(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＰＥＲＫキナーゼ）のインヒビターとして非常に有用であり、従って癌のような細胞増殖性障害、又はアルツハイマー病のような活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する疾患を治療するために使用され得るＮ−（置換フェニル）−スルホンアミド化合物に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物を用いる疾患の治療方法をも提供する。2019521996.tif 000120
2019521996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019521996.tif 000110
（式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してハロゲン、シアノ、ＯＲ４であるか、又は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基であり；
Ｅ１及びＥ２は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素であるか、又は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基である）
の化合物、並びにその互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが０又は１であり、Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基であり、Ｒ２がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ＡがＳ又はＮＲ５であり、ここでＲ５は請求項１に規定されている通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり、Ｒ１が任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ２がハロゲンであり、ＡがＮＲ５であり、ここでＲ５は請求項１に規定されている通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が任意に置換されているアリールであり、ＡがＮＲ５であり、ここでＲ５は直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物９）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２４）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２５）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２９）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物３３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３４）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３６）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３７）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３８）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３９）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４０）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４４）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４６）、
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物４７）、
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物４８）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物５２）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６２）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物６４）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物７１）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物７２）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物７３）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物８１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８５）、及び
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８７）
からなる群から選択される請求項１〜４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
2019521996.tif 000111
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａは請求項１に規定されている通りであり、Ｘはハロゲン又は離脱基である）
の中間体を、
ステップａ）式（ＩＶ）
【化３】
2019521996.tif 000112
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１に規定されている通りであり、Ｍは有機金属基であり、Ｐｇは窒素保護基である）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｅ）生じた式（Ｖ）
【化４】
2019521996.tif 000113
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＰｇは上に規定されている通りである）
の中間体からＰｇ基を選択除去し、
ステップｆ）生じた式（ＶＩＩ）
【化５】
2019521996.tif 000114
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上に規定されている通りである）
の中間体を式（ＸＩ）
【化６】
2019521996.tif 000115
（式中、Ｒ１は請求項１に記載されている通りである）
の誘導体と反応させて、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
又は、
ステップｂ）式（ＶＩ）
【化７】
2019521996.tif 000116
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｆ）生じた上に規定されている式（ＶＩＩ）の中間体を、上に規定されている式（ＸＩ）の誘導体と反応させて、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
又は、
ステップｃ）式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2019521996.tif 000117
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングするステップ；
又は、
ステップｄ）式（ＩＸ）
【化９】
2019521996.tif 000118
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｐｇ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｇ）生じた式（Ｘ）
【化１０】
2019521996.tif 000119
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＰｇは上に規定されている通りである）
の中間体からＰｇ基を選択除去して、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
任意選択的に、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、また所望により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換し、又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換するステップ；
を含む前記方法。
【請求項７】
１つ以上の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
更に１つ以上の化学療法剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
タンパク質キナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法であって、有効量の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物とタンパク質を接触させることを含む、方法。
【請求項１０】
抗がん療法において、配合剤として、同時に、別々に又は逐次使用するための、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の化学療法剤を含む、製品。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
がんの治療方法において使用するための、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
抗がん活性を有する医薬の製造における、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
調節不全のタンパク質キナーゼ活性に起因する及び／又は関連する疾患の治療方法であって、その必要がある哺乳動物に対して有効量の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、調節不全のタンパク質キナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ活性に起因している及び／又は関連している、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
その必要がある前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染、及び自己免疫及び神経変性障害からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、
膀胱，乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんのような肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、及び扁平上皮癌のような皮膚を含む癌腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫瘍及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；
急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；
線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん及びカボジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大症、家族性大腸線腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ウイルス感染が、ＨＩＶ感染者でのＡＩＤＳ発症の予防を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記自己免疫及び神経変性疾患が、移植拒絶反応、乾癬を含む皮膚障害、アレルギー、喘息、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、プリオン関連病、アルツハイマー病、神経変性疾患、脳炎、卒中、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びピック病からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
腫瘍の血管新生及び転移を抑制する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
更に、放射線治療又は化学療法レジメンを少なくとも１つの細胞傷害抑制剤又は細胞毒性剤と一緒に、その必要がある哺乳動物に対して施すことを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患が、１型糖尿病、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、肥満、眼疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＰＥＲＫキナーゼ）のインヒビターとして非常に有用であり、従ってがんのような細胞増殖性障害、又はアルツハイマー病のような活性化された小胞体ストレス応答経路に関係する疾患の治療のために使用され得るＮ−（置換フェニル）−スルホンアミド化合物に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物を用いる疾患の治療方法をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
小胞体（ＥＲ）は、細胞小器官及び細胞外空間になる運命にあるタンパク質のフォールディング及び成熟に関与している主な細胞下コンパートメントに相当する。複数種のストレスが、低酸素症、タンパク質グリコシル化の変化、内腔ＥＲカルシウムの欠乏、又はＥＲレドックス状態の変化を含むＥＲの機能を変化させ得る（Ｗａｎｇ  Ｍ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４（９）：５８１−９７）。これらの状態はＥＲの内部にフォールドされなかったか又はミスフォールドされたタンパク質の蓄積を引き起こし、終にはタンパク質フォールディングホメオスタシスを回復させることを目的とする小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）と称される一連の適応機構の活性化に達する（Ｈｅｔｚ  Ｃ．，Ｃｈｅｖｅｔ  Ｅ．ａｎｄ  Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ．Ｐ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１３，１２，７０３−７１９）。これらには、タンパク質リフォールディングを助けるためのシャペロンタンパク質のレベルの上昇、ミスフォールドされたタンパク質の劣化、及びＥＲに入るタンパク質の重荷を減らすための翻訳の停止が含まれる。しかしながら、細胞ダメージが十分に酷く又は長引いているならば、ＵＰＲシグナリングによりアポトーシスによる細胞死が生ずる（Ｋｉｍ  Ｉ．，Ｘｕ  Ｗ．，ａｎｄ  Ｒｅｅｄ  Ｊ．Ｃ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，２００８（７）：１０１３−１０３０）。
【０００３】
ＵＰＲは典型的には、タンパク質合成及び分泌に対する高い要求が効率的且つ厳重に管理されたタンパク質ホメオスタシスを必要とする特異性分泌細胞、例えば膵臓β細胞、唾液腺及び血漿Ｂ細胞における細胞ホメオスタシスの維持に関係している。しかしながら、ＵＰＲは脂質及びコレステロール代謝、エネルギーコントロール、炎症及び細胞分化を含む多くの他の生理学的プロセスに関与している（Ｗａｎｇ  Ｍ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１４（９）：５８１−９７）。ＵＰＲにより媒介される多数の活性は、がん、神経変性障害及び糖尿病のような疾患の進行におけるＥＲストレスの役割を反映している。
【０００４】
哺乳動物には、ＥＲストレスのセンサーの３つのクラス（Ｈｅｔｚ  Ｃ．，Ｃｈｅｖｅｔ  Ｅ．ａｎｄ  Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ．Ｐ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１３，１２，７０３−７１９）、すなわちイノシトール要求性酵素１α（ＩＲＥ１又はＥＲＮ１，α及びβイソフォームの両方）；活性化転写因子６（ＡＴＦ６；α及びβイソフォームの両方）；及びタンパク質キナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ又はＥＩＦ２ＡＫ３）がある。ＩＲＥ１αのダイマー化及び自己リン酸化はそのＲＮａｓｅ活性を活性化するコンフォメーション変化を伴い、転写因子Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）をエンコードするｍＲＮＡの２６ヌクレオチドイントロンの切除が生ずる。これにより、最終的に、タンパク質フォールディング、ＥＲ関連タンパク質分解（ＥＲＡＤ）、ＥＲへのタンパク質転移及びタンパク質分泌に関与する標的遺伝子のサブセットを転写活性化するＸＢＰ１ｓとして公知のこのタンパク質のより安定で活性な形態を発現する（Ｃｈｅｎ、Ｙ．ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｉｚｚｉ、Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２０１３，５４７−５５５）。
【０００５】
ＡＴＦ６αはＥＲ中に位置する貫膜タンパク質であり、ＥＲストレス時ゴルジ体に移行し、そこでプロセッシングされると細胞質ゾルフラグメントのＡＴＦ６ｆが放出する。これはＥＲＡＤ経路の遺伝子の発現を調節する転写因子である（Ｈａｚｅ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．，Ｙａｎａｇｉ，Ｈ．，Ｙｕｒａ，Ｔ．＆  Ｍｏｒｉ，Ｋ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，１９９９，１０，３７８７−３７９９）。
【０００６】
ＩＲＥ１の活性化のように、ＰＥＲＫの活性化はダイマー化、トランス自己リン酸化及び大きなクラスターの形成に関与する。活性化すると、ＰＥＲＫは真核生物翻訳開始因子２α（ｅＩＦ２α）をリン酸化し、これはタンパク質合成の抑制をもたらし、よってＥＲに入る新生タンパク質の数を減らす。このことは細胞そのものに対して重要な生存促進性効果を有するが、加えてレドックスプロセス及びアミノ酸代謝に関与するタンパク質をエンコードする遺伝子の発現をコントロールする活性化転写因子４（ＡＴＦ４）のｍＲＮＡようなｍＲＮＡｓの翻訳を可能とする。ＡＴＦ４は、転写因子Ｃ／ＥＢＰ−相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、及びｅＩＦ２αの脱リン酸化して、タンパク質合成を復元するフィードバックループに関与する増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性３４（ＧＡＤＤ３４）を含むアポトーシスに関与する重要な遺伝子の発現をも調節する（Ｐｙｔｅｌ  Ｄ．，Ｍａｊｓｔｅｒｅｋ  Ｉ．ａｎｄ  Ｄｉｅｈｌ  Ｊ．Ａ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１５（３５）：１２０７−１２１５）。
【０００７】
腫瘍細胞は、その増殖中不十分な血液供給及び異常な血管機能のためにしばしば低酸素性及び栄養不足であるので、活性ＵＰＲシグナリングに依存しそうである（Ｒｚｙｍｓｋｉ  Ｔ．ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ  Ａ．Ｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，１３（９）：２５３７−２５４０）。実際、ＵＰＲの活性化が臨床検体で観察された。子宮頸癌、膠芽腫（Ｂｉ  Ｍ．，Ｎａｃｚｋｉ  Ｃ．，Ｋｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙ  Ｍ．，Ｆｅｌｓ  Ｄ．，Ｂｌａｉｓ  Ｊ．，Ｈｕ  Ｎ．，Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ．，Ｎｏｖｏａ  ｌ．，Ｖａｒｉａ  Ｍ．，Ｒａｌｅｉｇｈ  Ｊ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２００５（２４）：３４７０−８１）、肝細胞癌（Ｎａｋａｇａｗａ  Ｈ．，Ｕｍｅｍｕｒａ  Ａ．，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．，Ｂｕｒｇａｄａ  Ｊ．Ｆ．，Ｄｈａｒ  Ｄ．，Ｏｇａｔａ  Ｈ．，Ｚｈｏｎｇ  Ｚ．，Ｖａｌａｓｅｋ  Ｍ．Ａ．，Ｓｅｋｉ  Ｅ．，Ｈｉｄａｌｇｏ  Ｊ．，Ｋｏｉｋｅ  Ｋ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１４（２６）：３３１−３４３）及び乳がん（Ａｎｄｒｕｓｋａ  Ｎ．，Ｚｈｅｎｇ  Ｘ．，Ｙａｎｇ  Ｘ．，Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ  Ｗ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｓｈａｐｉｒｏ  Ｄ．Ｊ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１５，３４（２９）：３７６０−３７６９）を含むヒト腫瘍では、ＵＰＲに関与するタンパク質のレベルが正常組織よりも高いことが判明し、おそらく生き残るためにがん細胞のタンパク質ホメオスタシス及び機能性ＥＲに対するより高い依存が示される。
【０００８】
また、小胞体ストレス応答の異常な活性化は広範囲の他の病理、例えば眼疾患、肥満、糖尿病（例えば、１型糖尿病）、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染、炎症性疾患、神経変性疾患（例えば、プリオン関連疾患、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病）等（Ｗａｎｇ  Ｍ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１６（５２９）：３２６−３３５）に関与している。従って、ＰＥＲＫ及びＵＰＲの他のコンポーネントの活性をブロックすることができる小分子でＵＰＲを抑制すると、抗がん効果が生じ、活性化された小胞体ストレス応答がみられる疾患を治療することができるであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗａｎｇ  Ｍ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４（９）：５８１−９７
【非特許文献２】Ｈｅｔｚ  Ｃ．，Ｃｈｅｖｅｔ  Ｅ．ａｎｄ  Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ．Ｐ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１３，１２，７０３−７１９
【非特許文献３】Ｋｉｍ  Ｉ．，Ｘｕ  Ｗ．，ａｎｄ  Ｒｅｅｄ  Ｊ．Ｃ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，２００８（７）：１０１３−１０３０
【非特許文献４】Ｃｈｅｎ、Ｙ．ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｉｚｚｉ、Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２０１３，５４７−５５５
【非特許文献５】Ｈａｚｅ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．，Ｙａｎａｇｉ，Ｈ．，Ｙｕｒａ，Ｔ．＆  Ｍｏｒｉ，Ｋ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，１９９９，１０，３７８７−３７９９
【非特許文献６】Ｐｙｔｅｌ  Ｄ．，Ｍａｊｓｔｅｒｅｋ  Ｉ．ａｎｄ  Ｄｉｅｈｌ  Ｊ．Ａ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１５（３５）：１２０７−１２１５
【非特許文献７】Ｒｚｙｍｓｋｉ  Ｔ．ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ  Ａ．Ｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，１３（９）：２５３７−２５４０
【非特許文献８】Ｂｉ  Ｍ．，Ｎａｃｚｋｉ  Ｃ．，Ｋｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙ  Ｍ．，Ｆｅｌｓ  Ｄ．，Ｂｌａｉｓ  Ｊ．，Ｈｕ  Ｎ．，Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ．，Ｎｏｖｏａ  ｌ．，Ｖａｒｉａ  Ｍ．，Ｒａｌｅｉｇｈ  Ｊ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２００５（２４）：３４７０−８１
【非特許文献９】Ｎａｋａｇａｗａ  Ｈ．，Ｕｍｅｍｕｒａ  Ａ．，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．，Ｂｕｒｇａｄａ  Ｊ．Ｆ．，Ｄｈａｒ  Ｄ．，Ｏｇａｔａ  Ｈ．，Ｚｈｏｎｇ  Ｚ．，Ｖａｌａｓｅｋ  Ｍ．Ａ．，Ｓｅｋｉ  Ｅ．，Ｈｉｄａｌｇｏ  Ｊ．，Ｋｏｉｋｅ  Ｋ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１４（２６）：３３１−３４３
【非特許文献１０】Ａｎｄｒｕｓｋａ  Ｎ．，Ｚｈｅｎｇ  Ｘ．，Ｙａｎｇ  Ｘ．，Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ  Ｗ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｓｈａｐｉｒｏ  Ｄ．Ｊ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１５，３４（２９）：３７６０−３７６９
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  Ｍ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１６（５２９）：３２６−３３５
【発明の概要】
【００１０】
ＰＥＲＫのインヒビターである化合物のクラスの３つの例は、いずれもＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  ＬＬＣの名義のＷＯ  ２０１１／１１９６６３に開示されている置換インドリン誘導体及びＷＯ  ２０１５／１３６４６３に開示されている置換ピロリジノン誘導体、並びにＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶの名義のＷＯ  ２０１４／１６１８０８に開示されている置換キナゾールアミン誘導体で表される。
【００１１】
セリン／スレオニン又はチロシンキナーゼインヒビターとして有用なピロロ［２，３ｄ］ピリミジン及び４−アミノピロロピリミジンの新規なクラスはそれぞれ、Ｋｎｏｌｌ  ＡＧの名義のＷＯ  ９８／４１５２５及びＢａｓｆ  ＡＧの名義のＷＯ  ００／１７２０２に開示されている。
【００１２】
縮合環ヘテロアリール化合物で表される他のキナーゼインヒビターは、Ｔｈｅ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａの名義のＷＯ  ２０１０／０４５５４２に記載されている。
【００１３】
しかしながら、がん、特に分泌がん型、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病及びパーキンソン病）等、並びに糖尿病、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染及び炎症性疾患の治療又は予防に有用なＰＥＲＫキナーゼ活性を阻害する新規化合物が強く要望されている。従って、本発明の目的はそのような化合物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
今回、本発明者らは、下記する式（Ｉ）の化合物がキナーゼインヒビター、特にＰＥＲＫのインヒビターであり、従って抗腫瘍剤として治療に有用であることを知見した。
【００１５】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2019521996.tif 000003
（式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してハロゲン、シアノ、ＯＲ４であるか、又は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基であり；
Ｅ１及びＥ２は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素であるか、又は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基である）
で表されるＮ−（置換フェニル）−スルホンアミド、並びにその互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物及び薬学的に許容される塩を提供することである。
【００１７】
本発明は、標準の合成トランスフォーメーションからなる方法により製造される式（Ｉ）で表されるＮ−（置換フェニル）−スルホンアミド化合物の製造方法をも提供する。
【００１８】
本発明は、調節不全のタンパク質キナーゼ活性、特にタンパク質キナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ又はＥＩＦ２ＡＫ３）に起因している及び／又は関連している疾患を治療方法であって、その必要がある哺乳動物に対して有効量の上に規定されている式（Ｉ）で表されるＮ−（置換フェニル）−スルホンアミド化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００１９】
本発明の好ましい方法は、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫及び神経変性障害からなる群から選択される調節不全タンパク質キナーゼ活性に起因している及び／又は関連している疾患を治療することである。
【００２０】
本発明の別の好ましい方法は特定タイプのがんを治療することであり、これらのがんには膀胱，乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんのような肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、及び扁平上皮癌のような皮膚を含む癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫瘍及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん及びカボジ肉腫を含む他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
加えて、本発明の方法は、腫瘍血管新生及び転移の抑制、並びに臓器移植拒絶及び移植片対宿主病の治療を提供する。
【００２２】
本発明の別の好ましい方法は、良性前立腺肥大症、家族性大腸線腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄のような特定の細胞増殖性障害を治療することである。
【００２３】
本発明の別の好ましい方法は、ウィルス感染の治療、特にＨＩＶ感染者でのＡＩＤＳ発症を予防することである。
【００２４】
本発明の別の好ましい方法は、自己免疫及び神経変性疾患、特に移植拒絶反応、乾癬を含む皮膚障害、アレルギー、喘息、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、プリオン関連病、アルツハイマー病、神経変性疾患、脳炎、卒中、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びピック病を治療することである。
【００２５】
本発明の別の好ましい方法は、その必要がある被験者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含むアルツハイマー病を治療することである。
【００２６】
本発明の別の好ましい方法は、その必要がある被験者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む卒中を治療することである。
【００２７】
本発明の別の好ましい方法は、その必要がある被験者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む１型糖尿病を治療することである。
【００２８】
本発明の別の好ましい方法は、その必要がある被験者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、肥満、眼疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される病状を治療することである。
【００２９】
更に、本発明の方法は、放射線治療又は化学療法レジメンを少なくとも１つの細胞傷害抑制剤又は細胞毒性剤と一緒にその必要がある哺乳動物に対して施すことを含む。
【００３０】
本発明は、１つ以上の上に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。
【００３１】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、更に１つ以上の化学療法剤、例えば細胞増殖抑制又は細胞毒性物質、抗生物質タイブ物質、アルキル化剤、抗代謝物質剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、ＣＯＸ−２インヒビター）、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、テロメラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生インヒビター）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路インヒビター、細胞周期インヒビター、ｃｄｋｓインヒビター、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター等を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
更に、本発明は、有効量の上に規定されている式（Ｉ）の化合物とタンパク質を接触させることを含む、タンパク質キナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ又はＥＩＦ２ＡＫ３）活性を阻害するためのインビトロ方法を提供する。
【００３３】
加えて、本発明は、抗がん治療において、配合剤として、同時に、別々に又は逐次使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の化学療法剤を含む製品を提供する。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、医薬として使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
更に、本発明は、がんの治療方法において使用するための、上に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
最後に、本発明は、抗がん活性を有する医薬の製造における上に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３７】
別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体、及びその医薬組成物又はこれを含む治療を言及するとき、本発明は本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−酸化物及び薬学的に許容される塩のすべてを含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の代謝物は、式（Ｉ）の同一化合物がインビボで、例えばその必要がある哺乳動物に投与したときに変換される化合物である。典型的には、限定例に相当しないが、式（Ｉ）の化合物を投与したときこの同一誘導体は例えばヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含む容易に排泄される各種化合物に変換され得る。よって、こうして生ずる代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体は式（Ｉ）の化合物の代謝物と見なされ得る。
【００３９】
プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）に従う活性親薬物を放出する共有結合化合物である。
【００４０】
Ｎ−酸化物は、窒素素及び酸素が供与結合を介して繋がっている式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーやジアステレオマーを含むすべての異性体が本発明に包含されると意図される。
【００４２】
キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマーに富む混合物として使用され得、或いはラセミ混合物は公知の技術を用いて分離され得、個別のエナンチオマーは単独で使用され得る。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合には、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００４３】
化合物が互変異性体の形態で存在し得る場合、平衡状態で又は主に一方の形態で存在しているかに関係なく各形態が本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００４４】
それ故、別の規定がない限り、式（Ｉ）の化合物中のＥ２が窒素であり、ＡがＮＲ５でてあり、Ｒ５が水素である場合、以下の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の互変異性体のみが示され、残りもなお本発明の範囲内に含まれると意図される：
【００４５】
【化２】
2019521996.tif 000004
【００４６】
化合物がケト−エノール互変異性体のような他の互変異性体の形態で存在し得る場合には、平衡状態で又は主に一方の形態で存在していても各互変異性体が本発明の範囲に包含されると考えられる。
【００４７】
用語「直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」に関して、我々は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基を意図している。
【００４８】
用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」に関して、我々は、別の規定がない限り、１つ以上の二重結合を含有し得るが、完全共役π電子系を持たない３〜８員の全炭素単環式環を意図している。シクロアルキル基の例は、非限定的にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。
【００４９】
用語「ヘテロシクリル」に関して、我々は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄のようなヘテロ原子で置換されている３〜７員の飽和又は部分飽和の炭素環式環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。ヘテロシクリル環は任意に更に芳香族又は非芳香族の炭素環式及びヘテロ環式環に縮合又は連結され得る。
【００５０】
用語「（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル」に関して、我々は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝であり得る脂肪族（Ｃ２−Ｃ８）炭化水素鎖を意図している。代表例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−又は２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル」に関して、我々は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝であり得る脂肪族（Ｃ２−Ｃ８）炭化水素鎖を意図している。代表例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−又は２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
用語「アリール」は、任意に単結合により相互に縮合又は連結されている１〜４個の環系を有する単環式、二環式又は多環式の炭素環式炭化水素を指し、炭素環式環の少なくとも１つは芳香族であり、用語「芳香族」は完全共役π電子結合系を指す。アリール基の非限定例はフェニル、α−又はβ−ナフチル、又はビフェニル基である。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式環、典型的には５〜７員ヘテロ環を指す。ヘテロアリール環は任意に芳香族及び非芳香族炭素環式及びーテロ環式環に縮合又は連結され得る。ヘテロアリール基の非限定例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
【００５４】
本発明によれば、別の規定がない限り、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基は、任意にその遊離な位置でハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ポリフッ素化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ポリフッ素化（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基で置換され得る。また、適切な場合には、上記置換基の各々が更に１個以上の上記基で置換されていてもよい。
【００５５】
用語「ハロゲン原子」に関して、我々はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意図している。
【００５６】
用語「シアノ」に関して、我々は−ＣＮ残基を意図している。
【００５７】
用語「ニトロ」に関して、我々は−ＮＯ２基を意図している。
【００５８】
用語「ポリフッ素化アルキル」又は「ポリフッ素化アルコキシ」に関して、我々は、２個以上のフッ素原子で置換されている上記直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意図している。
【００５９】
用語「ヒドロキシアルキル」に関して、我々は、ヒドロキシル基を有する上記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等を意図している。
【００６０】
上記すべてから、例えばアリールアミノのようにその名前が複合名である基は誘導される部分、例えばアミノ基が上に規定されているアリールにより更に置換されていると慣例的に解釈されると意図されなければならないことは当業者に明らかである。
【００６１】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等のような用語には、そのアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上に規定されている通りである基が含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機又は有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機又は有機塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウム水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、非環式又は環式アミンとの塩も含まれる。
【００６４】
好ましくは、本発明の対象は、ｎが０又は１であり；Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基であり；Ｒ２がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；ＡがＳ又はＮＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｅ１、Ｅ２及びＲ５が上に規定されている通りである式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
より好ましくは、本発明の対象は、ｎが０であり；Ｒ１が任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２がハロゲンであり；ＡがＮＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｅ１、Ｅ２及びＲ５が上に規定されている通りである式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
さらにより好ましくは、本発明の対象は、ｎが０であり；Ｒ１が任意に置換されているアリールであり；Ｒ２がハロゲンであり；Ｅ１がＮであり；Ｅ２がＣＨであり；ＡがＮＲ５であり、ここでＲ５は直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基であり；Ｒ３及びＲ４が上に規定されている通りである式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
適切な場合には薬学的に許容される塩の形態の本発明の非限定的な具体的好ましい化合物（化合物）は次の通りである：
１）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）、
２）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２）、
３）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）、
４）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）、
５）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）、
６）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）、
７）  Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物９）、
８）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）、
９）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）、
１０）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）、
１１）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２４）、
１２）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２５）、
１３）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）、
１４）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２９）、
１５）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）、
１６）  ５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物３３）、
１７）  Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３４）、
１８）  Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）、
１９）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３６）、
２０）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３７）、
２１）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３８）、
２２）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３９）、
２３）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４０）、
２４）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４１）、
２５）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４４）、
２６）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４６）、
２７）  ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物４７）、
２８）  ５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物４８）、
２９）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物５２）、
３０）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６１）、
３１）  Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６２）、
３２）  Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６３）、
３３）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物６４）、
３４）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物７１）、
３５）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物７２）、
３６）  Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物７３）、
３７）  ６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物８１）、
３８）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８５）、及び
３９）  Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８７）。
【００６８】
本発明は、当業界で利用可能な技術及び容易に入手可能な出発物質を用い、以下に記載されている反応ルート及び合成スキームを用いることによる上に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。本発明の特定実施形態の製造が以下の実施例に記載されているが、当業者は記載されている製造が本発明の他の実施形態を製造するために容易に適応され得ることを認識している。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は当業者に自明の改変により、例えば干渉基を適切に保護することにより、当業者に公知の他の適当な試薬に変えることにより、又は反応条件をルーチンに修飾することにより実施され得る。或いは、本明細書中で言及されていたり、又は当業界で公知の他の反応は本発明の他の化合物を製造するための適合性を有していると認識される。
【００６９】
１つの一般的な合成方法では、上に規定されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に従って製造され得る：
【００７０】
【化３】
2019521996.tif 000005
上のスキーム１中、Ａ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上に規定されている通りであり；Ｘはヨウ素又は臭素のようなハロゲン原子、又はトリフレートのような適当な離脱基であり；ＭはＢ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＡｌｋ）２、Ｓｎ（Ａｌｋ）３、Ａｌ（Ａｌｋ）２、ＺｎＸ、ＭｇＸ又はＺｒＣｐ２Ｘのような適当な有機金属基であり、ここでＸはハロゲンであり、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｐｇはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル等のような適当な窒素保護基である。
【００７１】
スキーム１に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造するための合成方法において、ステップ“ａ”では、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応を利用して式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させる。前記反応は当業界で公知であり、適当な有機金属試薬、例えば有機ホウ素、有機スズ、有機亜鉛、有機アルミニウム又は有機ジルコニウム化合物等とのカップリングを伴う。ステップ“ｂ”では、同一種の反応を実施して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物とカップリングすると式（ＶＩＩ）の化合物が生じ得る。ステップ“ｃ”では、同一種の反応を実施して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物とカップリングすると式（Ｉ）の化合物が生じ得る。ステップ“ｄ”では、同一種の反応を実施して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物とカップリングすると式（Ｘ）の化合物が生じ得る。ステップ“ｅ”では、式（Ｖ）の化合物に基Ｐｇの選択的除去を施すと式（ＶＩＩ）の化合物が生じる。ステップ“ｆ”では、この化合物を式（ＸＩ）のスルホニルクロリド誘導体と反応させると式（Ｉ）の化合物が生ずる。ステップ“ｇ”では、式（Ｘ）の化合物から保護基を選択的に除去すると、式（Ｉ）の化合物が生ずる。
【００７２】
ステップ“ａ１”では、ステップ“ａ”について上記した炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応を利用して式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させると式（ＸＩＩ）の化合物が形成される。ステップ“ｂ１”では、同一種の反応を実施して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物とカップリングすると式（ＸＩＩＩ）の化合物が生じ得る。ステップ“ｃ１”では、同一種の反応を実施して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物とカップリングすると式（ＸＩＶ）の化合物が生じ得る。ステップ“ｄ１”では、同一種の反応を実施して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物とカップリングすると式（ＸＶ）の化合物が生じ得る。ステップ“ｅ１”では、式（ＸＩＩ）の化合物に基Ｐｇの選択的除去を施すと式（ＸＩＩＩ）の化合物が生ずる。ステップ“ｆ１”では、この化合物を式（ＸＩ）のスルホニルクロリド誘導体と反応させると式（ＸＩＶ）の化合物が生ずる。ステップ“ｇ１”では、式（ＸＶ）の化合物から保護基を選択的に除去すると式（ＸＩＶ）の化合物が生ずる。
【００７３】
ステップ“ｈ”では、式（ＸＶ）の化合物をアンモニア、又は酢酸アンモニウムのようなアンモニア均等物と反応させると一般式（Ｘ）の化合物が生ずる。ステップ“ｈ１”では、式（ＸＩＶ）の化合物に対して同一種の反応を実施すると式（Ｉ）の化合物が生ずる。ステップ“ｈ２”では、式（ＸＩＩＩ）の化合物に対して同一種の反応を実施すると式（ＶＩＩ）の化合物が生ずる。ステップ“ｈ３”では、式（ＸＩＩ）の化合物に対して同一種の反応を実施すると式（Ｖ）の化合物が生ずる。
【００７４】
スキーム１のステップ“ａ”に従って、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の適当な有機金属誘導体、例えば有機ホウ素化合物（スズキ反応）、有機スズ化合物（スティル反応）、有機亜鉛、有機アルミニウム又は有機ジルコニウム化合物（ネキジ反応）等と反応させる。前記反応は当業者に公知である。好ましい反応は、適当なアリール又はヘテロアリールボロネートエステル又は酸をパラジウム又はニッケル系触媒、例えばパラジウム（テトラキストリフェニル）ホスフィン、及び適当な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣｓＦ等の存在下で使用するスズキ反応である。前記反応は溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等、及びその混合物中、マイクロ波装置又は典型的な熱条件を用いて９０〜１２０℃の範囲の温度の下で３０分間〜約２４時間実施し得る。
【００７５】
スキーム１のステップ“ｂ”、“ｃ”及び“ｄ”に従って、式（ＩＩ）の化合物を、スキーム１のステップ“ａ”に従ってそれぞれ上に規定されている式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の誘導体とのクロスカップリング反応によりそれぞれ上に規定されている式（ＶＩＩ）、（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物に変換させる。
【００７６】
スキーム１のステップ“ｅ”又は“ｇ”に従って、Ｐｇ基を式（ＶＩＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物から、又は式（Ｉ）の化合物を得るための式（Ｘ）の化合物からのそれぞれの選択的除去は酸性又は還元条件下で達成され得る。例えば、反応は強酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、任意に適当な共溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、２０℃〜環流の範囲の温度で３０分間〜約４８時間の範囲の時間実施する。或いは、Ｐｇがベンジル又はベンジルオキシ基の場合には、前記反応は還元条件、例えば適当な水素化触媒の存在下でＨ２を用いて実施する。水素化触媒は通常、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチル、又はその混合物中でそのまま又は炭素に担持させて使用され得る金属、多くの場合パラジウムである。
【００７７】
スキーム１のステップ“ｆ”に従って、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）のスルホニルクロリドと反応させると式（Ｉ）の化合物が得られる。前記反応は、例えばピリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、例えばピリジン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、０℃〜環流の範囲の温度で約１時間〜約７日間の時間実施する。
【００７８】
スキーム１のステップ“ａ１”、“ｂ１”、“ｃ１”及び“ｄ１”に従って、式（ＩＩＩ）の化合物のそれぞれ式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ａ”に記載されているように行われる。
【００７９】
スキーム１のステップ“ｅ１”及び“ｇ１”に従って、式（ＸＩＩ）及び（ＸＶ）の化合物のそれぞれ式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｅ”に記載されているように行われる。
【００８０】
スキーム１のステップ“ｆ１”に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｆ”に記載されているように行われる。
【００８１】
スキーム１のステップ“ｈ”に従って、式（ＸＶ）の化合物をテトラヒトロフラン、１，４−ジオキサン、ピリジン、メタノール、エタノール等の適当な溶媒中にアンモニアを含む溶液、又は水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等、及びその混合物のような溶媒中の酢酸アンモニウム、又は酢酸アンモニウム又はアンモニウム塩酸塩のようなアンモニウム塩を用いて、典型的な熱条件下で又はマイクロ波装置を用いて２０℃〜環流の範囲の温度で３０分間〜約２４時間の範囲の時間式（Ｘ）の化合物に変換させる。
【００８２】
スキーム１のステップ“ｈ１”、“ｈ２”及び“ｈ３”に従って、式（ＸＩＶ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物をそれぞれスキーム１のステップ“ｈ”に記載されているように式（Ｉ）、（ＶＩＩ）及び（Ｖ）の化合物に変換させる。
【００８３】
好ましくは、上に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
式（ＩＩ）
【００８４】
【化４】
2019521996.tif 000006
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａは請求項１に規定されている通りであり、Ｘはハロゲン又は離脱基である）
の中間体を、
ステップａ）式（ＩＶ）
【００８５】
【化５】
2019521996.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上に規定されている通りであり、Ｍは有機金属基であり、Ｐｇは窒素保護基である）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｅ）生じた式（Ｖ）
【００８６】
【化６】
2019521996.tif 000008
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＰｇは上に規定されている通りである）
の中間体からＰｇ基を選択除去し、
ステップｆ）生じた式（ＶＩＩ）
【００８７】
【化７】
2019521996.tif 000009
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上に規定されている通りである）
の中間体を式（ＸＩ）
【００８８】
【化８】
2019521996.tif 000010
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の誘導体と反応させて、上に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
又は、
ステップｂ）式（ＶＩ）
【００８９】
【化９】
2019521996.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｆ）生じた上に規定されている式（ＶＩＩ）の中間体を、上に規定されている式（ＸＩ）の誘導体と反応させて、上に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
又は、
ステップｃ）式（ＶＩＩＩ）
【００９０】
【化１０】
2019521996.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングするステップ；
又は、
ステップｄ）式（ＩＸ）
【００９１】
【化１１】
2019521996.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｐｇ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｇ）生じた式（Ｘ）
【００９２】
【化１２】
2019521996.tif 000014
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＰｇは上に規定されている通りである）の中間体からＰｇ基を選択除去して、上に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
任意選択的に、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、所望により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換し、又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換するステップ
を含む。
【００９３】
或いは、上に規定されている式（Ｉ）の化合物は次のスキーム２に従って製造され得る：
【００９４】
【化１３】
2019521996.tif 000015
上のスキーム２中、Ａ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｍ及びＰｇは上に規定されている通りである。
【００９５】
スキーム２に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造するための合成方法では、ステップ“ａ２”、“ｂ２”、“ｃ２”又は“ｄ２”では、炭素−炭素結合を形成するのに適したクロスカップリング反応を利用して、式（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の化合物と反応させるとそれぞれ式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｉ）又は（Ｘ）の化合物が生ずる。ステップ“ｅ”では、式（Ｖ）の化合物に基Ｐｇの選択的除去を施すと式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。ステップ“ｆ”では、この化合物を式（ＸＩ）のスルホニルクロリド誘導体と反応させると式（Ｉ）の化合物が生じる。ステップ“ｇ”では、式（Ｘ）の化合物から保護基を選択的に除去すると式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００９６】
ステップ“ａ３”、“ｂ３”、“ｃ３”又は“ｄ３”では、炭素−炭素結合を形成するのに適したクロスカップリング反応を利用して、式（ＸＶＩＩ）の化合物をそれぞれ式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の化合物と反応させると、それぞれ式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）又は（ＸＶ）の化合物が生ずる。ステップ“ｅ１”では、式（ＸＩＩ）の化合物に基Ｐｇの選択的除去を施すと式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。ステップ“ｆ１”では、この化合物を式（ＸＩ）のスルホニルクロリド誘導体と反応させると式（ＸＩＶ）の化合物が生ずる。ステップ“ｇ１”では、式（ＸＶ）の化合物から保護基を選択的除去すると式（ＸＩＶ）の化合物が生ずる。
【００９７】
ステップ“ｈ”では、式（ＸＶ）の化合物をアンモニア、又は酢酸アンモニウムのようなアンモニア均等物と反応させると一般式（Ｘ）の化合物が得られる。ステップ“ｈ１”では、式（ＸＩＶ）の化合物に対して同種の反応を実施すると、式（Ｉ）の化合物が生ずる。ステップ“ｈ２”では、式（ＸＩＩＩ）の化合物に対して同種の反応を実施すると式（ＶＩＩ）の化合物が生ずる。ステップ“ｈ３”では、式（ＸＩＩ）の化合物に対して同種の反応を実施すると式（Ｖ）の化合物が生ずる。
【００９８】
スキーム２のステップ“ａ２”、“ｂ２”、“ｃ２”及び“ｄ２”によれば、式（ＸＶＩ）の化合物のそれぞれ式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ａ”に記載されているように行われる。
【００９９】
スキーム２のステップ“ｅ”及び“ｇ”によれば、式（Ｖ）及び（Ｘ）の化合物のそれぞれ式（ＶＩＩ）及び（Ｉ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｅ”に記載されているように行われる。
【０１００】
スキーム２のステップ“ｆ”によれば、式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｆ”に記載されているように行われる。
【０１０１】
スキーム２のステップ“ａ３”、“ｂ３”、“ｃ３”及び“ｄ３”によれば、式（ＸＶＩＩ）の化合物のそれぞれ式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ａ”に記載されているように行われる。
【０１０２】
スキーム２のステップ“ｅ１”及び“ｇ１”によれば、式（ＸＩＩ）及び（ＸＶ）の化合物のそれぞれ式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｅ”に記載されているように行われる。
【０１０３】
スキーム２のステップ“ｆ１”によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｆ”に記載されているように行われる。
【０１０４】
スキーム２のステップ“ｈ”、“ｈ１”、“ｈ２”及び“ｈ３”によれば、式（ＸＶ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物のそれぞれ式（Ｘ）、（Ｉ）、（ＶＩＩ）及び（Ｖ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｈ”に記載されているように行われる。
【０１０５】
或いは、式（ＩＩ）Ａ（式中、Ｘ、Ｅ１及びＥ２は上に規定されている通りであり、ＡはＮ−Ｒ５であり、ここでＲ５は上に規定されている通りである）の化合物は次のスキーム３に従って製造され得る：
【０１０６】
【化１４】
2019521996.tif 000016
上のスキーム３中、Ａ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｍは上に規定されている通りであり、ＬはＯＨ、又はハロゲン原子、トシレート、メシレート又はトリフレートのような離脱基として働き得る基であるか、又はＬは基−Ｂ（ＯＨ）２である。
【０１０７】
スキーム３に記載されている式（ＩＩ）Ａの化合物を製造するための合成方法では、ステップ“ｈ５”では、式（ＩＩＩ）の化合物をアンモニア又はアンモニア均等物と反応させると一般式（ＩＩ）の化合物が得られる。Ａが基ＮＨの場合、ステップ“ｌ”では、式Ｌ−Ｒ５の適当なアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化すると式（ＩＩ）Ａの化合物が得られる。或いは、Ａが基ＮＨの場合、ステップ“ｌ１”では、式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｌ−Ｒ５の適当なアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化すると式（ＩＩＩ）Ａの化合物が得られる。ステップ“ｈ５Ａ”では、式（ＩＩＩ）Ａの化合物をアンモニア又はアンモニア均等物で処理すると一般式（ＩＩ）Ａの化合物が得られる。ステップ“ｉ”では、式（ＩＩ）の化合物を有機−ホウ素又は有機−スズ誘導体のような式（ＸＶＩ）の有機金属誘導体に変換させ、ステップ“ｌ２”では、この化合物を式Ｌ−Ｒ５の適当なアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化すると式（ＸＶＩ）Ａの化合物が得られる。或いは、ステップ“ｉＡ”では、式（ＩＩ）Ａの化合物を式（ＸＶＩ）Ａの有機金属誘導体に変換させる。ステップ“ｉ１”では、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の有機金属誘導体に変換させ、ステップ“ｌ３”では、式Ｌ−Ｒ５の適当なアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化すると式（ＸＶＩ）Ａの化合物が得られる。或いは、ステップ“ｉ１Ａ”では、式（ＩＩＩ）Ａの化合物を式（ＸＶＩＩ）Ａの有機金属誘導体に変換させる。ステップ“ｈ４”では、式（ＸＶＩＩ）の化合物をアンモニア又はアンモニア均等物と反応させると一般式（ＸＶＩ）の化合物が得られ、ステップ“ｈ４Ａ”では、式（ＸＶＩＩ）Ａの化合物をアンモニア又はアンモニア均等物と反応させると一般式（ＸＩ）Ａの化合物が得られる。
【０１０８】
スキーム３のステップ“ｈ５”、“ｈ５Ａ”、“ｈ４”及び“ｈ４Ａ”によれば、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）Ａ、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＡ）の化合物の式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＡ）の化合物への変換はスキーム１のステップ“ｈ”に記載されているように行われ得る。
【０１０９】
スキーム３のステップ“ｌ”によれば、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＡ）の別の化合物への変換は式Ｌ−Ｒ５の化合物を用いて行われ得、ここで、ＬはＯＨであり、この場合ミツノブ反応条件が使用され得、又はＬは任意に活性化するとハロゲン原子、トシレート、メシレート又はトリフレートのような離脱基として働き得る基である。ミツノブプロトコルを用いる前者の場合、反応はテトラヒトロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルのような適当な溶媒中、トリアルキル又はトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等のようなジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて行われ得る。Ｌがハロゲン原子、又はトシレート、メシレート又はトリフレート等のような基の場合、変換はジクロロメタン、テトラヒトロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等のような適当な溶媒中、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳ等のような適当な塩基を用いて行われ得る。前記反応は０℃〜環流の範囲の温度で３０分間〜約４８時間の範囲の時間実施され得る。必要に応じて、式（ＩＩＡ）の化合物はシリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより分離され、精製され得る。
【０１１０】
スキーム３のステップ“ｌ１”、“ｌ２”及び“ｌ３”によれば、それぞれ式（ＩＩＩ）、（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物のアルキル化はスキーム３のステップ“ｌ”に記載されているように行われる。
【０１１１】
スキーム３のステップ“ｉ”によれば、式（ＩＩ）の化合物を有機ホウ素、有機スズ誘導体等のような式（ＸＶＩ）の適当な有機金属誘導体に変換し得る。有機ホウ素誘導体は、例えば式（ＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒトロフラン、トルエン等のような溶媒中、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）又はＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２のような適当なパラジウム触媒の存在下及びＫＯＡｃ、トリエチルアミン等のような適当な塩基の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコールボラン等のような適当なホウ素化合物と２０℃〜環流の範囲の温度で３０分間〜約２４時間の範囲の時間反応させることにより得られ得る。有機スズ誘導体は、例えばＮ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒトロフラン、トルエン等のような溶媒中、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又は酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）のような適当なパラジウム触媒の存在下及び任意にＫＯＡｃ、トリエチルアミン等のような適当な塩基の存在下、ヘキサメチルジスズ等のような適当な有機スズ試薬と２０℃〜環流の範囲の温度で３０分間〜約２４時間の範囲の時間反応させることにより得られ得る。
【０１１２】
スキーム３のステップ“ｉＡ”、“ｉ１”及び“ｉ１Ａ”によれば、式（ＩＩ）Ａ、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ）Ａの化合物のそれぞれ式（ＸＶＩ）Ａ、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）Ａの化合物への変換はスキーム３のステップ“ｉ”に記載されているように行われる。
【０１１３】
いずれも本発明の範囲内と意図される方法の変形に従って式（Ｉ）の化合物を製造するときには、出発物質、試薬又はその中間体内の望ましくない副反応を生ずる恐れがある任意の官能基を慣用の技術に従って適切に保護しなければならない。
【０１１４】
考えられるバリアントを含む本発明の方法の出発物質及びその反応物質は公知化合物であり、それ自体市販されていなくとも公知方法に従って製造され得る。
【０１１５】
薬理
化合物の生化学活性をＰＥＲＫ組換え酵素（残基５４０−１１１５に相当する細胞質ドメイン）及びｅＩＦ２アルファペプチド基質（アミノ酸配列：ＬＬＳＥＬＳＲＲＲＩＲＳＩＮＫ−配列番号１；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入、製品番号３４１９２３）とインキュベートすることにより調べた。これは次の方法に従った：
【０１１６】
方法１：ＡＤＰ−Ｇｌｏ（ＴＭ）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号９１０２）によるキナーゼ反応から形成されるＡＤＰの定量
Ｕｔｒａ  Ｐｕｒｅ  ＡＴＰをＡＤＰ−Ｇｌｏ（ＴＭ）キナーゼアッセイキットに含む。
【０１１７】
３．３３３〜０．０００１６９μＭの最終濃度を得るために化合物を３倍連続希釈した後、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号６００７２９０）において最終容量１５μＬのキナーゼバッファー中ＡＴＰ、基質及び酵素の存在下、室温で６０分間インキュベートした。
【０１１８】
各種試薬の最終濃度は５２μＭ  ＡＴＰ、８ｎＭ  ＰＥＲＫ、３００μＭ  基質、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１％  ＤＭＳＯである。
【０１１９】
６０分後、キナーゼ反応を停止させ、残りのＡＴＰを消耗させるために各ウェルに等容量（１５μＬ）のＡＤＰ−Ｇｌｏ（ＴＭ）試薬を添加した。４０分後、同時にＡＤＰをＡＴＰに変換し、連結ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて新たに合成したＡＴＰを測定できる３０μＬのキナーゼ検出試薬を添加する。更に４０分後、発光をＶｉｅｗＬｕｘ計器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０１２０】
データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析し、４パラメーターロジスティック方程式：
ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０∧（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊傾斜））
を用いてＩＣ５０測定のための曲線のシグモイドフィッティングを得る。上記式中、ｘはインヒビター濃度の対数であり、ｙは応答である；ｙはボトムで始まり、Ｓ字形でトップに達する。
【０１２１】
方法２：ＡＴＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号Ａ２６２０−９）の存在下でのキナーゼ反応から形成されるリン酸化産物の定量
連続希釈した化合物を３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号４３１２）において１５μＬ容量のキナーゼバッファー中ＡＴＰ／Ｐ３３γＡＴＰミックス、基質及び酵素の存在下、室温で６０分間インキュベートした。
【０１２２】
反応容量は、最終濃度で５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中に５２μＭ  ＡＴＰ、８ｎＭ  ＰＥＲＫ及び３００μＭ  基質を含有している。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０１２３】
インキュベーョン終了後、１５０ｍＭ  ギ酸ナトリウムバッファーｐＨ＝３．０中６０μＬの量のＤｏｗｅｘ樹脂（Ｓｉｇｍａ，カスタマイズド樹脂１×８  ２００−４００メッシュｃ，カタログ番号１３８５８−Ｕ）を添加して、反応を停止させ、未反応のＡＴＰ／Ｐ３３γＡＴＰを捕捉して、溶解しているリン酸化基質から分離させた。残りの６０分後、２２μＬの容量の上清を３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号６００７２９０）に移した。５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号６０１３６４１）を添加後、放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてカウントした。
【０１２４】
各分子毎のデータをＳＷパッケージ「アッセイエクスプローラ」の内部カスタマイズしたバージョンにより、又はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアにより分析し、４パラメーターロジスティック方程式：
ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０∧（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊傾斜））
を用いてＩＣ５０測定のための曲線のシグモイドフィッティングを得る。上記式中、ｘはインヒビター濃度の対数であり、ｙは応答である；ｙはボトムで始まり、Ｓ字形でトップに達する。
【０１２５】
化合物を上記ＰＥＲＫ酵素アッセイのいずれかに従って試験し、実験ランの少なくとも１つで下表Ａに示すようなＰＥＲＫに対するｐＩＣ５０活性を示した：
【０１２６】
【表１】
2019521996.tif 000017
2019521996.tif 000018
【０１２７】
各化合物の結果を、ＩＣ５０値の負の対数（モル）として計算したｐＩＣ５０として記録し、下表Ｂに従うコードにより示した：
【０１２８】
【表２】
2019521996.tif 000019
【０１２９】
上記すべてから、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は、調節不全タンパク質キナーゼ活性に起因する疾患、例えばがんの治療において特に有利であると見られる。
【０１３０】
本発明の化合物は単剤として、又は放射線療法又は化学療法のような公知の抗がん治療を例えば抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、抗アンドロゲン及びアロマターゼインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管を標的とする物質、白金ベースの物質、アルキル化剤、ＤＮＡダメージング又はインターカレーティング物質、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、他のキナーゼインヒビター、他の抗血管新生薬、キネシンインヒビター、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲのインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター及び低酸素応答インヒビターと組み合わせて投与され得る。
【０１３１】
固定用量として処方されるならば、配合品は下記する用量範囲の本発明の化合物及び認可されている用量範囲の他の薬学的に活性な物質を使用する。
【０１３２】
配合製剤が適切でない場合には、式（Ｉ）の化合物は公知の抗がん剤と順次使用され得る。
【０１３３】
哺乳動物、例えばヒトに対して投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常のルートにより投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重及び状態、及び投与ルートに依存する。
【０１３４】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適した適当な用量は約１０ｇ〜約１ｇ／投与、１〜５回／日の範囲であり得る。本発明の化合物は各種投与形態で、例えば錠剤、カプセル剤、糖又はフィルムコーティング錠、溶液剤又は懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で経腸的に；非経口的に、例えば筋肉内に、又は静脈内及び／又は髄腔内及び／又は脊髄内注射又は注入により投与され得る。
【０１３５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を担体又は希釈剤であり得る薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも包含する。
【０１３６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常慣用の方法に従って製造され、適当な剤形で投与される。
【０１３７】
例えば、固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン−メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに、通常医薬製剤中の非毒性且つ医薬的に不活性の物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖コーティング又はファルムコーティング方法を用いて製造され得る。
【０１３８】
経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルション剤及び懸濁液剤であり得る。
【０１３９】
一例として、シロップ剤は、担体としてサッカロース、又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
【０１４０】
懸濁液剤及びエマルション剤は、担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有し得る。
【０１４１】
筋肉内注射用懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールのようなグリコール、及び必要に応じて適当量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。
【０１４２】
静脈内注射又は注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含有し得、或いは好ましくは滅菌水性等張性塩類溶液の形態であり得、又は担体としてプロピレングリコールを含有し得る。
【０１４３】
座剤は、活性化合物と一緒に薬学的に許容される担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有し得る。
【実施例】
【０１４４】
任意に薬学的に許容される塩の形態の本発明の特定の式（Ｉ）の化合物を言及するために、実施例及び特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を言及すると、本発明の化合物は本明細書中に記載されている方法、又は当業界で公知の他の方法を用いて合成した。
【０１４５】
本明細書中で使用されている短縮形及び略号は次の意味を有する：
ｇ（グラム）                        ｍｇ（ミリグラム）
ｍＬ（ミリリッター）                ｍＭ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル）                ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｈ（時）                            ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）                Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル）                          ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル）                      ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温）                    ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）          ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）          ＡｃＯＥＴ（酢酸エチル）
Ｈｅｘ（ヘキサン）                    ＭｅＯＨ（メタノール）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）      ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）
Ａｃ（アセチル）                      ｂｓ（幅広一重線）
ＴＢＤＭＳ（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）
ＮａＨ（水素化ナトリウム，鉱油中６０％）
ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアソル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチウロニウムテトラフルオロボレート）
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）。
【０１４６】
本発明に対していかなる限定を与えることなく本発明をよりよく説明する目的で、次の実施例を提示する。
【０１４７】
本明細書中、方法、スキーム及び実施例中で使用されている記号及び慣例は現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。
【０１４８】
特に断りがない限り、材料はすべて最良のグレードを有するものを商業サブライヤーから入手し、更に精製することなく使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２やトルエンのような無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。大気又は湿度に感受性の化合物が関与する反応はすべて窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１４９】
一般的精製及び分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５，６０Ａ）を用いて実施した。
【０１５０】
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰイオントラップを用いて得た。化合物純度を評価するために使用したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ計器にオートサンプラー及びダイオードアレー検出器（ＵＶ検出２１５−４００ｎｍ）を備えたＨＰＬＣステムＳｕｒｖｅｙｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を組合せて実施した。計器コントロール、データ取得及びプロセッシングはＸｃａｌｉｂｕｒ  １．４  ＳＲ１ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて実施した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ，３μｍ）を用いて室温、１ｍＬ／分の流速で流した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル  ９５：５であり、移動相Ｂは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル  ５：９５であった。勾配は７分で０から１００％  Ｂとした後、平衡前２分間１００％  Ｂを保持した。
【０１５１】
精密質量データＥＳＩ（＋）は、既に記載されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，２００４，１８，５１１−５１７）、マイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続したＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａを用いて得た。
【０１５２】
保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は２２０ｎｍ又は２５４ｎｍで分で示す。質量はｍ／ｚ比として表す。
【０１５３】
必要な場合、化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５ｕｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムを用いて、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量分析計、電子スプレーイオン化、ポジティブモードを備えたＷａｔｅｒ分取ＨＰＬＣ  ６００を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは水−０．０１％  トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配は８分で１０から９０％  Ｂであり、９０％  Ｂを２分間保持した。流速２０ｍＬ／分。別の方法では、移動相Ａは水−０．１％  ＮＨ３であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配は８分で１０から１００％  Ｂであり、１００％  Ｂを２分間保持した。流速２０ｍＬ／分。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、５ｍｍダブル共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）  ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えた４００．４５ＭＨｚで作動するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００を用いて実施した。
【０１５５】
製造１
５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
スキーム３
４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
スキーム３，ステップｌ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）に０℃で６０％  ＮａＨ（０．５９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。Ｈ２バブリングが停止した後、ヨードメタン（０．６６ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で加温した。３時間後、反応混合物を水及び砕氷（約４００ｍＬ；注意：過剰のＮａＨのクエンチングのためにＨ２発生）にゆっくり注いだ。生じた白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：８．６２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ３に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９３．９２９，実測値  ２９３．９２９６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８３（ｓ，３Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
類似の方法で、次の化合物を得た：
４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：１１．１７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＮ３に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２１．９６０３，実測値  ３２１．９６０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．９２−５．１５（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
４−クロロ−７−エチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１６ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ７ＣｌＩＮ３に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０７．９４４６，実測値  ３０７．９４５５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
スキーム３，ステップｈ５Ａ
密封容器において４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（１０ｍＬ，７５．４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）中に含む懸濁液を１２５℃で１日間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、水及び氷に注ぎ、濾過した。集めた固体を水で洗浄して、５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（０．９３ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０６ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ７ＩＮ４に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．９７８８，実測値  ２７４．９７９６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．６７（ｓ，３Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
類似の方法で、次の化合物を得た：
５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１１ＩＮ４に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．０１０１，実測値  ３０３．０１０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
７−エチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．２７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ９ＩＮ４に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８８．９９４５，実測値  ２８８．９９５７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．３８−６．７２（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
製造２
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
スキーム３，ステップｌ
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（５５０ｍｇ，２．０４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＣｓ２ＣＯ３（７７０ｍｇ，２．３６２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１６ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で加温し、一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生じた固体をＥｔ２Ｏと摩砕して、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラドロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．５５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ６ＩＮ５に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７５．９７４１，実測値  ２７５．９７４３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８８（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｓ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
製造３
５−ヨード−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
スキーム３
４−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
スキーム３，ステップｌ１
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５１８ｍｇ，１．８５７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ，５．６７１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ，３．７７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にシリンジを介してＤＥＡＤ（０．６ｍＬ，３．６６９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＯＨ  １．０Ｎで洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：３で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．３８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ＩＣｌに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６３．０３９３，実測値  ４６３．０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１１（ｍ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ）４．７２−４．９５（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
類似の方法で、次の化合物を得た：
４−クロロ−５−ヨード−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３ＯＩＣｌに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．９７０８，実測値  ３６３．９７２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３９，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）２．０６−２．２４（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８４，１．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４７，４．３９Ｈｚ，２Ｈ）４．８２−５．００（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
４−クロロ−５−ヨード−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
スキーム３
ジオキサン（８ｍＬ）中の４−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）にジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍ（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で一晩攪拌した。反応溶媒を蒸発させ、生じた白色固体をＤＣＭ及びＮａＯＨ  １．０Ｎで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、４−クロロ−５−ヨード−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．２９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４ＩＣｌに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２．９８６８，実測値  ３６２．９８７４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．７４−４．８７（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
類似の方法で、次の化合物を得た：
５−ヨード−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．１７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ５に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４．０３６７，実測値  ３４４．０３６９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，２Ｈ）４．４７−４．６２（ｍ，１Ｈ）５．７１−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
スキーム３
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５１８ｍｇ，１．４３０ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（９０μＬ，１．５７５ｍｍｏｌ）、水中ホルムアルデヒド溶液  ３７ｗｔ．％（５５０μＬ，７．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６２ｇ，７．４１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ  ２．０Ｎで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４ＩＣｌに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．００２５，実測値  ３７７．００４２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８８（ｍ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）２．０３−２．１８（ｍ，４Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｍ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｍ，Ｊ＝１１．６３，１１．６３，４．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
類似の方法で、次の化合物を得た：
４−クロロ−５−ヨード−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４ＩＣｌに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．０３３８，実測値  ４０５．０３４６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．００（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
４−クロロ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＩＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４ＩＣｌに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．０１８１，実測値  ４０３．０１８３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：０．２８−０．３７（ｍ，２Ｈ）０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ）４．６１−４．７４（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
５−ヨード−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
スキーム３，ステップｈ５Ａ
ジオキサン（４ｍＬ）を充填した５ｍＬマイクロ波バイアルに４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６９ｍｇ，１．２４７ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ，７６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、密封した。反応容器をマイクロ波照射下１３０℃で１８０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏと摩砕して、５−ヨード−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３７４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．２２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１６Ｎ５Ｉに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．０５２３，実測値  ３５８．０５３５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．７４−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．１２（ｍ，４Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｍ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）４．３１−４．６０（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
類似の方法で、次の化合物を得た：
５−ヨード−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．５０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ５Ｉに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．０８３６，実測値  ３８６．０８４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ）１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７８，１．８１Ｈｚ，２Ｈ）１．９６（ｑｄ，Ｊ＝１２．２０，３．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２１Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．４５（ｔｔ，Ｊ＝１１．９３，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｉに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．０６８，実測値  ３８４．０６８９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：０．２７−０．３４（ｍ，２Ｈ）０．４１−０．４８（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｔｔ，Ｊ＝６．５８，３．４９Ｈｚ，１Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５９Ｈｚ，２Ｈ）１．９５（ｑｄ，Ｊ＝１２．２３，３．４３Ｈｚ，２Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｔｔ，Ｊ＝１１．９５，３．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
５−ヨード−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）Ａの化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１３ＩＮ４Ｏに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５．０２０７，実測値  ３４５．０２１３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８０（ｍ，Ｊ＝１２．２７，２．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９３，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，４．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．６３−４．８６（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
４−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（ＩＩ）Ａの化合物
ジオキサン（１ｍＬ）を充填した５ｍＬマイクロ波バイアルに４−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、密封した。反応容器をマイクロ照射下１００℃で１２０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ５Ｏ２Ｉに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０８９１，実測値  ４４４．０８８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ）１．６９−１．９４（ｍ，４Ｈ）２．７５−３．０２（ｍ，２Ｈ）４．０４−４．２３（ｍ，２Ｈ）４．５９−４．７９（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
製造４
４−（４−アミノ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（ＩＩ）Ａの化合物
スキーム３，ステップｌ
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３００ｍｇ，１．１１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ，３．３８３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５９３ｍｇ，２．２６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にシリンジを介してＤＥＡＤ（０．３７ｍＬ，２．２６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＯＨ  １．０Ｎで洗浄した。有機層をブラインし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−アミノ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ６Ｏ２Ｉに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．０８４４，実測値  ４４５．０８３９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９１−４．２０（ｍ，２Ｈ）４．８１（ｔｔ，Ｊ＝１０．５１，５．２３Ｈｚ，１Ｈ）５．９１−７．３８（ｍ，２Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
製造５
３−ブロモ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）の化合物
スキーム３，ステップｈ５
３−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解し、２０ｍＬマイクロ波バイアルに入れた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）をバイアルに添加し、混合物を１５０℃で全部で３時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水溶液をＮａＯＨで塩基性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。後者の溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（８４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２８．９４３０，実測値  ２２８．９４４１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：６．４９（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
類似の方法で、次の化合物を得た：
３−ブロモ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン，式（ＩＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．９１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１２．９６５８，実測値  ２１２．９６５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
製造６
２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン，式（ＶＩ）の化合物
スキーム１
乾燥ＤＭＦ（６５ｍＬ）中に３−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（６．５２ｇ，３３．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．４５ｇ，４１．１４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（１．１２ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０．１ｇ，１０３．０６ｍｍｏｌ）を含む混合物を窒素雰囲気下１００℃で７時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、ＡｃＯＥｔで希釈し、セライトを介して濾過した。有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：２で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（６．９０ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１７ＢＮＯ２Ｆに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３７．１４４６，実測値  ２３７．１４５３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，１２Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）６．６７−６．７８（ｍ，１Ｈ）６．８０−６．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
類似の方法で、次の化合物を得た：
２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン，式（ＶＩ）の化合物
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１７ＢＮＯ２Ｃｌに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５３．１１５，実測値  ２５３．１１４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，１２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン，式（ＶＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３３．１６９６，実測値  ２３３．１６９８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，１２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）６．６７−６．７３（ｍ，１Ｈ）６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル，式（ＶＩ）の化合物
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２６６．１３１１，実測値  ２６６．１３０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２９（ｓ，１２Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７２，７．８２，１．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８１】
製造７
［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（ＩＶ）の化合物
スキーム１
（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（５．４８ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ  ２Ｎ（１００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中に含む懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジボネート（１０．０７ｇ，４６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を機械的に攪拌しながら保持し、還流加熱した。２４時間後、反応物を室温で冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機物を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０から７０：３０）により精製して、未反応出発物質（１．１０ｇ）を回収し、標記化合物（６．４３ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．３７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３１２．０００６，実測値  ３１２．０００４。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（ＩＶ）の化合物
スキーム１
密封管中の（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０８ｇ，１４．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．５５ｇ，２１．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．３５ｇ，４４．３８ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（５５９ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温で冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、セライトを通過させた。合わせた有機層を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０から７０：３０）により精製して、標記化合物（４．６ｇ）を固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２５ＢＦＮＯ４に対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３５９．１７８９，実測値  ３５９．１７９１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２９（ｓ，１２Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１９，５．２７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
製造８
３−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンルホンアミド，式（ＩＸ）の化合物
スキーム１
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンルホンアミド，式（ＸＸ）の化合物
スキーム３
３−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１．１０ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に含む溶液にピリジン（０．６８ｍＬ，８．５１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．３７ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔ２Ｏと摩砕して、標記化合物（１．６３ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４１５．９１２９，実測値  ４１５．９１３５。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．１０，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンルホンアミド，式（ＸＸＩ）の化合物
スキーム３
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンルホンアミド（５０５ｍｇ，１．２８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含む溶液にＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０４８ｍｍｏｌ）及びクロロ−メトキシ−メタン（０．１６ｍＬ，２．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（４８０ｍｇ）を固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮＯ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５９．９３９１，実測値  ４５９．９３９１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．３０（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）７．０７−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−（３−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンルホンアミド，式（ＸＸＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８４．９３４４，実測値  ４８４．９３３１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．４０（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
３−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンルホンアミド，式（ＩＸ）の化合物
スキーム１
シュレンク管においてＮ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンルホンアミド（４７９ｍｇ，１．０９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４５ｍｇ，１．３５８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９５ｍｇ，３．０１０ｍｍｏｌ）にジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（４７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温で冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、セライトに通した。合わせた有機層を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８０：２０から６０：４０）により精製して、標記化合物（４００ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢＣｌＦＮＯ６Ｓ（ＭＷ：４８５．７７）に対して：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値  ４８６。
【０１８７】
製造９
３−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンルホンアミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
スキーム１
２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１６３ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液にピリジン（０．２８ｍＬ，３．４８４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１９７ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサンと摩砕して、標記化合物（２５０ｍｇ）を固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＢＣｌＦＮＯ５Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６３．０９１３，実測値  ４６３．０８９７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２０−１．３１（ｍ，１２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９−１０．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
類似の方法で、次の化合物を得た：
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンルホンアミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２７（ｓ，１２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
３−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンルホンアミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＢＣｌ２ＮＯ５Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７９．０６１７，実測値  ４７９．０６０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，１２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
５−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンルホンアミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，１２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンルホンアミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２６（ｓ，１２Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．８５，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０９，５．４９，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンルホンアミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１９ＢＢｒＦ２ＮＯ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９５．０２０８，実測値  ４９５．０２０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２７（ｓ，１２Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．８２，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２１，５．３０，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
２−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンルホンアミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２４ＢＦ２ＮＯ５Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６１．１３６５，実測値  ４６１．１３６２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．２７（ｓ，１２Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
次の化合物の場合、対応するボロン酸を単離した：
（２−フルオロ−３−｛［（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸，式（ＶＩＩＩ）の化合物
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ９ＢＦ２ＩＮＯ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６０．９２８６，実測値  ４６０．９２９７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．８５，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，５．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
次の化合物を関連ボロン酸との混合物の形で単離した
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド，式（ＶＩＩＩ）の化合物
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＢＢｒＦＮＯ４Ｓ２（ＭＷ：４６２．１７）に対する：［Ｍ＋ＮＨ４］＋実測値  ４８０。
【０１９６】
製造１０
５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド，式（ＸＩ）の化合物
スキーム１
１−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−フェノール（９５９ｍｇ，６．５４ｍｍｏｌ）に０℃で６０％  ＮａＨ（４９６ｍｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。Ｈ２バブリングが停止した後、ヨードメタン（０．４３ｍＬ，６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩加温した。反応混合物を水及び砕氷にゆっくり注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（６００ｍｇ）を透明油状物として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８６（ｓ，３Ｈ）６．７６−６．８５（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，６．１４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９７】
５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド，式（ＸＩ）の化合物
スキーム１
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（３５５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）に０℃でクロロスルホン酸（０．５９ｍＬ，８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：２で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８６（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９８】
類似の方法で、次の化合物を得た：
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド，式（ＸＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：７．６３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９９】
２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド，式（ＸＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．０７（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２００】
４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド，式（ＸＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８２（ｓ，３Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０１】
３−シアノ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド，式（ＸＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．９２（ｓ，３Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０２】
３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド，式（ＸＩ）の化合物
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８５（ｓ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０３】
製造１１
Ｎ−（３−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンルホンアミド，式（ＸＸ）の化合物
２−アミノ−６−ブロモ−ベンゾニトリル（５０１ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で６０％  ＮａＨ（１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分後、２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（７０３ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で加温した。３時間後、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：３で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じた固体をヘキサン：Ｅｔ２Ｏ＝１：１と摩砕して、標記化合物（４７９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０．９０８２，実測値  ４４０．９０７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８７（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９７−７．１８（ｍ，３Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
製造１２
４−クロロ−７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン，式（ＸＶＩＩ）Ａの化合物
スキーム３，ステップｉ１Ａ
４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液に−１０℃でＴＨＦ中ｉ−ｐｒＭｇＣｌ（２．０Ｎ，２．４ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。５分後、１−イソプロポキシ−３，３，４，４−テトラメチル−ボロラン（１．２ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：３で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１７ＢＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９３．１２１２，実測値  ２９３．１２２１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．３０（ｓ，１２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
［実施例１］
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１）
スキーム１
【０２０６】
【化１５】
2019521996.tif 000020
【０２０７】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｘ）の化合物
スキーム１，ステップｄ
シュレンク管において５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（８８ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（２４４ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（２１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）及び水（０．５５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、８５℃に５時間加熱した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに取り、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を蒸発させ、粗生成物をＡｃＯＥｔを用いて結晶化させることにより精製して、標記化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ（ＭＷ：５０５．９６）に対して：［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値  ５０６。
【０２０８】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｘ）の化合物
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ（ＭＷ：５３４．０１）に対して：［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値  ５３５。
【０２０９】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１）
スキーム１，ステップｇ
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（５０．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）中に含む溶液に水（０．１５ｍＬ）を添加し、５０℃に５時間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．５９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．０７９８，実測値  ４６２．０７８９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９８−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２）
【０２１１】
【化１６】
2019521996.tif 000021
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．１１１１，実測値  ４９０．１１１４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．９５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，３Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２１２】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６７）
スキーム１，ステップｇ
【０２１３】
【化１７】
2019521996.tif 000022
【０２１４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−エトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（９．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中  １Ｍ  ＢＢｒ３溶液（１４４μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて室温で一晩処理した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．０６４１，実測値  ４４８．０６３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２１５】
［実施例２］
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３）
スキーム１，ステップｃ
【０２１６】
【化１８】
2019521996.tif 000023
【０２１７】
シュレンク管において５−ヨード−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３６ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（６．７ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、８５℃に５時間加熱した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに取り、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：１０：０．５％で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．１４３８，実測値  ５６３．１４４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９３（ｍ，Ｊ＝１２．６９，２．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．０２−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｍ，Ｊ＝１１．４１，１１．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）３．００（ｍ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｔｔ，Ｊ＝１１．８９，４．１０Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０１−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４）
【０２１９】
【化１９】
2019521996.tif 000024
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５．１５３３，実測値  ５４５．１５４７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８９（ｍ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｍ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．４２−４．６７（ｍ，１Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）９．５２−１０．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２２０】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５）
【０２２１】
【化２０】
2019521996.tif 000025
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７１．１６８９，実測値  ５７１．１６８５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：０．４２−１．０４（ｍ，４Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ）６．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，２Ｈ）１０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２２２】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６）
【０２２３】
【化２１】
2019521996.tif 000026
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．１８４６，実測値  ５７３．１８５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ）１．８２−２．１０（ｍ，４Ｈ）２．３８（ｄ，Ｊ＝１４．１８Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９７（ｍ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．４８−４．６１（ｍ，１Ｈ）５．６３−６．３４（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０−８．１７（ｍ，１Ｈ）９．６９−１０．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７）
【０２２５】
【化２２】
2019521996.tif 000027
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．０４０８，実測値  ４９６．０４１７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２２６】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８）
【０２２７】
【化２３】
2019521996.tif 000028
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０５０２，実測値  ４７８．０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）５．２８−６．３４（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２２８】
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物９）
【０２２９】
【化２４】
2019521996.tif 000029
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．３４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．０６５６，実測値  ４８１．０６４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）１０．５９（ｓ，１Ｈ。
【０２３０】
４−｛４−アミノ−３−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（Ｉ）の化合物（化合物１０）
【０２３１】
【化２５】
2019521996.tif 000030
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．６４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６５０．１７５９，実測値  ６５０．１７９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ）１．８３−２．０５（ｍ，４Ｈ）３．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｍ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｔｔ，Ｊ＝１０．４２，５．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
４−｛４−アミノ−３−［３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（Ｉ）の化合物（化合物１１）
【０２３３】
【化２６】
2019521996.tif 000031
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３２．１８５３，実測値  ６３２．１８４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ）１．７７−２．０４（ｍ，４Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｍ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｍ，Ｊ＝１０．４４，５．４０，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６９）
【０２３５】
【化２７】
2019521996.tif 000032
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．０４３５，実測値  ４６６．０４２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．９４（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．４１（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２３６】
Ｎ−［３−（４−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７０）
【０２３７】
【化２８】
2019521996.tif 000033
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．０５２９，実測値  ４４８．０５１９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．９２（ｓ，３Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２３８】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７１）
【０２３９】
【化２９】
2019521996.tif 000034
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９．１０３７，実測値  ５４９．１０４２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｑｄ，Ｊ＝１２．７０，３．００Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．６０（ｔｔ，Ｊ＝１１．８４，４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．５０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７２）
【０２４１】
【化３０】
2019521996.tif 000035
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７７．０８２８，実測値  ５７７．０８３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．１２（ｑｄ，Ｊ＝１２．２０，３．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．６０（ｔ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．６６，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７３）
【０２４３】
【化３１】
2019521996.tif 000036
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４３．１９８５，実測値  ５４３．１９７８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ）２．０５（ｑｄ，Ｊ＝１２．１０，３．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝１１．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６１，４．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２４４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７４）
【０２４５】
【化３２】
2019521996.tif 000037
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．１０１６，実測値  ５０８．１０１４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，６Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．９５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１６−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７５）
【０２４７】
【化３３】
2019521996.tif 000038
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：８．６６ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．０８６，実測値  ４９４．０８５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２４８】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７６）
【０２４９】
【化３４】
2019521996.tif 000039
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５０．１１２２，実測値  ５５０．１１２３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２０，２．５９Ｈｚ，２Ｈ）１．９９−２．１４（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２１，４．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．８２（ｔｔ，Ｊ＝１１．９３，４．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１７−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
次の化合物を分取ＨＰＬＣによりＴＦＡ塩として単離した：
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７７）
【０２５１】
【化３５】
2019521996.tif 000040
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＦＮ６Ｏ２Ｓ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５．０４８６，実測値  ５６５．０４９７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．８６（ｔｔ，Ｊ＝１１．８２，４．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２５２】
［実施例３］
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１２）
スキーム１
【０２５３】
【化３６】
2019521996.tif 000041
【０２５４】
［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（Ｖ）の化合物
スキーム１，ステップａ
シュレンク管において５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３９５ｍｇ，１．４４２ｍｍｏｌ）、［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９０ｍｇ，２．３４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３５６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（８６．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、８５℃に５時間加熱した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに取り、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＡｃＯＥｔで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．６３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．１６７４，実測値  ３５８．１６６７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４７（ｓ，９Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）５．５１−６．３４（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
類似の方法で、次の化合物を得た：
［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（Ｖ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．１６２７，実測値  ３５９．１６３１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）６．９８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．８２（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩，式（ＶＩＩ）の化合物
スキーム１，ステップｅ
［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に取り、４０℃でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）で一晩処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏと摩砕して、標記化合物（２１５ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．３３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ５に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５８．１１５，実測値  ２５８．１１４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．８５（ｓ，３Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
類似の方法で、次の化合物を得た：
３−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ６（ＭＷ：２５８．２６）に対する計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値  ２５９。
【０２５８】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１２）
スキーム１，ステップｆ
スクリューキャップバイアルにおいて５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩（４８ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に懸濁させた。ピリジン及び（２３２μＬ，２．８８７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（６４ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏと摩砕して、標記化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．４３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１３４４，実測値  ４４２．１３５２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．１５（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２５９】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１３）
【０２６０】
【化３７】
2019521996.tif 000042
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．４６ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．０６９２，実測値  ４３２．０６９５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７６（ｓ，３Ｈ）６．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６１】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１４）
【０２６２】
【化３８】
2019521996.tif 000043
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．４４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．１１８７，実測値  ４２８．１１９６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）５．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．１３−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１５）
【０２６４】
【化３９】
2019521996.tif 000044
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：８．３５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．０９５６，実測値  ４６６．０９５５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７０−３．７９（ｍ，３Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．９０−８．０４（ｍ，４Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６５】
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１６）
【０２６６】
【化４０】
2019521996.tif 000045
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９９．１０３４，実測値  ３９９．１０２９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９９−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，４．８８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｍ，Ｊ＝２．３２，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．８６−９．００（ｍ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６７】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１７）
【０２６８】
【化４１】
2019521996.tif 000046
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．１２９３，実測値  ４５８．１３０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）５．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１８）
【０２７０】
【化４２】
2019521996.tif 000047
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．１４５３，実測値  ４６９．１４６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．７８（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．１９−４．３４（ｍ，２Ｈ）５．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物１９）
【０２７２】
【化４３】
2019521996.tif 000048
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．０９３３，実測値  ４４３．０９４４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１５−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３５−８．４４（ｍ，２Ｈ）１０．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７３】
ナフタレン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２０）
【０２７４】
【化４４】
2019521996.tif 000049
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．１２３８，実測値  ４４８．１２４２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．６８（ｓ，３Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，３Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２１）
【０２７６】
【化４５】
2019521996.tif 000050
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．０８９３，実測値  ４３４．０９０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１３−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．５１−７．６７（ｍ，３Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７７】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２２）
【０２７８】
【化４６】
2019521996.tif 000051
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．００９３，実測値  ４９４．０１０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７９】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２３）
【０２８０】
【化４７】
2019521996.tif 000052
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．０８９３，実測値  ４３４．０９０２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０５−７．３７（ｍ，６Ｈ）７．６５−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２８１】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２４）
【０２８２】
【化４８】
2019521996.tif 000053
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５６ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．０７０３，実測値  ４８０．０７１１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７１−３．７６（ｍ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１５−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２５）
【０２８４】
【化４９】
2019521996.tif 000054
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．０３０２，実測値  ４６６．０３０９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）６．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１０−７．２７（ｍ，４Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２８５】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２６）
【０２８６】
【化５０】
2019521996.tif 000055
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．０３０２，実測値  ４６６．０３０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）６．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１３−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２８７】
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２７）
【０２８８】
【化５１】
2019521996.tif 000056
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．１１８７，実測値  ４４０．１２０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．２１（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−エトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２８）
【０２９０】
【化５２】
2019521996.tif 000057
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：１０．４４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１５，実測値  ４５６．１５１１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）５．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物２９）
【０２９２】
【化５３】
2019521996.tif 000058
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１５，実測値  ４５６．１５０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．２４（ｓ，６Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｓ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３０）
【０２９４】
【化５４】
2019521996.tif 000059
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．９３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．１６５７，実測値  ４７０．１６４３。
【０２９５】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３１）
【０２９６】
【化５５】
2019521996.tif 000060
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．１３９５，実測値  ４２６．１３８５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０６−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３２）
【０２９８】
【化５６】
2019521996.tif 000061
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５６ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．０７９９，実測値  ４５２．０７８６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）６．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２９９】
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３３）
【０３００】
【化５７】
2019521996.tif 000062
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．９７５，実測値  ５１０．９７３８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）６．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２−７．２７（ｍ，４Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３０１】
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３４）
【０３０２】
【化５８】
2019521996.tif 000063
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．１２９６，実測値  ４４３．１２９９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．１５（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３５）
【０３０４】
【化５９】
2019521996.tif 000064
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６３．０７５，実測値  ４６３．０７４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０３０５】
［実施例４］
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３６）
スキーム１
【０３０６】
【化６０】
2019521996.tif 000065
【０３０７】
５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
スキーム１，ステップｂ
シュレンク管において５−ヨード−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（７０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１０４ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（１４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、８５℃に５時間加熱した後、セライトパツドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに取り、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏと摩砕して、標記化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２８．１５６８，実測値  ３２８．１５７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３３，２．４４Ｈｚ，２Ｈ）２．０２−２．１８（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，４．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．８３（ｔｔ，Ｊ＝１１．９３，３．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．４１−６．６１（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．２４，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
類似の方法で、次の化合物を得た：
５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．３２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４１．１８８５，実測値  ３４１．１８９５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．７９−３．００（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．６３（ｍ，１Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５０，６．７０，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．２１，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．５０，０．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ６（ＭＷ：３６８．４６）に対する計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値  ３６９。
【０３１０】
５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ６（ＭＷ：３６６．２４）に対する計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値  ３６７。
【０３１１】
４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（ＶＩＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７．２２５３，実測値  ４２７．２２４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ）１．８４−２．０１（ｍ，４Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１２】
５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ５に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５８．１１５，実測値  ２５８．１１５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７４（ｓ，３Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）６．４５−６．５７（ｍ，１Ｈ）６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．２４，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−７．００（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
５−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５４．１４，実測値  ２５４．１３９７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９２（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．９５−５．０６（ｍ，２Ｈ）５．１１−６．２９（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．６１−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．８７−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
５−（３−アミノ−２−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．２５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ５に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．０８５４，実測値  ２７４．０８５２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７４（ｓ，３Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）５．５５−６．３８（ｍ，２Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３６）
スキーム１，ステップｆ
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）にピリジン（６μＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１４ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．１７６３，実測値  ５１２．１７５８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１４，２．６２Ｈｚ，２Ｈ）１．９７−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｍ，Ｊ＝１１．１１，１１．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，４．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．８２（ｔｔ，Ｊ＝１１．９２，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３７）
【０３１７】
【化６１】
2019521996.tif 000066
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３２．１２１６，実測値  ５３２．１２１３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０８，２．４４Ｈｚ，２Ｈ）１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，４．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．８２（ｔｔ，Ｊ＝１１．９０，４．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３８）
【０３１９】
【化６２】
2019521996.tif 000067
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．２０７９，実測値  ５２５．２０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２Ｈ）２．０５（ｑｄ，Ｊ＝１２．０８，３．２８Ｈｚ，２Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｔｔ，Ｊ＝１１．８８，４．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３７，０．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２０】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物３９）
【０３２１】
【化６３】
2019521996.tif 000068
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１．２２３５，実測値  ５５１．２２４４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：０．２７−０．３５（ｍ，２Ｈ）０．３９−０．５１（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｑｄ，Ｊ＝１２．０２，３．５８Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｔｔ，Ｊ＝１１．９０，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２２】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４０）
【０３２３】
【化６４】
2019521996.tif 000069
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５３．２３９２，実測値  ５５３．２４０８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．００（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ）１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｑｄ，Ｊ＝１１．９０，２．９０Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｔｔ，Ｊ＝１１．９３，４．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．９０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）９．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４１）
【０３２５】
【化６５】
2019521996.tif 000070
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３９．２２３５，実測値  ５３９．２２３９。
【０３２６】
４−｛４−アミノ−５−［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，式（Ｉ）の化合物（化合物４２）
【０３２７】
【化６６】
2019521996.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ６Ｏ５Ｓ（ＭＷ：６１０．７１）に対する計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値  ６１１．
【０３２８】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４３）
【０３２９】
【化６７】
2019521996.tif 000072
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．０２０８，実測値  ４８４．０２１９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１４−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）１０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３０】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４４）
【０３３１】
【化６８】
2019521996.tif 000073
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１２５，実測値  ４６０．１２４３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．１０（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０３３２】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４５）
【０３３３】
【化６９】
2019521996.tif 000074
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．０３０２，実測値  ４６６．０２９４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４６）
【０３３５】
【化７０】
2019521996.tif 000075
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１１．９９９８，実測値  ５１１．９９７８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１０−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３６】
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４７）
【０３３７】
【化７１】
2019521996.tif 000076
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４６ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．０２５６，実測値  ４３８．０２４４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７４（ｓ，３Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０７−７．３３（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３８】
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４８）
【０３３９】
【化７２】
2019521996.tif 000077
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦＮ５Ｏ２Ｓ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．９７５１，実測値  ４８１．９７３９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７４（ｓ，３Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，４Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４０】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物４９）
【０３４１】
【化７３】
2019521996.tif 000078
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１４Ｆ７Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３４．０８２９，実測値  ５３４．０８２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２−７．３０（ｍ，４Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，２Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４２】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５０）
【０３４３】
【化７４】
2019521996.tif 000079
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．０５１５，実測値  ５１６．０５０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０４−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．７２−７．８８（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５１）
【０３４５】
【化７５】
2019521996.tif 000080
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．００６１，実測値  ５４４．００７１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０５−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１−８．１７（ｍ，２Ｈ）１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４６】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５２）
【０３４７】
【化７６】
2019521996.tif 000081
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．０３４３，実測値  ４９０．０３３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．３９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９７−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．４１−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５３）
【０３４９】
【化７７】
2019521996.tif 000082
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．１０９３，実測値  ４４６．１０８４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５４）
【０３５１】
【化７８】
2019521996.tif 000083
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．９５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．０１８７，実測値  ４７６．０１８４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３５２】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５５）
【０３５３】
【化７９】
2019521996.tif 000084
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．７０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．０６９２，実測値  ４３２．０７０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３５４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５６）
【０３５５】
【化８０】
2019521996.tif 000085
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：８．３２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＦＩＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．００４８，実測値  ５２４．００４２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０３５６】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６８）
【０３５７】
【化８１】
2019521996.tif 000086
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３６．０９２５，実測値  ３３６．０９２１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．０５（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）６．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３５８】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５７）
【０３５９】
【化８２】
2019521996.tif 000087
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．０９５４，実測値  ４７６．０９５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．０３（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．０６−６．５３（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８５，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３６０】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５８）
【０３６１】
【化８３】
2019521996.tif 000088
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．１０４８，実測値  ４５８．１０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９５（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）５．０８−６．４１（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８５，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）９．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３６２】
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７８）
【０３６３】
【化８４】
2019521996.tif 000089
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４．１２３８，実測値  ３６４．１２３２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，３Ｈ）１．７６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物７９）
【０３６５】
【化８５】
2019521996.tif 000090
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．０７０３，実測値  ４８０．０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．６５−６．１８（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８０）
【０３６７】
【化８６】
2019521996.tif 000091
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．０８０２，実測値  ４１８．０８０６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．４７（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８７（ｄｑ，Ｊ＝３．７９，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝３．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８１）
【０３６９】
【化８７】
2019521996.tif 000092
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．１１４，実測値  ４２９．１１４６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５９，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０３７０】
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８２）
【０３７１】
【化８８】
2019521996.tif 000093
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．７８ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．１１４３，実測値  ４０２．１１４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．６７（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．４４，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７２】
フラン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８３）
【０３７３】
【化８９】
2019521996.tif 000094
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２２ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．０８７４，実測値  ３８８．０８８４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７４（ｓ，３Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．４３，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３７４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８４）
【０３７５】
【化９０】
2019521996.tif 000095
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８．１０８２，実測値  ３９８．１０８７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７２（ｓ，３Ｈ）５．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０３７６】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８５）
【０３７７】
【化９１】
2019521996.tif 000096
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０５９８，実測値  ４５０．０５９３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１９−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．８１（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３７８】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−シアノ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８６）
【０３７９】
【化９２】
2019521996.tif 000097
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３．１１４，実測値  ４５３．１１３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０３８０】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８７）
【０３８１】
【化９３】
2019521996.tif 000098
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．０２９２，実測値  ５０６．０２９７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０３８２】
次の化合物のために、ピリジンを溶媒として使用した：
シクロプロパンスルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８８）
【０３８３】
【化９４】
2019521996.tif 000099
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２．１０８２，実測値  ３６２．１０７９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：０．８６−０．９４（ｍ，２Ｈ）０．９３−１．０１（ｍ，２Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０３８４】
シクロヘキサンスルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド，式（Ｉ）の化合物（化合物８９）
【０３８５】
【化９５】
2019521996.tif 000100
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４．１５５１，実測値  ４０４．１５４８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．１４（ｔｔ，Ｊ＝１２．８０，３．００Ｈｚ，１Ｈ）１．２６（ｑｔ，Ｊ＝１２．７０，３．１５Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｑｄ，Ｊ＝１２．３８，３．１３Ｈｚ，２Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９６，３．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｔｔ，Ｊ＝１１．７１，３．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．５１，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０３８６】
Ｎ−［３−（４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５９）
スキーム１
【０３８７】
【化９６】
2019521996.tif 000101
【０３８８】
３−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン，式（ＶＩＩ）の化合物
スキーム１，ステップｂ
３−ブロモ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３．２ｍＬ）及び水（０．３２ｍＬ）中に含む溶液にＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２０７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間音波処理した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加し、１００℃で１．５時間マイクロ波加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ２％で溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、３−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（６８ｍｇ）を単離した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．０６５２，実測値  ２６０．０６５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．３８（ｓ，４Ｈ）６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４４，６．３７，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．２７，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８９】
Ｎ−［３−（４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物５９）
スキーム１，ステップｆ
３−（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に含む溶液にピリジン（１５μＬ）及び５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシスルホニルクロリド（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１日間攪拌した後、還流下で１５時間攪拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を１：１−４：６  ヘキサン／ＡｃＯＥｔの勾配で溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２０ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８２．０２０６，実測値  ４８２．０２０２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９３（ｓ，３Ｈ）５．１５−５．３２（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３９０】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−［３−（４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６０）
【０３９１】
【化９７】
2019521996.tif 000102
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３Ｓ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０８４７，実測値  ４４４．０８４７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１９（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）５．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．３２，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３９２】
［実施例５］
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６１）
スキーム１
【０３９３】
【化９８】
2019521996.tif 000103
【０３９４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６２）
スキーム１
【０３９５】
【化９９】
2019521996.tif 000104
【０３９６】
ジオキサン（４ｍＬ）中の４−｛４−アミノ−３−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。有機物を真空下で除去し、残渣を水に取り、溶液のｐＨが＞９になるまで水性ＮａＯＨ  ２Ｎで処理した。生じた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏと摩砕して、標記化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６４ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５０．１２３４，実測値  ５５０．１２３８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９２（ｍ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ）２．０３−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４２，１．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｍ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．８１（ｔｔ，Ｊ＝１１．５２，４．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．８７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．２７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６３）
【０３９８】
【化１００】
2019521996.tif 000105
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５７ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３２．１３２９，実測値  ５３２．１３４１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔｄ，Ｊ＝１２．７６，２．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．９４（ｔｔ，Ｊ＝１１．３１，４．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０３９９】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６４）
【０４００】
【化１０１】
2019521996.tif 000106
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１１．１９２２，実測値  ５１１．１９１８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．１１−２．１８（ｍ，５Ｈ）２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．９１−５．０１（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．５５（ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｍ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６１）
スキーム１
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）に３７％  ホルムアルデヒド水溶液（２１μＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９５：５：０．５％で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４．１３９１，実測値  ５６４．１３８５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９８（ｍ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．１４−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．３４−２．４８（ｍ，５Ｈ）３．１０（ｍ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．７４（ｍ，Ｊ＝１１．１１，１１．１１Ｈｚ，１Ｈ）４．７０−４．７０（ｍ，０Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）７．２２−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）９．３７−１０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４０２】
類似の方法で、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６５）
【０４０３】
【化１０２】
2019521996.tif 000107
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９２．１７０４，実測値  ５９２．１７０２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．０９−１．１９（ｍ，６Ｈ）２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２７（ｍ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．７０−３．２５（ｍ，５Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０４０４】
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物６６）
【０４０５】
【化１０３】
2019521996.tif 000108
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６．１４８５，実測値  ５４６．１４８５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．９３（ｍ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．２６−２．４２（ｍ，５Ｈ）３．０２（ｍ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．５９−４．７９（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．３６（ｍ，４Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）９．５８−１０．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０４０６】
［実施例６］
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−シアノ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物９０）
スキーム２
【０４０７】
【化１０４】
2019521996.tif 000109
【０４０８】
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−シアノ−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（ＸＩＶ）の化合物
スキーム２，ステップｃ３
シュレンク管において４−クロロ−７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１８ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１７ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（１７ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃に一晩加熱した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに取り、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機物を蒸発させ、粗生成物をＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝７：３で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５５ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．０２５１，実測値  ５０６．０２５１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４０９】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−シアノ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）の化合物（化合物９０）
スキーム２，ステップｈ１
ジオキサン（０．５ｍＬ）を充填した５ｍＬマイクロ波バイアルに５−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−シアノ−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ，１９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、密封した。反応容器をマイクロ波照射下で１３０℃で１８０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏと摩砕して、標記化合物（６．８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７９ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．０７５，実測値  ４８７．０７５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．９３−６．３０（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【配列表】
2019521996000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月21日(2019.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019521996.tif 000121
（式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してハロゲン、シアノ、ＯＲ４であるか、又は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基であり；
Ｅ１及びＥ２は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素であるか、又は、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基である）
の化合物、並びにその互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが０又は１であり、Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されている基であり、Ｒ２がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ＡがＳ又はＮＲ５であり、ここでＲ５は請求項１に規定されている通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり、Ｒ１が任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ２がハロゲンであり、ＡがＮＲ５であり、ここでＲ５は請求項１に規定されている通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が任意に置換されているアリールであり、ＡがＮＲ５であり、ここでＲ５は直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される任意に置換されている基である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物９）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２４）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２５）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２９）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物３３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３４）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３６）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３７）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３８）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３９）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４０）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４４）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４６）、
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物４７）、
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物４８）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物５２）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６２）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物６４）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物７１）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物７２）、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物７３）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（化合物８１）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８５）、及び
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８７）
からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
2019521996.tif 000122
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａは請求項１に規定されている通りであり、Ｘはハロゲン又は離脱基である）
の中間体を、
ステップａ）式（ＩＶ）
【化３】
2019521996.tif 000123
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１に規定されている通りであり、Ｍは有機金属基であり、Ｐｇは窒素保護基である）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｅ）生じた式（Ｖ）
【化４】
2019521996.tif 000124
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＰｇは上に規定されている通りである）
の中間体からＰｇ基を選択除去し、
ステップｆ）生じた式（ＶＩＩ）
【化５】
2019521996.tif 000125
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上に規定されている通りである）
の中間体を式（ＸＩ）
【化６】
2019521996.tif 000126
（式中、Ｒ１は請求項１に記載されている通りである）
の誘導体と反応させて、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
又は、
ステップｂ）式（ＶＩ）
【化７】
2019521996.tif 000127
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｆ）生じた上に規定されている式（ＶＩＩ）の中間体を、上に規定されている式（ＸＩ）の誘導体と反応させて、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
又は、
ステップｃ）式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2019521996.tif 000128
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングするステップ；
又は、
ステップｄ）式（ＩＸ）
【化９】
2019521996.tif 000129
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｐｇ及びＭは上に規定されている通りである）
の誘導体とクロスカップリングした後、
ステップｇ）生じた式（Ｘ）
【化１０】
2019521996.tif 000130
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＰｇは上に規定されている通りである）
の中間体からＰｇ基を選択除去して、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
任意選択的に、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、また所望により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換し、又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換するステップ；
を含む前記方法。
【請求項７】
１つ以上の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
調節不全のプロテインキナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ活性に起因する及び／又は関連する疾患の治療のための、請求項７に記載の医薬組成物であって、
前記疾患が、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染、及び自己免疫及び神経変性障害からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項９】
前記がんが、
膀胱，乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんのような肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、及び扁平上皮癌のような皮膚を含む癌腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫瘍及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；
急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；
線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん及びカボジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大症、家族性大腸線腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ウイルス感染が、ＨＩＶ感染者でのＡＩＤＳ発症の予防を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記自己免疫及び神経変性疾患が、移植拒絶反応、乾癬を含む皮膚障害、アレルギー、喘息、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、プリオン関連病、アルツハイマー病、神経変性疾患、脳炎、卒中、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びピック病からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
更に、放射線治療又は化学療法レジメンを少なくとも１つの細胞傷害抑制剤又は細胞毒性剤と一緒に、その必要がある哺乳動物に対して施すことを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１型糖尿病、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、肥満、眼疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
タンパク質キナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法であって、有効量の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物とタンパク質を接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2019521996.tif 000131
2019521996.tif 000132
2019521996.tif 000133
2019521996.tif 000134