【手続補正書】
【提出日】令和3年11月26日(2021.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ｂの化合物：
【化１】
2020536855.tif 000001
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体（式中：
Ｚは、アリールであり；ここでＺは2-フルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、または3-クロロ-4-フルオロフェニルではなく；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって複素環式環を完成し；
Ｒ３は、水素である）。
【請求項２】
Ｚは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルケニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるＲ６で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、組み合わさって５〜７員複素環式環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記複素環式環は、ヒドロキシル、アルキル、またはアルケニルで置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、
【化２】
2020536855.tif 000002
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記複素環式環は、アルキルで置換されており、前記アルキル部分は、互いに対してトランスである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
【化３】
2020536855.tif 000003
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記複素環式環は、アルキルで置換されており、前記アルキル部分は、互いに対してシスである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、
【化４】
2020536855.tif 000004
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｄ）、または（ＩＩＩ−ｆ）：
【化５】
2020536855.tif 000005
2020536855.tif 000006
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−フルオロ−３−ブロモフェニル、２−フルオロ−３−エチニルフェニル、及び２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚは、
【化６】
2020536855.tif 000007
から選択される１つのＲ６で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、アルキルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式（ＩＶ−ａ）の化合物：
【化７】
2020536855.tif 000008
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式（ＩＶ−ｂ）の化合物：
【化８】
2020536855.tif 000009
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式（ＩＶ−ｃ）の化合物：
【化９】
2020536855.tif 000010
であり；
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、式（Ｖ−ａ）の化合物：
【化１０】
2020536855.tif 000011
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、式（Ｖ−ｂ）の化合物：
【化１１】
2020536855.tif 000012
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、式（Ｖ−ｃ）の化合物：
【化１２】
2020536855.tif 000013
であり；
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は：
【化１３】
2020536855.tif 000014
2020536855.tif 000015
2020536855.tif 000016
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体、または請求項２０に記載の薬学的組成物の、がんを治療するための医薬の製造における使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９５】
均等物
本発明の特定の実施形態が論述されてきたが、上記の明細書は例示的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すると当業者に明らかになる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲及びそれらの均等物の完全な範囲、ならびに明細書及びそのような変更を参照して決定されるべきである。
本発明は例えば以下の態様を含む。
［項１］
式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｂの化合物：
【化７９】
2020536855.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体（式中：
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；またはＲ１及びＲ２は、一緒になって炭素環式または複素環式環を完成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ４は、アルコキシであり；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、例えばアルコキシアルキル、アラルキル、またはアリールアシルから選択される）。
［項２］
Ｒ７及びＲ８がアルコキシアルキルであり、Ｒ３が水素である場合、そのときはＺは、３−エチニルフェニルではない、項１に記載の化合物。
［項３］
Ｚは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルケニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるＲ６で任意に置換されている、先行項のいずれか１項に記載の化合物。
［項４］
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、またはアリールアシルから選択され；
Ｒ６の各存在は、独立して、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルケニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；または
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって炭素環式または複素環式環を完成する
のいずれかである、先行項のいずれか１項に記載の化合物。
［項５］
Ｒ７及びＲ８が組み合わさって複素環式環を形成し、Ｒ３が水素である場合、そのときはＺは、２−フルオロ、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または３−クロロ、４−フルオロフェニルではない、項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
［項６］
前記化合物は、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）：
【化８０】
2020536855.tif 000018
の化合物である、先行項のいずれか１項に記載の化合物。
［項７］
Ｒ１は、水素である、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項８］
Ｒ１は、ＯＲ７である、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項９］
Ｒ７は、水素である、項８に記載の化合物。
［項１０］
Ｒ７は、アルキルである、項８に記載の化合物。
［項１１］
Ｒ７は、アルコキシアルキルである、項８に記載の化合物。
［項１２］
Ｒ７は、アリールアシルである、項８に記載の化合物。
［項１３］
Ｒ２は、フラニルなどのヘテロアリールである、項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４］
前記ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、
【化８１】
2020536855.tif 000019
で置換されている、項１３に記載の化合物。
［項１５］
Ｒ２は、ＯＲ８である、項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６］
Ｒ８は、水素である、項１５に記載の化合物。
［項１７］
Ｒ８は、アルコキシアルキルである、項１５に記載の化合物。
［項１８］
Ｒ８は、
【化８２】
2020536855.tif 000020
で置換されたアルキルである、項１５に記載の化合物。
［項１９］
Ｒ８は、アシルである、項１５に記載の化合物。
［項２０］
Ｒ８は、アリールアシルである、項１５に記載の化合物。
［項２１］
Ｒ１及びＲ２は、組み合わさって炭素環式または複素環式環、例えば、５員、６員、または７員炭素環式または複素環式環を形成する、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項２２］
前記炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル）、またはアルケニル（例えば、ビニル）で置換されている、項２１に記載の化合物。
［項２３］
前記化合物は、
【化８３】
2020536855.tif 000021
である、項２２に記載の化合物。
［項２４］
前記炭素環式または複素環式環は、アルキル（例えば、メチル）で置換されており、前記アルキル部分は、互いに対してトランスである、項２２に記載の化合物。
［項２５］
前記化合物は、
【化８４】
2020536855.tif 000022
である、項２４に記載の化合物。
［項２６］
前記炭素環式または複素環式環は、アルキル（例えば、メチル）で置換されており、前記アルキル部分は、互いに対してシスである、項２２に記載の化合物。
［項２７］
前記化合物は、
【化８５】
2020536855.tif 000023
である、項２６に記載の化合物。
［項２８］
前記化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＩＩ−ｄ）、（ＩＩＩ−ｅ）、または（ＩＩＩ−ｆ）：
【化８６】
2020536855.tif 000024
である、項２１に記載の化合物。
［項２９］
Ｒ３は、水素である、項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
［項３０］
Ｒ３は、アシルである、項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
［項３１］
Ｒ３は、アルキルアシルである、項３０に記載の化合物。
［項３２］
Ｒ３は、アルキルオキシアシルである、項３０に記載の化合物。
［項３３］
Ｒ３は、アシルオキシアシルである、項３０に記載の化合物。
［項３４］
Ｒ３は、
【化８７】
2020536855.tif 000025
であり；
Ｒ９は、アルキルである、項３０に記載の化合物。
［項３５］
Ｚは、１つ以上のＲ６で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各存在は、独立して、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルケニル、アルキニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、先行項のいずれか１項に記載の化合物。
［項３６］
Ｚは、１、２、３、４、または５個のＲ６で置換されたフェニルである、項３５に記載の化合物。
［項３７］
各Ｒ６は、独立して、ハロ、アルキル、アルキニル、またはアリールアルコキシから選択される、項３５または３６に記載の化合物。
［項３８］
Ｚは、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−フルオロ−３−ブロモフェニル、２−フルオロ−３−エチニルフェニル、及び２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項３９］
Ｚは、３−エチニルフェニルである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項４０］
Ｚは、３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼンである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項４１］
Ｚは、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項４２］
Ｚは、２−フルオロ−３−ブロモフェニルである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項４３］
Ｚは、２−フルオロ，５−ブロモフェニルである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項４４］
Ｚは、２，６−ジフルオロ，５−ブロモフェニルである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項４５］
Ｚは、
【化８８】
2020536855.tif 000026
から選択される１つのＲ６で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、アルキルから選択される、項３５〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
［項４６］
前記化合物は、式（ＩＶ−ａ）の化合物：
【化８９】
2020536855.tif 000027
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項４７］
前記化合物は、式（ＩＶ−ｂ）の化合物：
【化９０】
2020536855.tif 000028
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項４８］
前記化合物は、式（ＩＶ−ｃ）の化合物：
【化９１】
2020536855.tif 000029
であり；
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項４９］
前記化合物は、式（ＩＶ−ａ）の化合物：
【化９２】
2020536855.tif 000030
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項５０］
前記化合物は、式（Ｖ−ｂ）の化合物：
【化９３】
2020536855.tif 000031
であり、
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項５１］
前記化合物は、式（Ｖ−ｃ）の化合物：
【化９４】
2020536855.tif 000032
であり；
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される、項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項５２］
前記化合物は：
【化９５】
2020536855.tif 000033
2020536855.tif 000034
2020536855.tif 000035
2020536855.tif 000036
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
［項５３］
先行項のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
［項５４］
ＥＧＦＲまたはそのバリアント、例えば、ΔＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ細胞外変異体、ＥＧＦＲ  Ａ２８９、ＥＧＦＲ  Ｔ２６３、及び／またはＥＧＦＲ活性化変異体、例えば、ｅｘ１９欠失を阻害する方法であって、項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物または組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
［項５５］
がんを治療する方法であって、がんの治療を必要とする対象に項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
［項５６］
前記がんは、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、消化器癌、頭部、脊椎及び頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、膵臓癌、陰茎癌、精巣生殖細胞癌、胸腺腫癌、胸腺癌、肺癌、卵巣癌、または前立腺癌である、項５５に記載の方法。
［項５７］
前記がんは、神経膠腫、星細胞腫または膠芽腫である、項５６に記載の方法。
［項５８］
神経膠腫またはＧＢＭと診断された対象を分類する方法であって：
ａ．前記対象から生物学的試料を得ること；
ｂ．前記生物学的試料をグルコース代謝阻害剤で処置すること；
ｃ．グルコース代謝が前記グルコース代謝阻害剤によって減弱されるかどうかを決定すること
を含む、前記方法。
［項５９］
前記生物学的試料は、ＧＢＭ腫瘍からのものである、項５８に記載の方法。
［項６０］
前記方法はさらに、グルコース減弱のレベルを対照と比較することを含む、項５８または５９に記載の方法。
［項６１］
前記対照は、非がん性試料、異なる表現型を有するがん性試料、野生型ＥＧＦＲ発現レベルを有するがん試料または前記生物学的試料がグルコース代謝阻害剤に供される前に前記生物学的試料から採取されたがん性試料を含む、項６０に記載の方法。
［項６２］
前記方法はさらに、グルコース代謝が前記生物学的試料において前記グルコース代謝阻害剤によって減弱された場合に前記対象を代謝応答体として分類することを含む、項５８〜６１のいずれかに記載の方法。
［項６３］
前記方法はさらに、代謝応答体として分類された前記対象をグルコース代謝阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤で治療することを含む、項６３に記載の方法。
［項６４］
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象にグルコース代謝阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤を投与することを含む、前記方法。
［項６５］
前記がんは、神経膠腫、星細胞腫または膠芽腫である、項６４に記載の方法。
［項６６］
対象における膠芽腫を治療する方法であって、前記対象がＥＧＦＲ阻害剤によって低減したグルコース代謝に対して感受性であると決定した後に前記対象に所定量のグルコース取り込み阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤を投与することを含む、前記方法。
［項６７］
対象における膠芽腫を治療する方法であって、前記対象がＥＧＦＲ阻害剤によって低減したグルコース代謝に対して感受性であると決定した後に前記対象に治療的有効量のグルコース取り込み阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤を投与することを含む、前記方法。
［項６８］
対象における膠芽腫増殖を低減する方法であって、前記対象に所定量のＥＧＦＲ阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む、前記方法。
［項６９］
対象における膠芽腫増殖を低減する方法であって、前記対象から採取された試料中のグルコース代謝が、ＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性であると決定した後に、有効量のＥＧＦＲ阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
［項７０］
対象におけるがんを治療するまたはがん細胞増殖を低減するための方法であって、前記対象に所定量のグルコース代謝阻害剤及びｐ５３安定化剤を投与することを含む、前記方法。
［項７１］
グルコース代謝阻害剤に対して応答性であるがんを有すると決定された対象におけるがんを治療するまたはがん細胞増殖を低減するための方法であって、治療的有効量のグルコース代謝阻害剤及びｐ５３安定化剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
［項７２］
前記がんは、多形性膠芽腫、神経膠腫、低悪性度星細胞腫、混合乏突起星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、多形性黄色星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、未分化星細胞腫、ＣＮＳ癌、非ＣＮＳ癌、もしくはＣＮＳ転移または肺癌である、項７１に記載の方法。
［項７３］
対象における悪性神経膠腫または膠芽腫を治療する方法であって、前記対象に所定量のグルコース代謝阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤を投与することを含む、前記方法。
［項７４］
対象における悪性神経膠腫または膠芽腫を治療する方法であって、前記対象がグルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定された後に前記対象に所定量の前記グルコース代謝阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤を投与することを含む、前記方法。
［項７５］
前記対象は、
ａ．前記対象から腫瘍生検を得ること；
ｂ．前記グルコース代謝阻害剤の存在下で前記腫瘍細胞によるグルコース取り込みのレベルを測定すること；
ｃ．工程ｂで得られた前記腫瘍細胞によるグルコース取り込みの前記レベルを対照によるグルコース取り込みのレベルと比較すること；及び
ｄ．前記腫瘍細胞によるグルコース取り込みの前記レベルが前記対照と比較して減弱された場合、前記対象が前記グルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定すること
を含む方法によって前記グルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定されている、項５８〜７４のいずれかに記載の方法。
［項７６］
グルコース取り込みは、放射性標識されたグルコース２−デオキシ−２−［フッ素−１８］フルオロ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の取り込みによって測定される、項７５に記載の方法。
［項７７］
前記１８Ｆ−ＦＤＧを陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によって検出することをさらに含む、項７６に記載の方法。
［項７８］
前記対象は、
ａ．前記対象から第１の血液試料を得ること；
ｂ．前記対象をケトン食療法に付すこと；
ｃ．所定期間ケトン食療法に付された後に前記対象から第２の血液試料を得ること；
ｄ．前記第１及び前記第２の血液試料中のグルコースレベルを測定すること；
ｅ．前記第２の血液試料中の前記グルコースレベルを前記第１の血液試料中の前記グルコースレベルと比較すること；及び
ｆ．前記第２の血液試料中の前記グルコースレベルが前記第１の血液試料中のグルコースレベルと比較して低減する場合、前記対象が感受性であると決定すること
を含む方法によって前記グルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定されている、項５８〜７４のいずれかに記載の方法。
［項７９］
前記第２の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約０．１５ｍＭまたはそれを超える、項７８に記載の方法。
［項８０］
前記第２の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約０．２０ｍＭまたはそれを超える、項７８に記載の方法。
［項８１］
前記第２の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約０．１５ｍＭ〜２．０ｍＭの範囲内である、項７８に記載の方法。
［項８２］
前記第２の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約０．２５ｍＭ〜１．０ｍＭの範囲内である、項７８に記載の方法。
［項８３］
グルコース代謝阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤での治療に対するがん細胞または腫瘍の感受性を評価する方法であって、前記がん細胞によるグルコース取り込みのレベルを測定または検出すること及びグルコース取り込みの前記レベルを対照と比較することを含む、前記方法。
［項８４］
前記グルコースは、放射性標識されている、項８３に記載の方法。
［項８５］
前記放射性標識されたグルコースは、２−デオキシ−２−［フッ素−１８］フルオロ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）である、項８４に記載の方法。
［項８６］
放射性標識されたグルコース取り込みを測定及び検出することは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によって定量化される、項８４に記載の方法。
［項８７］
前記対照は、非がん性試料、異なる表現型を有するがん性試料、野生型ＥＧＦＲ発現レベルを有するがん試料を含む、項８３〜８６のいずれか１項に記載の方法。
［項８８］
前記グルコース代謝阻害剤は、グルコース取り込み阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、解糖阻害剤、または上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を含む、項５８〜８７のいずれか１項に記載の方法。
［項８９］
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、またはオシメルチニブである、項８８に記載の方法。
［項９０］
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物である、項８８に記載の方法。
［項９１］
前記グルコース代謝阻害剤は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼＰＩ３Ｋ阻害剤である、項８８に記載の方法。
［項９２］
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ウォルトマニン、ＬＹ２９４００２、イデラリシブ、デュベリシブ、ブパルリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＳＰ２５２３、ＧＤＣ−０３２６、ＴＧＲ−１２０２、ＶＰＳ３４阻害剤１、ＧＳＫ２２６９５５７、ＧＤＣ−００８４、ＳＡＲ４０５、ＡＺＤ８８３５、ＬＹ３０２３４１４、ＰＩ−１０３、ＴＧＸ−２２１、ＮＵ７４４１、ＩＣ−８７１１４、ウォルトマニン、ＸＬ１４７類似体、ＺＳＴＫ４７４、アルペリシブ、ＰＩＫ−７５ＨＣｌ、Ａ６６、ＡＳ−６０５２４０、３−メチルアデニン（３−ＭＡ）、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−９０、ＡＺＤ６４８２２、ＰＦ−０４６９１５０２、アピトリシブ、ＧＳＫ１０５９６１５、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ＴＧ１００−１１５、ＡＳ−２５２４２４、ＢＧＴ２２６、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＳ−６０４８５０、ＰＩＫ−２９４、ＧＳＫ２６３６７７１、コパンリシブ、ＹＭ２０１６３６、ＣＨ５１３２７９９、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−２９３、ＰＫＩ−４０２、ＴＧ１００７１３、ＶＳ−５５８４、タセリシブ、ＣＺＣ２４８３２、ＡＭＧ３１９、ＧＳＫ２２９２７６７、ＨＳ−１７３、クエルセチン、ボクスタリシブ、ＰＩＫ−９３、オミパリシブ、ＰＩＫ−９０、ＧＮＥ−３１７、ピララリシブ、ＰＦ−４９８９２１６、ＡＺＤ８１８６、７４０Ｙ−Ｐ、Ｖｐｓ３４−ＩＮ１、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ＰＩ−３０６５またはそれらの類似体である、項８８に記載の方法。
［項９３］
前記グルコース代謝阻害剤は、２−デオキシグルコース（２ＤＧ）またはサイトカラシンＢである、項８８に記載の方法。
［項９４］
前記細胞質ｐ５３安定化剤は、ＭＤＭ２阻害剤である、項６３〜９３のいずれか１項に記載の方法。
［項９５］
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリンである、項９４に記載の方法。
［項９６］
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリン−３またはイダサヌトリンである、項９４に記載の方法。
［項９７］
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ＲＯ５０４５３３７、ＲＯ５５０３７８１、ＲＯ６８３９９２１、ＳＡＲ４０５８３８、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２ｂ、またはＡＭＧ−２３２である、項９４に記載の方法。
［項９８］
前記細胞質ｐ５３安定化剤は、ＢＣＬ−２阻害剤である、項６３〜９３のいずれか１項に記載の方法。
［項９９］
前記ＢＣＬ−２阻害剤は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドＧ３１３９、ｍＲＮＡアンタゴニストＳＰＣ２９９６、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ＧＤＣ−０１９９、オバトクラクス、パクリタキセル、ナビトクラクス（ＡＢＴ−２６３）、ＡＢＴ−７３７、ＮＵ−０１２９、Ｓ０５５７４６、またはＡＰＧ−１２５２である、項８５に記載の方法。
［項１００］
前記細胞質ｐ５３安定化剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である、項６３〜９３のいずれか１項に記載の方法。
［項１０１］
前記Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、ＷＥＨＩ５３９、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、サブトクラクス、ＡＴ１０１、ＴＷ−３７、ＡＰＧ−１２５２、またはガンボギン酸である、項１００に記載の方法。
［項１０２］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記細胞質ｐ５３安定化剤は、同じ組成物で投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１０３］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記ｐ５３安定化剤は、併用して投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１０４］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記ｐ５３安定化剤は、互いに２４時間以内に投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１０５］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記ｐ５３安定化剤は、互いに６時間以内に投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１０６］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記ｐ５３安定化剤は、互いに２時間以内に投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１０７］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記ｐ５３安定化剤は、互いに１時間以内に投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１０８］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記ｐ５３安定化剤は、互いに３０分以内に投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１０９］
前記グルコース代謝阻害剤及び前記ｐ５３安定化剤は、前記対象に同時に投与される、項６３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項１１０］
前記対象には、１ｍｇ〜２５０ｍｇのエルロチニブが投与される、項５７〜８９及び９４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
［項１１１］
前記対象には、２５ｍｇのエルロチニブが投与される、項５７〜８９及び９４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
［項１１２］
前記対象には、１００ｍｇのエルロチニブが投与される、項５７〜８９及び９４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
［項１１３］
前記対象には、１５０ｍｇのエルロチニブが投与される、項５７〜８９及び９４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
［項１１４］
前記対象には、５０ｍｇ〜１６００ｍｇのイダサヌトリンが投与される、項５７〜９６及び１０２〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項１１５］
前記対象には、１００ｍｇのイダサヌトリンが投与される、項５７〜９６及び１０２〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項１１６］
前記対象には、１５０ｍｇのイダサヌトリンが投与される、項５７〜９６及び１０２〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項１１７］
前記対象には、３００ｍｇのイダサヌトリンが投与される、項５７〜９６及び１０２〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項１１８］
前記対象には、４００ｍｇのイダサヌトリンが投与される、項５７〜９６及び１０２〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項１１９］
前記対象には、６００ｍｇのイダサヌトリンが投与される、項５７〜９６及び１０２〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項１２０］
前記対象には、１６００ｍｇのイダサヌトリンが投与される、項５７〜９６及び１０２〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項１２１］
前記対象は、多形性膠芽腫と診断されている、項５４〜１２０のいずれかに記載の方法。
［項１２２］
前記対象は、膠芽腫に対して先行治療で先に治療されている、項５４〜１２１のいずれかに記載の方法。
［項１２３］
前記対象は、前記先行治療に対して耐性であると決定されている、項５４〜１２２のいずれかに記載の方法。
［項１２４］
前記方法はさらに、追加的療法の適用を含む、項５４〜１２３のいずれかに記載の方法。
［項１２５］
グルコース代謝阻害剤及び細胞質ｐ５３安定化剤を含む薬学的組成物。
［項１２６］
前記グルコース代謝阻害剤は、グルコース取り込み阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、解糖阻害剤、または上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を含む、項１２５に記載の薬学的組成物。
［項１２７］
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、またはオシメルチニブである、項１２５または１２６に記載の薬学的組成物。
［項１２８］
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物である、項１２５または１２６に記載の薬学的組成物。
［項１２９］
前記グルコース代謝阻害剤は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼＰＩ３Ｋ阻害剤である、項１２５または１２６に記載の薬学的組成物。
［項１３０］
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ウォルトマニン、ＬＹ２９４００２、イデラリシブ、デュベリシブ、ブパルリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＳＰ２５２３、ＧＤＣ−０３２６、ＴＧＲ−１２０２、ＶＰＳ３４阻害剤１、ＧＳＫ２２６９５５７、ＧＤＣ−００８４、ＳＡＲ４０５、ＡＺＤ８８３５、ＬＹ３０２３４１４、ＰＩ−１０３、ＴＧＸ−２２１、ＮＵ７４４１、ＩＣ−８７１１４、ウォルトマニン、ＸＬ１４７類似体、ＺＳＴＫ４７４、アルペリシブ、ＰＩＫ−７５ＨＣｌ、Ａ６６、ＡＳ−６０５２４０、３−メチルアデニン（３−ＭＡ）、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−９０、ＡＺＤ６４８２２、ＰＦ−０４６９１５０２、アピトリシブ、ＧＳＫ１０５９６１５、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ＴＧ１００−１１５、ＡＳ−２５２４２４、ＢＧＴ２２６、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＳ−６０４８５０、ＰＩＫ−２９４、ＧＳＫ２６３６７７１、コパンリシブ、ＹＭ２０１６３６、ＣＨ５１３２７９９、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−２９３、ＰＫＩ−４０２、ＴＧ１００７１３、ＶＳ−５５８４、タセリシブ、ＣＺＣ２４８３２、ＡＭＧ３１９、ＧＳＫ２２９２７６７、ＨＳ−１７３、クエルセチン、ボクスタリシブ、ＰＩＫ−９３、オミパリシブ、ＰＩＫ−９０、ＧＮＥ−３１７、ピララリシブ、ＰＦ−４９８９２１６、ＡＺＤ８１８６、７４０Ｙ−Ｐ、Ｖｐｓ３４−ＩＮ１、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ＰＩ−３０６５またはそれらの類似体である、項１２９に記載の薬学的組成物。
［項１３１］
前記グルコース代謝阻害剤は、２−デオキシグルコース（２ＤＧ）またはサイトカラシンＢである、項１２５または１２６に記載の薬学的組成物。
［項１３２］
前記細胞質ｐ５３安定化剤は、ＭＤＭ２阻害剤またはアンタゴニストである、項１２５〜１３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項１３３］
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリンである、項１３２に記載の薬学的組成物。
［項１３４］
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリン−３またはイダサヌトリンである、項１３２に記載の薬学的組成物。
［項１３５］
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ＲＯ５０４５３３７、ＲＯ５５０３７８１、ＲＯ６８３９９２１、ＳＡＲ４０５８３８、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２ｂ、またはＡＭＧ−２３２である、項１３２に記載の薬学的組成物。
［項１３６］
前記細胞質ｐ５３安定化剤は、ＢＣＬ−２阻害剤である、項１２５〜１３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項１３７］
前記ＢＣＬ−２阻害剤は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドＧ３１３９、ｍＲＮＡアンタゴニストＳＰＣ２９９６、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ＧＤＣ−０１９９、オバトクラクス、パクリタキセル、ナビトクラクス（ＡＢＴ−２６３）、ＡＢＴ−７３７、ＮＵ−０１２９、Ｓ０５５７４６、またはＡＰＧ−１２５２である、項１３６に記載の薬学的組成物。
［項１３８］
前記細胞質ｐ５３安定化剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である、項１２５〜１３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項１３９］
前記Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、ＷＥＨＩ５３９、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、サブトクラクス、ＡＴ１０１、ＴＷ−３７、ＡＰＧ−１２５２、またはガンボギン酸である、項１３８に記載の薬学的組成物。