(57)【要約】  本開示は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の阻害剤及び１つ又は複数の他の治療薬、例えば、ＣＤ４０アゴニストなどのＣＤ４０経路活性のモジュレーターを含む組成物、並びに癌の処置のためにそれを必要とする対象に投与するための併用療法の方法に関する。
2019521988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象の癌を処置するための方法であって、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び第２の治療薬を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記癌が、胚中心由来リンパ腫、例えばＥＺＨ２野生型胚中心Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の治療薬がＣＤ４０アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＤ４０アゴニストが、ＣＤ４０Ｌ、又はＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合断片、アゴニストＣＤ４０抗体、又はアゴニストＣＤ４０抗体断片、ＣＰ８７０、８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＧＮ−４０、又はＣＤ４０アゴニストペプチド、又は小分子を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記対象がヒトである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＥＺＨ２阻害剤が式（Ｉ）：
【化１】
2019521988.tif 000028
のＥＺＨ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ７０１が、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、及び１〜３個のヘテロ原子を含むＣ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換され、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜６アルキルのそれぞれが、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換され、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜３アルキルのそれぞれが、任意にＯ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され；
Ｒ７０２及びＲ７０３のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、又はＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれが、１つ又は複数のハロで任意に置換され；
Ｒ７０４及びＲ７０５のそれぞれが独立に、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ７０６が、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルの一方又は両方が、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換される；又はＲ７０６がテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７０７が、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及び１〜３ヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立に、任意にＣ１〜３アルキルでさらに置換され；
Ｒ７０８が、ＯＨ、ハロ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルが、任意にＯＨ又はＣ１〜６アルキルでさらに置換されてもよく；且つ
ｎ７が０、１、又は２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＥＺＨ２阻害剤が以下の式：
【化２】
2019521988.tif 000029
（ＥＰＺ−６４３８）を有するＥＰＺ−６４３８又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、１日に約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、約１００ｍｇＢＩＤ〜約１６００ｍｇＢＩＤの用量で前記対象に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、約１００ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、又は約１６００ｍｇＢＩＤの用量で前記対象に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＥＺＨ２阻害剤が：
【化３】
2019521988.tif 000030
又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＥＺＨ２阻害剤が：
【化４】
2019521988.tif 000031
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の表１に記載の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＤ４０アゴニストが抗ＣＤ４抗体であるか、又は抗ＣＤ４０抗体断片であるか若しくはそれを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び前記第２の治療薬が同時に又は連続して投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、前記第２の治療薬の投与の前に投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の治療薬が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／３５１，８７８号の優先権及びその利益を主張し、その全内容をその全体の参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンメチルトランスフェラーゼであるＥＺＨ２は、様々な種類の癌に関連している。具体的には、ＥＺＨ２の変異及び及び／又は過剰活性は、リンパ腫、白血病、及び乳癌などの様々な癌に見られる。抗癌処置に使用するためのＥＺＨ２阻害剤としての新しい薬剤が現在も必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、ＥＺＨ２阻害剤が、インビトロ及びインビボの両方において、ＥＺＨ２の変異状態にかかわらず、癌細胞を選択的に殺傷する能力を有するという知見に基づいている。加えて、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬と一緒に投与されたときに相加的又は相乗的に作用することができる。
【０００４】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象の癌の処置又は予防のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び治療有効量の第２の治療薬を前記対象に投与することを含む。
【０００５】
この方法は、以下の特徴のうちの１つ又は複数を含み得る。
【０００６】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、表１のタゼメトスタットとの相乗効果又は相加効果を示す薬剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、例えばＶｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３  Ｍａｒ  １；１９（５）：１０３５−４３，Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ＣＤ４０  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ（参照によりその全内容を本明細書に援用する）に記載されているようなＣＤ４０Ｌ、若しくはＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合断片、アゴニストＣＤ４０抗体、若しくはアゴニストＣＤ４０抗体断片、ＣＰ８７０，８９３（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ  ＲＨ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＤ４０  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；１３（４）：１０８３−８（参照によりその全内容を本明細書に援用する））、ＳＧＮ−４０（Ａｄｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＳＧＮ−４０（ａｎｔｉ−ｈｕＣＤ４０  ｍＡｂ）ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｄｕｒａｂｌｅ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｈａｓｅ  １  ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ．２００６：１０８（参照によりその全内容を本明細書に援用する））、又はＣＤ４０アゴニストペプチド若しくは小分子を含む。例示的な適切なＣＤ４０アゴニストが本明細書で提供され、さらなる適切なＣＤ４０アゴニストは、本開示に基づいて当業者には明らかであろう。
【０００７】
本開示は、これに関して限定されない。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にタゼメトスタット及びＣＤ４０アゴニストを投与することを含む、対象の癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、単剤療法での処置、例えば、タゼメトスタット単独での処置又はＣＤ４０アゴニスト単独での処置に対して感受性ではない。
【０００８】
いくつかの実施形態では、癌は、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ、ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、Ｓｅｚｉａｒｙ症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ、ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管並びに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、又はウィルムス腫瘍である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、本明細書に提供されるようなＥＺＨ２阻害剤、例えばタゼメトスタットである。特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ−１２０５又はＧＳＫ３４３である。
【００１０】
さらなる適切なＥＺＨ２阻害剤、例えば、ＧＳＫ１２６、ＧＳＫ３４３、及びＣＰＩ−１２０５などは、本開示に基づいて当業者には明らかであろう。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、それぞれ参照によりその全開示内容を本明細書に援用する米国特許第８，５３６，１７９号明細書（いくつかある化合物の中でＧＳＫ−１２６を記載し、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレットに対応する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。
【００１１】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、それぞれ参照によりその全開示内容を本明細書に援用する、国際公開第２０１４／１２４４１８号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号として公開された米国特許出願第１４／８３９，２９３号明細書に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、癌は、胚中心由来リンパ腫、例えば胚中心Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、ＥＺＨ２野生型胚中心Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非変異野生型ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
【００１２】
別の実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、ＥＺＨ２変異胚中心Ｂ細胞リンパ腫、例えば変異ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、又は胚中心Ｂ細胞型の非ホジキンリンパ腫である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2019521988.tif 000003
のＥＺＨ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
式（Ｉ）では、Ｒ７０１は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、及び１〜３個のヘテロ原子を含むＣ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換され、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換され、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜３アルキルのそれぞれは、任意にＯ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され；Ｒ７０２及びＲ７０３のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、又はＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれは、１つ又は複数のハロで任意に置換され；Ｒ７０４及びＲ７０５のそれぞれは独立に、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ７０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルの一方又は両方は、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換される；又はＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ７０７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及び１〜３ヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、任意にＣ１〜３アルキルでさらに置換され；Ｒ７０８は、ＯＨ、ハロ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意にＯＨ又はＣ１〜６アルキルでさらに置換されてもよく；且つｎ７は０、１、又は２である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式：
【化２】
2019521988.tif 000004
を有するＥＰＺ−６４３８又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、毎日約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇの用量で対象に投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、約１００ｍｇＢＩＤ〜約１６００ｍｇＢＩＤの用量で対象に投与される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、約１００ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、又は約１６００ｍｇＢＩＤの用量で対象に投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）：
【化３】
2019521988.tif 000005
のいずれか、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の第２の治療薬、例えば、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＢＣＬ阻害剤、又はＢＣＲ阻害剤の１つ又は複数の成分を投与することをさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬と同時に又は連続して投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬の投与の前に投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
【００２７】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象の原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）の処置又は予防のための方法を特徴とする。この方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤の前記対象への投与を含む。
【００２８】
この方法は、以下の特徴のうちの１つ又は複数を含み得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ＰＭＢＣＬは変異ＥＺＨ２である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ＰＭＢＣＬは野生型ＥＺＨ２である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化４】
2019521988.tif 000006
のＥＺＨ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
式（Ｉ）では、Ｒ７０１は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、及び１〜３個のヘテロ原子を含むＣ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換され、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換され、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜３アルキルのそれぞれは、任意にＯ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され；Ｒ７０２及びＲ７０３のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、又はＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれは、１つ又は複数のハロで任意に置換され；Ｒ７０４及びＲ７０５のそれぞれは独立に、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ７０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルの一方又は両方は、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換される；又はＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ７０７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及び１〜３ヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、任意にＣ１〜３アルキルでさらに置換され；Ｒ７０８は、ＯＨ、ハロ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意にＯＨ又はＣ１〜６アルキルでさらに置換されてもよく；且つｎ７は０、１、又は２である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式：
【化５】
2019521988.tif 000007
を有するＥＰＺ−６４３８又はその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、毎日約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇの用量で対象に投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、約１００ｍｇＢＩＤ〜約１６００ｍｇＢＩＤの用量で対象に投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、約１００ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、又は約１６００ｍｇＢＩＤの用量で対象に投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、化合物（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ｃ）のいずれか：
【化６】
2019521988.tif 000008
、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の第２の治療薬、例えばＲ−ＣＨＯＰ、ＢＣＬ阻害剤、又はＢＣＲ阻害剤の１つ又は複数の成分を投与することをさらに含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬と同時に又は連続して投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬の投与の前に投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
【００４４】
別の態様では、本開示はまた、ＥＺＨ２、ＢＣＬ６、及びＢＣＬ２からなる群から選択される１つ又は複数の遺伝子の発現プロファイルに基づいて患者を選択することによって、本明細書に記載の癌を処置する方法のために患者を選択する方法に関する。
【００４５】
上記の態様又は実施形態のいずれかにおいて、本開示はまた、皮膚生検におけるヒストンメチル化、例えば、Ｈ３Ｋ２７トリメチル化のレベルの検出に関する。ヒストンメチル化は、処置の開始前、対象が処置を受けている間、及び／又は処置が終了した後に検出される。皮膚生検によるヒストンメチル化の検出
【００４６】
上記の態様及び実施形態のいずれかは、その他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。
【００４７】
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本発明の実施又は試験において、本明細書に記載されたものと類似又は同等の方法及び材料を使用してもよいが、好適な方法及び材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法及び例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
【００４８】
本開示の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００４９】
特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許又は特許出願公開のコピーが、請求及び必要な料金の支払い時に官庁により提供されるであろう。
【００５０】
上記の特徴及びさらなる特徴は、添付の図面と併せて考えると、以下の詳細な説明からより明確に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】インビボでのタゼメトスタット（ＴＡＺ）の効果は、インビトロで観察されるものを超えたさらなる抗腫瘍メカニズムが生じることを示唆している。
【図２】様々な程度の抗増殖応答を変異細胞株と野生型細胞株で観察することができる。（Ａ）細胞をＴＡＺで処理し、指示された時点での細胞数によって増殖を測定した。各パネルの生細胞数（ｙ軸）は対数目盛で示されている。（Ｂ）細胞を１μＭ  ＴＡＺ又はＤＭＳＯで１０日間処理した。緑色のスタックは、初期段階のアポトーシスにおける細胞の割合を表している。
【図３】ＥＺＨ２阻害は、野生型ＥＺＨ２及び変異ＥＺＨ２の両方で細胞株に記憶細胞遺伝子セットを誘導する。
【図４】ＴＡＺは、ＥＺＨ２変異状態又はＴＡＺ感受性とは無関係にＰＲＤＭ１を誘導する。
【図５】タゼメトスタットは、リンパ腫細胞株を活性化シグナルに依存させる。
【図６】Ｂ細胞活性化の阻害剤が、ＴＡＺ誘導増殖阻害表現型をアポトーシスに変換する。
【図７】ＥＺＨ２阻害は、ＳＵＤＨＬ−５におけるＰＲＤＭ１のＣＤ４０Ｌ誘導に必要である。
【図８】相乗的関係を示すチャート（表１と同じであるがカラーである）。
【図９】ＥＺＨ２が細胞運命決定のための「ゲートキーパー」であることを実証する概略図。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
ＥＺＨ２は、ヒストンＨ３のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化からトリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンＨ３−Ｋ２７のトリメチル化は、ヒストン修飾部位の近位にある特定の遺伝子の転写を抑制するための機序である。このトリメチル化は、前立腺癌などの癌における発現変化の癌マーカーであることが知られている（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５７３６号明細書を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する）。他の研究が、調節異常を起こしたＥＺＨ２の発現と、転写抑制と、腫瘍性転化との間の機能連関の証拠を示した。Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１９（６９０７）：６２４−９  Ｋｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００（２０）：１１６０６−１１。
【００５３】
ＥＺＨ２メチル化活性は、胚中心Ｂ細胞の調節及び活性化において重要な役割を果たす。Ｂ細胞の活性化に続いてＥＺＨ２タンパク質のレベルが上昇する。活性化後、Ｂ細胞は、リンパ器官の胚中心に滞留し、そこで体細胞超変異が起こり、これは、抗アポトーシス遺伝子及びチェックポイント調節因子の抑制に関連するプロセスである。ＥＺＨ２メチル化事象は、ＣＤＫＮ１Ａ（細胞増殖における役割）、ＰＲＤＭ１（Ｂ細胞分化における役割）、及びＩＲＦ４（Ｂ細胞分化における役割）を含む、Ｂ細胞の増殖、分化、及び成熟に関与する遺伝子を標的とする。
【００５４】
成熟及びＢ細胞の胚中心からの流出に続いて、Ｂ細胞内のＥＺＨ２レベルが低下する。しかしながら、Ｂ細胞成熟後のＥＺＨ２の存在及び活性は、とりわけ胚中心Ｂ細胞リンパ腫を含む数種類のリンパ腫と関連している。ＥＺＨ２の異常な活性化は、胚細胞リンパ腫の３つの一般的なサブタイプで見られる：濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、及びバーキットリンパ腫。ＥＺＨ２の異常な活性化は、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）でも見られる。
【００５５】
ＥＺＨ２遺伝子内の遺伝子変化は、変化したヒストンメチル化パターンに関連している。アミノ酸Ｙ６４１（Ｙ６４６と同等、触媒ドメイン）のＦ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、又はＣのいずれかへの変換をもたらすＥＺＨ２変異により、Ｈ３Ｋ２７の高トリメチル化が起こり、そしてリンパ腫形成を促進する。Ｈ３Ｋ２７のメチル化に影響を与えるさらなる遺伝子変化としては、ＥＺＨ２  ＳＥＴドメインの変異、ＥＺＨ２の過剰発現、他のＰＲＣ２サブユニットの過剰発現、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）の機能喪失型変異、及びＭＬＬ２の機能の喪失が挙げられる。ＥＺＨ２  Ｙ６４６変異に関してヘテロ接合である細胞は、ＥＺＨ２タンパク質に関してホモ接合野生型（ＷＴ）である細胞、又はＹ６４６変異に関してホモ接合である細胞と比較して、Ｈ３Ｋ２７の高メチル化が起こる。
【００５６】
本開示は、少なくとも部分的には、（ｉ）ＥＺＨ２変異胚Ｂ細胞株が、ＥＺＨ２阻害剤に対して一貫して感受性であるという発見；（ｉｉ）ＥＺＨ２野生型（ＷＴ）胚Ｂ細胞リンパ腫細胞株が用量依存的にＥＺＨ２阻害剤に感受性であるという発見；及び（ｉｉｉ）活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−リンパ腫）細胞株がＥＺＨ２阻害剤に感受性がないという発見に基づいている。
【００５７】
本開示の一態様は、それを必要とする対象の胚中心由来リンパ腫の症状を、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を対象に投与することによって処置又は軽減するための方法に関する。本明細書に記載の処置方法に適した対象は、変異ＥＺＨ２又は野生型ＥＺＨ２を発現するか、又はＥＺＨ２遺伝子に変異を有するか、又は野生型ＥＺＨ２遺伝子を有するかのいずれかであり得る。
【００５８】
本明細書に記載されるように、ＥＺＨ２活性の阻害は、悪性細胞の分裂を有意に無効にする。
【００５９】
いくつかの実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、ＥＺＨ２野生型胚中心Ｂ細胞リンパ腫、例えば、変異していない野生型ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
【００６０】
別の実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、ＥＺＨ２変異胚中心Ｂ細胞リンパ腫、例えば、変異ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、又は胚中心Ｂ細胞型の非ホジキンリンパ腫である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の第２の治療薬、例えば、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＢＣＬ阻害剤、又はＢＣＲ阻害剤の１つ又は複数の成分を投与することをさらに含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬と同時に又は連続して投与される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬の投与の前に投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
【００６８】
本開示の別の態様は、それを必要とする対象の原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）の症状を、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を対象に投与することによって処置又は軽減する方法に関する。本明細書に記載の処置方法に適した対象は、変異ＥＺＨ２又は野生型ＥＺＨ２を有し得る。本明細書に記載されるように、ＥＺＨ２活性の阻害は、悪性細胞の分裂を有意に無効にする。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＰＭＢＣＬは変異ＥＺＨ２である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＰＭＢＣＬは野生型ＥＺＨ２である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の第２の治療薬、例えば、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＢＣＬ阻害剤、又はＢＣＲ阻害剤の１つ又は複数の成分を投与することをさらに含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬と同時に又は連続して投与される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、第２の治療薬の投与の前に投与される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
【００７７】
上記の態様又は実施形態のいずれかにおいて、本開示は、皮膚生検におけるヒストンメチル化、例えば、Ｈ３Ｋ２７トリメチル化のレベルを検出する方法にも関する。ヒストンメチル化は、処置の開始前、対象が処置を受けている間、及び／又は処置が終了した後に検出される。
【００７８】
本明細書に記載の変異ＥＺＨ２は、変異ＥＺＨ２ポリペプチド、又は変異ＥＺＨ２ポリペプチドをコードする核酸配列を指す。特定の実施形態では、変異ＥＺＨ２は、その基質ポケットドメインに１つ又は複数の変異を含む。例えば、変異は、置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、又は挿入であり得る。ＥＺＨ２変異を検出するための方法は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／０５１２５８号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０５６５号明細書、米国特許出願公開第２０１５００９９７４７号明細書に記載され、それぞれ参照によりその内容を本明細書に援用する。
【００７９】
やはり本出願の目的上、ヒトＥＺＨ２のＹ６４１変異型及び同様の意味でＥＺＨ２のＹ６４１変異型は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基で置換されているヒトＥＺＨ２をいうものと理解されたい。
【００８０】
本明細書に記載の任意の方法で使用することができる化合物（すなわち、ＥＺＨ２阻害剤）は、以下の式（Ｉ）：
【化７】
2019521988.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩を有し得；式中、
Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又は１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキル又は１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されており、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換されており、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに任意に置換されており；
Ｒ７０２及びＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つ又は複数のハロで任意に置換されており；
Ｒ７０４及びＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方又は両方がＣ１〜６アルコキシで任意に置換されており；又はＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及び１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルでさらに任意に置換されており；
Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、及びＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルはＯＨ又はＣ１〜６アルキルで任意にさらに置換されていることが可能であり；及び
ｎ７は０、１又は２である。
【００８１】
例えば、Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方が非置換であり、他方がメトキシで置換されている。
【００８２】
例えば、Ｒ７０６は、
【化８】
2019521988.tif 000010
である。
【００８３】
例えば、化合物は式ＩＩ：
【化９】
2019521988.tif 000011
である。
【００８４】
例えば、Ｒ７０２はメチル又はイソプロピルであり、Ｒ７０３はメチル又はメトキシルである。
【００８５】
例えば、Ｒ７０４はメチルである。
【００８６】
例えば、Ｒ７０１はＯＲ７０７であり、Ｒ７０７はＯＣＨ３又はモルホリンで任意に置換されたＣ１〜３アルキルである。
【００８７】
例えば、Ｒ７０１はＨ又はＦである。
【００８８】
例えば、Ｒ７０１はテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、その各々がメチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で任意に置換されている。
【００８９】
例えば、Ｒ７０８はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン又はアゼチジンであり、その各々がＯＨ又はＣ１〜６アルキルで任意に置換されている。
【００９０】
例えば、Ｒ７０８はモルホリンである。
【００９１】
例えば、Ｒ７０８はＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである。
【００９２】
例えば、Ｒ７０８はメチル、ｔ−ブチル又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００９３】
本明細書に記載の任意の方法で使用することができる化合物（すなわち、ＥＺＨ２阻害剤）は、以下の式ＩＩＩ：
【化１０】
2019521988.tif 000012
又はその薬学的に許容される塩を有し得る。
【００９４】
この式において：
Ｒ８０１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５員又は６員ヘテロアリールであり、その各々がＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘ又はＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されており、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、これがヒドロキシルである場合を除いて、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意にさらに置換されており；あるいはＲ８０１は−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｑ２は結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；及びＲ８０１は任意にさらに置換されており；
Ｒ８０２及びＲ８０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つ又は複数のハロで任意に置換されており；
Ｒ８０４及びＲ８０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；並びに
Ｒ８０６は−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合又はＣ１〜４アルキルリンカーであり、ＴｘはＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は任意に置換された４員〜１４員ヘテロシクロアルキルである。
【００９５】
例えば、Ｑｘ及びＱ２は各々独立に結合又はメチルリンカーであり、Ｔｘ及びＴ２は各々独立にテトラヒドロピラニル、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル、又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方又は両方がＣ１〜６アルコキシで任意に置換されている。
【００９６】
例えば、Ｒ８０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、又はＲ８０６はテトラヒドロピラニルである。
【００９７】
例えば、Ｒ８０６は
【化１１】
2019521988.tif 000013
である。
【００９８】
例えば、Ｒ８０１はフェニル又はＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換された５員若しくは６員ヘテロアリールであり、又はＲ８０１はＣＨ２−テトラヒドロピラニルで置換されたフェニルである。
【００９９】
例えば、本開示の化合物は、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【化１２】
2019521988.tif 000014
の化合物であり、式中、Ｚ’はＣＨ又はＮであり、且つＲ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである。
【０１００】
例えば、Ｒ８０７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１０１】
例えば、Ｒ８０２はメチル又はイソプロピルであり、且つＲ８０３はメチル又はメトキシルである。
【０１０２】
例えば、Ｒ８０４はメチルである。
【０１０３】
本開示の化合物は、以下の式（Ｖ）：
【化１３】
2019521988.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを有し得る。
【０１０４】
この式において：
Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２は各々独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、その各々が１つ又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されており、ここで、Ｑ２は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々独立にＨ又はＲＳ３であり、Ａ−は薬学的に許容されるアニオンであり、ＲＳ２及びＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０又は１個の追加のヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、Ｒａ及びＲｂで形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環との各々は、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されており、ここで、Ｑ３は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで各々任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅは各々独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に５員又は６員環を形成し、当該５員又は６員環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されており、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇは各々独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ４及びＲＳ５は各々１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されており、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは０、１又は２であり、ＲｑはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ５は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；並びに
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ６はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；あるいはＲ７及びＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８で形成された４〜１１員ヘテロシクロアルキル環は１つ又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されており、ここで、Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、ｐは０、１又は２であり、ＲｐはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ６は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
【０１０５】
例えば、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、その各々が独立に、１つ又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されており、ここで、Ｑ２は結合又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ，−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは各々独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ２及びＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０又は１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、Ｒａ及びＲｂで形成された４〜７員ヘテロシクロアルキル環との各々は独立に、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されており、ここで、Ｑ３は結合又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ及び−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅは各々独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員環を形成する。
【０１０６】
例えば、本開示の化合物は式（ＶＩ）：
【化１４】
2019521988.tif 000016
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ２は結合リンカー又はメチルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、又はＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれ１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、Ｒ８はエチルである。
本開示は、式（ＶＩａ）：
【化１５】
2019521988.tif 000017
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂは本明細書で定義される。
【０１０７】
式（ＶＩａ）の化合物には、以下の特徴のうち１つ又は複数を含めることができる。
【０１０８】
例えば、Ｒａ及びＲｂは各々独立にＨ、又は１つ若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０９】
例えば、Ｒａ及びＲｂのうち一方はＨである。
【０１１０】
例えば、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ原子に加えて０又は１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び同種のもの）を形成し、その環は１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されている。
【０１１１】
例えば、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、これらの環は１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されている。
【０１１２】
例えば、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１１３】
例えば、Ｑ３は結合又は非置換若しくは置換のＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１１４】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ又は−ＮＲｄＲｅである。
【０１１５】
例えば、各々独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるＲｄ及びＲｅ。
【０１１６】
例えば、Ｒ７はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各々が１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【０１１７】
例えば、Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はシクロヘプチルであり、各々が１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【０１１８】
例えば、Ｒ７はシクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルであり、その各々が１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【０１１９】
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、各々である。
【０１２０】
例えば、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１２１】
例えば、Ｒ７は１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１２２】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はアミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
【０１２３】
例えば、Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０１２４】
例えば、Ｒ８はＨ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２５】
例えば、Ｒ８はＨ、メチル又はエチルである。
【０１２６】
本開示の方法に適した式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の他の化合物は、米国特許出願公開第２０１２０２６４７３４号明細書及び米国特許出願公開第２０１４０１０７１２２号明細書に記載され、その内容をその全体の参照により本明細書に援用する。本開示の化合物は、一緒に、連続的に、又は交互に投与するのに適した、１つ又は複数の他の治療薬又は処置様式との併用療法の一部としての投与に適している。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に適した化合物は、ＥＰＺ−６４３８（タゼメトスタット）：
【化１６】
2019521988.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
本明細書に記載されるように、ＥＰＺ−６４３８又はその薬学的に許容される塩は、ＷＴ  ＥＺＨ２及び変異ＥＺＨ２の両方を標的とするのに強力である。ＥＰＺ−６４３８は、経口投与可能であり、そして他のヒストンメチルトランスフェラーゼと比較してＥＺＨ２に対して高い選択性を有する（すなわち、Ｋｉよりも＞２０，０００倍の選択性）。重要なことに、ＥＰＺ−６４３８は、インビトロで遺伝的に定義された癌細胞の死滅をもたらす標的メチルマーク阻害を有する。動物モデルはまた、標的メチルマークの阻害後に持続的なインビボ効果を示した。本明細書に記載の臨床試験結果はまた、ＥＰＺ−６４３８の安全性及び有効性を実証する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＥＰＺ−６４３８又はその薬学的に許容される塩は、胚中心由来リンパ腫を治療するために、毎日約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇＢＩＤ〜約１６００ｍｇＢＩＤ（例えば、１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤ、８００ｍｇＢＩＤ、又は１６００ｍｇＢＩＤ）の用量で対象に投与される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＥＰＺ−６４３８又はその薬学的に許容される塩は、第２の治療薬、例えば、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＢＣＬ阻害剤、又はＢＣＲ阻害剤の１つ又は複数の成分と組み合わせて（同時に又は連続して）投与される。併用療法のための治療薬は、例えば、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２、及びＧＳＫ  Ｊ４から選択される；好ましくは、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、エンザスタウリン、ベムラフェニブ、ダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される、又は好ましくは、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される、又は好ましくは、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、エンザスタウリン、及びベムラフェニブから選択される。例えば、ＥＰＺ−６４３８又はその薬学的に許容される塩（いずれも図１〜６では「ＥＰＺ−６４３８」として示される）は、変異又はＷＴ  ＥＺＨ２胚中心リンパ腫細胞株のいずれかを保有する細胞株においてＢＣＲ／ＰＩ３Ｋ経路を標的とする薬物と組み合わせると相加効果又は相乗効果のいずれかを有する。例えば、図１及び図３、並びに表２及び表３を参照されたい。ＡＢＣリンパ腫細胞株がＥＰＺ−６４３８とＢＣＲ／ＰＩ３Ｋ経路を標的とする薬物との組み合わせに暴露されたときに、ＡＢＣリンパ腫細胞株には効果が観察されなかった。重要なことに、ＥＰＺ−６４３８は、ＢＣＲ／ＰＩ３Ｋ経路を標的とする薬物と組み合わせられると、ＧＣＢリンパ腫細胞株がＷＴ又は変異ＥＺＨ２タンパク質を含むかどうかにかかわらず、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢリンパ腫）細胞株において相乗効果を示す。
【０１３１】
併用療法の他の実施形態又は例は、同時係属中の出願、すなわち国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９１６７号明細書及び国際公開第２０１３／１５５４６４号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３６４５２号明細書に記載され、それぞれの内容をその全体の参照により本明細書に援用する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提示される任意の方法で使用することができる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は：
【化１７】
2019521988.tif 000019
又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
【０１３３】
特定の実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物は、化合物Ｅ：
【化１８】
2019521988.tif 000020
又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は、以下の式：
【化１９】
2019521988.tif 000021
を有するＧＳＫ−１２６、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物は、化合物Ｆ：
【化２０】
2019521988.tif 000022
又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
【０１３６】
特定の実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は、化合物Ｇａ〜Ｇｃ：
【化２１】
2019521988.tif 000023
のいずれか、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３７】
特定の実施形態では、本明細書に提示される任意の方法で使用することができる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は、ＣＰＩ−１２０５又はＧＳＫ３４３である。
【０１３８】
さらなる適切なＥＺＨ２阻害剤は、当業者には明らかであろう。本明細書で提供される戦略、治療法、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、米国特許第８，５３６，１７９号明細書（他の化合物の中でもＧＳＫ−１２６を記載しており、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレットに対応する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤であり、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０１３９】
本明細書で提供される戦略、治療法、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、国際公開第２０１４／１２４４１８号パンフレットとして公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号パンフレットとして公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、及び米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号明細書として公開された米国特許出願第１４／８３９，２７３号明細書に記載されているＥＺＨ２阻害剤であり、これらの特許文献のそれぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は式：
【化２２】
2019521988.tif 000024
の化合物又はその薬学的に許容される塩である（例えば、その内容を本明細書に援用する米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号明細書を参照）。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル又はｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０１４１】
ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する飽和又は不飽和の、非芳香族炭化水素単環又は多環（例えば、縮合環、架橋環又はスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル及びアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＳｅなど）を有する、飽和又は不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環又はスピロ環）又は１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環又はスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル及び同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４３】
「任意に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、又は炭化水素骨格の１つ又は複数の炭素上の１つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１４４】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」部分とは、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（例えば、メチルフェニル）である。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１アルキルリンカー基、Ｃ２アルキルリンカー基、Ｃ３アルキルリンカー基、Ｃ４アルキルリンカー基、Ｃ５アルキルリンカー基及びＣ６アルキルリンカー基を含むことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）又はｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０１４６】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐アルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１４７】
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、又は１つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１４８】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１４９】
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、又は１つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１５０】
他の任意に置換された部分（例えば任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）は、非置換部分、及び１つ又は複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つ又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０１５１】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、又は多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１５２】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」又は「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される１つ又は複数のヘテロ原子、例えば１個若しくは１〜２個若しくは１〜３個若しくは１〜４個若しくは１〜５個若しくは１〜６個のヘテロ原子、又は、例えば１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員若しくは７員単環式又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨ又は定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０１５３】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及び同種のものが挙げられる。
【０１５４】
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基及びヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０１５５】
多環式芳香環の場合、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）であってもよいが、環の１つのみが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）であってもよい。また第２の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０１５６】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環位置（例えば、環形成炭素又はＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリール及びヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族でない脂環式環又は複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」又は「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキル及びアリールを含む。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン及び［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個又は複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。いくつかの実施形態では、架橋環は、１個又は２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）及びスピロ環も含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、「複素環」又は「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和又は芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１５９】
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０１６０】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、且つ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソ又はケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、及び有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０１６１】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基及び／又は可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０１６２】
任意の可変基（例えば、Ｒ１）が、ある化合物の任意の構成要素又は式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲ１部分で置換されているように示される場合、その基は、最大２つのＲ１部分で任意に置換されていてもよく、各存在時のＲ１は、Ｒ１の定義から独立に選択される。さらに、置換基及び／又は可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０１６３】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を含む。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシルをいう。
【０１６５】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
【０１６６】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ又はそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０１６７】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）又はカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つ又は複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０１６８】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリール又は芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０１６９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、１つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０１７０】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分又は芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０１７１】
「エーテル」又は「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０１７２】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物又は部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０１７３】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物又は部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
【０１７４】
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。
【０１７５】
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル及びアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、「アミン」又は「アミノ」は、非置換又は置換ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ及びジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つ又は２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」及び「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリール及びアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基及び少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０１７７】
「アミド」又は「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物又は部分を含む。この用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」及び「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分及びアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【０１７８】
窒素を含む本開示の化合物は、本明細書に開示されるいずれの方法にも好適な他の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び／又は過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物及びそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→Ｏ又はＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物又はＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体及びＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環又は３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０１７９】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序又はその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１８０】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０１８１】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０１８２】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シス及びトランス、又はカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側又は反対側にあることを示すＺ及びＥにより、その名称により区別される。
【０１８３】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型又は幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０１８４】
さらに、こうした構造及び本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０１８５】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０１８６】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０１８７】
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン及びエナミン−エナミンがある。ケト−エノール平衡の例は、以下に示すように、ピリジン−２（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間の平衡である。
【化２３】
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【０１８８】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されよう。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０１８９】
本開示の化合物には、化合物それ自体と、該当する場合、その塩及びその溶媒和物も含まれる。塩は、例えば、アニオンと、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン及び酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。塩形態において、化合物対塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１でもよく、１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２：１、１：２又は１：３でもよいことが理解されよう。
【０１９０】
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０１９１】
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つ又は複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０１９２】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、又は特定の官能基の存在、又は別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能及び外観が類似又は同様であるが、構造又は起源が類似又は同様でない化合物である。
【０１９３】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される化合物はすべて、アリール又はヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０１９４】
「生物学的等価体」という用語は、ある原子又は原子団と、別の概ね類似した原子又は原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０１９５】
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウム及びジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３及びＣ−１４がある。
【０１９６】
ある種の実施形態では、「併用療法」は、各治療剤が異なる時点で投与される、これらの治療剤の逐次的な投与、並びに２つ以上の治療剤又はこれらの治療剤の少なくとも２つの同時又は実質的に同時の投与を包含することを意図する。同時投与は、例えば、固定比率の各治療剤を含有する単一カプセル剤又は治療剤の各々についての複数の単一カプセル剤を被検体に投与することによって達成することができる。各治療剤の逐次的又は実質的に同時の投与は、以下に限定されるものではないが、経口経路、静注経路、筋肉内経路及び粘膜組織による直接吸収を含む、任意の適切な経路により達成することができる。治療剤は、同じ経路により又は異なる経路により投与することができる。例えば、選択された併用の最初の治療剤は静脈内注射により投与することができ、一方他の治療剤は経口投与することができる。あるいは、例えば、治療剤をすべて経口投与することも、又は静脈内注射により投与することもできる。治療剤はまた交互に投与してもよい。
【０１９７】
本開示のある種の態様では、本開示で注目する併用療法は、疾患又は癌の処置において相乗効果をもたらし得るものである。「相乗効果」は、治療剤の併用の効力が単独投与されたいずれの薬剤の効果の合計よりも大きい場合として定義される。相乗効果はまた、化合物又は他の治療剤のいずれについても単剤として投与することによって達成することができない効果でもあり得る。相乗効果には、以下に限定されるものではないが、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害又は被検体の生存期間の延長による癌処置の効果が含まれる。相乗効果にはまた、癌細胞生存率の低下、癌細胞死の誘導及び癌細胞増殖の阻害又は遅延も含まれ得る。
【０１９８】
ある種の態様では、「併用療法」はまた、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法（例えば、外科手術又は放射線処置）とのさらなる併用における、上記の治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療剤の併用と非薬物処置との共同作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置は任意の好適な時期に行うことができる。例えば、適合する症例では、非薬物処置が治療剤の投与のためにおそらく数日間又は数週間も一時的に中断される場合でも依然として有益な効果が達成される。
【０１９９】
別の態様では、本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログ若しくは誘導体は、放射線療法と併用して投与することができる。放射線療法はまた、多剤療法の一部として、本開示の組成物及び本明細書に記載の別の化学療法剤と併用して適用することもできる。
【０２００】
併用療法は、例えば、ＥＰＺ−６４３８と１つ又は複数の他の治療剤との各々が別個に製剤され、投与されるような２種以上の薬剤を投与することによって、又は単一製剤にした２種以上の薬剤を投与することによって、達成され得る。他の併用もまた、併用療法に包含される。例えば、２剤を一緒に製剤し、第３の薬剤を含む別個の製剤と併せて投与することができる。併用療法における２種以上の薬剤は同時に投与することができるが、そうである必要はない。例えば、第１の薬剤（又は薬剤の併用）の投与は、第２の薬剤（又は薬剤の併用）の投与の数分前、数時間前、数日前又は数週間前にすることができる。したがって、２種以上の薬剤は、互いに数分以内、若しくは互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８若しくは２４時間以内、若しくは互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、又は互いに２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０週間以内に投与することができる。場合によっては、間隔をさらに一層長くすることが可能である。多くの場合、併用療法に使用される２種以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいが、そうである必要はない。
【０２０１】
本開示はまた、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示している１つ又は複数の他の治療剤とを、薬学的に好適なキャリア又は賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。一態様では、本開示はまた、本開示の任意の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリア又は賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本開示はまた、ＥＰＺ−６４３８
【化２４】
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又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリア又は賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本開示の医薬組成物はまた、他の治療剤又は治療法と併用して、同時に、逐次的に又は交互に投与することもできる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＥＰＺ−６４３８の医薬組成物は、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２、及びＧＳＫ  Ｊ４から選択される（好ましくは、ダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される、又は好ましくは、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される）別の治療薬の医薬組成物と同時に投与される。別の実施形態では、ＥＰＺ−６４３８の医薬組成物は、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２、及びＧＳＫ  Ｊ４から選択される（好ましくは、ダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される、又は好ましくは、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される）別の治療薬とＥＰＺ−６４３８との組み合わせ投与の前に投与される。さらに別の実施形態では、ＥＰＺ−６４３８の医薬組成物は、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２、及びＧＳＫ  Ｊ４から選択される（好ましくは、ダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される、又は好ましくは、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、及びＪＱ１から選択される）別の治療薬とＥＰＺ−６４３８との組み合わせ投与の後に投与される。
【０２０３】
「医薬組成物」とは、本開示の化合物を、被検体への投与に好適な形態で含む製剤のことである。本開示の化合物及び本明細書に記載の１つ又は複数の他の治療剤は各々、個々に製剤化することもでき、活性成分を任意に組み合わせて複数の医薬組成物に製剤化することもできる。したがって、各医薬組成物の剤形に基づいて１つ又は複数の投与経路が適切に選択され得る。あるいは、本開示の化合物と本明細書に記載の１つ又は複数の他の治療剤とを１つの医薬組成物に製剤化することができる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はバルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ又はバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物又は異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢及び状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内及び同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤及び吸入薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファー又は噴霧剤と混合される。
【０２０５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリア及び／又は剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０２０６】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、且つ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種及び２種以上の両方を含む。
【０２０７】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途又は皮下用途に使用される溶液又は懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート、及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ又はマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０２０８】
本発明の化合物又は医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中若しくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（例えば、癌、前癌及び同種のもの）及び患者の健康については好ましくは、処置中及び処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０２０９】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患又は状態を処置、軽減又は予防する、あるいは検出可能な治療効果又は阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさ及び健康；その状態の性質及び程度；並びに投与のために選択した治療法又は併用療法によって異なる。例えば、ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量は、ＥＺＨ２野生型胚中心Ｂ細胞リンパ腫を有する患者とＥＺＨ２変異胚中心Ｂ細胞リンパ腫を有する患者とで異なり得る。所与の状況での治療有効量は、臨床医の技量及び判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。
【０２１０】
ある種の実施形態では、併用される各医薬剤の治療有効量は、各薬剤を単独で用いる単剤療法と比較して、併用した場合の方が少ない。このように治療有効量が少なければ、治療レジメンの毒性が低くなり得る。
【０２１１】
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量及び経路を判定することができる。治療／予防有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）及びＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０２１２】
投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、並びに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０２１３】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤及び／又は助剤を含む、１種若しくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０２１４】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び必要に応じて調製される無菌注射用溶液又は分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール並びに同種のもの）及びこれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール及び同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０２１５】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分又は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０２１６】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すか又は飲み込む。薬学的に適合する結合剤及び／又は補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤及び同種のものは、性質の類似した以下の成分又は化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０２１７】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器若しくはディスペンサー、又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０２１８】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によるものでもよい。経粘膜又は経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに製剤する。
【０２１９】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０２２０】
投与のしやすさ及び投薬量の均一性のため、経口又は非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴及び達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０２２１】
治療用途では、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤化合物、本明細書に記載の他の治療剤、本開示の化合物と１つ又は複数の他の治療剤とを含む組成物、又は本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに療法を行う臨床医又は開業医の経験及び判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与又は連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表面積及び年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医又は他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体又は細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０２２２】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パック又はディスペンサーに含めてもよい。
【０２２３】
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。本開示の組成物は、例えば、モノ−、ジ−、トリ−など、分子につき１つを超す塩を形成することができる。こうした形態もすべて、本開示の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
【０２２４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、及び同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０２２５】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸及び同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン及び同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
【０２２６】
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）が含まれることを理解すべきである。
【０２２７】
本開示の組成物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチル又は他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート又は他のエステルに変換してもよい。
【０２２８】
本組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内及び非経口で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０２２９】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに利用される個々の化合物又はその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止又は停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０２３０】
開示した化合物の製剤及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリア又は希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤又は希釈薬、及び無菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０２３１】
本明細書に使用されるパーセンテージ及び比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本発明を実施する際に有用な様々な要素及び方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本発明を実施するのに有用な他の要素及び方法を特定し、利用することができる。
【０２３２】
本明細書で使用される「それを必要とする対象」は、胚中心由来リンパ腫を有する対象、又は全人口と比較してそのような障害を発症するリスクの高い対象である。それを必要とする対象は前癌状態を有し得る。「対象」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、あらゆる哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタであり得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２３３】
本開示の対象には、胚中心由来リンパ腫と診断された、その症状を有する、又はそれを発症するリスクのあるあらゆるヒト対象が含まれる。本開示の対象には、変異ＥＺＨ２又はＷＴ  ＥＺＨ２を発現する、又はＥＺＨ２遺伝子に変異を有する、又は野生型ＥＺＨ２遺伝子を有するあらゆるヒト対象が含まれる。例えば、変異ＥＺＨ２は、１つ又は複数の変異を含み、この変異は、置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、又は挿入、又は本明細書に記載の任意の他のＥＺＨ２変異である。
本開示の対象には、ＰＭＢＣＬと診断された、その症状を有する、又はＰＭＢＣＬを発症するリスクのあるあらゆるヒト対象も含まれる。本開示の対象には、変異ＥＺＨ２又はＷＴ  ＥＺＨ２を発現する、又はＥＺＨ２遺伝子に変異を有する、又は野生型ＥＺＨ２遺伝子を有するあらゆるヒト対象が含まれる。例えば、変異型ＥＺＨ２は１つ又は複数の変異を含み、その変異は置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失若しくは挿入又は本明細書に記載の他の任意のＥＺＨ２変異である。
【０２３４】
それを必要とする被検体は、難治性癌又は耐性癌を有していてもよい。「難治性癌又は耐性癌」とは、処置に反応しない癌を意味する。癌は処置の初期に耐性である場合もあり、処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも１つの従来療法を受けた。ある種の実施形態では、従来療法は単剤療法である。ある種の実施形態では、従来療法は併用療法である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、以前の療法の結果として二次癌を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌性療法、例えば化学療法によって、又はその結果として発生する癌を意味する。
【０２３６】
被検体はまた、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤又は他の任意の治療剤に対して耐性を示すこともある。
【０２３７】
本開示はまた、胚中心由来リンパ腫又は原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を有する対象のための治療法を選択する方法を特徴とする。この方法は：対象からの試料における本明細書に記載の１つ又は複数のＥＺＨ２変異の存在の有無を検出するステップ；及び１つ又は複数のＥＺＨ２変異の存在の有無に基づいて、胚中心由来リンパ腫又はＰＭＢＣＬを処置するための治療法を選択するステップを含む。いくつかの実施形態では、この治療法は、治療有効量の本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の第２の治療薬を対象に投与することをさらに含む。ＥＺＨ２変異又はその非存在は、当技術分野で公知のあらゆる適切な方法を用いて検出することができる。本明細書に記載の方法及び使用は、本開示の組成物（例えば、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を単独で含む、又は本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と１つ若しくは複数の第２の治療薬との組み合わせを含む組成物）の対象への投与の前及び／又は後に、それを必要とする対象からの試料における本明細書に記載の１つ若しくは複数のＥＺＨ２変異の存在の有無を検出するステップを含み得る。
【０２３８】
本開示は、胚中心由来リンパ腫を有するか又はその発症リスクのある対象についてのオーダーメイド医療、処置、及び／又は癌管理を、対象における本明細書に記載の１つ又は複数のＥＺＨ２変異の遺伝子スクリーニングによって提供する。例えば、本開示は、それを必要とする対象における胚中心由来リンパ腫の症状を、治療法に対する対象の反応性を決定して、対象がこの治療法に反応したときに本開示の組成物を対象に投与することによって処置又は軽減する方法を提供する。対象の反応性が決定されたら、治療有効量の組成物、例えば、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を単独で含む、又は本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と１つ若しくは複数の第２の治療薬との組み合わせを含む組成物を投与することができる。組成物の治療有効量は、当業者が決定することができる。
【０２３９】
本明細書で使用する場合、「反応性」という用語は、「反応性のある」、「感受性のある」及び「感受性」と同義であり、本開示の組成物を投与されたときに被検体が治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞又は腫瘍組織がアポトーシス及び／若しくは壊死を起こし、且つ／又は成長、分裂若しくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、被検体が、本開示の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞又は腫瘍組織がアポトーシス及び／若しくは壊死を起こし、且つ／又は成長、分裂若しくは増殖の低下を示す確率が高くなること又は高いことを意味する。
【０２４０】
「サンプル」は、被検体から得られた任意の生物学的サンプルを意味し、以下に限定されるものではないが、細胞、組織サンプル、体液（粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液及び精液があるが、これに限定されるものではない）、腫瘍細胞及び腫瘍組織がある。好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿及び血清から選択される。サンプルは、処置又は検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
【０２４１】
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者又は臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物、又はヒトに所望の生物学的又は医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、１つ又は複数のインビトロ又はインビボでの生物学的アッセイで既に試験された又はこれから試験される、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。生物学的又は医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的応答又は医学的応答は、細胞増殖性障害の処置又は予防であり得る。インビトロ又はインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、及び本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０２４２】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態、若しくは障害に対応することを目的とする患者の管理及びケアを指し、且つ疾患、状態、若しくは障害の症状又は合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態、若しくは障害を根絶するための本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与を含む。
【０２４３】
本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、疾患、状態、又は障害を予防するために使用することもできる。本明細書で使用する場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、疾患、状態、若しくは障害の症状又は合併症の発症を低減又は根絶することを指す。
【０２４４】
本明細書で使用する場合、「緩和する」という用語は、障害の徴候又は症状の重症度を低下させるプロセスを記載することを意図している。重要なことに、徴候又は症状は、根絶することなく緩和することができる。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物の投与は、徴候又は症状の根絶につながるが、根絶は必須ではない。有効薬用量は、徴候又は症状の重症度を低下させることが見込まれる。例えば、複数の部位で起こり得る癌のような障害の徴候又は症状は、癌の重症度が複数の部位の少なくとも１つで低下する場合に緩和される。
【０２４５】
本明細書で使用する場合、「重症度」という用語は、癌が前癌状態又は良性状態から悪性状態に変化する可能性を記載することを意図している。あるいは、又はさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭ方式（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）及びＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認められた）により、あるいは他の当該技術分野において承認されている方法により癌の病期を記載することを意図している。癌の病期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数及びリンパ節転移（癌のリンパ節への広がり）などの因子に基づく癌の程度又は重症度をいう。あるいは、又はさらに、重症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを記載することを意図している（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるかという観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する際は、細胞の構造及び増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレードもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさ及び形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【０２４６】
本開示の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をどの程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型及び部位の腫瘍の処置のしにくさを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌（血液系及び免疫系の腫瘍）、及び伝統的な処置に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これらの状況において、被験体の平均余命の延長及び／又は疼痛の低下、癌性細胞の比率の低下又は細胞が１つの系に限定されること、並びに癌の病期／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、癌の徴候又は症状の緩和と見なされる。
【０２４７】
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、障害又は体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じあるいは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人とは、非医療専門家と定義される。
【０２４８】
本明細書で使用する場合、「徴候」という用語も、体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師又は他の医療専門家により確認することができるものと定義される。
【０２４９】
癌は、ほとんどすべての徴候又は症状を引き起こし得る疾患群である。徴候及び症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、及び癌が近くの器官又は構造にどの程度影響を与えるかによって異なる。癌が広がる（転移する）場合、症状は体の様々な部分で現れることがある。
【０２５０】
癌を処置すると、腫瘍の大きさが小さくなることがある。腫瘍の大きさが小さくなることは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、処置後、腫瘍の大きさは、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍の大きさは１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは、５０％以上縮小し；最も好ましくは、７５％超縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
【０２５１】
癌を処置すると、腫瘍容積が縮小することがある。好ましくは、処置後、腫瘍容積は、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍容積は１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは５０％以上縮小し；最も好ましくは７５％超縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
【０２５２】
癌を処置すると、腫瘍の数が減少する。好ましくは、処置後、腫瘍数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼又は特定の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又は５０倍である。
【０２５３】
癌を処置すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官における転移病変の数が減少することがある。好ましくは、処置後、転移病変の数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、転移病変の数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼又は特定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又は５０倍である。
【０２５４】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、キャリアを単独投与した集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０２５５】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、未処置被検体の集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０２５６】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログ若しくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０２５７】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率がキャリアを単独投与した集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が未処置集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩溶媒和物、アナログ若しくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、死亡率は２％超；一層好ましくは５％超；一層好ましくは１０％超；最も好ましくは２５％超低下する。処置した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の低下はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
【０２５８】
癌を処置すると、腫瘍の増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、腫瘍の増殖率は処置前の数と比較して少なくとも５％低下し；一層好ましくは、腫瘍の増殖率は少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。腫瘍の増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の増殖率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
【０２５９】
癌を処置すると、腫瘍の再増殖が抑制されることがある。好ましくは、処置後、腫瘍の再増殖は５％未満であり；一層好ましくは、腫瘍の再増殖は１０％未満であり；一層好ましくは２０％未満であり；一層好ましくは３０％未満であり；一層好ましくは４０％未満であり；一層好ましくは５０％未満であり；なお一層好ましくは５０％未満であり；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の再増殖は、例えば、以前の腫瘍縮小後に、処置後生じた腫瘍の直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、処置を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
【０２６０】
細胞増殖性障害を処置又は予防すると、細胞増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、細胞増殖率は少なくとも５％低下し；一層好ましくは少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することにより測定してもよい。
【０２６１】
細胞増殖性障害を処置又は予防すると、増殖している細胞の比率が低下することがある。好ましくは、処置後、増殖している細胞の比率は少なくとも５％；一層好ましくは少なくとも１０％；一層好ましくは少なくとも２０％；一層好ましくは少なくとも３０％；一層好ましくは少なくとも４０％；一層好ましくは少なくとも５０％；なお一層好ましくは少なくとも５０％；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。増殖している細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖している細胞の比率は、例えば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価であり得る。
【０２６２】
細胞増殖性障害を処置又は予防すると、細胞の増殖部位又は領域の大きさが小さくなることがある。好ましくは、処置後、細胞の増殖部位又は領域の大きさは、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％縮小し；一層好ましくは少なくとも１０％縮小し；一層好ましくは少なくとも２０％縮小し；一層好ましくは少なくとも３０％縮小し；一層好ましくは少なくとも４０％縮小し；一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；なお一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；最も好ましくは少なくとも７５％縮小する。細胞の増殖部位又は領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞の増殖部位又は領域の大きさは、細胞の増殖部位又は領域の直径又は幅として測定してもよい。
【０２６３】
細胞増殖性障害を処置又は予防すると、異常な外観若しくは形態を有する細胞の数又は比率が低下することがある。好ましくは、処置後、異常な形態を有する細胞数は、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％減少し；一層好ましくは少なくとも１０％減少し；一層好ましくは少なくとも２０％減少し；一層好ましくは少なくとも３０％減少し；一層好ましくは少なくとも４０％減少し；一層好ましくは少なくとも５０％減少し；なお一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観又は形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、例えば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
【０２６４】
本明細書で使用する場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団より高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、癌又は前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ある分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）をあまり調節しないように選択的に作用する。本開示はまた、酵素、例えばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで２倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に起こる。あるイベントが集団Ａで５倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで１０倍を超える高い頻度で；一層好ましくは５０倍を超える；なお一層好ましくは１００倍を超える；最も好ましくは１０００倍を超える高い頻度で、集団Ａで起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で２倍を超える頻度で起こる場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
【０２６５】
本開示の組成物、例えば、本開示の任意の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の他の治療剤、例えば、プレドニゾンとを含む組成物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激又は阻害することをいう。好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも２倍刺激又は阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激又は阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロで測定してもインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイ又はＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、又は分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
【０２６６】
本開示の組成物は、化合物を添加しても、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を１０％より多く刺激又は阻害しない場合、分子標的の活性をあまり調節しない。
【０２６７】
本明細書で使用する場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第２のアイソフォームと比較した際の酵素の第１のアイソフォームの優先的な阻害又は刺激（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較した際のタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害又は刺激）を意味する。好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、生物学的作用を得るのに必要な投薬量で最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、一層好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、阻害の範囲全域にわたってこの差を示し、この差は、ＩＣ５０、すなわち、目的の分子標的の５０％阻害で例示される。
【０２６８】
本開示の組成物を細胞又はそれを必要とする被検体に投与すると、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性が調節（すなわち、刺激又は阻害）され得る。
【０２６９】
本開示の化合物、例えば、本開示の任意の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の他の治療剤、例えば、プレドニゾンとを含む組成物を、細胞又はそれを必要とする被検体に投与すると、細胞内の標的（例えば、基質）の活性が調節（すなわち、刺激又は阻害）される。本開示の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｓｆｅｒａｓｅ）など、いくつかの細胞内標的を調節することができる。
【０２７０】
活性化するとは、組成物（例えば、タンパク質又は核酸）を所望の生物学的機能を果たすのに好適な状態にすることをいう。活性化させることができる組成物はまた、不活性状態も有する。活性化している組成物は、阻害性若しくは刺激性の生物学的機能、又はその両方を有し得る。
【０２７１】
上昇とは、組成物（例えば、タンパク質又は核酸）の所望の生物活性における増加をいう。上昇は組成物の濃度の増加によって起こり得る。
【０２７２】
癌又は細胞増殖性障害を処置すると、細胞死が起こることがあり、好ましくは細胞死により、ある集団で細胞の数が少なくとも１０％減少する。一層好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；一層好ましくは少なくとも３０％の減少；一層好ましくは少なくとも４０％の減少；一層好ましくは少なくとも５０％の減少；最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡及び光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０２７３】
好ましくは、有効量の本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞の生存率にあまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０２７４】
本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と細胞を接触させて、癌細胞に選択的に細胞死を誘導する、又はこの癌細胞を活性化することができる。本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と細胞を接触させて、細胞増殖性障害に冒された１つ又は複数の細胞に選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与して、細胞増殖性障害に冒された１つ又は複数の細胞に選択的に細胞死を誘導する。
【０２７５】
本開示は、本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする被検体に投与することによって、癌を処置又は予防する方法であって、本開示の組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与すると、細胞周期（例えばＧ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）のうち１つ又は複数の期における細胞の蓄積による癌細胞増殖の予防、又は細胞老化の誘導、若しくは腫瘍細胞分化の促進；正常な細胞において相当量の細胞死を起こすことのない、細胞毒性、壊死若しくはアポトーシスによる癌細胞の細胞死の促進、治療係数が少なくとも２の動物における抗腫瘍活性のうち１つ又は複数が起こる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」とは最大耐量を有効用量で除した値である。
【０２７６】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術又は等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらの図書は、本開示の態様の製造又は使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
【実施例】
【０２７７】
ＥＰＺ−６４３８と他の治療薬の併用試験
ＥＺＨ２阻害剤であるタゼメトスタット（ＥＰＺ−６４３８）は、現在、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の処置のための第ＩＩ相臨床試験で評価中である。ＥＺＨ２阻害剤は、ＮＨＬの複数の前臨床モデルにおいて抗増殖効果を示しており、タゼメトスタットの第Ｉ相試験は、Ｂ細胞リンパ腫患者における客観的な臨床反応を報告している。前臨床モデルでは、ＥＺＨ２に機能獲得型変異を有するリンパ腫は、野生型（ｗｔ）ＥＺＨ２を有するリンパ腫よりもＥＺＨ２阻害に対して一貫して感受性がより高かった。しかしながら、最近の第Ｉ相データは、客観的反応がｗｔＥＺＨ２及び変異ＥＺＨ２の両方を有するリンパ腫患者で起きることを実証した。この知見は、正常なＢ細胞の胚中心表現型の維持、並びにｗｔ及び変異ＥＺＨ２  Ｂ細胞リンパ腫細胞株の両方の分化の制御におけるＥＺＨ２の役割を実証する文献での報告と一致している。Ｂ細胞成熟とＥＺＨ２との間の関係をよりよく理解するために、本発明者らは、ｗｔ及び変異ＥＺＨ２  ＤＬＢＣＬ細胞株におけるアポトーシス及び分化を評価した。本発明者らは、変異ＥＺＨ２を有する細胞が、タゼメトスタット処理後にアポトーシスを受けることを見出した。対照的に、野生型ＥＺＨ２を有する細胞株は、増殖速度の低下を示し、形質細胞の分化に関与する重要な転写抑制因子であるＰＲＤＭ１を誘導する。さらにこれらの現象を探求するために、本発明者らは、タゼメトスタット及び一次Ｂ細胞シグナル伝達経路の阻害剤又は活性化剤と同時処理した細胞におけるアポトーシスを評価した。本発明者らは、タゼメトスタットと、イブルチニブ又はコルチコステロイドのようなＢ細胞活性化阻害剤との組み合わせが、ｗｔ及び変異ＥＺＨ２細胞株の両方において相乗効果を示すことを見出した。さらに、イブルチニブと組み合わせると、タゼメトスタットは、ｗｔ細胞株においてアポトーシスを誘導することが見出された。Ｂ細胞共刺激分子である組換えＣＤ４０Ｌの添加がアポトーシスを防止し、そしてリンパ腫細胞のさらなる分化を促進し得ることも発見された。これらの知見は、ＥＺＨ２阻害がリンパ腫細胞を細胞運命決定に誘導することを実証し、これは、タゼメトスタットの作用機序の重要な要素が、リンパ腫細胞のアポトーシス及び最終分化の通常のプロセスを進行させることを示唆している。
【０２７８】
ＥＺＨ２阻害剤は、非ホジキンリンパ腫の処置のための価値ある治療薬として浮上している。ＥＺＨ２阻害剤がリンパ腫細胞増殖を阻害するメカニズムは活発な研究分野である。ＥＺＨ２は、Ｂ細胞成熟及び胚中心形成の調節因子であることが知られている。ＥＺＨ２阻害は、複数のリンパ腫のサブタイプに由来する細胞株において分化マーカーを誘導する。本明細書に示される結果のいくつかは、Ｂ細胞成熟におけるＥＺＨ２の役割がタゼメトスタットの抗リンパ腫活性に寄与することを示している。
【０２７９】
図１．（Ａ）処置された１４人の評価可能なＮＨＬ患者（Ｖ．Ｒｉｂｒａｇ  ＡＳＨ  ２０１５）：１３人のＷＴと、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＺＨ２変異試験（開発中、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）＊選択基準による１人の変異。（Ｂ）ＥＺＨ２変異細胞株はインビトロでＴＡＺに対してより感受性が高い。（Ｃ）ＴＡＺに対するＷＴ  ＤＬＢＣＬ細胞株の感受性は起始細胞に依存しない。細胞株の起始細胞は、ＲＮＡｓｅｑ分析（Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１４）によって決定された。（Ｄ）ＯＣＩ−ＬＹ１９及びＳＵ−ＤＨＬ−５細胞系異種移植片モデルは、ＴＡＺ処置に応答した腫瘍増殖阻害を示している。
【０２８０】
図２．様々な程度の抗増殖応答を変異細胞株と野生型細胞株で観察することができる。（Ａ）細胞をＴＡＺで処理し、指示された時点での細胞数によって増殖を測定した。各パネルの生細胞数（ｙ軸）は対数目盛で示されている。（Ｂ）細胞を１μＭ  ＴＡＺ又はＤＭＳＯで１０日間処理した。緑色のスタックは、初期段階のアポトーシスにおける細胞の割合を表している。
【０２８１】
図３．ＥＺＨ２阻害は、ＤＬＢＣＬ細胞株において形質細胞及び記憶細胞の遺伝子が高度に濃縮されている遺伝子セットを誘導する。１μＭ  ＴＡＺで４日間処理したＫＡＲＰＡＳ−４２２（ＥＺＨ２変異ＧＣＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−６（ＥＺＨ２変異ＧＣＢ）Ｆａｒａｇｅ（ＥＺＨ２  ｗｔ  ＧＣＢ）、ＳＵ−ＤＨＬ−５（ＥＺＨ２  ｗｔ  ＧＣＢ）、ＴＭＤ８（ＥＺＨ２  ｗｔ  ＡＢＣ）、及びＴｏｌｅｄｏ（ＥＺＨ２  ｗｔ  ＡＢＣ）のＲＮＡｓｅｑデータを、ＧＳＥＡ（Ｂｒｏａｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を用いて形質細胞及び記憶細胞の遺伝子セットの存在について分析した。
【０２８２】
図４．細胞を１μＭ  ＴＡＺ又はＤＭＳＯで７日間処理した。全てのＧＣＢ株は、ｑＰＣＲ（Ａ）又はウェスタンブロット（Ｂ）によるＰＲＤＭ１（ＢＬＩＭＰ１）発現の増加を示す一方、ＡＢＣ細胞株、ＴＭＤ８はわずかな減少を示している。
【０２８３】
表１に示されているように、併用試験により、Ｂ細胞活性化とＥＺＨ２阻害との間の関係が明らかになった。相乗作用を、ＩＣ  ５０シフト又はＣａｌｃｕｓｙｎによって評価した。
【０２８４】
【表１】
2019521988.tif 000027
【０２８５】
図５．ＳＵ−ＤＨＬ−５（ＥＺＨ２  ｗｔ）、ＫＡＲＰＡＳ−４２２（ＥＺＨ２変異）、及びＴＭＤ８（ＡＢＣ）細胞株においてイブルチニブ又はタマチニブと組み合わせた場合にＴＡＺで相乗効果が見られる。ＣＤ４０ＬとＴＡＺとの組み合わせは、ＧＣＢ株では拮抗作用を示すがＴＭＤ８ではわずかな相乗作用を示している。
【０２８６】
図６．（Ａ）細胞を単剤又は組み合わせで７日間処理した。ＧＣＢ細胞株では、単剤と比較して、ＴＡＺとイブルチニブとの組み合わせでアポトーシスの有意な増加が見られる。この効果は、ＡＢＣ細胞系、ＴＭＤ８では見られない。（Ｂ）細胞を単剤（１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ）又は組み合わせで１０日間処理した。ＤＭＳＯと比較してアポトーシスの有意な増加が単剤ＴＡＺで見られ、そしてＴＡＺ単剤処理と比較してＴＡＺとＣＤ４０Ｌとの組み合わせでアポトーシスの有意な減少が見られる。（Ｃ）ＣＤ４０Ｌは、変異ＥＺＨ２細胞株であるＫＡＲＰＡＳ−４２２においてＨ３Ｋ２７トリメチル化のＴＡＺ阻害に影響を及ぼさない。
【０２８７】
図７．ＥＺＨ２は、ＣＤ４０Ｌ誘導ＰＲＤＭ１発現を抑制する。（Ａ）ＴＡＺ及びＣＤ４０ＬとのＳＵ−ＤＨＬ−５（ｗｔ  ＥＺＨ２）の１４日間の同時処理はＰＲＤＭ１のアップレギュレーションをもたらす。（Ｂ）ＳＵ−ＤＨＬ−５細胞における４日間の処理は、ＣＤ４０Ｌ（５００ｎｇ／ｍＬ）に応答したＩκＢα分解に影響を及ぼさない。
【０２８８】
本明細書に提示されるデータは、ＥＺＨ２阻害剤であるタゼメトスタットを用いたＢ細胞リンパ腫細胞株の処理が細胞運命決定を誘導すること；Ｂ細胞成熟事象がタゼメトスタットに応答してＷＴ及び変異ＥＺＨ２  ＮＨＬ細胞株の両方で観察されること；ＥＺＨ２阻害がＢ細胞活性化シグナルへの依存性を生み出すこと；並びにＥＺＨ２のタゼメトスタットによる阻害が、ＥＺＨ２の変異状態及び起始細胞とは無関係に、ＤＬＢＣＬ細胞株でのＢ細胞分化プログラムを含む抗増殖効果を誘導することを示している。
【０２８９】
例えば、様々な癌の処置のための第２の治療薬を含む他の薬剤とタゼメトスタットとの相乗効果の観察は、タゼメトスタットとの併用処置及びこのような相乗作用薬が、例えば単剤処置様式に感受性がない癌を含む様々な癌に対する有用な処置様式であることを示している。
【０２９０】
本明細書に引用する刊行物及び特許文書はすべて、そうした刊行物又は文書を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物及び特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するものではなく、その内容又は日付について何ら承認することにならない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、及び前述の記載及び下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。細胞株の名称又は遺伝子の名称が使用される場合、特に明記されていない、又は文脈から明らかでない限り、略語及び名称は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）又はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）の命名法に準拠する。
【０２９１】
本発明は、その精神又は本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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