(57)【要約】薬物のスルチアムを患者に投与することを伴う、睡眠時無呼吸の新規治療が提供される。本発明の第１の態様では、睡眠時無呼吸の処置における使用のためのスルチアムが提供される。睡眠時無呼吸は、閉塞型睡眠時無呼吸、中枢型睡眠時無呼吸、または混合型睡眠時無呼吸であり得る。好ましい実施形態において、患者は、１５ｎ／ｈまたはそれよりも高い無呼吸低呼吸指数（中程度から重度の睡眠時無呼吸）を有する。１つの実施形態において、患者は、１５ｎ／ｈ〜２９ｎ／ｈ（中程度の睡眠時無呼吸）、より好ましくは１５ｎ／ｈ〜２０ｎ／ｈの無呼吸低呼吸指数を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠時無呼吸の処置における使用のためのスルチアム。
【請求項２】
前記睡眠時無呼吸が、閉塞型睡眠時無呼吸、中枢型睡眠時無呼吸、または混合型睡眠時無呼吸である、請求項１に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項３】
前記患者が、１５ｎ／ｈまたはそれよりも高い無呼吸低呼吸指数を有する、請求項１または２に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項４】
前記患者が、１５ｎ／ｈ〜２９ｎ／ｈの無呼吸低呼吸指数（中程度の睡眠時無呼吸）を有する、請求項３に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項５】
前記患者が男性患者である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項６】
前記患者が少なくとも２５の肥満指数を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項７】
投与が経口によるものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項８】
１日用量が８０ｍｇ〜２５０ｍｇである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項９】
前記１日用量が１５０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項１０】
前記１日用量が３００ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項９に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項１１】
前記１日用量が５００ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１０に記載の使用のためのスルチアム。
【請求項１２】
睡眠時無呼吸を処置する方法であって、その必要性のある患者に、治療有効量のスルチアムを投与することを伴う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルチアムの使用による睡眠時無呼吸の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠時無呼吸（ＩＣＤ−１０：Ｇ４７．３）は、一般に、睡眠時に鼻および口での気流の断続的な低減または停止と定義される。睡眠時無呼吸は、広範囲の上気道流変化に及び、患者の覚醒（睡眠からの短時間の目覚め）、組織血液ガスおよびｐＨの変更、ならびに内分泌、パラクリン、血行動態変化、および血管変化をもたらす。最も単純な形態では、睡眠時無呼吸は、日中の眠気または様々な程度の認知機能不全をもたらす睡眠断片化に典型的に関連する、微妙な気流制限によって特徴づけられることがある。
【０００３】
日中の症状に関連する睡眠時無呼吸、とりわけ、日中の傾眠過剰（眠気）は、一般に、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）と呼ばれる。傾眠過剰の他に、認知および気分の変化は、この状態にある患者の一般的な健康状態に相当な負担をもたらす。傾眠過剰は、勤労および運転能力を低減させ、事故を起こす危険性を増加させることを含む合併症と関連している。
【０００４】
さらに、心血管の合併症、特に、高血圧症、心不全、心不整脈、心筋梗塞、および発作が、睡眠時無呼吸と強く関連している。
【０００５】
睡眠時無呼吸は、さらに、インスリン抵抗性の増加、糖尿病、肥満症、脂質代謝の変化、炎症の増加、および血小板凝集に関連している。
【０００６】
成人人口における睡眠時無呼吸の有病率は、この状態に適用される臨床検査カットオフ値によって決まる。疫学研究は、５に等しいまたはそれよりも高い無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）（１時間の睡眠あたりの無呼吸の数）と定義された睡眠時無呼吸が、勤労成人男性の２４％および成人女性の９％において発生することを示唆している。
【０００７】
睡眠時無呼吸の詳細な病態生理は不明であるが、呼吸の化学的制御の機能不全、気道の不十分な筋肉制御、または肥満症もしくは扁桃肥大によってたびたび引き起こされる睡眠中の気道の解剖学的構造の閉塞などであるがこれらに限定されない複数の機構が含まれる可能性がある。
【０００８】
結論として、睡眠時無呼吸は重大な臨床問題である。睡眠時無呼吸は、生活の質の著しい低減をもたらし、この状態にある患者の相当な割合に対して高血圧、心筋梗塞、および発作の著しい危険性をもたらす。
【０００９】
この分野における精力的な研究にもかかわらず、現在、睡眠時無呼吸の有効な薬理学的な処置が存在しない。
【００１０】
睡眠時無呼吸を処置または予防する主要な形態には、上気道の外科手術、ならびに医療装置（様々な形態の気道陽圧（ＰＡＰ）装置）、口腔内下顎前方固定装置、頭位治療（positional  therapy）、および神経刺激装置の使用が含まれる。
【００１１】
外科手術が一律に有効であるとは限らない。特に、外科手術にはたびたび、症状の再発が伴う。
【００１２】
ＰＡＰ処置は、睡眠時に気道を覆うフェイスマスクの装着を伴う。患者は、この治療が不快であることをたびたび知ることになる。多くの場合に有効であるが、この方法は長期の遵守が不十分である。
【００１３】
口腔内下顎前方固定装置は、口の中に装着して、睡眠時に下顎を前方に移動させる装置である。これらの装置は、たびたび不快であり、長期遵守の低いことが普通である。また、これらは常に有効であるとは限らない。
【００１４】
頭位治療（患者を仰向けではなく横向きで寝かせようとする試み）は、一部の患者には部分的に有効であり得る。長期遵守は低い。
【００１５】
舌下および横隔神経の刺激は、開発中であり、常に有効であるとは限らない。長期遵守は、完全には特徴づけられていない。
【００１６】
様々な形態の薬理学的処置、例えば、三環系抗うつ薬、テオフィリン、プロゲステロン、ゾニサミド（Eskandari  Dら、（２０１４年）Eur  Respir  J：４４巻、１４０〜１４９頁）、およびトピラマート（別の化合物と共に）（Winslow  Dら、（２０１２年）Sleep、３５巻１１号、１５２９〜１５３９頁）が試みられている。ゾニサミドおよびトピラマートは、両方とも、これらの活性プロファイルの一部として炭酸脱水酵素阻害活性を有する。しかし、これらの化合物は、効力が限定されており、副作用が顕著であるので、広範囲な臨床用途を獲得することはなかった。ゾニサミドおよびトピラマートは、両方とも認知副作用を有し、これらの重大さに起因して、睡眠時無呼吸の患者におけるこれらの化合物の使用を制限している。加えて、トピラマートの使用は、自殺の危険性の増加と関連している。ゾニサミドおよびトピラマートは、てんかんの処置に主に使用され、これらの副作用は、危険度と有益性の観点から許容されると考慮されている。
【００１７】
ＵＳ２０１６００４５５２７およびＷＯ２０１１０８５２５６は、トピラマートまたはゾニサミドなどの炭酸脱水酵素インヒビターを、アルドステロンアンタゴニストまたは非ベンゾジアゼピン系鎮静剤などの他の化合物と共投与することによって、睡眠時無呼吸の処置のために組み合わせて使用することをそれぞれ提案している。しかし、これらの特許出願は、効力または副作用について実験上の証拠を提供していないので推論的である。
【００１８】
炭酸脱水酵素は重炭酸イオンおよびプロトンへのＣＯ２および水の相互変換を触媒する。少なくとも１６個の炭酸脱水酵素イソ酵素があり、全て異なる活性プロファイルを有する。炭酸脱水酵素に対するいくつかのインヒビターが公知である。様々な炭酸脱水酵素イソ酵素の阻害プロファイルが、炭酸脱水酵素インヒビターの様々な臨床用途における効力の差を説明し得ることは、認識されていることである。（Supuran  C.、（２００８年）Nature  Reviews  Drug  Discovery、２００８年２月、１６８〜１８１頁）。Supuranは、様々な炭酸脱水酵素インヒビターが、いくつかの疾患において広範囲に研究および利用されてきたことをさらに記述している。
【００１９】
炭酸脱水酵素のプロトタイプインヒビターであるアセタゾラミドは、睡眠時無呼吸の処置に有用であると報告されている（Tojima  H.ら、（１９８８年）Thorax；４３巻：１１３〜１１９頁）。アセタゾラミドは、最も一般的に使用されている炭酸脱水酵素インヒビターのうちの１つであり、睡眠時無呼吸を最も有効に低減することが報告されている炭酸脱水酵素インヒビターである。アセタゾラミド処置の欠点には、頻発する錯感覚（ぴりぴり感、くすぐり感、ちくちく感、またはひりひり感）が含まれ、これらの副作用は、臨床設定におけるアセタゾラミドの広範囲の使用を制限する。したがって睡眠時無呼吸の処置におけるアセタゾラミドの使用は、幅広い支持を得ていない。
【００２０】
一般に、睡眠時無呼吸の現在の処置は、多数の欠点を伴っており、睡眠時無呼吸の新規処置の必要性が存在する。特に、改善された効力および耐容される副作用、特に錯感覚の頻度の低減をもたらす、睡眠時無呼吸の改善された薬理学的処置の必要性が存在する。
【００２１】
驚くべきことに、スルチアムは睡眠時無呼吸の処置においてアセタゾラミドよりも高い効力を示すことが、現在見出されている。スルチアムは睡眠時無呼吸において高い効力を有し、驚くほど好ましい副作用プロファイルを有する。スルチアム（スルチアム（Sulthiam）、スルチアム（Sultiam）、オスポロット、コントラブル（Contravul）、スルフェニルタム（Sulphenyltame））（４−（１，１−ジオキソチアジナン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）は、１９５０年代から公知の炭酸脱水酵素阻害インヒビターである。現在、スルチアムの使用は制限されている。スルチアムは、ドイツ語圏の国々において、小児期てんかんのある特定の希な形態（良性ローランドてんかん、ＢＥＣＴＳ）に主に使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１６／００４５５２７号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１１／０８５２５６号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Eskandari  Dら、（２０１４年）Eur  Respir  J：４４巻、１４０〜１４９頁
【非特許文献２】Winslow  Dら、（２０１２年）Sleep、３５巻１１号、１５２９〜１５３９頁
【非特許文献３】Supuran  C.、（２００８年）Nature  Reviews  Drug  Discovery、２００８年２月、１６８〜１８１頁
【非特許文献４】Tojima  H.ら、（１９８８年）Thorax；４３巻：１１３〜１１９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の第１の態様では、睡眠時無呼吸の処置における使用のためのスルチアムが提供される。睡眠時無呼吸は、閉塞型睡眠時無呼吸、中枢型睡眠時無呼吸、または混合型睡眠時無呼吸であり得る。好ましい実施形態において、患者は、１５ｎ／ｈまたはそれよりも高い無呼吸低呼吸指数（中程度から重度の睡眠時無呼吸）を有する。１つの実施形態において、患者は、１５ｎ／ｈ〜２９ｎ／ｈ（中程度の睡眠時無呼吸）、より好ましくは１５ｎ／ｈ〜２０ｎ／ｈの無呼吸低呼吸指数を有する。ある特定の実施形態において、患者は、好ましくは男性患者であり得る。ある特定の実施形態において、患者は、好ましくは過体重であり得る。例えば、患者は、少なくとも２５の肥満指数（ＢＭＩ）を有し得る。
【００２５】
スルチアムを様々な方法で投与することができる。患者にとって好都合であるので、経口投与が好ましいことがある。１日用量は、８０ｍｇ〜１０００ｍｇで変わり得る。１つの実施形態において、１日用量は、８０ｍｇ〜２５０ｍｇであり得る。好ましくは、１日用量は１日に１回投与される。
【００２６】
ある特定の実施形態では、高用量のスルチアムが、睡眠時無呼吸を処置するため、とりわけ、高いＢＭＩを有する患者の処置のために好ましいことがある。したがって、１つの実施形態において、１日用量は、１５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１７５ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらにより好ましくは２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。
【００２７】
あるいは、副作用を避けるため、最高の１日用量は、８００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇ、最も好ましくは４００ｍｇであり得る。
【００２８】
１つの実施形態において、スルチアムは、単一作用物質として、すなわち、医薬組成物中の単一活性化合物として使用される。このことは、副作用を最小限にするため、また、他の薬物との相互作用の危険性を最小限にするためにも有益である。
【００２９】
スルチアムによる処置は、睡眠時無呼吸を処置するため、特に、進行中の鼻ＰＡＰ治療または口腔内装置による処置を受けている患者において、残留性（residual）睡眠時無呼吸または不十分に処置された睡眠時無呼吸を改善するために使用され得る。
【００３０】
この薬物を、入眠が予測される１〜３時間前に投与することができる。これは、薬物の投与にとって好都合な方法である。
【００３１】
本発明の第２の態様では、睡眠時無呼吸を処置する方法であって、その必要性のある患者に、治療有効量のスルチアムを投与することを伴う方法が提供される。
【００３２】
本発明の第３の態様では、睡眠時無呼吸を処置するための医薬の製造におけるスルチアムの使用が提供される。
【００３３】
本発明の第４の態様では、睡眠時無呼吸の診断方法が提供される。
【００３４】
本発明は、好都合であり、使用者に優しい、睡眠時無呼吸の効率的な処置を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、睡眠時無呼吸の患者の血漿における炭酸脱水酵素活性の阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
無呼吸の連続時間は、無呼吸イベントと呼ばれる。これらの持続時間は変わり得るが、慣例によって、持続時間が少なくとも１０秒間の無呼吸イベントは、有意であると考慮される。しかし、無呼吸イベントは、２〜３分間まで延びることがあり、完全な（無呼吸）または部分的な（低呼吸）気流の停止を引き起こすことがある。本出願では、用語「無呼吸」には低呼吸も含まれ、無呼吸イベントという用語には、低呼吸イベントも含まれる。
【００３７】
睡眠時無呼吸は、慣例的には３つの異なる型に分類され、中枢型、閉塞型、および混合型である。中枢型睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、全ての呼吸筋肉の活動の完全な休止によって特徴づけられ、一方、閉塞型睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）では、連続的な呼吸神経駆動にもかかわらず、気流が中断される。ＯＳＡは、通常は中咽頭で上気道の閉塞によってもたらされ、最も一般的な形態の睡眠時無呼吸である。混合型無呼吸は、通常、初期は中枢型睡眠時無呼吸として現れ、その後に閉塞型睡眠時無呼吸のエピソードが続くものである。
【００３８】
睡眠時無呼吸の診断方法は、周知である。診断方法には、患者を伴う睡眠試験において１時間あたりの無呼吸イベントの数（ＡＨＩ）を数えることを含む。他の方法には、呼吸障害指数（Respiratory  Disturbance  Index）（ＲＤＩ）または酸素脱飽和指数（ＯＤＩ）の確立が含まれる。
【００３９】
処置される睡眠時無呼吸は、例えば、ＯＳＡ、ＣＳＡ、または混合型無呼吸などの任意の型の睡眠時無呼吸であり得る。しかし、睡眠時無呼吸患者の部分群の処置に特に適している場合もある。
【００４０】
睡眠時無呼吸の重篤度は、C.  Iber、The  AASM  Manual  for  the  Scoring  of  Sleep  and  Associated  Events:  Rules,  Terminology,  and  Technical  Specifications、American  Academy  of  Sleep  Medicine.  AASM編、Westchester、Ill、２００７年に従って、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を使用して定量化され得る。このマニュアルの最新版を使用することができる。
【００４１】
患者は、ＡＨＩが好ましくは少なくとも５ｎ／ｈ、より好ましくは少なくとも１５ｎ／ｈの睡眠時無呼吸を有し得る。
【００４２】
１つの実施形態において、患者は、ＡＨＩが５〜１４ｎ／ｈの軽度の睡眠時無呼吸を有する。好ましい実施形態において、患者は中程度の睡眠時無呼吸（ＡＨＩ＝１５〜２９ｎ／ｈ、特に１５〜２０ｎ／ｈ）を有する。１つの実施形態において、患者は重度の睡眠時無呼吸（ＡＨＩ＝３０ｎ／ｈまたはそれよりも高い）を有する。
【００４３】
１つの実施形態において、患者は、好ましくは男性患者である。患者の年齢は、好ましくは５０歳およびそれよりも高齢、好ましくは５０〜６５歳であり得る。患者は、肥満指数（ＢＭＩ）が２５またはそれよりも高い過体重であり得る。
【００４４】
薬物のスルチアム、ＣＡＳ６１−５６−３、ＣＩＤ５３５６は、公知である。スルチアムの合成は、例えばＵＳ２９１６４８９に記載されている。
【００４５】
スルチアムは様々な経路で投与され得る。最も好ましい経路は経口投与である。この目的のため、薬理学的有効量のスルチアムが、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、または薬学的に許容される担体を含む類似の剤形に組み込まれる。舌下調合剤などの口腔粘膜を介して摂取されるように設計された経口調合剤が、好ましい場合もある。
【００４６】
持続放出用調合剤を含む、スルチアムの経口調合剤は、当該技術において公知である。経口投与用のさらなる調合剤を調製するには、Pharmaceutical  Dosage  Forms:  Tablets、１〜３巻、H  A  Liebermanら編、Marcel  Dekker、New  York  and  Basel、１９８９〜１９９０年が参照される。特に、第７章（Special  Tablets、J  W  ConineおよびM  J  Pikal著）、第８章（Chewable  Tablets、R  W  Mendes、OA  Anaebonam、およびJ  B  Daruwala著）、ならびに第９章（Medicated  Lozenges、D  Peters著）が特定的に参照される。
【００４７】
スルチアムの薬理学的有効量を、睡眠時無呼吸の治療のために、その必要性のある患者に投与することができる。スルチアムの薬理学的有効量は、１時間から１０時間の睡眠時間にわたって無呼吸イベントを排除する、または実質的に低減するものである。
【００４８】
睡眠時無呼吸の処置にために経口投与されるスルチアムの薬理学的有効量は、使用されるスルチアムの特定の処方、投与経路、スルチアムが組み込まれる製剤の放出プロファイル、疾患の重篤度、個別の薬物動態および薬力学的特性、ならびに患者の状態などの要因によって変わる。例えば、そうでなければ健康人である成人へのスルチアムの経口投与の用量範囲は、２４時間あたり５０〜８００ｍｇ、または８０〜１０００ｍｇ／２４時間、より好ましくは７０〜５００ｍｇ／２４時間、より好ましくは７５ｍｇ〜３００ｍｇ／２４時間、より好ましくは８０ｍｇ〜２５０ｍｇ／２４時間、最も好ましくは９０ｍｇ〜２２０ｍｇ／２４時間であり得る。
【００４９】
ある特定の実施形態では、高用量のスルチアムが、睡眠時無呼吸を処置するために好ましいことがある。したがって、１つの実施形態において、１日用量は、１５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１７５ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらにより好ましくは２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。
【００５０】
あるいは、副作用を避けるため、最高の１日用量は、８００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇ、最も好ましくは４００ｍｇであり得る。
【００５１】
この化合物の適切な用量範囲は、日常的な実験によって確立するこができる。血漿中のスルチアムの半減期は、約２４時間である。薬理学的有効用量は、好ましくは１日１回摂取され得る。
【００５２】
例えば経皮投与による局所投与も好ましい。経皮製剤は、簡素性および患者の快適さの観点から特に有益である。例えば、経皮パッチの形態であってもよい。
【００５３】
上記に記述された本発明の化合物の投与方法に加えて、非経口、鼻腔内、および直腸内投与、ならびに吸入による投与も有用であり得る。
【００５４】
本発明によるスルチアムの投与のタイミングは、使用される製剤および／または投与経路によって左右される。大部分の場合において、スルチアムは長期処置レジメンで投与され、これによって薬力学的に定常な状態が達成される。
【００５５】
１時間から１０時間であり得る、単一睡眠時間の実質的な部分にわたって、治療有効用量が有効であることが好ましい。実質的な部分とは、前記睡眠時間の５０％、より好ましくは８０％であり得る。
【００５６】
さらに、スルチアムは、単一作用物質として、すなわち、医薬組成物中の単一活性化合物として使用されることが好ましい。賦形剤は、活性化合物であると考慮されない。
【００５７】
スルチアムの投与を、特に、口腔内装置もしくはＰＡＰ処置の使用者操作時間（user  time）が不十分である患者、または口腔内装置もしくはＰＡＰ処置の有効性が不十分なために、いわゆる残留性睡眠時無呼吸のある患者において、口腔内装置またはＰＡＰ処置と組み合わせることができる。
【００５８】
睡眠時無呼吸の診断方法も提供される。スルチアムは、睡眠時無呼吸を診断するため、および睡眠時無呼吸を他の種類の睡眠障害と区別するために使用され得る。診断方法は、薬理学的有効用量のスルチアムを、睡眠時無呼吸が現れた、または疑われる人に、睡眠の前または最中に増加用量で投与することを含む。そのような投与の後の睡眠障害呼吸イベントの重篤度および／もしくは回数の低減、または日中の眠気の低減／覚醒の増加、または炭酸脱水酵素系もしくはその代替マーカー（例えば、血中重炭酸塩（μｌ））の活性の変更の観察は、睡眠時無呼吸を示している。
【実施例】
【００５９】
（実施例１）
閉塞型睡眠時無呼吸におけるスルチアムの繰り返し投与
男性５１歳、ＢＭＩ２８．３ｋｇ／ｍ２。対象は非喫煙者であり、心血管または代謝疾患の病歴がなく、定期的な投薬がなかった。この対象には、いびき、無呼吸の目撃、および日中の眠気の増加という病歴があった。ＣＰＡＰおよび下顎前方固定治療の両方が以前に試され、症状の中程度の軽減があった、この対象は、ＣＰＡＰ治療により引き起こされた気道の乾燥およびいびきを含む耐えがたい副作用を経験している。下顎前方固定用の口腔内装置の使用後、顎関節に不快感を経験している。
【００６０】
３年ほど前に実施された睡眠試験は、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が１７．４ｎ／ｈの軽度から中程度の睡眠時無呼吸の診断を下した。ここ最近の３年間に２ｋｇに相当する体重増加があった。
【００６１】
スルチアムを試すべきであると決定された。繰り返し睡眠試験を、スルチアムによる治療の前後に行った。繰り返したベースライン評価は、１６．６ｎ／ｈのＡＨＩ（中枢型ＡＨＩが３．２ｎ／ｈおよび閉塞型ＡＨＩが１２．４ｎ／ｈ）、９５．３％の平均酸素飽和度、８７％の最低飽和度を示し、夜間の全記録における周期呼吸パターンは、１４．３分間であった。
【００６２】
スルチアムは、１日１回の１００ｍｇによる経口用量で開始し、５日間の処置後に新たな記録を取った。この２回目の評価は以下の値をもたらした。９．８ｎ／ｈのＡＨＩ（中枢型ＡＨＩが２．２ｎ／ｈおよび閉塞型ＡＨＩが７．６／ｈ）、９５．８％の平均酸素飽和度、８９％の最低飽和度、および１０．１分間の周期呼吸パターン。これらの５日間に記録された体重変化はなかったが、報告された日中の眠気の症状の一般的な消散があった。
【００６３】
この評価の後、３回目の評価を実施するまで、スルチアムの１日投与量を１日１回で１４日間、２００ｍｇに増加した。このとき、ＡＨＩは、４．２ｎ／ｈ（中枢型ＡＨＩが１．２ｎ／ｈおよび閉塞型ＡＨＩが３．０ｎ／ｈ）であり、平均酸素飽和度は９６．７％であり、最低飽和度は９０％であり、周期呼吸パターンは２．８分間の持続時間を有した。１．２ｋｇに相当する体重の低減があった。
【００６４】
この実施例は、１日１回の２００ｍｇの効果が、１日１回の１００ｍｇの後に見られるものを超えたことから、スルチアムがＡＨＩを用量依存的に低減したことを例示した。さらに、この効果は、睡眠時の閉塞型および中枢型呼吸イベント、ならびに周期性呼吸時のエピソードの両方におけるものを含む。このように、ＯＳＡおよびＣＳＡの両方が処置された。これらの効果は、体重のあらゆる付随的変化を有することなく生じた。
【００６５】
（実施例２）
閉塞型睡眠時無呼吸におけるスルチアムおよびアセタゾラミドの長期効果
２人の男性対象は、５１歳および６１歳であった。ＢＭＩは、それぞれ２８．３ｋｇ／ｍ２および２６．１ｋｇ／ｍ２であった。対象は、両方とも非喫煙者であり、いずれも心血管または代謝疾患の病歴がなかった。定期的な投薬を使用していなかった。閉塞型睡眠時無呼吸が、これらの対象において繰り返し記録することによって以前に診断されていた。実験前の７日以内に取られた最新の記録は、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が、それぞれ１７．４ｎ／ｈおよび１５．２ｎ／ｈの軽度から中程度の睡眠時無呼吸を示した。試験を行った同じ夜に記録された酸素脱飽和指数（ＯＤＩ）は、それぞれ１６．６ｎ／ｈおよび１２．６ｎ／ｈであった。
【００６６】
処置は、アセタゾラミドを２５０ｍｇの１日１回で経口により開始し、用量を、５００ｍｇの１日１回に直ぐに増加した。この用量により、両方の対象は、手および足の両側にむずむず感の感覚を伴う末梢感覚異常を発生した。これらの副作用は、アセタゾラミドで処置された患者によって典型的に報告されるものであると認識された。睡眠時の呼吸の繰り返し試験が両方の対象に奨励され、これらを投薬開始後に、それぞれ１０および１６日間実施した。これらの場合において、記録されたＡＨＩは、それぞれ１３．４ｎ／ｈおよび１０．２ｎ／ｈであった。試験を行った同じ夜に記録された酸素脱飽和指数（ＯＤＩ）は、それぞれ１２．６ｎ／ｈおよび９．２ｎ／ｈであった。
【００６７】
アセタゾラミドの投薬を中断し、５日後に治療をスルチアムにより１００ｍｇの１日１回の経口で開始した。体重を記録した。
【００６８】
スルチアムを単回１日用量の２００ｍｇに徐々に滴定し、３か月間にわたって与えた。この投薬は両方の対象によって十分に耐容され、アセタゾラミド治療の際に報告された感覚異常は、スルチアム後では報告されなかった。繰り返しの睡眠試験を、投薬開始の８９日目および９０日目にそれぞれ実施した。この場合において、体重は、それぞれ３．２および２．８ｋｇ減少し、両方の対象は、空腹感および渇望の一般的な低減を報告した。追跡時のＡＨＩは、７．６ｎ／ｈおよび６．５ｎ／ｈであった。両方の対象は、いびきの低減を報告し、両者には、日中の眠気の低減があった。配偶者からの報告によると、いびきの低減が示唆された。このように、スルチアムは、睡眠時無呼吸の減少においてアセタゾラミドよりも著しく有効であり、副作用が少なかった。
【００６９】
実施例１および２の結果を下記の表１にまとめ、結果を、睡眠時無呼吸におけるアセタゾラミド、トピラマート、およびゾニサミドの効果を反映したデータとさらに比較している。
【表１】
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【００７０】
表は、ＡＨＩのより高い低減が、アセタゾラミド（３７．３％の低減）、トピラマート（２８．０％の低減）、およびゾニサミド（２０．７％の低減）と比較して、スルチアム（６２．７％の低減）後の閉塞型睡眠時無呼吸の患者におけるものであることを例示している。加えて、重要なことに、有害な作用が投与後に観察されなかった。
【００７１】
（実施例３）
閉塞型睡眠時無呼吸の患者から得た静脈血における炭酸脱水酵素活性の決定。スルチアムおよびアセタゾラミドの効果。
炭酸脱水酵素（ＣＡ）活性を、以前に詳細に記述された方法（Tengら、Sleep、２０１６年）の使用によって、無呼吸患者のヒト血漿において評価した。この方法を変更して、希釈静脈血試料の添加前に、スルチアムまたはアセタゾラミドの水溶液を反応容器に加えて、対応する化合物の最終濃度の５×１０−９、１×１０−９、５×１０−１０、１×１０−１０、５×１０−１１、または１×１０−１１Ｍを生じることができるようにした。この実験では、血液を、閉塞型睡眠時無呼吸および睡眠時に関連する断続的な低酸素エピソードを有する単独の患者から収集した（年齢５０歳、ＡＨＩ  ３５、ＯＤＩ  ３１、記録された睡眠時の最低酸素レベル７９％、睡眠時の平均酸素飽和度９０．２％）。血液試料（肘正中静脈）を、ＥＤＴＡ被覆管に収集し、−２０℃で３０分以内に貯蔵し、続いて−７０℃に移した。分析する前に、溶血を得るために、試料を氷上でゆっくりと解凍、再冷凍、および再解凍した。このアッセイは、Everaertらにより以前に記載された方法（Tengら、Sleep、２０１６年を参照すること）を適応させたものであった。詳細には、ｐＨ６〜８の範囲で平衡容量の０．０２Ｍ  ＨＥＰＥＳ、０．０２Ｍ  ＭＥＳ、０．０３５Ｍ  ＫＣｌおよび０．０１５Ｍ  ＮａＣｌからなる緩衝液を調製した。続く分析は、およそ０〜１℃の温度を維持するために氷上で実施した。２００ｍｌの０〜１℃の蒸留水から構成される別個の溶液を、１００％のＣＯ２で連続的にフラッシュし、０〜１℃で少なくとも３０分間保存した。血液試料を食塩水（０．９％）で希釈（１：２０００）し、１０ｍｌの試料を、１０ｍｌの緩衝溶液を含有する別個の反応容器に適用した。スルチアムまたはアセタゾラミドを含有する水溶液（容積１ｍｌ）を、反応容器に加えた。目盛り付きｐＨ計（Ｄｏｃｕ−ｐＨ＋、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、反応容器のｐＨを連続的にモニターした。ベースラインｐＨの８．００±０．０３を０〜１℃でおよそ５分間かけて確立した。１０ｍｌのＣＯ２／蒸留水溶液を反応容器に素早く加えて、最終容積の３０ｍｌを生じた。反応容器のｐＨを、１２０秒間に１Ｈｚで連続的にモニターした。分析方法を、複製試料および繰り返し測定によって予め較正した。アッセイ内およびアッセイ間の変動は、それぞれ５．０％および７．６％であった。ｐＨ曲線をプロットし、分析した（図１）。触媒反応の時間を反映するため、曲線下面積（ＡＵＣ、範囲８０２〜８３７）を、１２０秒間の全てのｐＨ評価の合計として計算した。したがって、より高いＣＡ活性は、より低い計算値（より短い反応時間）に対応する。例示的な目的で、ＣＡ活性を、８５０−ＡＵＣの任意単位で定義した。
【００７２】
この実験は、アセタゾラミド（３２から１９．５への低減、３９％の低減）と比較して、スルチアム後（３２から１５への低減、５３％の低減）の閉塞型睡眠時無呼吸の患者から得た血液中において、ＣＡ活性阻害がおよそ３６％強力であることを例示している。加えて、活性のピーク阻害は、アセタゾラミドと比較してスルチアム後が高かった（１５単位と比較して１９．５単位）。
【００７３】
（実施例４）
臨床治験を実施して、高用量のスルチアムの潜在的な副作用を評価した。初期の臨床治験の大部分は、てんかんと診断された患者において実施された。この試験の目的は、非てんかん患者におけるスルチアムの耐容性を調査することであった。
【００７４】
治験は、１６人の健康な志願者を含んだ。２００ｍｇのスルチアムを、それぞれの志願者に２回（事前の食物摂取ありで１回、なしで１回）投与した。投与は、用量の増加なしで実施した。この１６人の志願者群において、わずか２件の有害事象の報告しかなかった（３２回の投与機会において１２．５％の個人または６．２５％の投与機会）。これらの有害事象は、短期間の頭痛に限定されており、薬物が食物なしで投与されたときに発生した。頭痛は短時間内で消散した。この治験は、高用量のスルチアムの優れた耐容性を実証した。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年10月15日(2018.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における睡眠時無呼吸の処置における使用のための、スルチアムを含む組成物。
【請求項２】
前記睡眠時無呼吸が、閉塞型睡眠時無呼吸、中枢型睡眠時無呼吸、または混合型睡眠時無呼吸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記患者が、１５ｎ／ｈまたはそれよりも高い無呼吸低呼吸指数を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記患者が、１５ｎ／ｈ〜２９ｎ／ｈの無呼吸低呼吸指数（中程度の睡眠時無呼吸）を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記患者が男性患者である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者が少なくとも２５の肥満指数を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が経口投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が８０ｍｇ〜２５０ｍｇの１日用量で投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量で投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が３００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量で投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量で投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明は、好都合であり、使用者に優しい、睡眠時無呼吸の効率的な処置を提供する。
本発明の実施形態の一部の例が以下に示される。
（項目１）
睡眠時無呼吸の処置における使用のためのスルチアム。
（項目２）
前記睡眠時無呼吸が、閉塞型睡眠時無呼吸、中枢型睡眠時無呼吸、または混合型睡眠時無呼吸である、項目１に記載の使用のためのスルチアム。
（項目３）
前記患者が、１５ｎ／ｈまたはそれよりも高い無呼吸低呼吸指数を有する、項目１または２に記載の使用のためのスルチアム。
（項目４）
前記患者が、１５ｎ／ｈ〜２９ｎ／ｈの無呼吸低呼吸指数（中程度の睡眠時無呼吸）を有する、項目３に記載の使用のためのスルチアム。
（項目５）
前記患者が男性患者である、項目１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
（項目６）
前記患者が少なくとも２５の肥満指数を有する、項目１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
（項目７）
投与が経口によるものである、項目１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
（項目８）
１日用量が８０ｍｇ〜２５０ｍｇである、項目１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
（項目９）
前記１日用量が１５０ｍｇ〜１０００ｍｇである、項目１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのスルチアム。
（項目１０）
前記１日用量が３００ｍｇ〜１０００ｍｇである、項目９に記載の使用のためのスルチアム。
（項目１１）
前記１日用量が５００ｍｇ〜１０００ｍｇである、項目１０に記載の使用のためのスルチアム。
（項目１２）
睡眠時無呼吸を処置する方法であって、その必要性のある患者に、治療有効量のスルチアムを投与することを伴う方法。
【国際調査報告】
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