(57)【要約】  本発明は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)において有用な、式Iの新規な脂肪族プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本発明は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、その進行を緩やかにする及び治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を更に対象とする。本発明の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本発明の化合物は、HTRA1により介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本発明の化合物はまた、目における又は関節炎の座位における又は関連状態におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。
2019525952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019525952.tif 000128
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C2〜6アルケニル、
(v)-C2〜6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1〜6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2は、
(a)-C3〜8アルキル、
(b)-C0〜6アルキル-R7、及び
(c)-(CH2)1〜6-N(R13)(R13)
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル,
(iii)-ハロC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R3b及びR3cは、一緒になって、-(CH2)2〜3-を表し、R3aはHであり;又は
R3b及びR3cはそれぞれHであり、R3aは、
(a)-H、
(b)-アリール、
(c)
【化２】
2019525952.tif 000129
及び
(d)
【化３】
2019525952.tif 000130
からなる群から選択され、
式中、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、選択肢(b)のアリール、HAr及びHcylのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、及び
(v)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
R4は、
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-ハロC1〜6アルキル、
(c)-C2〜6アルケニル、
(d)-C2〜6アルキニル、
(e)-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、
(f)-C1〜6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、
(g)-C1〜6アルキル-R9、及び
(h)-ハロC1〜6アルキル-R9
からなる群から選択され、
各R5及び各R6は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)OC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は、
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及び-NR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する、3員〜7員の単環式若しくは6員〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R7は、
(a)-C3〜10シクロアルキル、及び
(b)-C4〜10ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
R8は、
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(c)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(e)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1〜4アルキル、
(iv)-SH、及び
(v)-SC1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1〜4アルキル、
(c)-N(C1〜4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1〜4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3〜6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)〜(v)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1〜4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
R13は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3〜6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
pは、0、1又は2である]
【請求項２】
R1が
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が
(a)-C1〜6アルキル-R7、及び
(b)-(CH2)1〜6-N(R13)(R13)
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-ハロC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、
(a)-(CH2)1〜6-R7、及び
(b)-(CH2)1〜6-N(R13)(R13)
からなる群から選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R3b及びR3cが、それぞれHであり、R3aが、
(a)
【化４】
2019525952.tif 000131
及び
(b)
【化５】
2019525952.tif 000132
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、HAr及びHcylのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、及び
(v)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されている、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R4が、
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-C2〜6アルケニル、
(c)-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、
(d)-C1〜6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、及び
(e)-C1〜6アルキル-R9
からなる群から選択される、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が-C1〜6アルキル-R9である、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式(Ia):
【化６】
2019525952.tif 000133
を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C2〜6アルケニル、
(v)-C2〜6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1〜6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R5及び各R6は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)OC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及び-NR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する3員〜7員の単環式又は6員〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R7は、
(a)-C3〜10シクロアルキル、及び
(b)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
R8は、
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(c)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(e)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1〜4アルキル,
(iv)-SH、及び
(v)-SC1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1〜4アルキル、
(c)-N(C1〜4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1〜4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3〜6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)〜(v)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル,
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1〜4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
R13は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3〜6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
pは、0、1又は2である]
【請求項９】
R1が、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、及び
(xi)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R7は、-C3〜10シクロアルキルであり、
R9は、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(l)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10及びR11は、それぞれ-C1〜4アルキルであり、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜6シクロアルキル若しくは4員〜6員の複素環を形成し、
R12は、-OHである、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
式(Ib):
【化７】
2019525952.tif 000134
を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xii)-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(l)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
nは、1〜5である]
【請求項１１】
nが、4である、
請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、及び
(viii)-S(O)2NR5R6
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ここで、選択肢(vi)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONH2、-OH及び-O-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項10又は11に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、ナフチルである、
請求項10又は11に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が、
(a)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、並びに
(b)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、OH及びC1〜4アルキルから選択される基で任意選択で置換されている、
請求項10又は11に記載の化合物。
【請求項１５】
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチル-2-オキソペンタノイル)グリシネート;
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-((2-メトキシエチル)アミノ)-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-イソブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-エチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリミジン-5-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-2-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(7-(3-アリルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シアノメチル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-((トリフルオロメチル)スルホンアミド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド;
(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キナゾリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソオキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピコリンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリミジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-1-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセトアミドフェニル)-4-アミノ-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3,4-ジオキソブチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;及び
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療する方法であって、それを必要とする対象へ、治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項17に記載の目の疾患を予防する方法であって、疾患の発現を遅らせること、及び目の疾患の発症のリスクを減らすことから選択され、ここで、前記目の疾患が、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される、方法。
【請求項１９】
請求項17に記載の目の疾患を治療する方法であって、その進行を、抑制する、緩和する及び緩やかにすることから選択され、ここで、前記疾患が、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される、方法。
【請求項２０】
前記疾患が、地図状萎縮である、請求項17から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象へ、治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規な脂肪族プロリンアミド誘導体、こうした新規な化合物を含有する医薬組成物、並びに加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患を予防する及び治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性症(AMD)は、60歳を超える人々における重度の視覚消失の主要な原因である。年齢が、AMDの発現の主なリスク因子であり、即ちAMDを発症する見込みは55歳の後に3倍になる。しかしながら、多くの因子が、個体がAMDを発症することになる見込みの一因となる。
【０００３】
WO2001/006262に概説されているように、「環境的」条件が、個体のAMD発症率又はこの疾患の重症度を左右しうる。光曝露が、可能性のあるリスク因子として提示されており、その理由は、光曝露が多いところでAMDが黄斑に最もひどく影響を及ぼしているためである(Young, R. W. (1988)、Surv. Ophthalmol. 32(4)、252〜69頁; Taylor, H. R.ら、(1990)、Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88、163〜73頁; Schalch W. (1992)、Exs, 62、280〜98頁を参照されたい)。野外で過ごした時間量が、男性における脈絡膜新生血管の増加リスクと関連し、帽子及び/又はサングラスの装着が、軟性ドルーゼン発生率の低下と関連する(Cruickshanks, K.ら、(1993)、Arch. Ophthalmol、111、514〜518頁)。偶発的なマイクロ波照射への曝露もまた、多数のドルーゼンの発症と関連することが示された(Lim, J.ら、(1993)、Retina. 13、230〜3頁)。白内障切除及び虹彩染色もまた、いくつかの研究においてリスク因子として報告された(Sandberg, M.ら、(1994)、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6)、2734〜40頁)。これは、以下のことを示唆している:1)白内障を起こしがちな目は、AMDをより発症しがちなことがある、2)白内障切除の外科的ストレスは、炎症又は他の外科に誘引される因子に起因してAMDのリスクを高めることがある、又は3)白内障は、過度な光曝露が黄斑上に落ちることから防ぎ、AMDに対して何がしか予防的である。暗い虹彩染色が、光損傷から黄斑を防護しうることが可能ではあるものの、虹彩染色単独と、他の、実際のリスク因子でありうる同時分離する遺伝的因子とを区別することは難しい。
【０００４】
喫煙、性(女性のほうがリスクが高い)、肥満及び繰り返されるUV照射への曝露もまた、AMDのリスクを高める。
【０００５】
より最近では、HTRA1一塩基多型(SNP)の数が、高まるAMDリスクと関連することが見出された。例えばWO2008/013893A2、WO2008/067040A2及びWO2008/094370A2を参照されたい。これらのSNPには、rs11200638、rs10490924、rs3750848、rs3793917及びrs932275が挙げられる。詳細には、対立遺伝子rs11200638が、増加するHTRA1 mRNA及びタンパク質発現と関連し、HTRA1がAMDを有する患者におけるドルーゼン中に存在することが見出された(Dewanら、(2006)、Science 314:989〜992頁;Yangら、(2006)、Science 314:992〜993頁を参照されたい)。これらの開示は、HTRA1が、AMD及びその進行において重要な因子であることの証拠を提供している。
【０００６】
広義では、AMDの2つの形態、ドライ型AMDとウェット型AMDとがある。ドライ型がより一般的であり、AMDを有する患者の85〜90%の割合を占め、典型的には失明に帰着しない。ドライ型AMD(非新生血管AMD又は非滲出性AMDとも呼ばれる)では、ドルーゼンが目の黄斑中に見え、黄斑中の細胞が死滅し、視覚がぼやけてくる。ドライ型AMDは、3つのステージで進行し、1)早期の、2)中期の及び3)進行期のドライ型AMDである。ドライ型AMDはまた、これらのステージのいずれにおいてもウェット型AMDに進行しうる。
【０００７】
ウェット型AMD (新生血管AMD又は滲出性AMDとも呼ばれる)は、病理的な後眼部血管新生と関連する。滲出性AMDにおいて見出される後眼部血管新生(PSNV)は、病理的な慢性血管新生であると特徴づけられる。このプロセスにおいて形成する異常な血管からの漏れが、黄斑を損傷して視覚を障害し、結果的に失明へ至らせる。
【０００８】
AMDの末期は、網膜神経感覚上皮の、及び黄斑領域中の、下にある網膜色素上皮の、完全な退縮によって特徴づけられる。AMDの進行期は、地図状萎縮(GA)と滲出性AMDとに細分される。地図状萎縮は、網膜色素上皮(RPE)の進行性萎縮によって特徴づけられる。GAが、典型的には、その発現が突然ではないため滲出型AMDよりも重症ではないと考えられる一方で、その進行を止める又は緩やかにすることにおいて、今日まで、有効な治療はなかった。
【０００９】
現在、ドライ型AMDの治療には、抗酸素ビタミン及び/又は亜鉛の投与が挙げられる。例えばNational Eye Instituteでの1つの研究は、ビタミンC、β-カロテン、酸化亜鉛、酸化第二銅を含む組成物を評価した。
【００１０】
ウェット型AMDの治療もまた望まれている。入手可能な薬物療法には、ベバシズマブ(Avastin(登録商標)、Genentech、CA)、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標)、Genentech、CA)、ペガプタニブ(Macugen(登録商標)、Bausch & Lomb、NJ)及びアフィベルセプト(Eylea(登録商標)、Regeneron、NY)が挙げられる。各例において、医薬は目の中に注射される。注射は、医薬の有益な効果を維持するために、4〜8週間ごとに繰り返されうる。正の結果を有するものは、血管が収縮して網膜の下の流体が吸収され、網膜細胞がいくらかの機能を再獲得することを可能にするため、部分的に視覚を回復しうる。
【００１１】
AMDに関連する黄斑浮腫の治療のための薬理療法はない。現在のケアの標準は、レーザ光凝固であり、これは、黄斑浮腫を安定させ又は分解して、後のステージの疾患への進行を遅らせるために使用される。レーザ光凝固は、健康な組織を壊してそれにより代謝の要求を減じることによって網膜虚血を減少させることができ、レーザ光凝固はまた、種々のサイトカイン及び栄養性因子の発現及び生成を調節することもできる。ドライ型AMDが進行期に入った後の視覚の消失を予防する治療は、現在のところ、ない。ドライ型AMDが進行期に進行するのを予防する決定的方法もまた、リスク因子を避ける及び/又は減らすこと並びに栄養補助食品を使用する以外にはなく、これはAMDの進行を止めることを保証できる又は頼れるものではない。そのため、ドライ型AMDを治療することができてドライ型AMDからウェット型AMDへの進行を予防することができる療法への必要性がある。
【００１２】
化合物(1-{3-シクロヘキシル-2-[ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオニル}-ピロリジン-2-カルボン酸[5-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-1-ジヒドロキシボラニル-ペンチル]-アミドが、HTRA1の阻害剤として、Grau, S.ら、(2006)、J. Biol. Chem.、281(10):6124〜6129頁において、及びWO2012/078540(そこでNVP-LB976と同定されている)において、開示されている。
【００１３】
AMDに加え、HTRA1、及び網膜血管腫増殖(Ohkuma, Y.ら、(2014)、Clin. Ophthalmol.、8:143〜8頁)、foveomacular増殖(Chowers, I.ら、(2015)、Progress in Retinal and Eye Research、47:64〜85頁)、骨関節炎、椎間板変性関節リウマチ、筋ジストロフィー及び骨粗鬆症を含む筋骨格疾患(Taiden, A.N. and Richards, P.J.(2013)、Am. J. Pathology, 182(5):1482〜8頁)を含む疾患の潜在的役割、並びに関節内埋め込みに先立つ自己軟骨細胞の治療(Ollitrault, D.ら、(2015)、Tissue Engineering、Part C Methods、21(2):133〜47頁)について、多くの刊行物で記載されてきた。そのため、HTRA1阻害剤は、これらの更なる適応症において治療利便性を明示することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO2001/006262
【特許文献２】WO2008/013893A2
【特許文献３】WO2008/067040A2
【特許文献４】WO2008/094370A2
【特許文献５】WO2012/078540
【特許文献６】WO2008106139A1
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Young, R. W. (1988)、Surv. Ophthalmol. 32(4)、252〜69頁
【非特許文献２】Taylor, H. R.ら、(1990)、Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88、163〜73頁
【非特許文献３】Schalch W. (1992)、Exs, 62、280〜98頁
【非特許文献４】Cruickshanks, K.ら、(1993)、Arch. Ophthalmol, 111、514〜518頁
【非特許文献５】Lim, J.ら、(1993)、Retina. 13、230〜3頁
【非特許文献６】Sandberg, M.ら、(1994)、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6)、2734〜40頁
【非特許文献７】Dewanら、(2006)、Science 314:989〜992頁
【非特許文献８】Yangら、(2006)、Science 314:992〜993頁
【非特許文献９】Grau, S.ら、(2006)、J. Biol. Chem.、281(10):6124〜6129頁
【非特許文献１０】Ohkuma, Y.ら、(2014)、Clin. Ophthalmol.、8:143〜8頁
【非特許文献１１】Chowers, I.ら, (2015)、Progress in Retinal and Eye Research、47:64〜85頁
【非特許文献１２】Taiden, A.N. and Richards, P.J.(2013)、Am. J. Pathology、182(5):1482〜8頁
【非特許文献１３】Ollitrault, D.ら、(2015)、Tissue Engineering、Part C Methods、21(2):133〜47頁
【非特許文献１４】Remington's Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁
【非特許文献１５】S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁
【非特許文献１６】「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」、Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002 [ISBN 3-906390-26-8]
【非特許文献１７】「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」、Reichardt, C. and Welton T.、John Wiley & Sons、2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]
【非特許文献１８】「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard, Elsevier、1985 (Amsterdam、NL)
【非特許文献１９】Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)
【非特許文献２０】Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、537頁(1970)
【非特許文献２１】Kompella U.B.ら、Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. 2010 1(3):435〜456頁
【非特許文献２２】Gaudana R.ら、Ocular Drug Delivery、AAPS Journal、Vol. 12、No. 3:348〜360頁(2010)
【非特許文献２３】Haghjou N.ら、Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis、J. Ophthalmic Vis. Res. 2011;6 (4):317〜329頁
【非特許文献２４】Kuno N. and Fujii S.、Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems、Polymers (2011)、3:193〜221頁
【非特許文献２５】Patel A.ら、Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol.(2013)2:47〜64頁
【非特許文献２６】Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V.、Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. (2014) 5:1297〜1315頁
【非特許文献２７】Chen H.、Recent Developments in Ocular Drug Delivery、J. Drug Target(2015)、23:597〜604頁
【非特許文献２８】Naydenova, E. D.ら、Eur. J. Med. Chem. 2008、43、1199〜1205頁
【非特許文献２９】Valeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606〜631頁
【非特許文献３０】Eric Valeur及びMark Bradley、Chemical Society Reviews,、2009、38、606〜631頁
【非特許文献３１】Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923〜8930頁
【非特許文献３２】Rostovtsev, V. V.ら、Angew. Chem. Int. Ed. 2002、41、2596〜2599頁
【非特許文献３３】St. Jean Jr、D. J.ら、J. Med. Chem.、2014、57、309〜324頁
【非特許文献３４】Risi、Pollini及びZanirato、Chem. Rev.、2016、116、3241〜3305頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示は、式Iの新規な脂肪族プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びプロドラッグ、式Iの化合物を含む医薬組成物、並びに加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患を予防する及び治療する方法を対象とし、それを必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与する方法を含む。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられるがこれらに限定されない。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤であり、HTRA1により介在される(全体において又は部分において)疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における又は関節炎の座位における又は関連状態におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示の第1の実施形態では、式(I):
【００１８】
【化１】
2019525952.tif 000003
【００１９】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供し、式中、
【００２０】
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C2〜6アルケニル、
(v)-C2〜6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1〜6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
【００２１】
R2は、
(a)-C3〜8アルキル、
(b)-C0〜6アルキル-R7、及び
(c)-(CH2)1〜6-N(R13)(R13)
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル,
(iii)-ハロC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
【００２２】
R3b及びR3cは、一緒になって、-(CH2)2〜3-を表し、R3aはHであり;又はR3b及びR3cはそれぞれHであり、R3aは、
(a)-H、
(b)-アリール、
(c)
【００２３】
【化２】
2019525952.tif 000004
【００２４】
及び
(d)
【００２５】
【化３】
2019525952.tif 000005
【００２６】
からなる群から選択され、
式中、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、選択肢(b)のアリール、HAr及びHcylのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、及び
(v)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
【００２７】
R4は、
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-ハロC1〜6アルキル、
(c)-C2〜6アルケニル、
(d)-C2〜6アルキニル、
(e)-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、
(f)-C1〜6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、
(g)-C1〜6アルキル-R9、及び
(h)-ハロC1〜6アルキル-R9
からなる群から選択され、
【００２８】
各R5及び各R6は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)OC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は、
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及び-NR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する、3員〜7員の単環式若しくは6員〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
【００２９】
R7は、
(a)-C3〜10シクロアルキル、及び
(b)-C4〜10ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
【００３０】
R8は、
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(c)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(e)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1〜4アルキル、
(iv)-SH、及び
(v)-SC1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1〜4アルキル、
(c)-N(C1〜4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1〜4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3〜6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)〜(v)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1〜4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
【００３１】
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
【００３２】
R13は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3〜6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
【００３３】
pは、0、1又は2である。
【００３４】
第2の実施形態では、第1の実施形態の化合物について、R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００３５】
第3の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R2は
(a)-C1〜6アルキル-R7、及び
(b)-(CH2)1〜6-N(R13)(R13)
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-ハロC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００３６】
第4の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R2は、
(a)-(CH2)1〜6-R7、及び
(b)-(CH2)1〜6-N(R13)(R13)
からなる群から選択される。
【００３７】
第5の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R3b及びR3cは、それぞれHであり、R3aは、
(a)
【００３８】
【化４】
2019525952.tif 000006
【００３９】
及び
(b)
【００４０】
【化５】
2019525952.tif 000007
【００４１】
からなる群から選択され、
式中、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、HAr及びHcylのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、及び
(v)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されている。
【００４２】
第6の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R4は
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-C2〜6アルケニル、
(c)-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、
(d)-C1〜6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、及び
(e)-C1〜6アルキル-R9
からなる群から選択される。
【００４３】
第7の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R4は-C1〜6アルキル-R9である。
【００４４】
第8の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、式(Ia):
【００４５】
【化６】
2019525952.tif 000008
【００４６】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、式中、
【００４７】
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C2〜6アルケニル、
(v)-C2〜6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1〜6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
【００４８】
各R5及び各R6は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)OC1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及びNR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する3員〜7員の単環式又は6員〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
【００４９】
R7は、
(a)-C3〜10シクロアルキル、及び
(b)-C4〜10ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
【００５０】
R8は、
(a)-C1〜6アルキル、
(b)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(c)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(e)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1〜4アルキル,
(iv)-SH、及び
(v)-SC1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
【００５１】
R9は、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1〜4アルキル、
(c)-N(C1〜4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1〜4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3〜6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)〜(v)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル,
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1〜4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
【００５２】
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
【００５３】
R13は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3〜6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
【００５４】
pは、0、1又は2である。
【００５５】
第9の実施形態では、式(Ia)を有する先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、及び
(xi)-NHSO2C1〜6アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
【００５６】
R7は、-C3〜10シクロアルキルであり、
【００５７】
R9は、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(l)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
【００５８】
R10及びR11は、それぞれ-C1〜4アルキルであり、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜6シクロアルキル若しくは4員〜6員の複素環を形成し、
【００５９】
R12は、-OHである。
【００６０】
第10の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、式(Ib):
【００６１】
【化７】
2019525952.tif 000009
【００６２】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、式中、R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xii)-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
【００６３】
R9は、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1〜4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1〜4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3〜5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3〜6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1〜4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3〜6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(l)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1〜4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
nは、1〜5である。
【００６４】
第11の実施形態では、第10の実施形態の化合物について、nは、4である。
【００６５】
第12の実施形態では、第10又は第11の実施形態の化合物について、R1は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1〜6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1〜6アルキル、及び
(viii)-S(O)2NR5R6
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ここで、選択肢(vi)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONH2、-OH及び-O-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００６６】
第13の実施形態では、第10又は第11の実施形態の化合物について、R1は、ナフチルである。
【００６７】
第14の実施形態では、第10又は第11の実施形態の化合物について、R1は、
(a)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、並びに
(b)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、OH及びC1〜4アルキルから選択される基で任意選択で置換されている。
【００６８】
第15の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチル-2-オキソペンタノイル)グリシネート;
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-((2-メトキシエチル)アミノ)-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-イソブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-エチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリミジン-5-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-2-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(7-(3-アリルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シアノメチル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-((トリフルオロメチル)スルホンアミド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド;
(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キナゾリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソオキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピコリンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリミジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-1-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセトアミドフェニル)-4-アミノ-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3,4-ジオキソブチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;及び
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグである。
【００６９】
第16の実施形態では、本開示は、第1から第15のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
第17の実施形態では、本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療する方法を提供し、それを必要としている対象へ、第1から第15の実施形態のうちの任意のものによる治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は第16の実施形態の医薬組成物を投与することを含む。
【００７１】
第18の実施形態では、第17の実施形態の方法について、予防の方法は、疾患の発現を遅らせること、及び目の疾患の発症のリスクを減らすことから選択され、ここで、目の疾患は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される。
【００７２】
第19の実施形態では、第17の実施形態の方法について、目の疾患を治療する方法は、その進行を、抑制する、緩和する及び緩やかにすることから選択され、ここで、疾患は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される。
【００７３】
第20の実施形態では、第17から第19の実施形態のいずれか1つの方法について、疾患は、地図状萎縮である。
【００７４】
第21の実施形態では、本開示は、目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供し、それを必要としている対象へ、第1から第15の実施形態のいずれか1つの治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は第16の実施形態の医薬組成物を投与することを含む。
【００７５】
ある実施形態の特徴の任意のものが、本明細書で確定されている全ての実施形態に適用可能である。更に、ある実施形態の特徴の任意のものが、本明細書に記載の他の実施形態と、任意の方法において部分的に又は完全に、独立に、組み合わせ可能であり、例えば1、2、3つ又はそれ以上の実施形態が、全体において又は部分において、組み合わせ可能である。更に、ある実施形態の特徴の任意のものが、他の実施形態にとっては任意となってもよい。ある方法の任意の実施形態が、化合物の別の実施形態を含むことができ、かつ化合物の任意の実施形態が、別の実施形態の方法を実施するために設定されうる。
【００７６】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、別段の記述がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある事例では、別段の記述がない限り、この章にあるものが優先される。
【００７７】
用語「患者」は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ及びヒト等の哺乳動物を含む。
【００７８】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意の基を指す。
【００７９】
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖であってもよい飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜6アルキルは、その基が1〜6個(両端値を含む)の炭素原子をその中に有してもよいことを示す。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1〜6アルキルであり、これは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和の炭化水素基を表す。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが挙げられ限定されない。記号「C0〜nアルキル」は、アルキル部分が不在であること、又は1〜n個の炭素原子を有するアルキル部分が存在することを示す。そのため、例えば用語「C0〜nアルキル-R5」は、R5基が親部分に直接結合していること、又はR5と親部分との間に1〜6個の炭素原子が介入しているアルキル基があることを示し、こうした介入している基は、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-及び-C(CH3)2-でありうる。
【００８０】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、1個超の水素原子(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個)がハロで置き換えられている。これらの実施形態では、水素原子は、それぞれ、同じハロゲン(例えばフルオロ)で置き換えられ得、又は水素原子は、異なるハロゲン(例えばフルオロとクロロと)の組み合わせで置き換えられうる。「ハロアルキル」はまた、全ての水素がハロで置き換えられたアルキル部分も示す(本明細書では時々ペルハロアルキルと称され、例えばトリフルオロメチル等のペルフルオロアルキルである)。
【００８１】
本明細書で言及されるとき、用語「アルコキシ」は、式-O-(アルキル)の基を指す。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ又はヘキシルオキシであることができる。同様に、用語「チオアルコキシ」は、式-S-(アルキル)の基を指す。用語「ハロアルコキシ」及び「チオハロアルコキシ」は、それぞれ、-O-(ハロアルキル)及び-S-(ハロアルキル)を指す。用語「スルフヒドリル」は、-SHを指す。
【００８２】
用語「アラルキル」は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を指す。アルキル部分の炭素のうちの1個は、アラルキル基の、別の部分への結合点として働く。「アラルキル」の非限定的な例には、ベンジル、2-フェニルエチル及び3-フェニルプロピル基が挙げられる。
【００８３】
用語「アルケニル」は、示された数の炭素原子を含有して1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基には、例えばビニル、アリル、1-ブテニル及び2-ヘキセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、C2〜6アルケニルである。
【００８４】
用語「アルキニル」は、示された数の炭素原子を含有して1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基には、例えばエチニル、プロパルギル、1-ブチニル及び2-ヘキシニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、C2〜6アルキニルである。
【００８５】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環の」は、本明細書で使用されるとき、特に言及されているところを除き、炭素原子、並びにN、O及びSからなる群から選択される1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子からなる少なくとも1つの非芳香族(即ち飽和の又は部分的に非飽和の)環を含む、安定な4員、5員、6員又は7員の単環式又は安定な6員、7員、8員、9員、10員、11員又は12員の二環式複素環の環系を表し、ここで、窒素及び硫酸原子は、N-オキシド、スルホキシド又はスルホンとして任意選択で酸化されていてもよく、ここで、窒素原子は、任意選択で四級化されている。複素環は、環炭素原子を介して、又は入手可能であれば環窒素原子を介して、結合されうる。二環式複素環の環系は、縮合されていてもよく、橋架けされていてもよく、又はスピロ二環式複素環の環系であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、そのうちの1個又は2個が、N、O及びSからなる群から独立に選択されるヘテロ原子である、4〜7個、好ましくは4〜6個の環原子を有する単環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は二環式であり、その事例では、第2の環は、炭素原子と、N、O及びSからなる群から独立に選択される、1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子とからなる芳香族環又は非芳香族環であってもよく、又は第2の環は、ベンゼン環、若しくは本明細書で定義されている「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」であってもよい。こうした複素環の基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、チエタン、チオラン、スルホラン、1,3-ジオキソラン、1,3-オキソゾリジン、1,3-チアゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラ
ヒドロトリアジン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロトリアジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、トロパン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾキサゾール及びジヒドロベンゾチアゾリル、並びにこれらのN-オキシド又はスルホン又はスルホキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８６】
用語「シクロアルキル」は、示された数の環炭素原子を有する、完全に飽和の、単環式、二環式、三環式又は他の多環式の炭化水素基を指す。多環式シクロアルキルは、縮合されていてもよく、橋架けされていてもよく、又はスピロ環系であってもよい。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、デカリニル、アダマンチル、スピロペンチル、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[2.5]オクチル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、スピロ[2.6]ノニル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びスピロ[3.5]ノニルが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式C3〜8シクロアルキルである、他の実施形態では、シクロアルキルは、二環式又は三環式C5〜12シクロアルキルである。他の実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式C5〜12シクロアルキルである。
【００８７】
用語「シクロアルケニル」は、部分的に不飽和の、単環式、二環式、三環式又は他の多環式の炭化水素基を指す。環炭素(例えば飽和又は不飽和の)は、シクロアルケニル置換基の結合点である。シクロアルケニル部分には、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル又はノルボルネニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、C4〜10シクロアルケニルである。他の実施形態では、シクロアルケニルは、C4〜6シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは二環式である。
【００８８】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、任意の安定な単環式炭素環、又は各環に6員までの二環式炭素環であって、ここで、少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味すると意図される。アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００８９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、特に言及されているところを除き、少なくとも1つの芳香族環を含む、安定な5員、6員の若しくは7員の単環式、又は安定な9員若しくは10員の縮合二環式の環系を表し、これは、炭素原子と、1〜4個の、好ましくは3個までの、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子とからなり、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。二環式基である「ヘテロアリール」の事例では、第2の環は、芳香族である必要はなく、ヘテロ原子を含んでいる必要はない。したがって、二環式「ヘテロアリール」は、例えば、直上に定義した、ベンゼン環に縮合されている、炭素原子、並びに1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子からなる安定な5員又は6員の単環式芳香族環、又は上記に定義した、第2の単環式「ヘテロアリール」若しくは「ヘテロシクリル」、「シクロアルキル」若しくは「シクロアルケニル」が挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、シノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、イソインドール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、例えばイミダゾール[1,2-a]ピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン及びこれらのN-オキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
用語「アシル」は、本明細書で使用されるとき、有機酸から、この酸のヒドロキシ部分を除去することによって誘導される基を指す。したがって、アシルには、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイル等が挙げられることが意味される。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、用語「縮合されている」は、少なくとも1つの結合(飽和又は不飽和の)を共有している2個の隣接する原子がそれらの環に共通である、2つの環の間の連結を指す。例えば、以下の構造
【００９２】
【化８】
2019525952.tif 000010
【００９３】
において、環Aと環Bとは、縮合されている。縮合環構造の例には、デカヒドロナフタレン、1H-インドール、キノロン、クロマン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、用語「橋架けされている」は、3個以上の原子が2つの環の間で共有されているところの連結を指す。以下の構造
【００９５】
【化９】
2019525952.tif 000011
【００９６】
は、「橋架けされている」環の例であり、示された原子が少なくとも2つの環の間で共有されているからである。橋架け環構造の例には、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、2-オキサビシクロ[1.1.1]ペンタン、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アダマンタン及びノルボルナンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、用語「スピロ」は、環が原子1個のみを共通して有している2つの環の間の連結を指す。例えば、構造
【００９８】
【化１０】
2019525952.tif 000012
【００９９】
において、環Cと環Dとは、スピロ連結により結合されている。スピロ連結環構造の例には、スピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[4.5]デカン及び2,6-ジオキサスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１００】
上記に定義された有機基のそれぞれについて、任意の原子は、例えば1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されうる。
【０１０１】
別段の指定がない限り、結合が化学構造において
【０１０２】
【化１１】
2019525952.tif 000013
【０１０３】
で描写されている場合、それは、構造が、エナンチオマーを名づけるためのCahn-Ingold System下で理解されているS配置又はR配置のいずれかを有しうる立体中心に結合が位置されていることを意味する。例えば、
【０１０４】
【化１２】
2019525952.tif 000014
【０１０５】
の記号は、所与の位置にある結合が
【０１０６】
【化１３】
2019525952.tif 000015
【０１０７】
又は
【０１０８】
【化１４】
2019525952.tif 000016
【０１０９】
のいずれかでありうることを示すことができる。
【０１１０】
【化１５】
2019525952.tif 000017
【０１１１】
の存在は、例示されている化合物をラセミ体のみに限定するものではなく、全ての可能な立体配置を含むことができる。
【０１１２】
用語「治療する(treating)」「治療する(treat)」又は「治療」は、一般に、一旦状態が確立されたら、名づけられた状態の進行を、抑制する、緩和する、改善する、緩やかにする又は除くことを指す。通常の意味に加えて、用語「予防する(preventing)」「予防する(prevent)」又は「予防」はまた、名づけられた状態若しくはその状態をもたらしうるプロセスの発現を遅らせる若しくはその発症のリスクを減らす、又は状態の症状の再発を遅らせる又はそのリスクを減らすことを指す。
【０１１３】
用語「治療有効量」又は「有効量」は、有益な又は所望の臨床結果を成し遂げるのに十分な量である。有効量は、1回又は複数回の投与において投与されうる。有効量は、典型的には、疾患状態の進行を、和らげる、改善する、安定にする、元に戻す、緩やかにする又は遅らせるのに十分である。
【０１１４】
化合物の形態及び塩
本開示の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を含有して、そのためラセミ体及びラセミ混合物、エナンチオマー豊富化混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として起きることができる。本開示の化合物は、不斉中心の性質により又は制限回転により、のいずれかによって、異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)の形態において存在してもよい。
【０１１５】
2つ以上の不斉中心が本開示の化合物中に存在する場合、例示された構造のいくつかのジアステレオマー及びエナンチオマーが可能であることが多くなること、並びに純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーが好ましい実施形態を表すことも認められるであろう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、及びこれらの混合物が、本開示の範囲内にあることが意図される。
【０１１６】
本開示の化合物の全ての異性体が、分離していても、純粋であっても、部分的に純粋であっても又はラセミ混合物にあっても、本開示の範囲内に包含される。前記異性体の精製、及び前記異性体混合物の分離は、当技術分野で既知の標準技術によって実現されうる。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化によって個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相におけるクロマトグラフィー法又は分割のいずれかによってそれぞれのエナンチオマーに分離されうる。
【０１１７】
本開示の化合物は、全てのcis、trans、syn、anti、entgegen(E)及びzusammen(Z)異性体、並びにこれらの混合物を含む。本開示の化合物はまた、複数の互変異性型において表されてもよく、こうした例では、本開示は、わずか1つの互変異性型が表されうる場合であったとしても、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性型を明確に含む。加えて、本開示で使用される用語が、互変異性化しうる基を包含するところでは、全ての互変異性型がそれらの下に明確に含まれうる。例えば、ヒドロキシ置換ヘテロアリールには、2-ヒドロキシピリジン並びに2-ピリドン、1-ヒドロキシイソキノリン並びに1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン、4-ヒドロキシキナゾリン並びに4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン等が含まれる。こうした化合物の全てのこうした異性体型が、本開示中に明確に含まれる。
【０１１８】
本開示の化合物は、適用可能な場合、化合物それら自体、並びにそれらの塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びそれらのプロドラッグを含む。本開示の目的のための塩は、好ましくは本開示による化合物の、薬学的に許容される塩である。それ自体が医薬としての使用に好適ではないが例えば本開示による化合物の単離又は生成に使用されうる塩もまた含まれうる。例えば、塩は、本明細書に記載の化合物における、アニオンと、正に電荷された置換基(例えばアミノ)との間で形成されうる。好適なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン及び酢酸イオンが挙げられる。同様に、塩はまた、本明細書に記載の化合物における、カチオンと、負に電荷された置換基(例えばカルボキシレート)との間で形成されうる。好適なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がそれらの酸塩又は塩基塩を作製することにより修飾されている誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるがこれらに限定されない。本開示による化合物が塩基性である場合、薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、こうした従来の非毒性の塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるもの;及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、マンデル酸、ムチン酸、パントテン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製される塩が挙げられる。
【０１２０】
本開示による化合物が酸性である場合、塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基から調製されうる。調製されうるこうした塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、tris(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、アルギニン塩、リジン塩等が挙げられる。
【０１２１】
好適な塩の列挙は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17編、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁;S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁;及び「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」、Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002 [ISBN 3-906390-26-8]に見出すことができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
本開示の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との化学量論的配位による固体又は液体状態にある錯体を形成する、本開示による化合物の形態として指定される。水和物が、溶媒和物の特定の形態であり、ここで、配位は、水を伴って起きる。水和物は、本開示の文脈において、好ましい溶媒和物である。溶媒和物の形成は、「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」、Reichardt, C. and Welton T.、John Wiley & Sons、2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]に、より詳細に記載されており、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。当業者であれば、本開示の溶媒和物を認めることになる。
【０１２３】
本開示はまた、放射性であってもなくても、本開示による化合物の全ての好適な同位体変種も包含する。本開示による化合物の同位体変種は、本開示による化合物内の少なくとも1個の原子が、同じ原子番号の別の原子と交換されているが、通常又は優先的に天然において生じる原子質量とは異なる原子質量を有する化合物を意味すると理解される。本開示による化合物中へ組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のもの、例えば2H (重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及び131Iである。本開示による化合物の特定の同位体変種、特に1種又は複数の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば体内での、活性の又は活性化合物分布の機序の検討のために有益でありうる。比較的容易な調製性及び検出性に起因して、特に3H、14C及び/又は18Fの同位体で標識された化合物は、この目的のために好適である。加えて、例えば重水素の、同位体の組み込みは、化合物の、より高い代謝安定性、例えば体内の半減期の延長又は必要とされる活性用量の低減の結果として、特定の治療利益へと導くことができる。したがって、こうした、本開示による化合物の修飾はまた、いくつかの事例において、本開示の好ましい実施形態に寄与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の水素原子は、重水素原子で置き換えられうる。本開示による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法により、例えば以下に記載の方法及び実施例に記載の方法により、特定の試薬及び/又はそこにおける出発化合物の、対応する同位体修飾を使用することによって調製されうる。
【０１２４】
本開示は、その範囲内に、式Iの化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、一般に、対象への投与に続いて、いくつかの方法を介して、例えば化学的加水分解又は代謝過程による転換を介して活性な又はより活性な種へと転換される薬物前駆体である。そのため、本開示の治療の方法では、用語、化合物「の投与」又は化合物を「投与する」は、具体的に開示されている化合物での又は具体的に開示されていないことがある化合物での、しかしin vivoで患者への投与後に特定の化合物へ転換する、記載されている様々な状態の治療を包含することになる。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard, Elsevier、1985 (Amsterdam、NL)に記載されている。プロドラッグの例には、カルボン酸基のC1〜6アルキルエステル、及びボロン酸のエステルが挙げられ、これらは、対象への投与時に、活性化合物を供与することができる。
【０１２５】
式Iの化合物は、ケトアミド部分のプロドラッグとして調製されうる。ケトンプロドラッグの例には、ケチミン、オキシム、アミナル、ケタル、ヘミアミナル、ヘミケタル、チオケタル、水和ケトンが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、対象者への投与時に活性化合物を供与することができる。ケトアミドのカルボニル誘導体が、式IIa及びIIb:
【０１２６】
【化１６】
2019525952.tif 000018
【０１２７】
により例示され、式中、
【０１２８】
X1及びX2は、それぞれ独立に、O、N及びSから選択され、
【０１２９】
Y1及びY2は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6複素環から選択され、又はY1及びY2は、一緒に結合されて、基:
【０１３０】
【化１７】
2019525952.tif 000019
【０１３１】
を形成し、
式中、Y1及びY2は、任意選択で置換されているC2〜6アルキル、又は任意選択で置換されている複素環を形成する。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1〜3アルコキシが挙げられ、
【０１３２】
Y3は、H、C1〜4アルキル、-OH又はO-C1〜4アルキルである。
【０１３３】
例示しているケトンプロドラッグは、
【０１３４】
【化１８】
2019525952.tif 000020
【０１３５】
である。
【０１３６】
医薬組成物
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用されるとき、有効成分、及び担体を作製する不活性成分を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組み合わせ、錯体化又は凝集から、又は成分の1種又は複数の分離から、又は成分の1種又は複数の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的に又は間接的にもたらされる、任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１３７】
用語「薬学的に許容される担体」は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグと一緒に患者へ投与されてもよく、かつその薬理的活性を壊さず、かつ治療有効量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときに非毒性である、担体又はアジュバントを指す。
【０１３８】
投与される量は、化合物製剤、投与経路等に応じて日常的試行の中で一般に経験的に決定され、標的、宿主及び投与経路等に応じて多様性が必然的に生じることになる。一般に、調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約1、3、10又は30から約30、100、300又は1000mgまで多様であってもよい又は調節されてもよい。好都合であるために、所望であれば、1日の総用量がその日の間に分割投与されてもよい。
【０１３９】
注射用の本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに無菌の注射用の溶液又は分散液への使用直前の再構成のための無菌の粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びこれらの好適な混合物、植物油(例えばオリーブ油)、及びオレイン酸エチル等の注射用の有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の事例では、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持されうる。
【０１４０】
これらの医薬組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散化剤等のアジュバントも含有してもよい。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含ませることによって確保されうる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含ませることもまた望ましいことがある。注射用医薬剤形の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることによってもたらされうる。所望であれば、かつ、より効果的な分布のために、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフィア等の、徐放系又は標的送達系へ組み入れられうる。
【０１４１】
注射用製剤である医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することによって、又は使用直前に無菌水若しくは他の注射用の無菌媒質に溶解若しくは分散されうる又は無菌の固形の医薬組成物の形態にある殺菌剤を組み入れることによって、殺菌されうる。
【０１４２】
経口投与用の本医薬組成物の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。こうした固形剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性の、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム及び/又はa)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、c)保水剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ、並びにi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の事例では、剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。
【０１４３】
同様のタイプの固形の医薬組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用されてもよい。
【０１４４】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の本医薬組成物の固形剤形は、コーティング及びシェル、例えば医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティング及び他のコーティングを伴って調製されうる。それらは、不透明剤を任意選択で含有してもよく、かつそれらが、腸管の一定の部分においてのみ又は腸管の一定の部分で優先的に、任意選択で遅延させて、有効成分を放出する製剤のものでありうる。使用されうる包埋医薬組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１４５】
活性化合物はまた、適当な場合、上述の賦形剤の1種又は複数を伴う、マイクロカプセルに入れた形態にあることもできる。
【０１４６】
経口投与用の本医薬組成物の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水、又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(具体的には綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１４７】
不活性希釈剤のほかに、経口医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び香料等のアジュバントも含むことができる。
【０１４８】
本化合物の懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１４９】
直腸投与又は膣投与のための医薬組成物は、好ましくは、化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと混合して調製されうる坐剤であり、これらは、室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸腔又は膣腔中で溶融し活性化合物を放出する。
【０１５０】
本開示の化合物又は医薬組成物の局所投与用の剤形には、粉末剤、パッチ剤、噴霧剤、軟膏剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体及び任意の必要な保存剤、バッファ又は必要とされうる噴射剤と、無菌条件下で混合される。
【０１５１】
目への適用のための剤形には、溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、ストリップ剤、コンタクトレンズ等の挿入物、及び埋め込み物が挙げられ、これらは、局所的に、硝子体内に、眼周囲に等で投与されてもよい。
【０１５２】
使用
本開示は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)に有用な、式Iの新規な脂肪族プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、進行を緩やかにする及び治療する方法を更に対象とし、治療有効量の本開示の化合物の投与を含む。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本開示の化合物は、HTRA1に介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における及び他の部位におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。それらの活性プロファイルのおかげで、本開示の化合物は、眼性障害、例えばウェット
型AMD又はドライ型AMDのような加齢黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、脈絡膜血管新生(CNV)及び糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療及び/又は予防に、とりわけ好適である。
【０１５３】
加えて、本開示の化合物は、網膜血管腫増殖、中心窩増殖、筋骨格疾患、含まれるのは骨関節炎、椎間板退縮関節リウマチ、筋ジストロフィー及び骨粗鬆症、並びに関節内埋め込みに先立った自家軟骨細胞の治療を含む、HTRA1が関与している他の疾患の治療にも有用でありうる。
【０１５４】
投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、非経口的に(例えば皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に、くも膜下腔内に、病変内に、及び頭蓋内注射又は注入技術によって)、吸入噴霧剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、埋め込まれたリザーバを経て、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用調製物において、4〜120時間ごとに、又は特定の薬物、剤形及び/又は投与経路の必要性に応じて、約0.01mg/kg〜約1000mg/kg(例えば約0.01〜約100mg/kg、約0.1〜約100mg/kg、約1〜約100mg/kg、約1〜約10mg/kg)の範囲の用量で、投与されることが可能である。動物のための用量とヒトのための用量(体表面1平方メートル当たりのミリグラムに基づく)との相互関係は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)により記載されている。体表面積は、概ね、患者の身長及び体重から決定されうる。例えばScientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、537頁(1970)を参照されたい。ある種の実施形態では、組成物は、経口投与によって又は注射によって投与される。本明細書における方法は、所望の又は記述された効果を達成するのに有効量の化合物又は化合物組成物の投与を想定している。典型的には、本開示の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回、或いは連続注入として投与されることになる。こうした投与は、慢性又は急性治療として使用されうる。
【０１５５】
上記に列挙したものよりも低い又は高い用量が必要とされることがある。任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態又は症状の重症度及び経過、疾患に対する患者の素因及び治療している担当医の判断を含む多種の因子に依ることになる。
【０１５６】
剤形は、約0.001ミリグラム〜約2,000ミリグラム(約0.001ミリグラム〜約1,000ミリグラム、約0.001ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.01ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.01ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約50ミリグラム、及び約0.1ミリグラム〜約25ミリグラムを含む)の、本明細書のいずれかで定義されている式Iの化合物(及び/又は本明細書に記載の他の式のうちの任意のものの化合物)又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)を含む。剤形は、薬学的に許容される担体及び/又は更なる治療剤を更に含むことができる。
【０１５７】
眼科用調製物に関して、AMD及び関連疾患(ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を含む)が主に目の裏を苦しませるので、局所投与等の局在投与、経強膜薬物送達及び硝子体内投与が、全身投与よりも好ましいことがある。硝子体内投与は、硝子体内注射剤と硝子体内埋め込み剤とに更に分けられうる。これらのうち、硝子体内注射が最も広く使用されているように見える。硝子体内注射を利用する製品には、Trivaris(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド)、Triescence(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド、Alcon Fort Worth、TX)、Macugen(登録商標)(ペガプタニブナトリウム、Bausch and Lomb、Rochester、NY)、Lucentis(登録商標)(ラニビズマブ注射剤、Genentech、South San Francisco、CA)、Ozurdex(登録商標)(デキサメタソン、Allergan, Inc.、Irvine、CA)、及びIluvien(登録商標)(フルシノロンアセトニド、Alimera Sciences、Alpharetta、GA)が挙げられる。目の裏への局在投与のための好ましい用量範囲は、0.001mg〜100mg(約0.01ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約50ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約25ミリグラム、及び約0.1ミリグラム〜約10ミリグラムを含む)の範囲である。眼科用薬物送達の主題についての文献には、Kompella U.B.ら、Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. 2010 1(3):435〜456頁;Gaudana R.ら、Ocular Drug Delivery、AAPS Journal、第12巻、No. 3:348〜360頁(2010);Haghjou N.ら、Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis、J. Ophthalmic Vis. Res. 2011;6 (4):317〜329頁;Kuno N. and Fujii S.、Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems、Polymers (2011)、3:193〜221頁;Patel A.ら、Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol.(2013)2:47〜64頁;Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V.、Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. (2014) 5:1297〜1315頁;Chen H.、Recent Developments in Ocular Drug Delivery、J. Drug Target(2015)、23:597〜604頁が挙げられ、これらの全てが、参照により組み込まれる。
【０１５８】
眼性障害の治療及び/又は予防のために、上記に記載したように、本開示の化合物を投与するための好ましい経路は、目に局所的に、又は眼用薬物送達系によるものである。眼内注射が、こうした目的に好適である本開示の化合物を投与する別の方法である。
【０１５９】
目の中の領域への送達は、カヌーラ、又は正確に計量された量の所望の製剤を目の中の特定の区域又は組織(例えば後部チャンバ又は網膜)へ導入するよう設計された別の侵入型装置を採用して、注射によって実現されうる。眼内注射は、硝子体(vitreous)の中へ(硝子体内(intravitreal))、結膜の下へ(結膜下)、目の裏へ(眼球後)、強膜内へ、又はテノン嚢の下へ(テノン嚢下)であってもよく、かつデポ形態によってもよい。投与の、他の眼内経路並びに注射部位及び形態もまた想定され、それも本開示の範囲内にある。
【０１６０】
本開示による化合物は、例えば本開示による化合物の、目の滴剤で、又は徐放等の制御放出を付与するための送達系を使用することによって、定型的な投与でありうる目の裏へ適切に送達するように、当業者に既知の方法で製剤化されうる。
【０１６１】
本開示の化合物に好ましい眼用製剤は、水性溶液、液滴の形態にあるこれらの化合物の懸濁剤又はゲル剤、液状洗浄剤、噴霧剤、軟膏剤又はゲル剤を含み、製造のために及びこうした適用形態の使用のために好適な賦形剤と混合されている。或いは、本開示の化合物は、リポソームを介して、又は当技術分野で既知の他の眼送達系を介して、目に適用されうる。
【０１６２】
適当な用量レベルは、目の疾患を治療する当業者に既知の任意の好適な方法によって決定されうる。好ましくは、活性物質は、局所投与では1日当たり1〜4回の頻度で投与され、薬物送達系が使用される場合にはより少ない頻度で投与される。典型的には、局所投与が意図される眼用製剤は、有効成分を、約0.001%〜10%の濃度範囲で含有する。
【０１６３】
とはいえ、本開示の医薬組成物中の有効成分の、投与の実際の用量レベル及び時間経過は、特定の患者、組成物及び投与モードについての所望の治療応答を、患者に毒性であることなく達成するのに効果的な有効成分の量を得られるように多様であってもよい。したがって、適当であれば、詳細には患者の年齢、性別、体重、食事及び一般健康状態、投与経路、有効成分への個体の応答、調製物の性質、及び投与が行われる時間又は間隔を係数として、記述された量から逸脱することが必要なこともある。そのため、いくつかの事例では、前述した最小量未満で管理することで満足なことがあり、他方で他の事例では、記述した最大限度を超えなければならない。より大量の投与の場合には、それらを、1日に広げた複数回の個々の用量に分けることが賢明でありうる。
【０１６４】
本開示の化合物の一態様は、1種又は複数の更なる薬剤を伴って共投与されてもよい。更なる薬剤には、以下が挙げられるがこれらに限定されない:Acuvail(登録商標)(ケトロラックトロメタミン眼科用溶液剤)、AK-Con-A(登録商標)/OcuHist(登録商標)(フェニラミンマレエート-ナファゾリンHCl、眼科用溶液剤)、Akten(登録商標)(リドカインHCl眼科用ゲル剤)、Alamast(登録商標)(ペミロラストカリウム眼科用溶液剤)、Alphagan(登録商標)(ブリモニジンタルトレート眼科用溶液剤)、Bepreve(登録商標)(ベポタスチンベシレート眼科用溶液剤)、Besivance(登録商標)(ベシフロキサシン眼科用懸濁剤)、Betaxon(登録商標)(レボベタキソロールHCl眼科用懸濁剤)、Cosopt(登録商標)(ドルゾルアミドHCl-チモロールマレエート、眼科用溶液剤)、Cystaran(登録商標)(システアミンHCl眼科用溶液剤)、Durezol(登録商標)(ジフルプレドネート眼科用乳剤)、Eylea(登録商標)(アフィベルセプト硝子体内注射剤)、Jetrea(登録商標)(オクリプラスミン硝子体内注射剤)、Lotemax(登録商標)(ロテプレドノールエタボネート眼科用懸濁剤)、Lucentis(登録商標)(ラニビズナブ注射剤)、Lumigan(登録商標)(ビマトプロスト眼科用溶液剤)、Macugen(登録商標)(ペガプタニブ硝子体内注射剤)、Ocuflox(登録商標)(オフロキサシンン眼科用溶液剤)、Omidria(登録商標)(フェニレフリン及びケトロラック注射剤)、Ozurdex(登録商標)(デキサメタソン硝子体内埋め込み剤)、Quixin(登録商標)(レボフロキサシン眼科用溶液剤)、Rescula(登録商標)(ウノプロストンイソプロピル眼科用溶液剤0.15%)、Restasis(登録商標)(シクロスポリン眼科用乳剤)、Salagen(登録商標)(ピロカルピンHCl錠剤)、Travatan(登録商標)(トラボプロスト眼科用溶液剤)、Valcyte(登録商標)(バルガンシクロビルHCl錠剤及び経口溶液剤)、Vistide(登録商標)(シドフォビル錠剤)、Visudyne(登録商標)(ベルテポルフィン注射剤)、Vitrasert(登録商標)(ガンシクロビル埋め込み剤)、Vitravene(登録商標)(ホミビルセン注射剤)、Zioptan(登録商標)(タフルプロスト眼科用溶液剤)、Zirgan(登録商標)(ガンシクロビル眼科用ゲル剤)及びZymaxid(登録商標)(ガチフロキサシン眼科用溶液剤)。更に、本開示の化合物は、1種又は複数の、VEGF介在性血管新生の阻害剤を伴って共投与されてもよく、例えば以下である:ACTB-1003 (Edding Pharm、CN)、アパチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ベバシラニブ、BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb (BMS)、NY)、ビリバニブ、セジラニブ、CT-322 (Adnexus/BMS、MA)、ドビチニブ、レンバチチブ、フォレチニブ、KH-902/コンベルセプト(滲出性黄斑変性症のためのCNにおいて承認された)、リニファニブ、MGCD-265 (Mirati Therapeutics、CA)、モテサニブ、エルパモチド、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルボキシスタウリン、ソラフェニブ、SU-14813 (Pfizer、CT)、スニチニブ、テラチニブ、TG-100801、チボザニブ、TSU-68 (Taiho Pharmaceuticals、日本)、バンデタニブ、バルガテフ、バタラニブ及びCarbometyx(登録商標)(カボザンチニブ錠剤、Exelixis、CA)、又は他のシグナル伝達経路の阻害剤を伴うもの、例えばジスル充填剤ム、フェンレチニド、メカミラミン、PF-04523655 (Pfizer、CT)、ソネプシズマブ、タンドスピロン及びボロシキシマブ。
【０１６５】
共投与に利用されてもよい更なる薬剤には以下が挙げられる:既知のビタミン及び抗酸化剤、例えばAREDS/AREDS2 (Age-Related Eye Disease Study/Study 2、National Eye Institute、USに使用されているサプリメント)、オメガ-3脂肪酸、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンA;視覚サイクルモジュレーター、例えばエミキシスタット(ACU-4429、Acucela、WA);抗炎症剤、例えばIlluvien(登録商標)(フルオシノロンアセトニド)、シロリムス、Triesence(登録商標)/Trivaris(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド);補体モジュレーター、例えばランパリズマブ、Soliris(登録商標)(エクリズマブ、Alexion、CT);アミロイドモジュレーター、例えばGSK933776 (GlaxosmithKline、PA)、RN6G (PF-04382923、Pfizer、CT)、及び血小板由来の増殖因子モジュレーター、例えばFovista(登録商標)(ペグプレラニブ、Ophthotech、NY)。
【０１６６】
ある種の実施形態では、更なる薬剤は、複数回投与レジメンの部分として、本開示の化合物(例えば式(I)の1種又は複数の化合物、及び/又はその任意の亜属又は特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)とは別に(例えば連続して;重なっている異なるスケジュールで)投与されてもよい。他の実施形態では、これらの薬剤は、単一の組成物である本開示の化合物と一緒に混合された単一剤形の部分であってもよい。なおも別の実施形態では、これらの薬剤は、式(I)の1種又は複数の化合物(及び/又はその任意の亜属若しくは特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)が投与される時間とおよそ同じ時間に投与される[例えば式(I)の1種又は複数の化合物(及び/又はその任意の亜属若しくは特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)の投与と同時に]、別の投与として付与されうる。本開示の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と、1種又は複数の更なる治療剤又は予防剤との組み合わせを含む場合、化合物と更なる薬剤との双方は、単剤療法レジメンにおいて通常投与される用量の、約1から100%の間、より好ましくは約5から98%の間の用量レベルで存在することができる。
【０１６７】
本開示の組成物は、任意の従来の非毒性の、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含有してもよい。いくつかの事例では、製剤のpHが、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を強化するために、薬学的に許容される酸、塩基又はバッファで調整されてもよい。
【０１６８】
本開示の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び溶液剤が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与されうる。経口使用のための錠剤の事例では、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的には添加される。カプセル形態における経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤及び/又は乳剤が経口的に投与される場合、有効成分は、油性相中に懸濁されて又は溶解されて、次いで乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わされてもよい。所望であれば、ある種の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤が、添加されてもよい。
【０１６９】
生物学的機能
本開示の効用は、以下の方法のうちの1つ若しくは複数、又は当技術分野で既知の他の方法によって明示されうる。
【０１７０】
完全長HTRA1アッセイ
試験化合物の、1000μMから0.051μMへ下げた段階希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで、各希釈液からの溶液2μLを、白色の非結合型94ウェルプレート中、アッセイバッファ(50mM Tris、pH7.5、200mM NaCl及び0.25%の3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート又はCHAPS)中の4nM完全長ヒトHis-HTRA1 100μLへ添加した。アッセイ溶液を加振機プレート上で5秒間混合し、室温にて10分間インキュベートした。アッセイバッファ100μL中のMca-H2OPT(Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OHトリフルオロアセテート塩)(Mca=7-メトキシクマリン-4-酢酸、Dnp=ジニトロフェニル)(5μM)をアッセイ溶液へ添加した。反応混合物を加振機プレート上で5秒間振とうさせ、Mca-H2OPTの劈開を分光蛍光分析(Molecular Devices、CA製のSpectraMax M3)で10分間モニターした(Exλ=330nm;Emλ=420nm)。用量応答曲線を決定するための標準数学モデルに値をフィッティングして、阻害百分率を算出した。
【０１７１】
【表１Ａ】
2019525952.tif 000021
【表１Ｂ】
2019525952.tif 000022
【表１Ｃ】
2019525952.tif 000023
【０１７２】
合成
合成のために使用した出発材料は、例えばSigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific等であるがこれらに限定されない商業源から、調製した又は得た、のいずれかとした。核磁気共鳴(NMR)分析を、Varian Mercury 300MHz spectrometerを使用して、適当な重水素化溶媒で行った。LCMS分析を、95:5〜0:100のH2O:MeCN+0.1%ギ酸を流量0.6mL/分で3.5分間かけて溶出するWaters C18 BEH 1.7μM、2.1×50mmカラムを使用するQDA MS検出器を備えたWaters Acquity UPLCを使用して行った。QDA MS検出器を、100〜1200ダルトンの範囲の正と負の双方のモードのイオン下でスキャンするようにセットアップした。化合物の調製のための一般方法は、本明細書で提供している構造中に見出される様々な部分の導入のための適当な試薬及び条件の使用によって修正することができる。
略語
Approx. およそ
Boc tert-ブチルカーボネート
C セ氏
Cbz カルボキシベンジル
Cp* ペンタメチルシクロペンタジエン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMP デス-マーチンペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
Et エチル
equiv 等量
h 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
IBX 2-ヨードキシ安息香酸
g グラム
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
liq. 液体
M モル濃度
Me メチル
MeCN アセトニトリル
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
Ms、Mes又はメシル  メタンスルホニル
MS 質量分析
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMM N-メチルモルホリン
Pr又はiPr  プロピル又はイソプロピル
Ph フェニル
Room Temperature  室温、およそ21〜25℃
sat. 飽和の
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー(通常はシリカゲルベースの)
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
μL  マイクロリットル
wt% 質量百分率
【０１７３】
一般合成スキーム
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の一般合成スキームにおいて概説するように調製することができる。これらの化合物は、一般構造中に示す4つの単位、A-R1-C(O)基、B-α-アミノアシル基、C-プロピル基、及びD-α-アミノケトアミド基からなると見てもよい。一般構造中及び合成スキーム中の変数の全ては、別段の指定がない限り、特許請求の範囲で規定されているものである。
一般構造
【０１７４】
【化１９】
2019525952.tif 000024
【０１７５】
スキーム中、別段の指定がない限り、PGは、従来の保護基(例えばアミノ基でのBOC又はCBz、カルボン酸基又はボロン酸基でのアルキルエステル)であり、LGは、脱離基(例えばメタンスルホニルオキシ)であり、Nucは、求核試薬(例えばN3又はピペリジン)であり、Rは、保護基、又は任意選択で保護されたA、B、C、D単位のうちの1つ又は複数である。
【０１７６】
方法A:アミノ-2-ヒドロキシ-アミドの合成
好適に保護されているα-アミノ酸(市販で入手可能、又はそうでなければNaydenova, E. D.ら、Eur. J. Med. Chem. 2008、43、1199〜1205頁等の既知の手順を使用して、対応するケトンから調製した)は、第一級アルコールへ還元し(例えばLiAH4を介して)、次いで適当な酸化試薬(例えばデスマーチンペルヨージナン)を介してアルデヒドへ酸化することができる。或いは、α-アミノ酸を、還元を介してアルデヒドに転換することができる。例えば、酸は、文献(例えばValeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606〜631頁)に記載のアミドカップリング条件を介してN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングしてWeinrebアミドを産生することができ、これを還元して(例えばLiAH4を介して)α-アミノアルデヒドを得ることができる。得られたα-アミノアルデヒドを、水性酸性条件下(例えば水性NaHSO3)、シアニド塩(例えばKCN)と反応させると、1-アミノ2-ヒドロキシシアニドが得られる。シアニドを、ヒドロキシアセトアミドへ加水分解する(例えば過酸化水素等の酸化的条件を介して)。続くN-保護された1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミドを、窒素保護基を除去することによって(例えばBoc基でのHCl等の強酸で)、1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド又はその塩へ転換する。
【０１７７】
【化２０】
2019525952.tif 000025
【０１７８】
方法B:アミドカップリング
複数の事例では、本発明の化合物内のキーとなる結合は、標準アミドカップリング化学を介して構築することができる。例えば、置換プロリン類似体(又はその塩)を、適当なカルボン酸と一緒に結合して、標準アミドカップリング条件下(例えばHATU、EtN(iPr)2、CH2Cl2)、カップリングした生成物を得ることができる。典型的なアミドカップリング条件は、Eric Valeur及びMark Bradleyによるレビュー論文、Chemical Society Reviews,、2009、38、606〜631頁を含む文献に記載されている。
【０１７９】
【化２１】
2019525952.tif 000026
【０１８０】
方法C:求核置換を介する4-置換プロリン類似体の合成
4-ヒドロキシプロリン類似体からのアルコール部分を、標準条件下、好適な脱離基(例えばメシレート)に転換し、次いで塩基(例えばEt3N又はNaH)の存在下、好適な求核試薬(例えばアミン、アジド)の存在下で反応させて4-置換プロリン誘導体を得る。プロリンは、プロリン窒素(例えばBoc、Cbz)において保護させてもよく、又はα-アミノ酸又は誘導体で更に官能化してもよい。プロリンは、2-アミド又は2-エステル部分を含有していてもよい。
【０１８１】
【化２２】
2019525952.tif 000027
【０１８２】
方法D:4-トリアゾール置換プロリン類似体の合成
方法Cでのように調製した適当な4-アジドプロリン類似体を、遷移金属触媒付加環化条件下(例えば、文献、Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923〜8930頁に記載のCp*RuCl(PPh3)2)、末端アルキン(例えば2-メチル-3-ブチン-2-オール)と反応させて、4-トリアゾール置換プロリン類似体の1,5-異性体を得る。或いは、別の遷移金属触媒系(例えば、文献、Rostovtsev, V. V.ら、Angew. Chem. Int. Ed. 2002、41、2596〜2599頁に記載のCuSO4/L-アスコルビン酸)を適用することによって、1,4-付加環化生成物を促進することができる。
【０１８３】
【化２３】
2019525952.tif 000028
【０１８４】
方法E:R4でのアミンの修飾
ある種の実施例では、ケトアミド又はアミノ2-ヒドロキシアミドに近い置換基を、更に官能化することができる。例えば、そうであれば、アミンを、イソシアネート、アシルクロリド及びスルホニルクロリドを含む範囲のアクリル化試薬と反応させて、更に官能化させた類似体を生成することができる。
【０１８５】
【化２４】
2019525952.tif 000029
【０１８６】
方法F:α-一置換α-アミノ酸誘導体の合成
一連のα-一置換α-アミノ酸誘導体は、第一級アルコールからの3つのステップの合成を介して得ることができる。アルコールを、最初に、標準アルコール酸化条件下(例えばDMP酸化)、アルデヒドへ酸化させる。得られたアルデヒドを、Horner-Wadsworth-Emmons反応、続いて標準の文献の手順(例えばSt. Jean Jr. D. J.ら、J. Med. Chem.、2014、57、309〜324頁)を介して、α-ホスホリル-α-アミノ酸誘導体と反応させることができる。α,β-不飽和β-アミノエステルの、続いてのオレフィン水素化を、従来の不均一な触媒的水素化条件下(例えばPd/C、H2バルーン)、促進させて、α-一置換α-アミノ酸誘導体を得ることができる。
【０１８７】
【化２５】
2019525952.tif 000030
【０１８８】
方法G:2-ヒドロキシアミドのケトアミドへの酸化
2-ヒドロキシアミドを、DMP又はIBX等の酸化剤を使用する標準アルコール酸化条件下、対応するケトアミドへ酸化することができる。ケトアミドの合成ための代表的な条件は、Risi、Pollini及びZaniratoによる最近のレビュー、Chem. Rev.、2016、116、3241〜3305頁に見出すことができる。
【０１８９】
【化２６】
2019525952.tif 000031
【０１９０】
中間体の調製
中間体A:3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド
【０１９１】
【化２７】
2019525952.tif 000032
【０１９２】
ステップ1:ベンジル(S)-(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、N-Cbz-L-バリン(18.6g、74mmol、1.0等量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(8.6g、88mmol、1.2等量)、EDC(17g、88mmol、1.2等量)、HOBt(1.2g、8.8mmol、0.1等量)及びCH2Cl2(200mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(31mL、177mmol、2.0等量)で処理し、室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、水(100mL)を含有する500mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を1M水性HCl溶液(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得、これを次のステップで直接使用した(11.3g)。
【０１９３】
ステップ2:ベンジル(S)-(3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した500mL丸底フラスコへ、固形のLiAlH4(3.6g、95mmol、1.5等量)及び無水THF(100mL)を添加した。灰色の懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、フラスコに200mL添加漏斗を取り付けた。ベンジル(S)-(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(18.8g、64mmol、1.0等量)のTHF(100mL)中溶液を調製し、添加漏斗を介して、灰色の懸濁液へ30分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃にて更に1h撹拌し、次いで氷/ブライン浴中-10℃まで冷却した。反応物を水性NaHSO4溶液(100mL水中11.4g、83mmol、1.3等量)を30分間かけて滴下添加してクエンチし、濃い懸濁液を室温まで温まるようにした。懸濁液を、固形物からデカントしたEtOAc(3×100mL)で濯ぎ、合わせた有機物を500mL分液漏斗に入れた。有機層を、飽和水性NaHCO3(100mL)、1M水性HCl溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮すると、わずかに不透明な油が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した。
【０１９４】
ステップ3:ベンジル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、未精製のベンジル(S)-(3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(64mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(66mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、40%水性亜硫酸水素ナトリウム溶液(33mL、128mmol、2等量)で処理し、続いてKCN(8.3g、128mmol、2等量)により処理した。混合物を室温まで温め、一晩18h撹拌した。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、500mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(150g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が透明な油で得られた(8.8g)。
【０１９５】
ステップ4:ベンジル(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、ベンジル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(12.0g、46mmol、1.0等量)、K2CO3(7.0g、50mmol、1.1等量)及びメタノール(180mL)を添加した。橙色の懸濁液を0℃まで冷却し、35wt%水性H2O2(13.3mL、137mmol、3等量)を添加した。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、次いで室温まで温め、更に1h撹拌した。この時点でのTLC分析は、出発材料の転換を明らかにした。反応物を0℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム(23g、146mmol、3.2等量)を4つの部分に分けて30分間かけて添加し、室温にて更に30分間撹拌した。黄色の混合物を、水(600mL)を含有する1L分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色の油を得た。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(140g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフイエローの固形物で得られた(4.25g)。
【０１９６】
ステップ5:3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジル(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)カルバメート(4.25g、1.5mmol、1.0等量)及びメタノール(20mL)を添加した。フラスコの内容物をN2の定常流で10分間パージし、次いで20wt%炭素担持Pd(OH)2(1.0g)を添加し、N2パージを更に10分間続け、その後、N2インレットをH2のバルーンに置き換えた。フラスコの内容物のH2でのパージを10分間続け、次いでバブラーアウトレットを除去して反応物をH2のバルーン下、一晩18h撹拌した。LCMS分析がいくらかの出発材料が残っていることを明らかにしたので、10M水性HCl溶液(640μL、6.4mmol、1.5等量)を添加し、全ての出発材料が消費されるまで、混合物をH2のバルーン下、4h撹拌した。H2バルーンを除去し、黒色の懸濁液を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、パッドをCH2Cl2(3×10mL)で洗浄した。わずかに黄色のろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物が黄色の固形物で得られた(2.23g)。
中間体B:(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパン酸
【０１９７】
【化２８】
2019525952.tif 000033
【０１９８】
ステップ1:メチル(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノエートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素雰囲気下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノエートヒドロクロリド(2.50g、11.3mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(30mL)を添加した。懸濁液を2-ナフトイルクロリド(2.36g、12.4mmol、1.1等量)で処理し、続いてEtN(iPr)2(4.1mL、23.7mmol、2.1等量)で処理した。やや黄色の溶液を室温にて3h撹拌した。TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を水(25mL)でクエンチし、1M水性HCl溶液(100mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、水性層をCH2Cl2(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を80:20のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカゲル(40g)上カラムクロマトグラフィーで精製すると、示された生成物が白色の発泡体で得られた(2.36g)。
【０１９９】
ステップ2:(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコへ、メチル(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノエート(2.35g、6.92mmol、1.0等量)、THF(10mL)及びMeOH(10mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(10.4mL、10.4mmol、1.5等量)で処理し、室温にて3h撹拌した。TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固形物をメタノール5mL中で取り上げ、1M水性HCl溶液(およそ15mL)でpH<2へ酸性化した。得られた白色の懸濁液を室温にて4h撹拌し、次いで真空下でWhatman #1 filter paperを含有したBuchner漏斗を通してろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥させると、白色の自由流動性の固形物が得られた(2.07g)。
中間体C:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０２００】
【化２９】
2019525952.tif 000034
【０２０１】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル  (2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.0g、41mmol、1.0等量)を量り取った。固形物をCH2Cl2(160mL)に溶解させ、ドライアイス/アセトンデュワ中、-78℃まで冷却した。低温の溶液をEtN(iPr)2(8.6mL、49mmol、1.2等量)で処理し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.4mL、45mmol、1.1等量)を30分間かけて滴下添加した。-78℃にて1h撹拌した後、混合物を-20℃まで温め、ピペリジン(8.1mL、82mmol、2等量)を15分間かけて滴下添加した。反応混合物を一晩18h撹拌しながら、室温まで温まるようにした。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を、水(100mL)を含有する500mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。90:10〜0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた(9.7g)。
【０２０２】
ステップ2:メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル) 2-メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(9.7g、31mmol、1.0等量)及びメタノール(20mL)を装入した。溶液を、ジオキサン(19mL、78mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、反応物を室温にて18h撹拌した。反応混合物をHirsch漏斗上、Whatman #1 paperを通してろ過し、ジオキサン(20mL)で洗浄した。得られた白色のろ過ケーキをジエチルエーテル(40mL)で更に洗浄し、真空下で乾燥させると、白色の固形物が得られた(8.2g)。
【０２０３】
ステップ3:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(7.75g、29mmol、1.0等量)、HATU(16.3g、43mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(50mL)を装入した。懸濁液を室温にて30分間撹拌し、次いでメチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(8.2g、29mmol、1.0等量)で処理し、続いてEtN(iPr)2(15mL、86mmol、3.0等量)で処理し、反応物を室温にて3日間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、500mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を、飽和水性NaHCO3溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。75:25〜0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が発泡体で得られた(12.5g)。
【０２０４】
ステップ4:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある200mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(10.2g、22mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(15mL)及びメタノール(15mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(13.7mL、55mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(5mL)及びEtOAc(40mL)中で再懸濁させ、減圧下で濃縮すると、油が得られた(7.8g)。
【０２０５】
上で得られた油の一部(5.7g、13mmol、1.0等量)をCH2Cl2に溶解し、氷浴中0℃まで冷却した。これに、2-ナフトイルクロリド(3.7g、20mmol、1.5等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(6.8mL、39mmol、3等量)を添加し、室温にて1h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、500mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜93:7のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(5.96g)。
【０２０６】
ステップ5:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(5.9g、11.5mmol、1.0等量)、メタノール(30mL)及びTHF(30mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(28.7mL、28.7mmol、2.5等量)で処理し、室温にて1h撹拌した。この時点後のLCMS分析は、生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で、元の体積のおよそ半分まで濃縮し、CH2Cl2 100mLで希釈した。混合物を1M水性HCl溶液(29mL)で20分間の時間をかけて滴下処理し、混合物を250mL分液漏斗へ注入した。有機層を取り出し、水性層をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られた(5.95g)。
中間体D:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4- (ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０２０７】
【化３０】
2019525952.tif 000035
【０２０８】
この化合物を、中間体Cと同様の方法で調製したが、但し反応順序のステップ1において、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの場所で、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用した。
中間体E:ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド
【０２０９】
【化３１】
2019525952.tif 000036
【０２１０】
ステップ1:ベンジルtert-ブチル(6-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(S)-ジカルバメートの調製
N6-((ベンジルオキシ)カルボニル)-N2-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(300g、0.78mol、1.0等量)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(159g、1.6mol、2.0等量)及びNMM(176mL、1.6mol、2.0等量)のCH2Cl2(3.0L)中溶液へ、イソブチルクロロホルメート(108g、0.8mol、1.0等量)を-15℃にて添加した。混合物を15℃にて12時間撹拌した。TLC分析は、出発材料の転換を明らかにした。反応混合物を15℃での水(2L)の添加によりクエンチし、大型の分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を1M水性HCl溶液(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を、95:5〜90:10の石油エーテル:EtOAcで溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄色の油で得られた(268g)。
【０２１１】
ステップ2:ベンジルtert-ブチル(6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(S)-ジカルバメートの調製
LiAlH4(17.9g、472mmol、2.0等量)のTHF(1.0L)中溶液へ、ベンジルtert-ブチル(6-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(S)-ジカルバメート(100g、236.1mmol、1.0等量)を、-15℃にて1hの時間をかけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物をこの温度にて1h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な消費を明らかにした。反応混合物を、水(200mL)中飽和水性KHSO4溶液(41.8g、306mmol、1.3等量)の、浴温度を-10℃未満に維持しながら反応温度を0℃未満に保つような速度でゆっくりと添加してクエンチした。添加が完了した後、冷浴を除去して反応物を室温まで1hかけて温めた。この時間の後、この懸濁液を大型の分液漏斗へ注入し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を1M水性HCl溶液(500mL)、飽和水性NaHCO3(500mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して無色の油を得た。材料(90g)を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０２１２】
ステップ3:ベンジルtert-ブチル((5S)-6-シアノ-6-ヒドロキシヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある2L丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル(6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(S)-ジカルバメート(90g、247mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(500mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却した。この溶液へ、添加漏斗を介して、40%水性NaHSO3(194g、745mmol、3.0等量)の溶液を10分間かけて添加した。この混合物を氷浴上で更に30分撹拌し、次いでKCN(48.4g、742.9mmol、3.0等量)のH2O(200mL)中溶液を、添加漏斗を介して、10分間かけて添加した。反応混合物を室温にて12h撹拌した。この時間の後、EtOAc(2L)及び飽和水性NaHCO3(500mL)を添加し、層を、大型の分液漏斗中で分離した。水性層をEtOAc(1L)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜95:5のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色の油で得られた(59g)。
【０２１３】
ステップ4:ベンジルtert-ブチル((5S)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプタン-1,5-ジイル)ジカルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある1L丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル((5S)-6-シアノ-6-ヒドロキシヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート(59g、150mmol、1.0等量)、K2CO3(10.4g、75mmol、0.5等量)、H2O(150mL)及びDMSO(450mL)を添加した。懸濁液を0℃まで冷却し、過酸化尿素(71g、753mmol、5.0等量)を少量ずつ滴下添加して処理した。添加が完了した後、混合物を15℃にて12h撹拌した。反応混合物を15℃での水(400mL)の添加によってクエンチし、混合物を大型の分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2S2O3(200mL)の10%水性溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc(150mL)からの再結晶化により精製し、得られたろ過ケーキを温水(150mL)で洗浄し、乾燥させた。100:0〜95:5のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって更に精製すると、所望の生成物が白色の固形物で得られた(25.5g)。
【０２１４】
ステップ5:ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル((5S)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプタン-1,5-ジイル)ジカルバメート(10.0g、24.4mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(25mL)及びメタノール(25mL)を添加した。溶液をジオキサン  (25mL、98mmol、4等量)中4M HClで処理し、得られた懸濁液を室温にて2h撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、室温にて20分間撹拌した。濃い懸濁液を、真空下で、Hirsch漏斗上、Whatman #1 filter paperを通してろ過し、得られたろ過ケーキを、EtOAc(2×25mL)、Et2O(2×25mL)及びヘキサン(25mL)で洗浄した。白色の固形物を高真空下で18h乾燥させると、オフホワイトの固形物が得られた(8.3g)。
中間体F:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸
【０２１５】
【化３２】
2019525952.tif 000037
【０２１６】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(33.8g、138mmol、1.0等量)のCH2Cl2(280mL)中溶液を、氷浴中で冷却し、Et3N(44mL、606mmol、4.4等量)及びメタンスルホニルクロリド(23.5mL、303mmol、2.2等量)を続けて0℃にて添加した。反応物を室温まで温まるようにし、一晩18h撹拌した。この時間の後、反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)及び最後にブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を油で得た。得られた油へ、DMF(270mL)中NaN3(18.0g、276mmol、2.0等量)を添加し、混合物を、窒素下、油浴中75℃にて撹拌した。24h後、混合物を室温まで冷却するようにし、水(100mL)で希釈し、分液漏斗を使用してEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。100:0〜70:30のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(660g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(34.7g)。
【０２１７】
ステップ2:メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
1-(tert-ブチル) 2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(28.4g、105mmol、1.0等量)のMeOH(250mL)中溶液へ、36%水性HCl溶液(38mL、456mmol、4.3等量)を添加し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をMeOH(4×100mL)と共蒸発させて任意の水及び過剰なHClを除去した。得られた固形物を真空下で乾燥させると、所望の生成物が得られた(21.9g)。
【０２１８】
ステップ3:メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(34.2g、126mmol、1.2等量)及びHATU(48g、126mmol、1.2等量)のCH2Cl2(280mL)中懸濁液を10分間撹拌し、次いでメチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(21.7g、105mmol、1.0等量)及びEtN(iPr)2(46mL、262mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、1M水性HCl溶液(500mL)でクエンチした。混合物を1L分液漏斗へ移し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(660g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を、TLC(7:3のヘキサン:EtOAc、ニンヒドリン染色により可視化した)でモニタリングした。所望の画分を合わせ、溶媒を回転蒸発装置上で除去すると、標記化合物が得られた(24.4g)。
【０２１９】
ステップ4:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(24.4g、57.5mmol、1.0等量)及びMeOH(150mL)を添加した。溶液を36%水性HCl溶液(42mL、402mmol、6.5等量)で処理し、混合物を室温にて3日間撹拌すると、濃い懸濁液になった。反応混合物を、追加のMeOH(4×100mL)を使用して減圧下で濃縮して、水と過剰なHClとを共蒸発させた。得られたオフホワイトの固形物を真空下で乾燥すると、所望の化合物が得られた(20.5g)。
【０２２０】
ステップ5:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートの調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(20.5g、57mmol、1.0等量)及び2-ナフトイルクロリド(11.9g、62.6mmol、1.1等量)のCH2Cl2(300mL)中懸濁液へ、EtN(iPr)2(25mL、142mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、1M水性HCl溶液(300mL)とCH2Cl2(3×200mL)とに分離した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、100:0〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が得られた(22.2g)。
【０２２１】
ステップ6:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸の調製
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(22.2g、46.5mmol、1.0等量)のMeOH(75mL)及びTHF(75mL)中溶媒へ、1M水性LiOH溶液(70mL、70mmol、1.5等量)を添加し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(70mL)で希釈し、1M水性HCl溶液(≒90mL)でpH<2へ酸性化した。反応混合物を、水(100mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、水性層をEtOAc(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(20.4g)。
中間体G:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２２２】
【化３３】
2019525952.tif 000038
【０２２３】
ステップ1:ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(中間体F、6.0g、13.0mmol、1.0等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、4.5g、13.0mmol、1.0等量)、HATU(5.9g、15.5mmol、1.2等量)、CH2Cl2(26mL)及びDMF(3mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(9.1mL、51.9mmol、4.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて2h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を水(500mL)でクエンチし、1L分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、1M水性HCl溶液(250mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がベージュの発泡体で得られた(9.96g)。
【０２２４】
ステップ2:ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(9.96g、13.2mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(5.12mL、53mmol、4.0等量)及び1,4-ジオキサン(66mL)を添加した。フラスコの内容物をN2の定常流で10分間パージし、次いでCp*RuCl(PPh3)2(526mg、0.66mmol、0.05等量)を添加して、パージを更に15分間続けた。窒素アウトレットを除去し、フラスコの内容物を油浴中80℃にて2h加熱すると、暗色の混合物になった。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に直接載せた。100:0〜90:10のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が、やや橙色の発泡体で得られた(9.9g)。
【０２２５】
ステップ3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(9.9g、11.9mmol、1.0等量)、MeOH(225mL)及び1M水性HCl溶液(13.1mL、13.1mmol、1.1等量)の溶液を、N2の定常流で15分間脱気した。この時間の後、20 wt%炭素担持Pd(OH)2(997mg)を添加し、N2の定常流で更に15分間脱気した。この時間の後、20wt%炭素担持Pd(OH)2を添加し、N2の流れでの脱気を更に15分間続けた。N2インレットをH2のバルーンに置き換え、フラスコの内容物を更に15分間パージし、その後、アウトレットを除去した。黒色の懸濁液を、H2雰囲気下、室温にて3h撹拌した。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、フラスコの内容物及びろ過ケーキをCH2Cl2(3×50mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物がヒドロクロリド塩として単離された(8.32g)。
中間体H:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート
【０２２６】
【化３４】
2019525952.tif 000039
【０２２７】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5.0g、20.4mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(50mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、Et3N(12.5mL、90mmol、4.4等量)を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(3.5mL、45mmol、2.2等量)を添加した。得られた黄色-橙色の溶液を0℃にて1h撹拌し、室温まで18hかけて温まるようにした。混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、更なる精製なしに直接使用した。
【０２２８】
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、上で調製したメシレート、NaN3(2.6g、41mmol、2.0等量)及びDMF(40mL)を添加した。懸濁液を油浴中75℃にて一晩18h撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)でクエンチし、250mL分液漏斗へ注入した。反応混合物をEt2O(3×75mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がやや黄色の油で得られた(3.08g)。
【０２２９】
ステップ2:メチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.0g、11.1mmol、1.0等量)及びメタノール(15mL)を添加した。溶液を37%水性HCl溶液(3.0mL)で処理し、反応混合物を油浴中50℃へ一晩18h加熱した。反応混合物のLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を真空下で4h乾燥させ、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(2.3g)。
【０２３０】
ステップ3:メチル(2S,4R)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(2.5g、9.3mmol、1.0等量)、HATU(422g、11.1mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌し、次いでメチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(2.3g、11.1mmol、1.2等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(3.2mL、18.6mmol、2.0等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物1M水性HCl溶液(100mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。90:10〜40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の発泡体で得られた(2.52g)。
【０２３１】
ステップ4:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(2.5g、5.9mmol、1.0等量)、MeOH(20mL)及び37%水性HCl(2.5mL)を添加した。反応混合物を油浴中50℃まで一晩18h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。MeOHの更なるアリコート(2×10mL)を任意の過剰な水又はHClを追い出すのを助けるために使用した。得られた固形物を真空下で乾燥させ、次のステップで直接使用した(1.9g)。
【０２３２】
ステップ5:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(1.9g、5.9mmol、1.0等量)、2-ナフトイルクロリド(1.35g、7.1mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。混合物をEtN(iPr)2(2.1mL、11.8mmol、2等量)で処理し、反応物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、250mL分液漏斗へ注入した。水性層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層  をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、90:10〜40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物がオフホワイトの固形物として得られた(1.65g)。
【０２３３】
ステップ6:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(1.65g、3.45mmol、1.0等量)、THF(10mL)及びMeOH(10mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(8.6mL、8.6mmol、2.5等量)で処理し、混合物を室温にて4h撹拌した。LCMSは、この時点で、残っている出発材料がないことを明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(10mL)中で取り上げ、1M水性HCl溶液でpH<2へ酸性化した。混合物を125mL  分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の発泡体を真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた(1.32g)。
【０２３４】
ステップ7:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(458mg、0.99mmol、1.1等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、310mg、0.90mmol、1.0等量)、HATU(444mg、1.17mmol、1.3等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(480μL、2.7mmol、3等量)で処理し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を1M水性HCl溶液(30mL)でクエンチし、125mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(523mg)。
中間体I:3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサ-5-エンアミドヒドロクロリド
【０２３５】
【化３５】
2019525952.tif 000040
【０２３６】
ステップ1:tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-4-エン酸(5.00、23.2mmol、1.0等量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.49g、25.5mmol、1.1等量)、HATU(10.6g、27.8mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(50mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(8.1mL、46.4mmol、2等量)で処理し、懸濁液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を1M水性HCl溶液(50mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。高温のEt2Oからの再結晶により精製すると、やや黄色の固形物が得られ、これを真空下で乾燥させた(5.18g)。
【０２３７】
ステップ2:tert-ブチル(1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある火炎乾燥させた250mL丸底フラスコへ、固体のLiAlH4(1.4g、38mmol、1.9等量)及び無水THF(25mL)を添加した。灰色の懸濁液を氷浴中0℃まで冷却した。灰色の懸濁液へ、tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(5.18g、20mmol、1.0等量)の無水THF(25mL)中溶液を20分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、水性NaHSO4溶液(3.6g、26mmol、水20mL中1.3等量)の20分間の時間をかけた滴下添加でクエンチした。混合物を室温にて1h撹拌し、次いで水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、1M水性HCl溶液(50mL)、水(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られ、これを、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０２３８】
ステップ3:tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(20mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(50mL)、40%水性NaHSO3溶液(21mL、80mmol、4等量)及びKCN(5.2g、80mmol、4等量)を装入した。混合物を氷浴中0℃にて1h撹拌し、一晩18hかけて撹拌しながら室温まで温まるようにした。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(60g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色の油で得られた(1.15g)。
【０２３９】
ステップ4:tert-ブチル(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(1.15g、5.1mmol、1.0等量)、K2CO3(770mg、5.6mmol、1.1等量)及びMeOH(20mL)を入れた。反応混合物を、30%水性H2O2(1.5mL、15.2mmol、3等量)の滴下添加で処理し、得られた懸濁液を室温にて2h撹拌した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、10%水性Na2S2O8溶液を10分間かけて滴下添加してクエンチした。反応混合物を室温まで温め、この温度にて1h撹拌した。混合物を、水(100mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。80:20〜20:80のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(345mg)。
【０２４０】
ステップ5:3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサ-5-エンアミドヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)カルバメート(345mg、1.4mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(1mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(880μL、3.5mmol、2.5等量)中、4M HClで処理し、室温にて4h撹拌した。この時点でのTLC分析は、更なる出発材料が残っていないことを明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られ、これを、真空下で4h乾燥させた(180mg)。
中間体J:(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド
【０２４１】
【化３６】
2019525952.tif 000041
【０２４２】
ステップ1:(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(中間体F、ステップ3、7.0g、16.5mmol、1.0等量)、MeOH(40mL)及びTHF(40mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(41mL、41mmol、2.5等量)で処理し、反応混合物を室温にて2h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(25mL)で希釈し、氷浴中0℃まで冷却した。1M水性HCl溶液(およそ50mL)の滴下添加での酸性化は、白色の沈殿物の形成をもたらした。固形物を、Hirsch漏斗上、Whatman #1 filter paperを通す真空ろ過により回収し、水(2×20mL)及びヘキサン(2×20mL)で洗浄した。得られた白色のろ過ケーキを真空下で一晩乾燥させると、標記化合物が得られた(5.4g)。
【０２４３】
ステップ2:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-アジドピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(992mg、2.43mmol、1.1等量)とベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、761mg、2.20mmol、1.0等量)とHATU(1.1g、2.87mmol、1.3等量)とCH2Cl2(11mL)との混合物を、N2下で撹拌した。混合物をEtN(iPr)2(1.2mL、6.62mmol、3等量)で処理し、室温にて2日間撹拌した。反応混合物を1M水性HCl溶液(20mL)でクエンチし、水(20ml)を含有する125mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のMeOH:CH2Cl2を勾配として溶出するシリカゲル(50g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(1.54g)。
【０２４４】
ステップ3:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-アジドピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.54g、2.21mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(860μL、8.84mmol、4等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(88mg、0.11mmol、0.05等量)及び1,4-ジオキサン(10mL)を装入した。淡褐色の溶液をN2の定常流で10分間脱気し、混合物を油浴中60℃まで一晩18h加熱した。得られた暗褐色の反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に直接載せた。100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純度およそ80%の所望の化合物が得られた。100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって材料(≒1g)を再精製すると、続くステップでの使用に十分な純度の、所望の化合物が得られた(560mg)。
【０２４５】
ステップ4:tert-ブチル((2R)-3-シクロヘキシル-1-((2S,4S)-2-((1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(560mg、0.71mmol、1.0等量)及びMeOH(14mL)を添加した。溶液を、溶液を通るN2の定常流でニードルで10分間パージした。この時点で、10wt%の炭素担持パラジウム(60mg)をフラスコに添加し、N2パージを更に10分間続け、この段階でN2インレットをH2のバルーンに置き換えた。懸濁液のH2でのパージを10分間続け、この段階でアウトレットを除去し、反応混合物を、H2の雰囲気下、1h撹拌した。この時点でのLCMSは、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、MeOH(2×10mL)で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた(430mg)。
【０２４６】
ステップ5:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある乾燥させた25mL丸底フラスコへ、プロパルギルアミン(127μL、1.3mmol、3等量)及びTHF(8mL)を添加した。溶液をドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却し、トリホスゲン(219mg、0.73mmol、0.6等量)のTHF(2mL)中溶液を添加した。この段階で、EtN(iPr)2(453μL、2.6mmol、6等量)を添加し、-78℃の浴を、0℃の氷浴に置き換え、混合物をこの温度にて20分間撹拌した。
【０２４７】
磁気撹拌棒を備えN2下にある別の25mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-3-シクロヘキシル-1-((2S,4S)-2-((1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(430mg、0.66mmol、1.0等量)及びTHF(2mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、上で調製したイソシアネート(0.75mmol、プロパルギルアミン限定試薬に基づいて1.1等量)4.6mLを0℃にて滴下添加し、混合物をこの温度にて1h撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、室温まで温めた。混合物を50mL分液漏斗を使用してEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この化合物を、次の反応で、更なる精製なしに直接使用した(498mg)。
【０２４８】
ステップ6:(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(484mg、0.66mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(2mL)を添加した。溶液をジオキサン(700μL、2.7mmol、4等量)中4M HClで処理し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH(2×5mL)を任意の過剰なHCl又は水を追い出すために使用した。得られた淡黄色の固形物を真空下で乾燥させた(480mg)。
中間体K:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
【０２４９】
【化３７】
2019525952.tif 000042
【０２５０】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
大型の撹拌棒を備え窒素下にある2L丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(100.0g、0.4mol、1.0等量)及びCH2Cl2(800mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、トリエチルアミン(182g、1.8mol、4.5等量)を1回分添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(103g、0.9mol、2.3等量)を滴下添加した。得られた混合物を0℃にて1h撹拌し、次いで室温まで温め、一晩18h撹拌した。TLC分析は、アルコール出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を、混合物を水(2.0L)へ注入してクエンチし、混合物を大型の分液漏斗へ移した。水性層をCH2Cl2(3×1.0L)で抽出し、合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3溶液(1.0L)、水(1.0L)及びブライン(1.0L)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油(130g)を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０２５１】
ステップ2:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある3L丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(143g、442mmol、1.0等量)、ナトリウムアジド(53g、804mmol、1.8等量)及びDMF(900mL)を添加した。溶液を70℃まで一晩18h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(2.0L)へ注入した。混合物を大型の分液漏斗へ移し、水性層をMTBE(3×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を、水(5×1.0L)、ブライン(2×1.0L)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。標記化合物が油で得られた(98g)。
【０２５２】
ステップ3:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの調製
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(中間体F、ステップ1、60g、220mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(43mL、440mmol、2.0等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(8.8g、11mmol、0.05等量)及び1,4-ジオキサン(500mL)の溶液を、1L丸底フラスコへ装入した。溶液を窒素の定常流で1hバブリングすると、反応混合物は黄色から暗褐色へと色を変えた。反応混合物を70℃まで15h加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンのバルクを除去し、得られた油をシリカゲルカラム(1kg)上に直接載せ、98:2〜96:4のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が褐色の油で得られた(67g)。
【０２５３】
ステップ4:メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドの調製
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(98g、277mmol、1.0等量)、MeOH(400mL)及びメタノールのHCl溶液(およそ3.0M、800mL)を、磁気撹拌棒を備えた3L丸底フラスコへ添加した。反応混合物を室温にて12h撹拌し、この時点で、TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて任意の微量のメタノール又はHCl残渣を除去した。得られた褐色の固形物を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(90g)。
【０２５４】
ステップ5:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた3L丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(70g、241mmol、1.0等量)、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(70g、258mmol、1.07等量)、HATU(110g、289mmol、1.2等量)、CH2Cl2(600mL)及びDMF(400mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(126g、973mmol、4.0等量)で30分間かけて滴下処理し、混合物を室温にて12h撹拌すると、暗褐色の溶液が得られた。反応混合物をEtOAc(1.0L)で希釈し、大型の分液漏斗へ注入した。有機層を、1M水性HCl溶液(3×400mL)、ブライン(3×300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮すると、油が得られた。98:2〜96:4のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(1kg)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡褐色の固形物で得られた(77g)。
中間体L:ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド
【０２５５】
【化３８】
2019525952.tif 000043
【０２５６】
ステップ1:ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソへプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある200mL丸底フラスコへ、ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体J、ステップ3、2.8g、3.6mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(50mL)を添加した。得られた溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(2.12g、5.0mmol、1.4等量)で処理し、懸濁液を0℃にて3h撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、10%水性Na2S2O3溶液(20mL)でクエンチした。混合物を、飽和水性NaHCO3溶液(30mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、有機層を取り出した。残っている水性層をCH2Cl2(50mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を含有する所望の生成物を、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させるとオフホワイトの発泡体が得られた(2.3g)。
【０２５７】
ステップ2:ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート(2.3g、2.9mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。溶液をジオキサン(2.9mL、11.8mmol、4等量)中4M HClで処理し、室温にて1h撹拌した。懸濁液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、真空下で、Hirsch漏斗上、Whatman #1 filter paperを通してろ過し、CH2Cl2(2×5mL)で洗浄した。対応する固形物を真空下で乾燥させると標記化合物が得られた(2.0g)。
中間体M:(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２５８】
【化３９】
2019525952.tif 000044
【０２５９】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(中間体K、15.0g、29.6mmol、1.0等量)、THF(50mL)及びメタノール(50mL)を添加した。溶液を1.0M水性LiOH溶液(59mL、59mmol、2.0等量)で処理し、混合物を室温にて2h撹拌し、この時点でLCMS分析は生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた混合物を水(50mL)で希釈し、濃縮したギ酸でpH≒4.0へ酸性化した。1.0M水性HCl溶液の別の2mLを添加して完全にプロトン化させた。反応混合物を250mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、ベージュの発泡体が得られた(14.3g)。
【０２６０】
ステップ2:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(2.76g、5.6mmol、1.0等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体E、1.94g、5.62mmol、1.0等量)、HATU(2.74g、7.1mmol、1.3等量)、CH2Cl2(28mL)及びDMF(2mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(3.9mL、22.5mmol、4.0等量)で処理し、室温にて1h撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(4.48g)。
【０２６１】
ステップ3:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコ中のtert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(5.84g、5.62mmol、1.0等量)のメタノール(50mL)中溶液を、窒素で10分間パージした。次いで、溶液を20wt%炭素担持Pd(OH)2(800mg)で処理し、窒素パージを更に10分間続けた。窒素インレットをH2ガスのバルーンに置き換え、パージを10分間続け、その後、バブラーアウトレットを除去した。暗色の懸濁液を、水素雰囲気下、一晩18h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。バルーンを除去し、懸濁液を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2(3×30mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、遊離アミンが得られた。
【０２６２】
上で得た遊離アミン(5.62mmol)を、CH2Cl2(50mL)、2,3,5-コリジン(1.4mL、11.2mmol、2.0等量)及びEtN(iPr)2(1.9mL、11.2mmol、2.0等量)を含有する100mL丸底フラスコに入れた。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、イソシアナトシクロプロパン(467μL、5.6mmol、1.1等量)を添加した。溶液を0℃にて1h撹拌し、この段階でのLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を、メタノール(10mL)の添加でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲル上に載せ、100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(100g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(2.58g)。
【０２６３】
ステップ4:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.58g、3.5mmol、1.0等量)及びDMSO(30mL)を装入した。溶液をIBX(45wt%、4.5g、7.0mmol、2.0等量)で処理し、懸濁液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を10%水性Na2S2O3溶液(100mL)でクエンチし、分液漏斗を使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(100g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(2.03g)。
【０２６４】
ステップ5:(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.03g、2.78mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(4mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(1.8mL、7.0mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。LCMSが、出発材料が約15%残っていることを明らかにしたので、ジオキサン中4M HClの別の一部(1.0mL)を添加し、混合物を室温にて更に1日撹拌した。LCMSは、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサン及び過剰なHClを除去し、混合物を真空下で乾燥させた。得られたオフホワイトの発泡体を、更なる精製なしに直接使用した(2.03g)。
中間体N:3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタンアミドヒドロクロリド
【０２６５】
【化４０】
2019525952.tif 000045
【０２６６】
ステップ1:tert-ブチル(1-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えた500mLフラスコへ、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸(10.0g、32.2mmol、1.0等量)及びTHF(80mL)を添加した。溶液を0℃にて30分間撹拌し、エチルクロロホルメート(3.1mL、32.2mmol、1.0等量)を10分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した後、固体の水素化ホウ素ナトリウム(3.67g、96.6mmol、3等量)を1回の添加で加えた。反応混合物を0℃に保ちながら、MeOH(60mL)を1hの間をかけてゆっくりと添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、混合物を室温にて更に30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を1M水性HCl溶液(100mL)でクエンチし、分液漏斗へ注入し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(5.2g)。
【０２６７】
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えた500mLフラスコへ、オキサリルクロリド(1.27g、10mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(10mL)を添加した。溶液をドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却し、DMSO(0.95mL、13.4mmol、2等量)をこの温度にて滴下添加した。-70℃未満での40分後、反応温度を-65℃に維持しながら、tert-ブチル(1-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(2.0g、6.7mmol、1.0等量)のCH2Cl2(15mL)溶液を滴下添加した。この温度での30分後、Et3N(3.9mL、26.8mmol、4等量)を添加した。反応混合物を-78℃にて2h撹拌した。この時点で、反応混合物を、水(300mL)の滴下添加でクエンチした。溶液を室温まで温め、分液漏斗へ注入し、有機層を単離し、1M水性HCl溶液(2×200mL)、飽和水性NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたアルデヒド(1.9g)を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０２６８】
ステップ3:tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、1,4-ジオキサン(60mL)中tert-ブチル(1-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.9g、6.5mmol、1.0等量)を添加した。溶液を4℃未満まで冷却し、反応温度を7℃未満に維持しながら、NaHSO3(6mL、23mmol、3.5等量)の40%水性溶液を添加した。この温度にて10分間撹拌した後、フラスコの内容物の温度を10℃未満に維持しながら、KCN(1.5g、24mmol、3.7等量)の水(5mL)中溶液を反応混合物へ滴下添加した。溶液を室温まで温まるようにし、一晩20h撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、分液漏斗へ注入し、EtOAc(400mL)で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜0:100のヘキサン:EtOAc+10%MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(1.6g)。
【０２６９】
ステップ4:tert-ブチル(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.6g、5.0mmol、1.0等量)、K2CO3(757mg、5.5mmol、1.1等量)及びMeOH(10mL)を添加した。溶液を氷浴中4℃未満まで冷却し、35%水性過酸化水素(1.5g、15mmol、3等量)を添加した。溶液を室温まで温め、一晩18h撹拌した。反応物を、固体のNa2S2O3(3.5g、22.5mmol、4.5等量)の添加でクエンチし、反応混合物をこの温度にて1h撹拌した。反応混合物を分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜0:100のヘキサン:EtOAc+10%MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(1.0g)。
【０２７０】
ステップ5:3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタンアミドヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、tert-ブチル(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)カルバメート(170mg、0.5mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(4.0mL、16mmol、32等量)中、4M HClで処理し、室温にて2h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固形物を、更なる精製なしに直接使用した(138mg)。
中間体O:ベンジル(2,4-ジアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメート
【０２７１】
【化４１】
2019525952.tif 000046
【０２７２】
ステップ1:ベンジルtert-ブチル(3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mLフラスコへ、CH2Cl2(30mL)及びオキサリルクロリド(1.9mL、22.7mmol、1.5等量)を添加した。溶液を、ドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却し、DMSO(2.1mL、30.2mmol、2等量)を添加した。-78℃にて10分間撹拌した後、ベンジルtert-ブチル(3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイル)(S)-ジカルバメート(4.9g、15.1mmol、1.0等量)のCH2Cl2(10mL)中溶液を添加し、混合物を-78℃にて20分間撹拌した。この時点で、Et3N(8.5mL、60.4mmol、4等量)を添加し、溶液を-78℃にて更に20分間撹拌した。反応物を、水(10mL)を溶液に-78℃にて添加してクエンチし、混合物を室温まで温め、125mL分液漏斗へ注入した。有機層を、1M水性HCl溶液(2×10mL)、飽和水性NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アルデヒドを、次の反応で、更なる精製なしに直接使用した(4.3g)。
【０２７３】
ステップ2:ベンジルtert-ブチル(3-シアノ-3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル(3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメート(3.9g、12mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(20mL)及び40%水性NaHSO3溶液(12mL)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、固体のKCN(2.8g、45mmol、3.7等量)を添加した。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、室温まで一晩18h温めさせた。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、250mL分液漏斗へ注入し、飽和水性NaHCO3溶液(3×15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(3.6g)。
【０２７４】
ステップ3:ベンジルtert-ブチル(4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-1,2-ジイル)ジカルバメートの調製
ベンジルtert-ブチル(3-シアノ-3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメート(3.6g、10.3mmol、1.0等量)、K2CO3(1.6g、11.3mmol、1.1等量)のMeOH(40mL)中溶液を、磁気撹拌棒を備えた250mL丸底フラスコに入れ、N2下で撹拌した。溶液を30%水性H2O2溶液(3.5mL、31mmol、3等量)の滴下添加で処理した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、この段階でLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を20%水性Na2S2O3溶液(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、MeCN(20mL)中、取り上げ、真空下で焼結プラスチック漏斗を通してろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。反応混合物を、100:0〜40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出する(80g)シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(800mg)。
【０２７５】
ステップ4:ベンジル(2,4-ジアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル(4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-1,2-ジイル)ジカルバメート(800mg、2.2mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。得られた溶液を、ジオキサン(1mL、4.0mmol、1.8等量)中、4M HClで処理し、室温にて一晩18h撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、油が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した(650mg)。
中間体P:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０２７６】
【化４２】
2019525952.tif 000047
【０２７７】
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(中間体F、2.0g、4.32mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(857μL、8.64mmol、2.0等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(342mg、0.43mmol、0.1等量)及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。フラスコの内容物を、淡橙色の溶液中へ、N2の定常流で、ニードルを介して20分間パージした。この段階で、反応混合物を油浴中80℃にて2h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1M水性HCl溶液(50mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入した。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOH+1%AcOHを勾配として溶出するシリカゲル(50g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物がベージュの発泡体で得られた(1.13g)。
中間体Q:ベンジル(7-アミノ-6-ヒドロキシ-5-((2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド
【０２７８】
【化４３】
2019525952.tif 000048
【０２７９】
ステップ1:(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
1-(tert-ブチル) 2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.7g、10.5mmol、1.0等量)のMeOH(26mL)及びTHF(26mL)中溶液へ、1M水性LiOH溶液(26mL、26mmol、2.5等量)を添加し、混合物を23℃にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をTHF(30mL)に溶解し、1M水性HCl溶液でpH≒1に酸性化した。この混合物を水(50mL)で更に希釈し、分液漏斗を使用してEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が得られた(2.5g)。
【０２８０】
ステップ2:tert-ブチル(2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(2.0g、6.0mmol、1.0等量)、HATU(2.7g、7.2mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(30mL)を添加した。得られた懸濁液をDMSO(2mL)中、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、2.2g、7.2mmol、1.2等量)で処理した。混合物へ、EtN(iPr)2(3.3mL、18.6mmol、2.0等量)を添加し、黄色の懸濁液を室温にて1.5h撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応を飽和水性NH4Cl(50mL)でクエンチし、250mL分液漏斗を使用してCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を5gのC18プレカートリッジ上に載せた。100:0〜60:40のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(40g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(1.9g)。
【０２８１】
ステップ3:ベンジル(7-アミノ-6-ヒドロキシ-5-((2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.9g、3.1mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(5.7mL)を装入した。溶液を、ジオキサン(1.9mL、7.7mmol、2.5等量)中、4M HClで処理し、反応物を室温にて18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記生成物が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した(1.5g)。
中間体R:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸
【０２８２】
【化４４】
2019525952.tif 000049
【０２８３】
ステップ1:メチル(Z)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリレートの調製
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(1.0g、8.8mmol、1.2等量)とメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(2.2g、7.3mmol、1.0等量)とCH2Cl2(20mL)との混合物を、磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥丸底フラスコへ添加し、N2下で撹拌した。溶液を氷浴中0℃まで冷却した。これに、反応温度をおよそ0℃に維持しながら、DBU(1.1mL、7.3mmol、1.0等量)を滴下添加した。反応混合物を室温まで一晩18h温めさせた。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(40mL)を添加してクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、95:5〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(2.43g)。
【０２８４】
ステップ2:メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(Z)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリレート(2.43g、8.76mmol、1.0等量)及びMeOH(25mL)を添加した。反応混合物をN2の定常流で15分間パージし、この段階で10wt%炭素担持パラジウム(354mg)を添加し、フラスコをN2で15分間パージした。N2インレットをH2のバルーンに置き換え、パージを15分間続け、この段階で、アウトレットを除去し、反応混合物を、H2雰囲気下、室温にて3h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、MeOH(3×10mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで直接使用した(≒2.4g)。
【０２８５】
ステップ4:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸の調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート(2.4mg、8.7mmol、1.0等量)、THF(22mL)、MeOH(22mL)及び1M水性LiOH溶液(22mL、22mmol、2.5等量)を添加した。反応混合物を室温にて4h撹拌し、その後LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油をCH2Cl2(25mL)で希釈し、1M水性HCl溶液(およそ25mL)でpH≒2へ酸性化した。混合物を、水(40mL)を含有する125mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮すると、褐色の油が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した(≒2.0g)。
中間体S:3-(アダマンタン-1-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
【０２８６】
【化４５】
2019525952.tif 000050
【０２８７】
この化合物を中間体Rと同様の方法で調製し、但しステップ1において、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドの場所で、(アダマンタン-1-イル)カルバルデヒドを使用した。
中間体T:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)プロパン酸
【０２８８】
【化４６】
2019525952.tif 000051
【０２８９】
この化合物を、中間体Rと同様の方法で調製し、但しステップ1において、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドの場所で、((1S,2S,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)カルバルデヒドを使用した。
中間体U:2-((tert-ブトキシカルボニル）アミノ-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)プロパン酸
【０２９０】
【化４７】
2019525952.tif 000052
【０２９１】
この化合物を、中間体Rと同様の方法で調製し、但しステップ1において、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドの場所で、(3-メチルオキセタン-3-イル)カルバルデヒドを使用した。
中間体V:2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタン酸
【０２９２】
【化４８】
2019525952.tif 000053
【０２９３】
ステップ1:2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オールの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した250mL丸底フラスコへ、LiAlH4粉末(2.4g、64.8mmol、4.0等量)を添加した。固形物を無水Et2O(32mL)で希釈し、氷浴中0℃まで冷却した。200mLビーカーへ、市販の2-ノルボルナン酢酸(2.5g、16.2mmol、1.0等量)及び無水THF(32mL)を添加した。混合物を超音波処理して溶液を得、これを、添加漏斗を介して、LiAlH4/Et2Oスラリーへ1hかけて滴下添加した。灰色の懸濁液を0℃にて1h撹拌し、次いで、H2O(2.5mL)、15%水性NaOH溶液(2.5mL)及びH2O(7.5mL)を連続して滴下添加して注意深くクエンチした。得られた灰色-白色の懸濁液を0℃にて20分間撹拌し、次いで真空下で、焼結ガラス漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、EtOAc(3×50mL)で洗浄した。ろ液をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の油を真空下で2h乾燥させ、更なる精製なしに直接使用した(840mg)。
【０２９４】
ステップ2:2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアルデヒドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オール(840mg、6.0mmol、1.0等量)、CH2Cl2(12mL)及びNaHCO3(1.0g、12.0mmol、2等量)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(3.8mg、9.0mmol、1.5等量)を少量ずつ20分間かけて添加した。反応混合物を0℃にて40分間撹拌し、この時点で、TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を、10%水性チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL)の滴下添加でクエンチし、水(20mL)を含有する125mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。98:2〜70:30のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(45g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が黄色の油で得られた(434mg)。
【０２９５】
ステップ3:メチル(Z)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタ-2-エノエートの調製
【０２９６】
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mLの火炎乾燥した丸底フラスコへ、メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(ジエトキシホルホリル)アセテート(691mg、2.1mmol、1.0等量)及び無水CH2Cl2(2mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却した。この混合物へ、DBU(312μL、2.1mmol、1.0等量)をゆっくりと添加した。混合物を0℃にて20分間撹拌し、次いで2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアルデヒド(434mg、3.1mmol、1.5等量)のCH2Cl2(2mL)中溶液で処理した。反応物を室温まで一晩18hかけて温まるようにした。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、125mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜70:30のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(30g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(720mg)。
【０２９７】
ステップ4:メチル2-アミノ-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノエートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、メチル(Z)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタ-2-エノエート(720mg、2.1mmol、1.0等量)及びMeOH(6mL)を添加した。溶液をN2の定常流下で長いニードルを通して30分間パージした。フラスコへ、10wt%炭素担持パラジウム(85mg)を添加し、N2でのパージを10分間続けた。次いでこの時点で、窒素源を水素バルーンに置き換えた。フラスコの内容物を水素でパージし、続いてアウトレットバブラーを除去した。反応物をH2の雰囲気下、室温にて3h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2(3×15mL)で洗浄した。透明なろ液を濃縮して、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０２９８】
ステップ5:メチル2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノエートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、2-ナフトエ酸(359mg、2.1mmol、1.0等量)、HATU(950mg、2.5mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(10mL)を添加した。溶液を室温にて15分間撹拌し、次いでメチル2-アミノ-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノエート(およそ440mg、2.1mmol、1.0等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(365μL、2.1mmol、1.0等量)及びDMSO(2mL)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、分液漏斗を使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。95:5〜50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(25g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(518mg)。
【０２９９】
ステップ6:2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタン酸の調製
メチル2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノエート(518mg、1.4mmol、1.0等量)のMeOH(3.6mL)及びTHF(3.6mL)中溶液へ、1M水性LiOH溶液(3.6mL、3.6mmol、2.5等量)を添加し、混合物を室温にて4h撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をTHF(30mL)に溶解し、1M水性HCl溶液でpH<2へ酸性化させた。混合物を水(20mL)で更に希釈し、125mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が得られた(459mg)。
【実施例】
【０３００】
(実施例1)
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３０１】
【化４９】
2019525952.tif 000054
【０３０２】
ステップ1:メチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(2.05g、7.6mmol、1.0等量)、HATU(4.31g、11.3mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。懸濁液を室温にて30分間撹拌し、次いでL-プロリンメチルエステルヒドロクロリド(1.50g、9.1mmol、1.2等量)を添加し、次いでEtN(iPr)2(2.6mL、15.1mmol、2等量)を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を、1M水性HCl溶液(100mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。95:5〜40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(65g)を通すカラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製すると、標記化合物が固形物で得られた(2.62g)。
【０３０３】
ステップ2:メチル((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネートヒドロクロリドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、メチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネート(2.5g、6.6mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(8mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(4.0mL、16mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、混合物を室温にて1h撹拌した。この段階で、混合物は非常に濃くなったので、MeOH(5mL)を添加した。室温にて3日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物を真空下で乾燥すると、所望の化合物が黄色の固形物で得られた(2.1g)。
【０３０４】
ステップ3:メチル((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-ナフトエ酸(533mg、3.1mmol、1.0等量)、HATU(1.41g、3.7mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(10mL)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、次いでメチル((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネートヒドロクロリド(1.18g、3.7mmol、1.2等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(810μL、4.6mmol、1.5等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を1M水性HCl溶液(50mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。80:20〜20:80のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(65g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の発泡体として得られた(1.1g)。
【０３０５】
ステップ4:((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリンの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、メチル((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネート(1.0g、2.3mmol、1.0等量)、THF(5mL)及びメタノール(5mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(5.8mL、5.8mmol、2.5等量)で処理し、溶液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油を水(50mL)で希釈し、1M水性HCl溶液(≒6mL)でpH<2へ酸性化した。水性層を、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮すると、白色の発泡体が得られた(810mg)。
【０３０６】
ステップ5:(2S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリン(134mg、0.32mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド(中間体A、87mg、0.48mmol、1.5等量)、HATU(180mg、0.48mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(166μL、0.95mmol、3.0等量)で処理し、室温にて一晩18h撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(29g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄褐色の発泡体として得られた(150mg)。
【０３０７】
ステップ6:(2S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、(2S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.36mmol、1.0等量)及びEtOAc(2mL)を添加した。溶液をDMSO(258μL、3.64mmol、10等量)で処理し、氷浴中0℃まで冷却した。溶液へ、EDC(350mg、1.82mmol、5等量)を装入し、続いてジクロロ酢酸(150μL、1.82mmol、5等量)を装入し、溶液を0℃にて10分間撹拌し、次いで室温まで1h温めた。この時点でのLCMS分析は、およそ20%の出発材料が残っていることを明らかにしたので、更に5等量のEDCを添加し、続いて5等量のジクロロ酢酸を添加し、混合物を一晩18h撹拌させた。反応物を水(20mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で.濃縮した。100:0〜90:10のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(15g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(67mg)。MS (ESI+) 549 (M+1)+
【０３０８】
【数１】
2019525952.tif 000055
【０３０９】
(実施例2)
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチル-2-オキソペンタノイル)グリシネート
【０３１０】
【化５０】
2019525952.tif 000056
【０３１１】
ステップ1:メチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエートの調製
磁気撹拌棒及び還流凝縮器を備えた200mL丸底フラスコへ、ベンジル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(中間体A、ステップ3、2.6g、10.0mmol、1.0等量)及びMeOH (50mL)を添加した。反応混合物へ、HCl(気体)中、固定ガラスチューブを介してバブリングした。混合物をHCl(気体)雰囲気下に保ち、加熱して24h還流した。この時点で、LCMS分析は、出発材料が残っていないことを明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られ、これを、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０３１２】
ステップ2:メチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエート(5.0g、17mmol、1.0等量)及びメタノール(25mL)を添加した。フラスコの内容物を、N2定常流下で10分間パージし、次いで10wt%炭素担持パラジウム(250mg)を添加し、N2パージを更に10分間続けた。この時点で、N2インレットをH2バルーンに置き換え、H2パージを10分間行い、その段階でアウトレットを除去した。反応混合物をH2雰囲気下、室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2(25mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、更なる精製なしに直接利用した。
【０３１３】
ステップ3:メチル3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある丸底フラスコへ、((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリン(実施例1、ステップ4、106mg、0.25mmol、1.0等量)、HATU(114mg、0.3mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(5mL)を装入した。試薬をメチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエート(48mg、0.3mmol、1.2等量)及びEtN(iPr)2(82μL、0.6mmol、2.4等量)で処理し、混合物を室温にて1h撹拌した。得られた混合物を水(10mL)でクエンチし、25mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。化合物を次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(≒140mg)。
【０３１４】
ステップ4:3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸の調製
メチル3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエート(≒140mg、0.25mmol、1.0等量)のTHF(2mL)及びMeOH(2mL)中溶液を、1M水性LiOH溶液(630μL、0.63mmol、2.5等量)で処理した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水(5mL)中で取り上げ、1M水性HCl溶液でpH<2へ酸性化した。反応混合物を25mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。化合物を次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(≒100mg)。
【０３１５】
ステップ5:メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル)グリシネートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(50mg、0.09mmol、1.0等量)、HATU(38mg、0.1mmol、1.1等量)及びCH2Cl2(3mL)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌し、次いでメチルグリシネートヒドロクロリド(12mg、0.1mmol、1.1等量)及びEtN(iPr)2(41μL、0.23mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を室温にて1h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。90:10〜0:100のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(50mg)。
【０３１６】
ステップ6:メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチル-2-オキソペンタノイル)グリシネートの調製
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル)グリシネート(50mg、0.08mmol、1.0等量)のCH2Cl2(3mL)中溶液を、デス-マーチンぺルヨージナン(37mg、0.09mmol、1.1等量)で処理した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。90:10〜10:90のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(40mg)。MS (ESI+) 621 (M+1)+
【０３１７】
実施例3を、実施例2と同様の方法で調製し、ここで、ステップ5におけるメチルグリシネートヒドロクロリドを2-メトキシエタン-1-アミンに置き換えた。
【０３１８】
【表２】
2019525952.tif 000057
【０３１９】
(実施例4)
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド
【０３２０】
【化５１】
2019525952.tif 000058
【０３２１】
ステップ1:tert-ブチル(2S,4R)-2-((1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートの調製
丸底フラスコに、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(88mg、0.3mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド(中間体A、44mg、0.3mmol、1.0等量)、HATU(125mg、0.33mmol、1.1等量)及びCH2Cl2(3mL)を装入した。反応物をEtN(iPr)2(104μL、0.6mmol、2.0等量)で処理し、室温にて1h撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、125mL分離漏斗へ注入し、0.5M水性HCl溶液(25mL)、飽和水性NaHCO3溶液(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜0:100のヘキサン:EtOAc中10%MeOHを勾配として溶出するシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られ、これを次のステップで直接使用した。
【０３２２】
ステップ2:(2S,4R)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
tert-ブチル(2S,4R)-2-((1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(0.3mmol、1.0等量)のCH2Cl2(5mL)中溶液を、ジオキサン(0.5mL、0.8mmol、2.6mmol)中4M HClで処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、オフホワイトの固形物が得られた(136mg)。
【０３２３】
ステップ3:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4R)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(136mg、0.3mmol、1.0等量)と、(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパン酸(中間体B、117mg、0.36mmol、1.2等量)とのCH2Cl2(5mL)中混合物を、HATU(125mg、0.33mmol、1.1等量)で処理し、続いてEtN(iPr)2(156μL、0.9mmol、3等量)で処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を、CH2Cl2(100mL)を含有する分離漏斗へ注入し、0.5M水性HCl(25mL)、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた材料(230mg)を次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０３２４】
ステップ4:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(225mg、0.3mmol、1.0等量)のCH2Cl2(4mL)中溶液を、デス-マーチンぺルヨージナン(153mg、0.36mmol、1.2等量)で処理した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで水(5mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。90:10〜0:100のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出するC18カラムにおける逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がジアステレオマーの混合物で得られた(52mg)。MS (ESI+) 625 (M+1)+
【０３２５】
(実施例5)
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３２６】
【化５２】
2019525952.tif 000059
【０３２７】
ステップ1:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体C、466mg、0.9mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド(中間体A、253mg、1.4mmol、1.5等量)、HATU(456mg、1.2mmol、1.3等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。混合物をEtN(iPr)2(322μL、1.8mmol、2等量)で処理し、室温にて2h撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がジアステレオマーの混合物で得られた(544mg)。
【０３２８】
ステップ2:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(544mg、0.86mmol、1.0等量)のEtOAc(5mL)中溶液を、DMSO(609μL、8.6mmol、10等量)で処理し、氷浴中0℃まで冷却した。溶液をEDC(821mg、4.3mmol、5等量)で処理し、10分間撹拌し、次いでジクロロ酢酸(353μL、4.3mmol、5等量)で処理し、0℃にて更に10分間撹拌した。反応混合物を室温まで温まるようにし、この温度にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がジアステレオマーの混合物で得られた(351mg)。MS(ESI+) 632 (M+1)+
【０３２９】
【数２】
2019525952.tif 000060
【０３３０】
(実施例6)
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３３１】
【化５３】
2019525952.tif 000061
【０３３２】
ステップ1:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体C、226mg、0.47mmol、1.0等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、232mg、0.67mmol、1.4等量)、HATU(255mg、0.47mmol、1.4等量)及びCH2Cl2を添加した。混合物をEtN(iPr)2(3mL、1.34mmol、2.9等量)で処理し、室温にて4h撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(280mg)。
【０３３３】
ステップ2:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(279mg、0.35mmol、1.0等量)のエタノール(10mL)中溶液を調製した。溶液を、10wt%炭素担持パラジウム(140mg)を含有する窒素パージした100mL丸底フラスコへ添加し、フラスコの内容物を窒素の定常流でパージした。窒素インレットをH2のバルーンに置き換え、反応混合物をH2雰囲気下で室温にて2h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、MeOH(2×10mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、次の反応において直接使用した(200mg)。
【０３３４】
ステップ3:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.3mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。溶液をシクロヘキシルイソシアネート(43μL、0.338mmol、1.12等量)で、続いてEtN(iPr)2(59μL、0.338mmol、1.12等量)で処理し、混合物を室温にて2h撹拌した。反応物を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(181mg)。
【０３３５】
ステップ4:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(181mg、0.23mmol、1.0等量)のEtOAc(1.5mL)及びDMSO (163μL、2.3mmol、10等量)中溶液を、氷浴中0℃まで冷却した。溶液をEDC(221mg、1.15mmol、5等量)で処理し、0℃にて15分間撹拌した。この時間の後、ジクロロ酢酸(95μL、1.15mmol、5等量)を添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで撹拌しながら室温まで2h温めた。LCMS分析は出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物をEtOAc(10mL)及び水(5mL)で希釈し、50mL分離漏斗へ注入した。有機層を取り出して飽和水性NaHCO3溶液(2mL)で更に洗浄した。水性層を合わせ、EtOAc(2×4mL)で更に抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で.濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(100mg)。MS(ESI+)787 (M+1)+
【０３３６】
(実施例7)
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３３７】
【化５４】
2019525952.tif 000062
【０３３８】
ステップ1:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体C、200mg、0.40mol、1.0等量)、3-アミノ-4-シクロブチル-2-ヒドロキシブタンアミドヒドロクロリド(99mg、0.48mmol、1.2等量)、HATU(183mg、0.59mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3(5mL)でクエンチした。混合物を、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がベージュの発泡体で得られた(268mg)。
【０３３９】
ステップ2:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(268mg、0.41mmol、1.0等量)、THF(5mL)及びDMSO(500μL)を装入した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(516mg、1.22mmol、3等量)で処理した。反応混合物を、LCMS分析が出発材料の完全な転換を明らかにするまで、0℃にて4h撹拌した。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO3溶液(10mL)で更に洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がベージュの発泡体で得られた(85mg)。MS (ESI+) 658 (M+1)+
【０３４０】
実施例8及び9を、ステップ1における3-アミノ-4-シクロブチル-2-ヒドロキシブタンアミドヒドロクロリドの場所に3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルヘキサンアミド(実施例8-同様の調製についてはWO2008106139A1を参照されたい)又は3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド(実施例9-市販の試薬)を使用して、実施例7と同様の方法で調製した。
【０３４１】
【表３】
2019525952.tif 000063
【０３４２】
(実施例10)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３４３】
【化５５】
2019525952.tif 000064
【０３４４】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
テフロンセプタ、磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4- (ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体D、1.0g、1.98mmol、1.0等量)、3-アミノ-4-シクロブチル-2-ヒドロキシブタンアミドヒドロクロリド(417mg、1.98mmol、1.0等量)、HATU(1.13g、2.97mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(700μL、4.0mmol、2.0等量)で処理し、室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3(40mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(50g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物がベージュのフィルムで得られた(129mg)。
【０３４５】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、0.182mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(93mg、0.22mmol、1.2等量)で処理し、室温にて2h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)及び10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチした。反応混合物を、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10〜20:80のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(13g、C18カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮し、CH2Cl2(5mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液(2×5mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、標記化合物が発泡体で得られた(18mg)。MS (ESI+) 659 (M+1)+
【０３４６】
(実施例11)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３４７】
【化５６】
2019525952.tif 000065
【０３４８】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(中間体G、8.22g、11.2mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(140mL)を添加した。溶液0℃まで冷却し、2,3,5-コリジン(2.93mL、22.5mmol、2等量)及びEtN(iPr)2(3.93mL、22.5mmol、2等量)を添加し、続いてイソシアノトシクロプロパン(1.03mL、12.4mmol、1.1等量)を添加した。溶液を0℃にて1h撹拌し、次いで0.5M水性HCl溶液(200mL)でクエンチし、500mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(6×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が発泡体で得られた(6.44g)。
【０３４９】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(1.50g、1.9mmol、1.0等量)、THF(8mL)及びDMSO(2mL)を添加した。溶液を45wt%IBX(2.37g、3.8mmol、2.0等量)で処理し、白色の懸濁液を、室温にて一晩18 h撹拌した。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(50mL)でクエンチし、水(75mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜85:15のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の発泡体で得られた(584mg)。MS (ESI+) 786 (M+1)+
【０３５０】
【数３】
2019525952.tif 000066
【０３５１】
(実施例12)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-イソブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３５２】
【化５７】
2019525952.tif 000067
【０３５３】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-7-(3-イソブチルウレイド)-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、イソブチルアミン(36.9mg、0.5mmol、11等量)及びTHF(10mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃へ冷却し、トリホスゲン(45.3mg、0.17mmol、3等量)を添加し、続いてEt3N(200μL、1.4mmol、2.8等量)を添加した。溶液を0℃にて1 h撹拌すると、非精製のイソシアネートが得られた。
【０３５４】
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(中間体G、34mg、0.046mmol、1.0等量)、Et3N(20μL、0.138mmol、3等量)及びTHF(2mL)を含有する別の20mLサンプルバイアルを、氷浴中0℃まで冷却した。上で調製したイソシアネート(1.0mL=0.050mmol、1.1等量)の一部1.0mLを、バイアルへ添加し、混合物を0℃にて1h撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(10g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(17mg)。
【０３５５】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-イソブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-7-(3-イソブチルウレイド)-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg、0.021mmol、1.0等量)、THF(4mL)及びDMSO(0.5mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(54mg、0.126mmol、6.0等量)で処理し、反応物を0℃にて8h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(10g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(6.1mg)。MS (ESI+) 802 (M+1)+
【０３５６】
実施例13〜29を、実施例12と同様の方法で、ステップ1における適当なアミンをイソシアネートの精製のために使用して調製した。実施例13の事例では、対応するシクロヘキシルイソシアネートは市販のものを購入した。実施例15の事例では、対応するエチルイソシアネートは市販のものを購入した。実施例20の事例では、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミンをステップ1におけるアミンとして使用し、スルホキシドへの酸化が、ステップ2のDMP酸化の間に生じた。実施例21については、DMP酸化のステップの反応時間は、スルフィドを単離するために1hに減少させた。実施例29については、トリフルオロメタンスルホニルクロリドをイソシアネートの場所に使用した。
【０３５７】
【表４Ａ】
2019525952.tif 000068
【表４Ｂ】
2019525952.tif 000069
【表４Ｃ】
2019525952.tif 000070
【表４Ｄ】
2019525952.tif 000071
【表４Ｅ】
2019525952.tif 000072
【表４Ｆ】
2019525952.tif 000073
【表４Ｇ】
2019525952.tif 000074
【表４Ｈ】
2019525952.tif 000075
【０３５８】
(実施例30)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3- (シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３５９】
【化５８】
2019525952.tif 000076
【０３６０】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、シクロプロピルスルホンアミド(121mg、1.0mmol、15等量)、Et3N(430μL、3.0mmol、45等量)及びCH2Cl2(6mL)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、エチルクロロホルメート(170μL、1.7mmol、26等量)を添加した。混合物を室温まで温め、2h撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、氷状酢酸の滴下添加でpH≒4へ酸性化した。有機層を取り出し、減圧下で濃縮した。得られた油をトルエン(3mL)に溶解し、ここへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(中間体G、50mg、0.07mmol、1.0等量)、DMAP(200mg)を添加し、得られた混合物を油浴中95℃まで一晩18h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)でクエンチした。水性層をEtOAc(2×2mL)で洗浄した。得られた水性層を1M水性HCl溶液でpH<1へ酸性化し、CH2Cl2(2×2mL)で抽出した。CH2Cl2層を減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた(14mg)。
【０３６１】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(14mg、0.016mmol、1.0等量)、THF(4mL)及びDMSO(0.5mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(50mg、0.120mmol、7.5等量)で処理し、反応物を0℃にて8h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(2mg)。MS (ESI+) 851 (M+1)+
【０３６２】
(実施例31)
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
【０３６３】
【化５９】
2019525952.tif 000077
【０３６４】
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体G、ステップ2、60mg、0.070mmol、1.0等量)、THF(4mL)及びDMSO(0.5mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(180mg、0.42mmol、6等量)で処理し、反応物を0℃にて8h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(35mg)。MS (ESI+) 837 (M+1)+
【０３６５】
(実施例32)
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
【０３６６】
【化６０】
2019525952.tif 000078
【０３６７】
ステップ1:ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体G、ステップ1、242mg、0.32mmol、1.0等量)、CuSO4(10mg、0.06mmol、0.2等量)、L-アスコルビン酸(56mg、0.32mmol、1等量)、t-BuOH(2mL)及び水(2mL)を添加した。混合物を2-メチル-3-ブチン-2-オール(78μL、0.80mmol、2.5等量)で処理し、懸濁液を室温にて2日間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してEtOAc(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が発泡体として得られた(128mg)。
【０３６８】
ステップ2:ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(128mg、0.15mmol、1.0等量)、THF(4mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(390mg、0.92mmol、6等量)で処理し、反応物を0℃にて4h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(5mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(32mg)。MS (ESI-) 835 (M-1)-
【０３６９】
(実施例33)
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
【０３７０】
【化６１】
2019525952.tif 000079
【０３７１】
ステップ1:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、1,4-ジオキサン(3mL)中ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体H、230mg、0.31mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(118μL、1.22mmol、4等量)及びCp*RuCl(PPh3)2(12mg、0.015mmol、0.05等量)を添加した。フラスコの内容物をN2の定常流で10分間パージし、次いで溶液を油浴中60℃まで2.5h加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に直接載せた。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄褐色の発泡体で得られた(155mg)。
【０３７２】
ステップ2:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(155mg、0.19mmol、1.0等量)、THF(2mL)及びDMSO(0.6mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(470mg、1.1mmol、6等量)を添加し、懸濁液を0℃にて4h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(5mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(70mg)。MS (ESI+) 837 (M+1)+
【０３７３】
(実施例34)
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
【０３７４】
【化６２】
2019525952.tif 000080
【０３７５】
ステップ1:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体H、293mg、0.39mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(90μL、0.97mmol、2.5等量)、CuSO4(12mg、0.08mmol、0.2等量)及びL-アスコルビン酸(68mg、0.31mmol、0.8等量)を添加した。固形物をt-BuOH(2mL)及び水(2mL)中で取り上げ、室温にて一晩18h撹拌した。LCMSがいくらかの出発材料が残っていることを明らかにしたので、別の一部の2-メチル-3-ブチン-2-オール(90μL、0.97mmol、2.5等量)、CuSO4(12mg、0.08mmol、0.2等量)及びL-アスコルビン酸(68mg、0.31mmol、0.8等量)を添加した。フラスコの内容物を室温にて更に24h撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してEtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が発泡体で得られた(90mg)。
【０３７６】
ステップ2:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(90mg、0.11mmol、1.0等量)、THF(2.5mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(273mg、0.64mmol、6等量)を添加し、懸濁液を0℃にて4h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(5mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(19mg)。MS (ESI-) 835 (M-1)-
【０３７７】
(実施例35)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３７８】
【化６３】
2019525952.tif 000081
【０３７９】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(中間体F、590mg、1.27mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサ-5-エンアミドヒドロクロリド(中間体I、203mg、1.40mmol、1.1等量)、HATU(580mg、1.52mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(3mL)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いでEtN(iPr)2(666μL、3.81mmol、3等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。この時点でのLCMSは、生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を1M水性HCl溶液(20mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(45g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(740mg)。
【０３８０】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(750mg、1.27mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(185μL、1.91mmol、1.5等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(101mg、0.13mmol、0.1等量)及び1,4-ジオキサン(5mL)を添加した。反応混合物をN2の定常流で20分間脱気し、次いで油浴中80℃まで2日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に直接載せた。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(60g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が、茶色がかった黄褐色の発泡体で得られた(253mg)。
【０３８１】
ステップ3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(75mg、0.11mmol、1.0等量)、NaHCO3(19mg、0.22mmol、2.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(57mg、0.13mmol、1.2等量)を添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、その段階でLCMS分析は、約30%の転換を明らかにした。更なる1.0等量のDMPを添加し、反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。LCMS分析が、今度は60%の転換を明らかにしたので、更なる1.0等量のDMPを添加し、混合物を0℃にて更に30分間撹拌した。LCMS分析は、生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(10mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。80:20〜20:80のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(15g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(15mg)。MS (ESI+) 672 (M+1)+
【０３８２】
(実施例36)
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド
【０３８３】
【化６４】
2019525952.tif 000082
【０３８４】
ステップ1:N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、イソニコチン酸(14mg、0.11mmol、1.5等量)、HATU(42mg、0.11mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(0.5mL)を添加した。懸濁液を室温にて10分間撹拌し、次いで(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(中間体J、49mg、0.07mmol、1.0等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(38μL、0.22mmol、3等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(1mL)及びMeOH(2.5mL)でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上に直接載せた。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(8g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(47mg)。
【０３８５】
ステップ2:N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド(47mg、0.06mmol、1.0等量)、THF(2mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(162mg、0.38mmol、6等量)で処理した。反応混合物を0℃にて4h撹拌し、室温まで一晩温まるようにした。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10〜30:70のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(C18、4gカラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(3mg)。MS (ESI+) 736 (M+1)+
【０３８６】
実施例37及び38を、実施例36と同様の方法で調製し、ここで、ステップ1におけるイソニコチン酸を4-(メチルスルホニル)安息香酸(実施例37について)又は4-(トリフルオロアセチル)安息香酸(実施例38について)で置換した。
【０３８７】
【表５】
2019525952.tif 000083
【０３８８】
(実施例39)
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
【０３８９】
【化６５】
2019525952.tif 000084
【０３９０】
磁気撹拌棒を備えた4mLサンプルバイアルへ、ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン- 2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート(中間体L、20mg、0.028mmol、1.0等量)、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸(10mg、0.062mmol、2.2等量)、HATU(12.7mg、0.033mmol、1.2等量)及びDMF(400μL)を入れた。溶液をEtN(iPr)2(15μL、0.083mmol、3等量)で処理し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を13mmの0.45μM PFTEシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液を回収した。60:40〜35:65のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として使用する逆相カラムクロマトグラフ(Waters XSelect CSH Prep C18、5μm、30×75mm)によって10分間かけてろ液を精製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 826 (M+1)+
【０３９１】
実施例40〜111を、実施例39と同様の方法で調製し、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸を適当な対応するカルボン酸と置換した。いくつかの事例では、逆相の精製は、Phenomenex Gemini-NX C18カラム(5μm、30×50mm)又はWaters Xselect HSS PFPカラム(5μm、30×75mm)を使用して行われ、勾配は、80:20〜30:70のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hの範囲の中とした。
【０３９２】
【表６Ａ】
2019525952.tif 000085
【表６Ｂ】
2019525952.tif 000086
【表６Ｃ】
2019525952.tif 000087
【表６Ｄ】
2019525952.tif 000088
【表６Ｅ】
2019525952.tif 000089
【表６Ｆ】
2019525952.tif 000090
【表６Ｇ】
2019525952.tif 000091
【表６Ｈ】
2019525952.tif 000092
【表６Ｉ】
2019525952.tif 000093
【表６Ｊ】
2019525952.tif 000094
【表６Ｋ】
2019525952.tif 000095
【表６Ｌ】
2019525952.tif 000096
【表６Ｍ】
2019525952.tif 000097
【表６Ｎ】
2019525952.tif 000098
【表６Ｏ】
2019525952.tif 000099
【表６Ｐ】
2019525952.tif 000100
【表６Ｑ】
2019525952.tif 000101
【表６Ｒ】
2019525952.tif 000102
【表６Ｓ】
2019525952.tif 000103
【表６Ｔ】
2019525952.tif 000104
【表６Ｕ】
2019525952.tif 000105
【表６Ｖ】
2019525952.tif 000106
【表６Ｗ】
2019525952.tif 000107
【表６Ｘ】
2019525952.tif 000108
【表６Ｙ】
2019525952.tif 000109
【表６Ｚ】
2019525952.tif 000110
【表６ａ】
2019525952.tif 000111
【表６ｂ】
2019525952.tif 000112
【０３９３】
(実施例112)
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３９４】
【化６６】
2019525952.tif 000113
【０３９５】
磁気撹拌棒を備え窒素下にある丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(中間体M、100mg、0.15mmol、1.0等量)、4-(メチルスルホニル)安息香酸(30mg、0.15mmol、1.0等量)、HATU(68mg、0.18mmol、1.2等量)及びDMF(1.0mL)の溶液を調製した。溶液を、EtN(iPr)2(105μL、0.6mmol、4.0等量)の滴下の添加で処理し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、5gのC18カートリッジ上に直接載せた。100:0〜60:40のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(15gのC18カラム+5gのC18プレカートリッジ)によって精製すると、標記化合物が得られた(24mg)。
【０３９６】
【数４】
2019525952.tif 000114
【０３９７】
実施例113〜119を、実施例112と同様の方法で調製し、上記の手順における4-(メチルスルホニル)安息香酸を、対応する市販のカルボン酸誘導体に置き換えた。
【０３９８】
【表７Ａ】
2019525952.tif 000115
【表７Ｂ】
2019525952.tif 000116
【表７Ｃ】
2019525952.tif 000117
【表７Ｄ】
2019525952.tif 000118
【０３９９】
(実施例120)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４００】
【化６７】
2019525952.tif 000119
【０４０１】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(中間体F、254mg、0.55mmol、1.1等量)、CH2Cl2(2mL)及びHATU(228mg、0.60mmol、1.2等量)を添加した。溶液を室温にて10分間撹拌し、次いで3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタンアミドヒドロクロリド(中間体N、138mg、0.50mmol、1.0等量)、EtN(iPr)2(263μL、1.5mmol、3等量)及びCH2Cl2(2mL)の懸濁液へ添加した。溶液を室温にて3h撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、125mL分離漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜0:100のヘキサン:EtOAc+20%MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(180mg)。
【０４０２】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(180mg、0.26mmol、1.0等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(20mg、0.026mmol、0.1等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(84mg、1.0mmol、4等量)及び1,4-ジオキサン(4mL)を添加した。溶液を窒素の定常流で10分間バブリングし、次いで油浴中70℃にて2h加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンのバルクを除去し、残った油をシリカゲル上に直接載せ、98:2〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(25g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が褐色の油で得られた(110mg)。
【０４０３】
ステップ3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(110mg、0.14mmol、1.0等量)、THF(10mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(182mg、0.42mmol、3.0等量)で処理し、0℃にて3h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈しEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜75:25のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(10g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(91mg)。MS (ESI+) 767 (M+1)+
【０４０４】
(実施例121)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセタミドフェニル)-4-アミノ-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４０５】
【化６８】
2019525952.tif 000120
【０４０６】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(実施例120、ステップ2、120mg、0.16mmol、1.0等量)及びMeOH(10mL)を添加した。フラスコを窒素で10分間パージし、その後、10 wt%炭素担持パラジウム(30mg)をフラスコへ添加し、N2パージを10分間続けた。N2インレットをH2バルーンと置き換え、これを1hの間、激しく撹拌しながら溶液中へバブリングした。懸濁液を焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると、白色の固形物が得られた(60mg)。
【０４０７】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセタミドフェニル)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(15mg、0.019mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。反応混合物へ、Et3N(19μL、0.14mmol、7等量)を添加し、続いてアセチルクロリド(1.5mg、0.019mmol、1.0等量)を添加した。溶液を室温にて1h撹拌し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られ、これを次のステップで精製なしに直接使用した。
【０４０８】
ステップ3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセタミドフェニル)-4-アミノ-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセタミドフェニル)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(10mg、0.013mmol、1.0等量)、THF(2mL)及びDMSO(0.4mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(30mg、0.07mmol、6等量)を添加し、混合物を0℃にて3 h撹拌し、LCMSでモニタリングした。0°Cでの3h後、反応物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc (2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10〜20:80のH2O:MeCN+0.1% HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、所望の化合物が得られた(3mg)。MS (ESI+) 780 (M+1)+
【０４０９】
(実施例122)
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４１０】
【化６９】
2019525952.tif 000121
【０４１１】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(実施例121、ステップ1、10mg、0.014mmol、1.0等量)、Et3N(29μL、0.21mmol、15等量)及びTHF(2mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、イソシアナトシクロヘキサン(30mg、0.24mmol、17等量)を添加した。反応混合物を室温にて5h撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、50mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０４１２】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(10mg、0.012mmol、1.0等量)、THF (2mL)及びDMSO(0.4mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(30mg、0.07mmol、6等量)を添加し、混合物を0℃にて3h撹拌し、LCMSでモニタリングした。0°Cでの3h後、反応物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10〜20:80のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、所望の化合物が得られた(3mg)。MS (ESI+) 862 (M+1)+
【０４１３】
(実施例123)
ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3,4-ジオキソブチル)カルバメート
【０４１４】
【化７０】
2019525952.tif 000122
【０４１５】
ステップ1:ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体P、85mg、0.15mmol、1.0等量)、HATU(75mg、0.20mmol、1.3等量)、EtN(iPr)2(157μL、0.90mmol、6等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。溶液をベンジル(2,4-ジアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体O、100mg、0.33mmol、2等量)で処理し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル(5g)上に直接載せた。100:0〜70:30のCH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(10mg)。
【０４１６】
ステップ2:ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3,4-ジオキソブチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLバイアルへ、THF(2mL)及びDMSO(0.4mL)中ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメート(5mg、0.006mmol、1.0等量)を添加し、氷浴中0℃まで冷却した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(16mg、0.036mmol、6等量)で処理し、0℃にて1h撹拌し、その段階でLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、EtOAc(6mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。90:10〜10:90のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(2mg)。MS (ESI+) 795 (M+1)+
【０４１７】
(実施例124)
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
【０４１８】
【化７１】
2019525952.tif 000123
【０４１９】
ステップ1:tert-ブチル(3S)-3-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、(3S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(420mg、1.7mmol、1.0等量)、HATU(722mg、1.92mmol、1.1等量)、EtN(iPr)2(591μL、6.8mmol、4等量)及びDMF(3mL)を添加した。混合物を氷浴中0℃にて10分間撹拌し、この段階でDMF(2mL)中ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、661mg、1.92mmol、1.1等量)を添加した。反応混合物を室温にて40h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0〜70:30のCH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(470mg)。
【０４２０】
ステップ2:ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリドの調製
tert-ブチル(3S)-3-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(470mg、0.88mmol、1.0等量)のCH2Cl2(3mL)中混合物を、ジオキサン(3mL)中4 M HClで処理した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、次の反応物中で、精製なしに直接使用した。
【０４２１】
ステップ3:ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(239mg、0.88mmol、1.0等量)、HATU(334mg、0.88mmol、1.0等量)、DMF(2mL)及びEtN(iPr)2(307μL, 3.5mmol、4等量)を添加した。混合物を氷浴中0℃にて10分間撹拌し、その段階でDMF(2mL)中ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(380mg、0.88mmol、1.0等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0:0〜70:15:15のヘキサン:CH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(380mg)。
【０４２２】
ステップ4:ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリドの調製
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(100mg、0.23mmol、1.0等量)のCH2Cl2(3mL)中混合物を、ジオキサン(3mL)中4M HClへ添加した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、次の反応物中で、精製なしに直接使用した。
【０４２３】
ステップ5:ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、4-(メタンスルホニル)安息香酸(46mg、0.23mmol、1.0等量)、HATU(89mg、0.23mmol、1.0等量)、EtN(iPr)2(161μL、0.92mmol、4等量)及びDMF(2mL)を添加した。反応物を室温にて10分間撹拌し、その段階でベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(140mg、0.23mmol、1.0等量)のDMF(2mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0:0〜70:15:15のヘキサン:CH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(90mg)。
【０４２４】
ステップ6:ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(45mg、0.059mmol、1.0等量)及びDMSO(2mL)を添加した。溶液を45wt%IBX(73mg、0.117mmol、2等量)で処理し、混合物を室温にて一晩18h.撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O8(10mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、100:0:0〜40:40:20のCH2Cl2:iPrOH:ヘキサンを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を、更に、100:0:0〜20:40:40のH2O:MeCN:MeOH+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(16g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(9mg)。MS (ESI+) 766 (M+1)+
【０４２５】
(実施例125)
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
【０４２６】
【化７２】
2019525952.tif 000124
【０４２７】
ステップ1:ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタン酸(中間体V、150mg、0.43mmol、1.0等量)、ベンジル(7-アミノ-6-ヒドロキシ-5-((2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体Q、243mg、0.43mmol、1.0等量)、HATU(195mg、0.51mmol、1.2等量)及びDMF(2mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(300μL、1.71mmol、4等量)で処理し、室温にて18h撹拌した。反応混合物をシリカゲル(5g)上に直接載せ、100:0〜85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(38mg)。
【０４２８】
ステップ2:ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある10mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(22mg、0.025mmol、1.0等量)、THF(200μL)及びDMSO(200μL)を添加した。反応混合物を45wt%IBX(31mg、0.05mmol、2等量)で処理し、0℃にて1h撹拌し、その後、IBXの別の一部(47mg、0.075mmol、3等量)を添加した。反応物を0℃にて1h撹拌し、次いで、IBXの別の一部(78mg、0.125mmol、5等量)を添加し、混合物を0℃にて2h撹拌した。IBXの最後の一部(78mg, 0.125mmol, 5等量)を添加し、反応混合物を室温にて一晩16 h撹拌した。反応混合物をC18カラム上に載せ、60:40〜10:90のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(15g、C18カラム)によって精製すると、所望の化合物が、ジアステレオマーの混合物で得られた(17mg)。MS (ESI+) 863 (M+1)+
【０４２９】
(実施例126)
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド-7-アミノ-6,7-ジオキゾヘプチル)カルバメート
【０４３０】
【化７３】
2019525952.tif 000125
【０４３１】
ステップ1:ベンジルtert-ブチル((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(135mg、0.4mmol、1.0等量)、HATU(182mg、0.48mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(3mL)を添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌し、その後、ベンジル(7-アミノ-6-ヒドロキシ-5-((2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体Q、227mg、0.4mmol、1.0等量)、DMSO(500μL)及びEtN(iPr)2(280μL、1.6mmol、4等量)で処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0〜80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(340mg)。
【０４３２】
ステップ2:ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
ベンジルtert-ブチル((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメート(340mg、0.4mmol、1.0等量)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液を、ジオキサン(250μL、1.0mmol、2.5等量)中4M HClで処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、その後、次の反応物中で直接使用した。
【０４３３】
ステップ3:ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(280mg、0.36mmol、1.0等量)、2-ナフトエ酸(62mg、0.36mmol、1.0等量)、HATU(163mg、0.43mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(252μL、1.44mmol、4等量)で処理し、室温にて18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(29g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(480mg)。
【０４３４】
ステップ4:ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートの調製
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(360mg、0.36mmol、1.0等量)、NaHCO3(61mg、0.72mmol、2等量)及びCH2Cl2(1.2mL)を添加した。懸濁液を0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(182mg、0.43mmol、1.2等量)を添加し、混合物を0℃にて1h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0〜30:70のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(30g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(8mg)。MS (ESI+) 904 (M+1)+
【０４３５】
以下の化合物を、実施例126と同様の方法で調製し、ここで、ステップ1における(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸は、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸(中間体R、実施例127);3-(アダマンタン-1-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(中間体S、実施例128);2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)プロパン酸(中間体T、実施例129);2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)プロパン酸(中間体U、実施例130)に置き換えられる。
【０４３６】
【表８Ａ】
2019525952.tif 000126
【表８Ｂ】
2019525952.tif 000127
【０４３７】
本開示の好ましい実施形態が、本明細書において示され、記載されてきたが、当業者には、こうした実施形態が実施例を介してのみ付与されることが明らかとなろう。多くの変形、変更及び置換が、当業者に、今や、本開示から逸脱することなく生じる。本開示の実施時に、本明細書に記載の本開示の実施形態への種々の代替形が採用されうることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を規定すること、及びこれらの特許請求の範囲内及びそれらと等価のものの中にある方法及び構造が、それらによって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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