(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体の製造方法に関する。本法は、合成経路が短く、コストが低く、操作が簡便であるため、大規模な生産に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
【化１】
2019520305.tif 000013
（式中、
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され；
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールが、それぞれ置換基で任意に置換され；
R1が、水素、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
R2及びR3が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり、又は、R1及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、あるいはR2及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し； 
Aが、炭素原子及び窒素原子から成る群より選択され; 
Aが炭素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6がシアノであり； 
Aが窒素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6が無置換であり； 
R4が次の構造:
2019520305.tif 000014
又は-Dを有し; 
ここで、
Dが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールが、それぞれ独立してハロゲン、アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Tが、-(CH2)r-、-O(CH2)r-、-NH(CH2)r-及び-S(CH2)rから成る群より選択され；
Lが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールがそれぞれ独立して１つ以上のハロゲン又はアルキルで任意に置換され；及び、
rが0、1又は2である。）
式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含む、式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項２】
Rがヒドロキシであり、該方法が縮合剤の存在下で式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含み、該縮合剤がDCC、EDC、BOP、HBTU及びEEDQから成る群より選択される１つ以上のもの、好ましくはEEDQであることを特徴とする、請求項１に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項３】
該反応に用いる溶媒がピリジン、キノリン、アセトニトリル、 N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドから成る群より選択される１つ以上のもの、好ましくはN-メチルピロリドンであることを特徴とする、請求項２に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項４】
Rがハロゲン、好ましくは塩素であることを特徴とする、請求項１に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項５】
更に式Vの化合物をアシルハロゲン化試薬と反応させ、式IVの化合物を得る工程を含む請求項４に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【化２】
2019520305.tif 000015
【請求項６】
該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル及びハロゲン化トリフェニルホスフィンから成る群より選択される１つ以上のものであることを特徴とする、請求項５に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項７】
該反応に用いる溶媒が、ピリジン、キノリン、アセトニトリル, N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドから成る群より選択される１つ以上のもの、好ましくは N-メチルピロリドンであることを特徴とする、請求項４に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項８】
式IIの化合物が式Iの化合物であり、式IIIの化合物が式VIIの化合物であり、及び式IVの化合物が式VIの化合物
【化３】
2019520305.tif 000016
（式中、R2が、水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され；及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。）であることを特徴とする、請求項１〜７に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項９】
式Iの化合物の薬学的に許容される塩が、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及びリンゴ酸塩から成る群より選択され、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくは二マレイン酸塩である、ことを特徴とする、請求項８に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項１０】
式IIの化合物がネラチニブであり、式IIIの化合物が式VIIの化合物であり、及び式IVの化合物が式IXの化合物である
【化４】
2019520305.tif 000017
（式中、Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され； 
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され；また、
R2及びR3 が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基である。）ことを特徴とする、請求項２又は３に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項１１】
式VI： 
【化５】
2019520305.tif 000018
（式中、R2が、水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され；及び
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。）で表される化合物。
【請求項１２】
式VIIIの化合物とホスホリルカルボキシレートとの間のWittig-Horner反応で式Xの化合物を得ることを含む、式VIの化合物を製造する方法。
【化６】
2019520305.tif 000019
（式中、R2が、水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され； 及び
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され、また、該ホスホリルカルボキシレートが、好ましくはトリエチルホスホノアセテートである。）
【請求項１３】
Rが、ヒドロキシ又はハロゲンであり、該方法が、アルカリ媒体の存在下で式Xの化合物を加水分解する工程も含み、該アルカリ媒体が、Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、 NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu及びNaHから成る群より選択される１つ以上のもの、好ましくはKOHであることを特徴とする、請求項１２に記載の式VIの化合物を製造する方法。
【請求項１４】
Rが塩素であり、該方法が、加水分解で得られた生成物をアシルハロゲン化試薬と反応させる工程も含み、該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル及びハロゲン化トリフェニルホスフィンから成る群より選択される１つ以上のものあることを特徴とする、請求項１３に記載の式VIの化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体の製造方法に関する。また、本発明は、新規中間体及びその製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、我が国におけるがん死亡率は明らかに上昇している。悪性腫瘍による都市住民の死亡率は約100〜200/100,000である。人々の生活や生活の質はがんによって深刻に脅かされている。悪性腫瘍の増殖については、従来の化学療法剤による化学療法又は放射線療法は、毒性が高く、特異性が低い。従って、高い有効性及び低い毒性を有する抗腫瘍薬の探索が今のライフサイエンスにおいて挑戦的かつ重要な課題である。受容体チロシンキナーゼは、シグナル伝達に関与する膜貫通タンパク質のクラスであり、細胞の増殖や分化及び新生血管の形成を調節するため、様々な細胞で発現される。癌原性遺伝子及び癌遺伝子産物の50％以上がチロシンキナーゼ活性を有し、その異常発現は腫瘍の形成を引き起こし、腫瘍の浸潤や転移、腫瘍の血管新生及び腫瘍の化学療法への抵抗性とも密接に関連していることが研究で示されている。チロシンキナーゼ阻害剤は2001年から市販され、急上昇する新種の抗癌剤となっている。
【０００３】
従来技術において、多数のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、カネルチニブ（CI-1033）、BIBW 2992、ネラチニブ（HKI-272）及びペリチニブ（EKB-569）等が開示されている。その中では、カネルチニブが最初に臨床試験に入ったが、第II相臨床試験において血小板減少を引き起こすことが判明されたため、カネルチニブに関する研究は終了された。しかし、カネルチニブを改良して得られたPF-00299804のような不可逆的なpan-ErbB阻害剤が引き続き開発されている。前臨床試験では、PF-00299804はEGFR変異体T790M及びその野生型ならびにゲフィチニブ耐性HER-2を阻害し得ることが実証されている。
【０００４】
BIBW 2992はファイザー社により開発された新規薬物であり、進行した非小細胞肺癌（NSCLC）を治療するための第一選択薬とされている。
【０００５】
ネラチニブはWyeth and Pfizer社のライセンス下でPuma Biotechnology社により開発された小分子チロシンキナーゼ阻害剤であり、固形腫瘍、転移性乳癌及びハーセプチンで治療された非小細胞肺癌の患者に使用されている。
【化１】
2019520305.tif 000002
【０００６】
WO2011029265では、有効なチロシンキナーゼ阻害剤及びその製造方法が開示されている。その化学名は(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)アクリルアミドである。また、その構造は式Iに示される通りである。
【化２】
2019520305.tif 000003
【０００７】
該化合物は顕著な薬力学的利点を有する。CN102933574Aでは、改良された物理化学的特性、薬物動態学的特性及び生物学的利用率を有する該化合物のジマレイン酸塩が開示されている。
【０００８】
先行技術では式Iの化合物を製造する方法が以下のように開示されている：6-アミノ-4-[[3-クロロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]-7-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリルはジエチルホスホノアセテートと反応した後、1-メチルピロリジン-2-カルバルデヒドと反応し、式Iの化合物を得る。該方法は、操作が煩雑で、コストが高く、収率と安全性が低く、増産が困難であるといった欠点を有している。
【発明の概要】
【０００９】
先行技術のこれらの欠点を克服するため、本発明はより工業生産に適したチロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体の合成方法を提供することを目的とする。
【００１０】
一つの態様では、本発明は式VIの化合物を提供し、
【化３】
2019520305.tif 000004
式中、R2が、水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され；また、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。
【００１１】
別の態様では、本発明は式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供し、
【化４】
2019520305.tif 000005
式中、
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され；
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され；
R1が、水素、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
R2及びR3が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基であり、又は、R1及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、あるいはR2及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し； 
Aが、炭素原子及び窒素原子から成る群より選択され; 
Aが炭素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6がシアノであり； 
Aが窒素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6が無置換であり；
R4が次の構造:
2019520305.tif 000006
又は-Dを有し; 
ここで、
Dが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールが、それぞれ独立してハロゲン、アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Tが、-(CH2)r-、-O(CH2)r-、-NH(CH2)r-及び-S(CH2)rから成る群より選択され；
Lが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールがそれぞれ独立して１つ以上のハロゲン又はアルキルで任意に置換され；及び、
rが0、1又は2である。
該方法が、式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含む。
原料を容易に投入するため、式IVの化合物は酸付加塩の形態（例えば、塩酸塩等）で該反応に導入してもよい。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態では、Rがヒドロキシである。縮合剤の存在下で式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させることができる。該縮合剤が汎用の縮合剤であってもよい。例えば、DCC、EDC、BOP、HBTU及びEEDQのうちの１つ以上のもの、好ましくはEEDQである。
該反応の溶媒は、ピリジン、キノリン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドのうちの１つ以上のものであってもよく、好ましくは N-メチルピロリドンである。好ましくは、該反応は20〜30℃で行われる。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施形態では、Rがハロゲンであり、好ましくは塩素である。該方法は式Vの化合物をアシルハロゲン化試薬と反応させ、式IVの化合物を得る工程も含む。
【化５】
2019520305.tif 000007
該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル及びハロゲン化トリフェニルホスフィンのうちの１つ以上のものであってもよい。該２つの反応の溶媒が、ピリジン、キノリン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドのうちの１つ以上のものであってもよく、好ましくはN-メチルピロリドンである。 
更に、式IIの化合物が式Iの化合物であってもよく、式IIIの化合物が式VIIの化合物であってもよく、及び、式IVの化合物が式VIの化合物であってもよく、
【化６】
2019520305.tif 000008
式中、R2が、水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され；及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。
式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩又はリンゴ酸塩であってもよく、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくは二マレイン酸塩である。前記式Iの化合物の塩は、先行技術（例えば、CN102933574A) に開示された方法で製造することができる。
更に、式IIの化合物がネラチニブであってもよく、式IIIの化合物が式VIIの化合物であってもよく、及び、式IVの化合物が式IXの化合物であってもよく、
【化７】
2019520305.tif 000009
式中、Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され； 
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され；また
R2及びR3 が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基である。
【００１４】
別の態様では、本発明は式VIIIの化合物とホスホリルカルボキシレートとの間のWittig-Horner反応で式Xの化合物を得ることを含む式VIの化合物を製造する方法を提供し、
【化８】
2019520305.tif 000010
式中、R2が、水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され；及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され、また、該ホスホリルカルボキシレートが、好ましくはトリエチルホスホノアセテートである。 
【００１５】
本発明の好ましい実施形態では、Rがヒドロキシ又はハロゲンである。該方法がアルカリ媒体の存在下で式Xの化合物を加水分解する工程も含む。該アルカリ媒体が、Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、 NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu及びNaHから成る群より選択される１つ以上のもの、好ましくはKOHである。
更に、Rが塩素である。該方法が前工程における加水分解で得られた生成物をアシルハロゲン化試薬と反応させる工程も含む。該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル及び塩化チオニルから成る群より選択される１つ以上のものである。
【００１６】
本発明のチロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体の製造方法は、操作が安全かつ簡単であり、製品の光学純度が高く、反応試薬が安全であり、反応条件がマイルドであり、コストが低いといった利点を有し、工業生産に適している。これらの顕著な社会的及び経済的な便益により本反応結果は先行技術より優れている。縮合剤を用いた縮合反応のプロセスは室温で行うことができ、カラムクロマトグラフィーの使用が回避されたため後処理のプロセスは簡易化され、該反応はモニターし易く、原料の量は最適化され、コストは低減し、該反応は安定かつ再現し易い等のことから、本法は工業規模での生産にはより適している。
【００１７】
「アミノ保護基」とは、例えば文献（「有機合成における保護基」、第５版、T. W. Greene & P. G. M. Wuts）に開示されているような当該分野で公知されるアミノ基を保護するための適切な基をいう。好ましくは、該アミノ保護基が、(C1-10アルキル又はアリール)アシルであってもよく、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル等； (C1-6アルキル又はC6-10アリール)スルホニルであってもよく；また、(C1-6アルコキシ又はC6-10アリールオキシ)カルボニル、Boc又はCbzであってもよい。
【００１８】
「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル等であり、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘプチル等である。該アルキルは置換されていても、無置換のものでもよい。該アルキルは置換される場合、置換基が、好ましくはアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びカルボニルから成る群より独立して選択される１つ以上の基である。
【００１９】
「アリール」とは、共役したπ電子系を有する6〜14員の全炭素単環式環又は多環式縮合環（即ち、系内の各環は隣接する炭素原子の対を系内の別の環と共有する。）をいう。好ましくは 6〜10員のアリール、より好ましくはフェニル及びナフチル、最も好ましくはフェニルである。該アリールは置換されていても、無置換のものでもよい。該アリールは置換される場合、置換基が、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクロアルキルチオから成る群より独立して選択される１つ以上の基である。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、1〜4個のヘテロ原子及び5〜14個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいう。ここで、該ヘテロ原子が、Ｏ、Ｓ及びＮを含む。該ヘテロアリールが、好ましくは6〜10員のものである。該ヘテロアリールが、好ましくは5員又は6員のもの、例えばフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル等である。該ヘテロアリール環はアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環に縮合していてもよく、ここで、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。該ヘテロアリールは任意に置換されていても、無置換のものでもよい。該ヘテロアリールは置換される場合、置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボニル、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される１つ以上の基である。
【００２１】
「ヘテロシクリル」とは、３〜２０員の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基であって、環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０〜２の間の整数である)から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有するが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものをいう。ヘテロシクリルは、好ましくは3〜12個の環原子を有し、そこに、1〜4個の原子がヘテロ原子である。より好ましくは 3〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。
【００２２】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)又は−Ｏ−(無置換のシクロアルキル) 基をいう。ここで、該アルキルが上記で定義した通りである。その例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。該アルコキシは任意に置換されていても、無置換のものでもよい。該アルコキシは置換される場合、置換基が、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボニル、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される１つ以上の基である。「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
【００２３】
「任意の」又は「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味する。その記載は出来事や状況が生じること、又は生じないことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味する。その記載はアルキルで置換されているヘテロシクリル基とアルキルで置換されていないヘテロシクリル基の場合を含んでいる。
【００２４】
他に記載がない限り、本明細書及び請求項で用いる英語略語は以下の意味を有する。
2019520305.tif 000011
【発明の詳細な説明】
【００２５】
当業者がより包括的に本発明を理解するため、以下の具体例を参照して本発明を詳細に説明する。これらの具体例は本発明の技術的解決策の説明のみに用いられるものであるが、本発明の範囲をいかなる方法で限定するために用いてはならない。
【００２６】
実施例１：化合物５の製造
【化９】
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工程1):
8.0 kgの化合物１、264 kgのジクロロメタン及び13.0 kgの無水酢酸ナトリウムを300 Lの反応器に入れ、撹拌した。該反応系を凍結塩水で0℃に冷却した。窒素保護下で17.14 kgのPCCを数回に分けて添加した。添加が完了した後、凍結を終了し、自然昇温しながら5時間反応した。TLC (酢酸エチル：石油エーテル=1:3)により該反応の終了が検出された後、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黒色の油状物を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：石油エーテル=1:3であった。）に溶出させた。主要な画分を収集し、減圧下で濃縮し、64 kgの酢酸エチルを添加し、溶解させた。該溶液を0.5N塩酸希釈液、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6.42 kgの淡黄色の油状物を得た。
114 kgのジクロロメタン及び3.05 kgの60%水素化ナトリウムを300 Lの反応器に入れ、よく撹拌した。該混合物を凍結塩水で冷却した。7.66 kgのトリエチルホスホノアセテートをゆっくり滴加し、約30分間で該滴加を完了した。気泡が発生しなくなるまでに該混合物を室温で撹拌した。先の工程で得られた化合物２（6.4 kg）のジクロロメタン(85 kg) 溶液をゆっくり滴加し、約１時間後に該滴加を完了し、室温で1.5〜2時間反応した。TLCにより該反応の終了が検出された後、該混合物を凍結塩水で冷却した。気泡が発生しなくなるまでに塩化アンモニウムの水溶液(1.26 kgの塩化アンモニウムを4.0 kgの水に溶解したもの)を加えた。該混合物を約0.5時間撹拌した後、該混合物が透明になるまでに純水をゆっくり滴加した。２つの層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、エステル粗製品を得た。該エステル粗製品をカラムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：石油エーテル=1:8であった。)に負荷した。主要な画分を収集し、濃縮し、4.82 kgの化合物３を収率45.0%で得た。(TLC条件は石油エーテル：酢酸エチル= 3:1であった。生成物のRfは0.7で、出発物質のRfは0.6であった。)
化合物３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.85-6.80 (dd, 1H), 5.84-5.80 (d, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.27 (t, 3H) ppm. 
MS (M+Na): 292.1
工程2):
4.8 kgの化合物３及び58.6 kgのギ酸を100 Lの反応器に入れ、室温で15分間撹拌した。その後、2.63 kgのパラホルムアルデヒドを加え、該混合物を90℃まで加熱し、TLCにより出発物質のスポットが消失したことが検出されるまでに3〜4時間軽く還流した。反応溶液中のギ酸のほとんどを濃縮し（約1/5が残った。)、1M 塩酸を加え、pHを1.0に調節した。該混合物を酢酸エチルで洗浄した。更に水層に炭酸カリウムの飽和水溶液を加え、pHを8.0に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、2.42 kgの化合物４を収率73.5%で得た。
化合物４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =6.85-6.80 (dd, 1H), 5.96-5.92 (d, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H) ppm. 
MS (M+1): 184.2
工程3):
20 Lの反応フラスコに2.4 kgの化合物４を入れた後、5.9 kgのメタノールを加えた。温度を30℃以下に制御しながら、1.49 kgの水酸化カリウムに数回に分けて添加した。約1.5時間で添加を完了した後、30℃で2時間反応した。TLCにより反応の終了が検出された後、氷浴中で 4N塩酸のメタノール溶液でpHを4〜5に調節した。該混合物を濾過し、濾液を乾固まで濃縮し、撹拌しながら2.7 kg のアセトニトリルを加え、結晶を析出させた。該混合物を濾過し、乾燥し、1.06 kgの化合物５を収率52.1%で得た。
化合物５：1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ = 12.60 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 6.94-6.88 (dd, 1H), 6.21-6.17 (d, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H) ppm. 
MS (M+1): 156.1
【００２７】
実施例２：式Iの化合物の製造
1.0 kgの化合物５及び9.4 kgのアセトニトリルを20 Lの反応フラスコに入れた後、30 gのN,N-ジメチルホルムアミドを滴加した。氷浴中で630 gの塩化オキサリルをゆっくり滴加した。滴加が終了した後、該混合物を20℃で5時間撹拌した。該反応溶液の底に少量な固体が残留した。該反応溶液を処理せず、直接に次の縮合反応に用いた。 
1.15 kgの化合物VIIを7.2 kgのN-メチルピロリドンに溶解し、10分間撹拌した。氷浴中で前記の反応溶液を滴加し、該反応を室温で終夜撹拌した。TLCにより反応の終了が検出された後、該反応溶液を約40℃の温水(45.0 kg)に注ぎ入れ、撹拌しながら10%水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加え、pHを10に調節した。該混合物を濾過し、黄色の固体を得た。得られた濾過ケーキを40℃の温水(約5.0 kg)でパルプ化した後、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、水を除去し、乾燥し、濃縮し、グラジェント溶出のカラムクロマトグラフィー（開始時の溶出液はジクロロメタン：メタノール＝25:1で、最終的に15:1に増加した。）で精製した。主要な画分を収集し、濃縮し、1.12 kgの式Iの化合物を収率74.5%及びHPLC純度99.71%で得た。 
式Iの化合物：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =9.20 (s, 1H), 8.59-8.58 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-8.03 (d, 2H), 7.77-7.32 (m, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.25-7.23 (q, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.111-7.106 (d, 1H), 6.97-6.92 (q, 1H), 6.86-6.83 (q, 1H), 6.79-6.76 (q, 1H), 6.17-6.14 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23-4.18 (q, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.84-2.82 (d, 1H), 2.30-2.27 (t, 4H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.54-1.52 (t, 3H) ppm. 
MS (M+1): 583.2
【００２８】
実施例３：式Iの化合物の製造
50 Lの反応器の中で、2.0 kgの式VIIの化合物を20 LのN-メチルピロリドンに溶解した。1.2 kgの化合物５を加えた後、1.7 kgのEEDQを加え、温度を20〜25℃に制御しながら、該反応を14〜17時間撹拌した。氷浴中で2.5 kgの水をゆっくり加え、5% NaOH水溶液(約25 L)でpHを9〜10に調節した。該混合物を濾過し、湿重量約4.9 kgの生成物を得た。生成した黄色の固体に30 kgの水を加え、撹拌しながら1 M HCl溶液を滴加し、pHを2〜5に調節した。透明になるまでに該混合物を撹拌した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、5% NaOH水溶液で水層のpHを9〜10に調節し、生成した固体を濾過し、湿重量約5.2 kgの生成物を得た。88.4 kgのエタノール及び8.8 kgのアセトンを加え、透明になるまで該混合物を加熱し、還流させた。撹拌しながら該溶液を室温まで冷却し、結晶を15時間析出させた。該混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、2.1 kgの式Iの化合物を淡黄色の固体として収率80.3%及びHPLC純度99.68%で得た。
【００２９】
具体的な実施形態に基づいて本発明を説明した。当業者にとっては、いくつかの改良や同等な改変は明らかであり、かつ本発明の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
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