(57)【要約】【課題】本発明は、身体に薬物を送達するための装置に係り、より詳細には、生体分解性金属を用いたマイクロニードルおよびこれを含むマイクロニードルパッチに関する。【解決手段】前記マイクロニードルは、化学式１で表され、皮下または上皮に挿入された後、吸収および分解され、金属イオンと分解産物を体内に放出することを特徴とする。化学式１において、ａ、ｂおよびｃは、各成分の重量％であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００重量％であり、０≦ａ≦１００、０≦ｂ≦１００、０≦ｃ≦１０の範囲の中でａまたはｂが最も大きく、ＸはＣａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上である。本発明の生体分解性金属を用いたマイクロニードルは、金属特有の機械的特性のために、皮膚を貫通することができる十分な強度を実現することができ、皮下に挿入されて薬物を送達した後、それ自体のミネラルだけでなく、分解の際に発生する分解産物およびガスを皮膚に提供することにより、皮膚に膨張を与えてしわを改善させることができるという効果がある。よって、治療のための薬物送達の他にも、ワクチン送達を用いた疾病の予防およびスキンケアのための薬物送達などに活用できる。【選択図】図７
2019515949.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１で表され、皮下または上皮に挿入された後、吸収および分解され、マグネシウムまたは亜鉛金属イオンと分解産物を体内に放出することを特徴とする、生体分解性金属を用いたマイクロニードル。
【化１】
2019515949.tif 000012
（式中、ａ、ｂおよびｃは、各成分の重量％であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００重量％であり、０≦ａ≦１００、０≦ｂ≦１００、０≦ｃ≦１０の範囲の中でａまたはｂが最も大きく、ＸはＣａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上である。）
【請求項２】
前記化学式１のａ、ｂおよびｃは、各成分の重量％であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００重量％であり、ｉ）９０≦ａ≦１００、０≦ｂ≦１０、０≦ｃ≦１０またはｉｉ）０≦ａ≦１０、９０≦ｂ≦１００、０≦ｃ≦１０であり、ＸはＣａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の生体分解性金属を用いたマイクロニードル。
【請求項３】
前記生体分解性金属は、不可避的不純物を含む純Ｍｇであることを特徴とする、請求項１に記載の生体分解性金属を用いたマイクロニードル。
【請求項４】
前記生体分解性金属は、不可避的不純物を含む純Ｚｎであることを特徴とする、請求項１に記載の生体分解性金属を用いたマイクロニードル。
【請求項５】
前記生体分解性金属は、２以上の金属相（ｐｈａｓｅ）がガルバニック回路を生成することにより分解速度が加速化されることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項６】
前記マイクロニードルはＭｇ２Ｃａ相を含むことを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードル。
【請求項７】
前記マイクロニードルはＭｇＺｎ相を含むことを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードル。
【請求項８】
前記マイクロニードルはＣａ２Ｍｇ６Ｚｎ３相を含むことを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードル。
【請求項９】
前記マイクロニードルは、ガルバニック回路を形成させるために、金属の表面に異なる種類の第２金属がコートされたことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項１０】
前記第２金属は、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、鉄、ニッケル、亜鉛、ガリウム、セレン、ストロンチウム、ジルコニウム、モリブデン、ニオブ、タンタル、チタン、ケイ素、銀、金、マンガンおよびカルシウムよりなる群から選択される１種以上の金属であることを特徴とする、請求項９に記載のマイクロニードル。
【請求項１１】
前記マイクロニードルは薬物がコートまたは担持されていることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項１２】
前記マイクロニードルは薄板型であることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項１３】
請求項１に記載のマイクロニードルを含むことを特徴とするマイクロニードルパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体に薬物を送達するための装置に係り、より詳細には、生体分解性金属を用いたマイクロニードルおよびこれを含むマイクロニードルパッチに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の薬物送達方式としては、経口投与を用いた方式、または針を用いて皮膚に穴を開けて薬物を送達する注射方式が使用されてきた。中でも、効果的な薬物送達方式といえる注射方式は、注射器の使用知識を保有した接種者が必要であり、薬物注入の際に患者に疼痛を与え、かつ、繰り返し接種の手間と注射器の管理不十分による注射針の再利用により患者に感染を引き起こすおそれがある。また、使用済みの注射器は、医療廃棄物であって、取り扱いに格別な注意が必要である。最近、かかる欠点を克服するために、皮膚に分布した痛覚神経を刺激せずに表皮を透過して薬物を送達することができる機器として、マイクロニードルが開発された。マイクロニードルは、１９９８年に米国ジョージア工科大学のプラウスニッツグループで半導体プロセス技術を利用してシリコン素子からマイクロニードルアレイを作り、薬物送達への応用可能性を提示したことを始めとして多くの研究が盛んに行われている。マイクロニードルは、皮膚への挿入の際に、マイクロニードルが曲がったり折れたりすることなく挿入できるように十分に高い物理的強度を維持しなければならないので、それに適した強度および形状の制御が可能な特性が求められる。このような特性を満足させるために、マイクロニードルの素材としてステンレス鋼（ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  ｓｔｅｅｌ）が使用されたが、小さな粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）が体に残った場合に炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）が発生するという問題点があり、ポリマー（ＰＬＡ、ＰＧＡ、生分解性共重合体（Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ））の場合は浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）ができないという問題点があった。
【０００３】
韓国公開特許第２０１６−００５８２６１号は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−グリコリド共重合体（ＰＬＧＡ）、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ペクチンなどを素材にした水溶性マイクロニードルおよびその製造方法を開示しており、韓国登録特許第１６２２３８８号は、シリコンマイクロニードルスタンプおよびその製造方法を開示しており、韓国公開特許第２０１５−０１２１０５３号は、シリコン、二酸化ケイ素、セラミックス、金属（ステンレス鋼、チタン、ニッケル、モリブデン、クロム、コバルトなど）、および合成または天然の樹脂を素材にして日本脳炎ワクチン抗原をコートしたマイクロニードルを開示している。ところが、これらは前述したように炎症を誘発し或いは皮膚浸透が行われないという問題点がある。
【０００４】
そこで、本発明者らは、上記問題点を解決するために努力した結果、マグネシウム、カルシウム、亜鉛などの生体分解性金属をマイクロニードルの素材として使用する場合、皮膚浸透が可能であるうえ、皮下に残った場合、独自のミネラル成分および水素ガスを供給してしわの改善および炎症反応の改善を図ることにより皮膚を改善させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、従来の薬物送達機器の欠点である、疼痛の誘発、感染の懸念および医療廃棄物に対する解決のためのものであって、皮膚を貫通することができる物理的特性を有し、且つ皮膚改善のためのミネラルとして使用できる金属素材を含むマイクロニードルおよびこれを含むマイクロニードルパッチを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明のある観点によれば、化学式１で表され、皮下または上皮に挿入された後、吸収および分解され、マグネシウムまたは亜鉛金属イオンと分解産物を体内に放出することを特徴とする、生体分解性金属を用いたマイクロニードルを提供する。
【０００８】
【化１】
2019515949.tif 000003
【０００９】

【００１０】
式中、ａ、ｂおよびｃは、各成分の重量％であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００重量％であり、０≦ａ≦１００、０≦ｂ≦１００、０≦ｃ≦１０の範囲の中でａまたはｂが最も大きく、ＸはＣａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上である。
【００１１】
本発明において、前記化学式１のａ、ｂおよびｃは、各成分の重量％であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００重量％であり、ｉ）９０≦ａ≦１００、０≦ｂ≦１０、０≦ｃ≦１０またはｉｉ）０≦ａ≦１０、９０≦ｂ≦１００、０≦ｃ≦１０であり、ＸはＣａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上であることを特徴とする。
【００１２】
本発明において、前記生体分解性金属は、不可避的不純物を含む純Ｍｇまたは純Ｚｎであることを特徴とする。
【００１３】
本発明において、前記生体分解性金属は、２以上の金属相（ｐｈａｓｅ）がガルバニック回路を生成することにより分解速度が加速化されることを特徴とする。
【００１４】
本発明において、前記マイクロニードルはＭｇ２Ｃａ相を含むことを特徴とする。
【００１５】
本発明において、前記マイクロニードルはＭｇＺｎ相を含むことを特徴とする。
【００１６】
本発明において、前記マイクロニードルはＣａ２Ｍｇ６Ｚｎ３相を含むことを特徴とする。
【００１７】
本発明において、前記マイクロニードルは、ガルバニック回路を形成させるために、金属の表面に異なる種類の第２金属がコートされたことを特徴とする。
【００１８】
本発明において、前記第２金属は、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、鉄、ニッケル、亜鉛、ガリウム、セレン、ストロンチウム、ジルコニウム、モリブデン、ニオブ、タンタル、チタン、ケイ素、銀、金、マンガンおよびカルシウムよりなる群から選択される１種以上の金属であることを特徴とする。
【００１９】
本発明において、前記マイクロニードルは、薬物がコートまたは担持されていることを特徴とする。
【００２０】
本発明において、前記マイクロニードルは薄板型であることを特徴とする。
【００２１】
本発明の他の観点によれば、前記マイクロニードルを含むことを特徴とするマイクロニードルパッチを提供する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の生体分解性金属を用いたマイクロニードルまたはマイクロニードルパッチは、金属特有の機械的特性のために、皮膚を貫通することができる十分な強度を実現することができ、皮下に挿入されて薬物を送達した後、それ自体のミネラルだけでなく、分解の際に発生する分解産物およびガスを皮膚に提供することにより、皮膚に膨張を与えてしわを改善させることができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】マグネシウム、亜鉛およびカルシウムの含有量による状態図である（丸囲み数字は実施例を意味する）。
【図２】マグネシウム、亜鉛およびカルシウムの含有量による状態図である（丸囲み数字は実施例を意味する）。
【図３】マグネシウム、亜鉛およびカルシウムの含有量による状態図である（丸囲み数字は実施例を意味する）。
【００２４】
【図４】生体分解性金属から構成されたシートに皮膚貫通および薬物担持のためのマイクロニードルを加工したマイクロニードルの展開図である。
【００２５】
【図５】加工されたマイクロニードルを皮膚貫通のために曲げ加工したマイクロニードル、薬物担持能力の向上のためにニードルの外側に溝を形成したニードル、および外側と内側に溝を形成したニードルの概略図である。
【００２６】
【図６】チップ状のマイクロニードルとマイクロニードルホルダーの概略図である。
【００２７】
【図７】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの試作品写真（Ａ）およびその延伸特性を示す写真（Ｂ）である。
【００２８】
【図８】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルパッチの写真である（Ａ：使用前、Ｂ：使用後）。
【００２９】
【図９】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルを皮膚に適用した写真である。
【００３０】
【図１０】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの浸漬時間による水素発生量を測定する装置（ユージオメーター（Ｅｕｄｉｏｍｅｔｅｒ））の概略図である。
【００３１】
【図１１】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの浸漬時間による水素発生量を示すグラフである。
【００３２】
【図１２】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの真皮緻密度に対する臨床試験の結果を示すグラフである。
【００３３】
【図１３】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの皮膚厚みに対する臨床試験の結果を示すグラフである。
【００３４】
【図１４】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの目元のしわに対する臨床試験の結果を示すグラフである。
【００３５】
【図１５】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの目元のしわに対する臨床試験の結果を示す写真である。
【００３６】
【図１６】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルパッチの高分子浸透能を評価した写真である。
【００３７】
【図１７】本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルパッチの薬物浸透能を評価した写真である。
【００３８】
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明では、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上の金属を素材にしてマイクロニードルを製造する場合、皮膚浸透が可能であるうえ、皮下に残っても炎症を誘発せず、むしろ独自のミネラル成分を供給して皮膚を改善させることができることを確認しようとした。
【００４０】
本発明では、マグネシウムまたは亜鉛を単独素材としたマイクロニードル、および前記金属にカルシウムなどの異なる種類の金属を混合した生体分解性金属を素材としたマイクロニードルを製造し、製造されたマイクロニードルの浸透能および皮膚改善能を測定した。その結果、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛を単独素材として製造されたマイクロニードル、および前記金属に異なる種類の金属が特定の範囲で混合された合金から製造されたマイクロニードルは、浸透能および皮膚改善能に優れることを確認することができた。
【００４１】
したがって、本発明のある観点では、化学式１で表され、皮下または上皮に挿入された後、吸収および分解され、マグネシウムまたは亜鉛金属イオンと分解産物を体内に放出することを特徴とする、生体分解性金属を用いたマイクロニードルに関する。
【００４２】
【化１】
2019515949.tif 000004
【００４３】
【００４４】
式中、ａ、ｂおよびｃは、各成分の重量％であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００重量％であり、０≦ａ≦１００、０≦ｂ≦１００、０≦ｃ≦１０の範囲の中でａまたはｂが最も大きく、ＸはＣａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上である。
【００４５】
前記マイクロニードルは、マグネシウムまたは亜鉛を最も多く含むことが好ましい。従って、前記化学式１において、ａ、ｂおよびｃは、各成分の重量％であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００重量％であり、ｉ）９０≦ａ≦１００、０≦ｂ≦１０、０≦ｃ≦１０またはｉｉ）０≦ａ≦１０、９０≦ｂ≦１００、０≦ｃ≦１０であり、ＸはＣａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｉ、Ｎａ、Ｚｒ、ＣｅおよびＰよりなる群から選択される１種以上であることを特徴とする。
【００４６】
【００４７】
通常、マイクロニードルは、薬物を皮膚に送達するための目的のために使用されるが、本発明に係るマイクロニードルは、通常のマイクロニードルとは異なり、薬物注入のために皮下または上皮に挿入された後、吸収および分解され、金属イオンおよび分解産物が体内に放出されることを特徴とする。
【００４８】
本発明のマイクロニードルの素材として使用されるマグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、亜鉛（Ｚｎ）などは、アルカリ土類金属系の生体分解性金属であって、下記数式のように水と反応して水素ガスを放出するメカニズムを有している。したがって、前記金属を素材としたマイクロニードルは、皮下での吸収、分解の際にイオンおよび分解産物を放出し、副産物により生成される水素ガスが皮下内で膨張効果を与えてしわ改善効果を誘導することができ、炎症による皮膚紅斑を減少させる効果、および太陽により引き起こされる皮膚損傷を防止することができる(YOON, K. S. et al, Histological study on the effect of electrolyzed reduced water-bathing on UVB radiation-induced skin injury in hairless mice. Biological and Pharmaceutical Bulletin 34, 1671-7, 2011; IGNACIO, R. M., et al, The balneotherapy effect of hydrogen reduced water on UVB-mediated skin injury in hairless mice. Molecular & Cellular Toxicology 9, 15-21, 2013)。
【００４９】
マグネシウム（Ｍｇ）と亜鉛（Ｚｎ）が生体内に挿入されて生成される副産物であるＺｎＯおよびＭｇＣｌは、皮下に浸透せず、皮膚表面のみにあっても薬物の吸収を向上させる薬物送達強化剤（Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）としての役割が可能である。よって、生体分解性金属で構成されたニードルは、それ自体に担持している薬物送達効果をさらに上昇させることができる。
【００５０】
Ｍｇ＋２Ｈ２Ｏ→Ｍｇ（ＯＨ）２＋Ｈ２（ｇａｓ）
【００５１】
Ｃａ＋２Ｈ２Ｏ→Ｃａ（ＯＨ）２＋Ｈ２（ｇａｓ）
【００５２】
Ｚｎ＋Ｈ２Ｏ→Ｚｎ（ＯＨ）２＋Ｈ２（ｇａｓ）
【００５３】
本発明において、前記マイクロニードルは、マグネシウム（Ｍｇ）、亜鉛（Ｚｎ）などを単独素材として製造されるか、或いは皮下または上皮での分解速度を加速化させるために、すなわちガルバニック回路を生成させるために、２以上の金属を素材として製造できる。
【００５４】
図１乃至図３はマグネシウム、亜鉛およびカルシウムの含量による状態図である。図１乃至図３に示すように、マグネシウム、亜鉛およびカルシウムは、その含有量に応じて様々な状態で存在することができるが、Ｍｇ２Ｃａ（Ｃ１４＿Ｂ）は、ガルバニック回路を生成して分解速度を増進させることができる。
【００５５】
本発明において、前記マイクロニードルは、ガルバニック回路を生成するために、前記化学式１で表される生体分解性金属の表面に異なる種類の第２金属がコートされたことを特徴とする。前記第２金属は、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、鉄、ニッケル、亜鉛、ガリウム、セレン、ストロンチウム、ジルコニウム、モリブデン、ニオブ、タンタル、チタン、ケイ素、銀、金、マンガン、カルシウムなどを例示することができるが、これに限定されるものではない。この時、前記鉄（Ｆｅ）を用いてマイクロニードルを製造するときは、ステンレスが含まれてはならない。
【００５６】
本発明において、マイクロニードルは、レーザーカッティング、板金工程、キャスティング工法、エッチング工法など、業界の通常の溶解性マイクロニードルを製造する方法で製造でき、その製造方法は、特に制限されない。例えば、図４に示すように、生体分解性金属で構成された薄板型シート１０を製造した後、レーザーカッティング機（マーキング機）を用いて一定の形状に成形し、しかる後に、治具プレスで曲げることにより、マイクロニードルを製造することができる。
【００５７】
前記マイクロニードルは、薬物がコートまたは担持されていることを特徴とする。図５は加工されたマイクロニードルを皮膚貫通のために曲げ加工したマイクロニードル１１、薬物担持能力の向上のためにニードルの外側に溝を形成したニードル１２、および外側と内側に溝を形成したニードル１３を示す概略図である。
【００５８】
前記薬物は、病気の予防および治療のための薬物または遺伝子物質を含むことができ、スキンケアのためのＥＧＦ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ：上皮細胞成長因子）やヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）が担持できる。薬物担持のために製作された生体分解性金属を適用したマイクロニードルを浸漬する方式（ｄｉｐ  ｃｏａｔｉｎｇ）でコートすることができ、マイクロニードルの内部に薬物を担持することができるポケット（ｐｏｃｋｅｔ）を成形して薬物を身体の内部に送達することができる。この時、ポケット方式を適用する場合、生体分解性金属の分解速度を調節して、マイクロニードルパッチに担持された薬物の一部は付着し次第放出し、残りの薬物は生体分解性金属のニードルに成形されたポケットが分解されながら薬物放出の速度を調節することもできる。
【００５９】
本発明に係るマイクロニードルは、一体型に構成されるか、或いは、図６に示すようにマイクロニードル２０とマイクロニードルホルダー２１から構成され得る。マイクロニードルホルダー２１の形態を活用したマイクロニードルは、単に皮膚に接近して薬物を注入するだけではなく、皮下にニードルが挿入された後にねじりを加えて人為的にニードルが皮下に残存するようにすることもできる。
【００６０】
図７は本発明の一実施例によって製造されたマイクロニードルの試作品写真（Ａ）およびその延伸特性を示す写真（Ｂ）である。
【００６１】
【００６２】
また、本発明は、前記マイクロニードルを含むことを特徴とするマイクロニードルパッチに関するものである。
【００６３】
図８に示すように、前記マイクロニードルパッチは、マイクロニードルを皮膚に固定させるためのものであり、マイクロニードル、および前記マイクロニードルの反対面に形成されたパッチ部から構成されている。前記パッチ部の大きさ、形状および素材は特別な制限なく利用可能である。図８のＢに示すように、使用されたマイクロニードルは皮下でイオン化されて変色するおそれがある。
【００６４】
前記マイクロニードルシートに薬物を注入した後、皮膚に付着させ、圧力を加えると、マイクロニードルに生成されたスリット（ｓｌｉｔ）を介して薬物が皮下に注入できる。
【００６５】
【実施例】
【００６６】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎない。本発明の範囲がこれらの実施例に制限されないのは、当業分野における通常の知識を有する者にとって自明であろう。
【００６７】
【００６８】
実施例１乃至９：マグネシウムまたは亜鉛を主素材として製造したマイクロニードル
【００６９】
下記表１の組成（重量％）でシートを作製した後、レーザーマーキング機（ＪＴＹ  ＦＩＢＥＲ  ＭＡ２０、ＪＴＹシステム）を用いてマイクロニードルを製造した（図９）。このとき、マイクロニードルの先端角は１５°、３０°および３５°とし、ニードルの高さは０．５ｍｍ、１．０ｍｍおよび１．５ｍｍとした。
【００７０】
【表１】
2019515949.tif 000005
【００７１】
＊製造時に発生する不可避的不純物を含む純金属
【００７２】
【００７３】
実験例１：マイクロニードルの皮膚浸透能の評価
【００７４】
実施例１乃至９で最も低い物理的特性（引張強度：平均２１２．０９ＭＰａ、延伸率：１１．３２％、独自的に保有した素材の評価結果）を有する実施例１のマイクロニードルを対象として皮膚浸透能評価を行い、その結果を表２に示した。前記皮膚浸透能評価は、マイクロニードルが人体の目元およびブタの皮に浸透可能であるか、人体部位の中でも荒い手の甲の皮膚上に浸透してから１分以上浸透が維持されるか否かについて行った（図９参照）。
【００７５】
【表２】
2019515949.tif 000006
【００７６】
【００７７】
表２から、先端角が１５乃至３５°であり、ニードルの高さが０．５乃至１．５ｍｍである実施例１のマイクロニードルは、皮膚浸透能に優れていることを確認することができ、カルシウムおよび亜鉛が追加されて引張強度が増大した実施例２乃至９のマイクロニードルも、皮膚浸透能に優れていることを推測することができた。
【００７８】
【００７９】
実験例２：マイクロニードルの分解速度の評価
【００８０】
実施例２乃至７で製造されたマイクロニードルを、表３の組成を有するバイオミメティック溶液を含むユージオメーター（Ｅｕｄｉｏｍｅｔｅｒ）に浸漬させた後（図１０参照）、浸漬時間による水素発生量から分解速度を評価し、その結果を図１１に示した。
【００８１】
【表３】
2019515949.tif 000007
【００８２】
図１１に示すように、Ｍｇ２Ｃａ相が生成されない実施例２乃至５のマイクロニードルは、安定的な分解による水素ガス発生量を示したが、Ｍｇ２Ｃａ相が生成される実施例６および７のマイクロニードルは、分解速度が上昇したことを確認することができた。
【００８３】
【００８４】
実施例１０：マイクロニードルパッチの製造
【００８５】
実施例１で製造されたマイクロニードルの針が生成された反対側の面に接着剤が塗布されているハイドロコロイドパッチを付着させ、マイクロニードルパッチを製造した。製造されたマイクロニードルパッチは包装および滅菌させた。
【００８６】
【００８７】
実験例３：マイクロニードルパッチの皮膚刺激評価
【００８８】
実施例１０で製造されたマイクロニードルパッチの人体皮膚に対する一次刺激の有無を確認するために、皮膚臨床研究センターに評価を依頼した。
【００８９】
＜試験方法＞
【００９０】
（１）試験物質の適用部位
【００９１】
−試験対象者の背骨を除いた背中の平らな部位であって、着色や皮膚損傷のない部位
【００９２】
【００９３】
（２）試験物質の適用前
【００９４】
−試験部位の写真撮影および試験対象者の皮膚条件に対するアンケート評価などを実施した。
【００９５】
【００９６】
（３）試験物質の適用
【００９７】
−ＩＱ  ｃｈａｍｂｅｒに２０μＬローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）し、皮膚に密着させた後、３Ｍマイクロポアテープ（Ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ  Ｔａｐｅ）で固定した。
【００９８】
−試験物質を適用したＩＱ  ｃｈａｍｂｅｒは試験部位に２４時間適用した。
【００９９】
−２４時間後、ＩＱ  ｃｈａｍｂｅｒを除去し、１時間後に試験物質適用部位の写真撮影および試験者による皮膚反応の程度を評価した。
【０１００】
−ＩＱ  ｃｈａｍｂｅｒの除去２４時間後に試験物質適用部位の写真撮影および試験者による皮膚反応の程度を評価した。
【０１０１】
【０１０２】
（４）試験対象者
【０１０３】
試験対象者３０人は、平均年齢が満３９．４７歳であって、２０代６人、３０代５人、４０代１８人、５０代１人から構成されており、性別は男性３人、女性２７人であった。
【０１０４】
【０１０５】
＜評価方法＞
【０１０６】
（１）試験対象者の事前調査：試験対象者のアンケートで調査した。
【０１０７】
−皮膚状態：乾燥、中乾性、中性、中脂性、脂性、問題性皮膚の該当有無
【０１０８】
−状態：皮膚疾患、かゆみ、痛み、紅斑、化粧品副作用、医薬品副作用、光感性、アトピー経験有無
【０１０９】
（２）評価項目
【０１１０】
−試験者の肉眼評価：試験物質適用部位に現れる皮膚刺激の程度
【０１１１】
（３）皮膚刺激程度の評価方法
【０１１２】
−試験者の肉眼評価は、Ｆｒｏｓｃｈ  ＆  Ｋｌｉｇｍａｎ、ＣＴＦＡ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅに基づいて皮膚反応度を読み取り、皮膚刺激指数で算出した。また、Ｄｒａｉｚｅ方法を応用して生成された皮膚刺激指数表（表４）を参照して、試験物質の皮膚刺激程度を区分した。
【０１１３】
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
【０１１６】
マイクロニードルパッチを２４時間貼布し、貼布除去１時間、２４時間後の皮膚反応を試験者が肉眼で評価して皮膚刺激指数および皮膚刺激程度を判定した結果、弱い刺激性と判定された（表５）。
【０１１７】
【０１１８】
【表５】
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【０１１９】
【０１２０】
実験例４：マイクロニードルパッチの臨床評価
【０１２１】
実施例１０で製造されたマイクロニードルパッチの臨床評価を行った。選定基準に符合し、選定除外基準に該当しない目元のしわを保有している満２９〜５５歳の女性２０人の試験者にマイクロニードルパッチを適用した後、使用前と使用２週間後の真皮緻密度、皮膚厚みおよび目元のしわの変化有無を確認し、その結果の平均値を図１２〜図１４に示した。
【０１２２】
※選定基準
【０１２３】
１．目元のしわを保有している女性
【０１２４】
２．試験責任者、または試験責任者の委任を受けた者が試験対象者に通知すべき事項について十分に説明を聞いて自発的に同意書を作成し、署名した者
【０１２５】
３．皮膚疾患を含む急性、慢性身体疾患のない健常者
【０１２６】
４．試験期間中に追跡観察が可能な者
【０１２７】
【０１２８】
※選定除外基準
【０１２９】
１．精神的疾患のある者
【０１３０】
２．感染皮膚疾患のある者
【０１３１】
３．試験開始前３ヶ月内に免疫抑制剤の治療を受けた者
【０１３２】
４．試験開始前１ヶ月内に全身ステロイドまたは光線治療を受けた者
【０１３３】
５．試験部位に病変があって測定が困難な者
【０１３４】
【０１３５】
真皮緻密度、皮膚厚みおよび目元のしわの測定方法は、下記表６および表７のとおりである。
【０１３６】
【表６】
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【０１３７】
【表７】
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【０１３８】
※測定条件：恒温恒湿条件で測定
【０１３９】
【０１４０】
その結果、図１２乃至図１４に示すように、マイクロニードルパッチの使用前に比べて、使用２週後の真皮緻密度は８．６７％増加し、皮膚厚みは５．３１％増加し、目元のしわは２．１１％減少した。また、図１５の写真からも、目元のしわが明らかに減少したことを確認することができた。
【０１４１】
【０１４２】
実験例５：マイクロニードルシートの薬物送達評価
【０１４３】
５−１：高分子皮膚浸透能の評価
【０１４４】
実施例１０で製造されたマイクロニードルパッチの高分子皮膚送達能を評価するために、口紅を皮膚に塗り、マイクロニードルパッチを付着させてから３０分後、パッチを除去し、洗い出した。ちなみに、５００ｄａ以上の分子量を有する物質は、皮膚によく吸収されない特性がある。
【０１４５】
その結果、図１６に示すように、マイクロニードルパッチを付着させていない場合には、口紅が吸収されないため洗い流されたが、マイクロニードルパッチを付着させた場合には、口紅が皮膚に吸収されたことを確認することができた。
【０１４６】
【０１４７】
５−２：ブタの皮を用いた薬物送達評価
【０１４８】
実施例１０で製造されたマイクロニードルパッチの薬物皮膚送達能を評価するために、薬物の代わりにメチレンブルー染料をマイクロニードルパッチに担持した後、ブタの皮に付着させた。付着後、５分間持続的な圧力を加えて染料の浸透を加速化させ、３０分後にマイクロニードルパッチを除去し、しかる後に、ブタの皮の断面を切開した後、光学顕微鏡で薬物送達能を評価した。
【０１４９】
図１７に示すように、マイクロニードルが浸透したところには、染料が濃く沈着していることを確認することができた。
【０１５０】
【０１５１】
以上で、本発明の内容の特定の部分を詳細に記述したところ、当業分野における通常の知識を有する者にとって、このような具体的技術は、単に好適な実施様態に過ぎないもので、これにより本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は添付された請求項とそれらの等価物によって定義されると理解されるべきである。
【０１５２】
【産業上の利用可能性】
【０１５３】
本発明のマイクロニードルまたはマイクロニードルパッチは、治療のための薬物送達の他にも、ワクチン送達を用いた疾病の予防およびスキンケアのための薬物送達などに活用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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