【手続補正書】
【提出日】令和3年12月3日(2021.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの標的配列にハイブリダイズし、かつ、ヒト被験体の筋細胞において前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉を優先的に媒介するｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖に結合した抗トランスフェリン受容体抗体を含む、ｓｉＲＮＡ分子抱合体であって、ここで、前記抗トランスフェリン受容体抗体は、２つの軽鎖可変ドメインと２つの重鎖可変ドメインとを含む、ｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項２】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、少なくとも１つの２’修飾ヌクレオチド、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合、または少なくとも１つの逆脱塩基部分を含む、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項３】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉の媒介は、被験体の筋萎縮症または筋緊張性ジストロフィーを調節する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項４】
前記抗トランスフェリン受容体抗体は筋細胞の細胞表面上のトランスフェリン受容体に結合する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項５】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、前記センス鎖とアンチセンス鎖とを含み、ここで、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖はそれぞれ独立して、少なくとも１つの２’修飾ヌクレオチド、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合、または少なくとも１つの逆脱塩基部分を含む、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項６】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの前記標的配列の少なくとも８つの隣接する塩基にハイブリダイズする、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項７】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、約８〜約５０ヌクレオチド長さ、または約１０〜約３０ヌクレオチド長さである、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項８】
前記ｓｉＲＮＡ分子抱合体は、前記ｓｉＲＮＡ分子に前記抗トランスフェリン受容体抗体を接続するリンカーを含む、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項９】
前記少なくとも１つの２’修飾ヌクレオチドは、
２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、または、２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）修飾ヌクレオチドを含むか、
ロックド核酸（ＬＮＡ）またはエチレン核酸（ＥＮＡ）を含むか、あるいは、
それらの組み合わせを含む、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはホスホロジチオエート結合を含む、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１１】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、２’−Ｏ−メチルおよび２’−デオキシ−２’−フルオロから選択される３つ以上の２’修飾ヌクレオチドを含む、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１２】
前記ｓｉＲＮＡ分子抱合体は、約１〜約４の薬物抗体比を有する、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１３】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、５’末端ビニルホスホネート修飾ヌクレオチドを含む、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１４】
前記筋萎縮症は筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）に関連する、請求項３に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１５】
前記筋緊張性ジストロフィーはＤＭ１である、請求項３に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１６】
前記ｓｉＲＮＡ分子抱合体は、非経口投与のために製剤化される、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ分子抱合体。
【請求項１７】
ＣＵＧリピートを除くヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン１〜１３の標的配列にハイブリダイズし、かつ、ヒト被験体の筋細胞において前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉を優先的に媒介する一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）配列に結合した抗トランスフェリン受容体抗体を含む、ＡＳＯ抱合体であって、ここで、前記抗トランスフェリン受容体抗体は、２つの軽鎖可変ドメインと２つの重鎖可変ドメインとを含み、ここで、前記ＡＳＯ配列は、約８〜約３０ヌクレオチド長さである、ＡＳＯ抱合体。
【請求項１８】
前記ＡＳＯ配列は、少なくとも１つの２’修飾ヌクレオチド、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合、または少なくとも１つの逆脱塩基部分を含む、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項１９】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉の媒介は、被験体の筋萎縮症または筋緊張性ジストロフィーを調節する、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２０】
前記ＡＳＯ配列は、前記筋細胞のＲＮａｓｅ  Ｈ活性を介して前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉を媒介する、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２１】
前記抗トランスフェリン受容体抗体は、前記筋細胞の細胞表面上のトランスフェリン受容体に結合する、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２２】
前記ＡＳＯ配列は、前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン１〜１３の少なくとも８つの隣接する塩基にハイブリダイズする、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２３】
前記ＡＳＯ抱合体は、前記ＡＳＯ配列に前記抗トランスフェリン受容体抗体を接続するリンカーを含む、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの２’修飾ヌクレオチドは、
２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、または、２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）修飾ヌクレオチドを含むか、
ロックド核酸（ＬＮＡ）またはエチレン核酸（ＥＮＡ）を含むか、あるいは、
それらの組み合わせを含む、請求項１８に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはホスホロジチオエート結合を含む、請求項１８に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２６】
前記ＡＳＯ配列は、２’−Ｏ−メチルおよび２’−デオキシ−２’−フルオロから選択される３つ以上の２’修飾ヌクレオチドを含む、請求項１８に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２７】
前記ＡＳＯ抱合体は、約１〜約４の薬物抗体比を有する、請求項１８に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２８】
前記ＡＳＯ配列は、５’末端ビニルホスホネート修飾ヌクレオチドを含む、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項２９】
前記筋萎縮症は筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）に関連する、請求項２０に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３０】
前記筋緊張性ジストロフィーはＤＭ１である、請求項２０に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３１】
前記ＡＳＯ抱合体は、非経口投与のために製剤化される、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３２】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１１１−８８１４からなる群から選択される、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３３】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５１９−１４２２２からなる群から選択される、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３４】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン２〜１３の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９０３、１１９６１、１１９６２、１１９６３、１２０５１、１２０５２、１２０５３、１２０５７、１２０５８、１２０５９、１２０６１、１２０６２、１２０９４、１２０９５、１２０９９、１２１０１、１２１０２、１２２０８、１２２３４、１２２３５、１２３０３、１２３０４、１２３０７、１２５４４、１２５４５、１２５４６、１２５４７、１２５５５、１２５５７、１２５５９、１２５６１、１２５６２、１２５６５、１２５８９、１２５９１、１２７８０、１２７８１、１２７８２、１２７８３、１２７８５、１２７８６、１２７８７、１２７９２，１２７９４、１２８０１、１２８１５、１２８６０、１２８６１、１２８６２、１２８６４、１３３４３、１３４０４、１３４０８、１３４１６、１３４６３、１３４７８、１３６４４、１３６４５、１３６６７、１３６６８、１３７８６、１３７９０、１４０４６、１４０４７、１４０４８、１４０４９、１４０５０、１４０７２、１４０７６、１４１１８、１４１４６、１４１４７、１４１４９、１４１５４、１４１５７、１４１９３、１４１９４、１４１９７、１４１９８、１４１９９、および１４２００から選択される、請求項１７に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３５】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン４、５、および６の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１０２、１２２３４、１２３０３、１２３０４、および１２３０７から選択される、請求項３４に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３６】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン７および８の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２５４４、１２５４５、１２５４６、１２５４７、１２５５５、１２５５７、１２５５９、１２５６１、１２５６２、１２５６５、１２５８９、１２７８３、および１２８１５から選択される、請求項３４に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３７】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン９の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２８６０、１２８６１、１２８６２、および１２８６４から選択される、請求項３４に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３８】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン１３の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３３４３、１３４６３、１３４７８、１４０４７、１４０４８、１４０４９、１４０７２、１４１４６、１４１４７、１４１９９、および１４２００から選択される、請求項３４に記載のＡＳＯ抱合体。
【請求項３９】
被験体の筋緊張性ジストロフィーを処置する方法であって、上記方法は、ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの、ＣＵＧリピートを除くエクソン１〜１３の標的配列にハイブリダイズする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）配列に結合した抗トランスフェリン受容体抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、治療上有効な量のＡＳＯ抱合体を前記被験体に投与する工程であって、ここで、前記ＡＳＯ配列は、８〜３０ヌクレオチド長さである、工程を含み、それによって、前記被験体の筋緊張性ジストロフィーを処置する、方法。
【請求項４０】
前記ＡＳＯ配列は、少なくとも１つの２’修飾ヌクレオチド、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合、または少なくとも１つの逆脱塩基部分を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＡＳＯ配列は、前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉を媒介し、前記被験体の筋緊張性ジストロフィーを調節する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉は、筋細胞のＲＮａｓｅ  Ｈ活性を介して媒介される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗トランスフェリン受容体抗体またはその抗原結合フラグメントは、筋細胞の細胞表面上のトランスフェリン受容体に結合する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＡＳＯ配列は、前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの前記標的配列の少なくとも８つの隣接する塩基にハイブリダイズする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＡＳＯ抱合体は、前記ＡＳＯ配列に前記抗トランスフェリン受容体抗体またはその抗原結合フラグメントを接続するリンカーを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの２’修飾ヌクレオチドは、
２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、または、２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）修飾ヌクレオチドを含むか、
ロックド核酸（ＬＮＡ）またはエチレン核酸（ＥＮＡ）を含むか、あるいは、
それらの組み合わせを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはホスホロジチオエート結合を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＡＳＯ配列は、２’−Ｏ−メチルおよび２’−デオキシ−２’−フルオロから選択される３つ以上の２’修飾ヌクレオチドを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＡＳＯ抱合体は、約１〜約４のＡＳＯ／薬物抗体比を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＡＳＯ配列は、５’末端ビニルホスホネート修飾ヌクレオチドを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
前記筋緊張性ジストロフィーはＤＭ１である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
前記筋緊張性ジストロフィーは筋萎縮症と関連する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＡＳＯ抱合体は非経口的に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＡＳＯ抱合体は、前記被験体の筋細胞においてヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡ干渉を優先的に媒介する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５５】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１１１−８８１４からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡの前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５１９−１４２２２からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン２〜１３の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９０３、１１９６１、１１９６２、１１９６３、１２０５１、１２０５２、１２０５３、１２０５７、１２０５８、１２０５９、１２０６１、１２０６２、１２０９４、１２０９５、１２０９９、１２１０１、１２１０２、１２２０８、１２２３４、１２２３５、１２３０３、１２３０４、１２３０７、１２５４４、１２５４５、１２５４６、１２５４７、１２５５５、１２５５７、１２５５９、１２５６１、１２５６２、１２５６５、１２５８９、１２５９１、１２７８０、１２７８１、１２７８２、１２７８３、１２７８５、１２７８６、１２７８７、１２７９２、１２７９４、１２８０１、１２８１５、１２８６０、１２８６１、１２８６２、１２８６４、１３３４３、１３４０４、１３４０８、１３４１６、１３４６３、１３４７８、１３６４４、１３６４５、１３６６７、１３６６８、１３７８６、１３７９０、１４０４６、１４０４７、１４０４８、１４０４９、１４０５０、１４０７２、１４０７６、１４１１８、１４１４６、１４１４７、１４１４９、１４１５４、１４１５７、１４１９３、１４１９４、１４１９８、１４１９９、および１４２００から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５８】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン４、５、または６の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１０２、１２２３４、１２３０３、１２３０４、および１２３０７から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン７または８の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２５４４、１２５４５、１２５４６、１２５４７、１２５５５、１２５５７、１２５５９、１２５６１、１２５６２、１２５６５、１２５８９、１２７８３、および１２８１５から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン９の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２８６０、１２８６１、１２８６２、および１２８６４から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記ヒトＤＭＰＫ  ｍＲＮＡのエクソン１３の前記標的配列にハイブリダイズする前記ＡＳＯ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３３４３、１３４６３、１３４７８、１４０４７、１４０４８、１４０４９、１４０７２、１４１４６、１４１４７、１４１９９、および１４２００から選択される、請求項５７に記載の方法。