(57)【要約】  本発明は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）及びその塩を製造するための改良された方法であって、(a)（本明細書に記載の）アルデヒド化合物（ＩＩＩ）と、（本願明細書に記載の）金属錯体（ＩＩ）との反応；及び(b)工程(a)から得られた化合物（ＩＶ）の酸の存在下での加水分解を含む方法を提供する。本発明は、ドロキシドパの製造のための新規な中間体であるキラルな金属錯体（ＩＶ）にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2019511512.tif 000026
のＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩を製造する方法であって、
(a) 下記式：
【化２】
2019511512.tif 000027
（式中、Ｒ１は、水素、非置換の又は置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、及び保護基からなる群から選択される。）
の化合物（ＩＩＩ）を、下記式；
【化３】
2019511512.tif 000028
（式中、「Ｍ」は、Ｃｕ２＋、Ｎｉ２＋、又はＺｎ２＋から選択される金属である。）
の金属錯体（ＩＩ）と反応させる工程；及び
(b) 工程(a)から得られた下記式：
【化４】
2019511512.tif 000029
の化合物（ＩＶ）を酸の存在下で加水分解する工程
を含む、方法。
【請求項２】
下記式：
【化５】
2019511512.tif 000030
のＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を製造する方法であって、
(i) 下記式：
【化６】
2019511512.tif 000031
（式中、Ｒ１は、水素、非置換の又は置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、及び保護基からなる群から選択される。）
の化合物（ＩＩＩ）を、下記式；
【化７】
2019511512.tif 000032
の金属錯体（ＩＩ）と反応させる工程；
(ii) 工程(i)から得られた下記式：
【化８】
2019511512.tif 000033
の化合物（ＩＶ）を酸の存在下で加水分解する工程；及び
(iii) 工程(ii)から得られた下記式：
【化９】
2019511512.tif 000034
の化合物（Ｉ）の酸塩を、塩基を用いて処理する工程
を含む、方法。
【請求項３】
工程(a)又は工程(i)を、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、及び／又はこれらの混合物からなる群から選択される金属アルコキシドの存在下で行う、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程(b)又は工程(ii)の前記酸が、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
工程(iii)の前記塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウム、又はこれらの混合物からなる群から選択される有機塩基又は無機塩基である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
生成物であるドロキシドパ（Ｉ）が、９９％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）を有するものとして得られる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
９９％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【請求項８】
９９．５％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【請求項９】
化合物：下記式：
【化１０】
2019511512.tif 000035
（式中、「Ｍ」は、Ｃｕ２＋、Ｎｉ２＋、又はＺｎ２＋から選択される金属であり；Ｒ１は、水素、非置換の又は置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、及び保護基からなる群から選択される。）
の金属錯体（ＩＶ）。
【請求項１０】
化合物：下記式：
【化１１】
2019511512.tif 000036
のニッケル錯体（ＩＶａ）。
【請求項１１】
下記式：
【化１２】
2019511512.tif 000037
のＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩を製造する方法であって、下記式：
【化１３】
2019511512.tif 000038
（式中、「Ｍ」、「Ｒ１」及び「酸」は、請求項１、２、４、及び９のいずれか一項で定義したとおりである。）
の化合物（ＶＩ）を酸の存在下で加水分解する工程を含む、方法。
【請求項１２】
下記式：
【化１４】
2019511512.tif 000039
のＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を製造する方法であって、
(i) 下記式：
【化１５】
2019511512.tif 000040
の化合物（ＩＩＩａ）を、下記式；
【化１６】
2019511512.tif 000041
の金属錯体（ＩＩａ）と反応させる工程；
(ii) 工程(i)から得られた下記式：
【化１７】
2019511512.tif 000042
の化合物（ＩＶａ）を塩酸の存在下で加水分解する工程；及び
(iii) 工程(ii)から得られた下記式：
【化１８】
2019511512.tif 000043
の化合物（Ｉ）の塩酸塩を、トリエチルアミンを用いて処理する工程
を含む、方法。
【請求項１３】
３０ｐｐｍより低いニッケル（Ｎｉ）含量を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【請求項１４】
２０ｐｐｍより低いニッケル（Ｎｉ）含量を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【請求項１５】
Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を精製する方法であって、金属水素化物を用いて式（Ｉ）の化合物又はその塩を処理する工程を含む、方法。
【請求項１６】
Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を精製する方法であって、
(p) ドロキシドパ（Ｉ）の塩を溶媒に添加する工程、
(q) 撹拌している工程(p)の溶液に、金属水素化物を添加する工程、
(r) 純粋なドロキシドパ（Ｉ）の塩又はその遊離塩基を単離する工程
を含む、方法。
【請求項１７】
生成物であるドロキシドパ（Ｉ）が、０．０６％未満の総不純物含量を有するものとして得られる、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属水素化物が、水素化ホウ素、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジアルキルアミノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジアルキルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ルビジウム、水素化セシウム又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、水、ハロゲン化溶媒、アルコール系溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、芳香族溶媒、非プロトン性溶媒〔例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等〕、又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
約１〜約２０μｍのｄ（０．１）を有する粒径範囲を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【請求項２１】
約５〜約１０５μｍのｄ（０．５）を有する粒径範囲を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【請求項２２】
約１０〜約２１０μｍのｄ（０．９）を有する粒径範囲を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【請求項２３】
約１〜約２０μｍのｄ（０．１）、約５〜約１０５μｍのｄ（０．５）、約１０〜約２１０μｍのｄ（０．９）、又はこれらのいずれかの組合せを有する粒径範囲を有する、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を治療に有効な量で含む、医薬組成物。
【請求項２４】
０．１〜３ｍ２／ｇの比表面積値を有する、化合物：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドロキシドパとして知られているＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）、及び薬学的に許容可能なその塩を製造するための、改良された方法に関する。本発明は、ドロキシドパの製造のための中間体としての新規な金属キラル錯体（ＩＶ）にも関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の従来技術についての考察は、本発明を適切な技術的文脈において提示することを意図しており、本発明の重要性が適切に評価されることを可能にする。 反対であることが明確に示されていない限り、本明細書における任意の従来技術への言及は、そのような技術が広く知られているか、または当該分野における一般的な知識の一部を形成することの明示的または暗示的な認定として解釈されるべきではない。
【０００３】
ドロキシドパは、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸として化学的に知られており、その構造は、以下の式（Ｉ）で表される。これは、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンとしても知られている。ドロキシドパは、経口投与のための１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇの用量のＮｏｒｔｈｅｒａ（登録商標）カプセルとして市販されている。
【化１】
2019511512.tif 000002
【０００４】
経口用のＮｏｒｔｈｅｒａ（登録商標）カプセルは、米国で承認されており、起立性のめまい、軽度の頭痛、又は、初期の自律神経障害、ドーパミンベータヒドロキシラーゼ欠損症、及び非糖尿病性自律神経障害によって引き起こされる徴候的な神経性起立性低血圧を有する成人患者の「気を失いそうな感覚」の治療に適用される。ドロキシドパは、ドーパデカルボキシラーゼによってノルエピネフリンに直接代謝される合成アミノ酸類似体であり、身体全体に広範囲に分布している。
この薬剤は、１９８９年に日本で住友大日本製薬ファーマが発売したものであり、パーキンソン病に伴うすくみ足やめまいの経口治療や、シャイ・ドレーガー症候群及び家族性アミロイド性多発神経障害に伴う起立性低血圧、失神、及びめまいの経口治療に使用されている。
【０００５】
８０％を超えるこれまでに開発された薬物がキラルな特性を有するという事実からも明らかなように、キラリティーは製薬産業にとってますます重要性を増している。種々のエナンチオマーは、体内で全く異なる効果を発現し得るので、投与される２つ以上のエナンチオマー形態のうちの１つのみが有効であり得る。ドロキシドパ（Ｉ）の場合、Ｌ−スレオ（threo）鏡像異性体が、所望の活性を有する所望の異性体であることが観察されている。実質的に他の異性体を含まない、化合物（Ｉ）の活性Ｌ−スなレオ鏡像異性体の投与は、薬物の用量の低減を本質的に可能にする。経口の合成ノルエピネフリン前駆体としての化合物（Ｉ）のＬ−スレオ鏡像異性体の重要性を背景として、その製造のための経済的かつ効率的な合成方法を開発する必要性が存在する。
【０００６】
米国特許第３，９２０，７２８号（以下、ＵＳ’７２８）は、ドロキシドパを製造する方法を提供している。この方法は、３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドをグリシンと反応させ、次いで酢酸ナトリウム三水和物及びジエチルアミンで処理して、ラセミ−スレオ／エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−セリンを得ることを含む。さらに、この化合物をカルボベンゾキシクロライドで処理してラセミ−スレオ／エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンを得、これをジシクロヘキシルアミンで処理してラセミ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンジシクロヘキシルアミン塩を得、これを、酢酸エチルの存在下で、ＨＣｌガスで処理すると、ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンが得られる。最後に、このラセミセリン化合物を、（＋）−エフェドリンで処理して、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンの（＋）−エフェドリン塩を生成させ、この化合物を加水分解して、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンを得；続いてＰｄ／Ｃで還元すると、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−セリンが得られる。
【０００７】
欧州特許第００２４２１０号には、光学活性な（Ｄ−またはＬ−）スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（ドロキシドパ）を製造する方法であって、ラセミ体のスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンを分割剤と反応させ、次いで、塩酸を用いて分解させることによって、（−）−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンを得ることを含む方法が記載されている。
【０００８】
米国特許第４，５６２，２６３号（以下、ＵＳ’２６３）には、ドロキシドパを製造する方法であって、ストリキニーネ、シンコニジン、Ｌ−ノルエフェドリン、Ｓ−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、及びＬ−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールからなる群から選択される光学活性アミンを用いて、Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリンを光学分割して、ＬＮ−フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリンを得、得られた化合物を、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ホウ素、及び三臭化ホウ素からなる群から選択されるルイス酸と反応させて、Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−セリンを得；これを、フタロイル基をヒドラジンで除去することによってさらに脱保護して、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−  セリンを得る方法が開示されている。
【０００９】
研究論文J. Am. Chem. Soc. 107, 4252-59（1985）には、「アルデヒド類及びケトン類のグリシンとの縮合によるβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸のジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的合成の一般的方法」が開示されており、以下の金属錯体の形成が記載されている。
【化２】
2019511512.tif 000003
【００１０】
J. Am. Chem. Soc. 107, 4252-59 (1985）にはさらに、この金属錯体を加水分解して、所望の化合物を得ることが開示されている。
【化３】
2019511512.tif 000004
【００１１】
同様に、Journal of fluorine chemistry 75, 93-101 (1995)には、スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンの２−及び６−フルオロ類似体（２−および６−フルオロ−スレオ−ＤＯＰＳ）の合成について言及がされており、この合成は、以下に示すとおり、Ｎｉ＋＋を用いるアルデヒド化合物の処理、及びこれに続く加水分解を含んでいる。
【化４】
2019511512.tif 000005
【００１２】
国際公開第２００５／０８５１７８号には、１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノンを塩酸で処理して、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリンを得ることが開示されている。示されているように、前記化合物は、ベンジル基で保護されたヒドロキシル基を２つ有し、これが３，４−ジベンジルオキシフェニル化合物を形成する。水素化圧力下で主にＰｄ／Ｃを使用する、引き続く金属触媒水素化の生成物により、ドロキシドパが提供される。
【００１３】
エナンチオマー的に純粋なβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸及びセリン誘導体の合成のための一般的な方法は、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3143-54 (1993)、及び米国特許出願公開第２０１５／０２１０６６７号にも記載されている。米国特許第８，９８０，３１６号明細書（以下、ＵＳ’３１６）および米国特許出願公開第２０１３／０２５３０６１号には、９０％Ｄ（μｍ）値及び平均（μｍ）値に関していくつかの粒径範囲を有するドロキシドパの組成物が開示されている。
【００１４】
上記の考察から、ドロキシドパの製造のための従来技術の方法には、分割工程、及びそれに続く別個の脱保護方法などの複数のプロセス工程が含まれることが明らかである。 分割剤を使用すると、プロセスのコストが高くなる。 分割剤の部分的なリサイクルが可能であるが、そのようなリサイクルは、追加の処理を必要とし、廃棄物の発生も伴うため、費用がかかる。望ましくない鏡像体はリサイクルすることができず、廃棄される。
【００１５】
スレオ／エリトロ異性体を得るためのキラル分割は、望ましくない異性体の５０％の損失をもたらし、それはプロセスの全収量に悪影響を及ぼす。さらに、この方法は、異性体分離のための複雑な試剤の使用を伴い、その結果、所望の異性体の収率が５０％未満となる。また、フタロイル基の脱保護に用いられるヒドラジンは遺伝毒性があることが知られており、最終生成物であるドロキシドパから痕跡量のヒドラジンを除去する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第３，９２０，７２８号
【特許文献２】欧州特許第００２４２１０号
【特許文献３】米国特許第４，５６２，２６３号
【特許文献４】国際公開第２００５／０８５１７８号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１５／０２１０６６７号
【特許文献６】米国特許第８，９８０，３１６号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１３／０２５３０６１号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc. 107, 4252-59（1985）
【非特許文献２】Journal of fluorine chemistry 75, 93-101 (1995)
【非特許文献３】J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3143-54 (1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、これらの欠点に鑑みて、効率的かつより特異的な方法で所望のＬ−スレオ異性体を提供する別の不斉合成を開発する必要がある。上述した先行技術の方法は、遺伝子毒性試薬の使用により反応プロセスの実現可能性に欠けており、プロセスが複雑で長いため、所望の異性体の収率が低く、商業的製造には不利である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の発明者らは、単純で効率的かつ費用効果の高い方法であり、所望の化合物を収率及び純度を向上させて提供し、かつ、先行技術で報告された方法に伴う問題に対処する、改良された方法を開発した。本発明の方法は、毒性かつ／あるいは高価な溶媒の使用を伴わず、高価なカップリング剤及び試薬の使用も伴わない。さらに、本方法は、反復的な精製工程及びカラムクロマトグラフィーを必要としない。したがって、本発明は、大規模操作のための単純、効率的、費用対効果が高く、環境に優しく、かつ大規模操作に商業的にスケールアップ可能なドロキシドパ（Ｉ）の製造方法を提供する。
【００２０】
１つの側面では、本発明は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩の改良された製造方法であって、（a）（本明細書に記載の）アルデヒド化合物（ＩＩＩ）と、（本明細書に記載の）金属錯体（ＩＩ）とを反応させる工程、及び（b）工程（a）から得られた化合物（ＩＶ）を酸の存在下で加水分解する工程を含む方法に関する。
【００２１】
１つの側面では、本発明は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩の改良された製造方法であって、（本明細書に記載の）アルデヒド化合物（ＩＩＩ）と、（本明細書に記載の）金属錯体（ＩＩ）とを、金属アルコキシドの存在下で反応させて、化合物（ＩＶ）を得、次いでこれを酸の存在下で加水分解することを含む方法に関する。
【００２２】
１つの側面では、新規な中間体である金属錯体（ＩＶ）：
【化５】
2019511512.tif 000006
（式中、Ｍは、Ｃｕ２＋、Ｎｉ２＋、又はＺｎ２＋から選択される金属であり、Ｒ１は、水素、非置換の又は置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、及び保護基からなる群から選択される。）
を提供する。
【００２３】
１つの側面では、新規な中間体であるニッケル錯体（ＩＶａ）：
【化６】
2019511512.tif 000007
を提供する。
【００２４】
別の側面では、本発明は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩の改良された製造方法であって、(i)（本明細書に記載の）アルデヒド化合物（ＩＩＩａ）と、（本明細書に記載の）ニッケル錯体（ＩＩａ）とを反応させる工程、(ii）工程（i）から得られた化合物（ＩＶａ）を酸の存在下で加水分解する工程、及び(iii)工程(ii)から得られた化合物（Ｉ）の酸塩を塩基で処理する工程を含む方法に関する。
【００２５】
１つの側面では、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩の改良された製造方法であって、（本明細書に記載の）化合物（ＶＩ）を酸の存在下で加水分解することを含む方法に関する。
【００２６】
１つの側面では、９９％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００２７】
別の側面では、本発明は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を精製する方法であって、金属水素化物を用いて式（Ｉ）の化合物又はその塩を処理する工程を含む方法も提供する。
【００２８】
別の側面では、約１〜約２０μｍのｄ（０．１）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００２９】
別の側面では、約５〜約１０５μｍのｄ（０．５）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００３０】
別の側面では、約１０〜約２１０μｍのｄ（０．９）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００３１】
別の側面では、約１〜約２０μｍのｄ（０．１）、約５〜約１０５μｍのｄ（０．５）、約１０〜約２１０μｍのｄ（０．９）、又はこれらのいずれかの組合せを有する粒径範囲を有する、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を治療に有効な量で含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の側面では、０．１〜３ｍ２／ｇの比表面積値を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
したがって、本発明は、下記式：
【化７】
2019511512.tif 000008
で表されるＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩の改良された製造方法であって、
(a) 下記式：
【化８】
2019511512.tif 000009
（式中、Ｍは、Ｃｕ２＋、Ｎｉ２＋、又はＺｎ２＋から選択される金属である。）
で表される金属錯体（ＩＶ）を、下記式：
【化９】
2019511512.tif 000010
（式中、Ｒ１は、水素、非置換の又は置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、及び保護基からなる群から選択される。）
で表されるアルデヒド（ＩＩＩ）と、下記式：
【化１０】
2019511512.tif 000011
で表される金属錯体（ＩＩ）と
を、金属アルコキシドの存在下で反応させることによって調製する工程；及び
(b) 工程(a)から得られた化合物（ＩＶ）を、酸の存在下で加水分解する工程
を含む方法に関する。
【００３４】
本発明において、任意の反応工程に関して用いられる用語「加水分解」は、金属錯体（ＩＶ）の分解、及び、式（Ｉ）のジヒドロキシ化合物を得るためのその後のメチレンジオキシ基の脱保護に相当する。
【００３５】
したがって、本発明の方法において、中間体である金属錯体化合物（ＩＶ）は、任意選択で反応の過程で単離されてもよく、あるいはその場（ｉｎ−ｓｉｔｕ）で化合物（Ｉ）又はその塩に変換されてもよい。
【００３６】
１つの実施態様では、「金属アルコキシド」は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、又はこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３７】
１つの実施態様では、「酸」は、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３８】
本発明の実施態様によれば、非置換の又は置換されたアルキルは、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、これは直鎖または分枝鎖のアルキル、例えば、直鎖の場合はＣ１〜Ｃ１０、分岐鎖の場合はＣ３〜Ｃ１０であってよい。１〜１０個の炭素原子を含む好適なアルキル基には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、３−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、２−オクチル、３−オクチル、ｎ−ノニル、イソノニル、２−ノニル、３−ノニル、ｎ−デシル、イソデシル、２−デシル、及び３−デシルが含まれる。
【００３９】
さらに、アルキル基は、非置換であってもよく、あるいは１つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換アルキルは、１個以上の、好ましくは１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミン、Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）２−アルキルから独立に選択される基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルを指す。
【００４０】
本発明の実施態様によれば、シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ１２）−シクロアルキルであり、１、２、又は３個の環を含み、環を形成する合計３〜１２個の炭素原子を含む、飽和又は部分不飽和の環式炭化水素基である。用語シクロアルキルには、架橋環系、縮合環系、及びスピロ環系が含まれる。シクロアルキルの例には、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、スピロ［３．３］ヘプタン、及び１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレンが含まれる。
【００４１】
さらに、シクロアルキル基は、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミン、Ｃ（Ｏ）−アルキル、及びＣ（Ｏ）２−アルキルから独立に選択される１個以上の基、好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の実施態様によれば、アリールは、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式の炭化水素基であって、存在する炭素環が、共役パイ電子系を有する基を指す。（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール残基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルである。アリール基は、非置換であっても、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミン、Ｃ（Ｏ）−アルキル、及びＣ（Ｏ）２−アルキルから独立に選択される１個以上の基、例えば、１、２、３、４、又は５個の基で置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の実施形態によれば、ヘテロ環基は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、又は酸素（Ｏ）原子から選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含む、３〜９員の飽和又は部分不飽和の単環式または二環式環系である。ヘテロシクリルには、二重結合を全く含まない飽和のヘテロ環系が含まれる。部分不飽和のヘテロ環系は、少なくとも１つの二重結合を含むが、ヘテロ原子を含む芳香族系を形成しない。好適な飽和及び部分不飽和のヘテロ環基には、これらだけに限定されないが、アジリジン、オキシラン、オキシリジン、チイラン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオ−ジヒドロピラン、チオ−テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，３−オキサジナン、１，３−チアジナン、４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２，３−ジヒドロフラン、ジヒドロチエン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、イソオキサゾリジン、ピラゾリジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、及びアゾカンが含まれる。
【００４４】
さらに、ヘテロ原子を含有する芳香族環を有するヘテロ環基は、本明細書では、慣習的な用語「ヘテロアリール」によって称される。本発明において本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、又はＯ原子から選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族単環式又は二環式環系を指す。ヘテロアリールの例には、これらだけに限定されないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソオキサゾール、トリアジン、プリン、ピリジン、キノリン、オキサジアゾール、チエン、ピリダジン、ピリミジン、イソチアゾール、キノキサリン（ベンゾピラジン）、テトラゾール、アゼピン、オキセピン、チエピン、及びアゾシンが含まれる。 Ｎ−オキシドを提供するヘテロアリールの環窒素原子の酸化形態もまた包含される。
【００４５】
さらに、ヘテロ環基は、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミン、Ｃ（Ｏ）−アルキル、及びＣ（Ｏ）２−アルキルから独立に選択される１個以上の基、好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の実施形態によれば、「保護基」は、ヒドロキシル保護基であり、トシル、メシル、ノシル、アセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ベンジル、置換ベンジル、ジメトキシトリチル、メトキシトリチルなどの基を指す。
【００４７】
したがって、本発明の１つの実施態様は、下記式：
【化１１】
2019511512.tif 000012
で表されるＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）の改良された製造方法であって、
(i) 下記式：
【化１２】
2019511512.tif 000013
で表される金属錯体（ＩＶａ）を、下記式：
【化１３】
2019511512.tif 000014
で表される２−エトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（ＩＩＩａ）と、下記式：
【化１４】
2019511512.tif 000015
で表される金属錯体（ＩＩａ）とを、ナトリウムメトキシドの存在下で反応させることによって調製する工程；
(ii) 工程(i)で得られた化合物（ＩＶａ）を酸の存在下で加水分解して、下記式：
【化１５】
2019511512.tif 000016
で表される化合物（Ｉ）の塩を得る工程；及び
(iii) 工程(ii)で得られた化合物（Ｉ）の酸塩を塩基で処理する工程
を含む方法に関する。
【００４８】
１つの実施態様では、前記酸は塩酸である。
【００４９】
１つの実施態様では、前記塩基はトリエチルアミンである。
【００５０】
特定の態様では、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を製造する方法は、
(1) 化合物（ＩＩＩ）を溶媒に添加する工程、
(2) 工程(1)の反応混合物に、金属アルコキシド及び化合物（ＩＩ）を添加する工程、
(3) 任意選択で、化合物（ＩＶ）を単離する工程、
(4) 撹拌している化合物（ＩＶ）を含む溶液に、酸を添加する工程、
(5) 任意選択で、工程(4)の化合物（Ｉ）の塩を単離する工程、
(6) 撹拌している、化合物（Ｉ）の塩を含有する溶液に、塩基を添加する工程、
(7) 所望の生成物を単離する工程
を含む。
【００５１】
上述した特定の実施態様による本発明の方法を、以下のスキーム（Ｉ）に示す。
【化１６】
2019511512.tif 000017
【００５２】
（スキームＩに示した）上述の方法の工程(1)〜工程(7)で使用する溶媒は、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、４−ブロモトルエン、ジヨードメタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、及びクロロホルム等；アルコール系溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、及びヘキサノール等；エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及び１，４−ジオキサン等；メチルエチルケトン、アセトンから選択されるケトン；非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等；芳香族溶媒、例えば、トルエン、キシレン、及びベンゼン等；アセトン；水、又はこれらの混合物から選択される。
【００５３】
（スキームＩに示した）上述の方法の工程(2）で使用する金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、又はこれらの混合物から選択される。
【００５４】
（スキームＩに示した）上述の方法の工程(3）、工程(5）、及び工程(7）において言及される「単離」という用語は、二相分離、有機相の分離、濾過、溶媒の蒸発、冷却、沈殿、洗浄、及び／又は乾燥を伴う工程に相当する。
【００５５】
（スキームＩに示した）上述の方法の工程(4)で使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸、又はこれらの混合物から選択される。
【００５６】
（スキームＩに示した）上述の方法の工程(6)で使用される塩基は、有機塩基又は無機塩基、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウム、又はこれらの混合物等から選択される。
【００５７】
中間体化合物（ＩＶａ）の形成を経るドロキシドパ（Ｉ）の調製煮関する本発明の方法のプロセス全体は、以下のスキーム（ＩＩ）によって例示される。
【化１７】
2019511512.tif 000018
【００５８】
上記スキーム（ＩＩ）に例示した方法は、化合物（ＩＩａ）と、２−エトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（ＩＩＩａ）とを、ナトリウムメトキシドから選択される金属アルコキシドの存在下で反応させて、化合物（ＩＶａ）を得ることを含む。この化合物（ＩＶａ）は、任意選択で、単離してもよく、塩酸から選択される酸を用いる処理によってその場で加水分解してドロキシドパ（Ｉ）を得てもよい。ドロキシドパ（Ｉ）の塩を、トリエチルアミンから選択される塩基を用いて水性媒体中で処理すると、所望の生成物が９９％を超えるｅｅで得られた。
【００５９】
１つの実施態様では、３０ｐｐｍより低いニッケル（Ｎｉ）含量を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００６０】
１つの実施態様では、２０ｐｐｍより低いニッケル（Ｎｉ）含量を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００６１】
１つの実施態様では、１０ｐｐｍより低いニッケル（Ｎｉ）含量を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００６２】
本発明の方法の発明者らは、この方法によって得られた最終生成物（ドロキシドパ）の元素不純物含有量が非常に低く、ニッケル（Ｎｉ）などの元素不純物を除去するための特別な精製技術を全く必要としないことを観察した。
【００６３】
以下の表−１に、本発明の方法によって得られた最終生成物（ドロキシドパ）中のニッケル含量を示す。
【表１】
2019511512.tif 000019
【００６４】
したがって、本発明の方法によって得られる生成物であるドロキシドパ（Ｉ）が高い鏡像体過剰率（ｅｅ）を有することも明らかである。
【００６５】
別の実施態様では、９９％を超えるｅｅを有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００６６】
別の実施態様では、９９．５％を超えるｅｅを有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００６７】
別の実施態様では、９９．９９％を超えるｅｅを有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００６８】
１つの実施態様では、新規な中間体である金属錯体（ＩＶ）：
【化１８】
2019511512.tif 000020
（式中、Ｍは、Ｃｕ２＋、Ｎｉ２＋、又はＺｎ２＋から選択される金属であり；Ｒ１は、水素、非置換の又は置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、及び保護基からなる群から選択される。）
を提供する。
【００６９】
１つの実施態様では、新規な中間体であるニッケル錯体（ＩＶａ）：
【化１９】
2019511512.tif 000021
を提供する。
【００７０】
したがって、さらに別の側面では、本発明は、下記式：
【化２０】
2019511512.tif 000022
で表されるＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）又はその塩を製造する改良された方法であって、下記式： 
【化２１】
2019511512.tif 000023
（式中、Ｍ及びＲ１は、上で定義したとおりである。）
で表される化合物（ＩＶ）の酸の存在下での加水分解を含む方法に関する。
【００７１】
別の側面では、本発明は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を精製する方法であって、化合物（Ｉ）又はその塩を金属水素化物で処理する方法も提供する。
【００７２】
１つの実施態様では、金属水素化物を使用する、ドロキシドパ（Ｉ）又はその塩の精製方法を提供する。
【００７３】
別の特定の実施態様では、０．０６％未満の総不純物量を有する純粋なＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）の製造方法は、
(p) ドロキシドパ（Ｉ）の塩を溶媒に添加する工程、
(q) 撹拌している工程(p)の溶液に、金属水素化物を添加する工程、
(r) 純粋なドロキシドパ（Ｉ）の塩又はその遊離塩基を単離する工程
を含む。
【００７４】
１つの実施態様では、上述したプロセスの工程(p)で使用される溶媒は、水；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、４−ブロモトルエン、ジヨードメタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、及びクロロホルム等；アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、及びヘキサノール等；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及び１，４−ジオキサン等；メチルエチルケトン、アセトンから選択されるケトン；非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等；芳香族溶媒、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等；アセトン；又はこれらの混合物から選択される
【００７５】
１つの実施態様では、上述したプロセスの工程(q)で使用される金属水素化物は、水素化ホウ素、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジアルキルアミノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジアルキルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ルビジウム、及び水素化セシウム又はこれらの混合物から選択される
【００７６】
実例として、本精製方法は、ドロキシドパ（Ｉ）塩酸塩（３５ｇ）を、脱塩水に溶解させ、次いで濃ＨＣｌを添加し、さらに、（ＨＣｌ塩の質量に対して）４容量倍（Ｖ）の脱塩水（ＤＭ水）中の０．１質量％水素化ホウ素ナトリウム溶液を滴下により添加することを含む。この反応混合物を濾過し、活性炭で処理し、ｈｙｆｌｏ(登録商標)ｂｅｄに通して、０．０６％未満の不純物を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）塩酸塩の純粋な水溶液を得た。これをさらに塩基で処理して、その遊離塩基である純粋なＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）を得た。
【００７７】
本発明の方法の発明者らは、本方法によって得られたドロキシドパの総不純物含有量が、０．０６％未満という非常に低い量であることを観察した。
【００７８】
以下の表−２に、本発明の方法によって得られた最終生成物（ドロキシドパ）中の不純物含量を示す。
【表２】
2019511512.tif 000024
【００７９】
別の側面では、約１〜約２０μｍのｄ（０．１）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００８０】
別の実施態様では、約５〜約１０５μｍのｄ（０．５）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００８１】
別の実施態様では、約１０〜約２１０μｍのｄ（０．９）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００８２】
以下の表−３に、本発明者らによって観察されたドロキシドパ（Ｉ）の粒径範囲を示す。
【表３】
2019511512.tif 000025
【００８３】
上記粒径範囲は、３０ｍｍレンズのＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００、ＳＣＩＲＯＣＣＯ  ２０００、エアコンプレッサー、及び真空ポンプを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ粒度分布計によって測定した場合に観察された。一般に、このような粒度分布は、本発明の方法によって、あるいは、当該技術分野で報告されている粉砕（ミリング）、微粉化、粉砕又はふるい分けなどの粒子を減少させることができる既知の方法のいずれか１つによって達成することができる。
【００８４】
したがって、ミリング前に約１〜約２０μｍのｄ（０．１）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）が提供される。
【００８５】
したがって、ミリング後に約１〜約５μｍのｄ（０．１）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）が提供される。
【００８６】
したがって、ミリング前に約３５〜約１０５μｍのｄ（０．５）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）が提供される。
【００８７】
したがって、ミリング後に約５〜約１５μｍのｄ（０．５）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）が提供される。
【００８８】
したがって、ミリング前に約９５〜約２１０μｍのｄ（０．９）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）が提供される。
【００８９】
したがって、ミリング後に約１０〜約６０μｍのｄ（０．９）を有する粒径範囲を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）が提供される。
【００９０】
別の側面において、約１〜２０μｍのｄ（０．１）、約５〜１０５μｍのｄ（０．５）、約１０〜２１０μｍのｄ（０．９）、又はこれらのいずれかの組合せを有する粒径範囲を有する、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を治療に有効な量で含む、医薬組成物を提供する。
【００９１】
別の側面において、０．１〜３ｍ２／ｇの比表面積値を有するＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００９２】
１つの実施態様において、０．１〜３ｍ２／ｇ、好ましくは０．１２〜２ｍ２／ｇ、より好ましくは０．１４〜１．５ｍ２／ｇの比表面積ＢＥＴガス吸着値を有する、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）を提供する。
【００９３】
本発明を、本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例によってさらに説明する。本発明を特定の実施形態に関して説明してきたが、ある程度の改変及び等価物は当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【実施例】
【００９４】
［実施例−１］：ニッケル錯体（ＩＶａ）の調製
フラスコ内に３００ｍＬのメタノールを充填し、続いて約２５〜３０℃の温度でニッケル錯体（ＩＩａ）（１００ｇ）を添加した。撹拌しているこの溶液に、２５％ナトリウムメトキシド溶液１２０ｍＬ及びアルデヒド化合物（ＩＩＩａ）（４０．９ｇ）を加えた。反応混合物を約１時間撹拌し、酢酸：水混合物（２０％酢酸２００ｍＬ及び脱塩水（ＤＭ）１０００ｍＬ）中で反応を停止させた。反応混合物を濾過し、固体を３００ｍＬのＤＭ水で洗浄した。残渣を（６００ｍＬ）で処理して所望の生成物を得た（ＨＰＬＣ純度：８３．４％）。
【００９５】
［実施例−２］：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）の調製
フラスコ内に３００ｍＬのメタノールを充填し、続いて約２５〜３０℃の温度でニッケル錯体（ＩＶａ）（３０ｇ）を添加した。撹拌しているこの溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。２時間後、反応物を２５〜３０℃に冷却し、真空下で濃縮した。粗ドロキシドパ塩酸塩の残渣を、（ＨＣｌ塩の重量の）５容量倍（Ｖ）のＤＭ水媒体中で約１時間の間、メタノール溶液中の２５％トリエチルアミンでそのｐＨを７．５〜８．５に調整することによって、その遊離塩基に変換した。固体を濾過し、ＤＭ水（２×４Ｖ）及びメタノール（２×７Ｖ）で洗浄して所望の生成物を得た（収率７６％、キラル純度９９．６５％（ｅｅ））。
【００９６】
［実施例−３］：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）塩酸塩の調製
フラスコ内にメタノール４２０ｍＬを充填した後、ナトリウムメトキシド溶液（５５ｍＬ）、ニッケル錯体（ＩＩａ）（１００ｇ）、及びアルデヒド化合物（ＩＩＩａ）を添加した。反応混合物を約１５〜２０℃の温度で約１時間撹拌した。反応混合物をさらに約１０℃の温度に冷却した。この反応混合物に濃塩酸（１００ｍＬ）を加え、約４０℃に昇温させて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水性濾液を、メチレンジクロライド（３５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で処理した。分離した水層を−５〜５℃の温度に冷却し、約３時間攪拌して、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）ＨＣｌ塩の固体沈殿物を得た。得られた（Ｉ）ＨＣｌ塩をイソプロピルアルコールから再結晶させた（収率８５％、キラル純度９９．９９％ｅｅ）。
【００９７】
［実施例−４］：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）の調製
ドロキシドパ塩酸塩（１００ｇ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１５０ｍＬ）の溶液を用いてその水溶液のｐＨを７．５〜８．５に調整することによって、遊離塩基に変換した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてメタノール（１００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を得た（収量：６５ｇ（７６．５％）、キラル純度９９．９９％ｅｅ）。
【００９８】
［実施例−５］：Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）塩酸塩の調製
フラスコ内にドロキシドパ塩酸塩（３５ｇ）を充填し、続いて脱塩水（１０Ｖ）及び濃ＨＣｌ（０．５Ｖ）（それぞれＨＣｌ塩の重量に対する容量）を加えた。反応混合物を約２５〜３０℃の温度で撹拌した。この反応物に、（ＨＣｌ塩の重量に対して）４ＶのＤＭ水中の０．１重量％水素化ホウ素ナトリウムを添加し、さらに約２５〜３０℃の温度で約３０分間攪拌を続けた。この反応混合物を濾過し、活性炭で処理し、ｈｙｆｒｏ  ｂｅｄに通した。不純物が０．０６％未満のＬ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）塩酸塩の純粋な水溶液を得た。
【００９９】
実施例−４に開示した方法を用いて、純粋な（Ｉ）ＨＣｌ塩を、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（Ｉ）（ドロキシドパ）であるその遊離塩基にさらに変換した。
【国際調査報告】
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