【手続補正書】
【提出日】令和3年11月29日(2021.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるＣＤ２＋細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、細胞毒素にコンジュゲートされている、方法。
【請求項２】
ヒト患者において障害を処置する方法であって、前記患者に、ＣＤ２に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量を投与する工程を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、細胞毒素にコンジュゲートされていて、前記障害は幹細胞障害、ヘモグロビン症障害、骨髄異形成障害、免疫不全障害、代謝障害、癌、または自己免疫障害である、方法。
【請求項３】
ヒト患者において、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全、高免疫グロブリンＭ症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および若年性関節リウマチからなる群から選択される障害を処置する方法であって、前記患者に、ＣＤ２に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量を投与する工程を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、細胞毒素にコンジュゲートされている、方法。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）配列番号１に記載のＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２に記載のＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３に記載のＣＤＲ−Ｈ３を含有する重鎖可変領域と、配列番号４に記載のＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５に記載のＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６に記載のＣＤＲ−Ｌ３を含有する軽鎖可変領域とを含む抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合部分であるか、
（ｉｉ）配列番号１４に記載のＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１５に記載のＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号１６または１７に記載のＣＤＲ−Ｈ３を含有する重鎖可変領域と、配列番号１８に記載のＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１９に記載のＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号２０に記載のＣＤＲ−Ｌ３を含有する軽鎖可変領域とを含む抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合部分であるか、
（ｉｉｉ）配列番号７に記載の重鎖可変領域を含み、かつ、配列番号８に記載の軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合部分であるか、
（ｉｖ）配列番号９に記載の重鎖可変領域を含み、かつ、配列番号１０に記載の軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合部分であるか、
（ｖ）配列番号２１または２２に記載の重鎖可変領域を含み、かつ、配列番号２３に記載の軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合部分であるか、または
（ｖｉ）ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ  １１４２３を有するハイブリドーマ細胞株によって産生された抗体ＬＯ−ＣＤ２Ａの重鎖可変領域ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および軽鎖可変領域ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）を含む抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合部分である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、インタクト抗体、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２分子、およびタンデムｄｉ−ｓｃＦｖからなる群からから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記細胞毒素は、シュードモナス外毒素Ａ、ｄｅＢｏｕｇａｎｉｎ、ジフテリア毒素、アマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらのバリアントからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
細胞毒素にコンジュゲートされた前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、式Ａｂ−Ｚ−Ｌ−Ａｍで表され、式中、Ａｂは前記抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Ｌはリンカーであり、Ｚは化学部分であり、Ａｍは式（Ｉ）で表わされるアマトキシンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化１】
2021504414.tif 000001
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＡ、またはＯＲＣであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＢ、またはＯＲＣであり；
ＲＡおよびＲＢは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＮＨＲＣ、またはＮＲＣＲＤであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、またはＯＲＤであり；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
ＲＣは、−Ｌ−Ｚであり；
ＲＤは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−Ｃ（＝Ｏ）−、ペプチド、またはそれらの組み合わせであり；ならびに
Ｚは、Ｌ上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり、
式中、Ａｍは、ちょうど１つのＲＣ置換基を含む］。
【請求項８】
Ａｍ−Ｌ−Ｚは、式（ＩＡ）：
【化２】
2021504414.tif 000002
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＡ、またはＯＲＣであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＢ、またはＯＲＣであり；
ＲＡおよびＲＢは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＮＨＲＣ、またはＮＲＣＲＤであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、またはＯＲＤであり；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
ＲＣは、−Ｌ−Ｚであり；
ＲＤは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−Ｃ（＝Ｏ）−、ペプチド、またはそれらの組み合わせであり；
Ｚは、Ｌ上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり；ならびに
式中、Ａｍは、ちょうど１つのＲＣ置換基を含む］
で表されるか、あるいは
Ａｍ−Ｌ−Ｚは、式（ＩＢ）：
【化３】
2021504414.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＡ、またはＯＲＣであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＢ、またはＯＲＣであり；
ＲＡおよびＲＢは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＮＨＲＣ、またはＮＲＣＲＤであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、またはＯＲＤであり；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
ＲＣは、−Ｌ−Ｚであり；
ＲＤは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−Ｃ（＝Ｏ）−、ペプチド、またはそれらの組み合わせであり；ならびに
Ｚは、Ｌ上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり、
式中、Ａｍは、ちょうど１つのＲＣ置換基を含む］
で表される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下の式：
【化４】
2021504414.tif 000004
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲＥ）−、または−Ｃ（ＲＥＲＥ’）−であり、ＲＥおよびＲＥ’は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン−ＲＣ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−ＲＣ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレン−ＲＣ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン−ＲＣ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレン−ＲＣ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン−ＲＣ、任意に置換されたシクロアルキレン−ＲＣ、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン−ＲＣ、任意に置換されたアリーレン−ＲＣ、または任意に置換されたヘテロアリーレン−ＲＣである］
の５員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、あるいは
ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下：
【化５】
2021504414.tif 000005
を形成する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲＡであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲＢであり；
ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し：
【化６】
2021504414.tif 000006
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれＨであり；
Ｒ５はＯＲＣであり；
Ｒ８は、ＯＨまたはＮＨ２であり；ならびに
Ｒ９は、ＨまたはＯＨである、
あるいは
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ３はＲＣであり；
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨまたはＮＨ２であり；ならびに
Ｒ９は、ＨまたはＯＨである、
あるいは
（ｃ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、またはＲＣであり；
Ｒ８は、ＯＨまたはＮＨ２であり；ならびに
Ｒ９は、ＨまたはＯＨである、
あるいは
（ｄ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ８は、ＯＲＣまたはＮＨＲＣであり；ならびに
Ｒ９は、ＨまたはＯＨである、
請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
細胞毒素にコンジュゲートされた前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、式Ａｂ−Ｚ−Ｌ−Ａｍで表され、式中、Ａｂは前記抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Ｚは化学部分であり、Ｌはリンカーであり、Ａｍはアマトキシンであり、前記アマトキシン−リンカーコンジュゲートＡｍ−Ｌ−Ｚは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、または式（ＩＩＢ）で表わされる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化７−１】
2021504414.tif 000007
【化７−２】
2021504414.tif 000008
［式中、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ１はＨであるか、リンカー上に存在する反応性置換基と抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分Ｚを介して、前記抗体またはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり；ならびに
Ｒ２はＨであるか、リンカー上に存在する反応性置換基と抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分Ｚを介して、前記抗体またはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり；
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は前記リンカーであり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は前記リンカーである］。
【請求項１２】
前記細胞毒素は、
ＤＭ１およびＤＭ４からなる群から選択されるメイタンシノイド、
モノメチルアウリスタチンＥおよびモノメチルアウリスタチンＦからなる群から選択されるアウリスタチン、
ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリン、または
式（ＩＶ）
【化８】
2021504414.tif 000009
で表されるピロロベンゾジアゼピン二量体誘導体
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者は、幹細胞障害、ヘモグロビン症障害、骨髄異形成障害、免疫不全障害、代謝障害、癌、または自己免疫障害を患っている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヘモグロビン症障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、およびウィスコット・アルドリッチ症候群からなる群から選択される；
前記免疫不全障害は、先天性免疫不全または後天性免疫不全である；
前記代謝障害は、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴリピドーシス、および異染性白質ジストロフィーからなる群から選択される；
前記癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される；または
前記自己免疫障害は、多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、処置中の乾癬（ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、Ｉ型糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアックスプルー・疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素症、クレスト症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経失調症、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性および／または急性型血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ａｂ−Ｚ−Ｌ−Ｃｙで表わされるコンジュゲートであって、式中、Ａｂは、ＣＤ２に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Ｚは化学部分であり、Ｌはリンカーであり、Ｃｙは細胞毒素であり、前記細胞毒素は、シュードモナス外毒素Ａ、ｄｅＢｏｕｇａｎｉｎ、ジフテリア毒素、アマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらのバリアントからなる群から選択される、コンジュゲート。
【請求項１６】
Ｃｙは、式（Ｉ）で表わされるアマトキシン（Ａｍ）である、請求項１５に記載のコンジュゲート：
【化９】
2021504414.tif 000010
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＡ、またはＯＲＣであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＢ、またはＯＲＣであり；
ＲＡおよびＲＢは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＲＣ、またはＲＤであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＮＨＲＣ、またはＮＲＣＲＤであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、またはＯＲＤであり；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
ＲＣは、−Ｌ−Ｚであり；
ＲＤは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレン、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−Ｃ（＝Ｏ）−、ペプチド、またはそれらの組み合わせであり；ならびに
Ｚは、Ｌ上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり、
式中、Ａｍは、ちょうど１つのＲＣ置換基を含む］。
【請求項１７】
（ａ）Ｃｙは、ＤＭ１およびＤＭ４からなる群から選択されるメイタンシノイドであるか、
（ｂ）Ｃｙは、アウリスタチンであるか、
（ｃ）Ｃｙは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンであるか、
（ｄ）Ｃｙは、式（ＩＶ）
【化１０】
2021504414.tif 000011
で表されるピロロベンゾジアゼピン二量体誘導体である、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
前記細胞毒素はアマトキシンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるＣＤ２＋細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記患者は、幹細胞障害、ヘモグロビン症障害、骨髄異形成障害、免疫不全障害、代謝障害、癌、または自己免疫障害を患っている、請求項１９に記載の方法。