(57)【要約】  本発明は、ＲＯＲγの調節因子である化合物、及びＲＯＲγによって媒介される疾患又は状態の治療のためのそれらの使用を提供する。さらに、本発明は、そのような化合物の調製方法、それらの互変異性型、それらの合成に関与する新規な中間体、それらの薬学的に許容される塩、そのような化合物の使用方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。2019520400.tif 000215
2019520400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2019520400.tif 000209
（式中、
Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨＲ6から選択され；
Ｘ及びＹは各々独立して、ＣＨ又はＮ原子から選択され；
Ｚは、ＮＨ又はＯ原子から選択され；
Ｔ及びＵの両方が同時にＮ原子にはなり得ないことを条件として、Ｔ及びＵは独立して、Ｃ又はＮ原子から選択され、
Ｒ3がフェニルであり、かつＴ及びＵの両方が炭素を表す場合、Ｔ及びＵは、フェニル環と縮合して、以下の式の基；
【化２】
2019520400.tif 000210
を形成することができ、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され
Ｒ6は、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
Ｒ3が置換されている場合、Ｒ3上の置換基は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣＦ3、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群から選択され；
ｑは、１〜２の整数から選択され；
ｔは、１〜４の整数から選択される）
の構造を有する化合物。
【請求項２】
Ｎ、Ｏ、Ｔ、及びＵによって形成される環が、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール及びベンズオキサゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキル基上の置換基が独立して、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3に用いられるアルキル基がイソプロピルであり、Ｒ3に用いられるアリール基がフェニルであり、Ｒ3に用いられるヘテロアリール基がピリジンであり、Ｒ3に用いられるシクロアルキル基がシクロプロピルであり、Ｒ3に用いられるヘテロシクリル基がテトラヒドロピランである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2019520400.tif 000211
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化４】
2019520400.tif 000212
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化５】
2019520400.tif 000213
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ−Ｄ）：
【化６】
2019520400.tif 000214
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル（ethylsulfonimidoyl））フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の治療上有効量、及び任意により１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
ＲＯＲγによって媒介される疾患を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量又はその適切な医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
疾患の治療に適した請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の使用であって、前記ＲＯＲγが、病態生理学的機能を有する、使用。
【請求項１３】
以下、
適切な（１）ＴＮＦ−ａ阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（４）並びに、炎症性及び自己免疫疾患に適した他の薬剤であって、グルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）、オーラノフィン、又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、リンフォステート−Ｂ（lymphostate-B）、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤及びＣＴＬＡ−４−Ｉｇ又はその模倣物、を含む、薬剤（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト；（９）ａ１及びａ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−Ｉ）模倣物；（１３）グルココルチコステロイド；（１４）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ  １及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２の阻害剤から選択されるキナーゼ阻害剤；（１５）Ｂ細胞標的生物学的製剤（B-cell targeting biologies）例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブ、及びＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤ウステキヌマブから選択される、インターロイキン阻害剤、
との組み合わせにおける、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＲＯＲγの調節因子としての一般式（Ｉ）の新規な誘導体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、それらの調製方法、医薬におけるそれら化合物の使用、及びそれら調製に関与する中間体に関する。
【０００２】
【化１】
2019520400.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＲＯＲγとして知られているレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ）は、核受容体スーパーファミリーに属する（Hirose, T.；Smith, R.J.；Biochem.Biophys.Res.Commun.1994、205、1976-1983）。ＲＯＲα、ＲＯＲβ及びＲＯＲγとして分類されるＲＯＲ｀ｓの３つのサブタイプが存在する。他の核受容体の大部分で観察されるように、ＲＯＲ｀ｓの構造は、Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン及びリガンド結合ドメインと呼ばれる４つの異なる領域からなる。２つのアイソフォーム、ＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）は、Ｎ末端配列においてのみ異なることが同定されている（He, Y.-W.；Deftos, M.L.；Ojala, Immunity 1998、9,797-806）。これら２つのアイソフォームの組織分布は全く異なっており、ＲＯＲγ１は、胸腺、肝臓、腎臓及び筋肉を含む種々の組織で発現されるが、ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞において排他的に発現される。アイソフォームＲＯＲγｔは、Ｔヘルパー細胞（Th17 cell）に対する調節効果を介して、免疫系の発生及び調節において重要な役割を果たす（Ivanov, I.I.；McKenzie,B.S.；Zhou、L.；Cell 2006、126、1121-1133）。
【０００４】
Ｔｈ１７は、ＩＬ−１７産生ＣＤ４＋  Ｔｈサブセットであり、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎などの自己免疫疾患における慢性炎症の重要な要因である（Jetten(2009)Nucl.RecepL Signal.7:e003；Manel et al.(2008)Nat.Immunol.9:641-649）。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及びコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）のようなマウス自己免疫疾患モデルは、自己免疫疾患におけるＴｈ１７の役割を実証した。ＲＯＲγは、Ｔｈ１７分化を駆動する中心的転写因子である。
【０００５】
自己免疫疾患の病因におけるＲＯＲγの重要な役割は、リガンドの発生のための基礎を形成し、これはＲＯＲγ活性を調節することができ、そしてＲＯＲγによって媒介される疾患に特異的な治療をもたらし得る。
【０００６】
国際公開第２０１２／１００７３２号は、ＲＯＲγ調節因子として、以下の式で表されるチオフェン誘導体を開示する。
【０００７】
【化２】
2019520400.tif 000004
【０００８】
国際公開第２０１２／１００７３４号及び国際公開第２０１２／２７９６５号は、ＲＯＲγ調節因子として、以下の式の化合物を開示する。
【０００９】
【化３】
2019520400.tif 000005
【００１０】
国際公開第２０１３／０２９３３８号は、以下の式を有するＲＯＲγのビアリール調節因子、及びＲＯＲγによって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。
【００１１】
【化４】
2019520400.tif 000006
【００１２】
国際公開第２０１３／１７１７２９号は、以下の式を有するアリール又はヘテロアリールカルボキサミド、及びＲＯＲγ調節因子としてのそれらの使用を開示する。
【００１３】
【化５】
2019520400.tif 000007
【００１４】
国際公開第２０１４／１２５４２６号は、ＲＯＲγ調節因子としての以下の式を有する三置換複素環式誘導体を開示する。
【００１５】
【化６】
2019520400.tif 000008
【００１６】
国際公開第２０１４／１７９５６４号は、ＲＯＲγによって媒介される疾患の治療のための、以下の式を有するチアゾロピロリジン誘導体を開示する。
【００１７】
【化７】
2019520400.tif 000009
【００１８】
国際公開第２０１５／０８３１３０号及び国際公開第２０１５／１０１９２８号は、ＲＯＲγ調節因子としてそれぞれ以下の式を有する縮合ピリジン／ピリミジン誘導体及び縮合チオフェン／チアゾール誘導体を開示する。
【００１９】
【化８】
2019520400.tif 000010
【００２０】
国際公開第２０１５／１５９２３３号は、ＲＯＲγ調節因子として以下の式を有するアリール及びヘテロアリールエーテル化合物を開示する。
【００２１】
【化９】
2019520400.tif 000011
【００２２】
国際公開第２０１５／１４５３７１号は、以下のタイプのＲＯＲγ調節因子、及びＲＯＲγによって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。
【００２３】
【化１０】
2019520400.tif 000012
【００２４】
国際公開第２０１５／１１６９０４号は、以下の式を有するＲＯＲγのジヒドロピロロピリジン阻害剤を開示する。
【００２５】
【化１１】
2019520400.tif 000013
【００２６】
国際公開第２０１６／１９３４７０号、国際公開第２０１６／１９３４６８号、国際公開第２０１６／１９３４６１号、国際公開第２０１６／１９３４５９号及び国際公開第２０１６／１９３４５２号は、ＲＯＲγ調節因子としての置換されたアセトアミド誘導体を開示する。
【００２７】
国際公開第２０１７／０２４０１８号及び国際公開第２０１７／０８７６０８号は、以下の一般式を有するＲＯＲγの調節因子を開示する。
【００２８】
【化１２】
2019520400.tif 000014
【００２９】
国際公開第２０１７／０１０３９９号は、ＲＯＲγｔ阻害効果を有する以下の式を有する化合物を開示する。
【００３０】
【化１３】
2019520400.tif 000015
【００３１】
いくつかの化合物がＲＯＲγ調節因子として文献に報告されているが、これらの化合物のいずれも上市されていない。上述したようにそれらの潜在的な有益な効果に基づいて、そのような化合物に対する重要な満たされていない医学的必要性に注目すると、ＲＯＲγ調節因子として作用することができ、かつ先に知られた化合物を超える１つ又は複数の優れた利点を有するであろうさらなる化合物の同定が保証される。
【００３２】
強力かつ有効なＲＯＲγ調節因子を同定するための本発明者らの努力は、表１に示された分子Ａ及びＢの合成から始まった。合成に続いて、それらはルシフェラーゼアッセイで評価され、ＲＯＲγｔ阻害活性を評価した。さらに、自己免疫疾患の重要な原因である、ＩＬ−１７の産生を阻害するそれらの能力も研究された。データを以下に示す：
【００３３】
【表１】
2019520400.tif 000016
【００３４】
シクロプロピル環に対するオルト位で中央のフェニル環上に水素原子を有する化合物Ａは、８２．３ｎＭのＩＣ50でＲＯＲγｔを阻害することが見出された。本発明者らが、Ｂに示されるように塩素原子により水素の１つを置換した場合、ＩＣ50値はさらに２９９ｎＭに低下した。しかしながら、両方の化合物は、それらのＩＣ50値に反映されたように、ＩＬ−１７阻害アッセイに乏しいことが見出された（ＡについてのＩＣ50：＞５μＭ、ＢについてのＩＣ50：２．１μＭ）。
【００３５】
驚いたことに、本発明者らが、本発明（Ｉ）の化合物に表されるように、フェニル環のオルト位の両方をハロゲン又はメチルなどの基により置換した場合に、両方の生物学的アッセイにおいて活性の劇的な改善が観察された。これら化合物の活性データは以下の表４に示される。
【発明の概要】
【００３６】
発明の概要
本発明は、一般式（Ｉ）によって定義された新規な化合物を開示し、斯かる化合物は、ＲＯＲγの活性を調節し、かつ、ＲＯＲγによって媒介される多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎などのような自己免疫性及び／又は炎症性疾患のための治療選択肢を提供する。本発明の化合物は、ＲＯＲγ受容体遺伝子発現の調節による、ヒト又は動物の身体の治療に有用である。それゆえ、本発明の化合物は、上述の多くの自己免疫性又は炎症性疾患の治療／軽減／調節又は予防に適している。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の実施形態
本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）の新規な化合物、それらの互変異性型、それらの合成に関与する新規な中間体、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、並びにそれらを含有する医薬組成物、又はそれらの好適な混合物であって、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎などの治療に適した医薬組成物又は混合物を提供することである。
【００３８】
一実施形態では、一般式（Ｉ）の新規な化合物、それらの互変異性型、それらの合成に関与する新規な中間体、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する医薬組成物の調製方法が提供される。
【００３９】
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性型、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びそれらの混合物を、好適な薬学的に許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、並びにそれらの製造及び製剤に通常用いられる他の媒体とともに含有する、医薬組成物が提供される。
【００４０】
さらなる実施形態では、哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される組成物の治療上有効かつ非毒性の量を投与することによる、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療のための本発明の新規な化合物の使用を提供する。
【００４１】
さらなる実施形態では、哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される組成物の治療上有効かつ非毒性の量を投与することによって、治療され得るか、又はその症状が改善され得る疾患の治療方法が提供される。
【００４２】
発明の詳細な説明
第１の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）、
【００４３】
【化１４】
2019520400.tif 000017
【００４４】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は各々独立して、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され；
各出現における（at each occurrence）Ｒ3は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨＲ6から選択され；
Ｘ及びＹは各々独立して、ＣＨ又はＮ原子から選択され；
Ｚは、ＮＨ又はＯ原子から選択され；
Ｔ及びＵの両方が同時にＮ原子にはなり得ないことを条件として、Ｔ及びＵの各々は独立して、Ｃ又はＮ原子から選択される）
の化合物に関する。
【００４５】
代替実施形態では、Ｒ3がフェニルであり、かつＴ及びＵの両方が炭素を表す場合、Ｔ及びＵは、フェニル環と縮合して、以下の式の基；
【００４６】
【化１５】
2019520400.tif 000018
【００４７】
を形成することができ、
各出現におけるＲ5は独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6は、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ3が置換されている場合、Ｒ3上の置換基は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣＦ3、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群から選択される。
【００４９】
一実施形態では、本明細書において以前に使用された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル鎖はさらに、水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、ハロ、オキソ、イミノ、ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｑは、１〜２の整数を表し；
ｔは、１〜４の整数を表す。
【００５０】
さらに好ましい実施形態は、以下に開示されたものである。
好ましいＲ1及びＲ2は、Ｃｌ及びＣＨ3であり；
好ましいＲ3は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル及び（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクリルから選択される；
【００５１】
第２の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）；
【００５２】
【化１６】
2019520400.tif 000019
【００５３】
（上記式（Ｉ−Ａ）中の基Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に記載された通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
第３の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ）；
【００５５】
【化１７】
2019520400.tif 000020
【００５６】
（上記式（Ｉ−Ｂ）中の基Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に記載された通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
第４の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）；
【００５８】
【化１８】
2019520400.tif 000021
【００５９】
（上記式（Ｉ−Ｃ）中の基Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に記載された通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
第５の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）；
【００６１】
【化１９】
2019520400.tif 000022
【００６２】
（上記式（Ｉ−Ｄ）中の基Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に記載された通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６３】
さらなる実施形態では、上述の基（groups）、基（radicals）は、以下のものから選択されてもよい：
【００６４】
−「アルキル」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、１〜８個の炭素を含む直鎖又は分枝鎖基を表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、などから選択される；
【００６５】
−「アルケニル」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、２〜８個の炭素を含む基、より好ましくはビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルなどから選択される群から選択される；「アルケニル」基は、直鎖及び分枝鎖のジエン及びトリエンを含む；
【００６６】
−「アルキニル」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、２〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖基から選択され、より好ましくはチエニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、などから選択される。用語「アルキニル」は、ジイン（di-ynes）及びトリイン（tri-ynes）を含む；
【００６７】
−「シクロアルキル」、又は「脂環式（alicyclic）」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、３〜６個の炭素を含む環式基から選択され、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される；
【００６８】
−「ハロアルキル」基は、１つ又は複数のハロゲンで適切に置換された上記で定義したアルキル基；例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ又はポリハロ置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基から選択される；
【００６９】
−「アリール」又は「芳香族」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、１、２又は３つの環を含む好適な芳香族系から選択され、ここで、斯かる環は、ペンダント様式で一緒に結合し得るか、あるいは縮合し得得る。より好ましくは、当該基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル、などから選択される；
【００７０】
−「ヘテロシクリル」又は「複素環式」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む好適な飽和、部分飽和又は不飽和芳香族又は非芳香族の単環、二環又は三環式基から選択され、より好ましくは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソモルホリニル、アゼピニル（azepinyl）、ジアゼピニル（diazepinyl）、オキサピニル（oxapinyl）、チアゼピニル（thiazepinyl）、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（benzopyranonyl）、ベンゾジヒドロフラニル（benzodihydrofuranyl）、ベンゾジヒドロチエニル（benzodihydrothienyl）、ピラゾロピリミドニル（pyrazolopyrimidonyl）、アザキナゾリノイル（azaquinazolinoyl）、チエノピリミドニル（thienopyrimidonyl）、キナゾロニル（quinazolonyl）、ピリミドニル（pyrimidonyl）、ベンゾオキサジニル（benzoxazinyl）、ベンゾオキサジノニル（benzoxazinonyl）、ベンゾチアジニル（benzothiazinyl）、ベンゾチアジノニル（benzothiazinonyl）、チエノピペリジニル（thieno piperidinyl）、などから選択される；一実施形態では、複素環基は、適用可能な場合はいつでも、適切な数の炭素原子からなり得、かつ１〜４個のヘテロ原子を含み得、斯かるヘテロ原子はＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ（ｐ＝０〜２）からなる群から選択され、ここで、複素環は、１〜２個のカルボニル又は１〜２個のイミノカルボニル基、あるいはＲ7から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、ここで、Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、任意に置換された基から選択され、斯かる任意に置換された基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ、アミノ、モノ、ジ又はトリ置換アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル基から選択される；
【００７１】
−「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む好適な単独又は縮合した単環、二環又は三環式芳香族複素環式基から選択され、より好ましくは、当該基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル（azaindolinyl）、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル（azaquinazolinyl）、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどから選択される；
【００７２】
−「オキソ」及び「イミノ」基は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで使用され、それぞれ式−Ｃ＝Ｏ又は−Ｃ＝ＮＨの基を表す。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、任意により、当該技術分野で知られている方法によって、それらの好適な薬学的に許容される塩に変換され得る。新規な本発明の化合物はさらに、よく知られた技法及び方法及び濃度により好適な賦形剤と組み合わせることによって、好適な薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。好適な基及び当該基上の置換基は、本明細書のいずれかに記載されたものから選択され得る。
【００７４】
本発明による好ましい化合物は、限定されないが、以下のものを含む：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル  ）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル（ethylsulfonimidoyl））フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【００７５】
新規な本発明の化合物は、以下及びこのセクションに記載されたスキームに示された反応及び技術を用いて調製され得る。反応は、用いられる試薬及び材料に適した溶媒中で行われ、かつ影響を受ける変換に適している。提示された合成ステップの性質及び順序は、本発明の化合物の形成を最適化する目的のために変更され得ることが当業者に理解される。反応物の１つ又は複数が、当業者に知られた技法によって、容易な合成のために保護及び脱保護され得ることも十分に理解されるであろう。本発明の化合物の１つ又は複数が、立体異性体及び／又はジアステレオマー形態で存在し得ることも理解されるであろう。そのような立体異性体及び／又はジアステレオマー、並びにそれらの光学対掌体は、本発明の範囲内にあると理解されるべきである。これら化合物の１つ又は複数が、化合物上に存在する特定の基に基づいてそれらの塩及び他の誘導体に変換され得ることも十分に理解され、これは当業者によって十分に理解され得る。
【００７６】
スキーム１：一般式（Ｉ）の化合物の合成
【００７７】
【化２０】
2019520400.tif 000023
【００７８】
化合物（ＩＩ）は、例えば国際公開第２００５／０３４８３７号、国際公開第２０１５／１４０１３０号における、炭素環式／複素環式環の生成に関する文献に記載された一般的技法を用いて得ることができる。化合物（ＩＩＩ）は、文献に記載された一般的なニトロ基還元技法を用いることによる、ニトロ基の還元によって得ることができる。好ましい方法は、塩化第一スズを用いた還元、及びメタノール、ＴＨＦ等のような溶媒での触媒水素化を含む。
【００７９】
一般式（ＩＶ）の化合物は、文献、例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011、21(5)、1549及び国際公開第２０１５／０８２５３３号に記載されたいくつかの方法によって得ることができる。一般式（Ｉ）の化合物は、Tetrahedron 2005、61、10827に記載された様々なアミド結合形成技法を用いる、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）又は（ＩＶ）のナトリウム塩のカップリングによって得ることができる。
【００８０】
スキーム２：一般式（Ｉ）の化合物の合成［Ｚ＝Ｏ］
【００８１】
【化２１】
2019520400.tif 000024
【００８２】
代替的に、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２によって調製することもできる。化合物（ＶＩ）は、スキーム１の方法に従うことによって、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）のカップリングによって得ることができる。次に、一般式（Ｉ）の化合物は、文献で利用可能な種々の硫黄酸化技法を用いて、（ＶＩ）の酸化によって得られる。好ましい方法は、アセトン水溶液（aq. acetone）中のオキソンによる酸化を含む。
【００８３】
本発明は以下に与えられた実施例によってより詳細に説明されるが、これら実施例は説明のためにのみ提供され、従って、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００８４】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Brucker Avance-400分光計（400 MHz）で記録した。化学シフト（δ）を、ＣＤＣｌ3又はＤＭＳＯ−ｄ6いずれかの溶液中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）を、Shimadzu LC-MS 2010-A分光計で得た。
【００８５】
略語のリスト
ＣＨ3ＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
Ｃｓ2ＣＯ3：炭酸セシウム
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ6：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ：水酸化リチウム一水和物
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＰＯＣｌ3：塩化ホスホリル
ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ：塩化第一スズ二水和物
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
1Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ｈ：時間（複数）
ＲＴ：室温［２５〜３０℃］
ｍｉｎ：分（複数）
Ｊ：Ｈｚの単位での結合定数
Ｈｚ：ヘルツ
【実施例】
【００８６】
式（ＩＩＩ）の中間体の調製
３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）アニリン（ＩＩＩ−１）の調製
【００８７】
【化２２】
2019520400.tif 000025
【００８８】
ステップ１：２−シアノ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチル
【００８９】
【化２３】
2019520400.tif 000026
【００９０】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１５１ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチルシアノアセテート（２８．３ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後に、それを冷却し、２００ｍｌの希釈ＨＣｌ溶液に注いだ。得られた固体を濾過して、表題生成物を茶色の固体として得た。
1H NMR （DMSO-d6）:8.47 （s, 2H）, 6.54 （s, 1H）, 4.28 （q, J = 6.8 Hz, 2H）, 1.23 （t, J = 6.8 Hz, 3H）.
【００９１】
ステップ２：２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）アセトニトリル
【００９２】
【化２４】
2019520400.tif 000027
【００９３】
ＤＭＳＯ（１２ｍｌ）及び水（４．５ｍｌ）中のステップ１の生成物（５２．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化リチウム（９．４６ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を１６５℃で１時間加熱した後、それを冷却し、氷冷水に注いだ。得られた固体を濾過して、２５ｇの表題生成物を得た。
1H NMR （DMSO-d6）:8.42 （s, 2H）, 4.31 （s, 2H）.
【００９４】
ステップ３：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
【００９５】
【化２５】
2019520400.tif 000028
【００９６】
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）中のステップ２の生成物（４．０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、二臭化エチレン（４．４８ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）、次いで臭化テトラブチルアンモニウム（５．５８ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。これに、８ｍｌの５０％ ＮａＯＨ溶液をＲＴで添加し、反応混合物を７０〜７５℃で１２時間攪拌した。次に反応混合物を希釈ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を得た。
1H NMR （DMSO-d6）:8.42 （s, 2H）, 2.06-2.03 （m, 2H）, 1.57-1.53 （m, 2H）.
【００９７】
ステップ４：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボキシイミドアミド
【００９８】
【化２６】
2019520400.tif 000029
【００９９】
精留アルコール（rectified spirit）（５０ｍｌ）中のステップ３の生成物（５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．３８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６．７２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過して、表題生成物を得た。
1H NMR （DMSO-d6）:9.26 （s, 1H）, 8.19 （s, 2H）, 5.16 （s, 2H）, 1.74-1.70 （m, 2H）, 1.08-1.05 （m, 2H）.
【０１００】
ステップ５：３−（１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０１０１】
【化２７】
2019520400.tif 000030
【０１０２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（０．５６０ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７５６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０７３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間ＲＴで攪拌した。これに、ステップ４の生成物（１．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、続いてＮａＨＣＯ3溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留し、粗生成物を得て、これをカラム精製して（ヘキサン中の３％ ＥｔＯＡｃ）、表題生成物を得た。
1H NMR （DMSO-d6）:8.38 （s, 2H）, 8.13 （dd, J = 5.2 & 8.8 Hz, 2H）, 7.46 （t, 2H）, 2.01 （bd, 2H）, 1.65 （bd, 2H）.
【０１０３】
ステップ６：３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）アニリン
【０１０４】
【化２８】
2019520400.tif 000031
【０１０５】
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中のステップ５の生成物（１４０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ（４０１ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、アンモニア水溶液で塩基性にし、Hyflo床を通過させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留して、表題生成物を得た。
1H NMR （DMSO-d6）:8.12-8.08 （m, 2H）, 7.46-7.42 （m, 2H）, 6.63 （s, 2H）, 5.72 （s, 2H）, 1.82-1.79 （m, 2H）, 1.45-1.42 （m, 2H）.ESI-MS （m/z）:364.20 （M+H）+.
【０１０６】
十分に当業者の範囲内の、適切な出発物質、並びに、必要に応じて好適なステップの追加及び／又は削除を含む中間体ＩＩＩ−１の調製のために記載された方法の好適な改変を使用して、以下の中間体（表２）を類似の方法で調製した。
【０１０７】
【表２−１】
2019520400.tif 000032
【表２−２】
2019520400.tif 000033
【表２−３】
2019520400.tif 000034
【０１０８】
３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）アニリン（ＩＩＩ−３８）の調製
【０１０９】
【化２９】
2019520400.tif 000035
【０１１０】
ステップ１：４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
【０１１１】
【化３０】
2019520400.tif 000036
【０１１２】
２０ｍｌの精留アルコール中の４−フルオロベンゾニトリル（２．１ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５．９９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．０１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を、１２時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、得られた固体を濾過して、表題生成物を得た。
1H NMR （DMSO-d6）:9.62 （s, 1H）, 7.72-7.68 （m, 2H）, 7.20 （t, 2H）, 5.83 （s, 2H）.
【０１１３】
ステップ２：５−（１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０１１４】
【化３１】
2019520400.tif 000037
【０１１５】
中間体ＩＩＩ−１のステップ５について記載したのと同様の手順に従って、１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸及びステップ１の生成物を用いて調製した。
1H NMR （DMSO-d6）:8.43 （s, 2H）, 7.97-7.93 （m, 2H）, 7.37 （t, 2H）, 2.24-2.21 （m, 2H）, 1.87-1.83 （m, 2H）.
【０１１６】
ステップ３：３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）アニリン
【０１１７】
【化３２】
2019520400.tif 000038
【０１１８】
中間体ＩＩＩ−１のステップ６について記載したのと同様の手順に従って、ステップ２の生成物を用いて調製した。
1H NMR （DMSO-d6）:7.98-7.94 （m, 2H）, 7.38-7.34 （m, 2H）, 6.67 （s, 2H）, 5.83 （s, 2H）, 2.04-2.00 （m, 2H）, 1.67-1.63 （m, 2H）.ESI-MS （m/z）:364.00 （M+H）+.
【０１１９】
３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）アニリン（ＩＩＩ−３９）の調製
【化３３】
2019520400.tif 000039
【０１２０】
ステップ１：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド
【０１２１】
【化３４】
2019520400.tif 000040
【０１２２】
−６０〜−７０℃で冷却したトルエン（２０ｍｌ）中の１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（４．５ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ、ＩＩＩ−１のステップ３で調製した）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１６．３４ｍｌ、２４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１０〜−２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を希塩酸（dil. HCl）でクエンチし、トルエン層を分離した。反応混合物をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸留して、粗生成物を得て、これをカラム精製して（ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）、表題生成物を赤色の固体として得た。
1H NMR （DMSO-d6）:8.69 （s, 1H）, 8.30 （s, 2H）, 2.05-2.02 （m, 2H）, 1.62-1.59 （m, 2H）.
【０１２３】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１２４】
【化３５】
2019520400.tif 000041
【０１２５】
０℃に冷却したアセトン（１０ｍｌ）中のステップ１の生成物（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５ｍＬのジョーンズ試薬を添加し、３時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸留して、表題生成物を得た。
1H NMR （DMSO-d6）:8.29 （s, 2H）, 1.77-1.80 （m, 2H）, 1.31-1.34 （m, 2H）.
【０１２６】
ステップ３：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０１２７】
【化３６】
2019520400.tif 000042
【０１２８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロフェノール（１．０３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（３．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。これに、１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボニルクロリド（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、ステップ２の生成物及びＴＨＦ中の塩化オキサリルから調製した）を５〜１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。出発物質の完全な変換後に、反応混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。減圧下での溶媒を除去して、生成物を褐色油状物として得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、白色固体を純粋生成物として得た。
1H NMR （DMSO-d6）:10.18 （s, 1H）, 8.40 （s, 2H）, 8.0 （s, 1H）, 7.53-7.49 （m, 1H）, 6.60-6.55 （dd, J = 2.8 &10 Hz, 2H）, 1.87-1.85 （m, 2H）, 1.31-1.29 （m, 2H）.
【０１２９】
ステップ４：２−（１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロピル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０１３０】
【化３７】
2019520400.tif 000043
【０１３１】
トルエン（５ｖ／ｗ）中のステップ３の生成物（１．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。Dean-Stark装置を用いて水を連続的に除去しながら、混合物を還流温度で１０時間攪拌した。出発物質の完全な変換後に、反応混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、生成物を褐色油状物として得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、オフホワイトの固体を純粋生成物として得た。
1H NMR （CDCl3）：8.28 （s, 2H）, 7.54-7.51 （m, 1H）, 7.17-7.14 （dd, J = 2.4 & 8 Hz, 1H）, 7.06-7.01 （m, 1H）, 2.26-2.248 （m, 2H）, 1.68-1.65 （m, 2H）.
【０１３２】
ステップ５：３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）アニリン
【０１３３】
【化３８】
2019520400.tif 000044
【０１３４】
ＥｔＯＨ（１０ｖ／ｗ）中のステップ４の生成物（０．５３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ（１．６２、７．２２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を７０〜７５℃に加熱し、２時間攪拌した。出発物質の完全な変換後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、アンモニア溶液で塩基性にした。有機層をデカントし、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た。
1H NMR （DMSO-d6）:7.63-7.57 （m, 2H）, 7.20-7.15 （m, 1H）6.66 （s, 2H）, 5.78 （s, 2H）, 1.99-1.95 （m, 2H）, 1.56-1.52 （m, 2H）. ESI-MS （m/z）:336.85 （M+H）+.
【０１３５】
４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルアニリン（ＩＩＩ−４０）の調製
【０１３６】
【化３９】
2019520400.tif 000045
【０１３７】
ＩＩＩ−３９について記載したのと同様の手順を用いて調製した。ESI-MS （m/z）:297.12 （M+H）+.
【０１３８】
３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）アニリン（ＩＩＩ−４１）の調製
【０１３９】
【化４０】
2019520400.tif 000046
【０１４０】
ステップ１：２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン塩酸塩
【０１４１】
【化４１】
2019520400.tif 000047
【０１４２】
クロロホルム（１５ｍｌ）中のヘキサメチレンテトラミン（１．６９６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２．５ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間加熱した。得られた生成物を濾過し、２５ｍｌのＭｅＯＨに入れた。これに、１５ｍｌの濃塩酸（Conc. HCl）を添加し、１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ層を蒸留して、淡黄色の固体を得た。
【０１４３】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０１４４】
【化４２】
2019520400.tif 000048
【０１４５】
１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．３８８ｍｌ、１９．０２ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、８０℃で２時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸留して、粗酸塩化物を得た。別のフラスコ中で、ステップ１の生成物（４８１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。これに、ＴＥＡ（０．７０７ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で冷却した。これに、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した上記で調製した酸塩化物を添加し、０〜１０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留した。粗生成物をカラム精製して（ヘキサン中の１５％ ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:8.34 （s, 2H）, 8.03-8.00 （m, 2H）, 7.49 （t, 1H）, 7.34 （t, 2H）, 4.44 （d, J = 5.6 Hz, 2H）, 1.74-1.71 （m, 2H）, 1.20-1.17 （m, 2H）.
【０１４６】
ステップ３：２−（１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール
【０１４７】
【化４３】
2019520400.tif 000049
【０１４８】
ステップ２の生成物（３３０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（３ｍｌ）の溶液を、１６時間還流した。揮発性物質を反応混合物から蒸留し、氷水に注いだ。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を蒸留して、粗生成物を得て、これをカラム精製（ヘキサン中の７％ ＥｔＯＡｃ）して、表題化合物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:8.37 （s, 2H）, 7.66-7.62 （m, 2H）, 7.46 （s, 1H）, 7.28 （t, 2H）, 2.07-2.03 （m, 2H）, 1.61-1.58 （m, 2H）.
【０１４９】
ステップ４：３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）アニリン
【０１５０】
【化４４】
2019520400.tif 000050
【０１５１】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のステップ３の生成物（２２０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ（６３１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、アンモニア溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留して、表題生成物を固体として得た。1H NMR （DMSO-d6）:7.60-7.56 （m, 2H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27 （t, 2H）, 5.72 （s, 2H）, 6.64 （s, 2H）, 1.84-1.81 （m, 2H）, 1.41-1.38 （m, 2H）.ESI-MS （m/z）:363.00 （M+H）+.
【０１５２】
十分に当業者の範囲内の、適切な出発物質、並びに、必要に応じて好適なステップの追加及び／又は削除を含む中間体ＩＩＩ−４１の調製のために記載された方法の好適な改変を使用して、以下の中間体（表３）を類似の方法で調製した。
【０１５３】
【表３】
2019520400.tif 000051
【０１５４】
３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アニリン（ＩＩＩ−４４）の調製
【０１５５】
【化４５】
2019520400.tif 000052
【０１５６】
ステップ１：２−（１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【０１５７】
【化４６】
2019520400.tif 000053
【０１５８】
ＰＯＣｌ3（０．５ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）中の１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５５０ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−フルオロベンゾヒドラジド（３０７ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸留して、粗生成物を得て、これをカラム精製（ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）して、表題生成物を得た。ESI-MS （m/z）:394.00 （M+H）+.
【０１５９】
ステップ２：３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アニリン
【０１６０】
【化４７】
2019520400.tif 000054
【０１６１】
中間体ＩＩＩ−１のステップ６について記載したのと同様の手順に従って、ステップ１の生成物を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:7.96 （m, 2H）, 7.43-7.41 （m, 2H）, 6.65 （s, 2H）, 5.78 （s, 2H）, 1.95-1.94 （m, 2H）, 1.52-1.51 （m, 2H）.ESI-MS （m/z）:364.00 （M+H）+.
【０１６２】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の中間体の調製
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（ＩＶ−１）の調製
【０１６３】
【化４８】
2019520400.tif 000055
【０１６４】
ステップ１：エチル（フェニル）スルファン
【０１６５】
【化４９】
2019520400.tif 000056
【０１６６】
１００ｍｌのアセトン中のチオフェノール（１０ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２０．１３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硫酸ジエチル（１３．９６ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸留して、１０．２ｇの表題生成物を液体として得た。1H NMR （CDCl3）：7.35-7.33 （m, 2H）, 7.32-7.27 （m, 2H）, 7.20-7.16 （m, 1H）, 2.97 （q, J = 7.4 Hz, 2H）, 1.33 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
【０１６７】
ステップ２：１−（４−（エチルチオ）フェニル）エタン−１−オン
【０１６８】
【化５０】
2019520400.tif 000057
【０１６９】
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中のステップ１の生成物（５０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アルミニウム（５７．９ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これに、塩化アセチル（３０．９ｍｌ、４３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間攪拌した。反応混合物を冷希塩酸にゆっくりと注ぎ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を蒸留して、３６．６ｇの表題生成物を液体として得た。1H NMR （CDCl3）：7.86 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.30 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.05 （q, J = 7.0 Hz, 2H）, 2.58 （s, 3H）, 1.39 （t, J = 7.4 Hz, 3H）.
【０１７０】
ステップ３：２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸
【０１７１】
【化５１】
2019520400.tif 000058
【０１７２】
ステップ２の生成物（３６．６ｇ、２０３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１９．４６ｍｌ、２２３ｍｍｏｌ）及び硫黄（７．１６ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で７時間攪拌した。濃塩酸（５０ｍｌ）を上記反応混合物に添加し、さらに１６時間連続して還流した。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、 ＮａＯＨ水溶液（aq. NaOH）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃでの抽出に続く。水層を希塩酸を用いて酸性化して、得られた固体物質を濾過し、水で洗浄して、２６．３ｇの表題生成物を固体として得た。1H NMR （DMSO-d6）:12.24 （bs, 1H）, 7.24 （dd, J = 2.0 & 6.4 Hz, 2H）, 7.18 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.52 （s, 2H）, 2.95 （q, J = 7.4 Hz, 2H）, 1.21 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
【０１７３】
ステップ４：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸
【０１７４】
【化５２】
2019520400.tif 000059
【０１７５】
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）中のステップ３の生成物（１２ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）及び五酸化バナジウム（１００ｍｇ）の攪拌溶液に、５０％の過酸化水素（１５ｍｌ）を０℃で添加し、２時間ＲＴで攪拌した。反応混合物をゆっくりと氷冷水に注ぎ、得られた生成物をＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機層を蒸留して、１０ｇの表題生成物を固体として得た。1H NMR （DMSO-d6）:12.54 （bs, 1H）, 7.83 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.55 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.73 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
【０１７６】
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸ナトリウム（ＩＶ−２）の調製
【０１７７】
【化５３】
2019520400.tif 000060
【０１７８】
ステップ１：２−クロロ−５−（エチルチオ）ピリジン
【０１７９】
【化５４】
2019520400.tif 000061
【０１８０】
４０℃のＤＣＥ（２５ｍｌ）中のジエチルジスルフィド（１６．９１ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２１ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＣＥ（２５ｍｌ）中の６−クロロピリジン−３−アミン（８．８ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間４０℃で攪拌し、ＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。有機層を希塩酸で洗浄し、次に水で洗浄した。有機層を蒸留して、粗生成物を得て、これをカラム精製（ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）して、表題生成物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:8.34 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.84 （dd, J = 2.8 & 8.4 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.06 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.22 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
【０１８１】
ステップ２：２−クロロ−５−（エチルスルホニル）ピリジン
【０１８２】
【化５５】
2019520400.tif 000062
【０１８３】
ＣＨ3ＣＮ（６５ｍｌ）中のステップ１の生成物（６．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、五酸化バナジウム（１００ｍｇ）の攪拌溶液に、過酸化水素（２．５２ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物をさらに３０分間０℃で攪拌した後に、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、蒸留して、表題生成物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:8.88 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.33 （dd, J = 2.8 & 8.4 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.46 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.
【０１８４】
ステップ３：２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）マロン酸ジエチル
【０１８５】
【化５６】
2019520400.tif 000063
【０１８６】
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のステップ２の生成物（６．６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１１．５０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、マロン酸ジエチル（５．３８ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、蒸留して、粗生成物を得て、これをカラム精製（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）して、表題生成物を得た。1H NMR （CDCl3）：9.05 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.23 （dd, J = 2.0 & 8.0 Hz, 1H）, 7.77 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 5.05 （s, 1H）, 4.34-4.22 （m, 4H）, 3.20-3.10 （m, 2H）, 1.36-1.25 （m, 9H）.
【０１８７】
ステップ４：２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸ナトリウム
【０１８８】
【化５７】
2019520400.tif 000064
【０１８９】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のステップ３の生成物（７．１５ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２．６０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、３時間２５〜３０℃で攪拌した。溶媒混合物を凍結乾燥機を用いて完全に蒸発させて、表題生成物を得て、これを次のステップで直接使用した。1H NMR （DMSO-d6）:8.79 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.09 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 7.57 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.51 （s, 2H）, 3.31 （q 2H）, 1.11 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
【０１９０】
２−（４−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）エチルスルホンイミドイル）フェニル）酢酸（ＩＶ−３）の調製
【０１９１】
【化５８】
2019520400.tif 000065
【０１９２】
ステップ１：２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸エチル
【０１９３】
【化５９】
2019520400.tif 000066
【０１９４】
５０ｍｌのアセトン中の２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（３．２１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、硫酸ジエチル（３．６６ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸留して、表題生成物を得た。1H NMR （CDCl3）：7.32-7.26 （m, 2H）, 7.22-7.19 （m, 2H）, 4.17 （q, J = 6.8 Hz, 2H）, 1.34-1.23 （m, 3H+3H）.
【０１９５】
ステップ２：２−（４−（エチルスルフィニル）フェニル）酢酸エチル
【０１９６】
【化６０】
2019520400.tif 000067
【０１９７】
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）中のステップ１（５．０ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）及び五酸化バナジウム（５０ｍｇ）の攪拌溶液に、５０％の過酸化水素（２．５０４ｍｌ、２４．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。反応混合物を２時間攪拌した後に、それを氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸留して、表題化合物を得た。1H NMR （CDCl3）：7.59-7.57 （m, 2H）, 7.46 （d, 2H）, 4.19 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.68 （s, 2H）, 2.95-2.86 （m, 1H）, 2.82-2.73 （m, 1H）, 1.31-1.19 （m, 3H+3H）.
【０１９８】
ステップ３：２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）酢酸エチル
【０１９９】
【化６１】
2019520400.tif 000068
【０２００】
クロロホルム（２０ｍｌ）中のステップ２の生成物（４．８４ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（５．２４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、硫酸（８．５９ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。クロロホルムを反応混合物から除去し、得られた残渣をＫ2ＣＯ3溶液によって塩基性にし、ＤＣＭでの抽出に続く。有機溶媒をＮａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留して、１．２ｇの表題生成物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:7.84-7.80 （m, 2H）, 7.51-7.43 （m, 2H）, 4.2 （bs, 1H）, 4.11 （q, 2H）, 3.75 （s, 2H）, 3.12-3.06 （m, 2H）, 1.18 （t, 3H）, 1.08 （t, 3H）.
【０２０１】
ステップ４：２−（４−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）エチルスルホンイミドイル）フェニル）酢酸エチル
【０２０２】
【化６２】
2019520400.tif 000069
【０２０３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のステップ３の生成物（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５７０ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．５３４ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で添加し、この温度で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、希塩酸で洗浄した。粗生成物をカラム精製（ヘキサン中の３５％ ＥｔＯＡｃ）して、７００ｍｇの表題生成物を得た。ESI-MS （m/z）:390.35 （M+H）+.
【０２０４】
ステップ５：２−（４−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）エチルスルホンイミドイル）フェニル）酢酸
【０２０５】
【化６３】
2019520400.tif 000070
【０２０６】
水（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中のステップ４の生成物（７００ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１０８ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、希塩酸により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留して、５００ｍｇの表題生成物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:12.5 （bs, 1H）, 7.83 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.57 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.34-7.28 （m, 3H）, 7.23-7.21 （m, 2H）, 4.98 （q, 2H）, 3.75 （s, 2H）, 3.58 （q, 2H）, 1.08 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
【０２０７】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）酢酸（ＩＶ−４）の調製
【０２０８】
【化６４】
2019520400.tif 000071
【０２０９】
ステップ１：２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）酢酸
【０２１０】
【化６５】
2019520400.tif 000072
【０２１１】
フェニル酢酸（２５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びクロロスルホン酸（１２３ｍｌ、１８３６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次にＲＴで４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥させ、クロロホルム中で精製して、表題生成物を得た。
【０２１２】
ステップ２：２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）酢酸
【０２１３】
【化６６】
2019520400.tif 000073
【０２１４】
０℃に冷却したＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のシクロプロパンアミン（０．９７３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ステップ１の生成物（２．０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物からのＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、水（１０ｍｌ）による希釈に続く。反応混合物を冷却し、希塩酸で酸性化して、固体生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留して、表題生成物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:12.49 （bs, 1H）, 7.88 （d, 1H）, 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.49 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.70 （s, 2H）, 2.10-2.04 （m, 1H）, 0.61-0.59 （m, 2H）, 0.47-0.44 （m, 2H）.
【０２１５】
２−（６−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）酢酸（Ｖ−１）の調製
【０２１６】
【化６７】
2019520400.tif 000074
【０２１７】
ステップ１：１−（６−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン
【０２１８】
【化６８】
2019520400.tif 000075
【０２１９】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮａＨ（１１６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、エタンチオール（０．２１４ｍｌ、２．８９ｍｍｏｌ）を、続いて１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（３００ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６０ｍｇの表題生成物を得た。1H NMR （CDCl3）：8.98 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.02 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 7.25 （dd, J = 0.8 & 8.4 Hz, 1H）, 3.27 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.59 （s, 3H）, 1.41 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
【０２２０】
ステップ２：２−（６−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）酢酸
【０２２１】
【化６９】
2019520400.tif 000076
【０２２２】
ステップ１から得られた生成物（２．５ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．３２ｍｌ、１５．１７ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．４８６ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で７時間攪拌した。次に、濃塩酸（３０ｍｌ）を上記反応混合物に加え、１６時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却した。ＮａＯＨ水溶液により塩基性にし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄して、１．５ｇの表題生成物を固体として得た。1H NMR （DMSO-d6）:12.5 （bs, 1H）, 8.30 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.54 （dd, J = 2.4 & 8.0 Hz, 1H）, 7.23 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.56 （s, 2H）, 3.11 （q, 2H）, 1.27 （t, 3H）.
【０２２３】
２−（５−（エチルチオ）ピラジン−２−イル）酢酸ナトリウム（Ｖ−２）の調製
【０２２４】
【化７０】
2019520400.tif 000077
【０２２５】
ステップ１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル  ２−（５−ブロモピラジン−２−イル）マロネート
【０２２６】
【化７１】
2019520400.tif 000078
【０２２７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（０．８７９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（０．１３１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。これに、２，５−ジブロモピラジン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加え、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。出発物質の完全な変換後に、反応混合物を２０ｍｌのＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍｌ）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。減圧下での溶媒を除去して、褐色油状物として生成物を得て、これをさらにカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の油状物を純粋生成物として得た。ESI-MS （m/z）:347. （M+H）+.
【０２２８】
ステップ２：２−（５−ブロモピラジン−２−イル）酢酸エチル
【化７２】
2019520400.tif 000079
【０２２９】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のステップ１の生成物（０．５ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２．９ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間０〜５℃で攪拌した。出発物質の完全な変換後に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ESI-MS （m/z）:246.95 （M+H）+.
ステップ３：２−（５−（エチルチオ）ピラジン−２−イル）酢酸エチル
【化７３】
2019520400.tif 000080
【０２３０】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のステップ２の生成物（０．３００ｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（０．０５４ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）０℃で添加した。これに、エタンチオール（０．１１ｍＬ、１．４６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。出発物質の完全な変換後に、反応混合物を１０ｍｌのＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍｌ）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。減圧下での溶媒を除去して、生成物を褐色油状物として得て、これをさらにカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の油状物を純粋生成物として得た。ESI-MS （m/z）:226.65 （M+H）+.
【０２３１】
ステップ４：２−（５−（エチルチオ）ピラジン−２−イル）酢酸ナトリウム
【０２３２】
【化７４】
2019520400.tif 000081
【０２３３】
ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のステップ３の生成物（０．２１０ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０９３ｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。出発物質の完全な変換後に、ＴＨＦを反応混合物から除去し、次に２ｍｌの水で希釈し、次に反応混合物を凍結乾燥して、黄色固体を表題生成物として得た。1H NMR （D2O）：8.46 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.37 （d , J = 1.6 Hz, 1H）, 3.72 （s , 2H）, 3.21 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.37 （t, J = 7.2 Hz, 3H）. ESI-MS （m/z）:198.55 （M+H）+.
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２３５】
【化７５】
2019520400.tif 000082
【０２３６】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体ＩＶ−１（９４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、中間体ＩＩＩ−１（１５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４４ｍｌ、０．８２４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１１８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間ＲＴで攪拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、蒸留して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.12-8.08 （m, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.44 （t, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.54-1.51 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:574.80 （M+H）+.
【０２３７】
十分に当業者の範囲内の、適切な出発物質、並びに、必要に応じて好適なステップの追加及び／又は削除を含む実施例１に記載された方法の好適な改変を使用して、以下の化合物を類似の方法で調製した。
【０２３８】
実施例２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２３９】
【化７６】
2019520400.tif 000083
【０２４０】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.60 （s, 1H）, 8.04 （d, J = 7.6 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.69-7.59 （m, 5H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.54 （bd, 2H）, 1.10 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:556.55 （M+H）+.
【０２４１】
実施例３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２４２】
【化７７】
2019520400.tif 000084
【０２４３】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.63 （s, 1H）, 8.26 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.99 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.58-1.55 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:624.05 （M+H）+.
【０２４４】
実施例４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２４５】
【化７８】
2019520400.tif 000085
【０２４６】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−４を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 7.93 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.74 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.42 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.40 （s, 3H）, 1.90-1.87 （m, 2H）, 1.53-1.50 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:568.05 （M-H）.
【０２４７】
実施例５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２４８】
【化７９】
2019520400.tif 000086
【０２４９】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−５を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 8.10 （m, 1H）, 7.92 （m, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.70-7.68 （m, 1H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.55-1.52 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:592.00 （M+H）+.
【０２５０】
実施例６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２５１】
【化８０】
2019520400.tif 000087
【０２５２】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.63 （s, 1H）, 7.90-7.81 （m, 4H）, 7.75 （s, 2H）, 7.67-7.57 （m, 4H）, 3.84 （s, 2H）, 3.28 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.56 （bd, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:574.05 （M+H）+.
【０２５３】
実施例７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２５４】
【化８１】
2019520400.tif 000088
【０２５５】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−７を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.63 （s, 1H）, 8.15 （m, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61-7.59 （m, 3H）, 7.34 （m, 1H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.89-1.87 （m, 2H）, 1.56-1.54 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:592.00 （M+H）+.
【０２５６】
実施例８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２５７】
【化８２】
2019520400.tif 000089
【０２５８】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−８を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.54 （m, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.87 （bd, 2H）, 1.56 （bd, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:610.05 （M+H）+.
【０２５９】
実施例９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２６０】
【化８３】
2019520400.tif 000090
【０２６１】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.12 （m, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.78 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.5-7.4 （m, 1H）, 3.84 （s, 2H）, 3.32 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.89 （bd, 2H）, 1.55 （bd, 2H）, 1.09 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:608.50 （M+H）+.
【０２６２】
実施例１０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２６３】
【化８４】
2019520400.tif 000091
【０２６４】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.23 （dd, J = 2.4 & 7.2 Hz, 1H）, 8.1 （m, 1H）, 7.86 （dd, J = 2.0 & 6.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.66 （t, 1H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.31 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.54 （bd, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:609 （M+H）+.
【０２６５】
実施例１１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２６６】
【化８５】
2019520400.tif 000092
【０２６７】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.22 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.01 （dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H）, 7.89 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.28 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.92 （m, 2H）, 1.56 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:626.00 （M+H）+.
【０２６８】
実施例１２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２６９】
【化８６】
2019520400.tif 000093
【０２７０】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１２を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.08 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.93 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.67 （dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.56 （bd, 2H）, 1.09 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:626.00 （M+H）+.
【０２７１】
実施例１３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２７２】
【化８７】
2019520400.tif 000094
【０２７３】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.05 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.69 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.31 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.54 （bd, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:592.00 （M+H）+.
【０２７４】
実施例１４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２７５】
【化８８】
2019520400.tif 000095
【０２７６】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.63 （s, 1H）, 8.21 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 8.08 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.91 （bd, 2H）, 1.56 （bd, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:581.05 （M+H）+.
【０２７７】
実施例１５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２７８】
【化８９】
2019520400.tif 000096
【０２７９】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１７を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 7.97 （t, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.74 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.12 （dd, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H）, 7.00 （dd, J = 2.4 & 9.2 Hz, 1H）, 3.87 （s, 3H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.90-1.86 （m, 2H）, 1.53-1.50 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:604.05 （M+H）+.
【０２８０】
実施例１６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２８１】
【化９０】
2019520400.tif 000097
【０２８２】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１８を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 8.07-8.05 （m, 1H）, 7.96-7.94 （m, 1H）, 7.86 （d, J = 8 Hz, 2H）, 7.74 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.32-7.30 （m, 1H）, 3.83 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.87-1.84 （m, 2H）, 1.53-1.50 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:562.5 （M+H）+.
【０２８３】
実施例１７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２８４】
【化９１】
2019520400.tif 000098
【０２８５】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−１９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 7.86-7.83 （m, 3H）, 7.74 （s, 2H）, 7.53 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.38 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 3.83 （s, 2H）, 3.28 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.86-1.83 （m, 2H）, 1.53-1.50 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:598.00 （M+H）+.
【０２８６】
実施例１８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２８７】
【化９２】
2019520400.tif 000099
【０２８８】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.76 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.73 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.03 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 3.83 （s, 2H）, 3.28 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.54 （s, 3H）, 1.85-1.82 （m, 2H）, 1.51-1.48 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:576.00 （M+H）+.
【０２８９】
実施例１９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２９０】
【化９３】
2019520400.tif 000100
【０２９１】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 9.19-9.18 （m, 1H）, 8.85-8.84 （m, 1H）, 8.42-8.39 （m, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.65-7.59 （m, 3H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.57-1.54 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:557.05 （M+H）+.
【０２９２】
実施例２０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２９３】
【化９４】
2019520400.tif 000101
【０２９４】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２２を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 8.84 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.27 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 3.95 （s, 3H）, 3.84 （s, 2H）, 3.31 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.54-1.51 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:587.05 （M+H）+.
【０２９５】
実施例２１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２９６】
【化９５】
2019520400.tif 000102
【０２９７】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２４を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.59 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.71 （s, 2H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.38-7.35 （m, 2H）, 7.20-7.16 （m, 2H）, 4.3 （s, 2H）, 3.82 （s, 2H）, 3.29 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.76-1.73 （m, 2H）, 1.47-1.44 （m, 2H）, 1.08 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:586.05 （M-H）.
【０２９８】
実施例２２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０２９９】
【化９６】
2019520400.tif 000103
【０３００】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２５を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 7.98 （dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.74 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.14 （dd, J = 2.4 & 7.2 Hz, 2H）, 3.85 （s, 3H）, 3.83 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.89-1.86 （m, 2H）, 1.52-1.49 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:586.10 （M+H）+.
【０３０１】
実施例２３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３０２】
【化９７】
2019520400.tif 000104
【０３０３】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.60 （s, 1H）, 7.85 （dd, J = 2 & 6.8 Hz, 2H）, 7.71 （s, 2H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.82 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.24-3.17 （m, 1H）, 1.78-1.74 （m, 2H）, 1.46-1.43 （m, 2H）, 1.27 （d, 6H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:520.90 （M-H）.
【０３０４】
実施例２４
Ｎ−（４−（１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３０５】
【化９８】
2019520400.tif 000105
【０３０６】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２７を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.60 （s, 1H）, 9.44 （s, 1H）, 7.85 （dd, J = 1.6 & 6.4 Hz, 2H）, 7.73 （s, 2H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.83 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.81-1.78 （m, 2H）, 1.51-1.48 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:478.0 （M-H）.
【０３０７】
実施例２５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３０８】
【化９９】
2019520400.tif 000106
【０３０９】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２８を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.59 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.71 （s, 2H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.82 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.26-2.22 （m, 1H）, 1.74-1.71 （m, 2H）, 1.43-1.40 （m, 2H）, 1.21-1.18 （m, 2H）, 1.17-1.10 （m, 5H）.ESI-MS （m/z）:520.65 （M+H）+.
【０３１０】
実施例２６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３１１】
【化１００】
2019520400.tif 000107
【０３１２】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−２９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.60 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.72 （s, 2H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.83 （s, 2H）, 3.74 （m, 1H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.11-3.06 （m, 2H）, 2.96-2.90 （m, 2H）, 1.80-1.77 （m, 2H）, 1.49-1.48 （m, 2H）, 1.09 （t, 3H）.ESI-MS （m/z）:570.05 （M+H）+.
【０３１３】
実施例２７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３１４】
【化１０１】
2019520400.tif 000108
【０３１５】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.59 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.72 （s, 2H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.86 （bd, 2H）, 3.82 （s, 2H）, 3.44-3.39 （m, 2H）, 3.31-3.24 （m, 3H）, 1.92 （bd, 2H）, 1.78 （m, 2H）, 1.71-1.66 （m, 2H）, 1.47-1.44 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:565.05 （M+H）+.
【０３１６】
実施例２８
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３１７】
【化１０２】
2019520400.tif 000109
【０３１８】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.65 （s, 1H）, 8.11-8.07 （m, 2H）, 7.85 （t, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.46-7.42 （m, 2H）, 7.35-7.32 （m, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.73-1.70 （m, 2H）, 1.45-1.42 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:540.05 （M-H）.
【０３１９】
実施例２９
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３２０】
【化１０３】
2019520400.tif 000110
【０３２１】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３２を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.65 （s, 1H）, 8.12-8.08 （m, 2H）, 7.86 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.61-7.57 （m, 3H）, 7.53 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.44 （t, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.79 （bs, 2H）, 1.48 （bs, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:558.05 （M+H）+.
【０３２２】
実施例３０
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３２３】
【化１０４】
2019520400.tif 000111
【０３２４】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.65 （s, 1H）, 8.05 （dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.68 （m, 2H）, 7.59 （m, 3H）, 7.53 （m, 1H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.80 （bs, 2H）, 1.48 （bs, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:574.05 （M+H）+.
【０３２５】
実施例３１
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３２６】
【化１０５】
2019520400.tif 000112
【０３２７】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３４を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.65 （s, 1H）, 8.25 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.98 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.86 （dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 2H）, 7.61-7.53 （m, 3H）, 7.51 （d, 1H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.82 （bs, 2H）, 1.51 （bs, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:608.45 （M+H）+.
【０３２８】
実施例３２
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３２９】
【化１０６】
2019520400.tif 000113
【０３３０】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３５を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.65 （s, 1H）, 8.20 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 8.08 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.61-7.58 （m, 3H）, 7.54 （m, 1H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.81 （bs, 2H）, 1.50 （bs, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:565.10 （M+H）+.
【０３３１】
実施例３３
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０３３２】
【化１０７】
2019520400.tif 000114
【０３３３】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.15 （s, 1H）, 8.12-8.08 （m, 2H）, 7.85 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.46-7.42 （m, 2H）, 7.27 （s, 2H）, 3.77 （s, 2H）, 3.29 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.27 （s, 6H）, 1.76-1.73 （m, 2H）, 1.32-1.30 （m, 2H）, 1.10 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:534.15 （M+H）+.
【０３３４】
実施例３４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３３５】
【化１０８】
2019520400.tif 000115
【０３３６】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３７を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.63 （s, 1H）, 8.18 （dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61-7.58 （m, 4H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.56-1.53 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:640.00 （M+H）+.
【０３３７】
実施例３５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３３８】
【化１０９】
2019520400.tif 000116
【０３３９】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３８を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.64 （s, 1H）, 7.97-7.90 （m, 2H）, 7.86 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.79 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.36 （t, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.13-2.09 （m, 2H）, 1.76-1.72 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:574.00 （M+H）+.
【０３４０】
実施例３６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３４１】
【化１１０】
2019520400.tif 000117
【０３４２】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−３９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.64 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8 Hz, 2H）, 7.76 （s, 2H）, 7.63-7.59 （m, 4H）, 7.2-7.1 （m, 1H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.06-2.02 （m, 2H）, 1.64-1.60 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:547.65 （M+H）+.
【０３４３】
実施例３７
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０３４４】
【化１１１】
2019520400.tif 000118
【０３４５】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−４０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.17 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.61-7.57 （m, 4H）, 7.29 （s, 2H）, 7.19-7.16 （m, 1H）, 3.78 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.50 （s, 6H）, 1.91-1.89 （m, 2H）, 1.42-1.39 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:507.15 （M+H）+.
【０３４６】
実施例３８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３４７】
【化１１２】
2019520400.tif 000119
【０３４８】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−４１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61-7.57 （m, 4H）, 7.44 （s, 1H）, 7.27 （t, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.28 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.94-1.91 （m, 2H）, 1.50-1.47 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:573.05 （M+H）+.
【０３４９】
実施例３９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３５０】
【化１１３】
2019520400.tif 000120
【０３５１】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−４２を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.66 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.76 （s, 2H）, 7.61-7.48 （m, 4H+3H）, 3.84 （s, 2H）, 3.28 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.93 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）, 1.11 （t, 3H）.ESI-MS （m/z）:589.95 （M+H）+.
【０３５２】
実施例４０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０３５３】
【化１１４】
2019520400.tif 000121
【０３５４】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−４３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.47 （dd, J = 2.0 & 12.4 Hz, 1H）, 7.38 （s, 1H）, 7.33 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （t, 1H）, 3.847 （s, 3H）, 3.840 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.94-1.91 （m, 2H）, 1.49-1.46 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:603.60 （M+H）+.
【０３５５】
実施例４１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３５６】
【化１１５】
2019520400.tif 000122
【０３５７】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.0 Hz, 1H）, 8.12-8.09 （m, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.45 （t, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.55-1.52 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:575.05 （M+H）+.
【０３５８】
実施例４２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３５９】
【化１１６】
2019520400.tif 000123
【０３６０】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2 Hz, 1H）, 8.28-8.24 （m, 3H）, 7.99 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.05 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.94-1.90 （m, 2H）, 1.58-1.55 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:625.60 （M+H）+.
【０３６１】
実施例４３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３６２】
【化１１７】
2019520400.tif 000124
【０３６３】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−４を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.0 Hz, 1H）, 7.93 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.4 （s, 3H）, 1.89-1.88 （m, 2H）, 1.53-1.52 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:571.05 （M+H）+.
【０３６４】
実施例４４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３６５】
【化１１８】
2019520400.tif 000125
【０３６６】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−５を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.0 Hz, 1H）, 8.12-8.10 （m, 1H）, 7.94 （bs, 1H）, 7.75 （s, 2H）, 7.72-7.68 （m, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.56-1.53 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:593.00 （M+H）+.
【０３６７】
実施例４５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３６８】
【化１１９】
2019520400.tif 000126
【０３６９】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−２３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 8.03 （m, 2H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.05 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.57-1.54 （m, 2H）, 1.15 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:611.00 （M+H）+.
【０３７０】
実施例４６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３７１】
【化１２０】
2019520400.tif 000127
【０３７２】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.70 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 8.15 （dd, J = 6 & 8.8 Hz, 1H）, 7.78 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.49-7.46 （m, 1H）, 4.05 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.57-1,54 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:610.45 （M-H）.
【０３７３】
実施例４７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３７４】
【化１２１】
2019520400.tif 000128
【０３７５】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 8.24 （dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 1H）, 8.2-8.1 （m, 1H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72-7.66 （m, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91 （bd, 2H）, 1.55 （bd, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:609.00 （M+H）+.
【０３７６】
実施例４８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３７７】
【化１２２】
2019520400.tif 000129
【０３７８】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 8.23 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.01 （dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H）, 7.89 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.05 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91 （bd, 2H）, 1.56 （bd, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:627.00 （M+H）+.
【０３７９】
実施例４９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３８０】
【化１２３】
2019520400.tif 000130
【０３８１】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１２を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.26 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.08 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.94 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.67 （dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H）, 4.05 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.56 （bd, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）. ESI-MS （m/z）:626.95 （M+H）+.
【０３８２】
実施例５０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３８３】
【化１２４】
2019520400.tif 000131
【０３８４】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.68 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.3-8.2 （m, 1H）, 8.06 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.72-7.67 （m, 3H）, 4.05 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.55 （bd, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:592.95 （M+H）+.
【０３８５】
実施例５１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３８６】
【化１２５】
2019520400.tif 000132
【０３８７】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１４を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.78 （bs, 1H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.66-7.62 （m, 1H）, 4.05 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.56-1.53 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:593.00 （M+H）+.
【０３８８】
実施例５２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３８９】
【化１２６】
2019520400.tif 000133
【０３９０】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１５を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.68 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.26 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.99 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.14 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.85 （s, 3H）, 3.41 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.88 （bd, 2H）, 1.52 （bd, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:587.05 （M+H）+.
【０３９１】
実施例５３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３９２】
【化１２７】
2019520400.tif 000134
【０３９３】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.26 （m, 1H）, 8.21 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 8.08 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.05 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91 （bd, 2H）, 1.57 （bd, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:582.05 （M+H）+.
【０３９４】
実施例５４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３９５】
【化１２８】
2019520400.tif 000135
【０３９６】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−１９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.68 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.0 Hz, 1H）, 7.87 （d, J = 4.0 Hz, 1H）, 7.75 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.38 （d, J = 4.0 Hz, 1H）, 4.04 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.86-1.83 （m, 2H）, 1.54-1.51 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:598.95 （M+H）+.
【０３９７】
実施例５５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３９８】
【化１２９】
2019520400.tif 000136
【０３９９】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−２９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.67 （s, 1H）, 8.95 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.27 （dd, J = 2.4 & 8.0 Hz, 1H）, 7.73 （s, 2H）, 7.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.04 （s, 2H）, 3.73-3.71 （m, 1H）, 3.41 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.13-3.06 （m, 2H）, 3.0-2.90 （m, 2H）, 1.80-1.78 （m, 2H）, 1.77-1.49 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:571.05 （M+H）+.
【０４００】
実施例５６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４０１】
【化１３０】
2019520400.tif 000137
【０４０２】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−２８を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.64 （s, 1H）, 8.95 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.27 （dd, J = 2.8 & 8.4 Hz, 1H）, 7.71 （s, 2H）, 7.69 （d, 1H）, 4.03 （s, 2H）, 3.42 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.24 （m, 1H）, 1.73-1.72 （m, 2H）, 1.43-1.42 （m, 2H）, 1.20-1.17 （m, 2H）, 1.14 （t, J = 7.2 Hz, 3H）, 1.05-1.04 （m, 2H）.ESI-MS （m/z）:520.90 （M-H）.
【０４０３】
実施例５７
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０４０４】
【化１３１】
2019520400.tif 000138
【０４０５】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−３６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.20 （s, 1H）, 8.95 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.27 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 8.12-8.08 （m, 2H）, 7.70 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.44 （t, 2H）, 7.28 （s, 2H）, 3.99 （s, 2H）, 3.42 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.27 （s, 6H）, 1.76-1.73 （m, 2H）, 1.33-1.32 （m, 2H）, 1.12 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:535.15 （M+H）+.
【０４０６】
実施例５８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４０７】
【化１３２】
2019520400.tif 000139
【０４０８】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−３９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.70 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.27 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.77 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.63-7.60 （m, 2H）, 7.1-7.2 （m, 1H）, 4.06 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.05-2.04 （bd, 2H）, 1.63 （bd, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:548.00 （M+H）+.
【０４０９】
実施例５９
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０４１０】
【化１３３】
2019520400.tif 000140
【０４１１】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−４０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.22 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.61-7.57 （m, 2H）, 7.30 （s, 2H）, 7.19-7.14 （m, 1H）, 4.01 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.28 （s, 6H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.43-1.42 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:508.15 （M+H）+.
【０４１２】
実施例６０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４１３】
【化１３４】
2019520400.tif 000141
【０４１４】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−４１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.69 （s, 1H）, 8.96 （s, 1H）, 8.28 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.76 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.62-7.58 （m, 2H）, 7.44 （s, 1H）, 7.28 （t, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 6.8 Hz, 2H）, 1.93 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:574.10 （M+H）+.
【０４１５】
実施例６１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４１６】
【化１３５】
2019520400.tif 000142
【０４１７】
ステップ１：（（４−（２−（（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）（エチル）（オキソ）−γ6−スルファニリデン（sulfanylidene））カルバミン酸ベンジル
【０４１８】
【化１３６】
2019520400.tif 000143
【０４１９】
中間体ＩＶ−３及び中間体ＩＩＩ−１を用いて、実施例１について記載されたものと同様の手順を使用して調製し、直接次のステップに使用した。
【０４２０】
ステップ２：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド
【０４２１】
【化１３７】
2019520400.tif 000144
【０４２２】
ステップ１の生成物（２５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと硫酸（１ｍＬ）に０℃で添加し、１時間ＲＴで攪拌した。反応混合物をＫ2ＣＯ3溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ4上で乾燥させ、蒸留して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、９０ｍｇの純粋生成物を得た。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.12-8.09 （m, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.57 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.45 （t, 2H）, 3.81 （s, 2H）, 3.21 （q, J = 6.8 Hz 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.54-1.51 （m, 2H）, 1.06 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:573.95 （M+H）+.
【０４２３】
実施例６２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４２４】
【化１３８】
2019520400.tif 000145
【０４２５】
中間体ＩＶ−３及び中間体ＩＩＩ−３を用いて、実施例６１について記載されたものと同様の手順を使用して調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 8.26 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.98 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.87 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 7.58 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.82 （s, 2H）, 3.21 （q, J = 7.2 Hz 2H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.57-1.50 （m, 2H）, 1.06 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:623.00 （M+H）+.
【０４２６】
実施例６３
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４２７】
【化１３９】
2019520400.tif 000146
【０４２８】
中間体ＩＶ−４及び中間体ＩＩＩ−１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.61 （s, 1H）, 8.12-8.09 （m, 2H）, 7.90 （bd, 1H）, 7.78 （s, 2H）, 7.76 （d, J = 4.4 Hz, 2H）, 7.56 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.45 （t, 2H）, 3.81 （s, 2H）, 2.08-2.05 （m, 1H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.54-1.51 （m, 2H）, 0.49-0.39 （m, 4H）.ESI-MS （m/z）:599.05 （M-H）.
【０４２９】
実施例６４
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４３０】
【化１４０】
2019520400.tif 000147
【０４３１】
中間体ＩＶ−４及び中間体ＩＩＩ−３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 8.26 （d, J = 8 Hz, 2H）, 7.99 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.90 （bd, 1H）, 7.78 （s, 2H）, 7.76 （d, 2H）, 7.56 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.81 （s, 2H）, 2.2-2.1 （m, 1H）, 1.92 （bd, 2H）, 1.56 （bd, 2H）, 0.46-0.37 （m, 4H）.ESI-MS （m/z）:649.05 （M-H）.
【０４３２】
実施例６５
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４３３】
【化１４１】
2019520400.tif 000148
【０４３４】
中間体ＩＶ−４及び中間体ＩＩＩ−３９を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.62 （s, 1H）, 7.90 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.78 （d, 2H）, 7.76 （s, 2H）, 7.62-7.59 （m, 2H）, 7.56 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.2-7.1 （m, 1H）, 3.81 （s, 2H）, 2.06-2.04 （m, 3H）, 1.63-1.62 （m, 2H）, 0.48 （m, 2H）, 0.38 （m, 2H）.ESI-MS （m/z）:574.50 （M+H）+.
【０４３５】
実施例６６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４３６】
【化１４２】
2019520400.tif 000149
【０４３７】
ステップ１：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０４３８】
【化１４３】
2019520400.tif 000150
【０４３９】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−１を用いて、実施例１について記載されたものと同様の手順を使用して調製した。ESI-MS （m/z）:543.05 （M+H）+.
【０４４０】
ステップ２：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０４４１】
【化１４４】
2019520400.tif 000151
【０４４２】
アセトン（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中のステップ１の生成物（６０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、オキソン（０．２０４ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、３時間ＲＴで攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、表題生成物を固体として得た。1H NMR （DMSO-d6）:10.66 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.12-8.08 （m, 4H）, 7.74 （s, 2H）, 7.45 （t, 2H）, 3.93 （s, 2H）, 3.44 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.90-1.89 （m, 2H）, 1.54-1.53 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:575.50 （M+H）+.
【０４４３】
十分に当業者の範囲内の、適切な出発物質、並びに、必要に応じて好適なステップの追加及び／又は削除を含む実施例６６に記載された方法の好適な改変を用いて、以下の化合物を類似の方法で調製した。
【０４４４】
実施例６７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４４５】
【化１４５】
2019520400.tif 000152
【０４４６】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−３を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.67 （s, 1H）, 8.74 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.26 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 8.09 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.99 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.75 （s, 2H）, 3.93 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.58-1.56 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:625.05 （M+H）+.
【０４４７】
実施例６８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４４８】
【化１４６】
2019520400.tif 000153
【０４４９】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−５を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.66 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.12-8.08 （m, 2H）, 8.05 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.93 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.74 （s, 2H）, 7.72-7.65 （m, 1H）, 3.93 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.56-1.53 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:593.65 （M+H）+.
【０４５０】
実施例６９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４５１】
【化１４７】
2019520400.tif 000154
【０４５２】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−７を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.65 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.15-8.10 （m, 1H）, 8.09 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.74 （s, 2H）, 7.62-7.56 （m, 1H）, 7.34-7.33 （m, 1H）, 3.93 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.90-1.87 （m, 2H）, 1.56-1.53 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:593.00 （M+H）+.
【０４５３】
実施例７０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４５４】
【化１４８】
2019520400.tif 000155
【０４５５】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−１０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.67 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.24 （dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 1H）, 8.11-8.03 （m, 3H）, 7.74 （s, 2H）, 7.68-7.64 （m, 1H）, 3.93 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.56-1.53 （m, 2H）, 1.12 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:609.00 （M+H）+.
【０４５６】
実施例７１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４５７】
【化１４９】
2019520400.tif 000156
【０４５８】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−１１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.67 （s, 1H）, 8.73 （bs, 1H）, 8.23 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.11-7.99 （m, 3H）, 7.89 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.74 （s, 2H）, 3.93 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.56-1.53 （m, 2H）, 1.12 （t, J = 7.2 Hz, 3H）. ESI-MS （m/z）:626.95 （M+H）+.
【０４５９】
実施例７２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４６０】
【化１５０】
2019520400.tif 000157
【０４６１】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−１３を用いて調製した。1H NMR （CDCl3）：8.74 （s, 1H）, 8.63 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.08-8.04 （m, 3H）, 7.97 （dd, J = 2.0 & 8 Hz, 1H）, 7.56-7.52 （m, 2H）, 7.49 （s, 2H）, 3.76 （s, 2H）, 3.44 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.09-2.06 （m, 2H）, 1.60-1.55 （m, 2H）, 1.32 （t, J = 7.6 Hz, 3H）. ESI-MS （m/z）:593.00 （M+H）+.
【０４６２】
実施例７３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４６３】
【化１５１】
2019520400.tif 000158
【０４６４】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−１６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.67 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.21 （dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 2H）, 8.11-8.03 （m, 4H）, 7.74 （s, 2H）, 3.93 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.58-1.55 （m, 2H）, 1.12 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:582.05 （M+H）+.
【０４６５】
実施例７４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４６６】
【化１５２】
2019520400.tif 000159
【０４６７】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−３９を用いて調製した。1H NMR （CDCl3）：9.62 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.07 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.91 （dd, J = 2.0 & 8.0 Hz, 1H）, 7.56 （s, 2H）, 7.48 （dd, J = 4.8 & 8.8 Hz, 1H）, 7.28-7.26 （m, 1H）, 7.12-7.08 （m, 1H）, 3.68 （s, 2H）, 3.43 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.23-2.20 （m, 2H）, 1.70-1.67 （m, 2H）, 1.32 （t, J = 7.6 Hz, 3H）. ESI-MS （m/z）:548.00 （M+H）+.
【０４６８】
実施例７５
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０４６９】
【化１５３】
2019520400.tif 000160
【０４７０】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−３６を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.19 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.12-8.07 （m, 3H）, 8.04 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.46-7.42 （m, 2H）, 7.27 （s, 2H）, 3.86 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.27 （s, 6H）, 1.76-1.73 （m, 2H）, 1.33-1.30 （m, 2H）, 1.12 （t, J = 7.2 Hz, 3H）. ESI-MS （m/z）:535.15 （M+H）+.
【０４７１】
実施例７６
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０４７２】
【化１５４】
2019520400.tif 000161
【０４７３】
中間体Ｖ−１及び中間体ＩＩＩ−４０を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.22 （s, 1H）, 8.73 （s, 1H）, 8.10-8.03 （m, 2H）, 7.60 （dd, J = 3.6 & 8.4 Hz, 2H）, 7.29 （s, 2H）, 7.18-7.16 （m, 1H）, 3.87 （s, 2H）, 3.46 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.28 （s, 6H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.43-1.40 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:508.15 （M+H）+.
【０４７４】
実施例７７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４７５】
【化１５５】
2019520400.tif 000162
【０４７６】
中間体Ｖ−２及び中間体ＩＩＩ−１を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.72 （s, 1H）, 9.17 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.93 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.12-8.09 （m, 2H）, 7.74 （s, 2H）, 7.47-7.42 （m, 2H）, 4.17 （s, 2H）, 3.51 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.90 （bd, 2H）, 1.54 （bd, 2H）, 1.18 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:576.95 （M+H）+.
【０４７７】
実施例７８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４７８】
【化１５６】
2019520400.tif 000163
【０４７９】
中間体Ｖ−２及び中間体ＩＩＩ−３９を用いて調製した。1H NMR （CDCl3）：9.61 （s, 1H）, 9.23 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.78 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 7.60 （s, 2H）, 7.56-7.53 （m, 1H）, 7.21 （dd, J = 2.4 & 8.0 Hz, 1H）, 7.08-7.03 （m, 1H）, 4.00 （s, 2H）, 3.47 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.19-2.16 （m, 2H）, 1.67-1.63 （m, 2H）, 1.37 （t, J = 7.6 Hz, 3H）. ESI-MS （m/z）:549.55 （M+H）+.
【０４８０】
実施例７９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４８１】
【化１５７】
2019520400.tif 000164
【０４８２】
中間体ＩＶ−１及び中間体ＩＩＩ−４４を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.65 （s, 1H）, 7.99-7.95 （m, 2H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.77 （s, 2H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.43-7.39 （m, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 3.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.06-2.03 （m, 2H）, 1.62-1.59 （m, 2H）, 1.09 （t, J = 7.6 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:574.05 （M+H）+.
【０４８３】
実施例８０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４８４】
【化１５８】
2019520400.tif 000165
【０４８５】
中間体ＩＶ−２及び中間体ＩＩＩ−４４を用いて調製した。1H NMR （DMSO-d6）:10.71 （s, 1H）, 8.96 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.28 （dd, J = 2.0 & 8.0 Hz, 1H）, 7.99-7.95 （m, 2H）, 7.78 （s, 2H）, 7.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.41 （t, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.41 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.06-2.03 （m, 2H）, 1.63-1.60 （m, 2H）, 1.13 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.ESI-MS （m/z）:575.45 （M+H）+.
【０４８６】
以下の化合物は、当業者の範囲内である反応、反応条件、試薬及び試薬の量の適切な変更により、上記で記載されたものと同様の手順によって調製することができる。
【０４８７】
実施例８１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４８８】
【化１５９】
2019520400.tif 000166
【０４８９】
実施例８２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４９０】
【化１６０】
2019520400.tif 000167
【０４９１】
実施例８３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４９２】
【化１６１】
2019520400.tif 000168
【０４９３】
実施例８４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４９４】
【化１６２】
2019520400.tif 000169
【０４９５】
実施例８５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４９６】
【化１６３】
2019520400.tif 000170
【０４９７】
実施例８６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０４９８】
【化１６４】
2019520400.tif 000171
【０４９９】
実施例８７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５００】
【化１６５】
2019520400.tif 000172
【０５０１】
実施例８８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５０２】
【化１６６】
2019520400.tif 000173
実施例８９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５０３】
【化１６７】
2019520400.tif 000174
【０５０４】
実施例９０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５０５】
【化１６８】
2019520400.tif 000175
【０５０６】
実施例９１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５０７】
【化１６９】
2019520400.tif 000176
【０５０８】
実施例９２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５０９】
【化１７０】
2019520400.tif 000177
【０５１０】
実施例９３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５１１】
【化１７１】
2019520400.tif 000178
【０５１２】
実施例９４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５１３】
【化１７２】
2019520400.tif 000179
【０５１４】
実施例９５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５１５】
【化１７３】
2019520400.tif 000180
【０５１６】
実施例９６
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５１７】
【化１７４】
2019520400.tif 000181
【０５１８】
実施例９７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５１９】
【化１７５】
2019520400.tif 000182
【０５２０】
実施例９８
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０５２１】
【化１７６】
2019520400.tif 000183
【０５２２】
実施例９９
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
【０５２３】
【化１７７】
2019520400.tif 000184
【０５２４】
実施例１００
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５２５】
【化１７８】
2019520400.tif 000185
【０５２６】
実施例１０１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５２７】
【化１７９】
2019520400.tif 000186
【０５２８】
実施例１０２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５２９】
【化１８０】
2019520400.tif 000187
【０５３０】
実施例１０３
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５３１】
【化１８１】
2019520400.tif 000188
【０５３２】
実施例１０４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５３３】
【化１８２】
2019520400.tif 000189
【０５３４】
実施例１０５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５３５】
【化１８３】
2019520400.tif 000190
【０５３６】
実施例１０６
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５３７】
【化１８４】
2019520400.tif 000191
【０５３８】
実施例１０７
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５３９】
【化１８５】
2019520400.tif 000192
【０５４０】
実施例１０８
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５４１】
【化１８６】
2019520400.tif 000193
【０５４２】
実施例１０９
Ｎ−（４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５４３】
【化１８７】
2019520400.tif 000194
【０５４４】
実施例１１０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５４５】
【化１８８】
2019520400.tif 000195
【０５４６】
実施例１１１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５４７】
【化１８９】
2019520400.tif 000196
【０５４８】
実施例１１２
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５４９】
【化１９０】
2019520400.tif 000197
【０５５０】
実施例１１３
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５５１】
【化１９１】
2019520400.tif 000198
【０５５２】
実施例１１４
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５５３】
【化１９２】
2019520400.tif 000199
【０５５４】
実施例１１５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５５５】
【化１９３】
2019520400.tif 000200
【０５５６】
実施例１１６
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５５７】
【化１９４】
2019520400.tif 000201
【０５５８】
実施例１１７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５５９】
【化１９５】
2019520400.tif 000202
【０５６０】
実施例１１８
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５６１】
【化１９６】
2019520400.tif 000203
【０５６２】
実施例１１９
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５６３】
【化１９７】
2019520400.tif 000204
【０５６４】
実施例１２０
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５６５】
【化１９８】
2019520400.tif 000205
【０５６６】
実施例１２１
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの調製
【０５６７】
【化１９９】
2019520400.tif 000206
【０５６８】
インビトロ活性：
５ＸＲＯＲＥベースのルシフェラーゼアッセイ：
ヒトＲＯＲγｔ（ｈＲＯＲγｔ）阻害剤を、ＣＯＳ−７細胞において一緒にする５Ｘ  ＲＯＲＥ（ＲＯＲγｔ応答エレメントの５つのタンデムリピート）及び全長ヒトＲＯＲγｔの一過性トランスフェクションによって、ＲＯＲＥ（ＲＯＲγｔ応答エレメント（RORγt Response Element））に基づくルシフェラーゼアッセイでスクリーニングした。ＣＯＳ−７細胞は、２ｍＭのグルタミン及び１Ｘピルビン酸ナトリウムの存在下での完全ＤＭＥＭ（抗グルコース）培地中に単相として維持された。トランスフェクションの前日に、１５０００個の細胞を、９６ウェル細胞培養プレートの１００μｌの抗生物質不含培地に播種し、加湿チャンバーＯ／Ｎを含む５％ＣＯ2中で３７℃でインキュベートした。トランスフェクションの前に、細胞に新鮮な完全増殖培地を供給し、トランスフェクション複合体の添加までインキュベートした。必要なウェル数のためのトランスフェクション複合体を、ｐＧＬ２−プロモーター−５ＸＲＯＲＥ−Ｌｕｃプラスミド、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）−ｈＲＯＲγｔ発現プラスミド、ｐβ−ＧＡＬプラスミド（トランスフェクション対照）、及びLipofectamine 3000（Invitrogen）から調製した。５０μｌのトランスフェクション複合体を、各ウェルに対して１００μｌの完全培地中に添加し、穏やかに混合し、プレートを、加湿チャンバーを含む５％ＣＯ2中で３７℃で５〜６時間インキュベートした。トランスフェクションの５時間後に、ウェルの内容物を吸引し、細胞を、加湿チャンバーを含む５％ＣＯ2中で３７℃で１８〜２０時間、０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する血清を含まない培地中で上昇濃度のＲＯＲγｔインバースアゴニスト（inverse agonist）により処理した。翌日、細胞を溶解し、溶解物を、ルシフェラーゼ及びβ−ＧＡＬ活性について、それぞれPromegaのルシフェラーゼアッセイシステム及び内製（in-house made）β−ＧＡＬアッセイ緩衝液を用いてアッセイした。ルシフェラーゼシグナルをβ−ＧＡＬで正規化し、％活性を１０ｎＭの対照リガンドの活性に対して決定した。
【０５６９】
１００ｎＭの濃度での％阻害の形で本発明の化合物によって示されたＲＯＲγｔ阻害活性は、非常に優れていることが見出された。次に、選択された化合物のＩＣ50を、化合物濃度に対してプロットした％活性の非線形回帰分析によって決定した（表４）。
【０５７０】
ヒトＩＬ−１７阻害アッセイ：
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を健康な志願者から単離し、Ｔ細胞分極アッセイに供した。２００万個のＰＢＭＣを、抗ＣＤ３（Biolegend、ＵＳ）被覆９６ウェルプレート上に置き、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８（Biolegend、ＵＳ）を、ＲＯＲγｔ阻害剤又はビヒクル対照と共に添加し、３７℃及び５％ＣＯ2で７２時間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、上清を回収し、分泌されたＩＬ−１７についてサンドイッチ酵素免疫アッセイ（Mabtech AB、Sweden）を用いて分析した。Graphpad Prismを用いて結果を分析し、試験化合物の半数阻害濃度（half-maximal inhibitory concentrations）（ＩＣ50）を導き出した（表４）。
【０５７１】
【表４−１】
2019520400.tif 000207
【表４−２】
2019520400.tif 000208
【０５７２】
上記結果は、本発明による化合物が、表１に示された化合物Ａ及びＢと比較した場合に、ルシフェラーゼ及びＩＬ−１７アッセイの両方においてはるかに改善された活性を有することを示した。この活性のさらなる確認は、選択された化合物を動物モデルにおけるそれらのインビボ有効性について評価することによって達成された。
【０５７３】
インビボ活性：
ＥＡＥのマウスモデルにおける効果：
５ｍｇ／ｍｌの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７Ｒａ株で補充したＩＦＡを含むエマルジョン中の２００μｇ／マウスのＭＯＧペプチドを背中の４か所に皮下注入することによって、Ｃ５７ＢＬ／６野生型マウスにおいてＥＡＥを誘導した。ＰＢＳに溶解した百日咳毒素を腹腔内に２００ｎｇ／マウスで免疫時（０日目）及び４８時間後に注入した。マウスを０〜５のスケールで毎日採点した。０、臨床疾患なし；１、尾部下垂／尾部弛緩（limp/flaccid tail）；２、中程度の後肢の弱化（weakness）；３、完全な後肢の麻痺；４、部分的な前肢麻痺を伴う完全な後肢麻痺；５、死。全てのマウスは、実験を行った際に、６〜１０週齢であった。試験化合物又はそのビヒクルを、０日目から２０日目まで経口投与した。
【０５７４】
選択された化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで経口投与された場合に、＞９０％阻害の臨床スコアを示した。
【０５７５】
コラーゲン誘導関節炎モデルにおける効果
雄のＤＢＡ１ｊ（８〜１２週齢）マウスに、０日目及び２１日目に尾の付け根に、２：１の比で完全フロイントアジュバントと混合した天然ウシＩＩ型コラーゲン（Chondrex、Redmond、ＷＡ）を皮下注入した。動物を臨床スコアについて観察し、類似スコアの異なる群に割り当てた。次にマウスに投薬し、３週間臨床スコアについて決定した。関節炎の程度を１足当たり０〜４の臨床スコアに基づいて決定し、４足全てについて合計した。
【０５７６】
選択された化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで経口投与された場合に、臨床スコアの７５％の減少を示した。
【０５７７】
イミキモド誘発乾癬モデルにおける効果
Ｃ５７ＢＬ／６ｊ雄マウス（試験開始時に８〜１０週齢）を、イミキモド（imiquimod）（ＩＭＱ）クリーム（５％）又は石油（非炎症性不活性クリーム）で処置した。マウスを、ＩＭＱクリームを皮膚に塗布する前に麻酔した。試験化合物又はそのビヒクルを、ＩＭＱ塗布の１時間前に経口投与した。処置は０日目に開始し、６日間、１日に２回続けた。マウスを、皮膚の紅斑及び落屑（scaling）について毎日採点した。ＩＭＱの塗布前に、耳の厚さをエンジニアキャリパー（engineer’s caliper）（Incyte）を用いて毎日測定した。選択された化合物は、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで経口投与された場合に、耳の重量の４０％の減少を示した。
【０５７８】
医薬組成物は、従来の技法を用いて提供される。好ましくは、組成物は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物である活性成分の有効量を含有する単位剤形である。
【０５７９】
医薬組成物及びその単位剤形中の本発明に係る式（Ｉ）の化合物である活性成分の量は、特定の施用方法、特定の化合物の効力、及び所望の濃度に応じて広く変更又は調整され得る。一般に、活性成分の量は、組成物の０．５重量％〜９０重量％の範囲であろう。
【０５８０】
一実施形態では、式（Ｉ）の本発明は、１つ又は複数の好適な薬学的活性剤と組み合わせて同時投与することができる。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の他の治療用化合物又はアジュバントを含んでもよく、あるいはそれらと同時投与されてもよく、斯かる他の治療用化合物又はアジュバントは、例えば、これらに限定されるものではないが、他の（１）ＴＮＦ−ａ阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（４）炎症性及び自己免疫疾患のための他の薬剤であって、グルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、リンフォステート−Ｂ（lymphostate-B）、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤及びＣＴＬＡ−４−Ｉｇ又はその模倣物、を含む、薬剤（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト；（９）ａ１及びａ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−Ｉ）模倣物；（１３）グルココルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害剤、例えばヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ  １及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２の阻害剤；（１５）Ｂ細胞標的生物学的製剤（B-cell targeting biologies）、例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）インターロイキン阻害剤、例えばＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブ、及びＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤ウステキヌマブである。本発明の化合物はまた、炎症性及び自己免疫疾患の治療のための相加的／相乗的応答を得るために、抗ＩＬ１７抗体と組み合わせることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2019520400.tif 000216
（式中、
Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨＲ6から選択され；
Ｘ及びＹは各々独立して、ＣＨ又はＮ原子から選択され；
Ｚは、ＮＨ又はＯ原子から選択され；
Ｔ及びＵの両方が同時にＮ原子にはなり得ないことを条件として、Ｔ及びＵは独立して、Ｃ又はＮ原子から選択され、
Ｒ3がフェニルであり、かつＴ及びＵの両方が炭素を表す場合、Ｔ及びＵは、フェニル環と縮合して、以下の式の基；
【化２】
2019520400.tif 000217
を形成することができ、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され
Ｒ6は、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
Ｒ3が置換されている場合、Ｒ3上の置換基は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣＦ3、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群から選択され；
ｑは、１〜２の整数から選択され；
ｔは、１〜４の整数から選択される）
の構造を有する化合物。
【請求項２】
Ｎ、Ｏ、Ｔ、及びＵによって形成される環が、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール及びベンズオキサゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキル基上の置換基が独立して、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3に用いられるアルキル基がイソプロピルであり、Ｒ3に用いられるアリール基がフェニルであり、Ｒ3に用いられるヘテロアリール基がピリジンであり、Ｒ3に用いられるシクロアルキル基がシクロプロピルであり、Ｒ3に用いられるヘテロシクリル基がテトラヒドロピランである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2019520400.tif 000218
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化４】
2019520400.tif 000219
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化５】
2019520400.tif 000220
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ−Ｄ）：
【化６】
2019520400.tif 000221
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載された通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル（ethylsulfonimidoyl））フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジクロロフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の治療上有効量、及び任意により１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
ＲＯＲγによって媒介される疾患を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量又はその適切な医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
疾患の治療に適した請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の使用であって、前記ＲＯＲγが、病態生理学的機能を有する、使用。
【請求項１３】
以下、
適切な（１）ＴＮＦ−ａ阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（４）並びに、炎症性及び自己免疫疾患に適した他の薬剤であって、グルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）、オーラノフィン、又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、リンフォステート−Ｂ（lymphostate-B）、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤及びＣＴＬＡ−４−Ｉｇ又はその模倣物、を含む、薬剤（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト；（９）ａ１及びａ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−Ｉ）模倣物；（１３）グルココルチコステロイド；（１４）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ  １及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２の阻害剤から選択されるキナーゼ阻害剤；（１５）Ｂ細胞標的生物学的製剤（B-cell targeting biologies）例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブ、及びＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤ウステキヌマブから選択される、インターロイキン阻害剤、
との組み合わせにおける、請求項１０に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019520400.tif 000222
2019520400.tif 000223