(57)【要約】  イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての化合物、及びその応用であって、医薬・化学分野に属し、具体的には、式Ｉで表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ、それらの製造方法、及びそれらの化合物を含む医薬組成物、並びにそれらの化合物又は組成物の応用である。かかる化合物は、非常に良好な、変異型ＩＤＨ２酵素活性及び変異型ＩＤＨ２腫瘍細胞の阻害功能があり、変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする腫瘍の予防及び/又は治療に適用できる。2019520410.tif 000113
2019520410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化１】
2019520410.tif 000105
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、及びＣ（Ｒ４）から選ばれ、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれ、或いは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、Ｒ４は、水素、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、及びアミノアルキル基から選ばれ、或いはＲ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成し、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノメルカプトアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基から選ばれ、或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に複素環基を形成し、且つ
ＸはＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３は水素である場合には、Ｙは、任意に置換されているＯ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸはＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３は、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合を表し、或いは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、
Ｘは、Ｏ及びＳから選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸはＣ（Ｒ４）である場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合、二重結合、又は三重結合を表し、或いは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成する。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉａ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化２】
2019520410.tif 000106
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
環Ａは、複素環基であり、好ましくは、含窒素複素環基、含窒素酸素複素環基、含窒素硫黄複素環基、及びジアザ複素環基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｃ３−８含窒素複素環基、Ｃ３−８含窒素酸素複素環基、Ｃ３−８含窒素硫黄複素環基、及びＣ３−８ジアザ複素環基から選ばれ、
Ｒ８は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。）
【請求項３】
環Ａは、アザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム基から選ばれる基である、請求項２に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉａａ）で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化３】
2019520410.tif 000107
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｒ８は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、並びに
ｍは、１、２、３、４、５又は６である。）
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉｂ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化４】
2019520410.tif 000108
（ここで、Ｙは、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれる。）
【請求項６】
ＸがＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素である場合には、Ｙは、Ｏ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基から選ばれ、ここで、前記のＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ、前記複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項７】
ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｏ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、或いは、
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、或いは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−８炭素環基又はＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ、前記炭素環基及び複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項８】
前記化合物は、以下の化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化５】
2019520410.tif 000109
2019520410.tif 000110
2019520410.tif 000111
2019520410.tif 000112
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ、或いは請求項９に記載の医薬組成物の変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療するための薬物の調製における応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・化学分野に属し、具体的には、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２阻害剤である化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、プロドラッグ、それらの調製方法、及びそれらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの化合物又は組成物の、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２の存在を特徴とする癌を治療するための用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ＩＤＨ）は、トリカルボン酸回路における律速酵素であり、そのファミリーには、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、及びＩＤＨ３の３つのメンバーが含まれ、ＮＡＤ+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、補酵素Ｉ）又はＮＡＤＰ+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、補酵素ＩＩ）を補因子とし、イソクエン酸の酸化的脱炭酸反応を触媒してα-ケトグルタル酸（α-ＫＧ）を生成するとともに、ＮＡＤＨ（還元型補酵素Ｉ）又はＮＡＤＰＨ（還元型補酵素ＩＩ）をそれぞれ生成する。ＩＤＨアイソザイムは、ＮＡＤＰ依存性の細胞質型ＩＤＨ１及びミトコンドリア型ＩＤＨ２、ＮＡＤ依存性のミトコンドリア型ＩＤＨ３の３種類がある。ＩＤＨ１遺伝子は、染色体２ｑ３３.３に位置し、細胞質及びペルオキシソームに局在し、ＩＤＨ２遺伝子は、染色体１５ｑ２６.１に位置し、ミトコンドリアに局在する。
ＩＤＨ２変異は、例えば、神経膠腫、多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの様々な癌において同定されている。ＩＤＨ２の突然変異は、Ｒ１４０とＲ１７２などを含み、それらの突然変異は、活性部位のキー残基又はのその周りに起こる（Ｌ.Ｄａｎｇら者,Ｎａｔｕｒｅ,２００９,４６２,７３９〜４４参照）。研究により、癌細胞に存在するＩＤＨ２の突然変異は、かかる酵素がα-ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）へのＮＡＰＨ−依存性の還元を触媒する新たな能力をもたらすことが示されている。突然変異を含む腫瘍において高レベルの２−ＨＧが検出されている。例えば、変異ＩＤＨを含むＡＭＬ患者の血漿中に高レベルの２−ＨＧが検出されている（Ｓ.Ｇｒｏｓｓら,Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.,２０１０,２０７（２）,３３９参照）。ＩＤＨ２変異による高レベルの２−ＨＧの発生は癌の形成及び進行を促進すると考えられている（Ｌ.Ｄａｎｇら,Ｎａｔｕｒｅ,２００９,４６２,７３９〜４４参照）。従って、変異型ＩＤＨ２及びそのネオ活性（ｎｅｏａｃｔｉｖｉｔｙ）への阻害は、変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌治療法として医薬研究者で注目されている。安全で効果的なＩＤＨ阻害剤の研究開発は、癌治療の重要な手段になる。
現在、がんを治療するための変異型ＩＤＨ２を阻害する医薬研究は、いくつかの成功を収めました。しかしながら、ＩＤＨ２によって媒介される事象に関連する疾患を治療するように、依然としてより優れたＩＤＨ２阻害剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的の１つは、一般式（Ｉ）で表されるＩＤＨ２阻害活性を有する化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを提供することにある。
【化１】
2019520410.tif 000003
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、及びＣ（Ｒ４）から選ばれ、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれ、或いは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、Ｒ４は、水素、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基及びアミノアルキル基から選ばれ、或いは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成し、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノメルカプトアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基から選ばれ、或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に複素環基を形成し、且つ
ＸがＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３が水素である場合には、Ｙは、任意に置換されているＯ（Ｒ５）とＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸがＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）、及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つＸとＹ間の点線は、単結合を表し、或いはＲ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、
ＸがＯとＳから選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれるとともに、ＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸがＣ（Ｒ４）である場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つＸとＹ間の点線は、単結合、二重結合、又は三重結合を表し、或いはＲ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成する。
【０００４】
本発明の他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを調製する方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む組成物、及び本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ及び他の１つ又は複数のＩＤＨ２阻害剤を含む組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグによる変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療する方法、及び本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグの変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療するための薬物の調製における応用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、上記の目的に対して、以下の技術案を提供し、
第一の側面、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを提供する。
【化２】
2019520410.tif 000004
（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、及びＣ（Ｒ４）から選ばれ、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれ、或いは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、Ｒ４は、水素、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、及びアミノアルキル基から選ばれ、或いは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成し、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノメルカプトアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基から選ばれ、或いはＲ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に複素環基を形成し、且つ
ＸがＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３が水素である場合には、Ｙは、任意に置換されているＯ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸがＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３がアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）、及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つＸとＹ間の点線は、単結合を表し、或いはＲ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、
ＸがＯ及びＳから選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸがＣ（Ｒ４）である場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つＸとＹ間の点線は、単結合、二重結合、又は三重結合を表し、或いはＲ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成する。）
【０００６】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６複素環基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ３−１０ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれる。
【０００７】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＯ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＯ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＯ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６複素環基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【０００８】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｘは、Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＮ（Ｒ６Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＮ（Ｒ６Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＮ（Ｒ６Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６複素環基から選ばれ、前記のＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６複素環基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【０００９】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＮ（Ｒ６Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＮ（Ｒ６Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素であり、ＹはＮ（Ｒ６Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、アザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム（英名：Ｔａｕｒｕｌｔａｍ、ＣＡＳ  Ｒ  ：３８６６８−０１−８）基から選ばれる基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００１０】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、メルカプトＣ１−６アルキル基及びアミノメルカプトＣ１−６アルキル基から選ばれ、Ｙは、任意に置換されているＣ１−６アルキル基、Ｏ（Ｒ５）和Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、メルカプトＣ１−６アルキル基、及びアミノメルカプトＣ１−６アルキル基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｏ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、メルカプトＣ１−６アルキル基、及びアミノメルカプトＣ１−６アルキル基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｏ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される取代。
【００１１】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にアザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム基という基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００１２】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下式（Ｉａ）で表される構造を持つ。
【化３】
2019520410.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
環Ａは、複素環基であり、好ましくは、含窒素複素環基、含窒素酸素複素環基、含窒素硫黄複素環基、及びジアザ複素環基から選ばれ、
Ｒ８は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。）
【００１３】
幾つかの実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉａ）で表される化合物又は、その異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、単Ｃ１−６アルキルアミノ基、双Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ６−１０アリール基及びＣ３−１０ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
環Ａは、Ｃ３−８含窒素複素環基、Ｃ３−８含窒素酸素複素環基、Ｃ３−８含窒素硫黄複素環基、およびＣ３−８ジアザ複素環基から選ばれ、
Ｒ８は、水素、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ３−１０ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００１４】
幾つかの実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、環Ａは、アザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム基から選ばれる基であり、ここで、前記の基は、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００１５】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、ここで、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下式（Ｉａａ）で表される構造を持つ。
【化４】
2019520410.tif 000006
（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｒ８は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
ｍは、１、２、３、４、５、又は６である。）
【００１６】
幾つかの実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉａａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ６−１０アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｒ８は、水素、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
ｍは、１、２、３、４、５、又は６である。
【００１７】
幾つかの実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉａａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６複素環基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ６−１０アリール基及びＣ３−１０ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｒ８は、水素、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６複素環基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ３−１０ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
ｍは、１、２、３、４、５、又は６である。
【００１８】
幾つかの実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉａａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、基
【化５】
2019520410.tif 000007
は、アザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、及びピペリジル基から選ばれ、
Ｒ８は、水素、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ３−１０ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００１９】
幾つかの具体的な実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉａａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、ここで、Ｒ８は、水素、オキソ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基から選ばれる１つ又は複数の基である。幾つかの具体的な実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉａａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、ここで、基
【化６】
2019520410.tif 000008
は、
【化７】
2019520410.tif 000009
から選ばれる。
【００２０】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｘは、Ｏ及びＳから選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又は或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｘは、Ｏ及びＳから選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又は或ヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｘは、Ｏ及びＳから選ばれ、Ｙは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６複素環基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−３アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６複素環基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−３アルキルアミノアシル基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００２１】
本発明の発明者は、既存の理論に縛られることを望まずに、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグに基づき、ＸはＯである場合、即ち、以下の一般式（Ｉｂ）で表される化合物である場合には、本発明に係る化合物は、非常に優れた変異型ＩＤＨ２酵素活性の阻害及び変異型ＩＤＨ２腫瘍細胞の阻害機能を有することを意外に見出した。
【化８】
2019520410.tif 000010
幾つかの実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、
Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれる。幾つかの具体的な実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、ここで、Ｙは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基から選ばれる。
【００２２】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基及びＣ１−６アルキルアミノアシル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１−３アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６複素環基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−３アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６複素環基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−３アルキルアミノアシル基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００２３】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、
ここで、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−８炭素環基又はＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記の炭素環基及び複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−８炭素環基又はＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ、前記の炭素環基及び複素環基は、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−６アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、エポキシプロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、チイラニル基、チエタニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアシクロヘキサニル基、ジヒドロチエニル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、タウルルタム基、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル基、及びオキソビシクロ[３.１.０]ヘキシル基から選ばれる基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００２４】
本発明は、以下の具体的な化合物を提供し、
【化９】
2019520410.tif 000011
2019520410.tif 000012
2019520410.tif 000013
2019520410.tif 000014
【００２５】
一つの側面、本発明は、本発明に係る一般式で表される化合物の調製方法を提供し、その方法は、
【化１０】
2019520410.tif 000015
ａ）式（１）で表される化合物はジクロロスルホキシドの存在下でＭＯＨとエステル化反応を行い、式（２）で表される化合物を調製するステップと、
ｂ）式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを強塩基の存在下で反応させ、式（４）で表される化合物を調製するステップと、
ｃ）式（４）で表される化合物と五塩化リンとを反応させ、式（５）で表される化合物を調製するステップと、
ｄ）式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物とを反応させ、式（７）で表される化合物を調製するステップと、
ｅ）式（７）で表される化合物と式（８）で表される化合物又はその塩とを通常の反応により式（Ｉ）で表される化合物を調製するステップと、を含む。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、一般式（Ｉ）での意味があり、Ｍは、アルキル基を表し、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。
【００２６】
第三の側面、本発明は、本発明に係る化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
幾つかの実施態様において、本発明は、医薬組成物を提供し、それは、本発明に係る化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを含み、さらに、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの成分から選ばれる１種又は複数種を含む。
【００２７】
幾つかの実施態様において、本発明は、本発明に係る化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ、並びに本発明に係る化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供し、前記化合物又は医薬組成物は、変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療するために用いられる。
経口または非経口投与に適するように、本発明に係る化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して医薬製剤を調製してもよい。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、及び経口の経路を含むが、これらに限定されない。前記製剤は、任意の経路により投与されてもよく、例えば、輸注又はボーラス投与により、上皮又は皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜や直腸など）吸收の経路を介して投与される。投与は、全身的または局所的であってもよい。経口投与の製剤の例は、固体又は液体剤形を含み、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む。前記製剤は、本分野で公知の方法によって調製でき、また、医薬製剤の分野で一般的に使用される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。
【００２８】
第四の側面、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグの治療における用途、例えば、２−ＨＧの新たな変異体の活性を有する変異型ＩＤＨ２の阻害剤として使用する用途を提供する。本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを、残基１４０又は１７２の箇所に例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、及びＲ１７２Ｗの突然変異を持つＩＤＨ２の阻害剤として使用する用途を提供する。幾つかの実施態様において、前記治療は、２−ＨＧの新たな変異体の活性を有する変異型ＩＤＨ２に関連する癌に対するものであり。他の幾つかの実施態様において、癌は、残基Ｒ１４０又は１７２の箇所に、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、及びＲ１７２Ｗの突然変異を持つという２−ＨＧの新たな変異体の活性を有する変異型ＩＤＨ２に関連する。本発明は、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ、或いはそれを含む医薬組成物の変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療する薬物の調製における用途を提供し、ここで、前記癌は、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、悪性リンパ腫、肝臓、腎臓、膀胱、前列腺、乳腺及び膵臓の癌及び肉腫、並びに、皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性または再発性の固形腫瘍、白血病などから選ばれる。具体的な実施態様において、治療する癌は、膠芽細胞腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色素腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌又は血管免疫芽球性リンパ腫である。より具体的な実施態様において、治療する癌は、膠芽細胞腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色素腫瘍、軟骨肉腫、又は血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。幾つかの実施態様において、本発明は、変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療する方法に関し、その方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物やプロドラッグ、又はそれを含む医薬組成物をニーズがある患者に治療有効量で投与し、ここで、前記癌は、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、悪性リンパ腫、肝臓、腎臓、膀胱、前列腺、乳腺及び膵臓の癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性または再発性の固形腫瘍、白血病などから選ばれる。
【００２９】
用語の説明
本明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、断りがない限り、次の意味を有する。
本発明にかかる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本発明にかかる「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基が好ましく、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基がさらに好ましく、具体例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は任意の結合可能な結合点にあってもよい。本発明にかかる「ハロアルキル基」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。本発明にかかる「ヒドロキシアルキル基」とは、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。本発明にかかる「炭素環基」とは、非芳香族の単環式、二環式または三環式炭化水素系を意味する。炭素環基は、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル基）と部分飽和環系を含む。
本発明にかかる「シクロアルキル基」は、３〜１２個の炭素原子を含む飽和した単環式、二環式、三環式又は多環式炭化水素基を含む。いずれかの環原子は、置換されてもよい（例えば、１つ又は複数の置換基で置換されてもよい）。シクロアルキル基部分の具体例は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、アダマンチル基及びノルボルニル基を含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「アルコキシ基」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。
本発明にかかる「アルキルアミノ基」とは、−ＮＨ−アルキル基又は−Ｎ−（アルキル基）（アルキル基）を意味する。
本発明にかかる「アルキルアシル基」とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を意味する。
本発明にかかる「アミノアシル基」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、用語「アルキルアミノアシル基」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル基）（アルキル基）を意味する。
本発明にかかる「複素環基」とは、単環であると１〜３個のヘテロ原子があり、二環であると１〜６個のヘテロ原子があり、或いは、三環であると１〜９個のヘテロ原子がある非芳香族の３〜１０員の単環、８〜１２員の二環又は１１〜１４員の三環系を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳ（又は酸化型、例えば、Ｎ+−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２）から選ばれる。ヘテロ原子は、任意に複素環基の置換基の結合点として選択される。複素環基の具体例は、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピロリニル基、ピリミジニル基及びピロリジニル基を含むが、これらに限定されない。複素環基は、完全飽和環系と部分飽和環系を含む。
本発明にかかる「アルコキシ基」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の具体例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、任意に置換されていても非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は、任意の結合可能な結合点にあってもよい。
本発明にかかる「アリール基」とは、単環又は縮合多環を含んでいてもよい芳香族系を意味し、６〜１８個の炭素原子、好ましくは、約６〜１４個の炭素原子を含む単環又は縮合二環を含む芳香族系であることが好ましい。好適なアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、インダニル基を含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアリール基を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎである。好適なヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジニル基、キナゾリノニル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ピロリル基、イミダゾリジノニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾール基、トリアゾリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「Ｃ３−Ｃ８複素環基」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む置換又は非置換の飽和、部分飽和及び完全不飽和の環形成原子数が３、４、５、６、７又は８の複素環基を意味し、例えば、Ｃ３−８含窒素複素環基、Ｃ３−８含窒素酸素複素環基、Ｃ３−８含窒素硫黄複素環基及びＣ３−８ジアザ複素環基とは、置換又は非置換の飽和、部分飽和及び完全不飽和の環形成原子数が３、４、５、６、７又は８の含窒素複素環基、含窒素酸素複素環基、含窒素硫黄複素環基、及びジアザ複素環基を意味する。
本発明にかかる「Ｃ３−１０ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環形成原子数が３、４、５、６、７、８、９又は１０のヘテロアリール基を意味する。同様に、Ｃ３−６ヘテロアリール基とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環形成原子数が３、４、５又は６のヘテロアリール基を意味する。
【００３０】
本発明に係る化合物は、複数の不斉中心を含むため、単一の鏡像異性体、鏡像異性体、単一の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、及び単一のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明にかかる「異性体」は、例えば、互変異性体、シス−トランス異性体、鏡像異性体、配座異性体の形態を含む。従って、本発明に係る化合物の単一の立体異性体及び鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。他に断らない限り、本発明に係る化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。「任意に置換され」とは、例えば、アルキル基、Ｏ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、炭素環基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノメルカプトアルキル基のような基は、非置換であってもよく、又は前記基は、一般式（Ｉ）で定義される置換基の１つ又は複数により置換されてもよく、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数により置換されてもよい。
本発明にかかる「溶媒和物」とは、一般的な意味で、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒（例えば、水）の組み合わせによって形成された複合体を指す。溶媒とは、当業者によって既知または容易に決定可能な溶媒を指す。水の場合には、溶媒和物は、一般的に、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などの水和物と呼ばれる。
本発明にかかる「プロドラッグ」とは、生体中の生理学的条件で、酵素、胃酸などと反応して式（Ｉ）で表される化合物へ変換する化合物を指し、即ち、酵素の酸化、還元、加水分解などにより式（Ｉ）で表される化合物へ変換する化合物及び/又は胃酸などの加水分解反応などにより式（Ｉ）で表される化合物へ変換する化合物などである。
本発明にかかる「医薬組成物」とは、いずれかの本明細書に記載の化合物を指し、対応する異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はその化学的保護形態、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体を含む混合物である。医薬用組成物は、生体への化合物の投与を促進することを目的とする。前記組成物は、一般的に、１つ又は複数のキナーゼが媒介した疾患の治療及び/又は予防の薬物を調製することに用いられる。
本発明にかかる「薬学的に許容される担体」とは、生体に対して有意な刺激を引き起こさず、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことがない担体を意味し、全ての溶媒、希釈剤又は他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、湿潤剤などを含む。いずれかの本発明に係る化合物と相溶しない一般的な担体媒体を除く。薬学的に許容される担体とすることができる幾つかの具体例は、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのような澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチンなどを含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「賦形剤」とは、医薬用組成物に加えて化合物の投与を促進する不活性物質である。賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、複数種の糖類、及び複数種類のタイプの澱粉、セルロースの誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含むことができる。
本発明にかかる「新たな変異体の活性」とは、野生型タンパク質には有意な程度で持たない又は現れない新たなタンパク質活性を意味する。例えば、ＩＤＨ２の突然変異形態に関連する新たな変異体の活性は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（即ち、２−ＨＧ、特に、Ｒ−２−ＨＧ）に還元する能力である。野生型ＩＤＨ２は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（即ち、２−ＨＧ、特に、Ｒ−２−ＨＧ）に還元する能力を持たなく、又は、それは確かに当該能力を持つと、有意な量（即ち、有害または病気を引き起こす）の２−ＨＧを産生しない生じない。
本発明にかかる「変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療する」とは、ＩＤＨ２突然変異、例えば、残基Ｒ１４０又は１７２の箇所において突然変異を持つ癌を改善させ、癌の増殖、進行及び/又は転移を阻害し、又は、癌のリスクを減らし、主に、ニーズがあるヒト又は動物に治療及び/又は予防のための有效量の本発明に係る化合物を投与することにより、治療された生体内の癌の増殖、進行又は広がりを阻害、減速、または逆転し、癌を改善させ、又は、病気のリスクを減らす。前記腫瘍は、例えば、膀胱癌、乳腺癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含み）、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前列腺癌、及び皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含み）を含む癌；例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍；例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍；例えば、急性・慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血腫瘍；例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む中枢・末梢神経系腫瘍；並びに、例えば、黒色腫、精上皮腫、胎児性奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍、を含む。
本発明にかかる「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の塩を意味し、その塩は、哺乳動物類の体内に使用する際に安全性及び有効性があり、且つふさわしい生物学的活性を持つ。
本発明に係る化合物中の「水素」、「炭素」は、それらの全ての同位体を含む。同位体は同一原子番号を持つものの質量数が異なる原子を含むと理解すべきであり、例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体には、１３Ｃ及び１４Ｃを含み、酸素の同位体には、１６Ｏ及び１８Ｏを含むなど。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ヒト急性骨髄性白血病ＮＯＤ/ＳＣＩＤ動物モデルにおけるＡＭ７５７７細胞の播種後の経時的な各群マウスの生存率であり、ここで、横座標は、細胞播種後の時間（日）であり、縦座標は、生存率（％）であり、対照群（
【化１１】
2019520410.tif 000016
）、実施例２２Ｂにおける１５ｍｇ/ｋｇ及び４５ｍｇ/ｋｇ群（
【化１２】
2019520410.tif 000017
）並びにＡＧ−２２１における１５ｍｇ/ｋｇ及び４５ｍｇ/ｋｇ群（
【化１３】
2019520410.tif 000018
）を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、代表的な実施例は、本発明をさらによく説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。以下、実施例で用いられる材料は、特に断らない限り、いずれも市販として購入されているものである。
【実施例】
【００３３】
実施例１  ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化１４】
2019520410.tif 000019
ステップ１  メチル６−（トリフルオロメチル）ピコリネートの調製
【化１５】
2019520410.tif 000020
６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（２５ｇ，１３０.８ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのメタノールに溶解させ、塩化チオニル（２３.３ｇ，１９６.２ｍｍｏｌ）を滴下した後、加熱還流して１２ｈ反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。
ステップ２  ６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【化１６】
2019520410.tif 000021
ビウレット（１３ｇ，１２６.３ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、水素化ナトリウム（４２ｇ，１０５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、５０℃に加熱して１ｈ撹拌した。メチル６−（トリフルオロメチル）ピコリネート（２１.６ｇ，１０５.３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱して１６ｈ反応させた。反応液を水に注ぎ、濃塩酸でｐＨを調整し、ろ過し、ケーキを加熱乾燥し、表題化合物を得た。
ステップ３２，４−ジクロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンの調製
【化１７】
2019520410.tif 000022
６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３５ｇ，１３５.６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの塩化ホスホリルに溶解させ、五塩化リン（１００ｇ，５４２.３ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃に加熱して１２ｈ反応させた。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。
ステップ４４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化１８】
2019520410.tif 000023
２，４−ジクロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（７ｇ，２３.７２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−アミン（４.２ｇ，２６.１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３.８ｇ，３５.６ｍｍｏｌ）を加え、７２ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
ステップ５４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化１９】
2019520410.tif 000024
４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４，４−ジフルオロピペリジン（１５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８０（ｓ，１Ｈ），８.５９−８.７０（ｍ，３Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），８.１１−８.１３（ｍ，１Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），４.０１−４.１１（ｍ，４Ｈ），２.１５（ｓ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５０６.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００３４】
実施例２ ４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２０】
2019520410.tif 000025
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３，３−ジフルオロピペリジン（１５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.６９−１０.７１（ｍ，１Ｈ），８.５８−８.６８（ｍ，３Ｈ），８.３０−８.３５（ｍ，１Ｈ），８.１１−８.１３（ｍ，１Ｈ），７.８９−７.９８（ｍ，１Ｈ），４.１９−４.３３（ｍ，１.５Ｈ），３.６３（ｓ，１Ｈ），３.３１−３.４９（ｍ，１.５Ｈ），１.８６−１.９５（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.５６（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５０６.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００３５】
実施例３ ４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２１】
2019520410.tif 000026
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３−ヒドロキシピペリジン（１２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８４（ｓ，１Ｈ），８.５９−８.７１（ｍ，３Ｈ），８.３１−８.３４（ｍ，１Ｈ），８.１１−８.１３（ｍ，１Ｈ），７.８３−７.９０（ｍ，１Ｈ），４.２２−４.３６（ｍ，２Ｈ），３.９５−４.０６（ｍ，２Ｈ），２.１８−２.２２（ｍ，２Ｈ），１.８３（ｓ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８６.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００３６】
実施例４  ４−モルホリニル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２２】
2019520410.tif 000027
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、モルホリン（１０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７４（ｓ，１Ｈ），８.５６−８.６７（ｍ，３Ｈ），８.２７−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１０（ｍ，１Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ），３.７４−３.９６（ｍ，８Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７２.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００３７】
実施例５  ４−（ピペラジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２３】
2019520410.tif 000028
ステップ１  ４−（ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化２４】
2019520410.tif 000029
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ２  ４−（ピペラジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化２５】
2019520410.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン（４５ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１２ｈ撹拌した。反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７２（ｂｒ，１Ｈ），８.５４−８.６６（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.１０（ｍ，１Ｈ），７.８８−７.８９（ｍ，１Ｈ），３.７８−３.８９（ｍ，４Ｈ），２.８０（ｓ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７１.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００３８】
実施例６  ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２６】
2019520410.tif 000031
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ−メチルピペラジン（１２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７５（ｓ，１Ｈ），８.５９−８.７０（ｍ，３Ｈ），８.３０−８.３３（ｍ，１Ｈ），８.１２−８.１３（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９３（ｍ，１Ｈ），３.９０−４.００（ｍ，４Ｈ），２.４８（ｓ，４Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８５.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００３９】
実施例７  ４−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２７】
2019520410.tif 000032
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３−トリフルオロメチルピペリジン（１８ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７６（ｓ，１Ｈ），８.５２−８.６４（ｍ，３Ｈ），８.２６−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.８６−７.８７（ｍ，１Ｈ），４.４８−４.９２（ｍ，２Ｈ），３.１１−３.２４（ｍ，２Ｈ），２.６１（ｓ，１Ｈ），２.０１−２.０２（ｍ，１Ｈ），１.８３−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.５７−１.６５（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５３８.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００４０】
実施例８  ４−（１，２，４−ジチアン−１，１−ジオキソ−４−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２８】
2019520410.tif 000033
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、タウルルタム（１６ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.９４（ｓ，１Ｈ），８.５９−８.７４（ｍ，３Ｈ），８.３１−８.３４（ｍ，１Ｈ），８.１２−８.１４（ｍ，１Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），７.６０−７.６８（ｍ，１Ｈ），５.２０−５.３１（ｍ，２Ｈ），４.３７−４.４７（ｍ，２Ｈ），３.２９（ｓ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５２１.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００４１】
実施例９  ４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２９】
2019520410.tif 000034
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン（１２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７０（ｂｒ，１Ｈ），８.５５−８.６６（ｍ，３Ｈ），８.２６−８.３３（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.８５−７.９６（ｍ，１Ｈ），４.９７−４.９８（ｍ，１Ｈ），４.１６−４.４９（ｍ，２Ｈ），３.２６−３.６０（ｍ，３Ｈ），１.８３−１.９２（ｍ，２Ｈ），１.５１−１.５４（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８６.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００４２】
実施例１０  ４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化３０】
2019520410.tif 000035
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン（１２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７０（ｂｒ，１Ｈ），８.５５−８.６６（ｍ，３Ｈ），８.２６−８.３３（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.８５−７.９６（ｍ，１Ｈ），４.９７−４.９８（ｍ，１Ｈ），４.１６−４.４９（ｍ，２Ｈ），３.２６−３.６０（ｍ，３Ｈ），１.８３−１.９２（ｍ，２Ｈ），１.５１−１.５４（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８６.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００４３】
実施例１１  ４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化３１】
2019520410.tif 000036
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３−フルオロピペリジン（１２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７６（ｓ，１Ｈ），８.５７−８.６８（ｍ，３Ｈ），８.２８−８.３３（ｍ，１Ｈ），８.１０−８.１２（ｍ，１Ｈ），７.８７−７.８９（ｍ，１Ｈ），４.２３−４.９９（ｍ，３Ｈ），３.５４−３.８９（ｍ，２Ｈ），１.６７−１.９８（ｍ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８８.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００４４】
実施例１２  ４−（３−シアノピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化３２】
2019520410.tif 000037
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３−シアノピペリジン（１３ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８１（ｓ，１Ｈ），８.５７−８.６８（ｍ，３Ｈ），８.２８−８.３９（ｍ，１Ｈ），８.０９−８.１２（ｍ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），３.７７−４.３７（ｍ，４Ｈ），３.２３（ｓ，１Ｈ），２.００（ｓ，２Ｈ），１.７２（ｓ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４９５.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００４５】
実施例１３  ４−（ピペリジン−２−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化３３】
2019520410.tif 000038
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解させ、ピペリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２１ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（７ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して１２ｈ反応させた。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７０（ｓ，１Ｈ），８.５５−８.６８（ｍ，３Ｈ），８.２７−８.３２（ｍ，１Ｈ），８.０９−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.８６−７.８７（ｍ，１Ｈ），３.８７−３.９６（ｍ，３Ｈ），１.６３−１.６９（ｍ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７０.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００４６】
実施例１４  ４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化３４】
2019520410.tif 000039
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル−（１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ピペリジル）カルバメートの調製
【化３５】
2019520410.tif 000040
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ピペリジン−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液を濃縮乾固させ表題化合物を得た。
ステップ２  ４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化３６】
2019520410.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ピペリジル）カルバメート（４５ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、１２ｈ室温で撹拌した。反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７５−１０.８１（ｍ，１Ｈ），８.５６−８.７６（ｍ，２Ｈ），７.８６−８.３３（ｍ，４Ｈ），４.１１−４.６２（ｍ，２Ｈ），３.５７−３.７６（ｍ，２Ｈ），３.３５（ｓ，１Ｈ），２.０６（ｓ，１Ｈ），１.６４−１.８５（ｍ，３Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８５.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００４７】
実施例１５  ４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化３７】
2019520410.tif 000042
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３，３−ジフルオロピロリジン（１３ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.９０（ｓ，１Ｈ），８.５８−８.７４（ｍ，３Ｈ），８.３０−８.３５（ｍ，１Ｈ），８.１３−８.１５（ｍ，１Ｈ），８.００−８.０１（ｍ，１Ｈ），４.０５−４.１８（ｍ，２Ｈ），３.８９−３.９８（ｍ，２Ｈ），２.６１−２.６７（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４９２.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００４８】
実施例１６  ４−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化３８】
2019520410.tif 000043
ステップ１  ３，４−ジヒドロキシピペリジンの調製
【化３９】
2019520410.tif 000044
７−オキサ−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、１２ｈ室温で撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ２１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオールの調製
【化４０】
2019520410.tif 000045
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３，４−ジヒドロキシピペリジン（１４ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７０（ｂｒ，１Ｈ），８.５５−８.６６（ｍ，３Ｈ），８.２７−８.３２（ｍ，１Ｈ），８.０９−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.８６−７.９２（ｍ，１Ｈ），４.９３−５.０３（ｍ，２Ｈ），４.２０−４.３７（ｍ，２Ｈ），３.４５−３.５５（ｍ，２Ｈ），１.９４−１.９８（ｍ，１Ｈ），１.４４−１.４８（ｍ，１Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５０２.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００４９】
実施例１７ ４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４１】
2019520410.tif 000046
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７０（ｓ，１Ｈ），８.５３−８.７１（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０６−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），５.１０（ｂｒ，１Ｈ），４.４２−４.４３（ｍ，１Ｈ），３.５５−３.８４（ｍ，４Ｈ），１.９４−２.１０（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７２.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００５０】
実施例１８  ４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４２】
2019520410.tif 000047
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７０（ｓ，１Ｈ），８.５３−８.７１（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０６−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），５.１０（ｂｒ，１Ｈ），４.４２−４.４３（ｍ，１Ｈ），３.５５−３.８４（ｍ，４Ｈ），１.９４−２.１０（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７２.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００５１】
実施例１９  ４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４３】
2019520410.tif 000048
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４−フルオロピペリジン（１２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７１（ｓ，１Ｈ），８.５４−８.６６（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.８７−７.８９（ｍ，１Ｈ），４.９０−５.０６（ｍ，１Ｈ），３.９３−４.０３（ｍ，４Ｈ），１.８３−２.０７（ｍ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８８.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００５２】
実施例２０  ４−（３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４４】
2019520410.tif 000049
ステップ１  ３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジンの調製
【化４５】
2019520410.tif 000050
３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１２ｈ撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ２  ４−（３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化４６】
2019520410.tif 000051
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、実施例２０のステップ１で調製された３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン（１６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ８.６４−８.６７（ｍ，２Ｈ），８.５４−８.５６（ｍ，１Ｈ），８.２７−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.７８−７.８０（ｍ，１Ｈ），４.３７−５.１１（ｍ，３Ｈ），３.２８−３.５９（ｍ，２Ｈ），１.７５−１.９０（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５２０.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００５３】
実施例２１  ４−（４−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４７】
2019520410.tif 000052
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（２０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７４（ｓ，１Ｈ），８.５４−８.６７（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.８５−７.８８（ｍ，１Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），４.８７−４.９１（ｍ，１Ｈ），４.６２−４.６６（ｍ，１Ｈ），３.２５−３.３２（ｍ，２Ｈ），１.７３−１.８６（ｍ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５５４.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００５４】
実施例２２  ４−（３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４８】
2019520410.tif 000053
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３−トリフルオロメチルピロリジン−３−オール（１９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８１（ｓ，１Ｈ），８.５５−８.８１（ｍ，３Ｈ），８.２７−８.３２（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.８１−８.００（ｍ，１Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），３.７３−４.１１（ｍ，４Ｈ），２.１８−２.３８（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５４０.２[Ｍ+Ｈ]+。
実施例２２Ａ  （Ｒ）−４−（３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４９】
2019520410.tif 000054
実施例２２で調製された生成物である４−（３−トリフルオロメチル基−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６０ｍｇ）を３０ｍＬのメタノールに溶解させて分取による分離を行い、分取による分離方法は、装置：ＭＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ−１）、分取カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ，２５０×３０ｍｍＩ.Ｄ.，５μｍ.、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、勾配：Ｂ３０％、流速：６０ｍＬ/ｍｉｎ，、圧力：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、検出波長：２２０ｎｍ。分取により分離された後、最初の流出画分を４０℃の水浴中でロータリーエバポレータにより減圧濃縮乾固させ、表題化合物（１１５.４ｍｇ、保持時間が４.７６ｍｉｎ）を得、ｅｅ=９９.６％である。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ１０.８１（ｓ，１Ｈ），８.５５−８.８１（ｍ，３Ｈ），８.２７−８.３２（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.８１−８.００（ｍ，１Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），３.７３−４.１１（ｍ，４Ｈ），２.１８−２.３８（ｍ，２Ｈ），ＥＳ: ｍ/ｚ５４０.２[Ｍ+Ｈ]+.
実施例２２Ｂ  （Ｓ）−４−（３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５０】
2019520410.tif 000055
実施例２２で調製された生成物４−（３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６０ｍｇ）を３０ｍＬのメタノールに溶解させて分取による分離を行い、分取による分離方法は、装置：ＭＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ−１）、分取カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ，２５０×３０ｍｍＩ.Ｄ.，５μｍ.、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、勾配：Ｂ３０％、流速：６０ｍＬ/ｍｉｎ，、圧力：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、検出波長：２２０ｎｍ。分取により分離された後、最後の流出画分を４０℃の水浴中でロータリーエバポレータにより減圧濃縮乾固させ、表題化合物（１３５.０ｍｇ、保持時間が５.０９ｍｉｎ）を得、ｅｅ=９９.７％である。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ１０.８１（ｓ，１Ｈ），８.５５−８.８１（ｍ，３Ｈ），８.２７−８.３２（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.８１−８.００（ｍ，１Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），３.７３−４.１１（ｍ，４Ｈ），２.１８−２.３８（ｍ，２Ｈ），ＥＳ: ｍ/ｚ５４０.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００５５】
実施例２３  ４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５１】
2019520410.tif 000056
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−オール（１３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７９（ｓ，１Ｈ），８.５６−８.７０（ｍ，３Ｈ），８.２８−８.３３（ｍ，１Ｈ），８.０９−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.９７−８.０２（ｍ，１Ｈ），５.６８−５.７２（ｍ，１Ｈ），５.０６−５.２７（ｍ，１Ｈ），４.４３（ｓ，１Ｈ），３.７７−４.０７（ｍ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４９０.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００５６】
実施例２４  ４−（テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５２】
2019520410.tif 000057
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化５３】
2019520410.tif 000058
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ２  ４−（テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化５４】
2019520410.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４５ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、加入３ｍＬのトリフルオロ酢酸、１２ｈ室温で撹拌した。反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ１０.９８（ｓ，１Ｈ），９.１４（ｂｒ，１Ｈ），８.５４−９.１２（ｍ，３Ｈ），８.２８−８.３６（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１５（ｍ，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），５.１６−５.３１（ｍ，２Ｈ），４.０４−４.１５（ｍ，２Ｈ），３.３３−３.５１（ｍ，２Ｈ），１.８９（ｓ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７１.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００５７】
実施例２５  ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル−１−エン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５５】
2019520410.tif 000060
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解させ、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４.４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して１２ｈ反応させた。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ１０.６８（ｓ，１Ｈ），８.５４−８.７１（ｍ，３Ｈ），８.１５−８.２８（ｍ，１Ｈ），７.８２−８.１０（ｍ，１Ｈ），７.８５−７.８７（ｍ，１Ｈ），５.９３−６.０５（ｍ，１Ｈ），１.８５−２.３４（ｍ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５０３.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００５８】
実施例２６  ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５６】
2019520410.tif 000061
実施例２５で調製された４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル−１−エン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解させ、１０％のパラジウム炭素１０ｍｇを加え、常温常圧で２ｈ水素添加した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ１０.６８（ｓ，１Ｈ），８.５４−８.７１（ｍ，３Ｈ），８.１５−８.２８（ｍ，１Ｈ），７.８２−８.１０（ｍ，１Ｈ），７.８５−７.８７（ｍ，１Ｈ），２.６５−２.７３（ｍ，１Ｈ），１.６１−２.３０（ｍ，８Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５０５.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００５９】
実施例２７  ６−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−Ｎ４−（イソプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化５７】
2019520410.tif 000062
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、２−（アミノオキシ）プロパン塩酸塩（２−(ａｍｍｏｎｉｏｏｘｙ)ｐｒｏｐａｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ、１３６ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.２８（ｓ，１Ｈ），１０.８１（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｄ，２Ｈ），８.３３（ｔ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），４.２３−４.１５（ｄ，１Ｈ），１.２７（ｄ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４６０.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６０】
実施例２８  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５８】
2019520410.tif 000063
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５３ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.９５（ｓ，１Ｈ），１０.８１（ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ），８.５９（ｄ，２Ｈ），８.３３（ｔ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），１.３１（ｓ，９Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７４.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６１】
実施例２９  ４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５９】
2019520410.tif 000064
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、１，１−ジメチルヒドラジン塩酸塩（１１７.８ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８４（ｓ，１Ｈ），９.３５（ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｄ，２Ｈ），８.３２（ｔ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），２.６２（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４４５.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６２】
実施例３０  Ｎ２−モルホリニル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化６０】
2019520410.tif 000065
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、４−アミノモルホリン（１２４.４ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７９（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｓ，１Ｈ），８.８７（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｄ，２Ｈ），８.３５−８.３０（ｔ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｄ，１Ｈ），３.７２（ｍ，４Ｈ），２.８９（ｓ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８７.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６３】
実施例３１  １−（エチル（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化６１】
2019520410.tif 000066
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、１−エチルアミノ−２−メチルイソプロパノール（１４２.７ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７８（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｄ，２Ｈ），８.３２（ｔ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），４.５９（ｓ，１Ｈ），３.８０−３.７４（ｍ，４Ｈ），１.１７−１.１５（ｍ，９Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５０２.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６４】
実施例３２  １−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル））アゼチジン−３−オール
【化６２】
2019520410.tif 000067
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１３３.６ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７９（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｄ，１Ｈ），８.６１（ｄ，１Ｈ），８.５６（ｄ，１Ｈ），８.３１（ｔ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），７.９２（ｄ，１Ｈ），５.８８−５.８７（ｍ，１Ｈ），４.６７−４.６４（ｍ，１Ｈ），４.４８−４.４１（ｍ，２Ｈ），３.９８−３.９５（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４５８.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６５】
実施例３３  ３−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル））アゼチジン−３−オール
【化６３】
2019520410.tif 000068
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、３−メチル-−３−アゼチジノール塩酸塩（１５０.７ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７７（ｓ，１Ｈ），８.７４（ｓ，１Ｈ），８.６１（ｄ，１Ｈ），８.５６（ｄ，１Ｈ），８.３１（ｔ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），５.８０（ｓ，１Ｈ）４.１５−４.０５（ｍ，４Ｈ），１.４９（ｓ，３Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７２.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６６】
実施例３４  ３−トリフルオロメチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル））アゼチジン−３−オール
【化６４】
2019520410.tif 000069
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、３−トリフルオロメチル基−３−アゼチジノール塩酸塩（１４３ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８９（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｄ，２Ｈ），８.５８（ｄ，１Ｈ），８.３３（ｔ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），４.５０（ｄ，２Ｈ），４.２７（ｄ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５２６.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６７】
実施例３５  ４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化６５】
2019520410.tif 000070
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１５８ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８９（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｄ，２Ｈ），８.５８（ｄ，１Ｈ），８.３４（ｔ，１Ｈ），８.１３（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｄ，１Ｈ），４.２６（ｄ，２Ｈ），４.１２（ｄ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７８.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６８】
実施例３６  （３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３,４−ジオール
【化６６】
2019520410.tif 000071
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３,４−ジオール（１２６ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８９（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｄ，２Ｈ），８.５７（ｄ，１Ｈ），８.３１（ｔ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｄ，１Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），３.５５−３.３８（ｍ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８８.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００６９】
実施例３７ （Ｒ）−２−（１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）イソプロピル−２−オール
【化６７】
2019520410.tif 000072
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、Ｄ−プロリンメチル塩酸塩（２０１.２ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより中間体（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｄ−プロリンメチルを得た。
中間体（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｄ−プロリンメチル（２５７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、０℃まで降温し、次いで、濃度が１Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液３ｍＬを加え、１ｈ撹拌し、室温まで昇温した後、１ｈ撹拌し、反応液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８９（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｄ，２Ｈ），８.５８（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｔ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｄ，１Ｈ），４.６９（ｓ，１Ｈ），３.３１−３.３２（ｍ，２Ｈ），３.１１（ｔ，１Ｈ），１.６４−１.５８（ｍ，４Ｈ），１.３３（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５１４.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００７０】
実施例３８  ４−（トリフルオロメチル）−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【化６８】
2019520410.tif 000073
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（２５０ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８９（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｄ，２Ｈ），８.５８（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｔ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｄ，１Ｈ），７.５９（ｓ，１Ｈ），３.３１−３.２６（ｍ，４Ｈ），１.８６−１.７０（ｍ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５５４.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７１】
実施例３９  ２−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ブチン−２−オール
【化６９】
2019520410.tif 000074
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１.０ｇ、２.３７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、２−メチル−３−ブチン−２−オール（２４０ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７５ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４５ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６８ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を順次に加え、アルゴン雰囲気下で４０℃に昇温して５ｈ反応させ、室温まで冷却し、反応液に３０ｍＬの水を注ぎて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.４４（ｓ，１Ｈ），８.７１（ｄ，１Ｈ），８.６５（ｄ，１Ｈ），８.３７（ｔ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），５.８６（ｓ，１Ｈ），１.５４（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４６９.０[Ｍ+Ｈ]+。
【００７２】
実施例４０  ２−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ブテン−２−オール
【化７０】
2019520410.tif 000075
実施例３９で得られた化合物２−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ブチン−２−オール（４６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ/ＣａＣＯ３１００ｍｇを加え、水素ガスで３回置換し、室温で２ｈさせた。反応液を砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.３５（ｓ，１Ｈ），８.８３（ｄ，１Ｈ），８.６８（ｄ，１Ｈ），８.３５（ｔ，１Ｈ），８.１８（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ），６.６６（ｄ，１Ｈ），４.３５（ｓ，１Ｈ），１.４８（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７１.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７３】
実施例４１  ２−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ブタン−２−オール
【化７１】
2019520410.tif 000076
実施例３９で得られた化合物２−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミン）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ブチン−２−オール（４１０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに加えた後、１０％Ｐｄ/Ｃ（９４ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩反応させ、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.２４（ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），８.７３（ｄ，１Ｈ），８.６２（ｄ，１Ｈ），８.３６（ｔ，１Ｈ），８.１７（ｄ，１Ｈ），７.９６（ｄ，１Ｈ），４.３５（ｓ，１Ｈ），２.９６（ｔ，２Ｈ），１.９６（ｔ，２Ｈ），１.１９（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７３.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７４】
実施例４２  ４−イソプロポキシ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化７２】
2019520410.tif 000077
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、撹拌して溶解させ、溶液１を調製した。他の反応容器にイソプロパノール（９１ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）と５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで降温し、６０％のＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、調製された溶液１を徐々に滴下し、０℃で１ｈ反応させ、室温で１ｈ反応させ、反応終了後、１ｇの砕氷を徐々に加えて反応をクエンチし、反応液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.２１（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｔ，３Ｈ），８.３５（ｔ，１Ｈ），８.１５（ｄ，１Ｈ），７.９７（ｄ，１Ｈ），５.４６−５.３８（ｍ，１Ｈ），１.１４（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４４５.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７５】
実施例４３  ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化７３】
2019520410.tif 000078
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、撹拌して溶解させ、溶液１を調製した。他の反応容器にトリフルオロエタノール（１５０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）と５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで降温し、６０％のＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、調製された溶液１を徐々に滴下し、０℃で１ｈ反応させ、室温で１ｈ反応させ、反応終了後、１ｇの砕氷を徐々に加えて反応をクエンチし、反応液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.４１（ｓ，１Ｈ），８.７８（ｄ，２Ｈ），８.６６（ｄ，１Ｈ），８.３７（ｔ，１Ｈ），８.１８（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），５.２８−５.２３（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８５.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７６】
実施例４４  ４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−６−（（１，１，１−トリフルオロイソプロピル−２−イル）オキシ）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化７４】
2019520410.tif 000079
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加え，撹拌して溶解させ、溶液１を調製した。他の反応容器にトリフルオロイソプロパノール（１７１ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）と５ｍＬのテトラヒドロフランを加え，０℃まで降温し、６０％のＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）少しずつ加えた後，１０ｍｉｎ撹拌し、その後、調製された溶液１を徐々に滴下し、０℃で１ｈ反応させ、室温で１ｈ反応させ、反応終了後、１ｇの砕氷を徐々に加えて反応をクエンチし、反応液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.４１（ｓ，１Ｈ），８.７８（ｄ，２Ｈ），８.６６（ｄ，１Ｈ），８.３７（ｔ，１Ｈ），８.１８（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），５.７７−５.８１（ｍ，１Ｈ），１.４８（ｄ，３Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４９９.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７７】
実施例４５  ４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化７５】
2019520410.tif 000080
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、撹拌して溶解させ、溶液１を調製した。他の反応容器にペンタフルオロプロパノール（２２５ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）と５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで降温し、６０％のＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後，１０ｍｉｎ撹拌し、その後、調製された溶液１を徐々に滴下し、０℃で１ｈ反応させ、室温で１ｈ反応させ、反応終了後、１ｇの砕氷を徐々に加えて反応をクエンチし、反応液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １１.４１（ｓ，１Ｈ），８.７８（ｄ，２Ｈ），８.６５（ｄ，１Ｈ），８.３６（ｔ，１Ｈ），８.１８（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），５.２２−５.１６（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５３５.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７８】
実施例４６  ４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化７６】
2019520410.tif 000081
将実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解させ、２−ピロリドン（８.５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して１２ｈ反応させた。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８２（ｓ，１Ｈ），８.５１−８.６５（ｍ，３Ｈ），８.２７−８.３２（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.９５−８.００（ｍ，１Ｈ），３.７０−３.８５（ｍ，２Ｈ），２.２５−２.４１（ｍ，２Ｈ），１.８６−２.０１（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７０.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００７９】
実施例４７  ４−（２−（２−プロピル−２−オール）アジリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化７７】
2019520410.tif 000082
ステップ１ ２−（１−トリフェニルメチルアジリジン−２−イル）プロパン−２−オールの調製
【化７８】
2019520410.tif 000083
１−トリフェニルメチルアジリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１.４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、メチルリチウム（２.９１ｍＬ，２.９１ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ/ＬｉｎＴＨＦ）を加え、室温で１２ｈ撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ２ ２−（アジリジン−２−イル）プロパン−２−オールの調製
【化７９】
2019520410.tif 000084
２−（１−トリフェニルメチルアジリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１２ｈ撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ３ ４−（２−（２−プロピル−２−オール）アジリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化８０】
2019520410.tif 000085
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２−（アジリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７１（ｂｒ，１Ｈ），８.５３−８.７５（ｍ，３Ｈ），８.２３−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９５（ｍ，１Ｈ），４.５８（ｓ，１Ｈ），４.０７−４.２３（ｍ，３Ｈ），１.１８（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８６.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００８０】
実施例４８  ４−（３−（２−プロピル−２−オール）アゼチジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化８１】
2019520410.tif 000086
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（１４ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.６３（ｂｒ，１Ｈ），８.５３−８.７３（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０６−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.９３−７.９４（ｍ，１Ｈ），４.６２（ｓ，１Ｈ），４.０９−４.１５（ｍ，４Ｈ），２.６９−２.７９（ｍ，１Ｈ），１.０９（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５００.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００８１】
実施例４９  ４−（２−（２−プロピル−２−オール）アゼチジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化８２】
2019520410.tif 000087
ステップ１  ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化８３】
2019520410.tif 000088
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２.３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、メチルリチウム（４.６６ｍＬ，４.６６ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ/Ｌ ｉｎ ＴＨＦ）を加え、室温で１２ｈ撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ２  ２−（アゼチジン−２−イル）プロパン−２−オールの調製
【化８４】
2019520410.tif 000089
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１２ｈ撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ３  ４−（２−（２−プロピル−２−オール）アゼチジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化８５】
2019520410.tif 000090
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２−（アゼチジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.６２（ｂｒ，１Ｈ），８.５３−８.７４（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９５（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｓ，１Ｈ），４.０５−４.２５（ｍ，３Ｈ），２.０１−２.３０（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｓ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５００.２[Ｍ+Ｈ]+。
【００８２】
実施例５０  ４−（ピペリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化８６】
2019520410.tif 000091
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ピペリジン（１０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.５８（ｂｒ，１Ｈ），８.５４−８.７２（ｍ，３Ｈ），８.２６−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.０９（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９４（ｍ，１Ｈ），３.６９−３.９３（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.７０（ｍ，６Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４７０.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００８３】
実施例５１  ４−（（Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化８７】
2019520410.tif 000092
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（Ｓ）−３−シアノピロリジン（１１.５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７１（ｓ，１Ｈ），８.５２−８.６９（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３１（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９６（ｍ，１Ｈ），４.１２−４.１５（ｍ，１Ｈ），３.５８−３.８９（ｍ，４Ｈ），１.９１−２.０９（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８１.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００８４】
実施例５２  ４−（（Ｒ）−３−シアノピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化８８】
2019520410.tif 000093
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（Ｒ）−３−シアノピロリジン（１１.５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７１（ｓ，１Ｈ），８.５２−８.６９（ｍ，３Ｈ），８.２５−８.３１（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９６（ｍ，１Ｈ），４.１２−４.１５（ｍ，１Ｈ），３.５８−３.８９（ｍ，４Ｈ），１.９１−２.０９（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４８１.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００８５】
実施例５３  ４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−シアノピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化８９】
2019520410.tif 000094
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−シアノピロリジン（１３.４ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.７５（ｓ，１Ｈ），８.５５−８.７５（ｍ，３Ｈ），８.２３−８.３５（ｍ，１Ｈ），８.１０−８.１１（ｍ，１Ｈ），７.９７−８.００（ｍ，１Ｈ），５.４０−５.５３（ｍ，１Ｈ），５.０７−５.３０（ｍ，１Ｈ），４.３２（ｓ，１Ｈ），３.６５−３.９７（ｍ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４９７.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００８６】
実施例５４  ４−（３−ヒドロキシ−３−シアノピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化９０】
2019520410.tif 000095
ステップ１  ３−ヒドロキシ−３−シアノピロリジンの調製
【化９１】
2019520410.tif 000096
３−ヒドロキシ−３−シアノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０.９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、加入５ｍＬのトリフルオロ酢酸、１２ｈ室温で撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
ステップ２  ４−（３−ヒドロキシ基−３−シアノピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
【化９２】
2019520410.tif 000097
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３−ヒドロキシ−３−シアノピロリジン（１３.４ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。反応液をろ過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.６０（ｓ，１Ｈ），８.５３−８.８３（ｍ，３Ｈ），８.２１−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.０７−８.１３（ｍ，１Ｈ），７.７６−８.０１（ｍ，１Ｈ），６.５５（ｓ，１Ｈ），３.７７−４.２１（ｍ，４Ｈ），２.１２−２.３９（ｍ，２Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ４９７.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００８７】
実施例５５  ４−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化９３】
2019520410.tif 000098
実施例１のステップ４で調製された４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン塩酸塩（２１９ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させ、１６ｈ反応させ、降温し、反応液を吸引ろ過し、濾液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）: δ １０.８８（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｄ，２Ｈ），８.５７（ｄ，１Ｈ），８.３１（ｔ，１Ｈ），８.１０（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｄ，１Ｈ），３.８５−３.６１（ｍ，４Ｈ）. ＥＳ: ｍ/ｚ５２８.１[Ｍ+Ｈ]+。
【００８８】
実験例１    化合物のｉｎｖｉｔｒｏにおける酵素阻害活性の評価
１. 実験材料
対照化合物は、ＷＯ２０１３/１０２４３１に開示された化合物４０９（明細書の第１３４頁を参照）、化学名称が２−ｍｅｔｈｙｌ−ｌ−（４−（６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−６−（２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）−１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎ−２ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌ（ＡＧ−２２１）、ＷＯ２０１３/１０２４３１に記載の方法を参照して調製し、核磁気共鳴スペクトル及び質量分析による同定を行った。
化合物：以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭに調製した後、順次に１０μＭ、３.３３μＭ、１.１１μＭ、３７０.３７ｎＭ、１２３.４６ｎＭ、４１.１５ｎＭ、１３.７２ｎＭ、４.５７ｎＭ、１.５２ｎＭ、０.５１ｎＭに希釈した。
試薬：１×反応緩衝液（５０ｍＭＫＨ２ＰＯ４，１０％ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１５０ｍＭＮａＣｌ，０.０５％ＢＳＡ，２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール）、使用直前に調製され；ＩＤＨ２野生型酵素（ＩＤＨ２−ＷＴ）、ＢＰＳ社から購入、Ｃａｔ. Ｎｏ. ７１０７４−１；ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ変異型酵素（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）、ＢＰＳ社から購入、Ｃａｔ. Ｎｏ. ７１１００−１；ＮＡＤＰＨ、Ｓｉｇｍａ社から購入，Ｃａｔ. Ｎｏ. Ｎ５１３０；ＮＡＤＰ、Ｓｉｇｍａ社から購入、Ｃａｔ. Ｎｏ. Ｎ５７５５；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、米Ｓｉｇｍａ社から購入；α−ケトグルタル酸（α−ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ）、米Ｓｉｇｍａ社から購入、Ｃａｔ. Ｎｏ.Ｋ１８７５；イソクエン酸塩（Ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ）、米Ｓｉｇｍａ社から購入、Ｃａｔ. Ｎｏ. Ｉ１２５２；ジアホラーゼ（Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ）、ＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入、Ｃａｔ. Ｎｏ. ＬＳ００４３２７。
装置：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ３Ｍｕｌｔｉ−ＭｏｄｅＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＲｅａｄｅｒ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社から購入された。
【００８９】
２. 実験方法
２.１. 酵素反応系
ＩＤＨ２−ＷＴ反応系において、ＩＤＨ２−ＷＴ酵素の最終濃度は、０.０６ｎｇ/ｍｌであり、基質としてのイソクエン酸塩（Ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ）の最終濃度は、１５０μＭであり、補因子としてのＮＡＤＰの最終濃度は、２５μＭである。ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ反応系において、ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ酵素の最終濃度は０.３ｎｇ/ｍｌ、基質としてのα−ケトグルタル酸（α−ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ）の最終濃度は、４ｍＭであり、補因子としてのＮＡＤＰＨの最終濃度は、１５μＭである。
２.２. 酵素反応の操作手順
９６ウェルプレートでは、化合物群及びＤＭＳＯ対照群は、各ウェルにそれぞれ２×酵素（ＩＤＨ２−ＷＴ又はＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）と補因子（ＮＡＤＰ又はＮＡＤＰＨ）とを含む反応緩衝液を４０μＬずつ加え、酵素なしの対照群は、各ウェルに２×補因子（ＮＡＤＰ又はＮＡＤＰＨ）を含む反応緩衝液を４０μＬずつ加え；
化合物群は、各ウェルに４×被験化合物を含む反応緩衝液を２０μＬずつ加え、その化合物を１００％のＤＭＳＯで予め２００×原液として調製し、最終反応系において、ＤＭＳＯの濃度は、０.５％であり、ＤＭＳＯ対照群は、各ウェルにＤＭＳＯを含む反応緩衝液を２０μＬずつ加え、最終反応系において、ＤＭＳＯの濃度は、０.５％であり；
化合物、酵素及びその補因子を均一に混合した後、室温で１６ｈプレインキュベートし；
各ウェルにそれぞれ４×反応基質を含む反応緩衝液を２０μＬずつ加え、均一に混合した後、室温で１ｈ反応させた。
２.３. 反応停止の操作手順
３×反応停止液（反応緩衝液で調製し、ジアホラーゼ（Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ）の最終濃度が０.０１５ｍｇ/ｍＬ、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）の最終濃度が０.０３ｍＭ）を調製し、各ウェルの酵素反応系に３×反応停止液を４０μＬずつ加え、均一に混合した後、室温で１０ｍｉｎインキュベーションし；
各ウェルから混合物を４０μＬずつ吸い取って３８４ウェルプレートに分注し、２回吸い取り、ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＲｅａｄｅｒにセットして蛍光強度を読み取った（Ｅｘ/Ｅｍ= ５４４/５９０ｎｍ）。
【００９０】
２.４. データ処理の手順
２対のウェルの蛍光強度を読み取って平均値を算出し、活性率（Ａｃｔｉｖｉｔｙ％）を算出し、計算式は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ％ = （Ｍｅａｓｕｒｅｄｄａｔａ−Ｓｕｂｔｒａｃｔｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ） / （ＤＭＳＯＣｏｎｔｒｏｌ−Ｓｕｂｔｒａｃｔｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）×１００であり、ここで、Ｍｅａｓｕｒｅｄｄａｔａは、化合物のプレインキュベーションホールの蛍光強度であり、Ｓｕｂｔｒａｃｔｂａｃｋｇｒｏｕｎｄは、酵素なしの対照ウェルの蛍光強度であり、ＤＭＳＯＣｏｎｔｒｏｌは、ＤＭＳＯプレインキュベーションホールの蛍光強度である。データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍｖ５.０ｓｏｆｔｗａｒｅにより処理され、カーブフィッティングを行ってＩＣ５０を得た。実験データは表１に示された。
【表１】
2019520410.tif 000099
実験結果により、本発明に係る化合物のＩＣ５０は、ナノメートル（ｎＭ）レベルであり、一部の化合物のＩＣ５０値は、対照薬ＡＧ−２２１よりも優れ、特に、一部の化合物は、Ｒ１４０Ｑ変異体酵素に対する酵素活性が３倍以上向上できることが明らかになる。
【００９１】
実験例２  化合物のｉｎｖｉｔｒｏにおける細胞内活性評価
１. 実験材料
１.１被験化合物：以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭとして調製し、その後、順次に１０μＭ、３.３３μＭ、１.１１μＭ、３７０.３７ｎＭ、１２３.４６ｎＭ、４１.１５ｎＭ、１３.７２ｎＭ、４.５７ｎＭ、１.５２ｎＭに３倍希釈した。
１.２細胞：ヒト膠芽腫細胞株Ｕ８７−ＭＧ、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入され；
変異型ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）を過剰発現したＵ８７−ＭＧ細胞株は、南京金斯瑞生物科技有限公司が通常の分子生物学技術を用いて構築したものであり、かかる方法は、概略的には、
（１）野生型ＩＤＨ２をＬｅｎｔｉ−Ｐｕｒｏベクター（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ’ｓ  ＭＧＣ  ｌｉｂｒａｒｙ、Ｓｌｏｔ:ＩＲＡＵ−１１２−ｄ−１０; ＩＲＡＴ−１７−ｂ−７から購入）にサブクローニングし、点突然変異によりＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）突然変異体を取得し、トランスフェクショングレードのＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）を保有した組換えレンチウイルスベクターを調製するステップと、
（２）ウイルス力価を検出するステップと、
（３）構築された組換えレンチウイルスベクターを用いてＵ８７−ＭＧ宿主細胞を形質導入し、ピューロマイシンを用いて安定細胞をスクリーニングし、ｑＰＣＲ及びウエスタンブロットによりＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）の発現を確認するステップと、
（４）限界希釈法でモノクローナル抗体を取得し、ｑＰＣＲ、ウエスタンブロット、及びＬＣ−ＭＳによる２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）含有量により確認するステップと、を含む。
１.３試薬：ＭＥＭ培地、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入、
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入、
トリプシン、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入、
２−ヒドロキシグルタル酸（Ｄ−α−Ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ，２−ＨＧ）標準品、Ｓｉｇｍａ社から購入、Ｃａｔ. Ｎｏ. ＳＬＢＤ８９４６Ｖ、純度≧９５％、
フェナセチン標準品（内部標準/ＩＳ）：Ｓｉｇｍａ社から購入、純度≧９８％、
アセトニトリル/メタノール（クロマトグラフィー用試薬純度）Ｍｅｒｃｋ社から購入、
残りの試薬はいずれも市販される分析用試薬純度である。
１.４装置：ＡＢＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ４５００液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ）、島津製作所製超高速液体クロマトグラフィーシステム（ＬＣ−３０Ａ）、米国ＡＢ質量分析計システム（ＡＰＩ４５００）、エレクトロスプレーイオン源、及びＡｎａｌｙｓｔ１.６.２ワークステーションを配合しており、
Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  超純水装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｉｎｃ）、
ＴＡＲＧＩＮ  ＶＸ−ＩＩ  振盪器、
ＨＩＴＡＣＨＩ  ＣＦ１６ＲＸＩＩ  卓上型高速冷却遠心分離機、
Ｔｈｅｒｍｏ電動ピペット。
【００９２】
２. 実験方法
２.１細胞培養：
変異なしの対照群は、ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）をトランスフェクションしなかったＵ８７−ＭＧ細胞株を使用し、化合物群及びＤＭＳＯ対照群は、変異型ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）を過剰発現したＵ８７−ＭＧ細胞株[Ｕ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）]を使用した。
細胞復帰：細胞株Ｕ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）とＵ８７−ＭＧ細胞とを３７℃の水浴に溶解させ、その後、１５ｍＬの予熱された培地に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心し、培地を捨て、１５ｍＬの新鮮培地で細胞を再懸濁させ、培養用フラスコＴ７５に移し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータに置いて培養し、２４時間後、細胞を新しい培地と交換した。
細胞継代：上記復帰させた細胞をそれぞれ５０ｍＬの滅菌遠心チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心し、培地を捨て、均一に分散させた細胞をカワントし、１５ｍＬ  の新鮮培地に適切な細胞濃度を調整し、培養用フラスコＴ７５に加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータに置いて培養した。
２.２実験手順：
細胞は、培養皿内で高密度に増殖した後、トリプシン消化し、培地（ＭＥＭ+１０％ＦＢＳ）で再懸濁させ、カワントした。再懸濁させた細胞を、濃度を調整した後、９６ウェルプレートに播種し、１ウェル当たり５×１０３個の細胞である。播種後、細胞が培養容器壁に接着するまでに２４ｈ細胞培養し、培地を吸い出し、勾配濃度化合物が含まれる培地を加え、各ウェルに１００μＬずつ、７２ｈ培養し続け、細胞培養上清２０μＬを吸い取り、２ｍＬ  ９６ウェルプレートに置き、さらに、希釈液４８０μＬを加え、振とうして均一に混合し、４５００ｒｐｍで５分間遠心し、上清２００μＬを移し、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳに注入して分析した。
【００９３】
２.３ＬＣ−ＭＳ/ＭＳの分析条件
２.３.１  ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ３０Ｌ*２.０；移動相：アセトニトリル−０.２％  アンモニア水、５ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液；カラム温度：３０℃；流速：０.４ｍＬ/ｍｉｎ；勾配溶出の条件は、下表２に示した。
【表２】
2019520410.tif 000100
２.３.２質量分析（ＭＳ）条件
大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源を使用し、イオン源のパラメータは、スプレー電圧（ＩｏｎＳｐｒａｙＶｏｌｔａｇｅ / ＩＳ）−４５００Ｖ、補助ガス１（ＩｏｎＳｏｕｒｃｅＧａｓ１ / ＧＳ１、Ｎ２）５５Ａｒｂ、補助ガス２（ＩｏｎＳｏｕｒｃｅＧａｓ２ / ＧＳ２、Ｎ２）５５Ａｒｂ、補助ガスの加熱温度（Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ / ＴＥＭ）５００℃、カーテンガス（ＣｕｒｔａｉｎＧａｓ / ＣＵＲ）２５Ａｒｂ、衝突ガス（ＣｏｌｌｉｓｉｏｎＧａｓ / ＣＡＤ、Ｎ２）８Ｐａにそれぞれ設定した。
負イオンモード（Ｎｅｇａｔｉｖｅ）における多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を選択した。２−ＨＧのＭＲＭパラメータは、親イオン（Ｑ１Ｍａｓｓ）が１４６.９Ｄａであり、娘イオン（Ｑ３Ｍａｓｓ）が１２９.０Ｄａであり、デクラスタリング電圧（ＤｅｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇＰｏｔｅｎｔｉａｌ / ＤＰ）が−１５.３Ｖであり、衝突電圧（ＣｏｌｌｉｓｉｏｎＥｎｅｒｇｙ / ＣＥ）が−１４.５ｅＶである。内部標準（ＩＳ）のＭＲＭパラメータは、親イオン（Ｑ１Ｍａｓｓ）が１７８.０Ｄａであり、娘イオン（Ｑ３Ｍａｓｓ）が１４９.０Ｄａであり、デクラスタリング電圧（ＤｅｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇＰｏｔｅｎｔｉａｌ / ＤＰ）が−５１Ｖであり、衝突電圧（ＣｏｌｌｉｓｉｏｎＥｎｅｒｇｙ / ＣＥ）が−１７ｅＶである。
【００９４】
２.４データ処理
ＬＣ−ＭＳ/ＭＳにより各ウェルの細胞培養上清中の２−ＨＧ含有量を検出し、細胞変異酵素の酵素活性率（２−ＨＧｒｅｍａｉｎｉｎｇｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｕｎｔｒｅａｔｅｄ％）を算出し、計算式は、２−ＨＧｒｅｍａｉｎｉｎｇｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｕｎｔｒｅａｔｅｄ％ = （Ｍｅａｓｕｒｅｄ２−ＨＧｌｅｖｅｌ − Ｕ８７−ＭＧｃｏｎｔｒｏｌ２−ＨＧｌｅｖｅｌ） / （Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ２−ＨＧｌｅｖｅｌ− Ｕ８７−ＭＧｃｏｎｔｒｏｌ２−ＨＧｌｅｖｅｌ）×１００であり、ここで、Ｍｅａｓｕｒｅｄ２−ＨＧｌｅｖｅｌは、化合物でインキュベートしたＵ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）ウェルの培地上清中の２−ＨＧ含有量であり、Ｕ８７−ＭＧｃｏｎｔｒｏｌ２−ＨＧｌｅｖｅｌは、Ｕ８７−ＭＧウェルの培地上清中の２−ＨＧ含有量であり、Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ２−ＨＧｌｅｖｅｌは、等濃度のＤＭＳＯでプレインキュベートしたＵ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）ウェルの培地上清中の２−ＨＧ含有量である。データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍｖ５.０ｓｏｆｔｗａｒｅにより処理され、カーブフィッティングを行ってＩＣ５０を得る。ＩＣ５０は、５０％の細胞中の変異酵素の酵素活性を阻害できる化合物濃度である。一部の化合物のＩＣ５０値は、表３に示した。
【表３】
2019520410.tif 000101
実験結果により、本発明に係る化合物のＩＣ５０は、ナノメートル（ｎＭ）レベルであり、一部の化合物のＩＣ５０値は、対照薬ＡＧ−２２１よりもはるかに優れ、非常に良好なＩＤＨ２阻害能力を持つことが明らかになる。
【００９５】
実験例３  Ｕ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）変異細胞の皮下移植による腫瘍のｉｎｖｉｖｏ薬効評価
１. 実験材料
１.１被験化合物：以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物を溶媒（２％無水エタノール:１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）:８８％生理食塩水（ｖ/ｖ/ｖ））で対応する濃度の溶液として調製した。
１.２細胞及び試薬：実施例２の実験材料部分を参照した。
１.２動物：
ＢＡＬＢ/ｃｎｕｄｅｍｉｃｅ、６−７週齡、雌性、１８−２２ｇ、南京金莱暢公司から購入された。
１.３細胞、試薬、及び装置：実施例２の実験材料部分を参照した。
【００９６】
２. 実験方法
２.１動物播種：
Ｕ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）細胞及びＵ８７−ＭＧ細胞（野生型）を増幅させ、対数増殖期にある腫瘍細胞をｉｎｖｉｖｏにおける腫瘍の播種に用いた。２×１０６個細胞/マウス（Ｍａｔｒｉｇｅｌ体積に対する細胞懸濁液体積の比は１：０.８）で、１６匹のマウスの右背部皮下にそれぞれ播種した。
２.２群分け及び投与
変異なしの対照群は、Ｕ８７−ＭＧ細胞株で播種されたヌードマウスを使用し、化合物群及び溶媒対照群は、Ｕ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）で播種されたヌードマウスを使用した。
各群はそれぞれ対応する濃度の化合物溶液を胃内投与し、投与容量が１００μＬ/１０ｇ体重であり、対照群は、いずれも同じ容量のブランク溶媒を投与した。
投与１０日後、マウスを犠牲にし、腫瘍を摘出し、ホモジナイズし、腫瘍中の２−ＨＧ含有量を検出した。
２.３ＬＣ−ＭＳ/ＭＳの分析条件
ＨＰＬＣ及び質量分析（ＭＳ）の条件は、実施例２の実験方法を参照した。
【００９７】
２.４データ処理
ＬＣ−ＭＳ/ＭＳにより各群の各匹動物の腫瘍ホモジネートにおける２−ＨＧ濃度を測定し、パーセント（２−ＨＧ％）を算出し、計算式は、以下の通りである。
２−ＨＧ％ = （投与群腫瘍内２−ＨＧ濃度−Ｕ８７−ＭＧ対照群腫瘍内２−ＨＧ濃度）/（Ｕ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）対照群腫瘍内２−ＨＧ濃度−Ｕ８７−ＭＧ対照群腫瘍内２−ＨＧ濃度）×１００％
一部の化合物の投与後のマウス腫瘍内の２−ＨＧのパーセントで表される相対含有量（平均値）は、表５に示した。
【表４】
2019520410.tif 000102
実験結果により、Ｕ８７−ＭＧ（ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）変異型細胞皮下移植による腫瘍モデルにおいて、本発明に係る化合物は、非常に良好な、腫瘍内のＩＤＨ２変異による高レベルの２−ＨＧを阻害する能力を持ち、一部の化合物は、例えば、実施例２２Ａ、２２Ｂ、４５、５１、５５に係る化合物は、陽性化合物ＡＧ−２２１よりも有意に優れた、２−ＨＧのレベルを阻害する能力があることが明らかになる。本発明に係る化合物は、ＩＤＨ２変異による腫瘍の形成・進展への促進を阻害するという良い作用があることを予想できる。
【００９８】
実験例４  ヒト急性骨髄性白血病ＮＯＤ/ＳＣＩＤ動物モデル
１. 実験材料
１.１被験化合物：以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物を溶媒（２％無水エタノール:１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）:８８％生理食塩水（ｖ/ｖ/ｖ））で対応する濃度の溶液として調製した。
１.２細胞：ヒト急性骨髄性白血病細胞ＡＭ７５７７、中美冠科生物技術（北京）有限公司から提供され、
１.３試薬：ＦＩＴＣａｎｔｉ−ｈｕｍａｎＣＤ４５、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄから購入され、
１.４動物：
ＮＯＤ/ＳＣＩＤマウス、３−４週齡、雌性、北京華阜康生物科技股フン有限公司から購入され、
１.５装置：フローサイトメーターＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ、ＢＤ；
２. 実験方法
２.１動物播種：
各匹のマウスは、１００ｕＬ  ＰＢＳに２×１０６個の細胞を再懸濁させた用量で尾静脈より播種した。
２.２群分け及び投与
動物の眼窩から血液を毎週採取し、ヒトＣＤ４５を標識し、陽性のパーセンテージを検出し、末梢血中のＣＤ４５+細胞の割合が５％に達した後、群分けした。播種後４０日目の末梢血中のＣＤ４５+細胞の割合は５％に達した。群分けし後、毎日１回、胃内投与し、投与時間は、１４日である。群分け及び投与の詳細は表６に示した。
【表５】
2019520410.tif 000103
【００９９】
２.３生存率及び生存期間の観察
投与後の動物の死亡率及び生き残った動物の生存期間を観察した。投与１４日後、各群の動物の生き残った匹数は、表７に示した。投与後各群動物の生存期間は、図１に示した。
【表６】
2019520410.tif 000104
実験結果により、投与１４日後、対照群動物は１匹だけが生き残り、陽性化合物ＡＧ−２２１高用量（４５ｍｇ/ｋｇ）群は、４匹の動物において３匹生き残り、陽性化合物ＡＧ−２２１低用量（１５ｍｇ/ｋｇ）群は、８匹の動物において６匹生き残ったが、本発明に係る化合物の低・高用量群はいずれも７匹の動物が生き残ったことが明らかになる。図１により、溶媒対照群よりも、本発明に係る化合物で治療されたマウスの生存期間は、有意に延長し、用量の増加に従って本発明に係る化合物の治療効果は、顕著に陽性化合物ＡＧ−２２１よりも有意に優れ、動物存活期は、有意に延長したことが示された。本発明に係る化合物は、担癌マウスの生存率及び生存期間を有意に改善することができる。
以上、本発明を詳細に説明したが、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を加えることができることが理解される本発明の権利範囲は、上記の詳細な説明に限定されず、特許請求の範囲に帰属すべきである。
【図１】
2019520410.tif 000114
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月10日(2019.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化１】
2019520410.tif 000115
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、及びＣ（Ｒ４）から選ばれ、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれ、或いは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、Ｒ４は、水素、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、及びアミノアルキル基から選ばれ、或いはＲ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成し、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノメルカプトアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基から選ばれ、或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に複素環基を形成し、且つ
ＸはＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３は水素である場合には、Ｙは、任意に置換されているＯ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸはＮ（Ｒ３）であり、且つＲ３は、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、Ｏ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合を表し、或いは、Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、
Ｘは、Ｏ及びＳから選ばれる場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合を表し、
ＸはＣ（Ｒ４）である場合には、Ｙは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つ、ＸとＹ間の点線は、単結合、二重結合、又は三重結合を表し、或いは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成する。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉａ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化２】
2019520410.tif 000116
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
環Ａは、複素環基であり、好ましくは、含窒素複素環基、含窒素酸素複素環基、含窒素硫黄複素環基、及びジアザ複素環基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｃ３−８含窒素複素環基、Ｃ３−８含窒素酸素複素環基、Ｃ３−８含窒素硫黄複素環基、及びＣ３−８ジアザ複素環基から選ばれ、
Ｒ８は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。）
【請求項３】
Ｒ３及びＹは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にアザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム基という基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１−３アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉａａ）で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化３】
2019520410.tif 000117
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
Ｒ８は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、並びに
ｍは、１、２、３、４、５又は６である。）
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉｂ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化４】
2019520410.tif 000118
（ここで、Ｙは、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれる。）
【請求項６】
ＸがＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素である場合には、Ｙは、Ｏ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基から選ばれ、ここで、前記のＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ、前記複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項７】
ＸはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｏ（Ｒ５）及びＮ（Ｒ６Ｒ７）から選ばれ、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ３−８複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、或いは、
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Ｙは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、アミノアシル基、及びＣ１−６アルキルアミノアシル基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、或いは、Ｒ４及びＹは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−８炭素環基又はＣ３−８複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、Ｎ、Ｏ、又はＳの１つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ、前記炭素環基及び複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項８】
前記化合物は、以下の化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【化５】
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【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ、或いは請求項９に記載の医薬組成物の、変異型ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌の治療への応用。
【国際調査報告】
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