(57)【要約】  本発明は、γ−シクロデキストリン（ＳＭ１）とヨウ素、トリフェニルホスフィンとを有機溶媒中で反応させ、中間体である６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリン（ＳＧＭＤ−１）を得ることと、反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、減圧蒸留されずに、アセトンを直接に加え、固体を析出させ、ろ過し、ＳＧＭＤ−１粗品を得ることと、前記ＳＧＭＤ−１粗品を再結晶させることと、得られた再結晶中間体（ＳＧＭＤ−１）と３−メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）とをアルカリ条件（例えば水素化ナトリウム）下で反応し、６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品（ＳＧＭＤ粗品）を得ることと、前記ＳＧＭＤ粗品を吸着剤により吸着してから再結晶させることと、を含む、６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−シクロデキストリン（ＳＭ１）とヨウ素、トリフェニルホスフィンとを有機溶媒中で反応させ、中間体である６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリン（ＳＧＭＤ−１）を得ることと、
反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、減圧蒸留されずに、アセトンを直接に加え、固体を析出させ、ろ過し、ＳＧＭＤ−１粗品を得ることと、
前記ＳＧＭＤ−１粗品を再結晶させることと、
得られた再結晶中間体（ＳＧＭＤ−１）と３−メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）とをアルカリ条件（例えば水素化ナトリウム）下で反応し、６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品（ＳＧＭＤ粗品）を得ることと、
前記ＳＧＭＤ粗品を吸着剤により吸着してから再結晶させることと、
を含む、６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の製造方法。
【請求項２】
前記有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アセトンとＳＭ１の投入量の投入比（Ｖ／Ｗ）は３０：１〜１５０：１であり、好ましくは３５：１〜１４０：１、４０：１〜１３０：１、４５：１〜１２０：１、５０：１〜１１０：１、５０：１〜１００：１であり、最も好ましくは６０：１〜１００：１である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＳＧＭＤ−１粗品を再結晶させるための溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンまたはこのうちの２種溶媒の混合溶媒であり、好ましくはアセトン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒、アセトン／ＤＭＳＯ混合溶媒、またはメタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びエタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒であり、最も好ましい混合溶媒は、アセトン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒である、ことを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
アセトン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒の割合（Ｖ／Ｖ）は１：０．３〜１：２．５であり、好ましい割合は１：０．４〜１：２．４、１：０．５〜１：２．３、１：０．６〜１：２．２、１：０．７〜１：２．１であり、最も好ましい割合は１：０．８〜１：２．０である、ことを特徴とする請求項４の方法。
【請求項６】
ＳＧＭＤ−１とメルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）の投入モル比は１：８〜１：２５であり、好ましくは１：９〜１：２４、１：１０〜１：２２、１：１１：１：２１であり、最も好ましい投入モル比は１：１２〜１：２０である、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＳＧＭＤ−１と水素化ナトリウムの投入モル比は１：１０〜１：５０であり、好ましくは１：１２〜１：４８、１：１５〜１：４５、１：１７〜１：４２、１：１８〜１：４０であり、最も好ましい投入モル比は１：２０〜１：４０である、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＳＧＭＤ粗品の再結晶に用いる試薬は、エタノール、水、メタノール、イソプロピルアルコール、またはこれら溶媒と水の混合溶媒であり、好ましくはメタノール／水またはエタノール／水の混合溶媒である、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
吸着剤は、活性炭、シリカゲル、マクロポーラス樹脂、酸化アルミニウム、モレキュラーシーブ及びゼオライトからなる群より選ばれ、好ましくは酸化アルミニウム及び活性炭またはその組み合わせからなる群より選ばれ、より好ましくは前記酸化アルミニウムはアルカリ性酸化アルミニウムまたは中性酸化アルミニウムである、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＳＧＭＤ粗品と吸着剤の質量比は、１：０．１〜１：２．５であり、好ましくは１：０．１〜１：２．３、１：０．１〜１：２．１、１：０．２〜１：２．０、１：０．２〜１：１．８であり、最も好ましくは１：０．２〜１：１．５である、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物合成分野に属し、原料薬及び中間体の製造に関し、特にスガマデックス原料薬及び中間体の製造及び純化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スガマデックス（英語：Sugammadex，本文でＳＧＭＤと略する）はOrganon Biosciences社により最も早く発見され、２００７年にOrganon社はシェリングプラウ（Schering-Plough）社に買収され、２００９年シェリングプラウ社はメルク社（Merck）と合併され、メルク社は最終的にスガマデックスを持つようになった。スガマデックス及びその注射液は２００９年末にヨーロッパに承認されて市販され、商品名称がBridionであり、２０１０年、日本ＰＭＤＡに承認されて市販され、２０１５年１２月にアメリカＦＤＡに承認されて市販された。現在、スガマデックス注射液は既に、グローバルの５０個以上の国家で市販されている。オランダオルガノン社のスガマデックス注射液が中国で臨床試験を行うことは既に、２０１５年に中国ＣＦＤＡに承認された。
【０００３】
スガマデックスは、グローバルで初めの、かつ唯一の選択的な弛緩結合剤（selective relaxant binding agent，SRBA）であり、２０年来の麻酔薬分野における第一の重大の薬物進展である。スガマデックスの作用機構において、スガマデックスは、血漿中に遊離型臭化ロクロニウム分子とキレートすることにより、血漿中の遊離型臭化ロクロニウムの濃度を急激に低下させ、効果室（神経筋接合部）と中央室（血漿）との間に濃度勾配を形成させて効果室にある臭化ロクロニウム分子が濃度差にしたがって中央室に迅速に転移され、これは効果室にある臭化ロクロニウムの濃度を急激に低下させ、神経筋接合部にあるニコチン性アセチルコリン受容体と結合された臭化ロクロニウムは迅速に遊離するようになり、臭化ロクロニウムの筋弛緩作用の逆転をもたらす。
【０００４】
筋弛緩剤に対するスガマデックスの拮抗作用は高度選択性を有する。その内室と臭化ロクロニウム分子は相補性を有するため、選択性の拮抗ステロイド類筋弛緩剤である臭化ロクロニウムは、同類薬物である臭化ベクロニウムに対しても良い拮抗作用を有するが、ベンジルイソキノリン系非脱分極筋弛緩剤（例えばアトラクリウム等）及び脱分極筋弛緩剤（スクシニルコリン）に対して拮抗作用を有しない。
【０００５】
スガマデックスはγ−シクロデキストリン誘導体であり、８のグルコピラノースからなる環状構造を有し、その外縁が親水であるのに対し、内室が疎水である。スガマデックスは、化学名称が、６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩であり、構造式が下記の通りである。
【０００６】
【化１】
2019520460.tif 000002
【０００７】
スガマデックス自体の超分子構造によりその分子極性が大きく、水溶性がよく、製造過程に生じた不純物もスガマデックス分子と類似する極性及び溶解性を有することは、後続の精製プロセスに非常に大きな難しさを与えている。現在、従来技術におけるスガマデックスに係る製造及び純化プロセスは以下の通りである。
１．特許CN1188428C（EP1259550B1のファミリー特許である）
これは、元の研究開発会社の特許である。
該特許による製造ルートは以下の通りである。
γ−シクロデキストリンから出発し、ヨウ素、トリフェニルホスフィンとの置換を経過して中間体である６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリンを得て、当該中間体と３−メルカプトプロピオン酸との求核置換反応によりスガマデックス粗品を得て、マクロポーラス樹脂を経過して不純物を除去し、さらに透析により最終合格的なスガマデックス完成品を得た。当該特許では、中間体を得る過程中に、混合物の冷却、混合物へのナトリウムメトキシドの加入、メタノールに注いで乾燥するまで蒸発させる前の混合物の撹拌に関する。
２．特許WO2012025937 及びWO2014125501
特許CN1188428Cに記載するルートに比べて、該ルート（WO2014125501）は、スガマデックス中間体である６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリン（SGMD-1）の製造時に、トリフェニルホスフィン及びヨウ素の代わりに、五塩化リン（五臭化リン）を用い、最終に生成した中間体は６−パーデオキシ−６−パー塩（臭）化−γ−シクロデキストリンであり、該中間体と３−メルカプトプロピオン酸との求核置換反応によりスガマデックス粗品を得て、精製によりスガマデックス完成品を得た。
【０００８】
WO2012025937における製造プロセスとWO2014125501のとは同一であり、いずれもCN1188428C特許におけるトリフェニルホスフィンの代わりに、ハロゲン化リンを用いるとともに、中間体−１の反応完了後、高沸点の溶剤ＤＭＦを蒸発して除去する必要がある。第２ステップでスガマデックス（ＳＧＭＤ）粗品の製造時に、WO2012025937において、反応液にエタノールを加えてスガマデックスを析出させ（未反応のＳＧＭＤ−１も析出する）、ろ過し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、セファデックスゲルカラムＧ−２５により純化させる。WO2014125501の第２ステップでメタノール、エタノール、アセトニトリル及び水で再結晶させ、再結晶前に、活性炭をまず加えて脱色することに言及された。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、工業化生産に適する低コストのスガマデックスの製造・純化方法に関する。
【００１０】
本発明の実施案において、前記方法は、γ−シクロデキストリン（ＳＭ１）と、ヨウ素、トリフェニルホスフィンとを有機溶媒中で反応させ、中間体−１（ＳＧＭＤ−１と略する）、即ち６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリンを得て、該中間体は再結晶してから３−メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）とアルカリ条件下で有機溶媒において反応して６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩（ＳＧＭＤ粗品）を得て、ＳＧＭＤ粗品を吸着剤による吸着、再結晶によりスガマデックス完成品を得ることを含む。
【００１１】
本発明の実施案において、
γ−シクロデキストリン（ＳＭ１）とヨウ素、トリフェニルホスフィンとを有機溶媒中で反応させ、中間体である６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリン（ＳＧＭＤ−１）を得ることと、
反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、減圧蒸留されずに、アセトンを直接に加え、固体を析出させ、ろ過し、ＳＧＭＤ−１粗品を得ることと、
前記ＳＧＭＤ−１粗品を再結晶させることと、
得られた再結晶中間体（ＳＧＭＤ−１）と３−メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）とをアルカリ条件（例えば水素化ナトリウム）下で反応し、６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品（ＳＧＭＤ粗品）を得ることと、
前記ＳＧＭＤ粗品を吸着剤により吸着してから再結晶させることと、
を含む、６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の製造方法を提供した。
【００１２】
本発明の実施案において、前記有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００１３】
本発明の実施案において、製造のプロセスルートは以下の通りである。
【００１４】
【化２】
2019520460.tif 000003
【００１５】
本発明の実施案において、アセトンとＳＭ１の投入量の投入比（Ｖ／Ｗ）は３０：１〜１５０：１であり、好ましくは３５：１〜１４０：１、４０：１〜１３０：１、４５：１〜１２０：１、５０：１〜１１０：１、５０：１〜１００：１であり、最も好ましくは６０：１〜１００：１である。
【００１６】
本発明の実施案において、前記方法は、ＳＧＭＤ粗品の製造前に、直接にアセトンを加えて得られたＳＧＭＤ−１を析出させ、そして再結晶させ、再結晶の溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンまたはこのうちの２種溶媒の混合溶媒であることを特徴とし、好ましくはアセトン／ＤＭＦ混合溶媒、アセトン／ＤＭＳＯ混合溶媒、またはメタノール／ＤＭＦ及びエタノール／ＤＭＦの混合溶媒であり、最も好ましい混合溶媒は、アセトン／ＤＭＦの混合溶媒であり、混合溶媒の割合（Ｖ／Ｖ）は１：０．３〜１：２．５であり、好ましい割合は１：０．４〜１：２．４、１：０．５〜１：２．３、１：０．６〜１：２．２、１：０．７〜１：２．１であり、最も好ましい割合は１：０．８〜１：２．０である。
【００１７】
本発明の実施案において、前記方法は、中間体−１（ＳＧＭＤ−１）とメルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）の投入モル比は１：８〜１：２５であることを特徴とし、好ましくは１：９〜１：２４、１：１０〜１：２２、１：１１：１：２１であり、最も好ましい投入モル比は１：１２〜１：２０である。
【００１８】
本発明の実施案において、前記方法は、中間体−１（ＳＧＭＤ−１）と水素化ナトリウムの投入モル比は１：１０〜１：５０であることを特徴とし、好ましくは１：１２〜１：４８、１：１５〜１：４５、１：１７〜１：４２、１：１８〜１：４０であり、最も好ましいモル投入比は１：２２〜１：４０である。
【００１９】
本発明の実施案において、前記方法は、ＳＧＭＤ再結晶に用いる試薬は、エタノール、水、メタノール及びイソプロピルアルコール、またはメタノール、エタノール及び水の混合物であることを特徴とし、好ましくはメタノール／水の混合溶媒またはエタノール／水の混合溶媒である。
【００２０】
本発明の実施案において、前記方法は、前記吸着剤は、活性炭、シリカゲル、マクロポーラス樹脂、酸化アルミニウム（アルカリ性酸化アルミニウムまたは中性酸化アルミニウム）、モレキュラーシーブ、ゼオライト、または前記の２〜３種の吸着剤の混合物からなる群より選ばれることを特徴する。好ましい吸着剤は酸化アルミニウム及び活性炭であり、酸化アルミニウム及び活性炭を単独でも混合して使用してもよい。
【００２１】
本発明の実施案において、前記方法は、ＳＧＭＤ粗品と吸着剤の質量比は、１：０．１〜１：２．５であることを特徴とし、好ましくは１：０．１〜１：２．３、１：０．１〜１：２．１、１：０．２〜１：２．０、１：０．２〜１：１．８であり、最も好ましくは１：０．２〜１：１．５である。
【００２２】
本発明は従来技術に対して、製造されたＳＧＭＤ−１を再結晶させることにより、従来技術におけるγ−シクロデキストリンとヨウ素、トリフェニルホスフィンとの反応による大量に生じた副生物であるＴＰＰＯの後続反応に対する影響を除去するとともに、高沸点溶媒ＤＭＦを大量蒸発して除去することを避けて、プロセスを簡略化させ、ＳＧＭＤ−１の品質を向上させ、そして吸着剤を用いてＳＧＭＤ粗品における不純物を吸着し、除去し、再結晶させて、新たな毒理、安全性の未知の不純物を導入せず、品質をより制御可能であり、かつ製造された原料薬は品質上に現在の市販品の品質よりも低くないように、簡単、経済的、制御可能な工程により薬用必要を満たすスガマデックス原料薬を製造する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】中間体−１：６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリンの1H-NMR。
【図２】中間体−１：６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリン高分解能マススペクトル。
【図３】スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の1H-NMR。
【図４】スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の高分解能マススペクトル。
【図５】本発明による方法により製造されたスガマデックス完成品の関連物質の分析スペクトル。
【図６】市販品Bridon 5ml（ロット番号：R501G）注射液の関連物質の分析スペクトル。
【図７】市販品Bridon 2ml（ロット番号：S217P）注射液の関連物質の分析スペクトル。
【図８】市販品Bridon 5ml（ロット番号：S502P）注射液の関連物質の分析スペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明をさらに説明するために、以下に、具体的な実施例により説明するが、下記の実施例は本発明の保護範囲を限定するものではない。
【００２５】
実施例１：中間体−１（ＳＧＭＤ−１）：６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリンの合成
窒素ガス雰囲気下、１Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を１７０ｇ加え、撹拌しながらトリフェニルホスフィンを３６．１６ｇ加え、室温で撹拌して溶解させた。上記反応系にヨウ素のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ヨウ素  ３６．６３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ４５ｇに溶解）を滴下し、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約３０分間保温反応し、γ−シクロデキストリンを１２ｇ加えた。反応系は７０℃まで昇温し始め、原料が完全に反応するまで（ＨＰＬＣ監視）保温反応させた（約２４時間）。
【００２６】
反応系を２０℃に降温させ、２０〜３０℃であるように温度を制御し、上記反応系にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウムメトキシド  ８．７４ｇをメタノール  ４８ｇに加えて懸濁液を形成）を滴下した。滴下完了後、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約２時間保温撹拌した。上記反応液にアセトンを９９５ｇ加え、溶液中に固体が大量析出し、２０〜３０℃であるように温度を制御し、２時間撹拌し、減圧吸引濾過し、濾過ケーキをアセトン  ２０ｇですすぎ、４５〜５０℃で８〜１３時間送風乾燥した。
【００２７】
５０℃であるように温度を制御し、得られた固体をＤＭＦ及びアセトンの混合溶液（アセトン／ＤＭＦ＝１：０．８，Ｖ／Ｖ）  １７０ｇに溶解し、約６０分間保温撹拌し、系を２０〜３０℃に降温させ、引き続き撹拌し、結晶析出させ、ろ過し、アセトン  ３２ｇですすいだ。４５〜５０℃（真空／送風）で８〜１３時間乾燥した。類白色粉末（１４．０９ｇ，収率範囲：６９．５％）を得た。
【００２８】
実施例２：中間体−１（ＳＧＭＤ−１）：６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリンの合成
窒素ガス雰囲気下、５Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を２２７ｇ加え、撹拌しながらトリフェニルホスフィンを３６．１６ｇ加え、室温で撹拌して溶解させた。上記反応系にヨウ素のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ヨウ素  ３６．６３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ４５ｇに溶解）を滴下し、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約３０分間保温反応し、γ−シクロデキストリンを１２ｇ加えた。反応系は７０℃まで昇温し始め、原料が完全に反応するまで（ＨＰＬＣ監視）保温反応させた（約２４時間）。
【００２９】
反応系を２０℃に降温させ、２０〜３０℃であるように温度を制御し、上記反応系にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウムメトキシド  ８．７４ｇをメタノール  ４８ｇに加えて懸濁液を形成）を滴下した。滴下完了後、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約２時間保温撹拌した。反応液にアセトンを９４８ｇ加え、溶液中に固体が形成され、２０〜３０℃であるように温度を制御し、２時間撹拌し、減圧吸引濾過し、濾過ケーキをアセトン  ２０ｇですすぎ、４５〜５０℃で８〜１３時間送風乾燥した。
【００３０】
５０℃であるように温度を制御し、得られた固体をＤＭＦ及びアセトンの混合溶液（アセトン／ＤＭＦ＝１：１．５，Ｖ／Ｖ）  ２７０ｇに溶解し、約６０分間保温撹拌し、２０〜３０℃に降温させ、ろ過し、アセトン  ３２ｇですすいだ。４５〜５０℃（真空／送風）で８〜１３時間乾燥した。類白色粉末（１８．７２ｇ，収率範囲：９３．０％）を得た。1H-NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ:5.990〜5.972 (m, 16H), 5.042〜5.034 (d, J = 3.2 Hz, 8H), 3.841〜3.818 (m, 8H), 3.619 (m, 16H), 3.448〜3.423 (m, 8H), 3.340〜3.292 (m, 8H)（図１参照）；ESI-HRMSスペクトルは、ＳＧＭＤ−１分子イオンピークｍ／ｚ＝２１７６．６３８６[M+H]1，その加算ピークｍ／ｚ＝２１９８．６２４９[M+Na+H]+を示し、対応する分子量は提供された構造式理論計算値（２１７５．６３５４）に合致している。絶対誤差は０．４８ｐｐｍであり、高分解能マススペクトルの誤差範囲内にある（図２参照）。
【００３１】
実施例３：中間体−１（ＳＧＭＤ−１）：６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリンの合成
窒素ガス雰囲気下、１Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を１５９ｇ加え、撹拌しながらトリフェニルホスフィンを３６．１６ｇ加え、室温で撹拌して溶解させた。上記反応系にヨウ素のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ヨウ素  ３６．６３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ４５ｇに溶解）を滴下し、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約３０分間保温反応し、γ−シクロデキストリンを１２ｇ加えた。反応系は７０℃まで昇温し始め、原料が完全に反応するまで（ＨＰＬＣ監視）保温反応させた（約２４時間）。
【００３２】
反応系を２０℃に降温させ、２０〜３０℃であるように温度を制御し、上記反応系にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウムメトキシド  ８．７４ｇをメタノール  ４８ｇに加えて懸濁液を形成）を滴下した。滴下完了後、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約２時間保温撹拌した。反応液にアセトンを３９８ｇ加え、溶液中に固体が形成され、２０〜３０℃であるように温度を制御し、２時間撹拌し、減圧吸引濾過し、濾過ケーキをアセトン  ２０ｇですすぎ、４５〜５０℃で８〜１３時間（真空／送風）乾燥した。
【００３３】
５０℃であるように温度を制御し、得られた固体をＤＭＦ及びアセトンの混合溶液（アセトン／ＤＭＦ＝１．０：２．０，Ｖ／Ｖ）  ２７０ｇに溶解し、約６０分間保温撹拌し、２０〜３０℃に降温させ、結晶析出させ、ろ過し、アセトン  ３２ｇですすいだ。４５〜５０℃で８〜１３時間送風乾燥した。類白色粉末（１７．５１ｇ，収率範囲：８７．０％）を得た。
【００３４】
実施例４：中間体−１（ＳＧＭＤ−１）：６−パーデオキシ−６−パーヨード−γ−シクロデキストリンの合成
窒素ガス雰囲気下、５０Ｌ反応釜に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を１３．２ｋｇ加え、撹拌しながらトリフェニルホスフィンを３．６ｋｇ加え、室温で撹拌して溶解させた。上記反応系にヨウ素のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ヨウ素  ３．６７ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ４．５ｋｇに溶解）を滴下し、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約３０分間保温反応し、γ−シクロデキストリンを１．２ｋｇ加えた。反応系は７０℃まで昇温し始め、原料が完全に反応するまで（ＨＰＬＣ監視）保温反応させた（約２４時間）。
【００３５】
反応系を２０℃に降温させ、２０〜３０℃であるように温度を制御し、上記反応系にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウムメトキシド  ８７４ｇをメタノール  ４．８ｋｇに加えて懸濁液を形成）を滴下した。滴下完了後、２０〜３０℃であるように温度を制御し、約２時間保温撹拌した。反応液にアセトンを４９．９ｋｇ加え、溶液中に固体が形成され、２０〜３０℃であるように温度を制御し、２時間撹拌し、減圧吸引濾過し、濾過ケーキをアセトン  ２．０ｋｇですすぎ、４５〜５０℃で８〜１３時間送風乾燥した。
【００３６】
５０℃であるように温度を制御し、得られた固体をＤＭＦ及びアセトンの混合溶液（アセトン／ＤＭＦ＝１．０：０．８，Ｖ／Ｖ）  ２．６ｋｇに溶解し、約６０分間保温撹拌し、２０〜３０℃に降温させ、結晶析出させ、ろ過し、アセトン  ３．２ｋｇですすいだ。４５〜５０℃で８〜１３時間（真空／送風）乾燥した。類白色粉末（１．７７ｋｇ，収率範囲：８７．９％）を得た。
【００３７】
実施例５：スガマデックス粗品：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品の合成
窒素ガス雰囲気下、１Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２００ｇ、メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）  ５．７６ｇをこの順に加えた。反応系を０〜５℃に降温させ、水素化ナトリウムを７．３８ｇ加え、３０分間十分に撹拌し、２０〜４０分間をかけて上記反応系にＳＧＭＤ−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ＳＧＭＤ−１  １０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６６．２ｇに溶解）を滴下した。滴下完了後、反応系を７０℃〜７５℃に昇温させ、原料が完全に反応するまで保温反応させた（約１２時間）。
【００３８】
２０〜３０℃であるように温度を制御し、反応系に純化水を９６ｇ加え、３０分間撹拌し、ろ過し、アセトン  ２０ｇですすぎ、４５±２℃であるように温度を制御し、１２〜１５時間送風乾燥し、粗品（８．８１ｇ，収率：８８．１％）を得た。
【００３９】
実施例６：スガマデックス粗品：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品の合成
窒素ガス雰囲気下、１Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２００ｇ、メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）  ９．６４ｇをこの順に加えた。反応系を０〜５℃に降温させ、水素化ナトリウムを７．３８ｇ加え、３０分間十分に撹拌し、２０〜４０分間をかけて上記反応系にＳＧＭＤ−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ＳＧＭＤ−１  １０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６６．２ｇに溶解）を滴下した。滴下完了後、反応系を７０℃〜７５℃に昇温させ、原料が完全に反応するまで保温反応させた（約１２時間）。
【００４０】
２０〜３０℃であるように温度を制御し、反応系に純化水を９６ｇ加え、３０分間撹拌し、ろ過し、アセトン  ２０ｇですすぎ、４５±２℃であるように温度を制御し、１２〜１５時間送風乾燥し、粗品（８．９１ｇ，収率：８４．１％）を得た。
【００４１】
実施例７：スガマデックス粗品：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品の合成
窒素ガス雰囲気下、１Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２００ｇ、メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）  ８．６４ｇをこの順に加えた。反応系を０〜５℃に降温させ、水素化ナトリウムを６．４２ｇ加え、３０分間十分に撹拌し、２０〜４０分間をかけて上記の反応系にＳＧＭＤ−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ＳＧＭＤ−１  １０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６６．２ｇに溶解）を滴下した。滴下完了後、反応系を７０℃〜７５℃に昇温させ、原料が完全に反応するまで保温反応させた（約１２時間）。
【００４２】
２０〜３０℃であるように温度を制御し、反応系に純化水を９６ｇ加え、３０分間撹拌し、ろ過し、アセトン  ２０ｇですすぎ、４５±２℃であるように温度を制御し、１２〜１５時間送風乾燥し、粗品（９．０２ｇ，収率：９０．２％）を得た。
【００４３】
実施例８：スガマデックス粗品：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品の合成
窒素ガス雰囲気下、１Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｇ、メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）  ８．６４ｇをこの順に加えた。反応系を０〜５℃に降温させ、水素化ナトリウムを４．４１ｇ加え、３０分間十分に撹拌し、２０〜４０分間をかけて上記反応系にＳＧＭＤ−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ＳＧＭＤ−１  １０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６６．２ｇに溶解）を滴下した。滴下完了後、反応系を７０℃〜７５℃に昇温させ、原料が完全に反応するまで保温反応させた（約１２時間）。
【００４４】
２０〜３０℃であるように温度を制御し、反応系に純化水を９６ｇ加え、３０分間撹拌し、ろ過し、アセトン  ２０ｇですすぎ、４５±２℃であるように温度を制御し、１２〜１５時間送風乾燥し、粗品（９．３４ｇ，収率：９３．４％）を得た。
【００４５】
実施例９：スガマデックス粗品：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品の合成
窒素ガス雰囲気下、５０Ｌ反応釜に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １５．８８ｋｇ、メルカプトプロピオン酸（ＳＧＭＤ−ＳＭ２）  １．０５ｋｇをこの順に加えた。反応系を０〜５℃に降温させ、水素化ナトリウムを７．３８ｇ加え、３０分間十分に撹拌し、２０〜４０分間をかけて上記反応系にＳＧＭＤ−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ＳＧＭＤ−１  １．２ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ７．９４ｋｇに溶解）を滴下した。滴下完了後、反応系を７０℃〜７５℃に昇温させ、原料が完全に反応するまで保温反応させた（約１２時間）。
【００４６】
２０〜３０℃であるように温度を制御し、反応系に純化水を３．８４ｋｇ加え、３０分間撹拌し、ろ過し、アセトン  ７．８４ｋｇですすぎ、４５±２℃であるように温度を制御し、１２〜１５時間送風乾燥し、粗品（１．１ｋｇ，収率：９１．７％）を得た。
【００４７】
実施例１０：スガマデックス粗品：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品の合成
窒素ガス雰囲気下、１Ｌ三つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２００ｇ、メルカプトプロピオン酸（ＳＭ２）  ５．７６ｇをこの順に加えた。反応系を０〜５℃に降温させ、水素化ナトリウムを４．０６ｇ加え、３０分間十分に撹拌し、２０〜４０分間をかけて上記反応系にＳＧＭＤ−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ＳＧＭＤ−１  １０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６６．２ｇに溶解）を滴下した。滴下完了後、反応系を７０℃〜７５℃に昇温させ、原料が完全に反応するまで保温反応させた（約１２時間）。
【００４８】
２０〜３０℃であるように温度を制御し、反応系に純化水を９６ｇ加え、３０分間撹拌し、ろ過し、アセトン  ２０ｇですすぎ、４５±２℃であるように温度を制御し、１２〜１５時間送風乾燥し、粗品（８．９１ｇ，収率：８９．１％）を得た。
【００４９】
実施例１１：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
上記製造されたスガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びメタノール  １００ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、活性炭を７５ｇ投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、メタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール  １００ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（３０．５ｇ，収率：６１．０％）を得た。1H-NMR (400 Mz, D2O) δ: 5.123〜5.133 (d, J = 4 Hz, 8H)，3.982〜4.006 (m, 8H)，3.864〜3.911 (m, 8H)，3.555〜3.615 (m, 16H)，3.052〜3.087 (m, 8H)，2.921〜2.956 (m, 8H)，2.778〜2.815 (m, 16H)，2.408〜2.451 (m, 16H)（図３参照）。ESI-HRMSスペクトルは、分子イオンピークが1999.41432 [M-H]-であることを示し、スガマデックス分子イオンピークの理論計算値は1999.40159[M-H]-であり、絶対誤差は６．３６ｐｐｍであり、高分解能マススペクトルの誤差範囲に合致し、実測値と理論値とが合致している（図４参照）。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１１行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．８４２％であり、検出された不純物個数は市販製剤の最大許容制御限度より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。データは付表１に示す。
【００５０】
実施例１２：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びエタノール  １５０ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、活性炭  １０ｇ及びアルカリ性酸化アルミニウム  ５０ｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、エタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをエタノール  １５０ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（２７．８ｇ，収率範囲：５５．６％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１２行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．４８８％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５１】
実施例１３：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びエタノール  １５０ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、アルカリ性酸化アルミニウム  ７５ｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、エタノール  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、エタノールを４００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをエタノール  １５０ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（２３．６ｇ，収率範囲：４７．２％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１３行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．７３４％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５２】
実施例１４：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びメタノール  １００ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、アルカリ性酸化アルミニウム  ６０ｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、メタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール  １００ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（３５．１ｇ，収率範囲：７０．２％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１４行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．７９０％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５３】
実施例１５：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水１５０ｇ  及びメタノール  １００ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、活性炭  ４０ｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、メタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール  １００ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（３１．６ｇ，収率範囲：６３．２％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１５行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．８８４％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５４】
実施例１６：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びメタノール  １００ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、活性炭  １０ｇ及び中性酸化アルミニウム  ６５ｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、メタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール  １００ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（３４．５ｇ，収率範囲：６９．０％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１６行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．８３３％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５５】
実施例１７：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）  チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びメタノール  １００ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、１０ｇ活性炭を投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、メタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール  １００ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（３６．２ｇ，収率範囲：７２．４％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１７行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．８７８％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５６】
実施例１８：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びメタノール  １００ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、活性炭  ２０ｇ及び中性酸化アルミニウム  ４０ｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、メタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール  １００ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（３３．４ｇ，収率範囲：６６．８％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１８行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．７８３％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５７】
実施例１９：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  ５０ｇを純化水  １５０ｇ及びエタノール  １５０ｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、中性酸化アルミニウムを２５ｇ投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  ５０ｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、エタノールを２００ｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをエタノール  １５０ｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（４３．３ｇ，収率範囲：８６．６％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ１９行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９９．２６９％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５８】
実施例２０：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  １．５ｋｇを純化水  ４．５ｋｇ及びメタノール  ３ｋｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、活性炭  ３００ｇ及び中性酸化アルミニウム  ７５０ｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  １．５ｋｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、メタノールを６ｋｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール  ３ｋｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（０．９５ｋｇ，収率範囲：６３．３％）を得た。不純物検出スペクトルは図５に示す（その検出は、「スガマデックス及び市販製剤（Bridion）不純物分析」部分参照）。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ２０行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．７９６％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００５９】
実施例２１：スガマデックス：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の精製
スガマデックス粗品  １．５ｋｇを純化水  ４．５ｋｇ及びエタノール  ４．５ｋｇの混合溶液に加え、５０℃条件下、活性炭  １５０ｇ及び中性酸化アルミニウム  ２．２５ｋｇを投入して３０分間撹拌し、ろ過し、純化水  １．５ｋｇで濾過ケーキを洗浄し、窒素ガス雰囲気下、５０〜５５℃であるように濾液の温度を制御し、エタノールを９ｋｇ滴下し、滴下完了後、徐々に降温させ、２５〜３０℃（結晶析出温度）であるように温度を制御し、０．５時間（結晶析出時間）撹拌して結晶析出させ、ろ過し、濾過ケーキをエタノール  ３ｋｇで１回すすぎ、得られた固体を６０〜６５℃で、２４時間送風乾燥し、白色粉末状固体（１．０８ｋｇ，収率範囲：７２．０％）を得た。該実施例に従って製造されたスガマデックスの不純物検出結果は、付表１中のＳＧ２１行目に対応するデータを参照し、その主成分の正規化含有量は９８．９１６％であり、検出された不純物個数は市販製剤より低く、検出された各不純物の含有量はいずれも市販製剤中の対応不純物の制御限度よりも低い。
【００６０】
スガマデックス及び市販製剤（Bridion）不純物分析
スガマデックスの製造過程中に生じた不純物は、スガマデックスと類似の化学構造及び類似の極性を有し、これら不純物の紫外吸収状況は、目標活性成分とほぼ同一または類似であるため、工程最適化早期に、不純物参照品が得られない場合、２０１５年版中国薬典を参照し、面積正規化法により市販製剤及び実施例１１〜２１で製造されたスガマデックス完成品における不純物の含有量を算出する。
【００６１】
サンプル調製：
試料溶液の製造：
（１）スガマデックス試料溶液の製造：上記実施例１１〜２１で製造されたスガマデックス原料薬を適量取り、精秤し、１０ｍｌ容量瓶に置き、純化水を適量加えて定量希釈して１ｍｌ毎にスガマデックスを約２．０ｍｇ含有する溶液に調製し、均一に揺動し、スガマデックス試料溶液とする（それぞれＳＧ１１、ＳＧ１２、ＳＧ１３、ＳＧ１４、ＳＧ１５、ＳＧ１６、ＳＧ１７、ＳＧ１８、ＳＧ１９、ＳＧ２０及びＳＧ２１と略する）。
（２）市販製剤（Bridion）試薬溶液の製造：市販製剤（Bridion，日本ＭＳＤ株式会社から購入され、ロット番号はそれぞれＳ２１７Ｐ、Ｓ５０２Ｐ及びＲ５０１Ｇであり、濃度：１００ｍｇ／ｍｌ）を約１．０ｍｌ精秤し、５０ｍｌ容量瓶に置き、純化水を加えて定量希釈して１ｍｌ毎に約２．０ｍｇ含有する溶液に調製し、市販製剤試料溶液とする。
サンプル分析
Agilent1260高速液体クロマトグラフィー（アジレント・テクノロジーから購入され、紫外検出器、カラム付きオーブン及びオートサンプラ）を用い、逆相スペクトル系によりグラジエント溶出（高速液体クロマトグラフィー（中国薬典２０１５年版四部  通則０５１２）にしたがう）試験を行い、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、２５ｍＭリン酸二水素ナトリウム溶液（リン酸でｐＨを３．０に調節する）−アセトニトリル（８３：２０，Ｖ／Ｖ）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、下記表の通りグラジエント溶出を行う。検出波長は２００ｎｍであり、流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎであり、カラム温度は４０℃である。グラジエント溶出表は以下に示す。
【００６２】
【表１】
2019520460.tif 000004
【００６３】
相対保留時間で不純物及び主成分を位置決めする。本発明で製造したスガマデックス試料溶液及び市販製剤（Bridion）試料溶液の液体クロマトグラムにおいて、相対保留時間が０．８８及び１．００のピークはそれぞれOrg48302及びスガマデックスの主成分ピークであり、４８３０２もそのうちの主成分である。上記の分析結果は下記の表に示す。３ロットの市販製剤のうちの２主成分正規化含有量は約９７．０％であり、かつ検出された不純物の個数は本発明で製造したスガマデックス完成品で検出された不純物の個数よりも多く、３ロットの市販製剤の関連物質検出スペクトルはそれぞれ図６〜図８に示す。
なお、本発明に言及された文献の全ては本願において参照として援用され、各文献が単独に参考として援用されるようなことである。また理解であるように、以上に本発明の具体的な実施例及び運用した技術原理を記載し、本発明の内容を閲読してから、当業者は本発明の要旨を逸脱しない範囲で本発明に対して様々な改善や補正を行うことができ、これら同等形式は同様に本発明の範囲内に入っている。
【００６４】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図５（ｃｏｎｔｉｎｕｅ）】
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【図６】
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【図６（ｃｏｎｔｉｎｕｅ）】
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【図７】
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【図７（ｃｏｎｔｉｎｕｅ）】
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【図８】
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【図８（ｃｏｎｔｉｎｕｅ）】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年12月28日(2018.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
実施例９：スガマデックス粗品：６−パーデオキシ−６−パー（２−カルボキシエチル
）チオ−γ−シクロデキストリンナトリウム塩の粗品の合成
窒素ガス雰囲気下、５０Ｌ反応釜に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １５．８８ｋｇ
、メルカプトプロピオン酸（ＳＧＭＤ−ＳＭ２）  １．０５ｋｇをこの順に加えた。反応
系を０〜５℃に降温させ、水素化ナトリウムを７３８ｇ加え、３０分間十分に撹拌し、
２０〜４０分間をかけて上記反応系にＳＧＭＤ−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（ＳＧＭＤ−１  １．２ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ７．９４ｋｇに溶解）を
滴下した。滴下完了後、反応系を７０℃〜７５℃に昇温させ、原料が完全に反応するまで
保温反応させた（約１２時間）。
【国際調査報告】
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