(57)【要約】本出願の態様は、ベネトクラクスの固体形態およびその調製プロセスに関する。特定の態様は、ベネトクラクスの非晶質形態、その固体分散体、およびベネトクラクスまたはその塩の結晶形態に関する。本出願のさらなる態様は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスに関する。本出願はまた、ａ）好適な溶媒またはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ、ｂ）ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ、ｃ）ベネトクラクスの非晶質形態を単離するステップを含む、ベネトクラクスの非晶質形態の調製のためのプロセスを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベネトクラクスの非晶質形態の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ；
ｂ）前記溶媒を、ステップａ）で得られた前記溶液から除去するステップ；および
ｃ）前記ベネトクラクスの非晶質形態を単離するステップ；
ｄ）任意選択で、ステップｃ）の非晶質形態を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップ
を含むプロセス。
【請求項２】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水またはこれらの混合物から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ベネトクラクスの非晶質形態の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ；
ｂ）ステップａ）の前記溶液を貧溶媒と接触させるステップ；
ｃ）ベネトクラクスの非晶質形態を単離するステップ
を含むプロセス。
【請求項４】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記貧溶媒が、水、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはこれらの混合物から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
ベネトクラクスの酸付加塩であって、前記酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択される、ベネトクラクスの酸付加塩。
【請求項７】
酸をベネトクラクスと接触させるステップを含む、ベネトクラクスの塩の調製のためのプロセスであって、酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択される、プロセス。
【請求項８】
ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、前記プロセスはベネトクラクスの塩をその遊離形態に変換するステップを含み、前記塩が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択される、プロセス。
【請求項９】
（ａ）４．３９および８．５６±０．２°２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す結晶形態ＲＴ１；
（ｂ）６．３０、１２．５７および２０．０６±０．２°２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す結晶形態ＲＴ３；
（ｃ）４．５５および５．１０±０．２°２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す結晶形態ＲＴ４；
（ｄ）５．５１および２５．００±０．２°２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す結晶形態ＲＴ５
である、ベネトクラクスの結晶形態。
【請求項１０】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の調製のためのプロセスであって、ベネトクラクスをベンジルアルコールと接触させるステップを含むプロセス。
【請求項１１】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチルイソプロピルケトンもしくはメチル−第三級ブチルエーテルまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ；
ｂ）任意選択で、ステップａ）の前記溶液を貧溶媒と接触させるステップ；
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を単離するステップ
を含むプロセス。
【請求項１２】
前記貧溶媒が、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、水またはこれらの混合物から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３の調製のためのプロセスであって、
ａ）塩化メチレンまたはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ；
ｂ）任意選択でステップａ）の前記溶液を水で洗浄するステップ；
ｃ）ステップａ）の前記溶媒を除去して、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３を得るステップ
を含むプロセス。
【請求項１４】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチルイソブチルケトンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ；
ｂ）任意選択で、ステップａ）の前記溶液を貧溶媒と接触させるステップ；
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４を単離するステップ
を含むプロセス。
【請求項１５】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスを１，４−ジオキサンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ；
ｂ）任意選択で、ステップａ）の前記溶液を貧溶媒と接触させるステップ；
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５を単離するステップ
を含むプロセス。
【請求項１６】
前記貧溶媒が、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、水またはこれらの混合物から選択される、請求項１４または１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
１つまたは複数の水溶性ポリマーと一緒になっており、界面活性剤を含まない、ベネトクラクスの非晶質固体分散体。
【請求項１８】
前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ−３０、ポビドンＫ−６０、ポビドンＫ−９０、ポリビニルピロリドンビニルアセテート、コポビドンＮＦ、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー１８８またはプルロニックＦ−６８）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ（ＨＰＣ−ＳＳＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（ＨＰＣ−ＳＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシエチルセルロース、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ−ＰＶＡｃ−ＰＥＧ））、ゲルシア４４／１４、シクロデキストリン、ゼラチン、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースまたはこれらの混合物から選択される、請求項１７に記載のベネトクラクスの非晶質固体分散体。
【請求項１９】
水不溶性ポリマーと一緒になっており、界面活性剤を含むまたは含まない、ベネトクラクスの非晶質固体分散体。
【請求項２０】
前記水不溶性ポリマーが、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー（オイドラギットまたはオイドラギット−ＲＬＰＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、フタル酸ヒプロメロース、サイロイドまたはこれらの混合物から選択される、請求項１９に記載のベネトクラクスの非晶質固体分散体。
【請求項２１】
界面活性剤と一緒になっており、水溶性ポリマーを含まない、ベネトクラクスの非晶質固体分散体。
【請求項２２】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレングリセリド、ソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリソルベート、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）またはこれらの混合物から選択される、請求項１９または２１に記載のベネトクラクスの非晶質固体分散体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序文
本出願の態様は、ベネトクラクスの固体形態およびその調製プロセスに関する。特定の態様は、ベネトクラクスの非晶質形態、その固体分散体、およびベネトクラクスまたはその塩の結晶形態に関する。本出願のさらなる態様は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般名「ベネトクラクス」を有する薬物化合物は、以下のような
【化１】
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化学名：４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド）を有する。
【０００３】
ベネトクラクスは、抗アポトーシスタンパク質であるＢＣＬ−２の選択的なかつ経口で生物学的に利用可能な小分子阻害剤である。ＢＣＬ−２の過剰発現は、ＣＬＬ細胞で実証されており、ＢＣＬ−２は、腫瘍細胞の生存を媒介し、かつ化学療法に対する耐性と関連している。ベネトクラクスは、ＢＣＬ−２タンパク質に直接結合し、ＢＩＭのようなプロアポトーシスタンパク質と置き換わり、ミトコンドリア外膜の透過化およびカスパーゼの活性化をもたらすことによって、アポトーシスのプロセスの回復を助ける。非臨床研究において、ベネトクラクスは、ＢＣＬ−２を過剰発現させる腫瘍細胞での細胞毒性活性を実証してきた。
【０００４】
ベネトクラクスは、ＦＤＡ承認の試験によって検出されるような１７ｐ欠失を伴う慢性リンパ性白血病を有し、少なくとも１回、以前に治療を受けたことがある患者を処置するための経口投与用のＶＥＮＣＬＥＸＴＡ錠剤として米国で承認されている。この適応は、全奏効率に基づき、迅速承認の下で承認されている。ＶＥＮＣＬＥＸＴＡは、１０、５０および１００ｍｇの錠剤として利用可能であり、１日１回２０ｍｇで７日間投薬し、続いて１週間の用量増量スケジュールで推奨１日用量の４００ｍｇとする。
【０００５】
ＵＳ８５４６３９９  Ｂ２では、ベネトクラクスおよびその医薬組成物が開示されている。ＵＳ８５４６３９９  Ｂ２では、ＢＣＬ−２タンパク質の阻害剤としてのベネトクラクスの有用性が説明されている。さらにそこでは、スキーム１で図示するように、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと反応させることによって、ベネトクラクスを含むそこで開示される化合物の調製のための調製方法が開示されている。生成物は、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１％酢酸を含む１０％メタノール／酢酸エチルでクロマトグラフィーによって白色固形物として単離された。
【化２】
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【０００６】
スキーム１と同一の合成アプローチが、ＷＯ２０１２１２１７５８  Ａ１およびＷＯ２０１２０５８３９２  Ａ１のＰＣＴ出願で開示されており、これらには、本質的に非結晶形態の少なくとも１つの水溶性ポリマーおよび少なくとも１つの界面活性剤を含む、さまざまなＢＣＬ−２タンパク質阻害剤（ベネトクラクスを含む）の固体分散体も記載されている。
【０００７】
ＵＳ８７２２６５７  Ｂ２ではまた、化合物Ｌ（化合物１遊離塩基）としてのベネトクラクスの調製のための、スキーム１と同様のプロセスが記載されている。さらにそこでは、ベネトクラスの溶媒和および非溶媒和形態ならびに塩酸塩および硫酸塩を含むベネトクラクスの塩を含む、ベネトクラクスのさまざまな結晶形態Ａ〜Ｎが記載されている。
【０００８】
ＵＳ８７２２６５７  Ｂ２では、ベネトクラクスが、そこで開示される合成によって非晶質状態で得られることが開示されている。さらに、そこでは、ベネトクラクスの非晶質形態が、さまざまなタイプの下流の配合物のための活性医薬品成分として好適ではない場合があることが示されている。またそこでは、ベネトクラクスの非晶質形態を精製することは、困難でありかつ費用がかかり、プロセス制御問題を引き起こす場合があることが開示されている。
【０００９】
ＵＳ９００６４３８  Ｂ２では、スキーム２で図示するように、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエートのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジンと、ｔｅｒｔ−ブトキシド塩の存在下で反応させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを形成することを経由するベネトクラクスの調製のための改良されたプロセスが記載されている。
【化３】
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【００１０】
したがって、ベネトクラクスの代替となる固体形態およびその調製プロセスが依然として必要とされている。特に、薬物の非晶質形態は、その結晶質の対応物よりも高いバイオアベイラビリティを示すことがあり、この点が医薬品剤形の開発のための最終薬物物質として、非晶質形態を選択することにつながる。
【００１１】
これらの技術はどれも、ベネトクラクスの受け入れ可能なかつ／または大規模で実現可能な固体形態であって、薬物製品として配合するのに十分安定でありかつ好適である固体形態を開示していない。したがって、より費用効果が高くかつ工業的に実行可能な様式で、先行技術およびそれらの調製プロセスの前記欠点を克服することができる代替の固体形態が依然として必要とされている。
【００１２】
先行技術のプロセスはどれも、ベネトクラクスを製造するための、受け入れ可能なかつ商業的に大規模で実現可能な合成プロセスを開示していない。したがって、より費用効果が高くかつ工業的に実行可能な様式でそれを調製するための代替プロセスが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第８５４６３９９号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１２／１２１７５８号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０５８３９２号
【特許文献４】米国特許第８７２２６５７号明細書
【特許文献５】米国特許第９００６４３８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
概要
ある態様では、本出願は、ベネトクラクスの安定な非晶質形態を提供する。
【００１５】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの非晶質形態の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ；
ｂ）溶媒を、ステップａ）で得られた溶液から除去するステップ；および
ｃ）ベネトクラクスの非晶質形態を単離するステップ；
ｄ）任意選択で、ステップｃ）の非晶質形態を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップ
を含むプロセスを提供する。
【００１６】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの非晶質形態の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ
ｂ）ステップａ）の溶液を貧溶媒（anti-solvent）と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの非晶質形態を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【００１７】
別の態様では、本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒になったベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。
【００１８】
特定の態様では、本出願は、１つまたは複数の水溶性ポリマーと一緒になっており、界面活性剤を含まない、ベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。
【００１９】
特定の態様では、本出願は、水不溶性ポリマーと一緒になっており、界面活性剤を含むまたは含まない、ベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。
【００２０】
特定の態様では、本出願は、少なくとも１つの非ポリマー賦形剤と一緒になっており、界面活性剤を含むまたは含まない、ベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。
【００２１】
特定の態様では、本出願は、界面活性剤と一緒になっており、水溶性ポリマーを含まない、ベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。
【００２２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの非晶質固体分散体の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中の、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の溶液を準備するステップ；
ｂ）溶媒を、ステップａ）で得られた溶液から除去するステップ、および
ｃ）ベネトクラクスの非晶質固体分散体を単離するステップ
ｄ）任意選択で、ステップｃ）の非晶質固体分散体を、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップ
を含むプロセスを提供する。
【００２３】
ある態様では、本出願は、酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択されてもよいベネトクラクスの酸付加塩を提供する。
【００２４】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を提供する。
【００２５】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのシュウ酸塩を提供する。
【００２６】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのマレイン酸塩を提供する。
【００２７】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのイセチオン酸塩を提供する。
【００２８】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのオルトリン酸塩を提供する。
【００２９】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのクエン酸塩を提供する。
【００３０】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのメタンスルホン酸塩を提供する。
【００３１】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの酢酸塩を提供する。
【００３２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの塩の調製のためのプロセスであって、酸をベネトクラクスと接触させるステップを含み、酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択されてもよい、プロセスを提供する。
【００３３】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、ベネトクラクスの塩をその遊離形態に変換するステップを含み、塩が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択されてもよい、プロセスを提供する。
【００３４】
別の態様では、本出願は、約４．３９および８．５６±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１を提供する。
【００３５】
別の態様では、本出願は、約６．５５、１９．３７、２３．０７、２６．８２および２８．７０±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を提供する。
【００３６】
別の態様では、本出願は、約６．３０、１２．５７および２０．０６±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３を提供する。
【００３７】
ある態様では、本出願は、約４．５５および５．１０±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４を提供する。
【００３８】
別の態様では、本出願は、約５．５１および２５．００±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５を提供する。
【００３９】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の調製のためのプロセスであって、ベネトクラクスをベンジルアルコールと接触させるステップを含むプロセスを提供する。
【００４０】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチルイソプロピルケトンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【００４１】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチル−第三級ブチルエーテルまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【００４２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３の調製のためのプロセスであって、
ａ）塩化メチレンまたはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を水で洗浄するステップ
ｃ）ステップａ）の溶媒を除去して、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３を得るステップ
を含むプロセスを提供する。
【００４３】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチルイソブチルケトンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【００４４】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスを１，４−ジオキサンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【００４５】
ある態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）のシアノ化合物を加水分解し、式（ＩＩＩ）の対応するカルボン酸またはそのエステルを得るステップ；
【化４】
2019521110.tif 000006
ｂ）式（ＩＩＩ）のカルボン酸またはそのエステルをベネトクラクスに変換するステップ
を含むプロセスを提供する。
式中、Ｒは水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよく；Ｒ１は、ハロゲン、任意選択で保護されたピペラジン、または式（Ａ）
【化５】
2019521110.tif 000007
の基などの脱離基から成り立つ群から選択してもよい。
【００４６】
代替の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）のシアノ化合物を加水分解し、式（Ｘ）の対応するアミドを得るステップ；
【化６】
2019521110.tif 000008
ｂ）式（Ｘ）のアミドをベネトクラクスに変換するステップ
を含むプロセスを提供する。
式中、Ｒ１はハロゲン、任意選択で保護されたピペラジンまたは式（Ａ）
【化７】
2019521110.tif 000009
の基などの脱離基から成り立つ群から選択してもよい。
【００４７】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスを生成するのに有用な式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）の中間体化合物ならびに式（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物を生成するのに有用な式（ＶＩＩｂ）および（ＶＩＩｃ）の中間体化合物を提供する（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンであり、Ｐは水素、またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基である）。
【化８】
2019521110.tif 000010
【００４８】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスを生成するのに有用な式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）の中間体化合物ならびに式（Ｘｂ）および（Ｘｃ）の中間体化合物を生成するのに有用な式（ＸＩｂ）および式（ＸＩｃ）の中間体化合物を提供する（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンであり、Ｐは水素、またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基である）。
【化９】
2019521110.tif 000011
【００４９】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、式（ＩＩＩｂ）の化合物をベネトクラクスに変換するステップを含むプロセスを提供する。
【化１０】
2019521110.tif 000012
式中、Ｐは水素、またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基であり、Ｒは水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよい。
【００５０】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物を、任意選択で保護されたピペラジンと反応させ（または）式（ＩＶ）の化合物を、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールもしくはその反応性誘導体と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得るステップ
【化１１】
2019521110.tif 000013
ｂ）式（ＩＩＩｂ）の化合物をベネトクラクスに変換するステップ
を含むプロセスを提供する。
【００５１】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するステップを含むプロセスを提供する。
【化１２】
2019521110.tif 000014
式中、Ｒは水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよく；Ｒ１はハロゲンまたは任意選択で保護されたピペラジンなどの脱離基から成り立つ群から選択してもよく、Ｐは水素、ＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基または式（Ｂ）
【化１３】
2019521110.tif 000015
の基である。
【００５２】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩＩ）のベンゾエート化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＶＩ）の２−ハロベンゾエートを、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
【化１４】
2019521110.tif 000016
式中、Ｒはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよく；Ｒ１はハロゲン、任意選択で保護されたピペラジンまたは式（Ａ）
【化１５】
2019521110.tif 000017
の基などの脱離基から成り立つ群から選択してもよい。
【００５３】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩ）のシアノ化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＶＩＩ）の２−ハロベンゾニトリルを、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
【化１６】
2019521110.tif 000018
式中、Ｒ１はハロゲン、任意選択で保護されたピペラジンまたは式（Ａ）
【化１７】
2019521110.tif 000019
の基などの脱離基から成り立つ群から選択してもよい。
【００５４】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩａ）の２，４−ジハロベンゼン誘導体を、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と、１，４−ジオキサンを含む好適な溶媒系の存在下でそれぞれ反応させるステップを含むプロセスを提供する（式中、Ｒ３は、ＣＮまたはＣＯＯＲであってもよく；Ｒはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよく、Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から成り立つ群から選択される任意のハロゲンである）。
【化１８】
2019521110.tif 000020
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、実施例番号１の方法によって調製されたベネトクラクスの非晶質形態の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００５６】
【図２】図２は、実施例番号２の方法によって調製されたベネトクラクスの非晶質形態の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００５７】
【図３】図３は、実施例番号３の方法によって調製されたベネトクラクスの非晶質形態の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００５８】
【図４】図４は、実施例番号４の方法によって調製された、サイロイドを含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００５９】
【図５】図５は、実施例番号５の方法によって調製された、ポビドンＫ−３０を含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６０】
【図６】図６は、実施例番号６の方法によって調製された、ポビドンＫ−３０およびサイロイドを含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６１】
【図７】図７は、実施例番号７の方法によって調製された、ＨＰＭＣ−ＡＳを含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６２】
【図８】図８は、実施例番号８の方法によって調製された、オイドラギット−ＲＬＰＯを含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６３】
【図９】図９は、実施例番号９の方法によって調製された、ＨＰＣ−Ｌを含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６４】
【図１０】図１０は、実施例番号１０の方法によって調製された、ベネトクラクスの非晶質形態の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６５】
【図１１】図１１は、実施例番号１１の方法によって調製された、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６６】
【図１２】図１２は、実施例番号１２の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６７】
【図１３】図１３は、実施例番号１３の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質シュウ酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６８】
【図１４】図１４は、実施例番号１４の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質マレイン酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００６９】
【図１５】図１５は、実施例番号１５の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質イセチオン酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７０】
【図１６】図１６は、実施例番号１６の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質塩酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７１】
【図１７】図１７は、実施例番号１７の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質オルトリン酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７２】
【図１８】図１８は、実施例番号１８の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質クエン酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７３】
【図１９】図１９は、実施例番号１９の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質メタンスルホン酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７４】
【図２０】図２０は、実施例番号２０の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶質酢酸塩の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７５】
【図２１】図２１は、実施例番号２１の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７６】
【図２２】図２２は、実施例番号２２の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７７】
【図２３】図２３は、実施例番号２３の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７８】
【図２４】図２４は、実施例番号２４の方法によって調製された、ベネトクラクスの非晶質形態の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００７９】
【図２５】図２５は、実施例番号２５の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００８０】
【図２６】図２６は、実施例番号２６の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００８１】
【図２７】図２７は、実施例番号２７の方法によって調製された、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【００８２】
【図２８】図２８は、実施例番号４４の方法によって調製された、結晶質ベネトクラクスの例示的なＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
詳細な説明
ある態様では、本出願は、ベネトクラクスの安定な非晶質形態を提供する。
【００８４】
本出願は、先行技術で示された問題がなく、かつ粉末での取扱いおよび下流プロセスに適したベネトクラクスの安定な非晶質形態を提供する。本出願のベネトクラクスの非晶質形態は、破砕および粉砕などの機械的ストレス下で高度に安定であり、かつ６０％ＲＨを超える比較的高い相対湿度の条件などの吸湿条件下で安定であることが驚くべきことに見出された。
【００８５】
ある実施形態では、本出願は、Ｘ線回折分析によって、５％未満の結晶化度を有する、好ましくは１％未満の結晶化度を有する、より好ましくは０．５％未満の結晶化度を有するベネトクラクスの安定な非晶質形態を提供する。
【００８６】
ある実施形態では、本出願は、図１、２、３、１０または２４によって実質的に示されるような粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの非晶質形態を提供する。
【００８７】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの非晶質形態の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ；
ｂ）溶媒を、ステップａ）で得られた溶液から除去するステップ；および
ｃ）ベネトクラクスの非晶質形態を単離するステップ
ｄ）任意選択で、ステップｃ）の非晶質形態を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップ
を含むプロセスを提供する。
【００８８】
ある実施形態では、この態様のステップａ）での好適な溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、Ｃ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ５〜Ｃ８脂肪族もしくは芳香族炭化水素、Ｃ３〜Ｃ６エステル、Ｃ２〜Ｃ６脂肪族もしくは環状エーテル、Ｃ２〜Ｃ６ニトリル、ハロゲン化炭化水素、水またはこれらの混合物から選択してもよい。
【００８９】
好ましい実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノールなどのアルコール溶媒；ジクロロメタン；テトラヒドロフラン；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル溶媒；水およびこれらの混合物から成り立つ群から選択してもよい。
【００９０】
ある実施形態では、ステップａ）での溶液を準備するステップは、好適な溶媒中にベネトクラクスを溶解させることによってまたはベネトクラクスを含む反応混合物を直接入れることによって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの溶液は、約０℃〜使用する溶媒のおよその還流温度などの任意の好適な温度で調製することができる。撹拌および加熱を使用し、溶解プロセスに必要な時間を減少させてもよい。
【００９１】
ある実施形態では、ベネトクラクスの溶液を濾過して、透明で、望ましくない粒子を含まないようにしてもよい。実施形態では、得られた溶液は、任意選択で、炭素および／またはハイドロース（hydrose）などの吸着材料で処理して、着色構成成分などを濾過前に除去してもよい。
【００９２】
ある実施形態では、ステップｂ）での溶媒の除去は、当技術分野において公知の方法または本出願において開示される任意の手順によって行ってもよい。好ましい実施形態では、溶媒の除去としては、これらに限定されないが、大気圧またはビュッヒ（buchi）のロタベイパー（rotavapor）を使用した回転蒸留などの減圧／真空下での溶媒蒸発、噴霧乾燥、フリーズドライ、薄膜乾燥、撹拌薄膜乾燥（agitated  thin  film  drying）、およびロータリー真空パドル乾燥機（ＲＶＰＤ）などが挙げられ得る。
【００９３】
好ましい実施形態では、溶媒は、減圧下で、かつ約１００℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、約−２０℃未満、約−４０℃未満、約−６０℃未満、約−８０℃未満の温度、または任意の他の好適な温度で除去してもよい。
【００９４】
ある実施形態では、ステップｃ）でのベネトクラクスの非晶質形態の単離は、ステップｂ）で得られた固形物を回収することを伴う。ステップｂ）から得られた固形物は、剥離することによるもしくは容器を振とうすることによる、または溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過することなどの技術、または使用する装置に固有の他の技術を使用して回収してもよい。ある実施形態では、ステップｂ）から得られたベネトクラクスの非晶質形態は、ステップｃ）でそれを単離する前または後に任意選択で乾燥してもよい。
【００９５】
ステップｃ）で得られたベネトクラクスの非晶質形態は、ステップｄ）で、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と任意選択で合わされてもよい。
【００９６】
ある実施形態では、ベネトクラクスの非晶質形態は、当技術分野で公知の技術を使用してまたは本出願において開示される手順によって、賦形剤と合わされてもよい。
【００９７】
好ましい実施形態では、ベネトクラクスの非晶質形態は、両方の固体構成成分が影響を受けないままとなるように、両方の固体構成成分を物理的にブレンドすることによって、または好適な溶媒中および条件で両方の固体構成成分を懸濁させることによって、賦形剤と合わされてもよい。ブレンドは、回転コーン乾燥機または流動床乾燥機などの当技術分野で公知の技術を使用して、任意選択で減圧／真空または窒素などの不活性雰囲気下、ベネトクラクスの非晶質形態および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の均一な組成物を得るのに好適な温度および十分な時間で行ってもよい。
【００９８】
ある実施形態では、ベネトクラクスの非晶質形態は、ベネトクラクスの非晶質形態および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の懸濁物または溶液を蒸発させることによって、賦形剤と合わされてもよい。
【００９９】
ある実施形態では、薬学的に許容される賦形剤としては、これらに限定されないが、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、ＺｎＯ２、ＺｎＯ、Ａｌ２Ｏ３およびゼオライトなどの無機酸化物；架橋ポリビニルピロリジノン、架橋セルロースアセテートフタレート、架橋ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、微結晶性セルロース、ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレン／ポリビニルピロリジノンコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋スチレンジビニルベンゼンからなる群から選択される水不溶性ポリマー、または本出願の任意の態様における任意の他の賦形剤が挙げられ得る。
【０１００】
好ましい実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、二酸化ケイ素、例えばコロイド状もしくはヒュームド二酸化ケイ素または多孔質シリカまたはサイロイド；ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレン／ポリビニルピロリジノンコポリマーなどのコポリマー；およびセルロース、好ましくは微結晶性セルロースからなる群から選択してもよい。
【０１０１】
ステップｃ）またはｄ）で単離されたベネトクラクスの非晶質形態は、真空オーブン、回転コーン乾燥機、空気オーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、またはフラッシュ乾燥機などの好適な乾燥装置で乾燥してもよい。乾燥は、大気圧でまたは減圧下で、約１００℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満の温度、または任意の他の好適な温度で行ってもよい。乾燥は、約１５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの、所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。
【０１０２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの非晶質形態の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ
ｂ）ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの非晶質形態を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０１０３】
ある実施形態では、ステップａ）は、ベネトクラクスを好適な溶媒またはその混合物中に溶解させることによって行ってもよい。あるいは、上記溶液は、ベネトクラクスを含む反応混合物を溶媒または溶媒混合物中に入れることによって準備してもよい。
【０１０４】
好適な溶媒としては、これらに限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなどが挙げられ得る。
【０１０５】
ある実施形態では、ベネトクラクスを溶媒中に、任意選択で加熱の下、溶解させて、均質な溶液を得てもよい。溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０１０６】
ある実施形態では、ステップａ）のベネトクラクスの溶液は、貧溶媒と接触させる前または後に、任意選択で、好適な温度に冷却してもよい。
【０１０７】
ある実施形態では、ステップａ）の溶液は、貧溶媒と接触させる前に、使用する溶媒の凝固点を超える温度に冷却してもよい。
【０１０８】
ある実施形態では、貧溶媒は、非晶質形態の核形成に好適な温度および濃度で接触させてもよい。
【０１０９】
固形物の形成を完了させるのに十分な体積で、貧溶媒を接触させてよく、溶媒対貧溶媒の比率は、約１：１〜１：２０である。
【０１１０】
ある実施形態では、ステップａ）の溶液への貧溶媒の添加、または貧溶媒へのステップａ）の溶液の添加などの様式のいずれかで、貧溶媒を接触させてもよい。
【０１１１】
ある実施形態では、非晶質形態が安定するまで、貧溶媒を十分な時間にわたって接触させてもよい。ある実施形態では、貧溶媒を、段階的な添加によって、または一方を他方へ投入するなどの１回の短時間の添加でのいずれかで、ステップａ）の溶液と接触させてもよい。
【０１１２】
貧溶媒としては、これらに限定されないが、水；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、またはシクロヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル；または類するものが挙げられ得る。
【０１１３】
ベネトクラクスの非晶質形態の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの非晶質形態は、技術（以下に限定されないが、容器の壁をスパチュラで引っ掻くこと、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で貧溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０１１４】
ある実施形態では、ベネトクラクスの非晶質形態の乾燥は、生成物の所望の品質を実現するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、約５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの、所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。
【０１１５】
ある態様では、本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒になったベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。
【０１１６】
特定の態様では、本出願は、１つまたは複数の水溶性ポリマーと一緒になっており、界面活性剤を含まないベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。実施形態では、水溶性ポリマーとしては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ−３０、ポビドンＫ−６０、ポビドンＫ−９０、ポリビニルピロリドンビニルアセテート、コポビドンＮＦ、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー１８８またはプルロニックＦ−６８）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ（ＨＰＣ−ＳＳＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（ＨＰＣ−ＳＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシエチルセルロース、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ−ＰＶＡｃ−ＰＥＧ））、ゲルシア４４／１４、シクロデキストリン、ゼラチン、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースまたはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１７】
特定の態様では、本出願は、水不溶性ポリマーと一緒になっており、界面活性剤を含むまたは含まないベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。実施形態では、水不溶性ポリマーとしては、これらに限定されないが、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー（オイドラギットまたはオイドラギット−ＲＬＰＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、フタル酸ヒプロメロース、サイロイドまたはこれらの混合物が挙げられる。界面活性剤としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレングリセリド、ソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリソルベート、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１８】
特定の態様では、本出願は、少なくとも１つの非ポリマー賦形剤と一緒になっており、界面活性剤を含むまたは含まないベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。実施形態では、非ポリマー賦形剤としては、これらに限定されないが、アルギニン、チロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、リシン、セリン、トレオニン、グルタミン、グリシン、ロイシン、バリン、アラニン、プロリン、クエン酸、ステアリン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、デキストロース、スクロース、ガラクトース、ソルビトール、マルトース、キシリトール、マンニトール、イヌリン、ラクトース、メソ多孔質シリカ、ポリソルベート、尿素、ゲルシア、セチルアルコール、ポロキサマー、クレモフォール、セチルステアリルアルコールまたはこれらの混合物が挙げられる。界面活性剤としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレングリセリド、ソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリソルベート、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１９】
特定の態様では、本出願は、界面活性剤と一緒になっており、水溶性ポリマーを含まないベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。実施形態では、界面活性剤としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレングリセリド、ソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリソルベート、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１２０】
ある実施形態では、本出願は、図４、５、６、７、８、９および１１によって実質的に示されるような粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒になったベネトクラクスの非晶質固体分散体を提供する。
【０１２１】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの非晶質固体分散体の調製のためのプロセスであって、
ａ）好適な溶媒またはその混合物中の、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の溶液を準備するステップ；
ｂ）溶媒を、ステップａ）で得られた溶液から除去するステップ、および
ｃ）ベネトクラクスの非晶質固体分散体を単離するステップ
ｄ）任意選択で、ステップｃ）の非晶質固体分散体を、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップ
を含むプロセスを提供する。
【０１２２】
ある実施形態では、この態様のステップａ）での好適な溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、Ｃ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ５〜Ｃ８脂肪族もしくは芳香族炭化水素、Ｃ３〜Ｃ６エステル、Ｃ２〜Ｃ６脂肪族もしくは環状エーテル、Ｃ２〜Ｃ６ニトリル、ハロゲン化炭化水素、水またはこれらの混合物から選択してもよい。
【０１２３】
好ましい実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノールなどのアルコール溶媒；ジクロロメタン、テトラヒドロフラン；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル溶媒；水およびこれらの混合物からなる群から選択してもよい。
【０１２４】
ある実施形態では、この態様の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ−３０、ポビドンＫ−６０、ポビドンＫ−９０、ポリビニルピロリドンビニルアセテート、コポビドンＮＦ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ（登録商標））、ポリビニルアセテートフタレート、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、ポロキサマー１８８、プルロニックＦ−６８、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー（オイドラギットまたはオイドラギット−ＲＬＰＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ（ＨＰＣ−ＳＳＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（ＨＰＣ−ＳＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシエチルセルロース、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ−ＰＶＡｃ−ＰＥＧ））、ゲルシア４４／１４、エチルセルロース、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、セルロースアセテートフタレート、およびカルボキシメチルエチルセルロースなど；シクロデキストリン、ゼラチン、フタル酸ヒプロメロース、糖、および多価アルコールなど；Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、高分子量ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、酢酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー、ポリビニルカプロラクタムならびにポリビニルアセテート、オリゴサッカライドおよびポリサッカライド、水溶性糖賦形剤、好ましくは低吸湿性を有する水溶性糖賦形剤（水溶性糖賦形剤としては、これらに限定されないが、マンニトール、ラクトース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、およびラクチトールなどが挙げられる）；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、およびプロピレングリコール誘導体など；アルキルアミン（第一級、第二級、および第三級）、芳香族アミン、脂環式アミン、環状アミン、アラルキルアミン、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体、ヒドラジンまたはその誘導体、およびグアニジンまたはその誘導体などの有機アミン、または本出願の任意の態様における任意の他の賦形剤からなる群から選択してもよい。所望の放出プロファイルを提供するためのまたは安定性を促進するための医薬品賦形剤の１種超の混合物の使用は、本発明の範囲内である。また、すべての粘度等級、分子量、市販されている製品、そのコポリマー、および混合物は、限定することなく、すべて本発明の範囲内である。本出願の固体分散体としてはまた、当技術分野において公知の技術または本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順を用いることによって、ベネトクラクスを好適な非ポリマー賦形剤と組み合わせることによって得られる固体分散体が挙げられる。
【０１２５】
ある実施形態では、ステップａ）での溶液を準備するステップは、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を好適な溶媒中に同時に溶解させることによって、または構成成分を好適な溶媒中に別々に溶解させ、個々の溶液を形成し、これらの溶液を後で合わせることによって行ってもよい。
【０１２６】
ある実施形態では、ベネトクラクスおよび賦形剤の溶液は、約０℃〜使用する溶媒のおよその還流温度などの任意の好適な温度で調製してもよい。撹拌および加熱を使用し、溶解プロセスに必要な時間を減少させてもよい。
【０１２７】
ある実施形態では、ベネトクラクスおよび賦形剤の溶液を濾過して、透明で、望ましくない粒子を含まないようにしてもよい。実施形態では、得られた溶液は、任意選択で、炭素および／またはハイドロースなどの吸着材料で処理して、着色構成成分などを濾過前に除去してもよい。
【０１２８】
ある実施形態では、ステップｂ）での溶媒の除去は、当技術分野において公知の方法または本出願において開示される任意の手順によって行ってもよい。好ましい実施形態では、溶媒の除去としては、これらに限定されないが、大気圧またはビュッヒのロタベイパーを使用した回転蒸留などの減圧／真空下での溶媒蒸発、噴霧乾燥、フリーズドライ、撹拌薄膜乾燥などが挙げられ得る。
【０１２９】
好ましい実施形態では、溶媒は、減圧下で、約１００℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、約−２０℃未満、約−４０℃未満、約−６０℃未満、約−８０℃未満の温度、または任意の他の好適な温度で除去してもよい。
【０１３０】
ある実施形態では、ステップｃ）でのベネトクラクスおよび賦形剤の非晶質固体分散体の単離は、ステップｂ）で得られた固形物を回収することを伴う。ステップｂ）から得られた固形物は、かき集めることにより、もしくは容器を振とうすることにより、または溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過することにより、などの技術、または使用する装置に固有の他の技術を使用して回収してもよい。
【０１３１】
ある実施形態では、ステップｂ）から得られたベネトクラクスおよび賦形剤の非晶質固体分散体は、ステップｃ）において単離する前または後に任意選択で乾燥してもよい。
【０１３２】
ステップｃ）で得られたベネトクラクスの非晶質固体分散体は、ステップｄ）で、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤と任意選択で合わされてもよい。
【０１３３】
ある実施形態では、ベネトクラクスの非晶質固体分散体は、当技術分野で公知の技術を使用してまたは本出願において開示される手順によって、追加の賦形剤と合わされてもよい。
【０１３４】
好ましい実施形態では、本出願の非晶質固体分散体は、両方の固体構成成分が影響を受けないままとなるように、両方の固体構成成分を物理的にブレンドすることによって、または好適な溶媒中および条件で両方の固体構成成分を懸濁させることによって、追加の賦形剤と合わされてもよい。ブレンドは、回転コーン乾燥機または流動床乾燥機などの当技術分野で公知の技術を使用して、任意選択で減圧／真空または窒素などの不活性雰囲気下、薬学的に許容される賦形剤および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤を含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の均一な組成物を得るのに好適な温度および十分な時間で行ってもよい。
【０１３５】
ある実施形態では、本出願の非晶質固体分散体は、ベネトクラクスおよび追加の賦形剤の非晶質固体分散体の懸濁物または溶液を蒸発させることによって、追加の賦形剤と合わされてもよい。
【０１３６】
ある実施形態では、薬学的に許容される追加の賦形剤は、ベネトクラクスの非晶質固体分散体の調製で使用する賦形剤と同じであっても異なっていてもよい。追加の賦形剤としては、これらに限定されないが、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、ＺｎＯ２、ＺｎＯ、Ａｌ２Ｏ３およびゼオライトなどの無機酸化物；架橋ポリビニルピロリジノン、架橋セルロースアセテートフタレート、架橋ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、微結晶性セルロース、ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレン／ポリビニルピロリジノンコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋スチレンジビニルベンゼンからなる群から選択される水不溶性ポリマー、または本出願の任意の態様における任意の他の賦形剤が挙げられ得る。
【０１３７】
好ましい実施形態では、薬学的に許容される追加の賦形剤は、二酸化ケイ素、例えばコロイド状もしくはヒュームド二酸化ケイ素または多孔質シリカまたはサイロイド；ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレン／ポリビニルピロリジノンコポリマーなどのコポリマー；およびセルロース、好ましくは微結晶性セルロースからなる群から選択してもよい。
【０１３８】
ステップｃ）またはｄ）で単離されたベネトクラクスの非晶質固体分散体は、棚型乾燥機（tray  dryer）、真空オーブン、回転コーン乾燥機、空気オーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、またはフラッシュ乾燥機などの好適な乾燥装置で乾燥してもよい。乾燥は、大気圧でまたは減圧下で、約１００℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満の温度、または任意の他の好適な温度で行ってもよい。乾燥は、約１５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの、所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。
【０１３９】
ある態様では、本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤を含むベネトクラクスの非晶質固体分散体を含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
ある態様では、本出願は、特に固体分散体および吸着質の形態の、非晶質ベネトクラクスおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、ならびにこれらを調製するためのプロセスを提供する。実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、本出願の任意の態様における賦形剤から選択される。
【０１４１】
実施形態では、本出願は、ベネトクラクスが好適な基質と会合している吸着質を提供する。好適な基質は、微粒子および／または多孔質基質であってよく、この基質は外部および／または内部表面を有し、その上にＡＰＩが吸着していてもよい。これは、基質が孔を有し、これらの孔がベネトクラクスによって充填され、かつ基質が影響を受けないままである場合、それは吸着中および／または吸着後に変化しない、少なくとも実質的に変化しないことを意味する。実施形態では、好適な基質は、本出願の任意の態様における賦形剤から選択される。
【０１４２】
ベネトクラクスの非晶質形態またはその固体分散体は、溶融押出技術を用いることによって、または本出願の態様のいずれかで得られるようなベネトクラクスの溶液を好適な貧溶媒と合わせることによって代わりに得てもよい。実施形態では、非晶質生成物は、好適な溶融押出条件、または溶融押出技術によって非晶質生成物を得るための当技術分野において公知の手順のいずれかを用いることによって得てもよい。実施形態では、ベネトクラクスの溶液は、貧溶媒と、非晶質生成物を得るのに好適な温度でかつ十分な時間にわたって合わされてもよい。好適な貧溶媒は、ベネトクラクスの溶解性が低い溶媒であり、その溶媒としては、これらに限定されないが、脂肪族もしくは環状エーテル溶媒、または脂肪族もしくは芳香族炭化水素などが挙げられ得る。
【０１４３】
ある態様では、本出願は、ベネトクラクスの酸付加塩を提供し、前記酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択してもよい。
【０１４４】
ある実施形態では、この態様の酸付加塩は、ベネトクラクスおよび酸を、任意の化学量論比で含んでいてもよい。
【０１４５】
ある実施形態では、酸付加塩は、結晶形態であっても非晶質形態であってもよい。好ましい実施形態では、酸付加塩は、結晶形態であってもよい。
【０１４６】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を提供する。ある実施形態では、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩は、図１２のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１４７】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのシュウ酸塩を提供する。ある実施形態では、シュウ酸塩は、図１３のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１４８】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのマレイン酸塩を提供する。ある実施形態では、マレイン酸塩は、図１４のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１４９】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのイセチオン酸塩を提供する。ある実施形態では、イセチオン酸塩は図１５のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１５０】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのオルトリン酸塩を提供する。ある実施形態では、オルトリン酸塩は、図１７のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１５１】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのクエン酸塩を提供する。ある実施形態では、クエン酸塩は、図１８のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１５２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスのメタンスルホン酸塩を提供する。ある実施形態では、メタンスルホン酸塩は、図１９のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１５３】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの酢酸塩を提供する。ある実施形態では、酢酸塩は、図２０のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１５４】
別の態様では、本出願は、酸をベネトクラクスと接触させるステップを含む、ベネトクラクスの塩の調製のためのプロセスであって、酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択されてもよい、プロセスを提供する。
【０１５５】
ある実施形態では、ベネトクラクスは、酸と、約１：０．８〜１：１．６のモル比で接触させてもよい。
【０１５６】
ある実施形態では、ベネトクラクスは、不均質または均質な相中で酸と接触させてもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスは、均質な相中で酸と接触させてもよい。ある実施形態では、不活性溶媒中にベネトクラクスを含む溶液は、酸と接触させてもよい。
【０１５７】
ある実施形態では、酸は、ベネトクラクスと接触させる前に、濃縮されたまたは希釈された形態のいずれで使用してもよい。
【０１５８】
ある実施形態では、ベネトクラクスは、塩の形成のために、約０℃およびそれを超える好適な温度で十分な時間にわたって、酸と接触させてもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスおよび酸を含む反応混合物は、塩の形成を完了させるのに十分な時間にわたってかつ好適な温度で撹拌してもよい。
【０１５９】
ある実施形態では、ベネトクラクスおよび酸を含む反応混合物を、ベネトクラクスの塩を単離する前に、濃縮し、そして／または好適な温度に冷却してもよい。
【０１６０】
ある実施形態では、好適な貧溶媒は、ベネトクラクスの塩を単離する前に、ベネトクラクスおよび酸を含む反応混合物に添加してもよい。
【０１６１】
ベネトクラクスの酸付加塩の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの酸付加塩は、技術（以下に限定されないが、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０１６２】
ある実施形態では、ベネトクラクスの酸付加塩の乾燥は、生成物の所望の品質を達成するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、約１５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの、所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。
【０１６３】
代替の態様では、本出願は、ベネトクラクスの塩酸塩を提供する。ある実施形態では、塩酸塩は、図１６のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶塩である。
【０１６４】
本出願は、塩酸をベネトクラクスと接触させるステップを含む、ベネトクラクスの塩酸塩の調製のためのプロセスを提供する。ある実施形態では、塩酸０．８〜１．６モルをベネトクラクスと接触させてもよく、ベネトクラクスと接触させる前に、濃縮されたまたは希釈された形態のいずれで使用してもよい。ある実施形態では、不活性溶媒中にベネトクラクスを含む溶液は、酸と接触させてもよい。ある実施形態では、酸は、ベネトクラクスと接触させる前に、濃縮されたまたは希釈された形態のいずれで使用してもよい。
【０１６５】
ある実施形態では、ベネトクラクスの塩酸塩は、当技術分野において公知の任意の好適な方法、またはベネトクラクスの塩酸塩もしくは任意の他の塩の調製のための本出願において記載するもしくは例示する方法によって得てもよい。
【０１６６】
溶媒または溶媒混合物からの再結晶のような従来の方法によって、ベネトクラクスのような、ＢＣＳクラスＩＩまたはクラスＩＶのうちの低溶解性の薬物物質を精製する選択肢は、限られた溶媒に起因して好適でない場合があることは、留意に値する。したがって、塩形成によるそのような薬物物質の精製は、化学者にとって朗報である。ベネトクラクスは、好適な塩を形成し、続いてそれを遊離形態に中和することにより精製してもよい。
【０１６７】
さらに、これらの塩は、遊離形態とは異なり、中和する前に、再結晶を含む当技術分野において公知の任意の方法によって任意選択で精製してもよい。塩の形態は、一般的に、個々の遊離形態と比較して溶解度の点で優れているとみなされ、かつ好都合には冷却結晶化または貧溶媒添加などの当技術分野において公知の技術に従って好適な溶媒から再結晶してもよい。
【０１６８】
本出願は、ベネトクラクスのための精製プロセスであって、前述の態様のいずれかに従って得られたベネトクラクスの塩を、その遊離形態に変換するステップを含むプロセスを提供する。
【０１６９】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、前記プロセスは、ベネトクラクスの塩をその遊離形態に変換するステップを含み、塩が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、塩酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択されてもよい、プロセスを提供する。
【０１７０】
ある実施形態では、ベネトクラクスの塩は、中和によって、遊離形態のベネトクラクスに変換されてもよい。ある実施形態では、塩は、好適な塩基の存在下で中和されてもよい。
【０１７１】
好適な塩基としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどの水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸アンモニウムなどの重炭酸塩のような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン；メトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド；Ｎ−複素環式化合物；テトラアルキルアンモニウムおよび水酸化ホスホニウム；アミド；および金属シラノエートなどのような有機塩基のいずれかが挙げられ得る。
【０１７２】
別の実施形態では、ベネトクラクスの塩は、酸付加塩を好適な条件に供することによって、その遊離形態に変換してもよく、好適な条件としては、これらに限定されないが、ベネトクラクスの酸付加塩を好適な溶媒中に、任意選択で好適な塩基の存在下で、そして任意選択で高温で、懸濁させることが挙げられ得る。
【０１７３】
別の態様では、本出願は、約４．３９および８．５６±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１を提供する。ある実施形態では、本出願は、約５．９１、１６．０３、２２．０８、２４．９０および２６．４６±０．２°２θに１つまたは複数の追加のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１を提供する。ある実施形態では、本出願は、図２１のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１を提供する。
【０１７４】
別の態様では、本出願は、約６．５５、１９．３７、２３．０７、２６．８２および２８．７０±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を提供する。ある実施形態では、本出願は、約１１．９３、１２．９５、１３．４６、１４．４９、２０．０４、２２．５０および２５．８６±０．２°２θに１つまたは複数の追加のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を提供する。ある実施形態では、本出願は、図２２のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を提供する。
【０１７５】
別の態様では、本出願は、約６．３０、１２．５７および２０．０６±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３を提供する。ある実施形態では、本出願は、図２３のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３を提供する。
【０１７６】
別の態様では、本出願は、約４．５５および５．１０±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４を提供する。ある実施形態では、本出願は、約１０．２０、１８．６７および２５．６７±０．２°２θに１つまたは複数の追加のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４を提供する。ある実施形態では、本出願は、図２５のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４を提供する。
【０１７７】
別の態様では、本出願は、約５．５１および２５．００±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５を提供する。ある実施形態では、本出願は、約８．００、１４．６５、１６．００、１８．６４および２２．７３±０．２°２θに１つまたは複数の追加のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５を提供する。ある実施形態では、本出願は、図２６のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５を提供する。
【０１７８】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の調製のためのプロセスであって、ベネトクラクスをベンジルアルコールと接触させるステップを含むプロセスを提供する。
【０１７９】
ある実施形態では、ベネトクラクスをベンジルアルコールと接触させるステップは、ベネトクラクスをベンジルアルコール中に懸濁または溶解させることによって、任意選択で加熱することによって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスは、約３０℃およびそれを超える好適な温度で、ベンジルアルコール中に溶解させてもよい。任意選択で、溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０１８０】
あるいは、上記溶液は、ベネトクラクスを含む反応混合物をベンジルアルコールまたはその混合物中に入れることによって準備してもよい。任意選択で、溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０１８１】
ある実施形態では、ベンジルアルコール中のベネトクラクスの溶液を、結晶形態ＲＴ１が形成され、かつ／または安定である好適な温度に冷却して、固形物を沈殿させてもよい。
【０１８２】
ある実施形態では、ベンジルアルコール中のベネトクラクスの溶液は、貧溶媒と任意選択で接触させてもよい。貧溶媒は、ベネトクラクスまたはその結晶形態ＲＴ１の溶解性が非常に低いまたはそれらが不溶性である溶媒である。貧溶媒としては、これらに限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、またはシクロヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル；それらの任意の混合物が挙げられ得る。
【０１８３】
ある実施形態では、貧溶媒は、固形物の核形成に好適な温度で、固形物の形成に十分な時間にわたって接触させてもよい。貧溶媒は、固形物の形成を完了させるのに十分な量で接触させてもよい。
【０１８４】
ある実施形態では、ベンジルアルコール中のベネトクラクスの溶液を、貧溶媒と接触させる前および／または後に、好適な温度に冷却してもよい。
【０１８５】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１は、技術（以下に限定されないが、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０１８６】
ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の乾燥は、生成物の所望の品質を実現するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、約５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの、所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。
【０１８７】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチルイソプロピルケトンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０１８８】
ある実施形態では、ステップａ）は、ベネトクラクスをメチルイソプロピルケトンまたはメチルイソプロピルケトンと任意の他の溶媒との混合物中に溶解または懸濁させることによって行ってもよい。あるいは、溶液は、ベネトクラクスを含む反応混合物をメチルイソプロピルケトンまたはその混合物中に入れることによって準備してもよい。
【０１８９】
ある実施形態では、ベネトクラクスをメチルイソプロピルケトン中に、任意選択で混合物を加熱することにより、溶解させて、均質な溶液を得てもよい。溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０１９０】
ある実施形態では、メチルイソプロピルケトン中のベネトクラクスの溶液を、結晶形態ＲＴ２が形成され、かつ／または安定である好適な温度に冷却し、固形物を沈殿させてもよい。
【０１９１】
ある実施形態では、任意選択で、ステップａ）の溶液は、貧溶媒と接触させてもよい。貧溶媒としては、これらに限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、もしくはシクロヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、もしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル；水；またはこれらの任意の混合物が挙げられ得る。
【０１９２】
ある実施形態では、貧溶媒は、固形物の核形成に好適な温度で、かつ固形物の形成に十分な時間にわたって接触させてもよい。貧溶媒は、固形物の形成を完了させるのに十分な量で接触させてもよい。
【０１９３】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２は、技術（以下に限定されないが、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０１９４】
ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の乾燥は、生成物の所望の品質を実現するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、約５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの、所望の品質を得るために必要な任意の時間にわたって行ってもよい。
【０１９５】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチル−第三級ブチルエーテルまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０１９６】
ある実施形態では、ステップａ）は、ベネトクラクスをメチル−第三級ブチルエーテルまたはメチル−第三級ブチルエーテルと任意の他の溶媒との混合物中に溶解または懸濁させることによって行ってもよい。あるいは、溶液または懸濁物は、ベネトクラクスを含む反応混合物をメチル−第三級ブチルエーテルまたはその混合物中に入れることによって準備してもよい。
【０１９７】
ある実施形態では、ベネトクラクスは、約０℃〜還流温度の好適な温度でメチル−第三級ブチルエーテル中に懸濁させてもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスは、約１時間またはそれより長く、結晶形態ＲＴ２の形成を完了させるのに十分な時間にわたってメチル−第三級ブチルエーテル中に懸濁させてもよい。
【０１９８】
ある実施形態では、ベネトクラクスをメチル−第三級ブチルエーテル中に、任意選択で混合物を加熱することにより、溶解させて、均質な溶液を得てもよい。溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０１９９】
ある実施形態では、メチル−第三級ブチルエーテル中のベネトクラクスの溶液を、結晶形態ＲＴ２が形成され、かつ／または安定である好適な温度に冷却し、固形物を沈殿させてもよい。
【０２００】
ある実施形態では、任意選択で、メチル−第三級ブチルエーテル中のベネトクラクスの溶液は、貧溶媒と接触させてもよい。貧溶媒としては、これらに限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、もしくはシクロヘキサンなどの炭化水素；水；またはこれらの任意の混合物が挙げられ得る。
【０２０１】
ある実施形態では、貧溶媒は、固形物の核形成に好適な温度で、かつ固形物の形成に十分な時間にわたって接触させてもよい。貧溶媒は、固形物の形成を完了させるのに十分な量で接触させてもよい。
【０２０２】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２は、技術（以下に限定されないが、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０２０３】
ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の乾燥は、生成物の所望の品質を実現するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、結晶形態ＲＴ２が安定である約３０℃またはそれより高い温度で、かつ約５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。結晶形態ＲＴ２は、３カ月の期間またはそれより長い期間にわたって安定である。
【０２０４】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３の調製のためのプロセスであって、
ａ）塩化メチレンまたはその混合物中のベネトクラクスの溶液を準備するステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を水で洗浄するステップ
ｃ）ステップａ）の溶媒を除去して、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３を得るステップ
を含むプロセスを提供する。
【０２０５】
ある実施形態では、ステップａ）のベネトクラクスの溶液は、ベネトクラクスを塩化メチレンまたはその混合物中に、任意選択で加熱することにより、溶解させることによって準備してもよい。あるいは、溶液は、ベネトクラクスを含む反応混合物を塩化メチレンまたはその混合物中に入れることによって準備してもよい。溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０２０６】
ある実施形態では、ステップａ）の溶液は、任意選択で、好適な温度の水で洗浄してもよい。水洗浄を繰り返し、生成物の所望の品質を達成してもよい。洗浄された水性層は、必要とされ、かつステップａ）の溶液と合わされる場合、塩化メチレンで逆抽出されてもよい。
【０２０７】
ある実施形態では、塩化メチレン中のベネトクラクスの合わせた溶液は、硫酸ナトリウムなどの好適な乾燥剤で乾燥して残存する微量の水を除去してもよい。
【０２０８】
ある実施形態では、ステップａ）またはｂ）の溶液を、ステップｃ）で溶媒を除去する前に、好適な温度に冷却してもよい。ある実施形態では、ステップｃ）は、ステップａ）またはｂ）の溶媒を除去して、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３を得ることによって行ってもよい。溶媒の除去は、塩化メチレンまたはその混合物の凝固点から沸点までの好適な温度で行ってもよい。
【０２０９】
ステップａ）またはｂ）の溶媒は、当技術分野において公知の好適な技術または本出願において記載するもしくは例示する手順を使用して除去してもよい。溶媒を除去するための好適な技術としては、これらに限定されないが、大気圧もしくは減圧下での溶媒の蒸発；噴霧乾燥；フリーズドライもしくは凍結乾燥などの昇華；または撹拌薄膜乾燥機での乾燥などの薄膜乾燥などが挙げられ得る。
【０２１０】
ある実施形態では、溶媒は、減圧下、約０℃〜溶媒またはその混合物の沸点での蒸発によって除去してもよい。
【０２１１】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３は、技術（以下に限定されないが、容器の壁をスパチュラで引っ掻くこと、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０２１２】
ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３の乾燥は、生成物の所望の品質を実現するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、約５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの、所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。
【０２１３】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスをメチルイソブチルケトンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０２１４】
ある実施形態では、ステップａ）は、ベネトクラクスをメチルイソブチルケトンまたはメチルイソブチルケトンと任意の他の溶媒との混合物中に溶解または懸濁させることによって行ってもよい。あるいは、溶液または懸濁物は、ベネトクラクスを含む反応混合物をメチルイソブチルケトンまたはその混合物中に入れることによって準備してもよい。
【０２１５】
ある実施形態では、ベネトクラクスは、約０℃〜還流温度の好適な温度でメチルイソブチルケトン中に懸濁させてもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスは、約１時間またはそれより長く、結晶形態ＲＴ４の形成を完了させるのに十分な時間にわたって、メチルイソブチルケトン中に懸濁させてもよい。
【０２１６】
ある実施形態では、ベネトクラクスをメチルイソブチルケトン中に、任意選択で混合物を加熱することにより、溶解させて、均質な溶液を得てもよい。溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０２１７】
ある実施形態では、メチルイソブチルケトン中のベネトクラクスの溶液を、結晶形態ＲＴ４が形成され、かつ／または安定である好適な温度に冷却し、固形物を沈殿させてもよい。
【０２１８】
ある実施形態では、任意選択で、メチルイソブチルケトン中のベネトクラクスの溶液は、貧溶媒と接触させてもよい。貧溶媒としては、これらに限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、もしくはシクロヘキサンなどの炭化水素；水；またはこれらの任意の混合物が挙げられ得る。
【０２１９】
ある実施形態では、貧溶媒は、固形物の核形成に好適な温度で、かつ固形物の形成に十分な時間にわたって接触させてもよい。貧溶媒は、固形物の形成を完了させるのに十分な量で接触させてもよい。
【０２２０】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４は、技術（以下に限定されないが、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０２２１】
ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４の乾燥は、生成物の所望の品質を実現するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、結晶形態ＲＴ４が安定である約３０℃またはそれより高い温度で、かつ約５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの所望の品質を得るために必要な任意の期間にわたって行ってもよい。
【０２２２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５の調製のためのプロセスであって、
ａ）ベネトクラクスを１，４−ジオキサンまたはその混合物中に溶解または懸濁させるステップ
ｂ）任意選択で、ステップａ）の溶液を貧溶媒と接触させるステップ
ｃ）ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５を単離するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０２２３】
ある実施形態では、ステップａ）は、ベネトクラクスを１，４−ジオキサンまたはその混合物中に溶解または懸濁させることによって行ってもよい。あるいは、溶液または懸濁物は、ベネトクラクスを含む反応混合物を１，４−ジオキサンまたはその混合物中に入れることによって準備してもよい。
【０２２４】
ある実施形態では、ベネトクラクスは、約０℃〜還流温度の好適な温度で、１，４−ジオキサンまたはその混合物中に懸濁させてもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスは、約１時間またはそれより長く、結晶形態ＲＴ５の形成を完了させるのに十分な時間にわたって１，４−ジオキサンまたはその混合物中に懸濁させてもよい。
【０２２５】
ある実施形態では、ベネトクラクスを１，４−ジオキサンまたはその混合物中に、任意選択で混合物を加熱することにより、溶解させて、均質な溶液を得てもよい。溶液は、濾過して、粒子を含まないようにしてもよい。
【０２２６】
ある実施形態では、１，４−ジオキサンまたはその混合物中のベネトクラクスの溶液を、結晶形態ＲＴ５が形成され、かつ／または安定である好適な温度に冷却し、固形物を沈殿させてもよい。
【０２２７】
ある実施形態では、任意選択で、１，４−ジオキサンまたはその混合物中のベネトクラクスの溶液は、貧溶媒と接触させてもよい。貧溶媒としては、これらに限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、もしくはシクロヘキサンなどの炭化水素；水；またはこれらの任意の混合物が挙げられ得る。
【０２２８】
ある実施形態では、貧溶媒は、固形物の核形成に好適な温度で、固形物の形成に十分な時間にわたって接触させてもよい。貧溶媒は、固形物の形成を完了させるのに十分な量で接触させてもよい。
【０２２９】
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５の単離は、当技術分野において公知の任意の方法または本出願において記載する手順によって行ってもよい。ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５は、技術（以下に限定されないが、デカンテーション、重力もしくは吸引による濾過、遠心分離、溶媒を添加してスラリーを作製し、続いて濾過すること、または使用する装置に固有の他の技術など）のいずれかを用い、そして任意選択で溶媒で洗浄することによって、単離してもよい。
【０２３０】
ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５の乾燥は、生成物の所望の品質を実現するのに十分な温度および時間で行ってもよい。乾燥は、結晶形態ＲＴ５が安定である約３０℃またはそれより高い温度で、かつ約５分から１０時間またはそれより長い時間までなどの所望の品質を得るために必要な任意の時間にわたって行ってもよい。
【０２３１】
本出願の態様のいずれかによるベネトクラクスまたはその酸付加塩の結晶形態ＲＴ１、形態ＲＴ２、形態ＲＴ３、形態ＲＴ４および形態ＲＴ５の調製に使用する出発材料は、本来的に任意の結晶質または非晶質のものであってよい。さらに、これらの出発材料は、使用する前に、再結晶、スラリー化、酸−塩基処理、すなわち塩の作製および破壊、クロマトグラフィー、分留または任意の他の分離方法などの当技術分野において公知の方法のいずれかに従って精製してもよい。
【０２３２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの酸付加塩またはその固体形態および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、マレイン酸、イセチオン酸、塩酸、オルトリン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および酢酸から成り立つ群から選択されてもよい、組成物を提供する。
【０２３３】
本明細書で記載する任意のベネトクラクスの塩の調製のための同様の手順は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩（naphthylenesulfonate）、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩（trichloroacetic）、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩などの酸付加塩；リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどの陽イオンの水酸化物、ヒドロキシド、炭酸塩または重炭酸塩などの塩基付加塩を含むベネトクラクスの他の塩を生成するのに有用であり得る。
【０２３４】
本出願の態様は、ベネトクラクスおよびその中間体の調製のための代替のプロセスを提供する。
【０２３５】
ある態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）のシアノ化合物を加水分解し、式（ＩＩＩ）の対応するカルボン酸またはそのエステルを得るステップ；
【化１９】
2019521110.tif 000021
ｂ）式（ＩＩＩ）のカルボン酸をベネトクラクスに変換するステップ
を含むプロセスを提供する。
式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよく；Ｒ１は、ハロゲン、任意選択で保護されたピペラジンまたは式（Ａ）
【化２０】
2019521110.tif 000022
の基などの脱離基から成り立つ群から選択してもよい。
【０２３６】
ある実施形態では、ベネトクラクスの調製のためのプロセスは、
ａ）式（ＩＩａ）のシアノ化合物を加水分解し、式（ＩＩＩａ）の対応するカルボン酸またはそのエステルを得るステップ（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンである）；
【化２１】
2019521110.tif 000023
ｂ）ステップａ）の式（ＩＩＩａ）のカルボン酸をベネトクラクスに変換するステップ
を含む。
【０２３７】
別の実施形態では、ベネトクラクスの調製のためのプロセスは、
ａ）式（ＩＩｂ）のシアノ化合物を加水分解し、式（ＩＩＩｂ）の対応するカルボン酸またはそのエステルを得るステップ（式中、Ｐは、水素またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基である）；
【化２２】
2019521110.tif 000024
ｂ）ステップａ）の式（ＩＩＩｂ）のカルボン酸をベネトクラクスに変換するステップ
を含む。
【０２３８】
さらに別の実施形態では、ベネトクラクスの調製のためのプロセスは、
ａ）式（ＩＩｃ）のシアノ化合物を加水分解し、式（ＩＩＩｃ）の対応するカルボン酸またはそのエステルを得るステップ；
【化２３】
2019521110.tif 000025
ｂ）ステップａ）の式（ＩＩＩｃ）のカルボン酸をベネトクラクスに変換するステップ
を含む。
【０２３９】
ある実施形態では、この態様のステップａ）の加水分解は、好適な塩基または酸の存在下で行ってもよい。塩基としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウムなどの水酸化物；またはナトリウムｔｅｒｔブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔブトキシドなどのアルコキシドなどが挙げられ得る。酸としては、これらに限定されないが、濃縮または希釈形態の硫酸、硝酸、酢酸または塩酸、臭化水素酸、もしくはヨウ化水素酸などのハロゲン化水素が挙げられ得る。
【０２４０】
ある実施形態では、この態様のステップａ）の加水分解は、水、メタノール、エタノール、２−もしくは１−プロパノール、１−もしくは２−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの不活性溶媒の存在下で行ってもよい。
【０２４１】
ある実施形態では、この態様のステップａ）の加水分解は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の好適な温度で行ってもよい。反応は、加水分解が完了するまで十分な時間にわたって、少なくとも１時間またはそれより長い時間行ってもよい。
【０２４２】
この態様のステップｂ）は、ベネトクラクスへの式（ＩＩＩ）のカルボン酸の変換を伴う。変換は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って行ってもよい。
【０２４３】
ある実施形態では、ステップｂ）は、以下のスキーム３で図示するように、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと反応させ、式（Ｖ）の化合物および／またはベネトクラクスを得ることによって行ってもよい。
【化２４】
2019521110.tif 000026
【０２４４】
代替の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）のシアノ化合物を加水分解し、式（Ｘ）の対応するアミドを得るステップ；
【化２５】
2019521110.tif 000027
ｂ）式（Ｘ）のアミドをベネトクラクスに変換するステップ
を含むプロセスを提供する。
式中、Ｒ１は、ハロゲン、任意選択で保護されたピペラジンまたは式（Ａ）
【化２６】
2019521110.tif 000028
の基などの脱離基から成り立つ群から選択してもよい。
【０２４５】
ある実施形態では、式（Ｘ）の対応するアミドを得るための式（ＩＩ）のシアノ化合物の加水分解は、当技術分野において公知の方法に従って行ってもよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）のシアノ化合物の加水分解は、酸性または塩基性条件などの好適な条件下で行ってもよい。
【０２４６】
この態様のステップｂ）は、ベネトクラクスへの式（Ｘ）のアミドの変換を伴う。変換は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って行ってもよい。
【０２４７】
ある実施形態では、ステップｂ）は、式（Ｘ）のアミドを３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、式（Ｖ）の化合物および／またはベネトクラクスを得ることによって行ってもよい。
【化２７】
2019521110.tif 000029
【０２４８】
式（Ｘ）のアミドは、当技術分野において公知の好適な条件下でまたは本出願で記載するもしくは例示する手順に従って、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させてもよい。
【０２４９】
代替の実施形態では、ステップｂ）は、式（Ｘ）のアミドを、好適な条件下で、式（ＩＩＩ）の対応するカルボン酸またはそのエステルに加水分解し、続いて前述の態様で記載したように、それを３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと反応させることによって行ってもよい。式（Ｘ）のアミドの加水分解は、当技術分野において公知の好適な条件下でまたは本出願で記載するもしくは例示する手順に従って行ってもよい。
【化２８】
2019521110.tif 000030
【０２５０】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物を３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと反応させ、式（Ｖ）の化合物を得るステップを含むプロセスを提供する。
【化２９】
2019521110.tif 000031
式中、Ｒ１は、ハロゲンまたは任意選択で保護されたピペラジンなどの脱離基から成り立つ群から選択してもよく；Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよい。
【０２５１】
ある実施形態では、ベネトクラクスの調製のためのプロセスは、式（ＩＩＩａ）の化合物を３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと、不活性溶媒の存在下で反応させ、式（Ｖａ）の化合物を得るステップを含む。
【０２５２】
ある実施形態では、ベネトクラクスの調製のためのプロセスは、式（ＩＩＩｂ）の化合物を３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと反応させ、式（Ｖｂ）の化合物を得るステップを含む。
【０２５３】
ある実施形態では、この態様のプロセスは、当技術分野において公知の方法のいずれかによってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物をベネトクラクスに変換するステップをさらに含む。
【０２５４】
ある実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、好適なカップリング剤の存在下で、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと反応させてもよい。
【０２５５】
好適なカップリング剤としては、これらに限定されないがＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）またはその塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、塩化シアヌル、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、もしくは４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）など、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０２５６】
実施形態では、任意選択で、反応は、好適な触媒の存在下で行ってもよい。好適な触媒としては、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）およびそのアザ誘導体（ＨＯＤｈａｔ）、またはピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンのような塩基などが挙げられる。
【０２５７】
ある実施形態では、この態様のプロセスは、０℃〜使用する溶媒の還流温度の好適な温度で行ってもよい。反応は、反応が完了するまでの十分な時間にわたって、少なくとも１時間またはそれより長く行ってもよい。
【０２５８】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩａ）のシアノ化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＶＩＩａ）の２−ハロベンゾニトリルを、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させるステップを含むプロセスを提供する（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンであってもよく、Ｐは、水素またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基であってもよい）。
【化３０】
2019521110.tif 000032
【０２５９】
ある実施形態では、式（ＶＩＩａ）の２−ハロベンゾニトリルと任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体との間の反応は、好適な塩基の存在下で行ってもよい。好適な塩基としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド；またはリン酸カリウムもしくはリン酸水素二カリウムなどの二塩基性もしくは三塩基性リン酸塩などが挙げられ得る。
【０２６０】
ある実施形態では、式（ＩＩａ）のシアノ化合物は、１，４−ジオキサン、ジグリム、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、またはトルエンなどから選択される少なくとも１つの溶媒を含む不活性溶媒系の存在下で、式（ＶＩＩａ）の２，４−ジハロベンゾニトリルを任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させることによって調製してもよい。好ましい実施形態では、不活性溶媒系は１，４−ジオキサンを含む。
【０２６１】
ある実施形態では、式（ＶＩＩａ）の２，４−ジハロベンゾニトリルと任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体との間の反応は、任意選択で好適な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。
【０２６２】
ある実施形態では、式（ＩＩａ）の非保護シアノ化合物（式中、Ｐは水素である）は、化合物（ＩＩａ）（式中、Ｐは窒素保護基である）を脱保護することによって得てもよい。
【０２６３】
ある実施形態では、この態様のプロセスは、０℃〜使用する溶媒の還流温度の好適な温度で行ってもよい。反応は、反応が完了するまでの十分な時間にわたって、少なくとも１時間またはそれより長く行ってもよい。
【０２６４】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩｂ）のシアノ化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＶＩＩｂ）の２−ハロベンゾニトリルを任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールもしくはその反応性誘導体と反応させるステップ（または）
ｂ）式（ＩＩａ）の化合物を任意選択で保護されたピペラジンと反応させるステップ
を含むプロセスを提供する。
【化３１】
2019521110.tif 000033
【０２６５】
ある実施形態では、この態様のステップａ）は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、式（ＶＩＩｂ）の２−ハロベンゾニトリルを、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させることによって行ってもよい。
【０２６６】
ある実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の２−ハロベンゾニトリルは、好適な塩基、不活性溶媒の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させてもよい。ある実施形態では、反応は、１，４−ジオキサン、ジグリム、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、またはトルエンなどから選択される少なくとも１つの溶媒を含む溶媒系の存在下で行ってもよい。好ましい実施形態では、不活性溶媒系は、１，４−ジオキサンを含む。
【０２６７】
代替の実施形態では、この態様のステップａ）は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、式（ＩＩａ）の化合物を任意選択で保護されたピペラジンと反応させることによって行ってもよい。
【０２６８】
ある実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物の任意選択で保護されたピペラジンとの反応は、好適な塩基、不活性溶媒の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で行ってもよい。
【０２６９】
好適な塩基としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド；またはリン酸カリウムもしくはリン酸水素二カリウムなどの二塩基性もしくは三塩基性リン酸塩などが挙げられ得る。
【０２７０】
ある実施形態では、式（ＩＩｂ）の非保護シアノ化合物（式中、Ｐは水素である）は、化合物（ＩＩｂ）（式中、Ｐは窒素保護基である）を脱保護することによって得てもよい。
【０２７１】
この態様の実施形態では、この態様のプロセスは、０℃〜使用する溶媒の還流温度の好適な温度で行ってもよい。反応は、反応が完了するまでの十分な時間にわたって、少なくとも１時間またはそれより長く行ってもよい。
【０２７２】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩｃ）のシアノ化合物の調製のためのプロセスであって、以下で図示するように、
ａ）式（ＶＩＩｃ）の２−ハロベンゾニトリルを任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールもしくはその反応性誘導体と反応させるステップ（または）
ｂ）式（ＩＩｂ）の化合物を４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒドと反応させるステップ（または）
ｃ）式（ＩＩａ）の化合物を１−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジンと反応させるステップ
を含むプロセスを提供する。
【化３２】
2019521110.tif 000034
【０２７３】
ある実施形態では、この態様のステップａ）、ｂ）およびｃ）は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って行ってもよい。
【０２７４】
ある実施形態では、この態様のステップａ）およびｃ）は、前述の態様のステップａ）およびｂ）と同様の方法論に従って行ってもよい。
【０２７５】
この態様のステップｂ）は、式（ＩＩｂ）の化合物を、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒドと反応させることによって行ってもよい。
【０２７６】
ある実施形態では、ステップｂ）は、式（ＩＩｂ）の化合物を４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒドと、好適な還元剤および不活性溶媒の存在下で反応させることによって行ってもよい。
【０２７７】
ステップｂ）で使用してもよい好適な還元剤としては、これらに限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム−メタノール、またはボラン−ピリジンなどが挙げられ得る。代替の実施形態では、ステップｂ）は、触媒的水素化方法によって行ってもよい。
【０２７８】
ある実施形態では、式（ＩＩｃ）の非保護シアノ化合物（式中、Ｐは水素である）は、化合物（ＩＩｃ）（式中、Ｐは窒素保護基である）を脱保護することによって得てもよい。
【０２７９】
この態様の実施形態では、この態様のプロセスは、０℃〜使用する溶媒の還流温度の好適な温度で行ってもよい。反応は、加水分解が完了するまでの十分な時間にわたって、少なくとも１時間またはそれより長く行ってもよい。
【０２８０】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスを生成するのに有用な式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）の中間体化合物ならびに式（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物を生成するのに有用な式（ＶＩＩｂ）および（ＶＩＩｃ）の中間体化合物を提供する（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンであり、Ｐは水素またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基である）。
【化３３】
2019521110.tif 000035
【０２８１】
別の態様では、本出願は、式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）および式（Ｘｃ）の化合物を提供する（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンであり、Ｐは、水素またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基である）。
【化３４】
2019521110.tif 000036
【０２８２】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、式（ＩＩＩｂ）の化合物をベネトクラクスに変換するステップを含むプロセスを提供する。
【化３５】
2019521110.tif 000037
式中、Ｐは、水素またはＢｏＣもしくはＣｂｚなどの任意の窒素保護基であり、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよい。
【０２８３】
式（ＩＩＩｂ）の化合物は、当技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って調製してもよい。
【０２８４】
ある実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、当技術分野において公知の方法または本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順のいずれかに従って、以下に図示するような順序のいずれかで、それを３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドおよび４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒドと反応させるステップを含むプロセスによってベネトクラクスに変換してもよい。
【化３６】
2019521110.tif 000038
【０２８５】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの調製のためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物を任意選択で保護されたピペラジンと反応させ（または）式（ＶＩｂ）の化合物を任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールもしくはその反応性誘導体と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得るステップ
【化３７】
2019521110.tif 000039
ｂ）式（ＩＩＩｂ）の化合物をベネトクラクスに変換するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０２８６】
代替の実施形態では、この態様のステップａ）は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、式（ＩＩＩａ）の化合物を任意選択で保護されたピペラジンと反応させることによって行ってもよい。
【０２８７】
ある実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物の任意選択で保護されたピペラジンとの反応は、好適な塩基、不活性溶媒の存在下で、そして任意選択で相間移動触媒の存在下で行ってもよい。
【０２８８】
ある実施形態では、この態様のステップａ）は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、式（ＶＩｂ）の２−ハロベンゾエートを任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させることによって行ってもよい。
【０２８９】
ある実施形態では、式（ＶＩｂ）の２−ハロベンゾエートは、好適な塩基、不活性溶媒の存在下で、そして任意選択で相間移動触媒の存在下で、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させてもよい。ある実施形態では、反応は、１，４−ジオキサンを含む溶媒系の存在下で行ってもよい。
【０２９０】
この態様で使用してもよい好適な塩基としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド；または三塩基性もしくは二塩基性リン酸カリウムなどのリン酸塩などが挙げられ得る。
【０２９１】
この態様の実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の非保護化合物（式中、Ｐは水素である）は、化合物（ＩＩＩｂ）（式中、Ｐは窒素保護基である）を脱保護することによって得てもよい。
【０２９２】
この態様の実施形態では、この態様のプロセスは、０℃〜使用する溶媒の還流温度の好適な温度で行ってもよい。反応は、反応が完了するまでの十分な時間にわたって、少なくとも１時間またはそれより長く行ってもよい。
【０２９３】
この態様のステップｂ）は、当技術分野において公知の任意の方法によってまたは本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、式（ＩＩＩｂ）の化合物をベネトクラクスに変換することによって行ってもよい。
【０２９４】
ある実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、前述の態様のプロセスのいずれかに従って、ベネトクラクスに変換してもよい。
【０２９５】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩＩ）のベンゾエートエステル化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＶＩ）の２−ハロベンゾエートを任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
【化３８】
2019521110.tif 000040
式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよく；Ｒ１は、ハロゲン、任意選択で保護されたピペラジンまたは式（Ａ）
【化３９】
2019521110.tif 000041
の基などの脱離基から成り立つ群から選択してもよい。
【０２９６】
ある実施形態では、式（ＩＩＩａ）のベンゾエートエステル化合物の調製のためのプロセスは、Ｘがハロゲンなどの脱離基である場合、式（ＶＩａ）の２，４−ジハロベンゾエートを、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させるステップを含む。
【化４０】
2019521110.tif 000042
【０２９７】
ある実施形態では、式（ＩＩＩｂ）のベンゾエートエステル化合物の調製のためのプロセスは、Ｐが任意選択で保護されたピペラジンである場合、式（ＶＩｂ）の２−ハロベンゾエートを、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させるステップを含む。
【化４１】
2019521110.tif 000043
【０２９８】
ある実施形態では、式（ＩＩＩｃ）のベンゾエートエステル化合物の調製のためのプロセスは、Ｒが式（Ａ）の基である場合、式（ＶＩｃ）の２−ハロベンゾエートを任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と反応させるステップを含む。
【化４２】
2019521110.tif 000044
【０２９９】
あるいは、ある態様では、以下で図示するように、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物から調製してもよい。
【化４３】
2019521110.tif 000045
【０３００】
別の態様では、本出願は、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩａ）の２，４−ジハロベンゼン誘導体を、任意選択で保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールまたはその反応性誘導体と、１，４−ジオキサンを含む好適な溶媒系の存在下でそれぞれ反応させるステップを含むプロセスを提供する（式中、Ｒ３は、ＣＮであってもＣＯＯＲであってもよく；Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成り立つ群から選択してもよく、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から成り立つ群から選択される任意のハロゲンである）。
【化４４】
2019521110.tif 000046
【０３０１】
本出願の発明者らは、以下で表にするように、１，４−ジオキサンを含む溶媒系が、先行技術における同様のプロセスのための他の公知の溶媒系（例えば、ジグリムなど）と比較して、所望の位置異性体、すなわち生成物のオルト異性体の高い選択性をもたらすことを特定した。
【０３０２】
本発明者らによる注目すべき見解は、不所望の位置異性体、すなわち生成物のパラ異性体は、それ自体の反応中に、最小レベルにコントロールすることができることである。この段階でまたはベネトクラクス調製の後の段階で、得られた混合物中のこれらの位置異性体を分離することは非常に困難である。さらに、生成物の所望の品質を実現するために、複数の精製ステップが必要となる場合がある。したがって、この溶媒系によって、時間を消費し、かつ費用のかかる精製方法が回避され、この段階自体で所望の異性体が得られる。
【表１】
2019521110.tif 000047
【０３０３】
本出願の任意の態様で使用される出発材料は、商業的に利用可能な供給源から得てもよく、当技術分野において公知の方法に従って調製してもよい。本出願の任意の態様で使用する出発材料は、使用する前に、再結晶、酸−塩基処理、クロマトグラフィー、分留、またはスラリー化などの当技術分野において公知の方法に従って精製してもよい。
【０３０４】
ある態様では、本出願は、約４．４８、１１．６３および１６．１９±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムパターンによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態を提供する。
【０３０５】
代替の態様では本出願は、図２８のＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、ベネトクラクスの結晶形態を提供する。ある実施形態では、ベネトクラクスの結晶形態は、実施例４４のプロセスに従って得てもよい。
【０３０６】
本特許出願の任意の態様に従って得られたベネトクラクスは、当技術分野において公知の方法である、再結晶、酸−塩基処理、またはクロマトグラフィーなどのいずれかに従って精製してもよい。さらに、ベネトクラクスは、空気乾燥または真空乾燥などの好適な乾燥条件下で乾燥してもよい。
【０３０７】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスまたはその結晶形態の好適な塩を形成し、続いて、当技術分野において公知の任意の方法または本出願の任意の態様で記載するもしくは例示する手順に従って、前記塩をベネトクラクスへ中和することを経由するベネトクラクスの精製のためのプロセスを提供する。好適な塩としては、これらに限定されないが、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、リン酸のようなハロゲン化水素などの有機酸または無機酸の塩が挙げられ得る。
【０３０８】
別の態様では、本出願は、前述の態様のいずれかに従って得られたベネトクラクスまたはその結晶形態またはその非晶質形態、および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３０９】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクスの結晶形態および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、結晶形態がＲＴ１、ＲＴ２、ＲＴ３、形態ＲＴ４、ＲＴ５またはこれらの混合物から成り立つ群から選択されてもよい、医薬組成物を提供する。
【０３１０】
別の態様では、本出願は、本出願によるベネトクラクス、その結晶形態もしくは非晶質形態、またはその酸付加塩、およびこれらの医薬組成物であって、ベネトクラクスまたは酸付加塩の化学的純度が、ＨＰＬＣによって９９％超またはＨＰＬＣによって９９．５％超またはＨＰＬＣによって９９．９％超であってよい、ベネトクラクス、その結晶形態もしくは非晶質形態、またはその酸付加塩、およびこれらの医薬組成物を提供する。
【０３１１】
別の態様では、本出願は、ベネトクラクス、その結晶形態およびこれらの医薬組成物であって、ベネトクラクスの粒子サイズ（Ｄ９０）が、１００ミクロン未満または５０ミクロン未満または２０ミクロン未満であってよい、ベネトクラクス、その結晶形態およびこれらの医薬組成物を提供する。
【０３１２】
本出願のある特定の態様および実施形態を、下記例を参照しながらさらに詳細に説明する。その例は、例示のみを目的として提供されているにすぎず、いかなる方法によっても本出願の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。記載した手順の変更形は、当業者であれば明白であるように、本出願の範囲内であることを意図する。
【０３１３】
定義
数字の前に置かれかつそれに関係している「約」という用語は、本出願において使用する場合、その値の±１０％の範囲内、好ましくは±５％の範囲内、より好ましくは±２％の範囲内、さらにより好ましくは±１％の範囲内にある任意の値を示すことを意味する。例えば、「約１０」は、９〜１１の範囲内、好ましくは９．５〜１０．５の範囲内、より好ましくは９．８〜１０．２の範囲内、そしてさらにより好ましくは９．９〜１０．１の範囲内を意味すると解釈するべきである。
【０３１４】
「不活性溶媒」という用語は、本出願において使用する場合、指示された化学反応を生じさせる条件下で、反応物または試薬と反応しない溶媒である。
【０３１５】
「ベネトクラクスの非晶質形態」および「非晶質ベネトクラクス」という用語は、ベネトクラクスが組成物（例えば固体分散体、吸着質または医薬組成物）中に実質的に非晶質状態で存在することを示す。「実質的に」非晶質は、固体分散体中に、吸着質上にまたは医薬組成物中に存在しているベネトクラクスの９０％、好ましくは９５％または９９％、より好ましくは全てが、非晶質であることを示す。言い換えれば、「非晶質」ベネトクラクス組成物は、ベネトクラクスの結晶質部分を相当量（例えば、Ｘ線粉末回折分析で測定可能な量）含まない、好ましくは顕著な量で含まない、ベネトクラクス含有組成物を示す。
【０３１６】
「固体分散体」という用語は、本出願において使用する場合、固体分散体のベネトクラクスの大部分、好ましくは９０％、９５％またはすべてのベネトクラクスが、固体ポリマーマトリクス中に均質で分子的に分散している状態を示す。好ましくは、固体分散体は、ＡＰＩ（活性医薬品成分）およびポリマー分子が均一ではあるが非秩序的な様式で不規則に分散している分子分散体に関連する。言い換えれば、固体分散体中では、２つの構成成分（ポリマーおよびＡＰＩ）が均質な１相系を形成し、そこでは固体分散体中のＡＰＩの粒子サイズがその分子サイズへ低減されている。好ましい実施形態では、本発明による固体分散体では、ＡＰＩとポリマーとの間に化学結合を検出することはできない。そのような固体分散体、好ましくは固体溶液に到達するために、相当量のＡＰＩを、前記固体分散体を調製する間の少なくとも１時点で好適な溶媒中に溶解させることが必要である。
【０３１７】
「吸着質」という用語は、本出願において使用する場合、ベネトクラクスが、微粒子基質の内部および／または外部表面上に、好ましくは均一に、好ましくは均質に分布することを規定する。
【０３１８】
「アルコール」は、ヒドロキシル基に結合している炭素を含む有機化合物である。「Ｃ１〜Ｃ６アルコール」としては、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、フェノール、またはグリセロールなどが挙げられる。
【０３１９】
「脂肪族炭化水素」は、直鎖状、分枝鎖状、または環状であってよく、かつ飽和であっても２つもの二重結合を有していてもよい、液体炭化水素化合物である。環中に３つの二重結合を有する六炭素基を含む液体炭化水素化合物は、「芳香族」と称される。「Ｃ５〜Ｃ８脂肪族または芳香族炭化水素」の例としては、これらに限定されないが、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、３−メチルヘキサン、ネオヘプタン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、３−エチルペンタン、２，２，３−トリメチルブタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、３−メチルヘプタン、ネオオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、トリメチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、アニソール、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２０】
「エステル」は、２個の他の炭素原子に結合しているカルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を含む有機化合物である。「Ｃ３〜Ｃ６エステル」としては、これらに限定されないが、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、プロパン酸エチル、ブタン酸メチル、またはブタン酸エチルなどが挙げられる。
【０３２１】
「エーテル」は、２個の他の炭素原子に結合している酸素原子−Ｏ−を含む有機化合物である。「Ｃ２〜Ｃ６エーテル」としては、これらに限定されないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、グリム、ジグリム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジメチルフラン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、またはアニソールなどが挙げられる。
【０３２２】
「ハロゲン化炭化水素」は、ハロゲンに結合している炭素を含む有機化合物である。ハロゲン化炭化水素としては、これらに限定されないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などが挙げられる。
【０３２３】
「ケトン」は、２個の他の炭素原子に結合しているカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−を含む有機化合物である。「Ｃ３〜Ｃ６ケトン」としては、これらに限定されないが、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、またはケトンなどが挙げられる。
【０３２４】
「ニトリル」は、別の炭素原子に結合しているシアノ−（Ｃ≡Ｎ）を含む有機化合物である。「Ｃ２〜Ｃ６ニトリル」としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはブタンニトリルなどが挙げられる。
【実施例】
【０３２５】
実施例１
ベネトクラクスの非晶質形態の調製
【０３２６】
ベネトクラクス（０．５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に４５℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、溶媒をロタベイパーを使用して真空下、５０℃で完全に蒸発させ、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３２７】
実施例２
ベネトクラクスの非晶質形態の調製
【０３２８】
ベネトクラクス（０．７５ｇ）をボールミルチャンバーに入れ、化合物を、４００ＲＰＭ、１０分の時間間隔で２時間粉砕し、表題化合物を回収した。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３２９】
実施例３
ベネトクラクスの非晶質形態の調製
【０３３０】
ベネトクラクス（２ｇ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）中に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。透明溶液を、７０％アスピレーター、流速６ｍＬ／分、および入口温度６０℃、および出口温度４０℃で噴霧乾燥し、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３３１】
実施例４
サイロイドを含むベネトクラクスの非晶質固体分散体の調製
【０３３２】
非晶質ベネトクラクス（０．１８ｇ）およびサイロイド（０．１８ｇ）を合わせ、乳鉢−乳棒で、３０℃で５分間破砕し、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３３３】
実施例５
ベネトクラクスおよびポビドンＫ−３０の非晶質固体分散体の調製
【０３３４】
ベネトクラクス（０．５ｇ）およびポビドンＫ−３０（０．５ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、溶媒をロタベイパーを使用して真空下、４５℃で完全に蒸発させて、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３３５】
実施例６
ベネトクラクス、ポビドンＫ−３０およびサイロイドの非晶質固体分散体の調製
【０３３６】
ベネトクラクス（０．５ｇ）およびポビドンＫ−３０（０．５ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。上記の透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、サイロイド（０．５ｇ）を添加した。溶媒をロタベイパーを使用して真空下、４５℃で混合物から完全に蒸発させて、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３３７】
実施例７
ベネトクラクスおよびＨＰＭＣ−ＡＳの非晶質固体分散体の調製
【０３３８】
ベネトクラクス（０．２５ｇ）およびＨＰＭＣ−ＡＳ（０．２５ｇ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。上記の透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、溶媒をロタベイパーを使用して真空下、４５℃で完全に蒸発させて、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３３９】
実施例８
ベネトクラクスおよびオイドラギット−ＲＬＰＯの非晶質固体分散体の調製
【０３４０】
ベネトクラクス（０．２５ｇ）およびオイドラギット−ＲＬＰＯ（０．２５ｇ）を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。上記の透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、溶媒をロタベイパーを使用して真空下、４５℃で完全に蒸発させて、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３４１】
実施例９
ベネトクラクスおよびＨＰＣ−Ｌの非晶質固体分散体の調製
【０３４２】
ベネトクラクス（０．２５ｇ）およびＨＰＣ−Ｌ（０．２５ｇ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。上記の透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、溶媒をロタベイパーを使用して真空下、４５℃で完全に蒸発させて、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３４３】
実施例１０
ベネトクラクスの非晶質形態の調製
【０３４４】
ベネトクラクス（０．２５ｇ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物中に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。上記の透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、溶媒をロタベイパーを使用して真空下、６０℃で完全に蒸発させて、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３４５】
実施例１１
ベネトクラクスおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の非晶質固体分散体の調製
【０３４６】
ベネトクラクス（０．２５ｇ）およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（０．２５ｇ）を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中に３０℃で溶解させ、溶液を濾過して、粒子を含まないようにした。上記の透明溶液をビュッヒのフラスコに入れ、溶媒をロタベイパーを使用して真空下、４５℃で完全に蒸発させて、表題化合物を得た。ＸＲＰＤ：非晶質。
【０３４７】
実施例１２
ベネトクラクスのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩の調製
【０３４８】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．０４８ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を２８℃で４時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で２０時間、そして５０℃で４５分間乾燥し、２３０〜２３２℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：５４５ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．３７％。
【０３４９】
実施例１３
ベネトクラクスのシュウ酸塩の調製
【０３５０】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、シュウ酸（エタノール５ｍＬ中５７．０ｍｇ）を同じ温度で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、同じ温度で１４時間撹拌した。固形物を濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。固形物を、減圧下２８℃で２４時間、そして５０℃で４５分間乾燥し、２２０〜２２３℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：３６９ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．０８％。
【０３５１】
実施例１４
ベネトクラクスのマレイン酸塩の調製
【０３５２】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をアセトン（８ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、マレイン酸（アセトン２ｍＬ中７３．５ｍｇ）を同じ温度で添加した。反応混合物を、２８℃で１７時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で６時間、そして減圧下５０℃で４５分間乾燥し、２０４〜２０６℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：３７２ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．５１８％。
【０３５３】
実施例１５
ベネトクラクスのイセチオン酸塩の調製
【０３５４】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、イセチオン酸（０．０４９ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を、２８℃で１７時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で６時間、そして減圧下５０℃で４５分間乾燥し、１７２〜１７４℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：５００ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．５３９％。
【０３５５】
実施例１６
ベネトクラクスの塩酸塩の調製
【０３５６】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸塩の０．２５ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を２８℃で１７時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で６時間、そして減圧下５０℃で４５分間乾燥し、２００〜２０２℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：４４０ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．２７８％。
【０３５７】
実施例１７
ベネトクラクスのオルトリン酸塩の調製
【０３５８】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、オルトリン酸（０．０３２ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を２８℃で１６．５時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で６時間、そして減圧下５０℃で４５分間乾燥し、２００〜２０２℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：４００ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．１６５％。
【０３５９】
実施例１８
ベネトクラクスのクエン酸塩の調製
【０３６０】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をアセトン（８ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、クエン酸一水和物（アセトン２ｍＬ中１３３ｍｇ）を同じ温度で添加した。反応混合物を２８℃で１８時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で６時間、そして減圧下５０℃で４５分間乾燥し、１６８〜１７０℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：５３２ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９８．７９６％。
【０３６１】
実施例１９
ベネトクラクスのメタンスルホン酸塩の調製
【０３６２】
ベネトクラクス（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中に２８℃で溶解させ、メタンスルホン酸（０．０４ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を２８℃で１７時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で１２時間、そして減圧下５０℃で４５分間乾燥し、１６５〜１６８℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：４４８ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．５１％。
【０３６３】
実施例２０
ベネトクラクスの酢酸塩の調製
【０３６４】
酢酸（０．０３６ｍＬ）を、アセトン（１０ｍＬ）中のベネトクラクス（５００ｍｇ）の混合物に２８℃で添加し、６０℃に加熱した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、２８℃に冷却した。反応混合物を同じ温度で１４時間撹拌し、濾過した。固形物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２８℃で６時間、そして減圧下５０℃で４５分間乾燥し、１５８〜１６０℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：４５２ｍｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．３３３％。
【０３６５】
実施例２１
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の調製
【０３６６】
ベネトクラクス（１ｇ）をベンジルアルコール（２ｍＬ）中に９０℃で溶解させ、溶液を５０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（１８ｍＬ）を溶液に５０℃で添加し、さらに２５℃に冷却した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。固形物を真空下で約１０分間濾過し、棚型空気乾燥機（air  tray  drier）において５０℃で１時間乾燥し、表題化合物を得た。
【０３６７】
実施例２２
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の調製
【０３６８】
メチルイソプロピルケトン（２０ｍＬ）中のベネトクラクス（１ｇ）の混合物を４５℃に加熱し、同じ温度で約８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で約５分間濾過した。固形物を、棚型空気乾燥機において４５℃で１時間乾燥し、表題化合物を得た。
【０３６９】
実施例２３
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ３の調製
【０３７０】
ベネトクラクス（２０ｇ）を塩化メチレン（１Ｌ）中に２８℃で溶解させ、この溶液に水（４００ｍＬ）を添加した。混合物を２８℃で３０分間撹拌し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、減圧下５０℃で有機層から蒸発させ、固形物を減圧下５０℃で６時間乾燥し、１４１〜１４６℃の融解範囲を有する表題化合物を得た。収量：１９．１１ｇおよびＨＰＬＣ純度：９９．２９０％。
【０３７１】
実施例２４
ベネトクラクスの非晶質形態の調製
【０３７２】
ベネトクラクス（２０ｇ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中に９０℃で溶解させ、溶液を高温条件下で濾過した。高温濾液を水（６００ｍＬ）に２５℃で添加し、同じ温度で約１０分間撹拌した。固形物を濾過し、最初に減圧下で乾燥し、続いて棚型空気乾燥機において４５℃で７時間乾燥し、表題化合物を得た。収量：１８．５ｇ。
【０３７３】
実施例２５
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ４の調製
【０３７４】
ベネトクラクス（１ｇ）をメチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、４５℃に加熱した。混合物を同じ温度で約２１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、固形物を真空下で濾過した。固形物を、棚型空気乾燥機において５０℃で７時間乾燥し、表題化合物を得た。
【０３７５】
実施例２６
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ５の調製
【０３７６】
ベネトクラクス（２０ｇ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中に２５℃で懸濁させ、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。固形物を濾過し、棚型空気乾燥機において９０℃で１時間乾燥した。固形物を水（３０ｍＬ）中に５０℃で２時間懸濁させ、固形物を濾過した。固形物を、棚型空気乾燥機において９０℃で３時間乾燥し、表題化合物を得た。
【０３７７】
実施例２７
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ２の調製
【０３７８】
ベネトクラクス（７５０ｍｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）中に２５℃で懸濁させ、同じ温度で２４時間撹拌した。固形物を真空下で濾過し、棚型空気乾燥機において４５℃で１０時間乾燥し、表題化合物を得た。
【０３７９】
実施例２８
メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエートの調製
【化４５】
2019521110.tif 000048
【０３８０】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル２，４−ジフルオロベンゾエート（１．０ｇ）の混合物に、５−ヒドロキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７７９ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１．４７ｇ）を３４℃で添加し、９０℃に加熱した。反応混合物を同じ温度で２３時間撹拌する。Ｋ３ＰＯ４（３９６ｍｇ）を９０℃で反応混合物に添加し、同温度でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を３２℃に冷却し、セライト床で濾過した。セライト床を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液中の溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、６０〜１２０シリカゲルメッシュおよび溶離液として１０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量：５８８ｍｇ；ＨＰＬＣによる純度：９８．７３％。
【０３８１】
実施例２９
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロ安息香酸の調製
【化４６】
2019521110.tif 000049
【０３８２】
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ）および濃塩酸（２ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、同じ温度で１９時間撹拌した。反応混合物を３２℃に冷却し、トルエン（２×１０ｍＬ）との共蒸留によって塩酸を除去した。生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で１５分間乾燥し、表題化合物を褐色固形物として得た。収量：１０２ｍｇ；ＨＰＬＣによる純度：８６％。
【０３８３】
実施例３０
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾニトリルの調製
【化４７】
2019521110.tif 000050
【０３８４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２，４ジフルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ）の混合物に、５−ヒドロキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９２ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（４５７ｍｇ）を３２℃で添加し、９０℃に加熱した。反応混合物を同じ温度で２０時間撹拌する。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液中の溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、６０〜１２０シリカゲルメッシュおよび溶離液として１０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量：２７０ｍｇ；ＨＰＬＣによる純度：９８．８６％。
【０３８５】
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４８】
2019521110.tif 000051
【０３８６】
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．４８８ｇ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（０．６ｇ）を、密閉した管中のトルエン（５ｍＬ）に２９℃で入れ、アルゴンガスで６０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２ｇ）をこの反応混合物に２９℃で添加し、再びアルゴンガスにより同じ温度で３０分間パージした。反応混合物を９０℃に４８時間加熱し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得、それを、６０〜１２０シリカメッシュおよび溶離液として５〜２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を褐色固形物として得た。収量：２３０ｍｇ。
【０３８７】
実施例３２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４９】
2019521110.tif 000052
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）、５−ヒドロキシアザインドール（０．０６５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（０．２３０８ｇ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に入れた。反応混合物を９０℃に２４時間加熱した。溶媒を完全に蒸発させ、表題化合物を得た。
【０３８９】
実施例３３
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製
【化５０】
2019521110.tif 000053
【０３９０】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中で、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾニトリル（６．６ｇ）および１−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン（７．７ｇ）を合わせた。反応混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０ｇ）および（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ａ−ｐｈｏｓ）（４４５ｍｇ）を３０℃で添加し、同じ温度で撹拌しながらアルゴンを用いて３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（８７０ｍｇ）を添加し、３０℃で５分間脱気した。反応混合物を７０℃に加熱し、同温度で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト床で濾過した。セライト床をテトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液中の溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍＬ）、Ｌ−システインの１０％溶液（１００ｍＬ）およびブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１００〜２００メッシュシリカゲルおよび溶離液として４０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色固形物として得た。収量：９．５ｇ；ＨＰＬＣによる純度：９８．３０％。
【０３９１】
実施例３４
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製
【化５１】
2019521110.tif 000054
【０３９２】
４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒド（０．０２５ｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を５℃に冷却した。２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６ｍｇ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を３０℃にし、同温度で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に蒸発させた。粗製化合物を、６０〜１２０シリカゲルメッシュおよび溶離液として２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイト固形物として得た。収量：７．５ｍｇ。
【０３９３】
実施例３５
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化５２】
2019521110.tif 000055
【０３９４】
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．５ｇ）、水酸化カリウム（０．５ｇ）、エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を加熱し、６０℃で２４時間、そして１４０℃で２４時間撹拌し、表題化合物の混合物を得た。ベンズアミドおよび安息香酸の個々の化合物を、クロマトグラフィーを使用して分離した。
【０３９５】
実施例３６
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾニトリルの調製
【化５３】
2019521110.tif 000056
【０３９６】
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−フルオロ４−ブロモベンゾニトリル（５ｇ）および５−ヒドロキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．３５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下で２℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５２ｇ）を反応混合物に１５分間で添加し、３０℃にした。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌する。反応混合物を５℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１当量を添加した。反応混合物を３０℃にし、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（７６ｍＬ）中に懸濁させ、加熱還流し、溶媒を完全に蒸発させた。生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサン（７６ｍＬ）とともに３０分間撹拌し、固形物を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物を淡褐色固形物として得た。収量：６．７ｇ；ＨＰＬＣによる純度：９８．４４％。
【０３９７】
実施例３７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５４】
2019521110.tif 000057
【０３９８】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾニトリル（０．５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５ｇ）の混合物を、３１℃で２０分間、アルゴンガスで脱気した。（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ａ−ｐｈｏｓ）（３３．７ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６５．９ｍｇ）を反応混合物に添加し、６０℃に加熱した。反応混合物を同じ温度で２４時間撹拌し、３０℃に冷却した。（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ａ−ｐｈｏｓ）（１６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３２ｍｇ）を反応混合物に添加し、６０℃に加熱した。反応混合物を同じ温度で２４時間撹拌し、３０℃に冷却した。反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液中の溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離液として４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイト固形物として得た。収量：０．２５ｇ；ＨＰＬＣによる純度：９１．０７％。
【０３９９】
実施例３８
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化５５】
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【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）を、エタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に３１℃で溶解させた。水酸化カリウム（５３．５ｍｇ）を添加し、反応混合物を加熱した。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌し、３２℃に冷却した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、反応混合物のｐＨを５に調整した。反応混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、分離した有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、表題化合物の混合物から溶媒を完全に蒸発させた。ベンズアミドおよび安息香酸の個々の化合物をクロマトグラフィーによって分離し、表題化合物を得た。
【０４０１】
実施例３９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６】
2019521110.tif 000059
【０４０２】
メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート（３００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２７３ｍｇ）および二塩基性リン酸カリウム（７３０ｍｇ）を、反応混合物に添加し、１２０℃に加熱した。反応混合物を同じ温度で３０時間撹拌し、３２℃に冷却した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で１０分間でクエンチし、得られた固形物を濾過した。生成物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。有機溶液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、６０〜１２０シリカゲルメッシュおよび溶離液として５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量：２１０ｍｇ；ＨＰＬＣによる純度：９６．５１％。
【０４０３】
実施例４０
メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの調製
【化５７】
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【０４０４】
メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（０．１ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させ、４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒド（０．０７７ｇ）を３２℃で添加し、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ）を添加した。反応混合物を５℃で２０時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に蒸発させた。粗製化合物を、６０〜１２０シリカゲルメッシュおよび溶離液として３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイト固形物として得た。収量：４８．２ｍｇ；ＨＰＬＣによる純度：９７．５％。
【０４０５】
実施例４１
メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの調製
【化５８】
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【０４０６】
１−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン（１２．３ｇ）をジメチルスルホキシド（８５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、二塩基性リン酸カリウム（２０．６ｇ）を２９℃で添加し、同じ温度で５分間撹拌した。メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート（８．５ｇ）を反応混合物に２９℃で添加し、同じ温度で５分間撹拌した。反応混合物を１２０℃に加熱し、同じ温度で２４時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、冷水（２５５ｍＬ）を用いて２０分でゆっくりクエンチした。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌し、濾過した。化合物を酢酸エチル（８５ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に蒸発させ粗製化合物を得た。粗製化合物を、６０〜１２０シリカゲルメッシュおよび溶離液として６０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてジエチルエーテルおよび石油エーテル中で再結晶し、表題化合物を白色固形物として得た。収量：１１．４ｇ；ＨＰＬＣによる純度：９９．０５２％。
【０４０７】
実施例４２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸の調製
【化５９】
2019521110.tif 000062
【０４０８】
テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）中のメチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１１．５ｇ）の混合物に、水酸化リチウム水溶液（５７ｍＬ中８．２ｇ）を３２℃で添加した。反応混合物を加熱し、６５℃で４４時間および４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下５０℃で蒸発させ、反応混合物を、トルエン（２×５０ｍＬ）を用いて共沸蒸留した。反応混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、１０％リン酸二水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で中和した。反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を黄色固形物として得た。粗生成物を２−メチルテトラヒドロフランおよびヘプタンの混合物から再結晶し、表題化合物を得た。収量：１０．２ｇ；ＨＰＣＬによる純度：９９．２８％。
【０４０９】
実施例４３
ベネトクラクスの調製
【化６０】
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【０４１０】
３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４．７３ｇ）をジクロロメタン（１２４．８ｍＬ）中に３４℃で溶解させた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．６６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．３３ｇ）を上記溶液に添加し、３５℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン（７０．２ｍＬ）中の、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（７．８ｇ）、トリエチルアミン（３．８ｇ）の混合物を、３５℃で１５分間撹拌し、それを上記混合物に１５分間で、同じ温度で滴下添加した。反応混合物を３１℃で２３時間撹拌し、次いで反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を１０％酢酸（２×８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）で、次いでブライン溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に蒸発させた。粗生成物をアセトニトリル（１１２ｍＬ）と合わせ、３４℃で２時間撹拌し、固形物を濾過した。固形物をアセトニトリル（６０ｍＬ）中に７０℃で溶解させ、同じ温度で１時間撹拌した。溶液を冷却し、固形物を濾過し、表題化合物を得た。収量：４．５ｇ；ＨＰＬＣによる純度：９９．６５％。
【０４１１】
実施例４４
ベネトクラクスの精製
【０４１２】
ベネトクラクス（１３．２ｇ）をアセトニトリルと合わせ、混合物を７０℃で１時間撹拌した。固形物を７０℃で濾過し、アセトニトリル（６６ｍＬ）で洗浄し、得た。固形物を真空下で乾燥し、表題化合物を得た。収量：１０．２６ｇ；ＨＰＬＣによる純度：９９．５３％。
【０４１３】
実施例４５
ベネトクラクスの非晶質形態の調製
【０４１４】
ベネトクラクス（４０ｇ）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中に９０℃で溶解させ、溶液を高温条件下で濾過した。高温濾液を２５℃の水（２０００ｍＬ）に添加し、同じ温度で約１０分間撹拌した。固形物を濾過し、最初に減圧下で乾燥し、続いて棚型空気乾燥機において、４５℃で９時間そして７５℃で７時間乾燥し、表題化合物を得た。収率：８７．５％
【０４１５】
実施例４６
ベネトクラクスの結晶形態ＲＴ１の調製
【０４１６】
ベネトクラクス（１１ｇ）をベンジルアルコール（２５ｍＬ）中に９０℃で溶解させ、完全に溶解させた後に、加熱を停止した。ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を溶液に添加し、１０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５５ｍＬ）を、得られた沈殿物に添加し、１０分間撹拌した。固形物を濾過し、最初に減圧下で乾燥し、続いて棚型空気乾燥機において５０℃で２時間乾燥し、表題化合物を得た。収率：８０％。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019521110.tif 000070
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019521110.tif 000073
【図１１】
2019521110.tif 000074
【図１２】
2019521110.tif 000075
【図１３】
2019521110.tif 000076
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2019521110.tif 000079
【図１７】
2019521110.tif 000080
【図１８】
2019521110.tif 000081
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
2019521110.tif 000084
【図２２】
2019521110.tif 000085
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2019521110.tif 000088
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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