【手続補正書】
【提出日】令和3年11月16日(2021.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
操作された受容体であって、前記操作された受容体が、キメラリガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）受容体であり、
（ａ）第１の野生型ＣｙｓループＬＧＩＣ受容体に由来し、第２の野生型ＣｙｓループＬＧＩＣ受容体からのＣｙｓループドメインを含む、リガンド結合ドメインと、
（ｂ）前記第２の野生型ＣｙｓループＬＧＩＣ受容体に由来するイオン孔ドメインと、を
含む、操作された受容体。
【請求項２】
前記受容体が、前記第２の野生型ＣｙｓループＬＧＩＣ受容体からのβ１−２ループドメインをさらに含む、請求項１に記載の操作された受容体。
【請求項３】
前記第１および前記第２の野生型ＣｙｓループＬＧＩＣ受容体が異なる、請求項１または２に記載の操作された受容体。
【請求項４】
前記第１の野生型ＣｙｓループＬＧＩＣ受容体が、ヒトα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７−ｎＡＣｈＲ、配列番号４）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の操作された受容体。
【請求項５】
前記第２の野生型ＣｙｓループＬＧＩＣ受容体が、ヒトグリシン受容体α１サブユニット（ＧｌｙＲα１、配列番号２）である、請求項３または４に記載の操作された受容体。
【請求項６】
前記Ｃｙｓループドメインが、配列番号２のアミノ酸１６６〜１８０を含む、請求項５に記載の操作された受容体。
【請求項７】
前記Ｃｙｓループドメインが、配列番号２のアミノ酸１６６〜１７２を含む、請求項５に記載の操作された受容体。
【請求項８】
前記β１−２ループドメインが、配列番号２のアミノ酸８１〜８４を含む、請求項５に記載の操作された受容体。
【請求項９】
前記リガンド結合ドメインが、Ｗ７７、Ｙ９４、Ｒ１０１、Ｗ１０８、Ｙ１１５、Ｔ１２８、Ｎ１２９、Ｖ１３０、Ｌ１３１、Ｑ１３９、Ｌ１４１、Ｙ１５１、Ｓ１７０、Ｗ１７１、Ｓ１７２、Ｓ１８８、Ｙ１９０、Ｙ２１０、Ｃ２１２、Ｃ２１３、およびＹ２１７からなる群から選択されるα７−ｎＡＣｈＲの残基に対応する残基に１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の操作された受容体。
【請求項１０】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、前記受容体上の非天然リガンドの効力を実質的に維持しながら、前記受容体上のアセチルコリンの効力を低下させる、機能喪失変異である、請求項９に記載の操作された受容体。
【請求項１１】
前記置換が、α７−ｎＡＣｈＲのＬ１３１Ｓ、Ｌ１３１Ｔ、Ｌ１３１Ｄ、またはＳ１７２Ｄに対応する置換から選択される、請求項１０に記載の操作された受容体。
【請求項１２】
前記非天然リガンドが、ＡＺＤ−０３２８、ＴＣ６９８７、ＡＢＴ−１２６、およびファシニクリン／ＲＧ３４８７から選択される、請求項１０に記載の操作された受容体。
【請求項１３】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、前記受容体上のアセチルコリンの効力を増加させる、機能獲得変異である、請求項９に記載の操作された受容体。
【請求項１４】
前記置換が、α７−ｎＡＣｈＲのＬ１３１Ｎ、Ｌ１４１Ｗ、Ｓ１７０Ｇ、Ｓ１７０Ａ、Ｓ１７０Ｌ、Ｓ１７０Ｉ、Ｓ１７０Ｖ、Ｓ１７０Ｐ、Ｓ１７０Ｆ、Ｓ１７０Ｍ、Ｓ１７０Ｔ、Ｓ１７０Ｃ、Ｓ１７２Ｔ、Ｓ１７２Ｃ、Ｓ１８８Ｉ、Ｓ１８８Ｖ、Ｓ１８８Ｆ、Ｓ１８８Ｍ、Ｓ１８８Ｑ、Ｓ１８８Ｔ、Ｓ１８８Ｐ、またはＳ１８８Ｗに対応する置換から選択される、請求項１３に記載の操作された受容体。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の操作された受容体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１５に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１７】
前記ベクターが、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、および単純ヘルペス１型ウイルスベクター（ＨＳＶ−１）からなる群から選択されるウイルスベクターである、請求項１６に記載のベクター。
【請求項１８】
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ５もしくはそのバリアント、ＡＡＶ６もしくはそのバリアント、またはＡＡＶ９もしくはそのバリアントである、請求項１７に記載のベクター。
【請求項１９】
請求項１５に記載のポリヌクレオチド、または請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のベクターと、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
神経障害を改善する必要がある対象において神経障害を改善するための、結合剤と組み合わせる薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の操作された受容体をコードするポリヌクレオチドを含み、
前記結合剤が、前記操作された受容体のアゴニストとして作用する、
薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ポリヌクレオチドが、非ウイルス法によって前記対象に投与される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記非ウイルス法が、リポフェクション、ナノ粒子送達、微粒子銃、エレクトロポレーション、超音波処理、またはマイクロインジェクションである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ポリヌクレオチドが、ウイルスベクターにて前記対象に送達される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、または単純ヘルペス１型ウイルスベクター（ＨＳＶ−１）である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ５もしくはそのバリアント、ＡＡＶ６もしくはそのバリアント、またはＡＡＶ９もしくはそのバリアントである、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記操作された受容体が、興奮性細胞において活性なプロモーターに作動可能に連結されている、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記興奮性細胞が、ニューロンまたは筋細胞である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ニューロンが、背根神経節、運動ニューロン、興奮性ニューロン、抑制性ニューロン、または感覚ニューロンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記対象が、疼痛、発作性障害、運動障害、摂食障害、脊髄損傷、神経因性膀胱、痙攣性障害、または掻痒を患っている、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記対象が、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、中毒、不安感、うつ病、記憶喪失、認知症、睡眠時無呼吸、脳卒中、ナルコレプシー、尿失禁、本態性振戦、運動障害、または心房細動を患っている、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記結合剤が、ＡＺＤ０３２８、ＡＢＴ−１２６、ＴＣ６９８７、またはファシニクリン／ＲＧ３４８７からなる群から選択される、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記薬学的組成物が、皮下、経口、髄腔内、局所、静脈内、神経節内、神経内、頭蓋内、脊髄内、または大槽内に投与される、請求項２０〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記結合剤が、経口、皮下、局所、または静脈内に投与される、請求項２０〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記対象がヒトである、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。