(57)【要約】  式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の構造を有する、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するヘテロアリール化合物、並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩（式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている）が、本明細書に記載されている。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物及び医薬、並びにそのようなエストロゲン受容体モジュレーターを、単体で、また、エストロゲン受容体により媒介される、又はそれに依存する疾患又は病態を治療するための他の治療剤と組み合わせて使用する方法も記載されている。2019521982.tif 000136【選択図】なし
2019521982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩから選択される化合物：
2019521982.tif 000135
その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、ＣＲ６及びＮから独立して選択され；
Ｙ１が、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｙ２が、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−又はＮＲａであり；
Ｙ３が、ＮＲａ又はＣ（Ｒｂ）２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の１つが、Ｎ又はＮＲａであり；
Ｒａが、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂが、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、プロパルギル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃが、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリル、プロパルギルから選択され；
Ｃｙが、Ｃ６−Ｃ２０アリールジイル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルジイル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリルジイル及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され；
Ｚ１が、ＣＲａ及びＮから選択され；
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ及びＮＲａから選択され
Ｚ３が、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルジイル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルジイル）、Ｃ（Ｏ）及び結合から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択され；又はＲ３及びＲ８が、４、５、６若しくは７員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ；一又は複数のハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ９複素環、Ｃ６−Ｃ９アリール、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ及びＳＯ２ＮＲａで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ９複素環、Ｃ６−Ｃ９アリール、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３−Ｃ９複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ及びＳＯ２ＮＲａから選択され；又はＲ３及びＲ５が、４、５、６若しくは７−員複素環式環を形成し；又はＣｙ及びＲ５が、４、５、６若しくは７員複素環式環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びプロパルギルから選択され；又はＲ７及びＣｙが、スピロ、４、５、６若しくは７員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し；
ｎが、１及び２から選択され；
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
但し、式Ｉの化合物に関して、ｎが１である場合；Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、それぞれＣＲ６であり；Ｚ２がＮであり；次いでＲ７がＨではないことを条件とする）。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、それぞれＣＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの１つ又は２つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ２がＯである、式Ｉを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ２がＳである、式Ｉを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ２がＮＲａである、式Ｉを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１がＣＲａである、式ＩＩを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１がＮである、式ＩＩを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ２がＯである、式ＩＩＩを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ２がＳである、式ＩＩＩを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ２がＮＲａである、式ＩＩＩを有する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃｙが、一又は複数のＦで置換されているフェニルジイルである、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ３が、Ｏ又はＮＲａである、請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ３がＮＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ３がＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｙ３がＣ（Ｒｂ）２である、請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ３がＣＨ（ＣＨ２Ｆ）である、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１がＣＲｂであり、Ｙ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｙ３がＮＲａである、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ３がＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、一又は複数のＦで置換されているＣ１−Ｃ９アルキルである、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
表１ａ及び／又は表１ｂから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を組み合わせることを含む、薬学的組成物を作るための方法。
【請求項２４】
治療的有効量の請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物、又は請求項２１若しくは２２に記載の薬学的組成物を、ＥＲ関連疾患又は病態を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物、又は請求項２１若しくは２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ＥＲ関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん及び子宮がんから選択されるがんである、請求項２４に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項２６】
がんが乳がんである、請求項２５に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項２７】
前記方法が、抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２４から２６の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項２８】
パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される、請求項２４から２７の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項２９】
ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される、請求項２４から２７の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項３０】
ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）及びＬＹ２８３５１９から選択される、請求項２９に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項３１】
薬学的組成物が、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＧＤＣ００３２（タセリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８（イパタセルチブ）、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ）、ＧＤＣ０９４１（ピクチリシブ）、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１（イデラリシブ）、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４及びＣＵＤＣ−９０７から選択されるホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項２４から２７の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項３２】
ａ）請求項２１又は２２に記載の薬学的組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキット。
【請求項３３】
ａ）請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキット。
【請求項３４】
医薬としての使用のための請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
上述の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む）、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は病態を他の治療剤と組み合わせて治療、防止又は診断するためにそのような化合物を使用する方法が、本明細書に記載されている。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、それと内因性エストロゲンとの相互反応による多彩な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンは、１７β（ベータ）−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは、２つのアイソフォーム、ＥＲ−α（アルファ）及びＥＲ−β（ベータ）を有することを見出した。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、いくつかの疾患又は病態、例えば乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、並びに他の疾患又は病態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性の状況において、活性を有する新たなＥＲ−α標的薬剤が必要である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、一般的に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
2019521982.tif 000003
の構造を有する、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するヘテロアリール化合物；並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩（式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている）に関する。
【０００４】
本発明のある態様は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩（式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている）である。
【０００５】
本発明のある態様は、式ＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩（式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている）である。
【０００６】
本発明のある態様は、式ＩＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩（式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている）である。
【０００７】
本発明のある態様は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、並びに薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【０００８】
本発明のある態様は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【０００９】
本発明のある態様は、式ＩＩの化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【００１０】
本発明のある態様は、式ＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【００１１】
本発明のある態様は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【００１２】
本発明のある態様は、式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【００１３】
本発明のある態様は、式ＩＩの化合物、又は式ＩＩの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【００１４】
本発明のある態様は、式ＩＩＩの化合物、又は式ＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【００１５】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている薬学的組成物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
【００１６】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
【００１７】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
【００１８】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
【００１９】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
【００２０】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩから選択される化合物である。
【００２１】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式Ｉの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式ＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物である。
【００２３】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式ＩＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物である。
【００２４】
本発明のある態様は、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩから選択される化合物の使用である。
【００２５】
本発明のある態様は、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物の使用である。
【００２６】
本発明のある態様は、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物の使用である。
【００２７】
本発明のある態様は、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物の使用である。
【００２８】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩから選択される化合物の使用である。
【００２９】
本発明のある態様は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式Ｉの化合物の使用である。
【００３０】
本発明のある態様は、治療的有効量の式ＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物の使用である。
【００３１】
本発明のある態様は、治療的有効量の式ＩＩＩの化合物を、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物の使用である。
【００３２】
本発明の態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩから選択される化合物である。
【００３３】
本発明のある態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明のある態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物である。
【００３５】
本発明のある態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物である。
【００３６】
本発明のある態様は：
ａ）式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキットである。
【００３７】
本発明のある態様は：
ａ）式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキットである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
ここで、本発明のある実施態様について詳細に言及され、その例は、付随する構造及び式で例証される。本発明は、列挙される実施態様と併せて説明されるが、実施態様は、本発明をそれらの実施態様に限定するよう意図されていないと理解される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲で定義されるように本発明の範囲内に含まれ得るすべての代用物、変更及び等価物をカバーするよう意図される。当業者は、本発明の実践に使用できる、本明細書に記載されているものと類似した、又は等価の多くの方法及び材料を認知する。本発明は、記載されている方法及び材料に決して限定されない。定義した用語、用語の使用、記載されている技術などを含むが、それらに限定されない、援用されている文献、特許、及び類似した材料の一又は複数が、本出願と異なる、又は矛盾する場合、本出願が支配する。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似した、又は等価の方法及び材料は、本発明の実践又は試験に使用でき、適切な方法及び材料は、以下に記載されている。本明細書で言及されるすべての公報、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全内容が出典明示により援用される。本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
【００３９】
定義
置換基の数を指し示す場合、「一又は複数の」という用語は、置換基１個から考えられる最大数の置換の範囲、すなわち置換基による水素１個の置換から、水素すべての置換までを意味する。「置換基」という用語は、親分子上で水素原子を置き換える原子又は原子の基を表す。「置換されている」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を保有することを表す。複数の置換基及び考えられる多彩な置換基を抱え得る任意の基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、同一である必要はない。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を保有しないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、特定の基は、非置換である、又は、考えられる置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置き換えられていることを意味する。置換基の数を指し示す場合、「一又は複数の」という用語は、置換基１個から考えられる最大数の置換、すなわち置換基による水素１個の置換から、水素すべての置換までを意味する。
【００４０】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、炭素原子１から１２個（Ｃ１−Ｃ１２）の、飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルキル基は、独立して、以下に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキル基は、炭素原子１から８個（Ｃ１−Ｃ８）、又は炭素原子１から６個（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどを含むが、それらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用されている「アルキルジイル」という用語は、炭素原子約１から１２個（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、アルキルジイル基は、独立して、以下に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキルジイル基は、炭素原子１から８個（Ｃ１−Ｃ８）、又は炭素原子１から６個（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキルジイル基の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含むが、それらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基とも呼ばれる。
【００４２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する炭素原子２から８個（Ｃ２−Ｃ８）の、直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルケニル基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向或いは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「アルケニレン」又は「アルケニルジイル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する炭素原子２から８個（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、アルケニレン基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向或いは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などを含むが、それらに限定されない。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する炭素原子２から８個（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐一価炭化水素基を指し、アルキニル基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などを含むが、それらに限定されない。
【００４５】
「アルキニレン」又は「アルキニルジイル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する炭素原子２から８個（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐二価炭化水素基を指し、アルキニレン基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例は、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、などを含むが、それらに限定されない。
【００４６】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環として炭素原子３から１２個（Ｃ３−Ｃ１２）、又は二環式環として炭素原子７から１２個を有する一価非芳香族の飽和又は部分的不飽和環を指す。原子７から１２個を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、環原子９又は１０個を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又は架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置され得る。スピロカルボシクリル部分も、この定義の範囲内に含まれる。スピロカルボシクリル部分の例は、［２．２］ペンタニル、［２．３］ヘキサニル及び［２．４］ヘプタニルを含む。単環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むが、それらに限定されない。カルボシクリル基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
「カルボシクリルジイル」という用語は、単環式環として炭素原子３から１２個（Ｃ３−Ｃ１２）又は二環式環として炭素原子７から１２個を有する、二価非芳香族、飽和又は部分的不飽和環を指す。
【００４８】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から水素原子１個を除去することに由来する炭素原子６から２０個（Ｃ６−Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリール基は、例示的構造では「Ａｒ」として表される。アリールは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。アリール基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
「アリーレン」又は「アリールジイル」という用語は、親芳香環系の炭素原子２個から水素原子２個を除去することにより由来する炭素原子６から２０個（Ｃ６−Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリールジイル基は、例示的構造では「Ａｒ」として表される。アリールジイルは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリールジイル基は、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。アリールジイル基も、「アリーレン」と呼ばれ、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、本明細書で互換的に使用され、環原子３から約２０個の飽和又は部分的不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を指し、そこでは、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、一又は複数の環原子は、独立して、以下に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。複素環は、３から７環員（炭素原子２から６個及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択されるヘテロ原子１から４個）を有する単環、又は７から１０環員（炭素原子４から９個及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択されるヘテロ原子１から６個）を有する二環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（W.A. Benjamin、New York、1968年）、詳細には１、３、４、６、７及び９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（John Wiley & Sons、New York、1950年から現在）、詳細には第１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（1960年）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環基が飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式環、又は複素環式環と縮合している基も含む。複素環式環の例は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリン、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素を含むが、それらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分も、この定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例は、アザスピロ［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルを含む。環原子２個がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−��オキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、環原子３から約２０個の二価、飽和又は部分的不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を指し、そこでは少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、一又は複数の環原子は、独立して、記載されているように、一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６又は７員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する５−２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
「ヘテロアリールジイル」という用語は、５、６又は７員環の二価芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する５−２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。
【００５４】
複素環又はヘテロアリール基は、可能であれば炭素（炭素−結合型）又は窒素（窒素−結合型）結合していてよい。限定ではなく例として、複素環又はヘテロアリールに結合した炭素は、ピリジンの２、３、４、５若しくは６位、ピリダジンの３、４、５若しくは６位、ピリミジンの２、４、５若しくは６位、ピラジンの２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾールの２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾールの３、４若しくは５位、アジリジンの２若しくは３位、アゼチジンの２、３若しくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７若しくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７若しくは８位で結合する。
【００５５】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
【００５６】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、望ましくない生理的変化又は障害、例えば関節炎又はがんの発症又は広がりを遅くする（弱める）ことである。本発明の目的に関しては、有益な、又は望ましい臨床的結果は、症候の緩和、疾患程度の抑制、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延又は遅らせ、病態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体を問わず）を、検出可能又は不可能を問わず含むが、それらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存率と比較した生存率の向上も意味し得る。治療を必要とするものは、病態又は障害を有するものを含む。
【００５７】
「治療的有効量」という言回しは、（ｉ）特定の疾患、病態若しくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の一若しくは複数の症候を弱める、和らげる若しくは取り除く、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、病態若しくは障害の一又は複数の症候の発症を防止する、若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんのケースでは、治療的有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ得；腫瘍の大きさを縮小させ得；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度遅くし得、好ましくは止め得）；腫瘍転移を阻害し得（すなわち、ある程度遅くし得、好ましくは止め得）；腫瘍増殖をある程度阻害し得；及び／又はがんに関連する一若しくは複数の症候をある程度軽減し得る。これは、薬物が増殖を防止し得、かつ／又は存在するがん細胞を殺し得る程度まで、細胞分裂停止性及び／又は細胞傷害性であり得る。がん治療に関しては、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）の評価、及び／又は奏功率（ＲＲ）の判定により測定できる。
【００５８】
「がん」という用語は、通常、制御できない細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を指す、又は説明する。「腫瘍」は、一又は複数のがん性細胞を含む。がんの例は、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、それらに限定されない。そのようながんのより詳細な例は、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、胃腸がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部がんを含む。
【００５９】
「血液学的（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）悪性腫瘍」（英国綴りは「血液学的（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）」悪性腫瘍）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるタイプのがんである。この３つは免疫系を介して密接につながるので、疾患が３つのうち１つに影響を与えると、他のものにも同様に影響を与えることが多いと考えられ：リンパ腫は、リンパ節の疾患であるが、骨髄に広がり、血液に影響を与えることが多い。血液学的悪性腫瘍は、悪性腫瘍（「がん」）であり、これらは、一般的に、血液学及び／又は腫瘍学の専門医により治療される。「血液学／腫瘍学」は、内科の単一の副専門分野とする施設もあれば、他では、別の区分と考える施設もある（外科専門医及び照射がん専門医もいる）。すべての血液学的障害が、悪性（「がん性」）というわけではなく；これらの他の血液病態も、血液専門医により対処されることがある。血液学的悪性腫瘍は、２つの主な血液細胞株：骨髄及びリンパ球細胞株に由来し得る。骨髄細胞株は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し；リンパ球細胞株は、Ｂ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫は、リンパ球系に由来するが、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は、骨髄起源である。白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫（亜型４種すべて）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、亜型すべて）を含む。
【００６０】
「化学療法剤」は、作用機序に関係なく、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤の分類は：アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤を含むが、それらに限定されない。化学療法剤は、「標的化療法」及び従来の化学療法に使用される化合物を含む。化学療法剤の例は：イブルチニブ（イムブルビカ（商標）、ＡＰＣＩ−３２７６５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ  Ｉｎｃ．／Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．９３６５６３−９６−１、ＵＳ７５１４４４４）、イデラリシブ（ザイデリグ（登録商標）、ＣＡＬ−１０１、ＧＳ  １１０１、ＧＳ−１１０１、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１１４６７０２−５４−６）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（プラチノール（登録商標）、（ＳＰ−４−２）−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ）（登録商標）、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＬ）（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、イスツバル（登録商標）、バロデックス（登録商標））及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ＣＡＳ  Ｎｏ．２３２１４−９２−８）、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ並びにラパマイシンを含む。
【００６１】
化学療法剤は、Ｂ−細胞受容体標的の阻害剤、例えばＢＴＫ、Ｂｃｌ−２及びＪＡＫ阻害剤を含む。
【００６２】
化学療法剤のさらなる例は：オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パルボシクリブ（イブランス（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、コビメチニブ（コテリック（商標）、ＸＬ−５１８、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（サラザール（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサール（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ザーネストラ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサン（商標）（クレモフォールフリー）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ザクティマ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（テルシタ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ネオザール（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン；アセトゲニン（とりわけブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８���及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994年)33：p. 183−186）；ジネミシン、ジネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体を含む。
【００６３】
「化学療法剤」の定義には：（ｉ）ホルモンの腫瘍に対する作用を制御する又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、並びに選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、例えばフルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害し、副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲース（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、リビゾール（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤、例えばコビメチニブ（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、常軌を逸した細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ゲナセンス（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、アンギオザイム（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例としてアロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）及びバキシド（登録商標）；プロロイキン（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばルルトテカン（登録商標）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と；上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体も含まれる。
【００６４】
治療抗体、例えばアレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（パージェタ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）及びトシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）も、「化学療法剤」の定義に含まれる。
【００６５】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝により生成される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で公知の常套的技術を使用して同定され得、その活性は、試験、例えば本明細書に記載されているものを使用して判定され得る。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素的切断から得られる。したがって、本発明は、本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を、その代謝産物を得るのに十分な一定期間にわたり、哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより生成された化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００６６】
「添付文書」という用語は、そのような治療製品の使用に関わる指示、用法、投与量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含有する、市販の治療製品のパッケージに通例含まれる使用説明書を指すように使用される。
【００６７】
「キラルな」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、「アキラルな」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を指す。
【００６８】
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００６９】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーにより分離できる。
【００７０】
「光学異性体」は、互いの鏡像を重ね合わせることができない１つの化合物の２つの立体異性体を指す。
【００７１】
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（1984年）  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性形態で存在し得る。ジアステレオマー、光学異性体及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むが、それらに限定されない本発明の化合物の立体異性形態は、いずれも本発明の部分を形成することが意図されている。多くの有機化合物が光学活性体として存在し、すなわち、これらは、面偏光の面を旋回させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際には、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、キラル中心（複数可）周囲の分子の絶対配置を表す。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による面偏光の旋回の記号を指定するのに用いられ、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）又はｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いが鏡像である場合を除いて同一である。特定の立体異性体は、光学異性体とも呼ばれ得、そのような異性体の混合物は、光学異性体混合物と呼ばれることが多い。光学異性体が５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて、立体選択性又は立体特異性が存在していない場合に発生し得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学的活性を欠く２つの光学異性体種の等モル混合物を指す。光学異性体は、キラル分離方法、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりラセミ混合物から分離してよい。分離した光学異性体におけるキラル中心での配置の割り当ては、暫定的であり得、立体化学、例えばＸ線結晶学的データから明確に決定されるが、例示の目的で構造を表１で描写する。
【００７２】
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギーの障壁を介した相互変換可能な異なるエネルギーの構造的異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知である）は、プロトンの移動、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化による相互変換を含む。原子価数互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００７３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に、又はその他の点で望ましくないことがない塩を表す。薬学的に許容される塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の原料、及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的に、かつ／又は毒性学的に適合性でなければならないことを指し示す。
【００７４】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、並びに脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸分類の有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸から選択される有機酸で形成される、薬学的に許容される塩を表す。
【００７５】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容される塩を表す。許容できる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される非毒性有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩を含む。
【００７６】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子、及び本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）及びエタノールアミンを含むが、それらに限定されない。
【００７７】
「ＥＣ５０」という用語は、「半数効果濃度」であり、インビボで特定効果の最大値の５０％を得るのに必要とされる特定の化合物の血漿濃度を表す。
【００７８】
「Ｋｉ」という用語は、阻害定数であり、受容体への特定の阻害剤の絶対結合親和性を表す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンド（例えば放射性リガンド）が存在しなかった場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数変換でき、値が高いほど、指数関数的に大きい力価が指し示される。
【００７９】
「ＩＣ５０」という用語は、半数阻害濃度であり、インビトロで、生物学的プロセスの５０％阻害を達成するのに必要とされる特定の化合物の濃度を表す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数変換でき、値が高いほど、指数関数的に大きい力価が指し示される。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく実験条件、例えば用いられる濃度によって決まり、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換できる（Biochem. Pharmacol. (1973年)22:3099）。他のパーセント阻害パラメータ、例えばＩＣ７０、ＩＣ９０なども計算してよい。
【００８０】
「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」並びに「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」並びに「式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物」という用語は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、並びにそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、及び薬学的に許容される塩、及びプロドラッグを含む。
【００８１】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む本明細書で示されている任意の式又は構造は、そのような化合物、及びその混合物の水和物、溶媒和物、及び多形体を表すようにも意図される。
【００８２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む本明細書で示されている任意の式又は構造は、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識された化合物は、選択された原子質量又は質量数を有する原子により一又は複数の原子が置き換えられていることを除き、本明細書で示されている式により描写されている構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素同位体、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含むがそれらに限定されない。同位体標識された本発明の様々な化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃが組み込まれているもの。そのような同位体標識された化合物は、代謝の研究、反応速度論研究、検出若しくは画像化技術、例えば、薬物又は基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に、又は患者の放射線治療に有用になり得る。本発明の重水素で標識された、又は置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連し、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば重水素での置換により、代謝の安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加、又は必要な投与量の減少に由来する、ある治療利点が得られ得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用になり得る。同位体標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、直ちに利用できる同位体標識された試薬で、同位体標識されていない試薬を置き換えることで、以下に記載されているスキーム又は実施例及び調製物で開示された手順を実行することにより調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）での置換により、代謝の安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加、又は必要な投与量の減少、又は治療指数の改善に由来する、ある治療利点が得られ得る。この文脈での重水素は、式（Ｉ）の化合物では置換基とされていることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数により定義され得る。本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別途指定のない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、天然の存在率の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本発明の化合物では、重水素（Ｄ）と具体的に指定された任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００８３】
エストロゲン受容体
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、大きい核内受容体スーパーファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。核内受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限含む、一般的モジュール構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する可溶型細胞内タンパク質である。脊椎動物は、密接に関連したステロイドホルモン受容体５種（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体）を含有し、これらは、広いスペクトルの生殖活性、代謝活性及び発現活性を調節する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性エストロゲンの結合によりコントロールされる。
【００８４】
ＥＲ−α（アルファ）遺伝子は、６ｑ２５．１に位置し、５９５ＡＡのタンパク質をコードする。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３に存在し、５３０ＡＡのタンパク質を産生する。しかし、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは、複数のアイソフォームを生じ得る。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、Ｃ及びＥドメインに連結するヒンジ（Ｄ）ドメイン、及びＣ−末端伸長（Ｆドメイン）を含有する（Gronemeyer and Laudet;Protein Profile 2:1173-1308、1995年）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣ及びＥドメインはかなり保存されるが（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸同一性）、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの同一性は低い（３０％未満のアミノ酸同一性）。受容体のいずれも、女性生殖器系の制御及び発達に関与するが、中枢神経系、心血管系及び骨代謝においても様々な役割を果たす。
【００８５】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋もれている。結合すると、リガンドは、このドメインの疎水性核の一部になる。結果として大半のステロイドホルモン受容体は、ホルモンなしでは不安定であり、ホルモン結合能力を維持するために、シャペロン、例えばＨｓｐ９０からの補助を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互反応は、これらの受容体の核移行もコントロールする。リガンド結合は、受容体を安定させ、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互反応を変更させ、これらの受容体を核へと移行させ、ＤＮＡに結合させ、クロマチン再モデル化複合体及び転写機構との相互反応に携わることができるタンパク質相互反応表面を再モデル化する、連続的な立体配座変化を開始させる。ＥＲは、Ｈｓｐ９０と相互反応できるが、この相互反応は、ホルモン結合には必要とされず、細胞状況に応じて、アポ−ＥＲは細胞質及び核の両方であり得る。生物物理学的研究により、リガンド結合ではなくＤＮＡ結合が、受容体の安定性に寄与することが指し示される（Greenfield等、Biochemistry 40:6646-6652、2001年）。
【００８６】
ＥＲは、エストロゲン反応エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフに直接的に結合することにより（古典的経路）、又は、タンパク質−タンパク質相互反応を経由して間接的に結合することにより（非古典的経路）、ＤＮＡと相互反応できる（Welboren等、Endocrine-Related Cancer 16:1073-1089、2009年）。非古典的経路では、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−κＢを含む他の転写因子につなぎ止められることが示されている。これらの相互反応は、ＥＲが細胞増殖及び分化を調節する能力に関して重大な役割を果たしていると思われる。
【００８７】
両方のタイプのＥＲ  ＤＮＡ相互反応は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体により補充される転写共制御因子に応じて、遺伝子活性化又は抑制を引き起こし得る（Klinge、Steroid 65:227-251、2000年）。共制御因子の補充は、主に、２つのタンパク質相互反応表面、ＡＦ２及びＡＦ１により媒介される。ＡＦ２は、ＥＲ  Ｅ−ドメインに位置し、その立体配座は、リガンドにより直接的に調節される（Brzozowski等、(1997年)Nature 389:753-758）。完全なアゴニストは、活性化補助因子の補充を促進すると思われるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、補抑制体の結合を促進する。ＡＦ１でのタンパク質の制御は、さほど理解されていないが、セリンのリン酸化によりコントロールできる（Ward及びWeigel、(2009年)Biofactors 35:528-536）。関与するリン酸化部位の１つ（Ｓ１１８）は、乳がんの治療において重要な役割を果たすアンタゴニスト、例えばタモキシフェンの存在下でＥＲの転写活性をコントロールすると思われる。完全アゴニストは、ある立体配座においてＥＲを停止させると思われるが、弱いアゴニストは、様々な立体配座の間でＥＲを平衡に維持する傾向があり、これにより、共制御因子レパートリーにおける細胞依存的な差は、ＥＲの活性を細胞依存的な手段で調節できる（Tamrazi等、Mol. Endocrinol. 17:2593-2602、2003年）。ＥＲのＤＮＡとの相互反応は動的であり、プロテアソームによるＥＲの分解を含むが、それに限定されない（Reid等、Mol Cell 11:695-707、2003年）。リガンドでのＥＲの分解により、エストロゲン感受性の、かつ／又は利用できる抗ホルモン治療に耐性がある疾患又は病態に魅力的な治療戦略が得られる。ＥＲシグナル伝達は、乳房、排卵及び子宮内膜の肥厚を含む、女性生殖器の発達及び維持に重要である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がんなどにおいても役割を有する。乳がんの約７０％がＥＲ−□（ＥＲ−□陽性）を発現し、成長及び生存に関してエストロゲンに依存する。他のがん、例えば卵巣及び子宮内膜がんも、成長及び生存に関してＥＲ−αシグナル伝達に依存すると考えられる。ＥＲ−αアンタゴニストのタモキシフェンは、閉経の前及び後両方の女性において、早期及び進行性ＥＲ−α陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、タモキシフェンでの治療にもかかわらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される（Howell A．(2006年)Endocr Relat Cancer；13:689-706；米国特許第６７７４１２２号；米国特許第７４５６１６０号；米国特許第８３２９６８０号；米国特許第８４６６１３９号）。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性において、アンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの産生をブロックし、それにより、がんにおけるＥＲに依存した増殖をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳がんは、一部のケースでは、多彩な他の化学療法薬、例えば、アントラサイクリン、プラチン、タキサンを用いて治療される。いくつかのケースでは、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を抱えるＥＲ陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｃｏｒｐ．）で治療する。この一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的化療法にもかかわらず、乳房がＥＲ−α陽性の女性の多くは、進行性の転移性疾患を発症し、新たな治療法を必要としている。重要なことには、既存の抗ホルモン性、また、他の治療法でも進展するＥＲ陽性腫瘍の大多数は、成長及び生存に関してＥＲ−αに依存したままと考えられる。したがって、転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する新たなＥＲ−α標的薬剤が必要である。一態様では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物が、本明細書に記載されている。特定の実施態様において、本明細書に記載されているＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施態様では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載されている化合物により、定常状態のＥＲ−αレベルの低下（すなわちＥＲ分解）が引き起こされ、エストロゲン感受性の疾患若しくは病態、及び／又は、抗ホルモン療法に耐性を生じた疾患若しくは病態の治療に有用である。
【００８８】
大半の乳がん患者は、エストロゲン合成をブロックする（例えば、アロマターゼ阻害剤；ＡＩ）、又は競合ＥＲ結合を経由してエストラジオールの効果に拮抗する（例えば、タモキシフェン）薬剤で治療される（Puhalla S等、Mol Oncol 2012年；6(2):222-236）。これらの薬剤の治療有用性は、疾患の様々な段階で十分に立証されているにもかかわらず、多くのＥＲ＋乳がんは再発し、患者は最終的に死亡する。最近は、次世代全ゲノム及び標的配列決定により、進展した乳がんを有し、多くはアロマターゼ阻害剤の内分泌療法で進行した患者の腫瘍の２０％までで、ＥＳＲ１（エストロゲン受容体アルファ遺伝子）変異が同定された（Li S等、Cell Rep(2013年)；4(6):1116-1130；Merenbakh-Lamin K等、Cancer Res (2013年)；73(23):6856-6864；Robinson DR等、Nat Genet(2013年)；45(12):1446-1451；Toy W等、Nat Genet(2013年)；45(12):1439-1445;Jeselsohn Ｒ等、Clin Cancer Res(2014年)；20:1757-1767）。こうしたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）変異は、それらをリガンド依存性にし、したがって低エストラジオールの状況において活性にするアポ受容体の基礎活性を高める。ＥＳＲ１変異腫瘍を抱える患者のサブセットを含むＡＩ又はタモキシフェン治療後の進行性疾患の状況において、強力な活性でＥＲシグナル伝達を標的化する治療法が必要である。
【００８９】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ＥＳＲ１遺伝子における変異を有すると特徴を明らかにされた患者において、ホルモン耐性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳がんを治療するための方法で使用され、この方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様では、ＥＳＲ１遺伝子における変異により、配列番号２のアミノ酸の位置のうち、６、１１８、２６９、３１１、３４１、３５０、３８０、３９２、３９４、４３３、４６３、５０３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８及び５５５のうちから選択される位置でアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドが生じる。いくつかの実施態様では、変異により、Ｈ６Ｙ、Ｓ１１８Ｐ、Ｒ２６９Ｃ、Ｔ３１１Ｍ、Ｓ３４１Ｌ、Ａ３５０Ｅ、Ｅ３８０Ｑ、Ｖ３９２Ｉ、Ｒ３９４Ｈ、Ｓ４３３Ｐ、Ｓ４６３Ｐ、Ｒ５０３Ｗ、Ｖ５３４Ｅ、Ｐ５３５Ｈ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ及びＲ５５５Ｃのうちから選択されるアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドが生じる。いくつかの実施態様では、患者は、ＥＳＲ１遺伝子に２つ以上の変異を有する。
【００９０】
乳がん発現及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を踏まえると、本明細書で開示されている化合物は、単体で、又は、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ  ４／６、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを標的化するものを含むが、それらに限定されない乳がんにおける他の重要な経路を調節できる他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。
【００９１】
乳がん発現及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を踏まえると、本明細書で開示されている式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、単体で、又は、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むが、それらに限定されない乳がんの治療に使用される他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばタセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ブリラネストラント（ＧＤＣ−０８１０、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｃｏｒｐ．）、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、イクサベピロン、並びに本明細書に記載されている他のものを含むが、それらに限定されない。
【００９２】
ＥＲ−α機能不全を含むＥＲ関連疾患又は病態は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）（中枢神経系（ＣＮＳ））異常（アルコール中毒症、片頭痛）、心血管系異常（大動脈瘤、心筋梗塞への罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系異常（深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症への罹患性（Ｂ型肝炎、慢性肝臓疾患）、代謝異常（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経学的異常（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神医学的異常（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）及び生殖異常（初経年齢、子宮内膜症、不妊に関連する。
【００９３】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は病態の治療に使用される。
【００９４】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは、乳がんである。いくつかの実施態様では、がんは、ホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、エストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、エストロゲン感受性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様では、がんは、抗ホルモン治療に耐性があるエストロゲン感受性がん又はエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、抗ホルモン治療に耐性があるホルモン感受性がん又はホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤での治療を含む。
【００９５】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、抗エストロゲン治療後に疾患が進行した、閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療するために使用される。
【００９６】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖器系のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様では、良性又は悪性疾患は、乳がんである。
【００９７】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている方法の何れかに使用される化合物は、エストロゲン受容体分解薬であり；エストロゲン受容体アンタゴニストであり；最小限の、若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有し；又はそれらの組み合わせである。
【００９８】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている化合物を用いた治療の方法は、放射線療法を哺乳動物に施すことを含む治療レジメンを含む。
【００９９】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている化合物を用いた治療の方法は、化合物を手術前又は後に投与することを含む。
【０１００】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている化合物を用いた治療の方法は、哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗がん剤を投与することを含む。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用され、哺乳動物は、化学療法を実施されていない。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用され、哺乳動物は、少なくとも１つの抗がん剤を用いてがんを治療される。一実施態様では、がんは、ホルモン抵抗性のがんである。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は病態の治療又は防止に使用される。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は病態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は病態は、子宮のがん性疾患又は病態である。他のいくつかの実施態様では、子宮の疾患又は病態は、子宮の非癌性疾患又は病態である。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療に使用される。
【０１０６】
ヘテロアリール化合物
本発明は、亜属の式を含む、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのヘテロアリール化合物、その薬学的製剤を提供し、これらは、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲａ）により調節される疾患、病態及び／又は障害の治療に潜在的に有用である。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物；並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩は、構造：
2019521982.tif 000004
を有する（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ＣＲ６及びＮから独立して選択され；
Ｙ１は、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−又はＮＲａであり；
Ｙ３は、ＮＲａ又はＣ（Ｒｂ）２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の１つはＮ又はＮＲａであり；
Ｒａは、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、プロパルギル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリル、プロパルギルから選択され；
Ｃｙは、Ｃ６−Ｃ２０アリールジイル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルジイル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリルジイル及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され；
Ｚ１は、ＣＲａ及びＮから選択され；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲａから選択され、
Ｚ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルジイル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルジイル）、Ｃ（Ｏ）及び結合から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択され；又はＲ３及びＲ８は、４、５、６若しくは７員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ；一又は複数のハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ９複素環、Ｃ６−Ｃ９アリール、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ及びＳＯ２ＮＲａで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ９複素環、Ｃ６−Ｃ９アリール、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３−Ｃ９複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ及びＳＯ２ＮＲａから選択され；又はＲ３及びＲ５は、４、５、６若しくは７員複素環式環を形成し；又はＣｙ及びＲ５は、４、５、６若しくは７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びプロパルギルから選択され；又はＲ７及びＣｙは、スピロ、４、５、６若しくは７員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し；
ｎは、１及び２から選択され；
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
但し、式Ｉの化合物に関して、ｎが１である場合；Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、それぞれＣＲ６であり；Ｚ２がＮであり；次いでＲ７がＨではないことを条件とする）。
【０１０７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、それぞれＣＲ６であるものを含む。
【０１０８】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの１つ又は２つがＮであるものを含む。
【０１０９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｚ２がＯであるものを含む。
【０１１０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｚ２がＳであるものを含む。
【０１１１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｚ２がＮＲａであるものを含む。
【０１１２】
式ＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ１がＣＲａであるものを含む。
【０１１３】
式ＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ１がＮであるものを含む。
【０１１４】
式ＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ２がＯであるものを含む。
【０１１５】
式ＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ２がＳであるものを含む。
【０１１６】
式ＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ２がＮＲａであるものを含む。
【０１１７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｃｙが、一又は複数のＦで置換されているフェニルジイルであるものを含む。
【０１１８】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ３が、Ｏ又はＮＲａであるものを含む。
【０１１９】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ３がＮＨであるものを含む。
【０１２０】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｚ３がＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｙ３がＣ（Ｒｂ）２であるものを含む。
【０１２１】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｙ３がＣＨ（ＣＨ２Ｆ）であるものを含む。
【０１２２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｙ１がＣＲｂであり、Ｙ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｙ３がＮＲａであるものを含む。
【０１２３】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｙ３がＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆであるものを含む。
【０１２４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｒ５が、一又は複数のＦで置換されているＣ１−Ｃ９アルキルであるものを含む。
【０１２５】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例示的実施態様は、表１から選択される。
【０１２６】
生物学的評価
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の、酵素活性（又は他の生物活性）阻害剤としての相対的な効き目は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を判定し、次いで、その結果を比較することにより確立できる。典型的には、好ましい測定値は、生化学的アッセイにおいて活性を５０％阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の判定は、当該技術分野で公知の従来技術を使用して達成され得る。一般に、ＩＣ５０は、研究中にある濃度範囲の阻害剤の存在下で、所定の酵素活性を測定して判定され得る。実験で得られた酵素活性の値を、次いで、使用される阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（任意の阻害剤なしでの活性と比較して）を示す阻害剤濃度は、ＩＣ５０値とみなされる。類似して、他の阻害濃度は、活性の適切な判定により定義できる。例えば、一部の状況では、９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０などを確立することが望ましくなり得る。
【０１２７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）により測定できる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づく、培養物中の生細胞数を判定する均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、マルチウェルフォーマットで使用するために設計されており、これにより、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに理想的になる。均一アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）の、血清補充培地で培養した細胞への直接添加を伴う。細胞の洗浄、培地の除去及び複数のピペッティングステップは必要ない。この系は、試薬を添加し、混合した後の１０分で、３８４ウェルフォーマットで細胞１５個／ウェルしか検出しない。
【０１２８】
表１ａ及び１ｂにおける例示的な式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物をすべて作り、親イオンの検出によるＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（液体クロマトグラフィー質量分析）により特徴を明らかにした。表１ａ及び１ｂにおける例示的な式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物すべてを、実施例９０１−９０７のアッセイ、プロトコール及び手順に従って、ＥＲａ（エストロゲン受容体アルファ）への結合、及び生物活性に関して試験した。実施例９０１の乳がん細胞ＥＲａ高含有量蛍光画像化分解アッセイにより、表１ａ及び１ｂにおけるＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値を測定した。表１ａ及び１ｂにおけるＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  ＥＣ５０（μＭ）値は、実施例９０２及び９０３に記載されているインビトロ細胞増殖アッセイにより測定した。実施例９０６及び９０７のラット子宮湿重量アッセイにより、天然ＥＲリガンドエストラジオール、すなわちアンタゴニストモードに対して競合しながら、ＥＲ反応性組織（未成熟ラット子宮）における化合物のアンタゴニスト活性の迅速な判定が可能になる。（Ashby, J. ;等(1997年)Regulatory toxicology and pharmacology:RTP, 25(3):226-31）。表１ａ及び１ｂにおける例示的な式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、以下の構造、対応する名称（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、バージョン１２．０．２、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）、及び生物活性を有する。１を超える名称が、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物又は中間体に関連する場合、化学構造は、化合物を定義するものとする。
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【０１２９】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される病態に適切な任意の経路により投与され得る。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻腔、局所（頬側及び舌下を含む）、経膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内を含む。局所免疫抑制治療では、化合物は、灌流すること、そうでなければ、移植の前にグラフトと阻害剤を接触させることを含む、病巣内投与により投与され得る。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが認識される。化合物が、経口的に投与される場合、これは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤される。化合物が非経口的に投与される場合、これは、以下に詳述されているように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、また、単位投薬注射可能形態で製剤され得る。
【０１３０】
ヒト患者を治療する用量は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲になり得る。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇから約３００ｍｇになり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排泄を含む薬物動態学的及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はより高い頻度で投与され得る。さらに、毒性因子は、投与量及び投与レジメンに影響を与えることがある。経口的に投与される場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤は、特定の期間、１日１回又はより少ない頻度で摂取され得る。レジメンは、数回の治療サイクルで繰り返される。
【０１３１】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を用いた治療方法
本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ＵＳＰ７に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動から生じる疾患又は障害、例えば免疫疾患、心血管疾患、ウイルス性感染症、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害に罹患したヒト又は動物患者の治療に有用であり、したがって、上で定義されている本発明の化合物のそれらに対する投与を含む方法により治療され得る。がんに罹患したヒト又は動物患者も、上で定義されている本発明の化合物のそれらに対する投与を含む方法により治療され得る。患者の病態は、それにより改善され得る、又は和らげられ得る。
【０１３２】
本発明の方法は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓（ｐａｎｃｒｅａｓ）がん、腺癌、甲状腺がん、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁道がん、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ）がん、骨髄障害、リンパ腫、ヘアリー細胞がん、口腔（ｂａｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）がん、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔（ｍｏｕｔｈ）がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系がん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内の胆管がん、肝細胞がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂がん（ｋｉｄｎｅｙ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｐｅｌｖｉｓ）、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ）及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ並びに絨毛結腸腺腫から選択されるがんを治療することも含む。
【０１３３】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置に本発明の化合物を使用するために、これは、通常、薬学的組成物としての標準的な薬務に従って製剤される。本発明のこの態様に従って、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と併せて含む薬学的組成物が提供される。
【０１３４】
典型的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、材料、例えば糖（炭水化物）、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを含む。使用される具体的な担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、当業者により、哺乳動物に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）と認知される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒、例えば水、及び、可溶型又は水混和性の他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、並びにそれらの混合物を含む。製剤は、一又は複数のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、白濁剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の公知の添加剤も含んで、薬物を洗練された見栄えにすることができる（すなわち、本発明の化合物又はそれらの薬学的組成物）又は、薬学的生成物（すなわち、医薬）の製造を補助することができる。
【０１３５】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原体（すなわち、本発明の化合物、又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体、又は他の公知の複合体形成剤との複合体）は、上記の一又は複数の賦形剤の存在下において、適切な溶媒中で溶解する。本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤されて、容易にコントロール可能な投与量の薬物となり、規定のレジメンでの患者コンプライアンスが可能になる。
【０１３６】
適用に関して、薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて、多彩な手段で包装してよい。一般的に、流通用の物品は、適切な形態の薬学的製剤が入った容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、材料、例えばボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒形などを含む。容器は、パッケージ内容物への不慮の接触を防止するために、不正開封防止構成部品も含み得る。さらに、容器は、容器の内容物について記載したラベルが付着される。ラベルは、適切な警告も含み得る。
【０１３７】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプに調製され得る。例えば、所望の純度を有する式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、任意選択的に、凍結乾燥製剤、破砕紛体又は水溶液の形態の薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤（Remington's Pharmaceutical Sciences(1980年)、第16版、Osol, A.編）と混合され得る。製剤は、常温にて、適切なｐＨで、また、所望の純度で、生理的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度で、レシピエントに非毒性の担体を混合することにより実施され得る。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３から約８の範囲になり得る。ｐＨ５の酢酸塩バッファーの製剤は、適切な実施態様である。
【０１３８】
化合物は、普通、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存され得る。
【０１３９】
本発明の薬学的組成物は、医学行動規範と一致したやり方、すなわち投与の量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤、投薬及び投与される。この文脈で検討される要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、そのような検討により管理され、過剰増殖性疾患を和らげる、又は治療するのに必要な最小量である。
【０１４０】
一般命題として、非経口で投与される阻害剤の初期の医薬的有効量は、１日につき、用量当たり、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲になり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１４１】
許容できる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、バッファー、例えばリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば塩化アンモニウムオクタデシルジメチルベンジル；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチル若しくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジン；単糖類、二糖類及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む他の糖（炭水化物）；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。医薬品有効成分は、例えば、液滴形成技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに、それぞれ、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）、又はマクロエマルジョンに封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（1980年）で開示されている。
【０１４２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の徐放性調製物を調製してよい。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタメート共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドで構成される注射可能なミクロスフェア）並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１４３】
製剤は、本明細書で詳述されている投与経路に適しているものを含む。製剤は、簡便には、単位投与形態で存在し得、製薬分野で周知の任意の方法により調製され得る。技術及び製剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Mack Publishing CO., Easton、PA）で見出される。そのような方法は、活性成分と、一又は複数の副成分を構成する担体を合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に合わせ、次いで、必要な場合は、生成物を成形することにより調製される。
【０１４４】
経口投与に適している式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の製剤は、個別の単位、例えば丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤として調製され得、それぞれ、所定量の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含有する。圧縮錠剤は、活性成分の適切な機械での圧縮により、任意選択的に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合された自由流動形、例えば粉末、又は顆粒として調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより作られ得る。錠剤は、任意選択的にコーティングされ得、又は刻みをつけられ得、任意選択的に、そこから活性成分をゆるやかに、又はコントロールして放出するように製剤される。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は粒剤、エマルジョン剤、ハード又はソフトカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用が目的の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の製剤は、薬学的組成物を製造する当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、受け入れられる調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含有してよい。錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石であってよい。錠剤は、コートしていなくてもよく、胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それにより作用を長期間にわたり持続させるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングしていてもよい。例えば、時間を遅延させる材料、例としてモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンが単体で、又はワックスと用いられ得る。
【０１４５】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚を治療するために、製剤は、好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５から２０重量／重量％の量で含有する局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏として製剤される場合、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤と用いられ得る。或いは、活性成分は、水中油クリーム基剤とクリームとして製剤され得る。必要に応じて、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）並びにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を介した活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含み得る。そのような皮膚浸透エンハンサーの例は、ジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知の原料から構成され得る。相は、乳化剤だけ含んでよいが、これは、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪及び油両方の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。これも、油及び脂肪を両方含むことが好ましい。乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）と共に、又はそれなしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、また、ワックスが、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適している乳化剤及びエマルジョン安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１４６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適している賦形剤と混和した活物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。水性懸濁液は、一又は複数の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤、並びに一又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含有し得る。
【０１４７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用製剤、例えば注射可能な滅菌水性又は油性懸濁液の形態になり得る。この懸濁液は、上で言及されている適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用した公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口で許容できる希釈剤若しくは溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の滅菌注射用溶液若しくは懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されていてもよい。用いられ得るビヒクル及び溶媒のうち、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が許容できる。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁剤媒体として、従来通りに用いられ得る。この目的のため、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの不揮発性油を用いてよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能な調製物として同様に使用され得る。
【０１４８】
単一投与形態を生成するために担体材料と混合され得る活性成分の量は、治療される宿主及び詳細な投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与が目的の持続放出製剤は、全体の組成物の約５から約９５％で変化させてよい（重量：重量）適切かつ都合のよい量の担体材料と化合したおよそ１から１０００ｍｇの活物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を得るように調製できる。例えば、静脈内注入が目的の水溶液は、適切な体積の点滴が約３０ｍＬ／時の速度で行われるように、ミリリットル溶液当たり約３から５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１４９】
非経口投与に適している製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液；並びに、懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。
【０１５０】
眼への局所投与に適している製剤は、点眼薬も含み、活性成分は、活性成分に適切な担体、とりわけ水性溶媒中に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、そのような製剤に、約０．５から２０重量／重量％、例えば約０．５から１０重量／重量％、例えば約１．５重量／重量％の濃度で存在する。
【０１５１】
口腔内の局所投与に適している製剤は、香味基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；
不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗液を含む。
【０１５２】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター、又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を用いた坐薬として提示され得る。
【０１５３】
肺内又は鼻腔投与に適している製剤は、例えば、０．１から５００ミクロン（ミクロン刻み、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどで、０．１から５００ミクロンの間の範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、これは、鼻腔経路を介した迅速な吸入により、又は、口腔を介した吸入により投与され、その結果肺胞嚢に達する。適切な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エーロゾル又は乾燥粉末投与に適している製剤は、従来の方法に従って調製され得、他の治療剤、例えば、以下に記載されている障害の治療又は予防にこれまで使用された化合物と送達され得る。
【０１５４】
膣内投与に適している製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切なことが公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提示され得る。
【０１５５】
製剤は、単位用量又は複数回用量用容器、例えば封をしたアンプル及びバイアルで包装されてよく、使用直前の注射のために、滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてよい。即時注入溶液及び懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上で列挙された活性成分の一日用量又は単位一日分割用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１５６】
本発明は、したがって、上で定義された少なくとも１つの活性成分と共に、獣医学的担体を含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物投与の目的に有用な材料であり、他の点では、獣医学的分野で不活性又は許容でき、活性成分と適合する固体、液体又は気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的に、経口的に、又は他の望ましい任意の経路により投与され得る。
【０１５７】
併用療法
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、本明細書に記載されている疾患又は障害、例えば炎症又は過剰増殖性疾患（例えば、がん）の治療のために、単体で、又は追加の治療剤と組み合わせて用いられ得る。ある実施態様において、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、組み合わせ医薬製剤として、或いは、併用療法としての投薬レジメンで、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性を有する、又は、炎症、免疫反応障害若しくは過剰増殖性疾患（例えば、がん）の治療に有用な追加の、第２の治療化合物と混合される。追加の治療剤は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤であり得る。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症薬であり得る。第２の治療剤は、化学療法剤であり得る。組み合わせ医薬製剤又は投薬レジメンの第２の化合物は、好ましくは、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物に相補的活性を有し、その結果、これらは、互いに有害な影響を与えない。そのような化合物は、意図された目的のために有効な量での組合せで適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、治療剤、例えばＮＳＡＩＤと組み合わせて含む。
【０１５８】
併用療法は、同時又は連続的レジメンとして施され得る。連続して投与される場合、組合せは、２回以上の投与として施され得る。混合投与は、別々の製剤、又は単一の薬学的製剤、何れかの順序での逐次的投与を使用した同時投与を含み、好ましくは、両方（又はすべて）の活性薬剤が同時に生物学的活性を発揮する期間がある。
【０１５９】
上の同時投与される薬剤の何れかの適切な投与量は、現在使用されているものであり、新たに特定された薬剤及び他の治療剤又は治療の混合作用（相乗効果）により、少なくなることがある。
【０１６０】
併用療法により、「相乗効果」が得られ、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が、別々に化合物を使用することに由来する効果の合計を超える場合に達成される効果が証明される。相乗的な効果は、活性成分が：（１）同時製剤され、混合された単位投与製剤で投与される、若しくは送達される場合；（２）別々の製剤として交互に、又は並行して送達される場合；或いは（３）他のいくつかのレジメンによる場合に得られる。交互療法で送達される場合、相乗的な効果は、化合物が、例えば、別々の注射器での異なる注射液により、別々の丸剤若しくはカプセル剤、又は別々の点滴により連続して投与される、又は送達されると得られ得る。一般に、交互療法中に、有効な投与量の各活性成分が連続して、すなわち、逐次的に投与される一方、併用療法では、有効な投与量の２つ以上の活性成分が共に投与される。
【０１６１】
療法の特定の実施態様において、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、他の治療剤、ホルモン剤又は抗体薬剤、例えば本明細書に記載されているものと混合され得、並びに、手術療法及び放射線療法と混合され得る。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与、並びに少なくとも１つの他のがん治療方法の使用を含む。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物（複数可）、並びに、他の医薬として活性な治療剤（複数可）の量と、相対的な投与タイミングは、所望の混合治療効果を達成するために選択される。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法又はそれらの任意の組合せと組み合わせて使用される。
【０１６３】
いくつかの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される。
【０１６４】
いくつかの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ホルモンブロック療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せと組み合わせて使用される。
【０１６５】
ホルモンブロック療法は、エストロゲン産生をブロックする、又は、エストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様では、ホルモンブロック療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、そのようなエキセメスタンを含むが、それらに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むが、それらに限定されない。
【０１６６】
いくつかの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（イブランス（登録商標）、ＰＤ−０３３２９９１、Ｐｆｉｚｅｒ）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）又はＬＹ２８３５１９である。いくつかの実施態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＬＥＥ０１１である。いくつかの実施態様では、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）は、１日につき約１０ｍｇから１日につき約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＬＥＥ０１１は、１日につき約４００ｍｇ、１日につき約５００ｍｇ、又は１日につき約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＬＥＥ０１１の一日用量は、経口的に投与される。いくつかの実施態様では、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）の一日用量は、１日１回３週間経口的に投与され、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）が投与されない１週間の休薬日が続く。
【０１６７】
いくつかの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＧＤＣ００３２（タセリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８（イパタセルチブ）、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ）、ＧＤＣ０９４１（ピクチリシブ）、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１（イデラリシブ）、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４又はＣＵＤＣ−９０７である。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムスである。いくつかの実施態様では、エベロリムスは１日につき約１ｍｇから１日につき約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エベロリムスは、１日につき約２．５ｍｇ、１日につき約５ｍｇ、又は１日につき約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エベロリムスの一日用量は、１日１回投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）である。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）は、１日につき約５ｍｇから１日につき約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は、１日につき約５０ｍｇから１日につき約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は、１日につき約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０の一日用量は、１日１回投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ＢＹＬ７１９である。いくつかの実施態様では、ＢＹＬ７１９は、１日につき約２５ｍｇから１日につき約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＹＬ７１９は、１日につき約２５０ｍｇ、又は１日につき約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＹＬ７１９の一日用量は、１日１回投与される。
【０１６８】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の代謝産物
本明細書に記載されている式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのインビボ代謝産物も、本発明の範囲内である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られ得る。したがって、本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の代謝産物を含み、これは、それらの代謝産物を得るのに十分な一定期間にわたり、本発明の化合物と哺乳動物を接触させることを含むプロセスにより生成される化合物を含む。
【０１６９】
代謝産物の生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製することにより同定され、これを、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル又はヒトに非経口的に投与し、代謝発生に十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）を設け、尿、血液又は他の生物学的試料からの変換生成物を単離する。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝産物中で生存する抗原決定基に結合することが可能な抗体を使用することで単離される）。代謝産物の構造は、従来のやり方、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によりで判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じように行われる。代謝産物の生成物は、他にインビボで見出されていない限り、本発明の化合物の治療的用量に関する診断アッセイに有用である。
【０１７０】
製造品
本発明の別の態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器の、又は容器に関連したラベル又は添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、治療製品の市販のパッケージに通例含まれる使用説明書を指すように使用され、そのような治療製品の使用に関わる指示、使用、投与量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含有する。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、多彩な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成され得る。容器には、病態の治療に有効な式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、又はそれらの製剤が入り得、滅菌アクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい）を有し得る。組成物における少なくとも１つの活性薬剤は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択した病態、例えばがんの治療に使用されることを指し示す。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、障害、例えば過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象を有する患者であることを指し示し得る。一実施態様では、ラベル又は添付文書は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用できることを指し示す。ラベル又は添付文書は、組成物が、他の障害を治療するために使用できることも指し示し得る。或いは、又はさらに、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩バッファー生理食塩水／食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む第２の容器をさらに含み得る。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む市販の、また使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１７１】
キットは、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、並びに存在する場合は第２の薬学的製剤を投与する指示をさらに含み得る。例えば、キットが、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、並びに第２の薬学的製剤を含む第１の組成物を含む場合、キットは、第１及び第２の薬学的組成物の、それを必要とする患者への同時、連続又は別々の投与に関する指示をさらに含み得る。
【０１７２】
別の実施態様において、キットは、固体経口形態の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、例えば錠剤又はカプセル剤の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、いくつかの単位投与量を含む。そのようなキットは、目的の使用に従って割り当てられた投与量を示すカードを含み得る。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業では周知であり、薬学的単位投与形態の包装に幅広く使用される。必要に応じて、記憶の助けになるものが、例えば数字、文字又は他のマークの形態で、又は投与量が投与され得る治療スケジュールの日にちを指定するカレンダー添付書類と、加えられる。
【０１７３】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が含有されている第１の容器；並びに、任意選択的に（ｂ）第２の薬学的製剤が含有されている第２の容器を含み得、第２の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。或いは、又はさらに、キットは、薬学的に許容できるバッファー、例えば静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩バッファー生理食塩水／食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む第３の容器をさらに含み得る。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む市販の、また使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１７４】
キットが、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ及び第２の治療剤の組成物を含む、ある他の実施態様において、キットは、別々の組成物を含有するための容器、例えば、分けられたボトル又は分けられたホイル小包を含み得るが、別々の組成物は、単一の、仕切のない容器内に含有されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示を含む。キットの形態は、別々の成分が、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で好ましく投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は、組合せの個別成分の滴定が処方医師に望ましい場合に特に有利である。
【０１７５】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の調製物
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、特に本明細書に含有される説明を踏まえて、化学分野で周知のもの、及び：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９７年、例えば第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、（9）：１９１０−１６、（1985年）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４１：１０５２−６０、（1958年）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４０（12）：１３２８−３１、（1990年）に記載されている他の複素環に対するものに類似したプロセスを含む合成経路により合成され得、文献のそれぞれは、出典明示により明示的に援用される。出発物質は、一般的に、市販の供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手でき、又は、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、一般的に、Louis F. Fieser及びMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1-23巻、Wiley、N. Y.(1967-2006年版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl. ed. Springer-Verlag、Berlin、付録を含む（Beilsteinオンラインデータベースを経由しても利用できる）に記載されている方法により調製される）。
【０１７６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、並びに必須の試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基の方法（保護及び脱保護）は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（1989年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（1999年）；並びにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（1995年）、並びにその後続の版に記載されているものを含む。
【０１７７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、単独で、又は、少なくとも２、例えば５から１，０００種の化合物、若しくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合」手法により、又は溶液相若しくは固体相化学を使用した多重平行合成により、当業者に公知の手順により調製され得る。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む化合物ライブラリーが得られる。
【０１７８】
実施例は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を調製するための例示的方法を示す。当業者は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を合成するために、他の合成経路が使用され得ることを認識する。特定の出発物質及び試薬が、図及び実施例で描写され、論じられているが、他の出発物質及び試薬も容易に置換して、多彩な誘導体及び／又は反応状態を得ることができる。さらに、記載されている方法により調製される例示的化合物の多くは、本開示を踏まえて、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに改変できる。
【０１７９】
式Ｉの化合物を調製する場合、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が、必須になり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質、調製方法の条件に応じて変化する。適切なアミノ−保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンシルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者により容易に判定される。保護基及びその使用の一般的な説明に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【０１８０】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を調製する方法において、これは、互いから、及び／又は出発物質から反応生成物を分離するのに有利になり得る。各ステップ、又は一連のステップの所望の生成物は、分離され、かつ／又は、当該技術分野で一般的な技術により、所望の程度の均一性まで精製される。典型的には、そのような分離は、多層抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーに関与する。クロマトグラフィーは、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィー技術を含む任意の数の方法を伴うことができる。
【０１８１】
分離方法の別の分類は、所望の生成物、未反応の出発物質、生成物による反応等に結合する、又はそうでなければ分離可能にするために選択された試薬との混合物の処理を伴う。そのような試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体などを含む。或いは、試薬は、塩基材料のケースでは酸であってよく、酸性材料のケースでは塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであってよい。適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体での材料の安定性などに依存する。
【０１８２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、物理化学的な差に基づいて、個別のジアステレオマーに分離できる。光学異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒの酸塩化物）を用いた反応により、光学異性体混合物を、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋光学異性体に変換する（例えば、加水分解）ことにより分離できる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。光学異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離され得る。
【０１８３】
立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば光学異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用したラセミ混合物の分解により得られる（Eliel、E.及びWilen、S.「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, inc、New York、1994年；Lochmuller， C. H.、（1975年）J. Chromatogr．、113（3）:283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は：（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋立体異性体への変換、並びに（３）直接キラル条件下での実質的に純粋又は濃縮された立体異性体の分離を含む、任意の適切な方法により分離及び単離できる。Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（1993年）を参照されたい。
【０１８４】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などを、酸性官能基、例えばカルボン酸及びスルホン酸を保有する不斉化合物と反応させることにより形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオン性クロマトグラフィーにより分離されるように誘導され得る。アミノ化合物の光学的異性体の分離に関しては、キラルカルボキシル酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩が形成され得る。
【０１８５】
或いは、方法（２）により、分割される基質を、キラル化合物の１つの光学異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, inc.， 1994年、p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることにより形成でき、続いてジアステレオマーを分離及び加水分解を行い、純粋な、又は濃縮された光学異性体を得ることができる。光学的純度を判定する方法は、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例として塩基の存在下で（−）クロロギ酸メンチル、又はラセミ混合物のＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートを作ること（Jacob III. J. Org. Chem.(1982年)47:4165）、及び、２つのアトロプ異性光学異性体又はジアステレオマーの存在に関して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンを分離する方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離できる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）により、２つの光学異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーにより分離できる（「Chiral Liquid Chromatography」(1989年)W. J. Lough編、Chapman and Hall、New York；Okamoto、J. Chromatogr.、(1990年)513:375-378）。濃縮又は精製された光学異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光及び円偏光二色性により区別できる。
【０１８６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、スキーム１−８の一般的な手順により調製でき、Ｒ基は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ又はそれらの前駆体に記載されている通りである。
2019521982.tif 000019
【０１８７】
化合物８の一般的合成は、スキーム１で示されている。メチルケトン１を、還元的アミノ化を介して２に変換した。ｐ−ヨードベンズアルデヒド３を用いた２のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化により、環化した中間体４が得られる。中間体４におけるインドールＮＨの保護、続いてアルコール６とのＵｌｌｍａｎｎカップリングにより、７が得られる。脱保護、次いでキラル分離により、８が得られる。
2019521982.tif 000020
【０１８８】
化合物１４の合成は、スキーム２で要約されている。インドール９と環状アルファ−Ｂｒケトン１０の反応により、化合物１１が生じた。還元的アミノ化、続いてＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化により、１３が得られた。後続の１３とアルコール６のＵｌｌｍａｎｎカップリングにより１４が得られた。
2019521982.tif 000021
【０１８９】
スキーム３は、化合物１９及び２３の調製を要約する。Ｒ−トリプタミン１５と、環式又は非環式ケトン１６のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化により、１７が生じた。トリフレートを用いた１７のＮ−アルキル化により、中間体１８が得られた。１８とアルコール６のＵｌｌｍａｎｎカップリングにより、１９が得られた。
【０１９０】
スルホンアミド２３では、合成は、Ｒ−トリプタミン１５とベンジアルデヒド２０のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化で開始した。２１と塩化メタンスルホニルの反応により２２が得られ、これは、塩基性条件下にてヨウ化アルキルで処理した場合、２３に変換した。
2019521982.tif 000022
【０１９１】
化合物３１及び３２の合成は、スキーム４で示されている。エポキシド２４を用いたインドール９のＮ−アルキル化により、化合物２５が得られた。アルコール２５のメシレートへの変換、続いてアジド置換により２７が得られた。トリフェニルホスフィンを用いた２７のアジド還元により、アミン２８が得られ、これを、トリフレートと反応させて、２９を得た。ベンズアルデヒド３を用いた２９の環化により、３０が得られた。３０とアルコール６のＵｌｌｍａｎカップリングにより、３１が得られた。或いは、３０は、Ｐｄ−触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を介して３２に変換してよい。
2019521982.tif 000023
【０１９２】
化合物３６、３８及び４０の合成は、スキーム５で要約されている。アミン３３で開始すると、ベンズアルデヒド３を用いた環化により３４が得られた。３４と塩化スルホニルの反応により３５が得られ、これを、アルコール６とＵｌｌｍａｎｎカップリングさせると、３６を生じた。同様に、３４と酸塩化物の反応により中間体３７が得られ、これにもＵｌｌｍａｎｎカップリングを施して、３８が得られた。化合物３４は、Ｎ−アルキル化して、３９を得てもよく、これを、次いで４０に変換した。
2019521982.tif 000024
【０１９３】
アミド４７及び５０の合成は、スキーム６で要約されている。ベンゾフラン（Ｙ＝Ｏ）又はベンゾチオフェン（Ｙ＝Ｓ）のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応により、アルデヒド４２が生じた。４２とニトロエタンのアルドール縮合により、４３が得られ、これをアミン４４に還元した。ベンズアルデヒド３を用いた４４の環化により、４５が生じた。アミドカップリング、続いてＵｌｌｍａｎｎカップリング反応により、４７が生じた。或いは、アミン４４は、トリフレートでＮ−アルキル化して、４８を得ることができる。ベンズアルデヒド３を用いて４８を環化することにより、４９が得られ、続いて、これを５０に変換した。
2019521982.tif 000025
【０１９４】
５６の合成は、スキーム７で要約されている。ニトロエタンを用いたアルデヒド５１のアルドール縮合により、中間体５２が得られ、これを還元して、５３を得た。５３とベンズアルデヒド３の反応により、５４が生じた。Ｎ−アルキル化、続いてＵｌｌｍａｎｎカップリング反応により、５６が生じた。或いは、アミン５３は、トリフレートを用いてＮ−アルキル化してよい。ベンズアルデヒド３を用いた５７の環化により、５５が得られ、これを、続いて、アルコール６を用いたＵｌｌｍａｎカップリング反応を介して、５６に変換した。
2019521982.tif 000026
【０１９５】
５９の合成は、スキーム８で示されている。臭化物５７とアルコール６のＵｌｌｍａｎカップリング反応中に、化合物５９を５８と共に生成した。
【実施例】
【０１９６】
実施例１０１  １−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン  １０１
ステップ１：３−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾフラン
2019521982.tif 000027
１−ニトロエタン（１９ｍＬ）中のベンゾフラン−３−カルバルデヒド（０．９７３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２６８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて３時間加熱した。反応の終了時に、混合物を濃縮し、生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。生成物を、シクロペンチルメチルエーテル及びヘプタンから２つの産物として結晶化して、所望の生成物（０．８１４ｇ、収率６３％）を黄褐色から褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
【０１９７】
ステップ２：１−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン−２−アミン
2019521982.tif 000028
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液に（２．４Ｍ、６．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、０℃（氷浴）にて、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３−［（Ｚ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゾフラン（０．８１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応を、次いで氷浴で冷却し、混合物を、水（０．６１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．６１ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）で慎重にクエンチした。固体を濾別し、濾過ケーキを、ＴＨＦ（４×）で洗浄した。混合濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップで、さらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０１９８】
ステップ３：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000029
１，２−ジクロロエタン（２．８２ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）中の１−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン−２−アミン（８２．５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒド（１２９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０６７６ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、希釈Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注いだ。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。混合ＤＣＭ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２５％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンと２．５％トリエチルアミン）で精製して、標題生成物（１１９ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０１９９】
ステップ４：１−（１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
2019521982.tif 000030
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｃ］ピリジン（１１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化イソブチリル（０．１８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、希釈ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。混合ＤＣＭ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体両方の混合物（８１ｍｇ、収率５８％）を得た。
【０２００】
ステップ５：１０１
ブチロニトリル（０．９８ｍＬ）中の１−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で、１４０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ＨＰＬＣ、続いてキラルＳＦＣ分離により精製した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＸ（１５０×２１．２ｍｍ）、２０％アイソクラチック、７０ｍＬ／分でメタノール中０．１％ＮＨ４ＯＨ、ＵＶ−２２０ｎｍ、温度４０℃、１０１を得るサイクル時間、４ピークのうち第２の溶出ピークとして（５．１ｍｇ、収率６．２％）５．５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.57 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 3H), 2.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H).ＬＣＭＳ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例１０２  １−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン  １０２
ステップ１：３−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
2019521982.tif 000031
１−ニトロエタン（１８．５ｍＬ）中のベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２６１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて３時間加熱した。濃縮後、残留物を、シクロペンチルメチルエーテル及びヘプタンから２つの産物として結晶化して、標題化合物（０．９２５ｇ、収率６８．４％）を黄色から褐色がかった粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
【０２０２】
ステップ２：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン−２−アミン
2019521982.tif 000032
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（２．４Ｍ、２２ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）に、０℃（氷浴）にて、ＴＨＦ（１９．８ｍＬ）中の３−（２−ニトロプロパ−１−エニル）ベンゾチオフェン（２．８９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を、油浴中で５５℃にて２時間加熱した。氷浴で冷却した後で、混合物を水（２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）で慎重にクエンチした。固体を濾別した（ＴＨＦ４×で洗浄した）。混合濾液を濃縮して、標題化合物を黄褐色油状物として得、これを次のステップで、さらなる精製なしで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２０３】
ステップ３：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000033
１，２−ジクロロエタン（６．６２ｍＬ）中の１−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−プロパンアミン（０．２１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．３０２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１５８ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１２０℃にて１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、希釈Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注いだ。内容物をＤＣＭ（２×）で抽出した。混合ＤＣＭ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンと２．５％トリメチルアミン）で精製して、生成物（０．３００ｇ、収率６１．６％）を得た。
【０２０４】
ステップ４：１−（１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
2019521982.tif 000034
ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、０．６７９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化イソブチリル（０．１８２ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を希釈ＮａＨＣＯ３で中和し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。混合ＤＣＭ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２つの生成物（ｃｉｓ−異性体：１５７ｍｇ、収率４５％；ｔｒａｎｓ−異性体：７６ｍｇ、収率２２％）を得た。
【０２０５】
ステップ５：１０２
ブチロニトリル（０．８９ｍＬ）中の１−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１４０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、生じた残留物を、ＨＰＬＣで精製して、１０２（３２ｍｇ、収率４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 6H).ＬＣＭＳ：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例１０３  （Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール  １０３
ステップ１：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000035
アセトニトリル（９８．４ｍＬ）中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパンアミン（３．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（４．６１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（９．８２ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。混合有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−４０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（３．２２ｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H).ＬＣＭＳ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ステップ２：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000036
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量、１．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（２当量、０．９４３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に終夜加熱した。翌日、混合物をＤＣＭと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを通したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０−２０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンで溶出して、標題化合物（１２５ｍｇ、収率５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 14.7, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 21.4, 14.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 21.4, 14.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
【０２０８】
ステップ３：１０３
ブチロニトリル（０．１５Ｍ、１９．２ｍｍｏｌ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール（１２５ｍｇ、０．２５０９ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２当量、０．５０１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４当量、０．１００３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３当量、０．７５２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１３５℃に終夜加熱した。翌日、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣ（カラムＰＩＣ  １００  Ｃｈｉｒａｌ。溶媒Ａ：二酸化炭素、溶媒Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック２０％エタノール。Ｒ．Ｔ．０．５５３分）により精製して、１０３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.80 (m, 8H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 1.89 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
【０２０９】
実施例１０４  （±）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール  １０４
ステップ１：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000037
クロロホルム（０．１５Ｍ、１１．１１ｍｍｏｌ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，２，３，４，５，５ａ，１０，１０ａ−オクタヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（５７ｍｇ、０．１３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６当量、０．８０２４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（６当量、０．８０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に６時間加熱した。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することでクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルを通した、０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（５１ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０２１０】
ステップ２：１０４
マイクロ波バイアルに、１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−メチルスルホニル−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．０９９５４ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２当量、０．１９９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４当量、０．０３９８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３当量、０．２９８６ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（０．１５Ｍ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分脱気し、次いで封をした。バイアルを１３５℃にて終夜加熱した。翌日、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物をｒｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１０４（３５ｍｇ、収率６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 4H).ＬＣＭＳ：５０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１０５  （１Ｓ，４Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール  １０５
ステップ１：Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン
2019521982.tif 000038
２５０ｍＬ  ＲＢＦに、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−アミン（５６６ｍｇ、３．２４８４ｍｍｏｌ；J. Med. Chem.，2009年、52(4)、904-907の公表されている手順に従って調製した）、２−フルオロ−２−メチル−プロピル−トリフルオロメタンスルホネート（８７４ｍｇ、１．２当量、３．８９８１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．７ｍＬ、３当量、９．７４５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１３ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加した。反応混合物を８０℃にて終夜撹拌し、翌日、塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２２５ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ：２４９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２１２】
ステップ２：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000039
封管に、２−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２−メチル−プロパン−１−アミン（２２５ｍｇ、０．９０６２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（２９１ｍｇ、１．２当量、１．０８７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、２当量、１．８１２ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（６ｍＬ、０．１５Ｍ）を添加した。反応を室温にて４日間、次いで４０℃にて３時間撹拌し、この時点で出発物質をすべて消費した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ：４９９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
ステップ３：１０５、１０７、１０８、１０９
封管に、（１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．４０１４ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（１０７ｍｇ、２当量）、ヨウ化銅（３８ｍｇ、０．５当量、０．２００７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、３当量、１．２０４ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（２．７ｍＬ、０．１５Ｍ）を添加した。反応を、窒素で脱気し、１３５℃にて終夜撹拌した。翌日、反応混合物を、次いで濃縮し、キラルＳＦＣ（ＵＰＣ−ＡＤカラム−１０％ＥｔＯＨ）により精製して、４種のジアステレオマーを得、１０５、１０７、１０８、１０９と任意に帰属させた。
１０５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dtd, J = 17.2, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 21.5, 10.9 Hz, 6H).ＬＣＭＳ：５０４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
実施例１０６  （Ｒ）−１−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン  １０６
ステップ１：１−（１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン
2019521982.tif 000040
クロロホルム（０．１Ｍ、２４．６８ｍｍｏｌ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（８４ｍｇ、０．１９８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０当量、１．９８０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−２−メチル−プロパノイル塩化物（５当量、０．９９０１ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後で、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル（０−２０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）を通したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (ddt, J = 7.0, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 4.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.21 (ddt, J = 15.9, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 11.5, 9.0, 5.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 3H).
【０２１５】
ステップ２：１０６
ブチロニトリル（０．１５Ｍ、１２．２ｍｍｏｌ）中の１−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オン（８２ｍｇ、０．１６０１ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２当量、０．３２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３当量、０．４８０２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化第一銅（０．４当量、０．０６４０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分脱気し、次いで１３５℃に終夜加熱した。翌日、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＳＦＣキラル分離（カラム：ＰＩＣ  １００  Ｃｈｉｒａｌ。溶媒Ａ：二酸化炭素、溶媒Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック２０％エタノール。Ｒ．Ｔ．０．５８４分）により精製して、１０６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.00 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 13.7 Hz, 2H).
【０２１６】
実施例１０７  （１Ｒ，４Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール  １０７
実施例１０５の手順に従って、１０７を調製した
１０７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５０４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１７】
実施例１０８  （１Ｒ，４Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール  １０８
実施例１０５の手順に従って、１０８を調製した
１０８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dtd, J = 19.4, 7.2, 1.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.20 (dddt, J = 11.6, 7.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.55 (m, 4H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５０４．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
実施例１０９  （１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール  １０９
実施例１０５の手順に従って、１０９を調製した
１０９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dtd, J = 17.3, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.94 - 2.58 (m, 5H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 21.5, 10.9 Hz, 6H).ＬＣＭＳ：５０４．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
実施例１１０  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール  １１０
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000041
トルエン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（０．４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．１５ｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 3H), 4.01 - 3.98 (m, 3H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 2.97 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 - 1.13 (m, 9H).
【０２２０】
ステップ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール
2019521982.tif 000042
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−イソブチル−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１から、１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残留物を、次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ３：１１０
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−α］インドール（ステップ２から、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１２時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー（水中にアセトニトリル８０−１００／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１１０（３．２ｍｇ、収率３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H),, 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 9H).
【０２２２】
実施例１１１  （１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール  １１１
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）プロパ−２−エン−１−アミン
2019521982.tif 000043
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．４９ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０４ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（６２０ｍｇ、収率５０．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.10 (s, 1H) 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 5.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２２３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−アリル−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000044
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）プロパ−２−エン−１−アミン（ステップ１から、５００．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（７３０．９５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（８６０ｍｇ、収率７２．３％）を黄色固体として得た。生成物を次のステップに直接持ち越した。
【０２２４】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）−２−アリル−１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000045
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−アリル−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ２から、８６０．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、−１５℃にてＴＦＡ（１．８９ｍＬ、２５．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を光から保護し、０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３  溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、２つの層を分離した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．０。
【０２２５】
ステップ４：（１Ｒ，３Ｒ）−２−アリル−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000046
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−２−アリル−１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（ステップ３から、６９０．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（０．０３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率６３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．２。
【０２２６】
ステップ５：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000047
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−２−アリル−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（ステップ４から、５００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（４９２．６２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％−５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率６５．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.52 - 4.98 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２２７】
ステップ６：（１Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキシレート
2019521982.tif 000048
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．６３ｇ、収率７３％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ７：（１Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキシレート
2019521982.tif 000049
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、（１Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（ステップ６から、０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。反応混合物を４０℃にて１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−４％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率２４％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.29 - 6.24 (m, 3H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２２９】
ステップ８：（１Ｓ、３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキシレート
2019521982.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（ステップ７から、１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（ミネラル油中６０％、２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃にてさらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.50 - 6.47 (m, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２３０】
ステップ９：１１１
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（ステップ８から、３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。反応混合物を２５℃にて３時間撹拌し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＬＣ（ＤＣＭ中の９％ＭｅＯＨ）により精製して、１１１（２．５ｍｇ、収率１０％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.55 - 6.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２３１】
実施例１１２  （１０Ｒ，１６ｂＲ）−１，７，７−トリフルオロ−３−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−１０−メチル−７，８，１０，１１，１６，１６ｂ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２’，３’］［１，５］オキサゾシノ［５’，４’：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール  １１２
ステップ１：３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
2019521982.tif 000051
トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（０．７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４５ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％石油エーテル）により精製して、標題化合物（０．８ｇ、６５％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ２：１１２
ｎ−ブチロニトリル（１０ｍＬ）中の３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（ステップ１から、０．７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（０．９９ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１３５℃にて１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル５０−８０／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、構造：
2019521982.tif 000052
を有する３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（５９ｍｇ、８％）、及び１１２（４１ｍｇ、６％）を、いずれも白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.54 - 4.42 (dd, J = 47.6, 5.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２３３】
実施例１１３  （１Ｒ，３’Ｒ）−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−３’−メチル−２，２’，３，３’，４’，９’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］  １１３
ステップ１：（１Ｒ，３’Ｒ）−５−ヨード−３’−メチル−２，２’，３，３’，４’，９’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］
2019521982.tif 000053
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（４７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び５−ヨード−インダン−１−オン（６１７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．０２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリル（１２ｍＬ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、１１０℃にて１８時間さらに撹拌し、次いで、０℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×３）で洗浄した。有機相をブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、グラジエント０％から５０％）により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物を黄色がかったフォームとして得た（３１０ｍｇ、収率３１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (br. s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ２：（１Ｒ，３’Ｒ）−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−ヨード−３’−メチル−２，２’，３，３’，４’，９’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］
2019521982.tif 000054
アセトニトリル（２．１ｍＬ）中の（１Ｒ，３’Ｒ）−５−ヨード−３’−メチル−２，２’，３，３’，４’，９’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］５ａ（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、炭酸カリウム（７７３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチル−プロピルエステル（ＣＡＳ．１４５３４９−１７−３、１．２５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、混合物を１００℃にて４０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相を水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＭＮ珪藻土（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ）上で吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、グラジエント０％から１０％）により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物（１０４ｍｇ、収率３０％）を黄色がかったフォームとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.24 - 2.92 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 5.3, 9.0, 14.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 9H);ＬＣＭＳ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ３：１１３
標題化合物を、実施例１０１、ステップ５の調製物に使用される手順に従って、（１Ｒ，３’Ｒ）−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−ヨード−３’−メチル−２，２’，３，３’，４’，９’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノール（５１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をＣ１８カートリッジ（移動相：水中１０％から９５％アセトニトリル、２５分、０．１％アンモニア水溶液バッファー）上で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、移動相：ヘプタン中１０％ＩＰＡ、０．１％ジエチルアミン、３０分かけて）により精製して、１１３（３．６ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 2.80 (m, 8H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 14.4, 35.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H);ＬＣＭＳ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１１６  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール  １１６
ステップ１：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−アミン
2019521982.tif 000055
メタノール（０．２５Ｍ、４７５ｍｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−オン（９００ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（５当量、２４．０３３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量、９．６１３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に４時間加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、１５％ＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加して、ｐＨを１０に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗標題化合物（１．０ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ：１８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ２：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
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アセトニトリル（０．５Ｍ、８１．３ｍｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−アミン（４００ｍｇ、２．１２４６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（２．２３０８ｍｍｏｌ、５９７．８６ｍｇ）及び１，１，１−トリフルオロアセトン（４６６．３１ｍｇ、４．０３６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ステップ３：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール
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１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（３５０ｍｇ、０．７９８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量、３．９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（５当量、３．９９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に終夜加熱した。追加の炭酸カリウム（５当量、３．９９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて１週間加熱した。反応を室温に冷却し、ＤＣＭと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０−１０％ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ：５１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ４：１１６
ブチロニトリル（０．１５Ｍ、５２．２ｍｍｏｌ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール（３５０ｍｇ、０．６８３１ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（３当量、２．０４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４当量、０．２７３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３当量、２．０４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、１３５℃に終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、キラルＳＦＣ精製（カラム：ＰＩＣ  １００  Ｃｈｉｒａｌ。溶媒Ａ：二酸化炭素、溶媒Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック２０％エタノール。Ｒ．Ｔ．０．５８８分。）により精製して、１１６（２１ｍｇ、収率６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.54 (m, 6 H), 1.78 (q, J = 12.9, 11.9 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１１７  （Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール  １１７
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−［３−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ］−ジフェニル−シラン
2019521982.tif 000058
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（６００ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量、４．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（２当量、２．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（８００ｍｇ、収率７５％）を明黄色フォームとして得た。ＬＣＭＳ：７５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ２：３−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール
2019521982.tif 000059
テトラヒドロフラン（０．２５Ｍ、５２．２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［３−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ］−ジフェニル−シラン（８００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０当量、１．０６３ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を添加した。反応混合物を室温にて６時間撹拌した。ＬＣＭＳによる反応のモニタリングは、不完全な変換を示した。したがって、さらに１当量のＴＢＡＦ水溶液を添加し、混合物を終夜撹拌した。翌日、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（３２２ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ３：１１７、１１８、１１９
ブチロニトリル（０．１５Ｍ、４７．８ｍｍｏｌ）中の３−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール（３２２ｍｇ、０．６２６１ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（３当量、１．８７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３当量、１．８７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（０．４当量、０．２５０４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間脱気した。次いで、反応混合物を１２５℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、キラルＳＦＣ分離（カラム：ＰＩＣ  １００  Ｃｈｉｒａｌ。溶媒Ａ：二酸化炭素、溶媒Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック３０％エタノール）にかけて、１１８（８．７ｍｇ、収率２．７％）、１１７（７．１ｍｇ、収率２．２％）及び１１９（７．２ｍｇ、収率２．２％）を得た。
１１７：ＲＴ＝０．７０１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 17.7, 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 4H), 2.03 - 1.78 (m, 2H), 1.22 (d, J = 22.0 Hz, 3H)
【０２４３】
実施例１１８  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール  １１８
実施例１１７の手順に従って、１１８（８．７ｍｇ、収率２．７％）を調製した。
１１８：ＲＴ＝１．０９６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.10 - 2.81 (m, 7H), 2.78 - 2.53 (m, 4H), 1.88 (d, J = 41.4 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 22.1 Hz, 3H).
【０２４４】
実施例１１９  ３−（（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール  １１９
実施例１１７の手順に従って、１１９（７．２ｍｇ、収率２．２％）を調製した。
１１９：ＲＴ＝０．７８７分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.13 - 2.56 (m, 11H), 2.02 - 1.78 (m, 2H), 1.22 (d, J = 22.0 Hz, 3H).
【０２４５】
実施例１２０  （６Ｒ，８Ｒ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン  １２０
ステップ１：（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［１−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
2019521982.tif 000060
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オン（２．３６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−２−メチル−プロピルアミン塩酸塩（２．２５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に一部ずつ添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、エバポレートして、標題化合物のラセミ混合物を褐色油状物として得、これを放置させて固化した（３．１ｇ、収率９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 1.34 (d, J = 23.8 Hz, 6H), 1.10 - 1.08 (m, 3H);ＬＣＭＳ：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ２：８−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール
2019521982.tif 000061
トルエン（６６ｍＬ）中の（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［１−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（４．３６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６．４ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃にて４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン中酢酸エチル、グラジエント０％から２０％）により精製して、標題化合物のジアステレオ異性体の（６Ｒ，８Ｒ）−及び（６Ｓ，８Ｓ）−混合物を、ベージュ色固体（２．０ｇ、収率５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 5.28 - 5.27 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ３：８−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−９−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール＆８−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール
2019521982.tif 000062
水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて２０分間撹拌し、塩化（トリメチルシリル）エトキシメチル（１５４μＬ、２２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌し続けた。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、エバポレートして、油状物を得た。残留した油状物を逆相クロマトグラフィー（１５ｍｍ、Ｃ１８  Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ、移動相：水中１０−９８％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸））により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、２つの生成物を得た。最初の溶出生成物８−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロールを、オレンジ色油状物（３００ｍｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.18 - 8.14 (3H, m), 8.06 - 8.04 (1H, m), 6.06 - 6.05 (2H, m), 5.37 (1H, s), 5.30 - 5.30 (2H, m), 3.68 - 3.63 (3H, m), 3.19 - 3.11 (1H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.66 - 2.61 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 15.1, 28.0 Hz), 1.26 - 1.14 (6H, m), 1.10 - 1.07 (3H, m), 0.98 - 0.93 (2H, m), -0.04 (s, 9H);ＬＣＭＳ：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の溶出生成物８−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−９−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロールを、無色油状物（１４４ｍｇ、収率２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), -0.11 (s, 9H);ＬＣＭＳ：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップ４：８−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−９−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール
2019521982.tif 000063
ブチロニトリル（２ｍＬ）中の、８−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール（１４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、国際公開第２０１３／０９０８３６号、ｐ．１２４（１６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ  Ｎｏ．：１４４３９８４−６９−７、国際公開第２０１３／０９０８３６号）に従って調製した２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノール、ヨウ化銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／アルゴンサイクル３回で脱気した。反応混合物を１４０℃にて２４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体を反応混合物から、セライト（登録商標）を通した濾過により除去し、固体を、酢酸エチルで洗浄した。混合濾液を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：アンモニア／ジクロロメタン中の０−１０％２Ｎメタノール）により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、標題化合物のジアステレオ異性体の（６Ｒ，８Ｒ）−及び（６Ｓ，８Ｓ）−混合物を、オレンジ油状物（１７．２ｍｇ、収率２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.29 - 5.28 (m, 1H), 4.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 1.32 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 3H), 1.10 - 1.07 (m, 3H), 0.82 - 0.64 (m, 2H), -0.13 (s, 9H);ＬＣＭＳ：６３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ５：１２０及び１２１
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の８−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−９−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をエバポレートして、黄色油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン中０−２０％２Ｎアンモニア）により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートした。得られた残留物を、逆相キラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム  ２１．２×２５０ｍｍ、Ｃ１８、１５ミクロン、移動相：２０％ＩＰＡ／ヘプタン、０．１％ジエチルアミン）により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、２つの生成物を得た。第１の溶出ｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体１２０を白色固体（１３ｍｇ、収率１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.64 (m, 6H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例１２１  （６Ｒ，８Ｓ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン  １２１
実施例１２０の手順に従って、１２１を第２の溶出ｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体として、白色固体（１３ｍｇ、収率１６％）として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.36 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 14.9, 26.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１２２  ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピラザノ［１，２−α］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール  １２２
ステップ１：（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
2019521982.tif 000064
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール（５．０ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、氷浴中でＮａＨ（ミネラル油中６０％、２．０５ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、（Ｓ）−２−メチルオキシラン（４．９６ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２０℃にて４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（６．５ｇ、収率８７％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２５２】
ステップ２：（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−イルメタンスルホネート
2019521982.tif 000065
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール（ステップ１から、６．５ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４．３２ｍＬ、１０２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、氷浴中で塩化メタンスルホニル（５．３ｍＬ、６８．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０℃にて２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８ｇ、収率９２％）を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：２５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ３：（Ｒ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−インドール
2019521982.tif 000066
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のＮａＮ３（４．７１ｇ、７２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、［（１Ｓ）−２−インドール−１−イル−１−メチル−エチル］メタンスルホネート（ステップ２から、８ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物（５．８ｇ、収率９２％）を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：２００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ４：（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−アミン
2019521982.tif 000067
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−インドール（ステップ３から、５．８ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１１．４ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を６０℃にて４時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３．２ｇ、収率６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２５５】
ステップ５：Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン
2019521982.tif 000068
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（１．３７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１−インドール−１−イルプロパン−２−アミン（スキーム１における中間体６、５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000069
トルエン（１８ｍＬ）中のＮ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（ステップ１から、１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．３４ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２１ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃にて１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％石油エーテル）により精製して、標題化合物（７５０ｍｇ、収率４７％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：７９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000070
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ２から、０．６５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、収率７７％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５ｍｉｎ）：ＲＴ＝０．８８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．１。
【０２５８】
ステップ８：３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール
2019521982.tif 000071
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ３から、３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中の濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．１７ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ９：１２２
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（ステップ４から、２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−３−フルオロプロパン（１．２１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル５５−８５／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１２２（３２ｍｇ、収率１２％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.40 - 5.39 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 6H).
【０２６０】
実施例１２３  （１Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール  １２３
ステップ１：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンアミド
2019521982.tif 000072
ジエチルエーテル（０．５Ｍ、４０ｍｍｏｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．１当量、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。この混合物に、０℃にて、Ｈ２Ｏ中の水酸化アンモニウム（５当量、１０ｍｍｏｌ、２５％ｖ／ｖ）を滴下した。混合物を３０分撹拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ２：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−アミン
2019521982.tif 000073
テトラヒドロフラン（０．２Ｍ、１０６ｍｍｏｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンアミド（Ａ、３５０ｍｇ、１．７３０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、室温にてＴＨＦ（３当量、５．１９１６ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２Ｍ）に添加した。反応混合物を次いで３時間加熱還流した。混合物を次いで０℃に冷却し、０．３ｍＬの水、続いて０．３ｍＬの１５％ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加することによりクエンチした。セライトを通して混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。ロータリーエバポレーターによる溶媒の除去で、粗標題化合物（２９０ｍｇ、収率８９％）が得られた。ＬＣＭＳ：１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ３：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000074
アセトニトリル（１Ｍ、１２２ｍｍｏｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−アミン（１２００ｍｇ、６．３７３８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１７９３．６ｍｇ、６．６９２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１３８０．８ｍｇ、１２．１１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に終夜加熱した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層を分離し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１２６０ｍｇ、収率４５％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ４：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000075
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量、４．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（４当量、４．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳによる反応のモニタリングが、不完全な変換を示した場合、混合物を８０℃に終夜加熱した。したがって、追加の（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（４当量、４．５６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量、４．５６４ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を次いで１００℃に２０時間加熱した。混合物をＤＣＭと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４２７ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０２６４】
ステップ５：１２３、１２４、１２５、１２６
ブチロニトリル（０．１５Ｍ、６２．６ｍｍｏｌ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４−ｂ］インドール（４２０ｍｇ、０．８１９７ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（３当量、２．４５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４当量、０．３２７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３当量、２．４５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、１３５℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ、収率７１％）を得た。混合物を、ＳＦＣ精製（カラム：ＰＩＣ  １００  Ｃｈｉｒａｌ。溶媒Ａ：二酸化炭素、溶媒Ｂ：メタノール中の０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック２０％エタノール）によりさらに精製して、１２６（２４．７ｍｇ、収率４．８％）、１２５（２３．２ｍｇ、収率４．５％）、１２４（１７．８ｍｇ、収率３．４％）、及び１２３（１８．９ｍｇ、収率３．７％）を得た。
１２３：Ｒ．Ｔ．０．３７６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.92 (dddd, J = 21.3, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 14.0, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 24.4, 14.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 21.6, 1.9 Hz, 6H).
【０２６５】
実施例１２４  （１Ｓ，５Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール  １２４
実施例１２３の手順に従って、１２４を調製した（２４．７ｍｇ、収率４．８％）。
１２４：Ｒ．Ｔ．０．５６５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 6.92 (dddd, J = 21.3, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 14.1, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 21.5, 1.9 Hz, 6H).
【０２６６】
実施例１２５  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール  １２５
実施例１２３の手順に従って、１２５を調製した（２３．２ｍｇ、収率４．５％）。
１２５：Ｒ．Ｔ．０．５８８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 21.4, 3.7 Hz, 6H).
【０２６７】
実施例１２６  （１Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール  １２６
実施例１２３の手順に従って、１２６を調製した（２４．７ｍｇ、収率４．８％）。
１２６：Ｒ．Ｔ．０．７８９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 7.3, 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.52 (m, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 0H), 1.63 (d, J = 14.1 Hz, 0H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 21.5, 3.7 Hz, 6H).
【０２６８】
実施例１２７  Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン  １２７
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン
2019521982.tif 000076
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−インドール−１−イルプロパン−２−アミン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（１．４２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８５ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、７７％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２６９】
ステップ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール
2019521982.tif 000077
トルエン（１８ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（１．８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．０４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃にて１６時間撹拌した。３０℃に冷却した後で、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−９％ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＴＬＣ（石油エーテル中９％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．４ｇ、収率１２％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.03 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 9H).
【０２７０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000078
トルエン（４ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０９７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．４０ｇ、収率９５％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 - 1.10 (m, 9H).
【０２７１】
ステップ４：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン
2019521982.tif 000079
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル］アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ２から、０．３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．３４ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。混合物を１８℃にて３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ（０．５％ＴＥＡ））により精製して、標題化合物（０．２ｇ、収率７０％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ５：１２７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＮ−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−ヨード−３−フルオロプロパン（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル６３−９３％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１２７（２０．２ｍｇ、収率９％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 9H).
【０２７３】
実施例１２８  （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン  １２８
以下に記載されているように、実施例１３０、ステップ３からのｔｒａｎｓ−異性体を、最終生成物に変換し、光学異性体１２８及び１２９を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ；移動相：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により分離した。
１２８：１４．５ｍｇ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.98 (brs, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 6H), 2.44 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１２９  （１Ｓ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン  １２９
実施例１２８の手順に従って、１２９を調製した
１２９：９．９ｍｇ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 6H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.43 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１３０  （１Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン  １３０
ステップ１：２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
2019521982.tif 000080
ニトロエタン（２０ｍＬ）中のベンゾチオフェン−２−カルボキサルデヒド（３．８０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．６３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）で希釈した。溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン／ＩＰＡＣで粉砕し、固体を濾取して、２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．９０）をオレンジ色固体として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 2.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
【０２７６】
ステップ２：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−アミン
2019521982.tif 000081
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．９０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１９．２ｍＬの２Ｍ溶液）をゆっくり添加し、得られた混合物を常温にて１時間撹拌し、次いで２時間還流させ、常温にて終夜撹拌した。生じた懸濁液を氷浴中で冷却し、数個の氷、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ、２Ｎ）でクエンチした。懸濁液をＩＰＡＣで洗浄しながら、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、オレンジ色油状物（１．１０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：１９２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ステップ３：ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000082
ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（１８２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１５０℃にて５０分加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＩＰＡＣ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム上で撹拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマーを分離した。
ｃｉｓ−異性体：１５０ｍｇ；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (ddd, J = 8.0, 1.1, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 16.1, 3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 16.2, 10.3, 2.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｒａｎｓ−異性体：６０ｍｇ；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 16.7, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 16.7, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ４：ｃｉｓ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000083
ステップ３からのｃｉｓ−異性体（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１３１ｍｇ。０．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にて２週間加熱した。反応混合物を冷却し、ＩＰＡＣで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３０％ＩＰＡＣ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.90 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 1.53 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ５：（１Ｓ，３Ｒ）−及び（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000084
ブチロニトリル（１ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オール（７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージすることにより脱気し、続いて３回真空排気した。得られた混合物を１３５℃にて２０時間加熱した。反応を冷却し、ＩＰＡＣで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。光学異性体１３０及び１３１をキラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ；移動相：ＥｔＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により分離した：
１３０：１５ｍｇ；ＲＴ＝０．５３４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.98 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.55 (m, 6H), 1.43 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例１３１  （１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン  １３１
実施例１３０の手順に従って、１３１を調製した
１３１：１６ｍｇ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dddd, J = 27.3, 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.98 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.53 (m, 6H), 1.43 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
実施例１３２  （６Ｓ，８Ｓ）−８−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール  １３２
実施例１２０及び１２１の手順に従って、１３２を調製した。
【０２８２】
実施例１３３  （６Ｒ，８Ｒ）−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ；４’，３’−ｄ］ピロール  １３３
実施例１２０及び１２１の手順に従って、１３３を調製した。
【０２８３】
実施例１３５  （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール  １３５
ステップ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000085
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．０７ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４−ヨードフェニル）エタノン（１．４１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応バイアル中で、１５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２ｇ、収率８７％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２８４】
ステップ２：（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000086
ｎ−ブチロニトリル（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（ステップ１から、０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（１．３９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃にて１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率２５％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 2.82 - 2.50 (m, 5H), 1.67 (s, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 6H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２８５】
ステップ３：１３５
ｎ−ブチロニトリル（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（ステップ２から、０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（０．１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１３０℃にて３時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、混合物を濃縮乾固した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル７０−１００％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１３５（１３ｍｇ、収率１３％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.38 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 5H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.34 - 1.05 (m, 9H).
【０２８６】
実施例１３６  （１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １３６
ステップ１：１−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−アミン
2019521982.tif 000087
１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、実施例３７及び３８のステップ１に記載されているように、２−（２−ニトロプロパ−１−エニル）−１Ｈ−インドール（２．５ｇ）に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 2.63 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
【０２８７】
次いで２−（２−ニトロプロパ−１−エニル）−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、実施例３７及び３８のステップ２に記載されているように、１−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−アミン（１．５０ｇ）に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.10 (brs, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 4H);ＬＣＭＳ：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ステップ２：Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン
2019521982.tif 000088
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−アミン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．４２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＩＰＡＣで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１．２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.72 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 1.49 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ３：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
2019521982.tif 000089
トルエン（５ｍＬ）中のＮ−（１−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２．６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２０ｍＬ）の混合物を、９０℃にて終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルを通してフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＩＰＡＣ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（０．３０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.31 (ddd, J = 15.6, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 15.4, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 30.4, 14.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ステップ４：１３６及び１３７
１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノールのＵｌｌｍａｎｎカップリングに、実施例１０１、ステップ５に記載されている手順を続けた。２つのｔｒａｎｓ−光学異性体１３６及び１３７をキラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ、移動相：ＥｔＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により分離した。
１３６：ＲＴ＝０．５４３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ10.81 (s, 1H), 7.26-7.2 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 16.1, 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.14 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.11(d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１３７  （１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １３７
実施例１３６の手順に従って、１３７を調製した
１３７：ＲＴ＝０．４２３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 16.2, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 28.7, 14.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 21.5 Hz, 3H),1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１３８  （２ａＲ，４Ｒ，９ｃＲ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２ａ，３，４，５，９ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール  １３８
ステップ１：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロブタノン
2019521982.tif 000090
２，２，２−トリフルオロエタノール（１８５ｍＬ）中のインドール（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１２０−７２−９、１０．８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で、国際公開第２０１４／０４５１５６号に記載されている手順に従ってシクロブタノンから調製した２−ブロモシクロブタノン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１１９２−０１−４、１３．７５ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１．７４ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＨＭＮ珪藻土（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ）上で吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、グラジエント０％から２０％）により精製して、標題化合物を無色油状物（３．０４ｇ、収率１８％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (br. s,1H), 7.57 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H);ＬＣＭＳ：１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ２：（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロブチル］−アミン
2019521982.tif 000091
ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロブタノン（１．０８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液及び２−フルオロ−２−メチル−プロピルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：８７９１２１−４２−３、９２６ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、１０分撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  Ｎｏ．：２５８９５−６０−７、３９８ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を、０℃にて２回に分けて添加し、反応混合物を室温に温め、７２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、グラジエント０％から５％）により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、標題化合物の光学異性体混合物を黄色がかった油状物（１．０４ｇ、収率５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 23.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 0.9, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 13.0, 17.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 5H), 1.09 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 21.5 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：２６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ３：（２ａＲ，４Ｒ，９ｃＲ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２ａ，３，４，５，９ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール及び（２ａＳ，４Ｓ，９ｃＳ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２ａ，３，４，５，９ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000092
標題化合物を、実施例１１２、ステップ１で概説されている手順に従って、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロブチル］−アミン（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（６１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を精製し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、グラジエント０％から２０％）により精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、移動相：ヘプタン中１０％ＤＣＭ、０．１％ジエチルアミン、３０分かけて）により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、２つのジアステレオ異性体を得た。第１の生成物、４ａ（ｒｔ＝８．０分、ｄｅ＞９９％）を、白色固体（１３０ｍｇ、収率２１％）として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 2.88 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.01 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 21.3, 24.7 Hz, 6H);ＬＣＭＳ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の生成物４ｂ（ｒｔ＝９．０分、ｄｅ＞９９％）を、白色固体（８０ｍｇ、収率１３％）として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 2.88 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 21.4, 24.8 Hz, 6H);ＬＣＭＳ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ４：（２ａＲ，４Ｒ，９ｃＲ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２ａ，３，４，５，９ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール
2019521982.tif 000093
標題化合物を、実施例１０１、ステップ５で概説されている手順に従って、（２ａＲ，４Ｒ，９ｃＲ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２ａ，３，４，５，９ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール４ａ及び２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１４４３９８４−６９−７、国際公開第２０１３０９０８３６号）から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中２Ｎアンモニア、グラジエント０％から３％）により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、１３８を黄色固体（７５ｍｇ、収率７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.26 (s, 4H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.8, 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.33 - 2.03 (m, 4H), 1.14 (dd, J = 15.9, 21.3 Hz, 6H);ＬＣＭＳ：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１３９  （±）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １３９
ステップ１：１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
2019521982.tif 000094
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２９ｍｇ、ミネラル油中６０％）を添加し、混合物を１０分撹拌した。得られた混合物に、ヨードメタン（１７１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を常温にて２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＩＰＡＣで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＩＰＡＣ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１１５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.95 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 15.6, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 30.1, 14.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０２９７】
ステップ２：１３９
実施例１０１、ステップ５に記載されているように、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング反応を経由して、１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを１３９に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (h, J = 5.3, 4.9 Hz, 2H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.15 - 2.83 (m, 4H), 2.66 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 2.43 - 2.21 (m, 1H), 1.16 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例１４１  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール  １４１
ステップ１：（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン
2019521982.tif 000095
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−インドール−１−イルプロパン−２−アミン（スキーム１における中間体６、１．８ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２０．６６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ）−１−インドール−１−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（２．３ｇ、収率８７％）を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000096
トルエン（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−インドール−１−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（ステップ１から、２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４４５ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（４．７ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．３５ｇ、収率８％）（ｃｉｓ混合物を約２０％含有する）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.31 - 6.25 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３００】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール
2019521982.tif 000097
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ２から、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ｃｉｓ異性体を約２０％含有する）及び２，６−ルチジン（９７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２５℃にてゆっくり添加した。反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｃｉｓ異性体を約２０％含有する標題化合物（５０ｍｇ、収率６１％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.68 - 5.51 (m, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 3H).
【０３０１】
ステップ４：１４１
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール（ステップ３から、４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ヨード−３−フルオロプロパン（１６６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝４：１）を得た。粗生成物をＳＦＣ（ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ、塩基−ＩＰＡ、３０％）により精製して、１４１（１７７ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３０２】
実施例１４２  （Ｒ）−３−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １４２
実施例１０３のものと同一の手順に従って、ラセミ３−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールを、市販の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（ＣＡＳ  １５４６７−３１−９）から調製し、キラルＳＦＣ（カラム：ＯＪ、ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により分離した。
１４２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 47.5, 6.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (dp, J = 25.7, 6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);ＬＣＭＳ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１４３  （Ｓ）−３−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １４３
実施例１４２の手順に従って、１４３を調製した
１４３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 19.4, 7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 47.5, 6.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 2.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 (dq, J = 25.4, 6.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);ＬＣＭＳ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例１４５  Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン  １４５
ステップ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール
2019521982.tif 000098
トルエン（６０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−インドール−１−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（実施例６の１から、２．８０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．２３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３．３３ｇ、５５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９０℃にて１６時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を濃縮乾固し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．２ｇ、収率４２％、〜１０％のｃｉｓ異性体が混入している）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３０５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000099
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール（ステップ１から、１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．３９ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率８３％、〜１０％のｃｉｓ異性体が混入している）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 4H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３０６】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン
2019521982.tif 000100
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，６−ルチジン（０．８５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ２から、８００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、〜１０％のｃｉｓ異性体が混入している）の混合物に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．７９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下で、１５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（０．６５ｇ、収率９９％、〜１０％のｃｉｓ異性体が混入している）を明緑色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３０７】
ステップ４：１４５及び１４６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（ステップ３から、６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、〜１０％のｃｉｓ異性体が混入している）の撹拌された溶液に、１−ヨード−３−フルオロプロパン（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、次いで、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０−５０％ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（４００ｍｇ、５８％、〜１０％のｃｉｓ異性体が混入している）を黄色固体として得た。固体を、ＳＦＣ（ＡＤ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝４０％によりさらに精製して、１４６（０．２８ｇ、収率７０％）を白色固体として、及び１４５（２７ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
１４５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＳＦＣ（ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ、ＣＯ２中５−４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／１０分）、ＲＴ＝４．０１９分。
【０３０８】
実施例１４６  Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−α］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン  １４６
実施例１４５の手順に従って、１４６を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H).ＳＦＣ（ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ、ＣＯ２中５−４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／１０分）、ＲＴ＝４．７２２分。
【０３０９】
実施例１４７  （１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １４７
ステップ１：３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン
2019521982.tif 000101
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−アミン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（１．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃にて２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＩＰＡＣで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ＩＰＡＣ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（０．４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−［３−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロポキシ］−ジフェニル−シラン
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トルエン（３ｍＬ）中の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン（０．４８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。油状物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＩＰＡＣ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（０．５１ｇ）を得た。
【０３１１】
ステップ３：１４７及び１４８
ｔｅｒｔ−ブチル−［３−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロポキシ］−ジフェニル−シランと２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オールのＵｌｌｍａｎｎ反応、続いてＴＢＡＦを用いた処理により、ラセミ混合物を得、これをキラルＳＦＣ（移動相：ＡＤ；移動相：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により分離して、光学異性体１４７及び１４８を得た：
１４７：１３．６ｍｇ；ＲＴ＝０．９２５分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 3H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１４８  （１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １４８
実施例１４７の手順に従って、１４８を調製した
１４８：１８．８ｍｇ、ＲＴ＝１．１１８分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 3H), 5.23 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H);ＬＣＭＳ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１５４  ３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １５４
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000103
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［３−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロポキシ］−ジフェニル−シラン（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。生じた赤色混合物を封管中で１００℃にて２０時間加熱した。得られた混合物をＩＰＡＣで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＩＰＡＣ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 5.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).ＬＣＭＳ：８０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン
2019521982.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、２，６−ルチジン（８５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、メタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１混合物）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物をＩＰＡＣで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ステップ３：Ｎ−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
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ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した粗Ｎ−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミンに、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（４０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ）を添加し、混合物を常温にて２０時間撹拌した。反応混合物をＩＰＡＣで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：７６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ステップ４：１５４及び１５５
Ｎ−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（７０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（０．１２ｍＬ、１Ｍ）を添加し、混合物を常温にて２時間撹拌した。反応混合物をＩＰＡＣで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物をラセミ混合物（３２ｍｇ）として得、これを、キラルＳＦＣ（カラム：セル−１；移動相：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）によりさらに分離して、２つの純粋光学異性体１５４及び１５５を得た。
１５４：ＲＴ＝０．７３２分；δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.4, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.44 (dt, J = 47.4, 6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.64 (dp, J = 25.7, 6.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１５５  ３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １５５
実施例１５４の手順に従って、１５５を調製した
１５５：ＲＴ＝１．２１２分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.4, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.45 (dt, J = 47.4, 6.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 42.2, 12.2, 5.9 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 1.65 (dp, J = 25.7, 6.6 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１５６  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール  １５６
ステップ１：Ｎ−［４−（ジエトキシメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
2019521982.tif 000106
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１５３８７７２−５３−０）（２．５５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１２０６６３０−２２−９）（４．９６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、キサントホスＰｄ  Ｇ３（０．４０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で、１００℃にて終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をエバポレートして、粗標題生成物（３．６９ｇ、収率６８％）を淡褐色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03 - 5.98 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.43 (t, J  =5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H);ＬＣＭＳ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ２：３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−１−イル−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン
2019521982.tif 000107
１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−インドール−１−イルプロパン−２−アミン（ステップ４から、５．４２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（１５ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７７ｍＬ、３８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物（１３．１ｇ、収率８３％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.60 (m, 6H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.18 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 6.5, 14.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.2, 14.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 1.05 - 1.04 (m, 12H);ＬＣＭＳ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ３：４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１−（３−フルオロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミン
2019521982.tif 000108
３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−１−イル−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン（ステップ２から、０．８８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（ジエトキシメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（ステップ１から、０．６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１２ｍＬ）の混合物を、１１０℃にて５．７５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中０−１０％  ２Ｍアンモニア／ＤＣＭ）により、及び、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出剤、アセトニトリル／水（＋０．１％ギ酸））により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物（６９ｍｇ、収率５％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.58 (m, 4H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.96 - 5.86 (m, 3H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.79 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.04 - 1.02 (m, 9H);ＬＣＭＳ：７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
ステップ４：１５６
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１−（３−フルオロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミン（ステップ３から、６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦの溶液を、２５℃にて４６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をＳＦＣ（ＬＵＸ  ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−４  ２５／７５  ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１５ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０Ｃ、ＳＹＳＴＥＭ  １９０Ｂａｒ、ＤＡＤ  ２５０ｎｍ）により精製して、１５６（５ｍｇ、収率１１％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.18 (ddd, J = 6.4, 8.5, 16.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H);ＬＣＭＳ：５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１５７  ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １５７
ステップ１：Ｎ−（１−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン
2019521982.tif 000109
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン−２−アミン（実施例５７のステップ２から、２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（５．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４．１ｇ、収率７１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 8H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).
【０３２３】
ステップ２：３−（（１−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
2019521982.tif 000110
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−［２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−エチル］−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−アミン（３．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．８６ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１．３ｇ、収率８２％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 3.85 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 3H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３２４】
ステップ３：３−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
2019521982.tif 000111
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の３−［［２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−エチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１２０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 3H), 3.34 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３２５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000112
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（１６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２６２ｍｇ、収率７３％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 3H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３２６】
ステップ５：Ｎ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン
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ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．３６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を０℃にて１０分撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗標題化合物（３３０ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得、これを、次のステップに精製なしで直接使用した。
【０３２７】
ステップ６：３−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
2019521982.tif 000114
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１５％ＭｅＯＨ（１０％ＴＥＡ））により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３２８】
ステップ７：１５７及び１５８
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（ステップ６から、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ヨード−３−フルオロプロパン（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得、これをキラルＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝４０％）によりさらに分離して、２つの純粋光学異性体１５７及び１５８を得、構造を任意に帰属させた。
１５７：分析用ＳＦＣカラム、第２ピーク、ＲＴ＝５．３８５分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m 1H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１５８  ３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １５８
実施例１５７の手順に従って、１５８を調製した。
１５８：分析用ＳＦＣカラム、第１ピーク、ＲＴ＝４．６６７分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m 1H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例１５９  ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １５９
ステップ１：Ｎ−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン
2019521982.tif 000115
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の１−（ベンゾチオフェン−３−イル）プロパン−２−アミン（実施例５４のステップ２から、８．０ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）、［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロプロピル］トリフルオロメタンスルホネート（２０．１８ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．８ｍＬ、８４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で粉砕し、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中０−１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（９．１ｇ、収率４２％）を黄色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 8H), 7.14 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).ＬＣＭＳ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ステップ２：（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000116
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のＮ−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（２．２５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４９ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．９５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．８４ｇ、収率５９％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 5H), 7.48 - 7.35 (m, 7H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).ＬＣＭＳ：７２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000117
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（５００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（１７７．７３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７２．５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（７９．６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６３．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３７８ｍｇ、収率６５％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 5H), 7.44 - 7.30 (m, 7H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).ＬＣＭＳ：８１８．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
ステップ４：Ｎ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン
2019521982.tif 000118
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３７５．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．２７ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を５℃にてゆっくり添加した。反応混合物を５℃にて１０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、２つの層を分離した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０．１％ＮＥＴ３））により精製して、標題化合物（２８６ｍｇ、収率８５％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 5H), 7.46 - 7.33 (m, 7H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).ＬＣＭＳ：７１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
ステップ５：Ｎ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
2019521982.tif 000119
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン（２８５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−フルオロプロパン（７５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃にて４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×６）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−６％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、収率７６％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 5H), 7.44 - 7.33 (m, 7H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).ＬＣＭＳ：７７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ステップ６：１５９及び１６０
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（１０ｍＬ×５）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−６％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、７６％）を明黄色固体として得た。ラセミｔｒａｎｓ−混合物を、キラルＳＦＣ分離（ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、８０ｍＬ／分でＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ４ＯＨ）にかけて、２つの光学異性体１５９及び１６０を得た：
１５９：５５ｍｇ、収率４０％、分析用ＳＦＣカラム、第２ピーク、ＲＴ＝６．５４７分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５４０．１、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１６０  ３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １６０
実施例１５９の手順に従って、１６０を調製した。
１６０：５０ｍｇ、収率３７％、分析用ＳＦＣカラム、第１ピーク、ＲＴ＝４．２４０分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５４０．１、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例１６１  ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １６１
実施例１６２の手順に従って、１６１を調製した：Ｒｔ＝４．０９分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１６２  ３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール  １６２
2019521982.tif 000120
ステップ１：（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン
2019521982.tif 000121
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて３６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１４．５ｇ、収率５５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.97 (s, 6H).
【０３３９】
ステップ２：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000122
エタノール（３００ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン（ステップ１から、１４．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び１０重量％の炭素上Ｐｄ（３．４６ｇ）の混合物を、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）で、２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（８．８ｇ、９１％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０３４０】
ステップ３：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド
2019521982.tif 000123
ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ステップ２から、１２．５ｇ、８４．３７ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラミン（１７．７４ｇ、１２６．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて４時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−４％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１２．６ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０３４１】
ステップ４：５−メトキシ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
2019521982.tif 000124
ニトロエタン（１５０ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（ステップ３から、１２．６ｇ、７１．５２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（２．７５ｇ、３５．７６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水（３００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを乾燥させて、標題化合物（１２．１ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
【０３４２】
ステップ５：１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン
2019521982.tif 000125
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の５−メトキシ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ステップ４から、１２．１ｇ、５１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、氷浴中でＬｉＡｌＨ４（９．８ｇ、２５９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮乾固して、標題化合物（１０．８ｇ、定量的収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ステップ６：３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン
2019521982.tif 000126
ジオキサン（２００ｍＬ）中の［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（２５．３９ｇ、５２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４．５２ｍＬ、１５７．８５ｍｍｏｌ）及び１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（ステップ５から、１０．８ｇ、５２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１２．４ｇ、収率４４％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ステップ７：（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン
2019521982.tif 000127
トルエン（２００ｍＬ）中の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン（ステップ６から、１２．４ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．１ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６．６６ｍＬ、１１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて４８時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３．５ｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 5H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).
【０３４５】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019521982.tif 000128
ジオキサン（１４ｍＬ）中の（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン（ステップ７から、７００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（３２６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃にて３時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３８０ｍｇ、収率４８％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：８３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ステップ９：Ｎ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン
2019521982.tif 000129
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ８から、３８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．２７ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、氷浴中でＴＭＳＯＴｆ（０．２５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０分撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率７２％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：７３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ステップ１０：Ｎ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
2019521982.tif 000130
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン（ステップ９から、２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−フルオロプロパン（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率５８％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：７９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップ１１：１６１及び１６２
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（ステップ１０から、１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミ生成物（４０ｍｇ、収率３８％）を得、これを、キラルＳＦＣ（ＡＤ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４０／４０、８０ｍＬ／分）により精製して、１６１（８ｍｇ、収率２０％）及び１６２（８ｍｇ、収率２０％）を、いずれも白色固体として得た。
１６２：Ｒｔ＝５．２０分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例１６３  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［（Ｓ）−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］−ヒドロキシ−メチル］フェニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール  １６３
実施例１６４の手順に従って、１６３を、第１の溶出ピーク（ｒｔ＝１０．５分、ｄｅ＞９９％）、白色固体（１０ｍｇ、２７％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.08 (m, 6H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H);ＬＣＭＳ：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１６４  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［（Ｒ）−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］−ヒドロキシ−メチル］フェニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール  １６４
ステップ１：３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−１−イル−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン
2019521982.tif 000131
１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−インドール−１−イルプロパン−２−アミン（５．９７ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４６ｍＬ、４２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（１６．７ｇ、３４．６１ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。反応混合物を９０℃にて４時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０−８０％ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１５．１ｇ、収率８７％）を無色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.61 (m, 6H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.6, 14.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 6.2, 14.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 2.96 (m, 3H), 1.05 - 1.04 (m, 12H)
【０３５１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ヒドロキシ−メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
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乾燥させ、封をしたマイクロ波バイアル内のトルエン（２．７ｍＬ）中の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−１−イル−１−メチル−エチル］プロパン−１−アミン（１．０５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（７４７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸（２９７μｌ、５．１９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、ヒーティングブロック上で１２０℃にて４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いてＫＰ−ＮＨカートリッジ（シクロヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）上、及びシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１５μｍカートリッジ、シクロヘキサン中０−７０％ｔＢＭＥ）により精製して、標題化合物のジアステレオ異性体混合物を黄色油状物（１１０ｍｇ、収率６．５％）として得た。ＬＣＭＳ：８１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.05 (m, 14H), 6.83 - 6.67 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.51 (m, 11H), 3.21 - 2.54 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.21 - 1.13 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H)
【０３５２】
ステップ３：アゼチジン−３−イル−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］メタノール
2019521982.tif 000133
ＴＦＡ（１２３μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ＤＣＭ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ヒドロキシ−メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の冷却した（−１０℃）溶液に滴下した。反応混合物を０℃にて１．７５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）、ブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物のジアステレオ異性体混合物を淡黄色油状物（４８ｍｇ、収率１０５％）として得た。粗残留物を、次のステップに直接に使用した。ＬＣＭＳ：７１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ステップ４：［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］メタノール
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アセトニトリル（３．７ｍＬ）中のアゼチジン−３−イル−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］メタノール（１１４．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−３−ヨード−プロパン（１６．５４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌した。固体を、セライト（登録商標）パッドを通した濾過により除去し、濾過ケーキを、アセトニトリルですすぎ、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５μｍＳｉカートリッジ、ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ中０から１０％２Ｎアンモニア）により精製して、標題化合物（４７ｍｇ、収率３８％）を黄色フォームとして得た。ＬＣＭＳ：７７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.65 - 7.59 (m, 4H), 7.50 - 7.23 (m, 8H), 7.20 - 6.99 (m, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 3.01 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05 - 1.03 (m, 9H)
【０３５４】
ステップ５：標題化合物を、実施例１１７、ステップ２の調製物について概説されている手順に従って、［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］メタノール（ステップ４から、４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５６．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍの溶液から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール中ジクロロメタン／２Ｎアンモニア、グラジエント０％から５％）により精製し、続いて、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、移動相：ヘプタン中７％ＥｔＯＨ、０．１％ジエチルアミン、１６分実行、複数回注入）により精製した。適切な画分を収集して、２種のジアステレオ異性体を得た。
第１の溶出ピーク、１６３（ｒｔ＝１０．５分、ｄｅ＞９９％）、白色固体として（１０ｍｇ、２７％）。
第２の溶出ピーク、１６４（ｒｔ＝１６分、ｄｅ＞９９％）、白色固体として（１０ｍｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.08 (m, 6H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H);ＬＣＭＳ：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例９０１：  乳がん細胞ＥＲａ高含有量蛍光画像化分解アッセイ
ＭＣＦ７乳がん細胞は、１日目に、３８４ウェルのポリ−リジンコーティング組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃Ｔ−３１０１−４）において、１０％ＦＢＳ（チャコールストリップ）、Ｌ−グルタミンを含有する５０μＬ／ウェルのＲＰＭＩ（フェノールレッドを含まない）中に、ウェル当たり細胞１０，０００個の密度で播種した。２日目に、化合物を、２つの化合物供給源濃度：１００μＭ及び１μＭ（最終的に２つの重複する滴定曲線を得るため）で、Ｌａｂｃｙｔｅのデッドボリュームが少ないプレートにおいて、１０μＬ／ウェルで、及び１０μＬのＤＭＳＯをバックフィルのための指定ウェルで、及び５μＭフルベストラント（コントロール化合物）を指定ウェルにおいて調製した。化合物及びコントロールを、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサーを使用して分注して、予め定義されている段階希釈（１．８×、１０ポイント、２回）の化合物、並びに適切なバックフィル及びコントロール化合物を分注し（移した最終的な合計体積は、４１７．５ｎＬであり、化合物の分注体積は、２．５ｎＬから４１７．５ｎＬの範囲であった；最終０．８４％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））、最終的に、０．０５ｎｍから８３５ｎｍの濃度範囲を生じた。細胞プレートを、３７℃にて４時間インキュベートした。固定及び透過化は、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレートウォッシャー及びディスペンサーを使用して以下のように実行した。細胞は、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６の蠕動ポンプ５μＬカセットを使用して、１５μＬの１６％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０−Ｓ）を、各ウェル中の５０μＬ細胞培地に直接添加することにより固定した（ホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％ｗ／ｖであった）。試料を３０分インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン、０．５％ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（抗体希釈バッファー）を含有する５０μＬ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに添加した。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレートウォッシャー及びディスペンサーを以下のように使用して、エストロゲン受容体アルファ（ＥＳＲ１）の免疫蛍光染色を実行した。ウェル上清をウェルから吸引し、抗体希釈バッファー中に１：１０００に希釈した２５μＬ／ウェルの抗ＥＳＲ１  ｍＡｂ（Ｆ１０）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−８００２）を分注した。試料を、室温にて２時間インキュベートした。試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄した。２５μＬ（マイクロリットル）／ウェルの、１：１０００に希釈した二次抗体溶液（Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲート抗マウスＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃Ａ２１２０２）、及び抗体希釈バッファー中に希釈したＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １μｇ／ｍｌ）を、各ウェル中に分注した。試料を、室温にて２時間インキュベートした。試料は、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６を使用して、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  Ｖ（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して、ＥＳ���１の定量的蛍光イメージングを実行した。試料の蛍光画像（チャネル１：ＸＦ５３  Ｈｏｅｃｈｓｔ（ＤＮＡ染色）；チャネル２：ＸＦ５３  ＦＩＴＣ（ＥＳＲ１染色））は、両方のチャネルについて２５％標的飽和に設定された「ピーク標的百分位」を設定する自動曝露（ＤＭＳＯコントロールウェルに基づく）を使用するＢｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ「Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」を使用するＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴＩ  Ａｒｒａｙｓｃａｎを使用して、取得した。チャネル１（ＤＮＡ染色）を使用して、核領域（Ｃｉｒｃ）を画定した。核領域内のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８蛍光性強度（ＥＳＲ１）である「Ｍｅａｎ_ＣｉｒｃＡｖｇＩｎｔＣｈ２」の測定値を、細胞ごとのベースで測定し、測定した細胞すべてで平均した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して、ＤＭＳＯ及び５ｎＭフルベストラント治療試料を使用し、データ分析を実行して、ＥＳＲ１中の０％及び１００％変化を定義した。「ロバストフィット」法を使用して、曲線（ＥＣ５０）の変曲点及び最大効果のプラトー（Ｓｉｎｆ）を定義した。例示的な式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の分解データは、表１で、ＥＲ−アルファ  ＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値として報告されている。
【０３５６】
実施例９０２  インビトロ細胞増殖アッセイ
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性を、以下のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイにより測定する（Mendoza ら(2002年) Cancer Res.62:5485-5488）。
【０３５７】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在をシグナル伝達する、存在するＡＴＰの定量に基づく、培養物中の生細胞数を決定する均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、マルチウェルプレートフォーマットで使用するために設計されており、これにより、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに理想的になる。均一アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）の、血清補充培地で培養した細胞への直接の添加を伴う。細胞の洗浄、培地の除去又は複数のピペッティングステップは必要ない。試薬及びプロトコールを含むＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８）。
【０３５８】
アッセイにより、化合物が細胞に入り、細胞増殖を阻害する能力が評価される。アッセイの原理は、均一アッセイの存在するＡＴＰの定量から提示される生細胞数の判定に基づき、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔを添加すると、ルシフェラーゼ反応により細胞溶解及び発光シグナルの生成が引き起こされる。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。
【０３５９】
手順：１日目、細胞プレートの播種（Ｆａｌｃｏｎ＃３５３９６２の３８４ウェル、ブラック、クリアボトム、マイクロクリア、蓋付きＴＣプレート）、細胞採取、３日間のアッセイで、３８４ウェル細胞プレートに、ウェル当たり５４μｌにつき細胞１０００個を播種した。細胞培地：ＲＰＭＩ又はＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ。３７℃、５％ＣＯ２にてＯ／Ｎ（終夜）インキュベートする。
【０３６０】
２日目、薬物の細胞、化合物希釈物、ＤＭＳＯプレート（段階１：２、９ポイント）への添加。２０μｌの化合物を１０ｍＭで９６ウェルプレートの第２のカラムに添加する。ＮｕｎｃのＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅｓ  ９６ウェルコニカルボトムポリプロピレンプレート（ｃａｔ．＃２４９９４６）を使用して、全９ポイントに対してプレート（１：５０希釈）全体に段階１：２希釈を行う（１０μｌ＋２０μｌ  １００％ＤＭＳＯ）。１４７μｌの培地をすべてのウェル中に添加する。３μｌのＤＭＳＯ＋化合物を、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｃａｌｉｐｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏ．）を使用して、ＤＭＳＯプレート中の各ウェルから、培地プレートの対応する各ウェルに移す。薬物２種の組合せを研究するために、ＤＭＳＯ＋化合物のある薬物１．５μｌを、ＤＭＳＯプレート中の各ウェルから、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを使用して、培地プレートの対応する各ウェルに移す。次いで、別の薬物１．５μｌを培地プレートに移す。
【０３６１】
薬物の細胞、細胞プレート（１：１０希釈）への添加：６μｌの培地＋化合物を直接細胞に添加する（予め細胞上に５４μｌの培地）。頻繁に開閉されないインキュベーターにおいて、３７℃、５％ＣＯ２にて３日間インキュベートする。
【０３６２】
５日目、プレートの展開、室温にてＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏバッファーの解凍：細胞プレートを３７℃から取り出し、室温に約３０分平衡化する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）バッファーをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質に添加する（ボトルからボトルへ）。３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｃａｔ．＃Ｇ７５７２）を各ウェルの細胞に添加する。プレート振盪機上に約３０分置く。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  プレートリーダー上で発光を読み取る（ウェル当たり０．５秒）。
【０３６３】
細胞生存率アッセイ及び組合せアッセイ：細胞を３８４ウェルプレート中に細胞１０００−２０００個／ウェルに１６時間播種した。２日目に、９回の段階１：２化合物希釈を９６ウェルプレート中のＤＭＳＯ中で行った。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）ロボット（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、化合物を培養基中でさらに希釈した。希釈した化合物を、次いで、３８４ウェル細胞プレート中の４つ１組のウェルに添加し、３７℃及び５％ＣＯ２にてインキュベートした。４日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者の指示に従って使用して、発光により、生細胞の相対数を測定し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）で読み取った。Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を使用して、ＥＣ５０値を計算した。組合せアッセイにおける薬物は、４×ＥＣ５０濃度で開始して、投薬した。薬物のＥＣ５０が＞２．５μＭである場合、使用される最高濃度は、１０μＭであった。エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は、すべてのアッセイにおいて同時に、又は４時間空けて（交互に）添加した。
【０３６４】
追加の例示的なインビトロ細胞増殖アッセイは、以下のステップを含む：
１．培地中の細胞約１０４個を含有する１００μＬの細胞培養物のアリコート（表３の細胞株及び腫瘍型を参照されたい）を、不透明な壁を有する３８４ウェルプレートの各ウェルに入れた。
２．培地を含有し、細胞を含まないコントロールウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに添加し、３−５日間インキュベートした。
４．プレートを室温におよそ３０分平衡化した。
５．各ウェルに存在する細胞培地の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔを添加した。
６．オービタル振盪機で内容物を２分混合して、細胞溶解を誘導した。
７．プレートを室温にて１０分インキュベートして、発光シグナルを安定させた。
８．発光を記録し、グラフでＲＬＵ＝相対発光ユニットとして報告した。
９．組合せ指標を得るために、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ組合せ方法、並びにＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）ソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を用いた用量効果分析を使用して分析した。
【０３６５】
或いは、細胞を、９６ウェルプレート中に最適な密度で播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。続いてＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートしてから、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ放出で読み取った。シグモイド用量反応曲線フィッティングを使用して、ＥＣ５０値を計算した。
【０３６６】
或いは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用した薬物治療の４８時間後に、増殖／生存率を分析した。ＤＭＳＯ処理は、すべての生存率アッセイでコントロールとして使用した。ＩＣ５０値は、ＸＬフィッティングソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）を使用して計算した
【０３６７】
細胞株は、ＡＴＣＣ（アメリカンタイプカルチャーコレクション、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）又はＤＳＭＺ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ＤＥ）から得た。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００  単位／ｍｌペニシリン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃にて５％ＣＯ２下で培養した。
【０３６８】
実施例９０３  ＭＣＦ７インビトロ細胞増殖アッセイ
ＭＣＦ７細胞を、ＰＢＳで洗浄し、ポリ−リジンコーティング３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中のＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０３０［−フェノール＋グルタミン］）及び１０％チャコールストリップＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １２６７６−０２９）に、細胞２５，０００個／ｍｌ、４０μｌ／ウェルで蒔き、終夜インキュベートした。化合物は、Ｂｉｏｍｅｋ−ＦＸを使用して、最終的な所望の濃度の５００倍にＤＭＳＯ中で段階希釈して調製し、ＲＰＭＩ  １６４０中で５０倍に希釈した。コントロール化合物のフルベストラント及びネガティブコントロールのジメチルスルホキシドも、類似した手段で調製した。個々の化合物の各濃縮物及び各コントロール化合物５μｌを、細胞プレートに移した。フルベストラントをコントロールウェルに１００ｎＭの最終濃度で添加した。ＤＭＳＯをネガティブコントロールウェル（０．２％ｖ／ｖ）に添加した。５マイクロリットル（５μｌ）の１ｎＭエストラジオール（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０３０）中）を細胞プレートの各ウェルに（エストラジオールなしのコントロールウェルを除き）添加した。細胞を７２時間インキュベートし、次いで、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７２）４０μｌ／ウェルを使用して溶解し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで測定した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用し、ＤＭＳＯ及びフルベストラントで処理した試料を使用してデータを分析して、０％及び１００％阻害を定義し、ロバスト法を使用した曲線フィッティングを使用してＥＣ５０値を計算した。
【０３６９】
実施例９０４  ＥＲａ活性化補助因子ペプチドアンタゴニストアッセイ
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１ｍＭで調製し、３８４ウェルクリアＶボトムポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｃａｔ＃７８１２８０）中にＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、１２ポイント、１から３倍の滴定で段階希釈した。３×化合物中間体希釈物を、各濃度の化合物段階希釈物１ｍＬと、３２．３ｍＬのＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４５４０）を混合することにより調製した。３×化合物中間体希釈２ｍＬを、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して１５３６ウェル（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭａＫＯ  １５３６  Ｂｌａｃｋプレート、＃０００２８９０５）に移した。Ｂｉｏｒａｐｔｒ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（登録商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して：ウェル当たり２ｍＬの「３×ＥＲａ  溶液」：７．５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有するＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ中２２ｎＭ  ＥＲａ（ヒトエストロゲン受容体アルファ、ＧＳＴ−タグ化ＥＳＲ１リガンド結合ドメイン、Ｓ２８２−Ｖ５９５にわたる残基、ワイルドタイプ配列又は変異：Ｙ５３７Ｓ若しくはＤ５３８Ｇを含有するもの）；並びにＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ（７．５ｍＭ  ＤＴＴと）中の２ｍＬの３×アッセイミックス（７５０ｎＭフルオレセイン−ＰＧＣ１ａペプチド配列；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４４２１）、１２ｎＭ  エストラジオール、１５ｎＭ抗ＧＳＴ  Ｔｂ標識化抗体を分注した。「受容体なし」のコントロールウェルは、ＧＳＴ−ＥＲａタンパク質なしでバッファーを施した。プレートを、Ｖスピン遠心分離で、１８００ｒｐｍにて２０秒遠心分離し、覆ったプレートで室温にて２時間インキュベートした。測定値は、ＴＲ−ＦＲＥＴ設定（上部ミラー：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ／ＤＥＬＦＩＡ  Ｄｕａｌ放出（ＰＥ＃２１００−４１６０）；励起フィルター：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ（ＴＦＲ）  ３４０ｎｍ（ＰＥ＃２１００−５０１０）；放出フィルター：Ｃｈｒｏｍａ  ４９５ｎｍ／１０ｎｍ及び５２０ｎｍ／２５ｎｍ（Ｌａｎｔｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ用Ｃｈｒｏｍａ＃ＰＶ００３フィルター、ＥｎＶｉｓｉｏｎ用直径２５ｍｍ）励起光：１００％；遅延：１００μ秒；ウインドウ時間：２００；連続ウインドウ数：１；フラッシュ間時間：２０００μ秒；フラッシュ数：１００；フラッシュ数（第２の検出器）：１００を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して作った。百分率阻害値は、化合物を含まない（ＤＭＳＯのみの）コントロール及び「ＥＲａを含まないコントロール」に対して計算した。曲線フィッティング及びＩＣ５０の計算は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して実行した。
【０３７０】
実施例９０５  インビボマウス腫瘍異種移植片の有効性
マウス：メスの重度複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、Ｃ．Ｂ−１７／ＩｃｒＨｓｄ、Ｈａｒｌａｎ）又はヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ、Ｈａｒｌａｎ）は、８から９週齢であり、研究の０日目に１５．１から２１．４グラムのＢＷ範囲を有していた。動物に、水（逆浸透、１ｐｐｍ  Ｃｌ）、並びに、１８．０％粗タンパク質、５．０％粗脂肪及び５．０％粗食物繊維からなるＮＩＨ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を適宜供給した。マウスは、１２時間照明サイクルで、２１−２２℃（７０−７２°Ｆ）及び４０−６０％湿度にて静的マイクロアイソレーター中において、照射ＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ’ｃｏｂｓ（登録商標）実験動物床敷上で収容した。ＰＲＣは、拘束、飼育、外科手技、給餌及び流体制御、並びに獣医学的ケアに関する実験動物のケア及び使用に関する指針の推奨を特に順守する。ＰＲＣでの動物のケア及び使用プログラムは、実験動物のケア及び使用について承認された基準の遵守を保障するＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）により認定されている。
【０３７１】
腫瘍の埋め込み：異種移植をがん細胞で開始する。細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養する。細胞は、指数関数的増殖中に採取し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において、細胞株の倍加時間に応じて、細胞５×１０６又は１０×１０６個／ｍＬの濃度で再懸濁する。腫瘍細胞は、右脇腹の皮下に埋め込み、平均の大きさが１００から１５０ｍｍ３の標的範囲に近づいたときに腫瘍増殖をモニターした。腫瘍の埋め込み後２１日目を研究の０日目と指定し、個々の腫瘍体積が７５−１７２ｍｍ３の範囲にあり、群平均腫瘍体積が１２０−１２１ｍｍ３（付録Ａを参照されたい）のマウス１０匹からそれぞれなるマウス４群に分けた。体積は、式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ｗ２×ｌ）／２を使用して計算し、式中、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝腫瘍の長さ、ｍｍ単位である。腫瘍の重量は、１ｍｇが１ｍｍ３の腫瘍体積に相当すると仮定して推定できる。
【０３７２】
治療剤：エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は、典型的には、乾燥粉末から調製され、室温にて保存され、光から保護される。薬物投与量は、０．５％メチルセルロース：脱イオン水（「ビヒクル」）中０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０で毎週調製し、４℃にて保存する。ビヒクル（＋）は、エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール、ＥＥ２）を０．１ｍｇ／ｋｇで有する溶媒／バッファーである。ビヒクル（−）は、エチニルエストラジオールを含まない溶媒／バッファーである。投与量の化合物は、滅菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で、ストックのアリコートを希釈することにより、各投与日に調製する。全用量を製剤して、体重２０グラムにつき０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）の体積で、規定のｍｇ／ｋｇ投与量まで送達する。
【０３７３】
処理：すべての投与量を個々の動物の体重に調整し、指示された経路で与えた。
【０３７４】
エンドポイント：腫瘍体積は、Ｕｌｔｒａ  Ｃａｌ  ＩＶノギス（モデル５４  １０  １１１；Ｆｒｅｄ  Ｖ．Ｆｏｗｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、以下：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長さ×幅２）×０．５のように、２次元（長さ及び幅）で測定し、Ｅｘｃｅｌバージョン１１．２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して分析した。線形混合効果（ＬＭＥ）のモデル化手法を使用して、同一の動物から、腫瘍体積の経時的な反復測定値を分析した（Pinheiro J等、nlme:linear and nonlinear mixed effects models. R packageバージョン3.1 92.2009年;Tan N等、Clin. Cancer Res. 2011年;17(6):1394-1404）。この手法は、反復測定値、及び、研究終了前における動物の非治療関連死亡の何れかによるわずかな脱落例の両方に対応する。三次回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを、各用量段階におけるｌｏｇ２腫瘍体積の経時変化にフィッティングさせる。その結果、これらの非線形プロファイルは、混合モデル内の用量に関連する。ビヒクルコントロールの百分率としての腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）は、以下の式：％ＴＧＩ＝１００×（１−ＡＵＣ用量／ＡＵＣビヒクル）を使用してビヒクルに関係する１日当たりのそれぞれの用量群に対する、近似曲線下面積（ＡＵＣ）の百分率として計算する。この式を使用すると、１００％のＴＧＩ値は、腫瘍の停滞を指し示し、＞１％であるが＜１００％のＴＧＩ値は、腫瘍増殖の遅延を指し示し、＞１００％のＴＧＩ値は、腫瘍縮小を指し示す。動物に対する部分寛解（ＰＲ）は、開始時の腫瘍体積の＞５０％であるが＜１００％の腫瘍縮小と定義される。完全寛解（ＣＲ）は、研究中の任意の日における１００％腫瘍縮小（すなわち、測定可能な腫瘍がない）と定義された。
【０３７５】
毒性：動物は、研究の最初の５日間毎日、また、その後は週に２回秤量する。動物の体重は、Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒ  Ｐｒｏ（登録商標）ＡＶ８１２スケール（Ｏｈａｕｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して測定する。パーセント重量の変化は、以下：体重の変化（％）＝［（重量新しい測定日−重量０日目）／重量０日目］×１００のように計算される。マウスは、治療に関連した何らかの有害な副作用の明示的兆候について頻繁に観察し、観察された場合には毒性の臨床徴候を記録する。許容できる毒性は、研究中に群平均体重（ＢＷ）の減少が２０％未満、及び、治療した動物１０匹のうち、治療に関連した（ＴＲ）死亡が１匹までと定義される。より高い毒性を生じる任意の投薬レジメンは、最大耐量（ＭＴＤ）を超えると考えられる。死亡は、徴候及び／又は剖検により証拠立てられる治療の副作用に起因する場合はＴＲと分類される、又は、投与期間中若しくは最後の投与の１０日以内に原因不明による死亡の場合にもＴＲと分類され得る。死亡は、死亡が治療の副作用に関連している証拠がない場合は、ＮＴＲと分類される。
【０３７６】
インビボ異種移植乳がんモデル；（ＭＣＦ−７；タモキシフェン感受性）：０．７２ｍｇ  １７−βエストラジオールを含有する持続放出ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスに、皮下に埋め込む。ＭＣＦ−７細胞は、５％ＣＯ２、３７℃にて、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。トリプシン化細胞をペレット化し、５０％ＲＰＭＩ（血清を含まない）及び５０％マトリゲル中に、細胞１×１０７個／ｍＬで再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞は、ペレットの埋め込み後、２−３日間右脇腹皮下に注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を、隔週でモニターする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に達した場合、動物を無作為化し、治療を開始する。動物は、ビヒクル又は化合物で４週間毎日治療する。腫瘍体積及び体重を、研究の初めから終わりまで隔週でモニターする。
【０３７７】
インビボ異種移植乳がんモデル；（タモキシフェン耐性モデル）：ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を保有するメスｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット；０．７２ｍｇ；６０日間徐放を補充）を、経口経管栄養により、タモキシフェン（クエン酸塩）で治療する。腫瘍体積（長さ×幅２／２）及び体重を週に２回モニターする。腫瘍体積が停滞したままでの有意な抗腫瘍反応に続き、治療のおよそ１００日目に、明白な腫瘍増殖が初めて観察される。治療の１２０日目に、タモキシフェンの用量を増加させる。急速に成長する腫瘍は、タモキシフェン耐性とみなされ、新たな宿主動物へのインビボ継代として選択される。タモキシフェン耐性腫瘍からの腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、メスｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹皮下に埋め込む（１７−β（ベータ）エストラジオールペレット（０．７２ｍｇ；６０日間徐放））。継代腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積（長さ×幅２／２）を週に１回モニターする。腫瘍体積が〜１５０−２５０ｍｍ３に達した場合、動物は治療群（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）に無作為化され、タモキシフェン治療を終了する。動物は、ビヒクル又は化合物で４週間毎日治療する。腫瘍体積及び体重は、研究期間中、週に２回モニターする。
【０３７８】
実施例９０６  未成熟子宮湿重量アッセイ
メス未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（生後２１日齢）を３日間治療する。動物は、３日間毎日投薬される。アンタゴニストモードでは、ビヒクル又は試験化合物は、経管栄養により経口的に投与され、１５分後、０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口投与が続く。アゴニストモードでは、ビヒクル又は試験化合物は、経管栄養により経口的に投与される。４日目に、薬物動態学的分析のために、投与２４時間後の血漿を収集する。血漿収集直後、動物を安楽死させ、子宮を除去し、秤量する。
【０３７９】
１群につき動物２匹からの子宮及び卵巣を、１０％中性緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィン包埋し、切片にし、Ｈ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）で染色する。委員会認定の病理学者が、染色した組織を分析し、読み取る。１群につき動物４匹からの子宮及び卵巣を、転写分析のために液体Ｎ２中で急速冷凍し、エストロゲン受容体により調節された遺伝子の選択セットの検査を行う。
【０３８０】
実施例９０７  成体子宮湿重量、１０日間アッセイ
メスＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を購入し、群に分ける。群１は、供給業者（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で、６０日齢で卵巣切除し、手術の２週間後に研究を開始したが、群２−８は無傷であった。ビヒクル又は試験化合物を、１０日間経口的に投与する。１０回目及び最終投与の２時間後、心臓穿刺を行い、薬物動態学的及びエストラジオール分析のために血清を収集する。血清収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を除去し、秤量する。
【０３８１】
上述の発明は、明確な理解を目的として、例示及び実施例として若干詳細に記載されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書で挙げられているすべての特許及び科学文献の開示は、その全内容が出典明示により明確に援用される。
【国際調査報告】
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