(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得る塩に関し、式中の変数は本明細書に記載される。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、当該化合物を有効成分として含む医薬組成物、様々な疾患の処置における当該組成物の使用方法、ならびに、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２および関連キメラタンパク質の酵素活性の阻害における、医薬製造での当該化合物の使用に関する。【化１】2019515932.tif 000127
2019515932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【化１】
2019515932.tif 000118
［式中、−Ｒ１はそれぞれ、−ＳＦ５、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦ２Ｂｒ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＦ３）２から選択され；
−Ｌ−はそれぞれ、結合、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲＬＮ−から選択され；−ＲＬＮはそれぞれ、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択され；
−Ｒ２はそれぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択され；
−Ｑ＝はそれぞれ、−ＣＨ＝、−Ｎ＝から選択され；
−Ｚ＝はそれぞれ、−ＣＲＺ＝、−Ｎ＝から選択され；−ＲＺはそれぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＲＯ、−ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され；
Ｒ３はそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
−Ｒ４はそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；または、
−Ｒ４はそれぞれ、以下に列挙されている部分構造から選択され；
【化２】
2019515932.tif 000119
上記列挙されている部分構造における炭素−水素結合は、１〜３つの炭素−Ｒ基と置換されていてもよく、−Ｒはそれぞれ、−Ｆ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
ＲＯはそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
ＲＰはそれぞれ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択され；
上記置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、または、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルの１または２つの炭素は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ０）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−Ｐ（ＲＰ）（＝Ｏ）−によって置換されていてもよく；
ＲＮ０はそれぞれ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択され；
ｍは０、１、または２である。］
【請求項２】
上記化合物が、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩で表される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2019515932.tif 000120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、およびＺはそれぞれ、請求項１に定義されたとおりである。］
【請求項３】
上記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩で表される、請求項２に記載の化合物。
【化４】
2019515932.tif 000121
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、およびＺはそれぞれ、請求項１に定義されたとおりである。］
【請求項４】
上記化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩で表される、請求項３に記載の化合物。
【化５】
2019515932.tif 000122
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＬはそれぞれ、請求項１に定義されたとおりである。］
【請求項５】
上記化合物が、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩で表される、請求項３に記載の化合物。
【化６】
2019515932.tif 000123
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲＺ、およびＬはそれぞれ、請求項１に定義されたとおりである。］
【請求項６】
ＬがＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃｌ、または、−ＣＦ２Ｂｒであり；
−Ｌ−が、−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される；
請求項４の化合物。
【請求項８】
以下のスキームを含み、
【化７】
2019515932.tif 000124
ＩＮ−３は、塩基の非存在の存在下において、加熱等の条件下で、アミン誘導体と反応して、Ｃ−Ｘ４結合をＣ−Ｒ４に変換してもよく、上記反応のときに、遷移金属錯体を触媒として用いても用いなくてもよく；または、
置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体、または、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体は、パラジウム、ニッケル錯体等の遷移金属によって触媒されるときに、ＩＮ−３のＣ−Ｘ４結合と選択的に反応してＣ−Ｒ４結合を形成してもよく；
式中、Ｘ４はＩ、Ｂｒ、またはＣｌである、請求項１の化合物の調製方法。
【請求項９】
以下のスキームを含み、
【化８】
2019515932.tif 000125
ＩＮ−２は、Ｃ−Ｘ３結合において、遷移金属錯体を触媒として、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体と反応してＣ−Ｒ３結合を形成してもよく、
式中、Ｘ３はＩ、Ｂｒ、またはＣｌである、請求項１の化合物の調製方法。
【請求項１０】
上記アミン誘導体は以下の化合物から選択される、請求項８に記載の方法。
【化９】
2019515932.tif 000126
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルと、を含む組成物。
【請求項１２】
追加の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
上記追加の治療剤が化学療法剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
生体試料または患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＪＡＫ３、またはＲＬＫから選択されるキナーゼの阻害と比較して、少なくともチロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質を阻害し、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を選択的に阻害する方法であって、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を、上記生体試料と接触させるか、または上記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
上記少なくとも１つのキナーゼが、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質であり、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
患者における、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１によって媒介される障害または病状を処置する方法であって、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を、上記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
上記障害または病状が癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
上記癌がＡＭＬである、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（tyrosine kinase Abelson protein；ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（Abelson-related protein；ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質を阻害し、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１を阻害する、新規複素環化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、当該化合物を有効成分として含む医薬組成物、様々な疾患の処置における当該組成物の使用方法、ならびに、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２および関連キメラタンパク質の酵素活性の阻害における、医薬製造での当該化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、リン酸化を通じて、特定の残基にリン酸基を化学的に付加することによってタンパク質を修飾する酵素である。これまでに、ヒトゲノムにおいて約５００のプロテインキナーゼの遺伝子が発見され、これらはヒト遺伝子すべての約２％を構成する。基質作用に応じて、プロテインキナーゼは３種類に分類できる。すなわち、１）セリンおよび／またはスレオニン残基にリン酸化を施す、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼ；２）チロシン残基にリン酸化を施す、チロシン特異的プロテインキナーゼ：および３）チロシンおよびセリン／スレオニン残基の両方にリン酸化を施す、プロテインキナーゼである。プロテインキナーゼによる主な役割は、様々な細胞外の刺激に応じて、細胞表面から核へのシグナル伝達を媒介することである。これらを通じて、細胞分裂、増殖、分化、アポトーシス、細胞の動員（cell mobility）、細胞分裂等を含む、通常の細胞現象を制御するのにプロテインキナーゼは重要な役割を果たす。しかしながら、変異、キナーゼ酵素の過剰発現または異常活性化、および、上流または下流シグナルに影響を与える増殖因子またはサイトカインの過剰産生または産生抑制等のいくつかの因子によって、当該制御機構は直接または間接的に妨害された。これらが発生する場合、疾患を発症する可能性があり；したがって、これらは様々な疾患に密接に関連する。このようなキナーゼ関連疾患の例として、自己免疫疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、関節リウマチ、クローン病、乾癬、クルーゾン症候群、軟骨無形成症、およびタナトフォリック骨形成異常症）、癌（例えば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、脳および喉の癌、白血病およびリンパ腫）、糖尿病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、肝線維症、骨髄増殖性疾患およびリンパ増殖性疾患、ならびに眼の疾患が挙げられるが、これらは一部でありかつこれらに限定されない。したがって、キナーゼの上方制御または変異によって生じるこれらの疾患は、キナーゼ機構の選択的な阻害によって媒介され得ることが予想される。このことは、医薬および化学の分野において、様々なプロテインキナーゼ阻害剤の発見することによって、すばらしい影響を導く。
【０００３】
癌は組織の異常増殖によって生じる疾患である。特定の癌は、局所組織に侵襲し、更に遠位の臓器に転移する可能性を有する。本疾患は、様々な臓器、組織および細胞種において発症し得る。したがって、用語「癌」は、千以上の異なる疾患の集合を示す。
【０００４】
ＡＢＬ１としても既知であるエーベルソンマウス白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ１は、ヒトにおいて、第９染色体に位置するＡＢＬ１遺伝子（以前はＡＢＬと示した）によってコードされるタンパク質である［Szczylik et al., Science, 1991, 253, P562-5］。ＡＢＬ１原腫瘍遺伝子は、細胞分化のプロセスにおいて影響を与える、細胞質および核プロテインチロシンキナーゼをコードする。ＡＢＬ１原腫瘍遺伝子は、細胞分化、細胞分裂、細胞接着、およびストレス応答において影響を与える、細胞質および核プロテインチロシンキナーゼをコードする。ＡＢＬ１タンパク質の活性はそのＳＨ３ドメインによって負に制御され、ＳＨ３ドメインの欠損はＡＢＬ１を腫瘍遺伝子にする。ｔ（９；２２）転位はＢＣＲおよびＡＢＬ１遺伝子の頭尾融合を導き、慢性骨髄性白血病の全ての症例に存在する融合遺伝子を導く。普遍的に発現するＡＢＬ１チロシンキナーゼのＤＮＡ結合活性は、ＣＤＣ２媒介リン酸化によって調整され、これはＡＢＬ１の細胞周期機能を示唆している。
【０００５】
ＡＢＬ１遺伝子における変異は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において特徴的な異常であり、他のいくつかの白血病型では稀である。ＣＭＬにおいて、当該遺伝子は、第２２染色体の切断点クラスター領域（ＢＣＲ）内に転位することによって活性化する。この新規融合遺伝子であるＢＣＲ−ＡＢＬは、非規則性である細胞質標的チロシンキナーゼをコードし、当該キナーゼは、細胞周期制御システムのメディエータを活性化し、サイトカインによる制御がなくても細胞を増殖させることを可能にする。つまり、細胞の癌化を可能にする。
【０００６】
したがって、ＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質は必然的にＣＭＬ処置の薬剤標的となる。それは様々な小分子によって阻害され得る。現在、ＡＴＰ競合型機構によってＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ活性を抑制する薬剤として、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）（イマニチブ）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロニチブ）およびＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（ダサチニブ）があり、ＣＭＬ処置において有効である。しかしながら、キナーゼ阻害剤として、薬剤耐性が一部の患者でみられ、薬剤耐性クローンの出現によって疾患の再発が生じ、ＳＨ１ドメインにおける変異は阻害剤結合を阻害する。ＣＭＬに加えて、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質は、急性リンパ性白血病の原因となり、ＡＢＬキナーゼ活性を標的とする薬剤はさらにこの徴候に有用性がある。したがって、様々な結合様式によってＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質活性を阻害し得る化合物は、耐性を克復し、ＡＭＬ患者に対する処置選択を広げる可能性を有し得る。
【０００７】
ミリストイル結合部位を標的とする薬剤（アロステリック阻害剤と称する）が、ＢＣＲ−ＡＢＬ１障害に対する処置の可能性を有することが報告されている［Zhang et al., Nature, 2010, 463, P501-6］。潜在的に、ミリストイル結合部位に結合するアロステリック阻害剤は、ＡＴＰ阻害剤からの薬剤耐性の出現を阻止するのに有用であり得る。さらに重要なことは、両方のタイプの阻害剤を使用した併用処置は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１関連障害の処置として発揮し得る。このことは、ＡＭＬ患者に対するさらなる有効な処置を導き、疾患再発の割合を最小限にし得る。
【０００８】
様々な生物活性において、ＡＢＬ１は広く関与しているため、ＡＢＬ１キナーゼ活性の阻害剤は、転移性浸潤癌ならびにポックスおよびエボラウイルス等のウイルス感染の処置に対する治療剤として使用される可能性を有する。本発明の化合物はさらに、野生型ＡＢＬ１の異常活性化キナーゼ活性に伴う疾患または障害を処置または予防する可能性を有する。当該疾患または障害の例として、非悪性疾患または障害が挙げられる。非悪性疾患または障害の例として、ＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、運動ニューロン病（筋萎縮性側索硬化症）、筋ジストロフィー、自己免疫および炎症疾患（糖尿病および肺線維症）、ウイルス感染、プリオン病等が挙げられる。
【発明の概要】
【０００９】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１０】
【化１】
2019515932.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｑ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。］
第二の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、もしくは、そのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、当該異性体の混合物；またはその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の好適な賦形剤とを混合させて含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
第三の態様において、本発明は、動物、特にヒトの疾患を処置する方法を提供する。当該方法は、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の酵素活性を調整することによって、疾患の病理および／または症状を予防、阻害または改善することができる。当該方法は、式Ｉの化合物、もしくは、そのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、当該異性体の混合物、またはその薬学的に許容し得る塩を治療有効量、動物に投与することを含む。
【００１３】
第四の態様において、本発明は、動物、特にヒトの疾患を処置する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。当該使用において、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の酵素活性は、疾患の病理および／または症状に寄与する。
【００１４】
第五の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、または、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および当該異性体の混合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩を調製する方法を提供する。
【００１５】
本発明の新規複素環化合物は、野生型および／または変異型チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質の酵素活性、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性を、選択的および効果的に調節することができる。それゆえ、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１の酵素活性を阻害する、本発明の複素環化合物は、野生型、または、１つ以上のチロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１の変異体によって媒介される、本明細書に記載の癌または腫瘍等疾患の予防または処置に有用であり得る。本発明のいくつかの化合物はインビボでより有効であり、いくつかの化合物は生物学的利用能が高く、いくつかの化合物はｈＥＲＧチャネルに対して活性が低い。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のすべての好適な同位体変化物（isotopic variation）も含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の同位体変化物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが自然界において通常みられる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る塩に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３７Ｃｌおよび１２３Ｉ等の、水素、炭素、窒素および酸素の同位体を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る塩の特定の同位体変化物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている同位体変化物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。特定の例として、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射線同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって使用し得る。他の例として、２Ｈ等の同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせ得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の同位体変化物は、概して、適切な同位体変化物に好適な試薬を使用し、従来の手順によって調製され得る。
【００１７】
〔本発明の詳細な説明〕
〔本発明の化合物の一般的な説明〕
特定の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１８】
【化２】
2019515932.tif 000004
【００１９】
［式中、−Ｒ１はそれぞれ、−ＳＦ５、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦ２Ｂｒ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＦ３）２から選択され；
−Ｌ−はそれぞれ、結合、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲＬＮ−から選択され；−ＲＬＮはそれぞれ、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択され；ｍは０、１、または２であり；
−Ｒ２はそれぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択され；
−Ｑ＝はそれぞれ、−ＣＨ＝、−Ｎ＝から選択され；
−Ｚ＝はそれぞれ、−Ｃ（ＲＺ）＝、−Ｎ＝から選択され；−ＲＺはそれぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＲＯ、−ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され；
Ｒ３はそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
−Ｒ４はそれぞれ、以下の表１に列挙されている部分構造、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
【００２０】
【表１】
2019515932.tif 000005
【００２１】
化学的に理にかなうとき、上記表１に列挙されている部分構造における炭素−水素結合は、１〜３つの炭素−Ｒ基と置換されていてもよく、−Ｒはそれぞれ、−Ｆ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
ＲＯはそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択され；
化学的に理にかなうとき、上記置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、または、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルの１または２つの炭素は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ０）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−Ｐ（ＲＰ）（＝Ｏ）−によって置換されていてもよく；ｍは０、１、または２であり；
ＲＮ０はそれぞれ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択され；
ＲＰはそれぞれ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択される。］
特定の実施形態の一つにおいて、本発明は、−Ｑ＝が−ＣＨ＝である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２２】
【化３】
2019515932.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。］
別の特定の実施形態において、本発明は、−Ｒ２が−Ｈである式（ＩＩ）の化合物、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２４】
【化４】
2019515932.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。］
特定のもう一つの実施形態において、本発明は、−Ｚ＝が−Ｎ＝である式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２６】
【化５】
2019515932.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＬはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。］
特定の別のもう一つの実施形態において、本発明は、−Ｚ＝が−Ｃ（ＲＺ）＝である式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２７】
【化６】
2019515932.tif 000009
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲＺ、およびＬはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。］
〔一般的な定義〕
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で言及した特許、特許出願、公開特許出願および他の刊行物はすべて、その全体が参照として本明細書に組込まれる。本セクションに示す定義が、参照として本明細書において組込まれる特許、特許出願または他の刊行物に示された定義と反対であるかまたは矛盾する場合、本セクションに示す定義が、参照として本明細書に組込まれる定義よりも優先される。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。
【００３０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直鎖、分枝鎖もしくは環状の構成またはその任意の組合わせの飽和炭化水素基を示す。具体的に想定されるアルキル基としては、１０個以下の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を有するもの、および１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基が挙げられる。
【００３１】
アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル等である。
【００３２】
アルキル基は非置換であってもよく、または当該置換が化学的に理にかなう限りにおいて置換されていてもよい。典型的な置換基としては、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲＯＳ、＝ＮＲＮＳ０、−ＯＲＯＳ、−ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、−ＳＲＳＳ１、−ＳＯ２ＲＲＳＳ２、−ＳＯ２ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、−ＮＲＮＳ１ＳＯ２ＲＳＳ２、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯＳ、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳおよび−ＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されない。式中、ＲＳＳ１はそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＳＳ２はそれぞれ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＯＳはそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＣＳはそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。化学的に理にかなっているとき、上記置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、または、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルの１または２つの炭素は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮＳ０）−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｐ（ＲＰＳ）（＝Ｏ）−によって置換されていてもよい。式中、ＲＰＳは、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択される。式中、ＲＮＳ０は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＯＳ、−Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯＳ）、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＯＳ）、−Ｏ（Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（ＲＮＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｓ（＝Ｏ）１−２ＲＳＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳ）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｓ）ＲＣＳ）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＲＳＳ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。対（pair）として存在するとき、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２、ＲＮＳ１およびＲＳＳ２、または、ＲＮＳ１およびＲＣＳは一緒になって、３〜８員環系を形成してもよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、上記で定義したアルキルを示す。したがって、具体的に想定されるアルケニル基としては、２〜１０個の炭素原子（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等）（または環状アルケニル基では５〜１０個の原子）を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基は、任意で、本明細書に示したようなアルキル基に適する基によって置換されている。
【００３４】
同様に、本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも２個の（好ましくは、３個の）炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、上記で定義したアルキルまたはアルケニルを示す。特に、想定されるアルキニルとしては、総数が２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルキン（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピルエチニル等）が挙げられる。アルキニル基は、任意で、本明細書に示したようなアルキル基に適した基によって置換されている。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、環状アルカン、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む環状アルカン（すなわち、炭化水素の炭素原子鎖が環を形成しているもの）をいう。したがって、例示的なシクロアルカンとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。また、シクロアルキルは１つまたは２つの二重結合を含むものであり、これは、「シクロアルケニル」基を形成している。シクロアルキル基は、任意で、本明細書に示したようなアルキル基に適する基によって置換されている。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」または「芳香族部分構造」は、１つ以上の非炭素原子をさらに含んでいてもよい芳香環系を示す。これらは、典型的には単独の５〜６員環または二環式の８〜１０員環の基であり、置換されていてもよい。したがって、想定されるアリール基としては（例えば、フェニル、ナフチル等）およびピリジルが挙げられる。さらに想定されるアリール基は、１つまたは２つの５員環または６員環のアリールまたは複素環基と融合（すなわち、第１の芳香環上の２個の原子と共有結合）していてもよく、したがって「縮合アリール」または「縮合芳香族」と称される。
【００３７】
１つ以上のヘテロ原子（典型的には、Ｎ、ＯまたはＳ）を環員として含む芳香族基は、ヘテロアリールまたは複素芳香族基と示され得る。典型的な複素芳香族基としては、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびイミダゾリル等の単環式のＣ５−６芳香族基、ならびにこのような単環式の基のうちの１つと、フェニル環または単環式複素芳香族基のいずれかとが縮合してＣ８−１０の二環式の基が形成されることによって形成される縮合二環式部分構造が挙げられる。当該部分構造の例として、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびシンノリニル等が挙げられる。環系全体にわたる電子の分布という点で、芳香族性の特徴を有する任意の単環式または二環式の縮合環系がこの定義に包含される。また、少なくとも分子の残部に直接結合している環が芳香族性の特徴を有する二環式の基も包含される。典型的には、当該環系は５〜１２個の員環原子を含むものである。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「シクロヘテロアルキル」および「複素環式構造」は、本明細書において互換的に用いられており、複数の原子が複数の共有結合によって環を形成しており、当該環が炭素原子以外の少なくとも１個の原子を員環として含む、任意の化合物をいう。
【００３９】
具体的に想定される複素環式環としては、窒素、硫黄または酸素を非炭素原子として有する５員環および６員環が挙げられる。複素環式環の例としては、イミダゾール、ピロール、トリアゾール、ジヒドロピリミジン、インドール、ピリジン、チアゾール、テトラゾール等が挙げられる。典型的には、これらの環は、０〜１個の酸素または硫黄原子、少なくとも１個、典型的には２〜３個の炭素原子、および４個までの窒素原子を員環として含むものである。さらに想定される複素環は、１つまたは２つの炭素環式環または複素環と縮合（すなわち、第１の複素環式環上の２個の原子と共有結合）していてもよい。したがって、本明細書で使用する場合、これらの複素環は、「縮合複素環」または「縮合複素環式環」または「縮合複素環式部分構造」と称される。当該環が芳香族であるとき、これらを本明細書において「ヘテロアリール」または複素芳香族基と示す場合がある。
【００４０】
芳香族でない複素環式基は、上述のとおり、アルキル基置換基に適する基で置換されていてもよい。
【００４１】
アリールおよびヘテロアリール基は、許容し得る場合は置換されていてもよい。好適な置換基としては、ハロ、−ＯＲＯＳ、−ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、−ＳＲＳＳ１、−ＳＯ２ＲＳＳ２、−ＳＯ２ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２）、−ＮＲＮＳ１ＳＯ２ＲＳＳ２、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯＳ、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳおよび−ＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されない。式中、ＲＳＳ１はそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＳ２はそれぞれ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＯＳはそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＣＳはそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。化学的に理にかなっているとき、上記置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、または、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルの１または２つの炭素は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮＳ０）−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｐ（ＲＰＳ）（＝Ｏ）−によって置換されていてもよい。式中、ＲＰＳはそれぞれ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択される。式中、ＲＮＳ０は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＯＳ、−Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯＳ）、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＯＳ）、−Ｏ（Ｃ（＝Ｓ）ＲＣＳ）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（ＲＮＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｓ（＝Ｏ）１−２ＲＳＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｏ）ＲＣＳ）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｓ）ＲＣＳ）、−Ｎ（ＲＮＳ１）（Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＲＳＳ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。対として存在するとき、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２、ＲＮＳ１およびＲＳＳ２、または、ＲＮＳ１およびＲＣＳは一緒になって、３〜８員環系を形成してもよい。
【００４２】
また、本明細書で使用する場合、用語「イミダゾピリジン」または「イミダゾピリミジン」または「チアゾピリジン」または「チアゾピリミジン」は、本明細書において、２つの表示された複素環式環が当該２つの複素環式環上の隣接している任意の２個の原子によって縮合された任意の化合物を示す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−ＲＯＳ等の、酸素原子を介して結合される炭化水素基を示す。炭化水素部分ＲＯは、任意の数の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素原子を有していてもよく、さらに二重結合または三重結合を含んでいてもよく、アルキル鎖内に１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を含んでいてもよく、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル基で置換されていてもよい。例えば、好適なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ、ベンジルオキシ、およびアリルオキシ等が挙げられる。同様に、用語「アルキルチオ」は、一般式−Ｓ−ＲＳＳ１のアルキルスルフィドを示し、式中、炭化水素部分ＲＳＳ１はアルコキシ基についての記載のとおりである。例えば、想定されるアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メトキシエチルチオ、ベンジルチオ、およびアリルチオ等が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。用語「アルキルアミノ」は、一つまたは両方の水素原子が炭化水素基で置換され、上記のＮ（ＲＮＳ１）（ＲＮＳ２）を形成しているアミノ基を示す。式中、アミノ窒素「Ｎ」は、１つのＲＮＳ基（ＲＮＳ１と示す、上述に記載のとおりである）または２つのＲＮＳ基（ＲＮＳ２と示す、上述に記載のとおりである）によって置換されていてもよい。例示的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。また、用語「置換アミノ」は、一つまたは両方の水素原子が上記の炭化水素基ＲＮＳで置換されているアミノ基を示す。式中、アミノ窒素「Ｎ」は、上記の１つまたは２つのＲＮＳ基によって置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄの基を示す。式中、Ｄは、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を表す。典型的な例は、ＤがＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルもしくはアルキニル、またはフェニルである基を示し、これらは各々、任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、プロピル、ブチル、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＮＨ２で置換されているＣ１−４アルキル、フェニル、ハロフェニル、およびアルキルフェニル等であってもよい。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合しているアリール基を示す。当該アリール基はさらに置換されていてもよい。好適なアリールオキシ基の例としてはフェニルオキシ等が挙げられる。同様に、本明細書で使用する場合、用語「アリールチオ」は、硫黄原子に結合しているアリール基を示す。当該アリール基はさらに置換されていてもよい。好適なアリールチオ基の例としてはフェニルチオ等が挙げられる。
【００４７】
アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよびアリールオキシ等のそれぞれの炭化水素部分構造は、該当する炭化水素部分構造に適切であるように置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。置換基として存在している場合、ハロゲンまたはハロは、典型的にはＦまたはＣｌまたはＢｒ、より典型的にはＦまたはＣｌを示す。
【００４９】
用語「ハロアルキル」は、上記のアルキル基を示し、アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロ基で置換されている。当該基の例としては、限定されないが、フルオロアルキル基、例えば、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロエチル等が挙げられる。
【００５０】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を示す。式中、アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロ基で置換されている。一例として、トリフルオロメトキシ等の基が挙げられる。
【００５１】
用語「スルホニル」は、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環およびＳＯ２置換複素環基を示す。式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環はそれぞれ、本明細書において定義されるとおりである。スルホニルとしては、一例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−が挙げられる。
【００５２】
用語「スルホニルアミノ」は−ＮＲＮＳ１ＳＯ２ＲＮＳ２基を示す。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。また、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２は、任意で、これらが結合している原子と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成していてもよい。式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書において定義されるとおりである。
【００５３】
用語「アミノスルホニル」は−ＳＯ２ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２基を示す。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択される。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２は、任意で、これらが結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成していてもよい。式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書において定義されるとおりである。
【００５４】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）アルキニル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）複素環、および−ＮＲＮＳ１Ｃ（Ｏ）置換複素環から選択される。式中、ＲＮＳ１はそれぞれ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、Ｃ３−８炭素環またはＣ４−８複素環、飽和または不飽和から選択される。式中、好ましい飽和または不飽和のアルキル、アルケニル、アルキニルは任意で、炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００５５】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮＳ２基を示す。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−８アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、Ｃ３−８炭素環またはＣ４−８複素環、飽和または不飽和から選択される。式中、好ましい飽和または不飽和のアルキル、アルケニル、アルキニルは任意で、炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２は一緒に結合して、４、５、６または７員環の複素環を形成してもよい。好ましい場合、当該環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択されるヘテロ原子と置換してもよい。
【００５６】
用語「アミノカルボニルアミノ」は−ＮＲＮＳ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＳ１ＲＮＳ２基を示す。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−８アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、Ｃ３−８炭素環またはＣ４−８複素環、飽和または不飽和から選択される。式中、好ましい飽和または不飽和のアルキル、アルケニル、アルキニルは任意で、炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。式中、ＲＮＳ１およびＲＮＳ２は一緒に結合して、４、５、６または７員環の複素環を形成してもよい。好ましい場合、当該環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択されるヘテロ原子と置換してもよい。
【００５７】
さらに、上記で定義した基のすべてが、１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、該置換基が、さらに、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてもよいことを認識されたい。例えば、アルキルまたはアリールの水素原子は、アミノ、ハロまたはＣ１−４ハロアルキルもしくはアルキル基によって置換されていてもよい。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「置換（された）（substituted）」は、非置換基の水素原子の、官能基との置換を示す。具体的に想定される官能基としては、求核基（例えば、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ等）、求電子基（例えば、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｘ）ＯＨ等）、極性基（例えば、−ＯＨ）、無極性基（例えば、複素環、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、イオン性基（例えば、−ＮＨ３＋）、およびハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＣＨ２−複素環、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、アミノ酸ならびにそれらの化学的に妥当なすべての組合わせが挙げられる。さらに、用語「置換（された）」はまた複数の置換も含む。複数の置換基が開示または特許請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は独立して、開示または特許請求の範囲に記載された置換基部分構造の１つ以上によって置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書における開示に加え、特定の実施形態では、置換基は、１、２、３もしくは４つの置換基、１、２もしくは３つの置換基、１もしくは２つの置換基、または１つの置換基を有するものである。
【００６０】
上記で定義した置換基のすべてにおいて、それら自体に対してさらなる置換基を有する置換基を定義することによって定められる化合物は本明細書への包含が意図されないことは理解されよう。当該化合物の例として、置換アリール基を置換基として有する置換アリールであって、当該置換基自体が置換アリール基で置換されており、当該置換アリール基が置換アリール基でさらに置換されている化合物等が挙げられる。このような場合、当該置換の最大回数は３回である。例えば、本明細書において具体的に想定される置換アリール基の連続置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【００６１】
特に記載のない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分の名称を命名した後、隣接する官能基の名称を結合点の方向に命名することにより定められる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００６２】
１つ以上の置換基を含む、本明細書に開示の任意の基に関して、もちろん、当該基に、立体的に非現実的および／もしくは合成上実現不可能な置換または置換パターンはいずれも含まれないことは理解されよう。さらに、主題の化合物は、このような化合物の置換により生じるすべての立体化学異性体を含む。
【００６３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、患者、例えばヒト等の哺乳動物に対する投与が許容し得る塩（所定の投薬計画での、許容し得る哺乳物への安全性を有する対イオンとの塩）を意味する。当該塩は、薬学的に許容し得る無機または有機塩基から、および薬学的に許容し得る無機または有機酸から誘導され得る。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、過敏、アレルギー反応等がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適切であり、合理的な利益／危険性の割合に合った、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該分野ではよく知られている。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容し得る塩を詳細に説明しており、参照として本明細書に組込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容し得る、無毒性の酸の添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸によってか、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸によってか、またはイオン交換等の当該分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。その他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、スルホン酸エタン、蟻酸塩、フマル酸エステル、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−スルホン酸エタン、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。
【００６５】
適した塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−５アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成される、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【００６６】
用語「その塩」は、酸のプロトンがカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオン等）で置換されたときに形成される化合物を意味する。適用可能な場合、当該塩は薬学的に許容し得る塩であるが、このことは、患者への投与が意図されない中間化合物の塩には必要とされない。一例として、本発明の化合物の塩としては、当該化合物が無機または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、当該無機または有機酸の共役塩基を当該塩のアニオン性成分として有するものが挙げられる。
【００６７】
本明細書に記載の化合物および組成物は、細胞増殖性障害（例えば、癌、特に、白血病、リンパ腫、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌および膵臓癌から選択される癌）に対する処置を必要とする対象に投与され得る。当該対象は、典型的には、当該増殖性障害のうちの１つ以上の障害に対する処置を必要とすると診断された哺乳動物であり、多くの場合、対象はヒトである。当該方法は、本発明の少なくとも１つの化合物を有効量投与することを含み；任意で、当該化合物は、１つ以上のさらなる治療剤、特に、特定の対象が罹患している癌または増殖性障害の処置に有用であることが既知である治療剤と併用して投与してもよい。
【００６８】
本明細書に詳細に記載されるように、以下の本明細書で提供する化合物は、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１の選択的阻害剤である。
【００６９】
特定の実施形態において、本明細書で提供する化合物は、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質から選ばれる少なくとも１つのキナーゼを選択的に阻害し、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１を阻害する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「選択的に阻害する」は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、またはＲＬＫから選択されるキナーゼの阻害と比較して使用される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、上記少なくとも１つのキナーゼは、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質であり、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１である。
【００７２】
それにもかかわらず、特定の実施形態において、本明細書で提供する化合物は、可逆的または非可逆的にも、他のプロテインキナーゼを明らかに阻害しない。いくつかの実施形態において、オフターゲットプロテインキナーゼと比較して、本明細書で提供する化合物は、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質から選択される少なくとも１つのキナーゼ、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の阻害に対して選択的であり、したがって、その阻害に関連する影響および毒性を避ける。
【００７３】
〔合成および中間体〕
特定の実施形態において、本明細書で提供する化合物は以下の１つ以上のステップを用いて合成され、中間体は、本明細書において、クラスおよびサブクラスで定義または記載されるとおりである。
【００７４】
以下のスキーム１は中間体ＩＮ−１の調製において一般的な方法である。ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ、ＰＣｌ５、および好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、および置換に好適な他の既知の溶媒）において同じ置換を施すことが既知である他の試薬を用いて、ＳＭ−Ｃ等の特定のカルボン酸の処置することによって、対応する酸塩化物が形成された。アミド、特にＤＭＦの存在または非存在下において、当該反応を行うことができる。次に、新規に形成された酸塩化物を、塩基の存在または非存在下において、好適なアニリンまたは３−アミノピリジン誘導体と反応させ、対応するアミドＩＮ−１が形成された。
【００７５】
【化７】
2019515932.tif 000010
【００７６】
以下のスキーム２は中間体ＩＮ−２の調製において一般的な方法である。Ｚ，Ｘ３、およびＸ４の選択に依存して、塩基の存在または非存在下において、そして触媒としての遷移金属複合体の存在または非存在下において、加熱等の好適な条件下で、ＩＮ−１は表２から選択されるアミン誘導体と選択的に反応し、Ｃ−Ｘ４結合をＣ−Ｒ４に変換し得る。式中、−Ｒ４はそれぞれ、表１に記載される部分構造から選択される。同様の方法で、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体、または、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体は、ＩＮ−１のＣ−Ｘ４結合と選択的に反応し、好適な遷移金属錯体によって触媒されるときにＣ−Ｒ４結合を形成した。−Ｒ４はそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。
【００７７】
【化８】
2019515932.tif 000011
【００７８】
【表２】
2019515932.tif 000012
【００７９】
化学的に理にかなうとき、上記表１に列挙されている部分構造における炭素−水素結合は、１〜３つの炭素−Ｒ基と置換されていてもよく、−Ｒはそれぞれ、−Ｆ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、または、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。
【００８０】
本明細書で提供するスキーム３は、中間体ＩＮ−３を調製する一般的な方法である。Ｚ、Ｘ３、およびＸ４の選択によって、ＩＮ−１は、Ｃ−Ｘ３結合において、置換または非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体、または、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体と、好適な遷移金属複合体によって触媒されるときに選択的に反応し、Ｃ−Ｒ３結合を形成してもよい。−Ｒ３はそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。
【００８１】
【化９】
2019515932.tif 000013
【００８２】
本明細書で提供するスキーム４は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な方法である。ＩＮ−３は、塩基の存在または非存在下において、加熱等の条件下で、表２に記載されるアミン誘導体と反応して、Ｃ−Ｘ４結合をＣ−Ｒ４に変換してもよく、上記反応のときに、遷移金属錯体を触媒として用いても用いなくてもよい。式中、−Ｒ４はそれぞれ、表１に記載される部分構造から選択される。同様に、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体、または、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体は、好適な遷移金属複合体によって触媒されるときに、ＩＮ−３のＣ−Ｘ４結合と選択的に反応してＣ−Ｒ４結合を形成してもよい。−Ｒ４はそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。必要ある場合、Ｒ３および／またはＲ４によって保持される保護基を除去し、カップリング生成物（coupling product）を式（Ｉ）の最終化合物に変換する、さらなる反応が必要である。場合によって、いくつかの化学変換を上記で得られた式（Ｉ）の化合物に行い、当該化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。当該置換を保護カップリング生成物（protected coupling product）に施して脱保護ステップを行い、式（Ｉ）の所望化合物を得ることも可能である。
【００８３】
【化１０】
2019515932.tif 000014
【００８４】
本明細書で提供するスキーム５は、ＩＮ−２から式（Ｉ）の化合物を調製する別の一般的な方法である。好適な遷移金属複合体によって触媒されると、ＩＮ−２は、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体、または、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール金属試薬、ホウ素誘導体、シリコン誘導体とＣ−Ｘ３結合で反応し、Ｃ−Ｒ３結合を形成し得る。−Ｒ３はそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール、置換もしくは非置換の６〜１０員環アリールから選択される。必要ある場合、Ｒ３および／またはＲ４によって保持される保護基を除去し、カップリング生成物を式（Ｉ）の最終化合物に変換する、さらなる反応が必要である。場合によって、いくつかの化学変換を上記で得られた式（Ｉ）の化合物に行い、当該化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。当該置換を保護カップリング生成物に施して脱保護ステップを行い、式（Ｉ）の所望化合物を得ることも可能である。
【００８５】
【化１１】
2019515932.tif 000015
【００８６】
〔用途、製剤および投与〕
＜薬学的に許容し得る組成物＞
本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイにおいて試験したときに、有用な薬理特性を示すので、医薬として有用である。
【００８７】
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、薬学的に許容し得る有機酸または無機酸の付加塩を形成してもよい。当該塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸等の酸によって形成される酸付加塩が挙げられる。
【００８８】
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクル、とを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、他のキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼ、および／またはＪＡＫ３）と比較して、プロテインキナーゼ、特に、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を選択的かつ効果的に阻害する。
【００８９】
特定の実施形態において、本明細書で提供する組成物中の化合物の量は、他のプロテインキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼ、および／またはＪＡＫ３）と比較して、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を選択的効率的、および適度に阻害する。
【００９０】
特定の実施形態において、本明細書で提供する組成物中の化合物の量は、生体試料または患者において、他のキナーゼと比較して、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を選択的、効率的、および適度に阻害する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、当該組成物が必要な患者への投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与用に製剤化される。
【００９１】
特定の実施形態において、本明細書で提供する組成物中の化合物の量は、生体試料または患者において、他のプロテインキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼ、および／またはＪＡＫ３）と比較して、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を選択的、効率的、および適度に阻害する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、当該組成物が必要な患者への投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与用に製剤化される。
【００９２】
本明細書で使用する用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを意味する。
【００９３】
用語「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本発明の組成物に使用し得る薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム，ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、それらに限定されない。
【００９４】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧により、局所、経腸、経鼻、頬内、経膣または移植リザーバーにより投与され得る。本明細書で使用する場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当業者に公知の技術において製剤化され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒の滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。
【００９５】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用してもよい。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容し得る油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化形態である場合、注射可能物質の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは乳濁液および懸濁液を含む薬学的に許容し得る剤形の製剤で通常使用される類似の分散剤を含有し得る。薬学的に許容し得る固体、液体、または他の剤形の製造に通常使用される他の通常使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も製剤化のために使用され得る。
【００９６】
本発明の薬学的に許容し得る組成物を、任意の経口的に許容し得る剤形で経口投与してもよい。経口的に許容し得る剤形には、カプセル、錠剤、水性もしくは非水性懸濁液または水性もしくは非水性溶液を含むが、それらに限定されない。経口使用における錠剤の場合、通常使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態の経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液を経口使用に必要とする場合、有効成分は典型的に乳化剤および懸濁化剤と混合される。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加してもよい。
【００９７】
あるいは、本発明の薬学的に許容し得る組成物を、経腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。これらを、上記剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸において融解し、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製することができる。このような材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【００９８】
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、局所、特に処置の標的が目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所適用により容易に到達可能な領域または器官を含むときに投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【００９９】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐薬製剤（上記を参照のこと）または適切な浣腸製剤において実施され得る。局所経皮パッチも使用することができる。
【０１００】
局所適用において、本明細書で提供する薬学的に許容し得る組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏に配合され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むがそれらに限定されない。あるいは、本明細書で提供する薬学的に許容し得る組成物は、１つ以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに配合され得る。適切な担体は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
眼科用使用において、本明細書で提供する薬学的に許容し得る組成物は、等張性の、ｐＨ調節された滅菌食塩水の微細化された懸濁液または好ましくは等張性の、ｐＨ調節された滅菌食塩水の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤を含むかまたは含まずに、製剤化され得る。あるいは、眼科用使用において、薬学的に許容し得る組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化され得る。
【０１０２】
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、鼻腔用エアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従い調製され、そして、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解剤または分散剤を使用して食塩水の溶液として調製され得る。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０１０４】
担体材料と混合して単回剤形（single dosage form）の組成物を生成し得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、本明細書で提供する組成物は、阻害剤の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を、これらの組成物を与えられる患者に投与することができるように製剤化される。
【０１０５】
任意の具体的な患者に対する特定の投薬量および処置方法が、様々な因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、排泄率、薬剤併用および処置する医師の判断ならびに処置される具体的な疾患の重症度を含む）に依存するということが理解されるはずである。
【０１０６】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質を阻害し、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を阻害し得る。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、急性もしくは慢性炎症疾患もしくは障害または自己免疫疾患の処置および／または予防に有用であり得る。急性もしくは慢性炎症疾患もしくは障害または自己免疫疾患の例としては、関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）およびそれらに伴う障害、喘息等の呼吸器疾患、または、炎症性肝疾患、炎症性糸状体障害、免疫媒介障害または疾患の皮膚症状、免疫および増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、および湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、免疫性眼疾患（例えば、シューグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎）炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性結膜炎が挙げられる。
【０１０８】
前述のとおり、本発明は以下を提供する。
【０１０９】
（１）本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩；特に、例えば、前述に記載の特定の徴候のいずれかに使用される、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤として使用される、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【０１１０】
（２）例えば、前述の徴候のいずれかに使用される、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含み、さらに、１つ以上の薬学的に許容し得る希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【０１１１】
（３）処置の必要がある対象の前述のいずれかの特定の徴候を処置する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、またはそれを含む医薬組成物を有効量、投与することを含む。
【０１１２】
さらに、当該方法は、例えば、同時にまたは連続的に、治療有効量である本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上のさらなる薬剤物質とを、同時投与することを含み、当該薬剤物質は前述のいずれかの特定の徴候に有用である。
【０１１３】
（４）チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特に、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の活性化が重要な役割を果たすまたは影響を与える、疾患または病状の処置または予防用医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得る塩の使用。
【０１１４】
（５）治療有効量である本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上のさらなる薬剤物質とを含む組合せであって、さらなる薬剤物質は前述のいずれかの特定の徴候に有用である。
【０１１５】
（６）未分化リンパ腫キナーゼの阻害に反応する疾患の処置または予防用医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【０１１６】
好ましくは、処置される疾患は、未分化大細胞型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫および腫瘍性疾患から選択される。
【０１１７】
（７）未分化リンパ腫キナーゼの阻害に反応する疾患、特に、未分化大細胞型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫および腫瘍性疾患から選択される疾患の処置方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む。
【０１１８】
プロテインチロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク質基質に位置するチロシン残基への、リン酸基の転位を触媒する酵素のクラスである。チロシンキナーゼ受容体は、リン酸化によるセカンドメッセージングエフェクタの活性化によって、細胞外から細胞内へシグナルを伝達する役割を果たす。様々な細胞プロセス（増殖、炭水化物の利用、タンパク質合成、血管形成、細胞増殖および細胞生存を含む）は、これらのシグナルによって促進される。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、用語「処置（treatment）」、「処置する（treat）」および「処置している（treating）」は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の発症を逆行させるか、緩和させるか、遅延させるか、または進行を阻害することを示す。いくつかの実施形態において、処置は１つ以上の症状が発症した後に施してもよい。他の実施形態において、処置は症状の非存在下で施してもよい。例えば、処置は、（例えば、症状の既往歴に照らし、および／または遺伝的もしくは他の疑いのある因子に照らして）症状の発症前に疑いのある個体に施してもよい。処置はまた、症状が回復した後に、例えば、再発を予防するかまたは遅延させるために継続してもよい。
【０１２０】
よって、本発明の別の実施形態は、チロシンキナーゼエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）および関連キメラタンパク質、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１が重要な役割を果たすと知られている、１つ以上の疾患の処置または当該疾患の重症度の軽減に関する。特に、本発明は、増殖性障害から選択される疾患または病状を処置するまたは当該疾患または病状の重症度を軽減する方法に関する。当該方法は、処置を必要とする患者に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は癌から選択される１つ以上の疾患を処置するまたは当該疾患の重症度を軽減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、当該癌は固形腫瘍に関連がある。特定の実施形態において、癌は、乳癌、神経芽膠細胞腫、肺癌、頭頸部癌、結腸癌、膀胱癌、または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌、唾液腺癌、卵巣癌、膵臓癌、または、他の癌（肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳の癌、腎臓癌、胃癌、皮膚癌、および骨の癌を含む）から選択される１つ以上の障害を処置するまたは当該障害の重症度を軽減する方法を提供する。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞腫瘍（例えば、ＭＰＮＳＴ’ｓ）、またはシュワン細胞腫（Schwannomas）を処置するまたは当該障害の重症度を軽減する方法を提供する。
【０１２３】
本発明の化合物および組成物を、癌を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してもよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全体的な状態、感染症の重症度、特定の剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形に製剤化される。表現「単位剤形」は、本明細書で使用する場合、処置を受ける患者に適した、剤の物理的に別個の単位を示す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、担当医によって、良好な医学的判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の要素を含む様々な要素に応じて決まる。用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２４】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤などにより）、口腔内頬側投与されてもよく、経口スプレー剤または鼻腔スプレー剤等として投与されてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与レベルを、１日に１回以上、経口または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。
【０１２５】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得る乳濁液、マイクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むが、それらに限定されない。有効化合物に加え、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含んでいてもよい。不活性希釈剤の例としては、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含んでいてもよい。
【０１２６】
注射可能製剤（例えば、水性または油性の滅菌注射可能懸濁液）は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術分野に従って製剤化してもよい。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒の滅菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば１，３−ブタンジオールの溶液として）であってもよい。使用してもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能物質の調製に使用する。
【０１２７】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過、最終（加熱）滅菌、または、使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによる電離放射線器による滅菌によって滅菌することができる。
【０１２８】
本発明の化合物の効果を持続させる目的で、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用により実現され得る。この時、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、つまり、結晶の大きさおよび結晶質形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることにより実現される。注射可能デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの割合および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーとして、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射可能製剤はまた、体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロ乳濁液の中に化合物を閉じ込めることにより調製される。
【０１２９】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス）と混合することにより調製することができる坐薬である。当該非刺激性賦形剤または担体は、これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する。
【０１３０】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。このような固体剤形において、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウム、または第二リン酸カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、ならびにｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。
【０１３１】
類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質充填型カプセル中の充填剤として使用してもよい。固体剤形の錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒を、被覆およびシェル、例えば、腸溶性被覆および医薬製剤の分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。これらは場合により、乳白剤を含有することができ、また、有効成分を、腸管の特定の部分のみでまたは腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅効作用で、放出する組成物であってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質および蝋がある。類似の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコール等を使用して軟質および硬質充填型カプセル中の充填剤として使用することができる。
【０１３２】
活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤を有するマイクロ封入形態であってよい。固体剤形の錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒を被覆およびシェル、例えば、腸溶性被覆、放出制御被覆および医薬製剤分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常実施されているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。これらは、場合により乳白剤を含有していもよい。また、有効成分を、腸管の特定の部分のみでまたは腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅効作用で、放出する組成物であってもよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質および蝋がある。
【０１３３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤またはパッチを含む。有効成分を、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および、必要とされ得る場合、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内にあるものと企図される。さらに、本発明は、人体に化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体内に化合物を溶解または分散させることにより作製され得る。吸収増強剤を使用して、皮膚を通して化合物の流動を増大させることもできる。速度は、速度制御膜を備えることによってか、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１３４】
処置される具体的な病状または疾患に応じて、その病状を処置するために通常投与される追加の治療剤も本発明の組成物中に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または病状を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または病状に適切」であることが知られている。
【０１３５】
例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る組成物を、増殖性疾患および癌を処置するために、化学療法剤と併用して投与する。公知の化学療法剤の例として、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびＧｌｅｅｖｅｃ（商標）を含むが、これらに限定されない。他の実施形態において、本発明の化合物を、生物剤（例えばアバスチンまたはベクティビックス）と併用して投与する。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る組成物を、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバシズマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカセ、リツキシマブ、サルグラモスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のうちのいずれか１つ以上から選択される抗増殖剤または化学療法剤と併用して投与する。
【０１３７】
本発明の阻害剤と併用してもよい剤の他の例として、アルツハイマー病の処置、例えば、ドネペジル塩酸塩（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の処置、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置する剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、およびミトキサントロン；喘息の処置、例えば、アルブテロールおよびモンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置する剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置する剤、例えば、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトラート、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン；肝疾患を処置する剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置する剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；ならびに免疫不全障害を処置する剤、例えば、ガンマグロブリンがあるが、それらに限定されない。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る組成物を、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と併用して投与する。
【０１３９】
これらの追加の剤を、本発明の化合物を含む組成物とは別に、多剤投与処方（multiple dosage regimen）の一部として投与してもよい。あるいは、これらの剤は、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合されている単回剤形の一部であってよい。多剤投与処方の一部として投与される場合、２つの活性剤を同時に、逐次的に、または互いを一定期間内（通常は５時間以内）に投与することができる。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、用語「併用（combination）」、「併用（される）（combined）」および関連する用語は、本発明において治療剤の同時または逐次投与を示す。例えば、本発明の化合物は、個別の単位剤形で同時にまたは逐次的に別の治療剤と共に投与されてもよく、単回用量（single unit dosage）で別の治療剤と一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明で提供する化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単回用量を提供する。
【０１４１】
担体材料と併用し、単回剤形を生成し得る（上記の追加の治療剤を含む組成物中の）、本発明の化合物および追加の治療剤の量は、処置される宿主および具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の投薬量を投与することができるように配合されるものとする。
【０１４２】
追加の治療剤を含む組成物において、この追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、当該組成物中の追加の治療剤の量は、この治療剤のみを利用する単剤療法において必要な量より少ない場合がある。当該組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療剤の投薬量を投与することができる。
【０１４３】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その剤を唯一の治療活性剤としてを含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１４４】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、植込み型医療デバイス（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に組み込んでもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の植込み型デバイスを使用する患者は、血塊形成または血小板活性化の恐れがある。これらの望ましくない作用を、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容し得る組成物でデバイスを予め被覆することにより、予防または軽減することができる。本発明の化合物で被覆した植込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【発明を実施するための形態】
【０１４５】
以下の実施例に記載されるとおり、特定の例示の実施形態において、化合物は以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法が、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法および当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載されるすべての化合物および当該化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用し得ることは当然のことである。
【０１４６】
一般手順：試料の特徴付けにおけるＬＣＭＳの条件は以下のとおりである。カラム：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18、４．６ｍｍ×３０ｍｍ、３．５μｍ。温度：２５℃。溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ。溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。流速：２．０ｍＬ／分。グラジエント：グラジエント開始時（０分）は溶離液Ｂが５％であり、２．３０分かけて溶離液Ｂを１００％まで徐々に増加させ（２．３０分運転）、１．３０分間溶離液Ｂを１００％で維持し、運転を終了させた（合計運転時間４．００分）。
【０１４７】
〔１．１  中間体ＩＮ−１の合成〕
（ＩＮ−１−０１：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド）
【０１４８】
【化１２】
2019515932.tif 000016
【０１４９】
トルエン（３５ｍＬ）に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（４ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３９ｍＬ）を撹拌して得られた溶液に、ＳＯＣｌ２（３．６８ｍＬ、５０．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴加処理し、８５℃において２．５時間攪拌した。減圧下において溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させた。得られた混合物を氷水浴中で冷却した。そして、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３．１８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８．８４ｍＬ）を混合して得られた混合物を滴加した。混合物を室温において１時間攪拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物を室温において１０分間攪拌し、固体が形成された。そして、混合物を３５ｍＬのヘキサンで希釈して濾過し、白色固体を回収した。当該固体を多くの水で洗浄し、空気乾燥させて、所望の化合物を得た（５．４０ｇ、収率８４％）。（Ｒｔ＝２．２７分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝３９４．０）。
【０１５０】
（ＩＮ−１−０２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド）
【０１５１】
【化１３】
2019515932.tif 000017
【０１５２】
４−（トリフルオロメトキシ）アニリンに代えて、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリンを使用し、ＩＮ−１−０１に記載の手順に従って、収率８９％で標題化合物を合成した。（Ｒｔ＝２．３４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４８７．０）。
【０１５３】
（ＩＮ−１−０３：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド）
【０１５４】
【化１４】
2019515932.tif 000018
【０１５５】
トルエン（３１５ｍＬ）に、６−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸（４０ｇ）およびＤＭＦ（３．５１ｍＬ）を攪拌して得られた溶液を、室温においてＳＯＣｌ２（４３．９ｍＬ）で滴加処理し、８５℃において２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３１５ｍＬ）に再溶解した。溶液を氷水浴で冷却し、ＤＣＭ（３１５ｍＬ）に４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（２６．３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（６３ｍＬ）を混合して得られた混合物を滴加した。混合物を室温において１時間攪拌した。そして、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物を室温において１０分間攪拌させ、固体が形成された。次に、混合物を３１５ｍＬのヘキサンで希釈し、濾過して白色固体を回収した。そして、多量の水で洗浄し、空気乾燥させて、６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミドを得た（５５．９７ｇ）。（Ｒｔ＝２．２８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５９．０）。
【０１５６】
（ＩＮ−１−０４：４−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヨードベンズアミド）
【０１５７】
【化１５】
2019515932.tif 000019
【０１５８】
ＩＮ−１−０１に記載の手順に従って、収率９８％で標題化合物を合成した。（Ｒｔ＝２．４９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５０１．９／５０４．０）。
【０１５９】
（ＩＮ−１−０５：５−ブロモ−６−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド）
【０１６０】
【化１６】
2019515932.tif 000020
【０１６１】
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）にＩＮ−１−０１（１５ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、Ｎ２雰囲気下において、ＴＭＳＣｌ（５．１ｍＬ、３９．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮａＩ（２２．７５ｇ、１５１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。すぐに、明茶色の溶液が、オレンジ色の懸濁液になる。混合物を室温において１時間攪拌した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）に流し込み、形成された懸濁液を３０分間攪拌した。濾過によって固体を分離し、５０℃で乾燥させ、明黄色の固体として生成物を得た（１８．３９、９９％）。（Ｒｔ＝２．３４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４８７．０）。
【０１６２】
（ＩＮ−１−０６：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−ヨードニコチンアミド）
【０１６３】
【化１７】
2019515932.tif 000021
【０１６４】
ＩＮ−１−０２（１．６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（０．５２ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．３２ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を用いて、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を溶媒として使用して、ＩＮ−１−０５の合成手順に記載のように、標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製後、黄色固体（１．４７ｇ、７５％）として生成物を得た（１．４７ｇ、７５％）。（Ｒｔ＝２．５４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５０３．０）。
【０１６５】
〔１．２  中間体ＩＮ−２の合成〕
（ＩＮ−２−０１：５−ブロモ−６−（１−イミノ−１−オキシドチオモルホリノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド）
【０１６６】
【化１８】
2019515932.tif 000022
【０１６７】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に、ＩＮ−１−０１（０．６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１−イミノチオモルホリン  １−オキシド（０．３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ（ｉ−Ｐｒ）２Ｅｔ（０．５２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を溶解させて得られた混合物を、１２５℃において７２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９０／１０の溶媒混合物である）で精製し、帯黄色固体として生成物を得た（０．１４ｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４９３．１）。
【０１６８】
（ＩＮ−２−０２：５−ブロモ−６−（（Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド）
【０１６９】
【化１９】
2019515932.tif 000023
【０１７０】
上記に示す条件下、ＩＮ−２−０１の合成手順に従って、ＩＮ−２−０２を合成した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５０７．１）。
【０１７１】
（ＩＮ−２−０３：５−ブロモ−６−（（３Ｒ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド）
【０１７２】
【化２０】
2019515932.tif 000024
【０１７３】
上記に示す条件下、ＩＮ−２−０１の合成手順に従って、ＩＮ−２−０３を合成した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５０７．１）。
【０１７４】
（ＩＮ−２−０４：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド）
【０１７５】
【化２１】
2019515932.tif 000025
【０１７６】
上記に示す条件下、ＩＮ−２−０１の合成手順に従って、ＩＮ−２−０４を合成した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８３分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５２３．１）。
【０１７７】
（ＩＮ−２−０５：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３Ｒ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド）
【０１７８】
【化２２】
2019515932.tif 000026
【０１７９】
上記に示す条件下、ＩＮ−２−０１の合成手順に従って、ＩＮ−２−０５を合成した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８３分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５２３．１）。
【０１８０】
（ＩＮ−２−０６：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド）
【０１８１】
【化２３】
2019515932.tif 000027
【０１８２】
上記に示す条件下、ＩＮ−２−０１の合成手順に従って、ＩＮ−２−０６を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝２．１２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５２４．０）。
【０１８３】
（ＩＮ−２−０７：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド）
【０１８４】
【化２４】
2019515932.tif 000028
【０１８５】
上記に示す条件下、ＩＮ−２−０１の合成手順に従って、ＩＮ−２−０７を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝２．１２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５２４．０）。
【０１８６】
（ＩＮ−２−０８：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０１８７】
【化２５】
2019515932.tif 000029
【０１８８】
丸底フラスコに、ＩＮ−１−０２（０．８０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０１、４．７７ｍｍｏｌ）、および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．０９１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を充填した。次に、濃縮器を取り付け、当該システムを真空下に置き、トルエン（３０ｍＬ）を真空下でシリンジによって添加した。当該システムを窒素で満たされたバルーンによって、Ｎ２雰囲気下に置いた。反応を還流下において一晩加熱して行った。反応物を濾過し、溶媒を真空下において除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  １０  ＣＶ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た（０．６５ｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝２．３４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５２７．０）。
【０１８９】
（ＩＮ−２−０９：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０１９０】
【化２６】
2019515932.tif 000030
【０１９１】
ＡｃＯＨの８０％水溶液（３０ｍＬ）にＩＮ−２−０８（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液を、１００℃において一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空下において除去し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下において除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、明黄色の固体として標題化合物を得た（０．２８ｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝２．０４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４４３．１）。
【０１９２】
（ＩＮ−２−１０：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド）
【０１９３】
【化２７】
2019515932.tif 000031
【０１９４】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）にＩＮ−２−０９を氷／水浴で攪拌して得られた溶液に、ＮａＨ（１．３８ｍｍｏｌ）を一部ずつ滴下した（added portionwise）。反応物を室温において１時間攪拌し、次いでＭｅＩ（４３μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温において一晩攪拌した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で急冷し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下において除去した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって行い（０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として標題化合物を得た（０．１４４３ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝２．０６分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５７．２）。
【０１９５】
（ＩＮ−２−１１：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−ヒドラジニルニコチンアミド）
【０１９６】
【化２８】
2019515932.tif 000032
【０１９７】
密閉チューブにおいて、ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）にＩＮ−１−０２（７．５ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌して得られた混合物に、１４ｍＬのヒドラジン一水和物を滴加した。添加後、チューブを密閉し、混合物を１２５℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌させた。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水を添加した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体として標題化合物を得た（７．４２ｇ、収率１００％）。当該化合物は次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４０７．０／４０９．０）。
【０１９８】
（ＩＮ−２−１２：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドおよびＩＮ−２−１３：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０１９９】
【化２９】
2019515932.tif 000033
【０２００】
密閉チューブ中の、２−ＰｒＯＨ（２９ｍＬ）にＩＮ−２−１１（２．４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−３−エン−２−オン（０．８０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を溶解して得られた混合物を、１００℃において一晩攪拌させた。ＬＣＭＳによって約２５％変換されたことを確認した。反応を２４時間以上続けて、約４４％変換されたことを確認した。そして、１ｍＬのＡｃＯＨを反応混合物に添加し、１００℃において３時間加熱した。ＬＣＭＳによってＳＭの完全な消化を確認した。ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（飽和）の添加によって反応を進ませ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。得られたＩＮ−２−１２（１．９ｇ）は不純物が含まれていたため、ＴＢＭＥで激しく攪拌し（swish）、純粋な形で０．４１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝２．２４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５７．０／４５９．０）ＩＮ−２−１２を純粋な形としてフラッシュクロマトグラフィーによって得られた（０．４４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝２．１６分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５７．０／４５９．０）
〔１．３  中間体ＩＮ−３の合成〕
（ＩＮ−３−０１：２−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド（ＬＬ−０４１９５））
【０２０１】
【化３０】
2019515932.tif 000034
【０２０２】
方法１：丸底フラスコに、ＩＮ−１−０３（５ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２．０８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．６１、１７ｍｍｏｌ）、および［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］．ＣＨ２Ｃｌ２（３．０３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を充填した。当該システムを真空下に置き、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２）の混合物（２００ｍＬ）を真空下でシリンジによって添加した。当該システムを窒素バルーン（nitrogen balloon）によって、Ｎ２雰囲気下に置いた。反応を還流下（８５℃）で１２時間加熱して行った。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移して、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、茶色固体として標題化合物を得た（４．４３ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４１０．２）。
【０２０３】
方法２：ＩＮ−１−０３（４０．０ｇ、８７．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１２．８５ｇ、１０４．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．０９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに充填し、２１８ｍＬの１，４−ジオキサンおよび８７ｍＬの水を充填した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。観察される泡がわずかになるまで、真空を当該システムに再度施した。窒素バルーンによって当該システムに窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンからの再結晶によって精製し、所望化合物を得た（２４．７０ｇ）。
【０２０４】
（ＩＮ−３−０２：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）ニコチンアミド）
【０２０５】
【化３１】
2019515932.tif 000035
【０２０６】
ピリミジン−５−イルボロン酸から、ＩＮ−３−０１（方法２）に記載の合成手順に従って標題化合物を合成した（１．３５ｇ、収率３０％）。（Ｒｔ＝１．８１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４１１．０／４１３．０）。
【０２０７】
（ＩＮ−３−０３：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２０８】
【化３２】
2019515932.tif 000036
【０２０９】
丸底フラスコに、ＩＮ−１−０３（０．８０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４、および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を充填した。次に、濃縮器を取り付け、当該システムを真空下に置き、トルエン（３０ｍＬ）を真空下でシリンジによって添加した。当該システムをＮ２雰囲気下に置いた。反応を還流下において一晩加熱して行った。室温に冷却後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機槽をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下において除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、明黄色の固体として標題化合物を得た（０．７８ｇ、９３％）。（Ｒｔ＝２．１９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４３８．２）。
【０２１０】
（ＩＮ−３−０４：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド）
【０２１１】
【化３３】
2019515932.tif 000037
【０２１２】
ＩＮ−１−０３（０．６８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４０８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、セプタムキャップを備える反応バイアルに真空下において充填した。そして、トルエン（１６ｍＬ）をシリンジによって添加し、Ｎ２バルーンを施した。混合物を一晩１１０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水と共に分離漏斗に添加した。バイアルをＥｔＯＡｃで洗浄し、分離漏斗に添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、６ｇのシリカゲル上で蒸発させた。乾燥させた試料をシリカゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体として標題化合物を得た（０．２３ｇ、収率３４％）。（Ｒｔ＝１．９９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５８．９）。
【０２１３】
（ＩＮ−３−０５：４−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）
【０２１４】
【化３４】
2019515932.tif 000038
【０２１５】
ＩＮ−１−０４（４．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．１７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、フラスコに充填し、次に、４０ｍＬの１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１）の混合物を充填した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。観察される泡がわずかになるまで、真空を当該システムに再度施した。窒素バルーンによって当該システムに窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。乾燥させた試料をシリカゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体として標題化合物を得た（３．１５ｇ、収率８７％）。（Ｒｔ＝１．７８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５３．０／４５５．０）。
【０２１６】
（ＩＮ−３−０６：２−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０２１７】
【化３５】
2019515932.tif 000039
【０２１８】
ＩＮ−１−０３（２．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．７４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに充填し、４０ｍＬの１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１）を充填した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。観察される泡がわずかになるまで、真空を当該システムに再度施した。窒素バルーンによって当該システムに窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。乾燥させた試料をシリカゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体として標題化合物を得た（１．５７ｇ、収率８４％）。（Ｒｔ＝２．０２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４２８．０）。
【０２１９】
（ＩＮ−３−０７：２−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０２２０】
【化３６】
2019515932.tif 000040
【０２２１】
ＩＮ−１−０３（４．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．８４ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに充填し、６５ｍＬの１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１）を充填した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。観察される泡がわずかになるまで、真空を当該システムに再度施した。窒素バルーンによって当該システムに窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。乾燥させた試料をシリカゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色ガムとして標題化合物を得た（３．８１ｇ、純度６０％（ＬＣＭＥによる）、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．９９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４２８．０）。当該試料はさらなる精製を行わずに次のステップにおいて直接使用した。
【０２２２】
（ＩＮ−３−０８：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２２３】
【化３７】
2019515932.tif 000041
【０２２４】
丸底フラスコに、２１０ｍＬの溶媒混合物（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝５／５／１の比）にＩＮ−３−０３（３．５６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液を充填し、２ｍＬの濃Ｈ３ＰＯ４を添加し、混合物を還流下において４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／水によって中和した。固体を濾過して除去し、水で洗浄し、空気乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（２．３ｇ）。（Ｒｔ＝１．７５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝３９９．０）。
【０２２５】
〔１．４  中間体ＡＭの合成〕
（ＡＭ−０１：（３Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン）
【０２２６】
【化３８】
2019515932.tif 000042
【０２２７】
標題化合物をスキームＡＭ−０１に従って合成した。
【０２２８】
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
氷／水浴において、Ｎ２雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１０ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１８．３ｍＬ、１３１．２ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１５．６ｍＬ、１０９．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を氷／水浴において、２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を進ませた。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下において除去した。帯黄色の残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルパッドによって濾過し、生成物が洗い流されなくなるまで多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、明帯黄色の油として標題化合物を得た（２０．１９ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝２２２．３）。
【０２２９】
ステップ２：（Ｒ）−ベンジル  ３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に（Ｒ）−ベンジル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（１８．９ｍＬ、１３５．６ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、ＭｓＣｌ（５．２ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１５℃において３０分間攪拌し、さらに０℃において３０分間攪拌した。混合物を分液漏斗に流し込み、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×６０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発し、黄色油として標題化合物を得た（１３．０９ｇ、収率９７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝３００．２）。
【０２３０】
ステップ３：（Ｓ）−ベンジル  ３−（メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート
氷／水浴において、Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に（Ｒ）−ベンジル  ３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．８４ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を撹拌して得られた溶液に、ＮａＳＭｅの水溶液（２１％、９．８ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を氷／水浴において、１時間攪拌し、次に一晩室温で攪拌した。水（５０ｍＬ）の添加によって反応を進ませ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を約１／３の体積になるまで蒸発させ、水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、さらに蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって洗浄し（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、帯黄色の油として標題化合物を得た（４．９０ｇ、収率９９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．９８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝２５２．２）。
【０２３１】
ステップ４：（Ｓ）−ベンジル  ３−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルフィンイミドイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（(S)-benzyl 3-(S-methyl-N-tosylsulfinimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylate）
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に、（Ｓ）−ベンジル  ３−（メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．９０ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を室温において攪拌して得られた混合物に、クロラミン−Ｔ三水和物（６．７２ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を室温において６時間攪拌した。白色固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、黄色油として標題化合物を得た（８．１９ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７６分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４２１．２）。
【０２３２】
ステップ５：（３Ｓ）−ベンジル  ３−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（(3S)-benzyl 3-(S-methyl-N-tosylsulfonimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylate）
ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２が１：１である（各４０ｍＬ）溶媒混合物に、（Ｓ）−ベンジル  ３−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルフィンイミドイル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびＢｕ４ＮＢｒ（３．１４ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を溶解させて得られた混合物に、ＮａＣｌＯ水溶液（８．８５％、１１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温において１５時間攪拌した。ＴＬＣによって、（Ｓ）−ベンジル  ３−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルフィンイミドイル）ピロリジン−１−カルボキシレートが完全には昇華されていないことを確認し、多量のＮａＣｌＯ溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温において一晩攪拌した。混合物を分液漏斗に流し込み、有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＡｃＯ／ＭｅＯＨが９／１である溶媒混合物である）、無色油として標題化合物を得た（３．９４ｇ、収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．９２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４３７．２）。
【０２３３】
ステップ６：（３Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン
室温において、Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）にＮａ（０．８３ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を撹拌して得られた混合物に、ナフタレン（６．０７ｇ、４７．３２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応物を２時間攪拌し、暗緑色の溶液を得た。溶液を氷／水浴で冷却し、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に（３Ｓ）−ベンジル  ３−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．９４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液を滴加した。当該温度で１時間反応物を撹拌し、室温で温め、３ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）の添加によって急冷した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で洗浄し、水層を蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でアルカリ性にした。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、濾過して塩をじょよした。濾液を蒸発させて茶色ガムとして標題化合物を得た（０．４１ｇ、３１％）。当該化合物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝０．３０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝１４９．２）。
【０２３４】
（ＡＭ−０２：（３Ｒ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン）
【０２３５】
【化３９】
2019515932.tif 000043
【０２３６】
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを出発材料として使用し、ＡＭ−０１に記載の合成手順に従って、標題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝０．３０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝１４９．２）。
【０２３７】
（ＡＭ−０３：（Ｓ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジン）
【０２３８】
【化４０】
2019515932.tif 000044
【０２３９】
標題化合物をスキームＡＭ−０３に従って調製した。
【０２４０】
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル  ３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に（Ｓ）−ベンジル  ３−（メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレートチオエーテル（thioether (S)-benzyl 3-(methylthio)pyrrolidine-1-carboxylate）（１．３０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を溶解し、得られた溶液に、Ｎａ２ＷＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．５１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、氷／水浴において混合物を冷却し、当該温度においてＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％、１．２ｍＬ，１０．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応物を５０℃において１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液およびＫＩの粒を添加することによって急冷した。混合物を室温において３０分間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の処理し、有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体として標題化合物を得た（１．１１ｇ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝２８４．２）。
【０２４１】
ステップ２：（（Ｓ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジン
真空下において、（Ｓ）−ベンジル  ３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３３ｇ）を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をカニューレによって添加した。次に、Ｈ２で満たされたバルーンを施した。反応物を５０℃において４８時間攪拌した。室温に冷却後、真空を施し、Ｎ２で満たした。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって、残渣は標題化合物と出発材料が１：１で含まれる混合物であることが分かった（収率５０％）。当該混合物をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝０．２５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝１５０．１）。
【０２４２】
（ＡＭ−０４：（Ｒ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジン）
【０２４３】
【化４１】
2019515932.tif 000045
【０２４４】
３−（メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシ−（Ｒ）−ベンジル（１．１７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を出発材料としてスキームＡＭ−０４に従い、ＡＭ−０３に記載の合成手順に従って、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって、残渣に標題化合物および出発材料が１．５：１で含まれる混合物であることが分かった（収率（計算値）６０％）。本化合物を、さらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝０．２５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝１５０．１）。
【０２４５】
〔２．１  合成例〕
（例００１：Ｎ−（４−クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２４６】
【化４２】
2019515932.tif 000046
【０２４７】
真空下において、５−ブロモ−６−（（Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（０．１９６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．２３５６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．０２１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、を含む丸底フラスコに、シリンジによってトルエン（１５ｍＬ）を加えた。窒素バルーンを施し、混合物を還流下において一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドによって濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させた。得られた粗製物を、酢酸／Ｈ２Ｏが４／１である１０ｍＬの混合物中に再溶解させ、混合物を還流下において５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜３０％溶媒Ｂ／ＤＣＭ、溶媒Ｂは濃アンモニア／ＭｅＯＨが１／５である混合物である）、所望化合物を得た（５０ｍｇ、収率２６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５１１．２）。
【０２４８】
（例００２：Ｎ−（４−クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３Ｒ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２４９】
【化４３】
2019515932.tif 000047
【０２５０】
上述に記載される、例００１の合成手順に従うことによって、５−ブロモ−６−（（Ｒ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（１０８ｍｇ）から標題化合物を合成した（１２．４ｍｇ、収率８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝５１１．２）。
【０２５１】
（例００３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２５２】
【化４４】
2019515932.tif 000048
【０２５３】
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミドから、例００１に記載の合成手順に従って合成し、標題化合物を合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ＤＣＭ、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨが９／１である混合物である）、標題化合物を得た（１７ｍｇ、収率１６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５１２．１）。
【０２５４】
（例００４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２５５】
【化４５】
2019515932.tif 000049
【０２５６】
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミドから、例００１に記載の合成手順に従って合成し、標題化合物を合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ＤＣＭ、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨが９／１である混合物である）、標題化合物を得た（１０３ｍｇ、収率３７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５１２．１）。
【０２５７】
（例００５：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２５８】
【化４６】
2019515932.tif 000050
【０２５９】
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．６２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（８５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、真空下においてトルエン（１５ｍＬ）をシリンジによって添加した。窒素バルーンを施し、混合物を還流下において一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドによって濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させた。得られた粗製物を酢酸／Ｈ２Ｏが４／１である混合物１０ｍＬに再溶解させ、混合物を還流下において４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜３０％溶媒Ｂ／ＤＣＭ、溶媒Ｂは濃アンモニア／ＭｅＯＨが１／５である混合物である）、所望化合物を得た（１２２ｍｇ、収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４３１．１）。
【０２６０】
（例００６：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−［３，２’：３’，３’’−テルピリジン］−５’−カルボキサミド）
【０２６１】
【化４７】
2019515932.tif 000051
【０２６２】
丸底フラスコに、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を真空下において充填した。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２）を含む溶媒混合物１５ｍＬをシリンジによって添加した。窒素雰囲気下において、反応を還流下（８５℃）で一晩加熱して行った。反応物を室温に冷却し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ＤＣＭ、溶媒ＢはＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨが９／１である混合物である）によって精製し、明茶色固体として標題化合物を得た（０．１０１ｇ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５３．２）。
【０２６３】
（例００７：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−［４，２’：３’，４’’−テルピリジン］−５’−カルボキサミド）
【０２６４】
【化４８】
2019515932.tif 000052
【０２６５】
ピリジン−４−イルボロン酸から、例００６に記載の合成手順に従って合成し、標題化合物を得た（０．１２６ｇ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５３．２）。
【０２６６】
（例００８：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジ（ピリミジン−５−イル）ニコチンアミド）
【０２６７】
【化４９】
2019515932.tif 000053
【０２６８】
ピリミジン−５−イルボロン酸から、例００６に記載の合成手順に従って合成し、標題化合物を得た（０．１５７ｇ、９５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５５．３）。
【０２６９】
（例００９：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド）
【０２７０】
【化５０】
2019515932.tif 000054
【０２７１】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、例００６に記載の合成手順に従って合成し、標題化合物を得た（０．０７８ｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８７分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４３１．３）。
【０２７２】
（例０１０：５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド）
【０２７３】
【化５１】
2019515932.tif 000055
【０２７４】
シンチレーションバイアルに、アミドＩＮ−２−１０（０．１３６４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０４７７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を充填した。次に、当該システムを真空下において、ジオキサン／水（１０／２ｍＬ）の混合物を真空下においてシリンジによって添加した。次に、当該システムをＮ２雰囲気下に置き、反応を１２０℃において一晩加熱して行った。加熱後、有機層を分離し、溶媒を真空下において除去した。残渣（０．１５６６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨの８０％水溶液（１０ｍＬ）に再溶解し、１００℃において一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空下において除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって精製し、明黄色の固体を得た。当該固体をＴＢＭＥと共に粉砕し、濾過して、標題化合物を得た（０．０２５２ｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４４５．３）。
【０２７５】
（例０１１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０２７６】
【化５２】
2019515932.tif 000056
【０２７７】
反応バイアルに、ＩＮ−３−０３（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０２９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で充填した。当該システムを真空下に置き、１，４−ジオキサンに１０％水を含む溶媒混合物（１０ｍＬ）を真空下でシリンジによって添加した。当該システムをＮ２雰囲気下に置き、反応を還流下において一晩加熱して行った。室温に冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において溶媒を除去した。得られた残渣を、８０／２０の比であるＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏの溶媒混合物１０ｍＬに再溶解した。溶液を還流下において５時間加熱した。そして、反応物を室温で冷却後、溶媒を真空下において除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５ｍＬ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移して抽出し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下において除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって精製し、明黄色の固体を得た（０．０１４ｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６３分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４４２．３）。
【０２７８】
（例０１２：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［２，４’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０２７９】
【化５３】
2019515932.tif 000057
【０２８０】
標題化合物を、例０１１に記載されている合成手順に従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって精製し、明黄色の固体として標題化合物を得た（０．０２２ｇ、２４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６３分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４２．３）。
【０２８１】
（例０１３：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２８２】
【化５４】
2019515932.tif 000058
【０２８３】
標題化合物を、例０１１に記載されている合成手順に従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、明黄色の固体として標題化合物を得た（０．０４２ｇ、４６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．９２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４１．３）。
【０２８４】
（例０１４：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ニコチンアミド）
【０２８５】
【化５５】
2019515932.tif 000059
【０２８６】
標題化合物を、例０１１に記載されている合成手順に従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、明黄色の固体として標題化合物を得た（０．０５４ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．９０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４７．３）。
【０２８７】
（例０１５：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２８８】
【化５６】
2019515932.tif 000060
【０２８９】
標題化合物を、例０１１に記載されている合成手順に従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって精製し、明黄色の固体として標題化合物を得た（０．０４２ｇ、４６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４５．４）。
【０２９０】
（例０１６：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０２９１】
【化５７】
2019515932.tif 000061
【０２９２】
標題化合物を、例０１１に記載されている合成手順に従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって精製し、明黄色の固体として標題化合物を得た（０．０２２ｇ、２４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４５．２）。
【０２９３】
（例０１７：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０２９４】
【化５８】
2019515932.tif 000062
【０２９５】
ＩＮ−３−０１（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％水を含む溶媒混合物を５ｍＬ添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、帯褐色（brownish）の固体を得た。当該固体を２ｍＬのＤＣＭと共に粉砕し、濾過して、白色固体として標題化合物を得た（３４ｍｇ、収率１４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５６．１）。
【０２９６】
（例０１８：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０２９７】
【化５９】
2019515932.tif 000063
【０２９８】
標題化合物を、ＩＮ−３−０４（１７０ｍｇ）から、例０１７に記載されている合成手順に従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって精製し、帯褐色の固体として標題化合物を得た（１１ｍｇ、収率６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５６．２）。
【０２９９】
（例０１９：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３００】
【化６０】
2019515932.tif 000064
【０３０１】
ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２７１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１２ｍＬのＤＭＦを添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を８０℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加して反応物を急冷し、濾過することによって不溶物質を除去した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１０％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、黄色固体として所望化合物を得た。当該固体を２ｍＬのＤＣＭと共に粉砕し、濾過して、白色固体として標題化合物を得た（１２３ｍｇ、収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５７分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５６．３）。
【０３０２】
（例０２０：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３０３】
【化６１】
2019515932.tif 000065
【０３０４】
方法１：ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．１８４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６７３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む溶媒混合物を１０ｍＬ添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１０％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯黄色固体を得た。当該固体を２ｍＬのＤＣＭと共に粉砕し、濾過して、白色固体として標題化合物を得た（１０９ｍｇ、収率４９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５６．３）。
【０３０５】
【化６２】
2019515932.tif 000066
【０３０６】
方法２：ＩＮ−３−０１（２４．７０ｇ、６０．２１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．０６ｇ、１２０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６１．８６ｇ、３６１．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．３４ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を含む、セプタムを備える丸底フラスコに、３６１ｍＬの１，４−ジオキサンと１８０ｍＬの水を加えた。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を蒸発させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、５０ｇのシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯褐色の固体を得た。当該固体をＥｔＯＡｃに再溶解させ、５０ｇのシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに２回供して、白色固体を得た（２５．１ｇ、収率９１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５６．３）。
【０３０７】
（例０２１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０３０８】
【化６３】
2019515932.tif 000067
【０３０９】
ＩＮ−１−０２（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１２ｍＬのＤＭＦを添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を８０℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加して反応物を急冷し、濾過することによって不溶物質を除去した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を４ｇのシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ＤＣＭ、溶媒ＢはＭｅＯＨ中に２０％濃アンモニアを含む溶媒混合物である）、黄色固体として所望化合物を得た。当該固体を２ｍＬのＤＣＭと共に粉砕し、濾過して、白色固体として標題化合物を得た（１０７ｍｇ、収率４８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５９．２）。
【０３１０】
（例０２２：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３１１】
【化６４】
2019515932.tif 000068
【０３１２】
ＩＮ−３−０１（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（０．１１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、５ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体として標題化合物を得た（１８１ｍｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５６分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７０．９）。
【０３１３】
（例０２３：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ｏ−トリル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３１４】
【化６５】
2019515932.tif 000069
【０３１５】
ＩＮ−３−０１（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．１０９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、５ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体として標題化合物を得た（１６１ｍｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４６６．０）。
【０３１６】
（例０２４：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３１７】
【化６６】
2019515932.tif 000070
【０３１８】
ステップ１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドラジニル−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド（ＩＮ−４−０１）
【０３１９】
【化６７】
2019515932.tif 000071
【０３２０】
１００ｍＬの２−プロパノールにＩＮ−３−０１（２．３４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌して得られた溶液を含む密閉チューブに、４．３７ｍＬのヒドラジン一水和物を滴加した。添加後、チューブを密閉し、混合物を１２５℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水を加えた。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、空気乾燥して、暗茶色固体として標題化合物を得た（１．２０ｇ、収率５２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４７分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４０６．２）。
【０３２１】
ステップ２：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
（例０２４）
【０３２２】
【化６８】
2019515932.tif 000072
【０３２３】
２−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に、ＩＮ−４−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびペンタン−２，４−ジオン（５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、ＡｃＯＨ（７１μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアル中で混合物を１００℃において一晩攪拌した。ＬＣＭＳによってＳＭが完全に消化されたことを確認した。そして、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（飽和）の添加によって反応を進ませ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を得た（９８ｍｇ、収率４２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７０．２）。
【０３２４】
（例０２５：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３２５】
【化６９】
2019515932.tif 000073
【０３２６】
反応バイアル中の、２−ＰｒＯＨ（３．３ｍＬ）にＩＮ−４−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、濃ＨＣｌ（９１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃において２時間攪拌した。ＬＣＭＳによってＳＭが完全に消化されたことを確認した。そして、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（飽和）の添加によって反応を進ませ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を得た（９４ｍｇ、収率４３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４２．１）。
【０３２７】
（例０２６：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３２８】
【化７０】
2019515932.tif 000074
【０３２９】
ＩＮ−２−１３（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．２１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７２４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、１７ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、白色固体として標題化合物を得た（１４ｍｇ、収率４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７３分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５６．２）。
【０３３０】
（例０２７：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３３１】
【化７１】
2019515932.tif 000075
【０３３２】
ＩＮ−２−１２（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．２１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７２４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、１７ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、白色固体として標題化合物を得た（３９０ｍｇ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７３分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５５．０）。
【０３３３】
（例０２８：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３３４】
【化７２】
2019515932.tif 000076
【０３３５】
ＩＮ−３−０５（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、５ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、白色固体として標題化合物を得た（１６０ｍｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５５．０）。
【０３３６】
（例０２９：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２’−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
【０３３７】
【化７３】
2019515932.tif 000077
【０３３８】
方法１：標題化合物を、ＩＮ−３−０５（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．１３３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０２８に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（２００ｍｇ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４６５．０）。
【０３３９】
（例０３０：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３４０】
【化７４】
2019515932.tif 000078
【０３４１】
ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１８５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、５ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、白色固体として標題化合物を得た（２３９ｍｇ、収率９４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５２０．０）。
【０３４２】
（例０３１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−エチルフェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３４３】
【化７５】
2019515932.tif 000079
【０３４４】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（２−エチルフェニル）ボロン酸（０．１４６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（２２８ｍｇ、収率９７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４８０．０）。
【０３４５】
（例０３２：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３４６】
【化７６】
2019515932.tif 000080
【０３４７】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．１４８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（２３４ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４８２．１）。
【０３４８】
（例０３３：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３４９】
【化７７】
2019515932.tif 000081
【０３５０】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１３６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（２２９ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７０．０）。
【０３５１】
（例０３４：２−（２−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３５２】
【化７８】
2019515932.tif 000082
【０３５３】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（２−シアノフェニル）ボロン酸（０．１３６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製した。当該化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）、白色固体として標題化合物を得た（１６９ｍｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４９５．０）。
【０３５４】
（例０３５：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−６−（ｏ−トリル）ニコチンアミド）
【０３５５】
【化７９】
2019515932.tif 000083
【０３５６】
標題化合物を、ＩＮ−３−０２（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．１３２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（１４１ｍｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．９０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４６７．０）。
【０３５７】
（例０３６：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ニコチンアミド）
【０３５８】
【化８０】
2019515932.tif 000084
【０３５９】
標題化合物を、ＩＮ−３−０２（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．１２３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（１５６ｍｇ、収率６９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５７．１）。
【０３６０】
（例０３７：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド）
【０３６１】
【化８１】
2019515932.tif 000085
【０３６２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、例００６に記載される合成手順に従って合成することによって、標題化合物が得られた（０．０６４ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４５９．３）。
【０３６３】
（例０３８：５，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド）
【０３６４】
【化８２】
2019515932.tif 000086
【０３６５】
ＩＮ−１−０１（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１１ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２２ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）、および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（２９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、トルエン（３０ｍＬ）を真空下においてシリンジによって添加した。窒素バルーンを施し、混合物を１１０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水と共に分離漏斗に供した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。そして、得られた粗製物を２０ｍＬのＤＣＭに再溶解し、６ｍＬのＴＦＡで室温において一晩処理した。ＬＣＭＳによって反応が終了していないことを確認した。そして、溶媒の蒸発によって反応を進ませ、水に８０％のＡｃＯＨを含む溶液１０ｍＬに残渣を再溶解させ、一晩１００℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。化合物にまだ純粋ではないため、ＤＣＭで激しく攪拌し（swish）、濾過して白色固体として標題化合物を回収した（３５１ｍｇ、収率３６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４１５．２）。
【０３６６】
（例０３９：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６’−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３６７】
【化８３】
2019515932.tif 000087
【０３６８】
標題化合物を、ＩＮ−３−０６（１．５４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．９１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９８ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（１．１０ｍｇ、収率６５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７３．９）。
【０３６９】
（例０４０：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ｏ−トリル）ニコチンアミド）
【０３７０】
【化８４】
2019515932.tif 000088
【０３７１】
標題化合物を、ＩＮ−３−０７（０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．１３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製し、白色固体として標題化合物を得た（１３ｍｇ、収率６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５５．０）。
【０３７２】
（例０４１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６’−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３７３】
【化８５】
2019515932.tif 000089
【０３７４】
１５ｍＬの１，４−ジオキサンに例０３９（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．４４６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を混合して得られた混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。ＬＣＭＳによって１５％の反応が行われたことを確認した。次に、１．０ｇの（４−メトキシフェニル）メタンアミンを添加し、２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に５％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯黄色固体として標題化合物を得た（２７４ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７０分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５９１．０）。
【０３７５】
（例０４２：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６’−ヒドラジニル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３７６】
【化８６】
2019515932.tif 000090
【０３７７】
５ｍＬの２−ＰｒＯＨに例０３９（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、６５％のヒドラジン（０．２２３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を混合して得られた混合物を還流下において加熱し、当該温度において一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１５ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、蒸発させて乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（２２６ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４８６．０）。
【０３７８】
（例０４３：５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）
【０３７９】
【化８７】
2019515932.tif 000091
【０３８０】
例０４２（０．２２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびオルト蟻酸トリメチル（１０．３２ｇ、６９．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に５％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、所望化合物を得た。次に、４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５〜１００％ＭｅＣＮ／水）、白色固体として所望化合物を得た（９２ｍｇ、収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５６分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４９５．９）。
【０３８１】
（例０４４：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６’−（メチルアミノ）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３８２】
【化８８】
2019515932.tif 000092
【０３８３】
１５ｍＬの１，４−ジオキサンに例０３９（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４０％のメタンアミン（０．８１９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を混合して得られた混合物を９０℃に加熱し、当該温度において密閉チューブ中で３日間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させて乾燥し、残渣をＦＬＣによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１０％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯黄色固体として標題化合物を得た（９９ｍｇ、収率９７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４８５．０）。
【０３８４】
（例０４５：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６’−（ジメチルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３８５】
【化８９】
2019515932.tif 000093
【０３８６】
１５ｍＬの１，４−ジオキサンに例０３９（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４０％のジメチルアミン（１．１８９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を混合して得られた混合物を９０℃に加熱し、当該温度において密閉チューブ中で３日間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させて乾燥し、残渣をＦＬＣによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に５％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯黄色固体として標題化合物を得た（９４ｍｇ、収率８９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５７分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４９９．０）。
【０３８７】
（例０４６：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３８８】
【化９０】
2019515932.tif 000094
【０３８９】
１５ｍＬの１，４−ジオキサンに例０３９（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．６４７ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を混合して得られた混合物を１００℃に加熱し、当該温度において密閉チューブ中で３日間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させて乾燥し、残渣をＦＬＣによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１０％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯黄色固体として標題化合物を得た（７３ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５１５．２）。
【０３９０】
（例０４７：６’−アミノ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３９１】
【化９１】
2019515932.tif 000095
【０３９２】
ＴＦＡ（１５ｍＬ）に例０４１（２７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジフェニルエーテル（７８６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を混合して得られた混合物を７５℃にし、当該温度において３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１０％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、明色の帯黄色固体として標題化合物を得た（１３１ｍｇ、収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７１．１）。
【０３９３】
（例０４８：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−フェニル−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３９４】
【化９２】
2019515932.tif 000096
【０３９５】
ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０８９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、３．７ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯茶色の固体を得た。当該化合物をさらに、４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５〜１００％ＭｅＣＮ／水）、白色固体として所望化合物を得た（１０６ｍｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５２．０）。
【０３９６】
（例０４９：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（チオフェン−３−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０３９７】
【化９３】
2019515932.tif 000097
【０３９８】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（０．０８４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）および４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として所望化合物を得た（１０４ｍｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６１分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５８．０）。
【０３９９】
（例０５０：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４００】
【化９４】
2019515932.tif 000098
【０４０１】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（０．１１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）および４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として所望化合物を得た（５７ｍｇ、収率３２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４８６．１）。
【０４０２】
（例０５１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ニコチンアミド）
【０４０３】
【化９５】
2019515932.tif 000099
【０４０４】
標題化合物を、ＩＮ−３−０２（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）および４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として所望化合物を得た（５７ｍｇ、収率３２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５７．１）。
【０４０５】
（例０５２：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２’−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４０６】
【化９６】
2019515932.tif 000100
【０４０７】
標題化合物を、ＩＮ−３−０７（０．４０ｇ、純度６０％、０．５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２３３ｇ、０．１．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）および４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として所望化合物を得た（９４ｍｇ、収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７４．１）。
【０４０８】
（例０５３：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２’−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４０９】
【化９７】
2019515932.tif 000101
【０４１０】
標題化合物を、ＩＮ−３−０７（０．４０ｇ、純度６０％、０．５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２３３ｇ、０．１．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）および４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として標題化合物を得た（１１７ｍｇ、収率４４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．８５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７３．９）。
【０４１１】
（例０５４：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４１２】
【化９８】
2019515932.tif 000102
【０４１３】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）ボロン酸（０．１５３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、例０３０に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）およびＣ１８カラムを用いたＨＰＬＣ（３０〜９５％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として標題化合物を得た（１０９ｍｇ、収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４８５．８／４８７．８）。
【０４１４】
（例０５５：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４１５】
【化９９】
2019515932.tif 000103
【０４１６】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）およびＣ１８カラムを用いたＨＰＬＣ（３０〜９５％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として所望化合物を得た（６２ｍｇ、収率３８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４７分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４１．９）。
【０４１７】
（例０５６：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４１８】
【化１００】
2019515932.tif 000104
【０４１９】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）およびＣ１８カラムを用いたＨＰＬＣ（３０〜９５％ＭｅＣＮ／水）によって、白色固体として標題化合物を得た（１９０ｍｇ、収率９９％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５２６．０）。
【０４２０】
（例０５７：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ニコチンアミド）
【０４２１】
【化１０１】
2019515932.tif 000105
【０４２２】
ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、９ｍＬのＤＭＦを添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を８０℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加して反応物を冷却し、濾過することによって不溶物質を除去した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を４ｇのシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１０％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、黄色固体として所望化合物を得た。当該化合物をさらに、Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣによって精製し（３０〜９５％ＭｅＣＮ／水）、白色固体として所望化合物を得た（３４ｍｇ、収率２０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４５６．９）。
【０４２３】
（例０５８：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４２４】
【化１０２】
2019515932.tif 000106
【０４２５】
反応バイアル中の、１０ｍＬのＭｅＯＨに例５６（０．１８６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で攪拌して得られた溶液に、２ＭのＨ３ＰＯ４を２ｍＬ添加した。混合物を６５℃において３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、さらに蒸発させた。残渣を、Ｃ１８カラム（３０〜９５％ＭｅＣＮ／水）を用いたＨＰＬＣによって精製し、白色固体として標題化合物を得た（４１ｍｇ、収率２６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４６分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４４１．９）。
【０４２６】
（例０５９：４−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）安息香酸メチル）
【０４２７】
【化１０３】
2019515932.tif 000107
【０４２８】
ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．１７６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．６２１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、５ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯黄色固体として標題化合物を得た（１９０ｍｇ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５９分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５０９．９）。
【０４２９】
（例０６０：４−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）安息香酸メチル）
【０４３０】
【化１０４】
2019515932.tif 000108
【０４３１】
ＩＮ−３−０１（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．１７６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．６２１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、５ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、帯黄色固体として標題化合物を得た（２１８ｍｇ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６８分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝５０９．９）。
【０４３２】
（例０６１：４−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）安息香酸）
【０４３３】
【化１０５】
2019515932.tif 000109
【０４３４】
反応チューブ中の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に例０５９（１００ｍｇ）を溶解して得られた溶液に、１ＭのＮａＯＨを１ｍＬ加え、チューブを密閉し、７０℃において３０分加熱した。ＬＣＭＳによって反応が行われたことを確認した。蒸発によって反応を進ませ、残渣を水に再溶解させ、０．２０ｍＬのＡｃＯＨで処理した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水、ＴＢＭＥで洗浄し、空気乾燥させて、オフホワイトの固体として６６ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５２分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４９５．９）。
【０４３５】
（例０６２：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−シアノフェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４３６】
【化１０６】
2019515932.tif 000110
【０４３７】
反応チューブ中の、ＤＣＭ（３ｍＬ）に例０３４（１５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５８ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、ＴＦＡＡ（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温において一晩攪拌した。ＬＣＭＳによって反応が行われたことを確認した。飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏを添加することによって反応を進ませ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに１０％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）、薄黒色（dark）の固体を得た。固体を４３ｇのＣ１８カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によってさらに精製し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（６１ｍｇ、収率４１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．７７分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７７．１）。
【０４３８】
（例０６３：３−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）安息香酸）
【０４３９】
【化１０７】
2019515932.tif 000111
【０４４０】
ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（０．１２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含む、セプタムキャップを備える反応バイアルに、１，４−ジオキサン中に２０％の水を含む、４ｍＬの溶媒混合物を添加した。添加後すぐに、泡が減るまで真空にした。次に、窒素バルーンによって窒素雰囲気を構築した。混合物を１００℃に加熱し、当該温度において一晩攪拌した。蒸発により反応を進ませ、残渣を水に再溶解させ、０．２０ｍＬのＡｃＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４ｇのシリカゲル上で蒸発させた。そして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に３０％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、カラフルなガムとして所望化合物を得た。当該ガムをさらに４３ｇのＣ１８カラムを使用したＣ１８フラッシュによって精製（３０〜９５％ＭｅＣＮ／水）したが、不純物はまだ存在していた。フラッシュクロマトグラフィーによって再精製し（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃ中に１５％ＭｅＯＨを含む溶媒混合物である）、白色固体として標題化合物を得た（１３ｍｇ、収率７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．５５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４９５．９）。
【０４４１】
（例０６４：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−シアノフェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４４２】
【化１０８】
2019515932.tif 000112
【０４４３】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（０．１０８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに２％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって、帯黄色固体として標題化合物を得た（１６３ｍｇ、収率９３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７６．９）。
【０４４４】
（例０６５：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−シアノフェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４４５】
【化１０９】
2019515932.tif 000113
【０４４６】
標題化合物を、ＩＮ−３−０１（０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（０．１０８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、例４８に記載されている手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％溶媒Ｂ／ヘキサン、溶媒ＢはＥｔＯＡｃに２％ＭｅＯＨが含まれる溶媒混合物である）によって、帯黄色固体として標題化合物を得た（１４６ｍｇ、収率８４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．６４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ＭＨ＋＝４７６．９）。
【０４４７】
（例０６６：２−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４４８】
【化１１０】
2019515932.tif 000114
【０４４９】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に、例０６４（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を５分間室温にて攪拌した。室温で攪拌して得られた混合物に、３０％Ｈ２Ｏ２（１８５μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間室温にて攪拌した。水を加えることによって反応を進め、混合物を濾過して、形成された沈殿物を回収した。そして、水で洗浄し、空気乾燥させて、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（１００ｍｇ、収率７４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４４分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４９４．９）。
【０４５０】
（例０６７：２−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド）
【０４５１】
【化１１１】
2019515932.tif 000115
【０４５２】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に例０６５（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を５分間室温にて攪拌した。室温で攪拌して得られた混合物に、３０％Ｈ２Ｏ２（１８５μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間室温にて攪拌した。水を加えることによって反応を進め、混合物を濾過して、形成された沈殿物を回収した。そして、水で洗浄し、空気乾燥させて、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（９４ｍｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒｔ＝１．４５分、＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ：ＭＨ＋＝４９４．９）。
【０４５３】
〔生物学的実施例〕
＜天然（Ｋ５６２）またはＴ３１５Ｉ  ＢＣＲ−ＡＢＬ（ＢａＦ３／ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉ）発現細胞の生存に対する、本発明の化合物の効果＞
Ｋ５６２細胞はＡＴＣＣから購入し、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０（Invitrogen）中で維持した。
【０４５４】
以下に記載のとおり、ＢａＦ３／ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉを構築した。Trizol試薬（Invitrogen, Carlsbad, CA）を用いて、製造業者のプロトコールに従って、Ｋ−５６２細胞から全ＲＮＡを抽出した。一本鎖のｃＤＮＡを、SuperScript（登録商標）III Reverse Transcriptase（Invitrogen）によって、合成し、オリゴｄＴプライマーによってプライミングした。ＰＣＲ戦略を用いてＢＣＲ−ＡＢＬのｃＤＮＡを増幅し、哺乳動物の発現ベクターｐＳＲαのＥｃｏＲＩ部位にライゲーションした。部位変異Ｔ３１５Ｉを、変異部位を含むプライマーを用いた重複ＰＣＲによって、全長のＢＣＲ−ＡＢＬに導入した。２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を、ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉを含むｐＳＲαベクターに一過性にトランスフェクトし、レトロウイルスを産生した。トランスフェクションしてから４８時間後に、ウイルス上清を回収した。Ｂａ／Ｆ３細胞を、２ｍｇ／ｍＬポリブレン（Sigma）およびＩＬ−３（Invitrogen）を含むレトロウイルス上清とインキュベートした。１０％血清、ペニシリン／ストレプトマイシン（Invitrogen）、および０．７５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Sigma）が補充されたＲＰＭＩ１６４０（Invitrogen）内に細胞を維持することによって、安定したトランスフェクタントを選択した。ＩＬ−３を除去し、安定して発現する細胞をさらに選択し、当該細胞をウェスタンブロッティング分析によって確認した。
【０４５５】
ＭＴＴアッセイ（テトラゾリウムによる増殖アッセイ）を行い、５０％増殖阻害濃度を測定した。簡単に説明すると、細胞を３連で、２４ウェルマイクロタイタープレートに１ウェル当たり１．０×１０５細胞の濃度で播種し、連続希釈した濃度であるＡＢＬ００１アナログ（ＡＳＴ９０−９７、ＡＳＴ１０１−１１９）で７２時間処理した。溶媒ＤＭＳＯを陰性対照とした。ＭＴＴ取込みを、５７０ｎｍの吸光度で測定することによって評価した。薬剤の各濃度について、平均値を計算した。ＧＩ５０（５０％増殖阻害）値は、３つの独立した試験の平均値として報告する。
【０４５６】
＜結果＞
上記アッセイは、合成例を評価するために行い、その結果を以下の表に示す。ＡＢＬ００１を本アッセイにおける参照化合物として使用した。 
【０４５７】
【化１１２】
2019515932.tif 000116
【０４５８】
【表３】
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【０４５９】
本試験において、天然ＢＣＲ−ＡＢＬを発現する、Ｋ５６２ヒトＣＭＬ細胞株の皮下腫瘍異種移植片を保有するＳＣＩＤマウスに、例２０の化合物（ＡＳＴ１３５）を経口投与し、その効果を試験した。マウスを１４日間、一日２回ＡＳＴ１３５で処置した。比較として、市販の薬剤であるＡＢＬ００１でも試験を行った。
【０４６０】
週に少なくとも２回、腫瘍体積および動物の体重を測定した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したとき、動物を無作為で処置群に割り当てた。各群は４匹のマウスで構成される。腫瘍体積は週に３回、カリパスを用いて２次元で測定した（体積＝Ｌ×Ｗ２×０．５）。
【０４６１】
＜結果＞
一日に２回、３０ｍｇ／ｋｇの用量において、ＡＳＴ１３５（ＴＧＩ  １０７％）は、市販化合物であるＡＢＬ００１（ＴＧＩ  ８７％）と比べて、Ｋ５６２異種移植片の増殖阻害において著しく効果を奏した。
【０４６２】
ＴＧＩ＝１−［（Ｖｔｅｎｄ−Ｖｔｓｔａｒｔｉｎｇ）／（Ｖｖｅｎｄ−Ｖｖｓｔａｒｔｉｎｇ）］であり、Ｖｔｅｎｄは処置群の投与終了時の腫瘍体積であり、Ｖｔｓｔａｒｔｉｎｇは処置群の開始時の腫瘍体積であり、Ｖｖｅｎｄはビヒクル群の投与終了時の腫瘍体積であり、Ｖｖｓｔａｒｔｉｎｇはビヒクル群の開始時の腫瘍体積である。
【国際調査報告】
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