(57)【要約】  血中または血清中ＣＲＰレベルが１０ｍｇ／Ｌ未満の被験体において、心血管系疾患のリスクを低減するための１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。本開示はまた、慢性関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、感染症、炎症、腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの組み合わせなどの疾患の治療のための、血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下させるために有効な量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の使用を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の１−メチルニコチンアミド（１−ＭＮＡ）またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与することを含む、心血管系疾患を予防するまたは心血管系疾患のリスクを低下するもしくは低減するために前記被験体を治療するための方法であって、前記投与の前に前記被験体が１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中Ｃ反応性タンパク質(ＣＲＰレベルを有し、かつ前記心血管系疾患が冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記被験体が１．０ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体が０．５ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体が０．５ｍｇ／Ｌ〜１．０ｍｇ／Ｌ未満の間のＣＲＰレベルを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体が１．０ｍｇ／Ｌ〜１０．０ｍｇ／Ｌ未満の間のＣＲＰレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体が１．０ｍｇ／Ｌ〜３．０ｍｇ／Ｌ未満の間、１．０ｍｇ／Ｌ〜２．０ｍｇ／Ｌ未満の間、１．０ｍｇ／Ｌ〜２．７ｍｇ／Ｌの間、または２．０ｍｇ／Ｌ〜３．０ｍｇ／Ｌ未満の間のＣＲＰレベルを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体が３．０ｍｇ／Ｌ〜５．０ｍｇ／Ｌ、３．０ｍｇ／Ｌ〜７．０ｍｇ／Ｌの間、または３．０ｍｇ／Ｌ〜１０．０ｍｇ／Ｌ未満の間のＣＲＰレベルを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が前記被験体におけるＣＨＤ、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、狭心症またはそれらの組み合わせのリスクを低減する、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が前記被験体におけるＣＨＤ、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、またはそれらの組み合わせのリスクを低減する、請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が前記被験体における脳卒中、心筋梗塞、またはそれらの組み合わせのリスクを低減させる、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法がＣＨＤのリスクを低減する、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体が非脂質異常症の被験体である、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体が正常な総血中コレステロールレベル、正常な血中低密度リポタンパク質（ＬＤＬコレステロール）レベル、正常なトリグリセリド（ＴＧ）レベル、正常な高密度リポタンパク質（ＨＤＬコレステロール）レベル、またはそれらの組み合わせを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アスピリン、スタチン、フィブリン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与することを更に含む、請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
アスピリン、スタチン、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与することを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が前記投与の前と比較して前記被験体における血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下させる、請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
被験体における血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下させるために治療的に有効である量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を前記被験体に投与することを含む前記被験体における疾患を治療する方法であって、前記疾患が慢性関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
前記疾患が慢性関節リウマチ、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が慢性関節リウマチ、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が慢性関節リウマチである、請求項１７〜２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が筋萎縮性側索硬化症である、請求項１７〜２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患が慢性関節リウマチでありかつ前記方法が前記被験体にステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、トファシチニブ、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブまたはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１７〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が感染症、肺炎球菌性肺炎、または結核でありかつ前記方法が前記被験体にペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、テトラサイクリン、マクロライド、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、スルホンアミド、シプロフロキサシン、オフロキサシン、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗菌剤を投与することを更に含む、請求項１７〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が炎症性腸疾患でありかつ前記方法が前記被験体にメサラミン、バルサラジド、オルサラジン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、メトトレキサート、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１７〜２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が紅斑性狼瘡でありかつ前記方法が前記被験体にプレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ＮＳＡＩＤ、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１７〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が結腸癌でありかつ前記方法が前記被験体に５−フルオロウラシル、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、トリフルリジン、チピラシル、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が乳癌でありかつ前記方法が前記被験体にアナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリブリン、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、パクリタキセル、トラスツズマブ、タモキシフェン、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１７記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が肺癌でありかつ前記方法が前記被験体にベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ビノレルビン、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１７記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患が肝臓癌でありかつ前記方法が前記被験体にトシル酸ソラフェニブを投与することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が膵臓癌でありかつ前記方法が前記被験体にパクリタキセル、エベロリムス、塩酸エルロチニブ、５−ＦＵ、塩酸ゲムシタビン、塩酸イリノテカン、マイトマイシンＣ、リンゴ酸スニチニブ、塩酸エルロチニブ、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が腎不全でありかつ前記被験体が血液透析を受けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
前記被験体が１０ｍｇ／Ｌと約１００ｍｇ／Ｌの間の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する、請求項１７〜３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体が１０ｍｇ／Ｌと約４０ｍｇ／Ｌの間の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する、請求項１７〜３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療が治療前と比較して前記被験体における血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下させる、請求項１７〜３５の何れか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法がシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２阻害剤）、抗血小板薬、抗糖尿病薬、抗エストロゲン、β−アドレナリン受容体拮抗薬、抗酸化剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシン受容体ブロッカー、カルシウムチャネル拮抗薬、および利尿薬からなる群から選択される１以上のＣＲＰ低下薬を投与することを更に含む、請求項１〜３７の何れか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療が前記被験体において紅潮を引き起こさない、請求項１〜３８の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記被験体がヒトである、請求項１〜３９の何れか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬学的に許容可能な塩が塩化１−メチルニコチンアミドである、請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が１日当たり、１０００〜約８０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜５０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約４０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約４０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約４０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約４０００〜約５０００ｍｇ、約５０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約５０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約６０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約６０００ｍｇ〜約７０００ｍｇまたは約７０００ｍｇ〜約８０００ｍｇの範囲である、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が１日当たり、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇである、請求項１〜４２の何れか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が１日当たり、約１０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、または約６０００ｍｇである、請求項１〜４３の何れか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が１日１回、１日２回、または１日３回投与される、請求項１〜４４の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ反応性タンパク質に関連する疾患のための治療の分野におけるものである。
【背景技術】
【０００２】
１−メチルニコチンアミド（１−ＭＮＡ）は四級ピリジニウム化合物である。それはニコチンアミドの代謝産物である。１−ＭＮＡは、様々な薬学的に許容可能な塩の形態、例えば塩化１−ＭＮＡで存在できる。
【０００３】
肝臓で合成される血漿タンパク質であるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、敏感でかつ動的な、炎症の全身的マーカーである。ＣＲＰは環状の急性期五量体タンパク質であり、そのレベルは、マクロファージおよびＴ細胞によるインターロイキン−６分泌後の炎症に応答して上昇する。ＣＲＰは、死んだ細胞または死にかけた細胞およびある種の細菌の表面で発現されるリゾホスファチジルコリンに結合し、Ｃ１Ｑ複合体を介して補体系を活性化する。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．「ヒトＣ反応性タンパク質の生理学的構造およびそのホスホコリンとの複合体」、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ７（２）：１６９−７７（１９９９）。ＣＲＰは、ペントラキシンファミリーのタンパク質類の一員である。ＣＲＰは、抗原の存在を同定するための、自然免疫系のパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。血液中のＣＲＰの量または血清レベルは、血液検査によって決定できる。
【０００４】
ＣＲＰレベルは、ある程度の炎症を有する全ての疾患において上昇する。ＣＲＰは炎症の発症の２時間以内に上昇し、４８時間でピークに達する。その半減期は約１８時間である。ＣＲＰレベルはその産生速度に依存し、それは誘発因子の重篤度と相関する。上昇したＣＲＰレベルは炎症性疾患の「マーカー」であると考えられる。ＣＲＰレベルの減衰または低下は、減少した炎症の指標と考えられる。
【０００５】
循環系におけるＣＲＰ濃度は、重篤な感染症または重大な組織損傷に対する急性応答の際に、最大で１０，０００倍増加する可能性がある。典型的には、１０ｍｇ／Ｌを超える血中もしくは血清中ＣＲＰレベルは、少なくとも１つの進行中の炎症性疾患の存在を示す。様々な研究は、慢性的な内部炎症が、心臓病、ある種の癌ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性症状を含む、多くの深刻な加齢関連の疾患を引き起こし得ることを示唆している。
【０００６】
心血管系疾患を発症するリスクがあるが現在は症状が見られない個人を特定することが、一次予防において重要である。心血管系リスクの予測アルゴリズムは、血圧、喫煙状態、高脂血症または脂質異常症、および糖尿病の有無などの中核的リスク因子に依存してきた。脂質異常症は、血液中に異常な量の脂質を伴う障害である。高脂血症は、上昇した血中トリグリセリドレベル（ＴＧ）、上昇した血中低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、上昇した血中総コレステロール、低レベルの血中高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、上昇した血中アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）レベル、上昇した血中アポリポタンパク質Ａ１（アポＡ１）、またはそれらの組み合わせを特徴とする。
【０００７】
心臓病や脳卒中についてのこれら中核的な伝統的リスク因子は、主に１９６０年代初頭のフラミングハム心臓研究（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ）に由来する。これらのリスク因子ならびにそれらの年齢および性別との相互作用は、１９８０年代にフラミングハムリスクスコア（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｒｉｓｋ  Ｓｃｏｒｅ）に体系化され、これは個人の心血管系疾患に対するリスクを評価するために使用されてきた。
【０００８】
フラミングハムリスクスコアは、心血管系疾患（例えば、冠状動心疾患（ＣＨＤ））のリスクを常に十分に予測するわけではないので限界がある。アテローム性動脈硬化症のリスク因子、ハイライト、ＸＶアテローム性動脈硬化症国際シンポジウム、ｐ．２（２００９年６月１４〜１８日）を参照されたい。例えば、個体は伝統的因子（例えば、正常範囲内のＴＧおよび／またはＬＤＬ−コレステロールなどの血中脂質レベル）によって当該疾患のリスクが低いと分類されているにもかかわらず、心血管系疾患に罹患している。殆どの血管事象は、非常に高いＬＤＬコレステロールレベルの証拠のない個体の間で起こると報告されている。Ｒｉｄｋｅｒ  Ｐ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃ反応性タンパク質はメタボリックシンドロームおよび全体的な心血管リスクの評価に加えられるべきか？」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０９：２８１８−２８２５（２００４）。そして、心血管系事象の約２０％は、伝統的なリスク因子が同定されていない個人において生じる。
【０００９】
血中もしくは血清中ＣＲＰレベルは、心血管系疾患（例えば、冠状動脈性心臓病、虚血性脳卒中、および血管死）のリスクと関連することが報告されている。それは、独立にまたは心血管リスクの伝統的因子と共にマーカーとして使用されているだけでなく、心血管系疾患のリスクを低下させるための標的でもある。新たなリスク因子の協働「Ｃ反応性タンパク質濃度と冠状動脈性心疾患、脳卒中および死亡のリスク：個々の参加者のメタ分析」、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３７５：１３２−１４０（２０１０）；Ｍｕｓｕｎｕｒｕ  Ｋ．  ｅｔ．  ａｌ．「臨床実務におけるＣ反応性タンパク質についての高感度アッセイの使用」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ５（１０）：６２１−６３５（２００８）を参照されたい。ＣＲＰは心血管系疾患のリスクを予測する上で、特に伝統的因子が不適切であり得る場合の個人の亜集団において伝統的因子よりも有用かつ正確であり得る。
【００１０】
例えば、ＪＵＰＩＴＥＲ（一次予防におけるスタチンの使用の正当性：ロスバスタチンを評価する介入試験）試験は、ＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌを超えるが高脂血症を示さない（例えば、１３０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬコレステロールレベル）患者が、スタチン療法から利益を得たこと（例えば、心血管系事象の減少）を示した。Ｒｉｄｋｅｒ  Ｐ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，「ＪＵＰＩＴＥＲ試験の結果、論争、および予防のための意義」、Ｃｉｒｃ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｑｕａｌ．  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２：２７９−２８５（２００９）。ＪＵＰＩＴＥＲ試験はまた、心血管系事象の発生率が、１．０ｍｇ／ｍＬ未満のＣＲＰレベルを有する患者についてＣＲＰ低下療法により減少したことを示した。これらの結果は、ＣＲＰがＬＤＬコレステロールとは独立に減少し得ること、およびＣＲＰが心血管系疾患の予防および／または治療における独立した治療標的であることを示している。
【００１１】
上昇したレベルのＣＲＰはまた、関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、および筋萎縮性側索硬化症などの多くの炎症性疾患において観察される。
【００１２】
米国特許出願公開第２００６／１０４９４１号明細書は、心血管障害のリスクを低減するために正常値を超える血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する非高コレステロール血症のヒトを治療するための、ニコチン酸およびスタチンを含む脂質低減剤の使用を開示する。しかし、ニコチン酸の使用は、消化不良、腹痛、下痢、および特に紅潮を含む用量依存的な副作用のために制限されてきた。加えて、ニコチン酸は肝疾患の患者には禁忌であり、また不安定狭心症または心筋梗塞の急性期にある患者には使用すべきでない。
【発明の概要】
【００１３】
一つの態様において、本明細書では、心血管系疾患を予防するため、または心血管系疾患のリスクを低下もしくは低減するために被験体を治療するための方法であって、治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与することを含み、被験体は１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する、方法が開示される。また、被験体における心血管系疾患を予防する、または心血管系疾患のリスクを低下するもしくは低減する方法において使用するための、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩も開示され、ここで被験体は１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する。また、被験体における心血管系疾患を予防するまたは心血管系疾患のリスクを低下させるための医薬の調製のための、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の使用も開示され、ここで被験体は１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する。幾つかの態様において、上記被験体は３ｍｇ／Ｌ未満または１ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する。幾つかの態様において、上記心血管系疾患は冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一態様において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の投与は、上記被験体のＣＲＰレベルを低減または低下させる。幾つかの態様において、当該方法は更に、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩と共に、１以上の追加の活性薬剤を投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本明細書に開示されるのは、被験体におけるＣＲＰレベルを低下させるために、またはＣＲＰレベルの上昇に関連する疾患を予防するために、被験体において上昇したまたは望ましくないレベルの血中もしくは血清中ＣＲＰレベルに関連する疾患を治療する方法であり、当該方法は、上記被験体に対して治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。また、被験体におけるＣＲＰレベルを低下させるために、または上記被験体における増大したＣＲＰレベルに関連した疾患を予防するために、被験体における上昇したまたは望ましくないレベルの血中もしくは血清中ＣＲＰレベルに関連する疾患を治療する方法において使用するための、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩も開示される。被験体におけるＣＲＰレベルを低下させるために、または上記被験体におけるＣＰＲレベルの増大に関連した疾患を予防するために、被験体における上昇したまたは望ましくないレベルの血中もしくは血清中ＣＲＰレベルに関連する疾患を治療するための医薬の製造のための、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の使用もまた開示される。幾つかの態様において、上記疾患は、慢性関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、感染症、炎症性腸疾患、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、上記被験体は、特に上記投与の前に、１０ｍｇ／Ｌ以上の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する。幾つかの実施形態において、上記治療は上記被験体のＣＲＰレベルを低減または低下させる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書に開示される発明の理解を容易にするために、多くの用語および語句を以下に定義する。
【００１６】
定義
別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示に関連する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。例えば、バイオ医薬および分子生物学の簡潔な辞典、Ｊｕｏ、Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ、第２版、２００２年、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；細胞および分子生物学の辞典、第３版、１９９９年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；および生物化学および分子生物学のオックスフォード辞典、２０００年改訂版、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
【００１７】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。「ａ」（または「ａｎ」）の用語、ならびに「１以上」および「少なくとも１つ」の用語は、本明細書では互換的に使用できる。
【００１８】
更に、本明細書で使用される「および／または」は、２つの指定された特徴または構成要素の各々の、他方を伴うまたは伴わない具体的な開示として解されるべきである。従って、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される用語「および／または」は、以下の態様、即ち、Ａ、ＢおよびＣ：Ａ、ＢまたはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、ＡおよびＣ、ＡおよびＢ、ＢおよびＣ、Ａ（単独）、Ｂ（単独）、およびＣ（単独）の各々を包含することを意図する。
【００１９】
数値範囲は、その範囲を定義している数を含包する。ある範囲の値が記載される場合、当該範囲の記載された上限と下限の間の各介在整数値、およびその各分数もまた、そのような値の間の各副範囲と共に、具体的に開示されたものと理解されるべきである。任意の範囲の上限および下限は、独立に当該範囲に含まれてよく、または当該範囲から除外されてよく、また両方の限界の何れかが含まれる場合、何れも含まれない場合、または両方が含まれる場合の各範囲もまた、本発明の範囲内に包含される。値が明示的に記載される場合、記載される値とほぼ同じ数量または量である値もまた、本発明の範囲内であることが理解されるべきである。組み合わせが開示される場合、当該組み合わせの要素の各サブコンビネーションもまた具体的に開示され、本発明の範囲内である。逆に、異なる要素または要素群が個別に開示される場合、それらの組み合わせもまた開示される。本発明の何れかの要素が複数の代替物を有するとして開示される場合、各代替物が単独で、または他の代替物との任意の組み合わせで除外される当該発明の例もまた本明細書に開示され、本発明の２以上の要素がそのような除外を有してよく、またそのような除外を有する要素の全ての組み合わせが本明細書に開示される。
【００２０】
本明細書で使用する用語「約」は、把握される数が本明細書に記載の正確な数に限定されず、本発明の範囲から逸脱せずに実質的に引用された範囲内にある範囲を指すことを意図する。本明細書で使用するとき、「約」とは、例えば特定の用語の最大で±１０％の範囲の誤差または測定誤差のマージンを説明するためのものであることが、当業者によって理解されるであろう。
【００２１】
本明細書中で使用するとき、用語「Ｃ反応性タンパク質」または「ＣＲＰ」は、そのレベルが炎症に応答して上昇する、血中または血清中に見出される環状（リング形）五量体タンパク質を指す。ＣＲＰは肝臓により合成される急性期タンパク質であり、マクロファージおよび／またはＴ細胞によるインターロイキン−６の分泌後に増加する。Ｐｅｐｙｓ  Ｍ．Ｂ．およびＨｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ  Ｇ．Ｍ．「Ｃ反応性タンパク質：重要な最新情報」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１１（１２）：１８０５−１２（２００３）。
【００２２】
ヒトにおいて、ＣＲＰをコードする遺伝子は第１染色体上にある（Ｉｑ２１−ｑ２３）。ヒトＣＲＰは、２２４個のアミノ酸および２５，１０６Ｄａのモノマー分子量を有する。ヒトＣＲＰは、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＣＡＡ３９６７１を有する。１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルは進行中の炎症が存在しないことを示す一方、１０ｍｇ／Ｌ以上の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルは炎症の存在を示す。Ｔｈｏｍａｓ，Ｌ．「Ｌａｂｏｒ  ｕｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｅ」ｐ．１０１０，ＴＨ−Ｂｏｏｋｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ（２００８）を参照されたい。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療すること」、「〜の治療をすること」、「治療」または「〜の治療」は、（ｉ）疾患または障害（例えば、ＣＨＤなどの心血管系疾患または本明細書で開示される他の疾患）の可能性を低減すること、（ｉｉ）上記疾患または障害の発生を減少させること、（ｉｉｉ）疾患または障害の重篤度を、好ましくは、上記被験体が不快感および／またはそのため変化した機能をより少なく感じるまたはもはや感じない程度にまで低減すること、（ｉｖ）血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下させるなどの疾患または障害の指標またはマーカーを低減させること、または（ｖ）それらの組み合わせを指す。
【００２４】
例えば、治療することは、被験体に投与されるときに、疾患または障害が発生するのを防止し、および／または疾患または障害の症状、兆候もしくは原因を治癒または緩和する療法の能力を指してよい。治療することはまた、少なくとも１つの臨床症状を軽減または低減させること、および／または状態の進行を阻害または遅延させること、および／または疾患または病気の発症を予防または遅延させることを指す。従って、用語「治療する」、「治療すること」または「〜の治療」（または文法的に等価な用語）は、予防的および治療的な治療計画の両方を指す。
【００２５】
語句「心血管系疾患のリスクを低下させるまたは低減する」は、（ｉ）心血管系疾患または障害（例えばＣＨＤ）を予防し、心血管圭疾患または障害の潜在性または可能性を低減させること、（ｉｉ）心血管圭疾患または障害の発生を低減すること、または（ｉｉｉ）血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下させるなどの、心血管系リスクの指標またはマーカーを低下させること、を指す。
【００２６】
本明細書中で使用するとき、語句「Ｃ反応性タンパク質に関連する疾患」は、血中もしくは血清ＣＲＰレベルとの関連もしくは関係性もしくはリンクが確立され得る疾患を指す。この語句は、１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルに関連する疾患、ならびに１０ｍｇ／Ｌ以上の血中または血清中レベルに関連する疾患を含む。例えば、この語句は、心血管系疾患（例えば、ＣＨＤ）、慢性関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症等の疾患、またはそれらの組み合わせを含む。
【００２７】
本明細書で使用する用語「被験体」、「個体」または「患者」は、疾患または障害（例えば、ＣＨＤなどの心血管系疾患、または本明細書に開示される他の疾患）の診断、予後、予防または治療が望まれる任意の被験体、特に哺乳動物被験体を指す。本明細書中で使用するとき、用語「被験体」、「個体」または「患者」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えばマウス、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、クマ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。好ましい実施形態において、被験体はヒトである。
【００２８】
本明細書中で使用するとき、用語「血中ＣＲＰレベル」は、他に文脈から明らかでない限り、血中、血漿中、または血清中のＣＲＰレベルを指す。用語「血中ＣＲＰレベル」、「血漿中ＣＲＰレベル」、および「血清中ＣＲＰレベル」は、他に文脈から明らかでない限り、本明細書では互換的に使用される。
【００２９】
本明細書で使用する用語「治療的有効量」は、被験体における疾患または障害を「治療する」ため、または疾患または障害（例えば、ＣＨＤなどの心血管系疾患、または本明細書に開示される他の疾患）のリスク、潜在性、可能性または発生を低減するために有効な薬物の量を指す。「治療的有効量」は、疾患または障害（例えば、本明細書に開示されるような心血管系疾患または他の疾患）を有するか、または有するリスクのある被験体に対して、何らかの改善または利益をもたらす薬物または治療薬の量を含む。従って、「治療的に有効な」量は、疾患または障害のリスク、潜在性、可能性または発生を低減する、または少なくとも１つの指標（例えば、血中もしくは血清中ＣＲＰレベル）の幾らかの軽減、緩和、および／または低減、および／または疾患または障害（例えば、ＣＨＤなどの心血管系疾患または本明細書に開示される他の疾患）の少なくとも１つの臨床症状の減少をもたらす量である。
【００３０】
本明細書で使用するとき、薬物または医薬品の「投与」または「投与すること」の用語は、被験体に対して療法または薬物を送達、適用、または与えることを含み、被験体による自己投与を含む。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、１−ＭＮＡとしても知られる、用語「１−メチルニコチンアミド」は、そのカチオンが以下の構造式を有する四級ピリジニウム化合物である。
【化１】
2019521160.tif 000002
【００３２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、一般に安全かつ無毒であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、かつ獣医学的使用および／またはヒトの薬学的使用の何れかまたは両方のために有用な、基本化合物の酸性塩または塩基性塩を指す。本明細書における開示は１−ＭＮＡを開示し、それは様々な無機酸および有機酸のアニオンと共に多種多様な塩を形成できる。「１−ＭＮＡの薬学的に許容可能な塩」は、１−ＭＮＡＸ−の式の化合物と理解され、ここでＸ−は薬学的に許容可能なアニオンである。
【００３３】
１０ｍｇ／Ｌ以下の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する患者において心血管系疾患のリスクを軽減または低下させる方法
本明細書中の開示は、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩が、被験体（例えば、ヒト）における血中もしくは血清中ＣＲＰのレベルを低下させるという知見に基づく。有利なことに、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ニコチン酸が有する多くの副作用（例えば、紅潮、肝毒性、痛風）をもたない。一実施形態において、本明細書の開示は、１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する被験体において、心血管系疾患を予防する、または心血管系疾患のリスクを低下または低減する方法を提供し、当該方法は上記被験体に対して治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施形態において、上記心血管系疾患は、ＣＨＤ、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、当該方法はＣＨＤのリスクを軽減する。他の実施形態において、当該方法は、上記被験体における脳卒中、心筋梗塞、またはそれらの組み合わせのリスクを軽減する。幾つかの実施形態において、上記被験体はヒトである。血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下または低減させることは、心血管系疾患のリスクを低下させる。
【００３４】
如何なる理論にも拘泥するものではないが、ＣＲＰは直接的な炎症促進効果を介して、心血管系疾患の病因において役割を果たし得、かつ種々の機序によりアテローム性動脈硬化症を起こし得ると考えられる。上昇した血中もしくは血清中ＣＲＰレベルは炎症を示し、これは急性アテローム血栓症およびアテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患の発症に関与している可能性がある。ＣＲＰは、例えば血管造影法または超音波検査法により示される、冠状血管等の血管のアテローム硬化性狭窄の臨床的徴候を伴うことなく、血管細胞中に存在する可能性がある。低いＣＲＰ（例えば、ＣＲＰ＜１．０ｍｇ／Ｌ）を有する個体は、より高いＣＲＰレベル（例えば、ＣＲＰ＞３．０ｍｇ／Ｌ）を有する個体よりも遅い速度で、アテローム性動脈硬化症を発症する可能性がある。
【００３５】
心臓血管系リスクを評価する際には、血中もしくは血清中ＣＲＰは０〜３．０ｍｇ／Ｌの範囲であり最大約１０．０ｍｇ／Ｌが重要である。１．０ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルは心血管系疾患のリスクが低いと考えられ；１．０ｍ／Ｌと３．０ｍｇ／Ｌ未満の間ＣＲＰレベルは心血管系疾患の平均リスクと見なされ；かつ３．０ｍｇ／Ｌと１０．０ｍｇ／Ｌ未満の間のＣＲＰレベルは心血管系疾患のリスクが高いと考えられる。
【００３６】
幾つかの実施形態において、上記被験体は、１．０ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有する。幾つかの実施形態において、上記被験体は、０．５ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有する。幾つかの実施形態において、上記被験体は、０．５ｍｇ／Ｌ〜１．０ｍｇ／Ｌ未満の間のＣＲＰレベルを有する。
【００３７】
幾つかの実施形態において、上記被験体は、１．０ｍｇ／Ｌ〜１０．０ｍｇ／Ｌ未満の間ＣＲＰレベルを有する。幾つかの実施形態において、上記被験体は、１．０ｍｇ／Ｌ〜３．０ｍｇ／Ｌ未満の間、１．０ｍｇ／Ｌ〜２．０ｍｇ／Ｌの間、１．０ｍｇ／Ｌ〜２．７ｍｇ／Ｌの間、または２．０〜３．０ｍｇ／Ｌ未満の間ＣＲＰレベルを有する。幾つかの実施形態において、上記被験体は、３．０ｍｇ／Ｌ〜５．０ｍｇ／Ｌの間、３．０ｍｇ／Ｌ〜７．０ｍｇ／Ｌの間、または３．０ｍｇ／Ｌ〜１０．０ｍｇ／Ｌ未満の間ＣＲＰレベルを有する。
【００３８】
幾つかの実施形態において、上記被験体は、非脂質異常症の被験体（例えば、ヒト）である。脂質異常症の指標、即ち、ヒトにおける血中ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＴＧ、アポＡ１、アポＢ、および総コレステロールのレベル、についての一般的なガイドラインが存在する。例えば、目標ＬＤＬコレステロールレベルは１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３５ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、または１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１５ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。目標ＨＤＬコレステロールレベルは６０ｍｇ／ｄＬ以上であり、目標ＴＧレベルは１５０ｍｇ／ｄＬ以下であり、目標総コレステロールレベルは２００ｍｇ／ｄＬ（５．１５ｍｍｏｌ／Ｌ）以下である。目標アポＢレベルは＜８０ｍｇ／ｄＬである。例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａａｃｅ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｌｉｐｉｄ−ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ｐｄｆでアクセス可能な、米国内分泌学会の脂質異常症管理およびアテローム性動脈硬化予防のためのガイドライン（ＡＡＣＥガイドライン）を参照されたい。血中のＴＧ、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、アポＢ、およびアポＡ１のレベルは、当該技術分野で周知の方法により決定できる。血中総コレステロールレベルは、当技術分野で既知の方法により、例えば次の式：ＨＤＬコレステロール＋ＬＤＬコレステロール＋ＴＧレベルの２０パーセント、を用いて計算できる。
【００３９】
幾つかの実施形態において、治療される被験体（例えば、ヒト）は非脂質異常症の被験体であり、例えば、正常な血中総コレステロールレベル（例えば、小なりイコール２００ｍｇ／ｄＬ）、正常なＬＤＬコレステロールレベル（例えば、小なりイコール１３０ｍｇ／ｄＬ）、正常なＴＧレベル（例えば、小なりイコール１５０ｍｇ／ｄＬ）、または正常なＨＤＬコレステロールレベル（例えば、大なりイコール６０ｍｇ／ｄＬ）、またはそれらの組み合わせを有する。
【００４０】
幾つかの実施形態において、当該方法は、被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを、治療前のレベルと比較して低減または低下させる。幾つかの実施形態において、上記治療は上記被験体において紅潮を引き起こさない。幾つかの実施形態において、上記被験体はヒトである。
【００４１】
幾つかの実施形態では、１−ＭＮＡの薬学的に許容可能な塩が上記被験体に投与される。１−ＭＮＡの薬学的に許容可能な塩の非限定的な例は、１−ＭＮＡの硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アミノ酸塩、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸の塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、イソニコチン酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、シュウ酸塩およびクエン酸塩を含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、１−ＭＮＡの塩化物、安息香酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、および乳酸塩を含む。幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡの塩は、ＴＲＩＡ−６６２としても知られる塩化１−ＭＮＡである。塩化１−ＭＮＡは市販されている（例えば、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）。
【００４２】
薬学的に許容可能な１−ＭＮＡ塩は、当業者に既知の方法によってニコチンアミドから調製できる。ハロゲンアニオンを有する塩は、例えば、ＡＴ１３１１１８、ＧＢ３４８３４５、ＵＳ３６１４４０８、およびＵＳ４１１５３９０に記載されるように、当該技術分野で知られるようにして、ハロゲン化メチルでの直接メチル化によりニコチンアミドから調製できる。非ハロゲンアニオンを有する塩は、他のアニオンへのハロゲンアニオンの置換により、例えば他のアニオンのナトリウム塩または銀塩などの別のアニオンの塩での処理によって製造できる。実例として、乳酸塩および酢酸塩は、ハロゲン化物（好ましくは塩化物）を、乳酸銀または酢酸銀でそれぞれ処理することにより調製できる。サリチル酸塩は、ハロゲン化物（好ましくは塩化物）をサリチル酸ナトリウムで処理することにより調製できる。
【００４３】
１０ｍｇ／Ｌを超える血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する被験体において疾患を治療する方法
一態様において、本開示は、被験体におけるＣＲＰレベルを低下させるための、または被験体におけるＣＲＰレベルの上昇に関連した疾患を予防するための、被験体における上昇した、または望ましくないレベルの血中もしくは血清中ＣＲＰレベル（例えば１０ｍｇ／Ｌよりも高いＣＲＰレベル）に関連する疾患を治療する方法を提供する。当該方法は、治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を、上記被験体に投与することを含む。例えば、１００．０ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルは、大きな外傷および重度の感染（敗血症）と関連する。１０．０ｍｇ／Ｌと４０．０ｍｇ／Ｌの間のＣＲＰレベルは、軽度の炎症およびウイルス感染に関連する。４０．０ｍｇ／Ｌと２００．０ｍｇ／Ｌの間のＣＲＰレベルは、活発な炎症および細菌感染症に関連する。
【００４４】
幾つかの実施形態において、上記疾患は、慢性関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、上記疾患は、慢性関節リウマチ、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、上記疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、腎不全、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、上記疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、上記疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、上記疾患は慢性関節リウマチである。幾つかの実施形態において、上記疾患は筋萎縮性側索硬化症である。
【００４５】
幾つかの実施形態において、上記被験体対象は、１０ｍｇ／Ｌと約１００ｍｇ／Ｌの間、１０ｍｇ／Ｌと約９０ｍｇ／Ｌの間、１０ｍｇ／Ｌと８０ｍｇ／Ｌの間、１０ｍｇ／ｍＬと７０ｍｇ／ｍＬの間、１０ｍｇ／ｍＬと６０ｍｇ／Ｌの間、１０ｍｇ／ｍＬと５０ｍｇ／Ｌの間、１０ｍｇ／ｍＬと４０ｍｇ／Ｌの間、１０ｍｇ／ｍＬと３０ｍｇ／Ｌの間、１０ｍｇ／ｍＬと２０ｍｇ／Ｌの間、２０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間、２０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／Ｌの間、２０ｍｇ／ｍＬと６０ｍｇ／Ｌの間、２０ｍｇ／ｍＬと４０ｍｇ／Ｌの間、３０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間、２０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／Ｌの間、３０ｍｇ／ｍＬと６０ｍｇ／Ｌの間、３０ｍｇ／ｍＬと４０ｍｇ／Ｌの間、４０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間、４０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／Ｌの間、４０ｍｇ／ｍＬと６０ｍｇ／Ｌの間、５０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間、５０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／Ｌの間、５０ｍｇ／ｍＬと６０ｍｇ／Ｌの間、６０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間、６０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／Ｌの間、７０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間、７０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／Ｌの間、８０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間、８０ｍｇ／ｍＬと６０ｍｇ／Ｌの間、または９０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／Ｌの間の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを有する。
【００４６】
幾つかの実施形態において、上記治療は、上記被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを、治療前のレベルと比較して減少または低下させる。幾つかの実施形態において、上記治療は上記被験体で紅潮を引き起こさない。幾つかの実施形態において、上記被験体はヒトである。
【００４７】
１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量および投与経路
本明細書中に開示される方法において、治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、上記被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを、治療前と比較して低減させるために有効な量を含む。幾つかの実施形態において、心血管系疾患を予防するための、または心血管系疾患のリスクを低下または減少させるための１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、上記被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを、治療前に比較して低下または減少させるのに有効な量を含む。治療のための１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、上記被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベル、上記被験体における血中脂質レベル（例えば、ＬＤＬコレステロール、ＴＧ、ＨＤＬコレステロール、または総コレステロールレベル）、上記被験体における他の状態の有無（例えば糖尿病の有無）、上記被験体の年齢および性別を含む因子に依存し得、また当業者（例えば医者）によって調整されてよい。
【００４８】
幾つかの実施形態において、増加または上昇した血中もしくは血清中ＣＲＰレベル（例えば、１０ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベル）に関連する疾患を治療するための、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを治療前と比較して低減するために有効な量を含む。そのような疾患は、慢性関節リウマチ、一定の癌、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの組み合わせを含む。治療用の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、疾患の種類、状態の程度（例えば、疾患の重症度）、被験体の年齢、および被験体が２以上の疾患または状態（例えば、慢性関節リウマチおよび感染症）を有しているかどうかを含む要因に依存し得、また当業者（例えば、医師）によって調整され得る。
【００４９】
幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、１日当たり、１０００〜約８０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜５０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約４０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約４０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約４０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約４０００〜約５０００ｍｇ、約５０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約５０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約６０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約６０００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、または約７０００ｍｇ〜約８０００ｍｇである。
【００５０】
幾つかの実施形態において、上記治療的に有効な１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日当たり、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇである。幾つかの実施形態において、上記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効量は、１日当たり、約１０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、または約６０００ｍｇである。
【００５１】
幾つかの実施形態において、上記治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。幾つかの実施形態において、上記治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日に３回を超えて投与される。治療的有効量は、被験体がその用量または治療から利益を得るのに十分に高い用量である限り、１回用量で投与されても、複数回用量に分割されてもよい。
【００５２】
１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、当該技術分野において既知の様々な経路を介して全身的に（例えば、経口で、経粘膜的に、または注射を介して）或いは局所的に（例えば、局部的または座薬を介して）被験体によって、または被験体以外の者によって投与され得る。非限定的な例示的投与経路は、経口、局所（例えば経皮）、経粘膜（例えば口腔内および舌下）、注射（例えば静脈内、筋肉内、および皮下）、ならびに吸入（例えばエアロゾル）を含む。幾つかの実施形態において、上記治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。幾つかの実施形態において、上記治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、経粘膜的に投与される。幾つかの実施形態において、上記治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、注射を介して投与される。幾つかの実施形態において、上記治療は上記被験体において紅潮を引き起こさない。幾つかの実施形態において、上記治療的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは経口剤形で、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。
【００５３】
上記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、上記被験体が上記投与から恩恵を受ける限り（例えば、治療前と比較して、血中または血清のＣＲＰが低下される、または低下したレベルで維持される）投与される。幾つかの実施形態において、上記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも３年、または少なくとも５年の間投与される。
【００５４】
併用療法
心血管系疾患のリスクを低減または低下させるための方法において使用されるとき、上記１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、１以上の更なる活性薬剤と共に、同時にまたは別々に投与できる。上記１以上の追加の活性剤としては、（１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンなどのスタチン類）、（２）フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、およびフェノフィブリン酸）、（３）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、および塩酸塩）、（４）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、またはそれらの組み合わせ（例えば、エゼチミブ／シンバスタチン）を含む、アスピリンおよび／または種々の脂質低下薬類からの薬物が挙げられる。幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、アスピリン、スタチンまたはそれらの組み合わせと一緒に使用される。幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩はアスピリンと組み合わせて使用される。他の実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンなどのスタチンと組み合わせて使用される。当該１以上の追加の活性剤の量は当技術分野において公知であり、例えばＡＡＣＥガイドラインを参照されたい。幾つかの実施形態において、当該方法は、被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを、治療前のレベルと比較して低減または低下させる。幾つかの実施形態において、当該治療は対象において紅潮を引き起こさない。幾つかの実施形態において、上記被験体はヒトである。
【００５５】
被験体における増加した、上昇した、または望ましくない血中もしくは血清中ＣＲＰレベル（例えば、１０ｍｇ／Ｌより高いＣＲＰレベル）に関連する疾患を治療することにおいて、当該方法は更に、１以上の追加の活性薬剤を上記被験体に投与することを含んでよい。そのような疾患は、慢性関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、上記疾患は慢性関節リウマチであり、当該方法は更に、この疾患を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施形態において、上記疾患は感染症（例えば、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核）であり、当該方法は更に、感染症を治療するための１以上の活性剤を投与することを含む。一実施形態において、上記疾患は炎症性腸疾患であり、当該方法は更に、この疾患を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施形態において、上記疾患は紅斑性狼瘡であり、当該方法は更に、紅斑性狼瘡を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施態様において、上記疾患は結腸癌であり、当該方法は更に、結腸癌を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施態様において、上記疾患は乳癌であり、当該方法は更に、乳癌を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施態様において、上記疾患は肺癌であり、当該方法は更に、肺癌を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施態様において、上記疾患は肝臓癌であり、当該方法は更に、肝臓癌を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施態様において、上記疾患は膵臓癌であり、当該方法は更に、膵臓癌を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。一実施形態において、上記疾患は腎不全であり、当該方法は更に、この疾患を治療する１以上の活性剤を投与すること、または腎不全を治療するための手法（例えば、血液透析）を使用することを含む。一実施形態において、上記疾患は筋萎縮性側索硬化症であり、当該方法は更に、この疾患を治療する１以上の活性剤を投与することを含む。
【００５６】
慢性関節リウマチを治療するための例示的な活性剤としては、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、トファシチニブ、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標））またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５７】
感染症（例えば、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、または結核）を治療するための例示的な活性剤としては、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ（登録商標））、ポリミキシン、グラミシジン、テトラサイクリン、マクロライド、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、スルホンアミド、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（登録商標））、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（登録商標））、イソニアジド（ＩＮＨ（登録商標））、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ（登録商標））、ストレプトマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗菌剤が挙げられる。
【００５８】
炎症性腸疾患を治療するための例示的な活性剤としては、メサラミン（Ｌｉａｌｄａ（登録商標））、バルサラジド（Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標））、オルサラジン（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標））、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、アザチオプリン、（Ａｚａｓａｎ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、シクロスポリン、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標））、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、またはそれらの組み合わせ
が挙げられる。
【００５９】
紅斑性狼瘡を治療するための例示的な活性剤としては、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ＮＳＡＩＤ（インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌｅｆｅｎ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、クロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））およびヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｌｕｍａｔｈｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６０】
結腸癌を治療するための例示的な活性剤としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａ（登録商標）ｒ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、トリフルリジン、チピラシル（Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標））、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６１】
乳癌を治療するための例示的な活性剤は、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリブリン、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、パクリタキセル、トラスツズマブ、タモキシフェン、またはそれらの組み合わせを含む。
【００６２】
肺癌を治療するための例示的な活性剤としては、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ビノレルビン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６３】
肝臓癌を治療するための例示的な活性剤は、ソラフェニブトシレート（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））を含む。
【００６４】
膵臓癌を治療するための例示的な活性剤としては、パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、５−ＦＵ（フルオロウラシル注射）、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、イリノテカン塩酸塩（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（登録商標））、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
腎不全を治療するための例示的な療法は、血液透析を含む。
【００６６】
幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、慢性関節リウマチなどのＣＲＰに関連する疾患を治療すること、または心血管系疾患のリスクを予防する／軽減するまたは低下することにおいて、１以上の追加のＣＲＰ低下薬と組み合わせて投与されてよい。追加の例示的ＣＲＰ低下薬としては、（１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）、（２）抗血小板剤（例えば、クロピドグレル）、（３）抗糖尿病剤（例えば、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体）、（４）抗エストロゲン薬（例、タモキシフェン）、（５）β−アドレナリン受容体拮抗薬（例、カルベジロールおよびプロプラノロール）、（６）抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ、ＲＲＲ−α−酢酸トコフェロール）、（７）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、ラミプリル、キナプリル、ホシノプリル、リシノプリル、およびカプトプリル）、（８）アンギオテンシン受容体遮断薬（例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびテルミサルタン）、（９）カルシウムチャネル拮抗薬（例えば、ベラパミル、ジヒドロピリジン、アムロジピン、バルサルタン）、および（１０）利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）が挙げられる。
【００６７】
上記１以上の追加の活性剤は、上記被験体または被験体以外の者によって、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩と共に（例えば、同時に）または別々に（例えば前または後に）投与されてよい。幾つかの実施形態において、上記１以上の追加の活性薬剤は、当技術分野において既知の様々な経路を介して、全身的または局所的に投与されてよい。非限定的な例示的投与経路は、経口、局所、経粘膜、注射、および吸入を含む。幾つかの実施形態において、上記１以上の追加の活性剤は、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩と同じ剤形、例えば経口剤形である。幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、アスピリンおよび／またはスタチンなどの上記１以上の追加の活性剤と共に同じ剤形で処方され、ある実施形態において、上記剤形は固形の経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）である。上記１以上の追加の活性剤の投与量および投与計画は、当技術分野において公知であり、例えば、薬物の製品ラベルから入手可能でありおよび／または医療専門家（例えば、医師）によって決定される。
【００６８】
１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む製剤
１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、投与のために種々の医薬組成物に製剤化できる。非限定的な例示的医薬組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸薬、ペレット剤、散剤、多粒子剤、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、粉末を含むカプセル剤、多粒子剤を含むカプセル剤、ロゼンジ、徐放製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤もしくはフィルム、エアロゾル、スプレー、または使用に適した他の任意の形態が挙げられる。例えば、その全体を本明細書の一部として援用するレミングトンの薬学１４４７〜１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載されるように、様々な医薬組成物および組成物を製造するための方法が当技術分野において知られている。
【００６９】
薬学的有効量の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩が経口投与される場合、例えば薬学的に許容可能な経口剤形中に含まれる場合、そのような経口剤形はまた、適切な量の１以上の薬学的に許容可能な賦形剤（希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤等を含む）も含有できる。上記薬学的賦形剤は、水または油（ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物、または合成起源のものを含む）などの液体であってよい。医薬賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用できる。一実施形態において、上記薬学的に許容可能な賦形剤は、ヒト被験体に投与される場合無菌である。適切な薬学的賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等も含む。上記医薬組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含んでよい。経口剤形を製剤化するために使用できる薬学的に許容可能な担体および賦形剤の例は、当技術分野において既知であり、例えば、医薬賦形剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６））に記載される。
【００７０】
特定の実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、トローチ剤、水性または油性の液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態で、経口投与のために製剤化される。上記錠剤は、圧縮、腸溶性コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング、多重圧縮または多層化されてよい。
【００７１】
本開示の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口剤形は、安定で医薬的に口当たりのよい剤形を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、チェリーなどの香料；着色剤；保存剤、および安定剤などの１以上の追加の成分を含んでよい。固形経口剤形を製造するための技術および組成物は当技術分野において知られており、例えば、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃにより発行された医薬剤形：錠剤（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ、第２版）に記載される。錠剤（圧縮およびモールド成型）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）ならびに丸薬を製造するための技術および組成物もまた、レミングトンの薬学１５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、第１６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）に記載される。液体経口剤形は、水溶液および非水溶液、乳剤、懸濁剤、ならびに非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液を含み、任意に１以上の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、風味剤等を含む。液体経口剤形を製造するための技術および組成物は当技術分野において既知であり、例えば、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．によって発行された医薬剤形：分散系（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ＲｉｅｇｅｒおよびＢａｎｋｅｒ編）に記載される。
【００７２】
特定の実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、即時放出形態で送達される。他の実施形態において、本開示の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩は、制御放出システムまたは持続放出システムで送達される。制御放出または持続放出の医薬組成物は、それらの非制御または非持続放出の対応物により達成される結果よりも、薬物療法を改善できる。制御放出または持続放出組成物の利点は、薬物の活性の延長、投与頻度の減少、およびコンプライアンスの向上を含む。更に、制御放出組成物または持続放出組成物は、作用開始時間または薬物化合物の血中レベルなどの他の特性に好都合に影響を及ぼすことができ、従って有害な副作用の発生を低減できる。
【００７３】
制御放出組成物または持続放出組成物はまず直ちに、所望の治療的または予防的効果を迅速に生じる量の本開示の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を放出し、かつ残りの量を徐々にかつ継続的に放出して、長期間にわたる治療効果または予防効果レベルを維持できる。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件によって刺激され得、これはｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない。制御放出または持続放出の経口剤形を製造する方法は、例えば、レミングトンの薬学１５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、第１６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）に記載されるように、当該技術分野において既知である。幾つかの実施形態において、制御放出または持続放出は、例えば米国特許第５００７７９０号に記載される方法によって調製でき、その開示の全体を本明細書の一部として援用する。このような制御または持続放出の経口剤形は、投与寿命に亘ってその物理的完全性を維持するがその後急速に溶解する親水性で水膨潤性の架橋ポリマー中に、薬物の分散物の複数の粒子を含む。摂取されると、上記粒子は膨潤して胃内滞留を促進し、胃液を粒子に浸透させ、それによって薬物を溶解および放出させる。
【００７４】
本開示に従って使用するための制御放出および持続放出手段は、当該分野で既知のものから選択され得る。その例は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６、第５，３５４，５５６号、および５，７３３，５６６に記載されるものを含むがこれらに限定されず、これらの各々は本明細書の一部として援用される。このような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、多粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを用いて所望の放出プロファイルを様々な割合で提供するように、１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供するために用いられてよい。本明細書に記載されるものを含む、当技術分野で知られた適切な制御放出または持続放出製剤は、この開示を考慮して、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択できる。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による総説で論じられる他の制御または持続放出システムを、本開示による使用のために選択できる。
【００７５】
本開示の１−ＭＮＡまたはその薬理学的に許容される塩が錠剤または丸薬の形態であるとき、この錠剤または丸薬は胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためにコーティングされ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすことができる。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的透過膜もまた、経口投与組成物のために適している。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体は駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨張して開口部を通し薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇プロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供できる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料もまた使用できる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含んでよい。一実施形態において、上記賦形剤は医薬品等級のものである。
【００７６】
１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む制御放出または持続放出の経口医薬組成物としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤などの単回用量の剤形が挙げられる。幾つかの実施形態において、上記経口剤形は錠剤またはカプセル剤である。
【００７７】
１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物（例えば、経口剤形）は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日３回を超えて投与されてよい。幾つかの実施形態において、当該医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。典型的には、即時放出剤形は、制御放出剤形または持続放出剤形よりも頻繁に投与される。
【００７８】
当該医薬組成物は、様々な量の１−ＭＮＡまたはその医薬上許容される塩を含んでよい。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物中の１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約６００から約２０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１５００、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約２５００ｍｇ。約７００ｍｇ〜約２０００、約７００ｍｇ〜約１５００、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００〜約２５００、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約８００〜約１５００、約９００ｍｇ〜約２５００、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００、または約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物中の１−ＭＮＡまたはその医薬上許容される塩の量は、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、または約２５００ｍｇである。
【００７９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は更に、上記に開示されたような１以上の追加の薬剤を含む。幾つかの実施形態において、当該医薬組成物は、（１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンなどのスタチン）、（２）フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、およびフェノフィブリン酸）、（３）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、および塩酸塩）。（４）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、またはそれらの組み合わせ（例えば、エゼチミブ／シンバスタチン）を含む、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩ならびにアスピリンおよび／または様々な脂質低下薬分類からの薬物を含む。
【００８０】
幾つかの実施形態において、固形の経口組成物は１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびアスピリンを含む。幾つかの実施形態において、上記固形の経口組成物は、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩ならびにロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンなどのスタチンを含む。幾つかの実施形態において、上記固形の経口組成物は、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、およびフェノフィブリン酸）を含む。幾つかの実施形態において、上記固形の経口組成物は、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩および胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム）を含む。幾つかの実施形態において、上記固形の経口組成物は、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびコレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）を含む。幾つかの実施形態において、上記固形の経口組成物は、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩、アスピリンおよびスタチンを含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩と上記１以上追加の薬剤とを含む医薬組成物は、経口医薬組成物である。幾つかの実施形態において、この経口医薬組成物は固形の経口組成物である。幾つかの実施形態において、この固形の経口医薬組成物は錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、またはトローチ剤である。
【００８２】
１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の追加の活性剤を含む組成物（例えば、固形の経口組成物）において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の追加の薬剤の量は、当該組成物中に含まれる各薬物の１日量、投与頻度、および製造上の考慮事項を考慮して決定でき、これらは当業者によって決定され得る。幾つかの実施形態において、１−ＭＮＡまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、上で開示される通りである。経口医薬組成物を製造するための方法および賦形剤は上に開示される。
【００８３】
血中または血清中ＣＲＰレベルを測定するための試験
一般的に、血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを測定するための２つのタイプの試験が存在する。第１のタイプの試験はより感度が低く（例えばＥＬＩＳＡ）、ＣＲＰレベルが１０ｍｇ／Ｌよりも高い炎症性疾患（例えば感染症および慢性関節リウマチ）を有する患者において、一般的な炎症性変化をモニターするために有用である。ＣＲＰ試験は市販の診断ラボから入手可能であり、例えばＱｕｅｓｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから入手可能な標準または従来のＣＲＰ試験である。
【００８４】
第２の種類の試験は、例えば０．２ｍｇ／Ｌまたは０．０４ｍｇ／Ｌの検出感度で低レベルのＣＲＰを測定する、高感度ＣＲＰまたはｈｓ−ＣＲＰ試験である。１０ｍｇ／Ｌ未満の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルは典型的には、ｈｓ−ＣＲＰ試験を使用して検査され、これは心血管リスクを確証し監視するために使用される。
【００８５】
ｈｓ−ＣＲＰ試験は、商業的な診断ラボから入手可能である。例示的なｈｓ−ＣＲＰ試験としては、Ｑｕｅｓｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓにより提供されるＣａｒｄｉｏ  ＩＱ（登録商標）ｈｓ−ＣＲＰまたはｈｓ−ＣＲＰ試験が挙げられる。ＣＲＰレベルは急性感染および外傷と共に増加するので、試験は、例えば感染または他の急性疾患に罹患したことのある患者においては、２〜３週間のウィンドウ内では回避されるべきである。慢性関節リウマチまたは狼瘡などの臨床的に明らかな炎症状態を有する個体は、上昇したＣＲＰレベルを有する。そのような患者における心血管リスクの評価を目的としたｈｓ−ＣＲＰ評価は、炎症反応が解消した後少なくとも２週間までは避けるべきである。
【００８６】
ＣＲＰレベルは異なる時間でまたは異なる条件下で有意に変動しないので、血中および血清中ＣＲＰ試験を空腹時および非空腹時または異なる時間帯において実施できる。
【００８７】
実施例
塩化１−ＭＮＡによる治療は血中もしくは血清中ＣＲＰレベルを低下させる
試験設計
この試験は、無作為化二重盲検でのプラセボ対照の強制用量漸増多施設共同試験であった。
【００８８】
算入基準
・患者は、インフォームドコンセントの時点での年齢が少なくとも１８歳でかつ８０歳未満であった。
・出産可能性のある女性は、スクリーニング時および４回目の来院時に尿妊娠検査で陰性でなければならない。以下の場合、女性は出産の可能性がないと見なされた。
ａ．１回目の来院前に子宮摘出術または卵管結紮術を受けた。
ｂ．１２ヶ月間月経がなくまたは閉経範囲内のＦＳＨレベルとして定義された閉経後であった。
妊娠可能性のある女性は、この試験の全体を通して、効果的な産児制限方法を使用することに同意しなければならない。許容される避妊手段には以下のものが含まれる：埋込み型避妊薬、注射型避妊薬、経口避妊薬、経皮避妊薬、子宮内器具、殺精子薬を伴う男性用または女性用コンドーム、禁欲、または生殖不能の性的パートナー。
・２回目および３回目の来院（−４週目および−２週目）において、ＡＴＰ・ＩＩＩガイドライン（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｈｌｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ａｔｐ３ｆｕｌｌ．ｐｄｆにおいて入手可能）の下での治験責任医師の判断に従って、脂質修飾薬物療法の必要性が示されないレベルの平均ＬＤＬコレステロールを示した患者。
・食事管理ベースライン期間中の２回の連続来院時（来院２および３、または来院３および３ａ）に測定したときに、＞２００ｍｇ／ｄＬ（２．２６ｍｍｏｌ／Ｌ）であるが＜５００ｍｇ／ｄＬ（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均血清トリグリセリドを示し、かつ高いレベルの２５％内の低いレベル（高い値−低い値）／高い値＜０．２５）を有する患者。
・試験の全体を通して、安定な食事および身体活動レベルを維持する意思のある患者。
・告知および同意書に署名し、約２６週間の全ての来院／電話追跡に応じられることを含むプロトコルに従う意思があり、かつそれが可能な患者。
【００８９】
排除基準
・妊娠中であったか、試験中に妊娠を予定していたか、または授乳中であった患者。
・１回目の来院時または４回目の来院時に、臨床的に有意な心電図異常を示した患者。
・１回目の来院時に肥満指数＞４５ｋｇ／ｍ２を有した患者。
・１回目の来院時時と４回目の来院時の間に、初期体重の５％を超える体重変化があった患者（無作為化）。
・４回目の来院の前に、＞９．５％のヘモグロビンＡｌｅとして定義された制御不良の糖尿病を有した患者（無作為化）。
・１回目の来院時に肝疾患の証拠（２．０ＵＬＮを超えるＡＬＴまたはＡＳＴ、１．５ＵＬＮを超えるビリルビン、または肝硬変）を有した患者。
・１回目の来院時に、糸球体濾過量（ＧＦＲ）＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２として定義された腎機能障害を有した患者。
・試験に参加する前の少なくとも６ヶ月間治療されなかった、または安定しなかった甲状腺機能低下症を有した患者。
・１回目の来院時に、１６０ｍｍＨｇを超える平均収縮期血圧および／または１００ｍｍＨｇを超える拡張期血圧として定義された制御不良の高血圧を有した患者。末端臓器障害の患者において、１回目の来院時に平均収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇを超え、かつ平均拡張期血圧が９０ｍｍＨｇを超えた患者。
・収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＜６０ｍｍＨｇかつ徴候的として定義された重症低血圧を有した患者。
・活性な消化性潰瘍に罹患した患者。
・プラセボまたは治験薬に対して既知の不寛容（フラッシュを除く）またはアレルギーを有した患者。
・冠動脈疾患、脳血管疾患または末梢動脈疾患の既往歴を有した患者。
・スクリーニング終了後から試験終了までの間に、以下の脂質修飾薬／サプリメントの何れかを使用した患者：
ナイアシン（ニコチン酸）またはナイアシンアミド（ニコチンアミド）、
フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートを含むフィブラートまたはフィブリン酸誘導体、
コレスチラミン、コレセベラム、塩酸コレスチポールを含む胆汁酸封鎖剤
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン）、
エゼチミブ、
オメガ３脂肪酸、
亜麻仁、トリプトファン、魚油、または藻油を含むサプリメント、
ステロール／スタノール製品、
赤酵母米サプリメントまたは大豆イソフラボンサプリメント、
１日当たり小さじ２杯のＭｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）またはオオバコ含有サプリメントを含む食物繊維サプリメント、
個々の被験者の血清脂質レベルを変化させる可能性があると治験責任医師により判断された他の天然健康製品または処方薬。
・狭心症または心筋梗塞の既往歴を有した患者。
・治験責任医師の判断に基づいて、臨床的に重大な高尿酸血症または痛風性関節炎の既往歴を有した患者。
・既知の腎炎症候群または尿中＞３ｇタンパク質／日の病歴を有した患者。
・家族性リポタンパク質リパーゼ欠乏症、アポＣＩＩ欠乏症、または家族性異常ベータリポタンパク血症を有した患者。
・腎不全のために腹膜透析または血液透析を必要とした患者。
・５年以上無病であった患者、またはインサイチューで基底細胞癌もしくは扁平上皮細胞皮膚癌もしくは子宮頸癌を切除した患者を除く、悪性腫瘍の既往歴を有した患者。
・肥満手術の既往歴を有した患者。
・胆石症に続発した場合を除き、膵炎の既往歴を有した患者。
・試験中に大手術を予定していた患者
・試験中に減量薬または減量プログラムによる治療を受けた患者。
・ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、シクロホスファミドまたはイソトレチノインによる治療を受けた患者。
・タモキシフェン、エストロゲン、またはプロゲスチンによる治療を受けた患者で、１回目の来院時のスクリーニング前に、４週間を超えて安定でなかった患者。
・１回目の来院時に、全ての全身用コルチコステロイドの日常的または予想される使用を有し、局所用、局部用、吸入用、または鼻用コルチコステロイが許された患者。
・スクリーニング前３０日以内に１パイント（０．５Ｌ）を超える献血を受けた患者、または１回目の来院時のスクリーニング前７日以内に血漿の献血を受けた患者。
・１回目の来院時に、１週間に１４を超えるアルコール飲料を飲んでいた患者（１飲料＝１２オンスのビール、５オンスのワイン、または１．５オンスのハードリカー）。
・薬物乱用の既往歴を有した患者。
・情報告知および同意書に署名して３０日以内に別の臨床試験に参加した患者。
・１回目の来院時と４回目の来院時の間の現地の判断として、一重盲検治験薬（治験薬の８０％未満）または食事療法を遵守しなかった患者。
・患者にリスクをもたらす、または患者の最善の利益ではない試験に参加する可能性があると、治験責任医師が考える何らかの状態または治療を有した患者。
・試験の要件を順守することが困難であると予測すべき精神機能障害または他の理由を有した患者。
【００９０】
インフォームドコンセントの署名に続いて、１６４人の患者が、６〜８週間の食事療法ベースライン期間に、１重盲検方式で、１０００ｍｇのプラセボを１日３回食事と共に摂取した。６〜８週間の食事管理ベースライン期間を完了した適格被験者のサンプルから、全ての参入基準を満たしかつ除外基準を満たさない７１人の被験者（２２名はプラセボを受け、４９名は塩化１−ＭＮＡを受けた）を、二重盲検法において治療アームへと無作為化した（３：１）。治療期間は以下の通りであった：１週目および２週目に２つの５００ｍｇ錠剤を１日３回の食事と共に投与した（１日の総投与量３０００ｍｇ）；３〜１４週目に２つの１０００ｍｇ錠剤を１日３回の食事とともに投与した（１日の総投与量６０００ｍｇ）。被験体が規定の期間、毎日６０００ｍｇの治療に耐え得なかった場合には、毎日３０００ｍｇへと用量の漸減調節を許容した。このシナリオの下では、漸減調節された被験体は、試験期間中この耐性容量のままであった。ｈｓ−ＣＲＰ血中レベルが、ベースライン期間中、無作為化の際および積極的治療期間を通して評価された。全ての血液サンプルは１２時間の絶食後に採取された。試験の全体を通して、被験体は心臓の健康によい食事を守り、エチルアルコール摂取を控える／最小限に抑えることを要求された。安全性および耐容性は、身体検査、心電図、日常の血液学および血液化学検査、バイタルサインおよび有害事象の評価を通して、試験の全体に亘って評価された。
【００９１】
試験のｈｓ−ＣＲＰの結果を表１に要約する。
【表１】
2019521160.tif 000003
【００９２】
結果は、塩化１−ＭＮＡの投与が被験体の血中もしくは血清中ＣＲＰレベルをベースラインから約１６％低下させることを示す。
【００９３】
ＣＲＰにおけるベースラインから試験終了までの変化についての統計分析を、以下の表２に示す。
【００９４】
【表２】
2019521160.tif 000004
【００９５】
この分析では、ＡＮＣＯＶＡモデルから調整された平均を指数化し、次いで１を差し引いて１００を掛けることにより、調整された幾何平均パーセント変化を得た。９５％信頼区間の範囲も同様にして得た。処置群および対数変換ベースライン値を含む対数変換ＣＲＰの変化のＡＮＣＯＶＡモデルに基づき、この試験における血中ＣＲＰレベルの変化はプラセボと比較して約−１７％であった。
【００９６】
概要および要約の節ではなく、詳細な説明の節は、特許請求の範囲を解釈するために使用されることを意図したものであることを理解されたい。概要および要約のセクションは、発明者が想定するように、本発明の１以上の、しかし全てではない例示的な実施形態を説明でき、従って、如何なる意味でも本発明および添付の特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【００９７】
本発明は、特定の機能の実施およびそれらの関係を示す機能的構成要素を用いて、上で説明された。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書では任意に定義されている。特定の機能およびそれらの関係が適切に実行される限り、代替の境界を定義できる。
【００９８】
上記の特定の実施形態の説明は、当業者の範囲内の知識を適用することによって、過度の実験なしに、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、本発明の一般的性質を、特定の実施形態のような様々な用途に容易に修正および／または適応できるように、完全に明らかにするであろう。従って、そのような適合および変更は、本明細書に提示された教示および指針に基づいて、開示された実施形態の均等物の意味および範囲内にあることが意図されている。本明細書の用語または専門用語は、教示および手引きを考慮して当業者に解釈されるべき説明を目的としており、限定を目的としていないことを理解されたい。
【００９９】
本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的な実施形態の何れによっても限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。
【国際調査報告】
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