(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；Ｒ３は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）（式中、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン又は低級アルキルであり；Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ９は、水素又は低級アルキルである）から選択される５員のヘテロアリール基であり；Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；Ｘは、ＣＨ又はＮである］で示される化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体に関する。該化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するために使用され得る。
2019520399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019520399.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３は、
【化２】
2019520399.tif 000088
（式中、
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルである）
から選択される５員のヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ−１：
【化３】
2019520399.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項３】
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
２−（（２−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
（Ｒ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
である、請求項２記載の式Ｉ−１で示される化合物。
【請求項４】
式Ｉ−２：
【化４】
2019520399.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項５】
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
２−（（２−（（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
である、請求項４記載の式Ｉ−２で示される化合物。
【請求項６】
式Ｉ−３：
【化５】
2019520399.tif 000091
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項７】
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
である、請求項６記載の式Ｉ−３で示される化合物。
【請求項８】
式Ｉ−４：
【化６】
2019520399.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項９】
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
である、請求項７記載の式Ｉ−４で示される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで定義される化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式ＩＩ
【化７】
2019520399.tif 000093
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化８】
2019520399.tif 000094
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化９】
2019520399.tif 000095
（式中、置換基は、上記のとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである）
で示される化合物とし、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式Ｖ：
【化１０】
2019520399.tif 000096
で示される化合物を、式：
Ｈ２ＮＲ４
で示される化合物と反応させて、式：
【化１１】
2019520399.tif 000097
（式中、基は、上記のとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである）
で示される化合物とし、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のプロセスによって調製される場合の、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
本明細書に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2019520399.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３は、
【化２】
2019520399.tif 000004
（式中、
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルである）
から選択される５員のヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体に関する。
【０００２】
ここに、式Ｉで示される本化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーターであることが見出されており、それらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病）、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群のような他の疾患の処置又は予防に有用であり得る。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老年期における認知症の最も一般的な病因である。病理学的には、ＡＤは、脳における、細胞外プラークにおけるアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイドプラークは、主として、一連のタンパク質分解的切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）からなる。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されているが、その最も多いものは、６９５、７５１及び７７０個のアミノ酸長のタンパク質である。これらはすべて、ディファレンシャルスプライシングを通して単一遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２つのタンパク質分解酵素の逐次的な作用を通してＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、先ず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインで切断して、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、ＴＭ内のいくつかの隣接位置で切断してＡβペプチド及び細胞質断片を産生する、γ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼにより仲介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２をもたらす。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原性のあるアミロイドペプチドであると見なされている。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ（ＰＳ１及びＰＳ２を含む））、ニカストリン、前部咽頭欠損１（ＡＰＨ−１）及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。３．４Å分解能でのヒトγ−セクレターゼの原子構造が公表されている（非特許文献１）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ＴＭ内でそれらの基質を切断し、かつそれら自体がポリトピック型膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼのその他の必須構成要素であるニカストリン、並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員を担うと考えられている。γ−セクレターゼの証明されている基質は、ＡＰＰ、及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、緩やかな基質特異性を有し、そして、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは無関係の多くの更なる膜タンパク質がインビトロでγ−セクレターゼにより切断されることが報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に絶対に不可欠である。このことは、遺伝学的手段（即ち、プレセニリン遺伝子の除去）と、低分子量阻害化合物との両方により示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、該疾患の最大の原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ効力の強い阻害が、ＡＤの予防及び処置に有用であり得ると考えられた。
【０００７】
代替的な処置方法は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγ−セクレターゼ活性のモジュレーションである。これは、より短いＡβアイソフォーム（例えば、Ａβ３８、Ａβ３７又はその他）の増加をもたらすが、これらは凝集能及びプラーク形成能が無いか又は低く、神経毒性が無いか又は低い。γ−セクレターゼ活性のモジュレーションに対するこの効果を示す化合物としては、ある非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類似体が含まれる（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature, 2015, 525, pages 212-217
【非特許文献２】Weggen et al.Nature, 414 (2001) 212-16
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病）、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群のような他の疾患の処置又は予防に有用であろう。
【００１０】
数多くの文献、例えば、以下の刊行物が、γ−セクレターゼのモジュレーションに関する現在の知見を記載している：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol.Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol.Chem.279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med.10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med.11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med.Chem.48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol.Chem.281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg.Med.Chem.Lett.16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med.Chem.49 (2006) 7588-91
Ebke et al, J. Biol.Chem., 286 (2011) 37181-86
Oehlrich, Gijsen et al, J. Med.Chem., 54 (2011) 669-698
Li et al, Biochemistry, 52 (2013) 3197-3216
Hall et al, Progress in Med.Chem., 53 (2014) 101-145
Bursavich et al, J. Med.Chem., 59 (2016) 7389-7409
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉで示される化合物について以下の定義が使用される：
【００１２】
本明細書中で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖の基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、低級アルキルについて定義されたとおりの１〜７個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖の基（例えば、メトキシ、エトキシなど）を指す。好ましいアルコキシ基は、メトキシ（ＯＣＨ３）である。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上に定義されたとおりのアルキル基（例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３など）を指す。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている、上に定義されたとおりのアルキル基（例えば、（ＣＨ２）２ＯＨ）を指す。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００１７】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、
【化３】
2019520399.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１８】
用語「−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル」は、
【化４】
2019520399.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１９】
用語「架橋された−Ｃ４−７−シクロアルキル」は、４〜７環炭素原子を含有するアルキル環系であり、ここで、上に定義されたとおりの塩基性Ｃ３−６−シクロアルキル環系の２個の炭素原子が単結合、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−によって架橋されており、例えば、
【化５】
2019520399.tif 000007
である。
【００２０】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
【００２１】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物と、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置用の医薬を調製するためのそのような化合物の使用と、それらの製造と、本発明による式Ｉで示される化合物に基づく医薬である。
【００２２】
本発明の更なる目的は、式Ｉで示される化合物についての、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物のすべての形態である。
【００２３】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−１：
【化６】
2019520399.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下：
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
２−（（２−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
（Ｒ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
の化合物である。
【００２４】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−２：
【化７】
2019520399.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
２−（（２−（（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
の化合物である。
【００２５】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−３：
【化８】
2019520399.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下：
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
の化合物である。
【００２６】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−４：
【化９】
2019520399.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基により場合により置換されている、フェニル、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は架橋されたＣ３−５−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ４は、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
−（ ）ｎ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎについては、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
である。
【００２７】
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載のプロセスにより調製することができ、該プロセスは、
ａ）式ＩＩ：
【化１０】
2019520399.tif 000012
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１１】
2019520399.tif 000013
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１２】
2019520399.tif 000014
（式中、置換基は、上記のとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである）
で示される化合物とし、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は、
ｂ）式Ｖ：
【化１３】
2019520399.tif 000015
で示される化合物を、式：
Ｈ２ＮＲ４
で示される化合物と反応させて、式：
【化１４】
2019520399.tif 000016
（式中、基は、上記のとおりの意味を有し、そして、Ｙは、ハロゲンである）
で示される化合物とし、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００２８】
より詳細には、式Ｉで示される化合物及びそれらの中間体は、スキーム１〜８により及び４７個の具体的実施例の記載により調製され得る。
【００２９】
【化１５】
2019520399.tif 000017
【００３０】
式ＩＩ（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’は、上に定義されたとおりであり、そして、Ｙは、ハロゲン（好ましくは、塩素又は臭素）である）で示される中間体を、式ＩＩＩ（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３は、上に定義されたとおりである）で示される化合物と、触媒量又は化学量論量の好適な遷移金属錯体（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））、及びそれぞれ、触媒量又は化学量論量の好適なホスフィン配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）の存在下で、そして更に、好適な塩基（例えば、炭酸アルカリ又はアルカリホスフェート（例えば、炭酸セシウム））の存在下で、反応させる。この反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルホルムアミド）中、１００℃〜１７０℃の間（好ましくは、１４０℃〜１６０℃の間）の温度で、場合によりマイクロ波照射下で、密閉バイアル中で実施することができる。
【００３１】
或いは、式Ｉで示される化合物は、スキーム２に示すように、２工程のプロセスで合成することができる。
【００３２】
【化１６】
2019520399.tif 000018
【００３３】
第１工程において、式ＩＶ（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５’は、上に定義されたとおりであり、そして、Ｙは、それぞれ独立して、ハロゲン（好ましくは塩素）から選択される）で示される中間体を、式ＩＩＩ（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３は、上に定義されたとおりである）で示される化合物と、好適な塩基（例えば、トリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、極性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中、１２０℃〜１８０℃の間（好ましくは、１５０℃〜１７０℃の間）の高温で、反応させる。或いは、式Ｖで示される中間体は、少なくとも２当量の強い非求核塩基（アルカリビス（トリアルキルシリル）アミド又はアルカリジイソプロピルアミド（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）のような）の存在下で、式ＩＶで示される中間体と式ＩＩＩで示される中間体との反応によって形成することができる。好ましくは、該塩基は、反応の間ゆっくりと添加される。この反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、０℃〜８０℃の間（好ましくは、５０℃〜６０℃の間）の温度で実施することができる。
【００３４】
第２工程である、式Ｖで示される中間体と式Ｈ２ＮＲ４（式中、Ｒ４は、上に定義されたとおりである）で示されるアミンとの反応は、過剰のアミンＨ２ＮＲ４を、場合により、好適な溶媒（エタノール又はメタノールのような）中の溶液として使用して実施することができる。この変換は、１００℃〜１４０℃（好ましくは、１１０℃〜１３０℃の間）の高温で、極性の高沸点の溶媒（Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドのような）中で実施することができる。低沸点のアミン（メチルアミン又はエチルアミンのような）の場合、反応は、密閉圧力バイアル又はオートクレーブ中で高濃度にて実施することが最もよい。
【００３５】
【化１７】
2019520399.tif 000019
【００３６】
式ＩＩで示される中間体は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、式ＩＩ（Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５’は、上に定義されたとおりであり（Ｒ５’が水素ではなく、かつＲ５がメチルであることを除く））で示される中間体は、スキーム３に示す合成順序を使用してアクセスすることができる。式ＶＩ（式中、Ｙは、それぞれ個別に、ハロゲン（好ましくは、塩素）から選択され、そして、Ｚは、ハロゲン（好ましくは、臭素）から選択される）で示されるピリミジンは、非求核塩基（酢酸ナトリウム若しくはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又はアルカリヘキサメチルジシラジド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）のような）の存在下で、好適な極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンのような）中で、式Ｈ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義されたとおりである）で示されるアミンと反応させることができる。式Ｈ２ＮＲ１で示されるアミンが塩の形態（例えば、塩酸塩）として反応する場合、遊離塩基は、反応前に遊離させなければならない（例えば、塩基の化学量論を、それに応じて増加させることによって）。この場合、塩基としてトリアルキルアミンを使用することが好ましい。その後、式ＶＩＩで示される中間体は、好適な非求核塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン）中、０℃〜１００℃（好ましくは、３０℃〜６０℃の間）の温度で、適切なアルキル化剤であるＬＧ−［ＣＨ２］ｎＣ（Ｒ５’）＝ＣＨ２（式中、ｎは、１又は２（好ましくは、１）であり、脱離基ＬＧは、ハロゲン又はスルホネートＯＳＯ２Ｒ’（例えば、臭素、メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート又はトリルスルホネート（好ましくは、臭素））であり、Ｒ５’は、上に定義されたとおりである（Ｒ５’が水素ではないことを除く））と反応させることができる。次に、式ＶＩＩＩで示される中間体は、適切な極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アミンＨ２ＮＲ４との反応によって、式ＩＸで示される中間体へと変換させることができる。得られた位置異性体の混合物は、クロマトグラフィーによって分離することができるか、或いは該混合物は、次の工程で使用され、得られた生成物は、この段階で分離することができる。次の工程では、式ＩＸで示される中間体は、ヘック反応の手段によって式ＩＩで示される中間体へと環化される。例えば、式ＩＸで示される中間体は、亜化学量論量又は化学量論量の好適な遷移金属含有化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））と、場合により、好適なホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、更には好適な塩基（トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような）の存在下、そして、好適な還元剤（例えば、ギ酸ナトリウム）の存在下で、反応させることができる。該反応は、適切な極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はメタノール）中、場合により、好適なテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下、４０℃〜１００℃（好ましくは、７０℃〜９０℃）の高温で起こり得る。
【００３７】
【化１８】
2019520399.tif 000020
【００３８】
或いは、スキーム４に示されるように、式ＶＩＩＩ（式中、Ｙは、それぞれ個別に、ハロゲン（好ましくは、塩素）から選択され、Ｚは、ハロゲン（好ましくは、臭素）から選択され、ｎは、１又は２であり、そして、Ｒ１、Ｒ５’は、上に定義されたとおりである（Ｒ５’が水素ではないことを除く））で示される中間体は、好適な塩基（例えば、炭酸アルカリ（炭酸カリウムのような）又は水素化ナトリウム）の存在下、適切な極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン）中で、２０℃〜１２０℃（好ましくは、７０℃〜９０℃の間）の温度で、適切なアルキル化剤であるＬＧ−［ＣＨ２］ｎＣ（Ｒ５’）＝ＣＨ２［式中、ｎは、１又は２（好ましくは、１）であり、脱離基ＬＧは、ハロゲン又はスルホネートＯＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、１〜７個のフッ素により場合により置換されている低級アルキル、又は１〜２個のハロゲン、ニトロ若しくは低級アルキルにより場合により置換されているフェニルである）（例えば、臭素、メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート若しくはトリスルホネート、好ましくは、臭素）であり、そして、Ｒ５’は上に定義されたとおりである（Ｒ５’が水素ではないことを除く）］を用いて、式Ｈ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義されたとおりである）で示されるアミンの反応によって合成することができる。次に、得られた式Ｘで示される中間体を、非求核塩基（酢酸ナトリウムのような）の存在下、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水）中、又はそれらの混合物中で、式ＶＩ（式中、Ｙ、Ｚは、上に定義されたとおりである）で示されるビルディングブロックと反応させることができる。
【００３９】
【化１９】
2019520399.tif 000021
【００４０】
式ＩＶ（式中、Ｙは、塩素であり、ｎは、１であり、Ｒ１は、上に定義されたとおりであり、そして、Ｒ５、Ｒ５’は、上に定義されたとおり（好ましくは、水素）である）で示される中間体は、スキーム５に示す順序により合成することができる。式ＸＩで示される化合物（市販されているか、又は、例えば、欧州特許出願公開第２０５０７４９号明細書（２００９）に記載されているとおりにアクセスすることができるかのいずれかである）は、少なくとも１当量（好ましくは、２〜３当量）の好適な塩基（アルカリアルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）のような）の存在下で、適切な極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、３０℃〜１２０℃（好ましくは、６０℃〜８０℃）の高温で、ウレアと反応させることができる。式ＸＩＩの粗生成物は、ナトリウム塩として単離することができ、その後、塩素化剤（オキシ塩化リン、五塩化リン又は塩化チオニルのような）と、場合により化学量論量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下、６０℃〜１１０℃の間（好ましくは、９０℃〜１００℃の間）の温度で反応させることができる。得られた式ＸＩＩＩで示される中間体は、次いで、好適な塩基（トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）のような）の存在下、適切な極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルのような）中で、３０℃〜７０℃（好ましくは、４０℃〜６０℃）の温度で、好適なアミンＨ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義されたとおりである）との反応によって、式ＩＶ（ｎ＝１、Ｙ＝Ｃｌ）で示される中間体へと変換させることができる。
【００４１】
或いは、式ＩＶ（Ｙ＝Ｃｌ、ｎ＝１）で示される中間体により一般的にアクセスする方法は、スキーム６に概説される。
【００４２】
【化２０】
2019520399.tif 000022
【００４３】
式ＸＩＶ（式中、Ｒ’、Ｒ’’は、低級アルキル（好ましくは、メチル又はエチル）から選択される）で示される中間体（市販されているか、又は、例えばChinese Chemical Letters 2015, 26,pages 619-622に記載のように当技術分野において公知の方法を使用して合成することができるかのいずれかである）は、好適な塩基（アルカリアルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド）のような）の存在下で、適切な極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、ウレアと縮合させることができる。次に、式ＸＶで示される中間体は、好適な塩基（例えば、トリアルキルアミン（ジイソプロピルエチルアミンのような））の存在下、場合により、適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下、６０℃〜１３０℃（好ましくは、８０℃〜１１０℃）の高温で、当技術分野において公知の標準的な塩素処理条件下（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン又は塩化チオニルでの処理（例えば、オキシ塩化リンでの処理））によって、式ＸＶＩで示されるトリクロロピリミジンへと変換させることができる。得られた式ＸＶＩで示される中間体は、その後、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、無水条件下で、かつ約１当量の適切なアルキル化剤であるＲ５−Ｘ［式中、Ｒ５は、上に定義されたとおりであるが水素ではなく、Ｘは、ハロゲン又はＯＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、１〜７個のフッ素により場合により置換されている低級アルキル、又は１〜２個のハロゲン、ニトロ若しくは低級アルキルにより場合により置換されているフェニルである）（例えば、臭素、メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート又はトリスルホネート、好ましくは、臭素又はヨウ素）である］の存在下で、強力な非求核塩基（アルカリヘキサメチルジシラジド又はアルカリジイソプロピルアミド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））のような）を使用してアルキル化することができる。該反応は、−８０℃の低温〜室温で実施される。場合により、このアルキル化工程は、類似の条件、及びアルキル化剤であるＲ５’−Ｘ［式中、Ｒ５’は、上に定義されたとおりであるが水素ではなく、Ｘは、ハロゲン又はＯＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、１〜７個のフッ素により場合により置換されている低級アルキル、又は１〜２個のハロゲン、ニトロ若しくは低級アルキルにより場合により置換されているフェニルである）（例えば、臭素、ヨウ素  メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート又はトリスルホネート、好ましくは、臭素又はヨウ素）である］を使用して繰り返すことができる。Ｒ５’が水素である場合、中間体ＸＶＩＩＩは、中間体ＸＶＩＩと同一である。その後、式ＸＶＩＩＩで示される中間体は、好適な塩基（トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）のような）の存在下、好適な極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、３０℃〜１００℃（好ましくは、５０℃〜８０℃）の高温で、アミンＨ２ＮＲ１（式中、Ｒ１は、上に定義されたとおりである）との反応によって、式ＸＸで示される中間体へと変換されることができる。該反応は、式ＸＩＸで示される中間体（単離できないが、幾つかの反応条件下では直��に環化する）を介して起こる。幾つかの場合、式ＸＩＸで示される中間体は、単離することができる。これらの場合、式ＸＸで示される中間体への環化は、好適な極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、無水条件下にて、適切な強い非求核塩基（アルカリビス（トリアルキルシリル）アミド又はアルカリジイソプロピルアミド（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）のような）による処理により達成することができる。得られたオキシインドール（式ＸＸで示される中間体）は、次いで、好適な極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、無水条件下にて、０℃〜１００℃の間の温度で、適切な還元剤（ボラン（例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体）のような）との反応により還元されて、式ＩＶ（Ｙ＝Ｃｌ、ｎ＝１）で示される所望の中間体を得ることができる。好ましくは、ボランの添加は、より低温でなされるが、一方で、該反応は、より高温で実施されることが最もよい。
【００４４】
【化２１】
2019520399.tif 000023
【００４５】
或いは、式ＩＶ（Ｙ＝Ｃｌ）で示される中間体へのより一般的な経路は、スキーム７に示される。スキーム６に記載の順序と同様に、式ＸＸＩで示される中間体（市販されているか、又は当技術分野において公知の方法によって合成することができるかのいずれかである）は、上記した同じ順序のウレア縮合、塩素化、アミン置換、環化及び還元を介して、かつ、それぞれ類似の方法又は当技術分野において公知の他の方法を使用して、式ＩＶ（Ｙ＝Ｃｌ）で示される中間体へと変換することができる。
【００４６】
Ｒ５がＲ５’と同じではない場合、１対のエナンチオマーは、Ｒ５及びＲ５’を含有するすべての化合物について存在する。この２つのエナンチオマーは、式Ｉで示される最終化合物として、又は式ＩＩ〜ＸＸＶで示される中間体（好ましくは、前段階の中間体（例えば、式ＩＩ若しくはＩＶで示される中間体））の段階のいずれかとして、当技術分野において公知の手段によって（例えば、キラル材料からなる固定相でのクロマトグラフィー（分取キラルクロマトグラフィー）によって）分離することができる。
【００４７】
【化２２】
2019520399.tif 000024
【００４８】
式ＩＩＩ（式中、Ｘ、並びにＲ２及びＲ３は、上に定義されたとおりである）で示される中間体は、市販されているか、又は、例えば、国際公開第２０１５／１０９１０９号、同２０１５／０６６６８７号、同２０１５／１５３７０９号又は同２０１１／０８６０９８同に記載されるように当技術分野において公知の方法によって合成することができるかのいずれかである。或いは、これらは、スキーム８に示す一般的経路によりアクセスすることができる。式ＸＸＶＩ（式中、Ｘ及びＲ２は、上に定義されたとおりであり、そして、Ｙは、ハロゲン（好ましくは、フッ素又は塩素）から選択される）で示される化合物は、好適な塩基（アルカリ炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような）の存在下で、適切な極性溶媒（ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような）中で、２０℃〜１００℃（好ましくは、４０℃〜６０℃）の温度で、式Ｒ３−Ｈで示されるトリアゾール又はイミダゾールと反応させることができる。次に、式ＸＸＶＩＩで示される化合物は、当技術分野において公知の還元方法を使用して還元し、式ＩＩＩで示されるアミンを得ることができる。例として、これらは、好適な極性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で、鉄粉及び酢酸で処理することができる。或いは、この変換は、好適な遷移金属含有触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下、水素雰囲気下で、好適な極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒（エタノール又はメタノールのような）中で、式ＸＸＶＩＩで示される化合物を撹拌することにより達成することができる。
【００４９】
式ＸＸＶＩのハロゲン化物は、市販されているか、文献で公知であるかのいずれかであるため、それらは当技術分野において公知の方法により調製することができる。
【００５０】
本明細書中の以下に与えられる試験により、本化合物を試験した。
【００５１】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞のγ−セクレターゼアッセイ
【００５２】
スウェーデン型の二重変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ＦＣＳ、０．２mg/L ハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地中、３０，０００細胞／ウェル／１００μLで９６ウェルプレートにプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【００５３】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地中に希釈し、５０μLを１．５倍濃縮物として添加し、最終濃度を達成する。化合物のインキュベーションを２４時間行う。最終用量は、典型的には、半対数ステップで４μMから０．００１３μMまでの範囲であり、その結果、８点用量応答曲線が得られる。
【００５４】
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
【００５５】
３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした後、上清を、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit:カタログ番号 AL203C、Perkin Elmer）の手段による、分泌Ａβ４２の定量に供した。細胞培養上清 ２０μLをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisa結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体との混合物 １０μLを添加し、アッセイプレートを穏やかに振とうしながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μLを更に添加後、アッセイプレートを室温で、かつ直接光に曝露することなく一定に振とうしながら、３０分間インキュベートした。次いで、アッセイプレートを、Paradigm AlphaLisa Readerにて、組込みプログラムを使用して、励起６８０nm及び発光５７０nmで読み取った。
【００５６】
次いで、測定したシグナルは、XLfit 5.3ソフトウェア(IDBS)を使用して、非線形回帰適合分析により、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を算出するために使用した。
【００５７】
以下のリストは、Ａβ４２分泌の阻害についてのすべての化合物のデータ（nM）を含む：
【００５８】
【表１】
2019520399.tif 000025
【００５９】
式Ｉで示される化合物、及び式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、直腸内に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射液剤の形態で）行うこともできる。投与はまた、局所的に（例えば、経皮投与、又は点眼剤若しくは点耳剤の形態で）行うこともできる。
【００６０】
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体の及び液体のポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体の又は液体のポリオールなどである。
【００６１】
医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更なる他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００６２】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬はまた、１種以上の式Ｉで示される化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩、並びに所望であれば１種以上の他の治療上価値のある物質を、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む、それらを製造するためのプロセスと同様に、本発明の目的である。
【００６３】
本発明によれば、式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、Ａβ４２分泌の阻害に基づく疾病（例えば、アルツハイマー病）の制御又は予防に有用である。
【００６４】
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然のことながら、各特定の症例における個別の要求に適合されなければならないであろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉで示される化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変更することができる。１日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、その必要性が示される場合には、上限を超えてもよい。
【００６５】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５      ２５      １００      ５００
１．式Ｉで示される化合物        ５      ２５      １００      ５００
２．乳糖無水物ＤＴＧ        １２５    １０５        ３０      １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００        ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００６６】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。
【００６７】
カプセル剤の処方
品目 成分 mg／カプセル
５      ２５      １００      ５００
１．式Ｉで示される化合物        ５      ２５      １００      ５００
２．乳糖水和物              １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００６８】
製造手順
１．品目１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【実施例】
【００６９】
実験部分
以下の実施例は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考えるべきである。
【００７０】
分析法
ＨＰＬＣ（方法ＬＣＭＳ＿高速勾配）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT,2.1×30mm, 1.8μm, Part.no. 959731-902
溶媒Ａ： 水 ０．０１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
【表２】
2019520399.tif 000026
【００７１】
略語
実験部分では以下の略語を使用した：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＭＴＢＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温、２０〜２５℃。
【００７２】
中間体
【００７３】
中間体５
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３】
2019520399.tif 000027
【００７４】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体２）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８８０ｇ、６．８１mmol）をＴＨＦ（１１mL）及び水（５mL）中に溶解し、酢酸ナトリウム（１．６８ｇ、２０．４mmol）、続いて４−フルオロアニリン（７８７mg、０．６８mL、６．８７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、淡褐色の固体として標題化合物（２．０７ｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ_ 高速勾配）ｔＲ＝１．３６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.12 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.52 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３５．９、３３７．９、３３９．９［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００７５】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体３）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体２、１．４５ｇ、４．３mmol）をジメチルホルムアミド（１４mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、２３９mg、５．９８mmol）を注意深く加えた（ガス放出）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（９６４mg、６．９３mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、有機相を水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、黄色の油状物として標題化合物（１．２９４ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．６３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.80 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 4.85-4.93 (m, 2 H), 7.00-7.09 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９０．０、３９２．０、３９４．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００７６】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体４）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体３、０．８３０ｇ、１．９１mmol）をテトラヒドロフラン（１．９mL）中に溶解し、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、３．８mL、７．６mmol）中溶液を滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（３９６mg、５１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 4.84-4.89 (m, 1 H), 4.91-4.95 (m, 1 H), 5.48-5.56 (m, 1 H), 6.94-7.00 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８５．０、３８７．０、３８９．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【００７７】
工程４：２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体４、３９０mg、１．０１mmol）、ギ酸ナトリウム（７３mg、１．０７mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２８７mg、１．０３mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２mg、０．２３２mmol）を、２５mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（３．２mL）、続いてトリエチルアミン（２６１mg、２．５８mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×６０mL）で抽出し、有機層を水（３×１０mL）及びブライン（１×１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜２０：８０）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２５９mg、８３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４１分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.5, 9.3 Hz, 2 H), 7.58 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０７．１、３０９．１［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【００７８】
中間体９
２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４】
2019520399.tif 000028
【００７９】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体６）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（３．００ｇ、１０．９mmol）をＴＨＦ（１８mL）及び水（９mL）中に溶解し、酢酸ナトリウム（２．６７ｇ、３２．６mmol）、続いて３，４−ジフルオロアニリン（１．４３ｇ、１．１０mL、１１．１mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、淡黄色の固体として標題化合物（３．３２ｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.59-7.68 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５３．９、３５５．９、３５７．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００８０】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体７）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体６、３．３２ｇ、９．３５mmol）をジメチルホルムアミド（３０mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、５２０mg、１３mmol）を注意深く加えた（ガス放出）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２．１４mg、１５．４mmol）を加え、得られた混合物を室温で４．５時間、続いて６０℃で１６時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、有機相を水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の油状物として標題化合物（３．５４ｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 4.86-4.89 (m, 1 H), 4.91-4.95 (m, 1 H), 6.76-6.83 (m, 1 H), 6.97 (ddd, J = 2.7, 6.8, 11.0 Hz, 1 H), 7.08-7.19 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０８．０、４１０．０、４１１．９［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００８１】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体８）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体７、３．５３ｇ、７．７７mmol）をテトラヒドロフラン（１５mL）中に溶解し、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、１５．０mL、３０．０mmol）中溶液を滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１２０mL）で抽出し、有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（１．５２ｇ、４８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 4.87-4.90 (m, 1 H), 4.93-4.96 (m, 1 H), 5.52-5.63 (m, 1 H), 6.66-6.73 (m, 1 H), 6.84 (ddd, J = 2.6, 6.8, 11.7 Hz, 1 H), 6.98-7.09 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０３．１、４０５．１、４０７．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【００８２】
工程４：２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体９）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体８、１．５０ｇ、３．７２mmol）、ギ酸ナトリウム（２６８mg、３．９４mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．０５ｇ、３．７９mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９１mg、８５１μmol）を、５０mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（１１mL）、続いてトリエチルアミン（９４４mg、９．３３mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×１２０mL）で抽出し、有機層を水（３×１５mL）及びブライン（１×１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜３０：７０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（８３９mg、６９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.28-4.39 (m, 1 H), 7.07-7.18 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.67 (ddd, J = 2.7, 7.0, 13.1 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２５．０、３２７．０［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【００８３】
中間体１３
２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５】
2019520399.tif 000029
【００８４】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体１０）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（２．５０ｇ、９．０５mmol）をＴＨＦ（１６mL）及び水（８mL）中に溶解し、酢酸ナトリウム（２．２３ｇ、２７．２mmol）、続いて２，４−ジフルオロアニリン（１．１８ｇ、０．９２mL、９．１４mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、オフホワイトの固体として標題化合物（２．２２ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.91-7.03 (m, 2 H), 7.56 (br s, 1 H), 8.16 (ddd, J = 5.8, 9.7, 9.7 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５３．９、３５５．９、３５７．９［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００８５】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体１１）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体１０、２．２２ｇ、６．２５mmol）をジメチルホルムアミド（２０mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、３４８mg、８．７mmol）を注意深く加えた（ガス放出）。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２．１４mg、１５．４mmol）を加え、得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。その後、水（２０mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機相を水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、黄色の油状物として標題化合物（１．５５ｇ、６１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．６５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 4.87-4.90 (m, 1 H), 6.82-6.95 (m, 2 H), 7.14-7.23 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０８．０、４１０．０、４１２．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００８６】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１２）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体１１、１．５４ｇ、３．７６mmol）をテトラヒドロフラン（７．５mL）中に溶解し、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、６．５mL、１３．０mmol）中溶液を滴加した。混合物を４５分間室温で撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、無色の油状物として標題化合物（７１７mg、４７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５４分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 4.82-4.86 (m, 2 H), 5.43-5.53 (m, 1 H), 6.77-6.87 (m, 2 H), 7.07-7.17 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０３．０、４０４．８、４０６．９［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【００８７】
工程４：２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１３）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１２、７１０mg、１．７６mmol）、ギ酸ナトリウム（１２７mg、１．８６mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（５００mg、１．８０mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０mg、４０１μmol）を、２５mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（５．４mL）、続いてトリエチルアミン（４５７mg、４．５２mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（１０mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機層を水（３×１０mL）及びブライン（１×１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜２０：８０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（４９１mg、８６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３２分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.41 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.67 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 4.26-4.37 (m, 1 H), 6.83-6.94 (m, 2 H), 7.45-7.55 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２５．０、３２７．０［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【００８８】
中間体１７
２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６】
2019520399.tif 000030
【００８９】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−アミン（中間体１４）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（１．２８ｇ、４．８８mmol）及び３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（７１５mg、４．９８mmol）をアセトニトリル（６mL）中に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、２．１mL、１２mmol）を室温で加えた。得られた黄色の溶液を室温で７時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、微黄色の油状物として標題化合物（１．１８８ｇ、７３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３１分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.48-2.67 (m, 2 H), 3.08-3.25 (m, 2 H), 4.39-4.53 (m, 1 H), 5.78-5.90 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３０．０、３３２．０、３３４．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００９０】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体１５）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−アミン（中間体１４、１．１８ｇ、３．５４mmol）をジメチルホルムアミド（１２mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、１９８mg、４．９６mmol）を注意深く加えた（ガス放出）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（８４４mg、６．０６mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、無色の油状物として標題化合物（９６５mg、７０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.61 (s, 3 H), 2.45-2.67 (m, 2 H), 2.89-3.07 (m, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.21-4.35 (m, 1 H), 4.82-4.86 (m, 1 H), 4.94-4.98 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８５．９、３８７．９、３８９．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００９１】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１６）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体１５、０．９６０ｇ、２．４８mmol）をテトラヒドロフラン（６mL）中に溶解し、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、２．０mL、４．０mmol）中溶液を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（３１１mg、３３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60 (s, 3 H), 2.44-2.55 (m, 2 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 4.85 (br s, 1 H), 4.88 (br s, 1 H), 5.52-5.57 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８１．０、３８２．９、３８４．９［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【００９２】
工程４：２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１７）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１６、３００mg、０．７８６mmol）、ギ酸ナトリウム（５７mg、０．８３８mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２２３mg、０．８０２mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９mg、０．１７４mmol）を、２５mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（２．４mL）、続いてトリエチルアミン（２０３mg、２．０１mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×７０mL）で抽出し、有機相を水（３×５mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜３０：７０）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２０４mg、８６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．２６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.34 (s, 6 H), 2.67-2.95 (m, 4 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.26 (s, 2 H), 4.11-4.21 (m, 1 H), 4.52-4.67 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０３．１、３０５．０［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【００９３】
中間体２１
２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７】
2019520399.tif 000031
【００９４】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体１８）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（１．３０ｇ、４．９６mmol）及び３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（９８５mg、４．９９mmol）をアセトニトリル（６．５mL）中に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、２．１mL、１２mmol）を室温で加えた。得られた黄色の溶液を室温で７時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、オフホワイトの固体として標題化合物（１．４８７ｇ、８０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５０分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.46 (s, 6 H), 6.10 (br s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７５．９、３７７．９、３７９．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００９５】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ-［１．１．１］-ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体１９）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体１８、１．４８ｇ、３．９３mmol）をジメチルホルムアミド（１３mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、２２０mg、５．５０mmol）を注意深く加えた（ガス放出）。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（９３７mg、６．７３mmol）を加え、得られた混合物を室温で５時間、続いて４０℃で１４時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、無色の油状物として標題化合物（１．３７２ｇ、７３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．７７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.68 (s, 3 H), 2.45 (s, 6 H), 4.25 (s, 2 H), 4.85-4.91 (m, 1 H), 4.97-5.02 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．０、４３２．０、４３４．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【００９６】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（２−メチルアリル）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ-［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２０）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ-［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体１９、１．３７ｇ、２．８６mmol）をテトラヒドロフラン（７．０mL）中に溶解し、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、３．５mL、７．０mmol）中溶液を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、位置異性体の混合物（1H NMRによる比率 約２．７：１）として及びオフホワイトの固体として標題化合物（１．１７９ｇ、９７％）を得た。単離した混合物を更に精製することなく次の工程に用いた。主な位置異性体（標題化合物）：ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．６９分間。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２５．１、４２７．１、４２９．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。少量の位置異性体（５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ２−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）−Ｎ４−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ-［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）：ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．７１分間。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２５．１、４２７．１、４２９．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【００９７】
工程４：２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２１）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（２−メチルアリル）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２０、約２．７：１ 位置異性体の混合物、１．１７ｇ、２．７５mmol）、ギ酸ナトリウム（２００mg、２．９４mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７７９mg、２．８０mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３６mg、０．６０５mmol）を、５０mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（８．５mL）、続いてトリエチルアミン（７２６mg、７．１７mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（１０mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×９０mL）で抽出し、有機相を水（３×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜２０：８０）により精製して、黄色の固体として標題化合物（５８４mg、６１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.32 (s, 6 H), 2.34 (s, 6 H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 4.11-4.22 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４７．０、３４９．０［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【００９８】
中間体２３
２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化２８】
2019520399.tif 000032
【００９９】
工程１：２−（（５−ブロモ−２−クロロ−６−（（４−フルオロフェニル）（２−メチルアリル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体２２）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体３、１．３０ｇ、３．３２mmol）をテトラヒドロフラン（４mL）中に溶解し、２−アミノエタノール（７７２mg、１２．６mmol）のテトラヒドロフラン（４．３mL）中溶液を滴加した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜３０：７０）により精製して、白色の固体として標題化合物（６８４mg、４９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４１分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 3.64-3.68 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.86-4.89 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.90 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１５．１、４１７．１、４１９．１［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【０１００】
工程２：２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体２３）
２−（（５−ブロモ−２−クロロ−６−（（４−フルオロフェニル）（２−メチルアリル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体２２、６７０mg、１．６１mmol）、ギ酸ナトリウム（１１５mg、１．６９mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（４５７mg、１．６４mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８４mg、３７４μmol）を、５０mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（５mL）、続いてトリエチルアミン（４１４mg、４．０９mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜６０：４０）により精製して、褐色の固体として標題化合物（３９３mg、７２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．２７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (s, 6 H), 2.95 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.64-3.71 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.81-3.87 (m, 2 H), 4.81 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 9.4 Hz, 2 H), 7.54-7.62 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３７．２、３３９．２［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１０１】
中間体２７
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド-［２，３−ｄ］-ピリミジン−４−アミン
【化２９】
2019520399.tif 000033
【０１０２】
工程１：４−フルオロ−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）アニリン（中間体２４）
４−フルオロアニリン（４９８mg、４．４８mmol）及び炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４６mmol）をＤＭＦ（９mL）中に懸濁した。４−ブロモ−２−メチルブタ−１−エン（５５６mg、３．７３mmol）のＤＭＦ（２mL）中溶液を滴加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１０mL）を加え、得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機層を水（３×１０mL）及びブライン（１×１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、黄色の油状物として標題化合物（３８４mg、５７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.77 (s, 3 H), 2.31-2.39 (m, 2 H), 3.13-3.23 (m, 2 H), 3.53 (br s, 1 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 4.85-4.89 (m, 1 H), 6.51-6.59 (m, 2 H), 6.85-6.94 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １８０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０３】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体２５）
４−フルオロ−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）アニリン（中間体２４、３８２mg、２．１３mmol）をＴＨＦ（４mL）及び水（２mL）中に溶解し、酢酸ナトリウム（５２５mg、６．３９mmol）、続いて５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（５８９mg、２．１３mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、黄色の固体として標題化合物（５２７mg、６１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．７０分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (s, 3 H), 2.32-2.40 (m, 2 H), 4.01-4.08 (m, 2 H), 4.67-4.71 (m, 1 H), 4.78-4.82 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０４．１、４０６．１、４０８．１［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【０１０４】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２６）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体２５、５１９mg、１．２８mmol）をテトラヒドロフラン（３mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却して、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、２．４mL、４．８mmol）中溶液を滴加した。混合物を０〜５℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌した。その後、水（５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出し、有機層をブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（２７４mg、５３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．６４分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.79 (s, 3 H), 2.31-2.39 (m, 2 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.93-4.01 (m, 2 H), 4.66-4.70 (m, 1 H), 4.75-4.78 (m, 1 H), 5.40-5.50 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 4 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９９．１、４０１．１、４０３．１［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【０１０５】
工程４：２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２７）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２６、２７０mg、６７６μmol）、ギ酸ナトリウム（５１mg、７５０μmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１８８mg、６７６μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６mg、３３９μmol）を、２５mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（１．７mL）、続いてトリエチルアミン（１８２mg、１．７９mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル／酢酸エチルの混合物（１：１ v/v、２×４０mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜２０：８０）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（１０４mg、４８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.40 (s, 6 H), 1.87-1.93 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.58-3.64 (m, 2 H), 4.60-4.69 (m, 1 H), 7.00-7.08 (m, 2 H), 7.16-7.22 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２１．２、３２３．２［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１０６】
中間体３０
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３０】
2019520399.tif 000034
【０１０７】
工程１：２，４，６−トリクロロ−５−（２−クロロエチル）ピリミジン（中間体２９）
２−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（中間体２８、５．２０ｇ、３６．１mmol）をエタノール（４０mL）中に溶解し、ウレア（２．１７ｇ、３６．１mmol）、続いてナトリウムエトキシドのエタノール中溶液（２１％ m/m、２４．３ｇ、２８mL、７５mmol）を加えた。得られた懸濁液を７５℃で１８時間撹拌した。その後、それを室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物である淡褐色の固体（８．８７ｇ）を、予冷した（０〜５℃、氷浴）オキシ塩化リン（５７．６ｇ、３５mL）に少量ずつ注意深く加えた。強力な発煙が観測された。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．７４ｇ、４７．３mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次に、それを室温まで冷やし、氷水（４８０ｇ）に注ぎ、氷が溶けるまで、１時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、暗褐色の固体として標題化合物（３．８ｇ、４３％）を得、それを更に精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)。
【０１０８】
工程２：２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３０）
２，４，６−トリクロロ−５−（２−クロロエチル）ピリミジン（中間体２９、１．８４ｇ、７．４８mmol）をアセトニトリル（４０mL）中に溶解し、４−フルオロアニリン（８３３mg、７．５mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、２．７mL、１５．５mmol）を滴加した。混合物を室温で７時間、そして、５０℃で１８時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）によりそのまま精製して、黄色の固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの混合物（１：４、v/v）で更にトリチュレートして、濾過及び減圧下での乾燥後、オフホワイトの固体として標題化合物（８９３mg、４２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.19 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 4.20 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 8.1, 9.3 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８４．１、２８６．０［Ｍ＋Ｈ、２Ｃｌ同位体］。
【０１０９】
中間体３４
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３１】
2019520399.tif 000035
【０１１０】
工程１：２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン酸エチル（中間体３２）
２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（中間体３１、国際公開第２０１２／０９２８８００号に記載のとおり調製した、３．３ｇ、１２．２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（７５mL）中に溶解し、溶液を−７６℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン／エチルベンゼン中溶液（１M、１２．２mL、１２．２mmol）を１０分間かけて加え、得られた橙色の溶液を−７６℃で４５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（２．０９ｇ、１４．７mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（６mL）中溶液を、その温度で１５分間かけて加えた。得られた混合物を−２３〜−１６℃（氷／エタノール浴）で３時間撹拌した。その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（８０mL）、続いて水（１００mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出し、合わせた有機層を準飽和（semi-saturated）ブライン（１×１００mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 １：９９〜２：９８）により精製して、無色の油状物として標題化合物（２．８８ｇ、８２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３２分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.16-4.27 (m, 2 H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８３．０、２８５．０、２８７．０［Ｍ＋Ｈ、３Ｃｌ同位体］。
【０１１１】
工程２：２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（中間体３３）
２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン酸エチル（中間体３２、８．９ｇ、３１．４mmol）をテトラヒドロフラン（７０mL）中に溶解し、４−フルオロアニリン（３．８４ｇ、３４．５mmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（５．２７ｇ、４０．８mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）中溶液を加えた。得られた溶液を６６℃（還流）で４時間撹拌した。冷却後、溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 １：９９〜１５：８５）によりそのまま精製して、ジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１：４ v/v、50mL）でトリチュレートし、かつ減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、黄色の固体として標題化合物（２．１ｇ、２１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．２７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.72 (d, J = 7.7 Hz, 3 H), 3.77 (q, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.2, 9.2 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J = 4.7, 9.2 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１２．０、３１４．０［Ｍ＋Ｈ、２Ｃｌ同位体］。
【０１１２】
工程３：２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４）
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（中間体３３、１．８３ｇ、５．８６mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（７５mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却して、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン（１．０M、１４．７mL、１４．７mmol）中溶液を１５分間かけて加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、メタノール（５mL）、続いて水（４０mL）及び１M 塩化水素の水溶液（４０mL）を滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウムの固体の添加により、ｐＨを６〜７に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（６０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３：９７〜２０：８０）により、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、（酢酸エチル／ジクロロメタン １：１（v/v））／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ５：９５〜１０：９０）により精製して、白色の固体として標題化合物（４７１mg、２７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４４分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44-1.51 (m, 3 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 3.68-3.77 (m, 1 H), 4.29-4.39 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 2 H), 7.63-7.72 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９８．０、３００．０［Ｍ＋Ｈ、２Ｃｌ同位体］。
【０１１３】
中間体３４ｐ及び３４ｑ
（−）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４ｐ）及び（＋）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４ｑ）
【化３２】
2019520399.tif 000036
ラセミ体の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４、１００mg）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NR、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール ８０：２０（v/v）で溶離）を用いてエナンチオマーに分離し、合わせた生成物含有画分を減圧下で濃縮した後、第１の溶出として中間体３４ｐ（（−）−回転エナンチオマー（３７mg、３７％））、及び第２の溶出として中間体３４ｑ（（＋）−回転エナンチオマー（４１mg、４１％））を得た。上記の化学図の立体中心は、分離したエナンチオマーの存在を明確にするために任意に割り当てた。明確なエナンチオマーの帰属は、中間体３４ｐ−（−）−回転、及び中間体３４ｑ−（＋）−回転である。
【０１１４】
中間体４３
２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３３】
2019520399.tif 000037
【０１１５】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体４０）
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（２．３０ｇ、８．３３mmol）をＴＨＦ（１４mL）及び水（７mL）中に溶解し、酢酸ナトリウム（２．０５ｇ、２５．０mmol）、続いて２，３−ジフルオロアニリン（１．１５ｇ、０．９０mL、８．７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、淡褐色の固体として標題化合物（１．２３ｇ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３８分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.97-7.09 (m, 1 H), 7.13-7.23 (m, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 8.03-8.11 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５３．８、３５５．８、３５７．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【０１１６】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体４１）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体４０、１．２３ｇ、３．４７mmol）をジメチルホルムアミド（１１mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、１９３mg、４．８２mmol）を注意深く加えた（ガス放出）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（８３０mg、６．１５mmol）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、黄色の油状物として標題化合物（１．２０ｇ、７６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．６５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.80 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 4.83-4.86 (m, 1 H), 4.88-4.91 (m, 1 H), 6.94-7.01 (m, 1 H), 7.03-7.15 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０８．１、４１０．１、４１２．１［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【０１１７】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体４２）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体４１、１．１９ｇ、２．６２mmol）をテトラヒドロフラン（６．５mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却して、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、４．８mL、９．６mmol）中溶液を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、無色の油状物として標題化合物（５７８mg、５５％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．５６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.53 (s, 2 H), 4.83-4.87 (m, 1 H), 4.87-4.90 (m, 1 H),  5.45-5.56 (m, 1 H), 6.87-6.94 (m, 1 H), 6.95-7.03 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２．９、４０４．８、４０６．９［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆Ｃｌ同位体］。
【０１１８】
工程４：２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４３）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体４２、５６５mg、１．４０mmol）、ギ酸ナトリウム（１０１mg、１．４８mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３９７mg、１．４３mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２mg、３２１μmol）を、２５mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（４．２mL）、続いてトリエチルアミン（３６３mg、３．５９mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×７０mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜２０：８０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（３８２mg、８４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 4.29-4.40 (m, 1 H), 6.93-7.03 (m, 1 H), 7.03-7.12 (m, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２５．０、３２７．０［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１１９】
中間体４７
２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３４】
2019520399.tif 000038
【０１２０】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体４４）
２−クロロ−４−フルオロアニリン（５１２mg、０．４２mL、３．４５mmol）をＴＨＦ（１０mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン／エチルベンゼン中溶液（１．０M、３．４mL、３．４mmol）を加えた。０〜５℃で１５分間撹拌後、５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（９００mg、３．２６mmol）のテトラヒドロフラン（７mL）中溶液を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その間に、２つの追加的な部分のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン／エチルベンゼン中溶液（１．０M、１．７mL＆０．８２mL、１．７mmol＆０．８２mmol）を、０〜５℃でそれぞれ、４５分後及び２時間後に加えた。次に、水（１０mL）及び塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機層を水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥後、オフホワイトの固体として標題化合物（９５６mg、７９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.08-7.16 (m, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.33 (dd, J = 5.4, 9.3 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７０．０、３７２．０、３７４．０［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆３Ｃｌ同位体］。
【０１２１】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体４５）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体４４、１．６１ｇ、４．３３mmol）をジメチルホルムアミド（１４mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、２４１mg、６．０３mmol）を注意深く加えた（ガス放出）。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１．００ｇ、７．４４mmol）を加え、得られた混合物を６０℃で４．５時間撹拌した。その後、２回目の部分の水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、８０mg、２．０mmol）及び３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（３３５mg、２．４８mmol）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×８０mL）で抽出し、有機相を水（３×１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の油状物として標題化合物（１．７３ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．７１分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.82 (s, 3 H), 4.32-4.62 (br s, exch., 2 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 4.88-4.92 (m, 1 H), 6.98-7.06 (m, 1 H), 7.16-7.26 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２３．８、４２５．８、４２７．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆３Ｃｌ同位体］。
【０１２２】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体４６）
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（中間体４５、１．７３ｇ、３．６６mmol）をテトラヒドロフラン（１０mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却して、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０M、６．７５mL、１３．５mmol）中溶液を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、水（１５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１１０mL）で抽出し、有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、無色の油状物として標題化合物（６５８mg、４３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．６２分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.80 (s, 3 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 4.81-4.86 (m, 2 H), 5.42-5.52 (m, 1 H), 6.95 (ddd, J = 2.8, 7.7, 8.9 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 5.6, 8.9 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１８．９、４２０．８、４２２．９［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ＆２Ｃｌ同位体］。
【０１２３】
工程４：２−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４７）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）-ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体４６、６４５mg、１．５４mmol）、ギ酸ナトリウム（１１１mg、１．６３mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（４３５mg、１．５７mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７９mg、３５２μmol）を、２５mLの丸底フラスコにアルゴン下で入れた。ジメチルホルムアミド（４．６mL）、続いてトリエチルアミン（３９９mg、３．９５mmol）を加え、フラスコを注意深く脱気して、アルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（５mL）を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテル（２×７０mL）で抽出し、有機層を水（３×５mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜２０：８０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（３４４mg、６６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 4.26-4.35 (m, 1 H), 7.03 (ddd, J = 2.9, 7.8, 8.9 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 2.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４１．２、３４３．１［Ｍ＋Ｈ、２Ｃｌ同位体］。
【０１２４】
実施例１
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３５】
2019520399.tif 000039
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、７０mg、２２８μmol）をＮＭＰ（１．５mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（５６mg、２７４μmol）、炭酸セシウム（１４９mg、４５６μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１８mg、４５．６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２４mg、４１．７μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、黄色の油状物を得た。これをtert−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（約１：１ v/v、１０mL）でトリチュレートし、得られた懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体を得た。固体をジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥して、淡黄色の泡状物として標題化合物（６０mg、５５％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．２６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.21-4.25 (m, 1 H), 6.99-7.07 (m, 4 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 4.7, 9.2 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
実施例２
Ｎ２−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３６】
2019520399.tif 000040
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、５５mg、１７９μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（５２mg、２１６μmol）、炭酸セシウム（１１７mg、３５９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（７１mg、７８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３８分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.50 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 6.49 (t, J = 73.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H), 8.21-8.25 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２６】
実施例３
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３７】
2019520399.tif 000041
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、４５mg、１４７μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３４mg、１７７μmol）、炭酸セシウム（１００mg、３０７μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（３１mg、４６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.51 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 4.21-4.28 (m, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.18 (ddd, J = 1.1, 2.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.57-7.68 (m, 3 H), 8.18 (dd, J = 2.2, 14.7 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２７】
実施例４
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３８】
2019520399.tif 000042
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、５０mg、１６３μmol）をＮＭＰ（１．１mL）中に溶解し、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシアニリン（４４mg、１９７μmol）、炭酸セシウム（１１０mg、３３８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７mg、３０μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５０：５０）により精製して、オフホワイトの泡状物として標題化合物（４６mg、５４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４０分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.20-4.28 (m, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 6.99-7.15 (m, 5 H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９４．３＆４９６．２［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１２８】
実施例５
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３９】
2019520399.tif 000043
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、５０mg、１６３μmol）をＮＭＰ（１．１mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３８mg、１９８μmol）、炭酸セシウム（１１０mg、３３８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７mg、３０μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（５１mg、６８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．２９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.43 (d, J = 1.4 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.22-4.29 (m, 1 H), 7.02-7.11 (m, 1 H), 7.18 (ddd, J = 0.7, 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 2.2, 13.5 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２９】
実施例６
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４０】
2019520399.tif 000044
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミン（５３mg、２３６μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１mg、３６μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５０：５０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（４９mg、４８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.27 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９５．１＆４９７．１［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１３０】
実施例７
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４１】
2019520399.tif 000045
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６mol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４８mg、２３５μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１mg、３６μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、黄色の固体として標題化合物（３３mg、３４％）を淡得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.3, 9.3 Hz, 2 H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 4.7, 9.2 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
実施例８
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４２】
2019520399.tif 000046
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体９、６０mg、１８５μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４４mg、２１５μmol）、炭酸セシウム（１２５mg、３８４μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（５６mg、６１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 2.50 (s, 3 H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.06-7.23 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J = 2.6, 7.2, 13.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３２】
実施例９
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４３】
2019520399.tif 000047
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体９、５０mg、１５４μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３６mg、１８７μmol）、炭酸セシウム（１１０mg、３３８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３０．５μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２７．８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５０：５０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（３３mg、４５％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.51 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 4.24-4.31 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.08-7.25 (m, 3 H), 7.67 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (ddd, J = 2.4, 7.1, 13.4 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 2.2, 14.5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８１．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３３】
実施例１０
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４４】
2019520399.tif 000048
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４１mg、２３５μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（４９mg、５３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 2.51 (s, 3 H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 4.21 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
実施例１１
Ｎ２−（４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４５】
2019520399.tif 000049
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロアニリン（４８mg、２３４μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（５８mg、６２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.27 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.11-7.15 (m, 2 H), 7.61 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 2 H), 8.08-8.15 (m, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３５】
実施例１２
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）-フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４６】
2019520399.tif 000050
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４０mg、２３１μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製した。減圧下で生成物含有画分の濃縮後、残留物（黄色の油状物）をＴＢＭＥ（２mL）及び酢酸エチル（数滴）でトリチュレートして、濾過及び減圧下での乾燥後、オフホワイトの固体として標題化合物（４７mg、５４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．８５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.10 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 4.21 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.24-7.30 (m, 2 H), 7.63 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.73-7.79 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３６】
実施例１３
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４７】
2019520399.tif 000051
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４１mg、２３４μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（６１mg、６６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１１分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.83 (s, 3 H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.3, 9.3 Hz, 2 H), 7.61 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.42 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 0.6, 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
実施例１４
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４８】
2019520399.tif 000052
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体９、６０mg、１８５μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミン（５０mg、２２３μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜６０：４０）により精製して、淡褐色の固体として標題化合物（５３mg、５６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．４７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (s, 6 H), 3.14 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.28-4.36 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.07-7.20 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.79-7.89 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１３．２＆５１５．３［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１３８】
実施例１５
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４９】
2019520399.tif 000053
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体９、６０mg、１８５μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４５mg、２２０μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（７３mg、７６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.27-4.35 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.06-7.21 (m, 2 H), 7.40-7.42 (m, 1 H), 7.84 (ddd, J = 2.6, 7.2, 13.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
実施例１６
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５０】
2019520399.tif 000054
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリン（４５mg、２３４μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６mg、４１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５０：５０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（５９mg、６５％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３０分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 2.54 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 4.19-4.26 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.3, 9.3 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.54-7.66 (m, 3 H), 8.03 (dd, J = 2.0, 14.3 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４０】
実施例１７
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５１】
2019520399.tif 000055
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１７、５０mg、１６５μmol）をＮＭＰ（１．１mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４１mg、２０１μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７mg、３０μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（５０mg、６４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.35 (s, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 2.77-2.91 (m, 4 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.20 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.05-4.14 (m, 1 H), 4.42-4.57 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.99 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
実施例１８
７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５２】
2019520399.tif 000056
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１７、４５mg、１４９μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３６mg、１７６μmol）、炭酸セシウム（１１０mg、３３８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３０．５μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２７．８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、酢酸エチルでトリチュレートした後、淡黄色の固体として標題化合物（４４mg、６０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．８７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.35 (s, 6 H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.77-2.90 (m, 4 H), 3.07 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.22 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 4.44-4.58 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４２】
実施例１９
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５３】
2019520399.tif 000057
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１３、５５mg、１６９μmol）をＮＭＰ（１．１mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４１mg、２０１μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３５．６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１．３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（５５mg、６６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.63 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.19-4.26 (m, 1 H), 6.85-6.94 (m, 4 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.51-7.60 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４３】
実施例２０
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５４】
2019520399.tif 000058
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１３、６０mg、１８５μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４５mg、２２０μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（３６mg、４０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９５分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.63 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 6.86-6.95 (m, 3 H), 7.35-7.37 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
実施例２１
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５５】
2019520399.tif 000059
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２１、６０mg、１７３μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４２mg、２０６μmol）、炭酸セシウム（１２４mg、３８１μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（４７mg、５３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.33 (s, 6 H), 2.36 (s, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.14 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.08-4.15 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４５】
実施例２２
Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５６】
2019520399.tif 000060
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−Ｎ，５，５−トリメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）-ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２１、６０mg、１７３μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４２mg、２０６μmol）、炭酸セシウム（１２４mg、３８１μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（６４mg、７２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１０分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.34 (s, 6 H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.15 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.38-7.40 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
実施例２３
Ｎ２−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５７】
2019520399.tif 000061
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１３、６０mg、１８５μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミン（５０mg、２２３μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３００μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（５８mg、５８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３２分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (s, 6 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.64 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.23-4.31 (m, 1 H), 6.86-6.99 (m, 3 H), 7.46-7.56 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４７】
実施例２４
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５８】
2019520399.tif 000062
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１３、５０mg、１５４μmol）をＮＭＰ（１．１mL）中に溶解し、３−フルオロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３２mg、１６６μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３０．５μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６０：４０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（３４mg、４４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.50 (s, 3 H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.66 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 4.21-4.29 (m, 1 H), 6.86-6.98 (m, 3 H), 7.10 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.51-7.62 (m, 2 H), 8.10 (dd, J = 2.2, 14.7 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
実施例２５
Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５９】
2019520399.tif 000063
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４５mg、２３４μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（６０mg、６６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１０分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.32 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.24-4.31 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 7.55-7.63 (m, 2 H), 8.16-8.19 (m, 2 H), 8.64 (dd, J = 2.2, 14.1 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４９】
実施例２６
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６０】
2019520399.tif 000064
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１３、６０mg、１８５μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４２mg、２１９μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９mg、３３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（４５mg、５１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.67 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 4.24-4.32 (m, 1 H), 6.87-6.96 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.47-7.56 (m, 1 H), 8.08-8.11 (m, 1 H), 8.13-8.16 (m, 1 H), 8.56 (dd, J = 2.2, 14.3 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
実施例２７
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６１】
2019520399.tif 000065
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン（４８mg、２３４μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（６６mg、６７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.60 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.21-4.28 (m, 1 H), 7.02-7.10 (m, 4 H), 7.58-7.65 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
実施例２８
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化６２】
2019520399.tif 000066
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体２３、６０mg、１７８μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４３mg、２１１μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１００：０、続いてメタノール／ジクロロメタン、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（２９mg、３２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45 (s, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 3.46 (br s, 1 H), 3.68-3.75 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.82-3.87 (m, 2 H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 4 H), 8.49 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
実施例２９
２−（（７−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化６３】
2019520399.tif 000067
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体２３、６０mg、１７８μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４３mg、２１１μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（３４mg、３６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45 (s, 6 H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.68-3.75 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.83-3.89 (m, 2 H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 7.54-7.61 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
実施例３０
２−（（２−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化６４】
2019520399.tif 000068
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体２３、６０mg、１７８μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミン（４０mg、１７８μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、褐色の固体として標題化合物（５０mg、５３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．２１分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (s, 6 H), 3.16 (br s, 1 H), 3.69-3.76 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.84-3.89 (m, 2 H), 4.74 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.54-7.60 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
実施例３１
２−（（２−（（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化６５】
2019520399.tif 000069
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−（（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体２３、６０mg、１７８μmol）をＮＭＰ（１．２mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４１mg、２１３μmol）、炭酸セシウム（１３０mg、３９９μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４mg、３６μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８mg、３１μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡褐色の固体として標題化合物（３９mg、４４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１４分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45 (s, 6 H), 2.51 (s, 3 H), 3.20 (br s, 1 H), 3.67-3.74 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.85-3.90 (m, 2 H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.12-7.18 (m, 1 H), 7.56-7.69 (m, 3 H), 8.07 (dd, J = 2.4, 14.5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
実施例３２
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６６】
2019520399.tif 000070
【０１５６】
工程１：４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３５）
スクリューキャップバイアル中で、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３０、７０mg、２４６μmol）をＮＭＰ（０．５mL）中に懸濁し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（５５mg、２６９μmol）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６．２mg、７４４μmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１６０℃で６６時間撹拌した。室温まで冷やした後、エタノールを留去し、水（３mL）を加えて、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（４×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（３８mg、２７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．３８分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.50 (s, 3 H), 3.14 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.99 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.06-7.14 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.64-7.69 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５２．２、４５４．２［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１５７】
工程２：７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３２）
スクリューキャップバイアル中で、４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３５、５５mg、９７μmol）をＮＭＰ（０．３mL）中に溶解し、エタノール中のメチルアミンの溶液（３３％ m/m、３０２mg、０．４mL、３．２１mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×４０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１００：０）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（２１mg、４６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.50 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.08-4.15 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.02-7.10 (m, 3 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.62-7.69 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５８】
実施例３３
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６７】
2019520399.tif 000071
【０１５９】
工程１：４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３６）
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３０、８０mg、２８２μmol）及び５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（７０mg、３４３μmol）を、ＴＨＦ（１．０mL）中に懸濁し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ／エチルベンゼン（１．０M、２９０μL、２９０μmol）中溶液を室温で加えた。混合物を５５℃で５時間、続いて室温で１０時間撹拌した。次に、水（３mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。有機層を水（１×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（４６mg、３６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０９分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.16 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.08 (dd, J = 7.8, 8.9 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J = 8.7, 9.1 Hz, 2 H), 7.41-7.44 (m, 1 H), 7.82-7.88 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５２．２、４５４．２［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１６０】
工程２：７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３３）
スクリューキャップバイアル中で、４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３６、４４mg、９７μmol）をＮＭＰ（０．４mL）中に溶解し、メチルアミンのエタノール中溶液（３３％ m/m、３０２mg、０．４mL、３．２１mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。次に、２回目の部分のメチルアミンのエタノール中溶液（３３％ m/m、３０２mg、０．４mL、３．２１mmol）を加えた。バイアルをアルゴンで再びフラッシュし、閉めて、混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（３mL）を加え、混合物を酢酸エチル／tert−ブチルメチルエーテルの混合物（１：１ v/v、２×４０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（２５mg、５７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９０分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.16 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.84 (dd, J = 8.3, 8.9 Hz, 2 H), 2.96 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.98 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.55-6.63 (m, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.9, 9.1 Hz, 2 H), 7.38-7.40 (m, 1 H), 7.80-7.86 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６１】
実施例３４
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６８】
2019520399.tif 000072
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４５mg、２３５μmol）、炭酸セシウム（１４０mg、４３０μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５mg、３８μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０mg、３５μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Gemini NX 3u ５０×４．６mm、流速 １．４mL／分、アセトニトリル／（水＋０．０５％トリエチルアミン）４０：６０で溶離）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（５５mg、６１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０１分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 4.21-4.28 (m, 1 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.02-7.11 (m, 2 H), 7.12-7.25 (m, 2 H), 7.57-7.64 (m, 2 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 8.12 (dd, J = 2.4, 14.1 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６２．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６２】
実施例３５
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６９】
2019520399.tif 000073
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２７、５０mg、１５６μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３９mg、１９１μmol）、炭酸セシウム（１１２mg、３４４μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３mg、３３μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）により精製して、オフホワイトの泡状物として標題化合物（４６mg、６０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 1.88-1.95 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 3.08 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.59-3.64 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 4.54-4.62 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.90 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.02-7.10 (m, 2 H), 7.20-7.26 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
実施例３６
Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７０】
2019520399.tif 000074
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２７、５０mg、１５６μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３６mg、１８７μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（４２mg、５４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９７分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 1.91-1.98 (m, 2 H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.05 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.59-3.66 (m, 2 H), 4.57-4.64 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.07-7.16 (m, 2 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 2.2, 11.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７７．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
実施例３７
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７１】
2019520399.tif 000075
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２７、５０mg、１５６μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（３６mg、１８８μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（３６mg、４６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．８８分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 6 H), 1.90-1.97 (m, 2 H), 2.30 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.59-3.66 (m, 2 H), 4.53-4.61 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.82-6.88 (m, 2 H), 6.99-7.14 (m, 3 H), 7.19-7.26 (m, 2 H), 7.56-7.64 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６５】
実施例３８
Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７２】
2019520399.tif 000076
【０１６６】
工程１：４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３７）
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３０、７５mg、２６４μmol）及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（５６mg、２９３μmol）を、ＴＨＦ（１．０mL）中に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液（１．０M、２８０μL、２８０μmol）を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水（３mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。有機層を水（１×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（４３mg、３７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.32 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.12-3.20 (m, 2 H), 4.11-4.18 (m, 2 H), 6.93-6.95 (m, 1 H), 7.09-7.18 (m, 4 H), 7.26 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.64-7.70 (m, 3 H), 7.94 (dd, J = 2.3, 13.4 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３９．１、４４１．０［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１６７】
工程２：Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３８）
スクリューキャップバイアル中で、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３７、３９mg、８９μmol）をＮＭＰ（０．３mL）中に懸濁し、メチルアミンのエタノール中溶液（３３％ m/m、３３３mg、０．４４mL、３．５３mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×４０mL）で抽出した。有機層を水（４×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（２２mg、５７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．８８分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.32 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.88-2.95 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.01-4.08 (m, 2 H), 4.12-4.19 (m, 1 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 6.95 (br s, 1 H), 7.03-7.12 (m, 2 H), 7.12-7.17 (m, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.60-7.67 (m, 3 H), 8.12 (dd, J = 2.2, 13.9 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
実施例３９
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７３】
2019520399.tif 000077
【０１６９】
工程１：４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３８）
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４、１８５mg、６２１μmol）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（１８５mg、９０６μmol）を、乾燥ＴＨＦ（１０．０mL）中に懸濁し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０M、８６０μL、８６０μmol）のＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液を、室温で加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、次に、２回目の部分のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液（１．０M、７００μL、７００μmol）を加え、得られた混合物を室温で更に３０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１×１００mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、メタノール中の２N アンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜３：９７）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２０５mg、６１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０９分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 3.70 (dd, J = 4.3, 10.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.30 (dd, J = 9.9, 9.9 Hz, 1 H), 7.22-7.31 (m, 2 H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.81-7.88 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６６．２、４６８．２［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１７０】
工程２：７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３９）
スクリューキャップ圧力バイアル中で、４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３８、１００mg、２１５μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、メチルアミンのエタノール中溶液（３３％ m/m、４．７ｇ、５０mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、反応混合物を高減圧下、６０℃で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中の２N アンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜２：９８）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（８３mg、８２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０２分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.95 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.26-3.33 (m, 1 H), 3.51 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 9.7, 9.7 Hz, 1 H), 6.44-6.48 (m, 1 H), 7.13-7.17 (m, 2 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.80-7.84 (m, 2 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.10 (br s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
実施例４０
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７４】
2019520399.tif 000078
【０１７２】
工程１：４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３９）
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４、１９３mg、６４７μmol）及び５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１９３mg、９４５μmol）を、乾燥ＴＨＦ（１０．０mL）中に懸濁し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０M、９００μL、９００μmol）のＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２回目の部分のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液（１．０M、９００μL、９００μmol）を加え、得られた混合物を室温で更に５０分撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１×１００mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、メタノール中の２N アンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２６６mg、８３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０７分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.16 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 3.70 (dd, J = 4.3, 10.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.30 (dd, J = 9.8, 9.8 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 7.80-7.87 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.94 (br s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６６．２、４６８．２［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１７３】
工程２：７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０）
スクリューキャップ圧力バイアル中で、４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体３９、５５mg、１１８μmol）をＮＭＰ（０．３mL）中に溶解し、メチルアミンのエタノール中溶液（３３％ m/m、４．７ｇ、５０mmol）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、反応混合物を高減圧下、６０℃で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中の２N アンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（４６mg、８２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９３分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 2.16 (d, J = 0.7 Hz, 3 H), 2.96 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 3.4, 9.7 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 9.7, 9.7 Hz, 1 H), 6.50-6.54 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 2 H), 7.39-7.40 (m, 1 H), 7.80-7.83 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.48 (br s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
実施例４１
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７５】
2019520399.tif 000079
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４３、５０mg、１５４μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３５mg、１７１μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３０．５μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜６０：４０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（４４mg、５８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.72 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 6.90-7.10 (m, 4 H), 7.40-7.47 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
実施例４２
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７６】
2019520399.tif 000080
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４３、５０mg、１５４μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３３mg、１７２μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３０．５μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜７０：３０）により精製し、続いてＴＢＭＥ／酢酸エチルでトリチュレートして、オフホワイトの固体として標題化合物（３５mg、４５％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１０分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (s, 6 H), 2.31 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.75 (d, J = 1.4 Hz, 2 H), 4.27-4.35 (m, 1 H), 6.95-7.14 (m, 3 H), 7.35-7.43 (m, 2 H), 8.11 (dd, J = 0.6, 2.2 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 1.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 2.2, 14.3 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８１．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
実施例４３
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７７】
2019520399.tif 000081
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４３、５０mg、１５４μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（３３mg、１７３μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３０．５μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（４９mg、６６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９９分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (s, 6 H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.74 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 4.23-4.33 (m, 1 H), 6.88-7.21 (m, 6 H), 7.40-7.48 (m, 1 H), 7.63 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 2.3, 14.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
実施例４４
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７８】
2019520399.tif 000082
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４３、５０mg、１５４μmol）をＮＭＰ（１．０mL）中に溶解し、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３５mg、１７１μmol）、炭酸セシウム（１２０mg、３６８μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２mg、３０．５μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６mg、２８μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（５１mg、６７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．００分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (s, 6 H), 2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.72 (d, J = 1.4 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 6.93-7.12 (m, 3 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
実施例４５
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７９】
2019520399.tif 000083
２mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４７、４２mg、１２３μmol）をＮＭＰ（０．８mL）中に溶解し、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（２６mg、１３６μmol）、炭酸セシウム（９０mg、２７６μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０mg、２５．４μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１３mg、２３μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。有機層を水（５×３mL）及びブライン（１×３mL）で洗浄し、合わせ、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）により、続いて分取ＳＦＣ（RP_ID:G-9989；カラム：Viridis Silica ２−エチルピリジン；１５％メタノール、アイソクラティック）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（１７mg、２６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．０３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 4.30-4.41 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.03-7.19 (m, 3 H), 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 5.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 2.1, 14.0 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７９】
実施例４６ｐ
（Ｓ）−又は（Ｒ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８０】
2019520399.tif 000084
【０１８０】
工程１：（Ｓ）−又は（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体４８ｐ）
（−）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４ｐ、６５mg、２１８μmol）及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４５．９mg、２４０μmol）をＴＨＦ（３．０mL）中に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液（１．０M、２６２μL、２６２μmol）を、室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２回目の部分のＴＨＦ／エチルベンゼン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０M、６５μL、６５μmol）を加え、混合物を室温で更に９０分撹拌した。その後、暗色の反応混合物を塩化アンモニウムの冷却した（０〜４℃、氷浴）飽和水溶液（５mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（６８mg、６４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１３分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.17 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 3.41-3.53 (m, 1 H), 3.71 (dd, J = 4.4, 10.1 Hz, 1 H),  4.32 (dd, J = 9.9, 9.9 Hz, 1 H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.7, 9.1 Hz, 2 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.79-7.87 (m, 3 H), 7.92-8.00 (m, 1 H), 10.0 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５３．７、４５５．７［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１８１】
工程２：（Ｓ）−又は（Ｒ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４６ｐ）
スクリューキャップバイアル中で、（Ｓ）−又は（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体４８ｐ、６８mg、１５０μmol）をＮＭＰ（０．６mL）中に懸濁し、メチルアミンのエタノール（３３％ m/m、７０７mg、９３５μL、７．５１mmol）中溶液を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（２０mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（２１mg、３０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９３分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 2.32 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.26-3.37 (m, 1 H), 3.54 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 4.13-4.23 (m, 2 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.12-7.25 (m, 2 H), 7.60-7.68 (m, 3 H), 8.13 (dd, J = 2.2, 13.9 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４８．８［Ｍ＋Ｈ］。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD、溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール、８０：２０ v/v、均一濃度、最初に溶出するエナンチオマー、９６％ｅｅ。
【０１８２】
実施例４６ｑ
（Ｒ）−又は（Ｓ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８１】
2019520399.tif 000085
【０１８３】
工程１：（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体４８ｑ）
（＋）−２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体３４ｑ、６９mg、２３１μmol）及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４８．７mg、２５５μmol）をＴＨＦ（３．０mL）中に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液（１．０M、２７８μL、２７８μmol）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２回目の部分のＴＨＦ／エチルベンゼン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０M、１１６μL、１１６μmol）を加え、混合物を室温で更に９０分撹拌した。その後、暗色の反応混合物を塩化アンモニウムの冷却した（０〜４℃、氷浴）飽和水溶液（５mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（７２mg、６９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１７分間。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.17 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 3.41-3.53 (m, 1 H), 3.71 (dd, J = 4.4, 10.1 Hz, 1 H),  4.32 (dd, J = 9.9, 9.9 Hz, 1 H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.7, 9.1 Hz, 2 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.79-7.87 (m, 3 H), 7.92-8.00 (m, 1 H), 10.0 (s, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５３．７、４５５．７［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ同位体］。
【０１８４】
工程２：（Ｒ）−又は（Ｓ）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４６ｑ）
スクリューキャップバイアル中で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（中間体４８ｑ、７１mg、１５７μmol）をＮＭＰ（０．６mL）中に懸濁し、メチルアミンのエタノール（３３％ m/m、７３８mg、９７６μL、７．８４mmol）中溶液を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、閉めて、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（２０mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）により精製して、黄色の固体として標題化合物（５５mg、７４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝０．９２分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 2.32 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.26-3.37 (m, 1 H), 3.54 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 4.13-4.23 (m, 2 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.12-7.25 (m, 2 H), 7.60-7.68 (m, 3 H), 8.13 (dd, J = 2.2, 13.9 Hz, 1 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４８．８［Ｍ＋Ｈ］。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD、溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール、８０：２０ v/v、均一濃度、２番目に溶離したエナンチオマー、９３％ｅｅ。
【０１８５】
実施例４７
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８２】
2019520399.tif 000086
５mLのマイクロ波バイアル中で、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５、６０mg、１９６μmol）をＮＭＰ（１．３mL）中に溶解し、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン（４１．５mg、２３７μmol）、炭酸セシウム（１２７mg、３９１μmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６．４mg、４１．７μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０．７mg、３６μmol）を、続けて加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ３０：７０〜１００：０）、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中の２N アンモニア／ジクロロメタン、勾配 １：９９〜２：９８）により精製して、淡褐色の凍結乾燥粉末として標題化合物（４９mg、５６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法 ＬＣＭＳ＿高速勾配）ｔＲ＝１．１６分間。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): dδ 1.42 (s, 6 H), 2.61 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 4.23 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.03-7.11 (m, 3 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【国際調査報告】
2019520399.tif 000098
2019520399.tif 000099