【手続補正書】
【提出日】令和3年11月19日(2021.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-ヒドロキシ-5-[2-[4-[(2-ピリジニルアミノ)スルホニル]フェニル]ジアゼニル]-安息香酸（スルファサラジン）の有機塩結晶の製造方法であって、有機塩は、D-(-)-N-メチルグルカミン（メグルミン）であり、該製造方法は、下記工程：
A1：スルファサラジン遊離酸形態を適切な溶媒中で提供する工程、
B1：メグルミンを有機アミン含有成分として適切な溶媒中で提供する工程、
C1：工程A1)のスルファサラジン溶液を工程B1)の有機アミン含有成分溶液と室温にて混合する工程、および
D1：工程C1)の溶液中で形成したメグルミンスルファサラジンフォームAまたはその溶媒和物の結晶を分離し、メグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶が、メグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶の総重量に基づいて≦5重量％の溶媒和物および／または水を含有する工程、
あるいは
A2：スルファサラジン遊離酸形態を適切な溶媒中で提供する工程、
B2：メグルミンを有機アミン含有成分として適切な溶媒中で提供する工程、
C2：工程A2)のスルファサラジン溶液を工程B2)の有機アミン含有成分溶液と混合し、ここでアミン含有成分が、スルファサラジンに対して少なくとも5％モル過剰である工程、および
D2a：工程C2)で形成した混合溶液を濃縮し、メグルミンスルファサラジンフォームAまたはその溶媒和物の結晶を分離する工程、または
D2b：工程C2)で形成した混合溶液へ更なる溶媒を加え、ここで更なる溶媒が、工程A2)およびB2)で用いられる溶媒と異なり、工程D2b)中で形成したメグルミンスルファサラジンフォームAまたはその溶媒和物の結晶を分離し、メグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶が、メグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶の総重量に基づいて≦5重量％の溶媒和物および／または水を含有する工程
を含むかまたはそれらからなる、製造方法。
【請求項２】
- 工程A1)の溶媒が、アセトン、アセトニトリルおよびアルコールからなる群より選択されること、および／または
- 工程B1)の溶媒が、水であるかまたは水を含むこと、および／または
- 工程C1)において、等モル量のスルファサラジンと有機アミン含有成分を用いること、および／または
- 工程C1)において、スルファサラジンと有機アミン含有成分との溶液を、少なくとも24時間室温にて混合すること
を特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
- 工程A2)およびB2)の溶媒が、アセトン、アセトニトリルおよびアルコールからなる群より選択されること、および／または
- 工程C2)において、スルファサラジンと有機アミン含有成分との溶液を、30℃〜80℃にて混合すること、および／または
- 工程C2)において、スルファサラジンと有機アミン含有成分との溶液を、最大24時間混合すること、および／または
- 工程D2b)において、更なる溶媒を含有する溶液を、少なくとも24時間室温にて混合すること
を特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【請求項４】
メグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶が、メグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶の総重量に基づいて≦5重量％の溶媒和物および／または水を含有する、請求項1〜3のいずれか一項に従って得られるメグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶。
【請求項５】
6.35、13.93、15.48、15.86、20.99、22.41、23.60および28.07の2θ値（±0.2）における粉末X線回折のピークを特徴とする、請求項4に記載のメグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶。
【請求項６】
図1に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する、請求項4または5に記載のメグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶。
【請求項７】
請求項4〜6のいずれか一項に記載のメグルミンスルファサラジンフォームAの塩結晶の治療上有効量を含む医薬組成物。
【請求項８】
組成物が、経口または直腸投与用であることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、1、2、3またはそれ以上の活性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項7または8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
i)炎症細胞の調節が有益である疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、および
iii)消化管に関する疾患または状態
の処置のための、請求項7〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
骨または関節に関する疾患または状態が、関節リュウマチ、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎、ならびに強直性脊椎炎を含む血清反応陰性脊椎関節症の群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明は、以下の態様および実施態様もまた含む。
[1]
2-ヒドロキシ-5-[2-[4-[(2-ピリジニルアミノ)スルホニル]フェニル]ジアゼニル]-安息香酸（スルファサラジン）の有機塩結晶の製造方法であって、有機塩は、ジエチルアミン、ピペラジンおよびD-(-)-N-メチルグルカミン（メグルミン）より選択され、該製造方法は、下記工程：
A1：スルファサラジン遊離酸形態を適切な溶媒中で提供する工程、
B1：メグルミンおよびピペラジンより選択される有機アミン含有成分を適切な溶媒中で提供する工程、
C1：工程A1)のスルファサラジン溶液を工程B1)の有機アミン含有成分溶液と室温、好ましくは19℃〜25℃にて混合する工程、および
D1：工程C1)の溶液中で形成したピペラジンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはメグルミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶を分離する工程、
あるいは
A2：スルファサラジン遊離酸形態を適切な溶媒中で提供する工程、
B2：メグルミンおよびジエチルアミンより選択される有機アミン含有成分を適切な溶媒中で提供する工程、
C2：工程A2)のスルファサラジン溶液を工程B2)の有機アミン含有成分溶液と混合し、ここでアミン含有成分が、スルファサラジンに対して少なくとも5％、より好ましくは少なくとも10％、より好ましくは少なくとも20％モル過剰である工程、および
D2a：工程C2)で形成した混合溶液を濃縮し、メグルミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはジエチルアミンスルファサラジンフォームBもしくはその溶媒和物の結晶を分離する工程、または
D2b：工程C2)で形成した混合溶液へ更なる溶媒を加え、ここで更なる溶媒が、工程A2)およびB2)で用いられる溶媒と異なり、工程D2b)中で形成したメグルミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはジエチルアミンスルファサラジンフォームBもしくはその溶媒和物の結晶を分離する工程
を含むかまたはそれらからなる、製造方法。
[2]
- 工程A1)の溶媒が、適切な有機溶媒より選択され、好ましくはアセトン、アセトニトリル、およびアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールからなる群より選択されること、および／または
- 工程B1)の溶媒が、水であるかまたは水を含むこと、および／または
- 工程C1)において、等モル量のスルファサラジンと有機アミン含有成分を用いること、および／または
- 工程C1)において、スルファサラジンと有機アミン含有成分との溶液を、少なくとも24時間室温にて、好ましくは少なくとも48時間室温にて、より好ましくは少なくとも72時間室温にて、さらにより好ましくは少なくとも96時間室温にて混合すること
を特徴とする、[1]に記載の製造方法。
[3]
- 工程A2)およびB2)の溶媒が、適切な有機溶媒より選択され、好ましくはアセトン、アセトニトリル、およびアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールからなる群より選択され、より好ましくは工程A2)およびB2)の溶媒が、アセトンであること、および／または
- 工程C2)において、スルファサラジンと有機アミン含有成分との溶液を、高温にて、好ましくは30℃〜80℃、より好ましくは40℃〜65℃の範囲の温度にて混合すること、および／または
- 工程C2)において、スルファサラジンと有機アミン含有成分との溶液を、最大24時間混合すること、および／または
- 工程D2b)において、更なる溶媒を含有する溶液を、少なくとも24時間室温にて、好ましくは19℃〜25℃の範囲の温度にて、好ましくは少なくとも48時間室温にて、より好ましくは少なくとも60時間室温にて混合すること
を特徴とする、[1]に記載の製造方法。
[4]
製造されたピペラジンスルファサラジンフォームA結晶が、12.30、12.93、15.01、16.42、22.41および23.4の2θ値（±0.2）における粉末X線回折のピークを特徴とし、好ましくは、図2に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、[1]または[2]に記載の製造方法。
[5]
製造されたメグルミンスルファサラジンフォームA結晶が、6.35、13.93、15.48、15.86、20.99、22.41、23.60および28.07の2θ値（±0.2）における粉末X線回折のピークを特徴とし、好ましくは、図1に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の製造方法。
[6]
工程D1)において、製造されたピペラジンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはメグルミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶を、適切な方法で処理して無水物結晶を形成すること、あるいは、工程D2a)またはD2b)において、製造されたジエチルアミンスルファサラジンフォームBもしくはその溶媒和物の結晶またはメグルミンスルファサラジンフォームAまたはその溶媒和物の結晶を、適切な方法で処理して無水物結晶を形成することを特徴とする、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の製造方法。
[7]
製造されたジエチルアミンスルファサラジンフォームB結晶が、6.85、11.38、11.70、17.62、20.58、22.75および23.98の2θ値（±0.2）における粉末X線回折のピークを特徴とし、好ましくは、図4に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、[1]または[3]に記載の製造方法。
[8]
[1]〜[3]、[5]および[6]のいずれか一項に従って得られるメグルミンスルファサラジンフォームA結晶、または[1]、[2]、[4]または[6]のいずれか一項に従って得られるピペラジンスルファサラジンフォームA結晶、または[1]、[3]、[6]および[7]のいずれか一項に従って得られるジエチルアミンスルファサラジンフォームB結晶。
[9]
[8]に記載のスルファサラジンの塩結晶形態の1つ以上の治療上有効量を含む医薬組成物。
[10]
組成物が、経口または直腸投与用であることを特徴とする、[9]に記載の医薬組成物。
[11]
医薬組成物が、好ましくは、非ステロイド性抗炎症薬；好ましくは、局所または全身適用されるかにかかわらず非選択的シクロ-オキシゲナーゼCOX-1/COX-2阻害薬、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、選択的COX-2阻害薬、例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ、一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ阻害薬（CINOD）；グルココルチコイド、好ましくはフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニドまたはモメタゾンフランカルボン酸エステル；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；d-ペニシラミン；ジアセレイン；栄養補助食品、好ましくはグルコサミン；金剤、好ましくはオーラノフィン；サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト；Bリンパ球を標的とするモノクローナル抗体、好ましくはCD20（リツキシマブ）；MRA-aIL16R；T-リンパ球；CTLA4-Ig；HuMax 11-15；ケモカイン受容体機能のモジュレーター、好ましくは、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlOおよびCCR11（C-Cファミリー）、CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5（C-X-Cファミリー）およびCX3CR1（C-X3-Cファミリー）のアンタゴニスト；アザチオプリン、トファシチニブ、モノクローナル抗体、例えば抗腫瘍壊死因子αモノクローナル抗体インフリキシマブ、アダリムマブおよびゴリムマブ；インターロイキン1受容体アンタゴニスト、例えばアナキンラ；エタネルセプトおよびアバタセプト；より好ましくはメトトレキサートおよびヒドロキシクロロキンからなる群より選択される、1、2、3またはそれ以上の活性成分をさらに含むことを特徴とする、[9]または[10]に記載の医薬組成物。
[12]
i)炎症細胞の調節が有益である疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症に関連するかまたは含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症；ベーチェット病；原発性または続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症；脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎；下背部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態；および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
の処置における使用のための、[9]〜[11]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[13]
i)炎症細胞の調節が有益である疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症に関連するかまたは含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症；ベーチェット病；原発性または続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症；脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎；下背部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態；および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
のための医薬の製造における／その処置における、[8]に記載のスルファサラジンの塩結晶形態または[9]〜[11]のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
[14]
i)炎症細胞の調節が有益である疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症に関連するかまたは含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症；ベーチェット病；原発性または続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症；脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎；下背部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態；および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
に罹患している、またはそのリスクがある患者における、該疾患または状態の処置方法であって、治療上有効量の[8]に記載のスルファサラジンの塩結晶形態または[9]〜[11]のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、処置方法。
以下に記載する本発明の態様はまた、当業者に合理的である場合、従属請求項に記載されるかまたは以下の詳細な説明および図面に開示される好ましい実施態様の任意の可能な組合せを含み得る。