(57)【要約】  特に、デオキシシチジンキナーゼへの結合に有用な化合物、及びデオキシシチジンキナーゼを調節するのに有用な化合物及び方法が提供される。
2019504833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019504833.tif 000051
［式中、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物
【化２】
2019504833.tif 000052
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物
【化３】
2019504833.tif 000053
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７の両方が水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＣ（Ｒ９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、水素、任意選択的に置換されていてもよいアルキル又は任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９がメトキシ、エトキシ又はプロポキシである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９がメトキシである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、５員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がピロリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、６員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がピペリジニル、ピペリザニル又はモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化４】
2019504833.tif 000054
2019504833.tif 000055
2019504833.tif 000056
から選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
デオキシシチジンキナーゼを、請求項１に記載の有効量の化合物と接触させ、それにより前記デオキシシチジンキナーゼを阻害することを含む、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）活性を阻害する方法。
【請求項３７】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、請求項３５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
がんが、固形腫瘍がんである、請求項３７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
固形腫瘍がんが、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、神経膠芽細胞腫、肝細胞がん、乳がん、前立腺がん又は頭頸部がんである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
がんが、液性腫瘍がんである、請求項３７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
液性腫瘍がんが、血液がんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
がんが、白血病又はリンパ腫である、請求項４１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年１月８日に出願された米国仮出願第６２／２７６，５４６号の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって付与された付与番号ＣＡ１８７６７８に基づく政府の援助を用いてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）は、細胞分裂における役割において重要な役割を果たし、幾つかのデオキシリボヌクレオシド及びそれらのヌクレオシド類似体のリン酸化中に機能する酵素である。デオキシシチジンキナーゼは、造血組織において主に発現されることが観察され、特定の固形腫瘍においてアップレギュレートされる。ｄＣＫ欠損は、抗ウイルス性及び抗がん性の化学療法剤に対するある種の耐性形態にも関係がある。ｄＣＫは、例えば、細胞分裂におけるその役割、及び薬物耐性及び／又は薬物感受性との関連のために、臨床的に重要なポリペプチド標的である。ｉｎ  ｖｉｖｏでｄＣＫ活性に結合し、ｉｎ  ｖｉｖｏでｄＣＫ活性を阻害する化合物及び組成物は、ｄＣＫ活性が関与する疾患及び障害の治療にとって望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本開示は、例えば、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）のモジュレーターである化合物及び組成物、及び医薬品としてのその使用、それらの調製方法、及び開示された化合物を少なくとも１つの有効成分として含む医薬組成物を提供する。本開示は、ヒトなどの温血動物におけるデオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）活性の阻害のための医薬としての、及び／又は医薬の製造における、開示された化合物の使用も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
【０００６】
【化１】
2019504833.tif 000003
式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
幾つかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ４が水素又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が独立して水素又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。
【０００８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物がある。
【０００９】
【化２】
2019504833.tif 000004
【００１０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００１１】
【化３】
2019504833.tif 000005
【００１２】
幾つかの実施形態では、Ｒ６が任意選択的に置換されていてもよいアルキルである式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６がメチル、エチル又はプロピルである式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６がメチルである式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７の両方が水素ではない式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成する式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５が任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がメチル、エチル、プロピル又はブチルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がメチルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ９が、水素、任意選択的に置換されていてもよいアルキル又は任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ９が、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ９が、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ９がメトキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルキレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、５員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、６員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピペリジニル、ピペリザニル又はモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００１３】
別の態様では、本明細書には、本明細書に開示する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
別の態様では、デオキシシチジンキナーゼを有効量の本明細書に開示される化合物と接触させ、それにより前記デオキシシチジンキナーゼを阻害することを含む、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）活性を阻害する方法が本明細書で提供される。
【００１５】
別の態様では、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法が本明細書で提供される。
【００１６】
別の態様では、本明細書に開示される医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法が本明細書で提供される。
【００１７】
幾つかの実施形態では、がんは、固形腫瘍がんである。幾つかの実施形態では、固形腫瘍がんは、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳がん、前立腺がん又は頭頸部がんである。幾つかの実施形態では、がんは、液性腫瘍がんである。幾つかの実施形態では、液性腫瘍がんは、血液がんである。幾つかの実施形態では、がんは、白血病又はリンパ腫である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｎ−（２−（５−（４−（１−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）エチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド（ＤＩ−８２）、（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−（４−（１−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）エチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド（（Ｒ）−ＤＩ−８２）及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（４−（１−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）エチル）−５−メチルトリアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド（（Ｓ）−ＤＩ−８２）の化学構造を示す。
【図２】ＤＩ−８２、（Ｓ）−ＤＩ−８２、（Ｒ）−ＤＩ−８２、化合物９、化合物９Ｓ及び化合物９Ｒの［３Ｈ］標識されたデオキシシチジンのＣＥＭ白血病細胞による取り込みの阻害を示す。
【図３】様々な濃度のＢＳＡ存在下での（Ｒ）−ＤＩ−８２の［３Ｈ］標識されたデオキシシチジンのＣＥＭ白血病細胞による取り込みの阻害を示す。
【図４】様々な濃度のＢＳＡ存在下での化合物９Ｒの［３Ｈ］標識されたデオキシシチジンのＣＥＭ白血病細胞による取り込みの阻害を示す。
【図５Ａ】ＩＰビヒクル（ＰＥＧ−Ｔｒｉｓ）の［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。
【図５Ｂ】経口ビヒクル（Ｐ９及びＰ９’）の［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。
【図６Ａ】（Ｒ）−ＤＩ−８２の［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャン（ＩＰ注射）を示す。
【図６Ｂ】ＤＩ−８２の［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャン（ＩＰ注射）を示す。
【図７】化合物９Ｒの［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャン（ＩＰ注射）を示す。
【図８】ＤＩ−８２、（Ｒ）−ＤＩ−８２及び化合物９Ｒ（ＩＰ注射）について、注射された用量／組織の割合（グラム）を示す。
【図９Ａ】化合物９Ｒの［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャン（経口投薬、ビヒクル：Ｐ９）を示す。
【図９Ｂ】化合物９Ｒの［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャン（経口投薬、ビヒクル：Ｐ９’）を示す。
【図１０Ａ】（Ｒ）−ＤＩ−８２の［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャン（経口投薬、ビヒクル：Ｐ９）を示す。
【図１０Ｂ】（Ｒ）−ＤＩ−８２の［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴスキャン（経口投薬、ビヒクル：Ｐ９’）を示す。
【図１１】製剤Ｐ９及びＰ９’における（Ｒ）−ＤＩ−８２及び化合物９Ｒ（経口投薬）について、注射された用量／組織の割合（グラム）を示す。
【図１２】化合物６及びＤＩ−８２の血漿濃度を示す。
【図１３Ａ】化合物６及びＤＩ−８２の腫瘍濃度を示す。
【図１３Ｂ】化合物６及びＤＩ−８２の腫瘍／血漿比を示す。
【図１４】化合物９Ｒ及び（Ｒ）−ＤＩ−８２の血漿濃度を示す。
【図１５】ビヒクル及び化合物９Ｒ（２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ）による治療後の腫瘍負荷成長曲線を示す。
【図１６】接種後４４日目の、ビヒクル及び化合物９Ｒ（２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ）による治療後の末梢血における腫瘍負荷を示す。
【図１７】ビヒクル及び化合物９Ｒ（２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ）による治療後の生存曲線を示す。
【図１８Ａ】２．０×１０４個の前Ｂ白血病細胞／マウスの静脈注射から４日後、６日後、８日後及び１１日後の未処置マウスと比較した、化合物９Ｒ（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスの生物発光画像を示す。
【図１８Ｂ】２．０×１０４個の前Ｂ白血病細胞／マウスの静脈注射から４日後、６日後、８日後及び１１日後の未処置マウスと比較した、（Ｒ）−ＤＩ−８２（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスの生物発光画像を示す。
【図１９】未処理マウスと比較した、（Ｒ）−ＤＩ−８２（５０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物９Ｒ（５０ｍｇ／ｋｇ）で治療したマウスの接種から４日後、６日後、８日後及び１１日後における生物発光の全光束を示す。
【図２０】未処理マウスと比較した、（Ｒ）−ＤＩ−８２（５０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物９Ｒ（５０ｍｇ／ｋｇ）で治療したマウスの接種から１１日後における生物発光の全光束を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
「アルキル」という用語は、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０炭素を意味する。）を有する、完全に飽和しているか、一不飽和又は多不飽和であってもよい、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素構造及びそれらの組み合わせを指し、含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」）である。より具体的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）、３〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ３−Ｃ８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、１〜５個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ５アルキル」）又は１〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）である。飽和炭化水素基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、これらの同族体及び異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合を有するもの又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル及びもっと高級の同族体及び異性体が挙げられる。飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルの例としては、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）及びブチル（Ｃ４Ｈ９）が挙げられる。飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルの例としては、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）、ブチル（Ｃ４Ｈ９）、ペンチル（Ｃ５Ｈ１１）及びヘキシル（Ｃ６Ｈ１３）が挙げられる。
【００２０】
アルキル基は、１つ以上の置換基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、及び当該技術分野で公知の他の官能基で置換されていてもよい（すなわち、１つ以上の水素原子が、一価又は二価の基と置き換わっていてもよい）。「ペルフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子と置き換わったアルキル基をいう。飽和Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ペンタフルオロエチル（Ｃ２Ｆ５）、ヘプタフルオロプロピル（Ｃ３Ｆ７）、ノナフルオロブチル（Ｃ４Ｆ９）、ウンデカフルオロペンチル（Ｃ５Ｆ１１）及びトリデカフルオロヘキシル（Ｃ６Ｆ１３）が挙げられる。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、アルキルは、上で定義したアルキル鎖である。
【００２２】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」という用語は、単に炭素と水素とからなり、不飽和部を含まず、１〜１２個の炭素原子を含み、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。幾つかの実施形態では、分子の残り及びラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素を介するか、又は鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキレン）。「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合も有するアルキレンを指す。「アルキニレン」という用語はまた、少なくとも１つの三重結合を有するアルキレンを指す。
【００２３】
アルキレン基は、１つ以上の置換基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、及び当該技術分野で公知の他の官能基で置換されていてもよい（すなわち、１つ以上の水素原子が、一価又は二価の基と置き換わっていてもよい）。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０炭素を意味する。）を有する、完全に飽和しているか、一不飽和又は多不飽和であってもよい一価炭化水素構造を指し、含む。シクロアルキルは、１個の環からなっていてもよく（例えば、シクロヘキシル）、又は複数の環からなっていてもよい（例えば、アダマンチル）が、アリール基は含まない。１個より多い環を含むシクロアルキルは、縮合していてもよく、スピロ又は架橋であってもよく、又はそれらの組み合わせであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環炭素原子を含む環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」といった用語は、１〜１０個の環状炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄又は酸素などを含む飽和又は不飽和の非芳香族基を指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、単環又は複数の縮合環を有していてもよいが、ヘテロアリール基は含まない。２つ以上の環を含むヘテロシクリルは、縮合、スピロ又は架橋、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。縮合した環系において、縮合した環のうち１つ以上が、アリール又はヘテロアリールであってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イルなどが挙げられる。
【００２６】
「アリール」という用語は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を指し、これを含む。アリールは、さらに縮合したアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環及び／又はヘテロシクリル環を含め、さらなる縮合した環（例えば１〜３個の環）を含んでもよい。一変形例では、アリール基は、６〜１４個の環炭素原子を含む。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１０個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を含むがこれに限定されない少なくとも１個の環ヘテロ原子とを含む不飽和芳香族環式基を指し、これを含み、ここで、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素又は環ヘテロ原子で、分子の残りに結合していてもよい。ヘテロアリールは、さらに縮合したアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環及び／又はヘテロシクリル環を含め、さらなる縮合した環（例えば１〜３個の環）を含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルなどが挙げられる。
【００２８】
シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基も、１つ以上の置換基、例えば、本明細書で説明するラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、及び当該技術分野で公知の他の官能基で置換されていてもよい。
【００２９】
複数の実施形態では、ある部分が任意選択的に置換されていてもよい場合、その部分は、置換基で任意選択的に置換されていてもよい。「置換基」は、本明細書で使用される場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
【００３０】
「大きさが制限された置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「大きさが制限された置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上に記載した全ての置換基から選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換又は非置換のアルキルは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、それぞれの置換又は非置換のヘテロアルキルは、置換又は非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換又は非置換のシクロアルキルは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それぞれの置換又は非置換のヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００３１】
「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上に記載した全ての置換基から選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換又は非置換のアルキルは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、それぞれの置換又は非置換のヘテロアルキルは、置換又は非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換又は非置換のシクロアルキルは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれの置換又は非置換のヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００３２】
幾つかの実施形態では、本明細書の化合物において記載される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。各置換基は、最適に異なっている。より具体的には、幾つかの実施形態では、本明細書の化合物に記載の置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレンは、それぞれ、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つ又は全てが、少なくとも１つの大きさが制限された置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つ又は全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
【００３３】
本明細書の化合物の他の実施形態では、それぞれの置換又は非置換のアルキルは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、それぞれの置換又は非置換のヘテロアルキルは、置換又は非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換又は非置換のシクロアルキルは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、及び／又はそれぞれの置換又は非置換のヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。本明細書の化合物の幾つかの実施形態では、それぞれの置換又は非置換のアルキレンは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレンであってもよく、それぞれの置換又は非置換のヘテロアルキレンは、置換又は非置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換又は非置換のシクロアルキレンは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、及び／又はそれぞれの置換又は非置換のヘテロシクロアルキレンは、置換又は非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキレンである。
【００３４】
幾つかの実施形態では、それぞれの置換又は非置換のアルキルは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであってもよく、それぞれの置換又は非置換のヘテロアルキルは、置換又は非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換又は非置換のシクロアルキルは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、及び／又はそれぞれの置換又は非置換のヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、それぞれの置換又は非置換のアルキレンは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８アルキレンであってもよく、それぞれの置換又は非置換のヘテロアルキレンは、置換又は非置換の２〜８員ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換又は非置換のシクロアルキレンは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、及び／又はそれぞれの置換又は非置換のヘテロシクロアルキレンは、置換又は非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキレンである。
【００３５】
本明細書に記載の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的又はキラル中心）又は二重結合を有する。エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸の（Ｒ）−又は（Ｓ）−又は（Ｄ）−又は（Ｌ）−として、絶対立体化学の観点から定義されてもよい立体異性体形態は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成及び／又は単離するにはあまりにも不安定であることが当該分野で知られているものを含まない。本発明は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルなシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は従来の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は他の幾何学的な不斉中心を含み、他に特定しない限り、化合物は、Ｅ及びＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「異性体」との用語は、同じ数及び種類の原子を有し、したがって同じ分子量であるが、原子の構造配置又は立体配置に関して異なる化合物を指す。
【００３７】
「互変異性体」との用語は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００３８】
本発明の特定の化合物が互変異性体の形態で存在してもよいことは当業者には明らかであり、そのような化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての立体化学的形態も含むことを意味する。すなわち、各不斉中心について、（Ｒ）及び（Ｓ）の立体配置を有する。したがって、当業者によって一般に安定であると認識される本発明の化合物の単一の立体化学異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００４０】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体が濃縮された原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素が重水素又はトリチウムと置き換わっており、フッ素が１８Ｆと置き換わっており、又は炭素が１３Ｃ又は１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わっていることを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４１】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、天然とは異なる割合の原子同位体も含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、フッ化物（１８Ｆ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識されてもよい。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体変化は、本発明の範囲内に包含される。
【００４２】
「薬学的に許容される担体」は、被検体に無毒である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、限定されないが、バッファー、賦形剤、安定化剤又は防腐剤、例えば、当該技術分野で公知のもの、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されるものが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」は、有益な結果又は望ましい結果（好ましくは臨床結果）を得るための手法である。例えば、有益な結果又は望ましい臨床結果としては、限定されないが、以下のうち１つ以上が挙げられる：疾患から生じる症状の減少、疾患に悩まされる者の生活の質の向上、疾患を治療するのに必要な他の医薬の用量の減少、疾患の進行を遅らせること、及び／又は個体の生存期間を長くすること。
【００４４】
本明細書で使用される「疾患の進行を遅らせる」とは、疾患（がんなど）の進行を先送りにし、妨害し、遅らせ、抑制し、安定化し、及び／又は延期することを意味する。この遅れは、治療される疾患及び／又は個体の履歴に依存して、様々な時間であり得る。当業者には明らかであるように、十分に遅らせ、又は有意に遅らせることは、個体が疾患を発症しないという点で、事実上、予防を包含し得る。例えば、進行期がん（例えば、転移の進行）を遅らせる場合もある。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、薬物、化合物、又は医薬組成物の「有効投薬量」又は「有効量」は、有益な結果又は所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用のために、有益な結果又は望ましい結果としては、疾患のリスクがなくなるか、又は減少すること、疾患の重篤度が下がること、又は疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的症状、その合併症及び疾患の進行中に現れる中間的な病理学的表現型を含め、疾患の発生を遅らせることなどの結果が挙げられる。治療的使用のために、有益な結果又は望ましい結果としては、疾患から生じる１つ以上の症状の減少、疾患に悩まされる者の生活の質の向上、疾患を治療するのに必要な他の医薬の用量の減少、標的化を介するものなど、別の医薬の効果を高めること、疾患の進行を遅らせること、及び／又は個体の生存期間を長くすることが挙げられる。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減らし、腫瘍の大きさを小さくし、がん細胞が末梢器官へと浸潤するのを阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは止め）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは止め）、腫瘍の成長をある程度まで阻害し、及び／又は疾患に関連する１つ以上の症状をある程度緩和するといった効果を有するだろう。有効投与量は、１回以上の投与で投与することができる。本発明の目的のために、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投与量は、予防的処置又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床的状況において理解されるように、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物又は医薬組成物と組み合わせて達成されてもよく、又は達成されなくてもよい。したがって、「有効投薬量」は、１つ以上の治療薬剤を投与するという観点で考慮されてもよく、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で与えられていると考える。
【００４６】
本明細書で定義される場合、タンパク質−阻害剤相互作用に関して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤が存在しない状態でのタンパク質の活性又は機能に対し、タンパク質の活性又は機能に負の影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。阻害とは、疾患又は疾患の症状の軽減を指していてもよい。阻害は、特定のタンパク質又は核酸標的の活性の低下を指していてもよい。タンパク質は、デオキシシチジンキナーゼであってもよい。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、又は完全に、刺激を遮断すること、活性化を減らし、防止し、又は遅らせること、又はシグナル伝達又は酵素活性又はタンパク質の量を不活性化し、脱感作し、又はダウンレギュレートすることを含む。
【００４７】
「モジュレーター」との用語は、標的分子のレベル又は標的分子の機能又は分子の標的の物理的状態を増加又は減少させる組成物を指す。
【００４８】
用語「調節する」は、その通常の意味で使用され、１つ以上の特性を変化させるか、又は変える行為を指す。「調節」とは、１つ以上の特性を変更するか、又は変える工程を指す。例えば、標的タンパク質のモジュレーターは、標的分子の特性又は機能、又は標的分子の量を増加又は減少させることによって変化する。疾患のモジュレーターは、標的疾患の症状、原因、又は特徴を軽減させる。
【００４９】
化合物の「選択的な」又は「選択性」などは、分子標的間を識別する化合物の能力を指す。化合物の「特異的な」、「特異的に」、「特異性」などは、細胞内の他のタンパク質に対する作用が最小限であるか、又は全くない特定の分子標的に対する阻害などの特定の作用を引き起こす化合物の能力を指す。
【００５０】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象に対する有効な薬剤の投与及び対象による吸収を助け、患者に重大で有害な毒性作用を引き起こさずに、本発明の組成物に含めることができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸Ｒｉｎｇｅｒ液、通常のショ糖、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、風味剤、塩溶液（例えば、Ｒｉｎｇｅｒ液）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び色素などが挙げられる。このような製剤は、滅菌され、必要に応じて、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、バッファー、着色剤及び／又は芳香物質などの本発明の化合物と有害な反応を起こさない補助剤と混合されてもよい。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【００５１】
「調製」との用語は、担体としてカプセル化材料を用い、活性成分が他の担体を伴って、又は伴わずに、活性成分が担体に囲まれ、これにより担体と会合するカプセルを与える、活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「投与する」との用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内又は皮下投与、又は徐放装置、例えばミニ浸透圧ポンプを対象に移植することを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸又は経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
「共投与する」とは、本明細書に記載の化合物が、１つ以上の追加療法（例えば、本明細書に記載する抗がん剤）の投与と同時に、投与直前に、又は投与直後に投与されることを意味する。本明細書に記載の化合物は、単独で投与することもでき、又は患者に共投与することもできる。共投与は、化合物を個別に、又は組み合わせて（１つより多い化合物又は薬剤）、同時に、又は逐次的に投与することを含むことを意味する。したがって、調製は、必要に応じて、他の活性物質（例えば、抗がん剤）と組み合わせることもできる。
【００５４】
共投与は、ある活性薬剤（例えば、本明細書に記載する複合体）を、第２の活性薬剤（例えば、抗がん剤）の０．５時間以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１０時間以内、１２時間以内、１６時間以内、２０時間以内又は２４時間以内に投与することを含む。また、本明細書では、共投与が、ある活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５時間以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１０時間以内、１２時間以内、１６時間以内、２０時間以内又は２４時間以内に投与することを含む実施形態も想定される。共投与には、２種類の活性物質を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１分以内、約５分以内、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内又は約３０分以内）、又は任意の順序で連続して投与することが含まれる。共投与は、共に配合、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性薬剤は、別々に配合されてもよい。幾つかの実施形態では、活性剤及び／又は補助剤は、互いに結合又は接合される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学療法又は放射線療法のようながんの治療と組み合わせられる。
【００５５】
ある疾患に関連する物質又は物質の活性又は機能という観点で「関連する」又は「〜と関連する」との用語は、その疾患が、その物質又は物質の活性又は機能によって（全体的又は部分的に）引き起こされるか、又はその疾患の症状が（全体的又は部分的に）引き起こされるか、化合物の副作用（例えば毒性）が、その物質又は物質の活性又は機能によって（全体的又は部分的に）引き起こされることを意味する。
【００５６】
「患者」、「対象」、「それを必要とする患者」及び「それを必要とする対象」は、本明細書では互換的に使用され、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって処置することができる疾患又は状態に罹患しているか、又はこの傾向がある生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ及び他の非哺乳動物が挙げられる。幾つかの実施形態では、患者はヒトである。「がん患者」は、がんに罹患しているか、又はがんに罹患しやすい患者である。
【００５７】
特に明確に示されていない限り、本明細書で使用される「個体」という用語は、哺乳動物を指し、限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類又は霊長類（例えば、ヒト）を含む。幾つかの実施形態では、個体は、ヒトである。幾つかの実施形態では、個体は、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類である。幾つかの実施形態では、個体は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ、ネコなどのペット；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物などである。幾つかの実施形態では、本発明は、ヒト医学及び獣医学の両方の状況での使用を見出す。
【００５８】
「疾患」又は「状態」は、本明細書で提供される化合物又は方法で処置することができる患者又は対象の状態又は健康状態を指す。幾つかの実施形態では、本明細書で使用される疾患は、がんを指す。
【００５９】
「化学療法薬」又は「化学療法剤」は、通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性又は細胞の成長又は増殖を阻害する能力を有する化学組成物又は化合物を指す。
【００６０】
「がんモデル生物」は、本明細書で使用される場合、がんの指標となる表現型を示すか、又はその生物内でがんを引き起こす要素の活性を示す生物である。がんという用語は、上で定義されている。多種多様な生物、例えば、げっ歯類（例えば、マウス又はラット）及び霊長類（ヒトなど）などのがん細胞及び哺乳類生物が、がんモデル生物として役立ち得る。がん細胞系は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのがんに類似の表現型又は遺伝子型を示す細胞として当業者に広く理解されている。本明細書で使用されるがん細胞株は、動物（例えば、マウス）及びヒト由来の細胞株を含む。
【００６１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、特に明白に示されていない限り、複数の対象物を含む。
【００６２】
本明細書に記載される本発明の態様及び変形例は、態様及び変形例「からなる」及び／又は「から本質的になる」ものを含むことが理解される。
【００６３】
（化合物）
一態様では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
【００６４】
【化４】
2019504833.tif 000006
式中、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００６５】
幾つかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３が独立して水素又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３が独立して水素又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３が独立して水素又は非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００６６】
幾つかの実施形態では、Ｒ４が水素又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００６７】
幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が独立して水素又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が独立して水素又は非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００６８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００６９】
【化５】
2019504833.tif 000007
【００７０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００７１】
【化６】
2019504833.tif 000008
【００７２】
幾つかの実施形態では、Ｒ６が任意選択的に置換されていてもよいアルキルである式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６が非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６がメチル、エチル又はプロピルである式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６がメチルである式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７の両方が水素ではない式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が両方とも、任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が両方とも非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が両方ともメチルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が両方とも非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成する式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する式（Ｉ）の化合物がある。
【００７３】
幾つかの実施形態では、Ｒ５が任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５が非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がメチル、エチル、プロピル又はブチルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がメチルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がエチルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がプロピルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００７４】
幾つかの実施形態では、Ｒ５が、任意選択的に置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５が置換アリールである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５が非置換アリールである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００７５】
幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｓ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００７６】
幾つかの実施形態では、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が、水素、任意選択的に置換されていてもよいアルキル又は任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が、任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメチル、エチル又はプロピルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００７７】
幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が，任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が置換アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが０〜６の整数である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが４である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが５である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが６である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００７８】
幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が非置換アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメトキシ、エトキシ又はプロポキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメトキシである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００７９】
幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８がメチル、エチル又はプロピルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８０】
幾つかの実施形態では、Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルキレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが非置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８１】
幾つかの実施形態では、Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが置換アルケニレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが非置換アルケニレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが−ＣＨ２＝ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８２】
幾つかの実施形態では、Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが置換アルキニレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが非置換アルキニレンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｌが−ＣＨ２≡ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８３】
幾つかの実施形態では、Ｒ１が、３員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、３員環の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、３員環の非置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がアジリジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８４】
幾つかの実施形態では、Ｒ１が、４員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、４員環の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、４員環の非置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８５】
幾つかの実施形態では、Ｒ１が、５員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、５員環の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、５員環の非置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８６】
幾つかの実施形態では、Ｒ１が、６員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、６員環の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、６員環の非置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピペリジニル、ピペリザニル又はモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピペラジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が４−メチルピペラジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がチオモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８７】
幾つかの実施形態では、Ｒ１が、７員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、７員環の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、７員環の非置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１がアゼパニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８９】
【化７】
2019504833.tif 000009
【００９０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｄ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９１】
【化８】
2019504833.tif 000010
【００９２】
幾つかの実施形態では、Ｒ５がアルキルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がメチル、エチル又はプロピルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ５がメチルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。
【００９３】
幾つかの実施形態では、Ｒ６がアルキルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６がメチル、エチル又はプロピルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６がメチルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。
【００９４】
幾つかの実施形態では、Ｘが−Ｓ−である、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。
【００９５】
幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が置換されていてもよいアルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒ１が、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が非置換アルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが、非置換アルキレンであり、Ｒ１が、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が非置換アルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが、非置換アルキレンであり、Ｒ１が、非置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が非置換アルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが、非置換アルキレンであり、Ｒ１が、ピペリジニル、ピペリザニル又はモルホリニルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。幾つかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメトキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが、非置換アルキレンであり、Ｒ１が、ピペリジニル、ピペリザニル又はモルホリニルである、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物がある。
【００９６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【００９７】
【化９】
2019504833.tif 000011
2019504833.tif 000012
2019504833.tif 000013
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９８】
幾つかの実施形態では、
【００９９】
【化１０】
2019504833.tif 000014
2019504833.tif 000015
2019504833.tif 000016
2019504833.tif 000017
2019504833.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される化合物がある。
【０１００】
複数の実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１０１】
複数の実施形態では、Ｒ１は、非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０１０２】
複数の実施形態では、Ｒ１は、置換ヘテロシクロアルキルである。
【０１０３】
複数の実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ１は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ１は、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。
【０１０４】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）、−Ｎ（Ｏ）２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０１０５】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール又は非置換ヘテロアリールである。
【０１０６】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールである。
【０１０７】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換又は非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【０１０８】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換又は非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。
【０１０９】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換又は非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。
【０１１０】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。
【０１１１】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換又は非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。
【０１１２】
複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換又は非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１１３】
複数の実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）、−Ｎ（Ｏ）２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０１１４】
複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール又は非置換ヘテロアリールである。
【０１１５】
複数の実施形態では、Ｒ５は、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールである。
【０１１６】
複数の実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【０１１７】
複数の実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。
【０１１８】
複数の実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。
【０１１９】
複数の実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。
【０１２０】
複数の実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。
【０１２１】
複数の実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１２２】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は置換又は非置換のアルキルである。
【０１２３】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、非置換アルキルである。
【０１２４】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、置換アルキルである。
【０１２５】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、置換又は非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【０１２６】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換又は非置換のシクロアルキルを形成する。
【０１２７】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、非置換シクロアルキルを形成する。
【０１２８】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換シクロアルキルを形成する。
【０１２９】
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換又は非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）を形成する。複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）を形成する。複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）を形成する。
【０１３０】
複数の実施形態では、Ｒ８は、水素、又は置換又は非置換のアルキルである。
【０１３１】
複数の実施形態では、Ｒ８は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキルである。
【０１３２】
複数の実施形態では、Ｒ８は、置換アルキルである。
【０１３３】
複数の実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ８は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ８は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【０１３４】
複数の実施形態では、Ｒ９は、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）、−Ｎ（Ｏ）２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０１３５】
複数の実施形態では、Ｒ９は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール又は非置換ヘテロアリールである。
【０１３６】
複数の実施形態では、Ｒ９は、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールである。
【０１３７】
複数の実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【０１３８】
複数の実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル又は２〜４員環ヘテロアルキル）である。
【０１３９】
複数の実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキル）である。
【０１４０】
複数の実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル又は５〜６員環ヘテロシクロアルキル）である。
【０１４１】
複数の実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）である。
【０１４２】
複数の実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール又は５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１４３】
複数の実施形態では、Ｌは、置換又は非置換のアルキレン、置換又は非置換のアルケニレン、又は置換又は非置換のアルキニレンである。
【０１４４】
複数の実施形態では、Ｌは、置換アルキレン、置換アルケニレン又は置換アルキニレンである。
【０１４５】
複数の実施形態では、Ｌは、非置換アルキレン、非置換アルケニレン又は非置換アルキニレンである。
【０１４６】
複数の実施形態では、Ｌは、置換又は非置換のアルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン又はＣ１−Ｃ４アルキレン）である。複数の実施形態では、Ｌは、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン又はＣ１−Ｃ４アルキレン）である。複数の実施形態では、Ｌは、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン又はＣ１−Ｃ４アルキレン）である。
【０１４７】
複数の実施形態では、Ｌは、置換又は非置換のアルケニレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルケニレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン又はＣ１−Ｃ４アルケニレン）である。複数の実施形態では、Ｌは、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルケニレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルケニレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン又はＣ１−Ｃ４アルケニレン）である。複数の実施形態では、Ｌは、非置換アルケニレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルケニレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン又はＣ１−Ｃ４アルケニレン）である。
【０１４８】
複数の実施形態では、Ｌは、置換又は非置換のアルキニレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキニレン又はＣ１−Ｃ４アルキニレン）である。複数の実施形態では、Ｌは、本明細書に記載の「置換基」、本明細書に記載の「大きさが制限された置換基」又は本明細書に記載の「低級置換基」で置換された、置換アルキニレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキニレン又はＣ１−Ｃ４アルキニレン）である。複数の実施形態では、Ｌは、非置換アルキニレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキニレン又はＣ１−Ｃ４アルキニレン）である。
【０１４９】
さらに、本明細書に開示される任意の態様及びその実施形態に加え、複数の実施形態では、置換又は非置換の部分（例えば、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキレン、置換又は非置換のヘテロアルキレン、置換又は非置換のシクロアルキレン、置換又は非置換のヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のアリーレン、及び／又は置換又は非置換のヘテロアリーレン）は、置換されていない（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン及び／又は非置換ヘテロアリーレンである）。複数の実施形態では、置換又は非置換の部分（例えば、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキレン、置換又は非置換のヘテロアルキレン、置換又は非置換のシクロアルキレン、置換又は非置換のヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のアリーレン、及び／又は置換又は非置換のヘテロアリーレン）は、置換されている（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレンである）。
【０１５０】
複数の実施形態では、置換された部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換されており、置換された部分が、複数の置換基で置換されている場合、それぞれの置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。複数の実施形態では、置換された部分が、複数の置換基で置換されている場合、それぞれの置換基は、異なっている。
【０１５１】
複数の実施形態では、置換された部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの大きさが制限された置換基で置換されており、置換された部分が、複数の大きさが制限された置換基で置換されている場合、それぞれの大きさが制限された置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。複数の実施形態では、置換された部分が、複数の大きさが制限された置換基で置換されている場合、それぞれの大きさが制限された置換基は、異なっている。
【０１５２】
複数の実施形態では、置換された部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換されており、置換された部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、それぞれの低級置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。複数の実施形態では、置換された部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、それぞれの低級置換基は、異なっている。
【０１５３】
複数の実施形態では、置換された部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、大きさが制限された置換基又は低級置換基で置換されており、置換された部分が、置換基、大きさが制限された置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、それぞれの置換基、大きさが制限された置換基及び／又は低級置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。複数の実施形態では、置換された部分が、置換基、大きさが制限された置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、それぞれの置換基、大きさが制限された置換基及び／又は低級置換基は、異なっている。
【０１５４】
化合物の調製
本明細書に記載の反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学文献に記載の化合物から出発して、有機合成技術に従って製造される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ヘール、ベルギー）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ミルウォーキー、ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む。）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（ミルトンパーク、ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（リバティビル、ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ランカシャー、Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（トロント、カナダ）、Ｂｉｏｎｅｔ（コーンウォール、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（ウエストチェスター、ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（サンディエゴ、ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ハウページ、ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（サンディエゴ、ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ピッツバーグ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（レスターシャー、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ローガン、ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（コスタメサ、ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（コーンウォール、Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウィンダン、ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（コロンビア、ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（コーンウォール、Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（オレム、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ウォーターバリー、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（ヒューストン、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ロックフォード、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（ハノーファー、ドイツ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（マウントプレザント、ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ガーデナ、ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（シャンハイ、中国）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（ポートランド、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ロックビル、ＭＤ）及びＷｕＸｉ（シャンハイ、中国）を含め、標準的な商業的な供給業者から得られる。
【０１５５】
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述する適切な参考文献及び論文、又はその調製を記載する文献への言及を提供する論文としては、例えば、以下のものがある。「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述する、さらに適切な参考文献及び論文、又はその調製を記載する文献への言及を提供する論文としては、例えば、以下のものがある。Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．（編集者）、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．、「Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」、（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」、（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘの８  ｖｏｌｕｍｅｓ；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓの５５ｖｏｌｕｍｅｓ；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓの７３ｖｏｌｕｍｅｓ。
【０１５６】
具体的な類似する反応剤も、ほとんどの公的な図書館及び大学の図書館で、また、オンラインデータベース（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤ．Ｃ．）から入手可能なＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製される既知の化学物質の指標によって同定される。既知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、特注の化学合成業者によって調製され、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に列挙したもの）の多くが、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載のピラゾール化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１５７】
異性体
さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書中に提示される化合物は、全てのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、及びそれらの対応する混合物を含む。状況によっては、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の範囲内にある全ての互変異性体を含む。状況によっては、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心は、Ｒ立体配置又はＳ立体配置で存在する。本明細書に記載の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態、及びそれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ又は相互変換から生じるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ体混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオマー化合物の対を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製する。幾つかの実施形態では、分離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい。幾つかの実施形態では、ジアステレオマーは明確に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、この違いを利用して分離される。幾つかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術によって分離される。幾つかの実施形態では、次いで、ラセミ化を引き起こさない任意の現実的な手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーが、分割剤と共に回収される。
【０１５８】
標識化合物
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同位体標識形態で存在する。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書中に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常みられる原子質量又は原子質量とは異なる原子数又は原子数を有する原子と置き換わっているという事実について、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載の化合物、及び前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち１４Ｃ同位体）は、その調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加又は用量要求の減少から生じる一定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識される。
【０１６０】
薬学的に許容される塩
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示される方法は、医薬組成物としてそのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。
【０１６１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基又は塩基性基を有し、したがって、幾つかの無機塩基又は有機塩基、無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。幾つかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に、又はその遊離形態の精製化合物を適切な酸又は塩基と別々に反応させ、そのようにして得られた塩を単離することによって、系中で調製される。
【０１６２】
溶媒和物
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【０１６３】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、幾つかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化工程中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の工程の間に簡便に調製又は形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＭｅＯＨを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって簡便に調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和していない形態及び溶媒和した形態で存在する。一般に、溶媒和した形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のための溶媒和していない形態と等価であると考えられる。
【０１６４】
プロドラッグ
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介し、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基に共有結合した化合物を含む。アミノ酸残基としては、限定されないが、２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３又は４つ）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが本発明の化合物に共有結合している化合物を含む。
【０１６６】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルが挙げられる。幾つかの実施形態では、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグに変換される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化される。特定の場合に、これらのプロドラッグ部分の全てが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込んでいる。
【０１６７】
ヒドロキシプロドラッグとしては、エステルが挙げられ、例えば、限定されないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概説されるように、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル及びジスルフィド含有エステル；エーテル、アミド、カルバメート、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１６８】
アミン由来のプロドラッグとしては、限定されないが、以下の群及び群の組み合わせが挙げられる。
【０１６９】
【化１１】
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及びスルホンアミド及びホスホンアミドが挙げられる。
【０１７０】
特定の場合に、芳香族環部分の上の部位は様々な代謝反応を受けやすいので、芳香環構造に適切な置換基を組み込み、この代謝経路を減少させ、最小限に抑え、又は排除する。
【０１７１】
代謝物
幾つかの実施形態では、本明細書に記載のピラゾール化合物は、様々な代謝反応を受けやすい。したがって、幾つかの実施形態では、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を低減し、最低限にするか、又は排除するだろう。特定の実施形態では、芳香環の代謝反応に対する感受性を減少させるか、又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン又はアルキル基である。
【０１７２】
追加の実施形態又はさらなる実施形態では、本明細書に記載のピラゾール化合物は、必要な生物に投与すると代謝され、所望の治療効果を含む所望の効果を生じるために使用される代謝産物を生成する。
【０１７３】
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるように、選択された投与経路及び標準的な薬学的実務に基づいて選択される、薬学的に適切な、又は許容される担体（薬学的に適切な（又は許容される）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容される）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容される）担体とも呼ばれる。）と組み合わせる。
【０１７４】
したがって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物のうち、少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が組成物の他の成分と相溶し、組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容可能であるか、又は適切である。
【０１７５】
一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１７６】
別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とから本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とから本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とから本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とから本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とから本質的になる、医薬組成物を提供する。
【０１７７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、実質的に純粋であり、約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満の他の有機低分子（例えば、合成方法の１つ以上の工程において、例えば、生成して混入する中間体又は副生成物）を含有する。
【０１７８】
これらの製剤には、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、直腸、膣又はエアロゾル投与に適した製剤が含まれるが、所与の場合で最も適した投与形態は、治療される状態の程度及び重症度、使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は単位用量として製剤化され、及び／又は経口投与又は皮下投与用に製剤化される。
【０１７９】
例示的な医薬組成物は、例えば、固体、半固体又は液体の形態での医薬製剤の形態で使用され、外部、経腸又は非経口の用途に適した有機又は無機の担体又は賦形剤と混合した状態で、１つ以上の開示した化合物を活性成分として含む。幾つかの実施形態では、活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁物、及び使用に適した他の任意の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容される担体と共に配合される。活性な目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１８０】
錠剤などの固体組成物を調製するための幾つかの実施形態では、主な有効成分を、医薬品担体、例えば、従来の錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム）及び他の薬学的希釈剤（例えば、水）と混合し、開示した化合物又はその非毒性の薬学的に許容される塩の均一な混合物を含む固体予備製剤組成物を生成する。これらの予備製剤組成物が均質であると称する場合、組成物を錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。
【０１８１】
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）及び／又は以下のいずれかと混合する。
【０１８２】
（１）フィラー又は増量剤、例えば、デンプン、セルロース、微晶質セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）崩壊剤、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（５）パラフィンなどの溶液遅延剤；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、幾つかの実施形態では、本組成物は、バッファーを含む。幾つかの実施形態では、同様の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用される。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、錠剤は、圧縮又は成形によって、任意選択的に、１つ以上の補助成分と共に製造される。幾つかの実施形態では、圧縮錠剤は、バインダー（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製される。幾つかの実施形態では、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することによって製造される。幾つかの実施形態では、錠剤、及び糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形は、腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用い、刻み目をつけられるか、又は調製される。
【０１８４】
吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性溶媒又は有機溶媒、又はその混合物の溶液及び懸濁物、及び粉末を含む。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ及びエリキシルが含まれる。本組成物に加えて、幾つかの実施形態では、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含む。
【０１８５】
幾つかの実施形態では、懸濁物は、本組成物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びそれらの混合物を含む。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、直腸又は膣投与のための製剤は、坐剤として示され、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリチレートを含む、室温では固体であるが、体温では液体であるため、体腔内で溶け、活性薬剤を放出する１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製される。
【０１８７】
対象組成物の経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。幾つかの実施形態では、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要に応じて任意の防腐剤、バッファー又は噴射剤と混合される。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象組成物に加えて、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。
【０１８９】
幾つかの実施形態では、散剤及びスプレーは、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含む。幾つかの実施形態では、スプレーは、通常の噴射剤（例えば、クロロフルオロヒドロカーボン）及び揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン）をさらに含む。
【０１９０】
本明細書に開示される組成物及び化合物は、エアロゾルによって投与される。これは、当該化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。幾つかの実施形態では、非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）の懸濁物が使用される。幾つかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物を分解させる剪断に薬剤がさらされるのを最小限にするため、音波ネブライザーが使用される。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体及び安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液又は懸濁物を製剤化することによって製造される。担体及び安定化剤は、特定の対象組成物の要求に応じて変化するが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチンなどの無害タンパク質、グリシンなどのアミノ酸、バッファー、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張溶液から調製される。
【０１９１】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性又は非水性溶液、分散物、懸濁物又はエマルション、又は使用直前に滅菌注射溶液又は分散物に再構成される滅菌粉末と組み合わせて、対象組成物を含み、幾つかの実施形態では、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、意図したレシピエントの血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤又は増粘剤を含有する。
【０１９２】
医薬組成物に使用される適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及びオレイン酸エチル及びシクロデキストリンのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持される。
【０１９３】
また、開示の化合物と、腸溶性物質と、薬学的に許容される担体又はその賦形剤とを含む腸内製薬製剤も想定される。腸溶性物質は、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性物質は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨまでは可溶性ではない。例示的な腸溶性物質としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、アクリル酸メチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、メチルアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム、幾つかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上述の物質の各々の溶解度は、既知であるか、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで容易に決定可能である。
【０１９４】
本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者の（例えば、ヒトの）状態、すなわち、疾患の状態、一般的な健康状態、年齢及び他の要因に依存して異なる。
【０１９５】
医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾患に適した様式で投与される。投与の適切な用量及び適切な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、有効成分の特定の形態、投与方法などの因子によって決定される。一般に、適切な用量及び治療法は、治療利益及び／又は予防利益（例えば、改善された臨床転帰、例えば、より頻繁な完全又は部分的な寛解、又はより長い時間疾患から自由になること、及び／又は長い全体的な生存期間、又は症状の重篤度を下げること）を与えるのに十分な量の組成物を与える。最適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を用いて決定される。幾つかの実施形態では、最適用量は、患者のボディマス、体重又は血液量に依存する。
【０１９６】
経口用量は、典型的には、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇを１日あたり１〜４回、又はそれ以上の範囲である。
【０１９７】
（治療方法）
本明細書には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、酵素アッセイ又は細胞ベースのアッセイの設定）で、又はｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、動物モデル又は治療を必要とする個々の対象）のいずれかで、本明細書で詳述する化合物と、デオキシシチジンキナーゼとを接触させることを含む、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）の活性を阻害する方法が開示される。本明細書で提供される化合物は、デオキシシチジンキナーゼポリペプチドに結合し、その活性を阻害する。したがって、別の態様において、ｄＣＫ活性を阻害し、ｄＣＫ活性が関与する疾患及び障害を治療するための方法が提供される。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるがんを治療する方法が提供される。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、がん腫及び肉腫を含む、哺乳動物に見出される全ての種類のがん、新生物、又は悪性腫瘍又は良性腫瘍を指す。幾つかの実施形態では、がんは、固形腫瘍がんである。幾つかの実施形態では、がんは、転移性である。幾つかの実施形態では、がんは、液性腫瘍がんである。幾つかの実施形態では、液性腫瘍がんは、血液がんである。幾つかの実施形態では、がんは、難治性である。がんの例としては、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、及び脳、乳房、膵臓、結腸、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、メラノーマ、卵巣、肉腫及び前立腺のがんが挙げられる。さらなる例としては、頸部がん、胃がん、頭頸部がん、子宮がん、中皮腫、転移性骨がん、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カロチノイド、膀胱がん、前がん状態の皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌及び外分泌の膵臓新生物が挙げられる。
【０２００】
「白血病」との用語は、広く、血液形成器官の進行性悪性疾患を指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びこの前駆体の増殖及び発達の歪みを特徴とする。白血病は、一般に、（１）急性又は慢性の疾患の期間及び特徴、（２）関与する細胞の種類；骨髄（骨髄性）、リンパ球（リンパ性）又は単球性；及び（３）血液白血病又は無白血病（亜白血性）における異常細胞の数が増加していること、又は増加していないことを基準として、臨床的に分類される。マウス白血病モデルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗白血病活性を予測するものとして広く受け入れられている。Ｐ３８８細胞アッセイにおいて陽性であると判定される化合物は、治療される白血病の種類にかかわらず、あるレベルの抗白血病活性を一般に示すと考えられる。さらに、本発明は、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ細胞性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病又は未分化細胞性白血病を含む白血病を治療する方法を含む。
【０２０１】
「肉腫」という用語は、胎芽の結合組織のような物質で形成され、原線維又は同種の物質に埋め込まれた密に集まった細胞から一般的に構成される腫瘍を広く指す。抗新生物性チオール結合ミトコンドリア酸化剤と抗がん剤の組み合わせを用いて治療可能な肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛上皮腫、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発多発性色素出血性肉腫、Ｂ細胞免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポージ肉腫、クップファー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢肉腫、滑膜肉腫又は毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
【０２０２】
「メラノーマ」という用語は、皮膚及び他の組織のメラノサイト系から生じる腫瘍を意味するのに用いられる。抗新生物性チオール結合ミトコンドリア酸化剤と抗がん剤の組み合わせを用いて治療可能なメラノーマとしては、例えば、末端部黒子黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディングパッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫又は表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０２０３】
「がん腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こしやすい上皮細胞で形成された悪性の新生物を指す。抗新生物性チオール結合ミトコンドリア酸化剤と抗がん剤の組み合わせを用いて治療可能な例示的ながん腫としては、例えば、髄様甲状腺がん腫、家族性髄様甲状腺がん腫、腺房がん腫、腺がん腫、腺嚢胞がん腫、腺様嚢胞がん腫、がん腫腺腫、副腎皮質のがん腫、肺胞がん腫、肺胞細胞がん腫、基底細胞がん腫、基底細胞性がん腫、類基底細胞がん腫、基底扁平上皮がん腫、細気管支肺胞上皮がん腫、細気管支がん腫、気管支原生がん腫、大脳様がん腫、胆管細胞性がん腫、絨毛膜がん腫、膠様がん腫、コメドがん腫、コーパスがん腫、篩状がん腫、胴甲性がん腫、クタノイムがん腫、円柱状がん腫、円柱細胞性がん腫、腺管がん腫、デュラムがん腫、胎生期がん腫、脳様がん腫、エピエルモイドがん腫、上皮腺様がん腫、外方増殖性がん腫、潰瘍性がん腫、線維性がん腫、ゼラチン状がん腫、ゼラチン様がん腫、巨細胞がん腫、巨細胞性がん腫、腺がん腫、顆粒膜細胞がん腫、毛母がん腫、血液様がん腫、肝細胞がん腫、ヒュルトレ細胞がん腫、硝子様がん腫、副腎様がん腫、幼児型胎児性がん腫、原位置がん腫、表皮内がん腫、上皮内がん腫、クロンペチャーがん腫、クルチツキー細胞がん腫、大細胞がん腫、レンズ状がん腫、レンズ様がん腫、脂肪腫性がん腫、リンパ上皮がん腫、骨髄がん腫、髄様がん腫、黒色がん腫、モルがん腫、粘液性がん腫、ミューシパーラムがん腫、粘液細胞がん腫、粘液性類表皮がん腫、粘膜がん腫、粘液がん腫、粘液腫性がん腫、鼻咽頭がん腫、燕麦細胞がん腫、骨化がん腫、類骨がん腫、乳頭状がん腫、門脈周囲性がん腫、転移前がん腫、有棘細胞がん腫、髄質様がん腫、腎臓の腎細胞がん腫、予備細胞がん腫、肉腫様がん腫、シュナイダーがん腫、硬がん腫、陰嚢がん腫、印環細胞がん腫、単純性がん腫、小細胞がん腫、ソラノイドがん腫、球状細胞がん腫、紡錘体細胞がん腫、海綿状がん腫、鱗状がん腫、扁平上皮がん腫、ストリングがん腫、毛細血管拡張性がん腫、毛細管拡張様がん腫、移行上皮がん腫、結節性がん腫、結節状がん腫、ゆうぜいがん腫、絨毛性がん腫が挙げられる。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、がんは、液性腫瘍である。幾つかの実施形態では、がんは、白血病である。幾つかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。幾つかの実施形態では、がんは、リンパ腫である。幾つかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、ガンマＨ２Ａ．Ｘ発現を測定することによって決定される高レベルの複製ストレスによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、がんは、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳がん、前立腺がん、又は頭頸部がんである。幾つかの実施形態では、がんは、膵臓がんである。幾つかの実施形態では、がんは、卵巣がんである。幾つかの実施形態では、がんは、肺がんである。幾つかの実施形態では、がんは、グリア芽細胞腫である。幾つかの実施形態では、がんは、肝細胞がんである。幾つかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。幾つかの実施形態では、がんは、頭頸部がんである。
【０２０５】
この章の幾つかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体に投与することを含む、個体における免疫障害を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態では、免疫障害は、自己免疫障害又は移植拒絶である。幾つかの実施形態では、自己免疫障害は、Ｔ細胞媒介自己免疫障害である。幾つかの実施形態では、自己免疫障害は、多発性硬化症、狼瘡（全身性エリテマトーデスを含む。）、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ及び１型糖尿病からなる群から選択される。
【０２０６】
併用療法
幾つかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、チミジンとを個体に投与することを含む、個体におけるがんを治療する方法が提供される。幾つかの実施形態では、化合物はチミジンと共投与される。幾つかの実施形態では、化合物は、チミジンの投与前、投与中又は投与後に投与される。治療されるがんの例としては、限定されないが、白血病、リンパ腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、肝細胞がん、メラノーマ、肉腫、頭頸部がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、ゲノム不安定性及び／又はＤＮＡ損傷応答の活性化により特徴付けられる、元の組織とは独立したがんが挙げられる。本明細書に詳述される化合物又はその薬学的に許容される塩によるｄＣＫの阻害は、チミジンと相乗的に作用して、腫瘍における細胞周期停止を誘発する。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患の治療に有用であることが知られている他の活性薬物（例えば、抗がん剤）、又は単独では有効ではないかもしれないが、活性剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、互いに、又は疾患の治療に有用であることが知られている他の活性薬物と共投与される。
【０２０８】
「抗がん剤」は、通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性又は細胞の成長又は増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。幾つかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法薬である。幾つかの実施形態では、抗がん剤は、がんを処置するために、ＦＤＡ又は米国以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。
【０２０９】
抗がん剤の例としては、限定されないが、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２又はＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤、（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ  ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン）、代謝拮抗剤（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えばメトトレキセート）、又はピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば，ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのｔｒａｎｓレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（ＧＬ��ＥＶＥＣ（Ｒ））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１、２５  ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼルジン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルテラミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺がん；抗エストロゲン；抗腫瘍薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフタレン；ビストラチンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレジン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シピマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デキサゾキサン；デクベバラミル；ジアジノン；ディデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコスチン；エデルコシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリタリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロナノルニシン塩酸塩；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾピリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベンゴグアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；ライナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロゾキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルーテテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチした二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑制剤１に基づく治療；マスタード抗がん剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトリルン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウママイシン；パラオアミン；パルミトイルリソキシン；パミドロン酸；パナキトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリチジン；ペグスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセインＡ；プラセインＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジン−Ｊ２；プロテオソーム阻害剤；タンパク質Ａ由来免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロマリシン阻害剤；サルフィノシン；超活動性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミ
ン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンジクロリド；トプセンチン；トレミフェン；分化全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；トリホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポリン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラソコルブ；ジノスタチンシチマラマー；アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレジン；アルデスロイキン；アルテラミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスメジドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カラステロン；カラセミド；カルベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレジン；セドフィンゴル；クロラムブシル；サイロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクサーマプラチン；デザグアニン；デサグアニンメシレート；ジアジノン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エノプロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンホスフェート；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イモフォシン；インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬサブ２を含む。）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミトインドミド；ミトカルシン；ミトクロムミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキスラン；ペグスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸；パーコサミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；ナトリウムスパルホサート；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトギグリン；ストレプトゾシン；スルフォヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；トルロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；トリシリビンホスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸チューブロンゾル；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；ビングリシナートサルフェート；ビンレロシン硫酸；ビノレルビン酒石酸塩；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン、Ｇ２−Ｍ相において細胞を捕捉し、及び／又は微小管の生成又は安定性を調節する薬剤（例えば、Ｔａｘｏｌ．（商標）（すなわち、パクリタキセル）、タキサン骨格を含むＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシ���、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌ）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる。）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサト��ール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（例えば、デスメチルエリューテロビン、デスアセチルエリューテロビン、イソエリューテロビンＡ及びＺ−エリュテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわち、ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリン又はロイプロリド、アデノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール、メドロキシプロゲステロンアセテート）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活薬（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミ
ソール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗−ＣＤ２０、抗−ＨＥＲ２、抗−ＣＤ５２、抗−ＨＬＡ−ＤＲ及び抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、イムノトキシン（例えば、抗−ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアミシンコンジュゲート、抗−ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫治療（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ又は１３１Ｉなどに接合した抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする治療又は治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
【０２１０】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）プローブ及びイメージング
既に開示されている幾つかのＰＥＴプローブ、例えば、ｄＣＫに結合する［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ及び［１８Ｆ］Ｌ−ＦＭＡＣ  ＰＥＴプローブは、米国特許第８，１０１，７４０号に記載されており、その内容は本明細書に参考として組み込まれる。
【０２１１】
【化１２】
2019504833.tif 000020
【０２１２】
また、本明細書に詳述するＰＥＴプローブを生体材料と接触させることと；生体材料中の化合物の局所濃度を決定するためにＰＥＴイメージングを使用することと、化合物の局所濃度を局所免疫応答又は新生物組織の存在と相関させることとを含む、イメージング方法も提供する。幾つかの実施形態では、化合物を生体材料と接触させることは、ある量の化合物を動物又はヒトに投与することと；動物又はヒトの中の化合物の局所濃度と、動物又はヒトにおける局所免疫応答又は新生物組織とを相関させることとを含む。幾つかの実施形態では、本方法は、がんを診断するため及び／又はがん治療をモニタリングするために、化合物の局所濃度を使用することをさらに含む。幾つかの実施形態では、動物又はヒトは、がん、自己免疫障害、発達障害、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、感染、代謝性疾患及び炎症からなる群から選択される状態を有する。幾つかの実施形態では、動物又はヒトは、リンパ節腫脹、メラノーマ、白血病及び神経膠腫からなる群より選択される状態を有する。幾つかの実施形態では、動物又はヒトは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症、１型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される状態を有する。幾つかの実施形態では、動物又はヒトは、がん免疫療法、免疫療法、インターフェロン療法、ワクチン接種、放射線療法、化学療法及び抗生物質療法からなる群から選択される療法を受けている。幾つかの実施形態では、化合物を生体材料と接触させることは、ある量の化合物を動物又はヒトに投与することと；動物又はヒトの中の化合物の局所濃度と、臓器及びリンパ系の一部、例えばリンパ節又は脾臓の一部において異常な活性とを相関させることとを含む。一変形形態では、この方法は、化合物の局所濃度を、リンパ腫病変又は悪性リンパ性疾患と相関させることをさらに含む。幾つかの実施形態では、局所免疫応答は、活性化Ｔリンパ球の蓄積である。一変型例では、活性化Ｔリンパ球は、非活性化Ｔリンパ球よりも、細胞１個あたりにより多くの化合物を取り込む。
【０２１３】
また、腫瘍崩壊剤に対する耐性を予測する方法であって、本明細書に詳述するＰＥＴプローブを新生物に接触させることと；新生物における化合物の局所濃度を決定するためにＰＥＴイメージングを使用することと；化合物の局所濃度をベースラインレベルと比較することと；ベースラインレベルよりも実質的に低い化合物の局所濃度を新生物の低いｄＣＫ発現と相関させることとを含み、ここで、ベースラインレベルは、ｄＣＫを発現する代表的な新生物性細胞中の化合物の測定濃度、ｄＣＫを発現しない代表的な新生物性細胞中の化合物の濃度、又は重み付けした平均に対応する、方法も提供される。
【０２１４】
幾つかの実施形態では、新生物は、Ｔリンパ球系統である。幾つかの実施形態では、新生物は、白血病、急性非リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病の芽胞期、髄膜白血病、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、非小細胞肺がん、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、毛状細胞白血病、再発急性リンパ芽球性白血病、及び難治性急性リンパ芽球性白血病細胞からなる群から選択される。
【０２１５】
また、ｄＣＫ阻害剤化合物の有効性を評価するための方法であって、ｄＣＫ阻害剤化合物を個体に投与することと；個体に１８Ｆ−ＦＡＣ  ＰＥＴプローブを提供することと；１８Ｆ−ＦＡＣ  ＰＥＴプローブの局所濃度を決定するためにイメージングを行うことと；１８Ｆ−ＦＡＣ  ＰＥＴプローブの局所濃度と、ｄＣＫ阻害剤化合物の有効性とを相関させることとを含む、方法も提供される。幾つかの実施形態では、個体は、ｄＣＫ阻害を試験するための動物モデルにおいて使用される実験用マウスなどの哺乳動物である。この方法は、動物モデルにおける化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性をスクリーニングする効率的な方法を提供する。幾つかの実施形態では、本方法は、本明細書に詳述されるｄＣＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩などの任意のｄＣＫ阻害剤に適用される。
【０２１６】
実施形態
本明細書で想定される実施形態は、以下の実施形態Ｐ１〜Ｐ４３を含む。
【０２１７】
実施形態Ｐ１．式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
【０２１８】
【化１３】
2019504833.tif 000021
式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【０２１９】
実施形態Ｐ２．Ｒ２及びＲ３が水素である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
【０２２０】
実施形態Ｐ３．Ｒ４が水素又はハロゲンである、実施形態Ｐ１〜Ｐ２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２１】
実施形態Ｐ４．Ｒ４が水素である、実施形態Ｐ１〜Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２２】
実施形態Ｐ５．幾つかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が独立して水素又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２３】
実施形態Ｐ６．Ｒ７が水素である、実施形態Ｐ１〜Ｐ５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２４】
実施形態Ｐ７．式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物
【０２２５】
【化１４】
2019504833.tif 000022
である、実施形態Ｐ６に記載の化合物。
【０２２６】
実施形態Ｐ８．式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物
【０２２７】
【化１５】
2019504833.tif 000023
である、実施形態Ｐ６に記載の化合物。
【０２２８】
実施形態Ｐ９．Ｒ６が任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２９】
実施形態Ｐ１０．Ｒ６がメチル、エチル又はプロピルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ９に記載の化合物。
【０２３０】
実施形態Ｐ１１．Ｒ６がメチルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１０に記載の化合物。
【０２３１】
実施形態Ｐ１２．Ｒ６及びＲ７の両方が水素ではない、実施形態Ｐ１〜Ｐ４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３２】
実施形態Ｐ１３．Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成する、実施形態Ｐ１〜Ｐ４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３３】
実施形態Ｐ１４．Ｒ５が、任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３４】
実施形態Ｐ１５．Ｒ５がメチル、エチル、プロピル又はブチルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３５】
実施形態Ｐ１６．Ｒ５がメチルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３６】
実施形態Ｐ１７．Ｘが−Ｓ−である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３７】
実施形態Ｐ１８．Ｘが−ＣＨ２−である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３８】
実施形態Ｐ１９．ＹがＮである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３９】
実施形態Ｐ２０．ＹがＣ（Ｒ９）である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４０】
実施形態Ｐ２１．Ｒ９が、水素、任意選択的に置換されていてもよいアルキル又は任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、実施形態Ｐ１９に記載の化合物。
【０２４１】
実施形態Ｐ２２．Ｒ９が、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、実施形態Ｐ１９〜Ｐ２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４２】
実施形態Ｐ２３．Ｒ９がメトキシ、エトキシ又はプロポキシである、実施形態Ｐ１９〜Ｐ２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４３】
実施形態Ｐ２４．Ｒ９がメトキシである、実施形態Ｐ１９〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４４】
実施形態Ｐ２５．Ｗが−Ｏ−である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４５】
実施形態Ｐ２６．Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルキレンである、実施形態Ｐ１〜Ｐ２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４６】
実施形態Ｐ２７．Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４７】
実施形態Ｐ２８．Ｒ１が、５員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４８】
実施形態Ｐ２９．Ｒ１がピロリジニルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４９】
実施形態Ｐ３０．Ｒ１が、６員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５０】
実施形態Ｐ３１．Ｒ１がピペリジニル、ピペリザニル又はモルホリニルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ２７又はＰ３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５１】
実施形態Ｐ３２．Ｒ１がモルホリニルである、実施形態Ｐ１〜Ｐ２７又はＰ３０〜Ｐ３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５２】
実施形態Ｐ３３．式（Ｉ）の化合物が、以下：
【０２５３】
【化１６】
2019504833.tif 000024
2019504833.tif 000025
2019504833.tif 000026
から選択される、実施形態Ｐ１〜Ｐ３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５４】
実施形態Ｐ３４．Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
【０２５５】
実施形態Ｐ３５．実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【０２５６】
実施形態Ｐ３６．デオキシシチジンキナーゼを、有効量の実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つに記載の化合物と接触させ、それにより前記デオキシシチジンキナーゼを阻害することを含む、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）活性を阻害する方法。
【０２５７】
実施形態Ｐ３７．有効量の実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法。
【０２５８】
実施形態Ｐ３８．請求項Ｐ３５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法。
【０２５９】
実施形態Ｐ３９．前記がんが、固形腫瘍がんである、実施形態Ｐ３７〜Ｐ３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
実施形態Ｐ４０．固形腫瘍がんが、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳がん、前立腺がん又は頭頸部がんである、実施形態Ｐ３９に記載の方法。
【０２６１】
実施形態Ｐ４１．前記がんが、液性腫瘍がんである、実施形態Ｐ３７〜Ｐ３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６２】
実施形態Ｐ４２．前記液性腫瘍がんが、血液がんである、実施形態Ｐ４１に記載の方法。
【０２６３】
実施形態Ｐ４３．前記がんが、白血病又はリンパ腫である、実施形態Ｐ４１〜Ｐ４２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６４】
本明細書で想定されるさらなる実施形態は、以下の実施形態１〜４３を含む。
【０２６５】
本明細書で想定されるさらなる実施形態は、以下の実施形態１〜４３を含む。
【０２６６】
実施形態１．式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
【０２６７】
【化１７】
2019504833.tif 000027
式中、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【０２６８】
実施形態２．Ｒ２及びＲ３が水素である、実施形態１に記載の化合物。
【０２６９】
実施形態３．Ｒ４が水素又はハロゲンである、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７０】
実施形態４．Ｒ４が水素である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７１】
実施形態５．Ｒ６及びＲ７が、独立して水素又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７２】
実施形態６．Ｒ７が水素である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７３】
実施形態７．式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物
【０２７４】
【化１８】
2019504833.tif 000028
である、実施形態６に記載の化合物。
【０２７５】
実施形態８．式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物
【０２７６】
【化１９】
2019504833.tif 000029
である、実施形態６に記載の化合物。
【０２７７】
実施形態９．Ｒ６が任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７８】
実施形態１０．Ｒ６がメチル、エチル又はプロピルである、実施形態１〜９に記載の化合物。
【０２７９】
実施形態１１．Ｒ６がメチルである、実施形態１〜１０に記載の化合物。
【０２８０】
実施形態１２．Ｒ６及びＲ７の両方が水素ではない、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８１】
実施形態１３．Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８２】
実施形態１４．Ｒ５が任意選択的に置換されていてもよいアルキルである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８３】
実施形態１５．Ｒ５がメチル、エチル、プロピル又はブチルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８４】
実施形態１６．Ｒ５がメチルである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８５】
実施形態１７．Ｘが−Ｓ−である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８６】
実施形態１８．Ｘが−ＣＨ２−である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８７】
実施形態１９．ＹがＮである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８８】
実施形態２０．ＹがＣ（Ｒ９）である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８９】
実施形態２１．Ｒ９が、水素、任意選択的に置換されていてもよいアルキル又は任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、実施形態１９に記載の化合物。
【０２９０】
実施形態２２．Ｒ９が、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシである、実施形態１９〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９１】
実施形態２３．Ｒ９がメトキシ、エトキシ又はプロポキシである、実施形態１９〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９２】
実施形態２４．Ｒ９がメトキシである、実施形態１９〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９３】
実施形態２５．Ｗが−Ｏ−である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９４】
実施形態２６．Ｌが、任意選択的に置換されていてもよいアルキレンである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９５】
実施形態２７．Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９６】
実施形態２８．Ｒ１が、５員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９７】
実施形態２９．Ｒ１がピロリジニルである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９８】
実施形態３０．Ｒ１が、６員環の任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９９】
実施形態３１．Ｒ１がピペリジニル、ピペリザニル又はモルホリニルである、実施形態１〜２７又は３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３００】
実施形態３２．Ｒ１がモルホリニルである、実施形態１〜２７又は３０〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０３０１】
実施形態３３．式（Ｉ）の化合物が、以下：
【０３０２】
【化２０】
2019504833.tif 000030
2019504833.tif 000031
2019504833.tif 000032
から選択される、実施形態１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【０３０３】
実施形態３４．Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｌは、任意選択的に置換されていてもよいアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアルケニレン又は任意選択的に置換されていてもよいアルキニレンであり；Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｙは、Ｎ又はＣ（Ｒ９）であり；Ｒ１は、任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアリール、又は任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；Ｒ８は、水素、又は任意選択的に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意選択的に置換されていてもよいアルキル、任意選択的に置換されていてもよいアルコキシ、又は任意選択的に置換されていてもよいシクロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
【０３０４】
実施形態３５．実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【０３０５】
実施形態３６．デオキシシチジンキナーゼを、有効量の実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物と接触させ、それにより前記デオキシシチジンキナーゼを阻害することを含む、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）活性を阻害する方法。
【０３０６】
実施形態３７．有効量の実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法。
【０３０７】
実施形態３８．請求項３５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法。
【０３０８】
実施形態３９．前記がんが、固形腫瘍がんである、実施形態３７〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０３０９】
実施形態４０．固形腫瘍がんが、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳がん、前立腺がん又は頭頸部がんである、実施形態３９に記載の方法。
【０３１０】
実施形態４１．前記がんが、液性腫瘍がんである、実施形態３７〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０３１１】
実施形態４２．液性腫瘍がんが、血液がんである、実施形態４１に記載の方法。
【０３１２】
実施形態４３．がんが、白血病又はリンパ腫である、実施形態４１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０３１３】
以下の実施例は、本発明の特定の具体的な実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意味していない。
【０３１４】
本明細書の実施形態は、以下の実施例及び詳細なプロトコルによってさらに説明される。しかしながら、実施例は単に実施形態を説明することを意図しており、本明細書の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本願を通して引用された全ての参考文献、公開された特許及び特許出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１５】
一般的な合成方法
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から受領したままの状態で使用した。水分及び／又は酸素に敏感な合成変換のために、無水溶媒及び乾燥機で乾燥したガラス器具を使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよその値であり、最適化されなかった。カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、特に明記しない限り、シリカゲルで行った。ある場合には、分取ＨＰＬＣを用いて化合物を精製した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示され、結合定数、Ｊはヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを参照ピークとして使用した。
【０３１６】
［実施例１］
２−（１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン（６）。
【０３１７】
【化２１】
2019504833.tif 000033
【０３１８】
工程１：４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル（１）の合成。炭酸カリウム（４．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（２．４４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン（２．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）とアセトン（２５ｍＬ）の溶媒混合物中、８時間かけて１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を減圧下で除去し、未精製残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４０：１）を使用してシリカゲルで精製した。所望の生成物１を８５％の収率で黄色油状物として得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についてのＨＲＭＳ計算値２６３．１３９０、実測値２６３．１３８６。
【０３１９】
工程２：４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾチオアミド（２）の合成。化合物１（２．４６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、硫化アンモニウム水溶液（２０％、１２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、一晩かけて６０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液と混合した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。合わせた有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させて、所望の生成物２を黄色固体として収率７９％で得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ＳについてのＨＲＭＳ計算値２９７．１２６７、実測値２９７．１２６６。
【０３２０】
工程３：１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（３）の合成。化合物２（１．４０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、４−ブロモペンタン−２，３−ジオン（０．８４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間かけて８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）と混合した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬ×２回）、合わせた有機溶媒を減圧下で除去した。生成物３をさらに精製することなく、７６％の収率で褐色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓに対するＨＲＭＳの計算値３７７．１５３０、実測値３７７．１５２６。
【０３２１】
工程４：１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エタン−１−オール（４）の合成。３（１．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１４．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機溶媒を減圧下で除去した。未精製残渣を５〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてシリカゲルで精製した。純粋な生成物４を、収率４０％で黄色油状物として得た。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓに対するＨＲＭＳ計算値３７９．１６８６、実測値３７９．１６８４。
【０３２２】
工程５：１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチル  ２，２，２−トリフルオロアセテート（５）の合成。化合物４（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５ｍＬ×２回）、合わせた有機層を減圧下で除去し、定量的な収率で所望の化合物５を得た。
【０３２３】
工程６：２−（（１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチル）チオ）ピリミジン−４，６−ジアミン（６）の合成。４，６−ジアミノピリミジン−２−チオール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いて５（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、一晩かけて８０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、減圧下で溶媒を除去した。未精製残渣を、５〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてシリカゲル上で精製し、所望の最終化合物６を収率２５％で得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓ２についてのＨＲＭＳ計算値５０３．１８９４、実測値５０３．１８７６。
【０３２４】
［実施例２］
（Ｒ）−２−（１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン（９Ｒ）。
【０３２５】
【化２２】
2019504833.tif 000034
【０３２６】
工程１：（Ｓ）−１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エタノール（７）の合成。（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンの１．０Ｍトルエン溶液をＴＨＦに溶かした溶液を撹拌し、この溶液に、−７８℃で、Ａｒ下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加え、その後、３のＴＨＦ溶液を加えた。３の溶液をシリンジポンプで６時間かけて加え終わったら、反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨを加え、混合物を室温まで加温した。濃縮して残留溶媒を除去した後、得られた残渣をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール７を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓに対するＨＲＭＳ計算値３７９．１６８６、実測値３７９．１６８４。
【０３２７】
工程２：（Ｓ）−１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチル  ２，２，２−トリフルオロアセテート（８）の合成。化合物７（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５ｍＬ×２回）、合わせた有機層を減圧下で除去し、定量的な収率で所望の化合物８を得た。
【０３２８】
工程３：（Ｒ）−２−（１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン（９Ｒ）及び（Ｓ）−２−（１−（２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン（９Ｓ）の合成。４，６−ジアミノピリミジン−２−チオール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いて８（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、一晩かけて８０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、減圧下で溶媒を除去した。未精製残渣を、５〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてシリカゲルで精製し、カップリングしたエナンチオマー９Ｒ及び９Ｓを白色固体として得た。エナンチオマーをＭｅＯＨ／アセトン溶媒系で再結晶させ、９Ｒを９３％ｅｅで得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓ２についてのＨＲＭＳ計算値５０３．１８９４、実測値５０３．１８７６。
【０３２９】
［実施例３］
以下の化合物を、実施例１に記載の手順に従って調製した（表１）。
【０３３０】
【表１】
2019504833.tif 000035
2019504833.tif 000036
2019504833.tif 000037
2019504833.tif 000038
【０３３１】
［実施例４］
以下の化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した（表２）。
【０３３２】
【表２】
2019504833.tif 000039
2019504833.tif 000040
2019504833.tif 000041
2019504833.tif 000042
【０３３３】
［実施例５］
以下の化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した（表３）。
【０３３４】
【表３】
2019504833.tif 000043
2019504833.tif 000044
2019504833.tif 000045
【０３３５】
［実施例６］
ＣＥＭ細胞による［３Ｈ］−ｄＣｙｄ取り込みの阻害におけるｄＣＫ阻害剤の活性の決定
材料及び方法：
５０，０００ＣＥＭ細胞／ウェルをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＧＶ  ９６ウェルプレートに添加した。細胞を１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、３７℃で３０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの初期薬物濃度から開始し、薬剤の１：５希釈を行うように進めることによって、薬物希釈プレートを調製した。１０ｍＬの薬物を４０ｍＬのＤＭＳＯに添加し、１０回ピペッティングすることによって混合した後、次のウェル（１：５連続希釈）のために１０μＬを取り出した。培地とトリチウム化デオキシシチジンを一緒に混合した。２４５ｍＬの培地／プローブ混合物をＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに添加した。薬物プレートから５ｍＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅ中の各ウェルに添加して薬物／培地／プローブ混合物を得て、これを混合した。Ｏｐｔｉｐｌａｔｅからの薬物／培地／プローブ混合物５０ｍＬを細胞プレートに加え、３７℃で１時間インキュベートした。細胞プレートを吸引して吸引し、次いで氷冷ＰＢＳ：２００ｍＬ  １×ＰＢＳで４回洗浄した。プレートのバッキングを剥がし、プレートを乾燥器中で少なくとも３０分間、又は３７℃で乾燥するまで乾燥機中に置いた。１ウェルあたり１００ｍＬのシンチレーション液を加え、プレートを透明なプレートシールで密封した。プレートをＭｉｃｒｏｂｅｔａ装置で読み取った。
【０３３６】
化合物ＤＩ−８２、（Ｓ）−ＤＩ−８２、（Ｒ）−ＤＩ−８２、化合物９、化合物９Ｓ及び化合物９Ｒについて、ＣＥＭ細胞による［３Ｈ］−デオキシシチジン（ｄＣｙｄ）取り込みの阻害を測定した（図２及び表４を参照）。
【０３３７】
【表４】
2019504833.tif 000046
【０３３８】
（Ｒ）−ＤＩ−８２及び化合物９ＲによるＣＥＭ細胞における［３Ｈ］ｄＣ取り込みの阻害に対するＢＳＡの効果も測定した（図３、図４及び表５を参照）。
【０３３９】
【表５】
2019504833.tif 000047
【０３４０】
［実施例７］
ＰＥＴイメージングを用いたｉｎ  ｖｉｖｏでのｄＣＫ活性の阻害試験。
【０３４１】
マウスをＤＩ−８２、（Ｒ）−ＤＩ−８２及び化合物９Ｒで処理した後、処理から４時間後に［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣを注射し、［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ＰＥＴ／ＣＴにより、所定の時間点でスキャンし、体内のｄＣＫ活性をｉｎ  ｖｉｖｏで非侵襲的に決定した。［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、Ｓｈｕ，Ｃ．Ｊ．ら、「Ｎｏｖｅｌ  ＰＥＴ  ｐｒｏｂｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５１（７）：１０９２−８（２０１０）に記載されるように実施した。
【０３４２】
ＩＰ注入：注入容積１００μＬ。（Ｒ）−ＤＩ−８２及び化合物９Ｒは、ｉｎ  ｖｉｖｏでｄＣＫ活性を強く阻害する（図６Ａ及び図７を参照）。化合物９Ｒを用いると、ｄＣＫのさらに大きな阻害が観察された。ＤＩ−８２と（Ｒ）−ＤＩ−８２は、ｄＣＫ活性の同様の阻害を誘発した（図６Ａ及び図６Ｂを参照）。［１８Ｆ］Ｌ−ＦＡＣに対する時間依存性の阻害効果が、ＰＥＧ−トリス（ビヒクル）で観察された（図５Ａを参照）。ＩＰ投薬について、注射された用量／組織の割合（グラム）を図８に示す。
【０３４３】
［実施例８］
薬物動態プロファイル
ＤＩ−８２、（Ｒ）−ＤＩ−８２、化合物９Ｒ及び化合物６の薬物動態プロファイルを決定するために、既に記載されているプロトコルに従って、Ｃ５７ＢＩ／６マウス又はＮＳＧマウスに化合物を腹腔内注射により投薬した（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｍ．ら、２０１３．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５６：６６９６−７０８）。投薬製剤は、ＰＥＧ−２００：トランスクトール：ラブラゾール：Ｔｗｅｅｎ−８０＝５：３：１：１（プロトタイプ９’）を含む。ヘマトクリット毛細血管を用いた眼窩後洞出血によって、様々な時間点で約７５μＬの全血を得た。
【０３４４】
化合物６とＤＩ−８２とを比較する血漿薬物動態試験。
【０３４５】
Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（３匹ずつ）、６月齢、雄、体重３０ｇ、用量：ＤＩ−８２及び化合物６：６７ｍｇ／ｋｇ；１００μＬ。サンプル収集：０．５時間目、１時間目、４時間目、８時間目及び２４時間目に目からの出血。サンプルを１５分間かけて回転沈降させた（２０００×ｇ）。血漿２０μＬを収集し、次いで、生化学分析による分析を行った。ＤＩ−８２と比較して、化合物６の血漿濃度を図１２に示す。
【０３４６】
化合物９Ｒと（Ｒ）−ＤＩ−８２とを比較する血漿薬物動態試験。
【０３４７】
Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（３匹ずつ）、６月齢、雄、体重３０ｇ、用量：（Ｒ）−ＤＩ−８２及び化合物９Ｒ：６７ｍｇ／ｋｇ；１００μＬ。サンプル収集：０．５時間目、１時間目、４時間目、８時間目及び２４時間目に目からの出血。サンプルを１５分間かけて回転沈降させた（２０００×ｇ）。血漿２０μＬを収集し、次いで、生化学分析による分析を行った。ＤＩ−８２と比較して、化合物９Ｒの血漿濃度を図１４に示す。
【０３４８】
化合物６とＤＩ−８２とを比較する腫瘍／血漿薬物動態試験。
【０３４９】
ＮＳＧマウス（ＨＥＹ腫瘍＝卵巣）、２．５ヶ月齢、雌、体重２０ｇ；用量：ＤＩ−８２及び化合物６を一緒に投与した（それぞれ５０ｍｇ／Ｋｇ）。サンプル収集：目の出血及び抽出腫瘍：第１マウス（１時間）、第２及び第３マウス（４時間）、第４及び第５マウス（６時間）。サンプルを１５分間かけて回転沈降させた（２０００×ｇ）。血漿２０μＬを収集し、次いで、生化学分析による分析を行った。腫瘍の重さを測り、処理した。ＤＩ−８２と比較して、化合物６の腫瘍濃度を図１３Ａに示す。図１３Ｂは、ＤＩ−８２及び化合物６について、腫瘍／血漿の比率を示す。
【０３５０】
［実施例９］
臨床試験
これは、切除不能な原発性肝がん（肝細胞がん又はＨＣＣ、ＨＣＶ関連ＨＣＣを除く）又は肝臓障害を伴うか、又は伴わない進行性又は転移性のがんの患者におけるｄＣＫ阻害剤の安全性、ＰＫ及びＰＤを調査するための第Ｉ相の非盲検多施設用量漸増試験である。これに加え、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞又はＴ細胞を含む。）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成（ＭＤＳ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液悪性疾患を有する患者が発生する可能性がある。Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３をこの試験に使用し、ＡＥを等級付けする。Ｃｏｈｏｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＣＲＣ−ＵＳ）は、米国で登録された米国の患者のための調査の監督を行い、ＣＲＣ−Ｋは韓国の患者の監督を行い、ＣＲＣ−Ｈは血液悪性腫瘍の患者の監督を行う。一般的な用語である「ＣＲＣ」は、ＣＲＣ−ＵＳ、ＣＲＣ−Ｋ及びＣＲＣ−Ｈを個々に又は一群として指す。
【０３５１】
固形腫瘍患者の場合：ｄＣＫ阻害剤は、ＩＶ投与を週に２回、３週間投与され、１週間がオフ期間である（合計２８日間）。合計２８日間が１サイクルに等しい。この試験の開始用量は１０ｍｇ／ｍ２であり、いずれの状況でも、用量が１０ｍｇ／ｋｇ（約３７０ｍｇ／ｍ２）を超えることはない。投与間隔の一貫性を確保するため、月曜日と木曜日に週２回投与する。このスケジュールは治療中も維持される。火曜日と金曜日へのこのスケジュールの変更は、休日のために診療所が閉まっているか、又は患者の要求のために二次的に適用されてもよく、そのサイクルの期間を通じて維持されるべきである。
【０３５２】
固形腫瘍患者の場合、試験は、コホートごとに患者３人が入る。用量の増加は、１００％、６７％、５０％、４０％、次いで３３％の増分で用量を増加させたフィボナッチ用量増強スキームの変更に従う。各投薬量レベルで、治療された３人の患者全てがＤＬＴを発症しない場合、その後の用量増加を進める。コホート上の各患者の観察期間は、それまでの患者の全てのデータを慎重に評価した後、ＣＲＣによって決定される。ＤＬＴ判定の観測期間は、サイクル１又は２８日目です。
【０３５３】
全ての患者にとって、特に、患者が経口摂取量の減少、吐き気、嘔吐又は下痢を経験している場合には、各投与後に積極的な水分補給（必要であれば静脈内水和）を維持すべきである。
【０３５４】
選択／除外基準：
選択基準
参加する患者は、以下の基準の全てを満たさなければならない。
【０３５５】
１．年齢１８歳以上。
【０３５６】
２．次の悪性腫瘍のいずれかに罹患した患者：
組織学的、細胞学的又は放射線学的に（三相ＣＴ／ＭＲＩを用いて）確認された原発性肝がん又は肝細胞がん；
血液悪性腫瘍；ＭＭ及びＮＨＬ；
肝転移の有無にかかわらず、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ、全ての組織学）又はメラノーマ（組織学的又は細胞学的に確認されたものを含む。）を含む、選択した固形腫瘍；
他の種類のがんは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒを用いて相談し、合意した後に登録されてもよい。
【０３５７】
３．放射線学的評価によって、１つ以上の測定可能な腫瘍。ＨＣＣのみの患者では、３相造影ＣＴ／ＭＲＩの動脈相において１つ以上の造影増強により測定可能な腫瘍。（この適格性基準は、血液悪性腫瘍患者には適用されない。）
【０３５８】
４．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）性能ステータス≦２
【０３５９】
５．少なくとも３ヶ月の寿命。
【０３６０】
６．署名され、書面によるＩＲＢ承認済のインフォームドコンセント。
【０３６１】
７．妊娠検査で陰性（妊娠可能性のある女性の場合）。
【０３６２】
８．許容範囲の肝機能：
総ビリルビンは、正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下である。
【０３６３】
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦５×ＵＬＮ。
【０３６４】
９．許容範囲の腎機能：
クレアチニンレベルがＵＬＮの１．５倍以下、又はクレアチニンレベルが施設ＵＬＮの１．５倍を超える患者では、計算されたクレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上であること。
【０３６５】
１０．許容範囲の血液学的状態：
絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／ｍｍ３
血小板数≧１００，０００ｐｌｔ／ｍｍ３（輸血なし）；肝細胞がん患者のみ≧７５，０００ｐｌｔ／ｍｍ３。
【０３６６】
ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
ＭＭの血液悪性腫瘍患者の場合、上記の血液計数値は適用されない。
【０３６７】
１１．泌尿器−臨床的に有意な異常がない。
【０３６８】
１２．許容範囲の凝固及びアルブミンの状態：
プロトロンビン時間（ＰＴ）又は国際標準化比（ＩＮＲ）≦１．２５×ＵＬＮ；肝細胞がん患者の場合のみ、ＩＮＲ＜１．７、又はプロトロンビン時間（ＰＴ）、又はＵＬＮよりも４秒未満上である（すなわち、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアが凝固パラメータについて１以下である）。
【０３６９】
ＨＣＣのみの患者の場合、血清アルブミン≧２．８ｇ／ｄＬ（すなわち、アルブミンのＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアは２以下である）。
【０３７０】
血液悪性腫瘍の患者では、上で引用した凝固及びアルブミンの状態は適用されない。
【０３７１】
１３．妊娠可能年齢の女性と、男性は、試験に入る前と、試験薬物を最後に投薬してから１ヶ月間を含め、試験参加期間中は、適切な避妊（妊娠コントロールのためのホルモン方法又は防御方法、又は禁欲）を使用することに同意しなければならない。
【０３７２】
１４．ＨＣＣのみの患者、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡ（スコア５−６）疾患。肝性脳症のスコアは１でなければならない。腹水スコアは２以下、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃｌａｓｓの判定について、臨床的には無関係でなければならない。
【０３７３】
１５．予定された訪問、治療計画、検査室での検査、プロトコルに規定されているその他の調査手続を遵守する意思と能力。
【０３７４】
除外基準
以下のいずれかがあれば、患者を試験から除外する。
【０３７５】
１．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩ又はＩＶの心臓病、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、現在の不安定及び／又は症候性の不整脈、又はＥＣＧの虚血の証拠。
【０３７６】
２．全身療法を必要とする、活動的な制御されていない細菌、ウイルス又は真菌の感染。活動的なＢ型肝炎感染症を有する患者は、活動性感染症が抗ウイルス薬で制御されている場合には適格である。血液悪性腫瘍患者では、Ｇｒ１以下と決定されなかった活動性ＧＶＨＤ。
【０３７７】
３．妊娠中又は授乳中の女性。
【０３７８】
注：妊娠可能年齢の女性と、男性は、試験に入る前と、試験薬物を最後に投薬してから１ヶ月間を含め、試験参加期間中は、適切な避妊（妊娠コントロールのためのホルモン方法又は防御方法、又は禁欲）を使用することに同意しなければならない。女性がこの試験に参加している間に妊娠しているか疑わしい場合は、直ちに医師に連絡すべきである。
【０３７９】
４．診断手術以外の大手術は、サイクル１の１日目の４週間前までに行うこと。
【０３８０】
５．サイクル１の１日目より前の２週間以内に軽度の手術を受けた患者は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒとの相談の後に登録可能な場合もある。中心線の挿入は、登録前のいつでも可能である。
【０３８１】
６．サイクル１の１日目より前の４週間以内の放射線療法による治療
【０３８２】
７．試験治療の３週間前に化学療法を受けた（ニトロソウレア又はマイトマイシンＣについては６週間）。臨床上重大な毒性は、ＣＴＣＡＥグレード１以下に解決されていなければならない。血液悪性腫瘍患者の場合、さらに最近の化学療法は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒとの相談の後に許容される場合がある。
【０３８３】
８．このプロトコルで要求される手順に従う意思がないか、又は従うことができない。
【０３８４】
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染していることがわかっている。
【０３８５】
１０．試験者及び／又はスポンサーの意見により、プロトコル目標を損なう恐れのある重大な活動性の非悪性疾患（例えば、水腎症、肝不全又は他の状態）。
【０３８６】
１１．中枢神経系（ＣＮＳ）転移を伴う対象
【０３８７】
１２．任意の他の治験薬を用いた治療を現在受けているか、サイクル１の１日目より前の４週間以内に受けている。血液悪性腫瘍患者の場合、最近の他の治験薬による治療は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒとの相談の後に許容される場合がある。
【０３８８】
１３．最近の出血歴を有する患者及び凝固障害又は構造異常に起因する出血に罹患しやすい患者。血液悪性腫瘍患者の場合、これらの状態は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒとの相談の後に許容される場合がある。さらに、血液悪性腫瘍患者の場合、疾患による血小板減少症は許容される。
【０３８９】
１４．治療用量のクマリン型抗凝固剤を用いた治療が必要な患者（許容されるポートライン開存性（ｐｏｒｔ  ｌｉｎｅ  ｐａｔｅｎｃｙ）のために、最大の１日用量は１ｍｇが許容範囲）。
【０３９０】
１５．Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｂ又はＣと分類される肝硬変患者。
【０３９１】
１６．アムホテリシンＢ又はリポソームアンホテリシンＢを投与されている患者。
【０３９２】
１７．デキサメタゾンが禁忌である患者。
【０３９３】
治療期間：
知覚される利益があるか、又は臨床的に重大な疾患の進行まで、スケジュールは継続する。臨床的に重要な疾患の進行は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒで再検討されるべきである。患者は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒとの協議の後、その進行を超えて治療を続けてもよい。
【０３９４】
コホートのｄＣＫ阻害剤用量は、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍コホートの両方からの最新の情報に基づいてＣＲＣによって決定される。
【０３９５】
［実施例１０］
急性骨髄性白血病の研究
この試験では、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに、ＡＭＬ（同定されたＩＤＨ２、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＤＮＭＴ３Ａ及びＣＥＢＰＡ突然変異）と診断されたヒトドナー由来の細胞を注射した（静脈内）。ＦＡＣＳを用いたヒトＣＤ４５陽性白血病細胞の評価によって腫瘍負荷を評価した。主要なエンドポイントは動物の生存であった。全ての動物についてメジアン生存時間（ＭＳＴ）及び寿命の増加（ＩＬＳ）を計算した。試験設計を表６に示す。
【０３９６】
【表６】
2019504833.tif 000048
【０３９７】
動物にＨＵＫＥＭＩＡ（Ｒ）Ｍｏｄｅｌ  ＡＭ−７５７７を接種した。ビヒクル及び処置注射は、細胞接種後９日目と細胞接種後１０日目にそれぞれ開始された。
【０３９８】
毎週のモニタリング：体重を週に２回モニタリングした。ヒト白血病細胞は、ＣＤ４５によって週に１回、ＦＡＣＳによって検出された。
【０３９９】
エンドポイント及び／又は終了：エンドポイントは、ビヒクルグループの腫瘍負荷の増加に従って変化した。主要なエンドポイントは動物の生存であった。全ての動物の生存率を追跡し、各群についてメジアン生存時間（ＭＳＴ）を算出した。ＩＬＳ（％）＝１００×（薬物治療群のメジアン生存期間／ビヒクル群のメジアン生存期間）−１（％）として、寿命の増加（ＩＬＳ）を計算した。
【０４００】
安楽死：動物は、試験のエンドポイントによって決定された時点で、ＩＡＣＵＣ承認方法によって安楽死させた。継続的な悪化状態にあることが観察された動物は、死亡前、又は昏睡状態に達する前に安楽死させた。重篤な苦痛及び／又は痛みの明白な徴候を示す動物は、人道的に屠殺された。
【０４０１】
統計分析：データは、一方向ＡＮＯＶＡを用いて評価した。Ｐｒｉｓｍ  ５．０及びＩＢＭ  ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  １９．０を使用して、全てのデータを分析した。ｐ＜０．０５は、統計学的に有意であると考えられた。
【０４０２】
材料及び試薬
動物
種：Ｍｕｓ  Ｍｕｓｃｕｌｕｓ
株：ＮＯＤ／ＳＣＩＤ
年齢：３〜４週齢
性別：女性
マウス注文総数：３９
動物供給業者：ＨＦＫ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ
動物バッチＩＤ：２０１６０６２１Ｆ
動物証明書番号：１１４０１３０００４０８８８
ＨＵＫＥＭＩＡ（Ｒ）モデルプロファイル：ＨＵＫＥＭＩＡ（Ｒ）急性骨髄性白血病モデルＡＭ−７５７７、Ｐａｓｓａｇｅ：５（Ｆｒｏｚｅｎ）
動物収容：動物を実験室環境に慣れさせるために、動物受取りと腫瘍接種との間に約１週間の順応期間が許容された。マウスを特定の病原体のない環境及びポリスルホンケージ（ケージあたり５匹のマウス）で維持した。全てのケージ、寝具及び水は、使用前に滅菌した。各ケージには、動物数、性別、種族、受領日、治療、試験番号、グループ番号、及び治療の開始日を示すケージカードが明瞭に表示されていた。餌と水を入れたケージを週に２回交換した。動物室環境と光周期の目標条件は以下の通りである。
【０４０３】
温度２０〜２６℃
湿度３０〜７０％
光サイクルは明状態１２時間、暗状態１２時間
食餌物質：全ての動物は、標準的な認可された市販の実験室食を自由に取ることができた。食餌中の汚染物質の最大許容濃度は、製造業者によって制御され、日常的に分析された。ヒトの摂取に適したオートクレーブされた市町村の水道水を、動物は、自由に取ることができた。
【０４０４】
試験物品製剤の調製は、表７に記載の通りである。
【０４０５】
【表７】
2019504833.tif 000049
【０４０６】
結果とまとめ
腫瘍負荷成長
腫瘍負荷成長を、ヒトＣＤ４５を用いたＦＡＣＳにより分析し、図１５に示す（注：平均±ＳＥＭは、試験で８０％以上の動物（各コホートあたり少なくとも６匹の動物）が存在するときにのみ計算された）。ビヒクル群は、細胞接種から２９日後に腫瘍負荷の有意な増加を示した。化合物９Ｒ（２５ｍｇ／Ｋｇ）治療群における腫瘍負荷も、細胞接種から２９日後に有意な増加を示した。化合物９Ｒ（５０ｍｇ／Ｋｇ）及び化合物９Ｒ（１００ｍｇ／Ｋｇ）治療群の腫瘍負荷は、細胞接種から２９日後〜４４日後にゆっくりと増加し、その後、細胞接種から５５日後に有意に増加し、終了を示した。
【０４０７】
腫瘍成長阻害
細胞接種から４４日後の末梢血におけるマウスの腫瘍負荷の散布図を図１６に示す。各群のＰＢ中の腫瘍負荷（ヒトＣＤ４５陽性白血病細胞）を、細胞接種から４４日後に、統計的ソフトウェアＳＰＳＳにより分析した。化合物９Ｒ  １００ｍｇ／ｋｇ治療群のマウスは、ビヒクル治療群と比較して有意な抗腫瘍効果を示した（ｐ＝０．０２１）。
【０４０８】
動物の生存
４群のマウスの生存曲線を図１７に示す。第１群〜４群の生存期間中央値は、それぞれ４９日、４９日、５４日及び５４日であった。表８に示すように、グループ２〜４についてグループ１と比較した対応するＩＬＳ（寿命の増加）は、それぞれ０％、１０％及び１０％であり、そのＰ値はそれぞれ０．７７５，０．６５６及び０．４５８であった。
【０４０９】
【表８】
2019504833.tif 000050
【０４１０】
［実施例１１］
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）モデル
マウスＢＣＲ−ＡＢＬ（ｐ１８５）、Ａｒｆ−／−プレＢ  ＡＬＬ細胞（ｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬ／Ａｒｆ−／−）の短期培養物に対する化合物９Ｒ及び（Ｒ）−ＤＩ−８２単剤による治療の有効性を評価した。このアッセイは、Ｂｏｕｌｏｓ，Ｎ．ら、２０１１．「Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔ  ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｐｒｅｃｉｓｅ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，  Ｂｌｏｏｄ，１１７：３５８５−３５９５及びＮａｔｈａｎｓｏｎ，Ｄ．２０１４、「Ｃｏ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１１（３）：４７３−４８６に既に記載されており、これらは全て、本明細書に参考として組み込まれる。
【０４１１】
生物発光イメージング及びデータ解析は、Ｘｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳ−２００システム及びＬｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０１ソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて行った。マウスに１００ｍｇ／ｋｇ体重のＤ−ルシフェリン（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を腹腔内注射し、３〜５分後に基質分布を可能にし、Ｏ２中に２Ｌ／分で送達された２％イソフルランを用い、イメージングのために麻酔した。画像は、小さなビニングを伴う１分間の曝露を使用し、シグナルが飽和したときの曝露時間の短縮を用いて獲得された。全磁束測定値（光子／秒）を全動物体又は標的器官の周囲に描かれた輪郭にわたって定量した。発光活性の最大信号を１×１０６光子／秒／ｃｍ２／ステラジアン（ｓｒ）に設定することにより、画像を同じ色スケールになるように正規化した。
【０４１２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｂ−ＡＬＬモデルにおける化合物９Ｒ及び（Ｒ）−ＤＩ−８２の有効性を評価するために、ホタルルシフェラーゼ標識されたｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬ／Ａｒｆ−／−細胞をＮＳＧマウスに静脈内接種した。接種して４日後、６日後、８日後及び１１日後に、５０ｍｇ／ｋｇの化合物９Ｒ又は５０ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）−ＤＩ−８２を用いて治療したホタルルシフェラーゼ標識されたｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬ／Ａｒｆ−／−ＡＬＬを有するＮＳＧマウスの生物発光イメージング（ＢＬＩ）を測定した。化合物９Ｒと未処理動物を比較した結果を図１８Ａに示す。（Ｒ）−ＤＩ−８２と未処理動物を比較した結果を図１８Ｂに示す。生物発光の全光束比較を図１９及び図２０（接種後１１日目）に示す。化合物９及び（Ｒ）−ＤＩ−８２の両方が、ｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬ／Ａｒｆ−／−ＡＬＬモデルで有効性を示す。
【０４１３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、このような実施形態が単なる例示として提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には数多くの変形、変更及び置換が可能である。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替物が、本発明の実施において採用されてもよいことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造及びそれらの均等物が、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
2019504833.tif 000057
【図２】
2019504833.tif 000058
【図３】
2019504833.tif 000059
【図４】
2019504833.tif 000060
【図５Ａ】
2019504833.tif 000061
【図５Ｂ】
2019504833.tif 000062
【図６Ａ】
2019504833.tif 000063
【図６Ｂ】
2019504833.tif 000064
【図７】
2019504833.tif 000065
【図８】
2019504833.tif 000066
【図９Ａ】
2019504833.tif 000067
【図９Ｂ】
2019504833.tif 000068
【図１０Ａ】
2019504833.tif 000069
【図１０Ｂ】
2019504833.tif 000070
【図１１】
2019504833.tif 000071
【図１２】
2019504833.tif 000072
【図１３Ａ】
2019504833.tif 000073
【図１３Ｂ】
2019504833.tif 000074
【図１４】
2019504833.tif 000075
【図１５】
2019504833.tif 000076
【図１６】
2019504833.tif 000077
【図１７】
2019504833.tif 000078
【図１８Ａ】
2019504833.tif 000079
【図１８Ｂ】
2019504833.tif 000080
【図１９】
2019504833.tif 000081
【図２０】
2019504833.tif 000082
【国際調査報告】
2019504833.tif 000083
2019504833.tif 000084
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