(57)【要約】本出願は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル調節剤としての２−アミノ−４−（置換アミノ）フェニルカルバメート誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、並びにその使用方法に関する。2019518754.tif 000145
2019518754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
2019518754.tif 000136
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、ＮＨ２、又は一つ若しくは複数のＦで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｘ１０はＣ（Ｏ）（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６、又はＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６であり；
Ｘ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ５は、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍ［ここで、フェニル基は、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換され、少なくとも一つの置換基は一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ及びＳＦ５から選択される］であり、又は、
Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成し［ここで、複素環は、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、少なくとも一つの置換基は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５、又は複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基から選択され、それらが結合する炭素原子と共に、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、前記フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている］；
Ｘ６はＨ又は重水素であり；
各Ｘ７は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、若しくは重水素であり、又は二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３〜６員の複素環を形成し；
各Ｘ８は互いに独立してＨ、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＦであり；
ｍは１、２、又は３であり；
ｎは１、２、又は３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ６がそれぞれＨであり、ｎが２であり、各Ｘ７がＨであり、Ｘ５が４−フルオロベンジルであり、Ｘ９がＮＨ２であり、Ｘ１０がＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である場合、Ｘ４はプロペニルでもプロピニルでもない］の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの少なくとも一つがＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの一つがＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ９がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ９のうちの少なくとも一つがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ９がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１０がＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１０がＣ（Ｏ）（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ：
2019518754.tif 000137
［式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、又はＦであり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ６がそれぞれＨであり、ｎが２であり、各Ｘ７がＨであり、Ｘ５が４−フルオロベンジルである場合、Ｘ４はプロペニルでもプロピニルでもない］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
式Ｉａ：
2019518754.tif 000138
［式中、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、又はＦである］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも一つがＦである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２及びＸ３のうちの一つがＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ３がＦである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２及びＸ３がそれぞれＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ４がＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ４がプロペニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ４がＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ４がプロピニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ５がフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記フェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記フェニル基が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
前記フェニル基が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ５が、４−フルオロ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、又は３−トリフルオロメチル−ベンジルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ４及びＸ５が、それらが結合する窒素原子と共に、二つ以上の置換基で置換されている５員〜７員の複素環を形成し、該複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ４及びＸ５が、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環又はピペリジニル環を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記フェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記フェニル基が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記フェニル基が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ４及びＸ５が、それらが結合する窒素原子と共に、
2019518754.tif 000139
から選択される複素環を形成し、ここで、窒素原子はＸ４及びＸ５に結合する窒素原子である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＩ又はＶＩ：
2019518754.tif 000140
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
式Ｖ又はＶＩＩ：
2019518754.tif 000141
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
式ＩＩＩａ：
2019518754.tif 000142
［式中、
ｔ１は１、２、３、４、又は５であり；
各Ｚ１は互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、少なくとも一つのＺ１は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、
ここで、Ｘ３がＨであり、ｔ１が１であり、Ｚ１が４−フルオロである場合、Ｘ４はプロペニルでもプロピニルでもない］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３３】
式ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃ：
2019518754.tif 000143
［式中、
ｔ１は１、２、３、４、又は５であり；
各Ｚ１は互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、少なくとも一つのＺ１は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５である］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、又はＩＶｃ：
2019518754.tif 000144
［式中、
ｑは１、２、又は３であり；
ｔ２は１、２、３、又は４であり；
各Ｚ２は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、少なくとも一つのＺ２は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、若しくはＳＦ５、又は二つのＺ２は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、該フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｘ３がＦである、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象におけるＫＣＮＱ２／３チャネルを調節する方法。
【請求項３８】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防する方法。
【請求項３９】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、てんかんを治療又は予防する方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象における、ＫＣＮＱ２／３チャネルの調節、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害の治療若しくは予防、又はてんかんの治療若しくは予防における、使用のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項４１】
それを必要とする対象における、ＫＣＮＱ２／３チャネルの調節、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害の治療若しくは予防、又はてんかんの治療若しくは予防のための医薬の製造における、使用のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項４２】
それを必要とする対象における、ＫＣＮＱ２／３チャネルを調節するための、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療若しくは予防するための、又はてんかんを治療若しくは予防するための、医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年６月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／３４８，４８１号の優先権を主張し、当該出願の全内容はここに引用することにより組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
てんかんは、最も一般的な慢性神経障害の一つであり、世界中で約５，０００万人が罹患している。てんかん患者は、閉鎖頭部損傷、骨折、火傷、歯の損傷、及び軟部組織損傷を含む罹患率が非常に高い。てんかん患者では、記憶力、認知、抑うつ、及び性機能の低下又は悪化、並びにその他の生活スタイルの制限が頻繁に生じる。てんかん患者はまた、一般集団と比較して死亡リスクが高い。
【０００３】
てんかんの治療には様々な薬理剤が承認されているが、多くの患者は現在利用可能な選択肢で十分には治療されていない。てんかん患者の約３分の１は、難治性若しくは制御不能な発作、又は重大な有害な副作用のいずれかを有すると推定されている。
【０００４】
エチルＮ−［２−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル］カルバメートとしても知られるエゾガビン又はレチガビンは、部分てんかん用の処置薬として使用される抗痙攣薬である。エゾガビンは、カリウムチャネル開口薬として、即ち、脳内のＫＣＮＱ２／３電位開口型カリウムチャネルを活性化することにより、主に作用する。エゾガビンはＦＤＡによって承認され、Ｐｏｔｉｇａ（商標）及びＴｒｏｂａｌｔ（商標）として販売されている。米国特許第５，３８４，３３０号（特許文献１）及び国際公開公報第０１／０１９７０号（特許文献２）ではエゾガビン及びその用途が記載されている。エゾガビンの最も一般的な有害事象は中枢神経系作用、特にめまい及び傾眠である。時折生じる排尿困難の事例は、監視が必要な場合がある。エゾガビンは、グルクロン酸抱合によって８時間の半減期で主に代謝される。
【０００５】
エゾガビンの有益な活性にもかかわらず、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和されるてんかん及び他の状態を治療するための新規化合物が引き続き必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，３８４，３３０号
【特許文献２】国際公開公報第０１／０１９７０号
【発明の概要】
【０００７】
出願の概要
本出願は式Ａ：
2019518754.tif 000003
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供し、式Ａの化合物が本明細書の以下に詳細に開示される。
【０００８】
本出願はまた、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本出願はまた、治療有効量の式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節する方法に関する。
【００１０】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルの調節において使用するための、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１１】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節するための医薬の製造において使用するための、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１２】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節するための医薬の製造における、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００１３】
本出願は更に、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防する方法に関し、治療有効量の式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１４】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害の治療又は予防に使用するための、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１５】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１６】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
本出願は更に、てんかんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００１８】
本出願はまた、てんかんの治療又は予防に用いるための、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１９】
本出願はまた、てんかんを治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２０】
本出願はまた、てんかんの治療又は予防に用いるための医薬の製造における、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００２１】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本出願が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。本明細書において、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、単数形はまた、複数形を含む。本明細書に記載のものと類似又は等価な方法及び材料を本出願の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照することによりここに組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、本出願の先行技術であると認められるものではない。更に、材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
【００２２】
本出願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】アプリケーションの例示化合物の評価におけるＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓの電圧プロトコル及び掃引設定の概略図を示すグラフである。
【図２Ａ】ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈプラットフォームによって測定された、化合物４によるＫｖ７．２／７．３チャネルの用量依存活性化を示すプロットである。
【図２Ｂ】ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈプラットフォームによって測定された、化合物６によるＫｖ７．２／７．３チャネルの投与量依存的活性化を示すプロットである。
【図２Ｃ】ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈプラットフォームによって測定された、化合物７によるＫｖ７．２／７．３チャネルの用量依存活性化を示すプロットである。
【図２Ｄ】ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈプラットフォームによって測定された、化合物８によるＫｖ７．２／７．３チャネルの用量依存活性化を示すプロットである。
【図２Ｅ】ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈプラットフォームによって測定された、化合物１０（対照）によるＫｖ７．２／７．３チャネルの用量依存活性化を示すプロットである。
【図２Ｆ】ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈプラットフォームによって測定された、化合物１２によるＫｖ７．２／７．３チャネルの用量依存活性化を示すプロットである。
【図２Ｇ】ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈプラットフォームによって測定された、化合物Ｘ（対照）によるＫｖ７．２／７．３チャネルの用量依存活性化を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
出願の詳細な説明
本出願の目的のために、（他に明記されていない限り）以下の定義が使用される。
【００２５】
用語「本出願の化合物」又は「本出願の複数の化合物」は、本明細書に開示される任意の化合物、例えば、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃ、ＩＶａ〜ＩＶｃ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩを含む本明細書に記載の式のいずれかの化合物、並びに／又は本明細書に明示的に開示される個々の化合物を指す。この用語が本出願の文脈で使用される場合はいつでも、ただし、その状況でそのようなことが可能であり、及び／又は適切であれば、遊離塩基、重水素標識化合物、及び対応するその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が参照されることが理解されるべきである。
【００２６】
用語「薬学的」又は「薬学的に許容可能な」は、本明細書で形容詞として使用される場合、レシピエントに対して実質的に非毒性であり、実質的に非有害であることを意味する。
【００２７】
「薬学的製剤」とは、担体、溶媒、賦形剤、及び塩が、製剤の活性成分（例えば、本出願の化合物）と適合性でなければならないことを更に意味する。当業者であれば、用語「薬学的製剤」及び「薬学的組成物」は一般に互換的であり、それらは本出願の目的のためにそのように使用されることが理解される。
【００２８】
本出願の化合物のいくつかは、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態、例えば水和物で存在し得る。
【００２９】
「溶媒和物」とは、化学量論量の又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体中に捕捉することで、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、一つ又は複数の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の一つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは一つ又は複数の水和物を形成することができる。水和物において、水分子は、副原子価を通じて分子間力、特に水素結合によって結合する。固体水和物は、化学量論比のいわゆる結晶水として水を含み、水分子はそれらの結合状態に関して同等である必要はない。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物である。本出願の化合物の塩の水和物は、同等に好適である。
【００３０】
生理学的に許容される、即ち薬学的に適合する又は薬学的に許容可能な塩は、本出願の化合物と無機又は有機酸との塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硫酸、との塩、又は、有機カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、若しくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸若しくはナフタレンジスルホン酸、との塩が好ましい。挙げることができる他の薬学的に適合する塩は、通常の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばジエチルアミノ、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン若しくはメチルピペリジンに由来するアンモニウム塩、である。代表的な塩としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩、エシレート、フマレート、グルセテート、グルコン酸塩、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモトル（ｐａｍｏｔｔｌｅ）（エンボネート）、パルミテート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、及びバレレート。
【００３１】
本出願の化合物は、一つ又は複数の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。各々のこのような非対称中心は、互いに独立して二つの光学異性体を生成する。混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべて、及び純粋な又は部分的に精製された化合物は、本出願の範囲内に含まれることが意図される。この出願は、これらの化合物の全てのこのような異性体を包含することを意味する。
【００３２】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な変更によって当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化された結晶生成物又は結晶中間生成物のＸ線結晶学によって決定され得る。
【００３３】
本明細書において、化合物の構造式は、場合によっては便宜上、ある異性体を表すが、本出願は、全ての異性体、例えば幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等を含む。
【００３４】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合順序又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は場合によっては光学異性体と呼ばれる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３５】
「キラル異性体」は、少なくとも一つのキラル中心を有する化合物を意味する。二つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。一つのキラル中心が存在する場合、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により立体異性体を特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間における配置を指す。考察中のキラル中心に結合する置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従ってランク付けされる。
【００３６】
「幾何異性体」は、存在が二重結合の周りの回転を妨げるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側又は反対側にあることを示す接頭語ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、又はＺ及びＥによってその名称が異なる。
【００３７】
更に、本出願において考察される構造及び他の化合物は、そのすべてのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、二つの異性体の原子が空間内で異なって配置される一種の立体異性体である。アトロプ異性体では、その存在により、中心結合の周りの大きな基の回転が妨げられることにより回転が制限される。しかし、このようなアトロプ異性体は、典型的には、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果として、混合物として存在し、ある場合には二つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能であった。
【００３８】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される二つ以上の構造異性体のうちの一つである。この変換は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の正式な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中の一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常、一つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００３９】
可能な様々なタイプの互変異性のうち、二つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子が同時にシフトする。環状−鎖状互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の一つと反応する結果として生じ、グルコースによって示されるような環状（リング状）の形態を与える。一般的な互変異性体の対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えばグアニン、チミン及びシトシンのような核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン、並びにエナミン−エナミンである。一例では、
2019518754.tif 000004
は互いに互変異性体である。
【００４０】
本出願の化合物は、異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性型を有する場合、全ての互変異性型は本出願の範囲に含まれるものとされ、化合物の名称はいかなる互変異性型も排除しないことは言うまでもない。
【００４１】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物と接触させて、ジアステレオマー混合物を形成させた後、標準的な方法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離する、当技術分野で周知の方法によって実施することができる。ジアステレオマー混合物は、多くの場合、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な酸又は塩基と接触させることによって形成されるジアステレオマー塩の混合物である。そして、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換し得る。化合物のラセミ混合物はまた、当技術分野で周知のキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離されることもできる。
【００４２】
本出願はまた、本出願の化合物のうちの一つ又は複数の代謝産物を含む。
【００４３】
本出願はまた、水素原子が重水素原子で置き換えられた、本明細書に記載の式のそれぞれの重水素標識化合物又は具体的に開示された個々の化合物を包含する。重水素標識化合物は、重水素の天然存在比よりも実質的に多い、豊富な、例えば０．０１５％の重水素を有する重水素原子を含む。
【００４４】
本明細書で使用する「重水素濃縮係数」という用語は、重水素の存在量と重水素の天然の存在量との比を意味する。一態様において、本出願の化合物は、各重水素原子に対して少なくとも３５００（各重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の重水素濃縮係数を有する。
【００４５】
重水素標識化合物を、当技術分野で認識されている様々な技術のいずれかを用いて調製することができる。例えば、本明細書に記載の各式の重水素標識化合物又は表１に列挙される化合物を、非重水素標識試薬の代わりに容易に入手可能な重水素標識試薬を用いて、本明細書に記載の手順を実施することにより一般に調製することができる。
【００４６】
前述の重水素原子を含む本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、本出願の範囲内である。更に、重水素、即ち２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加及び／又は必要な投与量の低減をもたらすことができる。
【００４７】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、症状、マーカー、及び／又は疾患、障害若しくは状態の任意の負の効果を、現在その状態を有する患者において任意の感知可能な程度で減少させることを意味する。用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、疾患、障害、又は状態の症状を緩和すること、例えばてんかんの症状を緩和することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態を発症するリスクを低減させる目的で、症状の早期兆候のみを示す対象に治療を施すことができる。
【００４８】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防」又は「予防している」は、疾患、障害、及び／又は状態のうちの一つ又は複数の症状若しくは特徴の発症を部分的又は完全に予防又は遅延させる任意の方法を指す。疾患、障害、及び／又は状態の徴候を示さない対象に予防を施すことができる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒト又は動物（動物の場合、より典型的には哺乳動物）を意味する。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、対象は雄である。一実施形態において、対象は雌である。
【００５０】
本明細書で使用する用語「フッ素化誘導体」は、少なくとも一つの原子がフッ素原子で又は少なくとも一つのフッ素原子を含む原子の基で置換されていることを除いて、元の化合物と同じ化学構造を有する誘導体化合物である。
【００５１】
本出願によって解決される課題は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和されるてんかん及び／又は他の疾患若しくは障害の治療及び／又は予防のための新規化合物の同定である。てんかん及び関連障害のための薬物が入手可能であるが、これらの薬物は、様々な理由により多くの患者に適切でないことが多い。多くのてんかん薬は副作用と関連している。例えば、利用可能なてんかん薬の多くは、妊娠初期の間に服用されると、先天性欠損のリスクを非常に増加させると考えられている。他の有害な副作用としては、尿閉、幻覚及び精神病を含む神経精神症状、めまい及び傾眠、ＱＴ延長作用、並びに自殺行動及び観念化のリスク増加を含む。いくつかのてんかん薬は、不活性又は作用のより弱い代謝産物に大きく代謝されるために高用量の投与を必要とする。本出願は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和されるてんかん及び他の疾患又は障害を治療するための新規のフッ素化２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）フェニルカルバメート化合物という解決策を提供する。本明細書に記載の化合物は、改善された効力、選択性、組織浸透、半減期、及び／又は代謝安定性をもたらすという利点を有する。
【００５２】
本出願の化合物
本出願は、式Ａの化合物：
2019518754.tif 000005
又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ９は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、ＮＨ２、又は一つ若しくは複数のＦで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｘ１０はＣ（Ｏ）（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６、又はＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６であり；
Ｘ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ５は、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍ（ここで、フェニル基は、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換され、少なくとも一つの置換基は一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から選択される）であり、又は、
Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成し（ここで、複素環は、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、少なくとも一つの置換基は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５、又は複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基から選択され、それらが結合する炭素原子と共に、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、フェニル基は一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている）；
Ｘ６はＨ又は重水素であり；
各Ｘ７は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、若しくは重水素であり、又は二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３〜６員の複素環を形成し；
各Ｘ８は互いに独立してＨ、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＦであり；
ｍは１、２、又は３であり；並びに、
ｎは１、２、又は３である、に関し、
ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ６がそれぞれＨであり、ｎが２であり、各Ｘ７がＨであり、Ｘ５が４−フルオロベンジルであり、Ｘ９がＮＨ２であり、Ｘ１０がＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である場合、Ｘ４はプロペニルでもプロピニルでもない。
【００５３】
一実施形態では、本出願の化合物は、式Ａの化合物であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ６がそれぞれＨであり、ｎが２であり、各Ｘ７がＨであり、Ｘ５が４−フルオロベンジルである場合、Ｘ４はプロペニルでもプロピニルでもない。
【００５４】
一実施形態では、本出願の化合物は、式Ａの化合物であり、ここでＸ１０がＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である場合、Ｘ４はＨではない。
【００５５】
一実施形態では、式Ａの化合物は式Ｉ：
2019518754.tif 000006
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ互いに独立してＨ、重水素又はＦであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ｍ、及びｎは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりであり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ６がそれぞれＨであり、ｎが２であり、各Ｘ７がＨであり、Ｘ５が４−フルオロベンジルである場合、Ｘ４はプロペニルでもプロピニルでもない。
【００５６】
一実施形態では、式Ａの化合物は式Ｉａ：
2019518754.tif 000007
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ｍ及びｎは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりである。
【００５７】
式Ａ、Ｉ、又はＩａの化合物について、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、ｍ、及びｎは、該当する場合は、それぞれ本明細書に以下に記載の基から選択されることができ、該当する場合は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、ｍ、及びｎのいずれかについて本明細書に記載の任意の基を、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、ｍ、及びｎの残りのうちの一つ又は複数について本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【００５８】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの少なくとも一つはＮＨ２である。一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの一つはＮＨ２である。一実施形態では、Ｘ９はＮＨ２である。一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの一つはＮＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの残りはそれぞれ互いに独立してＨ、重水素、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一実施形態では、Ｘ９はＮＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一実施形態では、Ｘ９はＮＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、又はＦである。一実施形態では、Ｘ９はＮＨ２であり、Ｘ３はＦである。一実施形態では、Ｘ９はＮＨ２であり、Ｘ３はＦであり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ互いに独立してＨ又は重水素である。
【００５９】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの少なくとも一つは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ９のうちの少なくとも二つは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一実施形態では、Ｘ１及びＸ９は、それぞれ互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）であり、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、Ｆ、又はＮＨ２である。一実施形態では、Ｘ１及びＸ９は、それぞれ互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）であり、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、又はＦである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ９は、それぞれ互いに独立してメチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆであり、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、又はＦである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ９のうちの少なくとも一つは、メチルである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ９はそれぞれメチルである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ９はそれぞれメチルであり、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ互いに独立してＨ、重水素、又はＦである。
【００６０】
一実施形態では、Ｘ１０はＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である。一実施形態では、Ｘ１０はＣ（Ｏ）（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である。
【００６１】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれＨである。
【００６２】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも一つは、重水素又はＦである。一実施形態では、Ｘ１は重水素又はＦであり、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＨである。一実施形態では、Ｘ１はＦであり、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＨである。一実施形態では、Ｘ２は重水素又はＦであり、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＨである。一実施形態では、Ｘ２はＦであり、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＨである。一実施形態では、Ｘ３は重水素又はＦであり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨである。一実施形態では、Ｘ３はＦであり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨである。
【００６３】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも二つは、重水素又はＦである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ互いに独立して重水素又はＦであり、Ｘ３はＨである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＦであり、Ｘ３はＨである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ３はそれぞれ互いに独立して重水素又はＦであり、Ｘ２はＨである。一実施形態では、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＦであり、Ｘ２はＨである。一実施形態では、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ互いに独立して重水素又はＦであり、Ｘ１はＨである。一実施形態では、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＦであり、Ｘ１はＨである。
【００６４】
一実施形態では、Ｘ４はＨである。一実施形態では、Ｘ１０がＣ（Ｏ）（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６の場合のみ、Ｘ４はＨである。
【００６５】
一実施形態では、Ｘ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｘ１０がＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６の場合、Ｘ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００６６】
一実施形態では、Ｘ４はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６７】
一実施形態では、Ｘ４は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００６８】
一実施形態では、Ｘ４は、エテニル、プロペニル（例えば、１−プロペニル、又は２−プロペニル）、ブテニル（例えば、１−ブテニル、２−ブテニル、又は３−ブテニル）、ペンテニル（例えば、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、又は４−ペンテニル）、及びヘキセニル（例えば、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、又は５−ヘキセニル）から選択されるＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｘ４は、１−プロペニル又は２−プロペニルである。
【００６９】
一実施形態では、Ｘ４は、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、又は２−プロピニル）、ブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、又は３−ブチニル）、ペンチニル（例えば、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、又は４−ペンチニル）、及びヘキシニル（例えば、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、又は５−ヘキシニル）から選択されるＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｘ４は、１−プロピニル又は２−プロピニルである。
【００７０】
一実施形態では、Ｘ５は、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）２、又はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）３であり、ここで、フェニル基は、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、置換基はフェニル環上のパラ位に結合している。一実施形態では、置換基はフェニル環上のメタ位に結合している。一実施形態では、置換基はフェニル環上のオルト位に結合している。一実施形態では、Ｘ５は、４−フルオロ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、又は３−トリフルオロメチル−ベンジルである。
【００７１】
一実施形態では、各Ｘ８はＨである。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又はＦである。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、重水素である。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又はＦである。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又はＦである。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、又はｔ−ブチル）である。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、Ｆである。
【００７２】
一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成する（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ジオキサニル、モルフォリニル、オキサジナニル、チアジナニル、又はオキサチアニル）。一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成する。一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する。一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ及びＯから選択される一つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する。一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環又はピペリジニル環を形成する。
【００７３】
一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている５員〜７員の複素環を形成する。一実施形態では、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、複素環は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【００７４】
一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、二つ以上の置換基で置換されている５員〜７員の複素環を形成し、複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成する。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【００７５】
一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、
2019518754.tif 000008
（式中、窒素原子はＸ４及びＸ５に結合する窒素原子である）から選択される複素環を形成する。
【００７６】
一実施形態では、Ｘ６はＨである。一実施形態では、Ｘ６は重水素である。
【００７７】
一実施形態では、各Ｘ７はＨである。一実施形態では、少なくとも一つのＸ７は重水素である。一実施形態では、少なくとも一つのＸ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、又はｔ−ブチル）である。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）を形成する。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む３員〜６員の複素環を形成する（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ジオキサニル、モルフォリニル、オキサジナニル、チアジナニル、又はオキサチアニル）。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む３員〜６員の複素環を形成する。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む３員〜４員の複素環を形成する。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｎ及びＯから選択される一つのヘテロ原子を含む３員〜４員の複素環を形成する。
【００７８】
一実施形態では、ｍは１である。一実施形態では、ｍは２である。一実施形態では、ｍは３である。
【００７９】
一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｎは２である。一実施形態では、ｎは３である。
【００８０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、ｍ、及びｎのいずれかについて上記に示した置換基のいずれかは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、ｍ、及びｎの残りのうちの一つ又は複数について上記に示した置換基のいずれかと組み合わせることができる。
【００８１】
（１ａ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれＨである。
【００８２】
（１ｂ）一実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨでであり、Ｘ３は重水素又はＦである。
【００８３】
（１ｃ）一実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨでであり、Ｘ３はＦである。
【００８４】
（１ｄ）一実施形態では、Ｘ１及びＸ９はそれぞれメチルであり、Ｘ３はＦである。
【００８５】
（２ａ）一実施形態では、Ｘ６はＨである。
【００８６】
（２ｂ）一実施形態では、Ｘ６は重水素である。
【００８７】
（３ａ）一実施形態では、各Ｘ７はＨである。
【００８８】
（３ｂ）一実施形態では、少なくとも一つのＸ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００８９】
（３ｃ）一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、３員〜６員の炭素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される一つ〜二つのヘテロ原子を含む３員〜６員の複素環を形成する。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む３員〜６員の複素環を形成する。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む３員〜４員の複素環を形成する。一実施形態では、少なくとも二つのＸ７は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｎ及びＯから選択される一つのヘテロ原子を含む３員〜４員の複素環を形成する。
【００９０】
（４ａ）一実施形態では、ｎは１である。
【００９１】
（４ｂ）一実施形態では、ｎは２である。
【００９２】
（４ｃ）一実施形態では、ｎは３である。
【００９３】
（Ａ１）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ａ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ａ）に定義したとおりである。
【００９４】
（Ａ２）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｂ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ａ）に定義したとおりである。
【００９５】
（Ａ３）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｃ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ａ）に定義したとおりである。
【００９６】
（Ａ４）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ９はそれぞれ（１ｄ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ａ）に定義したとおりである。
【００９７】
（Ｂ１）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ａ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｂ）に定義したとおりである。
【００９８】
（Ｂ２）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｂ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｂ）に定義したとおりである。
【００９９】
（Ｂ３）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｃ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｂ）に定義したとおりである。
【０１００】
（Ｂ４）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ９はそれぞれ（１ｄ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｂ）に定義したとおりである。
【０１０１】
（Ｃ１）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ａ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｃ）に定義したとおりである。
【０１０２】
（Ｃ２）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｂ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｃ）に定義したとおりである。
【０１０３】
（Ｃ３）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｃ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｃ）に定義したとおりである。
【０１０４】
（Ｃ４）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ９はそれぞれ（１ｄ）に定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｃ）に定義したとおりである。
【０１０５】
（Ｄ１）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ａ１）〜（Ａ４）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ６は（２ａ）又は（２ｂ）に定義したとおりである。一実施形態では、Ｘ６は（２ａ）に定義したとおりである。
【０１０６】
（Ｄ２）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｂ１）〜（Ｂ４）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ６は（２ａ）又は（２ｂ）に定義したとおりである。一実施形態では、Ｘ６は（２ａ）に定義したとおりである。
【０１０７】
（Ｄ３）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｃ１）〜（Ｃ４）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ６は（２ａ）又は（２ｂ）に定義したとおりである。一実施形態では、Ｘ６は（２ａ）に定義したとおりである。
【０１０８】
（Ｅ１）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ａ１）〜（Ａ４）、（Ｂ１）〜（Ｂ４）、又は（Ｃ１）〜（Ｃ４）のいずれか一つに定義したとおりであり、ｎは（４ａ）に定義したとおりである。
【０１０９】
（Ｅ２）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ａ１）〜（Ａ４）、（Ｂ１）〜（Ｂ４）、又は（Ｃ１）〜（Ｃ４）のいずれか一つに定義したとおりであり、ｎは（４ｂ）に定義したとおりである。
【０１１０】
（Ｅ３）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ａ１）〜（Ａ４）、（Ｂ１）〜（Ｂ４）、又は（Ｃ１）〜（Ｃ４）のいずれか一つに定義したとおりであり、ｎは（４ｃ）に定義したとおりである。
【０１１１】
（５ａ）一実施形態では、Ｘ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘ５はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍである。更なる実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。
【０１１２】
（５ｂ）一実施形態では、Ｘ４はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｘ５はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍである。更なる実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。
【０１１３】
（５ｃ）一実施形態では、Ｘ４はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｘ５はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍである。更なる実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。
【０１１４】
（５ｄ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つ〜二つのヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい５員〜７員の複素環を形成する。一実施形態では、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、複素環は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されていてもよい。一実施形態では、複素環は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
（５ｅ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つ〜二つのヘテロ原子を含み、二つ以上の置換基で置換されている５員〜７員の複素環を形成し、複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成する。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。更なる実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【０１１６】
（６ａ）一実施形態では、ｍは１である。
【０１１７】
（６ｂ）一実施形態では、ｍは２である。
【０１１８】
（６ｃ）一実施形態では、ｍは３である。
【０１１９】
（７ａ）一実施形態では、各Ｘ８はＨである。
【０１２０】
（７ｂ）一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、重水素である。
【０１２１】
（７ｃ）一実施形態では、少なくとも一つのＸ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＦである。
【０１２２】
（Ｆ１ａ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）に定義したとおりであり、ｍは（６ａ）〜（６ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。更なる実施形態では、ｍは（６ａ）に定義したとおりである。
【０１２３】
（Ｆ１ｂ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ｂ）に定義したとおりであり、ｍは（６ａ）〜（６ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。更なる実施形態では、ｍは（６ａ）に定義したとおりである。
【０１２４】
（Ｆ１ｃ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ｃ）に定義したとおりであり、ｍは（６ａ）〜（６ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。更なる実施形態では、ｍは（６ａ）に定義したとおりである。
【０１２５】
（Ｇ１ａ）一実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ８は（７ａ）に定義したとおりである。
【０１２６】
（Ｇ１ｂ）一実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ８は（７ｂ）に定義したとおりである。
【０１２７】
（Ｇ１ｃ）一実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ８は（７ｃ）に定義したとおりである。
【０１２８】
（Ｈ１ａ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ａ）に定義したとおりである。
【０１２９】
（Ｈ１ｂ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｂ）に定義したとおりである。
【０１３０】
（Ｈ１ｃ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｃ）に定義したとおりである。
【０１３１】
（Ｈ１ｄ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ９はそれぞれ（１ｄ）に定義したとおりである。
【０１３２】
（Ｈ１ｅ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ７は（３ａ）に定義したとおりである。
【０１３３】
（Ｈ１ｆ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｂ）に定義したとおりである。
【０１３４】
（Ｈ１ｇ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ７は（３ｃ）に定義したとおりである。
【０１３５】
（Ｈ１ｈ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ａ１）に定義したとおりである。
【０１３６】
（Ｈ１ｉ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ａ２）に定義したとおりである。
【０１３７】
（Ｈ１ｊ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ａ３）に定義したとおりである。
【０１３８】
（Ｈ１ｋ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ａ４）に定義したとおりである。
【０１３９】
（Ｈ１ｌ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｂ１）に定義したとおりである。
【０１４０】
（Ｈ１ｍ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｂ２）に定義したとおりである。
【０１４１】
（Ｈ１ｎ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｂ３）に定義したとおりである。
【０１４２】
（Ｈ１ｏ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｂ４）に定義したとおりである。
【０１４３】
（Ｈ１ｐ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｃ１）に定義したとおりである。
【０１４４】
（Ｈ１ｑ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｃ２）に定義したとおりである。
【０１４５】
（Ｈ１ｒ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｃ３）に定義したとおりである。
【０１４６】
（Ｈ１ｓ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｃ４）に定義したとおりである。
【０１４７】
（Ｈ１ｔ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｄ１）に定義したとおりである。
【０１４８】
（Ｈ１ｕ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｄ２）に定義したとおりである。
【０１４９】
（Ｈ１ｖ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｄ３）に定義したとおりである。
【０１５０】
（Ｈ１ｗ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ９、及びｎはそれぞれ（Ｅ１）に定義したとおりである。
【０１５１】
（Ｈ１ｘ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ９、及びｎはそれぞれ（Ｅ２）に定義したとおりである。
【０１５２】
（Ｈ１ｙ）一実施形態では、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ（５ａ）〜（５ｅ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ９、及びｎはそれぞれ（Ｅ３）に定義したとおりである。
【０１５３】
（Ｉ１ａ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ａ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１５４】
（Ｉ１ｂ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｂ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１５５】
（Ｉ１ｃ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｃ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１５６】
（Ｉ１ｄ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ９はそれぞれ（１ｄ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１５７】
（Ｉ１ｅ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ａ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍはそれぞれ（Ｇ１ａ）〜（Ｇ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１５８】
（Ｉ１ｆ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｂ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍはそれぞれ（Ｇ１ａ）〜（Ｇ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１５９】
（Ｉ１ｇ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ（１ｃ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍはそれぞれ（Ｇ１ａ）〜（Ｇ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６０】
（Ｉ１ｈ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ９はそれぞれ（１ｄ）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍはそれぞれ（Ｇ１ａ）〜（Ｇ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６１】
（Ｉ１ｉ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ａ１）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６２】
（Ｉ１ｊ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ａ２）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６３】
（Ｉ１ｋ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ａ３）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６４】
（Ｉ１ｌ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ａ４）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６５】
（Ｉ１ｍ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｂ１）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６６】
（Ｉ１ｎ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｂ２）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６７】
（Ｉ１ｏ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｂ３）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６８】
（Ｉ１ｐ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｂ４）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１６９】
（Ｉ１ｑ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｃ１）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７０】
（Ｉ１ｒ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｃ２）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７１】
（Ｉ１ｓ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ７はそれぞれ（Ｃ３）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７２】
（Ｉ１ｔ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｃ４）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７３】
（Ｉ１ｕ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｄ１）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７４】
（Ｉ１ｖ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｄ２）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７５】
（Ｉ１ｗ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９はそれぞれ（Ｄ３）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７６】
（Ｉ１ｘ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ９、及びｎはそれぞれ（Ｅ１）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７７】
（Ｉ１ｙ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ９、及びｎはそれぞれ（Ｅ２）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７８】
（Ｉ１ｚ）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ９、及びｎはそれぞれ（Ｅ３）に定義したとおりであり、Ｘ４、Ｘ５、及びｍはそれぞれ（Ｆ１ａ）〜（Ｆ１ｃ）のいずれか一つに定義したとおりである。
【０１７９】
（Ｊ１）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、ｍ、及びｎはそれぞれ、該当する場合は、（１ａ）〜（Ｉ１ｚ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１０はＣ（Ｏ）（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である。
【０１８０】
（Ｊ２）一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、ｍ、及びｎはそれぞれ、該当する場合は、（１ａ）〜（Ｉ１ｚ）のいずれか一つに定義したとおりであり、Ｘ１０はＣＯ２（Ｃ７Ｘ７）ｎＸ６である。
【０１８１】
一実施形態では、式Ａの化合物は式ＩＩ若しくはＶＩ：
2019518754.tif 000009
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりである。
【０１８２】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ、式Ａで上記に示した置換基いずれかから選択することができ、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍのいずれかについて上記に示した置換基のいずれかは、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍの残りのうちの一つ又は複数について上記に示した置換基のいずれかと組み合わせることができる。
【０１８３】
一実施形態では、式Ａの化合物は式Ｖ若しくはＶＩＩ：
2019518754.tif 000010
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりである。
【０１８４】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ、式Ａで上記に示した置換基のいずれかから選択することができ、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍのいずれかについて上記に示した置換基のいずれかは、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍの残りのうちの一つ又は複数について上記に示した置換基のいずれかと組み合わせることができる。
【０１８５】
一実施形態では、式Ａの化合物は式ＩＩＩａ：
2019518754.tif 000011
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
Ｘ３、Ｘ４、及びｍは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりであり；
ｔ１は１、２、３、４、又は５であり；並びに、
各Ｚ１は互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、少なくとも一つのＺ１は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、
ここで、Ｘ３がＨであり、ｔ１が１であり、Ｚ１が４−フルオロである場合、Ｘ４はプロペニルでもプロピニルでもない。
【０１８６】
一実施形態では、式Ａの化合物は式ＩＩＩｂ若しくはＩＩＩｃ：
2019518754.tif 000012
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
Ｘ３、Ｘ４、及びｍは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりであり；
ｔ１は１、２、３、４、又は５であり；並びに、
各Ｚ１は互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、少なくとも一つのＺ１は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５である。
【０１８７】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、又はＩＩＩｃの化合物について、ｔ１及びＺ１はそれぞれ、該当する場合は、本明細書で以下に記載の基から選択することができ、ｔ１及びＺ１のいずれかについて本明細書に記載の任意の基は、該当する場合は、ｔ１及びＺ１の残りについて本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【０１８８】
一実施形態では、ｔ１は、１、２、又は３である。
【０１８９】
一実施形態では、ｔ１は、１、又は２である。
【０１９０】
一実施形態では、ｔ１は、１である。
【０１９１】
一実施形態では、ｔ１は、２である。
【０１９２】
一実施形態では、ｔ１は、３である。
【０１９３】
一実施形態では、ｔ１は、４である。
【０１９４】
一実施形態では、ｔ１は、５である。
【０１９５】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｆ、又はＳＦ５である。
【０１９６】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又はＦである。
【０１９７】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。
【０１９８】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又はＦである。
【０１９９】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、又はＳＦ５である。更なる実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＦである。更なる実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又はＦである。更なる実施形態では、少なくとも一つのＺ１は、ＣＦ３又はＦである。
【０２００】
Ｘ３、Ｘ４、及びｍは、それぞれ、式Ａで上記に示した置換基のいずれかから選択することができ、Ｘ３、Ｘ４、及びｍのいずれかについて上記に示した置換基のいずれかは、Ｘ３、Ｘ４、及びｍの残りのうちの一つ又は複数について上記に示した置換基のいずれかと組み合わせることができ、ｔ１及びＺ１のいずれかについて記載の置換基のいずれかと更に組み合わせることができる。
【０２０１】
一実施形態では、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３又はＦである。
【０２０２】
一実施形態では、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３又はＦであり、ｍは１である。
【０２０３】
一実施形態では、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３又はＦであり、Ｘ４はプロペニル又はプロピニルである。
【０２０４】
一実施形態では、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３又はＦであり、ｍは１であり、Ｘ４はプロペニル又はプロピニルである。
【０２０５】
一実施形態では、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３又はＦであり、Ｘ４はプロペニル又はプロピニルであり、Ｘ３はＨ又はＦである。
【０２０６】
一実施形態では、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３であり、ｍは１であり、Ｘ４はプロペニル又はプロピニルであり、Ｘ３はＨ又はＦである。
【０２０７】
一実施形態では、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３又はＦであり、ｍは１であり、Ｘ４はプロペニル又はプロピニルであり、Ｘ３はＦである。
【０２０８】
一実施形態では、式Ａの化合物は式ＩＶａ、ＩＶｂ、又はＩＶｃ：
2019518754.tif 000013
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
Ｘ３は、式Ａで上記に定義したとおりであり；
ｑは１、２、又は３であり；
ｔ２は１、２、３、又は４であり；
各Ｚ２は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、又はＳＦ５であり、少なくとも一つのＺ２は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、若しくはＳＦ５、又は二つのＺ２は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、フェニル基は一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、及びＳＦ５から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている。
【０２０９】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、又はＩＶｃの化合物について、ｑ、ｔ２、及びＺ２はそれぞれ、該当する場合は、本明細書で以下に記載の基から選択することができ、ｑ、ｔ２、及びＺ２のいずれかについて本明細書に記載の任意の基は、該当する場合は、ｑ、ｔ２、及びＺ２の残りのうちの一つ又は複数について本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【０２１０】
一実施形態では、ｑは１である。
【０２１１】
一実施形態では、ｑは２である。
【０２１２】
一実施形態では、ｑは３である。
【０２１３】
一実施形態では、ｔ２は、１、２、又は３である。
【０２１４】
一実施形態では、ｔ２は、１、又は２である。
【０２１５】
一実施形態では、ｔ２は、１である。
【０２１６】
一実施形態では、ｔ２は、２である。
【０２１７】
一実施形態では、ｔ２は、３である。
【０２１８】
一実施形態では、ｔ２は、４である。
【０２１９】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｆ、又はＳＦ５である。
【０２２０】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又はＦである。
【０２２１】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。
【０２２２】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又はＦである。
【０２２３】
一実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、又はＳＦ５である。更なる実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＦである。更なる実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又はＦである。更なる実施形態では、少なくとも一つのＺ２は、ＣＦ３又はＦである。
【０２２４】
一実施形態では、二つのＺ２は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成する。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｆ、及びＳＦ５から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一実施形態では、フェニル基は、ＣＦ３及びＦから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【０２２５】
ｑ、ｔ２、及びＺ２のいずれかについて上記に示した置換基のいずれかは、ｑ、ｔ２、及びＺ２の残りのいずれかについて上記に示した置換基のいずれかと組み合わせることができ、Ｘ３について上記に示した置換基のいずれかと更に組み合わせることができる。
【０２２６】
一実施形態では、本出願の化合物は、表１ａ及び１ｂの化合物から選択される。
（表１ａ）
2019518754.tif 000014
2019518754.tif 000015
2019518754.tif 000016
（表１ｂ）
2019518754.tif 000017
【０２２７】
一実施形態では、本出願の化合物は薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、本出願の化合物は溶媒和物である。一実施形態では、本出願の化合物は水和物である。
【０２２８】
本出願は、本出願の化合物の一つを有効成分として含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、本出願は、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩの少なくとも一つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、本出願は、表１の少なくとも一つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２９】
本出願は、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を合成する方法に関する。本出願の化合物は、当技術分野で公知の様々な方法、例えば米国特許第８，９１６，１３３号に記載の方法を用いて合成することができ、当該出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。以下のスキーム及び説明は、本出願の化合物の調製のための一般的な経路を示す。例えば、本出願の化合物は、異なる中間生成物３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、４ａ、４ｂ、４ｃ、５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、及び９ｆを構築する異なる順序含むスキーム１〜６に概説される工程に従って合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献若しくは例示される公知の手順によって製造される。
【０２３０】
スキーム１
2019518754.tif 000018
式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、ｔ１、及びｍは本明細書で上記に定義したとおりである。
【０２３１】
中間生成物３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、及び３ｅを用いて本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム１に概説する。溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、必要に応じて高温で、臭化物３ｂ（即ち、臭化アルキル、臭化アリル等）を用いてアミン３ａをアルキル化して、中間生成物３ｃを得る。溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、必要に応じて高温で、フッ化物３ｄに３ｃを求核付加して、中間生成物３ｅを得る。溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）中の塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、金属触媒、例えば亜鉛（Ｚｎ）及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて３ｅを還元し、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、試薬、例えばクロロギ酸エチルを用いて、必要に応じて高温で、結果として生じるエステル化により、式ＩＩＩａの化合物を得る。
【０２３２】
スキーム２
2019518754.tif 000019
式中、Ｘ３、Ｚ２、及びｔ２は本明細書で上記に定義したとおりである。
【０２３３】
中間生成物４ａ、４ｂ、及び４ｃを用いて本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム２に概説する。溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、必要に応じて高温で、フッ化物４ｂに４ａを求核付加して、中間生成物４ｃを得る。溶媒、即ちメタノール（ＭｅＯＨ）中の塩基、即ちＤＩＰＥＡの存在下で、金属触媒、例えば亜鉛（Ｚｎ）及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて４ｃを還元し、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、試薬、例えばクロロギ酸エチルを用いて、必要に応じて高温で、結果として生じるエステル化により、式ＩＶａの化合物を得る。
【０２３４】
スキーム３
2019518754.tif 000020
式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、ｔ１、及びｍは本明細書で上記に定義したとおりである。
【０２３５】
中間生成物５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、及び５ｅを用いて本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム３に概説する。溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、必要に応じて高温で、フッ化物５ｂに５ａを求核付加して、中間生成物５ｃを得る。溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、必要に応じて高温で、臭化物５ｄ（即ち、臭化アルキル、臭化アリル等）を用いてアミン５ｃをアルキル化して、中間生成物５ｅを得る。溶媒、例えば水中で、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、金属触媒、例えば亜鉛（Ｚｎ）及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて５ｅを還元し、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、試薬、例えばクロロギ酸エチルを用いて、必要に応じて高温で、結果として生じるエステル化により、式ＩＩＩａの化合物を得る。
【０２３６】
スキーム４
2019518754.tif 000021
式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、ｔ１、及びｍは本明細書で上記に定義したとおりである。
【０２３７】
中間生成物７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、及び７ｆを用いて本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム５に概説する。溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、必要に応じて高温で、フッ化物７ｂに７ａを求核付加して中間生成物７ｃを得る。溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）中の塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、金属触媒、例えば亜鉛（Ｚｎ）及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて７ｃを還元し、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下で、ＢＯＣ２Ｏを用いて、結果として生じる保護により、中間生成物７ｄを得る。溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、必要に応じて高温で、臭化物７ｅ（即ち、臭化アルキル、臭化アリル等）を用いてアミン７ｄをアルキル化して、中間生成物７ｆを得る。酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下で、必要に応じて高温で、７ｆを脱保護し、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、試薬、例えばクロロギ酸エチルを用いて、必要に応じて高温で、結果として生じるエステル化により、式ＩＩＩａの化合物を得る。
【０２３８】
スキーム５
2019518754.tif 000022
式中、Ｘ３及びＸ５は本明細書で上記に定義したとおりである。
【０２３９】
中間生成物８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、及び８ｇを用いて本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム６に概説する。溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、必要に応じて高温で、フッ化物８ｂに８ａを求核付加して中間生成物８ｃを得る。溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の塩基、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）及び／又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、必要に応じて高温で、Ｂｏｃ２Ｏを用いて８ｃを保護して、中間生成物８ｄを得る。金属触媒、例えば亜鉛（Ｚｎ）、及び溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）中の塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶液を用いて、必要に応じて高温で、８ｄを還元し、中間生成物８ｅを得る。溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、必要に応じて高温で、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを用いて８ｅをアセチル化して、中間生成物８ｆを得る。溶媒、例えばＤＣＭ、及び／又はジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の酸、例えば塩酸（ＨＣＬ）の存在下で、必要に応じて高温で、７ｆを脱保護して、式ＶＩａの化合物を得る。
【０２４０】
スキーム６
2019518754.tif 000023
式中Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は本明細書で上記に定義したとおりである。
【０２４１】
中間生成物９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆを用いて本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム７に概説する。金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、及び溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、必要に応じて高温で、トリメチルボロキシンを用いて９ａをメチル化して、中間生成物９ｂを得る。金属触媒、例えば亜鉛（Ｚｎ）、及び溶媒、例えば水及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中の塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて、必要に応じて高温で、９ｂを還元して、中間生成物９ｃを得る。酸、例えば酢酸の存在下で、必要に応じて高温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて９ｃを臭素化して、中間生成物９ｄを得る。溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、必要に応じて高温で、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを用いて９ｄをアセチル化して、中間生成物９ｅを得る。金属触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）の存在下で、及び溶媒、例えばトルエン中の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）の存在下で、必要に応じて高温で、９ｅを９ｆと結合して、式ＶＩＩの化合物を得る。
【０２４２】
重水素標識化合物であって、一つ又は複数の水素原子が重水素原子で置き換えられ、その位置において、０．０１５％である重水素の天然存在比よりも実質的に大きい重水素存在比を有する、重水素標識化合物を包含する。
【０２４３】
重水素標識化合物を、当技術分野で認識されている様々な技術のいずれかを用いて調製することができる。例えば、本明細書に記載の式のいずれかの重水素標識化合物及び本出願の表１に列挙した化合物を調製することができる。
【０２４４】
一態様では、本出願の重水素標識化合物は薬学的に許容可能な塩である。一態様では、本出願の重水素標識化合物は溶媒和物である。一態様では、本出願の重水素標識化合物は水和物である。
【０２４５】
本出願は、本出願の重水素標識化合物の一つを有効成分として含む薬学的組成物に関する。一態様では、本出願は、本出願に記載の式のいずれかの少なくとも一つの重水素標識化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４６】
本出願は、本出願の重水素標識化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を合成する方法に関する。本出願の重水素標識化合物は、当技術分野で認識されている様々な技術、例えば米国特許第８，９１６，１３３号に記載の技術、のいずれかを用いて調製することができ、当該出願の全内容は参照により組み込まれる。例えば、重水素標識化合物１で出発することにより、及び／又は非重水素標識試薬の代わりに容易に入手可能な重水素標識試薬を用いることにより、重水素標識化合物を調製することができる。
【０２４７】
以下のスキーム及び説明は、本出願の重水素標識化合物を調製するのための重水素標識の取り込みの一般的な経路を示す。
【０２４８】
スキーム１Ａ
2019518754.tif 000024
スキーム１Ａは、本出願の重水素標識化合物の調製を概説する。この調製は、化合物Ａから（本明細書に記載のスキーム１Ａから）開始する。工程１では、化合物Ａのニトロ基が還元され、次いで、重水素標識が、一つ又は複数の重水素を含むカルバメートの形成を介して導入される。例えば、化合物Ａのニトロ基を、亜鉛粉末及び塩化アンモニウムのメタノール溶液を用いて還元することができ、エチル−ｄ５クロロホルメートを用いてカルバメートを形成して重水素標識化合物を得ることができる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、他の反応性官能基、例えばアミン、チオール、アルコール、フェノール、及びカルボン酸が、フッ素化反応に関与する又は干渉するのを防ぐために、一時的な保護基を使用することができる。代表的なアミン保護基としては、例えば（酸性条件下で除去される）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びトリチル、（ピペリジンなどの第二級アミンを用いて除去される）Ｆｍｏｃ、並びに（強酸又は触媒水素化分解によって除去される）ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。チオール、フェノール及びアルコールの保護のために、トリチル基を使用することもできる。特定の実施形態では、カルボン酸保護基としては、例えば（弱酸で除去される）ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（通常、触媒水素化分解によって除去される）ベンジルエステル、及び（通常弱塩基により除去される）アルキルエステル、例えばメチル又はエチルが挙げられる。すべての保護基を、個々の保護基について上記に示した条件を用いて合成の終わりに除去することができ、最終生成物を、当業者には容易に明らかであろう技術と本明細書に記載の教示との組み合わせによって精製することができる。
【０２５０】
生物学的アッセイ
ＫＣＮＱ２／３チャネル活性化活動の評価
本出願の化合物の生物学的活動を、当該分野で公知の様々な方法を用いて評価することができる。例えば、本出願の化合物のＫＣＮＱ２／３チャネル活性化活動を、以下に記載のインビトロアッセイによって評価することができる。
【０２５１】
クローン化されたＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル（例えばヒトＫＣＮＱ２／３遺伝子によってコードされる）に対する本出願の化合物のインビトロ作用は、パッチクランプシステムを用いて評価される。本出願の化合物を、一定の曝露時間（例えば、５分）、様々な濃度（例えば、０．０１、０．１、１、１０、及び１００μＭ）で試験する。各記録のベースラインを確立する。ビヒクル後、単一の試験化合物濃度を一定の曝露時間適用する。各記録は過最大用量のリノピルジンの処理で終了する。リーク減算応答を使用して以下の式を用いて活性化％を算出する。
2019518754.tif 000025
【０２５２】
最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）
ＭＥＳ試験では、麻酔薬／電解質溶液の滴下で薬物刺激された角膜電極を介して送達される、電気刺激によって誘発される発作を防止することに関して、試験化合物の様々な用量の能力を試験する。マウスは拘束され、全発作症状の発現の観察を可能にする角膜刺激の直後に解放される。試験動物の最大限の発作は、後肢屈筋部分の強直フェーズ（第Ｉフェーズ）、後肢伸筋部分の強直フェーズ（第ＩＩフェーズ）、断続的な全身クローヌス（第ＩＩＩフェーズ）、及び筋弛緩（第ＩＶフェーズ）の四つの異なるフェーズがあり、続いて発作終了を含む（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ＆Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，１９５２；Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）。試験化合物を、ＭＥＳ誘発発作伝播を阻害する化合物の能力を示す後肢強直伸筋部分を排除する能力について試験する。化合物を予め投与し（ｉ．ｐ）、電気刺激後の後肢強直伸筋部分の排除について様々な時点で試験する。
【０２５３】
角膜キンドリングを起こしたマウスの部分発作モデル
角膜キンドリング発作モデルでは、５回の連続してステージＶ発作が誘発されるまで、毎日二回、マウスに塩酸テトラカインの生理食塩水溶液で薬物刺激された角膜電極を介して伝送される刺激で、電気的にキンドリングを起こさせる。口と顔面のクローヌス（ステージＩ）、ステージＩに加えて点頭痙攣（ステージＩＩ）、ステージＩＩに加えて前肢クローヌス（ステージＩＩＩ）、ステージＩＩＩに加えてリアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）（ステージＩＶ）、ステージＩＶに加えてリアリング及び転倒（ステージＶ）を含むＲａｃｉｎｅスケール（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）に従う少なくとも５つの連続的なステージＶの発作をマウスが示した場合、マウスはキンドリングを起こしたと見なされる（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）。キンドリング獲得が完了した時点で、マウスには薬物検査前に３日間の無刺激期間が与えられる。実験の日に、充分にキンドリングを起こしたマウスに、試験化合物の用量を増加させて事前投与（ｉ．ｐ）し、角膜キンドリング刺激を受けさせる。Ｒａｃｉｎｅスコアリング（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）に基づいて、マウスは保護された（発作スコア＜３）又は保護されていない（発作スコア≧４）としてスコア化される。
【０２５４】
薬学的組成物
本出願は、本出願の化合物を有効成分として含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、本出願は、本出願に記載の式のいずれかの少なくとも一つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、本出願は、表１から選択される少なくとも一つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２５５】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、及び特定量の特定成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０２５６】
本出願の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ持続性放出又は徐放性放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエマルジョン等の形態で経口投与のために製剤化することができる。本出願の化合物は、薬学分野の当業者に周知の形態を用いて、静脈内（ボーラス注入若しくは注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
【０２５７】
本出願の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。適切な許容される賦形剤は、溶解度向上剤、キレート剤、保存剤、等張化剤、粘性／懸濁化剤、緩衝剤、及びｐＨ調節剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。
【０２５８】
任意の好適な溶解度向上剤を用いることができる。溶解度向上剤の例には、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、無作為メチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、過アセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、硫酸化β−シクロデキストリン（Ｓ−β−ＣＤ）、マルトシル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分枝−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、無作為メル化−γ−シクロデキストリン、及びトリメチル−γ−シクロデキストリン、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０２５９】
任意の好適なキレート剤を用いることができる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸及びその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、及びエデト酸四ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０２６０】
任意の好適な保存剤を用いることができる。保存剤の例としては、ハロゲン化ベンザルコニウム（好ましくは塩化ベンザルコニウム）などの四級アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、マーシオレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０２６１】
水性ビヒクルはまた、張性（浸透圧）を調整するための等張化剤を含んでもよい。等張化剤は、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール）、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群より選択することができる。
【０２６２】
水性ビヒクルはまた、好ましくは粘性／懸濁化剤を含む。好適な粘性／懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋アクリル酸ポリマー（カルボマー）、例えばポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールと架橋アクリル酸のポリマー（カーボポール、例えばカーボポール９３４、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール９７１、カーボポール９７４、及びカーボポール９７４Ｐ）、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが含まれる。
【０２６３】
製剤を許容されるｐＨ（典型的には約５．０〜約９．０、より好ましくは約５．５〜約８．５、特に約６．０〜約８．５、約７．０〜約８．５、約７．２〜約７．７、約７．１〜約７．９、又は約７．５〜約８．０のｐＨ範囲）に調節するために、製剤はｐＨ調節剤を含んでいてもよい。ｐＨ調節剤は典型的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び塩酸、並びにそれらの混合物の群より選択される鉱酸又は金属水酸化物塩基であり、好ましくは水酸化ナトリウム及び／又は塩酸である。これらの酸性及び／又は塩基性ｐＨ調節剤を添加して、製剤を標的の許容できるｐＨ範囲に調整する。したがって、製剤に依存して酸及び塩基の両方を必ずしも使用しなくてもよく、混合物を所望のｐＨ範囲にするのに、酸又は塩基の一方の添加で十分である場合がある。
【０２６４】
水性ビヒクルはまた、ｐＨを安定化するための緩衝剤を含んでいてもよい。用いる場合は、緩衝剤は、リン酸緩衝液（例えば、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム）、ホウ酸緩衝液（例えば、ホウ酸、又は四ホウ酸二ナトリウムを含むその塩）、クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸、又はクエン酸ナトリウムを含むその塩）、及びε−アミノカプロン酸、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。
【０２６５】
製剤は、湿潤剤を更に含んでいてもよい。好適な湿潤剤のクラスは、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ひまし油のポリエトキシル化エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、オキシエチル化オクチルフェノールのポリマー（チロキサポール）、ステアリン酸ポリオキシル４０、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、スクロース脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
【０２６６】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容できる担体を含む。それらを、ゼラチンカプセル内に封入するか、錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で用いることができる。経口組成物はまた、口腔洗浄剤として使用するために流動性担体を用いて調製してもよく、この場合、流動性担体中の化合物は、経口的に塗布され、濯いで吐き出されるか、又は飲み込まれる。薬学的適合性のある結合剤、及び／又は補助物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などには、任意の以下の成分、又は類似した性質の化合物：結合剤、例えば微晶質セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、若しくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステロテ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリン；又はフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジフレーバー、を含むことができる。
【０２６７】
使用方法
本出願は、本出願の化合物の使用方法に関する。本出願の化合物は有用な薬理活性範囲を有し、したがって疾患又は障害の予防及び／又は治療に特に適している。
【０２６８】
本出願は、治療有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。本出願はまた、疾患又は障害の治療又は予防のために対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、疾患又は障害を治療又は予防するための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２６９】
一実施形態では、疾患又は障害は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和され得る状態である。一実施形態では、疾患又は障害は、てんかん、神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症、又は緑内障）、認知障害（例えば、変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症、又は関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、無酸素症、若しくはビタミン欠乏症に関連する認知症；老化、特に加齢に伴う記憶喪失、又は学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）に関連した軽度認知障害）、双極性障害（例えば、Ｉ型又はＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、不安、片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、又は過敏性腸症候群）、癌、炎症性疾患、眼疾患（例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、又は眼組織への急性損傷）、喘息、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、胃腸状態（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、又は潰瘍性大腸炎）、並びに、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、及び心筋虚血のような疾患における炎症、から選択される。
【０２７０】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において抗てんかん作用、筋弛緩作用、解熱作用、末梢鎮痛作用、及び／又は抗痙攣作用をもたらす方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、抗てんかん作用、筋弛緩作用、解熱作用、末梢鎮痛作用、及び／又は抗痙攣作用をもたらすために対象へ投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、抗てんかん作用、筋弛緩作用、解熱作用、末梢鎮痛作用、及び／又は抗痙攣作用をもたらすための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２７１】
一実施形態では、本出願は、抗痙攣薬として有用な化合物を提供する。したがって、それらはてんかんの治療又は予防に有用である。本出願の化合物は、てんかんに罹患している宿主、典型的にはヒトの状態を改善するために使用することができる。それらは、宿主中のてんかんの症状を緩和するために使用することができる。「てんかん」は以下の発作を含むものとする：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全般発作、欠神発作を含む全般発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、及び脱力発作。部分起始発作が、成人患者における最も一般的な種類の発作である。部分発作では、焦点性てんかん領域（発作起始の部位）が存在し、発作活動は当初は一方の半球に限定される。部分発作は（意識障害を伴わない）単純部分発作、（単純部分起始と同時の又は単純部分起始後の意識障害を伴う）複雑部分発作、及び続発性全般発作（即ち、全般強直間代発作に進展する単純部分発作又は複雑部分発作）に更に細分され得る。単純部分発作は、発作の解剖学的な起源部位に応じて、運動、体性感覚若しくは特殊感覚、自律神経的若しくは精神的な徴候若しくは症状を有し得る。
【０２７２】
一実施形態では、本出願は、てんかんに罹患している又は罹患しやすい対象を治療する方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、てんかんの治療のために、てんかんに罹患している又は罹患しやすい対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、てんかんに罹患している又は罹患しやすい対象を治療するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２７３】
一実施形態では、本出願は、部分起始発作を伴う成人の補助的治療のための方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、部分起始発作を伴う成人の補助的治療のための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、部分起始発作を伴う成人の補助的治療のための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２７４】
一実施形態では、本出願は、てんかんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、てんかんの治療又は予防のために対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、てんかんを治療又は予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２７５】
一実施形態では、本出願の化合物は、一つ又は複数の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて投与される。異なる種類のＡＥＤが存在する。例えば、狭域ＡＥＤとして、例えばフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、フェノバルビタール、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ）、及びビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）が挙げられる。広域ＡＥＤとして、例えばバルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、及びルフィナミド（Ｂａｎｚｅｌ）が挙げられる。一実施形態では、ＡＥＤは任意のＡＥＤである。一実施形態では、ＡＥＤは狭域ＡＥＤである。一実施形態では、ＡＥＤは広域ＡＥＤである。
【０２７６】
一実施形態では、本出願は鎮痛剤として有用な化合物を提供する。従って、化合物は疼痛の治療又は予防に有用である。化合物は、疼痛に罹患している宿主、典型的にはヒトの状態を改善するために使用することができる。化合物を、宿主中の疼痛を緩和するために使用することができる。したがって、本化合物は、筋骨格痛、術後疼痛、及び外科的疼痛等の急性疼痛、慢性炎症性疼痛（例えば、慢性関節リウマチ及び変形性関節症）等の慢性疼痛、神経障害性疼痛（例えば帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び交感神経性維持依存性疼痛）、並びに癌及び線維筋痛症に関連する疼痛、を治療するための先制鎮痛剤として使用することができる。本化合物はまた、片頭痛に関連する疼痛の治療又は予防において使用することができる。本化合物はまた、疼痛（慢性と急性との両方）、リウマチ熱等の状態の発熱及び炎症；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に関連する症状、例えば感冒；腰痛及び頸部痛；頭痛；歯痛；捻挫及び筋挫傷；筋炎；神経痛；滑膜炎；関節リウマチを含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風及び強直性脊椎炎；腱炎；滑液包炎；乾癬、湿疹、熱傷、及び皮膚炎等の皮膚関連状態；スポーツ損傷、並びに外科手技及び歯科手技により生じる損傷等の損傷、の治療において使用することができる。
【０２７７】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において鎮痛作用をもたらす方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、鎮痛作用をもたらす、対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、鎮痛作用をもたらすための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。一実施形態では、鎮痛作用は神経保護作用である。一実施形態では、鎮痛作用は中枢性鎮痛作用である。
【０２７８】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症及び緑内障）、認知障害、双極性障害（例えば、Ｉ型若しくはＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、又は不安を、治療する又は予防する方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症及び緑内障）、認知障害、双極性障害（例えば、Ｉ型若しくはＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、又は不安を、治療又は予防するための、対象に投与する薬剤の調製のための本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症及び緑内障）、認知障害、双極性障害（例えば、Ｉ型若しくはＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、又は不安を、治療又は予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２７９】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、及び腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、若しくは過敏性腸症候群）を治療又は予防する方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、及び腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、若しくは過敏性腸症候群）を、治療又は予防するための、対象に投与する薬剤の調製のための本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、及び腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、若しくは過敏性腸症候群）を、治療又は予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２８０】
一実施形態では、本出願は、ＣＮＳ障害、例えば躁うつ病としても知られている双極性障害、の治療に有用な化合物を提供する。したがって、化合物は、双極性障害に罹患しているヒト患者の状態を改善するために使用され得る。それらは、宿主中の双極性障害の症状を緩和するために使用され得る。本化合物はまた、単極性うつ病、運動失調症、ミオキミア及び不安の治療において使用され得る。
【０２８１】
一実施形態では、本出願は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症、及び緑内障、の治療に有用な化合物を提供する。本出願の化合物は、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等の後の神経保護及び神経変性の治療にも有用であることができる。一実施形態では、本出願の化合物は、耳鳴りの治療において更に有用である。
【０２８２】
一実施形態では、本出願は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び特に過敏性腸症候群を含む腸機能障害の治療に有用な化合物を提供する。過敏性腸症候群は、器質的疾患の所見を伴わない腹部痛及び排便習慣の変化の存在を特徴とする胃腸障害である。したがって、化合物は、過敏性腸症候群に関連する疼痛を緩和するために使用され得る。したがって、過敏性腸症候群に罹患しているヒト患者の状態を改善することができる。
【０２８３】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において依存性誘発剤に対する依存を予防する若しくは減少させる、又は依存性誘発剤に対する耐性若しくは逆耐性を予防する若しくは減少させる方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、依存性誘発剤に対する依存を予防する若しくは減少させる、又は依存性誘発剤に対する耐性若しくは逆耐性を予防する若しくは減少させる、対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、依存性誘発剤に対する依存を予防する若しくは減少させる、又は依存性誘発剤に対する耐性若しくは逆耐性を予防する若しくは減少させるための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。依存性誘発剤の例としてはオピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、覚醒剤（例えばコカイン）、及びニコチンが挙げられる。
【０２８４】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において癌、炎症性疾患、又は眼疾患を治療若しくは予防する方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、癌、炎症性疾患、又は眼疾患を治療若しくは予防するために対象に投与する医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、癌、炎症性疾患、又は眼疾患を治療若しくは予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２８５】
一実施形態では、本出願は、細胞形質転換及び腫瘍性形質転換並びに転移性腫瘍増殖を阻害し、したがって、結腸癌などの特定の癌疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【０２８６】
一実施形態では、本出願は、炎症プロセスを阻害し、したがって、喘息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群；胃腸状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎；並びに血管性疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、及び心筋虚血等の疾患における炎症、の治療において有用な化合物を提供する。
【０２８７】
一実施形態では、本出願は、眼疾患、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び眼組織への急性損傷、の治療に有用な化合物を提供する。
【０２８８】
一実施形態では、本出願は、認知障害、例えば認知症、特に（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病を含む）変性認知症、（多発脳梗塞性認知症を含む）血管性認知症、並びに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症、及び関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、無酸素症、及びビタミン欠乏症に関連する認知症；老化、特に加齢に伴う記憶喪失、又は学習障害に関連した軽度認知障害、の治療に有用な化合物を提供する。
【０２８９】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において抗不安作用をもたらす方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本出願は、不安及びその関連する心理的及び身体的症状の治療のための方法を提供する。抗不安薬は、不安障害の治療に有用であることが示されている。本出願はまた、抗不安作用をもたらす、対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、抗不安作用をもたらすための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０２９０】
一実施形態では、本出願は、治療用の化合物を提供する。一実施形態では、本出願は、予防用の化合物を提供する。一実施形態では、本出願は、既存の症状を緩和するための化合物を提供する。
【０２９１】
投与は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、被覆錠剤、坐薬、軟膏、ゲル、クリーム、散剤、粉剤、エアロゾル、又は液状の形態とすることができる。例えば、考慮され得る液体適用形態は、油又はアルコール溶液若しくは水溶液、並びに懸濁液及びエマルションである。一実施形態では、本出願は、３０〜６０ｍｇの活性物質を含有する錠剤、又は０．１〜５重量％の活性物質を含有する水溶液剤である、適用形態を提供する。
【０２９２】
一実施形態では、本出願の化合物はヒト医学において使用される。一実施形態では、本出願の化合物は獣医学において使用される。一実施形態では、本出願の化合物は農業において使用される。一実施形態では、本出願の化合物は、単独で、又は他の薬理活性物質と混合して使用される。
【０２９３】
以下の実施例は例示的なものであり、決して本出願の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２９４】
実施例１ａ：化合物１
2019518754.tif 000026
工程１：化合物ａの合成
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した４−フルオロベンジルアミン（１当量）の撹拌溶液に、臭化アリル（１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２当量）を滴下し、得られた混合物を８０℃に加熱する。２時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出する。次に、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ａを得る。
【０２９５】
工程２：化合物ｂの合成
乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１当量）の撹拌懸濁液に、化合物ａ（３当量）、続いてＥｔ３Ｎ（１．２当量）及びＩ２（触媒量）を添加する。得られた混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で２４時間撹拌する。（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物をＲＴに冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ｂを得る。
【０２９６】
工程３：化合物１の合成
メタノール中の化合物ｂ（１当量）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（５当量）を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液（５当量）を滴下する。室温（ＲＴ）で５時間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２５当量）及びクロロギ酸エチル（１当量）を１０℃で添加し、ＲＴで更に３時間撹拌を続ける。（ＴＬＣで測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物１を得、これをｎ−ヘキサンを用いて結晶化する。
【０２９７】
実施例１ｂ：化合物１
工程１：２−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）に溶解した。４−フルオロベンジルアミン（９．３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１７．７ｍＬ）及び固体ヨウ素（８０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（３×１００ｍＬ）で抽出した。黄色固体が有機層から沈殿し、２−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（１３．６ｇ、収率９１％）を得た。
【０２９８】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
２−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（１３．５５ｇ、４８．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、亜鉛粉末（３１．７０ｇ、４８５．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（２６．０ｇ、４８５．３ｍｍｏｌ）のＤＩ水（６４ｍＬ）溶液を３０分かけて添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．９ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）、続いて固体重炭酸ナトリウム（８．１５ｇ、９７．０６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩ水（１５０ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を、そして３Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（２×２００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１６％酢酸エチルを５ＣＶ超えて流して上げ、１６％酢酸エチルに保持して２ＣＶ流し、３２％酢酸エチルを４ＣＶ超えて流し、そして５３％酢酸エチルを２ＣＶ超えて流して上げた。流速は１００ｍＬ／分・t１００ｍＬ／分であった。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（９．８４ｇ、収率４５％）を得た。
【０２９９】
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（２．０３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、続いて臭化アリル（０．７１０ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃の油浴で、アルゴン下で６時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水２×５０ｍＬ、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターを通して濾過して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、９％酢酸エチルを４ＣＶ超えて流して上げ、９％酢酸エチルに保持して７ＣＶ流し、そして３３％酢酸エチルを１２ＣＶ超えて流して上げた。流速は、２５ｍＬ／分であった。第一の生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．３５ｇ、収率６１％）を得た。
【０３００】
工程４：エチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバメート（化合物１）の合成
有機層を蒸発乾固させ、メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル（０．１２８ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で０．５時間撹拌し、蒸発乾固させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、３０％酢酸エチルのクロロホルム溶液を１２ｍＬ／分で７ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバメート（０．１１５ｇ、収率２９％）を得た。
【０３０１】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000027
【０３０２】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１＝８．２分。
【０３０３】
実施例２ａ：化合物２
2019518754.tif 000028
工程１：化合物ｃの合成
ＤＭＦに溶解した４−トリフルオロメチルベンジルアミン（１当量）の撹拌溶液に、臭化アリル（１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２当量）を滴下し、得られた混合物を８０℃に加熱する。２時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ｃを得る。
【０３０４】
工程２：化合物ｄの合成
乾燥ＤＭＳＯ中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１当量）の撹拌懸濁液に、化合物ｃ（３当量）、続いてＥｔ３Ｎ（１．２当量）及びＩ２（触媒量）を添加する。反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で２４時間撹拌する。（ＴＬＣで測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物をＲＴに冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ｄを得る。
【０３０５】
工程３：化合物２の合成
メタノール中の化合物ｄ（１当量）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（５当量）を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液（５当量）を滴下する。ＲＴで５時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．２５当量）及びクロロギ酸エチル（１当量）を１０℃で反応混合物に添加し、ＲＴで更に３時間撹拌を続ける。（ＴＬＣで測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物２を得、これをｎ−ヘキサンを用いて結晶化する。
【０３０６】
実施例２ｂ：化合物２
工程１：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミンの合成
臭化アリル（２．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下する際に、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（８．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（１００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを５０ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてＮ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（１．４２ｇ、収率１０．５％）を得た。
【０３０７】
工程２：Ｎ１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．３７７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（０．７００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．７２２ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１８時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水３×３０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを２５ｍＬ／分で１６ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてＮ１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．５８ｇ、収率７１％）を得た。
【０３０８】
工程３：エチル（４−（アリル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバメート（化合物２）の合成
Ｎ１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３９２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（３４７ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（２８４ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＩ水（１．０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で２時間撹拌し、そして氷浴で１０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２８５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水２×１０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をクロロホルム中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、２０％酢酸エチル／クロロホルムを２５ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（４−（アリル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバメート（０．３３１ｇ、収率５１％）を得た。
【０３０９】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000029
【０３１０】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ２＝１２．２分。
【０３１１】
実施例３：化合物３
2019518754.tif 000030
工程１：Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミンの合成
３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３６ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（７．９０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を添加し、臭化アリル（４．９１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液を３０分かけて添加する際に、混合物を氷浴で冷却した。反応物を０℃で２時間撹拌し、そして周囲温度に温めた。１時間後、混合物を氷浴で冷却し、臭化アリル（０．９８７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして周囲温度に温めた。これをガラス繊維フィルターで濾過し、そして蒸発させた。それをヘキサン中に（１００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを５０ｍＬ／分で６ＣＶ超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてＮ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（３．０ｇ、収率２４％）を得た。
【０３１２】
工程２：Ｎ１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（２７０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（０．５００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．７０８ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１８時間加熱した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水２×２０ｍＬ、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、４０％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして、Ｎ１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３２０ｇ、収率５６％）を得た。
【０３１３】
工程３：エチル（４−（アリル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバメート（化合物３）の合成
Ｎ１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３０５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．５４０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（４４２ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で１５分間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３０ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（１５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２４４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの４５％クロロホルム溶液を１２ｍＬ／分で１５ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（４−（アリル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバメート（０．１１９ｇ、収率３０％）を得た。
【０３１４】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000031
【０３１５】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ３＝１１．８分。
【０３１６】
実施例４：化合物４
2019518754.tif 000032
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（０．９３７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．７５５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）、続いて臭化アリル（０．２３７ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃の油浴で、アルゴン下で２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水２×５０ｍＬ、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターを通して濾過して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１２％酢酸エチルを６ＣＶ超えて流して上げ、１２％酢酸エチルに保持して２ＣＶ流し、そして４０％酢酸エチルを１４ＣＶ超えて流して上げた。流速は、２５ｍＬ／分であった。第一の生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）１，２−フェニレン）ジカルバメート（０．７８０ｇ、収率７６％）を得た。
【０３１７】
工程２：エチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−アミノフェニル）カルバメート（化合物４）の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（０．７００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で６５分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール（７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加する際は氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル（０．１７５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、３９％酢酸エチルを６ＣＶ超えて流して上げ、３９％酢酸エチルに保持して２ＣＶ流し、そして１００％酢酸エチルを９ＣＶ超えて流して上げた。流速は、１２ｍＬ／分であった。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（４−（アリル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−アミノフェニル）カルバメート（０．２０９ｇ、収率４１％）を得た。
【０３１８】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000033
【０３１９】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ４＝６．４分。
【０３２０】
実施例５：化合物５
2019518754.tif 000034
工程１：Ｎ１−アリル−４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．５６６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（１．１７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴン下で、還流下で更に１８時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水３×３０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（５０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、４０％酢酸エチル／クロロホルムを５０ｍＬ／分で８ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてＮ１−アリル−４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．１８２ｇ、収率１４％）を得た。
【０３２１】
工程２：エチル（４−（アリル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノフェニル）カルバメート（化合物５）の合成
Ｎ１−アリル−４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．１８２ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（１６９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１３９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＩ水（１．０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で３０分間撹拌し、そして、亜鉛粉末（１６９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アンモニウム（１３９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＩ水（１．０ｍＬ）溶液、及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物を氷浴で冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（１６６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を＃４ワットマン濾紙を用いてブフナー漏斗で濾過した。濾液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、３％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（４−（アリル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノフェニル）カルバメート（０．０１７ｇ、収率８．３％）を得た。
【０３２２】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000035
【０３２３】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ５＝９．３分。
【０３２４】
実施例６：化合物６
2019518754.tif 000036
工程１：４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０．２４ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）に溶解した。３−フルオロベンジルアミン（６．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１３．０ｍＬ）及び固体ヨウ素（９０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせて、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（７：３、１００ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（８．２９ｇ、収率７７％）を得た。
【０３２５】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（２２．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１８．６ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のＤＩ水（４６ｍＬ）溶液を３０分かけて添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をセライトパッド上で濾過し、それをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出し、蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．１ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）、続いて固体重炭酸ナトリウム（１１．６３ｇ、１３８．４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩ水（１００ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を水（３×２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出し、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの３５％ヘキサン溶液を１００ｍＬ／分で９ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１３．１ｇ、収率６５％）を得た。
【０３２６】
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１３．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で６０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、オフホワイトの固体を得た。固体をジオキサン（１２５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．２４ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ）、続いて固体重炭酸ナトリウム（７．５１ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩ水（５０ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴン下で、１８時間撹拌しながら４０℃に加熱した。反応物を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を３Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの４５％ヘキサン溶液を１００ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．３ｇ、収率６５％）を得た。
【０３２７】
工程４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、続いて臭化アリル（０．８０３ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃の油浴で、アルゴン下で２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で、次にブライン（５０ｍＬ）で抽出し、１ＰＳフィルターを通して濾過して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの３７％ヘキサン溶液を１４ＣＶ超えて流して上げた。流速は、２５ｍＬ／分であった。第一の生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．６３ｇ、収率７５％）を得た。
【０３２８】
工程５：エチル（４−（アリル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノフェニル）カルバメート（化合物６）の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アリル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で９０分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル（０．２２５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの１００％ヘキサン溶液を２５ｍＬ／分で２６ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（４−（アリル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−アミノフェニル）カルバメート（０．１５０ｇ、収率２０％）を得た。
【０３２９】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000037
【０３３０】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ６＝８．８分。
【０３３１】
実施例７：化合物７
2019518754.tif 000038
工程１：２−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）に溶解した。４−フルオロベンジルアミン（９．３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１７．７ｍＬ）及び固体ヨウ素（８０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（３×１００ｍＬ）で抽出した。黄色固体が有機層から沈殿し、２−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（１３．６ｇ、収率９１％）を得た。
【０３３２】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
２−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（１３．５５ｇ、４８．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、亜鉛粉末（３１．７０ｇ、４８５．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（２６．０ｇ、４８５．３ｍｍｏｌ）のＤＩ水（６４ｍＬ）溶液を３０分かけて添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．９ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）、続いて固体重炭酸ナトリウム（８．１５ｇ、９７．０６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩ水（１５０ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を、そして３Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（２×２００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１６％酢酸エチルを５ＣＶ超えて流して上げ、１６％酢酸エチルに保持して２ＣＶ流し、３２％酢酸エチルを４ＣＶ超えて流し、そして５３％酢酸エチルを２ＣＶ超えて流して上げた。流速は１００ｍＬ／分・t１００ｍＬ／分であった。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（９．８４ｇ、収率４５％）を得た。
【０３３３】
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（２．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、プロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（０．６１８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を９０℃の油浴で、アルゴン下で０．５時間加熱した。プロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（０．６５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４．５時間加熱した。プロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（０．６１８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。プロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（０．６１８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出し、１ＰＳフィルターを通して濾過し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、４０％酢酸エチルを２５ｍＬ／分で１５ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして（１．０１ｇ、収率４７％）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．３５ｇ、収率６１％）を得た。
【０３３４】
工程４：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（化合物７）の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（０．４８０ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴン下で、周囲温度で９０分間撹拌した。反応物を蒸発させてレッドオイルを得、それをメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル（１２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの３０％クロロホルム溶液を１２ｍＬ／分で７ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（０．０７３ｇ、収率２０％）を得た。
【０３３５】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000039
【０３３６】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ７＝１０．６分。
【０３３７】
実施例８：化合物８
2019518754.tif 000040
工程１：Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−イン−１−アミンの合成
４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（６．９３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、プロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加する際に、混合物を氷浴で冷却した。反応物を周囲温度に温め、１８時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、そしてブライン（５０ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。それをヘキサン中に（１００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを５０ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてＮ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（３．０ｇ、収率４３％）を得た。
【０３３８】
工程２：２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．６８１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（１．７５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．３ｍＬ）及び固体ヨウ素（２ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１８時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン２×１０ｍＬで洗浄した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％クロロホルムを２５ｍＬ／分で２０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３６ｇ、収率２５％）を得た。
【０３３９】
工程３：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート（化合物８）の合成
２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３５０ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（３１２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（２５５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＩ水（１．０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で１８時間撹拌し、そして亜鉛粉末（３１２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（２５５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＩ水（１．０ｍＬ）溶液を添加した。２５分後、混合物を氷浴で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（２０４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で０．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（５０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、６５％酢酸エチル／クロロホルムを５０ｍＬ／分で１１ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−カルバメート（０．０８７ｇ、収率１９％）を得た。
【０３４０】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000041
【０３４１】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ８＝１２．３分。
【０３４２】
実施例９：化合物９
2019518754.tif 000042
工程１：Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−イン−１−アミンの合成
３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（４．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、プロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（３．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加する際に、混合物を氷浴で冷却した。反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。それをヘキサン中に（５０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを５０ｍＬ／分で９ＣＶ超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてＮ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（２．７２ｇ、収率４５％）を得た。
【０３４３】
工程２：２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１．０９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（２．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８６ｍＬ）、及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で２３時間加熱した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水２×２０ｍＬ、ブラインで洗浄し、１ＰＳフィルターを通して濾過して乾燥させた。粗物質をヘキサン中に（５０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、４０％酢酸エチルを５０ｍＬ／分で１５ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３９３ｇ、収率１７％）を得た。
【０３４４】
工程３：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート（化合物９）の合成
２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３８０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．６７７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（５５３ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１５ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２４９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの２０％クロロホルム溶液を１２ｍＬ／分で７ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート（０．２４９ｇ、収率５８％）を得た。
【０３４５】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000043
【０３４６】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ９＝１２．０分。
【０３４７】
実施例１０：化合物１１
2019518754.tif 000044
工程１：４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０．２４ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）に溶解した。（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（６．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１３．０ｍＬ）及び固体ヨウ素（７０ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１時間加熱した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機物を水（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、すべての有機物を合わせ、１ＰＳフィルターを通して濾過し、そして蒸発乾固させた。粗物質を沸騰酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサンを曇点まで添加した。冷却すると、結晶が形成される。固形物をブフナーフィルター上の＃５４ワットマン濾紙上で濾過し、高真空下で乾燥して、４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（８．６１ｇ、収率７１％）を得た。
【０３４８】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
４−ニトロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（８．１７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、亜鉛粉末（１７．１６ｇ、２６２．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１４．０ｇ、２６２．５ｍｍｏｌ）のＤＩ水（４０ｍＬ）溶液を６０分かけて添加した。反応物をセライトパッド上で濾過し、固体をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ）、そしてブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン（１７１ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．６０ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ）、続いて固体の重炭酸ナトリウム（６．６０ｇ、７８．７５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩ水（８６ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、そして３Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（１００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの６０％ヘキサン溶液を１４ＣＶ超えて流して上げた。流速は、５０ｍＬ／分であった。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（５．９ｇ、収率４７％）を得た。
【０３４９】
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（プロパ−２−イン−１−イル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（４．８８ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。プロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（２．５０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（５．３０ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で２時間加熱した。反応物を蒸発し乾固させ、粗物質をヘキサン中に（５０ｇ）充填したサクションシリカゲルカラムによって分離精製した。カラムをヘキサン（２５０ｍＬ）、酢酸エチルの１０％ヘキサン（２５０ｍＬ）溶液、酢酸エチルの１０％ヘキサン（２５０ｍＬ）溶液、酢酸エチルの２０％ヘキサン（２５０ｍＬ）溶液、酢酸エチルの３０％ヘキサン（５００ｍＬ）溶液で洗浄した。生成物を含む画分（それぞれ１２５ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（プロパ−２−イン−１−イル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．４２ｇ、収率２７％）を得た。
【０３５０】
工程４：エチル（２−アミノ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート（化合物１１）の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（プロパ−２−イン−１−イル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．４０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で４５分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．００ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル（０．３１７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、３３％酢酸エチルを７ＣＶ超えて流して上げ、３３％酢酸エチルに保持して４ＣＶ流し、そして８４％酢酸エチルを１０ＣＶ超えて流して上げた。流速は、２５ｍＬ／分であった。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート（０．４６２ｇ、収率４４％）を得た。
【０３５１】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000045
【０３５２】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１１＝８．８分。
【０３５３】
実施例１１：化合物１２
2019518754.tif 000046
工程１：４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０．２４ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）に溶解した。３−フルオロベンジルアミン（６．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１３．０ｍＬ）及び固体ヨウ素（９０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせ、そして蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（７：３、１００ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（８．２９ｇ、収率７７％）を得た。
【０３５４】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
４−ニトロ−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（２２．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１８．６ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のＤＩ水（４６ｍＬ）溶液を３０分かけて添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をセライトパッド上で濾過し、それをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出し、蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．１ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）、続いて固体重炭酸ナトリウム（１１．６３ｇ、１３８．４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩ水（１００ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を水（３×２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出し、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの３５％ヘキサン溶液を１００ｍＬ／分で９ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１３．１ｇ、収率６５％）を得た。
【０３５５】
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１３．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で６０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、オフホワイトの固体を得た。固体をジオキサン（１２５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．２４ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ）、続いて固体重炭酸ナトリウム（７．５１ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩ水（５０ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴン下で、１８時間撹拌しながら４０℃に加熱した。反応物を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を３Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２００ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、４５％酢酸エチルのヘキサン溶液を１００ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．３ｇ、収率６５％）を得た。
【０３５６】
工程４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（プロパ−２−イン−１−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（２．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、続いてプロパルギルブロミドの８０％トルエン溶液（１．５０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃の油浴で、アルゴン下で２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、４０％酢酸エチルを２５ｍＬ／分で１５ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（プロパ−２−イン−１−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．７６ｇ、収率８２％）を得た。
【０３５７】
工程５：エチル（２−アミノ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート（化合物１２）の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（プロパ−２−イン−１−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で９０分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル（０．２２５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、３３％酢酸エチルを４ＣＶ超えて流して上げ、３３％酢酸エチルに保持して４ＣＶ流し、そして１００％酢酸エチルを１３ＣＶ超えて流して上げた。流速は、２５ｍＬ／分であった。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−カルバメート（０．３６０ｇ、収率４８％）を得た。
【０３５８】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000047
【０３５９】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１２＝８．３分。
【０３６０】
実施例１２：化合物１３
2019518754.tif 000048
工程１：化合物ｅの合成
乾燥ＤＭＳＯ中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１当量）の撹拌懸濁液に、５−フルオロイソインドリン（３当量）、続いてＥｔ３Ｎ（１．２当量）及びＩ２（触媒量）を添加する。反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で２４時間撹拌する。（ＴＬＣで測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物をＲＴに冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ｅを得る。
【０３６１】
工程２：化合物１３の合成
メタノール中の化合物ｅ（１当量）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（５当量）を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液（５当量）を滴下する。ＲＴで５時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．２５当量）及びクロロギ酸エチル（１当量）を１０℃で反応混合物に添加し、ＲＴで更に３時間撹拌を続ける。（ＴＬＣで測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物１３を得、これをｎ−ヘキサンを用いて結晶化する。
【０３６２】
実施例１３：化合物１３
工程１：２−フルオロ−３−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）−６−ニトロアニリンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．３１１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。５−フルオロイソインドリン塩酸塩（０．４６５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．８１４ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で４時間加熱した。反応物を７：３クロロホルム／イソプロパノール（５ｍＬ）中でスラリー化し、ブフナー漏斗上の＃５４ワットマンフィルターで濾過した。固体を７：３クロロホルム／イソプロパノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で高真空下で乾燥させ、白色固体の２−フルオロ−３−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）−６−ニトロアニリン（０．４５５ｇ、収率８８％）を得た。
【０３６３】
工程２：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）フェニル）カルバメート（化合物１３）の合成
２−フルオロ−３−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）−６−ニトロアニリン（０．４４０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．９８８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（８０８ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で４５分間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０４ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（２９１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの４５％クロロホルム溶液を１２ｍＬ／分で１４ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．０３３ｇ、収率６．３％）を得た。
【０３６４】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000049
【０３６５】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１３＝１０．１分。
【０３６６】
実施例１４ａ：化合物１４
2019518754.tif 000050
工程１：化合物ｆの合成
乾燥ＤＭＳＯ中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１当量）の撹拌懸濁液に、５−トリフルオロメチルイソインドリン（３当量）、続いてＥｔ３Ｎ（１．２当量）及びＩ２（触媒量）を添加する。反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で２４時間撹拌する。（ＴＬＣで測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ｆを得る。
【０３６７】
工程２：化合物１４の合成
メタノール中の化合物ｆ（１当量）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（５当量）を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液（５当量）を滴下する。ＲＴで５時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．２５当量）及びクロロギ酸エチル（１当量）を１０℃で反応混合物に添加し、ＲＴで更に３時間撹拌を続ける。（ＴＬＣで測定して）出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、１時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物１４を得、これをｎ−ヘキサンを用いて結晶化する。
【０３６８】
実施例１４ｂ：化合物１４
工程１：２−フルオロ−６−ニトロ−３−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）アニリンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．２３３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。５−（トリフルオロメチル）イソインドリン塩酸塩（０．４４８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で２時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機物をプールし、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで１ＰＳフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−フルオロ−６−ニトロ−３−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）アニリン（０．４８０ｇ、収率１００％）を得た。
【０３６９】
工程２：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）フェニル）カルバメート（化合物１４）の合成
２−フルオロ−６−ニトロ−３−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）アニリン（０．４７０ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．９００ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（７３７ｍｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で４５分撹拌し、そして氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２６５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１０５分間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラムを１３ＣＶのクロロホルムで洗浄し、そしてカラム極性は、４５％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で１４ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．１４６ｇ、収率２８％）を得た。
【０３７０】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000051
【０３７１】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１４＝１１．８分。
【０３７２】
実施例１５：化合物１５
2019518754.tif 000052
５−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）−２−ニトロアニリン（０．３３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．８００ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（６５４ｍｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で２時間間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８９ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を添加して、続いてクロロギ酸エチル（２３５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で６０分間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で２０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．１３０ｇ、収率３４％）を得た。
【０３７３】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000053
【０３７４】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１５＝６．５分。
【０３７５】
実施例１６：化合物１６
2019518754.tif 000054
工程１：２−ニトロ−５−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）アニリンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．２３７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。５−（トリフルオロメチル）イソインドリン塩酸塩（０．５１０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１２時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水３×３０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−ニトロ−５−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）アニリン（０．２２５ｇ、収率４６％）を得た。
【０３７６】
工程２：エチル（２−アミノ−４−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）フェニル）カルバメート（化合物１６）の合成
２−ニトロ−５−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）アニリン（０．２５２ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．５０９ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（４１７ｍｇ，７．７９ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で４５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷浴で冷却した。クロロギ酸エチルを滴下し（１５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラムを１２ＣＶのクロロホルムで洗浄し、そしてカラム極性は、５０％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で２０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．１１３ｇ、収率４０％）を得た。
【０３７７】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000055
【０３７８】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１６＝８．３分。
【０３７９】
実施例１７：化合物１７
2019518754.tif 000056
工程１：２−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．３１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解した。６−フルオロ−１，２，３，４−塩酸テトラヒドロイソキノリン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で３時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を２×２５ｍＬのクロロホルム／イソプロパノール（７：３）で抽出した。有機層を水３×２５ｍＬ、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。油性固体をヘキサン中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、５０％酢酸エチル／ヘキサンを２５ｍＬ／分で８ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリン（０．４ｇ、収率７４％）を得た。
【０３８０】
工程２：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物１７）の合成
２−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリン（０．３８８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（４１５ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（３４０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＩ水（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で２時間撹拌し、そして氷浴で１０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（４０６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層を追加のジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（２５ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、２０％酢酸エチル／クロロホルムを２５ｍＬ／分で１１ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．２２５ｇ、収率５１％）を得た。
【０３８１】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000057
【０３８２】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１７＝８．４分。
【０３８３】
実施例１８：化合物１８
2019518754.tif 000058
工程１：２−フルオロ−６−ニトロ−３−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．２３８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．４８７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．６４３ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴン下で、還流下で１２時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機物をプールし、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−フルオロ−６−ニトロ−３−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．３８８ｇ、収率８０％）を得た。
【０３８４】
工程２：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物１８）の合成
２−フルオロ−６−ニトロ−３−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．４３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（７９１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（６４７ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で４５分撹拌し、そして氷浴で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（１９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層を追加のジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、５０％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で９ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．１５０ｇ、収率３１％）を得た。
【０３８５】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000059
【０３８６】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１８＝７．５分。
【０３８７】
実施例１９：化合物１９
2019518754.tif 000060
工程１：２−フルオロ−６−ニトロ−３−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．２３８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．４９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で２時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機物をプールし、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−フルオロ−６−ニトロ−３−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．４２０ｇ、収率８７％）を得た。
【０３８８】
工程２：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物１９）の合成
２−フルオロ−６−ニトロ−３−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．４２０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．６９３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（５６７ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で０．５時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２２７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、３７％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で１５ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．１５３ｇ、収率３３％）を得た。
【０３８９】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000061
【０３９０】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ１９＝１１．４分。
【０３９１】
実施例２０：化合物２０
2019518754.tif 000062
工程１：２−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリンの合成
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（０．３１０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．８４０ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１２時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機物をプールし、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリン（０．５００ｇ、収率９２％）を得た。
【０３９２】
工程２：エチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物２０）の合成
２−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリン（０．５００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（１．０７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（８７７ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で３．５時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６６ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２９８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍＬ）を添加し、次にクロロギ酸エチル（１６２ｍｇ）を滴下した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、５０％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で９ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−３−フルオロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．１５０ｇ、収率２６％）を得た。
【０３９３】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000063
【０３９４】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ２０＝８．９分。
【０３９５】
実施例２１：化合物２１
2019518754.tif 000064
工程１：５−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロアニリンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．２７８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．８３７ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１．５時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水３×３０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１５％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして５−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロアニリン（０．４３ｇ、収率７２％）を得た。
【０３９６】
工程２：エチル（２−アミノ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物２１）の合成
５−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロアニリン（０．４３２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（８３７ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（６８５ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２．０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で３０分撹拌した。混合物を氷浴で冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２７４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．０６５ｇ、収率１５．４％）を得た。
【０３９７】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000065
【０３９８】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ２１＝５．４分。
【０３９９】
実施例２２：化合物２２
2019518754.tif 000066
工程１：２−ニトロ−５−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．２１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴン下で、還流下で更に３時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水３×３０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で１２ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−ニトロ−５−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．４１０ｇ、収率７６％）を得た。
【０４００】
工程２：エチル（２−アミノ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物２２）の合成
２−ニトロ−５−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．３８０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（７３７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（６０４ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で２０分間撹拌し、そして氷浴で１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（１８１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層を追加のジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、５０％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で９ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．１１２ｇ、収率２６％）を得た。
【０４０１】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000067
【０４０２】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ２２＝１１．３分。
【０４０３】
実施例２３：化合物２３
2019518754.tif 000068
工程１：２−ニトロ−５−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．２１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で５時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水３×３０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１００％酢酸エチルを１２ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして２−ニトロ−５−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．２３ｇ、収率４２％）を得た。
【０４０４】
工程２：エチル（２−アミノ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物２３）の合成
２−ニトロ−５−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（０．２３０ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．３９６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（３２４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下、周囲温度で０．５時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（３１３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、５０％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で２０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．１０ｇ、収率３９％）を得た。
【０４０５】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000069
【０４０６】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ２３＝７．６分。
【０４０７】
実施例２４：化合物２４
2019518754.tif 000070
工程１：５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロアニリンの合成
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．２７８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．８３７ｍＬ）及び固体ヨウ素（１ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で１．５時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水３×３０ｍＬで洗浄し、そして１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、１５％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で１０ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングして５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロアニリン（０．４３ｇ、収率８４％）を得た。
【０４０８】
工程２：エチル（２−アミノ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（化合物２４）の合成
５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロアニリン（０．４３０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（０．９７９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（８００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＩ水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物をアルゴン下、周囲温度で４時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２７１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、水（１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を１ＰＳフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に（１０ｇ）充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、２０％酢酸エチル／クロロホルムを１２ｍＬ／分で８ＣＶ超えて流して上げた。生成物を含む画分（それぞれ２２ｍＬ）をプールし、ストリッピングしてエチル（２−アミノ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（０．０２８ｇ、収率６％）を得た。
【０４０９】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000071
【０４１０】
ＨＰＬＣ：Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡの１００％アセトニトリル溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃；注入量：０．１−５μＬ；検出波長：２１５−２６０ｎｍ；勾配：０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、１５分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８分（１０％Ａ、９０％Ｂ）、１８．１分（６０％Ａ、４０％Ｂ）、２０分（６０％Ａ、４０％Ｂ）。ｔＣｍｐｄ２４＝５．７分。
【０４１１】
実施例２５：化合物２７
2019518754.tif 000072
窒素下、２３℃でＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１６６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ％）、及びｔ−ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。９０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物７０ｍｇ（収率１８％）を得た。
【０４１２】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000073
【０４１３】
実施例２６：化合物２８
2019518754.tif 000074
窒素下、２３℃でＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（１８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ％）、及びｔ−ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１１０℃で２日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物２５ｍｇ（収率６％）を得た。
【０４１４】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000075
【０４１５】
実施例２７：化合物２９
2019518754.tif 000076
工程１：２−フルオロ−Ｎ１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
2019518754.tif 000077
大気下、２３℃で２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（３３５ｇ、１．９２ｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（３９５ｍＬ、３．４６ｍｏｌ、１．８０当量）、Ｅｔ３Ｎ（６４２ｍＬ、４．６１ｍｏｌ、２．４０当量）、及びＩ２（２４３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、０．０５００ｍｏｌ％）を加えた。還流コンデンサを用いて１００℃で３時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（２Ｌ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、固体を水（３×８００ｍＬ）で洗浄した。固体を集め、１１０℃に設定したオーブン内で８時間乾燥させて標題化合物５３０ｇ（収率９９％）を黄色い固体として得た。
【０４１６】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000078
【０４１７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000079
窒素下、２３℃で２−フルオロ−Ｎ１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（５．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）、ＮａＨ（１．４４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＢｏｃ２Ｏ（１３．８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を滴下した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物８．３５ｇ（収率７２％）を得た。
【０４１８】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000080
【０４１９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−アミノ−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000081
大気下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（８．３５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１４４ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（４．７１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（３．８５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（２０ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物６．００ｇ（収率７６％）を得た。
【０４２０】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000082
【０４２１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000083
窒素下、０℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−アミノ−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（５．９０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１．６５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物４．３０ｇ（収率６２％）を得た。
【０４２２】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000084
【０４２３】
工程５：Ｎ−［２−アミノ−３−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド（化合物２９）の合成
2019518754.tif 000085
窒素下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（１．３０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１０．１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。２３℃で１５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物６９０ｍｇ（収率９９％）を得た。
【０４２４】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000086
【０４２５】
実施例２８：化合物３０
2019518754.tif 000087
工程１：１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロベンゼンの合成
2019518754.tif 000088
窒素下、２３℃で２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（３．４８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．００ｍｏｌ％）、ＮａＨ（１．４４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＢｏｃ２Ｏ（１３．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物６．２０ｇ（収率８３％）を得た。
【０４２６】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000089
【０４２７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−６−ニトロ−フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000090
窒素下で、２３℃で１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロベンゼン（１．８７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（１．０３ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ、１．８０当量）及びＥｔ３Ｎ（０．８３７ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。２３℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物２．００ｇ（収率８３％）を得た。
【０４２８】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000091
【０４２９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル−プロパ−２−イニル−アミノ］フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000092
窒素下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）−メチルアミノ］−６−ニトロ−フェニル］カルバメート（２．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）溶液にプロパルギルブロミド（０．９４８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮａＨ（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して粗アルキル化生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４３０】
大気下、２３℃で上記で得られた粗生成物のＭｅＯＨ溶液（４２ｍＬ）に、Ｚｎ粉末（１．３６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して粗還元生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４３１】
窒素下、２３℃で上記で得られた粗還元生成物のＭｅＣＮ（４．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ、１．８０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１．０５ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ、１．８０当量）を添加した。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．９０ｇ（３工程収率７８％）を得た。
【０４３２】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000093
【０４３３】
工程４：Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（化合物３０）の合成
2019518754.tif 000094
窒素下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル−プロパ−２−イニル−アミノ］フェニル］カルバメート（１．９０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１６．２ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。２３℃で１５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して標題化合物１．２０ｇ（収率９６％）を得た。
【０４３４】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000095
【０４３５】
実施例２９：化合物３１
2019518754.tif 000096
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−フルオロ−６−ニトロ−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチルアミノ］フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000097
窒素下、２３℃で１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロベンゼン（１．８７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．２８ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ、１．８０当量）及びＥｔ３Ｎ（０．８３７ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。２３℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．９０ｇ（収率７２％）を得た。
【０４３６】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000098
【０４３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−［プロパ−２−イニル［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000099
窒素下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−フルオロ−６−ニトロ−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］フェニル］カルバメート（１．９０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、プロパルギルブロミド（０．８１６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮａＨ（２５８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して粗アルキル化生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４３８】
大気下、２３℃で上記で得られた粗生成物のＭｅＯＨ（３６ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（１．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（９６０ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して粗還元生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４３９】
窒素下、２３℃で上記で得られた粗還元生成物のＭｅＣＮ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１３ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ、１．８０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．９０２ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ、１．８０当量）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．９０ｇ（３工程収率８３％）を得た。
【０４４０】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000100
【０４４１】
工程３：Ｎ−［２−アミノ−３−フルオロ−４−［プロパ−２−イニル［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド（化合物３１）の合成
2019518754.tif 000101
窒素下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−［プロパ−２−イニル［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］カルバメート（１．９０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１５．０ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。２３℃で１５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物６００ｍｇ（収率４６％）を得た。
【０４４２】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000102
【０４４３】
実施例３０：化合物３２
2019518754.tif 000103
工程１：２−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリンの合成
2019518754.tif 000104
窒素下、２３℃で２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリン（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）メチル］エタンアミン（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。１００℃で１時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．３８ｇ（収率４５％）を得た。
【０４４４】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000105
【０４４５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［エチル−［（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000106
窒素下、２３℃で２−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−ニトロアニリン（１．３８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２６．２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、５．００ｍｏｌ％）、ＮａＨ（３０９ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＢｏｃ２Ｏ（２．９６ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物２．１７ｇ（収率９７％）を得た。
【０４４６】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000107
【０４４７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000108
大気下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［エチル−［（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル］カルバメート（２．１７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（４３ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（１．４０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して粗還元生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４４８】
窒素下、２３℃で上記で得られた粗還元生成物のＭｅＣＮ（４．３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ、１．８０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１．０８ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ、１．８０当量）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物２．２０ｇ（２工程収率８９％）を得た。
【０４４９】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000109
【０４５０】
工程４：エチル（３−フルオロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−カルバメート（化合物３２）の合成
2019518754.tif 000110
窒素下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）フェニル］カルバメート（２．２０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１９．２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。２３℃で１５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して標題化合物１．２０ｇ（収率８４％）を得た。
【０４５１】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000111
【０４５２】
実施例３１：化合物３３
2019518754.tif 000112
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−フルオロ−６−ニトロ−３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000113
窒素下、２３℃で、１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロベンゼン（１．８７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液中に、６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。２３℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．３９ｇ（収率５０％）を得た。
【０４５３】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000114
【０４５４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］フェニル］カルバメートの合成
2019518754.tif 000115
大気下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−フルオロ−６−ニトロ−３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］フェニル］カルバメート（１．３９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（８１７ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（６６９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して粗還元生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４５５】
窒素下、２３℃で上記で得られた粗還元生成物のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７８４ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．８０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．６２８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．８０当量）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．２５ｇ（２工程収率８０％）を得た。
【０４５６】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000116
【０４５７】
工程３：Ｎ−［２−アミノ−３−フルオロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド（化合物３３）の合成
2019518754.tif 000117
窒素下、２３℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブタノイルアミノ）−２−フルオロ−３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］フェニル］カルバメート（１．２５ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。２３℃で１５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮して標題化合物５７０ｍｇを得た（収率６７％）。
【０４５８】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000118
【０４５９】
実施例３２：化合物３４
2019518754.tif 000119
工程１：１−フルオロ−２，４−ジメチル−３−ニトロベンゼンの合成
2019518754.tif 000120
大気下、２３℃で１−ブロモ−４−フルオロ−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（４．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ−１０ｍＬ）溶液中へトリメチルボロキシン（１．７６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、０．７００当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３１ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）を添加した。１００℃で３日間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物３．００ｇ（収率８９％）を得た。
【０４６０】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000121
【０４６１】
工程２：３−フルオロ−２，６−ジメチルアニリンの合成
2019518754.tif 000122
大気下、２３℃で１−フルオロ−２，４−ジメチル−３−ニトロベンゼン（３．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１７７ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（５．８０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（４．７４ｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（１０ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物２．００ｇ（収率８１％）を得た。
【０４６２】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000123
【０４６３】
工程３：４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチルアニリンの合成
2019518754.tif 000124
大気下、２３℃で３−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（１４ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２．５６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。２３℃で１０分撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。炭酸カリウムを加えて溶液を中和し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．６６ｇ（収率５３％）を得た。
【０４６４】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000125
【０４６５】
工程４：エチル（４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメートの合成
2019518754.tif 000126
アルゴン下、０℃で４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（８３０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＣＮ（３．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７９７μｌ、５．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びクロロギ酸エチル（７９８μｌ、５．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。２３℃で４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物９３５ｍｇ（収率７８％）を得た。
【０４６６】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000127
【０４６７】
工程５：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（化合物３４）の合成
2019518754.tif 000128
窒素下、２３℃でＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ％）、及びｔ−ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
【０４６８】
実施例３３：化合物３５
2019518754.tif 000129
窒素下、２３℃でＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プロパ−２−イン−１−アミン（２３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ％）、及びｔ−ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１１０℃で２日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１２０ｍｇ（収率２７％）を得た。
【０４６９】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000130
【０４７０】
実施例３４：化合物３６
2019518754.tif 000131
窒素下、２３℃でＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（１５８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２４ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、８．０ｍｏｌ％）、及びｔ−ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。１００℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物７２ｍｇ（収率３３％）を得た。
【０４７１】
ＮＭＲ分光法：
2019518754.tif 000132
【０４７２】
実施例３５：ＫＣＮＱ２／３チャネル活性化活動の評価
（ヒトＫＣＮＱ２／３遺伝子によってコードされ、ＨＥＫ２９３細胞で発現される）クローン化されたＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルに対する本出願の化合物のインビトロ効果を、ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、自動パラレルパッチクランプシステムを用いてＲＴで評価した。各試験化合物を０．０１、０．１、１、１０、及び１００μＭで各濃度少なくとも二つのセル（ｎ≧２）を用いて評価した。各試験化合物濃度の曝露の持続時間は５分である。
【０４７３】
各記録のベースラインを５〜１０分間のビヒクル適用（ＨＢＰＳ＋０．３％ＤＭＳＯ）を用いて確立した。単一試験化合物濃度をビヒクル適用後５分間適用した後、続いて３０μＭフルピルチンを３分間適用した。各記録は過最大用量の３０μＭリノピルジンで終了した。リーク減算応答を使用して以下の式を用いて活性化％を算出する。
2019518754.tif 000133
【０４７４】
実施例３６：電気生理学（Ｋａｌａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３５，８８２９（２０１５））
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて組換えＤＮＡ（３〜５μｇ）で形質移入し、形質移入の４８時間後に記録する。全ての実験を、従来の全細胞パッチクランプ技術を用いて室温で実施する。記録電極は（ｍＭで）、１３２Ｋ−グルコン酸塩、１０ＫＣｌ、４Ｍｇ・ＡＴＰ、２０ＨＥＰＥＳ、及び１ＥＧＴＡ・ＫＯＨ、ｐＨ７．２〜７．３を含有する内部溶液で満たされ、３〜５ＭΩの抵抗を有す。標準浴溶液は（ｍＭで）、１４４ＮａＣｌ、２．５ＫＣｌ、２．２５ＣａＣｌ２、１．２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、及び２２Ｄ−グルコースを含み、ｐＨ７．２〜７．３である。直列抵抗は７５％補償される。ＮａＯＨを用いて浸透圧を３００〜３０５ｍＯｓｍ、ｐＨを７．２〜７．３に調整する。電圧パルスは、−８５ｍＶの保持電位から、−７０ｍＶにジャンプする前に、様々な試験パルスに３０秒間隔で印加される。これらの値は、計算された接合電位が−１５ｍＶになるように調整されている。データを、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ｂ増幅器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を介して取得し、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理し、１０ｋＨｚでサンプリングする。ＫＣＮＱ２／３電気生理学的試験をするための構築物は、以前記載されたように作製される（Ｓｏｈ及びＴｚｉｎｇｏｕｎｉｓ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．，７８，１０８８（２０１０）。
【０４７５】
実施例３７：最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）
ＭＥＳ試験では、麻酔薬／電解質溶液（０．５％塩酸テトラカインの０．９％生理食塩水溶液）の滴下で薬物刺激された角膜電極を介して送達される、持続時間０．２秒（５０ｍＡ、６０Ｈｚ）の電気刺激によって誘発される発作を防止することに関して、試験化合物の様々な用量の能力を試験する。マウスは手で拘束され、全発作症状の発現の観察を可能にする角膜刺激の直後に解放される。試験動物の最大限の発作は、後肢屈筋部分の強直フェーズ（第Ｉフェーズ）、後肢伸筋部分の強直フェーズ（第ＩＩフェーズ）、断続的な全身クローヌス（第ＩＩＩフェーズ）、及び筋弛緩（第ＩＶフェーズ）の四つの異なるフェーズがあり、続いて発作終了を含む（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ＆Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，１９５２；Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）。試験化合物を、ＭＥＳ誘発発作伝播を阻害する化合物の能力を示す後肢強直伸筋部分を排除する能力について試験する。化合物を予め投与し（ｉ．ｐ）、電気刺激後の後肢強直伸筋部分の排除について、０．２５、０．５、１、及び４時間の時点で試験する。
【０４７６】
実施例３８：角膜キンドリングを起こしたマウスの部分発作モデル
角膜キンドリング発作モデルでは、５回連続するステージＶの発作が誘発されるまで、毎日二回、マウスに０．５％塩酸テトラカインの０．９％生理食塩水溶液で薬物刺激された角膜電極を介して伝送される８ｍＡ、６０Ｈｚ、３秒間の刺激で、電気的にキンドリングを起こさせる。口と顔面のクローヌス（ステージＩ）、ステージＩに加えて点頭痙攣（ステージＩＩ）、ステージＩＩに加えて前肢クローヌス（ステージＩＩＩ）、ステージＩＩＩに加えてリアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）（ステージＩＶ）、ステージＩＶに加えてリアリング及び転倒（ステージＶ）を含むＲａｃｉｎｅスケール（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）に従う少なくとも五つの連続的なステージＶの発作をマウスが示した場合、マウスはキンドリングを起こしたと見なされる（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）。キンドリング獲得が完了した時点で、マウスには薬物検査前に３日間の無刺激期間が与えられる。実験の日に、充分にキンドリングを起こしたマウスに、試験化合物の用量を増加させて事前投与（ｉ．ｐ）し、３ｍＡ、３秒の角膜キンドリング刺激を１５分間受けさせる。Ｒａｃｉｎｅスコアリング（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）に基づいて、マウスは保護された（発作スコア＜３）又は保護されていない（発作スコア≧４）としてスコア化される。
【０４７７】
実施例３９：組換え発現されたヒトＫｖ７．２／７．３チャネル活性化能の評価
本出願の化合物の組換え発現されたヒトＫｖ７．２／７．３チャネルのインビトロ効果を、Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈハイスループット電気生理学プラットフォームで評価する。
【０４７８】
細胞の作製：  ヒトＫｖ７．２／７．３チャネルを安定に発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したハムＦ−１２培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２．０２）で３７℃、５％ＣＯ２中で培養した。Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈの日に、細胞を約３０秒間ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２８．０３）中で一回洗浄した。１  Ｘ  ０．０１５％  Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯカタログ番号２５３００−０５４）１ｍｌを添加し、フラスコの底を覆うように旋回させて、細胞上に約４分間保持した（フラスコを軽くたたくことにより約９０％の細胞が浮かんだ）。冷培地（１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したハムＦ−１２培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２．０２））１０ｍｌを加えてトリプシンを不活性化した。次に、細胞を、単一の細胞懸濁液が達成されるまで粉砕し、細胞数を測定した。そして、細胞を５×１０５／ｍｌの濃度に希釈し、１０℃で約１時間Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈのデッキ上の「セルホテル」に入れて回復させた。４０μＬの細胞懸濁液を、各Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈアッセイの開始時に、オンボードピペッターによって３８４ウェルＳｙｎｃｒｏｐａｔｃｈチップの各ウェルに分注した。
【０４７９】
試験溶液調製：  試験される化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を得た。１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物のストック溶液からの片対数段階希釈を行うことにより、８点の濃度応答曲線の溶液を作製した。濃度応答曲線の溶液は、二倍の最終化合物濃度を得るためにアッセイプレートに移され、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ上で薬物を添加して二倍に希釈した。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％であった。最終アッセイ試験濃度は、３０μＭ〜０．０１μＭ又は１μＭ〜０．０００３μＭであった。薬理学的応答性を評価するために、陰性（０．３％ＤＭＳＯ）及び陽性（３０μＭ  ＭＬ２１３）対照を各試験実施に含めた。
【０４８０】
評価プロトコル：  化合物の電気生理学的実験は、Ｎａｎｉｏｎ  ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ自動パッチクランププラットフォームを用いて行った。Ｋｖ７チャネルに対する複合効果を、図１に示すような電圧プロトコルを用いて評価した。
【０４８１】
細胞を−１１０ｍＶの保持電位で電圧クランプした電圧プロトコルを用いてＫｖ７チャネルを評価した。カリウム電流を、−１１０ｍＶから＋５０ｍＶまで、１０ｍＶの一連の電圧ステップで、連続した電圧ステップ間に５．５秒間隔で、活性化した。各電圧ステップは３秒の持続時間であり、直ちに−１２０ｍＶまでの１秒の電圧ステップが続き、活性化電圧ステップの電位に対して正規化されたピークテール電流をプロットすることにより、活性化（Ｇ−Ｖ）曲線の構築を可能にする内向き「テール」電流を生成する。正規化された値を得るために、連続する脱分極パルスのピーク電流振幅を、＋５０ｍＶで生成された最大テール電流振幅に対して正規化した（Ｔａｔｕｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２１（１５））。
【０４８２】
データ解析：  ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌソフトウェア（Ｎａｎｉｏｎ）を用いてＳｙｎｃｒｏｐａｔｃｈプラットフォーム上でデータを収集し、ＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｎａｎｉｏｎ）を用いて処理した。正規化パーセント活性化を計算し、ボルツマン関数を用いて活性化曲線をフィッティングし、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を用いたシールチップの３８４ウェルの各々についてプレコンパウンド及びポストコンパウンドの両条件下の活性化の中点電圧（Ｇ−Ｖ中間点）を計算した。プレコンパウンド条件とポストコンパウンド条件との間のＧ−Ｖ中間点の差（ΔＶ０．５）を濃度の関数としてプロットし、濃度−応答曲線は、ＥＣ５０（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）の決定のために、３パラメーターロジスティック方程式｛Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ））｝でフィットさせた。
【０４８３】
評価結果：  本出願の例示的な化合物を、ヘテロメリックＫｖ７．２／７．３チャネルの活性化の中点において濃度依存性の過分極シフトを生じる能力について試験した。化合物の八つは、３パラメーターロジスティック方程式でフィッティングすることができる、中点における濃度依存シフトによって決定される、活性化における定量可能な過分極シフトを生じた。これらのデータを最初の８点濃度応答データと一回のフィッティングで結合させた。各化合物についての効力及び有効性データを表２及び図２Ａ〜２Ｆに要約する。
【０４８４】
（表２）
2019518754.tif 000134
Ａ：０．１〜１．０μＭ、Ｂ：１．０〜５μＭ、Ｃ：５〜２５μＭ、Ｄ：２５〜５０μＭ
2019518754.tif 000135
【０４８５】
等価物
当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の等価物を認識し、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2019518754.tif 000146
【図２Ａ】
2019518754.tif 000147
【図２Ｂ】
2019518754.tif 000148
【図２Ｃ】
2019518754.tif 000149
【図２Ｄ】
2019518754.tif 000150
【図２Ｅ】
2019518754.tif 000151
【図２Ｆ】
2019518754.tif 000152
【図２Ｇ】
2019518754.tif 000153
【国際調査報告】
2019518754.tif 000154
2019518754.tif 000155
2019518754.tif 000156