(57)【要約】  本出願は、両親媒性高分子およびその製造方法に関する。また、本出願は、前記両親媒性高分子を含むミセルおよびその製造方法に関する。本出願の両親媒性高分子は、薬物を効果的にカプセル化すると同時に、優れた分散特性を有し得る。
2019518096.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１ブロック（Ａ）と；
前記第１ブロック（Ａ）と相分離し、下記化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）および単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）を含む第２ブロック（Ｂ）と；を含む両親媒性高分子：
【化１】
2019518096.tif 000016
化学式１でＲは、水素、水素結合を形成し得る官能基、水素結合を形成し得る官能基を含む脂環式炭化水素基または芳香族置換基であり、前記官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、イミド基、アルコキシシラン基およびシアノ基よりなる群から１種以上選択され得る。化学式１でＸ１とＸ２は、それぞれ独立して、炭素または窒素である。
【請求項２】
前記第１ブロック（Ａ）は、溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上である高分子を含む、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項３】
前記第１ブロック（Ａ）は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項４】
前記アクリル系単量体は、下記化学式２または化学式３で表示される化合物である、請求項１に記載の両親媒性高分子：
【化２】
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【化３】
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化学式２および３でＱは、水素またはアルキル基であり、化学式２でＢは、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族置換基またはカルボキシル基であり、化学式３でＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、または芳香族置換基である。
【請求項５】
前記化学式２のＱは、水素または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｂは、炭素数１以上のアルキル基または炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基である、請求項４に記載の両親媒性高分子。
【請求項６】
前記ビニル系単量体は、下記化学式４または下記化学式５で表示されることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性高分子：
【化４】
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化学式４でＸは、窒素原子または酸素原子であり、Ｙは、カルボニル基または単一結合であり、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であるか、または、Ｒ３とＲ５は、共に連結されてアルキレン基を形成し、Ｒ４は、アルケニル基である（但し、Ｘが酸素原子である場合には、Ｒ３は存在しない）
【化５】
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化学式５でＲ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であり、Ｒ９は、シアノ基または芳香族置換基である。
【請求項７】
前記第２ブロック（Ｂ）内の前記化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）と単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）の重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、０．５：９９．５〜５０：５０の範囲内にある、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項８】
前記第２ブロック（Ｂ）内の前記化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）と単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）の重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、１：９９〜３０：７０である、請求項７に記載の両親媒性高分子。
【請求項９】
前記第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、互いに異なる、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項１０】
前記第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、１：９〜９：１である、請求項９に記載の両親媒性高分子。
【請求項１１】
前記第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、３：７〜７：３である、請求項１０に記載の両親媒性高分子。
【請求項１２】
請求項１に記載の両親媒性高分子を含むミセル。
【請求項１３】
前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項１２に記載のミセル。
【請求項１４】
前記両親媒性高分子の第２ブロックが薬物に隣接する、請求項１３に記載のミセル。
【請求項１５】
平均粒径が１ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にある、請求項１２に記載のミセル。
【請求項１６】
前記薬物は、生理活性物質を含む、請求項１３に記載のミセル。
【請求項１７】
前記生理活性物質は、難溶性である、請求項１６に記載のミセル。
【請求項１８】
前記難溶性である生理活性物質は、ゲニステイン、ダイゼイン、ククルビタシン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体；ポリフェノール；および
これらの混合物；よりなる群から選択されるいずれか一つである、請求項１７に記載のミセル。
【請求項１９】
請求項１２に記載のミセルを含む粒子製造用組成物。
【請求項２０】
前記ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項１９に記載の粒子製造用組成物。
【請求項２１】
請求項１２に記載のミセルを含む薬学または化粧料組成物。
【請求項２２】
前記ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項２１に記載の薬学または化粧料組成物。
【請求項２３】
油中水型または水中油型のエマルジョン形態である、請求項２２に記載の薬学または化粧料組成物。
【請求項２４】
第１ブロック（Ａ）を形成する高分子と第２ブロック（Ｂ）を形成する前記化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）および単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体（Ｂ２）を重合する段階を含む、請求項１に記載の両親媒性高分子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、両親媒性高分子、その製造方法、両親媒性高分子を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）およびミセルを含む組成物に関する。本出願は、２０１６年６月１６日付けの韓国特許出願第１０−２０１６−００７５０３６号および２０１７年６月１６日付けの韓国特許出願第１０−２０１７−００７６５０８号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は、本明細書の一部として含まれる。
【背景技術】
【０００２】
薬学および化粧品分野においては、皮膚に効能がある各種物質を製品内に安定して捕集しながらも、皮膚に効果的に作用して皮膚の状態を改善させることができる剤形の開発が要求されてきた。
【０００３】
ただし、多くの薬物が難溶性であるか、または、不安定であるので、他の物質と結合したり反応して、薬物の効能を発揮しないか、製剤化するのに困難が存在した。
【０００４】
よって、効能薬物を剤形内により安定的で且つ容易に捕集するための多様な技術が開発されているが、例えば乳化粒子をナノ単位で製造したナノエマルジョン、リン脂質の自己集合特性を利用したリポソーム、固体脂質をナノ微粒化した固状脂質ナノ微粒子または界面活性剤で界面を安定化させた高分子型ナノ微粒子などが例示できる。
【０００５】
しかし、このようなナノ微粒子も、対象薬物の難溶性の問題および分散特性による経皮吸収効果の改善には、依然として難題が存在した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願は、薬物を効果的にカプセル化すると同時に、優れた分散特性を有し得る両親媒性高分子およびその製造方法を提供する。
【０００７】
また、本出願は、油中または水中で効果的に分散しており、且つ、優れた経皮吸収特性を示すことができる両親媒性高分子を含むミセルおよび前記ミセルを含む組成物を提供する。
【０００８】
本出願の前記目的およびその他の目的は、下記に詳細に説明される本出願により全部達成され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願に関する一例において、本出願は、両親媒性高分子に関する。本出願による両親媒性高分子は、相分離特性を示すことができるブロック共重合体（ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）であって、自己集合特性を利用して薬物を効果的にカプセル化し、且つ、優れた分散特性を有する状態で、薬学組成物または化粧料組成物などに含まれ得る。
【００１０】
本出願で用語「両親媒性高分子」は、互いに異なる物性、例えば互いに異なる溶解度パラメーター（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を有する領域を同時に含んでいる高分子を意味するものであって、例えば親水性領域および疎水性領域を同時に含む高分子を意味する。
【００１１】
本出願で用語「親水性または疎水性領域」は、各領域が相分離されていることを確認できるほどの状態で、例えばブロックを形成したまま、高分子内に含まれている領域を意味するものであって、それぞれの親水性または疎水性の程度は相対的である。
【００１２】
本出願で用語「自己集合特性（ｓｅｌｆ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）」は、両親媒性ブロック高分子が油中または水中で自発的に微細な相分離を起こして、一定のサイズの規則性を有する現象を意味する。
【００１３】
本出願による両親媒性高分子は、第１ブロック（Ａ）と、前記第１ブロック（Ａ）と相分離する第２ブロック（Ｂ）とを含む。また、前記第２ブロック（Ｂ）は、下記化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）と、単一高分子の溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）とを含む。
【００１４】
【化１】
2019518096.tif 000003
【００１５】
化学式１でＲは、水素、水素結合を形成できる官能基、水素結合を形成できる官能基を含む脂環式炭化水素基または芳香族置換基であり、前記官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、イミド基、アルコキシシラン基およびシアノ基よりなる群から１種以上選択され得る。化学式１でＸ１とＸ２は、それぞれ独立して、炭素または窒素である。
【００１６】
本出願の両親媒性高分子は、互いに相分離する二つのブロックを含んで、対象物質、例えば、後述する薬物を効果的に捕集できる。
【００１７】
本出願で用語「互いに相分離する」というのは、外部作用がない状態で第１ブロックおよび第２ブロックが互いに混ざらずに、各々のブロックを形成している状態を意味する。
【００１８】
前記第１ブロック（Ａ）は、両親媒性高分子の親水性領域を意味するものであって、例えば、溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上である高分子を含むことができる。
【００１９】
前記溶解度パラメーターを求める方式は、特に限定されず、この分野において公知となった方式によることができる。例えば、前記パラメーターは、当業界においていわゆるＨＳＰ（Ｈａｎｓｅｎ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）として公知となった方式により計算したり、求めることができる。
【００２０】
他の例として、第１ブロック（Ａ）は、溶解度パラメーターが１３（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、１４（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、１５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、１６（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上または１７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上である高分子を含むことができる。前記第１ブロック（Ａ）の溶解度パラメーターの上限は、特に限定されるものではなく、例えば２５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以下、または２３（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以下であってもよい。
【００２１】
前記第１ブロック（Ａ）は、前述した溶解度パラメーターを満たすものであって、本出願による薬物を含むことができる両親媒性高分子の親水性領域を形成できるものであれば、公知の高分子が制限なしに含まれ得る。
【００２２】
一例として、第１ブロック（Ａ）は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つであってもよい。
【００２３】
具体的に、第１ブロック（Ａ）は、数平均分子量が５００〜１００，０００の範囲内にあるポリエチレングリコールであってもよいが、これに限らない。本出願で用語「数平均分子量」は、磁気共鳴装置（ＮＭＲ）で測定した分析数値を意味し、特に別途に規定しない限り、或る高分子の分子量は、当該高分子の数平均分子量を意味する。
【００２４】
一例として、第２ブロック（Ｂ）は、下記化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）と、単一高分子の溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）とを含むことができる。
【００２５】
【化２】
2019518096.tif 000004
【００２６】
本出願で用語「アクリル系単量体」とは、（メタ）アクリル酸またはその誘導体を意味する。また、前記用語「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸またはメタクリル酸を意味する。
【００２７】
本出願の両親媒性高分子の前記第２ブロック（Ｂ）は、後述するように、薬物に隣接して薬物の周囲を取り囲み、全体的にミセルの形状を形成する役目を行う部位である。
【００２８】
したがって、前記第２ブロック（Ｂ）は、両親媒性高分子内で相対的に疎水性である部位を意味する。
【００２９】
本出願の両親媒性高分子は、第２ブロック（Ｂ）に前述した前記化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）およびアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）を同時に含ませることによって、対象となる薬物に対する捕集能力を向上させ、ミセルの内部（ｃｏｒｅ）で薬物をより安定的に位置させることができる。
【００３０】
化学式１でＲは、水素、水素結合を形成できる官能基、水素結合を形成できる官能基を含む脂環式炭化水素基または芳香族置換基であり、前記で水素結合を形成できる官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、イミド基、アルコキシシラン基およびシアノ基よりなる群から１種以上選択され得るが、これに限らない。化学式１でＸ１とＸ２は、それぞれ独立して、炭素あるいは窒素である。
【００３１】
前記水素結合を形成できる官能基は、後述する薬物内に−Ｈと相互作用し、より具体的に、水素結合を形成して薬物の捕集能力を向上させ、ミセルの内部で薬物をより安定的に位置させることができる電子供与体（ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｄｏｎｏｒ）の役目を行う官能基であれば、その制限がない。
【００３２】
前記水素結合を形成し得る官能基を含む重合性単量体は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビニルアニリン、３−ビニルアニリン、４−（３−ビニルフェニル）ピリジン、３−ビニル安息香酸、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジンなどが例示されるが、これに限らない。
【００３３】
【化３】
2019518096.tif 000005
【００３４】
このような水素結合を形成し得る官能基を有する化学式１の重合性単量体は、第２ブロック（Ｂ）に重合単位（Ｂ１）を形成し、前記重合単位（Ｂ１）は、例えば、高分子の外側に位置して、薬物を捕集する役目を行うことができる。
【００３５】
前記化学式１で含む芳香族構造は、後述する薬物の芳香族構造とπ−π引力が作用するので、薬物をより効率的に捕集できる。
【００３６】
また、第２ブロック（Ｂ）は、前述した化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）とアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）を所定の重量比率で含むことができる。
【００３７】
例えば、第２ブロック（Ｂ）内の化学式１の構造を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）と単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）の重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、同じでも異なっていてもよい。例えば、前記重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、０．５：９９．５〜５０：５０の範囲内にあり得る。他の例として、前記重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、１０：９０〜３０：７０、２０：８０〜４０：６０または３０：７０〜５０：５０の範囲内にあり得る。このような重量比（Ｂ１：Ｂ２）の範囲内で、薬物を効果的に捕集し、水溶液内に安全に分散している両親媒性高分子を形成し得る。
【００３８】
他の例として、前記第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメーターが９．８（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満または９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）を含むことができる。前記アクリル系単量体またはビニル系単量体の溶解度パラメーターの下限は、特に限定されるものではなく、例えば２（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、または４（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上であってもよい。
【００３９】
前記アクリル系単量体は、下記化学式２または３で表示される化合物が例示されるが、これに限らない。
【００４０】
【化４】
2019518096.tif 000006
【００４１】
【化５】
2019518096.tif 000007
【００４２】
化学式２および３でＱは、水素またはアルキル基であり、化学式１でＢは、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族置換基またはカルボキシル基であり、化学式３でＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、または芳香族置換基である。
【００４３】
化学式２および３でＱに存在するアルキル基は、炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８または炭素数１〜４のアルキル基が使用できる。前記アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状または環状であってもよい。また、前記アルキル基は、任意に一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
化学式２および３でＢ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、炭素数１以上、炭素数３以上、炭素数５以上、炭素数７以上または炭素数９以上の直鎖または分岐鎖アルキル基であってもよく、これは、任意に置換されていてもよく、非置換状態であってもよい。このように相対的に長鎖のアルキル基を含む化合物は、疎水性化合物であると知られている。前記直鎖または分岐鎖アルキル基の炭素数の上限は、特に限定されず、例えば、前記アルキル基は、炭素数２０以下のアルキル基であってもよい。
【００４５】
化学式２および３でＢ、Ｒ１およびＲ２は、他の例として、脂環式炭化水素基、例えば、炭素数３〜２０、炭素数３〜１６または炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基であってもよく、このような炭化水素基の例としては、シクロヘキシル基またはイソボルニル基などのような炭素数３〜２０、炭素数３〜１６または炭素数６〜１２の脂環式アルキル基などが例示できる。このように脂環式炭化水素基を有する化合物も、相対的に疎水性化合物であると知られている。
【００４６】
化学式２および３でＢ、Ｒ１およびＲ２は、他の例として、芳香族置換基、例えばアリール基またはアリールアルキル基などであってもよい。
【００４７】
前記でアリール基は、例えば、炭素数６〜２４、炭素数６〜１８または炭素数６〜１２のアリール基であってもよい。また、前記アリールアルキルのアルキル基は、例えば、炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８または炭素数１〜４のアルキル基であってもよい。前記アリール基またはアリールアルキル基としては、フェニル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基またはナフチル基などが例示できるが、これに限らない。
【００４８】
本出願で前記化学式２および３でアルキル基、アリール基または炭化水素基などに任意に置換されていてもよい置換基としては、塩素またはフッ素などのハロゲン、グリシジル基、エポキシアルキル基、グリシドキシアルキル基または脂環式エポキシ基などのエポキシ基、アクリロイル基、メタクリロイル基、イソシアネート基、チオール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基などが例示できるが、これに限らない。
【００４９】
前記化学式２で表示される化合物は、例えば、アルキル（メタ）アクリレートであってもよい。前記で用語「（メタ）アクリレート」は、アクリレートまたはメタクリレートを意味する。前記アルキル（メタ）アクリレートは、例えばメチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ｓｅｃ−ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルブチル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレートまたはラウリル（メタ）アクリレートなどが例示されるが、これに限らない。
【００５０】
本出願では、前記のような単量体のうち目的とする両親媒性高分子の物性を考慮して適切な種類が選択されて使用され得る。
【００５１】
一例として、前記化学式２のＱは、水素または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｂは、炭素数７以上のアルキル基または炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基であってもよいが、これに限らない。
【００５２】
第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるビニル系単量体の重合単位（Ｂ２）を含むことができ、前記ビニル系単量体は、例えば下記化学式４または５で表示される化合物であってもよい。
【００５３】
【化６】
2019518096.tif 000008
【００５４】
化学式４でＸは、窒素原子または酸素原子であり、Ｙは、カルボニル基または単一結合であり、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であるか、または、Ｒ３とＲ５は、共に連結されてアルキレン基を形成し、Ｒ４は、アルケニル基である（但し、Ｘが酸素原子である場合には、Ｒ３は存在しない）。
【００５５】
【化７】
2019518096.tif 000009
【００５６】
化学式５で、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であり、Ｒ９は、シアノ基または芳香族置換基である。
【００５７】
化学式４でＹが単一結合である場合には、Ｙで表示された部分には、別途の原子が存在せず、Ｒ５とＸが直接連結された構造が具現され得る。
【００５８】
化学式４でＲ４は、例えば、炭素数２〜２０、炭素数２〜１６、炭素数２〜１２、炭素数２〜８または炭素数２〜４の直鎖、分岐鎖または環状のアルケニル基であってもよく、これは、任意に置換または非置換状態であってもよい。一般的に、前記アルケニル基としては、ビニル基やアリル基などが使用できる。
【００５９】
化学式４でＲ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素または炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８または炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖または環状アルキル基であるか、または、共に連結されて炭素数１〜２０、炭素数２〜１６、炭素数２〜１２または炭素数２〜８のアルキレン基を形成できる。前記でＲ３およびＲ５がアルキレン基を形成する場合、化学式４の化合物は、環状化合物であってもよい。
【００６０】
前記化学式４または５で表示されるビニル系単量体は、例えばスチレン、またはメチルスチレンなどのスチレン系単量体；アクリロニトリル；Ｎ−ビニルアミド化合物などのアミド系単量体；ビニルエステル化合物などのエステル系単量体；またはビニルエーテル化合物などのエーテル系単量体；などが例示できるが、これに限定されるものではなく、前述した単一高分子の溶解度パラメーターを満たすものであれば、制限なしに本出願の両親媒性高分子に重合単位で含まれるビニル系単量体として使用できる。
【００６１】
第２ブロック（Ｂ）は、例えば数平均分子量が５００〜１００，０００の範囲内にあり得る。このような範囲内で目的とする疎水性の特性および薬物に対する捕集能力を確保し得る。
【００６２】
一例として、両親媒性高分子は、第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、異なっていてもよい。
【００６３】
具体的に、本出願の両親媒性高分子は、第１ブロック（Ａ）および第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）を１：９〜９：１の範囲内で調節できる。前記で用語「ブロック比（Ａ：Ｂ）」は、各ブロック間の質量比率を意味する。
【００６４】
他の例として、第１ブロック（Ａ）および第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、２：８〜８：２、３：７〜７：３または４：６〜６：４であってもよい。
【００６５】
前記両親媒性高分子は、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜５００，０００の範囲内にあり得る。
【００６６】
本出願に関するさらに他の一例において、本出願は、ミセルに関する。本出願によるミセルは、前記前述した両親媒性高分子を含むことができる。
【００６７】
本出願で用語「ミセル」は、両親媒性高分子の自己集合特性によりコア／シェル構造を有する数ナノ〜数万ナノのサイズの粒子を意味する。
【００６８】
本出願の両親媒性高分子を含むミセルは、油中または水中で優れた分散特性を有し得、且つ、優れた安定性を有し得る。
【００６９】
このようなミセルは、例えば両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含むことができる。
【００７０】
一例として、図１に示されるように、本出願のミセルは、薬物１００と、前記薬物１００をカプセル化している両親媒性高分子２００とを含む構造であってもよい。また、前記両親媒性高分子２００は、第１ブロック２０１および第２ブロック２０２を含み、前記両親媒性高分子２００の第２ブロック２０２が薬物１００に隣接する構造を有し得る。前記でカプセル化は、図１のように、薬物の周辺を両親媒性高分子が取り囲んでいる構造を意味する用語であって、 本出願では「捕集」と同じ意味で使用される。
【００７１】
通常、薬物は、難溶性であるが、本出願の薬物は、疎水性領域および親水性領域を同時に有する両親媒性高分子によりカプセル化されて、油中または水中で薬物の優れた分散特性を確保し得る
【００７２】
また、本出願のミセルの場合、第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）が同じかまたは異なる両親媒性高分子を含んで、前述した分散特性の優秀性をさらに確保でき、また、薬物と所定の相互作用が可能な官能基を含んで、優れたカプセル化特性を有し得る。
【００７３】
本出願のミセルに含まれる薬物は、特に限定されるものではないが、例えば、生理活性物質を含むことができる。
【００７４】
一例として、生理活性物質は、難溶性であってもよい。
【００７５】
このような生理活性物質は、例えばゲニステイン、ダイゼイン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体；ポリフェノール；またはこれらの混合物よりなる群から選択されるいずれか一つであってもよい。
【００７６】
前記生理活性物質の一例として、前記ゲニステイン、ダイゼイン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体は、大豆に含まれているフェノール系化合物またはその配糖体を意味するものであって、女性ホルモンは、エストロゲンと類似した構造を有し、抗酸化効果などに優れていて、皮膚美容から抗癌治療に至るまで多様な分野において用いられている。
【００７７】
前記ゲニステイン、ダイゼイン、ククルビタシン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体などのイソフラボンは、フェノール系化合物であって、分子内水素（−Ｈ）を含み、前記分子内水素（−Ｈ）は、両親媒性高分子の第２ブロック（Ｂ）に含まれている水素結合が可能な官能基と水素結合をして、ミセルの内部に位置する薬物の安定性を向上させることができる。
【００７８】
具体的に、前記イソフラボンは、ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）または前記ゲニステインの配糖体、例えばアセチルゲニステインまたはマロニルゲニステイン（Ｍａｌｏｎｙｌ  Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）などであってもよいが、これに限らない。
【００７９】
前記ミセルに含まれる薬物は、ミセルが剤形で製造されたとき、生理学的活性を発現できるほどの量でミセルに含まれ得る。
【００８０】
一例として、薬物の含量は、ミセルの総重量に対して、１〜６０重量％、１〜５０重量％、１〜４０重量％または１〜２０重量％の範囲内であってもよい。薬物の含量が６０重量％を超過する場合、効果的な捕集が行われないことがあり、薬物がミセル外に流出して結晶形に凝集したり変性し得る。
【００８１】
このようなミセルは、例えば平均粒径が１ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にあり得る。前記ミセルの平均粒径は、動的散乱方式（Ｄｉｎａｍｉｃ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）方式により測定された値であって、単一ミセルまたはミセル凝集体（ｍｉｃｅｌｌｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）自体の粒径を包括する範囲であってもよい。
【００８２】
本出願に関するさらに他の一例において、本出願は、ミセルを含む組成物に関する。本出願による組成物は、前記両親媒性高分子を含むミセルを含む粒子製造用組成物であってもよい。
【００８３】
本出願の粒子製造用組成物は、両親媒性高分子の自己集合特性に起因して形成されたミセルを含む。また、このようなミセルを形成する両親媒性高分子は、例えば薬物をカプセル化していてもよい。
【００８４】
より具体的に、前記粒子製造用組成物に含まれるミセルは、両親媒性高分子および前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含むことができる。
【００８５】
また、本出願は、前記両親媒性高分子を含むミセルを含む薬学または化粧料組成物に関する。具体的に、前記薬学または化粧料組成物に含まれるミセルは、両親媒性高分子および前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含むことができる。
【００８６】
一例として、前記組成物が薬学組成物である場合、ミセル内の薬物は、薬学的に許容される形態で組成物内に含まれ得る。また、薬学組成物は、経口または非経口の様々な剤形であってもよい。
【００８７】
薬学組成物を製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調製され得る。
【００８８】
一例として、経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、またはカプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混合して調製され得る。
【００８９】
一例として、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、またはシロップ剤などが該当するが、頻繁に使用される単純希釈剤である水やリキッドパラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、または保存剤などが含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌した水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、または坐剤が含まれ得る。
【００９０】
前記薬学組成物は、それぞれ通常の方法により散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、またはエアゾールなどの経口型剤形；軟膏やクリームなどの外用剤；坐剤；または滅菌注射溶液などを含めて薬学的製剤に適したいずれの形態でも剤形化されて使用され得る。
【００９１】
他の例として、前記組成物は、例えば柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、クレンジングフォーム、エッセンス、またはパックなどの剤形を有する皮膚外用剤に含まれ得る化粧料組成物であってもよい。
【００９２】
前記化粧料組成物および皮膚外用剤には、公知の添加剤成分、例えば、粉末状基剤または担体（結合剤、崩壊剤、賦形剤または滑沢剤など）、油性基剤または担体（動植物油、ワックス、ワセリン、パラフィンオイル、シリコーンオイル、高級脂肪酸エステルまたは高級脂肪酸など）、水性基剤または担体（キサンタンガムなどのゲル基剤など）、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、安定化剤、流動化剤、乳化剤、粘稠剤、緩衝剤、分散剤、吸着剤、保湿剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤またはその他樹脂（ポリアミド系樹脂水素添加ポリブテンなどのオレフィン系樹脂など）等が含まれ得る。
【００９３】
一例として、薬学組成物または化粧料組成物は、油中水型または水中油型のエマルジョン形態であってもよい。
【００９４】
前記組成物内にミセルは、例えば凝集体を形成していてもよい。このようなミセル凝集体は、疎水性領域間のファンデルワールス力などに起因して形成されるものであってもよい。このようなミセル凝集体のサイズは、例えば１０ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にあり得る。
【００９５】
本出願によるさらに他の一例において、本出願は、本出願による両親媒性高分子の製造方法に関する。本出願による製造方法は、第１ブロック（Ａ）を形成する高分子と第２ブロック（Ｂ）を形成する化学式１を満たす重合性単量体の重合単位（Ｂ１）および単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体（Ｂ２）を重合する段階を含むことができる。
【００９６】
具体的に前記両親媒性高分子を製造する段階において、第１ブロック（Ａ）を形成する高分子と前述した単量体を重合する方法は、特に限定されるものではないが、狭い分子量分布および目的とする分子量を効果的に達成するために、リビングラジカル重合、例えば原子移動ラジカル重合法（Ａｔｏｍ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ＡＴＲＰ）を利用できる。
【００９７】
より具体的に、本出願の両親媒性高分子は、ハロゲン原子を含む第１ブロック（Ａ）の高分子を遷移金属複合体触媒と反応させてラジカルが生成されると、前記ラジカルを介して第２ブロック形成用単量体の二重結合部位から重合されて第２ブロック（Ｂ）を形成することによって製造され得るが、これに限らない。
【００９８】
前記第１ブロック（Ａ）を形成する高分子は、例えばハロゲン原子を含むかまたは含まない溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上である高分子であって、もしハロゲン原子を含まない第１ブロック（Ａ）形成用高分子を使用する場合、ハロゲン原子を含む化合物との反応を通じてＡＴＲＰ用開始剤を製造する段階をさらに含むことができる。
【００９９】
本出願によるさらに他の一例において、本出願は、前記のように製造された両親媒性高分子に薬物を混合する段階を含むミセルの製造方法に関する。
【０１００】
前記ミセルを製造するために、両親媒性高分子と薬物を混合する方法は、特に限定されるものではなく、例えば、両親媒性高分子を所定の有機溶媒、例えば、エタノールなどに溶解させた後、製造された溶液と薬物を含む溶液を混合することを含むことができる。
【０１０１】
また、前記工程後に、後続工程として溶媒を除去する工程を含むことができ、これに限定されるものではなく、前記各工程の間にまたは後続工程として公知の追加工程を伴うことができる。
【０１０２】
前記溶媒を除去する工程における温度は、各溶媒の沸点によって異なり、例えば５０℃  以上の温度で溶媒を除去できるが、これに限らない。
【発明の効果】
【０１０３】
本出願は、薬物を効果的にカプセル化することができ、また、水溶液上で優れた分散特性を有し得る両親媒性高分子およびその製造方法を提供し得る。
【０１０４】
また、本出願は、油中または水中で効果的に分散しており、剤形で製造するとき、優れた経皮吸収特性を示すことができるミセルおよびこれを含む組成物を提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は、本出願による両親媒性高分子を含むミセルを示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
以下、本出願について実施例を通じてより詳細に説明するが、本出願の要旨に限定された実施例に過ぎない。なお、本出願は、以下の実施例で提示する工程条件に限定されるものではなく、本出願の目的を達成するのに必要な条件の範囲内で任意に選択できることは、この技術分野における通常の知識を有する者にとって自明であろう。
【０１０７】
実施例１：両親媒性高分子の製造（Ｐ１）
第１ブロックを形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ；ｍＰＥＧ−ＯＨ）高分子（分子量：５０００、製造社：Ａｌｄｒｉｃｈ）をジクロロメタンに３０％濃度で溶解させた後、−ＯＨ官能基に対して、トリエチルアミン３当量と２−ブロモイソブチリルブロミド２当量を入れ、反応させてＡＴＲＰ用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿および捕集過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物が除去されたプロミン末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記収得したブロミン末端のポリエチレングリコール高分子１００重量部をフラスコ上でアニソール反応溶媒２５０重量部に溶かし、スチレン（溶解度パラメーター：８．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２、Ｂ１）１７重量部、メチルメタクリレート（溶解度パラメーター：９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２、Ｂ２）を１５４重量部を投入し、ゴム栓でフラスコをシールした。その後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去し、６０℃にセットされているオイルバス（ｏｉｌ  ｂａｔｈ）に浸漬し、第２臭化銅錯体と触媒還元剤を投入して反応を進めた。所望の分子量が製造されると、反応を終了して、両親媒性高分子（Ｐ１）を製造した。前記両親媒性高分子（Ｐ１）の分子量およびブロック比（Ａ：Ｂ）と第２ブロック（Ｂ）内の重合単位重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、下記表１に示された通りである。
【０１０８】
実施例２：両親媒性高分子の製造（Ｐ２）
第１ブロックを形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ；ｍＰＥＧ−ＯＨ）高分子（分子量：５０００、製造社：Ａｌｄｒｉｃｈ）ジクロロメタンに３０％濃度で溶解させた後、−ＯＨ官能基に対して、４−シアノ−４−［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸１．５当量と、１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．５当量および４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．５当量を入れ、反応させてＲＡＦＴ用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿および捕集過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物が除去されたＲＡＦＴ剤の末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記収得したＲＡＦＴ剤の末端のポリエチレングリコールモノメチルエーテル高分子をフラスコ上でアニソール反応溶媒に溶かし、Ｎ、Ｎ−ジメチルビニルベンジルアミン（Ｂ１）：メチルメタクリレート（溶解度パラメーター：９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２、Ｂ２）を１０：９０の重量比で投入し、ゴム栓でフラスコをシールした。その後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去し、６０℃にセットされているオイルバスに浸漬し、ＡＩＢＮを投入して反応を進めた。所望の分子量が製造されると、反応を終了して両親媒性高分子（Ｐ２）を製造した。前記両親媒性高分子（Ｐ２）の分子量およびブロック比（Ａ：Ｂ）と第２ブロック（Ｂ）内の重合単位重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、下記表１に示された通りである。
【０１０９】
実施例３：両親媒性高分子の製造（Ｐ３）
ＴＥＭＰＯ（（２、２、６、６−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｏｘｙｌ）５重量部に対してＮａＨ  ２．５重量部を１０％濃度でＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）に溶解させて、リフラックス（Ｒｅｆｌｕｘ）下に１時間撹拌した後、ＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）に２０％濃度で溶解したブロミン末端のポリエチレングリコールモノメチルエーテル（実施例１で製造）高分子１００重量部を滴下する。２４時間リフラックス下に撹拌した後、過量のＮａＨをメタノールを滴下させて除去した後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿および捕集過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物が除去されたアルコキシアミン末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記で製造されたアルコキシアミン末端のポリエチレングリコールモノメチルエーテル高分子をフラスコ上でアニソール反応溶媒に溶かし、４−３−ビニルフェニルピリジン（Ｂ１）：メチルメタクリレート（溶解度パラメーター：９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２、Ｂ２）を３０：７０重量比で投入した後、ゴム栓でフラスコをシールした。その後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去し、１２０℃にセットされているオイルバスに浸漬して反応を進めた。所望の分子量が製造されると、反応を終了して両親媒性高分子（Ｐ１）を製造した。前記両親媒性高分子（Ｐ１）の分子量およびブロック比（Ａ：Ｂ）と第２ブロック（Ｂ）内の重合単位重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、下記表１に示された通りである。
【０１１０】
実施例４：両親媒性高分子の製造（Ｐ４）
第１ブロックを形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテル高分子（分子量：５０００、製造社：Ａｌｄｒｉｃｈ）をジクロロメタンに３０％濃度で溶解させた後、−ＯＨ官能基に対して、４−シアノ−４−［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸１．５当量と、１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．５当量および４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．５当量を入れ、反応させてＲＡＦＴ用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿および捕集過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物が除去されたＲＡＦＴ剤の末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記収得したＲＡＦＴ剤の末端のポリエチレングリコールモノメチルエーテル高分子をフラスコ上でアニソール反応溶媒に溶かし、スチレン（Ｂ１）：メチルメタクリレート（溶解度パラメーター：９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２、Ｂ２）を５０：５０重量比で投入し、ゴム栓でフラスコをシールした。その後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去し、８０℃にセットされているオイルバスに浸漬し、ＡＩＢＮを投入して反応を進めた。所望の分子量が製造されると、反応を終了して両親媒性高分子を製造した。
【０１１１】
比較例１：両親媒性高分子の製造（Ｐ５）
第１ブロックを形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテル高分子（分子量：５０００、製造社：Ａｌｄｒｉｃｈ）をＳｎ（Ｏｃｔ）２と２口丸底フラスコで１１０℃、真空下に４時間乾燥させて水分を除去した後、反応器を常温に冷却した。窒素雰囲気の反応器にポリエチレングリコールモノメチルエーテルと同量のε−カプロラクトンを添加した後、６０℃で１時間真空乾燥した。反応器を窒素雰囲気で１３０℃に徐々に昇温して、１８時間反応させ、室温に冷却して反応を終結させた。室温に冷却した反応器にメチレンクロリドを添加して反応物を溶かした後、過量の冷たいエチルエーテルに徐々に添加しつつ共重合体を沈殿させた。沈殿したブロック共重合体は、フィルタリングした後、４８時間４０℃で真空乾燥させて、最終的にポリエチレングリコール（Ａ）−ポリカプロラクトン（Ｂ）共重合体（Ｐ５）を得た。
【０１１２】
比較例２：両親媒性高分子の製造（Ｐ６）
共重合体の合成時にポリエチレングリコールモノメチルエーテルに対して２倍量のε−カプロラクトンを添加したことを除いて、比較例１と同じ方式で合成して、ポリエチレングリコール（Ａ）−ポリカプロラクトン（Ｂ）共重合体（Ｐ６）を製造した。
【０１１３】
比較例３：両親媒性高分子の製造（Ｐ７）
第１ブロックを形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテル高分子（分子量：５０００、製造社：Ａｌｄｒｉｃｈ）をジクロロメタンに３０％濃度で溶解させた後、−ＯＨ官能基に対して、トリエチルアミン３当量と２−ブロモイソブチリルブロミド２当量を入れ、反応させてＡＴＲＰ用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿および捕集過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物が除去されたブロミンの末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記収得したブロミン末端のポリエチレングリコール高分子１００重量部をフラスコ上でアニソール反応溶媒２５０重量部に溶かし、メチルメタクリレートを１５０重量部投入し、ゴム栓でフラスコをシールした。その後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去し、６０℃にセットされているオイルバスに浸漬し、第２臭化銅錯体と触媒還元剤を投入して反応を進めた。所望の分子量が製造されると、反応を終了して両親媒性高分子を製造した。
【０１１４】
比較例４：両親媒性分子の製造（Ｐ８）
ＴＥＭＰＯ（（２、２、６、６−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｏｘｙｌ）５重量部に対してＮａＨ  ２．５重量部を１０％濃度でＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）に溶解させてリフラックス下に１時間撹拌した後、ＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）に２０％濃度で溶解したブロミン末端のポリエチレングリコールモノメチルエーテル（実施例１で製造）高分子１００重量部を滴下する。２４時間リフラックス下に撹拌した後、過量のＮａＨをメタノールを滴下させて除去した後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿および捕集過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物が除去されたアルコキシアミン末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記で製造されたアルコキシアミンの末端のポリエチレングリコールモノメチルエーテル高分子をフラスコ上でアニソール反応溶媒に溶かし、スチレン（Ｂ１）を投入した後、ゴム栓でフラスコをシールした。その後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去し、１２０℃にセットされているオイルバスに浸漬して反応を進めた。所望の分子量が製造されると、反応を終了して両親媒性高分子を製造した。
【０１１５】
実験例１−製造された両親媒性高分子のブロック比および分子量の評価
製造された両親媒性高分子（Ｐ１〜Ｐ８）のブロック比および分子量を下記方法によって評価して、表１に示した。
【０１１６】
具体的に、触媒を完全に除去した高分子溶液の精製段階を経て固形化した後、１Ｈ  ＮＭＲ分析を通じて両親媒性高分子のブロック比を確認した。高分子溶液の精製は、アルミナカラムを通過して銅錯化合物触媒を除去したり、前記段階なしにすぐにヘキサンに撹拌と共に滴下して残留単量体を除去して固形化する。固形化した高分子を真空オーブンで２４時間乾燥させる。前記方法で精製した両親媒性高分子は、ＣＤＣｌ３溶媒に溶解して１Ｈ  ＮＭＲＲ分析装備で測定する。
【０１１７】
実施例１〜４の分析の結果、メチルメタクリレート二重結合末端のＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−に由来する１Ｈピークは確認されず、ビニル系単量体のＣＨ２＝Ｃ−に由来する１Ｈピークも確認されなかった。このことから、未反応の単量体が存在しないことを確認できる。
【０１１８】
また、実施例１〜４および比較例１〜４の場合、エチレングリコールブロック末端の−ＯＣＨ３に由来する３Ｈピークが３．２ｐｐｍ付近で確認され、これを基準として各高分子ブロックの比率と分子量を計算した。高分子で形成されたエチレングリコールの−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−に由来する４５０Ｈ程度のピーク（４Ｈ  Ｘ反復単位１１３個）が３．６〜３．８ｐｐｍ領域で現れ、実施例１〜４および比較例３、４の場合、高分子で形成されたメチルメタクリレートの主鎖に隣接する−ＣＨ３に由来する３Ｈピークが３．５〜３．６ｐｐｍ領域で現れ、高分子で形成された側鎖のベンゼンリングに由来する４Ｈ〜８Ｈピークが７．２ｐｐｍ以下の領域で現れるので、その面積比を通じて各構成単量体の含量を質量分率で計算した。
【０１１９】
比較例１〜２の場合、高分子で形成されたカプロラクトンの鎖である−（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−において−ＣＯ−の右側の一番目の−ＣＨ２−に由来する２Ｈピークが２．３〜２．４ｐｐｍ領域で現れるので、エチレングリコールブロック末端の−ＯＣＨ３に由来する３Ｈピーク面積とカプロラクトンの−ＣＯ−の右側の一番目の−ＣＨ２−に由来する２Ｈピーク面積を通じて分子量を確認した。
【０１２０】
【表１】
2019518096.tif 000010
【０１２１】
実験例２−ミセルの製造および濁度の測定
合成された両親媒性高分子（Ｐ１〜Ｐ８）を利用して難溶性物質であるゲニステインをカプセル化した。まず、両親媒性高分子１０ｇを３０ｍＬのエタノールに溶かした溶液をジプロピレングリコール（Ｄｉｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ、ＤＰＧ））２０ｇにゲニステイン２ｇを溶かした溶液と混合した。０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍＬに撹拌しつつ前記溶液を徐々に添加した。エタノール溶媒を蒸発するために所定時間撹拌して放置した後、残余のエタノールをロータリーエバポレーターを利用して除去して、ゲニステインの含量が２％になるように溶液を製造した。製造した溶液を１０倍の精製水で希釈した後、７日間常温（２５℃）で保管して、経時変化の有無を濁度測定装置（Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）で確認して表２に示した。Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ社のタービスキャン(Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ)を利用して測定し、７日間保管した溶液の上澄み液を分取して透過度を測定し、下記数式１によって濁度（Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ）を示した。
【０１２２】
【数１】
2019518096.tif 000011
【０１２３】
【表２】
2019518096.tif 000012
【０１２４】
ミセル溶液の濁度を測定することによって、サンプルの経時変化を確認し、比較例の場合、捕集されない薬物の凝集によりカプセルの安定化が減少して、７日後に全部沈んだことを確認することができた。
【０１２５】
実験例３−薬物の溶解濃度の確認
前記実験例２においてゲニステインの含量が２％になるように製造した溶液を１０倍の精製水で希釈した後、シリンジフィルター（気孔サイズ：１μｍ）で濾過して析出したゲニステインを除去した後、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）から両親媒性高分子ミセル粒子にカプセル化されたゲニステインの含量を測定した。両親媒性高分子の薬物捕集容量（Ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ）および薬物捕集効率（Ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）は、次のような式により計算され、薬物が捕集された両親媒性高分子を含むミセルの粒子のサイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ社のＺｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００を利用して測定した。
【０１２６】
【数２】
2019518096.tif 000013
【０１２７】
【数３】
2019518096.tif 000014
【０１２８】
【表３】
2019518096.tif 000015
【符号の説明】
【０１２９】
１００  薬物
２００  両親媒性高分子
２０１  第１ブロック
２０２  第２ブロック
【図１】
2019518096.tif 000021
【国際調査報告】
2019518096.tif 000022
2019518096.tif 000023
2019518096.tif 000024
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