(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2019520396.tif 000218［式中、全ての変数は本明細書において定義される通りである。］で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。これらの化合物は選択的なＲＯＣＫ阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにそれを用いた、心血管、平滑筋、腫瘍性、神経性、自己免疫性、線維性、および／または炎症性障害の治療方法に関する。
2019520396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019520396.tif 000203
［式中、
環Ａは独立して、
【化２】
2019520396.tif 000204
から選択され；
環Ｂは独立して、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは１〜３個のＲ５で置換され；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４のうち２つ以下がＮであり；
Ｑは独立して、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｌは独立して、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−およびＮＲ１０から選択され；但し、ＱがＮである場合、Ｌは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ＱがＣＲ１０である場合、ＬはＮＲ１０であり；
Ｋはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ１、およびＣＲ２から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれは０〜５個のＲ９で置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒ１０は独立して、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
但し、（１）Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａである場合、Ｒａのうち１つはＨまたはＣ１−６アルキルであり、他のＲａは−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリルまたは−（ＣＨ２）ｒ−５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）ではなく；
（２）Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａである場合、Ｒａのうち１つはＨまたはＣ１−６アルキルであり、他のＲａは１個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒｅは−５−テトラゾリルまたは５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）ではない。］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃから選択され；
Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、
【化３】
2019520396.tif 000205
から選択され；
Ｒ９がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化４】
2019520396.tif 000206
［式中、
環Ａは独立して、
【化５】
2019520396.tif 000207
から選択され；
環Ｂは独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、並びに、炭素原子と、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子とを含む４、５、６、７員ヘテロシクリルから選択され、かつ、１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、
【化６】
2019520396.tif 000208
から選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2019520396.tif 000209
［式中、
環Ｂは独立して、シクロプロピル、並びに、炭素原子と、ＮＲ５およびＯから選択される１個のヘテロ原子とを含む６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する請求項３に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化８】
2019520396.tif 000210
［式中、
Ｊ２およびＪ４は独立して、ＮおよびＣＲ３から選択され；
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５が独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；ここで、ヘテロシクリルは
【化９】
2019520396.tif 000211
から選択され；
Ｒ７が独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ（＝Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルおよびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎが１であり；
ｒがそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される、
請求項５に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化１０】
2019520396.tif 000212
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項５に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（ＶＩ）：
【化１１】
2019520396.tif 000213
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項５に記載の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2019520396.tif 000214
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2019520396.tif 000215
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
式（ＩＸ）：
【化１４】
2019520396.tif 000216
［式中、
環Ｂは独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、並びに、炭素原子と、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子とを含む４、５、６、７員ヘテロシクリルから選択され、かつ、１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
式（Ｘ）：
【化１５】
2019520396.tif 000217
［式中、
環Ｂは独立して、炭素原子と１つの窒素原子とを有する、４および６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｊ４は独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項１１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の予防および／または治療のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記障害が、心血管障害、平滑筋関連障害、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害、腫瘍性障害、および自己免疫性障害から成る群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄、血管攣縮、高血圧および肺高血圧から成る群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、米国仮特許出願第62/359,363号（２０１６年７月７日出願）の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、新規なスピロ縮合環尿素、それらを含む組成物、および例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の治療または予防のための、それらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリンスレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫはＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の２つのアイソフォームで存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996))。ＲＯＣＫは、多くの細胞シグナル伝達経路において重要な役割を有する低分子ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）である、ＲｈｏＡエフェクター分子として特定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは組織に広範に発現する。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アクチン（登録商標）の組織化、細胞接着、細胞遊走、および細胞質分裂などの、多くの細胞機能に関連する(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003))。これはまた、平滑筋収縮の制御に直接関連している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997))。受容体の活性化によって、ＲｈｏＡが活性化され、その後これがＲＯＣＫを活性化する。活性化ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これによってホスファターゼの活性が阻害され、収縮が生じる。脈管構造における平滑筋の収縮が血圧を上昇させ、高血圧をもたらす。
【０００４】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、いくつかの血管動作性因子、例えば、アンギオテンシンＩＩ(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000))、ウロテンシンＩＩ(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000))、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))によって開始されるシグナル変換において、重要な役割を有することの考慮すべき証拠が文献にある。これらの因子の多くは、心血管疾患の病因に関わる。
【０００５】
文献におけるさらなる研究は、いくつかは既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987))、またはＹ−２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))を用いて、さらにＲＯＣＫと心血管疾患との関連を説明する。例えば、ＲＯＣＫの発現および活性は、自然発症性高血圧ラットにおいて上昇していることが示され、このことはこれらの動物における高血圧の発達との関連を示唆する(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 同書)は、コントロールラットにおいて、血圧にわずかな影響しか有しないが、高血圧の３つのラットモデル、自然発症性高血圧ラット、腎臓高血圧ラット、およびデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧ラットモデルなどにおいて、有意に血圧を減少させることが示された。これは、ＲＯＣＫと高血圧との関連を強固にする。
【０００６】
他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆する。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入によって、ブタ大腿動脈におけるバルーン障害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000))。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２はまた、ラットにおける新生内膜形成を阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000))。ＩＬ−１ベータ誘導冠動脈狭窄のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期間の治療によって、冠動脈狭窄の進行を軽減すること、並びに冠動脈狭窄リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001))。
【０００７】
さらなる調査によって、ＲＯＣＫ阻害剤が他の心血管疾患の治療において有用でありうることが示唆される。例えば、ラットの脳卒中モデルにおいて、ファスジルは梗塞の大きさ、および神経障害の両方を減少させることが示された(Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全モデルにおける機能を向上させることが示された(Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002))。
【０００８】
他の動物または臨床試験は、冠攣縮(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999))、脳血管攣縮(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000))、虚血／再潅流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005))、肺高血圧(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002))、腎臓病(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002))、および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))などのさらなる疾患におけるＲＯＣＫを示唆している。
【０００９】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の阻害によって、単球の増殖性遊走を阻害する、多くの競合するラメリポディアの形成が生じることが、別の研究において実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003))。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤は、インビトロでのＭＣＰ−１介在性の走化性を阻害することができることもまた、報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007))。免疫細胞遊走が、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存しているため、Ｒｈｏキナーゼの阻害もまた、リウマチ性関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に利益があるはずであると予想されうる。
【００１０】
前記の研究によって、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧および狭心症などの心血管疾患、並びに腎臓病および勃起不全との関連についての証拠が提示される。平滑筋におけるＲＯＣＫの検証された効果から考えると、ＲＯＣＫ阻害剤はまた、喘息および緑内障などの平滑筋の過反応性に関連する他の疾患においても有用でありうる(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005))。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011))、並びに脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経障害性疼痛などの神経障害(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))などの他の様々な疾患の治療の薬物標的として示唆されている。
【００１１】
心血管疾患の治療のための新たな薬物のアンメット・メディカル・ニーズが存在する。米国心臓協会からの心疾患および脳卒中の統計の２０１２年の最新情報において(Circulation, 125:e2-e220 (2012))、心血管疾患は、米国における全ての死亡の３２．８％を占め、冠動脈心疾患は米国において、全体の死亡者の６人に〜１人を占めることが報告された。これらの数に寄与しているのは、米国の成人の人口の〜３３．５％が高血圧であることが分かり、２０１０年において、米国の成人６６０万人が心不全を有することが推定された。そのため、利尿剤、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーなどの心血管疾患（ＣＶＤ）を治療することが可能な治療の数に反して、ＣＶＤは多くの患者にとって、制御が不十分であるか、または現在の治療に耐性を有する。
【００１２】
調査中のＲＯＣＫ阻害剤の多くの報告がある（例えば、US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1, および Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)を参照されたい）。報告としてはまた、WO2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO2015/002915, WO2015/002926, WO2016/010950, WO2016/028971, WO2016/112236, およびWO2016/144936が挙げられ、これらの全てが本出願に援用される。しかしながら、ファスジルは現時点で唯一販売されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈投与製剤が、脳血管攣縮の治療のために日本で承認された。そのため、心血管疾患、癌、神経障害、腎臓病、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全、および緑内障の治療のための、ＲＯＣＫ阻害剤などの新たな治療剤の必要性がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用な、新規なスピロ縮合環尿素を提供し、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防において用いられうる。
本発明の化合物は、治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
【００１５】
別の局面において、本発明は心血管または関連疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。そのような治療されうる疾患の例としては、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧、狭心症、勃起不全および腎臓病が挙げられる。
【００１６】
別の局面において、本発明は喘息、勃起不全および緑内障などの、平滑筋過反応性に関する疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。
【００１７】
別の局面において、本発明は、線維性疾患、腫瘍学、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの、少なくとも部分的にＲｈｏキナーゼによって介在される疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする。
【００１８】
さらに別の局面において、本発明は前記の化合物を含む医薬組成物、前記の化合物を製造するための方法、およびこれらの方法において用いられる中間体を対象とする。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
【００１９】
これらの、および他の本発明の特徴は、続く開示で、拡大された形式で記載される。
【００２０】
本発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物
ある局面において、本発明はとりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2019520396.tif 000003
［式中、
環Ａは独立して、
【化２】
2019520396.tif 000004
から選択され；
環Ｂは独立して、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは１〜３個のＲ５で置換され；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４のうち２つ以下がＮであり；
Ｑは独立して、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｌは独立して、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−およびＮＲ１０から選択され；但し、ＱがＮである場合、Ｌは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ＱがＣＲ１０である場合、ＬはＮＲ１０であり；
Ｋはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ１、およびＣＲ２から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは０〜５個のＲ９で置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
但し、（１）Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａである場合、Ｒａのうち１つはＨまたはＣ１−６アルキルであり、他のＲａは−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリルまたは−（ＣＨ２）ｒ−５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）ではなく；
（２）Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａである場合、Ｒａのうち１つはＨまたはＣ１−６アルキルであり、他のＲａは１個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒｅは−５−テトラゾリルまたは５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）ではない。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、
Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃから選択され；
Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８が独立して、
【化３】
2019520396.tif 000005
から選択され；
Ｒ９がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
他の変数が前記の式（Ｉ）において定義される通りである、
式（Ｉ）に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２２】
別の局面において、本発明は式（ＩＩ）：
【化４】
2019520396.tif 000006
［式中、
環Ａは独立して、
【化５】
2019520396.tif 000007
から選択され；
環Ｂは独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、並びに炭素原子と、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子とを含む４、５、６、７員ヘテロシクリルから選択され、かつ、１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、
【化６】
2019520396.tif 000008
から選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化７】
2019520396.tif 000009
［式中、
環Ｂは独立して、シクロプロピル、並びに、炭素原子と、ＮＲ５およびＯから選択された１個のヘテロ原子とを含む６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
別の局面において、本発明は式（ＩＶ）：
【化８】
2019520396.tif 000010
［式中、
Ｊ２およびＪ４は独立して、ＮおよびＣＲ３から選択され；
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５が独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；ここで、ヘテロシクリルは
【化９】
2019520396.tif 000011
から選択され；
Ｒ７が独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ（＝Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルおよびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎが１であり；
ｒがそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択され；
他の変数が前記の式（ＩＶ）に定義される通りである、
式（ＩＶ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２６】
別の局面において、本発明は式（Ｖ）：
【化１０】
2019520396.tif 000012
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の局面において、本発明は式（ＶＩ）：
【化１１】
2019520396.tif 000013
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2019520396.tif 000014
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2019520396.tif 000015
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
別の局面において、本発明は式（ＩＸ）：
【化１４】
2019520396.tif 000016
［式中、
環Ｂは独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、並びに、炭素原子と、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子とを含む４、５、６、７員ヘテロシクリルから選択され、かつ、１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
別の局面において、本発明は式（Ｘ）：
【化１５】
2019520396.tif 000017
［式中、
環Ｂは独立して、炭素原子と１つの窒素原子とを有する、４および６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｊ４は独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、および０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３２】
別の局面において、本発明は、本出願に例示される化合物の一覧の任意のサブセットから選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１０μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
【００３３】
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、そのような治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物腫を含む。
【００３６】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける、疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いられる「予防」は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することによって、疾患状態の再発のリスクを軽減する、および／もしくは最小化するための、疾患状態の予防的治療、並びに／または疾患状態の再発のリスクの軽減である。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇していることが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、していなくてもよい。「予防的」治療は、（ａ）一次予防、および（ｂ）二次予防に分類することができる。一次予防は、臨床的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを軽減する、または最小化するための治療として定義され、一方で、二次予防は同様のまたは類似の臨床的疾患状態の再発、または二次的な発症のリスクを最小化する、または軽減することとして定義される。
【００３８】
本明細書で用いられる「予防」は、臨床的な疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的とする、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症状の疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇することが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択される。
【００３９】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意の、および全ての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わされうることが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体、独立した実施態様であることもまた理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることが意図される。
【００４０】
ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、そのような異性体が存在する場合、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を含むであろう。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。当該化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性な出発物質の合成によって、合成されうる。本発明の化合物およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態、および塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合がそれによって再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれるものと理解されるべきである。
【００４１】
用語「立体異性体」は、空間中の原子の配置が異なる、同一組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない、分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から成る組成物をいい、当該組成物は光学活性を有さない。
【００４２】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体の記述語「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を示すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))において定義されるように用いられることが意図される。
【００４３】
用語「キラル」は、その鏡像体と重ね合わせることができない、分子の構造的な特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子、またはキラル分子の非ラセミ混合物の偏光の面を回転させる程度をいう。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１からＣ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１からＣ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、非置換であっても、または少なくとも１つの水素原子が他の化学基によって置き換えられることによって置換されていてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【００４５】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から２個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００４６】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から３個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどを含むことが意図される。
【００４７】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１からＣ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、示される数の炭素原子を有する、前記で定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）が挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００４９】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトオキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または多環式環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ３からＣ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００５１】
本明細書で用いられる「炭素環」、「炭素環式」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式もしくは三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのうちのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。これらの炭素環の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示すように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。１つ以上の炭素原子が、２つの隣接しない炭素原子を連結する場合、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上にも存在しうる。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「二環式炭素環式」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含む、炭素原子から成る、安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、ペンダント基に結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定である場合、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
【００５３】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、または「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくてもよく、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置換されたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環式環；および前記に定義される任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した、任意の多環式基などを意味することが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書において記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないのが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【００５６】
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が、隣接していない２つの炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
【００５７】
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物も含まれる。
【００５８】
５から１０員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００５９】
５から６員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物が含まれる。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合している。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾではない）。
【００６１】
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。
【００６２】
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環中に、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換された、または置換されていない、芳香族５もしくは６員の単環式基、９もしくは１０員の二環式基、および１１から１４員の三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１つまたは２つの酸素または硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を含むことができるが、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は、４個以下であり、それぞれの環は少なくとも１つの炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は適宜、４級化されていてもよい。
【００６４】
二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、任意の利用可能な窒素または炭素原子において、結合されうる。ヘテロアリール環系は、０、１、２、または３個の置換基を含みうる。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。
【００６５】
用語「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すために用いられる。
点線の環が環構造の内部に用いられている場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言われる場合、カルボニル基または二重結合は、環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書において用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００６７】
本発明の化合物上に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によって、Ｎ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。そのため、示される、および請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むことが考えられる。
【００６８】
任意の変数が、化合物についての任意の構成要素または式において、１回より多く出現する場合、それぞれの場合において、その定義は、他のそれぞれのの場合におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０〜３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は適宜、最大で３つのＲ基で置換されていてもよく、それぞれの場合において、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００６９】
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合されていてもよい。置換基が、所定の化合物の残りに結合する原子を示さずに、列挙されている場合、該置換基は、該置換基のうちの任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００７０】
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。
【００７１】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって、修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００７２】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水、または有機溶媒中で、または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態とを反応させることによって、製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において存在し、この開示はこれにより、引用によって援用される。
【００７３】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a)  Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)  Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)  Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)  Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e)  Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
【００７４】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。加水分解は、多くの場合、主に消化酵素の影響下で生じるため、そのようなプロドラッグは好ましくは、経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合に、非経口投与が用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、並びに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来技術によって製造されうる。
【００７５】
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記載される。
【００７６】
本発明は、当該化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は、その核中に１つのプロトン、および１つの中性子を有し、通常の水素の二倍の質量を有する。重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる、用語「重水素化」は、炭素原子に結合する１つ以上の水素原子を、重水素原子で置換することをいう。炭素原子の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
【００７７】
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本発明に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非置換試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて、合成することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体へ結合する能力の決定における、標準および試薬として、または生理学的な受容体に、インビボまたはインビトロで結合した、本発明の化合物のイメージングのためなどの、様々な潜在的な用途を有する。
【００７８】
本発明の化合物は、生理活性な低分子量化合物の標的タンパク質を捕捉するための、化学プローブとして用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、例えば、J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5 2003, p 492-498 、またはWO 2007/139149に記載される技術を用いて、活性の発現に重要な構造的な部分とは異なる当該化合物の部分に、標識基およびリンカーを導入することによって、親和性クロマトグラフィープローブ、光により活性化に応答してタンパク質標的に共有結合することができる光親和性プローブなどに、変換することができる。
【００７９】
化学プローブとして用いられる標識基、リンカーなどの例としては、以下の群に示される基が挙げられる：
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、およびニトロ基）、および化学親和性基（例えば、アルファ炭素原子がハロゲン原子で置換されているケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、不飽和ケトン、エステル、または他のマイケル受容体、およびオキシラン基）などのタンパク質標識基；
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基およびガラクトース基など）または二糖（ラクトースなど）、および酵素反応によって切断可能なオリゴペプチドリンカーなどの、切断可能なリンカー；
（３）ビオチンおよび３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インデカン−３−イル）プロピオン−イル基などの、フィッシング・タグ基；
（４）例えば、１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、および３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インデカン−３−イル）プロピオニル基などの蛍光標識基；ルシフェリンおよびルミノールなどの化学発光基；並びにランタノイド金属イオンおよびラジウムイオンなどの重金属イオンなどの、検出可能なマーカー；または
（５）ガラスビーズ、ガラスベッド、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、およびナイロンベッドなどの、固相単体に結合する基。
【００８０】
前記の文献に記載される方法に従って、前記（１）から（５）から成る基から選択される標識基を、本発明の化合物に導入することによって合成したプローブは、新規な薬物標的などの探索に有用な標識タンパク質の同定のための化学プローブとして用いることができる。
【００８１】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑丈な化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。
【００８２】
用語「溶媒和物」は、有機的または無機的のいずれであっても、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、溶媒和物は例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則的な配置において存在しうる。溶媒和物は、溶媒分子の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は一般に、当技術分野において既知である。
【００８３】
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモーラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学的記号である。
【００８４】
【表１】
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【表２】
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【００８５】
【表３】
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【表４】
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【００８６】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、４ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰおよび１．５μＭ ペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ）（配列番号：１）を含む、３０μＬアッセイにおいて決定することができる。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解させ、Ｒｈｏキナーゼバリアントによって反応を開始した。インキュベーションの後、ＥＤＴＡを添加することによって反応を終了させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いて、リン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含んでいないアッセイから成り、バックグラウンドは、酵素および基質を含むが、キナーゼ活性を阻害する反応の開始からのＥＤＴＡを有しないアッセイから成る。化合物を用量応答形式において試験し、キナーゼ活性の阻害は、化合物のそれぞれの濃度において計算した。阻害データは、ＩＣ５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度を決定するための曲線近似プログラムを用いて適合させた。
【００８７】
代表的な実施例を前記のＲＯＣＫ２アッセイにおいて試験し、ＲＯＣＫ２阻害活性を有することが分かった。＜３μＭ（３０００ｎＭ）のこれらのＲＯＣＫ２阻害活性（ＩＣ５０値）が観測され、以下の表Ａに示す。ＲＯＣＫ２ ＩＣ５０値の範囲は以下の通りである：ＲＯＣＫ２ ＩＣ５０：＋＋＋＋（＜３ｎＭ）＋＋＋（３〜３０ｎＭ）＋＋（３０〜２５０ｎＭ）＋（２５０〜３０００ｎＭ）。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【００８８】
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【００８９】
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性または持続放出性製剤が挙げられる）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンなどの、経口剤形において投与することができる。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形において、全て製剤分野の当業者に周知の剤形を用いて投与されうる。これらは単体で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的な単体と共に投与することができる。
【００９０】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能な単体との組み合わせで含む組成物を意味する。「薬学的に許容可能な担体」は、動物、特に哺乳動物に、生物学的に活性な薬剤を送達するために、投与様式および投与形態の性質に応じて、当技術分野において一般に許容されている媒体、すなわち、希釈剤、防腐剤、充填剤、流量調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。薬学的に許容可能な担体は、当業者に理解される範囲内の多数の要因に従って、製剤化される。これらとしては、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；組成物を含む薬剤を投与する患者；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、水性および非水性の液体媒体の両方、並びに様々な固形剤および半固形剤が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、様々な理由、例えば活性剤の安定化のために製剤に含まれているさらなる成分、結合剤などの、当業者に周知の多くの異なる成分および添加物を含むことができる。適切な薬学的に許容可能な担体、およびそれらの選択に関わる因子の説明は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などの、様々な容易に入手可能な情報源において存在する。
【００９１】
本発明の化合物のための投与レジメンは、特定の薬剤並びにその投与形態および経路の薬力学的特性；受容者の種、年齢、性別、健康状態、治療状態、および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、並びに目的とする効果などの既知の因子に応じて、当然ながら変化する。医師または獣医師は、障害の進行を予防、対抗、または阻止するのに必要な、薬物の有効量を決定し、処方することができる。
【００９２】
一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示される効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。静脈内では、もっとも好ましい用量は、定速の点滴の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、単一の１日用量において投与されてもよく、または全量の１日用量を、１日２、３、または４回の分割用量において投与されてもよい。
【００９３】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）によって投与することができる。静脈内または動脈内に投与される場合、投与は連続的または間欠的にされることができる。さらに、製剤は活性な薬物成分の逐次的な放出を確実にするために、筋肉内および皮下送達のために開発することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的な使用、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって、鼻腔内の剤形において投与することができる。経皮送達系の剤形において投与される場合、用量の投与は当然、用量レジメンの間、間欠的ではなく連続的である。
【００９５】
化合物は一般に、目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、適切な薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において、合わせて薬学的な担体として称される）との混合物において投与される。
【００９６】
例えば、錠剤またはカプセルの剤形における経口投与のために、活性な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができ；液体剤形における経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤はまた、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルなどの、リポソーム送達系の剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーに結合されうる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するために有用な生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。
【００９９】
投与に適切な剤形（医薬組成物）は、単位用量ごとに、約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含みうる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜９５重量％の分量で存在する。
【０１００】
ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化担体とを含みうる。同様の希釈剤は、圧縮製剤を製造するために用いることができる。錠剤およびカプセルのいずれも、数時間にわたる薬物の持続放出のために提供される、徐放性生成物として製造することができる。圧縮製剤は、任意の不快な味を覆い隠し、大気から錠剤を保護するための糖衣またはフィルムコーティング、または消化管における選択的な崩壊のための腸溶性コーティングすることができる。
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを高めるために、着色剤および香味剤を含むことができる。
【０１０１】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびナトリウムＥＤＴＡも用いられる。さらに非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
【０１０２】
本発明の化合物は、単体でまたは１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせで投与することができる。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」は、本発明の化合物、および１つ以上のさらなる治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、それぞれの要素は同時に、または異なる時点において任意の順で順次投与されうる。そのため、それぞれの成分は、別個であるが、目的の治療効果を得るために十分に近い時間内に、投与されうる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、ＲＯＣＫ阻害に関連する試験またはアッセイにおいて、例えば品質基準、または対照として、標準または参照化合物としても利用可能である。そのような化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する薬学的研究において用いるための、市販のキットにおいて提供されうる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおいて、参照として用いられうる。これは、アッセイが適切に行われたことを実験者に保証し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、比較の基準を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に記載の化合物は、それらの有効性を試験するために用いられうる。
【０１０４】
本発明はまた、製品を含む。本明細書で用いられる製品は、これらに限定はされないが、キットおよび包装を含むことが意図される。本発明の製品は、（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に存在する医薬組成物、ここで、医薬組成物は本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含む、第一治療剤を含む；および（ｃ）医薬組成物を、（前記のように）心血管および／または炎症性障害の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管および／または炎症性障害を治療するために、（前記のように）第二治療剤との組み合わせで用いることができることを記載する。製品はさらに、（ｄ）第二容器を含むことができ、ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第二容器内に存在し、構成要素（ｃ）は第二容器の内部または外部に存在する。第一および第二容器内に存在するとは、別個の容器がその境界内に当該物質を保持していることを意味する。
【０１０５】
第一容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および／または個別／バルク販売のためでありうる。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤のため）、または医薬生成物を製造、保持、保管、または分配するために用いられる他の任意の容器を含むことが意図される。
【０１０６】
第二容器は、第一容器と適宜、添付文書とを保持するために用いられるものである。第二容器の例としては、これらに限定はされないが、箱（例えば、段ボールまたはプラスチック）、クレート、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチック袋）、小袋、および大袋が挙げられる。添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって第一容器の外側に物理的に添付することができ、あるいは第一容器に物理的に添付することなく、第二容器の内部に置くことができる。あるいは、添付文書は第二容器の外側に位置している。第二容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって、物理的に添付されているのが好ましい。あるいは、物理的に添付されることなく、第二容器の外側に隣接して、または接触していてもよい。
【０１０７】
添付文書は第一容器の内部に存在する医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、しおりなどである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統制する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は特に、医薬組成物が承認される適応症を記載する。添付文書はその中にまたはその上に含まれる情報を人が読むことができる、任意の材料から作成されうる。好ましくは、添付文書は、目的の情報が形成されている（例えば、印刷または添付されている）、印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、段ボール、ホイル、片面粘着紙、またはプラスチックなど）である。
【０１０８】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために示され、それを限定することを意図しない、例示的な実施態様の以下の記載の過程で明らかになる。以下の実施例は、本明細書に開示される方法を用いて、合成され、単離され、特徴付けられた。
【０１０９】
ＶＩ．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物の合成のための一般的な合成スキームは、以下に記載される。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために用いることのできる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。
【０１１０】
一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される本発明の化合物の例は、以下に記載される中間体および実施例の節において示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオマー的に濃縮された生成物が生じる、既知の方法によって製造されうる。これらとしては、限定はされないが、変換のジアステレオ選択性を制御するために機能するキラル補助官能基を、ラセミ体中間体に組み込むことにより、キラル補助基の切断に応じてエナンチオ濃縮生成物が提供されることが挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらの改変によって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な、溶媒または溶媒混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。これは時に、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更すること、またはある特定の工程スキームを他のものに換わって選択することの決断を必要とする。
【０１１２】
当分野における任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、本発明に記載の化合物中に存在する、反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択である。熟練した医師に対して多くの代替案を説明している権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
【０１１３】
【化１６】
2019520396.tif 000029
スキーム１は、イソシアネート１ａおよびアミノ酸１ｂからの、化合物１ｇの合成を示す。イソシアネート１ａおよびアミノ酸１ｂはいずれも市販されているか、または既知の方法によって製造することができる。１ａを１ｂと反応させて、尿素１ｃを得る。カルボン酸１ｃを、ボランなどの還元剤によって還元させて、アルコール１ｄを得る。中間体１ｄを、ｐ−ＴｓＣｌなどの試薬、およびｔ−ＢｕＯＫまたはＮａＨなどの塩基で処理することによって、中間体１ｅを得た。この時点で、環Ｂはさらに環化されうる。ＮａＨまたはｔ−ＢｕＯＫなどの塩基の存在下、１ｅを求電子性Ｒ−Ｘでアルキル化することによって、中間体１ｆを得る。この時点で、環Ｂはさらに環化されうる。中間体１ｆを、ヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルと結合させて、１ｇを得る。この反応は、Ｐｄ（Ｐｈ３）４または第二世代Ｘｐｈｏｓ触媒などの試薬、および炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基を用いて、鈴木カップリングによって進行する。あるいは、化合物１ｆは、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素試薬、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒を用いて、ボロン酸またはボロン酸エステルに変換される。この種を次いで、鈴木クロスカップリングによってヘテロアリールハライド（ｈｅｔ−Ｘ）と結合させて、化合物１ｇを得る。
【０１１４】
【化１７】
2019520396.tif 000030
スキーム２は中間体１ｃの代替的な合成を示す。アニリン２ａは、市販で入手可能であるか、既知の方法によって製造することができるかのいずれかであり、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下、ホスゲンまたはトリホスゲンなどの試薬によって、次いでアミノ酸１ｂによって処理し、尿素１ｃを生じる。あるいは、アニリン２ａは、ＴＥＡなどの塩基の存在下、フェニルクロロホルメートで処理することによって、カルバメート２ｂを得ることができる。Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、２ｂをアミノ酸１ｂで加熱して処理することによって、尿素１ｃを得る。中間体１ｃは、スキーム１に示されるように化合物１ｇに変換される。
【０１１５】
【化１８】
2019520396.tif 000031
スキーム３は、中間体１ｅの代替的な合成を示す。合成手順のそれぞれのステップにおいて、環Ｂはさらに環化されうる。ケトン３ａは、市販で入手可能であるか、または既知の方法によって製造可能であるかのいずれかであり、炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと反応して、ヒダントイン３ｂを生じる。中間体３ｂは、水素化ホウ素ナトリウム−ボロントリフルオライド エーテラートまたは水素化アルミニウムリチウム−ＴＭＳＣｌなどの還元剤を用いた処理によって、環化尿素３ｃに還元される。アリールまたはヘテロアリールハライド中間体３ｄを用いた、尿素３ｃのＮ−アリール化による中間体１ｅの生成は、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基による処理によって、またはパラジウム触媒条件下、すなわちサントホスおよびＰｄ２ｄｂａ３の存在下で行われる。中間体１ｅは、スキーム１に記載されるように、化合物１ｇに変換される。
【０１１６】
【化１９】
2019520396.tif 000032
スキーム４は、ケトン４ａからの４ｈの合成を示す。合成手順のそれぞれのステップにおいて、環Ｂはさらに環化されうる。４ａは、市販で入手可能であるか、または既知の方法によって製造することができるかのいずれかであり、トリエチルホスホノアセテートおよびｔ−ＢｕＯＫなどの塩基との反応によって、エステル４ｂを生じる。中間体４ｂを、ＣＨ３ＮＯ２およびＤＢＵまたはＴＢＡＦなどの塩基と反応させて、ニトロエステル４ｃを得る。ニトロ４ｃを、Ｈ２、Ｒａ−Ｎｉによって還元することによって、その後環化されてラクタム４ｄを生じる。アリールまたはヘテロアリールハライド中間体３ｄを用いた、中間体４ｄのＮ−アリール化による中間体４ｅの生成は、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用いた処理によって、またはパラジウム触媒条件下、すなわちキサントホスおよびＰｄ２ｄｂａ３の存在下で行われる。中間体４ｅは、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの塩基による処理、次いでＮＢＳの添加によって、ブロモラクタム４ｆを生じる。中間体４ｆをアミン（Ｒ−ＮＨ２）と反応させて、中間体４ｇを得る。中間体４ｇを、ヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルと結合させて、４ｈを得る。この反応は、Ｐｄ（Ｐｈ３）４または第二世代Ｘｐｈｏｓ触媒などの試薬、および炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基を用いて、鈴木カップリングによって進行する。あるいは、化合物４ｇは、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素試薬、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒を用いて、ボロン酸またはボロン酸エステルに変換される。この種を次いで、鈴木クロスカップリングによってヘテロアリールハライド（ｈｅｔ−Ｘ）に結合させ、化合物４ｈを得る。
【０１１７】
中間体および最終生成物の生成は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって行った。順相クロマトグラフィーは、あらかじめ充填されたＳｉＯ２カートリッジを用いて、特に言及されない限り、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配によって溶出して行った。逆相ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用いて、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配を用いて、または溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配を用いて、または溶媒Ａ（９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配を用いて溶出しながら、（または）ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ、０〜１００％Ｂの２５分の勾配によって行った。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０．１。Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０．１ （または）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む水；溶媒Ｂ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２５〜６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。
特に言及されない限り、最終生成物の分析は、逆相分析ＨＰＬＣによって行った。
【０１１８】
方法Ｅ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、２．７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０〜１００％Ｂ、次いで１分間１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分。
方法Ｆ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、２．７μｍ粒子；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５％水、５％アセトニトリル；溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５％アセトニトリル、５％水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０〜１００％Ｂ、次いで１分間１００％Ｂで保持；流量：１．１ｍＬ／分。
方法Ｉ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。１２分にわたり１０〜１００％溶媒Ｂ、次いで３分間１００％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡである、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｊ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニル カラム（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。１２分にわたり１０〜１００％溶媒Ｂ、次いで３分間１００％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡである、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｋ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。２５分にわたり１０〜１００％溶媒Ｂ、次いで５分間１００％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡである、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｌ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニルカラム（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。２５分にわたり１０〜１００％溶媒Ｂ、次いで５分間１００％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡである、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｍ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。１５分にわたり０〜５０％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡである、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｎ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニルカラム（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。１５分にわたり０〜５０％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡである、ＵＶ２２０ｎｍ。
【０１１９】
ＳＦＣおよびキラル精製法
方法Ｉ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％｛０．２％ＤＥＡ／ＩＰＡ：アセトニトリル（１：１）｝、総流量：４．０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、温度：２５℃、ＵＶ：２１８ｎｍ。
方法ＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％｛０．２％ＤＥＡ／ＩＰＡ：アセトニトリル（１：１）｝、総流量：４．０ｇ／分、背圧：１０４ｂａｒ、温度：２４．９℃、ＵＶ：２８７ｎｍ。
方法ＩＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：３０％（０．３％ＤＥＡ／メタノール）、総流量：４．０ｇ／分、背圧：１０１ｂａｒ、温度：２３．６℃、ＵＶ：２７２ｎｍ。
方法ＩＶ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％（０．３％ＤＥＡ／メタノール）、総流量：４．０ｇ／分、背圧：１０２ｂａｒ、温度：２５．４℃、ＵＶ：２７２ｎｍ。
方法Ｖ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％（０．２％ＤＥＡ／メタノール）、総流量：４．０ｇ／分、背圧：１０２ｂａｒ、温度：２４．６℃、ＵＶ：２７２ｎｍ。
方法ＶＩ：ラクスセルロース−２、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％（０．２％ＤＥＡ／メタノール）、総流量：３．０ｇ／分、背圧：１０１ｂａｒ、温度：２３．６℃、ＵＶ：２６０ｎｍ。
方法ＶＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％（０．２％ＤＥＡ／メタノール）、総流量：４．０ｇ／分、背圧：１０１ｂａｒ、温度：２４．４℃、ＵＶ：２７０ｎｍ。
方法ＶＩＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０ｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％（０．２％ＤＥＡ／メタノール）、総流量：４．０ｇ／分、背圧：１０１ｂａｒ、温度：２４．４℃、ＵＶ：２７０ｎｍ。
方法ＩＸ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ（２５０Ｘ４．６ｍｍ）、５ミクロン、移動相：０．２％ＤＥＡ／エタノール、流量：１．０ｍＬ／分。
方法Ｘ：カラム：ＬＵＸ ＡＭＹＬＯＳＥ ２（２５０Ｘ４．６ｍｍ）、５ミクロン、移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（５：９５）、流量：１．０ｍＬ／分。
方法ＸＩ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０Ｘ４．６ｍｍ）、５ミクロン、移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）、流量：１．０ｍＬ／分。
方法ＸＩＩ：カラム：キラル ＰＡＫ ＩＤ ２５０Ｘ４．６ｍｍ、５ミクロン、移動相：０．１％ＤＥＡ／メタノール、流量：１．０ｍＬ／分。
【０１２０】
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の特定の範囲および特定の実施態様として例示として提案され、本発明の範囲を限定することを意味しない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、通常の慣習的な意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造し、単離し、特徴付けられたか、あるいは同様の方法を用いて製造されうる。
【０１２１】
中間体１
６−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
【化２０】
2019520396.tif 000033
中間体１ａ
１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸の合成
【化２１】
2019520396.tif 000034
１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（２．０４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを留去した。水を残留物に加え、固形物の沈殿が生じ、これを濾過によって回収し、乾燥させて、１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸（２．７ｇ、収率９１％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 301.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.33 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.48 − 7.35 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 1.37 − 1.31 (m, 2H), 1.08 − 1.01 (m, 2H).
【０１２２】
実施例１ｂ
１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）尿素の合成
【化２２】
2019520396.tif 000035
１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸（２．４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体（７．６２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に冷却し、１６時間攪拌した。反応液をメタノールで慎重に反応を停止させ、次いで室温で３０分間攪拌し、濃縮して、ゴム上の固形物を得た。水を残留物に加えて、固形物の沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥させて、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）尿素（０．８ｇ、収率３５％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (br. s., 1H), 7.41 − 7.30 (m, 4H), 6.59 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 3.41 (d, J=5.0 Hz, 2H), 0.71 − 0.57 (m, 4H).
【０１２３】
中間体１
６−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンの合成
【化２３】
2019520396.tif 000036
１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）尿素（０．８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の攪拌懸濁液に、０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．６４２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１００ｍｇ、収率１４％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (br. s., 1H), 7.41 − 7.30 (m, 4H), 6.59 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 3.41 (d, J=5.0 Hz, 2H), 0.71 − 0.57 (m, 4H).
【０１２４】
中間体２
３−（４−ブロモフェニル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２４】
2019520396.tif 000037
中間体２ａ
４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成
【化２５】
2019520396.tif 000038
フェニル（４−ブロモフェニル）カルバメート（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、ＨＣｌ（０．７４６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで留去した。残留物を水に溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、水、次いでヘキサンで洗浄し、４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を白色の固形物（９００ｍｇ、収率７７％）として得た。MS(ESI) m/z: 345.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.38 (br. s., 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.29 − 7.40 (m, 4 H) 6.68 (s, 1 H) 3.71 (dt、J=11.80、3.64 Hz, 2 H) 3.49 − 3.59 (m, 2 H) 1.90 − 2.01 (m, 2 H) 1.80 − 1.90 (m, 2 H).
【０１２５】
中間体２ｂ
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素の合成
【化２６】
2019520396.tif 000039
４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．０８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体（１．４９ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその温度で攪拌し、次いで室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで濃縮した。水を残留物に加えて、混合物を超音波処理した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素を白色の固形物（８２０ｍｇ、収率７９％）として得た。MS(ESI) m/z: 331.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57 (s, 1 H) 7.28 − 7.40 (m, 4 H) 5.97 (s, 1 H) 4.80 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 3.60 − 3.70 (m, 2 H) 3.47 − 3.58 (m, 4 H) 1.90 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 1.50 − 1.62 (m, 2 H).
【０１２６】
中間体２
３−（４−ブロモフェニル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化２７】
2019520396.tif 000040
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５５６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に昇温させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（４−ブロモフェニル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを白色の固形物（２１０ｍｇ、収率２８％）として得た。MS (ESI) m/z: 313.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.67 (s, 1 H) 7.57 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.47 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 3.71 − 3.81 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 3.50 − 3.61 (m, 2 H) 1.56 − 1.75 (m, 4 H).
【０１２７】
中間体３
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化２８】
2019520396.tif 000041
３−（４−ブロモフェニル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に０℃で、ＮａＨ（１６．１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（４４．２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物を水で反応を停止させた。水層を１．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３−（（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）安息香酸を灰白色の固形物（７０ｍｇ、収率９８％）として得た。MS(ESI) m/z: 445.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.93 − 7.96 (m, 1 H) 7.81 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.63 − 7.67 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.49 − 7.54 (m, 2 H) 7.40 − 7.48 (m, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.81 (dd、J=11.80、4.77 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=11.80 Hz, 2 H) 1.81 − 1.94 (m, 2 H) 1.41 (d, J=13.05 Hz, 2 H).
【０１２８】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２９】
2019520396.tif 000042
中間体４ａ
フェニル （４−ブロモフェニル）カルバメートの合成
【化３０】
2019520396.tif 000043
４−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）から成るアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に室温で、クロロギ酸フェニル（３．６５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｘ）、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体を石油エーテルでトリチュレートし、濾過によって回収し、フェニル （４−ブロモフェニル）カルバメートを白色の固形物として得た（８．０ｇ、収率９４％）。MS (ESI) m/z: 294.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.33 − 7.49 (m, 6 H) 7.24 − 7.29 (m, 1 H) 7.16 − 7.22 (m, 2 H) 6.94 (br. s., 1 H).
【０１２９】
中間体４ｂ
４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化３１】
2019520396.tif 000044
フェニル （４−ブロモフェニル）カルバメート（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．５１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。生じた残留物を水に溶解させた。有機層を石油エーテルで洗浄し、次いでｐＨ２（１．０Ｎ ＨＣｌ）に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで濃縮し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色の固形物（２．２７ｇ、収率１００％）として得た。MS(ESI) m/z: 444.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.78 (br. s., 1 H) 7.41 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.30 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 6.91 (br. s., 1 H) 3.40−361 (m.、4 H) 2.15−2.20 (m, 2 H) 1.70 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 1.40 (s, 9 H).
【０１３０】
中間体４ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化３２】
2019520396.tif 000045
４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に０℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体（３．２２ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させた。メタノールを真空で留去し、ゴム状の物質を得た。水によってトリチュレートし、白色の固形物が沈殿し、これを濾過し、水、次いで石油エーテルで洗浄し、トルエンで共沸させて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固形物（１．９ｇ、収率７８％）として得た。MS(ESI) m/z: 430.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 7.30 − 7.39 (m, 4 H) 6.15 (s, 1 H) 4.83 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 3.67 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 3.51 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.01 (br. s., 2 H) 1.97 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 1.42 − 1.50 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H).
【０１３１】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化３３】
2019520396.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。ン黄混合物を０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ゴム状の物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、固形物を得て、これを再結晶させ（ＤＣＭ＼ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色の固形物（５００ｍｇ、収率２８％）として得た。MS(ESI) m/z: 412.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.64 (s, 1 H) 7.54 (m, J=9.44 Hz, 2 H) 7.46 (m, J=9.07 Hz, 2 H) 7.37 (br. s., 1 H) 3.65 (s, 2 H) 3.35 − 3.53 (m, 4 H) 1.51 − 1.69 (m, 4 H) 1.40 (s, 9 H).
【０１３２】
中間体５
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３４】
2019520396.tif 000047
中間体５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化３５】
2019520396.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、ＮａＨ（７３．１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１７２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで溶媒を真空で留去した。残留物をラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートをゴム状の固形物（１８０ｍｇ、収率５６％）として得た。MS(ESI) m/z: 530.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.59 − 7.65 (m, 2 H) 7.48 − 7.54 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.92 (m, 2 H) 6.76 − 6.82 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.90 (br. s., 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 2.87 (br. s., 2 H) 1.62 − 1.75 (m, 2 H) 1.48 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.37 − 1.40 (m, 9 H).
【０１３３】
中間体５
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化３６】
2019520396.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して、褐色のゴム状の固形物を得て、これを飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、次いでＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを褐色のゴム状の固形物（１１０ｍｇ、収率７５％）として得た。MS(ESI) m/z: 432.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.67 (m, 2 H) 7.47 − 7.54 (m, 2 H) 7.19 − 7.26 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.77 − 6.82 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.86 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 2.55 − 2.61 (m, 3 H) 1.62 − 1.74 (m, 2 H) 1.39 (d, J=12.05 Hz, 2 H).
【０１３４】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化３７】
2019520396.tif 000050
中間体６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化３８】
2019520396.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（４．８２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の、エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、ＫＣＮ（２．９４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２時間攪拌した。固形沈殿を濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．０ｇ、収率４４％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 268.2 (M−H)+.
【０１３５】
中間体６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化３９】
2019520396.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に０℃で、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．５７０ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。この混合物に、ＬＡＨ溶液［ＴＨＦ中に１Ｍ（７．４３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）］を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物に１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を滴下して加えることによって反応を停止させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、留去して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、収率５３％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.67 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.26−3.29 (m, 4H), 3.08−3.09 (m, 2H), 1.52−1.54 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
【０１３６】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化４０】
2019520396.tif 000053
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５１４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。懸濁液をセライトによって濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率１７％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 442.1 (M+H)+.
【０１３７】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル ８−ブロモ−６−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
【化４１】
2019520396.tif 000054
中間体７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの合成
【化４２】
2019520396.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル ７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．２５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（７６３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で脱気し、その後トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素で脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。反応液をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０〜９５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（４２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡褐色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+.
【０１３８】
中間体７
【化４３】
2019520396.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を３０分間−７８℃で攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−ブロモ−６−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色の粘性の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 461.1 (M+H)+.
【０１３９】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化４４】
2019520396.tif 000057
中間体８ａ
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジンの合成
【化４５】
2019520396.tif 000058
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に０℃で、ナトリウムメトキシド（１０．４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いで留去した。水（２００ｍＬ）を得られた残留物に加えた。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させて、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（８．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率４１％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 222.0 (M+H)+.
【０１４０】
中間体８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化４６】
2019520396.tif 000059
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（４５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５１２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間、１０５℃に加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。懸濁液をセライトを介して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）でゆすいだ。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、収率４５％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 441.2 (M+H)+.
【０１４１】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化４７】
2019520396.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１２９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、収率８０％）を淡黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 519.0 (M+H)+.
【０１４２】
実施例１
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
【化４８】
2019520396.tif 000061
実施例１ａ
６−（４−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンの合成
【化４９】
2019520396.tif 000062
６−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、ＮａＨ（４４．９ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を少しずつ加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１０５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでメタノールで反応を停止させた。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、６−（４−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンを黄色のゴム状の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 389.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.48 (m, 4H), 7.27 − 7.21 (m, 1H), 6.86 − 6.79 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 0.98 − 0.92 (m, 2H), 0.68 − 0.62 (m, 2H).
【０１４３】
実施例１
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンの合成
【化５０】
2019520396.tif 000063
６−（４−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで第二世代ＸＰＨＯＳ前触媒（１２．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で再びパージし、次いで９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１８．１ｍｇ、収率１８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 375.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.51 − 7.60 (m, 4 H) 7.24 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.77 − 6.88 (m, 3 H) 4.18 (s, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 0.90 − 0.98 (m, 2 H) 0.61 − 0.70 (m, 2 H); HPLC RT: 1.83 分 (方法 E) および 1.82 分 (方法 F).
【０１４４】
実施例２＆実施例３
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（エナンチオマー１＆エナンチオマー２）
【化５１】
2019520396.tif 000064
実施例２ａ
６−（４−ブロモフェニル）−４−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンの合成
【化５２】
2019520396.tif 000065
６−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（３００ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に０℃で、ＮａＨ（１３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで１−（１−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼン（３３８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、次いで７５℃で一晩加熱した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、６−（４−ブロモフェニル）−４−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１８０ｍｇ、４０％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 403.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.43 − 7.54 (m, 4 H) 7.18 − 7.28 (m, 1 H) 6.87 − 7.00 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=8.12, 2.08 Hz, 1 H) 4.20 (q, J=7.18 Hz, 1 H) 3.79 − 3.92 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 1.64 (d, J=7.18 Hz, 3 H) 1.00 (s, 2 H) 0.71 (d, J=3.40 Hz, 2 H).
【０１４５】
実施例２＆実施例３
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（エナンチオマー−１＆エナンチオマー２）の合成
【化５３】
2019520396.tif 000066
６−（４−ブロモフェニル）−４−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１７０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を５分間パージし、第二世代ＸＰＨＯＳ前触媒（２０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に再び窒素をパージし、次いで９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー［ＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０Ｘ２１ｍｍ）、５ｕ、共溶媒 ３０％（０．２５％ＤＥＡ／メタノール）］を介して分離し、エナンチオマー−１、６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１３．５ｍｇ、８％）を白色の固形物として、MS (ESI) m/z: 389.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.87 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 2 H) 7.45 − 7.59 (m, 4 H) 7.24 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.91 − 7.01 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=8.03、2.51 Hz, 1 H) 4.22 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 3.83 − 3.96 (m, 2 H) 3.72 − 3.77 (m, 3 H) 1.65 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.95 − 1.04 (m, 2 H) 0.64 − 0.75 (m, 2 H); RT = 16.61 分、98.5 % [SunFire C18 (250 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O  − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O  − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分、5分間保持; 10から100% B]; RT = 17.86 分、98.7 % [XBridge フェニル (150 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O  − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O  − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分 、5分間保持; 10から100% B]; 100 % ee (RT = 6.40 分)、キラルＳＦＣ分析カラムによって決定: Chiralpak AS−H (250 X 4.6) mm、5u、移動相:0.2 % DEA／メタノール]; [α]25.1D= −32.0 (c 0.05、DMSO)、およびエナンチオマー−２、６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（１２．５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 389.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.83 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 2 H) 7.52 (m, 4 H) 7.19 − 7.30 (m, 1 H) 6.91 − 7.03 (m, 2 H) 6.77 − 6.86 (m, 1 H) 4.22 (q, J=7.50 Hz, 1 H) 3.82 − 3.97 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 1.65 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.92 − 1.07 (m, 2 H) 0.70−072 (m, 2 H); 16.593 分、99.372 %; [SunFire C18 (250 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O  − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O  − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分、5分間保持; 10から100% B]; 17.85 分、99.7 % [XBridge フェニル (150 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O  − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O  − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分、5分間保持; 10から100% B]; 100.0 % ee (RT = 7.65 分)、キラルＳＦＣ分析カラムによって決定: Chiralpak AS−H (250 X 4.6) mm、5u、移動相:0.2 % DEA／メタノール]; [α]25.2D= +44.0 (c 0.05, DMSO).
【０１４６】
以下の表１の実施例は、実施例１に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表１２】
2019520396.tif 000067
【表１３】
2019520396.tif 000068
【０１４７】
実施例９
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化５４】
2019520396.tif 000069
実施例９ａ
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化５５】
2019520396.tif 000070
３−（４−ブロモフェニル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の懸濁液に、０℃でＮａＨ（２７．０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（６３．３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配勾配；０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをゴム状の固形物として得た（５０ｍｇ、収率５２％）。MS(ESI) m/z: 433.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.62 − 7.68 (m, 2 H) 7.47 − 7.55 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.90 − 6.95 (m, 2 H) 6.77 − 6.83 (m, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 3.81 (dd, J=12.05, 4.52 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.47 (t, J=11.55 Hz, 2 H) 1.81 − 1.93 (m, 2 H) 1.43 (d, J=13.05 Hz, 2 H).
【０１４８】
実施例９
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化５６】
2019520396.tif 000071
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４７．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を５分間パージし、第二鎖第ＸＰＨＯＳ前触媒（５．５ｍｇ、７．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で再びパージし、次いで９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを淡黄色の固形物（１２ｍｇ、収率２４％）として得た。MS(ESI) m/z: 419.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.88 − 6.97 (m, 2 H) 6.75 − 6.82 (m, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.81 (dd, J=11.86, 4.77 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.48 (t, J=12.10 Hz, 2 H) 1.87 (td, J=12.84、4.65 Hz, 2 H) 1.43 (d, J=12.23 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.58 分、96.7 % (方法E)、 1.71 分、96.0 % (方法F).
【０１４９】
以下の表２における実施例は、実施例９に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表１４】
2019520396.tif 000072
【表１５】
2019520396.tif 000073
【０１５０】
【表１６】
2019520396.tif 000074
【表１７】
2019520396.tif 000075
【０１５１】
【表１８】
2019520396.tif 000076
【表１９】
2019520396.tif 000077
【０１５２】
【表２０】
2019520396.tif 000078
【０１５３】
実施例３１
３−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５７】
2019520396.tif 000079
実施例３１ａ
３−（（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【化５８】
2019520396.tif 000080
３−（（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）安息香酸（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、および１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭおよび過剰な塩化チオニルを蒸発によって除去し、３−（（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾイルクロライドを粗製生成物として得た。３−（（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾイルクロライド（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン（水性、４０％）およびＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）に、０℃で滴下して加えた。混合物を５分間攪拌して、次いで室温に昇温させ、２．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを灰白色の固形物として得た（５０ｍｇ）。MS(ESI) m/z: 456.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.79 (s, 1 H) 7.62 − 7.68 (m, 2 H) 7.50 − 7.54 (m, 2 H) 7.45 − 7.49 (m, 1 H) 7.42 − 7.45 (m, 1 H) 7.36 − 7.42 (m, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.81 (dd, J=12.30, 4.77 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=11.80 Hz, 2 H) 2.77 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 1.82 − 1.91 (m, 2 H) 1.43 (d, J=12.05 Hz, 2 H).
【０１５４】
実施例３１
３−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【化５９】
2019520396.tif 000081
３−（（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４４．９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（５．２ｍｇ、６．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−オキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを淡黄色の固形物として得た（７．０ｍｇ、収率１４％）。MS(ESI) m/z: 446.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.88 (br. s., 1 H) 8.43 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.63 − 7.71 (m, 3 H) 7.59 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 3.82 (dd, J=11.62, 4.52 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=11.86 Hz, 2 H) 2.78 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 1.80 − 1.94 (m, 2 H) 1.44 (d, J=13.45 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.28分, 100.0 % (方法E), 1.31分, 100.0 % (方法F).
【０１５５】
以下の表３における実施例は、実施例３１に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表２１】
2019520396.tif 000082
【表２２】
2019520396.tif 000083
【０１５６】
【表２３】
2019520396.tif 000084
【表２４】
2019520396.tif 000085
【０１５７】
【表２５】
2019520396.tif 000086
【表２６】
2019520396.tif 000087
【０１５８】
実施例４８
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化６０】
2019520396.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化６１】
2019520396.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１９．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を５分間パージし、第二世代ＸＰＨＯＳ前触媒（２．２ｍｇ、２．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物に再び窒素を３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを淡黄色の固形物として得た（１３．８ｍｇ、収率５５％）。MS(ESI) m/z: 518.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.85 − 6.96 (m, 2 H) 6.75 − 6.84 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.87 − 4.00 (m, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.90 (br. s., 2 H) 1.60 − 1.75 (m, 2 H) 1.49 (d, J=12.47 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H). LCMS RT = 2.18分, 98.1 % (方法E), 2.14分, 97.7 % (方法F).
【０１５９】
以下の表４における実施例は、実施例４８に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表２７】
2019520396.tif 000090
【表２８】
2019520396.tif 000091
【０１６０】
【表２９】
2019520396.tif 000092
【０１６１】
実施例５７
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化６２】
2019520396.tif 000093
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化６３】
2019520396.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３１．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（３．６ｍｇ、４．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを白色の固形物（１１．４ｍｇ、収率３５％）として得た。MS(ESI) m/z: 418.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (br. s., 2 H) 7.60 − 7.67 (m, 2 H) 7.52 − 7.59 (m, 2 H) 7.19 − 7.27 (m, 1 H) 6.88 − 6.94 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=7.53, 2.51 Hz, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.86 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=11.80 Hz, 2 H) 1.68 (td, J=12.42、4.77 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=12.05 Hz, 2 H); RT = 1.08分, 97.4 % (方法E), RT = 1.03分, 100 % (方法F).
【０１６２】
以下の表５における実施例は、実施例５７に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表３０】
2019520396.tif 000095
【表３１】
2019520396.tif 000096
【０１６３】
【表３２】
2019520396.tif 000097
【表３３】
2019520396.tif 000098
【０１６４】
【表３４】
2019520396.tif 000099
【０１６５】
実施例７６
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−アセチル−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化６４】
2019520396.tif 000100
実施例７６ａ
８−アセチル−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化６５】
2019520396.tif 000101
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１４０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（０．０３５ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温に昇温させて、一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−アセチル−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを褐色のゴム状の固形物として得た（１４０ｍｇ、収率９１％）。MS(ESI) m/z: 474.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.84 − 6.92 (m, 2 H) 6.79 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 4.37 (s, 3 H) 3.86 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.16 (t, J=12.84 Hz, 1 H) 2.73 (s, 1 H) 1.99 (s, 3 H) 1.80 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 1.51 (t, J=11.71 Hz, 2 H) 1.21 − 1.28 (m, 2 H).
【０１６６】
実施例７６
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−アセチル−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化６６】
2019520396.tif 000102
８−アセチル−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−アセチル−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを白色の固形物（５４ｍｇ、収率３９％）として得た。MS(ESI) m/z: 460.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.60 − 7.69 (m, 2 H) 7.53 − 7.60 (m, 2 H) 7.18 − 7.28 (m, 1 H) 6.87 − 6.95 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 3.81 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.19 (t, J=12.80 Hz, 1 H) 2.61 − 2.72 (m, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 1.75 − 1.89 (m, 1 H) 1.65 (td, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H) 1.46 − 1.59 (m, 2 H). HPLC RT = 6.33分, 99.17% (方法I), 7.68分, 99.11 % (方法J).
【０１６７】
以下の表６における実施例は、実施例７６に示されるものと同様の方法によって合成した。
【表３５】
2019520396.tif 000103
【表３６】
2019520396.tif 000104
【０１６８】
【表３７】
2019520396.tif 000105
【表３８】
2019520396.tif 000106
【０１６９】
【表３９】
2019520396.tif 000107
【０１７０】
実施例９１
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化６７】
2019520396.tif 000108
実施例９１ａ
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの合成
【化６８】
2019520396.tif 000109
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。メチルカルバミド酸クロリド（１６．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温に昇温させ、１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを褐色のゴム状の固形物（６０ｍｇ）として得た。MS(ESI) m/z: 487.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.68 (m, 2 H) 7.49 − 7.56 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.93 (m, 2 H) 6.77 − 6.83 (m, 1 H) 6.40 − 6.47 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.93 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.79 (t, J=12.55 Hz, 2 H) 2.55 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 1.66 (td, J=12.67, 4.27 Hz, 2 H) 1.45 (d, J=12.55 Hz, 2 H).
【０１７１】
実施例９１
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの合成
【化６９】
2019520396.tif 000110
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５０．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（５．８１ｍｇ、７．３９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを白色の固形物として得た（１６．５ｍｇ、収率２８％）。MS(ESI) m/z: 475.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.98 (s, 2 H) 7.57 − 7.68 (m, 4 H) 7.19 − 7.28 (m, 1 H) 6.91 − 6.98 (m, 2 H) 6.82 (dd, J=7.28, 2.26 Hz, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 4.02 (d, J=14.05 Hz, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 2.94 (t, J=12.55 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 1.87 (td, J=12.93, 4.27 Hz, 2 H) 1.60 (d, J=13.05 Hz, 2 H). HPLC RT = 6.11分, 98.7% (方法I), 7.47分, 98.5 % (方法J).
【０１７２】
以下の表７における実施例は、実施例９１において示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表４０】
2019520396.tif 000111
【０１７３】
実施例９４
メチル ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化７０】
2019520396.tif 000112
実施例９４ａ
メチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化７１】
2019520396.tif 000113
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびメチル クロロホルメート（０．０１１ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートをゴム状の固形物として得た（４５ｍｇ、収率７９％）。MS(ESI) m/z: 491.6 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.58 − 7.66 (m, 2 H) 7.47 − 7.55 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.76 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.95 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 2.94 (br. s., 2 H) 1.74 (td, J=12.93、4.77 Hz, 2 H) 1.49 (d, J=13.05 Hz, 2 H).
【０１７４】
実施例９４
メチル ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化７２】
2019520396.tif 000114
メチル ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３７．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒を添加した（４．４ｍｇ、５．５μｍｏｌ）。反応混合物を再び窒素で３分間パージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、メチル ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを灰白色の固形物として得た（１６．３ｍｇ、収率３７％）。MS(ESI) m/z: 476.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.60 − 7.65 (m, 2 H) 7.53 − 7.59 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.87 − 6.95 (m, 2 H) 6.76 − 6.82 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.96 (br. s., 2 H) 3.85 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 2.97 (br. s., 2 H) 1.66 − 1.81 (m, 2 H) 1.50 (d, J=13.94 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.79分, 99.89 % (方法E), 1.82分, 100.0 % (方法F).
【０１７５】
以下の表８における実施例は、実施例９４に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表４１】
2019520396.tif 000115
【表４２】
2019520396.tif 000116
【０１７６】
【表４３】
2019520396.tif 000117
【表４４】
2019520396.tif 000118
【０１７７】
【表４５】
2019520396.tif 000119
【表４６】
2019520396.tif 000120
【表４７】
2019520396.tif 000121
【０１７８】
実施例１１３
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化７３】
2019520396.tif 000122
実施例１１３ａ
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化７４】
2019520396.tif 000123
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（２０．９３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ４（１０．６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＴＦＥでゆすいだ。溶媒を留去した。残留物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをゴム状の固形物として得た（６０ｍｇ、収率９７％）。MS(ESI) m/z: 446.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.88 − 6.93 (m, 2 H) 6.79 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.69 − 3.72 (m, 2 H) 2.68 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 1.95 − 2.07 (m, 2 H) 1.85 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=11.71 Hz, 2 H).
【０１７９】
実施例１１３
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化７５】
2019520396.tif 000124
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５５．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（６．４ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で３分間パージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを淡黄色の固形物として得た（９．２ｍｇ、収率１６％）。MS(ESI) m/z: 432.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.17 − 7.27 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.74 − 6.83 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.70 (br. s., 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.79 − 1.91 (m, 2 H) 1.44 (d, J=11.49 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.22分, 100.0 % (方法E), 1.33分, 100.0 % (方法F).
【０１８０】
以下の表９における実施例は、実施例１１３に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表４８】
2019520396.tif 000125
【表４９】
2019520396.tif 000126
【０１８１】
【表５０】
2019520396.tif 000127
【表５１】
2019520396.tif 000128
【０１８２】
【表５２】
2019520396.tif 000129
【表５３】
2019520396.tif 000130
【０１８３】
【表５４】
2019520396.tif 000131
【表５５】
2019520396.tif 000132
【０１８４】
実施例１３８
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化７６】
2019520396.tif 000133
実施例１３８ａ
３−（４−ブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化７７】
2019520396.tif 000134
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９．３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（１０．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを黄色のゴム状の固形物（２５ｍｇ、定量的）として得た。MS(ESI) m/z: 503.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 7.47 − 7.54 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.93 (m, 2 H) 6.77 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.70 − 3.76 (m, 5 H) 2.83 − 2.91 (m, 2 H) 2.26 (t, J=12.30 Hz, 2 H) 2.18 (s, 2 H) 1.79 − 1.89 (m, 2 H) 1.39 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 1.06 (s, 6 H).
【０１８５】
実施例１３８
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化７８】
2019520396.tif 000135
３−（４−ブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２０．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（２．４ｍｇ、３．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び、窒素で３分間パージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを淡黄色の固形物として得た（１．６ｍｇ、収率７％）。
MS(ESI) m/z: 490.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.18 − 7.27 (m, 1 H) 6.86 − 6.95 (m, 2 H) 6.80 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.88 (d, J=11.25 Hz, 2 H) 2.22 − 2.31 (m, 2 H) 2.20 (s, 2 H) 1.78 − 1.92 (m, 2 H) 1.41 (d, J=12.96 Hz, 2 H) 1.06 (s, 6 H). LCMS RT = 1.17分, 97.65 % (方法E), 1.71分, 97.10 % (方法F).
【０１８６】
実施例１３９（エナンチオマー１）
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、および
【化７９】
2019520396.tif 000136
実施例１４０（エナンチオマー２）
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化８０】
2019520396.tif 000137
実施例１３９ａ
３−（４−ブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化８１】
2019520396.tif 000138
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン−２−オール（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（勾配溶出；０−２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）、３−（４−ブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを黄色のゴム状の固形物として得た（１７０ｍｇ、１００％）。
MS(ESI) m/z: 488.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.70 (m, 2 H) 7.43 − 7.53 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.85 − 6.93 (m, 2 H) 6.73 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.69 − 3.74 (m, 5 H) 2.79 (m, 1 H) 2.04 − 2.30 (m, 4 H) 1.83 (t, J=11.52 Hz, 2 H) 1.42 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=6.04 Hz, 3 H).
【０１８７】
実施例１３９
実施例１４０
【化８２】
2019520396.tif 000139
３−（４−ブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１７０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（１６．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に再び窒素を３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ラセミ体（４５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣによって精製し［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０ｘ３０ｍｍ、５ｕ） ％ＣＯ２：７０％、％共溶媒：３０％（０．２％ＤＥＡ／メタノール）、総流量：８０．０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、温度：３０℃ ＵＶ：２７１ｎｍ］、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（エナンチオマー１、１５ｍｇ、収率９．０％）を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 476.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (s, 2 H) 7.62 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.56 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.18 − 7.25 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.75 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 3.75 (s, 2 H) 3.73 (s, 4 H) 2.80 (d, J=12.05 Hz, 2 H) 2.20 − 2.27 (m, 1 H) 2.07 − 2.19 (m, 3 H) 1.78 − 1.90 (m, 2 H) 1.43 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.02 (d, J=6.02 Hz, 3 H). HPLC RT = 10.54分, 98.7 % (方法M), 10.35分, 96.3 % (方法N). キラルSFCで100 % ee, RT = 5.84分. [α]25.2D= + 4.00 (c 0.05, DMSO). また、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（エナンチオマー−２、９．５ｍｇ、収率６％）を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 476.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.84 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.59 − 7.65 (m, 2 H) 7.51 − 7.58 (m, 2 H) 7.18 − 7.25 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.76 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 4.24 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 3.67 − 3.77 (m, 6 H) 2.80 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 2.20 − 2.27 (m, 1 H) 2.08 − 2.19 (m, 3 H) 1.84 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 1.43 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.02 (d, J=6.02 Hz111, 3 H). HPLC RT = 10.06分, 96.3 % (方法M), 10.33分, 95.2 % (方法N). キラルSFCで92.6 % ee, RT = 7.2分. [α]25.0D= −4.00 (c 0.05, DMSO).
【０１８８】
以下の表１０における実施例は、実施例１３８において示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表５６】
2019520396.tif 000140
【表５７】
2019520396.tif 000141
【０１８９】
【表５８】
2019520396.tif 000142
【表５９】
2019520396.tif 000143
【０１９０】
【表６０】
2019520396.tif 000144
【表６１】
2019520396.tif 000145
【０１９１】
【表６２】
2019520396.tif 000146
【表６３】
2019520396.tif 000147
【０１９２】
【表６４】
2019520396.tif 000148
【０１９３】
実施例１６８
２−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８３】
2019520396.tif 000149
実施例１６８ａ
２−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化８４】
2019520396.tif 000150
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色のゴム状の固形物（２０ｍｇ、収率８６％）として得た。MS(ESI) m/z: 501.6 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.58 − 7.65 (m, 2 H) 7.45 − 7.54 (m, 2 H) 7.21 − 7.27 (m, 1 H) 6.86 − 6.95 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=7.78, 2.26 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.67 − 3.77 (m, 5 H) 2.89 (s, 2 H) 2.65 − 2.84 (m, 2 H) 2.61 − 2.64 (m, 3 H) 2.24 (t, J=11.55 Hz, 2 H) 1.95 (t, J=13.05 Hz, 2 H) 1.45 (d, J=12.55 Hz, 2 H).
【０１９４】
実施例１６８
２−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化８５】
2019520396.tif 000151
２−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１６．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（１．９ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物に再び窒素を３分間パージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを淡黄色の固形物として得た（５．５ｍｇ、収率２７％）。MS(ESI) m/z: 489.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.62 (m, J=8.80 Hz, 2 H) 7.56 (m, J=8.80 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.87 − 6.96 (m, 2 H) 6.80 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.90 (s, 2 H) 2.73 (d, J=10.76 Hz, 2 H) 2.62 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 2.26 (t, J=12.23 Hz, 2 H) 1.91 − 2.01 (m, 2 H) 1.47 (d, J=11.98 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.14分, 97.0 % (方法E), 1.51分, 96.349 % (方法F).
【０１９５】
以下の表１１における実施例は、実施例１６８に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表６５】
2019520396.tif 000152
【０１９６】
実施例１７１
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化８６】
2019520396.tif 000153
実施例１７１ａ
３−（４−ブロモフェニル）−８−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化８７】
2019520396.tif 000154
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（２２．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（勾配溶出；０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、３−（４−ブロモフェニル）−８−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを灰白色の固形物（４９ｍｇ、収率７３％）として得た。MS(ESI) m/z: 576.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.66 (m, 2 H) 7.49 − 7.55 (m, 2 H) 7.19 − 7.25 (m, 1 H) 6.86 − 6.92 (m, 2 H) 6.77 − 6.81 (m, 1 H) 4.30 − 4.44 (m, 3 H) 3.98 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.12 − 3.20 (m, 1 H) 2.78 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.90 (br. s., 1 H) 1.82 (br. s., 1 H) 1.49 − 1.74 (m, 8 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.022 および −99.237.
【０１９７】
実施例１７１
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化８８】
2019520396.tif 000155
３−（４−ブロモフェニル）−８−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７．１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（０．８ｍｇ、１．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物に再び窒素を３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを淡黄色の固形物として得た（４．０ｍｇ、収率４１％）。MS(ESI) m/z: 564.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (br. s., 2 H) 7.63 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.19 − 7.26 (m, 1 H) 6.87 − 6.93 (m, 2 H) 4.29 − 4.47 (m, 3 H) 3.98 (d, J=14.67 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.12 − 3.23 (m, 3 H) 2.80 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.78 − 1.96 (m, 2 H) 1.70 (d, J=13.21 Hz, 4 H) 1.47 − 1.63 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.026 および −99.224 におけるピーク. LCMS RT = 1.92分, 100 % (方法E), 1.96分, 100 % (方法F).
【０１９８】
以下の表１２における実施例は、実施例１７１に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表６６】
2019520396.tif 000156
【表６７】
2019520396.tif 000157
【０１９９】
【表６８】
2019520396.tif 000158
【表６９】
2019520396.tif 000159
【０２００】
【表７０】
2019520396.tif 000160
【表７１】
2019520396.tif 000161
【０２０１】
【表７２】
2019520396.tif 000162
【表７３】
2019520396.tif 000163
【０２０２】
【表７４】
2019520396.tif 000164
【表７５】
2019520396.tif 000165
【０２０３】
【表７６】
2019520396.tif 000166
【表７７】
2019520396.tif 000167
【０２０４】
【表７８】
2019520396.tif 000168
【表７９】
2019520396.tif 000169
【０２０５】
【表８０】
2019520396.tif 000170
【表８１】
2019520396.tif 000171
【０２０６】
【表８２】
2019520396.tif 000172
【表８３】
2019520396.tif 000173
【０２０７】
【表８４】
2019520396.tif 000174
【表８５】
2019520396.tif 000175
【０２０８】
実施例２３１
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化８９】
2019520396.tif 000176
実施例２３１ａ
３−（４−ブロモフェニル）−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化９０】
2019520396.tif 000177
３−（４−ブロモフェニル）−８−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体（０．０２１ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで１．５Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを黄色のゴム状の固形物として得た（１５ｍｇ、収率６１％）。MS(ESI) m/z: 564.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.67 (m, 2 H) 7.48 − 7.54 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.94 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=6.78, 2.26 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=5.27 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 3.97 − 4.02 (m, 2 H) 3.73 (s, 5 H) 2.77 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 2.12 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.02 (br. s., 1 H) 1.71 − 1.85 (m, 8 H) 1.49 − 1.57 (m, 2 H) 1.45 (d, J=11.55 Hz, 2 H).
【０２０９】
実施例２３１
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化９１】
2019520396.tif 000178
３−（４−ブロモフェニル）−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１１．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（１．３ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び、窒素で３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを淡黄色の固形物として得た（２．０ｍｇ、収率１４％）。MS(ESI) m/z: 550.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.88 − 6.95 (m, 2 H) 6.81 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 2.78 (d, J=9.78 Hz, 2 H) 2.14 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 2.03 (d, J=12.23 Hz, 4 H) 1.81 (br. s., 5 H) 1.73 (br. s., 1 H) 1.61 (br. s., 1 H) 1.46 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 1.09 (d, J=10.76 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −88.717 および −98.986におけるピーク. LCMS RT = 1.49分, 100 % (方法E), 2.32分, 100 % (方法F).
【０２１０】
以下の表１３の実施例は、実施例２３１に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表８６】
2019520396.tif 000179
【０２１１】
実施例２３４
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化９２】
2019520396.tif 000180
実施例２３４ａ
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化９３】
2019520396.tif 000181
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロライド（０．０１５ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させ、２．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを褐色のゴム状の固形物（６５ｍｇ、定量的）として得た。MS(ESI) m/z: 508.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.89 − 6.97 (m, 2 H) 6.80 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.53 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 2.80 − 2.97 (m, 5 H) 1.79 − 1.95 (m, 2 H) 1.60 (d, J=13.22 Hz, 2 H).
【０２１２】
実施例２３４
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化９４】
2019520396.tif 000182
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５２．６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（６．０ｍｇ、７．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び、窒素で３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを淡黄色の固形物（１４．０ｍｇ、収率２２％）として得た。MS(ESI) m/z: 496.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.87 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.60 (q, J=9.05 Hz, 4 H) 7.23 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.86 − 6.98 (m, 2 H) 6.75 − 6.85 (m, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.53 (d, J=12.23 Hz, 2 H) 2.90 − 2.97 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 1.83 − 1.95 (m, 2 H) 1.61 (d, J=12.72 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.58分, 100 % (方法E), 1.51分, 100 % (方法F).
【０２１３】
実施例２３５
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化９５】
2019520396.tif 000183
実施例２３５ａ
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化９６】
2019520396.tif 000184
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）中の溶液に、オキセタン−３−オン（１６．７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（８．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを黄色のゴム状の残留物（１８ｍｇ、収率８０％）として得た。MS(ESI) m/z: 486.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.68 (m, 2 H) 7.48 − 7.54 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 6.90 − 6.96 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 4.37 − 4.44 (m, 4 H) 3.77−3.69 (m, 4 H) 3.37 − 3.44 (m, 2 H) 1.89 − 1.98 (m, 2 H) 1.78 − 1.88 (m, 2 H) 1.47 (d, J=12.55 Hz, 2 H).
【０２１４】
実施例２３５
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【化９７】
2019520396.tif 000185
３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４６．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６．９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（５．３４ｍｇ、６．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び、窒素で３分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを淡黄色の固形物（２．１ｍｇ、収率４％）として得た。MS(ESI) m/z: 474.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 6.90 − 6.98 (m, 2 H) 6.81 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.36 − 4.45 (m, 4 H) 3.75 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.43 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 2.68 (d, J=1.71 Hz, 2 H) 1.91 − 2.01 (m, 2 H) 1.78 − 1.90 (m, 2 H) 1.49 (d, J=12.23 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.12分, 100 % (方法E), 1.53分, 93.0 % (方法F).
【０２１５】
以下の表１４の実施例は、実施例２３５に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表８７】
2019520396.tif 000186
【表８８】
2019520396.tif 000187
【０２１６】
実施例２４０
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
【化９８】
2019520396.tif 000188
実施例２４０ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの合成
【化９９】
2019520396.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル ８−ブロモ−６−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．０７３ｍＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を濃縮し、次いで残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２５ｍｇ、収率２３％）を黄色の粘性のゴム状物として得た。MS(ESI) m/z: 503.3 (M+H)+.
【０２１７】
実施例２４０ａ  （ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート）は、以下の方法によってもまた合成した：
３−メトキシアニリン（０．４８８ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、１Ｍ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（２．６１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温に昇温させた。３０分後、反応混合物を再び−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ８−ブロモ−６−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出液を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、０−９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１０５ｍｇ、収率４８％）を暗黄色のゴム状の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 503.3 (M+H)+.
【０２１８】
実施例２４０
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの合成
【化１００】
2019520396.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−ブロモフェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１７．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２１．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージした。第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（２．３ｍｇ、３．０μｍｏｌ）を反応混合物に加えて、再び窒素で５分間パージした。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１．１ｍｇ、収率５％）を得た。MS(ESI) m/z: 490.3 (M+H)+;  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.78 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.43 (m, J=8.56 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.16 − 7.29 (m, 2 H) 6.67 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.45 (m, J=8.56 Hz, 2 H) 4.18 (q, J=5.14 Hz, 1 H) 4.13 (s, 1 H) 3.87 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.00 (br. s., 2 H) 3.20 (m, 2 H)  1.87 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 1.77 (br. s., 2 H) 1.54 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 1.37 (s, 9 H); HPLC RT = 1.93分, 98.4 % (方法E), 1.93分, 98.6 % (方法F).
【０２１９】
実施例２４１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１０１】
2019520396.tif 000191
実施例２４１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１０２】
2019520396.tif 000192
−７８℃に冷却した３−メトキシアニリン（５９２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温させ、３０分間攪拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率３７％）を褐色の半固形物として得た。MS (ESI) m/z: 562.1 (M+H)+.
【０２２０】
実施例２４１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１０３】
2019520396.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１５．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２．１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物中の溶液に、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（４．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。黒色の懸濁液をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１７．５ｍｇ、収率６０％）を得た。MS(ESI) m/z: 550.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.68  (br。s、1 H) 9.97 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 7.93 (br. s., 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.18 − 7.25 (m, 2 H) 6.66 (dt、J=6.85、2.45 Hz, 1 H) 4.50 (s, 1 H) 3.81 − 3.94 (m, 5 H) 3.66 − 3.74 (m, 4 H) 3.54 (d, J=12.96 Hz, 1 H) 3.00 − 3.18 (m, 2 H) 1.72 − 1.91 (m, 3 H) 1.58 (br. s., 1 H) 1.39 (s, 9 H). HPLC RT = 1.66分, 100 % (方法E), 2.00分, 99.5 % (方法F).
【０２２１】
実施例２４３
２−（４−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【化１０４】
2019520396.tif 000194
実施例２４３ａ
２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【化１０５】
2019520396.tif 000195
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．１７８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込んだ。懸濁液を１０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１００ｍｇ、収率９４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 462.2 (M+H)+.
【０２２２】
実施例２４３ｂ
２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンの合成
【化１０６】
2019520396.tif 000196
２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１７．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を５分間滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンを黄色の半固形物として得た。MS (ESI) m/z: 606.2 (M+H)+.
【０２２３】
実施例２４３
２−（４−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンの合成
【化１０７】
2019520396.tif 000197
２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１２．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の溶液に、第２世代ＸＰＨＯＳ前触媒（３．２ｍｇ、４．１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。黒色の懸濁液をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−（４−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．７ｍｇ、収率３％）を得た。MS(ESI) m/z: 594.3(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.94 (bs、1 H) 10.01 (s, 1 H) 8.77 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.84 − 8.07 (m, 3 H) 7.40 − 7.46 (m, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.18 − 7.26 (m, 2 H) 7.05 (td, J=6.85、1.22 Hz, 1 H) 6.65 (dt, J=7.52, 1.99 Hz, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 3.85 − 4.07 (m, 7 H) 3.44 (br. s., 1 H) 1.86 − 2.04 (m, 3H) 1.69 − 1.79 (m, 1 H).HPLC RT = 1.33分, 96.7 % (方法E), 1.54分, 95.4 % (方法F).
【０２２４】
以下の表１５における実施例は、実施例２４３に示されるものと同様の方法を用いて合成した。
【表８９】
2019520396.tif 000198
【表９０】
2019520396.tif 000199
【表９１】
2019520396.tif 000200
【表９２】
2019520396.tif 000201
【表９３】
2019520396.tif 000202
【配列表】
2019520396000001.app
【国際調査報告】
2019520396.tif 000219
2019520396.tif 000220