(57)【要約】  本発明は、ヒト好中球エラスターゼ阻害特性を有するイミダゾロン誘導体、および治療におけるその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2019520313.tif 000146
であって、式中、
Ａは、
【化２】
2019520313.tif 000147
からなる群から選択され、
アステリスク＊によって示された窒素原子は、４−シアノフェニル基に結合し、＃によって示された炭素原子は、２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール環の炭素原子に結合しており、
Ｘは、
【化３】
2019520313.tif 000148
からなる群から選択されるか、
または、
【化４】
2019520313.tif 000149
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
【化５】
2019520313.tif 000150
からなる群から選択され、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、０、または１〜４の整数であり、
ｔは、０、または１〜４の整数であり、
ｙは、１〜４の整数であり、
ｗは、１〜４の整数であり、
ｚは、０または１であり、
ｌは、０または１であり、
Ｒ２は、−Ｈ、または直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、シクロアルキルを形成している場合もあり、
Ｒ４は、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、こうしたアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、およびヘテロアリールはいずれも、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、またはＲ４は、
【化６】
2019520313.tif 000151
からなる群から選択され、
Ｒ５は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンオキシ−、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択されるか、または、
【化７】
2019520313.tif 000152
からなる群から選択され、
Ｒ６は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＣＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択され、
Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、およびヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択され、前記ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンは、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｅは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ８は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ９は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択され、
Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
こうしたヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンはいずれも、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＲ７から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基中の窒素原子は、四級化されている場合もある。
【請求項２】
Ａが、
【化８】
2019520313.tif 000153
であり、Ｘが、
【化９】
2019520313.tif 000154
であり、ｎは、２または３であり、ｍは、０または２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンオキシ−、直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃから選択され、ｔは、０または１であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択され、ＲｄおよびＲｅは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化１０】
2019520313.tif 000155
であり、Ｘが、
【化１１】
2019520313.tif 000156
であり、ｎは、１または２であり、ｍは、１または２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ｔは、０または１であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化１２】
2019520313.tif 000157
であり、Ｘが、
【化１３】
2019520313.tif 000158
であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、
【化１４】
2019520313.tif 000159
であり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化１５】
2019520313.tif 000160
であり、Ｘが、
【化１６】
2019520313.tif 000161
であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、
【化１７】
2019520313.tif 000162
であり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化１８】
2019520313.tif 000163
であり、Ｘが、
【化１９】
2019520313.tif 000164
であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンオキシ−、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＣＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃから選択され、Ｒｄは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｅは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化２０】
2019520313.tif 000165
であり、Ｘが、
【化２１】
2019520313.tif 000166
であり、ｎは、１または２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
本発明の化合物が、
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド；
４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−アミド；
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−アミド；
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［１−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸［ｔｒａｎｓ−４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸｛ｔｒａｎｓ−４−［（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
ベンジル−（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−ジメチル−アンモニウムブロミド；
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−エチル−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジメチル−ピペリジニウムベンゼンスルホネート；
（Ｒ）−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジメチル−ピロリジニウムベンゼンスルホネート；
（Ｓ）−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジメチル−ピロリジニウムベンゼンスルホネート；
４−（１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１，１−ジメチル−ピペリジニウムベンゼンスルホネート；
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンベンゼンスルホネート；
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリウムベンゼンスルホネート；
４−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１−メチル−ピリジニウムベンゼンスルホネート；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンベンゼンスルホネート；
４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジエチル−ピペリジニウムベンゼンスルホネート；
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
４−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１−エチル−ピリジニウムベンゼンスルホネート；
ベンジル−（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ジメチル−アンモニウムブロミド；
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
（Ｃｉｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
ベンジル−（ｃｉｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ジメチル−アンモニウムブロミド；
４−（１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エチル）−１−メチル−ピリジニウムベンゼンスルホネート；
（Ｃｉｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
１−ベンジル−４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−１−メチル−ピペラジン−１−イウムブロミド；
４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−１，１−ジメチル−ピペラジン−１−イウムベンゼンスルホネート；
２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−７，７−ジメチル−７−アゾニア−スピロ［３．５］ノナンベンゼンスルホネート；
４−（（Ｒ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１−メチル−ピリジニウムベンゼンスルホネート；
（Ｃｉｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
ベンジル−（ｃｉｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−ジメチル−アンモニウムブロミド；
（Ｃｉｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−エチル−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリウムベンゼンスルホネート；
４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニルアミノ）−１，１−ジメチル−ピペリジニウムベンゼンスルホネート；
［４−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンジル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［４−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンジル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［５−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
４−｛［（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１，１−ジメチル−ピペリジニウムベンゼンスルホネート；
［５−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［３−（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
９−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−３−アゾニア−スピロ［５．５］ウンデカンベンゼンスルホネート；
（Ｃｉｓ−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロブチルメチル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
（Ｔｒａｎｓ−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロブチルメチル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［１−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
ベンジル−［１−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］  −ジメチル−アンモニウムブロミド；
｛２−［（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ジメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−アンモニウムクロリド；
［２−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）−オキサゾール−５−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（（Ｓ）−１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−オキサゾール−５−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ジメチル−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アンモニウムクロリド；
（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ジメチル−アンモニウムクロリド；
｛２−［（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
［２−（１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロピル）−オキサゾール−５−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
｛２−［（Ｃｉｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
｛２−［（Ｃｉｓ−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
｛２−［（Ｔｒａｎｓ−３−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
±［２−（１−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−チアゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
｛［（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［１−（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
｛２−［（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
４−［（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１，１−ジメチル−ピペリジニウムベンゼンスルホネート；
４−［（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−ピペリジニウムベンゼンスルホネート；
｛２−［（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボニルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート；
［２−（４−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−５’−メチル−２’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイミダゾリル−３’−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
からなる群において選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
経口投与または肺経路による投与に適合している、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＮＥとの関連が示唆される疾患または状態の治療において使用するための、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙によって誘導される気腫、または嚢胞性線維症である、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
疾患または状態が、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸疾患である、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ＨＮＥとの関連が示唆される疾患または状態を治療する方法であって、そのような疾患に罹患している対象に、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト好中球エラスターゼ阻害特性を有するイミダゾロン誘導体、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、好中球のアズール顆粒中に見出される３２ｋＤａのセリンプロテイナーゼである。ＨＮＥは、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン、ＩＩＩ型およびＩＶ型コラーゲン、ならびにエラスチンを始めとする広範な細胞外マトリックスタンパク質の分解において役割を担う（Ｂｉｅｔｈ，Ｇ．、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．（共編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク州、１９８６年、２１７〜３０６頁）。
【０００３】
ＨＮＥは、組織の構造タンパク質を分解することによって、損傷した組織の修復および除去を通して、恒常性において重要な役割を果たしていると長らく考えられてきた。ＨＮＥは、菌体の分解によって、細菌の侵入に対する防御にも関連している。マトリックス組織に対するその効果に加えて、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上向き調節との関連も示唆されており、肺の上皮細胞からのＩＬ−８放出も誘導する。タバコの煙に曝すことにより誘導された慢性閉塞性肺疾患の動物モデルでは、ＨＮＥの小分子阻害剤およびタンパク質阻害剤のどちらによっても、炎症反応および気腫の発症が阻害される（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２年、１６６巻９５４〜９６０頁；Ｃｈｕｒｇ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３年、１６８巻１９９〜２０７頁）。したがって、ＨＮＥは、マトリックスの破壊において、また好中球の流入を特有の特色とする慢性呼吸器疾患における炎症反応の増幅において、役割を果たすといえる。実際に、ＨＮＥは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、および肺線維症を始めとする、いくつかの肺疾患において役割を果たすと考えられている。ＨＮＥは、組織リモデリングが関与するいくつかの心血管疾患、たとえば、心不全や、急性心筋梗塞後の虚血性組織傷害の発生との関連も示唆されている。
【０００４】
ＣＯＰＤとは、どれも気流を制限する一因となる異なる３つの病態、すなわち、慢性気管支炎、気腫、および末梢気道病変を包含する包括的な用語である。一般に、３つの病態はすべて、ＣＯＰＤで診察を受けに来る患者に様々な程度で存在し、ＣＯＰＤ患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中に認められる好中球の数が増加していることによって裏付けられるとおり、３つの病態はすべて、好中球が介在する炎症によるものであるといえる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｂ．、Ｄａｕｇｈｔｏｎ，Ｄら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８９年、１４０巻１５２７〜１５３７頁）。
【０００５】
ＣＯＰＤの主要な発病決定要因は、ＨＮＥと、α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）、分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）、プレエラフィンなどの内因性アンチプロテアーゼとの間の不均衡が、ＣＯＰＤの種々の炎症性障害を来す、（「エラスターゼ：アンチエラスターゼ仮説」としても公知である）プロテアーゼ−アンチプロテアーゼバランスであると長らく考えられてきた。プロテアーゼ阻害剤であるα１−アンチトリプシンが遺伝的に欠損している個体は、時間の経過とともに重症度が増す気腫を発症する（Ｌａｕｒｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．、Ｅｒｉｋｋｓｏｎ，Ｓ、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９６３年、１５巻１３２〜１４０頁）。したがって、過度のＨＮＥは、破壊的であり、弾性の喪失を伴って肺の形態を壊し、肺内気道の肺胞接着を崩す（気腫）一方で、同時に毛細血管透過性および粘液分泌過多も増進する（慢性気管支炎）。
【０００６】
これまでのところ、いくつかのヒト好中球阻害剤が開示されている。詳細には、国際公開第２０１１／１１０８５８号、国際公開第２０１１／１１０８５９号、国際公開第２０１４／０９５７００号、および国際公開第２０１５／０９１２８１号に、ヒト好中球エラスターゼ阻害特性を有するピリミジン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１１０８５８号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１０８５９号
【特許文献３】国際公開第２０１４／０９５７００号
【特許文献４】国際公開第２０１５／０９１２８１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｉｅｔｈ，Ｇ．、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．（共編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク州、１９８６年、２１７〜３０６頁
【非特許文献２】Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２年、１６６巻９５４〜９６０頁
【非特許文献３】Ｃｈｕｒｇ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３年、１６８巻１９９〜２０７頁
【非特許文献４】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｂ．、Ｄａｕｇｈｔｏｎ，Ｄら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８９年、１４０巻１５２７〜１５３７頁
【非特許文献５】Ｌａｕｒｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．、Ｅｒｉｋｋｓｏｎ，Ｓ、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９６３年、１５巻１３２〜１４０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上で報告したとおり、いくつかのＨＮＥ阻害剤がこれまでに開示されているとはいえ、さらなるＨＮＥ阻害剤が依然として求められている。詳細には、ＨＮＥ酵素を阻害する強い効力が備わったさらなるＨＮＥ阻害剤が依然として求められている。ＨＮＥ酵素を阻害する強い効力が備わっており、吸入治療としての適正な開発可能性プロファイルを示す、さらなるＨＮＥ阻害剤が特定されることも、特に有利となる。
【００１０】
本発明は、上で言及した必要に応じるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、下記の化学式１で示される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
化学式１の式中、Ａは、下記の化学式２からなる群から選択され、Ｘは、下記の化学式３からなる群から選択されるか、または、下記の化学式４からなる群から選択され、Ｒ１は、下記の化学式５からなる群から選択され、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、０、または１〜４の整数であり、
ｔは、０、または１〜４の整数であり、
ｙは、１〜４の整数であり、
ｗは、１〜４の整数であり、
ｚは、０または１であり、
ｌは、０または１であり、
Ｒ２は、−Ｈ、または直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、シクロアルキルを形成している場合もあり、
Ｒ４は、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、こうしたアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、およびヘテロアリールはいずれも、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、またはＲ４は、下記の化学式６からなる群から選択され、
Ｒ５は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンオキシ−、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択されるか、または、下記の化学式７からなる群から選択され、
Ｒ６は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＣＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択され、
Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、およびヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択され、前記ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンは、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｅは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ８は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ９は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択され、
Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
こうしたヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンはいずれも、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＲ７から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基中の窒素原子は、四級化されている場合もある。
【００１３】
【化１】
2019520313.tif 000002
【００１４】
【化２】
2019520313.tif 000003
【００１５】
【化３】
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【００１６】
【化４】
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【００１７】
【化５】
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【００１８】
【化６】
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【００１９】
【化７】
2019520313.tif 000008
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、その塩、特に、薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および多形体の形で調製することができる。本明細書における化合物へのいずれかの言及、または「本発明の化合物」や「式（Ｉ）の化合物」などへの言及は、いずれにせよ、塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、または多形体としての、こうした化合物を包含する。
【００２１】
本発明の化合物は、ＨＮＥとの関連が示唆される疾患、たとえば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙によって誘導される気腫、および嚢胞性線維症の治療または予防において使用することができる。
【００２２】
したがって、本発明の他の態様は、（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物、および（ｉｉ）ＨＮＥとの関連が示唆される疾患または状態を治療または予防する医薬を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００２３】
用語法
ａおよびｂを整数とする、用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」とは、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。したがって、たとえば、ａが１であり、ｂが６であるとき、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。
【００２４】
ａおよびｂを整数とする、用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）シクロアルキル」とは、ａ〜ｂ個の環炭素原子を適宜含有している、単環式、二環式、または三環式の飽和炭化水素基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、アダマンチルが挙げられる。
【００２５】
用語「ヘテロ環」とは、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有している、単環式、二環式、または三環式の飽和非芳香族ラジカルを指す。二環式のヘテロ環系の場合において、この用語の範囲内に含まれるのは、縮合、スピロ、および架橋二環系、たとえば、キヌクリジン環である。詳細には、用語「Ｃａ〜Ｃｂヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１個の環炭素原子がヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、またはＯ）で置き換えられている、単環式（Ｃａ〜Ｃｂ）シクロアルキル基を指す。（Ｃａ〜Ｃｂ）ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。
【００２６】
類推によって、「ヘテロシクロアルキレン」という表現は、二価の、上で定義したとおりのヘテロ環ラジカルを指す。詳細には、「（Ｃａ〜Ｃｂ）ヘテロシクロアルキレン」という表現は、（Ｃａ〜Ｃｂ）ヘテロシクロアルキル基を上で規定したとおりとする、二価の（Ｃａ〜Ｃｂ）ヘテロシクロアルキルラジカル（たとえば、ピロリジネン）を指す。
【００２７】
「ヘテロアリール」という表現は、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、またはＯ）である、５〜１１個の環原子を有する単環式、または二環式の環系を指す。
【００２８】
適切な５、６員ヘテロアリール単環系の例としては、たとえば、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびフランラジカルなどが挙げられる。
【００２９】
適切な二環式ヘテロアリール環系の例としては、キノロン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、およびベンゾチアゾールラジカルなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書全体において、構造式の規定におけるアステリスク「＊」および「＃」の使用は、ラジカル基についての分子の残部への結合点を示す。詳細には、基Ａにおいて＊によって示された窒素原子は、同じく＊によって示される、下記の化学式８の断片の炭素原子に直接連結しており、基Ａにおいて＃によって示された炭素原子は、同じく＃によって示される下記の化学式９の断片の炭素原子に直接連結している。
【００３１】
【化８】
2019520313.tif 000009
【００３２】
【化９】
2019520313.tif 000010
【００３３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、存在すれば遊離酸または塩基性基のいずれかを、従来薬学的に許容されるものとされるいずれかの塩基または酸によって、対応する付加塩に変換することにより、親化合物が修飾されているものを指す。
【００３４】
本発明の化合物は、少なくとも１つの立体中心を有する場合では、鏡像異性体として存在する場合がある。本発明による化合物は、２つ以上の立体中心を有するとき、さらにジアステレオ異性体として存在する場合がある。こうしたすべての異性体およびいずれかの割合のその混合物は、本発明の範囲内に含まれると理解される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物についてこれ以下に記載する好ましいすべての基または実施形態は、必要な変更を加えて互いに組み合わせてもよいと理解される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物についての一実施形態では、Ａは、下記の化学式１０である。別の実施形態では、Ｘは、下記の化学式１１からなる群から選択され、ｎは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、または２であり、ｚは、０または１であり、ｌは、０または１であり、ｙは、１または２であり、ｗは、１または２である。
【００３７】
【化１０】
2019520313.tif 000011
【００３８】
【化１１】
2019520313.tif 000012
【００３９】
別の実施形態では、Ｘは、下記の化学式１２からなる群から選択される。
【００４０】
【化１２】
2019520313.tif 000013
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ１は、下記の化学式１３からなる群から選択され、ｎは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、または２である。
【００４２】
【化１３】
2019520313.tif 000014
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、または直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ３は、直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、シクロアルキルを形成している場合もある。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ４は、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または下記の化学式１４からなる群から選択される。
【００４６】
【化１４】
2019520313.tif 000015
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンオキシ−、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択されるか、または、下記の化学式１５からなる群から選択される。
【００４８】
【化１５】
2019520313.tif 000016
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ６は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＣＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、およびヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択され、前記ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンは、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい。
【００５１】
別の実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ＮＲｄＲｅ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５３】
別の実施形態では、いずれかのヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＲ７から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基中の窒素原子は、四級化されている場合もある。
【００５４】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式１６であり、Ｘは、下記の化学式１７であり、ｎは、２または３であり、ｍは、０または２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンオキシ−、直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃから選択され、ｔは、０または１であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択され、ＲｄおよびＲｅは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５５】
【化１６】
2019520313.tif 000017
【００５６】
【化１７】
2019520313.tif 000018
【００５７】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式１８であり、Ｘは、下記の化学式１９であり、ｎは、１または２であり、ｍは、１または２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ｔは、０または１であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択される。
【００５８】
【化１８】
2019520313.tif 000019
【００５９】
【化１９】
2019520313.tif 000020
【００６０】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式２０であり、Ｘは、下記の化学式２１であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、下記の化学式２２であり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００６１】
【化２０】
2019520313.tif 000021
【００６２】
【化２１】
2019520313.tif 000022
【００６３】
【化２２】
2019520313.tif 000023
【００６４】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式２３であり、Ｘは、下記の化学式２４であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ５は、下記の化学式２５であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００６５】
【化２３】
2019520313.tif 000024
【００６６】
【化２４】
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【００６７】
【化２５】
2019520313.tif 000026
【００６８】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式２６であり、Ｘは、下記の化学式２７であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンオキシ−、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＣＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃから選択され、Ｒｄは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｅは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ１０は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００６９】
【化２６】
2019520313.tif 000027
【００７０】
【化２７】
2019520313.tif 000028
【００７１】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式２８であり、Ｘは、下記の化学式２９であり、ｎは、１または２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００７２】
【化２８】
2019520313.tif 000029
【００７３】
【化２９】
2019520313.tif 000030
【００７４】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式３０であり、Ｘは、下記の化学式３１であり、Ｒ２は、−Ｈまたは直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は、直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４は、下記の化学式３２であり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択される。
【００７５】
【化３０】
2019520313.tif 000031
【００７６】
【化３１】
2019520313.tif 000032
【００７７】
【化３２】
2019520313.tif 000033
【００７８】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式３３であり、Ｘは、下記の化学式３４であり、ｚは、０または１であり、ｌは、０または１であり、Ｒ６は、１つまたは複数のＯＲ７で置換されていてもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、またはＲ６は、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００７９】
【化３３】
2019520313.tif 000034
【００８０】
【化３４】
2019520313.tif 000035
【００８１】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式３５であり、Ｘは、下記の化学式３６であり、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、直鎖または分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１は、下記の化学式３７であり、ｎは、１または２であり、ｍは、２であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ７は、−Ｈである。
【００８２】
【化３５】
2019520313.tif 000036
【００８３】
【化３６】
2019520313.tif 000037
【００８４】
【化３７】
2019520313.tif 000038
【００８５】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式３８であり、Ｘは、下記の化学式３９であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ７は、−Ｈである。
【００８６】
【化３８】
2019520313.tif 000039
【００８７】
【化３９】
2019520313.tif 000040
【００８８】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式４０であり、Ｘは、下記の化学式４１であり、ｚは、０または１であり、ｌは、０または１であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００８９】
【化４０】
2019520313.tif 000041
【００９０】
【化４１】
2019520313.tif 000042
【００９１】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式４２であり、Ｘは、下記の化学式４３であり、Ｒ２は、−Ｈまたは直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は、直鎖もしくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、シクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであるか、またはＲ４は、−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅおよび−ヘテロアリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃから選択され、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｄは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｅは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００９２】
【化４２】
2019520313.tif 000043
【００９３】
【化４３】
2019520313.tif 000044
【００９４】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式４４であり、Ｘは、下記の化学式４５であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、ｙは、１または２であり、ｗは、１または２である。
【００９５】
【化４４】
2019520313.tif 000045
【００９６】
【化４５】
2019520313.tif 000046
【００９７】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式４６であり、Ｘは、下記の化学式４７であり、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、直鎖または分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４は、下記の化学式４８であり、Ｒ８は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−から選択され、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−は、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基中の窒素原子は、四級化されている場合もあり、またはＲ９は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃから選択され、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｄは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｅは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００９８】
【化４６】
2019520313.tif 000047
【００９９】
【化４７】
2019520313.tif 000048
【０１００】
【化４８】
2019520313.tif 000049
【０１０１】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式４９であり、Ｘは、下記の化学式５０であり、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、直鎖または分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４は、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｅは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ４は、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０２】
【化４９】
2019520313.tif 000050
【０１０３】
【化５０】
2019520313.tif 000051
【０１０４】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式５１であり、Ｘは、下記の化学式５２であり、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、直鎖または分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４は、下記の化学式５３であり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０５】
【化５１】
2019520313.tif 000052
【０１０６】
【化５２】
2019520313.tif 000053
【０１０７】
【化５３】
2019520313.tif 000054
【０１０８】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式５４であり、Ｘは、下記の化学式５５であり、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、直鎖または分岐−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４は、下記の化学式５６であり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択される。
【０１０９】
【化５４】
2019520313.tif 000055
【０１１０】
【化５５】
2019520313.tif 000056
【０１１１】
【化５６】
2019520313.tif 000057
【０１１２】
別の実施形態では、Ａは、下記の化学式５７であり、Ｘは、下記の化学式５８であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃから選択され、Ｒｄは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｅは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｃは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１１３】
【化５７】
2019520313.tif 000058
【０１１４】
【化５８】
2019520313.tif 000059
【０１１５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下のものからなる群において選択される。
【０１１６】
【表１】
2019520313.tif 000060
2019520313.tif 000061
2019520313.tif 000062
2019520313.tif 000063
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2019520313.tif 000065
2019520313.tif 000066
【０１１７】
本化合物の治療的有用性は、少なくとも部分的にはヒト好中球エラスターゼの作用を媒介とすることが公知であるいずれかの疾患に関係する。たとえば、本化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、および肺線維症の治療において有益となりうる。
【０１１８】
本発明の化合物は、炎症性呼吸器障害、たとえば、喘息（軽度、中等度、または重度）、ステロイド抵抗性喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺水腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、肺気腫、珪肺症、肺線維症、肺高血圧症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気腫、慢性気管支炎、結核、アスペルギルス症および他の真菌感染症、過敏性肺臓炎、肺血管系の血管炎性および血栓性障害、気道の炎症性および分泌性の状態、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群、ＳＡＲＳを含める）、およびアデノウイルスによる感染症と関連する慢性の咳の治療を含む鎮咳活性、気管支拡張症、ならびに肺がんの治療に有用である。
【０１１９】
本発明はまた、活性成分として本発明の化合物を含む医薬製剤に関する。肺の炎症性疾患を予防または治療するための他の化合物を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。したがって、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤を含む、肺の炎症性疾患を予防および治療するための医薬組成物に関する。
【０１２０】
本発明の化合物との併用療法に適する治療剤には、（１）副腎皮質ステロイド、たとえば、ブデソニド、ベクロメタゾン、（たとえば、モノまたはジプロピオン酸エステルとしての）ベクロメタゾン、フルニソリド、（たとえば、プロピオン酸またはフロ酸エステルとしての）フルチカゾン、シクレソニド、（たとえば、フロ酸エステルとしての）モメタゾン、モメタゾンデソニド、ロフレポニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコルト（ｎａｆｌｏｃｏｒｔ）、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロコルトロン、チプレダン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、リメキソロン、プロピオン酸デプロドン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルチコステロン、ロフレポニド、エチプレドノールジクロアセテート（ｅｔｉｐｒｅｄｎｏｌ  ｄｉｃｌｏａｃｅｔａｔｅ）などが含まれる。ステロイド薬には、呼吸器疾患について臨床または前臨床開発中のステロイド、たとえば、ＧＷ−６８５６９８、ＧＷ−７９９９４３、ＧＳＫ８７００８６、ＱＡＥ３９７、ＮＣＸ−１０１０、ＮＣＸ−１０２０、ＮＯ−デキサメタゾン、ＰＬ−２１４６、ＮＳ−１２６（以前はＳＴ−１２６）をさらに含めることができる。ステロイド薬には、副作用プロファイルが軽減されている開発中の次世代分子、たとえば、ＺＫ−２１６３４８およびＡＺＤ５４２３を始めとする選択的糖質コルチコイド受容体作動薬（ＳＥＧＲＡ）；（２）β２−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、アルブテロール、バンブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、フマル酸ホルモテロール、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、インダカテロール（ＱＡＢ−１４９）、カルモテロール、ＢＩ１７４４ＣＬ、ＧＳＫ１５９７９７（ミルベテロール）、ＧＳＫ５９７９０、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４（ビランテロール）、ＧＳＫ６７８００７、ＧＳＫ９６１０８、クレンブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、ＬＡＳ１００９７７（アベジテロール）、ＢＩ１７４４ＣＬ（オロダテロール）、ブロドキサテロール（ｂｒｏｄｘａｔｅｒｏｌ）；（３）ロイコトリエンモジュレーター、たとえば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカスト；（４）抗コリン薬、たとえば、選択的ムスカリン３（Ｍ３）受容体拮抗薬、たとえば、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、臭化グリコピロニウム、臭化アクリジニウム、ＬＡＳ３４２７３、ＧＳＫ６５６３９８、ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ５７３７１９（ウメクリジニウム）、ＬＡＳ３５２０１、ＱＡＴ３７０、臭化オキシトロピウム；（５）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、たとえば、ロフルミラスト、シロミラスト、またはテオフィリン；（６）鎮咳薬、たとえば、コデインやデキストラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）；（７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、イブプロフェンやケトプロフェン；（８）粘液溶解��、たとえば、Ｎアセチルシステインやフドステイン；（９）去痰性／粘液動力学的モジュレーター、たとえば、アンブロキソール、高張液（たとえば、食塩水やマンニトール）、または界面活性剤；（１０）ペプチド粘液溶解薬、たとえば、遺伝子組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ドルナーゼアルファおよびｒｈＤＮａｓｅ）、またはヘリシジン；（１１）抗生物質、たとえば、アジスロマイシン、トブラマイシン、およびアズトレオナム；（１２）ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤、たとえば、ＧＳＫ８５６５５３およびＧＳＫ６８１３２３；（１２）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤、たとえば、ＣＰ−６９０５５０やＧＬＰＧ０６３４；（１３）脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、たとえば、Ｒ４０６、Ｒ３４３、またはＰＲＴ０６２６０７；（１４）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のデルタおよび／またはガンマアイソフォームの阻害剤；（１５）抗レトロウイルス薬、たとえば、リバビリン、ザナミビル、またはラニナミビル；（１６）ＰＰＡＲ−γ作動薬、たとえば、ピオグリタゾンやロシグリタゾンもさらに含めることができる。
【０１２１】
一態様では、本発明は、限定はしないが、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ／Ｓｅｒｅｔｉｄｅ（登録商標））、ビランテロール／フロ酸フルチカゾン（ＢＲＥＯ  ＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標））、フマル酸ホルモテロール／ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、フマル酸ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、フマル酸ホルモテロール／ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｆｏｓｔｅｒ（登録商標））、フマル酸ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（ＦｌｕｔｉＦｏｒｍ（登録商標））、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ−３９７、ＧＳＫ１５９７９７／ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ１５９８０２／ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ６４２４４４／ＧＳＫ６８５６９８、フマル酸ホルモテロール／シクレソニド、酒石酸アルホルモテロール／シクレソニドを始めとする、抗炎症薬および気管支拡張薬の他の組合せと組み合わされた本発明の化合物（すなわち、３種複合製品）の吸入投与の使用に関する。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、限定はしないが、キシナホ酸サルメテロール／臭化チオトロピウム、フマル酸ホルモテロール／臭化チオトロピウム、フマル酸ホルモテロール／グリコピロレート（ＰＴ００３）、ＢＩ１７４４ＣＬ／臭化チオトロピウム、インダカテロール／ＮＶＡ２３７、インダカテロール／ＱＡＴ−３７０、ホルモテロール／ＬＡＳ３４２７３、ウメクリジニウム／ビランテロール（Ａｎｏｒｏ（登録商標））、ＧＳＫ１５９７９７／ＧＳＫ５７３７１９、ＧＳＫ１５９８０２／ＧＳＫ５７３７１９、ＧＳＫ６４２４４４／ＧＳＫ５７３７１９、ＧＳＫ１５９７９７／ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ１５９８０２／ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ６４２４４４／ＧＳＫ２３３７０５を始めとする、気管支拡張薬の他の組合せ、詳細には、β２作動薬／Ｍ３拮抗薬の組合せと組み合わされた本発明の化合物（すなわち、３種複合製品）の吸入投与の使用に関する。
【０１２３】
第１と第２の活性成分の間の重量比は、様々となる場合があり、各成分の有効用量に応じて決まる。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０１２４】
本発明の化合物の予防的または治療的用量の規模は、当然のことながら、治療する状態の重症度の種類、ならびに特定の化合物およびその投与経路によって様々となり、一般に、製薬業界における必要に応じて、臨床試験によって求められる。こうした用量の規模は、個々の患者の年齢、体重、および反応によっても様々となる。一般に、日用量の範囲は、単一または分割用量として、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは、１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内となる。その一方で、場合によって、これらの境界外にある投与量の使用が必要なこともある。
【０１２５】
本発明の別の態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、薬学的に許容される担体、および任意選択で、他の治療成分も含有してよい。
【０１２６】
哺乳動物、特にヒトに、有効投与量の本発明の化合物を提供するには、適切ないかなる投与経路を用いることもできる。治療的な使用では、活性化合物は、好都合、適切、または有効である、いかなる経路によって投与することもできる。適切な投与経路は、公知であり、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼内、経鼻、頬側、および（吸入による）肺がこれに含まれる。
【０１２７】
吸入による投与に適する組成物は、公知であり、こうした組成物への使用で公知の担体および／または希釈剤を含む場合がある。組成物は、０．０１〜９９重量％の活性化合物を含有する場合がある。単位用量が、１μｇ〜１０ｍｇの量で活性化合物を含むことが好ましい。
【０１２８】
最適な投与量レベルは、公知の適切ないかなる方法によっても求めることができる。しかし、特定のいずれかの患者のための具体的な量は、使用する特定化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、全般的な健康、および性別、投与の時間、投与経路、排泄速度、他のいずれかの薬物の使用、ならびに治療する疾患の重症度を始めとする様々な要素に応じて決まると理解される。
【０１２９】
吸入による送達については、活性化合物は、微小粒子の形態であることが好ましい。微小粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、および微粒子化を始めとする様々な技術によって調製することができる。
【０１３０】
例として、本発明の組成物は、ネブライザーから送達するための懸濁液として、または、たとえば、加圧式計量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）において使用するための、液体噴射剤中のエアロゾルとして調製される場合がある。ＰＭＤＩにおける使用に適する噴射剤は、公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）、およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２およびイソブタン）がこれに含まれる。
【０１３１】
好ましい実施形態では、組成物は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を使用する送達のための乾燥粉末の形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。
【０１３２】
投与による送達のための微小粒子は、送達および放出を助ける賦形剤を用いて製剤することができる。たとえば、乾燥粉末製剤では、微小粒子が、ＤＰＩから肺への流動を助ける、より大きい担体粒子を用いて製剤される場合がある。適切な担体粒子は、公知であり、ラクトース粒子がこれに含まれ、こうした粒子は、９０μｍを超える空気動力学的質量中央径を有する場合がある。
【０１３３】
エアロゾルを主体とする製剤の場合において、好ましい組成は、
本発明の化合物    ２４ｍｇ／キャニスター
レシチン、ＮＦ濃縮液    １．２ｍｇ／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２．１５ｇ／キャニスター
である。
【０１３４】
本発明の化合物は、本化合物が有用となる疾患または状態を治療／予防／抑制または改善する際に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、そのために一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次投与することができる。本発明の化合物を１種または複数の他の薬物と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種または複数の他の活性成分も含有する医薬組成物が含まれる。
【０１３５】
本発明の薬剤は、吸入される形で投与することができる。エアロゾル生成は、たとえば、圧力を原動力とするジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーを使用して、好ましくは、噴射剤を原動力とする計量エアロゾル、または、たとえば、吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達系からの、微粉化された活性化合物の、噴射剤なしでの投与を使用して、実施することができる。
【０１３６】
活性化合物は、使用する吸入器システムに応じて、記載のとおりに投薬することができる。投与形態は、活性化合物に加えて、たとえば、噴射剤（たとえば、計量エアロゾルの場合のフリゲン）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香剤、充填剤（たとえば、粉末吸入器の場合のラクトース）などの賦形剤、または、適切な場合、別の活性化合物をさらに含有する場合がある。
【０１３７】
吸入の目的では、患者に相応しい吸入技術を使用して、最適な粒径のエアロゾルを生成し、投与することができる、多数のシステムが利用可能である。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）と洋ナシ形容器（たとえば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、ならびにパッファースプレーを発する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加えて、計量エアロゾルについては、詳細には、粉末吸入器の場合では、いくつかの技術的解決法が利用可能である（たとえば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、またはたとえば、欧州特許出願公開第０５０５３２１号明細書に記載のとおりの吸入器）。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の調製手順
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または上で定義したとおりの薬学的に許容されるその塩もしくは四級塩の調製するためのプロセスを提供する。本発明の化合物（Ｉ）は、以下でスキームＡに示す経路に従って調製することができる。
【０１３９】
適切な場合では、合成経路を別の本発明の化合物の提供に適合させるために、実験部門に詳細に記載する条件に、当業者によって適切な変化が導入されてもよい。そのような変化には、限定はしないが、異なる化合物の生成に相応しい出発材料の使用、反応の溶媒および温度の変更、類似した化学的役割を有する試薬の差し替え、反応条件および試薬に敏感な官能基の保護／脱保護段階の導入または削除が含まれうる。
【０１４０】
また、化学的骨格のさらなる官能化に適応させた特定の合成ステップの導入または削除も、企図される場合があり、本発明の範囲内に含まれる。実施例およびスキームで使用されることがあり、そこに記載および報告されているプロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成方法の範囲を限定するとみなすべきでない。
【０１４１】
出発材料または中間体として使用される化合物は、市販品として入手可能である場合もあり、その調製が文献に詳細に記載されている場合もあり、または公知の方法に従って調製することもできる。一部の例では、中間体または出発材料の調製手順も、実験部門に示すことがある。
【０１４２】
記載するプロセスは、所望の本発明の化合物のいずれかが得られるように、公知の適正ないずれかの変形によって適正に調整しやすいため、特に有利である。そのような変形は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１４３】
上記全体から、記載される基はいずれも、それ自体で、または適正に保護されたいずれかの形態で存在しうることが明白となるはずである。
【０１４４】
詳細には、中間体および化合物中に存在し、不要な副反応および副生物を生じかねない官能基は、アルキル化、アシル化、カップリング、またはスルホニル化が実施される前に適正に保護する必要がある。同様に、前記反応が完了したら、その後、そうした保護された同じ基の脱保護を続けて行う場合もある。
【０１４５】
本発明では、別段指摘しない限り、用語「保護基」とは、それが結合している基の機能を保護するように適合させた保護基を意味する。通常、保護基は、アミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシルの機能を保護するために使用される。したがって、適切な保護基には、たとえば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキルまたはベンジルエステルなどを含めることができ、これらは、周知である［一般的な参考文献については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９８１年）を参照されたい］。
【０１４６】
同様に、たとえば、カルボニル、ヒドロキシル、またはアミノ基を含む前記基のいずれかの選択的な保護および脱保護は、有機合成化学において一般的に用いられる非常に周知の方法に従って実現することができる。
【０１４７】
上記全体から、適切な本発明の化合物を調製するための、そのいずれかの変形を含めた上記プロセスは、場合によって、たとえば、適切な縮合剤、溶媒、および保護基を選択することにより、反応条件が特定の必要に適合するように好都合に調整してもよいことが明白となるはずである。
【０１４８】
化学式５９で示される以下のスキームにおいて、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物については、別段指摘しない限り、基ＡおよびＸは、上記式（Ｉ）の化合物について述べたのと同じ意味を有する。
【０１４９】
【化５９】
2019520313.tif 000067
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、ジクロロメタンなどの溶媒中にて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、ｐａｒａ−ニトロフェノールクロロギ酸エステルと反応させることにより調製できる。これにより、式（ＩＩ）の活性化型カルバメートが得られ、これを、引き続いて、ジクロロメタンなどの溶媒中にて、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、式Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させると、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）の化合物から、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、式Ｘ−ＮＣＯの適切なイソシアネートと反応させることにより調製してもよい。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物が四級アンモニウム部分を含有している例では、次いで、四級化ステップを使用してもよい。これは、ＴＨＦなどの溶媒中にて、周囲と溶媒の沸点との間の適切な温度で、ベンゼンスルホン酸メチルや臭化ベンジルなどのアルキル化剤と反応させることにより実施できる。
【０１５３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、アセトンなどの溶媒中にて、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、塩酸水溶液などの酸を使用して脱保護することにより合成できる。
【０１５４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、Ｍがたとえば−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３などの基となりうる、適切な式（ＶＩ）のパートナー断片とのパラジウムカップリングによって合成することができる。このカップリングは、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、周囲と溶媒の沸点との間の適切な温度で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を用いて実施することができる。Ｍがハロゲン化物、たとえば、臭化物である場合、エタノールなどの適切な溶媒中にて、酢酸カリウムおよびＫ２ＣＯ３の存在下、周囲と溶媒の沸点との間の適切な温度で、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラヒドロキシジボロンなどの適切な試薬を使用することができる。
【０１５５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの試薬を使用する臭素化によって合成することができる。
【０１５６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、メールワイン試薬（Ｅｔ３Ｏ＋ＢＦ４−）などの試薬を使用するエチル化によって合成することができる。
【０１５７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、テトラヒドロフラン／アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、水素化ナトリウムなどの強塩基を使用して合成することができる。
【０１５８】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、０℃と溶媒の沸点との間の適切な温度で、プロパルギルアミンなどのアミンと反応させることにより合成できる。
【０１５９】
一般実験細目
反応は、別段指定しない限り、不活性雰囲気中で実施せず、すべての溶媒および市販の試薬は、受け取ったままのものを使用した。
【０１６０】
クロマトグラフィーによる精製とは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１精製システムを使用する精製を指す。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジを使用して生成物を精製した場合において、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉカートリッジ」とは、５０μｍの平均サイズおよび公称６０Åの多孔を有する、粒子の不揃いな非結合活性化シリカを含有する充填済みポリプロピレンカラムを指す。必要な生成物を含有する画分（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析によって確認した）をプールし、真空中で濃縮した。精製にＨＰＬＣを使用した場合（ＭＤＡＰによる精製）では、必要な生成物を含有する画分（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析によって確認した）をプールし、大部分の有機画分を蒸発させて除去し、残存する水性画分を凍結乾燥して、最終生成物を得た。別法として、プールされた生成物画分は、減圧下で蒸発乾燥した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した場合では、プレート、通常は、蛍光指示薬（２５４ｎｍ）入りの３×６ｃｍのアルミホイルプレート上シリカゲル（たとえば、Ｆｌｕｋａ６０７７８）を使用するシリカゲルＴＬＣを指す。マイクロ波実験は、シングルモード共振器およびｄｙｎａｍｉｃ  ｆｉｅｌｄ  ｔｕｎｉｎｇが使用されているＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０（登録商標）を使用して実施された。４０〜２５０℃の温度を実現することができ、３０バールまでの圧力に達してよい。
【０１６１】
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動する５ｍｍのインバース検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ４００分光計、４００ＭＨｚで作動する５ｍｍのインバース検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００分光計、または３００ＭＨｚで作動する標準の５ｍｍ二重周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００分光計において取得した。シフトは、テトラメチルシランを基準としたｐｐｍで示す。
【０１６２】
化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１２またはＡｕｔｏＮｏｍを使用して生成した。
【０１６３】
分析ＬＣ−ＭＳ条件
ＬＣ−ＭＳ方法１
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  粒径３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ四重極型質量分析計、Ａ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸での溶離。勾配は以下の表２で示される。
【０１６４】
【表２】
2019520313.tif 000068
【０１６５】
検出−ＭＳ、ＵＶ（インラインＨＰ１１００ＰＤＡ検出器を備えたＥＳＩ源に向けて２００μｌ／分のスプリット）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
【０１６６】
ＬＣ−ＭＳ方法２
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  粒径３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ四重極型質量分析計、Ａ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸での溶離。勾配は以下の表３で示される。
【０１６７】
【表３】
2019520313.tif 000069
【０１６８】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに向けて２００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ方法３
４０℃に保たれたＣ１８逆相カラム（１００×２．１ｍｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  粒径１．７μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００質量分析計、Ａ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸での溶離。別法として、指定する場合では、Ｃ１８逆相（１００×２．１ｍｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  粒径１．７μｍ）カラムを使用した。勾配は以下の表４で示される。
【０１７０】
【表４】
2019520313.tif 000070
【０１７１】
検出−ＭＳ、ＵＶ  ＰＤＡ
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽／陰イオン）
【０１７２】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｕ１
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８逆相カラム（粒径１．７μｍ、５０℃で５０×２．１ｍｍ）を備えたＡｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ（クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）プラスＱＤａ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ａ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸での溶離。勾配は以下の表５で示される。
【０１７３】
【表５】
2019520313.tif 000071
【０１７４】
検出−ＭＳ、ＵＶ
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｕ２
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８逆相カラム（粒径１．７μｍ、４０°Ｃで５０×２．１ｍｍ）を備えたＡｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ（クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）プラスＱＤａ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ａ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸での溶離。勾配は以下の表６で示される。
【０１７６】
【表６】
2019520313.tif 000072
【０１７７】
検出−ＭＳ、ＵＶ
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳ方法７
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μ、３０×４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ１１００（クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）プラスＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ａ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸での溶離。
勾配は以下の表７で示される。
【０１７９】
【表７】
2019520313.tif 000073
【０１８０】
検出−ＭＳ、ＵＶ
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
【０１８１】
実験の部において使用する略語：
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｈ            時間
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ        工業用変性アルコール（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｓｐｉｒｉｔｓ）
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭＤＡＰ      質量式自動精製（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
Ｍｉｎ        分
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｒｔ          保持時間
ＲＴ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１８２】
以下の手順において、出発材料の一部は、「中間体」または「実施例」番号によって識別される。出発材料は、必ずしも参照したバッチから調製されていない場合もある。
【０１８３】
「同様の」または「類似した」手順の使用に言及するとき、そのような手順は、軽微な変化、たとえば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件、またはクロマトグラフィー精製条件を含む場合がある。
【０１８４】
ここで、本発明について、以下の実施例によってさらに説明する。
【０１８５】
中間体Ａ
４−（５−｛５−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【０１８６】
【化６０】
2019520313.tif 000074
【０１８７】
中間体Ａ１
１−プロパ−２−イン−１−イル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
窒素雰囲気中にて、プロパルギルアミン（４．４１ｇ、５．１３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液を、撹拌した３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１５．０ｇ、１２．１２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物は、室温の冷却浴で冷却し、加える速度は、内部温度が３５℃を超えないような速度とした。１．５時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を２分間音波処理した。得られたスラリーをシクロヘキサン（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過によって固体を回収した。母液を真空中で濃縮した、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。シクロヘキサン（９０ｍＬ）で希釈すると、第２のバッチの生成物が沈殿し、これを濾過によって回収した。２つのバッチを酢酸エチル溶液として合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄褐色の固体（１６．６５ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．２２分，ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
【化６１】
2019520313.tif 000075
【０１８９】
中間体Ａ２
５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
１−プロパ−２−イン−１−イル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（中間体Ａ１）（１１．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）およびアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かした溶液を、窒素雰囲気中にて、撹拌した水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液）（４．６２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、気体発生が過度に激しくならず、内部温度が３０℃未満のままとなるような速度で加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌すると、１時間以内に、密生した沈殿が生成した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で慎重に失活させ、得られる溶液を１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、次いで１５時間静置した。飽和ブライン（１５０ｍＬ）を加え、相を分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３３ｍＬ）で摩砕した。得られた固体をＤＣＭ中に入れ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ）を淡黄褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．６３分，ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
【化６２】
2019520313.tif 000076
【０１９１】
中間体Ａ３
２−エトキシ−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
窒素雰囲気中にて、トリエチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩（９．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２ｍＬ）中溶液を、撹拌した５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体Ａ２、９．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２４ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌し、次に、水（５０ｍＬ）、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で処理した。相を分配した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。粗生成物の溶液を、２×５０ｇのフラッシュＳＣＸ２カートリッジで濾過した。各カートリッジをＤＣＭ中１０％のメタノール（１００ｍＬ）ですすぎ、次いで、生成物画分を２Ｍメタノール性アンモニア溶液（１００ｍＬ）で溶離した。メタノール性アンモニアで回収した画分を合わせ、真空中で濃縮し、表題化合物（７．９２ｇ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４１分，ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
【化６３】
2019520313.tif 000077
【０１９３】
中間体Ａ４
４−ブロモ−２−エトキシ−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
ＮＢＳ（５．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中溶液を、撹拌した２−エトキシ−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ３、７．９２ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１１５ｍＬ）中溶液に、混合物の内部温度が２５℃を超えないような速度で加えた（室温の冷却浴を使用した）。０．５時間後、混合物を水（５０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（水溶液）（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を激しく撹拌し、次いで相を分離した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に入れ、２５ｇのＳｉ  ＩＩ  ＳＰＥカートリッジで濾過した。カートリッジをＤＣＭおよびＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（８．９３ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８６分，ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋
【０１９４】
【化６４】
2019520313.tif 000078
【０１９５】
中間体Ａ５
４−（５−｛２−エトキシ−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−エトキシ−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ４、３．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）および４−（５−トリブチルスタンニル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（国際公開第２０１４／００９４２５号）（６．１９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中溶液を、溶液にアルゴンを通気することにより５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、さらなる脱気期間の後、混合物を、アルゴン雰囲気中にて９４℃で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５０ｇのフラッシュＳＣＸ２カートリッジで濾過した。カートリッジを、ＤＣＭ、ＤＣＭ中１０％のメタノール、次いで、メタノール中２ＭアンモニアおよびＤＣＭの１：１混合物で溶離した。適切な画分を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシクロヘキサンで摩砕し、真空乾燥して、表題化合物（３．０１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８４分，ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
【化６５】
2019520313.tif 000079
【０１９７】
４−（５−｛５−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体Ａ）
４−（５−｛２−エトキシ−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．７１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（１．６ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、６０℃で１４時間加熱した。混合物を冷却し、アセトン（５０ｍＬ）で希釈し、５ｇのフラッシュＮＨ２カラムで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を２回、アセトニトリル中に入れ、濃縮し直した。残渣をアセトン（１０ｍＬ）で摩砕し、真空乾燥して、表題化合物（０．４５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．３２分，ｍ／ｚ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７３−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄＪ＝７．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１．８Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，Ｓ）．
【０１９８】
中間体Ｂ
（Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミンＴＦＡ塩
【０１９９】
【化６６】
2019520313.tif 000080
【０２００】
中間体Ｂ１
［（Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−アラニン（８９０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２０ｍＬ）中に生成した。ＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、還流下で１時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次いで、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発にかけた。次いで、この材料をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、還流下で４時間加熱した。次いで、混合物を冷まし、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発にかけた。ＤＣＭ中の０〜１０％の勾配（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉカートリッジ）によって精製すると、中間体Ｂ１が白色の固体（２３０ｍｇ、２０％）として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ１）：Ｒｔ＝０．７０分，ｍ／ｚ  ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
【化６７】
2019520313.tif 000081
【０２０２】
（Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミンＴＦＡ塩
中間体Ｂ１（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。蒸発にかけると、約４当量のＴＦＡを含有する中間体Ｂ（３２０ｍｇ、６０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．０１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０５−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），２．９０（６Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）．
【０２０３】
中間体Ｃ
（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルアミンＴＦＡ塩
【０２０４】
【化６８】
2019520313.tif 000082
【０２０５】
中間体Ｃ１
｛（Ｓ）−２−［Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ヒドラジノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ−アラニン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に生成した。ＥＤＣ塩酸塩（１．０２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）に続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えて、黄色の溶液を得た。ジラール試薬Ｄ（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。
【０２０６】
【化６９】
2019520313.tif 000083
【０２０７】
混合物をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。相分離カートリッジを使用して有機相を単離し、蒸発にかけた。ＤＣＭ中の０〜１０％の勾配（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉカートリッジ）によって精製すると、中間体Ｃ１が無色のゴム質（８７０ｍｇ、５７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．００−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０２０８】
中間体Ｃ２
［（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体Ｃ１（２８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に生成した。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水およびＤＣＭに分配した。相分離カートリッジを使用して有機相を単離し、蒸発にかけた。ＤＣＭ中の０〜１０％の勾配（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉカートリッジ）によって精製すると、中間体Ｃ２が無色の油状物（２６０ｍｇ、９６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｍ，水のピークで一部不明瞭），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０２０９】
【化７０】
2019520313.tif 000084
【０２１０】
（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルアミンＴＦＡ塩
中間体Ｃ２（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。蒸発にかけると、約３当量のＴＦＡを含有する中間体Ｃ（５３０ｍｇ、定量的）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．９３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９５−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），２．９０（６Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）．
【０２１１】
中間体Ｄ
（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンＴＦＡ塩
【０２１２】
【化７１】
2019520313.tif 000085
【０２１３】
中間体Ｄ１
（（Ｓ）−１−プロパ−２−イニルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ−アラニン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に生成した。ＥＤＣ塩酸塩（１．０２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）に続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７１６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。プロパルギルアミン（４０７μＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２７時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水に分配した。相分離カートリッジを使用して有機相を単離し、蒸発にかけた。０〜１００％の勾配のＤＣＭ中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉカートリッジ）によって精製すると、中間体Ｄ１が白色の固体（１．０４ｇ、８７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１９−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．００（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０２１４】
【化７２】
2019520313.tif 000086
【０２１５】
中間体Ｄ２
［（Ｓ）−１−（５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体Ｄ１（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液をクロロホルム（１０ｍＬ）中に生成した。塩化金（ＩＩＩ）（７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、０℃に冷却した。２，６−ルタジン（２６０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）に続いてクロロホルム（２ｍＬ）中の臭素（３５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて室温に温めた。
【０２１６】
【化７３】
2019520313.tif 000087
【０２１７】
混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。０〜１００％の勾配のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉカートリッジ）によって精製すると、中間体Ｄ２が無色の油状物（３２０ｍｇ、４７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，水で一部不明瞭），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０２１８】
中間体Ｄ３
［（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体Ｄ２（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＮＨ３  ＴＨＦ中溶液に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過して白色の沈殿を除去し、濾液を蒸発にかけた。０〜１００％の勾配のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉカートリッジ）によって精製すると、中間体Ｄ３が黄色の油状物（２００ｍｇ、７３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
【０２１９】
【化７４】
2019520313.tif 000088
【０２２０】
（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンＴＦＡ塩
中間体Ｄ３（２００ｍｇ、０．７６  ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。蒸発にかけると、約４当量のＴＦＡを含有する中間体Ｄ（４９０ｍｇ、定量的）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），２．７９（６Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０２２１】
中間体Ｅ
（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミンＴＦＡ塩
中間体Ｅは、Ｂｏｃ−バリンから、中間体Ｄへの手順と同様の手順を使用して合成された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．４６，（１Ｈ，ｓ），２．７８（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２２２】
【化７５】
2019520313.tif 000089
【０２２３】
中間体Ｆ
（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−プロピルアミンＴＦＡ塩
中間体Ｆは、Ｂｏｃ−（Ｓ）−２−アミノ−酪酸から、中間体Ｄへの手順と同様の手順を使用して合成された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５１，（２Ｈ，ｓ），２．７９（６Ｈ，ｓ），２．０２−１．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０２２４】
【化７６】
2019520313.tif 000090
【０２２５】
中間体Ｇ
１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロプロピルアミンＴＦＡ塩
中間体Ｇは、Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸から、中間体Ｄへの手順と同様の手順を使用して合成された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．２０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），２．７７（６Ｈ，ｓ），１．５３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２２６】
【化７７】
2019520313.tif 000091
【０２２７】
中間体Ｈ
１−（５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチルアミンＴＦＡ塩
中間体Ｈは、Ｂｏｃ−２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸から、中間体Ｄへの手順と同様の手順を使用して合成された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），２．７９（６Ｈ，ｓ），１．６６（６Ｈ，ｓ）．
【０２２８】
【化７８】
2019520313.tif 000092
【０２２９】
中間体Ｉ
±１−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−エチルアミン
【０２３０】
【化７９】
2019520313.tif 000093
【０２３１】
中間体Ｉ１
１−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−エタノン
−７８℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中にて、ジメチル−チアゾール−４−イルメチル−アミン（米国特許出願公開第２０１５／０１６６５４８号明細書）（０．７８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃未満に保ながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．７５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えながら撹拌した。さらに１５分経過後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に０℃に温め、次いで、水（１５ｍＬ）および飽和ブライン（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨで溶離する１０ｇシリカカラムでのクロマトグラフィーにかけた。こうして得られた材料を、ＤＣＭ中にてロードし、ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨで洗液した後、ＤＣＭ中２０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶離することで、ＳＣＸ−２によってさらに精製して、１−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−エタノンを、黄褐色の油状物（７１０ｍｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝０．２１分，ｍ／ｚ＝１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
【化８０】
2019520313.tif 000094
【０２３３】
中間体Ｉ２
±１−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−エタノール
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−エタノン（不純、８００ｍｇ、約３．７ｍｍｏｌ）を氷浴において撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）で処理した。気体発生が止んだとき、これをゆっくりと室温に温めた。さらに１６時間経過後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。水相をＮａＣｌで処理し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発にかけて、表題化合物を褐色の油状物（０．５８ｇ、８４％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝０．１９分，ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
【化８１】
2019520313.tif 000095
【０２３５】
中間体Ｉ３
±［２−（１−アジド−エチル）−チアゾール−４−イルメチル］−ジメチル−アミン
トルエン（３．１ｍＬ）中の±１−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−エタノール（０．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ジフェニルホスホリルアジド（１．０２３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４８７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、６５時間静置した。次いで、これを６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、水相をさらなるＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、１０ｇシリカカラムにかけ、ＤＣＭに続いて、ＤＣＭ中５％、１０％、および１５％のＭｅＯＨで溶離した。生成物を、５ｇおよび２ｇカラムでのクロマトグラフィーにかけ直して、表題化合物（２５０ｍｇ、３３％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝０．７９分，ｍ／ｚ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
【化８２】
2019520313.tif 000096
【０２３７】
±１−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−エチルアミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の±［２−（１−アジド−エチル）−チアゾール−４−イルメチル］−ジメチル−アミン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、５６℃で１７時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨで洗液し、ＤＣＭ中２０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶離しながら２ｇのＳＣＸ−２カートリッジで濾過して、表題化合物（１３９ｍｇ、約７０％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝０．２２分，ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
以下の化合物は、出発材料から、中間体Ｄ１および中間体Ｄについて記載した手順と類似した手順を使用して調製した。
【０２３９】
【表８】
2019520313.tif 000097
2019520313.tif 000098
2019520313.tif 000099
【実施例】
【０２４０】
実施例１
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−アミド
撹拌した４−｛５−［５−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル（中間体Ａ、５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液にトリエチルアミン（７２６ｍｇ、１．０ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。溶液を、ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩（１．５５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。水（２５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。相を分配した。水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣を、１０ｇのＳＣＸ−２カラムを使用し、ＤＣＭをロードし、４：１のＤＣＭ：メタノールで洗浄し、４：１のＤＣＭ：２Ｍメタノール性アンモニアで溶離して、部分精製した。適切な画分を濃縮すると、粗生成物が得られた。これを、４：１のＤＣＭ：メタノールで洗浄しながらの２×５ｇフラッシュＮＨ２カートリッジでの濾過、次いで、ＤＣＭ、５０：１、９：１、次いで４：１のＤＣＭ：メタノールで溶離する５ｇのＳｉＩＩカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって、さらに精製した。適切な画分を濃縮すると、表題化合物（４２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５９％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．７６分，ｍ／ｚ  ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．７６（６Ｈ，ｍ），７．６９−７．６１（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．２０−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．０３（１Ｈ，ｍ），０．９９−０．７１（３Ｈ，ｍ）．
【０２４１】
【化８３】
2019520313.tif 000100
【０２４２】
以下の化合物は、実施例１において使用した手順と類似した手順によって調製された。以下の表では、ＮＭＲスペクトルにおいて回転異性体シグナルが確認されている場合、それらに＊で印を付けている。
【０２４３】
【表９】
2019520313.tif 000101
2019520313.tif 000102
2019520313.tif 000103
2019520313.tif 000104
2019520313.tif 000105
2019520313.tif 000106
2019520313.tif 000107
2019520313.tif 000108
2019520313.tif 000109
【０２４４】
実施例２９
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
実施例１（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中溶液を、ベンゼンスルホン酸メチル（３８ｍｇ、３０ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。得られた白色の塊をジエチルエーテル（４ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、表題化合物（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．９０分，ｍ／ｚ  ６０６．４［Ｍ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．２９（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．３９−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０（９Ｈ，ｓ），１．９５−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．０６（４Ｈ，ｍ）．
【０２４５】
【化８４】
2019520313.tif 000110
【０２４６】
実施例３０
ベンジル−（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−ジメチル−アンモニウムブロミド
実施例１（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中溶液を、臭化ベンジル（３８ｍｇ、２７ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で３日間撹拌し、次いでジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈して、白色の固体を生成させた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過によって固体を回収した。これを、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、表題化合物（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．２５分，ｍ／ｚ  ６８２．５［Ｍ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０−７．３８（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．１０−５．００（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．１４（４Ｈ，ｍ）．
【０２４７】
【化８５】
2019520313.tif 000111
【０２４８】
実施例３１
（Ｔｒａｎｓ−４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルメチル）−エチル−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
実施例１（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中溶液を、ベンゼンスルホン酸エチル（３８ｍｇ、３０ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で３日間、次いで５０℃でさらに３日間撹拌して、濃厚な白色の塊を得た。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で摩砕した。残渣を、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、表題化合物（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．９３分，ｍ／ｚ  ６２０．４［Ｍ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８８−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３０（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６０−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８−１．０２（４Ｈ，ｍ）．
【０２４９】
【化８６】
2019520313.tif 000112
【０２５０】
以下の化合物は、実施例１、２９、３０、および３１において使用した手順と類似した手順によって調製された。以下の表では、ＮＭＲスペクトルにおいて回転異性体シグナルが確認されている場合、それらに＊で印を付けている。
【０２５１】
【表１０】
2019520313.tif 000113
2019520313.tif 000114
2019520313.tif 000115
2019520313.tif 000116
2019520313.tif 000117
2019520313.tif 000118
2019520313.tif 000119
2019520313.tif 000120
2019520313.tif 000121
2019520313.tif 000122
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2019520313.tif 000124
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2019520313.tif 000126
2019520313.tif 000127
2019520313.tif 000128
2019520313.tif 000129
2019520313.tif 000130
2019520313.tif 000131
2019520313.tif 000132
2019520313.tif 000133
【０２５２】
実施例９２
｛２−［（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
【０２５３】
【化８７】
2019520313.tif 000134
【０２５４】
中間体９２Ａ
４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体９２Ａは、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジンから、実施例１の方法によって、８５％の収率で合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝２．０３分．，ｍ／ｚ＝６５８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２５５】
【化８８】
2019520313.tif 000135
【０２５６】
中間体９２Ｂ
５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
中間体９２Ａ（５２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）および水（５０ｍｇ）と共に、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で１．５時間撹拌した。混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、中間体９２Ｂを淡黄色の泡沫（４６６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝１．３０分．，ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
【化８９】
2019520313.tif 000136
【０２５８】
中間体９２Ｃ
４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。１０分間撹拌した後、中間体９２Ｂ（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、濃縮物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発にかけた。２Ｍメタノール性アンモニア（１％、２％、３％、および４％）を段階的に追加したＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離する、シリカ（５ｇ）でのＳＰＥによって精製すると、中間体９２Ｃ（１２１ｍｇ、５７％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法７）Ｒｔ＝２．４１分．，ｍ／ｚ＝６５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
【化９０】
2019520313.tif 000137
【０２６０】
｛２−［（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
表題化合物は、中間体９２Ｃから、実施例２９の方法を使用して調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９３−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．４８−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．２９（２Ｈ，ｍ，水で一部不明瞭），３．０７（９Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．０７−０．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ＝３．７４分，ｍ／ｚ＝６６５．３［Ｍ］＋
実施例９３
［２−（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボニルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
【０２６１】
【化９１】
2019520313.tif 000138
【０２６２】
中間体９３Ａ
４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
中間体９３Ａは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを使用して、中間体９２Ｃと同様の手順によって合成された。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌してから、中間体９２Ｂ（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ中５％および１０％のＭｅＯＨで溶離して、シリカＳＰＥ（５ｇ）で精製すると、中間体９３Ａ（２５ｍｇ、４２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝１．３８分．，ｍ／ｚ＝６５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
【化９２】
2019520313.tif 000139
【０２６４】
［２−（４−｛［５−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボニルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
表題化合物は、中間体９３Ａから、実施例２９の方法を使用して調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．７４−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．１０（９Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．１３−０．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ＝３．７１分，ｍ／ｚ＝６６４．３［Ｍ］＋
実施例９４
［２−（４−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−５’−メチル−２’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイミダゾリル−３’−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
【０２６５】
【化９３】
2019520313.tif 000140
【０２６６】
中間体９４Ａ
４−（２−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
４−イミダゾール−１−イル−ベンゾニトリル（５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．２６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で２時間加熱した。ゴム質の残渣を残して溶液をデカントし、蒸発にかけて、黄色の固体を得た。これをＥｔＯＡｃで摩砕してクリーム色の固体を得、これを、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するクロマトグラフィーによってさらに精製して、中間体１１（０．７９ｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ＝２．４４分．，ｍ／ｚ  ２４８および２５０（Ｂｒ同位体）
【０２６７】
【化９４】
2019520313.tif 000141
【０２６８】
中間体９４Ｂ
４−［２’−エトキシ−５’−メチル−１’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１’Ｈ−［２，４’］ビイミダゾリル−１−イル］−ベンゾニトリル
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（２７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、窒素充填バイアルにおいて混合した。４−ブロモ−２−エトキシ−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ４、３４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（１０ｍｌ）中溶液を加え、溶液を８０℃で２時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３の溶液（１．８Ｍ、１．６６ｍｌ）を加えた後、４−（２−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（中間体９４Ａ、２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液を加えた。８０℃で終夜加熱を続けた。冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトで濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃに抽出し、デカントし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製を行った。３番目に溶出した成分が表題化合物（９１ｍｇ、２１％）であった。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ＝２．７３分．，ｍ／ｚ  ４３８．３
【０２６９】
【化９５】
2019520313.tif 000142
【０２７０】
中間体９４Ｃ
４−［５’−メチル−２’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビイミダゾリル−１−イル］−ベンゾニトリル
４−［２’−エトキシ−５’−メチル−１’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１’Ｈ−［２，４’］ビイミダゾリル−１−イル］−ベンゾニトリル（中間体９４Ｂ、１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）、および１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を、６０℃で３．５時間一緒に加熱した。濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、終夜加熱を続けた。混合物を冷却し、アセトンの大部分を蒸発によって除去した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、白色の固体の表題化合物を濾別し、５０℃で乾燥させた。収率１５０ｍｇ（９４％）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．６１分，ｍ／ｚ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．４７（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｓ）．
【０２７１】
【化９６】
2019520313.tif 000143
【０２７２】
中間体９４Ｄ
１−（４−シアノ−フェニル）−５’−メチル−２’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイミダゾリル−３’−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体９４Ｃ（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ジメチル−アミノ−エタノン（４５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび１０％Ｋ２ＣＯ３溶液に分配し、水相をＤＣＭでさらに２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発にかけた。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ２）Ｒｔ＝０．９９分，ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ＋Ｈ］＋．生成物を、精製せずに次のステップに使用した。
【０２７３】
【化９７】
2019520313.tif 000144
【０２７４】
［２−（４−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−５’−メチル−２’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイミダゾリル−３’−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホネート
粗中間体９４Ｄ（０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸メチル（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と共に、２０℃で終夜撹拌した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含有する０％〜５０％のアセトニトリル／水）によって精製した。適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物（３４ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．４９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．９１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４２Ｈｚ），７．６１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．０７−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２１（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８２（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４４−１．０３（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ＝３．１６分，ｍ／ｚ＝６３５．３［Ｍ］＋．
【０２７５】
生物検定
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）酵素活性検定における効力について、本発明の化合物を試験した。
【０２７６】
ＨＮＥ酵素検定
９６ウェルプレートにおいて、１００μＬの合計検定体積で検定を実施した。エラスターゼ酵素（ヒト白血球エラスターゼ、Ｓｉｇｍａ  Ｅ８１４０）の最終濃度は、０．０００７２Ｕ／ｍＬとした。ペプチド基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３２４７４０）は、１００μＭの最終濃度で使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は、検定緩衝液（０．０５ＭのＴｒｉｓ．ＨＣｌ、０．１ＭのＮａＣｌ、０．１ＭのＣａＣｌ２、０．０００５％のｂｒｉｊ−３５、ｐＨ７．５）中に１％とした。酵素を加えて酵素反応を開始し、２５℃で３０分間インキュベートした。インキュベート後、ダイズトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ｔ９００３）を５０μｇ／ウェルの最終濃度で加えることにより、反応を停止した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ蛍光プレートリーダーを使用し、３８０ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光波長を用いて、蛍光を測定した。
【０２７７】
各化合物に対する濃度反応を遂行し、各実験における化合物の効果を、対照酵素蛍光に対する阻害パーセントとして示した。用量反応曲線をプロットし、化合物効力（ＩＣ５０）を求めた。化合物は、少なくとも２回の別個の実験で試験した。本発明を代表する、試験した実施例についてのＩＣ５０値を、次表に示す。
【０２７８】
【表１１】
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【０２７９】
上の表では、ＨＮＥ酵素阻害（ＩＣ５０値）が、１〜１０ｎＭ「＋＋＋」、＜１ｎＭ「＋＋＋＋」のように示される。
【０２８０】
ＬＰＳ／ｆＭＬＰモデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを軽く麻酔し、投与前に所望の時間（ｆＭＬＰ投与の前、たとえば、１時間、１２時間、または２４時間）を置いて、媒体（たとえば、湿性製剤研究については食塩水中０．２％のＴｗｅｅｎ８０、もしくは乾燥粉末研究についてはラクトース）または化合物を、ｉ．ｔ．によって与えた。
【０２８１】
ｆＭＬＰ投与の４時間前に、動物を軽く麻酔し、ＬＰＳ（たとえば、２０μｇ／ｍｌのＰＢＳ溶液を０．５ｍｌ／ｋｇ）をｉ．ｔ．経路によって与えた。
【０２８２】
ｆＭＬＰ投与の３０〜４０分前に、動物をウレタンで終末麻酔した。動物をヒートマットに載せ、動物の屠殺およびＢＡＬの実施まで麻酔を維持した。
【０２８３】
ＬＰＳ負荷から４時間後、ラットに、ｆＭＬＰ（たとえば、０．６ｍｇ／ｍｌのＰＢＳ溶液０．５ｍｌ／ｋｇ）をｉ．ｔ．経路によって与えた。
【０２８４】
ｆＭＬＰ投与から１時間後に動物を屠殺し、気管にカニューレを挿入し、ＢＡＬＦを集めた。エラスターゼ活性検定を行って、ＢＡＬＦ中に存在するエラスターゼのレベルを求めた。
【０２８５】
ＨＮＥモデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを軽く麻酔し、媒体（たとえば、湿性製剤研究については食塩水中０．２％のＴｗｅｅｎ８０、もしくは乾燥粉末研究についてはラクトース）または化合物を、ｉ．ｔ．によって与えた。
【０２８６】
ＨＮＥ投与の３０〜４０分前に、動物をウレタンで終末麻酔した。動物をヒートマットに載せ、ＢＡＬのために動物を屠殺するまで麻酔を維持した。
【０２８７】
化合物／媒体の投与から３時間後、動物に、対照としてのＰＢＳまたはＨＮＥ（たとえば、１０００Ｕ／ｍｌのＰＢＳ溶液０．１ｍｌ）をｉ．ｔ．経路によって与えた。
【０２８８】
ｉＨＮＥ投与から１時間後に動物を屠殺し、気管にカニューレを挿入し、ＢＡＬＦを集めた。ＢＡＬＦ中の赤血球細胞の蓄積を、ＢＡＬＦヘモグロビン含有量の尺度として、分光光度法によって評価した。
【国際調査報告】
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