(57)【要約】【解決手段】  本発明は、注射用水溶液の形態の組成物であって、そのｐＨが６．０乃至８．０であり、少なくとも、ａ）ヒトグルカゴン；及び、ｂ）カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸を含む、物理的に安定な組成物に関する。  1つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに、消化管ホルモンを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用水溶液の形態の組成物であって、そのｐＨが６．０乃至８．０であり、少なくとも下記：
ａ）ヒトグルカゴン；
ｂ）カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸
を含む組成物であって、
該コポリアミノ酸は、グルタミン酸又はアスパラギン酸単位からなり、そして該疎水性基Ｈｙは下記一般式Ｉ
【化１】
2019521107.tif 000131
［式中、
−ＧｐＲは、一般式ＩＩ又はＩＩ'
【化２】
2019521107.tif 000132
の基を表し：
−ＧｐＡは、一般式ＩＩＩ又はＩＩＩ'
【化３】
2019521107.tif 000133
の基を表し：
−ＧｐＣは、一般式ＩＶ
【化４】
2019521107.tif 000134
の基を表し：
−＊はアミド官能基により種々の基と結合する接続部位を示し；
−ａは、０又は１の整数を表し；
−ｂは、０又は１の整数を表し；
−ｐは、１又は２の整数を表し、そして
〇ｐが１の場合、ａは０又は１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩ'で表される基を表し、そして
〇ｐが２の場合、ａは１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩで表される基を表し；
−ｃは０又は１の整数を表し、そして、ｃが０の場合は、ｄは１又は２を表し；
−ｄは、０、１又は２の整数を表し；
−ｒは、０又は１の整数を表し、そして
〇ｒが０である場合、一般式Ｉの疎水性基は、疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位における窒素原子の間で共有結合を介してコポリアミノ酸と結合し、そしてコポリアミノ酸の前駆体のＮ末端部位におけるアミン官能基と、疎水性基の前駆体によって担持される酸官能基との反応から生じるアミド官能基を形成し、そして
〇ｒが１の場合、一般式Ｉの疎水性基は、コポリアミノ酸と結合し：
・疎水性基の窒素原子及びコポリアミノ酸のカルボニル基の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体のアミン官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有する酸官能基の間の反応に起因するアミド官能基を形成するか、又は
・疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位の窒素原子の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体の酸官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有するＮ末端部位のアミン官能基との反応に起因する、アミド官能基を形成し；
−Ｒは下記：
〇ＧｐＲが一般式ＩＩの基である場合２乃至１２個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝の２価のアルキル基；
〇ＧｐＲが一般式ＩＩの基である場合２乃至１１個の炭素原子を含み、該アルキル基は１つ以上のＣＯＮＨ２官能基を有する、直鎖又は分枝の２価のアルキル基、そして、
〇４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換のエーテル又はポリエーテル基、
からなる基から選択され；
−Ａは、１乃至６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル基を表し；
−Ｂは、１乃至９個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル基（任意に芳香族環を含む）を表し；
−Ｃｘは、直鎖又は分枝の１価のアルキル基（式中ｘは炭素原子の数を示す。）を表し、そして：
〇ｐが１である場合、ｘは、１１乃至２５（１１≦ｘ≦２５）を表し；
〇ｐが２である場合、ｘは、９乃至１５（９≦ｘ≦１５）を表し、
−疎水性基の数及びグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数の間の比ｉは、０＜ｉ≦０．５を表すものであり；
−幾つかの疎水性基はコポリアミノ酸によって生じ、そしてそれらは同一又は異なっていてもよく、
−グルタミン酸又はアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは、１０乃至２５０であり；
−遊離酸官能基は、Ｎａ＋及びＫ＋からなる群より選択されるアルカリ性陽イオンの塩の形態である。］
で表される基である組成物。
【請求項２】
前記疎水性基が、下記一般式Ｖ
【化５】
2019521107.tif 000135
（式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表される一般式Ｉ(式中、ｐ＝１を表す。)で表される疎水性基から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記疎水性基が、下記一般式ＶＩ
【化６】
2019521107.tif 000136
（式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表され、一般式Ｉ(式中、ａ＝１及びｐ＝２を表す。)で表される疎水性基から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記一般式ＶＩＩａ：
【化７】
2019521107.tif 000137
｛式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）の何れかを表し、
・Ｈｙは、式Ｉ、Ｖ、又はＶＩ（式中、ｒ＝１、そしてＧｐＲは式ＩＩの基を表す。）の疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｘは、水素原子又は金属陽イオンを含む群から選択される陽イオンを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、即ち、コポリアミノ酸の鎖当たりのモノマー単位の平均数が５≦ｎ＋ｍ≦２５０を表し、
・Ｒ'１は、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される基を表し、
・Ｒ'２は、−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖又は分枝又は環状のアルキル基、ベンジル基からなる群より選択され、そして該アルキルＲ'及びＲ''は任意に一緒になって１又はそれ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族の炭素環及び／又は任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。｝
で表されるコポリアミノ酸から選択される、請求項１乃至３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記一般式ＶＩＩａ：
【化８】
2019521107.tif 000138
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｄ、及びＨｙは、上記に与えられた定義のものを有し、
・Ｒ'１は、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される基を表し、
・Ｒ'２は、−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖又は分枝又は環状のアルキル基、ベンジル基からなる群より選択され、そして該アルキルＲ'及びＲ''は任意に一緒になって１又はそれ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族の炭素環及び／又は任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。｝で表される、
一般式ＶＩＩ（式中、Ｒ１＝Ｒ'１、Ｒ２＝Ｒ'２を表す。）のコポリアミノ酸から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、一般式ＶＩＩ又はＶＩＩａ［式中、少なくとも１種のコポリアミノ酸が、基Ｄが−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）であるコポリアミノ酸から選択される。］から選択される、請求項４乃至７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩａ［式中、少なくとも１種のコポリアミノ酸が、基Ｄが−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）であるコポリアミノ酸から選択される。］から選択される、請求項４乃至７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度が、多くとも４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１乃至７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒトグルカゴンの濃度が、０．２５乃至５ｍｇ／ｍＬである、請求項１乃至８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記[疎水性基]／[ヒトグルカゴン]のモル比が、１５未満である、請求項１乃至９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
さらにポリアニオン系化合物を含む、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに亜鉛塩を含む、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
さらに消化管ホルモンを含む、請求項１乃至１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記消化管ホルモンが、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド及びデュラグルチド、それらの類似体又は誘導体、及びそれらの医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記消化管ホルモンの濃度が、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍＬの間である、請求項１３及び１４の何れか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒトグルカゴンは、血糖上昇に作用する短時間作用型の血糖上昇ホルモンであり、したがって、インスリン過剰に起因し得る低血糖レベルを調節するものである。それは、肝臓のグリコーゲン分解の刺激によってグルコース放出を可能とし、そして、インスリンのアンタゴニストの特性（血糖降下）を有する。通常、ヒトグルカゴンは、低血糖となった場合に膵臓のランゲルハンス島のα細胞により分泌される。
【背景技術】
【０００２】
ヒトグルカゴンは、重篤な低血糖の緊急治療のような治療目的に使用され、また、「レスキュー」とも称されるが、診療の実施における診断目的において、例えば消化管運動を抑制するためにも用いられる。ヒトグルカゴンのその他の適用もまた考えられ、特に、人口膵臓ともまた称されるホルモン２剤併用血糖調節機構における使用、及び非常に高いインスリンレベルにより特徴付けられる稀な病気である先天性インスリン過剰症における使用である。
【０００３】
ヒトグルカゴンの臨床における使用は、治療の意図を有する安定な医薬製品を開発する目的において、その幾つかの不利な特性に起因して制限されてきた。実際に、ヒトグルカゴンは、広範なｐＨ範囲においてフィブリルを形成する傾向にあることに起因して、生理的ｐＨにおいて非常に低い溶解度を有し、そして物理的不安定性が大きい。これは、ヒトグルカゴンに基づく唯一の市販製品（グルカゲン（Ｇｌｕｃａｇｅｎ）（登録商標）、ノボノルディスク（ＮＯＢＯＮＯＲＤＩＳＫ）社、及び注射用グルカゴン、イーライリリィ（ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹ）社）が即席で調製されるように凍結乾燥形態であることの理由である。
【０００４】
非特許文献１の研究では、これらのフィブリルの潜在的に危険な性質：フィブリル化されたヒトグルカゴンは、培養中において哺乳類細胞に細胞毒性となることが示された。
【０００５】
その物理的不安定性に加え、ヒトグルカゴンは、種々の化学分解を受ける。水溶液中においては、急速に分解し幾つかの分解産物を生じる。ヒトグルカゴンの分解産物の少なくとも１６種が非特許文献２により同定された。ヒトグルカゴンの化学分解はこのように急速で複雑である。
【０００６】
溶液中におけるヒトグルカゴンの乏しい化学的及び物理的安定性のために、ノボノルディスク社、イーライリリー社そして比較的最近ではフレゼニウス  カービ（ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ  ＫＡＢＩ）社のような製薬会社により、注射前に速やかに酸性ｐＨ（ｐＨ＜３）に再調製される凍結乾燥品の形態のヒトグルカゴンが市場化されるに至った。凍結乾燥形態のヒトグルカゴンはより安定であり、そして使用の直前に酸性ｐＨの製剤に調製することは、透明な溶液を得ることを可能にする。しかし、一旦製品が再調製されると、それは、酸性の再調製緩衝液中でかなり急速な化学的及び物理的分解を受け、再調製後２４時間以内にヒトグルカゴンフィブリルが出現し及び／又は組成物がゲル化するため、速やかに使用されるべきである。しかしながら、それは、この製剤の非常に速やかな使用を要求するため、この製品の提案は満足のゆくものではない。この不安定性はポンプ（ｐｕｍｐ）での使用を不可能にしているだけでなく、治療用途における大量の製品のロスを招く不利益を提起している。実際に、このようなタイプの組成物は、その調製後数時間後にはもはや使用できるものではなく、廃棄される。
【０００７】
最後に、糖尿病患者のインスリン治療の間に起こり得る重篤な低血糖反応のための緊急治療への適用においても、再調製される製剤はまた、長く複雑な調製を含むため最良のものではなく、例えば、グルカゲン（ＧｌｕｃａＧｅｎ）（登録商標）の添付文書には推奨容量の注射のために５段階の手順が記載されている。さらに、ロセミア（ＬＯＣＥＭＩＡ）社の研究は、緊急時に再調製を行うはずである人の非常に少数の人（参加者の約１０％）しか、適切な容量の送達が可能でなかったことを示した。最後に、ヒトグルカゴンの溶液の酸性ｐＨは、患者への注射時に苦痛を生じさせ得る。
【０００８】
したがって、そのままの状態ですぐに使えるヒトグルカゴン溶液の必要性が存在する。今日、臨床的に言えば、ヒトグルカゴンの送達を可能にするために最も進歩した溶液は、ヒトグルカゴン水溶液の安定性の問題を様々な方法で回避している。
【０００９】
ロセミア社は、現在第ＩＩＩ相臨床試験中である凍結乾燥ヒトグルカゴンスプレーを開発した。これは経鼻経路により投与されることを目的としている。このスプレーは、再調製を必要とする溶液と比較してすぐに使え、従って取り扱いも容易であるため、所謂緊急用途、即ち重篤な低血糖の場合に好適である。しかしながら、この製品は、ポンプでの使用、又はヒトグルカゴンの送達される量の正確な調節を必要とする使用には適していない。
【００１０】
ゼリス（ＸＥＲＩＳ）社に関して、ＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒に基づくヒトグルカゴンの液体製剤が開発され、現在臨床試験中である。しかしながら、緊急用途のための有機溶媒の溶液の注射が考えられ得るとしても、慢性使用のためのヒトグルカゴン水溶液を得ることがより一層好ましい。その他のペプチドと組み合わせて含む組成物、特に、アミリン（ａｍｙｌｉｎ）又はＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）も考えられてきた。
【００１１】
最後に、ヒトグルカゴンの製剤の困難性にもかかわらず、ヒトグルカゴンの類似体は、医薬品用途に適合する安定性を有する製剤を得るために、ノボノルディスク社、サノフィ（ＳＡＮＯＦＩ）社又はイーライリリィ社のような大きな製薬会社により開発されている過程にある。しかしながら、ヒト由来のペプチドに比べ主要なシーケンスが修飾されたこれらのペプチドは、患者に対する安全面のリスクを与え得る。
【００１２】
したがって、生理的ｐＨ、即ち６．０乃至８．０に近いｐＨにおいて水溶液中のヒトグルカゴンの可溶化、そして化学的及び物理学的安定性を改善することを可能にする解決に大きな利点が存在する。このことは、緊急時において患者による使用が容易な医薬製品に通じるが、例えば、ホルモン２剤併用人工膵臓における使用のような、ヒトグルカゴンの新たな治療用途の分野も開き得るものである。
【００１３】
従来技術は、この問題を解決することを試みるために、種々の解決手段を提案する。
【００１４】
幾つかの文献は、アルカリ性ｐＨを使用することを提案する。例えば、特許文献１は、ｐＨを８．８乃至９．４で用い、そして、フェルラ酸又は非テトラヒドロクルクミンを用いることにより、ヒトグルカゴンの１ｍｇ／ｍＬにおける可溶性を教示している。しかしながら、アルカリ性ｐＨが使用された事実は別として、この解決手段は、経時的なヒトグルカゴンのむしろ限定された安定性に繋がる不利益を示している。非特許文献３は、フィブリルの形成を制限するために、アルカリ性ｐＨ（約１０）におけるヒトグルカゴンの製剤を提案している。しかしながら、この解決手段は、ヒトグルカゴンの急速な化学分解を防いではいない。
【００１５】
一方、特許文献２の出願は、フィブリル形成の速度を低下させることにより安定性を改善するために、アルブミン及びポリソルベートの存在下で弱酸性ｐＨ（約５．５）を用いることを考えている。しかしながら、この解決手段は、安定性の改善に限界を示している。従来技術に記載された殆どの解決手段は、ヒトグルカゴンの透明な溶液を得、そして、ヒトグルカゴンの凝集、ゲル化又は沈殿を防ぐことを可能にするために、界面活性剤、洗浄剤又はその他の既知の可溶化剤の使用を含んでいる。
【００１６】
例えば、非特許文献４及び非特許文献５は、ヒトグルカゴンのフィブリル形成速度を制限するためにシクロデキストリンの使用について記載している。しかしながら、この提供された改善は、ポンプ使用を考慮すると充分のようではない。
【００１７】
提案された解決手段は、親水性界面活性剤を含む。
−特許文献３（ノボノルディスク社）は、陰イオン性又は陽イオン性洗浄剤の使用について記載している。
−特許文献４（ノボノルディスク社）及び特許文献５（バイオデル（ＢＩＯＤＥＬ）社）は、リゾリン脂質（又はリゾレシチン）を使用している。
−特許文献６（イージス（ＡＥＧＩＳ）社）は、粘膜又は表皮への適用により送達する場合、特に、眼球、鼻腔、口腔又は鼻涙送達の場合の、治療剤の生体への利用性を改善するための、ドデシルマルトシドのような非イオン性界面活性剤について記載している。この文献は、アルキルグルコシドの存在が、眼球におけるヒトグルカゴンの吸収の改善をもたらすことを記載している。
−特許文献７の出願は、陽イオン性界面活性剤、より詳細には、芳香族アンモニウム塩について記載している。
【００１８】
上記文献中に示された界面活性剤は、皮下経路による慢性使用のためには、あまりに毒性又は刺激性が有りすぎることがある。例えば、リゾリン脂質（又はリゾレシチン）は、溶血性の特性のために赤血球を溶解することが知られている。皮下注射において、これは、組織の局所的損傷及び注射部位における痛みを引き起こし得る。ポンプの手段による継続注射の場合においては、これは、針の穿刺部位における痛み及び／又は炎症を引き起こし得る。国際特許出願の特許文献８（サンファーマ（ＳｕｎＰｈａｒｍａ）社）は、ＰＥＧ修飾脂質（ＰＥＧ修飾ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）の存在下でｐＨが５乃至７．５のミセル水溶液中の、すぐに使用可能なヒトグルカゴンの溶液について記載している。しかしながら、非特許文献６は、プロピレングリコールは、免疫原性及び抗原性の両方があることを教示している。このことは、抗ＰＥＧ抗体を持つ患者に悪影響を与え得る。さらに、非特許文献７は、４０ｋＤａのメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）とカップリングしたペグニバコジン（ｐｅｇｎｉｖａｃｏｇｉｎ）に関連する臨床試験において、６４０人の患者のうち３人においてペグニバコジン（ｐｅｇｎｉｖａｃｏｇｉｎ）の初回投与から始まる炎症反応を引き起こしたことについて記載している。これらの３人の患者のなかで、２人はアナフィラキシーの基準に合致し、そして１人は稀な皮膚反応を有し；夫々の事象は重篤であると考えられ、そして１人はその患者の生命に関わる危険とさえ考えられた。これらの有害事象は、臨床試験の停止及びＰＥＧ修飾化合物の有害効果の問題を高めた。
【００１９】
特許文献９（ＬＡＴＩＴＵＤＥ社）は、ヒトグルカゴンのナノエマルジョンについて記載している。しかしながら、比較的緩やかな性能は、化学的安定性について、即ち、当該組成物は３７℃において３乃至７日後にも最初の濃度の少なくとも７５％を含むことが要求される。
さらに、今日まで、出願人の知見によれば、水溶液の形態のヒトグルカゴンを含む医薬製剤は、ひとつも臨床試験中にないということは特筆すべきことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１５２９１６８０号公報
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１４０９６４４０号公報
【特許文献３】英国特許第１２０２６０７号公報
【特許文献４】米国特許第６３８４０１６号公報
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１１０９７３８６号公報
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１５０９５３８９号公報
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１２０５９７６４号公報
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１１１３８８０２号公報
【特許文献９】国際特許出願公開第２０１３１０１７４９号公報
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｏｎｏｕｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．第２１巻（７）、第１２７４−８３頁（２００４年）
【非特許文献２】Ｋｉｒｓｈら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０３巻、第１１５−１２５頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．、第１２巻、第７０５−７１０頁（２０１２年）
【非特許文献４】Ｍａｔｉｌａｉｎｅｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第９７巻、第２７２０−２７２９頁（２００８年）
【非特許文献５】Ｍａｔｉｌａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第３６巻、第４１２−４２０頁（２００９年）
【非特許文献６】Ｇａｒａｙら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ、第９巻、第１３１０−１３２３頁（２０１２年）
【非特許文献７】Ｇａｎｓｏｎら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１５年）ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１５．１０．０３４
【非特許文献８】Ｔａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第６２巻、第１１３１−１３８頁（２０１３年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、物理的安定性及び化学的安定性の両方に関して、ヒトグルカゴンの可溶化及び満足のゆく安定性の達成を可能にする生理的ｐＨ、６．０乃至８．０に近接したｐＨの液体の水溶液製剤についてのニーズが残っている。より詳細には、ホルモン２剤併用ポンプ（インスリン／ヒトグルカゴン）において使用され得るそのような製剤のニーズがある。
このニーズは、ヒトグルカゴンとＧＬＰ−１  ＲＡを組み合わせることが、肥満と糖尿病の治療に興味深い提案であることを示した非特許文献８において特に明らかである。その上、生理的ｐＨ６．０乃至８．０に近いｐＨにおいて水溶液中で安定した方法でヒトグルカゴンを処方できることは、酸性又はアルカリ性条件下に感受性のあるＧＬＰ−１  ＲＡの安定性を改善することができるより好ましい条件を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明によるカルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、優れた加水分解に対する抵抗性を与える。このことは、特に加速条件、例えばアルカリ性ｐＨ（ｐＨ１２）における加水分解試験において観測され得る。
【００２４】
さらに、強制酸化試験、例えば、フェントン（Ｆｅｎｔｏｎ）酸化型の試験は、当該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、酸化に対する良好な抵抗性を与えることを示した。
【００２５】
したがって、本発明は、
注射用水溶液の形態の組成物であって、そのｐＨが６．０乃至８．０であり、少なくとも下記：
ａ）ヒトグルカゴン；そして、
ｂ）カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸
を含む組成物であって、
該コポリアミノ酸は、グルタミン酸又はアスパラギン酸単位からなり、そして該疎水性基Ｈｙは下記式Ｉ：
【化１】
2019521107.tif 000002
［式中、
−ＧｐＲは、式ＩＩ：
【化２】
2019521107.tif 000003
の基を表し；
−ＧｐＡは、式ＩＩＩ又はＩＩＩ'：
【化３】
2019521107.tif 000004
の基を表し；
−ＧｐＣは、式ＩＶ：
【化４】
2019521107.tif 000005
の基を表し；
−＊は、種々の基と結合する接続部位を示し；
−ａは、０又は１の整数を表し；
−ｂは、０又は１の整数を表し；
−ｐは、１又は２の整数を表し、そして
・ｐが１の場合、ａは０又は１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩ'で表される基を表し、そして
・ｐが２の場合、ａは１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩで表される基を表し；
−ｃは０又は１の整数を表し、そして、ｃが０の場合は、ｄは１又は２を表し；
−ｄは、０、１又は２の整数を表し；
−ｒは、０又は１の整数を表し、そして
・ｒが０である場合、式Ｉの疎水性基は、疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位における窒素原子の間で共有結合を介してコポリアミノ酸と結合し、コポリアミノ酸の前駆体のＮ−末端部位のアミン官能基と疎水性基の前駆体が有する酸官能基の反応から生じるアミド官能基を形成し、そして
・ｒが１の場合、式Ｉの疎水性基は、コポリアミノ酸と結合し：
・・疎水性基の窒素原子及びコポリアミノ酸のカルボニル基の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体のアミン官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有する酸官能基との間の反応に起因するアミド官能基を形成するか、又は
・・疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位の窒素原子の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体の酸官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有するＮ末端部位のアミン官能基との反応に起因する、アミド官能基を形成し；
−Ｒは下記：
・直鎖又は分枝の２価のアルキル基を表し、ＧｐＲが式ＩＩの基である場合２乃至１２個の炭素原子を含み；
・直鎖又は分枝の２価のアルキル基を表し、ＧｐＲが式ＩＩの基である場合２乃至１１個の炭素原子を含み、該アルキル基は１つ以上のＣＯＮＨ２基を有し、そして、
・４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換のエーテル又はポリエーテル基、
からなる基から選択され；
−Ａは、１乃至６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝のアルキル基を表し；
−Ｂは、１乃至９個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル基（任意に芳香族環を含む）を表し；
−Ｃｘは、直鎖又は分枝の１価のアルキル基（式中ｘは炭素原子の数を示す。）を表し、そして：
・ｐが１である場合、ｘは、１１乃至２５（１１≦ｘ≦２５）を表し；
・ｐが２である場合、ｘは、９乃至１５（９≦ｘ≦１５）を表し、
−疎水性基の数及びグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数の間の比ｉは、０＜ｉ≦０．５を表すものであり；
−いくつかの疎水性基はコポリアミノ酸によって生じ、そしてそれらは同一又は異なっていてもよく、
−グルタミン酸又はアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは、５乃至２５０であり；
−遊離酸官能基は、Ｎａ＋及びＫ＋からなる群より選択されるアルカリ性陽イオンの塩の形態である。］
の基である物理的に安定な組成物に関する。
【００２６】
１つの実施態様において、該組成物は、ｐＨが６．６乃至７．８であることを特徴とする。
【００２７】
１つの実施態様において、該組成物は、ｐＨが７．０乃至７．８であることを特徴とする。
【００２８】
１つの実施態様において、該組成物は、ｐＨが６．８乃至７．４であることを特徴とする。
【００２９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１を表し、そして、ｘが１４以下（ｘ≦１４）の場合にｒ＝０又はｒ＝１を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
【００３０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１を表し、そして、ｘが１５乃至１６（１５≦ｘ≦１６）の場合にｒ＝１を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
【００３１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１を表し、そして、ｘが１７以上（１７≦ｘ）の場合にｒ＝１を表し、そしてＲはエーテル基又はポリエーテル基を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
【００３２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１の場合に、ｘが１７乃至２５（１７≦ｘ≦２５）を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
【００３３】
１つの実施態様において、該組成物は、前記疎水性基が、下記式Ｖ：
【化５】
2019521107.tif 000006
（式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表される式Ｉ(式中、ｐ＝１を表す。)で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
【００３４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ｒは１（ｒ＝１）を表し、そしてａは０（ａ＝０）を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００３５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ｒは１（ｒ＝１）を表し、そしてａは１（ａ＝１）を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００３６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００３７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至１２個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００３８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至６個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００３９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至６個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００４０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至４個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００４１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至４個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００４２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００４３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００４４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
【００４５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
【００４６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ［式中、ＧｐＲが式ＩＩ（式中、Ｒは下記式：
【表１】
2019521107.tif 000007
で表される基からなる群より選択される基を表す。）で表される基を示す。］で表される基であることを特徴とする。
【００４７】
１つの実施態様において、該基Ｒは、アミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関し、δ位又はε位（又は４位又は５位）の炭素原子が持つアミド官能基を介して、コポリアミノ酸と結合していることを特徴とする。
【００４８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換の直鎖エーテル基又はポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００４９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒはエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは４乃至６個の炭素原子を含むエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは、式Ｘ７の下記式
【化６】
2019521107.tif 000008
で表されるエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒはポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは６乃至１０個の炭素原子及び２乃至３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは下記式：
【表２】
2019521107.tif 000009
で表される基からなる群より選択されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ３で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ４で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ５で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ６で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００５９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは下記式Ｘ５又はＸ６で表される基からなる群より選択されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【表３】
2019521107.tif 000010
【００６０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、Ｒは式Ｘ５で表されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、Ｒは式Ｘ６で表されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ａは０（ａ＝０）を表し、そしてｒは０（ｒ＝０）を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして式ＩＩＩ'の基ＧｐＡは下記式：
【表４】
2019521107.tif 000011
で表される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００６４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ１で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ２で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ３で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ４で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ５で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００６９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ６で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００７０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ７で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００７１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ８で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００７２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが下記：
【表５】
2019521107.tif 000012
に表される式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃの基より成る群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００７３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基ＧｐＣが式ＩＶａのものである。）で表される基であることを特徴とする。
【００７４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃで表され、式中、ｂは０を表し、下記：
【表６】
2019521107.tif 000013
に表される式ＩＶｄ、ＩＶｃ及びＩＶｆに夫々対応する基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００７５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基ＧｐＣが式ＩＶ又はＩＶａに相当し、ｂは０を表し、そして式ＩＶｄに相当する。）で表される基であることを特徴とする。
【００７６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣ（式中、ｂは１を表す。）が、Ｂが下記式：
【表７】
2019521107.tif 000014
で表される基からなる群より選択されるアミノ酸残基を表す基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００７７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶ又はＩＶａ（式中、ｂは１を表す。）に相当する基ＧｐＣが、Ｂが下記式：
【表８】
2019521107.tif 000015
で表される基からなる群より選択されるアミノ酸残基を表す基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００７８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが、直鎖アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００７９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが、分枝アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１１乃至１４個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択されるアルキル基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
【表９】
2019521107.tif 000016
で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１５乃至１６個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
【表１０】
2019521107.tif 000017
で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
【表１１】
2019521107.tif 000018
で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１７乃至２５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１７乃至１８個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
【表１２】
2019521107.tif 000019
で表されるアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１８乃至２５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００８９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
【表１３】
2019521107.tif 000020
で表されるアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【００９０】
１つの実施態様において、該組成物は、前記式Ｉで表される疎水性基が、下記式ＶＩ
【化７】
2019521107.tif 000021
（式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表され、式Ｉ(式中、ａ＝１、そしてｐ＝２を表す。)で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
【００９１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ｒ＝１である。）で表される基であることを特徴とする。
【００９２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００９３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至１２個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００９４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至６個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００９５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至６個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００９６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００９７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至４個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００９８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【００９９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１００】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩを表し、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
【０１０１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩを表し、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
【０１０２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩを表し、式中、Ｒは下記式：
【表１４】
2019521107.tif 000022
で表される基からなる群より選択される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１０３】
１つの実施態様において、該組成物は該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲ基をコポリアミノ酸と結合させるアミド官能基の形成を含むＧｐＲ基のアミン官能基は、アミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関し、δ位又はε位（又は４位又は５位）の炭素原子により生じる。）で表されることを特徴とする。
【０１０４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換の直鎖エーテル基又はポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１０５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒはエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１０６】
１つの実施態様において、該組成物は、該エーテル基Ｒが４乃至６個の炭素原子を含む基であることを特徴とする。
【０１０７】
１つの実施態様において、該組成物は、該エーテル基Ｒが、式Ｘ７の下記式
【化８】
2019521107.tif 000023
であることを特徴とする。
【０１０８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒはポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１０９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは、６乃至１０個の炭素原子及び２乃至３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは６乃至１０個の炭素原子及び２乃至３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩの基を表し、式中、Ｒは下記式：
【表１５】
2019521107.tif 000024
で表される基からなる群より選択される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが式Ｘ３で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが式Ｘ４で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが式Ｘ５で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが式Ｘ６で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＩＩの基ＧｐＡは、下記式： 
【表１６】
2019521107.tif 000025
で表される式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃで表される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＩＩの基ＧｐＡは、下記式：
【表１７】
2019521107.tif 000026
で表される式ＩＩＩｂの基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＩＩの基ＧｐＡは式ＩＩＩｃの基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＶＩの基ＧｐＣは、下記：
【表１８】
2019521107.tif 000027
で表される式ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃで表される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１１９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基ＧｐＣは式ＩＶａのものを表す。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣは、式ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃの基からなる群より選択され、式中、ｂは０を表し、下記：
【表１９】
2019521107.tif 000028
で表される式ＩＶｄ、ＩＶｅ及びＩＶｆに夫々相当する。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基ＧｐＣは、式ＩＶ又はＩＶａに相当し、式中、ｂは０を表し、そしてそれは式ＩＶｄに相当する。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが９乃至１５個の炭素原子を含む直鎖アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが９乃至１５個の炭素原子を含む分枝アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが９乃至１０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが１１乃至１５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが１１乃至１３個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
【表２０】
2019521107.tif 000029
で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが１４乃至１５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１２９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
【表２１】
2019521107.tif 000030
で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
【０１３０】
式Ｉで表されるカルボン酸塩の電荷及び少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸は、本明細書中において「コポリアミノ酸」と称され得る。
【０１３１】
１つの実施態様において、該組成物は、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記式ＶＩＩａ：
【化９】
2019521107.tif 000031
｛式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）の何れかを表し、
・Ｈｙは、式Ｉ、Ｖ、又はＶＩ（式中、ｒ＝１、そしてＧｐＲは式ＩＩの基を表す。）の疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｘは、水素原子又は金属陽イオンを含む群から選択される陽イオンを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、即ち、コポリアミノ酸の鎖当たりのモノマー単位の平均数が５≦ｎ＋ｍ≦２５０を表し、
・Ｒ'１は、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される基を表し、
・Ｒ'２は、−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖又は分枝又は環状のアルキル基、ベンジル基からなる群より選択され、そして該アルキルＲ'及びＲ''は任意に一緒になって１又はそれ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族の炭素環及び／又は任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。｝
で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１３２】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは、式Ｖ又はＶＩ（式中、ｒ＝１）で表される基である。
【０１３３】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは、式Ｖ又は式ＶＩ（ＧｐＲは式ＩＩで表される）で表される基である。
【０１３４】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは、式Ｖで表される基である。
【０１３５】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式Ｖで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄで表される基である。
【０１３６】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式Ｖで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄ（ｘ＝１３）で表される基である。
【０１３７】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式Ｖで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄ（ｘ＝１５）で表される基である。
【０１３８】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式Ｖで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄ（ｘ＝１７）で表される基である。
【０１３９】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式Ｖで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄ（ｘ＝１９）で表される基である。
【０１４０】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式ＶＩで表される基である。
【０１４１】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式ＶＩ（式中ｒ＝１）で表される基であり、ＧｐＲは式ＩＩで表される。
【０１４２】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式ＶＩ（式中ｒ＝１）で表される基であり、ＧｐＲは式ＩＩで表され、ＧｐＣについてはｂ＝０である。
【０１４３】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式ＶＩで表され、ＧｐＲは式ＩＩで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄで表される基である。
【０１４４】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式ＶＩで表され、ＧｐＲは式ＩＩで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄ（式中ｒ＝１）で表される基である。
【０１４５】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、Ｈｙは式ＶＩで表され、ＧｐＲは式ＩＩで表され、ＧｐＣは式ＩＶｄ（式中、ｘが１１〜１５）で表される基である。
【０１４６】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、該コポリアミノ酸がアスパラギン酸単位を含む場合、該コポリアミノ酸はさらに、下記式ＶＩＩＩ及び／又はＶＩＩＩ'： 
【化１０】
2019521107.tif 000032
で表されるモノマー単位を含むことを特徴とする。
【０１４７】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、Ｒ１が、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖アルキル基、Ｃ４乃至Ｃ１０分枝アルキル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される基であることを特徴とする。
【０１４８】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、Ｒ１が、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖アルキル基又はＣ４乃至Ｃ１０分枝アルキル基からなる群より選択される基であることを特徴とする。
【０１４９】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、式中基Ｄは基―ＣＨ２−（アスパラギン酸単位）を表す。
【０１５０】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、式中、式中基Ｄは基―ＣＨ２−ＣＨ２−（グルタミン酸単位）を表す。
【０１５１】
１つの実施態様において、該組成物は、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．００７乃至０．３であることを特徴とする。
【０１５２】
１つの実施態様において、該組成物は、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位のグルタミン酸の数との間の比ｉが０．０１乃至０．３であることを特徴とする。
【０１５３】
１つの実施態様において、該組成物は、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．２であることを特徴とする。
【０１５４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．００７乃至０．１５であることを特徴とする。
【０１５５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．１であることを特徴とする。
【０１５６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．０８であることを特徴とする。
【０１５７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは９乃至１０個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０３乃至０．１５であることを特徴とする。
【０１５８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１１乃至１２個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１５乃至０．１であることを特徴とする。
【０１５９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１１乃至１２個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．０８であることを特徴とする。
【０１６０】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１３乃至１５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．１であることを特徴とする。
【０１６１】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１３乃至１５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．０６であることを特徴とする。
【０１６２】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．００７乃至０．３であることを特徴とする。
【０１６３】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．３であることを特徴とする。
【０１６４】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１５乃至０．２であることを特徴とする。
【０１６５】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１１乃至１４個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．１乃至０．２であることを特徴とする。
【０１６６】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１５乃至１６個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０４乃至０．１５であることを特徴とする。
【０１６７】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１７乃至１８個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．０６であることを特徴とする。
【０１６８】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１９乃至２５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．０６であることを特徴とする。
【０１６９】
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１９乃至２５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．０５であることを特徴とする。
【０１７０】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１０乃至２５０であることを特徴とする。
【０１７１】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１０乃至２００であることを特徴とする。
【０１７２】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至１５０であることを特徴とする。
【０１７３】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至１００であることを特徴とする。
【０１７４】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至８０であることを特徴とする。
【０１７５】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至６５であることを特徴とする。
【０１７６】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが２０乃至６０であることを特徴とする。
【０１７７】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが２０乃至５０であることを特徴とする。
【０１７８】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが２０乃至４０であることを特徴とする。
【０１７９】
本発明は、式Ｉで表されるカルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有する該コポリアミノ酸及び該疎水性基の前駆体にも関する。
【０１８０】
式Ｉで表されるカルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有する該コポリアミノ酸は、ｐＨ６乃至８、２５℃の温度において、そして１００ｍｇ／ｍＬ未満の濃度において蒸留水に可溶である。
【０１８１】
さらに、本発明は、安定な注射用組成物の調製方法にも関する。
【０１８２】
「可溶性の」は、２５℃において蒸留水中に１００ｍｇ／ｍＬ未満の濃度において透明な、粒子のない溶液の調製が可能なことを意味する。
【０１８３】
「溶液」は、欧州薬局方８．０、項目２．９．２０及び米国薬局方＜７９０＞による手順を用いた、可視の粒子のない液体組成物を意味すると理解される。
【０１８４】
「物理的に安定な組成物」は、欧州、米国及び国際薬局方に記載される一定の温度における一定の貯蔵時間後の外観検査の基準を満たす組成物であって、即ち、透明でそして可視の粒子を含まない、そしてまた無色の組成物を意味すると理解される。
【０１８５】
「化学的に安定な組成物」は、一定の温度における一定の貯蔵時間後活性成分の最小の回収率を示し、医薬製品として適用可能な仕様書に従った組成物を意味すると理解される。
タンパク質又はペプチドの安定性を測定する慣用の方法は、チオフラビンＴを用いることによりフィブリルの形成を測定することで構成され、そしてＴｈＴとも称される。この方法は、現象の加速を可能にする温度及び攪拌条件下において、蛍光発光の増加を測定することによりフィブリルの形成までの遅延時間を測定することを可能にする。本発明による組成物は、対象ｐＨにおけるグルカゴンの遅延時間よりも明らかに大きいフィブリルの形成までの遅延時間を有する。
【０１８６】
「注射可能な水溶液」：は、欧州及び米国薬局方の条件に適合する水ベースの溶液、そして注射されるために充分な液体であることを意味するものと理解される。
【０１８７】
「グルタミン酸又はアスパラギン酸単位からなるコポリアミノ酸」は、ペプチド結合によって一緒に結合した非環直鎖のグルタミン酸又はアスパラギン酸単位であって、１つの末端のカルボン酸に相当するＣ−末端部位と鎖の他の末端のアミンに相当するＮ−末端部位を有するものを意味するものと理解される。
【０１８８】
「アルキル基」は、ヘテロ原子を含まない直鎖又は分枝の炭素鎖を意味するものと理解される。
【０１８９】
該コポリアミノ酸は、統計上の又はブロックコポリアミノ酸である。
【０１９０】
該コポリアミノ酸は、グルタミン酸及び／又はアスパラギン酸単位の鎖における統計上のコポリアミノ酸である。
【０１９１】
式中、＊は表された種々の元素の結合部位を示す。
【０１９２】
式Ｉ、Ｖ及びＶＩ中、＊は疎水性基がコポリアミノ酸と結合する部位を示す。基Ｈｙは、アミド基を介してポリアミノ酸と結合される。
【０１９３】
式ＩＩ及びＩＩ'中、＊は夫々左から右へ、
−コポリアミノ酸へ、そして
−ａ＝１の場合ＧｐＡへ、又はａ＝０の場合ＧｐＣへ
のＧｐＲの結合部位を示す。
【０１９４】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ'中、＊は夫々左から右へ、
−ｒ＝１の場合ＧｐＲへ、又はｒ＝０の場合コポリアミノ酸へ
−ＧｐＣへ
のＧｐＡの結合部位を示す。
【０１９５】
式ＩＶ中、＊は夫々左から右へ、
−ｒ＝１の場合ＧｐＡへ、ｒ＝０及びａ＝０の場合ＧｐＲへ、又はｆ＝０及びａ＝０の場合コポリアミノ酸へ
のＧｐＣの結合部位を示す。
【０１９６】
種々の基ＧｐＲ、ＧｐＡ及びＧｐＣの間の全ての結合は、アミド官能基である。
【０１９７】
基Ｈｙ，ＧｐＲ，ＧｐＡ、ＧｐＣ及びＤは、夫々独立して同一又は隣の1つのモノマー単位とは異なっている。
【０１９８】
コポリアミノ酸が１種以上のアスパラギン単位を含む場合、それ（それら）は構造的再配列を受け得る。
【０１９９】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、得られた該コポリアミノ酸がさらに下記式ＶＩＩＩ及び／又はＶＩＩＩ'：
【化１１】
2019521107.tif 000033
で表されるモノマー単位を含むことを特徴とする。
【０２００】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化１２】
2019521107.tif 000034
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０１】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１６を表し、そしてＣｘは
【化１３】
2019521107.tif 000035
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０２】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化１４】
2019521107.tif 000036
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化１５】
2019521107.tif 000037
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０３】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化１６】
2019521107.tif 000038
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化１７】
2019521107.tif 000039
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０４】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化１８】
2019521107.tif 000040
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化１９】
2019521107.tif 000041
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０５】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化２０】
2019521107.tif 000042
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
【化２１】
2019521107.tif 000043
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０６】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化２２】
2019521107.tif 000044
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
【化２３】
2019521107.tif 000045
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０７】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶａに相当し、ｂ＝１、Ｂは
【化２４】
2019521107.tif 000046
を表し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化２５】
2019521107.tif 000047
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０８】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶａに相当し、ｂ＝１、Ｂは
【化２６】
2019521107.tif 000048
を表し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
【化２７】
2019521107.tif 000049
を表す。）で表される基から選択される。
【０２０９】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝９を表し、そしてＣｘは
【化２８】
2019521107.tif 000050
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１０】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
【化２９】
2019521107.tif 000051
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１１】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化３０】
2019521107.tif 000052
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１２】
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化３１】
2019521107.tif 000053
を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化３２】
2019521107.tif 000054
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１３】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２３±５、ｉ＝０．０５±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化３３】
2019521107.tif 000055
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１４】
重合度ＤＰ及び比ｉの値は、Ｄ２Ｏ溶液中で１Ｈ  ＮＭＲにより、疎水性基由来のシグナルの積分値とコポリアミノ酸の主鎖由来のシグナルの積分値を比較することで評価される。
【０２１５】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝３５±５、ｉ＝０．０５±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化３４】
2019521107.tif 000056
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１６】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝３５±５、ｉ＝０．１０±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化３５】
2019521107.tif 000057
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１７】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝３５±５、ｉ＝０．０５±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１６を表し、そしてＣｘは
【化３６】
2019521107.tif 000058
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１８】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２３±５、ｉ＝０．０５±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化３７】
2019521107.tif 000059
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
【化３８】
2019521107.tif 000060
を表す。）で表される基から選択される。
【０２１９】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０５±０．０２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化３９】
2019521107.tif 000061
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
【化４０】
2019521107.tif 000062
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２０】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝３０±５、ｉ＝０．１０±０．０３）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化４１】
2019521107.tif 000063
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化４２】
2019521107.tif 000064
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２１】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２３±５、ｉ＝０．０７±０．０２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化４３】
2019521107.tif 000065
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化４４】
2019521107.tif 000066
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２２】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２３±５、ｉ＝０．０５±０．０２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化４５】
2019521107.tif 000067
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化４６】
2019521107.tif 000068
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２３】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２６±５、ｉ＝０．０４±０．０２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶａに相当し、ｂ＝１、Ｂは
【化４７】
2019521107.tif 000069
を表し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化４８】
2019521107.tif 000070
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２４】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝３５±５、ｉ＝０．１３±０．０４）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶａに相当し、ｂ＝１、Ｂは
【化４９】
2019521107.tif 000071
を表し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
【化５０】
2019521107.tif 000072
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２５】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２３±５、ｉ＝０．０５±０．０２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化５１】
2019521107.tif 000073
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
【化５２】
2019521107.tif 000074
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２６】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２５±５、０．０３３≦ｉ≦０．０５）であり、そして式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
【化５３】
2019521107.tif 000075
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２７】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（式中、ＤＰ＝３０±５、０．０２８≦ｉ≦０．０４）であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化５４】
2019521107.tif 000076
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
【化５５】
2019521107.tif 000077
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２８】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（式中、ＤＰ＝４５±１０、０．０１８≦ｉ≦０．０２８）であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化５６】
2019521107.tif 000078
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
【化５７】
2019521107.tif 000079
を表す。）で表される基から選択される。
【０２２９】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（式中、ＤＰ＝６０±１０、０．０１４≦ｉ≦０．０２）であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化５８】
2019521107.tif 000080
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
【化５９】
2019521107.tif 000081
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３０】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（式中、ＤＰ＝２５±５、０．０３３≦ｉ≦０．０５）であり、そして式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化６０】
2019521107.tif 000082
を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
【化６１】
2019521107.tif 000083
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３１】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０５±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
【化６２】
2019521107.tif 000084
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３２】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝３５±５、ｉ＝０．０５±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
【化６３】
2019521107.tif 000085
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３３】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝６５±５、ｉ＝０．０５±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
【化６４】
2019521107.tif 000086
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３４】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０４±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化６５】
2019521107.tif 000087
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３５】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０３±０．０１であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化６６】
2019521107.tif 000088
を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化６７】
2019521107.tif 000089
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３６】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０７±０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化６８】
2019521107.tif 000090
を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝９を表し、そしてＣｘは
【化６９】
2019521107.tif 000091
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３７】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２７±５、０．０３１≦ｉ≦０．０４５であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
【化７０】
2019521107.tif 000092
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３８】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２２±５、０．０３７≦ｉ≦０．０５５であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化７１】
2019521107.tif 000093
を表す。）で表される基から選択される。
【０２３９】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝２２±５、０．０３７≦ｉ≦０．０５５であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
【化７２】
2019521107.tif 000094
を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化７３】
2019521107.tif 000095
を表す。）で表される基から選択される。
【０２４０】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝６０±１０、０．０１４≦ｉ≦０．０２であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化７４】
2019521107.tif 000096
を表す。）で表される基から選択される。
【０２４１】
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸であり、式中、ＤＰ＝４０±５、０．０２２≦ｉ≦０．０２９であり、そして式Ｉで表される少なくとも一つの疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
【化７５】
2019521107.tif 000097
を表す。）で表される基から選択される。
【０２４２】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２４３】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸  Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の開環重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２４４】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、Ｄｅｍｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．の総説Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、第２０２巻、第１−１８頁（２００６年）において記載されるグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸  Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２４５】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２４６】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、グルタミン酸メチル  Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）、グルタミン酸ベンジル  Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）及びグルタミン酸ｔ-ブチル  Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯｔＢｕ−ＮＣＡ）からなる群より選択されるグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２４７】
１つの実施態様において、該グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体は、グルタミン酸メチル  Ｎ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）であることを特徴とする。
【０２４８】
１つの実施態様において、該グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体は、グルタミン酸ベンジル  Ｎ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）であることを特徴とする。
【０２４９】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、Ｎａｔｕｒｅ誌第３９０巻、第３８６−３８９頁（１９９７年）（Ｄｅｍｉｎｇ，  Ｔ．Ｊ．）において記載されるような遷移金属の有機金属錯体を開始剤として使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸  Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２５０】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、フランス国特許第２，８０１，２２６号公報（Ｔｏｕｒａｕｄ、Ｆ．等）において記載されるようなアンモニア又は第１級アミンを開始剤として使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸  Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とし、これらの文献は、本特許に引用される。
【０２５１】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、雑誌Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２９巻、第１４１１４−１４１１５頁（２００７年）（Ｌｕ  Ｈ．ら）において記載されるヘキサメチルジシラザン又は雑誌Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１３０巻、第１２５６２−１２５６３頁（２００８年）（Ｌｕ  Ｈ．ら）において記載されるようなケイ酸化アミンを開始剤として使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸  Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２５２】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該ポリアミノ酸の合成方法が、コポリアミノ酸に由来するグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸  Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られる該ポリアミノ酸の合成方法が、エステル官能基の加水分解の工程を含むことを特徴とする。
【０２５３】
１つの実施態様において、該エステル官能基の加水分解の工程は、酸性媒体中の加水分解又はアルカリ性媒体中の加水分解又は水素添加により行われ得ることからなり得る。
【０２５４】
１つの実施態様において、該エステル官能基の加水分解の工程は、酸性媒体中の加水分解である。
【０２５５】
１つの実施態様において、該エステル官能基の加水分解の工程は、水素添加により行われる。
【０２５６】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２５７】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の酵素的脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２５８】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の化学的脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２５９】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の酵素的及び化学的脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２６０】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸ナトリウム及びポリアスパラギン酸ナトリウムからなる群より選択されるより高分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２６１】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリグルタミン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２６２】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアスパラギン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
【０２６３】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、当業者に周知の、アミド結合の形成方法を用いたポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸上の疎水性基のグラフトにより得られることを特徴とする。
【０２６４】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、ペプチド合成で使用されるアミド結合の形成方法を用いたポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸上の疎水性基のグラフトにより得られることを特徴とする。
【０２６５】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、フランス国特許第２，８４０，６１４号公報（Ｃｈａｎ、Ｙ．Ｐ．等）において記載されるポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸上の疎水性基のグラフトにより得られることを特徴とする。
【０２６６】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも４０ｍｇ／ｍＬである。
【０２６７】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも３０ｍｇ／ｍＬである。
【０２６８】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも２０ｍｇ／ｍＬである。
【０２６９】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも１０ｍｇ／ｍＬである。
【０２７０】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも５ｍｇ／ｍＬである。
【０２７１】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも２．５ｍｇ／ｍＬである。
【０２７２】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも１ｍｇ／ｍＬである。
【０２７３】
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも０．５ｍｇ／ｍＬである。
【０２７４】
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、１．５乃至２５である。
【０２７５】
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２乃至２０である。
【０２７６】
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２．５乃至１５である。
【０２７７】
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２乃至１０である。
【０２７８】
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２乃至７である。
【０２７９】
ヒトグルカゴンは、適用に応じて変化する容量において使用される。
【０２８０】
低血糖症の緊急治療において、推奨される容量は筋肉内又は静脈内経路により１ｍｇ（２５ｋｇ未満の体重の場合０．５ｍｇ）である。この投与は、１ｍｇ／ｍＬの濃度におけるヒトグルカゴンの溶液をもって行われる。
【０２８１】
ポンプにおいては、考えられる１日容量は、約０．５ｍｇであり；従って、溶液は、ヒトグルカゴンを０．２５ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬを含み得る。
【０２８２】
１つの実施態様において、該溶液は、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬのグルカゴンを含み得る。
【０２８３】
肥満の治療においては、考えられる１日容量は、約０．５ｍｇであり；従って、溶液は、ヒトグルカゴンを０．２５ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬを含み得る。
【０２８４】
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．２５ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬである。
【０２８５】
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至４ｍｇ／ｍＬである。
【０２８６】
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．７５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
【０２８７】
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．７５ｍｇ／ｍＬ乃至２．５ｍｇ／ｍＬである。
【０２８８】
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．７５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０２８９】
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０２９０】
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、２０未満である。
【０２９１】
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、１５未満である。
【０２９２】
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、１０未満である。
【０２９３】
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は５未満である。
【０２９４】
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、２．５未満である。
【０２９５】
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、１．５未満である。
【０２９６】
ヒトグルカゴンは、下記のシーケンスＨ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＯＨを有する２９個のアミノ酸残基の単純鎖を含む高度に保存されたポリペプチドである。
【０２９７】
それは、種々の方法、組み換えペプチド合成により得られ得る。
【０２９８】
ヒトグルカゴンは、非常に多くの供給元から入手される。例えば、ペプチド合成を介したバッケム（Ｂａｃｈｅｍ）社により製造されたヒトグルカゴンが、入手可能であり、特に参照４０７４７３である。
【０２９９】
１つの実施態様において、該組成物は、さらにニコチン化合物又はその誘導体のものを含む。
【０３００】
１つの実施態様において、該組成物は、ニコチンアミドを含む。
【０３０１】
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、１０乃至１６０ｍＭの範囲内である。
【０３０２】
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、２０乃至１５０ｍＭの範囲内である。
【０３０３】
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、４０乃至１２０ｍＭの範囲内である。
【０３０４】
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、６０乃至１００ｍＭの範囲内である。
【０３０５】
１つの実施態様において、該組成物は、さらにポリアニオン性化合物を含む。
【０３０６】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、カルボキシル基を持つポリ酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０３０７】
１つの実施態様において、カルボン酸は、クエン酸、酒石酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０３０８】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、リン酸基を持つポリ酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ｐｏｌｙａｃｉｄ）及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０３０９】
１つの実施態様において、該リン酸基を持つポリ酸は、三リン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０３１０】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０３１１】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、酒石酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０３１２】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、三リン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０３１３】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１乃至２０ｍＭである。
【０３１４】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、２乃至１５ｍＭである。
【０３１５】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、３乃至１２ｍＭである。
【０３１６】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭである。
【０３１７】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭである。
【０３１８】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
【０３１９】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３２０】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３２１】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
【０３２２】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３２３】
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３２４】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１乃至２０ｍＭである。
【０３２５】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、２乃至１５ｍＭである。
【０３２６】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、３乃至１２ｍＭである。
【０３２７】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭである。
【０３２８】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭである。
【０３２９】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
【０３３０】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３３１】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３３２】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
【０３３３】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３３４】
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【０３３５】
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、さらに消化管ホルモンを含む。
【０３３６】
「消化管ホルモン」は、ヒトグルカゴン様ペプチド−１受容体のアゴニストとしてのＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）グルカゴン様及びＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド）オキシントモジュリン（ヒトプログルカゴンの誘導体）、ペプチド  ＹＹ、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、グレリン及びエンテロスタチン、それらの類似体又は誘導体及び／又はそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択されるホルモンを意味するものと理解される。
【０３３７】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、エキセナチド又はＢｙｅｔｔａ（ビエッタ）（登録商標）（アストリアゼネカ（ＡＳＴＲＩＡ−ＺＺＥＮＥＣＡ）社）、リラグルチド又はＶｉｃｔｏｚａ（ビクトーザ）（登録商標）（ノボノルディスク社）、リキシセナチド又はＬｙｘｕｍｉａ（リキスミア）（登録商標）（サノフィ社）、アルビグルチド又はＴａｎｚｅｕｍ（タンゼウム）（登録商標）（ＧＳＫ社）又はデュラグルチド又はＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（トルリシティ）（登録商標（イーライリリー社）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、ＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）の類似体又は誘導体である。
【０３３８】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、プラムリンチド又はＳｕｍｌｉｎ（シムリン）（登録商標）（アストリアゼネカ社）である。
【０３３９】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、エキセナチド又はＢｙｅｔｔａ（ビエッタ）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【０３４０】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リラグルチド又はＶｉｃｔｏｚａ（ビクトーザ）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【０３４１】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リキシセナチド又はＬｙｘｕｍｉａ（リキスミア）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【０３４２】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、アルビグルチド又はＴａｎｚｅｕｍ（タンゼウム）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【０３４３】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、デュラグルチド又はＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（トルリシティ）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【０３４４】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、プラムリンチド又はＳｕｍｌｉｎ（シムリン）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【０３４５】
ペプチド又はタンパク質に関して用いられる「類似体」は、１個以上のアミノ酸の構成要素的なアミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換された、及び／又は１個以上のアミノ酸の構成要素的なアミノ酸残基が除かれた、及び／又は１個以上のアミノ酸の構成要素的なアミノ酸残基が加えられた、ペプチド又は蛋白質を意味するものと理解される。類似体の本発明の定義に関する相同性の許容できる割合は、５０％である。
【０３４６】
ペプチド又はタンパク質に関して用いられる「誘導体」は、基準となるペプチド又はタンパク質又は類似体に存在しない置換基によって化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質又は類似体、即ち、置換基を導入するために共有結合の生成により修飾されたペプチド又はタンパク質を意味するものと理解される。
【０３４７】
1つの実施態様において、該置換基は脂肪酸鎖からなる群より選択される。
【０３４８】
1つの実施態様において、消化管ホルモンの濃度は、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍLの範囲である。
【０３４９】
1つの実施態様において、エキセナチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、０．０４乃至０．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【０３５０】
1つの実施態様において、リラグルチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、１乃至１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【０３５１】
1つの実施態様において、リキセナチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、０．０１乃至１ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【０３５２】
1つの実施態様において、プラムリンチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、０．１乃至５ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【０３５３】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、凍結乾燥品の再調製及びＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）、ＧＰＬ−１  ＲＡの類似体又はＧＰＬ−１  ＲＡの誘導体の溶液により得られるヒトグルカゴン溶液の混合により製造され、該ＧＬＰ−１  ＲＡの溶液は、市販品か又は凍結乾燥品から再調製されるものである。
【０３５４】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに緩衝液を含む。
【０３５５】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、緩衝液を０乃至１００ｍＭの濃度で含む。
【０３５６】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、緩衝液を１５乃至５０ｍＭの濃度で含む。
【０３５７】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、リン酸緩衝液、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）又はクエン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝液を含む。
【０３５８】
１つの実施態様において、該緩衝液は、リン酸ナトリウムである。
【０３５９】
１つの実施態様において、該緩衝液は、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）である。
【０３６０】
１つの実施態様において、該緩衝液は、クエン酸ナトリウムである。
【０３６１】
１つの実施態様において、該組成物はさらに、亜鉛塩、特に塩化亜鉛を含む。
【０３６２】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、５０乃至５０００μＭである。
【０３６３】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、１００乃至２０００μＭである。
【０３６４】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、２００乃至１５００μＭである。
【０３６５】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、２００乃至１０００μＭである。
【０３６６】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が０．１乃至２．５である。
【０３６７】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が０．２乃至２である。
【０３６８】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が０．５乃至１．５である。
【０３６９】
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が１である。
【０３７０】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに防腐剤を含む。
【０３７１】
１つの実施態様において、該防腐剤は、ｍ−クレゾール及びフェノール、単独又は混合からなる群より選択される。
【０３７２】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに酸化防止剤を含む。
【０３７３】
１つの実施態様において、該酸化防止剤は、メチオニンから選択される。
【０３７４】
１つの実施態様において、該防腐剤の濃度は、１０乃至５０ｍＭである。
【０３７５】
１つの実施態様において、該防腐剤の濃度は、１０乃至４０ｍＭである。
【０３７６】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに界面活性剤を含む。
【０３７７】
１つの実施態様において、該界面活性剤は、プロピレングリコール又はポリソルベートからなる群より選択される。
【０３７８】
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに等張化剤のような添加剤を含む。
【０３７９】
１つの実施態様において、該等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、ソルビトール又はグリセロールからなる群より選択される。
【０３８０】
本発明による組成物は、さらに、薬局方に基づき、そしてヒトグルカゴン及びＧＬＰ−１  ＲＡと相溶性のある、慣用の濃度において使用される、全ての賦形剤を含み得る。
【０３８１】
本発明はまた、本発明による医薬組成物にも関し、それは、乾燥及び／又は凍結乾燥により得られることを特徴とする。
【０３８２】
局所又は全身への放出の場合において、考えられる投与方法は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内経路によるものである。
【０３８３】
経皮、経口、経鼻、膣内、点眼、口腔、経肺の経路の投与もまた考えられる。
【０３８４】
また、本発明は、ｐＨが６．６乃至７．８におけるヒトグルカゴンを含む単回投与の製剤に関する。
【０３８５】
また、本発明は、ｐＨが６．６乃至７．８におけるヒトグルカゴン及び上記に定義されたような消化管ホルモンを含む単回投与の製剤に関する。
【０３８６】
１つの実施態様において、単回投与の製剤は、さらに上記に定義されたような置換されたコポリアミノ酸を含む。
【０３８７】
１つの実施態様において、該製剤は、注射剤溶液の形態にある。ひとつの実施態様において、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体は、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（ビエッタ）（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（ビクトーザ）（登録商標））、リキセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（リキスミア）（登録商標））、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ（タンゼウム）（登録商標））、デュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（トルリシティ）（登録商標））、又はそれらの誘導体の１種類からなる群より選択される。
【０３８８】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、エキセナチドである。
【０３８９】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リラグルチドである。
【０３９０】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リキセナチドである。
【０３９１】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、アルビグルチドである。
【０３９２】
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、デュラグルチドである。
【０３９３】
さらにそしてやはり重要なことに、本出願人は、本発明によるカルボン酸塩の電荷及び少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸の存在下におけるヒトグルカゴンが、単独又は消化管ホルモンと組み合わせるかに関わらず、その作用を維持することを実証することができた。
【０３９４】
本発明による組成物の製造方法は、ＧＬＰ−１  ＲＡの溶液の、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体の、及び本発明によるカルボン酸塩の電荷及び少なくとも１種の疎水性基を有するコポリアミノ酸の、水溶液又は凍結乾燥形態における、ヒトグルカゴンの溶液を単に混合することにより行われ得る利点を有する。必要に応じ、製剤のｐＨは、ｐＨ７に調節される。
【０３９５】
１つの実施態様において、ヒトグルカゴン及び置換ポリアミノ酸の混合物は、ＧＬＰ−１  ＲＡの溶液の、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体の水溶液又は凍結乾燥形態と混合する前に限外ろ過により濃縮される。
【０３９６】
必要に応じ、混合物の組成物は、グリセロール、ｍ−クレゾール及びポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（ツイーン）（登録商標））のような賦形剤に関して、混合物中にこれらの賦形剤の濃縮溶液を添加することにより、調節される。必要に応じ、ｐＨは、７に調整される。
【実施例】
【０３９７】
パートＡ
ＡＡ：ｐ＝１である疎水性分子の合成
疎水性基は、コポリアミノ酸へグラフトする前の対応する疎水性分子により下記表１Ａに示される。
【表２２】
2019521107.tif 000098
【表２３】
2019521107.tif 000099
表１Ａ：本発明により合成された疎水性分子のリストと構造
【０３９８】
実施例ＡＡ１：分子ＡＡ１
分子Ａ１：塩化パルミトイルとＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
塩化パルミトイル（２３．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６７ｍＬ）の溶液を、Ｌ−プロリン（１０．６ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（２３０ｍＬ；２３０ｍｍｏｌ）溶液へ９０分で滴下添加した。室温で１４時間攪拌した後、この不均一な混合物を０℃まで冷却し、次いで焼結フィルターを通してろ過し、水（２×１００ｍＬ）、次いでジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し白色固体を得た。この固体を減圧下乾燥させた。次に、この固体を２００ｍＬの水で還流させ溶解し、次いで３７％塩酸溶液８ｍＬをｐＨ＝１となるまで添加した。次に、この乳白色の反応混合物を、０℃まで冷却した。得られた沈殿を、焼結フィルターを通してろ過し、そして、生理的ｐＨ６．０乃至８．０のろ液が得られるまで水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、５０℃において減圧下終夜乾燥させた。生成物をジイソプロピルエーテル中で再結晶化により精製した。白色固体を得た。
収量：２２．７％（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．１９−１．４５  （２４Ｈ）；  １．５８−１．７４  （２Ｈ）；  １．８８−２．１４  （３Ｈ）；  ２．１５−２．５４  （３Ｈ）；  ３．４７  （１Ｈ）；  ３．５８  （１Ｈ）；  ４．４１  （０．１Ｈ）；  ４．６１  （０．９Ｈ）  ６．６０−８．６０  （１Ｈ）．
【０３９９】
分子２Ａ：分子１ＡとＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６８．８ｇ、５３２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３７．１ｇ、２７４．６ｍｍｏｌ）、次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（５３．１ｇ、２７７．０ｍｍｏｌ）を、分子Ａ１（７５．１ｇ、２１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム１５００ｍＬの溶液へ室温において連続して添加した。室温において１５分攪拌した後、Ｂｏｃ-エチレンジアミン（Ｂｏｃ−エチレンジアミン）（３７．６ｇ、２３４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム３５ｍＬの溶液を添加した。室温において１８時間攪拌した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．１Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｌ）を添加した。層を分離し、次いで有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ／飽和ＮａＣｌ水溶液（２．１Ｌ／１Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｌ）で連続して洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、ジイソプロピルエーテル（３×４００ｍＬ）中で粉砕により精製し、４０℃において減圧下乾燥させた後、固体を得た。
収量：９０．４ｇ（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．２０−１．３７  （２４Ｈ）；  １．４４  （９Ｈ）；  １．５４−１．７０  （２Ｈ）；  １．７９−１．９２  （１Ｈ）；  １．９２−２．０4  （１Ｈ）；  ２．０３−２．１７  （１Ｈ）；  ２．１７−２．４４  （３Ｈ）；  ３．１４−３．３６  （４Ｈ）；  ３．４３  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．２９  （０．１Ｈ）；  ４．５１  （０．９Ｈ）；  ４．８２  （０．１Ｈ）；  ５．０２  （０．９Ｈ）；  ６．８４  （０．１Ｈ）；  ７．２２  （０．９Ｈ）．
【０４００】
分子ＡＡ１
４Ｍの塩酸のジオキサン溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、分子Ａ２（２０．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３３０ｍＬの溶液へ０℃において滴下添加した。室温において３０時間３０分間攪拌した後、この溶液を減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製し、分子ＡＡ１の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：１６．３ｇ（９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．０７−１．４０  （２４Ｈ）；  １．４９−１．６３  （２Ｈ）；  １．７７−２．１８  （４Ｈ）；  ２．１８−２．４５  （２Ｈ）；  ３．１４−３．３２  （２Ｈ）；  ３．４２−３．６３  （２Ｈ）；  ３．６３−３．８４  （２Ｈ）；  ４．３７  （０．１Ｈ）；  ４．４８  （０．９Ｈ）；  ６．８１−８．８１  （４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３９６．５；  （計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３９６．４）．
【０４０１】
実施例ＡＡ２：分子ＡＡ２
分子Ａ３：１５−メチルヘキサデカン−１−オール。
チップの形態のマグネシウム（９．４６ｇ、３８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の３つ口フラスコに導入した。マグネシウムを無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）で覆い、そして１−ブロモ−３−メチルブタン数滴を室温において添加し反応を開始させた。発熱反応及び懸濁媒体を観測した後、残余の１−ブロモ−３−メチルブタン（５３．８７ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を９０分かけて、媒体の温度が５０乃至６０℃の安定した状態を保ちながら滴下添加した。次に、反応媒体を７０℃において２時間加熱した。
【０４０２】
１２−ブロモ−１−ドデカノール（４３ｇ、１６２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下の３つ口フラスコ中のＣｕＣｌ（４８２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６２ｍＬ）溶液中に０℃において滴下添加した。即時調製した熱有機マグネシウム溶液を、この溶液に媒体の温度を２０℃に維持するようにして滴下添加した。次に、この混合物を室温において１６時間攪拌した。この媒体を０℃まで冷却し、そして、１ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨが１になるまで添加するようにして反応を停止させ、そしてこの媒体を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で乾燥させ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、この溶液をろ過し、そして減圧下濃縮し油状物を得た。シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）を用いたＤＣＶＣにより精製した後、室温において結晶化する油成物を得た。
収量３２．８ｇ（７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８７  （６Ｈ）；  １．１４  （２Ｈ）；  １．２０−１．３５  （２２Ｈ）；  １．５０−１．５５  （３Ｈ）；  ３．６４  （２Ｈ）．
【０４０３】
分子Ａ４：１５−メチルヘキサデカン酸
過マンガン酸カリウム（３８．２ｇ、２４１．５ｍｍｏｌ）を、分子Ａ３（２０．６５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１４．０２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の酢酸／ジクロロメタン／水（１２４／４００／３２０ｍＬ）の混合溶液へ室温において少量ずつ添加した。還流させながら５時間攪拌し室温に戻した後、この媒体を５Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加することによりｐＨ１の酸性にした。次に、Ｎａ２ＳＯ３（４４．６ｇ、３５４．３ｍｍｏｌ）を、媒体の色が変化するまで徐々に添加した。水層を、ジクロロメタンを用いて抽出し、そして有機層をあわせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下濃縮した。シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。
収量：１９．１ｇ（定量的）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８７  （６Ｈ）；  １．１４  （２Ｈ）；  １．２２−１．３８  （２０Ｈ）；  １．５１  （１Ｈ）；  １．６３  （２Ｈ）；  ２．３５  （２Ｈ）．
【０４０４】
分子Ａ５：分子４とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８．０１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＮＨＳ）（４．４７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、分子Ａ４（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）の溶液へ０℃において連続して添加した。室温において１７時間攪拌した後、この媒体を０℃において２０分冷却し、焼結フィルターを通してろ過した。Ｌ−プロリン（４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）をこのろ液に添加した。室温において２０時間攪拌した後、この媒体をｐＨが１となるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。この水層をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層をろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をシリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９．２ｇ（７２％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８６  （６Ｈ）；  １．１４  （２Ｈ）；  １．２２−１．３８  （２０Ｈ）；  １．５０  （１Ｈ）；  １．６７  （２Ｈ）；  １．９５−２．１０  （３Ｈ）；  ２．３４  （２Ｈ）；  ２．４９  （１Ｈ）；  ３．４７  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．６１  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３６８．３；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３６８．６）．
【０４０５】
分子Ａ６：分子５とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
トリエチルアミン（ＴＥＡ）（５．２３ｍＬ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、室温において分子Ａ５（９．２２ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（２００／５０ｍＬ）の混合溶液へ添加した。１０分間攪拌した後、Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４．４２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温において１７時間攪拌した後、この混合物を水（３００ｍＬ）で０℃において希釈し、そして冷却しながら２０分間攪拌した。形成した沈殿を、焼結フィルターを通してろ過し、そしてろ液を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、メタノール）で精製した。
収量：６．９ｇ（５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８６  （６Ｈ）；  １．１５  （２Ｈ）；  １．２２−１．３８  （２０Ｈ）；  １．４３  （９Ｈ）；  １．５０  （１Ｈ）；  １．６４  （４Ｈ）；  １．８５  （１Ｈ）；  １．９５  （１Ｈ）；  ２．１０  （１Ｈ）；  ２．３１  （２Ｈ）；  ３．２０−３．３５  （３Ｈ）；  ３．４５  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．５１  （１Ｈ）；  ５．０５  （１Ｈ）；  ７．２４  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５１０．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ５１０．８）．
【０４０６】
分子ＡＡ２
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１３ｍＬ）溶液を、分子Ａ６（５．３ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃において添加した。０℃において５時間攪拌した後、この媒体を減圧下濃縮し、水中に取り出し凍結乾燥させ、分子ＡＡ２の塩酸塩としての白色固体を得た。
収量４．６ｇ（９９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ｐｐｍ）：  ０．９１  （６Ｈ）；  １．２２  （２Ｈ）；  １．２２−１．５０  （２０Ｈ）；  １．６３  （３Ｈ）；  １．９８  （１Ｈ）；  ２．１０  （２Ｈ);  ２．２６  （１Ｈ）；  ２．３９  （１Ｈ）；  ２．４３  （１Ｈ）；  ３．２２  （２Ｈ）；  ３．４５−３．６０  （３Ｈ）；  ３．７８  （１Ｈ）；  ４．４２  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４１０．４；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４１０．７）．
【０４０７】
実施例ＡＡ３：分子ＡＡ３
分子Ａ７：分子Ａ１とＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミン（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、トルエン）により精製後、無色の油状物を得た。
収量：５．５ｇ（８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．０９−１．３９  （２４Ｈ）；  １．４４  （９Ｈ）；  １．６４  （２Ｈ）；  １．７９−２．０１  （２Ｈ）；  ２．０６−２．４３  （４Ｈ）；  ３．２３−３．６８  （１４Ｈ）；  ４．３３  （０．２Ｈ）；  ４．５６  （０．８Ｈ）；  ５．２５  （１Ｈ）；  ６．４９  （０．２Ｈ）；  ７．１３−７．５０  （０．８Ｈ）
【０４０８】
分子ＡＡ３
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ７（５．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、分子ＡＡ３の塩酸塩としての白色固体を得た。
収量：４．３ｇ（９２％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （３Ｈ）；  １．０８−１．４０  （２４Ｈ）；  １．４０−１．５２  （２Ｈ）；  １．７１−２．０２  （４Ｈ）；  ２．０２−２．３１  （２Ｈ）；  ２．９０−２．９８  （２Ｈ）；  ３．１５−３．４７  （５Ｈ）；  ３．５０−３．６６  （７Ｈ）；  ４．２４  （０．６Ｈ）；  ４．３２  （０．４Ｈ）；  ７．８３  （０．６Ｈ）；  ７．９５  （３Ｈ）；  ８．１７  （０．４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４８４．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４８４．４）．
【０４０９】
実施例ＡＡ４：分子ＡＡ４
分子Ａ８：分子Ａ１とＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（４．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、黄色の油状物を得た。
収量：７．７ｇ（９２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．２２−１．３７  （２４Ｈ）；  １．４４  （９Ｈ）；  １．５９−１．６７  （２Ｈ）；  １．６７−２．００  （６Ｈ）；  ２．０６−２．４５  （４Ｈ）；  ３．１８−３．７６  （１８Ｈ）；  ４．２８  （０．２Ｈ）；  ４．５２  （０．８Ｈ）；  ４．６９−５．０４  （１Ｈ)；  ６．７７  （０．２Ｈ）；  ７．２０  （０．８Ｈ）．
【０４１０】
分子ＡＡ４
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ８（７．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、黄色の油状物を得た。ジイソプロピルエーテルを用いた共蒸着によって、５０℃において減圧下で行い、白色固体の形態の分子ＡＡ４の塩酸塩を得ることを可能にした。
収量：５．４ｇ（７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．０８−１．４０  （２４Ｈ）；  １．４９−１．６５  （２Ｈ）；  １．７６−２．３９  （１０Ｈ）；  ３．０７−３．２８  （３Ｈ）；  ３．３４−３．８０  （１５Ｈ）；  ４．３４  （０．０５Ｈ）；  ４．６４  （０．９５Ｈ）；  ７．３５  （０．０５Ｈ）；  ７．６６−８．５８  （３．９５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５５６．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ５５６．５）．
【０４１１】
実施例ＡＡ５：分子ＡＡ５
分子Ａ９：分子Ａ１とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンメチルエステルとの反応により得られた生成物。
【０４１２】
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンメチルエステル（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、無色の油状物を得た。
収量：４．９ｇ（７３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  ０．９９−１．５４  （３７Ｈ）；  １．５４−１．７５  （３Ｈ）；  １．７５−２．０４  （３Ｈ）；  ２．０４−２．４１  （４Ｈ）；  ２．９４−３．１９  （２Ｈ）；  ３．１９−３．８１ (５Ｈ); ４．２８-４．６４ (２Ｈ); ４．９４ (１Ｈ); ６．４５ (０．１Ｈ)；  ７．３６  （０．９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５９６．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ５９６．５）．
【０４１３】
分子１０：分子Ａ９のアンモニアを用いた処理により得られた生成物。
７Ｎアンモニアのメタノール溶液（３２０ｍＬ）を分子Ａ９（４．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）の懸濁液へ添加した。密閉の雰囲気下室温において１９時間攪拌した後、さらにアンモニア溶液１００ｍＬを添加した。密封の雰囲気下室温において２４時間攪拌した後、反応媒体を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル中で還流させながら（１００ｍＬ）粉砕することにより精製し、５０℃において減圧下乾燥させ白色固体を得た。
収量：４．１ｇ（８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．０６−１．５７  （３７Ｈ）；  １．５７−１．７９  （３Ｈ）；  １．８８−２．４１  （７Ｈ）；  ３．０９  （２Ｈ）；  ３．４９  （１Ｈ）；  ３．６２  （１Ｈ）；  ４．３４  （１Ｈ）；  ４．５１  （１Ｈ）；  ４．６９−４．８１  （１Ｈ）；  ５．４３  （０．９５Ｈ）；  ５．５７  （０．０５Ｈ）；  ６．２５  （０．０５Ｈ）；  ６．５２  （０．９５Ｈ）；  ６．８３  （０．０５Ｈ）；  ７．１１  （０．９５Ｈ）．
【０４１４】
分子ＡＡ５
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１０（３８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を適用し、ジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより精製し、分子ＡＡ５塩酸塩の白色固体を得た。
収量：２９２ｍｇ（８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ    （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （３Ｈ）；  １．０６−２．３４  （３８Ｈ）；  ２．６１−２．８１  （２Ｈ）；  ３．２９−３．６８  （２Ｈ）；  ４．０５−４．１７  （１．７Ｈ）；  ４．４２  （０．３Ｈ）；  ７．００  （１Ｈ）；  ７．１６  （０．７Ｈ）；  ７．４３  （０．３Ｈ）；  ７．７３−８．０４  （３．７Ｈ）；  ８．１６  （０．３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４８１．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４８１．４）．
【０４１５】
実施例ＡＡ６：分子ＡＡ６
分子Ａ１１：塩化ステアロイルとＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、Ｌ−プロリン（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）及び塩化ステアロイル（１２．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、白色固体を得た。
収量：５．３７ｇ（３６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．２６−１．３７  （２８Ｈ）；  １．６４−１．７０  （２Ｈ）；  １．８８−２．１０  （３Ｈ）；  ２．３６  （２Ｈ）；  ２．５４−２．５８  （１Ｈ）．；  ３．４６  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．６２  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３８２．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３８２．３）．
【０４１６】
分子Ａ１２：分子Ａ１１とＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ６の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１１（３３．８１ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミン（２６．４ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を適用し、ＴＥＡの変わりにＤＩＰＥＡを用い、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、メタノール）により精製後、白色固体を得た。
収量：４３．３ｇ（８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８７  （３Ｈ）；  １．２４  （３０Ｈ）；  １．４３  （９Ｈ）；  １．６１  （２Ｈ）；  １．８２  （１Ｈ）；  １．９６  （１Ｈ）；  ２．２５−２．４５  （２Ｈ）；  ３．２５−３．６５  （１４Ｈ）；  ４．３０  （０．１５Ｈ）；  ４．５３  （０．８５Ｈ）；  ５．２５  （１Ｈ）；  ６．４３  （０．１５Ｈ）；  ７．２５  （０．８５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６１２．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６１２．９）．
【０４１７】
分子ＡＡ６
分子ＡＡ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１２（４３ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル中で粉砕した。この懸濁液をろ過し、そしてこの固体をアセトニトリル、ついでアセトンで洗浄した。減圧下乾燥した後、分子ＡＡ６の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：３１．２ｇ（８１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （３Ｈ）；  １．２３  （２８Ｈ)；  １．４５  （２Ｈ）；  １．７０−２．０５  （４Ｈ）；  ２．１３  （１Ｈ)；  ２．２４  （１Ｈ）；  ２．９５  （２Ｈ）；  ３．１０−３．２５  （２Ｈ）；  ３．３０−３．６５  （１０Ｈ）；  ４．２０−４．４５  （１Ｈ）；  ７．８５−８．２５  （４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５１２．４；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ５１２．８）．
【０４１８】
実施例ＡＡ７：分子ＡＡ７
分子Ａ１３：アラキドン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、アラキドン酸（１５．５１ｇ、４９．６３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ）を適用しＴＥＡの代わりにＤＩＰＥＡを用い、シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、白色固体を得た。
収量：１２．９ｇ（６３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．２８  （３４Ｈ）；  １．６６  （２Ｈ）；  １．９５−２．１５  （２Ｈ）；  ２．３４  （２Ｈ）；  ２．４５  （１Ｈ）；  ３．４７  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．６０  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４１０．４；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４１０．６）．
【０４１９】
分子Ａ１４：分子Ａ１３とＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ１２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１３（１０．９６ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカン（１０．２９ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、固体を得た。
収量：１４．２ｇ（７５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．２４  （３２Ｈ）；  １．４３  （９Ｈ）；  １．５７−２．００  (８Ｈ)；  ２．１０−２．４５  （４Ｈ）；  ３．２０−３．７５  （１８Ｈ）；  ４．３０  （０．２０Ｈ）；  ４．５５  （０．８０Ｈ）；  ５．０３  （１Ｈ）；  ６．７５  （０．２０Ｈ）；  ７．２０  （０．８０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７１２．８；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７１３．１）．
【０４２０】
分子ＡＡ７
分子ＡＡ２の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ａ１４（１４．２５ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）を適用し、反応媒体の減圧下濃縮の後に得られた残渣を、メタノールに溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、分子ＡＡ７の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：１２．７ｇ（９８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （３Ｈ）；  １．２３  （３２Ｈ）；  １．４５  （２Ｈ）；  １．６４  （２Ｈ）；  １．７０−２．０５  （６Ｈ）；  ２．１０−２．３０  （２Ｈ）；  ２．８２  （２Ｈ）；  ３．０８  （２Ｈ);  ３．３０−３．６０  （１４Ｈ）；  ４．１５−４．３０  （１Ｈ）；  ７．７３−８．１３  （４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６１２．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６１２．９）．
【０４２１】
実施例ＡＡ８：分子ＡＡ８
分子Ａ１５：Ｌ−ロイシンと塩化パルミトイルとの反応により得られた生成物。
分子Ａ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、Ｌ−ロイシン（１５．０ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）及び塩化パルミトイル（３４．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を適用し、ジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより白色固体を得た。
収量：１３．０ｇ（３１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  ０．９６  （６Ｈ）；  １．１６−１．３５  （２４Ｈ）；  １．５５−１．７７  （５Ｈ）；  ２．２３  （２Ｈ）；  ４．５５−４．６０  （１Ｈ）；  ５．８８  （１Ｈ）．
【０４２２】
分子Ａ１６：分子Ａ１５とＬ−プロリンメチルエステルとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１５（６．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンメチルエステル（３．２３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、淡黄色油状物を得た。
収量：５．８ｇ（７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）０．８３−１．００  （９Ｈ）；  １．１８−１．３２  （２４Ｈ）；  １．４０−１．７３  （５Ｈ）；  １．８４−２．３３  （６Ｈ）；  ３．４７−３．８９  （２Ｈ）；  ３．７０  （１．１４Ｈ）；  ３．７１  （１．２１Ｈ）；  ３．７４  （０．５３Ｈ）；  ３．７６  （０．１２Ｈ）；  ４．４０−４．５６  （１Ｈ）；  ４．６３−４．６７  （０．０４Ｈ）；  ４．８４  （０．３８）；  ４．９０  （０．４０）；  ５．０６  （０．１８）；  ５．９９  （０．１８Ｈ）；  ６．０８−６．２１  （０．８２）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４８１．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４８１．４）．
【０４２３】
分子Ａ１７：分子Ａ１６のメチルエステルのけん化により得られた生成物。
１Ｎ  水酸化ナトリウム（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、分子Ａ１６（５．８ｇｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に添加した。室温において２０時間攪拌した後、この溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸溶液  ２０ｍＬを用いて０℃において酸性化した。沈殿をろ過し、水（５０ｍＬ）ですすぎ、ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮し、無色油状物を得た。
【０４２４】
収量：４．５ｇ（８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８５−０．９９  （９Ｈ）；  １．１４−１．４１  （２４Ｈ）；  １．４３−１．７２  （５Ｈ）；  １．８７−２．４７  （７Ｈ）；  ３．４８−３．５５  （０．６Ｈ）；  ３．５６−３．６２  （０．４Ｈ）；  ３．８３−３．９０  （０．４Ｈ）；  ３．９０−３．９６  （０．６Ｈ）；  ４．５２−４．５６  （０．６Ｈ）；  ４．５６−４．５９  （０．４Ｈ）；  ４．８０−４．８６  （０．４Ｈ）；  ４．８６−４．９１  （０．６Ｈ）；  ６．０５  （０．４Ｈ）；  ６．１１  （０．６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４６７．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４６７．４）．
【０４２５】
分子Ａ１８：Ｂｏｃ−エチレンジアミンと分子Ａ１７との反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１７（４．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（１．７０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、無色油状物を得た。
収量：２．０ｇ（３４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８３−０．９９  （９Ｈ）；  １．１９−１．３２  （２４Ｈ）；  １．４４  （９Ｈ）；  １．４８−２．３７  （１４Ｈ）；  ３．０９−３．９９  （４Ｈ）；  ４．２８−５．０１  （２Ｈ）；  ５．６４−６．０４  （１Ｈ）；  ６．８７−７．０６  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６０９．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６０９．５）．
【０４２６】
分子ＡＡ８
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１８（２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、分子ＡＡ８の塩酸塩としての固体を得た。
収量：１．５ｇ（９０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８３−1．００  （９Ｈ）；  １．１８−１．３２  （２４Ｈ）；  １．３７−１．７７  （５Ｈ）；  １．９３−２．４１  （６Ｈ）；  ３．０７−３．９７  （６Ｈ）；  ４．４４−４．７７  （２Ｈ）；  ７．６６−８．２１  （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５０９．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ５０９．４）．
【０４２７】
実施例ＡＡ９：分子ＡＡ９
分子Ａ１９：ラウリン酸とＬ−フェニルアラニンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、ラウリン酸（８．１０ｇ、４０．４５ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニン（７ｇ、４２．３８ｍｍｏｌ）を適用し、白色固体を得た。
収量：１２．７ｇ（９８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８６  （３Ｈ）；  １．１０−１．３０  （１６Ｈ）；  1.３６  （２Ｈ）；  ２．０２  （２Ｈ）；  ２．８２  （１Ｈ）；  ３．０５  （１Ｈ）；  ４．４２  （１Ｈ);  ７．１５−７．３０  （５Ｈ）；  ８．０５  （１Ｈ）；  １２．６１  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３４８．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３４８．５）．
【０４２８】
分子Ａ２０：分子Ａ１９とＬ−プロリンのメチルエステルの塩酸塩との反応により得られた生成物。
分子Ａ６の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１９（９．９８ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンのメチルエステル塩酸塩（５．２３ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、無色油状物を得た。
収量：５．７５ｇ（４４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．１０−１．３０  （１６Ｈ）；  １．５０−１．７５  （３Ｈ）；  １．８０−２．０２  （３Ｈ）；  ２．１７  （２Ｈ）；  ２．６５  （０．５Ｈ）；  ２．９５  （１Ｈ）；  ３．０５−３．２０  （１．５Ｈ）；  ３．５０−３．６５  （１Ｈ）；  ３．７５  （３Ｈ）；  ４．２９  （０．５Ｈ）；  ４．４６  （０．５Ｈ）；  ４．７０  （０．１Ｈ）；  ４．９５  （０．９Ｈ）；  ６．２０−６．３０  （１Ｈ）；  ７．１５−７．３０  （５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４５９．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４５９．６）．
【０４２９】
分子Ａ２１：分子Ａ２０のけん化により得られた生成物。
水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（６００．４９ｍｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を分子Ａ２０（５．７５ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（４０／４０／４０ｍＬ）の混合溶液へ０℃において添加し、そしてこの混合物を室温において２０時間攪拌した。有機溶媒を減圧下蒸散させ、この水層を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨが１になるまで酸性化した。次に、生成物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮し、無色油状物を得た。
収量：５．７ｇ（定量的）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．１０−１．３０  （１６Ｈ）；  １．５０−１．８０  （３Ｈ）；  １．６７−２．０２  （２Ｈ）；  ２．２０  （２Ｈ）；  ２．２５  （０．４Ｈ）；  ２．６０  （０．６Ｈ）；  ２．８５−３．１０  （２．６Ｈ）；  ３．５５−３．６５  （１．４Ｈ）；  ４．３５  （０．６Ｈ）；  ４．５５  （０．４Ｈ）；  ４．９４  （１Ｈ）；  ６．２８  （０．４Ｈ）；  ６．３８  （０．６Ｈ）；  ７．２０−７．３０  （５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４４５．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４４５．６）．
【０４３０】
分子Ａ２２：Ｂｏｃ−メチレンジアミンと分子Ａ２１との反応により得られた生成物。
分子Ａ６の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２１（５．６７ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（２．２５ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（ジクロロメタン、メタノール、）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、無色油状物を得た。
収量：５．７ｇ（７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．２５  （１６Ｈ）；  １．４３  （９Ｈ）；  １．５８  （２．６Ｈ）；  １．７５−１．９５  （１．４Ｈ）；  ２．１５−２．３０  （３Ｈ）；  ２．６４  （０．５Ｈ）；  ２．９５−３．１０  （２．５Ｈ）；  ３．２０−３．４０  （４Ｈ）；  ３．４５  （０．５Ｈ）；  ３．５５  （０．２Ｈ）；  ３．６６  （１Ｈ）；  ４．４４  （１Ｈ）；  ４．５０  （０．２Ｈ）；  ４．６０  （０．６Ｈ）；  ４．９９  （０．７Ｈ）；  ５．５４  （０．５Ｈ）；  ５．９５  （０．２Ｈ）；  ６．１７  （１Ｈ）；  ６．６０  （０．５Ｈ）；  ７．０７  （０．５Ｈ）；  ７．２０−７．４０  （５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５８７．４；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ５８７．８）．
【０４３１】
分子ＡＡ９
分子ＡＡ２の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ａ２２（５．６６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を適用し、反応媒体を減圧下の濃縮後得られた残渣をメタノールに溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、分子ＡＡ９の塩酸塩の形態の白色発泡物質を得た。
収量：４．９ｇ（９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  １２０℃，  ｐｐｍ）：  ０．８９  （３Ｈ）；  １．２６  （１６Ｈ）；  １．４３  （２Ｈ）；  １．６８  （０．６Ｈ）；  １．７５−２．００  （３Ｈ）；  ２．０５−２．２５  （２．４Ｈ）；  ２．８２−３．０５  （５Ｈ）；  ３．３８  （２Ｈ）；  ３．５０−３．７０  （１．４Ｈ）；  ４．２５  （０．６Ｈ）；  ４．６３  （０．４Ｈ）；  ４．７７  （０．６Ｈ）；  ７．２５−７．５０  （５Ｈ）；  ７．５５−８．２０  （４Ｈ）．  
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４８７．４；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４８７．７）．
【０４３２】
実施例ＡＡ１０：分子ＡＡ１０
分子Ａ２３：ニペコチン酸とアラキドン酸のとの反応により得られた生成物。
分子Ａ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、アラキドン酸（２．３０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及びニペコチン酸（１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を適用し、水層をｐＨが１になるまで酸性化しろ過し、水、次いでジクロロメタンで洗浄した後に、白色固体を得た。
収量：１．６５ｇ（５３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．０７−１．８８  （３７Ｈ）；  ２．１０  （１Ｈ）；  ２．２８−２．４５  （２Ｈ）；  ２．５２  （１Ｈ）；  ２．９１−３．１７  （１．５Ｈ）；  ３．４２  （０．５Ｈ）；  ３．7２  （０．５Ｈ）；  ３．８４  （０．５Ｈ）；  ４．０８  （０．５Ｈ）；  ４．５６  （０．５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４２４．４；  ８４８．０；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４２４．４；  （［２Ｍ＋Ｈ］＋）：  ８４７．８）．
【０４３３】
分子Ａ２４：分子Ａ２３とＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（１．０１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．３１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を分子Ａ２３（１．６５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ、室温において連続して添加した。３０分間の攪拌の後、Ｂｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（１．３７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応媒体を室温において１８時間攪拌した。減圧下溶媒を蒸散後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しそして減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）により精製した後に、白色固体を得た。
収量１．９７ｇ（７０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．１５−２．７０  （５４Ｈ）；  ３．１０−３．４６  （６Ｈ）；  ３．４６−３．７１  （１２．６Ｈ）；  ３．９２  （０．４Ｈ）；  ４．１７  （０．６Ｈ）；  ４．４９  （０．４Ｈ）；  ４．８０−５．１６  （１Ｈ）；  ６．３５−６．７６  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７２６．８；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７２６．６）．
【０４３４】
分子ＡＡ１０
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２４（１．９７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を適用し、溶媒の蒸散、アセトン中での粉砕、ろ過しそしてアセトンを用いた洗浄、次いで５０℃において減圧下乾燥させた後に、分子ＡＡ１０の白色固体を得た。
収量：１．６６ｇ（９２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８６  （３Ｈ）；  １．０９−１．９０  （４２Ｈ）；  ２．０５−２．６８  （５Ｈ）；  ２．４５−２．６８  （１Ｈ）；  ２．７８−３．１９  （６Ｈ）；  ３．３６−３．４４  （２Ｈ）；  ３．４４−３．６０  （１０Ｈ）；  ３．６９−３．８７  （１Ｈ）；  ４．２０  （０．４Ｈ）；  ４．３５  （０．６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６２６．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６２６．５）．
【０４３５】
実施例ＡＡ１２：分子ＡＡ１２
分子Ａ２６：塩化ミリストイル及びＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
塩化ミリストイル（３２２ｇ、１．３０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６３Ｌ）溶液を、Ｌ−プロリン（３００．４０ｇ、２．６１ｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６３Ｌ）の溶液へ０℃において１時間をかけて徐々に添加した。添加が終了した後、反応媒体の温度を２時間をかけて２０℃まで戻し、そしてさらに２時間攪拌した。
この混合物を０℃に冷却し、そして３７％  ＨＣ溶液（２１５ｍＬ）を１５分かけて添加した。この反応媒体を０℃において１０分間、次いで０℃から２０℃になるまで１時間攪拌した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌ水溶液（３×４３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、木綿でろ過し、そして減圧下濃縮した。残渣をヘプタン（３１５ｍＬ）に溶解し、そしてペンタン（１．６Ｌ）を機械攪拌の下で添加した。焼結フィルターを通してろ過しそして減圧下で乾燥させ、白色固体を得た。
収量４１０．６ｇ（９７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．２８  （２０Ｈ）；  １．７０  （２Ｈ）；  １．９０−２．１０  （３Ｈ）；  ２．３６  （２Ｈ）；  ２．５１  （１Ｈ）；  ３．４７  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．６１  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３２６．４；  ６５１．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３２６．３；  （［２Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６５１．６）．
【０４３６】
分子Ａ２７：分子Ａ２６とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
ＨＯＢｔ（１．８３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−エチレンジアミン（１．６２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、分子Ａ２６（３．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のメチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に室温において添加し、そしてこの媒体を０℃に冷却した。ＥＤＣ（２．２９ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃から室温の間で１７時間攪拌した。次に、この反応媒体を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しそして減圧下濃縮した。メタノール中で再結晶化させた後、白色固体を得た。
収量：２．３４ｇ（４９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．１６−１．３８  （２０Ｈ）；  １．４４  （９Ｈ）；  １．５６−１．７１ （２Ｈ）；  １．７８−２．４５  （６Ｈ）；  ３．１１−３．７２  （６Ｈ）； ４．３０  （０．１Ｈ）；  ４．５１  （０．９Ｈ）；  ４．８７  （０．１Ｈ）；  ５．０４  （０．９Ｈ）；  ６．８７  （０．１Ｈ）；  ７．２３  （０．９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４６８．０；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ４６８．４）．
【０４３７】
分子ＡＡ１２
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２７（２．３４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を適用し、溶媒を蒸散後ジイソプロピルエーテル中で粉砕し、分子ＡＡ１２の白色固体を得た。
収量：１．５ｇ（７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４，  ｐｐｍ）：０．９０  （３Ｈ）；  １．２１−１．４３  （２０Ｈ）；  １．５４−１．６６  （２Ｈ）；  １．８５−２．２８  （４Ｈ）；  ２．３９  （２Ｈ）；  3．００−３．１７  （２Ｈ）；  ３．３０−３．４０  （１Ｈ）；  ３．４３−３．７１  （３Ｈ）；  ４．２９  （０．９４Ｈ）；  ４．４８  （０．０６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３６８．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３６８．３）．
【０４３８】
実施例ＡＡ１４：分子ＡＡ１４
樹脂ＡＡ１４−１：  ４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンと樹脂２−Ｃｌ−塩化トリチルとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（８．６４ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）を、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（１０．８７ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温において添加した。この溶液を、固相担体上にペプチド合成用に適合した反応器中の、予めジクロロメタンで洗浄した樹脂２−Ｃｌ−塩化トリチル（１００−２００メッシュ、１％  ＤＶＢ，１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）へ注いだ。室温において２時間攪拌した後、ＨＰＬＣグレードのメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温において１５分間攪拌した。この樹脂をろ過し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）、イソプロパノール（１×５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。
【０４３９】
樹脂ＡＡ１４−２：樹脂ＡＡ１４−１とＦｍｏｃ−グリシンとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（５．１８ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）をＦｍｏｃ−グリシン（４．４２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，５．６６ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ジクロロメタンの１：１混合溶液（６０ｍＬ）の懸濁液へ添加した。溶解が完了した後、得られた溶液を樹脂ＡＡ１４−１へ注いだ。室温において２時間攪拌した後、樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で続けて洗浄した。
【０４４０】
樹脂ＡＡ１４−３：樹脂ＡＡ１４−２とＤＭＦ／ピペリジン８０：２０との反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−２を、ＤＭＦ／ピペリジン８０：２０の混合物（５０ｍＬ）で処理した。室温において３０分間攪拌した後、この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×５０ｍＬ）、イソプロパノール（１×５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で続けて洗浄した。
【０４４１】
樹脂ＡＡ１４−４：樹脂ＡＡ１４−３とＦｍｏｃ−プロリンとの反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−２の製造に用いられた方法と同様の方法により、樹脂ＡＡ１４−３及びＦｍｏｃ−プロリン（５．０２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を適用し、樹脂ＡＡ１４−４を得た。
【０４４２】
樹脂ＡＡ１４−５：樹脂ＡＡ１４−４とＤＭＦ／ピペリジン８０：２０の混合物との反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−３の製造に用いられた方法と同様の方法により、樹脂ＡＡ１４−４及びＤＭＦ／ピペリジン８０：２０の混合溶液（５０ｍＬ）を適用し、樹脂ＡＡ１４−５を得た。
【０４４３】
樹脂ＡＡ１４−６：樹脂ＡＡ１４−５とパルミチン酸との反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−４の製造に用いられた方法と同様の方法により、樹脂ＡＡ１４−５及びパルミチン酸（３．８２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を適用し、樹脂ＡＡ１４−６を得た。
【０４４４】
分子ＡＡ１４
樹脂ＡＡ１４−６をＴＦＡ／ジクロロメタン  １：１の混合物（５０ｍＬ）を用いて処理した。室温において３０分間攪拌した後、この樹脂をろ過し、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下蒸散させた。次に、共蒸着をジクロロメタン（５０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を用いて残渣上に行った。この残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層をろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をシリカゲル（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）を用いたクロマトグラフィーによりろ過した。
収量：１．６５ｇ（７ステップ全体で５４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．１８−２．３９  （３８Ｈ）；  ２．７９  （２Ｈ）；  ３．２３−３．４４  （２Ｈ）；  ３．４７−３．６９  （１４Ｈ）；  ３．７６  （０．９２Ｈ）；  ３．８２  （０．０８Ｈ）；  ３．９８  （０．０８Ｈ）；  ４．０３  （０．９２Ｈ）；  ４．３４  （０．０８Ｈ）；  ４．３９  （０．９２Ｈ）；  ７．００−７．４０  （２Ｈ）．  
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６１３．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６１３．５）．
ＡＢ：コポリアミノ酸の合成
【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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表１ｂ
【０４４５】
パートＡＢ：コポリアミノ酸の合成
実施例ＡＢ１：コポリアミノ酸ＡＢ１−分子ＡＡ１で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２９００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１−１：
ヘキシルアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩  Ｎ−カルボキシ無水物の重合から生じる３８６１ｇ／ｍｏｌの相対数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸
【０４４６】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩  Ｎ−カルボキシ無水物（８９．９ｇ、３４１ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下で３０分置き、その後、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）を導入した。次いで、この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、４℃に冷却し、その後、ヘキシルアミン（２．０５ｍＬ； １５．５ｍｍｏｌ）を急速に導入する。混合物を４℃から室温の間で２日間攪拌する。そして反応混合物を６５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、攪拌しながらジイソプロピルエーテル（３Ｌ）を滴下添加した。白色沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、そして、３０℃において減圧下乾燥させ、ポリ（ガンマ−ベンジル−Ｌグルタミン酸）酸（ＰＢＬＧ）を得る。
【０４４７】
４℃のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３４０ｍＬ）、３３％臭化水素酸溶液（ＨＢｒ）の酢酸（２４０ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）をＰＢＬＧ（７４．８ｇ）の溶液に滴下する。混合物を室温で２時間撹拌し、次にジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物に撹拌しながら滴下した（４Ｌ）。２時間撹拌した後、不均一混合物を一晩放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（３４０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（３４０ｍＬ）で洗浄する。
【０４４８】
その後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整することによって、得られた固体を水（１．５Ｌ）に溶解する。溶解後、水を添加することによって理論濃度を理論上２０ｇ／Ｌに調整して最終容量２．１Ｌを得る。
【０４４９】
溶液を、０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、次に０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対して限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。コポリアミノ酸の溶液を、最終容量１．８Ｌが得られるまで濃縮する。
【０４５０】
次いで、ｐＨが２になるまで３７％塩酸溶液を添加することにより水溶液を酸性化する。４時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水（２×３４０ｍＬ）で洗浄し、次いで３０℃で真空乾燥して、ポリオキシエチレン標準（ＰＥＧ）に対して３８６１ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸を得た。 
【０４５１】
コポリアミノ酸ＡＢ１
コポリアミノ酸ＡＢ − １（１０．０ｇ）を３０℃〜４０℃でＤＭＦ（７００ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却する。塩酸塩形態の分子ＡＡ１（１．６４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３ｍＬ）に懸濁し、次いでトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶解が完了するまで混合物を撹拌しながらわずかに加熱する。０℃のコポリアミノ酸の溶液に、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（ＥＣＦ、８．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分後、分子ＡＡ１を含む溶液を加え、そして混合物を３０℃で２時間維持する。反応混合物を、１５重量％の塩化ナトリウム及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含有する５．５Ｌの水に滴下し、次いで一晩放置する。沈殿物を濾過により集め、そして真空下で約３０分間乾燥する。得られた白色固体を水（５００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えることによってｐＨを７に調整する。０．４５μｍのフィルターを通して濾過した後、得られた透明な溶液を０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対する限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。排出後、溶液を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、そして２〜８℃で貯蔵する。
乾燥抽出物：２４．９  ｍｇ／ｇ
２３の平均重合度（ＤＰ）は、グラフトされた疎水性物質に由来するシグナルの積分値を、主鎖由来のシグナルの積分値と比較することによって、Ｄ２Ｏ中の１Ｈ ＮＭＲによって推定される。
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ ＝ ０．０５
コポリアミノ酸ＡＢ１の計算された平均分子量は、基Ｒ１及びＲ２、アスパラギン酸及び／又はグルタミン酸残基（アミド結合を含む）、疎水性基、ＤＳ及びＤＰの分子量に基づいて計算される。
コポリアミノ酸ＡＢ１の計算平均分子量は３９４５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（較正用ＰＥＧ）：Ｍｎ ＝ ２９００ｇ／ｍｏｌ
【０４５２】
実施例ＡＢ２：コポリアミノ酸ＡＢ２  −分子ＡＡ１で修飾され、そして３７００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ１の塩酸塩（１．６４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得られた５２００ｇ／ｍｏｌ（１０．０ｇ）の相対数平均分子量Ｍｎを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用して、分子ＡＡ１で修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸塩を得た。
乾燥抽出物：１４．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３５
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸ＡＢ２の平均分子量の計算値は５９７２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌ
【０４５３】
実施例ＡＢ３：コポリアミノ酸ＡＢ３  −分子ＡＡ１で修飾され、そして４９００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ１の塩酸塩（３．３０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得られた５２００ｇ／ｍｏｌ（１０．０ｇ）の相対数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用して、分子ＡＡ１で修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸塩を得た。
乾燥抽出物：２３．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３５
コポリアミノ酸ＡＢ３の平均分子量の計算値は６５９４ｇ／ｍｏｌである。
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．１０
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ
【０４５４】
実施例ＡＢ４：コポリアミノ酸ＡＢ４  −分子ＡＡ２で修飾され、そして１８００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ２の塩酸塩（１．０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法であるが、刊行物Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，２６〜３４（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ Ｇ．等）に記載されたプロトコルに従ってヨウ化トリメチルシランを用いてベンジルエステルを脱保護する工程を有する方法により得られた５６００ｇ／ｍｏｌ（６．３ｇ）の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用して、分子ＡＡ２によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸塩を得た。
乾燥抽出物：２１．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３５
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０５２
コポリアミノ酸ＡＢ４の平均分子量の計算値は６０２２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１８００ｇ／ｍｏｌ
【０４５５】
実施例ＡＢ５：コポリアミノ酸ＡＢ５  −分子ＡＡ６で修飾され、そして２６００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ６の塩酸塩（２．０６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法で得られたポリ−Ｌ−グルタミン酸（９．８ｇ）に適用して、分子ＡＡ６によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸塩を得た。
乾燥抽出物：２０．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２３
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸ＡＢ５の平均分子量の計算値は４０７９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２６００ｇ／ｍｏｌ
【０４５６】
実施例ＡＢ６：コポリアミノ酸ＡＢ６−分子ＡＡ７で修飾され、かつ４０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得られた平均重量Ｍｎ ＝ ３５００ｇ／ｍｏｌ及び重合度２２（１０．０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸を、３０℃〜４０℃でＤＭＦ（４２０ｍＬ）に溶解し、次いで、この温度に維持する。並行して、分子ＡＡ７の塩酸塩（１．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁させ、次いでトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶解が完了するまで撹拌しながらわずかに加熱する。ＤＭＦ中のコポリアミノ酸の溶液に、ＮＭＭ（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＡＡ７の溶液、次いで２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（ＨＯＰＯ、０．８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を順次添加する。次いで反応混合物を０℃まで冷却した後、ＥＤＣ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、媒体の温度を２時間かけて室温に上昇させる。反応媒体を０．２ｍｍの織物フィルターを通して濾過し、そして撹拌しながら１５重量％のＮａＣｌ及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含有する３．５Ｌの水に滴下する。添加の終わりに、３７％ＨＣｌ溶液でｐＨを２に再調整し、そして懸濁液を一晩放置する。沈殿物を濾過により集め、次いで１００ｍＬの水ですすぐ。得られた白色固体を、攪拌しながらｐＨが７になるまで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することによって５００ｍＬの水に溶解させ、次いで溶液を０．４５μｍのフィルターを通して濾過する。得られた透明な溶液を、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対する限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。溶液を０．２μｍのフィルターを通して濾過し、そして２〜８℃で貯蔵する。
乾燥抽出物：２１．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２０
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０２５
コポリアミノ酸ＡＢ６の平均分子量の計算値は３３６９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４０００ｇ／ｍｏｌ
【０４５７】
実施例ＡＢ７：コポリアミノ酸ＡＢ７  - その一方の末端がアセチル基でキャップされており、分子ＡＡ７で修飾され、３３００ｇ ／    ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ７−１：ヘキシルアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩  Ｎ−カルボキシ無水物の重合から生じ、その一方の末端がアセチル基でキャップされた、相対数平均分子量（Ｍｎ）３６００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸及びＤＰ２１
【０４５８】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＮＣＡ、１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を、予めオーブンで乾燥させた丸底フラスコ中で３０分間真空下に置き、次に無水ＤＭＦ（２２５ｍＬ）を導入する。次いで、溶解が完了するまで混合物をアルゴン下で撹拌し、４℃まで冷却し、次いでヘキシルアミン（１．７８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を急速に導入する。混合物を４℃と室温との間の温度で２日間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）中で沈殿させる。沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２２５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで乾燥させて白色固体を得て、これを４５０ｍＬのＴＨＦに溶解させる。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を順次添加する。室温で一晩撹拌した後、溶液を撹拌しながらジイソプロピルエーテル（３Ｌ）にゆっくり注ぐ。１時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで３０℃で真空乾燥して、アセチル基によって、その末端の一方がキャップされたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）酸を得る。
【０４５９】
酢酸（２３５ｍＬ）中の３３％臭化水素酸溶液（ＨＢｒ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３３５ｍＬ）中の上記コポリアミノ酸（７２ｇ）の溶液に４℃で滴加する。混合物を室温で３時間３０分撹拌し、次にジイソプロピルエーテル及び水の１：１（ｖ／ｖ）混合物に撹拌しながら滴下して注いだ（４Ｌ）。２時間撹拌した後、不均一混合物を一晩放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル及び水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（３４０ｍＬ）で洗浄し、次に水（３４０ｍＬ）で洗浄する。
【０４６０】
次に、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調整することにより、得られた固体を水（１．５Ｌ）に溶解する。溶解後、混合物を水の添加により希釈して最終容量２．１Ｌを得る。溶液を０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、次に０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対して限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸の溶液を、１．８Ｌの最終容量が得られるまで濃縮する。
【０４６１】
次いで、ｐＨが２になるまで３７％塩酸溶液を添加することにより水溶液を酸性化する。４時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水（３３０ｍＬ）で洗浄し、次いで３０℃で真空乾燥し、ポリオキシエチレン標準（ＰＥＧ）に対する３６００ｇ／ｍの数平均分子量（Ｍｎ）及び平均重合度２１を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
【０４６２】
コポリアミノ酸ＡＢ７：コポリアミノ酸ＡＢ６の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ７の塩酸塩（１．４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＡＢ７−１（１０．０ｇ）に適用し、分子ＡＡ７によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
乾燥抽出物：２４．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２１
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０３
コポリアミノ酸ＡＢ７の平均分子量の計算値は３６７７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
【０４６３】
実施例ＡＢ８：コポリアミノ酸ＡＢ８  −分子ＡＡ７によって修飾され、３６００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ８−１：３８００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）及び２４の重合度を有し、アンモニアにより開始されたγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合に由来するポリ−Ｌ−グルタミン酸
【０４６４】
フランス国特許公開ＦＲ − Ａ − ２ ８０１ ２２６に記載されている方法と同様の方法により、γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（２５．０ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の０．５Ｎアンモニア溶液（１２．１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）に適用し、ポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
【０４６５】
コポリアミノ酸ＡＢ８：
コポリアミノ酸ＡＢ６の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ７の塩酸塩（２．１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＡＢ８−１（１４．３ｇ）に適用し、分子ＡＡ７によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
乾燥抽出物：２５．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２４
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０３
コポリアミノ酸ＡＢ８の平均分子量の計算値は４０９９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ
【０４６６】
実施例ＡＢ９：コポリアミノ酸ＡＢ９  −分子ＡＡ３によって修飾され、かつ３２００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ３の塩酸塩、及びコポリアミノ酸ＡＢ１−１の調製のために使用した方法と同様の方法で得たポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＡＡ３によって修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１４．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３０
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．１２
コポリアミノ酸ＡＢ９の平均分子量の計算値は６１９２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ
【０４６７】
実施例ＡＢ１０：コポリアミノ酸ＡＢ１０  −分子ＡＡ４によって修飾され、２６００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ７の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ４の塩酸塩、及びコポリアミノ酸ＡＢ１−１の調整に使用した方法と同様の方法で得たポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＡＡ４によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
乾燥抽出物：１８．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２５
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０８
コポリアミノ酸ＡＢ１０の平均分子量の計算値は４８７０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２６００ｇ／ｍｏｌ
【０４６８】
実施例ＡＢ１１：コポリアミノ酸ＡＢ１１  −分子ＡＡ５によって修飾され、２７００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ６の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ５の塩酸塩及び、コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法で得たポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＡＡ５によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
乾燥抽出物：２０．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２３
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸ＡＢ１０の平均分子量の計算値は４０７２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２７００ｇ／ｍｏｌ
【０４６９】
実施例ＡＢ１２：コポリアミノ酸ＡＢ１２ −分子ＡＡ８によって修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ８の塩酸塩及び、コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法で得たポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＡＡ８によって修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１９．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２６
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＡＢ１２の平均分子量の計算値は４４７７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ
【０４７０】
実施例ＡＢ１３：コポリアミノ酸ＡＢ１３  −分子ＡＡ９によって修飾され、３３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ６の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ９の塩酸塩及び、ヘキシルアミンの代わりにイソアミルアミンを開始剤として使用してコポリアミノ酸ＡＢ１−１を製造した方法と同様の方法で得たポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＡＡ９によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
乾燥抽出物：２２．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３５
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．１２
コポリアミノ酸ＡＢ１３の平均分子量の計算値は７２２６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
【０４７１】
実施例ＡＢ２１：コポリアミノ酸ＡＢ２１  −分子ＡＡ７により修飾され、３４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ６の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ７の塩酸塩（２．４４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＡＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得たポリ−Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ）に適用し、分子ＡＡ７により修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
乾燥抽出物：２２．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２２
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．５６
コポリアミノ酸ＡＢ２１の平均分子量の計算値は４０９０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ
【０４７２】
実施例ＡＢ２４：コポリアミノ酸ＡＢ２４  −その末端の一方がアセチル基でキャップされ、分子ＡＡ１で修飾されており、かつ、３９００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ６の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ１の塩酸塩（１．３３０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＡＢ７−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た５４００ｇ ／モル（４．０ｇ）の相対Ｍｎを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、その末端の一方がアセチル基でキャップされ、分子ＡＡ１によって修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１８．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３８
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０８９
コポリアミノ酸ＡＢ２４の平均分子量の計算値は７０８８ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３９００ｇ／ｍｏｌ
【０４７３】
実施例ＡＢ２５：コポリアミノ酸ＡＢ２５  −その末端の一方がアセチル基でキャップされ、分子ＡＡ１２で修飾されており、３７００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ７−１の製造に使用した方法と同様の方法により得られた、５４００ｇ／ｍｏｌの相対平均重量Ｍｎ及び３８（１０．０ｇ）の重合度を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸を、３０℃でＤＭＦ（４２０ｍＬ）に溶解し、この温度で維持する。並行して、分子ＡＡ１２の塩酸塩（４．５６ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）に溶解し、かつ、トリエチルアミン（１．１４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＭＦ中のコポリアミノ酸の溶液に、ＮＭＭ（７．６ｇ、７５．２６ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＰＯ（２．５１ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）を連続して添加する。次に反応媒体を０℃まで冷却し、次にＥＤＣ（４．３３ｇ、２２．５８mmol）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、次に分子ＡＡ１２の溶液を加える。反応媒体を０℃から室温の間の温度で２時間撹拌する。反応媒体を０．２ｍｍの織物フィルターを通して濾過し、そして撹拌しながら１５重量％のＮａＣｌ及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含有する３．９５Ｌの水に滴下する。添加の終わりに、３７％ＨＣｌ溶液でｐＨを２に再調整し、そして懸濁液を一晩放置する。沈殿物を濾過により集め、次に撹拌しながらｐＨが７になるまで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することにより７８０ｍＬの水に溶解させる。０．４５μｍのフィルターを通して濾過した後、溶液を水の添加により希釈して９００ｍＬの容量とし、次いでアセトン（４８５ｍＬ）を添加して３０重量％のアセトンを含有する溶液を得る。この溶液を、活性炭フィルター（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）を通して濾過し、次いでアセトンを蒸留する（４０℃、１００ミリバール）。０．４５  μｍフィルターで濾過した後、生成物を、０．９％ＮａＣｌ水溶液、炭酸緩衝液（１５０ｍＭ）、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リン酸緩衝液（１５０ｍＭ）、０．９％ＮａＣｌ水溶液、次いで水に対する限外濾過により、透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。溶液を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、そして２〜８℃で貯蔵する。
乾燥抽出物：１９．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３８
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．１６
コポリアミノ酸ＡＢ２５の平均分子量の計算値は７８７７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌ
【０４７４】
実施例ＡＢ２８：コポリアミノ酸ＡＢ２８  −その末端の一方がアセチル基でキャップされ、分子ＡＡ１４によって修飾され、かつ、４７００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ６の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＡＡ１４（１．５１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＡＢ７−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た５４００ｇ／ｍｏｌの相対Ｍｎを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、０．９％ＮａＣｌ水溶液、炭酸緩衝液（１５０ｍＭ）、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リン酸緩衝液（１５０ｍＭ）、０．９％ＮａＣｌ水溶液、次いで水に対する限外濾過により、透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製した後、分子ＡＡ１４により修飾され、アセチル基によりその一端をキャップされたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。次いでコポリアミノ酸の溶液を、理論値で約２０ｇ／Ｌに濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、そして４℃で貯蔵する。
乾燥抽出物：６．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３８
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．１
コポリアミノ酸ＡＢ２８の平均分子量の計算値は８０６２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４７００ｇ／ｍｏｌ
【０４７５】
パートＢ：
ＢＢ：疎水性分子（ｐ＝２）の合成
当該基は、コポリアミノ酸へグラフト化する前の対応する疎水性基により下記表に示される。
【表３４】
2019521107.tif 000110
【表３５】
2019521107.tif 000111
【表３６】
2019521107.tif 000112
表１ｄ：本発明により合成された疎水性分子のリスト
【０４７６】
パートＢＡ：疎水性分子（ｐ＝２）の合成。
実施例ＢＡ１：分子ＢＡ１
分子Ｂ１：デカン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１６．２９ｇ、７８．９６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＮＨＳ）（９．０９ｇ、７８．９６ｍｍｏｌ）を、デカン酸（１４．２８ｇ、８２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液へ、０℃において連続して添加した。室温において６０時間攪拌した後、混合物を０℃へ２０分間冷却し、焼成フィルターを通してろ過した。Ｌ−プロリン（１０ｇ、８６．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６８．８ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を、このろ液に添加した。室温において２４時間攪拌した後、この媒体を水（３００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが〜１になるまで酸性化し、そしてジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をシリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１４．６ｇ（６９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８７  （３Ｈ）；  １．２６  （１２Ｈ）；  １．６５  （２Ｈ）；  ２．０２  （３Ｈ）；  ２．３４  （２Ｈ）；  ２．４１  （１Ｈ）；  ３．４８  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．５８  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２７０．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ２７０．４）
【０４７７】
分子Ｂ２：分子Ｂ１とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１（１４．５７ｇ、５４．０７ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（４．１５ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）を適用し、黄色油状物を得た。
収量：１６．４ｇ（９３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （６Ｈ）；  １．２６  （２４Ｈ）；  １．３５−１．６５  （８Ｈ）；  １．８５−２．３５  （１２Ｈ）；  ２．５３  （０．２Ｈ）；  ２．９０  （０．８Ｈ）；  ３．４５−３．７５  （５Ｈ）；  ４．５０−４．７０  （３Ｈ）；  ７．８２  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６４９．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６４９．９）．
【０４７８】
分子Ｂ３：分子Ｂ２とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（８．８０ｍＬ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、８．５２ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）を、室温において分子Ｂ２（１６．４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液へ添加した。３０分間攪拌した後、Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４．４５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温において２時間攪拌した後、溶媒を減圧下蒸散させ、そしてその残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。この有機層を、水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）を用いたクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を得た。
収量：１２．８ｇ（６４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８７  （６Ｈ）；  １．２５−１．６０  （４２Ｈ）；  １．８０−２．０５  （４Ｈ）；  ２．１５−２．４５  （９Ｈ）；  ３．１０−３．７５  （１０Ｈ）；  ４．３０  （１Ｈ）；  ４．５０  （２Ｈ）；  ５．５０  （０．６Ｈ）；  ５．８９  （０．２Ｈ）；  ６．１５  （０．２Ｈ）；  ７．０３  （１Ｈ）；  ７．４７  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７９１．８；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７９２．１）．
【０４７９】
分子ＢＡ１
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（２０．２ｍＬ）溶液を、分子Ｂ３（１２．７８ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液へ５℃において添加した。５℃において２０時間攪拌した後、反応媒体を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール中に溶解し、減圧下蒸散し、この操作を４回繰り返し、分子ＢＡ１の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：１１．４ｇ（９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．２５−１．５０  （３３Ｈ）； 1.5７  （１Ｈ）；  １．７０−２．４０  （１２Ｈ）；  ２．８２  （２Ｈ）；  ３．００  （２Ｈ）；  ３．２５−３．７０  （６Ｈ）；  ４．０５−４．５０  （３Ｈ）；  ７．７５−８．４５  （６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６９１．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６９２．０）．
【０４８０】
実施例ＢＡ２：分子ＢＡ２
分子Ｂ４：ラウリン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、ラウリン酸（３１．８３ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２０ｇ、１７３．７ｍｍｏｌ）を適用し、黄色油状物を得た。
収量：３４．３ｇ（７３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８７  （３Ｈ）；  １．２６  （１６Ｈ）；  １．７０  （２Ｈ）；  １．９０−２．１０  （３Ｈ）；  ２．３５  （２Ｈ）；  ２．４９  （１Ｈ）；  ３．４８  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．６０  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２９８．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ２９８．４）．
【０４８１】
分子Ｂ５：分子Ｂ４とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ４（３３．７２ｇ、１１３．３６ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（８．７０ｇ、５９．５１ｍｍｏｌ）を適用し、白色固体を得た。
収量：２６．２ｇ（６６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （６Ｈ）；  １．２６  （３２Ｈ）；  １．３５−１．６５  （８Ｈ）；  １．８５−２．３５  （１５Ｈ）；  ２．８７  （１Ｈ）；  ３．４０−３．７５  （５Ｈ）；  ４．５０−４．７５  （３Ｈ）；  ７．８７  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７０５．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７０６．０）．
【０４８２】
分子Ｂ６：Ｂｏｃ−エチレンジアミンと分子Ｂ５との反応により得られた生成物。
分子Ｂ３の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ５（２５．７４ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（６．４３ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ）を適用し、無色油状物を得た。
収量：３０．９ｇ（定量的）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （６Ｈ）；  １．３５−１．６５  （５０Ｈ）；  １．８５−２．３５  （１３Ｈ）；  ３．０５−３．７５  （１０Ｈ）；  ４．２５−４．６５  （３Ｈ）；  ５．５０  （０．４Ｈ）；  ５．８８  （０．２Ｈ）；  ６．１６  （０．２Ｈ）；  ７．０８  （１Ｈ）；  ７．２６  （１Ｈ）；  ７．４９  （０．２Ｈ)
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ８４７．８；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ８４８．２）．
【０４８３】
分子ＢＡ２
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ｂ６（３０．９ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をメタノール中に溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、減圧下で乾燥後に、分子ＢＡ２の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：２７．６５ｇ（９７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．１０−２．４０  （５４Ｈ）；  ２．７５−３．１５  （４Ｈ）；  ３．２５−３．６０  （６Ｈ）；  ４．０５−４．５０  （３Ｈ）；  ７．５０−８．５０  （６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７４７．６；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７４８．１）．
【０４８４】
実施例ＢＡ３：分子ＢＡ３
分子Ｂ７：ミリスチン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、ミリスチン酸（１８．９３ｇ、８２．９１ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１０ｇ、８６．８６ｍｍｏｌ）を適用し、帯黄色油状物を得た。
収量：２０ｇ（７８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．２８  （２０Ｈ）；  １．７０  （２Ｈ）；  １．９０−２．１０  （３Ｈ）；  ２．３６  （２Ｈ）；  ２．５１  （１Ｈ）；  ３．４７  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．６１  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３２６．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３２６．６）．
【０４８５】
分子Ｂ８：分子Ｂ７とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ７（２０．０２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（４．７２ｇ、３２．２９ｍｍｏｌ）を適用し、白色固体を得た。
収量：１２．３ｇ（５３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．２６  （４０Ｈ）；  １．３５−１．５０  （６Ｈ）；  １．５０−２．１０  （１０Ｈ）；  ２．１０−２．２５  （４Ｈ）；  ３．０１  （２Ｈ）；  ３．３１−３．５５  （４Ｈ）；  ４．１０−４．４０  （３Ｈ）；  ７．６８  （０．６Ｈ）；  ７．９７  （１Ｈ）；  ８．２７  （０．４Ｈ）；  １２．５０  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７６１．８；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７６２．１）．
【０４８６】
分子Ｂ９：Ｂｏｃ−エチレンジアミンと分子Ｂ８との反応により得られた生成物。
分子Ｂ３の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ８（１２ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（３．０３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、無色油状物を得た。
収量：１２．５ｇ（８８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．２０−１．５５  （５５Ｈ）；  １．５０−２．２５  （１４Ｈ）；  ２．９５−３．１０  （６Ｈ）；  ３．３１−３．５５  （４Ｈ）；  ４．１０−４．４０  （３Ｈ）；  ６．７４  （１Ｈ）；  ７．６０−８．２５  （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ９０４．１；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ９０４．３）．
【０４８７】
分子ＢＡ３
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＢＡ９（１２．５ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をメタノール中に溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、減圧下で乾燥後に分子ＢＡ３の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：９．２ｇ（７９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：０．８５  （６Ｈ）；  １．１０−１．６５  （４８Ｈ）；  １．７０−２．３５  （１２Ｈ）；  ２．８５  （２Ｈ）；  ３．０１  （２Ｈ)；  ３．２５−３．６５  （６Ｈ）；  ４．１０−４．５０  （３Ｈ）；  ７．７０−８．４０  （６Ｈ).
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ８０３．９；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ８０４．２）．
【０４８８】
実施例ＢＡ４：分子ＢＡ４
分子Ｂ１０：分子Ｂ８とＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ３の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ８（２９．８０ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカン（１５．０５ｇ、４６．９６ｍｍｏｌ）を適用し、粘性の無色油状物を得た。
収量：２５．３ｇ（６１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ    （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．２５−２．３５  （７５Ｈ）；  ２．８５−３．２０  （６Ｈ）；  ３．２５−３．６５  （１６Ｈ）；  ４．１０−４．４５  （３Ｈ）；  ６．３８  （０．１Ｈ）；  ６．７２  （０．９Ｈ）；  ７．５０−８．２５  （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  １０６４．２；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  １０６４．５）.
【０４８９】
分子ＢＡ４
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子ＢＡ１０（２５．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をメタノール中に溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、減圧下で乾燥後に分子ＢＡ４の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：２０．０２ｇ（８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：０．８５  （６Ｈ）；  １．１５−２．３５  （６６Ｈ）；  ２．８０−３．２０  （６Ｈ）；  ３．３０−３．６５  （１６Ｈ）；  ４．１０−４．４５  （３Ｈ）；  ７．５５−８．６０  （６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ９６４．９；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ９６４．６）．
【０４９０】
実施例ＢＡ５：分子ＢＡ５
分子Ｂ１１：塩化パルミトイルとＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２６の製造に用いられた方法と同様の方法により、塩化パルミトイル（１５．３９ｇ、５５．９９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１２．８９ｇ、１１１．９８ｍｍｏｌ）を適用し、分子Ｂ１１の白色固体を得た。
収量：１９．１０ｇ（９６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （３Ｈ）；  １．１９−１．４５  （２４Ｈ）；  １．５８−１．７４  （２Ｈ）；  １．８８−２．１４  （３Ｈ）；  ２．１５−２．５４  （３Ｈ）；  ３．４７  （１Ｈ）；  ３．５８  （１Ｈ）；  ４．４１  （０．１Ｈ）；  ４．６１  （０．９Ｈ）  ６．６０−８．６０  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３５４．４；  ７０７．８；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３５４．３；  （［２Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７０７．６）．
【０４９１】
分子Ｂ１２：分子Ｂ１１とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１１（１９．１０ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（４．１５ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下反応媒体を濃縮した後に、油状の残渣を得た。この残渣を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄し、そして水層を、６Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加することによりｐＨが１になるまで酸性化した。この生成物を、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過し、そして減圧下濃縮し、１１．２ｇの黄色の油状残渣を得た。同時に、先の酢酸エチルの有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しそして濃縮して１０．２ｇの黄色残渣を得た。これらの残渣の夫々をアセトン中で再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１１．８３ｇ（５４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８７  （６Ｈ）；  １．０６−２．４４  （７０Ｈ）；  ２．７８−２．９６  （１Ｈ）；  ３．３５−３．７５  （５Ｈ）；  ４．２８−４．４３  （０．１Ｈ）；  ４．４３−４．５２  （０．２Ｈ）；  ４．５２−４．６１  （１．８Ｈ）；  ４．６１−４．７５  （０．９Ｈ）；  ７．７４−８．０２  （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ８１８．０；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ８１８．７）．
【０４９２】
分子Ｂ１３：分子Ｂ１２とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２７の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１２（１８．００ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液及びＢｏｃ−エチレンジアミン（４．２３ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を適用し、アセトニトリル中で２回再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１７．５ｇ（８３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．１５−２．２９  （７９Ｈ)；  ２．９２−３．１２  （６Ｈ）；  ３．３０−３．５９  （４Ｈ）；  ４．０６−４．１３  （０．６5Ｈ)；  ４．１６−４．２９  （２Ｈ）；  ４．３８−４．４２  （０．３５Ｈ）；  ６．７１−６．７６  （１Ｈ）; ７．６０−７．６９  （１．３Ｈ）；  ７．７６−７．８１  （０．６５Ｈ）；  ７．９３−７．９７  （０．３５Ｈ）；  ８．００−８．０４  （０．３５Ｈ）；  ８．１０−８．１７  （０．３５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ９６０．４；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ９６０．８）．
【０４９３】
分子ＢＡ５
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子ＢＡ１３（２４．４ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、有機層を２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を用いて２回洗浄した。アセトニトリル（１２０ｍＬ）添加し、そしてジクロロメタンを減圧下濃縮することにより除去した。次に、この媒体を７２時間放置し、そして、ろ過後アセトニトリルですすぎ、そして減圧下で乾燥後に白色固体を得た。この操作を４回繰り返した。
収量：１４．２８ｇ（６５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．０６−２．３２  （７０Ｈ）；  ２．５３−２．６３  （２Ｈ）； ２．８９−３．６１  （１０Ｈ）；  ４．０４−４．４３  （３Ｈ）；  ７．５５−７．６２  （０．６５Ｈ)；  ７．６５−７．７２  （０．６５Ｈ）；  ７．８０  （０．６５Ｈ）；  ７．９１  （０．３５Ｈ）；  ８．０３  （０．３５Ｈ）；  ８．１４−８．２３  （０．３５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ８６０．０；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ８６０．８）．
【０４９４】
実施例ＢＡ６：分子ＢＡ６
分子Ｂ１４：分子Ａ２６と２，３−ジアミノプロピオン酸との反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２６（８０．００ｇ、２４５．７８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジアミノプロピオン酸二塩酸塩（２２．８４ｇ、１２９．０４ｍｍｏｌ）を適用し、アセトニトリル中で再結晶化した後に白色固体を得た。
収量６９ｇ（７８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ    （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：０．８６  （６Ｈ）；  １．０８−１．３８  （４０Ｈ）；  １．４０−１．５５  （４Ｈ）；  １．６８−２．３０  （１２Ｈ）；  ３．１６−３．６６  （６Ｈ）；  ４．２０−４．３９  （３Ｈ）；  ７．６７−８．３１  （２Ｈ）；  １２．７０  （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７１９．４；  ７４１．５；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７１９．６；  （［Ｍ＋Ｎａ］＋）：  ７４１．６）．
【０４９５】
分子Ｂ１５：分子Ｂ１４とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２７の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１４（３２．００ｇ、４４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液及びＢｏｃ−エチレンジアミン（８．５６ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）を用いたクロマトグラフィーにより精製した後に、無色油状物を得た。
収量：２４．５ｇ（６４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：０．８５  (６Ｈ)；  １．１６−２．４２  （６５Ｈ）；  ２．８９−３．１４  （４Ｈ）；  ３．１７−３．６６  （６Ｈ）；  ４．１１−４．４３  （３Ｈ）；  ６．７７  （１Ｈ）；  ７．３８−８．２３  （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ８６１．７；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ８６１．７）．
【０４９６】
分子ＢＡ６
分子ＢＡ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１５（２４．５０ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）を適用し、アセトニトリル中で再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１９．７ｇ（９１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （６Ｈ）；  １．１０−２．４０  （５８Ｈ）；  ２．５１−２．６２  （２Ｈ）；  ２．９０−３．１６  （２Ｈ）；  ３．１６−３．６７  （６Ｈ）；  ４．０４−４．４７  （３Ｈ）；  ７．３３−８．２７  （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７６１．５；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ７６１．６）．
【０４９７】
実施例ＢＡ７：分子ＢＡ７
分子Ｂ１６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアミノヘキサンと分子Ｂ８との反応により得られた生成物。
分子Ａ２７の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ８（１０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアミノヘキサン（３．４１ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を適用し、アセトニトリル中で再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１０．７ｇ（８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （６Ｈ）；  １．１７−２．４０  （７９Ｈ）；  ３．００−３．７１  （１０Ｈ）；  ４．２６−４．５８  （３Ｈ）；  ４．６７  （１Ｈ）；  ６．７４  （１Ｈ）；  ７．３４−７．４９  （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ９５９．９；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ９５９．８）．
【０４９８】
分子ＢＡ７
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ｂ１６（１０．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を適用し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を、０℃に冷却したこの反応媒体へ滴下した。水層をジクロロメタンで抽出し、そしてこの有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、この有機層をろ過し、減圧下濃縮し、そしてこの残渣をアセトニトリル中で再結晶化させた。
収量：５．４ｇ（５８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：０．８８  （６Ｈ）；  １．１９−２．４０  （７２Ｈ）；  ２．６７  （２Ｈ）；  ３．０３−３．７０  （８Ｈ）；  ４．２６−４．５７  （３Ｈ）；  ６．７１  （１Ｈ）；  ７．３９−７．４９  （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ８５９．８；  （計算値  （［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ８５９．７）．
ＢＢ：コポリアミノ酸の合成
式ＶＩＩ又はＶＩＩａで表される統計上コポリアミノ酸
【表３７】
2019521107.tif 000113
【表３８】
2019521107.tif 000114
【表３９】
2019521107.tif 000115
【表４０】
2019521107.tif 000116
【表４１】
2019521107.tif 000117
【表４２】
2019521107.tif 000118
【表４３】
2019521107.tif 000119
【表４４】
2019521107.tif 000120
【表４５】
2019521107.tif 000121
【表４６】
2019521107.tif 000122
【表４７】
2019521107.tif 000123
【表４８】
2019521107.tif 000124
【表４９】
2019521107.tif 000125
【０４９９】
パートＢＢ：コポリアミノ酸の合成
実施例ＢＢ１：コポリアミノ酸ＢＢ１  −分子ＢＡ２によって修飾された、２４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１−１：ヘキシルアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物の重合から生じる３８６０ｇ／ｍｏｌの相対数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸。
γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物（９０．０ｇ、３４２ｍｍｏｌ）をオーブンで予め乾燥させた丸底フラスコに真空下で３０分間入れ、次いで無水ＤＭＦ（４６５ｍＬ）を導入する。次いで、溶解が完了するまで混合物をアルゴン下で撹拌し、４℃に冷却し、次いでヘキシルアミン（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を急速に導入する。混合物を４℃から室温の間の温度で２日間撹拌する。次いで反応混合物を６５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、次いで撹拌しながら冷ジイソプロピルエーテル（６Ｌ）中に滴下して注ぐ。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ、その後、２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで３０℃で真空乾燥し、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）酸（ＰＢＬＧ）を得る。
【０５００】
酢酸（１３５ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）中の３３％臭化水素酸溶液（ＨＢｒ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３２５ｍＬ）中のＰＢＬＧ（４２．１ｇ）の溶液に４℃で滴下して添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエーテル及び水の１：１（ｖ／ｖ）混合物に撹拌しながら滴下する（１．６  Ｌ）。１時間３０分撹拌した後、不均一混合物を一晩放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル及び水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２００ｍＬ）で洗浄する。
【０５０１】
その後、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することでｐＨを７に調整することにより、得られた固体を水（１Ｌ）に溶解する。溶解後、水を添加することにより、理論濃度を理論的に２５ｇ／Ｌに調節して１．５Ｌの最終容量を得る。
【０５０２】
溶液を、０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、次に０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対する限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。
【０５０３】
次いで、ｐＨが２になるまで３７％塩酸溶液を添加することにより水溶液を酸性化する。４時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、次いで３０℃で真空乾燥して、ポリオキシエチレン標準（ＰＥＧ）に対して３８６０ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
【０５０４】
コポリアミノ酸ＢＢ１
コポリアミノ酸ＢＢ − １（１０．０ｇ）を３０〜４０℃でＤＭＦ（７００ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃に冷却する。分子ＢＡ２の塩酸塩（２．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に懸濁し、次いでトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に添加し、次いで溶解が完了するまで、混合物を撹拌しながらわずかに加熱する。 ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（ＥＣＦ、８．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、０℃でコポリアミノ酸の溶液に添加する。０℃で１０分後、分子ＢＡ２の溶液を添加し、そして媒体を３０℃で１時間維持する。反応媒体を、１５重量％の塩化ナトリウム及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含有する６Ｌの水に滴下し、次いで一晩静置する。沈殿物を濾過により回収し、ｐＨ２（１Ｌ）の塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして真空下で約１時間乾燥させる。得られた白色固体を水（６００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えることによってｐＨを７に調整する。水を加えることによって容量を７００ｍＬに調整する。０．４５μｍのフィルターを通して濾過した後、得られた透明な溶液を、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対する限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。排出後、溶液を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、そして２〜８℃で貯蔵する。
乾燥抽出物：１９．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２３
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸ＢＢ１の平均分子量の計算値は４３５０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２４００ｇ／ｍｏｌ
【０５０５】
実施例ＢＢ２：コポリアミノ酸ＢＢ２  −分子ＢＡ２によって修飾され、かつ４９００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た４１００ｇ／ｍｏｌ（５．０ｇ）の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸を、３０〜４０℃でＤＭＦ（２０５ｍＬ）に溶解し、その後、この温度に維持した。並行して、分子ＢＡ２の塩酸塩（１．４４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶解が完了するまで、混合物を攪拌しながらわずかに加熱する。ＤＭＦ中のコポリアミノ酸の溶液に、ＮＭＭ（３．７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、分子ＢＡ２の溶液、次いで２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（ＨＯＰＯ、０．３１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を順次添加する。次いで反応媒体を０℃に冷却した後、ＥＤＣ（０．５３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、媒体の温度を再び３時間、室温まで上げる。反応媒体を、撹拌しながら、１５重量％のＮａＣｌ及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含有する１．５５Ｌの水に滴下する。添加終了時に、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に再調整し、懸濁液を一晩放置する。沈殿物を濾過により回収し、次いで１００ｍＬの水ですすぐ。得られた白色固体を、攪拌しながらｐＨが７になるまで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することによって２００ｍＬの水に溶解し、次いで溶液を０．４５μｍのフィルターを通して濾過する。得られた透明な溶液を、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対する限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。得られた溶液を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、そして２〜８℃で貯蔵する。
乾燥抽出物：１６．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２１
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０４７
コポリアミノ酸ＢＢ２の平均分子量の計算値は３９３２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ
【０５０６】
実施例ＢＢ３：コポリアミノ酸ＢＢ３  −分子ＢＡ２によって修飾され、かつ６４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ３−１：Ｌ−ロイシンアミドにより開始されるγ−メチル−Ｌ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物の重合から生じる、１７５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸
メチルポリメタクリレート標準（ＰＭＭＡ）で１７５００ｇ／ｍｏｌの相対数平均重量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸は、開始剤としてＬ−ロイシンアミドを使用し、かつ、フランス国特許公開ＦＲ − Ａ − ２ ８０１ ２２６に記載されている方法に従って３７％塩酸溶液を使用することによりメチルエステルの脱保護を行うグルタミン酸のγ−メチルＮ−カルボキシ無水物の重合によって得られる。
【０５０７】
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に使用した方法と同様の方法によって、分子ＢＡ２の塩酸塩（３．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＢＢ３−１（１１ｇ）に適用し、分子ＢＡ２によって修飾されたナトリウムポリ−Ｌ−グルタメートを得る。
乾燥抽出物：２７．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：３４
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０４９
コポリアミノ酸ＢＢ３の平均分子量の計算値は６４０５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝６４００ｇ／ｍｏｌ
【０５０８】
実施例ＢＢ４：コポリアミノ酸ＢＢ４  −分子ＢＡ２によって修飾され、１０５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に使用した方法と同様の方法によって、分子ＢＡ２の塩酸塩（５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ１−１の製造のために使用した方法と同様の方法によって得た１０８００ｇ／ｍｏｌ（２１．７ｇ）の数平均分子量Ｍｎを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：６５
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＢＢ４の平均分子量の計算値は１１７２１ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１０５００ｇ／ｍｏｌ
【０５０９】
実施例ＢＢ５：コポリアミノ酸ＢＢ５ −その一方の末端がアセチル基でキャップされており、分子ＢＡ２で修飾され、３６００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ５−１：その末端の一方がアセチル基によりキャップされ、ヘキシルアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物の重合から生じる３７００ｇ ／ｍｏｌのＭｎを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸。
γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物（１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を、予めオーブンで乾燥させた丸底フラスコ中で３０分間真空下に置き、次いで無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）を導入する。次いで、溶解が完了するまで混合物をアルゴン下で撹拌し、４℃に冷却した後、ヘキシルアミン（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を急速に導入する。混合物を４℃から室温の間の温度で２日間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）中で沈殿させる。沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２２５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで乾燥させて白色固体を得、これを４５０ｍＬのＴＨＦに溶解させる。この溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３１ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を連続して添加する。室温で一晩撹拌した後、この溶液を、ジイソプロピルエーテル（３Ｌ）に３０分間かけて撹拌しながらゆっくり注ぐ。１時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで３０℃で真空乾燥して、その末端の一方がアセチル基によりキャップされたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）酸を得る。
【０５１０】
酢酸（２３５ｍＬ、１．３４ｍｏｌ）中の３３％臭化水素酸溶液（ＨＢｒ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３３５ｍＬ）中のキャップされたコポリアミノ酸（７２ｇ）の溶液に４℃で滴下して添加する。混合物を室温で３時間３０分撹拌し、次にジイソプロピルエーテル及び水の１：１（ｖ／ｖ）混合物に撹拌しながら滴下して注いだ（４Ｌ）。２時間撹拌した後、不均一混合物を一晩放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル及び水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（３４０ｍＬ）、次いで水（３４０ｍＬ）で洗浄する。次いで、得られた固体を、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することでｐＨを７に調整することによって水（１．５Ｌ）に溶解する。溶解後、水を添加することにより理論濃度を理論値の２０ｇ／Ｌに調整して最終容量２．１Ｌを得る。この溶液を、０．４５μｍのフィルターを通して濾過した後、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対して限外濾過により透過液の伝導率が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸の溶液を、１．８Ｌの最終容量が得られるまで濃縮する。次に水溶液を、ｐＨが２になるまで、３７％塩酸溶液を添加することで酸性化する。４時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水（３３０ｍＬ）で洗浄し、次いで３０℃で真空乾燥して、ポリオキシエチレン標準（ＰＥＧ）に対して３７００ｇ ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸を得る。
【０５１１】
コポリアミノ酸ＢＢ５
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＢＡ２の塩酸塩（６．９２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＢＢ５−１（３０．０ｇ）に適用し、その末端の一方がアセチル基でキャップされ、分子ＢＡ２で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２９．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２３
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸ＢＢ５の平均分子量の計算値は４３０２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ
【０５１２】
実施例ＢＢ６：コポリアミノ酸ＢＢ６  −その一方の末端がアセチル基でキャップされ、分子ＢＡ２で修飾され、かつ、４１００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に使用した方法と同様の方法によって、分子ＢＡ２の塩酸塩（５．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び、ヘキシルアミンの代わりにアンモニアを使用してコポリアミノ酸ＢＢ５−１の製造に使用した方法と同様の方法で得た数平均分子量Ｍｎ＝３８００ｇ ／ｍｏｌ（２５ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、その末端はアセチル基でキャップされ、かつ、分子ＢＡ２で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２７．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２４
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＢＢ６の平均分子量の計算値は４３８７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４１００ｇ／ｍｏｌ
【０５１３】
実施例ＢＢ７：コポリアミノ酸ＢＢ７  −分子ＢＡ２によって修飾され、かつ４２００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＢＡ２の塩酸塩（７．０７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た数平均分子量Ｍｎ＝３６００ｇ ／モル（３０．０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２２
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸ＢＢ７の平均分子量の計算値は４０３９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４２００ｇ／ｍｏｌ
【０５１４】
実施例ＢＢ８：コ - ポリアミノ酸ＢＢ８  −分子ＢＡ２により修飾され、かつ５２００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用される方法と同様の方法によって、分子ＢＡ２の塩酸塩（０．８５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た数平均分子量Ｍｎ＝４１００ｇ／ｍｏｌ（５．０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２１
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０２６
コポリアミノ酸ＢＢ８の平均分子量の計算値は３６２０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝５２００ｇ／ｍｏｌ
【０５１５】
実施例ＢＢ９：コポリアミノ酸ＢＢ９  −分子ＢＡ３によって修飾され、かつ４７００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用される方法と同様の方法によって、分子ＢＡ３の塩酸塩（３．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た数平均分子量Ｍｎ＝４１００ｇ／ｍｏｌ（１０．０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２６
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸ＢＢ９の平均分子量の計算値は４９８２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４７００ｇ／ｍｏｌ
【０５１６】
実施例ＢＢ１０：コポリアミノ酸ＢＢ１０  −分子ＢＡ３によって修飾され、かつ４２００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用される方法と同様の方法によって、分子ＢＡ３の塩酸塩（１．９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た数平均分子量Ｍｎ＝３５００ｇ／ｍｏｌ（１０．０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２５．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２２
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０２９
コポリアミノ酸ＢＢ１０の平均分子量の計算値は３８７２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４２００ｇ／ｍｏｌ
【０５１７】
実施例ＢＢ１１：コポリアミノ酸ＢＢ１１  −その末端の一方がアセチル基でキャップされ、分子ＢＡ４で修飾され、かつ３９００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＢＡ４の塩酸塩（２．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ５−１の製造に使用した方法と同様の方法で得た数平均分子量Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌ（１０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、一方の末端がアセチル基でキャップされ、分子ＢＡ４で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２２
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０３２
コポリアミノ酸ＢＢ１１の平均分子量の計算値は４１１８ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３９００ｇ／ｍｏｌ
【０５１８】
実施例ＢＢ１２：コポリアミノ酸ＢＢ１２  −その末端の一方がアセチル基でキャップされ、分子ＢＡ３で修飾され、かつ３９００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＢＡ３の塩酸塩（１．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ５−１の製造に使用した方法と同様の方法で得た数平均分子量Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ（１０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、一方の末端がアセチル基でキャップされ、分子ＢＡ３で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２６．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２３
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０３
コポリアミノ酸ＢＢ１２の平均分子量の計算値は４１４５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３９００ｇ／ｍｏｌ
【０５１９】
実施例ＢＢ１３：コポリアミノ酸ＢＢ１３  −分子ＢＡ１で修飾され、かつ２８００ｇ ／ ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１の製造に使用した方法と同様の方法により、分子ＢＡ１の塩酸塩（３．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び、コポリアミノ酸ＢＢ１−１の製造に使用した方法と同様の方法により得た数平均分子量Ｍｎ＝３６００ｇ ／モル（１０ｇ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用し、分子ＢＡ１により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２５．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）：２５
１Ｈ−ＮＭＲに基づく値：ｉ＝０．０８
コポリアミノ酸ＢＢ１３の平均分子量の計算値は５２５３ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
【０５２０】
パートＣ：
使用したグルカゴンは、ペプチド合成プロセス由来のヒトグルカゴンである。それは、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）社（参照４０７４７３）由来のものである。
実施例Ｃ１：  ２ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（８０ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．００３Ｎ  塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、２ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５２１】
実施例Ｃ２：  ４ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（１６０ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．００６Ｎ  塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、２ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５２２】
実施例Ｃ３：  ６ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（２４０ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．０１Ｎ  塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、６ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５２３】
実施例Ｃ４：  １０ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（４００ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．０１Ｎ  塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、１０ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５２４】
試験は、ポリアミノ酸がグルカゴンを可溶化可能かを確認するために行われ、そしてグルカゴンを可溶化するために必要なコポリアミノ酸の濃度が決定された。
【０５２５】
実施例ＣＡ２：種々の濃度のコポリアミノ酸ＡＢ２１及び１ｍｇ／ｍＬの濃度のグルカゴンの組成物
コポリアミノ酸ＡＢ２１のＸ'ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そしてこの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５２６】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合し、コポリアミノ酸Ｘｍｇ／ｍＬ且つグルカゴン１ｍｇ／ｍＬを含む組成物を導いた。
【０５２７】
外観検査を行い、透明な溶液が得られた否かを決定した。最小の濃度の結果を、表５に示す。
【０５２８】
実施例ＣＡ４：種々の濃度のコポリアミノ酸ＢＢ２及び１ｍｇ／ｍＬの濃度のグルカゴンの組成物
実施例ＣＡ２に記載されたものと同様の方法において、Ｘｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ２及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンを含む組成物を製造した。
【０５２９】
外観検査を行い、透明な溶液が得られた否かを決定した。最小の濃度の結果を、表５に示す。
【０５３０】
実施例ＣＡ６：種々の濃度のコポリアミノ酸ＢＢ９及び１ｍｇ／ｍＬの濃度のグルカゴンの組成物
実施例ＣＡ２に記載されたものと同様の方法において、Ｘｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ９及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンを含む組成物を製造した。
外観検査を行い、透明な溶液が得られた否かを決定した。最小の濃度の結果を、表５に示す。
【表５０】
2019521107.tif 000126
【０５３１】
本発明によるコポリアミノ酸を用いて一連の濃度を調製したところ、以下の安定な溶液が得られた。
実施例ＣＢ２：  １５ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ１及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
６０ｍｇのコポリアミノ酸ＡＢ１を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５３２】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸ＡＢ１の溶液２ｍＬと混合した。次に、この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５３３】
実施例ＣＢ３：  １０ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
４０ｍｇのコポリアミノ酸ＡＢ５を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５３４】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５３５】
実施例ＣＢ４：  ８．６ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ７及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
３４．４ｍｇのコポリアミノ酸ＡＢ７を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５３６】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５３７】
実施例ＣＢ８：  ８ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ２及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
３２ｍｇのコポリアミノ酸ＢＢ２を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５３８】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５３９】
実施例ＣＢ９：  ９ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
３６ｍｇのコポリアミノ酸ＢＢ５を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５４０】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５４１】
実施例ＣＢ１０：  １５．４ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ７及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
６１．６ｍｇのコポリアミノ酸ＢＢ７を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５４２】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５４３】
実施例ＣＢ１１：  ７．６ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ８及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
３０．４ｍｇのコポリアミノ酸ＢＢ８を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５４４】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５４５】
実施例ＣＢ１２：  ４．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ９及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
１７．２ｍｇのコポリアミノ酸ＢＢ９を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５４６】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５４７】
実施例ＣＢ１３：  ５．９ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１１及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
２３．６ｍｇのコポリアミノ酸ＢＢ１１を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５４８】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５４９】
実施例ＣＢ１４：  ８．６ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１１及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
３４．４ｍｇのコポリアミノ酸ＢＢ１１を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５５０】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５５１】
実施例ＣＢ２５：  ８．６ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ２１及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液
３４．４ｍｇのコポリアミノ酸ＡＢ２１を精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液２ｍＬに添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
【０５５２】
実施例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。この溶液の各々１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
【０５５３】
パートＣ'−反例  製剤
セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）は、シグマアルドリッチ社からのものである（参照：Ａ６９０９）。
【０５５４】
ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）は、シグマアルドリッチ社からのものである（参照：Ｄ４６４１）。
【０５５５】
名称「ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ２０００」はインターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）社からのものである（参照：ＫＶ５０８１）。
【０５５６】
ミリストイル  リゾホスファチジルコリン（ＬＭＰＣ）は、コンビブロック（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋ）社からのものである（参照：ＱＥ−２４８８）。
【０５５７】
例ＣＡ２において記載された組成物と同様の方法において、任意の濃度を得るための方法により、組成物ＣＥＣ１乃至ＣＡＣ１０もまた製造した（表６ｄ）。
【表５１】
2019521107.tif 000127
【０５５８】
パートＤ：安定性
実施例Ｄ１：コポリアミノ酸／グルカゴンの組成物の物理的安定性
３７℃において静止状態下に置いたサンプルの外観検査を、可視可能な粒子又は濁りの出現を検出するために、０、７、１４及び２１日後に、３７℃において行った。この検査は、欧州薬局方（ＥＰ  ２．９．２０）の推奨する方法に基づき行い：サンプルは、少なくとも２０００ルクスの照明に曝し、そして白色背景及び黒色背景において評価した。３サンプルのうち少なくとも２サンプルにおいて粒子が可視できる場合、その組成物は安定でないとみなした。このようにして、安定であることとは、試験日において少なくとも２サンプルに粒子の無かったものを意味する。
【０５５９】
外観試験の結果を、下記表７に報告する。
【０５６０】
下記表に記載された実施例ＣＢ２乃至ＣＥＣ９の組成物の物理的安定性の試験を、３ｍＬの容量を有するフラスコ（Ａｄｅｌｆｉ−参照ＶＣＤＩＮ２ＲＤＬＳ１）中の組成物の容量１ｍＬについて行った。
【表５２】
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【０５６１】
実施例Ｄ２：コポリアミノ酸／グルカゴンの組成物の化学的安定性
ＵＳＰ説明書に基づいて適用されたＰＲ−ＨＰＬＣ法を、グルカゴン及びその分解生成物の濃度の測定に使用した。この方法は、組成物のグルカゴンの化学的安定性を評価するために使用した。ＨＰＬＣ条件は下記の通りである：
−カラム：４．６×１５０ｍｍ、Ｃ−１８
−移動層Ａ：溶液Ｓ／アセトニトリル  ８０／２０（ｖ／ｖ）、溶液Ｓは、１５０ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液を８５％リン酸溶液でｐＨ２．７に調整したもの。
−移動層Ｂ：水／アセトニトリル  ６０／４０（ｖ／ｖ）
−移動層Ｃ：水／アセトニトリル  １０／９０（ｖ／ｖ）
−カラム温度：４５℃
−検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
−オートサンプラーの温度：４℃
【０５６２】
回収率を、３７℃における静止状態下で７、１４及び２１日後のサンプルにおいて測定した。化学的安定性データ、即ちＲＰ−ＨＰＬＣにより得られたグルカゴンの回収率を、下記表８に示す。
【０５６３】
下記表に記載される組成物の化学的安定性の試験を、３ｍＬの容量を有するフラスコ（Ａｄｅｌｐｈｉ−Ｒｅｆ：ＶＣＤＩＮ２ＲＤＬＳ１）における１ｍＬの容量の組成物に対して行った。
【表５３】
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【０５６４】
原理
【０５６５】
ペプチドの乏しい安定性は、指定された高分子構造として定義付けられるアミロイドフィブリルの形成に通じ得る。これらの構造は、恐らくサンプル中のゲルの形成からも生じ得る。
【０５６６】
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）の蛍光をモニターする試験を、溶液の物理的安定性を分析するために使用した。チオフラビンは、アミロイド型のフィブリルと結合した場合に蛍光を発する特性を有する小分子のプローブである（Ｎａｉｋｉら、Ａｎａｌ．ＢｉｏＣｈｅｍ．、第１７７巻、第２４４−２４９頁（１９８９年）、Ｌｅ  Ｖｉｎｅ、Ｍｅｔｈｏｄ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、第３０９巻、第２７４−２８４頁（１９９９年））。
【０５６７】
この方法は、希釈していない溶液中で低いＴｈＴ濃度に対するフィブリルの形成をモニターすることを可能にする。このモリタリングを、３７℃における攪拌下の加速安定性条件下で行った。
【０５６８】
実験条件
【０５６９】
サンプルを測定開始直前に製造した。夫々の組成物の製造は、関連する実施例に記載されている。チオフラビンＴを、組成物のごく僅かの希釈を導けるように、濃縮された原液から、組成物に添加した。組成物中のチオフラビンＴの濃度は、４０μＭであった。
【０５７０】
組成物を１５０μＬの容量を、９６−ウェルプレートのウェルに導入し、次に濃縮ＴｈＴ溶液２．７μＬを導入した。夫々の組成物をプレート上に導かれた３つの検体（三重）で分析した。このプレートを、組成物の蒸散を防ぐために透明フィルムでシールした。
【０５７１】
次に、このプレートを、プレートリーダーのエンクロージャー（パーキンエルマー社、ｅｎＶｉｓｉｏｎ２１０４マルチラベル）に置いた。温度を３７℃に制御し、そして振幅１ｍｍの９６０ｒｐｍにおいて横方向に攪拌を行った。
励起波長４４２ｎｍ及び発光波長４８２ｎｍを用い、経時的に各ウェルの蛍光強度の読み取りを行った。
フィブリル形成プロセスは、遅延時間と称される遅延後の蛍光の強い増加として現れる。
【０５７２】
遅延時間は、蛍光シグナルがベースライン上に顕著に増加し始める場合に、時間を考慮して視覚的に測定される。
【０５７３】
報告された遅延時間の値は、３つのウェルにおいて導かれた遅延時間の測定の平均に相当する。
【０５７４】
得られた遅延時間の結果を、下記表に表す。
【０５７５】
結果を以下の表９に示す。
【表５４】
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【０５７６】
グルカゴンの存在下でコポリアミノ酸の組成物を用いて得られる遅延時間は、グルカゴンの存在下での市販製品の製剤のものよりも長い。
【国際調査報告】
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