(57)【要約】  有効性があり、化学的に安定でありそして、安全性及び効力のために生理学的にバランスのとれた、ホスネツピタント及びその医薬上許容される塩の注射可能な調剤及び製剤は提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体であるか又は凍結乾燥した、ホスネツピタントの注射可能な製剤であって、
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、
ｂ）場合により、パロノセトロン又はその医薬上許容される塩、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）エデト酸二ナトリウム、
ｅ）場合により、塩酸、及び、
ｆ）マンニトール
を含む、注射可能な製剤。
【請求項２】
前記ホスネツピタントの塩はホスネツピタントの塩化物塩酸塩である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
水酸化ナトリウム及び塩酸を含む、請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】
７．０〜１０のｐＨを有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
８．５〜９．５のｐＨを有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤は等張性である、請求項１〜５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
水溶液としての請求項１〜６のいずれか１項記載の製剤であって、
ａ）遊離塩基の質量を基準として、２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、及び、
ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロン又はその医薬上許容される塩、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）エデト酸二ナトリウム、
ｅ）場合により、塩酸、及び、
ｆ）マンニトール、
を含む、製剤。
【請求項８】
ａ）２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）０．０５〜０．９ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）場合により、ｐＨ７．０〜１０．０とするのに適量のＨＣｌ、
ｆ）１０〜１００ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
を含む、請求項７記載の製剤。
【請求項９】
ａ）５〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
ｂ）遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）０．０５〜０．９ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）ｐＨ７．０〜１０．０とするのに適量のＨＣｌ、
ｆ）１０〜１００ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
を含む、請求項７記載の製剤。
【請求項１０】
ａ）約１３．０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
ｂ）約１４．０４μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）約０．１６ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）ｐＨ７〜１０とするのに適量のＨＣｌ、
ｆ）約３８ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
を含む、請求項７記載の製剤。
【請求項１１】
ａ）約２６．０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
ｂ）約２８．０８μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）約０．３２ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）ｐＨ７〜１０とするのに適量のＨＣｌ、
ｆ）約２５ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
を含む、請求項７記載の製剤。
【請求項１２】
ａ）約１３．０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
ｂ）約１４．０４μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）約０．１６ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）ｐＨ８．５〜９．５とするのに適量のＨＣｌ、
ｆ）約３８ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
を含む、請求項７記載の製剤。
【請求項１３】
適切な水体積中での再構成に基づいて、
ａ）２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、
ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）０．１〜２．０ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）場合により、ｐＨ７．０〜１０．０とするのに適量のＨＣｌ、
ｆ）１０〜１００ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
を含む、凍結乾燥形態の、請求項１〜６のいずれか１記載の製剤。
【請求項１４】
適切な水体積中での再構成に基づいて、
ａ）２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
ｂ）遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）０．１〜２．０ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）１０〜１００ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
ｆ）ｐＨ７．０〜１０．０とするのに適量のＨＣｌ、
を含む、請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
２０ｍＬの水体積中での再構成に基づいて、
ａ）約１３．０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
ｂ）塩の質量を基準として、約１４．０４μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、
ｃ）水酸化ナトリウム、
ｄ）約０．３２ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム、
ｅ）ｐＨ８．５〜９．５とするのに適量のＨＣｌ、
ｆ）約３８ｍｇ/ｍＬのマンニトール、
を含む、請求項１３記載の製剤。
【請求項１６】
０．９ｗｔ％の生理食塩水又は５ｗｔ％のグルコースをさらに含む、上記の請求項のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１７】
密封された無菌バイアル中の上記請求項のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１８】
約２６０ｍｇのホスネツピタントの塩化物塩酸塩を含む、請求項１〜１７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の製剤の製造方法であって、
ａ）ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を水酸化ナトリウムと塩基ｐＨで水中にて混合して、溶液を形成すること、
ｂ）１つ以上の酸性ｐＨ調節剤の添加によって溶液のｐＨを塩基性ｐＨに低下させること、及び、
ｃ）前記溶液をエデト酸二ナトリウム、マンニトールと混合すること、
を含む、方法。
【請求項２０】
嘔吐症を治療する際に必要とする対象において使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、有効で、化学的に安定で、安全性及び効力のために生理学的にバランスのとれた、ホスネツピタント(Fosnetupitant)及びその医薬上許容される塩の凍結乾燥された及び液体の注射可能な調剤及び製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスネツピタント(Fosnetupitant)は、化学療法誘発性の吐き気及び嘔吐の治療のための、Helsinn Healthcare SA, Lugano/Pazzallo Switzerlandによって開発中のニューロキニン-1（「ＮＫ−１」）アンタゴニストである。ホスネツピタントの活性部分であるネツピタント(netupitant)は、米国においてAkynzeo（登録商標）として承認されており、それは３００ｍｇのネツピタント及びパロノセトロンHClとして０．５ｍｇのパロノセトロンを含む経口投与カプセルである。
【０００３】
ホスネツピタントは、化学的に、4-（5-（2-（3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル）-N,2-ジメチルプロパンアミド）-4-（o-トリル）ピリジン-2-イル）-1-メチル-1-（（ホスホノオキシ）メチル）ピペラジン-1-イウムとして知られている。化合物は、その酸性/遊離塩基形態で以下の化学構造を有する：
【０００４】
【化１】
2019521102.tif 000002
【０００５】
化合物のその遊離塩基形態の分子量は６８８．６ｇ／モルである。塩化物塩酸塩の分子量は７６１．５３ｇ／モルである。
【０００６】
ホスネツピタントを調製する方法は国際公開（ＷＯ）第２０１３/０８２１０２号パンフレットに記載されている。国際公開（ＷＯ）第２０１３/０８２１０２号パンフレットによれば、その化合物は、その活性部分（ネツピタント）が遊離塩基として投与されたときに起こる注射部位の問題を克服することを部分的に目的として開発された。国際公開（ＷＯ）第２０１３/０８２１０２号パンフレットによると、「ホスネツピタントの単回静脈内投与は、分子のネツピタント成分の質量に基づいて約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で静脈内投与される。」好ましい静脈内製剤において、ホスネツピタントは、ここでも活性部分の質量に基づいて、約１０ｍｇ/ｍＬの濃度で存在すると報告されている。
【０００７】
ホスネツピタントの新しい静脈内調剤及び製剤は、診療所及び商業的流通での使用に必要である。しかしながら、製剤の開発は、ホスネツピタントの分解及び幾らかの溶解性の問題によって複雑になっている。国際公開（ＷＯ）第２０１３/０８２１０２号パンフレットの表１に報告されているように、化合物の分解は有意でありうる。
【０００８】
ホスネツピタントの開発は、親分子（ネツピタント）に関連するバイオアベイラビリティの問題によっても複雑化される。ＦＤＡが承認したAkynzeo（登録商標）の処方情報で報告されているように、「１０ｍｇから３００ｍｇへの用量増加では全身暴露量が用量比例を超える増加、及び、３００ｍｇから４５０ｍｇの用量増加では全身暴露量が用量比例増加であった」
【０００９】
ホスネツピタント（ネツピタントよりも可溶性であるが）は控えめに可溶性である分子のままであるというさらなる問題が生じ、そこで、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）のような特殊な添加剤を使用して、製造、貯蔵及び／又は固体形態からの水中での再構成の間に、製品を溶液中に維持するが、なおも、これらの薬剤の使用は、規制上の安全勧告に従って、潜在的に有害なものとして好ましくは避けられるべきである。さらに、本発明の発明者は、本発明に至る開発研究の間に、ホスネツピタントの溶解度は小さな環境変化（例えば、濃度、温度、ｐＨ、バッファー、キレート剤などの添加剤の存在など）の関数として不規則かつ予測不可能に変化することを予期せず発見し、また、発明者は、ホスネツピタントの溶解度挙動は、より低い可溶性の活性部分（ネツピタント）及び／又はより低い可溶性の分解生成物に自発的に部分的に転化することにより複雑化され、このような生成物の溶解度はホスネツピタントの溶解度を最適化する条件とは異なる条件で応答しうることも見出した。したがって、ホスネツピタントの全体としての溶解度は、製剤の異なる成分の異なる溶解度の相互作用の結果である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、吐き気、嘔吐、及び、化学療法誘発性の吐き気及び嘔吐を含む、ＮＫ１レセプターによって媒介される疾患の治療のためのホスネツピタントの注射調剤を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、改善された安定性、可溶性、より少ない分解性及び改善された生理学的許容性を有するホスネツピタントの注射可能な製剤を提供することである。
【００１２】
さらに別の目的は、ホスネツピタントの注射可能な製剤の製造方法、及び、ＮＫ−１レセプターによって変調される疾患の治療におけるそのような製剤の使用方法を提供することである。
【００１３】
なおもさらなる目的は、グルコース及び生理食塩水などの従来の注射媒体で再構成した場合に、安定で可溶性のままである製剤を提供することである。
【００１４】
なおもさらなる目的は、溶液として製剤化及び/又は貯蔵した場合に、又は、固体形態で製剤化及び/又は貯蔵した場合に、又は、グルコース及び生理食塩水などの従来の注射媒体で固体形態から再構成した場合に、安定で可溶性のままである製剤を提供することである。
【００１５】
さらなる目的は、最終製剤を分解から保護するホスネツピタント製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の要旨
本発明の発明者は、貯蔵安定性であり、望ましくない注射部位反応を引き起こさない、ホスネツピタントの凍結乾燥された及び液体の注射可能な製剤を初めて可能にするいくつかの重要な発見をした。製剤中のネツピタント及びホスネツピタントの濃度を注意深くバランスさせ、そして最終溶液のための適切なｐＨ又は適切なｐＨ調節剤を選択することにより、長期間安定なままであり、注射部位反応を引き起こさない、素晴らしい製剤は得られる。
【００１７】
したがって、第一の主要な実施形態において、本発明は、液体溶液又は凍結乾燥粉末として、バランスのとれた割合でのホスネツピタント及びネツピタントの医薬上安定な注射可能な製剤であって、（ａ）９５〜９９．９９質量部のホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、（ｂ）０．０１〜５質量部のネツピタント又はその医薬上許容される塩、及び、（ｃ）前記バランスのとれた割合を維持するためのｐＨ調節手段を含む、製剤を提供する。製剤が約１１．８ｍｇ/ｍｌのホスネツピタント濃度（ホスネツピタント遊離塩基の質量を基準として）での水性液体溶液である場合に、前記ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩は、好ましくは前記製剤中に完全に溶解されている。ｐＨ調節手段は、得られるｐＨ（好ましくは最終製剤では７〜１０）を特徴とすることができ、又は、ｐＨ調節に使用される薬剤（好ましくは酸性化剤として塩酸、そしてアルカリ化剤として水酸化ナトリウム）を特徴とすることができる。
【００１８】
別の主要な実施形態において、本発明は、（ａ）遊離塩基の質量を基準として、２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、（ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜３０μｇ/ｍＬのパロノセトロン又はその医薬上許容される塩、（ｃ）水酸化ナトリウム、（ｄ）エデト酸二ナトリウム、（ｅ）場合により、塩酸、（ｆ）マンニトール及び（ｇ）適量の水を含む、注射可能な液体溶液を提供する。
【００１９】
別の主要な実施形態において、本発明は、適切な体積に再構成された場合に、（ａ）遊離塩基の質量を基準として、２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、（ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロン又はその医薬上許容される塩、（ｃ）水酸化ナトリウム、（ｄ）エデト酸二ナトリウム、（ｅ）場合により、塩酸、及び、（ｆ）マンニトールを含む、注射可能な凍結乾燥粉末を提供する。
【００２０】
他の実施形態は、遊離塩基の質量を基準として、約２３５ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩（ホスネツピタントの塩化物塩酸塩塩の場合には、２６０ｍｇの質量に相当する）を含む、ホスネツピタント（液体又は凍結乾燥粉末）の単回単位用量の注射可能な製剤を提供する。なおもさらなる実施形態は、ホスネツピタントの遊離塩基の質量を基準として、約２３５ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の静脈内用量を投与することによって、嘔吐症の治療を必要とするヒト対象において嘔吐症を治療する方法を提供する。
【００２１】
さらに他の実施形態は、安定で安全で有効な製剤を提供するための製剤の製造方法を提供する。したがって、１つの実施形態において、本発明は、ホスネツピタントの液体の注射可能な製剤の製造方法であって、（ａ）ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を、水酸化ナトリウムと、塩基性ｐＨにて水中で混合して、溶液を形成すること、（ｂ）１つ以上の酸性ｐＨ調節剤を添加することによって溶液のｐＨを低下させること、及び、（ｃ）場合により、溶液を１つ以上の医薬上許容される賦形剤と混合することを含む、方法を提供する。特に好ましい実施形態において、１つ以上の酸性ｐＨ調節剤はエデト酸二ナトリウム及び/又は塩酸を含む。
【００２２】
本発明のさらなる利点は、以下の説明に部分的に記載され、その説明から部分的に明らかになり、又は、本発明の実施によって習得することができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現されそして達成されるであろう。上記の一般説明及び下記の詳細な説明は、両方とも、例示的及び説明的なものに過ぎず、特許請求されたとおりの本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
図面の簡単な説明
本明細書に組み込まれそしてその一部を構成している添付の図面は、本発明の幾つかの実施形態を示し、記載とともに、本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図１】図１及び２は例４により詳細に記載されるように、本発明の製剤を製造するための代表的な方法を示す。
【図２】図１及び２は例４により詳細に記載されるように、本発明の製剤を製造するための代表的な方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
用語の定義及び使用
本出願全体にわたって、様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示の全体は、本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に取り込まれる。開示された参考文献はまた、参照している文で論じられている、文献中に含まれる材料に関して、本明細書中に個別にかつ具体的に参照により取り込まれる。
【００２５】
明細書及び特許請求の範囲で使用されるときに、単数形のa、an及びtheは、その文脈が別のことを明確に指示しない限り、複数の参照を包含する。例えば、用語「医薬賦形剤(a pharmaceutical excipient)」は、本開示の製剤及び方法で使用するために１つ又は複数の医薬賦形剤を指す。
【００２６】
範囲の下端を範囲の上端とは別に指定することにより範囲が与えられる場合に、範囲は数学的に可能である、下端変数のいずれか１つを上端変数のいずれか１つと選択的に組み合わせることによって定義することができることが理解される。
【００２７】
本明細書中で使用されるときに、用語「約」は、製造変動及び時間誘導製品劣化による製品強度の差異などの、製薬産業において許容されかつ医薬品に固有のばらつきを補償する。１つの実施形態において、この用語は、医薬品の実施において、評価される製品が示された強度と医薬上同等又は生物学的に同等であるとみなされる、いかなるばらつきも可能でする。別の実施形態において、この用語は、製剤の示された強度又は濃度の５％以内のいかなるばらつきも可能である。
【００２８】
用語「治療する」及び「治療」は、本明細書で使用されるときに、疾患、病理学的状態又は障害（集合的に「障害」）を治癒、改善、安定化又は予防する意図での患者の医療管理を指す。この用語は、能動的治療、すなわち障害の改善に特に向けた治療を含み、また、因果的治療、すなわち関連障害の原因の除去に向けた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち、障害の治癒ではなく、むしろ症状緩和のために設計された治療、予防的処置、すなわち、障害の発症を最小化又は部分的もしくは完全に阻害することに向けられた治療、及び、支持的治療、すなわち障害の改善に向けた別の特定の治療を補うために使用される治療を包含する。
【００２９】
本明細書中で使用されるときに、「治療有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。治療有効量又は用量は、患者の年齢、性別及び体重、ならびに患者の現在の医学的状態に依存する。当業者は、本開示に加えて、これら及び他の因子に応じて適切な用量を決定することができるであろう。
【００３０】
「医薬上許容される」は、一般に、安全で無毒性であり、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であるものを指し、獣医学的使用及びヒト医薬的使用に許容されるものを含む。「医薬上許容される塩」は、上記で規定されるように医薬上許容され、所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００３１】
活性成分の遊離塩基又は塩に言及せずに活性成分の質量が与えられる場合には、その質量は遊離塩基の質量又は塩全体の質量を指すことができると理解される。同様に、分子が水和物として存在することができ、分子の質量が与えられる場合には、その質量は、水和物の質量又は水和水なしの分子の質量を指すことができると理解される。
【００３２】
「エデト酸二ナトリウム」は、無水エデト酸二ナトリウム又はその水和形態のいずれかを指す。
【００３３】
用語「液体製剤」又は「液体溶液」又は「注射可能な溶液」、又は、同様の趣旨の用語は、ホスネツピタントの注射可能な溶液に関して使用される場合には、静脈内注射に適したホスネツピタントの任意の液体製剤を指す。この溶液は、液体として製造し、そのままパッケージされても、又は、凍結乾燥が意図される製剤であっても、又は、水中で再構成された凍結乾燥された製剤であってもよい。
【００３４】
別段の指定がない限り、用語「濃度」は、本明細書において、ある体積の溶液中に存在する製品の量を意味し、 凍結乾燥粉末について濃度値が与えられる場合には、濃度値は、適切な再構成体積の水による粉末の再構成に基づくものとすることが意図される。すなわち、凍結乾燥粉末は、粉末が再構成体積に溶解したときに所与の濃度値を提供する量で所与の製品を含み、適切な再構成体積は、典型的には１〜３０ｍＬ、好ましくは３〜２５ｍＬ、より好ましくは８〜２２ｍＬ、例えば１９〜２１ｍＬ又は９〜１１ｍＬ、例えば１０±１ｍＬ又は２０±１ｍＬの範囲であることができ、他の典型的な再構成体積は、１０〜３０ｍＬ又は１５〜２５ｍＬ又は約２０ｍＬである。
【００３５】
「ネツピタント」とは、2-（3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル）-N,2-ジメチル-N-（6-（4-メチルピペラジン-1-イル）-4-（o-トリル）ピリジン-3-イル）プロパンアミドを指す。この化合物は５７９ｇ/モルの分子量を有し、下記の化学構造を有する：
【００３６】
【化２】
2019521102.tif 000003
【００３７】
ホスネツピタントは4-(5-(2-(3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル）-N,2-ジメチルプロパンアミド）-4-（o-トリル）ピリジン-2-イル）-1-メチル-1-（（ホスホノオキシ）メチル）ピペラジン-1-イウムを指し、本明細書中、p-Netu、08-PNET又はAPIとも呼ばれる。この化合物は下記の化学構造を有する：
【００３８】
【化３】
2019521102.tif 000004
【００３９】
「パロノセトロン」は、（3aS）-2-[（S）-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1-オキソ-1H-ベンズ[de]イソキノリンを指す。その塩酸塩は下記の化学構造を有する：
【００４０】
【化４】
2019521102.tif 000005
【００４１】
主要な実施形態の議論
本発明は、幾つかの主要な実施形態に基づいて規定することができ、該実施形態は物理的及び数学的に可能な任意の様式で組み合わせて、追加の主要な実施形態を作成することができる。
【００４２】
第一の主要な実施形態において、本発明は、バランスのとれた割合でのホスネツピタント及びネツピタントの医薬上安定な注射可能な製剤であって、（ａ）９５〜９９．９９質量部のホスネツピタント又はその医薬上許容される塩及び（ｂ）０．０１〜５質量部のネツピタント又はその医薬上許容される塩、及び、（ｃ）薬理学的にバランスのとれた割合を維持するためのｐＨ調節手段を含み、該製剤は液体製剤であるときに、前記ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩は前記製剤中に完全に溶解されている、製剤を提供する。
【００４３】
別の主要な実施形態において、本発明は、（ａ）遊離塩基の質量を基準として、２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、（ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜３０μｇ/ｍＬのパロノセトロン又はその医薬上許容される塩、（ｃ）水酸化ナトリウム、（ｄ）エデト酸二ナトリウム、（ｅ）場合により、塩酸、（ｆ）マンニトール及び（ｇ）適量の水を含む、液体の注射可能な製剤を提供する。
【００４４】
別の主要な実施形態は、（ａ）遊離塩基の質量を基準として、２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、（ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、（ｃ）０．０５〜０．９ｍｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム（無水形態を基準とする）、（ｄ）１０〜１００ｍｇ/ｍＬのマンニトール、（ｅ）ＮａＯＨ、及び、場合により、ｐＨ７．０〜１０．０とするのに適量のＨＣｌ、及び、（ｆ）適量の水を含む、ホスネツピタントの液体の注射可能な製剤を提供する。
【００４５】
別の主要な実施形態は、水中で適切な体積に再構成されたときに、（ａ）遊離塩基の質量を基準として、２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、（ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜３０μｇ/ｍＬのパロノセトロン又はその医薬上許容される塩、（ｃ）水酸化ナトリウム、（ｄ）エデト酸二ナトリウム、（ｅ）場合により、塩酸、（ｆ）マンニトールを含む、ホスネツピタントの凍結乾燥粉末の注射可能な製剤を提供する。
【００４６】
さらに別の主要な実施形態は、水中で適切な体積に再構成されたときに、（ａ）遊離塩基の質量を基準として、２．３〜３０ｍｇ/ｍＬのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、（ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、５〜５０μｇ/ｍＬのパロノセトロンヒドロクロリド、（ｃ）０．１〜２．０ｇ/ｍＬのエデト酸二ナトリウム（無水形態を基準とする）、（ｄ）１０〜１００ｍｇ/ｍＬのマンニトール、（ｅ）ＮａＯＨ、及び、場合により、ｐＨ７．０〜１０．０とするのに適量のＨＣｌを含む、ホスネツピタントの凍結乾燥粉末の注射可能な製剤を提供する。
【００４７】
別の主要な実施形態において、本発明は、ホスネツピタントの単回投与のためのシールされた防腐剤不含バイアルであって、（ａ）遊離塩基の質量を基準として、１００〜６００ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、及び、（ｂ）場合により、遊離塩基の質量を基準として、１００〜３００μｇのパロノセトロン又はその医薬上許容される塩を含む、バイアルを提供する。バイアル内の製剤は、液体溶液又は凍結乾燥粉末であることができる。ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の特に好ましい量は、遊離塩基の質量を基準として２３５ｍｇである。逆に、本発明は、ホスネツピタントの遊離塩基の質量を基準として、約２３５ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の静脈内用量を投与することによって嘔吐症を治療する方法を提供する。
【００４８】
別の主要な実施形態において、本発明は、ホスネツピタントの注射可能な製剤の製造方法であって、（ａ）ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を、水酸化ナトリウムと、塩基性ｐＨにて水中で混合して、溶液を形成すること、（ｂ）１つ以上の酸性ｐＨ調節剤を添加することによって溶液のｐＨを低下させ、好ましくはなおも７を超えるｐＨに低下させること、及び、（ｃ）場合により、溶液を１つ以上の医薬上許容される賦形剤と混合し、場合により、次いで凍結乾燥させることを含む、方法を提供する。
【００４９】
製剤の下位実施形態の議論
本発明は、主要な実施形態のいずれかを変更することができる様々な下位実施形態を参照してさらに理解することができる。これらの下位実施形態は、数学的かつ物理的に可能な任意の様式で組み合わせて、追加の下位実施形態を作成することができ、それで、主要な実施形態のいずれかを変更することができる。例えば、以下に示す製剤の任意の態様を使用して、主要な実施形態の液体溶液又は主要な実施形態の凍結乾燥粉末をさらに規定することができる。好ましい液体及び凍結乾燥製剤が異なる範囲で、それらの相違点を具体的に下位実施形態で述べる。
【００５０】
上記の実施形態のいずれにおいても、ホスネツピタントは好ましくは塩化物塩酸塩として存在する。しかしながら、ホスネツピタントはまた、遊離塩基又は任意の他の医薬上許容される塩として製剤中に存在しうることが理解される。塩は液体媒体中でイオン/対イオンペアに解離することができ、そしてなおも「塩」を構成する（この用語が本明細書中で業界の慣習に従って使用されるように）ことも理解されるであろう。
【００５１】
種々の下位実施形態はまた、溶液中のホスネツピタントの濃度に基づいて規定することもできる。１つの下位実施形態において、溶液中のホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の濃度は、遊離塩基の質量を基準として４．５〜２７ｍｇ／ｍＬである。他の下位実施形態において、溶液中のホスネツピタントの濃度は、遊離塩基の質量を基準として、６〜２６ｍｇ／ｍＬ、８〜２０ｍｇ／ｍＬ又は１０〜１５ｍｇ／ｍＬの範囲である。特に好ましい実施形態において、２０ｍｌの製剤が単回使用バイアル中に含まれる場合に、製剤は約１１．７６ｍｇ／ｍＬのホスネツピタント（遊離塩基の質量を基準として）又は１３ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント（塩化物塩酸塩の質量を基準として）を含む。製剤が凍結乾燥粉末である場合に、上記の濃度は好ましくは水中の２０ｍＬの再構成体積を基準としている。
【００５２】
種々の下位実施形態はまた、製剤中のネツピタント／ホスネツピタントの割合に基づいて規定することができる。ネツピタント及びホスネツピタントは、好ましくは、０．０１：９９．９９（０．０１質量部のネツピタント及び９９．９９質量部のホスネツピタント）を超える質量比で存在する。ネツピタント／ホスネツピタントの質量比は、好ましくは５：９５、４：９６、３：９７、２：９８、１：９９又は０．５：９９．５未満である。
【００５３】
他の下位実施形態は、製剤のｐＨに基づいて規定することができる。本製剤の全ては、典型的には７〜１０の範囲のｐＨを有する。詳細な実施形態において、ｐＨ間隔は＞７．０から１０．０までの範囲である。１つの好ましいｐＨ間隔は８．５〜９．５である。さらなる下位範囲、すなわち＞ ７．０〜７．５又は７．５〜８．０又は８．０〜８．５又は８．５〜９．０又は９．０〜９．５又は９．５〜１０及びこれらの端点の組み合わせが考えられる。
【００５４】
他の下位実施形態は、「ｐＨ調節手段」として使用される酸性化剤及びアルカリ化剤の組み合わせに基づいて規定することができる。ｐＨ調節手段の中に少なくとも１つのアルカリ化剤を存在させて、ホスネツピタントを溶解させるために十分に高いが、ホスネツピタントがネツピタントに加水分解されて本明細書に記載された質量比の範囲外になるか又は他の望ましくない分解が起こるほど高くないｐＨを確保すべきである。
【００５５】
特に好ましいｐＨ調節手段は水酸化ナトリウムであるが、アンモニア、水酸化カルシウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ジメグルミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びトリエタノールアミンを含む他のアルカリ化剤を使用することができる。これらのアルカリ化剤はいずれも、ホスネツピタントをその目標濃度まで添加した後に、約１１〜１４（好ましくは１２）のｐＨを付与するのに適した濃度で使用すべきである。１１．７６ｍｇ/ｍＬのホスネツピタント製剤（遊離塩基の質量を基準として）において、その溶解のために使用される水酸化ナトリウム濃度は、典型的には、１．５〜３．０ｍｇ/ｍＬ、２．０〜２．５ｍｇ/ｍＬの範囲又は約２．１８ｍｇ/ｍＬであろう。
【００５６】
ｐＨ調節手段はまた、製造プロセス中にホスネツピタントが完全に可溶化された後に溶液のｐＨを低下させそして貯蔵中に製剤を安定化させるための１つ以上の酸性化剤を含むことができる。例示的な酸性化剤としては、アジピン酸、塩化アンモニウム、クエン酸一水和物、氷酢酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、ならびに、エデト酸及びその種々の塩が挙げられる。
【００５７】
１つの実施形態において、ｐＨ調節手段は塩酸を含み、それは、ホスネツピタント及び水酸化ナトリウムを組み合わせた後に、ｐＨを７〜１０の範囲内に調整するのに十分な量で必要に応じて存在する。したがって、添加される塩酸の最終量は、典型的には、溶液３００リットルあたり０．５〜３．０リットル又は１．０〜２．０リットル又は約１．５リットル（１．０Ｍ基準で）に等しい。
【００５８】
１つの実施形態において、ｐＨ調節手段はアルカリ化剤のみを含む。別の実施形態において、ｐＨ調節手段は、アルカリ化剤及び酸性化剤を含む。別の実施形態において、ｐＨ調節手段は、アルカリ化剤及び２つの酸性化剤を含む。
【００５９】
ｐＨ調節手段の上記の量は、本明細書において、ｐＨを要求されるｐＨ値に調節するために製剤の製造中に使用される量であると意図されている。これらの量は、最終組成物中に存在する量に必ずしも対応するものではない。なぜなら、ｐＨ調節は、この目的に使用される酸性/塩基性試薬の消費を伴うからである。
【００６０】
他の下位実施形態は、製剤中のエデト酸二ナトリウムの濃度に基づくことができる。この成分は、驚くべきことに、p-Netuのネツピタントへの加水分解転化、及び、溶液の製造後及び/又は貯蔵中のその中の望ましくない乳白色の形成を防止するのに有効であることが見出された。これは、有利なことに、ホスネツピタント及び/又は関連する副生成物の沈殿の危険性なしに、中性に比較的近い最終ｐＨ値（患者に投与可能な製剤について特に認識される特徴）でホスネツピタントを製剤化することを可能にした。
【００６１】
液体製剤中に存在する場合に、エデト酸二ナトリウムの濃度は、好ましくは、無水形態を基準として、０．０５〜０．９ｍｇ/ｍＬ、０．１〜０．２５ｍｇ/ｍＬ又は０．１２５〜０．２ｍｇ/ｍＬの範囲である。好ましい濃度は、無水形態を基準として０．１４ｍｇ/ｍＬ（又は二水和物形態を基準として０．１６ｍｇ/ｍＬ）である。エデト酸二ナトリウムの別の好ましい濃度は、無水形態を基準として０．２９ｍｇ/ｍＬ（又は二水和物形態を基準として０．３２ｍｇ/ｍＬ）である。あるいは、好ましい濃度は、無水形態を基準として０．１６ｍｇ/ｍＬ（又は二水和物形態を基準として０．１８ｍｇ/ｍＬ）である。エデト酸二ナトリウムの別の好ましい濃度は、無水形態を基準として０．３２ｍｇ/ｍＬ（又は二水和物形態を基準として０．３５ｍｇ/ｍＬ）である。
【００６２】
凍結乾燥製剤中に存在する場合に、エデト酸二ナトリウムの濃度は、無水形態を基準として、好ましくは０．１〜２．０ｍｇ/ｍＬ、０．２〜０．５ｍｇ/ｍＬ又は０．２５〜０．４ｍｇ/ｍＬの範囲である。好ましい濃度は、無水形態を基準として０．２９ｍｇ/ｍＬ又は０．３２ｍｇ/ｍＬである。
【００６３】
製剤はまた、パロノセトロン又はその医薬上許容される塩を含むことができ、好ましい実施形態において、パロノセトロンヒドロクロリドを含む。パロノセトロンの濃度は、遊離塩基の質量を基準として、好ましくは１〜１００μｇ/ｍＬ、２〜５０μｇ/ｍＬ、５〜５０μｇ/ｍＬ、５〜３０μｇ/ｍＬ又は１０〜２０μｇ/ｍＬである。パロノセトロンは、最も好ましくはパロノセトロンヒドロクロリドとして存在し、最も好ましくは塩酸塩の質量を基準として約１４．０４μｇ/ｍＬの濃度で存在する。製剤が凍結乾燥粉末である場合に、上記の濃度は、上記のように、水中の適切な再構成体積を基準として、典型的には１０〜３０ｍＬ又は１５〜２５ｍＬ又は約２０ｍＬである。
【００６４】
別の実施形態において、パロノセトロンの濃度はネツピタントの濃度に比例する。したがって、特に好ましい実施形態において、製剤は、ホスネツピタントの塩化物塩酸塩２６０ｍｇあたり０．２８μgのパロノセトロンヒドロクロリドを含む。他の実施形態において、製剤は、ホスネツピタントの塩化物塩酸塩２００〜４５０ｍｇあたり０．１０〜１．０μｇ又は０．２５〜０．７５μｇのパロノセトロンヒドロクロリド（遊離塩基の質量を基準として）を含む。
【００６５】
なおもさらなる下位実施形態は、製剤中に存在することができる増量剤を基準として規定することができ、増量剤は製剤が凍結乾燥されるときに常に存在する。様々な実施形態において、増量剤は、マンニトール、ポリビニルピロリドン（PVP）、ラクトース、セルロース又はグリシンを含む。好ましい増量剤はマンニトールであり、好ましくは１０〜１００ｍｇ/ｍＬ、２０〜７０ｍｇ/ｍＬ又は３０〜５０ｍｇ/ｍＬ、最も好ましくは３８ｍｇ/ｍＬの濃度で存在する。製剤が凍結乾燥粉末である場合に、この濃度は水中での適切な再構成体積を基準とし、上記ように、典型的には１０〜３０ｍＬ又は１５〜２５ｍＬ又は約２０ｍＬである。増量剤はまた、好ましくは等張剤としても機能し、好ましくは、製剤を等張性にするのに十分な量で存在する。
【００６６】
製剤は、好ましくは水性製剤であり、成分を合わせて注射用水に溶解させる。製剤は、凍結乾燥粉末として存在することもできる。いずれの製剤も好ましくは等張性である。凍結乾燥製剤は、水が製剤から凍結乾燥されていることを除いて、水性製剤と同じ活性及び不活性賦形剤を同じ相対濃度で有することが好ましい。変形例において、凍結乾燥製剤中に存在するエデト酸二ナトリウムの量は水性製剤中で使用される量より多い（典型的には２倍）。
【００６７】
製剤は、好ましくは、バイアル、特に防腐剤不含バイアルなどの単回使用容器中に存在するが、防腐剤は、特に複数回使用バイアル中にパッケージされる場合には存在しうる。製剤及びその容器はまた、好ましくは、パッケージングの間及びその後に無菌である。製剤及びその容器は、防腐処理で無菌化されるか、又は、最終的に無菌化されることができる。
【００６８】
固定用量容器中に存在する場合に、製剤は、存在するホスネツピタントの量を特徴とすることもできる。したがって、様々な下位実施形態において、単回使用固定用量容器は約１００〜約５００ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、約１５０〜約３５０ｍｇ又は約２００〜約３００ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を含む。最も好ましくは、単回使用容器は、遊離塩基の質量を基準として、約２３５ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、又は、約２６０ｍｇのホスネツピタント塩化物塩酸塩を含むであろう。
【００６９】
治療の方法
他の下位実施形態は、ＮＫ−１レセプターによって変調される疾患の治療のための上記製剤のいずれかの使用に関する。特に好ましい使用は、特に化学療法に関連する吐き気又は嘔吐（すなわち、化学療法誘発性の吐き気及び嘔吐）を治療することである。ニューイングランドジャーナルオブメディスン(The New England Journal of Medicine)、Vol. 340、No.3 190-195（1999）は、選択的ＮＫ−１レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の減少を記載している。
【００７０】
他の使用も可能である。例えば、ＮＫ−１レセプターの天然に存在するリガンドである哺乳類タキキニン物質Ｐの中枢及び末梢作用は、片頭痛、関節リウマチ、喘息及び炎症性腸疾患を含む数多くの炎症状態、ならびに、パーキンソン病（Neurosci. Res., 1996,7,187-214）、不安症（Can.J. Phys., 1997, 75,612-621）及びうつ病（Science, 1998,281, 1640-1645）などの中枢神経系（CNS）の変調に関連している。疼痛、頭痛、特に、片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ離脱の減退、心血管変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息/気管支過敏症、及び、アレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症性疾患、眼の損傷及び眼の炎症性疾患におけるタキキニンレセプターアンタゴニストの有用性の証拠も出現している（「タキキニンレセプター及びタキキニンレセプターアンタゴニスト」、J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93,1993）。物質Ｐが関与している状態の他の例としては、不安症、うつ病及び精神病などの中枢神経系の障害が挙げられる。国際公開（ＷＯ）第９５/１６６７９号、同（ＷＯ）第９５/１８１２４号及び同（ＷＯ）第９５/２３７９８号パンプレットを参照されたい。
【００７１】
したがって、様々な下位実施形態において、本発明は、治療有効量の上記の製剤又は投薬単位を投与することによって、物質Ｐ活性を変調する方法、又は、物質Ｐ活性により媒介される疾患を治療する方法を提供する。治療有効用量は、好ましくは、１００〜５００ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を含み、好ましくは２００〜３００ｍｇのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を含む。特に好ましい実施形態において、治療有効用量は、静脈内投与される、２６０ｍｇのホスネツピタントの塩化物塩酸塩を塩の質量を基準として含む。これらの方法によって治療可能な好ましい疾患としては、吐き気、嘔吐、及び、化学療法誘発性の吐き気及び嘔吐が挙げられる。
【００７２】
投与前に、好ましくは、製剤を注入溶液で再構成して、３０分間の注入物を提供する。適切な注入溶液としては、例えば、５％グルコース及び０．９％ＮａＣｌが挙げられる。いずれかの注入液で再構成された場合には、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の最終濃度は、好ましくは０．５〜１３．０ｍｇ/ｍＬ又は２．０〜８．０ｍｇ/ｍＬの範囲である。特定の好ましい実施形態において、注入溶液中の濃度は、好ましくは、ホスネツピタントの塩化物塩酸塩の質量を基準として約５．２ｍｇ/ｍＬである。
【実施例】
【００７３】
例
下記の実施例において、数値（例えば、量、温度など）に関する正確性を保証する努力がなされたが、幾らかの誤差及びずれが考慮されるべきである。下記の実施例は、本明細書で特許請求される方法がどのようになされ、評価されるかについての完全な開示及び記載を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋な例示であることが意図され、発明者が発明と考える範囲を限定することが意図されない。P-Netu（又はAPI又は08-PNET）は、ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を指す。エデト酸二ナトリウム（「ＥＤＴＡ」）の量は、二水和物の質量を基準として報告される。 14-netuはネツピタントを指す。PaloはパロノセトロンＨＣｌを指し、濃度は遊離塩基を基準として報告される。
【００７４】
例１：ネツピタント濃度の効果
p-Netuの水溶液中での許容可能な最大濃度であって、それを超えると許容できない沈殿が観察される濃度を決定するための研究を行った。７．０未満の酸性ｐＨ値ではp-Netu溶解度が水中で著しく低下することを示すというp-Netuの溶解度の研究、及び、高いｐＨ値がp-Netuの親分子への加水分解に寄与するという化学教示に基づいて、この例では７．８の溶液ｐＨを選択した。p-Netuを、１３ｍｇ/ｍＬの濃度及び７．８のｐＨで製剤化した。結果を表１に報告する。
【００７５】
【表１】
2019521102.tif 000006
【００７６】
これらの研究に基づいて、１３ｍｇ/ｍＬのp-Netu溶液（最大比約１：５０ netu：p-Netu）における評価可能な沈殿の限界として、２．５〜３％のネツピタント濃度と決定した。
【００７７】
例２  製剤開発研究
多数の開発製剤を調製し、液体溶液としても、凍結乾燥後にも、試験した。これらの研究は、下記の予備的傾向を確立した。
・API濃度を増加させると、凍結乾燥製品の品質が低下する。
・母液は、対応する凍結乾燥製品よりも安定である。これは、加水分解劣化に敏感な製品にとって驚くべきことである。
・バッファー、特にリン酸塩の存在により、より多量の加水分解が引き起こされる。
・ネツピタントの初期のより低い濃度は分解を防止しない。
【００７８】
例３：因子（factoral）製剤研究
例２の予備結果に基づいて、API濃度、エデト酸二ナトリウム及びＰＶＰ及び界面活性剤としてTween 80のｐＨ８．５〜９．５での影響を調べるために、因子製剤研究を行った。製剤は表２ａ及び２ｂに記載されている。
【００７９】
【表２】
2019521102.tif 000007
【００８０】
【表３】
2019521102.tif 000008
【００８１】
溶液を、40°C及び75% RH、及び25°C及び60%相対湿度で１か月評価した。30日の後に、すべての溶液は40°Cで透明（clear）であり、そしてその約半分が室温で澄んでいた（limpid）。結果を表２ｃに示す。
【００８２】
【表４】
2019521102.tif 000009
【００８３】
さらなる実験は、EDTAの存在が、溶液中のその濃度に比例して、p-Netuの14-Netuへの転化を減少させ、対応する溶液の安定化を伴い、それにより、試験期間全体を通じて透明のままであることを示した。
【００８４】
例４  例示的な製剤
上記の例に記載された研究に基づく例示的な凍結乾燥製剤及び液体製剤を下記の表３ａ〜３ｃに示す。これらの表において、EDTAの量はその二水和二ナトリウム塩に基づく。
【００８５】
【表５】
2019521102.tif 000010
【００８６】
【表６】
2019521102.tif 000011
【００８７】
【表７】
2019521102.tif 000012
【００８８】
３つのさらなる製剤を調製した（第一は凍結乾燥製剤であり、第二及び第三は液体注射可能製剤である）。それらの組成は表３ａ、３ｂ及び３ｃにそれぞれ報告されたものと同一であったが、唯一の相違はEDTA二ナトリウム塩の質量（すなわち、それぞれ０．３２、０．３２及び０．１６ｍｇ/ｍＬ）が無水製品（すなわち、その非水和形態のEDTA二ナトリウム塩）の質量であったことである。これらの製剤の各々は本発明のさらなる実施形態を表す。
【００８９】
例５  製造手順
例４に記載された製剤を製造するための手順は以下に記載され、図１及び２に示されている。溶液調製を実施するために２つの３２５リットルのタンクが使用される。配合容器の混合システムは磁気撹拌システムからなる。このシステムは、タンクの底に配置されそして磁気回転場によって動かされるプロペラ型混合ヘッドを備える。調製工程は次のとおりである。
１．配合容器にＷＦＩ（２０±５℃）を４０±１ｋｇの質量まで充填する。
２．固体ＮａＯＨ６５４ｇを配合容器に添加する。
３．ＮａＯＨの溶解後に、配合容器にＷＦＩ（２０±５℃）を１８３ｋｇ±１ｋｇの質量（最終体積の約６０％）まで充填する。
４.溶液を１０分間混合する。配合容器中の溶液のｐＨを約１３の目標ｐＨ（ｐＨ範囲：１１〜１４）に上昇させる。
５．配合タンク内にp-Netuをゆっくり添加する。
６．ｐＨを室温（２２±５℃）でチェックする。p-Netuの添加はｐＨを低下させる傾向があるので、ある量のＮａＯＨ ０．５Ｍを用いて手動滴定を実施して、目標ｐＨとして１２で、９〜１３の範囲のｐＨ値に到達させることができる。
７．p-Netuの溶解後に、室温（２２±１℃）でｐＨをチェックし、必要に応じて、目標点として１２で、９〜１３の範囲に調節する。
８．EDTA二ナトリウム塩二水和物９６ｇを配合タンクに添加し、完全に溶解するまで溶液を撹拌する。
９．EDTAの添加後に、室温（２４±１℃）でｐＨをチェックし、必要に応じて、ＨＣｌ（０．１及び１．０Ｍ）又はＮａＯＨ ０．５Ｍを用いて９．００±０．５０に調節する。
１０．マンニトール１１．４ｋｇを配合タンクに添加する。
１１．分配領域で秤量したパロノセトロンＨＣｌを、p-Netu-Palo Combo溶液調製室で４９０ｇのＷＦＩを用いてガラスビーカー中で可溶化する。
１２．パロノセトロンＨＣｌ溶液を配合タンク内に添加する。
１３．パロノセトロンＨＣｌの添加後に、室温（２４℃±１）でｐＨを再度チェックし、必要に応じてＨＣｌ（０．１及び１．０Ｍ）又はＮａＯＨ ０．５Ｍで９．００±０．５０に調節する。
１４．最終的に、ＱＳの最終重量は、ＷＦＩを室温にてタンクに充填することによって達成される。
１５．p-Netu-Palo組み合わせ溶液をＷＦＩにより最終体積（３００Ｌ→３０５．７ｋｇ）にする。
【００９０】
標準的な凍結乾燥サイクルを用いて凍結乾燥を行う。端的には、凍結乾燥サイクルを、ボトムレストレイを使用する３３ｍ2 BOC Edwards凍結乾燥機で行う。部分的に栓をしたバイアルをBOC Edwards 33"凍結乾燥機に５±３℃で装填する。各トレイには４７のバイアルを入れ、各シェルフは３０のボトムレストレイを有する。乾燥が完了した後に、無菌０．２２ミクロンフィルタを通して無菌化ろ過窒素をチャンバー中に注入する。バイアルをチャンバー内で自動的に栓をし、取り出し、ラミナーフロートロリーによってキャッピング機械に移送し、バイアルをターンテーブル（キャッピング機械に供給する）上に載せる。
【００９１】
例６．安定性試験
例４に記載の凍結乾燥製剤及び液体製剤を安定性に関して試験し、結果を以下の表４ａ、４ｂ及び４ｃに報告した。
【００９２】
【表８】
2019521102.tif 000013
【００９３】
【表９】
2019521102.tif 000014
【００９４】
【表１０】
2019521102.tif 000015
【００９５】
他の実施形態
本発明の他の実施形態は、本明細書の考察及び本明細書に開示された本発明の実施から当業者に明らかになるであろう。本明細書及び実施例は、例示的なものとしてのみ考慮され、本発明の真の範囲及び主旨は添付の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【図１】
2019521102.tif 000016
【図２】
2019521102.tif 000017
【国際調査報告】
2019521102.tif 000018
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