(57)【要約】ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経変性疾患、および加齢による疾患を含む酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するための、または１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、もしくは１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強するための化合物、およびかかる化合物を使用する方法であって、ここで、該化合物がトコフェロールキノン誘導体である化合物および方法が本明細書中に開示される。さらに、放射線被曝の処置のための、または放射線被曝に対する予防のための化合物、組成物、および方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０８】
2019504018.tif 000115
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；または
Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ６〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合している）
もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物であって、
ただし該化合物は、
【化１０９】
2019504018.tif 000116
ではない、化合物。
【請求項２】
キノンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ヒドロキノンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、ｎ−アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともｎ−アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、分岐状アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、両方とも分岐状アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、シクロアルキル基を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、シクロアルキル基を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、メチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ｎ−アルキルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、分岐状アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、シクロアルキル基を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、−ＣＦ３である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、−ＯＣＨ３である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、−ＯＣＦ３である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してＣ６〜Ｃ１２アルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してｎ−アルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、分岐状アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、シクロアルキル基を含む、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、Ｃ６アルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、Ｃ７アルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、Ｃ８アルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、Ｃ９アルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、Ｃ１０アルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、Ｃ１１アルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４が、Ｃ１２アルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４が、Ｃ１アルキルである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４が、Ｃ２アルキルである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が、Ｃ３アルキルである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、Ｃ４アルキルである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、Ｃ５アルキルである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
【化１１０】
2019504018.tif 000117
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
【化１１１】
2019504018.tif 000118
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
【化１１２】
2019504018.tif 000119
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
【化１１３】
2019504018.tif 000120
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
【化１１４】
2019504018.tif 000121
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
【化１１５】
2019504018.tif 000122
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
【化１１６】
2019504018.tif 000123
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
【化１１７】
2019504018.tif 000124
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
【化１１８】
2019504018.tif 000125
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
【化１１９】
2019504018.tif 000126
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
【化１２０】
2019504018.tif 000127
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
【化１２１】
2019504018.tif 000128
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
【化１２２】
2019504018.tif 000129
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
【化１２３】
2019504018.tif 000130
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
【化１２４】
2019504018.tif 000131
またはそのヒドロキノン形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
【化１２５】
2019504018.tif 000132
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
式ＩＩ：
【化１２６】
2019504018.tif 000133
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ８〜Ｃ１２ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；または
Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ８〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成し；
フェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で独立して任意選択で置換されており、
Ｒ４が、Ｃ８ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＣＦ３ではなく；
Ｒ４が、Ｃ９  ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＣＨ２Ｂｒではなく；
Ｒ４が、Ｃ１０  ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＯ−ＣＨ３またはＯ−ＣＨ２−ＣＦ３ではない）
もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物。
【請求項５９】
キノンである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ヒドロキノンである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、ｎ−アルキルである、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともｎ−アルキルである、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、分岐状アルキルである、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１およびＲ２が、両方とも分岐状アルキルである、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、シクロアルキル基を含む、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、シクロアルキル基を含む、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３が、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ３が、メチルである、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３が、イソプロピルである、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３が、ｎ−アルキルである、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ３が、分岐状アルキルである、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ３が、シクロアルキル基を含む、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ５が、−ＣＦ３である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ５が、−ＯＣＨ３である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ５が、−ＯＣＦ３である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ５が、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ５が、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ５が、−Ｏ−フェニルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ５が、−Ｏ−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが２−メチルピリジルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ６およびＲ７が、メチルおよびイソブチルから選択される、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成する、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９５】
前記Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニルを形成する、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ５が、Ｃ１ハロアルキルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ５が、−Ｏ−フェニルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜４つの置換基で置換された−Ｏ−フェニルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ５が、−Ｏ−ヘテロアリールである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜４つの置換基で置換された−Ｏ−ヘテロアリールである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してＣ８〜Ｃ１０アルキルである、請求項５８から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してｎ−アルキルである、請求項５８から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ４が、分岐状アルキルである、請求項５８から８０または８４から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ４が、シクロアルキル基を含む、請求項５８から８０または８４から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ４が、Ｃ８アルキルである、請求項５８から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ４が、Ｃ９アルキルである、請求項５８から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ４が、Ｃ１０アルキルである、請求項５８から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ４が、Ｃ１１アルキルである、請求項５８から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ４が、Ｃ１２アルキルである、請求項５８から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
【化１２７】
2019504018.tif 000134
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１１５】
【化１２８】
2019504018.tif 000135
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１１６】
【化１２９】
2019504018.tif 000136
またはそのヒドロキノン形態；
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１１７】
【化１３０】
2019504018.tif 000137
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１１８】
【化１３１】
2019504018.tif 000138
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１１９】
【化１３２】
2019504018.tif 000139
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２０】
【化１３３】
2019504018.tif 000140
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２１】
【化１３４】
2019504018.tif 000141
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２２】
【化１３５】
2019504018.tif 000142
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２３】
【化１３６】
2019504018.tif 000143
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２４】
【化１３７】
2019504018.tif 000144
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２５】
【化１３８】
2019504018.tif 000145
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２６】
【化１３９】
2019504018.tif 000146
またはそのヒドロキノン形態；
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２７】
【化１４０】
2019504018.tif 000147
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２８】
【化１４１】
2019504018.tif 000148
またはそのヒドロキノン形態；
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１２９】
【化１４２】
2019504018.tif 000149
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３０】
【化１４３】
2019504018.tif 000150
またはそのヒドロキノン形態；
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３１】
【化１４４】
2019504018.tif 000151
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３２】
【化１４５】
2019504018.tif 000152
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３３】
【化１４６】
2019504018.tif 000153
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３４】
【化１４７】
2019504018.tif 000154
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３５】
【化１４８】
2019504018.tif 000155
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３６】
【化１４９】
2019504018.tif 000156
またはそのヒドロキノン形態である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３７】
【化１５０】
2019504018.tif 000157
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３８】
【化１５１】
2019504018.tif 000158
もしくはそのヒドロキノン形態またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１３９】
【化１５２】
2019504018.tif 000159
またはその塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項１４０】
請求項１から１３９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４１】
酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の、請求項１から１４０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１４０に記載の薬学的組成物を投与することを含み、ここで、該化合物が塩である場合、該塩が薬学的に許容され得る塩である、方法。
【請求項１４２】
酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式Ｉ：
【化１５３】
2019504018.tif 000160
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；または
Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ６〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合している）
もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４３】
酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式ＩＩ：
【化１５４】
2019504018.tif 000161
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ８〜Ｃ１２ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；または
Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ８〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；または
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成し；
フェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で独立して任意選択で置換されている）
もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含み；
Ｒ４が、Ｃ８ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＣＦ３ではなく；
Ｒ４が、Ｃ１０ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＯ−ＣＨ３またはＯ−ＣＨ２−ＣＦ３ではない、方法。
【請求項１４４】
前記方法が、ミトコンドリア障害；遺伝性ミトコンドリア病；アルパース病；バルト症候群；β酸化欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；フリードライヒ運動失調（ＦＡ）；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；ＬＣＨＡＤ；リー症候群；リー様症候群；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）；中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）；ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇；ミトコンドリア脳症；ミトコンドリア筋症；ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害・運動失調・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；呼吸鎖障害；短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；ＳＣＨＡＤ；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；筋障害；心筋症；脳筋症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；神経学的疾患；癲癇；加齢関連疾患；黄斑変性；糖尿病；代謝症候群；がん；脳がん；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；広汎性発達障害；自閉性障害；アスペルガー症候群；小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）；レット障害；特定不能のＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）；脳血管事故；脳卒中；視力障害；視神経障害；優性遺伝性若年性視神経萎縮症；毒物によって引き起こされる視神経障害；緑内障；シュタルガルト黄斑ジストロフィ；糖尿病性網膜症；糖尿病黄斑症；未熟児網膜症；虚血再灌流関連網膜損傷；酸素中毒；異常血色素症；サラセミア；鎌状赤血球貧血；発作；虚血；腎細管性アシドーシス；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷；無βリポタンパク質血症；網膜色素変性；ウォルフラム病；トゥーレット症候群；コバラミンｃ欠損；メチルマロン酸尿症；膠芽細胞腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィ；白質ジストロフィ；進行性核上麻痺；脊髄性筋萎縮症；聴力損失；騒音性聴力損失；外傷性脳損傷；若年性ハンチントン病；多発性硬化症；ＮＧＬＹ１；多系統萎縮症；副腎脳白質ジストロフィ；および副腎脊髄神経障害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である、請求項１４１から１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記酸化ストレス障害を処置するための、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記酸化ストレス障害を抑制するための、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であり、ここで、該１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ）のいずれかにおける、乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ラクテート／ピルベート比；全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、還元型もしくは酸化型総グルタチオンレベル、または還元型グルタチオン／酸化型グルタチオン比、全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、還元型もしくは酸化型総システインレベル、または還元型システイン／酸化型システイン比、ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、ｂ-ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／ｂ-ヒドロキシブチレート比、８-ヒドロキシ-２’-デオキシグアノシン（８-ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および無酸素性作業閾値からなる群から選択される、請求項１４１から１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
放射線被曝を処置するかまたは放射線被曝から予防的に保護する方法であって、それを必要とするかまたはそれを潜在的に必要とする被験体に、治療または予防有効量の、請求項１から１３９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４０に記載の薬学的組成物を投与することを含み、ここで、該化合物が塩である場合、該塩が薬学的に許容され得る塩である、方法。
【請求項１４９】
放射線被曝を処置するための、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
放射線被曝から予防的に保護するための、請求項１４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年１２月１７日に出願された「FLOUROALKYL,  FLOUROALKOXY,  AND  METHOXY  1,4-BENZOQUINONE  DERIVATIVES  FOR  TREATMENT  OF  OXIDATIVE  STRESS  DISORDERS」との表題の米国仮特許出願第６２／２６９，０１６号に対する優先権およびその利益を主張する。この仮特許出願の内容は、その全体がすべての目的のために本明細書に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本出願は、酸化ストレス障害に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制に有用な組成物および方法を開示する。かかる障害の例には、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる。本出願は、放射線への被曝によって引き起こされる損傷から生物を予防的に保護するためのおよび／または放射線への被曝によって引き起こされる損傷に対して生物を処置するのに有用な組成物および方法をさらに開示する。
【背景技術】
【０００３】
背景
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態の撹乱によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種の通常の生成と解毒との間のバランスが崩れると、細胞の構造および機構に対する酸化的損傷が起こり得る。おそらく、正常な酸化的呼吸中のミトコンドリアからの活性化酸素の漏出が、好気性生物における正常状態での活性酸素種の最も重要な供給源である。このプロセスに関連する障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患、および加齢疾患に寄与することが疑われている。
【０００４】
ミトコンドリアは、一般に、細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞における細胞小器官である。その主要な機能の１つは、酸化的リン酸化である。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子は、細胞におけるエネルギー「通貨」またはエネルギー担体として機能し、真核細胞は、そのＡＴＰの大部分を、ミトコンドリアによって実施される生化学的プロセスから得る。これらの生化学的プロセスは、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）を生成するクエン酸回路（トリカルボン酸回路またはクレブス回路）、および酸化的リン酸化（この間に、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋が、ＮＡＤ＋に再び酸化される）を含む（クエン酸回路はまた、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちＦＡＤをＦＡＤＨ２に還元し；ＦＡＤＨ２はまた、酸化的リン酸化に関与する）。
【０００５】
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化によって放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として公知の一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、および複合体ＩＶ）に受け渡される。これらの複合体は、ミトコンドリア内膜中に埋め込まれている。複合体ＩＶは、鎖の最後で酸素に電子を移し、この酸素が水に還元される。これらの電子が複合体を横断したときに放出されたエネルギーを使用して、ミトコンドリア内膜を横断するプロトン勾配を生じ、これにより、内膜を横断する電気化学ポテンシャルが作り出される。別のタンパク質複合体である複合体Ｖ（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶと直接的に関連しない）は、電気化学的勾配によって蓄積されたエネルギーを使用し、ＡＤＰをＡＴＰに変換する。
【０００６】
生物中の細胞が一時的に酸素を奪われる場合、酸素が再度利用できるようになるまで無気呼吸が利用されるか、細胞は死滅する。解糖中に生成されたピルベートは、嫌気性呼吸中にラクテートに変換される。酸素を筋細胞に供給できない場合、乳酸の蓄積は、高活動強度時の筋肉疲労の原因となると考えられている。酸素が再び利用できると、ラクテートは、酸化的リン酸化に使用するためのピルベートに再度変換される。
【０００７】
酸素の中毒または毒性は高濃度の酸素によって引き起こされ、この高濃度の酸素は、身体に損傷を与え、フリーラジカルおよび他の構造（一酸化窒素、パーオキシナイトライト、およびトリオキシダンなど）の形成を増加させ得る。通常、身体は、このような損傷に対して多くの防御システムを有するが、遊離酸素がより高濃度になると、これらのシステムは、最終的には時間と共に抑えられ（overwhelmed  with  time）、細胞膜に対する損傷の速度は、損傷を制御または修復するシステムの能力を超える。その後、細胞障害および細胞死が起こる。
【０００８】
組織への酸素の輸送の質的および／または量的破壊は、赤血球機能におけるエネルギー途絶をもたらし、異常血色素症などの種々の疾患に寄与する。異常血色素症は、ヘモグロビン分子のグロビン鎖のうちの１つの異常構造をもたらす、ある種の遺伝的欠陥である。一般的な異常血色素症には、サラセミアおよび鎌状赤血球症が含まれる。サラセミアは、遺伝性の常染色体劣性の血液疾患である。サラセミアでは、遺伝的欠陥は、ヘモグロビンを構成するグロビン鎖のうちの１つの合成速度の低下をもたらす。サラセミアがあまりに少ないグロビンしか合成されないという量的問題である一方で、鎌状赤血球症は、不適切に機能するグロビンを合成するという質的問題である。鎌状赤血球症は、硬く異常な鎌状形状を呈する赤血球によって特徴付けられる血液障害である。鎌状化により、細胞の柔軟性が低下し、血管を介した細胞の移動が制限され、下流の組織の酸素が欠乏する。
【０００９】
ミトコンドリア機能障害は、様々な病態に寄与する。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける変異または欠失に起因する。細胞中の閾値割合のミトコンドリアが欠陥性である場合、また、組織内の閾値割合のかかる細胞が欠陥ミトコンドリアを有する場合、組織または器官の機能障害の症状が生じ得る。実際に、任意の組織が影響を受ける可能性があり、また、異なる組織が関与する程度に応じて、多種多様な症状が現れる可能性がある。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア性筋障害・脳症・脳筋症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群、リー症候群、リー様症候群および呼吸鎖障害である。ほとんどのミトコンドリア病（神経変性疾患、脳卒中、失明、聴力障害、視力障害、糖尿病、および心不全が含まれる）は、老化加速の徴候および症状を現す小児に影響を与える。
【００１０】
フリードライヒ運動失調は、タンパク質フラタキシンのレベル低下によって引き起こされる、常染色体劣性の神経変性および心臓変性障害である。この疾患は、進行性の随意運動協調性の喪失（運動失調）および心合併症を引き起こす。症状は、典型的には、小児期に始まり、患者が成長するにつれて疾患は次第に悪化し；患者は、最終的には運動障害により車椅子生活となる。
【００１１】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は平均して２７歳と３４歳との間で発症する失明によって特徴付けられる疾患である。心臓の異常および神経学的合併症などの他の症状も起こり得る。
【００１２】
ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）は、乳児、小児、または若年成人に出現し得る。嘔吐や発作を伴う脳卒中は、最も重篤な症状の１つである；虚血性脳卒中で起こるような血流の障害よりもむしろ、脳のある特定の領域におけるミトコンドリアの代謝障害が、細胞死および神経学的病変の原因となると主張されている。
【００１３】
赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群は、ミトコンドリア脳筋症と呼ばれる稀な筋障害グループのうちの１つである。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝子材料の欠陥が、エネルギーを放出する細胞構造体の部分（ミトコンドリア）に起こる障害である。これは、脳および筋肉の機能障害（脳筋症）を引き起こし得る。ミトコンドリアの欠陥ならびに「赤色ぼろ線維」（顕微鏡下で検査したときの組織の異常）が常に存在する。ＭＥＲＲＦ症候群の最も特徴的な症状は、四肢または体全体に影響を与え得る、通常、突然起こる短時間の衝動性の（jerking）攣縮であるミオクローヌス発作であり、発語困難（構語障害）、視神経萎縮症、低身長、聴力損失、認知症、および不随意性の目の律動（眼振）も、発症し得る。
【００１４】
リー病またはリー症候群は、中枢神経系の変性によって特徴付けられる稀な遺伝性の神経代謝障害である。その症状は通常、３ヶ月から２歳の間に始まり、急速に進行する。ほとんどの小児では、第１の徴候は、吸引能力の不十分さならびに頭のすわりおよび運動技能の喪失であり得る。これらの症状には、無食欲、嘔吐、過敏性、泣き続けること、および発作が伴い得る。障害が進行するにつれて、症状には、全身性虚弱、筋緊張の欠如、および乳酸アシドーシスエピソード（これは、呼吸および腎臓機能の障害をもたらし得る）も含まれ得る。心臓の問題も起こり得る。
【００１５】
補酵素Ｑ１０欠損症は、運動失調、発作、または精神遅滞によって顕在化され、腎不全に至る、運動不耐性を伴う筋障害および再発性のミオグロビン尿（Ｄｉ  Ｍａｕｒｏら，（２００５）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１５：３１１−３１５）、小児期発症運動失調および小脳萎縮（“ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ”）（Ｍａｓｕｍｅｃｉら，（２００１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５６：８４９−８５５およびＬａｍｐｅｒｔｉら，（２００３）６０：１２０６：１２０８）；およびネフローゼを伴う乳児脳筋症などの症候群を伴う呼吸鎖障害である。ＣｏＱ１０欠損症患者の筋肉ホモジネートの生化学的測定では、呼吸鎖複合体ＩおよびＩＩ＋ＩＩＩの活性の重度の低下が示された一方で、複合体ＩＶ（ＣＯＸ）は、中程度に低下した（Ｇｅｍｐｅｌら，（２００７）Ｂｒａｉｎ，１３０（８）：２０３７−２０４４）。
【００１６】
複合体Ｉ欠損症またはＮＡＤＨデヒドロゲナーゼＮＡＤＨ−ＣｏＱレダクターゼ欠損症は、以下の３つの主要な形態によって分類される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）発達遅延、筋力低下、心疾患、先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全によって特徴付けられる致死性の乳児多系統障害；（２）運動不耐性または虚弱として顕在化する、小児期または成人期に発症する筋障害；および（３）小児期または成人期に発症する可能性があり、眼筋麻痺、発作、認知症、運動失調、聴力損失、色素性網膜症、感覚ニューロパシー、および制御不能の運動が含まれる症状および徴候の多様な組み合わせからなる、ミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳが含まれる）。
【００１７】
複合体ＩＩ欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、脳筋症、ならびに発育不全、発達遅延、緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調、ミオクローヌス、および乳酸アシドーシスを含む種々の発現（manifestation）を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。
【００１８】
複合体ＩＩＩ欠損症またはすなわちユビキノン−シトクロムＣオキシドレダクターゼ欠損症は、以下の４つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）致死性の乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、緊張低下、ジストロフィ性の姿勢、発作、および昏睡；（２）その後（小児期から成人期）に発症する脳筋症：虚弱、低身長、運動失調、認知症、聴力損失、感覚ニューロパシー、色素性網膜症、および錐体路徴候の種々の組み合わせ；（３）虚弱の固定へと進行する、運動不耐性を伴う筋障害；および（４）乳児組織球様心筋症。
【００１９】
複合体ＩＶ欠損症またはシトクロムＣオキシダーゼ欠損症は、以下の２つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）脳筋症（ここでは、患者は典型的には、生後６ヶ月〜１２ヶ月は正常であり、その後、発達退行、運動失調、乳酸アシドーシス、視神経萎縮症、眼筋麻痺、眼振、ジストニア、錐体路徴候、呼吸器の問題、および頻繁な発作を示す）；ならびに（２）以下の２つの主要な異型を有する筋障害：（ａ）致死性の乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を伴う：および（ｂ）良性乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸器の問題を伴うが、（小児が生存した場合）後に自発的に改善する。
【００２０】
複合体Ｖ欠損症またはＡＴＰシンターゼ欠損症は、緩徐に進行する筋障害などの症状を含む呼吸鎖障害である。
【００２１】
ＣＰＥＯすなわち慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚ミオパチー（visual  myopathy）、網膜色素変性、または中枢神経系の機能障害などの症状が含まれる呼吸鎖障害である。
【００２２】
カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）は、以下が含まれる３つ組の特徴によって特徴付けられるミトコンドリア病である：（１）２０歳未満のヒトでの典型的な発症；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性。さらに、ＫＳＳは、心伝導障害、小脳性運動失調、および脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質レベルの増加（例えば＞１００ｍｇ／ｄＬ）を含み得る。ＫＳＳに関連するさらなる特徴には、筋障害、ジストニア、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅延、または低身長、および副甲状腺機能低下症）、両側性感音性難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスが含まれ得る。
【００２３】
難聴を伴う母系遺伝糖尿病（maternally  inherited  diabetes  and  deafness）（ＭＩＤＤ）は、母性遺伝性糖尿病（maternally  transmitted  diabetes）および感音性難聴によって特徴付けられるミトコンドリア障害である。ＭＩＤＤは、ほとんどの場合、ミトコンドリア遺伝子ＭＴ−ＴＬ１（ロイシンのミトコンドリアｔＲＮＡをコードする）、稀な場合、ＭＴ−ＴＥ遺伝子およびＭＴ−ＴＫ遺伝子（グルタミン酸およびリジンのミトコンドリアｔＲＮＡをそれぞれコードする）の点変異によって生じる。
【００２４】
遺伝性に欠陥のあるミトコンドリアが関与する先天性障害に加えて、後天性ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病のような、加齢に関連する疾患、特に神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアＤＮＡにおける体細胞変異の発生率は、年齢と共に指数関数的に上昇する；呼吸鎖活性の低下は、高齢者に一般的に見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性の（excitoxic）ニューロン損傷（脳血管事故、発作、および虚血に関連するものなど）に関係する。
【００２５】
上記疾患をはじめとする本明細書中に開示される疾患のいくつかは、呼吸鎖の複合体Ｉの欠陥によって引き起こされると考えられる。複合体Ｉからの残りの呼吸鎖への電子伝達は、化合物補酵素Ｑ（ユビキノンとしても公知）によって媒介される。酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘまたはユビキノン）は、複合体Ｉによって還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄまたはユビキノール）に還元される。次いで、還元型補酵素Ｑは、呼吸鎖の複合体ＩＩＩにその電子を伝達し、ここで、還元型補酵素ＱがＣｏＱｏｘ（ユビキノン）に再び酸化される。その後、ＣｏＱｏｘは、さらに繰り返し電子伝達に関与することができる。
【００２６】
これらのミトコンドリア病を患う患者が利用できる処置はほとんどない。近年では、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調の処置のために提案されている。イデベノンの臨床効果は比較的低く、ミトコンドリア病の合併症は、非常に重い可能性があるので、有用性が低い治療であっても、この疾患の未処置の経過よりは好ましい。ミトコンドリア障害を処置するために、別の化合物（ＭｉｔｏＱ）が提案されているが（米国特許第７，１７９，９２８号を参照のこと）；ＭｉｔｏＱについての臨床結果は、まだ報告されていない。補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミン補助剤の投与は、ＫＳＳの個々の症例において、一時的に有益な効果しか示されていない。ＣｏＱ１０補充はまた、ＣｏＱ１０欠損症の治療のために使用されているが、定まった結果は得られていない。
【００２７】
酸化ストレスは、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、マシャド・ジョセフ病、脊髄小脳性運動失調、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性疾患において重要であると推測される。酸化ストレスは、ある特定の心血管疾患と関連があると考えられ、低酸素後の酸素再灌流傷害に起因する虚血カスケードでも役割を果たす。このカスケードには、脳卒中および心臓発作の両方が含まれる。
【００２８】
老化のフリーラジカル説としても公知の損傷累積説は、ＤＮＡ、脂質、およびタンパク質に対する損傷を引き起こし、徐々に蓄積する、好気性代謝中に生成されるフリーラジカルのランダムな効果を提唱する。老化過程で役割を果たすフリーラジカルの概念は、Ｈｉｍａｎ  Ｄ（１９５６），Ａｇｉｎｇ−Ａ  ｔｈｅｏｒｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．１１，２９８−３００によって最初に導入された。
【００２９】
老化のフリーラジカル説によれば、老化過程は、酸素代謝から開始される（Ｖａｌｋｏら，（２００４），Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｘｙｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６６，３７−５６）。理想的な条件下でさえ、いくつかの電子は、電子伝達鎖から「漏れる」。これらの漏出電子は、酸素と相互作用してスーパーオキシドラジカルを生成し、その結果、生理的条件下では、ミトコンドリア中の酸素分子の約１〜３％がスーパーオキシドに変換される。スーパーオキシドラジカル由来のラジカル酸素損傷を引き起こす主な部位はミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）である（Ｃａｄｅｎａｓら，（２０００）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ，２８，６０１−６０９）。細胞は核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）に対して行われる損傷のうちの大部分を修復するが、ｍｔＤＮＡ修復は核ＤＮＡほど効率的ではないようである。したがって、広範なｍｔＤＮＡ損傷が次第に蓄積し、ミトコンドリアは活動停止し、細胞死や生物の老化が引き起こされる。
【００３０】
年齢が上がることに伴ういくつかの疾患は、がん、真性糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、虚血／再灌流傷害、関節リウマチ、神経変性障害（認知症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病など）である。生理的衰退としての老化過程に起因する疾患には、筋力、心肺機能、視力および聴力の低下、ならびに皮膚のしわおよび白髪化が挙げられる。
【００３１】
エネルギーの生物生産を調整する能力は、本明細書中に記載の疾患の域を越えて適用される。種々の他の障害は、ＡＴＰレベルなどの、最適以下のレベルのエネルギーバイオマーカー（時折、「エネルギー関数の指標」ともいう）をもたらす可能性がある。１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整して患者の健康を増進するために、これらの障害の処置も必要である。他の用途では、疾患を患っていない個体における、その正常値から離れたある特定のエネルギーバイオマーカーを調整することが望ましい場合がある。一部の実施形態では、ある個体が、極端に激しい活動を行う場合、その個体におけるＡＴＰレベルを増大させることが望ましい場合がある。
【００３２】
放射線への被曝は、細胞、組織、および生物への損傷の周知の原因である。高周波の紫外線、Ｘ線、ガンマ線、アルファ線、およびベータ線などの電離放射線は化学結合を破壊し、細胞における生体分子への損傷を引き起こし得る。ＤＮＡへの損傷は、特に有害であり、がんおよび他の病態を引き起こすことが公知である。これらの作用についてのさらなる議論は、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０４５２２０号に見出すことができる。
Ｘ線撮影、蛍光透視法、歯科用Ｘ線、およびＣＴスキャンなどの医学的手技の間に電離放射線への被曝が生じ得る。放射線または放射性物質を用いて日常的に働く人々、例えば、Ｘ線技師または核医学の専門家は、意図せずに、放射線に被曝する場合もある。放射線への被曝は、放射性物質の環境への偶発的な放出、例えば、２０１１年の福島の大きな災害または１９７９年のスリーマイル島の事故、または「ダーティーボム」などの放射性物質の故意の放出によっても放射線への被曝が生じ得る。
したがって、放射線への被曝の有害作用を緩和することができる放射線防護剤に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０４５２２０号
【非特許文献】
【００３４】
【非特許文献１】Ｄｉ  Ｍａｕｒｏら，（２００５）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１５：３１１−３１５
【非特許文献２】Ｍａｓｕｍｅｃｉら，（２００１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５６：８４９−８５５
【非特許文献３】Ｌａｍｐｅｒｔｉら，（２００３）６０：１２０６：１２０８
【非特許文献４】Ｇｅｍｐｅｌら，（２００７）Ｂｒａｉｎ，１３０（８）：２０３７−２０４４
【非特許文献５】Ｈｉｍａｎ  Ｄ（１９５６），“Ａｇｉｎｇ−Ａ  ｔｈｅｏｒｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．１１，２９８−３００
【非特許文献６】Ｖａｌｋｏら，（２００４），“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｘｙｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，”  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６６，３７−５６
【非特許文献７】Ｃａｄｅｎａｓら，（２０００）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ，２８，６０１−６０９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３５】
一つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2019504018.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ６〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合している；またはＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合している）もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物であり、ただし該化合物は、
【化２】
2019504018.tif 000003
ではない。一部の実施形態では、化合物は、キノンである。一部の実施形態では、化合物は、  ヒドロキノンである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、両方ともｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、両方とも分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、イソプロピルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＣＦ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＦ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＦ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してＣ６〜Ｃ１２アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してＣ６〜Ｃ１０アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してＣ８〜Ｃ１０アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ６アルキルである。前述の実施形態���いずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ７アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ８アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ９アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１０アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１１アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１２アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ６  ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ７  ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ８  ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ９  ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１０  ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１１  ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１２  ｎ−アルキルである。Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１アルキルである。Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ２アルキルである。Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ３アルキルである。Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ４アルキルである。Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ５アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、
【化３】
2019504018.tif 000004
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
【化４】
2019504018.tif 000005
である。一部の実施形態では、化合物は、
【化５】
2019504018.tif 000006
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
【化６】
2019504018.tif 000007
である。一部の実施形態では、化合物は、
【化７】
2019504018.tif 000008
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
【化８】
2019504018.tif 000009
である。一部の実施形態では、化合物は、
【化９】
2019504018.tif 000010
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１０】
2019504018.tif 000011
である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１１】
2019504018.tif 000012
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１２】
2019504018.tif 000013
である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１３】
2019504018.tif 000014
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１４】
2019504018.tif 000015
である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１５】
2019504018.tif 000016
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１６】
2019504018.tif 000017
である。一部の実施形態では、化合物は、
【化１７】
2019504018.tif 000018
である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；Ｒ３は、イソプロピルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１０アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；またはＲ４は、Ｃ８〜Ｃ１０ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１０ｎ−アルキルの任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合している、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いＲ４炭素でＲ４に結合しており、またはＲ４は、Ｃ８〜Ｃ１０ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いＲ４炭素でＲ４に結合している、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルであり、およびＲ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いＲ４炭素でＲ４に結合しており；またはＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いＲ４炭素でＲ４に結合している。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、
【化１８】
2019504018.tif 000019
ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容され得る塩である。本明細書中に開示の化合物の組み合わせを含む組成物も意図される。
【００３６】
別の態様は、式ＩＩ：
【化１９】
2019504018.tif 000020
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ８〜Ｃ１２  ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；またはＲ４は、Ｃ８〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、該Ｃ８〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成し；フェニルおよびヘテロアリールは、１〜４つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で独立して任意選択で置換されており、Ｒ４が、Ｃ８  ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＣＦ３ではなく；Ｒ４が、Ｃ９  ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＣＨ２Ｂｒではなく；Ｒ４が、Ｃ１０  ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＯ−ＣＨ３またはＯ−ＣＨ２−ＣＦ３ではない）もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物である。一部の実施形態では、化合物は、キノンである。一部の実施形態では、化合物は、ヒドロキノンである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、両方ともｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、両方とも分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部���実施形態では、Ｒ３が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、イソプロピルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、ｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ３が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＣＦ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＦ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＦ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−フェニルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが２−メチルピリジルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、メチルおよびイソブチルから選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成する。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、前記Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニルを形成する。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１ハロアルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−フェニルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜４つの置換基で置換された−Ｏ−フェニルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−ヘテロアリールである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜４つの置換基で置換された−Ｏ−ヘテロアリールで���る。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してＣ８〜Ｃ１０アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｒ５の全ての値に対してｎ−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ８アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ９アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１０アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１１アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１２アルキルである。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２０】
2019504018.tif 000021
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２１】
2019504018.tif 000022
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２２】
2019504018.tif 000023
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２３】
2019504018.tif 000024
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２４】
2019504018.tif 000025
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２５】
2019504018.tif 000026
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２６】
2019504018.tif 000027
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２７】
2019504018.tif 000028
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２８】
2019504018.tif 000029
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化２９】
2019504018.tif 000030
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３０】
2019504018.tif 000031
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３１】
2019504018.tif 000032
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３２】
2019504018.tif 000033
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３３】
2019504018.tif 000034
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３４】
2019504018.tif 000035
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３５】
2019504018.tif 000036
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３６】
2019504018.tif 000037
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３７】
2019504018.tif 000038
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３８】
2019504018.tif 000039
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化３９】
2019504018.tif 000040
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化４０】
2019504018.tif 000041
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化４１】
2019504018.tif 000042
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化４２】
2019504018.tif 000043
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化４３】
2019504018.tif 000044
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化４４】
2019504018.tif 000045
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
【化４５】
2019504018.tif 000046
;またはその塩である。
【００３７】
別の態様では、本明細書中に記載の化合物（上記段落中に記載の化合物を含むが、これらに限定されない）および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物である。別の態様では、活性薬剤および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であり、この活性薬剤は、本明細書中に記載の化合物（上記段落中に記載の化合物を含むが、これらに限定されない）からなるか、または本質的になる。前述の化合物の全てを含む、本明細書中に記載の化合物のうちの任意の１つまたは複数は、単位用量製剤に製剤化することができる。
【００３８】
別の態様では、酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の、本明細書中に記載の化合物または組成物（上記段落中に記載の化合物を含むが、これらに限定されない）を投与することを含む、方法である。一部の実施形態では、酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式Ｉ：
【化４６】
2019504018.tif 000047
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；またはＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１２  ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合している）もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式ＩＩ：
【化４７】
2019504018.tif 000048
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；またはＲ４は、Ｃ８〜Ｃ１２  ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１２  ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成し；フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、１〜４つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で、任意選択で置換されている）もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含み；ここで、Ｒ４が、Ｃ８  ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＣＦ３ではなく；Ｒ４が、Ｃ１０  ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＯ−ＣＨ３またはＯ−ＣＨ２−ＣＦ３ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容され得る塩である。本方法は、本明細書中に記載の任意の個別の化合物、または化合物の組み合わせを使用することができる。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物として投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、薬学的組成物は、化合物、および薬学的に許容され得るキャリアから本質的になる活性薬剤を含む。一部の実施形態では、前記方法が、ミトコンドリア障害；遺伝性ミトコンドリア病；アルパース病；バルト症候群；β酸化欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；フリードライヒ運動失調（ＦＡ）；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；ＬＣＨＡＤ；リー症候群；リー様症候群；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）；中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）；ミ���コンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇；ミトコンドリア脳症；ミトコンドリア筋症；ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害・運動失調・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；呼吸鎖障害；短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；ＳＣＨＡＤ；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；筋障害；心筋症；脳筋症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；神経学的疾患；癲癇；加齢関連疾患；黄斑変性；糖尿病；代謝症候群；がん；脳がん；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；広汎性発達障害；自閉性障害；アスペルガー症候群；小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）；レット障害；特定不能のＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）；脳血管事故；脳卒中；視力障害；視神経障害；優性遺伝性若年性視神経萎縮症；毒物によって引き起こされる視神経障害；緑内障；シュタルガルト黄斑ジストロフィ；糖尿病性網膜症；糖尿病黄斑症；未熟児網膜症；虚血再灌流関連網膜損傷；酸素中毒；異常血色素症；サラセミア；鎌状赤血球貧血；発作；虚血；腎細管性アシドーシス；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷；無βリポタンパク質血症；網膜色素変性；ウォルフラム病；トゥーレット症候群；コバラミンｃ欠損；メチルマロン酸尿症；膠芽細胞腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィ；白質ジストロフィ；進行性核上麻痺；脊髄性筋萎縮症；聴力損失；騒音性聴力損失；外傷性脳損傷；若年性ハンチントン病；多発性硬化症；ＮＧＬＹ１；多系統萎縮症；副腎脳白質ジストロフィ；および副腎脊髄神経障害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、ミトコンドリア障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は遺伝性ミトコンドリア病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はフリードライヒ運動失調（ＦＡ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はリー症候群またはリー様症候群である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、パーキンソ��病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はアルツハイマー病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は癲癇である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は黄斑変性である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳がんである。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はハンチントン病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は自閉性障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はレット障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳卒中である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は慢性疲労である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性腎損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性網膜症損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はコバラミンｃ欠損である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、加齢関連疾患ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、脳血管事故、脳卒中、または虚血ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、脳血管事故または脳卒中ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、虚血ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、酸化ストレス障害を処置するためのものである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、酸化ストレス障害を抑制するためのものである。一部の実施形態では、本方法は、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強するための方法であり、ここで、該１つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ）のいずれかにおける、乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ラクテート／ピルベート比；全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、還元型もしくは酸化型総グルタチオンレベル、または還元型グルタチオン／酸化型グルタチオン比、全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液の���ずれかにおける、還元型もしくは酸化型総システインレベル、または還元型システイン／酸化型システイン比、ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、ｂ-ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／ｂ-ヒドロキシブチレート比、８-ヒドロキシ-２’-デオキシグアノシン（８-ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および無酸素性作業閾値からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約２標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約１標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、被験体におけるレベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約１０％超または約１０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約２０％超または約２０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは
、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約３０％超または約３０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約４０％超または約４０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約５０％超または約５０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約７５％超または約７５％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約１００％超または少なくとも約９０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害を処置または抑制するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法が実施される単数または複数の被験体は、以下からなる群から選択される：激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体；慢性的なエネルギー問題を有する被験体；慢性的な呼吸器の問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟新生児；極限環境にさらされた被験体；高温環境にさらされた被験体；低温環境にさらされた被験体；酸素含量が平均より低い環境にさらされた被験体；二酸化炭素含量が平均より高い環境にさらされた被験体；大気汚染のレベルが平均より高い環境にさらされた被験体；航空機旅行客；客室乗務員；高い高度にいる被験体；大気の質が平均より低い都市で生活する被験体；大気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体；肺疾患を有する被験体；肺気量が平均より低い被験体；結核患者（tubercular  patient）；肺がん患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復しつつある被験体；病気から回復しつつある被験体；高齢の被験体；エネルギー低下を経験している高齢の被験体；慢性疲労を患う被験体；慢性疲労症候群を患う被験体；急性外傷を受けている被験体；ショック状態の被験体；急性の酸素投与を必要としている被験体；慢性的な酸素投与を必要としている被験体；造影剤を使用して臓器を視覚化する必要のある被験体；または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体。
【００３９】
別の態様では、放射線被曝を処置するかまたはそれから予防的に保護する方法であって、それを必要とする被験体に、治療または予防有効量の、本明細書中に記載の化合物または組成物（本明細書中に記載の化合物を含むが、これらに限定されない）を投与することを含む、方法である。一部の実施形態では、放射線被曝を処置するかまたはそれから予防的に保護する方法は、それを必要とする被験体に、治療または予防有効量の式Ｉ：
【化４８】
2019504018.tif 000049
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ６〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；またはＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合している）もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、放射線被曝を処置するかまたはそれから予防的に保護する方法は、それを必要とする被験体に、治療または予防有効量の式ＩＩ：
【化４９】
2019504018.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１２アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；またはＲ４は、Ｃ８〜Ｃ１２ｎ−アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１２ｎ−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でＲ４に結合しており；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成し；フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、１〜４つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で、任意選択で置換されている）もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含み；ここで、Ｒ４が、Ｃ８ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＣＦ３ではなく；Ｒ４が、Ｃ１０ｎ−アルキルである場合、Ｒ５はＯ−ＣＨ３またはＯ−ＣＨ２−ＣＦ３ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、放射線被曝を処置するためである。放射線被曝を処置する方法に関する一部の実施形態では、本方法は、放射線への被曝後に化合物を投与することを含む。放射線被曝を処置する方法に関する一部の実施形態では、本方法は、放射線への被曝中に化合物を投与することを含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、放射線被曝から予防的に保護するためである。一部の実施形態では、本方法は、放射線被曝から予防的に保護する方法であって、ここで、化合物が放射線への被曝前に投与される方法である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容され得る塩である。本方法は、本明細書中に記載の任意の個別の化合物、または化合物の組み合わせを使用することができる。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物として投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、薬学的組成物は、化合物、および薬学的に許容され得るキャリアから本質的になる活性薬剤を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、経口投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、注射により投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、局所投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、診断用Ｘ線、歯科用Ｘ線、がん処置のための放射線療法、ＣＴスキャン（ＣＡＴスキャン）、蛍光透視法、マンモグラム、放射性核種スキャン由来の放射線被曝、汚染食品または水の摂取に由来する放射線、汚染空気またはガスの吸入に由来する放射線、ならびに核兵器、放射性物質の流出および／または宇宙線由来の電離放射線への制御できない被曝からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、紫外線、Ｘ線、ガンマ線、アルファ線、またはベータ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、紫外線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、Ｘ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、ガンマ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、アルファ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、ベータ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、被験体は、診断用放射線被曝を受けている患者、治療用放射線処置を受けている患者、Ｘ線撮影を受けている患者、蛍光透視法を受けている患者、歯科用Ｘ線を受けている患者、ＣＴスキャンを受けている患者、高地で日常的に作業するヒト、航空機の乗務員、高地で長期間過ごすヒト、登山者、宇宙空間へ旅するヒト、宇宙飛行士、宇宙旅行者、放射性廃棄物で汚染された場所で作業するヒト、多量の放射能を含有する投棄地で作業するヒト、石炭灰で汚染された場所で作業するヒト、および放射能の多い場所で作業する坑夫からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、被験体は、放射線または放射性物質を用いてまたはその付近で日常的に作業するヒト、Ｘ線技師、核医学の専門家、原子力発電所の作業員、および原子力発電所付近で生活するヒトからなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書中に開示の方法の使用は、電離放射線に被曝したまたは電離放射線への曝露を招く危険性のある被験体の正常細胞への電離放射線の作用を緩和すること；放射性物質の事故によるまたは故意の放出に被曝した被験体における放射線の作用を緩和すること；放射線によって損傷したまたは放射線によって傷害を受けた非がん性細胞の死滅を妨げること；およびがんを処置するための改善された放射線療法による方法であって、治療または予防有効量の化合物を有効量の放射線と併せて被験体に投与して、その結果、正常細胞への放射線による傷害が減少するかまたは排除される方法を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
別の態様では、酸化ストレス障害を処置または抑制するための、前述の実施形態のいずれかを含むがこれらに限定されない、本明細書中に記載の化合物の使用である。別の態様では、酸化ストレス障害の処置または抑制で用いる医薬の製造における、前述の実施形態のいずれかを含むがこれらに限定されない、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【００４１】
別の態様では、放射線被曝を処置するかまたはそれから予防的に保護するための、前述の実施形態のいずれかを含むがこれらに限定されない、本明細書中に記載の化合物の使用である。別の態様では、放射線被曝の処置またはそれからの予防的保護で用いる医薬の製造における、前述の実施形態のいずれかを含むがこれらに限定されない、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【００４２】
本明細書中に記載の全ての化合物、組成物、製剤および方法について、所望の場合、キノン形態の任意の化合物を、その還元形態（ヒドロキノン）で使用することもできる。すなわち、シクロヘキサジエンジオン化合物（酸化キノン）形態として本明細書中に列挙される化合物を、所望の場合、それらのベンゼンジオール（還元ヒドロキノン）形態で使用することもできる。
【００４３】
本明細書中に記載の化合物、組成物、製剤、および処置方法についての記載は、実施形態「含む」、「からなる」、および「から本質的になる」ことを含むと理解すべきである。一部の実施形態では、本明細書中に記載の全ての組成物および本明細書中に記載の組成物の全ての使用方法について、組成物は、列挙した成分または工程を含むことができるか、列挙した成分または工程「から本質的になる」ことができる。組成物が列挙した成分「から本質的になる」と記載する場合、組成物は列挙した成分を含み、且つ、処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他の成分を含み得るが、明確に列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼすいかなる他の成分も含まないか；または、組成物が、列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼす追加成分を実際に含む場合、組成物は、処置される状態に実質的に影響を及ぼすのに十分な濃度または量の追加成分を含まない。方法が列挙した工程「から本質的になる」と記載する場合、方法は列挙した工程を含み、且つ、処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他の工程を含み得るが、方法は、明確に列挙した工程以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼすいかなる他の工程も含まない。非限定的な具体例として、組成物がある成分「から本質的になる」と記載する場合、組成物は、任意の量の薬学的に許容され得るキャリア、ビヒクル、または希釈剤および処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他のかかる成分をさらに含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
詳細な説明
本明細書では、酸化ストレス（ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など）に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制で有用な化合物、ならびに酸化ストレス障害の処置もしくは抑制、または１つまたはそれを超える（例えば、１つの、２つの、３つの、またはそれを超える）エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強のためにかかる化合物を使用する方法が提供される。さらに、放射線被曝から予防的に保護するおよび／または放射線被曝を処置するために用いる化合物および組成物、ならびに放射線被曝から予防的に保護するおよび／または放射線被曝を処置するためにかかる化合物および組成物を使用する方法を本明細書中に提供する。
【００４５】
別段の指定がない限り、本明細書中で使用される略語は、化学分野および生物学分野の範囲内の従来の意味を有する。
【００４６】
本明細書中の値またはパラメータの「約」についての言及には、その値またはパラメータ自体に関する変動を含む（且つ記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「約」および「およそ」は、温度、用量、量、または組成物もしくは剤形の成分の重量パーセントに関して使用する場合、特定の用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的作用を提供する、当業者に認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。具体的には、用語「約」および「およそ」は、この文脈で使用する場合、特定の用量、量、または重量パーセントの１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、または０．５％以内の用量、量、または重量パーセントを意図する。
【００４８】
用語「ａ」または「ａｎ」は、本明細書中で使用する場合、文脈上他の意味を明確に示さない限り、１つまたは複数を意味する。
【００４９】
「被験体」、「個体」、または「患者」は、個別の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００５０】
本明細書中で考察した化合物および方法を用いて障害を「処置する」ことは、障害または障害の１つもしくは複数の症状を緩和または排除するために、あるいは障害の進行または障害の１つもしくは複数の症状の進行を遅延させるために、あるいは障害の重症度または障害の１つもしくは複数の症状の重症度を緩和するために、さらなる治療薬の有りまたは無しで、本明細書中で考察した１つまたはそれを超える化合物を投与することであると定義される。本明細書中で考察した化合物および方法を用いた障害の「抑制」は、障害の臨床発現を抑制するために、または障害の有害症状の発現を抑制するために、さらなる治療薬の有りまたは無しで、本明細書中で考察した１つまたはそれを超える化合物を投与することであると定義される。処置と抑制の相違は、処置が、障害の有害症状が被験体に発現した後に行われる一方で、抑制は、障害の有害症状が被験体に発現する前に行われるという点にある。抑制は、部分的、実質的に完全、または完全であり得る。一部の実施形態では、障害の危険がある患者を同定するために、遺伝学的スクリーニングを使用することができる。次いで、本明細書に開示される化合物および方法を、任意の有害症状が現れることを抑制するために、障害の臨床症状を顕在化する危険がある無症状の患者に施すことができる。
【００５１】
本明細書中で考察した化合物の「治療的使用」は、本明細書で定義した通りの、障害を処置または抑制するために本明細書中で考察した１つまたはそれを超える化合物を使用することと定義される。化合物の「有効量」は、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに十分な化合物の量である（調整、正常化、および増強は、以下に定義する）。化合物または組成物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、障害または障害の１つもしくは複数の症状を緩和するまたは排除するのに、あるいは障害の進行または障害の１つもしくは複数の症状の進行を遅延させるのに、あるいは障害の重症度または障害の１つもしくは複数の症状の重症度を緩和するのに、あるいは障害の臨床発現を抑制するのに、あるいは障害の有害症状の発現を抑制するのに十分である化合物または組成物の量である。治療有効量を、１つまたはそれを超える投与で与えることができる。化合物の「有効量」は、治療有効量と、被験体における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整、正常化、または増強するのに有効な量との両方を包含する。
【００５２】
エネルギーバイオマーカーを「調整」または「調整する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に変化させること、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変化させる（例えば、増大または低下させる）ことを意味する。調整には、以下で定義する通りの正常化および増強が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００５３】
エネルギーバイオマーカーを「正常化」または「正常化する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを病理学的値から正常値の方へ変化させることと定義され、ここで、エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健康な人または被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、あるいは２）人または被験体における１つまたはそれを超える望ましくない症状を軽減するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、病状において低下するエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常な（健康な）値の方へ、または望ましくない症状を軽減する値の方へエネルギーバイオマーカーのレベルを増加させることを意味し；病状において上昇するエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常な（健康な）値の方へ、または望ましくない症状を軽減する値の方へエネルギーバイオマーカーのレベルを低下させることを意味する。
【００５４】
エネルギーバイオマーカーを「増強」または「増強する」ことは、有益または所望の効果を達成するために、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または増強前の値から離れるように意図的に変化させることを意味する。一部の実施形態では、被験体がエネルギーを著しく要求される状況では、その被験体におけるＡＴＰのレベルを、その被験体におけるＡＴＰの正常なレベルを超えるレベルに増大させることが望ましい場合がある。エネルギーバイオマーカーを正常化しても被験体で最適の結果を達成できない可能性があるという点で、増強はまた、例えば、ミトコンドリア障害などの疾患または病態を患う被験体において有益な効果の増強であり得る。そのような場合、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強が有益であり得る。一部の実施形態では、かかる被験体には、正常より上のレベルのＡＴＰまたは正常未満のレベルの乳酸（ラクテート）が有益であり得る。
【００５５】
エネルギーバイオマーカー補酵素Ｑを調整する、正常化する、または増強することは、問題の種において主たる補酵素Ｑの１つまたは複数のバリアントを調整する、正常化する、または増強することを意味する。一部の実施形態では、ヒトにおいて主たる補酵素Ｑのバリアントは、補酵素Ｑ１０である。種または被験体が、有意な量で存在する（すなわち、調整される、正常化される、または増強される場合に、種または被験体に対して有益な効果を有することができる量で存在する）補酵素Ｑの１つを超えるバリアントを有する場合、補酵素Ｑを調整する、正常化する、または増強することは、種または被験体に存在する補酵素Ｑの任意または全てのバリアントを調整する、正常化する、または増強することをいうことができる。
【００５６】
「放射線」は、本明細書中で使用する場合、分子または細胞の損傷を引き起こすことができる電離放射線を含む放射線を意味する。一部の実施形態では、放射線のかかる形態は、紫外線、アルファ線、ベータ線、Ｘ線、およびガンマ線を含む。一部の実施形態では、放射線源は、天然に存在しても人工であってもよい放射性同位元素、および宇宙線を含む。放射線は、放射性同位元素の段階的な崩壊によって、または（原子爆弾または原子炉におけるような）核分裂もしくは融合事象によって放射され得る。一部の実施形態では、放射線は、Ｘ線放射線である。一部の実施形態では、放射線は、ガンマ線である。一部の実施形態では、放射線は、ベータ線である。一部の実施形態では、放射線は、アルファ線である。一部の実施形態では、放射線は、紫外線である。一部の実施形態では、放射線は、放射線療法による放射線である。一部の実施形態では、放射線は、太陽曝露によるものである。一部の実施形態では、放射線は、放射能降下物または放射能汚染による放射線である。
【００５７】
放射線の文脈では、本明細書中で考察した化合物、組成物、および方法を用いて放射線被曝（または放射線損傷もしくは放射線傷害）を「処置する」ことは、放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状のいずれかを緩和もしくは排除するために、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の進行を遅延させるために、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の重症度を緩和するために、または放射線被曝の臨床発現を抑制するために、または放射線被曝の１つまたは複数の有害症状の発現を抑制するために、さらなる治療薬の有りまたはなしで、本明細書中で考察した１つまたは複数の化合物または組成物を投与することであると定義される。一部の実施形態では、被験体（または細胞もしくは組織）における放射線被曝（または放射線損傷もしくは傷害）の処置は、本明細書中に開示の１つまたは複数の化合物または組成物を受けなかった被験体（または細胞もしくは組織）と比較して、本明細書中に開示の１つまたは複数の化合物または組成物を受けた被験体（または細胞もしくは組織）における１つまたは複数の核酸分子への損傷を、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、８０％、９０％、または９５％まで減少させることを含む。
【００５８】
放射線の文脈では、本明細書中で考察した化合物の「治療的使用」は、放射線被曝（または放射線損傷もしくは傷害）を処置するために本明細書中で考察した１つまたは複数の化合物または組成物を使用することと定義される。
【００５９】
放射線の文脈では、化合物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状のいずれかを緩和もしくは排除するのに、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の進行を遅延させるのに、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の重症度を緩和するのに、または放射線被曝の臨床発現を抑制するのに、または放射線被曝の１つまたは複数の有害症状の発現を抑制するのに十分である化合物の量である。治療有効量は、１回または複数回の投与で与えることができる。
【００６０】
放射線の文脈では、本明細書中で考察した化合物、組成物、および方法を用いて「放射線被曝（または放射線損傷もしくは放射線傷害）から被験体（または細胞もしくは組織）を予防的に保護すること」は、放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状のいずれかを緩和もしくは排除するために、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の進行を遅延させるために、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の重症度を緩和するために、または放射線被曝の臨床発現を抑制するために、または放射線被曝の１つまたは複数の有害症状の発現を抑制するために、放射線への被曝前に、さらなる治療薬の有りまたはなしで、本明細書中で考察した１つまたは複数の化合物または組成物を投与することであると定義される。一部の実施形態では、本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法の予防的使用は、一部の実施形態では、放射線損傷または傷害の危険がある放射線療法を受けている患者に本明細書中に記載の１つまたは複数の化合物または組成物を投与することを含み、ここで、化合物（複数可）または組成物（複数可）は、放射線療法の前に投与されるか、または放射線への被曝の危険がある原子力産業の作業者が過剰な放射線に被曝され得る場所に到着する前にその作業者に投与される。一部の実施形態では、被験体（または細胞もしくは組織）における放射線被曝（または損傷もしくは傷害）からの予防的保護は、放射線被曝前に、本明細書中に開示の１つまたは複数の化合物または組成物を受けなかった被験体（または細胞もしくは組織）と比較して、放射線被曝前に、本明細書中に開示の１つまたは複数の化合物または組成物を受けた被験体（または細胞もしくは組織）における１つまたは複数の核酸分子への損傷を、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、８０％、９０％、または９５％まで減少させることを含む。
【００６１】
放射線の文脈では、本明細書で考察した化合物または組成物の「予防的使用」は、放射線被曝（または損傷もしくは傷害）から予防的に保護するための本明細書で考察した１つまたは複数の化合物または組成物を使用することとして定義される。
【００６２】
放射線の文脈では、化合物の「予防有効量」は、放射線被曝前に被験体に投与される場合、放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状のいずれかを緩和もしくは排除するのに、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の進行を遅延させるのに、または放射線被曝の有害作用もしくは放射線被曝の１つまたは複数の症状の重症度を緩和するのに、または放射線被曝の臨床発現を抑制するのに、または放射線被曝の１つまたは複数の有害症状の発現を抑制するのに十分である化合物の量である。予防有効量は、１回または複数回の投与で与えることができる。
【００６３】
放射線の文脈では、本明細書に開示の化合物もしくは組成物、または本明細書に開示の方法の「潜在的に必要な」被験体は、一部の実施形態では、過剰な放射線に被曝する約０．００１％の危険、約０．０１％の危険、約０．１％の危険、約１％の危険、約５％の危険、約１０％の危険、約２５％の危険、もしくは約５０％の危険、または過剰な放射線に被曝する少なくとも約０．００１％の危険、少なくとも約０．０１％の危険、少なくとも約０．１％の危険、少なくとも約１％の危険、少なくとも約５％の危険、少なくとも約１０％の危険、少なくとも約２５％の危険、もしくは少なくとも約５０％の危険を有する、過剰な放射線に被曝する可能性のある被験体である。一部の実施形態では、過剰な放射線は、１年で約１ｍＳｖを超え、１年で約２ｍＳｖを超え、１年で約５ｍＳｖを超え、１年で約１０ｍＳｖを超え、１年で約２０ｍＳｖを超え、または１年で約５０ｍＳｖを超え得る。一部の実施形態では、過剰な放射線は、１年で約１ｍＧｒａｙを超え、１年で約２ｍＧｒａｙを超え、１年で約５ｍＧｒａｙを超え、１年で約１０ｍＧｒａｙを超え、１年で約２０ｍＧｒａｙを超え、または１年で約５０ｍＧｒａｙを超える。本明細書中に開示の化合物もしくは組成物、または本明細書中に開示の方法の必要なまたは潜在的に必要な被験体は、放射線への日常的なまたはバックグラウンドの被曝の作用を最小限にするために、自然のバックグラウンド放射線（例えば、紫外線）などの通常の放射線への被曝からの保護を所望する被験体であってもよい。
【００６４】
本明細書中に記載の化合物は、中性の（塩ではない）化合物として存在し、中性の（塩ではない）化合物として使用することができるが、本記載は、本明細書中に記載の化合物の全ての塩、および化合物のかかる塩を使用する方法を包含することを意図している。一部の実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩を含む。薬学的に許容され得る塩は、ヒトおよび／または動物に薬物または医薬品として投与することができ、投与の際に、遊離化合物（中性の化合物または塩ではない化合物）の生物学的活性の少なくとも一部を保持する、それらの塩である。塩基性化合物の所望の塩は、酸で化合物を処理することによって、当業者に公知の方法で調製されてもよい。一部の実施形態では、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸を含むが、これらに限定されない。塩基性化合物とアミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩も調製され得る。酸性化合物の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによる、当業者に公知の方法で調製されてもよい。一部の実施形態では、酸性化合物の無機塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、酸性化合物の有機塩は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミンの塩を含むが、これらに限定されない。酸性化合物とアミノ酸との塩、例えば、リシン塩も調製され得る。
【００６５】
本明細書では、化学的に可能であれば、化合物の全ての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）が含まれる。ラセミ混合物を含むがこれらに限定されない、任意の比の可能な立体異性体の混合物も含まれる。
立体化学が構造で明示的に示されない限り、その構造は、描写された化合物のすべての可能な立体異性体を包含することが意図される。立体化学が、ある分子の１つまたは複数の部分について明示的に示されているが、別の分子の１つまたは複数の部分について示されていない場合、その構造は、立体化学が明示的に示されない部分についてのすべての可能な立体異性体を包含することが意図される。
【００６６】
本明細書の化合物の記載は、全ての同位体置換体、一部の実施形態では、本明細書中の全ての化合物の部分的に重水素化された類似体または過重水素化（perdeuterated）類似体も含む。
【００６７】
「ヒドロキノン形態」は、２つのオキソ基の２つのヒドロキシ基への正味の変換をもたらすキノン環の２つの電子が還元される場合の化合物の形態を示す。例えば、本明細書中に記載の化合物のヒドロキノン形態は：
【化５０】
2019504018.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書中で定義される）を示す。
【００６８】
用語「アルキル」は、飽和の直鎖状、分岐状、または環式の炭化水素、またはそれらの任意の組み合わせを包含することが意図される。アルキル基の分子の残りの部分への結合点は、アルキル基の任意の化学的に可能な位置であり得る。一部の実施形態では、アルキルは、１から１２個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）、６から１２個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１２アルキル」）、１から１０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」）、１から８つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）、１から６つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、１から４つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）、１から３つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）、または１から２つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）を有する。一部の実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」は、本明細書中で定義する通りの環式アルキル基である。
【００６９】
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」は、上で定義する通りのアルキルをいい、ここで、アルキルは、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される少なくとも１つの置換基を含む。いくつかの実施例では、ハロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆを含むが、これらに限定されない。ハロアルキルがＣ１ハロアルキルであり、次いで、Ｃ１ハロアルキルが−ＣＸ３、−ＣＨＸ２、および−ＣＨ２Ｘから選択される場合、ここで、Ｘは、各場合に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
【００７０】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ環式環」は、１つまたは複数の炭素原子が、少なくとも１つの窒素原子から、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大２つの追加のヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキルをいう。ヘテロ環式環の例として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」は、環原子が炭素原子および少なくとも１つの酸素、硫黄、または窒素原子を含有する芳香族化合物のラジカルである一価の部分をいう。ヘテロアリール部分の例として、５から１２個の環原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。１つを超える環が存在する場合、環は縮合している。
【００７２】
「呼吸鎖障害」は、ミトコンドリアの呼吸鎖に含まれるタンパク質または他の成分の欠陥または障害に起因する、ミトコンドリア、細胞、組織、または個体による酸素利用の低下をもたらす障害を意味する。「ミトコンドリア呼吸鎖に含まれるタンパク質または他の成分」は、ミトコンドリア複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、および／またはＶを含む成分（タンパク質、テトラピロール、およびチトクロムが含まれるが、これらに限定されない）を意味する。「呼吸鎖タンパク質」は、これらの複合体のタンパク質成分をいい、「呼吸鎖タンパク質障害」は、ミトコンドリア呼吸鎖に含まれるタンパク質の欠陥または障害に起因する、ミトコンドリア、細胞、組織、または個体による酸素利用の低下をもたらす
障害を意味する。
【００７３】
用語「パーキンソン病」（「パーキンソニズム」および「パーキンソン症候群」とも呼ばれる）（「ＰＤ」）は、パーキンソン病だけでなく薬剤誘発性パーキンソニズムおよび脳炎後パーキンソニズムも含まれることが意図される。パーキンソン病は、振戦麻痺（paralysis  agitans）または振せん麻痺（shaking  palsy）としても知られている。これは、振戦、筋硬直、および姿勢反射の損失によって特徴付けられる。疾患は通常、１０から２０年が経過する間にゆっくりと進行し、その後、これらの症状は、不能状態を引き起こす。パーキンソン病の影響が模倣されるので、メタンフェタミンまたはＭＰＴＰを用いた動物の処置によりパーキンソン病モデルが作製されている。これらの動物モデルは、パーキンソン病のための種々の治療の有効性を評価するために用いられている。
【００７４】
用語「フリードライヒ運動失調」は、他の関連する運動失調を包含することが意図され、時折、遺伝性運動失調、家族性運動失調、またはフリードライヒ癆ともいう。
【００７５】
用語「運動失調」は、運動を協調させる神経系の部分（小脳など）の機能障害を意味する非特異的な臨床発現である。運動失調を有する人は、運動および平衡を制御する神経系の部分が影響を受けるので、協調運動に関して問題がある。運動失調は、指、手、腕、脚、胴、言語、および眼球運動に影響を及ぼす可能性がある。運動失調という語は、感染症、損傷、他の疾患、または中枢神経系の変性的変化と関連し得る協調不全の症状を記載するためにしばしば用いられる。運動失調は、遺伝性運動失調および散発性運動失調と呼ばれる神経系の一群の特異的な変性疾患を表すためにも用いられる。運動失調は、聴力障害をまたしばしば伴う。
【００７６】
３タイプの運動失調（小脳性運動失調（前庭−小脳機能障害、脊髄−小脳機能障害、および大脳−小脳機能障害が含まれる）；感覚性失調症；および前庭性失調症）が存在する。一部の実施形態では、脊髄小脳性運動失調または多系統萎縮症に分類可能である疾患は、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮、遺伝性小脳皮質萎縮症、フリードライヒ運動失調、マシャド・ジョセフ病、ラムゼイハント症候群、遺伝性歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮、遺伝性痙性対麻痺、シャイ・ドレーガー症候群、皮質性小脳萎縮、線条体黒質変性、マリネスコ・シェーグレン症候群、アルコール性皮質性小脳萎縮、悪性腫瘍に伴う傍腫瘍性小脳萎縮、毒性物質によって引き起こされる中毒性小脳萎縮、ａトコフェロール輸送タンパク質（ａＴＴＰ）の変異に起因するビタミンＥ欠損症、または無βリポタンパク質血症などの脂質吸収障害、および内分泌撹乱に関連した小脳萎縮などである。
【００７７】
一部の実施形態では、運動失調症状の例は、運動失調、体幹失調、四肢失調など、自律神経障害（起立性低血圧、排尿障害、発汗減少、睡眠時無呼吸、起立性失神など）、下肢の硬直、眼性眼振、動眼神経障害、錐体路機能障害、錐体外路症状（姿勢調節機能障害、筋固縮、無動、振戦）、嚥下障害、舌萎縮、後索症状、筋萎縮、筋力低下、深部反射亢進、知覚障害、側彎症、後側彎症、足変形、構語障害、認知症、躁状態、リハビリテーションに対する動機付けの低下などである。
【００７８】
本明細書中で使用する場合、「任意選択で置換されている」は、ラジカル部分を説明するために使用される場合、例えば、フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１〜４つの置換基で、任意選択で置換されているという場合、かかる部分が、１、２、３、または４つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基に任意選択で結合していることを意味する。ある特定の実施形態では、ラジカル部分が任意選択の置換基（複数可）で、任意選択で置換されている場合、別段の指定がない限り、任意選択の置換基（複数可）はさらには置換されていない。
【００７９】
本明細書中に開示される化合物および方法を使用した処置または抑制が適用可能な疾患
種々の障害／疾患（ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など）は、細胞内の正常な電子の流れに影響を及ぼす酸化ストレスによって生じるか、悪化すると考えられ、本明細書中に開示される化合物および方法を使用して処置または抑制することができる。
【００８０】
一部の実施形態では、上記の実施形態を含め、酸化ストレス障害としては、一部の実施形態では、例えば、ミトコンドリア障害（遺伝性ミトコンドリア病が含まれる）（アルパース病、バルト症候群、β酸化欠陥、カルニチン−アシル−カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、クレアチン欠損症候群、補酵素Ｑ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、複合体ＩＶ欠損症、複合体Ｖ欠損症、ＣＯＸ欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ＣＰＴ  Ｉ欠損症、ＣＰＴ  ＩＩ欠損症、フリードライヒ運動失調（ＦＡ）、グルタル酸尿症ＩＩ型、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（Long-Chain  Acyl-CoA  Dehydrongenase  Deficiency；ＬＣＡＤ）、ＬＣＨＡＤ、リー症候群、リー様症候群、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ、レーバー病、レーバー視神経萎縮症（ＬＯＡ）、またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）ともいわれる）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）、ルフト病、マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、神経障害・運動失調・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＰＯＬＧ変異、呼吸鎖障害、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）、ＳＣＨＡＤ、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（Very  Long-Chain  Acyl-CoA  Dehydrongenase  Deficiency；ＶＬＣＡＤ）など）；筋障害（心筋症および脳筋症など）；神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病としても公知）など）；運動ニューロン疾患；神経学的疾患（癲癇など）；加齢関連疾患、特に、処置にＣｏＱ１０が提案されている疾患（黄斑変性、糖尿病（例えば、２型真性糖尿病）、代謝症候群、およびがん（例えば、脳がん）など）；遺伝病（ハンチントン病（神経学的疾患でもある）など）；気分障害（統合失調症および双極性障害など）；広汎性発達障害（自閉性障害、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、および特定不能のＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）など）；脳血管事故（脳卒中など）；視力障害（眼の神経変性疾患によって引き起こされる視力障害（視神経障害、レーバー遺伝性視神経症、優性遺伝性若年性視神経萎縮症、毒物によって引き起こされる視神経障害、緑内障、加齢性黄斑変性（「乾性」、すなわち、非滲出型の黄斑変性および「湿性」、すなわち、滲出型の黄斑変性の両方）、シュタルガルト黄斑ジストロフィ、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑症、未熟児網膜症、または虚血再灌流関連網膜損傷など）など）；エネルギー障害によって引き起こされる障害には、酸素の欠乏、中毒、または毒性、ならびに酸素輸送の質的または量的な破壊に起因する疾患（異常血色素症（haemoglobinopathies）（一部の実施形態では、サラセミアまたは鎌状赤血球貧血）など）が挙げられる；ミトコンドリア機能障害に関与する他の疾患（興奮毒性神経損傷（発作、脳卒中、および虚血に関連する損傷など）など）；および腎細管性アシドーシスが含まれる他の障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷；無βリポタンパク質血症；網膜色素変性；ウォルフラム病；トゥーレット症候群；コバラミンｃ欠損；メチルマロン酸尿症；膠芽細胞腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィ；白質萎縮；進行性核上麻痺；脊髄性筋萎縮症；聴力損失（例えば、騒音性聴力損失）；外傷性脳損傷；若年性ハンチントン病；多発性硬化症；ＮＧＬＹ１；多系統萎縮症（Multisystem  atrophy）；副腎脳白質ジストロフィ；および副腎脊髄神経障害が挙げられる。ある特定の特異的な疾患または障害は１つを超えるカテゴリーに入り得ると理解すべきである；一部の実施形態では、ハンチントン病は、神経学的疾患だけでなく遺伝病である。さらに、ある特定の酸化ストレス疾患および酸化ストレス障害も、ミトコンドリア障害と見なすことができる。
【００８１】
本明細書中に開示される化合物および方法を使用した処置が適用可能ないくつかの障害について、障害の主原因は、呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因する。一部の実施形態では、このカテゴリーに入る障害としては、遺伝性ミトコンドリア病（赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア筋症・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ、レーバー病、レーバー視神経萎縮症（ＬＯＡ）、またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、リー症候群、リー様症候群、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、およびフリードライヒ運動失調（ＦＡ）など）が挙げられる。本明細書中に開示される化合物および方法を使用した処置が適用可能ないくつかの障害について、障害の主原因は、呼吸鎖の欠陥やミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる他の欠陥に起因しない；一部の実施形態では、このカテゴリーに入る障害としては、脳卒中、がん、および糖尿病が含まれる。しかし、これらの後者の障害は、エネルギー障害によって特に悪化し、状態を改善するための本発明の化合物を使用した処置が特に適用可能である。かかる障害の適当な例には、障害の主原因が脳への血液供給障害である虚血性脳卒中および出血性脳卒中が含まれる。血栓症または塞栓症によって引き起こされる虚血性エピソードまたは血管破裂によって引き起こされる出血性エピソードが主に呼吸鎖の欠陥もしくは通常のエネルギー利用を妨げる他の代謝欠陥によって引き起こされないが、酸化ストレスは、低酸素症後の酸素再灌流傷害に起因する虚血性カスケード（このカスケードは心臓発作ならびに脳卒中で生じる）で役割を果たす。したがって、本明細書中に開示される化合物および方法を使用した処置は、疾患、障害、または状態の影響を緩和する。１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの正常化、または１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強により、かかる障害において治療手段および予防手段の両方として有利であることも判明し得る。一部の実施形態では、動脈瘤の非救急の修復を受ける予定の患者のために、予備手術前および予備手術中の（before  and  during  the  pre-operative）エネルギーバイオマーカーの増強により、首尾良く修復する前に動脈瘤が破壊した場合に患者の予後を改善することができる。
【００８２】
用語「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患および酸化ストレスによって悪化する疾患の両方を含む。用語「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」は、疾患の主原因が呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因する疾患および障害の両方を含み、疾患の主原因が呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因しない疾患および障害も含む。前者の一連の疾患を「一次酸化ストレス障害」ということができる一方で、後者を「二次酸化ストレス障害」ということができる。「酸化ストレスによって引き起こされる疾患」と「酸化ストレスによって悪化する疾患」との間の相違は絶対的なものではないことに留意すべきである；疾患は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患と酸化ストレスによって悪化する疾患との両方であり得る。疾患または障害に１つの主原因しかなく、且つ主原因が知られていることを条件として、「一次酸化ストレス障害」と「二次酸化ストレス障害」との間の境界はより明確である。
【００８３】
酸化ストレスによって引き起こされる疾患と酸化ストレスによって悪化する疾患との間のいくらか流動的な境界を念頭に置いて、ミトコンドリア病またはミトコンドリア障害ならびにエネルギープロセシング低下疾患およびエネルギープロセシング低下障害が酸化ストレスによって引き起こされる疾患のカテゴリーに分類される傾向がある一方で、神経変性障害および加齢疾患は酸化ストレスによって悪化する疾患のカテゴリーに分類される傾向がある。ミトコンドリア病またはミトコンドリア障害ならびにエネルギープロセシング低下疾患およびエネルギープロセシング低下障害が一般に一次酸化ストレス障害である一方で、神経変性障害および加齢疾患は一次酸化ストレス障害または二次酸化ストレス障害であり得る。
【００８４】
酸化ストレスの臨床的評価および治療の有効性
いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーを、酸化ストレス障害を有する患者の代謝状態を評価するために用いる。マーカーのレベルが病理学的な値から健康な値に動く場合、これらのマーカーを、実施する治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーには、以下が含まれるが、これらに限定されない：エネルギーバイオマーカー（全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの乳酸（ラクテート）レベル；全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのピルビン酸（ピルベート）レベル；全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのラクテート／ピルベート比；全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のグルタチオンレベル、または還元型／酸化型グルタチオン比；全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のシステインレベル、または還元型／酸化型システイン比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；嫌気閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種レベル；ならびに酸素消費レベル（ＶＯ２）、二酸化炭素排出レベル（ＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）など）。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学検査室において日常的に測定され、また、被験体の代謝状態の慣習的評価を提供する。１つの実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、ＫＳＳ、またはＣｏＱ１０欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの２標準偏差以内まで改善される。別の実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、ＫＳＳ、またはＣｏＱ１０欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における１つまたはそれを超えるこれらのエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの１標準偏差以内まで改善される。運動不耐性も、施される治療の有効性の指標として使用することができる。ここでは、運動耐性の改善（すなわち、運動不耐性の低下）が、施される治療の有効性を示す。
【００８５】
いくつかの代謝バイオマーカーが、ＣｏＱ１０の有効性を評価するために既に用いられており、これらの代謝バイオマーカーを、本明細書に開示される方法で用いるエネルギーバイオマーカーとしてモニタリングすることができる。ラクテート、すなわちグルコースの嫌気性代謝産物は、好気性環境におけるピルベートへの還元によって、または機能的なミトコンドリア呼吸鎖に依存する酸化的代謝によって除去される。呼吸鎖の機能障害により、循環からのラクテートおよびピルベートの不十分な除去がもたらされ得、ミトコンドリア細胞症では、高いラクテート／ピルベート比が観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照のこと）。したがって、血中ラクテート／ピルベート比（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞症（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を再度参照のこと）、および中毒性ミトコンドリア筋症（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−６（１９９４））の検出のための非侵襲的試験として広く使用されている。肝ミトコンドリアのレドックス状態の変化を、動脈のケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）を測定することによって調査することができる（Ｕｅｄａら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２（１９９７））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、臨床環境および職場環境の両方で、ＲＯＳ誘発性ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するためのバイオマーカーとしてしばしば使用されている（Ｅｒｈｏｌａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−９１（１９９７）；Ｈｏｎｄａら，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１−８（２０００）；Ｐｉｌｇｅｒら，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−８０（２００１）；Ｋｉｍら  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １１２（６）：６６６−７１（２００４））。
【００８６】
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用して脳脊髄液（ＣＳＦ）および皮質・白質のラクテートの上昇を証明することによる、ミトコンドリア細胞症の診断において有用であった（Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７−３０２（２００４））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、低レベルの皮質性ホスホクレアチン（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１））、および骨格筋における運動後のＰＣｒ回復速度の遅れ（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２−７（１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（１）：２０−７（１９９６））を証明するために用いられている。また、直接的生化学測定によって、ミトコンドリア細胞症患者において、骨格筋ＰＣｒが低いことも確認されている。
【００８７】
運動試験は、特に、ミトコンドリア筋症における評価およびスクリーニングツールとして役立つ。ミトコンドリア筋症の顕著な特徴の１つは、最大全身酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の低下である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。ＶＯ２ｍａｘが、心拍出量（Ｑｃ）と末梢の酸素抽出量（動脈−静脈の全酸素含有量）の差によって決定されることを考慮すると、いくつかのミトコンドリア細胞症は、心機能に影響を及ぼす（ここでは、送達が変化し得る）；しかし、ほとんどのミトコンドリア筋症は、末梢の酸素抽出量（Ａ−Ｖ  Ｏ２の差）の特徴的な欠損および酸素送達の増進（多動循環）を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ  ２）：４１３−２３（２００３））。これは、直接的なＡＶバランスの測定を用い（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１（１）：３８−４４（２００２））、そして、非侵襲的に、近赤外分光法による（Ｌｙｎｃｈら，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２５（５）：６６４−７３（２００２）；ｖａｎ  Ｂｅｅｋｖｅｌｔら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９９））、静脈血の運動誘導脱酸素の欠如によって証明することができる。
【００８８】
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかを、以下の通りに、より詳細に考察する。ある特定のエネルギーバイオマーカーを、本明細書中で考察および列挙するが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化、または増強に限定されないことを強調すべきである。
【００８９】
乳酸（ラクテート）レベル：ピルベートレベルが増加し、解糖の能力を維持するためにピルベートがラクテートに変換されるので、ミトコンドリア機能障害により、典型的には、乳酸レベルが異常になる。還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが、呼吸鎖によって効率的に処理されないので、ミトコンドリアの機能障害により、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤ、またはＮＡＤＰのレベルも異常になり得る。ラクテートレベルを、全血、血漿、または脳脊髄液などの適切な体液サンプルを採取することによって測定することができる。磁気共鳴を使用して、ラクテートレベルを、事実上任意の体積の所望の実体（脳など）で測定することができる。
【００９０】
ＭＥＬＡＳ患者において磁気共鳴を使用する脳の乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。脳の側脳室における乳酸レベルの値を、ＭＥＬＡＳをもたらす２つの変異（Ａ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇ）について示す。全血、血漿、および脳脊髄液のラクテートレベルは、ＹＳＩ  ２３００  ＳＴＡＴ  Ｐｌｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ＆Ｌａｃｔａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｏｈｉｏ）などの、市販の装置によって測定することができる。
【００９１】
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、およびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）、またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定を、種々の蛍光技術、酵素技術、または電気化学的技術（例えば、ＵＳ２００５／００６７３０３号に記載の電気化学的アッセイ）によって測定することができる。
【００９２】
ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、Ｃｙｓ、およびＣｙＳＳレベル：簡潔に述べれば、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、Ｃｙｓ、およびＣｙＳＳの血漿レベルを使用してｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｅｈ値を計算する。Ｊｏｎｅｓらの手順（２００９  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４７（１０）ｐｐ  １３２９−１３３８）を使用してサンプルを収集し、ブロモビマンを使用して遊離チオールをアルキル化し、ＨＰＬＣおよび電気化学またはＭＳＭＳのいずれかを使用して分子を分離し、検出し、定量する。２０１２年９月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６９８，４３１号および２０１３年３月１５日に出願された代理人文書番号５２６３０３００５５０１の下での米国仮特許出願により詳細に記載のように、本発明者らは、内部標準（ＩＳ）としてバソフェナントロリンジスルホン酸を用いて、ヒト血漿中に存在する最も一般的なモノチオールおよびジスルフィド（シスチン、システイン、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）および酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ））を分析するための異なる実験パラメータのための方法を開発した。全標的分析物およびＩＳを、３５℃でのＣ１８  ＲＰカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３ミクロン）にて、０．６ｍｌ／分の速度で送り込んだ移動相として０．２％ＴＦＡ：アセトニトリルを使用し、ＤＣモードで検出器電位１４７５ｍＶの電気化学的検出器を使用して、完全に分離した。
【００９３】
酸素消費量（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、通常、安静時（安静時ｖＯ２）に、または最大運動強度（ｖＯ２最大量）のいずれかで測定される。最適には、両方の値を測定する。しかし、重度な身体障害の患者については、ｖＯ２最大量の測定は、非現実的であり得る。両方の形態のｖＯ２を、種々の供給業者（例えば、Ｋｏｒｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、Ｕｔａｈ））の標準装置を使用して測定するのが容易である。ＶＣＯ２も容易に測定することができ、同一条件下でのＶＣＯ２とＶＯ２の比（ＶＣＯ２／ＶＯ２、安静時または最大運動強度のときのいずれか）により、呼吸商（ＲＱ）が得られる。
【００９４】
酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣと還元型シトクロムＣの比：酸化型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ）、および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ）などのシトクロムＣパラメータを、ｉｎ  ｖｉｖｏ近赤外分光法によって測定することができる。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，”  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５−５４（２０００）およびＳｔｒａｎｇｍａｎら，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｇｈｔ”  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５２：６７９−９３（２００２）を参照のこと。
【００９５】
運動耐性／運動不耐性：運動不耐性は、「呼吸困難または疲労の症状が原因の、大きい骨格筋の動的変化に関与する活動を行う能力の低下」（Pin~aら,  Circulation  107:1210(2003)）と定義される。運動不耐性は、しばしば、筋組織の分解およびその後の尿中への筋肉ミオグロビンの排出に起因する、ミオグロビン尿症を伴う。消耗するまでトレッドミル上を歩くまたは走ることに費やされる時間、消耗するまでエクササイズバイク（定置自転車）上で費やされる時間など、運動不耐性の種々の計測を使用することができる。本明細書に開示される化合物または方法を用いる処置により、運動耐性の約１０％またはそれを超える改善（一部の実施形態では、消耗までの時間の約１０％またはそれを超える増大（一部の実施形態では、１０分から１１分への増大））、運動耐性の約２０％またはそれを超える改善、運動耐性の約３０％またはそれを超える改善、運動耐性の約４０％またはそれを超える改善、運動耐性の約５０％またはそれを超える改善、運動耐性の約７５％またはそれを超える改善、または運動耐性の約１００％またはそれを超える改善をもたらすことができる。運動耐性は、厳密に言うと、本明細書に開示される目的のエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強には、運動耐性の調整、正常化、または増強が含まれる。
【００９６】
同様に、ピルビン酸（ピルベート）レベル、ラクテート／ピルベート比、ＡＴＰレベル、嫌気閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル、全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、ＧＳＨおよびシステインの還元型レベル、酸化型レベル、全レベルおよび比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル、および活性酸素種レベルの正常および異常な値に関する試験は、当技術分野で公知であり、本明細書に開示される化合物および方法の有効性を評価するために使用することができる（本明細書に開示される目的のために、エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強には、嫌気閾値の調整、正常化、または増強が含まれる）。
【００９７】
以下の表１は、種々の機能障害が与え得る生化学およびエネルギーバイオマーカーへの影響を例示する。表１はまた、所与の機能障害と典型的に関連する物理的な影響（例えば、機能障害の病徴または他の影響など）も示す。他に列挙するエネルギーバイオマーカーに加えて、表中に列挙するいずれかのエネルギーバイオマーカーも、本明細書に開示される化合物および方法によって調整、増強、または正常化することができることに留意すべきである。ＲＱ＝呼吸商；ＢＭＲ＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）；Ｔ＝体温（好ましくは深部体温として測定される）；ＡＴ＝嫌気閾値；ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈および／または動脈）。
【表１−１】
2019504018.tif 000052
【表１−２】
2019504018.tif 000053
【００９８】
本明細書に開示される方法に従った酸化ストレス障害を罹患した被験体の処置により、被験体における症状の軽減または緩和が誘導され、例えば、障害のさらなる進行が停止され得る。
【００９９】
酸化ストレス障害の部分的または完全な抑制により、抑制しなければ被験体が経験する１つまたはそれを超える症状の重症度を低減することができる。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳの部分的な抑制により、罹患した脳卒中様エピソードまたは発作エピソードの回数を減少させることができる。
【０１００】
本明細書に記載のエネルギーバイオマーカーの任意の１つまたは任意の組み合わせにより、処置または抑制的治療の有効性を測定するための、都合よく測定可能なベンチマークが得られる。さらに、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に公知であり、処置または抑制的治療の有効性を評価するためにモニタリングすることができる。
【０１０１】
エネルギーバイオマーカーの調整のための化合物の使用
酸化ストレス障害の処置または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本明細書に開示される化合物を、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、被験体または患者に使用することができる。エネルギーバイオマーカーを、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増強するために調整することができる。
【０１０２】
１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの正常化は、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル（すなわち健康な被験体におけるレベル）とは病理学的相違を示す被験体において、１つまたはそれを超えるかかるエネルギーバイオマーカーのレベルを、正常またはほぼ正常なレベルに回復させること、または、被験体における病的症状を緩和するために１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させることのいずれかと定義される。エネルギーバイオマーカーの性質に応じて、かかるレベルは、正常値を超えるまたは正常値未満の測定値を示し得る。一部の実施形態では、病理学的ラクテートレベルは、典型的には、正常な（すなわち、健康な）人のラクテートレベルよりも高く、レベルを下げることが望ましい場合がある。病理学的ＡＴＰレベルは、典型的には、正常な（すなわち、健康な）人のＡＴＰレベル未満であり、ＡＴＰのレベルを増大させることが望ましい場合がある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内に、より好ましくは、被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内に、正常値の少なくとも約２分の１標準偏差以内に、または正常値の少なくとも約４分の１標準偏差以内に回復させることを含み得る。
【０１０３】
１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増強は、被験体における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの実在レベルを、被験体にとって有益な効果または所望の効果を提供するレベルに変化させることと定義される。一部の実施形態では、激しい作業または長時間の活発な身体活動（例えば、登山）を行っている人は、ＡＴＰレベルの増大またはラクテートレベルの低下から恩恵を受けることができる。本明細書に記載した通りに、エネルギーバイオマーカーの正常化は、酸化ストレス疾患を有する被験体にとって最適の状態を達成することはできず、かかる被験体はまた、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる。一部の実施形態では、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増強から恩恵を受けることができる被験体として、激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体、慢性のエネルギー問題を有する被験体、または慢性の呼吸器の問題を有する被験体が挙げられるが、これらに限定されない。かかる被験体には、妊婦、特に分娩中の妊婦；新生児、特に未熟新生児；高温環境（毎日約４時間またはそれを超える、日常的に華氏約８５〜８６度または摂氏約３０度を超える温度）、低温環境（毎日約４時間またはそれを超える、日常的に華氏約３２度または摂氏約０度未満の温度）、あるいは、酸素含量が平均より低い、二酸化炭素含量が平均より高い、または大気汚染のレベルが平均より高い環境などの極限環境にさらされた被験体（航空機旅行客、客室乗務員、高い高度にいる被験体、大気の質が平均より低い都市で生活する被験体、大気の質が低下した密閉環境で働いている被験体）；肺疾患を有するまたは肺気量が平均より低い被験体（結核患者、肺がん患者、気腫患者、および嚢胞性線維症患者など）；手術または病気から回復しつつある被験体；高齢の被験体（エネルギー低下を経験している高齢の被験体が含まれる）；慢性的な疲労（慢性疲労症候群が含まれる）を患う被験体；急性外傷を受けている被験体；ショック状態の被験体；急性の酸素投与を必要としている被験体；慢性的な酸素投与を必要としている被験体；または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
したがって、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増大が被験体に有益である場合、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強は、それぞれのエネルギーバイオマーカーまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常よりも少なくとも約４分の１標準偏差、正常よりも少なくとも約２分の１標準偏差、正常よりも少なくとも約１標準偏差、または正常よりも少なくとも約２標準偏差増大させることを含み得る。あるいは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約１０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約２０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約３０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約４０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約５０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約７５％、または増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約１００％増大させることができる。
【０１０５】
１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強するために、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを低下することが望ましい場合、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約４分の１標準偏差の量だけ低下させる、被験体における正常値の少なくとも約２分の１標準偏差だけ低下させる、被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差だけ低下させる、あるいは、被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差だけ低下させることができる。あるいは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約１０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約２０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約３０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約４０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約５０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約７５％、または増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約９０％、低下させることができる。
【０１０６】
研究用途、実験系、およびアッセイにおける化合物の使用
本明細書中に開示される化合物を、研究用途でも使用することができる。本発明の化合物または組成物を、実験系における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏ実験で使用することができる。かかる実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的な器官、器官全体、または生物体であり得る。本明細書に開示される任意の１つまたはそれを超える化合物を、実験系または研究用途で使用することができる。かかる研究用途には、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本明細書に開示される１つまたはそれを超える化合物の存在／非存在下での実験系の代謝状態に及ぼす他の薬剤の影響の評価が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１０７】
さらに、本明細書に開示される化合物を、生化学的な試験またはアッセイで使用することができる。かかる試験は、本明細書に開示される１つまたはそれを超える化合物の投与に対する被験体の潜在的応答（または被験体の特定の亜集団の応答）を評価するための、または本明細書に開示されるどの化合物が、特定の被験体または被験体の亜集団において最適効果をもたらすのかを決定するための、被験体由来の組織サンプルまたは細胞サンプルとの本明細書に開示される１つまたはそれを超える化合物のインキュベーションを含み得る。１つのかかる試験またはアッセイは、１）被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること（ここでは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整がアッセイされ得る）；２）細胞サンプルまたは組織サンプルに、本明細書に開示される１つまたはそれを超える化合物を投与すること；および、３）１つまたはそれを超える化合物の投与の後、１つまたはそれを超える化合物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整量を決定することを含む。別のかかる試験またはアッセイは、１）被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること（ここでは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整がアッセイされ得る）；２）細胞サンプルまたは組織サンプルに、本明細書に開示される少なくとも２つの化合物を投与すること；３）少なくとも２つの化合物の投与の後、少なくとも２つの化合物または組成物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整量を決定すること、および、４）ステップ３で決定された調整量に基づいて、処置、抑制、または調整で用いる単数または複数の化合物を選択することを含む。
【０１０８】
薬学的組成物
用語「薬学的製剤」および「薬学的組成物」は、本明細書中で互換的に使用される。
【０１０９】
本明細書中に記載の化合物を、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得るキャリア、および薬学的に許容され得るビヒクルなどの添加物を用いる処方によって、薬学的組成物として製剤化することができる。用語「薬学的に許容され得る賦形剤」、「薬学的に許容され得るキャリア」、および「薬学的に許容され得るビヒクル」は、本明細書中で互換的に使用される。適切な薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア、およびビヒクルには、加工剤（processing  agent）ならびに薬物送達調整剤および薬物送達増強剤（例えば、一部の実施形態では、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、モノサッカリド、ジサッカリド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂など、ならびにその任意の２つまたはそれを超える組み合わせなど）が含まれる。他の適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）ａｎｄ  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０１１０】
薬学的組成物は、単位用量が、治療効果、予防効果または抑制効果を有するのに十分な用量、あるいは、エネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに有効な量である、単位用量製剤を含むことができる。単位用量は、単一用量として治療効果、予防効果または抑制効果を有するのに十分であり得る、あるいは、エネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに有効な量であり得る。あるいは、単位用量は、障害の治療、予防または抑制の経過において、またはエネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するために、定期的に投与される用量であり得る。
【０１１１】
本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物は、意図される投与方法に適切な任意の形態（一部の実施形態では、溶液、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる）であり得る。溶液、懸濁液、およびエマルジョンを調製する際に、典型的には、液体キャリアを使用する。実施において用いるように意図された液体キャリアには、一部の実施形態では、水、食塩水、薬学的に許容され得る有機溶媒（複数可）、薬学的に許容され得る油または脂肪など、ならびにこれらの２つまたはそれ超の混合物が含まれる。液体キャリアは、他の適切な薬学的に許容され得る添加物（可溶化剤、乳化剤、栄養分、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、および安定剤など）を含むことができる。適切な有機溶媒には、一部の実施形態では、一価アルコール（エタノールなど）および多価アルコール（グリコールなど）が含まれる。適切な油には、一部の実施形態では、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、および綿実油などが含まれる。非経口投与については、キャリアはまた、油性エステル（オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど）などであり得る。本明細書に開示される組成物はまた、微粒子、マイクロカプセル、およびリポソーム型カプセル封入物（liposomal  encapsulate）などの形態、ならびにこれらの任意の２つまたはそれ超の組み合わせであり得る。
【０１１２】
持続放出送達システムまたは制御放出送達システム（例えば、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８およびＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４，ｉｎ  “Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に記載の拡散制御マトリックスシステムまたは浸食性システムなど）を使用することができる。マトリックスは、一部の実施形態では、ｉｎ  ｓｉｔｕおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、一部の実施形態では、加水分解または酵素による切断（例えば、プロテアーゼによる）によって自発的に分解することができる生物分解性材料であり得る。送達システムは、一部の実施形態では、天然に存在するか合成のポリマーまたはコポリマー（一部の実施形態では、ヒドロゲルの形態）であり得る。切断可能な連結を有するポリマーの例には、ポリエステル、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリサッカリド、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）、カーボナートおよびポリ（ホスファゼン）が含まれる。
【０１１３】
本明細書に開示される化合物を、経腸的に、経口的に、非経口的に、舌下で、吸入によって（例えば、ミストまたはスプレーとして）、直腸に、または局所的に、所望の従来の非毒性の薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与することができる。一部の実施形態では、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、および胃腸など、ならびに、特定のまたは罹患した器官または組織への直接的投与が含まれる。中枢神経系への送達については、脊髄および硬膜外への投与、または脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮投与（経皮パッチまたはイオン導入デバイスなど）の使用を含むこともできる。本明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。化合物は、所望の投与経路に適した、薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、およびビヒクルと混合される。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は、好ましい製剤である。本明細書中で使用するために記載した化合物は、固体の形態で、液体の形態で、エアゾールの形態で、または錠剤、丸薬、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射剤、クリーム、溶液、坐薬、浣腸剤、結腸洗浄剤、エマルジョン、分散液、食品プレミックスの形態で、また、他の適切な形態で投与することができる。化合物を、リポソーム製剤に含めて投与することもできる。化合物を、プロドラッグとして投与することもできる。ここでは、プロドラッグは、処置される被験体において、治療的または予防的に有効である形態に変換する。さらなる投与方法は、当該分野で公知である。
【０１１４】
一部の実施形態では、特に、製剤が注射または他の非経口投与（本明細書中に列挙した経路が含まれるが、経口、胃、胃腸、または腸への投与のために使用される実施形態も含まれる）のために使用される実施形態では、本明細書に開示される方法で使用される製剤および調製物は無菌である。無菌の薬学的組成物を、当業者に公知の医薬品グレードの滅菌基準（米国薬局方第７９７章、第１０７２章、および第１２１１章；カリフォルニア州企業・職業法４１２７．７；１６カリフォルニア州規則コード１７５１，２１連邦規則集２１１）に従って調合または製造する。
【０１１５】
注射用調製物、一部の実施形態では、注射用の水性または油性の滅菌懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒での注射用滅菌溶液または滅菌懸濁液（一部の実施形態では、プロピレングリコール溶液として）であり得る。そのうちで使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒として慣習的に使用される。この目的のために、任意の無刺激の固定油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用が見出されている。
【０１１６】
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれ得る。かかる固体投薬形態では、活性な化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。かかる投薬形態は、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤）も含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０１１７】
経口投与のための液体投薬形態には、当該分野で共通に使用される不活性希釈剤（水など）を含む薬学的に許容され得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれ得る。かかる組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
【０１１８】
本明細書に開示される化合物を、リポソームの形態で投与することもできる。当該分野で公知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単層または多層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、非毒性の、生理的に許容され得る、代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本明細書に開示される化合物に加えて、安定剤、防腐剤、および賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然と合成の両方）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３以下（１９７６）を参照のこと。
【０１１９】
酸化ストレス障害を処置または抑制するのに有用な材料を含む製品およびキットもまた提供される。本明細書中に記載の任意の１つまたはそれを超える化合物または組成物を含むキットもまた提供される。一部の実施形態では、本明細書に開示されるキットは、本明細書に開示される容器を含む。
【０１２０】
他の態様では、キットは、ミトコンドリア障害を有する個体を治療すること、または個体におけるミトコンドリア障害を抑制することが含まれる本明細書中に記載の任意の方法のために使用することができる。
【０１２１】
単回投薬形態を作製するためのキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体表面積、肥満指数（ＢＭＩ）、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受ける特定の疾患のタイプ、進行、および重症度が含まれる種々の要因に依存すると理解されよう。選択される薬学的単位投薬量は、通常、血液、組織、器官、または身体の他の標的領域に、定義された最終濃度の薬物を提供するように製造および投与される。所与の状況に対する治療有効量または予防有効量または有効量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、これは、通常の臨床医の技術および判断の範囲内にある。
【０１２２】
一部の実施形態では、使用することができる投薬量の例は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の治療有効量または予防有効量または有効量である。本明細書に開示される化合物は、単一の１日量を投与することができ、または、毎日の総投薬量を、毎日２回、３回、または４回の分割された投薬量で投与することができる。
【０１２３】
本明細書に開示される化合物を、唯一の活性な医薬品として投与することができるが、化合物または組成物を、障害の処置または抑制で使用される１つまたはそれを超える他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。酸化ストレス障害の処置または抑制のための、本明細書に開示される化合物との組み合わせで有用な代表的な薬剤には、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミン、ＮＡＣ、および酸化防止化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書に開示される化合物と組み合わせてさらなる活性剤を使用する場合、さらなる活性剤は、一般に、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に示される治療量、または当業者に公知のようなかかる治療的または予防的に有用な量で使用することができる。
【０１２５】
本明細書に開示される化合物および他の治療的に活性な薬剤を、推奨される最大の臨床的投薬量で、または、より低い用量で投与することができる。本明細書に開示される組成物における活性な化合物の投薬量レベルは、投与経路、疾患の重症度、および患者の応答に応じて、所望の治療応答が得られるように変動させることができる。他の治療薬と組み合わせて投与する場合、治療薬を、同じ時間または異なる時間に投与される個別の組成物として製剤化することができるか、治療薬を単一の組成物として投与することができる。
【０１２６】
放射線源
本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法は、放射線被曝からの予防的保護または放射線被曝の処置が望まれる任意の状況で、かかる放射線への被曝が起こることが確実であることがわかっているか（一部の実施形態では、ＣＴスキャンを受けている患者）、または放射線への被曝が起こり得る（一部の実施形態では、原子力発電所の作業員）かにかかわらず、使用することができる。本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法は、一部の実施形態では、診断用Ｘ線、歯科用Ｘ線、がん処置のための放射線療法、ＣＴスキャン（ＣＡＴスキャン）、蛍光透視法、マンモグラム、放射性核種スキャン由来の放射線被曝、汚染食品または水の摂取に由来する放射線、汚染空気またはガスの吸入に由来する放射線、ならびに核兵器、放射性物質の流出および／または宇宙線由来の電離放射線への制御できない被曝から予防的に保護する、またはそれらを処置するために使用することができる。本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法は、紫外光に由来する、例えば、日光への長期間の被曝、または強い日光への曝露に由来する放射線被曝から予防的に保護するためまたはそれを処置するために使用することができる。
【０１２７】
放射線に被曝した被験体には、一部の実施形態では、Ｘ線撮影、蛍光透視法、歯科用Ｘ線、およびＣＴスキャンなどの医学または歯科手順中に起こるような診断または治療による放射線被曝を受けている、ならびに治療のための放射線処置を受けている患者が含まれる。放射線に被曝した被験体には、高地で日常的に作業するヒト、例えば、航空機の乗務員、または高地（海抜約１マイルまたは約１．６キロメートルより高い）で長期間過ごすヒト、例えば、登山者、または宇宙空間へ旅するヒト、例えば、宇宙飛行士および宇宙旅行者も含まれる。放射線に被曝した被験体には、放射性廃棄物、または石炭灰などの多量の放射能を含有する廃棄物で汚染された場所を除染しなければならないヒト、または放射能の多い場所で作業する坑夫も含まれる。放射線に被曝する危険がある被験体には、放射線または放射性物質と共にまたはその付近で日常的に作業するヒト、例えば、Ｘ線技師、核医学の専門家、原子力発電所の作業員、および原子力発電所付近で生活するヒトが含まれる。
【０１２８】
本明細書中に開示の一部の実施形態では、化合物、組成物、および方法は、過剰な放射線、すなわち、自然バックグラウンドの放射線を超過する放射線から予防的に保護するか、過剰な放射線を処理するために使用される。一般の人々の放射線への被曝に対する国際放射線防護委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）（ＩＣＲＰ）の２００７年の勧告は、１年に１ミリシーベルト（１ｍＳｖ）の限度を設けるものである（Wrixon,  A.  D.、J.  Radiol.  Prot.２８巻：１６１〜１６８頁（２００８年））。したがって、一部の実施形態では、化合物、組成物、および方法は、放射線量の予測値または実際の放射線量が１年に約１ｍＳｖを超える被験体における治療的または予防的用途に使用することができる。ＩＣＲＰから推奨される職業被曝は、５年にわたって平均して年間２０ｍＳｖであり、どの１年も５０ｍＳｖ以下であるというものであり、したがって、化合物、組成物、および方法は、放射線量の予測値または実際の放射線量がそのレベルを超える被験体における治療的または予防的用途に使用することができる。さらなる実施形態では、化合物、組成物、および方法は、放射線量の予測値または実際の放射線量が、１年に約２ｍＳｖ、１年に約５ｍＳｖ、１年に約１０ｍＳｖ、１年に約２０ｍＳｖ、または１年に約５０ｍＳｖを超える被験体における治療的または予防的用途に使用することができる。さらなる実施形態では、化合物、組成物、および方法は、放射線量の予測値または実際の放射線量が、１年に約２ｍＧｒａｙ、１年に約５ｍＧｒａｙ、１年に約１０ｍＧｒａｙ、１年に約２０ｍＧｒａｙ、または１年に約５０ｍＧｒａｙを超える被験体における治療的または予防的用途に使用することができる。さらなる実施形態では、化合物、組成物、および方法は、日常またはバックグラウンドの放射線への被曝、例えば、一部の実施形態では、紫外光への日常的なまたは毎日の被曝の影響を最小限にしたいと願う被験体における治療的または予防的用途に使用することができる。
【０１２９】
一部の実施形態では、化合物、組成物、および方法は、極端な量の放射線、一部の実施形態では、生物に対する約ＬＤ１０、ＬＤ２０、ＬＤ５０、またはＬＤ８０の、またはそれを超える放射線への被曝から予防的に保護するために、またはそれを処置するために使用される。かかる多量の放射線への被曝は、一部の実施形態では、原子力発電所での事故、もしくはウラン−２３５もしくはプルトニウム濃度が高いなど極端に放射性の高い物質の取り扱いにおける事故に起因して、または致死量の放射能を拡散させるよう設計された核爆発もしくは爆弾へ接近することによって起こり得る。
【０１３０】
一部の実施形態では、化合物、組成物、および方法は、皮膚に損傷を与える放射線への被曝から予防的に保護するか、またはそれを処置するために使用される。かかる放射線は、一部の実施形態では、紫外線を含む。本明細書中に開示の化合物および組成物の局所投与は、かかる予防的保護または処置（一部の実施形態では、ローション、クリーム、軟膏、またはスプレーで）のために使用され得、下に記載の他の投与経路も同様であり得る。
【０１３１】
一部の実施形態では、化合物、組成物、および方法は、眼に損傷を与える放射線への被曝から予防的に保護するか、またはそれを処置するために使用される。かかる放射線は、一部の実施形態では、紫外線を含む。本明細書中に開示の化合物および組成物の局所投与は、かかる予防的保護または処置（一部の実施形態では、点眼剤で）のために使用され得、下に記載の他の投与経路も同様であり得る。
【０１３２】
放射線被曝の文脈における治療の評価および有効性
放射線被曝に対する治療的または予防的用途のための本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法の利用は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で実証され得る。一般的に、予防的／保護的用途を評価するために、化合物または組成物は放射線被曝前に投与され、治療的用途を評価するために、化合物または組成物は放射線被曝中または放射線被曝後に投与される。
【０１３３】
一部の実施形態では、クローン（コロニー）を形成するための培養細胞の能力は、放射線、例えば、Ｘ線への被曝の関数として評価され得る。例えば、細胞は、被曝前のある特定の時間（一部の実施形態では、３０分）に、本明細書中に開示の化合物または組成物で処理されていないか、または処理されているかのいずれかである。未処理細胞と比較して、被曝後にクローンを形成する能力の保持の程度は、薬物の保護効果に直接的に関係する。このタイプの典型的な実験は、SnyderおよびLachmann、Radiation  Res.（１９８９年）１２０巻：１２１〜１２８頁に記載の通り、本質的に行われてもよい。治療的用途についての有効性を評価するために、同様の実験を実行してもよく、ここで、本明細書中に開示の化合物または組成物は、放射線被曝中または放射線被曝後に投与される。
【０１３４】
別の実施形態では、放射線被曝に対する治療的または予防的用途についての本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法の利用は、放射線、例えば、Ｘ線への被曝の際のＤＮＡ鎖切断の発生を測定することによって評価することができる。例えば、細胞は、被曝前のある特定の時間（一部の実施形態では、３０分）に、本明細書中に開示の化合物または組成物で処理されていないか、または処理されているかのいずれかである。被曝後のＤＮＡ鎖切断の程度は、未処理細胞におけるものと比較して、薬物の保護効果に逆の相関を示す。このタイプの典型的な実験は、Snyder、Int.  J.  Radiat.  Biol.（１９８９年）５５巻：７７３頁に記載の通り、本質的に行われてもよい。治療的用途についての有効性を評価するために、同様の実験を実行してもよく、ここで、本明細書中に開示の化合物または組成物は、放射線被曝中または放射線被曝後に投与される。
【０１３５】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、放射線被曝に対する治療的または予防的用途のための本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法の利用は、全身照射で被曝したマウスの生存率によって評価してもよい。一部の実施形態では、本明細書中に開示の化合物または組成物を予め投与されたか、または投与されていない（すなわち、対照動物）かのいずれかである動物を全身照射で被曝させる（例えば、一部の実施形態では、１５００ラド）。対照動物は、約１２〜１５日生存することが予想される。対照と比較して、投与した動物の生存率の程度は、投与された化合物または組成物の保護効果に直接的に関係する。このタイプの典型的な実験は、基本的に、Carrollら、J.  Med.  Chem.（１９９０年）３３巻：２５０１頁に記載の通り行われてもよい。治療的用途についての有効性を評価するために、同様の実験を実行してもよく、ここで、本明細書中に開示の化合物または組成物は、放射線被曝中または放射線被曝後に投与される。
【０１３６】
さらに、全身照射で被曝した処置動物から採取されたリンパ球におけるＤＮＡ鎖切断の発生を、未処置対照動物と比較して評価してもよい。あるいは、全身照射で被曝した処置動物から採取された骨髄細胞の生存率およびクローン形成能を、PikeおよびRobinson、J.  Cell  Physiol.（１９７０年）７６巻：７７〜８４頁に記載される通り、未処置対照動物から採取された細胞と比較して評価してもよい。
【０１３７】
本開示は、以下の非限定的な例によってさらに理解される。
【０１３８】
化合物の調製
本明細書中に開示の化合物は、容易に利用可能な出発材料から調製することができ、非限定的な例示の方法が実施例に記載されている。典型的であるまたは好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段の記述がない限り、他の処理条件も使用可能であることが認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定することができる。
【０１３９】
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。本明細書中に開示の化合物の合成で用いられる溶媒は、一部の実施形態では、メタノール（「ＭｅＯＨ」）、アセトン、水、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン（「ＤＣＭ」））、ジエチルエーテル、ピリジンなど、およびそれらの混合物を含む。反対のことが明記されない限り、本明細書中に開示の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
【０１４０】
用語「ｑ．ｓ．」は、所定の機能を達成するために十分な量を加えること、例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にすることを意味する。
【０１４１】
用語「等量（ｅｑ）」は、別の試薬に対する１つの試薬の同等量を意味する。
【０１４２】
用語「ｏ／ｎ」は一晩を意味する。
【０１４３】
本明細書中の化合物は、一般的に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成する。本明細書中の化合物の合成で有用な技術は、本明細書中に記載の教示を考慮して、関連技術の当業者に容易に明らかであり、かつ利用可能である。実施例は、本明細書中の化合物の構築に使用できるある特定の多様な方法を例示するが、これらは、本明細書中の化合物の調製で有用な反応または一連の反応の範囲を規定することを意図しない。本明細書中に開示の他の化合物に対する合成方法は、例示の実施例に鑑みて当業者に明らかである。
【０１４４】
本明細書中に記載の化合物および方法の全てについて、所望の場合、キノン形態をその還元（ヒドロキノン）形態で使用することもできる。同様に、ヒドロキノン形態を、所望の場合、その酸化（キノン）形態で使用することもできる。還元（ヒドロキシ）形態は、当技術分野で公知の方法を使用して、容易に、酸化（キノン）形態に変換され得る。例えば、空気、シリカ  MillerらのＰＣＴ国際出願第２００６１３０７７５号  ２００６年１２月７日を参照のこと。酸化（キノン）形態は、当技術分野で公知の方法を使用して、容易に、還元ヒドロキシ形態に変換され得る。例えば、Zn、AcOH  Fuchsら、EJOC  ６巻（２００９年）８３３〜４０頁を参照のこと。
本明細書中に開示の化合物を調製するための例示的合成スキーム
【０１４５】
式ＩまたはＩＩの化合物は、一般的に、スキームＡに記載されている通り調製することができる。適切なカルボン酸（Ａ）を、Ｋｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ／Ｍｉｎｉｓｃｉ反応（Commandeur,  C.;Chalumeau,  C.;Dessolin,  J.;Laguerre,  M.  European  Journal  of  Organic  Chemistry、２００７年、３０４５〜３０５２頁）を介して、三置換キノン（Ｂ）とカップリングさせて、Ｉを生成する。
【化５１】
2019504018.tif 000054
【０１４６】
ある特定のカルボン酸（Ａ）および三置換キノン（Ｂ）は、商業的に購入することができ、他のものは当業者によって作製され得る。
【０１４７】
式ＩまたはＩＩのある特定の化合物は、スキームＢに記載されている通り、一般的に調製することもできる。適切なカルボン酸エステル（Ａ）を、トリフルオロメチル化をもたらすＴｏｎｇｉ試薬（Eisenberger,  P.;Gischig,  S.;Togni,  A.  Chemistry  A  European  Journal、２００６年、１２巻、２５７９〜２５８６頁）で処理し、エステルＢを得る。次に、オレフィンを水素化することにより、エステルＣが得られる。標準条件下でＣを加水分解することにより、酸Ｄが得られる。この酸を、Ｋｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ／Ｍｉｎｉｓｃｉ反応（Commandeur,  C.;Chalumeau,  C.;Dessolin,  J.;Laguerre,  M.  European  Journal  of  Organic  Chemistry、２００７年、３０４５〜３０５２頁）を介して、２，３，５−トリメチルキノンとカップリングさせ、Ｅを生成する。
【化５２】
2019504018.tif 000055
【実施例】
【０１４８】
（実施例１）
２，３，５−トリメチル−６−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）オクチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化５３】
2019504018.tif 000056
ステップ１．  ９−ヒドロキシノナン酸（２）。
【化５４】
2019504018.tif 000057
【０１４９】
９−メトキシ−９−オキソノナン酸（１）（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．０等量）のジオキサン／水（ｖ／ｖ、２５ｍＬ／２５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．６ｇ、７０．２７ｍｍｏｌ、７．０等量）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を、０℃で、１Ｎの塩酸水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して９−ヒドロキシノナン酸（２）（２．０ｇ、９９％）を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１５０】
ステップ２．  メチル９−ヒドロキシノナノエート（３）。
【化５５】
2019504018.tif 000058
【０１５１】
９−ヒドロキシノナン酸（２）（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、硫酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５時間加熱還流した。次いで、混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。水性層を追加の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（石油エーテル／酢酸エチル）＝１０：１）で精製して、メチル９−ヒドロキシノナノエート（３）（５００ｍｇ、４６％）を得た。
【０１５２】
ステップ３．  メチル９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ノナノエート（４）。
【化５６】
2019504018.tif 000059
【０１５３】
メチル９−ヒドロキシノナノエート（３）（４．０ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ、１．０等量）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１００ｍＬ）溶液に、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３．１９ｇ、３１．８９ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）（６．４５ｇ、３１．８９ｍｍｏｌ、１．５等量）およびＰＰｈ３（８．３７ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ；ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で６４時間（ｈ；ｈｏｕｒ）（時間（ｈ））撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）で精製して、メチル９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ノナノエート（４）（１．０ｇ、１７％）を得た。
【０１５４】
ステップ４．  ９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ノナン酸（５）。
【化５７】
2019504018.tif 000060
【０１５５】
メチル９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ノナノエート（４）（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、５．０等量）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを３に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ノナン酸（５）（６２６ｍｇ、６６％）を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１５６】
ステップ５．  ２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）。
【化５８】
2019504018.tif 000061
【０１５７】
２３℃の２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール（６）（１０ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ、１．０等量）のエーテル（１００ｍＬ）撹拌溶液を、水（１５０ｍＬ）中塩化第二鉄（２３．４ｇ、１４４．２７ｍｍｏｌ、２．２等量）と混合した。反応混合物を、約２時間撹拌した。有機相を分離し、水性相をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（９．６ｇ、９７％）を得た。
【０１５８】
ステップ６．  ２，３，５−トリメチル−６−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）オクチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１）。
【化５９】
2019504018.tif 000062
【０１５９】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（１８４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０等量）および９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ノナン酸（５）（３１３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、硝酸銀（２１２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０２等量）を添加した。７５℃の混合物に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（３６２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１等量）の水（６０ｍＬ）溶液を、２時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２，３，５−トリメチル−６−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）オクチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１）（６２．４ｍｇ、１４％）を油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  3.82-3.74  (m,  2H),  3.57  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.99  (s,  6H),  1.60-1.58  (m,  2H),  1.34-1.30  (m,  10H).
【０１６０】
（実施例２）
２，３，５−トリメチル−６−（９，９，９−トリフルオロノニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化６０】
2019504018.tif 000063
ステップ１．  ノナ−８−エノン酸（９）。
【化６１】
2019504018.tif 000064
【０１６１】
三つ口フラスコ中のマグネシウム（２．７６ｇ、０．１１４ｍｏｌ、１．１等量）およびヨウ素の粒を窒素で脱気した。次いで、２５体積パーセントのＴＨＦ（２５０ｍＬ）中８−ブロモオクタ−１−エン（８）（２０ｇ、０．１０５ｍｏｌ、１．０等量）を混合物中に添加し、撹拌した混合物を、黄褐色が消失するまで７０℃に加熱した。次いで、残っている溶液を混合物に滴下添加し、その温度でさらに４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＴＨＦ中のＣＯ２（固体）（４６．２ｇ、１．０５ｍｏｌ、１０．０等量）を添加した。添加後、混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、分離して、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から５０：１）で精製して、ノナ−８−エノン酸（９）（８．９ｇ、５４％）を得た。
【０１６２】
ステップ２．  メチルノナ−８−エノエート（１０）。
【化６２】
2019504018.tif 000065
【０１６３】
０℃のノナ−８−エノン酸（９）（３．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．０等量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２．６８ｇ、０．０２１ｍｏｌ、１．１等量）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）で精製して、メチルノナ−８−エノエート（１０）（２．８３ｇ、８６％）を得た。
【０１６４】
ステップ３．  メチル（Ｅ）−１０，１０，１０−トリフルオロデカ−８−エノエート（１１）。
【化６３】
2019504018.tif 000066
【０１６５】
マグネチックスターラーバーを備えたフレーム乾燥したバイアルに、Ｔｏｇｎｉ試薬ＩＩ（１．７０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．７５等量）および塩化銅（Ｉ）（２９．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、０．１等量）を入れ、次いで、セプタムで密封した。３回の真空−窒素フラッシュサイクル後、次いで、メチルノナ−８−エノエート（１０）（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、シリンジを介して添加した。バイアルを７０℃で１０分間維持した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）で精製して、メチル（Ｅ）−１０，１０，１０−トリフルオロデカ−８−エノエート（１１）（９４５ｍｇ、９９％）を無色の油状物として得た。
【０１６６】
ステップ４．  メチル１０，１０，１０−トリフルオロデカノエート（１２）。
【化６４】
2019504018.tif 000067
【０１６７】
（Ｅ）−１０，１０，１０−トリフルオロデカ−８−エノエート（１１）（０．９５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を丸底フラスコに添加した。フラスコを水素の雰囲気でパージし、維持した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、メチル１０，１０，１０−トリフルオロデカノエート（１２）（８３９ｍｇ、８７％）を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１６８】
ステップ５．  １０，１０，１０−トリフルオロデカン酸（１３）。
【化６５】
2019504018.tif 000068
【０１６９】
メチル１０，１０，１０−トリフルオロデカノエート（１２）（８３９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、１０パーセントの水酸化ナトリウム水溶液（６．９８ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ、５．０等量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎの塩酸水溶液で、ｐＨを３に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１０，１０，１０−トリフルオロデカン酸（１３）（７８９ｍｇ、９９％）を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１７０】
ステップ６．  ２，３，５−トリメチル−６−（９，９，９−トリフルオロノニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２）。
【化６６】
2019504018.tif 000069
【０１７１】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（２６１．３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０等量）および１０，１０，１０−トリフルオロデカン酸（１３）（３９４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、硝酸銀（３０２．３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０２等量）を添加した。７５℃の混合物に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（５１６．３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１等量）の水（６０ｍＬ）溶液を、２時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２，３，５−トリメチル−６−（９，９，９−トリフルオロノニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２）（１３６．２ｍｇ、２４％）を油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  2.44  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.05-2.01  (m,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.99  (s,  6H),  1.54-1.50  (m,  2H),  1.33-1.30  (m,  10H).
【０１７２】
（実施例３）
２−（８−メトキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化６７】
2019504018.tif 000070
ステップ１．  メチル９−メトキシノナノエート（１４）。
【化６８】
2019504018.tif 000071
【０１７３】
メチル９−ヒドロキシノナノエート（３）（１．１５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０等量）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、３３７ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、ヨードメタン（１．３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．５等量）を混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）で精製し、メチル９−メトキシノナノエート（１４）（１．１ｇ、８９％）を得た。
【０１７４】
ステップ２．  ９−メトキシノナン酸（１５）。
【化６９】
2019504018.tif 000072
【０１７５】
メチル９−メトキシノナノエート（１４）（１．１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、５．０等量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを３に調整した。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の９−メトキシノナン酸（１５）（１．１１ｇ）を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１７６】
ステップ３．  ２−（８−メトキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例３）。
【化７０】
2019504018.tif 000073
【０１７７】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（０．４４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０等量）および９−メトキシノナン酸（１５）（０．５５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、硝酸銀（０．５１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０２等量）を添加した。７５℃の混合物に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．８７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．１等量）の水（６０ｍＬ）溶液を、２時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（８−メトキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例３）（１１９．９ｍｇ、１４％）を油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  3.35  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  2.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.03-2.01  (M,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.99  (s,  6H),  1.97-1.94  (m,  1H),  1.63-1.52  (m,  2H),  1.33-1.27  (m,  8H).
【０１７８】
（実施例４）
２，３，５−トリメチル−６−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化７１】
2019504018.tif 000074
ステップ１．  メチルウンデカ−１０−エノエート（１７）。
【化７２】
2019504018.tif 000075
【０１７９】
メタノール（２００ｍＬ）中のウンデカ−１０−エノン酸（１６）（２０ｇ、１０８．５３ｍｍｏｌ、１．０等量）および硫酸（５ｍＬ）の撹拌混合物を一晩加熱還流した。得られた混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、メチルウンデカ−１０−エノエート（１７）（２１ｇ、９７％）を得た。化合物は、さらなる精製なしに使用した。
【０１８０】
ステップ２．  メチル（Ｅ）−１２，１２，１２−トリフルオロドデカ−９−エノエート（１８）。
【化７３】
2019504018.tif 000076
【０１８１】
マグネチックスターラーバーを備えたフレーム乾燥したバイアルに、Ｔｏｇｎｉ試薬ＩＩ（１．４５６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．７５等量）および塩化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、２５２．５３ｍｍｏｌ、０．１等量）を入れ、次いで、セプタムで密封した。３回の真空窒素フラッシュサイクル後、次いで、メチルウンデカ−１０−エノエート（１７）（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、シリンジを介して添加した。バイアルを７０℃で１０分間維持した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）で精製して、メチル（Ｅ）−１２，１２，１２−トリフルオロドデカ−９−エノエート（１８）（９４５ｍｇ、９９％）を無色の油状物として得た。
【０１８２】
ステップ３．  メチル１２，１２，１２−トリフルオロドデカノエート（１９）。
【化７４】
2019504018.tif 000077
【０１８３】
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−１２，１２，１２−トリフルオロドデカ−９−エノエート（１８）（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を丸底フラスコに添加した。フラスコを水素の雰囲気でパージし、維持した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮して、メチル１２，１２，１２−トリフルオロドデカノエート（１９）（１．１ｇ、９１％）を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１８４】
ステップ４．  １２，１２，１２−トリフルオロドデカン酸（２０）。
【化７５】
2019504018.tif 000078
【０１８５】
メチル１２，１２，１２−トリフルオロドデカノエート（１９）（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３．２８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、２．０等量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎの塩酸水溶液で、ｐＨを３に調整した。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２，１２，１２−トリフルオロドデカン酸（２０）（１．０９ｇ、９９％）を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１８６】
ステップ５．  ２，３，５−トリメチル−６−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例４）。
【化７６】
2019504018.tif 000079
【０１８７】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（０．２７５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０等量）および１２，１２，１２−トリフルオロドデカン酸（２０）（０．４６６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、硝酸銀（０．３１７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０２等量）を添加した。７５℃の混合物に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．５４５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．１等量）の水（６０ｍＬ）溶液を、２時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、２，３，５−トリメチル−６−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例４）（２８０ｍｇ、４３％）を油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  2.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.08-2.02  (m,  2H),  2.01  (s,  3H),  2.00  (s,  6H),  1.58-1.51  (m,  2H),  1.34-1.27  (m,  14H).Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３Ｏ２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値３５８．０５（Ｍ−Ｈ）。
【０１８８】
（実施例５）
２，３，５−トリメチル−６−（１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化７７】
2019504018.tif 000080
ステップ１．  １１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン酸（２２）。
【化７８】
2019504018.tif 000081
【０１８９】
１１−ブロモウンデカン酸（２１）（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．０等量）の２，２，２−トリフルオロエタノール（３０ｍＬ）溶液にナトリウム２，２，２−トリフルオロエタノレート（１０．５８ｇ、８６．７１ｍｍｏｌ、１１．５等量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。水性層を追加の酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン酸（２２）（２．０４ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９０】
ステップ２．  ２，３，５−トリメチル−６−（１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例５）。
【化７９】
2019504018.tif 000082
【０１９１】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（０．５２８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０等量）および１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン酸（２２）（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、硝酸銀（０．６１０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０２等量）を添加した。７５℃の混合物に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０４６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１等量）の水（６０ｍＬ）溶液を、２時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、２，３，５−トリメチル−６−（１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例５）（１０５．７ｍｇ、８％）を油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  3.81-3.74  (m,  2H),  3.57  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.99  (s,  6H),  1.60-1.55  (m,  2H),  1.32-1.22  (m,  14H).Ｃ２１Ｈ３１Ｆ３Ｏ３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値３８８．１５（Ｍ−Ｈ）。
【０１９２】
（実施例６）
２−（１０−メトキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化８０】
2019504018.tif 000083
ステップ１．  １１−メトキシウンデカン酸（２３）。
【化８１】
2019504018.tif 000084
【０１９３】
１１−ブロモウンデカン酸（２１）（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．０等量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にナトリウムメチレート（４．６８ｇ、８６．６７ｍｍｏｌ、１１．５等量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。水性層を追加の酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１−メトキシウンデカン酸（２３）（１．８ｇ、９９％）を得た。この化合物をさらに精製せずに採用した。
【０１９４】
ステップ２．  ２−（１０−メトキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例６）。
【化８２】
2019504018.tif 000085
【０１９５】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０等量）および１１−メトキシウンデカン酸（２３）（７２０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、硝酸銀（５７６．８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０２等量）を添加した。７５℃の混合物に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（９９０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．１等量）の水（６０ｍＬ）溶液を、２時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、２−（１０−メトキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例６）（１４４．６ｍｇ、１４％）を油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  3.35  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.32  (s,  3H),  2.44  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.99  (S,  6H),  1.56-1.52  (m,  2H),  1.35-1.26  (m,  14H).    C20H32O3に対するMS  (m/z):  実測値321.2  (M+H).
【０１９６】
（実施例７）
２−イソプロピル−５，６−ジメチル−３−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化８３】
2019504018.tif 000086
ステップ１．  ２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２５）。
【化８４】
2019504018.tif 000087
【０１９７】
２，３−ジメチルベンゼン−１，４−ジオール（２４）（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（ＡＣＮ）（３０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ中の硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）（２５．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、２．１等量）を０℃で２時間かけて添加した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（ＥＡ）（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液  石油エーテル：酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ）＝５０：１）、２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２５）（２．５９ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。
【０１９８】
ステップ２．  ５−イソプロピル−２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２６）。
【化８５】
2019504018.tif 000088
【０１９９】
ＡＣＮ（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２５）（２．５９ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０等量）、２−メチルプロピオン酸（１．６７ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＡｇＮＯ３（１７．８ｍｇ、１０５ｍｍｏｌ、５．５等量）の混合物を窒素で脱気した。混合物を８０℃で３分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（３．４７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、０．８等量）を８０℃でゆっくり添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、５−イソプロピル−２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２６）（１．３ｇ、３８％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２００】
ステップ３．  ２−イソプロピル−５，６−ジメチル−３−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例７）。
【化８６】
2019504018.tif 000089
【０２０１】
ＡＣＮ（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の５−イソプロピル−２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２６）（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２５等量）、１０，１０，１０−トリフルオロデカン酸（１３）（５２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＡｇＮＯ３（２．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、５．５等量）の混合物を窒素で脱気した。混合物を８０℃で３分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（４０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．８等量）を８０℃でゆっくり添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３００：１）および分取ＨＰＬＣで精製し、２−イソプロピル−５，６−ジメチル−３−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例７）（１６２ｍｇ、１５％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  3.02-2.97  (m,  1H),  2.48  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.09-2.01  (m,  2H),  1.98-1.96  (m,  6H),  1.58-1.51  (m,  2H),  1.41-1.26  (m,  20H).
【０２０２】
（実施例８）
Ｎ−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−２−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）メタンスルホンアミド
【化８７】
2019504018.tif 000090
ステップ１．  ２−ブロモ−５，６−ジメチル−３−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２８）
【化８８】
2019504018.tif 000091
【０２０３】
５−ブロモ−２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２７）（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０等量）および１２，１２，１２−トリフルオロドデカン酸（１１）（７０８．７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．５等量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＡｇＮＯ３（９４．８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、０．３等量）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、２．６等量）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）、２−ブロモ−５，６−ジメチル−３−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２８）（５１５ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
【０２０４】
ステップ２．  Ｎ−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−２−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）メタンスルホンアミド
【化８９】
2019504018.tif 000092
【０２０５】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５，６−ジメチル−３−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２８）（３１５ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．０等量）、メタンスルホンアミド（２９）（７８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＣｓ２ＣＯ３（３６５．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５等量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。得られた混合物にＨＣｌを添加してｐＨ＜７に調整し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、Ｎ−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−２−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）シクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）メタンスルホンアミド（実施例８）（１００ｍｇ、３１％）を黄色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.25  (s,  1H),  3.19  (s,  3H),  2.47-2.42  (m,  2H),  2.21-2.14  (m,  2H),  1.95  (s,  6H),  1.45-1.40  (m,  2H),  1.35-1.21  (m,  14H).  C20H30F3NO4Sに対するMS  (m/z):  実測値436  (M-H).
【０２０６】
（実施例９）
２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９０】
2019504018.tif 000093
ステップ１．  １１−イソプロポキシウンデカン酸（３１）
【化９１】
2019504018.tif 000094
【０２０７】
１１−ブロモウンデカン酸（２１）（２．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０等量）をナトリウムプロパン−２−オレート（sodium  propan-2-olate）（８．２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１０．０等量）のイソプロパノール（１００ｍＬ）溶液（ｉｎ  ｓｉｔｕで、Ｎａとイソプロパノールから形成した）に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水性層を６ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１−イソプロポキシウンデカン酸（３１）（１．０ｇ、４２％）を得て、これをさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。
【０２０８】
ステップ２．  ２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９２】
2019504018.tif 000095
【０２０９】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（１８４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０等量）および１１−イソプロポキシウンデカン酸（３１）（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、硝酸銀（２３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。８０℃の混合物に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（３４２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．３等量）の水（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０：１）で精製して、２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）（１２５ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.49-3.43  (m,  1H),  3.29  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.38  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.93  (s,  3H),  1.92  (s,  6H),  1.43-1.39  (m,  2H),  1.26-1.22  (m,  14H),  1.03  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H).  C22H36O3に対するMS  (m/z):実測値349  (M+H).  
【０２１０】
（実施例１０）
２−（８−エトキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９３】
2019504018.tif 000096
２−（８−エトキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１０）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.48-3.43  (q,  J  =  5.3  Hz,  2H),  3.39  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.45  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.01-2.00  (m,  9H),  1.59-1.52  (m,  2H),  1.41-1.27  (m,  14H),  1.19  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).    
【０２１１】
（実施例１１）
２−（１０−イソブトキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９４】
2019504018.tif 000097
２−（１０−イソブトキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１１）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCL3)  δ  3.40-3.37  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.17-3.15  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.47-2.44  (m,  2H),  2.01-2.00  (d,  J  =  4.0  Hz  ,9H),  1.86-1.81  (m,  1H),  1.56  (s,  2H),  1.41-1.27  (m,  14H),  0.90-0.89  (d,  ,  J  =  6.8  Hz  ,6H).  C23H38O3に対するMS  (m/z):  実測値363  (M+H).
【０２１２】
（実施例１２）
２，３，５−トリメチル−６−（１０−プロポキシデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９５】
2019504018.tif 000098
２，３，５−トリメチル−６−（１０−プロポキシデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１２）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.41-3.34  (m,  4H),  2.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.02-2.01  (m,  9H),  1.61-1.54  (m,  4H),  1.34-1.27  (m,  14H),  0.91  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  C22H36O3に対するMS  (m/z)  :  実測値349.35  (M+H).
【０２１３】
（実施例１３）
２，３，５−トリメチル−６−（１０−フェノキシデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９６】
2019504018.tif 000099
２，３，５−トリメチル−６−（１０−フェノキシデシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１３）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.29-7.25  (m,  2H),  6.94-6.88  (m,  3H),  3.95  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.46  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.02-2.01  (m,  9H),  1.79-1.74  (m,  2H),  1.46-1.41  (m,  2H),  1.35-1.30  (m,  12H).
【０２１４】
（実施例１４）
２−（８−イソプロポキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９７】
2019504018.tif 000100
２−（８−イソプロポキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１４）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.48-3.42  (m,  1H),  3.28  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.93  (s,  3H),  1.91  (s,  6H),  1.41-1.39  (m,  2H),  1.23  (m,  14H),  1.02  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H).  C20H32O3に対するMS  (m/z):  実測値321.3  (M+H).
【０２１５】
（実施例１５）
２−（６−メトキシヘキシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９８】
2019504018.tif 000101
２−（６−メトキシヘキシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１５）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.6  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.18  (s,  3H),  2.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.93  (s,  3H),  1.91  (s,  6H),  1.46-1.43  (m,  2H),  1.27  (m,  6H).
【０２１６】
（実施例１６）
２−（１０−エトキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化９９】
2019504018.tif 000102
２−（１０−エトキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１６）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.48-3.43  (q,  J  =  5.3  Hz,  2H),  3.39  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.45  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.01-2.00  (m,  9H),  1.59-1.52  (m,  2H),  1.41-1.27  (m,  14H),  1.19  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).
【０２１７】
（実施例１７）
２，３，５−トリメチル−６−（８−プロポキシオクチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化１００】
2019504018.tif 000103
２，３，５−トリメチル−６−（８−プロポキシオクチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１７）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.40-3.34  (m,  4H),  2.45  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.00  (s,  9H),  1.61-1.54  (m,  4H),  1.34-1.30  (m,  10H),  0.91  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２１８】
（実施例１８）
２−（８−イソブトキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化１０１】
2019504018.tif 000104
２−（８−イソブトキシオクチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１８）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCL3)  δ  3.39-3.36  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.16-3.14  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.44-2.43  (m,  2H),  2.00  (s,  9H),  1.85-1.82  (m,  1H),  1.59-1.53  (m,  2H),  1.34-1.30  (m,  10H),  0.89-0.88  (d,  J  =  6.8  Hz  ,6H).
【０２１９】
（実施例１９）
２，３，５−トリメチル−６−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）オクチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化１０２】
2019504018.tif 000105
２，３，５−トリメチル−６−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）オクチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例１９）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例９）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.04  (s,  1H),  7.04  (s,  2H),  3.93  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.45  (s,  5H),  1.99  (s,  9H),  1.79  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.46  (m,  2H),  1.35  (m,  8H).  C23H31NO3に対するMS  (m/z)  :  実測値370.3  (M+H).
【０２２０】
（実施例２０）
２−（１０−（イソブチル（メチル）アミノ）デシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化１０３】
2019504018.tif 000106
ステップ１．  ２−（１０−ブロモデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３２）
【化１０４】
2019504018.tif 000107
【０２２１】
２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７）（５７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０等量）および１１−ブロモウンデカン酸（２１）（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、硝酸銀（７１４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。反応溶液を８０℃に温めた。これに、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．３等量）の水（２０ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０：１）で精製して、２−（１０−ブロモデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３２）（４００ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。
【０２２２】
ステップ２．  ２−（１０−（イソブチル（メチル）アミノ）デシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２０）
【化１０５】
2019504018.tif 000108
【０２２３】
２−（１０−ブロモデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３２）の溶液
【０２２４】
（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０等量）、１−プロパンアミン（４７２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、２．０等量）、およびトリメチルアミン（８１８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ、３．０等量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにかけて、２−（１０−（イソブチル（メチル）アミノ）デシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２０）（９４ｍｇ、９．３％）を黄色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.38  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.19  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.05  (s,  3H),  1.96-1.92  (m,  11H),  1.69-1.61  (m,  1H),  1.34-1.22  (m,  16H),  0.80  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).  C24H41NO2に対するMS  (m/z)  :  実測値376.4  (M+H).
【０２２５】
（実施例２１）
２，３，５−トリメチル−６−（１０−（ピロリジン−１−イル）デシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化１０６】
2019504018.tif 000109
２，３，５−トリメチル−６−（１０−（ピロリジン−１−イル）デシル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２１）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２０）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)    δ  2.55  (m,  4H),  2.48-2.26  (m,  4H),  2.00  (s,  3H),  1.99  (s,  6H),  1.80  (m,  4H),  1.53  (m,  2H),  1.35-1.32(m,  14H).  C23H37NO2に対するMS  (m/z):  実測値360.4  (M+H).
【０２２６】
（実施例２２）
２−（１０−（イソブチルアミノ）デシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【化１０７】
2019504018.tif 000110
２−（１０−（イソブチルアミノ）デシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２２）を２−（１０−イソプロポキシデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（実施例２０）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.84  (t,  J  =  8.0  Hz,,  2H),  2.71  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.38  (m,  2H),  1.93-1.92  (m,  10H),  1.56  (m,  2H),  1.24  (m,  14H),  ,  0.91  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).  C23H39NO2に対するMS  (m/z):  実測値362.3  (M+H).
【０２２７】
（実施例２３）
生物学的活性
ニューロン細胞では、過剰な細胞外グルタメートがシスチン／グルタミン酸アンチポーターを阻害し、細胞内システインの枯渇、ＧＳＨの枯渇、ＲＯＳ産生および細胞死、すなわち、酸化的グルタミン酸毒性またはオキシトーシスと称される現象をもたらす。シスチン不含培地で刺激したＱ７細胞（ＳＴ  ＨＤＨ  Ｑ７／７；マウスの不死化線条体細胞）は、この表現型を繰り返す。初期スクリーニングを実施し、シスチン欠乏から生じる死滅からＱ７細胞を救済するのに有効な化合物を同定した。この方法は、Yonezawaら、J.  Neurochem、６７巻、５６６〜５７３頁（１９９６年）、およびLiら、J  Neurosci.、２３巻、５８１６〜５８２６頁（２００３年）にさらに記載されている。
【０２２８】
ＤＭＥＭ（カタログ番号１１９９５−０４０）、シスチンを含まないＤＭＥＭ（カタログ番号２１０１３−０２４）、ペニシリン−ストレプトマイシンミックス、Ｌ−グルタミンおよびピルベートをＧｉｂｃｏから購入した。ウシ胎仔血清をＭｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手した。マウス線条体由来ＳＴ  ＨＤＨ  Ｑ７／７（Ｑ７）細胞は、Dr.  M.  MacDonald（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）から入手した。メチオニンおよびビタミンＫ２は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭは、Ａｎａｓｐｅｃから購入した。ジェネティシン（Ｇ４１８）硫酸塩は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。細胞培養培地（成長培地）は、５０ｍＬのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００マイクログラム／ｍＬのストレプトマイシンおよび４００マイクログラム／ｍＬのジェネティシン（Ｇ４１８）硫酸塩を組み合わせ；ＤＭＥＭを添加して、体積を５００ｍＬにすることによって作製した。アッセイ培地（シスチンを含まない）を５０ｍＬのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００マイクログラム／ｍＬのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルベートおよび３０ｍｇ／Ｌのメチオニンを組み合わせ；シスチンを含まないＤＭＥＭを添加して、体積を５００ｍＬにすることによって作製した。実験の過程中では、これらの溶液は４℃で保存した。細胞は、直径１０ｃｍの組織培養処理ディッシュで成長させた。４日目ごとに、トリプシン処理およびディッシュ当たり５００，０００個の細胞の細胞密度で再播種することにより細胞を継代培養した。
【０２２９】
試験サンプルを１．５ｍＬのガラスバイアルに供給した。化合物を、適切な体積のＤＭＳＯで希釈し、１ｍＭのストック溶液を得た。溶解させて、それらを−２０℃で保存した。
【０２３０】
試験サンプルを以下のプロトコルに従ってスクリーニングした。
【０２３１】
Ｑ７細胞は、通常、本明細書中に記載の通り培養した。細胞生存アッセイのために、細胞を、成長培地中１ｍＬ当たり１００，０００個の細胞の密度で細胞懸濁液を再懸濁することによって、透明の９６ウェル組織培養処理ポリスチレンプレートに播種し、次いで、電動マルチチャンネルピペットを使用して、ウェル当たり１０，０００個の細胞に相当する、ウェル当たり１００マイクロリットルの細胞懸濁液を分注した。細胞含有プレートを、湿度９５％、ＣＯ２５％の雰囲気下、３３℃で５時間インキュベートし、細胞を培養プレートに付着させた。
試験化合物を解凍し、１ｍＭのストック溶液２マイクロリットルを、Ｈ２Ｏ中１０％のＤＭＳＯ  ９８マイクロリットルを含有するマイクロタイタープレートのウェル中で希釈し、２０マイクロモル濃度のマスター溶液を得た。マスター溶液からの連続希釈物を１０％ＤＭＳＯ中で作製した。単一の希釈ステップ間の期間は、可能な限り短く保った（一般的には、３０秒未満）。９６ウェルアッセイプレートへの細胞播種の５時間後に、プレートを逆さにしてペーパータオル上に軽くたたきつけることにより、細胞培養培地を除去した。プレートをＣａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有する１００マイクロリットルのＰＢＳで１回洗浄した。プレートを逆さにしてペーパータオル上に軽くたたきつけることにより、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有するＰＢＳを除去した。ウェルを洗浄した後、シスチンを含まないアッセイ培地１００マイクロリットルを分注し、次いで、種々の化合物希釈物１０マイクロリットルを用い三連で処理した。ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。
【０２３２】
シスチン不含培地への培地の変更と化合物の添加後、ＣＯ２  ５％、湿度９５％の雰囲気下、３３℃で細胞プレートをインキュベートした。１８時間後、プレートを逆さにしてペーパータオル上にプレートを軽くたたきつけることにより、全てのプレートから培地を除去した。Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有するＰＢＳ  １００マイクロリットルで、プレートを１回洗浄し、プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより除去した。次いで、１マイクロモル濃度のＣａｌｃｅｉｎ  ＡＭを含有する１００マイクロリットルのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有する）を各ウェルに添加した。プレートを３３℃で３０分間インキュベートした。蛍光（それぞれ、４８８ｎｍおよび５２５ｎｍの励起／発光波長）をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２蛍光読取装置で読み取った。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔのＥｘｃｅｌにインポートした。次いで、Ｐｒｉｓｍおよび／またはＸＬＦｉｔを使用して、標準の４パラメータ曲線フィッティングアルゴリズムを使用して、各化合物についてのＥＣ５０値を計算した。
【０２３３】
試験化合物で処理した細胞の相対的生存率を、シスチン欠乏ＤＭＳＯ処理細胞の平均生存率（０％相対生存率と定義する）およびシスチン欠乏ビタミンＫ２（１マイクロモル濃度）処理細胞の平均生存率（１００％相対生存率と定義する）に対して計算した。ＥＣ５０は、５０％相対安定性（relative  stability）に相当する濃度であった。ビタミンＫ２処理は、通常、２００マイクロモル濃度のシスチンを含有する標準成長培地の存在下で培養した細胞ウェルと並行して観察した細胞生存率によって定義される、細胞生存率におけるシスチン欠乏により誘導される低減を完全に救済するものであった。アッセイの性能を、各アッセイプレートに関するＺ−プライム計算によって測定し、観察されたＺ−プライム値は＞０．５であった。
【表２】
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【０２３４】
（実施例２４）
生物学的活性−３８４ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）Ｑ７シスチン欠乏生存アッセイプロトコル
ニューロン細胞では、過剰な細胞外グルタメートがシスチン／グルタミン酸アンチポーターを阻害し、細胞内システインの枯渇、ＧＳＨの枯渇、ＲＯＳ産生および細胞死、すなわち、酸化的グルタミン酸毒性またはオキシトーシスと称される現象をもたらす。シスチン不含培地で刺激したＱ７細胞（ＳＴ  ＨＤＨ  Ｑ７／７；マウスの不死化線条体細胞）は、この表現型を繰り返す。初期スクリーニングを実施し、シスチン欠乏から生じる死滅からＱ７細胞を救済するのに有効な化合物を同定した。この方法は、Yonezawaら、J.  Neurochem、６７巻、５６６〜５７３頁（１９９６年）、およびLiら、J  Neurosci.、２３巻、５８１６〜５８２６頁（２００３年）にさらに記載されている。
【０２３５】
ＤＭＥＭ（カタログ番号１１９９５−０４０）、シスチンを含まないＤＭＥＭ（カタログ番号２１０１３−０２４）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液）、ペニシリン−ストレプトマイシンミックス、Ｌ−グルタミンおよびピルベートをＧｉｂｃｏから購入した。ウシ胎仔血清をＭｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手した。マウス線条体由来ＳＴ  ＨＤＨ  Ｑ７／７（Ｑ７）細胞は、Dr.  M.  MacDonald（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）から入手した。メチオニンおよびビタミンＫ２は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ２．０は、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。ジェネティシン（Ｇ４１８）硫酸塩は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。細胞培養培地（成長培地）は、５０ｍＬのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００マイクログラム／ｍＬのストレプトマイシンおよび４００マイクログラム／ｍＬのジェネティシン（Ｇ４１８）硫酸塩を組み合わせ；ＤＭＥＭを添加して、体積を５００ｍＬにすることによって作製した。アッセイ培地（シスチンを含まない）を５０ｍＬのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００マイクログラム／ｍＬのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルベートおよび３０ｍｇ／Ｌのメチオニンを組み合わせ；シスチンを含まないＤＭＥＭを添加して、体積を５００ｍＬにすることによって作製した。実験の過程中では、これらの溶液は４℃で保存した。細胞は、直径１０ｃｍの組織培養処理ディッシュで成長させた。４日目ごとに、トリプシン処理およびディッシュ当たり５００，０００個の細胞の細胞密度で再播種することにより細胞を継代培養した。
【０２３６】
試験サンプルを１．５ｍＬのガラスバイアルに供給した。化合物を、適切な体積のＤＭＳＯで希釈し、１ｍＭのストック溶液を得た。溶解させて、−２０℃で保存した。
試験サンプルを以下のプロトコルに従ってスクリーニングした。
【０２３７】
Ｑ７細胞は、通常、本明細書中に記載の通り培養した。３８４ウェル細胞生存アッセイのために、細胞を、成長培地中１ｍＬ当たり５０，０００個の細胞の密度で細胞懸濁液を再懸濁することによって、底が透明、壁面が黒色の３８４ウェル組織培養処理ポリスチレンプレートに播種し、次いで、電動マルチチャンネルピペットまたはＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のいずれかを使用して、ウェル当たり３，０００個の細胞に相当する、ウェル当たり６０マイクロリットルの細胞懸濁液を分注した。細胞含有プレートを、湿度９５％、ＣＯ２５％の雰囲気下、３３℃で５時間インキュベートし、細胞を培養プレートに付着させた。
３８４ウェルアッセイプレートへの細胞播種の５時間後に、ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄機を使用して、７０マイクロリットル／ウェルのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しない）で２回洗浄することによって、細胞培養培地を置き換えた。最後の吸引後、６０マイクロリットル／ウェルのアッセイ培地（シスチンを含まない）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して添加した。次いで、４５分以内に、試験化合物をＴｅｃａｎ  Ｄ３００ｅ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して様々な最終濃度に添加し、次に、ＤＭＳＯ希釈剤で最終濃度０．３％（ｖ／ｖ）に充填しなおした。
【０２３８】
シスチン不含培地への培地の変更と化合物の添加後、ＣＯ２  ５％、湿度９５％の雰囲気下、３３℃で細胞プレートをインキュベートした。１８時間後、プレートを室温に１５分間平衡化した。次いで、室温の１０マイクロリットル／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ２．０試薬をＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して添加した。室温で１５分間のインキュベーション後、ウェル当たりの発光（１００ｍｓの積分時間刻み）をＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙプレートリーダーを使用して決定した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔのＥｘｃｅｌにインポートした。次いで、ＡＣＡＳ  Ｃｕｒｖｅ  Ｃｕｒａｔｏｒ（Ｊｏｈｎ  ＭｃＮｅｉｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、標準の４パラメータ曲線フィッティングアルゴリズムを使用して、各化合物についてのＥＣ５０値を計算した。
【０２３９】
試験化合物で処理した細胞の相対的生存率を、シスチン欠乏ＤＭＳＯ処理細胞の平均生存率（０％相対生存率と定義する）およびシスチン欠乏ビタミンＫ２（１マイクロモル濃度）処理細胞の平均生存率（１００％相対生存率と定義する）に対して計算した。ＥＣ５０は、５０％相対生存率に相当する濃度であった。アッセイの性能を、各アッセイプレートに関するＺ−プライム計算によって測定し、観察されたＺ−プライム値は＞０．５であった。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【０２４０】
（実施例２５）
全身照射（ＴＢＩ）への被曝に対する放射線保護の評価
本明細書中に記載の化合物を試験して、全身照射（ＴＢＩ）後の生存へのそれらの効果を決定した。
【０２４１】
実験デザイン：６〜８週齢の雄ＣＤ２Ｆ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、試験化合物またはビヒクルのみのいずれかによる処置を受けるよう、無作為かつ前向きに割り当てる。０日目に、動物をパイケージ内に入れ、８．７５Ｇｙまたは９．７５Ｇｙの線量で、全身照射（ＴＢＩ）で被曝させ、それぞれ、およそＬＤ５０またはＬＤ８０の生存アウトカムを達成する。処置は、照射の２４時間前および４時間前に投与する。動物を、毎日２回、３０日間、生存についてモニタリングし、これらの全開始体重の３０％超を減らした動物は安楽死させ、その日に死亡したとしてカウントする。
【０２４２】
動物の収容施設および環境：動物を、滅菌ウッドチップ床、食餌、および水を備えた使い捨てケージに収容する。マウスを少なくとも３日間馴化させ、食餌と水道水は自由に与える。動物を、研究開始前に検査し、適切な健康および適合性を確認する。疾患にかかっているかまたは不適切であると判明した動物は、研究に割り当てなかった。
【０２４３】
研究のコースの間、１２時間の明／１２時間の暗サイクルを維持する。名目上、２０〜２３℃の温度範囲と３０％から７０％の間の相対湿度も維持する。ＬａｂＤｉｅｔ  ５０５３公認のＰｉｃｏＬａｂ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔと滅菌水を自由に提供する。動物は、投与前に絶食させない。
【０２４４】
全身照射（ＴＢＩ）：マウスは、一度に９〜１１匹の群でパイケージ内に入れる。放射線を、２５ｃｍの焦点距離の１６０キロボルト電位（１８-ｍａ）源を用いて生成し、０．３５ｍｍのＡｌ濾過システムで強化する。動物は、＜１００ｃＧｙの割合でＴＢＩに供する。線量測定（ファーマ型０．６ｃｍイオンチャンバープローブを備えたＦｌｕｋｅ  ３５０４線量計）を各放射線と共に使用して、全ての動物が確実に正しい線量を受けるようにする。
【０２４５】
動物の体重：全ての動物は、この実験全体にわたり毎日計量し、放射線に誘導される毒性に対する指標として、処置群の中で動物に起こり得る体重の差異を評価するために、動物の生存を記録する。群の体重変化を、平均体重変化の百分率および平均体重変化の百分率の曲線下面積として表現する。これらの全開始体重の３０％超を減らした動物は安楽死させる。
【０２４６】
死亡したまたは瀕死の状態であることが判明した動物：このモデルにおける動物の死は、放射線毒性の結果として一般的に生じる。動物は原則毎日モニタリングし、３０％超の減量を示す動物は、歩くこと、食物および水を得ることが不可能であり、ならびに／または瀕死の状態にみえる動物は安楽死させる。実験のコースの間では、動物は交換しない。
統計分析：適当な統計技法を使用して、処置群間での統計的差異を決定する。一元配置ＡＮＯＶＡまたは順位に基づくＡＮＯＶＡを使用して、体重増加についての曲線下面積を評価する。処置群の中で生存における統計的差異を評価するために、カプラン-マイヤー生存率曲線が提供される。
【０２４７】
試験品の調製：試験化合物をＰＥＧ−４００／２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し、９０ｍｇ／ｍＬの濃度で目視により均質になるまで混合する。全ての化合物溶液を室温で保存し、光から保護し、調製の２４時間以内に使用する。
試験品の投与：動物は、本明細書中に記載の通り、試験化合物製剤またはビヒクルのみの製剤の皮下（ＳＣ）の単回用量または複数回用量をそれぞれ投与する。全ての動物は、投薬日のほぼ同じ時間（±１時間）に投薬する。各動物の背中の肩甲骨領域の皮膚と組織の下位層の間のボーラス注射を介して皮下用量を投与する。毛は投薬前に注射部位から刈り取らない。注射部位をネクローシスおよび皮膚および毛に対する他の変化についてモニタリングする。
【０２４８】
本明細書中に開示の化合物を受けた動物は、ビヒクルのみを投与した動物と比較して、生存および体重の改善を示す。
【０２４９】
（実施例２６）
ガンマ線への被曝に対する放射線保護の評価
本明細書中に記載の化合物を試験して、ガンマ線への被曝後の生存および放射線損傷の他の症状への効果を決定する。
マウスを、試験化合物またはビヒクルのみのいずれかによる処置を受けるよう、無作為かつ前向きに割り当てる。０日目に、動物を、ＬＤ２０からＬＤ８０の間の生存アウトカムを達成するのに十分な線量でガンマ線に被曝させる。処置は、照射前４８時間から１時間の間の設定した時点に投与する。動物を、毎日２回、生存についてモニタリングし、これらの全開始体重の３０％超を減らした動物は安楽死させ、その日に死亡したとしてカウントする。動物を、放射線損傷の種々の症状についてもモニタリングする。
【０２５０】
適当な統計技法を使用して、処置群間での統計的差異を決定する。一元配置ＡＮＯＶＡまたは順位に基づくＡＮＯＶＡを使用して、体重増加についての曲線下面積を評価する。処置群の中で生存における統計的差異を評価するために、カプラン-マイヤー生存率曲線が提供される。
【０２５１】
試験化合物をＰＥＧ−４００／２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し、９０ｍｇ／ｍＬの濃度で目視により均質になるまで混合する。全ての化合物溶液を室温で保存し、光から保護し、調製の２４時間以内に使用する。
【０２５２】
動物は、本明細書中に記載の通り、試験化合物製剤またはビヒクルのみの製剤の皮下（ＳＣ）の単回用量または複数回用量をそれぞれ投与する。全ての動物は、投薬日のほぼ同じ時間（±１時間）に投薬する。各動物の背中の肩甲骨領域の皮膚と組織の下位層の間のボーラス注射を介して皮下用量を投与する。毛は投薬前に注射部位から刈り取らない。注射部位をネクローシスおよび皮膚および毛に対する他の変化についてモニタリングする。
化合物を、生存割合を増加させるそれらの能力および／または放射線損傷の症状を緩和もしくは予防するそれらの能力について評価する。本明細書中に開示の化合物を受けた動物は、ビヒクルのみを投与した動物と比較して、生存および／または放射線損傷の他の症状（例えば、体重）の改善を示す。
【０２５３】
（実施例２７）
紫外線への被曝に対する放射線保護の評価
本明細書中に記載の化合物を試験して、紫外線への被曝後の生存および放射線損傷の他の症状へのそれらの効果を決定する。
【０２５４】
マウスを、試験化合物またはビヒクルのみのいずれかによる処置を受けるよう、無作為かつ前向きに割り当てる。０日目に、動物を、ＬＤ２０からＬＤ８０の生存アウトカムを達成するのに十分な線量で紫外線（ＵＶＡおよび／またはＵＶＢ）に被曝させる。処置は、照射前４８時間から１時間の間の設定した時点に投与する。動物を、毎日２回、生存についてモニタリングし、これらの全開始体重の３０％超を減らした動物は安楽死させ、その日に死亡したとしてカウントする。動物を、放射線損傷の種々の症状についてもモニタリングする。
【０２５５】
適当な統計技法を使用して、処置群間での統計的差異を決定する。一元配置ＡＮＯＶＡまたは順位に基づくＡＮＯＶＡを使用して、体重増加についての曲線下面積を評価する。処置群の中で生存における統計的差異を評価するために、カプラン-マイヤー生存率曲線が提供される。
【０２５６】
試験化合物をＰＥＧ−４００／２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し、９０ｍｇ／ｍＬの濃度で目視により均質になるまで混合する。全ての化合物溶液を室温で保存し、光から保護し、調製の２４時間以内に使用する。
【０２５７】
動物は、本明細書中に記載の通り、試験化合物製剤またはビヒクルのみの製剤の皮下（ＳＣ）の単回用量または複数回用量をそれぞれ投与する。全ての動物は、投薬日のほぼ同じ時間（±１時間）に投薬する。各動物の背中の肩甲骨領域の皮膚と組織の下位層の間のボーラス注射を介して皮下用量を投与する。毛は投薬前に注射部位から刈り取らない。注射部位をネクローシスおよび皮膚および毛に対する他の変化についてモニタリングする。
化合物を、生存割合を増加させるそれらの能力および／または放射線損傷の症状を緩和もしくは予防するそれらの能力について評価する。本明細書中に開示の化合物を受けた動物は、ビヒクルのみを投与した動物と比較して、生存および／または放射線損傷の他の症状（例えば、体重）の改善を示す。
【０２５８】
（実施例２８）
本明細書中に開示の化合物の投与
本明細書中に開示の化合物は、薬学的に許容され得るキャリア中に３００ｍｇの化合物を含有するカプセル中に存在する。カプセルは、１日に１回、好ましくは、朝食または昼食の間に経口的に摂取される。幼い子供の場合、カプセルを壊して、その内容物を食事と混合する。
【０２５９】
特定の引用により本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
前述の発明は、理解の明確化を目的として例証および実施例によって幾分詳細に記載されているが、ある特定の軽微な変更および修正が実践されることは当業者にとって明らかである。したがって、本明細書および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
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