【手続補正書】
【提出日】令和3年11月26日(2021.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）と特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体は、
ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；及び、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、を含む抗体；
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；及び、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、を含む抗体；
ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；及び、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、を含む抗体；
ｄ）ＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２４を有するプラスミドのインサートによってコードされたアミノ酸配列を含むＶＬ及びＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２３を有するプラスミドのインサートによってコードされたアミノ酸配列を含むＶＨ、を含む抗体；
ｅ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｆ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｇ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｈ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｊ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｋ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｌ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体；
ｍ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体；
ｎ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体；並びに
ｏ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体
からなる群から選択される少なくとも１つの抗体である、抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の生物学的活性：
ａ）ＥＣ５０が約２６ｐＭ未満の見かけの親和性でＣＸＣＲ５＋ヒトＢ細胞と結合するが、ＣＸＣＲ５のマウス、ラット若しくはウサギのオーソログを発現する細胞と結合しないこと；
ｂ）フォルスコリンによって開始されるｃＡＭＰ放出のＣＸＣＬ１３による阻害に拮抗すること；
ｃ）ヒトドナー及びカニクイザルＰＢＭＣ並びにヒトドナーＴＭＣにおいてＣＸＣＲ５を発現する細胞のＡＤＣＣを開始させること；
ｄ）ヒトＣＸＣＲ５と結合するが、ヒトケモカイン受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＲ３Ｒ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、若しくはＸＣＲ１と結合しないこと；
ｅ）末梢血中のＢ細胞を枯渇させること；
ｆ）末梢血中のＴｆｈ様細胞を枯渇させること；
ｇ）脾臓中の真正Ｔｆｈ細胞を枯渇させること；又は
ｈ）体液性免疫メモリー応答を損なうこと
の少なくとも１つを示す、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントがアフコシル化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
配列番号２８のアミノ酸配列からなるＬＣ、及び配列番号２９のアミノ酸配列からなるＨＣを含む、ＣＸＣＲ５と特異的に結合する単離された抗体。
【請求項７】
配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ領域の第１、第２及び第３のＣＤＲを含む抗体ＶＬ領域、並びに配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域の第１、第２及び第３のＣＤＲを含む抗体ＶＨ領域を含む、ＣＸＣＲ５と特異的に結合する単離された抗体。
【請求項８】
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ領域の第１、第２及び第３のＣＤＲを含む抗体ＶＬ領域；配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域の第１、第２及び第３のＣＤＲを含む抗体ＶＨ領域；配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖定常（ＣＬ）領域；並びに配列番号３１のアミノ酸配列を含む抗体重鎖定常（ＣＨ）領域；又は
ｂ）配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一で、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む抗体ＶＬ領域；並びに、
配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一で、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体ＶＨ領域；
を含む、ＣＸＣＲ５と特異的に結合する単離された抗体。
【請求項９】
ＣＸＣＲ５と特異的に結合する単離された抗体であって、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む、単離された抗体。
【請求項１０】
前記抗体がアフコシル化されている、請求項６〜９のいずれか一項に記載のＣＸＣＲ５と特異的に結合する単離された抗体。
【請求項１１】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
ａ）ＥＣ５０が約６．６０±約２．３３（標準偏差）ｐＭの見かけの親和性で、ヒトＢ細胞に発現するｈＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｂ）ＥＣ５０が約５．８９±約１．４０（標準偏差）ｐＭの見かけの親和性で、ヒト循環濾胞性ヘルパーＴ様細胞に発現するｈＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｃ）ＥＣ５０が約１０．６ｐＭの見かけの親和性で、ヒト濾胞性ヘルパーＴ（Ｔｆｈ）細胞に発現するｈＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｄ）ＥＣ５０が約１．３２ｐＭの見かけの親和性で、カニクイザルＢ細胞に発現するｃｙｎｏＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｅ）ＥＣ５０が約１０．５ｐＭの見かけの親和性で、カニクイザルＴｆｈ様細胞に発現するｃｙｎｏＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｆ）ｃＡＭＰレポーターアッセイにおいて、ＥＣ５０が約９６１ｐＭで、ＣＸＣＲ５−ＣＸＣＬ１３シグナル伝達に拮抗する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｇ）約２．０１±約２．２８（標準偏差）ｐＭのＥＣ５０で、ｈＣＸＣＲ５を発現するヒトＢ細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｈ）約４．２８±約２．８８（標準偏差）ｐＭのＥＣ５０で、ｈＣＸＣＲ５を発現するヒトＴｆｈ様細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｉ）約０．１１ｐＭのＥＣ５０で、ｈＣＸＣＲ５を発現するヒトＴｆｈ細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｊ）約１５．３±約１１．７（標準偏差）ｐＭのＥＣ５０で、ｃｙｎｏＣＸＣＲ５を発現するカニクイザルＢ細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｋ）ｈＣＸＣＲ５と結合するが、ヒトケモカイン受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＲ３Ｒ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、及びＸＣＲ１と検出可能に結合しない、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｌ）ＣＸＣＲ５のＣＸＣＬ１３への結合を阻害する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｍ）ＥＣ５０が約２６ｐＭ未満の見かけの親和性でＣＸＣＲ５＋ヒトＢ細胞と結合するが、ＣＸＣＲ５のマウス、ラット又はウサギのオーソログを発現する細胞と結合しない、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｎ）フォルスコリンによって開始されるｃＡＭＰ放出のＣＸＣＬ１３による阻害に拮抗する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｏ）ヒトドナー及びカニクイザルＰＢＭＣ並びにヒトドナーＴＭＣにおいてＣＸＣＲ５を発現する細胞のＡＤＣＣを開始させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｐ）ヒトＣＸＣＲ５と結合するが、ヒトケモカイン受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＲ３Ｒ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、又はＸＣＲ１と結合しない、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｑ）末梢血中のＢ細胞を枯渇させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｒ）末梢血中のＴｆｈ様細胞を枯渇させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｓ）脾臓中の真正Ｔｆｈ細胞を枯渇させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
ｔ）体液性免疫メモリー応答を損なう、抗体又はその抗原結合フラグメント
からなる群から選択される少なくとも１つの抗体である、Ｃ−Ｘ−Ｃ−ケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）と特異的に結合する、請求項９又は１０に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１２】
Ｃ−Ｘ−Ｃ−ケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）と特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
ａ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がロイシンではない前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がスレオニンである前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｃ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がアスパラギン酸ではない前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｄ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がアラニンである前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｅ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含み、かつ、アミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記ロイシンがスレオニンで置換されており、及び／又は前記アスパラギン酸がアラニンで置換されている前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｆ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がロイシンではないｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がスレオニンであるｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｈ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がアスパラギン酸ではないｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｉ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がアラニンであるｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
ｊ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含み、かつ、アミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記ロイシンがスレオニンで置換されており、及び／又は前記アスパラギン酸がアラニンで置換されているｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント
からなる群から選択される少なくとも１つの抗体である、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸。
【請求項１４】
ＣＸＣＲ５と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨ、ＶＬ又は両者をコードする単離された核酸であって、前記核酸は、配列番号９５の核酸配列、配列番号９６の核酸配列又は両者を含む、核酸。
【請求項１５】
ＣＸＣＲ５と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖、軽鎖又は両者をコードする単離された核酸であって、前記核酸は、配列番号９７の核酸配列、配列番号９８の核酸配列又は両者を含む、核酸。
【請求項１６】
ＣＸＣＲ５と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨ、ＶＬ又は両者をコードする単離された核酸であって、前記核酸は、ＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２３を有するプラスミドのインサートの核酸配列、ＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２４を有するプラスミドのインサートの核酸配列又は両者を含む、核酸。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項１８】
請求項１７に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１９】
前記宿主細胞が、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ-２９３細胞、ＮＳ０細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞又はＳｐ２．０細胞からなる群から選択される哺乳類細胞である、請求項１８に記載の宿主細胞。
【請求項２０】
前記細胞が、機能的なα-1,6-フコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ８）を有していない、請求項１９に記載の宿主細胞。
【請求項２１】
前記細胞が、Potelligent（登録商標）ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞又はＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２２】
抗体又はその抗原結合フラグメントを作製する方法であって、請求項２１に記載のPotelligent（登録商標）ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞を、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記細胞によって発現され、アフコシル化される条件下で含む、方法。
【請求項２３】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントを単離することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載のアフコシル化された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体は、フコシル化されていること以外は同一な抗体又はその抗原結合フラグメントと比較して、増加したＡＤＣＣ活性を有する、抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項２５】
請求項１〜１２、２４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
免疫疾患、障害又は状態の治療に使用するための、請求項１〜１２、２４のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
免疫疾患、障害又は状態の治療のための、請求項１〜１２、２４のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項２５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
必要とするヒト対象における、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）によって媒介される免疫疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法であって、前記方法は、前記対象に有効量の請求項２５に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患、障害又は状態は、炎症性応答、例えば、乾癬及び皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患；皮膚筋炎；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患に関連する応答（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）；呼吸窮迫症候群（成人呼吸窮迫症候群；ＡＲＤＳを含む）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；胃炎；糸球体腎炎；アレルギー性状態、例えば、湿疹及び喘息、並びにＴ細胞の浸潤及び慢性炎症性応答を伴う他の状態；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；関節リウマチ（ＲＡ）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病）；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；並びに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び血管炎で典型的に見出される、サイトカイン及びＴリンパ球が媒介する急性及び遅延型過敏症に関連する免疫応答；ウェゲナー病；悪性貧血（アジソン病）；白血球遊出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血（クリオグロブリン血症又はクームス陽性貧血を含む）；重症筋無力症；抗原−抗体複合体によって媒介される疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート−イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫性多腺性内分泌不全症；白斑；ライター病；全身硬直症候群；ベーチェット病；巨細胞動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性ニューロパシー；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）又は自己免疫性血小板減少症及び自己免疫性溶血性疾患；橋本甲状腺炎；自己免疫性肝炎；自己免疫性血友病；自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）；自己免疫性ブドウ膜網膜炎；ギラン−バレー症候群；グッドパスチャー症候群；混合性結合組織病；自己免疫関連の不妊症；結節性多発動脈炎；円形脱毛症；特発性粘液水腫；移植片対宿主病；筋ジストロフィー（デュシェンヌ、ベッカー、筋緊張性、肢帯型、顔面肩甲上腕型、先天性、眼咽頭型、遠位、エメリー−ドレフュス型）からなる群から選択され、並びに、膵臓がん、結腸がん、膀胱がん、Ｔ細胞白血病、及びＢ細胞白血病などのＣＸＣＲ５を発現するがん細胞の増殖を制御することを含む、方法。
【請求項２９】
前記疾患が、ＳＬＥ又は関節リウマチである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
免疫疾患、障害又は状態の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１２、２４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの使用。
【請求項３１】
請求項１〜１２、２４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを使用して試料、組織又は細胞中のＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）を検出する方法であって、前記試料、組織又は細胞を前記抗体と接触させること、及び前記抗体を検出することを含む、方法。
【請求項３２】
必要とする対象においてＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）の生物学的活性を低減させる方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜１２、２４のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は請求項２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記抗体が、脾臓中のＴｆｈ細胞、末梢血中のＢ細胞及び末梢血中のＴｆｈ様細胞からなる群から選択される、少なくとも１つのＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）を発現する細胞の枯渇を媒介する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
必要とする対象において体液性免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜１２、２４のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は請求項２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記抗体が、脾臓中のＴｆｈ細胞、末梢血中のＢ細胞及び末梢血中のＴｆｈ様細胞からなる群から選択される、少なくとも１つのＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）を発現する細胞の枯渇を媒介する、請求項３４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１２】
本発明の範囲又は本質から逸脱することなく本発明において様々な改変及びバリエーションをなすことができることが当業者には明らかであると予想される。本発明の他の実施形態は、本明細書で開示された発明の詳細と実施の考察から当業者には明らかであると予想される。明細書及び例は、単なる例示とみなされることが意図され、本発明の真の範囲及び本質は、以下の特許請求の範囲により示される。
以下に、本願の出願時の特許請求の範囲を実施の態様として付記する。
［１］  ＣＸＣＲ５と特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体は、
ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；及び、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、を含む抗体；
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；及び、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、を含む抗体；
ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；及び、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、を含む抗体；
ｄ）ＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２４を有するプラスミドのインサートによってコードされたアミノ酸配列を含むＶＬ及びＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２３を有するプラスミドのインサートによってコードされたアミノ酸配列を含むＶＨ、を含む抗体；
ｅ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｆ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｇ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｈ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｊ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｋ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む抗体；
ｌ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体；
ｍ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体；
ｎ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体；
ｏ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣ、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣを含む抗体；
ｐ）配列番号９５の核酸配列によってコードされたＶＬ、及び配列番号９６の核酸配列によってコードされたＶＨを含む抗体；並びに
ｑ）配列番号９７の核酸配列によってコードされたＬＣ、及び配列番号９８の核酸配列によってコードされたＨＣを含む抗体
からなる群から選択される少なくとも１つの抗体である、抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２］  Ｃ−Ｘ−Ｃ−ケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）と特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
ａ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がロイシンではない前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がスレオニンである前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｃ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がアスパラギン酸ではない前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｄ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記残基がアラニンである前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｅ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含み、かつ、アミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５エピトープと結合するが、前記ロイシンがスレオニンで置換されており、及び／又は前記アスパラギン酸がアラニンで置換されている前記エピトープと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｆ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がロイシンではないｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がスレオニンであるｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｈ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がアスパラギン酸ではないｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｉ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記残基がアラニンであるｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
ｊ）配列番号３２のアミノ酸配列の番号付けに従ってアミノ酸残基番号１１にロイシンを含み、かつ、アミノ酸残基番号２２にアスパラギン酸を含むｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合するが、前記ロイシンがスレオニンで置換されており、及び／又は前記アスパラギン酸がアラニンで置換されているｈＣＸＣＲ５又はそのフラグメントと結合しない抗体又はその抗原結合フラグメント
からなる群から選択される少なくとも１つの抗体である、抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３］  Ｃ−Ｘ−Ｃ−ケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）と特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
ａ）ＥＣ５０が約６．６０±約２．３３（標準偏差）ｐＭの見かけの親和性で、ヒトＢ細胞に発現するｈＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｂ）ＥＣ５０が約５．８９±約１．４０（標準偏差）ｐＭの見かけの親和性で、ヒト循環濾胞性ヘルパーＴ様細胞に発現するｈＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｃ）ＥＣ５０が約１０．６ｐＭの見かけの親和性で、ヒト濾胞性ヘルパーＴ（Ｔｆｈ）細胞に発現するｈＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｄ）ＥＣ５０が約１．３２ｐＭの見かけの親和性で、カニクイザルＢ細胞に発現するｃｙｎｏＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｅ）ＥＣ５０が約１０．５ｐＭの見かけの親和性で、カニクイザルＴｆｈ様細胞に発現するｃｙｎｏＣＸＣＲ５と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｆ）ｃＡＭＰレポーターアッセイにおいて、ＥＣ５０が約９６１ｐＭで、ＣＸＣＲ５−ＣＸＣＬ１３シグナル伝達に拮抗する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｇ）約２．０１±約２．２８（標準偏差）ｐＭのＥＣ５０で、ｈＣＸＣＲ５を発現するヒトＢ細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｈ）約４．２８±約２．８８（標準偏差）ｐＭのＥＣ５０で、ｈＣＸＣＲ５を発現するヒトＴｆｈ様細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｉ）約０．１１ｐＭのＥＣ５０で、ｈＣＸＣＲ５を発現するヒトＴｆｈ細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｊ）約１５．３±約１１．７（標準偏差）ｐＭのＥＣ５０で、ｃｙｎｏＣＸＣＲ５を発現するカニクイザルＢ細胞に対するＡＤＣＣ活性を示す、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｋ）ｈＣＸＣＲ５と結合するが、ヒトケモカイン受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＲ３Ｒ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、及びＸＣＲ１と検出可能に結合しない、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｌ）ＣＸＣＲ５のＣＸＣＬ１３への結合を阻害する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｍ）ＥＣ５０が約２６ｐＭ未満の見かけの親和性でＣＸＣＲ５＋ヒトＢ細胞と結合するが、ＣＸＣＲ５のマウス、ラット又はウサギのオーソログを発現する細胞と結合しない、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｎ）フォルスコリンによって開始されるｃＡＭＰ放出のＣＸＣＬ１３による阻害に拮抗する、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｏ）ヒトドナー及びカニクイザルＰＢＭＣ並びにヒトドナーＴＭＣにおいてＣＸＣＲ５を発現する細胞のＡＤＣＣを開始させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｐ）ヒトＣＸＣＲ５と結合するが、ヒトケモカイン受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＲ３Ｒ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、又はＸＣＲ１と結合しない、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｑ）末梢血中のＢ細胞を枯渇させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｒ）末梢血中のＴｆｈ様細胞を枯渇させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；
ｓ）脾臓中の真正Ｔｆｈ細胞を枯渇させる、抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
ｔ）体液性免疫メモリー応答を損なう、抗体又はその抗原結合フラグメント
からなる群から選択される少なくとも１つの抗体である、抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４］  前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の生物学的活性：
ａ）ＥＣ５０が約２６ｐＭ未満の見かけの親和性でＣＸＣＲ５＋ヒトＢ細胞と結合するが、ＣＸＣＲ５のマウス、ラット若しくはウサギのオーソログを発現する細胞と結合しないこと；
ｂ）フォルスコリンによって開始されるｃＡＭＰ放出のＣＸＣＬ１３による阻害に拮抗すること；
ｃ）ヒトドナー及びカニクイザルＰＢＭＣ並びにヒトドナーＴＭＣにおいてＣＸＣＲ５を発現する細胞のＡＤＣＣを開始させること；
ｄ）ヒトＣＸＣＲ５と結合するが、ヒトケモカイン受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＲ３Ｒ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、若しくはＸＣＲ１と結合しないこと；
ｅ）末梢血中のＢ細胞を枯渇させること；
ｆ）末梢血中のＴｆｈ様細胞を枯渇させること；
ｇ）脾臓中の真正Ｔｆｈ細胞を枯渇させること；又は
ｈ）体液性免疫メモリー応答を損なうこと
の少なくとも１つを示す、［１］〜［３］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５］  前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、アフコシル化されている、［１］〜［４］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６］  ［１］〜［５］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸。
［７］  ＣＸＣＲ５と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨ、ＶＬ又は両者をコードする単離された核酸であって、前記核酸は、配列番号９５の核酸配列、配列番号９６の核酸配列又は両者を含む、核酸。
［８］  ＣＸＣＲ５と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖、軽鎖又は両者をコードする単離された核酸であって、前記核酸は、配列番号９７の核酸配列、配列番号９８の核酸配列又は両者を含む、核酸。
［９］  ＣＸＣＲ５と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨ、ＶＬ又は両者をコードする単離された核酸であって、前記核酸は、ＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２３を有するプラスミドのインサートの核酸配列、ＡＴＣＣに寄託された受託番号ＰＴＡ−１２４３２４を有するプラスミドのインサートの核酸配列又は両者を含む、核酸。
［１０］  ［６］〜［９］のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
［１１］  ［１０］に記載のベクターを含む宿主細胞。
［１２］  前記宿主細胞が、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ-２９３細胞、ＮＳ０細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞又はＳｐ２．０細胞からなる群から選択される哺乳類細胞である、［１１］に記載の宿主細胞。
［１３］  前記細胞が、機能的なα-1,6-フコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ８）を有していない、［１２］に記載の宿主細胞。
［１４］  前記細胞が、Potelligent（登録商標）ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞又はＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞である、［１３］に記載の宿主細胞。
［１５］  抗体又はその抗原結合フラグメントを作製する方法であって、［１４］に記載のPotelligent（登録商標）ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞を、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記細胞によって発現され、アフコシル化される条件下で含む、方法。
［１６］  前記抗体又はその抗原結合フラグメントを単離することをさらに含む、［１５］に記載の方法。
［１７］  ［１５］に記載のアフコシル化された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体は、フコシル化されていること以外は同一な抗体又はその抗原結合フラグメントと比較して、増加したＡＤＣＣ活性を有する、抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１８］  ［１］〜［５］、［１７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
［１９］  免疫疾患、障害又は状態の治療に使用するのための、［１］〜［５］、［１７］のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は［１８に記載の医薬組成物。
［２０］  免疫疾患、障害又は状態の治療のための、［１］〜［５］、［１７］のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は［１８］に記載の医薬組成物の使用。
［２１］  必要とするヒト対象における、ＣＸＣＲ５によって媒介される免疫疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法であって、前記方法は、前記対象に有効量の［１８］に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患、障害又は状態は、炎症性応答、例えば、乾癬及び皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患；皮膚筋炎；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患に関連する応答（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）；呼吸窮迫症候群（成人呼吸窮迫症候群；ＡＲＤＳを含む）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；胃炎；糸球体腎炎；アレルギー性状態、例えば、湿疹及び喘息、並びにＴ細胞の浸潤及び慢性炎症性応答を伴う他の状態；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；関節リウマチ（ＲＡ）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病）；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；並びに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び血管炎で典型的に見出される、サイトカイン及びＴリンパ球が媒介する急性及び遅延型過敏症に関連する免疫応答；ウェゲナー病；悪性貧血（アジソン病）；白血球遊出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血（クリオグロブリン血症又はクームス陽性貧血を含む）；重症筋無力症；抗原−抗体複合体によって媒介される疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート−イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫性多腺性内分泌不全症；白斑；ライター病；全身硬直症候群；ベーチェット病；巨細胞動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性ニューロパシー；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）又は自己免疫性血小板減少症及び自己免疫性溶血性疾患；橋本甲状腺炎；自己免疫性肝炎；自己免疫性血友病；自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）；自己免疫性ブドウ膜網膜炎；ギラン−バレー症候群；グッドパスチャー症候群；混合性結合組織病；自己免疫関連の不妊症；結節性多発動脈炎；円形脱毛症；特発性粘液水腫；移植片対宿主病；筋ジストロフィー（デュシェンヌ、ベッカー、筋緊張性、肢帯型、顔面肩甲上腕型、先天性、眼咽頭型、遠位、エメリー−ドレフュス型）からなる群から選択され、並びに、膵臓がん、結腸がん、膀胱がん、Ｔ細胞白血病、及びＢ細胞白血病などのＣＸＣＲ５を発現するがん細胞の増殖を制御することを含む、方法。
［２２］  前記疾患が、ＳＬＥ又は関節リウマチである、［２１］に記載の方法。
［２３］  免疫疾患、障害又は状態の治療用医薬品の製造における、［１］〜［５］、［１７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの使用。
［２４］  ［１］〜［５］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを使用して試料、組織又は細胞中のＣＸＣＲ５を検出する方法であって、前記試料、組織又は細胞を前記抗体と接触させること、及び前記抗体を検出することを含む、方法。
［２５］  必要とする対象においてＣＸＣＲ５の生物学的活性を低減させる方法であって、前記方法は、治療有効量の［１］〜［５］、［１７］のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は［１８］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［２６］  前記抗体が、脾臓中のＴｆｈ細胞、末梢血中のＢ細胞及び末梢血中のＴｆｈ様細胞からなる群から選択される、少なくとも１つのＣＸＣＲ５を発現する細胞の枯渇を媒介する、［２５］に記載の方法。
［２７］  必要とする対象において体液性免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、治療有効量の［１］〜［５］、［１７］のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は［１８］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［２８］  前記抗体が、脾臓中のＴｆｈ細胞、末梢血中のＢ細胞及び末梢血中のＴｆｈ様細胞からなる群から選択される、少なくとも１つのＣＸＣＲ５を発現する細胞の枯渇を媒介する、［２７］に記載の方法。