2019504836.tif 000014
からなる群から選択され、
式中、ＷｆはＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチルブチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３，３，３−トリフルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、又はＳＯ２から選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【００２６】
【化１３】
2019504836.tif 000015
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリル、１−プロプ−２−イニル、３−フルオロプロピル、メトキシカルボニルメチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル、及び３，３−ジメチル−ブチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【００２７】
【化１４】
2019504836.tif 000016
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【００２８】
【化１５】
2019504836.tif 000017
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物；
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
【００２９】
同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、医薬的に許容可能な希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態とを含む、又はそれらからなる、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。
【００３０】
また、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
【００３１】
本発明は、哺乳類及び／又はヒトを含む対象における、１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの、疾病、症候群、病状、又は疾患を、式（Ｉ）の化合物を使用して治療する又は寛解させるための方法を更に提供する。
【００３２】
本発明はまた、本明細書に記述される任意の化合物を、薬剤の調製に使用することを目的とし、この薬剤は、１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの、疾病、症候群、病状、又は疾患を、治療するために調製されている。
【００３３】
本発明は更に、１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして作用する、置換チオヒダントイン誘導体の調製を目的とする。
【００３４】
本発明は、治療上有効量の、本発明に記述されるいずれかの化合物又は医薬組成物を、治療を必要としている対象に投与することを含む、これからなる、及び／又は本質的にこれからなる、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体により介在される疾病、症候群、病状、又は疾患の治療方法を例証する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、疾病、症候群、病状、又は疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体の拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、疾病、症候群、病状、又は疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在しうる場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状態を意味する。
【００３９】
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」なる用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１〜８）は、独立して、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ１〜６アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
【００４０】
「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語を上記で定義されるものとして−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００４１】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３〜１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む３〜１０個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１〜２員がＮである５〜７員の非芳香族環、又は、０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであり、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかである５〜７員の非芳香族環が含まれ、ここで、環は、０〜１個の不飽和結合を任意に含み、環が６又は７員のものである場合、２個以下の不飽和結合を任意に含む。ヘテロシクリルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（例えば、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【００４４】
「アリール」なる用語は、６〜１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する。適当なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【００４５】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００４６】
「カルボキシ」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００４７】
「ホルミル」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４８】
「オキソ」又は「オキシド」なる用語は、（＝Ｏ）基を意味する。
【００４９】
「アルキル」若しくは「アリール」なる用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ２〜５など）も含まれる。
【００５０】
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する：
【００５１】
【化１６】
2019504836.tif 000018
【００５２】
本発明において、非限定的な一例として、Ｒ４が
【００５３】
【化１７】
2019504836.tif 000019
であり、かつＶが「−ＯＣＨ２−」であるとき、この置換基は、−ＯＣＨ２−の酸素原子が下図のように（Ｒ３）（Ｒ４）置換フェニル環に共有結合するような向きになる：
【００５４】
【化１８】
2019504836.tif 000020
【００５５】
立体中心における「Ｒ」という標識は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ配置であることを示す。同様に、「Ｓ」という標識は、純粋にＳ配置であることを意味する。本明細書で使用する場合、立体中心における「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」という標識は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを指定するのに使用される。本明細書で使用する場合、「ＲＳ」という標識は、Ｒ配置とＳ配置の混合物として存在する立体中心を意味する。
【００５６】
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。両方とも「＊ＲＳ」で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、単一ながら不明な、相対的な立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。
【００５７】
立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている未標識の立体中心は、その相対的及び絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
【００５８】
特に断らない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
【００５９】
「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６０】
「治療的有効量」という用語は、治療される疾病、症候群、病状又は疾患の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
【００６１】
「組成物」という用語は、時に治療的有効量の特定の成分を含む医薬生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「アンドロゲン受容体」という用語は、野生型アンドロゲン受容体、並びに、去勢抵抗性前立腺癌に関連するアンドロゲン抵抗性ＡＲ及び／又はＡＲ突然変異体を含むことが意図されている。
【００６３】
「ＡＲ媒介性」という用語は、アンドロゲン受容体の欠乏時に起こり得るが、アンドロゲン受容体の存在時にも起こる可能性があるような、疾病、症候群、病状、又は疾患を指す。好適な例としては、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
「アンドロゲン依存性疾患」という用語は、アンドロゲン刺激の低減により利益が得られ得る任意の疾患を指し、アンドロゲン刺激に依存する病理学的状態を含む。「アンドロゲン依存性疾患」は、テストステロン又はその他の男性ホルモンの過剰な蓄積、アンドロゲンに対するアンドロゲン受容体の感受性増大、又はアンドロゲン刺激による転写の増大により、引き起こされる可能性がある。
【００６５】
「アンドロゲン依存性疾患」の例としては、前立腺癌、並びに、座瘡、脂漏症、多毛症、脱毛症、及び化膿性汗腺炎などの疾患が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用するとき、用語「抗アンドロゲン剤」は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害、つまり阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は小分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はＡＲ完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第１世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第２世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第３世代抗アンドロゲン剤である。
【００６７】
本明細書で使用するとき、用語「ＡＲアンタゴニスト」又は「ＡＲ阻害薬」は互換的に使用され、ＡＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を阻害する、つまり低下させる薬剤を指す。代表的なＡＲ活性として、活性化補助因子結合、ＤＮＡ結合、リガンド結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ＡＲポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ＡＲポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ＡＲポリペプチドの活性の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上の阻害を意味する。
【００６９】
本明細書で使用するとき、用語「第１世代抗アンドロゲン剤」は、野生型ＡＲポリペプチドに対してアンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。ただし、第１世代抗アンドロゲン剤は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において潜在的にアゴニストとして作用し得るというという点で、第１世代抗アンドロゲン剤は第２世代抗アンドロゲン剤とは異なる。
【００７０】
例示的な第１世代抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用するとき、用語「第２世代抗アンドロゲン剤」は、野生型ＡＲポリペプチドに対して完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第２世代抗アンドロゲン剤は、ＡＲの発現レベルが増加している細胞（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）など）において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第２世代抗アンドロゲン剤は第１世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第２世代抗アンドロゲン剤としては、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎメチルベンズアミド（別名ＡＲＮ−５０９；ＣＡＳ番号９５６１０４−４０−８）；４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−ｌ−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（別名ＭＤＶ３１００又はエンザルタミド；ＣＡＳ番号：９１５０８７−３３−１）並びにＲＤ１６２（ＣＡＳ番号９１５０８７−２７−３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、第２世代ＡＲ抗アンドロゲン剤は、ＡＲポリペプチドのリガンド結合部位、又はその付近でＡＲポリペプチドに結合する。
【００７２】
本明細書で使用するとき、用語「第３世代抗アンドロゲン剤」は、下記に述べるように、野生型ＡＲポリペプチドと、ＡＲポリペプチドのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に生じる突然変異を備えたＡＲポリペプチドの突然変異体とに対する、完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第３世代抗アンドロゲン剤は、ＡＲの発現レベルが増加している細胞（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）など）において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第３世代抗アンドロゲン剤は第１世代抗アンドロゲン剤との違いを維持している。
【００７３】
本明細書で使用するとき、用語「突然変異体」は、（基準に比べて）改変された核酸又はポリペプチド、あるいは、そのような改変された核酸又はポリペプチドを含むか若しくは発現している細胞又は生体を指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、（ＡＲの拮抗作用により影響を受けた疾病、症候群、病状又は疾患に言及する場合の）「影響する」又は「影響される」という用語は、疾病、症候群、病状又は疾患の１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、疾病、症候群、病状若しくは疾患の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、疾病、病状、症候群又は疾患の進行の予防を含む。
【００７５】
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上のＡＲ受容体の拮抗作用により影響される疾病、症候群、病状又は疾患を治療又は改善するための方法に有用である。そのような方法は、そのような治療、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
【００７６】
本発明の一実施形態は、治療を必要としている対象（そのような治療を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む）における、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性疾病又は病状の、治療方法を目的とし、この方法は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量をその対象に投与することを含む。
【００７７】
別の一実施形態において、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性の疾病又は病状は、良性前立腺過形成、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び新生物、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰多毛症、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、食欲不振、加齢に伴うテストステロン量の減少に対するアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮体癌、子宮癌、のぼせ、及びケネディ病、筋委縮及び筋力低下、皮膚萎縮、骨量減少、貧血症、動脈硬化症、心血管疾患、エネルギーの減少、健康状態の損失、２型糖尿病、又は腹部脂肪蓄積から選択される。
【００７８】
具体的には、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、例えば前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの、疾病、症候群、病状又は疾患を治療する又は寛解させるのに有用である。
【００７９】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する又は寛解させるのに有用であり、治療を必要とする対象に、本明細書で定義した式（Ｉ）の治療的有効量の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態を投与することを含む。
【００８０】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００８１】
【化１９】
2019504836.tif 000021
の化合物であって、式中、
ＡＡ）Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチル；
ＢＢ）Ｒ１は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチル；
ＣＣ）Ｇは、
ｉ）
【００８２】
【化２０】
2019504836.tif 000022
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【００８３】
【化２１】
2019504836.tif 000023
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル又はプロプ−２−イン−１−イルから選択される置換基であり；
ｂ）
【００８４】
【化２２】
2019504836.tif 000024
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【００８５】
【化２３】
2019504836.tif 000025
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、又はＳＯ２から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【００８６】
【化２４】
2019504836.tif 000026
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【００８７】
【化２５】
2019504836.tif 000027
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【００８８】
【化２６】
2019504836.tif 000028
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【００８９】
【化２７】
2019504836.tif 000029
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【００９０】
【化２８】
2019504836.tif 000030
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【００９１】
【化２９】
2019504836.tif 000031
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【００９２】
【化３０】
2019504836.tif 000032
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、及び２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【００９３】
【化３１】
2019504836.tif 000033
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【００９４】
【化３２】
2019504836.tif 000034
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
ＤＤ）Ｇは、
ｉ）
【００９５】
【化３３】
2019504836.tif 000035
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【００９６】
【化３４】
2019504836.tif 000036
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチルであり；
ｂ）
【００９７】
【化３５】
2019504836.tif 000037
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【００９８】
【化３６】
2019504836.tif 000038
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、又はＳから選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【００９９】
【化３７】
2019504836.tif 000039
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１００】
【化３８】
2019504836.tif 000040
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１０１】
【化３９】
2019504836.tif 000041
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１０２】
【化４０】
2019504836.tif 000042
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【０１０３】
【化４１】
2019504836.tif 000043
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【０１０４】
【化４２】
2019504836.tif 000044
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【０１０５】
【化４３】
2019504836.tif 000045
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、及び２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【０１０６】
【化４４】
2019504836.tif 000046
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【０１０７】
【化４５】
2019504836.tif 000047
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
ＥＥ）Ｇは、
ｉ）
【０１０８】
【化４６】
2019504836.tif 000048
であって；式中、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【０１０９】
【化４７】
2019504836.tif 000049
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｂ）
【０１１０】
【化４８】
2019504836.tif 000050
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
ｃ）４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【０１１１】
【化４９】
2019504836.tif 000051
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１１２】
【化５０】
2019504836.tif 000052
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１１３】
【化５１】
2019504836.tif 000053
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【０１１４】
【化５２】
2019504836.tif 000054
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【０１１５】
【化５３】
2019504836.tif 000055
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（アリル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、又はピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【０１１６】
【化５４】
2019504836.tif 000056
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、及び２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【０１１７】
【化５５】
2019504836.tif 000057
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【０１１８】
【化５６】
2019504836.tif 000058
であって；式中、Ｒ１０はフェニルカルボニルアミノであり；
ＦＦ）Ｇは、
ｉ）
【０１１９】
【化５７】
2019504836.tif 000059
であって；式中、Ｒ４は、メチルアミノカルボニルメチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、及び置換基ａ）からなる群から選択され；
ａ）
【０１２０】
【化５８】
2019504836.tif 000060
式中、Ｗは、Ｎ（シアノメチル）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ｉｉ）
【０１２１】
【化５９】
2019504836.tif 000061
であって；式中、Ｒ７は、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【０１２２】
【化６０】
2019504836.tif 000062
からなる群から選択され、式中、ＷｆはＮＨ又はＮ（２−フルオロエチル）であり；
ｉｉｉ）１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、及び１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリール；
ＧＧ）Ｇは、４−（（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル）オキシ）フェニル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル−メチル）フェニル、４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（１−（シアノメチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、６−（（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル、６−（（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、６−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、及び４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル、からなる群から選択され；
上記実施形態ＡＡ）〜ＧＧ）の任意の組み合わせを含むが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解され；任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１２３】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１２４】
【化６１】
2019504836.tif 000063
の化合物を含み、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【０１２５】
【化６２】
2019504836.tif 000064
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【０１２６】
【化６３】
2019504836.tif 000065
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル又はプロプ−２−イン−１−イルから選択される置換基であり；
ｂ）
【０１２７】
【化６４】
2019504836.tif 000066
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【０１２８】
【化６５】
2019504836.tif 000067
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、又はＳＯ２から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【０１２９】
【化６６】
2019504836.tif 000068
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１３０】
【化６７】
2019504836.tif 000069
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１３１】
【化６８】
2019504836.tif 000070
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１３２】
【化６９】
2019504836.tif 000071
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【０１３３】
【化７０】
2019504836.tif 000072
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【０１３４】
【化７１】
2019504836.tif 000073
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【０１３５】
【化７２】
2019504836.tif 000074
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、及び２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【０１３６】
【化７３】
2019504836.tif 000075
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【０１３７】
【化７４】
2019504836.tif 000076
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１３８】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１３９】
【化７５】
2019504836.tif 000077
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【０１４０】
【化７６】
2019504836.tif 000078
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【０１４１】
【化７７】
2019504836.tif 000079
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチルであり；
ｂ）
【０１４２】
【化７８】
2019504836.tif 000080
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【０１４３】
【化７９】
2019504836.tif 000081
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、又はＳから選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【０１４４】
【化８０】
2019504836.tif 000082
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１４５】
【化８１】
2019504836.tif 000083
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１４６】
【化８２】
2019504836.tif 000084
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１４７】
【化８３】
2019504836.tif 000085
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【０１４８】
【化８４】
2019504836.tif 000086
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【０１４９】
【化８５】
2019504836.tif 000087
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【０１５０】
【化８６】
2019504836.tif 000088
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、及び２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【０１５１】
【化８７】
2019504836.tif 000089
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【０１５２】
【化８８】
2019504836.tif 000090
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１５３】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１５４】
【化８９】
2019504836.tif 000091
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【０１５５】
【化９０】
2019504836.tif 000092
であって；式中、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【０１５６】
【化９１】
2019504836.tif 000093
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｂ）
【０１５７】
【化９２】
2019504836.tif 000094
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
ｃ）４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【０１５８】
【化９３】
2019504836.tif 000095
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１５９】
【化９４】
2019504836.tif 000096
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【０１６０】
【化９５】
2019504836.tif 000097
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【０１６１】
【化９６】
2019504836.tif 000098
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【０１６２】
【化９７】
2019504836.tif 000099
からなる群から選択され、式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（アリル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、又はピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【０１６３】
【化９８】
2019504836.tif 000100
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、及び２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【０１６４】
【化９９】
2019504836.tif 000101
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【０１６５】
【化１００】
2019504836.tif 000102
であって；式中、Ｒ１０はフェニルカルボニルアミノであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１６６】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１６７】
【化１０１】
2019504836.tif 000103
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【０１６８】
【化１０２】
2019504836.tif 000104
であって；式中、Ｒ４は、メチルアミノカルボニルメチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、及び置換基ａ）からなる群から選択され；
ａ）
【０１６９】
【化１０３】
2019504836.tif 000105
式中、Ｗは、Ｎ（シアノメチル）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ｉｉ）
【０１７０】
【化１０４】
2019504836.tif 000106
であって；式中、Ｒ７は、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【０１７１】
【化１０５】
2019504836.tif 000107
からなる群から選択され、式中、ＷｆはＮＨ又はＮ（２−フルオロエチル）であり；
又は
ｉｉｉ）１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、及び１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリール；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１７２】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１７３】
【化１０６】
2019504836.tif 000108
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、４−（（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル）オキシ）フェニル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル−メチル）フェニル、４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（１−（シアノメチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、６−（（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル、６−（（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、６−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、及び４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル、からなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１７４】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１７５】
【化１０７】
2019504836.tif 000109
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、４−（（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル）オキシ）フェニル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル−メチル）フェニル、４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（１−（シアノメチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、６−（（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル、６−（（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、６−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、及び４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル、からなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１７６】
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１７７】
【化１０８】
2019504836.tif 000110
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
【０１７８】
【化１０９】
2019504836.tif 000111
であり；
Ｒ４及びＲ７は独立に
【０１７９】
【化１１０】
2019504836.tif 000112
であり；式中、Ｗｇは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、又はＮ（アリル）から選択され；
Ｒ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【０１８０】
【化１１１】
2019504836.tif 000113
のとき、Ｒ１はクロロ又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【０１８１】
【化１１２】
2019504836.tif 000114
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ又はメトキシであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する；
化合物、又は、その化合物の医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１８２】
本発明の更なる実施形態は：
化合物１、５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２、３−メチル−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３、３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４、３−クロロ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５、３−メトキシ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２６、３−クロロ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４３、５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７５、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８７、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
及び
化合物１５４、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
【０１８３】
本発明の更なる実施形態は、下記の表１のリストに例示されるように、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０１８４】
【表１−１】
2019504836.tif 000115
【０１８５】
【表１−２】
2019504836.tif 000116
【０１８６】
【表１−３】
2019504836.tif 000117
【０１８７】
【表１−４】
2019504836.tif 000118
【０１８８】
【表１−５】
2019504836.tif 000119
【０１８９】
【表１−６】
2019504836.tif 000120
【０１９０】
【表１−７】
2019504836.tif 000121
【０１９１】
【表１−８】
2019504836.tif 000122
【０１９２】
【表１−９】
2019504836.tif 000123
【０１９３】
【表１−１０】
2019504836.tif 000124
【０１９４】
【表１−１１】
2019504836.tif 000125
【０１９５】
【表１−１２】
2019504836.tif 000126
【０１９６】
【表１−１３】
2019504836.tif 000127
【０１９７】
【表１−１４】
2019504836.tif 000128
【０１９８】
【表１−１５】
2019504836.tif 000129
【０１９９】
【表１−１６】
2019504836.tif 000130
【０２００】
【表１−１７】
2019504836.tif 000131
【０２０１】
【表１−１８】
2019504836.tif 000132
【０２０２】
【表１−１９】
2019504836.tif 000133
【０２０３】
【表１−２０】
2019504836.tif 000134
【０２０４】
【表１−２１】
2019504836.tif 000135
【０２０５】
【表１−２２】
2019504836.tif 000136
【０２０６】
【表１−２３】
2019504836.tif 000137
【０２０７】
【表１−２４】
2019504836.tif 000138
【０２０８】
【表１−２５】
2019504836.tif 000139
【０２０９】
【表１−２６】
2019504836.tif 000140
【０２１０】
【表１−２７】
2019504836.tif 000141
【０２１１】
【表１−２８】
2019504836.tif 000142
【０２１２】
【表１−２９】
2019504836.tif 000143
【０２１３】
【表１−３０】
2019504836.tif 000144
【０２１４】
【表１−３１】
2019504836.tif 000145
【０２１５】
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０２１６】
【化１１３】
2019504836.tif 000146
の化合物であって、
化合物１、５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２、３−メチル−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５、５−［８−［３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６、５−［８−［４−［５−（メトキシメチル）−２−フリル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７、４−［４−［６−（６−シアノ−５−メチル−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］ピラゾール−１−カルボキサミド；
化合物８、２−［４−［６−（６−シアノ−５−メチル−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
化合物９、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０、４−［４−［６−（６−シアノ−５−メチル−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］−Ｎ−エチル−ピラゾール−１−カルボキサミド；
化合物１１、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンカルボチオアミド；
化合物１２、５−［５−オキソ−８−（４−テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシフェニル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３、５−［８−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４、５−［８−［４−［［１−（３−フルオロプロピル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５、５−［８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６、５−［８−［４−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７、５−［８−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８、５−［８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９、５−［８−［４−（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２０、５−［８−［４−［［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１、３−メチル−５−［５−オキソ−８−（６−テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ−３−ピリジル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２、６−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ピリジン−２−スルホンアミド；
化合物２３、３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４、３−クロロ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５、３−メトキシ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２６、３−クロロ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２７、５−［８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２８、５−［８−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２９、５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３０、５−［８−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３１、エチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物３２、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物３３、メチル２−［４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−１−ピペリジル］アセテート；
化合物３４、５−［８−［４−［［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３５、５−［８−［４−［（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３６、５−［８−［４−［（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３７、５−［８−［４−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３８、５−［８−［４−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３９、５−［８−［４−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４０、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［４−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４１、３−（ジフルオロメチル）−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４２、５−［５−オキソ−８−（４−フェノキシシクロヘキシル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４３、５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４５、３−クロロ−５−［８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４６、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物４７、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物４８、５−［５−オキソ−８−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４９、エチル４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物５０、３−クロロ−５−［８−［４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５１、３−クロロ−５−［８−［４−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５２、５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５３、４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
化合物５４、５−［８−［４−［（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５５、エチル４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物５６、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート；
化合物５７、メチル４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキサンカルボキシレート；
化合物５８、エチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物５９、５−［８−［４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６０、５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６１、５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６２、３−メチル−５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６３、５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６５、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６６、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６７、５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６８、５−［８−［４−（４−アミノシクロヘキソキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６９、５−［８−（４−モルホリノフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７０、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７１、５−［８−［４−［（１−アセチル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７２、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
化合物７３、４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド；
化合物７４、５−［８−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７５、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７６、５−［５−オキソ−８−［４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７７、５−［８−［４−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７８、５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７９、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８０、５−［８−［４−［４−（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８１、５−［８−［４−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８２、５−［８−［４−［２−（３−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８３、５−［８−［４−［２−（２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８４、５−［８−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８５、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
化合物８６、５−［８−［４−（６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８７、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８８、５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８９、５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９０、５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９１、５−［８−［４−［（５−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９２、５−［８−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−［（３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９３、５−［８−［４−［（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９４、５−［８−［４−［（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９５、５−［８−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−［（３−フルオロ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９６、５−［８−（３ＲＳ、４ＳＲ）［４−［（３−フルオロ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９７、５−［８−［４−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９８、５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物９９、５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１００、５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０１、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［４−［［（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０２、５−［８−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［４−［（３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０３、５−［８−［４−［２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０４、５−［５−オキソ−８−［６−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０５、５−［８−［４−［２−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０６、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［４−［［（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０７、５−［５−オキソ−８−［４−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０８、５−［５−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１０９、５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１０、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］カルバメート；
化合物１１１、５−［５−オキソ−８−（４−テトラヒドロフラン−２−イルオキシフェニル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１２、５−［８−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１３、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
化合物１１４、５−［８−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１５、５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１６、５−［８−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１７、５−［５−オキソ−８−［４−（１−プロプ−２−イニルアゼチジン−３−イル）オキシフェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１１８、ｔｅｒｔ−ブチル６−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート；
化合物１１９、５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２０、５−［８−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２１、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］インダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物１２２、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］インダゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１２３、５−［８−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２４、５−［８−［１−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２５、５−［８−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２６、５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジルメチル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２７、５−［８−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２８、５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジルメチル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１２９、５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３０、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
化合物１３１、５−［８−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３２、５−［８−［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３３、５−［８−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３４、Ｎ−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキシル］ベンズアミド
化合物１３５、５−［８−［４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３６、５−［８−［４−［（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３７、５−［８−［４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３８、５−［８−［４−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１３９、５−［８−［６−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４０、５−［８−［４−［（４−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４１、５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジルオキシ）ピリミジン−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４２、５−［８−［４−［２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４３、５−［８−［４−［（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４４、５−［８−［４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４５、５−［８−［４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４６、５−［８−［４−［（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４７、５−［８−［６−［（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４８、５−［８−［４−（３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１４９、３−クロロ−５−［８−［６−［（１−イソペンチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５０、５−［８−［４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５１、５−［８−［４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５２、５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５３、ｔｅｒｔ−ブチル６−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−３−カルボキシレート；
化合物１５４、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５５、３−クロロ−５−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５６、５−［８−［４−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５７、５−［８−［４−［［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５８、５−［８−［４−［［（２ＳＲ，４ＲＳ）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１５９、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６０、５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６１、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６２、３−クロロ−５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６３、３−クロロ−５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６４、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６５、５−［８−［６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６６、５−［８−［４−［（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６７、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６８、３−クロロ−５−［８−（１−メチルインダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１６９、３−クロロ−５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７０、５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７１、３−クロロ−５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７２、５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７３、３−メトキシ−５−［８−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７４、５−［８−（２−メチルインダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７５、３−メトキシ−５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７６、５−［８−［４−［（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７７、５−［８−［６−［（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７８、５−［８−［４−［（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１７９、５−［８−［２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８０、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８１、３−クロロ−５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８２、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８３、３−クロロ−５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８４、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８５、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８６、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８７、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
化合物１８８、５−［８−［６−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１８９、５−［８−［４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９０、５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９１、５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９２、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
化合物１９３、５−［８−［６−［（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９４、５−［８−［６−［（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９５、５−［５−オキソ−８−［４−［（２−オキソ−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９６、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
化合物１９７、５−［８−［４−［３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９８、５−［８−［２−（１−アセチル−４−ピペリジル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物１９９、５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２００、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０１、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
化合物２０２、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０３、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０４、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０５、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０６、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
化合物２０７、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２０８、５−［８−［４−［［３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル］メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２０９、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
化合物２１０、５−［８−［６−［（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１１、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１２、５−［８−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１３、３−メトキシ−５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１４、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１５、３−メトキシ−５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１６、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］ベンズアミド；
化合物２１７、５−［８−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２１８、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］ベンズアミド
化合物２１９、３−クロロ−５−［８−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２０、５−［８−［４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２１、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）ベンズアミド
化合物２２２、５−［８−（２ＳＲ，４ＳＲ）［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２３、５−［８−（２ＳＲ，４ＲＳ）［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２４、５−［８−［４−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２５、５−［８−［１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２６、５−［８−（２ＳＲ，４ＲＳ）［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２７、５−［８−［４−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２８、５−［５−オキソ−８−［４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２２９、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３０、５−［６−［４−（５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３１、５−［６−［４−［［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３２、５−［６−［４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３３、５−［８−［４−［（４−アミノシクロヘキシル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３４、５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３５、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３６、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３７、５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３８、３−メチル−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３９、３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４０、５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルスルファニル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４１、５−［８−［４−（４−メチルモルホリン−２−イル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４２、５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）スルファニル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４３、５−［８−（４−モルホリン−２−イルフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４４、５−［８−（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４５、５−［８−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４６、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［２−（４−ピペリジルオキシ）ピリミジン−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４７、３−メチル−５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４８、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４９、５−［５−オキソ−８−［１−（４−ピペリジル）インドール−５−イル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５０、５−［８−［１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−６−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５１、５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５２、５−［８−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５３、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５４、５−［８−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５５、５−［８−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
及び
化合物２５６、５−［８−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
【０２１７】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の同位体誘導体を目的とする。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の重水素化類似体を目的とする。
【０２１８】
本発明の一実施形態は、５−［５，７−ジオキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｈ−１）
【０２１９】
【化１１４】
2019504836.tif 000147
及びその医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
【０２２０】
本発明の一実施形態は、５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５，７−ジオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｈ−２）
【０２２１】
【化１１５】
2019504836.tif 000148
及びその医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
【０２２２】
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩としては例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適当な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【０２２３】
医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
【０２２４】
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾病、病状、症候群及び疾患の治療又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０２２５】
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２つ又は３つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【０２２６】
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、（−）ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。又は、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
【０２２７】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）エナンチオマーを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、化合物の（−）異性体を実質的に含まない組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（−）異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％、より好ましくは約５％、更により好ましくは約２％未満及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【０２２８】
【数１】
2019504836.tif 000149
【０２２９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）エナンチオマーを含む、それからなる、及び本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【０２３０】
【数２】
2019504836.tif 000150
【０２３１】
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるような従来の保護基を用いることによって達成され得る。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【０２３２】
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な溶媒和物を含む）は単独で投与することもできるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【０２３３】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適当な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【０２３４】
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
【０２３５】
本発明の化合物を投与することができる更なる経口投与形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ、着香剤及び着色剤を任意に含む。
【０２３６】
又は、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与するか、又は座薬若しくはペッサリー、又はローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
【０２３７】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
【０２３８】
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【０２３９】
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【０２４０】
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な希釈剤、及び／又は医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、経口固体製剤を糖などの物質で任意にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適当な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、詳細には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾病、症候群、病状及び疾患によって変わることは当業者には明白である。
【０２４２】
経口投与では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤として提供されることが好ましい。
【０２４３】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量含む、経口投与用医薬組成物を目的とする。
【０２４４】
別の一実施形態において、この経口投与用医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約４０ｍｇ〜約９５ｍｇの量含む。
【０２４５】
有利な点として、式（Ｉ）の化合物は、１日量を１回で投与してもよく、１日当たりの総投与量を１日に２回、３回及び４回に分割して投与してもよい。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物の投与される最適投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾病、症候群、病状、又は疾患の進行状態によって変わる。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在し、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合には、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
【０２４８】
本発明の一実施形態は、下記の群から選択される化合物：
化合物１、５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２、３−メチル−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２３、３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２４、３−クロロ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２５、３−メトキシ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２６、３−クロロ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４３、５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７５、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８７、３−メチル−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
及び
化合物１５４、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
を含む、これからなる、及び／又は本質的にこれからなる医薬組成物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物を目的とする。
【０２４９】
本発明の別の一実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は病状を治療するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は病状は、前立腺癌である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は病状は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は病状は、ＡＲの突然変異を有する去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）８７６の突然変異である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のロイシンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のイソロイシンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のバリンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のセリンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のシステインへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のチロシンへの突然変異である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は病状は、突然変異の結果としてＡＲ治療に抵抗性となっている前立腺癌である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は病状は、エンザルタミド又はＡＲＮ−５０９を含むがこれらに限定されない第２世代ＡＲアンタゴニストを用いた治療に対して抵抗性である、前立腺癌である。
【０２５４】
本発明は、ＡＲポリペプチドにおける突然変異によって、抗アンドロゲン剤に対する抵抗性をＡＲポリペプチドにもたらし得るか、又は抗アンドロゲン剤をアンドロゲンアゴニストへと転換し得ることの、認識を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、そのような突然変異の存在にもかかわらず、抗アンドロゲン性効果をもたらすために使用し得る化合物を提供する。
【０２５５】
本明細書に記述されるＡＲポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型アミノ酸残基の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上）の付加、置換、又は欠損を含む突然変異ＡＲに存在することができ、あるいは、突然変異ＡＲポリペプチド変異体を生成するよう変性させることができる。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるＡＲポリペプチド変異体は、１つ又は２つ以上の抗アンドロゲン剤によるＡＲ活性の阻害の、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜１００％の喪失をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるＡＲポリペプチド変異体は、抗アンドロゲン剤をアンドロゲン受容体アゴニストに転換する。
【０２５７】
ＡＲ突然変異体において変性され得る、具体的なアミノ酸残基は、非限定的に、例えば、ＡＲポリペプチドのＥ５６６、Ｅ５８９、Ｅ６６９、Ｃ６８７、Ａ７００、Ｎ７７２、Ｈ７７７、Ｃ７８５、Ｆ８７７、Ｋ９１１が挙げられる。これらのアミノ酸残基は、任意のアミノ酸又はアミノ酸類似体で置換され得る。例えば、列挙されている部位での置換は、任意の天然アミノ酸（例えば、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、リシン、メチオニン、プロリン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシン）で置換され得る。特定の例において、アミノ酸置換は、Ｅ５６６Ｋ、Ｅ５８９Ｋ、Ｅ６６９Ｋ、Ｃ６８７Ｙ、Ａ７００Ｔ、Ｎ７７２Ｓ、Ｈ７７７Ｙ、Ｃ７８５Ｒ、Ｆ８７７Ｃ、Ｆ８７７Ｉ、Ｆ８７７Ｌ、Ｆ８７７Ｓ、Ｆ８７７Ｖ、Ｆ８７７Ｙ、及び／又はＫ９１１Ｅである。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるＡＲ突然変異体には、当該技術分野で従来より記述されているＡＲポリペプチドの追加の改変が含まれてよく、これには例えば、Ａ５９７Ｔ、Ｓ６４８Ｇ、Ｐ６８３Ｔ、Ｄ６９６Ｅ、Ｒ７２７Ｈ、Ｎ７２８Ｉ、Ｉ７３８Ｆ、Ｗ７４１Ｌ、Ｗ７４１Ｃ、Ｗ７４１Ｌ、Ｍ７４３Ｖ、Ｇ７５１Ｓ、Ａ８７１Ｖ、Ｈ８７４Ｙ、Ｔ８７８Ａ、Ｔ８７８Ｓ、及びＰ９１４Ｓが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、骨の疾病、疾患又は病状を治療するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この骨の疾病、疾患又は病状は、骨粗鬆症である。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）における疾病、症候群、病状又は疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を目的とし、これらの疾病、症候群、病状又は疾患は、アンドロゲン受容体の拮抗作用により影響を受け、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される。
【０２６１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその組成物は、ＡＲの別の調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその組成物は、１つ又は２つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、このＡＲ調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストとしては、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト（例えばＬｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｏｚａｒｅｌｉｘ、ＡＢｔ−６２０（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）、ＴＡＫ−３８５（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９）；非ステロイド系抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、エンザルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ステロイド系抗アンドロゲン剤、フィナステリド、デュタステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ツロステリド、エプリステリド、その他の５−αリダクターゼ阻害薬、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド（ＮＢＢＳ）；あるいは、ＣＹＰ１７阻害薬（例えば、アビラテロン酢酸エステル、ＴＡＫ−７００（オルテロネル）、ＴＯＫ−００１（ガレテロン）又はＶＴ−４６４）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６３】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、治療的有効量のアビラテロン酢酸エステルとを、含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる医薬組成物を目的とする。
【０２６４】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、治療的有効量のアビラテロン酢酸エステルと、任意選択で、プレドニゾン又はデキサメタゾンとを、含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる医薬組成物を目的とする。
【０２６５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ経路阻害薬と組み合わせて投与することができる。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、このＰＩ３Ｋ経路阻害薬（ＰＩ３Ｋ、ＴＯＲＣ又はデュアルＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ阻害薬）には、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、ＣａｌｌＯｌ、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその組成物は、放射線治療と組み合わせて投与することができる。用語「放射線治療」又は「電離放射線」には、すべての形態の放射線が含まれ、これにはα線、β線、及びγ線並びに紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、放射線治療には、腫瘍又は体腔内に直接挿入される放射性インプラント（内部放射線治療のタイプには、小線源治療、組織内照射、及び腔内照射がある）、放射性医薬品（例えばＡｌｐｈａｒａｄｉｎ（塩化ラジウム２２３）、１７７Ｌｕ−Ｊ５９１  ＰＳＭＡ複合体）、又は体外放射線治療（陽子線照射を含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬組成物は、免疫療法と組み合わせて投与することができる。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、免疫療法には、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、イピリムマブ、ＣＴＬＡ−４阻害薬、又はＰＤ−１阻害薬が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７１】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、製薬剤として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。
【０２７２】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【０２７３】
【表２−１】
2019504836.tif 000151
【０２７４】
【表２−２】
2019504836.tif 000152
【０２７５】
下記のスキーム１に概略するプロセスにより式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０２７６】
【化１１６】
2019504836.tif 000153
【０２７７】
これに従って、適切に置換された式（ＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、例えばＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切に選択された塩基の存在下で、例えばＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、水、ＴＨＦ、トルエンなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、チオホスゲン（ＩＩＩ）及びフェニルクロロチオノカーボネートと反応させることにより、対応する式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。適切に置換された式（Ｖ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、シクロブタノン（ＶＩ）と反応させることにより、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０２７８】
式（ＩＶ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０２８０】
【化１１７】
2019504836.tif 000154
【０２８１】
代替的に、適切に置換された式（ＩＩ）の化合物は、例えばＴＭＳＯＴｆ、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２などのルイス酸の存在下で、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）及びチオホスゲンと反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０２８３】
【化１１８】
2019504836.tif 000155
【０２８４】
代替的に、適切に置換された式（ＩＸ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）（式中、ＲＡはＨ、アルキルなど）は、例えばＣｕＩなどの銅触媒存在下で、例えばＤＢＵ、ｔ−ＢｕＯＫなどの適切に選択された塩基の存在下で、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの適切に選択された溶媒中で、約１５〜約１７０℃の範囲の温度で、ウルマンカップリング条件下で、式（Ｘ）の化合物（式中、ＬＧ１は、例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフラートなどの脱離基）と反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。次に式（ＸＩ）の化合物を、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＳＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物を反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０２８６】
【化１１９】
2019504836.tif 000156
【０２８７】
代替的に、適切に置換された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）（式中、ＲＡはＨ、アルキルなど）と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。次に、式（ＸＩＩ）の化合物は、例えばＣｕＩなどの銅触媒存在下で、例えばＤＢＵ、ｔ−ＢｕＯＫなどの適切に選択された塩基の存在下で、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの適切に選択された溶媒中で、約１５〜約１７０℃の範囲の温度で、ウルマンカップリング条件下で、式（Ｘ）の化合物（式中、ＬＧ１は例えばＩ、Ｂｒ，Ｃｌ、トリフラートなどの脱離基）と反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。次に式（ＸＩＩＩ）の化合物を、例えばＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切に選択された塩基の存在下で、例えばＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、水、ＴＨＦ、トルエンなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、チオホスゲン（ＩＩＩ）、フェニルクロロチオノカーボネートと反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２８８】
スキーム５は、本発明の特定の化合物の調製を示し、式中、Ｇは
【０２８９】
【化１２０】
2019504836.tif 000157
であり、かつＲ４はアミドである。
【０２９０】
【化１２１】
2019504836.tif 000158
【０２９１】
適切に置換された式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＲｃはＣ１〜６アルキルなど）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）の処置は、例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、ＥｔＯＨなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約６０℃の範囲の温度で、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどの適切な塩基と反応させて、式（ＸＶ）のカルボン酸を提供することができる。次に式（ＸＶ）のカルボン酸を、様々な薬剤とカップリングさせて、本発明の範囲内の化合物を提供することができる。例えば、式（ＸＶ）のカルボン酸を、例えばＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬と、例えばトリメチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基の存在下で、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１５０℃の範囲の温度で、適切に置換された式Ｈ−ＮＲＡ（ＲＢ）のアミンと反応させることができる。
【０２９２】
スキーム６は、本発明の特定の化合物の調製を示しており、式中、Ｇは
【０２９３】
【化１２２】
2019504836.tif 000159
であり、ＲＤには、ヘテロシクリル、任意選択で部分的に不飽和のピラニル、又は本発明の架橋ヘテロシクリル置換基が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２９４】
【化１２３】
2019504836.tif 000160
【０２９５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ１は、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ、Ｆなどの適切に選択された脱離基）は、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、鈴木カップリング条件下で、適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、トリフラート、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ１〜２アルキル）２、
【０２９６】
【化１２４】
2019504836.tif 000161
などの適切に選択された脱離基）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させることができる。より詳細には、その鈴木カップリング条件には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３との混合物などの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの適切に選択された無機塩基の存在下で、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中で、好ましくは水と混合し、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることが含まれ得、これにより、対応する式（ＸＩＸ）の化合物を得ることができる。
【０２９７】
ＲＤ置換基は代替的に、鈴木カップリング条件下、より詳細には、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３との混合物などの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの適切に選択された無機塩基の存在下で、例えばＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中で、好ましくは水と混合し、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ１基は式−Ｂ（ＯＲＤ）２（式中、２つのＲＤ基は各場合において同じであり、水素及びＣ１〜２アルキルから選択され；又はＯＲＤ基はこれらが結合している原子と合わせて
【０２９８】
【化１２５】
2019504836.tif 000162
を形成することができる）と、適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、−Ｘ置換基は、例えばＣｌ、Ｂｒ、トリフラート、Ｆなどの適切に選択された脱離基に置き換えることができる）とを反応させることにより、望ましい式（ＸＩＸ）の化合物に組み込むことができることが、当業者には理解されよう。
【０２９９】
あるいは、Ｇが
【０３００】
【化１２６】
2019504836.tif 000163
である本発明の特定の化合物は、スキーム７に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０３０１】
【化１２７】
2019504836.tif 000164
【０３０２】
式（ＸＸ）の化合物（式中、ＬＧ１は、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ、Ｆなどの適切に選択された脱離基）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、鈴木カップリング条件下、より詳細には、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３との混合物などの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの適切に選択された無機塩基の存在下で、例えばＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中で、好ましくは水と混合した溶媒中で、適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、トリフラート、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ１〜２アルキル）２、
【０３０３】
【化１２８】
2019504836.tif 000165
などの適切な脱離基）と反応させることにより、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。
【０３０４】
次に、式（ＸＸＩ）の化合物を、水素添加条件下で、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの適切に選択された溶媒中で、水素源と反応させることにより、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。次に、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、シクロブタノン（ＶＩ）と反応させることにより、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３０５】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０３０６】
ＲＤがヘテロシクリルのとき、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，４４１４〜４４１９又はＣａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４，７２（５），１２６２〜７２に例示されているように調製し得ることが、当業者には理解されよう。
【０３０７】
本発明の特定の化合物（式中、Ｇは
【０３０８】
【化１２９】
2019504836.tif 000166
であり、ＲＥ及びＲＦはこれらが結合している原子と合わせてヘテロシクリル（ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、及びモルホリニルを含むがこれらに限定されない）を形成し得る）は、スキーム８に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０３０９】
【化１３０】
2019504836.tif 000167
【０３１０】
式（ＸＸ）の化合物（式中、ＬＧ１は、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ、Ｆなどの適切に選択された脱離基）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、例えばＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ２、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ、ＮａＨなどの塩基の存在下で、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＥなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＸＸＶ）の適切な化合物と反応させることにより、の対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。
【０３１１】
次に、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、水素添加条件下で、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、水素源と反応させることにより、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。次に、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの式（ＶＩＩ）のシアン化物源の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、１０〜１３０℃の範囲の温度で、シクロブタノン（ＶＩ）と反応させることにより、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３１２】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を得ることができる。
【０３１３】
本発明の特定の化合物（式中、Ｇは
【０３１４】
【化１３１】
2019504836.tif 000168
であり、ＲＨには、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び本発明の複素環置換基が挙げられるがこれらに限定されない）は、スキーム９に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０３１５】
【化１３２】
2019504836.tif 000169
【０３１６】
式（ＸＸＸ）の化合物（式中、ＰＧ１は、例えば−ＣＯＣＨ３、−Ｃｂｚなどの適切に選択されたアミノ保護基）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＢＦ３、ＺｎＣｌ２などのルイス酸触媒の存在下で、フリーデル・クラフツアルキル化反応条件下で、例えばＤＣＥ、ＤＣＭ、ＣＨ３ＮＯ２などの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、式（ＸＸＸＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、様々な従来型の反応条件下で脱保護を行うことができる。ＰＧ１がアセチルの場合は例えばＨＣｌなどの試薬を使用して、又はＰＧ１がカルボキシベンジルなどの場合は水素化分解を使用して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、シクロブタノン（ＶＩ）と反応させることにより、対応する式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０３１７】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応する式（ＸＸＸＶ）の化合物を得ることができる。
【０３１８】
式中、Ｇは置換基ｉ）であり、Ｒ４は−Ｚ−（Ｌ）ｎ−ＲＩであるか、又は式中、Ｇは置換基ｉｉ）であり、Ｒ７は−Ｚ−（Ｌ）ｎ−ＲＩであるような、本発明の特定の化合物は、スキーム１０に概説されるプロセスに従って調製することができる。スキーム１０において、ＺはＯ又はＳであってよく、ＬはＣ１〜３アルキルであり、ＲＩは本発明の適切な置換基であり、これには、置換及び無置換のヘテロシクリル置換基、並びに置換及び無置換の架橋ヘテロシクリル置換基が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３１９】
【化１３３】
2019504836.tif 000170
【０３２０】
適切に置換された式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（式中、ＡはＣ（Ｒ３）であり、ＢはＣＨであるか、又は、ＡはＣＨであり、ＢはＮである）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）の処置は、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなど、及びＰＰｈ３の存在下で、光延反応条件下、例えばＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、適切に置換された式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させることにより、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３２１】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（スキーム１０）の特定の化合物の調製の別の経路が、スキーム１１に示されている。スキーム１１において、ＢがＮのとき、ＡはＣＨ（Ｒ３）であってよく、又は、Ａ及びＢがＮであってもよい。
【０３２２】
【化１３４】
2019504836.tif 000171
【０３２３】
適切に置換された式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなど、及びＰＰｈ３の存在下で、従来型の光延反応条件下、例えばＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、適切に置換された式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させることにより、対応する式（ＸＬ）の化合物を得ることができる。
【０３２４】
次に、式（ＸＬ）の化合物を、水素添加条件下で、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの適切に選択された溶媒中で、水素源と反応させることにより、対応する式（ＸＬＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＬＩ）の化合物は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、シクロブタノン（ＶＩ）と反応させることにより、対応する式（ＸＬＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３２５】
次に、式（ＸＬＩＩ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３２６】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物中のニトロ基は、適切な保護基で置換することができ、その場合は後で脱保護され、光延反応の結果、対応するアミンになることが、当業者には理解されよう。
【０３２７】
式中、Ｇが
【０３２８】
【化１３５】
2019504836.tif 000172
である本発明の特定の化合物（式中、ＲＪには、置換及び無置換のヘテロシクリル、並び置換及び無置換のシクロアルキルが挙げられるがこれらに限定されない）は、スキーム１２に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０３２９】
【化１３６】
2019504836.tif 000173
【０３３０】
適切に置換された式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、シクロブタノン（ＶＩ）で処理することにより、対応する式（ＸＬＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０３３１】
式（ＸＬＩＶ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応する式（ＸＬＶ）の化合物を得ることができる。
【０３３２】
本発明の特定の化合物（式中、Ｇが
【０３３３】
【化１３７】
2019504836.tif 000174
であり、ＲＫがメチル又はＢｏｃ保護されたアゼチジニルメチル基である）は、スキーム１３に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０３３４】
【化１３８】
2019504836.tif 000175
【０３３５】
適切に置換された式（ＸＬＶＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなど、及びＰＰｈ３の存在下で、光延反応条件下、例えばＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）で処理することにより、対応する式（ＸＬＶＩＩＩ）及び（ＸＬＩＸ）の化合物を得ることができる。
【０３３６】
本発明の特定の化合物（式中、Ｇは
【０３３７】
【化１３９】
2019504836.tif 000176
であり、ＲＢはアミノ又はジメチルアミノである）は、スキーム１４に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０３３８】
【化１４０】
2019504836.tif 000177
【０３３９】
適切に置換された式（Ｌ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）（式中、ＲＬは水素又はメチルである）の処置は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、シクロブタノン（ＶＩ）で処理することにより、対応する式（ＬＩ）の化合物を得ることができる。
【０３４０】
式（ＬＩ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応する式（ＬＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＬＩＩ）の化合物を、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４−ジオキサン、水、ＤＣＭなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約８０℃の範囲の温度で、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどの酸と反応させることにより、対応する式（ＬＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式ＬＩＩＩの化合物は、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの適切に選択された塩基の存在下で、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの適切に選択された溶媒の存在下で、約１５〜約１７０℃の範囲の温度で、ＲＬ−ＬＧ１（式中、ＬＧ１は、例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフラートなどの脱離基）と反応させることにより、対応する式（ＬＩＶ）の化合物を得ることができる。ＲＬ置換基は代替的に、例えばＡｃＯＨ、ｐ−ＴｓＯＨなどの酸の存在下又は存在なしで、例えばＮａＢＨ（ＡｃＯ）３、ＮａＣＮＢＨ３などの還元剤の存在下で、還元的アミノ化条件下で、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨなどの適切に選択された溶媒の存在下で、約０〜約８０℃の範囲の温度で、式（ＬＩＩＩ）の化合物をＲＬ−ＣＨＯと反応させることにより、対応する式（ＬＩＶ）の化合物を得て、望ましい式（ＬＩＶ）の化合物に組み込むことができることが、当業者には理解されよう。
【０３４１】
具体的実施例
実施例１
５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、
化合物１５２
【０３４２】
【化１４１】
2019504836.tif 000178
【０３４３】
Ａ．４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｃ
【０３４４】
【化１４２】
2019504836.tif 000179
【０３４５】
フッ化セシウム（５．７１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（４．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。不溶物を、珪藻土ショートパッドで濾過することにより回収した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（４０ｍＬ）中に回収し、水（４０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜３５％）により、純生成物を白色の固体として得た（２．４３ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６３−４．００（ｍ，２Ｈ）、５．２６−５．５０（ｍ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０３４６】
Ｂ．４−（５−アミノ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｄ
【０３４７】
【化１４３】
2019504836.tif 000180
【０３４８】
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、窒素流下で氷／水浴に入れて冷却した。乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）をこの冷たい溶液に加えた。反応容器を、水素を充填したバルーンに接続した。次に懸濁液を水素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。触媒を、珪藻土パッドで濾過することにより除去した。溶媒除去により粗生成物が得られ、これを更なる処理なしで使用した（２．７１ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．９０−５．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）．Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
Ｃ．４−［５−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｅ
【０３５０】
【化１４４】
2019504836.tif 000181
【０３５１】
シクロブタノン（１．３８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．９０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、以前の中間生成物（２．７１ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（４５ｍＬ）中溶液に順次加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を次に、ドラフト内で減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）中に回収し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の粗残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜６０％）により、純生成物を得た（２．４７ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．９１（ｍ，３Ｈ）、５．００−５．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）．Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
Ｄ．４−｛５−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ピリミジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｆ
【０３５３】
【化１４５】
2019504836.tif 000182
【０３５４】
４−［５−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）と、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２．７３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＡ（３５ｍＬ）中で４時間６０℃で加熱してから、室温まで冷ました。混合物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。室温で一晩、攪拌を続けた。ＥＡ（５０ｍＬ）を加え、この溶液を水（１００ｍＬ）、飽和１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）で精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮して、非晶質固体を得た（３．４０ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４８（ｓ，１０Ｈ）、１．７３−１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、５．２１−５．４０（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０３５５】
Ｅ．５−｛８−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、化合物１４１
【０３５６】
【化１４６】
2019504836.tif 000183
【０３５７】
以前の４−｛４−［７−（６−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中に回収した。乾燥４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１４．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）中溶液を、攪拌しながら加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。２時間粉砕して白色粉末を得た。これを濾過により回収して、高真空下で乾燥させた（２．８６ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、５．１７−５．４７（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
５−｛８−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１４１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．７１−２．３０（ｍ，７Ｈ）、２．４２−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８５−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．３４（ｍ，２Ｈ）、５．０６−５．３６（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
Ｆ．５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１５２
【０３６０】
【化１４７】
2019504836.tif 000184
【０３６１】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、２．８ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を、５−｛８−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２．８８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．４３６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で４０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を、４５分間かけて３部に分けて加えた。反応を２時間継続させ、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１５％）により、溶媒を除去した後に白色の泡を得た（２．２７ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．９４（ｍ，４Ｈ）、５．００−５．２７（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩  化合物１５２、ＨＣｌ塩
【０３６３】
【化１４８】
2019504836.tif 000185
【０３６４】
以前の５−［８−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．２７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中に回収し、攪拌しながら４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１．２６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。１．５時間後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、結果として得られた懸濁液を更に３０分間攪拌した。固体を、ガラス焼結漏斗で濾過することにより回収し、次いでジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗った。固体を回収し、高真空下、室温で乾燥させ、純粋な標題塩酸塩を得た（２．２４ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、４．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．０２−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．３１（ｍ，０．５Ｈ）、５．３１−５．４６（ｍ，０．５Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例１ａ中間生成物の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【０３６６】
【化１４９】
2019504836.tif 000186
【０３６７】
Ａ．４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（０．８４５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ中約２５％溶液（０．８７８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、エピクロロヒドリン（０．３６７ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、この有機層を水及び食塩水で洗った。この水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（４−ニトロフェノキシ）−１−（オキシラン−２−イルメチル）ピペリジンを得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．８１−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
Ｂ．アンモニア水溶液（８．２３ｍＬ、９５．０５ｍｍｏｌ）を、４−（４−ニトロフェノキシ）−１−（オキシラン−２−イルメチル）ピペリジンの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に加えた。密封試験管に入れて６０℃で一晩攪拌した後、混合物を室温まで冷まし、溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の、２．０ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の勾配：０〜１００％）で精製して、１−アミノ−３−（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オールを黄色の油として得た（１．１３ｇ、４３％）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
Ｃ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５４５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−３−（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（０．７１６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜３０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−３−（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル）カルバメート（０．４５５ｇ、７５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ６  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−３−（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル）カルバメート（０．４５ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素及び真空を用いてパージした。パラジウム炭素（１０％湿潤、０．１２ｇ）を加え、この混合物を１６時間水素化させた（２０ｐｓｉ）。反応混合物を珪藻土で濾過し、このケークをＭｅＯＨで洗い、溶媒を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．４１６ｇ、９３％）を茶色の泡として得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、１．５２−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．６３−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．６９（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ．３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
Ｅ．シクロブタノン（０．２３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．１５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、以前の中間生成物（０．６１３ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に順次加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。次に溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に回収し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／２０）の勾配：０〜５０％）により、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．２０４ｇ、２０％）を得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
上記実施例１に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０３７３】
【表３−１】
2019504836.tif 000187
【０３７４】
【表３−２】
2019504836.tif 000188
【０３７５】
【表３−３】
2019504836.tif 000189
【０３７６】
【表３−４】
2019504836.tif 000190
【０３７７】
【表３−５】
2019504836.tif 000191
【０３７８】
【表３−６】
2019504836.tif 000192
【０３７９】
【表３−７】
2019504836.tif 000193
【０３８０】
【表３−８】
2019504836.tif 000194
【０３８１】
実施例２
５−［８−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物２５２
【０３８２】
【化１５０】
2019504836.tif 000195
【０３８３】
５−（８−オキソ−５−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１２８ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．０８２ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。追加の（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１２８ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８２ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、５０℃で一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製した。生成物の分画を回収し、減圧下で濃縮して、５−（５−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０６ｇ、２９％）を得た。Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ３ＳＳｉ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ＴＢＡＦ（０．０４３ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、５−（５−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０６、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。室温で５日間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：１０〜５０％）で精製した。次に残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３８５】
クロマトグラフィー（２５ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３水溶液７５％／ＡＣＮ２５％から、２５ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３水溶液３８％／ＡＣＮ−ＭｅＯＨ６２％まで）により、５−（８−オキソ−５−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０６ｇ、１２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．７０−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５−５．３１（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例３
５−［８−［４−［２−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物１０５
【０３８７】
【化１５１】
2019504836.tif 000196
【０３８８】
Ａ．２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプト−６−イル）−エタノール、３ｃ
【０３８９】
【化１５２】
2019504836.tif 000197
【０３９０】
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（０．３０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物中で、室温で攪拌した。得られた溶液に、（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−アセトアルデヒド（０．７９ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を４５分間かけて少しずつ加えた。反応が完了したら（２時間）、混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗った。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の残留物が得られ、これを更なる処理なしで使用した（０．５３６ｇ、１００％）。
【０３９１】
粗製の油をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で回収し、ＴＢＡＦ三水和物（０．９８５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で一晩室温で処理した。次にこの溶液を濃縮し、生成物を分取ＬＣ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の、ＡＣＮ／ＭｅＯＨ５０／５０の勾配：５〜３７％）で分離した。望ましい分画を回収し、濃縮して、油を得た（０．２９８ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，４Ｈ）、４．５９（ｓ，４Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）．Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  １４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
Ｂ．１−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−シクロブタンカルボニトリル、３ｅ
【０３９３】
【化１５３】
2019504836.tif 000198
【０３９４】
シアン化ナトリウム（１．０１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、シクロブタノン（５．１３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−フェノール（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。この残留物をＥＡ（５００ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｍＬ）で分配した。この有機層を更に飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗い、食塩水（２５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜３％）により、純生成物をベージュ色の固体として得た（６．９４ｇ、７８％）。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．７９−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
Ｃ．５−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、３ｇ
【０３９７】
【化１５４】
2019504836.tif 000199
【０３９８】
１−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−シクロブタンカルボニトリル（６．９３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、及び、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（６．６７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１１６ｍＬ）中で一晩６０℃で加熱してから、室温まで冷ました。混合物をＭｅＯＨ（５８ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５８ｍＬ）を加えた。室温で１時間、攪拌を続けた。ＥＡ（５００ｍＬ）を加え、この溶液を水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗った。合わせた水性層を、ＥＡ（５００ｍＬ）で逆抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜６５％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（５０ｍＬ）で結晶化させて、白色固体を得た（７．９２ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
Ｄ．５−［８−［４−［２−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１０５
【０４００】
【化１５５】
2019504836.tif 000200
【０４０１】
５−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプト−６−イル）−エタノール（０．１９５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．７１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、６５℃に加熱した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、０．５４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、１５〜２０分間かけて滴下で加えた。添加が完了したら、反応を同じ温度で２時間継続させた。次に混合物を室温まで冷まし、濃縮乾固させた。この粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製した。純粋分画を濃縮して、非晶質固体を得た。ジエチルエーテル中で粉砕して、白色粉末を得た（０．０１５７ｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５８−１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，４Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
上記実施例３に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０４０３】
【表４−１】
2019504836.tif 000201
【０４０４】
【表４−２】
2019504836.tif 000202
【０４０５】
【表４−３】
2019504836.tif 000203
【０４０６】
【表４−４】
2019504836.tif 000204
【０４０７】
【表４−５】
2019504836.tif 000205
【０４０８】
実施例４
５−［５−オキソ−８−［４−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物１０７
【０４０９】
【化１５６】
2019504836.tif 000206
【０４１０】
５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、プロパルギルブロミドのトルエン（０．０７７ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）中８０％溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、この有機層を水及び食塩水で洗った。有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／５０）の勾配：０〜１００％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮した。次に残留物を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液７０％／ＡＣＮ３０％から、２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２７％／ＡＣＮ７３％まで）。望ましい分画を回収し、濃縮し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。これを更にＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥させて、５−［５−オキソ−８−［４−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．１３８ｇ、４２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５９−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、２．４５−２．７６（ｍ，６Ｈ）、２．７６−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２９−４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１１】
実施例５
５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物１９１
【０４１２】
【化１５７】
2019504836.tif 000207
及び
５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物１９０
【０４１３】
【化１５８】
2019504836.tif 000208
【０４１４】
５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（９．２９ｇ、１８．０３３ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、３−クロロ過安息香酸（６．０６２ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後（３時間）、混合物を１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＤＣＭで分配した。この水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、粗生成物のシス／トランス５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを得た。反応をもう一度行い、合計１３．２７ｇの粗生成物シス／トランス５−［８−［４−（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを得た。この粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液８１％／ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ１９％から、２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液４５％／ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ５５％まで）により精製した。この異性体混合物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液７２％／ＡＣＮ−ＭｅＯＨ  ２８％から、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液３６％／ＡＣＮ−ＭｅＯＨ  ６４％まで）により分離し、最初の化合物１９１（シス異性体、最初に溶出する生成物）、次に化合物１９０（トランス異性体、２番目に溶出する生成物）を得た。
【０４１５】
回収した各分画セットについて、水性層を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、化合物１９１及び化合物１９０を泡として得た。このそれぞれを更に粉砕して黄色の固体：化合物１９１（シス異性体、２．１ｇ、３０％）及び化合物１９０（トランス異性体、０．５８ｇ、８．７％）を得た。
【０４１６】
化合物１９１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４５−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
化合物１９０：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例６
３−クロロ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
化合物２６
【０４１９】
【化１５９】
2019504836.tif 000209
【０４２０】
Ａ．４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６ｃ
【０４２１】
【化１６０】
2019504836.tif 000210
【０４２２】
２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、６９．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下において、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１８．６７ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５４．５ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ）を加えた。最後にＤＩＡＤ（４０．９ｍＬ、２０７．７ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。この粗物質を水／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン勾配：５％〜３０％）で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た（２２．３ｇ、９９％）。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３Ｏ５  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．２（Ｍ−１００＋Ｈ）＋。
【０４２３】
Ｂ．４−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，
６ｄ
【０４２４】
【化１６１】
2019504836.tif 000211
【０４２５】
４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．４ｇ、６９．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２１０ｍＬ）中溶液を、窒素でパージした。次にＰｄ／Ｃ  １０％湿潤触媒（１．３４ｇ）を溶液に加えた。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。触媒を珪藻土濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を得た（２０．３ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．５６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−２．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．８、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３−６．５９（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
Ｃ．４−［５−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６ｅ
【０４２７】
【化１６２】
2019504836.tif 000212
【０４２８】
４−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（１０．３５ｍＬ、１３８．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（５６ｍＬ）及び酢酸（５６ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（１３．５７ｇ、２７６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、この温度で１５時間攪拌した。次にこの溶液を水に注いだ後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）で精製した。分画を合わせて、濃縮乾固させた。残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶させて、生成物をベージュ色の固体として得た（１７．７５ｇ、７０％）。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６１−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８、８．２、５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．８５（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．０、４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
Ｄ．４−｛５−［７−（５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６ｆ
【０４３１】
【化１６３】
2019504836.tif 000213
【０４３２】
４−［５−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３６ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−イソチオシアナト−ピリジン−２−カルボニトリル（７．０２ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液を、６０℃に加熱し、その温度で１５時間攪拌した。この混合物を、室温まで冷ました。メタノール（５０ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。粗反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン勾配：５％〜４０％）で精製した。分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物を泡として得た（１７．３ｇ、８４．９％）。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．０（Ｍ−５５）＋。
【０４３３】
Ｇ．３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、化合物６４
【０４３４】
【化１６４】
2019504836.tif 000214
【０４３５】
４−｛５−［７−（５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下において、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加えた。次に混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗った。有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配：０〜１０％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物を泡として得た（１０．２ｇ、７２％）。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
Ｈ．３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、化合物２６
【０４３７】
【化１６５】
2019504836.tif 000215
【０４３８】
３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの酢酸エチル中溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液を加え、その後に溶媒を蒸発させた。得られたベージュ色の固体を４０ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、５０℃で２０分間攪拌してから、室温に冷まし、濾過により回収した。この白色固体を減圧下で、一定の重量になるまで乾燥させた（６．４ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．３１（ｍ，４Ｈ）、５．２８−５．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
Ｉ．３−クロロ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、化合物２６
【０４４０】
【化１６６】
2019504836.tif 000216
【０４４１】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．１４３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（０．３００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、食塩水で順次洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配：０〜１０％）で精製した。純粋生成物分画を合わせて、濃縮乾固させた。ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液を、生成物の酢酸エチル中溶液に加えた後、溶媒を蒸発させて、塩酸塩を調製した。この白色固体化合物２６を次に減圧下で、一定の重量になるまで乾燥させた（０．１７６ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．８３（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０４−５．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、６．４、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．５、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，０Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３−１０．８４（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
上記実施例６に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０４４３】
【表５−１】
2019504836.tif 000217
【０４４４】
【表５−２】
2019504836.tif 000218
【０４４５】
実施例７
５−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物４３
及び
５−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１
【０４４６】
【化１６７】
2019504836.tif 000219
【０４４７】
Ａ．５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、７ｂ
【０４４８】
【化１６８】
2019504836.tif 000220
【０４４９】
５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１４．９７ｇ、８０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中溶液に、水（９０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。次にＤＭＡ（１０ｍＬ）及びチオホスゲン（１２．２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。２０分後、層を分離し、この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１８．３３５ｇ、１００％）を得た。これを次の工程で直接使用した。
【０４５０】
Ｂ．５−アミノピリジン−２−オール、７ｄ
【０４５１】
【化１６９】
2019504836.tif 000221
【０４５２】
５−ニトロピリジン−２−オール（１５０ｇ、１．０７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中溶液を、窒素及び真空を用いてパージした。パラジウム炭素（１０％湿潤）を加え、この混合物を１６時間水素化させた（４０ｐｓｉ）。反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して、５−アミノピリジン−２−オールを濃い色の油として得た。これを次の工程で直接使用した。
【０４５３】
Ｃ．１−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル、７ｇ
【０４５４】
【化１７０】
2019504836.tif 000222
【０４５５】
５−アミノピリジン−２−オール（６０ｇ、４９０．４ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（４７．６５ｍＬ、６３７．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中溶液に、ヨウ化亜鉛（７．８ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次にトリメチルシリルシアニド（７３ｇ、７３５．８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、この混合物を５０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷ましてから、減圧下で濃縮した。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜８％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、１−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタンカルボニトリルを濃い色の固体として得た（４５ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．９３−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．７７−５．９２（ｍ，１Ｈ）６．２６−６．３９（ｍ，１Ｈ）６．４８−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．１９（ｍ，１Ｈ）１０．８１−１１．１９（ｍ，１Ｈ）
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
Ｄ．５−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１８
【０４５７】
【化１７１】
2019504836.tif 000223
【０４５８】
５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１３ｇ、４５．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６０ｍＬ）中溶液を、１−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（１０．４１６ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を６０℃で２時間加熱してから、室温まで冷ました。この混合物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過ケークを水、ＭｅＯＨで洗ってから、乾燥させ、５−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを灰色の固体として得た（１６．７ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６６、２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
Ｅ．４−｛５−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７ｊ
【０４６０】
【化１７２】
2019504836.tif 000224
【０４６１】
５−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１６．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．９４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２２．８ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、５０℃に加熱した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１５．６ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。添加が完了したら、反応を同じ温度で３時間継続させた。次に混合物を室温まで冷まし、濃縮乾固させた。この粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配：０〜３０％）で精製した。生成物分画を濃縮して得た非晶質固体を、次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６６−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、５．２１−５．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０４６２】
Ｆ．５−｛８−オキソ−５−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、化合物４３
【０４６３】
【化１７３】
2019504836.tif 000225
【０４６４】
以前の４−｛５−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３．４ｇ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に回収した。ＴＦＡ（６０ｍＬ）を攪拌しながら加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。この残留物をトルエン（１５０ｍＬ）中に回収し、再び濃縮した（３回）。次にこの粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製して、黄色がかった非晶質固体を得た（１９．８ｇ）。最終精製は分取ＬＣにより行った（０．１％蟻酸水溶液中のＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１／１、ｖ／ｖ）混合物の勾配：１０〜５４％）。純生成物分画を回収し、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨを８〜９にした。この生成物をＥＡで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の泡を得た（９．５７ｇ、２工程で４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．１５（ｍ，５Ｈ）、２．２０−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、５．１５−５．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
Ｇ．５−｛８−オキソ−５−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、化合物４３
【０４６６】
【化１７４】
2019504836.tif 000226
【０４６７】
以前の５−｛８−オキソ−５−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（９．５７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５４ｍＬ）中に回収し、攪拌しながら４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（５．２４ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。１時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を一晩攪拌した。固体をガラス焼結漏斗で回収し、ジエチルエーテルで洗った（２×１５ｍＬ）。固体を高真空下、室温で乾燥させ、純粋な標題塩酸塩を得た（９．８５ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、５．２６−５．４０（ｍ，Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
Ｈ．５−｛５−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１
【０４６９】
【化１７５】
2019504836.tif 000227
【０４７０】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、１．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を、５−｛８−オキソ−５−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（４．６８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩継続させ、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。この水性層をＥＡ（１００ｍＬ）で１回逆抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）により精製し、溶媒を除去した後に、白色の泡を得た。分取ＬＣ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１／１，ｖ／ｖ）混合物の勾配：３０〜７３％）により、標題化合物を白色固体として得た（１．５７ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６４−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．８４（ｍ，４Ｈ）、５．００−５．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
Ｉ．５−｛５−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、
化合物１
【０４７２】
【化１７６】
2019504836.tif 000228
【０４７３】
５−｛５−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．５７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に回収し、攪拌しながら４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．８４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。１時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、白色粉末が得られるまで攪拌した。この固体をガラス焼結漏斗を用いた濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗った（２×１５ｍＬ）。固体を高真空下、室温で乾燥させ、純粋な標題塩酸塩を得た（１．５１ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．３６（ｍ，５Ｈ）、２．３７−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．５４（ｍ，２Ｈ）、５．１０−５．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例７ａ−−中間生成物の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【０４７５】
【化１７７】
2019504836.tif 000229
【０４７６】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１０ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．８ｇ、１０６．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルクロリド（５．８ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜１００％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トリメチルシリル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−８−カルボキシレートを薄黄色の油として得た（８ｇ、６１％）。
【０４７７】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トリメチルシリル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−８−カルボキシレート（４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５．２ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜１００％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを白色固体として得た（２．５ｇ、７６％）。
Ｃ１２Ｈ１８ＦＮＯ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．１２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４７８】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜１００％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを白色固体として得た（０．２５ｇ、１１％）。
Ｃ１２Ｈ２０ＦＮＯ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．１３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４７９】
上記実施例７に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０４８０】
【表６−１】
2019504836.tif 000230
【０４８１】
【表６−２】
2019504836.tif 000231
【０４８２】
【表６−３】
2019504836.tif 000232
【０４８３】
【表６−４】
2019504836.tif 000233
【０４８４】
【表６−５】
2019504836.tif 000234
【０４８５】
【表６−６】
2019504836.tif 000235
【０４８６】
【表６−７】
2019504836.tif 000236
【０４８７】
【表６−８】
2019504836.tif 000237
【０４８８】
【表６−９】
2019504836.tif 000238
【０４８９】
実施例８
５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物６６
【０４９０】
【化１７８】
2019504836.tif 000239
【０４９１】
５−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１８５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、流量：２５ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．１％ＨＣｌを含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：３６〜６６（％Ｂ）、０〜１５分間）、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩を得た（０．０５６２ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３−１．６４（ｍ，１Ｈ）１．８３−２．０２（ｍ，３  Ｈ）２．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，２  Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６５−３．８１（ｍ，２Ｈ）５．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５３、２．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．２１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）Ｃ２５Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ２Ｓ．ＨＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例９
５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物６０
【０４９３】
【化１７９】
2019504836.tif 000240
【０４９４】
５−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．０８７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、流量：２５ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．１％ＨＣｌを含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１５〜４５（％Ｂ）、０〜１５分間）、５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．０７５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．５２−１．６５（ｍ，１  Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ，１  Ｈ）２．０９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）２．２２−２．３４（ｍ，２  Ｈ）２．３８−２．４９（ｍ，２  Ｈ）２．６４（ｔ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２  Ｈ）３．１６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）５．２８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．０５−７．１０（ｍ，１  Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８、２．５１Ｈｚ，１  Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１  Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１  Ｈ）９．２２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ．ＨＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例１０
５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物６７
【０４９６】
【化１８０】
2019504836.tif 000241
【０４９７】
５−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセトニトリル（０．０３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、流量：２５ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．１％ＨＣｌを含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１５〜４５（％Ｂ）、０〜１５分間）、５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル  塩酸塩（０．０７８ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．５１−１．６７（ｍ，１  Ｈ）１．９０−２．１３（ｍ，２  Ｈ）２．１５−２．３７（ｍ，３  Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，２  Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２  Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ，２  Ｈ）３．４５−３．６４（ｍ，４Ｈ）４．７８−５．０２（ｍ，２  Ｈ）５．１９−５．４３（ｍ，１  Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１  Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１  Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１  Ｈ）９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１  Ｈ）１０．８３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ．ＨＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例１１
５−（５−（４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物３４
【０４９９】
【化１８１】
2019504836.tif 000242
【０５００】
３，３−ジメチルブタナール（０．０３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００９ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６９ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、水、食塩水で順に洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、流量：２５ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．１％ＨＣｌを含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：３０〜６０（％Ｂ）、０〜１０分間）。望ましい分画を回収し、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（５−（４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０４８ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｓ，９  Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，２  Ｈ）１．４９−１．７１（ｍ，３  Ｈ）１．９７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）２．１９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）２．２４−２．３５（ｍ，２  Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）２．５６−２．６７（ｍ，３  Ｈ）２．７２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）４．４４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２  Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２  Ｈ）８．７５（ｓ，１  Ｈ）９．２１（ｓ，１  Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例１２
５−［８−［４−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１６
【０５０２】
【化１８２】
2019504836.tif 000243
【０５０３】
Ａ．５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次にこの有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）により、（Ｒ）−ベンジル３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを薄い黄色の固体として得た（０．２２ｇ、７１％）。
【０５０４】
Ｂ．（Ｒ）−５−（８−オキソ−５−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
【０５０５】
【化１８３】
2019504836.tif 000244
【０５０６】
（Ｒ）−ベンジル３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．４ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。
【０５０７】
混合物を室温で４時間攪拌し、次に水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次にこの有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）により、（Ｒ）−５−（８−オキソ−５−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルをオフホワイトの固体として得た（０．０８ｇ、８２％）。
【０５０８】
Ｃ．５−［８−［４−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０５０９】
【化１８４】
2019504836.tif 000245
【０５１０】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、３６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、０℃で、（Ｒ）−５−（８−オキソ−５−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４６  μＬ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。得られた物質を、分取逆相ＨＰＬＣで精製した（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／０／１％ＴＦＡ水溶液の混合物の勾配：３０〜７０％を使用）。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、Ｅｔ２Ｏ中、０℃で、２．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理してから、濃縮し、５−［８−［４−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルＨＣｌを薄い黄色の固体として得た（０．０３６ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｄｔｄ、１Ｈ，Ｊ＝１４．２、９．４、４．９Ｈｚ）、２．３９−２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、９．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ．ＨＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例１３
５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物２９
【０５１２】
【化１８５】
2019504836.tif 000246
【０５１３】
シアノメチレントリブチルホスホラン（０．１８１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を８０℃で１０時間攪拌し、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２ｇ、４５％）を得た。これを次の工程で直接使用した。
【０５１４】
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、流量：３０ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．１％ＨＣｌを含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：４０〜７０（％Ｂ）：０〜１５分間）、５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．０５７ｇ、４６％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１  Ｈ）２．３０−２．５２（ｍ，６  Ｈ）２．５７（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，２  Ｈ）２．６８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）４．２５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）４．７１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２  Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２  Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１  Ｈ）９．１０（ｓ，１  Ｈ）９．９２（ｓ，１  Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例１４
３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、化合物２３９
【０５１６】
【化１８６】
2019504836.tif 000247
【０５１７】
Ａ．４−［４−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１４ｃ
【０５１８】
【化１８７】
2019504836.tif 000248
【０５１９】
シクロブタノン（１．５４ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を１５分間室温で攪拌してから、シアン化ナトリウム（１．０１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。この残留物をＥＡ（７５ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１２５ｍＬ）で分配した。この有機層を更に食塩水（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）による精製により、純生成物を油状残留物として得た（２．８２ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ０．７３−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．００−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２−２．８９（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０５２０】
Ｂ．４−｛４−［７−（６−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１４ｅ
【０５２１】
【化１８８】
2019504836.tif 000249
【０５２２】
４−［４−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１２ｍＬ）中で混合した。得られた溶液を６０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで冷ました。混合物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加えた。一晩攪拌を続けた。ＥＡ（３５ｍＬ）を加え、溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜６０％）で精製して、純生成物を得た（０．７４４ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．０８−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６２−１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．７７（ｍ，９Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０５２３】
Ｃ．３−メトキシ−５−［８−オキソ−５−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、化合物２３６
【０５２４】
【化１８９】
2019504836.tif 000250
【０５２５】
以前の４−｛４−［７−（６−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に回収した。トリフルオロ酢酸（２．６５ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。３０分後、この混合物を室温で濃縮乾固させた。分取ＬＣ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＡＣＮの勾配：１９〜５５％）により、目的の純生成物を得た。ジエチルエーテル中で粉砕して、３−メトキシ−５−［８−オキソ−５−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリルを白色粉末として得た（０．３０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４２−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．８２（ｍ，９Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
Ｄ．３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、化合物２３９
【０５２７】
【化１９０】
2019504836.tif 000251
【０５２８】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．３４ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ−５−［８−オキソ−５−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて２部に分けて加えた。反応を１時間継続させ、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で順次洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。分取ＬＣ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＡＣＮの勾配：２５〜６２％）により、溶媒を除去した後に純生成物を白色固体として得た（０．２０ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．３２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ，７Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
Ｅ．３−メトキシ−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩、化合物２３９
【０５３０】
【化１９１】
2019504836.tif 000252
【０５３１】
以前の中間生成物（０．２０ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に回収し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．１２６ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）中溶液で、攪拌しながら処理した。２．５時間後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、結果として得られた懸濁液を更に３０分間攪拌した。固体をガラス焼結漏斗で回収し、ジエチルエーテルで洗った（２×１０ｍＬ）。固体を高真空下、室温で乾燥させ、純粋な標題塩酸塩を得た（０．２１４ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７９−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ．ＨＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例１４ａ−−中間生成物の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）ベンジル）シクロヘキシル）カルバメート
【０５３３】
【化１９２】
2019504836.tif 000253
【０５３４】
Ａ．水素化ナトリウム（油中６０％、０．７ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びジエチル４−アミノベンジルホスホネート（３．５ｇ、１４．３９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、この溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデンメチル）アニリンを得て、これを次の工程で直接使用した（３．０１ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０−１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，４Ｈ）、５．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
Ｂ．ベンジルクロロホルメート（１．７７ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデンメチル）アニリン（３．０１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．７３ｍＬ、１９．６５ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ及び１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。この有機層を１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮し、この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜４０％）で精製して、ベンジル（４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデンメチル）フェニル）カルバメートを白色固体として得た（１．０５ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．４７（ｍ，７Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
Ｃ．１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８．３５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を、ベンジル（４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデンメチル）フェニル）カルバメート（２．６４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のアセトン（１７ｍＬ）中溶液に加えた。一晩室温で攪拌した後、混合物を濾過し、この固体を水で洗い、乾燥させて、ベンジル（４−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）フェニル）カルバメートを白色固体として得た（１．５７ｇ、６７％）。この母液をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、更にベンジル（４−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）フェニル）カルバメート（０．６５ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．５３（ｍ，７Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
Ｄ．チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．４７ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を、ベンジル（４−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）フェニル）カルバメート（１．３６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）中７．０Ｍアンモニアの溶液に加えた。室温で６時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を以前の混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル（４−（（４−アミノシクロヘキシリデン）メチル）フェニル）カルバメートを泡として得た（１．２３ｇ、９０％）。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．０６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８３−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−３．００（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ，７Ｈ）。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
Ｅ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ベンジル（４−（（４−アミノシクロヘキシリデン）メチル）フェニル）カルバメート（１．４１ｇ、４．２０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜４０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］メチレン］シクロヘキシル］カルバメート（１．０２４ｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０７−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．５７（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．５３（ｍ，７Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３９】
Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］メチレン］シクロヘキシル］カルバメート（１．２８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、パラジウム炭素（１０％湿潤、０．１５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下で加え、室温に２０時間置いた。この反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノベンジル）シクロヘキシル）カルバメート（０．８０５ｇ、９０％）を得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ０．９３−１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ．３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
Ｇ．シクロブタノン（０．３９５ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノベンジル）シクロヘキシル）カルバメート（０．８０５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を１５分間室温で攪拌してから、シアン化ナトリウム（０．２６７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥＡと１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で分配した。この有機層を更に食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）ベンジル）シクロヘキシル）カルバメートを泡として得た（１．０１４ｇ、９０％）。これを、更なる精製なしに次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ０．９２−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．６９−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５４１】
上記実施例１４に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０５４２】
【表７−１】
2019504836.tif 000254
【０５４３】
【表７−２】
2019504836.tif 000255
【０５４４】
【表７−３】
2019504836.tif 000256
【０５４５】
【表７−４】
2019504836.tif 000257
【０５４６】
【表７−５】
2019504836.tif 000258
【０５４７】
実施例１５
５−［８−［４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物１４４
【０５４８】
【化１９３】
2019504836.tif 000259
【０５４９】
Ａ．Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド、１５ｃ
【０５５０】
【化１９４】
2019504836.tif 000260
【０５５１】
塩化アルミニウム（４．２３ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、１−メチルピペリジン４−カルボニルクロリド（１．７１ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（１．７１ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）中混合物に、０℃で、何回かに分けて加えた。この混合物を８５℃で一晩攪拌し、室温に冷ましてから、氷と６．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の中に注いだ。この溶液を塩基性化させてｐＨ１０〜１１とし、この水性層をＤＣＭで抽出した。この有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９の勾配：０〜１００％）で精製して、Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド（１．２１ｇ、４７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．７８−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．２８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
Ｂ．（４−アミノフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン、１５ｄ
【０５５３】
【化１９５】
2019504836.tif 000261
【０５５４】
２．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５．３７ｍＬ、３０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド（１．２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を２時間還流させ、室温まで冷まし、この混合物に１０．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えて塩基性化させてｐＨ９〜１０とし、ＤＣＭで抽出した。この有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−アミノフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（０．８４８ｇ、８４％）を得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．７７−１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
Ｃ．１−（（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル、１５ｇ
【０５５６】
【化１９６】
2019504836.tif 000262
【０５５７】
シクロブタノン（０．４３５ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を、（４−アミノフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（０．８４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を１５分間室温で攪拌してから、トリメチルシリルシアニド（０．９６３ｍＬ、７．６９８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。一晩室温で攪拌した後、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を慎重に加え、この溶液をＤＣＭで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９の勾配：０〜１００％）により、１−（（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．５ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．７６−１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．２４（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
Ｄ．５−［８−［４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１４４
【０５５９】
【化１９７】
2019504836.tif 000263
【０５６０】
５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２８ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）、１−（（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．４４４ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（０．１７２ｍＬ、２．２４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、６５℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷まし、水／氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９の勾配：０〜１００％）により得た残留物を、更にＥｔ２Ｏで粉砕して、５−（５−（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２０２ｇ、２６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５７−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６９−３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．０７−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例１６
５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物２５１
【０５６２】
【化１９８】
2019504836.tif 000264
【０５６３】
Ａ．４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６ｂ
【０５６４】
【化１９９】
2019504836.tif 000265
【０５６５】
撹拌棒、滴下漏斗、及び窒素入口を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．０８ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液を入れ、弱い窒素流下、氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を１０〜１５分間かけて滴下で加えた。この混合物を室温まで冷まし、１．５時間攪拌した。この溶液を水（７０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油として得た（１１．１ｇ、１００％）。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ５Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
Ｂ．４−（５−ニトロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６ｃ
【０５６７】
【化２００】
2019504836.tif 000266
【０５６８】
５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５４３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温に戻しながら３０分間攪拌した。次にこの溶液を１００℃に加熱してから、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を、３０分間の間隔を置いて２部に分けて滴下で加えた。１００℃で４時間反応を継続させてから、室温まで冷ました。この混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５４３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を再び加え、３０分後、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を更に滴下で加えた。反応を更に４時間、室温で継続させてから、水（２００ｍＬ）でクエンチした。この有機混合物をＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＤＣＭの勾配：０〜６０％、次いでヘプタン中ＥＡの勾配：０〜３５％）により、標題化合物を得た（１．５８ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５０（ｓ，９Ｈ）、１．９３（ｑｄ、Ｊ＝１２．４、４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６−４．５１（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０５６９】
Ｃ．４−（５−アミノ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６ｄ
【０５７０】
【化２０１】
2019504836.tif 000267
【０５７１】
４−（５−ニトロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、窒素流下で０〜５℃に冷却した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３１６ｇ）を加えた。反応容器を、水素を充填したバルーンに接続した。反応物を真空にし、水素雰囲気下に置き（３回）、最後に水素雰囲気下で１時間室温で攪拌した。珪藻土ショートパッドで濾過して触媒を除去してから、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）ですすいだ。この濾液を濃縮して、粗生成物４−（５−アミノ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４０ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、１．８７（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１８−４．４２（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
Ｄ．４−［５−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６ｅ
【０５７３】
【化２０２】
2019504836.tif 000268
【０５７４】
シクロブタノン（０．４３２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、以前の中間生成物（１．４０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を１５分間室温で攪拌してから、トリメチルシリルシアニド（１．１１ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加が完了したら、反応を一晩継続させた。この溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の粗残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜３５％）により、純生成物を得た（０．４８８ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５０（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｑｄ、Ｊ＝１２．４、４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４、３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１、９．４、７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．４８（ｍ，３Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
Ｅ．４−｛５−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−インドール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６ｆ
【０５７６】
【化２０３】
2019504836.tif 000269
【０５７７】
４−［５−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５１０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を６０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで冷ました。混合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。一晩攪拌を続けた。ＥＡ（２５ｍＬ）を加え、この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）で精製して、純生成物を得た（０．６９３ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５１（ｓ，９Ｈ）、１．５６−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｑｄ、Ｊ＝１２．４、４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．１、７．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５−４．５５（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０５７８】
Ｆ．５−［８−オキソ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、化合物２４９
【０５７９】
【化２０４】
2019504836.tif 000270
【０５８０】
以前の４−｛５−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−インドール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に回収した。４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中溶液を、攪拌しながら加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、得られた沈殿を１５分間攪拌し、ガラス焼結漏斗を用いた濾過で回収した。この固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗った。この固体をＤＣＭ（４０ｍＬ）に再び溶かした。この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、０．５９８ｇ（１０３％）の粗生成物を得た。得られた生成物の半分は、分取ＬＣ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＡＣＮの勾配：３０〜７３％）により精製した。純粋分画を回収し、濃縮して、目的の生成物０．１００ｇ（１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５３−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．３６（ｍ，７Ｈ）、２．６１−２．７３（ｍ，５Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．５１（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
Ｇ．５−［８−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物２５１
【０５８２】
【化２０５】
2019504836.tif 000271
【０５８３】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．３０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、５−［８−オキソ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．３０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．２５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で４０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を４５分間かけて３部に分けて加えた。反応を一晩継続させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で順次洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。分取ＬＣ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＡＣＮの勾配：４１〜８３％）により、溶媒を除去した後に純生成物を粘稠な固体として得た。ジエチルエーテル（２ｍＬ）中で粉砕して、白色粉末を得た（０．０５６ｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４８−１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．３１（ｍ，７Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
上記実施例１６に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０５８５】
【表８−１】
2019504836.tif 000272
【０５８６】
【表８−２】
2019504836.tif 000273
【０５８７】
【表８−３】
2019504836.tif 000274
【０５８８】
【表８−４】
2019504836.tif 000275
【０５８９】
【表８−５】
2019504836.tif 000276
【０５９０】
【表８−６】
2019504836.tif 000277
【０５９１】
【表８−７】
2019504836.tif 000278
【０５９２】
【表８−８】
2019504836.tif 000279
【０５９３】
【表８−９】
2019504836.tif 000280
【０５９４】
実施例１７
４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）ベンズアミド、化合物２２１
【０５９５】
【化２０６】
2019504836.tif 000281
【０５９６】
Ａ．メチル４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロベンゾエート、１７ｂ
【０５９７】
【化２０７】
2019504836.tif 000282
【０５９８】
４−（１−シアノ−シクロブチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３５ｍＬ）中で混合した。チオホスゲン（０．９２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）をシリンジから添加した。得られた混合物を７０℃で一晩攪拌し、次いで室温まで冷ました。混合物をＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（８．０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌を続けた。ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜３５％）で精製して、目的の生成物を得た。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で粉砕して、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを、白色の固体として得た。（１．４９ｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６４−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
Ｂ．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−安息香酸、１７ｃ
【０６００】
【化２０８】
2019504836.tif 000283
【０６０１】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．４９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に回収した。１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物に、１Ｍ  ＨＣｌ（約４８ｍＬ）を加えることにより、ｐＨ２〜３にした。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（５０ｍＬ）で洗った。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−安息香酸を固体として回収し、高真空下で乾燥させた（２．９３ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
Ｃ．４−（｛４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１７ｄ
【０６０３】
【化２０９】
2019504836.tif 000284
【０６０４】
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．３０６ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−安息香酸（０．２５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３８ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７５ｍＬ、１．６１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で加えた。この反応を１時間継続させてから、減圧下で濃縮した。この残留物をＥＡ（４０ｍＬ）中に回収し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜６０％）で精製して、白色の固体を得た（０．２５１ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．１７−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６５−１．９１（ｍ，５Ｈ）、２．１８−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．３５−３．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．９、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３２Ｆ４Ｎ６Ｏ４Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０６０５】
Ｄ．４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）ベンズアミド、化合物２２１
【０６０６】
【化２１０】
2019504836.tif 000285
【０６０７】
以前の中間生成物（０．２１１ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に回収し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１．４５ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）中溶液で、攪拌しながら処理した。１６時間後、反応混合物を濃縮して、ゴム状の残留物を得た。分取ＬＣ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＡＣＮの勾配：１９〜５５％）により、溶媒を除去した後に純生成物を白色固体として得た（０．１１２ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
上記実施例１７に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０６０９】
【表９−１】
2019504836.tif 000286
【０６１０】
【表９−２】
2019504836.tif 000287
【０６１１】
【表９−３】
2019504836.tif 000288
【０６１２】
【表９−４】
2019504836.tif 000289
【０６１３】
【表９−５】
2019504836.tif 000290
【０６１４】
【表９−６】
2019504836.tif 000291
【０６１５】
実施例１８
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゾチオアミド、化合物１１
【０６１６】
【化２１１】
2019504836.tif 000292
【０６１７】
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とローソン試薬（０．３４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物を、９０℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜３％）で精製して、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゾチオアミドを黄色の固体として得た（０．０９４ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５９−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１３−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．Ｃ２１Ｈ１５Ｆ４Ｎ５ＯＳ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例１９
５−［８−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１２５
【０６１９】
【化２１２】
2019504836.tif 000293
【０６２０】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、１９ｃ
【０６２１】
【化２１３】
2019504836.tif 000294
【０６２２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（１．５１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）及びエタノール（８ｍＬ）中で混合した。シアン化ナトリウム（１．９７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩攪拌してから、室温まで冷ました。次に、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを非晶質の固体として得た（２．６６ｇ、８１％）。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、１９ｅ
【０６２４】
【化２１４】
2019504836.tif 000295
【０６２５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．０５４ｍｍｏｌ）と、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．８４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＡ（１２ｍＬ）中、６０℃で一晩加熱してから、室温まで冷ました。この混合物をＭｅＯＨ（８８ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（８８ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色固体として得た（０．９２ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５１（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．９（Ｍ−５５）＋。
【０６２６】
Ｃ．５−（８−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１０８
【０６２７】
【化２１５】
2019504836.tif 000296
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．５ｍＬ）を加えた。３時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×３）及び食塩水（×１）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜３５％）で精製して、５−［５−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを薄黄色の固体として得た（０．３６ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６０−１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８，０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
Ｄ．５−（５−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１２５
【０６３０】
【化２１６】
2019504836.tif 000297
【０６３１】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、５−［５−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．１２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順に洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）により精製し、溶媒を除去した後、５−［８−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを薄黄色の固体として得た（０．０８２ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６２−１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．７１（ｍ，６Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２，０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
Ｅ．５−（５−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１２０
【０６３３】
【化２１７】
2019504836.tif 000298
【０６３４】
５−［５−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．１２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２ｍＬ）と混合した。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×３）及び食塩水（×１）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：５〜４０％）で精製して、目的の不純な生成物を得た。これを更に、逆相分取ＨＰＬＣ（０．０７２ｇ、５５％）で精製した。
【０６３５】
この原材料を、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで操作されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム（長さ１００ｍｍ×内径３０ｍｍ；粒子５μｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用い、２５℃、流量４０ｍＬ／分で精製した。０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）７０％／アセトニトリル３０％から、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）７３％／アセトニトリル２７％まで、２０分間で、勾配溶出を実施した。注入量は８０００μＬであった。ＵＶデュアル検出器の捕捉周波数は２５４ｎｍに設定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．３６−１．７１（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．７９−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．８４（ｍ，２Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例２０
３−クロロ−５−［８−［６−［（１−イソペンチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１４９
【０６３７】
【化２１８】
2019504836.tif 000299
【０６３８】
３−メチルブチルアルデヒド（０．１０３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４．８ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、水、食塩水で順に洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）を実施した。純粋分画を濃縮して残留物を得た。これを更に逆相分取ＨＰＬＣで精製して、３−クロロ−５−（５−（６−（（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリルを固体として得た（０．０１４ｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３７−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、５．０１−５．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
実施例２１
５−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１３３
【０６４０】
【化２１９】
2019504836.tif 000300
【０６４１】
５−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．８４ｇ、２ｍｍｏｌ）、メタノール（０．０８９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）及び乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶かし、５０℃に加熱した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、０．７８８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。添加が完了したら、反応を同じ温度で３時間継続させた。その混合物を室温まで冷ましてから、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配：５〜３０％）で精製した。純粋分画を濃縮して残留物を得た。これを更に逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た（０．２３ｇ、２７％）。
【０６４２】
この原材料を、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで操作されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム（長さ１００ｍｍ×内径３０ｍｍ；粒子５μｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用い、２５℃、流量４０ｍＬ／分で精製した。０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）５９％／アセトニトリル４１％から、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）１７％／アセトニトリル８３％まで、２０分間で、勾配溶出を実施した。注入量は８０００μＬであった。ＵＶデュアル検出器の捕捉周波数は２５４ｎｍに設定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．７５−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−アゼチジン−１−カルボキシレート
及び
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート、
の混合物、化合物１３０
【０６４４】
【化２２０】
2019504836.tif 000301
【０６４５】
５−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと、１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルアゼチジンの混合物を、新たに調製した２−（トリブチルホスホラニリデン）−アセトニトリルのヘプタン中０．３６Ｍ溶液中に、窒素雰囲気下で混合し、１１０℃で１６時間加熱した。この粗物質を水／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン勾配：５％〜３０％）で精製した。２つの生成物が分離された。純粋分画を合わせて、高真空下で濃縮乾固させ、化合物１３０として混合物を得た。
【０６４６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−アゼチジン−１−カルボキシレート，（４０５ｍｇ、３４％）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６５−１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．０２−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート，（２１５ｍｇ、１８％）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．３５（ｓ，９Ｈ）、１．６７−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．１９（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例２３
５−（８−オキソ−５−（４−（（１−（プロプ−２−イン−１−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１１７
【０６４９】
【化２２１】
2019504836.tif 000302
【０６５０】
５−（５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１１ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１２１ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、プロパルギルブロミド（０．０２４ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、ジメチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を更に３０分間攪拌した。この混合物を、氷及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（８−オキソ−５−（４−（（１−（プロプ−２−イン−１−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た（０．００４ｇ、３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
上記実施例２３に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０６５２】
【表１０】
2019504836.tif 000303
【０６５３】
実施例２４
５−（５−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１３２
【０６５４】
【化２２２】
2019504836.tif 000304
【０６５５】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２４ｃ及び２４ｄ
【０６５６】
【化２２３】
2019504836.tif 000305
【０６５７】
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．１９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（０．３２１ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、１００℃で１５分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、２４１６−２４２６）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液を、同じ温度で２部に分けて滴下で加えた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、室温まで冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配：３０〜１００％）で精製し、溶媒を除去した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８５５ｇ、３３％）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４９５ｇ、１９％）を混合分画として得た（１．０９ｇ）。
【０６５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．４３（ｍ，１１Ｈ）、１．９６−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７４−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ−５５）＋。
【０６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．５４（ｍ，１１Ｈ）、２．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．４、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ−５５）＋
【０６６０】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２４ｅ
【０６６１】
【化２２４】
2019504836.tif 000306
【０６６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６２２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中溶液を、窒素及び真空を用いてパージした。パラジウム炭素（１０％湿潤）を添加し、この混合物を２時間水素化させた。この反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。これを次の工程で直接使用した。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２４ｇ
【０６６４】
【化２２５】
2019504836.tif 000307
【０６６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．２４４ｍＬ、３．２６８ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．３ｍＬ）及びエタノール（１．３ｍＬ）中で混合した。シアン化ナトリウム（０．３２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩攪拌してから、室温まで冷ました。次に、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを非晶質の固体として得た（０．４ｇ、６０％）。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．２（Ｍ−５５）＋。
【０６６６】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２４ｉ
【０６６７】
【化２２６】
2019504836.tif 000308
【０６６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）と、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．２２４ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＡ（３．９ｍＬ）中で６０℃で一晩加熱してから、室温まで冷ました。この混合物をＭｅＯＨ（１．９５ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（１．９５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）を加え、この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：５〜４０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを泡として得た（０．５０１ｇ、８０％）。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０６６９】
Ｅ．５−（８−オキソ−５−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１２８
【０６７０】
【化２２７】
2019504836.tif 000309
【０６７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０１ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．１３ｍＬ）を加えた。３時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製して、５−（８−オキソ−５−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た（０．１９ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５９−１．９７（ｍ，５Ｈ）、２．１４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．８５−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ７ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
Ｆ．５−（５−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１３２
【０６７３】
【化２２８】
2019504836.tif 000310
【０６７４】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０９５ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、５−（８−オキソ−５−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２３１ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。この溶液をＥｔＯＡｃで注出し、この有機層を水、食塩水で順次洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（５−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た（０．１６３ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ７ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
上記実施例２４に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０６７６】
【表１１】
2019504836.tif 000311
【０６７７】
実施例２５
５−［８−［１−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］インダゾール−５−イル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物１２４
【０６７８】
【化２２９】
2019504836.tif 000312
【０６７９】
５−（８−オキソ−５−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１３４ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５２ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３ｍｇ）のＤＣＭ（０．６２ｍＬ）中混合物に、無水酢酸（０．０２８ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製して、５−（５−（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た（０．０８７ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、１２．６、４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３−１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．９７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
実施例２６
５−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１９７
【０６８１】
【化２３０】
2019504836.tif 000313
【０６８２】
Ａ．２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド、２６ｅ
【０６８３】
【化２３１】
2019504836.tif 000314
【０６８４】
２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（１．４１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、１５分間かけて滴下で、チタン（ＩＶ）エトキシド（８．３８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷ました。この混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この懸濁液を珪藻土で濾過し、この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：１０〜１００％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た（１ｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．２８（ｓ，９Ｈ）、５．３７−５．５８（ｍ，２Ｈ）、５．６１−５．８７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
Ｂ．Ｎ−（３−（４−アミノフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、２６ｅ
【０６８６】
【化２３２】
2019504836.tif 000315
【０６８７】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６５Ｍ、３．２９ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アニリン（１．４８８ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を、窒素下、−７８℃で加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．７７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて−７８℃で窒素下において加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。この混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、酢酸及びシュウ酸を用いて酸性にし、次にこの混合物をＮａＨＣＯ３及びＮａ２ＣＯ３を用いて塩基性にした。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して、Ｎ−（３−（４−アミノフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７６ｇ、６４％）を得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．２０（ｓ，９Ｈ）、４．９５−５．０５（ｍ，４Ｈ）、５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
Ｃ．Ｎ−（３−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、２６ｇ
【０６８９】
【化２３３】
2019504836.tif 000316
【０６９０】
Ｎ−（３−（４−アミノフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．４２３ｍＬ、５．６６４ｍｍｏｌ）を、酢酸（２．３ｍＬ）及びエタノール（２．３ｍＬ）中で混合した。シアン化ナトリウム（０．５５５ｇ、１１．３２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩攪拌してから、室温まで冷ました。次に、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを固体として得た（０．７８５ｇ、８０％）。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
Ｄ．Ｎ−（３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び  ５−（５−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、２６ｉ及び２６ｊ
【０６９２】
【化２３４】
2019504836.tif 000317
【０６９３】
Ｎ−（３−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３５３ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）と、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．３７９ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４．１ｍＬ）中で６０℃で一晩加熱してから、室温まで冷ました。この混合物をＭｅＯＨ（５．１２ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（２．０３ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。ＥＡを加え、この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜１００％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮した。この原材料を、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで操作されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム（長さ１００ｍｍ×内径３０ｍｍ；粒子５μｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用い、２５℃、流量４０ｍＬ／分で精製した。６５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７）７０％／アセトニトリル３０％から、６５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７）７３％／アセトニトリル２７％まで、２０分間で、勾配溶出を実施した。純粋分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、純Ｎ−（３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１９２ｇ、３３％）及び純５−（５−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０４１ｇ、９％）を得た。
【０６９４】
５−（５−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、２６ｊ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．８４（ｍ，４Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
追加の５−（５−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２６ｊ）の分離
【０６９６】
【化２３５】
2019504836.tif 000318
【０６９７】
Ｎ−（３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１６８ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液に、２．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。追加の２．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日攪拌した後、混合物を氷の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、５−（５−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た（０．０７４ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．８４（ｍ，４Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
Ｅ．５−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１９７
【０６９９】
【化２３６】
2019504836.tif 000319
【０７００】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０１３ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、得られた５−（５−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０７４ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。この溶液をＤＣＭで抽出し、有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この原材料を、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで操作されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム（長さ１００ｍｍ×内径３０ｍｍ；粒子５μｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用い、２５℃、流量４０ｍＬ／分で精製した。２５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８）７０％／アセトニトリル−メタノール（１：１混合物）３０％から、２５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８）７３％／アセトニトリル−メタノール（１：１混合物）２７％まで、２０分間で、勾配溶出を実施した。純粋分画を合わせて、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、純５−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを薄黄色の固体として得た（０．０４８ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．７８（ｍ，４Ｈ）、４．７９−５．１１（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ，４Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
上記実施例２６に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０７０２】
【表１２】
2019504836.tif 000320
【０７０３】
実施例２７
５−［８−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物２８
【０７０４】
【化２３７】
2019504836.tif 000321
【０７０５】
１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（９．７９ｇ、３９ｍｍｏｌ）、及び、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（９．３ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５０ｍＬ）中で６０℃で２時間加熱してから、室温まで冷ました。この混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、６０℃で更に２時間攪拌した。ＥＡを加え、この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ、流量：８０ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．１％ＴＦＡを含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：５５〜９８（％Ｂ）、０〜３５分間）。目的の分画を回収し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨを８に調節した。この溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（５−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た（５ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ｐｐｍ  １．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．６２（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．７９（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
実施例２８
５−（５−（４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１１４
【０７０７】
【化２３８】
2019504836.tif 000322
【０７０８】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−８−カルボキシレート、２８ｃ
【０７０９】
【化２３９】
2019504836.tif 000323
【０７１０】
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（０．３ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート（０．６４７ｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６１６ｇ、４．４５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、９０℃で一晩攪拌してから、室温まで冷ました。この混合物を珪藻土で濾過した。この有機層を水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−８−カルボキシレートを固体として得た（０．４９０ｇ、１００％）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．１（Ｍ−５５）＋。
【０７１１】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２８ｄ
【０７１２】
【化２４０】
2019504836.tif 000324
【０７１３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−８−カルボキシレート（０．４９１ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）中溶液を、窒素及び減圧を用いてパージした。パラジウム炭素（１０％湿潤）を加え、この混合物を一晩水素化させた。この反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。これを次の工程で直接使用した。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
Ｃ．（ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２８ｆ
【０７１５】
【化２４１】
2019504836.tif 000325
【０７１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４４９ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．２２２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．２ｍＬ）及びエタノール（１．２ｍＬ）中で混合した。シアン化ナトリウム（０．２９１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩攪拌してから、室温まで冷ました。次に、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配：５〜８０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを固体として得た（０．４８６ｇ、８６％）。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２８ｈ
【０７１８】
【化２４２】
2019504836.tif 000326
【０７１９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５１６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＡ（４．０６ｍＬ）中、６０℃で一晩加熱してから、室温まで冷ました。この混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。ＥＡを加え、この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：５〜４０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．４４５ｇ、５２％）。別のアリコート（０．０７３ｇ）を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を黄色の固体として得た（０．０３８ｇ）。
【０７２０】
ＨＰＬＣ条件：Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで操作されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム（長さ１００ｍｍ×内径３０ｍｍ；粒子５μｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、２５℃、流量４０ｍＬ／分。０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）４９％／アセトニトリル５１％から、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）６％／アセトニトリル９４％まで、２０分間で、勾配溶出を実施した。注入量は８０００μＬであった。ＵＶデュアル検出器の捕捉周波数は２５４ｎｍに設定した。
【０７２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５１（ｓ，９Ｈ）、１．５３−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｑ，Ｊ＝２０．８、１０．６、１０．１Ｈｚ，６Ｈ）、４．２１−４．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．１（Ｍ−１００＋Ｈ）＋。
【０７２２】
Ｅ．５−（５−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１２３
【０７２３】
【化２４３】
2019504836.tif 000327
【０７２４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．４４５ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させた。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製して、５−（５−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た（０．１９５ｇ、５２％）。別のアリコート（０．０８７ｇ）を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を黄色の固体として得た（０．０６８ｇ）。
【０７２５】
ＨＰＬＣ条件：Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで操作されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム（長さ１００ｍｍ×内径３０ｍｍ；粒子５μｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、２５℃、流量４０ｍＬ／分。０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）７０％／アセトニトリル３０％から、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液（ｐＨ３）７３％／アセトニトリル２７％まで、２０分間で、勾配溶出を実施した。注入量は８０００μＬであった。ＵＶデュアル検出器の捕捉周波数は２５４ｎｍに設定した。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５８−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．８０（ｍ，１０Ｈ）、３．７１−３．９７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
Ｆ．５−（５−（４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１１４
【０７２８】
【化２４４】
2019504836.tif 000328
【０７２９】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０４７ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）を、５−（５−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１０８ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３４ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。この溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。次にこれをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜１０％）で精製して、５−（５−（４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルをベージュ色の固体として得た（０．０５ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６０−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．８１（ｍ，８Ｈ）、２．８７−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
上記実施例２８に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０７３１】
【表１３】
2019504836.tif 000329
【０７３２】
実施例２９
５−（８−オキソ−５−（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物７６
【０７３３】
【化２４５】
2019504836.tif 000330
【０７３４】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート、２９ｃ
【０７３５】
【化２４６】
2019504836.tif 000331
【０７３６】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．６ｇ、３５，４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１４．７ｇ、１０６．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１８時間攪拌してから、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。油状の残留物をジエチルエーテル（×３）で洗い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（８．２ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ，４Ｈ）６．７５−６．８６（ｍ，２Ｈ）８．０７−８．２０（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７３７】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート、２９ｄ
【０７３８】
【化２４７】
2019504836.tif 000332
【０７３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、窒素及び減圧を用いてパージした。パラジウム炭素（１０％湿潤）を加え、この混合物を１６時間水素化させた（５０ｐｓｉ）。反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．４ｇ、９７％）を濃い青色の油として得た。これを次の工程で直接使用した。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート、２９ｆ
【０７４１】
【化２４８】
2019504836.tif 000333
【０７４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（３．０６ｍＬ、４０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化亜鉛（０．４４ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次にトリメチルシリルシアニド（４．１ｇ、４１．３２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で１６時間攪拌してから、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を、水とＥｔＯＡｃで分配した。この有機層を減圧下で濃縮して、濃い色の油を得た。この油を更にジエチルエーテルで洗って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを紫色の固体として得た（７．４ｇ、５６％）。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート、２９ｈ
【０７４４】
【化２４９】
2019504836.tif 000334
【０７４５】
５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５１８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を６０℃で２時間加熱してから、室温まで冷ました。この混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を６０℃で２時間攪拌し、水に注いだ。沈殿を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、９４％）を灰色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく直接、次の工程で用いた。
【０７４６】
Ｅ．５−（８−オキソ−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、２９ｉ
【０７４７】
【化２５０】
2019504836.tif 000335
【０７４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５５ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を油として得た（０．７４ｇ、９０％）。粗物質の一部を分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０×３０ｍｍ×４ｕ、移動相：３２〜５２％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＨＣｌ））で精製して、５−（８−オキソ−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ）２．１７−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．６４−２．７４（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．７６（ｍ，４Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）８．３４−８．３８（ｍ，１Ｈ）９．０７−９．１４（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ、ＨＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
Ｆ．５−（８−オキソ−５−（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物７６
【０７５０】
【化２５１】
2019504836.tif 000336
【０７５１】
５−（８−オキソ−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２２ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２３３ｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、１−ピロリジンカルボニルクロリド（０．１２０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を油として得た。粗製の油を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０×３０ｍｍ×４ｕ、移動相：５４〜８４％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＨＣｌ））で精製して、５−（８−オキソ−５−（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを薄黄色の固体として得た（０．０８９ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ｐｐｍ  １．８８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ．ＨＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
上記実施例２９に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０７５３】
【表１４】
2019504836.tif 000337
【０７５４】
実施例３０
５−（５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１０３
【０７５５】
【化２５２】
2019504836.tif 000338
【０７５６】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ジメチルシラン、３０ｂ
【０７５７】
【化２５３】
2019504836.tif 000339
【０７５８】
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（５．００ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（７．９８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳＣｌ（８．４８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、食塩水（×３）で洗った。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ジメチルシランを油として得た（９．６ｇ、９０％）。
【０７５９】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン、３０ｄ
【０７６０】
【化２５４】
2019504836.tif 000340
【０７６１】
シュレンク管内で、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を減圧下で慎重に脱気し、Ｎ２で再充填してから、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６９５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（２２ｍｇ、３２．８μｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。この茶色の混合物を１０分間攪拌した。別のフラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ジメチルシラン（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を脱気し、カニューレを介してシュレンク管に移した。この反応物を８０℃で２時間加熱してから、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（２２ｍｇ、３２．８μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を脱気し、Ｎ２を再充填してから、８０℃で２４時間攪拌して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シランの２−Ｍｅ−ＴＨＦ中溶液を得た。これをそのまま次の工程に使用した。
【０７６２】
Ｃ．５−（５−（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、３０ｅ
【０７６３】
【化２５５】
2019504836.tif 000341
【０７６４】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（１５５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、水（２００μＬ）、アセトン（３ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、室温で２分間攪拌した。次に５−（５−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１４０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１９ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）を加えた。この混合物を再びＮ２でパージし、室温で９０分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５−（５−（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを茶色の油として得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０７６５】
Ｄ．５−（５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、化合物１０３
【０７６６】
【化２５６】
2019504836.tif 000342
【０７６７】
５−（５−（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２６７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．５１ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。シリカを加え、この混合物を減圧下で濃縮してドライロードを得た。これを分取ＬＣ（不整形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ、ドライロード、移動相（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜２０％）により精製して、粗残留物を得た。これを更に、アキラルＳＦＣ（固定相：シアノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）で精製して、５−（５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを白色固体として得た（０．０１８ｇ、８％）。
【０７６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７６９】
中間生成物の合成−３０ａ
（（（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）
【０７７０】
【化２５７】
2019504836.tif 000343
【０７７１】
Ａ．（（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）。
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（２．３０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＥＡ（１２．４ｍＬ、８９．１ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＭＳＣｌ（８．８０ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、この粗生成物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。この有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）を黄色の油として得た（４．７９ｇ、９３％）。
【０７７２】
Ｂ．（（（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）。
シュレンク管内で、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（２１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６．２５ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら減圧下で脱気し、Ｎ２でパージした。この黒色の混合物を室温で１５分間攪拌した。別のフラスコで、（（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．７３１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６．２５ｍＬ）中溶液を脱気し、最初のフラスコに移した。この反応混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２で再度パージしてから、８０℃で２時間攪拌して、（（（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）を得た。これを次の工程でそのまま使用した。
【０７７３】
中間生成物の合成−３０ｂ
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）
【０７７４】
【化２５８】
2019504836.tif 000344
【０７７５】
Ａ．（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（３．１８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（９．３０ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。この粗混合物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。この有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、食塩水（×３）で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）をオレンジ色の油として得た（６．７６ｇ、１００％）。
【０７７６】
Ｂ．（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）。
シュレンク管内で、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら減圧下で脱気し、Ｎ２でパージした。この黒色混合物を室温で１５分間攪拌した。別のフラスコで、（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５５５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を脱気し、最初のフラスコに移した。この反応混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２で再度パージしてから、８０℃で２時間攪拌して、（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）を得た。これを次の工程でそのまま使用した。
【０７７７】
上記実施例３０に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０７７８】
【表１５】
2019504836.tif 000345
【０７７９】
実施例３１
３−メチル−５−［５−オキソ−８−（４−ピラゾール−４−イルフェニル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクト−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、化合物４
【０７８０】
【化２５９】
2019504836.tif 000346
【０７８１】
５−（５−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル（０．３０６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間還流させ、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物を分取逆相クロマトグラフィーで精製して、３−メチル−５−［５−オキソ−８−（４−ピラゾール−４−イルフェニル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクト−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを固体として得た（０．１７９ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．５３−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９７−８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．２２−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１３．００−１３．２１（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８２】
上記実施例３１に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物が調製された。
【０７８３】
【表１６】
2019504836.tif 000347
【０７８４】
実施例３２
６−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝ピリジン−２−スルホンアミド、化合物２２
【０７８５】
【化２６０】
2019504836.tif 000348
【０７８６】
Ａ．Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−ブロモピリジン−２−スルホンアミド、３２ｂ
【０７８７】
【化２６１】
2019504836.tif 000349
【０７８８】
２，６−ジブロモピリジン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液に、２．０ＭイソプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中溶液を加え、この混合物を室温で９０分間攪拌して、濃い色の溶液を得た。この溶液を、塩化スルフリル（１．６２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のヘキサン（７５ｍＬ）中溶液に滴下で加え、０℃に冷却した。得られた黄色の溶液を０℃で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残留物をヘプタンで希釈し、この溶液を減圧下で濃縮して、黄色の残留物を得た。この残留物をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、次にジベンジルアミン（１．９３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：１０〜５０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−ブロモピリジン−２−スルホンアミドをオレンジ色の油として得た（１．４５ｇ、３４％）。
【０７８９】
Ｂ．１−（（６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボン酸、３２ｄ
【０７９０】
【化２６２】
2019504836.tif 000350
【０７９１】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−ブロモピリジン−２−スルホンアミド（０．６５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロブタンカルボン酸（０．１９７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を、１１０℃で３時間攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８９ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を更に加え、この混合物を１１０℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷ましてから、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液により酸性化してｐＨを５にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜２０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、１−（（６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（０．３ｇ、３９％）を得た。
【０７９２】
Ｃ．メチル１−（（６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３２ｅ
【０７９３】
【化２６３】
2019504836.tif 000351
【０７９４】
１−（（６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．６６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）溶液の、トルエン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中混合物を、室温で９０分間攪拌した。次にこの混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配：１０〜１００％）により精製して、メチル１−（（６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボキシレートを白色固体として得た（０．２０９ｇ、６８％）。
【０７９５】
Ｄ．Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド、３２ｇ
【０７９６】
【化２６４】
2019504836.tif 000352
【０７９７】
メチル１−（（６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（０．２０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及び、新たに調製した５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．３０８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中で１０５℃で一晩加熱してから、室温まで冷ました。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミドを黄色の固体として得た（０．０４６ｇ、１５％）。
【０７９８】
Ｅ．６−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝ピリジン−２−スルホンアミド、化合物２２
【０７９９】
【化２６５】
2019504836.tif 000353
【０８００】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．０４６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の硫酸（１ｍＬ）中溶液を、１時間ボルテックスし、氷水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）で精製して、６−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝ピリジン−２−スルホンアミドを白色の固体として得た（０．０２５ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．８０（ｄｄｔ、１Ｈ，Ｊ＝１５．８、１０．６、５．２Ｈｚ）、１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０１】
実施例３３
メチル４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキサンカルボキシレート、化合物５７
【０８０２】
【化２６６】
2019504836.tif 000354
【０８０３】
Ａ．メチル４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート、３３ｃ
【０８０４】
【化２６７】
2019504836.tif 000355
【０８０５】
シクロブタノン（１．０７４ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、メチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（０．７５３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を１５分間室温で攪拌してから、トリメチルシリルシアニド（１．７９８ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。一晩室温で攪拌した後、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を慎重に加え、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．１３ｇ、１００％）を得た。これを次の工程で直接使用した。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０６】
Ｂ．メチル４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキサンカルボキシレート、化合物５７
【０８０７】
【化２６８】
2019504836.tif 000356
【０８０８】
５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．２１５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中溶液を、メチル４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．１３２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を６０℃で３時間加熱してから、室温まで冷ました。この混合物を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（９ｍＬ）で処理した。得られた混合物を４０℃で２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜１００％）を行った後、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した［Ｃ１８カラム、勾配：５０％（６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋ＡＣＮ（９０：１０））−５０％（ＭｅＯＨ）の混合物から、２５％（６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０））−７５％（ＭｅＯＨ）まで］。純粋分画を回収し、濃縮乾固させて、メチル４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを固体として得た（０．３５４ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６５（ｔｔ，Ｊ＝１３．７、４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．９５（ｍ，５Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．１５−４．３５（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０９】
実施例３４
５−［５−オキソ−８−（４−フェノキシシクロヘキシル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物４２
【０８１０】
【化２６９】
2019504836.tif 000357
【０８１１】
Ａ．（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フェノキシシクロヘキシル）カルバメート、３４ｃ
【０８１２】
【化２７０】
2019504836.tif 000358
【０８１３】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（１．７０５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．７４５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．７４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶かした。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２．８１ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、１５〜２０分間かけて滴下で加えた。添加が完了したら、反応を室温で３時間継続させた。次にこの混合物を濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配：０〜５０％）。純粋分画を濃縮して、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フェノキシシクロヘキシル）カルバメート（０．８５３ｇ、３０％）、これを次の工程で直接使用した。
Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０８１４】
Ｂ．（トランス）−４−フェノキシシクロヘキサンアミン、３４ｄ
【０８１５】
【化２７１】
2019504836.tif 000359
【０８１６】
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フェノキシシクロヘキシル）カルバメート（０．８５３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に回収した。ジオキサン（７．３２ｍＬ、２９．２７ｍｍｏｌ）中の乾燥４Ｎ  ＨＣｌを、攪拌しながら加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗った。有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９／１／０．１）の勾配：０〜１００％、その後１００％）により、（トランス）−４−フェノキシシクロヘキサンアミンを薄い色の泡として得た（０．２８ｇ、５０％）。これを次の工程で直接使用した。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１７】
Ｃ．１−（（トランス）−４−フェノキシシクロヘキシル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル、３４ｆ
【０８１８】
【化２７２】
2019504836.tif 000360
【０８１９】
シクロブタノン（０．３２８ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を、（トランス）−４−フェノキシシクロヘキサンアミン（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を１５分間室温で攪拌してから、トリメチルシリルシアニド（０．５４９ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。一晩室温で攪拌した後、追加のシクロブタノン（０．１６４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（０．２７５ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、水を慎重に加え、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配：０〜５０％）により、１−（（トランス）−４−フェノキシシクロヘキシル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．１０９ｇ、２８％）を得た。これを次の工程で直接使用した。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２０】
Ｄ．５−［５−オキソ−８−（４−フェノキシシクロヘキシル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、化合物４２
【０８２１】
【化２７３】
2019504836.tif 000361
【０８２２】
５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０９２ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及び１−（（トランス）−４−フェノキシシクロヘキシル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．１０９ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液を６０℃で６時間加熱してから、室温まで冷ました。この混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させてから、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡの勾配：０〜５０％）により残留物を得た。これを更にジエチルエーテルで再結晶化させて、５−［５−オキソ−８−（４−フェノキシシクロヘキシル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを固体として得た（０．０７ｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．５８−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８２−３．０２（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
実施例３５
Ｎ−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキシル］ベンズアミド、化合物１３４
【０８２４】
【化２７４】
2019504836.tif 000362
【０８２５】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート、３５ｃ
【０８２６】
【化２７５】
2019504836.tif 000363
【０８２７】
シクロブタノン（０．３１４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を１５分間室温で攪拌してから、トリメチルシリルシアニド（０．５２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。一晩室温で攪拌した後、水を慎重に加え、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを得た。これを次の工程で直接使用した。
【０８２８】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート、３５ｅ
【０８２９】
【化２７６】
2019504836.tif 000364
【０８３０】
５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．４１１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中溶液を６０℃で３時間加熱してから、室温まで冷ました。この混合物を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．６４ｇ、８７％）を得た。これを次の工程で直接使用した。Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０８３１】
Ｃ．５−（５−（４−アミノシクロヘキシル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、３５ｆ
【０８３２】
【化２７７】
2019504836.tif 000365
【０８３３】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．６４ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。２時間室温で攪拌した後、この溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、５−（５−（４−アミノシクロヘキシル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．９７ｇ、１００％）を得た。これを次の工程で直接使用した。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５ＯＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３４】
Ｄ．Ｎ−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキシル］ベンズアミド、化合物１３４
【０８３５】
【化２７８】
2019504836.tif 000366
【０８３６】
５−（５−（４−アミノシクロヘキシル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．５１７ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、
０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１８６ｍＬ、１．３４４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．１５６ｍＬ、１．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜５％）により残留物を得た。これを次に、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した（均一濃度法、５０％アセトニトリル及び５０％  ２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出）。純粋分画を回収し、濃縮乾固させて、Ｎ−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキシル］ベンズアミド（０．０４５ｇ、７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．６５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３７】
実施例３６
化合物４３塩酸塩（ＨＣｌ）の製剤
化合物４３、ＨＣｌ塩の１０ｍｇ、４０ｍｇ、及び１００ｍｇカプセル用の配合物の調製
１．化合物４３、ＨＣｌ塩（ＡＰＩ）及び賦形剤を量る
２．ステアリン酸マグネシウム以外を、３５メッシュでふるいにかける
３．ステアリン酸マグネシウム以外を配合する
４．ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュでふるいにかける
５．ステアリン酸マグネシウム添加時に潤滑を行う
６．封入
【０８３８】
製剤には、下記の製剤番号が割り当てられた：
化合物４３塩酸塩−Ｇ００１は、カプセル形態に化合物４３（ＨＣｌ）の配合物１０ｍｇを含む（Ｇ００１）。
化合物４３塩酸塩−Ｇ００２は、カプセル形態に化合物４３（ＨＣｌ）の配合物４０ｍｇを含む（Ｇ００２）。
化合物４３塩酸塩−Ｇ００３は、カプセル形態に化合物４３（ＨＣｌ）の配合物１００ｍｇを含む（Ｇ００３）。
【０８３９】
【表１７】
2019504836.tif 000367
＊硬質ゼラチンカプセルのサイズ番号と色：＃３、灰色／灰色
【０８４０】
【表１８】
2019504836.tif 000368
＊硬質ゼラチンカプセルのサイズ番号と色：＃３、白色／白色
【０８４１】
【表１９】
2019504836.tif 000369
＊硬質ゼラチンカプセルのサイズ番号と色：＃０、赤色／赤色
【０８４２】
１０ｍｇスクリーニングバッチの安定性は、ＵＰＬＣ法を用いて下記のように実施した。所定の時点でサンプルを採取し、ＵＰＬＣにより分析した。詳細なクロマトグラフィー条件を下記に示す。親薬剤及び関連物質を統合して計算した。
【０８４３】
【表２０】
2019504836.tif 000370
【０８４４】
【表２１】
2019504836.tif 000371
【０８４５】
結論：このプロトタイプ配合物は、４０℃／相対湿度７５％で開放状態最大３か月のストレス下で、化学的に安定であった。
【０８４６】
生物学的実施例
用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用するとき、細胞培養物又はその抽出物、哺乳類から得た生検材料又はその抽出物、血液、唾液、尿、便、精液、涙、若しくはその他の体液又はその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８４７】
生物学的サンプルにおける受容体の拮抗作用は、当業者には周知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、バイオアッセイ、遺伝子発現研究、及び生物学的標的同定が挙げられるがこれらに限定されない。
【０８４８】
本発明の特定の実施形態は、治療を必要としている患者又は対象において、ＡＲを拮抗させることによる治療方法を目的とし、そのような治療は、本発明の式（Ｉ）の化合物、又はその化合物を含む組成物を、そのような患者に投与する工程を含む。
【０８４９】
ＡＲのアンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の活性、又は、ＡＲ媒介性疾病、疾患又は病状の治療のための活性は、インビトロ又はインビボで検定することができる。本発明の化合物の有効性のインビボ評価は、ＡＲ媒介性疾病、疾患又は病状の動物モデル、例えば齧歯類又は霊長類モデルを使用して行うことができる。このインビボ評価は更に、アンドロゲン依存性臓器発達（ハーシュバ−ガー）アッセイとして、又は腫瘍異種移植モデルとして、定義することができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、野生型又は突然変異ＡＲのいずれかを発現している組織から単離した細胞株を使用して実施することができる。加えて、生化学的又はメカニズムに基づくアッセイ（例えば、精製タンパク質を用いた転写アッセイ、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなど）を実施することができる。
【０８５０】
インビトロアッセイには、細胞形態、タンパク質発現、及び／若しくは細胞毒性、酵素阻害活性の測定、並びに／又は、本発明の化合物による細胞治療の後に起こる機能的結果を測定するアッセイが挙げられる。代替的又は付加的なインビトロアッセイを使用して、細胞内でタンパク質又は核酸分子に結合する阻害薬の能力を定量することができる。
【０８５１】
阻害薬の結合は、結合前の阻害薬に放射線標識付けを行うこと、阻害薬／標的分子複合体を単離すること、及び、放射線標識結合の量を決定することによって、測定することができる。代替的に又は付加的に、阻害薬の結合は、既知の放射性リガンドに結合している精製タンパク質又は核酸と共に新規阻害薬をインキュベーションする、競合実験を行うことにより、決定することができる。ＡＲアンタゴニストとして、本発明の式（Ｉ）の化合物を検定するための、例示的なシステムの詳細条件は、下記の「生物学的実施例」に記載されている。
【０８５２】
そのようなアッセイは、例示にすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者には、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物の活性を比較評価するか又は別の方法で特徴付けるために採用可能な、従来のアッセイに改変を行うことによる同等又は他のアッセイを、開発できることが理解されよう。
【０８５３】
インビトロアッセイ
生物学的実施例１
ＡＲ、ＧＲ及びＥＲに対する化合物の放射性リガンド結合
下記に詳しく示すように、細胞抽出物及びリガンドを用いて、放射性リガンド結合アッセイが実施された。完全な方法は、引用文献に記載されている。Ｋｄ値は、非特異的インキュベーション検出方法により決定された。
【０８５４】
レセプター
ＧＲ（ヒト）（アゴニスト放射性リガンド）ＩＭ−９細胞（細胞質ゾル）
［３Ｈ］デキサメタゾン１．５ｎＭ  １．５ｎＭトリアムシノロン（１０μＭ）６時間４℃シンチレーション計数
（Ｃｌａｒｋ、Ａ．Ｆ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３７：８０５〜８１３）。
【０８５５】
ＥＲ（非選択的）（ヒト）（アゴニスト放射性リガンド）ＭＣＦ−７細胞（細胞質ゾル）
［３Ｈ］エストラジオール０．４ｎＭ  ０．２ｎＭ  １７−β−エストラジオール（６μＭ）２０時間４℃シンチレーション計数
（Ｐａｒｋｅｒ，Ｇ．Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，５：７７〜８８）。
【０８５６】
ＡＲ（ヒト）（アゴニスト放射性リガンド）ＬＮＣａＰ細胞（細胞質ゾル）
［３Ｈ］メチルトリエノロン１ｎＭ  ０．８ｎＭミボレロン（１μＭ）２４時間４℃シンチレーション計数。
Ｚａｖａ，Ｄ．Ｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７９）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１０４：１００７〜１０１２。
【０８５７】
結果は、対照特異的結合の測定された特異的結合×１００の対照特異的結合のパーセンテージとして、及び、化合物の存在下で得られた対照特異的結合１００−（測定された特異的結合×１００）の対照特異的結合の阻害パーセンテージとして、表される。
【０８５８】
ＩＣ５０値（対照特異的結合の半数阻害を引き起こす濃度）及びヒル係数（ｎＨ）は、ヒルの式曲線フィッティングを用いて、平均複製値と共に生成された競合曲線の非線形回帰分析により決定された。
Ｙ＝Ｄ＋［Ａ−Ｄ］
１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ
式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左漸近線、Ｄ＝曲線の右漸近線、Ｃ＝化合物の濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、ｎＨ＝傾き因子である。この分析は、Ｃｅｒｅｐ（Ｈｉｌｌ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）で開発されたソフトウェアを用いて実行され、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（（著作権）１９９７年  ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）により生成されたデータと比較して検証した。
【０８５９】
阻害定数（Ｋｉ）は、チェン＝プルソフ式を用いて計算された：
Ｋｉ＝ＩＣ５０（１＋Ｌ／ＫＤ）
式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性、である。スキャッチャードプロットを使用してＫＤが決定される。得られたデータを表２に示す。
【０８６０】
【表２２】
2019504836.tif 000372
【０８６１】
放射性リガンド結合阻害と親和性の計算は、ＡＲ、ＧＲ及びＥＲについてそれぞれ、［３Ｈ］−メチルトリエノロン、［３Ｈ］−デキサメタゾン及び［３Ｈ］−エストラジオールを用いて決定された。ＥＲについては、阻害又は親和性を測定することは不可能だったため、データは示されていない。
ＡＲ＝アンドロゲン受容体、ＥＲ＝エストロゲン受容体、ＧＲ＝グルココルチコイド受容体
【０８６２】
生物学的実施例２
ＡＲ（ＷＴ又はＦ８７６Ｌ）レポーターアッセイの拮抗作用
ＬＮＣａＰ  ＡＲ（ｃｓ）及びＬＮＣａＰ  Ｆ８７６Ｌルシフェラーゼ細胞株は、各細胞株の形質導入により生成され（細胞株生成の説明は、Ｊｏｓｅｐｈ  ＪＤ，Ｌｕ  Ｎ，Ｑｉａｎ  Ｊ，Ｓｅｎｓｉｎｔａｆｆａｒ  Ｊ，Ｓｈａｏ  Ｇ，Ｂｒｉｇｈａｍ  Ｄ，Ｍｏｏｎ  Ｍ，Ｍａｎｅｖａｌ  ＥＣ，Ｃｈｅｎ  Ｉ，Ｄａｒｉｍｏｎｔ  Ｂ，Ｈａｇｅｒ  ＪＨ．Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ＡＲＮ−５０９．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３；３：１０２０〜１０２９）、これは、メーカーの説明書（Ｑｉａｇｅｎ）に従って、５０のＭＯＩ（感染多重度）でのアンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造を伴っている。安定なプールされた集団細胞株が、１：１０，０００ｖ／ｖでの選択でプロマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて生成された。下記のプロトコルを両方の細胞株に使用し、本発明の式（Ｉ）の化合物の試験にも使用した。
【０８６３】
ＬＮＣａＰ細胞は約８０％コンフルエントまで増殖させ、培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩類溶液ですすいでから、０．０５％トリプシンＥＤＴＡでプレートから分離した。細胞を持ち上げ、完全ＣＳＳ（活性炭処理済み血清）培地中でトリプシンを無効化した。ＣＳＳを細胞上に２４時間維持してからアッセイを行った。アッセイは、細胞５，０００個／２０μＬをＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルＷｈｉｔｅ／Ｗｈｉｔｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐｌａｔｅｓに播種し、更に１〜２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートしてから、１０μＬの４個×試験化合物（本明細書の化合物）又はアッセイ対照を加えた（すべて１０％ＣＳＳを含む完全培地で希釈）。更に１０μＬの４個×Ｒ−１８８１アゴニストチャレンジ（アンタゴニストアッセイ）又は緩衝液（アゴニストアッセイ）を加えた（すべて１０％ＣＳＳを含む完全培地で希釈）。アゴニストチャレンジは、ＷＴアッセイでは４００ｐＭ、Ｆ８７６Ｌアッセイでは６００ｐＭであった。細胞及び本明細書の化合物を含むプレートを更に２０〜２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートしてから、４０μＬ／ウェルのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイシステム試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃  Ｅ２５２０）を加えた。１時間後、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒでプレートのルミネセンスを読み取った。
【０８６４】
アゴニストチャレンジ：Ｒ−１８８１（メトリボロン）−アゴニスト
【０８６５】
アンタゴニスト対照（低対照）：５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（ＷＯ  ２０１１／１０３２０２、実施例１９、化合物１２９、ＣＡＳ＃１３３２３９０−０６−３）。
【０８６６】
計算及び式：
ＲＬＵ結果をＰｈｅｒａｓｔａｒから回収し、データ計算に直接使用した。
【０８６７】
アッセイで計算された最大パーセンテージ及び阻害：
阻害率（％）：
（１−（サンプルＲＬＵ−平均低対照ＲＬＵ［１０μＭアンタゴニスト対照］）／（平均高対照ＲＬＵ［４００ｐＭ  Ｒ−１８８１］−平均低対照ＲＬＵ［１０μＭアンタゴニスト対照］））＊１００。
【０８６８】
１μＭ  Ｒ−１８８１アゴニスト最大（％）：
（（サンプルＲＬＵ−平均低対照ＲＬＵ［ＤＭＳＯ／緩衝液］）／（平均高対照ＲＬＵ［１μＭ  Ｒ−１８８１］−平均低対照ＲＬＵ［ＤＭＳＯ／緩衝液］））＊１００。
【０８６９】
ＥＣ／ＩＣ５０の計算は、算出されたＲＬＵデータ及びデータフィッティングマクロを用いて達成された。
【０８７０】
データは、下記の式で最小二乗法を使用してフィッティングした。
【０８７１】
【数３】
2019504836.tif 000373
式中、
Ｙ［ｌｏｗ  ｃｍｐｄ］＝不活性な化合物のＹ値
Ｙ［ｈｉｇｈ  ｃｍｐｄ］＝完全活性の化合物作動因子のＹ値
Ｈｉｌｌ＝ヒル係数
ＥＣ／ＩＣ５０＝５０％効果時の化合物濃度
【０８７２】
得られたデータを表３に示す。
【０８７３】
【表２３−１】
2019504836.tif 000374
【０８７４】
【表２３−２】
2019504836.tif 000375
【０８７５】
【表２３−３】
2019504836.tif 000376
【０８７６】
【表２３−４】
2019504836.tif 000377
【０８７７】
【表２３−５】
2019504836.tif 000378
【０８７８】
【表２３−６】
2019504836.tif 000379
【０８７９】
本明細書で使用するとき：
ｐＩＣ５０は、−Ｌｏｇ１０（ＩＣ５０［モル濃度］）として定義される。
【０８８０】
ｐＥＣ５０は、−Ｌｏｇ１０（ＥＣ５０［モル濃度］）として定義される。
【０８８１】
ＭＡＸ  ％Ｉｎｈは、試験濃度範囲で化合物に関して観察されたＲ１８８１対照応答の最大阻害％として定義される。
【０８８２】
ＭＡＸ  ％Ｓｔｉｍは、試験濃度範囲で化合物に関して観察された最大刺激％（アゴニスト応答）として定義される。
【０８８３】
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−ｗｔ  ＡＮＴは、アンタゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、野生型アンドロゲン受容体（ＡＲ−ｗｔ）を用いたレポーターアッセイを指す。
【０８８４】
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−ｗｔ  ＡＧは、アゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、野生型アンドロゲン受容体（ＡＲ−ｗｔ）を用いたレポーターアッセイを指す。
【０８８５】
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ  ＡＮＴは、アンタゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、Ｆ８７６Ｌ突然変異アンドロゲン受容体（ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ）を用いたレポーターアッセイを指す。
【０８８６】
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ  ＡＧは、アゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、Ｆ８７６Ｌ突然変異アンドロゲン受容体（ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ）を用いたレポーターアッセイを指す。
【０８８７】
生物学的実施例３
ＡＲ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイ
ポリ−ｄ−リジンでコーティングしたプレートで、ＬＮＣａＰ細胞（８，０００個／ウェル）をＲＰＭＩ培地（１０％活性炭デキストラン処理済み血清を含む）に播種した。２４時間後、細胞を、３０μＭ〜０．０００３μＭの化合物で処理した。化合物添加から２０時間後、細胞を２０分間固定した（ＰＢＳ中３０％ホルムアルデヒド溶液）。細胞をＰＢＳ  ０．１％Ｔｒｉｔｏｎで透過処理し（５０μＬ／ウェル、５分間ずつ３回）、ＬｉＣｏｒ遮断緩衝液で遮断した（５０μＬ／ウェル、９０分間）。次に、ウサギＩｇＧアンドロゲン受容体抗体（ＡＲ−Ｎ２０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）をＬｉＣｏｒ遮断緩衝液／０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０で１：１０００に希釈したものを加えて、ウェルを４℃で一晩インキュベートした。ウェルを０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗い（５０μＬ／ウェル、５分間ずつ）、ヤギの抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（１：１０００）及びＤＲＡＱ５  ＤＮＡ染料（５ｍＭストック溶液を１：１０，００００）を０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０／０．０１％ＳＤＳ／ＬｉＣｏｒ遮断緩衝液で希釈した中で、暗所でインキュベートした（９０分間）。細胞を０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗った（５０μＬ／ウェル、各５分間）。洗浄緩衝液を除去し、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙを用いてプレートを読み取った。
【０８８８】
生物学的実施例４
ＬＮＣａＰ  ＡＲ局在アッセイ
ＬＮＣａＰ細胞をＴ１５０フラスコ中においてＲＰＭＩ  １０％ＦＢＳで拡散させた。０．２５％トリプシンで細胞を剥がし、完全培地で洗い、遠心分離し（３００ｇ、３分間）、上澄み液を吸引した。細胞を、１％活性炭処理済み血清（ＣＳＳ）を含むＲＰＭＩフェノールレッド無添加培地に再懸濁させ、ＶｉＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて計数した。７ｍＬのＲＰＭＩ  ＣＳＳ中３００万個の細胞を１００ｍｍディッシュに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌朝、５０ｍＭストック溶液を用いてＲＰＭＩ  ＣＳＳ中の化合物希釈液を調製し、細胞に直接加えて、最終濃度を１０μＭとした。ディッシュをインキュベーター内に４時間置いた。４時間後、細胞スクレイパーを使って細胞を剥がし、培地／細胞溶液を遠心分離にかけ、上澄み液を吸引し、細胞洗浄緩衝液（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ）で洗った。このペレットを−８０℃で保存するか、又はＳｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ｆｏｒ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｃｅｌｌｓ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）を使ってすぐに処理した。キットで得られた分画は−８０℃で保存した。後日、このサンプルのタンパク質濃度を、ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）を使って測定し、分画の溶解液を０．６ｍｇ／ｍＬに正規化した。溶解液をＷｅｓ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎプラットフォーム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）にかけた。データを分析し、総ＡＲに正規化して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍでプロットした。統計学的分析には、テューキーの多重比較検定を用いた分散分析を使用した。
【０８８９】
【表２４】
2019504836.tif 000380
【０８９０】
生物学的実施例５
ＡＲ  ＦＰアッセイ
式（Ｉ）の化合物を、ＡＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒで、最終目的濃度の２倍に希釈することができる（最終ＤＭＳＯ：０．６％）。Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＡＬ  Ｇｒｅｅｎ及びラットＡＲリガンド結合ドメインを、２ｍＭ  ＤＴＴを含むＡＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒで、最終目的濃度の２倍に希釈する（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ：２ｎＭ、ＡＲ  ＬＢＤ：５０ｎＭ）。ＡＲ  ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ溶液を、３８４ウェル黒色プレートの全ウェルに入れる（１０μＬ／ウェル）。式（Ｉ）の化合物をＡＲ  ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ溶液に加えることができる（１０μＬ／ウェル）。プレートを暗所で４時間インキュベートする。励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３０ｎｍで、各ウェルの蛍光偏光を測定する。
【０８９１】
生物学的実施例６
前立腺癌細胞生存アッセイ−ＶＣａＰ
ＶＣａＰ細胞を、１０％活性炭処理済み血清を含むフェノールレッド無添加ＤＭＥＭ中、細胞１２５，０００個／ｍＬの濃度で、透明な底の黒色３８４ウェルプレートに、計数して播種した。ウェル当たり１６μＬの懸濁液を加え、４８時間インキュベートして、細胞を付着させた。４８時間後、各化合物の１２点片対数段階希釈を１６μＬずつ細胞に加え、最終濃度を１００μＭ〜０．０００３μＭとした。式（Ｉ）の化合物を、３０ｐＭ  Ｒ１８８１を用いて、アンタゴニストモードでも実施した。これは、化合物８μＬを細胞に加え、次いで８μＬのＲ１８８１を加えた。３７℃でのインキュベーションを５日間行った後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に加え、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使って各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）を測定した。刺激（％）と阻害（％）を各サンプルについて測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてプロットした。得られたデータを表４に示す。
【０８９２】
【表２５】
2019504836.tif 000381
【０８９３】
生物学的実施例７
ＬＮＣａＰ増殖アッセイ
ＬＮＣａＰ細胞をＴ１５０フラスコ中においてＲＰＭＩ  １０％ＦＢＳで拡散させた。０．２５％トリプシンで細胞を剥がし、完全培地で洗い、遠心分離し（３００ｇ、３分間）、上澄み液を吸引した。細胞を、１％活性炭処理済み血清（ＣＳＳ）を含むＲＰＭＩフェノールレッド無添加培地に再懸濁させ、ＶｉＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて計数した。白色の光学用底３８４ウェルプレートの各ウェルに細胞７５００個を加え、２日間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。５０ｍＭストック溶液を使ってＲＰＭＩ  ＣＳＳで化合物希釈を調製し、各セルに、単独で（アゴニストモード）、又は０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせて（アンタゴニストモード）、加えた。プレートを４日間インキュベートした後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。プレートを３０００ｒｐｍの振盪器に１０分間かけてから、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、ルミネセンスアッセイのデフォルト設定を使って読み取った。データを分析し、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１刺激に正規化して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍでプロットした。得られたデータを表５に示す。
【０８９４】
【表２６】
2019504836.tif 000382
【０８９５】
生物学的実施例８
ルシフェラーゼ転写レポーターアッセイ（ＷＴ及び突然変異ＡＲ）
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ＦＢＳを加えたＥＭＥＭ中に維持した。転写を行う１日前に、培地を、１０％ＣＳＳを含むＥＭＥＭに変えた。１２０μＬ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、３０μｇ突然変異ｃＤＮＡ（発現ベクター）（試験した突然変異ｃＤＮＡはＬ７０１Ｈ、Ｔ８７７Ａ、Ｗ７４１Ｃ、及びＨ８７４Ｙ）、４０μｇ  ４Ｘ  ＡＲＥ−ルシフェラーゼ（レポーターベクター）のＯｐｔｉＭＥＭ中溶液を用いて、Ｔ−１５０フラスコを一時的に遺伝子導入し、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞５００，０００個／ｍＬで再懸濁させた。アゴニストモードについては、式（Ｉ）の化合物を段階希釈し、ウェル当たり化合物５０μＬを加えた。各ウェルに５０μＬの細胞を加え、４８時間インキュベートした。アンタゴニストモードについては、最終濃度９０ｐＭのＲ１８８１を希釈した化合物に加え、４８時間インキュベートした。次に、ＳｔｅａｄｙＧｌｏを用いてプレートにアッセイを行い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。刺激（％）と阻害（％）を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。得られたデータを表６に示す。
【０８９６】
【表２７】
2019504836.tif 000383
【０８９７】
Ｆ８７６Ｌアゴニズムは、３及び１０μＭ（５％）で明らかであったが、３０μＭではゼロであった。
【０８９８】
レポーターアッセイに使用したＡＲ  ｃＤＮＡそれぞれについてのアンタゴニズム（ＩＣ５０）及びアゴニズム（ＥＣ５０）値がまとめられている。
【０８９９】
Ｒ１８８１により誘発されたアンドロゲン受容体活性（ｎ≧３）の活性に対して、すべての値が計算されている。また、最大阻害と、アンドロゲン依存性シグナリングの誘発の度合（％）も示されている。
【０９００】
生物学的実施例９
ＡＲ−ＶＰ１６  ＤＮＡ結合アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ＦＢＳを加えたＥＭＥＭ中に維持した。転写を行う１日前に、培地を、１０％ＣＳＳを含むＥＭＥＭに変えた。１２０μＬ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２４．５μｇ  ＡＲ−ＶＰ１６又はＦ８７６Ｌ−ＶＰ１６（発現ベクター）、４９μｇ  ４Ｘ  ＡＲＥ−ルシフェラーゼ（レポーターベクター）のＯｐｔｉＭＥＭ中溶液を用いて、Ｔ−１５０フラスコを一時的に遺伝子導入し、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞５００，０００個／ｍＬで再懸濁させた。アゴニストモードについては、化合物を段階希釈し、ウェル当たり化合物５０μＬを加えた。各ウェルに５０μＬの細胞を加え、４８時間インキュベートした。アンタゴニストモードについては、最終濃度９０ｐＭ（ＶＰ１６  ＡＲ）又は１ｎＭ（ＶＰ１６  Ｆ８７６Ｌ）のＲ１８８１をプレートに加え、４８時間インキュベートした。次に、ＳｔｅａｄｙＧｌｏを用いてプレートにアッセイを行い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。刺激（％）と阻害（％）を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。得られたデータを表７に示す。
【０９０１】
【表２８】
2019504836.tif 000384
【０９０２】
ＤＮＡ結合のアゴニズムは観察されなかった。
【０９０３】
生物学的実施例１０
ＧＡＢＡゲートＣｌチャネルアンタゴニスト放射性リガンド結合アッセイ
ＧＡＢＡゲートＣｌチャネルアッセイは、下記の方法に従い、ＣＥＲＥＰで実施された。大脳皮質の膜ホモジネート（タンパク質１２０μｇ）を、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）及び５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む懸濁液中、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳと共に、試験化合物なしで又は試験化合物の存在下で、１２０分間２２℃でインキュベートした。２０μＭピクロトキシンの存在下で、非特異的結合を測定した。インキュベーションの後、サンプルを、０．３％ＰＥＩで予備浸漬したガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃａｒｄ）を通して減圧下で急速濾過し、９６サンプル細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使って、氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させてから、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）でシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて放射能を計測した。結果は、対照の放射性リガンド特異結合の阻害％として表される。標準参照化合物はピクロトキシンである。これはいくつかの濃度で各実験において試験され、競合曲線を得て、ここからＩＣ５０が計算された。このアッセイでは、本明細書に開示される下記の代表的な化合物について、ＧＡＢＡゲートＣｌチャネル結合アッセイにおいて１０μＭ単一点濃度で活性が記録された。得られたデータを表８に示す。
【０９０４】
【表２９−１】
2019504836.tif 000385
【０９０５】
【表２９−２】
2019504836.tif 000386
【０９０６】
【表２９−３】
2019504836.tif 000387
【０９０７】
生物学的実施例１１
２２ＲＶ１  ＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−Ｖ７転写レポーターアッセイ
２２ＲＶ１はＡＴＣＣから入手し、１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩ  １６４０で培養した。細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル白色光学用底プレートで、１％活性炭処理済みＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０フェノールレッド無添加培地を用い、細胞１５，０００個／ウェルの密度で播種し、３７℃で２日間インキュベートした。細胞を、１２点の用量反応で、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１がある場合とない場合の両方で、１８〜２４時間、式（Ｉ）の化合物で処理した。アッセイの終了時に、メーカーの説明書に従ってＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、３００ｒｐｍの振盪器に１０分間かけ、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光を記録した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにエクスポートして、Ｆｏｕｒ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ式を用いて分析し、各化合物についてＩＣ５０値を得た。各化合物は、少なくとも３回の独立した実験で試験された。
【０９０８】
結果データ
アンタゴニストモード：０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下で、化合物４３のＩＣ５０は３４７．６ｎＭであった。
【０９０９】
アゴニストモード：０．１ｎＭ  Ｒ１８８１がない場合、化合物４３のＩＣ５０は１２０．８μＭであった。
【０９１０】
生物学的実施例１２
２２ＲＶ１増殖アッセイ
２２ＲＶ１はＡＴＣＣから入手し、１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩ  １６４０で培養した。細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル白色光学用底プレートで、１％活性炭処理済みＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０フェノールレッド無添加培地を用い、細胞４，５００個／ウェルの密度で播種し、３７℃で２日間インキュベートした。細胞を、１２点の用量反応で、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１がある場合とない場合の両方で、５日間、式（Ｉ）の化合物で処理した。細胞生存性を測定するために、アッセイの終了時に、メーカーの説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、３００ｒｐｍの振盪器に１０分間かけ、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光を記録した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにエクスポートして、Ｆｏｕｒ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ式を用いて分析し、各化合物についてＩＣ５０値を得た。各化合物は、少なくとも３回の独立した実験で試験された。
【０９１１】
結果データ
アンタゴニストモード：０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下で、化合物４３のＩＣ５０は２５９．８μＭであった。
【０９１２】
アゴニストモード：０．１ｎＭ  Ｒ１８８１がない場合、化合物４３のＩＣ５０は４９１．５μＭであった。
【０９１３】
インビボアッセイ
生物学的実施例Ｖ１
ハーシュバーガーアッセイ
アンドロゲン依存性シグナリングについてインビボでのＡＲアンタゴニストの効果が、ハーシュバーガーアッセイを用いて評価された。このアッセイでは、思春期前後に去勢されたオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、テストステロン（プロピオン酸テストステロン０．４ｍｇ／ｋｇ）の存在下で本明細書に記述されるＡＲアンタゴニストを投与し、アンドロゲン依存性臓器の重量を測定した。投与量は１０日間継続され、最後の投与から２４時間後に測定が行われた。ＡＲの拮抗作用の度合と、その結果の臓器成長の阻害が、去勢対照との比較により評価された。式（Ｉ）の化合物を１日１回経口投与し、エンドポイント評価は、次の５つのアンドロゲン感受性臓器（ＡＳＯ）の重量変化によって行われた：対のカウパー腺（ＣＧ）、精嚢（液及び凝固腺を含む）（ＳＶＣＧ）、陰茎亀頭（ＧＰ）、腹側前立腺（ＶＰ）、肛門挙筋−球海綿体筋複合体（ＬＡＢＣ）。アッセイガイドラインに従い、抗アンドロゲン薬として分類される化合物としては、５つのＡＳＯ臓器のうち２つが統計学的に有意に抑制されていることが必要である（分析はｔ検定及びマン・ホイットニー検定により行った）。
【０９１４】
別途記載がない限り、本明細書に定義される化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで投与され、陽性対照のフルタミド（ＦＴ）は３ｍｇ／ｋｇで投与された。すべての化合物がプロピオン酸テストステロン（ＴＰ、０．４ｍｇ／ｋｇ）と同時投与された。プロピオン酸テストステロンはまた、未処理対照として、単独でも投与された（完全なアンドロゲン遮断のため、去勢のみのラットが対照として用いられた）。５つの臓器のうち少なくとも２つで達成された、ＡＳＯにおける統計学的に有意な変化は、活性化合物であることを示した。化合物４３の投与により、５つすべての臓器において、ＴＰ対照に比べ、ＡＳＯが有意に減少した（ｐ≦０．０５）。精嚢及び凝固腺（ＳＶＣＧ）と腹側前立腺（ＶＰ）の成長阻害のデータが、すべての研究で報告された（平均臓器重量（ＴＰ対照に対する％）±ＳＤ（ｎ＝６））。
【０９１５】
【表３０】
2019504836.tif 000388
【０９１６】
生物学的実施例Ｖ２
去勢抵抗性前立腺癌異種移植試験
去勢した生後６〜７週のオスＳＣＩＤ無毛非近交系マウス（ＳＨＯ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、異種移植試験の宿主系として使用した。ＬＮＣａＰ  ＳＲαＦ８７６Ｌ細胞を３Ｄスフェロイドとして培養し、溶媒に拡散させてから、動物（去勢済みで供給）の脇腹に皮下注射を行った。簡単に述べると、培養中細胞５ｍＬ＋Ｃｕｌｔｒｅｘ  ５ｍＬをあらかじめ混ぜてから、ウェル当たり５００μＬ＝細胞２×１０５個を２４ウェルプレートに播種した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートしてから、上に完全培地を添加し、インキュベーターに戻して、３Ｄコロニーを成長させた。７日後、培地を除去し、プレートを冷却し、各ウェルの内容物（５００μＬ  Ｃｕｌｔｒｅｘ及び細胞）を、被移植マウスの脇腹に注入した。腫瘤体積（長さ×幅２／２）を毎週監視した。腫瘤が平均体積約２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為に治療群に割り当てた。治療期間中、腫瘍の体積を週２回（bi-weekly）監視した。試験終了時に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を計算した：１００−（治療群／対象群＊１００）。試験終了時に腫瘍を採取し、更なる分析のために保存した。
【０９１７】
【表３１】
2019504836.tif 000389
【０９１８】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月30日(2018.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019504836.tif 000501
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
【化２】
2019504836.tif 000502
であって；式中、Ｒ７は
【化３】
2019504836.tif 000503
であり、
式中、ＷｆはＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチルブチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３，３，３−トリフルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）である；
化合物、又はそのＮ−オキシド、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項２】
Ｒ１がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、又はトリフルオロメチルである、請求項２に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項４】
ＷｆがＮＨまたはＮ（メチル）である、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項５】
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−メチル−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−メトキシ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−メチル−５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−メチル−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［５−オキソ−８−［６−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；若しくは
３−クロロ−５−［８−［６−［（１−イソペンチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項６】
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；若しくは
３−メチル−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項７】
３−メトキシ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；若しくは
３−クロロ−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項８】
５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；若しくは
３−メチル−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項９】
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１０】
５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１１】
【化４】
2019504836.tif 000504
若しくは
【化５】
2019504836.tif 000505
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態が、
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；若しくは
５−［５−オキソ−８−［６−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
又は、その医薬的に許容可能な塩形態
である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態が、
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
又は、その医薬的に許容可能な塩形態
である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態が、
５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
又は、その医薬的に許容可能な塩形態
である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アビラテロン酢酸エステルを更に含む、請求項１２〜１６のいずれか１項に医薬組成物。
【請求項１８】
プレドニゾンを更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受けるヒトにおける前立腺癌を治療するための、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受けるヒトにおける前立腺癌の治療ための医薬の製造における使用のための、化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態の使用であって、
化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態が、
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［８−［６−［（１−アリル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；若しくは
５−［５−オキソ−８−［６−［（１−プロプ−２−イニル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
又は、その医薬的に許容可能な塩形態
である、使用。
【請求項２１】
１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受けるヒトにおける前立腺癌の治療ための医薬の製造における使用のための、化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態の使用であって、
化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態が、
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
又は、その医薬的に許容可能な塩形態
である、使用。
【請求項２２】
１つ又は２つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受けるヒトにおける前立腺癌の治療ための医薬の製造における使用のための、化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態の使用であって、
化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態が、
５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
又は、その医薬的に許容可能な塩形態
である、使用。
【請求項２３】
前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前立腺癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療的有効量のアビラテロン酢酸エステルと更に組み合わせて用いるための、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
治療的有効量のプレドニゾンと更に組み合わせて用いるための、請求項２５に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９１８】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
以下の態様が包含され得る。
［１］  式（Ｉ）：
【化２７９−１】
2019504836.tif 000506
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化２７９−２】
2019504836.tif 000507
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチル）ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ（メチル）アミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−３】
2019504836.tif 000508
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル、プロプ−２−イン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はシアノメチルから選択される置換基であり；
ｂ）
【化２７９−４】
2019504836.tif 000509
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化２７９−５】
2019504836.tif 000510
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、及びＳＯ２からなる群から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、アゼパン−３−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−６】
2019504836.tif 000511
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−７】
2019504836.tif 000512
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−８】
2019504836.tif 000513
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−９】
2019504836.tif 000514
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−１０】
2019504836.tif 000515
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２７９−１１】
2019504836.tif 000516
であって；式中、Ｒ７はヒドロキシ、メトキシ、シアノメチル、１，４−（ジメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−１２】
2019504836.tif 000517
からなる群から選択され、
式中、ＷｆはＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチルブチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３，３，３−トリフルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、及びＳＯ２からなる群から選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２７９−１３】
2019504836.tif 000518
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリル、１−プロプ−２−イニル、３−フルオロプロピル、メトキシカルボニルメチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル、及び３，３−ジメチル−ブチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７９−１４】
2019504836.tif 000519
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２７９−１５】
2019504836.tif 000520
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
［２］  Ｒ１がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
［３］  Ｒ１がクロロ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
［４］  Ｇが、
ｉ）
【化２７９−１６】
2019504836.tif 000521
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−１７】
2019504836.tif 000522
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル又はプロプ−２−イン−１−イルから選択される置換基であり；
ｂ）
【化２７９−１８】
2019504836.tif 000523
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化２７９−１９】
2019504836.tif 000524
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、及びＳＯ２からなる群から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−２０】
2019504836.tif 000525
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−２１】
2019504836.tif 000526
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−２２】
2019504836.tif 000527
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−２３】
2019504836.tif 000528
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２７９−２４】
2019504836.tif 000529
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−２５】
2019504836.tif 000530
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２７９−２６】
2019504836.tif 000531
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７９−２７】
2019504836.tif 000532
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２７９−２８】
2019504836.tif 000533
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択される；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［５］  Ｇが、
ｉ）
【化２７９−２９】
2019504836.tif 000534
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−３０】
2019504836.tif 000535
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチルであり；
ｂ）
【化２７９−３１】
2019504836.tif 000536
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化２７９−３２】
2019504836.tif 000537
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、及びＳからなる群から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−３３】
2019504836.tif 000538
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−３４】
2019504836.tif 000539
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−３５】
2019504836.tif 000540
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−３６】
2019504836.tif 000541
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２７９−３７】
2019504836.tif 000542
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−３８】
2019504836.tif 000543
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、及びＳからなる群から選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２７９−３９】
2019504836.tif 000544
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７９−４０】
2019504836.tif 000545
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２７９−４１】
2019504836.tif 000546
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択される；
請求項４に記載の化合物。
［６］  Ｇが、
ｉ）
【化２７９−４２】
2019504836.tif 000547
であって；式中、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−４３】
2019504836.tif 000548
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｂ）
【化２７９−４４】
2019504836.tif 000549
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
ｃ）４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−４５】
2019504836.tif 000550
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−４６】
2019504836.tif 000551
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−４７】
2019504836.tif 000552
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２７９−４８】
2019504836.tif 000553
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−４９】
2019504836.tif 000554
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（アリル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、又はピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２７９−５０】
2019504836.tif 000555
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７９−５１】
2019504836.tif 000556
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２７９−５２】
2019504836.tif 000557
であって；式中、Ｒ１０はフェニルカルボニルアミノである；
請求項５に記載の化合物。
［７］  Ｇが、
ｉ）
【化２７９−５３】
2019504836.tif 000558
であって；式中、Ｒ４は、メチルアミノカルボニルメチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、及び置換基ａ）からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−５４】
2019504836.tif 000559
式中、Ｗは、Ｎ（シアノメチル）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ｉｉ）
【化２７９−５５】
2019504836.tif 000560
であって；式中、Ｒ７は、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−５６】
2019504836.tif 000561
からなる群から選択され、式中、ＷｆはＮＨ又はＮ（２−フルオロエチル）であり；
又は
ｉｉｉ）１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、及び１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールである；
請求項６に記載の化合物。
［８］  Ｇが、４−（（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル）オキシ）フェニル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル−メチル）フェニル、４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（１−（シアノメチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、６−（（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル、６−（（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、６−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、及び４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル、からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
［９］  式（Ｉ）：
【化２７９−５７】
2019504836.tif 000562
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化２７９−５８】
2019504836.tif 000563
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメトキシ、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−アミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、（１−エチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（５−メトキシメチル）フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、４−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、メチルアミノチオカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｄ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−５９】
2019504836.tif 000564
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチル又はプロプ−２−イン−１−イルから選択される置換基であり；
ｂ）
【化２７９−６０】
2019504836.tif 000565
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂはアミノ、ジメチルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化２７９−６１】
2019504836.tif 000566
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（１−プロプ−２−イニル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（メトキシカルボニルメチル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、Ｓ、又はＳＯ２から選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−６２】
2019504836.tif 000567
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−６３】
2019504836.tif 000568
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−６４】
2019504836.tif 000569
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−６５】
2019504836.tif 000570
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２７９−６６】
2019504836.tif 000571
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−６７】
2019504836.tif 000572
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（イソペンチル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、及びＳからなる群から選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、無置換インダゾール−５−イル、又は無置換インダゾール−６−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２７９−６８】
2019504836.tif 000573
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７９−６９】
2019504836.tif 000574
であって、式中、Ｒ１１はメチル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２７９−７０】
2019504836.tif 000575
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
［１０］  式（Ｉ）：
【化２７９−７１】
2019504836.tif 000576
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化２７９−７２】
2019504836.tif 000577
であって；式中、Ｒ４は、ブロモ、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−メチルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、（１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−７３】
2019504836.tif 000578
式中、Ｌａは存在しないか又は−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中、ｒは１又は２の整数であり；Ｒａは、メチルであり；
ｂ）
【化２７９−７４】
2019504836.tif 000579
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｃ）
【化２７９−７５】
2019504836.tif 000580
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、ＣＨ（ジメチルアミノ）、又はＳから選択され；
ｄ）２−オキソ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−７６】
2019504836.tif 000581
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−７７】
2019504836.tif 000582
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−７８】
2019504836.tif 000583
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−７９】
2019504836.tif 000584
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２７９−８０】
2019504836.tif 000585
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−８１】
2019504836.tif 000586
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（アリル）、Ｎ（プロプ−２−イン−１−イル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、及びインドール−６−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２７９−８２】
2019504836.tif 000587
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７９−８３】
2019504836.tif 000588
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２７９−８４】
2019504836.tif 000589
であって；式中、Ｒ１０は、メトキシカルボニル、フェニルオキシ、及びフェニルカルボニルアミノからなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
［１１］  式（Ｉ）：
【化２７９−８５】
2019504836.tif 000590
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化２７９−８６】
2019504836.tif 000591
であって；式中、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、５−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルメトキシ、（６，６−ジフルオロ−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、メチルアミノカルボニルメチル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（１−メチル−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジン−３−イルアミノカルボニル、（１−メチル−１−オキシド−ピペリジン−１−イウム−４−イル）オキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（９−メチル−９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（４−フルオロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチルアミノカルボニル、ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブト−１−イルオキシ、及びａ）〜ｅ）から選択される置換基、からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−８７】
2019504836.tif 000592
式中、Ｖは存在しないか又は−ＯＣＨ２−であり；式中、Ｒｂは、ジメチルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノであり；
ｂ）
【化２７９−８８】
2019504836.tif 000593
式中、Ｌｃは存在しないか又はＯ、Ｓ、若しくは−ＣＨ２−から選択され；式中、Ｗは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（シクロプロピル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（シアノメチル）、Ｎ（３−フルオロプロピル）、Ｎ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）、Ｎ（３，３−ジメチル−ブチル）、ＣＨ（アミノ）、ＣＨ（メチルアミノ）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
ｃ）４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルからなる群から選択される置換基；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４がブロモのとき、Ｒ３は水素又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−８９】
2019504836.tif 000594
のとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−９０】
2019504836.tif 000595
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−９１】
2019504836.tif 000596
でかつＲ３が水素のとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｉ）
【化２７９−９２】
2019504836.tif 000597
であって；式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノスルホニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−９３】
2019504836.tif 000598
からなる群から選択され、
式中、Ｗｆは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｎ（アリル）、又はＳから選択され；
ｉｉｉ）インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ピペリジン−４−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、又はピペリジン−４−イルメチルから選択される置換基で置換され；
またｉｉｉ）のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され；
ただし、Ｇが、１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル、又は１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イルから選択されるとき、Ｒ１はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；
ｉｖ）
【化２７９−９４】
2019504836.tif 000599
であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され；
ｖ）２−（Ｒ９）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであって、式中、Ｒ９は水素及びメチルからなる群から選択され；
ｖｉ）
【化２７９−９５】
2019504836.tif 000600
であって、式中、Ｒ１１は１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルメチルであり；
又は
ｖｉｉ）
【化２７９−９６】
2019504836.tif 000601
であって；式中、Ｒ１０はフェニルカルボニルアミノであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
［１２］  式（Ｉ）：
【化２７９−９７】
2019504836.tif 000602
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
ｉ）
【化２７９−９８】
2019504836.tif 000603
であって；式中、Ｒ４は、メチルアミノカルボニルメチル、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ、（ピペリジン−３−イル）メチルアミノカルボニル、４−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、及び置換基ａ）からなる群から選択され；
ａ）
【化２７９−９９】
2019504836.tif 000604
式中、Ｗは、Ｎ（シアノメチル）、又はＣＨ（ジメチルアミノ）から選択され；
かつＲ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ｉｉ）
【化２７９−１００】
2019504836.tif 000605
であって；式中、Ｒ７は、（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ、及び置換基ｆ）：
【化２７９−１０１】
2019504836.tif 000606
からなる群から選択され、式中、ＷｆはＮＨ又はＮ（２−フルオロエチル）であり；
又は
ｉｉｉ）１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、及び１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
［１３］  式（Ｉ）：
【化２７９−１０２】
2019504836.tif 000607
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、４−（（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル）オキシ）フェニル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルオキシ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル−メチル）フェニル、４−（９−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルオキシ）フェニル、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（１−（シアノメチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、１−（２−メトキシエチル）インダゾール−６−イル、６−（（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル、６−（（３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−５−イル、６−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）インダゾール−５−イル、４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、及び４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル、からなる群から選択され；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
［１４］  Ｒ１がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物。
［１５］  式（Ｉ）：
【化２７９−１０３】
2019504836.tif 000608
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｇは、
【化２７９−１０４】
2019504836.tif 000609
であり；
Ｒ４及びＲ７は独立に
【化２７９−１０５】
2019504836.tif 000610
であり；式中、Ｗｇは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（２−メトキシエチル）、Ｎ（２−フルオロエチル）、又はＮ（アリル）から選択され；
Ｒ３は水素、フルオロ、又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−１０６】
2019504836.tif 000611
のとき、Ｒ１はクロロ又はメトキシであり；
ただし、Ｒ４が
【化２７９−１０７】
2019504836.tif 000612
でかつＲ３が水素又はフルオロのとき、Ｒ１はクロロ又はメトキシであり；
任意のＧの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、
化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態。
［１６］  式（Ｉ）：
【化２７９−１０８】
2019504836.tif 000613
の化合物であって、
化合物２８、５−［８−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物２９、５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３０、５−［８−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３１、エチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物３２、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物３３、メチル２−［４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−１−ピペリジル］アセテート；
化合物３４、５−［８−［４−［［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３５、５−［８−［４−［（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３６、５−［８−［４−［（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３７、５−［８−［４−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３８、５−［８−［４−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物３９、５−［８−［４−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４０、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［４−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４１、３−（ジフルオロメチル）−５−［８−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４２、５−［５−オキソ−８−（４−フェノキシシクロヘキシル）−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４３、５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４５、３−クロロ−５−［８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４６、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物４７、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物４８、５−［５−オキソ−８−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物４９、エチル４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
化合物５０、３−クロロ−５−［８−［４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５１、３−クロロ−５−［８−［４−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５２、５−［８−［４−［［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５３、４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
化合物５４、５−［８−［４−［（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物５５、エチル４−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物５６、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート；
化合物５７、メチル４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］シクロヘキサンカルボキシレート；
化合物５８、エチル４−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
化合物５９、５−［８−［４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６０、５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６１、５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６２、３−メチル−５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６３、５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６４、３−クロロ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６５、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６６、５−［５−オキソ−７−チオキソ−８−［６−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６７、５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６８、５−［８−［４−（４−アミノシクロヘキソキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物６９、５−［８−（４−モルホリノフェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７０、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７１、５−［８−［４−［（１−アセチル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７２、４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
化合物７３、４−［［［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］ベンゾイル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド；
化合物７４、５−［８−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７５、３−メトキシ−５−［５−オキソ−８−［６−（４−ピペリジルオキシ）−３−ピリジル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７６、５−［５−オキソ−８−［４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７７、５−［８−［４−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７８、５−［８−［６−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物７９、３−クロロ−５−［８−［６−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８０、５−［８−［４−［４−（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８１、５−［８−［４−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８２、５−［８−［４−［２−（３−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８３、５−［８−［４−［２−（２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ］フェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８４、５−［８−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシフェニル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
化合物８５、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［６−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−８−イル］フェノキシ］−４−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；