(57)【要約】本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するためのカプシド集合阻害剤組成物及び方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量のコアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）と、治療的に有効な量の逆転写酵素阻害剤とを含み、前記コアタンパク質アロステリックモジュレーターが、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである、組み合わせ製品。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019511542.tif 000043
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態と、
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、を含み、
式中、
Ａが、フェニル又はピリジニルであり、
Ｂが、単環５〜６員の芳香環又はヘテロ芳香環であって、前記芳香環又はヘテロ芳香環が、それぞれがハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環が、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
それぞれのＲ３が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、及びＯＨからなる群から独立的に選択され、
ｎが、０、１、２、又は３である、組み合わせ製品。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物が、式ＩＡの化合物：
【化２】
2019511542.tif 000044
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ａが、フェニル又はピリジニルであり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３で任意選択的かつ独立的に置換され、
Ｒ３が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又はＯＨであり、
Ｘが、ＣＲ４であり、
Ｇ３が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、出現するごとに、独立的に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はシアノであり、
ｎが、０、１、２、又は３である、請求項２に記載の組み合わせ製品。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物が、式（ＩＢ）の化合物：
【化３】
2019511542.tif 000045
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ｘが、ＣＲ又はＮであり、
Ｂが、Ｃ５〜Ｃ６アリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は５〜６ヘテロシクリルであり、これらの全ては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロで任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３で任意選択的かつ独立的に置換され、
Ｒ３が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又はＯＨであり、
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はハロであり、
ｎが、０、１、２、又は３である、請求項２に記載の組み合わせ製品。
【請求項５】
式Ｉの前記化合物が、化合物１：
【化４】
2019511542.tif 000046
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であるか、
あるいは、式Ｉの前記化合物が、化合物２：
【化５】
2019511542.tif 000047
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であるか、
あるいは、式Ｉの前記化合物が、化合物３：
【化６】
2019511542.tif 000048
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である、請求項２に記載の組み合わせ製品。
【請求項６】
前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項７】
前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項８】
前記逆転写酵素阻害剤が、プリン系である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項９】
前記プリン系の逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル又はテノホビルである、請求項８に記載の組み合わせ製品。
【請求項１０】
前記ＣｑＡＭ又は式Ｉの前記化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、同一の製剤中にある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１１】
前記ＣｑＡＭ又は式ＩＡＡの前記化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、個別の製剤中にある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１２】
患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１３】
コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体を含み、前記コアタンパク質アロステリックモジュレーターが、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物：
【化７】
2019511542.tif 000049
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態と、
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含み、
式中、
Ａが、フェニル又はピリジニルであり、
Ｂが、単環５〜６員の芳香環又はヘテロ芳香環であって、前記芳香環又はヘテロ芳香環が、それぞれがハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立的に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環が、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
それぞれのＲ３が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、及びＯＨからなる群から独立的に選択され、
ｎが、０、１、２、又は３である、医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉの前記化合物が式ＩＡの化合物：
【化８】
2019511542.tif 000050
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ａが、フェニル又はピリジニルであり、
Ｘが、ＣＲ４であり、
Ｇ３が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、出現するごとに、独立的に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はシアノであり、
ｎが、０、１、２、又は３である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式Ｉの前記化合物が、式（ＩＢ）の化合物：
【化９】
2019511542.tif 000051
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ｘが、ＣＲ又はＮであり、
Ｂが、Ｃ５〜Ｃ６アリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は５〜６ヘテロシクリルであり、これらの全ては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロで任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３で任意選択的かつ独立的に置換され、
Ｒ３が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又はＯＨであり、
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はハロであり、
ｎが、０、１、２、又は３である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式Ｉの前記化合物が、化合物１：
【化１０】
2019511542.tif 000052
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であるか、
あるいは、式Ｉの前記化合物が、化合物２：
【化１１】
2019511542.tif 000053
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であるか、
あるいは、式Ｉの前記化合物が、化合物３：
【化１２】
2019511542.tif 000054
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記逆転写酵素阻害剤が、プリン系である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記プリン系の逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル又はテノホビルである、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ製品、又は請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項２に記載の組み合わせ製品又は請求項に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を前記患者に投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの前記化合物が、化合物１：
【化１３】
2019511542.tif 000055
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であるか、
あるいは、式Ｉの前記化合物が、化合物２であるか、
【化１４】
2019511542.tif 000056
あるいは、式Ｉの前記化合物が、化合物３：
【化１５】
2019511542.tif 000057
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣｑＡＭ又は式Ｉの前記化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、同一の製剤中にある、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣｑＡＭ又は式Ｉの化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、個別の製剤中にある、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が処置未経験患者である、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣｑＡＭ又は式Ｉの化合物及び前記逆転写酵素阻害剤の投与が、４８週より短い期間にわたって行われる、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が慢性ＨＢＶ感染患者である、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、追加のＨＢＶ抗ウイルス剤の投与を更に含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記追加のＨＢＶ抗ウイルス剤がペグ化インターフェロンアルファ−２ａである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年４月１５日に出願された米国仮出願第６２／３２３，２５１号及び２０１６年１１月１１日に出願された米国仮出願第６２／４２１，０３５号の利益を主張する。これらの出願書のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためにカプシド集合阻害剤を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、慢性的なＨＢＶ感染と関連する、持続性で潜在的に進行性の壊死性肝疾患である。世界中で約２億４，０００万〜４億人がＨＢＶに慢性的に感染し、慢性ＨＢＶ感染症は、重度の肝疾患及び肝臓関連死亡の世界的主要原因である（Ｂ型肝炎ファクトシート（世界保健機関（２０１３年））、Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ  ＪＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ：Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４５（４）：１０５６〜１０７５、ＥＡＳＬ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５７：１６７〜１８５（ＥＡＳＬ  ２０１２）、Ｌｅｓｍａｎａ  ＬＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｓｉａ−Ｐａｃｉｆｉｃ  ｒｅｇｉｏｎ，Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００６，２６：３〜１０、Ｌｏｋ  ＡＳＦ  ａｎｄ  ＭｃＭａｈｏｎ  ＢＪ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ：Ｕｐｄａｔｅ  ２００９，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９：１〜３６（Ｌｏｋ  ２００９））。
【０００４】
個体対象におけるＨＢＶ感染の慢性状態は従来、対象の血清における６か月以上にわたるＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の持続的な検出の確認によって、確立された。米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）は、慢性ＨＢＶ感染症と一致する血清学的特性を、ＨＢｓＡｇ陽性及びＨＢｓＡｇ陰性に加えて、Ｂ型肝炎コア抗原に対するＩｇＧ抗体（ＩｇＧ  ＨＢｃＡｂ）の検出及びＢ型肝炎コア抗原に対するＩｇＭ抗体（ＩｇＭ  ＨＢｃＡｂ）の検出なしであると考えている。かかる個体において、血清Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）は、検出又は検出なしである可能性があり、慢性ＨＢＶ感染症の後期に検出される可能性が高い。
【０００５】
慢性ＨＢＶ感染症に対して現在規制認可されている治療法としては、非経口投与のアルファインターフェロン（非ペグ化又はペグ化）及びＨＢＶポリメラーゼ／逆転写酵素（ＨＢＶ  Ｐｏｌ−ＲＴ）の多種多様な経口投与のヌクレオシド／ヌクレオチド（ヌクレオシ（チ）ド）阻害剤が挙げられる。これらの薬剤のそれぞれは、１年間の処置後、ＨＢｅＡｇ陽性患者の約２０〜３５％のみにおいてＨＢＶの複製を抑制し、ＨＢｅＡｇ消失／セロコンバージョンを誘発した（ＥＡＳＬ  ２０１２；Ｌｏｋ  ２００９；Ｓｏｒｒｅｌｌ  ＭＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，２００９，１５０（２）：１０４〜１１０、Ｗｏｏ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｎｄ  Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ  Ａｒｅ  ｔｈｅ  Ｍｏｓｔ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｂａｙｅｓｉａｎ  Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０：１〜１７）。ＨＢｅＡｇ陽性の慢性ＨＢＶ感染症患者は、ペグ化インターフェロン（ＰｅｇＩＦＮ）を用いる現在の４８週間の処置レジメン下で、ＨＢｅＡｇが３０〜３５％まで消失するが、処置後の２〜５年以内に、２０〜５０％の患者は、処置前のＨＢｅＡｇレベルに戻った（Ｐｅｒｉｌｌｏ  Ｒ，Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，４９：Ｓ１０３〜Ｓ１１１）。このように、現在のＨＢＶ療法は、ＨＢＶ複製の長期間抑制を提供することができるが、ほとんどの患者は、処置後に永続する応答を達成できない。
【０００６】
対照的に、強力なＨＢＶヌクレオシ（チ）ドを用いて継続的に処置されたほとんどの患者では、ＨＢｅＡｇの消失又はセロコンバージョンの有無を問わず、ＨＢＶ複製の低レベル又は検出不可能なレベルまでの抑制は、更に長期間維持することができるが、このような長期間のヌクレオシ（チ）ドの処置は、耐性、ウイルス抵抗性、及び患者コンプライアンスの困難さのリスクが付随する（Ｃｈｏｔｉｙａｐｕｔｔａ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１，５４：１２〜１８、Ｌｅｅ  Ｍ  ａｎｄ  Ｋｅｅｆｆｅ  ＥＢ，Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｍｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１１，５４（１）：１２〜１８、Ｓｃａｇｌｉｏｎｅ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｌｏｋ  ＡＳＦ，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１４２：１３６０〜１３６８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＨＢＶに関連する大量の死亡及び重度の疾病が世界的に蔓延し続けているため、処置中及び処置後に持続的なウイルス応答を達成することができる、改善されたＨＢＶ抗ウイルス療法の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、ＣｑＡＭは、ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。別の実施形態において、ＣｑＡＭは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。
【０００９】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、
式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2019511542.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００１１】
本方法の更に別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物：
【００１２】
【化２】
2019511542.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である。
【００１３】
本方法の更に別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物：
【００１４】
【化３】
2019511542.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である。
【００１５】
本方法の一実施形態において、式Ｉ又は式ＩＢの化合物は、式ＩＩの化合物：
【００１６】
【化４】
2019511542.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である。
【００１７】
本方法の別の実施形態において、式Ｉ又は式ＩＢの化合物は、式ＩＩＩＡの化合物：
【００１８】
【化５】
2019511542.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である。
【００１９】
本方法の更に別の実施形態において、式Ｉ又は式ＩＢの化合物は、式ＩＩＩＢの化合物：
【００２０】
【化６】
2019511542.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態である。
【００２１】
一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１：
【００２２】
【化７】
2019511542.tif 000008
４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）-Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００２３】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２：
【００２４】
【化８】
2019511542.tif 000009
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００２５】
更に別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物３：
【００２６】
【化９】
2019511542.tif 000010
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００２７】
一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル又はテノホビルなどのプリン系の逆転写酵素阻害剤である。
【００２８】
別の実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【００２９】
別の実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。
【００３０】
一実施形態において、ＣｑＡＭ及び逆転写酵素阻害剤は、同一製剤中にある。別の実施形態において、ＣｑＡＭ及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【００３１】
別の実施形態において、化合物１、化合物２、又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、化合物１、化合物２、又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【００３２】
一実施形態において、患者は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である。別の実施形態において、患者は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である。更に別の実施形態において、患者は、処置未経験患者である。
【００３３】
一実施形態において、化合物１は、１日当たり５０ｍｇ〜１日当たり３０００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり約２０００ｍｇの量で投与される。更なる実施形態において、化合物１は、１日当たり２回約１０００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり１２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり２回６００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり６００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり４００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり１００ｍｇの量で投与される。
【００３４】
一実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり５ｍｇ〜１日当たり６００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり１０ｍｇ〜１日当たり５０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり約２５ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり４回約２５ｍｇの量で投与される。更に別の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日目に約１００ｍｇ、それ以降は１日当たり４回２５ｍｇの量で投与される。更なる実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり１回１０ｍｇ〜１日当たり１回２００ｍｇの量で投与される。
【００３５】
一実施形態において、化合物１は、結晶形態である。更なる実施形態において、結晶形態は１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）で２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（形態ＸＶＩ）。
【００３６】
別の実施形態において、開示される化合物及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【００３７】
一実施形態において、患者は、慢性ＨＢＶ感染患者である。
【００３８】
一態様において、本明細書では、ＣｑＡＭ及び写酵素阻害剤を含む組み合わせ製品が提供される。組み合わせ製品の一実施形態において、ＣｑＡＭは、ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。組み合わせ製品の別の実施形態において、ＣｑＡＭは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。一態様において、本明細書では、ＣｑＡＭ、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む組み合わせ製品が提供される。
【００３９】
一態様において、本明細書では、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む組み合わせ製品が提供される。組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。
【００４０】
別の態様において、本明細書では、式ＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む組み合わせ製品が提供される。組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。
【００４１】
組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤はプリン系の逆転写酵素阻害剤である。組み合わせ製品の別の実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとして、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【００４２】
組み合わせ製品の一実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。組み合わせ製品の別の実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。この実施形態の更なる実施形態において、製剤は、同時又は逐次投与のためのものである。
【００４３】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１、化合物２、又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物１、化合物２、又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。本実施形態の更なる実施形態において、製剤は、同時又は逐次投与のためのものである。
【００４４】
組み合わせ製品の一実施形態において、式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。組み合わせ製品の別の実施形態において、式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。この実施形態の更なる実施形態において、製剤は、同時又は逐次投与のためのものである。
【００４５】
一実施形態において、組み合わせ製品は、患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【００４６】
一実施形態において、組み合わせ製品は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性を示す患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。別の実施形態において、組み合わせ製品は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性を示す患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【００４７】
一実施形態において、組み合わせ製品は、処置未経験である患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１は、６００ｍｇ〜３０００ｍｇの量である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物１は約２０００ｍｇの量である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物１は、約１０００ｍｇの量である。
【００４８】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物２又は化合物３は、５ｍｇ〜６００ｍｇの量である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１０ｍｇ〜５０ｍｇの量である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物２又は化合物３は約２５ｍｇの量である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物２又は化合物３は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの量である。組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１は結晶形態である。更なる実施形態において、結晶形態は１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）で２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（形態ＸＶＩ）。
【００４９】
一実施形態において、組み合わせ製品は、ＨＢＶに慢性的に感染している患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【００５０】
別の態様において、本明細書では、コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物の一実施形態において、ＣｑＡＭは、ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。医薬組成物の別の実施形態において、ＣｑＡＭは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。
【００５１】
別の態様において、本明細書では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００５２】
別の態様において、本明細書では、式ＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００５３】
医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。別の実施形態において、逆転写酵素阻害剤はプリン系の逆転写酵素阻害剤である。
【００５４】
別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。
【００５５】
別の態様において、本明細書では、化合物１、化合物２、又は化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００５６】
医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。医薬組成物の実施形態において、逆転写酵素阻害剤はプリン系の逆転写酵素阻害剤である。
【００５７】
医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【００５８】
別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。
【００５９】
一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【００６０】
更に別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であってれ、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【００６１】
一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【００６２】
更に別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【００６３】
ＨＢＶ感染を処置するための一実施形態において、化合物１は、１日当たり６００ｍｇ〜１日当たり３０００ｍｇの量で投与される。更なる一実施形態において、化合物１は、１日当たり約２０００ｍｇの量で投与される。この実施形態の一実施形態において、化合物１は、１日当たり２回約１０００ｍｇの量で投与される。
【００６４】
ＨＢＶ感染を処置するための一実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり５ｍｇ〜１日当たり６００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり１０ｍｇ〜１日当たり５０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり約２５ｍｇの量で投与される。更なる実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり１回約１０ｍｇ〜１日当たり１回２００ｍｇの量で投与される。
【００６５】
これらの方法の別の実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、化合物１、化合物２、又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【００６６】
別の実施形態において、患者は、慢性ＨＢＶ感染患者である。
【００６７】
一態様では、本明細書において、ヌクレオシド耐性ＨＢＶ変異体の複製を阻害する方法であって、当該変異体を式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の有効な量と接触させることを含む、方法が提供される。
【００６８】
別の態様では、本明細書において、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び化合物Ａ：
【００６９】
【化１０】
2019511542.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】野生型ＨＢＶ（黒い丸）、及びｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ（黒い三角）又はｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ／Ｎ２３６Ｔ（黒い四角）アミノ酸変化を含む変異体を用いて一過性トランスフェクションしたＨｅｐＧ２細胞が、ＬＭＶ（図１Ａ）、ＥＴＶ（図１Ｂ）、又はＴＤＦ（図１Ｃ）の濃度を増加させてインキュベートされたことを示す。野生型ＨＢＶに対する用量反応曲線は、破線で示される。データポイントは、少なくとも３つの独立したトランスフェクション研究からの平均値を表し、標準偏差はエラーバーとして示される。
【図２】ドナーＨｕＭ４０３８からの一次ヒト肝細胞における細胞生存性に対する、化合物１とヌクレオシド類似体との組み合わせ効果を示す。化合物１単独（円、実線）又はヌクレオシド類似体との組み合わせ（正方形、破線）の細胞生存性の用量反応曲線：（図２Ａ）３００μＭのＬＭＶ、（図２Ｂ）３０μＭのＥＴＶ、又は（図２Ｃ）３０μＭのＴＦＶ。ドナーＨｕＭ４０３８からの一次ヒト肝細胞は、試験化合物を用いて６日間処置した。示されたデータポイントは平均値であり、エラーバーは３回の反復からの標準偏差である。
【図３】ドナーＨｕＭ４０５５Ａからの一次ヒト肝細胞における細胞生存性に対する、化合物１とヌクレオシド類似体との組み合わせ効果を示す。化合物１単独（円、実線）又はヌクレオシド類似体との組み合わせ（正方形、破線）の細胞生存性の用量反応曲線：（図３Ａ）３００μＭのＬＭＶ、（図３Ｂ）３０μＭのＥＴＶ、又は（図３Ｃ）３０μＭのＴＦＶ。ドナーＨｕＭ４０５５Ａからの一次ヒト肝細胞は、試験化合物を用いて６日間処理した。示されたデータポイントは平均値であり、エラーバーは３回の反復からの標準偏差である。
【図４】ドナーＨｕＭ４０５９からの一次ヒト肝細胞における細胞生存性に対する、化合物１とヌクレオシド類似体との組み合わせ効果を示す。化合物１単独（円、実線）又はヌクレオシド類似体との組み合わせ（正方形、破線）の細胞生存性の用量反応曲線：（図４Ａ）３００μＭのＬＭＶ、（図４Ｂ）３０μＭのＥＴＶ、又は（図４Ｃ）３０μＭのＴＦＶ。ドナーＨＵＭ４０５９からの一次ヒト肝細胞は、試験化合物を用いて６日間処理した。示されたデータポイントは平均値であり、エラーバーは３回の反復からの標準偏差である。
【図５】化合物１単独又はＰｅｇＩＦＮを併用して投与した患者の臨床試験における有効性の結果を示す。
【図６】プラセボ（ＰＣＢ）、化合物１（６００ｍｇ、１日２回）、１８０μｇ／週のペグ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＦＮ）、及びこれらの用量の化合物１とＰＥＧ−ＩＦＮとの組み合わせを投与した患者における血清中ＨＢＶのＲＮＡ減少を示す。
【図７Ａ】ヌクレオシド類似体と組み合わせた化合物１の効果を示す。化合物１は、ＬＭＶと組み合わせて使用した。
【図７Ｂ】ヌクレオシド類似体と組み合わせた化合物１の効果を示す。化合物１は、ＴＦＶと組み合わせて使用した。
【図７Ｃ】ヌクレオシド類似体と組み合わせた化合物１の効果を示す。化合物１は、ＥＴＶと組み合わせて使用した。
【図８】別のコアモジュレーターである、Ｂａｙ４１−４１０９と組み合わせた化合物１の効果を示す。化合物１とＢａｙ４１−４１０９を組み合わせて処置したＨｅｐＧ２．２．１５細胞のＭａｃＳｙｎｅｒｇｙの９５％信頼度での相乗効果プロット。
【図９】形態ＸＶＩの化合物１のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】形態ＩＩＩの化合物１のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１１Ａ】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物２とＥＴＶとの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。図１１Ａは実験１に対応する。図１１Ｂは実験２に対応する。図１１Ｃは実験３に対応する。
【図１１Ｂ】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物２とＥＴＶとの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。図１１Ａは実験１に対応する。図１１Ｂは実験２に対応する。図１１Ｃは実験３に対応する。
【図１１Ｃ】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物２とＥＴＶとの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。図１１Ａは実験１に対応する。図１１Ｂは実験２に対応する。図１１Ｃは実験３に対応する。
【図１２Ａ】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物２とＴＦＶの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。図１２Ａは実験１に対応する。図１２Ｂは実験２に対応する。図１２Ｃは実験３に対応する。
【図１２Ｂ】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物２とＴＦＶの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。図１２Ａは実験１に対応する。図１２Ｂは実験２に対応する。図１２Ｃは実験３に対応する。
【図１２Ｃ】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物２とＴＦＶの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。図１２Ａは実験１に対応する。図１２Ｂは実験２に対応する。図１２Ｃは実験３に対応する。
【図１３】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物３とＥＴＶとの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。
【図１４】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における化合物３とＴＦＶとの組み合わせの相乗効果プロットを示す。相乗効果プロットの計算は、９５％  ＣＩ（Ｙ軸）の下限値に基づく。化合物の濃度は、Ｘ軸及びＺ軸にｎＭの単位で示される。
【図１５Ａ】様々な濃度での、化合物２、及びＥＴＶ又はＴＦＶの存在下でのＨＢＶ複製のパーセント阻害率を示す。それぞれのプロットは、他の濃度がゼロに設定された場合のそれぞれの化合物のパーセント阻害率を示す。
【図１５Ｂ】様々な濃度での、化合物２、及びＥＴＶ又はＴＦＶの存在下でのＨＢＶ複製のパーセント阻害率を示す。それぞれのプロットは、他の濃度がゼロに設定された場合のそれぞれの化合物のパーセント阻害率を示す。
【図１５Ｃ】様々な濃度での、化合物２、及びＥＴＶ又はＴＦＶの存在下でのＨＢＶ複製のパーセント阻害率を示す。それぞれのプロットは、他の濃度がゼロに設定された場合のそれぞれの化合物のパーセント阻害率を示す。
【図１５Ｄ】様々な濃度での、化合物２、及びＥＴＶ又はＴＦＶの存在下でのＨＢＶ複製のパーセント阻害率を示す。それぞれのプロットは、他の濃度がゼロに設定された場合のそれぞれの化合物のパーセント阻害率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の処置のためにカプシド集合阻害剤を使用する方法に関する。具体的には、本明細書において、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、アタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、ＣｑＡＭは、ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。別の実施形態において、ＣｑＡＭは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。また、本明細書において、ＣｑＡＭ（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、化合物１、化合物２、又は化合物３）及び逆転写酵素阻害剤を投与することを含む、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者のＨＢＶ感染を処置するための方法も提供される。更に、本明細書において、ＣｑＡＭ（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ、若しくは式ＩＩＩＢの化合物、化合物１、化合物２、又は化合物３）及び逆転写酵素阻害剤を含む、組み合わせ製品及び医薬組成物が提供される。また、本明細書において、式ＩＢを有するＣｑＡＭ及び逆転写酵素阻害剤を含む組み合わせ製品及び医薬組成物も提供される。また、本明細書において、逆転写酵素阻害剤又はヌクレオシ（チ）ド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である患者においてＨＢＶ感染を処置するための方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、化合物１、化合物２、又は化合物３を投与することを含む、方法が提供される。また、本明細書において、逆転写酵素阻害剤又はヌクレオシ（チ）ド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である患者においてＨＢＶ感染を処置するための方法であって、式ＩＢの化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００７２】
Ｉ．定義
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、用語「含む」は、「からなる」及び「から本質的になる」実施形態を含むことができる。用語「含む」、「挙げられる」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」、及びその変形は、本明細書において使用されるとき、指定された成分／ステップの存在を必要とし、他の成分／ステップの存在を許可する、制限のない暫定的な語句、用語、又は単語であることを意図する。ただし、かかる記述は、組成物又はプロセスを、列挙された化合物「からなる」及び「から本質的になる」ものとしても記述するとして解釈されなければならず、任意の薬学的に許容される担体と共に、指定された化合物のみの存在を可能にし、他の化合物を排除する。
【００７３】
本明細書に開示される全ての範囲は、列挙されたエンドポイントを含み、かつ独立的に組み合わせることができる（例えば、「６００ｍｇ〜３０００ｍｇ」の範囲は、６００ｍｇ及び３０００ｍｇのエンドポイント、ならびに２０００ｍｇのような中間値全てを含む）。本明細書に開示される範囲のエンドポイント及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含むほど十分不正確である。
【００７４】
本明細書で使用するとき、近似の言語は、関係する基本的な機能の変化を招くことなく、変動することができる、任意の定量的表現に適用されてもよい。したがって、「約」及び「実質的に」などの用語によって修飾される値は、一部の事例では、指定された正確な値に限定されなくてもよい。少なくとも一部の場合、近似の言語は、値を測定するための装置の精度に対応することがある。修飾語「約」は、２つのエンドポイントの絶対値によって定義される範囲を開示するとも見なされなければならない。例えば、「約６００〜約３０００」という表現は、「６００〜３０００」の範囲も開示する。用語「約」は、示された数字のプラス又はマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、「９％〜１１％」の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９〜１．１を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入など、文脈から明らかになることがあり、例えば、「約１」は、０．５〜１．４を意味する場合もある。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）」は、コアタンパク質の集合又は活性を改変する化合物を指す（Ｚｌｏｔｎｉｃｋ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２１（２０１５）８２〜９３）。２つの個別の様式でコアタンパク質の集合を改変する、少なくとも２つのクラスのＣｐＡＭが、同定されている。
【００７６】
第１のクラスのＣｐＡＭは、異常な非カプシドポリマーを形成するようにカプシド集合を誤らせることが示されている。この第１のクラスは、以下「ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーター」と呼ぶ。このクラスの一例は、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）ベースの化合物である。高濃度で、ＨＡＰは、間違ったカプシド集合を導いて異常な非カプシドのポリマーを形成する。準化学量論的濃度で、Ｃｑ濃度と比較した場合、ＨＡＰは、カプシド集合の速度を増加させる。ＨＢＶカプシドとＨＡＰとの間の結晶構造は、カプシド内の四次構造の変化を示し、接続された剛体を形成し、三次構造には変化がほとんどない。ＨＡＰの例としては、メチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシレート（ＨＡＰ−１）が挙げられるが、これに限定されない。
【００７７】
もう１つの種類のＣｑＡＭは、カプシドの形態に影響を及ぼすことなく、カプシド集合の速度を増加させ、以下「ウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーター」と呼ぶ。
【００７８】
このクラスの例として、非ヌクレオシド系フェニルプロペンアミド（ＰＰＡ）ベースの化合物がある。ＰＰＡは、カプシドの形態に影響を及ぼすことなく、カプシド集合の速度を増加させる。細胞培養の研究は、ＰＰＡの存在下で形成されたカプシドのウイルス含有量が、ウイルスＲＮＡパッケージングの遮断の結果、空であることを明らかにしている。ＨＢＶとＰＰＡとの間の結晶構造は、四次構造及び三次構造両方の変化も示す。かかる空のカプシドを形成するＣｑＡＭの別の例としては、本明細書に記載する式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩＡ、又は式ＩＩＩＢの化合物、化合物１、化合物２、及び化合物３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
式ＩＢは、「本質的に空のカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーター」の例でもある。
【００８０】
本明細書で使用するとき、用語「逆転写酵素阻害剤」は、ＨＢＶ逆転写の活性を阻害する、ヌクレオシド及びヌクレオチド、ならびにその類似体を指す。例としては、例えば、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用するとき、「逆転写酵素阻害剤」は、エンテカビル及びテノホビルなどであるが、これらに限定されない、プリン環を有する逆転写酵素阻害剤である、「プリン系の逆転写阻害剤」であってもよい。
【００８２】
本明細書において使用するとき、用語「処置」又は「処置する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治療、治癒、緩和、軽減、改変、是正、改良、改善する、又はこれらに影響を及ぼすことを目的として、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者への治療薬、すなわち、本発明の化合物の（単独で又は別の医薬品と組み合わせて）適用又は投与として、あるいは、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者から（例えば、診断又は生体外適用のために）単離された組織又は細胞株への治療薬の適用又は投与として定義される。かかる処置は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基づいて具体的に調整又は変更されてもよい。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及び愛玩動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。
【００８４】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（すなわち、かかる材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又は、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な反応をすることなく、個体に投与することができる）。
【００８５】
本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、存在する酸又は塩基部分をその塩形態に変換することにより親化合物が修飾される、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩類の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及びこれらに類するものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成されてもよい。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製されてもよい。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．））（１９８５）の１４１８ページ目及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらのそれぞれは、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。
【００８７】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送又は輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン、タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩も更に含むことができる。本発明を実施する上で用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野において既知であり、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
【００８８】
用語「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、「医薬的組み合わせ」又は「組み合わせ製品」は、本明細書で使用するとき、同時又は時間間隔内に個別に、特に、これらの時間間隔によって、組み合わせパートナーが、例えば、相乗効果などの共同的効果を示す、２種以上の治療薬を独立的に投与することができる、１用量単位形態の固定された組み合わせ、又は固定されていない組み合わせ、又は組み合わせ投与のためのパーツのキットを指す。用語「併用療法」は、本開示に記載される治療学的状態又は疾患を処置するために、２つ以上の治療薬を投与することを指す。かかる投与は、固定比率の活性成分を有する単独製剤において、又はそれぞれの活性成分の個別の製剤（例えば、カプセル及び／又は静脈内投与製剤）においてなど、実質的に同時にこれらの治療薬を共投与することを網羅する。加えて、かかる投与はまた、ほぼ同時又は異なる時間のいずれかに、逐次的に又は個別に、各タイプの治療薬を使用することも網羅する。有効成分が単独製剤として又は個別製剤として投与されるかどうかに関わらず、薬剤は、同一の治療過程の一部として同一患者に投与される。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載の状態又は疾患を処置する上で有益な効果をもたらす。
【００８９】
用語「相乗効果」は、投与された各薬剤単独の効果の単なる加算よりも大きい、例えば、ＨＢＶ感染の症状の進行又はその症状を遅らせる、効果をもたらす、例えば、カプシド集合阻害剤及び逆転写酵素阻害剤などの、２つの薬剤の作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６（１９２６））、及びメジアン効果の方程式（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５（１９８４）及びＣｈｏｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８：６２１〜６８１（２００６）などの好適な方法を使用して、計算することができる。上記の各方程式に実験データを代入して、対応するグラフを生成して、薬剤組み合わせの効果の評価を支援することができる。上記の方程式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指標曲線である。いくつかの実施形態において、化合物の組み合わせは、ＨＢＶ感染の処置において相乗効果（すなわち、相加効果より大きい）を示す。更なる実施形態において、化合物の組み合わせは、ＨＢＶ感染の処置において相乗効果（すなわち、相加効果より大きい）を示す。
【００９０】
相乗効果量の＜−１００、−１００〜−５０、−５０〜−２５、−２５〜２５、２５〜５０、５０〜１００、及び＞１００は、それぞれ、強度の拮抗作用、中程度の拮抗作用、軽度の拮抗作用、有意ではない相乗効果／拮抗作用（相加効果）、軽度の相乗効果、中程度の相乗効果、及び強度の相乗効果を示す。
【００９１】
本明細書で使用するとき、ＨＢＶ患者に言及する際の治療薬に対する「抵抗性」又は「不応性」という用語は、ＨＢＶ患者が、治療薬と接触した結果、治療薬の効果に対して、先天的、又は獲得した抵抗性を有することを意味する。あるいは、ＨＢＶ患者は、特定の治療薬と関連する通常の標準的なケアに対して抵抗性を示す。
【００９２】
本明細書で使用するとき、「処置未経験者」は、ＨＢＶ感染に対する治験薬又は承認薬、具体的には、ヌクレオシ（チ）ド剤を用いる処置を以前に受けていない患者を指す。
【００９３】
あるいは、本開示の方法に従って処置される患者は、「処置経験者」であってもよい。本明細書で使用するとき、「処置経験者」とは、ＨＢＶ抗ウイルス療法、具体的にはヌクレオシ（チ）ドの少なくとも１回の治療単位を以前に受けたことがある患者を指す。いくつかの実施形態において、この以前の治療単位における最後の投与は、本開示に従う方法を実施する少なくとも３か月前に発生した。
【００９４】
開示される方法に従って処置することができるＨＢＶ感染は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤ感染を含む。ただし、一実施形態において、開示される方法は、任意のＨＢＶ遺伝子型を処置することができる（「パンジェノタイプ処置」）。ＨＢＶ遺伝子型決定は、例えば、ＩＮＮＯ−ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）など、当該技術分野で既知の方法を使用して実施されてもよい。
【００９５】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは１〜６個の炭素原子有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６−アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００９６】
本明細書において使用するとき、用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二重結合は、別の基への付着点でありうる、又はない場合もある。アルケニル基（例えば、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ−１−エン−２−イル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、６個までの炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは本明細書に定義されるとおりである。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【０１００】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、１、２又は３つの環を有し、かかる環が縮合されてもよい、部分的又は完全に飽和している非芳香族炭素環系を意味する。用語「縮合」は、第１の環と共通の（すなわち、共有された）２つの隣接する原子を有することによって、第２の環が、存在（すなわち、付着又は形成）することを意味する。シクロアルキルはまた、二環系内部のそれぞれ個別の環が３つ〜８つの原子で変動する性質で架橋又はスピロ環系であってもよい、ニ環式構造も含む。用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［３．３］へプタニル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子を含み、かつ１、２又は３つの環を有し、かかる環が縮合されてもよい非芳香族炭素環系を意味し、縮合は上記に定義されている。ヘテロシクロアルキルもまた、二環系内部のそれぞれ個別の環が３〜８の原子で変動し、かつ０、１、又は２つのＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む性質で架橋又はスピロ環系であってもよい、二環式構造も含む。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環状エステル（すなわち、ラクトン）及び環状アミド類（すなわち、ラクタム）を含み、具体的には、エポキシジル（epoxidyl）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（すなわち、オキサニル（oxanyl））、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル（thiazolidinyl）、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル（oxazinanyl）、１，３−チアジナニル（thiazinanyl）、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］へプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］へプタニル、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル（nonanyl）、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１」ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．３］へプタニル、２−オキサスピロ［３．５］ノナニル、３−オキサスピロ［５．３］ノナニル、及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルも含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書において使用するとき、用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族性を有する、すなわち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語「アリル」は、１、２又は３つの環を有し、かかる環が縮合されてもよい芳香族炭素環系を意味し、縮合は上記に定義されている。環が縮合している場合、環のうちの１つは完全に不飽和でなければならず、縮合環は完全に飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であってもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子を含み、かつ１、２又は３つの環を有し、かかる環が縮合されてもよい芳香族炭素環系を意味し、縮合は上記に定義されている。用語「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル部分が、異なる環原子を介して、指定された部分に結合ないしはその他の方法で付着される（すなわち、特定の付着点の表示なく図示又は記載される）場合、例えば、炭素原子又は、例えば、三価の窒素原子を介すか否かにかかわらず、全ての可能な点が意図されることを理解すべきである。例えば、用語「ピリジニル」は、２−、３−又は４−ピリジニルを意味し、用語「チオフェニル」は、２−又は３−チオフェニルを意味し、以下同様である。
【０１０６】
本明細書において使用するとき、用語「置換された」は、原子又は原子群が、別の基に付着した置換基として水素を置換していることを意味する。
【０１０７】
Ｉ．化合物
本明細書において、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、ＣｑＡＭは、ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。別の実施形態において、ＣｑＡＭは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。本明細書に提供される方法、組み合わせ製品、及び組成物は、式Ｉの化合物：
【０１０８】
【化１１】
2019511542.tif 000012
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む。
式中、
Ａが、フェニル又はピリジニルであり、
Ｂが、単環５〜６員の芳香環又はヘテロ芳香環であって、芳香環又はヘテロ芳香環が、任意選択的に、それぞれがハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、当該Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環が、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
それぞれのＲ３が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、及びＯＨからなる群から独立的に選択され、
ｎは、０、１、２、又は３である。
【０１０９】
式Ｉの一実施形態において、Ｂは、任意選択的かつ独立的に、１回以上、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルと置換される、５員の複素芳香環である。
【０１１０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物：
【０１１１】
【化１２】
2019511542.tif 000013
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ａが、フェニル又はピリジニルであり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３で任意選択的かつ独立的に置換され、
Ｒ３が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又はＯＨであり、
Ｘが、ＣＲ４であり、
Ｇ３が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、出現するごとに、独立的に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はシアノであり、
ｎが、０、１、２、又は３である。
【０１１２】
一実施形態において、式ＩＢの化合物は、式ＩＢの化合物：
【０１１３】
【化１３】
2019511542.tif 000014
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ｘが、ＣＲ又はＮであり、
Ｂが、Ｃ５〜Ｃ６アリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクリルであり、これらの全ては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロで任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３で任意選択的かつ独立的に置換され、
Ｒ３が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又はＯＨであり、
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はハロであり、
ｎが、０、１、２、又は３である。
【０１１４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
【０１１５】
【化１４】
2019511542.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ｒ３が、ハロであり、
Ｇ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はハロであり、
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＯＨからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、又は３であり、
ｍが、０、１、又は２である。
【０１１６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩＡの化合物：
【０１１７】
【化１５】
2019511542.tif 000016
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３で任意選択的かつ独立的に置換され、
Ｒ３が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又はＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はシアノである。
【０１１８】
更に別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩＢの化合物：
【０１１９】
【化１６】
2019511542.tif 000017
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態であり、
式中、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、当該Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から独立的に選択される、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、及びＯＨからなる群から独立的に選択され、
Ｇ３が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘが、ＣＲ４であり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及びシアノからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、又は３である。
【０１２０】
本明細書に提供される方法、組み合わせ製品、及び組成物は、化合物１：
【０１２１】
【化１７】
2019511542.tif 000018
【０１２２】
を含むことができる。化合物１は本明細書において、「化合物Ｉ」又は「Ｃｍｐｄ（Ｉ）」とも呼ばれる。化合物１は、その合成物を含めて、国際公開第２０１３／０９６７４４号に開示されており、かかる特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
更に、化合物１は、結晶形態において、好ましくは、より高い温度及び湿度への暴露時に安定している結晶形態において存在することができる。化合物１の多種多様な結晶形態は、国際公開第２０１７／０５９０５９号に記載されており、かかる特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
例えば、化合物１の形態（ＸＶＩ）は、図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。対応する°２θの値は、表１２に見出される。
【０１２５】
【表１】
2019511542.tif 000019
【０１２６】
このため、一実施形態において、化合物１は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶形態である（形態ＸＶＩ）。
【０１２７】
更なる実施形態において、結晶形態は、１４．４、１７．１、１８．５、２０．０、２０．８、２２．２、２３．４、２４．９、２６．６、２８．０、及び３６．４の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（形態ＸＶＩ）。
【０１２８】
また更なる実施形態において、結晶形態は、８．３、１０．９、１４．４、１４．９、１５．８、１６．５、１７．１、１８．５、１８．９、２０．０、２０．８、２１．６、２２．２、２２．８、２３．４、２３．６、２４．９、２６．６、２８．０、２８．４、２９．６、２９．８、３０．５、３１．２、３１．７、３２．９、３４．２、３４．５、３５．６、３６．４、３６．８、３８．４、３９．７、４０．２、４１．７、４３．６、及び４４．７の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（形態ＸＶＩ）。
【０１２９】
別の実施形態において、結晶形態は、８．３３、１０．９３、１４．３７、１４．９２、１５．８４、１６．４６、１７．０７、１８．５３、１８．９０、２０．０２、２０．７７、２１．６０、２２．１６、２２．８３、２３．４４、２３．６３、２４．９３、２６．６０、２８．００、２８．３８、２９．５６、２９．７７、３０．４５、３１．２０、３１．７０、３２．９３、３４．１６、３４．５４、３５．６０、３６．３７、３６．７５、３８．３７、３９．７１、４０．１７、４１．７１、４３．６４、及び４４．６９の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３０】
一実施形態では、結晶形態は、図９と実質的に同じであるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１３１】
化合物１の形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。対応する°２θの値は、表１１に見出される。
【０１３２】
【表２】
2019511542.tif 000020
【０１３３】
別の態様において、本明細書で提供される方法、組み合わせ製品、及び組成物は、化合物２：
【０１３４】
【化１８】
2019511542.tif 000021
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態を含む。化合物２は、本明細書において、「化合物ＩＩ」又は「Ｃｍｐｄ  ＩＩ」とも呼ばれる。化合物２は、その合成物を含めて、国際公開第２０１４／１８４３５０号に開示されており、かかる特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
更に別の態様において、本明細書に提供される方法、組み合わせ製品、及び組成物は、化合物３：
【０１３６】
【化１９】
2019511542.tif 000022
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態を含む。化合物３は、本明細書において、「化合物ＩＩＩ」又は「Ｃｍｐｄ（ＩＩＩ）」とも呼ばれる。化合物３は、その合成物を含めて、国際公開第２０１５／１１８０５７号に開示されており、かかる特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
ＩＩ．方法
一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、治療的に有効な量のコアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び治療的に有効な量の逆転写酵素阻害剤を患者に投与することを含む、方法が提供される。本方法の一実施形態において、ＣｑＡＭは、ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。本方法の別の実施形態において、ＣｑＡＭは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、又はその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１３８】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＡの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１３９】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４０】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４１】
また別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩＩＡの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４２】
また別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４３】
また別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１：
【０１４４】
【化２０】
2019511542.tif 000023
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４５】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２：
【０１４６】
【化２１】
2019511542.tif 000024
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び、
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４７】
更に別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物３：
【０１４８】
【化２２】
2019511542.tif 000025
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び、
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４９】
記載された方法を使用して処置されてもよい患者は、一部の実施形態において、ヒトである。他の温血動物も処置されてもよい。
【０１５０】
本方法の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０１５１】
別の実施形態において、逆転写酵素阻害剤はプリン系の逆転写酵素阻害剤である。
【０１５２】
一実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの化合物、及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの化合物、及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【０１５３】
別の実施形態において、式ＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、式ＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【０１５４】
別の実施形態において、式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【０１５５】
一実施形態において、式Ｉ及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、式ＩＩ及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【０１５６】
一実施形態において、式ＩＩＩ及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、式ＩＩＩ及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【０１５７】
一実施形態において、化合物１及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、化合物１及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【０１５８】
一実施形態において、化合物２又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。別の実施形態において、化合物２又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。
【０１５９】
本方法の一実施形態において、患者は、逆転写酵素阻害剤を用いた処置に対して抵抗性又は不応性である。別の実施形態において、患者は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である。更に別の実施形態において、患者は、処置未経験患者である。
【０１６０】
一実施形態において、化合物１は、１日当たり６００ｍｇ〜１日当たり３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇを含む）の量で投与される。一実施形態において、化合物１は、１日当たり６００ｍｇ〜１日当たり３０００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、化合物１は、１日当たり約２０００ｍｇの量で投与される。更なる実施形態において、化合物１は、１日当たり２回約１０００ｍｇの量で投与される。
【０１６１】
一実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり５ｍｇ〜１日当たり６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇを含む）の量で投与される。一実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり５ｍｇ〜１日当たり６００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり約２５ｍｇの量で投与される。更なる実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり１回約１０ｍｇ〜１日当たり１回約２００ｍｇの量で投与される。
【０１６２】
本明細書に提供される一実施形態において、化合物１は、結晶形態である。更なる実施形態において、結晶形態は１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）で２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（形態ＸＶＩ）。
【０１６３】
本明細書に提供される方法の別の実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【０１６４】
本明細書に提供される方法の別の実施形態において、化合物１及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【０１６５】
本明細書に提供される方法の別の実施形態において、化合物２又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【０１６６】
一実施形態において、患者は、慢性ＨＢＶ感染患者である（潜在的な肝臓炎症のエビデンスの有無を問わない）。
【０１６７】
一実施形態において、方法は、追加のＨＢＶ抗ウイルス剤の投与を更に含む。特定の実施形態において、追加のＨＢＶ抗ウイルス剤は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａである。
【０１６８】
一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【０１６９】
一態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【０１７０】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【０１７１】
更に別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【０１７２】
更に別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【０１７３】
一実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７４】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７５】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法が提供され、式１の化合物及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７６】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉの化合物及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７７】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＡの化合物及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７８】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＡの化合物及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７９】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＢの化合物及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８０】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＢの化合物及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８１】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩの化合物及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８２】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩの化合物及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８３】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩＩＡの化合物及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８４】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩＩＡの化合物及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８５】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩＩＢの化合物及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８６】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式ＩＩＩＢの化合物及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８７】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８８】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８９】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物３及びエンテカビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９０】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物３及びテノホビルの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９１】
ＨＢＶ感染を処置するための一実施形態において、化合物１は、１日当たり６００ｍｇ〜１日当たり３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量で投与される。更なる実施形態において、化合物１は、１日当たり６００ｍｇ〜１日当たり２０００ｍｇの量で投与される。また更なる一実施形態において、化合物１は、１日当たり約２０００ｍｇの量で投与される。この実施形態の一実施形態において、化合物１は、１日当たり２回約１０００ｍｇの量で投与される。
【０１９２】
更に別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の治療的に有効な量を患者に投与することを含み、患者は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、方法が提供される。
【０１９３】
ＨＢＶ感染を処置するための一実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり５ｍｇ〜１日当たり６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量で投与される。更なる実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり５ｍｇ〜１日当たり６００ｍｇの量で投与される。また更なる一実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり約２５ｍｇの量で投与される。この実施形態の一実施形態において、化合物２又は化合物３は、１日当たり１回約１０ｍｇ〜１日当たり１回約２００ｍｇの量で投与される。
【０１９４】
これらの方法の別の実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【０１９５】
これらの方法の別の実施形態において、化合物１及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【０１９６】
これらの方法の別の実施形態において、化合物２又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤の投与は、４８週よりも短い期間にわたって行われる。
【０１９７】
別の実施形態において、患者は、慢性ＨＢＶ感染患者である（潜在的な肝臓炎症のエビデンスの有無を問わない）。
【０１９８】
一態様において、本明細書には、ヌクレオシド耐性ＨＢＶ変異体の複製を阻害する方法であって、当該変異体を式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の有効量と接触させることを含む、方法が提供される。
【０１９９】
一態様において、本明細書には、ヌクレオシド耐性ＨＢＶ変異体の複製を阻害する方法であって、当該変異体を式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の有効量と接触させることを含む。更に別の態様において、本明細書には、ヌクレオシド耐性のＨＢＶ変異体の複製を阻害する方法が提供され、当該変異体を、化合物２若しく化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態の有効量と接触させることを含む、方法が提供される。
【０２００】
別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ、若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び化合物Ａ：
【０２０１】
【化２３】
2019511542.tif 000026
又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０２０２】
別の態様において、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、又はその結晶形態、及び化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０２０３】
更に別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０２０４】
別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びエンテカビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの化合物、及びエンテカビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２０５】
別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びエンテカビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、化合物１及びエンテカビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２０６】
別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びエンテカビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、化合物２及びエンテカビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２０７】
更に別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びエンテカビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、化合物３及びエンテカビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２０８】
別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びエンテカビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、テノホビルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩である。更なる実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ、又は式ＩＩＩＢの化合物、及びテノホビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２０９】
別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びテノホビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、テノホビルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩である。更なる実施形態において、化合物１及びテノホビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２１０】
別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物２、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びテノホビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、テノホビルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩である。更なる実施形態において、化合物２及びテノホビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２１１】
更に別の態様において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及びテノホビル、又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、テノホビルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩である。更なる実施形態において、化合物３及びテノホビルは、相乗効果をもたらす用量及び時間間隔で投与される。
【０２１２】
一実施形態において、本明細書には、治療法で使用するためのコアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２１３】
一実施形態において、本明細書には、治療法で使用するための式Ｉの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２１４】
一実施形態において、本明細書には、治療法で使用するための式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２１５】
一実施形態において、本明細書には、治療法で使用するための化合物１及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２１６】
別の実施形態において、本明細書には、治療法で使用するための化合物２及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２１７】
更なる実施形態において、本明細書には、治療法で使用するための化合物３及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２１８】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのコアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２１９】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式Ｉの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２０】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２１】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２２】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＩの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２３】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＩＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２４】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＩＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２５】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための化合物１及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２６】
別の実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための化合物２及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２７】
更なる実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための化合物３及び逆転写酵素阻害剤が提供される。
【０２２８】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのコアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）が提供され、ＣｐＡＭは、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２２９】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式Ｉの化合物が提供され、式Ｉの化合物は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３０】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＡの化合物が提供され、式ＩＡの化合物は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３１】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＢの化合物が提供され、式ＩＢの化合物は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３２】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＩの化合物が提供され、式ＩＩの化合物は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３３】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＩＩＡの化合物が提供され、式ＩＩＩＡの化合物は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３４】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための式ＩＩＩＢの化合物が提供され、式ＩＩＩＢの化合物は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３５】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための化合物１が提供され、化合物１は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３６】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための化合物２が提供され、化合物２は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３７】
更なる実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための化合物３が提供され、化合物３は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３８】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）と組み合わせて使用するためのものである。
【０２３９】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式Ｉの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４０】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式ＩＡの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４１】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、化合物１と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４２】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４３】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式Ｉの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４４】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式ＩＡの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４５】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式ＩＢの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４６】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式ＩＩの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４７】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式ＩＩＩＡの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４８】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、式ＩＩＩＢの化合物と組み合わせて使用するためのものである。
【０２４９】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、化合物１と組み合わせて使用するためのものである。
【０２５０】
別の実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、化合物２と組み合わせて使用するためのものである。
【０２５１】
更なる実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するための逆転写酵素阻害剤が提供され、逆転写酵素阻害剤は、化合物３と組み合わせて使用するためのものである。
【０２５２】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するためのコアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤が提供され、ＣｐＡＭ及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２５３】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための式Ｉの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供され、式Ｉの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２５４】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための式ＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供され、式ＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２５５】
実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供され、式ＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２５６】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための式ＩＩの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供され、式ＩＩの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２５７】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための式ＩＩＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供され、式ＩＩＩＡの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２５８】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための式ＩＩＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤が提供され、式ＩＩＩＢの化合物及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２５９】
一実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための化合物１及び逆転写酵素阻害剤が提供され、化合物１及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２６０】
別の実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための化合物２及び逆転写酵素阻害剤が提供され、化合物２及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２６１】
別の実施形態において、本明細書には、ＨＢＶ感染の処置を必要としている患者におけるＨＢＶ感染を処置するための併用療法において使用するための化合物３及び逆転写酵素阻害剤が提供され、化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、同時、逐次、又は個別投与のためのものである。
【０２６２】
本明細書に記載の１日投与量は、平均体重約６０〜約７０ｋｇのために計算され、小児の適用の場合、又は大幅に体重が異なる患者で使用する際には再計算されなければならない。
【０２６３】
ＩＩＩ．組み合わせ製品及び組成物
一態様において、本明細書では、コアタンパク質アロステリックモジュレーター（ＣｑＡＭ）及び逆転写酵素阻害剤を含む組み合わせ製品が提供される。組み合わせ製品の一実施形態において、ＣｑＡＭは、ＨＢＶカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。組み合わせ製品の別の実施形態において、ＣｑＡＭは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０２６４】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びエンテカビルを含む。
【０２６５】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びテノホビルを含む。
【０２６６】
実施形態において、組み合わせ製品は、式Ｉの少なくとも１つの化合物及びエンテカビルを含む。
【０２６７】
実施形態において、組み合わせ製品は、式Ｉの少なくとも１つの化合物及びテノホビルを含む。
【０２６８】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＡの少なくとも１つの化合物及びエンテカビルを含む。
【０２６９】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＡの少なくとも１つの化合物及びテノホビルを含む。
【０２７０】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＢの少なくとも１つの化合物及びエンテカビルを含む。
【０２７１】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＢの少なくとも１つの化合物及びテノホビルを含む。
【０２７２】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＩの少なくとも１つの化合物及びエンテカビルを含む。
【０２７３】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＩの少なくとも１つの化合物及びテノホビルを含む。
【０２７４】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＩＩＡの少なくとも１つの化合物及びエンテカビルを含む。
【０２７５】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＩＩＡの少なくとも１つの化合物及びテノホビルを含む。
【０２７６】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＩＩＢの少なくとも１つの化合物及びエンテカビルを含む。
【０２７７】
実施形態において、組み合わせ製品は、式ＩＩＩＢの少なくとも１つの化合物及びテノホビルを含む。
【０２７８】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びエンテカビルを含む。
【０２７９】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びテノホビルを含む。
【０２８０】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物２、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びエンテカビルを含む。
【０２８１】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物２、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びテノホビルを含む。
【０２８２】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びエンテカビルを含む。
【０２８３】
実施形態において、組み合わせ製品は、少なくとも化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、及びテノホビルを含む。
【０２８４】
一態様において、本明細書には、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ製品が提供される。
【０２８５】
組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０２８６】
組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０２８７】
別の態様において、本明細書には、化合物２、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ製品が提供される。
【０２８８】
化合物２の組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０２８９】
更に別の態様において、本明細書には、化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ製品が提供される。
【０２９０】
化合物３の組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０２９１】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物１及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。この実施形態の更なる実施形態において、製剤は、同時又は逐次投与のためのものである。
【０２９２】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物２又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、同一の製剤中にある。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物２又は化合物３及び逆転写酵素阻害剤は、個別の製剤中にある。この実施形態の更なる実施形態において、製剤は、同時又は逐次投与のためのものである。
【０２９３】
一実施形態において、組み合わせ製品は、患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【０２９４】
一実施形態において、組み合わせ製品は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性を示す患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。別の実施形態において、組み合わせ製品は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性を示す患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【０２９５】
一実施形態において、組み合わせ製品は、処置未経験である患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためである。
【０２９６】
一実施形態において、化合物２又は化合物３の組み合わせ製品は、患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためである。
【０２９７】
一実施形態において、化合物２又は化合物３の組み合わせ製品は、逆転写酵素阻害剤を用いる処置に対して抵抗性である患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。別の実施形態において、組み合わせ製品は、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性を示す患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【０２９８】
一実施形態において、化合物２又は化合物３の組み合わせ製品は、処置未経験である患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【０２９９】
一実施形態において、組み合わせ製品は、慢性ＨＢＶ感染患者である（潜在的な肝臓炎症のエビデンスの有無を問わない）患者におけるＨＢＶ感染の処置において使用するためのものである。
【０３００】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１は、６００ｍｇ〜３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。組み合わせ製品の更なる実施形態において、化合物１は、６００ｍｇ〜２０００ｍｇの量である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物１は約２０００ｍｇの量である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物１は、約１０００ｍｇの量である。
【０３０１】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物２又は化合物３は、５ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。組み合わせ製品の更なる実施形態において、化合物２又は化合物３は、５ｍｇ〜６００ｍｇの量である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物２又は化合物３は約２５ｍｇの量である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物２又は化合物３は、１０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０３０２】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１は、結晶形態である。更なる実施形態において、結晶形態は１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）で２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（形態ＸＶＩ）。
【０３０３】
一実施形態において、組み合わせ製品は、追加のＨＢＶ抗ウイルス剤を更に含む。一実施形態において、追加のＨＢＶ抗ウイルス剤は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａである。
【０３０４】
一態様において、本明細書では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ製品が提供される。
【０３０５】
組み合わせ製品の一実施形態において、ＣｑＡＭの逆転写酵素阻害剤に対する比は、７００：１〜１：４０の範囲である。別の実施形態において、ＣｑＡＭの逆転写酵素阻害剤に対する比は、例えば、２：１、１：１若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３０６】
一態様において、本明細書では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ製品が提供される。
【０３０７】
組み合わせ製品の一実施形態において、式Ｉの逆転写酵素阻害剤に対する比は、７００：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、式Ｉの逆転写酵素阻害剤に対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３０８】
組み合わせ製品の一実施形態において、式ＩＡの逆転写酵素阻害剤に対する比は、７００：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、式Ｉの逆転写酵素阻害剤に対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３０９】
組み合わせ製品の一実施形態において、式ＩＢの逆転写酵素阻害剤に対する比は、７００：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、式Ｉの逆転写酵素阻害剤に対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３１０】
組み合わせ製品の一実施形態において、式ＩＩの逆転写酵素阻害剤に対する比は、７００：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、式Ｉの逆転写酵素阻害剤に対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３１１】
組み合わせ製品の一実施形態において、式ＩＩＩＡの逆転写酵素阻害剤に対する比は、７００：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、式Ｉの逆転写酵素阻害剤に対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３１２】
組み合わせ製品の一実施形態において、式ＩＩＩＢの逆転写酵素阻害剤に対する比は、７００：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、式Ｉの逆転写酵素阻害剤に対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３１３】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１のエンテカビルに対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３１４】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物１のテノホビルに対する比は、例えば、２：１、１：１、若しくは１：２などの２：１〜１：２の範囲、例えば、１７０：１、１６０：１若しくは１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲、例えば、３：１、２：１若しくは１：１などの３：１〜１：１の範囲、又は、例えば、３０：１、２０：１、若しくは１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。
【０３１５】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物２のエンテカビルに対する比は、例えば、２００：１、１７５：１、１５０：１、１２５：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、８：１、５：１、２：１、１：１、１：２、１：５、１：８、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、又は１：４０などの２００：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物２のエンテカビルに対する比は、例えば、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、又は１：１などの４０：１〜１：１の範囲である。組み合わせ製品の更なる実施形態において、化合物２のエンテカビルに対する比は、例えば、３０：１、２０：１、又は１０：１などの３０：１〜１０：１の範囲である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物２のエンテカビルに対する比は、２０：１である。
【０３１６】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物２のテノホビルに対する比は、例えば、４０：１、３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、８：１、５：１、２：１、１：１、１：２、１：５、１：８、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、又は１：４０などの４０：１〜１：４０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物２のテノホビルに対する比は、例えば、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、又は１：１などの１０：１〜１：１の範囲である。組み合わせ製品の更なる実施形態において、化合物２のテノホビルに対する比は、例えば、３：１、２：１、又は１：１などの３：１〜１：１の範囲である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物２のテノホビルに対する比は、２：１である。
【０３１７】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物３のエンテカビルに対する比は、例えば、７００：１、６００：１、５００：１、４００：１、３００：１、２００：１、１９０：１、１８０：１、１７０：１、１６０：１、１５０：１、１４０：１、１３０：１、１２０：１、１１０：１、１００：１、２０：１、１５：１、１０：１、８：１、５：１、２：１、１：１、１：２、１：５、１：８、１：１０、１：１５、又は１：２０などの７００：１〜１：３０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物３のエンテカビルに対する比は、例えば、１８０：１、１７０：１、１６０：１、１５０：１、１４０：１、１３０：１、１２０：１、１１０：１、１００：１、５０：１、２０：１、２０：１、１０：１、１：１、又は１：２などの１８０：１〜１：２の範囲である。組み合わせ製品の更なる実施形態において、化合物３のエンテカビルに対する比は、例えば、１７０：１、１６０：１、又は１５０：１などの１７０：１〜１５０：１の範囲である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物３のエンテカビルに対する比は、１６０：１である。
【０３１８】
組み合わせ製品の一実施形態において、化合物３のテノホビルに対する比は、例えば、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、１：１、又は１：１０などの８０：１〜１：１０の範囲である。組み合わせ製品の別の実施形態において、化合物３のテノホビルに対する比は、例えば、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：６、１：８、及び１：１０などの１０：１〜１：１０の範囲である。組み合わせ製品の更なる実施形態において、化合物３のテノホビルに対する比は、例えば、２：１、１：１、又は１：２などの２：１〜１：２の範囲である。組み合わせ製品の更に別の実施形態において、化合物３のテノホビルに対する比は、１：１である。
【０３１９】
別の態様において、本明細書では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０３２０】
医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル（例えば、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルアラフェナミドなど、そのプロドラッグを含む）、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０３２１】
別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。
【０３２２】
別の態様において、本明細書では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ若しくは式ＩＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０３２３】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢの医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０３２４】
別の実施形態において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩＡ、又は式ＩＩＩＢの医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。
【０３２５】
別の態様において、本明細書には、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０３２６】
化合物１の医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０３２７】
別の実施形態において、化合物１の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。
【０３２８】
別の態様において、本明細書には、化合物２、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０３２９】
化合物２の医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０３３０】
別の実施形態において、化合物２の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。
【０３３１】
また別の態様において、本明細書には、化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０３３２】
化合物３の医薬組成物の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、ＣＭＸ１５７、ＡＧＸ−１００９、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドＡ、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、及びＤＰＣ−０８３、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
【０３３３】
別の実施形態において、化合物３の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。
【０３３４】
別の態様において、本開示は、１日当たり６００ｍｇ〜１日当たり３０００ｍｇの量の、ＣｑＡＭ、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤を含む、ＨＢＶ感染を処置するためのキットを提供する。別の実施形態において、本開示は、１日当たり６００ｍｇ〜１日当たり３０００ｍｇの量の、ＣｑＡＭ、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、逆転写酵素阻害剤、及び追加のＨＢＶ抗ウイルス剤からなる群のうち少なくとも２つ以上を含む、ＨＢＶ感染を処置するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、キットは包装と、取扱説明書とを更に含む。特定の実施形態において、キットは、ＣｑＡＭ、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、又はその結晶形態、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物と、逆転写酵素阻害剤及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物と、を含む、医薬製品を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、キットは、ＣｑＡＭ、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、又はその結晶形態を含む医薬組成物と、追加の抗ウイルス剤と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む。別の実施形態において、キットは、
６００ｍｇ〜３０００ｍｇの量のＣｑＡＭ、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤と、
逆転写酵素阻害剤とを含む医薬組成物と、
医薬組成物を収容するための密閉容器と、
逆転写酵素阻害剤を収容するための密閉容器と、
取扱説明書と、を含む医薬製品を含む。
【０３３６】
更に別の実施形態において、キットは、
６００ｍｇ〜３０００ｍｇの量のＣｑＡＭ、化合物１、化合物２、若しくは化合物３、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物、
逆転写酵素阻害剤、及び
追加のＨＢＶ抗ウイルス剤からなる群のうち少なくとも２つ以上を含む医薬製品を含み、
更に、
医薬組成物を収容するための密閉容器と、
インターフェロンを収容するための密閉容器と、
取扱説明書と、を含む。
【０３３７】
追加の実施形態において、医薬キットが提供される。キットは、医薬組成物の貯蔵のために承認された密閉容器を含み、容器には、上記の医薬組成物のうち１つが入っている。いくつかの実施形態において、密閉容器は、例えば、無気ボトルなど、成分との空気の接触を最小限にする。他の実施形態において、密閉容器は、密閉管である。組成物の取扱説明書及び組成物に関する情報は、キットに含まれることとする。
【実施例】
【０３３８】
実施例１−ラミブジン、テノホビル、及びエンテカビル耐性ＨＢＶ変異体に対する化合物１の抗ウイルス活性
この実施例では、化合物１の抗ウイルス活性は、プラスミド発現複製コンピテントＨＢＶ  ＤＮＡを用いて一過性トランスフェクションしたＨｅｐＧ２肝細胞を使用し、細胞内のカプシドに包まれたＨＢＶ  ＤＮＡの定量化によって決定された。化合物１の抗ウイルス活性は、ヌクレオシド阻害剤感受性の野生型ＨＢＶについて、ならびに逆転写酵素タンパク質のコード配列に定義されたアミノ酸の変化（ｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ、ｒｔＮ２３６Ｔ、ｒｔＡ１８１Ｖ、ｒｔＡ１８１Ｖ／Ｎ２３６Ｔ、及びｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ／Ｎ２３６Ｔ）を含むヌクレオシド類似体に耐性のＨＢＶ変異体について測定された。
【０３３９】
実施例１．１−材料及び方法
化合物
化合物１は合成された。ラミブジン（ＬＭＶ）、エンテカビル（ＥＴＶ）、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）は、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）から購入し、その化学構造を、化合物（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）としてそれぞれ以下に示す。
【０３４０】
【化２４】
2019511542.tif 000027
【０３４１】
ＨＢＶプラスミド
ＣＭＶプロモーターの制御下で１．１×ＨＢＶゲノムを含むプラスミドＤＮＡ構築体は、ＬＭＶ処置の前（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＡＹ２２０６９８、中国Ｆｕｄａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、配列番号１、表１を参照）及びＬＭＶに対する耐性の発現後（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＡＹ２２０６９７、中国Ｆｕｄａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、配列番号２、表１を参照）にＨＢＶ感染患者の血清から以前にクローン化された（Ｚｈａｎｇ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．２００５、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｖｉｒｏｌ  ７７：２０３〜２０８）。遺伝子型決定解析は、両方の分離株が遺伝子型Ｂ  ＨＢＶに属すること、そして、ＬＭＶに対する耐性の発現後に採集された分離株がポリメラーゼ遺伝子内に２つのアミノ酸変化（Ｌ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ）を含むことを確認した。ＨＢＶ変異体は、アミノ酸の変化が逆転写酵素（ｒｔ）タンパク質に存在することを示すために、ｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖと命名された。２つの追加のプラスミドは、コード配列の変化を導入することによって生成され、それぞれ、ＨＢＶポリメラーゼのアミノ酸の変化Ｎ２３６Ｔ及びＡ１８１Ｖになった。ヌクレオチド変化は、製造業者の推奨（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ、カタログ番号２０００５１９）に応じて、以下のプライマー及び対応する逆相補的配列（ヌクレオシドの変化に下線）：５’−ＣＴＴ  ＴＧＧ  ＧＴＡ  ＴＡＣ  ＡＴＴ  ＴＡＡ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＡＣＡ  ＡＡＡ  Ｃ−３’（ｒｔＮ２３６Ｔ、配列番号３）、５’−ＧＴＣ  ＣＧＴ  ＴＴＣ  ＴＣＴ  ＴＧＧ  ＴＴＣ  ＡＧＴ  ＴＴＡ  ＣＴＡ  ＧＴＧ−３’（ｒｔＡ１８１Ｖ、配列番号４）を使用して、部位特異的突然変異生成によって、野生型遺伝子型Ｂプラスミドに導入された。２つの追加のプラスミド構築体において、ｒｔＮ２３６Ｔアミノ酸変化もまた、ｒｔＡ１８１Ｖ／Ｎ２３６Ｔ二重変異及びｒＴＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ／Ｎ２３６Ｔ三重変異のＨＢＶ変異体をそれぞれ生成するために、ｒｔＡ１８１Ｖ及びｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖプラスミドに追加された。全長ＨＢＶゲノムは、最終のＨＢＶ発現構築体において、意図したヌクレオチド変化のみが存在することを確認するために、全てのプラスミドで配列を決定した。
【０３４２】
【表３−１】
2019511542.tif 000028
【０３４３】
【表３−２】
2019511542.tif 000029
【０３４４】
【表３−３】
2019511542.tif 000030
【０３４５】
細胞培養
ＨｅｐＧ２細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ、ＡＴＣＣカタログ番号ＨＢ−８０６５）から取得し、３７℃及び５％  ＣＯ２の加湿されたインキュベータ内に、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、カタログ番号１１９９５−０６５）、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１００８２−１４７）、１００単位／ｍＬのペニシリン、１０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び０．２５μｇ／ｍＬのＦｕｎｇｉｚｏｎｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１５２４０−０６２）を含む完全培地で維持した。
【０３４６】
一過性トランスフェクション
ＨｅｐＧ２細胞は、コラーゲンコート９６ウェルプレート（ＢＩＯＣＯＡＴ（商標）Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３５４４０７）内に、２０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩付着させた。細胞は、製造業者の推奨（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１５３３８−１００）に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ  Ｐｌｕｓトランスフェクション試薬を使用して、ＨＢＶプラスミド（１００ｎｇ／ウェル）及びガウシア（Gaussia）発現プラスミド（１０ｎｇ／ウェル）（ＴＨＥＲＭＯ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（商標）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１６１４８）を用いてコトランスフェクションした。トランスフェクション混合物は翌日取り出し、完全培養を用いて２回細胞を洗浄し、最終のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）濃度が０．５％になる、順次希釈した化合物を用いて処理した。細胞は、化合物と３日間インキュベートし、その後、細胞から細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡを抽出し、分泌されたガウシアルシフェラーゼのレベルは、ガウシアＦｌａｓｈ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイキット（ＴＨＥＲＭＯ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（商標）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１６１５８）を使用して、培地から決定した。細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡを抽出するために、細胞は、１００μＬのＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１４１９０−１４４）を用いて１回洗浄し、０．３３％  ＮＰ−４０（ＴＨＥＲＭＯ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（商標）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号８５１２４）を用いて室温で３０分間インキュベートして溶解した（１１０μＬ／ウェル）。Ｔｕｒｂｏ  ＤＮａｓｅは、Ｔｕｒｂｏ  ＤＮａｓｅ緩衝液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号ＡＭ２２３８）に５倍希釈して調製し、Ｓ７ヌクレアーゼ（Ｒｏｃｈ、カタログ番号１０−１０７−９２１−００１、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手可能）は、ＣＵＴＳＭＡＲＴ（登録商標）緩衝液（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌｏａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ、カタログ番号Ｂ７２０４Ｓ）（２５μＭのＣａＣｌ２（ＧＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、カタログ番号Ｒ０３３）を含有）に５０倍に希釈して調製した。核は、遠心分離してペレット化し、上澄み（３５μＬ）を新しい９６ウェルプレートに移して、２単位のＴｕｒｂｏ  ＤＮａｓｅ及び１０単位のＳ７ヌクレアーゼを用いて、３７℃で６０分間処理し、その後、７５℃で１５分間、酵素を不活性化させた。カプシドで包まれたＨＢＶ  ＤＮＡは、６０μＬの分子生物学グレードの水（ＧＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号７８６−２９３）を用いて希釈し、２．５μｇのプロテアーゼＫ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ、カタログ番号１４６００）を含有する５０μＬの溶解緩衝液（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、カタログ番号ＱＳ００１０）中で５０℃で４０分間インキュベートして抽出した。ＨＢＶ  ＤＮＡは、１μＬのＨＢＶ  ＤＮＡプローブ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、カタログ番号ＳＦ−１０３２６���の存在下で、０．２Ｍの最終濃度まで、２．５ＭのＮａＯＨ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｓ５８８１）の添加によって、２５℃で３０分間、変性させた。変性させたＤＮＡは、０．３Ｍの最終濃度まで、２ＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３３７５）の添加によって中和し、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、カタログ番号ＱＳ００１０）を使用して検出した。培養培地だけを含むウェルの平均バックグラウンドシグナルは、全ての他のサンプルから減算され、それぞれの化合物濃度のパーセント阻害率は、式Ｅ１を使用して、０．５％  ＤＭＳＯで処理した細胞からのシグナルに正規化して算出された。
（Ｅ１）：％阻害率＝（ＤＭＳＯａｖｅ−Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯコントロール（０％阻害率のコントロール）を用いて処理したウェルから算出した平均シグナルであり、Ｘｉは個々のウェルから測定したシグナルである。ＥＣ５０値（５０％の阻害効果を達成した有効濃度）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）及び式Ｅ２を使用した非線形適合によって決定した。
（Ｅ２）：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙはパーセント阻害値を表し、Ｘは化合物濃度の対数を表す。
【０３４７】
ＨＢＶ変異体の複製能力を決定するために、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイからのＨＢＶ  ＤＮＡのバックグラウンド補正値は、トランスフェクション効率の差を考慮するために、ガウシアルシフェラーゼ活性値を使用して正規化した。ＨＢＶ変異体を用いてトランスフェクションした細胞から取得された正規化ＨＢＶ  ＤＮＡ値を、次いで、野生型ＨＢＶトランスフェクションから取得された値と比較し、野生型ＨＢＶの複製能力を１００％に設定した。
【０３４８】
実施例１．２−ヌクレオシド耐性ＨＢＶ変異体の相対的複製能力
５つのＨＢＶ発現プラスミドは、ヌクレオシド薬で処置されたＨＢＶ感染患者で最も一般的に観察されるヌクレオシド耐性ＨＢＶ変異体パネルを代表するために生成した。ＨＢＶレオシド耐性パネルは、ＨＢＶポリメラーゼタンパク質に以下の単一、二重、又は三重の変異を含む５つの変異体からなる：（１）Ｌ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ、（２）Ｎ２３６Ｔ、（３）Ａ１８１Ｖ、（４）Ａ１８１Ｖ／Ｎ２３６Ｔ、及び（５）Ｌ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ／Ｎ２３６Ｔ。Ａ１８１Ｖ、Ｎ２３６Ｔ、及びＡ１８１Ｖ／２３６Ｔは、遺伝子型Ｂの臨床単離株（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＡＹ２２０６９８）から取得したＨＢＶ  ＤＮＡの骨格に導入された。Ａ１８１Ｖ、Ｎ２３６Ｔ、及びＡ１８１Ｖ／２３６Ｔ変異体の配列決定によって、野生型遺伝子型Ｂ  ＨＢＶ構築体内の意図したアミノ酸変化が確認された。三重変異体を生成するために、Ｎ２３６Ｔは、ＬＭＶ耐性臨床単離株（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＡＹ２２０６９７、配列番号５（表１を参照））から取得したＨＢＶ  ＤＮＡの骨格に導入された。ＬＭＶ耐性臨床単離株が、ＬＭＶ処置前に取得した単離株に比較して、ＨＢＶゲノム内に複数の追加のアミノ酸変化を含むことは、以前に報告されている（Ｚｈａｎｇ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．２００５、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｖｉｒｏｌ  ７７：２０３〜２０８）。Ｌ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ及びＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ／Ｎ２３６Ｔ変異体の配列決定によって、逆転写酵素ドメイン内の位置２７１に追加のアミノ酸変化があることが確認され、ＬＭＶ耐性臨床単離株（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＡＹ２２０６９７、配列番号５）の公表されている配列と一致した。
【０３４９】
これらのプラスミドは、ＨｅｐＧ２細胞をトランスフェクションするために使用され、トランスフェクション後の３日目に、ＨＢＶ複製から形成された細胞内のカプシドに包まれたＨＢＶ  ＤＮＡの量を定量した。ガウシアルシフェラーゼ発現プラスミドは、トランスフェクション効果の差を正規化できるように、ＨＢＶを用いてコトランスフェクション（Ｇａｕｓｓｉａ−Ｌｕｃ：ＨＢＶは１：１０の比）した。野生型ＨＢＶを用いてトランスフェクションした細胞において取得された正規化ＨＢＶ  ＤＮＡシグナルは、１００％の相対的複製能力と定義した。Ｎ２３６Ｔ変異体は、野生型ＨＢＶと同様な複製能力を示し、他の４つの変異体は野生型と比較して同様又は２倍までの高い複製能力を示した。全てのＨＢＶ変異体の複製能力は、ヌクレオシド類似体及び化合物１を用いる抗ウイルス活性研究に好適であった。
【０３５０】
実施例１．３−ＨＢＶ変異体はヌクレオシド類似体耐性であったが、化合物１に対する感受性に変化はなかった
ヌクレオシド耐性変異を有するＨＢＶ変異体は、最初に、ヌクレオシド類似体の阻害効果に対する感受性が評価された。発表されているデータ（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ａｎｔｉｖｉｒ  Ｔｈｅｒ  １０：６２５〜６３３、Ｂｒｕｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｈｅｐ  ４１：１３９１〜１３９８）から予測されたように、ｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ及びｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ／Ｎ２３６ＴＨＢＶ変異体の両方は、ラミブジン（ＬＭＶ）及びエンテカビル（ＥＴＶ）による阻害に耐性であった。ＬＭＶは、０．５３μＭの平均ＥＣ５０値で野生型ＨＢＶを阻害したが、試験したＬＭＶの最高濃度まで（１００μＭ）２つの異性体の一切の複製を阻害せず、一方、ＥＴＶの抗ウイルス活性は、ｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ及びｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ／Ｎ２３６Ｔ変異体に対してそれぞれ、３１倍及び１４倍低減された（図１及び表２）。
【０３５１】
【表４】
2019511542.tif 000031
ＥＣ５０及び倍率変化は少なくとも３つの独立した研究からの平均値±標準偏差（ＳＤ）として示される。＊平均野生型ＥＣ５０値に対する変異型変異体の個別の倍率変化値から算出された平均倍率変化及び倍率変化ＳＤ。ａ野生型と比較、ｔ検定ｐ値＜０．０１、ｂｔ検定ｐ値＜０．０５、ｎｓｔ検定ｐ値＞０．０５。
【０３５２】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）は、野生型ＨＢＶ、ならびにｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ及びｒｔＡ１８１Ｖ変異体に対して同様な抗ウイルス活性（平均ＥＣ５０値がそれぞれ、０．０３２、０．０３４、及び０．０４３μＭ）を示したが、単独又はｒｔＬ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ又はｒｔＡ１８１Ｖとの組み合わせにおいて、ｒｔＮ２３６Ｔ変異を含むＨＢＶ変異体に対して２．２〜２．９倍の範囲の抗ウイルス活性の平均低減を示した（図１、表２）。Ｎ２３６Ｔ変異と関連するこれらの相対的な倍率変化は、以前に発表された倍率変化の値と同様であった（Ｄｅｌａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５０：２４７１〜２４７７）。
【０３５３】
ｒｔＮ２３６Ｔ変異を含むＨＢＶは、野生型ＨＢＶと同様に、ＬＭＶ及びＥＴＶによる阻害に対する感受性が変化しなかった（表２）。ｒｔＡ１８１Ｖ変異体に対して試験した場合、平均ＥＣ５０値のわずかな増加（約２倍）が、ＬＭＶ及びＥＴＶで観察された（表２）。二重変異の変異体へのｒｔＮ２３６ＴからｒｔＡ１８１Ｖの変異の組み合わせは、ＬＭＶ及びＥＴＶに対してそれぞれ、ＥＣ５０値の平均４．８倍及び１．８倍の増加となった（表２）。
【０３５４】
全ての５つのヌクレオシド耐性ＨＢＶ変異体は、化合物１による阻害に対して感受性があり、抗ウイルスＥＣ５０値が野生型ＨＢＶと同様であった。０．８２〜１．４倍の範囲の平均ＥＣ５０の倍率変化は、ここで試験されたヌクレオシド耐性付与突然変異が、ＨＢＶコア阻害剤化合物１に対する交差耐性を付与しなかったことを示す（表２）。
【０３５５】
この実施例で示されるように、ヌクレオシド類似体を用いて一過性トランスフェクションしたＨｅｐＧ２細胞を使用する表現型アッセイは、交差耐性が、ＬＭＶ、ＥＴＶ、及びＴＤＦを含む様々なクラスのヌクレオシド類似体の間で存在し得ることを示した。対照的に、化合物１は、ヌクレオシド耐性変異体に対する活性が変化せず、したがって、ヌクレオシド類似体との交差耐性を欠いた。
【０３５６】
実施例２−化合物１及びヌクレオシド類似体単独又は組み合わせの存在下での一次ヒト肝細胞の生存率
この実施例では、一次ヒト肝細胞（ＰＨＨ）の生存率を、化合物１及びヌクレオシド類似体単独又は組み合わせの存在下で決定した。細胞生存率は、未処理細胞に比較して、処置した化合物中の細胞内ＡＴＰ濃度の相対的濃度として決定した。ＰＨＨ生存率は、未処理細胞と、３００μＭのラミブジン（ＬＭＶ）、３０μＭのテノホビル（ＴＦＶ）、又は３０μＭのエンテカビル（ＥＴＶ）のいずれかで処理した細胞とで同様であった。細胞生存率の用量依存低下は、化合物１で処理した細胞において観察され、平均ＣＣ５０値が、１６〜８２μＭの範囲であった。３００μＭのラミブジン（ＬＭＶ）、３０μＭのテノホビル（ＴＦＶ）、又は３０μＭのエンテカビル（ＥＴＶ）の存在下の化合物１で取得されたＣＣ５０値は、化合物１単独で細胞を処理した場合に取得された値と同様であった。
【０３５７】
実施例２．１−材料及び方法
化合物
化合物１は合成された。ラミブジン、テノホビル、及びエンテカビルは、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）から購入した。
【０３５８】
細胞培養
個別のドナーからの凍結保存された一次ヒト肝細胞（一次幹細胞ＩＤ：ＨｕＭ４０３８、ＨｕＭ４０５５Ａ、及びＨｕＭ４０５９）は、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ（ＴＲＬ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）から購入した。細胞は、肝細胞解凍培地（ＴＲＬ、カタログ番号ＭＣＨＴ５０）を使用して、製造業者の推奨に従って解凍した。遠心分離後、細胞は、添加肝細胞播種培地（ＴＲＬ、カタログ番号ＭＰ２５０）に再懸濁した。細胞は、コラーゲンタイプＩコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ、カタログ番号３５６４０７）に、ウェル当たり４０，０００細胞の密度で播種し、試験化合物の添加前に一晩、３７℃及び５％  ＣＯ２で加湿培養器に維持した。
【０３５９】
細胞生存率アッセイ
ドナーごとに、３つの９６ウェルプレートをセットして、幹細胞生存率に対する化合物１単独又はヌクレオシド類似体との組み合わせにおいて、化合物１の濃度増加の影響を評価した。それぞれのプレート上で、細胞は、２連として化合物１単独で、又は３連としてＬＭＶ、ＴＦＶ、若しくはＥＴＶの存在下で化合物１と共にインキュベートした。幹細胞生存率に対するヌクレオシド類似体単独の効果もまた、それぞれのドナーで三重において決定した。化合物１は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０）において半対数（half-log）逐次希釈され、単独で、又はＬＭＶ（３０及び３００μＭ）、ＴＦＶ（３０μＭ）、若しくはＥＴＦ（３０μＭ）と組み合わせて、一次ヒト肝細胞に添加した。単独及び組み合わせ薬剤は、全濃度で０．５％の最終ＤＭＳＯ（Ｓｉａｍａ  Ｄ２６５０）濃度で、一次ヒト幹細胞に添加した。細胞は、化合物と共に３日間インキュベートし、その後、培地を除去し、化合物を含む新鮮培地を加えて、更に３日間インキュベートした。化合物を含まないコントロールとして、一次ヒト肝細胞は、０．５％  ＤＭＳＯで処置し、これらの値はその後、０％阻害レベルを定義するために使用した。バックグラウンドシグナルは、培養培地だけを含むウェルからの平均値として求めた。細胞生存率は、製造業者のプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ、Ｇ７５７３）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率試薬を使用することによってモニタリングした。細胞ＡＴＰの量に比例する化学発光シグナルは、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ４プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して測定した。培地のみのウェルからの平均バックグラウンドシグナルは、全ての他のサンプルから減算し、パーセント阻害率は、（実施例１と同様に）方程式Ｅ１を使用して算出した。
（Ｅ１）：阻害率＝（ＤＭＳＯａｖｅ−Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、０．５％  ＤＭＳＯコントロール（０％阻害率のコントロール）で処置したウェルから算出した平均シグナルであり、Ｘｉは個々のウェルから測定したシグナルである。ＣＣ５０の値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用する非線形近似、及び％阻害の値が試験した最高濃度で５０％を超えた場合、方程式Ｅ３によって、異なる化合物濃度で取得した％阻害データから求めた。
（Ｅ３）：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＣＣ５０−Ｘ）ｘＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙはパーセント阻害値を表し、Ｘは化合物濃度の対数を表す。
【０３６０】
実施例２．２−一次ヒト肝細胞を使用した場合の細胞生存率に対する化合物１又はヌクレオシド類似体の効果
３人の異なるドナー（ＴＲＬ  ＨｕＭ４０３８、ＨｕＭ４０５５Ａ、及びＨｕＭ４０５９）からの一次ヒト幹細胞は、化合物１の濃度を増加させながらインキュベートした。また、同じ３人のドナーからの細胞は、ＬＭＶ（３０及び３００μＭ）、ＴＦＶ（３０μＭ）又はＥＴＶ（３０μＭ）と共にインキュベートした。細胞生存率の分析は、６日間の薬剤処理後の細胞内ＡＴＰレベルに基づいた。幹細胞が化合物１と共にインキュベートされたとき、細胞生存率の濃度依存低下が存在した。化合物１のＣＣ５０値は、１６μＭ〜８２μＭの範囲であった（表３）。新鮮（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）及び凍結保存された一次肝細胞（ドナーＴＲＬ  ＨｕＭ４０３８及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈｕ１４５７）を使用する化合物１の以前に報告されたＣＣ５０の値は、１４〜２７μＭの範囲であった。細胞生存率の低下は、幹細胞が３０若しくは３００μＭのＬＭＶ、３０μＭのＴＦＶ、又は３０μＭのＥＴＶで処理された場合、全く観察されなかった（表３）。
【０３６１】
【表５】
2019511542.tif 000032
【０３６２】
実施例２．３一次ヒト肝細胞を使用した場合の細胞生存率に対する化合物１とヌクレオシド類似体の組み合わせ効果
細胞生存率に対する化合物１とヌクレオシド類似体の組み合わせの効果を決定するために、一次ヒト幹細胞を、単一の濃度のＬＭＶ（３００μＭ）、ＴＦＶ（３０μＭ）、又はＥＴＶ（３０μＭ）との組み合わせにおいて化合物１の濃度を増加させて処置した。図２〜図４に示されるように、ＬＭＶ、ＴＦＶ、又はＥＴＶの存在は、３人の異なるドナーで試験した際、化合物１の用量反応特性に影響を及ぼさなかった。化合物１の対応するＣＣ５０の値は、ヌクレオシド類似体の存在又は不在下で決定した際に類似した（表４〜６）。
【０３６３】
【表６】
2019511542.tif 000033
【０３６４】
【表７】
2019511542.tif 000034
【０３６５】
【表８】
2019511542.tif 000035
【０３６６】
この実施例では、一次ヒト肝細胞（ＰＨＨ）の生存能力は、化合物１及びヌクレオシド類似体の単独又は組み合わせの存在下で決定された。細胞生存率は、未処理細胞に比較して、処理した化合物中の細胞内ＡＴＰ濃度の相対的濃度として決定した。ＰＨＨ生存率は、未処理細胞、及び３００μＭのラミブジン（ＬＭＶ）、３０μＭのテノホビル（ＴＦＶ）、又は３０μＭのエンテカビル（ＥＴＶ）のいずれかで処理した細胞において同様であった。細胞生存率の用量依存低下は、化合物１で処理した細胞において観察され、ＣＣ５０値は、１６〜８２μＭの範囲であった。３００μＭのラミブジン（ＬＭＶ）、３０μＭのテノホビル（ＴＦＶ）、又は３０μＭのエンテカビル（ＥＴＶ）の存在下の化合物１で取得されたＣＣ５０値は、細胞が化合物１単独で処理された場合に取得された値と同様であった。
【０３６７】
実施例３−ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＨＢＶ  ＤＮＡ複製の阻害に対するＨＢＶコア阻害剤化合物１とヌクレオシド類似体又は他のＨＢＶコア阻害剤の組み合わせの効果
この実施例では、ＨＢＶコアモジュレーター化合物１とＬＭＶの組み合わせは、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ及びＣａｌｃｕＳｙｎの両方によって分析されたように、相加的であることが示される。化合物１とＴＦＶ又はＥＴＶの組み合わせは、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙによって分析されたように相加効果を、及びＣａｌｃｕＳｙｎによって分析されたように軽度〜中程度の相乗効果を示した。２つの異なるＨＢＶコア阻害剤の組み合わせは、全体的に相加的な抗ウイルス活性を示した。細胞生存率は、単独又は組み合わせのいずれでも、最高の化合物濃度で処理された全てのサンプルで８５％を超えたままであった。
【０３６８】
実施例３．１−材料及び方法
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、ラミブジン（ＬＭＶ）、テノホビル（ＴＦＶ）、エンテカビル（ＥＴＶ）、又はＢａｙ  ４１−４１０９のいずれかの濃度を増加させる（０．０１〜５μＭ）と同時に、組み合わされた化合物１の濃度を増加させて（０．０５〜５μＭ）、６日間処理した。分泌されたＨＢＶ  ＤＮＡは、Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅアッセイによって測定し、細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ｇｌｏアッセイによって測定した。相乗効果は、ＭａｃＳｙｎｇｅｒｇｙ分析及びＣａｌｃｕｓｙｎ分析の両方によって測定した。
【０３６９】
実施例３．２−結果
図７は、ヌクレオシド類似体と組み合わせた化合物１の効果を示す。化合物１とＬＭＶ（図７Ａ）、ＴＦＶ（図７Ｂ）、又はＥＴＶ（図７Ｃ）とを組み合わせて処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞の３つの異なるアッセイプレートを使用するＭａｃＳｙｎｅｒｇｙからの９５％信頼度での相乗効果プロット。
【０３７０】
表７は、ヌクレオシド類似体との組み合わせにおける化合物１の相乗効果／拮抗作用の量を示し、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙで予測された効果を示す。９５％信頼度での２５μＭ２％未満の相乗効果／拮抗作用量は有意ではない、２５〜５０μＭ２％は軽度、５０〜１００μＭ２％は中程度、１００μＭ２％を超えると強力な相乗効果／拮抗作用と定義した。示されるように、化合物１は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙを使用する際、ＬＭＶ、ＥＦＶ、又はＥＴＶと組み合わせた場合に相加効果を示した。
【０３７１】
【表９】
2019511542.tif 000036
【０３７２】
表８は、ヌクレオシド類似体との組み合わせにおける化合物１の組み合わせ指標（ＣＩ）値を示す。これらの結果は、ＬＭＶとの組み合わせにおける化合物１が、ＣａｌｃｕＳｙｎを使用する場合に相加効果を示し、化合物１がＴＦＶ又はＥＴＶと組み合わせた際は軽度〜中程度の相乗効果を示すことを示す。
【０３７３】
【表１０】
2019511542.tif 000037
【０３７４】
図８は、他のコアモジュレーターとの組み合わせにおける化合物１の効果を示す。化合物１とＢａｙ４１−４１０９を組み合わせて処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞の３つの異なるアッセイプレートを使用するＭａｃＳｙｎｅｒｇｙからの９５％信頼度での相乗効果プロット（図８）。
【０３７５】
表９は、別のコアモジュレーターとの組み合わせにおける化合物１の相乗効果／拮抗作用の量を示す。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙを使用して、化合物１は、Ｂａｙ  ４１−４１０９（式Ｂ）と組み合わせた際に相加効果を有する。
【０３７６】
【表１１】
2019511542.tif 000038
【０３７７】
表１０は、別のコアモジュレーター、Ｂａｙ４１−４１０９との組み合わせにおける化合物１のＣＩ値を示し、組み合わせがＣａｌｃｕＳｙｎを使用して予測されたような相加効果を有することを示す。
【０３７８】
【表１２】
2019511542.tif 000039
【０３７９】
実施例４−ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＨＢＶ  ＤＮＡ複製の阻害に対するＨＢＶコア阻害剤化合物２及び化合物３のヌクレオシド類似体との組み合わせの効果
この実施例では、ＨＢＶコアモジュレーター化合物２又は化合物３とＴＦＶ又はＥＴＶの組み合わせは、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙによって分析されたように、相乗的乃至相加的であることが示される。
【０３８０】
実施例４．１−材料及び方法
化合物２及び化合物３とヌクレオシ（チ）ド類似体ＥＴＶ又はＴＦＶの組み合わせの抗ＨＢＶ活性は、読み取り値として、細胞培養上清中のＨＢＶ  ＤＮＡの検出のためにｑＰＣＲを使用する、６日間のＨＢＶ抗ウイルスアッセイにおいて評価した。組み合わせ効果は、Ｍａｃ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＩＩソフトウェアを使用して分析した。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞において単独剤としても試験した際のＥＴＶ及びＴＦＶの抗ＨＢＶ活性（表１４）。
【０３８１】
抗ウイルス試験中、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、ＰＲＭＩ１６４０培地で培養し、ＦＢＳは２％に減少させた。細胞は、９６ウェルプレートに、ウェル当たり５０，０００細胞の密度で播種した。
【０３８２】
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の播種１日後に、上清を除去し、市松様式で希釈された、試験化合物を含む２００μＬの培地が、細胞に加えられた。３日後に、試験化合物と共に培地を取り換え、細胞は、更に３日間、化合物の存在下でインキュベートした。化合物の処理の最後に、ＭａｇＮＡ  Ｐｕｒｅ  ９６  ＤＮＡ及びＶｉｒａｌ  ＮＡ  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｋｉｔを使用して、ＤＮＡを抽出するために、９６ウェルブロックに１５０μＬの細胞培養上清及び５０μＬのＰＢＳを加えた。ＨＢＶ  ＤＮＡは、定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によって検出した。ＨＢＶ  ＤＮＡは、プライマーの５’−ＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴＴＴＴＡＴＣＡ−３’（センス）及び５’−ＧＡＣＡＡＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡＴＡＣＣＴ−３’（アンチセンス、配列番号７）を用いて、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｍａｓｔｅｒキット（Ｒｏｃｈｅ）を使用するリアルタイムＰＣＲによって定量化した。ＨＢＶプローブ５’−ＣＣＴＣＴＫＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＴＣＡＴＣ−３’（配列番号８）は、プローブの５’末端に蛍光レポーター色素（ＦＡＭ）及び３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ）を含む。ＰＣＲは、９５℃で１０分間変性させ、その後に、９５℃で１５秒間及び６０℃で１分間の４０サイクルの増幅が実行された。化合物の細胞毒性試験は、抗ウイルスアッセイと同じ実験設計を使用し、並行してＨｅｐＧ２．２．１５上で実施した。化合物処理の細胞毒性のマーカーとして、ＡＴＰを検出するために、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒｅのＡＴＰライト（lite）キットが使用された。
【０３８３】
それぞれの組み合わせの化合物濃度から取得されたパーセント阻害率の値は、実験当たり３〜５の反復した同じ組み合わせのプレートの平均として算出した。外れ値を確実に特定するために、あらゆるデータポイントで、他の４つの反復の平均からの距離を算出した。これらの距離の分布は、全てのデータポイントにわたって、予想どおり、ほぼ正常でゼロを中心とするが、長いテールは、有意な外れ値の存在を示唆することが見出された。これらを除外するカットオフを決定するために、Ｔｕｋｅｙの外れ値条件を使用して、第１の四分位数から１．５を減算してから四分位範囲を乗算（Ｑ１−１．５＊（Ｑ３−Ｑ１））した点及び第３の四分位数に１．５を加算してから四分位範囲を乗算（Ｑ３＋１．５＊（Ｑ３−Ｑ１））した点に限界を設定した。外れ値のフィルタリングを対称にするために、これらの限界の絶対値の最大値をカットオフとした。他の４つの反復の平均からの絶対距離が、このカットオフを超えたデータポイント全てを外れ値として記録し、計算から除外した。外れ値の除外は実験２及び３のみで実施された。抗ＨＢＶ剤の異なる組み合わせの抗ＨＢＶ活性は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ（商標）ＩＩソフトウェアを使用して、Ｒｉｃｈａｒｄ及びＳｈｉｐｍａｎによって開発されたアルゴリズムに基づくブリス独立モデルを使用して評価した（Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ＭＮ，Ｓｈｉｐｍａｎ  Ｃ  Ｊｒ．Ａ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ａｎａｌｙｚｅ  ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９０：１４（４〜５）。１８１〜２０５）。このモデルでは、理論的相加効果は、方程式Ｚ＝Ｘ＋Ｙ×（１−Ｘ）によって、個別の化合物の用量反応曲線から算出され、式中、Ｘ及びＹは、それぞれ薬剤１単独及び薬剤２単独によってもたらされた阻害を表し、Ｚは薬剤１及び薬剤２の組み合わせによってもたらされた効果を表す。理論的相加曲面は、実際の実験曲面から減算され、組み合わせが相加的である場合は、０％の阻害率で水平平面として現れる曲面になる。この平面を上回るピークは相乗効果を示し、この平面を下回る低下は拮抗作用を示す。実験の用量反応曲面の９５％信頼区間（ＣＩ）の下限は、データを統計的に評価するために使用された。ピーク又は低下の量は、もたらされる全体的な相乗効果又は拮抗作用を定量化するために計算された。９５％ＣＩでの相乗効果及び拮抗作用の値は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩハンドブック（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕａｂ．ｅｄｕ／ｉｍａｇｅｓ／ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ／ＩＤ／ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ．ｐｄｆからアクセスできる）に従い、組み合わせ効果を決定するために検討された。
【０３８４】
【表１３】
2019511542.tif 000040
【０３８５】
実施例４．２−結果
【０３８６】
【表１４】
2019511542.tif 000041
【０３８７】
【表１５】
2019511542.tif 000042
【０３８８】
上記のＡＴＰ細胞毒性アッセイは、実験１で実施した。この生データ（図示せず）に基づくと、化合物は、どの組み合わせにおいても毒性を示さない。
【０３８９】
図１１Ａ〜Ｃ及び図１２Ａ〜Ｃは、ヌクレオシド類似体ＥＴＶ及びＴＦＶとの組み合わせにおける化合物２の効果を示す。化合物２とＥＴＶ（図１１Ａ〜Ｃ）及びＴＦＶ（図１２Ａ〜Ｃ）を組み合わせて処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞の３つの異なるアッセイプレートを使用するＭａｃＳｙｎｅｒｇｙからの９５％信頼度での相乗効果プロットが示される。
【０３９０】
図１３及び図１４は、ヌクレオシド類似体ＥＴＶ及びＴＦＶとの組み合わせにおける化合物３の効果を示す。化合物３とＥＴＶ（図１３）及びＴＦＶ（図１４）を組み合わせて処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞の３つの異なるアッセイプレートを使用するＭａｃＳｙｎｅｒｇｙからの９５％信頼度での相乗効果プロットが示される。
【０３９１】
図１５Ａ〜Ｄは、ヌクレオシド類似体ＥＴＶ及びＴＦＶとの組み合わせにおける化合物２を用いたＨＢＶの阻害率％を示す。図１５Ａのプロットは、ＥＴＶの濃度をゼロにしたときの化合物２の開示された濃度範囲でのＨＢＶの阻害率％を示す。図１５Ｂのプロットは、化合物２の濃度をゼロにしたときのＥＴＶの開示された濃度範囲でのＨＢＶの阻害率％を示す。図１５Ｃのプロットは、ＴＦＶの濃度をゼロにしたときの化合物２の開示された濃度範囲でのＨＢＶの阻害率％を示す。図１５Ｄのプロットは、化合物２の濃度をゼロにしたときのＴＦＶの開示された濃度範囲でのＨＢＶの阻害率％を示す。
【０３９２】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態及び実施例による範囲内に限定されない。実際に、本明細書に記載の実施形態及び実施例に加えて本発明の多種多様な改変は、前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内であることが意図される。
【０３９３】
本明細書に引用される全ての参照（例えば、文献又は特許若しくは特許出願書）は、その全体を参照することにより、それぞれの個別の参照（例えば、文献又は特許若しくは特許出願書）があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に全ての目的のために本明細書に組み込まれる。その他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
2019511542.tif 000058
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2019511542.tif 000062
【図６】
2019511542.tif 000063
【図７Ａ】
2019511542.tif 000064
【図７Ｂ】
2019511542.tif 000065
【図７Ｃ】
2019511542.tif 000066
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019511542.tif 000069
【図１１Ａ】
2019511542.tif 000070
【図１１Ｂ】
2019511542.tif 000071
【図１１Ｃ】
2019511542.tif 000072
【図１２Ａ】
2019511542.tif 000073
【図１２Ｂ】
2019511542.tif 000074
【図１２Ｃ】
2019511542.tif 000075
【図１３】
2019511542.tif 000076
【図１４】
2019511542.tif 000077
【図１５Ａ】
2019511542.tif 000078
【図１５Ｂ】
2019511542.tif 000079
【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
2019511542.tif 000081
【国際調査報告】
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2019511542.tif 000083
2019511542.tif 000084
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