(57)【要約】  アドレナリン受容体調節化合物およびその使用方法が提供される。治療有効量の対象化合物を投与することを含む、アドレナリン受容体に関連する疾患または状態について対象を治療する方法もまた提供される。本開示の態様は、細胞におけるＴＮＦ−αの産生等の細胞内の炎症経路を調節する方法を含む。この方法は、細胞をβ１選択的アドレナリン受容体調節化合物と接触させて、該細胞内でβ−アレスチン経路よりもｃＡＭＰ経路を選択的に活性化することを含むことができる。対象化合物を含む薬学的組成物およびキットが提供される。【選択図】図８
2019521964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアドレナリン受容体調節化合物であって、
【化８４】
2019521964.tif 000110
式中、
Ｌはリンカーであり、
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、下記ａ）またはｂ）
ａ）Ｒ５およびＲ６は、周期的に結合して、少なくとも１個の窒素を含み、任意選択的にアルキルもしくは置換アルキルで置換された、縮合５員複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成する、
あるいは
ｂ）Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、
Ｒ５およびＲ８は水素であり、この場合、化合物は、キサモテロールまたは表１の化合物４３もしくは４４ではない、
のいずれかである、
アドレナリン受容体調節化合物、またはそのプロドラッグ、またはその塩。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【化８５】
2019521964.tif 000111
式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ１０は、ＨおよびＲ７から選択される１つ以上の置換基である、
請求項１に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はフルオロであり、
Ｒ５およびＲ８は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物であり、
【化８６】
2019521964.tif 000112
式中、
Ｒ１１〜Ｒ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換の５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換の３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物であり、
【化８７】
2019521964.tif 000113
式中、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の任意選択的な置換基であり、
Ｌ１はリンカーであり、
Ｙ１は存在しないかまたはＮＲであり、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、周期的に結合し、Ｙ２と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは複素環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、以下の構造を有し、
【化８８】
2019521964.tif 000114
式中、
ＺはＯ、ＮＲまたはＣＨＲであり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、
ｍおよびｎは、独立して０または１であり、
Ｌ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキルリンカーである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、以下の構造を有し、
【化８９】
2019521964.tif 000115
式中、
Ｚは、Ｏ、ＮＲまたはＣＨＲであり、式中、ＲはＨ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり、
Ｌ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキルリンカーである。請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物であり、
【化９０】
2019521964.tif 000116
式中、
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲであり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ２１〜Ｒ２４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換の５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換の３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、以下のうちの１つから選択され、
【化９１】
2019521964.tif 000117
式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシであり、Ｒ＊は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシおよび置換アルコキシから選択される１つ以上の任意選択的な置換基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、以下の式を有し、
【化９２】
2019521964.tif 000118
式中、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、および置換アルコキシから選択され、
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーであり、
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルリンカーまたは置換Ｃ１−Ｃ５アルキルリンカーである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は以下の構造を有する、請求項２０に記載の化合物：
【化９３】
2019521964.tif 000119
。
【請求項１２】
薬学的組成物であって、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
アドレナリン受容体を調節する方法であって、
アドレナリン受容体を含む試料を、請求項１〜１１項のいずれか１項に記載のアドレナリン受容体調節化合物または請求項１２に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項１４】
前記アドレナリン受容体は、β１−アドレナリン受容体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アドレナリン受容体は、β２−アドレナリン受容体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記試料は細胞を含み、前記アドレナリン受容体を調節することが前記細胞における生理学的プロセスを調節する、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
アドレナリン受容体に関連する疾患または状態について対象を治療する方法であって、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を調節するアドレナリン受容体の治療有効量を含む薬学的組成物、または請求項１２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記疾患または状態は、神経変性疾患または神経変性状態である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または状態は、癌、炎症性疾患、精神神経障害、神経発達障害、呼吸器疾患、記憶障害、うつ病、脳卒中、虚血脳または組織傷害および癌から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量の第２の活性薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／３３６，３７０号の利益を主張する。
【０００２】
政府支援の声明
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約番号ＴＲ００１０８５の下に政府の支援によって実施された。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
アドレナリン受容体（ＡＤＲ）は、全身に広く発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、認知、ストレス関連行動、炎症、ならびに平滑筋収縮／拡張、心筋収縮、気道反応性および認知を含む複数の生理学的プロセスの制御において重要な役割を果たす。さらに、アドレナリン受容体は、多くの疾患と関連している。複数のサブタイプが存在する。これらのサブタイプは、異なるパターンで発現し、異なる生理学的プロセスに関与するため、１つのサブタイプを選択的に標的とすることができるリガンドは、複数の疾患の治療可能性を有する。しかしながら、サブタイプ選択的リガンドの発見は、これらのサブタイプによって共有される高レベルの配列相同性のために困難であった。Ｇタンパク質共役受容体の１クラスとして、アドレナリン受容体は、Ｇタンパク質およびβ‐アレスチン依存性経路を介してシグナル伝達を行う。Ｇタンパク質またはβ‐アレスチンシグナル伝達は、異なる生理学的応答を媒介することができる。
【０００４】
アドレナリン受容体は、ノルアドレナリン（ＮＡ）およびアドレナリンの中枢および末梢作用を媒介する。ＡＤＲの複数のサブタイプが存在する。各サブタイプは、異なるパターンで発現し、異なる生理学的プロセスに関与する。したがって、１つのサブタイプを選択的に標的とするリガンドは、異なるＡＤＲサブタイプの役割を同定するための研究ツールとしても、ＮＡおよびアドレナリン系の機能不全に関連する複数の疾患の治療剤としても価値がある。
【発明の概要】
【０００５】
アドレナリン受容体調節化合物およびその使用方法が提供される。治療有効量の対象化合物を投与することを含む、アドレナリン受容体に関連する疾患または状態について対象を治療する方法もまた提供される。本開示の態様は、細胞におけるＴＮＦ−αの産生等の細胞内の炎症経路を調節する方法を含む。この方法は、細胞をβ１選択的アドレナリン受容体調節化合物と接触させて、該細胞内でβ−アレスチン経路よりもｃＡＭＰ経路を選択的に活性化することを含むことができる。対象化合物を含む薬学的組成物およびキットが提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
本発明は、添付の図面と併せて読むと以下の詳細な説明から最もよく理解される。本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。一般的な慣例に従って、図面の種々の特徴は縮尺通りではないことを強調する。それどころか、種々の特徴の寸法は、明確性のために任意に拡大または縮小される。図面には以下の図が含まれる。
【０００７】
【図１】対照化合物であるイソプロテレノールが、細胞内でｃＡＭＰ経路およびβ‐アレスチン経路の両方を活性化することを示す。
【図２Ａ】イソプロテレノールと比較して、ｃＡＭＰ経路およびβ−アレスチン経路に対する目的の化合物の活性を示す。
【図２Ｂ】イソプロテレノールと比較して、ｃＡＭＰ経路およびβ−アレスチン経路に対する目的の化合物の活性を示す。
【図２Ｃ】イソプロテレノールと比較して、ｃＡＭＰ経路およびβ−アレスチン経路に対する目的の化合物の活性を示す。
【図３Ａ】イソプロテレノールと比較して、β−アレスチン経路に勝るｃＡＭＰ経路の活性化について目的の例示化合物の有効性を示す。
【図３Ｂ】イソプロテレノールと比較して、β−アレスチン経路に勝るｃＡＭＰ経路の活性化について目的の例示化合物の有効性を示す。
【図３Ｃ】イソプロテレノールと比較して、β−アレスチン経路に勝るｃＡＭＰ経路の活性化について目的の例示化合物の有効性を示す。
【図３Ｄ】イソプロテレノールと比較して、β−アレスチン経路に勝るｃＡＭＰ経路の活性化について目的の例示化合物の有効性を示す。
【図３Ｅ】イソプロテレノールと比較して、β−アレスチン経路に勝るｃＡＭＰ経路の活性化について目的の例示化合物の有効性を示す。
【図３Ｆ】イソプロテレノールと比較して、β−アレスチン経路に勝るｃＡＭＰ経路の活性化について目的の例示化合物の有効性を示す。
【図４Ａ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図４Ｂ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図４Ｃ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図５Ａ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図５Ｂ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図５Ｃ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図５Ｄ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図５Ｅ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図５Ｆ】本化合物がアドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図６Ａ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図６Ｂ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図６Ｃ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図７Ａ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図７Ｂ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図７Ｃ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図７Ｄ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図７Ｅ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図７Ｆ】本化合物がアドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）よりもアドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対してサブタイプ選択性を有することを示す目的の例示化合物のデータのグラフを示す。
【図８】パネルＡ〜Ｃは、マウス投与後の血漿中濃度（パネルＡ）対脳内濃度（パネルＢ）を示す選択された化合物のデータを示す。パネルＣは、化合物化合物４３がより高い脳内曝露を有し、脳内濃度が最大５倍高いことを示す脳内濃度対血漿中濃度の比を示す。
【図９】参照化合物イソプレナリンおよびＩＣＩ  １１８，５５１と比較して、ラットの平均心拍数に対する例示化合物の影響を示す。
【図１０】参照化合物イソプレナリンおよびＩＣＩ  １１８，５５１と比較して、ラットの血圧に対する例示化合物の影響を示す。
【図１１】リポ多糖（ＬＰＳ）に対する腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）産生および炎症反応に対する例示化合物の抑制作用を示す。
【図１２】ＡＤＲＢ１を介したｃＡＭＰ経路に対する（Ｓ）および（Ｒ）−キサモテロールの濃度反応効果を示す。データは、完全アゴニストであるイソプロテレノールで得られた最大有効性のパーセンテージとして表される。値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１〜２の１〜２回の実験）を表す。
【図１３】ＡＤＲＢ１を介したβ−アレスチン経路に対する化合物の濃度反応効果を示す図である。データは、完全アゴニストであるイソプロテレノールで得られた最大有効性のパーセンテージとして表される。値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１〜２の１〜２回の実験）を表す。
【図１４】初代ミクログリアにおけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦ−α応答に対するＡＤＲＢ１リガンドの抑制作用を示す。データは、２つの独立した実験の平均±ＳＥＭとして表される（ＬＰＳ曝露単独に対する一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較）。
【図１５】パネルＡ〜Ｂは、マウスにおけるＬＰＳ誘発性血漿ＴＮＦ−α応答に対するＡＤＲＢ１リガンドの抑制作用を示す。（パネルＡ）ＬＰＳ注射の９０分後に、キサモテロールまたは化合物４３で前処置した対照動物および動物における血漿ＴＮＦα濃度。（パネルＢ）対照マウス、およびＬＰＳ注射の９０分後にキサモテロールまたは化合物４３で前処置した動物からのホモジナイズした皮質組織におけるＴＮＦα、ＩＬ１βおよびＩＬ６  ｍＲＮＡの発現。データは、３つの独立した実験の平均±ＳＥＭとして表される。（＃＃＃ｐ＜０．００１対ＬＰＳ対照なし）。＊ｐ＜０．０５および＊＊＊ｐ＜０．００１対ＬＰＳ単独、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較）。
【図１６−１】パネルＡ〜Ｃは、マウスおよびヒトのミクロソームにおける代謝安定性を示す。化合物４３、ならびに２つの参照化合物ベラパミルおよびプロプラノロールを、マウス（パネルＡ）、ラット（パネルＢ）、またはヒト（パネルＣ）の肝ミクロソーム中で、０．１μＭでインキュベートした。連続試料を６０分まで除去した。全ての実験は２度繰り返して行われ、データは平均±ＳＥＭとして表される。
【図１６−２】パネルＡ〜Ｃは、マウスおよびヒトのミクロソームにおける代謝安定性を示す。化合物４３、ならびに２つの参照化合物ベラパミルおよびプロプラノロールを、マウス（パネルＡ）、ラット（パネルＢ）、またはヒト（パネルＣ）の肝ミクロソーム中で、０．１μＭでインキュベートした。連続試料を６０分まで除去した。全ての実験は２度繰り返して行われ、データは平均±ＳＥＭとして表される。
【図１７−１】パネルＡ〜Ｂは、キサモテロールと比較した化合物４３の薬物動態を示す。（静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）および経口（ＰＯ）投与によるキサモテロール（１０ｍｇ／ｋｇ）または化合物４３（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回注射後の、時間の関数としてのキサモテロールおよび化合物４３の全身（パネルＡ）および門脈（パネルＢ）血漿中濃度。
【図１７−２】パネルＡ〜Ｂは、キサモテロールと比較した化合物４３の薬物動態を示す。（静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）および経口（ＰＯ）投与によるキサモテロール（１０ｍｇ／ｋｇ）または化合物４３（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回注射後の、時間の関数としてのキサモテロールおよび化合物４３の全身（パネルＡ）および門脈（パネルＢ）血漿中濃度。
【図１８】パネルＡ〜Ｂは、ＩＶ、ＩＰ、およびＰＯ投与によるキサモテロールまたは化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回注射の２０分後に採取したラットにおけるキサモテロールおよび化合物４３の血漿中濃度および脳内濃度を示す。データは、平均±ＳＥＭ（１つの経路当たりＮ＝３）として表される。
【図１９】パネルＡ〜Ｈは、アルツハイマー病の５ＸＦＡＤマウスモデルに示された、キサモテロールの抗炎症作用を示す。ＩＬ６を除く全ての遺伝子（Ｉｂａ１、ＴＮＦａ、ＩＬ１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ７４、ＴＧＦｂ、およびＣＤ６８）は、野生型ビヒクルと比較して５ＸＦＡＤ−ビヒクル処置マウスにおいて上昇した。キサモテロールによる慢性治療は、Ｉｂａ１、ＣＤ７４、ＣＤ１４およびＴＧＦｂの上昇した発現を減弱させた。
【図２０】マウスにおける例示化合物９２の投与が、体重の変化によって測定される一般的な毒性を引き起こさないことを示すデータを示す。
【図２１】化合物９２がモリス水迷路試験において認知増強効果をもたらすことを示すデータを示す。９２で処置したトランスジェニックマウスは、ビヒクルで処置したトランスジェニックマウスと比較して、仮想プラットフォームを発見する時間が短かった。ＷＴ：野生型、Ｔｇ：トランスジェニック。
【図２２】パネルＡ〜Ｃは、Ｇタンパク質にバイアスされたＡＤＲＢ１のアゴニスト（β−アレスチンシグナル伝達のアンタゴニスト）が、β−アレスチンシグナル伝達に拮抗することにより線維症に関連する疾患に使用できることを示す。パネルＡは、バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールが、投与２４日後に肺で線維性変化を誘導し、肺重量を増加させることを示すデータを示す。Ｇタンパク質にバイアスされたアゴニスト（例示化合物７５および９２）は、これらの変化を誘発しなかった。パネルＢは、バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールが、投与２４日後に心臓で線維性変化を誘導し、心臓重量を増加させることを示すデータを示す。Ｇタンパク質にバイアスされたアゴニスト（例示化合物７５および９２）は、これらの変化を誘発しなかった。パネルＣは、バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールの慢性投与が心臓の形態学的変化をもたらすことを示した。Ｇタンパク質にバイアスされたアゴニスト、例示化合物７５および９２は、これらの変化を誘発しなかった。
【図２３】パネルＡおよびＢは、キサモテロール（３ｍｇ／ｋｇ）がラットにおける脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）モデルにおいて梗塞体積を減少させることを示す。
【図２４】パネルＡおよびＢは、キサモテロールが脳卒中のｔＭＣＡＯラットモデルにおいて感覚運動機能を改善することを示す。
【図２５】短期増強（ＳＴＰ）および長期増強（ＬＴＰ）に対するキサモテロールおよびアミロイドβ（１−４２）の影響を示す。
【図２６】パネルＡ〜Ｃは、Ｇタンパク質にバイアスされたＡＤＲＢ１の部分アゴニスト（キサモテロール）がマウスの神経新生を増加させることを示す。神経芽細胞数は、ビヒクル処置と比較して、キサモテロール処置マウスの海馬の歯状回において増加した。（＊ｐ＜．０５、ｔ検定）。ＤＧ、歯状回。
【０００８】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が関係する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【０００９】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、直鎖および分岐鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を含む。
【００１０】
「置換アルキル」という用語は、アルキル鎖中の１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０〜２である）、−ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキルである）等のヘテロ原子で任意選択的に置換されてもよく、かつ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロサイクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒ’およびＲ’’は、同じであっても異なっていてもよく、水素、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有する、本明細書に記載されるようなアルキル基を指す。
【００１１】
「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖のいずれかである好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、任意選択的に、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−等から選択される１つ以上の基で中断されていてもよい、二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等を含む。
【００１２】
「置換アルキレン」は、後述の「置換」の定義において炭素について記載されるような置換基で置換された１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。
【００１３】
「アルカン」という用語は、本明細書に定義される通りのアルキル基およびアルキレン基を指す。
【００１４】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’ＮＨＲ’’−基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義される通りのアルキル基であり、Ｒ’’は、本明細書に定義される通りのアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基である。
【００１５】
「アルカリール」または「アラルキル」という用語は、−アルキレン−アリールおよび−置換アルキレン−アリール基を指し、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書に定義されている。
【００１６】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、式中、アルキルは本明細書に定義される通りである。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む。「アルコキシ」という用語はまた、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−基を指し、式中、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは、本明細書に定義される通りである。
【００１７】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル−Ｏ−基を指し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書に定義される通りである。
【００１８】
「アルコキシアミノ」という用語は、−ＮＨ−アルコキシ基を指し、アルコキシは本明細書に定義されている。
【００１９】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基で置換されているアルキル−Ｏ−基を指し、例として、トリフルオロメトキシ等の基を含む。
【００２０】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基で置換されている、上記のような置換アルキル基を指す。このような基の例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル等のフルオロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキルアルコキシ」という用語は、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書に定義される通りである。
【００２２】
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書に定義される通りである。
【００２３】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個の二重結合不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、ビ−ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルを含む。この用語には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００２４】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義される通りのアルケニル基を指す。
【００２５】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個の三重結合不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖の一価ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例として、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００２６】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義される通りのアルキニル基を指す。
【００２７】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基を指し、式中、アルキニルは、本明細書に定義される通りである。アルキニルオキシは、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ等を含む。
【００２８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。例えば、アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００２９】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ））シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環、および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環基を指し、式中、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００３０】
「アミノカルボニル」または「アミノアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択的に、それらに結合した窒素と一緒になって複素環および置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００３１】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３基を指し、式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択されるか、または２個のＲ基が結合してヘテロシクリル基を形成する。
【００３２】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである。
【００３３】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである。
【００３４】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択的に、それらに結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００３５】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択的に、それらに結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００３６】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル基に存在する）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい複数の縮合環を有する環系（そのような芳香族環系の例として、ナフチル、アントリルおよびインダニルが挙げられる）を有する６〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指すが、但し、結合点は芳香族環の原子を介するものとする。この用語は、例として、フェニルおよびナフチルを含む。アリール置換基の定義による他の制約がない限り、そのようなアリール基は、任意選択的に、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００３７】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、式中、アリールは本明細書に定義される通りであり、例として、フェノキシ、ナフトキシ等を含み、任意選択的に、同じく本明細書に定義される置換アリール基を含む。
【００３８】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００３９】
「置換アミノ」という用語は、−ＮＲＲ基を指し、式中、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択されるが、但し、少なくとも１個のＲは水素ではないものとする。
【００４０】
「アジド」という用語は、基−Ｎ３を指す。
【００４１】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００４２】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」、または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環基は、本明細書に定義される通りである。
【００４３】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カルボネート」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００４４】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００４５】
「シクロアルキル」は、単環式環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含む多環式環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例として、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が挙げられる。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単一の環構造、またはアダマンタニル等の複数の環構造を含む。
【００４６】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００４７】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環を有し、かつ少なくとも１個の二重結合、好ましくは１〜２個の二重結合を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【００４８】
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【００４９】
「シクロアルキニル」は、単一または複数の環を有し、かつ、少なくとも１つの三重結合を有する５〜１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
【００５０】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００５１】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００５２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００５３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、ならびに環内の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル）、または環系内に複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチエニル等の基にあるような）を有することができ、環系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、環系内の少なくとも１つの環は芳香族であるが、但し、結合点は芳香族環の原子を介するものとする。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（複数可）は、任意選択的に酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルを含む。ヘテロアリール置換基の定義による他の制約がない限り、そのようなヘテロアリール基は、任意選択的に、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール、ならびにトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５５】
「ヘテロアラルキル」という用語は、−アルキレン−ヘテロアリール基を指し、アルキレンおよびヘテロアリールは、本明細書に定義されている。この用語は、例としてピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチル等を含む。
【００５６】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００５７】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単一の環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、かつ１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する、飽和基または不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択され、縮合環系において、環の１つ以上は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよいが、但し、結合点は芳香族環の原子を介するものとする。特定の実施形態において、複素環式基の窒素および／または硫黄原子（複数可）は、任意選択的に酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分を提供する。
【００５８】
複素環およびヘテロアリールの例として、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
【００５９】
複素環基の定義による他の制約がない限り、そのような複素環基は、任意選択的に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび縮合複素環１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００６１】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は、複素環−Ｓ−基を指す。
【００６２】
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書に定義される通りの複素環から形成されるジラジカル基を指す。
【００６３】
「ヒドロキシアミノ」という用語は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００６４】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００６５】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
【００６６】
「スルホニル」は、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環、およびＳＯ２−置換複素環基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。スルホニルは、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−を含む。
【００６７】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−置換アルキル、ＯＳＯ２−アルケニル、ＯＳＯ２−置換アルケニル、ＯＳＯ２−シクロアルキル、ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、ＯＳＯ２−シクロアルケニル、ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−置換アリール、ＯＳＯ２−ヘテロアリール、ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＯＳＯ２−複素環、およびＯＳＯ２置換複素環基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００６８】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲの基を指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００６９】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【００７０】
「チオキソ」または「チオケト」という用語は、原子（＝Ｓ）を指す。
【００７１】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を指し、式中、アルキルは、本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−に酸化されてもよい。スルホキシドは、１つ以上の立体異性体として存在し得る。
【００７２】
「置換チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【００７３】
「チオアリールオキシ」という用語は、アリール−Ｓ−基を指し、式中、アリール基は、本明細書に定義される通りであり、任意選択的に、同じく本明細書に定義される置換アリール基を含む。
【００７４】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基を指し、式中、ヘテロアリール基は、本明細書に定義される通りであり、任意選択的に、同じく本明細書に定義される置換アリール基を含む。
【００７５】
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｓ−基を意味し、式中、ヘテロシクリル基は、本明細書に定義される通りであり、任意選択的に、同じく本明細書に定義される置換ヘテロシクリル基を含む。
【００７６】
本明細書に記載の開示に加えて、「置換」という用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、その特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が、それぞれ互いに独立して、以下に定義されるような同じかまたは異なる置換基で置換されることも意味し得る。
【００７７】
本明細書に記載の個々の用語に関して開示される基に加えて、規定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の１個以上の水素を置換するための置換基は（単一の炭素上の任意の２個の水素が、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えられてもよい）、他に規定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、ｔｒｉｈａｌｏｍｅｔｈｙｌ、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０は、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は、独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０であるか、または代替として、２個のＲ８０’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同じかまたは異なる追加のヘテロ原子の１〜４個を任意選択的に含んでもよく、そのうちのＮは、−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル置換を有し得る、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、各Ｍ＋は、正味で単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は独立して、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋等のアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４等のアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５等のアルカリ土類金属イオンであってもよい（下付添字０．５は、そのような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化形態であってもよく、かつ他方がクロリド等の典型的な対イオンであってもよいか、または本明細書に開示される２個のイオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類金属のための対イオンとして機能し得るか、または二重にイオン化された本発明の化合物が、そのような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する）。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００７８】
本明細書に記載の開示に加えて、「置換」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、他に規定されない限り、−Ｒ６０、ｈａｌｏ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、ｔｒｉｈａｌｏｍｅｔｈｙｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、以前に定義した通りであるが、但し、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、または−Ｓ−Ｍ＋ではないものとする。
【００７９】
本明細書に記載の個々の用語に関して開示される基に加えて、「置換」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素の置換基は、他に規定されない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、ｔｒｉｈａｌｏｍｅｔｈｙｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、以前に定義した通りである。
【００８０】
本明細書に記載の開示に加えて、特定の実施形態において、置換される基は、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基、１個、２個、もしくは３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。
【００８１】
上記で定義された全ての置換基において、それ自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達したポリマー（例えば、置換アリール基によってさらに置換されている置換アリールでそれ自体が置換された置換基として置換アリール基を有する置換アリール等）は、本明細書に包含されることは意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は３である。例えば、本明細書において具体的に企図される置換アリール基の連続置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【００８２】
他に示されない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分に続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００８３】
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される基のいずれかに関して、当然のことながら、そのような基は、立体的に非実用的かつ／または合成的に実現不可能ないずれの置換または置換パターンも含まないことを理解されたい。さらに、対象化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学異性体を含む。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「リンカー」または「結合」という用語は、２つの基を接続し、１００個の原子またはそれより短い長さの骨格を有する結合部分を指す。リンカーまたは結合は、１〜１００原子の長さ、例えば、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０炭素原子の長さの２つの基または鎖を接続する共有結合であってもよく、リンカーは、直鎖状、分岐状、環状または単一原子であり得る。特定の場合において、リンカー骨格の１個、２個、３個、４個もしくは５個、またはそれより多くの炭素原子が、任意選択的に、硫黄、窒素または酸素ヘテロ原子で置換されてもよい。骨格原子間の結合は、飽和または不飽和であってもよく、通常、１個、２個、３個以下の不飽和結合がリンカー骨格に存在する。リンカーは、例えば、アルキル基、アリール基またはアルケニル基を有する、１つ以上の置換基を含み得る。リンカーは、制限なく、ポリ（エチレングリコール）、直鎖または分岐鎖であってもよいエーテル、チオエーテル、三級アミン、アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等を含んでもよい。リンカー骨格は、環状基、例えば、アリール、複素環またはシクロアルキル基を含んでもよく、２個以上の原子、例えば、環状基の２個、３個または４個の原子が骨格に含まれる。リンカーは切断可能であっても非切断可能であってもよい。リンカーは、重水素化されていてもよい。
【００８５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物等の患者への投与に許容される塩（所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する対イオンを有する塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。「薬学的に許容される塩」とは、化合物の薬学的に許容される塩を指し、この塩は当該技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の有機酸または無機酸の塩を含む。
【００８６】
「その塩」という用語は、酸のプロトンが、金属カチオンまたは有機カチオン等のカチオンに置き換えられたときに形成される化合物を意味する。適用可能な場合、塩は薬学的に許容される塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間体化合物の塩には必要ではない。例として、本発明の化合物の塩は、化合物が無機酸または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、無機酸または有機酸の共役塩基が塩のアニオン成分として存在するものを含む。
【００８７】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはそれら両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例として、限定されないが、メタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００８８】
単数および複数の「立体異性体」は、同じ原子結合性を有するが、空間において異なる原子配列を有する化合物を指す。立体異性体は、シス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを含む。
【００８９】
「互変異性体」は、原子の電子結合において、および／またはエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体等のプロトンの位置においてのみ異なる分子の代替形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール等の−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を指す。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。
【００９０】
「またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、対象化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物等の、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての順列を含むことを意図すると理解されたい。
【００９１】
「薬学的有効量」および「治療有効量」は、特定の障害もしくは疾患またはその症状の１つ以上を治療するために、および／あるいは疾患または障害の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍原性増殖性疾患に関して、薬学的または治療的に有効な量は、とりわけ、腫瘍を退縮させるか、または腫瘍の増殖速度を低下させるのに十分な量を含む。
【００９２】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト対象、特に哺乳動物対象を指す。
【００９３】
本明細書で使用される「治療すること」または「治療」という用語は、（ａ）疾患または医学的状態の発生を予防すること、例えば、対象の予防的処置、（ｂ）疾患または医学的状態を改善すること、例えば、患者における疾患もしくは医学的状態を排除することまたはその退縮を引き起こすこと、（ｃ）例えば、患者における疾患または医学的状態の進展を遅延または停止することにより、疾患または医学的状態を抑制すること、あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状の緩和を含む、哺乳動物（特に、ヒト）等の患者における疾患または医学的状態を治療することまたはその治療を意味する。
【００９４】
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、本明細書に定義される意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
上に要約したように、アドレナリン受容体調節化合物およびその使用方法が提供される。治療有効量の対象化合物を投与することを含む、アドレナリン受容体に関連する疾患または状態について対象を治療する方法もまた提供される。本開示の態様は、細胞をβ１選択的アドレナリン受容体調節化合物と接触させて、該細胞内でβ−アレスチン経路よりもｃＡＭＰ経路を選択的に活性化することを含む、細胞における炎症反応およびＴＮＦ−αの産生を調節する方法を含む。対象化合物を含む薬学的組成物およびキットが提供される。
【００９６】
種々の実施形態を記載する前に、本開示の教示が記載される特定の実施形態に限定されず、そのため、当然ながら変更可能であることを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定的であることを意図するものではないことも理解されたい。
【００９７】
本明細書で使用される節の見出しは、構成を目的とするに過ぎず、決して記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。本教示は、種々の実施形態と併せて記載されるが、本教示がそのような実施形態に限定されることは意図されない。それどころか、本教示は、当業者には理解されるように、種々の代替手段、変更、および等価物を包含する。
【００９８】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が関係する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料もまた、本教示の実施または試験において使用され得るが、いくつかの例示的な方法および材料は現在説明されている。
【００９９】
任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、本発明が先行発明のためにその刊行物に先行する権限を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提示される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、別個に確認する必要がある。
【０１００】
本開示を読むと当業者には明らかであるように、本明細書に記載および説明される個々の実施形態の各々は、本発明の教示の範囲または主旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されるか、または組み合わせられる個別の構成要素および特徴を有する。任意の記載された方法は、引用された事象の順序で、または論理的に可能な他の順序で実施することができる。
【０１０１】
本明細書で言及されるそのような特許および刊行物中に開示される全ての配列を含む全ての特許および刊行物は、参照により明示的に組み込まれる。
【０１０２】
アドレナリン受容体の調節
本開示は、アドレナリン受容体調節化合物およびその塩、ならびにその溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグ形態、ならびにそれらを含む組成物を提供する。また、標的アドレナリン受容体の活性の調節に使用される方法も提供される。本明細書で使用される場合、「アドレナリン受容体」という用語は、様々な異なる細胞内でシグナルの伝達および種々のプロセスの制御に関与するＧタンパク質共役受容体のファミリーのメンバーを指すために使用される。アドレナリン受容体は、αおよびβの２つの主要なグループに分類され、各グループ内にはいくつかのサブタイプがある。αアドレナリン受容体は、サブタイプα１およびα２を含む。βアドレナリン受容体は、サブタイプβ１、β２およびβ３を含み、これらはＧｓタンパク質に結合している（場合によってはβ２もＧｉに結合する）が、同様にアデニル酸シクラーゼに結合することもできる。場合によっては、目的のアドレナリン受容体へのアゴニストの結合は、メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度の上昇を引き起こし、例えばｃＡＭＰ依存性経路を介して、様々な細胞内事象を媒介する可能性がある。対象化合物を用いて標的とされ得る目的のアドレナリン受容体ファミリーメンバーは、限定されないが、β１−アドレナリン受容体、β２−アドレナリン受容体、β３−アドレナリン受容体、α１−アドレナリン受容体およびα２−アドレナリン受容体を含む、場合によっては、標的アドレナリン受容体は、目的の疾患に関係する受容体である。
【０１０３】
本発明の種々の態様をさらに説明するにあたり、アドレナリン受容体調節化合物の種々の実施形態の機能および構造を、まず詳細に説明し、続いて化合物が使用される方法および用途の説明を記載する。
【０１０４】
アドレナリン受容体活性を調節する化合物
上記に概説したように、本開示の態様は、アドレナリン受容体調節化合物を含む。アドレナリン受容体調節化合物は、試料またはその構成成分と接触した時に、試料中の標的アドレナリン受容体の活性を調節する化合物である。いくつかの実施形態において、対象化合物は、β１−アドレナリン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、対象化合物は、β２−アドレナリン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、対象化合物は、β３−アドレナリン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、対象化合物は、α１−アドレナリン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、対象化合物は、α２−アドレナリン受容体を調節する。
【０１０５】
特定の目的のアドレナリン受容体、ならびに細胞におけるその活性および機能に応じて、部分または完全アゴニストで受容体を活性化することが望ましい場合がある。そのため、アドレナリン受容体活性の調節は、活性の部分的または完全なアゴニズムを含み得る。対象化合物は、受容体の活性を活性化することによってアドレナリン受容体活性を調節することができる。いくつかの例において、対象化合物は部分アゴニストである。
【０１０６】
他の場合には、アンタゴニストを用いて細胞におけるアドレナリン受容体の活性および機能を遮断することが望ましいかもしれない。本開示は、目的のアドレナリン受容体においてアンタゴニスト活性を有することができるアドレナリン受容体調節化合物を提供する。場合によっては、対象化合物は、アドレナリン受容体の活性を部分的または完全に遮断することができる。
【０１０７】
場合によっては、アドレナリン受容体の活性を調節することは、細胞内のアドレナリン受容体に関連する活性が、対照、例えば、目的の化合物と接触していない細胞と比較して、１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、２００％、またはさらにはそれ以上活性化されることを意味する。
【０１０８】
場合によっては、アドレナリン受容体の活性を調節することは、細胞内のアドレナリン受容体の部分的アゴニズム、例えば、対象化合物が、対照、例えば、完全に活性化された受容体と比較して、受容体の１０％以上の活性化、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上の活性化を達成することを意味する。部分的アゴニズムは、１００％活性化対照として既知の完全アゴニストを使用する細胞ベースのアッセイ等の任意の好都合な方法を用いて評価することができ、受容体の相対的な最大活性化を完全アゴニストと比較して測定することができる（例えば、図２Ａを参照）。
【０１０９】
場合によっては、アドレナリン受容体の活性を調節することは、細胞内のアドレナリン受容体に関連する活性が、対照、例えば、目的の化合物と接触していない細胞と比較して、１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、またはさらにはそれ以上抑制されることを意味する。
【０１１０】
任意の好都合な方法が、試料中のアドレナリン受容体の活性の調節に対する対象化合物の能力を評価および分類する際に利用され得る。場合によっては、標的アドレナリン受容体の活性の調節は、ｃＡＭＰ経路のシグナルを観察することによって評価されてもよい。目的のアドレナリン受容体のシグナルおよび活性の調節は、目的のアドレナリン受容体のための任意の好都合な機能的ＧＰＣＲ細胞ベースアッセイおよび本明細書の実施例の項に記載されるアッセイ、例えば、蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）技術または心血管評価を用いた細胞ベースのｃＡＭＰアッセイ等の任意の好都合な方法を用いて評価することができる。いくつかの例において、対象化合物が活性を示す細胞の種類は、目的のアドレナリン受容体を含むものである。
【０１１１】
構造的特徴
アドレナリン受容体調節化合物は、アミノグリセロール含有リンカーを介して末端基に結合された置換フェニル基を含むことができる。場合によっては、置換フェニル基は、縮合５員環を定義する置換基を含む。場合によっては、置換フェニル基は、最大５個までの個々の非接続置換基で置換された単一の環（すなわち、フェニル環）を含む。場合によっては、置換フェニル基は、２個、３個、４個または５個の個々の非接続置換基で置換された単一の環（すなわち、フェニル環）を含む。アドレナリン受容体調節化合物は、アミノグリセロール含有リンカーを介して末端基に結合された５〜６個の縮合二環式複素環を含むことができる。５〜６個の縮合二環式複素環は、少なくとも１個の窒素原子を含む５員複素環に縮合されたフェニル環を含むことができる。そのため、５〜６個の縮合二環式複素環は、ヘテロアリールであってもよい。縮合５員複素環は、１個、２個または３個の窒素原子、および任意選択的に１個の酸素または硫黄原子を含むことができる。目的の５〜６個の縮合二環式複素環は、限定されないが、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアジアゾールおよびベンゾオキサジアゾールを含む。場合によっては、５〜６個の縮合二環式複素環は、縮合フェニル環の好都合な位置でリンカーに接続されたインダゾールまたは置換インダゾールである。インダゾール基は、４位を介してリンカーに接続させることができる。場合によっては、５〜６個の縮合二環式複素環は、縮合フェニル環の好都合な位置でリンカーと接続しているインドールまたは置換インドールである。インドール基は、４位を介してリンカーに接続させることができる。特定の例において、化合物は、キサモテロールではない。
【０１１２】
アミノグリセロール含有リンカーは、アミノグリセロール結合基を含む。場合によっては、アミノグリセロール結合基は、式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ−を有するか、またはその置換誘導体である。場合によっては、アミノグリセロール結合基は、ＣＨ（ＯＨ）炭素に（Ｓ）立体化学を有する。任意の好都合な追加の結合基をアミノグリセロール含有リンカーに含めて、５〜６個の縮合二環式複素環を結合した末端基に結合させることができる。場合によっては、追加の結合基は、１〜２０原子の長さ、例えば、１〜１０原子または２〜６原子の長さの骨格を有する。結合基は、環構造（例えば、複素環基またはシクロアルキル基）を含んでもよく、１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ／または任意選択的に置換されてもよい。特定の例において、結合基は、炭素鎖（例えば、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルリンカー）、エーテルを含む炭素鎖、アミノまたはアミド官能基を含む鎖、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または修飾されたＰＥＧ鎖から選択される。特定の例において、追加の結合基は、（例えば、本明細書に記載されるような）アミノグリセロールリンカーのアミノ基に付着した、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル結合基を含む。場合によっては、ＮＨ−窒素を介してアミノグリセロール結合基に接続された追加の結合基は、−ＮＨ−窒素が第２級アミノ基であるように選択される。追加の結合基は、１〜１２個の炭素原子、例えば、１〜６個、または１〜４個の原子の長さのアルキルまたは置換アルキルリンカー等のアルキルまたは置換アルキルリンカーである。特定の例において、アルキルリンカーは重水素化されており、例えば、−ＮＨ−窒素に隣接する炭素原子に１個または２個の重水素を含む。
【０１１３】
任意の好都合な末端基が、対象化合物に含まれ得る。５〜６個の縮合二環式複素環に結合し得る目的の末端基は、限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環基を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、
【化１】
2019521964.tif 000003
式中、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成するか、またはＲ５〜Ｒ９のいずれか２つは、周期的に結合して縮合５員複素環を形成し、
Ｌはリンカーであり、
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであるか、
またはそのプロドラッグ、またはその塩である。
【０１１５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ７はＯＨまたはＯＰであり、式中、Ｐはプロドラッグのプロ部分である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ５〜Ｒ９の少なくとも１つはハロゲン（例えば、Ｒ５〜Ｒ９フルオロの少なくとも１つ）である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ５〜Ｒ９の少なくとも２つはハロゲン（例えば、Ｒ５〜Ｒ９フルオロの少なくとも１つ）である。いくつかの例において、化合物はキサモテロールではない。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はハロゲン（例えば、Ｒ６およびＲ９フルオロの少なくとも一方）である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ９の両方がハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成するか、またはＲ５〜Ｒ９のいずれか２つは、周期的に結合して縮合５員複素環を形成し、
Ｌはリンカーであり、
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであるか、
またはそのプロドラッグ、またはその塩である。
【０１１７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、またはフッ素化アルコキシから選択され、Ｒ７は、独立して、Ｒ５、ＯＨ、−ＯＣＯＲ’、および−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成する。場合によっては、Ｒ７は、１〜６個のフルオロで置換された基である。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素ではない。特定の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、アルコキシまたは置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＣＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１１９】
特定の場合において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない。式（Ｉ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、ハロゲンである。式（Ｉ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨである。場合によっては、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はフルオロである。式（Ｉ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はハロゲン（例えばフルオロ）であり、Ｒ５およびＲ８は水素である。式（Ｉ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々フルオロである。式（Ｉ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ８の少なくとも一方はＨである。式（Ｉ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ８は、各々Ｈである。式（Ｉ）の特定の例において、Ｒ８はＨである。式（Ｉ）の特定の実施形態において、化合物は、以下のＲ５〜Ｒ９基の組み合わせのうちの１つを有し、
【表Ａ】
2019521964.tif 000004
式中、Ｐは、アルキル置換アルキル、またはプロドラッグ（例えば、エステルプロドラッグ）のプロ部分（例えば、アシル、置換アシル）である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化２】
2019521964.tif 000005
式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘは、ＮＲ３、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｌはリンカーであり、
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
５〜６個の縮合二環式複素環は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、およびフッ素化アルコキシ（１〜６個のフルオロで置換された）から独立して選択される、任意選択的にさらに置換された１つ以上のＲ１０基であるか、
またはそのプロドラッグ、またはその塩である。
【０１２１】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｎである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ１である。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｎである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ２は、ＣＲ２である。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ３である。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ３であり、Ｚ１はＮである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ３であり、Ｚ１はＣＲ１である。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＲ２であり、ＸはＮＲ３である。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１であり、Ｚ２はＮであり、ＸはＮＲ３である。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮであり、ＸはＮＲ３である。
【０１２２】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１２３】
式（Ｉ）〜（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、アルキルまたは置換アルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、アリールまたは置換アリールである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、フェニルまたは置換フェニルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は複素環または置換複素環である。
【０１２４】
様々な目的の置換基は、対象化合物中に、例えば、リンカーＬの縮合フェニル環の位置番号４〜７のいずれか１つに含まれてもよいか、または式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの基Ｒ１〜Ｒ４のいずれか、例えば、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換３〜１０員ヘテロシクリルから選択される任意の好都合な置換基等に含まれてもよく、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい。
【０１２５】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される群を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アルキルまたは置換アルキル基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アルキルアミドまたは置換アルキルアミド基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を含む。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーは、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、ホモポリマーおよびコポリマーが非置換であるか、または一方の末端がアルキル基で置換されている）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ等を含む、ポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含んでもよい。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレングリコールである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールである。
【０１２７】
本明細書に記載の式のいずれか（例えば、式（Ｉ）〜（Ｖ））のいくつかの実施形態において、リンカー基Ｌは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣＨ２−−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（ＣＨ２）２−、−Ｓ（ＣＨ２）３−、−Ｓ（ＣＨ２）４−、−Ｓ（ＣＨ２）５−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ（ＣＨ２）２−、−ＳＯ（ＣＨ２）３−、−ＳＯ（ＣＨ２）４−、−ＳＯ（ＣＨ２）５−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２（ＣＨ２）２−、−ＳＯ２（ＣＨ２）３−、−ＳＯ２（ＣＨ２）４−、−ＳＯ２（ＣＨ２）５−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）５−、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−−Ｓ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＳＯ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＳＯ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＳＯ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、および−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）２−−から選択される１つ以上の結合基を含み、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）もしくは置換アルキル、またはそれらの重水素化された形態である。本明細書に記載の式のいずれか（例えば、式（Ｉ）〜（Ｖ））のいくつかの実施形態において、リンカー基Ｌは−ＮＨ−窒素に隣接する以下の基の１つを含む：−ＣＤ２−、−ＣＤＲ−、式中、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、リンカー基は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーを含む。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、リンカー基は、例えば、−ＮＨ−窒素原子に隣接するリンカーの炭素原子で、１個、２個、またはそれ以上の重水素で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーを含む。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、リンカー基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカー、および結合官能基、例えば、アミド、カルバメート、エーテル、スルホンアミド、カルボニル、スルホニル、アミノ、チオカルボニル、チオカルバメート、チオアミド等を含む。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、リンカー基は、−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−、−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ）−ＣＳ−、−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）１−６−ＣＯ−、−（ＣＨ２）１−６−ＣＳ−、−（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２−  −（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキル（例えば、メチル）である）から選択される群を含む。
【０１２８】
式（Ｉ）〜（Ｖ）のいくつかの例において、ＬはＬ１−Ｚ３であり、式中、Ｌ１はアルキルまたは置換アルキル結合基（例えば、Ｃ１−Ｃ６結合基）であり、Ｚ３は存在しないか、または、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２）−、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−から選択され、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）または置換アルキルである。
【０１２９】
式（ＩＩ）のいくつかの例において、化合物は式（ＩＩＩ）を有する。
【化３】
2019521964.tif 000006
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｎである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ１である。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＨである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、メチルである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１３１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、アルキルまたは置換アルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の場合において、Ｒ４は、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の場合において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、イソブチルおよびイソペンチルから選択される。特定の例において、アルキル基は、例えば、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンでさらに置換されてもよい。場合によっては、Ｌは、共有結合であり、Ｒ４は、アルキルまたは置換アルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、アリールまたは置換アリールである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４はフェニルまたは置換フェニルである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は複素環または置換複素環である。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４はモルホリンである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ピラゾール、置換ピラゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、チオフェン、置換チオフェン、ピリジン、置換ピリジンである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、以下の複素環ａ〜ｌのうちの１つから選択され、
【化４】
2019521964.tif 000007
式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシであり、Ｒ＊は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシおよび置換アルコキシから選択される１つ以上の任意選択的な置換基である。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、（例えば、上記のような）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、Ｌは、Ｌ１−Ｚであり、式中、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換アルキル結合基であり、Ｚは、−ＮＲ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される任意選択的な結合基である。
【０１３２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、（例えば、上記のような）複素環ａ〜ｌから選択され、
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はフルオロであり、
Ｒ５およびＲ８は水素である。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの場合、Ｒ４は、（例えば、上記のような）複素環ａ〜ｌから選択され、Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。特定の例において、化合物は以下の式を有し、
【化５】
2019521964.tif 000008
式中、
Ｒ１０およびＲ２は、上に定義した通りであり、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、および置換アルコキシから選択され、
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーであり、
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルリンカーまたは置換Ｃ１−Ｃ５アルキルリンカーである。特定の場合において、化合物は以下の構造を有する。
【化６】
2019521964.tif 000009
【０１３４】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＶ）または（Ｖ）を有し、
【化７】
2019521964.tif 000010
式中、Ｒ１〜Ｒ１０およびＬは上に定義した通りであり、Ｒ１１〜Ｒ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換の５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換の３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい。
【０１３５】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１である。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。
【０１３６】
式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、またはフッ素化アルコキシから選択され、Ｒ７は、独立して、Ｒ５、ＯＨ、−ＯＣＯＲ’、および−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成する。場合によっては、Ｒ７は、１〜６個のフルオロで置換された基である。特定の実施形態において、Ｒ７は水素ではない。特定の場合において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない。式（Ｖ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、ハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、アルコキシまたは置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＣＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１３７】
特定の場合において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない。式（Ｖ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、ハロゲンである。式（Ｖ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々フルオロである。式（Ｖ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ８の少なくとも一方はＨである。式（Ｖ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ８は、各々Ｈである。
【０１３８】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、化合物は式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有し、
【化８】
2019521964.tif 000011
式中、
Ｒ１−Ｒ１０は、上に定義した通りであり、
Ｌ１はリンカーであり、
Ｙ１は存在しないかまたはＮＲであり、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、周期的に結合して、任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは複素環を形成する。
【０１３９】
式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｌ１は、骨格内で１個または２個の酸素原子で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｌ１は、例えば、−ＮＨ−窒素に隣接する炭素原子で、１個、２個またはそれ以上の重水素原子で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｌ１はＣ２アルキルリンカーである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１は存在しない。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＲであり、式中、各Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである。特定の場合において、Ｙ１のＲは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等のシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＸはＳである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ２はＮである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨであり、ＸはＯであり、Ｙ２はＮである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１は存在せず、ＸはＯであり、Ｙ２はＮである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨであり、ＸはＳであり、Ｙ２はＮである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１は存在せず、ＸはＳであり、Ｙ２はＮである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ２はＣＨである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨであり、ＸはＯであり、Ｙ２はＣＨである。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルから選択される。式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、周期的に結合して、任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは複素環、例えば、任意選択的にさらに置換された４〜６員のシクロアルキルまたは複素環を形成する。
【０１４０】
式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１である。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１０はＨである。式（ＶＩ）の特定の例において、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の任意選択的な置換基である。
【０１４１】
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、またはフッ素化アルコキシから選択され、Ｒ７は、独立して、Ｒ５、ＯＨ、−ＯＣＯＲ’、および−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成する。場合によっては、Ｒ７は、１〜６個のフルオロで置換された基である。特定の実施形態において、Ｒ７は水素ではない。特定の場合において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない。式（ＶＩＩ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、ハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、アルコキシまたは置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＣＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１４２】
特定の場合において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない。式（ＶＩＩ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、ハロゲンである。式（ＶＩＩ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はフルオロである。式（ＶＩＩ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ９は、各々フルオロである。式（ＶＩＩ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ８の少なくとも一方はＨである。式（ＶＩＩ）の特定の例において、Ｒ６およびＲ８は、各々Ｈである。
【０１４３】
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）を有し、
【化９】
2019521964.tif 000012
式中、Ｌ１はＣ１−Ｃ６リンカーであり、Ｚは、Ｏ、ＮＲまたはＣＨＲであり、ｍおよびｎは、独立して０または１であり、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の例において、Ｌ１はＣ２−Ｃ６アルキルリンカー、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の例において、Ｌ１は、例えば、−ＮＨ−窒素に隣接する炭素原子で、１個、２個またはそれ以上の重水素原子で任意選択的に置換される。特定の場合において、Ｒは低級アルキルである。特定の場合において、Ｒはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｂ）の特定の例において、ＺはＮＲであり、Ｒはアルキルまたは置換アルキルであり、ｎおよびｍは、各々１である。式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｂ）の特定の例において、ＺはＣＨＲであり、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり、ｎおよびｍは、各々０である。式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｂ）の特定の例において、ＺはＣＨＲであり、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルまたは置換アルキルであり、ｎおよびｍは、各々１である。式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｂ）の特定の例において、ＺはＯであり、ｎおよびｍは、各々１である。式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｂ）の特定の例において、ｎおよびｍは、各々１である。式（ＶＩＩＩａ）の特定の例において、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の任意選択的な置換基である。式（ＶＩＩＩａ）の特定の例において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル等のＣ１−Ｃ８アルキルである。式（ＶＩＩＩａ）の特定の例において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。
【０１４４】
式（ＶＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、化合物は以下の構造を有し、
【化１０】
2019521964.tif 000013
式中、Ｌ１はＣ１−Ｃ６リンカー（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキルリンカー）であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
【０１４５】
式（ＶＩＩＩａ）のいくつかの実施形態において、化合物は以下の構造を有し、
【化１１】
2019521964.tif 000014
式中、Ｌ１はＣ１−Ｃ６リンカー（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキルリンカー）であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の例において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の場合において、Ｒは低級アルキルである。特定の場合において、Ｒはシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。場合によっては、Ｒはシクロプロピルである。場合によっては、Ｒはメチルである。
【０１４６】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、化合物は式（ＩＸ）を有する。
【化１２】
2019521964.tif 000015
【０１４７】
式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１である。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１４８】
式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、アリールまたは置換アリールである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ４はフェニルまたは置換フェニルである。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ４は複素環または置換複素環である。式（ＩＸ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１４９】
式（ＩＸ）のいくつかの例において、化合物は、式（Ｘ）を有し、
【化１３】
2019521964.tif 000016
式中、Ｒ１１〜Ｒ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換の５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換の３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい。
【０１５０】
式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１である。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。式（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。
【０１５１】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の特定の実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯ−から選択され、式中、ｎは２〜６の整数であり、ｍおよびｐは、各々独立して１〜６の整数である。特定の例において、リンカー（例えば、ＬまたはＬ１）は、共有結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＲ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−（ＣＲ２）ｎ−ＮＨＣＯ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯ−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯ−から選択され、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキルであり、ｎは１〜６の整数であり、ｍおよびｐは、各々独立して１〜６の整数である。特定の例において、ｎは２である。特定の例において、ｎは３である。特定の例において、ｐは１である。特定の例において、ｐは２である。特定の例において、ｍは２である。特定の例において、ｍは３である。特定の例において、ｎ＋ｍは６以下であり、例えば、５以下、４以下、３以下である。特定の例において、ｐ＋ｍは６以下であり、例えば、５以下、４以下、３以下である。
【０１５２】
式（ＩＸ）の特定の実施形態において、化合物は式（ＸＩ）を有し、
【化１４】
2019521964.tif 000017
式中、
Ｌ１はリンカーであり、
Ｙ１は存在しないかまたはＮＲであり、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、周期的に結合して、任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは複素環を形成することができる。
【０１５３】
式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて骨格において１個または２個の酸素原子で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｌ１はＣ２アルキルリンカーである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｌ１は、例えば、−ＮＨ−窒素原子に隣接するリンカーの炭素原子で、１個、２個、またはそれ以上の重水素で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１は存在しない。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＲであり、式中、各Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、ＸはＯである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、ＸはＳである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ２はＮである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨであり、ＸはＯであり、Ｙ２はＮである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１は存在せず、ＸはＯであり、Ｙ２はＮである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨであり、ＸはＳであり、Ｙ２はＮである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１は存在せず、ＸはＳであり、Ｙ２はＮである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ２はＣＨである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮＨであり、ＸはＯであり、Ｙ２はＣＨである。
【０１５４】
式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１である。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。
【０１５５】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は以下の構造を有し、
【化１５】
2019521964.tif 000018
式中、Ｌ１はＣ１−Ｃ６リンカーであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の例において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の場合において、Ｒは低級アルキルである。特定の場合において、Ｒはシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１５６】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および（ＩＸ）のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）によって説明され、
【化１６】
2019521964.tif 000019
式中、
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲであり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ２１〜Ｒ２４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換の５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換の３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい。
【０１５７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＩＶ）を有し、
【化１７】
2019521964.tif 000020
式中、Ｌ２はリンカーである。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｌ２は、骨格内で１個または２個の酸素原子で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーであり、例えば、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｑは１〜３の整数であり、Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲであり、Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ２１−Ｒ２４は上に定義した通りである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｌ２は、例えば、−ＮＨ−窒素原子に隣接するリンカーの炭素原子で、１個、２個、またはそれ以上の重水素で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１である。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（ＸＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ３は水素である。
【０１５８】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＶ）を有し、
【化１８】
2019521964.tif 000021
式中、Ｌ２はリンカーである。式（ＸＶ）のいくつかの実施形態において、Ｌ２は、骨格内で１個または２個の酸素原子で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーであり、例えば、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｑは１〜３の整数である。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＮである。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＲ１である。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ３は水素である。式（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｌ２は、例えば、−ＮＨ−窒素原子に隣接するリンカーの炭素原子で、１個、２個、またはそれ以上の重水素で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルリンカーである。
【０１５９】
式（ＸＶ）のいくつかの実施形態において、Ｚ４はＯであり、Ｚ３はＣＨ２である。式（ＸＶ）のいくつかの実施形態において、Ｚ４およびＺ３は、各々Ｏである。式（ＸＶ）のいくつかの実施形態において、Ｚ４はＣＨ２であり、Ｚ３はＯである。式（ＸＶ）のいくつかの実施形態において、Ｚ４はＣＨ２であり、Ｚ３はＣＨ２である。
【０１６０】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化１９】
2019521964.tif 000022
。
【０１６１】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２０】
2019521964.tif 000023
。
【０１６２】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２１】
2019521964.tif 000024
。
【０１６３】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２２】
2019521964.tif 000025
。
【０１６４】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２３】
2019521964.tif 000026
。
【０１６５】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２４】
2019521964.tif 000027
。
【０１６６】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２５】
2019521964.tif 000028
。
【０１６７】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２６】
2019521964.tif 000029
。
【０１６８】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２７】
2019521964.tif 000030
。
【０１６９】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２８】
2019521964.tif 000031
。
【０１７０】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化２９】
2019521964.tif 000032
。
【０１７１】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化３０】
2019521964.tif 000033
。
【０１７２】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化３１】
2019521964.tif 000034
。
【０１７３】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化３２】
2019521964.tif 000035
。
【０１７４】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化３３】
2019521964.tif 000036
。
【０１７５】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化３４】
2019521964.tif 000037
。
【０１７６】
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化３５】
2019521964.tif 000038
特定の例において、化合物は以下の構造を有する：
【化３６】
2019521964.tif 000039
。
【０１７７】
場合によっては、化合物は表１の化合物である。特定の例において、化合物は、表１の化合物３〜６、８および１０から選択される。特定の例において、化合物は、表１の化合物２４〜３１から選択される。特定の例において、化合物は、表１の化合物１〜２から選択される。特定の例において、化合物は、表１の化合物１１〜２１から選択される。特定の例において、化合物は、表１の化合物４３〜４８から選択される。
【表１−１】
2019521964.tif 000040
【表１−２】
2019521964.tif 000041
【表１−３】
2019521964.tif 000042
【表１−４】
2019521964.tif 000043
【表１−５】
2019521964.tif 000044
【表１−６】
2019521964.tif 000045
【表１−７】
2019521964.tif 000046
【表１−８】
2019521964.tif 000047
【表１−９】
2019521964.tif 000048
【表１−１０】
2019521964.tif 000049
【表１−１１】
2019521964.tif 000050
【表１−１２】
2019521964.tif 000051
【表１−１３】
2019521964.tif 000052
【０１７８】
本開示の態様は、アドレナリン受容体調節化合物、その塩（例えば、薬学的に許容される塩）、ならびに／またはその溶媒和物、水和物および／もしくはプロドラッグ形態を含む。さらに、１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載のいずれの化合物においても、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は独立して、Ｒ配置またはＳ配置またはそれらの混合物であってもよいことを理解されたい。塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび立体異性体の全ての順列が本開示に包含されることが意図されることが理解されよう。
【０１７９】
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する：ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は全て、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、対象化合物は、例えば、トリチウム、ヨウ素１２５Ｉまたは１４Ｃ等の放射性同位体で放射性標識されてもよい。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例として、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等が挙げられる。対象化合物の全ての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
【０１８０】
目的の生物学的に活性な化合物の重水素化は、改善された薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および／または毒性プロファイルを有する類似体を生成し得る。いくつかの実施形態において、目的の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか１つ）は、分子の任意の好都合な位置（複数可）に重水素置換基を含む。対象化合物の特定の例において、化合物は、重水素、例えば、２個以上の重水素置換基、例えば、３個以上、４個以上、または５個以上の重水素置換基を含むようにさらに修飾される。場合によっては、重水素置換基は、化合物のアルキルまたは置換アルキル基の炭素原子上に位置する。
【０１８１】
化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、化合物は水和または溶媒和させることができる。特定の化合物は、多結晶または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で企図される用途に相当し、本開示の範囲内であることが意図される。
【０１８２】
さらに、他に断りのある場合を除いて、本発明の実施形態の化学的方法および技術は、当該技術分野で周知の従来の方法に従って、また、本明細書を通して引用され論じられている種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載されるように、一般的に行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照されたい。
【０１８３】
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参考文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、対象化合物またはそのプロドラッグ形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供される。アミンまたは窒素含有ヘテロアリール基を含有する化合物は、塩基性の性質であってもよく、したがって任意の数の無機酸および有機酸と反応して薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。このような塩を形成するために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機および有機酸を含む。したがって、そのような薬学的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩等の塩を含む。特定の具体的な実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸等の鉱酸と形成されるもの、ならびにフマル酸およびマレイン酸等の有機酸と形成されるものを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、対象化合物は、プロドラッグ形態で提供される。「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために身体内での変換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。特定の実施形態において、形質転換は酵素的形質転換である。プロドラッグは、必ずではないが、しばしば、活性薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。「プロ部分」は、活性薬剤中の官能基をマスクするために使用される場合、その活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。場合によっては、プロ部分は、インビボで酵素的または非酵素的手段によって切断される結合を介して薬物に付着される。対象化合物の任意の好都合なプロドラッグ形態は、例えば、Ｒａｕｔｉｏら（“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ７，２５５−２７０（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００８））によって記載される戦略および方法に従って調製することができる。
【０１８６】
特定の実施形態において、対象化合物は、以下のように、アミノグリセロールリンカー基に付着したプロ部分を含む式（Ｉ）〜（ＩＸ）のうちの１つのプロドラッグ形態であり、
【化３７】
2019521964.tif 000053
式中、Ｐはプロ部分である。特定の例において、−ＯＰはエーテルである。特定の例において、−ＯＰは炭酸塩である。特定の例において、−ＯＰはリン酸塩である。特定の例において、−ＯＰはアルコキシホスフェートである。特定の例において、−ＯＰはエステルである。特定の実施形態において、Ｐは、アシルまたは置換アシルである。特定の実施形態において、Ｐは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。特定の場合において、Ｐは、以下の基のうちの１つから選択される：−ＣＯＣＨ３、：−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３およびＣＯ２Ｃ２Ｈ５。
【０１８７】
特定の実施形態において、対象化合物は、フェノール置換基、例えばＡｒｙｌ−Ｏ−Ｐ（式中、Ｐは（例えば、本明細書に記載されるような）プロ部分である）に付着したプロ部分を含む式（Ｉ）〜（ＩＸ）のうちの１つのプロドラッグ形態である。例えば、式（ＩＶ）および（Ｖ）の特定の例において、Ｒ１１〜Ｒ１５の１つがヒドロキシ基である場合、対象化合物は、プロドラッグ形態で存在することができ、ヒドロキシ基は、アシル基または置換アシル基等の上に定義したようなプロ部分Ｐで置換される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、対象化合物、プロドラッグ、立体異性体またはその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で提供される。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の１つ以上の分子、および溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。そのような溶媒和物は、典型的には、実質的に固定された溶質と溶媒とのモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒は、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等を含む。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１８９】
医薬品
医薬品もまた提供される。医薬品は、薬学的に許容されるビヒクル中に存在するアドレナリン受容体調節化合物（例えば、単独のまたは１つ以上のさらなる活性薬剤の存在下にあるかのいずれかの１つ以上の対象化合物）を含む組成物である。「薬学的に許容されるビヒクル」は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認された、またはヒト等の哺乳動物における使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認知された薬局方に記載されているビヒクルであり得る。「ビヒクル」という用語は、それを用いて本開示の化合物が哺乳動物への投与のために製剤化される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。そのような薬学的ビヒクルは、水および油等の液体、例えば、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であり得る。薬学的ビヒクルは、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であってもよい。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤が使用されてもよい。
【０１９０】
哺乳動物に投与する場合、本開示の化合物および組成物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤は無菌であり得る。いくつかの例において、対象化合物が静脈内投与される場合、水、生理食塩水、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液等の水性媒体がビヒクルとして用いられる。
【０１９１】
薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、ペレット剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、もしくはその徐放性製剤の形態、または哺乳動物への投与に適した他の形態を取ることができる。いくつかの例において、薬学的組成物は、ヒトへの経口または静脈内投与に適合した薬学的組成物として、日常的な手順に従って投与されるように製剤化される。適切な薬学的ビヒクルおよびその製剤化の方法の例は、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ  ｅｄ．，１９９５，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ８６，８７，８８，９１，ａｎｄ  ９２に記載されている。賦形剤の選択は、特定の化合物、ならびに組成物を投与するために使用される特定の方法によって一部決定される。したがって、対象薬学的組成物の多種多様な適切な製剤が存在する。
【０１９２】
対象化合物の投与は、全身的または局所的であり得る。特定の実施形態において、哺乳動物への投与は、本開示の化合物の（例えば、血流中への）全身放出をもたらす。投与方法は、経口、頬側、舌下、および直腸等の経腸経路、経皮および皮内等の局所投与、ならびに非経口投与を含む。適切な非経口経路は、皮下注射針またはカテーテルを介した注射、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、脳室内、くも膜下腔内、および眼内注射、ならびに膣内、直腸または経鼻投与等の非注射経路を含む。特定の実施形態において、本開示の化合物および組成物は、皮下投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物および組成物は、経口投与される。特定の実施形態において、本開示の１つ以上の化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは例えば、手術中の局所注入、例えば、手術後の創傷包帯と合わせた局所塗布によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントは、シアラスティック膜等の膜または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状の材料である。
【０１９３】
目の障害の治療のために、本発明の医薬製剤は、例えば、点眼薬、結膜下注射、結膜下移植、硝子体内注射、硝子体内移植、テノン嚢下注射またはテノン嚢下移植によって投与することができる。
【０１９４】
化合物は、植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪族グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコール等の水性溶媒または非水性溶媒にそれらを溶解、懸濁または乳化することによって、また必要であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤等の通常の添加剤を用いて、注射用製剤に製剤化することができる。
【０１９５】
対象化合物は、経口投与のために製剤化することもできる。経口医薬製剤の場合、適切な賦形剤は、マンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプン、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、および／または炭酸マグネシウム等の医薬グレードの担体を含む。経口液体製剤中で使用するために、組成物は、水性担体、例えば、水性生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、またはエタノール、好ましくは水もしくは生理食塩水中での水和に適した固体または液体の形態のいずれかで供給される溶液、懸濁液、エマルション、またはシロップとして調製することができる。必要に応じて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、または緩衝剤等の少量の非毒性補助物質を含有してもよい。いくつかの実施形態において、経口投与に適した製剤は、（ａ）溶液、例えば、水または生理食塩水等の希釈剤に溶解された有効量の化合物、（ｂ）各々が所定量の活性成分を固体または顆粒として含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、および（ｄ）適切なエマルションを含むことができる。錠剤形態は、１つ以上のラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、および薬理学的に適合性の賦形剤を含むことができる。ロゼンジ形態は、香料、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むことができ、同様に香錠は、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基材中に活性成分を含み、エマルション、ゲル等は、活性成分に加えて、本明細書に記載されるそのような賦形剤を含有する。
【０１９６】
対象製剤は、吸入により投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧された許容される噴霧剤中に入れることができる。それらはまた、ネブライザーまたはアトマイザーに使用される非加圧製剤用の医薬品としても製剤化され得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、アンプルおよびバイアル等の単位用量または複数用量の密封容器中に存在することができ、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１９８】
局所投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切な担体を含有するクリーム、ゲル、ペーストまたはフォームとして提供され得る。いくつかの実施形態において、局所製剤は、構造化剤、増粘剤またはゲル化剤、および皮膚軟化剤または滑沢剤から選択される１つ以上の構成成分を含有する。頻繁に用いられる構造化剤は、長鎖アルコール、例えばステアリルアルコール、およびグリセリルエーテルまたはエステルおよびオリゴ（エチレンオキシド）エーテルまたはそのエステルを含む。増粘剤およびゲル化剤は、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸およびそのエステルのポリマー、ポリアクリルアミド、ならびに寒天、カラギーナン、ゼラチン、およびグアーガム等の天然の増粘剤を含む。皮膚軟化剤の例として、トリグリセリドエステル、脂肪酸エステルおよびアミド、蜜蝋、鯨蝋またはカルナバワックス等のワックス、レシチン等のリン脂質、ならびにそれらのステロールおよび脂肪酸エステルが挙げられる。局所製剤は、他の構成成分、例えば、収斂剤、芳香剤、顔料、皮膚浸透増強剤、日焼け防止剤（例えば、日焼け止め剤）等をさらに含んでもよい。
【０１９９】
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤等の経口または直腸投与のための単位剤形は、各服用量単位、例えば小さじ１杯、大さじ１杯、錠剤または坐剤が１つ以上の阻害剤を含有する所定量の組成物を含有するように提供され得る。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または別の薬学的に許容される担体中の溶液として組成物中に阻害剤（複数可）を含んでもよい。
【０２００】
「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物対象の単一投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと共同して所望の効果をもたらすのに十分な量で計算された、所定量の本開示の化合物を含有する。本開示の新規単位剤形の規格は、用いられる特定の化合物および達成される効果、ならびに宿主中の各化合物に関連した薬動力学に依存する。医薬品の剤形において、化合物は、遊離塩基、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよく、またはそれらは、単独でまたは適切な会合で、ならびに他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用されてもよい。
【０２０１】
用量レベルは、特定の化合物、送達ビヒクルの性質等の関数として変化し得る。所与の化合物の所望の投与量は、様々な手段によって容易に決定することができる。本開示の文脈において、動物、特にヒトに投与される用量は、例えば、本明細書においてより詳細に記載されるように、妥当な時間枠にわたって動物に予防的または治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。投薬量は、用いられる特定の化合物の強度、動物の状態、および動物の体重、ならびに疾患の重症度および疾患の段階を含む様々な要因に依存する。用量のサイズもまた、特定の化合物の投与に伴う可能性がある任意の有害な副作用の存在、性質および程度によって決定される。
【０２０２】
アドレナリン受容体を調節する方法
本開示のアドレナリン受容体調節化合物は、試料中の標的アドレナリン受容体の活性を調節するのに使用される。主題の方法の態様は、試料を（例えば、本明細書に記載されるような）有効量のアドレナリン受容体調節化合物と接触させることを含む。
【０２０３】
アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体のアゴニストであり得る。場合によっては、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、細胞内のアドレナリン受容体に関連する活性を、対照、例えば、受容体の既知の活性レベルを示す対照細胞と比較して、１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、２００％、またはさらにはそれ以上活性化するのに十分な量である。
【０２０４】
アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体の部分アゴニストであり得る。場合によっては、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、細胞内のアドレナリン受容体のアゴニズムを部分的に達成するのに十分な量であり、例えば、対象化合物は、対照、例えば、完全に活性化された受容体と比較して、受容体の１０％以上の活性化、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上の活性化を達成する。部分的アゴニズムは、１００％活性化対照として既知の完全アゴニストを使用する細胞ベースのアッセイ等の任意の好都合な方法を用いて評価することができ、受容体の相対的な最大活性化を完全アゴニストと比較して測定することができる（例えば、図２Ａを参照）。
【０２０５】
アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体のアンタゴニストであり得る。場合によっては、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、試料中の標的アドレナリン受容体の活性を、対照、例えば、目的の化合物と接触していない試料と比較して、１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、またはさらにはそれ以上抑制または低減するのに十分な量である。
【０２０６】
本方法のいくつかの実施形態において、標的アドレナリン受容体はβ１−アドレナリン受容体である。本方法のいくつかの実施形態において、標的アドレナリン受容体はβ２−アドレナリン受容体である。本方法のいくつかの実施形態において、標的アドレナリン受容体はβ３−アドレナリン受容体である。本方法のいくつかの実施形態において、標的アドレナリン受容体はα１−アドレナリン受容体である。本方法のいくつかの実施形態において、標的アドレナリン受容体はα２−アドレナリン受容体である。特定の例において、化合物は、β２−アドレナリン受容体よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である。特定の場合において、化合物は、β３−アドレナリン受容体よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である。
【０２０７】
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、１つ以上の目的の分析物を含有する、場合によっては液体形態である、材料または材料の混合物に関する。いくつかの実施形態において、その最も広い意味で使用される場合、この用語は、細胞を含有するかまたは細胞代謝物を産生する任意の植物性、動物性または細菌性の物質、例えば、個体から単離された組織もしくは体液（限定されないが、血漿、血清、脳脊髄液、リンパ液、涙、唾液および組織切片）またはインビトロ細胞培養成分を指す。また「試料」という用語は、「生体試料」を指してもよい。本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、生物全体、またはその組織、細胞もしくは構成要素のサブセット（例えば、限定されないが、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜臍帯血、尿、膣液および精液を含む体液）を指す。「生体試料」はまた、生物全体、またはその細胞、組織、もしくは構成要素のサブセット（限定されないが、血漿、血清、脊髄液、リンパ液、皮膚の外部切片、呼吸器、消化管、および尿生殖器、涙、唾液、乳汁、血液細胞、腫瘍および器官を含む）から調製されるホモジネート、溶解物または抽出物、あるいはその分画もしくは部分を指す。特定の実施形態において、試料は、動物または植物から取り出されている。生体試料は細胞を含み得る。「細胞」という用語は、少なくとも核および細胞膜を有する真核生物および原核生物の両方の生物の基本構造単位を指すために、その従来の意味で使用される。特定の実施形態において、細胞は、細菌等に由来する原核細胞を含む。他の実施形態において、細胞は、動物、植物または真菌由来の生体試料から得られた細胞等の真核細胞を含む。
【０２０８】
標的アドレナリン受容体は、細胞における細胞内シグナルまたは経路の仲介に関与する受容体であり得る。特定の例において、試料は細胞を含み、アドレナリン受容体を調節することにより、細胞における生理学的プロセスを調節する。任意の好都合な生理学的プロセスは、主題の方法を用いて細胞における調節を標的とすることができる。場合によっては、生理学的プロセスは、心機能に関与するプロセスである。特定の例において、生理学的プロセスは、認知機能に関与するプロセスである。特定の例において、生理学的プロセスは、炎症経路または炎症状態に関与するプロセスである。主題の方法は、ｃＡＭＰ等の細胞内のシグナル伝達分子の細胞内濃度の媒介を提供することができる。主題の方法は、試料中のｃＡＭＰの調節（例えば、活性化）をもたらすために、標的アドレナリン受容体の部分的または完全な遮断を提供することができる。特定の実施形態において、本方法は、細胞のβ−アレスチン経路を調節しない。場合によっては、細胞は炎症細胞であり、細胞の機能が制御される。主題の方法は、細胞内の炎症経路の抑制を提供することができる。場合によっては、ＴＮＦ−αが細胞内で抑制され、例えば、主題の方法を実施することによりＴＮＦ−αの濃度または産生が低下する。本方法の特定の実施形態において、細胞は神経細胞である。場合によっては、アドレナリン受容体を調節することにより、神経新生が増強される。
【０２０９】
特定の例において、試料は細胞試料である。試料は、インビトロまたはインビボであり得る。主題の方法の態様は、試料中の標的アドレナリン受容体の活性を評価することを含む。本明細書で使用される場合、「評価すること」、「決定すること」、「測定すること」および「評価すること」、ならびに「アッセイする」という用語は、同義に使用され、定量的および定性的決定の両方を含む。標的アドレナリン受容体の活性を評価することは、試料を対象化合物と接触させる前および／または後に行うことができ、直接的方法（例えば、アドレナリン受容体活性のアッセイまたは標的アドレナリン受容体の直接結合の阻害アッセイ）および間接的方法（例えば、標的アドレナリン受容体によって産生される下流シグナルを測定すること）の両方を含む任意の好都合な方法を用いて達成され得る。標的アドレナリン受容体の活性を評価するための様々な方法、例えば、目的のアドレナリン受容体に対する任意の好都合な機能的ＧＰＣＲの細胞ベースアッセイ、および実施例の項のアッセイが利用され得る。
【０２１０】
細胞内の炎症経路を調節する方法
本開示の態様は、細胞内の炎症経路を調節する方法を含む。出願人は、細胞内の目的のβ１−アドレナリン受容体の選択的活性化が、細胞内のβ−アレスチン経路を調節することなく、受容体に関連するｃＡＭＰ経路を選択的に活性化することができる方法を発見した。場合によっては、主題の方法は、炎症反応、例えば、炎症シグナルまたは炎症状態に対する炎症反応を調節することを含む。場合によっては、この方法は、目的の細胞内のＴＮＦ−αを調節する（例えば、ＴＮＦ−αの産生を調節する）ために適用されてもよく、様々な治療および研究用途に用いられる。そのため、方法は、細胞をβ１選択的アドレナリン受容体調節化合物と接触させて、該細胞内でβ−アレスチン経路よりもｃＡＭＰ経路を選択的に活性化することを含む。特定の実施形態において、本方法は、細胞のβ−アレスチン経路を調節しない。主題の方法は、細胞におけるＴＮＦ−αの産生の調節をもたらし得る。炎症経路を調節することは、目的の経路の任意の好都合なメンバーの濃度の調節を指す。場合によっては、調節は、炎症経路の標的メンバーの濃度を、対照、例えば、目的の化合物と接触していない細胞と比較して、１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、またはさらにはそれ以上低下させる。場合によっては、「ＴＮＦ−αを調節すること」は、細胞におけるＴＮＦ−αの産生の濃度が、対照、例えば、目的の化合物と接触していない細胞と比較して、１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、またはさらにはそれ以上低下されることを意味する。本方法のいくつかの場合において、炎症経路が細胞内で抑制される。特定の例において、細胞は炎症細胞であり、細胞の機能が制御される。
【０２１１】
任意の好都合なβ１選択的アドレナリン受容体調節化合物が、主題の方法において利用され得る。場合によっては、主題の方法に使用される化合物は、（例えば、本明細書に記載されるような）式（Ｉ）〜（ＩＸ）のいずれか１つの化合物である。場合によっては、β１選択的アドレナリン受容体調節化合物は、表１の化合物である。場合によっては、β１選択的アドレナリン受容体調節化合物は、化合物４３〜４８の１つである（表１を参照）。
【０２１２】
本方法のいくつかの実施形態において、化合物は、β１−アドレナリン受容体の部分アゴニストである。本方法の特定の実施形態において、化合物は、β１−アドレナリン受容体のアンタゴニストである。特定の場合において、化合物はβ２−アドレナリン受容体よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である。特定の例において、化合物は、β３−アドレナリン受容体よりもβ１アドレナリン受容体に対して選択的である。特定の例において、化合物は、β２−アドレナリン受容体およびβ３−アドレナリン受容体の両方よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である。
【０２１３】
細胞は、インビトロまたはインビボであり得る。特定の例において、細胞はインビボであり、本方法は、炎症状態について対象を治療することを含む。場合によっては、炎症状態は乾癬である。そのような例において、接触させることは、β１−選択的アドレナリン受容体調節化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。（例えば、本明細書に記載されるような）任意の好都合な投与経路および投与方法が、主題の方法において利用され得る。いくつかの例において、投与経路は経口である。いくつかの例において、投与経路は経皮的であり、例えば、適切な薬学的組成物の局所適用による。特定の例において、投与経路は鼻腔内である。
【０２１４】
本方法のいくつかの実施形態において、標的アドレナリン受容体および細胞は、対象、例えば（例えば、本明細書に記載されるような）神経変性疾患の治療を必要とする対象の脳内に位置する。そのような場合、化合物は、投与後に対象の血液脳関門を透過する。血液脳関門を横断して透過することができる化合物は、主題の方法に使用される。本方法の特定の実施形態において、標的アドレナリン受容体および細胞は、対象、例えば、循環器疾患の治療を必要とする対象の末梢器官に位置する。そのような場合、血液脳関門を通過することができない化合物（例えば、化合物３８）は、いずれのＣＮＳ関連副作用もなく、主題の方法に使用される。
【０２１５】
治療の方法
本開示のアドレナリン受容体調節化合物は、（例えば、本明細書に記載されるような）アドレナリン受容体の活性が関与する対象における状態または疾患の治療に使用される。本方法の態様は、対象を治療するための治療有効量のアドレナリン受容体調節化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。「治療有効量」とは、所望の生物学的作用（例えば、状態または疾患の治療）を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。「治療」とは、宿主を苦しめている状態に関連する症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、改善は、あるパラメータ、例えば、治療される状態に関連する症状の程度における少なくとも軽減を指すために広義で使用される。そのため、治療はまた、宿主がその状態、または少なくともその状態を特徴付ける症状にそれ以上苦しむことがないように、病的状態または少なくともそれに関連する症状が完全に抑制された、例えば、発生するのを防止された、または停止された、例えば、中止された状況も含む。したがって、治療は、（ｉ）予防、すなわち、例えば、有害な状態への疾患進行を予防する臨床症状を引き起こすことを含む、臨床症状の発現の危険性を低減すること、（ｉｉ）阻害、すなわち、臨床症状の発現またはさらなる発現を阻止すること、例えば、活性疾患を緩和または完全に阻害すること、および／または（ｉｉｉ）軽減、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすことを含む。
【０２１６】
本発明の化合物で治療され得る疾患または状態の例として、限定されないが、心臓病、炎症性疾患、精神神経障害患（例えば、アルツハイマー病）、精神神経疾患、神経発達障害（例えば、ダウン症候群または自閉症）、呼吸器疾患、記憶障害、うつ病、脳卒中、虚血脳または組織傷害が挙げられる。
【０２１７】
いくつかの例において、対象化合物は、β１−アドレナリン受容体アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、β１−アドレナリン受容体部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、心臓疾患または心臓病、例えば、心原性ショックに使用されるβ１−アドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、心臓疾患または心臓病、例えば、高血圧、冠状動脈性心疾患、不整脈、心筋梗塞または虚血性心疾患に使用されるβ１−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０２１８】
いくつかの例において、対象化合物は、神経変性疾患または神経発達疾患、例えば、アルツハイマー病、記憶障害、うつ病、脳卒中および虚血脳または組織傷害に使用されるβ１−アドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、神経変性疾患または神経発達疾患に使用されるβ１−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０２１９】
いくつかの例において、対象化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、β２−アドレナリン受容体部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、心臓疾患または心臓病、例えば、心原性ショックに使用されるβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、心臓疾患または心臓病、例えば、高血圧、冠状動脈性心疾患、不整脈、心筋梗塞または虚血性心疾患に使用されるβ２−アドレナリン受容体アンタゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、神経変性疾患または神経発達疾患、例えば、アルツハイマー病、記憶障害、うつ病、脳卒中および虚血脳または組織傷害に使用されるβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、神経変性疾患または神経発達疾患に使用されるβ２−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０２２０】
癌の文脈において、「治療する」という用語は、固形腫瘍の増殖を減少させること、癌細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍量を減少させること、および癌に関連する１つ以上の症状を改善することのいずれかまたは全てを含む。
【０２２１】
神経変性疾患の文脈において、「治療する」という用語は、β−アミロイド神経突起斑を減少させること、神経細胞内の神経原線維変化を減少させること、アミロイド血管症を減少させること、神経細胞変性の予防、神経脱髄の予防、異常なタンパク質または毒素の神経または神経外の蓄積、および神経変性疾患に関連する１つ以上の症状を改善することのいずれかまたは全てを含む。
【０２２２】
心臓疾患の状況において、「治療する」という用語は、高血圧を有する患者において血圧を低下させること、心原性ショックまたは低血圧等を有する患者において心収縮能を改善することのいずれかまたは全てを含む。
【０２２３】
炎症状態の文脈において、「治療する」という用語は、アミロイドβプラークを減少させること、アミロイドβプラークに対するミクログリア応答を変化させること、神経炎症反応に応じて神経細胞脱落を改善すること、神経変性疾患等を有する人々において認知機能を改善させることのいずれかまたは全てを含む。いくつかの例において、本方法は、（例えば、本明細書に記載されるような）Ａｂｅｔａ誘導性長期増強（ＬＴＰ）障害の調節をもたらす。
【０２２４】
治療される対象は、治療を必要とする対象であり得、治療される宿主は、アドレナリン受容体調節化合物を用いる治療に適した宿主である。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性疾患または神経変性状態を有する対象である。特定の実施形態において、対象はアルツハイマー病を有する。いくつかの実施形態において、対象は、心臓病または心臓疾患を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態において、対象は、炎症性疾患または炎症状態を有するものである。場合によっては、主題の方法によって治療される疾患または状態は、癌、炎症性疾患、精神神経障害、神経発達障害（例えば、ダウン症または自閉症）、呼吸器疾患、記憶障害、うつ病、脳卒中、虚血脳または組織傷害および癌から選択される。
【０２２５】
場合によっては、主題の治療方法は、対象が、標的アドレナリン受容体に関連する疾患または状態を有するかどうかを決定または診断するステップを含む。決定するステップは、任意の好都合な方法を用いて行うことができる。場合によっては、決定するステップは、対象から生体試料を採取して、標的アドレナリン受容体を含む細胞の存在について試料をアッセイすることを含む。試料は、細胞試料であり得る。場合によっては、試料は生検（例えば、腫瘍生検）である。決定するステップは、標的アドレナリン受容体の望ましくない活性の直接的または間接的な同定を含むことができる。
【０２２６】
したがって、様々な対象が、本明細書に開示されるアドレナリン受容体調節化合物および薬学的組成物を使用する治療に適している可能性がある。本明細書で使用される場合、「対象」、「宿主」および「患者」という用語は同義に使用される。一般に、そのような対象は「哺乳動物」であり、ヒトが関心対象である。他の対象は、家庭用ペット（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ等）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモット、およびラット、例えば、疾患の動物モデルのような）、ならびに非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、およびサル）を含み得る。
【０２２７】
投与されるアドレナリン受容体調節化合物の量は、任意の好都合な方法を用いて、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと共同して所望の効果を生じるのに十分な量であると決定することができる。本開示の単位剤形の規格は、用いられる特定の化合物および達成される効果、ならびに宿主中の各化合物に関連した薬動力学に依存する。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約４０μｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ〜約２０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌ〜約８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ〜約９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ）の範囲の量である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、約１０ｐｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇ〜約５０ｐｇ、約５０ｐｇ〜約１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ〜約２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ〜約５００ｐｇ、約５００ｐｇ〜約７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ〜約１ｎｇ、約１ｎｇ〜約１０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約７５０ｎｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約５０μｇ、約５０μｇ〜約１５０μｇ、約１５０μｇ〜約２５０μｇ、約２５０μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約７５０μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量である。その量は、単回用量であってもよいか、または１日総量であってもよい。１日総量は、１０ｐｇ〜１００ｍｇの範囲であり得るか、または１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得るか、または５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、対象化合物の単回用量が投与される。他の実施形態において、対象化合物の複数用量が投与される。一定期間にわたって複数用量が投与される場合、アドレナリン受容体調節化合物は、一定期間にわたって１日２回（ｑｉｄ）、毎日（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日毎、週３回（ｔｉｗ）、または週に２回（ｂｉｗ）投与される。例えば、化合物は、１日〜約２年またはそれ以上の期間にわたって、ｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗ、またはｂｉｗで投与される。例えば、化合物は、種々の要因に依存して、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、もしくは２年、またはそれ以上、上記の頻度のいずれかで投与される。
【０２３１】
様々な方法のいずれかを使用して、治療方法が有効であるかどうかを判定することができる。例えば、主題の方法により治療された個体から採取された生体試料は、標的アドレナリン受容体に関連する活性または生物学的機能についてアッセイすることができる。対象に対する治療方法の有効性の評価は、任意の好都合な方法を用いて、治療前、治療中および／または治療後の対象の評価を含むことができる。主題の方法の態様は、治療に対する対象の治療反応を評価するステップをさらに含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本方法は、（例えば、本明細書に記載されるような）治療される目的の疾患または状態に関連する対象の１つ以上の症状を診断または評価することを含む、対象の状態を評価することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、対象から生体試料を採取して、例えば、（例えば、本明細書に記載されるような）目的の疾患または状態に関連する特定の種類の細胞の存在について試料をアッセイすることを含む。試料は、細胞試料であり得る。主題の方法の評価ステップ（複数可）は、任意の好都合な方法を用いて、対象化合物の投与前、投与中および／または投与後に１回以上行うことができる。
【０２３３】
特定の場合において、評価ステップは、対象の特定の生理学的特徴または症状の同定を含む。特定の例において、対象を評価することは、対象が神経変性疾患または状態を有するかどうかを診断することを含む。特定の例において、神経変性状態はアルツハイマー病である。場合によっては、評価ステップは、対象の空間作業記憶を評価することを含む。主題の治療方法は、例えば、β１−アドレナリン受容体のアゴニスト刺激を介して、対象の空間作業記憶の改善をもたらし得る。
【０２３４】
併用治療
本開示の態様は、併用療法をさらに含む。特定の実施形態において、主題の方法は、治療有効量の１つ以上の追加の活性薬剤を投与することを含む。併用療法とは、単一の疾患または状態を治療するために、（例えば、本明細書に記載されるような）アドレナリン受容体調節化合物を別の治療剤と組み合わせて使用することができることを意味する。特定の実施形態において、本開示の化合物は、本開示の化合物を含む組成物の構成成分として、または異なる組成物の構成成分として投与され得る別の治療剤の投与と同時に投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与の前または後に投与される。
【０２３５】
対象化合物は、様々な治療用途において他の治療剤と組み合わせて投与することができる。併用療法のための目的の治療用途は、標的アドレナリン受容体の活性が疾患の進行における原因または複合因子である用途を含む。したがって、対象化合物は、対象における標的アドレナリン受容体の阻害が所望される併用療法に使用される。対象化合物を含む併用療法によって治療され得る疾患状態の例として、限定されないが、心臓疾患または心臓病、神経変性または神経発達疾患、呼吸器疾患、喘息、記憶障害、うつ病、炎症性疾患、脳卒中、虚血脳または組織傷害および癌が挙げられる。対象アドレナリン受容体調節化合物と一緒に使用することができる目的の薬剤は、限定されないが、抗うつ薬、抗精神病薬、β遮断薬、血管収縮薬、抗低血圧薬、うっ血除去薬、化学療法剤、アルツハイマー病に使用される薬剤、および抗炎症剤を含む。
【０２３６】
対象アドレナリン受容体調節化合物は、心原性ショック、高血圧、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、心筋梗塞または虚血性心疾患等の心臓疾患の治療に有用な任意の薬剤と一緒に使用することができる。対象アドレナリン受容体調節化合物と一緒に使用することができる目的の薬剤は、限定されないが、デノパミン、ドブタミン、キサモテロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ピンドロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ボルチオキセチン、カルベジロール、ラベタロール、フェントラミン、プラゾシン、シラゾリン、メトキサミン、シナネフリン、エチレフリン、メタラミノール、ミドドリン、およびクマリンを含む。
【０２３７】
対象アドレナリン受容体調節化合物は、アルツハイマー病、記憶障害、認知障害、うつ病、脳卒中および虚血脳または組織傷害、ダウン症候群または自閉症等の神経変性疾患または神経発達疾患の治療に有用な任意の薬剤と一緒に使用することができる。対象アドレナリン受容体調節化合物と一緒に使用することができる目的の薬剤は、限定されないが、アセプロマジンを含む。
【０２３８】
場合によっては、対象アドレナリン受容体調節化合物は、コリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ受容体モジュレーターと組み合わせて、神経変性疾患または神経発達疾患等の疾患の治療に使用することができる。目的の薬剤は、限定されないが、ドネペジル、アリセプト、ガランタミン、ラザダイン、メマンチン、ナメンダ、リバスチグミン、エクセロン、タクリンおよびコグネックスを含む。
【０２３９】
対象アドレナリン受容体調節化合物と一緒に使用することができる他の目的の薬剤は、限定されないが、４−ＮＥＭＤ、７−Ｍｅ−マルサニジン、アグマチン、アプラクロニジン、ブリモニジン、カンナビゴール、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グアファシン、ロフェキシジン、マルサニジン、メデトミジン、メタンフェタミン、ミバゼロール、リルメジン、ロミフィジン、タリペキソール、チアメニジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、キシロメタゾリン、アリピプラゾール、アセナピン、アチパメゾール、シラゾリン、クロザピン、エファロキサン、イダゾキサン、ルラシドン、メルペロン、ミアンセリン、ミルタザピン、ナピタン、オランザピン、パリペリドン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピリベジル、ラウオルシン、リスペリドン、ロチゴチン、クエチアピン、ノルケチアピン、セチプチリン、トラゾリン、ヨヒンビン、ジプラシドンおよびゾテピンを含む。
【０２４０】
対象アドレナリン受容体調節化合物と一緒に使用することができる他の目的の薬剤は、限定されないが、ビトルテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリンまたはイソプロテレノール、レボサルブタモールまたはレブアルブテロール、オルシプレナリンまたはメタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、サルブタモールまたはアルブテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、オロダテロール、ビランテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソクスプリン、リトドリン、サルブタモールまたはアルブテロール、テルブタリン、ジルパテロール、ＩＣＩ−１１８，５５１およびブトキサミンを含む。
【０２４１】
有用性
例えば、本明細書に記載されるようなアドレナリン受容体調節化合物およびそれを使用する方法は、様々な用途に使用される。目的の用途は、限定されないが、治療用途、診断用途および研究用途を含む。
【０２４２】
本開示のアドレナリン受容体調節化合物およびそれを含む薬学的組成物は、様々な治療用途に使用される。目的の治療用途は、標的アドレナリン受容体の活性が疾患の進行における原因または複合因子であるものを含む。アドレナリン受容体は、多くの疾患と関連している。異なるパターンで発現し、異なる生理学的プロセスに関与するアドレナリン受容体の複数のサブタイプが存在する。場合によっては、１つのサブタイプを選択的に標的とすることができる対象化合物は、複数の疾患の治療可能性を有する。そのため、対象化合物は、宿主における標的アドレナリン受容体の調節が所望される様々な異なる状態の治療に使用される。本発明の化合物で治療され得る疾患または状態の例として、限定されないが、心臓病、炎症性疾患、精神神経障害患（例えば、アルツハイマー病）、精神神経疾患、神経発達障害（例えば、ダウン症候群または自閉症）、呼吸器疾患、記憶障害、うつ病、脳卒中、虚血脳または組織傷害が挙げられる。
【０２４３】
いくつかの例において、対象化合物は、心臓疾患または心臓病、例えば、心原性ショックに使用されるβ１−アドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、心臓疾患または心臓病、例えば、高血圧、冠状動脈性心疾患、不整脈、心筋梗塞または虚血性心疾患に使用されるβ１−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０２４４】
いくつかの例において、対象化合物は、神経変性疾患または神経発達疾患、例えば、アルツハイマー病、記憶障害、うつ病、脳卒中および虚血脳または組織傷害に使用されるβ１−アドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、神経変性疾患または神経発達疾患に使用されるβ１−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０２４５】
いくつかの例において、対象化合物は、神経変性疾患または神経発達疾患、例えば、アルツハイマー病、記憶障害、うつ病、脳卒中および虚血脳または組織傷害、ダウン症候群または自閉症に使用されるβ１−アドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの例において、対象化合物は、（例えば、本明細書に記載されるような）神経変性疾患または神経発達疾患に使用されるβ１−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０２４６】
対象化合物は、候補アドレナリン受容体調節化合物の同定および試験（例えば、医薬品開発のため）、ならびに標的アドレナリン受容体の活性が関与する目的の疾患状態の研究を含む様々な研究用途に使用される。目的の研究用途は、ハイスループットスクリーニングアッセイ、効力アッセイ、および競合阻害アッセイを含む様々なインビトロアッセイにおける対象化合物の使用を含んでもよく、対象化合物は、対照化合物としてまたは目的の細胞の病理を調査する際のツールとして有用であり得る。
【０２４７】
システムおよびキット
（例えば、本明細書に記載されるような）アドレナリン受容体調節化合物を含むキットも提供される。本開示のシステムは、例えば、患者等の対象への投与のために医療従事者によって集められた活性薬剤の集合を含む。そのようなシステムは、アドレナリン受容体調節化合物および（例えば、本明細書に記載されるような）１つ以上の追加の活性薬剤を含み得る。１回以上の投与量のアドレナリン受容体調節化合物と、任意選択的に、１回以上の投与量の１つ以上の追加の活性薬剤とを含み得る、提供されるアドレナリン受容体調節化合物を含むキット。好都合に、製剤は単位剤形で提供されてもよい。そのようなキットには、製剤（複数可）（例えば、単位用量）を収容する容器に加えて、本発明の方法における対象製剤の使用について説明する添付文書情報、例えば、細胞増殖性疾患状態を治療するために対象単位用量を使用するための指示が存在する。これらの指示は、様々な形態で対象システムおよびキット内に存在してもよく、その１つ以上がキット内に存在し得る。これらの指示が存在し得る１つの形態は、適切な媒体または基材上に印刷された情報として、例えば、キットの包装内、添付文書中等の情報が印刷された単数または複数の紙片としてである。さらに別の手段は、情報が記録されたコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、ＣＤ等である。存在し得るさらに別の手段は、インターネットを介して除去されたサイトの情報にアクセスするために使用されるウェブサイトアドレスである。任意の好都合な手段がキット内に存在し得る。
【実施例】
【０２４８】
以下の実施例は、当業者に、完全な開示および本発明の製造方法ならびに使用方法を提供するように記載され、発明者らがそれらの発明とみなす範囲を限定することは意図されず、以下の実験が全てであるか、または実験のみが行われることを表示するのを意図しない。使用された数字（例えば量、温度等）に対する精度を確保する努力がなされたが、ある程度の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０２４９】
序文
ＡＤＲの多くのサブタイプの中でも、β１−アドレナリン受容体（ＡＤＲＢ１）は、種々の治療領域において重要な標的である。例えば、ＡＤＲＢ１アンタゴニスト（β遮断薬）は、１９６０年代から循環器疾患を治療するために使用されており、今日最も一般的に使用されている薬物の１つである。我々の研究室でも、アルツハイマー病（ＡＤ）の病態生理において重要な役割を担うものとして、またＡＤにおいて最も過小評価されている治療標的の１つとして、ＡＤＲＢ１を同定している。例えば、我々は以前に、ヒトアミロイドβタンパク質前駆体（ＡＰＰ）を過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて、ＡＤＲＢ１の活性化がＡＤ様認知障害を逆転させることを実証した（Ｃｏｕｔｅｌｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｂｅｔａ１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｅｌ．”Ａｎｎ  Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１（５）：３４８−６０）。同様に、我々は、ＡＤＲＢ１の急性活性化が、加速型ＡＤ様病理を示すダウン症候群のＴｓ６５Ｄｎマウスモデルにおいて観察される文脈記憶および空間記憶障害を救済することを示した（Ｆａｉｚｉら、「Ｆａｉｚｉ  ｅｔ  ａｌ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｓ６５Ｄｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｙ  ｘａｍｏｔｅｒｏｌ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．”Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２０１１；４３（２）：３９７−４１３）。認知増強効果に加えて、ＡＤＲＢ１の活性化がβ−アミロイド負荷、タウ病理、および神経炎症を含むＡＤの病理学的特徴を弱めることも観察された（Ａｒｄｅｓｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．“Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ５ＸＦＡＤ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｂｉａｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｅｔａ−１  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ．”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１７；１１６：３７１−８６）。
【０２５０】
ＡＤＲＢ１アゴニストは、認知症状およびＡＤの病理の両方に対応できるＡＤの治療可能性を有し得る。ＡＤへの関与に加えて、蓄積する証拠によって、ＮＡ系およびＡＤＲＢ１が神経免疫応答を制御する上で重要な役割を果たすことが示唆される。神経炎症は、多発性硬化症およびパーキンソン病を含む多くの慢性および急性の病的状態において重要な役割を果たすため、ＡＤＲＢ１の免疫系制御への関与は大きな関心事である。神経炎症プロセスを制御することにより、ＡＤＲＢ１リガンドは、場合によっては、神経炎症に関連する疾患に治療効果をもたらすことができる。したがって、本開示は、ＡＤおよび神経炎症性疾患の治療剤としてのＡＤＲＢ１アゴニストの開発について記載する。
【０２５１】
ＧＰＣＲシグナル伝達に関する古典的な見解では、ＡＤＲＢ１の活性化は、２つの遍在的かつ一般的な機構であるＧタンパク質シグナル伝達およびβアレスチンシグナル伝達の刺激をもたらす。第１に、アゴニストによるＡＤＲＢ１の刺激は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質の活性化を導き、正準のセカンドメッセンジャーｃＡＭＰシグナル伝達を誘導する。同時に、ＡＤＲＢ１活性化は、β−アレスチンの受容体への動員を刺激する。受容体へのβ−アレスチンの動員は、さらなるＧタンパク質シグナル伝達を立体的に阻止し、それによってＧタンパク質シグナルの持続時間を制限する。さらに、β−アレスチンは、受容体の内部移行を媒介することによって足場タンパク質として作用する。しかしながら、最近、アゴニストがシグナル伝達経路の偏った活性化を示すことが明らかになっている。リガンドが受容体を活性化し、経路依存的に応答を生成する能力は、「シグナル伝達バイアス」または「機能選択性」と呼ばれてきた。Ｇタンパク質とβ−アレスチンとは別個の生理学的プロセスを媒介するため、バイアスアゴニストは、有害作用の少ない改善された治療選択性を提供することができる。ＡＤおよび神経炎症性疾患の治療可能性を有する化合物の探求において、我々は、Ｇタンパク質にバイアスされたＡＤＲＢ１の部分アゴニストを同定した。部分アゴニストとして、これらの化合物は、完全アゴニストと比較すると末梢においてよりわずかな影響を有するが、ＡＤおよび神経炎症性疾患の治療効果をもたらすには十分に有効である。β−アレスチンシグナル伝達に対する活性が最小限であるか全くないＡＤＲＢ１  Ｇタンパク質シグナル伝達を選択的に活性化することにより、これらの化合物は、アゴニストによって誘導される寛容を引き起こすことなく疾患関連シグナル伝達経路を特異的に標的とすることもできる。
【０２５２】
キサモテロール（ＩＣＩ１１８５７８）は、ＡＤＲＢ１の選択的部分アゴニストである。これは、完全アゴニストであるイソプロテレノールと比較して約５０％の有効性をもたらす部分アゴニストであり、かつては循環器疾患の治療に使用されていた。しかし、キサモテロールは非常に極性の化合物（ｃｌｏｇＰ＝０．４）であり、経口バイオアベイラビリティはわずか５％である。さらに、その中枢神経系（ＣＮＳ）透過性は、その極性に起因して低い。したがって、本開示の焦点は、（１）ＡＤＲＢ１の部分アゴニストであり、（２）β−アレスチンシグナル伝達が最小限であるかまたは全くないｃＡＭＰシグナル伝達カスケードに対する機能選択性を示し、（３）改善された脳透過性を示す、ＡＤＲＢ１リガンドである。本開示は、非常に強力で選択的な薬剤様ＡＤＲＢ１部分アゴニストを含む一連の化合物を含む。
【０２５３】
実施例１：化合物の例示的な合成
以下の代表的な合成方法およびスキームは、対象化合物の調製に用いるために適合させることができる。
【化３８】
2019521964.tif 000054
試薬および条件：ａ、ヒドラジン水和物、エチレングリコール、２５〜１６０℃、２．５時間；ｂ、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、ＣｓＦ、ＤＭＦ、５０℃、４８時間；ｃ、４，２−プロパノール、５０℃、１２時間。
【０２５４】
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（２）：エチレングリコール（７０ｍｌ）中の１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１）（５．０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、エチレングリコール（２０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（３．２９ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで１６０℃でさらに２時間加熱した。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した後、ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）を加えてｐＨ＝６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（２）（２．０ｇ、４１．１％）を褐色固体として得た。
【０２５５】
（Ｓ）−３−メチル−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（３）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（２）（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（０．９４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。次いで、混合物にＣｓＦ（１．５４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカカラムにより精製し、（Ｓ）−３−メチル−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（３）（０．８ｇ、４６．４％）を固体として得た。
【０２５６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（５）：２−プロパノール（２０ｍｌ）中の３（０．８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン−４−カルボキサミド（４）（２．０４ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカカラムにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（５）（０．２ｇ、１３．５％）を固体として得た。
【化３９】
2019521964.tif 000055
試薬および条件：ａ、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、ＣｓＦ、ＤＭＦ、５０℃、４８時間；ｃ、４，２−プロパノール、５０℃、１２時間。
【０２５７】
（Ｓ）−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（７）：３の調製について前述したのと同様の手順に従って、（Ｓ）−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（７）（１．１ｇ、３８％）を無色油として得た。
【０２５８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（８）：５の調製について前述したのと同様の手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（２０％）を黄色がかった油として得た。
【化４０】
2019521964.tif 000056
試薬および条件：ａ、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、ＣｓＦ、ＤＭＦ、５０℃、４８時間；ｃ、４，２−プロパノール、５０℃、１２時間。
【０２５９】
（Ｓ）−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（１０）：３の調製について前述したのと同様の手順に従って、（Ｓ）−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（１０）を無色油として得た。
【０２６０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（１１）：５の調製について前述したのと同様の手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（１１）（１９％）を黄色がかった油として得た。
【化４１】
2019521964.tif 000057
試薬および条件：ａ、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、ＣｓＦ、ＤＭＦ、５０℃、４８時間；ｃ、（ｉ）４，２−プロパノール、５０℃、１２時間。（ｉｉ）ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、２時間、次いでｐＨ８。
【０２６１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１３）：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２）（０．８０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（０．９０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（１．４７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュにより精製して、１３（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得、（１０）を無色油として得た。
【０２６２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（１４）：ＩＰＡ（５ｍＬ）中の１３（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）モルホリン−４−カルボキサミド（４）（０．７１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏに溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、フラッシュにより精製して１４（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。
１５
【化４２】
2019521964.tif 000058
試薬および条件：ａ、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、ＣｓＦ、ＤＭＦ、５０℃、４８時間；ｃ、４，２−プロパノール、５０℃、１２時間。
【０２６３】
（Ｓ）−２−メチル−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール（１６）：この化合物は、前述の手順に従って２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（１５）から調製した。
【０２６４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（１７）：この化合物は、前述の手順に従って１６から調製した。
【化４３】
2019521964.tif 000059
試薬および条件：ａ、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、ＣｓＦ、ＤＭＦ、５０℃、４８時間；ｃ、４，２−プロパノール、５０℃、１２時間。
【０２６５】
（Ｓ）−２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール（１９）：この化合物は、前述の手順に従って２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（１８）から調製した。
【０２６６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（２０）：この化合物は、前述の手順に従って１９から調製した。
【化４４】
2019521964.tif 000060
試薬および条件：ａ、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、ＣｓＦ、ＤＭＦ、５０℃、４８時間；ｃ、４，２−プロパノール、５０℃、１２時間。
【０２６７】
（Ｓ）−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール（２２）：この化合物は、本明細書に記載の手順に従って１Ｈ−インドール−４−オール（２１）から調製し、２２を白色固体として得、次のステップに使用した。
【０２６８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−４−カルボキサミド（２３）：この化合物は、本明細書に記載の手順に従って２２から調製し、２３を得た。
【化４５】
2019521964.tif 000061
【０２６９】
ＢＢ−１およびＢＢ−ＩＩの合成のための一般手順Ｃ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（７）（１．３９ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（８）（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）およびｉ−ＰｒＮＥｔ２（１．４９ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。淡緑色がかった溶液を室温まで加温し、１時間撹拌したところ、色が黄色に変化した。反応混合物をその元の体積の３分の１まで濃縮し、適切なアミン（４０ｍｍｏｌ、７当量）を加え、得られた懸濁液を１００℃で８時間激しく撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）に注いだ。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ１０まで塩基性化した後、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２：１の鹹水／４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃを移動相として用いて、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【化４６】
2019521964.tif 000062
【０２７０】
ニトリル６ａ、ｂの合成のための一般手順Ａ
圧力管にＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、シクロプロピルアミン（０．８４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモアセトニトリル（０．８５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）および無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を充填し、キャップで密封し、得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌したところ、色が黄色に変化した。懸濁液を室温まで冷却し、封を除去した。固体の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。適切なアミン（３６ｍｍｏｌ、３当量）を次に加え、バイアルを密封し、懸濁液を撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を４：１（ｖ：ｖ）の鹹水／４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。油性残留物を、１：１（ｖ：ｖ）の石油エーテル／ＥｔＯＡｃから純粋なＥｔＯＡｃへの勾配溶出を用いて、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【化４７】
2019521964.tif 000063
【０２７１】
エポキシド開環のための一般手順
無水ＤＣＭ（３．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−アミンＢＢ−１−ＩＶ（２当量）の溶液を０℃まで冷却し、ニートなＴＦＡ（１０当量）を滴下して加える。溶液を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解する。得られた溶液を再び濃縮し、溶解濃縮手順を２回繰り返す。最終濃縮によりアミン９ａ〜ｄを得、それをイソプロパノール（１．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０当量）を加える。得られた黄色がかった溶液を還流下で約１０分間加熱し、２：１（ｖ：ｖ）のイソプロパノール／ＤＭＦ（３．９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＢＢ−ＶまたはＢＢ−ＶＩ（１当量）を高温のアミン溶液に（１０〜１５分以内に）滴下して加える。還流下での加熱を３時間続ける。室温まで冷却した後に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２７２】
実施例２：化合物の合成
【化４８】
2019521964.tif 000064
手順：エチレングリコール（１４０ｍＬ）中の１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、エチレングリコール（４０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（６．５８ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）のを加えた。反応混合物を室温で２０分間、１６０℃でさらに２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸（５ｍＬ）を加えてｐＨ＝６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、結晶化により褐色固体として精製した（９．９ｇ、１００％）。
【０２７３】
【化４９】
2019521964.tif 000065
手順：乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のステップ１の生成物（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．６１ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ＢＯＣ）２Ｏ（２．９４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下して加えた。反応混合物を−１５℃で１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより褐色固体として精製した（１．３ｇ、３８．８０％）。
【０２７４】
【化５０】
2019521964.tif 000066
手順：乾燥ＤＭＦ（５９ｍＬ）中のステップ２の生成物（５．９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４．９８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｒ−（＋）−エピクロロヒドリン（３．２９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。反応混合物を２５〜３０℃で１６時間撹拌した。反応塊を濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し（６．１ｇ、８４．７％）、褐色油を得た（それを次のステップにそのまま使用した）。
【０２７５】
ライブラリーステップ：
【化５１】
2019521964.tif 000067
手順：ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のオキシラン中間体（０．４４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシフェノキシエチルアミン（０．２４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．３５ｇ、５１％）を濃厚な液体として得た。
【０２７６】
【化５２】
2019521964.tif 000068
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．１１ｇ、４０％）を固体として得た。
【０２７７】
化合物０２
【化５３】
2019521964.tif 000069
手順：ｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エトキシフェノキシエチルアミン（０．８９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．３ｇ、１８％）を濃厚な液体として得た。
【０２７８】
【化５４】
2019521964.tif 000070
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．３ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．１３ｇ、４０％）を濃厚な液体として得、これを１ｍＬのメタノールに溶解し、フマル酸（１９．５ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を周囲温度で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて固体（０．１３ｇ）を得た。
【０２７９】
化合物０４
【化５５】
2019521964.tif 000071
手順：ｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．２８ｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジメトキシフェノキシエチルアミン（０．９７ｇ、４．９２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．６２ｇ、３７．８％）を濃厚な油として得た。
【０２８０】
【化５６】
2019521964.tif 000072
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．１５０ｍｇ、２７．５％）を濃厚な液体として得、これを１ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、透明な溶液にフマル酸（２１．７ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて固体（０．１１ｇ）を得た。
【０２８１】
化合物０５
【化５７】
2019521964.tif 000073
手順：ｉＰｒＯＨ（２２ｍＬ）中のオキシラン中間体（１．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロガロールアミン（０．７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．６ｇ、４１％）を濃厚な液体として得た。
【０２８２】
【化５８】
2019521964.tif 000074
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．１４０ｍｇ、２９％）を固体として得た。
【０２８３】
化合物０６
【化５９】
2019521964.tif 000075
ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロマンメチルアミン（０．５３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．５ｇ、３２％）を濃厚な液体として得た。
【０２８４】
【化６０】
2019521964.tif 000076
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２４０ｍｇ、６１％）を濃厚な液体として得、これを１ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、フマル酸（２１．７ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥させて固体（０．１１ｇ、４３％）を得た。
【０２８５】
化合物０７
【化６１】
2019521964.tif 000077
手順：ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ダイオキシン−２−イル）メタンアミン（０．５４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．６ｇ、３８％）を濃厚な液体として得た。
【０２８６】
【化６２】
2019521964.tif 000078
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２４０ｍｇ、６１％）を濃厚な液体として得、これを１ｍＬのメタノールに溶解し、次いでフマル酸（２１．７ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。透明な反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて固体（０．２３ｇ、４３％）を得た。
【０２８７】
化合物０８
【化６３】
2019521964.tif 000079
手順：ｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロマンメチルアミン（０．５３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤としてＥＡ中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．４９ｇ、３２％）を濃厚な液体として得た。
【０２８８】
【化６４】
2019521964.tif 000080
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１３０ｍｇ、３４％）を固体として得た。
【０２８９】
化合物０９
【化６５】
2019521964.tif 000081
手順：ｉＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシフェニルプロピルアミン（０．５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．４５ｇ、２９％）を濃厚な油として得た。
【０２９０】
【化６６】
2019521964.tif 000082
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．４５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．１１ｇ、３１％）を固体として得た。
【０２９１】
化合物１０
【化６７】
2019521964.tif 000083
手順：ｉＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシフェニルプロピルアミン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．５０ｇ、３３％）を濃厚な油として得た。
【０２９２】
【化６８】
2019521964.tif 000084
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．４５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．１１ｇ、３１％）を固体として得た。
【０２９３】
化合物１１
【化６９】
2019521964.tif 000085
手順：ｉＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中のオキシラン中間体（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシフェニルプロピルアミン（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル中の１％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．６ｇ、３７％）を濃厚な油として得た。
【０２９４】
【化７０】
2019521964.tif 000086
手順：トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を７４℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１８０ｍｇ、４１％）を固体として得た。
【０２９５】
表１の化合物９２
【化７１】
2019521964.tif 000087
ｉＰｒＯＨ（２００ｍｌ）中のオキシラン中間体（１６．０ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（８．７６ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤として１００％酢酸エチルを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（８．８ｇ、４０％）を濃厚な液体として得た。
【０２９６】
トリフルオロエタノール（１００ｍＬ）中のＢｏｃインダゾール（８．８ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶出剤として５％メタノール：ＥｔＯＡｃを使用してシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４．２６ｇ、８８％）を褐色固体として得た。
【０２９７】
実施例３：化合物を評価するためのアッセイ
対象化合物の活性を評価するために適合させることができるアッセイは、Ｓｈａｍｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ４３（２０１１）３９７−４１３に記載されているものを含む。さらに、以下の材料および一般的な方法を、対象化合物の活性、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）のモデルにおける神経炎症ならびに病理および活性の調節を評価するために適合させることができる。
【０２９８】
行動試験
オープンフィールド：全身の自発運動を、低照度条件下で正方形のアリーナ（７６ｃｍ×７６ｃｍ×５０ｃｍ）内で評価する。オープンフィールドアリーナの１つの隅にマウスを置いて１０分間自由に探索させながら、天井に取り付けたカメラから自動追尾システム（Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ）により追跡する。各試行の終了時に、アリーナの表面を１％Ｖｉｒｋｏｎ消毒剤で洗浄する。
【０２９９】
活動チャンバー：全身の自発運動を、以前に記載されているように評価する（Ｓｈａｍｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｓ６５Ｄｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：…………Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ４３，３９７−４１３）。簡潔に述べると、マウスを暗い防音室（６６×５５．９×５５．９ｃｍ３）内の正方形のアリーナ（４３×４３ｃｍ２）の１つの隅に置き、アリーナを自由に探索させる。１０分間の試行中に、赤外線検出器を３つの面に備えた自動追跡システムによって動きを追跡する。各試行ごとに、アリーナの表面を１％Ｖｉｒｋｏｎ消毒剤で洗浄する。
【０３００】
Ｙ字迷路：探査および空間記憶を評価するためにＹ字迷路を実行する。対称なＹ字迷路はアクリル製であり、１２０°の角度で分割された３つのアームから構成される。各アームは、長さ４０ｃｍ、幅８ｃｍであり、高さ１５ｃｍの壁を有する。簡潔に述べると、マウスをＹ字迷路の中心に置き、５分間迷路中を自由に探索させる。アームへの進入は、四肢全てがアーム内に入った状態として定義される。進入したアームの順序および総数を記録する。各試行ごとに、アリーナの表面を１％Ｖｉｒｋｏｎで洗浄する。３つの記号が、一連の３回連続したアームへの進入として定義される。交替行動は、３つの異なるアームへの進入からなる３つの記号（例：ＡＢＣ対ＡＢＡ）として定義される。交替行動率は、交替行動の回数を可能な交替行動数の合計（合計進入回数−２）で除したものとして計算される。
【０３０１】
社会的弁別：新規対馴染みのある幼若同種の認識を、「ホームケージ」による社会的弁別課題において試験する（Ｍａｃｂｅｔｈ  ＡＨ，Ｅｄｄｓ  ＪＳ，Ｙｏｕｎｇ  ＷＳ，ＩＩＩ（２００９）Ｈｏｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｆｅｍａｌｅｓ：  ａ  ｒｏｂｕｓｔ  ｓｏｃｉａｌ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｍａｌｅ  ｒｏｄｅｎｔ  ｓｏｃｉａｌ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  ４，１５７４−１５８１に基づく）。試験は清潔なケージ内で行われ、試行間間隔（ＩＴＩ）なしの３回のセッションからなり、２０分間の馴化セッション１回の後に１０分間の社会性セッション２回が続く。最初の社会性セッション（学習）中に、未知の幼若（４〜５週齢）雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）をケージの一方の側にあるステンレススチール製のワイヤ格子カップの中に入れ、空の同様のカップを反対側に配置する。対象ごとに刺激マウスの位置の左右を変更する。２回目の社会性セッション（認識）中に、今では馴染みのある幼若体を、以前に空のカップを収容していたケージの側にあるカップの中に入れ、新しい未知のＣ５７ＢＬ／６Ｊ幼若体（馴染みのある幼若体のケージメイトではない）をケージの反対側にある新しいカップの中に入れる。各セッション中、試験動物にアリーナ全体を１０分間自由に移動させ、各カップの臭いを嗅ぐのに費やした時間を記録する。マウスごとに、アリーナおよびカップを１％Ｖｉｒｋｏｎで洗浄する。弁別指数は、（新規固体との時間−馴染みのある個体との時間）／（新規固体との時間＋馴染みのある個体との時間）として計算される。
【０３０２】
新規物体の認識：２０×４０ｃｍのアリーナ内でマウスを試験し、試験前日にマウスをアリーナに１５分間馴化させる。試験の初日に、２つの同一の未知の物体が壁から５ｃｍ離して置かれたアリーナにマウスを入れる。１０分間の試行（訓練セッション）中、マウスにアリーナおよび物体を探索させる。２４時間後、物体の一方を新しい未知のものと交換すするが、他方の物体は訓練セッション中に使用されたものと同一である。再び、１０分間の試行（訓練セッション）中、マウスにアリーナおよび物体を探索させる。オーバーヘッドカメラを使用して各試行を記録する。臭いを嗅ぐのに費やした時間および各物体の１ｃｍ以内に頭部があった時間を、物体の探索としてスコア化する。各試行の終了時に、１％Ｖｉｒｋｏｎを使用してアリーナおよび物体を洗浄する。弁別指数は、（新規固体との時間−馴染みのある個体との時間）／（新規固体との時間＋馴染みのある個体との時間）として計算される。
【０３０３】
高架式十字迷路：高架式十字迷路において不安関連行動を評価する。事前に馴化させることなく、２つの対向する「開放」アーム（壁がない）および２つの対向する「閉鎖」アーム（透明なプレキシガラスの壁を有する）を備えた高架式（５０ｃｍ）迷路の中心の交差点にマウスを置く。アームは幅５ｃｍ、長さ３０ｃｍ、閉鎖アームの壁は高さ１５ｃｍである。マウスに８分間迷路を探索させ、その間の行動を天井に取り付けたカメラから記録し、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎソフトウェアを用いて分析する。最初の５分間および全８分間の両方について、開放アームおよび閉鎖アーム内にいた期間およびそれらへの進入を分析する。
【０３０４】
モリス水迷路（ＭＷＭ）：直径１７ｃｍの円形プラットフォームを（水面下約１ｃｍ、および壁から約５０ｃｍ離して）沈めた大きな水槽（直径１７８ｃｍ、２２．０±１．５℃）内でマウスを試験する。非毒性のテンペラ絵の具（Ｅｌｍｅｒｓ）を使用して水を不透明にする。４つの異なる視覚的手がかりを有する仕切りで水槽を取り囲み、水槽の中心から約１５０ｃｍに位置付ける。試験は薄暗い白色光下で行われる（水面で４０ルクス）。オーバーヘッドビデオシステムを介してＥｔｈｏｖｉｓｉｏｎで活動を監視する。マウスは４〜６日間にわたる隠されたプラットフォームの訓練を完了する（疑似ランダム化された落下位置から解放されたときにプラットフォームを見つけるまで６０秒）。毎日が４回の試行（３０分の試行間間隔）から構成され、マウスがプラットフォーム上で１０秒間休憩した場合、または試行期間が過ぎた場合に各試行が終了する。試行期間が過ぎると、マウスはプラットフォームに誘導される。４〜６日間にわたる隠されたプラットフォームの訓練の完了後、最後の訓練セッションの２４時間後に、プラットフォームなしで６０秒のプローブ試行を実施する。ＭＷＭ学習の成功は、逃避潜時の短縮およびプローブ試行中の弁別的象限探索によって決定される。プローブ試行後、プラットフォームを新しい場所に移動させ、マウスに３日間の逆転訓練を施す。逆転訓練に続いて、肉眼的な感覚運動障害または視覚障害が存在しないことを確実にするために、目に見えるプラットフォームの訓練を行う。目に見えるプラットフォームの訓練中、１０ｃｍの木製スティックに取り付けられた白黒のピンポン玉でプラットフォームをマークする。
【０３０５】
恐怖条件付け：条件付けされた恐怖に基づく学習および記憶を、以前に記載されたプロトコル（変更を含む）に基づいて評価する（Ｓｈａｍｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｔｈｙ１−ｈＡＰＰ（Ｌｏｎｄ／Ｓｗｅ＋）ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｉｓｐｌａｙｓ  ｂｒｏａｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｏｃｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  ２、１４２−１５４）。条件付けおよび試験は、Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製の恐怖条件付けチャンバー（Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ、ＰＡ）を使用して行う。訓練日には痕跡恐怖条件付けプロトコルが使用され、続いて、音を手がかりとした記憶想起試験および文脈記憶想起試験を行う。１日目（条件付け）に、３分間のベースライン記録のためにマウスをチャンバー内に入れ、続いて、１００秒の試行間間隔（ＩＴＩ）で、５回の音とショックのペアリングを行う。音（７０ｄＢ、２ｋＨｚ、２０秒）の終了後１８秒にショック（０．５ｍＡ、２秒）を与える。音の後かつショックの前の１８秒の期間は、ショックの到来を予測したすくみ行動の分析のための痕跡期間として定義される。連続的な痕跡期間におけるすくみ行動の増加が、学習の指標として用いられる。２日目（手がかり再生）では、音を手がかりとした試験に新規文脈が使用される（新しい嗅覚環境、異なる形状のチャンバー、新しい肌触りの床、壁の青いプラスチックインサート、青色光の追加光源、および視覚的手がかり）。３分間のベースライン記録の後、１００秒のＩＴＩで、ショックを伴わない３つの音をマウスに提示する。音に続く２０秒間の痕跡期間中のすくみ行動が、手がかり再生の指標として用いられる。実験の３日目（文脈的再生）に、文脈記憶想起を試験するために、ショックまたは音を用いずに１日目と同じ文脈にマウスを置く（Ｓａｘｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ  ｆｅａｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｎｔａｔｅ  ｇｙｒｕｓＰｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０３，１７５０１−１７５０６によって記載される方法を変更）。１日目および３日目にチャンバーを１％Ｖｉｒｋｏｎで洗浄する。２日目に、最初にＡｌｃｉｄでチャンバーを洗浄し、次いで湿ったペーパータオルで拭き取る。すくみ行動は、ＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅソフトウェア（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ、Ｅｖａｎｓｔｏｎ，ＩＬ）によって評価される場合、最低０．７５秒間の運動の完全な欠如として定義される。
【０３０６】
組織採取
マウスをイソフルランで深く麻酔する。灌流の前に、血漿採取のために、心穿刺により右心室から全血をリチウムヘパリン含有バイアル（ＢＤ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ血漿チューブ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３６５９５８）に採取する。右心房を開け、マウスを氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）で経心的に灌流する。対象の半数から脳を採取し、液体窒素で急速凍結させ、タンパク質および遺伝子発現に関する後の分析のために−８０で保存する一方で、対象の他の半数からの脳は、４％パラホルムアルデヒド（ＰＢＳ中）で灌流し、同じ固定液中で２４時間４℃で後固定した。固定した脳を、ＰＢＳ中の３０％スクロース中で少なくとも７２時間（沈むまで）凍結保護する。固定した脳を、次いでドライアイス上のイソペンタンで急速に凍結させる。凍結した脳および血漿は全て−８０℃で保存する。
【０３０７】
アミロイドβＥＬＩＳＡ
皮質組織中の可溶性および不溶性のアミロイドβアイソフォーム、アミロイドβ（１−４０）（Ａβ４０）およびアミロイドβ（１−４２）（Ａβ４２）の量を決定するために、皮質組織の試料を以前に記載されたように処理する（Ｌｅｍｅｒｅ  ＣＡ（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｃ３  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｌａｑｕｅ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８，６３３３−６３４）。簡潔に述べると、凍結皮質組織を切除し、秤量し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）１０体積中でホモジナイズする。次いで、４℃で３０分間、１７５，０００ｇで試料を遠心分離する。上清（ＴＢＳ可溶性ホモジネート）を回収し、−２０℃に維持する。ペレットを同体積のＴＢＳ−Ｔ（ＴＢＳ／プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）（４℃）中で再ホモジナイズし、４℃で３０分間、１７５，０００ｇで遠心分離し、膜に結合したＡβを含有する得られた上清（ＴＢＳ  Ｔ−可溶性ホモジネート）を回収し、−２０℃に維持する。続いて、ペレットを５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）中の氷冷５Ｍグアニジン−ＨＣｌ中でホモジナイズする。次いで、ホモジネートを室温で４時間混合し、不溶性Ａβ４０およびＡβ４２の測定に使用する。最後に、ヒトＡβ４０およびＡβ４２に特異的なＥＬＩＳＡキットを使用して、ＴＢＳ可溶性形態およびグアニジン可溶性形態のＡβの量を定量化する。最終値を、負荷された湿潤組織の量に対して正規化する。
【０３０８】
免疫組織化学
ミクログリア／マクロファージマーカーであるイオン化カルシウム結合アダプター分子１（Ｉｂａ１）、アミロイドβ（６Ｅ１０）、および核酸染色剤、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール二塩酸塩（ＤＡＰＩ）について免疫組織化学を行う。固定した脳を、脳の吻側尾側領域（４０マイクロメートルの切片、各系内の切片間で２４０マイクロメートル）を通る６系にわたる冠状面内で連続的に（Ｍｉｃｒｏｍ  ＨＭ−５５０クライオスタットを用いて−１８℃で）切断し、凍結保護用の保存緩衝液（３０％エチレングリコール、０．０５Ｍリン酸緩衝液中の２０％グリセロール、ｐＨ７．４）中に保存する。多重標識蛍光免疫組織化学を用いて、吻側海馬（ブレグマの０．２６〜−２．９２ｍｍ）を通る１系の脳切片を染色する。２４ウェル組織培養プレート中の浮遊切片を、手順を通してオービタルシェーカー上で穏やかに振盪しながら室温でインキュベートする。他に記載がない限り、全てのすすぎは１５分である。切片を０．０５Ｍ  ＰＢＳで３回すすぎ、次いで１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ＰＢＳＴ）および６％正常ロバ血清を含有するＰＢＳ中で１時間プレインキュベートする。切片を、０．３％ＰＢＳＴおよび２％正常ロバ血清中で１：１０００に希釈したウサギ抗Ｉｂａ１一次抗体（０１９−１９７４１、ＷＡＣＯ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）および１：１０００に希釈しマウス抗６Ｅ１０一次抗体（８０３００１番、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、アミロイドβのアミノ酸残基１〜１６に結合する）で１８時間インキュベートし、続いてＰＢＳで３回すすぎ、ＰＢＳ中で１：２００に希釈したＣＹ３結合ロバ抗ウサギ（７１１−１６５−１５２、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍａｉｎｅ  ＵＳＡ）およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ４８８ロバ抗マウス（７１５−５４５−１５１、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍａｉｎｅ  ＵＳＡ）ＩｇＧ二次抗体中で２時間インキュベートする。その後、ＰＢＳ中で１：５０００に希釈したＤＡＰＩ（Ｄ９５４２、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で３０分間インキュベートする前に切片を２回すすぐ。次いで、浮遊切片をＰＢＳで３回すすぎ、水中０．１５％のゼラチンで短時間すすいで、清浄なスライドガラスにマウントし、ＤＡＢＣＯ退色防止剤（１０９８１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）とともにポリビニルアルコールマウント媒体を用いてカバースリップする直前に、空気乾燥させて切片をスライドに固定する。画像解析：、脳梁膨大後部皮質（ＲＳ）、扁桃体基底外側部（ＢＬＡ）、海馬のＣＡ３、歯状回（ＤＧ）、および海馬台（ＳＵＢ）において、それぞれの構造全体の（構造に依存して）３〜６個の連続した一連の切片にわたってＩｂａ１免疫反応性（−ｉｒ）および６Ｅ１０−ｉｒを評価する（目的の領域の描写については図３を参照）。海馬、扁桃体および脳梁膨大後部皮質は、ＬＣからの高密度な末端投射ならびに学習および記憶への関与に関する証拠に基づいて選択される。免疫染色は、分析のための半球の区別なしに、各吻側尾側レベルで左半球および右半球の両方で定量化される。画像は、Ｓ���ｅｒｅｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  １０．０ソフトウェア（ＭｉｃｒｏＢｒｉｇｈｔＦｉｅｌｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｅｒｍｏｎｔ）を備えたＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｃｏｐｅ  Ｍ２顕微鏡を用いて５倍で撮影される。ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪ  １．４９を使用して画像を定量化する。ＲＧＢ画像は、画像の定量化のためにＲＧＢモノクロームスタックに変換される。領域はＤＡＰＩモノクロームスタックで最初に輪郭が描かれ、「平均グレー値」がＩｂａ１および６Ｅ１０スタック内で定量化される。連続した一連の切片からの平均グレー値（被験者あたり６〜１２個の値、３〜６吻側尾側レベルにかけて左右の半球）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアにおける分散分析のために対象反復内で入力する。
【０３０９】
単一標識アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ（ジアミノベンジジン）免疫組織化学を用いて、ダブルコルチン（ＤＣＸ）抗体（ウサギ抗ＤＣＸ、１：１０００；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社番号４６０４Ｓ）を用いて神経芽細胞を可視化した。プロトコルは以下を例外として上記と同じであった。最初のブロッキングステップの前に、切片をＰＢＳ中の１％過酸化水素中で１５分間インキュベートし、続いて２×１５分間洗浄した。一晩の一次インキュベーション後、切片をビオチン化ヤギ抗ウサギ二次抗体（１：４００、９０分；Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  １１１−０６５−００３）でインキュベートし、続いて２×１５分洗浄し、アビジン−ビオチン複合体溶液（Ｖｅｃｔｏｒ  ＡＢＣ、１：２００、６０分）でインキュベートした。０．００７５％過酸化水素で活性化した０．０５％ジアミノベンジジン中で切片をインキュベートし（１０分）、抗体複合体を可視化した。スライドを上昇エタノール系列により脱水し、Ｃｙｔｏｓｅａｌ  ＸＹＬ（Ｒｉｃｈａｒｄ−Ａｌｌｅｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８３１２−４）でカバースリップした。ＤＣＸ画像解析：ＳｔｅｒｅｏＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  １０．０ソフトウェアを備えたＺｅｉｓｓ  ａｘｉｏｓｃｏｐｅ  Ｍ２顕微鏡上で倍率５倍で撮影した画像からの歯状回を通る連続切片においてＤＣＸ免疫反応性細胞を計数した。
【０３１０】
定量的ＲＴ−ＰＣＲ
ＲＮｅａｓｙ  Ｌｉｐｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを５０ｍｇの皮質から単離する。１ｍｇの全ＲＮＡをｃＤＮＡに転写する（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＰＣＲを２度繰り返して行い、ＴａｑＭａｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓｓａｙｓでＩｂａ１（Ｍｍ００４７９８６２＿ｇ１）、ＣＤ１４（Ｍｍ００４３８０９４＿ｇ１）、ＣＤ７４（Ｍｍ００６５８５７６＿ｍ１）、ＣＤ６８（Ｍｍ０３０４７３４０＿ｍ１）、ＩＬ１β（Ｍｍ００４３４２２８＿ｍ１）、ＩＬ６（Ｍｍ００４４６１９０＿ｍ１）、ＴＮＦα（Ｍｍ００４４３２５８＿ｍ１）、ＴＧＦβ（Ｍｍ０１１７８８２０＿ｍ１）およびグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；Ｍｍ９９９９９９１５＿ｇ１）について検証する。増幅はＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行う。対照と比較した発現の倍数変化を、ＧＡＰＤＨに対して正規化した後に決定する。相対的定量および倍数変化は、比較ＣＴ法により計算する（Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ  ＴＤ，Ｌｉｖａｋ  ＫＪ（２００８）Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｄａｔａ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ（Ｔ）ｍｅｔｈｏｄ．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  ３，１１０１−１１０８）。
【０３１１】
平均動脈圧（ＢＰ）の測定
イソフルランを用いて成体ラットを麻酔し、３６℃に加温した加熱プラットフォーム上に収容する。２．５％イソフルラン下で頸静脈カテーテル（薬物の静脈内投与用）および動脈内カテーテル（尾動脈、血圧測定のため）を埋め込む。凝固を避けるために、静脈内カニューレ挿入後、全ての動物に単回投与のヘパリンを投与した。次いで、動脈内カテーテルを、コンピュータ化されたデータ収集システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ）およびそのアプリケーションソフトウェア（ＬａｂＣｈａｒｔ  ８）［ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ａｕｓｔｒａｌｉａ）］に連結された圧力変換器に接続した。プリズムソフトウェアを使用して平均血圧および心拍数を分析し、プロットした。
【０３１２】
インビトロミクログリア増殖アッセイ
ミクログリア増殖に対する選択された化合物の影響を、ラットから抽出された初代ミクログリアにおいて決定する。簡潔に述べると、出生後１〜３日にＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの仔の大脳皮質から混合グリア細胞を得、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中で培養する。インビトロで８〜１４日後、増殖フラスコを穏やかに振盪することによりミクログリアを回収し、９６ウェルプレートに７×１０４細胞／ウェルの密度で播種する。細胞は翌日使用される。ミクログリア増殖に対する選択された化合物の影響を、ＢｒｄＵ細胞増殖アッセイキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して決定する。簡潔に述べると、ミクログリア細胞をイソプレナリン（陽性対照）または選択された試験化合物で処理する。インキュベーションの２４時間後、ＢｒｄＵを加え、細胞をさらに２時間インキュベートする。ＢｒｄＵとのインキュベーション後、標識培地を除去し、細胞を一晩乾燥させて固定する。ＢｒｄＵの取り込みは、抗ＢｒｄＤ−ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）抗体溶液とのインキュベーション、続いて基質溶液との反応によって検出される。ＤＮＡへのＢｒｄＵの取り込みを、自動マイクロプレートリーダーを使用して化学発光基質反応の分光光度的吸光度によって定量化する。
【０３１３】
ｃＡＭＰアッセイ
ＡＤＲＢ１によって媒介されるｃＡＭＰ経路における化合物の薬理作用は、ヒト組換えＡＤＲＢ１を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を用いた均質な時間分解蛍光検出法を用いてｃＡＭＰ産生を測定することによって評価される。簡潔に述べると、細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５００μＭ  ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）で補完したＨＢＳＳ緩衝液に懸濁し、３×１０３細胞／ウェルの密度で分配する。続いて、細胞をＨＢＳＳ（基礎対照）、完全アゴニストであるイソプロテレノール塩酸塩、キサモテロール、または試験化合物とともに３０分間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター（Ｄ２−標識ｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユーロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。室温で蛍光ドナーおよびアクセプターとともに６０分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを使用して３３７ｎｍ（励起）ならびに６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ（発光）で蛍光移動を測定する。ｃＡＭＰ濃度は、６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで除すことによって決定される（比）。その結果は、イソプロテレノールで達成される最大有効性のパーセントとして表される。ＡＤＲＢ２およびＡＤＲＢ３によって媒介されるｃＡＭＰ経路における化合物の薬理作用は、ヒト組換えＡＤＲＢ２を安定に発現するＣＨＯ細胞およびＡＤＲＢ３を内在的に発現するヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経腫瘍細胞をそれぞれ用いて、前述のように測定される。
【０３１４】
β−アレスチンアッセイ
ＡＤＲＢ１によって媒介されるβ−アレスチン経路における化合物の薬理活性は、β−ガラクトシダーゼ機能性レポーターを用いた酵素断片相補法を使用して評価される。遺伝子操作されたＣＨＯ−Ｋ１−ＡＤＲＢ１  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）をアッセイに使用する。この細胞株において、酵素アクセプター（β−ガラクトシダーゼ断片）をβ−アレスチンに融合させ、酵素ドナー（β−ガラクトシダーゼ断片）をＡＤＲＢ１に融合させる。したがって、ＡＤＲＢ１の活性化は、β−アレスチンのＰｒｏＬｉｎｋで標識されたＡＤＲＢ１への結合を刺激し、２つの酵素断片の相補性を促し、結果として活性β−ガラクトシダーゼ酵素の形成をもたらす。簡潔に述べると、ＣＨＯ−Ｋ１−ＡＤＲＢ１  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を、全体積２０μＬの細胞播種試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、９３−０５６３Ｒ０Ａ）中、３８４ウェルマイクロプレートに２，５００細胞／ウェルの密度で播種し、５％のＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートする。翌日、５μＬの完全アゴニストであるイソプロテレノール、キサモテロール（Ｓ）、または試験化合物を細胞に加え、３７℃で９０分間インキュベートする。９０分のインキュベーション後、１５μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬カクテル（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、９３−０００１）を加え、続いて室温で６０分間インキュベートする。次いで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器で化学発光シグナルを読み取る。その結果は、イソプロテレノールで達成される最大有効性のパーセントとして表される。
【０３１５】
インビトロ初代ミクログリア腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）アッセイ
出生後１〜３日にＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの仔の大脳皮質から混合グリア細胞を得る。簡潔に述べると、新生仔を断頭により安楽死させ、それらの脳組織を皮質の単離のために採取する。次いで、単離された皮質をトリプシン処理し、粉砕し、１０％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ中の組織培養フラスコ上に置いた。インビトロで１０日後、増殖フラスコを穏やかに振盪することによりミクログリアを回収し、９６ウェルプレートに３０，０００細胞／ウェルの密度で播種しし、３７℃で一晩インキュベートする。翌日、イソプロテレノール、キサモテロール（Ｓ）、または濃度１０μＭの化合物４３とともに、リポ多糖（ＬＰＳ）（１０ｎｇ／ｍｌ）でミクログリアを３７℃で４時間刺激する。４時間のインキュベーション後、細胞培地を回収し、製造者の指示に従ってＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＫＲＣ３０１１）によりＴＮＦ−αの濃度を測定する。
【０３１６】
ミクロソーム安定性アッセイ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールしたヒトまたはマウスミクロソームとともに、３７℃の振盪水浴中で５分間試験化合物をプレインキュベートする。プレインキュベーション後、新たに調製したＮＡＤＰＨを最終濃度１ｍＭになるように加えて反応を開始させる。反応試料のアリコートを、反応開始後０分、１５分、３０分、４５分、および６０分後に回収し、等量のアセトニトリルでクエンチする。次いで、試料を混合して遠心分離し、等量の水で上清を希釈し、化合物４３の濃度を決定するためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。異なる時点で分析物のピーク領域を記録し、残りの化合物は、各時点でのピーク面積をゼロ時と比較することによって計算する。半減期は、一次速度論を仮定して、時間に対する残りの化合物の対数曲線の初期線形範囲（％）の傾きから計算される。
【０３１７】
動物
インビボＬＰＳ試験には、合計４５匹の１０〜１２週齢の雄Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）を使用する。薬物動態試験には、合計３６匹の体重２８０〜３８０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用する。全ての動物を、温度および湿度を制御した環境において、午前８時３０分に消灯して午後８時３０分に点灯する逆転明暗サイクル下に維持し、食餌および水を自由に与える。全ての実験は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ  Ｐａｎｅｌ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅによって承認されたプロトコルに従って実施され、Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに準拠する。
【０３１８】
インビボＬＰＳアッセイ
ＬＰＳ（５０μｇ／ｋｇ、腹腔内）の１５分前に、キサモテロール（３ｍｇ／ｋｇ、皮下、ｎ＝１１）、化合物４３（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、ｎ＝４）またはビヒクル（５％ＤＭＳＯ／２０％ＰＥＧ４００／水、腹腔内、ｎ＝１２）をＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（１０〜１２週齢）に注射する。対照群には、生理食塩水の１５分前にビヒクルを注射する（ｎ＝１８）。注射後、マウスを単独飼育する。ＬＰＳ／生理食塩水の９０分後、マウスをイソフルランで深く麻酔し、血漿採取のために、心穿刺（２３Ｇ針）により右心室から全血をリチウムヘパリン含有バイアル（ＢＤ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ血漿チューブ）に採取する。採取の３０分以内に遠心分離（１１，０００ｒｐｍ、３分間）により血漿を分離し、分析まで−８０℃で保存する。製造者の指示に従ってＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＫＲＣ３０１１）により採取した血漿中のＴＮＦ−αの濃度を測定する。
【０３１９】
薬物動態試験
２つのコホートのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、２つの独立した試験に使用する。全ての動物を実験前に一晩絶食させ、水を自由に摂取させる。試験１では、合計１８匹のラットを４時間の経時的薬物動態（ＰＫ）試験に使用する。ラットを３％イソフルランで麻酔し、実験の１〜２日前に、以前に記載されたように化合物投与および／または採血のためにカテーテルを頸静脈および／または門脈に移植する。実験当日に、キサモテロールを生理食塩水中に新たに調製する。化合物を、５％ＤＭＳＯ、２０％ＰＥＧ、および７５％蒸留水中に新たに調製する。調製したキサモテロールまたは化合物を、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、または経口的（ＰＯ）に１０ｍｇ／ｋｇの用量でカニューレ挿入したラットに投与する（経路当たりｎ＝３）。ＩＶおよびＩＰ群については、薬物投与前、および薬物投与の１、５、１０、４５、６０、９０、１２０および１８０分後に、頸静脈カテーテルを介して血液試料の約１５０μＬアリコートを採取する。ＰＯ群については、薬物投与前、および薬物投与の１、５、１０、４５、６０、９０、１２０および１８０分後に、頸静脈および門脈カテーテルを介して血液試料の約１５０μＬアリコートを採取する。投与の４時間後、ラットをイソフルランで深く麻酔し、心穿刺により血液試料を採取する。試験２では、合計１８匹のラットを、投与後２０分の採取試験に使用する。キサモテロールおよび化合物を前述のように新たに調製し、ＩＶ、ＩＰまたはＰＯ経路を介して１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに投与する（経路当たりｎ＝３）。投与後２０分に、ラットをイソフルランで深く麻酔し、心穿刺により血液試料を採取する。リン酸緩衝生理食塩水で灌流した後、脳を採取する。全ての血漿試料を、遠心分離（１１，０００ｒｐｍで３分間）により採取後すぐに分離し、分析まで−８０℃で保存する。脳組織試料を１：３の比（組織の重量：水の体積）で蒸留水中でホモジナイズし、ホモジネートを分析まで−８０℃で保存する。血漿および脳におけるキサモテロールおよび化合物４３の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて決定する。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰカラム（２．５μｍ、２ｍｍ×５０ｍｍ）上で、室温で０．２５ｍｌ／分の流速でＬＣ分離を行う。移動相Ａは、ＬＣＭＳグレードの水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび０．１％ギ酸からなっていた。移動相Ｂは、ＬＣＭＳグレードのアセトニトリル：水９０：１０％（ｖ／ｖ）中の、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび０．１％ギ酸からなっていた。ＨＰＬＣ溶出プログラムは次の通りである：３５％Ｂ（０．３分）→８５％Ｂ（１．２分で線形増加）→３５％Ｂ（０．１分で線形減少）→３５％Ｂ（０．９分）。抽出された試料５μｌを注入する。質量分析計は、３３４．１→２１０．１および３３４．１→１００．２の遷移ｍ／ｚ値で多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いてポジティブモードで操作される。
【０３２０】
心血管試験
Ｑｕａｄ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ａｍｐ（ＡＤ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えたＰｏｗｅｒＬａｂ  ８／３０記録ユニットに接続された使い捨て血圧変換器ＭＬＴ  ０６９９を使用する流体充填カテーテル−変換器システムを用いて、心拍数および血圧に対する化合物の影響をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて測定する。簡潔に述べると、ラットを３４％のイソフルランスで麻酔し、尾動脈を露出した尾の腹側面に１ｃｍの縦方向切開を行う。次いで、ヘパリン処理した生理食塩水を充填したポリエチレンカテーテル（ＰＥ５０）を尾動脈に挿入し、血圧変換器システムに接続する。気泡が存在しないことを確認した後、ＬａｂＣｈａｒｔ  Ｐｒｏ（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、心拍数とともに５〜１０分のベースライン収縮期血圧および拡張期血圧を記録する。ベースラインを確立した後、キサモテロールまたは化合物４３を皮下投与し、血圧および心拍数の変化をさらに３０分間記録する。心拍数に対するキサモテロールまたは化合物４３の影響は、ベースライン記録中に記録された平均値と、化合物の投与後１０分間に記録された平均値との差として計算される。血圧に対するキサモテロールまたは化合物４３の影響は、ベースライン記録中に測定された平均値と、化合物の投与後１０分間に測定された最低値との差として計算される。
【０３２１】
計算および統計
ｃＡＭＰ経路のインビトロ薬理データは、単独でまたは２度繰り返して行われた２〜５回の実験を表す。β−アレスチン経路のインビトロ薬理データは、単一実験内での技術的反復を表す。カーブフィッティングは、単一部位のシグモイド用量反応曲線（可変勾配）の式を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアで行われる。ＥＣ５０値は幾何平均（９５％信頼限界）として表される。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を使用して行われる。インビトロおよびインビボのＴＮＦ−αデータの分析のために、一元配置の分散分析に続いてポストホック分析のためのダネット検定を行う。薬物動態分析は、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナル版コンピュータソフトウェアバージョン２．０（Ｃｅｒｔａｒａ，ＮＪ）を使用して行う。差はｐ＜０．０５のレベルで有意であると考えられる。
【０３２２】
実施例３：選択された化合物のアドレナリン調節活性
いくつかの目的の化合物の活性を、対照化合物イソプロテレノールと比較してｃＡＭＰおよびβ−アレスチン経路の調節について評価する。ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する化合物の影響は、ヒトβ１−アドレナリン受容体を安定に発現するヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を用いて、時間分解ＦＲＥＴ技術により決定する。簡潔に述べると、ヒトβ１−アドレナリン受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５００μＭのＩＢＭＸで補完した緩衝液に懸濁し、３０００細胞／ウェルの密度でマイクロプレートに分配し、緩衝液（基礎対照）、試験化合物、またはイソプロテレノール（参照完全アゴニスト）の存在下で３０分間インキュベートする。化合物とともに３０分間インキュベーションした後、細胞を溶解し、蛍光ドナー（ユーロピウムキレート標識ｃＡＭＰトレーサー、Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー）および蛍光アクセプター（ＵＬｉｇｈｔ（商標）色素で標識したｃＡＭＰ特異的モノクローナル抗体）を加える。蛍光ドナーおよびアクセプターとともに１時間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを使用して３２０ｎｍ（励起）ならびに６１５および６６５ｎｍ（発光）で蛍光移動を測定する。その結果は、１０μＭイソプロテレノールに対する対照反応のパーセントとして表される。サブタイプ選択性決定のために、ヒトβ２−アドレナリン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはβ３−アドレナリン受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣヒト神経芽腫細胞株を用いて同じ手順を行う。
【０３２３】
Ｐａｔｈｈｕｎｔｅｒ（登録商標）β−Ａｒｒｅｓｔｉｎ  ＧＰＣＲアッセイシステム（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を用いて、ヒトβ１−アドレナリン受容体またはヒトβ２−アドレナリン受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を用いて、化合物のβ−アレスチンシグナル伝達経路に対する影響を決定する。このシステムでは、アドレナリン受容体を小さな酵素断片ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）とインフレームで融合させ、β−アレスチンとより大きなβ−ガラクトシダーゼ酵素のＮ末端欠失突然変異体との融合タンパク質において安定に発現する細胞で共発現させる。アドレナリン受容体の活性化は、β−アレスチンのＰｒｏＬｉｎｋ標識受容体への結合を刺激し、２つの酵素断片の相補性を促し、結果として活性β−ｇａｌ酵素の形成をもたらす。この相互作用は、化学発光検出試薬を用いて測定することができる酵素活性の増加をもたらす。β−アレスチンシグナル伝達経路に対する化合物の影響を、細胞と試験化合物をインキュベートした９０分後に決定する。
【０３２４】
表２は、図１〜３Ｆに列挙される化合物の構造を示す。アドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対する目的の例示化合物の受容体サブタイプ選択性を、アドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）と比較して評価した。表２は、図４Ａ〜図５Ｆに列挙される化合物の構造を示す。アドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）に対する目的の例示化合物の受容体サブタイプ選択性を、アドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）と比較して評価した。表２は、図６Ａ〜図７Ｆに列挙される化合物の構造を示す。
【０３２５】
マウスに投与後、脳内濃度（図８Ａ）に対する血漿中の選択された化合物の濃度（図８Ａ）を評価した。簡潔に述べると、マウスに皮下経路を介して選択された化合物を投与する。化合物投与の３０分後、血漿および脳試料を採取する。血漿および脳における選択された化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定する。パネルＣは、化合物化合物４３が改善された脳内曝露を有し、脳内濃度が最大５倍高いことを示す脳内濃度対血漿中濃度の比を示す。表２は、図８のパネルＡ〜Ｃに列挙される化合物の構造を示す。
【０３２６】
図９は、参照化合物イソプレナリンおよびＩＣＩ  １１８，５５１と比較して、ラットの平均心拍数に対する例示化合物の影響を示す。図１０は、参照化合物イソプレナリンおよびＩＣＩ  １１８，５５１と比較して、ラットの血圧に対する例示化合物の影響を示す。２．５％イソフルランでラットに麻酔した場合、Ｌａｂｃｈａｒｔソフトウェアを使用して、ラットの尾動脈における心拍数および血圧の動脈内測定値を記録する。
【０３２７】
図１１は、選択された例示化合物によるリポ多糖（ＬＰＳ１０）に対する腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）産生および細胞の炎症反応の抑制を示す。ＬＰＳに対する細胞炎症反応に対する選択された化合物の影響は、ラットから抽出された初代ミクログリアにおいて決定される。簡潔に述べると、出生後１〜３日にＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの仔の大脳皮質から混合グリア細胞を得、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中で培養する。インビトロで７日後、増殖フラスコを穏やかに振盪することによりミクログリアを回収し、９６ウェルプレートに３×１０４細胞／ウェルの密度で播種する。細胞は翌日使用される。ＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生に対する化合物の影響は、試験化合物と一緒にまたはなしで、細胞をＬＰＳとともに４時間インキュベートすることによって決定される。４時間のインキュベーション後、細胞培地を回収し、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αの濃度を測定した。
【０３２８】
表２は、図９〜１１に列挙される化合物の構造を示す。
【表２−１】
2019521964.tif 000088
【表２−２】
2019521964.tif 000089
【表２−３】
2019521964.tif 000090
【０３２９】
実施例４：ＡＤＲＢ１によって媒介されるｃＡＭＰ経路における化合物の構造活性相関
β−アミノアルコール結合部分は、キサモテロールを含むほとんどのＡＤＲＢ１結合化合物の薬理作用要素である。その結果、構造活性相関（ＳＡＲ）研究および創薬プログラムは、ＡＤＲＢ１結合分子の２つの末端部位で構造変化を起こすことに焦点を当ててきた。ＡＤＲＢ１における親和性および選択性は、フェノールおよびモルホリノのサブサイトでキサモテロールへの適切な構造変化を行うことによって、有意に改善および操作することができる。そのため、（１）ＡＤＲＢ１の親和性および有効性を維持すること、ならびに（２）脳透過性を高めることを目的として、１８種のキサモテロール類似体を調製した。次いで、ｃＡＭＰ産生を測定することによりＡＤＲＢ１に対する類似体の薬理作用を評価した。
【０３３０】
ＣＮＳ適応症に対するキサモテロールの主な欠点は、経口バイオアベイラビリティが低いこと（約５％）および急速なクリアランスである。ヒトにおいて吸収された薬物のほとんどは未変化のまま尿中に排泄され、相当量も最初に肝臓を通過した後に硫酸塩として排泄される。フェノール基の構造修飾が分子のＰＫ特性を増強し得ることが想定された。第１の一連の化合物において、キサモテロール中のフェノール基を、様々な電子供与基および電子求引基で置換する（表３）。これらの多様な構造修飾はまた、化合物の親油性も変化させ、経口吸収を増強し得るｔＰＳＡ等の他の分子特性を調節する。キサモテロールの（Ｓ）鏡像異性体が（Ｒ）鏡像異性体よりも強力で有効であったため、全ての構造修飾を（Ｓ）鏡像異性体に対して行った（図１２、表３）。
【表３】
2019521964.tif 000091
ＣｌｏｇＰａ、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏバージョン１６．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＣＴ）を用いて計算；ＥＣ５０（ｎＭ）ｂ、Ａ＝１〜１０ｎＭ、Ｂ＝１０〜１００ｎＭ、Ｃ＝１００ｎＭ〜１ｕＭ；％Ｉｓｏ  ｍａｘｃ、イソプロテレノールで達成される最大応答と比較した有効性パーセント；〜ｄ、決定できず。
【０３３１】
第２の一連の化合物において、類似体にキサモテロールのモルホリノ尿素部分の構造修飾を組み込んだ（表４）。重要なことに、ＡＤＲＢ１を介したｃＡＭＰ経路に対する部分アゴニスト活性を有する第２の一連の化合物のいずれも、ＡＤＲＢ２またはＡＤＲＢ３を介したｃＡＭＰ経路に対して活性を示さないことから、それらがＡＤＲＢ２およびＡＤＲＢ３と比べてＡＤＲＢ１に対して選択的な部分アゴニストであることが示唆される（データは示さず）。
【表４−１】
2019521964.tif 000092
【表４−２】
2019521964.tif 000093
ＣｌｏｇＰａ、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏバージョン１６．０を用いて計算；ＥＣ５０（ｎＭ）ｂ、Ａ＝１〜１０ｎＭ、Ｂ＝１０〜１００ｎＭ、Ｃ＝１００ｎＭ〜１ｕＭ；％Ｉｓｏ  ｍａｘｃ、イソプロテレノールで達成される最大応答と比較した有効性パーセント；〜ｄ、決定できず。
【０３３２】
主要化合物のシグナル伝達バイアス
ＡＤＲＢ１のＧタンパク質にバイアスされたアゴニストを同定するために、ＡＤＲＢ１媒介性βアレスチン経路上のｃＡＭＰ経路（例えば、化合物４３〜４８および５０）で有意なアゴニスト活性を示した化合物の薬理活性を評価した。古典的なバイアスのないアゴニストとして、イソプロテレノールはＡＤＲＢ１を介したβ−アレスチン経路で３１．３ｎＭのＥＣ５０値で濃度依存性反応をもたらした（図１３）。対照的に、キサモテロール（Ｓ）は３０μＭまで濃度依存正反応を示さず、ｃＡＭＰ経路に対して非常に高いレベルの機能選択性を有することが示唆された（図１３）。部分アゴニスト化合物４３〜化合物４６は、βアレスチン経路で非常に弱い部分アゴニスト活性を示し、完全アゴニストであるイソプロテレノールと比較して２０％未満の有効性をもたらした（表４、図１３）。他の２つの化合物である化合物４７および４８は、３０μＭまで濃度依存性反応をもたらさなかった（表４）。一方、ＡＤＲＢ１媒介性ｃＡＭＰ経路に対して完全アゴニスト活性を示した化合物５０は、ＡＤＲＢ１媒介性β−アレスチン経路に対して部分アゴニスト活性をもたらし、３２．５ｎＭのＥＣ５０値で３６．５％の有効性を達成した。ｃＡＭＰ経路に対する効力および部分アゴニスト活性、ならびにβ−アレスチン経路に勝るｃＡＭＰ経路に対する機能的選択性に基づいて、さらなるインビトロおよびインビボ試験のために化合物化合物４３を選択した。
【０３３３】
主要化合物の薬理学的特異性
オフターゲット分子との相互作用が望ましくない副作用を引き起こす可能性があるため、創薬の観点から、リード化合物のオフターゲット効果を特徴付けることは重要な課題である。したがって、Ｇタンパク質共役受容体および輸送体を含むＣＮＳ関連標的のパネルに対して、キサモテロール（Ｓ）および主要化合物である化合物４３をスクリーニングした。キサモテロール（Ｓ）は、ＡＤＲＢ１に対する明確な優先性を示し、広範囲の神経伝達物質輸送体、イオンチャネルおよび他のＣＮＳタンパク質（オピオイド、ドーパミン、セロトニン、ニコチン性アセチルコリン、ムスカリン性アセチルコリン、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体）に対して低いオフターゲット親和性を示す（Ｋｉ＞１０μＭ）（データは示さず）。対照的に、化合物４３は、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体、α１Ａアドレナリン受容体、α１Ｄアドレナリン受容体、およびＤ３ドーパミン受容体を含む非ＡＤＲＢ１結合に対して有意な親和性を示す一方で、オピオイド、ヒスタミン、およびムスカリン性アセチルコリン受容体を含むいくつかの他のＣＮＳタンパク質に対してはごくわずかな親和性を維持する。
【０３３４】
主要化合物の神経免疫調節作用
ＴＮＦ−αシグナル伝達経路は、ＡＤの病理および神経炎症性疾患に強く関与している。ＡＤおよび神経炎症性疾患の治療可能性を有する化合物を同定する目的で、我々の主要化合物である化合物４３がＴＮＦ−αシグナル伝達経路を調節できるかどうかを評価した。最初に、試験化合物の非存在下または存在下で細菌内毒素ＬＰＳを用いて初代ミクログリアを４時間刺激することにより、化合物４３のＴＮＦ−αシグナル伝達経路に対する影響をｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。このモデルを用いたこれまでの研究で、選択的ＡＤＲＢ１アンタゴニスト、ＣＧＰ  ２０７１２Ａまたはベタキソロによってその作用が逆転されたが、選択的ＡＤＲＢ２アンタゴニストＩＣＩ−１１８５５１によっては逆転されなかったため、ＬＰＳ誘発性ＴＮＦ−α応答に対するキサモテロールの影響はＡＤＲＢ１に依存することが示された（Ａｒｄｅｓｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．“Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ５ＸＦＡＤ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｂｉａｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｅｔａ−１  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ．”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１７；１１６：３７１−８６）。図１５に示すように、ＬＰＳによる初代ミクログリア細胞の刺激は、ＴＮＦ−αレベルの有意な増加をもたらした。ＡＤＲＢ１のバイアスのない完全アゴニストであるイソプロテレノールによる治療は、ＬＰＳ誘発性ＴＮＦ−α産生を８５％抑制したのに対し、キサモテロール（Ｓ）はＬＰＳ誘発性ＴＮＦ−α産生を約６０％抑制した。化合物４３は、ＬＰＳ誘発性ＴＮＦ−α産生を約５５％減少させた。化合物４３がインビボでもＴＮＦ−α応答を抑制できるかどうかを調べるために、ＬＰＳに曝露したマウスに対する化合物４３の影響も調べた。ＬＰＳの投与は、血漿中のＴＮＦ−αレベルの増加によって測定されるように、末梢における炎症反応をもたらした（図１６、パネルＡ）。末梢におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦ−α応答は、マウスをキサモテロール（Ｓ）または化合物４３で前処置することによって顕著に抑制された（図１６、パネルＡ）。ＬＰＳの投与はまた、ＣＮＳにおける炎症反応も引き起こした。ＬＰＳを注射したマウス由来の脳組織は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６等の炎症促進性サイトカインの遺伝子発現の増加を示した（図１６、パネルＢ）。脳におけるＬＰＳ誘発性炎症反応は、マウスをキサモテロール（Ｓ）または化合物４３で前処置することによって減弱させた（図１６、パネルＢ）。
【０３３５】
腫瘍化合物の薬物動態特性
その有望なインビトロ薬理プロファイルの観点から、化合物４３を、インビトロミクロソーム安定性アッセイおよびインビボ薬物動態試験を用いてさらに特性を明らかにした。最初に、マウス、ラット、およびヒトのミクロソームを用いて、参照化合物ベラパミル（カルシウムチャンネル遮断薬）およびプロプラノロール（β遮断薬）とともに化合物４３の代謝安定性を評価した。マウスミクロソームでは、ベラパミルおよびプロプラノロールの両方が容易に代謝され、３０分未満の半減期を示した（図１７、パネルＡ）。対照的に、化合物４３はマウス肝臓ミクロソームにおいて安定であり、６０分後に化合物の６２．８％が残った（図１７、パネルＡ）。ベラパミル、プロプラノロール、および化合物４３の消失は、マウスミクロソームで観察されたものと比較して、ラットから調製したミクロソームにおいてより大きかった（図１７、パネルＢ）。ベラパミルおよびプロプラノロールは、それぞれ２０．９分および７分の半減期で容易に代謝された。化合物４３は、ラットミクロソームにおいて２５．２分の半減期で代謝された。ヒトミクロソームにおいて、ベラパミルは４４．１分の半減期で代謝され、プロプラノロールは安定であり、６０分後に化合物の７２．２％が残った（図１７、パネルＣ）。化合物４３は、ヒトミクロソームにおいて非常に安定であり、６０分後にはほとんど減少が見られなかった。（図１７、パネルＣ）。
【０３３６】
１０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物４３のＩＶ、ＩＰおよびＰＯ投与後に、４時間の経時的ＰＫ試験および投与後２０分の採取試験において、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物４３のインビボでの薬物動態特性も評価した。比較において、キサモテロールの薬物動態特性も決定した。４時間の経時的ＰＫ試験により、キサモテロールが迅速に排出されることが明らかになった（図１８、パネルＡ、表５）。キサモテロールの経口バイオアベイラビリティは低かった（１．７％）。頸静脈および門脈におけるキサモテロールの濃度は一貫して低く、キサモテロールの絶対経口バイオアベイラビリティの低さが吸収不良に起因することが示唆された。キサモテロールと比較して、化合物４３はより緩徐に排出され、より長い期間体内に滞留した（図１８、パネルＡ、表５）。全身血漿中濃度から明らかなように、ＩＰ注射後、化合物４３は迅速かつ非常に著しく吸収された（図１８、パネルＡ）。ＩＰ投与後の全身血漿において、投与後９０分で７６２ｎｇ／ｍＬの最大濃度（Ｃｍａｘ）が達成された（表５）。経口投与後、頸静脈および門脈から採取した血漿中の化合物４３の濃度は、キサモテロールと同様に一貫して低く、結果として低い絶対経口バイオアベイラビリティ（６％）をもたらした（図１８、パネルＡ〜Ｂ）。全身（頸静脈）循環において、化合物４３のＣｍａｘは経口投与後１１６ｎｇ／ｍｌであった。門脈における化合物４３の対応するＣｍａｘは９４６ｎｇ／ｍｌであった（表５）。
【０３３７】
投与後２０分の採取試験により、経口バイオアベイラビリティの低さと一致して、経口投与後のキサモテロールの吸収が不良であることが明らかになった。ＰＯ投与に続く投与後２０分でのキサモテロールの血漿中濃度は、ＩＶおよびＩＰ投与によってそれぞれ達成された血漿中濃度の０．７％および０．２％であった（図１９、表６）。化合物４３の投与は、キサモテロールの投与から得られた濃度に匹敵する血漿中濃度をもたらした。その一方で、化合物４３は、より高いＣＮＳ透過性を示した。ＩＶ後、化合物４３の脳内濃度は、キサモテロールの脳内濃度よりも２２倍高かった（図１９、表６）。
【表５】
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【表６】
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【０３３８】
主要化合物の心血管作用
キサモテロールおよび化合物４３の末梢作用を評価するために、麻酔したラットにおいてキサモテロールまたは化合物４３に対する心血管反応を評価した。３ｍｇ／ｋｇの用量では、キサモテロールおよび化合物４３は、心臓で発現されるＡＤＲＢ１によって媒介されることが知られているプロセスである心拍数には有意な効果をもたらさなかった。しかしながら、同じ用量のキサモテロールおよび化合物４３は、血圧の有意な低下をもたらした。
【０３３９】
考察
この研究では、ＡＤＲＢ１を標的とする新規ケモタイプのＳＡＲを確立した。例示化合物４３は、低いナノモル範囲のＥＣ５０値でＧタンパク質シグナル伝達に対する部分アゴニスト活性を有することが示されたが、バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールと比較して極めて低いβ−アレスチンシグナル伝達に関与していた。このバイアスリガンドは、ＡＤＲＢ１活性化の新しい様式を表し、完全かつバイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールと比較して明確に異なる。
【０３４０】
ＡＤＲＢ１は、学習および記憶機能において重要な役割を果たすことが知られている。例えば、ＡＤＲＢ１選択的アンタゴニストであるベタキソロールは、マウスにおける文脈記憶障害を誘発することが示されており、それはＡＤＲＢ１選択的部分アゴニストであるキサモテロールによって用量依存的に逆転された。同様に、ＮＡ欠損マウスで示された想起障害は、ＡＤＲＢ１選択的部分アゴニストであるキサモテロールによって救済された。ＡＤの初期段階でＮＡ系の重篤な神経変性が始まるため、学習および記憶におけるＡＤＲＢ１の関与は、ＡＤに対する臨床および治療上の重要な意味合いを有する。ＮＡシグナル伝達の喪失およびその結果生じるＡＤＲＢ１の低活性化は、ＡＤにおける認知症状に一部寄与し得ると考えられる。したがって、ＡＤＲＢ１アゴニストは、失われたＮＡシグナル伝達を回復することによって、ＡＤにおける認知機能を改善する有望な治療戦略を提供し得る。学習および記憶におけるプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）／ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）シグナル伝達の十分に特徴付けられた役割を考えると、ＡＤＲＢ１の下流の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）シグナル伝達経路がＡＤＲＢ１の認知増強作用を媒介すると考えられる。ＡＤにおける治療効果をもたらすためにＡＤＲＢ１を調節するという我々の目標に向けて、我々は特に部分アゴニストの発見を模索した：これらは末梢においてよりわずかな作用を有するが、ＡＤの文脈において減少したＮＡシグナル伝達を回復するには十分に有効である。したがって、我々はリード化合物としてキサモテロールを選択し、その類似体に関する構造活性相関（ＳＡＲ）を利用した。
【０３４１】
本明細書に記載されるＳＡＲ研究は、一般に、キサモテロールのフェノール環の置換は耐容性が不十分であることを示した。これは、フェノール性ＯＨ基に対するオルト位について特に当てはまり、アルキル基およびＣｌが活性の完全な損失がもたらされた。ＯＨ基に対してオルト位の小さなＦ原子との置換により、効力がわずかに低下しただけの化合物が得られたため、これは主に立体効果であると考えられた。その一方で、モルホリノ尿素部位での置換は、比較的良好な耐容性を示したが、全てキサモテロールより効力が低かった。２つのアゼチジン尿素類似体を除いて、全ての化合物が、キサモテロール（Ｓ）と比較して、ＡＤＲＢ１を介したｃＡＭＰ経路においてより大きな効力を示した。この効果は、親油性（ｃＬｏｇＰ）にも、この分子のサブセットの他の明らかな構造的特徴にも相関していなかった。したがって、観察されたより高い有効性が、非尿素化合物の側鎖の構造的柔軟性の増加、およびその結果としてもたらされる受容体の結合部位により容易に適合する能力に起因するものであると推測することは興味深い。
【０３４２】
バイアスアゴニズムは、ＧＰＣＲにおけるリガンドが別の細胞内シグナル伝達経路よりも優先的にある１つの細胞内シグナル伝達経路を刺激することができるという概念であり、ＧＰＣＲシグナル伝達の関心対象である。場合によっては、バイアスされたＧＰＣＲリガンドは、受容体媒介シグナル伝達のサブセットを選択的に標的とすることにより、バイアスのないリガンドと比較してより安全かつより有効な治療効果を提供することができる。目的のＧＰＣＲは、ドーパミンＤ２受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、カンナビノイドＣＢ１、およびκ−オピオイド受容体を含む。対象化合物の目的の特性は、Ｇタンパク質媒介性ｃＡＭＰ経路に対する機能的バイアスである。ＡＤＲＢ１のＧタンパク質媒介性シグナル伝達は、認知機能および神経炎症に関与し、βアレスチン媒介性シグナル伝達は薬物によって誘導される寛容の発達に関与する。したがって、場合によっては、ＡＤＲＢ１のＧタンパク質にバイアスされたアゴニストの開発は、著しいタキフィラキシーを生じることなく、ＡＤの根底にある認知障害および病理、ならびに他の神経炎症性疾患を改善するＡＤＲＢ１治療薬を最適に調整するための手段を提供し得る。バイアスされたリガンドは、細胞系およびインビボにおけるＡＤＲＢ１媒介性シグナル伝達カスケードの解明を助けるための薬理学的ツールとして使用することができる。
【０３４３】
蓄積するデータは、神経炎症とＡＤの病原性との間に密接な関連が存在することを示唆している。活性化ミクログリア、反応性星状細胞、ならびにＡβ沈着に関連する補体因子および炎症促進性サイトカインの発現増加を特徴とする免疫応答の顕著な活性化が、ＡＤ患者の脳およびＡＤのトランスジェニックマウスモデルにおいて観察されている。ＴＮＦ−αは、ＡＤ患者およびＡＤの動物モデル由来の脳内で上昇することが知られている主要な炎症促進性サイトカインの１つであり、ＡＤの病理に強く関与している。例えば、ＡＤ患者由来の血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）において、正常な対象と比較してＴＮＦ−αレベルの上昇が観察される。同様に、ＴＮＦ−αの過剰発現は、３ｘＴｇ−ＡＤおよび５ＸＦＡＤマウスモデルを含むＡＤのいくつかの動物モデルにおいて示されている。より重要なことに、ＡＤモデルにおけるＴＮＦ−αレベルの増加は、疾患の進行と相関していた。分子レベルでは、ＴＮＦ−αが、β−セクレターゼ発現およびγ−セクレターゼ活性の両方ならびにＡＰＰの発現を上方制御することにより、神経細胞におけるＡβ誘発性アポトーシスを悪化させ、Ａβ産生を増加させることが示されている。また、ＴＮＦ−αは、毒性Ａβ種の食作用を阻害し、それによって脳内のミクログリアによる効率的なプラーク除去が妨げられ得ることも示されている。ＴＮＦ−αの過剰発現は、ＡＤの進行に寄与し、ＡＤの進行を加速させる可能性がある。ＡＤにおけるＴＮＦ−αシグナル伝達の標的化された抑制は、ＡＤの進行を停止または減弱させるための有効な治療的アプローチであり得る。この考えを支持する上で、ＴＮＦ−αシグナル伝達の抑制は、プレプラークアミロイド関連神経病理学を予防し、ＡＤのトランスジェニックマウスモデルにおけるプラーク蓄積およびタウリン酸化を減少させる。アドレナリン系は、末梢およびＣＮＳの両方におけるＴＮＦ−αシグナル伝達および一般的な炎症反応の制御に関与することが示されている。初代ミクログリアを用いた我々の以前のインビトロ試験では、高度に選択的なＡＤＲＢ１アゴニストであるキサモテロールがＬＰＳ誘発性ＴＮＦα応答を抑制することを示した。その作用は、ＡＤＲＢ１選択的アンタゴニスト、ＣＧＰ  ２０７１２Ａまたはベタキソロールによって逆転されたが、ＡＤＲＢ２選択的アンタゴニストＩＣＩ−１１８５５１では逆転しなかったことから、キサモテロールがＡＤＲＢ１を介したＴＮＦα応答に対する抗炎症作用をもたらすことが示唆された。ＡＤの５Ｘ  ＦＡＤマウスモデルに慢性的に投与した場合、キサモテロールは抗炎症作用ももたらし、トランスジェニックマウスの脳に示されるＴＮＦαを含む炎症促進性マーカーの発現の増加を減弱させた。このことは、ＡＤＲＢ１が免疫応答の制御において重要な役割を果たしており、ＡＤＲＢ１活性を調節することは、ＡＤおよび他の神経炎症性疾患の治療可能性を有することを示唆している。注目すべきことに、例示化合物４３は、ＬＰＳでチャレンジしたラットの初代ミクログリアにおいてＴＮＦ−α産生を抑制することが見出された。ＬＰＳチャレンジ前にマウスに投与した場合、化合物４３およびキサモテロールは、ＬＰＳによって誘発された末梢およびＣＮＳのＴＮＦ−α応答も減��させた。化合物４３が他の受容体に対して非特異的活性を有し、５−ＨＴ  １Ａおよび５−ＨＴ  ２Ｂ等のいくつかの受容体にＡＤＲＢ１と同等の親和性で結合するという事実を考慮すると、インビトロおよびインビボ研究で示されるその抗炎症作用は非ＡＤＲＢ１によって媒介され得る可能性がある。
【０３４４】
対象化合物の薬物様特性を評価するために、インビトロミクロソーム安定性試験およびインビボＰＫ試験を行った。ミクロソーム安定性試験において、例示化合物４３は、マウスおよびヒトの両方のミクロソームにおいて６０分を超える半減期を有し、非常に安定であることが示された。しかしながら、ラットのミクロソームでは、化合物４３は比較的安定性が低く、２５．２分の半減期で代謝された。また、２０分の一時点でのインビボ試験によって、特に化合物４３を静脈内または腹腔内に投与した場合、脳組織において高濃度の化合物４３が検出されたことも明らかにされた。これは、ＣＮＳ適応症に対する化合物４３の考えらえる有益な治療的価値を示唆している。しかし、化合物４３を経口投与した場合のバイオアベイラビリティは非常に低く（６％）、これは腸管膜を通る吸収不良または透過性糖タンパク質の流出による結果であり得る。
【０３４５】
実施例５
いくつかの目的の化合物のサブタイプ選択的活性を、アドレナリン受容体β１（ＡＤＲＢ１）対アドレナリン受容体β２（ＡＤＲＢ２）について評価した。機能アッセイからのＡＤＲＢ１  ＥＣ５０（ｎＭ）ａ、ヒト組換えＡＤＲＢ１を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を用いた均質な時間分解蛍光検出法を用いて決定。結合アッセイからのＡＤＲＢ２  ＩＣ５０（ｎＭ）ｂ、Ｔａｇ−ｌｉｔｅアドレナリン受容体β２受容体リガンド結合アッセイを用いて決定。
【表７−１】
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【表７−２】
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【０３４６】
実施例６
実験Ａ野生型マウスおよび家族性アルツハイマー病に関連する５つの遺伝子変異を発現するトランスジェニックマウス（５ＸＦＡＤマウス）に、７．０〜９．５ヶ月齢用のミニ浸透圧ポンプを用いて、キサモテロール（３ｍｇ／ｋｇ／日）またはビヒクルを投与した。麻酔下で各マウスの背部皮下にポンプ（モデル２００６、Ａｌｚｅｔ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を挿入した。２．５ヶ月間のキサモテロール投与後、マウスを屠殺し、それらの脳組織を採取した。Ｒｎｅａｓｙ  Ｌｉｐｉｄ  ｔｉｓｓｕｅミニキットを用いて全ＲＮＡを皮質から抽出し、ｑＲＴ−ＰＣＲを行って炎症に関連する遺伝子の発現を測定した。
【０３４７】
図１９は、ＡＤＲＢ１のＧタンパク質にバイアスされた部分アゴニスト（キサモテロール）が、アルツハイマー病に関連する神経炎症に対する抑制作用をもたらすことを示す。これは、このクラスのリガンドが神経炎症に関連する疾患に対して治療的価値を有することを示唆している。具体的には、図１９は、アルツハイマー病の５ＸＦＡＤマウスモデルに示されるキサモテロールの抗炎症作用を示す。ＩＬ６を除く全ての遺伝子（Ｉｂａ１、ＴＮＦａ、ＩＬ１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ７４、ＴＧＦｂ、およびＣＤ６８）は、野生型ビヒクルと比較して５ＸＦＡＤ−ビヒクル処置マウスにおいて上昇した。キサモテロールによる長期治療は、Ｉｂａ１、ＣＤ７４、ＣＤ１４およびＴＧＦｂの上昇した発現を減弱させた。一元配置ＡＮＯＶＡに続いてポストホック分析のためのダネット検定を行った（一元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＜＊．０５＊＊．０１＊＊＊．００１）。Ｖｅｈ：ビヒクル、Ｘａｍ：キサモテロール。
【０３４８】
実験Ｂアミロイドβタンパク質前駆体（ＡＰＰ）を発現するトランスジェニックマウスおよび野生型マウスにＫＳＮ０１−０１−１８を慢性的に投与した（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）。体重の変化を記録した。ＫＳＮ０１−０１−１８の認知機能に対する影響をモリス水迷路（ＭＷＭ）において評価した。簡潔に述べると、ＭＷＭでは、水で満たした大きな水槽（直径１７８ｃｍ）が使用された。円形プラットフォームを、水槽の１つの象限の壁から約１７ｃｍ離れた水面の約１ｃｍ下方に配置した。非毒性のテンペラ絵具を使用して水を不透明にした。連日の隠れたプラットフォームの訓練中に、マウスは落下位置から解放され、プラットフォームを見つけるために６０秒与えられた。隠されたプラットフォームの訓練が完了すると、プラットフォームが除去され、６０秒のプローブ試行が行われた。ＭＷＭ学習の成功は、隠されたプラットフォームの訓練中に逃避潜時が徐々に短縮すること、ならびにプローブ試行中の弁別的象限探索および仮想プラットフォームに達するまでの逃避潜時によって決定された。
【０３４９】
図２０は、マウスへのＫＳＮ０１−０１−１８の投与が、体重の変化によって測定されるように、一般毒性を引き起こさないことを示すデータを示す。図２１は、化合物９２がモリス水迷路試験において認知増強効果をもたらすことを示すデータを示す。９２で処置したトランスジェニックマウスは、ビヒクルで処置したトランスジェニックマウスと比較して、仮想プラットフォームを発見する時間が短かった。ＷＴ：野生型、Ｔｇ：トランスジェニック。
【０３５０】
実験Ｃ断頭前にイソフルランでマウスを麻酔した。脳を迅速に取り出し、１１９  ＮａＣｌ、２．５  ＫＣｌ、１  ＣａＣｌ２、３  ＭｇＳＯ４、１  ＮａＨ２ＰＯ４、２６  ＮａＨＣＯ３および１０グルコース（単位：ｍｍ）からなる氷冷低カルシウム修飾人工脳脊髄液（ｍＡＣＳＦ）に２分間浸漬し、浸透圧約３０５ｍＯｓｍ、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２、ｐＨ＝７．４で連続的に発泡させた。海馬を切除し、ビブラトーム（Ｌｅｉｃａ  ＶＴ１０００Ｓ；Ｎｕｓｓｌｏｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて氷冷ｍＡＣＳＦ中で海馬の中央部から厚さ３５０ｍｍの薄片に切断した。実験記録の前に、酸素添加したｍＡＣＳＦ中３３℃で１０分間、次いで室温でさらに２〜３時間切片を回復させた。切片を記録チャンバーに移し、１１９  ＮａＣｌ、２．５  ＫＣｌ、２．５  ＣａＣｌ２、１．３  ＭｇＳＯ４、１  ＮａＨ２ＰＯ４、２６  ＮａＨＣＯ３および１０  グルコース（単位：ｍｍ）を含有する正規ＡＣＳＦで灌流し、３２℃で２．７ｍＬ／分の一定速度で、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２、ｐＨ＝７．４、浸透圧約３０５  ｍＯｓｍで連続的に発泡させた。記録電極は、Ｓｕｔｔｅｒ  Ｐ−８７電極プラー（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ，ＣＡ）を使用してホウケイ酸ガラス細管（１Ｂ１５０Ｆ、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製し、ＡＣＳＦ（抵抗値約０．８−１ＭΩ）で充填した。単極刺激電極は、１００μｍの長さの露出先端を有する直径２５．４μｍのＰｔ／Ｉｒ（プラチナ／イリジウム）ワイヤ（ＰＴＴ０１１０、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製した。刺激電極および記録電極の両方を、視覚制御下で、互いから２５０〜３００ｍｍの距離で切片表面に垂直にＣＡ１放線状層に挿入した。興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）の初期勾配を、０．１〜０．９ｍｓの潜時に測定した。試験刺激（持続時間１００μｓ、電流７０ｍＡ）は最大７０〜８０％の振幅の電場応答を誘発した。応答の安定化後、一連の刺激強度（範囲３０〜１５０μＡ）を用いて入出力依存性を測定した。キサモテロール（１０μＭ）またはビヒクルは、強縮刺激の３時間前から記録の終了までの期間適用した。アミロイドβまたはビヒクルは、強縮刺激の２．５時間前から記録の終了まで適用した。ＬＴＰを高周波硬直誘発（７０ｍＡ、１００Ｈｚ、１秒間）によって誘発し、応答を強縮刺激後１．５時間の期間にわたって記録した。
【０３５１】
この応答は、アミロイドβ（Ａｂ）が海馬切片における長期増強（ＬＴＰ）障害を誘発することを示している。この応答は、キサモテロール（１０μＭ）がＡｂによって誘発されたＬＴＰ障害をブロックすることを示している。このように、キサモテロールは、海馬切片におけるＡｂｅｔａ誘導性ＬＴＰ障害を減弱させる。シナプス興奮とシナプス抑制のバランス、ならびにシナプス入力に応じてシナプスが経時的に強化または弱化する能力（シナプス可塑性）は、認知機能にとって重要である。ＡＤに関連する認知障害の１つの仮説は、シナプス結合の弱化（すなわち、うつ病）が増強され、結合の強化（すなわち増強）が抑制されるこれらの動的プロセスに不均衡があることである。この仮説は、アミロイドβがシナプス機能を破壊し、海馬切片における長期増強（ＬＴＰ）を抑制するという知見によって裏付けられる。
【０３５２】
図は、アミロイドβ（Ａｂ）がマウス海馬切片においてＬＴＰ障害を誘導することを示している。キサモテロール（１０μＭ）は、障害におけるＡｂ誘発性ＬＴＰをブロックする。短期増強（ＳＴＰ）は、強縮刺激の２〜１５分後にベースライン値と切片の応答を比較することによって測定した。長期増強（ＬＴＰ）は、強縮刺激の６０〜９０分後にベースライン値と切片の応答を比較することによって測定した。
【０３５３】
図２５は、４つの群の短期増強（強縮刺激の２〜１５分後）および長期増強（強縮刺激の６０〜９０分後）の結果を示す。ｐ＊＝０．０２６−Ｖｅｈ＋Ａｂ群対Ｘａｍ＋Ａｂ群間のＳＴＰの差。ＬＴＰについての同じ比較では、有意差はｐ＝０．０７５、グループ当たりｎ＝４であった。データには、群間でいずれの差も示さなかった最後の２回の実験（グループあたりｎ＝２）の結果は含まれていない。
【０３５４】
実験ＤＣ５７Ｂｌ／６Ｊ雌マウスにイソプロテレノール、ＫＳＮ０１−０１−１５、またはＫＳＮ０１−０１−１８を１０ｍｇ／ｋｇで２４日間投与した。処置の２４日後、マウスを屠殺し、肺および心臓の重量を測定した。次いで、心臓を１０％ホルマリンで固定し、線維症の評価のためにマッソントリクロームで染色した。
【０３５５】
図２２のパネルＡ〜Ｃは、ＡＤＲＢ１のＧタンパク質にバイアスされたアゴニスト（β−アレスチンシグナル伝達のアンタゴニスト）が、β−アレスチンシグナル伝達に拮抗することにより線維症に関連する疾患に使用できることを示す。パネルＡは、バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールが、２４日間の投与後に肺に線維性変化を誘発し、肺重量を増加させることを示すデータを示す。Ｇタンパク質にバイアスされたアゴニスト（例示化合物７５および９２）は、これらの変化を誘発しなかった。パネルＢは、バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールが、２４日間の投与後に心臓に線維性変化を誘発し、心臓重量を増加させることを示すデータを示す。Ｇタンパク質にバイアスされたアゴニスト（例示化合物７５および９２）は、これらの変化を誘発しなかった。パネルＣは、バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールの慢性投与が心臓の形態学的変化をもたらすことを示した。Ｇタンパク質にバイアスされたアゴニストである典型的な化合物７５および９２は、これらの変化を誘発しなかった。バイアスのないアゴニストであるイソプロテレノールは、慢性投与後に線維性変化を誘発するが、ＡＤＲＢ１のＧタンパク質にバイアスされたアゴニストは、これらの変化を引き起こさない。このことは、ＡＤＲＢ１のＧタンパク質にバイアスされたアゴニスト（β−アレスチンシグナル伝達のアンタゴニスト）が、β−アレスチンシグナル伝達に拮抗することにより線維症に関連する疾患に使用できることを示唆している。
【０３５６】
実験Ｅ空気：酸素混合比３：１でイソフルラン吸入麻酔下（誘導の場合は４％、維持の場合は１．５〜２．５％）の動物に対してｔＭＣＡＯを行う。頸部腹側を電気かみそりで剃毛し、ベタジンに続いて７０％エタノール溶液を用いて消毒する。続いて、頸部腹側領域で正中切開を行い、鋭的および鈍的解剖技術を用いて、左総頸動脈（ＣＣＡ）ならびに内頸動脈および外頸動脈（ＩＣＡおよびＥＣＡ）を単離する。近位ＣＣＡは、結紮と分岐部との間の領域にフィラメントを挿入するのに十分な余裕を持たせて、３−０ブレードシルク縫合糸を用いて分岐部の下で結紮する。続いて、後頭部動脈が結紮糸の近位に留まるように、ＥＣＡをＣＣＡ分岐部に近いその起点で結紮する。フィラメントの挿入中に過剰な出血を避けるために、微小血管クリップを一時的にＩＣＡ上に置く。中大脳動脈（ＭＣＡ）の起点を閉塞するために、次いで、シリコンコーティングされた先端（直径０．３９ｍｍ、長さ５〜６ｍｍ）を有するモノフィラメントをＣＣＡに挿入し、小さな水平切開を通して分岐部から２０ｍｍフィラメントをＩＣＡ内に前進させてから微小血管クリップを除去する。フィラメントは、その分岐部と近位ＣＣＡ結紮糸との間に配置された縫合糸の結び目によってその場所に固定される。９０分後、虚血脳領域への再灌流を誘導するために、シリコンの先端がＣＣＡの安全な結び目に接触するまでフィラメントを除去して切断する。切開部を創傷クリップで閉じる。ｔＭＣＡＯ後２４時間にキサモテロールを０．１、１、または３ｍｇ／ｋｇで投与し、２１日間継続した。キサモテロールによる処置の２１日後、ラットを屠殺して脳組織を採取した。次いで、切片化した脳組織をクレシルバイオレット染色で染色して、虚血性損傷の領域を同定した。図２３は、ラットにおける脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）モデルにおいて、キサモテロール（３ｍｇ／ｋｇ）が梗塞体積を減少させることを示している。
【０３５７】
実験Ｆ空気：酸素混合比３：１でイソフルラン吸入麻酔下（誘導の場合は４％、維持の場合は１．５〜２．５％）の動物に対してｔＭＣＡＯを行う。頸部腹側を電気かみそりで剃毛し、ベタジンに続いて７０％エタノール溶液を用いて消毒する。続いて、頸部腹側領域で正中切開を行い、鋭的および鈍的解剖技術を用いて、左総頸動脈（ＣＣＡ）ならびに内頸動脈および外頸動脈（ＩＣＡおよびＥＣＡ）を単離する。近位ＣＣＡは、結紮と分岐部との間の領域にフィラメントを挿入するのに十分な余裕を持たせて、３−０ブレードシルク縫合糸を用いて分岐部の下で結紮する。続いて、後頭部動脈が結紮糸の近位に留まるように、ＥＣＡをＣＣＡ分岐部に近いその起点で結紮する。フィラメントの挿入中に過剰な出血を避けるために、微小血管クリップを一時的にＩＣＡ上に置く。中大脳動脈（ＭＣＡ）の起点を閉塞するために、次いで、シリコンコーティングされた先端（直径０．３９ｍｍ、長さ５〜６ｍｍ）を有するモノフィラメントをＣＣＡに挿入し、小さな水平切開を通して分岐部から２０ｍｍフィラメントをＩＣＡ内に前進させてから微小血管クリップを除去する。フィラメントは、その分岐部と近位ＣＣＡ結紮糸との間に配置された縫合糸の結び目によってその場所に固定される。７５分後、虚血脳領域への再灌流を誘導するために、シリコンの先端がＣＣＡの安全な結び目に接触するまでフィラメントを除去して切断する。切開部を創傷クリップで閉じる。ｔＭＣＡＯ後２４時間にキサモテロールを投与し（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）、２８日間毎日継続した（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）。感覚運動機能は、１週間に１回、脳卒中後４週間まで、足−頬髭試験（洞毛誘発性の前肢置き直し）によって測定した。図２４は、キサモテロールが脳卒中のｔＭＣＡＯラットモデルにおいて感覚運動機能を改善することを示している。これは、このクラスのリガンドが脳卒中に対して治療的価値を有することを示唆している。
【０３５８】
実験ＧＣ５７ｂ１／６Ｊマウスに、３．５から６．０ヶ月齢までキサモテロール（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）またはビヒクルを毎日投与した。マウスを屠殺し、それらの脳組織を収集した。歯状回で新たに生まれた未熟な神経芽細胞を標識する神経芽細胞マーカーであるダブルコルチン（ＤＣＸ）に対して免疫反応性を示す細胞を計数するために、４０マイクロメートルのパラホルムアルデヒド固定脳切片に対して免疫組織化学を行った。
【０３５９】
図２６は、ＡＤＲＢ１のＧタンパク質にバイアスされた部分アゴニスト（キサモテロール）がマウスの神経新生を増加させることを示す。これは、ＡＤＲＢ１の部分アゴニストが神経可塑性を増加させることができ、神経可塑性が損なわれる疾患において治療的価値を有することを示唆している。この図は、ｃ５７ｂ１／６Ｊマウスにおける神経新生に対するキサモテロールの影響を示す。神経芽細胞数は、ビヒクル処理と比較して、キサモテロール処置マウスの海馬の歯状回で上昇した。（＊ｐ＜．０５、ｔ検定）。ＤＧ：歯状回。
【０３６０】
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本明細書に記載される開示は、以下の項目によっても説明される。
１．式（Ｉ）のアドレナリン受容体調節化合物であって、
【化７２】
2019521964.tif 000098
式中、
Ｌは、リンカーであり、
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、
ａ）Ｒ５およびＲ６は、周期的に結合して、少なくとも１個の窒素を含み、任意選択的にアルキルもしくは置換アルキルで置換された、縮合５員複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フッ素化アルキル基（例えば、ＣＦ３等の１〜６個のフルオロで置換されたアルキル基）、アルコキシル、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成するか、
あるいは
ｂ）Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、
Ｒ５およびＲ８は水素であり、化合物は、キサモテロールまたは表１の化合物４３もしくは４４、
またはそのプロドラッグ、またはその塩ではないか、のいずれかである、アドレナリン受容体調節化合物。
【０３６１】
２．化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【化７３】
2019521964.tif 000099
式中、Ｚ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ１０は、ＨおよびＲ７から選択される１つ以上の置換基であるか、またはそのプロドラッグ、またはその塩である、項目１に記載の化合物。
【０３６２】
３．Ｚ１はＮである、項目２に記載の化合物。
【０３６３】
４．Ｚ１はＣＲ１である、項目２に記載の化合物。
【０３６４】
５．Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである、項目２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【０３６５】
６．Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はフルオロであり、Ｒ５およびＲ８は水素である、項目１に記載の化合物。
【０３６６】
７．式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物であり、
【化７４】
2019521964.tif 000100
式中、
Ｒ１１〜Ｒ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換の５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換の３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３６７】
８．化合物は、式（ＩＶ）を有し、式中、Ｚ１はＮであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は水素である、項目７に記載の化合物。
【０３６８】
９．化合物は、式（Ｖ）を有し、式中、Ｒ７はヒドロキシルであり、Ｒ６およびＲ９は、各々フルオロであり、Ｒ５およびＲ８は水素である、項目７に記載の化合物。
【０３６９】
１０．化合物は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物であり、
【化７５】
2019521964.tif 000101
式中、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の任意選択的な置換基であり、
Ｌ１はリンカーであり、
Ｙ１は存在しないかまたはＮＲであり、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、周期的に結合し、Ｙ２と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは複素環を形成する、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３７０】
１１．化合物は、式（ＶＩ）を有し、式中、Ｚ１はＮであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は水素である、項目１０に記載の化合物。
【０３７１】
１２．化合物は、式（ＶＩＩ）を有し、式中、Ｒ７はヒドロキシルであり、Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、Ｒ５およびＲ８は水素であり、
Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はフルオロであるか、またはＹ１はＮＲであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、置換アルキルまたは置換シクロアルキルである、項目１０に記載の化合物。
【０３７２】
１３．化合物は、以下の構造を有し、
【化７６】
2019521964.tif 000102
式中、ＺはＯ、ＮＲまたはＣＨＲであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立して０または１であり、Ｌ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキルリンカーである、項目１２に記載の化合物。
【０３７３】
１４．化合物は、以下の構造を有し、
【化７７】
2019521964.tif 000103
式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲまたはＣＨＲであり、ＲはＨ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立して０または１であり、Ｌ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキルリンカーである、項目１０に記載の化合物。
【０３７４】
１５．Ｒ４は、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物であり、
【化７８】
2019521964.tif 000104
式中、
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲであり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ２１〜Ｒ２４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｒ２０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ３０、非置換または置換Ｃ１−８アルキル、非置換または置換Ｃ２−８アルケニル、非置換または置換Ｃ２−８アルキニル、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換の５〜１０員ヘテロアリール、および非置換または置換の３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換の５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−４アルキル、および非置換もしくは置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０、Ｒ２０の２つが一緒になって、またはＲ１０およびＲ３０が、それらが付着している原子（複数可）と一緒になって、非置換もしくは置換の５員、６員、または７員環を形成してもよい、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３７５】
１６．Ｚ４はＯであり、Ｚ３はＣＨ２である、項目１５に記載の化合物。
【０３７６】
１７．Ｚ４およびＺ３は、各々Ｏである、項目１５に記載の化合物。
【０３７７】
１８．Ｚ４はＣＨ２であり、Ｚ３はＯである、項目１５に記載の化合物。
【０３７８】
１９．Ｒ４は、以下のうちの１つから選択され、
【化７９】
2019521964.tif 000105
式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシであり、Ｒ＊は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシおよび置換アルコキシから選択される１つ以上の任意選択的な置換基である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３７９】
２０．
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、任意選択的に１〜６個のフルオロでさらに置換された、Ｒ５、アリール、置換アリール、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、接続されたＮと一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ９は、独立して、フルオロまたはＨであり、Ｒ６およびＲ９の少なくとも一方はフルオロであり、
Ｒ５およびＲ８は水素である、項目１９に記載の化合物。
【０３８０】
２１．化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、項目１９に記載の化合物。
【０３８１】
２２．化合物は、以下の式を有し、
【化８０】
2019521964.tif 000106
式中、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、および置換アルコキシから選択され、
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーであり、
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルリンカーまたは置換Ｃ１−Ｃ５アルキルリンカーである、項目２１に記載の化合物。
【０３８２】
２１．化合物は、以下の構造を有する、項目２０に記載の化合物：
【化８１】
2019521964.tif 000107
。
【０３８３】
２２．リンカーＬまたはＬ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＲ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−（ＣＲ２）ｎ−ＮＨＣＯ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯ−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯ−から選択され、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキルであり、ｎは１〜６の整数であり、ｍおよびｐは、各々独立して１〜６の整数である、項目１〜２０のいずれか１項に記載される化合物。
【０３８４】
２３．化合物は表１の化合物である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【０３８５】
２４．化合物は、以下の構造のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物：
【化８２】
2019521964.tif 000108
。
【０３８６】
２５．化合物は、以下の構造のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物：
【化８３】
2019521964.tif 000109
。
【０３８７】
２６．項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【０３８８】
２７．アドレナリン受容体を調節する方法であって、
アドレナリン受容体を含む試料を、項目１〜２３項のいずれか１項に記載のアドレナリン受容体調節化合物または項目２４に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
【０３８９】
２８．化合物はアドレナリン受容体のアゴニストである、項目２７に記載の方法。
【０３９０】
２９．化合物はアドレナリン受容体の部分アゴニストである、項目２７に記載の方法。
【０３９１】
３０．化合物はアドレナリン受容体のアンタゴニストである、項目２７に記載の方法。
【０３９２】
３１．アドレナリン受容体はβ１−アドレナリン受容体である、項目２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【０３９３】
３２．化合物は、β２−アドレナリン受容体よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である、項目３１に記載の方法。
【０３９４】
３３．化合物は、β３−アドレナリン受容体よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である、項目３１または３２に記載の方法。
【０３９５】
３４．アドレナリン受容体はβ２−アドレナリン受容体である、項目２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【０３９６】
３５．化合物は、β１−アドレナリン受容体よりもβ２−アドレナリン受容体に対して選択的である、項目３４に記載の方法。
【０３９７】
３６．試料は細胞を含み、アドレナリン受容体を調節することが細胞における生理学的プロセスを調節する、項目２７〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【０３９８】
３７．生理学的プロセスは心機能に関与する、項目３６に記載の方法。
【０３９９】
３８．生理学的プロセスは認知機能に関与する、項目３６に記載の方法。
【０４００】
３９．ｃＡＭＰ経路が細胞内で活性化される、項目３６に記載の方法。
【０４０１】
４０．炎症経路が細胞内で抑制される、項目３６に記載の方法。
【０４０２】
４１．ＴＮＦ−αが細胞内で抑制される、項目３６に記載の方法。
【０４０３】
４２．細胞は炎症細胞であり、細胞の機能が制御される、項目３６に記載の方法。
【０４０４】
４３．βアレスチン経路は細胞内で調節されない、項目３６に記載の方法。
【０４０５】
４４．細胞は神経細胞であり、アドレナリン受容体を調節することが神経新生を増強する、項目３６に記載の方法。
【０４０６】
４５．アドレナリン受容体に関連する疾患または状態について対象を治療する方法であって、項目１〜２３項のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を調節するアドレナリン受容体の治療有効量を含む薬学的組成物、または項目２４に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
【０４０７】
４６．疾患または状態は、神経変性疾患または神経変性状態である、項目４５に記載の方法。
【０４０８】
４７．神経変性状態はアルツハイマー病である、項目４６に記載の方法。
【０４０９】
４８．Ａｂｅｔａ誘導性長期増強（ＬＴＰ）障害が調節される、項目４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【０４１０】
４９．対象の空間作業記憶が、β１−アドレナリン受容体のアゴニスト刺激によって改善される、項目４５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【０４１１】
５０．疾患または状態は、心臓病または心臓疾患である、項目４５に記載の方法。
【０４１２】
５１．疾患または状態は、癌、炎症性疾患、精神神経障害、神経発達障害（例えば、ダウン症または自閉症）、呼吸器疾患、記憶障害、うつ病、脳卒中、虚血脳または組織傷害および癌から選択される、項目４５に記載の方法。
【０４１３】
５２．治療有効量の第２の活性薬剤を対象に投与することをさらに含む、項目４５〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【０４１４】
５３．第２の活性薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ受容体モジュレーターである、項目５１に記載の方法。
【０４１５】
５４．第２の活性薬剤は、ドネペジル、アリセプト、ガランタミン、ラザダイン、メマンチン、ナメンダ、リバスチグミン、エクセロン、タクリンおよびコグネックスから選択される、項目５３に記載の方法。
【０４１６】
５５．細胞内の炎症経路を調節する方法であって、
細胞を選択的アドレナリン受容体調節化合物と接触させて、該細胞内でβ−アレスチン経路よりもｃＡＭＰ経路を選択的に活性化させ、それによって細胞内のＴＮＦ−アルファを調節することを含む、方法。
【０４１７】
５６．細胞内の炎症経路を調節することは、細胞におけるＴＮＦ−αの産生を調節することを含む、項目５５に記載の方法。
【０４１８】
５７．化合物はβ１−アドレナリン受容体の部分アゴニストである、項目５５に記載の方法。
【０４１９】
５８．化合物はβ１−アドレナリン受容体のアンタゴニストである、項目５５に記載の方法。
【０４２０】
５９．化合物は、β２−アドレナリン受容体よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【０４２１】
６０．化合物は、β３−アドレナリン受容体よりもβ１−アドレナリン受容体に対して選択的である、項目５５〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【０４２２】
６１．化合物は、β１−アドレナリン受容体よりもβ２−アドレナリン受容体に対して選択的である、項目５５〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【０４２３】
６２．炎症経路が細胞内で抑制される、項目５５〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【０４２４】
６３．細胞は炎症性細胞であり、細胞の機能が制御される、項目６２に記載の方法。
【０４２５】
６４．細胞はインビトロである、項目５５〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【０４２６】
６５．細胞はインビボである、項目５５〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【０４２７】
６６．方法は、炎症状態について対象を治療することを含み、接触は、接触させることは、β１−選択的アドレナリン受容体調節化合物を、それを必要とする対象に投与すること（例えば、経口、経皮、鼻腔内投与）を含む、項目６５に記載の方法。
【０４２８】
６７．化合物が投与後に対象の血液脳関門を透過する、項目６５に記載の方法。
【０４２９】
６８．炎症状態は乾癬である、項目６６に記載の方法。
【０４３０】
６９．化合物は、項目１〜２５のいずれか１項に記載のアドレナリン受容体結合化合物または項目２６に記載の薬学的組成物である、項目５５〜６８項のいずれか１項に記載の方法。
【０４３１】
上記の発明は、理解を明確にするために、例示および実施例によってある程度詳細に記載されているが、本発明の教示に照らして当業者には、特定の変更および修正が添付の特許請求の範囲の主旨または範囲から逸脱することなく、本発明を実施することができることは容易に明らかである。
【０４３２】
したがって、上記の説明は単に本発明の原理を例示するに過ぎない。当業者であれば、本明細書に明示的に記載または図示していないが、本発明の原理を具現化し、その主旨および範囲内に含まれる様々な構成を考案できることが理解されよう。さらに、本明細書に記載されている全ての例および条件付き言語は、主として、本発明の原理および発明者らが当該技術を促進することに寄与する概念を理解する上で読者を助けることを意図しているものであり、このような具体的に記載された例および条件に限定されるものではないと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその特定の例を記載する本明細書における全ての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含するように意図されている。さらに、そのような等価物は、現在知られている等価物および将来開発される等価物の両方、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を果たす任意の開発された要素を含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示し説明した例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲および主旨は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【図１】
2019521964.tif 000120
【図２Ａ】
2019521964.tif 000121
【図２Ｂ】
2019521964.tif 000122
【図２Ｃ】
2019521964.tif 000123
【図３Ａ】
2019521964.tif 000124
【図３Ｂ】
2019521964.tif 000125
【図３Ｃ】
2019521964.tif 000126
【図３Ｄ】
2019521964.tif 000127
【図３Ｅ】
2019521964.tif 000128
【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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