(57)【要約】  本願発明は、酸素と不活性ガスの混合物とを含む吸入ガス組成物に関し、不活性ガスの混合物が、高温化の特性を持つキセノンおよびアルゴンから選択される第１の化合物と、低温化の特性を持つ第２の化合物とを含み、不活性ガスの混合物が、不活性ガスの混合物が熱的に中立であるように第１の化合物と第２の化合物との割合を含むことを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性ガスの混合物が、
キセノンおよびアルゴンから選ばれる高体温化の特性を持つ第１の化合物と、
低体温化の特性を持つ第２の化合物と
を含有し、
前記不活性ガスの混合物が熱的に中立であるように、前記不活性ガス混合物が、前記第１の化合物と前記第２の化合物との割合を含む
ことを特徴とする、酸素と前記不活性ガスの混合物とを含む吸入ガス組成物。
【請求項２】
この第２の化合物が臓器保護の特性を有することを特徴とする、請求項１に記載のガス状組成物。
【請求項３】
この第２の化合物がヘリウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載のガス状組成物。
【請求項４】
前記組成物が最大で５０％の酸素を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項５】
前記組成物が２１〜３０％の酸素を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項６】
前記組成物が２１〜２５％の酸素を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項７】
前記組成物が最大で７１％のヘリウムを含有することを特徴とする、請求項３と組み合わせた請求項１〜６のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項８】
前記組成物が最大で７〜５０％の間のキセノンを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項９】
前記組成物が最大で２１％〜３０％の酸素、１１〜６４％のヘリウム、および１３〜４５％のキセノンを含むことを特徴とする、請求項３と組み合わせた請求項１〜８のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項１０】
前記組成物が２２％の酸素、４２〜４９％のヘリウム、および２９〜３６％のキセノンを含むことを特徴とする、請求項３と組み合わせた請求項１〜９のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項１１】
前記組成物が２２％の酸素、４３％のヘリウム、および３５％のキセノンを実質的に含むことを特徴とする、請求項３と組み合わせた請求項１〜１０のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項１２】
前記組成物が２５％の酸素、４０〜４８％のヘリウム、および２７〜３５％のキセノンを含むことを特徴とする、請求項３と組み合わせた請求項１〜９のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項１３】
前記組成物が最大で６７％のヘリウムを含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項１４】
前記組成物が少なくとも１１％のアルゴンを含むことを特徴とする、請求項１〜６または請求項１３のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項１５】
前記組成物が２１〜３０％の酸素、３〜２８％のヘリウム、および４６〜７６％のアルゴンを含有することを特徴とする、請求項１３または１４に記載のガス状組成物。
【請求項１６】
前記組成物が２２％の酸素、７〜２２％のヘリウム、および５６〜７１％のアルゴンを含むことを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれかに記載のガス状組成物。
【請求項１７】
前記組成物が２５％の酸素、７〜２１％のヘリウム、および５４〜６８％のアルゴンを含むことを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれかに記載のガス状組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、吸入ガス組成物に関し、さらに具体的には、その組成物に用いるガスの適切な割合を選ぶことに関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血再灌流の枠内で、そして、一例として、脳卒中、新生児脳症、または治療に関連する虚血、例えば臓器移植や外科手術中、特にクランプ手術中のクランプの設置に起因する虚血などの場合に。伝統的には、脳を保護し細胞の代謝を低減させるために、管理下の低体温化が誘発される。
【０００３】
キセノンは、２００７年より欧州市場で認可されている麻酔剤である。キセノンが臓器保護の、特に神経保護の特性を有する理由は、おそらくは、それがＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体のアンタゴニストであることに起因し、また、その抗タンパク質分解作用に起因する。（非特許文献１）。
【０００４】
研究では、アルゴンが、ＧＡＢＡ作動性タイプＡ受容体のアゴニストであり（非特許文献２）かつＭｕタイプのオピオイド受容体のアンタゴニストであり（非特許文献３）、臓器保護の、特に神経保護の特性を有する（非特許文献４）ことも示されている。
【０００５】
いかなる場合でも、キセノンおよびアルゴンは、所与の吸入温度で高体温化の特性を持つという短所を有する。なぜなら、これらの不活性ガスは、モル質量が窒素よりも高く、かつ熱伝導性が窒素よりも低く、それゆえ、それらが吸入ガス中に使用されると、高体温化の特徴を付与されるためである。しかし、高体温化の特性を有するガスを使用することによって、それを吸い込む対象に高体温化が誘発される傾向があり、このことは、多くの神経疾患または精神疾患の治療に有害である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】"Xenon: elemental anesthesia in clinical practice," Robert D. Sanders, Daqing Ma and Mervyn Maze, British Medical Bulletin （2005） 71 （1）: 115-135
【非特許文献２】"Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide," Abraini JH, Kriem B, Balon N, Rostain JC, Risso JJ, Anesthesia and Analgesia 2003; 96:746-9
【非特許文献３】“Argon blocks the expression of locomotor sensitization to amphetamine through antagonism at the vesicular monoamine transporter-2 and mu-opioid receptor in the nucleus accumbens,” David HN, Dhilly M, Degoulet M, Poisnel G, Meckler C, Vallee N, Blatteau JE, Risso JJ, Lemaire M, Debruyne D, Abraini JH, Translational Psychiatry 2015; 5:e594
【非特許文献４】“Argon: Systematic Review on Neuro- and Organo-protective Properties of an “Inert” Gas,” A. Hollig, A. Schug, AV. Fahlenkamp, R. Rossaint, M. Coburn and Argon Organo-protective Network (AON), International Journal of Molecular Sciences. 2014 Oct; 15(10): 18175-18196
【発明の概要】
【０００７】
このような状況の中、本発明の目的とは、酸素ならびに不活性ガスの混合物を含む吸入ガス組成物である。不活性ガスの混合物は、高体温化の特性を示すキセノンおよびアルゴンから選ばれる第１の化合物と、低体温化の特性を有する第２の化合物とを含み、前記ガス混合物は、前記不活性ガスの混合物が所定の温度条件で低体温性であるように、第１の化合物および第２の化合物の割合を含む。
【０００８】
「吸入」ガス組成物とは、対象が吸い込めるように少なくとも２１％の酸素を含むガス組成物を意味するものとするが、それはなぜなら、吸入された混合物が２１％未満の酸素を含有する場合に、対象は低酸素症となるためである。
【０００９】
上記で定義されたことを反映すれば、低体温化の特性を持つガスとは、モル質量が窒素よりも低く、かつ熱伝導性が窒素よりも高く、それによって低体温の状態で対象にそのガスを吸い込ませることを可能にする、ガスまたは混合物であるものと定義されることが理解される。
【００１０】
それゆえ、「熱的に中立な」混合物とは、所与の温度で大気中の窒素と実質的に同じ熱特性を有する混合物であるものと定義され、それは言い換えれば、所与の温度で吸入されたガス組成物が、ガスを吸入する対象の体温を正常温度内である３６℃〜３８℃までに維持することを可能にすることを意味する。
【００１１】
１６℃と２８℃の間の吸入温度に用いるそのような組成物を吸入することで、低体温を全身で維持することが可能となり、このことは、低体温化の範囲内に、すなわち実質的には３６．１℃と３７．８℃の間の身体の正常なばらつきを下回る温度範囲内に、体温を保つことを意味することが理解される。（Simmers, Louise. Diversified Health Occupations. 2nd ed. Canada: Delmar, 1988: 150-151）。この範囲は、３６〜３８℃、または３７±１℃に四捨五入することができる。言い換えれば、本発明は、３６℃と３８℃の間という正常と考えられる値の範囲外で、本組成物を吸入する対象の体温を増加させないか、または増加させる危険に曝さない、ガス組成物を供給することを可能にする。
【００１２】
本発明の特長によれば、低体温化の特性を持つ第２の化合物もまた、臓器保護特性を示す。臓器保護特性とは、脳、血管や神経などの内部臓器の保護を意味するものとする。そのため、治療上の身体の低体温化に相当する値の範囲内に体温を維持することに加えて、本発明によれば、吸入ガス組成物によって、対象の吸入の間、内部臓器を保護することが可能になる。
【００１３】
さらに具体的には、第２の化合物は、さらに有効にはヘリウムとすることができる。実際に、ヘリウムは、さらに高い低体温化の特性および臓器保護の特性を有する（“Heliox and oxygen reduce infarct volume in a rat model of focal ischemia,” Pan Y, Zhang H, Van Deripe DR, Cruz-Flores S, Panneton WM (2007), Experimental Neurology 205:587-90; “The effect of helium-oxygen mixtures on body temperature,” Tapper D, Arensman R, Johnson C, Folkman J (1974), Journal of Pediatric Surgery 9:597-603; “Post-ischemic helium provides neuroprotection in rats subjected to middle cerebral artery occlusion-induced ischemia by producing hypothermia,” David HN, Haelewyn B, Chazalviel L, Lecocq M, Degoulet M, Risso JJ, Abraini JH (2009), Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 29:1159-1165; “Modulation by the Noble Gas Helium of Tissue Plasminogen Activator: Effects in a Rat Model of Thromboembolic Stroke,” Haelewyn B, David HN, Blatteau JE, Vallee N, Meckler C, Risso JJ, Abraini JH (2016), Critical Care Medicine in press）。
【００１４】
本吸入ガス組成物は、５０％〜７９％の不活性ガスの混合物を含む。そして、これらの割合によって、本組成物を確実に吸入できるようにすること、および本組成物を吸入する対象において低酸素症を防止することが可能となる。
【００１５】
第１の一連の本発明の特徴によれば、単独または組合せで考えると、第１の化合物をキセノンの形状で適用するという状況では、以下のことを期待することができる。
【００１６】
−前記組成物は、７〜５０％の間のキセノンを含有する。キセノン含有量を５０％未満に制限することによって、本組成物を吸い込む対象に及ぼされる麻酔作用が防止され、本組成物を取得するコストも制限される。
【００１７】
−前記組成物は、最大で７１％のヘリウムを含有する。
【００１８】
本発明の運用モードの１つによれば、２３℃以上の吸入温度については、前記組成物が２１〜３０の酸素、１１〜６４％のヘリウム、および１３〜４５％のキセノンを含むことが期待されうる。さらに具体的には、ヒトで体温を３６と３８℃の間に確保するために、２２％の酸素比率に対し、本組成物は、４２〜４９％のヘリウムおよび２９〜３６％のキセノンまたは２５％の酸素、４０〜４８％のヘリウムおよび２７〜３５％のキセノンを有しうる。例えば、３７℃の体温を得るために、前記組成物は、２２％の酸素、４３％のヘリウム、および３５％のキセノンを実質的に有しうる。実質的に（substantially）とは、１％の誤差範囲または不確実性が容認されうることを意味するものとする。
【００１９】
第１の一連の本発明の特徴によれば、単独または組合せで考えると、第１の化合物をアルゴンの形状で適用するという状況では、以下のことを期待することができる。
【００２０】
−前記組成物は、少なくとも１１％のアルゴンを有する。
【００２１】
−前記組成物は、少なくとも６７％のヘリウムを有する。
【００２２】
本発明の運用モードの１つによれば、前記組成物が２１％〜２５％の酸素、３％〜２８％のヘリウム、および４９％〜７６％のアルゴンを含むことが期待されうる。さらに具体的には、ヒトで３６℃と３７℃の間の体温を担保するために、本組成物は、２２℃の温度で吸入された際に、２２％の酸素、７％〜２２％のヘリウム、および５６％〜７１％のアルゴンを含みうるか、または前記組成物は、２５％の酸素、７％〜２１％のヘリウム、および５４％〜６８％のアルゴンを含みうる。
【００２３】
本発明の他の特徴、詳細、および利点は、以下の図面に関して情報提供を目的として、下記の記載に明らかにされるものとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】吸入されたガスの温度に基づくラットの体温のグラフ表現を示す図であり、上記ガスは、ヘリウム（曲線Ｃ１）またはキセノン（曲線Ｃ２）である。
【図２】吸入されたガスの温度に基づくラットの体温のグラフ表現を示す図であり、上記ガスは、ヘリウム（曲線Ｃ１）またはアルゴン（曲線Ｃ３）である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
−補遺の表１は、本願発明の化合物の物理特性を表す。
−補遺の表２は、酸素の割合に基づくキセノンおよびヘリウムの割合、本組成物の吸入温度、およびラットで測定された体温に及ぼされたその効果を表す。
−補遺の表３は、酸素の割合に基づくキセノンおよびヘリウムの割合、本組成物の吸入温度、およびラットで測定された体温に及ぼされたその効果を表す。
【００２６】
空気は、主に２１％の酸素、７８％の窒素、および１％の希ガスから構成される。実質的には、参照とする空気は、２１％の酸素と７９％の窒素とから構成されるものと言えるに等しい。それはなぜなら、この酸素含有量は、ガス状混合物を吸入している対象の低酸素症を防止するためにそのガス状混合物が含有するべき最小値であるためである。本発明によれば、空気中の窒素の割合が不活性ガスの混合物に置換されるため、本ガス状組成物は、酸素と不活性ガスの混合物とを含む。
【００２７】
この不活性ガスの混合物は、高体温化の特性を持つ第１の化合物と低体温化の特性を持つ第２の化合物とから構成される。それぞれの不活性ガス混合物の組成物の割合は、吸入されたガス状組成物が対象の体温を３６℃〜３８℃までに及ぶ低体温化温度範囲内に維持することを可能にするような割合である。
【００２８】
本組成物は、吸入の間にいかなる低酸素症も防止するために、少なくとも２１％の酸素を含有する。本組成物は、少なくとも５０％の酸素を、そして好ましくは２１％と３０％の間で、またはさらに２１％と２５％の間で含有する。それゆえ、本組成物は、少なくとも５０％の不活性ガス混合物を含有するが、好ましくは７０％〜７９％までである。
【００２９】
本不活性ガス混合物は、高体温化の特性を持つ不活性ガスから選ばれる第１の化合物と、低体温化の特性を持つ不活性ガスから選ばれる第２の化合物とを含有する。不活性ガスは、吸入された後に代謝されないという利点を有する。
【００３０】
高体温化の特性を持つ不活性ガスから選ばれる第１の化合物は、キセノンまたはアルゴンである。実際に、補遺の表１に示されるように、キセノンおよびアルゴンは、窒素よりもモル質量が高く、かつ窒素よりも熱伝導性が低く、それゆえ、ガス状混合物中の一方または他方を窒素に置き換えると、それらは高体温化の特徴を付与される。
【００３１】
高体温化の特性を持つことに加えて、キセノンおよびアルゴンは、臓器保護特性を有し、このことは、これらの化合物が臓器、血管、および神経を保護する一助となることを意味する。これらの化合物は、脳を保護する可能性がある。
【００３２】
下記に本発明を運用するための第１の方法を記載するが、そこでは、ガス状組成物は、第１の化合物、すなわち高体温化の特性を持つ化合物として、キセノンを含む。
【００３３】
キセノンは、混合物に低体温化の特性を持たせる割合の、低体温化の特性を持つガスに混合される。以下では、キセノンに混合する不活性ガスが選ばれる。低体温化の特性を持つガス、すなわちヘリウムが特に選ばれる。実際に、補遺の表１に示されるように、ヘリウムは、窒素よりもモル質量が低く、窒素よりも熱伝導性が高く、それゆえ、それがガス状混合物中で窒素に置き換わった際に、それに低体温化の特徴が付与される。一方、ヘリウムは、臓器保護特性も有する。
【００３４】
低体温性のガス状組成物を提供するために、すなわち、３６℃と３８℃の間の温度範囲の外で本組成物を吸入する対象の体温を変えないために、第１および第２の不活性ガスの複合混合物の割合を正確に計算しなければならない。これらの割合を、混合物を構成するガスを用いて取り出された実験データから外挿する。体温が正常であるとみなされたラットから取得されたこれらの実験データは、正常のヒトの体温と同等の３５．９℃から３７．５℃に及ぶものであり（動物管理使用委員会、ジョンズ・ホプキンス大学、http://web.jhu.edu/animalcare/procedures/rat.html）、図１および図２のグラフを作成するのに使用した。
【００３５】
図１のグラフは、ヘリウム−酸素混合物（曲線Ｃ１）またはキセノン−酸素混合物（曲線Ｃ２）の吸入温度Ｔｉに基づく、ラットから取得された体温Ｔｃの実験データを表しており、吸入温度に基づいて低体温性のガス状混合物を得るために遵守するガス状組成物の割合を決定する一助となる。さらに詳細には、曲線Ｃ１およびＣ２は、前記実験データＰｉに基づき取得された回帰直線に対応し、その例は図１に示されている。
【００３６】
実験データを以下のように取得した。２２％の酸素（Ｏ２）および７８％のヘリウム、キセノン、またはアルゴン（Ｈｅ、Ｘｅ、またはＡｒ）を含有するガス状混合物の定常流がポンプで送られた閉鎖チャンバに、ラットを３時間置いた。このガス状混合物は、異なる温度で投与した。ガス状混合物は、１０Ｌ／分で流入させ、二酸化炭素（ＣＯ２）の濃度を０．０３％未満に、湿度を６０％および７０％程度に保った。絶対的精度０．２％の表示値（例えば、表示値７８％、精度＝０．１６％、または７８＋／−０．１６％）の質量流量計を使用して、ガス混合物を取得した。そして、特殊な解析器を使用して、酸素濃度を制御した。曝露の３時間後、各投与温度について、ラットの直腸の体温を測定した。
【００３７】
ラットおよびヒトの正常な体温Ｔｃが類似することから、ラットは、ヒトの生理および病理を研究するための前臨床モデルとして一般に使用される。密閉空間にあるラットで異なる温度のガス状混合物を投与することは、この種のガス混合物をヒトに投与することに比較することができ、その場合、吸入温度Ｔｉは、ガス処置が投与される場所の室温に実質的に等しい。吸入温度Ｔｉは、例えば、１６℃〜２８℃までに及ぶものとすることができる。
【００３８】
吸入温度２２℃については、以下が決定される。
【００３９】
−ヘリウムＣ１曲線上およびキセノンＣ２曲線上にそれぞれ位置する、点Ｈ２２および点Ｘ２２。
【００４０】
−横線Ｔ３６、Ｔ３７、およびＴ３８は、標的体温３６℃、３７℃、および３８℃に対応する。
【００４１】
そのようにすることによって、距離Ｈ２２−Ｘ２２、すなわち酸素、キセノン、およびヘリウムを含有する吸入ガス組成物中のヘリウムおよびキセノンのパーセンテージの和を表す距離について、以下が得られる。
【００４２】
−体温Ｔｃを３６℃に維持するヘリウムの割合を表す、距離Ｘ２２−Ｔ３６、
【００４３】
−体温Ｔｃを３６℃に維持するキセノンの割合を表す、距離Ｈ２２−Ｔ３６、
【００４４】
−体温Ｔｃを３６℃に維持するヘリウムの割合を表す、距離Ｘ２２−Ｔ３７、
【００４５】
−体温Ｔｃを３７℃に維持するキセノンの割合を表す、距離Ｈ２２−Ｔ３７、
【００４６】
−体温Ｔｃを３８℃に維持するヘリウムの割合を表す、距離Ｘ２２−Ｔ３８、
【００４７】
−体温Ｔｃを３８℃に維持するキセノンの割合を表す、距離Ｈ２２−Ｔ３８、
【００４８】
これらの実験データを使用して、補遺の表２を作成した。この表は、酸素の割合を考慮して、ヘリウムとキセノンとの間の混合物の割合を示す。これらのヘリウムおよびキセノンの割合はどちらも、吸入されたガスの温度Ｔｉ、ガス状組成物中に存在する酸素の割合、および取得したい体温Ｔｃに依存することが明らかである。こうして、３６℃と３８℃の間という熱的に中立な温度範囲に体温Ｔｃを維持するためには、吸入温度Ｔｉをさらに高く、ヘリウムの割合をさらに大きくしなければならないということが観察される。
【００４９】
さらに具体的には、距離Ｈ２２−Ｘ２２は、同じ吸入温度２２℃で酸素−ヘリウム混合物を吸い込むラットの体温と酸素−キセノン混合物を吸い込むラットの体温との間の差に相当する。距離Ｘ２２−Ｔ３７は、吸入温度２２℃について酸素−キセノン混合物を吸い込むラットの体温と標的体温３７℃との間の差に相当する。同様に、吸入温度２２℃については、距離Ｘ２２−Ｔ３６、Ｘ２２−Ｔ３７、およびＸ２２−Ｔ３８は、酸素−キセノン混合物を吸い込むラットの体温と標的体温３６℃〜３８℃との間の差に相当する。
【００５０】
回帰直線Ｃ１、Ｃ２によって表される関数を考慮して、低体温性の混合物を取得するために遵守すべきガス状混合物の割合を、下記に記載の計算に基づき決定した。
【００５１】
曲線Ｃ１は、関数ｙ＝０．５２６ｘ＋２０．７４８を表し、曲線Ｃ２は、関数ｙ＝０．３８７７ｘ＋３０．０７５を表す。一例として、室温２２℃での所望の体温３７℃と酸素比率２２％、すなわち不活性ガス比率７８％を用いる場合を見る。
【００５２】
第１のステップは、体温を計算することである。すなわち、２２℃に実質的に等しい吸入温度について、２２％Ｏ２−７８％Ｈｅ混合物が吸い込まれる際に、曲線Ｃ１の表現関数を使用することによって体温３２．３２℃が得られ、２２％Ｏ２−７８％Ｘｅ混合物が吸い込まれる際に、曲線Ｃ２の表現関数を使用することによって体温３８．６０℃が得られる。
【００５３】
第２のステップでは、吸入温度２２℃について、第１のステップの計算を通じて得られた体温の間に差を見出し、次いで、その差を、混合物の各化合物の含有量計算の参照値として使用する。すなわち、２２％Ｏ２−７８％Ｘｅ混合物を用いて得られた体温と２２％Ｏ２−７８％Ｈｅ混合物を用いて得られた体温との間で、第１の差Ｄ１を計算し、記載される２２℃に等しい吸入温度の場合、ここに値６．２８を得る。
【００５４】
第３のステップでは、吸入温度２２℃について、体温３７℃を得るために決定されるガスの１つの含有量を計算する。記載の場合では、ヘリウムの含有量を決定することを無作為に選んだが、もっとも、キセノン含有量をまず決定することを選ぶこともできた。この吸入温度２２℃について、２２％Ｏ２−７８％Ｘｅ混合物を用いて得られる体温と所望の体温との間で、第２の差Ｄ２を計算し、ここに値１．６を得る。
【００５５】
この第２のステップと第３のステップで計算された値の間の関係を使用して、生成物のタイプを交差計算し、酸素に加えて７８％の不活性ガスからヘリウムの含有量を決定する、体温３７℃を得るために調製するためのガス状組成物。すなわち、記載の場合では、ここに２０％に等しい含有量を得る（１．６×７８／６．２８）％。キセノン含有量が差し引かれると（７８-２０＝５８）、この場合、本組成物は、５８％のヘリウム、２２％の酸素、および２０％のキセノンから構成されるものとなる。
【００５６】
この例および表２を読むことによって、２６℃の吸入温度Ｔｉ、２２％の酸素の割合、および所望の体温３７℃について、本組成物は、４３％のヘリウムと３５％のキセノンとを含有する。
【００５７】
また、全ての場合に、本組成物が５〜７１％の間のヘリウムを含有することが観察される。さらに具体的には、酸素含有量が２１と３０％の間にある際に、本組成物は、少なくとも７％のヘリウムと最大で７１％のキセノンとを含有する。この発明によれば、ガス状組成物は、一方では、標的とする熱特性、すなわち、ｎ＝熱的に不活性の中立なガスの混合物（この組成物を得るための適切な割合は表で読むことができる）を使用して得られる熱特性に届くことを可能とするように意図される。また、本願発明は、望まない麻酔作用というリスクを冒すことなく対象に使用できる組成物を意図し、それはすなわち、キセノンの流入を最大で５０％に限定することによるものである。結果として得られる組成物は、２１〜３０％の酸素、１１〜６４％のヘリウム、および１３〜４５％のキセノンを実質的に含有しうる。好ましくは，前記組成物は、２２％の酸素、４３％のヘリウム、および３５％のキセノンを含有する。
【００５８】
上に記載されたのと同じように、図２のグラフは、ヘリウム（曲線Ｃ１）またはアルゴン（曲線Ｃ３）の吸入温度に基づく、ラットで取得された体温の実験データＰｉを表し、このデータから、ヘリウム−アルゴン−酸素混合物中の各種ガスの割合を計算した（表３）。一例として、この場合に使用された参照点Ａ２７およびＨ２７を２７℃の吸入温度Ｔｉで得たが、それゆえ、標的体温Ｔ３６、Ｔ３７、およびＴ３８との距離は、この吸入温度２７℃に用いる不活性ガス混合物の割合を表す。
【００５９】
図１と図２とのグラフの比較によって、曲線Ｃ３が曲線Ｃ２よりも低い傾きを持つことが際立つ。実際に、曲線Ｃ２は、以下の関数ｙ＝０．３８７７ｘ＋３０．０７５を表し、一方で、曲線Ｃ３は、関数ｙ＝０．２３２８ｘ＋３２．３３４を表し、アルゴンは、キセノンよりも低い高体温化の特性を表す。そのため、本発明による吸入ガス組成物中の不活性ガスの割合は、アルゴンまたはキセノンから選ばれてこの組成物に使用される第１の化合物の質に基づいて、変化する。
【００６０】
表３を読むと、本組成物はいかなる場合も、最大で６７％のアルゴンと少なくとも８％のヘリウムとを含むことが分かる。さらに具体的には、酸素含有量が２１〜３０％の間にある際に、本組成物は、少なくとも６７％のヘリウムと最大で１１％のキセノンとを含有する。さらに、１９℃〜２３℃の間の吸入温度Ｔｉについて、本組成物は、２１〜３０％の酸素、３〜２８％のヘリウム、および４６〜７６％のアルゴンを含有する。
【００６１】
最後に、これらの割合によって、確実に不活性ガスの混合物を低体温性とすることが可能になる。本ガス状組成物が所与の温度Ｔｉで吸入されると、吸入する対象の体温Ｔｃを、３６℃〜３８℃に及ぶ正常な体温内に維持することが可能になる。
【００６２】
そのような組成物を吸入するための手段としては、以下に限定されないが、ヒト−機械インターフェース、呼吸用ファン、顔面マスク、呼吸用ゴーグル、または他の種類のインターフェースなどが挙げられる。
【００６３】
さらに、安全上の理由で、そして特に１種または複数種の不活性ガスが吸入されることを避けるため、この種の組成物は、好ましくは、１０バール〜３００バールの間の圧力下、予め設定された割合で、３つの化合物、すなわちキセノンまたはアルゴン、ヘリウム、および酸素と共に、単一の容器中にパッケージングされる。容器は、０．１Ｌ〜５０Ｌの容積である。単一のボトルのこのパッケージングは、「使用準備済み（ready-for-use）」と呼ばれる。異なる生産ステップ、すなわち本ガス状組成物のパッケージングおよび投与の間に１％の不確実性があることを考慮して、本組成物において少なくとも２１％の酸素の割合を確実なものとし、かつ吸入可能なガス状組成物を常に得るために、そして本混合物を投与された対象において低酸素症を避けるために、この種のパッケージング中の酸素の割合は、常に少なくとも２２％である。
補遺
表１
【００６４】
【表１】
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表２
【００６５】
【表２−１】
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【００６６】
【表２−２】
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【００６７】
【表２−３】
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表３
【００６８】
【表３−１】
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【００６９】
【表３−２】
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【００７０】
【表３−３】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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