【手続補正書】
【提出日】令和3年11月29日(2021.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1a）または（1b）の化合物：
2021506975.tif 000001
（式中：
Zは、NR、NC(=O)R、CH2、およびOからなる群より選択され、かつ
2021506975.tif 000002
は一重であるか；または
ZはNであり、かつ
2021506975.tif 000003
は二重であり；
R1は、C1-C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、およびNRRからなる群より選択され；
Rの各出現は独立に、H、C1-C6アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；
Aは、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される）
の治療的有効量を含む、それを必要としている哺乳動物におけるMKP-5調節疾患または障害を処置するまたは予防するための薬学的組成物。
【請求項２】
前記化合物が式（2）の化合物：
2021506975.tif 000004
（式中：
Zは、CH2およびOからなる群より選択され；
R1は、C1-C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、およびNRRからなる群より選択され、ここで、Rの各出現は独立に、H、C1-C3アルキル、および置換または無置換フェニルからなる群より選択され；
R3は、H、C1-C6アルキル、およびC1-C3チオエーテルからなる群より選択され；かつ
R4は、HおよびCOOR5からなる群より選択され、ここで、R5は、HおよびC1-C6アルキルからなる群より選択される）
である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
アリールまたはヘテロアリールが、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、C(=O)OH、C(=O)OC1-C6アルキル、シアノ、およびハロからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物がMKP-5に対して≦100μMのKiを有する、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記化合物がMKP-5のアロステリック部位に結合する、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記化合物が、3,3-ジメチル-1-((9-(メチルチオ)-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)ブタン-2-オン；1-((5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；N,N-ジメチル-2-((9-(メチルチオ)-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)アセトアミド；N-エチル-N-メチル-2-((9-(メチルチオ)-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)アセトアミド；1-((9-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；1-((6H-イソクロメノ[4,3-d]ピリミジン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-2-((4-(3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)チオ)エタン-1-オン；1-((5,6-ジヒドロチエノ[2,3-h]キナゾリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；3,3-ジメチル-1-(ピリミド[5,4-c]キノリン-2-イルチオ)ブタン-2-オン；および1-((6-アセチル-5,6-ジヒドロピリミド[5,4-c]キノリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；および3,3-ジメチル-1-((9-プロピル-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)ブタン-2-オンからなる群より選択される、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記化合物が、YU032149、HJ830、HJ845、HJ846、HJ858、およびHJ862からなる群より選択される、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記薬学的組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項９】
MKP-5調節疾患または障害が線維性疾患または障害である、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
MKP-5調節疾患または障害が、ジストロフィー性筋疾患、心臓または血管疾患、特発性肺線維症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
哺乳動物がヒトである、請求項1〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記薬学的組成物が、鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹腔、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼内、くも膜下腔内、および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって哺乳動物に投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
哺乳動物のMKP-5調節疾患または障害を処置または予防する少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物および前記少なくとも1つの追加の薬剤が共製剤化されている、請求項13記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
下記からなる群より選択される化合物：
2021506975.tif 000005
。
【請求項１６】
哺乳動物のMKP-5調節疾患または障害を予防または処置するためのキットであって、MKP-5阻害剤、任意でアプリケーター、およびその使用説明材料を含み、該説明材料が、MKP-5調節疾患または障害を処置または予防するために哺乳動物に投与すべきMKP-5阻害剤の量および投与頻度を記載している、キット。
【請求項１７】
試験化合物がMKP-5阻害剤であるかどうかを判定する方法であって、
試験化合物と、
（i）アミノ酸配列pThr-Gly-pTyrを含む基質ペプチド、および
（ii）MKP-5の触媒ドメインまたはその活性断片を含む、かつ/またはそれからなる、触媒ポリペプチド
とを接触させ、したがって組成物を形成する段階；
該組成物中のMKP-5活性を測定する段階；ならびに
該組成物中のMKP-5活性を対照と比較する段階
を含み、
それにより、試験化合物がMKP-5阻害剤であるかどうかを判定する、方法。
【請求項１８】
基質ペプチドが、アミノ酸配列
2021506975.tif 000006
を含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
MKP-5活性を測定する段階が、組成物中の無機遊離リン酸塩の任意の変化を測定することを含む、請求項17記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、試験化合物がMKP-5阻害剤であるかどうかを判定する方法を提供する。一定の態様において、方法は、試験化合物と、（i）アミノ酸配列pThr-Gly-pTyrを含む基質ペプチド、および（ii）MKP-5の触媒ドメインまたはその活性断片を含むかつ/またはそれからなる触媒ポリペプチドとを接触させ、したがって組成物を形成する段階を含む。他の態様において、方法は、組成物中のMKP-5活性を測定する段階を含む。さらに他の態様において、方法は、組成物中のMKP-5活性を対照と比較する段階を含む。さらに他の態様において、基質ペプチドは、アミノ酸配列
2021506975.tif 000007
を含む。さらに他の態様において、MKP-5活性を測定する段階は、組成物中の無機遊離リン酸塩の任意の変化を測定することを含む。
[本発明1001]
それを必要としている哺乳動物におけるMKP-5調節疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、
式（1a）または（1b）の化合物：
2021506975.tif 000008
（式中：
Zは、NR、NC(=O)R、CH2、およびOからなる群より選択され、かつ
2021506975.tif 000009
は一重であるか；または
ZはNであり、かつ
2021506975.tif 000010
は二重であり；
R1は、C1-C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、およびNRRからなる群より選択され；
Rの各出現は独立に、H、C1-C6アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；
Aは、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される）
の治療的有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
前記化合物が式（2）の化合物：
2021506975.tif 000011
（式中：
Zは、CH2およびOからなる群より選択され；
R1は、C1-C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、およびNRRからなる群より選択され、ここで、Rの各出現は独立に、H、C1-C3アルキル、および置換または無置換フェニルからなる群より選択され；
R3は、H、C1-C6アルキル、およびC1-C3チオエーテルからなる群より選択され；かつ
R4は、HおよびCOOR5からなる群より選択され、ここで、R5は、HおよびC1-C6アルキルからなる群より選択される）
である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
アリールまたはヘテロアリールが、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、C(=O)OH、C(=O)OC1-C6アルキル、シアノ、およびハロからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記化合物がMKP-5に対して≦100μMのKiを有する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
前記化合物がMKP-5のアロステリック部位に結合する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
前記化合物が、3,3-ジメチル-1-((9-(メチルチオ)-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)ブタン-2-オン；1-((5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；N,N-ジメチル-2-((9-(メチルチオ)-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)アセトアミド；N-エチル-N-メチル-2-((9-(メチルチオ)-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)アセトアミド；1-((9-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；1-((6H-イソクロメノ[4,3-d]ピリミジン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-2-((4-(3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)チオ)エタン-1-オン；1-((5,6-ジヒドロチエノ[2,3-h]キナゾリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；3,3-ジメチル-1-(ピリミド[5,4-c]キノリン-2-イルチオ)ブタン-2-オン；および1-((6-アセチル-5,6-ジヒドロピリミド[5,4-c]キノリン-2-イル)チオ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；および3,3-ジメチル-1-((9-プロピル-5,6-ジヒドロチエノ[3,4-h]キナゾリン-2-イル)チオ)ブタン-2-オンからなる群より選択される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
前記化合物が、YU032149、HJ830、HJ845、HJ846、HJ858、およびHJ862からなる群より選択される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
前記化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物の一部として投与する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
MKP-5調節疾患または障害が線維性疾患または障害である、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
MKP-5調節疾患または障害が、ジストロフィー性筋疾患、心臓または血管疾患、特発性肺線維症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
哺乳動物がヒトである、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
MKP-5阻害剤を、鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹腔、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼内、くも膜下腔内、および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって哺乳動物に投与する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
哺乳動物のMKP-5調節疾患または障害を処置または予防する少なくとも1つの追加の薬剤を哺乳動物に投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
阻害剤および少なくとも1つの追加の薬剤を共製剤化する、本発明1013の方法。
[本発明1015]
下記からなる群より選択される化合物：
2021506975.tif 000012
。
[本発明1016]
哺乳動物のMKP-5調節疾患または障害を予防または処置するためのキットであって、MKP-5阻害剤、任意でアプリケーター、およびその使用説明材料を含み、該説明材料が、MKP-5調節疾患または障害を処置または予防するために哺乳動物に投与すべきMKP-5阻害剤の量および投与頻度を記載している、キット。
[本発明1017]
試験化合物がMKP-5阻害剤であるかどうかを判定する方法であって、
試験化合物と、
（i）アミノ酸配列pThr-Gly-pTyrを含む基質ペプチド、および
（ii）MKP-5の触媒ドメインまたはその活性断片を含む、かつ/またはそれからなる、触媒ポリペプチド
とを接触させ、したがって組成物を形成する段階；
該組成物中のMKP-5活性を測定する段階；ならびに
該組成物中のMKP-5活性を対照と比較する段階
を含み、
それにより、試験化合物がMKP-5阻害剤であるかどうかを判定する、方法。
[本発明1018]
基質ペプチドが、アミノ酸配列
2021506975.tif 000013
を含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
MKP-5活性を測定する段階が、組成物中の無機遊離リン酸塩の任意の変化を測定することを含む、本発明1017の方法。