(57)【要約】  Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法であって、この方法は、レチノイン酸と、クロロホルメートと、システイン酸及びそのアルキルエステル、システインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステイン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、タウリン及びその誘導体からなる群から選択されるアミノアルカンスルホン酸と、有機溶媒と、塩基とを提供する工程と、これらの成分を酸化化合物の本質的な非存在下で混合することによって液相を含む反応混合物を形成する工程とを含み、この液相が１相であり、このＮ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体がこの液相で形成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レチノイン酸と、クロロホルメートと、システイン酸及びそのアルキルエステル、システインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステイン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、タウリン及びその誘導体からなる群から選択されるアミノアルカンスルホン酸と、有機溶媒と、塩基と、を提供する工程と、
前記各成分を酸化化合物の本質的な非存在下で混合することによって、少なくとも１つの液相を含む反応混合物を形成する工程と、
を含み、
前記液相が１相であり、且つ前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が前記液相で形成される、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及びＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルから選択され、
前記レチノイン酸が、１３−シス−レチノイン酸又は全トランスレチノイン酸から選択され、並びに
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルのナトリウム塩及びＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルのナトリウム塩から選択され、
前記レチノイン酸が、１３−シス−レチノイン酸又は全トランスレチノイン酸から選択され、並びに
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルから選択され、
前記レチノイン酸が、１３−シス−レチノイン酸から選択され、及び
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルのナトリウム塩から選択され、
前記レチノイン酸が、１３−シス−レチノイン酸から選択され、及び
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルから選択され、
前記レチノイン酸が、全トランス−レチノイン酸から選択され、及び
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルのナトリウム塩から選択され、
前記レチノイン酸が、全トランス−レチノイン酸から選択され、及び
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、少なくとも１種のアルコールを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、非プロトン性溶媒及び少なくとも１種のアルコールを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルコールが１〜１０個の炭素原子を含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記非プロトン性溶媒が、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、及びスルホキシドからなる群から選択される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記非プロトン性溶媒がエーテルから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基がアミンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミンが、１〜４個の炭素原子を含む互いに独立した脂肪族基を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）システイン酸及びそのアルキルエステル、システインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステイン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、タウリン及びその誘導体からなる群から選択されるアミノアルカンスルホン酸、アルコール、及び第１の塩基を含む液体と、
ｂ）レチノイン酸と、
ｃ）非プロトン性溶媒と、
ｄ）第２の塩基と、
ｅ）クロロホルメートと、
を提供する工程と、
前記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の各成分を任意の順序で反応容器に加えることによって、１相である少なくとも１つの液相を含む反応混合物を形成する工程と、
前記反応混合物を混合する工程と、
を含み、
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、酸化化合物を実質的に含まないことを特徴とする条件下で前記液相中に形成される、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法。
【請求項１７】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及びＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルから選択され、
前記レチノイン酸が、１３−シス−レチノイン酸又は全トランスレチノイン酸から選択され、並びに
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルコールが１〜４個の炭素原子を含む脂肪族アルコールである、請求項８〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルコールが、メタノール若しくはエタノール又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記クロロホルメートが、２〜６個の炭素原子を含む脂肪族基を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記クロロホルメートがイソブチルクロロホルメートである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１及び第２の塩基がアミンである、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミンが、トリアルキルアミン、好適にはトリエチルアミンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記単相が、相分離を伴わない１相である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が分取クロマトグラフィーを用いて精製される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体のアルキル基及び前記アミノアルカンスルホン酸のアルキルが１〜３個の炭素原子を含む、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルキル基がメチルである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、Ｎ−（全トランス−レチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステル及びＮ−（１３−シス−レチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルが開示されている。これらの化合物は、全トランス又は１３−シス−レチノイン酸及びトリエチルアミンを無水テトラヒドロフランに溶解し、その後アセトニトリル及びブチルクロロホルメートを加えることによって製造される。しばらく後、得られた混合物をＬ−システイン酸、重炭酸ナトリウム、メタノール、テトラヒドロフラン、及び水の誘導体の溶液に加える。従って、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステル及び／又はＮ−（全トランス−レチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルの形成は、単相では行われない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第７，０３０，１５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、複雑さを更に軽減し、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及びＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルを形成する方法を更に単純化することである。
【０００５】
本発明の更なる目的は、収率を更に増加させることである。また、本発明は、収率の関数としての反応時間を有意に減少させ、代わりに同等の反応時間で増加した収率を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法に関し、該方法は、酸化化合物であるレチノイン酸、クロロホルメート、アミノアルカンスルホン酸、有機溶媒、及び塩基を酸化化合物の実質的な非存在下で混合することによって少なくとも１つの液相を含む反応混合物を形成する工程を含み、液相は１相であり、この液相でＮ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が形成される。
【０００７】
本発明は更に、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル、Ｎ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル、又はそれらの混合物の製造方法を包含し、少なくとも１相の液相を含む反応混合物中で１３−シス−レチノイン酸、全トランス−レチノイン酸、又はそれらの混合物を反応させる工程を含み、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル、Ｎ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル、又はそれらの混合物である生成物が液相中で形成され、反応は酸化化合物の本質的な非存在下で行われる。
【０００８】
より具体的には、本発明は、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法に関し、方法は、レチノイン酸と、クロロホルメートと、システイン酸及びそのアルキルエステル、システインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステイン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、タウリン及びその誘導体で構成される群から選択されるアミノアルカンスルホン酸と、有機溶媒と、塩基とを提供する工程と、これらの組成物を酸化化合物の本質的な非存在下で混合することによって少なくとも１つの液相を含む反応混合物を形成する工程とを含み、液相は１相であり、この液相でＮ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が形成される。
【０００９】
本発明の別の態様は、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法に関し、方法は、ａ）システイン酸及びそのアルキルエステル、システインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステイン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、タウリン及びその誘導体からなる群から選択されるアミノアルカンスルホン酸、アルコール及び第１の塩基から選択される化合物を含む液体と、ｂ）レチノイン酸と、ｃ）非プロトン性溶媒と、ｄ）第２の塩基と、ｅ）クロロホルメートとを提供する工程と、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、及びｅ）の組成物を任意の順序で反応容器に加えることによって少なくとも１つの液相を含む反応混合物を形成する工程と、この反応混合物を混合する工程とを含み、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体は、酸化化合物を実質的に含まないことを特徴とする条件下で溶液中に形成される。
【００１０】
実施形態によれば、本発明は、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルまたはＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルの製造方法であって、アルキル基が１〜４個の炭素原子、好適には１〜３個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子、例えばメチル及びエチルを含む。更に別の実施形態によれば、本発明は、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸メチルエステル及び／又はＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸メチルエステルの製造方法に関する。従って、システイン酸アルキルエステルのアルキル基は、１〜４個の炭素原子、好適には１〜３個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子、例えばメチル及びエチルを含む。更に別の実施形態によれば、本発明は、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及び／又はＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルのナトリウム塩又はそれらの混合物の製造方法に関し、アルキル基は１〜４個の炭素原子、好適には１〜３個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子、例えばメチル及びエチルを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法に関する。誘導体は、式１の化合物から選択することができる。
【００１２】
式１：
【化１】
2019504005.tif 000002
【００１３】
式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｚは、２又は３であり、
Ａは、結合又は酸素原子であり、
Ｘ及びＹは、Ｈ若しくは−ＯＨ又は合わせてＯであり、
炭素原子３と４との間は二重結合であり、但しＸ及びＹはＨであり、
炭素原子９と１０、１１と１２、１３と１４の間の二重結合の構成はＥ−又はＺ−であってもよく、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を含む低級アルキル、又は−ＣＯＯＨ若しくはその薬学的に許容される塩、又はＣＯＯＲ３であり、ここでＲ３は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｍは薬学的に許容されるカチオンである。
【００１４】
特に好ましいＮ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体は、式２で示されるＮ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルナトリウム塩及びＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルナトリウム塩である。
【００１５】
式２：
【化２】
2019504005.tif 000003
【００１６】
式中、Ｒ３は１〜３個の炭素原子を含む炭化水素である。
【００１７】
本発明の方法において使用される反応物の１つはレチノイン酸である。適切なレチノイン酸は、下記の式３〜６から選択され、表１〜４に示される。
【００１８】
式３：
【化３】
2019504005.tif 000004
【００１９】
【表１】
2019504005.tif 000005
【００２０】
式４（５，６−エポキシレチノイン酸）：
【化４】
2019504005.tif 000006
【００２１】
【表２】
2019504005.tif 000007
【００２２】
式５（５，８−エポキシレチノイン酸）：
【化５】
2019504005.tif 000008
【００２３】
【表３】
2019504005.tif 000009
【００２４】
式６（４−ヒドロキシ−および４−オキソレチノイン酸）：
【化６】
2019504005.tif 000010
【００２５】
【表４】
2019504005.tif 000011
【００２６】
本発明による方法の更なる反応物は、アミノアルカンスルホン酸である。アミノアルカンスルホン酸は、システイン酸、システイン酸アルキルエステル、システインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステイン酸及びそのアルキルエステル、タウリン及びその誘導体を含む群から選択される。適切なアミノアルカンスルホン酸は、下記の式７〜８及び表５〜７から明らかである。
【００２７】
式７（スルホン酸）：
【化７】
2019504005.tif 000012
【００２８】
【表５】
2019504005.tif 000013
【００２９】
式８（タウリン誘導体）：
【化８】
2019504005.tif 000014
【００３０】
【表６】
2019504005.tif 000015
【００３１】
式９（スルフィン酸）：
【化９】
2019504005.tif 000016
【００３２】
【表７】
2019504005.tif 000017
【００３３】
反応物に加えて、レチノイン酸、アミノアルカンスルホン酸、及びクロロホルメートも溶液中に存在する。典型的には、クロロホルメートは、２〜６個の炭素原子を含む脂肪族基を含み、この基は好ましくはイソブチルである。
【００３４】
反応は、少なくとも１種の有機溶媒及び塩基を含む反応混合物中で行われる。反応混合物は、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒など、１又は複数の異なる有機溶媒を含み得る。アルコールは、有機溶媒の好ましいクラスである。一実施形態によれば、有機溶媒は、少なくとも１種のアルコールを含む。更に別の実施形態によれば、有機溶媒は、非プロトン性溶媒及び少なくとも１種のアルコールを含む。通常、アルコールは好適には一価アルコールであり、１〜１０個の炭素原子、好適には１〜４個の炭素原子を含む。例示的なアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノールが挙げられる。適切な非プロトン性溶媒は、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、スルホキシド、及びそれらの混合物から選択される。エーテルは特に好ましい非プロトン性溶媒である。適切なエーテルの例には、５〜８個の炭素原子を含む環状エーテル、例えばテトラヒドロフランが含まれる。
【００３５】
更に、有機溶媒に対して反応溶液は塩基も含む。塩基は、１種又は異なる塩基の混合物であり得る。典型的には、１種類の塩基が使用される。アミンは適切な塩基であり、好ましくは１〜４個の炭素原子を独立して含む脂肪族基を含む。トリエチルアミン（ＴＥＡ）が好ましい塩基である。
【００３６】
有機溶媒、非プロトン性溶媒及び塩基は、反応混合物が液相を含み、この液相が１相であるように選択され、組み合わされる。「液相が１相」又は「１液相」という用語は、反応混合物の少なくとも１つの液相がただ１つの液相から構成されるという意味を有する。レチノイン酸、アミノアルカンスルホン酸、及びクロロホルメートの間の主な化学反応は、少なくとも１つの液相、即ち、１つの液相から構成される少なくとも１つの液相で行われる。従って、全ての必須反応物（及び適切には主生成物［Ｎ−レチノイルアミンアルカンスルホン酸］）は、全て反応混合物の少なくとも１つの液相に本質的に可溶性であり、必須反応物（レチノイン酸、クロロホルム、及びアミノアルカンスルホン酸）は液−液相境界を横切らずに互いに作用する。この反応混合物は、反応物が１つの液相中に全て存在し、主要な化学反応が同じ液相内で行われ、この液相が１相である限り、いくつかの液相及び固相を含むことができる。好ましい実施形態によれば、反応混合物は本質的に１つの液相を含み、この液相は液−液相境界を有さない。反応混合物は、少量の固相を含むことができる。
【００３７】
更なる実施形態によれば、アミノアルカンスルホン酸をアルコールに溶解し、塩基を加えて第１の溶液を得る。更に、レチノイン酸及びクロロホルメートを非プロトン性溶媒に溶解し、塩基を加えると、クロロホルメート及びレチノイン酸の反応生成物を含む第２の溶液が得られる。更に別のステップでは、第１及び第２の溶液を混合して、液−液相の境界を持たない液相を含む反応混合物が得られ、ここで、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が液相中に形成される。
【００３８】
以下は、本発明の範囲内のより具体的な実施形態に従うが、本発明を限定するものではない。
【００３９】
システイン酸メチルエステル等のシステイン酸アルキルエステルを、アルコール及びアミンに溶解する。好適なアルコールは、１〜８個の炭素原子、典型的には１〜６個の炭素原子を含む脂肪族アルコールによって例示される脂肪族アルコール等、システイン酸アルキルエステルを溶解することができる任意のアルコールであってよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、及びヘキサノールが挙げられる。エタノール及びメタノールが好ましい。好適なアミンとしては、脂肪族アミンが挙げられる。アミンは、典型的には、１〜６個の炭素原子、好適には１〜４個の炭素原子を独立して含む脂肪族炭化水素を含む。適切には、アミンは、例えばメチル、エチル、及びプロピルなど、適切には１〜３個の同数の炭素原子を有する３つの脂肪族炭化水素を含む。トリエチルアミン（ＴＥＡ）が好ましいアミンである。アルコール、アミン、及びシステイン酸アルキルエステルは、別々の容器中で適切に混合される。
【００４０】
１３−シス−レチノイン酸若しくは全トランス−レチノイン酸又はその両方を反応器に入れ、適切に温度を制御し、有機溶媒及びアミンに溶解させる。有用な有機溶媒は、具体的には、環状エーテル及び４〜１０個の炭素原子を含む非環状エーテルを含むエーテルである。適切な非環式エーテルは、アルキル若しくはアリール基又はその両方、好ましくは２つのアルキル基を含む。アルキル基は、独立して１〜５個の炭素原子を含むことができる。適切な非環状エーテルの例は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、並びにメチルエチルエーテル及びメチルフェニルエーテル等の混合エーテルである。適用可能な環状エーテルは、４〜１０個の炭素原子を含むものである。適切には、環構造の一部からの全ての炭素原子である。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用できる環状エーテルである。好適なアミンは、システイン酸アルキルエステルを溶解するために使用されるアミンである。
【００４１】
反応は、酸化化合物を実質的に含まない環境で行うことが好ましい。適切には、反応器を排気し、酸化化合物を本質的に含まないガスで充填する。ガスが酸化化合物を本質的に含まない限り、反応器を充填するために任意のガスを使用することができる。適切なガスには、窒素等の反応に容易に関与しない不活性ガスが含まれる。
【００４２】
更に、主反応及び全ての後処理段階（後処理、クロマトグラフィー段階、及びその後の蒸発／乾燥段階等の追加の精製段階を含む）は、直接光を避けて行うことも推奨される。
【００４３】
更に、アルキルクロロホルメートを、上記で特定したものと同じ液体であり得る有機溶媒と混合し、反応器に入れる。反応器にアルキルクロロホルメートを加える間、温度を室温、適切には２０〜２５℃に保つことが有益である。好適には、温度は、水が大気圧で液体である温度以上、０℃〜約１５℃、好適には約５℃〜約１０℃の範囲で維持する。一般に、アルキルクロロホルメートを加える間、温度は１５℃を超えないことが望ましい。反応混合物のバルク温度が１０℃を超えて上昇しないように、反応混合物（即ち、レチノイン酸を含む混合物）の温度が有意に上昇しない時間の間に、アルキルクロロホルメートをレチノイン酸に加える。典型的には、アルキルクロロホルメートは、約５分〜約４０分、好ましくは約１０分〜約２５分の時間枠内で加える。続いて、反応器混合物を周囲温度に調整する間に、システイン酸アルキルエステル溶液を入れる。反応混合物を反応が終わるまで、通常１〜５時間撹拌し、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及び／又はＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルを形成する。
【００４４】
反応が完了した後、反応混合物を適切に後処理し、後処理は通常、抽出及び洗浄段階を含む。後処理は以下のように実施することができる。
【００４５】
反応混合物を真空下で留去する。その後、上で開示したアルコールのいずれであってもよいアルコール（例えば、メタノール）を蒸留後に少なくとも１回入れる。適切には、アルコールを２回入れ、２回目はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）であってもよいエーテルとの組み合わせである。
【００４６】
以後、反応混合物は、都合のよい塩溶液で抽出することによって適切に後処理される。多くの異なる種類の塩が塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の１種として使用され得る。抽出前に反応混合物を酸で酸性化する。酸性化には、酸が酸化化合物を本質的に含まない限り、任意の酸を使用することができる。適切には、酢酸が使用される。水相を回収し、更にエーテル及び／又はアルコールで洗浄する。通常、水相をエーテル及び／又はアルコールで数回洗浄する（例えば２〜５回、典型的には２〜３回）。エーテルは、ＭＴＢＥ等の水に本質的に混和しない任意の脂肪族エーテルであり得る。好適なアルコールは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばメタノール及びエタノールである。水相を再び回収し、有機相を廃棄する。
【００４７】
典型的には、更なる工程において、水相をエステル中に抽出し、その後、塩溶液（例えばＮａＣｌ溶液）で数回洗浄する。エステルは、酢酸エチル等の水に本質的に混和しない任意の脂肪族エステルであり得る。
【００４８】
後処理を完了した後、生成物、即ちＮ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及び／又はＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルを、クロマトグラフィープロセスを用いて適切にさらに精製する。
【００４９】
生成物である（Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及び／又はＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル）を、本明細書に記載されている後処理手順後の分取クロマトグラフィー分離プロセスによって追加的に精製及び／又は濃縮することが更に好ましい。生成物は、１つ以上のクロマトグラフィープロセス／段階を用いて精製／濃縮することができる。イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、及び膨張床吸着クロマトグラフィー等、いくつかの異なるクロマトグラフィー分離技術を適用することができる。通常、イオン交換クロマトグラフィーが適用される。クロマトグラフィープロセスは、順相又は逆相で行うことができる。生成物が溶解した形態で提供されることを考慮すると、液体クロマトグラフィーが好ましい。フラッシュカラムクロマトグラフィーと呼ばれることもある加圧下での液体クロマトグラフィーも考えられる。生成物を精製及び／又は濃縮するために高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を選択することができる。考えられ得る更に便利なクロマトグラフィー手順は、逆相ＨＰＬＣであるが、順相ＨＰＬＣも成功裏に適用することができる。典型的には、粗生成物、即ち典型的には抽出及びその後の洗浄の後処理後の生成物をクロマトグラフィーで精製し、続いてクロマトグラフィーで濃縮する。クロマトグラフィーによる精製及び濃縮は、クロマトグラフィーの１つの段階で（１つの同じカラムで）同時に行ってもよいが、精製及び濃縮は同じカラム又は異なるカラムで異なる工程で行われることが多い。生成物が十分に精製及び／又は濃縮される限り、逆相クロマトグラフィーに適切な任意の移動相を使用することができる。適切な移動相は、水に混和性であるか又は少なくとも水に可溶な有機液体であり得、種々のアルコールによって例示され、典型的には、１〜６個の炭素原子を含む一価アルコール等の一価アルコールである。適切には、有機液体は、水であり得る更なる液相と共に使用される。逆相クロマトグラフィーを用いる場合、固定相は疎水性である。本発明において、固定相はシリカ系相であってもよい。適切には、固定相は炭化水素変性シリカ、より具体的にはアルキル変性シリカである。逆相クロマトグラフィーに適した例示的な固定相としては、アルキル部分が６〜２２個の炭素原子、適切には８〜２０個の炭素原子を含むアルキル変性シリカ、及び芳香族部分を含む炭化水素で変性されたシリカ、例えばフェニル、シアノ変性シリカ等が挙げられる。上記に開示したように、任意の状態及び任意の純度の生成物を、できるだけ光に暴露しないようにするべきである。そのため、いかなる形態の直射光も避けるべきである。従って、生成物は理想的にはクロマトグラフィー手順において光にさらされるべきではない。
【００５０】
更なる実施形態によれば、精製物、即ちクロマトグラフィー精製及び／又は濃縮を受けた生成物は、追加のプロセス工程を更に受ける。これらの更なる工程は、典型的には、複数の濃縮／蒸発／乾燥段階を含む。濃縮／蒸発させる前に、適切には一価のアルコールであるアルコール、又は数種のアルコールの混合物であり得る適切な溶媒に生成物を溶解する。蒸発のために使われるエネルギーが少ないため、より低い沸点を有するアルコールが好ましい。通常、適切には一価アルコールであるアルコールの沸点は、約１５０℃未満、例えば約１００℃未満である。アルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、及びそれらの異性体が挙げられる。クロマトグラフィー手順から得られた生成物を含む液体をまず蒸発させ、残渣（即ち生成物）を乾燥させることが望ましい。この最初の蒸発及び乾燥の後、このパラグラフに提示されている溶媒のいずれかに残留物を溶解し、その後、蒸発及び乾燥させる。溶解及び蒸発／乾燥は数回繰り返すことができる。最後に、生成物である（Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及び／又はＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル）を含む乾燥残渣を高度に精製された溶媒に溶解し、この溶媒も、まさにこのパラグラフに開示されているアルコールのいずれか１つ、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、及びそれらの異性体であり得る。
【実施例】
【００５１】
実施例１
【００５２】
約０．８〜１．２ｋｇのシステイン酸メチルエステルをメタノール及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）に溶解する。約０．８〜１．５ｋｇの１３−シス−レチノイン酸をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＴＥＡと共に別の反応器に加え、反応器ジャケットを５℃に設定する。また、イソブチルクロロホルメート及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を容器中で混合し、５〜１０℃の温度で反応器に加える。次いで、システイン酸メチルエステル溶液を反応器に入れ、ジャケット温度を室温に調整する。混合物を３時間撹拌した後、真空を適用することによって溶媒を留去する。残渣にメタノールを加え、次いでこれを留去する。得られた残渣に、メタノール及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を入れる。溶液に酢酸を加え、この混合物を塩化ナトリウム溶液で２回抽出する。水相を回収し、ＭＴＢＥ（各洗浄で７リットル）で３回洗浄する。水相を容器に回収する。次いで、合わせた水相を、水相に重炭酸ナトリウムを入れ、ブライン及び酢酸エチルを入れ、この混合物を撹拌することによって、酢酸エチル中に抽出する。最終段階で、有機相を、追加の塩化ナトリウム溶液及びメタノールを含む塩化ナトリウム溶液で数回洗浄する。水相を廃棄する。
【００５３】
更なる工程では、粗生成物と呼ばれる抽出及び洗浄後の生成物を、分取クロマトグラフィー手順、ここでは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて更に精製及び濃縮する。
【００５４】
蒸発及び乾燥後、精製生成物をメタノールに溶解して、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸メチルエステルの溶液を生成する。
【００５５】
実施例２．Ｎ−（全トランス−５，６−エポキシレチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルナトリウム塩
【００５６】
５，６−エポキシ全トランス‐レチノイン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、続いて０．０７ｍＬのトリエチルアミンを加える。得られた混合物を約−１０℃に冷却し、０．０７ｍＬのイソブチルクロロホルメートを撹拌しながら加える。別のフラスコで、０．１２ｇのＬ−システイン酸メチルエステルを０．１４ｍＬのトリメチルアミンの存在下で２ｍＬのメタノールに溶解する。得られた溶液を、５，６−エポキシレチノイン酸の混合無水物を含有する撹拌混合物に加える。得られた溶液を室温で３時間攪拌した後、通常の方法で後処理する。得られた粗生成物を、溶離剤としてＭｅＯＨ−水混合物を使用してＲＰ−１８シリカで精製して、１７５ｍｇの生成物を得る。精製後、油状物として得られた５，６−エポキシ−エポキシレチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルナトリウム塩をメタノールに溶解し、アルゴン下で冷凍庫内に保管する。
【００５７】
ＮＭＲ及び高分解能マススペクトルにより、精製物は予想された構造に一致した。
【００５８】
実施例３．Ｎ−（９−シス−レチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルナトリウム塩。
【００５９】
９−シス−レチノイン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、続いて０．０３５ｍＬのトリエチルアミンを加える。得られた混合物を約−１０℃に冷却し、０．０７ｍＬのイソブチルクロロホルメートを撹拌しながら加える。別のフラスコで、０．０９ｇのＬ−システイン酸メチルエステルを０．１４ｍＬのトリメチルアミンの存在下で２ｍＬのメタノールに溶解する。得られた溶液を、９−シス−レチノイン酸の混合無水物を含む撹拌混合物に加える。得られた溶液を室温で３時間攪拌した後、通常の方法で後処理する。得られた粗生成物を、溶離剤としてＭｅＯＨ−水混合物を使用してＲＰ−１８シリカで精製し、６０ｍｇの生成物を黄色の油状物として得る。精製後、Ｎ−（９−シス−レチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルナトリウム塩をメタノールに溶解し、アルゴン下で冷凍庫内に保管する。
【００６０】
ＮＭＲ及び高分解能マススペクトルにより、精製物は予想された構造に一致した。
【００６１】
実施例４．Ｎ−（１３−シス−５，８−エポキシレチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルナトリウム塩。
【００６２】
１３−シス−５，８−エポキシ−レチノイン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、続いて０．０７ｍＬのトリエチルアミンを加える。得られた混合物を約−１０℃に冷却し、０．０７ｍＬのイソブチルクロロホルメートを撹拌しながら加える。別のフラスコで、０．１２ｇのＬ−システイン酸メチルエステルを０．１４ｍＬのトリメチルアミンの存在下で２ｍＬのメタノールに溶解する。得られた溶液を、１３−シス−５，８−エポキシレチノイン酸の混合無水物を含有する撹拌混合物に加える。得られた溶液を室温で３時間攪拌した後、通常の方法で後処理する。得られた粗生成物を、溶離剤としてＭｅＯＨ−水混合物を使用してＲＰ−１８シリカで精製して、１７０ｍｇの生成物を無色油状物として得る。精製後、Ｎ−（５，８−エポキシ−エポキシレチノイル）−Ｌ−システイン酸メチルエステルナトリウム塩をメタノールに溶解し、アルゴン下で冷凍庫内に保管する。
【００６３】
ＮＭＲ及び高分解能マススペクトルにより、精製物は予想された構造に一致した。
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月9日(2018.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）システイン酸及びそのアルキルエステル、システインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステイン酸及びそのアルキルエステル、ホモシステインスルフィン酸及びそのアルキルエステル、タウリン及びその誘導体からなる群から選択されるアミノアルカンスルホン酸、１〜４個の炭素原子を含む脂肪族アルコールから選択されるアルコール、並びにトリアルキルアミンから選択される第１の塩基を含む第１の溶液、
ｉｉ）レチノイン酸、クロロホルメート、非プロトン性溶媒、及び第２の塩基を含む第２の溶液、
を提供する工程と、
前記第１及び第２の溶液を任意の順序で反応容器に加えることによって、１相である少なくとも１つの液相を含む反応混合物を形成する工程と、
前記反応混合物を混合する工程と、
を含み、
前記レチノイン酸、アミノアルカンスルホン酸、及びクロロホルメートは、全て可溶性で及び前記液相中に存在し、並びに
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、酸化化合物を実質的に含まないことを特徴とする条件下で前記液相中に形成される、Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステル及びＮ−（全トランス−レチノイル）−システイン酸アルキルエステルから選択され、
前記レチノイン酸が、１３−シス−レチノイン酸又は全トランスレチノイン酸から選択され、並びに
前記アミノアルカンスルホン酸が、システイン酸アルキルエステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールが、メタノール若しくはエタノール又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記クロロホルメートが、２〜６個の炭素原子を含む脂肪族基を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記クロロホルメートがイソブチルクロロホルメートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の塩基がアミンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記アミンが、トリアルキルアミン、好適にはトリエチルアミンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記単相が、相分離を伴わない１相である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体が分取クロマトグラフィーを用いて精製される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｎ−レチノイルアミノアルカンスルホン酸誘導体のアルキル基及び前記アミノアルカンスルホン酸のアルキルが１〜３個の炭素原子を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルキル基がメチルである、請求項１１に記載の方法。
【国際調査報告】
2019504005.tif 000018
2019504005.tif 000019
2019504005.tif 000020
2019504005.tif 000021