(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ式（Ｉ）の医薬品、及び具体的には癌、炎症性障害、代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害など疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。【化１】2019504067.tif 000602【選択図】なし
2019504067.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性型又は立体異性型、又は薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物であって、
【化１】
2019504067.tif 000589
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化２】
2019504067.tif 000590
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化３】
2019504067.tif 000591
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化４】
2019504067.tif 000592
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；及び
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素を表し；
Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは水素を表し；
Ｒ８ｂはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ及びハロから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化５】
2019504067.tif 000593
（ｂ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、１又は２つの追加のＮ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８、１、２、又は３つのＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又はハロ及び−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１はフェニルを表し；
Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化６】
2019504067.tif 000594
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素を表し；
Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つの−ＯＨ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化７】
2019504067.tif 000595
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、１又は２つの追加のＮ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、−ＯＨ、シアノ、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；１、２、又は３つのＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又はハロ及び−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１はフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化８】
2019504067.tif 000596
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ｇは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；
Ｈｅｔ１ｂは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つのハロ置換基で、１つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化９】
2019504067.tif 000597
（ｂ−１）はＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、（ｂ−１）は１つの−ＯＨ置換基により１つのＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；及び
Ｒ１１ａは水素を表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ｇは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化１０】
2019504067.tif 000598
（ｂ−１）はＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、（ｂ−１）は１つの−ＯＨ置換基により１つのＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；及び
Ｒ１１ａは水素を表す。
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
及びＲ３は、ハロ；シアノ；及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表す。
ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；及び
Ｒ７は水素を表す。
ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化１１】
2019504067.tif 000599
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物、その互変異性体及び立体異性型、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物は、
【化１２−１】
2019504067.tif 000600
【化１２−２】
2019504067.tif 000601
から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
癌の予防又は処置に使用するための請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
癌の予防又は処置に使用するための請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法であって、前記温血動物に、有効な量の請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、及び具体的には、癌（具体的には、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む特定のＢ細胞悪性腫瘍）、炎症性障害、肥満症及び糖尿病を含む代謝障害、並びに自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害など疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、及び具体的には癌及び炎症性疾患などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、付着、アポトーシス、及び発癌に含まれる様々な遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化及びタンパク質分解を含む一連の事象により、しっかりと制御されたシグナル経路である。ＮＩＫは、ＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。２つのＮＦ−κＢシグナル経路として、標準のものと非標準のものがある。ＮＩＫは、ＩＫＫαをリン酸化する非標準のシグナル経路に不可欠であり、これによりｐ１００の部分的なタンパク質分解が引き起こされ；ｐ５２は遊離され、その後、ＲｅｌＢでヘテロ二量体化して、核へと移動し、遺伝子発現を媒介する。非標準の経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンホトキシンβ受容体リガンド、及びアポトーシスのＴＮＦ関連弱誘導因子（ＴＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｅａｋ  ｉｎｄｕｃｅｒ）（ＴＷＥＡＫ）などほんの一握りのリガンドにより活性化され、ＮＩＫは、このようなリガンドによる経路の活性化に必要とされることが示されている。その重大な役割のため、ＮＩＫ発現はしっかりと調節される。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質レベルは非常に低く、これは、様々なＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ２とＴＲＡＦ３）との相互作用によるものであり、前記因子はユビキチンリガーゼであり且つ結果としてＮＩＫの分解をもたらす。非標準の経路がリガンドにより刺激されると、活性化された受容体はＴＲＡＦのために競合し、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を分離し、それによりＮＩＫのレベルを増大させると考えられる。（Ｔｈｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆ．  Ｒ．  ２０１０，  ２１，  ２１３−２２６）
【０００３】
癌細胞中のＮＦ−κＢシグナル経路の遮断により、細胞が増殖を止め、死滅し、及び他の抗癌治療の作用に対し更に敏感となり得ることが、研究により示された。ＮＩＫの役割は、血液悪性腫瘍と固形腫瘍の両方の病因に示されている。
【０００４】
ＮＦ−κＢ経路は、標準及び非標準の経路の係合を引き起こす様々な多様な遺伝的異常により、多発性骨髄腫において調節異常となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２，  １１５−１３０；  Ｋｅａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２，  １３１−１４４；  Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，  １１５，  ３５４１−３５５２）。骨髄腫患者サンプルは頻繁に、ＮＩＫ活性のレベルを増大させた。このことは、染色体増幅、転位（ＴＲＡＦ結合ドメインを失ったＮＩＫタンパク質を結果としてもたらす）、突然変異（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）、又はＴＲＡＦ機能喪失変異が原因となる場合がある。研究者は、ミエローマ細胞株が増殖のためにＮＩＫに依存し得ることを示しており；このような細胞株において、ＮＩＫ活性がｓｈＲＮＡ又は化合物阻害の何れかにより下げられる場合、このことは、ＮＦ−κＢシグナル伝達の失敗及び細胞死の誘発に繋がる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ２００７）。
【０００５】
同様の方式において、ＴＲＡＦの突然変異及びＮＩＫの増大したレベルも、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者のサンプルの中に見られる。再び、ＨＬ患者由来の細胞株の増殖は、ｓｈＲＮＡ及び化合物の両方によるＮＩＫ機能の阻害に影響されやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ，  ２０１２，  ＤＯＩ  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。
【０００６】
ＮＩＫレベルはまた、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞において増強され、ｓｈＲＮＡでのＮＩＫの標的化はインビボでのＡＴＬの増殖を減らした（Ｓａｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２００８，  １１１，  ５１１８−５１２９）。粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の中で再発性転位ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）により作り出されたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合腫瘍性タンパク質は、アルギニン３２５にてＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のタンパク質分解性の切断を誘発することが実証された。ＮＩＫ切断は、キナーゼ活性を保持し且つプロテアソームの分解（ＴＲＡＦ結合領域の損失による）に耐性のある、Ｃ末端ＮＩＫ断片を生成する。この短縮されたＮＩＫの存在は、構成的な非標準のＮＦ−κＢシグナル伝達、Ｂ細胞付着の増強、及びアポトーシス抵抗性に繋がる。故に、ＮＩＫ阻害剤は、難治性のｔ（１１；１８）−陽性のＭＡＬＴリンパ腫のための新たな処置方法を表すことができる（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，  ３３１，  ４６８−４７２）。
【０００７】
ＮＩＫは、自発性のＢリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用によるＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の構成的な活性化により、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞の中で異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株及び患者の腫瘍サンプルにおけるＮＩＫの蓄積は、構成的なＮＩＫキナーゼ活性化がおそらく、異常なリンパ腫腫瘍細胞の増殖に関与する重大なシグナル伝達機構であることを示唆した。増殖のアッセイは、ＧＣＢ及びＡＢＣ様のＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＩＫキナーゼタンパク質発現を阻害するためにｓｈＲＮＡを使用することが、インビトロでのリンパ腫細胞の増殖を減少させ、このことはＤＬＢＣＬ増殖における重要な役割を持つものとしてＮＩＫ誘発性のＮＦ−κＢ経路の活性化に関係することを示した（Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，  １１７，  ２００−２１０）。より最近では、ＴＲＡＦ３における機能喪失変異も、ヒト及びイヌのＤＬＢＣＬにおいて特徴づけられた（Ｂｕｓｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５，  １２５，  ９９９−１００５）。
【０００８】
最近では、非標準のＮＦｋＢシグナル経路（ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＮＩＫ、ＢＩＲＣ３）における同様の突然変異が、イブルチニブに耐性のあるマントル細胞リンパ腫の細胞株に見出された（Ｒａｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１４，  １，  ８７−９２）。
【０００９】
腫瘍細胞増殖におけるＮＩＫの言及された役割は血液細胞（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｅｌｌ）に制限されないため、ＮＩＫタンパク質のレベルが幾つかの膵癌細胞株において安定させられるという報告が存在し、及び血液細胞に見られるように、これら膵臓癌株はＮＩＫ  ｓｉＲＮＡ処置の影響を受けやすい（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏ．  ２００９，  ３８８，  ９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は優先的に、特定の株において上昇したＮＩＫタンパク質レベルを含む、基底様の（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）サブタイプ乳癌細胞株の増殖に関係する。黒色腫性の腫瘍において、ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ分析は、良性の組織と比較した時にＮＩＫ発現において統計的に有意な上昇が存在することを明らかにした。
更に、ｓｈＲＮＡ技術は、ＮＩＫをノックダウンするために使用され、結果として生ずるＮＩＫが枯渇した黒色腫細胞株は、マウス異種移植モデルにおいて、増殖の減少、アポトーシスの増大、細胞周期進行の遅延、及び腫瘍増殖の低下を示した（Ｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１２，  ３１（２０），  ２５８０−９２）。豊富な証拠により、ＮＦ−κＢが頻繁に非小細胞肺癌の組織標本及び細胞株において構成的に活性化されることが示された。ＲＮＡｉによるＮＩＫの枯渇は、アポトーシスを誘発し、足場非依存性のＮＳＣＬＣ細胞増殖の効果に影響を及ぼした。
【００１０】
加えて、研究により、ＮＦ−κΒが炎症に関与する多くの遺伝子の発現を制御すること、及び、ＮＦ−κＢシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、及びその他などの多くの炎症性疾患において慢性的に活性であることが見出されることが、示されている。故に、ＮＩＫを阻害し、それによりＮＦ−κＢシグナル経路を減少させることが可能な医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置のための治療上の利益を備え得る。
【００１１】
調節異常のＮＦ−κＢ活性は結腸の炎症及び癌に関連し、Ｎｌｒｐ１２が不足したマウスは大腸炎及び大腸炎関連の結腸癌の影響を大いに受けやすいことが示された。この文脈において、研究（ｗｏｒｋ）により、ＮＬＲＰ１２は、その相互作用及びＮＩＫとＴＲＡＦ３の調節によるＮＦ−κＢ経路の負の制御因子として、且つ、炎症及び炎症関連の腫瘍形成に関連した重要な経路のチェックポイントとして機能することが示された。
【００１２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの疾患における炎症性刺激に反応して分泌される。結腸上皮細胞及びマウス胎児線維芽細胞の一連の実験において、ＴＮＦ−αは、アポトーシスと炎症の両方を媒介し、ＮＦ−κＢ活性化の非標準の経路を介して炎症性カスケードを刺激し、核ＲｅｌＢ及びｐ５２の増大を引き起こす。ＴＮＦ−αは、ＮＩＫと相互に作用するＴＲＡＦのユビキチン化を誘発し、それによりホスホ−ＮＩＫのレベルの増大を引き起こした（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ２８５，  ３９５１１−３９５２２）。
【００１３】
炎症反応は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の主要な要素であり、そのため、グラム陰性細菌の分類不可能なインフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）による感染後の疾患を悪化させる際にＮＩＫが重大な役割を果たすことが示されている（Ｓｈｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  ２００１，  ９８，  ８７７４−８７７９）。同様に、たばこの煙（ＣＳ）は、多数の活性酸素／窒素種、反応的なアルデヒド、及びキノンを含有しており、これらは、ＣＯＰＤ及び肺癌などの慢性炎症性肺疾患の病因の最も重要な原因の一部であると考えられる。ＮＩＫ及びｐ−ＩＫＫαのレベルの増大は、喫煙者及びＣＯＰＤ患者の肺末梢部に観察された。加えて、内因性のＮＩＫは、炎症促進性遺伝子のプロモーター部位へと動員されることで、ヒストンの翻訳後修飾を誘発し、それによりＣＳ又はＴＮＦαに応じて遺伝子発現特性を修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，  ６（８）：  ｅ２３４８８．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。ストレスに対する細胞の反応を調節する遺伝子を識別するためにヒトのドラッガブルゲノムｓｉＲＮＡライブラリを調べるために、ｓｈＲＮＡスクリーンが、酸化ストレスで誘発された細胞死（ＣＯＰＤのモデルとして）のインビトロのモデルに使用された。ＮＩＫは、慢性肺疾患における上皮のアポトーシスを調節するために潜在的な新しい治療標的として、このスクリーンにおいて識別された遺伝子の１つであった（Ｗｉｘｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２０１０，  ２４，  ３１０−３１８）。
【００１４】
糖尿病の個体は、炎症に関連した様々な付加的な症状発現に悩まされることもある。１つのそのような合併症は循環器疾患であり、ｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／β、及びｐＩκＢ−αのレベルの上昇が糖尿病の大動脈組織に存在することが示されている（Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２０１０，  ８６，  ８４４−８５３）。同様の方式において、ＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を含む機構を介して腎臓の近位の管状の上皮細胞の炎症促進性反応を調節すると示されている。このことは、腎尿細管上皮細胞における糖尿病誘発性炎症を調節する際のＮＦ−κＢの非標準の経路活性化の役割を示唆している（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．  ２０１１，  １−９）。同じ群は、ＮＩＫが非標準のＮＦ−κＢ経路活性化において重要な役割を果たし、インビトロで骨格筋のインスリン抵抗性を誘発させたことを示し、このことは、ＮＩＫが、肥満症及び２型糖尿病における炎症に関連したインスリン抵抗性の処置のための重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，  １５２，  ３６２２−３６２７）。
【００１５】
ＮＦ−κＢは、関節リウマチ（ＲＡ）における自己免疫病及び骨破壊の両方の重要な成分である。機能性のＮＩＫを欠くマウスは、末梢リンパ節、不完全なＢ細胞とＴ細胞を有しておらず、ＮＦ−κＢリガンドで刺激された破骨細胞形成の受容体アクチベーターを損なっている。Ａｙａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００５，  １１５，  １８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して炎症性関節炎のマウスモデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルは、予め形成された抗体により開始され、レシピエントにおいて無傷の好中球と補体系のみを必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋対照のものと同等の炎症を有していたが、それらは、著しく少ない関節周囲の破骨細胞形成及び少ない骨侵食を示した。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは、抗原に誘導される関節炎（ＡＩＡ）に対して完全に耐性があり、これは、リンパ節ではなく無傷の抗原提示及びリンパ球機能を必要とする。加えて、Ｒａｇ２−／−マウスへのＮｉｋ＋／＋脾細胞又はＴ細胞の移動はＡＩＡに対する感受性を与え、一方でＮｉｋ−／−細胞の移動は感受性を与えなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ  Ｔ細胞受容体及びＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスに生成される、関節炎の遺伝的に自発性の形態にも耐性があった。基本条件において、且つ炎症性刺激に応じて、ＮＩＫの構成的な活性化が破骨細胞形成及び骨吸収の増強を促進することを実証するために、同じ群は、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）を欠いたＮＩＫのＯＣ−系列発現を伴う遺伝子組み換えマウスを使用した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１０，  ５（１１）：  ｅ１５３８３．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１５３８３）。故に、この群は、ＮＩＫが炎症性関節炎の免疫破壊的及び骨破壊的な成分において重要であり、このような疾患のための可能な治療標的を表すとの結論を下された。
【００１６】
Ｔ細胞におけるＮＩＫのレベルの取り扱いには治療的価値があるかもしれないことも、仮定された。Ｔ細胞におけるＮＩＫ活性の減少は、標準のＮＦ−κＢ活性化の阻害剤が行うものと同じくらい激しく免疫系に損害を与えることなく、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）及び移植拒絶反応のような自己免疫反応及びアロ反応（ａｌｌｏｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）を著しく改善し得る。
【００１７】
ＷＯ２００３０３０９０９は、癌の処置におけるキナーゼ阻害剤としての使用のための二環式環によりＮ−置換された２−及び４−アミノピリミジンの調製を記載している。ＷＯ２００２０７９１９７は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及び他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な、４−アリールで置換した２−ピリミジンアミン及び２−ピリジンアミンを記載している。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の新たな化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【００１９】
【化１】
2019504067.tif 000003
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【００２０】
【化２】
2019504067.tif 000004
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；
及びここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表す；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【００２１】
【化３】
2019504067.tif 000005
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【００２２】
本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
加えて、本発明は、薬物としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、及び、癌、炎症性傷害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
【００２５】
具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
【００２６】
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のために追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物の使用に関する。
【００２７】
更に、本発明は、本発明に係る医薬組成物を調製するプロセスに関し、薬学的に許容可能な担体は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物とよく混合されていることを特徴としている。
【００２８】
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における同時、別個、又は連続的な使用のための組み合わされた調製物として、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、追加の医薬品とを含む生成物に関する。
【００２９】
加えて、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法に関し、該方法は、本明細書に定義されるような、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、或いは本明細書で定義されるような医薬品又は組み合わせを前記動物に投与する工程を含む。
【００３０】
本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。
【００３２】
接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘとｙは整数である場合）は、本明細書で使用されるように、与えられた群における炭素原子の数を指す。故に、Ｃ１−６アルキル群は１〜６の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル群は３〜６つの炭素原子を含んでいる。
【００３３】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの１〜４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す。
【００３４】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、Ｃ１−４アルキル及びｎ−ペンチルについて定義される群、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す。
【００３５】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、２〜６つの炭素原子を含み、且つ、限定されないがエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどの炭素炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００３６】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、２〜６つの炭素原子を含み、且つ炭素炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００３７】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどの３〜６つの炭素原子を有している環式の飽和炭化水素ラジカルを表す。
【００３８】
一般に、用語「置換される」は、本発明で使用される場合は常に、他に示されていない又は文脈から明らかでない限り、１つ以上の水素、具体的には１〜４つの水素、より具体的には１〜３つの水素、好ましくは１又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、通常の原子価を超過しない場合、「置換される」を用いた表現に示される原子又はラジカル上で、示された基からの選択により置き換えられること、及び、置換の結果、化学的に安定した化合物、即ち、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物がもたらされることを示すことを意味する。
【００３９】
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定した化合物を結果としてもたらす場合にのみ許容可能である。「安定した化合物」は、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物を示すことを意味する。
【００４０】
当業者は、用語「随意に置換した」は、「随意に置換した」を用いた表現で示される原子又はラジカルが置換される又は置換されない場合があることを意味していることを、理解している（このことは、置換又は非置換それぞれを意味する）。
【００４１】
２つ以上の置換基は、ある部分に存在するとき、可能な場合、及び他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、その部分において同じ原子上で水素を置き換え、或いは異なる原子上で水素原子を置き換える場合がある。
【００４２】
他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基は、例えば、Ｒ１８の定義に使用されるような飽和ヘテロシクリル基又は５員芳香環において、環炭素原子又は環ヘテロ原子上で任意の水素原子を置き換える場合がある（例えば、窒素原子上の水素は置換基により置き換えられる場合がある）ことは、  当業者に明白である。
【００４３】
Ｃ（Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を表す。
【００４４】
Ｓ（＝Ｏ）２又はＳＯ２はスルホニル部分を表す。
【００４５】
当業者は、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキルは
【００４６】
【化４】
2019504067.tif 000006
に相当することを理解している。
【００４７】
本発明の文脈内に、「飽和した」は、特に指定されない場合には「完全に飽和した」を意味する。
【００４８】
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄは、他に指定されない場合、適切なものとして任意の利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
【００４９】
１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環は、Ｒ１８の定義において言及されるように、他に指定されない場合、任意の利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
【００５０】
飽和した環式部分が１つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計２つの炭素結合置換基（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基は各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００５１】
飽和した環式部分が２つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計４つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基は各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００５２】
飽和した環式部分が２つの置換基により３つの環炭素原子上で置換される場合、合計６つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基は各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００５３】
飽和した環式部分が置換基により２つの環Ｎ原子上で置換される場合、合計２つのＮ結合置換基が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基は各Ｎ原子上にある）ことは、明らかである。
【００５４】
飽和した環式部分は、可能な場合、他に示されない又は文脈から明らかでない限り、炭素原子とＮ原子の両方の上に置換基を持つ場合があることが、明らかである。
【００５５】
本発明の文脈内では、二環式の飽和ヘテロシクリル基は、縮合した、スピロの、及び架橋した飽和複素環を含む。
【００５６】
縮合した二環式基は、２つの原子及びこれら原子間の結合を共有する２つの環である。
【００５７】
スピロの二環式基は、単一の原子にて結合される２つの環である。
【００５８】
架橋した二環式基は、２より多くの原子を共有する２つの環である。
【００５９】
Ｎ結合の６〜１１員の縮合した二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００６０】
【化５】
2019504067.tif 000007
を含む。
【００６１】
Ｎ結合の６〜１１員のスピロ二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００６２】
【化６】
2019504067.tif 000008
を含む。
【００６３】
Ｎ結合の６〜１１員の架橋した二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００６４】
【化７】
2019504067.tif 000009
を含む。
【００６５】
当業者は、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義も、Ｃ結合の二環式（任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される）を含むことを理解している。
【００６６】
上記で言及される例証された二環式の飽和ヘテロシクリル基は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得ることを、理解されたい。
【００６７】
（Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の制限されない例は、以下に示される：
【００６８】
【化８】
2019504067.tif 000010
【００６９】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７０】
任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合され、且つ、（Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８の定義におけるように）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の制限されない例は、以下に示される：
【００７１】
【化９】
2019504067.tif 000011
【００７２】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７３】
（（ｂ−１）と（ｃ−１）の定義におけるように）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含む、Ｎ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の制限されない例は、以下に示される：
【００７４】
【化１０】
2019504067.tif 000012
【００７５】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７６】
Ｒ１８の定義において言及されるような１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環の制限されない例は、以下に示される：
【００７７】
【化１１】
2019504067.tif 000013
【００７８】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７９】
置換基が化学構造により表わされる場合は常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部への付着の結合を表す。
【００８０】
環系へと引き寄せられる線（「−−−」など）は、結合が適切な環原子の何れかに結合され得ることを示す。
【００８１】
任意の変形が任意の構成要素において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
【００８２】
任意の変形が任意の式（例えば式（Ｉ））において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
【００８３】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように、動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくは、処置、観察、又は実験の対象である又はそれらの対象となったヒトを指す。
【００８４】
用語「治療上有効な量は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は障害の症状の緩和又は逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的或いは医学的な反応を誘発させる、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００８５】
用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、加えて、特定の量で特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に結果として生じる任意の生成物を包含するように意図されている。
【００８６】
用語「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患の進行を遅くし、中断し、阻止し、又は停止させることが存在し得る全てのプロセスを指すように意図されているが、全ての症状の総合的な排除を必ずしも示すものではない。
【００８７】
用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明に係る化合物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物を含むことを意味する。
【００８８】
本明細書で使用されるように、実線としてのみ示され、実線のくさび型又は破線のくさび型の結合としては示されず、或いは１つ以上の原子の周囲に特定の構成（例えばＲ、Ｓ）を有すると示される結合を持つ化学式は、それぞれの可能な立体異性体、或いは２つ以上の立体異性体の混合物を考慮する。
【００８９】
以前及び以下における、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及び立体異性型を含むことを意味する。
【００９０】
用語「立体異性体」、「立体異性型」、又は「立体化学に異性体の形態」は、以前及び以下において互換的に使用される。
【００９１】
本発明は、純粋な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物の何れかとして、本発明の化合物の立体異性体を全て含んでいる。
【００９２】
エナンチオマーは、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００９３】
アトロプ異性体（又はアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ））は、大規模な立体障害により、単結合の周りの制限回転から結果として生じる、特定の空間的な構成を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体の形態は全て、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【００９４】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーでない立体異性体であり、即ち、それらは鏡像として関連づけられない。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ又はＺの配置に存在し得る。
【００９５】
二価の環式の飽和又は部分的に飽和したラジカルの置換基は、シス配置又はトランス配置の何れかを持ち；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合、置換基はシス配置又はトランス配置に存在し得る。
【００９６】
それ故、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。
【００９７】
それら全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００９８】
絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇのシステムに従い指定される。
【００９９】
不斉原子における構成は、Ｒ又はＳの何れかにより特定される。その絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。例えば、その絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。
【０１００】
特異的な立体異性体が識別されると、これは、前記立体異性体が実質的になく、即ち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更に好ましくは５％未満、具体的には２％未満、及び最も好ましくは１％未満の他の立体異性体に関連することを意味する。故に、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定されると、これは化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定されると、これは化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定されると、これは化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【０１０１】
式（Ｉ）に係る化合物の幾つかは、それらの互変異性型にも存在し得る。そのような形態は、存在する限りにおいては、上記式（Ｉ）において明確に示されないが、本発明の範囲内に含まれると意図される。単一の化合物は立体異性型及び互変異性型の両方に存在し得ることになる。
【０１０２】
薬学的に許容可能な付加塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段、例えば、溶媒、又は随意に塩が溶けることができない培地において、遊離酸又は遊離塩基の形態と適切な酸又は塩基の１以上の同等物との反応により、そしてその後の標準の技術（例えば、真空内、凍結乾燥、又は濾過による）を使用した前記溶媒又は培地の除去により、形成され得る。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することにより調製され得る。
【０１０３】
薬学的に許容可能な付加塩は、上記又は下記に言及されるように、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成することができる、治療上活性な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むことを意味する。
【０１０４】
適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；或いは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態へと変換され得る。
【０１０５】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物も、適切な有機塩基及び無機塩基での処理により、それらの非毒性の金属付加塩又はアミン付加塩形態へと変換され得る。
【０１０６】
適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ塩及び土類アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基を含む塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンなどの一級、二級、及び三級の脂肪族及び芳香族のアミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及び、例えばアルギニンやリジンなどのアミノ酸を含む塩を含んでいる。反対に、塩形態は、酸での処理により遊離酸形態へと変換され得る。
【０１０７】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態、同様にその塩も含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物やアルコラートなどである。
【０１０８】
後述のプロセスにおいて調製されるような本発明の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーの混合物、具体的にはエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的に異性体の形態はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性体の形態から由来し得る。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異性体の調製方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合良く利用する。
【０１０９】
１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数（或いは、自然に見出される最も豊富なもの）を有する原子により置換されるという事実を除けば、本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一の本発明の同位体的に標識化した化合物を包含する。
【０１１０】
本明細書で特定されるような任意の特定の原子又は要素の全ての同位体及び同位体の混合物は、天然存在度又は同位体的に豊富な形態の何れかで、自然発生又は合成的に産生される、本発明の化合物の範囲内で考慮される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒなどである。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【０１１１】
特定の同位体的に標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識したもの）は、化合物において、及び基質組織分布のアッセイに役立つ。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）の同位体は、それらの調製と検出能の容易さのために役立つ。更に、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性から結果として生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少）を与え、従って、幾つかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの同位体を放出するポジトロンは、基質受容体の占有率を調べるためのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。
【０１１２】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１３】
【化１２】
2019504067.tif 000014
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１４】
【化１３】
2019504067.tif 000015
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１１５】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１６】
【化１４】
2019504067.tif 000016
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１７】
【化１５】
2019504067.tif 000017
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１１８】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；シアノ；Ｃ１−６アルキル；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１９】
【化１６】
2019504067.tif 000018
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２０】
【化１７】
2019504067.tif 000019
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１２１】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２２】
【化１８】
2019504067.tif 000020
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２３】
【化１９】
2019504067.tif 000021
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１２４】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
及びここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２５】
【化２０】
2019504067.tif 000022
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
及びここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２６】
【化２１】
2019504067.tif 000023
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１２７】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｒ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＡｒ２を表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１２８】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｒ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＡｒ２を表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１２９】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素を表し；
Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは水素を表し；
Ｒ８ｂはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ及びハロから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３０】
【化２２】
2019504067.tif 000024
（ｂ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、１又は２つの追加のＮ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８、１、２、又は３つのＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又はハロ及び−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１はフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３１】
【化２３】
2019504067.tif 000025
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表す。
【０１３２】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素を表し；
Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；
又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つの−ＯＨ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３３】
【化２４】
2019504067.tif 000026
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、１又は２つの追加のＮ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、−ＯＨ、シアノ、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；１、２、又は３つのＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又はハロ及び−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１はフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３４】
【化２５】
2019504067.tif 000027
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１３５】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つの−ＯＨ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３６】
【化２６】
2019504067.tif 000028
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、１又は２つの追加のＮ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、−ＯＨ、シアノ、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又はハロ及び−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ１ｆは、式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３７】
【化２７】
2019504067.tif 000029
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、及びＲ１５ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルを表す。
【０１３８】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル；又は１つの−ＮＨ２置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ｇは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；
Ｈｅｔ１ｂは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；
及びここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つのハロ置換基で、１つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３９】
【化２８】
2019504067.tif 000030
（ｂ−１）は、Ｎ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、ここで（ｂ−１）は、１つの−ＯＨ置換基で、１つのＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１４０】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ｇは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１４１】
【化２９】
2019504067.tif 000031
（ｂ−１）は、Ｎ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、
ここで（ｂ−１）は、１つの−ＯＨ置換基で、１つのＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１４２】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル；又は１つの−ＮＨ２置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１４３】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１４４】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル；又は１つの−ＮＨ２置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；及び−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂを表しから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ１ｂは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つのハロ置換基で、１つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１４５】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ｂは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合されるピロリジンを表し、ここでＮ−原子はメチルで置換され、１つの環Ｃ原子は１つのハロ置換基で置換され；
Ｈｅｔ１ｇは４−ピペリジニルを表し、ここでＮ−原子はメチルで置換され；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１４６】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
特に、Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ｇは４−ピペリジニルを表し、ここでＮ−原子はメチルで置換され；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１４７】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル；又は−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
【０１４８】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
【０１４９】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は１つの−ＮＨ２置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、シアノ；及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
【０１５０】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、シアノ；及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
【０１５１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ５は−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表す。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、ＹはＣＲ４、又はＮを表し、特に、ＹはＣＲ４を表し；及びここで、以下の制限の１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；特にＲ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
（ｂ）Ｒ６ａは水素を表し；
（ｃ）Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｄ）Ｒ７は水素、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；特にＲ７は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
（ｅ）Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；特に、Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し；
（ｆ）Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
（ｇ）Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｈ）Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ及びハロから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
特に、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つの−ＯＨ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１５３】
【化３０】
2019504067.tif 000032
（ｂ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、１又は２つの追加のＮ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
特にＨｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１５４】
【化３１】
2019504067.tif 000033
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、１又は２つの追加のＮ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、−ＯＨ、シアノ、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｊ）Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８、１、２、又は３つのＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又はハロ及び−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；特に、Ｒ１１ｂはＨｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；１、２、又は３つのＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又はハロ及び−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
（ｋ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
（ｌ）Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
（ｍ）Ａｒ１はフェニルを表し；
（ｎ）Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１５５】
【化３２】
2019504067.tif 000034
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
（ｏ）Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；特に、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、ＹはＣＲ４、又はＮを表し、特に、ＹはＣＲ４を表し；及びここで、以下の制限の１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ４は水素を表し；
（ｂ）Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
（ｃ）Ｒ７は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
（ｄ）Ｒ９はＣ１−４アルキルを表し；
（ｅ）Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるフェニルを表し；
（ｆ）Ｒ１０は−Ｒ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
（ｇ）Ｈｅｔ１ｇは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは１又は２つのＮ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意にされる場合があり；
（ｈ）Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１５７】
【化３３】
2019504067.tif 000035
（ｂ−１）は、Ｎ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、
ここで（ｂ−１）は、１つの−ＯＨ置換基で、１つのＣ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
（ｊ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｋ）Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｌ）Ｒ１１ａは水素を表す。
【０１５８】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０１５９】
【化３４】
2019504067.tif 000036
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
特に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
より具体的に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０１６０】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’’）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０１６１】
【化３５】
2019504067.tif 000037
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
特に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
より具体的に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０１６２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１はメチルを表し；Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表す。
【０１６３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１はメチルを表し；Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨを表す。
【０１６４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ３は、他の実施形態の何れかに従い、１、２、又は３つの置換基で置換されるフェニルを表す。
【０１６５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ３は、他の実施形態の何れかに従い、１、２、又は３つの置換基で随意に置換されるが、但し置換基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；及び−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からは選択されない。
【０１６６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ４は水素又はフルオロである。
【０１６７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ４は水素である。
【０１６８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ７は水素を表す。
【０１６９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ５は−ＯＲ７を表し；及びＲ７は水素を表す。
【０１７０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１７１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される。
【０１７２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は
【０１７３】
【化３６】
2019504067.tif 000038
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１７４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は
【０１７５】
【化３７】
2019504067.tif 000039
を表し、それぞれＣ１−４アルキルによりＮＨ上で置換される。
【０１７６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１７７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１７８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して
【０１７９】
【化３８】
2019504067.tif 000040
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１８０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａは
【０１８１】
【化３９】
2019504067.tif 000041
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１８２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｃは
【０１８３】
【化４０】
2019504067.tif 000042
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１８４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｄは
【０１８５】
【化４１】
2019504067.tif 000043
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１８６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１８７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１８８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して
【０１８９】
【化４２】
2019504067.tif 000044
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１９０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｇは
【０１９１】
【化４３】
2019504067.tif 000045
を表し、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１９２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
式中、Ｈｅｔ１ｅは
【０１９３】
【化４４】
2019504067.tif 000046
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１９４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｂは
【０１９５】
【化４５】
2019504067.tif 000047
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１９６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ２は
【０１９７】
【化４６】
2019504067.tif 000048
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１９８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して
【０１９９】
【化４７】
2019504067.tif 000049
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２００】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ４はピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、又は１，１−ジオキシドチオピラニルを表し；それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ５は
【０２０２】
【化４８】
2019504067.tif 000050
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い随意に置換される。
【０２０３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ６は
【０２０４】
【化４９】
2019504067.tif 000051
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ｆは
【０２０６】
【化５０】
2019504067.tif 000052
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して
【０２０８】
【化５１】
2019504067.tif 000053
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子上で随意に置換される。
【０２０９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
【０２１０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０２１１】
【化５２】
2019504067.tif 000054
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
【０２１２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；又は、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄがＮ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄはまた、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む、Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記ｎ４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨとＯ−Ｃ１４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
【０２１３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
式中、ＹはＣＲ４を表す。
【０２１４】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｘ）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０２１５】
【化５３】
2019504067.tif 000055
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０２１６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、ＹはＮを表す。
【０２１７】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｙ）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０２１８】
【化５４】
2019504067.tif 000056
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０２１９】
実施形態において、本発明は、一般的な反応スキームに定義されるような式（Ｉ）の亜群に関する。
【０２２０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、４、４５、６６、６８、７３、７４、１１０、１２５、１３８、１５５、１５６、及び２３２、それらの互変異性体及び立体異性型形態、及び遊離塩基、任意の薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２２１】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、４、４５、６６、６８、７３、７４、１１０、１２５、１３８、１５５、１５６、及び２３２から成る群から選択される。
【０２２２】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、１３８、１５５、１５６、及び２３２、それらの互変異性体及び立体異性型形態、及び遊離塩基、任意の薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２２３】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、１３８、１５５、１５６、及び２３２から成る群から選択される。
【０２２４】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、４、４５、６６、６８、７３、７４、１１０、及び１２５、それらの互変異性体及び立体異性型形態、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２２５】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、４、４５、６６、６８、７３、７４、１１０、及び１２５から成る群から選択される。
【０２２６】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物の何れか、それらの互変異性体及び立体異性型形態、及び遊離塩基、任意の薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２２７】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体及び立体異性型形態、任意の薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物は、以下から成る群から選択される。
【０２２８】
【化５５−１】
2019504067.tif 000057
【０２２９】
【化５５−２】
2019504067.tif 000058
【０２３０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体及び立体異性型形態、任意の薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物は、以下から成る群から選択される。
【０２３１】
【化５６】
2019504067.tif 000059
【０２３２】
上記に示された実施形態の可能な組み合わせ全て本発明の範囲内に包含されると考慮される。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈が他に示していない限り他の全てのセクションにおけるように、式（Ｉ）に対する言及は、本明細書で定義されるような他の全ての亜群及びその例をも含む。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製物は、以下及び具体例において記載され、且つ、市販で入手可能な又は当業者により共通して使用される標準の合成プロセスにより調製される出発物質から一般的に調製されている。以下の模式図は、単に本発明の例を表すことだけを目的とするものであり、本発明の制限を目的とするものではない。
【０２３５】
代替的に、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により共通して使用される標準の合成プロセスと組み合わされる、以下の一般的な模式図に記載されるように、類似した反応プロトコルにより調製され得る。
【０２３６】
当業者は、ＹがＣＲ４である式（Ｉ）の化合物に関する以下の模式図に例示される機能化反応も、ＹがＮである化合物について実行され得ることを理解する。当業者は、例えば限定されるものではないが、模式図２及び模式図１８の工程３と４にこれが適用されることを理解する。
【０２３７】
模式図に記載される反応において、このことが常に明確に示されているとは限らないが、反応性の官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシの基）の保護は、反応におけるそれらの望まれない関与を回避するために、最終産物においてこれらが望まれる場合に必要な場合があることを、当業者は理解している。例えば、模式図６において、ピリミジニル上のＮＨ部分は、ｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護され得る。一般に、従来の保護基は標準的技法に従って使用され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、都合のよい後の段階で取り除かれてもよい。このことは具体例に例示される。
【０２３８】
当業者は、模式図に記載される反応において、不活性雰囲気下、例えばＮ２ガス雰囲気などの下で反応を実行することが望ましい或いは必要となる場合があることを理解している。
【０２３９】
反応のワークアップ（例えばクエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の産物を単離し且つ精製するのに必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷やすことが必要な場合があることは、当業者に明白である。
【０２４０】
当業者は、撹拌しながらの反応混合物の加熱が反応結果を向上させ得ることを理解している。幾つかの反応において、全反応時間を短くするために従来の加熱の代わりに、マイクロ波加熱が使用され得る。
【０２４１】
当業者は、以下の模式図に示される別の一連の化学反応も結果として式（Ｉ）の望ましい化合物をもたらし得ることを理解している。
【０２４２】
当業者は、以下の模式図に示される中間体と最終の化合物が、当業者に周知の方法に従い更に官能基化され得ることを理解している。
【０２４３】
模式図１
一般に、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉａ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１の反応に従い調製することができる。模式図１において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２４４】
模式図１において、以下の反応条件が適用される：
【０２４５】
【化５７】
2019504067.tif 000060
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；或いは代替的に、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば９５℃などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２４６】
模式図２
一般に、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で置換されるフェニルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｂ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図２の反応に従い調製することができる。模式図２において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２４７】
模式図２において、以下の反応条件が適用される：
【０２４８】
【化５８】
2019504067.tif 000061
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば７０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば３時間などの時間で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２４９】
模式図３
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図３の反応に従い調製することができる。模式図３において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２５０】
模式図３において、以下の反応条件が適用される：
【０２５１】
【化５９】
2019504067.tif 000062
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
７：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
８：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度；
９：例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば９５℃などの適切な温度。
【０２５２】
模式図４
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で置換されるフェニルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｄ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図４の反応に従い調製することができる。模式図４において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図４の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２５３】
模式図４において、以下の反応条件が適用される：
【０２５４】
【化６０】
2019504067.tif 000063
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば７０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度。
【０２５５】
模式図５
一般に、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｃであり、Ｒ６ｂがＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルであるＲ６ｂａであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｅ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図５の反応に従い調製することができる。模式図５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図５の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２５６】
模式図５において、以下の反応条件が適用される：
【０２５７】
【化６１】
2019504067.tif 000064
１：試薬として塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば−７８℃などの適切な温度；
２：例えば酢酸などの適切な酸、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤、及び例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２５８】
模式図６
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ａが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１であり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｇ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図６の反応に従い調製することができる。模式図６において、ＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルなどの適切な保護基を表す。模式図６の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２５９】
模式図６において、以下の反応条件が適用される：
【０２６０】
【化６２】
2019504067.tif 000065
１：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度、及び随意にその後、例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒において例えば塩酸などの適切な酸を使用した脱保護の工程；
２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、などの適切な温度。
【０２６１】
模式図７
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｂがＣ１−４アルキルであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｈ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図７の反応に従い調製することができる。模式図７において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表し；Ｗは、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表す。模式図７の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２６２】
模式図７において、以下の反応条件が適用される：
【０２６３】
【化６３】
2019504067.tif 000066
１：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２６４】
模式図８
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ｃで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｃがＣ１−４アルキル−ＮＲ７ａＲ８ｂ又はＣ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｉ）と式（Ｉｊ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図８の反応に従い調製することができる。模式図８において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表し；Ｗ２は、例えばメシル又はトシルなどの脱離基を表す。模式図８の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２６５】
模式図８において、以下の反応条件が適用される：
【０２６６】
【化６４】
2019504067.tif 000067
１：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、及び例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば５５℃などの適切な温度；
３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの適切な温度；
６：例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば５℃などの適切な温度；
７：例えば８０℃などの適切な温度、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒；
８：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２６７】
模式図９
一般に、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、及び、本明細書で式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の中間体は、以下の模式図９の反応に従い調製することができる。模式図９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表す。模式図９の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２６８】
模式図９において、以下の反応条件が適用される：
【０２６９】
【化６５】
2019504067.tif 000068
１：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４５℃などの適切な温度；
２：例えば６５℃などの適切な温度、及び例えばメタノールなどの適切な溶媒；
３：（ＸＬＩＸａ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；（ＸＬＩＸｂ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
４：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
５：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約６０℃などの適切な温度；
６：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４０℃などの適切な温度；代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
【０２７０】
模式図１０
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、及び、本明細書で式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の中間体は、以下の模式図１０の反応に従い調製することができる。模式図１０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図１０の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２７１】
模式図１０において、以下の反応条件が適用される：
【０２７２】
【化６６】
2019504067.tif 000069
１：（ＸＬＩＸｃ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；（ＸＬＩＸｄ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約６０℃などの適切な温度；
４：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４０℃などの適切な温度。代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
【０２７３】
模式図１１
一般に、Ｒ２が模式図１１に示されるとおりであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｋ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１１の反応に従い調製することができる。模式図１１において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２７４】
模式図１１において、以下の反応条件が適用される：
【０２７５】
【化６７】
2019504067.tif 000070
１：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒；
２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２７６】
模式図１２
一般に、Ｒ２が模式図１２に示されるとおりであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｌ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１２の反応に従い調製することができる。模式図１２において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２７７】
模式図１２において、以下の反応条件が適用される：
【０２７８】
【化６８】
2019504067.tif 000071
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２７９】
模式図１３
一般に、Ｒ２が模式図１３に示されるとおりであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｍ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１３の反応に従い調製することができる。模式図１３において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８０】
模式図１３において、以下の反応条件が適用される：
【０２８１】
【化６９】
2019504067.tif 000072
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば０℃などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒（「ＡｌＤ４Ｌｉ」は重水素化リチウムアルミニウムを意味する）；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２８２】
模式図１４
一般に、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、及び式（Ｉｐ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１４の反応により調製することができる。模式図１４において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１４の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８３】
模式図１４において、以下の反応条件が適用される：
【０２８４】
【化７０】
2019504067.tif 000073
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒において、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２８５】
模式図１５
一般に、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＣ１−４アルキルであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、及び式（Ｉｓ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１５の反応により調製することができる。模式図１５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１５の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８６】
模式図１５において、以下の反応条件が適用される：
【０２８７】
【化７１】
2019504067.tif 000074
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒において、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２８８】
模式図１６
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ｄで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｄが−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２であり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｔ）と式（Ｉｕ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１６の反応に従い調製することができる。模式図１６の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８９】
模式図１６において、以下の反応条件が適用される：
【０２９０】
【化７２】
2019504067.tif 000075
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えばテトラゾールなどの適切な試薬の存在下、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤の存在下；
３：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば塩酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０２９１】
模式図１７
一般に、全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである式（ＸＩＩ）の中間体は、以下の模式図１７の反応により調製することができる。
【０２９２】
模式図１７において、以下の反応条件が適用される：
【０２９３】
【化７３】
2019504067.tif 000076
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、−５℃から５℃の範囲の適切な温度；
２：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）などの適切な溶媒の存在下で、６５℃から７０℃の範囲の適切な温度；
３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む酢酸パラジウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、４５℃から５０℃の範囲の適切な温度。
【０２９４】
模式図１８
一般に、Ｒ２が１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ５がフルオリンであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｖ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１８の反応に従い調製することができる。模式図１８の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２９５】
模式図１８において、以下の反応条件が適用される：
【０２９６】
【化７４】
2019504067.tif 000077
１：例えば室温などの適切な温度で、例えばジエチルアミノサルファートトリフルオリドなどの適切なフッ素化試薬、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下。
【０２９７】
模式図１９
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＮであり、及び、本明細書で式（Ｉｗ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１９の反応に従い調製することができる。模式図１９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図１９の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２９８】
模式図１９において、以下の反応条件が適用される：
【０２９９】
【化７５】
2019504067.tif 000078
１：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下；
２：８０℃などの適切な温度で、例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば炭酸水素ナトリウム（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）などの適切な塩基の存在下；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０３００】
模式図２０
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で置換されるフェニルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｄａ）、（Ｉｄｂ）、及び（Ｉｄｃ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図２０の反応に従い調製することができる。模式図２０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図２０の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３０１】
模式図２０において、以下の反応条件が適用される：
【０３０２】
【化７６】
2019504067.tif 000079
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば６０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０３０３】
模式図２１
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図２１の反応に従い調製することができる。模式図２１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い又は上記のように定義される。
【０３０４】
模式図２１において、以下の反応条件が適用される：
【０３０５】
【化７７】
2019504067.tif 000080
１：例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば９０℃などの適切な温度。
【０３０６】
適切な官能基が存在する場合、それらの調製に使用される様々な式の化合物又は中間体は、縮合、置換、酸化、還元、又は切断反応を利用する、１つ以上の標準の合成法により更に誘導体化され得ることが認識される。特定の置換の手法は、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含んでいる。
【０３０７】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラルの酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態へと変換され得る。前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的又は分別結晶化により後に分離され、エナンチオマーはアルカリによってそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的に異性体の形態はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性体の形態から由来し得る。
【０３０８】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔の官能性（例えば第一級又は第二級アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔の官能性の性質及び調製方法の状態に依存して変動する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含んでいる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基の概要及びそれらの使用については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７を参照。
【０３０９】
薬理学
本発明の化合物はＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られるＮＩＫ）を阻害することが見出された。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。それ故、本発明に係る化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患の処置又は予防に役立つ場合がある。具体的に、本発明に係る化合物及びその医薬組成物、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置に役立つ場合がある。具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫、特定の実施形態ではマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
【０３１０】
処置（又は阻害）され得る癌の例は、限定されないが、癌種、例えば、膀胱、胸、結腸（例えば結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓、尿路上皮、子宮、表皮、肝臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道、頭頸部、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば外分泌腺の膵臓癌）、胃、胃腸管の（胃としても知られる）癌（例えば胃腸間質性腫瘍）、子宮頚、子宮内膜、甲状腺、前立腺、又は皮膚（例えば扁平上皮癌又は隆起性皮膚線維肉腫）の癌腫；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、又は前骨髄性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；肝細胞癌、間充織由来の腫瘍（例えばユーイング肉腫）、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（多形性神経膠芽腫など）、シュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）；甲状腺濾胞癌；又はカポジ肉腫を含む。
【０３１１】
処置（又は阻害）され得る癌の特定の例は、非標準のＮＦｋＢシグナル経路における（例えば、ＮＩＫ（ＭＡＰ３Ｋ１４）、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ２、ＢＩＲＣ２、又はＢＩＲＣ３遺伝子における）突然変異を伴う、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍を含む。
【０３１２】
従って、本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関する。
【０３１３】
本発明はまた、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
【０３１４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物に関する。
【０３１５】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
【０３１６】
本発明はまた、以前に言及した疾患の何れか１つの処置又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関する。
【０３１７】
本発明はまた、以前に言及した疾患の何れか１つを処置又は予防する際の使用のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関する。
【０３１８】
本発明はまた、以前に言及した疾患の何れか１つの処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物の使用に関する。
【０３１９】
本発明の化合物は、以前に言及した疾患の何れか１つの処置又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。
【０３２０】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物の有用性の観点では、以前に言及した疾患の何れか１つに悩むヒトを含む温血動物を処置する方法が提供される。
【０３２１】
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物の投与、即ち、全身又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０３２２】
それ故、本発明はまた、必要とする患者に本発明に係る治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む、以前に言及した疾患の何れか１つの処置の方法に関する。
【０３２３】
当業者は、本発明の治療上有効な量の化合物は治療活性を持つのに十分な量であること、且つ、この量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態に依存して変動することを認識する。一般的に、本明細書に言及される障害を処置するための治療薬として投与される本発明の化合物の量は、主治医によりその場ごとに決定される。
【０３２４】
そのような疾患の処置における当業者は、以下に提示された試験結果から治療上有効な毎日の量を決定することができる。治療上有効な毎日の量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから５０ｍｇ、より具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから２５ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇにおいて、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、更により約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇから約１ｍｇである。特定の治療上効果的な毎日の量は、体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから４０ｍｇである。特定の治療上有効な毎日の量は、体重１ｋｇにつき１ｍｇ、体重１ｋｇにつき２ｍｇ、体重１ｋｇにつき４ｍｇ、又は体重１ｋｇにつき８ｍｇ／ｋｇのでもよい。治療効果を達成するために必要とされる本発明に係る化合物の量はまた、本明細書で有効成分と称され、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、及び処置される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて変動し得る。処置方法はまた、１日当たり１〜４つの摂取間のレジメンにて有効成分を投与する工程を含み得る。これらの処置方法において、本発明に係る化合物は、好ましくは投与前に製剤される。本明細書で以下に記載されるように、適切な医薬製剤は、周知且つ容易に利用可能な成分を使用して、既知の手順により調製される。
【０３２５】
本発明はまた、本明細書に言及される障害を予防又は処置するための組成物を提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む。
【０３２６】
有効成分は単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と一緒に、本発明に係る化合物を含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分に適合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。
【０３２７】
本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０，  ｓｅｅ  ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  Ｐａｒｔ  ８  ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されるものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の方法により調製され得る。治療上有効な量の特定の化合物は、塩基形態又は付加塩形態において有効成分として、薬学的に許容可能な担体との密な混合で組み合わせられ、これは、投与に望まれる調製の形態に依存して種々様々な形態を取る場合がある。これら医薬組成物は、好ましくは経口、経皮、又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻スプレー、目薬、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与に適切な単一の投薬形態であることが望ましい。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する際、通常の医薬媒体の何れかが利用される場合があり、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、及び溶液などの経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど：或いは、粉末、丸剤、カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体である。投与の容易さにより、錠剤とカプセルは最も都合のよい経口投薬単位形態を表し、その場合、固形医薬担体が確実に利用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むが、例えば溶解度を補助するための他の成分が含まれる場合もある。注入可能な溶液は、例えば、担体が食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製され得る。注入可能な懸濁液も、適切な液体担体、懸濁化剤などが利用され得る場合に調製される場合がある。経皮投与に適した組成物において、担体は、浸透促進剤及び／又は適切な湿潤性薬剤を随意に含み、少ない割合で任意の天然の適切な添加剤と随意に組み合わされ、前記添加剤は皮膚に対して任意の重度の悪影響を引き起こさない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進し、及び／又は望ましい組成物の調製に役立ち得る。これら組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、又は軟膏として様々な方法で投与され得る。
【０３２８】
投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、投薬ユニット形態で前述の医薬組成物を製剤することが、特に都合が良い。本明細書と請求項に使用されるような投薬ユニット形態は、単一の投薬として適切な物理的に別個のユニットを指し、各ユニットは、必要とされる医薬担体と関連した望ましい治療効果を生むと予測された予め定めた量の有効成分を含んでいる。そのような投薬ユニット形態の例は、錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェーハ、注入可能な溶液又は懸濁液、茶さじ量、食さじ量など、及びそれらの分割された複数のもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）である。
【０３２９】
本化合物は、経口、経皮的、又は非経口投与などの全身投与；又は、吸入、鼻スプレー、目薬、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与のために使用され得る。化合物は好ましくは経口で投与される。投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知なように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身健康状態、同様に、個人が摂取し得る他の薬物治療に依存する。更に、前記有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。
【０３３０】
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される場合がある。併用療法は、本発明に係る化合物及び１つ以上の追加の治療薬を含む１つの医薬用量製剤の投与、同様に、それ自体の別個の医薬用量製剤における本発明に係る化合物及び各追加の治療薬の投与を含む。例えば、本発明に係る化合物及び治療薬は、錠剤又はカプセルなど単一の経口投薬組成物において一緒に患者へ投与され、或いは各薬剤は別個の経口投薬製剤において投与され得る。
【０３３１】
それ故、本発明の実施形態は、第１の有効成分として本発明に係る化合物、及び更なる有効成分として１つ以上の薬剤を含む生成物を指し、より具体的には、癌に悩む患者の処置における同時、別個、又は連続の使用のために組み合わされた調製物として、１つ以上の抗癌剤又はアジュバントを含むものを指す。
【０３３２】
従って、前述の疾病の処置のために、本発明の化合物は、癌治療において１つ以上の他の薬剤（治療薬とも称される）、より具体的には他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせて、都合良く利用される場合がある。抗癌剤又はアジュバント（治療における支持剤）の例は、以下を含むがこれらに限定されない：
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと随意に組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（ＴＭ））、ドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、又はテニポシド；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン；
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば随意にメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わせられる、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブルスファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば随意にデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと随意に組み合わせられる、ダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｉｌｉｎ）；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンＡ；
−グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ）、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト、或いはエストロゲン合成の選択的エストロゲン受容体モジュレーター又は阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、レトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、テストラクトン、及びボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸及びレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）などの分化誘導薬、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
−葉酸代謝拮抗薬、例えばペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム）；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、サイトシンアラビノサイド、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導薬及び抗血管新生薬、例えばＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７、又はデカン酸；
−チューブリン結合薬、例えばコンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、キシノスタット、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、Ｖｅｌｃａｄｅ（ＭＬＮ−３４１）、又はボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、又はメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、デキサメタゾン）；
−ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
−サリドマイド、レナリドミド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３ミメティクス、例えばＡＢＴ−１９９；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はそのアナログ（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド系シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０３３３】
本発明に係る１つ以上の他の薬剤及び化合物は、何れかの順で同時に又は連続して（例えば、別個或いは単一の組成物中で）投与される場合がある。後者の場合、２つ以上の化合物は、都合のよい効果又は相乗効果が確実に達成されるのに十分な期間内、量、及び様式で、投与される。投与の好ましい方法と順序、及び組成物の各成分のためのそれぞれの投与量とレジメンは、投与される本発明の特定の他の薬剤及び化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、及び処置される特定の宿主に依存することが、認識される。投与の最適な方法と順序、及び投与量とレジメンは、従来の方法を使用して、且つ本明細書で立案される情報を考慮して、当業者により容易に決定され得る。本発明に係る化合物と１つ以上の他の抗癌剤との重量比は、組み合わせて与えられた時、当業者により決定される場合がある。前記比率、及び投与の正確な用量と頻度は、当業者に周知なように、使用される本発明に係る化合物と他の抗癌剤、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間、及び全身健康状態、投与の形態、同様に、個人が摂取し得る他の薬物治療に依存する。更に、有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との特定の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、より具体的には１／５〜５／１、また更に具体的には１／３〜３／１の範囲に及ぶ場合がある。
【０３３４】
白金配位化合物は、１平方メートルの体表面積につき１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量及びカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３３５】
タキサン化合物は、１平方メートルの体表面積につき５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量及びドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３３６】
カンプトテシン化合物は、１平方メートルの体表面積につき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量及びトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３３７】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量及びテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３３８】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１平方メートルの体表面積につき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には治療の経過につきビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量、及びビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３３９】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１平方メートルの体表面積につき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につき５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量、及びカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３４０】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１平方メートルの体表面積につき１００〜２００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシクロホスファミドでは１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ２の用量、カルムスチンでは約１５０〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、及びロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３４１】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量、及びイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３４２】
抗エストロゲン物質は、特定の薬剤と処置される疾病に依存して、約１〜１００ｍｇの用量で毎日都合良く投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で１日２回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ドロロキシフェンは、約２０−１００ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。
【０３４３】
抗体は、１平方メートルの体表面積につき約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は異なる場合には当該技術分野で知られるように都合良く投与される。トラスツズマブは、１平方メートルの体表面積につき１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には処置の経過につき２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。これらの用量は、例えば処置の経過につき１回、２回、又はそれ以上投与され、これは例えば７、１４、２１、又は２８日ごとに繰り返される場合がある。
【０３４４】
以下の実施例は本発明を更に例示する。
【実施例】
【０３４５】
本発明の化合物を調製する様々な方法が、以下の実施例に例示される。注記されない限り、出発物質は全て、商業上の供給者から得られ、更に精製することなく使用されるものとした。
【０３４６】
用語は以下の通りである：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ＢＯＣ」又は「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩を意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＥＡ」又は「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤｉＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」又は「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＩＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＫＨＭＤＳ」はカリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＭｅＴＨＦ」は２−メチル−テトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「Ｐｄ／Ｃ  １０％」は炭素を１０％充填しているパラジウムを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２」はビス（トリフェニルフォスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」又は「ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２」はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０）、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ｅｅ」は鏡像体過剰率を意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ｔＢＤＭＳ」、「ＴＢＤＭＳ」、又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」又は「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＣＶ」はカラム体積を意味し、「Ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ｏ／ｎ」は一晩を意味し、「＠」は「〜にて（ａｔ）」を意味し、「ｅｑ．」又は「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「Ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ（圧力）を意味し、「Ｍ．Ｐ．」、「ＭＰ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＯＲ」は旋光を意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味する。
【０３４７】
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、ラセミ混合物が得られたことを意味する。「ＲＳ」で示される２つの立体中心を持つ化合物３９及び化合物１２４のような化合物は、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物として得られた。
【０３４８】
ＴＢＤＭＳなどの保護基は、例えばＴＨＦなどの様々な溶媒においてＴＢＡＦにより慣例的に取り除かれ得ることが、当業者に周知である。同様に、ＢＯＣの保護基の除去の条件は当業者に周知であり、一般的に、例えばＤＣＭなどの溶媒にはＴＦＡを、例えばジオキサンなどの溶媒にはＨＣｌを含んでいる。
【０３４９】
有機質層が実験プロトコルの終わりに得られた幾つかの場合には、例えばＭｇＳＯ４などの典型的な乾燥剤で、或いは共沸蒸留により、有機質層を乾燥すること、及び、次の反応工程に出発物質として生成物を使用する前に溶媒を蒸発させることが必要となることを、当業者は理解する。
【０３５０】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
【０３５１】
【化７８】
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【０３５２】
ＤＣＭ（３Ｌ）中の２，４−ジブロモ−６−シアノアニリン（２００．００ｇ、７２４．８２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１７．７１ｇ、１４４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４７４．５８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。粗製混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３２３ｇの中間体１（５６％の収率、黄色固形物、ＬＣ／ＭＳにより評価された８６％の純度）を得た。
生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３５３】
中間体２の調製
【０３５４】
【化７９】
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【０３５５】
ＭｅＯＨ（６Ｌ）中の中間体１（６２０．００ｇ、１．３０ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５３９．０２ｇ、３．９０ｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶かし、有機質層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて１／８の溶媒を得て、濾過し、固形物を集め、減圧下で乾燥して、３００ｇの中間体２（６０％の収率、黄色固形物）を得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３５６】
中間体３の調製：
【０３５７】
【化８０】
2019504067.tif 000083
【０３５８】
中間体２（１００．００ｇ、２６５．９３ｍｍｏｌ）、２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（８０．７２ｇ、３９８．９０ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスファン（１０７．６１ｇ、５３１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１４７．６１ｇ、５８５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の下で液滴で加え、０℃で１時間、次いで２５℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を石油エーテル（３Ｌ）で粉砕し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（６Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。３つの反応（各１００ｇ）を平行して実行した。結果として生じる残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、３５０ｇの中間体３（７８％の収率、黄色の油）を得た。
【０３５９】
中間体３ａの調製：
【０３６０】
【化８１】
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【０３６１】
トリエチルアミン（１９６．３ｍＬ；１．４０８ｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１Ｌ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（１１４ｇ、５６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。メタンスルホニルクロリド（５６．０ｍＬ；７０４．２ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍｌ＊２）で抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から５／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、５０ｇの中間体３ａ（３２％；淡黄色の油）を得た。
【０３６２】
中間体３ａの代替的な調製：
乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，３−ヒドロキシ−２−メチレンプロパン（１００ｇ）の溶液を、乾燥したＴＨＦ（６００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．９５ｅｑ．）の懸濁液に０℃で、液滴で加えた。３０分後、乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９５ｅｑ．）の溶液を、混合物液滴で加えた。
およそ１８時間後、０−５℃で、反応をＧＣにより完了させ、水（５００ｍＬ）をゆっくり加えて、温度を０−５℃の間に維持した。相分離の後、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせた有機質層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して残留物を得て、これをＴＨＦとの同時蒸発により共沸乾燥して、２５２．７ｇの組成のモノＴＢＤＭＳで保護したジオールを得た。組成のモノＴＢＤＭＳで保護したジオール（１５２．４ｇ）の一部を乾燥したジクロロメタン（６１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．４ｅｑ．）を加えた。その後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、メタンスルホン酸無水物（１．２ｅｑ．）をジクロロメタン（９５０ｍＬ）中の溶液として加え、混合物を−５から５℃の間で１時間撹拌した。メタンスルホン酸無水物（０．１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２ｅｑ．）の追加のアリコートを加え、更に１時間後、水（５００ｍＬ）を加えた。相分離の後、有機質層を水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮して残留物を得て、これをＴＨＦ中で再度希釈し、部分的に濃縮して、中間体３ａの溶液（３１１．１ｇ、溶液中で５７重量％の中間体３ａ）を得た。
【０３６３】
中間体３の代替的な調製：
中間体２（１４０ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３Ｌ）に溶かした。中間体３ａ（１０４．４ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２８．６ｇ；９３０．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（５．５８ｇ；３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１Ｌ）に溶かし、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空度下で濃縮し、粗製生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から４０／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、１８０ｇの中間体３（８６％；透明の油）を得た。
【０３６４】
中間体４及び中間体４’の調製：
【０３６５】
【化８２】
2019504067.tif 000085
【０３６６】
ＤＭＦ（１．２６Ｌ）中の中間体３（１２０．００ｇ、２１４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４５．６７ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３７．８６ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８１ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）、及び塩化テトラエチルアンモニウム（４４．３５ｇ、２６７．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空下で脱気し、Ａｒで３回パージして、８５℃で２時間撹拌した。結果として生じる反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、固形物をＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、中間体４及び４’の混合物を得た。（各々１００−１２０ｇの中間体３上での）３つの反応を平行して実行し、それにより、（ＬＣ／ＭＳにより評価された）中間体４と中間体４の３８％を含有する中間体４’との合計１６０ｇの混合物を得た。
【０３６７】
中間体４の代替的な調製：
【０３６８】
【化８３】
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【０３６９】
ＣＨ３ＣＮ（１．６０Ｌ）中の中間体４及び４’の混合物に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２１２．２０ｇ、１．１９ｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル（２Ｌ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下での乾燥により濃縮して、１１０．００ｇの中間体４（５６％の収率、黄色の油、ＬＣ／ＭＳにより評価された９７％の純度）を得た。
【０３７０】
中間体４’の代替的な調製Ａ：
【０３７１】
【化８４】
2019504067.tif 000087
【０３７２】
ＤＭＦ（２Ｌ）中の中間体３（２９５．００ｇ、４７３．７０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０１．０５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム二水和物（１２８．１５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）複合体（１９．３４ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１６４．６０ｇ、５９２．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２の下、加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、固形物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶かし、有機質層を水（２Ｌ）とブライン（２Ｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黒色の油として粗製生成物を得た。この残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１０：１の勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、１５５ｇの中間体４’（７０％の収率、黄色の油）を得た。
【０３７３】
中間体４’の代替的な調製Ｂ：
【０３７４】
【化８５】
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【０３７５】
中間体５５０（５０．０ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶かした。ギ酸ナトリウム無水物（２．６ｅｑ．）、酢酸ナトリウム（２．６ｅｑ．）、塩化テトラエチルアンモニウム（１．２５ｅｑ．）、及び酢酸パラジウム（０．０５ｅｑ．）を加えた。混合物を窒素で脱気し（３回）、次に完全な転換が生じるまで（典型的にＨＰＬＣによりモニタリングされる２４時間）、４５−５０℃で暖めた。次いで水（３５０ｍＬ）、その後にヘプタン（３５０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、相分離の後、水層をヘプタン（３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで珪藻土パッド（２５ｇ；珪藻土）上で濾過した。濾液を１００−１５０ｍＬに濃縮し、２時間にわたり−１０〜−５℃に冷却し、濾過して、３７．６ｇの中間体４’を得た。シリカゲルパッド上で母液を濾過して不純物を取り除き、その後に濾液を−１０℃に冷却し、追加量の中間体４’を結晶化させることにより、追加量の中間体４’を再生することができる。
【０３７６】
中間体４’Ｒの調製：
【０３７７】
【化８６】
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【０３７８】
中間体４’のキラルのクロマトグラフィー分離（カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５ｃｍ＊２５ｃｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ：８０／２０；流量：６０．０ｍＬ／分；波長（Ｗａｖｅｌｅｎｇｈｔ）：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃）から、中間体４’Ｒを得た。
【０３７９】
中間体４Ｒ及び中間体４Ｓの調製：
【０３８０】
【化８７】
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【０３８１】
中間体４（５００ｇ）を、正常相キラル分離（固定相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０００グラム  １０マイクロオーム、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、均一濃度の８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＨ）を介して精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、２６６ｇの中間体４Ｒ（５３％の収率、ｅｅ＞９８％）及び２２５ｇの中間体４Ｓ（４５％の収率、ｅｅ＞９８％）を得た。
【０３８２】
代替的に、中間体４（１０ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のｉＰｒＯＨ）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固することで、４．３ｇの中間体４Ｒ（４３％の収率、ｅｅ＝１００％）及び４．５ｇの中間体４Ｓ（４５％の収率、ｅｅ＝１００％）を得た。
【０３８３】
中間体４Ｒの代替的な調製：
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体４’Ｒ（１０．０ｇ）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．７５ｅｑ．）を加え、混合物を２０℃で２４−２８時間撹拌し、ＨＰＬＣにより転換をモニタリングした。完全転換の後、５％のＮａＨＣＯ３水溶液を加え（２５０ｍＬ）、混合物を３０分間撹拌した。その後、トルエン（２５０ｍＬ）を加え、室温で３０分の撹拌後、混合物を沈降させ、層を分離した。有機質層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次の工程に直接使用した（転換９９．６％）。
【０３８４】
実施例Ａ２
中間体５の調製：
【０３８５】
【化８８】
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【０３８６】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体４（１２７．００ｇ、２３４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４．５０ｇ、２９３．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６９．１１ｇ、７０４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（８．５９ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で、８５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）とに分割し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層と水層を分離した。有機質層を水（３００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、６００ｍＬ）の混合物に溶かし、フラッシュシリカゲルのプラグに通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、３Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、１２５ｇの粗製の中間体５（褐色油）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３８７】
中間体５Ｒの調製：
【０３８８】
【化８９】
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【０３８９】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（２０．００ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．２０ｇ、５１．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．２０ｇ、１２４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）複合体（１．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で、８５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層と水層を分離した。有機質層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、２００ｍＬ）の混合物に溶かし、フラッシュシリカゲルのプラグに通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混合物（９０：１０、１Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、２５ｇの粗製の中間体５Ｒ（褐色油）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３９０】
中間体６の調製：
【０３９１】
【化９０】
2019504067.tif 000093
【０３９２】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５（１６０．００ｇ、３０２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（７６．３０ｇ、９０８．１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（６７．６４ｇ、５４５．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．５０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下で加えた。反応混合物をＮ２の下、８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（８００ｍＬ）とに分割し、混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層と水層を分離した。有機質層を水（８００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１０：１の勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、１００ｇの中間体６（２工程で７１％の収率、黄色固形物）を得た。
【０３９３】
中間体６Ｒ及び中間体６Ｓの調製：
【０３９４】
【化９１】
2019504067.tif 000094
【０３９５】
中間体６（５２．００ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ２、４０％のＭｅＯＨ）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、小さな不純物を含む２５ｇの中間体６Ｒ（４８％の収率）と２５．１ｇの中間体６Ｓ（４８％の収率）を得た。
【０３９６】
中間体６Ｒ（合計５０．１０ｇ）の様々な組み合わせたバッチを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８７．５％のＣＯ２、１２．５％のＭｅＯＨ）により更に精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発して、４９．１０ｇの中間体６Ｒを得た。
【０３９７】
中間体６Ｒの代替的な調製：
【０３９８】
【化９２】
2019504067.tif 000095
【０３９９】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５Ｒ（２５．００ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０．５０ｇ、１２５．７２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（９．３６ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下で加えた。反応混合物物をＮ２の下で、８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、２５ｇの中間体５Ｒ上で実行された反応から生じる他の３つのバッチと組み合わせた。残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１０：１の勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、６３ｇの中間体６Ｒ（２工程にわたり７０％の収率、黄色固形物）を得た。
【０４００】
中間体６Ｒの代替的な調製：
トルエン（４００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（５０．０ｇ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３ｅｑ．）、酢酸カリウム（３．０ｅｑ．）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｅｑ．）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、１２−１４時間にわたり９０℃に加熱した。後に、混合物を室温に冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）で洗浄したセライトパッド上で濾過した。濾液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでシリカパッド（１０ｇ）上で濾過して、４９ｇの中間体５Ｒを含むトルエン溶液を得た。この溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｅｑ．）、ＮａＨＣＯ３（３．０ｅｑ．）、水（２５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｅｑ．）を加えた。窒素で３回脱気した後、混合物を９０℃で撹拌し、ＨＰＬＣにより転換をモニタリングした。完全転換（２４−４８時間）の後、混合物を室温に冷却し、セライトパッド上で濾過して、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層に、シリカチオールを除去したレジン（ｓｉｌｉｃａ  ｔｈｉｏｌ  ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ  ｒｅｓｉｎ）（１０ｇ）を加え、混合物を９０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。約１００ｍＬのイソプロパノール溶液が残るまで、溶媒を繰り返しの蒸留により完全にイソプロパノールへと切り替えた。溶液を５０℃に暖め、２５０ｍＬのメタノールを加えた。５０℃で４時間の撹拌後、混合物を４時間で０℃に冷却し、１６時間同じ温度で保持し、最後に濾過して、２６ｇの中間体６Ｒを得たた。
【０４０１】
中間体６ａの調製：
【０４０２】
【化９３】
2019504067.tif 000096
【０４０３】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及び蒸留水（２．５ｍＬ）の中の、中間体５（３．８９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．８１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で一晩加熱した。混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（２４０ｇ、１５−４０μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１の勾配）により精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発して、１．９２ｇの中間体６ａ（７３％の収率）を得た。
【０４０４】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発するアナログを使用して調製した。
【０４０５】
【表１】
2019504067.tif 000097
【０４０６】
実施例Ａ３
中間体７Ｒの調製：
【０４０７】
【化９４】
2019504067.tif 000098
【０４０８】
三つ首の丸底フラスコにおいて、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（２００ｇ）を室温で、トルエン（６４０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（４５．００ｇ、８７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物は、機械的撹拌の下で６時間還流させた（槽の温度１２５℃）。その後、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）を濾過し、ＴＨＦとＥｔＯＡｃで連続的に洗浄し、濾液を蒸発乾固させ、３７．２ｇの粗製の中間体７Ｒを得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４０９】
中間体３９２の調製：
【０４１０】
【化９５】
2019504067.tif 000099
【０４１１】
中間体３９２を、上述の手順と同様の反応プロトコルを使用することにより調製し、中間体７Ｒを得たが、中間体３９１（３１０ｍｇ；９８％）から出発するものであった。
【０４１２】
中間体７Ｒの代替的な調製：
【０４１３】
【化９６】
2019504067.tif 000100
【０４１４】
ＴＦＡ（１３５ｍＬ、１．７６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（２０．００ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で（５０分にわたり）液滴で加えた。反応混合物は０℃より下で１５分間撹拌し、次いで砕いた氷とＫ２ＣＯ３の飽和水溶液の混合物に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）の後、有機質層を組み合わせ、Ｋ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物（１７．４０ｇ）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、０．２％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、９８％のＤＣＭまでの勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、１２．１ｇの中間体７Ｒ（７５％の収率）を得た。
【０４１５】
中間体７の調製：
【０４１６】
【化９７】
2019504067.tif 000101
【０４１７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体６（１．５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ、９１．５０ｍｍｏｌ）を０−５℃で加え、０−５℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。粗製生成物を、砕かれた氷とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）の後、有機質層を組み合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、０．１％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、９８％のＤＣＭまでの勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、５２４ｍｇの中間体７（６５％の収率）を得た。
【０４１８】
実施例Ａ４
中間体１５０の調製：
【０４１９】
【化９８】
2019504067.tif 000102
【０４２０】
ＴＨＦ（５．７１ｍＬ、７０．２１ｍｍｏｌ）中の中間体６（５００．００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ）（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注いだ。有機質層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。残留物（４８３ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００％のＤＣＭから、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）により精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発して、３５８ｍｇの中間体１５０（９２％の収率）を得た。
【０４２１】
実施例Ａ５
中間体２７１の調製：
【０４２２】
【化９９】
2019504067.tif 000103
【０４２３】
Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体２（１０．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−プロペン−１−オール（４．５０ｍＬ、５３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の下でＥｔＯＨ／氷の槽により、−５℃の内部温度に冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１３．３０ｍＬ、５３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（１４．８０ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分にわたり液滴で加えた。溶液をこの温度で５分以上撹拌し、次いで冷却槽を取り除き、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％の水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２０ｇ）をヘプタンで取り上げ、不溶性物質を濾過により取り除いた。濾液を２０ｍＬに濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８８：１２の勾配）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固して、１０．８０ｇの中間体２７１（９４％の収率）を得た。
【０４２４】
中間体２７２及び中間体２７２’の調製：
【０４２５】
【化１００】
2019504067.tif 000104
【０４２６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中野中間体２７１（１０．８０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５．３５ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４．４４ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）、及び塩化テトラエチルアンモニウム（５．２０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒの流れの下、１０分間超音波処理により脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６３．００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、次に、結果として生じるオレンジ色の懸濁液を８５℃（ブロック温度（ｂｌｏｃｋ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ））で４時間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、次いでセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。有機質層をデカントし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（８．３ｇ、中間体２７２と２７２’の混合物）を、ＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（４．４７ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間、５５℃（ブロック温度）に加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をヘプタン／ＤＣＭで取り上げた。沈殿物を濾過し（１ｇの誘導体）、濾液（１０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ、ＤＣＭでの注入、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０の勾配）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固して、４ｇの中間体２７２（４５％の収率）を得た。
【０４２７】
中間体２７３の調製：
【０４２８】
【化１０１】
2019504067.tif 000105
【０４２９】
ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（２４３．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の中間体２７２（２．０９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．７５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤｉＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥し、１．８５ｇの中間体２７３（７８％の収率）を得た。
【０４３０】
中間体２７４の調製：
【０４３１】
【化１０２】
2019504067.tif 000106
【０４３２】
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の中間体２７３（１．１２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジン（５０２．００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ（４．２０ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液の脱気した懸濁液を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分割した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２ｇ）を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０〜５０：５０の勾配）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固し、９３３ｍｇの中間体２７４（８６％の収量、ＬＣ／ＭＳに基づく８５％の純度）を得た。
【０４３３】
中間体３６１の調製：
【０４３４】
【化１０３】
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【０４３５】
ＴＦＡ（６ｍＬ）を５℃で、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体２７４（３．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、反応混合物を５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷と１０％のＫ２ＣＯ３水溶液の混合物に注いだ。不溶性物質を濾過し、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、１．９３ｇの中間体３６１（８７％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝２０７℃（Ｋ）。
【０４３６】
実施例Ａ６
中間体８Ｒの調製：
【０４３７】
【化１０４】
2019504067.tif 000108
【０４３８】
方法Ａ：密封管において、１．４−ジオキサン（２８５ｍＬ）中の中間体７Ｒ（１４．７５ｇ、３５．５４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージした。３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（７ｇ、５３．３１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３．１６ｇ、７１．０８３ｍｍｏｌ）を連続的に加え、懸濁液を各追加後に脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９８．００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２．２１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、１２０℃（予め加熱した槽）で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）のパッド上で濾過し、真空下で濃縮した。残留物（３０ｇ）を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４００ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８５：１５の勾配（１２×２００ｍＬ））により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、１４．３ｇの中間体８Ｒ（１Ｈ  ＮＭＲにより評価されるように、７％の３−アミノ−４−メチルベンゾニトリルにより混入される７９％の収率）を得た。この固形物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの中で懸濁し、混合物を室温で１５分間超音波処理した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥して、８．６ｇの中間体８Ｒ（４７％の収率）を得た。濾液を蒸発し、残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜９０：１０の勾配）により精製した。生成物を含有する分画を集め、蒸発乾固した。結果として生じる固形物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの中で懸濁し、混合物を室温で１５分間超音波処理した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥して、更に２．６ｇの中間体８Ｒ（１４％の収率）を得た。この反応の全収率は６２％（１１．２ｇ）であった。
【０４３９】
方法Ｂ：
ＳｉＯ２  ３５−７０μｍ（２５ｇ）を室温で、トルエン（７５ｍＬ）中の中間体９Ｒ（６．１０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、激しい撹拌の下で６時間還流した（槽の温度１２５℃）。その後、ＳｉＯ２  ３５−７０μｍを濾過し、ＴＨＦとＥｔＯＡｃで連続的に洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＥｔ２Ｏで取り上げ、沈殿物を濾過し、乾燥し、４．３４ｇの中間体８Ｒ（８５％の収率）を得た。
【０４４０】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発する、方法Ａに記載されるような同様の方法を使用して調製した。最初の方法からの最も関連する小さな偏差を、列「方法」に示す。
【０４４１】
【表２−１】
2019504067.tif 000109
【０４４２】
【表２−２】
2019504067.tif 000110
【０４４３】
【表２−３】
2019504067.tif 000111
【０４４４】
【表２−４】
2019504067.tif 000112
【０４４５】
【表２−５】
2019504067.tif 000113
【０４４６】
【表２−６】
2019504067.tif 000114
【０４４７】
【表２−７】
2019504067.tif 000115
【０４４８】
【表２−８】
2019504067.tif 000116
【０４４９】
【表２−９】
2019504067.tif 000117
【０４５０】
【表２−１０】
2019504067.tif 000118
【０４５１】
【表２−１１】
2019504067.tif 000119
【０４５２】
【表２−１２】
2019504067.tif 000120
【０４５３】
【表２−１３】
2019504067.tif 000121
【０４５４】
【表２−１４】
2019504067.tif 000122
【０４５５】
【表２−１５】
2019504067.tif 000123
【０４５６】
【表２−１６】
2019504067.tif 000124
【０４５７】
中間体４２３の調製：
【０４５８】
【化１０５】
2019504067.tif 000125
【０４５９】
１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）中の中間体４２２（８．６８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、中間体７Ｒ（１３．１８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２０．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（７１３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１．９８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。丸底フラスコを密閉し、反応混合物をＮ２でパージし、１２０℃で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を水とＤＣＭに注いだ。その度、セライト（登録商標）の上で濾過し、デカントし、有機質層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物（２２．５ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：６０／３５／５）により精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発して、薄いオレンジ色の泡として１０．６６ｇ（６０％）の中間体４２３を得た。
【０４６０】
中間体４３０
【０４６１】
【化１０６】
2019504067.tif 000126
及び中間体４３１の調製
【０４６２】
【化１０７】
2019504067.tif 000127
【０４６３】
密封管において、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体７Ｒ（９３６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした。中間体４２８と４２９の混合物（７５８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を連続的に加え、懸濁液を各追加後に脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１４０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、反応混合物をＮ２で脱気し、水に注いで、１２０℃（予め加熱した槽）で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）の上で濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ；移動相：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから、４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンまでの勾配）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固して、４５１ｍｇ（３３％）の中間体（３３％）及び５３０ｍｇ（３９％）の中間体４３１を得た。
【０４６４】
中間体６１８の調製：
【０４６５】
【化１０８】
2019504067.tif 000128
【０４６６】
密封管において、ジオキサン（１１ｍＬ）中の中間体７Ｒ（１８４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした。中間体６１６（１５６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８９ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を連続的に加え、懸濁液を各追加後に脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、１２０℃（予め加熱した槽）で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をデカントし、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５０ｇ；移動相：０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭまでの勾配）により精製した。生成物を含有する分画を集め、蒸発乾固して、２３４ｍｇの中間体６１８（８６％の収率、ＬＣＭＳにより評価された８７％の純度）を得た。
【０４６７】
下記の表の中間体を、それぞれの出発物質から出発する、方法Ｂに記載されるような同様の方法を使用して調製した。言及した方法からの最も関連する小さな偏差を、列「方法」に示す。
【０４６８】
【表３−１】
2019504067.tif 000129
【０４６９】
【表３−２】
2019504067.tif 000130
【０４７０】
【表３−３】
2019504067.tif 000131
【０４７１】
【表３−４】
2019504067.tif 000132
【０４７２】
実施例Ａ７
中間体９Ｒの調製：
【０４７３】
【化１０９】
2019504067.tif 000133
【０４７４】
方法Ｃ：
密封容器において、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の６Ｒ（５．１５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（２．００ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５１ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を続けて加え、懸濁液を各々の付加後に脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４．４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６２２．５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で脱気し、３時間１２０℃（予め加熱しおた槽）で撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から７０：３０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、４．１７ｇの中間体９Ｒ（６８％の収率）を得た。
【０４７５】
方法Ｄ：
ＮａＨ（鉱油中の６０％の分散液）（０．９０ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）を、室温でのＮ２雰囲気下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−ホルムアミド（２．４０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加え、３０分間撹拌した。その後、中間体６Ｒ（５．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。結果として生じる粗製生成物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、続けて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、７．８ｇの粗製の中間体９Ｒを得て、これを次の工程で更なる精製なしで使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する方法Ｃに記載される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法からの最も関連する小さな偏差が「方法」の列において示される。
【０４７６】
【表４−１】
2019504067.tif 000134
【０４７７】
【表４−２】
2019504067.tif 000135
【０４７８】
【表４−３】
2019504067.tif 000136
【０４７９】
【表４−４】
2019504067.tif 000137
【０４８０】
【表４−５】
2019504067.tif 000138
【０４８１】
【表４−６】
2019504067.tif 000139
【０４８２】
【表４−７】
2019504067.tif 000140
【０４８３】
【表４−８】
2019504067.tif 000141
【０４８４】
【表４−９】
2019504067.tif 000142
【０４８５】
【表４−１０】
2019504067.tif 000143
【０４８６】
【表４−１１】
2019504067.tif 000144
【０４８７】
【表４−１２】
2019504067.tif 000145
【０４８８】
【表４−１３】
2019504067.tif 000146
【０４８９】
【表４−１４】
2019504067.tif 000147
【０４９０】
【表４−１５】
2019504067.tif 000148
【０４９１】
【表４−１６】
2019504067.tif 000149
【０４９２】
【表４−１７】
2019504067.tif 000150
【０４９３】
【表４−１８】
2019504067.tif 000151
【０４９４】
【表４−１９】
2019504067.tif 000152
【０４９５】
【表４−２０】
2019504067.tif 000153
【０４９６】
【表４−２１】
2019504067.tif 000154
【０４９７】
【表４−２２】
2019504067.tif 000155
【０４９８】
【表４−２３】
2019504067.tif 000156
【０４９９】
実施例Ａ８：
中間体１５４の調製：
【０５００】
【化１１０】
2019504067.tif 000157
【０５０１】
１，４−ジオキサン（１２．７７ｍＬ）中の中間体１５０（３００．００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、中間体１５３（１９８．６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０９．５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２（１３．４４ｍｇ、５９．８７μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３７．２８ｍｇ、５９．８７μｍｏｌ）を、封管に加えた。反応混合物を、Ｎ２でパージし、３０分間０Ｗから４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して１２０℃で撹拌した。結果として生じる混合物を、水およびＤＣＭの上へと注いだ。その後、セライト（登録商標）を介して濾過し、デカントし、有機質層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。残留物（９４８ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０％のヘプタン、５０％のＥｔＯＡｃから、４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ、１％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、３００ｍｇの中間体１５４（６６％の収率）を得た。
【０５０２】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体１５４の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０５０３】
【表５−１】
2019504067.tif 000158
【０５０４】
【表５−２】
2019504067.tif 000159
【０５０５】
【表５−３】
2019504067.tif 000160
【０５０６】
【表５−４】
2019504067.tif 000161
【０５０７】
【表５−５】
2019504067.tif 000162
【０５０８】
実施例Ａ９
中間体２７７の調製：
【０５０９】
【化１１１】
2019504067.tif 000163
【０５１０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体２７４（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体２７６（５６．７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４．９０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３７．００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．３９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、２２７ｍｇの中間体２７７（ＬＣ／ＭＳに基づく６５％の純度、黄色の油）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０５１１】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２７７の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０５１２】
【表６−１】
2019504067.tif 000164
【０５１３】
【表６−２】
2019504067.tif 000165
【０５１４】
【表６−３】
2019504067.tif 000166
【０５１５】
【表６−４】
2019504067.tif 000167
【０５１６】
【表６−５】
2019504067.tif 000168
【０５１７】
【表６−６】
2019504067.tif 000169
【０５１８】
【表６−７】
2019504067.tif 000170
【０５１９】
【表６−８】
2019504067.tif 000171
【０５２０】
【表６−９】
2019504067.tif 000172
【０５２１】
実施例Ａ１０
中間体３６２の調製：
【０５２２】
【化１１２】
2019504067.tif 000173
【０５２３】
封管において、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．００ｍｇ、７０．２０μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４４．００ｍｇ、７０．２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体３６１（２００．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、中間体３６０（２５０．００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８６．００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の以前に脱気した溶液に加え、反応混合物を、２０分間０Ｗ〜４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、１２０℃で加熱した。反応混合物を、ワークアップ（ｗｏｒｋ ｕｐ）のために別のバッチ（５０．００ｍｇの中間体３６１）とともに集め、ＥｔＯＡｃで希釈し、水上に注いだ。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から６０：４０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、１６８ｍｇの中間体３６２（３４％の収率）を得た。
【０５２４】
実施例Ａ１１
中間体１０Ｒの調製：
【０５２５】
【化１１３】
2019504067.tif 000174
【０５２６】
方法Ｅ
Ｍｅ−ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体９Ｒ（５．３０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１７．３ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後（デカンテーションを助けるために）ＮａＣｌの飽和溶液でも希釈した。有機質層を、デカントし、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液（＋１００ｍＬのＮａＣｌの飽和溶液）で再び洗浄し、その後ＮａＣｌの飽和溶液でも洗浄した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮで取り込み、沈殿物を、濾過し、乾燥して、２．７２ｇの中間体１０Ｒ（６３％の収率）を得た。
【０５２７】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する方法Ｅに記載される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法からの最も関連する小さな偏差が「方法」の列において示される。
【０５２８】
【表７−１】
2019504067.tif 000175
【０５２９】
【表７−２】
2019504067.tif 000176
【０５３０】
【表７−３】
2019504067.tif 000177
【０５３１】
【表７−４】
2019504067.tif 000178
【０５３２】
【表７−５】
2019504067.tif 000179
【０５３３】
【表７−６】
2019504067.tif 000180
【０５３４】
【表７−７】
2019504067.tif 000181
【０５３５】
【表７−８】
2019504067.tif 000182
【０５３６】
実施例Ａ１２
中間体２２５の調製：
【０５３７】
【化１１４】
2019504067.tif 000183
【０５３８】
ＴＢＡＦ（シリカゲル１．５ｍｍｏｌ／ｇ上）（１．０８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）中の中間体２２４（３２９．００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。翌日、反応をチェックし、完了した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびＮａＣｌで２回洗浄した。層を分離し、有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物（３００ｍｇ）を、精製のために別のバッチ（４００ｍｇ）とともに集めた。両方の粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９６：４までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、６３２ｍｇの中間体２２５（紅梅色の粉末）を得た。
【０５３９】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２２５の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「質量（ｍｇ）」の列における追加情報として示される。
【０５４０】
【表８】
2019504067.tif 000184
【０５４１】
実施例Ａ１３
中間体１３および中間体１４の調製：
方法Ｆ
【０５４２】
【化１１５】
2019504067.tif 000185
【０５４３】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体１１および中間体１２（８５／１５）（１．１１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．５０ｍＬ、４５．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間室温で撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液へと注いだ。有機質層と水層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物（９６０ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）から、６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、中間体１３および中間体１４（８５／１５）（７３％の収率）の６９５ｍｇの混合物を得た。
【０５４４】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する方法Ｆに記載される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法からの最も関連する小さな偏差が「方法」の列において示される。
【０５４５】
【表９−１】
2019504067.tif 000186
【０５４６】
【表９−２】
2019504067.tif 000187
【０５４７】
【表９−３】
2019504067.tif 000188
【０５４８】
【表９−４】
2019504067.tif 000189
【０５４９】
【表９−５】
2019504067.tif 000190
【０５５０】
【表９−６】
2019504067.tif 000191
【０５５１】
【表９−７】
2019504067.tif 000192
【０５５２】
【表９−８】
2019504067.tif 000193
【０５５３】
【表９−９】
2019504067.tif 000194
【０５５４】
【表９−１０】
2019504067.tif 000195
【０５５５】
【表９−１１】
2019504067.tif 000196
【０５５６】
実施例Ａ１４
中間体３５４の調製：
【０５５７】
【化１１６】
2019504067.tif 000197
【０５５８】
丸底フラスコにおいて、中間体３５２（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中で希釈した。その後、ＬｉＯＨ（３７．９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間３０分７０℃で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水性のＨＣｌ １Ｍで酸性化した。有機質層を、（ｂｏｃ切断を回避するために）素早く分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、９８ｍｇの中間体３５４（定量的収率）を得た。中間体３５４を、さらなる精製なしで次の工程で直接使用した。
【０５５９】
中間体３５５の調製：
【０５６０】
【化１１７】
2019504067.tif 000198
【０５６１】
丸底フラスコにおいて、中間体３５４（９８．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン（１８．６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に希釈した。その後、ＨＡＴＵ（１３５．００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９２．１０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分割し、有機質層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯ２、２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅｏＨ、１００：０から９５：５までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、混合し、濃縮して、８０ｍｇの中間体３５５（７１％の収率）を得た。
【０５６２】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体３５５の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０５６３】
【表１０−１】
2019504067.tif 000199
【０５６４】
【表１０−２】
2019504067.tif 000200
【０５６５】
【表１０−３】
2019504067.tif 000201
【０５６６】
【表１０−４】
2019504067.tif 000202
【０５６７】
【表１０−５】
2019504067.tif 000203
【０５６８】
実施例Ａ１５
中間体３６３の調製：
【０５６９】
【化１１８】
2019504067.tif 000204
【０５７０】
丸底フラスコにおいて、中間体３５４（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびアミノ−２−プロパノール（１４．６０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．３３ｍＬ）中で混合した。その後、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５３．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４７．００μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。転換が非常に少なかったため、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、水で１回、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９６：４までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、混合し、濃縮して、８１ｍｇの中間体３６３（７８％の収率）を得た。
【０５７１】
実施例Ａ１６
中間体１５の調製：
【０５７２】
【化１１９】
2019504067.tif 000205
【０５７３】
シュレンク反応管（Ｓｃｈｌｅｎｃｋ ｒｅａｃｔｏｒ）において、乾燥したＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アニリン（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（１．０６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５６ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５２．００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、２時間１００℃で撹拌した。その後、追加のエチニルシクロプロパン（１．０６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５２．００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、１時間１００℃で撹拌した。その後、追加のエチニルシクロプロパン（１．０６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５２．００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、１時間１００℃で撹拌した。結果として生じる混合物を、室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残留物（７ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２２０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ、１００：０から９８：２までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、１．５９ｇの中間体１５（８４％の収率、１Ｈ ＮＭＲに従って２１％の２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アニリンを含有、オレンジ色の固形物）を得た。
【０５７４】
中間体１６および中間体１７の調製：
【０５７５】
【化１２０】
2019504067.tif 000206
【０５７６】
封管において、ｉＰｒＯＨ（３２ｍＬ）とＭｅ−ＴＨＦ（１６ｍＬ）の混合物中の中間体１５（９３０．００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１５．００ｇ、２３７．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％）（２．５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間７０℃で撹拌した。粗製生成物を、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、ケーキを、ＥｔＯＡｃおよびｉＰｒＯＨで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残油を、ＤＣＭ中に取り込み、水で洗浄した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物（８８０ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、８５％のヘプタン、１３．５％のＥｔＯＡｃおよび１．５％のＭｅＯＨから、３０％のヘプタン、６３％のＥｔＯＡｃおよび７％のＭｅＯＨまでの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集し、溶媒を、真空下で濃縮乾固して、中間体１６および中間体１７（５８％の収率、浅黄色の油、１Ｈ ＮＭＲによって評価する８５／１５）の５５２ｍｇの混合物を得た。
【０５７７】
実施例Ａ１７
中間体２２の調製：
【０５７８】
【化１２１】
2019504067.tif 000207
【０５７９】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（７２１．００μＬ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（トルエン中に１．５Ｍ、６．０６ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、５℃で液滴で加えた。３０分後、４−フルオロ−３−ニトロブロモベンゼン（１．１１ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、素早く加え、反応混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、１５−４０μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、１．９２３ｇの中間体２２（７７％の収率）を得た。
【０５８０】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２２の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「質量（ｍｇ）」の列における追加情報として示される。
【０５８１】
【表１１−１】
2019504067.tif 000208
【０５８２】
【表１１−２】
2019504067.tif 000209
【０５８３】
【表１１−３】
2019504067.tif 000210
【０５８４】
中間体６１４および中間体６１５の調製
【０５８５】
【化１２２】
2019504067.tif 000211
【０５８６】
ＴＨＦ（５．６ｍＬ；８．４２ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ １．５Ｍの溶液を、Ｍｅ−ＴＨＦ（１８．４ｍＬ）中の中間体６１４ａ（５９０ｍｇ；４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で液滴で加えた。３０分後、４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（８２３ｍｇ；４．９５ｍｍｏｌ）を、素早く加え、反応混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応混合物を、氷水、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（１．１６ｇ；黄色の固形物）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、溶出剤：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨから、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．５％のＮＨ４ＯＨまで）によって精製した。生成物を含有している分画を収集し、溶媒を蒸発させて、４８６ｍｇの黄色の固形物のラセミトランス生成物（ｒａｃｅｍｉｃ ｔｒａｎｓ ｐｒｏｄｕｃｔ）（３７％）を得た。ラセミトランス生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９５．７％のＣＯ２、４．３％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させて、１７７ｍｇ（１３％）の中間体６１４（Ｔｒａｎｓ Ａ；ＲＲまたはＳＳ；最初に溶出した）および１７４ｍｇ（１３％）の中間体６１５（Ｔｒａｎｓ ；ＳＳまたはＲＲ；２番目に溶出した）を得た。
【０５８７】
中間体６１４ａの調製：
【０５８８】
【化１２３】
2019504067.tif 000212
【０５８９】
ホルムアルデヒド（１０．６ｍＬ；１４１．３ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（５５ｍＬ）中のトランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（１ｇ；７．０６ｍｍｏｌ）と酢酸（８０９μＬ；１４．１３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．７４ｇ；１７．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を、５℃で飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化した。混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その後、水層をジエチルエーテルで抽出した（３回）が、中間体６１４ａはまだ水層中にあった。その後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）が、中間体６１４ａはまだ水層中にあった。その後、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。有機質層を、組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を室温で蒸発させ、無色の揮発性油として１．０９ｇの中間体６１４ａを得て、これを次の工程で更なる精製なしで使用した。
【０５９０】
実施例Ａ１８
中間体２３の調製：
【０５９１】
【化１２４】
2019504067.tif 000213
【０５９２】
封管において、乾燥したＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の中間体２２（５００．００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１６７．００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４２３．００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０．７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、３時間１３０℃で撹拌した。反応を、同じ量の中間体２２上で２回実行した。２つのバッチを組み合わせた。結果として生じる混合物を、セライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、褐色油を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５から９５：５までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、０．８９５ｇの中間体２３（９０％の収率、オレンジ油）を得た。
【０５９３】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２３の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「質量」の列における追加情報として示される。
【０５９４】
【表１２】
2019504067.tif 000214
【０５９５】
中間体２４の調製：
【０５９６】
【化１２５】
2019504067.tif 000215
【０５９７】
ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の中間体２３（８７７．００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１９．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を、３時間１．５バールのＨ２下において室温で撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、７２６ｍｇの中間体２４（９３％の収率）を得た。
【０５９８】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２４の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「質量」の列における追加情報として示される。
【０５９９】
【表１３】
2019504067.tif 000216
【０６００】
実施例Ａ１９
中間体２８の調製：
【０６０１】
【化１２６】
2019504067.tif 000217
【０６０２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−ヨードベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５Ｍ、８．２０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）中のｎ−プロピル亜鉛ブロミド（ｎ−ｐｒｏｐｙｌｚｉｎｃ ｂｒｏｍｉｄｅ）の溶液中のＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の予め混合された脱気した溶液を加え、２時間室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％の水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。粗製生成物を、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、有機質層を、デカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：  ９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃから、７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、２５０ｍｇの中間体２８（７６％の収率）を得た。
【０６０３】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２８の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６０４】
【表１４】
2019504067.tif 000218
【０６０５】
実施例Ａ２０
中間体３１の調製：
【０６０６】
【化１２７】
2019504067.tif 000219
【０６０７】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシルオキシ）エタノール（１．３２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を、（０．１−０．２Ｍの溶液を得るために）Ａｒ下で蒸留したＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。（０．５Ｍの溶液を得るために）蒸留したＴＨＦ（５．３ｍＬ）中に溶解したＫＨＭＤＳ（６．６２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を液滴で加え、結果として無色からダークに変色した。この溶液を３時間０℃から室温まで撹拌し、その後、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌで１回洗浄した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。有機質層を、組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物（１．５ｇ、黒油）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００％のヘプタン、０％のＥｔＯＡｃから、７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃまでの勾配）によって精製した。望ましい分画を、収集し、蒸発乾固して、０．３０ｇの中間体３１（１５％の収率、オレンジ色の粉末）を得た。しかしながら、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、沈殿固形物、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０までの勾配）によって再び精製した。望ましい分画を、収集し、蒸発乾固して、４９％の全収率で０．６５９ｇの中間体３１（３４％の収率、オレンジ色の粉末）を得た。
【０６０８】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体３１の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６０９】
【表１５−１】
2019504067.tif 000220
【０６１０】
【表１５−２】
2019504067.tif 000221
【０６１１】
【表１５−３】
2019504067.tif 000222
【０６１２】
中間体３２の調製：
【０６１３】
【化１２８】
2019504067.tif 000223
【０６１４】
鉄の粉末（０．８３ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８．３４ｍＬ）中の中間体３１（０．９６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．６４ｇ；１１．９０ｍｍｏｌ）および蒸留水（４．１９ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間７５℃で撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、７０１ｍｇの中間体３２（８１％の収率、褐色油）を得た。
【０６１５】
中間体４２２の調製：
【０６１６】
【化１２９】
2019504067.tif 000224
【０６１７】
ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）および水（１１８ｍＬ）中の中間体４２１（１０．４７ｇ；４９．３５ｍｍｏｌ）、鉄の粉末（１３．７８ｇ；２４６．７２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０．５６ｇ；１９７．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間８０℃で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過し、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液で塩基化した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、オレンジ色の固形物として８．６８ｇ（９７％）の中間体４２２を得て、これを次の工程で更なる精製なしで使用した。
【０６１８】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体３２の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「質量（ｍｇ）」の列における追加情報として示される。
【０６１９】
【表１６−１】
2019504067.tif 000225
【０６２０】
【表１６−２】
2019504067.tif 000226
【０６２１】
【表１６−３】
2019504067.tif 000227
【０６２２】
【表１６−４】
2019504067.tif 000228
【０６２３】
【表１６−５】
2019504067.tif 000229
【０６２４】
【表１６−６】
2019504067.tif 000230
【０６２５】
【表１６−７】
2019504067.tif 000231
【０６２６】
【表１６−８】
2019504067.tif 000232
【０６２７】
【表１６−９】
2019504067.tif 000233
【０６２８】
【表１６−１０】
2019504067.tif 000234
【０６２９】
【表１６−１１】
2019504067.tif 000235
【０６３０】
【表１６−１２】
2019504067.tif 000236
【０６３１】
【表１６−１３】
2019504067.tif 000237
【０６３２】
中間体３９７の調製：
【０６３３】
【化１３０】
2019504067.tif 000238
【０６３４】
中間体３９６（２．１ｇ；１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶解した。鉄（２．８ｇ；５０．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．６８ｇ；５０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させ、褐色油として１．７５ｇ（９７％）の中間体３９７を得た。
【０６３５】
中間体４８１の調製：
【０６３６】
【化１３１】
2019504067.tif 000239
【０６３７】
中間体４８０（５．５ｇ；９９％）から出発する、中間体３９７の調製に使用される方法と類似した方法に従って、中間体４８１を調製した。
【０６３８】
中間体６１６の調製：
【０６３９】
【化１３２】
2019504067.tif 000240
【０６４０】
エタノール（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体６１４（１７７ｍｇ；０．６６７ｍｍｏｌ）、鉄の粉末（１８６ｍｇ；３．３３７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４３ｍｇ；２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間７０℃で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過し、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液で塩基化した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１５６ｍｇ（９９％）の中間体６１６を得た。
【０６４１】
実施例Ａ２１
中間体３６の調製：
【０６４２】
【化１３３】
2019504067.tif 000241
【０６４３】
封管において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−ヨードベンゾニトリル（１．７０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（１．５０ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．００ｍＬ、２０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した（Ｎ２バブリング）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４４．００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６７．００ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃから、６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、１．１３ｇの中間体３６（８９％の収率）を得た。下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体３６の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６４４】
【表１７】
2019504067.tif 000242
【０６４５】
中間体３７の調製：
【０６４６】
【化１３４】
2019504067.tif 000243
【０６４７】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の活性炭（１杯のスプーン）および中間体３６（１．１０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、週末にわたって室温で撹拌した。固形物をセライト（登録商標）を介する濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、２２０ｍｇ）を加えた。懸濁液を、３時間室温でＨ２雰囲気下で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃから、７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、５０９ｍｇの中間体３７（４５％の収率）を得た。下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体３７の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６４８】
【表１８】
2019504067.tif 000244
【０６４９】
実施例Ａ２２
中間体４３の調製：
【０６５０】
【化１３５】
2019504067.tif 000245
【０６５１】
Ｈ２ＳＯ４（４５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（５．５０ｇ、４０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で冷却した。その後、ＫＮＯ３（８．２３ｇ、８１．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間０℃で撹拌した後に、反応混合物を、１Ｌの氷水中のＮａＨＣＯ３（１０３．００ｇ、１．２２ｍｏｌ）の撹拌溶液へと注いだ。異質な混合物をガラスフリット上で濾過した。沈殿物を、水で２回洗浄し、収集した。固形物を、１２時間５０℃で真空内で乾燥し、６．６８ｇの中間体４３（９１％の収率、白色固形物）を得た。
【０６５２】
中間体４４の調製：
【０６５３】
【化１３６】
2019504067.tif 000246
【０６５４】
Ｍｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体４３（２．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間触媒量のＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、５９１．００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の存在下において１バールのＨ２下で室温で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、Ｍｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に可溶化し、２時間触媒量のＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、５９１．００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の存在下において１バールのＨ２下で室温で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、黒色の固形物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、液体添加（ｌｉｑｕｉｄ ｌｏａｄｉｎｇ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％から、ヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％まで）によって精製した。望ましい分画を、収集し、蒸発乾固して、６１０ｍｇの中間体４４（３７％の収率、浅黄色の固形物）を得た。
【０６５５】
実施例Ａ２３
中間体６５の調製：
【０６５６】
【化１３７】
2019504067.tif 000247
【０６５７】
ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．００ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．５０ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間、撹拌し、還流させた。混合物を、室温まで冷却し、セライト（登録商標）のパッド上で濾過した。ケーキをｉＰｒＯＨで洗浄し、濾液を真空内で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび水中に取り込んだ。層を分離し、水性の有機質層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、オレンジ色の液体を得た。残留物（３．６ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＤＣＭ、勾配：８０％のヘプタン、２０％のＤＣＭから、５０％のヘプタン、５０％のＤＣＭまで）によって精製した。望ましい分画を、収集し、蒸発乾固して、３．１２ｇの中間体６５（８８％の収率、黄色の液体（静置（ｓｔａｎｄｉｎｇ）後に水晶化した））を得た。
【０６５８】
中間体６７の調製：
【０６５９】
【化１３８】
2019504067.tif 000248
【０６６０】
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、３１０．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の中間体６６（７５０．００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、３時間Ｈ２雰囲気（Ｐ ａｔｍ）下において室温で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空内で蒸発させて、６３０ｍｇの中間体６７（８９％の収率、ダークグリーンの油）を得た。
【０６６１】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体６７の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６６２】
【表１９】
2019504067.tif 000249
【０６６３】
実施例Ａ２４
中間体７２の調製：
【０６６４】
【化１３９】
2019504067.tif 000250
【０６６５】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）と蒸留水（１５ｍＬ）の混合物中の中間体７１（２．３５ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３．００ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６３０．００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２でパージし、１８時間９０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、液噴射（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０ＣＶ中の１００：０から９５：０５までの勾配）によって精製して、１．８６ｇの中間体７２（６６％の収率、褐色の固形物）を得た。
【０６６６】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体７２の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「質量（ｍｇ）」の列における追加情報として示される。
【０６６７】
【表２０】
2019504067.tif 000251
【０６６８】
中間体７３の調製：
【０６６９】
【化１４０】
2019504067.tif 000252
【０６７０】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体７２（０．８０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１４０．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１５分、Ｈ２の雰囲気下において室温で撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗い流して、５２５ｍｇの中間体７３（７２％の収率、白色固形物）を得た。その後、セライト（登録商標）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：２０）の混合物で再び洗い流して、中間体７２および７３の２００ｍｇの混合物を得た。
【０６７１】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体７３の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６７２】
【表２１】
2019504067.tif 000253
【０６７３】
実施例Ａ２５
中間体８３の調製：
【０６７４】
【化１４１】
2019504067.tif 000254
【０６７５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３２ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノテトラヒドロピラン（０．２６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を最小量のＤＣＭにおいて粉砕し、形成された固形物を、濾過によって回収し、真空内で乾燥して、中間体８３（７２％の収率、浅黄色の固形物）を得た。
【０６７６】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体８３の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６７７】
【表２２】
2019504067.tif 000255
【０６７８】
中間体８４の調製：
【０６７９】
【化１４２】
2019504067.tif 000256
【０６８０】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体８３（０．５１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．２６ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．１６ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、溶液を真空内で濃縮した。残留物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上に充填し（陽イオン交換クロマトグラフィー）、これをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニアで溶出した。ＭｅＯＨ溶液中の２Ｍのアンモニアを、真空内で濃縮して、中間体８４（９６％の収率、白色固形物）を得た。
【０６８１】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体８４の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６８２】
【表２３】
2019504067.tif 000257
【０６８３】
実施例Ａ２６
中間体８６の調製：
【０６８４】
【化１４３】
2019504067.tif 000258
乾燥したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．００ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加え（１１．００および７９．６０ｍｍｏｌ）、続けて、ヨードメタン（４．００ｍＬ、６４．２５ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じる懸濁液を、２．５日間室温で撹拌した。結果として生じる濃いオレンジ色の懸濁液を真空内で濃縮して、ＤＭＦ溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分割した。結果として生じたものを分離し、有機質層を、続けて１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１０．３４ｇの中間体８６（９６％の収率、濃いオレンジ色の固形物）を得た。
【０６８５】
中間体８７の調製：
【０６８６】
【化１４４】
2019504067.tif 000259
【０６８７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体８６（０．３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．４１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１．１０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５分間８０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液との間で分割した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して、５５３ｍｇの中間体８７（定量的収率、黄色の油）を得た。
【０６８８】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体８７の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０６８９】
【表２４−１】
2019504067.tif 000260
【０６９０】
【表２４−２】
2019504067.tif 000261
【０６９１】
実施例Ａ２７
中間体９４の調製：
【０６９２】
【化１４５】
2019504067.tif 000262
【０６９３】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間８０℃に加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、４０ｇ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から２０：８０までの勾配）によって精製した。望ましい分画を、収集し、蒸発乾固して、４６０ｍｇの中間体９４（７７％の収率、黄色の固形物）を得た。
【０６９４】
実施例Ａ２８
中間体９８の調製：
【０６９５】
【化１４６】
2019504067.tif 000263
【０６９６】
ＮａＨ（鉱油中に６０％の分散液（ｄｉｓｐ．））（０．４１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（９ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ピペリジノール（１．０８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１５分間室温に暖めた。５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（１．４９ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液との間で分割した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、４０ｇ、移動相：ＭｅＯＨ中にＤＣＭ／２Ｍのアンモニア、１００：０から９０：１０までの勾配）によって精製した。望ましい分画を、収集し、蒸発乾固して、１．６９ｇの中間体９４（７４％の収率、黄色の油）を得た。
【０６９７】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体９８の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「構造」の列における追加情報として示される。
【０６９８】
【表２５】
2019504067.tif 000264
【０６９９】
実施例Ａ２９
中間体１２５の調製：
【０７００】
【化１４７】
2019504067.tif 000265
【０７０１】
水素化硼素ナトリウム（０．５４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下における０℃でＤＣＭ（３３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）の混合物中のＮ−シクロプロピル−４−ピペリジノン（１．００ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、室温に暖めた。浅黄色の混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）へと注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２５ｇの中間体１２５（黄色の油）を得た。残留物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
【０７０２】
実施例Ａ３０
中間体１２９の調製：
【０７０３】
【化１４８】
2019504067.tif 000266
【０７０４】
１，４−ジオキサン（１５．２８ｍＬ）と蒸留水（２．５９ｍＬ）の混合物中の２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｔｒｉｆｌｕｒｉｄｅ）（１．００ｇ、３．７０４ｍｍｏｌ）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．０１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。その後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ、ＤＣＭ付加物（３０３．２０ｍｇ、３７０．３６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再びパージし、１０分間［固定されたホールド時間］０Ｗから４００Ｗに範囲の電力出力で１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、１２０℃で撹拌した。その後、水を加えた。水層を、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：ＤＣＭ、１００％のＤＣＭ）によって精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、９００ｍｇの中間体１２９を得た。
【０７０５】
中間体１３０の調製：
【０７０６】
【化１４９】
2019504067.tif 000267
【０７０７】
ＭｅＯＨ（１０．２３ｍＬ）中の中間体１２９（６９０．００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間８バールの圧力下で触媒としてＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、７１．６４ｍｇ、６７．３０μｍｏｌ）を用いて６０℃で水素化した。触媒をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濾液を蒸発させて、６０９ｍｇの中間体１３０を得た。
【０７０８】
実施例Ａ３１
中間体１３８の調製：
【０７０９】
【化１５０】
2019504067.tif 000268
【０７１０】
中間体１３７（０．６７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、４バールのＨ２下でＰａｒｒ（登録商標）圧力反応容器中の触媒としてＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いてＥｔＯＡｃ（１５．５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５．６０ｍＬ）において室温で水素化した。４時間後、触媒をセライト（登録商標）のパッド上で濾過した。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、５３５ｍｇの中間体１３８（９１％の収率）を得た。この生成物を次の工程で更なる精製なしで使用した。
【０７１１】
実施例Ａ３２
中間体１４７の調製：
【０７１２】
【化１５１】
2019504067.tif 000269
【０７１３】
１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．１０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１５．００ｍＬ）と蒸留水（２．５０ｍＬ）の混合物中のＫ３ＰＯ４（２．７０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ、ＤＣＭ付加物（０．３５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で再びパージした。反応混合物を、１０分間［固定されたホールド時間］０Ｗから４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、１１０℃で撹拌した。この手順を、１ｇの１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼンの３つのバッチで行った。３つの反応物を組み合わせ、水を加えた。水層を、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物（４．４０ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発させ、１．９７ｇの中間体１４７（６６％の収率）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０７１４】
中間体１４８の調製：
【０７１５】
【化１５２】
2019504067.tif 000270
【０７１６】
ヨードエタン（２．８０ｍＬ、３５．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１４７（１．９５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応物を、７時間還流（１１５℃）で封管において撹拌した。この反応物を室温に冷却した。ヨードエタン（１．５０ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を還流（１２０℃）でさらに５時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、２．８９ｇの中間体１４８（８９％の収率）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０７１７】
中間体１４９の調製：
【０７１８】
【化１５３】
2019504067.tif 000271
【０７１９】
中間体１４８（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、３バールで触媒として白金（ＩＶ）オキシド（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いてＥｔＯＨ（３５ｍＬ）において室温で水素化した。一晩した後、触媒をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、溶媒を乾燥するまで濃縮した。この残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配形態：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨから、１％のＮＨ４ＯＨ、９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨまで）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を乾燥するまで濃縮し、０．６９０ｇの中間体１４９（９８％の収率、ＬＣ／ＭＳによって判定された純度＝８４％）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０７２０】
実施例Ａ３３
中間体１５２の調製：
【０７２１】
【化１５４】
2019504067.tif 000272
【０７２２】
ＤＭＦ中の４−イソプロピルベンジルブロミド（４．１８ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェノール（３．００ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。完了後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機質層を、水で洗浄し、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤｉＰＥで再結晶化し、２．８７ｇの中間体１５２（５４％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝８８℃（Ｋ）。
【０７２３】
中間体１５３の調製：
【０７２４】
【化１５５】
2019504067.tif 000273
【０７２５】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物中の中間体１５２（２．８０ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄の粉末（５．８０ｇ、１０３．２０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（６．３０ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、一晩還流するまで加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機質層を、水およびＫ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、２．３５ｇの中間体１５３（９４％の収率）を得た。
【０７２６】
実施例Ａ３４
中間体１５８の調製：
【０７２７】
【化１５６】
2019504067.tif 000274
【０７２８】
ＴＥＡ（３．５２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（３．００ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（１．００ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、一晩室温で撹拌した。混合物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２．４０ｇの中間体１５８（無色の油）を得た。
【０７２９】
実施例Ａ３６
中間体１７５の調製：
【０７３０】
【化１５７】
2019504067.tif 000275
【０７３１】
ＡｃＯＨ（５８．６０ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）中の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド（１４．００ｇ、６８．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（１２．７５ｇ、７１．６６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．６５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流で加熱した（１２０℃）。冷却後、溶媒を真空内で除去し、ＥｔＯＡｃおよび水性のＮａＨＣＯ３を加え、層を分離した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１８ｇの中間体１７５（９３％の収率）を得た。それを更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０７３２】
中間体１７６（ＣＩＳ）の調製：
【０７３３】
【化１５８】
2019504067.tif 000276
【０７３４】
シス−２，６−ジメチルピペラジン（１．００ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を、４８時間室温でＤＣＭ（１０．８８ｍＬ）中の中間体１７５（３．６２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．７２ｍＬ、３３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１０％のＫ２ＣＯ３の溶液で洗浄した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ：１００％から、ＤＣＭ：９８％、ＭｅＯＨ：２％、ＮＨ４ＯＨ：０．１％の勾配）によって精製して、１．８２ｇの中間体１７６（６８％の収率）を得た。
【０７３５】
中間体１７７（ＣＩＳ）の調製：
【０７３６】
【化１５９】
2019504067.tif 000277
【０７３７】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０３．８９ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下における室温でＭｅＯＨ（６．３９ｍ、１５７．６４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（７５６．６９μＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体１７６（１．７０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７ｗｔ．％）（４８１．９６μＬ、６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、２時間の室温で撹拌した。その後、反応混合物を水上へと注ぎ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体１７７（９６％の収率）を得た。それを精製なしで次の工程に使用した。
【０７３８】
中間体１７８（ＣＩＳ）の調製：
【０７３９】
【化１６０】
2019504067.tif 000278
【０７４０】
ＭｅＯＨ（１２．４１ｍＬ）中の中間体１７７（５００．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、１２時間３バールの圧力下において室温で触媒としてＲａＮｉ（３２９．９５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を用いて水素化した。触媒をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濾液を蒸発させて、４８９ｍｇの中間体１７８を得た。
【０７４１】
実施例Ａ３７
中間体１８５の調製：
【０７４２】
【化１６１】
2019504067.tif 000279
【０７４３】
室温でのＮ２下において、ＴＨＦ（２．０Ｍ、１．１８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの溶液を、ＤＭＦ（９．７７ｍＬ，１２６．１６ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３４０．００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５９８．０９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７９．４２μＬ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を６時間室温で撹拌した。溶液を、冷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（２．０７ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００％のＤＣＭから、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨまでの勾配形態）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、３１５ｍｇの中間体１８５（８２％の収率）を得た。
【０７４４】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体１８５の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０７４５】
【表２６】
2019504067.tif 000280
【０７４６】
実施例Ａ３８
中間体２０１の調製：
【０７４７】
【化１６２】
2019504067.tif 000281
【０７４８】
ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）中の中間体２００（６８．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と硝酸ナトリウム（１８．００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間室温で撹拌した。混合物を、氷と水性のＮａＨＣＯ３の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物（６０ｇ、黒油）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２ｇ、液噴射（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配形態：１０ＣＶ中の１００：０から９５：０５）によって精製し、中間体２０１（６６％の純度）を含有している淡黄色の油２として４０ｍｇの残留物を得た。アキラルＳＦＣ（固定相：シアノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：９５％のＣＯ２、５％のＭｅＯＨ）による更なる精製を達成し、１７ｍｇの中間体２０１（３０％の収率、白色固形物）を得た。
【０７４９】
中間体２０２の調製：
【０７５０】
【化１６３】
2019504067.tif 000282
【０７５１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中の中間体２０１（６５０．００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および白金（ＩＶ）オキシド（１３０．００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した（Ｈ２で３回パージした（合計反応時間：１時間））。混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過した。有機質層を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、液噴射（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ中の１００：０から０：１００までの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、１７４ｍｇの中間体２０２（３０％の収率、白色固形物）を得た。
【０７５２】
実施例Ａ３９
中間体２０７の調製：
【０７５３】
【化１６４】
2019504067.tif 000283
【０７５４】
ＮａＨ（鉱油中に６０％の分散液）（１８２．００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（０．３６ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり加えた。混合物を、３０分間０℃でＮ２下において撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間室温でゆっくり撹拌且つ加熱した。混合物を、ＨＣｌ １Ｎ（ｐＨ＝７）で中和し、その後、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３の混合物で抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、液噴射（ＤＣＭ）、移動相；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ中の１００：０から５０：５０までの勾配）によって精製して、１．１３ｇの中間体２０７（９０％の収率、白色固形物）を得た。
【０７５５】
実施例Ａ４０
中間体２１４の調製：
【０７５６】
【化１６５】
2019504067.tif 000284
【０７５７】
Ｍｅ−ＴＨＦ（３．７５ｍＬ、３７．４４ｍｍｏｌ）とび２−メチル−２−プロパノール（３．９１ｍＬ、４１．７４ｍｍｏｌ）の混合物中の５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３．００ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（４．４９ｍＬ、２０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７１ｍＬ、１９．４８ｍｍｏｌ）を、３時間で還流させた。混合物をＮＨ４Ｃｌへと注ぎ、有機質層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（５．０８ｇ）をＥｔＯＡｃへと取り込み、沈殿物が生じ、それを濾過した（不純物）。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残留物（４．７７ｇ）をＣＨ３ＣＮ中に取り込み、沈殿物が生じ、それを濾過した。濾液を、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨおよびＳｉ ６０ １５−４０μｍ、４０μｍ、８０ｇ、固体沈着物、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、３．４２ｇの中間体２１４（８６％の収率）を得た。
【０７５８】
中間体２１５の調製：
【０７５９】
【化１６６】
2019504067.tif 000285
【０７６０】
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の中間体２１４（２００．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄（３８９．５６ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、２時間７０℃で撹拌した。粗製混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。水を濾液に加え、その後、塩基性ｐＨまでＫ２ＣＯ３粉末を加えた。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物（１８０ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０）によって精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、９５ｍｇの中間体２１５（５３％の収率）を得た。
【０７６１】
中間体２１６の調製：
【０７６２】
【化１６７】
2019504067.tif 000286
【０７６３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２１５（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．３５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２５ｍＬ、２３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、一晩室温で撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌへと注ぎ、有機質層を、ＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌで洗浄し、乾燥した。沈殿物を濾過して、４８３ｍｇの中間体２１６（４２％の収率）を得た。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物（７５０ｍｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９８：２までの勾配）によって精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、２３６ｍｇの中間体２１６（２０％の収率）を得た。２つのバッチを集めて、７１９ｍｇの中間体２１６（６２％の収率）を得た。
【０７６４】
中間体２１７の調製：
【０７６５】
【化１６８】
2019504067.tif 000287
【０７６６】
０℃で、ジオキサン（２．７６ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ ４Ｍの溶液を、ＣＨ３ＣＮ（４９．５ｍＬ）中の中間体２１６（６６０．００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を、３０分間０℃で及び１時間室温で撹拌した。混合物を、冷水へと注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基化した。有機質層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中に取り込み、ブラインで洗浄し、蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、固体沈着物、移動相：ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ、６０：３８：２：０．１）によってし精製した。純粋な分画を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、２１０ｍｇの中間体２１７（４８％の収率）を得た。
【０７６７】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２１７の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０７６８】
【表２７】
2019504067.tif 000288
【０７６９】
実施例Ａ４１
中間体２２１の調製：
【０７７０】
【化１６９】
2019504067.tif 000289
【０７７１】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体２２０（３３４．００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、亜鉛（９５３．００ｍｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．８３ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、その後、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ １Ｎで抽出を実行した。水層を、ＮａＯＨ １Ｎで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０回）。有機質層を，ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させて、２２６ｍｇの中間体２２１（７８％の収率、褐色油）を得た。
【０７７２】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する類似した方法を使用することによって調製した。
【０７７３】
【表２８】
2019504067.tif 000290
【０７７４】
実施例Ａ４２
中間体２３４の調製：
【０７７５】
【化１７０】
2019504067.tif 000291
【０７７６】
Ｍｅ−ＴＨＦ（９．１０ｍＬ、９０．８６ｍｍｏｌ）中のＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびエチル１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸塩、ＨＣｌ塩（８２７．８０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間７０℃で撹拌した。その後、中間体２１５（９１０．００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩７０℃で撹拌した。混合物を水上へと注ぎ、有機質層を、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（７７６ｍｇ）を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ中に取り込み、粉砕し、濾過した。沈殿物を乾燥させて、３１５ｍｇの中間体２３４（２３％の収率）を得た。
【０７７７】
実施例Ａ４３
中間体２３８の調製：
【０７７８】
【化１７１】
2019504067.tif 000292
【０７７９】
ＤＩＡＤ（３．００ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．６０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（８０７．００μＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（ポリスチレン上で１．４ｍｍｏｌ／ｇ）（１０．９０ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に５℃での液滴で加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から６０：４０までの勾配）によって精製した。分画を、収集し、蒸発乾固して、９５４ｍｇの中間体２３８（４３％の収率）を得た。
【０７８０】
実施例Ａ４４
中間体２４４の調製：
【０７８１】
【化１７２】
2019504067.tif 000293
【０７８２】
ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（１５７．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９８．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）と蒸留水（４ｍＬ）の混合物中の４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（８００．００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（９７２．００ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（２．８５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の脱気したＮ２溶液に加えた。反応混合物を、１８時間１００℃で撹拌且つ加熱した。その後、それを、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水上へと注いだ。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９８：２までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、５４６ｍｇの中間体２４４（６６％の収率）を得た。
【０７８３】
実施例Ａ４５
中間体２４９の調製：
【０７８４】
【化１７３】
2019504067.tif 000294
【０７８５】
ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（２．００ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．５０ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、蒸留水（６．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中に液滴で加え、結果として生じる混合物を、一晩Ｎ２下において還流で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭとＭｅＯＨ（１：１）の混合物中で粉砕し、固形物を濾過した。濾液を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、２４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発させて、２．１１ｇの中間体２４９（９１％の収率）を得た。
【０７８６】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２４９の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「質量（ｍｇ）」の列における追加情報として示される。
【０７８７】
【表２９】
2019504067.tif 000295
【０７８８】
中間体２５０の調製：
【０７８９】
【化１７４】
2019504067.tif 000296
【０７９０】
Ａｒ雰囲気下でのＤＣＭ（１０６ｍｌ）中の中間体２４９（２．１１ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（５．４９ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間室温で撹拌した。混合物を濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から０：１までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、濃縮乾固して、１．６５ｇの中間体２５０（６７％の収率、浅黄色の結晶性固形物）を得た。
【０７９１】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２５０の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０７９２】
【表３０】
2019504067.tif 000297
【０７９３】
実施例Ａ４６
中間体２５７の調製：
【０７９４】
【化１７５】
2019504067.tif 000298
【０７９５】
０℃でのＨ２ＳＯ４（７ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中のＫＮＯ３の溶液を加えた（１．０３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）。１．５時間０℃で撹拌した後に、反応混合物を５００ｍＬの氷水へと注いだ。沈殿物を、濾過によって収集し、大量の水で洗浄した。沈殿物を乾燥して、２．０１ｇの中間体２５７（８２％の収率、白色粉末）を提供した。
【０７９６】
中間体２５８の調製：
【０７９７】
【化１７６】
2019504067.tif 000299
【０７９８】
封管において、１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）と蒸留水（３．８６ｍＬ）の混合物中の中間体２５７（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．０５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．７６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（３４０．００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）との複合体を加え、反応混合物を、Ｎ２下で再び脱気し、５時間８０℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水上へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（２ｇ、黒油）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から７５：２５までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、０．７８７ｇの中間体２５８（７８％の収率、白色粉末）を得た。
【０７９９】
中間体２５９の調製：
【０８００】
【化１７７】
2019504067.tif 000300
【０８０１】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の中間体２５８（０．７９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、７２．００ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、蒸発乾固して、中間体２５９（白色固形物）を得た。この残留物を、次の反応工程でそのまま使用した。
【０８０２】
中間体２６０の調製：
【０８０３】
【化１７８】
2019504067.tif 000301
【０８０４】
ＥｔＯＨ（１１．５ｍＬ）中の中間体２５９（０．７０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１７４．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過した。有機質層を蒸発させて、５１２ｍｇの中間体２６０（７２％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づいた９０％の純度、白色固形物）を得た。
【０８０５】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２５９の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。元の手順からの最も関連する小さな偏差は、「質量」の列に示される。
【０８０６】
【表３１】
2019504067.tif 000302
【０８０７】
実施例Ａ４７
中間体２６７の調製：
【０８０８】
【化１７９】
2019504067.tif 000303
【０８０９】
ＡｃＣｌ（１９．５ｍＬ）を、室温でＭｅＯＨ（１９５ｍＬ）中の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１９．５０ｇ、８３．００ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、１８時間撹拌した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮し、Ｋ２ＣＯ３の１０％の溶液で洗浄し、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１９ｇの中間体２６７（９２％の収率）を得た。
【０８１０】
実施例Ａ４８
中間体２７８の調製：
【０８１１】
【化１８０】
2019504067.tif 000304
【０８１２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３９５．００μＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間８０℃で撹拌且つ加熱した。さらなるモルホリン（３５．００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２３時間８０℃で撹拌且つ加熱した。反応混合物を、氷／水に加え、撹拌して、黄色の沈殿物を得た。それを、濾過し、水およびＥｔＯ２で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して、黄色固形物を得た。濾液をＥｔＯＡｃでさらに抽出し（２回）、組み合わせた有機物を、続けて水、および飽和したブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空内で除去し、褐色の固形物（１００ｍｇ）を得て、これを、沈殿物と組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカカートリッジ、移動相：０−４０％のＥｔＯＡｃを含有しているシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７０３ｍｇの中間体２７８（６９％の収率、黄色の固形物）を得た。
【０８１３】
実施例Ａ４９
中間体２８３の調製：
【０８１４】
【化１８１】
2019504067.tif 000305
【０８１５】
エチルグリコラート（０．９１ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（水中に４０％）（１０ｍＬ）中に溶解し、結果として生じる混合物を、１８時間室温で撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＨ中に取り込み、減圧下で蒸発させて（２度）、無色の油を得た。残留物（９５０ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、減圧下で蒸発させて、５７６ｍｇの中間体２８３（５８％の収率、無色の油）を得た。
【０８１６】
中間体２８４の調製：
【０８１７】
【化１８２】
2019504067.tif 000306
【０８１８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２８３（３７６．００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％分散した）（１４５．９２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加え、結果として生じる混合物を、３０分間Ｎ２下において室温で撹拌した。中間体８６（０．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を１時間撹拌した。反応物を、１Ｍの水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機質層を、分離し、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、減圧下で蒸発させて、６１９ｍｇの中間体２８４（８８％の収率、オフホワイト固形物）を得た。
【０８１９】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する中間体２８４の調製に使用される方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０８２０】
【表３２】
2019504067.tif 000307
【０８２１】
実施例Ａ５０
中間体２９４の調製：
【０８２２】
【化１８３】
2019504067.tif 000308
【０８２３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル−メタノール（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１．１４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間８０℃に加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０から１：１までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集して、１．０９３ｇの中間体２９４（８９％の収率、黄色の固形物）を得た。
【０８２４】
中間体２９５の調製：
【０８２５】
【化１８４】
2019504067.tif 000309
【０８２６】
０℃でのＮ２雰囲気下における中間体２９４（０．６０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（１．１９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．９４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５．５ｍｌ）の撹拌した混合物を、室温に暖め、３０分間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０から０：１までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集して、７１４ｍｇの中間体２９５（９５％の収率、オフホワイト固形物）を得た。
【０８２７】
中間体２９６の調製：
【０８２８】
【化１８５】
2019504067.tif 000310
【０８２９】
中間体２９５（０．４１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（０．４１ｍｌ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）の撹拌した混合物を、３０分間８０℃で加熱した。混合物を、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：ペンタンおよびＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）、その後にＤＣＭおよびＭｅＯＨ（１：０から９：１））によって精製した。望ましい分画を収集して、４２１ｍｇの中間体２９６（９２％の収率、黄色の油）を得た。
【０８３０】
実施例Ａ５１
中間体２９９の調製：
【０８３１】
【化１８６】
2019504067.tif 000311
【０８３２】
Ａｒ雰囲気下でのＴＨＦ（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の中間体２９４（１００．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ヨードメタン（２８６μＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和したブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇのシリカカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集して、３９ｍｇの中間体２９９（３６％の収率、非常に浅黄色の固形物）を得た。
【０８３３】
実施例Ａ５２
中間体３１６の調製：
【０８３４】
【化１８７】
2019504067.tif 000312
【０８３５】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−２−ニトロアニソール（６０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２０２．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間１０ｍＬのねじ蓋付きの反応バイアルにおいてＡｒを撹拌溶液に通して泡立たせることによって脱気した。１５分間Ｎ２を撹拌溶液に通して泡立たせることによって脱気された、新鮮に調製された２Ｍの水性の炭酸ナトリウム（０．５０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（２０．００ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）との複合体を加えた。反応バイアルをＡｒ下で密閉し、混合物を１６時間１００℃（ブロック温度）に加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層を、分離し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、蒸発させて、赤いゴムを得た。この残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、５０μｍのカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１ＣＶ １００％のシクロヘキサン、その後１：０から０：１までの直線勾配）によって精製した。望ましい分画を，組み合わせ、蒸発させｔｅ，９４ｍｇの中間体３１６（定量的収率、赤色ガラス）を得た。
【０８３６】
中間体３１７の調製：
【０８３７】
【化１８８】
2019504067.tif 000313
【０８３８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３１６（８５０．００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．９０ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間室温で撹拌した。反応混合物を、陽イオン交換クロマトグラフィー（５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０（２００ｍＬ）、１：１（１００ｍＬ）から、０：１（５０ｍＬ）までの勾配）によって直接精製した。レシーバーフラスコを交換し、生成物を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２Ｍのアンモニアの溶液でカートリッジから放出した。結果として生じる赤色の生成物溶液を蒸発乾固させて、５６６ｍｇの中間体３１７（９３％の収率、赤の色ガラス）を得た。
【０８３９】
中間体３１８の調製：
【０８４０】
【化１８９】
2019504067.tif 000314
【０８４１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体３１７（５６６．００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−メトキシエタン（５２０．００μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２０ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間室温で撹拌した。反応は完了していなかったため、２６０μＬ（２．７７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−メトキシエタンも再び少量ずつ加え、撹拌を更に７時間継続した。その後、混合物を週末にわたって室温で静置させた。その後、反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、陽イオン交換クロマトグラフィー（５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０（１００ｍＬ）、１：１（１００ｍＬ）から、０：１（５０ｍＬ）までの勾配）によって直接精製した。レシーバーフラスコを交換して、カートリッジをＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニアの溶液で溶出し、赤色の溶液として生成物を放出した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、１５μｍ ＳｉＯ２カートリッジ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５までの勾配）によって精製した。関連する分画を、組み合わせ、蒸発させて、４６１ｍｇの中間体３１８（６６％の収率、浅黄色のゴム）を得た。
【０８４２】
中間体３１９の調製：
【０８４３】
【化１９０】
2019504067.tif 000315
【０８４４】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３１８（４６１．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１００ｍｇ）の懸濁液を、１時間Ｈ２雰囲気下において室温で撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１００ｍｇ）を用いてＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で再懸濁し、更に７２時間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空内で濃縮して、４２０ｍｇの中間体３１９（定量的得、黄色の油）を得た。
【０８４５】
実施例Ａ５３
中間体３３４の調製：
【０８４６】
【化１９１】
2019504067.tif 000316
【０８４７】
ＮａＢＨ４（０．５４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下において０℃でＤＣＭ（３３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）の混合物中のＮ−シクロプロピル−４−ピペリジン（１．００ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を、１時間撹拌し、室温に暖めた。浅黄色の混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）へと注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２５ｇの中間体３３４（黄色の油）を得た。残留物をそのまま次の工程で使用した。
【０８４８】
実施例Ａ５４
中間体３４８の調製：
【０８４９】
【化１９２】
2019504067.tif 000317
【０８５０】
ＮａＨ（鉱油中に６０％分散した）（１．２８ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチル−６−ニトロフェノール（５．００ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ヨードメタン（１．８３ｍＬ、２９．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温に暖め、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、８０ｇ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０から４：１までの勾配）によって精製した。望ましい分画を、収集し、真空下で濃縮して、４．０９ｇの中間体３４８（７６％の収率、浅黄色の固形物）を得た。
【０８５１】
中間体３４９の調製：
【０８５２】
【化１９３】
2019504067.tif 000318
【０８５３】
蒸留水（４００ｍＬ）中の中間体３４８（４．００ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（６．２７ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２４時間還流で加熱した。第２の用量のＫＭｎＯ４（６．２７ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に２４時間継続した。その後、反応混合物を、０℃まで冷却し、濃縮ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで取り込み、沈殿物を濾過して、１．８１ｇの中間体３４９（１Ｈ ＮＭＲによって評価された６０％の純度に基づく２３％の収率）を得た。中間体３４９を、更なる精製なしで次の工程で直接使用した。
【０８５４】
中間体３５０の調製：
【０８５５】
【化１９４】
2019504067.tif 000319
【０８５６】
中間体３４９（１．８１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中に溶解した。その後、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１．８１ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を１８時間還流下で加熱した。その後、反応混合物を、室温まで冷却し、（４９８ｍｇの中間体３４９からの）別のバッチと混合し、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯ２、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって精製した。生成物を含有している分画を混合し、溶媒を濃縮して、８３０ｍｇの中間体３５０（７７％の収率）を得た。
【０８５７】
実施例Ａ５５
中間体３５８の調製：
【０８５８】
【化１９５】
2019504067.tif 000320
【０８５９】
ＤＣＭ／ＴＨＦ（４０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）の混合物中の２−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、３−ピロリジノール（７２７．００μＬ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．４０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５０ｍＬ、１７．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液上へと注いだ。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（２．６ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、１％のＮＨ４ＯＨ、１０％のＭｅＯＨ、９０％のＤＣＭまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固し、２ｇの中間体３５８を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０８６０】
中間体３５９の調製：
【０８６１】
【化１９６】
2019504067.tif 000321
【０８６２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．０８ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｍｅ−ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体３５８（１．４１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２２ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水上へと注いだ。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９７：３までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、９２１ｍｇの中間体３５９（４４％の収率）を得た。中間体３５９を次の工程でそのまま使用した。
【０８６３】
実施例Ａ５６
中間体３７６の調製：
【０８６４】
【化１９７】
2019504067.tif 000322
【０８６５】
丸底フラスコにおいて、５−クロロ−２−ヨードアニリン（２．００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（１．００ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９２ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中に希釈した。混合物を脱気し（Ｎ２バブリング）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯ２、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から８０：２０までの勾配）によって精製した。生成物の分画を濃縮して、１．０１３ｇの中間体３７６（７０％の収率、静置後に凝固するオレンジ色の液体）を得た。
【０８６６】
中間体３７７および中間体３７８の調製：
【０８６７】
【化１９８】
2019504067.tif 000323
【０８６８】
丸底フラスコにおいて、中間体３７６（１．０１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０．８ｍＬ）中に希釈した。その後、溶液をＮ２で脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を、４時間１バールで水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。その後、残留物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に希釈し、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を４時間１バールで水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から８０：２０までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、混合し、濃縮して、中間体３７７および３７８（２１％の収率、ＮＭＲに基づく純度７０：３０）の３３６ｍｇの混合物を得た。
【０８６９】
実施例Ａ５７
中間体３８０の調製：
【０８７０】
【化１９９】
2019504067.tif 000324
【０８７１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（４．５３ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ドデシルメチルスルホキシド（２．１１ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１０Ｒ（３．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、液滴で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（５．２１ｍＬ、３０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−７８℃で３時間継続し、反応混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの希釈溶液を加え、水層をＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＥｔ２Ｏから結晶化し、沈殿物を濾過し、ＤｉＰＥで洗浄し、乾燥して、２．６２ｇの中間体３８０（８７％の収率）を得た。
【０８７２】
中間体３８１の調製：
【０８７３】
【化２００】
2019504067.tif 000325
【０８７４】
中間体３８０（６００．００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４４ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（２２ｍＬ）の混合物中に溶解した。その後、蒸留水（４４ｍＬ）を加え、その後、リン酸二水素ナトリウム（２．１８ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＯ２Ｃｌ（２．１９ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で活発に撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌへと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、６１９ｍｇの中間体３８１（１００％の収率）を得た。
【０８７５】
中間体３８２の調製：
【０８７６】
【化２０１】
2019504067.tif 000326
【０８７７】
ＤＭＦ（１４．４ｍＬ）中のＥｔＯＨ（０．２８ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）、中間体３８１（０．６２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間室温で撹拌した。溶液を、水上へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、続けて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９８：２までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、蒸発させて、２３９ｍｇの中間体３８２（３７％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９８％の純度）を得た。
【０８７８】
中間体３８３の調製：
【０８７９】
【化２０２】
2019504067.tif 000327
【０８８０】
丸底フラスコにおいて、中間体３８２（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）中に希釈した。その後、溶液を０℃に冷却した、臭化メチルマグネシウム（０．４２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。溶液を撹拌して、温度を室温まで上昇させた。追加の臭化メチルマグネシウム（０．４２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を更に２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和した水溶液へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５までの勾配）によって精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発させて、１７８ｍｇの中間体３８３（１００％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９０％の純度）を得た。
【０８８１】
実施例Ａ５８
中間体３８４の調製：
【０８８２】
【化２０３】
2019504067.tif 000328
【０８８３】
丸底フラスコにおいて、中間体３８２（１６４．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２ｍＬ）中に溶解した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、重水素化リチウムアルミニウム（３４．７２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、１０％の水性のＮａＨＣＯ３でクエンチし、（８７ｍｇの中間体３８２からの）別のバッチと混合した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、混合し、濃縮して、中間体３８４（１６８ｍｇ；これらの２つのバッチに基づいて７２％）を得た。
【０８８４】
実施例Ａ５９
中間体３８５の調製：
【０８８５】
【化２０４】
2019504067.tif 000329
【０８８６】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の化合物１（４ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（４．４ｇ；２５．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．６ｇ；２５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．７ｍＬ；５０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６７ｍｇ；０．５４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。溶液を氷水上へと注いだ。その後、沈殿物を、濾過し、水で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機質層を、Ｈ２Ｏ、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ；移動相：６５％のヘプタン、５％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、３５％のＡｃＯＥｔ）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、３．５７ｇ（６４％）の中間体３８５を得た。
【０８８７】
中間体３８６の調製：
【０８８８】
【化２０５】
2019504067.tif 000330
【０８８９】
ＤＭＦ（６３ｍＬ）中の化合物１（２．１ｇ；５．３０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（２．５ｇ；１３．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５ｇ；１３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ；２６．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。溶液を、水上へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、Ｈ２Ｏ、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５０ｇ；移動相：６５％のヘプタン、５％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、３５％のＡｃＯＥｔ）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、２．７３ｇ（９１％）の中間体３８６を得た。
【０８９０】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して、中間体３８５および３８６の調製のために報告されるような方法と類似した方法を使用することによって調製した。
【０８９１】
【表３３−１】
2019504067.tif 000331
【０８９２】
【表３３−２】
2019504067.tif 000332
【０８９３】
実施例Ａ６０
中間体３９３の調製：
【０８９４】
【化２０６】
2019504067.tif 000333
【０８９５】
重水素化リチウムアルミニウム（２６３ｍｇ；６．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル−５−アミノ−２−フルオロ−４−安息香酸メチル（３８３ｍｇ；２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で少量ずつ加え、反応混合物を５時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを加えることによって慎重にクエンチし、氷水上へと注いだ。その後、より多くのＥｔＯＡｃを加え、有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３３７ｍｇ（定量）の褐色の固形物を得て、これを次の工程において精製なしで使用した。
【０８９６】
実施例Ａ６１
中間体３９５の調製：
【０８９７】
【化２０７】
2019504067.tif 000334
【０８９８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロベンジルアルコール（２．５ｇ；１４．９５ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発させた。粗製化合物（３ｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）によって精製した。生成物を含有している分画を、真空内で蒸発させ、黄色の固形物として２．７ｇ（９７％）の中間体３９５を得た。
【０８９９】
中間体３９６の調製：
【０９００】
【化２０８】
2019504067.tif 000335
【０９０１】
イソプロパノール中の中間体３９５（２．７ｇ；１４．５５ｍｍｏｌ）とナトリウムイソプロポキシド（８．６３ｇ；１０５．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。粗製化合物（３ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）によって精製した。生成物を含有している分画を、真空内で蒸発させ、透明な油として２．１ｇ（６９％）の中間体３９６を得た。
【０９０２】
実施例Ａ６２
中間体３９９の調製：
【０９０３】
【化２０９】
2019504067.tif 000336
【０９０４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−安息香酸メチル（５ｇ；３０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５９ｇ；４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（３．０９ｇ；３９．３５ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和水溶液を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキを、水（３０ｍＬ＊２）および石油エーテル（３０ｍＬ＊２）によって洗浄した。ケーキを真空内で乾燥し、白色固形物として５．６ｇ（８８％）の中間体３９９を得た。
【０９０５】
中間体４００の調製：
【０９０６】
【化２１０】
2019504067.tif 000337
【０９０７】
ＴＨＦ／水（３０ｍＬ）の１／２混合物中の中間体３９９（３．４ｇ；１６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム（３．２５ｇ；８１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間室温で撹拌し、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物へと注いだ。水層を、分離し、ｐＨ＝２までＨＣｌ（１２Ｍ）によって酸性化した。沈澱した固形物を、濾過し、乾燥し、白色固形物として２．７ｇ（８６％）の中間体４００を得た。
【０９０８】
中間体４０１の調製：
【０９０９】
【化２１１】
2019504067.tif 000338
【０９１０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４００（２．７ｇ；１３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（２．３ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。その後、ＤＩＰＥＡ（５．４２ｇ；４１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２時間０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機質層を水（１５ｍＬ＊３）で洗浄した。有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物として３．８７ｇ（９４％）の中間体４０１を得た。
【０９１１】
中間体４０２の調製：
【０９１２】
【化２１２】
2019504067.tif 000339
【０９１３】
重水素化メタノール（５０ｍＬ）中の中間体４０１（２ｇ；６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化ほう素ナトリウム（１．４３ｇ；３４．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油／酢酸エチル：１００：０から０：１００まで）によって精製した。生成物を含有している分画を収集し、溶媒を蒸発させ、白色固形物として９８８ｍｇ（８０％）の中間体４０２を得た。
【０９１４】
中間体４０３の調製：
【０９１５】
【化２１３】
2019504067.tif 000340
【０９１６】
メタノール／水（２０ｍＬ）の４／１混合物中の中間体４０２（９８０ｍｇ；５．４１ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１８．２ｇ；３２４．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間９０℃で撹拌した。混合物を、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物として６５０ｍｇ（８６％）の中間体４０３を得た。
【０９１７】
実施例Ａ６３
中間体４０５の調製：
【０９１８】
【化２１４】
2019504067.tif 000341
【０９１９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３９９（１ｇ；４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ；８．０４ｍＬ；２４．１３ｍｍｏｌ）をＮ２下において−７８℃で液滴で加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）の飽和溶液を加え、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物（０．９ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル：１／３）によって精製した。生成物を含有している分画を真空内で蒸発させ、白色固形物として７００ｍｇ（７０％）の中間体４０５を得た。
【０９２０】
中間体４０６の調製：
【０９２１】
【化２１５】
2019504067.tif 000342
【０９２２】
中間体４０５（４９０ｍｇ；８９％；黄色の固形物）から出発する、中間体４０３の調製に使用された手順に類似した手順に従って、中間体４０６を調製した。
【０９２３】
実施例Ａ６４
中間体４０８の調製：
【０９２４】
【化２１６】
2019504067.tif 000343
【０９２５】
硫酸（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１ｇ；６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、新鮮に調製したＣ（０．４１５ｍＬ）およびＢ（０．４４ｍＬ：１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３分間にわたって液滴で加えた。混合物を３時間０℃で撹拌し、６６ｍｌの氷／氷水を慎重に加えた。結果として生じる混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿物を、濾過し、５０℃で真空下で乾燥し、白色固形物として１．２６ｇ（９８％）の中間体４０８を得た。
【０９２６】
中間体４０９の調製：
【０９２７】
【化２１７】
2019504067.tif 000344
【０９２８】
中間体４０８（１．２６ｇ；６．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．７ｍＬ）中に溶解した。ボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ；１９ｍＬ；１９ｍｍｏｌ）を、０℃で液滴で加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を、６０ｍＬの飽和した水性のＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、黄色の固形物として１．１７ｇ（１００％）の中間体４０９を得た。
【０９２９】
実施例Ａ６５
中間体４１３および中間体４１４の調製：
【０９３０】
【化２１８】
2019504067.tif 000345
【０９３１】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８．１５ｍＬ；２８．１５ｍｍｏｌ）を、０℃でイソプロパノール（２．１５ｍＬ；２８．１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に液滴で加え、反応物を１０分間撹拌した。結果として生じる溶液を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（４ｇ；１８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の固形物を得た。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００／０から６０／４０までの石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有している分画を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固し、黄色の固形物として中間体４１３および４１４の３．２ｇの未決定の混合物を得た。
【０９３２】
中間体４１５の調製：
【０９３３】
【化２１９】
2019504067.tif 000346
【０９３４】
水素化アルミニウムリチウム（０．７ｇ；１８．４４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体４１３および４１４（３．２ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、水（０．４９ｍｌ）を加え、その後、１０％のＮａＯＨ水溶液（０．４９ｍｌ）および追加の水（１．４７ｍｌ）を加えた。混合物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００／０から６０／４０までの石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有している分画を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固し、黄色の油として４２０ｍｇ（３２％）の中間体４１５を得た。
【０９３５】
中間体４１６の調製：
【０９３６】
【化２２０】
2019504067.tif 000347
【０９３７】
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体４１５（５００ｍｇ；２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒として活性炭上の白金を用いて室温（１５ｐｓｉ）で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、褐色油として４００ｍｇ（９３％）の中間体４１６を得た。
【０９３８】
中間体４１８の調製：
【０９３９】
【化２２１】
2019504067.tif 000348
【０９４０】
ＤＣＭ中の中間体４１７（３４０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ；１０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）上へと注ぎ、ｐＨを飽和した水性のＮａ２ＣＯ３で１０に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色の固形物として４２０ｍｇ（５９％）の中間体４１８を得た。
【０９４１】
中間体４１９の調製：
【０９４２】
【化２２２】
2019504067.tif 000349
【０９４３】
メタノール（５ｍＬ）中の中間体４１８（４００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７８．５ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮乾固し、黄色の油として３２０ｍｇ（９５％）の中間体４１９を得た。
【０９４４】
実施例Ａ６６
中間体４２０の調製：
【０９４５】
【化２２３】
2019504067.tif 000350
【０９４６】
この反応を、５ｇの２−フルオロ−４−メチル安息香酸上で２回行った。２−フルオロ−４−メチル安息香酸（５ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．６ｇ；３５．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ；７１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間ＤＣＭ（１２９ｍＬ）中で撹拌し、メチルアミン（１７．８ｍＬ ｇ；３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間室温で撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、１２０ｇ、溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０から１０／９０）によって精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発させて、９．０７ｇ（８４％）の中間体４２０を得た。
【０９４７】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して、中間体４２０の調製のために報告された方法と類似した方法を使用することによって調製した。既存する手順からの最も関連する小さな偏差は、「質量」の列に示される。
【０９４８】
【表３４−１】
2019504067.tif 000351
【０９４９】
【表３４−２】
2019504067.tif 000352
【０９５０】
【表３４−３】
2019504067.tif 000353
【０９５１】
中間体４２１の調製：
【０９５２】
【化２２４】
2019504067.tif 000354
【０９５３】
硫酸（４ｍＬ）中の発煙硝酸（３．３ｍＬ；７９．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、硫酸（１２０ｍＬ）［発熱性なし］中の中間体４２０（９ｇ；５３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に３分（氷浴）かけて５°Ｃで液滴で加えた。反応混合物を３時間５°Ｃで撹拌し、０〜５°Ｃで氷／氷水（５００ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を１時間激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、氷水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。得られた固形物をＤＣＭで可溶化し、有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させることで白色固形物として１０．４７ｇ（９２％）の中間体４２１を得た。
【０９５４】
実施例Ａ６７
中間体４２４の調製：
【０９５５】
【化２２５】
2019504067.tif 000355
【０９５６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ安息香酸（２ｇ；１２．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．３ｇ；１３．９１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ；２７．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分撹拌し、ＴＨＦ（７ｍＬ；１３．９１５ｍｍｏｌ）中の２Ｎのメチルアミンを加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、水の上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；勾配：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタン〜４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンまで）。純粋な画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで、１．６８ｇ（７７％）の中間体４２４を得た。
【０９５７】
中間体４２５の調製：
【０９５８】
【化２２６】
2019504067.tif 000356
【０９５９】
濃硫酸（１ｍＬ）中の発煙硝酸（０．６ｍＬ；１４．４５６ｍｍｏｌ）の混合物を、濃硫酸（２１ｍＬ）中の中間体４２４（１．６８ｇ；９．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に５°Ｃで液滴で加えた。反応混合物を４時間５°Ｃで撹拌し、氷水に注いだ。懸濁液を３０分室温で撹拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１．３８ｇ（６５％）の中間体４２５を得た。
【０９６０】
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体４２５の調製のために報告されるような類似した方法を使用することにより調製された。
【０９６１】
【表３５】
2019504067.tif 000357
【０９６２】
中間体４２６
【０９６３】
【化２２７】
2019504067.tif 000358
と中間体４２７
【０９６４】
【化２２８】
2019504067.tif 000359
【０９６５】
の調製：
【０９６６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体４２５（１．１５ｇ；５．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロパノール（３３７μＬ；５．３２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．５ｇ；１０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間８０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈した。有機質層を水で洗浄し、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）によって濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、５０ｇ；移動相：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンまでの勾配）。生成物を含有する画分を集め、乾燥するまで蒸発させ、それ以上精製することなく次の工程で直接使用される中間体４２６と４２７の混合物８６０ｍｇ（６３％）を得た。
【０９６７】
中間体４２８
【０９６８】
【化２２９】
2019504067.tif 000360
と中間体４２９
【０９６９】
【化２３０】
2019504067.tif 000361
の調製
【０９７０】
エタノール（２２ｍＬ）と水（５．６ｍＬ）中の中間体４２６と４２７（８６０ｍｇ；３．３８ｍｍｏｌ）、鉄粉（９４５ｍｇ；１６．９１ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（７２４ｍｇ；１３．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間７０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濾過し、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液で塩基化した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、次の工程に直接関与する中間体４２８と４２９の混合物７９１ｍｇを得た。
【０９７１】
実施例Ａ６８
間体４５５の調製：
【０９７２】
【化２３１】
2019504067.tif 000362
【０９７３】
０°Ｃの硫酸（６ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（４．０ｇ；２０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（１８ｍＬ）中の硝酸カリウム（２．０６３ｇ；２０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間０°Ｃで撹拌後に、反応混合物を氷水５００ｍＬへ注いだ。沈殿物を濾過によって集め、大量の水で洗浄した。沈殿物を乾燥させることで４．５ｇ（９１％）の中間体４５５を得た。
【０９７４】
中間体４５６の調製：
【０９７５】
【化２３２】
2019504067.tif 000363
【０９７６】
１，４−ジオキサン（８．８ｍＬ）中の中間体４５５（５００ｍｇ；２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−プロパルギルアミン（４８３ｍｇ；３．１１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０２８７ｍＬ；０．１２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３３ｍＬ；２．４１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（４．７ｍｇ；０．０２４ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物を、Ｎ２で３回パージし、１時間４５°Ｃで加熱した。反応混合物を氷へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（８０ｇ；１５−４０μｍ、溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜０／１００）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させることで０．５９４ｇ（９１％）の中間体４５６を得た。
【０９７７】
中間体４５７の調製：
【０９７８】
【化２３３】
2019504067.tif 000364
【０９７９】
ＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）中の活性炭（１８７ｍｇ）上の中間体４５６（５５５ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）とＰｄ（１０％）の混合物を、１バールのＨ２下で室温において一晩中水素化した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させることで、０．３５２ｇ（６９％）の中間体４５７を得た。
【０９８０】
実施例Ａ６９
中間体４６５の調製：
【０９８１】
【化２３４】
2019504067.tif 000365
【０９８２】
２ＮのＮａ２ＣＯ３（１．８２ｍＬ；３．６３ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５．２ｍＬ）中の中間体４５５（０．５ｇ；２．０７４ｍｍｏｌ）、２−ビニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５２８ｍＬ；３．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、その後、１００°Ｃで一晩中加熱した。反応混合物を氷へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（８０ｇ、１５−４０μｍ、溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜０／１００）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させることで０．１８１ｇ（４６％）の中間体４６５を得た。
【０９８３】
中間体４６６の調製：
【０９８４】
【化２３５】
2019504067.tif 000366
【０９８５】
ＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の中間体４６５（２５０ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）とモルホリン（８２１ｍｇ；６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を密封管の中で１時間６０°Ｃで撹拌した。反応混合物を氷へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（１５−４０μｍ、２４ｇ、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９５／５）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させることで０．３２９ｇ（９０％）の中間体４６６を得た。
【０９８６】
中間体４６９の調製：
【０９８７】
【化２３６】
2019504067.tif 000367
中間体４６９は、中間体４６５と３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２４７ｍｇ；６７％）からスタートして、中間体４６６の調製に使用されたものとして類似した方法を使用して調製された。
【０９８８】
実施例Ａ７０
中間体４７２の調製：
【０９８９】
【化２３７】
2019504067.tif 000368
【０９９０】
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）と水（４ｍＬ）中の中間体４５５（５００ｍｇ；２．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５０９ｍｇ；２．２８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８８１ｍｇ；４１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１，１’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン（１７ｍｇ；０．０２０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０から４００Ｗまでの出力で、１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１５分間１２０°Ｃで加熱した。反応混合物を氷へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ（８０ｇ）；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９５／５）。生成物を含む画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで０．５１５ｇ（９６％）の中間体４７２を得た。
【０９９１】
中間体４７５の調製：
【０９９２】
【化２３８】
2019504067.tif 000369
【０９９３】
中間体４７５は、中間体４５５とｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．４５ｇ；９３％）からスタートする中間体４７２の調製に使用されたものと同じ方法を使用することにより、合成された。
【０９９４】
中間体４７３の調製：
【０９９５】
【化２３９】
2019504067.tif 000370
【０９９６】
ＭｅＯＨ（２１．９ｍＬ）中の中間体４７２（０．４７８ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭（５４．８ｍｇ）上の１０％のパラジウムがある状態で室温において２バールのＨ２下で一晩中水素化した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（４０ｇ、１５−４０μｍ、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９０／１０）。生成物を含む画分を混合し、溶媒を蒸発させることで０．１５５ｇ（３６％）の中間体４７３を得た。
【０９９７】
実施例Ａ７１
中間体４７６の調製：
【０９９８】
【化２４０】
2019504067.tif 000371
【０９９９】
ＴＦＡ（４．４ｍＬ；５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍｌ）中の中間体４７５（１．４５ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分間撹拌し、その後、氷に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させて０．８９ｇ（８７％）の中間体４７６を得た。
【１０００】
中間体４７７の調製：
【１００１】
【化２４１】
2019504067.tif 000372
【１００２】
ホルムアルデヒド（０．５４ｍＬ；７．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）とＤＣＭ（１５ｍｌ）中の中間体４７６（０．８７３ｇ；３．５９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．２９５ｇ；３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５分間室温で撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５３ｇ；７．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を氷へ注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（１５−４０μｍ、８０ｇ、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９０／１０）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させることで１．１５ｇ（９９％）の中間体４７７を得た。
【１００３】
中間体４７８の調製：
【１００４】
【化２４２】
2019504067.tif 000373
【１００５】
中間体４７８は、中間体４７７（１．０４ｇ；ＬＣ／ＭＳに基づく８４％の純度）からスタートする中間体４７３の調製に使用されたものと類似する方法を使用することにより合成された。
【１００６】
実施例Ａ７２：
中間体４８８の調製：
【１００７】
【化２４３】
2019504067.tif 000374
【１００８】
濃縮したＨＣｌ（１１ｍＬ）中の中間体４０（５７５ｍｇ；２．８１６ｍｍｏｌ）の混合物は、５時間１００°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで６３２ｍｇの中間体４８８を得た。
【１００９】
実施例Ａ７３：
中間体４９２の調製：
【１０１０】
【化２４４】
2019504067.tif 000375
【１０１１】
濃硫酸（３６ｍｌ）中の硝酸カリウム（２．４６ｇ；０．０２４ｍｏｌ）の溶液を、濃硫酸（４ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロトルエン（２．５２ｍＬ；０．０２ｍｏｌ）の溶液に５°Ｃ未満の温度で液滴で加えた。混合物を２時間５°Ｃで撹拌し、氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過して乾燥させ、３．９４ｇ（８４％）の中間体４９２を得た。
【１０１２】
中間体４９３の調製：
【１０１３】
【化２４５】
2019504067.tif 000376
【１０１４】
Ｎ２でパージしたオートクレーブ（３００ｍＬ）へ、ＭｅＯＨ（１１７ｍＬ）中の中間体４９２（２．９３ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．５８ｍＬ；２５ｍｍｏｌ）を加え、１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６１５ｇ；０．７５１ｍｍｏｌ）を加えた。オートクレーブをパージし、混合物を９０°Ｃで３０バールの一酸化炭素下で一晩中撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（１５−４０μｍ、９０ｇ、溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜０／１００）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させることで１．２２ｇ（２８％）の中間体４９３を得た。
【１０１５】
中間体４９４の調製：
【１０１６】
【化２４６】
2019504067.tif 000377
【１０１７】
水（４．４ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．９ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４７ｍＬ）中の中間体４９４（０．９８２ｇ；５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を一晩中還流させた。混合物を氷へ注ぎ、水性の３ＮのＨＣＬで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて次の工程に直接関与する９０７ｍｇの中間体４９４を得た。
【１０１８】
実施例Ａ７４：
中間体４９７の調製：
【１０１９】
【化２４７】
2019504067.tif 000378
【１０２０】
密封管では、１，４−ジオキサン（３０．８ｍＬ）と蒸留水（９．７ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１．０ｇ；４．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、およびＫ３ＰＯ４（２．６４ｇ；１２．４４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３４０ｍｇ；４１５μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２で再びパージし、１８時間８０°Ｃで加熱した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の水溶液へ注ぎ、ＥｔＡＯｃで抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：０％のＥｔＯＡｃ、１００％のヘプタンから４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンまでの勾配）。画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで８００ｍｇ（８０％）の中間体４９７を得た。
【１０２１】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートする中間体４９７について記載されたような類似した方法を使用して調製された。
【１０２２】
【表３６】
2019504067.tif 000379
【１０２３】
中間体４９９：
【１０２４】
【化２４８】
2019504067.tif 000380
【１０２５】
ＭｅＯＨ（８．３ｍＬ）中の中間体４９７（８００ｍｇ；３．３０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ；１７６ｍｇ）の混合物を１気圧のＨ２下で室温において一晩中撹拌した。
反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濾過し、濾液ｗ乾燥するまで蒸発させることで７００ｍｇの中間体４９９を得た。
【１０２６】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートする中間体４９９の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。
【１０２７】
【表３７】
2019504067.tif 000381
【１０２８】
実施例Ａ７５：
中間体５００Ａ：
【１０２９】
【化２４９】
2019504067.tif 000382
【１０３０】
２−ニトロ−４−ブロモトルエン（１ｇ；４．６２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（８７４ｍｇ；６．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０２４ｇ；７．４０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１９ｍＬ）中のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３３９ｍｇ；０．４６３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間８５°Ｃで撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで溶解させた。有機質層を水で、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（移動相：０％のＥｔＯＡｃ、１００％のヘプタンから３０％のＥｔＯＡｃ、７０％のヘプタンまでの勾配）。画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで８７０ｍｇ（８７％）の中間体５００Ａを得た。
【１０３１】
実施例Ａ７６
中間体５１０：
【１０３２】
【化２５０】
2019504067.tif 000383
【１０３３】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ；１．５６ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム１Ｍの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−５−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２９７ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へと０°Ｃの液滴で加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を氷へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させることで２１６ｍｇ（８５％）の中間体５１０を得た。
【１０３４】
中間体５１２：
【１０３５】
【化２５１】
2019504067.tif 000384
【１０３６】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体５１０（３４１ｍｇ；２．１０ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（９１３ｍｇ；１０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を６時間１００°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、乾燥するまで蒸発させることで、次の工程に直接関与した３００ｍｇ（８９％）の中間体５１２を得た。下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートする中間体５１２の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。元々の方法からの最も関連する小さな偏差は列の「量」で示されている。
【１０３７】
【表３８】
2019504067.tif 000385
【１０３８】
中間体５１３の調製：
【１０３９】
【化２５２】
2019504067.tif 000386
【１０４０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体５１２（５５１ｍｇ；３．４４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（８４７μＬ；６．８８ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（３８７μＬ；６．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間室温で撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４５ｇ；６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）によって濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンまでの勾配）。純粋な画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで、次の工程に直接関与する６３２ｍｇの中間体５１３（５２％、ＬＣ／ＭＳに基づく純度７３％）を得た。
【１０４１】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートする中間体５１３の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。
【１０４２】
【表３９】
2019504067.tif 000387
【１０４３】
実施例Ａ７７
間体５１９の調製：
【１０４４】
【化２５３】
2019504067.tif 000388
【１０４５】
リチウムアルミニウム重水素化物（２０３ｍｇ；４．８３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中の中間体５２１ｂ（４００ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ５°Ｃで液滴で加え、反応混合物を３日間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えることにより反応混合物を注意深くクエンチし、氷水に注ぎ、より多くのＥｔＯＡｃを加えた。有機質層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ；移動相：０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭまでの勾配）。純粋な画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで２８６ｍｇ（７５％）の中間体５１９を得た。
【１０４６】
実施例Ａ７８
中間体５２３の調製：
【１０４７】
【化２５４】
2019504067.tif 000389
【１０４８】
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５ｇ；２６．８４５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン−Ｄ３（１．７ｍＬ；２６．８４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１ｇ；８０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間８５°Ｃに加熱した。懸濁液を濾過し、不溶性の物質をＥｔＯＡｃで洗浄した。結合した濾液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭで取り上げ、不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ、９０％のＤＣＭまでの勾配）。純粋な画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで３．２５ｇ（５９％）の中間体５２３を得た。
【１０４９】
中間体５２４の調製：
【１０５０】
【化２５５】
2019504067.tif 000390
【１０５１】
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ；４４．２７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎの溶液を、ＡＣＮ（７０ｍＬ）中の中間体５２３（３ｇ；１４．７５７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＡＣＮで、その後Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることで２．５４ｇ（９８％）の中間体５２４を得た。
【１０５２】
実施例Ａ７９
中間体５２５の調製：
【１０５３】
【化２５６】
2019504067.tif 000391
【１０５４】
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中のクロロ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３９１ｍｇ；２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゼンメタノール（４９０ｍｇ；２．５９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７２０μＬ；５．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ５°Ｃで液滴で加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。代替的に、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゼンメタノール（５００ｍｇ；２．６４４ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル（０．６０７ｍＬ；２．６４ｍｍｏｌ）からスタートする同じ条件を用いて同じ反応を行った。２つの反応混合物をワークアップのために組み合わせた：ＤＣＭを加え、懸濁液をＮＨ４Ｃｌの飽和した水溶液に注いだ。有機質層をデカントし、水で、その後、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：１０％のＥｔＯＡｃ、９０％のヘプタンから、３０％のＥｔＯＡｃ、７０％のヘプタンまでの勾配）。純粋な画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで８５８ｍｇの中間体５２５（定量）を得た。
【１０５５】
中間体５２６の調製：
【１０５６】
【化２５７】
2019504067.tif 000392
【１０５７】
１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）中の中間体５２５（８５８ｍｇ；２．８３ｍｍｏｌ）、シクロプロパノール（７１７μＬ；１１．３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８４ｇ；５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１００°Ｃで加熱した。反応混合物を１００°Ｃで一晩中加熱し、室温に冷まして、ＤＣＭで希釈した。水を加え、反応混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。結合した有機質層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：１０％のＥｔＯＡｃ、９０％のヘプタンから、２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンまでの勾配）。純粋な画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで５８１ｍｇ（６０％）の中間体５２６を得た。
【１０５８】
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする中間体５２６の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。元々の方法からの最も関連する小さな偏差は列の「収率」で示されている。
【１０５９】
【表４０】
2019504067.tif 000393
【１０６０】
中間体５２７の調製：
【１０６１】
【化２５８】
2019504067.tif 000394
【１０６２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と蒸留水（２．５ｍＬ）中の中間体５２６（５２７ｍｇ；１．５４３ｍｍｏｌ）、鉄粉（４３１ｍｇ；７．７１７ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（３３０ｍｇ；６．１７４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間７０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、Ｋ２ＣＯ３の１０％の水溶液で塩基化した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させることで、それ以上精製することなく次の工程に直接関与する４８５ｍｇ（定量）の中間体５２７を得た。
【１０６３】
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする中間体５２７の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。
【１０６４】
【表４１】
2019504067.tif 000395
【１０６５】
実施例Ａ８０
中間体５３２の調製：
【１０６６】
【化２５９】
2019504067.tif 000396
【１０６７】
乾いたフラスコで、亜鉛（４．０５ｇ；６２ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥したジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液を６５°Ｃに温め、その後、ジブロモエタン（０．４５ｇ；２．３９ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（０．２０７ｇ；１．９１ｍｍｏｌ）を加え、その後、０．５時間６５°Ｃで撹拌した。ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨードアゼチジン（１３．５ｇ；４７．６８ｍｍｏｌ）を６５°Ｃで液滴で加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。粗製生成物を次の反応工程のためにワークアップと精製を行うことなく直接使用した。
【１０６８】
中間体５３３の調製：
【１０６９】
【化２６０】
2019504067.tif 000397
【１０７０】
ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（６．０６ｇ；２８．０８ｍｍｏｌ）、中間体５３２（１６．６２ｇ；４７．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７０３ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）、および銅（Ｉ）ヨウ化物（３２３．７ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で９０°Ｃで一晩中撹拌した。水（９００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の中間体（８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ガソリンエーテル／酢酸エチル＝３／１）。生成物を含む画分を混合して真空で蒸発させることで、黄色の油として５ｇの中間体５３３（６１％）を得た。
【１０７１】
中間体５３４の調製：
【１０７２】
【化２６１】
2019504067.tif 000398
【１０７３】
ジオキサン（２０ｍＬ）中のジオキサン（５０ｍＬ；２００ｍｍｏｌ）中の中間体５３３（５ｇ；１７．１ｍｍｏｌ）とＨＣｌ ４Ｍの溶液を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空で蒸発させることで３．９１ｇの粗製の中間体５３４を得て、これを、それ以上精製することなく次の反応工程で直接関与させた。
【１０７４】
中間体５３５の調製：
【１０７５】
【化２６２】
2019504067.tif 000399
【１０７６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体５３４（３．９ｇ；１７．１０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３ｇ；１０２．６２ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１．４ｇ；１７．１０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．７ｇ、１０２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液（４００ｍＬ）でゆっくり塩基化し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（移動相：ガソリンエーテル／ＥｔＯＡｃ（１／２））。所望の画分を乾燥するまで蒸発させることで、１．５８ｇ（４５％）の中間体５３５を得た。
【１０７７】
中間体５３６の調製：
【１０７８】
【化２６３】
2019504067.tif 000400
【１０７９】
中間体５３５（１．５８ｇ；７．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および蒸留水（１０ｍＬ）に溶かした。鉄粉（２．１ｇ；３８．３５ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（２ｇ；３８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキを８０ｍＬの混合物ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／１）で洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５／１））。所望の画分を乾燥するまで蒸発させることで８８０ｍｇ（６５％）の中間体５３６を得た。
【１０８０】
実施例Ａ８１
中間体３８０の代替的な調製：
【１０８１】
【化２６４】
2019504067.tif 000401
【１０８２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）を−７８°Ｃに冷やし、塩化オキサリル（３ｍＬ；６．０４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＳＯ（８６５μＬ；１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１０Ｒ（２ｇ；４．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を液滴で加えた。反応混合物を−７８°Ｃで３０分で撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ；２４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−７８°Ｃで３時間続け、反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの希釈した水溶液を加え、水層はＤＣＭで（２回）抽出した。複合層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏから結晶化し、沈殿物を濾過し、ＤｉＰＥで洗浄し、乾燥させることで２ｇの中間体３８０を得た。
【１０８３】
中間体５４０の調製：
【１０８４】
【化２６５】
2019504067.tif 000402
【１０８５】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の中間体３８０（２ｇ；４．０４４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．６ｍＬ；２４．２６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１．４ｍＬ；２４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．５ｇ；４０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ；移動相：４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンから、２％のＭｅＯＨ、６０％のＥｔＯＡｃ、４０％のヘプタンまでの勾配）。生成物を含む画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで、１ｇ（３８％）の中間体５４０と８５５ｍｇの中間体３８０を得た。
【１０８６】
中間体５４１の調製：
【１０８７】
【化２６６】
2019504067.tif 000403
【１０８８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５４０（５００ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（６６μＬ；０．９３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２１５μＬ；１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、６％のＭｅＯＨ、９４％のＤＣＭまでの勾配）。生成物を含む画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで、５４０ｍｇ（定量）の中間体５４１を得た。
【１０８９】
中間体５４２の調製：
【１０９０】
【化２６７】
2019504067.tif 000404
【１０９１】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体５４０（４１５ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（７４μＬ；０．９６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２２３μＬ；１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９９．５％のＤＣＭ、０．５％のＭｅＯＨ）。生成物を含む画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで、３１８ｍｇ（６８％）の中間体５４２を得た。
【１０９２】
実施例Ａ８２
中間体５４３の調製：
【１０９３】
【化２６８】
2019504067.tif 000405
【１０９４】
ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ；５．８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（６６１ｍｇ；５ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（７５０ｍｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発によって取り除き、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分けた。有機質層をデカントし、水で、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ；移動相：０％のＥｔＯＡｃ、１００％の石油エーテルから、５０％のＥｔＯＡｃ、５０％の石油エーテルまでの勾配）。生成物を含む画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで、７００ｍｇ（５７％）の中間体５４３を得た。
【１０９５】
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする中間体２４３の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。元々の方法からの最も関連する小さな偏差は列の「量」で示されている。
【１０９６】
【表４２】
2019504067.tif 000406
【１０９７】
中間体５４４の調製：
【１０９８】
【化２６９】
2019504067.tif 000407
【１０９９】
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の中間体５Ｒ（１．５８ｇ；３ｍｍｏｌ）、中間体２４３（６６３ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）、および水性の２ＭのＮａＨＣＯ３（６ｍＬ；１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２１９ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２で再びパージし、１０時間８０°Ｃで加熱した。反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ；移動相：０％のＥｔＯＡｃ、１００％の石油エーテルから、５０％のＥｔＯＡｃ、５０％の石油エーテルまでの勾配）。画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで６００ｍｇ（３２％）の中間体５４４を得た。
【１１００】
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする中間体５４４の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。
【１１０１】
【表４３】
2019504067.tif 000408
【１１０２】
実施例Ａ８３
中間体５４９の調製：
【１１０３】
【化２７０】
2019504067.tif 000409
【１１０４】
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（３０．０ｇ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１の同等物）を加え、混合物を１時間−５〜５°Ｃで撹拌した。その後、ＴＨＦ（８５．０ｇ）中の中間体３ａの溶液を液滴で加え、混合物を２−４時間撹拌して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による転換をモニタリングした。その後、水（２１０ｍＬ）を液滴で加え、混合物を濃縮してほとんどのＴＨＦを取り除いた。その後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。二相分離の後、有機質層を水（２１０ｍＬ）で洗浄し、２−３回の分量まで濃縮し、シリカゲル（６０ｇ）のパッドをヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄して、このパッドで濾過して、６３．３ｇの中間体５４９を得た。
【１１０５】
中間体５５０の調製：
【１１０６】
【化２７１】
2019504067.tif 000410
【１１０７】
乾燥したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体５４９（５０．０ｇ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．５同等物）を加え、温度を６５−７０°Ｃに調節した。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．２同等物）を加え、混合物を２時間撹拌してＨＰＬＣによる転換をモニタリングした。水（３５０ｍＬ）を加え、混合物を３５０−４００ｍＬに濃縮した。ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、２０％の水性のＡｃＯＨの添加によってｐＨをｐ４−６まで調節した。層を分離し、水（３５０ｍＬ）を加えた。水性の８％のＮａＨＣＯ３でｐＨを７−８に調整後、層を分離し、有機質層を水（３５０ｍＬ）で洗浄して濃縮することで、６４ｇ（定量）の中間体５５０を得た。
【１１０８】
実施例Ａ８４
中間体５５３
【１１０９】
【化２７２】
2019504067.tif 000411
および中間体５５４
【１１１０】
【化２７３】
2019504067.tif 000412
の調製
【１１１１】
メタンスルホニルクロリド（３７７μＬ；４．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２流下においての５°ＣでＤＣＭ（２４ｍＬ）に中間体８（１．５ｇ；２．４４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（８４８μＬ；６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。反応混合物を室温で１時間５°Ｃで、その後２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機質層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）によって濾過し、溶媒を蒸発させること（３０°Ｃ）で１．８６ｇのオレンジ色の泡中間体５５３と中間体５５４を得た。次の反応工程でそれ以上精製することなく粗製生成物を用いた。
【１１１２】
中間体５５５
【１１１３】
【化２７４】
2019504067.tif 000413
および中間体５５６
【１１１４】
【化２７５】
2019504067.tif 000414
の調製
【１１１５】
密封管において、ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体５５３および中間体５５４（２６９ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．３２ｍＬ；３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、０〜４００Ｗの出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ  Ｐａｒｒョ）を使用して、１４０°Ｃで加熱した。反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１６０ｍｇ、黄色の油）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なむき出しのシリカ（bare silica）４０ｇ、移動相：０．４％のＮＨ４ＯＨ、９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ）。生成物を含む画分を集め、溶媒を蒸発させることで５９ｍｇ（２３％）の中間体５５５と、中間体５５５および中間体５５６の３９ｍｇの混合物を得た。２つの画分を次の反応工程のために組み合わせた。
【１１１６】
中間体５６０
【１１１７】
【化２７６】
2019504067.tif 000415
および中間体５６１
【１１１８】
【化２７７】
2019504067.tif 000416
の調製
【１１１９】
密封管では、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体５５３と中間体５５４（８５０ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（４７６ｍｇ；３．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８４４μＬ；４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間の固定された保持時間、０〜４００Ｗまでの出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ  Ｐａｒｒ）を使用して、１４０°Ｃで加熱した。反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１．０５ｇ、オレンジ油）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なむき出しのシリカ（ｂａｒｅ  ｓｉｌｉｃａ）４０ｇ、移動相：９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ）。生成物を含む画分を集め、溶媒を蒸発させることで中間体５６０と中間体５６１の５５５ｍｇの混合物を得た。
【１１２０】
中間体５６２
【１１２１】
【化２７８】
2019504067.tif 000417
および中間体５６３
【１１２２】
【化２７９】
2019504067.tif 000418
の調製
【１１２３】
出発物質（２８９ｍｇ；中間体５６２と中間体５６３の黄色の油性混合物）として、中間体５５３と中間体５５４の混合物と３−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、中間体５６０と中間体５６１の混合物の合成について記載されるような類似した手順に従って、中間体５６２と中間体５６３を調製した。
【１１２４】
中間体５５７
【１１２５】
【化２８０】
2019504067.tif 000419
および中間体５５８
【１１２６】
【化２８１】
2019504067.tif 000420
の調製
【１１２７】
出発物質（４８５ｍｇ）として中間体５５３と中間体５５４の混合物と２−メトキシエチルアミンを使用して、中間体５５５と中間体５５６の混合物の合成について記載されるような類似した手順に従って、中間体５５７と中間体５５８を調製した。
【１１２８】
中間体５５９
【１１２９】
【化２８２】
2019504067.tif 000421
および中間体５５９ｂｉｓ
【１１３０】
【化２８３】
2019504067.tif 000422
の調製
【１１３１】
出発物質として中間体５５３と中間体５５４の混合物とシクロプロピルアミンを使用して、中間体５５５と中間体５５６の混合物の合成について記載されるような類似した手順に従って、中間体５５９（１４５ｍｇ；１０％）と中間体５５９ｂｉｓ（１６８ｍｇ；１０％）を調製した。過剰圧力により反応の時間を５分に減少させた。
【１１３２】
実施例Ａ８５
中間体５６４の調製：
【１１３３】
【化２８４】
2019504067.tif 000423
【１１３４】
ボラン硫化ジメチル複合体（９．９ｍＬ；１９．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の４−メチル−２−ニトロ安息香酸（３ｇ；１６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、混合物を８０°Ｃで一晩中撹拌した。混合物を室温に冷まし、泡立ちが観察されなくなるまでＨＣｌの３Ｍ水溶液を液滴で反応系へ加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＣＯ３とブラインの飽和した水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去することで、２．４６ｇ（８９％）の中間体２４を得た。
【１１３５】
中間体５６５の調製：
【１１３６】
【化２８５】
2019504067.tif 000424
【１１３７】
ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の中間体５６４（２．４６ｇ；１４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化リンを加えた。反応物を室温で一晩中撹拌した。その後、中性のｐＨが得られるまで、ＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液を反応混合物に液滴で加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機質層をブラインで洗浄した。結果として生じる有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで、２．３９ｇの中間体６５６（７１％）を得た。
【１１３８】
中間体５６７の調製：
【１１３９】
【化２８６】
2019504067.tif 000425
【１１４０】
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の中間体５６６（１．１７ｇ；５．０９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．０３ｇ；１０．１７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．１３ｍＬ；１５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１時間撹拌し、その後、室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を減圧下で取り除くことで、１ｇ（７８％）の中間体５６７を得て、これをそれ以上精製することなく次の反応工程で使用した。
【１１４１】
中間体５７０の調製：
【１１４２】
【化２８７】
2019504067.tif 000426
【１１４３】
テトラヒドロ−１，４−オキサジン（５７４μＬ；６．５２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体５６５（５００ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ）に加え、溶液は１時間８０°Ｃで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性のＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去することで、５００ｍｇ（９７％）の中間体５７０を得た。
【１１４４】
実施例Ａ８６
中間体５７８の調製：
【１１４５】
【化２８８】
2019504067.tif 000427
【１１４６】
密封管内の酢酸（１５ｍＬ）中の３−ニトロ−ｐ−トルニトリル（１．２ｇ；７．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ；１４．８０ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（１８２ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）の混合物は、４０分間０〜４００Ｗまでの出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０（登録商標））を使用して１４０°Ｃで加熱した。混合物を氷水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固形物とＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンで取り上げ、溶媒を蒸発させることで中間体５７８と３−ニトロ−ｐ−トルニトリルの混合物の１．４７ｇの茶色の油を得て、これをそれ以上精製することなく次の反応工程で使用した。
【１１４７】
中間体５７９の調製：
【１１４８】
【化２８９】
2019504067.tif 000428
【１１４９】
Ｅｔ３Ｎ（１．７１ｍＬ；１２．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体５７８と３−ニトロ−ｐ−トルニトリル（１．４７ｇ；６．１０ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．８ｍＬ；９．１５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。反応物を室温で一晩中撹拌した。水とＤＣＭを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。有機質層を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（３．０７ｇ）をＤＣＭで取り上げ、混合物を濾過した。ケーキをＤＣＭ（２回）で洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物（１．３３ｇ；茶色の油）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２；４０ｇ、溶出剤：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃから８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃまで）。生成物を含む画分を集め、溶媒を蒸発させることで黄色の油として２２６ｍｇ（１５％）の中間体５７９を得た。
【１１５０】
中間体５８２の調製：
【１１５１】
【化２９０】
2019504067.tif 000429
【１１５２】
シクロプロピルアミン（３６７μＬ；５．２９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（６ｍＬ）に中間体５７８（５００ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去することで、粗製物を得て、これを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、３５０ｍｇ（９１％）の中間体５８２を得た。
【１１５３】
中間体５８６の調製：
【１１５４】
【化２９１】
2019504067.tif 000430
【１１５５】
中間体５７８（４００ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（５０２μＬ；３．３２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（６９４μＬ；４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を一晩中室温で撹拌した。溶媒を取り除き、粗製物をＥｔＯＡｃに溶かし、水でクエンチした。有機質層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタンとＤＣＭを用いるフラッシュフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集めて、溶剤を蒸発させることで２５０ｍｇ（５８％）の中間体５８６を得た。
【１１５６】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、調製のために使用される方法と類似した方法を使用することにより調製された。
【１１５７】
【表４４】
2019504067.tif 000431
【１１５８】
実施例Ａ８７
中間体５９８の調製：
【１１５９】
【化２９２】
2019504067.tif 000432
【１１６０】
密封管では、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の４−エテニル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（３５３ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（６７８ｍｇ；６．０８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ；８．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（５１９ｍｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：０．２％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、０．５％のＮＨ４ＯＨから、５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭ、９８％のＤＣＭまでの勾配）。生成物を含む画分を集めて蒸発させることで、４３１ｍｇ（８５％）の中間体５９８を得た。
【１１６１】
実施例Ａ８８
中間体６０２の調製：
【１１６２】
【化２９３】
2019504067.tif 000433
【１１６３】
中間体６０１（４４０ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ジオキサン（７．５ｍＬ；３０．１１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。粗製物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和した溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮することで、３００ｍｇ（９４％）の中間体６０２を得た。下記の表の化合物を、それぞれの出発物質からスタートして中間体６０２の調製のために使用される方法と類似した方法を使用することにより調製した。
【１１６４】
【表４５】
2019504067.tif 000434
【１１６５】
中間体６０３の調製：
【１１６６】
【化２９４】
2019504067.tif 000435
【１１６７】
ＭｅＯＨ（ｍＬ）中の中間体６０２（３００ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１８４μＬ；２．２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ギ酸（４２７μＬ；０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３００ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌は１時間続けた。その後、反応混合物はＮａＨＣＯ３の飽和した溶液の添加によって注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム（酢酸エチル１００％）にロードした。純粋な画分を集めて、溶剤を蒸発させることで２５０ｍｇ（７９％）の中間体６０３を得た。
【１１６８】
下記の表の化合物を、それぞれの出発物質からスタートして中間体６０３の調製のために使用される方法と類似した方法を使用することにより調製した。
【１１６９】
【表４６】
2019504067.tif 000436
【１１７０】
実施例Ａ８９
中間体６２３の調製：
【１１７１】
【化２９５】
2019504067.tif 000437
【１１７２】
４−メチル−２−ニトロフェノール（１ｇ；６．５３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶かして、透明な鮮黄色溶液を得た。Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ；３２．６５ｍｍｏｌ）を加え、色が真紅に暗くなるまで反応物を撹拌した。１，２−ジブロモエタン（２．８ｍＬ；３２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をは８０°Ｃで一晩中還流した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物（黄色油）をシリカゲルカラム上で精製し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して、１．３７ｇ（８０％）の中間体６２３を得た。
【１１７３】
中間体６２４の調製：
【１１７４】
【化２９６】
2019504067.tif 000438
【１１７５】
中間体６２４を、中間体６２３とシクロプロピルアミン（６００ｍｇ；４８％）からスタートする中間体５７０の調製に使用されたものと同様のプロトコルに従って調製した。
【１１７６】
中間体６２５の調製：
【１１７７】
【化２９７】
2019504067.tif 000439
【１１７８】
０°ＣのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６２４（５５０ｍｇ；２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５５９ｍｇ；２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。粗製物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去することで、粗製物を得て、これを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨを用いる溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を集め、溶媒を蒸発させることで７０４ｍｇ（９０％）の中間体６２５を得た。
【１１７９】
実施例Ａ９０
中間体６２８の調製：
【１１８０】
【化２９８】
2019504067.tif 000440
【１１８１】
丸底フラスコ内で、２−ブロモ−５−ニトロベンゼンカルバルデヒド（２９．１７ｇ、０．１２７ｍｏｌ）、オルソギ酸メチルエステル（２１ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中で混合した。その後、反応混合物を８時間還流した。反応物を冷まして溶媒を除去した。残留物を水、Ｋ２ＣＯ３、およびＤＣＭで取り上げた。有機質層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させることで、３４ｇ（９７％）の中間体６２８を得た。
【１１８２】
中間体６２９の調製：
【１１８３】
【化２９９】
2019504067.tif 000441
【１１８４】
ジオキサン（２１０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の中間体６２８（１５ｇ；５４．３３ｍｍｏｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３．８ｇ；６５．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４．８ｇ；０．１６４ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（４．５ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内のＮ２で脱気し、１６時間８０°Ｃで加熱した。混合物を水とＫ２ＣＯ３の混合物へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２５．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（３３０ｇのＳｉＯＨ  ３５−４０μｍ、９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃから６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃまでの勾配）。画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、１２．２１ｇ（８０％）の中間体６２９を得た。
【１１８５】
中間体６３０の調製：
【１１８６】
【化３００】
2019504067.tif 000442
【１１８７】
ＨＣｌ（水中の３Ｍ；５８．２８ｍＬ；０．１７５ｍｏｌ）を、室温の１，４−ジオキサン（２３３ｍＬ）中の中間体６３０（１２．２１ｇ；４３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌した。水、その後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機質層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させることで、８．９７ｇ（８８％）の中間体６３０を得た。
【１１８８】
中間体６３１の調製：
【１１８９】
【化３０１】
2019504067.tif 000443
【１１９０】
ＡＣＮ（２４０ｍＬ）中の中間体６３０（８．９７ｇ；３８．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（９．７ｍＬ；７６．６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６．３ｇ；７６．９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間室温で撹拌した。水を加え、反応混合物をＫ２ＣＯ３で塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（８．２４ｇ）の精製をシリカゲルクロマトグラフィーによって行った（定常期：不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  １２０ｇ、移動相：ＤＣＭ１００％から、ＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％、０．１％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）。所望の画分を集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、２．１５ｇの中間体６３１と４．２２ｇの不純な画分を得て、これらを、シリカゲルクロマトグラフィー（定常期：不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ  ８０ｇ、移動相：ＤＣＭ１００％から、ＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％、０．１％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって精製した。所望の画分を集めて、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、さらに２．６５ｇの中間体６３１を得た。全体の収率：４７％
【１１９１】
中間体６３２の調製：
【１１９２】
【化３０２】
2019504067.tif 000444
【１１９３】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体６３２（２．１５ｇ；８．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．４３ｇ）の混合物を１５時間室温で３バールのＨ２で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによって濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させることで、１．７６ｇ（９２％）の中間体６３２を得た。
【１１９４】
実施例Ａ９１
中間体６３５の調製：
【１１９５】
【化３０３】
2019504067.tif 000445
【１１９６】
密封したガラス器内で、乾燥したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（８００ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（９３８ｍｇ；５．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．６ｇ；１１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（１０分）で泡立たせた。その後、トリフェニルホスフィン（２０７ｍｇ；０．７９２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（８９ｍｇ；０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００°Ｃで一晩中加熱し、室温に冷まし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによって濾過し、有機質層をデカントされ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから、４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンまでの勾配）。生成物を含む画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、４８２ｍｇ（４２％）の中間体６３５を得た。
【１１９７】
中間体６３６の調製：
【１１９８】
【化３０４】
2019504067.tif 000446
【１１９９】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体６３５（４８２ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）とアダムス触媒（白金（ＩＶ）オキシド）（７５ｍｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間２バールのＨ２下で水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過によって取り除き、濾液を乾燥するまで蒸発させることで、４３７ｍｇの中間体６３６を得た。
【１２００】
実施例Ａ９２
中間体６３８
【１２０１】
【化３０５】
2019504067.tif 000447
および中間体６３９
【１２０２】
【化３０６】
2019504067.tif 000448
の調製
【１２０３】
中間体６３８と６３９を、中間体６３７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｘ２０ｍｍ；移動相：８０％のＣＯ２、２０％のｉＰｒＯＨ）上で行なったＳＦＣ分離によって得た。純粋な画分を集めて乾燥するまで蒸発させることで、１６９ｍｇの中間体６３８および１７７ｍｇの中間体６３９を得た。
【１２０４】
実施例Ａ９３
中間体６４０の調製：
【１２０５】
【化３０７】
2019504067.tif 000449
【１２０６】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３３ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体５５９ｂｉｓ（１６４ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７５μＬ；５．０１ｍｍｏｌ）、酢酸（２８．７μＬ；０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物をＮ２下で室温において一晩中撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液で塩基化し、溶媒を蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液で洗浄した。水層はＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機物層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２０９ｍｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、４ｇ；溶出剤：９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから、９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨまで）。生成物を含む画分を集め、溶媒を蒸発させることで、黄色の油として１０６ｍｇ（６３％）の中間体６４０を得た。
【１２０７】
実施例Ａ９４
中間体６４２の調製：
【１２０８】
【化３０８】
2019504067.tif 000450
【１２０９】
エタンスルホニルクロリド（１．２８ｍＬ；１３．５ｍｍｏｌ）を、室温のＡＣＮ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３−（メチルアミノ）フェニル）カルバメート（２ｇ、９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７９ｍＬ、２６．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。溶液を４時間室温で撹拌した。水を加えて、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、８０ｇ、移動相：９０％：ＤＣＭ、１０％ヘプタンから、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）。画分を組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、８０ｇ、移動相：７０％：ＤＣＭ、３０％のヘプタンから、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって再精製された２．５５ｇの不純な画分を得た。画分を組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、１．２４ｇ（３９％、ＬＣ／ＭＳに基づく８８％の純度）の中間体６４２（８８％で３９％純粋）を得た。
【１２１０】
中間体６４３の調製：
【１２１１】
【化３０９】
2019504067.tif 000451
【１２１２】
ＴＦＡ（２．６６ｍＬ、３４．７１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２２．１ｍＬ）中の中間体６４２（１．２４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ：１００％からＤＣＭ：９７％、ＭｅＯＨ：３％、ＮＨ４ＯＨ：０．３％）することで、１．１７ｇの中間体６４３を得た。
【１２１３】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製：
【１２１４】
【化３１０】
2019504067.tif 000452
【１２１５】
Ｍｅ−ＴＨＦ（０．７Ｌ）中の中間体８Ｒ（３６．００ｇ、７１．０８ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４２．１５ｍＬ、１４２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間３０分室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３（７００ｍＬ）の１０％水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈した。その後、（デカンテーションしやすくするため）１００ｍＬのＮａＣｌの飽和した溶液を加えた。有機質層をデカントし、３００ｍＬのＫ２ＣＯ３の１０％水溶液（＋１００ｍＬのＮａＣｌの飽和した溶液）、その後、ＮａＣｌの飽和した溶液（２００ｍＬ）で再び洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を３００ｍＬのＥｔＯＨで３回取り上げ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮで取り上げ、５０°Ｃで撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、乾燥させることで（５時間真空下において５０°Ｃ）、２７ｇの化合物１（９６％の収率）を得た。その後、様々な反応由来の化合物１の様々なバッチ（バッチ１：３６．８ｇ、バッチ２：２７ｇ、バッチ３：５．７ｇ、バッチ４：７．４５ｇ、バッチ５：６．７ｇ）をＣＨ３Ｎ（２５０ｍＬ）中で一緒に混合して、懸濁液を１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、５０°Ｃで一晩中乾燥させることで、８１．１ｇの化合物１（９７．１％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．：２２２°Ｃ（ＤＳＣ）。
【１２１６】
化合物４の調製：
【１２１７】
【化３１１】
2019504067.tif 000453
【１２１８】
Ｍｅ−ＴＨＦ（８．９ｍＬ）中の中間体１９（４０３．００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で処置し、１７時間室温で撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、粗製混合物を真空で蒸発させることで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製された（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／（５％の水溶性のＮＨ３を含むＭｅＯＨ）、９８：２から８５：１５までの勾配）乾燥した充填物を得た。
生成物を含む画分を組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、固形物を得た。この固形物をＥｔＯＨから再結晶化した。室温に冷ました後、混合物をガラスフリット上で濾過した。固形物をＥｔ２Ｏで洗浄し、集めて、真空で乾燥させることで、１９１ｍｇの化合物４（２工程にわたって６０％の収率、浅黄色固形物）を得た。Ｍ．Ｐ．＝１９３°Ｃ（ＤＳＣ）。
【１２１９】
化合物６８の調製：
【１２２０】
【化３１２】
2019504067.tif 000454
【１２２１】
Ｍｅ−ＴＨＦ（１．６０ｍＬ）中の中間体２３７（１３２．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．３０ｍＬ、１Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物は、２４時間室温で撹拌した。混合物を水の上に注ぎ、有機質層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた（バッチ１、５２ｍｇ）。水相をＤＣＭとＭｅＯＨで再び抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた（バッチ２、７７０ｍｇ）。水層の不溶性の生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。セライトをＤＣＭとＭｅＯＨで連続して洗浄した。この有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた（バッチ３、３００ｍｇ）。バッチを組み合わせて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、固形の沈殿物、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０までの勾配）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（８４ｍｇ）をＥｔＯＨで取り上げ、粉砕し、濾過し、乾燥させることで３１ｍｇの化合物６８（２８％の収率）を得た。
【１２２２】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物１の調製について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量（ｍｇ）」の列の追加情報として示されている。
【１２２３】
【表４７−１】
2019504067.tif 000455
【１２２４】
【表４７−２】
2019504067.tif 000456
【１２２５】
【表４７−３】
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【１２２６】
【表４７−４】
2019504067.tif 000458
【１２２７】
【表４７−５】
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【１２２８】
【表４７−６】
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【１２２９】
【表４７−７】
2019504067.tif 000461
【１２３０】
【表４７−８】
2019504067.tif 000462
【１２３１】
【表４７−９】
2019504067.tif 000463
【１２３２】
【表４７−１０】
2019504067.tif 000464
【１２３３】
【表４７−１１】
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【１２３４】
【表４７−１２】
2019504067.tif 000466
【１２３５】
【表４７−１３】
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【１２３６】
【表４７−１４】
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【１２３７】
【表４７−１５】
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【１２３８】
【表４７−１６】
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【１２３９】
【表４７−１７】
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【１２４０】
【表４７−１８】
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【１２４１】
【表４７−１９】
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【１２４２】
【表４７−２０】
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【１２４３】
【表４７−２１】
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【１２４４】
【表４７−２２】
2019504067.tif 000476
【１２４５】
【表４７−２３】
2019504067.tif 000477
【１２４６】
【表４７−２４】
2019504067.tif 000478
【１２４７】
【表４７−２５】
2019504067.tif 000479
【１２４８】
化合物１５５の調製：
【１２４９】
【化３１３】
2019504067.tif 000480
【１２５０】
Ｍｅ−ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の中間体４２３（１０．６６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で処置し、３時間室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を加え、混合物を１０％の水性のＫ２ＣＯ３（３×４００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）とブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄した。有機質層を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ＋２００ｍＬ）中において還流下で溶かした。溶液を一晩中室温に冷ました。その後、沈殿物を濾過し、乾燥させることで、オフホワイト固形物として６．３７ｇ（７５％）の化合物１５５を得た。Ｍ．Ｐ．：２１８°Ｃ（ＤＳＣ）。
【１２５１】
化合物１５６の調製：
【１２５２】
【化３１４】
2019504067.tif 000481
【１２５３】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１．５ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）をＭｅ−ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４３０（４５１ｍｇ；０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を１０％の水性のＫ２ＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることで、２９５ｍｇ（８１％）の化合物１５６を得た。Ｍ．Ｐ．：２０６°Ｃ（ＤＳＣ）
【１２５４】
化合物２３２の調製：
【１２５５】
【化３１５】
2019504067.tif 000482
【１２５６】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ；０．６５ｍＬ；０．６５ｍｍｏｌ）をＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体６１８（２３４ｍｇ；０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を１０％の水性のＫ２ＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることで１３３ｍｇの中間体化合物を得て、これを５０°ＣのＭｅＯＨ中で懸濁させ、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることで、７７ｍｇ（４７％）の化合物２３２を得た。Ｍ．Ｐ．：１６７°Ｃ（ＤＳＣ）
【１２５７】
化合物２２１の調製：
【１２５８】
【化３１６】
2019504067.tif 000483
【１２５９】
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１６４．４ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体５６９（２６０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、一晩中撹拌した。反応混合物を飽和した水性のＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ヘプタンで出発して及びＥｔＯＡｃの割合を増加させながら、溶出剤としてヘプタンと酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を混合して、濃縮することで１７０ｍｇ（８１％）の化合物２２１を得た。ＭＰ＝１８１°Ｃ（ＭＰ５０）。
【１２６０】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物２２１の調製について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量（ｍｇ）」の列の追加情報として示されている。
【１２６１】
【表４８−１】
2019504067.tif 000484
【１２６２】
【表４８−２】
2019504067.tif 000485
【１２６３】
【表４８−３】
2019504067.tif 000486
【１２６４】
実施例Ｂ２
化合物１の代替的な調製Ａ：
【１２６５】
【化３１７】
2019504067.tif 000487
【１２６６】
１，４−ジオキサン（２．３Ｌ）中の中間体７Ｒ（２３１ｇ、０．５５６ｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７９ｇ、０．９５ｍｏｌ）と３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１１０ｇ、０．８３ｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回パージし、１２時間９５°Ｃで撹拌した。その後、反応混合物を２０°Ｃに冷まし、ＮａＨＣＯ３の溶液を加えて混合物を中和した。形成された沈殿した固形物を濾過し、１７９ｇの中間体７Ｒで行われた反応に由来する別の沈殿物と組み合わせた。結果として生じる固形物をＭｅ−ＴＨＦ（５Ｌ）に溶かし、水で３回（３×５Ｌ）で洗浄した。シランチオール樹脂［Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｍｅｒｙｅｒ  ＣＯ．，ＬＴＤから］（６０ｇ）を混合物に加え、１．５時間還流した。その後、結果として生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５Ｌ）中で懸濁させ、濾過し、ＴＨＦ（３Ｌ）中で一晩中溶かした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６Ｌ）をＴＨＦに加え、固形物を沈殿させ、濾過し、乾燥させることで、２４３ｇの化合物１を得た。
【１２６７】
化合物１の代替的な調製Ｂ：
ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体６Ｒ（１０．０ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（３．０同等物）の溶液を、水の含有量が＜０．１％（ＫＦ滴定によって決定される）となるまで、共沸して乾燥させた。その後、３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１．３の同等物）を加え、水の含有量が＜０．３％（ＫＦ滴定によって決定される）となり、量がおよそ５０ｍＬとなるまで、混合物を共沸して乾燥させた。その後、混合物を２４時間９０°Ｃに加熱して、ＨＰＬＣによる転換をモニタリングした。完全転換の後、混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）を加えた。撹拌の１時間後、層を分離させた。有機質層をおよそ５０ｍＬに濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を５０°Ｃで２時間かけて加えた。混合物を４時間かけて１０°Ｃに冷まし、その後、濾過して、乾燥後に５ｇ（ＨＰＬＣによって評価された純度９８％）の化合物１を得た。
【１２６８】
化合物１の再結晶化：
室温のＴＨＦ（１３５０ｍＬ）中の化合物１（２７０ｇ）の溶液に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２１６０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を濾過し、生成物を５０°Ｃで真空下において乾燥させることで、黄色の固形物として２１０ｇ（ＨＰＬＣによって評価された純度の９９．４％）の化合物１を得た。
【１２６９】
化合物１４８の代替的な調製Ｂ：
【１２７０】
【化３１８】
2019504067.tif 000488
【１２７１】
化合物１４８も、同様の手順と、中間体７Ｒと中間体３９３（１５１ｍｇ；２４％）からスタートする化合物１の代替的な調製Ａに従って調製した。
【１２７２】
化合物１５２の代替的な調製Ｂ：
【１２７３】
【化３１９】
2019504067.tif 000489
【１２７４】
化合物１５２も、同様の手順と、中間体７Ｒと中間体４１０からスタートする化合物１の代替的な調製Ａに従って調製した。
【１２７５】
化合物２００の調製：
【１２７６】
【化３２０】
2019504067.tif 000490
【１２７７】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体７Ｒ（４１５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２８５ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２３ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）の混合物を９５°Ｃで一晩中加熱した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＡＣＮで取り上げ、沈殿物を濾過し、乾燥させることで、２１６ｍｇ（４７％）の化合物２００を得た。Ｍ．Ｐ．：２６０°Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ）
【１２７８】
実施例Ｂ３
化合物１５の調製：
【１２７９】
【化３２１】
2019504067.tif 000491
【１２８０】
ＴＢＡＦ（シリカ上の１．５ｍｍｏｌ／ｇ）（１．６０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体５７（３４０．００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応は完了していなかった。さらに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、紙で濾過し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機質層をデカントし、水で、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０．５％のＮＨ４ＯＨ、１０％のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ、４０％のヘプタン）。純粋な画分を集めて、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで取り上げ、沈殿物を濾過し、乾燥させることで、１３４ｍｇの化合物１５（５０％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．（ゴム）＝１１０°Ｃ（Ｋ）。
【１２８１】
化合物７３の調製：
【１２８２】
【化３２２】
2019504067.tif 000492
【１２８３】
丸底フラスコ内で、中間体２５３（２２１．００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅ−ＴＨＦ（１０．３ｍＬ）で希釈した。その後、その溶液を０°Ｃに冷まし、ＴＢＡＦ（シリカゲル１．５ｍｍｏｌ／ｇ、１．５２ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌して、温度が室温に到達させて、その後、ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの飽和した溶液間で分割させた。層を分離させた。水層をＤＣＭで再度抽出した。有機質層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物（２２５ｍｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、９８％のＤＣＭから、１％のＮＨ４ＯＨ、１０％のＭｅＯＨ、９０％のＤＣＭまでの勾配）。純粋な画分を集めて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（７９ｍｇ、４４％）をＥｔ２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることで、５４ｍｇの化合物７３（３０％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝２０１°Ｃ（ＤＳＣ）。
【１２８４】
化合物７４の調製：
【１２８５】
【化３２３】
2019504067.tif 000493
【１２８６】
ＴＢＡＦ（シリカゲル１．５ｍｍｏｌ／ｇ上の）（３．７０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体２５６（１．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（２．８０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、紙で濾過し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機質層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨ、３％のＭｅＯＨ、９７％のＤＣＭから、１％のＮＨ４ＯＨ、１０％のＭｅＯＨ、９０％のＤＣＭまでの勾配）。生成物を含む画分を集め、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物の２回目の精製を行った（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ０．５％のＮＨ４ＯＨ、５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭ）。純粋な画分を集めて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（５２０ｍｇ、５４％）をＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化し、沈殿物を濾過して乾燥させることで、４４３ｍｇの化合物７４（４６％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝１２４°Ｃ（Ｋ）。
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量（ｍｇ）」の列の追加情報として示されている。
【１２８７】
【表４９】
2019504067.tif 000494
【１２８８】
実施例Ｂ４
化合物７の調製：
【１２８９】
【化３２４】
2019504067.tif 000495
【１２９０】
ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を５°ＣのＤＣＭ（アミレン１０ｍＬで安定させた）中の中間体３０（２７０．００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％の水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過して乾燥させることで、１６５ｍｇの化合物７（７５％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．：２１５°Ｃ（ＤＳＣ）。
【１２９１】
化合物１の代替的な調製Ｂ：
【１２９２】
【化３２５】
2019504067.tif 000496
【１２９３】
ＴＦＡ（３．９３ｍＬ、５１．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５．４ｍＬ）中の中間体１０Ｒ（１．１６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に５°Ｃで加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１２００ｍｇ、黄色の固形物）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、沈着物固形物、３０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．５％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）。生成物を含む画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、３つのバッチ（黄色の粉末としてバッチ１：１６７ｍｇ、バッチ２：５６８ｍｇ、およびバッチ３：２５３ｍｇ）を得た。バッチ２と３を集めてキラルＳＦＣを介して精製した（定常期：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ２、３６％のＥｔＯＨ、４％のＤＣＭ）。生成物を含む画分を組み合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物（３８８ｍｇ）を、化合物１の２つの他のバッチ（５１７ｍｇと２００ｍｇ）と組み合わせて、ＣＨ３ＣＮで取り上げることで、１．１６５ｇの化合物１（淡黄色粉末）を得た。
【１２９４】
化合物６６の調製：
【１２９５】
【化３２６】
2019504067.tif 000497
【１２９６】
ＴＦＡ（０．４７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ、アミレンで安定させた）中の中間体２２９（２２７．００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に５°Ｃで加えた。反応混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機質層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中で懸濁させ、混合物を２時間５０°Ｃで加熱した。沈殿物を濾過し乾燥させることで、１１４ｍｇの化合物６６（６１％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝１６５°Ｃ（Ｋ）。
【１２９７】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物７、１、あるいは６６の調製について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量（ｍｇ）」の列の追加情報として示されている。
【１２９８】
【表５０−１】
2019504067.tif 000498
【１２９９】
【表５０−２】
2019504067.tif 000499
【１３００】
【表５０−３】
2019504067.tif 000500
【１３０１】
【表５０−４】
2019504067.tif 000501
【１３０２】
【表５０−５】
2019504067.tif 000502
【１３０３】
【表５０−６】
2019504067.tif 000503
【１３０４】
【表５０−７】
2019504067.tif 000504
【１３０５】
【表５０−８】
2019504067.tif 000505
【１３０６】
【表５０−９】
2019504067.tif 000506
【１３０７】
【表５０−１０】
2019504067.tif 000507
【１３０８】
実施例Ｂ５
化合物２１の調製：
【１３０９】
【化３２７】
2019504067.tif 000508
【１３１０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８５（０．２８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶液は真空で濃縮し、きれいなＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物をさらに１時間で撹拌し、溶液を真空で濃縮した。残留物を５０°Ｃにおいて２時間ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分け、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を質量で誘発される自動精製システムによって精製した。
【１３１１】
実施例Ｂ６
化合物２３の調製：
【１３１２】
【化３２８】
2019504067.tif 000509
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３Ｍ）（２．１８ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９３（６９８．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を還流で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和した溶液で注意深く中和させた。その後、数ｍＬのＭｅＯＨを加えて沈殿物を可溶化させた。反応混合物を分離させ、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物（６２０ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で取り上げた。沈殿物を濾過し、１５ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で再び取り上げた。結果として生じたスラリー懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。結果として生じた残留物（２２６ｍｇ）をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、固形沈殿物、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２から９４：６までの勾配）。生成物を含む画分を濃縮することで化合物２３の２つのバッチ：バッチＡ（１３１ｍｇ、３８％の収率）とバッチＢ（２３ｍｇ、６％の収率）を得た。複数の溶媒を含有するバッチＡをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で可溶化し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮで取り上げた。沈殿物を濾過することで、乾燥後に化合物２３（１１２ｍｇ）のバッチＣを得たが、依然として幾つかの溶媒を含んでいた。最後に、バッチＣをＣＨ３ＣＮに溶かし、濃縮し、ＤＣＭ／ＥｔＯＨで取り上げた。された。沈殿物を濾過し、乾燥させることで、さらに９３ｍｇの化合物２３（２７％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．：＞２６０°Ｃ（Ｋ）。全体の収率は３３％であった。
【１３１３】
化合物４５の調製：
【１３１４】
【化３２９】
2019504067.tif 000510
【１３１５】
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３Ｍ）（１．３２ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の中間体１６４（２６９．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を還流で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させることで、オレンジ色の粉末を得た。残留物（２２０ｍｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２５ｇ、固形沈殿物、移動相  ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、１％のＮＨ４ＯＨ、１０％のＭｅＯＨ、９０％のＤＣＭまでの勾配）。生成物を含む画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、６９ｍｇの黄色の固形物を得た。この固形物をＥｔ２Ｏ中で取り上げることで、６２ｍｇの化合物４５（３４％の収率、白色粉末）を得た。Ｍ．Ｐ．＝１６９°Ｃ（Ｋ）。
【１３１６】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物２３あるいは４５の調製について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。
【１３１７】
【表５１−１】
2019504067.tif 000511
【１３１８】
【表５１−２】
2019504067.tif 000512
【１３１９】
【表５１−３】
2019504067.tif 000513
【１３２０】
化合物１７０の調製：
【１３２１】
【化３３０】
2019504067.tif 000514
【１３２２】
１，４−ジオキサン（０．１９ｍＬ；０．７５９ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌをアセトニトリル（２．４ｍＬ）中の中間体４６１（８４ｍｇ；０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で５０°Ｃで乾燥させることで、０．０６８ｇ（８２％）の化合物１７０を得た。ＭＰ＝２０７°Ｃ（ｋｏｆｌｅｒ）。
【１３２３】
化合物１７１の調製：
【１３２４】
【化３３１】
2019504067.tif 000515
【１３２５】
化合物１７１を、中間体４６４（２３５ｍｇ；９９％；ＭＰ＝２４９°Ｃ、ｋｏｆｌｅｒ）からスタートして、化合物１７０の調製に使用された方法に類似した方法を使用することにより合成した。
【１３２６】
化合物１８０の調製：
【１３２７】
【化３３２】
2019504067.tif 000516
【１３２８】
化合物１８０を、中間体４８２ｂｉｓ（１６２ｍｇ；８１％；ＭＰ＝１９４°Ｃのガム、ｋｏｆｌｅｒ）からスタートして、化合物１７０の調製に使用された方法に類似した方法を使用することにより合成した。
【１３２９】
化合物１８４の調製：
【１３３０】
【化３３３】
2019504067.tif 000517
【１３３１】
化合物１８４を、中間体４８７（２２３ｍｇ；６０％；ＭＰ＝１３４°Ｃのガム、ｋｏｆｌｅｒ）からスタートして、化合物１７０の調製に使用された方法に類似した方法（シクロペンチルメチルエーテル中のＨＣｌ ３Ｎを使用する）を使用することにより合成した。
【１３３２】
化合物２３５の調製：
【１３３３】
【化３３４】
2019504067.tif 000518
【１３３４】
中間体６２７（５００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を含む丸底フラスコ内で、ＨＣｌ  ４Ｍ／ジオキサン（３．５ｍＬ；１４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。粗製物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和した溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮することで、粗製物を得て、これを、ＤＣＭ（７５％）：ＭｅＯＨ（２５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を集め、溶媒を蒸発させることで、９５ｍｇ（３２％）の中間体２３５を得た。
【１３３５】
化合物２３７の調製：
【１３３６】
【化３３５】
2019504067.tif 000519
【１３３７】
化合物２３７は、中間体６３９（１２３ｍｇ；８６％）からスタートする化合物２３５の調製に使用された方法に類似する方法（溶媒としてＤＣＭを使用する）を使用することにより合成された。
【１３３８】
化合物２３８の調製：
【１３３９】
【化３３６】
2019504067.tif 000520
【１３４０】
化合物２３８は、中間体６３８（１１６ｍｇ；８８％）からスタートする化合物２３５の調製に使用された方法に類似する方法（溶媒としてＤＣＭを使用する）を使用することにより合成された。
【１３４１】
実施例Ｂ７
化合物７８の調製：
【１３４２】
【化３３７】
2019504067.tif 000521
【１３４３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２７７（２２７．００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を２時間室温で加え、撹拌した。溶液を真空で濃縮することで、オレンジ油を得た。残留物を逆相半分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラム、移動相：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ中３０％〜８０％の勾配）。所望の画分を組み合わせて冷凍乾燥させることで、３２ｍｇの化合物７８（２６％、黄色の固形物）を得た。
【１３４４】
化合物１１０の調製：
【１３４５】
【化３３８】
2019504067.tif 000522
【１３４６】
中間体３５７（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７．５ｍＬ）中で撹拌した。この溶液に、ＴＦＡ（１２．５ｍｌ）を０°Ｃで加え、１時間室温で撹拌した。結果として生じた反応混合物に、ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８になるまで加えた。いくつかの固形物を沈殿させ、濾過することで、粗製生成物を得た。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、１００×１９ｍｍｘ５μｍ、移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）１２分で３０％から６０％のＣＨ３ＣＮ、その後、２分で１００％のＣＨ３ＣＮ、流速＝２５ｍＬ／分）。純粋な画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させることで、１０２ｍｇの化合物１１０（２４％の収率、白色固形物）を得た。
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物７８あるいは１１０の合成について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量（ｍｇ）」の列の追加情報として示されている。
【１３４７】
【表５２−１】
2019504067.tif 000523
【１３４８】
【表５２−２】
2019504067.tif 000524
【１３４９】
【表５２−３】
2019504067.tif 000525
【１３５０】
【表５２−４】
2019504067.tif 000526
【１３５１】
【表５２−５】
2019504067.tif 000527
【１３５２】
【表５２−６】
2019504067.tif 000528
【１３５３】
【表５２−７】
2019504067.tif 000529
【１３５４】
【表５２−８】
2019504067.tif 000530
【１３５５】
【表５２−９】
2019504067.tif 000531
【１３５６】
【表５２−１０】
2019504067.tif 000532
【１３５７】
【表５２−１１】
2019504067.tif 000533
【１３５８】
実施例Ｂ８
化合物８０の調製：
【１３５９】
【化３３９】
2019504067.tif 000534
【１３６０】
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３Ｍ）（１．７２ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１９．３ｍＬ）中の中間体２８１（３０４．００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応をＬＣ／ＭＳによってチェックしたが、なんの転換も観察されなかった。同様に、反応物を４５°Ｃで一晩中加熱した。転換を促すために、温度はもう１日６５°Ｃまで上昇させた。反応の完了後、結果として生じた混合物を室温に冷まし、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１８３ｍｇ、黄色の油）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、１．５％のＮＨ４ＯＨ、１５％のＭｅＯＨ、８５％のＤＣＭまでの勾配）。生成物を含む画分を蒸発させた。残留物（１０３ｍｇ、黄色の油）を逆相半分取ＨＰＬＣによって精製した（定常期：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：４０％のＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、６０％のＭｅＯＨから、０％のＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、１００％のＭｅＯＨまでの勾配）。生成物を含む画分を濃縮することで無色の油を得た。残留物（６０ｍｇ）をＥｔ２Ｏで沈殿させることで、５４ｍｇの化合物７８（２１％の収率、白色粉末）を得た。Ｍ．Ｐ＝１９２°Ｃ（Ｋ）。下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物８０の調製について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量（ｍｇ）」の列の追加情報として示されている。
【１３６１】
【表５３−１】
2019504067.tif 000535
【１３６２】
【表５３−２】
2019504067.tif 000536
【１３６３】
【表５３−３】
2019504067.tif 000537
【１３６４】
実施例Ｂ９
化合物１１０の調製：
【１３６５】
【化３４０】
2019504067.tif 000538
【１３６６】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）中の中間体３５７（１６０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製した（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０、５μｍ、移動相：水（０．０５％のアンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ、勾配：１０分で３３％から６３％までのＣＨ３ＣＮ、その後、３分で１００％のＣＨ３ＣＮ  ２５ｍＬ／分の流速）。所望の画分を集め、溶媒を真空で濃縮することで、３８ｍｇの化合物１１０（２８％の収率）を得た。
【１３６７】
実施例Ｂ１０
化合物１１１の調製：
【１３６８】
【化３４１】
2019504067.tif 000539
【１３６９】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ））をＭｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３６２（１６８．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機質層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤｉＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して乾燥させることで、１０２ｍｇの化合物１１１（７６％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝２１９°Ｃ（Ｋ）。
【１３７０】
実施例Ｂ１１
化合物１３５の調製：
【１３７１】
【化３４２】
2019504067.tif 000540
【１３７２】
ＴＦＡ（０．８８ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を５°ＣのＤＣＭ（アミレンで安定させた）（６ｍＬ）中の中間体３８３（１７８．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、反応混合物をこの温度で３０分で撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３から９５：５までの勾配）。純粋な画分を集め、乾燥するまで蒸発させた。残留物（９８ｍｇ）をアキラルＳＦＣによるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（定常期：２−エチルピリジン  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：７５％のＣＯ２、２５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させた。残留物（５２ｍｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させることで、２５ｍｇの化合物１３５（１７％の収率）を得た。
【１３７３】
化合物１３６の調製：
【１３７４】
【化３４３】
2019504067.tif 000541
【１３７５】
ＴＦＡ（０．７７ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）を５°ＣでＤＣＭ（アミレンで安定させた）（５ｍＬ）中の中間体３８４（１４７．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３から９５：５までの勾配）。純粋な画分を集め、乾燥するまで蒸発させた。残留物（４４ｍｇ）を逆相によって精製した（定常期：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：６０％のＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、４０％のＭｅＯＨから、０％のＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、１００％のＭｅＯＨまでの勾配）。混合物をＣＨ３ＣＮによって取り上げ、濾過して乾燥させることで、２４ｍｇの化合物１３６（２０％の収率）を得た。
【１３７６】
実施例Ｂ１２
化合物１３７の調製：
【１３７７】
【化３４４】
2019504067.tif 000542
【１３７８】
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（８ｍＬ；３２．２４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（９５ｍＬ）中の中間体３８５（３．５７ｇ；６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を３時間撹拌した。懸濁液を１５分間超音波で処理し、その後、沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、真空下で５０°Ｃで乾燥させることで、２．９２ｇ（８６％）の化合物１３７を得た。Ｍ．Ｐ．２９０°Ｃ（ＤＳＣ）。
【１３７９】
化合物１３８の調製：
【１３８０】
【化３４５】
2019504067.tif 000543
【１３８１】
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（３５．２ｍＬ；１４０．９３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４００ｍＬ）中の中間体３８６（１６ｇ；２８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を３時間撹拌した。その後、懸濁液を３０分間超音波で処理した。沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させることで、１４．２１ｇ（９３％）の化合物１３８を得た。
【１３８２】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物１３７あるいは１３８の調製について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。
【１３８３】
【表５４−１】
2019504067.tif 000544
【１３８４】
【表５４−２】
2019504067.tif 000545
【１３８５】
実施例Ｂ１３
化合物１８２の調製：
【１３８６】
【化３４６】
2019504067.tif 000546
【１３８７】
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２１３ｍｇ；５．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体４８３（５７０ｍｇ；１．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（２１３ｍｇ；５．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を再び加え、反応混合物をもう２４時間室温で撹拌した。反応物を４時間６０°Ｃで加熱した。反応混合物を３Ｎの水性のＨＣｌで酸性化し、ＡＣＮで希釈し、濃縮した。残留物を水から結晶化した。沈殿物を濾過して乾燥させることで、４０２ｍｇ（８４％）の化合物１８２を得た。
【１３８８】
化合物２０２の調製：
【１３８９】
【化３４７】
2019504067.tif 000547
【１３９０】
化合物２０２は、中間体５２２（４９１ｍｇ；８４％）からスタートする化合物１８２の調製に使用された方法に類似する方法に従って調製された。
【１３９１】
Ｃ．最終化合物の転換
実施例Ｃ１
化合物１２５の調製：
【１３９２】
【化３４８】
2019504067.tif 000548
ＤＩＰＥＡ（２．１６ｍＬ、１２．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０７ｍＬ）とＤＭＦ（３．８８ｍＬ）の混合物中の化合物１（９９２．００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２８ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３．８０ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に５°Ｃで液滴で加えた。その混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２ｇ、黄色の油）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９８：２までの勾配）。生成物を含む画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、化合物１２５の５６６ｍｇの第１のバッチ（ＬＣ／ＭＳに基づく５８％の純度、黄色の油）を得た。それ以外の画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、化合物１２５の第２のバッチ（８００ｍｇ、黄色の油）を得た。このバッチをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって再び精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ、１００％）。生成物を含む画分を集め、蒸発させた。残留物（５６３ｍｇ、黄色の粉末）をＣＨ３ＣＮで取り上げて３９３ｍｇの化合物１２５（３６％の収率、黄色の粉末）を得た。Ｍ．Ｐ＝２１３°Ｃ（Ｋ）。
【１３９３】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物１２５の調製について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量（ｍｇ）」の列の追加情報として示されている。
【１３９４】
【表５５】
2019504067.tif 000549
【１３９５】
実施例Ｃ２
化合物１２５の調製：
【１３９６】
【化３４９】
2019504067.tif 000550
【１３９７】
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（１２６．００μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２００．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に５°Ｃで液滴で加えた。結果として生じた反応混合物を室温に温めて１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、その週にわたって真空で５０°Ｃで乾燥させることで、２０４ｍｇの化合物１２９（９３％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝１９０°Ｃ（Ｋ）。
【１３９８】
実施例Ｃ３
化合物１３０の調製：
【１３９９】
【化３５０】
2019504067.tif 000551
【１４００】
水性のＨ２ＳＯ４（３Ｍ）（１６８．００μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２００．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に５°Ｃで液滴で加えた。結果として生じた反応混合物を室温に温めて１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、その週にわたって真空で５０°Ｃで乾燥させることで、２１４ｍｇの化合物１３０（８３％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝２６４°Ｃ（Ｋ）。
【１４０１】
実施例Ｃ４
化合物１３１の調製：
【１４０２】
【化３５１】
2019504067.tif 000552
【１４０３】
リン酸（３Ｍ）（１６８．００μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２００．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に５°Ｃで液滴で加えた。結果として生じた反応混合物を室温に温めて１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、その週にわたって真空で５０°Ｃで乾燥させることで、２２８ｍｇの化合物１３１（７５％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝１７４°Ｃ（Ｋ）。
【１４０４】
実施例Ｃ５
化合物１３２の調製：
【１４０５】
【化３５２】
2019504067.tif 000553
【１４０６】
メタンスルホン酸（３３．００μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２００．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に液滴で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空で５０°Ｃで乾燥させることで、１１５ｍｇの化合物１３２（４６％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝２３４°Ｃ（Ｋ）。
【１４０７】
実施例Ｃ６
化合物１３３の調製：
【１４０８】
【化３５３】
2019504067.tif 000554
【１４０９】
水（０．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸、一水和物（９６．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２００．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に液滴で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空で５０°Ｃで乾燥させることで、２２９ｍｇの化合物１３３（７９％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝２６２°Ｃ（Ｋ）。
【１４１０】
実施例Ｃ７
化合物１３４の調製：
【１４１１】
【化３５４】
2019504067.tif 000555
【１４１２】
ＣＨ３ＣＮ（０．５０ｍＬ）と水（０．５０ｍＬ）中のマレイン酸（５８．５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１（２００．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に液滴で加えた。結果として生じた反応混合物を室温に温めて１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空で５０°Ｃで乾燥させることで、１６９ｍｇの化合物１３４（６５％の収率）を得た。Ｍ．Ｐ．＝１９０°Ｃ（Ｋ）。
【１４１３】
実施例Ｃ８
化合物１４３の調製：
【１４１４】
【化３５５】
2019504067.tif 000556
【１４１５】
化合物１（２００ｍｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン（４８−５０％）（１６３ｍｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。水（０．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（２８ｍｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、アセトンを加える前に、結果として生じた溶液を５°Ｃに冷ました。生成物を静置して沈殿させた。その後、生成物を濾過し、アセトンで洗浄することで、２５０ｍｇの画分Ａ（＞１００％）を得た。画分Ａをトルエンで、その後、ＥｔＯＨで取り上げ、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。沈殿物をＡＣＮで取り上げ、濾過し、乾燥させることで、２３３ｍｇの画分Ｂ（９７％）を得た。画分Ｂを水中で懸濁させ、１５分撹拌し、その後、濾過し、乾燥させることで、１５９ｍｇ（５９％）の化合物１４３を得た。Ｍ．Ｐ．：＞２７０°Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【１４１６】
化合物１４４の調製：
【１４１７】
【化３５６】
2019504067.tif 000557
【１４１８】
化合物６５（２００ｍｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン（１６４ｍｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。水（０．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（２８ｍｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、アセトンを加える前に、溶液を５°Ｃに冷ました。生成物を静置して沈殿させた。その後、生成物を濾過し、アセトンで洗浄することで、２４９ｍｇの画分Ａ（＞１００％）を得た。画分Ａを水、その後、アセトンで洗浄し、乾燥させることで、１２７ｍｇ（５１％）の化合物１４４を得た。
【１４１９】
実施例Ｃ９：
化合物１４５の調製：
【１４２０】
【化３５７】
2019504067.tif 000558
【１４２１】
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の化合物１（２５０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−酢酸ピペラジン（２４９ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９９ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４３μＬ；３．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。溶液を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＨ２Ｏ、その後、ブラインで洗浄し、濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：０．２％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、９８％のＤＣＭから、０．５％のＮＨ４ＯＨ、５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭまで）。純粋な画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、ＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶かした３９５ｍｇの中間体画分を得た。溶液を５°Ｃに冷まし、ＨＣｌ（４Ｍインジオキサン）（４７３μＬ；１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３時間撹拌し、沈殿物を濾過し、m乾燥させることで、２０３ｍｇ（５４％）の化合物１４５を得た。Ｍ．Ｐ．：２１６°Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ）のゴム。
【１４２２】
化合物１４６の調製：
【１４２３】
【化３５８】
2019504067.tif 000559
【１４２４】
化合物１４６は、化合物１と４−メチル−１−モルホリン酢酸からスタートする化合物１４５の調製に使用された手順と同様の手順に従って調製された。８６ｍｇ（２２％）の化合物１４６を得た。１８６°Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ）のゴム。
【１４２５】
実施例Ｃ１０
化合物１６４の調製：
【１４２６】
【化３５９】
2019504067.tif 000560
【１４２７】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．２４７ｍＬ；２．０２ｍｍｏｌ）を−７８°ＣでＴＨＦ（７ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．２４７ｍＬ；２．０２ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。その混合物を氷へ注いだ。得られた沈殿物を濾過した。母層を炭酸カリウムによって塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（５０ｇ、１５−４０μｍ、固形沈殿物、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９５／５）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させた。結果として生じた残留物（０．０５ｇ）をアキラルＳＦＣによって精製した（定常期：ジエチルアミノプロピル５μｍ１５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のＭｅＯＨ）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させることで、０．０２ｇ（１０％）の化合物１６４を得た。Ｍ．Ｐ．＝１９４°Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【１４２８】
実施例Ｃ１１
化合物１７２の調製：
【１４２９】
【化３６０】
2019504067.tif 000561
【１４３０】
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の化合物１７０（３９ｍｇ；０．０８６ｍｍｏｌ）、プロパン酸（０．０９５ｍＬ；０．０９４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ；０．０９４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４４５ｍＬ；０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。その溶液は水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ（４ｇ）；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９５／５）。純粋な画分を集め、乾燥するまで蒸発させることで、２０ｍｇ（４６％）の化合物１７２を得た。ＭＰ＝１９３°Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【１４３１】
化合物１７６の調製：
【１４３２】
【化３６１】
2019504067.tif 000562
【１４３３】
化合物１７６は、化合物１７１（２１ｍｇ；２０％）からスタートして、上記の化合物１７２の調製に使用された方法に類似する方法を使用することにより合成された。
【１４３４】
化合物１８１の調製：
【１４３５】
【化３６２】
2019504067.tif 000563
【１４３６】
化合物１８１は、化合物１８０（４ｍｇ；１８％）からスタートして、化合物１７２の調製に使用した方法に類似する方法を使用することにより合成された。
【１４３７】
化合物１８３の調製：
【１４３８】
【化３６３】
2019504067.tif 000564
【１４３９】
化合物１８３は、化合物１８２（２８０ｍｇ；６５％；ＭＰ＝２０９°Ｃ；ＤＳＣ）からスタートして、化合物１７２の調製に使用した方法と類似する方法（溶媒：ＤＣＭ／ＴＨＦ／ＤＭＦ：５０／５０／５）を使用することにより合成された。
【１４４０】
化合物１８５の調製：
【１４４１】
【化３６４】
2019504067.tif 000565
【１４４２】
化合物１８４は、化合物１８４（３５ｍｇ；４５％；１５６°ＣのＭＰ＝ゴム；Ｋｏｆｌｅｒ）からスタートして、化合物１７２の調製に使用された方法と類似する方法（溶媒：ＤＣＭ／ＴＨＦ）を使用することにより合成された。
【１４４３】
化合物２０３の調製：
【１４４４】
【化３６５】
2019504067.tif 000566
【１４４５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２０１（２６０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（６３μＬ；０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２６５μＬ；１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。水を加えて、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）によって濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：０．３％のＮＨ４ＯＨ、３％のＭｅＯＨ、９７％のＤＣＭから、１．５％のＮＨ４ＯＨ、１５％のＭｅＯＨ、８５％のＤＣＭまでの勾配）上のクロマトグラフィーによって精製した（１８０ｍｇ）。純粋な画分を集め、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＡＣＮで取り上げ、沈殿物を濾過し、７２ｍｇ（３６％）の化合物２０３を得た。Ｍ．Ｐ．：２９４°Ｃ（ＤＳＣ）。
【１４４６】
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートする化合物２０３の調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。
【１４４７】
【表５６】
2019504067.tif 000567
【１４４８】
実施例Ｃ１２
化合物１７８
【１４４９】
【化３６６】
2019504067.tif 000568
と化合物１７９
【１４５０】
【化３６７】
2019504067.tif 000569
の合成
【１４５１】
化合物１７８と化合物１７９をアキラルＳＦＣ精製から得られた（定常期：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｘ２０ｍｍ、移動相：５０％のＣＯ２、５０％のＥｔＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））。生成物を含む画分を混合し、溶媒を蒸発させることで、それぞれ４７ｍｇの化合物１７８と４３ｍｇの化合物１７９を得た。
【１４５２】
実施例Ｃ１３
化合物２０１の調製：
【１４５３】
【化３６８】
2019504067.tif 000570
【１４５４】
蒸留水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８（１６６ｍｇ；０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を６Ｎの水性のＨＣｌで酸性化し、ＡＣＮで希釈し、濃縮した。残留物を水／ＡＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることで、１１８ｍｇ（７２％）の化合物２０１を得た。Ｍ．Ｐ．：２２０°Ｃ（ゴム、Ｋｏｆｌｅｒ）。
【１４５５】
化合物２０２の調製：
【１４５６】
【化３６９】
2019504067.tif 000571
【１４５７】
化合物２０２は、中間体５２２（４９１ｍｇ；８４％）からスタートする化合物５０１の調製に使用された方法に類似する方法に従って調製された。
【１４５８】
分析的な部分
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
それぞれの方法で指定されるようなＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）あるいはＵＶ検出器、および、カラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。カラムからの流れは大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に運ばれた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整のパラメータ（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適切なソフトウェアを用いて行われた。化合物はその実験の保持時間（Ｒｔ）とイオンによって記載されている。もしデータの表で異なるように指定されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できない場合、付加物のタイプは指定される（つまり［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子については、報告された値は最低の同位体質量について得られた値である。すべての結果は使用された方法に一般に関係する実験の不確実性を伴って得られた。以下、「ＳＱＤ」とは単一の四極子検出器、「ＲＴ」とは室温、「ＢＥＨ」とは架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＨＳＳ」とは高強度シリカ、「ＤＡＤ」とはダイオードアレイ検出器を意味する。
【１４５９】
【表５７−１】
2019504067.tif 000572
【１４６０】
【表５７−２】
2019504067.tif 000573
【１４６１】
【表５７−３】
2019504067.tif 000574
【１４６２】
融点
多くの化合物に関して、融点（ＭＰ）はＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて判定された。融点は１０°Ｃ／分の温度勾配で測定された。最高温度は３５０°Ｃであった。値はピーク値である。表ではＤＳＣと示された。多くの化合物について、融点は、線形の温度勾配を備えたホットプレート、スライド用ポインター、および摂氏度の温度目盛からなる、コフラーホットベンチ（分析表では（Ｋ）で示される）で得られた。多くの化合物について、融点は、自動融点測定装置（Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）ＷＲＳ−２Ａ（分析表ではＷＲＳ−２Ａで示された）で得られた。融点は、室温からスタート３２０°Ｃの極大値まで１分あたり５°Ｃの温度勾配で測定された。多くの化合物について、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０装置（分析表ではＭＰ５０で示された）で得られた。融点は、５０°Ｃ（待ち時間１０秒）からスタートして３００°Ｃの極大値まで１分あたり１０°Ｃの温度勾配で測定された。
【１４６３】
表：Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物の数を意味し、Ｒｔは分での保持時間（Ｒｔ）を意味し、ＭＰは融点（°Ｃ）を意味し、ｄｅｃは分解を意味し、ｎ．ｄは未決定を意味する。
【１４６４】
【表５８−１】
2019504067.tif 000575
【１４６５】
【表５８−２】
2019504067.tif 000576
【１４６６】
【表５８−３】
2019504067.tif 000577
【１４６７】
【表５８−４】
2019504067.tif 000578
【１４６８】
ＯＲ
旋光度は、例えば、３４１Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＶ  自動旋光計（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）、またはＰ−２０００（Ｊａｓｃｏ）などの旋光計で測定される。
比旋光度（ＯＲ）：［α］θλ＝（１００＊α）／（ｃ＊ｌ）
α（測定された旋光度）とは、直線偏光が質量濃度ｃと経路長ｌの解によって回転させられる角度である。濃度は１００ｍＬ当たりのグラムであり、経路長ｌはデシメートルで表し、１．０００デシメートルである。
θは温度（°Ｃ）であり、λは使用された光の波長である。
特段の定めのない限り、温度は２０°Ｃであり、ナトリウムＤ線が使用される（５８９ナノメートル）。
【１４６９】
ＯＲデータ：溶媒：ＤＭＦ（別段の定めのない限り）；温度：２０°Ｃ（別段の定めのない限り）；波長：５８９ｎｍ（別段の定めのない限り）；「Ｃｏｎｃ」とは１００ｍＬ当たりのグラムでのサンプルの濃度を意味し、「ＯＲ」とは旋光度（比旋光度）を意味し、「Ｃｏ．Ｎｏ．」とは化合物の数を意味する。
【１４７０】
【表５９−１】
2019504067.tif 000579
【１４７１】
【表５９−２】
2019504067.tif 000580
ＳＦＣ−ＭＳ方法：
ＳＦＣ−ＭＳ方法の基本手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）と改質剤を送達するためのバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを装備したダイオードアレイ検出器によって構成された分析的な超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行われた。質量分析計（ＭＳ）で構成されている場合、カラムからの流体が（ＭＳ）に運ばれた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整のパラメータ（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適切なソフトウェアを用いて行われた。
【１４７２】
表：分析的ＳＦＣ−ＭＳ方法（流体はｍＬ／分で表され；カラム温度（Ｔ）は°Ｃで表され；実行時間は分で表され、背圧はバールで表される）。
【１４７３】
【表６０】
2019504067.tif 000581
【１４７４】
表：分析的なＳＦＣ−ＭＳデータ−Ｒｔは保持時間（分）を意味し、方法は、鏡像異性的に純粋な化合物の（ＳＦＣ）ＭＳ分析に使用された方法を指す。
【１４７５】
【表６１】
2019504067.tif 000582
【１４７６】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部の重水素ロックを用いるとともに逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＩＩＩを使用して、あるいは、内部重水素ロックを用いるとともに  ｚ勾配の逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを装備し、かつプロトンには４００ＭＨｚで炭素には１００ＭＨｚで作動する周囲温度のＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計を使用して行われた。化学シフトは（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告される。Ｊ値はＨｚで表される。
【１４７７】
化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【１４７８】
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である），３．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【１４７９】
化合物４５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【１４８０】
化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【１４８１】
化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３９（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）４．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である）３．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）１．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）１．５８−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【１４８２】
化合物７３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【１４８３】
化合物７４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である），３．２７−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【１４８４】
化合物１１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚおよびＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
【１４８５】
化合物１２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【１４８６】
化合物１３８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．５７−８．０３（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ）５．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【１４８７】
化合物１３７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｂｒｓ，３Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）６．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【１４８８】
化合物１４８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｓ，１Ｈ）４．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【１４８９】
化合物１５５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８６（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．２０（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【１４９０】
化合物１５６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６−８．１３（ｍ，２Ｈ）７．９３−８．０６（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）０．６７−０．９１（ｍ，４Ｈ）。
【１４９１】
化合物２３２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ）８．４５−８．５６（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．２３−５．４２（ｍ，１Ｈ）５．０５−５．１７（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭である）３．２５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【１４９２】
薬理学的な部分
生物学的アッセイＡ
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘発キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））の自動リン酸化の阻害
ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４自動リン酸化活性はＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αｓｃｒｅｅｎ）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定された。試験された化合物をすべてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、アッセイ緩衝液中でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度はアッセイにおいて１％（ｖ／ｖ）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のトゥイーン２０を含む５０ｍＭのトリスｐＨ７．５であった。アッセイを３８４のウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で行った。インキュベーションは化合物、２５ｍｉｃｒｏＭのアデノシン−５’−３リン酸（ＡＴＰ）、および０．２ｎＭのＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４からなった。インキュベーションはＧＳＴでタグ付けしたＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加によって始められ、２５°Ｃで１時間実行され、抗−ホスフォ−ＩＫＫ  Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含む停止バッファーの添加によって終了した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取る前に、プロテインＡ受容体とグルタチオン供与体のビーズを加えた。空のサンプルを含むウェルで得られた信号を他のすべてのウェルから引き、ＩＣ５０は、対照対Ｌｏｇ１０化合物濃度の％阻害にＳ字形曲線を適合させることにより決定された。
【１４９３】
生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３（ＮＩＫ移行性の多発性骨髄腫）細胞のＰ−ＩＫＫαレベルに対する化合物の効果
試験された化合物をすべてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、培地でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度は細胞アッセイにおいて１％（ｖ／ｖ）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）を、ＧｌｕｔａＭａｘと１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。細胞は、湿らせた５％のＣＯ２大気中で３７°Ｃにおいて１ｍｌ当たり０．２ｘ１０６細胞〜１ｍｌ当たり１ｘ１０６細胞の密度で慣例的に維持された。細胞を、１週間に２度継代し、分割させて、低密度を得た。２５μｌの１μｇ／ｍｌの組み換えヒトＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）に加えて、ウェル当たり７５μｌの量で培地１ｍｌ当たり２ｘ１０６の９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  １６７００８）に細胞を播種した。播種した細胞を２４時間、湿らせた５％のＣＯ２大気中で３７°Ｃにおいてインキュベートした。医薬品および／または溶媒を加えて（２０μｌ）１２０μｌの最終用量にした。２時間の処置後、インキュベータからプレートを取り除き、細胞溶解は、３０μｌの５ｘ溶解バッファーの添加と、その後の、１０分間４°Ｃにおけるプレート振盪機上での振盪によって達成された。このインキュベーションの終わりに、溶解した細胞を４°Ｃで２０分の８００ｘのｇで遠心分離にかけ、溶解産物は、抗ウサギ抗体でコーティングされたメソスケールのプレート内で実行されたサンドイッチ免疫測定法によってＰ−ＩＫＫαレベルについて評価された。実験内で、各処置の結果は２つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は８点希釈曲線（連続的な１：３希釈）を使用して試験された。各実験について、対照（ＭＧ１３２とＢＡＦＦを含むが試験薬を含まない）と、ブランクインキュベーション（ＭＧ１３２とＢＡＦＦ、および１０μＭのＡＤＳ１２５１１７を含み、十分な阻害を与えることが知られている試験濃度）を平行して実行した。ブランクインキュベーション値をすべての対照とサンプルの値から引いた。ＩＣ５０を決定するために、Ｓ字形の曲線を、対照Ｐ−ＩＫＫαレベル対Ｌｏｇ１０化合物濃度の％阻害のプロットに適合させた。
注：化合物２３７と２３８は８２３ｎＭの最大濃度で試験された。
【１４９４】
生物学的アッセイＣ
ＪＪＮ−３（ＮＩＫ移行性）およびＫＭＳ１２−ＢＭ（ＮＩＫ  ＷＴ）の多発性骨髄腫細胞に対する抗増殖性活性の判定
試験された化合物をすべてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、培地でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度は細胞増殖アッセイにおいて０．３％（ｖ／ｖ）であった。生存率はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価された。ヒトＪＪＮ−３とＫＭＳ１２−ＢＭの細胞（ＤＳＭＺ）を、２ｍＭのＬ−グルタミンと１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。細胞を湿らせた５％のＣＯ２大気中で３７°Ｃで懸濁液細胞として慣例的に維持した。細胞を週に二度０．２ｘ１０６／ｍｌの播種密度で継代させた。細胞を黒い組織培養物で処置された９６ウェルプレートにおいて播種した（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。平板培養に使用された密度は、１３５μｌの培地の全用量において、１ウェル当たり１５０００（ＪＪＮ３）から２００００（ＫＭＳ１２ＢＭ）の細胞まで様々であった。医薬品および／または溶媒を加えて（１５μｌ）１５０μｌの最終用量にした。９６時間の処置後、プレートをインキュベータから取り除き、約１０分間、室温に平衡化する。７５μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、その後、これを被覆して（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｓｅａｌ）、１０分間プレート振盪機で振盪させた。発光はＨＴＳ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定された。実験内で、各処置の結果は２つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は９点希釈曲線（連続的な１：３希釈）を使用して試験された。各実験について、対照（薬を含まない）と、ブランクインキュベーション（化合物の添加時に読まれた細胞を含む）は平行して実行された。ブランクの値はすべての対照とサンプルの値から引かれた。各サンプルについて、細胞成長（相対的な光の単位で）の平均値は、対照の細胞成長に関する平均値の割合として表された。
【１４９５】
上記のアッセイ中の本発明の化合物のデータは表Ａで提供される（表中の値は化合物のすべてのバッチでのすべての測定値に関する平均された値である）。（「ｎ．ｃ．」とは計算されなかったことを意味する）
【１４９６】
表Ａ：
【１４９７】
【表６２−１】
2019504067.tif 000583
【１４９８】
【表６２−２】
2019504067.tif 000584
【１４９９】
【表６２−３】
2019504067.tif 000585
【１５００】
【表６２−４】
2019504067.tif 000586
【１５０１】
【表６２−５】
2019504067.tif 000587
【１５０２】
【表６２−６】
2019504067.tif 000588
【１５０３】
予言的な組成物の例
これらの例にわたって使用されるような「有効成分」（ａ．ｉ．）とは、任意の互変異性体あるいは立体異性の形態、あるいは薬学的に許容可能な添加塩あるいは溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物に関し、とりわけ、例証された化合物のいずれか１つに関する。
【１５０４】
本発明の製剤のレシピの代表例は以下のとおりである：
１．錠剤
有効成分                  ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム      ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
タルカム                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン        追加の約２００ｍｇ
２．懸濁液
水性懸濁液は、各ミリリットルが１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、および追加の約１ｍｌの水を含むように、経口投与のために調製される。
３．注射可能
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ溶液に、あるいは水中の１０容量％のプロピレングリコールに１．５％（重量／容量）の有効成分を撹拌することにより調製される。
４．軟膏
有効成分              ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン              ５ｇ
白い石油              １５ｇ
水                    追加の約１００ｇ
この例において、有効成分は、本発明にかかる化合物のいずれかの同じ量と、とりわけ、例証された化合物のいずれかの同じ量と取り替えることが可能である。
【国際調査報告】
2019504067.tif 000603
2019504067.tif 000604
2019504067.tif 000605