(57)【要約】  本発明は、マイコバクテリア性疾患の治療に使用するための宿主アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤、および該使用のための該阻害剤を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、該阻害剤を含有する医薬組成物と少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物とを含むパーツキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主生物のマイコバクテリア性疾患の治療用の治療上有効な量の宿主アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤。
【請求項２】
ＡＣＣ２阻害剤である、請求項１に記載の治療上有効な量の宿主アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤。
【請求項３】
前記阻害剤が式Ｉ
【化１】
2019520371.tif 000008
による構造を有する阻害剤もしくはそのプロドラッグ、または前記阻害剤もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩；
（式中、
Ａ−ＢはＮ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎであり；
Ｋは（ＣＨ２）ｒ（式中、ｒは２、３または４である）であり；
Ａ−ＢがＮ−ＣＨである場合、ｍおよびｎはそれぞれ独立に、１、２または３であるか、またはＡ−ＢがＣＨ−Ｎである場合、ｍおよびｎはそれぞれ独立に、２または３であり；
破線は任意の二重結合の存在を表し；
Ｄはカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｅは、２個の縮合完全不飽和５〜７員環からなり、前記環の各々は独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよく、前記２個の縮合環は第３の部分飽和、完全不飽和または完全飽和５〜７員環と縮合している三環式環（前記第３の環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい）であり；
前記Ｅ三環式環は、三環式環を形成するために用いられる各環上で独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルで一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ置換基も、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたは１〜９個のフッ素で独立に一、二または三置換されていてもよく；
前記Ｅ三環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環Ｒ１０、または２個の縮合部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環からなる二環式環Ｒ１１で一置換されていてもよく、前記環の各々は独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよく、前記Ｒ１０およびＲ１１環はさらに架橋されていてもよく、前記Ｒ１０およびＲ１１環は、完全飽和、部分不飽和または完全飽和１〜４員直鎖または分岐炭素鎖を介して結合していてもよく、ここで、炭素（複数可）は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
前記Ｒ１０またはＲ１１環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基も、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または１〜９個のフッ素で独立に一、二または三置換されていてもよく；
Ｇはカルボニル、スルホニルまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を有していてもよい５〜７員部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和環であり；
ＪはＯＲ１；ＮＲ２Ｒ３またはＣＲ４Ｒ５Ｒ６であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｑまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキニル置換基であり、前記炭素（複数可）は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、前記炭素（複数可）は、オキソで一置換されていてもよく、前記窒素は、オキソで二置換されていてもよく、前記炭素（複数可）は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニルで独立に一、二または三置換されていてもよく；
前記鎖は、Ｑ１で一置換されていてもよく；
ＱおよびＱ１はそれぞれ独立に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環、または２個の縮合またはスピロ環式部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる二環式環であり、前記二環式環は独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記単環式環または二環式環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンとさらに架橋されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
前記ＱおよびＱ１環はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、モノ−Ｎ−もしくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルで一、二、三または四置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環、または２個の縮合、架橋もしくはスピロ環式部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる二環式環であって、独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい前記二環式環、または３個の縮合、架橋もしくはスピロ環式部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる三環式環であって、独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい前記三環式環を形成し；
前記ＮＲ２Ｒ３環は、Ｒ１５、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二、三または四置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはスルファモイルであり、これらは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたはＲ１５で独立に一、二または三置換されていてもよく、カルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはスルファモイル結合置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを介して結合していてもよく、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和３〜８員環であり、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよく；
前記ＮＲ２Ｒ３環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環、または２個の縮合部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる二環式環であって、独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい前記二環式環で置換されていてもよく、前記単環式環または二環式環はさらに架橋されていてもよく、前記環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび前記環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、部分飽和、完全飽和または完全不飽和３〜８員環を形成し、前記環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび前記環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよい）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項１に記載の宿主のマイコバクテリア性疾患の治療用の治療上有効な量の宿主ＡＣＣの阻害剤。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩ
【化２】
2019520371.tif 000009
（式中、Ｒ１０は水素、シクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｐ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−および−Ｓ−からなる群から選択され；
ｐは１、２または３であり；
ｐが１、２または３である場合、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、出現ごとに、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
あるいは、ｐが１である場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、単環式シクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａｒ３は
【化３】
2019520371.tif 000010
であり、
Ａ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１は−Ｃ（Ｒ）−であり；またはＡ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１の１つがＮであり、残りが−Ｃ（Ｒ）−であり；
Ｒは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、または−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、または１個のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されており；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは−ＯＲ９ａおよび−ＮＲ６０Ｒ９ｂからなる群から選択され；Ｒ９ａは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒ６０は水素であり、Ｒ９ｂは水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から選択され、式中、Ｒ２０はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｒ５０はＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ８０および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｒ８０からなる群から選択され；Ｒ８０は、出現ごとに、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される非置換環である）
による構造を有するもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または２に記載の宿主のマイコバクテリア性疾患の治療用の治療上有効な量の宿主ＡＣＣ２の阻害剤。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に定義される化合物を、場合により薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、含む、宿主のマイコバクテリア性疾患の治療用の医薬組成物。
【請求項６】
Ｅが、２個の縮合完全不飽和６員環からなり、前記環の各々が独立して、窒素ヘテロ原子を有していてもよく、前記２個の縮合環が第３の部分飽和または完全不飽和６員環と縮合している、中央環を介して結合した三環式環（前記第３の環が１個の窒素ヘテロ原子を有していてもよい）であり；
前記Ｅ環が、三環式環またはターアリール環（ｔｅｒａｒｙｌ  ｒｉｎｇ）を形成するために用いられる各環上で独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−Ｎ−もしくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基も、ハロ、ヒドロキシまたは１〜９個のフッ素で独立に一、二または三置換されていてもよく；
ＪがＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素および窒素から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい部分飽和または完全飽和５〜６員環を形成することができ；
前記ＮＲ２Ｒ３環が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで独立に一、二、三または四置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基がまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｑまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、またはＱ１で独立に一、二または三置換されていてもよく；
ＱおよびＱ１がそれぞれ独立に、酸素および窒素から独立に選択される１個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和３〜７員環であってもよく；
前記ＱおよびＱ１環がそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基も、１〜９個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１から３および５のいずれか一項に記載の用途のための化合物または用途のための医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化４】
2019520371.tif 000011
である、請求項１から３、５から６のいずれか一項に記載の用途のための化合物または用途のための医薬組成物。
【請求項８】
Ａｒ３が
【化５】
2019520371.tif 000012
であり、
Ａ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１が−Ｃ（Ｒ）−であり；またはＡ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１の１つがＮであり、残りが−Ｃ（Ｒ）−であり；
Ｒが水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、または−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ａｒ２が、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、またはメチルおよびエチルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ１０がメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｚが−ＯＲ９ａおよび−ＮＲ６０Ｒ９ｂからなる群から選択され；Ｒ９ａが−Ｓ（Ｏ）２（メチル）であり、Ｒ６０が水素であり、Ｒ９ｂが水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（メチル）、−Ｓ（Ｏ）２（メチル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（メチル）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から選択され、式中、Ｒ２０はメチル、エチル、イソプロピルまたは非置換シクロプロピルであり；
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｒ５０がメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、−Ｒ８０および−ＣＨ２−Ｒ８０からなる群から選択され；Ｒ８０が、出現ごとに、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される非置換環である、請求項１から２および４から５のいずれか一項に記載の用途のための化合物または用途のための医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
【化６】
2019520371.tif 000013
である、請求項１から２および４から６のいずれか一項に記載の用途のための化合物または用途のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記マイコバクテリア性疾患が、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・シルバティカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｌｖａｔｉｃｕｍ）、マイコバクテリウム・ホミニッスイス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）、ヨーネ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・シミエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ケロネー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ）および／またはマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）および／またはマイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、より好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）および／またはマイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、さらにより好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒ��ｕｌｏｓｉｓ）からなる群から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされる、特に前記マイコバクテリア性疾患が結核から選択されるおよび／または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）からなる群の細菌によって引き起こされる、請求項１から９のいずれか一項に記載の用途のための化合物または用途のための医薬組成物。
【請求項１１】
前記マイコバクテリア性疾患が結核、らい病（ハンセン病）、レプロマトーシス、非結核性抗酸菌によって引き起こされる感染症（リンパ節炎および肺感染症を含む）、マイコバクテリアによって引き起こされる皮膚感染症（ブルーリ潰瘍および水槽肉芽腫を含む）から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の用途のための化合物または用途のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、前記マイコバクテリア性疾患を治療するのに有効な量でそれを必要とする対象に投与され、前記対象が、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト対象である、請求項５から１１のいずれか一項に記載の用途のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が抗生物質、抗真菌または抗ＨＩＶ化合物を含む少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物で治療され、好ましくは前記さらなる医薬活性化合物が抗生物質、抗真菌および／または抗ＨＩＶ化合物、より好ましくは抗生物質である、請求項５から１２のいずれか一項に記載の用途のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記さらなる医薬活性化合物がイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチン、リファブチン、カナマイシンおよび／またはアミカシンを含むアミノグリコシド、カプレオマイシン、バイオマイシンおよび／またはストレプトマイシンを含むポリペプチド、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンおよび／またはガチフロキサシンを含むフルオロキノロン、エチオナミドおよび／またはプロチオナミドを含むチオアミド、シクロセリン、テリジドン、チオアセトン、ｐ−アミノサリチル酸、クロファジミン、リネゾリド、アモキシシリン、クラブラン酸、チオアセタゾン、イミペネム、シラスタチン、クラリスロマイシン、デラマニドおよび／またはベダキリンからなる群から選択され、好ましくはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチン、リファブチン、カナマイシンおよび／またはアミカシンを含むアミノグリコシド、カプレオマイシン、バイオマイシンおよび／またはストレプトマイシンを含むポリペプチド、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンおよび／またはガチフロキサシンを含むフルオロキノロン、エチオナミドおよび／またはプロチオナミドを含むチオアミド、シクロセリン、テリジドン、チオアセトンおよび／またはｐ−アミノサリチル酸からなる群から選択され、より好ましくはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチンおよび／またはリファブチン、さらにより好ましくはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトールおよび／またはピラジナミドからなる群から選択される、請求項１３に記載の用途のための医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物と少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物とを含むパーツキットであって、前記医薬組成物が請求項１から４および５から９のいずれか一項に定義される化合物を含み、前記さらなる医薬活性化合物が、抗生物質、抗真菌または抗ＨＩＶ化合物からなる群から選択され、好ましくはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチン、リファブチン、カナマイシンおよび／またはアミカシンを含むアミノグリコシド、カプレオマイシン、バイオマイシンおよび／またはストレプトマイシンを含むポリペプチド、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンおよび／またはガチフロキサシンを含むフルオロキノロン、エチオナミドおよび／またはプロチオナミドを含むチオアミド、シクロセリン、テリジドン、チオアセトン、ｐ−アミノサリチル酸、クロファジミン、リネゾリド、アモキシシリン、クラブラン酸、チオアセタゾン、イミペネム、シラスタチン、クラリスロマイシン、デラマニドおよび／またはベダキリンからなる群から選択される抗生物質であり、好ましくはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチン、リファブチン、カナマイシンおよび／またはアミカシンを含むアミノグリコシド、カプレオマイシン、バイオマイシンおよび／またはストレプトマイシンを含むポリペプチド、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンおよび／またはガチフロキサシンを含むフルオロキノロン、エチオナミドおよび／またはプロチオナミドを含むチオアミド、シクロセリン、テリジドン、チオアセトンおよび／またはｐ−アミノサリチル酸からなる群から選択される抗生物質であり、より好ましくはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチンおよび／またはリファブチンからなる群から選択される抗生物質であり、さらにより好ましくはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトールおよび／またはピラジナミドからなる群から選択される抗生物質である、パーツキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、罹患している対象のマイコバクテリア性疾患を治療するのに適した化合物および該化合物を含有する医薬組成物に関する。すなわち、本発明は、宿主におけるマイコバクテリア性疾患を治療するための手段および方法としての宿主ＡＣＣの阻害剤に関する。医薬に使用するための該化合物も包含される。本発明はさらに、該化合物を含有する医薬組成物と、少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物とを含むパーツキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
マイコバクテリアは、抗酸性、非運動性、グラム陽性細菌の多様な集合体である。マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス−ＢＣＧ（Ｍ．ｂｏｖｉｓ−ＢＣＧ）、マイコバクテリウム・ケロネー（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、ヨーネ菌（Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバクテリウム・ラナエ（Ｍ．ｒａｎａｅ）を含むいくつかの種を含む。これらの生物のある種のものは病原体である。結核およびらい病（ハンセン病）は、最もよく知られているマイコバクテリア性疾患である。人は、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）と総称される一群のマイコバクテリア種のいずれかにも感染し得る。小児では、ＮＴＭがリンパ節炎、皮膚および軟部組織感染症、時には肺疾患や播種性感染症も引き起こす。症状は、臨床所見およびＸ線所見ならびにツベルクリン反応に基づく場合では結核と識別不能なことがある。ＮＴＭの１５０種を超える異なる種が報告されているが、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）およびマイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）による肺感染症が最も一般的である。
【０００３】
結核（ＴＢ）は、感染症関連死傷者の最大割合を占める世界で最も流行性の感染性疾患の１つである（ＨＩＶ以前）。この疾患は結核菌群（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の細菌によって引き起こされる。この群の種には、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍ．ｃａｐｒａｅ）等が含まれ、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）が結核の主要な病原体である。結核は通常、肺を冒し、ＴＢの最も頻繁な形態を表す。世界中で、ＴＢは９６０万人の推定発生数を有し、２０１４年の年間死亡数は１５０万人であった。
【０００４】
結核は通常、拡大された抗生物質療法を用いて制御される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して極めて有効であることが知られている６種類の第一選択薬およびストレプトマイシンを含むいくつかの第二選択薬、ならびに第一選択薬の１つまたは複数に対する耐性が検出された場合に使用される第三選択薬が存在する。結核の好ましい治療法は、２つの段階が存在する短期化学療法である。第１段階は、２か月間のイソニアジド（３００ｍｇ）、リファンピシン（６００ｍｇ）、ピラジナミド（３ｇ）およびエタンブトール（１．５ｇ）の毎日のレジメンからなる。第２段階または継続段階は、さらに４か月間のイソニアジドおよびリファンピシンの毎日のレジメンからなる。薬剤感受性の結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株に感染した個体の大部分は、医薬を適切に与えられ服用すると、有効に治癒することができる。しかしながら、抗マイコバクテリア薬物の不適切もしくは間違った使用、または無効な薬物製剤の使用（例えば、単剤の使用、低品質の医薬または悪い貯蔵条件）、および早すぎる治療中断は、細菌の薬剤耐性を引き起こす場合があり、次いで、これらの細菌が特に刑務所および病院などの混雑した状況で伝染し得る。ＷＨＯの推定によると、４８万人が２０１４年にイソニアジドおよびリファンピシンに耐性の菌株（ＭＤＲ−ＴＢ；多剤耐性結核菌）に感染し、１９万人が死亡した（ＷＨＯ、Ｇｌｏｂａｌ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｒｅｐｏｒｔ．２０１４）。ＭＤＲ−ＴＢ患者の約９％がほとんど治療不可能な超多剤耐性（ＸＤＲ−ＴＢ）変異株に感染していた。
【０００５】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、エアロゾルによって伝染し、最初に肺胞の肺マクロファージによって取り込まれるが、このマクロファージは細菌を貪食するが死滅させない。ほとんどの感染した個体は長期間疾患を制御することができる。推定では、世界の人口の３分の１が潜伏感染していると考えられる（ＬＴＢＩ；潜伏結核感染）。細菌はインビボの多様な環境適所、例えば、潜伏ＴＢ感染の特徴的な特性である固体肉芽腫中で適応し、生き延びる。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、酸素および栄養素の利用可能性および供給が限られているため、ゆっくり増殖するまたは複製しない、表現型が薬剤耐性の休眠様状態で、これらの領域に生息すると推定される（Ｇｅｎｇｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｍ．およびＳ．Ｈ．Ｋａｕｆｍａｎｎ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ｓｕｃｃｅｓｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｏｒｍａｎｃｙ．ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ、２０１２．３６（３）：５１４〜３２頁）。
【０００６】
感染中、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は細胞内封入体内にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）を蓄積することが示されている（Ｇａｒｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．ら、Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２．１４８（Ｐｔ１０）：２９５１〜８頁）。ＴＡＧの遊離脂肪酸への加水分解が結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）増殖に必須の条件であり、これらの脂肪酸は、細菌が侵入し、潜伏感染中に泡沫肺マクロファージ中で休眠状態を維持するのに必須であると考えられる。具体的には、細菌の脂質代謝を標的とすることが、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の増殖を制限し、例えば、公知の第一および第二選択抗生物質と同時に与えた場合に、長期のＴＢ療法を短くする新たな機会を開くための実行可能な戦略である（Ｗａｒｎｅｒ  ＤＦ、Ｍｉｚｒａｈｉ  Ｖ．Ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ−ｔｏ  ｂａｓｉｃｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４．３７１（１７）：１６４２〜３）。
【０００７】
アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、その２つの触媒活性、すなわち、ビオチンカルボキシラーゼおよびカルボキシルトランスフェラーゼを介して、アセチル−ＣｏＡの不可逆的なカルボキシル化を触媒して、マロニル−ＣｏＡを産生するビオチン依存性酵素である。ＡＣＣは、ほとんどの原核生物においてマルチサブユニット酵素として見出し得る。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）においては、２つの順次作用する酵素、ビオチンカルボキシラーゼ（ＡｃｃＡ）およびカルボキシルトランスフェラーゼ（ＡｃｃＤ）からなるアシル−ＣｏＡカルボキシラーゼが、脂肪酸シンターゼＩ（ＦＡＳＩ）によるデノボ脂肪酸生合成およびＦＡＳＩＩ複合体によるＦＡＳＩ最終生成物の伸長のための構成単位を供給して、メロミコール酸を生成する。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ゲノムは、３つのビオチンカルボキシラーゼサブユニット（ＡｃｃＡ１〜３）および６つのカルボキシルトランスフェラーゼサブユニット（ＡｃｃＤ１〜６）を含有し、ａｃｃＤ６はＦＡＳＩＩ複合体のメンバーを含有する遺伝子座に位置する。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）における３つの異なるビオチンカルボキシラーゼ（ＡｃｃＡ１〜３）および６つのカルボキシルトランスフェラーゼ（ＡｃｃＤ１〜６）の正確な役割はまだ明らかではないが、ＡｃｃＡ３と複合体を形成したＡｃｃＤ６がアセチル−ＣｏＡからマロニル−ＣｏＡを合成することができる。
【０００８】
対照的に、ほとんどの真核生物では、ＡＣＣは小胞体中の大きなマルチドメイン酵素である。原核生物ならびにほとんどの植物および藻類の葉緑体では、ただ１種類のＡＣＣが存在するが、ヒトを含む哺乳動物などの真核生物では、ＡＣＣをコードする２つの異なる遺伝子を決定することができる。ヒトゲノムでは、２つの異なるＡＣＣの遺伝子がＡＣＡＣＡおよびＡＣＡＣＢである。哺乳動物に存在する２つのアイソフォームの主要な構造の違いは、ミトコンドリア標的化配列を含有する拡大したＡＣＣ２  Ｎ末端にある。すなわち、ＡＣＣ２、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ−２は外側ミトコンドリア膜と結合しているが、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ−１（ＡＣＣ１）は真核生物の細胞質に位置する。
【０００９】
ヒトアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は複雑な多機能酵素系である。ＡＣＣはビオチン含有酵素であり、アセチル−ＣｏＡのマロニル−ＣｏＡへのカルボキシル化、哺乳動物における脂肪酸合成の律速段階を触媒する。前述の通り、ＡＣＣ−２は、マロニル−ＣｏＡがカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩを阻害する能力によって、脂肪酸酸化、ミトコンドリアによる脂肪酸取り込みおよび酸化の律速段階を制御することが示されている。
【００１０】
Ｍｔｂ  ＡｃｃＤおよび哺乳動物ＡＣＣ酵素は同じ生化学反応を触媒するが、Ｍｔｂタンパク質は、例えばそのヒト対照物とは構造的に極めて異なるように見える。ヒトデータベースを用いたＡｃｃＤ６のＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ  ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）タンパク質検索は、ヒトＡＣＣ１（ＡＣＡＣＡ）またはＡＣＣ２（ＡＣＡＣＢ）に直接関連するヒットに至らない。ヒトＡＣＣタンパク質を、ＭＴＢデータベースを用いたこの種の分析においてベイトとして使用すると、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって発現される酵素とわずか３０％の配列同一性しか観察されない。
【００１１】
ＡＣＣ酵素は、脂肪酸合成への直接関与を介してだけでなく、脂肪酸β酸化の調節も介して、エネルギー恒常性において中心的な役割を果たす。マロニル−ＣｏＡは、デノボ脂肪酸合成のための前駆体として働く重要な代謝産物である。しかしながら、哺乳動物では、マロニル−ＣｏＡが、カルニチンパルミトイル−ＣｏＡトランスフェラーゼ（ＣＰＴ−１）のアロステリック阻害を介してミトコンドリア脂肪酸β酸化の速度を測定するセンサーとしても働く。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ系は、長鎖脂肪酸のβ酸化において必須の律速段階である。脂肪酸を外側ミトコンドリア膜上で活性化しながら（補酵素Ａとのチオエステル結合の形態）、活性化脂肪酸をミトコンドリアマトリックス内で酸化しなければならないために、この伝達系が必要である。パルミトイル−ＣｏＡなどの長鎖脂肪酸は、短鎖および中鎖脂肪酸と異なり、ミトコンドリア内膜を通って自由に拡散することができないので、ミトコンドリアマトリックスに輸送されるためのシャトル系を必要とする。
【００１２】
哺乳動物に存在するＡＣＣの２つの異なるアイソフォームであるＡＣＣ１およびＡＣＣ２に関して、組織分布の差に照らして、ＡＣＣ１は脂肪酸合成の調節を維持する可能性があるが、ＡＣＣ２は脂肪酸酸化を主に調節する可能性があることが提起されている。
【００１３】
両酵素の調節は転写レベルであるが、栄養状態に対する感受性およびフィードフォワードループにも基づく。現時点では、ＡＣＣが、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの他の症状のための新たな療法の開発における臨床的な可能性を提供することが提起されている。さらに、細菌ＡＣＣと哺乳動物ＡＣＣの差により、細菌ＡＣＣに特異的な抗生物質を開発できることが提起されている。
【００１４】
国際公開第２０１５／１３１０１９（Ａ１）号パンフレットは、マイコバクテリアＡＣＣの阻害に基づいて、マイコバクテリアを阻害するための組成物および方法に関する。Ｐｏｌｙａｋ，Ｓ．Ｗ．ら、Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、２０１２、９３、９８３〜９９２およびＲｅｄｄｙ，Ｍ．Ｃ．Ｍ．ら、ＡＡＣ、２０１４、５８（１０）、６１２２〜６１３２は、マイコバクテリアＡＣＣの構造および機能ならびその選択的阻害を記載している。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＡｃｃＤ５を、真核生物ＡＣＣを特異的に標的とする２つの化合物である除草剤ジクロホップおよびハロキシホップによって阻害することができないという事実は、細菌種と真核生物種の結合部位の相違を強調している（Ｌｉｎ  Ｔ−Ｗ．ら、ＰＮＡＳ  ２００６、１０３（９）、３０７２〜３０７７）。
【００１５】
Ｇｌｕｎｄら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２０１２、５５：２０４４〜５３頁は、ＡＣＣ２の阻害が、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、骨格筋脂肪酸酸化を増強し、全身グルコース恒常性を改善することを開示している。ＡＣＣ阻害剤の概説は、Ｃｏｒｂｅｔｔ、２００８、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１９（７）：９４３〜５６によって示されている。Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１３、１９（１２）：１６４９〜５４は、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２の単一リン酸化部位が、脂質恒常性と、２型糖尿病の治療における活性剤として知られる化合物であるメトホルミンのインスリン増感効果とを調節すると記載している。メトホルミンはまた、近年、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の細胞内増殖を減少させる化合物としても記載されている。Ｓｉｎｇｈａｌ  Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４、６（２６３）、２３６ｒａ１５９を参照されたい。
【００１６】
マイコバクテリアと哺乳動物の両方がアシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）カルボキシラーゼを発現する。国際公開第２０１５／１３１０１９（Ａ１）号パンフレット、Ｐｏｌｙａｋ  Ｓ  Ｗら、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第９３巻、第３号、２０１１年１２月２０日、９８３〜９９２頁およびＭ．Ｃ．Ｍ．Ｒｅｄｄｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第５８巻、第１０号、２０１４年１０月１日、６１２２〜６１３２頁に示されるように、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌の増殖を、マイコバクテリアアシル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤によって阻害することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
一般にマイコバクテリア性疾患、特に結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の単剤または多剤耐性菌株に対する有意な治療活性を有し、投与の減少を可能にして、副作用の減少ももたらし、優れたコンプライアンスを促進するであろう薬物動態特性を有する新たな手段および方法を特定する切迫した医学的必要性が存在する。
【００１８】
本発明の根底にある課題は、マイコバクテリア性疾患に対する有意な治療活性を有し、マイコバクテリアの細胞外および細胞内増殖の阻害を可能にする新たな化学薬剤の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の発明者らは、徹底的な研究を行い、驚くべきことに、マイコバクテリア性疾患を患っている対象のアセチル−ＣｏＡ−トランスフェラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤、特にマイコバクテリア性疾患を患っている対象のＡＣＣ２に対して有効な阻害剤が、一次宿主、すなわちマクロファージにおける結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の複製速度の低下を可能にしながら、マクロファージに悪影響を及ぼさない、例えばマクロファージを死滅させない適切な薬剤となることを見出した。
【００２０】
本発明に関する重要な問題は、Ｍｔｂ増殖を制限するためにＭｔｂアイソフォームよりもむしろヒト／宿主ＡＣＣを阻害することである。
化合物、すなわち宿主ＡＣＣの阻害剤が、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の増殖、特にヒトマクロファージ宿主細胞における結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の細胞内増殖を阻害しながら、宿主細胞の生存率に影響を及ぼさないことが分かった。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明を以下に詳細に記載するが、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬は変わる可能性があるので、本発明がこれらに限定されないことを理解すべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のものにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図していないことも理解すべきである。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２２】
以下で、本発明の要素を記載する。これらの要素を具体的な実施形態で列挙するが、これらを任意の様式および任意の数で組み合わせて、さらなる実施形態を作り出すことができることを理解すべきである。様々に記載される実施例および明細書全体を通して記載される好ましい実施形態は、本発明を明示的に記載される実施形態のみに限定する意図であると解釈されるべきではない。この説明は、明示的に記載される実施形態を任意の数の開示および／または好ましいとされる要素と組み合わせる実施形態を支持および包含すると理解すべきである。さらに、本明細書に記載される全ての要素の任意の順列および組み合わせは、文脈上特に指示しない限り、本出願の説明によって開示されているものとみなされるべきである。
【００２３】
文脈が特に要求しない限り、本明細書および以下の特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの活用形は、明言された１種類、整数もしくはステップ、または種類、整数もしくはステップの１群を含むことを意味するが、任意の他の種類、整数もしくはステップ、または種類、整数もしくはステップの群の除外を意味しないことが理解されよう。ただし、いくつかの実施形態では、このような他の種類、整数もしくはステップ、または種類、整数もしくはステップの群が除外され得る、すなわち、発明の主題が明言される１種類、整数もしくはステップ、または種類、整数もしくはステップの１群のみを含む場合がある。本発明を記載する文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で使用される「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語ならびに同様の言及は、本明細書で特に指示しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内に入る各別個の値を個別に言及する簡便法としての役割を意図しているにすぎない。本明細書で特に指示しない限り、各個々の値は、あたかも本明細書で個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で特に指示しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で示される、任意のおよび全ての実施例、または例示的な文言（例えば「など」）の使用は、本発明をよりわかりやすく説明することのみを意図しており、特許請求の範囲でクレームされる本発明の範囲になんら制限を課さない。明細書中のいかなる文言も、任意のクレームされていない要素が本発明の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【００２５】
特に指示しない限り、一連の要素の直前におかれた「少なくとも」という用語は、その一連の中の各要素全てを指すと理解すべきである。当業者であれば、ほんの日常的な実験にすぎないものを用いて、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の数多くの等価物を認識する、または確認できるであろう。このような等価物は、本発明によって包含されることを意図している。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「からなる」は、該当する請求項において指定されていないいずれの要素もステップも成分も除外する。本明細書で使用する場合、「から本質的になる」は、該当する請求項の基本的なおよび新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない材料もステップも除外しない。本明細書の各例において、「含む」、「から本質的になる」および「からなる」という用語のどれでも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。
【００２７】
いくつかの文献を本明細書の本文を通して引用する。本明細書で引用される文献（全ての特許、特許出願、科学刊行物、メーカーの仕様書、説明書等を含む）の各々は、上記または下記のいずれに引用されるにせよ、全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中のいずれの記載も、先行発明によって本発明が該開示の日付に先行する資格がないことを自認したものとして解釈されるべきではない。
【００２８】
本発明をより容易に理解することができるようにするため、一定の用語を最初に定義する。さらなる定義は明細書を通して示す。
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐炭化水素のモノラジカルを指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個（１〜１０個など）の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子（１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子など）、より好ましくは１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，２−ジメチル−プロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が直鎖である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が分岐である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が非置換である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が直鎖であり、置換されているまたは非置換である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が分岐であり、置換されているまたは非置換である。
【００２９】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素のモノラジカルを指す。一般的に、アルケニル基中の炭素−炭素二重結合の最大数は、アルケニル基中の炭素原子の数÷２によって計算される整数に等しくなり得、アルケニル基中の炭素原子の数が奇数である場合、除法の結果の端数を切り捨てて整数にする。例えば、９個の炭素原子を有するアルケニル基については、炭素−炭素二重結合の最大数は４である。好ましくは、アルケニル基は１〜４個、すなわち、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子、すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。よって、好ましい実施形態では、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子および１、２、３、４または５個の炭素−炭素二重結合を含み、より好ましくはアルケニル基が２〜８個の炭素原子および１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合、例えば２〜６個の炭素原子および１、２または３個の炭素−炭素二重結合、または２〜４個の炭素原子および１個または２個の炭素−炭素二重結合を含む。炭素−炭素二重結合（複数可）はシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置であり得る。例示的なアルケニル基には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（すなわち、アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニルなどが含まれる。アルケニル基が窒素原子に結合している場合、二重結合は窒素原子に対してαになり得ない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖が直鎖である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖が分岐である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖が置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖が非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖が直鎖で、置換されているまたは非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖が分岐で、置換されているまたは非置換である。
【００３０】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素のモノラジカルを指す。一般的に、アルキニル基中の炭素−炭素三重結合の最大数は、アルキニル基中の炭素原子の数÷２によって計算される整数に等しくなり得、アルキニル基中の炭素原子の数が奇数である場合、除法の結果の端数を切り捨てて整数にする。例えば、９個の炭素原子を有するアルキニル基については、炭素−炭素三重結合の最大数は４である。好ましくは、アルキニル基は１〜４個、すなわち、１、２、３または４個、より好ましくは１個または２個の炭素−炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子、すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。よって、好ましい実施形態では、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子および１、２、３、４または５個（好ましくは、１、２または３個）の炭素−炭素三重結合を含み、より好ましくはアルキニル基が２〜８個の炭素原子および１、２、３または４個（好ましくは、１個または２個）の炭素−炭素三重結合、例えば２〜６個の炭素原子および１、２または３個の炭素−炭素三重結合、または２〜４個の炭素原子および１個または２個の炭素−炭素三重結合を含む。例示的なアルキニル基には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル（１−ｎｏｎｙｌｙｌ）、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、７−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、９−デシニルなどが含まれる。アルキニル基が窒素原子に結合している場合、三重結合は窒素原子に対してαになり得ない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖が直鎖である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖が分岐である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖が置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖が非置換である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖が直鎖で、置換されているまたは非置換である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖が分岐で、置換されているまたは非置換である。
【００３１】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「アリール」または「芳香環」という用語は、芳香族環状炭化水素のモノラジカルを指す。好ましくは、アリール基は、３〜１４個（例えば、５〜１０個、例えば５、６または１０個）の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有し、これらは１個の環（例えば、フェニル）または２個以上の縮合環（例えば、ナフチル）に配置され得る。例示的なアリール基には、シクロプロペニリウム、シクロペンタジエニル、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、アントリルおよびフェナントリルが含まれる。好ましくは、「アリール」は、６個の炭素原子を含有する単環式環または１０個の炭素原子を含有する芳香族二環式環系を指す。好ましい例はフェニルおよびナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールが非置換である。いくつかの実施形態では、アリールが置換されている。
【００３２】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「ヘテロアリール」または「複素芳香環」という用語は、アリール基中の１個または複数の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子によって置き換えられている、上に定義されるアリール基を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基は３〜１０個の炭素原子を含有する。好ましくは、ヘテロアリールは、１、２または３個の炭素原子がＯ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子によって置き換えられている、５員または６員芳香族単環式環を指す。あるいは、これは、１、２、３、４または５個の炭素原子がＯ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている、芳香族二環式または三環式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基の各環で、Ｏ原子の最大数は１であり、Ｓ原子の最大数は１であり、Ｏ原子とＳ原子の最大総数は２である。例示的なヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）、ベンゾフラニル（１−および２−）、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル（１−および２−）、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル（１，２，３−および１，２，４−ベンゾトリアジニル）、ピリダジニル、フェノキサジニル、チアゾロピリジニル、ピロロチアゾリル、フェノチアジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリジニル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル（１，５−、１，６−、１，７−、１，８−および２，６−）、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（１，７−、１，８−、１，１０−、３，８−および４，７−）、フェナジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロオキサゾリルおよびピロロピロリルが含まれる。例示的な５員または６員ヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）およびピリダジニルが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが非置換である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが置換されている。
【００３３】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置き換えられているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む、それぞれ、アリール基およびヘテロアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意図している。好ましくは、アリールアルキルは置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。好ましくは、ヘテロアリールアルキルは置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が直鎖である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が分岐である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が非置換である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が直鎖であり、置換されているまたは非置換である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖が分岐であり、置換されているまたは非置換である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルが非置換である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルが置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルが非置換である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルが置換されている。
【００３４】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「シクロアルキル」または「脂環式」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子、例えば３〜１０個の炭素原子、すなわち、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜７個の炭素原子を有する「アルキル」および「アルケニル」の環状非芳香族の形を表す。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロノニル、シクロノネニル、シクロデシル（ｃｙｌｃｏｄｅｃｙｌ）、シクロデセニル（ｃｙｌｃｏｄｅｃｅｎｙｌ）およびアダマンチルが含まれる。「シクロアルキル」という用語はまた、その二環式および三環式の形も含むことを意図している。二環式環が形成される場合、それぞれの環が２個の隣接炭素原子で互いに結合している、あるいは２個の環が同じ炭素原子を介して結合している、すなわち、これらがスピロ環系を形成する、またはこれらが「架橋」環系を形成することが好ましい。シクロアルキルの好ましい例には、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［３，３］ヘプチル、スピロ［３，４］オクチル、スピロ［４，３］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチルおよびビシクロ［４．２．０］オクチルが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが非置換である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが置換されている。
【００３５】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「シクロプロピレン」という用語は、１個の水素原子が除去されて、ジラジカルをもたらす、上に定義されるシクロプロピル基を意味する。シクロプロピレンは、同じ炭素原子を介して（１，１−シクロプロピレン、すなわちジェミナルジラジカル）または２個の炭素原子を介して（１，２−シクロプロピレン）、２個の原子または部分を連結し得る。
【００３６】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「複素環」という用語は、シクロアルキル基中の１、２、３または４個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子によって置き換えられている、上に定義されるシクロアルキル基を意味する。好ましくは、ヘテロシクリル基の各環で、Ｏ原子の最大数は１であり、Ｓ原子の最大数は１であり、Ｏ原子とＳ原子の最大総数は２である。「ヘテロシクリル」という用語はまた、上記ヘテロアリール基の部分的または完全水素化形態（ジヒドロ、テトラヒドロまたはパーヒドロ形態など）も包含することを意図している。例示的なヘテロシクリル基には、モルホリノ、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ジ−およびテトラヒドロチエニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロオキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジ−およびテトラヒドロトリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ジ−およびテトラヒドロピリジル、ジ−およびテトラヒドロピリミジニル、ジ−およびテトラヒドロピラジニル、ジ−およびテトラヒドロトリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）、ジ−およびテトラヒドロベンゾフラニル（１−および２−）、ジ−およびテトラヒドロインドリル、ジ−およびテトラヒドロイソインドリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾチエニル（１−および２）、ジ−およびテトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンズイミダゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロインドキサジニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイソチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾトリアゾリル、ジ−およびテトラヒドロキノリニル、ジ−およびテトラヒドロイソキノリニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾジアジニル、ジ−およびテトラヒドロキノキサリニル、ジ−およびテトラヒドロキナゾリニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾトリアジニル（１，２，３−および１，２，４−）、ジ−およびテトラヒドロピリダジニル、ジ−およびテトラヒドロフェノキサジニル、ジ−およびテトラヒドロチアゾロピリジニル（４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニルまたは４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、例えば４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルまたは４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルなど）、ジ−およびテトラヒドロピロロチアゾリル（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾリルなど）、ジ−およびテトラヒドロフェノチアジニル、ジ−およびテトラヒドロイソベンゾフラニル、ジ−およびテトラヒドロクロメニル、ジ−およびテトラヒドロキサンテニル、ジ−およびテトラヒドロフェノキサチイニル、ジ−およびテトラヒドロピロリジニル、ジ−およびテトラヒドロインドリジニル、ジ−およびテトラヒドロインダゾリル、ジ−およびテトラヒドロプリニル、ジ−およびテトラヒドロキノリジニル、ジ−およびテトラヒドロフタラジニル、ジ−およびテトラヒドロナフチリジニル（１，５−、１，６−、１，７−、１，８−および２，６−）、ジ−およびテトラヒドロシンノリニル、ジ−およびテトラヒドロプテリジニル、ジ−およびテトラヒドロカルバゾリル、ジ−およびテトラヒドロフェナントリジニル、ジ−およびテトラヒドロアクリジニル、ジ−およびテトラヒドロペリミジニル、ジ−およびテトラヒドロフェナントロリニル（１，７−、１，８−、１，１０−、３，８−および４，７−）、ジ−およびテトラヒドロフェナジニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾロピリジニル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾロピリジニル、ジ−およびテトラヒドロピロロオキサゾリル、ならびにジ−およびテトラヒドロピロロピロリルが含まれる。例示的な５員または６員ヘテロシクリル基には、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ジ−およびテトラヒドロチエニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロオキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジ−およびテトラヒドロトリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ジ−およびテトラヒドロピリジル、ジ−およびテトラヒドロピリミジニル、ジ−およびテトラヒドロピラジニル、ジ−およびテトラヒドロトリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）、ならびにジ−およびテトラヒドロピリダジニルが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが非置換である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが置換されている。
【００３７】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「アジド」という用語はＮ３を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「置換されていてもよい」または「置換されている」という用語は、１個または複数（１個から、基に結合している水素原子の最大数まで、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または最大１０個、例えば１〜５個、１〜４個または１〜３個、または１個または２個など）の水素原子が、アルキル（好ましくは、Ｃ１〜６アルキル）、アルケニル（好ましくは、Ｃ２〜６アルケニル）、アルキニル（好ましくは、Ｃ２〜６アルキニル）、アリール（好ましくは、３〜１４員アリール）、ヘテロアリール（好ましくは、３〜１４員ヘテロアリール）、シクロアルキル（好ましくは、３〜１４員シクロアルキル）、ヘテロシクリル（好ましくは、３〜１４員ヘテロシクリル）、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＯ２、−ＯＲ７１、−Ｎ（Ｒ７２）（Ｒ７３）、−ＯＮ（Ｒ７２）（Ｒ７３）、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ７２）（Ｒ７３）、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲ７１、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ７１、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＯＲ７１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ７２）（Ｒ７３）、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ７２）（Ｒ７３）、−Ｎ（Ｒ７１）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ７２）（Ｒ７３）、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ７１、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ１Ｒ７１、−Ｗ１Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ７１および−Ｗ１Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ１Ｒ７１；
（式中、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、５員または６員アリール、５員または６員ヘテロアリール、および３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基の各々は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、アジド、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−ｚ（Ｃ１〜３アルキル）ｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−ｚ（Ｃ１〜３アルキル）ｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨｚ−２（Ｃ１〜３アルキル）ｚおよび−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２−ｚ（Ｃ１〜３アルキル）ｚ（式中、ｚは０、１または２であり、Ｃ１〜３アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；Ｗ１はＯ、ＳおよびＮＲ８４（式中、Ｒ８４は−ＨまたはＣ１〜３アルキルである）から独立に選択される）
などの水素とは異なる基で置き換えられていてもよいことを示す。
【００３９】
第１の態様では、本発明は、マイコバクテリア性疾患に罹患している対象のマイコバクテリア性疾患の治療に使用するための宿主アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤に関する。治療上有効な量の宿主ＡＣＣの阻害剤がマイコバクテリア性疾患を治療するための適切な手段となることが本発明者らによって認識された。特に、宿主における脂肪酸合成、例えば脂肪酸酸化に影響を及ぼすことによって、宿主細胞自体に悪影響を及ぼすことなく、宿主細胞内でのマイコバクテリアの増殖、すなわち細胞内複製を阻害することが可能であることが認識された。
【００４０】
この点について、「宿主アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ」または「宿主ＡＣＣ」という用語は、マイコバクテリア性疾患またはマイコバクテリア感染症に罹患した対象の宿主細胞中に存在するＡＣＣを指す。典型的には、宿主ＡＣＣは真核生物ＡＣＣである。本発明の一実施形態では、宿主ＡＣＣが霊長類宿主ＡＣＣ、例えばヒトＡＣＣである。特に特定しない限り、ＡＣＣという用語は宿主ＡＣＣを指す。
【００４１】
一実施形態では、治療上有効な量で使用される阻害剤が、マイコバクテリア性疾患の治療に使用するための宿主ＡＣＣ２阻害剤である。
一実施形態では、マイコバクテリア性疾患の治療に使用するためのＡＣＣの阻害剤が、式Ｉによる構造を有する阻害剤
【００４２】
【化１】
2019520371.tif 000002
【００４３】
もしくはそのプロドラッグ、または前記阻害剤もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩；
（式中、
Ａ−ＢはＮ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎであり；
Ｋは（ＣＨ２）ｒ（式中、ｒは２、３または４である）であり；
Ａ−ＢがＮ−ＣＨである場合、ｍおよびｎはそれぞれ独立に、１、２または３であるか、またはＡ−ＢがＣＨ−Ｎである場合、ｍおよびｎはそれぞれ独立に、２または３であり；
破線は任意の二重結合の存在を表し；
Ｄはカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｅは、２個の縮合完全不飽和５〜７員環からなり、前記環の各々は独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよく、前記２個の縮合環は第３の部分飽和、完全不飽和または完全飽和５〜７員環と縮合している三環式環（前記第３の環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい）であり；
前記Ｅ三環式環は、三環式環を形成するために用いられる各環上で独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルで一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ置換基も、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたは１〜９個のフッ素で独立に一、二または三置換されていてもよく；
前記Ｅ三環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環Ｒ１０、または２個の縮合部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環からなる二環式環Ｒ１１で一置換されていてもよく、前記環の各々は独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよく、前記Ｒ１０およびＲ１１環はさらに架橋されていてもよく、前記Ｒ１０およびＲ１１環は、完全飽和、部分不飽和または完全飽和１〜４員直鎖または分岐炭素鎖を介して結合していてもよく、ここで、炭素（複数可）は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
前記Ｒ１０またはＲ１１環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基も、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または１〜９個のフッ素で独立に一、二または三置換されていてもよく；
Ｇはカルボニル、スルホニルまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を有していてもよい５〜７員部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和環であり；
ＪはＯＲ１；ＮＲ２Ｒ３またはＣＲ４Ｒ５Ｒ６であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｑまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキニル置換基であり、前記炭素（複数可）は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、前記炭素（複数可）は、オキソで一置換されていてもよく、前記窒素は、オキソで二置換されていてもよく、前記炭素（複数可）は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニルで独立に一、二または三置換されていてもよく；
前記鎖は、Ｑ１で一置換されていてもよく；
ＱおよびＱ１はそれぞれ独立に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環、または２個の縮合またはスピロ環式部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる二環式環であり、前記二環式環は独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記単環式環または二環式環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンとさらに架橋されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
前記ＱおよびＱ１環はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、モノ−Ｎ−もしくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルで一、二、三または四置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環、または２個の縮合、架橋もしくはスピロ環式部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる二環式環であって、独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい前記二環式環、または３個の縮合、架橋もしくはスピロ環式部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる三環式環であって、独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい前記三環式環を形成し；
前記ＮＲ２Ｒ３環は、Ｒ１５、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二、三または四置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはスルファモイルであり、これらは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたはＲ１５で独立に一、二または三置換されていてもよく、カルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはスルファモイル結合置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを介して結合していてもよく、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和３〜８員環であり、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよく；
前記ＮＲ２Ｒ３環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜８員環、または２個の縮合部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和３〜６員環からなる二環式環であって、前記二環式環は独立して、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい二環式環で置換されていてもよく、前記単環式環または二環式環はさらに架橋されていてもよく、前記環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび前記環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、部分飽和、完全飽和または完全不飽和３〜８員環を形成し、前記環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび前記環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよい）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、前記用語のＩＵＰＡＣ定義、すなわち：「薬理学的効果を示す前に生体内変換を受ける化合物」を指す。
さらなる実施形態では、阻害剤が、式ＩＩ
【００４５】
【化２】
2019520371.tif 000003
【００４６】
（式中、Ｒ１０は水素、シクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｐ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−および−Ｓ−からなる群から選択され；
ｐは１、２または３であり；
ｐが１、２または３である場合、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、出現ごとに、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
あるいは、ｐが１である場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはこれらが結合している炭素と一緒になって、単環式シクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａｒ３は
【００４７】
【化３】
2019520371.tif 000004
【００４８】
であり、
Ａ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１は−Ｃ（Ｒ）−であり；またはＡ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１の１つがＮであり、残りが−Ｃ（Ｒ）−であり；
Ｒは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、または−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、または１個のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されており；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは−ＯＲ９ａおよび−ＮＲ６０Ｒ９ｂからなる群から選択され；Ｒ９ａは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒ６０は水素であり、Ｒ９ｂは水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から選択され、式中、Ｒ２０はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｒ５０はＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ８０および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｒ８０からなる群から選択され；Ｒ８０は、出現ごとに、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される非置換環である）
による構造を有する阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である、マイコバクテリア性疾患の治療に使用するための宿主ＡＣＣの阻害剤である。
【００４９】
別の態様では、本発明は、罹患している対象のマイコバクテリア性疾患の治療に使用するための医薬組成物であって、宿主ＡＣＣの阻害剤、例えば宿主ＡＣＣ２の阻害剤を含む組成物に関する。一実施形態では、医薬組成物が、本明細書で定義される式Ｉまたは本明細書で定義される式ＩＩの構造を有する化合物を含む組成物である。
【００５０】
以下の実施形態では、本明細書で上に開示されるマイコバクテリア性疾患の治療に使用するための化合物、本明細書で上に開示される医薬に使用するための化合物および本明細書で上に開示されるマイコバクテリア性疾患の治療に使用するための組成物の化合物をさらに定義する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉによる構造を有する使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、Ｅが２個の縮合完全不飽和６員環からなり、前記環の各々が独立して、窒素ヘテロ原子を有していてもよく、前記２個の縮合環が第３の部分飽和または完全不飽和６員環と縮合している、中央環を介して結合した三環式環（前記第３の環が１個の窒素ヘテロ原子を有していてもよい）であり；
前記Ｅ環が、三環式環を形成するために用いられる各環上で独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−Ｎ−もしくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基も、ハロ、ヒドロキシまたは１〜９個のフッ素で独立に一、二または三置換されていてもよく；
ＪがＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素および窒素から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい部分飽和または完全飽和５〜６員環を形成することができ；
前記ＮＲ２Ｒ３環が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで独立に一、二、三または四置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基がまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｑまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、またはＱ１で独立に一、二または三置換されていてもよく；
ＱおよびＱ１がそれぞれ独立に、酸素および窒素から独立に選択される１個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和３〜７員環であり；
前記ＱおよびＱ１環がそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで独立に一、二または三置換されていてもよく、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基も、１〜９個のフッ素で置換されていてもよい、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
一実施形態では、式Ｉの構造の前記化合物が、化合物
【００５３】
【化４】
2019520371.tif 000005
【００５４】
［（３Ｒ）−１’−（９−アントラセニルカルボニル）［１，４’−ビピペリジン］−３−イル］−４−モルホリニル−メタノン
である。
【００５５】
他の実施形態では、本明細書で開示される式ＩＩによる構造を有する使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、Ａｒ３が
【００５６】
【化５】
2019520371.tif 000006
【００５７】
であり、
Ａ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１が−Ｃ（Ｒ）−であり；またはＡ１、Ｂ１、Ｅ１およびＤ１の１つがＮであり、残りが−Ｃ（Ｒ）−であり；
Ｒが水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、または−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ａｒ２が、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され；これらの各々は独立に、非置換であるか、またはメチルおよびエチルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ１０がメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｚが−ＯＲ９ａおよび−ＮＲ６０Ｒ９ｂからなる群から選択され；Ｒ９ａが−Ｓ（Ｏ）２（メチル）であり、Ｒ６０が水素であり、Ｒ９ｂが水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（メチル）、−Ｓ（Ｏ）２（メチル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（メチル）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から選択され、式中、Ｒ２０はメチル、エチル、イソプロピルまたは非置換シクロプロピルであり；
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｒ５０がメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、−Ｒ８０および−ＣＨ２−Ｒ８０からなる群から選択され；Ｒ８０が、出現ごとに、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される非置換環である、
式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００５８】
前記化合物の一実施形態は、化合物：
【００５９】
【化６】
2019520371.tif 000007
【００６０】
Ｎ−（１−（２’−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，５’−ビチアゾール−５−イル）エチル）アセトアミド
である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉおよび式ＩＩによる構造を有する使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・シルバティカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｌｖａｔｉｃｕｍ）、マイコバクテリウム・ホミニッスイス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）、ヨーネ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・シミエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ケロネー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ）および／またはマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）からなる群から選択される少なくとも１種の細菌、好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）および／またはマイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）からなる群から選択される少なくとも１種の細菌、より好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍ��ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）および／またはマイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）からなる群から選択される少なくとも１種の細菌、さらにより好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされるマイコバクテリア性疾患の治療に有用である。
【００６２】
マイコバクテリア性疾患はマイコバクテリアによって引き起こされる。結核およびらい病（ハンセン病）は、最もよく知られているマイコバクテリア性疾患である。しかしながら、人は総称して非結核性抗酸菌というマイコバクテリア種の群のいずれかにも感染し得る。結核およびらい病は資源の限られた国で最も一般的であるが、非結核性マイコバクテリア感染症が世界中で発生している。
【００６３】
結核は、結核菌群（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）の細菌によって引き起こされる。結核菌群（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）には、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）およびマイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）からなる群から選択される細菌が含まれる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が結核菌群（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）の少なくとも１つの細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が結核である、および／または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、好ましくは結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）からなる群の細菌によって引き起こされる。らい病（ハンセン病としても知られている）は、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がらい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）によって引き起こされる。マイコバクテリア性疾患は非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）によっても引き起こされ得る。本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「非結核性抗酸菌」という用語は、結核もらい病も引き起こさないマイコバクテリアを意味する。小児では、ＮＴＭがリンパ節炎、皮膚および軟部組織感染症を引き起こし、時には肺疾患や播種感染症も引き起こす。症状は、臨床所見およびＸ線所見ならびにツベルクリン反応に基づく場合では結核と識別不能なことがある。ＮＴＭの１５０種を超える異なる種が記載されているが、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）およびマイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）による肺感染症が最も一般的である。いくつかの実施形態では、非結核性細菌がマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・シルバティカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｌｖａｔｉｃｕｍ）、マイコバクテリウム・ホミニッスイス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）、ヨーネ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・シミエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ケロネー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ）および／またはマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）からなる群から選択される。
【００６４】
マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）には、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・シルバティカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｌｖａｔｉｃｕｍ）、マイコバクテリウム・ホミニッスイス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）およびヨーネ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）からなる群から選択される細菌が含まれる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が非結核性抗酸菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）の少なくとも１つの細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・シルバティカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｌｖａｔｉｃｕｍ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・ホミニッスイス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がヨーネ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）によって引き起こされる。マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）は、肺結核に似た慢性肺感染症を引き起こす。しかしながら、これは他の器官にも感染し得る。マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）感染症は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに関連する２番目に最も一般的な非結核性日和見マイコバクテリア感染症である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・シミエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｃｅｓｓｕｓ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ケロネー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ）によって引き起こされる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリウム・ゴルドナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ）によって引き起こされる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）によって引き起こされる肺感染症、好ましくは慢性肺感染症である。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）によって引き起こされる皮膚および／または軟部組織感染症である。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）によって引き起こされる肺疾患である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が、結核、らい病（ハンセン病）、非結核性抗酸菌によって引き起こされるレプロマトーシス感染症（リンパ節炎および肺感染症を含む）、マイコバクテリアによって引き起こされる皮膚感染症（ブルーリ潰瘍および水槽肉芽腫を含む）から選択される。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が結核である。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がらい病（ハンセン病）である。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がレプロマトーシスである。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患がマイコバクテリアによって引き起こされる皮膚感染症（ブルーリ潰瘍および水槽肉芽腫を含む）である。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が多剤耐性結核（ＭＤＲ−ＴＢ）である。いくつかの実施形態では、マイコバクテリア性疾患が超多剤耐性結核（ＸＤＲ−ＴＢ）である。
【００７０】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物などの、ＡＣＣの阻害剤である化合物をそれ自体使用することができるが、一般的には、式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物／塩／溶媒和物などの阻害剤（有効成分）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。
【００７１】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．１０〜７０％ｗの有効成分と、１〜９９．９５％ｗ、より好ましくは３０〜９９．９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含み、全ての重量％は全組成物に基づく。医薬組成物は、抗生物質、抗真菌剤もしくは抗ＨＩＶ化合物および／または当技術分野で公知の種々の他の成分、例えば潤滑剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存剤、香味剤もしくは着色剤などのさらなる医薬活性剤をさらに含有し得る。
【００７２】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの、ＡＣＣの阻害剤である使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物は、殺菌剤および／または静菌剤として特に有用である。化合物はまた、マイコバクテリア菌株以外のグラム陽性菌株の細菌に有害でなく、グラム陰性菌株に有害でない、特にこれらの化合物はグラム陰性菌株およびマイコバクテリア菌株以外のグラム陽性菌株の増殖を阻害しない。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの、ＡＣＣの阻害剤である使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、静菌性、好ましくはマイコバクテリアにとって静菌性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの、ＡＣＣの阻害剤である使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、殺菌性、好ましくはマイコバクテリアにとって殺菌性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの、ＡＣＣの阻害剤である使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、マイコバクテリア菌株以外のグラム陽性菌株の細菌に有害でなく、グラム陰性菌株に有害でない、特にグラム陰性菌株およびマイコバクテリア菌株以外のグラム陽性菌株の増殖が阻害されないことを特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの、ＡＣＣの阻害剤である使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、マイコバクテリア菌株以外のグラム陽性菌株の細菌に有害でない、特にマイコバクテリア菌株以外のグラム陽性菌株の増殖が阻害されないことを特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの、ＡＣＣの阻害剤である使用するための化合物または使用するための医薬組成物の化合物が、グラム陰性菌株に有害でない、特にグラム陰性菌株の増殖が阻害されないことを特徴とする。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される使用するための医薬組成物が、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物などの、ＡＣＣの阻害剤である化合物が、薬学的に許容される担体に含まれ得る。
【００７４】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「担体」および「賦形剤」という用語は本明細書で互換的に使用される。薬学的に許容される担体または賦形剤には、希釈剤（充填剤、増量剤、例えばラクトース、微結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）、結合剤（例えば、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、滑剤（例えば、コロイド状ＳｉＯ２）、溶媒／共溶媒（例えば、水性ビヒクル、プロピレングリコール、グリセロール）、緩衝剤（例えば、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩）、保存剤（例えば、安息香酸Ｎａ、パラベン（Ｍｅ、ＰｒおよびＢｕ）、ＢＫＣ）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アスコルビン酸）、湿潤剤（例えば、ポリソルベート、ソルビタンエステル）、消泡剤（例えば、シメチコン）、増粘剤（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）、甘味剤（例えば、ソルビトール、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム）、香味剤（例えば、ハッカ、レモン油、バタースコッチ等）、保水剤（例えば、プロピレン、グリコール、グリセロール、ソルビトール）が含まれる。当業者であれば、例えば医薬組成物の製剤および投与経路に応じて、適切な薬学的に許容される担体または賦形剤を容易に選択できるであろう。
【００７５】
例示的な薬学的に許容される担体または賦形剤の非網羅的なリストには、（生分解性）リポソーム；生分解性ポリマーポリ（Ｄ，Ｌ）−乳酸−コグリコール酸（ＰＬＧＡ）でできたミクロスフェア、アルブミンミクロスフェア；合成ポリマー（可溶性）；ナノファイバー、タンパク質−ＤＮＡ複合体；タンパク質コンジュゲート；赤血球；またはビロソームが含まれる。種々の担体ベースの剤形は、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ポリマーナノ粒子、セラミックナノ粒子、ヒドロゲルナノ粒子、共重合ペプチドナノ粒子、ナノ結晶およびナノ懸濁液、ナノ結晶、ナノチューブおよびナノワイヤー、官能化ナノ担体、ナノスフェア、ナノカプセル、リポソーム、脂質エマルジョン、脂質マイクロチューブル／マイクロシリンダー、脂質マイクロバブル、リポスフェア、リポポリプレックス、逆脂質ミセル、デンドリマー、エトソーム（ｅｔｈｏｓｏｍｅ）、マルチ複合超薄型カプセル、アクアソーム（ａｑｕａｓｏｍｅ）、ファーマコソーム（ｐｈａｒｍａｃｏｓｏｍｅ）、コロイドソーム（ｃｏｌｌｏｉｄｏｓｏｍｅ）、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、ディスコーム（ｄｉｓｃｏｍｅ）、プロニオソーム（ｐｒｏｎｉｏｓｏｍｅ）、ミクロスフェア、マイクロエマルジョンおよびポリマーミセルを含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、特に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ニュージャージー（１９９１）およびＢａｕｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第５版、Ｇｏｖｉ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ（１９９７）に記載されている。
【００７６】
本発明の医薬組成物は一般的に、具体的な投与経路および方法、とりわけ生物学的利用能および持続性の範囲で、具体的な投与剤形および頻度、具体的な疾患の具体的な治療用に設計される。組成物の材料は、好ましくは投与部位に許容される濃度で製剤化される。
【００７７】
よって、製剤および組成物は、任意の適切な投与経路による送達のために本発明により設計され得る。本発明の文脈において、投与経路には以下が含まれる：
・局所経路（皮膚上、吸入、経鼻、眼、耳／耳性、膣、粘膜など）およびエアロゾル；
・経腸経路（経口、胃腸、舌下、唇下、頬側、直腸など）；および
・非経口経路（静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、硬膜外、髄腔内、皮下、腹腔内、羊膜外、関節内、心臓内、皮内、病変内、子宮内、膀胱内、硝子体内、経皮、鼻腔内、経粘膜、関節滑液内、腔内など）。
【００７８】
いくつかの実施形態では、投与が非経口経路、特に静脈内または筋肉内であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物が、前記マイコバクテリア性疾患を治療するのに有効な量でそれを必要とする対象に投与される。対象は、好ましくは哺乳動物である。対象は、より好ましくは霊長類、例えばヒト対象である。マイコバクテリア性疾患は、本明細書において上および下に開示される任意のマイコバクテリア性疾患であり得る。
【００７９】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、「対象」という用語は、ヒトおよび霊長類などの温血哺乳動物；鳥類；ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタなどの飼育家庭動物または家畜；マウス、ラットおよびモルモットなどの実験動物；魚類；爬虫類；動物園および野生動物；などを含む動物などの真核生物を意味する。対象は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【００８０】
本明細書で使用する場合および明細書全体を通して、対象に投与するための組成物または剤形の文脈における「有効な量」という用語は、マイコバクテリア性疾患の治療において利益をもたらす、マイコバクテリア感染症もしくはマイコバクテリア誘発疾患に関連する症状を遅延もしくは最小化する、または疾患もしくは感染症もしくはその原因を治癒もしくは回復させるのに十分な組成物または剤形の量を指す。特に、治療上有効な量は、インビボで治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関連して使用する場合、この用語は、好ましくは療法全体を改善する、疾患の症状もしくは原因を減少させるもしくは回避する、または別の治療剤の治療有効性もしくは相乗効果を増強する非毒性量を包含する。
【００８１】
有効な量は、当然、治療される特定の対象；状態、疾患または障害の重症度；年齢、健康状態、サイズおよび体重を含む個々の患者のパラメータ；治療の持続期間；同時療法（もしあれば）の性質；具体的な投与経路ならびに健康専門家の知識および専門的技術内の同様の因子に依存するであろう。これらの因子は、当業者に周知であり、単なる日常的な実験で対処することができる。最大用量、すなわち、健全な医学的判断による最高安全用量を使用することが一般的に好ましい。しかしながら、患者が、医学的理由、心理的理由または事実上任意の他の理由のために低用量または耐容量を主張することができることが当業者によって理解されるであろう。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される使用するための医薬組成物が、前記マイコバクテリア性疾患を治療するのに有効な量、それを必要とする対象に投与され、前記対象が抗生物質、抗真菌または抗ＨＩＶ化合物を含む少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物で治療される。さらなる医薬活性化合物は、好ましくは抗生物質、抗真菌および／または抗ＨＩＶ化合物である。さらなる医薬活性化合物は、より好ましくは抗生物質である。抗生物質は、好ましくは抗結核薬または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性の薬剤もしくは化合物である。
【００８３】
抗結核（ＴＢ）薬は、有効性、効力、薬物クラスおよび使用経験のエビデンスに基づいて５つのグループに分類される。米国では、リファンピシンはリファンピンと呼ばれる。第一選択抗ＴＢ薬（グループ１）は、薬剤感受性ＴＢの治療のために４つの薬剤組み合わせで現在推奨されている。第二選択抗ＴＢ薬（グループ２、３および４）は、薬剤耐性ＴＢのために取っておかれる。第三選択抗ＴＢ薬（グループ５）は、有効性が不明確であるか、または役割が定義されていない。
【００８４】
いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチンおよびリファブチン（Ｒｒｉｆａｂｕｔｉｎ）からなる第一選択薬の群から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、カナマイシンおよびアミカシンを含むアミノグリコシド、カプレオマイシンおよびバイオマイシンおよびストレプトマイシンを含むポリペプチドからなる第二選択薬の群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンおよびガチフロキサシンを含むフルオロキノロンからなる第二選択薬の群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、エチオナミドおよびプロチオナミドを含むチオアミド、シクロセリン、テリジドン、チオアセトンおよびｐ−アミノサリチル酸からなる静菌第二選択薬の群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、クロファジミン、リネゾリド、アモキシシリン、クラブラン酸、チオアセタゾン、イミペネム／シラスタチン、高用量イソニアジドおよびクラリスロマイシンからなる第三選択薬の群から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチン、リファブチン、カナマイシンおよび／またはアミカシンを含むアミノグリコシド（Ａｎｉｍｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）、カプレオマイシン、バイオマイシンおよび／またはストレプトマイシンを含むポリペプチド、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンおよび／またはガチフロキサシンを含むフルオロキノロン、エチオナミドおよび／またはプロチオナミドを含むチオアミド、シクロセリン、テリジドン、チオアセトン、ｐ−アミノサリチル酸、クロファジミン、リネゾリド、アモキシシリン、クラブラン酸、チオアセタゾン、イミペネム、シラスタチン、クラリスロマイシン、デラマニドおよび／またはベダキリン、Ｑ２０３、ＢＴＺ０４３  ＰＮＵ−１００４８０（ステロジド）、ＳＱ１０９、ＰＢＴＺ１６９、１５９９、ＳＱ６０９、ＣＰＺＥＮ−４５、ＴＢＩ−１６６、ＰＡ−８２４／プレトマニド（さらなる情報はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐ）からなる群から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチン、リファブチン、カナマイシンおよび／またはアミカシンを含むアミノグリコシド、カプレオマイシン、バイオマイシンおよび／またはストレプトマイシンを含むポリペプチド、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンおよび／またはガチフロキサシンを含むフルオロキノロン、エチオナミドおよび／またはプロチオナミドを含むチオアミド、シクロセリン、テリジドン、チオアセトンおよび／またはｐ−アミノサリチル酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、リファペンチンおよび／またはリファブチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトールおよび／またはピラジナミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がイソニアジドである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がリファンピシンである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がエタンブトールである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がピラジナミドである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がリファブチンである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がデラマニドである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がベダキリンである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が抗真菌化合物である。いくつかの実施形態では、抗真菌化合物が、テルビナフィンおよび／またはナフチフィンを含むアリルアミン、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エフィナコナゾール、ルリコナゾール、セルタコナゾールおよび／またはチオコナゾールを含むアゾール系抗真菌薬、ブテナフィンを含むベンジルアミン、アンホテリシンＢ、ナイスタチンおよび／またはペンタマイシンを含むポリエン、アモロルフィンを含むモルホリン誘導体、シクロピロックスを含むヒドロキシピリドン誘導体、アニデュラファンギン、カスポファンギンおよび／またはミカファンギンを含むエキノキャンディン、フルシトシンを含むピリミジン、ならびにトルナフタートを含むチオカルバメート、タバボロールを含むオキサボロールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がメチルロザニリンである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物がグリセオフルビンである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、さらなる医薬活性化合物が抗ＨＩＶ化合物である。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ化合物が、アバカビル、アトリプラ、コンビビル、コムプレラ、ジダノシン、エムトリバ、エンテカビル、エピビル、エプジコム、レトロビル、トリジビル、ツルバダ、ヴァイデックス、ヴァイデックスＥＣ、ビリアード、ゼリットおよび／またはザイアジェンを含むヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、エジュラント、インテレンス、レスクリプター、サスティバ、ビラミューンおよび／またはビラミューンＸＲを含む非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、アプティバス、クリキシバン、Ｅｖｏｔａｚ、インビラーゼ、カレトラ、レクシヴァ、ノービア、プレジコビックス、プレジスタ、レイアタッツおよび／またはビラセプトを含むプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉ）、フゼオンを含む侵入／融合阻害剤、アイセントレス、テビケイおよび／またはビテクタを含むインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、シーエルセントリを含むケモカインコレセプター拮抗薬（ＣＣＲ５拮抗薬）、Ｔｙｂｏｓｔを含むチトクロムＰ４５０３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）阻害剤を含む薬物動態エンハンサー、ならびにプラケニルを含む免疫系治療薬からなる群から選択される。
【００９１】
さらなる医薬活性化合物は、本発明による化合物を含むパーツキットの形態で提供され得る。さらに、本明細書で定義される方法における投与は同時であり得る、または異なる時点ならびに異なる投与経路により得る。例えば、本発明による化合物は吸入に適合し得る一方、さらなる活性化合物は非経口経路によって投与され得る。
【００９２】
最後に、本発明は、マイコバクテリア性疾患、例えば本明細書に例示されるマイコバクテリア性疾患のいずれかに罹患している対象を治療する方法に関する。特に、治療は、第一選択もしくは第二選択結核医薬または例えば上に例示されるマイコバクテリア性疾患の治療に使用される他の適切な医薬活性化合物と組み合わせて本発明による化合物を使用するコンビナトリアル治療である。
【００９３】
本方法は、本明細書で定義される化合物を言及されるさらなる化合物と同時に、別々にまたは順次に投与するステップを含む。
当業者であれば、マイコバクテリア性疾患に罹患している対象を治療するための適切な投与方法をよく知っている。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤ａｂ１４２０９０が液体培養での結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ））の増殖に影響を及ぼさないことを示す図である。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）発現Ｍｔｂ細菌を、指示した濃度のＡＣＣ２阻害剤（ａｂ１４２０９０）または抗生物質リファンピシンの非存在下（対照）または存在下で、液体培養で培養した。指示した時点で、マイクロプレートリーダーで、４８５ｎｍでの励起後、５２８ｎｍの蛍光シグナル強度を測定することによって、増殖を決定した。２つの独立した実験の平均＋／−ＳＥＭを示す。
【図２】アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤ａｂ１４２０９０が初代ヒトマクロファージ中での結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の細胞内増殖を用量依存的に減少させることを示す図である。健康なドナーのヒト単球由来マクロファージ（ｈＭＤＭ）に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ、感染多重度１：１）を４時間感染させた。その後、細胞を洗浄し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または種々の濃度（１００ｎＭ、３００ｎＭ）のＡＣＣ２阻害剤（ａｂ１４２０９０）の非存在下（対照）または存在下で７日間インキュベートした。感染３日後、さらなる阻害剤含有培養培地を添加した。感染４時間後（取り込み）または感染７日後、細胞を溶解し、細胞内細菌を７Ｈ１０寒天プレート上に段階希釈で蒔いて、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した。データを３つの独立した実験（ドナー）の平均＋／−ＳＥＭとして示し、これはＣＦＵ／ウェル（左側）またはＤＭＳＯ処理細胞に対するＣＦＵのパーセンテージ（対照の％、右側）を示す。統計解析のために、生データを対数変換し、事後検定としてのボンフェローニ補正を用いた一元配置分散分析を使用して、ＤＭＳＯ処理マクロファージのデータを阻害剤処理細胞のデータと比較した（＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１）。
【図３】第一選択ＴＢ薬リファンピシンおよびイソニアジドと組み合わせたアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤ａｂ１４２０９０が初代ヒトマクロファージ中での結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の細胞内増殖を減少させることを示す図である。健康なドナーのヒト単球由来マクロファージ（ｈＭＤＭ）に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ、感染多重度１：１）を４時間感染させた。その後、細胞を洗浄し、指示した準最適濃度の抗生物質リファンピシンまたはイソニアジドの非存在下（抗生物質なし）または存在下、異なるＡＣＣ２阻害剤ａｂ１４２０９０濃度（１００ｎＭまたは３００ｎＭ）で７日間インキュベートした。感染３日後、さらなる阻害剤または抗生物質含有培養培地を添加した。感染７日後、細胞内細菌を７Ｈ１０プレート上に段階希釈で蒔いて、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した。データをＤＭＳＯ処理細胞に正規化し、３つの独立した実験（ドナー）の平均＋／−ＳＥＭとして示す。統計解析のために、ＣＦＵデータを対数変換し、事後検定としてのボンフェローニ補正を用いた一元配置分散分析を使用して、ＤＭＳＯ処理マクロファージを阻害剤処理マクロファージ（抗生物質なし、左側）または指示した抗生物質処理群と比較した（＊ｐ≦０．０５）。
【図４】アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤ＣＰ６４０．１８６が初代ヒトマクロファージ中での結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の細胞内増殖を用量依存的に減少させることを示す図である。健康なドナーのヒト単球由来マクロファージ（ｈＭＤＭ）に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ、感染多重度１：１）を４時間感染させた。その後、細胞を洗浄し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または種々の濃度（３００ｎＭ、５００ｎＭ）のＡＣＣ２阻害剤（ＣＰ６４０．１８６）の非存在下（対照）または存在下で７日間インキュベートした。感染３日後、さらなる阻害剤含有培養培地を添加した。感染４時間後（取り込み）または感染７日後、細胞を溶解し、細胞内細菌を７Ｈ１０寒天プレート上に段階希釈で蒔いて、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した。データを２つの独立した実験（ドナー）うちの１つの平均＋／−ＳＥＭとして示し、これはＣＦＵ／ウェルを示す。
【図５】アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤ａｂ１４２０９０が、試験濃度の範囲内で、初代ヒトマクロファージの生存率に影響を及ぼさないことを示す図である。ヒト単球由来マクロファージ（ｈＭＤＭ）をＥプレート（ＡＣＥＡ）に播種し、ＤＭＳＯ（０．１％；溶媒対照）、アポトーシス誘発剤スタウロスポリン（１μｇ／ｍｌ）またはＡＣＣ２阻害剤ａｂ１４２０９０の非存在下（培地、対照）または存在下でインキュベートした。マクロファージの生存率は、プレート底部の電気インピーダンス（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＲＴＣＡ、ＡＣＥＡ）の使用によって５日間（１２０時間）の期間にわたって監視される）に依存する細胞指標の変化によって反映される。２つのうちの１つの代表的な実験を示す。
【図６】アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤ＣＰ６４０．１８６が試験濃度の範囲内で、初代ヒトマクロファージの生存率に影響を及ぼさないことを示す図である。ヒト単球由来マクロファージ（ｈＭＤＭ）をＥプレート（ＡＣＥＡ）に播種し、ＤＭＳＯ（０．１％；溶媒対照）、アポトーシス誘発剤スタウロスポリン（１μｇ／ｍｌ）または指示した濃度のＡＣＣ２阻害剤ＣＰ６４０．１８６の非存在下（培地）または存在下でインキュベートした。マクロファージの生存率は、プレート底部の電気インピーダンス（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＲＴＣＡ、ＡＣＥＡ）の使用によって５日間（１２０時間）の期間にわたって監視される）に依存する細胞指標の変化によって反映される。２つのうちの１つの代表的な実験を示す。
【００９５】
以下、本発明を実施例によってさらに記載するが、本発明はそれらに限定されない。
【実施例】
【００９６】
方法：
１）放射化学法を用いた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害活性の測定およびＡＣＣ阻害ハイスループットスクリーニングフォーマットの適合：（Ｈａｒｗｏｏｄ  ＨＪ  Ｊｒら（２００３）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：３７０９９〜３７１１１）
ＡＣＣ１およびＡＣＣ２活性を測定するための手順は、［１４Ｃ］重炭酸イオンの［１４Ｃ］マロニル−ＣｏＡへの取込みを測定し、反応のクエンチと１４ＣＯ２としての残留放射標識基質の除去の両方に働く酸性化を介して、反応の最後に未使用基質から生成物を分離する放射化学法を利用する。
２）組織中のＡＣＣ２阻害の試験／マロニルＣｏＡの検出：組織試料中のマロニルＣｏＡレベルの低下をもたらすＡＣＣ２阻害の活性は、以前に報告されている（Ｇｌｕｎｄら  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１２）５５：２０４４〜２０５３）。
マロニル−ＣｏＡ測定
動物を殺し、肝臓および筋肉試料を液体Ｎ２中で直ちに瞬間凍結した。アリコートを０．５ｍｏｌ／ｌの過塩素酸中でホモジナイズし、その後、０．２μｍポリエーテルスルホン膜を備えるＶｉｖａｓｐｉｎ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒｓ（ＶＷＲ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を用いて濾過した。試料を、ローディング緩衝液としての１ｍｍｏｌ／ｌの酢酸（ｐＨ３．５）および逆相（ＲＰ）プレカラム上への移動用の溶媒Ａ（５ｍｍｏｌ／ｌジブチルアミン［ＤＢＡ］、１５ｍｍｏｌ／ｌ  ＮＨ４ＯＡｃ  ｐＨ７）で１：９にした溶出用の２００ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ３（ｐＨ１１）と共に、弱陰イオン交換カラム（Ｏａｓｉｓ  ＷＡＸ、Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｓｃｈｂｏｒｎ、ドイツ）を用いてオンラインで清澄化した。プレカラムおよび分離カラムＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｂｏｂｌｉｎｇｅｎ、ドイツ）、溶媒Ａおよび勾配については溶媒Ｂ（５ｍｍｏｌ／ｌ  ＤＢＡ、１５ｍｍｏｌ／ｌ  ＮＨ４ＯＡｃ  ｐＨ７、５０％アセトニトリル中）を用いて、４０℃でイオンペアリングＲＰ−ＨＰＬＣ分離を行った。９．５分で、ＨＰＬＣ溶離液をエレクトロスプレーイオン化ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １９４６Ｄ）に指し向け、データ取得を開始した。マロニル−ＣｏＡを８５４ｍ／ｚで検出した。
３）ＡＣＣ／ＦＡＳ連結アッセイを用いたＡＣＣ試験：ＡＣＣ阻害は、（Ｔ．Ｓ．Ｈａｑｕｅら／Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９（２００９）５８７２〜５８７６）に記載されている。著者らは、Ｓｅｅｔｈａｌａら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６、５８、２５７）によるＡＣＣ／脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）連結アッセイを最小限に改変して使用している。
【００９７】
手短に述べると、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）および基質混合物（アッセイ緩衝液中２．４μＭ［３Ｈ］アセチル−ＣｏＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ−２９０）および４７．６μＭアセチル−ＣｏＡ、１００μＭ  ＮＡＤＰＨおよび０．１２５ｍＭ  ＡＴＰを含有する）を全てストック溶液からアッセイの日に新たに作製した。ヒトＡＣＣ１およびヒトＡＣＣ２は、バキュロウイルス系（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２００７、５１、１１）中で発現させ、そこから精製した組換え酵素であった。３８４ウェルリン脂質ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ＿（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における、ＤＭＳＯ中０．５μＬの化合物または対照としてＤＭＳＯを含有する各ウェルに、ＡＣＣ（２〜４．５ｎＭ）およびＦＡＳ（１μｇ／アッセイ）酵素のアッセイ緩衝液中溶液３０μＬを添加した。１０分間のインキュベーション後、基質混合物２０μＬの添加を介して反応を開始した。反応を室温で３０分間行った。インキュベーション後、２００ｍＭ  ＥＤＴＡ（約３３ｍＭ最終濃度）１０μＬを添加して、反応をクエンチした。ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントすることによって、産生された［３Ｈ］パルミチン酸を決定した。組織内で開発したデータ処理プログラムＴＯＯＬＳＥＴで、ロジスティック４パラメータ当てはめ方程式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて、各化合物についてのＩＣ５０を計算した。
４）精製組換えヒトＡＣＣ２を用いたＡＣＣ試験：５０μＭ  ＡＴＰ反応についてのメーカーの条件を用いて、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＡＤＰ検出ＦＰアッセイキット（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ  Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、精製組換えヒトＡＣＣ２（ｈＡＣＣ２）（Ｊ．Ｗ．Ｃｏｒｂｅｔｔら／Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０（２０１０）２３８３〜２３８８）を用いてヒトＡＣＣ２阻害を測定する。
【００９８】
精製組換えヒトＡＣＣ２（ｈＡＣＣ２）を用いて、ヒトＡＣＣ２阻害を測定する。ｈＡＣＣ２の完全長ＣｙｔｏｍａｘクローンをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄから購入し、配列決定し、ＰＣＤＮＡ５  ＦＲＴ  ＴＯＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）にサブクローニングした。ｈＡＣＣ２は、テトラサイクリン誘導によってＣＨＯ細胞中で発現させ、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを用いてグルタミン、ビオチン、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２  ５Ｌ中に収穫した。次いで、ｈＡＣＣ２を含有する馴化培地を、Ｓｏｆｔｌｉｎｋ  Ｓｏｆｔ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｖｉｄｉｎカラム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に加え、５ｍＭビオチンで溶出した。ｈＡＣＣ２（４ｍｇ）を、推定純度９５％の０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶出した。精製ｈＡＣＣ２を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５％グリセロール中で透析した。プールしたタンパク質を凍結し、解凍時の活性の喪失はなく８０℃で貯蔵したが、解凍時に活性の喪失はなかった。ｈＡＣＣ２活性を測定し、ｈＡＣＣ２阻害を評価するために、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終ＤＭＳＯ濃度１％の５倍ストックとしてｈＡＣＣ２酵素に添加する。５０μＭ  ＡＴＰ反応についてのメーカーの条件を用いて、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＡＤＰ検出ＦＰアッセイキット（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ  Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、Ｃｏｓｔａｒ番号３７６７（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）３８４ウェルプレート中でｒｈＡＣＣ２をアッセイした。アッセイの最終条件は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭクエン酸三カリウム、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３０μＭアセチル−ＣｏＡ、５０μＭ  ＡＴＰおよび８ｍＭ  ＫＨＣＯ３である。典型的には、１０μＬ反応を室温で１時間実行し、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ停止および検出緩衝液１０μＬを添加し、さらに１時間インキュベートする。６２０励起Ｃｙ５  ＦＰジェネラルデュアルミラー、６２０励起Ｃｙ５  ＦＰフィルター、６８８発光（Ｓ）および６８８（Ｐ）発光フィルターを用いて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でデータを取得する。
１）液体培養での結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）増殖の分析
Ｍ．Ｎｉｅｄｅｒｗｅｉｓ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｌａｂａｍａ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）氏のご厚意によって提供されたプラスミド３２３６２：ｐＭＮ４３７（Ａｄｄｇｅｎｅ）を用いて、ＧＦＰ発現結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒｖ（Ｍｉｃｈｅｌｕｃｃｉ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１３．１１０（１９）：７８２０〜５頁）を作製した（Ｓｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｅｄｉｎｂ）、２００８．８８（６）：５２６〜４４頁）。通気性膜（Ｐｏｒｖａｉｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｄｕｎｎ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、Ａｓｂａｃｈ、ドイツ）で密封した透明底を有する黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中、総体積１００μｌのオレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（ＯＡＤＣ）（１０％）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（０．０５％）およびグリセロール（０．２％）を補充した７Ｈ９培地で１×１０６個の細菌を培養した。指示した時点で、蛍光マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２、Ｂｉｏｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）で、４８５ｎｍでの励起後、５２８ｎｍでのＲＬＵ（相対発光量）として増殖を測定した。図１を参照されたい。
２）初代ヒトマクロファージ中での結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）増殖の分析
密度勾配遠心分離によって、健康な志願者の末梢血（ＰＢＭＣ）から単核細胞を単離した。対向流溶出法によって単球を分離した（純度は一貫して９５％超）。高度精製単球から１０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の存在下でヒト単球由来マクロファージ（ｈＭＤＭ）を、文献記載の通りに作製した（Ｒｅｉｌｉｎｇ，Ｎ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００１．１６７（６）：３３３９〜４５頁）。ヒトマクロファージ中での結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）増殖を、文献記載の通りに分析した（Ｒｅｉｌｉｎｇ，Ｎ．ら、ＭＢｉｏ、２０１３．４（４））。手短に述べると、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気で、３７℃で、４８ウェル平底マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）中、１０％ＦＣＳおよび４ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０  ５００μｌ中で２×１０５個のｈＭＤＭを培養した。マクロファージに結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒｖを感染多重度（ＭＯＩ）１：１で感染させた。感染４時間後、３７℃でハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）０．５ｍｌで３回洗浄することによって、貪食されていない細菌を除去した。洗浄し、３日間培養した後、マクロファージ培養物に、指示した阻害剤または抗生物質を含有する培地０．５ｍｌを添加した。７日目に、上清を完全に除去し、３７℃で１５分間、ＨＢＳＳ中サポニン（Ｓｉｇｍａ、最終濃度０．２％）を添加することによって、マクロファージ培養物を溶解した。溶解液を、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を含有する滅菌水に段階希釈し、０．５％グリセロール（Ｓｅｒｖａ）および１０％熱不活性化仔ウシ血清（ＢｉｏＷｅｓｔ、フランス）を含有する７Ｈ１０寒天に２回蒔いた。３７℃で３週間後、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を計数した。図２、図３および図４を参照されたい。
３）インピーダンス測定による細胞生存率分析
ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）（Ｏｔｅｒｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｌら、Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２；４６（１８）：１０２７１〜８）でリアルタイム生存率アッセイ（ヒト単球由来マクロファージ５×１０４個／ウェル）を行った。センサーアレイが組み込まれたプレート（Ｅ−Ｐｌａｔｅ）およびリアルタイム細胞分析装置（ＲＴＣＡ）ＳＰ装置を用いて、１２０時間、インピーダンス測定を行った。１０％ＦＣＳおよび４ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０中の細胞を３時間、平衡化させた後、細胞をＡＣＣ２阻害剤（３０、１００および３００ｎＭ）およびスタウロスポリン（１μｇ／ｍｌ）の非存在下（培地）または存在下でインキュベートした。得られたデータをＲＴＣＡソフトウェア２．０（Ａｃｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を用いて分析した。図５および図６を参照されたい。
【００９９】
手短に述べると、これに関し使用した化合物の特異性を実証するために、本発明者らは、Ｍｔｂ細菌の増殖に対する阻害剤の推定上の直接的効果を初めて試験した。図１で、試験したＡＣＣ２阻害剤がマイコバクテリア増殖を損なわない一方で、第一選択抗Ｔｂ抗生物質を代表するリファンピシンは損なうことが明確に示されている。それにもかかわらず、同じＡＣＣ２阻害剤を使用して、ヒトマクロファージ中でのＭｔｂ複製の明らかな用量依存的阻害が観察される。よって、使用した化合物はＭｔｂ酵素を標的とせずに、ヒトアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの活性を阻害すると結論づけることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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