(57)【要約】  本発明は、ボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形物質、溶媒和物又は非晶質物質を含むボルチオキセチンのパモ酸塩を提供する。本発明は、前記ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形の製造方法及び応用を提供する。本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩は、ボルチオキセチンの体内での滞留時間を延長し、ボルチオキセチンの体内での徐放を実現し、長時間作用型薬物剤形の製造に適用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボルチオキセチン・パモ酸塩であり、構造式が（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ）ｒ・Ｃ２３Ｈ１６Ｏ６・ｎＨ２Ｏであり、但し、ｒは１又は２で、ｎ＝０〜１０である化合物。
【請求項２】
前記ｎは０、１、２、３、４、５又は６であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ボルチオキセチン・パモ酸塩は結晶形物質、溶媒和物又は非晶質物質であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形物質は結晶形Ａであり、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折図において、２θが１２．９６±０．２、１３．５６±０．２、１６．６７±０．２、１７．２６±０．２及び１８．２８±０．２度の位置にピークを有する、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折図において、２θが１４．７７±０．２、１８．２８±０．２、１８．７７±０．２、１９．９８±０．２、２２．０８±０．２、２３．０３±０．２度の一つ以上の位置にピークを有する、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折図において、２θが１１．７１±０．２、１２．４１±０．２、１４．７７±０．２、１８．２８±０．２、１８．７７±０．２、１９．９８±０．２、２１．０２±０．２、２２．０８±０．２、２３．０３±０．２、２４．０３±０．２、２４．９９±０．２、２５．９４±０．２、２７．３３±０．２、２７．９９±０．２、２９．８０±０．２、３０．５９±０．２、３１．０９±０．２、３２．７０±０．２、３５．４６±０．２、３９．２１±０．２、４２．８１±０．２、４６．９８±０．２度の一つ以上の位置にピークを有し、又は結晶形Ａの粉末Ｘ線回折図が図３に示される、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記ボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形物質は結晶形Ｂであり、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折図において、２θが１５．２３±０．２、１９．３７±０．２及び２２．２４±０．２度の位置にピークを有する、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折図において、２θが１２．５０±０．２、１４．９３±０．２、２３．２５±０．２、２４．４９±０．２、２８．２８±０．２、３０．５８±０．２度の一つ以上の位置にピークを有する、ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折図において、２θが１１．８９±０．２、１２．５０±０．２、１４．９３±０．２、１８．６３±０．２、２０．１５±０．２、２３．２５±０．２、２４．４９±０．２、２４．８２±０．２、２８．２８±０．２、３０．５８±０．２、３６．９７±０．２、３７．５８±０．２、３８．７３±０．２、４０．６７±０．２、４１．８１±０．２度の一つ以上の位置にピークを有し、又は結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折図が図５に示される、ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形物質は結晶形Ｄであり、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折図において、２θが１２．３４±０．２、１６．１６±０．２及び１８．０５±０．２度の位置にピークを有する、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折図において、２θが１１．５１±０．２、１６．４８±０．２、１７．６９±０．２、１９．３６±０．２、２１．５０±０．２、２２．５０±０．２、２４．０１±０．２、２７．６５±０．２度の一つ以上の位置にピークを有する、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折図において、２θが１１．５１±０．２、１３．６６±０．２、１４．５６±０．２、１６．４８±０．２、１７．６９±０．２、１８．８３±０．２、１９．３６±０．２、２０．０９±０．２、２１．２０±０．２、２１．５０±０．２、２２．５０±０．２、２４．０１±０．２、２４．９６±０．２、２６．４０±０．２、２６．９４±０．２、２７．６２±０．２、２８．４６±０．２、２９．５９±０．２、３０．５８±０．２、３１．０８±０．２、３１．２８±０．２、３５．８１±０．２、４１．４５±０．２、４１．５１±０．２、４３．３８±０．２、４８．２３±０．２度の一つ以上の位置にピークを有し、又は結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折図が図７に示される、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
神経系疾患を予防治療する薬物の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の結晶形又は非晶質形態の用途であって、
前記疾患は、うつ病、産後うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性障害に関連するうつ病、不安障害、強迫性障害、パニック障害、薬物乱用、アルコール依存症、ニコチン依存症、炭水化物依存症、アルツハイマー病、認知障害、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、片頭痛又は癌に関連する疼痛である用途。
【請求項１４】
前記疾患は、うつ病、産後うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性障害に関連するうつ病、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、片頭痛又は癌に関連する疼痛である請求項１３に記載の用途。
【請求項１５】
活性成分とする請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の結晶形、溶媒和物又は非晶質形態、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記担体は粘性を有する水性又は非水性担体であることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記担体は懸濁化剤、張力剤及び湿潤剤を含むことを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記活性成分は人体内で薬効を少なくとも４８時間発揮することを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記活性成分は人体内で薬効を少なくとも７日間発揮することを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記活性成分は人体内で薬効を少なくとも２週間発揮することを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記活性成分は人体内で薬効を少なくとも１ヶ月間発揮することを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１５に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、うつ病又は疼痛を治療する方法。
【請求項２３】
前記組成物を注射によって投与する請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物を筋肉又は皮下に投与する請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
投与した後に１日あたりに５〜５０ｍｇの用量で体内に放出することができることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の研究開発の分野に関し、具体的にはボルチオキセチン・パモ酸塩及びその結晶形、並びにそれらの製造方法及び応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボルチオキセチン（Ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）は、化学名が１‐［２‐（２，４‐ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンであり、ＴａｋｅｄａＰｈａｒｍａ（武田）会社とＬｕｎｄｂｅｃｋ（ルンドベック）製薬会社とにより協力開発される抗うつ薬であり、該医薬品は２０１３年９月に米国ＦＤＡによって「Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ」という商標名で承認された。該医薬品は、一方で、５−ＨＴトランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害剤として、５−ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害することによりうつ病又は不安障害などの感情障害に抵抗する効果を発揮し、他方で、さらに５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂ受容体部分アゴニスト、５−ＨＴ３、５−ＨＴ１Ｄ及び５−ＨＴ７受容体拮抗薬として機能することができる。該薬理学的メカニズムからは、ボルチコテキンがさらに疼痛及びうつ病の関連障害、例えばうつ病患者の認知障害又は睡眠障害を治療するために用いられることを示している。ボルチオキセチンは、複数の薬力学的作用を有する一番目の抗うつ薬として、うつ病市場における成功した新薬になっていると予想される。
【０００３】
遊離しているボルチオキセチンは体内での生物学的利用能が低く、ボルチオキセチンの体内での生物学的利用能を増加させるために、研究者は、ボルチオキセチンの様々な塩形態及び対応する結晶形態を製造した。特許ＷＯ２００７１４４００５及びＷＯ２０１４０４４７２１においてボルチオキセチンの様々な薬学的に許容可能な塩が開示され、具体的にはボルテキセチン臭化水素酸及びその５種類の結晶形の製造方法が報告され、ＷＯ２０１０１２１６２１においてボルテキセチン乳酸塩の製造方法が開示され、ＣＮ１０４６２８６７７においてボルチオキセチン・パラヒドロオキシ安息香酸塩及びその水合物の結晶形が開示され、ＣＮ１０４６１０１９５においてボルチオキセチンのアスパラギン酸塩及びその水合物の結晶形が開示されている。遊離しているボルチオキセチン化合物に比べて、これらのボルチオキセチンの様々な塩形態は、溶解度、安定性及び生物学的利用能の面でいずれも異なる程度で改善されている。
【０００４】
しかしながら、現在、ボルテキセチンの薬学的に許容可能な塩がボルテキセチンの体内での放出速度を遅延し、体内で発揮する薬効の持続時間を延長できるという技術的な報告は未だにない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００７１４４００５
【特許文献２】ＷＯ２０１４０４４７２１
【特許文献３】ＷＯ２０１０１２１６２１
【特許文献４】ＣＮ１０４６２８６７７
【特許文献５】ＣＮ１０４６１０１９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、始めてボルチオキセチンとパモ酸を一定の割合で塩に製造することにより、ボルチオキセチンの体内での滞留時間を延長し、ボルチオキセチンの体内での徐放を実現するボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形を提供することを目的とする。ボルチオキセチン・パモ酸塩を安定する長時間作用型製剤に製造すると、２週間ごと又は４週間ごとに患者に薬物を１回投与することができ、これは患者にとって、大幅に薬物の使用効率を高め、薬物の治療効果を向上させ、患者のコンプライアンスを改善し、副作用の発生を低減することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ボルチオキセチン・パモ酸塩を提供し、該物質の構造は一般式（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ）ｒ・Ｃ２３Ｈ１６Ｏ６・ｎＨ２Ｏで示すことができ、但し、ｒは１又は２で、好ましくは２であり、ｎ＝０〜１０で、好ましくは０〜６の整数である。前記ボルチオキセチン・パモ酸塩は、結晶形物質、溶媒和物形態又は非晶質物質を含み、但し、ｎ＝０の場合、結晶形物質は無水結晶形であり、ｎが０ではない場合、結晶形物質は水和結晶形であり、前記結晶形物質が結晶多形物質であってもよい。
【０００８】
本発明に係る塩又は結晶多形物質の固体形態は、前記塩又は共結晶体を合成する反応条件又は結晶化／共結晶化の条件によって決められるように、複数種の異なる内部構造及び物理化学的性質を有することができる。また、本発明に係る塩又は結晶多形物質の固体形態は、該塩の共結晶体の結晶形又は非晶質形態の混合物であってよい。しかしながら、好ましくは、本発明の塩の単結晶体又は共結晶体の固体形態は、非晶質形態の構造を含まない。
【０００９】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩は結晶形Ａであり、該結晶形の粉末Ｘ線回折図において、２θが１２．９６±０．２、１３．５６±０．２、１６．６７±０．２、１７．２６±０．２及び１８．２８±０．２度の位置にピークを有する。
【００１０】
さらに、結晶形Ａ、２θが１４．７７±０．２、１８．２８±０．２、１８．７７±０．２、１９．９８±０．２、２２．０８±０．２、２３．０３±０．２度の一つ以上の位置にピークを有し、又は該結晶形の粉末Ｘ線回折図において、２θが１１．７１±０．２、１２．４１±０．２、１２．９６±０．２、１３．５６±０．２、１４．７７±０．２、１６．６７±０．２、１７．２６±０．２、１８．２８±０．２、１８．７７±０．２、１９．９８±０．２、２１．０２±０．２、２２．０８±０．２、２３．０３±０．２、２４．０３±０．２、２４．９９±０．２、２５．９４±０．２、２７．３３±０．２、２７．９９±０．２、２９．８０±０．２、３０．５９±０．２、３１．０９±０．２、３２．７０±０．２、３５．４６±０．２、３９．２１±０．２、４２．８１±０．２、４６．９８±０．２度の一つ以上の位置にピークを有する。
【００１１】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩は結晶形Ｂであり、該結晶形の粉末Ｘ線回折図において、２θが１５．２３±０．２、１９．３７±０．２及び２２．２４±０．２度の位置にピークを有する。
【００１２】
さらに、結晶形Ｂは、２θが１２．５０±０．２、１４．９３±０．２、２３．２５±０．２、２４．４９±０．２、２８．２８±０．２、３０．５８±０．２度の一つ以上の位置にピークを有し、又は該結晶形の粉末Ｘ線回折図において、２θが１１．８９±０．２、１２．５０±０．２、１４．９３±０．２、１５．２３±０．２、１８．６３±０．２、１９．３７±０．２、２０．１５±０．２、２２．２４±０．２、２３．２５±０．２、２４．４９±０．２、２４．８２±０．２、２８．２８±０．２、３０．５８±０．２、３６．９７±０．２、３７．５８±０．２、３８．７３±０．２、４０．６７±０．２、４１．８１±０．２度の一つ以上の位置にピークを有する。
【００１３】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩は結晶形Ｄであり、該結晶形の粉末Ｘ線回折図において、２θが１２．３４±０．２、１６．１６±０．２及び１８．０５±０．２度の位置にピークを有する。
【００１４】
さらに、結晶形Ｄは、２θが１１．５１±０．２、１６．４８±０．２、１７．６９±０．２、１９．３６±０．２、２１．５０±０．２、２２．５０±０．２、２４．０１±０．２、２７．６５±０．２度の一つ以上の位置にピークを有し、又は該結晶形の粉末Ｘ線回折図において、２θが１１．５１±０．２、１２．３４±０．２、１３．６６±０．２、１４．５６±０．２、１６．１６±０．２、１６．４８±０．２、１７．６９±０．２、１８．０５±０．２、１８．８３±０．２、１９．３６±０．２、２０．０９±０．２、２１．２０±０．２、２１．５０±０．２、２２．５０±０．２、２４．０１±０．２、２４．９６±０．２、２６．４０±０．２、２６．９４±０．２、２７．６２±０．２、２８．４６±０．２、２９．５９±０．２、３０．５８±０．２、３１．０８±０．２、３１．２８±０．２、３５．８１±０．２、４１．４５±０．２、４１．５１±０．２、４３．３８±０．２、４８．２３±０．２度の一つ以上の位置にピークを有する。
本発明に係る結晶形は基本的に純粋であり、前記基本的に純粋であるとは、前記結晶形の純度が少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であることを意味する。
【００１５】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩の製造方法は、常温下でボルチオキセチンの酸の水溶液（又は懸濁液）をパモ酸のアルカリ性水溶液に滴下し、中和反応させて、ボルチオキセチン・パモ酸塩を生成する。前記酸は塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸であり、好ましくは酢酸である。前記アルカリはアンモニア水、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００１６】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形Ａの製造方法は、モル比が２：１のボルチオキセチンとパモ酸とを有機溶媒に添加し、反応中にボルチオキセチンの重量（ｇ）と有機溶媒の体積（ｍｌ）との比を１：（５〜４０）にし、温度が３０〜８０℃、好ましくは５０〜６０℃になるまで加熱し、１〜２時間撹拌して溶解した後、１〜４８時間静置又は撹拌して結晶化し、（又は静置した後に上澄み液を取得して急速に冷却し、又は静置した後に上澄み液を取得して自然に冷却し、又は静置した後に上澄み液を取得して自然に揮発させる）、析出された結晶体を吸引濾過し、４０〜５０℃で真空乾燥させて完成品を取得する。前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール及び２−メチル−２−プロパノール又はｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル又は酢酸ｔ−ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又はイソプロピルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン又はｎ−ヘプタンなどのアルカン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル又はマロノニトリルのようなニトリル系溶媒、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド系溶媒であることができる。好ましくは、前記有機溶媒が、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランのうちの一種又は少なくとも二種の混合溶媒である。
【００１７】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形Ｂの製造方法は、モル比が２：１のボルチオキセチンとパモ酸とを有機溶媒に添加し、次に不溶性溶媒を添加して膨潤で結晶化し、反応中にボルチオキセチンの重量（ｇ）と有機溶媒の体積（ｍｌ）との比を１：（３〜１０）にし、有機溶媒と不溶性溶媒との体積（ｍｌ）の比を１：（１〜２０）にし、結晶体を析出させた後に吸引濾過し、４０〜５０℃で真空乾燥させて完成品を取得する。前記有機溶媒はＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒であってよく、不溶性溶媒はメタノールの水溶液、エタノールの水溶液又はアセトンの水溶液であってよい。
【００１８】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形Ｄの製造方法は、モル比が２：１のボルチオキセチンとパモ酸とを有機溶媒に添加し、反応中にボルチオキセチンの重量（ｇ）と有機溶媒の体積（ｍｌ）との比を１：（５〜４０）にし、室温下で３〜６日間撹拌し、結晶体を析出させた後に吸引濾過し、４０〜５０℃で真空乾燥させて完成品を取得する。前記有機溶媒はアセトニトリル、アセトンなどの溶媒であってよい。
【００１９】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩の一水和物の製造方法は、ボルチオキセチンを有機溶媒及び水の混合溶媒に溶解し、加熱還流して溶解し、溶解温度を３０〜８０℃又は４０〜６０℃にし、次に、ボルチオキセチンに対するモル比が１：２又は１：１であるパモ酸を添加し、撹拌して溶解し、室温下で静置又は撹拌して結晶化し、１〜７２時間後に結晶体を析出させてから吸引濾過し、４０〜５０℃で真空乾燥させて完成品を取得する。前記有機溶媒は、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランのうちの一種又は少なくとも二種の混合溶媒であることが好ましい。
【００２０】
本発明は、活性成分である上記ボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形又は非晶質形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を含む医薬組成物をさらに提供する。該医薬組成物は、さらに注射剤に製造でき、前記活性成分は、人体内に入って発揮する薬効の持続時間が、少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間、２６４時間、２８８時間、３１２時間、３３６時間、３６０時間、３８４時間、４０８時間、４３２時間、４５６時間、４８０時間、５０４時間、５２８時間、５５２時間、５７６時間、６００時間、６２４時間、６４８時間、６７２時間、６９６時間、７２０時間である。
本発明に係る医薬組成物の単回投与量は、患者の体重、投与方法、及び疾患又は疼痛の重症度に応じて変化する。本発明の塩又はその結晶体の単回投与量は、５〜１５００ｍｇ又は１０〜１０００ｍｇで、好ましくは１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ、６２０ｍｇ、６４０ｍｇ、６５０ｍｇ、６８０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７８０ｍｇ、８００ｍｇ、８２０ｍｇ、８４０ｍｇ、８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、８８０ｍｇ、９００ｍｇ、９２０ｍｇ、９４０ｍｇ、９５０ｍｇ又は９８０ｍｇである。
【００２１】
本発明に係る組成物を非経口的に投与することができ、前記活性化合物を薬用担体に溶解し、懸濁剤に調製して投与することができる。薬用担体は、好ましくは注射可能な粘性担体であり、例えばその粘度は２０℃で少なくとも２０ｃｐであり、懸濁剤の液相の粘度は２０℃で少なくとも約３０ｃｐ、４０ｃｐ、５０ｃｐ又は６０ｃｐである。前記薬用担体は、さらに粘度増強剤、密度増強剤、張力増強剤及び／又は湿潤剤を含むことができる。適切な薬用担体は、水、塩水、デキストロース溶液類、フルクトース溶液類、エタノール、又は動物、植物若しくは合成由来の油を含む。前記薬用担体は、さらに防腐剤及び緩衝剤を含むことができる。
【００２２】
本発明に係る組成物は、経皮投与、筋肉内注射投与、静脈注射投与のための製剤に製造されてもよい。該製剤は、活性成分であるボルチオキセチン・パモ酸塩に加えて、さらに、脱水ソルビトールエステルのポリオキシエチレン誘導体（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）及びポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ−２０））、レシチン、ポリオキシエチレンエーテル系、ポリオキシプロピレンエーテル系、デオキシコール酸ナトリウム、ポロキサマー、マンニトールなどの湿潤剤、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩系、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール系、ポリオキシエチレンエーテル系及びポリオキシプロピレンエーテル系などの懸濁剤、及び適量の酸（例えばリン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、酢酸、マレイン酸又はクエン酸）とアルカリ（特に水酸化ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウム）との混合物を含む緩衝液、をさらに含む。一方、ボルチオキセチン・パモ酸塩は、さらに１種以上の油、例えばピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ヒマシ油、オレイン酸エチル、大豆油、長鎖脂肪酸又は中鎖酸の合成グリセリド、及びこれらの油と他の油との混合物に調製されてもよい。なお、前記組成物製剤に増粘剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム、エチルセルロース、トリグリセリド系、水素化ヒマシ油などを添加することもできる。
【００２３】
本発明に係る結晶形、非晶質形態又は医薬組成物は、神経系疾患の予防治療薬に用いることができ、前記神経系疾患は、うつ病、産後うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性障害に関連するうつ病、不安障害、強迫性障害、パニック障害、薬物乱用、アルコール依存症、ニコチン依存症、炭水化物依存症、アルツハイマー病、認知障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛又は癌に関連する疼痛である。
【発明の効果】
【００２４】
１．本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩は、ボルチオキセチンの体内での滞留時間を延長し、ボルチオキセチンの体内での放出速度を遅延し、ボルチオキセチンの体内での徐放を実現し、ボルチオキセチンの体内で発揮する薬効の持続時間を延長する。
２．本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩を用いて安定する長時間作用型製剤に製造すると、２週間ごと又は４週間ごとに患者に薬物を１回投与することができ、これは患者にとって、大幅に薬物の使用効率を高め、薬物の治療効果を向上させ、患者のコンプライアンスを改善し、副作用の発生を低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の実施例２におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩（ｒ＝２）の１Ｈ−ＮＭＲ図である。
【図２】本発明の実施例２におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＴＧＡ＆ＤＳＣスペクトルである。
【図３】本発明の実施例３におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＡ型結晶体のＸＲＤスペクトルであり、横座標が回折角２θ（°）で、縦座標がピーク強度（カウント、ｃｏｕｎｔｓ）である。
【図４】本発明の実施例３におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＡ型結晶体のＴＧＡ＆ＤＳＣスペクトルである。
【図５】本発明の実施例４におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＢ型結晶体のＸＲＤスペクトルであり、横座標が回折角２θ（°）で、縦座標がピーク強度（カウント、ｃｏｕｎｔｓ）である。
【図６】本発明の実施例４におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＢ型結晶体のＴＧＡ＆ＤＳＣスペクトルである。
【図７】本発明の実施例５におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＤ型結晶体のＸＲＤスペクトルであり、横座標が回折角２θ（°）で、縦座標がピーク強度（カウント、ｃｏｕｎｔｓ）である。
【図８】本発明の実施例５におけるボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＤ型結晶体のＴＧＡ＆ＤＳＣスペクトルである。
【図９】本発明の実施例３におけるボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形Ａを注射した後のラット体内のボルチオキセチンの血中濃度である。
【図１０】本発明の実施例４におけるボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形Ｂを注射した後のラット体内のボルチオキセチンの血中濃度である。
【図１１】本発明の実施例５におけるボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形Ｄを注射した後のラット体内のボルチオキセチンの血中濃度である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、具体的な実施例を参照して本発明についてさらに説明する。
実施例１  ボルチオキセチンのパモ酸塩（ｒ＝１）の製造
常温下で、ボルチオキセチン（８４．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１７ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を９００ｍｌの水に溶解し、パモ酸（１０９．９ｇ、２８３ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１１．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）とをそれぞれ９００ｍｌの水に添加し、撹拌して溶解し、上記調製されたボルシアセチン酢酸水溶液をパモ酸のＮａＯＨ水溶液に滴下して中和反応させ、滴下終了後に２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを３回水洗い、５０℃で通風乾燥させて、黄色固体を取得し、生成物を核磁気共鳴プロトンスペクトログラム及び質量スペクトルによって検証する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．９０（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５-７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１７-７．０９（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．３０-３．１５（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ  ２９８［Ｍ＋１］＋  ａｎｄ  ｍ／ｚ（ＥＳ−）ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６Ｏ６  ３８８［Ｍ−１］。
【００２７】
実施例２  ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（ｒ＝２）の製造
方法１：常温下でパモ酸（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びボルチオキセチン（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０．７ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、３ｍｌの蒸留水（ＤＭＳＯ：水＝１：４．５）を添加し、浅黄色の粉末生成物が析出するまで静置し、生成物を核磁気共鳴プロトンスペクトログラム及び質量スペクトルによって検証する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１７-７．１０（ｍ，８Ｈ），７．０１-６．９２（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．２０-３．１０（ｍ，１６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ  ２９８［Ｍ＋１］＋  ａｎｄ  ｍ／ｚ（ＥＳ−）ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６Ｏ６  ３８８［Ｍ−１］−
【００２８】
方法２：常温下で、ボルチオキセチン（８４．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１７ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を９００ｍｌの水に溶解し、パモ酸（５４．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１１．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）とをそれぞれ９００ｍｌの水に添加し、撹拌して溶解し、上記調製されたボルシアセチン酢酸水溶液をパモ酸のＮａＯＨ水溶液に滴下して中和反応させ、滴下終了後に２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを３回水洗い、５０℃で通風乾燥させて、１４０ｇの浅黄色固体を取得し、収率が１００％であった。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって検証し、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）で該塩が非晶質塩であると検出し、熱重量分析（ＴＧ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によって検出すると、結果が図２に示されている。図２から分かるように、該塩は２５８．７１℃で吸熱ピークを有し、これは固体が溶解すると同時に分解することを示し、３３１．１３℃で吸熱ピークを有し、重量損失が６８．３９７７％であり、これは生成物の分解を示し、吸熱ピークが終了した後に重量損失が８３．６５７５％である。
【００２９】
実施例３  ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩の結晶形Ａの製造
方法１：実施例１により製造されたボルチオキセチンのヘミパモ酸塩の生成物（１．０ｇ、１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノールに添加し、温度を５５℃に上昇させて１ｈ撹拌し、固体が析出するまで静置した後に濾過し、得られた濾過ケーキを乾燥させて浅黄色の固体を取得し、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）で検出することによりＡ型結晶体と同定する。
【００３０】
方法２：ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（１．０ｇ、１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノールに添加し、温度を５５℃に上昇させて１ｈ撹拌し、静置した後に上澄み液を取得して急速に冷却するか又は自然に冷却し、浅黄色の固体粒子が析出し、濾過した後に得られた固体物質をＸ線回折（ＸＲＤ）で検出することによりＡ型結晶体と同定する。
【００３１】
方法３：ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（１．０ｇ、１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノールに添加し、温度を５５℃に上昇させて１ｈ撹拌し、静置した後に上澄み液を取得して自然に揮発させ、淡黄色の固体が析出し、濾過した後に得られた固体物質をＸ線回折（ＸＲＤ）で検出することによりＡ型結晶体と同定する。
【００３２】
方法４：ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）に添加し、攪拌しながら温度を６０℃に上昇させ、６０℃を約１ｈｒ維持し、１０ｍｉｎ静置した後に、母液を熱濾過し、濾過ケーキを乾燥させて浅黄色の固体を取得し、Ｘ線回折（ＸＲＤ）で検出することによりＡ型結晶体と同定する。
実施例４  ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩の結晶形Ｂの製造
ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（１３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を常温下で０．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、次に１０ｍｌのアセトニトリルを添加し、
又はボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（１３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を常温下で０．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、次に７．５ｍｌのアセトニトリル酢酸エチルを添加して、１５日間静置し、
又はボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（１３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を常温下で０．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、次に１ｍｌのアセトンと１ｍｌのｎ−ヘプタンを添加して、４日間静置し、
上記混合溶液を膨潤で結晶化した後に、得られた結晶体をＸ線回折（ＸＲＤ）で検出することによりＢ型結晶体と同定する。
【００３３】
実施例５  ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩の結晶形Ｄの製造
ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩（１．０ｇ、１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのアセトニトリルに添加し、室温下で３日間撹拌し、又は１５０ｍｌのアセトンに添加し、室温下で５日間撹拌し、析出した結晶体をＸ線回折（ＸＲＤ）で検出することによりＤ型結晶体と同定する。
【００３４】
実施例６  実施例３、実施例４及び実施例５により製造された結晶形の検出
実施例３、実施例４及び実施例５により製造された結晶形試料をそれぞれ粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって検出し、各方法の検出条件は以下のとおりである。
【００３５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）の検出パラメータ：
機器：ドイツＢｒｕｋｅｒＤ８−Ａｄｖａｎｃｅ型Ｘ線多結晶粉末回折装置、パワー：３ＫＷ、走査範囲２θ：１０〜９０度、ステップ幅：０．０２°、走査速度：５°／ｍｉｎ、ＣｕターゲットＫα１線を用いる。
【００３６】
ＴＧＡ−ＤＳＣの検出パラメータ：
熱重量分析計−示差走査熱量計：ＭｅｔｔｌｅｒＹｏｌｅｄｏ、ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋、ＳＮＲＢ６０８１３６７０２、ＦＮＲ３０１３９２５０、
検出条件：温度上昇速度：１０℃／ｍｉｎ、温度上昇範囲：２５〜３００℃、天秤での窒素流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ、試料窒素流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ。
【００３７】
検出結果は表１〜３及び図３〜８に示される。
【表１】
2019515024.tif 000003
【表２】
2019515024.tif 000004
【表３】
2019515024.tif 000005
【００３８】
図３及び表１から分かるように、Ａ型結晶体は、２−ｔｈｅｔａ角が１２．９６、１３．５６、１４．７７、１６．６７、１７．２６、１８．２８、１８．７７、１９．９８、２２．０８、２３．０３の位置に特徴回折ピークを有する。
【００３９】
図４から分かるように、ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩結晶体Ａは２０３．０２℃で一つの吸熱ピークを有し、これは結晶体の融点を示し、２６１．７３℃で一つの吸熱ピークを有し、かつ重量損失が明らかであり、これは生成物の分解を示し、吸熱が終了した後に重量損失が６９．６２１７％である。
【００４０】
図５及び表２から分かるように、Ｂ型結晶体のＸＲＤスペクトルにおいて、２−ｔｈｅｔａ角が１２．５０、１４．９３、１５．２３、１９．３７、２２．２４、２３．２５、２４．４９、２８．２８、３０．５８の位置に特徴回折ピークを有する。
【００４１】
図６から分かるように、ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩結晶体Ｂは、２１５．０４℃で一つの吸熱ピークを有し、これは結晶体の融点を示し、２４０．１０℃で一つの吸熱ピークを有し、その後に重量損失が明らかであり、これは生成物の分解を示し、吸熱が終了した後に重量損失が６８．７６５３％である。
【００４２】
図７及び表３から分かるように、Ｄ型結晶体は、２−ｔｈｅｔａ角が１１．５１、１２．３４、１６．１６、１６．４８、１７．６９、１８．０５、１９．３６、２１．５０、２２．５０、２４．０１、２７．６５の位置に特徴回折ピークを有する。
【００４３】
図８から分かるように、ボルチオキセチンのヘミパモ酸塩結晶体Ｄは１６４．６０℃で一つの吸熱ピークを有し、２１４．６５℃で一つの吸熱ピークを有し、これは結晶体の融点を示し、２５７．３８℃で一つの吸熱ピークを有し、かつ重量損失が明らかであり、これは生成物の分解を示し、吸熱が終了した後に重量損失が６９．９７２３％である。
【００４４】
実施例７  ボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩結晶体の安定性の研究
ボルチオキセチンのパモ酸結晶体の媒体における安定性の研究
ボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩のＡ型結晶体、Ｂ型結晶体及びＤ型結晶体をそれぞれ６５℃で３日間維持し、１００℃で１８時間維持し、１５０℃で２時間維持し、ＸＲＤにより試料の結晶形が変化したかどうかを検出し、また、１５０℃で２時間維持された試料に対して、１Ｈ−ＮＭＲにより結晶形に不純物が生成されたかどうかを検出する。
比較後に、以上の三種類の結晶体をそれぞれ６５℃の条件で３日間維持し、１００℃の条件で１８時間維持し、１５０℃の条件で２時間維持すると、ＸＲＤが変化せず、１５０℃の条件で２時間維持すると、１Ｈ−ＮＭＲが基本的に変化しないことを確認できた。以上の結果は、この三種類の結晶形は１５０℃以下で化学的・熱的安定性が高いことを示す。
【００４５】
実施例８  ボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩結晶形のラット体内での薬物動態学的研究
１、試料の製造
それぞれ７５．１ｍｇのボルチオキセチンのヘミパモ酸塩結晶形Ａ、Ｂ、Ｄに１ｍＬの希釈剤（１％のＣＭＣ−Ｎａ、５％のマンニトールを含有する注射用水）を添加し、２ｍｉｎボルテックスし、それぞれ濃度が４５．６ｍｇ／ｍＬの三種類の結晶形の懸濁液（ｐＨ〜７）を得る。
【００４６】
２、動物への投薬
体重範囲が１８３．０〜１８６．３ｇの９匹の雄性Ｗｉｓｔａｒクリーンラット（上海西普爾−必凱実験動物有限公司）に対して、表４に従って投薬する。
【表４】
2019515024.tif 000006
【００４７】
３、試料の採取と処理
頸静脈を穿刺して採血し、試料ごとに約０．２ｍＬ採取し、ヘパリンナトリウムを用いて抗凝固し、採取した後に氷上に載置し、採血時間点は、投薬前、投薬３０ｍｉｎ後、１ｈｒｓ後、２ｈｒｓ後、４ｈｒｓ後、８ｈｒｓ後、２４ｈｒｓ後、４８ｈｒｓ後、７２ｈｒｓ後、１２０ｈｒｓ後、１６８ｈｒｓ後、２１６ｈｒｓ後、２６４ｈｒｓ後、３１２ｈｒｓ後、３６０ｈｒｓ後、５０４ｈｒｓ後、６７２ｈｒｓ後にする。血液試料を採取した後に氷上に載置し、血漿を遠心分離する（遠心分離条件：８０００回転／分、６分間、２〜８℃）。採取された血漿を、分析する前に−７０℃で保存する。
【００４８】
４、薬物動態学的研究
薬物の血中濃度データに基づいて、薬物動態学計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ５．２の非コンパートメントモデルを用いて、それぞれ試験物質の薬物動態学パラメータＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、ＭＲＴ０−∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２などのパラメータを計算する。濃度が定量下限よりも低い試料に対して、薬物動態学パラメータを計算するときに、Ｃｍａｘに達する前にサンプリングされた試料をゼロで計算し、Ｃｍａｘに達した後にサンプリングされた試料を定量不能（ＢＬＱ）として計算する。
【００４９】
５、結果と考察
Ｗｉｓｔａｒラットにボルチオキセチン・ヘミパモ酸塩を筋肉内注射投与した後に、各動物の異なる時間での血漿濃度測定結果は表５に示され、対応する血漿薬物濃度−時間曲線は図９に示される。
【表５】
2019515024.tif 000007
【００５０】
表５及び図９から分かるように、ボルキオキセチンのパモ酸塩を１回投与した後に、人体内の薬物の血中濃度を少なくとも２週間維持することができ、１週間ごと又は２週間ごとに１回投与することを実現することができ、現在、臨床的に使用されているボルキオキセチン臭化水素酸塩が薬効を継続して発揮するように毎日服用されなければならない。従って、本発明のボルキオキセチンのパモ酸塩は体内に入ってボルキオキセチンの放出を延長し、かつ長期間にわたってボルチオキセチンの血中濃度を検出することができる。
薬物の血中濃度データに基づいて、薬物動態学計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ５．２の非コンパートメントモデルを用いて、それぞれ化合物Ａ及びＢの薬物動態学パラメータを計算し、結果は表６に示される。
【表６】
2019515024.tif 000008
【００５１】
表６に示すように、ボルチオキセチン・パモ酸塩の三種類の結晶形の薬物動態学パラメーターから、単回投与量のボルテキセチンをラット体内に注射すると、半減期ｔ１／２が２時間余りしかなく（このデータは武田薬品工業からＦＤＡに提出したボルチオキセチン新薬申請資料、文書番号が２０４４４７Ｏｒｉｇ１ｓ０００の薬理学的概要文書を参照する）、本発明はボルチオキセチンをボルチオキセチンのパモ酸塩に製造した後に、単回投与量のボルチオキセチンに比べて、半減期ｔ１／２が１００時間以上になり、ボルチオキセチンの体内での代謝を大幅に遅延することが分かる。
【図１】
2019515024.tif 000009
【図２】
2019515024.tif 000010
【図３】
2019515024.tif 000011
【図４】
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【図５】
2019515024.tif 000013
【図６】
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【図７】
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【図８】
2019515024.tif 000016
【図９】
2019515024.tif 000017
【図１０】
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【図１１】
2019515024.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月28日(2018.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明に係るボルチオキセチン・パモ酸塩の結晶形Ａの製造方法は、モル比が２：１のボルチオキセチンとパモ酸とを有機溶媒に添加し、反応中にボルチオキセチンの重量（ｇ）と有機溶媒の体積（ｍｌ）との比を１：（５〜４０）にし、温度が３０〜８０℃、好ましくは５０〜６０℃になるまで加熱し、１〜２時間撹拌して溶解した後、１〜４８時間静置又は撹拌して結晶化し、（又は静置した後に上澄み液を取得して急速に冷却し、又は静置した後に上澄み液を取得して自然に冷却し、又は静置した後に上澄み液を取得して自然に揮発させる）、析出された結晶体を吸引濾過し、４０〜５０℃で真空乾燥させて完成品を取得する。前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール及び２−メチル−２−プロパノール又はｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル又は酢酸ｔ−ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又はイソプロピルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン又はｎ−ヘプタンなどのアルカン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル又はマロノニトリルのようなニトリル系溶媒、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド系溶媒であることができる。好ましくは、前記有機溶媒が、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランのうちの一種又は少なくとも二種の混合溶媒である。
【国際調査報告】
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