(57)【要約】開示されているのは、感染性疾患の治療のための化合物及び組成物、ならびにそのような疾患を治療する方法である。化合物及び組成物にはクレブジンの誘導体が含まれる。化合物及び組成物には別の抗ウイルス剤との併用でクレブジンの誘導体が含まれる。化合物及び組成物には、ラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン、エンテカビルのホスホロアミデート、またはそれらの組み合わせとの併用でクレブジンの誘導体が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2019525905.tif 000068
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
各Ｒ１は、独立して水素であり、または式：
【化２】
2019525905.tif 000069
の１つから選択され；
各Ｘは独立してＯまたはＳであり；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＵはＯまたはＳであり；
ＷはＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＣＦ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２であり;
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり;
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり;
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルケニル、プロパルギル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたエテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換されたアミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換されたチオであり； 
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項２】
以下の式：
【化３】
2019525905.tif 000070
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、式中、
各Ｒ１は独立して水素であり、または式：
【化４】
2019525905.tif 000071
の１つから選択され、
各Ｘは独立して、ＯまたはＳであり；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＵはＯまたはＳであり；
Ｗは、ＣＤ２Ｏ、ＣＦ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項３】
以下の式：
【化５】
2019525905.tif 000072
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、式中、
各Ｒ１は独立して水素であり、または式：
【化６】
2019525905.tif 000073
【化７】
2019525905.tif 000074
の１つから選択され、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＵはＯまたはＳであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項４】
以下の式
【化８】
2019525905.tif 000075
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、式中、
各Ｒ１は独立して水素であり、または式
【化９】
2019525905.tif 000076
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり；
Ｒ７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項５】
以下の式：
【化１０】
2019525905.tif 000077
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化１１】
2019525905.tif 000078
の１つから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシである、前記組成物。
【請求項６】
以下の式：
【化１２】
2019525905.tif 000079
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化１３】
2019525905.tif 000080
の１つから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシである、前記組成物。
【請求項７】
以下の式：
【化１４】
2019525905.tif 000081
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、式中、
Ｒ３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６アルキル、プロパルギル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、置換されたエチニルまたはヒドロキシメチルである、前記組成物。
【請求項８】
以下の式：
【化１５】
2019525905.tif 000082
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化１６】
2019525905.tif 000083
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項９】
以下の式：
【化１７】
2019525905.tif 000084
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり；
Ｒ３がメチルであり、Ｒ７はメチルであることができない；且つ 
Ｒ３がＨであり、Ｒ７はメチルであることができない、前記組成物。
【請求項１０】
以下の式：
【化１８】
2019525905.tif 000085
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
Ｒ３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリル、置換されたアリル、プロパルギル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたエチニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルである、前記組成物。
【請求項１１】
以下の式：
【化１９】
2019525905.tif 000086
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化２０】
2019525905.tif 000087
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項１２】
以下の式：
【化２１】
2019525905.tif 000088
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり；
Ｒ７がＨであり、そのとき、Ｒ３はＨであることができない；且つ
Ｒ７がＨであり、そのとき、Ｒ３はヒドロキシメチルであることができない、前記組成物。
【請求項１３】
以下の式
【化２２】
2019525905.tif 000089
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中
各Ｒ１は独立して、式：
【化２３】
2019525905.tif 000090
の１つから選択され；
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項１４】
以下の式：
【化２４】
2019525905.tif 000091
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり、
Ｒ３がＨであり、そのとき、Ｒ７はＨであることができない、前記組成物。
【請求項１５】
以下の式：
【化２５】
2019525905.tif 000092
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり、
Ｒ３がメチルであり、そのとき、Ｒ７はＨであることができない、前記組成物。
【請求項１６】
以下の式：
【化２６】
2019525905.tif 000093
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである、前記組成物。
【請求項１７】
以下の式：
【化２７】
2019525905.tif 000094
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
Ｒ３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルである、前記組成物。
【請求項１８】
以下：
【化２８】
2019525905.tif 000095
から選択される化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物。
【請求項１９】
以下の式：
【化２９】
2019525905.tif 000096
の化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物であって、
式中、
Ｒ１は水素である、または式：
【化３０】
2019525905.tif 000097
の１つから選択され；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、エテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換されたアミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換されたチオであり； 
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシである、前記組成物。
【請求項２０】
以下
【化３１】
2019525905.tif 000098
【化３２】
2019525905.tif 000099
【化３３】
2019525905.tif 000100
【化３４】
2019525905.tif 000101
【化３５−１】
2019525905.tif 000102
【化３５−２】
2019525905.tif 000103
【化３６】
2019525905.tif 000104
から選択される化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物。
【請求項２１】
【化３７】
2019525905.tif 000105
から選択される化合物またはその薬学上許容できる塩と、第２の抗ウイルス剤とを含む組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容できる塩と、薬学上許容できるキャリアとを含む、ウイルス感染症の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項２３】
前記ウイルス感染症がＤＮＡウイルスを含む感染性因子によって引き起こされる請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＤＮＡウイルスがヘパドナウイルスを含む請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容できる塩と、薬学上許容できるキャリアとを含む、リポソーム組成物。
【請求項２６】
ＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染症を治療するまたは予防する方法であって、必要とする宿主に有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容できる塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記ＤＮＡウイルスがヘパドナウイルスを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され、以下の化合物：
【化３８】
2019525905.tif 000106
の１以上と共に投与される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ウイルス感染症の治療または予防のための医薬組成物であって、
肝臓を標的とするように修飾されているラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン、及びエンテカビルから成る群から選択される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤との併用で請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物またはその薬学上許容できる塩と、薬学上許容できるキャリアとを含む、前記医薬組成物。
【請求項３０】
ラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン、及びエンテカビルのホスホロアミデートから選択される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせと共に請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物またはその薬学上許容できる塩と、薬学上許容できるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項３１】
ウイルス感染症の治療または予防のための医薬組成物であって、
以下：
【化３９】
2019525905.tif 000107
【化４０】
2019525905.tif 000108
から選択される１以上の化合物から選択される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤と共に請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物またはその薬学上許容できる塩と、薬学上許容できるキャリアとを含む、前記医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むリポソーム組成物。
【請求項３３】
ウイルス感染症を治療するまたは予防する方法であって、必要とする宿主に有効量の請求項２９〜３１のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記ウイルス感染症がＤＮＡウイルスを含む感染性因子によって引き起こされる請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＮＡウイルスがヘパドナウイルスを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染症を治療するまたは予防する方法であって、必要とする宿主に有効量の請求項２９〜３１のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記ＤＮＡウイルスがヘパドナウイルスを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤とを含む組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化４１】
2019525905.tif 000109
である請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤が、侵入阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡのＴＡＬＥＮＳ遺伝子編集、ｃｃｃＤＮＡのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集、ＲＮＡｉ／アンチセンス、コア調節剤、カプシド集合阻害剤、ＣｐＡＭ、ＨＢｘ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、肝臓を標的とするヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、表面抗原遊離阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＲＩＧ−Ｉ／Ｎｏｄ２活性化因子、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、抗ＰＤ−１、治療用ワクチン、または操作されたＴ細胞である請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７、ＡＲＢ−１７４０、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＳＭＢ−１０２、ＡＳＭＢ−１０３、ＡＳＭＢ  ＣｐＡＭ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ（ＧＳＫ３２２８８３６）、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶ−ＬＲｘ（ＧＳＫ３３８９４０４）、ＮＶＲ３−７７８／１２２１、ＡＢＩ−Ｈ１０１、ＡＢ−４２３、Ｍｏｒｐｈｏｔｈｉａｄｉｎ、テノフォビルアラフェナミド、ＣＭＸ１５７、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、ＧＳ−９６２０、ＲＯ６８６４０１８、ＲＧ−７８３４ＡＲＢ−１５９８、ＳＢ９２００、ＣＲＶ４３１、ＮＶＰＯ１８、Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｏｐｄｉｖｉｏ、ＧＳ−４７７４、ＩＮＯ−１８００、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、及びＴＧ１０５０から選択される請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むリポソーム組成物。
【請求項４３】
ウイルス感染症を治療するまたは予防する方法であって、必要とする宿主に有効量の請求項３８〜４２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
前記宿主がヒトである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ウイルス感染症が、ＤＮＡウイルスを含む感染性因子によって引き起こされる請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＤＮＡウイルスがヘパドナウイルスを含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物と、ヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤または肝臓を標的とするヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤と、少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤とを含む組成物。
【請求項４８】
前記化合物が、
【化４２】
2019525905.tif 000110
である請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤または肝臓を標的とするヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤が、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アトリプラ、シドフォビル、コンビビル、ジダノシン、エドクスジン、エムトリシタビン、エンテカビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イノシン、ラミブジン、ペンシクロビル、リバビリン、ソホスブビル、スタブジン、テルビブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、トリフルリジン、トリジビル、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ジドブジン及びその肝臓を標的とする誘導体から成る群から選択される請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤が、侵入阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡのＴＡＬＥＮＳ遺伝子編集、ｃｃｃＤＮＡのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集、ＲＮＡｉ／アンチセンス、コア調節剤、カプシド集合阻害剤、ＣｐＡＭ、ＨＢｘ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、肝臓を標的とするヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、表面抗原遊離阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＲＩＧ−Ｉ／Ｎｏｄ２活性化因子、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、抗ＰＤ−１、治療用ワクチン、または操作されたＴ細胞から成る群から選択される請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７、ＡＲＢ−１７４０、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＳＭＢ−１０２、ＡＳＭＢ−１０３、ＡＳＭＢ  ＣｐＡＭ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ（ＧＳＫ３２２８８３６）、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶ−ＬＲｘ（ＧＳＫ３３８９４０４）、ＮＶＲ３−７７８／１２２１、ＡＢＩ−Ｈ１０１、ＡＢ−４２３、Ｍｏｒｐｈｏｔｈｉａｄｉｎ、テノフォビルアラフェナミド、ＣＭＸ１５７、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、ＧＳ−９６２０、ＲＯ６８６４０１８、ＲＧ−７８３４ＡＲＢ−１５９８、ＳＢ９２００、ＣＲＶ４３１、ＮＶＰＯ１８、Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｏｐｄｉｖｉｏ、ＧＳ−４７７４、ＩＮＯ−１８００、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、及びＴＧ１０５０から選択される請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むリポソーム組成物。
【請求項５３】
ウイルス感染症を治療するまたは予防する方法であって、必要とする宿主に有効量の請求項４７〜５２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
前記宿主がヒトである請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記ウイルス感染症がＤＮＡウイルスを含む感染性因子によって引き起こされる請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＤＮＡウイルスがヘパドナウイルスを含む請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、４５〜１６０日で現れる症状を伴う急性感染症または慢性感染症を生じる、世界中で３億５０００万人が冒されている肝臓を標的とする感染性疾患である。ＨＢＶ感染に関連する予後の結果として、毎年６００，０００人の死亡が発生していると推定される。ＨＢＶは、宿主細胞にて共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を形成するのに使用される３．２ｋｂの不完全環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ゲノムを持つ。次いでｃｃｃＤＮＡが宿主ＤＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼであるＲＮＡポリメラーゼＩＩによって転写され、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を作り出す。次いでＰｇＲＮＡはウイルスにコードされた逆転写酵素によって使用されてｒｃＲＮＡを形成する。慢性ＨＢＶ感染症の現在の治療の目標はＨＢＶの複製を低減し、肝臓の損傷を軽減することである。
【０００２】
慢性ＨＢＶ感染症の現在の治療には、ペグ化したαインターフェロン及びヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）が挙げられる。ＮＲＴＩはホスホネート含有のＮＲＴＩの場合その相当する５’−三リン酸または二リン酸に変換され、ＨＢＶにコードされたポリメラーゼを阻害することによってウイルスの複製を減らす。クレブジンは、患者におけるミトコンドリアの機能障害の結果であった薬剤関連の骨格筋ミオパシーのために慢性ＨＢＶの治療にはもはや開発されないＮＲＴＩである。興味深いことに、クレブジン三リン酸はＨＢＶにコードされたポリメラーゼの競合的非基質阻害剤であることが示されており、その細胞内での長い半減期のために薬剤離脱の後、長期にわたってＨＢＶの複製を抑えることができる。
【０００３】
従って必要とされるのはＨＢＶの治療のための新しい化合物である。本明細書で開示されている組成物及び方法はこれらの及び他のニーズに対処する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書で具体化され、広く記載されているように、開示されている物質及び方法の目的によれば、開示されている主題は、態様の１つでは、化合物、組成物及び化合物や組成物を作製し、使用する方法に関する。具体的な態様では、開示されている主題には、クレブジンの誘導体及びそのような誘導体を作製し、使用する方法が含まれる。開示されているのはまた、開示されている化合物によってＨＢＶ感染症を治療する方法である。開示されているのはまた、抗ウイルス剤との併用で開示されている化合物によってＨＢＶ感染症を治療する方法である。さらなる利点は後に続く説明にて一部記述されているであろうし、説明から一部明白であろうし、または以下に記載されている態様の実践によって習得されてもよい。以下に記載されている利点は特に添付のクレームで指摘されている要素及び組み合わせによって実現され、達成されるであろう。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は双方とも例示であり、且つ説明的であるにすぎず、制約ではないことが理解されるべきである。
【０００５】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は以下に記載されている幾つかの態様を説明している。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＥＩＤＤ−２１７３をＰ．Ｏ．で投与したラットのクレブジン５’−三リン酸の平均組織レベルを示すグラフである。
【図２】ＥＩＤＤ−０２１７３（２０μＭ）のＨｕｈ−７細胞の取り込み及び代謝を示すグラフである。
【図３】ＥＩＤＤ−２１７３（５’−ホスホロアミデート）をＰ．Ｏ．投与したラットのクレブジンヌクレオシドの組織レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書に記載されている物質、化合物、組成物及び方法は、開示されている主題の具体的な態様の以下の詳細な説明、その中に含まれる図面及び実施例を参照してさらに容易に理解されてもよい。
【０００８】
本文の物質、化合物、組成物及び方法が開示され、記載される前に、以下に記載されている態様は、そのようなものは当然変化してもよいので、特定の合成方法または特定の試薬に限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は特定の態様を記載する目的のためであって、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【０００９】
また、本明細書の全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は全体として、開示されている事柄が関係する技術の最先端をさらに完全に記載するために参照によって本明細書に組み入れられる。開示されている参考文献も、参考文献が頼りにする文章にて議論されるそれらの中に含有される物質について参照によって個々に且つ具体的に本明細書に組み入れられる。
【００１０】
一般的な定義
本明細書及び後に続くクレームにて、以下の意味を有すると定義されるべきである多数の用語が言及されるであろう。
【００１１】
本明細書及びクレームの全体を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び、たとえば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のようなその単語の他の形態は、たとえば、他の添加剤、成分、整数またはステップを含むことを意味するが、これに限定されず、且つ、それらを排除するようには意図されない。
【００１２】
説明及び添付のクレームで使用されるとき、単数形態「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は文脈が明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、たとえば、「１つの組成物」への言及は２以上のそのような組成物の混合物を含み、「ａｎ抗生剤」への言及は２以上のそのような抗生剤の混合物を含み、「その化合物」への言及は２以上のそのような化合物の混合物を含む、等である。
【００１３】
「任意の」または「任意で」は、それに続いて記載される事象または状況が発生し得るまたは発生し得ないこと、及び記載は事象または状況が発生する場合及びそれが発生しない場合を含むことを意味する。
【００１４】
本開示の広い範囲を記述している数的な範囲及びパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体的な例で記述される数値はできるだけ正確に記録される。しかしながら、数値は、それぞれの試験測定で見いだされる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含有する。さらに、変化する範囲の数的な範囲が本明細書で記述される場合、引用される値を含むこれらの値の組合せを使用してもよいことが熟考される。さらに、範囲は、「約」一方の特定の値から及び／または「約」別の特定の値までとして本明細書で表現することができる。そのような範囲が表現される場合、別の態様には、一方の特定の値から及び／または他の特定の値までが含まれる。同様に、値が、前例の「ほぼ」の使用によって近似値として表現される場合、特定の値は別の態様を形成することが理解されるであろう。範囲それぞれの端点が他の端点に関して重要な両点であり、他の端点に無関係であることがさらに理解されるであろう。言及されない限り、用語「約」は用語「約」によって修飾された特定の値の５％の範囲内（たとえば、２％または１％の範囲内）を意味する。
【００１５】
「低減する」または、たとえば、「低減している」もしくは「低減」のようなその単語の他の形態によって事象または特徴（たとえば、ウイルス感染）の低下を意味する。これは通常、ある標準値または期待値に関連し、言い換えれば、それは相対的であるが、それは言及される標準値または相対値にとって常に必要であるとは限らないことが理解される。たとえば、「ウイルス感染を低減する」は標準または対照に比べて細菌の量を減らすことを意味する。
【００１６】
「予防する」または、たとえば、「予防している」もしくは「予防」のようなその単語の他の形態によって特定の事象または特徴を停止させること、特定の事象または特徴の発生または進行を安定化するまたは遅延させること、または特定の事象または特徴が発生する機会を出来るだけ抑えることを意味する。予防するは、通常、たとえば、低減するよりも絶対的なので対照との比較を必要としない。本明細書で使用されるとき、あるものは低減され得るが、予防され得ない、しかし、低減されるあるものは予防されてもよい。同様にあるものは予防され得るが、低減され得ず、しかし、予防されるあるものは低減されてもよい。低減するまたは予防するが使用される場合、具体的に指示されない限り、他の単語の使用も明白に開示されることが理解される。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「治療」は、有益なまたは所望の臨床成績を得ることを指す。有益なまたは所望の臨床成績には、１以上の症状（たとえば、感染）の緩和、感染の程度の低下、感染の安定した（たとえば、悪化しない）状態、感染の広がりの予防または遅延、感染の発生または再発の予防または遅延、及び感染の進行の遅延または減速の任意の１以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「患者」は好ましくは、抗生剤による治療または任意の目的での治療を必要とするヒト、さらに好ましくはウイルス感染症を治療するためにそのような治療を必要とするヒトを指す。しかしながら、用語「患者」は、抗生剤による治療を必要とする非ヒト動物、好ましくはとりわけ、たとえば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類のような哺乳類を指すこともできる。
【００１９】
本明細書の全体を通して、識別子、「第１」及び「第２」は開示されている主題の種々の成分及びステップを区別するのに役立つように単に使用される。識別子、「第１」及び「第２」は、これらの用語によって修飾される成分またはステップに対して特定の順序、量、優先性または重要性を暗示するように意図されるものではない。
【００２０】
化学的な定義
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定された量で特定された成分を含む生成物、と同様に特定された量での特定された成分の組み合わせから直接または間接的に生じる生成物を包含するように意図される。
【００２１】
本明細書及び結びのクレームでの組成物における特定の要素または成分の重量部に対する参照は、重量部が表現される組成物または物品における要素または成分と他の要素または成分との間の重量関係を意味する。従って、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙを含有する混合物では、Ｘ及びＹは２：５の重量比で存在し、追加の成分が混合物に含有されようとされまいとにかかわらず、そのような比で存在する。
【００２２】
成分の重量パーセント（ｗｔ.％）は、具体的に反対に言及されない限り、成分が含められる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「置換された」は有機化合物の許容される置換基すべてを含むように熟考される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環状及び環状の、分枝鎖及び非分枝鎖の、炭素環及び複素環の、及び芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。説明に役立つ置換基には、たとえば、以下に記載されているものが挙げられる。許容される置換基は適当な有機化合物について１以上であることができ、同一であることができ、または異なることができる。本開示の目的では、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基を有することができ、及び／またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載されている有機化合物の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基による方法で限定されるようには意図されない。また、用語「置換」または「で置換される」には、そのような置換は置換される原子及び置換基の許容される価数に従う、且つ置換は安定な化合物、たとえば、再構成、環化、除去等によるような変換を自然発生的に受けない化合物を生じるという暗黙の条件が含まれる。
【００２４】
用語「脂肪族の」は本明細書で使用されるとき、非芳香族の炭化水素基を指し、分枝鎖及び非分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が挙げられる。
【００２５】
用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、１〜２４の炭素原子の分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等である。アルキル基は置換することができ、または非置換であることができる。アルキル基は、以下に記載されているようなアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基で置換することができる。
【００２６】
記号Ａｎは、以下の定義における単に一般的な置換基として本明細書で使用される。
【００２７】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基であり；すなわち、「アルコキシ」基はＡ１が上記で定義されたようなアルキルである−ＯＡ１として定義することができる。
【００２８】
用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を持つ２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）のような不斉構造はＥ異性体及びＺ異性体の双方を含むように意図される。これは、不斉アルケンが存在する本明細書の構造式で推測されてもよいし、またはそれは、結合記号Ｃ＝Ｃによって明白に示されてもよい。アルケニル基は、以下に記載されているようなアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基で置換することができる。
【００２９】
用語「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を持つ２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、以下に記載されているようなアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基で置換することができる。
【００３０】
用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン、等を含むが、これらに限定されない炭素に基づく芳香族基を含有する基である。用語「ヘテロアリール」は、芳香族基の環の中に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、イオウ及びリンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」に含まれる用語「非ヘテロアリール」はヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基及びヘテロアリール基は置換することができ、または非置換であることができる。アリール基及びヘテロアリール基は、本明細書に記載されているようなアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基で置換することができる。用語「ビアリール」はアリール基の特有の型であり、アリールの定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンのような縮合環構造を介して一緒に結合する、またはビフェニルのような１以上の炭素−炭素結合を介して連結される２つのアリール基を指す。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族の炭素に基づく環である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロヘキシル」は、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、イオウまたはリンのような、しかし、これらに限定されないヘテロ原子で置換されている上記で定義されたようなシクロアルキル基である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は置換することができ、または非置換であることができる。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されているようなアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシドまたはチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基で置換することができる。
【００３２】
用語「シクロアルケニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも３つの炭素原子で構成され、少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族の炭素に基づく環である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクヘキセニル、シクロヘキサジエニル、等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、イオウまたはリンのような、しかし、これらに限定されないヘテロ原子で置換されている上記で定義されたようなシクロアルケニル基の１種である。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は置換することができ、または非置換であることができる。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されているようなアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基で置換することができる。
【００３３】
用語「環状基」はアリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基）、またはその双方のいずれかを指すのに本明細書で使用される。環状基は、置換することができる、または非置換であることができる１以上の環系を有する。環状基は、１以上のアリール基、１以上の非アリール基、または１以上のアリール基及び１以上の非アリール基を含有することができる。
【００３４】
用語「アルデヒド」は本明細書で使用されるとき、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書の全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、Ｃ＝Ｏの略語である。
【００３５】
用語「アミン」または「アミノ」は本明細書で使用されるとき、式ＮＡ１Ａ２Ａ３によって表され、式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は独立して、上記に記載されている水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルの基であることができる。
【００３６】
用語「カルボン酸」は本明細書で使用されるとき、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。「カルボン酸塩」は本明細書で使用されるとき、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって表される。
【００３７】
用語「エステル」は本明細書で使用されるとき、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１によって表され、式中、Ａ１は上記に記載されているアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルの基であることができる。
【００３８】
用語「エーテル」は本明細書で使用されるとき、式Ａ１ＯＡ２によって表され、式中、Ａ１及びＡ２は独立して上記に記載されているアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルの基であることができる。
【００３９】
用語「ケトン」は本明細書で使用されるとき、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２によって表され、式中、Ａ１及びＡ２は独立して上記に記載されているアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルの基であることができる。
【００４０】
用語「ハロゲン化合物」は本明細書で使用されるとき、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００４１】
用語「ヒドロキシル」は本明細書で使用されるとき、式−ＯＨによって表される。
【００４２】
用語「ニトロ」は本明細書で使用されるとき、式−ＮＯ２によって表される。
【００４３】
用語「シアノ」は本明細書で使用されるとき、式−ＣＮによって表される。
【００４４】
用語「アジド」は本明細書で使用されるとき、式−Ｎ３によって表される。
【００４５】
用語「スルホニル」は、式−−Ｓ（Ｏ）２Ａ１によって表されるスルホ−オキソ基を指すのに本明細書で使用され、式中、Ａ１は上記に記載されている水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルの基であることができる。
【００４６】
用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は本明細書で使用されるとき、式−−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって表される。
【００４７】
用語「チオール」は本明細書で使用されるとき、式−−ＳＨによって表される。
【００４８】
本明細書で提供される化合物はキラル中心を含有してもよいことが理解されるべきである。そのようなキラル中心は、（Ｒ−）または（Ｓ−）の立体配置のいずれかであってもよい。本明細書で提供される化合物は、エナンチオマーとして純粋であってもよいし、またはジアステレオマーもしくはエナンチオマーの混合物であってもよい。本明細書で提供される化合物のキラル中心は生体内でエピマー化を受けてもよいことが理解されるべきである。そのようなものとして、当業者は、（Ｒ−）型の化合物の投与が、生体内でエピマー化を受ける化合物について、（Ｓ−）型の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、実質的に純粋は、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、たとえば、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び質量分光法（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィ質量分光法（ＧＣ−ＭＳ）及びそれに類するもののような分析の常法によって判定されるような容易に検出できる不純物がないように見えるのに十分に均質、またはさらなる精製が物質の酵素活性及び生物活性のような物性及び化学的特性を検出可能に変えないように十分に純粋を意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための化合物の精製についての従来の方法及び最新の方法は双方とも当業者に既知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は立体異性体の混合物であってもよい。
【００５０】
反対に言及されない限り、くさびまたは点線としてではなく実線でのみ示される化学結合を持つ式は、それぞれ考えられる異性体、たとえば、それぞれ、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びメソ化合物、及び異性体の混合物、たとえば、ラセミ混合物またはスケールミックな混合物を熟考する。
【００５１】
「薬学上許容できる」成分は、理に適った利益／リスクの比に見合っている過度に有害な副作用（たとえば、毒性、刺激及びアレルギー反応）がない、ヒト及び／または動物が使用するのに好適であるものである。
【００５２】
「薬学上許容できる塩」は、薬学上許容でき、所望の薬理学的特性を有する塩を指す。そのような塩には、化合物に存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応することができる場合に形成されてもよいものが挙げられる。好適な無機塩には、アルカリ金属、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムと共に形成されるものが挙げられる。好適な有機塩には、たとえば、アミン塩基、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と共に形成されるものが挙げられる。そのような塩にはまた、無機酸（たとえば、塩酸及び臭化水素酸）と共に形成される及び有機酸（たとえば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、及びたとえば、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアルカン−及びアレン−スルホン酸）と共に形成される酸付加塩が挙げられる。２つの酸性基が存在する場合、薬学上許容できる塩は一酸一塩または二塩であってもよく；同様に、２を超える酸性基が存在する場合、そのような基の一部または全部を塩に変換することができる。
【００５３】
「薬学上許容できる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、望ましい医薬組成物を調製するのに従来有用である賦形剤を指し、それにはヒトの医薬用途と同様に獣医用途に許容できる賦形剤が挙げられる。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体であることができ、または噴霧組成物の場合、気体であることができる。
【００５４】
「薬学上許容できるキャリア」は、開示されている化合物を患者に送達するための溶媒、懸濁剤またはビヒクルのようなキャリアである。キャリアは液体または固体であることができ、投与の計画された方法を考慮して選択される。リポソームも医薬キャリアである。本明細書で使用されるとき、「キャリア」には、任意の及びすべての溶媒、分散媒、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝液、キャリア溶液、懸濁液、コロイド、等が含まれる。薬学上活性がある物質についてのそのような媒体及び作用物質の使用は当該技術で周知である。従来の媒体及び作用物質が有効成分と非相溶性である限りを除いて、治療用組成物におけるその使用は熟考される。
【００５５】
用語「治療上有効な量」は本明細書で使用されるとき、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトにおいて生物反応または医学反応を引き出す活性がある化合物または医薬品の量を意味する。
【００５６】
哺乳類対象を治療するための本明細書に記載されている化合物または組成物の有効量には、約０．１〜約１０００ｍｇ／対象の体重のｋｇ／日、たとえば、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日を挙げることができる。用量は急性または慢性であることができる。広い範囲の開示されている組成物の投与量が安全で且つ有効であると考えられている。
【００５７】
開示されている物質、化合物、組成物、物品及び方法の具体的な態様が今や詳細に参照され、その例は添付の実施例及び図面にて説明されている。
【００５８】
組成物
クレブジンに関連するミオパシーの懸念に対処するために、クレブジンホスホロアミデートの（Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーの合成を行った。ホスホロアミデート部分を利用して、その５’−モノリン酸塩としてクレブジンを肝臓に送達し、（１）クレブジンへの全身性の曝露及び（２）骨格筋ミオパシーの可能性を低減した。双方のホスホロアミデートはクレブジンに類似する抗ＨＢＶ活性を示し、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの方がやや強力だった。
【００５９】
具体例では、開示されているのは、式
【化１】
2019525905.tif 000002
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して水素であり、または式：
【化２】
2019525905.tif 000003
【化３】
2019525905.tif 000004
の１つから選択され、
各Ｘは独立して、ＯまたはＳであり；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＵはＯまたはＳであり；
ＷはＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＣＦ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルケニル、プロパルギル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたエテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換されたアミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換されたチオであり； 
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００６０】
具体例では、開示されているのは、式：
【化４】
2019525905.tif 000005
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して水素であり、または式：
【化５】
2019525905.tif 000006
の１つから選択され；
各Ｘは独立して、ＯまたはＳであり；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＵはＯまたはＳであり；
ＷはＣＤ２Ｏ、ＣＦ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシ； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００６１】
具体例では、開示されているのは、式：
【化６】
2019525905.tif 000007
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して水素であり、または式：
【化７】
2019525905.tif 000008
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＵはＯまたはＳであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００６２】
具体例では、開示されているのは、式：
【化８】
2019525905.tif 000009
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して水素であり、または式：
【化９】
2019525905.tif 000010
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり； 
Ｒ７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００６３】
具体例では、開示されているのは、式：
【化１０】
2019525905.tif 000011
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化１１】
2019525905.tif 000012
の１つから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシである。
【００６４】
具体例では、開示されているのは、式：
【化１２】
2019525905.tif 000013
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化１３】
2019525905.tif 000014
の１つから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシである。
【００６５】
具体例では、開示されているのは、式：
【化１４】
2019525905.tif 000015
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
Ｒ３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６アルキル、プロパルギル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、置換されたエチニルまたはヒドロキシメチルである。
【００６６】
具体例では、開示されているのは、式：
【化１５】
2019525905.tif 000016
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化１６】
2019525905.tif 000017
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００６７】
具体例では、開示されているのは、式：
【化１７】
2019525905.tif 000018
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり；
Ｒ３がメチルであり、Ｒ７はメチルであることができず；且つ 
Ｒ３がＨであり、Ｒ７はメチルであることができない。
【００６８】
具体例では、開示されているのは、式：
【化１８】
2019525905.tif 000019
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
Ｒ３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリル、置換されたアリル、プロパルギル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたエチニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルである。
【００６９】
具体例では、開示されているのは、式：
【化１９】
2019525905.tif 000020
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化２０】
2019525905.tif 000021
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００７０】
具体例では、開示されているのは、式：
【化２１】
2019525905.tif 000022
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換されたメチル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり；
Ｒ７がＨであり、そのときＲ３はＨであることができず；且つ 
Ｒ７がＨであり、そのときＲ３はヒドロキシメチルであることができない。
【００７１】
具体例では、開示されているのは、式：
【化２２】
2019525905.tif 000023
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
各Ｒ１は独立して、式：
【化２３】
2019525905.tif 000024
の１つから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００７２】
具体例では、開示されているのは、式：
【化２４】
2019525905.tif 000025
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり、
Ｒ３がＨであり、そのとき、Ｒ７はＨであることができない。
【００７３】
具体例では、開示されているのは、式：
【化２５】
2019525905.tif 000026
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり； 
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノであり、
Ｒ３がメチルであり、そのときのＲ７はＨであることができない。
【００７４】
具体例では、開示されているのは、式：
【化２６】
2019525905.tif 000027
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換されたアミノ、またはシアノである。
【００７５】
具体例では、開示されているのは、式：
【化２７】
2019525905.tif 000028
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中
Ｒ３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルである。
【００７６】
開示されている化合物：
【化２８】
2019525905.tif 000029
またはその薬学上許容できる塩。
【００７７】
具体例では、開示されているのは、式：
【化２９】
2019525905.tif 000030
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は式：
【化３０】
2019525905.tif 000031
の１つであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、分枝状アルキル、フェニル、ベンジル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２はＦまたはＯＨであり； 
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、またはヒドロキシメチルである。
【００７８】
別の具体例では、開示されているのは、式：
【化３１】
2019525905.tif 000032
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、ヒドロキシルであり、または式：
【化３２】
2019525905.tif 000033
の１つから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、Ｏアリール、ＯアルキルまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨ、Ｏアリール、ＯアルキルまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、分枝状アルキル、フェニル、ベンジル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、エテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換されたチオであり； 
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、またはヒドロキシメチルである。
【００７９】
さらなる具体例では、開示されているのは、式：
【化３３】
2019525905.tif 000034
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は水素であり、または式：
【化３４】
2019525905.tif 000035
の１つから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり、
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、エテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換されたアミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換されたチオであり；
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシである。
【００８０】
さらなる具体例では、開示されているのは、式：
【化３５】
2019525905.tif 000036
を有する化合物またはその薬学上許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は水素であり、または式：
【化３６】
2019525905.tif 000037
の１つから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、またはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族フェニル、ヘテロ芳香族フェニル、４−置換されたフェニル、４−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、エテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換されたアミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換されたチオであり； 
Ｒ３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、または脂質であり；
Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはアルキオキシである。
【００８１】
例となる実施形態では、化合物は、
【化３７】
2019525905.tif 000038
【化３８】
2019525905.tif 000039
【化３９】
2019525905.tif 000040
【化４０】
2019525905.tif 000041
【化４１】
2019525905.tif 000042
【化４２】
2019525905.tif 000043
【化４３】
2019525905.tif 000044
から選択される。
【００８２】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４４】
2019525905.tif 000045
から選択される。
【００８３】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４５】
2019525905.tif 000046
から選択される。
【００８４】
使用方法
本明細書で提供される化合物はウイルス感染性疾患を治療するのに使用することができる。ウイルス感染症の例には、ＲＮＡウイルス（マイナス鎖ＲＮＡウイルス、プラス鎖ＲＮＡウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルス及びレトロウイルスを含む）またはＤＮＡウイルスが原因で起きる感染症が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルスの株、型及び亜型のすべてが本明細書で熟考される。
【００８５】
ウイルスは、生物の生細胞の中で通常複製することができる感染性因子である。ウイルス粒子（ビリオン）は普通、核酸と、タンパク質膜と、場合によってはタンパク質膜を取り囲む脂質の外被とから成る。ウイルスの形状は、単純ならせん形態及び２０面体形態からさらに複雑な構造に及ぶ。ウイルスにコードされたタンパク質のサブユニットは自己集合して、一般にウイルスゲノムの存在を必要とするカプシドを形成する。複雑なウイルスはそのカプシドの構築に役立つタンパク質をコードすることができる。核酸と関連付けられたタンパク質はヌクレオタンパク質として知られ、ウイルス核酸とのウイルスカプシドタンパク質の会合はヌクレオカプシドと呼ばれる。
【００８６】
ウイルスは、直接接触または体液接触、たとえば、血液、涙液、精液、前精液、唾液、乳、膣分泌液、病変の接触；液滴接触、糞口接触を含む種々の方法によって、または動物の咬合もしくは出生の結果、伝染する。ウイルスは、ＤＮＡ遺伝子またはＲＮＡ遺伝子のいずれかを有し、それぞれＤＮＡウイルスまたはＲＮＡウイルスと呼ばれる。ウイルスゲノムは一本鎖または二本鎖である。一部のウイルスは部分的に二本鎖であり、部分的に一本鎖であるゲノムを含有する。ＲＮＡまたは一本鎖ＤＮＡを持つウイルスについては、鎖は、それがウイルスのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に対して相補性であるかどうかに応じてプラスセンス（プラス鎖と呼ばれる）またはマイナスセンス（マイナス鎖と呼ばれる）であると言われる。プラスセンスのウイルスＲＮＡはウイルスｍＲＮＡと同一なので、宿主細胞によって直ちに翻訳される。マイナスセンスのウイルスＲＮＡはｍＲＮＡに対して相補性なので、翻訳の前にＲＮＡポリメラーゼによってプラスセンスのＲＮＡに変換されなければならない。ウイルスｍＲＮＡのコーディング鎖はそれ（マイナス）に対して相補性であり、且つ非コーディング鎖はその（プラス）コピーであるという点で、ＤＮＡの命名法はＲＮＡの命名法に類似する。
【００８７】
抗原性変化、または遺伝子再集合は新規の株を生じることができる。ウイルスは幾つかのメカニズムによって遺伝的変化を受ける。これらには、ＤＮＡまたはＲＮＡにおける個々の塩基が他の塩基に変異する遺伝的浮動と呼ばれる過程が含まれる。ウイルスのゲノムに主要な変化がある場合、抗原性変化が発生する。これは、組換えまたは遺伝子再集合の結果であることができる。ＲＮＡウイルスは類似種または同一種のウイルスの群れとして存在することが多いが、ゲノムのヌクレオシド配列は少し異なる。
【００８８】
ウイルス内での遺伝物質及び物質が複製する方法はウイルスの様々な型の間で異なる。ほとんどのＤＮＡウイルスのゲノム複製は細胞の核で生じる。細胞がその表面に適当な受容体を有するのであれば、これらのウイルスは細胞膜との融合によって、またはエンドサイトーシスによって細胞に入る。ほとんどのＤＮＡウイルスは、宿主のＤＮＡ及びＲＮＡの合成機構、及びＲＮＡのプロセシング機構に完全に依存している。複製は普通、細胞質で生じる。ＲＮＡウイルスは通常、それ自体のＲＮＡレプリカーゼ酵素を使用してそのゲノムのコピーを作り出す。
【００８９】
ウイルスのＢａｌｔｉｍｏｒｅ分類はｍＲＮＡ生産のメカニズムに基づく。ウイルスは自らのゲノムからｍＲＮＡを生成してタンパク質を作り、自らを複製させなければならないが、様々なメカニズムを用いてこれを達成する。ウイルスゲノムは一本鎖（ｓｓ）または二本鎖（ｄｓ）のＲＮＡまたはＤＮＡであってもよく、逆転写酵素（ＲＴ）を使用してもよいし、または使用しなくてもよい。さらに、ｓｓＲＮＡウイルスはセンス（プラス）であってもよいし、またはアンチセンス（マイナス）であってもよい。この分類によってウイルスは７つの群：Ｉ、ｄｓＤＮＡウイルス（たとえば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス）；ＩＩ、ｓｓＤＮＡウイルス（プラス）センスＤＮＡ（たとえば、パルボウイルス）；ＩＩＩ、ｄｓＲＮＡウイルス（たとえば、レオウイルス）；ＩＶ、（プラス）ｓｓＲＮＡウイルス（プラス）センスＲＮＡ（たとえば、ピコルナウイルス、トガウイルス）；Ｖ、（マイナス）ｓｓＲＮＡウイルス（マイナス）センスＲＮＡ（たとえば、オルソミクソウイルス、ラブドウイルス）；ＶＩ、生活環におけるＤＮＡ中間体を伴ったｓｓＲＮＡ−ＲＴウイルス（プラス）センスＲＮＡ（たとえば、レトロウイルス）及びＶＩＩ、ｄｓＤＮＡ−ＲＴウイルス（たとえば、ヘパドナウイルス）に入れられる。
【００９０】
Ｂ型肝炎ウイルスはヘパドナウイルスである。ウイルス粒子（ビリオン）は外側の脂質外被と、タンパク質で構成される２０面体のヌクレオカプシドのコアとから成る。ＨＢＶのゲノムは環状ＤＮＡで出来ているが、ＤＮＡは完全に二本鎖であるわけではない。鎖の一方の末端はウイルスＤＮＡポリメラーゼに連結される。ウイルスは逆転写によるＲＮＡ中間体形態を介して複製する。複製は通常、それが炎症（肝炎）を引き起こす肝臓で生じる。ウイルスは、ウイルス特異的なタンパク質及びそれに対応する抗体が感染した人々で見いだされる血液に広がる。これらのタンパク質及び抗体についての血液検査を用いて感染症を診断する。
【００９１】
Ｂ型肝炎ウイルスはエンドサイトーシスによって細胞への侵入を獲得する。ウイルスは宿主の酵素によって作られたＲＮＡを介して増殖するので、ウイルスのゲノムＤＮＡは宿主のシャペロンによって細胞核に移される必要がある。部分的に二本鎖のウイルスＤＮＡは次いで完全な二本鎖にされ、ウイルスｍＲＮＡの転写の鋳型として役立つ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換される。ウイルスは、その外被タンパク質上で提示される抗原性エピトープに基づいて４つの主要な血清型（ａｄｒ、ａｄｗ、ａｙｒ、ａｙｗ）に分けられ、ゲノムの全体的なヌクレオチド配列の変動に従って８つの遺伝子型（Ａ〜Ｈ）に分けられる。
【００９２】
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を通常用いてこの感染症の存在をスクリーニングする。それは、感染の間に出現する最初の検出可能なウイルス抗原である。しかしながら、感染の早期にはこの抗原は存在しなくてもよく、抗原が宿主によって取り除かれていれば感染では後に抗原は検出不能であってもよい。感染性ビリオンはウイルスゲノムを内包する内側の「コア粒子」を含有する。２０面体のコア粒子は、代わりにＢ型肝炎コア抗原またはＨＢｃＡｇとして知られるコアタンパク質で出来ている。Ｂ型肝炎コア抗原に対するＩｇＭ抗体（抗ＨＢｃＩｇＭ）は血清型マーカーとして使用されてもよい。Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）が出現してもよい。宿主の血清におけるＨＢｅＡｇの存在は高率のウイルス複製に関連する。Ｂ型肝炎ウイルスの特定の変異体は「ｅ」抗原を作らない。
【００９３】
宿主が感染を取り除くことができれば、通常ＨＢｓＡｇは検出できなくなり、Ｂ型肝炎の表面抗原及びコア抗原に対するＩｇＧ抗体（抗ＨＢｓＩｇＧ及び抗ＨＢｃＩｇＧ）がそれに続くであろう。ＨＢｓＡｇの除去と抗ＨＢｓの出現の間の時間はウインドウ期と呼ばれる。ＨＢｓＡｇについて陰性であるが、抗ＨＢｓについて陽性であるヒトは感染を除去したことがあるか、または以前ワクチン接種されたことがある。少なくとも６ヵ月間ＨＢｓＡｇ陽性のままである個人はＢ型肝炎のキャリアであると見なされる。ウイルスのキャリアは慢性Ｂ型肝炎を有してもよく、それは、血清アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇及び生検によって特定されてもよい肝臓の炎症に反映される。臨床検体におけるＨＢＶのＤＮＡ量を検出し、測定する核酸（ＰＣＲ）検査が開発されている。
【００９４】
Ｂ型肝炎ウイルスによる急性感染症は急性ウイルス性肝炎に関連する。急性ウイルス性肝炎は通常、一般的な不健康の症状、食欲不振、吐き気、嘔吐、体の痛み、微熱、暗色尿で始まり、次いで黄疸の発生に進む。Ｂ型肝炎ウイルスによる慢性感染症は、無症候性であってもよく、または肝硬変に至る可能性がある、肝臓の慢性炎症（慢性肝炎）に関連してもよい。慢性のＢ型肝炎感染症を有することは肝細胞癌（肝臓癌）の発生を高める。
【００９５】
ＨＢＶ感染の間に宿主の免疫応答は肝細胞の損傷及びウイルスのクリアランスの双方を引き起こす。適応免疫応答、特にウイルス特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、ＨＢＶ感染症に関連する肝臓の損傷のほとんどに寄与する。感染した細胞を殺傷することによって、及び生存肝細胞からＨＢＶを追放することができる抗ウイルス性サイトカインを産生することによって、ＣＴＬはウイルスを除去する。肝臓の損傷が開始され、ＣＴＬがそれに介在するけれども、抗原非特異的な炎症細胞はＣＴＬが誘導した免疫病変を悪化させることができ、炎症の部位で活性化された血小板は肝臓におけるＣＴＬの蓄積を促す。
【００９６】
治療剤はウイルスが複製するのを止めることができるので、肝臓の損傷を出来るだけ抑える。特定の実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている化合物を投与することによってＨＢＶと診断された対象を治療する方法に関する。特定の実施形態では、対象は免疫障害を持つ。特定の実施形態では、化合物は、たとえば、ラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン及びエンテカビルのような別の抗ウイルス剤及び／または免疫系調節剤インターフェロンアルファ−２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）との併用で投与される。特定の実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている医薬組成物及び任意で１以上の抗ウイルス剤を投与することによって感染のリスクがある免疫障害を持つ対象にてＨＢＶ感染を予防することに関する。特定の実施形態では、対象の性的パートナーがＨＢＶであると診断されているので対象は感染のリスクがある。
【００９７】
特定の実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている化合物を投与することによってＨＢＶであると診断された対象を治療する方法に関する。特定の実施形態では、対象は免疫障害を持つ。特定の実施形態では、化合物は、肝臓を標的とするように修飾されているラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン及びエンテカビルのような別の抗ウイルス剤との併用で投与される。特定の実施形態では、化合物は、ラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン及びエンテカビルのような別の抗ウイルス剤のホスホロアミデートである１以上の化合物との併用で投与することができる。具体的な実施形態では、クレブジンのホスホロアミデートをラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン及びエンテカビルの１以上のホスホロアミデートと併用することができる。
【００９８】
【化４６】
2019525905.tif 000047
から成る群から選択される１以上の化合物及びそれらの組み合わせと併用することができる。一部の例では、
【化４７】
2019525905.tif 000048
【化４８】
2019525905.tif 000049
から成る群から選択される１以上の化合物及びそれらの組み合わせと併用することができる。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明の化合物、たとえば、クレブジンのホスホロアミデートは、たとえば、侵入阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡのＴＡＬＥＮＳ遺伝子編集、ｃｃｃＤＮＡのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集、ＲＮＡｉ／アンチセンス、コア調節剤、カプシド集合阻害剤、ＣｐＡＭ、ＨＢｘ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、肝臓を標的とするヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、表面抗原遊離阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＲＩＧ−Ｉ／Ｎｏｄ２活性化因子、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、抗ＰＤ−１、治療用ワクチン、または操作されたＴ細胞のような少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤と併用することができる。
【０１００】
特定の実施形態では、本発明の化合物、たとえば、クレブジンのホスホロアミデートは、ヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤または肝臓を標的とするヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、及び、たとえば、侵入阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡのＴＡＬＥＮＳ遺伝子編集、ｃｃｃＤＮＡのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集、ＲＮＡｉ／アンチセンス、コア調節剤、カプシド集合阻害剤、ＣｐＡＭ、ＨＢｘ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、肝臓を標的とするヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、表面抗原遊離阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＲＩＧ−Ｉ／Ｎｏｄ２活性化因子、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、抗ＰＤ−１、治療用ワクチン、または操作されたＴ細胞のような少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤と併用することができる。
【０１０１】
特定の実施形態では、クレブジンのホスホロアミデートは、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７、ＡＲＢ−１７４０、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＳＭＢ−１０２、ＡＳＭＢ−１０３、ＡＳＭＢ  ＣｐＡＭ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ（ＧＳＫ３２２８８３６）、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶ−ＬＲｘ（ＧＳＫ３３８９４０４）、ＮＶＲ３−７７８／１２２１、ＡＢＩ−Ｈ１０１、ＡＢ−４２３、Ｍｏｒｐｈｏｔｈｉａｄｉｎ、テノフォビルアラフェナミド、ＣＭＸ１５７、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、ＧＳ−９６２０、ＲＯ６８６４０１８、ＲＧ−７８３４ＡＲＢ−１５９８、ＳＢ９２００、ＣＲＶ４３１、ＮＶＰＯ１８、Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｏｐｄｉｖｉｏ、ＧＳ−４７７４、ＩＮＯ−１８００、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、及びＴＧ１０５０の１以上と併用することができる。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明の化合物、たとえば、クレブジンのホスホロアミデートは、ラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン及びエンテカビル、または肝臓を標的とするように修飾されているラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン及びエンテカビルの１以上、ならびに、たとえば、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７、ＡＲＢ−１７４０、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＳＭＢ−１０２、ＡＳＭＢ−１０３、ＡＳＭＢ  ＣｐＡＭ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ（ＧＳＫ３２２８８３６）、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶ−ＬＲｘ（ＧＳＫ３３８９４０４）、ＮＶＲ３−７７８／１２２１、ＡＢＩ−Ｈ１０１、ＡＢ−４２３、Ｍｏｒｐｈｏｔｈｉａｄｉｎ、テノフォビルアラフェナミド、ＣＭＸ１５７、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、ＧＳ−９６２０、ＲＯ６８６４０１８、ＲＧ−７８３４ＡＲＢ−１５９８、ＳＢ９２００、ＣＲＶ４３１、ＮＶＰＯ１８、Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｏｐｄｉｖｉｏ、ＧＳ−４７７４、ＩＮＯ−１８００、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、及びＴＧ１０５０のような少なくとも１つの抗ウイルス剤と併用することができる。
【０１０３】
特定の実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物と任意で１以上の抗ウイルス剤とを投与することによって感染のリスクがある免疫障害を持つ対象にてＨＢＶ感染を予防することに関する。特定の実施形態では、対象の性的パートナーがＨＢＶであると診断されているので対象は感染のリスクがある。
【０１０４】
本発明の化合物は、たとえば、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、またはジドブジン、及びそれらの組み合わせのような第２の抗ウイルス剤との併用で投与することができる。
【０１０５】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、ＣＡ２８２９９１６Ａ１、ＥＰ２６８８５８８Ａ１、ＥＰ２６８８５８８Ａ４、ＵＳ９１７５３１０、ＵＳ２０１２０２７６１３８、ＵＳ２０１４０１４１０４１、ＷＯ２０１２１２９２９５Ａ１、ＣＡ２６９７７２９Ａ１、ＣＡ２６９７７２９Ｃ、ＣＮ１０１８２７６０７Ａ、ＥＰ２１９０４７４Ａ１、ＥＰ２１９０４７４Ｂ１、ＥＰ２７６２１６４Ａ１、ＵＳ８６４２５３１、ＵＳ２００９０１９１２３３、ＵＳ２０１４０２３４３５６、ＵＳ２０１７００４９８９８、ＷＯ２００９０２７６８８Ａ１、ＵＳ９６０５２７５、ＵＳ２０１２０２７６１３８、ＵＳ２０１４０１４１０４１、ＷＯ２０１２１２９２９５Ａ１、ＣＡ２６１９１７４Ａ１、ＣＡ２６１９１７４Ｃ、ＣＮ１０１３６５４８４Ａ、ＥＰ１９２４２８２Ａ２、ＥＰ１９２４２８２Ａ４、ＵＳ２００７０１７８１１５、ＵＳ２０１４００３７６７９、ＷＯ２００７０２２１５１Ａ２、ＷＯ２００７０２２１５１Ａ３、ＣＡ２９２３４０６Ａ１、ＥＰ３０４１５０３Ａ４、ＵＳ２０１５００７１９６４、ＷＯ２０１５０３５１２８Ａ１、ＥＰ１６４８３８８Ａ２、ＥＰ１６４８３８８Ａ４、ＵＳ２００５０２７１６８９、ＷＯ２００５０１３８９８Ａ２、ＷＯ２００５０１３８９８Ａ３、ＣＮ１０２２４５５９０Ａ、ＣＮ１０２２４５５９０Ｂ、ＣＮ１０４１１９２４２Ａ、ＥＰ２３５００４３Ａ１、ＥＰ２３５００４３Ａ４、ＥＰ２３５００４３Ｂ１、ＥＰ２３５００４３Ｂ９、ＥＰ２７４３２６５Ａ１、ＥＰ２７４３２６５Ｂ１、ＵＳ９１３９５５４、ＵＳ２０１１０２５６１７５、ＵＳ２０１６００９５９２４、ＷＯ２０１００４２８７７Ａ１、ＣＮ１０４８３７４８３Ａ、ＥＰ２９２２５２９Ａ１、ＵＳ２０１５０２９０１８４、ＷＯ２０１４０８１８８７Ａ１、ＣＮ１０３８８９４２８Ａ、ＥＰ２６２４８３７Ａ２、ＥＰ２６２４８３７Ａ４、ＵＳ８９２１３８１、ＵＳ２０１３０３０３５５２、ＵＳ２０１５００８７６５９、ＷＯ２０１２０４７８５６Ａ２、ＷＯ２０１２０４７８５６Ａ３、ＣＡ２７５１３４２Ａ１、ＥＰ２３９１３４３Ａ２、ＵＳ２０１２０１０１１４８、ＷＯ２０１００８８５３７Ａ２、ＷＯ２０１００８８５３７Ａ３、ＣＡ２７０８１５３Ａ１、ＣＡ２７０８１７３Ａ１、ＣＡ２７０８１７３Ｃ、ＣＡ２９１０７６０Ａ１、ＣＡ２９３０３９３Ａ１、ＣＮ１０２００６８９０Ａ、ＥＰ２２２９１８６Ａ２、ＥＰ２２３１１９５Ａ２、ＥＰ３１４１２６５Ａ１、ＥＰ３１５６０７７Ａ１、ＵＳ８１０６０２２、ＵＳ８４５０４６７、ＵＳ８８２８９５６、ＵＳ９３５２０４８、ＵＳ９３７０５８１、ＵＳ９３７０５８２、ＵＳ２００９０２３９８１４、ＵＳ２００９０２４７６０８、ＵＳ２０１２０１３６０４２、ＵＳ２０１３０１７８５１２、ＵＳ２０１４０１７９７６１、ＵＳ２０１５００１１６１５、ＵＳ２０１５０１１９４４４、ＵＳ２０１５０１１９４４５、ＵＳ２０１６００５１６９１、ＵＳ２０１６０３７５１３７、ＷＯ２００９０７３８０９Ａ２、ＷＯ２００９０７３８０９Ａ３、ＷＯ２００９０８２６０７Ａ２、ＷＯ２００９０８２６０７Ａ３、ＷＯ２００９０８２６０７Ａ８、ＥＰ２４１６６５２Ａ１、ＥＰ２４１６６５２Ａ４、ＵＳ２０１００２８５１１２、ＷＯ２０１０１２９６８７Ａ１、ＣＡ２７６０７７６Ａ１、ＣＮ１０２４２１４１７Ａ、ＣＮ１０２４２１４１７Ｂ、ＣＮ１０５９０３０２２Ａ、ＥＰ２４１６７６０Ａ１、ＥＰ２４１６７６０Ａ４、ＵＳ８８８３２０２、ＵＳ２０１２０１２８７６０、ＵＳ２０１５０１９０５１５、ＷＯ２０１０１２９７０９Ａ１、ＥＰ２２２４９１２Ａ１、ＥＰ２２２４９１２Ａ４、ＥＰ２２２４９１２Ｂ１、ＥＰ３１００７１８Ａ１、ＵＳ２０１１０１１７１２５、ＷＯ２００９０８６５５８Ａ１、ＣＡ２７４３１３６Ａ１、ＣＡ２７４３１３９Ａ１、ＣＮ１０２２８１８９９Ａ、ＣＮ１０２２８１８９９Ｂ、ＣＮ１０２３６１６５０Ａ、ＣＮ１０２３６１６５０Ｂ、ＣＮ１０５１５２９３９Ａ、ＣＮ１０５７０９２２９Ａ、ＥＰ２３５５６５８Ａ１、ＥＰ２３５５６５８Ａ４、ＥＰ２３５５８５１Ａ１、ＥＰ２３５５８５１Ａ４、ＥＰ２３６７５７１Ａ１、ＥＰ２３６７５７１Ａ４、ＵＳ８９９９３５１、ＵＳ９１８６３２５、ＵＳ９２２０６８３、ＵＳ２０１１０３１１５８２、ＵＳ２０１１０３１１５８３、ＵＳ２０１２００２７７９６、ＵＳ２０１２００９５０７５、ＵＳ２０１５０２６５７０８、ＵＳ２０１６０１９９４８５、ＵＳ２０１６０２１３７８５、ＷＯ２０１００５４４０１Ａ１、ＷＯ２０１００５４４０５Ａ１、ＷＯ２０１００５４４０６Ａ１、ＵＳ８３５００２１Ｂ２、ＣＡ２５２８５１０Ａ１、ＣＮ１８３６０４２Ａ、ＥＰ１６３１６７０Ａ２、ＥＰ１６３１６７０Ｂ１、ＥＰ２２７０１６２Ａ２、ＥＰ２２７０１６２Ａ３、ＥＰ２２８４２６８Ａ２、ＥＰ２２８４２６８Ａ３、ＵＳ２００８００７０８５４、ＷＯ２００５０１４８０６Ａ２、ＷＯ２００５０１４８０６Ａ３、ＵＳ８５７５３２７Ｂ２、ＵＳ９２００２８１、ＵＳ２０１２００３５２４０、ＵＳ２０１４０２７３２１３、ＵＳ２０１６０１７７３１０、ＥＰ２１６９０７２Ａ１、ＣＡ２５７７５１９Ａ１、ＤＥ６０２００５０２４０１５Ｄ１、ＥＰ１７８４４９２Ａ２、ＥＰ１７８４４９２Ｂ１、ＥＰ２２７０１６１Ａ２、ＥＰ２２７０１６１Ａ３、ＵＳ７９８５５８１、ＵＳ２００９０２９８９０９、ＵＳ２０１２００２８３４８、ＷＯ２００６０３３７５６Ａ２、ＷＯ２００６０３３７５６Ａ３、ＵＳ２０１４０３０９４１１Ａ１、ＣＡ２５１８４７５Ａ１、ＣＡ２５１８４７５Ｃ、ＥＰ１６０５９７８Ａ２、ＥＰ１６０５９７８Ａ４、ＥＰ１６０５９７８Ｂ１、ＥＰ２２１６４０７Ａ２、ＥＰ２２１６４０７Ａ３、ＥＰ２２１６４０７Ｂ１、ＥＰ２２３９３２９Ａ１、ＵＳ８１１０６７４、ＵＳ８４２０７９９、ＵＳ８４４５６６５、ＵＳ８７５４２０１、ＵＳ８８０９５１６、ＵＳ９２２２０９１、ＵＳ２００７０２７５９１４、ＵＳ２０１００２４０８８１、ＵＳ２０１１００５４１６０、ＵＳ２０１１０２０１７９８、ＵＳ２０１３０１４４０４８、ＵＳ２０１６００７６０４０、ＷＯ２００４０８０４０６Ａ２、ＷＯ２００４０８０４０６Ａ３、ＵＳ２０１６０２０８２６１Ａ１、ＣＡ２３７０６２８Ａ１、ＣＮ１３７５００４Ａ、ＥＰ１１７１５８６Ａ２、ＥＰ１１７１５８６Ｂ１、ＥＰ２３６３４７８Ａ１、ＵＳ２００４０１４７４７６、ＵＳ２００５０２３９２０２、ＵＳ２００６０１０４９５６、ＵＳ２００７０２１９１５１、ＵＳ２００７０２３２５５７、ＵＳ２００７０２３８１７８、ＵＳ２００８００８１７９２、ＵＳ２００８０１９４５１４、ＵＳ２０１０００２９７４７、ＵＳ２０１００１７２９７６、ＵＳ２０１５００９３８２４、ＷＯ２００００６３３６４Ａ２、ＷＯ２００００６３３６４Ａ３、ＵＳ２００８０２１３８９１Ａ１、ＵＳ２０１１００９７７０７、ＷＯ２００９０２０７７１Ａ２、ＷＯ２００９０２０７７１Ａ３、ＵＳ８８２８９５６Ｂ２、ＣＡ２７０８１５３Ａ１、ＣＡ２７０８１７３Ａ１、ＣＡ２７０８１７３Ｃ、ＣＡ２９１０７６０Ａ１、ＣＡ２９３０３９３Ａ１、ＣＮ１０２００６８９０Ａ、ＥＰ２２２９１８６Ａ２、ＥＰ２２３１１９５Ａ２、ＥＰ２２３１１９５Ｂ１、ＥＰ３１４１２６５Ａ１、ＥＰ３１５６０７７Ａ１、ＵＳ８１０６０２２、ＵＳ８４５０４６７、ＵＳ９３５２０４８、ＵＳ９３７０５８１、ＵＳ９３７０５８２、ＵＳ２００９０２３９８１４、ＵＳ２００９０２４７６０８、ＵＳ２０１２０１３６０４２、ＵＳ２０１３０１７８５１２、ＵＳ２０１４０１７９７６１、ＵＳ２０１５００１１６１５、ＵＳ２０１５０１１９４４４、ＵＳ２０１５０１１９４４５、ＵＳ２０１６００５１６９１、ＵＳ２０１６０３７５１３７、ＷＯ２００９０７３８０９Ａ２、ＷＯ２００９０７３８０９Ａ３、ＷＯ２００９０８２６０７Ａ２、ＷＯ２００９０８２６０７Ａ３、ＷＯ２００９０８２６０７Ａ８、ＵＳ９５８７２４０Ｂ２、ＵＳ８５４６１４３、ＵＳ９０７４２１３、ＵＳ２０１１０１１１４９３、ＵＳ２０１４０１０６４５０、ＵＳ２０１５０３５３９３７、ＷＯ２００９１００３５１Ａ２、ＵＳ２０１１０１１８３４０、ＷＯ２００９１００３５１Ａ３、ＷＯ２００９１００３５１Ａ８、ＥＰ２３２５３１４Ａ２、ＣＡ２５８１２２４Ａ１、ＣＡ２５８１２２４Ｃ、ＣＡ２８２４３０８Ａ１、ＤＥ６０２００５０２７４７９Ｄ１、ＥＰ１７９７１８５Ａ２、ＥＰ１７９７１８５Ｂ１、ＥＰ２３２５３１４Ａ３、ＥＰ２３２５３１４Ｂ１、ＥＰ２７７２５４１Ａ２、ＥＰ２７７２５４１Ａ３、ＵＳ９１９８９２７、ＵＳ２００９０１３７０３９、ＵＳ２０１００２６７８０５、ＷＯ２００６０３６８７２Ａ２、ＷＯ２００６０３６８７２Ａ３、ＷＯ２００９０８２６０６Ａ２、ＣＡ２７０８１７１Ａ１、ＥＰ２２３１１９４Ａ２、ＥＰ２２３１１９４Ｂ１、ＵＳ８５０７４５５、ＵＳ２００９０２４７６１４、ＵＳ２０１４００４５９１９、ＷＯ２００９０８２６０６Ａ３、ＷＯ２００６０７３４５８Ａ２、ＣＡ２５６２１５１Ａ１、ＣＡ２５６２１５１Ｃ、ＥＰ１７５０７７６Ａ２、ＥＰ３０３４５１０Ａ１、ＵＳ７６７４７７８、ＵＳ２００５０２８８２４４、ＷＯ２００６０７３４５８Ａ３、ＷＯ２００６０７３４５８Ａ８、ＵＳ８２９９０４２Ｂ２、ＵＳ２００４０１８０４３８、ＵＳ２００７００２７１０３、ＵＳ２００９０１３７５１４、ＵＳ７６２６０１４Ｂ２、ＣＡ２５６２６８５Ａ１、ＣＡ２５６２６８５Ｃ、ＥＰ１７６８９９８Ａ２、ＵＳ８４７０９８８、ＵＳ２００６０００８８２２、ＵＳ２０１００１９７８９９、ＷＯ２００６０７８２７８Ａ２、ＷＯ２００６０７８２７８Ａ３、ＵＳ９２５４３２７Ｂ２、ＵＳ２０１３０１２９７８５、ＷＯ２０１１１４３２３０Ａ１、ＥＰ１９１３０１１Ｂ１、ＣＡ２５７４６０３Ａ１、ＣＡ２５７４６０３Ｃ、ＥＰ１９１３０１１Ａ２、ＵＳ７６ＣＡ２７０９８７５Ａ１、ＵＳ７８９３２２４、ＵＳ２００７００５４２７９、ＵＳ２００９０３１２５３１、ＷＯ２００６１１２８７２Ａ２、ＷＯ２００６１１２８７２Ａ３、ＷＯ２００６０６３２５２Ａ２、ＣＡ２５８９４０６Ａ１、ＥＰ１８１９３６５Ａ２、ＥＰ１８１９３６５Ａ４、ＥＰ１８１９３６５Ｂ１、ＵＳ８００３６１９、ＵＳ２００６０２１７３３０、ＵＳ２０１２００４５４６１、ＷＯ２００６０６３２５２Ａ３、ＵＳ８０１３１３６Ｂ２、ＣＡ２５７２１５１Ａ１、ＥＰ１７８９５５３Ａ２、ＥＰ１７８９５５３Ｂ１、ＵＳ７６１５６１８、ＵＳ７７２３５１２、ＵＳ２００６０２８７２６０、ＵＳ２００９０２８１２９９、ＵＳ２００９０３１８６７６、ＷＯ２００６０８８４９０Ａ２、ＷＯ２００６０８８４９０Ａ３、ＵＳ７７７２３８７Ｂ２、ＣＡ２５７４０８８Ａ１、ＣＡ２５７４０８８Ｃ、ＥＰ１８２８２１５Ａ２、ＵＳ７５７９４５１、ＵＳ２００６００３５２５４、ＵＳ２００９０２８１２９８、ＷＯ２００６０９３５２６Ａ２、ＷＯ２００６０９３５２６Ａ３、ＷＯ２００６０９３５２６Ａ８、ＥＰ２６６３５４８Ｂ１、ＣＡ２８２４５２６Ａ１、ＥＰ２６６３５４８Ａ１、ＵＳ２０１４０２００２５７、ＷＯ２０１２０９９７５５Ａ１、ＵＳ９０５１５６６Ｂ２、ＣＡ２３６９９４４Ａ１、ＥＰ１２２９１３４Ａ２、ＥＰ１２２９１３４Ａ３、ＵＳ２００２０１３２２５７、ＵＳ２００４０１５２１１７、ＵＳ２０１５０２３２９３０、ＵＳ２０１６００８３７２３、ＷＯ２００４０３０６３４Ａ２、ＷＯ２００４０３０６３４Ａ３、ＥＰ２５１２４４９Ａ１、ＣＡ２７８４５６８Ａ１、ＥＰ２５１２４４９Ａ４、ＵＳ２０１３００１７２２３、ＵＳ２０１６０３１７６７６、ＷＯ２０１１０７５６５６Ａ１、ＷＯ２０１３０４９３２８Ａ１、ＣＡ２８４９４７６Ａ１、ＥＰ２７６０４７７Ａ１、ＵＳ２０１５０２０３４４６、ＷＯ２０１３０４９３２８Ａ９、ＵＳ８３２４３６６Ｂ２、ＵＳ２００９０２８６８５１、ＵＳ７８５１６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２０１３００１７２００、ＷＯ２０１１０６９１０４Ａ２、ＷＯ２０１１０６９１０４Ａ３、ＷＯ２０１６１２０１８６Ａ１、ＷＯ２０１４０３７４８０Ａ１、ＣＡ２８８１３２２Ａ１、ＣＮ１０４６０３１２５Ａ、ＥＰ２８９２８９３Ａ１、ＥＰ２８９２８９３Ｂ１、ＵＳ９４４７０８６、ＵＳ２０１５００３１６８７、ＵＳ２０１６０２３７０７８、ＷＯ２０１５１７３２０８Ａ９、ＣＡ２９４８９４６Ａ１、ＣＮ１０６４７０６８８Ａ、ＥＰ３１４３１４２Ａ２、ＵＳ２０１６００１００９３、ＷＯ２０１５１７３２０８Ａ２、ＷＯ２０１５１７３２０８Ａ３、ＷＯ２０１５１７７３２６Ａ１、ＣＡ２９４８５８９Ａ１、ＣＮ１０６４５９０３９Ａ、ＥＰ３１４５９２９Ａ１、ＵＳ９３４６８１５、ＵＳ９６０４９８４、ＵＳ２０１５０３３６９６２、ＵＳ２０１６０２３７０８６、ＵＳ２０１７０１４５０２０、ＵＳ２０１６００１００９３Ａ１、ＣＡ２９４８９４６Ａ１、ＣＮ１０６４７０６８８Ａ、ＥＰ３１４３１４２Ａ２、ＷＯ２０１５１７３２０８Ａ２、ＷＯ２０１５１７３２０８Ａ３、ＷＯ２０１５１７３２０８Ａ９、ＷＯ２０１４１８４３２８Ａ１、ＣＡ２９１１２１４Ａ１、ＣＮ１０５２０９４７０Ａ、ＥＰ２９９７０３２Ａ１、ＵＳ９２６６９０４、ＵＳ２０１４０３４３０３２、ＵＳ２０１６０１２２３６３、ＵＳ２０１７００５７９５２Ａ１、ＣＡ２９４８０８０Ａ１、ＣＮ１０６４５９０３２Ａ、ＥＰ３１４３０２０Ａ１、ＷＯ２０１５１７３１６４Ａ１、ＷＯ２０１６１７７６５５Ａ１、ＵＳ２０１６０３２６１６７、ＵＳ９２３３９７８Ｂ２、ＣＡ２９３５８１１Ａ１、ＣＮ１０６０６１９７８Ａ、ＥＰ３１１４１２８Ａ１、ＵＳ２０１５０２５２０５７、ＵＳ２０１６００８３３８３、ＷＯ２０１５１３２２７６Ａ１、ＷＯ２０１７０１７０４３Ａ１、ＷＯ２０１６１８０７４３Ａ１、ＣＡ２９５２５４１Ａ１、ＣＮ１０６５７３８９８Ａ、ＷＯ２０１６０２３８７７Ａ１、ＥＰ２８３１０６０Ａ１、ＵＳ９６３７４８５Ｂ２、ＵＳ２０１６０１２２３４４、ＷＯ２０１６０７１２１５Ａ１、ＣＡ２８６５２５９Ａ１、ＣＮ１０４１４４９２４Ａ、ＣＮ１０４１４４９２４Ｂ、ＥＰ２８３１０６０Ｂ１、ＷＯ２０１３１４４１２９Ａ１、ＵＳ２０１３０２６７５１７Ａ１、ＵＳ２０１６００５２９２１、ＣＡ２８９３８０１Ａ１、ＣＮ１０４９５５９５２Ａ、ＵＳ２０１５０３６８６４２、ＷＯ２０１４１１８２６７Ａ１、ＣＡ２５７７５２６Ａ１、ＣＮ１０１０４４１５１Ａ、ＣＮ１０１０４４１５１Ｂ、ＤＥ６０２００５０１５４６６Ｄ１、ＥＰ１７９４１７２Ａ１、ＥＰ１７９４１７２Ｂ１、ＵＳ７３７８４０２、ＵＳ２００６００４０８９０、ＷＯ２００６０２１３４１Ａ１、ＥＰ２９２０３０４Ａ１、ＣＡ２８８９０４４Ａ１、ＣＡ２８８９５９６Ａ１、ＣＮ１０４８３７９９６Ａ、ＣＮ１０４８８４６１８Ａ、ＥＰ２９２０３０７Ａ１、ＵＳ２０１５０２７５２１２、ＵＳ２０１５０２９１９５８、ＷＯ２０１４０７６１９５Ａ１、ＷＯ２０１４０７６１９６Ａ１、ＷＯ２０１６１６４６１９Ａ３、ＷＯ２０１６１６４６１９Ａ２、ＷＯ２００７０７０５９８Ａ３、ＣＮ１０１４３７３９７Ａ、ＣＮ１０１４３７３９７Ｂ、ＣＮ１０２７９６１５５Ａ、ＣＮ１０２７９６１５５Ｂ、ＥＰ１９６８６１２Ａ２、ＥＰ１９６８６１２Ａ４、ＥＰ１９６８６１２Ｂ１、ＥＰ３０９０７４８Ａ１、ＵＳ８０７６３０３、ＵＳ８６９１７８７、ＵＳ２００７０１４９４６２、ＵＳ２０１２０２６４７０９、ＵＳ２０１４０３２３５５４、ＵＳ２０１６００６０２８７、ＷＯ２００７０７０５９８Ａ２、ＷＯ２００７０７０５９８Ａ８、ＷＯ２００７０７０５９８Ａ９、ＵＳ９０４０２３４Ｂ２、ＣＮ１０３２９８４７５Ａ、ＥＰ２６１１４５１Ａ２、ＥＰ２６１１４５１Ａ４、ＵＳ２０１２００５３２２６、ＵＳ２０１５０３２９８６４、ＷＯ２０１２０３０６２６Ａ２、ＷＯ２０１２０３０６２６Ａ３、ＷＯ２０１７００４４９９Ａ１、ＷＯ２０１６０２０５３８Ａ１、ＵＳ２０１３００１１４３５Ａ１、ＣＡ２７７００７５Ａ１、ＣＮ１０２５７３９０３Ａ、ＣＮ１０２５７３９０３Ｂ、ＣＮ１０５５３５９６０Ａ、ＥＰ２４６１８２６Ａ２、ＵＳ９３９３２９９、ＵＳ２０１７００７２０４７、ＷＯ２０１１０１５６５６Ａ２、ＷＯ２０１１０１５６５６Ａ３、ＵＳ２００８０３１１２１４Ａ１、ＵＳ２００７０２３７８２６、ＷＯ２００７１１３６６５Ａ２、ＷＯ２００７１１３６６５Ａ３、ＷＯ２００８１１３６０６Ａ１、ＣＡ２６８４５６９Ａ１、ＥＰ２１２４９９３Ａ１、ＥＰ２１２４９９３Ｂ１、ＵＳ７６９５９６０、ＵＳ２００７０２６９４６０、ＥＰ０９８８３９１Ｂ１、ＣＡ２２９２７９２Ａ１、ＣＡ２２９２７９２Ｃ、ＤＥ６９８２８１６７Ｄ１、ＤＥ６９８２８１６７Ｔ２、ＥＰ０９８８３９１Ａ２、ＵＳ６３９９５８７、ＷＯ１９９８０５５６３９Ａ２、ＷＯ１９９８０５５６３９Ａ３、ＣＡ２６５６２６６Ｃ、ＣＡ２６５６２６６Ａ１、ＣＮ１０１４７２６１０Ａ、ＥＰ２０２９１６９Ａ２、ＵＳ２０１００１２９４０３、ＷＯ２００７１４７５２９Ａ２、ＷＯ２００７１４７５２９Ａ３、ＣＡ２８８７１５６Ａ１、ＣＮ１０４７９７２４２Ａ、ＥＰ２９０３６００Ａ１、ＵＳ２０１５０２５０８６９、ＷＯ２０１４０５３５７１Ａ１、ＵＳ６６９２９５６Ｂ２、ＣＡ２３５８１７９Ａ１、ＥＰ１２０３８１９Ａ２、ＥＰ１２０３８１９Ａ３、ＵＳ２００２０１０６７４６、ＵＳ２００４０１２１９７６、ＵＳ６４７９２９０Ｂ１、ＣＡ２２９８０６４Ａ１、ＤＥ６９９２４８０８Ｄ１、ＥＰ１００２１２０Ａ１、ＥＰ１００２１２０Ｂ１、ＷＯ１９９９０６１６３８Ａ１、ＵＳ２００６０１４０９２０Ａ１、ＣＡ２１９９７１５Ａ１、ＣＡ２１９９７１５Ｃ、ＤＥ６９５３４６３３Ｄ１、ＤＥ６９５３４６３３Ｔ２、ＥＰ０７８１３４４Ａ１、ＥＰ０７８１３４４Ｂ１、ＵＳ６９６０４６９、ＵＳ２００２０１０７８６９、ＷＯ１９９６００８５７４Ａ１、ＵＳ６１１０７３５Ａ、ＣＡ２１８２３０３Ａ１、ＣＡ２１８２３０３Ｃ、ＤＥ６９５１８９１０Ｄ１、ＤＥ６９５１８９１０Ｔ２、ＤＥ６９５１８９１０Ｔ３、ＤＥ６９５１８９１０Ｔ４、ＥＰ０７４２８３４Ａ１、ＥＰ０７４２８３４Ｂ１、ＥＰ０７４２８３４Ｂ２、ＥＰ０７４２８３４Ｂ９、ＵＳ６２８１０００、ＵＳ７０６７３１０、ＵＳ２００２００９０７１５、ＷＯ１９９６０１７０７０Ａ１、ＣＡ２２７６７９１Ａ１、ＤＥ６９９０３２２９Ｄ１、ＤＥ６９９０３２２９Ｔ２、ＤＥ６９９１４３８２Ｄ１、ＤＥ６９９１４３８２Ｔ２、ＥＰ０９７４６６８Ａ１、ＥＰ０９７４６６８Ｂ１、ＥＰ１１９９３６８Ａ２、ＥＰ１１９９３６８Ａ３、ＥＰ１１９９３６８Ｂ１、ＵＳ６４７５４８０、ＷＯ２００２０９６９３９Ａ２、ＣＡ２４４８９０８Ａ１、ＣＡ２４４８９０８Ｃ、ＥＰ１３９０３９８Ａ２、ＵＳ２００３０１０８５２１、ＷＯ２００２０９６９３９Ａ３、ＵＳ６１３３０２８Ａ、ＥＰ０７８４６９３Ａ１、ＣＡ２２００６９６Ａ１、ＤＥ６９６１５６５０Ｄ１、ＤＥ６９６１５６５０Ｔ２、ＥＰ０７８４６９３Ｂ１、ＥＰ１０９６０１８Ａ１、ＵＳ６２０４０６０、ＵＳ２００３０２０３４８８、ＷＯ１９９７００４１１９Ａ１、ＷＯ１９９２０１９７５２Ａ１、ＣＡ２０８６５１０Ａ１、ＥＰ０５３７３２６Ａ１、ＷＯ２００１０３８３６１Ａ１、ＣＡ２３９２２７２Ａ１、ＥＰ１２４２４４９Ａ１、ＵＳ７５６０５２７のいずれかとの併用で投与することができる。
【０１０６】
製剤
本明細書で開示されている医薬組成物は、一般に以下に記載されているような薬学上許容できる塩の形態であってもよい。好適な薬学上許容できる有機酸及び／または無機酸の一部の好まれる、しかし、非限定の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸及びクエン酸、と同様にそれ自体知られる他の薬学上許容できる酸（以下に言及されている参考文献で参照される）である。
【０１０７】
本開示の化合物が塩基性の基と同様に酸性の基を含有する場合、本開示の化合物は分子内塩も形成してもよく、そのような化合物は本開示の範囲内にある。本開示の化合物が水素供与性のヘテロ原子（たとえば、ＮＨ）を含有する場合、本開示は、分子内の塩基性の基または原子への水素原子の移動によって形成される塩及び／または異性体も対象にする。
【０１０８】
化合物の薬学上許容できる塩にはその酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。好適な酸付加塩は非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が挙げられる。好適な塩基性塩は非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。酸及び塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成されてもよい。好適な塩の概説については、参照によって本明細書に組み入れられるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照のこと。
【０１０９】
本明細書に記載されている化合物はプロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグは、哺乳類対象に投与されると活性がある親薬剤を遊離する共有結合したキャリアを含むことができる。プロドラッグは、親化合物に対する修飾が日常の操作でまたは生体内で切断されるような方法で化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、たとえば、ヒドロキシル基が、哺乳類対象に投与されると切断して遊離のヒドロキシル基を形成する任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、化合物におけるアルコール官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体及び安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物をプロドラッグとして構造化する方法は、たとえば、Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）にて知られている。典型的なプロドラッグは、加水分解酵素、アミド、ラクタム、ペプチド、カルボン酸エステル、エポキシドの加水分解または無機酸のエステルの切断によるプロドラッグの変換によって活性がある代謝産物を形成する。エステルプロドラッグは、体内で容易に分解されて対応するアルコールを遊離することが示されている。たとえば、Ｉｍａｉ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（２００６）２１（３）：１７３−８５，ｅｎｔｉｔｌｅｄ  “Ｈｕｍａｎ  ｃａｒｂｏｘｙｌｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｓｏｚｙｍｅｓ：ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．”を参照のこと。
【０１１０】
本開示で使用するための医薬組成物は通常、有効量の化合物と好適な薬学上許容できるキャリアとを含む。製剤はそれ自体知られる方法で調製されてもよく、それには普通、１以上の薬学上許容できるキャリアと共に、且つ所望であれば、無菌条件下で必要な場合、他の医薬活性化合物との組み合わせで、本開示に係る少なくとも１つの化合物を混合することが関与する。米国特許第６，３７２，７７８号、同第６，３６９，０８６号、同第６，３６９，０８７号、及び同第６，３７２，７３３、上記で言及されたさらなる参考文献、と同様にたとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版のような標準的な手引書が参照される。
【０１１１】
一般に、医薬用途については、化合物は、少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学上許容できるキャリア、希釈剤または賦形剤と、任意で１以上のさらなる薬学上活性がある化合物とを含む医薬品として製剤化されてもよい。
【０１１２】
本開示の医薬品は好ましくは単位剤形であり、任意で製品情報及び／または使用のための指示書を含有する１以上の小冊子と共に、たとえば、箱、ブリスター、バイアル、ビン、サシェ、アンプルの中に、または他の好適な単回用量または複数回用量のホルダーもしくは容器（適正にラベルが付けられてもよい）の中に好適に包装されてもよい。一般に、そのような単位剤形は１〜１０００ｍｇの間、普通、５〜５００ｍｇの間の本開示の少なくとも１つの化合物、たとえば、単位剤形当たり約１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇを含有するであろう。
【０１１３】
化合物は、使用される具体的な製剤に主として応じて、経口、眼内、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻内の経路を含む種々の経路によって投与することができる。化合物は、好適な投与の際、それが投与される対象にて所望の治療効果または予防効果を達成するのに十分である化合物の量を意味する「有効量」で一般に投与されるであろう。普通、予防されるまたは治療される状態及び投与の経路に応じて、そのような有効量は普通、１日当たり患者の体重のキログラム当たり０．０１〜１０００ｍｇ、さらに多くは０．１〜５００ｍｇの間、たとえば、１〜２５０ｍｇの間、たとえば、１日当たり患者の体重のキログラム当たり約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００または２５０ｍｇであり、それを単回１日用量として投与してもよいし、１以上の１日用量に分割してもよい。投与される量（複数可）、投与の経路及びさらなる治療投薬計画は、たとえば、患者の年齢、性別及び全身状態ならびに治療される疾患／症状の性質及び重症度のような因子に応じて治療を行う医師によって決定されてもよい。米国特許第６，３７２，７７８号、同第６，３６９，０８６号、同第６，３６９，０８７号、及び同第６，３７２，７３３号、及び上記で言及されたさらなる参考文献、と同様にたとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版のような標準的な手引書が参照される。
【０１１４】
経口投与の形態については、化合物を好適な添加剤、たとえば、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合することができ、習慣的な方法によって好適な投与形態、たとえば、錠剤、コーティング錠、硬質カプセル剤、水溶液、アルコール性溶液または油性溶液にすることができる。好適な不活性キャリアの例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチである。この場合、調製は乾燥顆粒として及び湿った顆粒としての双方で行うことができる。好適な油性の賦形剤または溶媒は植物油または動物油、たとえば、ヒマワリ油またはタラ肝油である。水溶液またはアルコール性溶液のための好適な溶媒は、水、エタノール、糖溶液またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールも他の投与形態のためのさらなる補助剤として有用である。即時放出型錠剤として、これらの組成物は、微細結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／または当該技術で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含有してもよい。
【０１１５】
鼻内エアロゾルまたは吸入によって投与される場合、組成物は、医薬製剤の当該技術で周知の技法に従って調製されてもよく、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用効率を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当該技術で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を採用する生理食塩水における溶液として調製されてもよい。エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに好適な医薬製剤は、たとえば、エタノールもしくは水のような薬学上許容できる溶媒またはそのような溶媒の混合物における本開示の化合物またはその生理的に忍容性の塩の溶液、懸濁液またはエマルションである。要請があれば、製剤はさらに、たとえば、界面活性剤、乳化剤及び安定剤と同様にプロペラントのような他の医薬補助剤を含有してもよい。
【０１１６】
皮下または静脈内の投与については、化合物は、所望であれば、習慣的なので、たとえば、安定剤、乳化剤またはさらなる補助剤のような物質と共に溶液、懸濁液またはエマルションの状態にされる。化合物はまた、凍結乾燥されてもよく、得られた凍結乾燥物は、たとえば、注射製剤または点滴製剤の製造に使用されてもよい。好適な溶媒は、たとえば、水、生理食塩水溶液またはアルコール、たとえば、エタノール、プロパノール、グリセロール、たとえば、グルコースまたはマンニトールの溶液のような糖溶液、または言及された種々の溶媒の混合物である。注射用の溶液または懸濁液は、好適な非毒性の非経口で許容できる希釈剤または溶媒、たとえば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液または等張塩化ナトリウム溶液、または好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤、たとえば、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含む殺菌した無菌性の不揮発性油、及びオレイン酸を含む脂肪酸を用いて既知の技術に従って製剤化されてもよい。
【０１１７】
坐薬の形態で直腸に投与される場合、製剤は、常温では固体であるが、直腸腔では液化し、及び／または溶解し、薬剤を遊離する、たとえば、ココアバター、合成のグリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような好適な非刺激性の賦形剤と共に式Ｉの化合物を混合することによって調製されてもよい。
【０１１８】
特定の実施形態では、これらの組成物は徐放性製剤であることができることが熟考される。典型的な徐放性製剤は腸溶コーティングを利用する。通常、それが吸収される消化器系における位置を制御する経口薬物にはバリアが適用される。腸溶コーティングはそれが小腸に達する前での薬物の遊離を防ぐ。腸溶コーティングは、多糖類のポリマー、たとえば、マルトデキストリン、キサンタン、スクレログルカン、デキストラン、デンプン、アルギン酸塩、プルラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン等；他の天然のポリマー、たとえば、タンパク質（アルブミン、ゼラチン等）、ポリ−Ｌ−リシン；ナトリウムポリ（アクリル酸）；ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）（たとえば、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル））；カルボキシポリメチレン（たとえば、カルボポール（商標）；カルボマー；ポリビニルピロリドン；ゴム、たとえば、グアーゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ガッチゴム、ローカストビーンゴム、タマリンドゴム、ゲランゴム、トラガカントゴム、寒天、ペクチン、グルテン等；ポリ（ビニルアルコール）；エチレンビニルアルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及びセルロースエーテル、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ−ＣＭＣ）；と同様に上記ポリマーのいずれかのコポリマー及び／または（単純な）混合物を含有してもよい。特定の上述のポリマーは標準の技法を手段としてさらに架橋されてもよい。
【０１１９】
ポリマーの選択は、本開示の組成物で採用される有効成分／薬剤の性質と同様に所望の遊離速度によって決定されるであろう。特に、たとえば、ＨＰＭＣの場合、高い分子量は一般に組成物からの薬剤遊離の遅い速度を提供することが当業者によって十分に理解されるであろう。さらに、ＨＰＭＣの場合、メトキシル基及びヒドロキシプロポキシル基の異なる程度の置換が組成物からの薬剤の遊離の速度の変化を生じさせるであろう。この点で、且つ上述のように、特定の必要とされるまたは所望の遊離特性を生じるために、たとえば、異なる分子量の２以上のポリマーの混合としてポリマーのキャリアが提供されるコーティングの形態で本開示の組成物を提供することが望ましくてもよい。
【０１２０】
ポリラクチド、ポリグリコリド、及びそれらのコポリマー、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）のミクロスフェアを用いて持続放出のタンパク質送達系を形成してもよい。タンパク質は、水性タンパク質と有機溶媒系のポリマーによる油中水エマルションの形成（エマルション法）、溶媒系ポリマー溶液に分散された固体タンパク質による油中固体懸濁液の形成（懸濁法）または溶媒系ポリマー溶液へのタンパク質の溶解（溶解法）を含む多数の方法によってポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ミクロスフェアデポー製剤に封入することができる。ポリ（エチレングリコール）をタンパク質に結合させて（ペグ化）循環している治療用タンパク質の生体内半減期を増やし、免疫応答の機会を減らすことができる。
【０１２１】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に的を絞ったリポソームを含む）も従来の方法で調製して薬学上許容できるキャリアを作製してもよい。これは、本発明に係るヌクレオシド化合物の遊離のヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはリン酸エステルプロドラッグ形態の送達に適してもよい。
【０１２２】
本発明のヌクレオシドは幾つかのキラル中心を有し、光学的に活性がある形態及びラセミ形態で存在してもよく、且つ単離されてもよいことが十分に理解される。一部の化合物は多形現象を示してもよい。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学的に活性がある形態、ジアステレオマーの形態、多形の形態、または立体異性体の形態、またはそれらの混合物を包含し、それらは本明細書に記載されている有用な特性を持つことが理解されるべきである。光学的に活性がある形態の調製の仕方は当該技術で周知である（たとえば、再結晶化法によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性がある出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離によって）。
【０１２３】
ヌクレオシドの炭素がキラルであり、その非水素置換基（それぞれ、塩基及びＣＨＯＲ基）は、糖環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）であることができる。従って、４つの光学異性体は、以下の配置（酸素原子が後にあるように糖部分を水平面に配向した場合）：シス（天然に存在するβ−Ｄ−ヌクレオシドの配置に相当する双方の基が「上」にある）、シス（天然に存在しないβ−Ｌ−配置である双方の基が「下」にある）、トランス（Ｃ２’置換基が「上」にあり、Ｃ４’置換基が「下」にある）、及びトランス（Ｃ２’置換基が「下」にあり、Ｃ４’置換基が「上」にある）によって表される。「Ｄ−ヌクレオシド」は天然の配置でのシスヌクレオシドであり、「Ｌ−ヌクレオシド」は天然に存在しない配置でのシスヌクレオシドである。
【０１２４】
同様に、ほとんどのアミノ酸はキラルであり（ＬまたはＤと表され、Ｌエナンチオマーが天然に存在する配置である）、別々のエナンチオマーとして存在することができる。
【０１２５】
光学的に活性がある物質を入手する方法の例は当該技術で既知であり、それには、少なくとも以下が挙げられる。（ｉ）個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶が手動で分離される技法である結晶の物理的分離。この技法は、別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち、物質が集塊状であり、結晶が視覚的に区別できるのであれば、使用することができる；（ｉｉ）ラセミ化合物が固体状態にて集塊状である場合にのみ可能である、個々のエナンチオマーがラセミ化合物の溶液から別々に結晶化される技法である同時結晶化；（ｉｉｉ）酵素によるエナンチオマーについての様々な反応速度に基づいてラセミ化合物を部分的にまたは完全に分離する技法である酵素分割；（ｉｖ）合成の少なくとも一ステップが酵素反応を使用して所望のエナンチオマーのエナンチオマーとして純粋なまたは濃縮された合成前駆体を得る合成法である酵素的不斉合成；（ｖ）キラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成されてもよい、所望のエナンチオマーが生成物において不斉（すなわち、キラル性）を生じる条件下でアキラル前駆体から合成される合成法である化学不斉合成；（ｖｉ）ラセミ化合物が個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反応する技法であるジアステレオマーの分離。得られるジアステレオマーを次いで、今やさらに異なる構造的差異に基づいたクロマトグラフィまたは結晶化によって分離し、その後キラル補助剤を取り除いて所望のエナンチオマーを得る；（ｖｉｉ）ラセミ化合物からのジアステレオマーが平衡化して所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの溶液で優勢を得る、または原則として最終的に物質すべてが所望のエナンチオマーに由来する結晶性ジアステレオマーに変換されるように所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を壊す技法である一次及び二次の不斉転換。次いで所望のエナンチオマーがジアステレオマーから遊離される；（ｖｉｉｉ）速度論的分割―この技法は、速度論的条件下でのキラルで非ラセミの試薬または触媒によるエナンチオマーの不均等な反応速度のせいでのラセミ化合物の部分的なもしくは完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；（ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオマー特有の合成−−所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、且つ、立体化学の完全性が合成の経過にわたって損なわれないまたは最少限にのみ損なわれる合成法；（ｘ）キラル液体クロマトグラフィ−−ラセミ化合物のエナンチオマーが固定相との様々な相互作用のために液体移動相にて分離される技法。固定相はキラル物質で構成することができ、または移動相は追加のキラル物質を含有して様々な相互作用を誘発することができる；（ｘｉ）ラセミ化合物が揮発させられ、固定された非ラセミでキラルの吸着相を含有するカラムとの気体移動相での様々な相互作用によってエナンチオマーが分離される技法であるキラルガスクロマトグラフィ；（ｘｉｉ）エナンチオマーが、特定のキラル溶媒へのエナンチオマーの１つの優先的な溶解のせいで分離される技法であるキラル溶媒による抽出；（ｘｉｉｉ）ラセミ化合物が薄膜バリアに接触して置かれる技法であるキラル膜を横切る輸送。バリアは通常、２つの混和性流体を分離し、一方はラセミ化合物を含有し、濃度または圧力差のような駆動力が膜バリアを横切る優先的な輸送を引き起こす。ラセミ化合物の一方のエナンチオマーのみを通過させる膜の非ラセミでキラルの性質の結果、分離が生じる。疑似移動床クロマトグラフィを含むキラルクロマトグラフィが一実施形態で使用される。多種多様なキラル固定相が市販されている。
【０１２６】
本明細書に記載されている一部の化合物はオレフィン二重結合を含有し、特定されない限り、Ｅ及びＺ双方の幾何異性体を含むことを意味する。
【０１２７】
加えて、本明細書に記載されているヌクレオシドの一部は、たとえば、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体はそれらの混合物と同様に本発明の化合物の範囲内に包含されるように意図される。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例は、開示されている主題に係る方法、組成物及び結果を説明するために以下に記述されている。これらの実施例は、本明細書で開示されている主題の態様すべてを含むように意図されるのではなく、むしろ、代表的な方法、組成物及び結果を説明するように意図される。これらの実施例は、当業者に明らかである本発明の同等物及び変化を排除するようには意図されない。
【０１２９】
数（たとえば、量、温度等）に関する精度を保証するために努力を行ってきたが、若干の誤差及び偏差は含まれるものとする。指示されない限り、部分は重量部であり、温度は℃であり、または常温であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。記載されている過程から得られる生成物の純度及び収率を最適化するのに使用することができる反応条件、たとえば、成分の濃度、温度、圧力及び他の反応の範囲及び条件の多数の変動及び組み合わせがある。そのような過程の条件を最適化するには、理に適った且つ日常の実験のみが必要とされるであろう。
【０１３０】
実施例１：ＨＢＶアッセイ
１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中のＨｅｐＧ２．２.１５細胞（１００μｌ）をウェル当たり１×１０４個の密度で９６ウェルプレートのウェルすべてに加え、５％ＣＯ２の環境にて３７℃で２４時間プレートをインキュベートした。インキュベートに続いて、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地にて調製した６つの１０倍連続希釈した試験化合物を３連でプレートの個々のウェルに加えた。プレートの６つのウェルにウイルスのみの対照として培地のみを入れた。５％ＣＯ２の環境にて３７℃でプレートを６日間インキュベートした。３日目に、示した濃度の各化合物を含有する培地と培養培地を交換した。ｑＰＣＲによるウイルスＤＮＡの解析のために各ウェルから１００μｌの上清を回収し、細胞傷害性は６日目での細胞培養単層のＸＴＴ染色によって評価した。
【０１３１】
６日目に回収した１０μｌの細胞培養上清をｑＰＣＲ希釈緩衝液（４０μｇ／ｍｌ、断片化処理したサケ精子ＤＮＡ）で希釈し、１５分間煮沸した。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７９００ＨＴ配列検出システム及び支援用ＳＤＳ２．４ソフトウエアを用いて３８６ウェルプレートにて定量的リアルタイムＰＣＲを行った。Ｐｌａｔｉｎｕｍ定量的ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ−ＵＤＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１５μＬの反応総容量にて各プライマーについて０．２μＭの最終濃度で特異的なＤＮＡオリゴヌクレオチドプライマー（ＩＤＴ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＤ）  ＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＦ１（５’−ＣＣＧ  ＴＣＴ  ＧＴＧ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＡＴ  ＣＴＧ−３’）（配列番号１）、ＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＲ１（５’−ＡＧＴ  ＣＣＡ  ＡＧＡ  ＧＴＹ  ＣＴＣ  ＴＴＡ  ＴＲＹ  ＡＡＧ  ＡＣＣ  ＴＴ−３’）（配列番号２）、及びＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＰ１（５’−ＦＡＭ  ＣＣＧ  ＴＧＴ  ＧＣＡ  ／ＺＥＮ／ＣＴＴ  ＣＧＣ  ＴＴＣ  ＡＣＣ  ＴＣＴ  ＧＣ−３’ＢＨＱ１）（配列番号３）を用いたリアルタイムＱ−ＰＣＲに、各試料について５μｌの煮沸したＤＮＡ及び１０倍連続希釈した定量的ＤＮＡ標準を供した。各試料におけるＨＢＶのＤＮＡのコピー数はＳＤＳ.２４ソフトウエアによって標準曲線から内挿し、解析のためにデータをエクセルの集計表に取り込んだ。
【０１３２】
処理した組織培養プレートにおけるテトラゾリウム色素ＸＴＴの還元を測定することによって試験物質の５０％細胞傷害性濃度を導き出した。ＸＴＴは代謝上活性のある細胞にてミトコンドリア酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって可溶性のホルマザン生成物に代謝される。ＸＴＴ溶液はＰＢＳにおける１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。メト硫酸フェナジン（ＰＭＳ）ストック溶液はＰＢＳにて０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、−２０℃の暗所で保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液は、１ｍＬのＸＴＴ溶液当たり４０μＬのＰＭＳを加えることにより使用直前に調製した。５０μｌのＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに加え、プレートを３７℃で２〜４時間インキュベートした。２〜４時間のインキュベートは、各アッセイについて示した数の細胞によるＸＴＴ色素の還元の線形反応範囲の中にあると経験的に判定されている。フタの代わりに粘着性のプレートシーラーを使用し、密封したプレートを数回反転して可溶性ホルマザン生成物を混ぜ合わせ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計で４５０ｎｍ（６５０ｎｍの参照波長）にてプレートを読み取った。Ｓｏｆｔｍａｘ４．６ソフトウエアによってデータを回収し、解析のためにエクセルの集計表に取り込んだ。データを表１にて要約する。
【０１３３】
【表１】
2019525905.tif 000050
【０１３４】
実施例２：（Ｓ）−２−［−（Ｓ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【化４９】
2019525905.tif 000051
（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（７２．０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにフェニルホスホロジクロリデート（６４．２ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、１２００ｍＬ）を充填した。ドライアイスアセトンの槽にて混合物を−７０℃〜−７８℃に冷却し、次いで３０分の時間をかけてトリエチルアミン（１２０ｍＬ、８５９ｍｍｏｌ）の一滴ずつの添加によって処理した。−７０℃〜−７８℃にて混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで常温に温めて１時間撹拌した。
【０１３５】
次いで反応混合物を氷槽にて０〜５℃に冷却し、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（７９ｇ、４３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９．９ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＣＭ溶液に３０分の時間をかけて加えた。得られた混合物を−７０℃〜−７８℃にてさらに３０分間撹拌し、次いで常温に温めて２時間撹拌した。
【０１３６】
固体を濾別し、固形ケーキを２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗浄液を半固体の残留物が残るまで真空蒸留によって濃縮した。半固体の残留物を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。洗浄液を再び５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製のラセミ生成物２１０ｇ（１００％の収率）を得た。ＮＭＲの特性評価に基づいて、ラセミ生成物は２つのジアステレオマーの１：１混合物であると思われる。
【０１３７】
所望のＳＳジアステレオマーを生じるラセミ生成物の速度論的分割は以下のプロトコールによって達成された。
【０１３８】
（１）粗製のラセミ混合物を５００ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサンにてスラリーにし、５ｇのペンタフルオロフェノール、１０ｍＬのトリエチルアミン、及び１００ｍｇのジメチルアミノピリジンの２０ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液に加えた。反応混合物を４５〜５０℃に３０分間温め、スラリーを一晩撹拌した。濾過によって白色固体を回収し、２００ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサン及び１００ｍＬのヘキサンで洗浄した。生成物を真空下で４０℃にて乾燥させ、白色固体（重量９８ｇ）を得た。ＮＭＲの特性評価に基づいて、生成物は実質的にＳＳジアステレオマーであると思われる。
【０１３９】
（２）上記反応に由来する濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮して、他の不純物を伴ってＮＭＲによって示されるように主としてＳＳジアステレオマーである半固体を得た。この残留物を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、水及び５％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。白色の残留物を１００ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサンでスラリーにし、固体を濾過によって回収した。次いでケーキを２０％酢酸エチル／ヘキサン、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。得られた白色固体の重量は２２ｇだった。１Ｈ−ＮＭＲ及び３１Ｐ−ＮＭＲの特性評価に基づいて、生成物は実質的にＳＳジアステレオマーであると思われる。分割後の生成物の総重量：１２０ｇ（６１.６％の収率）。
【０１４０】
実施例３：２−クロロ−４−ニトロフェニルホスホロアミデート（５）の合成
【化５０】
2019525905.tif 000052
ジクロロリン酸フェニル（６０ｇ、４２．５ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（４７．７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をさらに−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（５７．６ｇ、７９ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液によって１時間かけて一滴ずつで処理した。反応混合物を０℃に３０分間温め、次いで２−クロロ−４−ニトロフェノール（４６．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．８ｇ、３９．６ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）における予め作った混合物で２０分間かけて処理した。０℃で２時間後、フリット漏斗を介して混合物を濾過し、回収した濾液を濃縮乾固した。粗製のゴムをＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解し、０．２ＭのＫ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）、その後１０％ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転エバポレータによって濃縮乾固して淡黄色の油としてジアステレオマー混合物（１００ｇ、９３％）を得た。
【０１４１】
実施例４：化合物５のジアステレオマーの分離
【化５１】
2019525905.tif 000053
ジアステレオマー混合物５（２８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を２：３の酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。１６時間後、得られた白色固体を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて１６：１のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（５．５ｇ、１９．６％）を得た。母液を濃縮し、得られた残留物を２：３の酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍＬ）に溶解した。−１０℃で１６時間後、得られた白色固体を回収し、高真空下で乾燥させて１：６のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（４ｇ、１４％）を得た。１６：１のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（５．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を熱いヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、完全な溶解まで酢酸エチル（およそ１０ｍＬ）でゆっくり処理した。０℃に冷却した後、得られた白色固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて単一異性体として６のＳｐ−ジアステレオマー（４．２ｇ、７６％）を得た。
【０１４２】
１：６のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を熱いヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、完全な溶解まで酢酸エチル（およそ５ｍＬ）でゆっくり処理した。０℃に冷却した後、得られた白色固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて単一異性体として７のＲｐ−ジアステレオマー（３．２ｇ、８０％）を得た。
【０１４３】
実施例５：化合物８の合成
【化５２】
2019525905.tif 000054
乾燥した１００ｍＬのフラスコに、１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。窒素のもと、氷槽にて懸濁液を冷却した。注射器を介して塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（２．２６０ｍＬ、２．２６０ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を形成した。混合物を常温で３０分間撹拌し、再び０℃に冷却した。０℃にて注射器を介して１０分間かけて化合物４のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた帯黄色色の溶液を室温で一晩撹拌した。
【０１４４】
反応物を０℃に冷却し、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで反応を止めた。次いで反応物を室温に温め、３０分間撹拌した。次に、３０ｍＬのトルエンを加え、得られた層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をすべてトルエン（３０ｍＬ）で再抽出し、５％Ｋ２ＣＯ３（１×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油性残留物を得た。１％次いで２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１５グラムのシリカゲルで生成物を精製した。生成物は単一スポット生成物として２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭにて得られた。
【０１４５】
実施例６：化合物９の調製
【化５３】
2019525905.tif 000055
化合物は、化合物８の合成の反応混合物から単離された。
【０１４６】
実施例７：化合物１０の合成
【化５４】
2019525905.tif 000056
乾燥した１００ｍＬのフラスコに１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。窒素のもと氷槽にて懸濁液を冷却した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（１．６９１ｍＬ、１．６９１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて一滴ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、３０分間撹拌した。（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（８１７ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を室温で１０〜５０分間かけて一滴ずつ加えた。得られた溶液を常温で一晩撹拌した。
【０１４７】
反応物を０℃に冷却し、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで反応を止めた。次いで反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。次に、３０ｍＬのトルエンを加え、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をすべてトルエン（３０ｍＬ）で再抽出し、５％Ｋ２ＣＯ３（１×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油性残留物を得た。
【０１４８】
１％次いで２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１５グラムのシリカゲルで生成物を精製した。生成物は２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭにて得られた。
【０１４９】
実施例８：化合物１１の調製
【化５５】
2019525905.tif 000057
化合物は、化合物１０の合成の反応混合物から単離された。
【０１５０】
実施例９：化合物１３の合成
【化５６】
2019525905.tif 000058
密封可能な圧力管に撹拌棒、１２（０．１３２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍＬ）、及び水（１２．５ｍＬ）を充填した。圧力管を密封し、撹拌しながら３５℃で一晩加熱した。１６時間後、反応容器を室温に冷却し、開口し、内容物を丸底フラスコに移した。回転エバポレータによって混合物を濃縮し、約２００ｍｇの粗製物を得たが、それを水とジクロロメタン（各３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を捨て、水性層を回転エバポレータによって濃縮し、約１５０ｍｇの粗製物を得たが、それをＭｅＯＨに溶解し、セライトに固定化した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのカラム、ｉＰｒＯＨから７：２：１のｉＰｒＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：水の勾配）での自動化フラッシュクロマトグラフィによって湿ったアンモニウム塩として生成物を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス槽で凍結し、凍結乾燥して綿状の白色固体として１３（０．０８９ｇ、８１％）を得たが、それは１Ｈ−ＮＭＲ解析によって約９４％純粋であると判定された。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，４．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．６５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，４．３Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ，広い水のピークと重複する），１．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．１，１６３．８，１５０．３，１３６．５，１０９．０，９５．４（ｄ，Ｊ＝１９０．４Ｈｚ），８２．１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），８１．９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７２．９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），６２．６，５０．８，１９．８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１２．１；３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０４（ｓ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５１】
実施例１０：化合物１５の合成
【化５７】
2019525905.tif 000059
丸底フラスコにクレブジン（１４）（０．１４３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を充填し、双方を真空オーブンにて５０℃で一晩乾燥させた。フラスコを取り出し、窒素のもとで室温に冷却し、撹拌しながら固体をリン酸トリメチル（１．３７５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、注射器を介して三塩化ホスホリル（０．１２６ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その時点でＴＬＣによる分析はわずかな反応を示した。注射器を介して三塩化ホスホリルの２回目のアリコート（０．４２２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、混合物をフリーザーにて一晩−５℃で保存した。この温度で２０時間後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水性層をクロロホルム（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで濃縮したアンモニア水の添加によって水性層をｐＨ＝７に中和し、再びクロロホルム（１×２０ｍＬ）で洗浄し、回転エバポレータによって濃縮した（槽温度２５℃）。得られた粗製の半固体をＭｅＯＨに懸濁し、セライトに不動化した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのカラム、ｉＰｒＯＨから７：２：１のｉＰｒＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：水の勾配）での自動化フラッシュクロマトグラフィによって約２００ｍｇの湿った白色固体を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス槽で凍結し、凍結乾燥して綿状の白色固体として１５（０．０５５ｇ、２９％）を得たが、それは１Ｈ−ＮＭＲ解析によって約９５％純粋であると判定された。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，１．２Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，１．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．８，１５０．３，１３６．６，１０９．０，９５．３（ｄ，Ｊ＝１９０．０Ｈｚ），８２．１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），８１．９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７２．６（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），６２．６，１２．２；３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０１（ｓ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５２】
実施例１１：５’−三リン酸の調製のための基本手順
ヌクレオシド類似体を５０℃での高真空下で１８時間乾燥させ、次いで無水トリメチルリン酸（０．３Ｍ）に溶解した。ＰＲＯＴＯＮ−ＳＰＯＮＧＥ（商標）（１．５モル当量）の添加の後、混合物を０℃に冷却し、微量注射器を介して塩化ホスホリル（１．３モル当量）で一滴ずつ１５分間かけて処理した。ＴＬＣ（７：２：１のイソプロパノール：濃ＮＨ４ＯＨ：水）によってモニターしながら、混合物を０℃にて４〜６時間撹拌し続けた。いったんモノリン酸への変換が８５％を超えると、反応混合物をビス（ピロロン酸トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）（３モル当量）及びトリブチルアミン（６モル当量）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）における混合物で処理した。ＴＬＣ（１１：７：２のＮＨ４ＯＨ：イソプロパノール：水）によってモニターしながら０℃で２０分後、重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）の１００ｍＭ溶液２０ｍＬで混合物を処理し、室温で１時間撹拌し、次いでエーテルで抽出した（３×１５ｍＬ）。次いで、５０ｍＭ（４００ｍＬ）から６００ｍＭ（４００ｍＬ）までのＴＥＡＢの緩衝液勾配を用いたＤＥＡＥ  ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）Ａ−２５樹脂（１１×２００ｍｍ）でのアニオン交換クロマトグラフィによって水性相を精製した。１０ｍＬの画分をＴＬＣ（１１：７：２のＮＨ４ＯＨ：イソプロパノール：水）によって分析した。三リン酸（５００ｍＭのＴＥＡＢによって溶出した）を含有する画分を合わせ、回転エバポレータ（槽＜２５℃）によって濃縮した。得られた固体をＤＩ水（１０ｍＬ）で再構成し、凍結乾燥によって濃縮した。
【０１５３】
実施例１２：クレブジン−５’−三リン酸（１６）の合成
【化５８】
2019525905.tif 000060
化合物１６は５’−三リン酸合成のための基本手順を用いて合成した。
【０１５４】
実施例１３：化合物１７の合成
【化５９】
2019525905.tif 000061
アルゴンのもと０℃にて１４（０．９８０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３７．７ｍＬ）懸濁液に、イミダゾール（０．７６９ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０４６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）とＴＢＳトリフレート（２．１６２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）とを順次加えた。得られた反応物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を次いで室温に温め、２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた無色の残留物をＩＳＣＯカラム（４０ｇのシリカゲル）に負荷した。生成物を含有する画分を回収し、回転エバポレータで濃縮して無色の残留物を得たが、それは高真空下で白色の泡状物に変わり、１７（１．８３０３ｇ、９９％の収率）を提供した。
【０１５５】
実施例１４：化合物１８の合成
【化６０】
2019525905.tif 000062
アルゴンのもと室温にて１７（１．８３０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）無色溶液にＤＭＡＰ（０．９１５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０９６ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を順次加えた。０℃に冷却した後、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニル（２．２６８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を一気に加えた。得られた黄色の反応物を室温に温め、２２時間撹拌した。ＴＬＣが未反応の出発物質を示したので、反応物を４０℃に温め、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに２，６−ジメチルフェノール（１．３７２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０．０８２ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５６６ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．４９ｍＬ）溶液を加えた。いったん添加が完了すると、橙色の反応混合物を室温に温め、２日間撹拌した。ＴＬＣが出発ヌクレオシドの完全な消費を示したので、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。回転エバポレータで有機層を濃縮し、得られた橙色の残留物をＩＳＣＯカラム（１２０ｇシリカゲル、１６×１５０ｍｍ）に負荷した。所望の生成物を伴う画分すべてを回収し、回転エバポレータで濃縮して黄色の残留物（２．０７ｇ、９３％の収率）を得たが、それは高真空下では黄色の泡状物になった。
【０１５６】
実施例１５：化合物１９の合成
【化６１】
2019525905.tif 000063
密封した試験管に１８（０．２９０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（０．２４７ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）及びトルエン（９．７８ｍＬ）を充填した。反応混合物を１１０℃まで加熱し、２時間撹拌した。黄色の混合物は加熱の際、均質になった。回転エバポレータで溶媒を取り除き、１Ｈ−ＮＭＲによって生成物の形成を確認し（１’−Ｈのシフト）、得られた黄色の混合物を精製することなく次のステップで使用した。
【０１５７】
実施例１６：化合物２０の合成
【化６２】
2019525905.tif 000064
アルゴンのもと０℃にて１９（０．２９８ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４４７ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦにて１Ｍ）（０．２９７ｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色の反応物を０℃で２時間撹拌した。回転エバポレータで溶媒を取り除いた後、得られた黄色の残留物をＩＳＣＯカラム（４０ｇシリカゲル）に負荷した。
【０１５８】
実施例１７：化合物２１の合成
【化６３】
2019525905.tif 000065
アルゴンのもと無水ＭｅＣＮ（２．３９４ｍＬ）における２０（０．４５５ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に２−ニトロベンズアルデヒドオキシム（０．５９６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．４５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２．３９４ｍＬ）の予め作った橙色の溶液を室温で一滴ずつ加えた。得られた橙色の溶液は添加の際、均質になったが、それを同じ温度で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質を示さなかったので、反応物を回転エバポレータで濃縮した。得られた帯赤橙色の残留物をＩＳＣＯカラム（８０ｇシリカゲル、１６×１５０ｍｍ）に負荷した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮して黄色固体を得たが、それをメタノールで洗浄して灰白色の薄片状固体として最終生成物２１（０．２７ｇ、８２％の収率）を得た。
【０１５９】
実施例１８：化合物２２の合成
【化６４】
2019525905.tif 000066
アルゴンのもと０℃にて２１（０．０８９ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２２ｍＬ）溶液に注射器を介して塩化ｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦにて１Ｍ）（０．３５４ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。０℃で４（０．１６１ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２２ｍＬ）溶液を添加した後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物は塩基の添加の際、濁ったが、４の添加の後、室温まで温めると再び均質になった。０℃にてＭｅＯＨによって反応混合物の反応を止めた。回転エバポレータで濃縮した後、得られた黄色の残留物をＩＳＣＯカラム（４０ｇのシリカゲル）に負荷した。生成物２２（０．０５３７ｇ、３０．６％の収率）は灰白色の泡状物として得られた。
【０１６０】
実施例１９：化合物２３の合成
【化６５】
2019525905.tif 000067
アルゴンのもと０℃にて２１（０．０８１ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９３ｍＬ）溶液に注射器を介して塩化ｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦにて１Ｍ）（０．３２２ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。０℃にて（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．１４３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９３ｍＬ）溶液を添加した後、反応物を室温まで温め、さらに２４時間撹拌した。反応物は塩基の添加の際濁ったが、（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの添加の後、室温まで温めると再び均質になった。０℃にてＭｅＯＨで反応物の反応を止めた。回転エバポレータで濃縮した後、得られた黄色の残留物をＩＳＣＯカラム（４０ｇシリカゲル）に負荷した。生成物２３（０．０５８３ｇ、３６．５％の収率）は茶色の泡状物として得られた。
【０１６１】
実施例２０．一般的な核酸塩基のカップリング条件
所望の核酸塩基（５当量）をアルゴン雰囲気下で乾燥したフラスコに移し、ＨＭＤＳ（２ｍＬ／核酸塩基の１ｍｍｏｌ）に懸濁した。触媒の硫酸アンモニウム（１〜３ｍｇ）を反応容器に加え、懸濁液を１〜８時間還流させた。反応の経過の間に白色懸濁液は透明になった。反応容器を室温に冷却し、減圧下で過剰なＨＭＤＳを除いた。得られた残留物を無水ＤＣＥ（５ｍＬ／炭水化物の１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温での所望の炭水化物の添加がそれに続いた。最終的に、未希釈のＴＭＳＯＴｆ（５．５当量）を撹拌している溶液に加えた。飽和重炭酸ナトリウムで反応物の反応を止めた。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の保護されたヌクレオシドは９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製した。
【０１６２】
実施例２０：一般的な核酸塩基のカップリング条件
所望の核酸塩基（５当量）をアルゴン雰囲気下で乾燥したフラスコに移し、ＨＭＤＳ（２ｍＬ／核酸塩基の１ｍｍｏｌ）に懸濁した。触媒の硫酸アンモニウム（１〜３ｍｇ）を反応容器に加え、懸濁液を１〜８時間還流させた。反応の経過の間に白色懸濁液は透明になった。反応容器を室温に冷却し、減圧下で過剰なＨＭＤＳを除いた。得られた残留物を無水ＤＣＥ（５ｍＬ／炭水化物の１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温での所望の炭水化物の添加がそれに続いた。最終的に、未希釈のＴＭＳＯＴｆ（５．５当量）を撹拌している溶液に加えた。飽和重炭酸ナトリウムで反応物の反応を止めた。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の保護されたヌクレオシドは９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製した。
【０１６３】
実施例２１：一般的な脱シリル化条件
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ／保護されたヌクレオシドの１ｍｍｏｌ）に溶解した保護されたヌクレオシドの溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．１当量）で処理し、３時間室温で撹拌させた。粗製の混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノール）で精製し、所望のヌクレオシドを得た。
【０１６４】
実施例２２：一般的な脱ベンゾイル化条件
塩基カップリング反応から得られた保護されたヌクレオシド（０．１２６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ、１．５７３ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）に加えた。密封試験管にて反応物を室温でまたは穏やかに加熱しながら４．５時間撹拌した。黄色の溶液を回転エバポレータで濃縮し、ＩＳＣＯカラム（４ｇのカラム、８％→１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に負荷し、所望のヌクレオシドを得た。
【０１６５】
実施例２３：５’−重水素化ヌクレオシドの合成
適当に保護されたヌクレオシドを塩化メチレン（４０ｍＬ、部分的可溶性）に懸濁した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＰＤＣ、無水酢酸及び次いでｔｅｒｔ−ブタノールで順次処理した。混合物を室温で撹拌し続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）及びＬＣＭＳは４時間でごく少量の残っている出発物質を示した。１５０ｍＬのフリット漏斗に負荷したシリカゲルのパッドを介して混合物を濾過した。酢酸エチルでシリカを溶離した。回収された濾液を減圧下で濃縮した。粗製の暗色油は、２：１のヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチルへの勾配を伴うシリカゲル（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）でのクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して白色のゴムを得た。その物質を高真空下に２日間置き、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６６】
５’−保護されたヌクレオシドを２００度のエタノールに溶解し、次いで固体の重水素化ホウ素ナトリウムで処理した。混合物は均質になり、次いで８０℃に加熱した。１２時間後、白色／淡黄色の沈殿が生じた。混合物を室温に冷却した。ＴＬＣ（塩化メチレン中５％メタノール）は出発物質の完全な変換を示した。混合物を氷槽で０℃に冷却し、次いで酢酸（およそ１ｍＬ）で反応をゆっくり止めた。透明な溶液を室温に温め、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）とブライン（３ｍＬ）の間で分配した。有機相を濃縮し、次いで、塩化メチレン中５％メタノールの移動相を用いたシリカゲル（１９ｍｍ×１８０ｍｍ）でのクロマトグラフィによって精製した。
【０１６７】
実施例２４：ビス−ＰＯＭ−５’−モノリン酸プロドラッグの合成
（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（０．２２９ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラスコに無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えて無色の溶液を得た。フラスコから空気を抜き、アルゴンを充填した。次に、トリエチルアミン（０．１０８ｍｌ、０．７７３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、所望のヌクレオシド類似体を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２４５ｍｌ、１．４０６ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸塩化物（０．２２４ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）及び３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温めながら、一晩撹拌した。次いでＥｔＯＡｃで反応物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を止めた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨまで溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１２ｇのカラム）によって精製して所望の生成物を得た。
【０１６８】
実施例２５：２−置換された−Ｌ−Ａｒａ−ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下での乾燥したフラスコにて１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アルファ−リボースを加えた。炭水化物を無水ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化メシル、またはＳＯ２Ｃｌ２、その後イミダゾールを加えることによって２位を活性化した。次に、０℃のままで適当な求核試薬を反応フラスコに加えた。ＴＬＣによって判定されるようにいったん反応が完了したら反応を水で止めた。水を含む反応混合物を分液漏斗に入れた。有機層を回収し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカラムに入れ、精製した。次いで生成物を塩基カップリングの基本手順及び一般的な脱ベンゾイル化条件に供して所望のヌクレオシド類似体を得た。
【０１６９】
実施例２６：２−フルオロ−Ｌ−Ａｒａ−ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下での乾燥したフラスコにて１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アルファ−リボースを加えた。炭水化物を無水ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えることによって２位を活性化した。次に、０℃のままでＭｅＣＮ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを反応フラスコに加えた。ＴＬＣによって判定されるようにいったん反応が完了したら反応を水で止めた。水を含む反応混合物を分液漏斗に入れた。有機層を回収し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカラムに入れ、精製した。次いで生成物を塩基カップリングの基本手順及び一般的な脱ベンゾイル化条件に供して所望のヌクレオシド類似体を得た。
【０１７０】
実施例２７：２−クロロまたはブロモ−Ｌ−Ａｒａ−ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下での乾燥したフラスコにて１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アルファ−リボースを加えた。炭水化物を無水ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを０℃に冷却した。次に、０℃のままでトリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素とを反応フラスコに加えた。ＴＬＣによって判定されるようにいったん反応が完了したら反応を水で止めた。水を含む反応混合物を分液漏斗に入れた。有機層を回収し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカラムに入れ、精製した。次いで生成物を塩基カップリングの基本手順及び一般的な脱ベンゾイル化条件に供して所望のヌクレオシド類似体を得た。
【０１７１】
実施例２８：２炭素置換基で置換されたＬ−Ａｒａ−ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下での乾燥したフラスコにて１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アルファ−リボースを加えた。炭水化物を無水ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを−７８℃に冷却した。次に、ＤＭＳＯ及び塩化オキサリルを反応フラスコに加えた。１時間撹拌した後、トリメチルアミンのＤＣＭ溶液を反応フラスコに加えた。出発物質の消費の後、水で反応を止めた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカラムに入れ、精製した。
【０１７２】
得られた２−ケト中間体をアルゴン雰囲気下で乾燥フラスコに入れ、無水ＴＨＦに溶解した。次いで反応フラスコを−７８℃に冷却した。次に適当な有機金属試薬を加えた。いったん出発物質が消費されたら、反応混合物の反応を水で止めた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカラムに入れ、精製した。
【０１７３】
窒素のもと室温にてアセトニトリル中の保護された炭水化物と４−ＤＭＡＰの撹拌された溶液に注射器を介してメチル−２−クロロ−２−オキソアセテートを一滴ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブライン（各１×１２０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転エバポレータで濃縮した。得られた粗製物を高真空下で一晩所望の生成物に乾燥させた。粗生成物混合物の全体をさらに精製することなく次のステップに採用した。
【０１７４】
窒素のもとで還流でのトルエンにおける上記生成物と水素化トリブチルスズの撹拌された溶液に固体ＡＩＢＮを一気に加えた。混合物を還流で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。回転エバポレータによって揮発物を取り除き、粗製の残留物を少量のＰｈＭｅに溶解した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈでのフラッシュクロマトグラフィによって所望の生成物を得たが、それを次いで塩基カップリングの基本手順及び一般的な脱ベンゾイル化条件に供した。
【０１７５】
実施例２９：細胞のインキュベート及び解析の手順
１２ウェル組織培養処理プレートにて１ｍＬの完全培地における０．５×１０６個／ウェルでＨｕｈ−７細胞を播いた。３７℃／５％ＣＯ２にて細胞を一晩接着させた。被験物質の４０μＭストック溶液は１００％ＤＭＳＯで調製した。４０μＭストック溶液から、２５ｍＬの完全ＤＭＥＭ培地における被験物質の２０μＭ溶液を調製した。化合物の処理については、ウェルから培地を吸引し、完全ＤＭＥＭ培地における２０μＭ溶液１ｍＬを適当なウェルに加えた。化合物を「加えない」細胞の別のプレートも準備した。以下の時点：１、３、６及び２４時間、３７℃／５％ＣＯ２にてプレートをインキュベートした。所望の時点でのインキュベートの後、細胞を１ｍＬのＤＰＢＳで２回洗浄した。内部標準でスパイクした７０％メタノール／３０％水の５００μｌを被験物質で処理した各ウェルに加えることによって細胞を抽出した。処理していないブランクのプレートは１ウェル当たり７０％メタノール／３０％水の５００μｌで抽出した。試料を４℃にて１６，０００ｐｐｍで１０分間遠心分離した。Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ（ＰＧＣ）カラムを有するＡＢＳＣＩＥＸ  ５５００  ＱＴＲＡＰ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを用いたＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって試料を分析した。
【０１７６】
実施例３０：ラットの薬物動態実験についての手順
ラットは受領後、≧２日間順化させた。投与の前日にラットの体重を測定し、投与容量を算出した。ラットには５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｌ/ｋｇで薬剤をｐ．ｏ．投与した。ラットからは６つの時点：１、２、３、４、６及び２４時間（試験薬剤について時点当たり３匹のラット）で試料採取した。ラットを安楽死させ、その臓器を採取した（以下を参照）。血液を採取するために、上記でリストにした適当な時点でＣＯ２によってラットを安楽死させた。各時点で心臓穿刺によって血液を得た（０．３ｍｌ）。採血に続いて、ラットから臓器を取り出した（以下を参照）。血液の入ったＬｉ−Ｈｅｐａｒｉｎ試験管を穏やかに２または３回反転して十分に混合することによって血液を処理した。次いで遠心分離を行えるまで試験管を氷水におけるラックに置いた（≦１時間）。出来るだけ速やかに、冷却遠心機にて血液を約２０００×ｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。次いで、２００μＬのピペットを用いて血漿を氷水におけるラベルを付けた１．５ｍｌのエッペンドルフ管に移した。次いでフリーザーまたはドライアイスにて血漿を凍結した。分析に先立って試料を−８０℃で保存した。安楽死させたラットから臓器を採取した。臓器（肺、肝臓、腎臓、脾臓及び心臓）を取り出し、試験管に入れ、直ちに液体窒素で凍結した。次いで試験管をドライアイスに移した。試料を極低温組織バイアルで保存した。Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ（ＰＧＣ）カラムを有するＡＢＳＣＩＥＸ  ５５００  ＱＴＲＡＰ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを用いたＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって試料を分析した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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