(57)【要約】【課題】本発明は、抗菌剤及び薬学の分野に関する。【解決手段】本発明は、真菌の成長の管理のための、及び耐性真菌感染症の処置を含む真菌感染症の処置のための抗真菌組成物を提供する。本組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤とC-1からC-14の炭素鎖長を有する少なくとも１つの飽和もしくは不飽和中鎖脂肪酸又はそのエステルとを任意に賦形剤とともに含み、相乗的な抗真菌活性を生じさせる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの抗真菌剤、少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル及び任意に１つ以上の賦形剤を含む抗真菌組成物であって、前記脂肪酸は、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有し、前記組成物は、相乗的な抗真菌活性を有する、抗真菌組成物。
【請求項２】
前記脂肪酸又はそのエステルが、飽和もしくは不飽和脂肪酸又は前記飽和もしくは不飽和脂肪酸のエステルである、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸が、C-11からC-14の範囲の炭素鎖長を有する、請求項１〜２のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項４】
前記脂肪酸が、C-1からC-10の範囲の炭素鎖長を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸が、ギ酸（C1）、酢酸（C2）、プロピオン酸（C3）、酪酸（C4）、吉草酸（C5）、カプロン酸（C6）、エナント酸（C7）、カプリル酸（C8）、ペラルゴン酸（C9）、カプリン酸（C10）、ウンデシル酸（C11）、ラウリン酸（C12）、トリデシル酸（C13）、ミリスチン酸（C14）及びそれらの対応する不飽和脂肪酸からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項６】
前記脂肪酸が、ウンデシル酸（C11）、ラウリン酸（C12）、トリデシル酸（C13）、ミリスチン酸（C14）又はそれらの対応する不飽和脂肪酸である、請求項１〜５のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項７】
前記脂肪酸が、ギ酸（C1）、酢酸（C2）、プロピオン酸（C3）、酪酸（C4）、吉草酸（C5）、カプロン酸（C6）、エナント酸（C7）、カプリル酸（C8）、ペラルゴン酸（C9）、カプリン酸（C10）又はそれらの対応する不飽和脂肪酸である、請求項１〜６のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸エステルが、ギ酸（C1）のエステル、酢酸（C2）のエステル、プロピオン酸（C3）のエステル、酪酸（C4）のエステル、吉草酸（C5）のエステル、カプロン酸（C6）のエステル、エナント酸（C7）のエステル、カプリル酸（C8）のエステル、ペラルゴン酸（C9）のエステル、カプリン酸（C10）のエステル、ウンデシル酸（C11）のエステル、ラウリン酸（C12）のエステル、トリデシル酸（C13）のエステル、ミリスチン酸（C14）のエステル及びそれらの対応する不飽和脂肪酸のエステルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項９】
前記脂肪酸エステルが、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル、モノ−ジラウリン酸グリセリル、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びそれらの混合物のトリグリセリド、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１０】
前記脂肪酸エステルが、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜９のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１１】
前記抗真菌剤が、アリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン、Ｎ−ヒドロキシピリチオン又は金属配位錯体、タバボロール、フルシトシン、グリセオフルビン、ヒノキトール及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１２】
前記Ｎ−ヒドロキシピリドンが、ピロクトンオラミン、シクロピロクスオラミン又はそれらの組み合わせであり、前記Ｎ−ヒドロキシピリチオン又は前記金属配位錯体が、亜鉛ピリチオンもしくはそれぞれの任意の二価金属配位錯体又はそれらの組み合わせであり、アリルアミン類が、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、前記ベンジルアミン類が、ブテナフィンであり、前記アゾール類が、ケトコナゾール、クリンバゾール、硝酸ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール、オキシコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ルリコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、エベルコナゾール、オモコナゾール、イソコナゾール、ネチコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、ホスフルコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、ヘキサコナゾール、アバファンジン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、イミダゾール類、トリアゾール類又はチアゾール類であり、前記ポリエン類が、アンホテリシンＢ、ナタマイシン、ナイスタチン及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、前記エキノキャンディン類が、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１３】
前記抗真菌剤が、ピロクトンオラミン、亜鉛ピリチオン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ルリコナゾール、テルビナフィン、エフィナコナゾール、ビホナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、シクロピロクスオラミン、クリンバゾール、硝酸ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、サペルコナゾール、アモロルフィン、オキシコナゾール、ブテナフィン、ナフチフィン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤が、添加物、溶媒、油、乳化剤、界面活性剤、安定剤、冷却剤、保存料、酸化防止剤、ゲル化剤、保湿剤、軟化薬、浸透促進剤、着色料、芳香剤、ｐＨ改変剤、コンディショニング剤、光沢化剤、皮膚バリア修復剤及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１５】
前記賦形剤が、パラフィン、ベントナイト及びセルロースから選択される増粘剤、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、フェルラ酸、酢酸トコフェロール又はそれら酸化防止剤の任意の組み合わせから選択される酸化防止剤、香料又は芳香剤、精油、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、クエン酸、乳酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、グリコール酸、安息香酸を含む無機酸又は有機酸、塩基、塩緩衝液又はそれらｐＨ調整剤の任意の組み合わせから選択されるｐＨ調整剤、アムラ果実抽出物、アルニカ抽出物及びブラフミ抽出物から選択されるハーブ抽出物、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸又はそれら保存剤の任意の組み合わせから選択される保存剤、ヘアコンディショニング物質、タウリン、カフェイン、ミノキシジル、アゼライン酸、海洋生物の軟骨、加水分解ケラチン、ビオチン、ナイアシン、パンテノール、ビタミンＢ６、亜鉛、銅、ペプチド、ホーステールシリカ、ベータシトステロール類、ピクノゲノール、ＰＡＢＡ、緑茶抽出物、葉酸、鉄、Ｌ−システイン、マグネシウム、チョウセンニンジン又はそれらヘアケア補助剤の任意の組み合わせから選択されるヘアケア補助剤、タンパク質、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＫを含むビタミン、亜鉛、カルシウム及びセレンを含む微量金属、モイスチャライザー、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）を含むＬＴＶ吸収体、二酸化チタン、酸化亜鉛、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬を含む抗刺激剤、アロエベラ、カモミール、キュウリ抽出物、イチョウ、チョウセンニンジン及びローズマリーを含む植物抽出物、オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム、カオリン、コーンスターチ、エンバクデンプン、シクロデキストリン、タルク及びゼオライトを含む吸収剤、ヒドロキノン及びナイアシンアミドラクテートを含む皮膚漂白剤及び皮膚美白剤、ソルビトール、尿素及びマンニトールを含む湿潤剤、皮膚剥離剤、メントール、メントール誘導体、ＷＳ３、ＷＳ−５、ＷＳ１４、ＷＳ２３、ＭＨＢ、フレスコラトＭＧＡ、２Ｓ  ＭＰＤ、クールカットＰ、ＷＳ３０、ＰＭ３８から選択される冷却剤、アロエ抽出物、アラントイン、ビサボロール、シアバター、セラミド、スフィンゴシン、ジメチコーン、ヒアルロン酸及びグリチルリチン酸二カリウムから選択されるスキンコンディショニング剤、オートミールを含む天然成分又はそれらスキンケア補助剤の任意の組み合わせから選択されるスキンケア補助剤、軟化薬、染料、モイスチャライザー、ビタミン、スフィンゴセリル、日焼け止め、共界面活性剤、起泡剤、共乳化剤、粘度改変剤、懸濁化剤、増強剤、光沢化剤、冷却剤、イオン強度改変剤、及び基油と適合性の油溶性ポリマーもしくは皮膚栄養剤、抗しわ剤、光及びダスト防護剤を含むスキンケア剤又はその両方並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される添加物、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、C-1〜C-6低級脂肪族アルコール、低級アルキルアセテート、エーテル、カルボン酸、C15未満の炭素鎖長を含む誘導体、ウンデカノール、オレイルアルコール及びラウリルアルコールからなる���より選択される脂肪アルコール又はそれら溶媒の任意の組み合わせからなる群より選択される溶媒、ステアレス−２、ステアレス−２１、ポロキサマー、マクロゴールセトステアリルエーテル２０、セチルアルコールセテアレス類、セテス、イソセテス類、ラウレス類、オレス類、ステアレス類、ラウラミドＤＥＡ、リノレアミドＤＥＡ又はそれら乳化剤の任意の組み合わせからなる群より選択される乳化剤、ポロキサマー、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２１ステアリルエーテル、プルロニックＦ１２７（ポロキサマー）、ポリオキシル２０セトステリルエーテル、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ココモノエタノールアミド、コカミドプロピルベタイン、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸アンモニウム、ココグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、カプリリルカプリルグルコシド、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸二ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホ酢酸二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココイルメチルタウリンナトリウム、オレオイルメチルタウリンナトリウム、ココイルイセチオン酸ナトリウム、ココイルイセチオン酸アンモニウム、ラウリルグルコースカルボン酸ナトリウム、ラウロイルラクチル酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム又はそれら界面活性剤の任意の組み合わせからなる群より選択される界面活性剤、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＩＰＡ及び水からなるIselux SLC、トリデセス硫酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＥＡ、塩化ナトリウム、メチルイソチアゾリノン及び水からなるMiracare SLB365/N又はそれら調合物の組み合わせから選択される界面活性剤及び共界面活性剤の調合物、ユーカリ油、ローズマリー油、松葉油、ティーツリー油、セージ油、桂皮油、レモン油、シトロネラ油、ライム油、オレンジ油、ペパーミント油、スペアミント油、冬緑油、スイートバーチ油、チョウジ葉油、樟脳油、ショウズク油、ニオイヒバ油、スイートバーチ油、パラフィン油、シリコーン油又はそれら油の任意の組み合わせからなる群より選択される天然油又は合成油を含む油、ＰＥＧ、セルロース誘導体、アクリル系ポリマー、ポロキサマー及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマー、金属キレート剤、アクリル誘導体及びセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーゴム、ローカストビーンガム並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤、並びに薬学的活性物質、ＯＴＣ活性物質、塩化ベンゼトニウムを含む抗細菌剤、抗炎症剤、皮膚浸透促進剤及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性な作用物質である、請求項１〜１４のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約０．０１重量％〜２０重量％の前記抗真菌剤を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、約０．０１重量％〜１５重量％の前記抗真菌剤を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、約０．０１重量％〜３０重量％の前記飽和もしくは不飽和脂肪酸又はそのエステルを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、約０．０１重量％〜２０重量％の前記飽和もしくは不飽和脂肪酸又はそのエステルを含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、約４５重量％〜９９重量％の前記賦形剤を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約８０重量％〜９９重量％の前記賦形剤を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和カプリル酸又はそのエステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和カプリル酸又はそのエステル、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、モノカプリル酸プロピレングリコール、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、モノカプリル酸プロピレングリコール、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２６のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル及びモノ−ジラウリン酸グリセリルからなる群より選択される脂肪酸エステル、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びそれらの混合物のトリグリセリド、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２７のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル及びモノ−ジラウリン酸グリセリルからなる群より選択される脂肪酸エステル、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びそれらの混合物のトリグリセリド、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２８のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和カプリン酸又はそのエステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２９のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和カプリン酸又はそのエステル、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜３０のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和ウンデシル酸又はそのエステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜３１のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、飽和もしくは不飽和ウンデシル酸又はそのエステル、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜３２のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、（ａ）ピロクトンオラミン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）イトラコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）アンホテリシンＢ、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）カスポファンギン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｌ）シクロピロクスオラミン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｍ）ブテナフィン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｎ）ケトコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノ−ジカプリン酸／カプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、又は（ｏ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜３３のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、（ａ）ピロクトンオラミン、モノカプリル酸グリセリル又はモノ−ジカプリン酸グリセリル又はモノ−ジカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）カスポファンギン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）シクロピロクスオラミン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）ブテナフィン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｌ）テルビナフィン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｍ）ブテナフィン、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｎ）テルビナフィン、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｏ）ルリコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｐ）クロトリマゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｑ）エフィナコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｒ）ケトコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｓ）ケトコナゾール、カプリル酸、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｔ）ピロクトンオラミン、ケトコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｕ）ピロクトンオラミン、ケトコナゾール、カプリル酸、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、又は（ｖ）イトラコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、（ａ）ピロクトンオラミン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）イトラコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）アンホテリシンＢ、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）カスポファンギン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、又は（ｌ）シクロピロクスオラミン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜３５のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、（ａ）ピロクトンオラミン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）イトラコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）アンホテリシンＢ、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）カスポファンギン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｌ）シクロピロクスオラミン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｍ）クロトリマゾール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリル、モノ−ジ−カプリル酸／カプリン酸グリセリルもしくはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される脂肪酸又はエステル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｎ）ルリコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリル、モノ−ジ−カプリル酸／カプリン酸グリセリルもしくはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される脂肪酸又はエステル及び少なくとも１つの賦形剤、又は（ｏ）テルビナフィン、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸グリセロールもしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される脂肪酸又はエステル及び少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜３６のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、C-15以上の脂肪酸又はC-15以上の脂肪酸エステルを欠く、請求項１〜３７のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、外用投与、局所投与、全身投与又はそれらの任意の組み合わせのために製剤化されている、請求項１〜３８のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、クリーム、オイル、ローション、セラム、ゲル、エマルゲル、ヒドロゲル、シャンプー、マニキュア液、軟膏、フォーム、スプレー、エアロゾル、外科用インプラント、シリコンチューブ、カテーテル、バルブ、ステントもしくは縫合糸から選択される材料のためのコーティング、又はそれら製剤の任意の組み合わせに製剤化されている、請求項１〜３９のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項４１】
真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置するため又は真菌の成長を管理するための方法であって、請求項１〜４０のいずれかに記載の抗真菌組成物を前記被験体に投与する工程又は請求項１〜４０のいずれかに記載の抗真菌組成物を前記真菌と接触させる工程を含む、方法。
【請求項４２】
前記処置又は管理する工程が、バリア欠陥を有する臨床上の非応答者及び患者における、前記真菌の成長の阻害、前記真菌の成長の減少、前記真菌の排除、薬物耐性真菌感染症の治療、真菌感染症の処置、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記処置が、医学的処置、美容的処置又はそれらの組み合わせを含む、請求項４１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物のFractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）インデックスが、１未満である、請求項４１〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記真菌感染症又は真菌の成長が、Malassezia属種、Trichophyton属種、Microsporum属種、Epidermophyton属種、Candida属種、Aspergillus属種、Cryptococcus属種及びそれらの組み合わせからなる群より選択される真菌によって引き起こされる、請求項４１〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記真菌感染症又は真菌の成長が、M.furfur、M.pachydermatis、M.globosa、M.restricta、M.slooffiae、M.sympodialis、M.nana、M.yamatoensis、M.dermatis、M.obtusa、M.japonica、M.caprae、M.cuniculi、M.equine及びM.arunalokeiからなる群より選択されるMalassezia spp.、T.rubrum、T mentagrophyte、T interdigitale、T.tonsurans、T schoenleinii、T.violaceum、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、T.concentricum、T.eboreum、T.errinacei、T.fischeri、T.fluviomuniense、T.glabrum、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、T.megninii、T.pedis、T.proliferans、T.raubitschekii、T.redellii、T.rodhainii、T.simii、T.soudanense、T.thuringiense、T.verrucosum、T.violaceum及びTrichophyton yaoundeiからなる群より選択されるTrichophyton spp.、C.albicans、C.glabrata、C.guilliermondii、C.krusei、C.lusitaniae、C.parapsilosis、C.tropicalis、C.colliculosa、C.dubliniensis、C.famata、C.haemulonii、C.inconspicua、C.intermedia、C.kefyr、C.lipolytica、C.metapsilosis、C.norvegensis、C.orthopsilosis、C.pelliculosa、C.pulcherrima、C.rugose、C.utilis、C.viswanathii及びC.zeylanoidesからなる群より選択されるCandida spp.、M.audouinii、M.canis、M.amazonicum、M.boullardii、M.cookie、M.distortum、M.duboisii、M.equinum、M.ferrugineum、M.fulvum、M.gallinae、M.gypseum、M.langeronii、M.nanum、M.persicolor、M.praecox、M.ripariae及びM.rivalieriからなる群より選択されるMicrosporum spp.、E.floccosumなどのEpidermaphyton spp、並びにA.fumigates、A.flavus、A.nidulans、A.terreus、A.lentulus、A.niger、A.alliaceus、A.arvii、A.brevipes、A.calidoustus、A.conjunctus、A.deflectus、A.duricaulis、A.emericella、A.fischerian、A.fumigatiaffinis、A.fumisynnematus、A.granulosus、A.novofumigatus、A.panamensis、A.quadrilineatus、A.udagawae、A.unilateralis及びA.ustusからなる群より選択されるAspergillus spp.を含むがこれに限定されない他の非皮膚糸状菌、並びにC.neoformans、C.gattii、C.albidus、C.bacillisporus、C.decagatti、C.deuterogatti、C.laurentii、C.tetragatti及びC.uniguttulatusからなる群より選択されるCryptococcus spp.、又はそれら真菌の任意の組み合わせによって引き起こされる、請求項４１〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記真菌が、前記抗真菌組成物中に含まれる前記抗真菌剤に対して耐性又は感受性である、請求項４１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体が、ヒトを含む哺乳動物である、請求項４１〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
薬として使用するための、請求項１〜４０のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項５０】
真菌感染症の処置において使用するための、請求項１〜４０のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項５１】
真菌の成長を管理するための、請求項１〜４０のいずれかに記載の抗真菌組成物の使用。
【請求項５２】
前記真菌感染症が、Malassezia属種、Trichophyton属種、Microsporum属種、Epidermophyton属種、Candida属種、Aspergillus属種、Cryptococcus属種及びそれらの組み合わせからなる群より選択される真菌によって引き起こされる、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
請求項１〜４０のいずれかに記載の抗真菌組成物を調製する方法であって、
前記抗真菌組成物を得るために、下記のいずれかの工程：
ｄ）少なくとも１つの抗真菌剤、少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル及び任意に１つ以上の賦形剤を任意の順序で混合する工程であって、前記脂肪酸は、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する、工程、又は
ｅ）少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルを、少なくとも１つの抗真菌剤を含む組成物に添加する工程であって、前記脂肪酸は、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する、工程、又は
ｆ）少なくとも１つの抗真菌剤及びC15以上の脂肪酸又はそのエステルを含む組成物中の前記C-15以上の脂肪酸又はそのエステルを少なくとも１つのC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステルで置換する工程
を含む、方法。
【請求項５４】
混合又は添加又は置換される前記少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルが、C-11からC-14又はC-8からC-10の範囲の炭素鎖長を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの抗真菌剤の濃度が、約０．０１％〜２０％であり、前記少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルの濃度が、約０．０１％〜３０％であり、前記１つ以上の賦形剤の濃度が、約４５％〜９９％であり、前記脂肪酸が、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤(antimicrobials)及び薬学の分野に関する。本発明は、真菌の成長の管理のため、及び耐性真菌感染症の処置を含む真菌感染症の処置のための抗真菌組成物を提供する。本組成物は、抗真菌剤と飽和もしくは不飽和中鎖脂肪酸又はそれらのエステルとを任意に賦形剤とともに含み、相乗的な抗真菌活性を生じさせる。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の真菌感染症は「真菌症(mycoses)」としても知られる。それらは一般的であり概して軽症である。しかしながら、病気の個体又は免疫が抑制された個体では、真菌は時折、重篤な疾患を引き起こすことがある。ヒトの真菌感染症は、表在性すなわち皮膚表面のものから深部侵襲性のタイプ又は散在性の感染症にまで及ぶ。
【０００３】
一般に、表在性真菌感染症（皮膚真菌症としても知られる）は、皮膚、爪及び毛髪の外層に影響し得る。表在性真菌感染症を引き起こす真菌の主要な群は、皮膚糸状菌（Trichophyton spp.）、酵母、例えば、Candida属、Malassezia属、砂毛症の菌など及びカビである。真菌感染症には、皮膚糸状菌症、皮膚カンジダ症、フケ／脂漏性皮膚炎（D/SD）、爪真菌症(onychomysis)、間擦疹、及びとりわけ乾癬、アトピー性皮膚炎における真菌感染症が含まれる。
【０００４】
皮膚糸状菌は、ケラチンが豊富な領域、例えば、毛髪、皮膚及び爪に感染する最も一般的な糸状菌種の１つである。それらは一般に、分枝した菌糸として角質層の内側で成長する（Weitzman and Summerbell 1995, Clin.Microbiol Rev.8: 240; Hainer 2003, Am Fam Physician 67: 101）。皮膚糸状菌症は、白癬としても知られ、人間集団の間で蔓延している。白癬は、身体の様々な部分において発生することができ、その部分に応じて、頭部白癬（頭部）、体部白癬及び股部白癬（体幹及び鼠径部）、足白癬（足）、爪白癬又は爪真菌症（爪）などと定義される。Trichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、Trichophyton verrucosum、Microsporum canis、Microsporum gypseum及びEpidermophyton floccosumが、皮膚糸状菌症に関与する主要な病原体である（Weitzman and Summerbell 1995, Clin Microbiol Rev 8: 240; White et al 2008, Eukaryot Cell 7: 1238）。
【０００５】
皮膚糸状菌感染症は、真菌及びその代謝産物によって引き起こされる炎症反応に起因して、通常円形であり紅斑性で痒い皮膚病変として現れる（Hube et al 2015, J Mycol Med 25: e44）。この感染症は、宿主の免疫応答に応じて軽度から重度であり得る。
【０００６】
爪真菌症とは、爪の任意の真菌感染のことを指し、その原因因子は、皮膚糸状菌、酵母又は非皮膚糸状菌カビであり得る。ほとんどの足指爪感染症が、T.rubrum及びT.interdigitaleによって引き起こされる一方で、手指爪感染症に主に関連するのは、酵母（Candida albicans）である（Eldridge et al 2014, Expert Rev Anti Infect Ther 12: 1389）。爪真菌症では、爪は厚くなり、爪床から離れ、白斑及びジストロフィも生じることがある（Trepanier EF and Amsden 1998, Ann Pharmacother 32: 204）。爪真菌症の処置は、薬物の浸透性が不良であるために再発率が高いことに起因して、困難な挑戦である。
【０００７】
皮膚糸状菌感染症は、表皮の領域に限定されるが、侵襲性であり得、免疫無防備状態の患者では広範囲にわたる重篤な感染及び肉芽腫の発症を引き起こし得る（Peres et al 2010, An Bras Dermatol 85: 657）。
【０００８】
皮膚カンジダ症は、Candida属の酵母によって引き起こされる感染症である。主に皮膚のひだの粘膜における感染症が、湿った条件に起因して最もはびこる。一連の皮膚カンジダ症には、おむつかぶれ、指間カンジダ症、カンジダ毛包炎、耳真菌症、爪炎及び爪囲炎が含まれる。カンジダ皮膚感染症は、主に、紅斑、ひび割れ又は解離を伴う（Hay RJ 1992, Arch Dis Child 67: 1065; Zuber and Baddam 2001, Postgrad Med 109: 117）。Candida albicansが、最も一般的な原因物質と考えられている。宿主の因子（例えば、締め付ける衣類の着用、肥満症）又は免疫系に影響する障害が、カンジダ感染への感受性を高め得る。
【０００９】
Candida spp.は、口腔、膣粘膜、血流及び内部器官をはじめとしたヒトの身体の様々な部分における全身感染症に関与している（Kauffman 2006, Proc Am Thorac Soc 3: 35）。Candida albicans、Candida glabrata、Candida parapsilosis、Candida tropicalis及びCandida kruseiは、口腔粘膜及び膣粘膜の表在性感染症、並びに播種性の血流感染症及び深部組織感染症を引き起こし得る。ほとんどのCandida spp.が、プロテアーゼ因子を含む病原性因子を産生し、基礎をなす上皮にこれらの酵母型が接着する能力は、菌糸産生及び組織侵入における重要な工程である。
【００１０】
Candida albicansは、留置静脈内カテーテル、整形外科デバイス、尿路カテーテル、子宮内デバイス、透析用血管移植片及び中枢神経系インプラントをはじめとした外科的に埋め込まれたデバイスに関連する深部侵襲性疾患も引き起こし得る（Inabo 2006, Scientific Research and Essay 1: 008）。これらの疾患に関連するカンジダ感染症では、通常、インプラントの表面への接着によってバイオフィルムが形成される。Candida albicans、Candida parapsilosis、Candida glabrata及びCandida tropicalisのバイオフィルムは、院内罹患率及び院内死亡率の高指数に関連する。
【００１１】
脂漏性皮膚炎は、頭皮、眉、鼻唇溝、口唇、耳、胸骨の領域、腋窩、乳房下のひだ、臍、鼠径部及び臀部のひだにおいて落屑性の痒い皮膚発赤を引き起こす一般的な慢性の表在性皮膚障害である。この疾患は、多くの形状、サイズ及び表面性状によって特徴づけられ、痂皮様であり、黄色がかっており、かゆみを伴うことが多い。脂漏性皮膚炎は、頑固なフケの主な原因の１つであり、あらゆる年齢群において発生する。この状態は主に皮膚に存在する皮脂嚢胞に影響する。
【００１２】
現在のところ、Malassezia属の真菌がフケを引き起こす可能性が最も高い原因物質であると考えられている（Dawson T.L., J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.(2007), 12: 1519）。脂漏性皮膚炎のほとんどの症例がおそらくMalassezia属の酵母の増殖に対する炎症性反応を伴う。これらの真菌は、インビトロで成長するためには、外部からの脂質に高度に依存する（Chen T.A.and Hill P.V., Vet Dermatol, (2005), 16: 4）。さらに、脂肪酸を合成できないことは、宿主の脂質を利用するのに役立つ複数の分泌型リパーゼの存在によって補完され得る。その結果として、これらの真菌は、これらのリパーゼを介して皮脂に存在するトリグリセリドを代謝し、脂質副産物をもたらす。これらの脂質副産物による表皮の上層である角質層の侵入は、影響を受けやすい人間において炎症反応をもたらし、それにより、ホメオスタシスが乱れて角質層細胞の不規則な切断が引き起こされ、さらにはフケ及び脂漏性皮膚炎に至る。
【００１３】
真菌感染症を処置するために利用可能な抗真菌薬には、主要なクラスが５つ存在する。それらとしては、アゾール類、アリルアミン類、ポリエン類、ピリミジンアナログ及びエキノキャンディン類が挙げられる（Sanglard and Odds 2002, Lancet Infect Dis 2: 73）。アゾール類及びアリルアミン類は、典型的にはエルゴステロールの合成を阻害し、真菌の成長を乱し、他のいくつかのクラスの抗真菌薬は、通常、表在性真菌感染症の処置の主力である。アゾール抗真菌薬は、カンジダ感染症を処置するために使用される最も頻度の高いクラスである。アンホテリシンＢ（ＡｍＢ）などのポリエン類は、エルゴステロールに結合する能力及び膜機能を不安定化する能力を有する（Sanglard 2016, Front Med(Lausanne)3: 11）。５−フルオロシトシン（５−ＦＣ）などのピリミジンアナログは、真菌細胞によって代謝され、次いで、その核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）を不安定化するので、成長を停止する（Sanglard D., 2016, Front Med(Lausanne)3: 11）。カスポファンギン、ミカファンギンのようなエキノキャンディン類は、β−１，３グルカンシンターゼの触媒サブユニットを遮断するので、細胞壁の生合成を阻害する（Sanglard D., 2016, Front Med(Lausanne)3: 11）。
【００１４】
現行の薬物の他のいくつかの作用機序は、二価のカチオンのキレート化（シクロピロクス）、ロイシル−ｔＲＮＡシンテターゼの阻害（タバボロール）及び微小管との相互作用（グリセオフルビン）である（Subissi et al 2010, Drugs 70: 2133; Gupta et al 2017, Mycopathologia 182: 127）。脂漏性皮膚炎の処置に主に使用される亜鉛ピリチオンは、真菌細胞の分裂を阻害することによる静真菌活性を有する。ピロクトンオラミンは、病原性真菌のミトコンドリアにおいてエネルギー代謝を阻害することによって抗糸状菌作用を発揮する（Dupont et al 2002, Arch Surg 137: 1341）。
【００１５】
外用剤又は経口抗真菌薬の両方が、真菌感染症の重症度に基づいて処方される。爪真菌症の処置には、シクロピロクス又はアモロルフィンの抗真菌性ネイルラッカーが含まれる。モルホリン系抗真菌薬であるアモロルフィンはまた、エルゴステロールを枯渇させる。外用エフィナコナゾールは、爪真菌症の処置に対して最近承認され、患者の１５〜１８％において、４週間の治療の後、治癒が観察された（Elewski et al 2013, J Am Acad Dermatol 68: 600）。長期間の外用治療を減少させるために、経口テルビナフィンが、通常、第一選択療法として推奨されている。
【００１６】
Malassezia属感染症の最も一般的な処置は、頭皮上の真菌レベルを低下させる抗真菌剤の外用塗布である。頭皮を清潔に維持することが、脂漏性皮膚炎の罹患者にとって必須である。ゆえに、有効な抗フケシャンプーの使用が、この状態を予防する有意な手法である。典型的には、抗真菌剤を、シャンプー又は他のヘアケア組成物の構成要素として頭皮に塗布する。そのようなシャンプー製剤の欠点は、通常の使用中に抗真菌剤がその最大の治療効果を達成するのに十分な時間にわたってその製剤が頭皮上に残らない点である（Ralph M.Trueb, JDDG, (2007), 5: 356）。これらは、例えば、シャワー中又は浴槽において塗布され、その後すぐに水で洗い流されるようにデザインされている。通常、そのようなシャンプーに対する塗布の指示は、製剤が３〜５分後に除去されることを提案している。
【００１７】
抗真菌剤の１つであるケトコナゾールは、抗フケシャンプーの中で最も強力であり、最も広く使用されている。しかしながら、このシャンプーの曝露時間は、より短く、それに起因して有効性が乏しく再発率がより高い。
【００１８】
抗真菌薬剤の大規模使用は、抗真菌耐性を発生させた。耐性は、Candida属、Aspergillus属などの事実上すべての主要な病原性真菌から報告されている。皮膚の感染に特化した病原性真菌（Microsporum spp.、Trichophyton spp.など）である皮膚糸状菌でさえ、既存の抗真菌性分子に対して耐性を示したと報告された（Sanglard 2016, Front Med(Lausanne)3: 11）。アゾール薬物耐性は、アゾール薬物が定期的に、散発性に及び様々な強度で使用される条件下の皮膚糸状菌並びにCandida、Cryptococcus及びAspergillus spp.の間で最もよく見られる（Pfaller 2012, Am J Med 125(1 Suppl): S3-13）。薬物耐性に関する重要な問題は、交差耐性の発生である。フルコナゾールに対して高い最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有するいくつかのCandida分離菌は、いくつかの菌株ではインビトロにおいてイトラコナゾールに対して完全に感受性であるにもかかわらず、イトラコナゾールに対しても高いＭＩＣを有することが観察された（Johnson et al., J Antimicrob Chemother 1995; 36: 787-93）。
【００１９】
抗真菌耐性は、真菌細胞への薬物曝露によっても同様にインビトロにおいて計測され得る。ＣＬＳＩ、すなわちClinical Laboratory Standards Institute; USA又はＥＵＣＡＳＴ、すなわちEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testingのプロトコルに従って、抗真菌耐性が研究室において計測され得る（Pfaller et al 2014, Diagn Microbiol Infect Dis 79: 198）。これらのプロトコルに従って、真菌の個々の分離菌に対する個々の抗真菌性化合物のＭＩＣ値（マイクログラム／ミリリットルを単位として与えられる）が確立されている。ある特定の分離菌のＭＩＣが、野生型集団よりも有意に高い場合、それらは、耐性型と疑われる。それは、臨床医が代替剤による将来の処置コースを決定するのを助ける。
【００２０】
これらの抗真菌薬に対する耐性機序の大部分が、これらの病原体の分子レベルでも解明されている。原則として、これらの機序は、（Ａ）真菌細胞内での有効な薬物濃度を低下させること（薬物排出ポンプによって、例えば、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターなどの排出ポンプのより高い発現を介して、又は抗真菌薬治療に高度に耐性であり且つ宿主の免疫防御に抵抗するより良好な能力を有するバイオフィルムに包埋させることによって）、（Ｂ）薬物標的を変化させること（標的分子を過剰発現するか又は遺伝子レベル及びタンパク質レベルの変更によって標的の親和性を低下させることによって）、及び（Ｃ）代謝バイパス（所与の代謝経路が特定の機能の喪失又は激減によって混乱したとき生じる）を含む３つの異なるカテゴリーに分類される。しかしながら、ある特定の症例では、臨床上の非応答者は、微生物学的には薬物耐性菌株を有しないが、抗真菌薬治療に応答しない。
【００２１】
T.rubrum臨床分離菌におけるテルビナフィンに対する耐性は、スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子における単一点変異に起因すると示された（Yamada et al 2017 Antimicrob Agents Chemother pii: AAC.00115-17）。Aspergillus属種の変異体におけるテルビナフィン耐性も報告され、これは、スクアレンエポキシダーゼ（ＥｒｇＡ）をコードする遺伝子に変異が存在し、それにより、この抗真菌薬に対して高い耐性がもたらされることを示唆した（Rocha et al 2006, Antimicrob Agents Chemother 50: 2533）。
【００２２】
複数の機序による耐性の実例が新たに出現すると、臨床医が真菌性疾患を制御するための治療上の選択は非常に限定的になる。種々の抗真菌薬クラスに対する同時の耐性（多剤耐性）は、すでに利用可能な抗真菌剤の有効性を低下させ、それにより、新規の処置ストラテジーを開発する必要性が発生する。新規標的を標的化する新しい薬物がない場合は、いくつかの薬物を併用するか又はより古い薬物を増強させる新しい手法が試みられている。
【００２３】
インビトロでの抗真菌薬併用は、通常、Fractional inhibitory concentration（分画阻止濃度）（ＦＩＣ）インデックスに基づいて評価され、そのインデックスは、試験される各薬物のＦＩＣの合計に相当し、ここで、そのＦＩＣは、併用して使用したときの各薬物のＭＩＣを、単独で使用したときの各薬物のＭＩＣで除算することによって、各薬物に対して求められる。この理論は、薬物がそれ自体とは相互作用できないがゆえに、自己薬併用（self-drug combination）の効果は常に相加的であり、１というＦＩＣインデックスであるという仮説に基づく。１より低い又は高いＦＩＣインデックスは、それらの薬物単独と同じ効果をもたらすために、より少ない又は多い薬物が必要とされ得るので、それぞれ相乗作用又は拮抗作用を示唆する（Berenbaum 1989, Pharmacol Rev 41: 93）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、改善された抗真菌性の有効性を新しいアプローチによって提供する慎重にデザインされた抗真菌組成物がなおも必要とされている。本発明において、この目的が達成される。
【００２５】
米国特許出願第２０１０／００１６２７１号には、陽イオン界面活性剤、トリグリセリド油及び抗フケ剤を含むヘアコンディショニング組成物が開示されている。これらの組成物は、グリセロールの脂肪酸エステルであるトリグリセリド油を含むので、栄養分として作用し、真菌の成長を助ける。これらの組成物は、８〜３０個の炭素原子の炭素鎖を有する脂肪酸材料を最大１０％含む。
【００２６】
米国特許第５６２４６６６号には、陰イオン界面活性剤、カチオン性ポリマー、及び抗フケ剤として亜鉛ピリチオンを含むシャンプー組成物が記載されている。米国特許第５６２４６６６号には、シリコーン液などのコンディショニング剤が任意にその組成物に組み込まれ得ることが記載されている。Head & Shoulders（登録商標）Dandruff Shampoo Plus Conditionerは、そのシャンプーを毛髪に塗布した際に抗フケとコンディショニングの両方の利点を提供する市販品の一例である。しかしながら、この製品の使用による再発率は、より高い。
【００２７】
本発明は、これらの従来技術及び当該分野で広く利用可能なその他のものに関連する欠点を克服することを目標にした改善された抗真菌組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明の主な目的は、改善された／相乗的な抗真菌組成物を提供することである。この抗真菌組成物は、抗真菌剤、脂肪酸（C-1〜C14)及び／又はそのエステルを任意に賦形剤又は添加物とともに含む。本発明のさらに別の目的は、局所的な真菌感染症を処置するため又は真菌の成長を管理するための、C-14を超える脂肪酸又はそれらのエステルを欠く抗真菌組成物を提供することである。本発明のなおも別の目的は、真菌感染症を処置するため又は真菌の成長を管理するための、耐性真菌と非耐性真菌の両方に対する相乗的な組成物を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】２つの試験作用物質の相乗効果、相加効果又は拮抗効果を試験するためのチェッカーボードアッセイの概略図である。
【図１Ｂ】C.albicansにおけるクロトリマゾール及びオレイン酸のチェッカーボードアッセイのための代表的なデータセットである。
【図１Ｃ】オレイン酸の濃度の上昇に伴うクロトリマゾールの効力の低下のグラフ表示である。
【図２】M.furfur (MTCC1374)の成長に対する、培養液に提供された栄養分／脂肪酸又はそれらのエステルの効果を示している写真である。
【図３】アリルアミンを含む製剤中のモノカプリル酸プロピレングリコールが、インビトロ時間殺滅アッセイにおいてテルビナフィン耐性Trichophyton interdigitale(GTB-2S)に対して活性／相乗的であることを示しているグラフ表示である。
【図４】アゾール耐性T.rubrum菌株(GTB-3FR-TS)におけるクロトリマゾール製剤を含む本発明の例示的な組成物と市販のクロトリマゾール製剤との比較を示している。
【図５】アゾール耐性C.albicans株(MTCC-227)におけるクロトリマゾールを含む本発明の例示的な組成物と市販のクロトリマゾール製剤との比較を示している。
【図６】アゾール（ルリコナゾール）を含む例示的な製剤中のモノカプリル酸プロピレングリコールが、インビトロ時間殺滅アッセイにおいてアゾール耐性C.albicans (MTCC-227)に対して活性／相乗的であることを示しているグラフ表示である。
【図７】アゾール耐性C.albicans株(MTCC-227)におけるモノカプリル酸プロピレングリコール及びルリコナゾールを含む本発明の例示的な組成物と市販のルリコナゾール製剤との比較を示している。
【図８】クロトリマゾール及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む本発明の例示的な組成物が、アゾール耐性C.albicans (MTCC227)を用いた皮膚カンジダ症動物モデルにおいてより高い／相乗的な有効性を有することを示しているグラフ表示である。
【図９】ルリコナゾール及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む本発明の例示的な組成物が、病原性Trichophyton mentagrophyte菌株(ATCC24953)を用いたマウス白癬モデルにおいてより高い／相乗的な有効性を有することを示している。
【図１０】M.furfur (MTCC1374)に対するインビトロ時間殺滅アッセイにおけるケトコナゾール（２％）及びカプリル酸のエステル誘導体を含む例示的なシャンプー製剤の、市販のケトコナゾールシャンプー製剤よりも高い有効性を示しているグラフ表示である。
【００３０】
表の簡単な説明
表１：Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するカプリル酸（C8）と抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表２：Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するモノカプリル酸プロピレングリコール（カプリル酸エステル）と抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表３：Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するモノカプリル酸グリセリルと抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表４：Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するウンデシレン酸（C11）と抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表５：Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するラウリン酸（C12）と抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表６：Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するモノラウリン酸プロピレングリコール（ラウリン酸エステル−C12脂肪酸）と抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表７：テルビナフィン耐性Trichophyton interdigitale(GTB-2S)に対するテルビナフィン又はブテナフィンとカプリル酸（C8）又はそのエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール及びモノカプリル酸グリセリル）との相乗作用を示している代表的なデータ。
表８：C.albicans(ATCC-90028)に対するルリコナゾールとカプリル酸（C8）又はモノカプリル酸グリセリルとの組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表９：アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するカプリル酸（C8）と様々な抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表１０：アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するモノカプリル酸プロピレングリコール（C8エステル）と様々な抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表１１：アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するモノカプリル酸グリセリル（C8エステル）と様々な抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表１２：アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するウンデシレン酸（C11）と様々な抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表１３：アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するラウリン酸（C12）と様々な抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表１４：アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するモノラウリン酸プロピレングリコール（C12脂肪酸のエステル）と様々な抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータ。
表１５：カプリル酸（C8脂肪酸）を含むピロクトンオラミン系オイル組成物。
表１６：カプリル酸（C8脂肪酸）を含むケトコナゾール系オイル組成物。
表１７：ピロクトンオラミン及びカプリル酸のオイル組成物に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）の結果。
表１８：M.furfur (MTCC1374)に対するケトコナゾール及びカプリル酸のオイル組成物のＭＩＣの結果
表１９：抗真菌剤としてピロクトンオラミン並びにカプリル酸及び／又はそのエステルを含むオイル組成物。
表２０：ピロクトンオラミン並びにカプリル酸及び／又はそのエステルを含むオイル組成物のM.furfur (MTCC1374)に対するＭＩＣ。
表２１：ピロクトンオラミン並びにカプリル酸及び／又はそのエステルを含むオイル組成物のM.obtusa (CBS7876)に対するＭＩＣ。
表２２：抗真菌剤としてケトコナゾール並びにカプリル酸及び／又はそのエステルを含むオイル組成物。
表２３：ピロクトンオラミン及びケトコナゾールをカプリル酸及び／又はそのエステルと組み合わせて含むオイル組成物。
表２４：抗真菌剤としてピロクトンオラミン、ミノキシジル並びにカプリル酸及び／又はそのエステルを含むオイル組成物。
表２５：抗真菌剤を含むがC-15以上の脂肪酸／エステルを欠いているゲル組成物。
表２６：ピロクトンオラミン並びにカプリル酸及び／又はそのエステルを含むゲル組成物のM.furfurに対する阻止円。
表２７：抗真菌剤ピロクトンオラミン又はケトコナゾール及びカプリル酸エステル誘導体を含むクリーム組成物の調製。
表２８：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体を含む例示的なクロトリマゾール（１％）外用クリーム製剤。
表２９：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体を含む例示的なルリコナゾール（１％）外用クリーム製剤。
表３０：１％テルビナフィンを少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体とともに含む例示的な外用クリーム製剤。
表３１：エタノールを含まず、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体を含む例示的なルリコナゾール（１％）外用ローション製剤。
表３２：エタノールを含み、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体を含む、例示的なルリコナゾール（１％）外用ローション製剤。
表３３：１％エフィナコナゾールを少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体とともに含む例示的な外用ネイル溶液。
表３４：ケトコナゾール又はケトコナゾール−亜鉛ピリチオン（ＺＰＴＯ）の組み合わせを構造化界面活性剤（structured surfactants）とともに含み、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体を含む、例示的な外用シャンプー製剤。
表３５：ケトコナゾールを低刺激性硫酸フリー界面活性剤とともに含み、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体を含む、例示的な外用シャンプー製剤。
表３６：抗真菌剤を少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体とともに含む例示的なヘアセラム製剤。
表３７：抗真菌剤を少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体とともに含む例示的なボディローション製剤。
表３８：抗菌／抗真菌剤を少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及びそれらの誘導体とともに含む、外科用インプラントをコーティングするための例示的な製剤。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、特定の脂肪酸、特に中鎖脂肪酸（C1〜C14）及びそれらのエステルが、様々な抗真菌剤とともに相乗的な抗真菌活性を示すことを示す。さらに、本発明は、脂肪酸及び／又はエステルが様々な抗真菌剤とともに、薬物感受性真菌に加えて薬物耐性真菌に対して相乗的な抗真菌活性を示すことを証明する。
【００３２】
したがって、１つの態様において、本発明は、少なくとも抗真菌剤及び脂肪酸（C1〜C14）又はそのエステルを含む抗真菌組成物を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本発明の抗真菌組成物はさらに、少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００３４】
例示的な実施形態において、C-15以上の脂肪酸／エステルは、真菌の成長のための栄養分として働くので、本発明の抗真菌組成物は、これらの長鎖脂肪酸又はそれらのエステルを欠く。換言すれば、本発明は、そのような長鎖脂肪酸／エステルが、真菌の成長の阻害ではなく成長の増加を助けることを示す。
【００３５】
いくつかの実施形態において、抗真菌組成物は、抗真菌剤、（その抗真菌剤と相乗的な）C-15未満の鎖長を有する脂肪酸又はそのエステル、及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、抗真菌組成物は、抗真菌剤、（その抗真菌剤と相乗的な）脂肪酸（C1〜C14）又はそのエステル、及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００３７】
いくつかの例示的な実施形態において、本発明の相乗的な抗真菌組成物は、抗真菌剤、（その抗真菌剤と相乗的な）脂肪酸（C11〜C14）又はそのエステル、及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００３８】
他の実施形態において、相乗的な抗真菌組成物は、抗真菌剤、（その抗真菌剤と相乗的な）脂肪酸（C1〜C10）又はそのエステル、及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００３９】
いくつかの例示的な実施形態において、本発明の相乗的な抗真菌組成物は、抗真菌剤、
C8の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステル、及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００４０】
本発明は、薬物耐性真菌によって引き起こされる成長を含む真菌の成長を管理するための外用送達、局所送達又は全身送達のために製剤化された抗真菌組成物を提供する。
【００４１】
本発明は、薬物耐性真菌によって引き起こされる感染症を含む皮膚の真菌感染症を処置するための外用送達、局所送達又は全身送達のために製剤化された抗真菌組成物を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、白癬感染症を処置するため又は白癬感染症の再発を予防するためもしくは減少させるための外用送達、局所送達又は全身送達のために製剤化された抗真菌性のクリーム又はローションを提供する。
【００４３】
本発明はさらに、脂漏性皮膚炎を処置するため又はその再発を予防するためもしくは減少させるための外用送達、局所送達又は全身送達のために製剤化された抗真菌性のクリーム又はローションを提供する。
【００４４】
本開示は、カンジダ感染症を処置するための外用送達、局所送達又は全身送達のために製剤化された抗真菌性のクリーム又はローションを提供する。
【００４５】
本開示はまた、爪感染症を処置又は管理するための抗真菌性の溶液／組成物を提供する。本発明はさらに、頭皮上の既存のフケを排除するか又はフケ形成の再発を予防するかもしくは減少させる抗真菌性外用オイル組成物を提供する。
【００４６】
本発明はさらに、頭皮の真菌感染症（フケ、頭部白癬のような）を処置するための外用送達、局所送達又は全身送達のために製剤化された抗真菌性シャンプー製剤を提供する。
【００４７】
本開示はさらに、薬物耐性又は薬物感受性真菌感染症を含む、外科用インプラントに関連する真菌感染症を処置するために使用され得る抗真菌組成物を記載する。
【００４８】
本開示はまた、本明細書中に記載されるような真菌の成長を管理するため又は真菌感染症を処置するための本抗真菌組成物の使用を提供する。
【００４９】
本開示はさらに、本明細書中に記載される抗真菌組成物を調製する方法を提供する。
【００５０】
本開示は、少なくとも１つの抗真菌剤、少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル及び任意に１つ以上の賦形剤を含む抗真菌組成物に関し、その脂肪酸は、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有し、その組成物は、相乗的な抗真菌活性を有する。
【００５１】
本開示のある実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸又はそのエステルは、飽和もしくは不飽和脂肪酸又はその飽和もしくは不飽和脂肪酸のエステルである。
【００５２】
本開示の別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸は、C-11からC-14の範囲の炭素鎖長を有する。
【００５３】
本開示のさらに別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸は、C-1からC-10の範囲の炭素鎖長を有する。
【００５４】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸は、ギ酸（C1）、酢酸（C2）、プロピオン酸（C3）、酪酸（C4）、吉草酸（C5）、カプロン酸（C6）、エナント酸（C7）、カプリル酸（C8）、ペラルゴン酸（C9）、カプリン酸（C10）、ウンデシル酸（C11）、ラウリン酸（C12）、トリデシル酸（C13）、ミリスチン酸（C14）及びそれらの対応する不飽和脂肪酸からなる群より選択される。
【００５５】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸は、ウンデシル酸（C11）、ラウリン酸（C12）、トリデシル酸（C13）、ミリスチン酸（C14）又はそれらの対応する不飽和脂肪酸である。
【００５６】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸は、ギ酸（C1）、酢酸（C2）、プロピオン酸（C3）、酪酸（C4）、吉草酸（C5）、カプロン酸（C6）、エナント酸（C7）、カプリル酸（C8）、ペラルゴン酸（C9）、カプリン酸（C10）又はそれらの対応する不飽和脂肪酸である。
【００５７】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸エステルは、ギ酸（C1）のエステル、酢酸（C2）のエステル、プロピオン酸（C3）のエステル、酪酸（C4）のエステル、吉草酸（C5）のエステル、カプロン酸（C6）のエステル、エナント酸（C7）のエステル、カプリル酸（C8）のエステル、ペラルゴン酸（C9）のエステル、カプリン酸（C10）のエステル、ウンデシル酸（C11）のエステル、ラウリン酸（C12）のエステル、トリデシル酸（C13）のエステル、ミリスチン酸（C14）のエステル及びそれらの対応する不飽和脂肪酸のエステルからなる群より選択される。
【００５８】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸エステルは、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル、モノ−ジラウリン酸グリセリル、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びそれらの混合物のトリグリセリド並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５９】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の脂肪酸エステルは、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール又はそれらの任意の組み合わせである。
【００６０】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物の抗真菌剤は、アリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類又は金属配位錯体、タバボロール、フルシトシン、グリセオフルビン、ヒノキトール及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６１】
本開示のなおも別の実施形態において、Ｎ−ヒドロキシピリドンは、ピロクトンオラミン、シクロピロクスオラミン又はそれらの組み合わせであり、Ｎ−ヒドロキシピリチオン又は金属配位錯体は、亜鉛ピリチオンもしくはそれぞれの任意の二価金属配位錯体又はそれらの組み合わせであり、アリルアミン類は、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、ベンジルアミン類は、ブテナフィンであり、アゾール類は、ケトコナゾール、クリンバゾール、硝酸ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール、オキシコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ルリコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、エベルコナゾール、オモコナゾール、イソコナゾール、ネチコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、ホスフルコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、ヘキサコナゾール、アバファンジン（abafungin）及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、イミダゾール類、トリアゾール類又はチアゾール類であり、ポリエン類は、アンホテリシンＢ、ナタマイシン、ナイスタチン及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、エキノキャンディン類は、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６２】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の抗真菌剤は、ピロクトンオラミン、亜鉛ピリチオン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ルリコナゾール、テルビナフィン、エフィナコナゾール、ビホナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、シクロピロクスオラミン、クリンバゾール、硝酸ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、サペルコナゾール、アモロルフィン、オキシコナゾール、ブテナフィン、ナフチフィン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６３】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物中の賦形剤は、添加物、溶媒、油、乳化剤、界面活性剤、安定剤、冷却剤、保存料、酸化防止剤、ゲル化剤、保湿剤、軟化薬、浸透促進剤、着色料、芳香剤、ｐＨ改変剤、コンディショニング剤、光沢化剤（pearlizing agents）、皮膚バリア修復剤及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６４】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、約０．０１重量％〜２０重量％の抗真菌剤を含む。
【００６５】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、約０．０１重量％〜１５重量％の抗真菌剤を含む。
【００６６】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、約０．０１重量％〜３０重量％の飽和もしくは不飽和脂肪酸又はそのエステルを含む。
【００６７】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、約０．０１重量％〜２０重量％の飽和もしくは不飽和脂肪酸又はそのエステルを含む。
【００６８】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、約４５重量％〜９９重量％の賦形剤を含む。
【００６９】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、約８０重量％〜９９重量％の賦形剤を含む。
【００７０】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和もしくは不飽和カプリル酸又はそのエステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７１】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和もしくは不飽和カプリル酸又はそのエステル、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７２】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、モノカプリル酸プロピレングリコール、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７３】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、モノカプリル酸プロピレングリコール、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７４】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和又は不飽和ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７５】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和もしくは不飽和ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７６】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル並びにモノ−ジラウリン酸グリセリル、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びそれらの混合物のトリグリセリドからなる群より選択される脂肪酸エステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７７】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル並びにモノ−ジラウリン酸グリセリル、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びそれらの混合物のトリグリセリドからなる群より選択される脂肪酸エステル、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７８】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和もしくは不飽和カプリン酸又はそのエステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７９】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和もしくは不飽和カプリン酸又はそのエステル、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００８０】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和もしくは不飽和ウンデシル酸又はそのエステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、ポリエン類、エキノキャンディン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、Ｎ−ヒドロキシピリチオン類及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００８１】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、飽和もしくは不飽和ウンデシル酸又はそのエステル、並びにテルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される抗真菌剤、並びに任意に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００８２】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、（ａ）ピロクトンオラミン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）イトラコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）アンホテリシンＢ、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）カスポファンギン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｌ）シクロピロクスオラミン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｍ）ブテナフィン、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｎ）ケトコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノ−ジカプリン酸／カプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、又は（ｏ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノ−ジカプリン酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００８３】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、（ａ）ピロクトンオラミン、モノカプリル酸グリセリル又はモノ−ジカプリン酸グリセリル又はモノ−ジカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）カスポファンギン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）シクロピロクスオラミン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）ブテナフィン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｌ）テルビナフィン、モノカプリル酸グリセリル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｍ）ブテナフィン、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｎ）テルビナフィン、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｏ）ルリコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｐ）クロトリマゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｑ）エフィナコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｒ）ケトコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｓ）ケトコナゾール、カプリル酸、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｔ）ピロクトンオラミン、ケトコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｕ）ピロクトンオラミン、ケトコナゾール、カプリル酸、モノカプリル酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、又は（ｖ）イトラコナゾール、カプリル酸及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００８４】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、（ａ）ピロクトンオラミン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）イトラコナゾール、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）アンホテリシンＢ、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）カスポファンギン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤、又は（ｌ）シクロピロクスオラミン、ウンデシレン酸及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００８５】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、（ａ）ピロクトンオラミン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｂ）亜鉛ピリチオン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｃ）ケトコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｄ）ケトコナゾール、亜鉛ピリチオン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｅ）クロトリマゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｆ）ルリコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｇ）テルビナフィン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｈ）エフィナコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｉ）イトラコナゾール、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｊ）アンホテリシンＢ、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｋ）カスポファンギン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｌ）シクロピロクスオラミン、ラウリン酸又はモノラウリン酸プロピレングリコール及び少なくとも１つの賦形剤、（ｍ）クロトリマゾール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリル、モノ−ジ−カプリル酸／カプリン酸グリセリルもしくはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される脂肪酸又はエステル及び少なくとも１つの賦形剤、（ｎ）ルリコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリル、モノ−ジ−カプリル酸／カプリン酸グリセリルもしくはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される脂肪酸又はエステル及び少なくとも１つの賦形剤、あるいは（ｏ）テルビナフィン及びモノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸グリセロールもしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される脂肪酸又はエステル及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００８６】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、C-15以上の脂肪酸又はC-15以上の脂肪酸エステルを欠く。
【００８７】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、外用投与、局所投与、全身投与又はそれらの任意の組み合わせのために製剤化される。
【００８８】
本開示のなおも別の実施形態において、抗真菌組成物は、クリーム、オイル、ローション、セラム、ゲル、エマルゲル（emugel）、ヒドロゲル、シャンプー、マニキュア液、軟膏、フォーム、スプレー、エアロゾル、外科用インプラント、シリコンチューブ、カテーテル、バルブ、ステントもしくは縫合糸から選択される材料のためのコーティング、又はそれら製剤の任意の組み合わせに製剤化される。
【００８９】
本開示はさらに、真菌感染症の処置を必要とする被験体において真菌感染症を処置するための方法又は真菌の成長を管理するための方法に関し、その方法は、本明細書中に記載される抗真菌組成物を被験体に投与する工程又は本明細書中に記載される抗真菌組成物を真菌と接触させる工程を含む。
【００９０】
本開示のある実施形態において、処置又は管理する方法は、真菌の成長を阻害する工程、真菌の成長を減少させる工程、真菌を排除する工程、薬物耐性真菌感染症を治療する工程、バリア欠陥を有する臨床上の非応答者及び患者において真菌感染症を処置する工程、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【００９１】
本開示の別の実施形態において、本明細書中に記載される処置は、医学的処置、美容的処置又はそれらの組み合わせを含む。
【００９２】
本開示のさらに別の実施形態において、本明細書中に記載される組成物のFractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）インデックスは、１未満である。
【００９３】
本開示のなおも別の実施形態において、真菌感染又は真菌の成長は、Malassezia属種、Trichophyton属種、Microsporum属種、Epidermophyton属種、Candida属種、Aspergillus属種、Cryptococcus属種及びそれらの組み合わせからなる群より選択される真菌によって引き起こされる。
【００９４】
本開示のなおも別の実施形態において、真菌感染又は真菌の成長は、M.furfur、M.pachydermatis、M.globosa、M.restricta、M.slooffiae、M.sympodialis、M.nana、M.yamatoensis、M.dermatis、M.obtusa、M.japonica、M.caprae、M.cuniculi、M.equine及びM.arunalokeiからなる群より選択されるMalassezia spp.、T.rubrum、T mentagrophyte、T interdigitale、T.tonsurans、T schoenleinii、T.violaceum、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、T.concentricum、T.eboreum、T.errinacei、T.fischeri、T.fluviomuniense、T.glabrum、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、T.megninii、T.pedis、T.proliferans、T.raubitschekii、T.redellii、T.rodhainii、T.simii、T.soudanense、T.thuringiense、T.verrucosum、T.violaceum及びTrichophyton yaoundeiからなる群より選択されるTrichophyton spp.、C.albicans、C.glabrata、C.guilliermondii、C.krusei、C.lusitaniae、C.parapsilosis、C.tropicalis、C.colliculosa、C.dubliniensis、C.famata、C.haemulonii、C.inconspicua、C.intermedia、C.kefyr、C.lipolytica、C.metapsilosis、C.norvegensis、C.orthopsilosis、C.pelliculosa、C.pulcherrima、C.rugose、C.utilis、C.viswanathii及びC.zeylanoidesからなる群より選択されるCandida spp.、M.audouinii、M.canis、M.amazonicum、M.boullardii、M.cookie、M.distortum、M.duboisii、M.equinum、M.ferrugineum、M.fulvum、M.gallinae、M.gypseum、M.langeronii、M.nanum、M.persicolor、M.praecox、M.ripariae及びM.rivalieriからなる群より選択されるMicrosporum spp.、E.floccosumなどのEpidermaphyton spp、並びにA.fumigates、A.flavus、A.nidulans、A.terreus、A.lentulus、A.niger、A.alliaceus、A.arvii、A.brevipes、A.calidoustus、A.conjunctus、A.deflectus、A.duricaulis、A.emericella、A.fischerian、A.fumigatiaffinis、A.fumisynnematus、A.granulosus、A.novofumigatus、A.panamensis、A.quadrilineatus、A.udagawae、A.unilateralis及びA.ustusからなる群より選択されるAspergillus spp.を含むがこれに限定されない他の非皮膚糸状菌、並びにC.neoformans、C.gattii、C.albidus、C.bacillisporus、C.decagatti、C.deuterogatti、C.laurentii、C.tetragatti及びC.uniguttulatusからなる群より選択されるCryptococcus spp.、又はそれら真菌の任意の組み合わせによって引き起こされる。
【００９５】
本開示のなおも別の実施形態において、真菌は、抗真菌組成物中に含まれる抗真菌剤に耐性又は感受性である。
【００９６】
本開示のなおも別の実施形態において、本明細書中に記載される被験体は、ヒトを含む哺乳動物である。
【００９７】
本開示はまた、薬として使用するための本明細書中に記載される抗真菌組成物に関する。
【００９８】
本開示のある実施形態において、本明細書中に記載される抗真菌組成物は、真菌感染の処置において使用するために利用される。
【００９９】
本開示はさらに、真菌の成長を管理するための本明細書中に記載される抗真菌組成物の使用に関する。
【０１００】
本開示はさらに、本明細書中に記載される抗真菌組成物を調製する方法に関し、その方法は、抗真菌組成物を得るために、以下の工程のいずれか：
ａ）少なくとも１つの抗真菌剤、少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル及び任意に１つ以上の賦形剤を任意の順序で混合する工程（その脂肪酸は、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する）又は、
ｂ）少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルを、少なくとも１つの抗真菌剤を含む組成物に添加する工程（その脂肪酸は、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する）又は、
ｃ）少なくとも１つの抗真菌剤及びC15以上の脂肪酸又はそのエステルを含む組成物中のそのC-15以上の脂肪酸又はそのエステルを少なくとも１つのC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステルで置換する工程、
を含む。
【０１０１】
本開示のある実施形態において、上記方法において混合又は添加又は置換される少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルは、C-11からC-14又はC-8からC-10の範囲の炭素鎖長を有する。
【０１０２】
上記方法の別の実施形態において、少なくとも１つの抗真菌剤の濃度は、約０．０１％〜２０％であり、少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルの濃度は、約０．０１％〜３０％であり、１つ以上の賦形剤の濃度は、約４５％〜９９％であり、ここで、その脂肪酸は、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する。
【０１０３】
本発明は、様々な改変及び代替形態をとりやすいが、その具体的な態様が様々な例及び図面を介して示され、また下記でも詳細に記載される。しかしながら本発明は、開示される特定の形態に限定されると意図されておらず、それどころか本発明は、添付の請求項によって定義される本発明の真意及び範囲内に入るあらゆる改変、等価物及び代替物を網羅すると理解されるべきである。
【０１０４】
本発明の態様の以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成し、本発明が実施され得る具体的な態様が例証として示されている、添付の図面及びグラフを参照する。それらの態様は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分詳細に説明されており、他の態様も用いられ得ること及び本発明の範囲から逸脱することなく変更が行われ得ることが理解されるべきである。
【０１０５】
本発明は、中炭素鎖脂肪酸（medium carbon chain fatty acids）及び／又はそのエステルが、予想外に且つ驚くべきことに、様々な抗真菌剤と併用されたとき、抗真菌活性の相乗効果を示すという本発明者らの実証に部分的に基づく。さらに、中鎖脂肪酸及びエステルは、様々な抗真菌剤とともに、薬物感受性真菌と薬物耐性真菌（特定の抗真菌剤に対して耐性であると知られている）の両方に対しても相乗的な抗真菌活性を示す。
【０１０６】
したがって、本発明は、真菌の成長を管理するため又は耐性真菌感染症を含む真菌感染症を処置するための抗真菌組成物に関し、ここで、その組成物は、（ｉ）少なくとも１つの抗真菌剤、及び（ｉｉ）少なくとも１つの中炭素鎖脂肪酸又はそのエステルを含み、これらの２つの構成要素は、それらの抗真菌活性において相乗的である。
【０１０７】
列挙されるすべての実施形態において、抗真菌剤と中炭素鎖脂肪酸又はそのエステルとの試験される組み合わせのFractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）インデックスは、１未満であり、本組成物の相乗作用を証明する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、抗真菌組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル及び少なくとも１つの賦形剤を含み、ここで、その抗真菌剤と中鎖脂肪酸又はそのエステルとは、それらの抗真菌活性において相乗的であると示されている。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、抗真菌剤と中鎖脂肪酸又はそのエステルとがそれらの抗真菌活性において相乗的であると示されている抗真菌組成物はさらに、少なくとも１つの油（賦形剤）を含む。
【０１１０】
本開示のいくつかの実施形態において、抗真菌組成物を調製する方法が提供され、その方法は、（ｉ）個々の構成要素又はそれらのそれぞれの溶液、すなわち、少なくとも１つの抗真菌剤、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル及び任意に少なくとも１つの賦形剤を任意の順序で混合すること、（ｉｉ）既存／既知の抗真菌系組成物を用いてそれを改変して本組成物を得ることによって、その組成物を調製する工程を含む。
【０１１１】
本発明のさらに別の態様は、真菌感染症を処置するための方法を提供することであり、その方法は、それを必要とする被験体に本発明の抗真菌組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、真菌感染症は、本発明の組成物によって処置される耐性真菌感染症である。
【０１１２】
本明細書中で使用されるとき、用語「相乗的」又は「相乗作用」は、抗真菌剤と中炭素鎖脂肪酸／エステルとの併用によって達成される抗真菌効果が、その抗真菌剤及び脂肪酸／エステルを個別に使用したときに生じる効果の合計よりも大きいことを意味する。本開示において、「相乗作用」は、抗真菌剤と中炭素鎖脂肪酸／エステルとの併用によって達成され、この用語は、その組み合わせを任意の追加の構成要素を伴って又は伴わずに含む組成物にも適用される。したがって、用語「相乗的な抗真菌組成物」、「相乗的な組み合わせ」、「相乗的な抗真菌組み合わせ」又は「相乗的な組成物」は、本開示において相互交換可能に使用され得、少なくとも１つの抗真菌剤、少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルを賦形剤／追加の作用物質を伴って／伴わずに含む本開示の組成物／組み合わせのことを指す。本開示は同様に、抗真菌活性を有する本開示の「抗真菌組成物」も提供し、ここで、そのような抗真菌活性は、相乗的な抗真菌活性である。
【０１１３】
相乗作用は、組み合わせのFractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）値を求めることによって判断される。チェッカーボード法と呼ばれるこの実験設定は、様々な濃度の２つの作用物質（抗真菌剤及び脂肪酸／エステル）の種々の組み合わせにおける所望の効果（この場合、真菌の成長の阻害）の計測を可能にする。配置の概略図を図１Ａに示す。図１Ａに示されているように、試験作用物質１を、ウェルを介して水平方向に（左から右へ）段階希釈し、試験作用物質２を、ウェルを介して垂直方向に下に向かって段階希釈する。一番右から２番目のカラム及び下の列には、作用物質を添加しない。一番右のカラムを成長コントロール（ブロス中に接種材料のみ）及び無菌コントロール（ブロスのみ、接種材料なし）のために使用する。該当する真菌株の接種材料を、様々な薬物の組み合わせを含むウェルに添加し、プロトコルによって設定されたインキュベーション期間の終わりに成長の阻害について観察した。各作用物質の個々のＭＩＣより低い濃度において成長の阻害が観察されたいずれの組み合わせに対しても、Fractional inhibitory concentrationを求める計算を行った。チェッカーボード配置の特定のウェルにおける各作用物質に対するＦＩＣ値を、そのウェルにおける作用物質の濃度を試験生物に対するその作用物質の確立されたＭＩＣ値で除算することによって計算した（Hsieh et al., Synergy assessed by checkerboard: A critical Analysis, Diagn.Microbiol.Infect Dis.(1993)16: 343-349）。特定のウェルにおける両方の作用物質に対するＦＩＣ値をこのように計算した後、ＦＩＣインデックス（当該ウェルにおける各薬物のＦＩＣの合計）を求めた。１未満のＦＩＣインデックスをもたらした組み合わせは、文献［Zhang et al., Synthesis of novel sulfonamide azoles via C-N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study, New J Chem.(2015)39: 5776-5796及びMeletiadis et al., Defining Fractional Inhibitory Concentration Index Cutoffs for Additive Interactions based on self-drug combinations, Antimicrob.Agents Chemother.(2010)54(2): 602-609］からのガイドラインに基づいて「相乗的」と指定される。
【０１１４】
本明細書中で使用される抗真菌剤には、ピロクトンオラミン、シクロピロクスオラミンのようなＮ−ヒドロキシピリドンクラス、ケトコナゾール、クリンバゾール、硝酸ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール、オキシコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ルリコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、エベルコナゾール、オモコナゾール、イソコナゾール、ネチコナゾールのようなイミダゾール類、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、ホスフルコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、ヘキサコナゾールのようなトリアゾール類、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィンのようなアリルアミン類、ブテナフィンのようなベンジルアミン類、アバファンジンのようなチアゾール類、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギンのようなエキノキャンディン類、アンホテリシンＢ、ナタマイシン及びナイスタチンのようなポリエン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン、タバボロール、フルシトシン、グリセオフルビン、セレンジスルフィド、サリチル酸、硫黄、タール調製物及びヒノキトールのような他の抗真菌薬が含まれるがこれらに限定されない。本開示に記載されている及び当該分野で公知の他の抗真菌剤も、本発明の組成物において使用される／適用可能である。
【０１１５】
本明細書中で使用される中炭素鎖脂肪酸には、プロピオン酸（プロパン酸）、酪酸（ブタン酸）、吉草酸（ペンタン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、エナント酸（ヘプタン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、ペラルゴン酸（ノナン酸）、カプリン酸（デカン酸）、ウンデシル酸（ウンデカン酸）、ラウリン酸（ドデカン酸）、トリデシル酸（トリデカン酸）及びミリスチン酸（テトラデカン酸）、並びにその飽和又はモノ、ジもしくはポリ不飽和C-1〜C-14脂肪酸のエステル／誘導体（プロピレングリコール及びグリセロールのモノ、ジ及びトリ−エステル並びにそれらの誘導体又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない）を含む飽和又はモノ、ジもしくはポリ不飽和C-1〜C-14（C1〜C14とも交換可能に称される）脂肪酸が含まれる。本開示のいくつかの実施形態において、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸は、カプリル酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、それらのエステル又はそれらの任意の組み合わせである。他の実施形態において、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸エステル／誘導体は、グリセロール、プロピレングリコール及び誘導体のモノ、ジもしくはトリエステル又はそれらの任意の組み合わせである。
【０１１６】
本開示のデータによって実証されるように、例示的な飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸及びそれらのエステルは、抗真菌剤と相乗的な挙動を示す。したがって、いくつかの実施形態において、抗真菌剤は、その中鎖脂肪酸／そのエステルとともに、アリルアミンクラスの抗真菌剤、ベンジルアミンクラスの抗真菌剤、アゾールクラスの抗真菌剤、エキノキャンディンクラスの抗真菌剤、ポリエンクラスの抗真菌剤、Ｎ−ヒドロキシピリドンクラスの抗真菌剤、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及びそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。
【０１１７】
本明細書中で使用されるとき、本組成物／製剤における用語「賦形剤（excipient）」又は「賦形剤（excipients）」とは、本明細書中に記載される抗真菌剤及び脂肪酸もしくはそれらのエステルを除く他の成分／構成要素のことを指す。そのような賦形剤には、添加物、溶媒、油、乳化剤、界面活性剤、ポリマー、安定剤、他の活性な作用物質及びそれらの任意の組み合わせから選択されるクラスが含まれるがこれらに限定されない。賦形剤の例示的な例は、本開示全体にわたって記載される。さらに、薬学的用途又は美容的用途のための当該分野で広く公知の任意の賦形剤が、本開示／組成物／製剤の範囲内である。
【０１１８】
いくつかの実施形態における賦形剤は、パラフィン、ベントナイト及びセルロースから選択される増粘剤、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、フェルラ酸、酢酸トコフェロール又はそれら酸化防止剤の任意の組み合わせから選択される酸化防止剤、香料又は芳香剤、精油、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、クエン酸、乳酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、グリコール酸、安息香酸を含む無機酸もしくは有機酸、塩基、塩緩衝液又はそれらｐＨ調整剤の任意の組み合わせから選択されるｐＨ調整剤、アムラ果実抽出物、アルニカ抽出物及びブラフミ抽出物（brahmi extract）から選択されるハーブ抽出物、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸又はそれら保存剤の任意の組み合わせから選択される保存剤、ヘアコンディショニング物質、タウリン、カフェイン、ミノキシジル、アゼライン酸、海洋生物の軟骨（marine cartilage）、加水分解ケラチン、ビオチン、ナイアシン、パンテノール、ビタミンＢ６、亜鉛、銅、ペプチド、ホーステールシリカ（horsetail silica）、ベータシトステロール類、ピクノゲノール、ＰＡＢＡ、緑茶抽出物、葉酸、鉄、Ｌ−システイン、マグネシウム、チョウセンニンジン又はそれらヘアケア補助剤の任意の組み合わせから選択されるヘアケア補助剤、タンパク質、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＫを含むビタミン、亜鉛、カルシウム及びセレンを含む微量金属、モイスチャライザー、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、二酸化チタン、酸化亜鉛を含むＬＴＶ吸収体、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬を含む抗刺激剤、アロエベラ、カモミール、キュウリ抽出物、イチョウ、チョウセンニンジン及びローズマリーを含む植物抽出物、オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム、カオリン、コーンスターチ、エンバクデンプン、シクロデキストリン、タルク及びゼオライトを含む吸収剤、ヒドロキノン及びナイアシンアミドラクテートを含む皮膚漂白剤及び皮膚美白剤、ソルビトール、尿素及びマンニトールを含む湿潤剤、皮膚剥離剤（exfoliants）、メントール、メントール誘導体、ＷＳ３、ＷＳ−５、ＷＳ１４、ＷＳ２３、ＭＨＢ、フレスコラトＭＧＡ、２Ｓ  ＭＰＤ、クールカット（coolcat）Ｐ、ＷＳ３０、ＰＭ３８のような冷却剤、アロエ抽出物、アラントイン、ビサボロール、シアバター、セラミド、スフィンゴシン、ジメチコーン、ヒアルロン酸及びグリチルリチン酸二カリウムを含むスキンコンディショニング剤、オートミールを含む天然成分又はそれらスキンケア補助剤の任意の組み合わせから選択されるスキンケア補助剤、軟化薬、染料、モイスチャライザー、ビタミン、スフィンゴセリル（sphingoceryls）、日焼け止め、共界面活性剤、起泡剤、共乳化剤、粘度改変剤、懸濁化剤、増強剤（potentiating agents）、光沢化剤、冷却剤、イオン強度改変剤、及び基油と適合性の油溶性ポリマーもしくは皮膚栄養剤、抗しわ剤、光及びダスト防護剤（light and dust protectors）を含むスキンケア剤又はその両方、並びにそれらの組み合わせ、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、C-1〜C-6低級脂肪族アルコール、低級アルキルアセテート、エーテル、カルボン酸���C15未満の炭素鎖長を含む誘導体、ウンデカノール、オレイルアルコール及びラウリルアルコールを含む群から選択される脂肪アルコール又はそれら溶媒の任意の組み合わせを含む群から選択される溶媒、ステアレス−２、ステアレス−２１、ポロキサマー、マクロゴールセトステアリルエーテル２０、セチルアルコールセテアレス類、セテス、イソセテス類、ラウレス類、オレス類、ステアレス類、ラウラミドＤＥＡ、リノレアミドＤＥＡ又はそれら乳化剤の任意の組み合わせを含む群から選択される乳化剤を含む群から選択され、界面活性剤は、ポロキサマー、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２１ステアリルエーテル、プルロニックＦ１２７（ポロキサマー）、ポリオキシル２０セトステリルエーテル、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ココモノエタノールアミド、コカミドプロピルベタイン、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸アンモニウム、ココグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、カプリリルカプリルグルコシド、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸二ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホ酢酸二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココイルメチルタウリンナトリウム、オレオイルメチルタウリンナトリウム、ココイルイセチオン酸ナトリウム、ココイルイセチオン酸アンモニウム、ラウリルグルコースカルボン酸ナトリウム、ラウロイルラクチル酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム又はそれら界面活性剤の任意の組み合わせを含む群から選択され、界面活性剤及び共界面活性剤の調合物は、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＩＰＡ及び水を含むIselux SLC、トリデセス硫酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＥＡ、塩化ナトリウム、メチルイソチアゾリノン及び水を含むMiracare SLB365/N又はそれら調合物の任意の組み合わせから選択され、油は、ユーカリ油、ローズマリー油、松葉油、ティーツリー油、セージ油、桂皮油、レモン油、シトロネラ油、ライム油、オレンジ油、ペパーミント油、スペアミント油、冬緑油、スイートバーチ油、チョウジ葉油、樟脳油、ショウズク油、ニオイヒバ油、スイートバーチ油、パラフィン油、シリコーン油又はそれら油の任意の組み合わせを含む群から選択される天然油又は合成油を含み、ポリマーは、ＰＥＧ、セルロース誘導体、アクリル系ポリマー、ポロキサマー及びそれらの組み合わせを含む群から選択され、安定剤は、金属キレート剤、アクリル誘導体及びセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーゴム、ローカストビーンガム及びそれらの組み合わせを含む群から選択され、活性な作用物質は、薬学的活性物質（pharmaceutical active）、ＯＴＣ活性物質（OTC active）、塩化ベンゼトニウムを含む抗細菌剤(antibacterial)、抗炎症剤、皮膚浸透促進剤及びそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【０１１９】
本明細書中で使用されるとき、抗真菌組成物は、任意の形態で入手／製剤化され得る。例えば、本抗真菌組成物は、典型的な粒子型、可溶化型、分散型、ナノ粒子型又はそれらの任意の組み合わせである。本抗真菌組成物は、いずれの特定の形態によっても限定されず、すべての形態の組成物が、本発明の範囲内であることが理解されるべきである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本組成物中の抗真菌剤は、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン、テルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エフィナコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、カスポファンギン、アンホテリシンＢ及びそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。
【０１２１】
本開示は特に、真菌の成長／感染を増加させず、真菌の成長阻害／真菌感染の処置を相乗的に改善する抗真菌／抗菌組成物を提供することによって当該分野のニーズに対応する。その抗真菌／抗菌組成物は、真菌の成長の促進剤として示されているC-15以上の長鎖脂肪酸又はそれらのエステルを明確に欠く。
【０１２２】
本発明は、本明細書中に記載される少なくとも１つの抗真菌剤及び少なくとも１つの中炭素鎖脂肪酸（C-1〜C-14）又はそのエステルを、賦形剤を伴って／伴わずに含む多様な抗真菌製剤に関する。
【０１２３】
本発明はさらに、本明細書中に記載される少なくとも１つの抗真菌剤及び少なくとも１つの中炭素鎖脂肪酸C-11〜C-14又はそのエステルを、賦形剤を伴って／伴わずに含む多様な抗真菌製剤に関する。
【０１２４】
本発明は、本明細書中に記載される少なくとも１つの抗真菌剤及びC-1〜C-10の少なくとも１つの中炭素鎖脂肪酸又はそのエステルを、賦形剤を伴って／伴わずに含む多様な抗真菌製剤にも関する。
【０１２５】
本発明はさらに、本明細書中に記載される少なくとも１つの抗真菌剤及び少なくとも１つのC-8脂肪酸又はそのエステルを、賦形剤を伴って／伴わずに含む抗真菌製剤を提供する。例示的な実施形態では、本明細書中に記載される１つ以上の抗真菌剤及びモノカプリル酸プロピレングリコールを、賦形剤を伴って／伴わずに含む抗真菌製剤が提供される。他の実施形態では、本明細書中に記載される１つ以上の抗真菌剤を、カプリル酸とともに賦形剤を伴って／伴わずに含む抗真菌製剤が提供される。さらに別の実施形態では、本明細書中に記載される１つ以上の抗真菌剤及びモノラウリン酸プロピレングリコールを、賦形剤を伴って／伴わずに含む抗真菌製剤が提供される。
【０１２６】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、ピロクトンオラミンである。別の実施形態において、抗真菌剤は、ケトコナゾールである。本発明のさらに別の実施形態において、組成物は、ピロクトンオラミンとケトコナゾールとの組み合わせを含む。
【０１２７】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、亜鉛ピリチオンである。本発明のさらに別の実施形態において、組成物は、亜鉛ピリチオンとケトコナゾールとの組み合わせを含む。
【０１２８】
別の実施形態において、本組成物の抗フケ／抗真菌剤は、ケトコナゾール、クリンバゾール、硫化セレン、ピロクトンオラミン、シクロピロクスオラミン、亜鉛ピリチオン又はそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、その抗真菌剤は、可溶化型又は分散型又は粒子型又はナノ粒子型で存在し得る。同様のクラスの他の抗真菌剤が当該分野で公知であり、それらも製剤において使用され得る。
【０１２９】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、ケトコナゾールである。
【０１３０】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、クロトリマゾールである。
【０１３１】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、ルリコナゾールである。
【０１３２】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、エフィナコナゾールである。
【０１３３】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、ビホナゾールである。
【０１３４】
１つの実施形態において、本発明の組成物において使用される抗真菌剤は、テルビナフィンである。
【０１３５】
本開示はまた、抗真菌剤及び本明細書中に記載される中炭素鎖脂肪酸又はエステルを、少なくとも１つ、２つ又はそれ以上の抗フケ剤、少なくとも１つ又は２つの油成分、粘度改変剤、コンディショニング剤、安定剤、乳化剤、並びに剪断又は希釈されたとき変形して多層のベシクル／球晶を形成し得る構造化された多層の液体界面活性剤系を形成し得る、低刺激性硫酸界面活性剤又は硫酸フリー界面活性剤又は陰イオン界面活性剤と双性イオン界面活性剤との組み合わせ又は陰イオン界面活性剤と中性界面活性剤との組み合わせ又は陰イオン界面活性剤と中性界面活性剤と双性イオン界面活性剤との組み合わせの群から選択される界面活性剤から選択される賦形剤とともに含むシャンプー製剤を提供する。
【０１３６】
本発明の別の態様において、本開示のシャンプー組成物は、脂漏性皮膚炎を処置するために使用される。
【０１３７】
本発明のシャンプー組成物はさらに、当該分野で公知の添加物を含む賦形剤を含み得る。例えば、シャンプー組成物は、保存料、香料、ｐＨ調整剤、着色料、１つ以上の粘度改変剤、湿潤剤、コンディショナー、殺菌剤、界面活性剤などから選択される賦形剤を含み得る。それらの賦形剤に加えて、シャンプー組成物はさらに、アルコール、ケトン及び他の溶媒又はハーブ抽出物、果実抽出物、ビタミン、色素を含み得る。ある実施形態において、界面活性剤には、ココグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、カプリリルカプリルグルコシド、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸二ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホ酢酸二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココイルメチルタウリンナトリウム、オレオイルメチルタウリンナトリウム、ココイルイセチオン酸ナトリウム、ココイルイセチオン酸アンモニウム、ラウリルグルコースカルボン酸ナトリウム、ラウロイルラクチル酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム及び当該分野で公知であるような他の界面活性剤を含む群から選択される硫酸フリー界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、界面活性剤には、剪断されたとき変形して多層のベシクル／球晶を形成する構造化された多層の液体界面活性剤系を形成し得る低刺激性界面活性剤が含まれる。さらに別の実施形態では、界面活性剤には、個々の界面活性剤又は正しい割合の様々な界面活性剤の調合物が含まれる。界面活性剤及び共界面活性剤の調合物の例示的な例としては、Iselux SLC（ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＩＰＡ及び水）及びMiracare SLB365/N（トリデセス硫酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＥＡ、塩化ナトリウム、メチルイソチアゾリノン及び水）が挙げられ、ここで、特定の濃度の電解質の存在下における特定の比での種々の界面活性剤の組み合わせが、高レベルの油、芳香剤及び種々の高密度粒子、例えば、雲母、色素、亜鉛ピリチオン、硫化セレンなどを製剤に分散させ、安定化するのを助ける構造化された多層の液体界面活性剤系の形成に関与している。構造化界面活性剤系は、油の存在下において良好な起泡性能を保持しつつ、広い温度範囲にわたって優れた製剤安定性を提供し、高いコンディショニング性能を維持しつつ、毛髪及び皮膚への芳香剤の改善された残留性を提供する。
【０１３８】
本発明は特に、C-1〜C-14の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルを、塗り広げられる安定な外用製剤を最終的に得るために、少なくとも１つ又は２つの油成分、界面活性剤、共界面活性剤、粘度改変剤又はゲル化剤、軟化薬、皮膚浸透剤、コンディショニング剤、安定剤、軟化薬から選択される賦形剤とともに含む、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ルリコナゾール、エフィナコナゾール、ビホナゾール及びテルビナフィンに基づく外用クリーム又はゲル又はエマルゲル又はローション製剤を記載する。製剤のｐＨは、好適なｐＨ改変剤によって調整されて、５〜７、好ましくはｐＨ６〜７という最終的なｐＨが維持される。製剤において、ＡＰＩ（抗真菌剤）及び中鎖脂肪酸又はそのエステルは、改善された薬物動態及び薬力学を達成するために、完全に可溶化された形態であるか、又は皮膚を通過する活性物質のより良好な吸収を助け得る１００〜１０００ｎｍ、好ましくは１００〜５００ｎｍの範囲の特定のサイズ分布を有する油球内に存在する。
【０１３９】
本発明において、クリーム、ゲル又はローションを含む外用製剤は、Malassezia、Candida及び皮膚糸状菌、例えばTrichophytonを含むがこれらに限定されない病原体によって引き起こされる様々な皮膚真菌感染症／真菌の成長の診断及び管理のために使用され、ここで、その組成物中の脂肪酸又はそのエステルは、飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸（C1〜C14）、そのエステル及び誘導体に限定される。例示的な実施形態において、脂肪酸は、C11〜C14の炭素鎖長を有する分子又は対応するそのエステル及び／又は誘導体である。他の実施形態において、脂肪酸は、C1〜C10の炭素鎖長を有する分子又は対応するそのエステル及び／又は誘導体である。別の例示的な実施形態において、脂肪酸は、C8の炭素鎖長を有する分子又は対応するそのエステル及び／又は誘導体である。好ましい実施形態において、本開示の組成物は、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸から選択される１つ以上の脂肪酸並びにプロピレングリコール及びグリセロールのそれぞれのモノ／ジ及びトリエステル誘導体を含む。組成物中の脂肪酸及び／又は対応するエステルもしくは誘導体のパーセンテージは、１〜１０％の範囲であり、疎水親油平衡（ＨＬＢ）の安定な製剤を最終的に得るために、油のパーセンテージに応じて、界面活性剤、共界面活性剤及び乳化剤を含む賦形剤の濃度は変動する。異なる濃度の異なる性質のゲル化剤（賦形剤）が組成物に添加されることにより、望むとおりの特定の粘度の製剤が得られる。ゲル化剤は、０．０５〜１％、より好ましくは０．０５〜０．５％という濃度範囲内のカーボポールもしくはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）又は他の任意の公知の作用物質あるいはそれらの任意の組み合わせから選択され得る。
【０１４０】
本開示のある実施形態において、ルリコナゾールは、ローションの形態において、完全に可溶化された形態で中鎖脂肪酸及び／又は対応するエステルもしくは誘導体とともに存在し、ここで、その活性物質は、特定の濃度の界面活性剤、共界面活性剤、乳化剤、安定化剤及び軟化薬によって安定化されることにより、透明から不透明なローション、好ましくは透明の製剤を形成する。その組成物は、アルコールを欠くか、又は１〜２０％、より好ましくは１〜１０％の範囲の最低パーセンテージのアルコールを、１，３−プロパンジオール又はジエチレングリコールモノエチルエーテル又はアジピン酸ジイソプロピル又は他の任意の可溶化剤のような他の可溶化剤とともに特定の比で含むことにより、最終的には水性又は油性の透明から不透明の、好ましくは透明の安定な外用ローションが得られる。
【０１４１】
本開示の別の実施形態において、ルリコナゾール及びエフィナコナゾール並びに中鎖脂肪酸及び／又は対応するエステルもしくは誘導体に基づくネイルラッカーあるいはネイル溶液は、爪真菌症の処置又は管理に用いられる。本発明のネイルラッカーは、爪に塗布されると蒸発して比較的透水性の被膜を残す概して任意の種類の生体適合性有機溶媒である有機被膜形成剤を含む透明の溶液を形成している。本発明のネイルラッカー又はネイル溶液組成物中の溶媒の量は、被膜形成化合物並びに活性物質（抗真菌剤）を特定の濃度で可溶化及び溶解するのに十分な量である。それらの溶媒には、アルコール、酢酸ブチル、酢酸エチル又は従来技術において公知の他の任意の溶媒が含まれる。被膜形成化合物には、酢酸ビニルのポリマー及びコポリマー、アクリル酸又はメタクリル酸のポリマー及びコポリマー（例えば、ポリメタクリル酸メチル）ポリビニルアセタール及びポリビニルブチラールが含まれる。トリアセチンのような可塑剤又は当該分野で公知の任意のその他のものが用いられ得る。上記組成物は、カンジダ感染症及び様々な白癬感染症を処置するために使用され、ここで、その組成物は、上記のような飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸、そのエステル及び誘導体に限定される。例示的な実施形態において、そのような中鎖脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、並びにプロピレングリコール及びグリセロールのそれぞれのモノ／ジ及びトリエステル誘導体から選択される。
【０１４２】
本発明の組成物において使用される抗真菌剤の量は、全組成物の約０．０１重量％〜２０重量％の範囲内である。１つの実施形態において、抗真菌剤は、全組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の範囲内である。さらなる実施形態において、抗真菌剤は、全組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲内である。さらに別の実施形態において、抗真菌剤は、全組成物の約０．０１重量％〜約２重量％の範囲内である。
【０１４３】
本明細書中で使用されるとき、賦形剤には、薬学的製剤及び美容的製剤において使用される溶媒、界面活性剤及び添加物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の組成物において使用される賦形剤の量は、全組成物の約４５重量％〜約９９重量の範囲内である。
【０１４４】
本開示のある実施形態において、賦形剤は油であり、それには、パラフィン油、シリコーン油、テルペン、脂肪アルコール、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジオクチル又はそれら油の任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される精油には、天然及び合成の油、例えば、ユーカリ油、ローズマリー油、松葉油、ティーツリー油、セージ油、桂皮油、レモン油、シトロネラ油、ライム油、オレンジ油、ペパーミント油、スペアミント油、冬緑油、スイートバーチ油、チョウジ葉油、樟脳油、ショウズク油、ニオイヒバ油、スイートバーチ油及び当業者に公知の他の油が含まれるがこれらに限定されない。本発明の組成物において使用される油の量は、オイルとして製剤化されるとき、全組成物の約０．５％〜約９９重量％の範囲内、より好ましくは５０％〜９９％の範囲内であるか、クリーム／軟膏として製剤化されるとき、５％〜５０％の範囲内であるか、又はゲル／セラム／スプレーとして製剤化されるとき、０．５％〜２０％の範囲内である。
【０１４５】
別の実施形態において、賦形剤は溶媒であり、それには、低級脂肪族アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなど、低級アルキルアセテート、エーテル、脂肪アルコール、例えば、ウンデカノール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール又はそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４６】
別の実施形態において、賦形剤は添加物であり、それには、増粘剤、酸化防止剤、香料／芳香剤、精油、ｐＨ調整剤、ハーブ抽出物、保存剤、ヘアコンディショニング物質、ヘアケア補助剤、スキンケア補助剤、軟化薬、染料、モイスチャライザー、ビタミン、スフィンゴセリル、日焼け止め、界面活性剤、基油と適合性の油溶性ポリマー、並びに／又は皮膚栄養剤、抗しわ剤、光及びダスト防護剤を含むスキンケア剤、あるいはそれら添加物の任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。例えば、本発明の組成物は、添加物、例えば、増粘剤（例えば、ベントナイト、セルロースなど）、酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、フェルラ酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ（トコフェロール））、保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸など）、ヘアケア成分（例えば、脂肪アルコール、ペプチド、タンパク質、ビタミン及びそれらの混合物）、光保護剤又は日焼け止め（例えば、ｐ−メトキシ桂皮酸イソアミルエステルなど）を含み得る。
【０１４７】
さらに別の実施形態において、賦形剤は界面活性剤であり、それには、セテアレス類、セテス、イソセテス類、ラウレス類、オレス類、ステアレス類、ラウラミドＤＥＡ、リノレアミドＤＥＡ及び外用塗布に適した他の界面活性剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１４８】
なおも別の実施形態において、ｐＨ調整剤としては、無機酸もしくは有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、グリコール酸、安息香酸）、塩基、それらの塩及び／又は緩衝液が挙げられるがこれらに限定されない。ある実施形態において、本明細書中で使用されるハーブ抽出物には、アムラ果実抽出物、アルニカ抽出物、ブラフミ抽出物及び当業者に公知のその他のものが含まれるがこれらに限定されない。別の実施形態において、本明細書中で使用されるヘアケア補助剤には、脱毛の処置又は毛髪成長の促進において有益な成分、例えば、タウリン、カフェイン、ミノキシジル、アゼライン酸、海洋生物の軟骨、加水分解ケラチン、ビオチン、ナイアシン、パンテノール、ビタミンＢ６、亜鉛、銅、ペプチド、ホーステールシリカ、ベータシトステロール類、ピクノゲノール、ＰＡＢＡ、緑茶抽出物、葉酸、鉄、Ｌ−システイン、マグネシウム、チョウセンニンジン及び当業者に公知のその他のものが含まれるがこれらに限定されない。さらに別の実施形態において、本明細書中で使用されるスキンケア補助剤には、様々な皮膚状態（乾燥肌、油性肌、小じわ、色素沈着などのような状態）の処置に有益なもの、例えば、タンパク質、ビタミン（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＫ）、微量金属（例えば、亜鉛、カルシウム及びセレン）、モイスチャライザー（例えば、軟化薬、湿潤剤、被膜形成剤、閉塞剤（occlusive agents）及び皮膚の天然の加湿機序に影響する作用物質）、ＬＴＶ吸収体（物理的及び化学的吸収体、例えば、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、二酸化チタン、酸化亜鉛など）、抗刺激薬（例えば、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬）、植物抽出物（例えば、アロエベラ、カモミール、キュウリ抽出物、イチョウ、チョウセンニンジン及びローズマリー）、吸収剤（例えば、オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム、カオリン、コーンスターチ、エンバクデンプン、シクロデキストリン、タルク及びゼオライト）、皮膚漂白剤及び皮膚美白剤（例えば、ヒドロキノン及びナイアシンアミドラクテート）、湿潤剤（例えば、ソルビトール、尿素及びマンニトール）、皮膚剥離剤、スキンコンディショニング剤（例えば、アロエ抽出物、アラントイン、ビサボロール、セラミド、ジメチコーン、ヒアルロン酸及びグリチルリチン酸二カリウム）、並びに当業者に公知の他の天然成分（例えば、オートミール）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１４９】
本発明の別の実施形態は、薬としての、より詳細には、真菌の成長を管理するため又は真菌感染症及びそれにおける関連する合併症／状態を処置するための、本明細書中に記載される抗真菌組成物の使用を提供する。
【０１５０】
本明細書中で使用されるとき、真菌の成長又は真菌の感染に関する用語「管理する（manage）」、「管理する（managing）」、「管理」、「処置する（treat）」、「処置する（treating）」又は「処置」とは、医学的適用又は非医学的適用の両方のことを指す。１つの態様において、これらの用語は、真菌の成長を予防するか又は減少させること、真菌のさらなる成長を阻害すること、感染した領域／部位における成長した真菌を排除すること、症状軽減を必要とする被験体に症状軽減を提供すること、感染症を首尾良く排除すること、真菌感染症を治療すること、真菌感染症の再発を予防すること、薬物耐性真菌感染症を治療すること、並びにバリア欠陥を有する臨床上の非応答者及び患者において真菌感染症を処置することを含むがこれらに限定されない１つ以上の態様を網羅する。本発明の抗真菌組成物は、上記の効果のうちの１つ以上を達成し、当業者に公知の任意の追加の効果／活性を含むことが理解されるべきである。本開示の例示的な実施形態において、上記の用語は、ヒトを含む哺乳動物における任意の抗真菌処置を網羅する。
【０１５１】
本発明のさらに別の実施形態は、真菌感染症を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体／患者に本発明の抗真菌組成物を投与する工程を含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、真菌感染症は、耐性真菌感染症である。例示的な実施形態において、真菌感染症は、耐性真菌感染症を処置するために相乗的な抗真菌活性を示す抗真菌剤及び中鎖脂肪酸又はそのエステルを含む抗真菌組成物に含まれる抗真菌剤又は抗真菌剤のクラスに対して耐性である。
【０１５３】
本発明の抗真菌組成物は、Malassezia spp.（例えば、M.furfur、M.pachydermatis、M.globosa、M.restricta、M.slooffiae、M.sympodialis、M.nana、M.yamatoensis、M.dermatis、M.obtusa、M.japonica、M.caprae、M.cuniculi、M.equine及びM.arunalokei）Trichophyton spp.（例えば、T.rubrum、T mentagrophyte、T interdigitale、T.tonsurans、T schoenleinii、T.violaceum、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、T.concentricum、T.eboreum、T.errinacei、T.fischeri、T.fluviomuniense、T.glabrum、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、T.megninii、T.pedis、T.proliferans、T.raubitschekii、T.redellii、T.rodhainii、T.simii、T.soudanense、T.thuringiense、T.verrucosum、T.violaceum、Trichophyton yaoundei）、Candida spp.（C.albicans、C.glabrata、C.guilliermondii、C.krusei、C.lusitaniae、C.parapsilosis、C.tropicalis、C.colliculosa、C.dubliniensis、C.famata、C.haemulonii、C.inconspicua、C.intermedia、C.kefyr、C.lipolytica、C.metapsilosis、C.norvegensis、C.orthopsilosis、C.pelliculosa、C.pulcherrima、C.rugose、C.utilis、C.viswanathii、C.zeylanoides）、Microsporum spp.（M.audouinii、M.canis、M.amazonicum、M.boullardii、M.cookie、M.distortum、M.duboisii、M.equinum、M.ferrugineum、M.fulvum、M.gallinae、M.gypseum、M.langeronii、M.nanum、M.persicolor、M.praecox、M.ripariae、M.rivalieri）、Epidermaphyton spp（E.floccosum）、並びにAspergillus spp.（A.fumigates、A.flavus、A.nidulans、A.terreus、A.lentulus、A.niger、A.alliaceus、A.arvii、A.brevipes、A.calidoustus、A.conjunctus、A.deflectus、A.duricaulis、A.emericella、A.fischerian、A.fumigatiaffinis、A.fumisynnematus、A.granulosus、A.novofumigatus、A.panamensis、A.quadrilineatus、A.udagawae、A.unilateralis、A.ustus）及びCryptococcus spp.（C.neoformans、C.gattii、C.albidus、C.bacillisporus、C.decagatti、C.deuterogatti、C.laurentii、C.tetragatti、C.uniguttulatus）に関連するがこれらに限定されない疾患の処置において使用される。本発明の組成物は、足白癬、頭部白癬、股部白癬、無毛部白癬、体部白癬、爪白癬、顔面白癬、手白癬（tinea manuum）、砂毛症、頭部粃糠疹、癜風、ピチロスポルム毛包炎、脂漏性皮膚炎、おむつかぶれ、頭皮脂漏性皮膚炎、皮膚カンジダ症、爪真菌症、カンジダ毛包炎、アトピー性皮膚炎、乾燥性湿疹及び乾癬におけるようなバリア欠陥に関連する皮膚真菌感染症、耳真菌症、粘膜カンジダ症、並びに留置静脈内カテーテル、整形外科デバイス、尿路カテーテル、子宮内デバイス、透析用血管移植片及び中枢神経系インプラントのような外科的に埋め込まれたデバイスに関連するバイオフィルムを形成する／形成しない真菌感染症を含むがこれに限定されない深部組織感染症を含むがこれらに限定されない疾患の処置において使用することを対象としている。
【０１５４】
本発明の組成物は、皮膚科学的真菌感染症の外用処置において獣医学的にも役立つ。
【０１５５】
本発明の組成物は、毛髪、皮膚、頭皮及び爪への抗真菌剤のより良好な残留及び浸透を提供する。したがって、本発明は、皮膚、頭皮、毛髪又は爪の真菌成長を管理するか又は真菌感染症を処置する組成物及び方法を提供する。本発明の１つの実施形態において、抗真菌組成物は、外用ヘアオイルである。別の実施形態において、本発明の抗真菌組成物は、抗フケオイルである。さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、ヘアジェルである。別の実施形態において、本発明の抗真菌組成物は、抗フケシャンプーである。別の実施形態において、本発明の抗真菌組成物は、抗フケヘアセラムである。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、マニキュア液である。
【０１５６】
本発明の組成物は、オイル、クリーム、ローション、セラム、ゲル、軟膏、フォーム、スプレー、エアロゾル、インプラント、シリコンチューブ、カテーテル、縫合糸などへのコーティングの形態で、外用投与及び／又は局所投与の目的で用いられる。
【０１５７】
インビトロでの例示的な相乗的な組み合わせ
いくつかの実施形態において、本発明の相乗的な組み合わせは、アリルアミンクラスの抗真菌剤、ベンジルアミンクラスの抗真菌剤、アゾールクラスの抗真菌剤、エキノキャンディンクラスの抗真菌剤、ポリエンクラスの抗真菌剤、Ｎ−ヒドロキシピリドンクラス、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される抗真菌剤とともにカプリル酸又はそのエステル誘導体を含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明の相乗的な組み合わせは、アリルアミンクラスの抗真菌剤、ベンジルアミンクラスの抗真菌剤、アゾールクラスの抗真菌剤、エキノキャンディンクラスの抗真菌剤、ポリエンクラスの抗真菌剤、Ｎ−ヒドロキシピリドンクラス、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される抗真菌剤とともにウンデシレン酸を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明の相乗的な組み合わせは、アリルアミンクラスの抗真菌剤、ベンジルアミンクラスの抗真菌剤、アゾールクラスの抗真菌剤、エキノキャンディンクラスの抗真菌剤、ポリエンクラスの抗真菌剤、Ｎ−ヒドロキシピリドンクラス、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される抗真菌剤とともにラウリン酸又はそのエステル誘導体を含む。
【０１６０】
抗真菌剤とともに中鎖脂肪酸／そのエステルを含む相乗的な抗真菌活性を付与する例示的な抗真菌組成物
本開示の組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。本開示の組成物は、C-1〜C-14脂肪酸及び／又はそのエステルを含む。例示的な実施形態において、本開示の組成物は、C-11〜C-14脂肪酸及び／又はそのエステルを含み、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。他の例示的な実施形態において、本開示の組成物は、C-1〜C-10脂肪酸及び／又はそのエステルを含み、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。追加の実施形態において、本開示の組成物は、C-8脂肪酸及び／又はそのエステルを含み、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６１】
さらなる例示的な実施形態において、本開示の組成物は、C-12脂肪酸及び／又はそのエステルを含み、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、抗真菌組成物は、カプリル酸又はカプリル酸エステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、エキノキャンディン類、ポリエン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン並びに又はそれらの任意の組み合わせを含む様々なクラスから選択される抗真菌剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６３】
さらなる実施形態において、抗真菌組成物は、モノカプリル酸プロピレングリコール（カプリル酸エステル）、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、エキノキャンディン類、ポリエン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む様々なクラスから選択される抗真菌剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６４】
他の実施形態において、抗真菌組成物は、モノカプリル酸グリセリル（カプリル酸エステル）、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、エキノキャンディン類、ポリエン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む様々なクラスから選択される抗真菌剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６５】
なおも他の実施形態において、抗真菌組成物は、ウンデシレン酸、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、エキノキャンディン類、ポリエン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む様々なクラスから選択される抗真菌剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、抗真菌組成物は、ラウリン酸又はラウリン酸エステル、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、エキノキャンディン類、ポリエン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン、硫化セレン及びそれらの任意の組み合わせを含む様々なクラスから選択される抗真菌剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６７】
さらなる実施形態において、抗真菌組成物は、モノラウリン酸プロピレングリコール（ラウリン酸エステル）、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、エキノキャンディン類、ポリエン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む様々なクラスから選択される抗真菌剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６８】
なおも他の実施形態において、抗真菌組成物は、モノラウリン酸グリセリル（ラウリン酸エステル）、並びにアリルアミン類、ベンジルアミン類、アゾール類、エキノキャンディン類、ポリエン類、Ｎ−ヒドロキシピリドン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及び硫化セレン又はそれらの任意の組み合わせを含む様々なクラスから選択される抗真菌剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及び／又はそのエステルを欠く。
【０１６９】
耐性真菌
本明細書中で述べられるように、本発明の組成物は、薬物感受性真菌に対して高度に有効であることに加えて、耐性真菌感染症の処置に特に有用である。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の組成物は、真菌感染症の処置に使用される１つ以上の従来の薬物に耐性である抗真菌感染症の処置に特に有用である。例えば、本発明の組成物は、アゾール類、アリルアミン類及びベンジルアミン類に耐性である真菌感染症の処置に特に有用である。
【０１７０】
したがって、１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの抗真菌剤及びC-1〜C-14の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルを含む、耐性真菌感染症を処置するための抗真菌組成物を提供し、ここで、その組成物は、インビトロの相乗的な抗真菌活性を示す。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、感染症に関連する真菌は、抗真菌組成物に含まれる抗真菌剤又は抗真菌剤のクラスに耐性である。したがって、本組成物は、少なくとも１つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）又はそのエステルとともに抗真菌剤が、首尾良い活性／耐性真菌感染症の処置を提供するように考案されている。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、耐性真菌感染症を処置するための抗真菌組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤及びC-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル（相乗的なインビトロ抗真菌活性を示す抗真菌剤と脂肪酸又はエステルとの組み合わせ）及び少なくとも１つの賦形剤を含む。例示的な実施形態において、少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルは、C-11からC-14もしくはC-1からC-10の範囲又はC-8又はC-11又はC-12又はC-13又はC-14あるいはそれらの任意の組み合わせの炭素鎖長を有する。別の実施形態において、組成物は、C-15以上の脂肪酸及びエステルを欠く。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、耐性真菌感染症を処置するための抗真菌組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤及びC-1〜C-10の範囲の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステル（相乗的なインビトロ抗真菌活性を示す抗真菌剤と脂肪酸又はエステルとの組み合わせ）並びに少なくとも１つの賦形剤を含み、ここで、その組成物は、C-15以上の脂肪酸及びエステルを欠く。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸は、カプリル酸である。いくつかの実施形態において、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸エステルは、カプリル酸のエステルである。いくつかの実施形態において、カプリル酸エステルは、モノカプリル酸プロピレングリコールである。他の実施形態において、カプリル酸エステルは、モノカプリル酸グリセリルである。いくつかの実施形態において、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸は、ウンデシレン酸である。いくつかの実施形態において、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸は、ラウリン酸である。いくつかの実施形態において、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸エステルは、ラウリン酸のエステルである。いくつかの実施形態において、ラウリン酸エステルは、モノラウリン酸プロピレングリコールである。他の実施形態において、カプリル酸エステルは、モノラウリン酸グリセリルである。
【０１７５】
下記の実施例においてデータによって実証されるように、例示的な中鎖脂肪酸及びそれらのエステルは、耐性真菌に対して、試験されたすべての抗真菌剤と相乗的な挙動を示す。したがって、いくつかの実施形態において、本組成物中の抗真菌剤は、アリルアミンクラスの抗真菌剤、ベンジルアミンクラスの抗真菌剤、アゾールクラスの抗真菌剤、Ｎ−ヒドロキシピリドンクラスの抗真菌薬、エキノキャンディンクラスの抗真菌薬、ポリエンクラスの抗真菌薬、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン及びそれらの組み合わせを含む群から選択され得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、抗真菌剤は、ピロクトンオラミン、シクロピロクスオラミンのようなＮ−ヒドロキシピリドンクラス、ケトコナゾール、クリンバゾール、硝酸ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール、オキシコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ルリコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、エベルコナゾール、オモコナゾール、イソコナゾール、ネチコナゾールのようなイミダゾール類、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、ホスフルコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、ヘキサコナゾールのようなトリアゾール類、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィンのようなアリルアミン類、ブテナフィンのようなベンジルアミン類、アバファンジンのようなチアゾール類、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギンのようなエキノキャンディン類、アンホテリシンＢ、ナタマイシン及びナイスタチンのようなポリエン類、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン、タバボロール、フルシトシン、グリセオフルビン、セレンジスルフィド、サリチル酸、硫黄、タール調製物及びヒノキトールのような他の抗真菌薬を含むがこれらに限定されない群から選択される。当業者に公知の他の抗真菌剤も、本発明の組成物において使用され得る。
【０１７７】
本開示はさらに、可溶化型又はナノ粒子型又はヒドロゲル型でインプラントをコーティングするために、飽和及び不飽和中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）もしくはそのエステル誘導体とともに抗菌／抗真菌剤を提供するか、又は種々の抗菌／抗真菌剤と飽和及び不飽和中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）もしくはそのエステル誘導体との相乗的な組み合わせを提供する。組成物は、ラテックスカテーテル及びシリコーンカテーテルをコーティングするために使用される。例示的な実施形態において、コーティングプロセスは、抗菌／抗真菌剤並びに飽和及び不飽和中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）又はそのエステル誘導体を好適な可溶化剤／乳化剤（賦形剤）に特定の比で可溶化して、ラテックスＦｏｌｅｙカテーテル及びシリコーンカテーテルに永久のコーティングを形成することを含む。ある実施形態において、使用される乳化剤及び可溶化剤は、オレイルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルピロリジン、ＰＥＧ−１２ジメチコーン、グリセロール、エタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アルキルメチルシロキサン、シクロメチコン、ジメチコーン又はジメチコノール４０単独又はそれらの任意の組み合わせから選択されるが、但し、それらは、シリコーン系医用流体に適合性である。次いで、カテーテルを、薬物及び医用流体（コーティング剤）を含む最終的な溶液に浸漬し、室温で約３分間維持する。最後に、それを溶液から取り出し、吊してカテーテルから溶液を排出する。通常、硬化のために、コーティングされたカテーテルを約２５℃、５５％相対湿度において約２４時間乾燥させる。コーティングを約２４時間で硬化した後、包装及び滅菌を行って、最終的なコーティングされたカテーテルが得られる。親水性コーティングプロセスの場合、単独の又は抗真菌剤もしくは抗菌剤と組み合わせた種々の天然の合成ポリマー及び中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）又はその脂肪酸エステル誘導体がヒドロゲルの形態で、カテーテルをコーティングするために使用される。天然ポリマー及び合成ポリマーには、好適なヒドロゲル形成マトリックスとして使用するための、ポリテトラフルオロエチレン、重合スチレン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース単独又はそれらの組み合わせが含まれる。
【０１７８】
本発明の例示的な追加の実施形態はさらに、以下の番号がつけられたパラグラフのうちの１つ以上によって説明される。
１．少なくとも１つの抗真菌剤、少なくとも１つの中鎖脂肪酸又はそのエステル及び少なくとも１つの賦形剤を含む抗真菌組成物であって、ここで、抗真菌剤と中鎖脂肪酸又はそのエステルとの組み合わせの相乗的なFractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）インデックスは、１未満である、抗真菌組成物。
２．少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルが、C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステルである、パラグラフ１に記載の抗真菌組成物。
３．少なくとも１つの脂肪酸又はそのエステルが、好ましくはC-1からC-10又はC-11からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステルであり、組成物が、C-15以上の脂肪酸及びエステルを欠く、パラグラフ１又は２に記載の抗真菌組成物。
４．C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステルが、カプリル酸である、パラグラフ２又は３に記載の抗真菌組成物。
５．C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステルが、カプリル酸のエステルである、パラグラフ２〜４のいずれか１つに記載の抗真菌組成物。
６．C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステルが、モノカプリル酸プロピレングリコールである、パラグラフ２〜５のいずれか１つに記載の抗真菌組成物。
７．C-1からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステルが、モノカプリル酸グリセリルである、パラグラフ２〜５のいずれか１つに記載の抗真菌組成物。
８．C-1からC-14又はC-11からC-14の範囲の炭素鎖長を有する脂肪酸又はそのエステルが、ラウリン酸、又はモノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセリルもしくはそれらの組み合わせから選択されるラウリン酸のエステルであり、抗真菌剤が、アリルアミンクラスの抗真菌剤、ベンジルアミンクラスの抗真菌剤、アゾールクラスの抗真菌剤、ポリエンクラスの抗真菌剤、エキノキャンディンクラスの抗真菌剤、亜鉛ピリチオンのようなＮ−ヒドロキシピリチオン、ピロクトンオラミンのようなＮ−ヒドロキシピリドン及びそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される、パラグラフ１〜７のいずれか１つに記載の抗真菌組成物。
９．抗真菌剤が、テルビナフィン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ビホナゾール、エフィナコナゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、亜鉛ピリチオン、ピロクトンオラミン及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、パラグラフ１〜８のいずれか１つに記載の抗真菌組成物。
１０．組成物が、オイル、クリーム、ローション、セラム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、スプレー、エアロゾル、水性セラム、インプラント、例えば、シリコンチューブ、カテーテル及び縫合糸へのコーティングの形態で、外用投与、局所投与及び／又は全身投与の目的で製剤化されている、パラグラフ１〜９のいずれか１つに記載の抗真菌組成物。
１１．真菌の成長を管理するため又は真菌感染症を処置するための方法であって、上記パラグラフにおいて定義されたような抗真菌組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
１２．耐性真菌感染症を処置するための方法であって、上記パラグラフにおいて定義されたような抗真菌組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、その組成物中の抗真菌剤と脂肪酸又はそのエステルとの組み合わせのFractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）インデックスは、１未満である、方法。
１３．ピロクトンオラミン、モノカプリル酸プロピレングリコール、並びに界面活性剤、共界面活性剤、乳化剤、安定化剤、ゲル化剤、コンディショニング剤、保湿剤、保存料、芳香剤、軟化薬、ｐＨ改変剤、着色料、酸化防止剤のクラス及びそれらの組み合わせから選択されるがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤を含む、ヘアオイル組成物であって、その組成物は、より詳細には、エタノール、ＩＰＡ、オレイルアルコール、パラフィン、トリアセチンエタノール、シクロメチコン、ティーツリー油、酢酸トコフェロール、ＢＨＴ、フェノキシエタノール及びｐＨ改変剤並びにそれらの組み合わせを含む賦形剤を含む、ヘアオイル組成物。
１４．組成物の総重量の約０．０１％〜５％の範囲の濃度のピロクトンオラミン、約０．５％〜２０％の範囲の濃度のモノカプリル酸プロピレングリコール及び約４５％〜９９％の範囲の濃度の賦形剤を含む、パラグラフ１３において定義されたヘアオイル組成物。
１５．ピロクトンオラミン、亜鉛ピリチオン又はそれらの組み合わせから選択される抗真菌剤及びモノカプリル酸プロピレングリコールを、界面活性剤、共界面活性剤、乳化剤、安定化剤、ゲル化剤、光沢化剤、コンディショニング剤、保湿剤、保存料、起泡剤、芳香剤、軟化薬、ｐＨ改変剤、着色料、酸化防止剤のクラス及びそれらの組み合わせから選択されるがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤とともに含む、シャンプー組成物。
１６．組成物の総重量の約０．０１％〜２０％の範囲の濃度の抗真菌剤、約０．５％〜１０％の範囲の濃度のモノカプリル酸プロピレングリコール及び約４５％〜９９％の範囲の濃度の賦形剤を含む、パラグラフ１４において定義されたシャンプー組成物。
１７．ケトコナゾール、クロトリマゾール、ルリコナゾール又はテルビナフィンから選択される抗真菌剤及びモノカプリル酸プロピレングリコールを、可溶化剤、界面活性剤、共界面活性剤、乳化剤、安定化剤、ゲル化剤、保湿剤、保存料、芳香剤、軟化薬、皮膚バリア修復剤、ｐＨ改変剤、浸透促進剤、冷却剤、酸化防止剤のクラス及びそれらの組み合わせから選択されるがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤とともに含む、ゲル又はクリーム組成物。
１８．組成物の総重量の約０．０１％〜１０％の範囲の濃度の抗真菌剤、約０．５％〜１０％の範囲の濃度のモノカプリル酸プロピレングリコール及び約４５％〜９９％の範囲の濃度の賦形剤を含む、パラグラフ１７において定義されたゲル又はクリーム組成物。
１９．抗真菌剤であるルリコナゾール又はピロクトンオラミン及びモノカプリル酸プロピレングリコールを、可溶化剤、界面活性剤、共界面活性剤、乳化剤、安定化剤、ゲル化剤、保湿剤、保存料、芳香剤、軟化薬、ｐＨ改変剤、浸透促進剤、皮膚バリア修復剤、冷却剤、酸化防止剤、抗細菌剤（塩化ベンゼトニウム）のクラス及びそれらの組み合わせから選択されるがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤とともに含む、ローション組成物。
２０．組成物の総重量の約０．０１％〜２０％の範囲の濃度の抗真菌剤、約０．５％〜２０％の範囲の濃度のモノカプリル酸プロピレングリコール及び約４５％〜９９％の範囲の濃度の賦形剤を含む、パラグラフ１９において定義されたローション組成物。
２１．エフィナコナゾール及びモノカプリル酸プロピレングリコールを、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、共界面活性剤、乳化剤、安定化剤、ゲル化剤、保湿剤、保存料、軟化薬、ｐＨ改変剤、浸透促進剤、酸化防止剤のクラス及びそれらの組み合わせから選択されるがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤とともに含む、溶液系組成物。
２２．組成物の総重量の約０．５％〜２０％の範囲の濃度のエフィナコナゾール、約０．５％〜２０％の範囲の濃度のモノカプリル酸プロピレングリコール及び約４５％〜９９％の範囲の濃度の賦形剤を含む、パラグラフ２１において定義された溶液系組成物。
２３．ピロクトンオラミン及びモノカプリル酸プロピレングリコールを、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、共界面活性剤、乳化剤、安定化剤、ゲル化剤、保湿剤、保存料、軟化薬、ｐＨ改変剤、浸透促進剤、酸化防止剤のクラス及びそれらの組み合わせから選択されるがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤とともに含む、水性セラム組成物であって、その組成物は、より詳細には、ＰＥＧ−１２ジメチコーン、オレス−２０、ラウレス２３、水、Sensomer CI50、ＰＥＧ−１２０メチルグルコーストリオレエート、フェノキシエタノール及びそれらの組み合わせを含む賦形剤を含む、水性セラム組成物。
２４．組成物の総重量の約０．０１％〜２０％の範囲の濃度のピロクトンオラミン、約０．５％〜２０％の範囲の濃度のモノカプリル酸プロピレングリコール及び約４５％〜９９％の範囲の濃度の賦形剤を含む、パラグラフ２１において定義された水性セラム組成物。
２５．組成物が、M.fufur、M.pachydermatis、M.globosa、M.restricta、M.slooffiae、M.sympodialis、M.nana、M.yamatoensis、M.dermatis、M.obtusa、M.japonica、M.caprae、M.cuniculi、M.equine、M.arunalokei及びそれらの組み合わせを含む群から選択されるMalassezia spp.に対して抗真菌活性を有する、上記パラグラフにおいて定義されたヘアオイル組成物、シャンプー組成物、ゲル組成物又は水性セラム組成物。
２６．組成物が、フケ、脂漏性皮膚炎又はそれらの組み合わせを含む群から選択される徴候／真菌感染症を管理又は処置する、上記パラグラフにおいて定義されたヘアオイル組成物、シャンプー組成物、ゲル組成物又は水性セラム組成物。
２７．組成物が、T.rubrum、T mentagrophyte、T interdigitale、T.tonsurans、T schoenleinii、T.violaceum、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、T.concentricum、T.eboreum、T.errinacei、T.fischeri、T.fluviomuniense、T.glabrum、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、T.megninii、T.pedis、T.proliferans、T.raubitschekii、T.redellii、T.rodhainii、T.simii、T.soudanense、T.thuringiense、T.verrucosum、T.violaceum、Trichophyton yaoundei及びそれらの組み合わせを含む群から選択されるTrichophyton spp.に対して抗真菌活性を有する、上記パラグラフにおいて定義されたクリーム組成物、ゲル組成物、ローション組成物又は溶液系セラム組成物。
２８．組成物が、白癬、皮膚カンジダ症、爪真菌症又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される徴候／真菌感染症を管理又は処置する、上記パラグラフにおいて定義されたクリーム組成物、ゲル組成物、ローション組成物又は溶液系セラム組成物。
【０１７９】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するために役立つが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１８０】
実施例
実施例１：薬物感受性及び薬物耐性の糸状菌及び酵母に対する中鎖脂肪酸／エステル（C-1〜C-14）と様々な抗真菌剤との例示的な相乗的な抗真菌組み合わせ
上記のチェッカーボード配置の実験設定（図１Ａ）を用いて、様々な中鎖脂肪酸を、公知の抗真菌剤の活性を増強する能力について試験した。各試験作用物質のＭＩＣより高い及び低い濃度を、段階希釈を用いて試験した。様々な中鎖脂肪酸C-1〜C-14（例えば、カプリル酸、ウンデシレン酸及びラウリン酸）及びそれらのエステルと、アゾール類、アリルアミン類、ベンジルアミン類、亜鉛ピリチオン及びピロクトンオラミンを含む様々なクラスの抗真菌剤との組み合わせを、感受性と耐性の両方のTrichophyton spp.（糸状菌）及びCandida spp.（酵母）に対して試験するために、同じ手順を拡張した。
【０１８１】
方法：中鎖脂肪酸のエステル誘導体を使用した抗糸状菌剤の活性の増強を、十分に認められた標準的なインビトロアッセイ系において試験して、相乗作用を調べた。チェッカーボード法と呼ばれるこの実験設定は、様々な濃度の２つの作用物質の種々の組み合わせにおける所望の効果（この場合、真菌の成長の阻害）の計測を可能にする。選択された中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）又はそのエステル誘導体を、チェッカーボード配置を用いて公知の抗真菌剤（様々なクラス）の活性を増強する能力について試験した。各試験作用物質のＭＩＣより高い及び低い様々な濃度を、サブローデキストロースブロスにおける段階希釈を用いて試験した。該当する真菌株の接種材料を、様々な薬物の組み合わせを含むウェルに添加し、プロトコルによって設定されたインキュベーション期間の終わりに成長の阻害について観察した。各作用物質の個々のＭＩＣより低い濃度において成長の阻害が観察されたいずれの組み合わせに対しても、Fractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）を求める計算を行った。チェッカーボード配置の特定のウェルにおける薬物に対するＦＩＣ値を、そのウェルにおける薬物濃度を試験生物に対するその薬物の確立されたＭＩＣ値で除算することによって計算した（Hsieh et al., Synergy assessed by checkerboard: A critical Analysis, Diagn.Microbiol.Infect Dis.(1993)16: 343-349）。特定のウェルにおける両方の試験作用物質に対するＦＩＣ値をこのように計算した後、ＦＩＣインデックス（当該ウェルにおける各薬物のＦＩＣの合計）を求める。１未満のＦＩＣインデックスをもたらした組み合わせを、既存の文献（Zhang et al Synthesis of novel sulfonamide azoles via C-N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study, New J Chem.(2015)39: 5776-5796及びMeletiadis et al., Defining Fractional Inhibitory Concentration Index Cutoffs for Additive Interactions based on self-drug combinations, Antimicrob.Agents Chemother.(2010)54(2): 602-609）に基づいて「相乗的」と指定した。
【０１８２】
結果：C-1〜C-14の炭素鎖長を有する研究中の中鎖脂肪酸又はそれらのエステル誘導体は、様々な抗真菌剤（種々のクラス）との複数の用量の組み合わせで１未満のＦＩＣインデックスを示した。ゆえに、試験された各作用物質に対する併用効果を、種々の糸状菌及び酵母に対して相乗的と呼んだ（表１〜表１４）。
【０１８３】
【表１】
2019521993.tif 000002
【０１８４】
【表２】
2019521993.tif 000003
【０１８５】
【表３】
2019521993.tif 000004
【０１８６】
【表４】
2019521993.tif 000005
【０１８７】
【表５】
2019521993.tif 000006
【０１８８】
【表６】
2019521993.tif 000007
【０１８９】
【表７】
2019521993.tif 000008
【０１９０】
【表８】
2019521993.tif 000009
【０１９１】
【表９】
2019521993.tif 000010
【０１９２】
【表１０】
2019521993.tif 000011
【０１９３】
【表１１】
2019521993.tif 000012
【０１９４】
【表１２】
2019521993.tif 000013
【０１９５】
【表１３】
2019521993.tif 000014
【０１９６】
【表１４】
2019521993.tif 000015
【０１９７】
したがって、上記の結果は、C-1〜C-14炭素鎖長、例えば、C-11〜C-14又はC-1〜C-10の中鎖脂肪酸及びそれらのエステルが、試験されたすべての抗真菌剤と相乗的な挙動を示すことを示している。「表１」は、Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するカプリル酸と様々な抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータを示している。「表２」は、Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するモノカプリル酸プロピレングリコールと様々な抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータを示している。「表３」は、Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するモノカプリル酸グリセリルと様々な抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータを示している。「表４」は、Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するウンデシレン酸（C11）と様々な抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータを示している。「表５」は、Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するラウリン酸（C12）と様々な抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータを示している。「表６」は、Trichophyton rubrum (ATCC28188)に対するモノラウリン酸プロピレングリコール（ラウリン酸エステル）と様々な抗真菌薬（様々なクラス）との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータを示している。「表７」は、テルビナフィン耐性Trichophyton interdigitale(GTB-2S)に対するテルビナフィン又はブテナフィンとカプリル酸、モノカプリル酸プロピレングリコール及びモノカプリル酸グリセリルとの相乗作用の代表的なデータを示している。「表８」は、C.albicans(ATCC90028)に対するルリコナゾールとカプリル酸又はそのエステル（モノカプリル酸グリセリル）との代表的な相乗的な組み合わせを示している。「表９」はさらに、アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するカプリル酸（C8）と様々な抗真菌薬との代表的な相乗的な組み合わせを示している。モノカプリル酸プロピレングリコール（カプリル酸のエステル）も、アゾール耐性C.albicans MTCC227に対して様々な公知の抗真菌薬と相乗作用を示す（「表１０」）。モノカプリル酸グリセリル（別のカプリル酸エステル）も、「表１１」に示されているようにアゾール耐性C.albicans MTCC227に対して様々な抗真菌薬と相乗作用を示す。アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するウンデシレン酸（C11）と様々な抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的なデータは、相乗的な抗真菌特性を明らかに示す（「表１２」）。「表１３」は、アゾール耐性C.albicans MTCC227に対するラウリン酸（C12）と様々な公知の抗真菌薬との組み合わせのチェッカーボードアッセイの代表的な相乗的なデータを示している。さらに、ラウリン酸のエステルであるモノラウリン酸プロピレングリコールも、様々な公知の抗真菌薬と組み合わされたとき、アゾール耐性C.albicans MTCC227に対して相乗作用を示す（「表１４」）。
【０１９８】
まとめると、これらのデータは、C-1〜C-14炭素鎖長の研究中の中鎖脂肪酸及びそれらのエステルが、様々な真菌種に対して、試験されたすべての抗真菌剤と相乗的な挙動を示すことを明らかにしている。さらに、網羅的なチェッカーボードアッセイ系のみが、中鎖脂肪酸と一連の抗真菌剤との組み合わせに対する相乗的な組み合わせ特性の特定を可能にした。実施例１では代表的な組み合わせだけが表にされているが、しかしながら、各作用物質対で複数の用量範囲について相乗作用が観察されたことは注目すべきことである。
【０１９９】
反対に、同じチェッカーボード法を用いて、クロトリマゾールなどのアゾールクラスの抗真菌剤とオレイン酸（C18）などの炭素鎖長C-15以上を有する脂肪酸との任意の組み合わせ活性についてC.albicansに対して試験したとき、相乗作用は観察されなかった。その代わりに、図１Ｂ及び１Ｃに表されているように、明らかに拮抗作用が見られた。
【０２００】
実施例２：ピロクトンオラミン及びカプリル酸を含む様々なオイル組成物の調製
活性な作用物質をエタノール又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に溶解することによって、組成物を調製した。次いで、オレイルアルコールを添加し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。流動パラフィン以外の他の賦形剤又は添加物を添加し、撹拌して、透明の溶液を得た。最後に、流動パラフィンで重量を整え、均一な溶液が得られるまで撹拌した。最終的な製剤は、透明の透き通ったオイル溶液であった。「表１５」は、様々な賦形剤又は添加物を用いた、抗真菌剤としてピロクトンオラミン並びに中鎖脂肪酸及び／又はエステルを含む透明の抗真菌オイル組成物を記載している。
【０２０１】
【表１５】
2019521993.tif 000016
【０２０２】
結果：
１．流動パラフィンを基油（賦形剤）として使用していてピロクトンオラミンを含む組成物は、透明のオイル溶液であった。
２．組成物が透明のオイル溶液として現れたので、他の賦形剤、例えば、ティーツリー油、シクロメチコン（Ｄ４）、酢酸トコフェロールなどの添加は製剤の物理的安定性に影響しなかった。
【０２０３】
実施例３：ケトコナゾール及びカプリル酸を含む様々なオイル組成物の調製
活性な作用物質をエタノールに溶解することによって、組成物を調製した。次いで、オレイルアルコールを添加し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。流動パラフィン以外の他の賦形剤又は添加物を添加し、撹拌して、透明の溶液を得た。最後に、流動パラフィンで重量を整え、均一な溶液が得られるまで撹拌した。最終的な製剤は、透明の透き通ったオイル溶液であった。「表１６」は、様々な賦形剤又は添加物を用いた、抗真菌剤としてケトコナゾール並びに中鎖脂肪酸及び／又はエステルを含む透明の抗真菌オイル組成物を記載している。
【０２０４】
【表１６】
2019521993.tif 000017
【０２０５】
結果：
１．流動パラフィンを基油（賦形剤）として使用していてケトコナゾール並びに中鎖脂肪酸及び／又はエステルを他の賦形剤とともに含む組成物は、透明のオイル溶液として現れた。
２．他の賦形剤、例えば、ティーツリー油、テルペン−４−オール、シクロメチコン（Ｄ４）などの添加は、製剤の物理的安定性に影響せず、組成物は、透明のオイル溶液として現れた。
【０２０６】
実施例４：Malassezia spp.の成長のための栄養源としてのC-15以上の炭素鎖長を有する脂肪酸／エステルの研究
Malassezia属種は、ある特定の条件下では病原性であり得る皮膚の共生生物と認識されている親油性単極酵母である（Jindo et al 2004: Indian Journal of Medical Microbiology(22: 179)）。フケ／脂漏性皮膚炎と最も密接に関連する真菌の脂質要求性を比較するために、最もよく研究されたMalassezia属種はM.furfurである。M.furfur (MTCC1374)の成長に対する脂質の影響を調べるために、脂質同化インビトロアッセイをデザインした。
【０２０７】
方法：簡潔には、低融点寒天を含むサブローデキストロースを融解し、３８℃に冷却した。脂肪酸／エステル構成物、例えば、モノカプリル酸プロピレングリコール（C-8）、カプリン酸（C-10）、カプリル酸（C-8）、リノール酸（C-18）、オレイン酸（C-18）、パルミチン酸（C-16）、オレイン酸エチル（C-18）及び脂肪酸／エステルを含む油、例えば、やし油、カラシ油などを、真菌の成長を研究するために添加した（Kaw Bing CHUA, et al Malaysian J Pathol(2005)27(2): 99）。固化の後、寒天プレートに、適切なｃｆｕ／ｍｌに調整されたM.furfur接種材料を無菌的に画線した。２％オリーブ油を含むポジティブコントロール及び脂肪物質を含まないネガティブコントロールも維持した。結果を図２に提供する。
【０２０８】
結果：
１．結果は、インビトロ条件において６日まで脂肪酸／エステル又はオイルの非存在下ではM.furfurが成長しなかったことを示した（データ示さず）。
２．C-15以上の脂肪酸叉はエステル、例えば、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、オレイン酸エチル、及び脂肪酸／エステルを含む油、例えば、やし油、カラシ油などを含む培養液は、６日後に真菌のコンフルエントの成長を示した。
３．低級炭素脂肪酸（Ｃ≦１４）、例えば、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸及びカプリン酸を含む培養液は、真菌の成長のための栄養を提供せず、成長は、６日後でさえ観察されなかった。
【０２０９】
上記の結果から、C-15以上の脂肪酸又はそれらのエステルの存在は、真菌の成長を促進し、それによって、抗真菌剤／組成物の抗真菌効果／活性を低下させるか又は阻害するので、C-15以上の脂肪酸又はそれらのエステルは、抗真菌組成物では好適でないことが確かめられた。したがって、C-1〜C-14系の脂肪酸又はそれらのエステル／誘導体が、抗真菌剤とともに好適な候補であり、これらは、本願に示されているように相乗的な抗真菌活性をさらに示す。
【０２１０】
実施例５：実施例２に記載されたオイル組成物のM.furfurに対する生物活性
最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、抗真菌有効性を示唆するための指標と考える。ゆえに、組成物のＭＩＣの値が低いほど、その抗真菌有効性は良好である。
【０２１１】
方法：ピロクトンオラミンを含むいくつかのオイル組成物のMalassezia furfur (MTCC1374)に対するインビトロ活性を、寒天希釈法（Jan Faergemann, et al Acta Derm Venereol, (2006), 86: 312; Irith Wiegand, et al Nature Protocols(2008), 3: 163）によって測定した。可溶化された抗真菌組成物の適切な希釈物を、融解されたLeeming Notman Mediumに添加した。プレートが固まったら、適切なｃｆｕ／ｍｌに調整されたM.furfur接種材料を寒天プレートに画線し、６日間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを３日目及び６日目に、目で見えるM.furfurの成長について観察した。ＭＩＣは、目で見える真菌成長を阻害する抗真菌剤の最低濃度と定義される。
【０２１２】
【表１７】
2019521993.tif 000018
【０２１３】
結果：
１．ピロクトンオラミン−カプリル酸を含むオイル組成物ＶＰＯ−０１８、ＶＰＯ−０２２及びＶＰＯ−０２８（それぞれ異なる溶媒イソプロピルアルコール、オレイルアルコール及びエタノールを含む）は、「表１７」に示されているように、薬物を同じ濃度でＤＭＳＯに溶解したポジティブコントロールのＭＩＣと同様の３２μｇ／ｍｌのＭＩＣを示した。
【０２１４】
他の添加物、例えば、シクロメチコン（Ｄ４）、酢酸トコフェロールなどの添加は、表１５に示されたような濃度で使用されたとき、オイル組成物のＭＩＣに影響しなかった。
【０２１５】
実施例６：実施例３に記載されたオイル組成物のM.furfurに対する生物活性
ケトコナゾールを含むいくつかのオイル組成物のMalassezia furfur (MTCC1374)に対するインビトロ活性を、寒天希釈法によって測定した。抗真菌組成物の適切な希釈物を、融解されたLeeming Notman Mediumに添加した。プレートが固まったら、適切なｃｆｕ／ｍｌに調整されたM.furfur接種材料を寒天プレートに画線し、６日間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを３日目及び６日目に、目で見えるM.furfurの成長について観察した。ＭＩＣは、成長をもたらさない、抗真菌性の活性物質の試験された最低の希釈度と定義される。
【０２１６】
【表１８】
2019521993.tif 000019
【０２１７】
結果：
１．ケトコナゾールを含むオイル組成物は、「表１８」に示されているように、薬物を同じ濃度でＤＭＳＯに溶解したポジティブコントロールのＭＩＣと同様の０．２５μｇ／ｍｌのＭＩＣを示した。
【０２１８】
実施例７：C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いており、抗真菌剤又はその組み合わせを含むオイル組成物の調製
Ａ）C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いており、抗真菌剤としてピロクトンオラミンを含むオイル組成物の調製
活性な作用物質をエタノール又は他の好適な溶媒に溶解することによって、これらの組成物を調製した。次いで、オレイルアルコールを添加し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。流動パラフィン以外の他の賦形剤又は添加物を添加し、撹拌して、透明の溶液を得た。最後に、流動パラフィンで総体積を整え、均一な溶液が得られるまで撹拌した。最終的な製剤は、透明の透き通ったオイル溶液であり、「表１９」に与えられているように１Ｐ、２Ｐ、３Ｐ及び４Ｐとコード化された。すべての組成物が、透明の透き通った溶液である。組成物１Ｐ及び２Ｐでは、製剤のｐＨのバランスをとるためにカプリル酸を添加した。
【０２１９】
【表１９】
2019521993.tif 000020
【０２２０】
Ｂ）C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いていて抗真菌剤ピロクトンオラミンを含むオイル組成物のインビトロ条件下でのMalassezia spp.に対するＭＩＣの研究
「表２０」及び「表２１」に示されているように、ピロクトンオラミンを含むがC-15以上の脂肪酸又はそれらのエステルを欠いているオイル組成物は、M.furfur (MTCC1374)に対して１６〜３２μｇ／ｍｌの範囲内のＭＩＣ及びM.obtusa (CBS7876)に対して８〜１６μｇ／ｍｌの範囲内のＭＩＣを示した。同様の量のピロクトンオラミンを５％ヒマワリ油及び１０％オレイン酸とともに有する組成物は、その両方の菌株に対して６４μｇ／ｍｌのＭＩＣを示した。これらの結果は、トリグリセリド／遊離脂肪酸、特にC-14を超えるものが豊富な植物油（ヒマワリ）の存在が、抗真菌剤の活性に対して有害作用を及ぼすことを示している。同様に、C-14を超える脂肪酸（例えば、オレイン酸−C-18）の存在も、抗真菌剤の活性に対して有害作用を及ぼす。
【０２２１】
【表２０】
2019521993.tif 000021
【０２２２】
【表２１】
2019521993.tif 000022
【０２２３】
Ｃ）C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いていて抗真菌剤としてケトコナゾールを含むオイル組成物の調製
活性な作用物質をエタノール又は他の好適な溶媒に溶解することによって、これらの組成物を調製した。次いで、オレイルアルコールを添加し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。流動パラフィン以外の他の賦形剤又は添加物を添加し、撹拌して、透明の溶液を得た。最後に、流動パラフィンで総体積を整え、均一な溶液が得られるまで撹拌した。最終的な製剤は、透明の透き通ったオイル溶液であり、「表２２」に与えられているように１Ｋ、２Ｋとコード化された。すべての組成物が、透明の透き通った溶液である。
【０２２４】
【表２２】
2019521993.tif 000023
【０２２５】
Ｄ）C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いていて抗真菌剤としてピロクトンオラミン及びケトコナゾールを組み合わせて含むオイル組成物の調製
活性な作用物質をエタノール又は他の好適な溶媒に溶解することによって、これらの組成物を調製した。次いで、オレイルアルコールを添加し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。流動パラフィン以外の他の賦形剤又は添加物を添加し、撹拌して、透明の溶液を得た。最後に、流動パラフィンで総体積を整え、均一な溶液が得られるまで撹拌した。最終的な製剤は、透明の透き通ったオイル溶液であり、「表２３」に与えられているように１ＰＫ、２ＰＫとコード化された。
【０２２６】
【表２３】
2019521993.tif 000024
【０２２７】
Ｅ）C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いていて抗真菌剤を毛髪成長促進剤（ミノキシジル）とともに含むオイル組成物の調製
組成物を、上記（実施例６、Ｄ）のように調製し、「表２４」に与えられているように１ＰＭ、２ＰＭ及び３ＰＭとコード化した。
【０２２８】
【表２４】
2019521993.tif 000025
【０２２９】
実施例８：
Ａ）C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いていて種々の抗真菌剤を含む様々なゲル組成物の調製
最初に、カーボポールを水に添加し、２４時間膨潤させた。抗フケ剤を最小量の溶媒に溶解し、カーボポール基剤に添加した後、トリエタノールアミン又は水酸化ナトリウムの希薄水溶液で中和して、ｐＨ５．０〜７．０を得た。ゲル組成物を、「表２５」に示されているように１Ｇ、２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇ及び６Ｇとコード化した。
【０２３０】
【表２５】
2019521993.tif 000026
【０２３１】
Ｂ）C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いていて抗真菌剤ピロクトンオラミンを含むゲル組成物のインビトロ条件下でのM.furfurに対する阻止円（ＺＯＩ）の研究
ゲル組成物の有効性を研究するために、ＺＯＩは、寒天ウェル拡散法により測定された。観察結果を「表２６」に示した。
【０２３２】
【表２６】
2019521993.tif 000027
【０２３３】
結果：「表２６」に示されているように、ピロクトンオラミンを含むゲル組成物（１Ｇ）は、M.furfur (MTCC1374)に対して１．２〜０．９ｃｍの範囲内のＺＯＩ（阻止円）を示した。一方、同様の量のピロクトンオラミンを４％モノカプリル酸プロピレングリコールとともに含む組成物（２Ｇ）は、M.furfurに対して１．５〜１．３ｃｍのＺＯＩを示した。１０％オレイン酸を基本製剤１Ｇに組み込んだ後、阻止円は、観察されなかった。これらの結果は、C-14を超える遊離脂肪酸であるオレイン酸の存在が、抗真菌剤の活性に対して有害作用を及ぼすことを示した。
【０２３４】
実施例９：C-15以上の脂肪酸／エステルを欠いていて種々の抗真菌剤を含む様々なクリーム組成物の調製
すべての油溶性成分を計量し、６０〜８０℃の温度で融解する融解法によって、クリームを調製した。水相を同じ温度で維持し、絶えず撹拌しながら油相を水相に注ぎ込んだ後、適度に撹拌しながらゆっくり冷却した。クリーム組成物を、「表２７」に示されているように１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ、４Ｃとコード化した。
【０２３５】
【表２７】
2019521993.tif 000028
【０２３６】
実施例１０：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）又はそのエステル誘導体を含むクロトリマゾール（１％）外用クリーム製剤（表２８）の調製
相Ａ：精製水、カーボポール９８０、ヒアルロン酸ナトリウム
相Ｂ：クロトリマゾール、セトステアリルアルコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリル、モノ−ジカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコール、鉱油、セトマクロゴール１０００、ＰＥＧ−１２−ジメチコーン、ステアレス２、ステアレス２１、
相Ｃ：ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン
相Ｄ：トリエタノールアミン
【０２３７】
調製方法（F1）：
（１）カーボポール９８０のような相Ａの成分を、それらのポリマーが水に均一に懸濁されて均一な相Ａ（水相）が形成されるまで、撹拌速度を約６００〜７００ＲＰＭで維持しつつ水にゆっくり添加する。
（２）相Ｂのすべての成分（鉱油、cresmer1000、PEG400、セトステアリルアルコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ステアレス２、ステアレス２１など）を混合し、７０℃で融解する。
（３）クロトリマゾールを相Ｂ（油相）に添加し、それをさらに、均一な相が得られるまで撹拌速度を約２００〜３００ＲＰＭで維持することによって７０℃の相Ａに添加する。撹拌は、最終的な混合物の温度が３０〜３５℃に達するまで続ける。
（４）相Ｃの成分（ブチル化ヒドロキシトルエン及びベンジルアルコール）を、撹拌を約２００〜３００ＲＰＭで維持しつつ、上記の均一な混合物に添加する。最後に、反応混合物をトリエタノールアミンで中和して、約６．５〜７．０の最終的なｐＨに到達させる。
【０２３８】
表２８に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なクリーム製剤F2〜F8を、F1のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２３９】
【表２８】
2019521993.tif 000029
【０２４０】
実施例１１：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸又はそれらの誘導体を含むルリコナゾール（１％）外用クリーム製剤（表２９）の調製
調製方法（F9）：
（１）カーボポール９８０のような相Ａの成分を、それらのポリマーが水に均一に懸濁されて均一な相Ａ（水相）が形成されるまで、撹拌速度を約６００〜７００ＲＰＭで維持しつつ水にゆっくり添加する。
（２）相Ｂのすべての成分（セトステアリルアルコール、アジピン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸プロピレングリコール、ステアレス２、ステアレス２１など）を混合し、７０℃で融解する。
（３）ルリコナゾールを相Ｂ（油相）に添加し、それをさらに、均一な相が得られるまで撹拌速度を約２００〜３００ＲＰＭで維持することによって７０℃の相Ａに添加する。撹拌は、最終的な混合物の温度が３０〜３５℃に達するまで続ける。
（４）相Ｃの成分（ブチル化ヒドロキシトルエン及びベンジルアルコール）を、撹拌を約２００〜３００ＲＰＭで維持しつつ、上記の均一な混合物に添加する。最後に、反応混合物をトリエタノールアミンで中和して、約６．５〜７．０の最終的なｐＨに到達させる。
【０２４１】
表２９に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なクリーム製剤F10〜F14を、F9のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２４２】
【表２９】
2019521993.tif 000030
【０２４３】
実施例１２：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及び脂肪酸誘導体を含むテルビナフィン（１％）外用クリーム製剤（表３０）の調製
相Ａ：水、プロピレングリコール、tween20
相Ｂ：テルビナフィンＨＣｌ、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ステアレス２、ステアレス２１、ジメチコーン
相Ｃ：カーボポール９８０、ヒドロキシプロピルセルロース
相Ｄ：ベンジルアルコール、ＢＨＴ、グリセリン
相Ｅ：トリエタノールアミン
【０２４４】
調製方法（F15）：
（１）水及びプロピレングリコールを含む相Ａの成分
（２）相Ｂのすべての成分（セチルアルコール、ステアリルアルコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ステアレス２、ステアレス２１）を混合し、７０℃で融解する。
（３）テルビナフィンＨＣＬを相Ｂ（油相）に添加し、それをさらに、均一な相が得られるまで撹拌速度を約２００〜３００ＲＰＭで維持することによって７０℃の相Ａに添加する。撹拌は、最終的な混合物の温度が３０〜３５℃に達するまで続ける。
（４）相Ｃの成分（ベンジルアルコール）を、撹拌を約２００〜３００ＲＰＭで維持しつつ、上記の均一な混合物に添加する。最後に、反応混合物をトリエタノールアミンで中和して、約６．５〜７．０の最終的なｐＨに到達させる。
【０２４５】
表３０に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なクリーム製剤F16〜F20を、F15のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２４６】
【表３０】
2019521993.tif 000031
【０２４７】
実施例１３：エタノールを含まず、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及び脂肪酸誘導体を含むルリコナゾール（１％）外用ローション製剤（表３１）の調製
相Ａ：水、プロピレングリコール、PEG300、PEG400、エタノール、イソプロピルアルコール。
相Ｂ：ルリコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セテアレス２０、ＰＥＧ−１２−ジメチコーン、オレス２０
相Ｃ：ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン
【０２４８】
調製方法（ＬＮ／０１）：
（１）主混合容器において、水、プロピレングリコール及びPEG400を添加し、４０〜５０℃まで加熱する（相Ａ）。
（２）別個の容器において、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ−１２ジメチコーン、セテアレス２０を添加し、４０〜５０℃で加熱して、透明の溶液を形成する。１００ｒｐｍで撹拌しつつ、ルリコナゾールを最終的な混合物に可溶化する（相Ｂ）。
（３）相Ｂの内容物を、撹拌しながら相Ａにゆっくり添加する。撹拌は、最終的な混合物の温度が３０〜３５℃に達するまで続ける。
（４）ＢＨＴをベンジルアルコールに可溶化し、３０〜３５℃の最終的な混合容器に添加する。
（５）透き通った透明のローションが得られる。
【０２４９】
表３１に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なローション製剤ＬＮ０２〜ＬＮ０８を、ＬＮ０１のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２５０】
【表３１】
2019521993.tif 000032
【０２５１】
実施例１４：エタノールを含み、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及び脂肪酸誘導体を含むルリコナゾール（１％）外用ローション製剤（表３２）の調製
相Ａ：水、プロピレングリコール、PEG300、PEG400、エタノール、イソプロピルアルコール、１，３プロパンジオール
相Ｂ：ルリコナゾール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セテアレス２０、ＰＥＧ−１２−ジメチコーン、オレス２０
相Ｃ：ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン。
【０２５２】
調製方法（ＬＮ／０９）：
（１）主混合容器において、水、プロピレングリコール及びPEG400、エタノールを添加し、４０〜５０℃まで加熱する（相Ａ）。
（２）別個の容器において、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ−１２ジメチコーン、セテアレス２０を添加し、４０〜５０℃で加熱して、透明の溶液を形成する。１００ｒｐｍで撹拌しつつ、ルリコナゾールを最終的な混合物に可溶化する（相Ｂ）。
（３）相Ｂの内容物を、撹拌しながら相Ａにゆっくり添加する。撹拌は、最終的な混合物の温度が３０〜３５℃に達するまで続ける。
（４）ＢＨＴをベンジルアルコールに可溶化し、３０〜３５℃の最終的な混合容器に添加する。
（５）透き通った透明のローションが得られる。
【０２５３】
表３２に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なローション製剤ＬＮ１０〜ＬＮ１５を、ＬＮ０９のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２５４】
【表３２】
2019521993.tif 000033
【０２５５】
実施例１５：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及び脂肪酸誘導体を含むエフィナコナゾール（１％）外用ネイル溶液（表３３）の調製
調製方法（ＮＬ／０１）：
（１）被膜形成樹脂Acrycoat E-100又はEudragit RL100をエタノールに溶解する（相Ｂ）。
（２）モノカプリル酸プロピレングリコール及びエフィナコナゾールを、揮発性溶媒（相Ａ）の蒸発を防ぐために５０〜１００ｒｐｍで撹拌しつつ、アジピン酸ジイソプロピル、エタノール、酢酸ブチル及び酢酸エチルのような溶媒の混合物に室温において溶解する。
（３）相Ｂを相Ａにゆっくり添加して、最終的な混合物を５０〜１００ｒｐｍで撹拌しつつ、均一な透明の溶液を形成する。
（４）最後に、好適なｐＨ改変剤を使用することによって溶液のｐＨをｐＨ４〜６に調整するか、又は最終的な製剤のｐＨの変化を防ぐために緩衝剤を添加する。
【０２５６】
表３３に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なネイル溶液ＮＬ０２〜ＮＬ０３を、ＮＬ０１のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２５７】
【表３３】
2019521993.tif 000034
【０２５８】
実施例１６：構造化界面活性剤を含み、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及び脂肪酸誘導体を含むケトコナゾール及びケトコナゾール＋亜鉛ピリチオンの組み合わせのシャンプー組成物（表３４）
相Ａ：水、グアー塩化ヒドロキシプロピルトリモニウム、クエン酸溶液
相Ｂ：エチレンジアミン二コハク酸三ナトリウム
相Ｃ：塩化ナトリウム溶液
相Ｄ：Iselux SLC、Miracare SLB365、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン、ココイルメチルタウリンナトリウム溶液
相Ｅ：ケトコナゾール、モノ／ジ−カプリン酸及びカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール、ラウレス４、ラウレス２３
相Ｆ：亜鉛ピリチオン固体又は分散液
相Ｇ：フェノキシエタノール、芳香剤
相Ｈ：クエン酸溶液
相Ｉ：着色料
【０２５９】
調製方法（ＳＨ／０１）：
（１）主混合容器において、グアー塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムを水に分散し、微量のクエン酸溶液を添加して、ｐＨ５〜５．５を達成する。その透明の溶液を、２００ｒｐｍで撹拌しつつ１０分間膨潤させる。
（２）エチレンジアミン二コハク酸三ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液を、２００ｒｐｍで撹拌しつつ上記混合物に添加する。
（３）指定の量のIselux SLCを、５０ｒｐｍの主混合容器に添加し、１０分間混合した後、ココイルメチルタウリンナトリウム溶液を添加する。最終的な混合物を、均一な溶液が得られるまで８０〜１００ｒｐｍで１０〜１５分間撹拌する。その溶液を５０℃に加熱する。
（４）別の容器において、混合物を５０〜６０℃で加熱しつつ、ケトコナゾールが溶解するまで、ケトコナゾールをモノカプリル酸プロピレングリコールとモノ／ジ−カプリン酸／カプリル酸グリセリルとの混合物に溶解する。
（５）ケトコナゾールが可溶化された溶液を５０℃の主混合容器に添加し、均一な相が得られるまで５０〜１００ｒｐｍで５分間撹拌した。撹拌は、最終的な混合物の温度が３０〜３５℃に達するまで続ける。
（６）相Ｇを主混合容器に添加する。
（７）クエン酸溶液を最終的な混合物に添加して、ｐＨ６〜７に調整する。
（８）着色料（もしあれば）を最後に添加して、最終的なシャンプー製剤を得る。
【０２６０】
表３４に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なシャンプー製剤ＳＨ０２〜ＳＨ０８を、ＳＨ０１のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２６１】
【表３４】
2019521993.tif 000035
【０２６２】
実施例１７：低刺激性硫酸フリー界面活性剤を含み、少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及び脂肪酸誘導体を含むケトコナゾールシャンプー組成物（表３５）の調製
相Ａ：精製水、カーボポールaqua SF-2、グアー塩化ヒドロキシプロピルトリモニウム
相Ｂ：水、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＥＡ水、コカミドプロピルベタイン
相Ｃ：ケトコナゾール、カプリン酸／カプリル酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール
相Ｆ：フェノキシエタノール、ブチル化ヒドロキシトルエン
相Ｇ：芳香剤
相Ｈ：クエン酸溶液
相Ｉ：着色料
【０２６３】
調製方法（ＳＨ／０９）
（１）主混合容器において、カーボポールaqua SF-2を水に分散する。
（２）別個の容器において、相Ｂのすべての成分（ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、コカミドＭＥＡ、コカミドプロピルベタイン）を入れ、すべての内容物が溶解されるまで５０ｒｐｍにて５０〜６０℃で加熱した。
（３）混合物を１００ｒｐｍで撹拌しつつ、温度を５０〜６０℃で維持して、主混合容器に相Ｂを添加する。
（４）別個の容器において、混合物を５０〜６０℃で加熱しつつ、ケトコナゾールが溶解するまで、ケトコナゾールをモノカプリル酸プロピレングリコールとモノ／ジ−カプリン酸／カプリル酸グリセリルとの混合物に溶解する。
（５）ケトコナゾールが可溶化された溶液を５０℃の主混合容器に添加し、均一な相が得られるまで５０〜１００ｒｐｍで５分間撹拌した。撹拌は、最終的な混合物の温度が３０〜３５℃に達するまで続ける。
（６）均一な溶液が得られるまで、半時間、最終的な溶液を撹拌しつつ、相Ｆ及びＧを連続的に添加する。
（７）クエン酸溶液を添加して、ｐＨ６〜７に調整する。
（８）着色料（もしあれば）を最後に添加して、最終的なシャンプー製剤を得る。
【０２６４】
表３５に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なシャンプー製剤ＳＨ１０〜ＳＨ１１を、ＳＨ０９のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２６５】
【表３５】
2019521993.tif 000036
【０２６６】
実施例１８：時間殺滅アッセイにおけるテルビナフィン耐性Trichophyton interdigitale(GTB-2S)に対するC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール）を含むテルビナフィン製剤のインビトロ真菌殺滅有効性
方法：インビトロ時間殺滅アッセイを、サブローデキストロースブロス（ＳＤＢ）中の１００倍希釈テルビナフィンクリーム製剤を用いてTrichophyton interdigitale(GTB-2S)に対して行った。Trichophyton接種材料を１マクファーランドに調整し、様々な持続時間（１、６及び２４時間）にわたってテルビナフィン製剤（１００倍希釈物）に曝露した。各インキュベーション期間の終わりに、細胞を段階希釈し、サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレートにプレーティングした。プレートを３７℃で５日間インキュベートし、その後、総コロニー形成単位（ＣＦＵ）をカウントした。実験を３つ組で行い、経時的なＣＦＵの数値の変化としてデータをプロットした（図３）。
【０２６７】
結果：モノカプリル酸プロピレングリコールを含むテルビナフィン製剤（試験製剤）は、テルビナフィン耐性Trichophyton負荷量の減少に有効であったのに対して、テルビナフィンのみの製剤（市販のテルビナフィン、Ranbaxy Laboratories Ltd）は、有効でないことが見出された（図３）。
【０２６８】
実施例１９：阻止円アッセイにおけるアゾール耐性T.rubrum株(GTB-3FR-TS)に対するC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール）を含むクロトリマゾール製剤のインビトロ効力
方法：様々なクロトリマゾール製剤のインビトロ真菌殺滅有効性を、ＺＯＩアッセイを用いて研究した。各クロトリマゾール製剤（１％）を希釈した（滅菌水で１：１０）。ＺＯＩアッセイのための滅菌されたディスクを、アゾール耐性T.rubrumが接種されたプレートの中心に置いた。１０μｌの希釈製剤を各ディスク上にロードし、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに阻止円を計測した。アッセイは、各製剤に対して３つ組で行った。
【０２６９】
結果：モノカプリル酸プロピレングリコールを含むクロトリマゾール製剤（試験製剤）は、市販のクロトリマゾール製剤（Glenmark Pharmaceuticals Ltd及びBayer Pharmaceuticals Pvt.Ltd.製のクロトリマゾールクリーム）より優れており、アゾール耐性T.rubrumに対して際だってより大きな阻止円を示した（図４）。
【０２７０】
実施例２０：阻止円アッセイ（ＺＯＩ）におけるアゾール耐性C.albicans株(MTCC227)に対するC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール）を含むクロトリマゾール製剤のインビトロ効力
方法：アゾール耐性C.albicans (MTCC227)に対する様々なクロトリマゾール製剤のインビトロ真菌殺滅有効性を、ＺＯＩアッセイを用いて行った。各クロトリマゾール製剤（１％）を希釈した（滅菌水で１：１０）。ＺＯＩアッセイのための滅菌されたディスクを、C.albicansが接種されたプレートの中心に置いた。１０μｌの希釈製剤を各ディスク上にロードし、プレートを３２℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに阻止円を計測した。アッセイは、各製剤に対して３つ組で行った。
【０２７１】
結果：モノカプリル酸プロピレングリコールを含むクロトリマゾール製剤（試験製剤）は、市販のクロトリマゾール製剤（Glenmark Pharmaceuticals Ltd及びBayer Pharmaceuticals Pvt.Ltd.製のクロトリマゾールクリーム）より優れており、アゾール耐性C.albicansに対して際だってより大きな阻止円を示した（図５）。
【０２７２】
実施例２１：時間殺滅アッセイにおけるアゾール耐性C.albicans (MTCC227)に対するC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール）を含むルリコナゾール製剤のインビトロ真菌殺滅有効性
方法：インビトロ時間殺滅アッセイを、サブローデキストロースブロス（ＳＤＢ）中の１００倍希釈ルリコナゾールクリーム製剤を用いてC.albicans (MTCC227)に対して行った。Candida接種材料を１マクファーランドに調整し、様々な持続時間（１、６及び２４時間）にわたってルリコナゾール製剤（１００倍希釈物）に曝露した。各インキュベーション期間の終わりに、細胞を段階希釈し、サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレートにプレーティングした。プレートを３２℃で２４時間インキュベートし、その後、総コロニー形成単位（ＣＦＵ）をカウントした。実験を３つ組で行い、経時的なＣＦＵの数値の変化としてデータをプロットした（図６）。
【０２７３】
結果：モノカプリル酸プロピレングリコールを含むルリコナゾール製剤（試験製剤）は、アゾール耐性Candida負荷量の減少に有効であったのに対して、市販のルリコナゾール製剤（Sun Pharmaceutical Ind.Ltd.）は、有効でないことが見出された（図６）。
【０２７４】
実施例２２：阻止円アッセイにおけるアゾール耐性C.albicans株(MTCC227)に対するC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール）を含むルリコナゾール製剤のインビトロ効力
方法：様々なルリコナゾール製剤のインビトロ真菌殺滅有効性の比較を、ＺＯＩアッセイを用いて行った。各ルリコナゾール製剤（１％）を希釈した（滅菌水で１：１０）。ＺＯＩアッセイのための滅菌されたディスクを、アゾール耐性C.albicansが接種されたプレートの中心に置いた。１０μｌの希釈製剤を各ディスク上にロードし、プレートを３２℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに阻止円を計測した。アッセイは、各製剤に対して３つ組で行った。
【０２７５】
結果：モノカプリル酸プロピレングリコールを含むルリコナゾール製剤（試験製剤）は、市販のルリコナゾール製剤（Glenmark pharmaceuticals Ltd及びSun Pharmaceutical Ind.Ltd.製のルリコナゾール１％クリーム）より優れており、アゾール耐性C.albicansに対して際だってより大きな阻止円を示した（図７）。
【０２７６】
実施例２３：皮膚カンジダ症のモデルにおけるC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール）を含むクロトリマゾール製剤のインビボ有効性
方法：クロトリマゾール及びモノカプリル酸プロピレングリコールの製剤の有効性を、アゾール耐性Candida albicansを用いて好中球減少マウス皮膚感染モデルにおいて評価した。マウスの背面の皮膚を剪毛し、グリッドによって計測された標準内をメスで軽く乱切／剥離し（１×１ｃｍ）、その後、４０μｌのC.albicans (MTCC227)懸濁液（１×１０９ＣＦＵ）を剥離皮膚に適用した。抗真菌剤による処置を感染の２４時間後に開始し、１日１回、１５ｍｇ／動物の用量で４８時間まで行った。感染領域を拭き取り、回収されたサンプルをプレーティングすることによって、真菌数を処置の１２及び２４時間後に計測した。
【０２７７】
結果：モノカプリル酸プロピレングリコールを含むクロトリマゾール製剤（試験クロトリマゾール製剤）によって媒介された真菌の負荷量の減少は、マウスの皮膚カンジダ症のこのモデルにおいていかなる感染量の減少も引き起こさなかった市販のクロトリマゾール製剤（Glenmark Pharmaceuticals Ltd）よりも明らかに優れていた（図８）。
【０２７８】
実施例２４：白癬感染の動物モデルにおけるモノカプリル酸プロピレングリコールを含むルリコナゾール製剤のインビボ有効性
方法：ルリコナゾール及びモノカプリル酸プロピレングリコールの製剤の有効性を、病原性T.mentagrophyte菌株(ATCC24953)を用いて好中球減少マウス皮膚感染モデルにおいて評価した。マウスの背面の皮膚を剪毛し、グリッドによって計測された標準内をメスで軽く乱切／剥離し（１×１ｃｍ）、その後、０．０５ｍｌのT.mentagrophytes培養物(ATCC24953)懸濁液（５×１０６ＣＦＵ／動物）を剥離皮膚に適用した。抗真菌剤による処置を感染後の５日目に開始し、１日２回、１５ｍｇ／動物の用量で１４日目まで１０日間行った。病変スコアを、感染日から１４日目まで５日ごとに計測し、２１日目まで続けて、再発があるか調べた。皮膚病変は、病変の重症度に基づいて０〜４であった。
【０２７９】
結果：病変スコアは、モノカプリル酸プロピレングリコールを含むルリコナゾール製剤（試験ルリコナゾール製剤）を用いたとき、１５日目及び２１日目において感染コントロールと比べて有意に低下した。その製剤は、市販のルリコナゾール製剤と比べて優れていることが見出された（図９）。
【０２８０】
実施例２５：時間殺滅アッセイにおけるM.furfurに対するC-1〜C-14脂肪酸又はそのエステル（カプリル酸エステル）を含むケトコナゾールシャンプー製剤のインビトロ真菌殺滅有効性
方法：インビトロ時間殺滅アッセイを、２％オリーブ油を含むサブローデキストロースブロス（ＳＤＢ）中の１００倍希釈ケトコナゾールシャンプー製剤（ＳＨ／０３、ＳＨ／０４及び市販の２％ケトコナゾールシャンプー）を用いてM.furfur(MTCC1374)に対して行った。Malassezia接種材料を、およそ１０７ＣＦＵ／ｍｌの細胞密度が達成されるように調整した。細胞を（３２±２）℃で１、６及び２４時間インキュベートした。各インキュベーション期間の終わりに、細胞を段階希釈し、２％オリーブ油を含むサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレートにプレーティングした。プレートを（３２±２）℃で３〜４日間インキュベートし、その後、総コロニー形成単位（ＣＦＵ）を数えた。実験を３つ組で行い、経時的なＣＦＵの数値の変化としてデータをプロットした（図１０）。
【０２８１】
結果：この研究は、ケトコナゾール（２％）及びカプリル酸のエステル誘導体を含む本シャンプー製剤［ＳＨ／０３、ＳＨ／０４］の、市販のケトコナゾールシャンプー製剤よりも高い有効性を示している。
【０２８２】
実施例２６：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及びそれらの誘導体とともに抗真菌剤を含むヘアセラム製剤（表３６）の調製
手順：
１）相Ａの成分を計量して合わせ、６５〜７０℃に加熱した。
２）相Ｂの成分を計量し、６５〜７０℃に加熱した。
３）相Ａを、７００ｒｐｍで絶えず撹拌しながら相Ｂにゆっくり添加した。
４）得られた相Ａと相Ｂとの混合物をゆっくり４０℃に冷却した。
５）相Ｃの成分を、７００ｒｐｍで絶えず撹拌しながら相Ａと相Ｂとの混合物に添加する。
６）ｐＨ改変剤を添加することによって、ｐＨを５．５〜６．５に調整した。
【０２８３】
表３６において言及される例示的な製剤ＨＳ１〜ＨＳ４のすべてを、上記の方法を用いて調製する。
【０２８４】
【表３６】
2019521993.tif 000037
【０２８５】
実施例２７：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及びそれらの誘導体とともに抗真菌剤を含む抗菌ボディローション製剤（表３７）の調製
手順：
１）相Ａの成分を計量して合わせ、６５〜７０℃に加熱した。
２）相Ｂの成分を計量して合わせ、６５〜７０℃に加熱した。
３）相Ａの成分を、７００ｒｐｍで絶えず撹拌しながら相Ｂの成分にゆっくり添加した。
４）相Ａと相Ｂとの混合物を４０℃にゆっくり冷却する。
５）相Ｃの成分を計量し、相Ａと相Ｂとの混合物（工程４）に添加した。
６）得られた製剤のｐＨを、相Ｄを用いて５．５〜６．５に調整する。
【０２８６】
表３７において言及される例示的な製剤BLF1〜BLF4のすべてを、上記の方法を用いて調製する。
【０２８７】
【表３７】
2019521993.tif 000038
【０２８８】
実施例２８：少なくとも１つ又は２つの中鎖脂肪酸及びそれらの誘導体とともに抗真菌性の抗菌剤を含む、外科用インプラントをコーティングするための製剤（表３８）の調製
調製方法（CCF1）：
（１）クロトリマゾールをモノカプリル酸プロピレングリコールに可溶化する。
（２）上記溶液を、正しい割合でシリコーン系医用流体において混合した。
（３）カテーテルをそのコーティング溶液に３分間浸し、適切な支持体を用いてそれを吊すことによって、過剰なコーティング溶液を排出させた。
（４）カテーテルを、２５℃の温度及び５５％ＲＨにおいて２４時間、クリップ又はホルダーに吊す。
（５）次いで、コーティングされたカテーテルを滅菌し、さらなる使用のために包装する。
【０２８９】
表３８に言及されるようなそれぞれの組成を有する例示的なインプラントコーティング製剤CCF2〜CCF6を、CCF1のために用いられた方法と同様の方法を用いて調製する。
【０２９０】
【表３８】
2019521993.tif 000039
【０２９１】
このように、広範囲な研究を上記の実施例に記載されたように行ったところ、それらの実施例は、長鎖脂肪酸／エステル（C14を超えるか又はそれ以上）を欠き、中鎖脂肪酸（C-1〜C-14）及び／又はそのエステルを抗真菌剤とともに（任意に賦形剤とともに）含む本組成物／製剤が、改善された抗真菌活性を示すことを示した。さらに、その組み合わせ／組成物は、薬物耐性真菌に対しても改善された／相乗的な活性を有すると示された。
【図１Ａ】
2019521993.tif 000040
【図１Ｂ】
2019521993.tif 000041
【図１Ｃ】
2019521993.tif 000042
【図２】
2019521993.tif 000043
【図３】
2019521993.tif 000044
【図４】
2019521993.tif 000045
【図５】
2019521993.tif 000046
【図６】
2019521993.tif 000047
【図７】
2019521993.tif 000048
【図８】
2019521993.tif 000049
【図９】
2019521993.tif 000050
【図１０】
2019521993.tif 000051
【国際調査報告】
2019521993.tif 000052
2019521993.tif 000053
2019521993.tif 000054
2019521993.tif 000055
2019521993.tif 000056
2019521993.tif 000057
2019521993.tif 000058
2019521993.tif 000059
2019521993.tif 000060
2019521993.tif 000061
2019521993.tif 000062
2019521993.tif 000063
2019521993.tif 000064
2019521993.tif 000065
2019521993.tif 000066