(57)【要約】  本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬを阻害する抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を用いる組成物及び方法を含めた、前記ＡＤＣに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカーによって抗ヒト上皮成長因子（ｈＥＧＦＲ）抗体に連結されている薬物を含む抗ヒト上皮成長因子受容体（ｈＥＧＦＲ）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
【化１】
2019521975.tif 000297
（式中、
Ａｒ１は、
【化２】
2019521975.tif 000298
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【化３】
2019521975.tif 000299
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基から置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル及び低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環シクロアルキル及び単環ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよいヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環シクロアルキル若しくは単環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル並びにＣ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、ただし、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカーに対する結合点を表し、
抗ｈＥＧＦＲ抗体は、以下の特徴：
アミノ酸配列ＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣ（配列番号４５）内のエピトープに結合し、又は競合的結合アッセイにおいて、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）（配列番号３３）への結合について第２の抗ｈＥＧＦＲ抗体と競合し、第２の抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むこと、
表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ）でＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合すること
を有する。）
である、ＡＤＣ。
【請求項２】
構造式（Ｉ）に従う化合物：
【化４】
2019521975.tif 000300
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＥＧＦＲ抗体であり、
ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＥＧＦＲ抗体（Ａｂ）と連結させる共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
である、請求項１に記載のＡＤＣ。
【請求項３】
Ａｒ１が、置換されていない、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項４】
Ａｒ１が、
【化５】
2019521975.tif 000301
である、請求項３に記載のＡＤＣ。
【請求項５】
Ａｒ２が、置換されていない、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項６】
Ａｒ２が、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択される基で５位が置換されていてもよい
【化６】
2019521975.tif 000302
であり、又は
Ａｒ２が、
【化７】
2019521975.tif 000303
であり、又は
Ａｒ２が、
【化８】
2019521975.tif 000304
であり、又は
Ａｒ２が、
【化９】
2019521975.tif 000305
である、請求項５に記載のＡＤＣ。
【請求項７】
Ｚ１がＮである、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項８】
Ｚ２ａがＯである、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル又はクロロである、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素又は低級アルキルであり、低級アルキルが、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項１３】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２ａがＯであり、Ｒ１がメチル又はクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ａｒ２が、
【化１０】
2019521975.tif 000306
であり、
【化１１】
2019521975.tif 000307
が、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択される基で５位が置換されていてもよい、請求項５に記載のＡＤＣ。
【請求項１４】
薬物が、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項１３に記載のＡＤＣ。
【請求項１５】
薬物が、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項１６】
Ｚ２ａが、ＣＨ２又はＯである、請求項１５に記載のＡＤＣ。
【請求項１７】
Ｒ１３が、低級アルキレン又は低級ヘテロアルキレンから選択される、請求項１５に記載のＡＤＣ。
【請求項１８】
基
【化１２】
2019521975.tif 000308
が、
【化１３】
2019521975.tif 000309
である、請求項１５に記載のＡＤＣ。
【請求項１９】
基
【化１４】
2019521975.tif 000310
が、
【化１５】
2019521975.tif 000311
である、請求項１５に記載のＡＤＣ。
【請求項２０】
基
【化１６】
2019521975.tif 000312
が、
【化１７】
2019521975.tif 000313
から選択される、請求項１５に記載のＡＤＣ。
【請求項２１】
【化１８】
2019521975.tif 000314
が、
【化１９】
2019521975.tif 000315
である、請求項１５に記載のＡＤＣ。
【請求項２２】
Ｚ２ａが酸素であり、Ｒ１３がＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１が水素又はＣ１〜４アルコキシ若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１４に記載のＡＤＣ。
【請求項２３】
構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である、請求項４に記載のＡＤＣ。
【請求項２４】
Ｚ２ｂが、結合、Ｏ又はＮＲ６であり、Ｒ１３がエチレン又は置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項２３に記載のＡＤＣ。
【請求項２５】
Ｚ２ｃがＯであり、Ｒ１２が、１つ以上のハロ又はＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルである、請求項２４に記載のＡＤＣ。
【請求項２６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項２７】
リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項２８】
リソソーム酵素が、カテプシンＢである、請求項２７に記載のＡＤＣ。
【請求項２９】
リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
【化２０】
2019521975.tif 000316
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はそれらの組み合わせを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【化２１】
2019521975.tif 000317
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項３０】
ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される、請求項２９に記載のＡＤＣ。
【請求項３１】
リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項２７に記載のＡＤＣ。
【請求項３２】
リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
【化２２】
2019521975.tif 000318
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【化２３】
2019521975.tif 000319
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項３３】
リンカーが、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【化２４】
2019521975.tif 000320
又はこれらの加水分解された誘導体（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又はＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【化２５】
2019521975.tif 000321
は、抗体に対するリンカーの結合点を表し、加水分解型である場合、
【化２６】
2019521975.tif 000322
は、この隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る。）
を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項３４】
リンカーが、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項３５】
ｍが、２、３又は４である、請求項２〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項３６】
リンカーＬが、構造式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）に従うセグメントを含む、請求項３５に記載のＡＤＣ。
【請求項３７】
リンカーＬが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項３８】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項３９】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４０】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、式中、
【化２７】
2019521975.tif 000323
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【化２８】
2019521975.tif 000324
2019521975.tif 000325
2019521975.tif 000326
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４１】
ＬＫが、抗ｈＥＧＦＲ抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である、請求項２〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４２】
ＬＫが、アミド又はチオ尿素である、請求項４０に記載のＡＤＣ。
【請求項４３】
ＬＫが、抗ｈＥＧＦＲ抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項２〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４４】
ＬＫが、チオエーテルである、請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４５】
ＬＫが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、
ｍが、１〜８の範囲の整数である、
請求項２〜２６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４６】
Ｄが、請求項２６で規定されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーが、抗体Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、
ＬＫがチオエーテルであり、
ｍが１〜８の範囲の整数である、
請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項４７】
Ｄが、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫが、チオエーテルであり、
ｍが、２〜４の範囲の整数である、請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項４８】
ＡｂＡ−ＺＴ、ＡｂＡ−ＺＺ、ＡｂＡ−ＸＷ、ＡｂＡ−ＳＥ、ＡｂＡ−ＳＲ、ＡｂＡ−ＹＧ、ＡｂＡ−ＫＺ、ＡｂＢ−ＺＴ、ＡｂＢ−ＺＺ、ＡｂＢ−ＸＷ、ＡｂＢ−ＳＥ、ＡｂＢ−ＳＲ、ＡｂＢ−ＹＧ、ＡｂＢ−ＫＺ、ＡｂＧ−ＺＴ、ＡｂＧ−ＺＺ、ＡｂＧ−ＸＷ、ＡｂＧ−ＳＥ、ＡｂＧ−ＳＲ、ＡｂＧ−ＹＧ、ＡｂＧ−ＫＺ、ＡｂＫ−ＺＴ、ＡｂＫ−ＺＺ、ＡｂＫ−ＸＷ、ＡｂＫ−ＳＥ、ＡｂＫ−ＳＲ、ＡｂＫ−ＹＧ及びＡｂＫ−ＫＺからなる群から選択され、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表５に開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである、請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項４９】
ＡｂＡ−ＺＴ、ＡｂＡ−ＺＺ、ＡｂＡ−ＳＥ、ＡｂＡ−ＳＲ、ＡｂＢ−ＺＴ、ＡｂＢ−ＺＺ、ＡｂＢ−ＳＥ、ＡｂＢ−ＳＲ、ＡｂＧ−ＺＴ、ＡｂＧ−ＺＺ、ＡｂＧ−ＳＥ、ＡｂＧ−ＳＲ、ＡｂＫ−ＺＴ、ＡｂＫ−ＺＺ、ＡｂＫ−ＳＥ、ＡｂＫ−ＳＲからなる群から選択され、ＡｂＡ、ＡｂＢ、ＡｂＧ及びＡｂＫは、抗ｈＥＧＦＲ抗体であり、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表５に開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである、請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項５０】
式ｉ〜ｘｉｖ：
【化２９】
2019521975.tif 000327
2019521975.tif 000328
2019521975.tif 000329
2019521975.tif 000330
2019521975.tif 000331
2019521975.tif 000332
2019521975.tif 000333
（式中、ｍは、１〜６の整数である。）
からなる群から選択される、請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項５１】
ｍが、２〜６の整数である、請求項５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５２】
抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１０ＭのＫｄでＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５３】
抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−７ＭのＫｄでＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５４】
抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９以下のＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号：３３）に結合する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５５】
抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ〜約６．３×１０−１０ＭのＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５６】
抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ〜約２．０×１０−９ＭのＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５７】
抗ｈＥＧＦＲ抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５８】
抗体が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５９】
抗体が、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６０】
抗体が、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６１】
抗体が、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、７０、７２、７４、７６及び７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７及び７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６２】
抗体が、配列番号１０、１１及び１２；配列番号１６、１７及び１８；配列番号１０、１１及び１９；配列番号２０、１１及び１２；配列番号２１、３及び２２；配列番号１６、１７及び１９；配列番号２，３及び４；配列番号１０、３及び１２；配列番号８０、１１及び１８；配列番号８０、３及び１８；配列番号２０、３及び１２；配列番号８０、１１及び１２；並びに配列番号８１、１１及び２２からなる群から選択される重鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）；並びに
配列番号６、７及び８；配列番号２３、２４及び２５；配列番号２６、２７及び２８；配列番号２９、３０及び３１；配列番号６、７及び８４；配列番号８２、８３及び３１；並びに配列番号８２、２７及び８５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含み、
抗体は、配列番号２、３及び４の重鎖ＣＤＲセット並びに配列番号６、７及び８の軽鎖ＣＤＲセットを共には含まない、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６３】
抗体が、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６４】
抗体が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６５】
抗体が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６６】
抗体が、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６７】
抗体が、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６８】
抗体が、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６９】
抗体が、モノクローナルＩｇＧ抗体である、請求項５２〜５８及び６０〜６８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７０】
抗体が、２つの重鎖（ＨＣ）及び２つの軽鎖（ＬＣ）である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧ１抗体である、請求項６９に記載のＡＤＣ。
【請求項７１】
軽鎖が、λ軽鎖又はκ軽鎖である、請求項６９又は７０に記載のＡＤＣ。
【請求項７２】
有効量の請求項１〜７１のいずれか一項に記載のＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７３】
複数の請求項１〜７１のいずれか一項に記載のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７４】
ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
ＡＤＣ混合物が、２〜８のＤＡＲをそれぞれ有するＡＤＣを含む、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
がんを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７１のいずれか一項に記載のＡＤＣをそれを必要としている対象に投与することを含む、方法。
【請求項７７】
がんが、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん及び腎臓がんからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
がんが、扁平上皮癌である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
がんが、非小細胞肺がんである、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
ＡＤＣが、タキサンと共に投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
がんが、ＥＧＦＲ発現を有すると又はＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性であると特徴付けられる、請求項７６〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
がんが、ＥＧＦＲ過剰発現又はＥＧＦＲ増幅を有すると特徴付けられる、請求項７６〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の請求項１〜７１のいずれか一項に記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。
【請求項８６】
固形腫瘍が、非小細胞肺癌、乳がん、卵巣がん及び膠芽腫からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
固形腫瘍が、扁平上皮癌である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
固形腫瘍が、ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性固形腫瘍であり、ＥＧＦＲ増幅を有すると特徴付けられる固形腫瘍であり、又はＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられる固形腫瘍である、請求項８５〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
がんが、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる、請求項７６に記載の方法。
【請求項９０】
ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ＡＤＣが、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される、請求項７６〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
さらなる薬剤が、抗ＰＤ１抗体（例えばペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
さらなる療法が、放射線である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
さらなる薬剤が、化学療法剤である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
【化３０】
2019521975.tif 000334
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌはリンカーであり、
Ａｂは、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、ＡｂＡ；ＡｂＢ；ＡｂＧ；及びＡｂＫの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
の調製方法であって、
水性溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２（表５）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を加えること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること、
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。
【請求項９６】
ｍが２である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項９５又は９６に記載の方法によって調製されるＡＤＣ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月８日に出願された米国仮出願第６２／３４７，２５８号及び２０１６年６月８日に出願された米国仮出願第６２／３４７，５２８号の双方に対する優先権を主張し、その全内容を参照により本明細書に明示的に組み込む。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。２０１７年６月２日付で作成した前記ＡＳＣＩＩのコピーは、１１７８１３−１１４２０＿ＳＬ．ｔｘｔと命名し、サイズ１４２，５７１バイトである。
【背景技術】
【０００３】
（ＨＥＲ−１又はＥｒｂ−Ｂ１としても知られ、本明細書中では「ＥＧＦＲ」という）ヒト上皮成長因子受容体は、ｃ−ｅｒｂＢプロトオンコジーンによってコードされた１７０ｋＤａ膜貫通受容体であり、固有のチロシンキナーゼ活性を呈する（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６）；Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２））。ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースエントリＰ００５３３は、ヒトＥＧＦＲの配列を提供する。ＥＧＦＲは、限定されるものではないが、細胞の増殖、分化、細胞生存、アポトーシス、血管形成、有糸分裂誘発及び転移を制御するシグナル伝達経路の活性化を含めた、チロシン−キナーゼ媒介シグナル伝達経路を介して多数の細胞プロセスを調節する（Ａｔａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：１３４６−１３６３（２００３）；Ｔｓａｏ  ａｎｄ  Ｈｅｒｂｓｔ，Ｓｉｇｎａｌ  ４：４−９（２００３）；Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）；Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６））。
【０００４】
ＥＧＦＲの公知のリガンドは、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ／ＴＧＦ−α、アンフィレギュリン、エピジェン／ＥＰＧＮ、ＢＴＣ／ベータセルリン、エピレギュリン／ＥＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ／ヘパリン−結合ＥＧＦを含む。ＥＧＦＲによるリガンド結合は、受容体ホモ及び／又はヘテロ二量体化及びカギとなる細胞質残基の自己リン酸化を引き起こす。リン酸化されたＥＧＦＲは、ＧＲＢ２のようなアダプタータンパク質を補充し、これは、今度は、少なくとも以下の主な下流シグナル伝達カスケード：ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ、ＰＩ３キナーゼ−ＡＫＴ、ＰＬＣγ−ＰＫＣ及びＳＴＡＴモジュールを含めた、複雑な下流シグナル伝達カスケードを活性化する。この自己リン酸化は下流活性化及びそれら自身のホスホチロシン−結合ＳＨ２ドメインを通じてリン酸化されたチロシンと会合するいくつかの他のタンパク質によるシグナル伝達も誘導する。これらの下流シグナル伝達タンパク質は、いくつかのシグナル伝達カスケード、主として、ＭＡＰＫ、Ａｋｔ及びＪＮＫ経路を開始させ、細胞の増殖に導く。ＥＧＦＲによるリガンド結合もまた、ＮＫ−κ−Ｂシグナル伝達カスケードを活性化し得る。リガンド結合はＲＧＳ１６のような他のタンパク質も直接的にリン酸化し、そのＧＴＰアーゼ活性を活性化し、ＥＧＦ受容体シグナル伝達をＧタンパク質共役受容体シグナル伝達に潜在的に共役させる。リガンド結合はＭＵＣ１もリン酸化し、ＳＲＣ及びＣＴＮＮＢ１／β−カテニンとのその相互作用を増大させる。
【０００５】
ＥＧＦＲの過剰発現は、膀胱がん、脳腫瘍、頭頸部がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん及び腎臓がんを含めた、多数のヒト悪性疾患で報告されている。（Ａｔａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：１３４６−１３６３（２００３）；Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）；及びＭｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６））。これらの疾患の多くにおいて、ＥＧＦＲの過剰発現は患者の予後不良に相関し、又はそれに関連する。（Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）；及びＭｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６））。ＥＧＦＲは正常な組織、特に、皮膚、肝臓及び胃腸管の上皮組織の細胞においても発現されているが、一般には悪性細胞におけるよりも低いレベルにおいてである（Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２））。
【０００６】
ＥＧＦＲ遺伝子の増幅を含む腫瘍のかなりの割合もまた、ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ、ΔＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ又はΔ２−７（本明細書中で相互交換可能に用いられる用語）として知られた受容体の切断バージョンも共発現させる（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ．４，１４８−１５８）（Ｏｌａｐａｄｅ−Ｏｌａｏｐａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．８２，１８６−９４）。ｄｅ２−７ＥＧＦＲで見られる再編成の結果、エクソン２〜７にわたる８０１個のヌクレオチドを欠如するインフレーム成熟ｍＲＮＡが生成される（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９，２９６５−９；Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８１，７７３−９；Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，１８１６−２０；及びＳｕｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７，８６０２−６）。対応するＥＧＦＲタンパク質は、細胞外ドメインの残基６−２７３及び融合接合における新規なグリシン残基を含む２６７アミノ酸欠失を有する（Ｓｕｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。この欠失はグリシン残基の挿入と一緒になって、欠失界面におけるユニークな接合ペプチドを生じる（Ｓｕｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。
【０００７】
ＥＧＦＲｖＩＩＩは、神経膠腫、乳がん、肺がん、卵巣がん及び前立腺がんを含めた多数の腫瘍種で報告されている（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，４１３０−４０；Ｏｌａｐａｄｅ−Ｏｌａｏｐａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．８２，１８６−９４；Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５，３１４０−８；Ｇａｒｃｉａ  ｄｅ  Ｐａｌａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３，３２１７−２０）。この切断された受容体はリガンドと結合しないが、それは低い構成的活性を保有し、有意な増殖効果を、ヌードマウスにおける腫瘍異種移植片として成長した膠腫細胞に付与し（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１，７７２７−３１）、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｂａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．６．１２５１−９）及びＭＣＦ−７細胞を形質転換することも可能である。膠腫細胞においてｄｅ２−７  ＥＧＦＲによって利用される細胞メカニズムは完全には解明されていないが、アポトーシスの減少（Ｎａｇａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６，５０７９−８６）及び増殖の僅かな増強（Ｎａｇａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）を含むことが報告されている。切断された受容体の発現は、それが抗体療法のための高度に特異的な標的を表す腫瘍細胞に制限される。
【０００８】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学的リンカーを介して細胞傷害性薬物にコンジュゲートされた抗体を含む新しいクラスの治療剤を表す。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能を薬物と合わせることであり、抗体は、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。がんにおけるＥＧＦＲの役割を考慮すれば、がんの治療で用いることができる抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣに対する要望が当技術分野で存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６）
【非特許文献２】Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）
【非特許文献３】Ａｔａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：１３４６−１３６３（２００３）
【非特許文献４】Ｔｓａｏ  ａｎｄ  Ｈｅｒｂｓｔ，Ｓｉｇｎａｌ  ４：４−９（２００３）
【非特許文献５】Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）
【非特許文献６】Ｎｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６）
【非特許文献７】Ａｔａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：１３４６−１３６３（２００３）
【非特許文献８】Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）
【非特許文献９】Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６）
【非特許文献１０】Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）
【非特許文献１１】Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２２８−２３５（１９９６）
【非特許文献１２】Ｈｅｒｂｓｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１５９３−１６１１（２００２）
【非特許文献１３】Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ．４，１４８−１５８
【非特許文献１４】Ｏｌａｐａｄｅ−Ｏｌａｏｐａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．８２，１８６−９４
【非特許文献１５】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９，２９６５９−９
【非特許文献１６】Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８１，７７３−９
【非特許文献１７】Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，１８１６−２０
【非特許文献１８】Ｓｕｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７，８６０２．６
【非特許文献１９】Ｗｉｋｓｔａｒｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，４１３０−４０
【非特許文献２０】Ｏｌａｐａｄｅ−Ｏｌａｏｐａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．８２，１８６−９４
【非特許文献２１】Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５，３１４０−８
【非特許文献２２】Ｇａｒｃｉａ  ｄｅ  Ｐａｌａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３，３２１７−２０
【非特許文献２３】Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１，７７２７−３１
【非特許文献２４】Ｂａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．６．１２５１−９
【非特許文献２５】Ｎａｇａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６，５０７９−８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
（発明の要旨）
Ｂｃｌ−ｘＬの小分子阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害及びアポトーシスの結果としての誘導が有益でる細胞、例えば、ＥＧＦＲを発現する細胞の表面で発現された抗原に結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の形態で投与されると有効であることが発見された。この発見は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を、ＥＦＧＲを発現する特異的な細胞及び／又は組織にターゲティングすることができ、それによりＢｃ１−ｘＬ阻害剤が、ＥＧＦＲを発現する形質転換されたがん細胞に内部送達される。本発明の１つの利点は、望まれる治療利益を達成するのに必要な血清レベルを降下させ、及び／又は小分子Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤それ自体の全身投与に伴う潜在的な副作用を回避し、及び／又は軽減する可能性があることである。
【００１１】
ＡＤＣは、腫瘍−関連抗原、例えば、ＥＧＦＲ発現腫瘍などの、１つ以上の薬物部分を選択的に標的組織に送達するＡＤＣの能力のため、疾患、例えば、がんを治療することにおいて抗体の治療効力を増大し得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、治療用途、例えば、がんの治療のための抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様において、本発明は、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に連結されている、抗ｈＥＧＦＲ抗体、すなわち、ヒトＥＧＦＲに選択的に結合する抗体を含む抗ヒト上皮成長因子受容体（ｈＥＧＦＲ）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。
【００１３】
別の態様において、本発明は、リンカーによって抗ヒト上皮成長因子（ｈＥＧＦＲ）抗体に連結されている薬物を含む抗ヒト上皮成長因子受容体（ｈＥＧＦＲ）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤:
【００１４】
【化１】
2019521975.tif 000002
2019521975.tif 000003
（式中、
Ａｒ１は、
【００１５】
【化２】
2019521975.tif 000004
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【００１６】
【化３】
2019521975.tif 000005
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル及び低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環シクロアルキル及び単環ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環シクロアルキル若しくは単環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル並びにＣ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、ただし、Ｒ１５が存在する場合Ｒ４はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカーに対する結合点を表し、
抗ｈＥＧＦＲ抗体は、
アミノ酸配列ＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣ（配列番号４５）内のエピトープに結合するか、競合的結合アッセイにおいて上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）（配列番号３３）への結合につき第２の抗−ｈＥＧＦＲ抗体と競合し、第２の抗−ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むこと；並びに
表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ）でＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合すること
という特徴を有する。）
である、ＡＤＣを特徴とする。
【００１７】
一実施形態において、ＡＤＣが、構造式（Ｉ）に従う化合物：
【００１８】
【化４】
2019521975.tif 000006
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌはリンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＥＧＦＲ抗体であり、
ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＥＧＦＲ抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
である。
【００１９】
一実施形態において、Ａｒ１が、置換されていない。
【００２０】
さらなる実施形態において、Ａｒ１が、
【００２１】
【化５】
2019521975.tif 000007
である。
【００２２】
一実施形態において、Ａｒ２が、置換されていない。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ａｒ２が、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択される基で５位が置換されていてもよい
【００２４】
【化６】
2019521975.tif 000008
であり、又は
Ａｒ２が、
【００２５】
【化７】
2019521975.tif 000009
であり、又は
Ａｒ２が、
【００２６】
【化８】
2019521975.tif 000010
であり、又は
Ａｒ２が、
【００２７】
【化９】
2019521975.tif 000011
である。
【００２８】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、Ｚ１がＮである。
【００２９】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、Ｚ２ａがＯである。
【００３０】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１が、メチル又はクロロである。
【００３１】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２が、水素又はメチルである。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ２が水素である。
【００３３】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４が、水素又は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい。
【００３４】
１つの態様において、Ｚ１がＮであり、Ｚ２ａがＯであり、Ｒ１が、メチル又はクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ａｒ２が、
【００３５】
【化１０】
2019521975.tif 000012
であり、
【００３６】
【化１１】
2019521975.tif 000013
が、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択された基で５位が置換されていてもよい。
【００３７】
さらなる実施形態において、薬物は、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【００３８】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、薬物が、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【００３９】
さらなる実施形態において、Ｚ２ａが、ＣＨ２又はＯである。
【００４０】
別のさらなる実施形態において、Ｒ１３が、低級アルキレン又は低級ヘテロアルキレンから選択される。
【００４１】
一実施形態において、基
【００４２】
【化１２】
2019521975.tif 000014
が、
【００４３】
【化１３】
2019521975.tif 000015
である。
【００４４】
一実施形態において、基
【００４５】
【化１４】
2019521975.tif 000016
が、
【００４６】
【化１５】
2019521975.tif 000017
である。
【００４７】
一実施形態において、基
【００４８】
【化１６】
2019521975.tif 000018
が、
【００４９】
【化１７】
2019521975.tif 000019
から選択される。
【００５０】
一実施形態において、
【００５１】
【化１８】
2019521975.tif 000020
が、
【００５２】
【化１９】
2019521975.tif 000021
である。
【００５３】
一実施形態において、Ｚ２ａが、酸素であり、Ｒ１３が、ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ４が、水素又はＣ１〜４アルコキシ若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい低級アルキルである。
【００５４】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、ＡＤＣが、構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である。
【００５５】
さらなる実施形態において、Ｚ２ｂが、結合、Ｏ又はＮＲ６であり、Ｒ１３が、エチレン又は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
【００５６】
別のさらなる実施形態において、Ｚ２ｃがＯであり、Ｒ１２が、１つ以上のハロ又はＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルである。
【００５７】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つのＡＤＣの一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される。
【００５８】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である。
【００５９】
さらなる実施形態において、リソソーム酵素が、カテプシンＢである。
【００６０】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
【００６１】
【化２０】
2019521975.tif 000022
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はそれらの組み合わせを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１−４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【００６２】
【化２１】
2019521975.tif 000023
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
を含む。
【００６３】
さらなる実施形態において、ペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される。
【００６４】
別のさらなる実施形態において、リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。
【００６５】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
【００６６】
【化２２】
2019521975.tif 000024
2019521975.tif 000025
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【００６７】
【化２３】
2019521975.tif 000026
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
を含む。
【００６８】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーが、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【００６９】
【化２４】
2019521975.tif 000027
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【００７０】
【化２５】
2019521975.tif 000028
は、抗体に対するリンカーの結合点を表し、加水分解型である場合、
【００７１】
【化２６】
2019521975.tif 000029
は、それに隣接するカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る。）
又はその加水分解された誘導体を含む。
【００７２】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーが、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【００７３】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、ｍが、２、３又は４である。
【００７４】
さらなる実施形態において、リンカーＬが、構造式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）に従うセグメントを含む。
【００７５】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーＬが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ.６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される。
【００７６】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーの残部は抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【００７７】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーの残部は抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【００７８】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、リンカーＬが、ＩＶｂ．２、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、
【００７９】
【化２７】
2019521975.tif 000030
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る。
【００８０】
【化２８】
2019521975.tif 000031
2019521975.tif 000032
2019521975.tif 000033
2019521975.tif 000034
【００８１】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、ＬＫが、抗ｈＥＧＦＲ抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である。
【００８２】
さらなる実施形態において、ＬＫが、アミド又はチオ尿素である。
【００８３】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、ＬＫが、抗ｈＥＧＦＲ抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である。
【００８４】
さらなる実施形態において、ＬＫが、チオ尿素である。
【００８５】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、ＬＫが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、ｍが、１〜８の範囲の整数である。
【００８６】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、Ｄが、本明細書中の態様及び実施形態で定義されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌが、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは抗体Ａｂと反応して共有結合を形成しており、ＬＫが、チオエーテルであり、ｍが１〜８の範囲の整数である。
【００８７】
本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、Ｄが、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【００８８】
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｌが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫが、チオエーテルであり、
ｍが、２〜４の範囲の整数である。
【００８９】
一実施形態において、本明細書中における態様及び実施形態のいずれか１つのＡＤＣが、ＡｂＡ−ＺＴ、ＡｂＡ−ＺＺ、ＡｂＡ−ＸＷ、ＡｂＡ−ＳＥ、ＡｂＡ−ＳＲ、ＡｂＡ−ＹＧ、ＡｂＡ−ＫＺ、ＡｂＢ−ＺＴ、ＡｂＢ−ＺＺ、ＡｂＢ−ＸＷ、ＡｂＢ−ＳＥ、ＡｂＢ−ＳＲ、ＡｂＢ−ＹＧ、ＡｂＢ−ＫＺ、ＡｂＧ−ＺＴ、ＡｂＧ−ＺＺ、ＡｂＧ−ＸＷ、ＡｂＧ−ＳＥ、ＡｂＧ−ＳＲ、ＡｂＧ−ＹＧ、ＡｂＧ−ＫＺ、ＡｂＫ−ＺＴ、ＡｂＫ−ＺＺ、ＡｂＫ−ＸＷ、ＡｂＫ−ＳＥ、ＡｂＫ−ＳＲ、ＡｂＫ−ＹＧ及びＡｂＫ−ＫＺからなる群から選択され、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表５に開示されているシントンであり、シントンは開放型又は閉鎖型のいずれかである。
【００９０】
一実施形態において、本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つのＡＤＣが、ＡｂＡ−ＺＴ、ＡｂＡ−ＺＺ、ＡｂＡ−ＳＥ、ＡｂＡ−ＳＲ、ＡｂＢ−ＺＴ、ＡｂＢ−ＺＺ、ＡｂＢ−ＳＥ、ＡｂＢ−ＳＲ、ＡｂＧ−ＺＴ、ＡｂＧ−ＺＺ、ＡｂＧ−ＳＥ、ＡｂＧ−ＳＲ、ＡｂＫ−ＺＴ、ＡｂＫ−ＺＺ、ＡｂＫ−ＳＥ、ＡｂＫ−ＳＲからなる群から選択され、ＡｂＡ、ＡｂＢ、ＡｂＧ及びＡｂＫは、抗−ｈＥＧＦＲ抗体であり、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表５に開示されているシントンであり、シントンは開放型又は閉鎖型のいずれかである。
【００９１】
一実施形態において、本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つのＡＤＣが、式ｉ−ｘｉｖ：
【００９２】
【化２９】
2019521975.tif 000035
2019521975.tif 000036
2019521975.tif 000037
2019521975.tif 000038
2019521975.tif 000039
2019521975.tif 000040
（式中、ｍは１〜６の整数である。）
からなる群から選択される。具体的な実施形態において、ｍが２である。具体的な実施形態において、Ａｂが、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、ＡｂＡの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。他の実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗体を含む。なお別の実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。別の特定の実施形態において、Ａｂが、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、ＡｂＧの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。他の実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗体を含む。なお別の実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。
【００９３】
さらなる実施形態において、ｍが、２〜６の整数である。
【００９４】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１０ＭのＫｄでＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合する。
【００９５】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−７ＭのＫｄでＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合する。
【００９６】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ以下のＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する。
【００９７】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ〜約６．３×１０−１０ＭのＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する。
【００９８】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ〜約２．０×１０−９ＭのＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する。
【００９９】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗ｈＥＧＦＲ抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。
【０１００】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１０１】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０１０２】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。
【０１０３】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６及び７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７及び７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１０４】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号１０、１１及び１２；配列番号１６、１７及び１８；配列番号１０、１１及び１９；配列番号２０、１１及び１２；配列番号２１、３及び２２；配列番号１６、１７及び１９；配列番号２、３及び４；配列番号１０、３及び１２；配列番号８０、１１及び１８；配列番号８０、３及び１８；配列番号２０、３及び１２；配列番号８０、１１及び１２；及び配列番号８１、１１及び２２からなる群から選択される重鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）；並びに配列番号６、７及び８；配列番号２３、２４及び２５；配列番号２６、２７及び２８；配列番号２９、３０及び３１；配列番号６、７及び８４；配列番号８２、８３及び３１；及び配列番号８２、２７及び８５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含み、抗体は、配列番号２，３及び４の重鎖ＣＤＲセット並びに配列番号６，７及び８の軽鎖ＣＤＲセットを共には含まない。
【０１０５】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。
【０１０６】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。
【０１０７】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。
【０１０８】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１０９】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１１０】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１１１】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、抗体が、モノクローナルＩｇＧ抗体である。
【０１１２】
さらなる実施形態において、抗体が、ＩｇＧ１抗体である。
【０１１３】
別のさらなる実施形態において、軽鎖が、λ軽鎖又はκ軽鎖である。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、有効量の本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つに記載されたＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つに記載の複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【０１１６】
一実施形態において、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。
【０１１７】
別の実施形態において、ＡＤＣ混合物が、２〜８のＤＡＲをそれぞれ有するＡＤＣを含む。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、がんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つに記載のＡＤＣをそれを必要としている対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
【０１１９】
別の実施形態において、がんが、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん及び腎臓がんからなる群から選択される。
【０１２０】
別の実施形態において、がんが、扁平上皮癌である。さらなる実施形態において、扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。
【０１２１】
別の実施形態において、がんが、トリプルネガティブ乳がんである。
【０１２２】
別の実施形態において、がんが、非小細胞肺がんである。さらなる実施形態において、ＡＤＣが、タキサンと共に投与される。
【０１２３】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、がんが、ＥＧＦＲ発現を有すると、又はＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性であると特徴付けられる。
【０１２４】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、がんが、ＥＧＦＲ過剰発現又はＥＧＦＲ増幅を有すると特徴付けられる。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つに記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
【０１２６】
一実施形態において、固形腫瘍が、非小細胞肺癌、乳がん、卵巣がん及び膠芽腫からなる群から選択される。
【０１２７】
別の実施形態において、固形腫瘍が、扁平上皮癌である。
【０１２８】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、固形腫瘍が、ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性固形腫瘍であり、ＥＧＦＲ増幅を有すると特徴付けられる固形腫瘍であり、又はＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられる固形腫瘍である。
【０１２９】
一実施形態において、がんが、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる。
【０１３０】
さらなる実施形態において、ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１３１】
本明細書中の態様及び実施形態のいずれか１つの一実施形態において、ＡＤＣが、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される。
【０１３２】
さらなる実施形態において、さらなる剤が、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。
【０１３３】
別のさらなる実施形態において、さらなる療法が、放射線である。
【０１３４】
別のさらなる実施形態において、さらなる薬剤が、化学療法剤である。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
【０１３６】
【化３０】
2019521975.tif 000041
（式中、
Ｄは、本明細書中に開示された式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、本明細書中に開示されたリンカーであり、
Ａｂは、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、ＡｂＡ；ＡｂＢ；ＡｂＧ；又はＡｂＫの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは１〜２０の範囲の整数である。）
の調製方法であって、
水性溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２の群から選択されるシントン（表５）を含む水／ジメチルスルホシキドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること、
を含み、エレクトロンスプレー質量分析法によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法を特徴とする。
【０１３７】
一実施形態において、ｍが２である。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、前記した方法によって調製されるＡＤＣを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】ＥＧＦＲ並びにＡｂ１及びＡｂ２によって結合された領域の概略図である。
【図２】Ａｂ１（配列番号１及び５）並びにＡｂＡ（配列番号９及び５）の可変重（ＶＨ）鎖領域アミノ酸配列及び可変軽（ＶＬ）鎖領域アミノ酸配列を示す図である。ＶＨ及びＶＬ領域内のＣＤＲ配列は四角で囲まれ、さらに、Ａｂ１ＶＨ配列とＡｂＡＶＨ配列との間の異なる部分は、網掛けされている。
【図３】Ａｂ１（配列番号１３及び１４）並びにＡｂＡ（配列番号１３及び１５）の完全長軽鎖及び重鎖を示す図である。重鎖におけるＡｂ１配列とＡｂＡ配列との間の異なる部分が強調されている。
【図４】抗体還元、チオスクシンイミド中間体を得るためのマレイミド誘導体による修飾、及びその後のチオスクシンイミド部分の加水分解を示す図である。
【図５】（１）コンジュゲーション前、（２）チオスクシンイミド中間体を生成するマレイミド誘導体へのコンジュゲーション後、及び（３）チオスクシンイミド環のｐＨ８媒介加水分解後における、例示的抗体の軽鎖及び重鎖の質量分析（ＭＳ）による特徴付けを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
多数のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、調節不全のアポトーシス経路を含む疾患（例えばがん）の治療のために開発されている。しかしながら、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、標的細胞（例えばがん細胞）以外の細胞に作用し得る。例えば、前臨床試験は、Ｂｃｌ−ｘＬの薬理学的不活性化が血小板の半減期を低下させ、血小板減少症を引き起こすことを示している（Ｍａｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ  １２８：１１７３−１１８６参照）。
【０１４１】
アポトーシスを調節することにおけるＢｃｌ−ｘＬの重要性を仮定すれば、Ｂｃｌ−ｘＬなどの抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の発現又は過剰発現を介してアポトーシスが調節不全とされる疾患の治療に向けてのアプローチとして、選択的に、又は非選択的にのいずれかで、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害する剤に対する要望が当技術分野で依然として存在する。従って、低下した用量−制限性毒性を備えた新しいＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が要望されている。
【０１４２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤についてはまだ探求されていない、薬物を細胞に送達する１つの潜在的な手段は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の使用を通じての送達である。抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学リンカーを介して細胞傷害性薬物にコンジュゲートされた抗体を含む新しいクラスの治療剤を表す。ＡＤＣの治療的概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、抗体を用いて、標的表面抗原への結合によって薬物を腫瘍細胞に送達する。
【０１４３】
従って、Ｂｃｌ−ｘＬを標的がん細胞、例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ発現細胞に選択的に送達することができる新しいＡＤＣの開発は、重要な発見となろう。
【０１４４】
本発明の種々の態様は、新しい抗ＥＧＦＲ抗体薬物コンジュゲート（免疫コンジュゲートとも呼ばれるＡＤＣ）及びその医薬組成物に関する。特に、本開示は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む新しい抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、ＡＤＣを合成するのに有用なシントン、ＡＤＣを含む組成物、ＡＤＣを製造する方法及びＡＤＣを用いる種々の方法に関する。
【０１４５】
当業者によって認識されるように、本明細書中で開示されるＡＤＣは性質が「モジュール式」である。本開示の全体を通じて、ＡＤＣを含む種々の「モジュール」の種々の具体的な実施形態、並びにＡＤＣを合成するのに有用なシントンが記載される。具体的な非限定的例として、抗体、リンカー、並びにＡＤＣ及びシントンを含み得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の具体的な実施形態が記載される。記載された具体的な実施形態の全ては、各具体的組み合わせが個々に明示的に記載されたかの如く、相互に組み合わせてよいことが意図される。
【０１４６】
本明細書中に記載された種々のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＡＤＣ及び／又はＡＤＣシントンは塩の形態、及びある特定の実施形態においては、特に薬学的に許容される塩の形態であってよいことは当業者にやはり認識されるであろう。十分に酸性、十分に塩基性であり、又は双方の機能的基を保有する本開示の化合物は、多数の無機塩基並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。或いは、第四級窒素を持つものなどの、固有に荷電した化合物は、適切な対イオン、例えば、ブロマイド、クロライド又はフルオライドなどのハライドとで塩を形成することができる。
【０１４７】
酸付加塩を形成するのに通常使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸である。塩基付加塩は、アンモニウム及びアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基に由来するものを含む。
【０１４８】
以下の開示において、もし構造式及び命名法の双方が含まれていれば、及びもし命名法が構造式と抵触すれば、構造式が優先する。
【０１４９】
１．定義
本発明をより容易に理解できるように、ある特定の用語をまず定義する。加えて、パラメータの値又は値の範囲が記載された場合は常に、値及び記載された値に対する中間の範囲もまた本発明の一部であることを意図することが意図されるのは注意すべきである。さらに、そうでないことが本明細書中に定義されているのでなければ、本開示との関連で用いる科学及び技術用語は、当業者によって通常理解される意味を有することとする。
【０１５０】
様々な化学置換基が、以下で定義される。ある場合では、置換基（例えばアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」又は「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘは、炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である。）により示される。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに説明すると、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素環原子を含有する飽和炭化水素環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載される場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に１つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられない限り）ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−ＳＲｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２；（式中、Ｒｘａは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｘｚは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
ＡＤＣ及び／又はシントンを含む様々なＡＤＣ、シントン及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、一部の実施形態において、置換基を含む構造式を参照して本明細書に記載される。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１５２】
本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
【０１５３】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲｘａ（式中、Ｒｘａはアルキル基である。）の基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【０１５４】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−ＲｂＯＲｘａ（式中、Ｒｂはアルキレン基であり、Ｒｘａはアルキル基である。）により表され得る。
【０１５５】
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基は、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチルなどを含むが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【０１５６】
用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのようなプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルのようなプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
用語「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
用語「アルキルアミン」は、式−ＮＨＲｘａの基を指し、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲｘａＲｘａ（式中、各Ｒｘａは、他とは独立して、アルキル基である。）の基を指す。用語「アルキレン」は、２つの末端炭素原子のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導される２つの末端の一価のラジカル中心を有するアルカン、アルケン又はアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン；及び飽和又は不飽和エチレン；プロピレン；ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素を有するアルキレン基を指す。
【０１６０】
用語「ヘテロアルキレン」は、チオ、オキシ又は−ＮＲｘ３−（式中、Ｒｘ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択される。）で置き換えられた１つ以上の−ＣＨ２−基を有する二価のアルキレンを指す。ヘテロアルキレンは、直鎖、分岐、環状、二環式又はこれらの組合せであり得、最大１０個の炭素原子及び最大４個のヘテロ原子を含み得る。用語「低級ヘテロアルキレン」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を有するアルキレン基を指す。
【０１６１】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式又は多環式であってもよい（すなわち、１つより多くの環を含有してもよい）。多環式芳香環の場合、多環系の１つのみの環が芳香族であることが必要であり、一方、残りの環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
【０１６２】
用語「アリーレン」は、２つの環炭素のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導された２つの一価のラジカル中心を有するアリール基を指す。例示的なアリーレン基は、フェニレンである。
【０１６３】
アルキル基は、「カルボニル」により置換されていてもよく、これは、単一のアルカニレン炭素原子の２つの水素原子が除去され、酸素原子への２重結合で置き換えられることを意味する。
【０１６４】
接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、１つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１，１−トリフルオロエチルを含む。置換基が１つより多くのハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられていない限り）ことは、認識されるべきである。
【０１６５】
用語「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、Ｒｃはハロアルキルである。）の基を指す。
【０１６６】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の１個以上、例えば１、２又は３個の炭素原子が、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基でそれぞれ独立して置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基を指す。炭素原子を置き換え得る典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＰＨ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−など（これらの組合せを含む）を含むが、これらに限定されず、式中、各Ｒｃは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。用語「低級ヘテロアルキル」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を指す。
【０１６７】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状バージョンを指す。ヘテロシクリル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、単一の環（単環式）であってもよい又は２つ以上の環を有してもよい（二環式又は多環式）。
【０１６８】
単環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、なおより典型的には５〜６個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル；シクロブタニル及びシクロブテニルのようなシクロブチル；シクロペンタニル及びシクロペンテニルのようなシクロペンチル；シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルのようなシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリルの例は、オキセタン、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、１，４−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）又はピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，２，３−トリアジニル）を含む）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル又は１，４−オキサジニル）を含む）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニル）を含む）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５−オキサジアジニル）を含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、フラン−２（５Ｈ）−オンイル、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルを含むが、これらに限定されない。
【０１６９】
多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つより多くの環を含有し、二環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、２つの環を含有する。環は、架橋された状態であってもよい、縮合された状態であってもよい又はスピロ配向の状態であってもよい。多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、架橋された環、縮合された環及び／又はスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環状のシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、１個の原子が、２個の異なる環に共通する。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンであり、スピロヘテロシクリルの例は、スピロピラゾリンである。
【０１７０】
架橋されたシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋されたシクロアルキルの例は、アダマンチル及びノルボルナニル環を含むが、これらに限定されない。架橋されたヘテロシクリルの例は、２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルを含むが、これに限定されない。
【０１７１】
縮合環シクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、２個以上の環は、２個の環が１個の共通の結合を共有するように、一緒に縮合される。縮合環シクロアルキルの例は、デカリン、ナフチレン、テトラリン及びアントラセンを含む。２個又は３個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）並びにプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）又はイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）又はキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む）、ベンゾピラニル（クロマニル又はイソクロマニルを含む）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル及びベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル又は１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
【０１７２】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環又は２若しくは３個の縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び１，３，５−、１，２，４−又は１，２，３−トリアジニルのような６員環；トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような５員環置換基；イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルのような６／５員の縮合環置換基；並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルのような芳香族（４Ｎ＋２ｐｉ電子）共鳴寄与体を有する複素環であってもよい。
【０１７３】
本明細書において使用される用語「スルホネート」は、スルホン酸の塩又はエステルを意味する。
【０１７４】
本明細書において使用される用語「メチルスルホネート」は、スルホン酸基のメチルエステルを意味する。
【０１７５】
本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、カルボン酸の塩又はエステルを意味する。
【０１７６】
本明細書において使用される用語「ポリオール」は、２個より多くのヒドロキシル基を独立して又はモノマー単位の部分として含有する基を意味する。ポリオールは、還元型Ｃ２〜Ｃ６炭水化物、エチレングリコール及びグリセリンを含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
用語「糖」は、「Ｇ１」の文脈で使用されるとき、単糖及び二糖類のＯ−グリコシド、Ｎ−グリコシド、Ｓ−グリコシド及びＣ−グリコシド（Ｃ−グリコシリル）炭水化物誘導体を含み、天然に生じる供給源に由来してもよい又は起源が合成であってもよい。例えば「糖」は、「Ｇ１」の文脈で使用されるとき、これらに限定されないが、特に、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクトース及びグルコースから誘導されるもののような誘導体を含む。適当な糖置換は、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、エステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０１７８】
用語「ＮＨＳエステル」は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。
【０１７９】
用語「アミン」は、環状バージョンを含む１級、２級及び３級脂肪族アミンを含む。
【０１８０】
用語塩は、「又はその塩」の文脈で使用されるとき、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０１８１】
塩が、患者に投与されること（例えばインビトロの状況において使用することと反対）が意図される場合、塩は、好ましくは、薬学的に許容される及び／又は生理的に適合可能である。用語「薬学的に許容される」は、修飾された名詞が、医薬製品として又は医薬製品の一部としての使用に適当であることを意味するように、本特許出願において形容詞的に使用される。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０１８２】
本明細書中で用いる用語「抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体」は、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体を指す。注目する抗原、すなわち、ＥＧＦＲに「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的とするのに有用であるように、十分な親和性でその抗原に結合することができるものである。好ましい実施形態において、抗体はヒトＥＧＦＲ（ｈＥＧＦＲ）に特異的に結合する。抗ＥＧＦＲ抗体の例は以下に開示する。そうでないことが示されているのでなければ、用語「抗ＥＧＦＲ抗体」は、野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲｖＩＩＩなどのＥＧＦＲのいずれかのバリアントに結合する抗体を指すことが意図される。
【０１８３】
野生型ヒトＥＧＦＲのアミノ酸配列は、配列番号３２として以下に提供され、シグナルペプチド（アミノ酸残基１〜２４）には下線が施され、細胞外ドメインのアミノ酸残基（ＥＣＤ、アミノ酸残基２５〜６４５）は、太線で強調される。（本明細書中においてはＥＧＦＲ（１−５２５）ともいう）ＥＧＦＲの切断された野生型ＥＣＤは配列番号４７に対応し、配列番号３２のアミノ酸１〜５２５と同等である。野生型ＥＧＦＲの成熟形態は、シグナルペプチドなしのタンパク質、すなわち、配列番号３２のアミノ酸残基２５〜１２１０に対応する。
【０１８４】
【化３１】
2019521975.tif 000042
2019521975.tif 000043
【０１８５】
ヒトＥＧＦＲのＥＣＤのアミノ酸配列は配列番号３４として以下に提供され、（下線が施された）シグナル配列を含む。
【０１８６】
【化３２】
2019521975.tif 000044
【０１８７】
ＥＧＦＲの全構造は図１に記載されている。ＥＧＦＲのＥＣＤは、４つのドメインを有する（Ｃｏｃｈｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２８７，１４７−１５８）。ドメインＩ及びＩＩＩは、リガンドに対する高親和性結合部位の形成に寄与することが提案されている。ドメインＩＩ及びＩＶは、タンパク質フォールディングを安定化させ、可能なＥＧＦＲ二量体化界面を含有するシステインリッチなラミニン様領域である。
【０１８８】
ＥＧＦＲバリアントは、ＥＧＦＲ遺伝子増幅が伴う遺伝子再編成に由来し得る。
【０１８９】
ＥＧＦＲｖＩＩＩは、ヒトがんにおいてＥＧＦＲの最も普通に生じるバリアントである（Ｋｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．８（２）：８３−９６（２００１））。遺伝子増幅のプロセスの間に、融合接合において挿入されたグリシン残基を備えたＥＧＦＲの細胞外ドメインで、２６７アミノ酸欠失が起こる。したがって、ＥＧＦＲｖＩＩＩは野生型ＥＧＦＲの細胞外ドメインのアミノ酸６〜２７３を欠如し、接合においてグリシン残基挿入を含む。ＥＧＦＲのＥＧＦＲｖＩＩＩバリアントは、グリシンが欠失接合において挿入された細胞外ドメインにおいて２６７アミノ酸残基の欠失を含む。ＥＧＦＲｖＩＩＩアミノ酸配列は、配列番号３３として以下に示される（ＥＣＤは太字で強調され、シグナル配列に下線が施された配列番号４６に対応する）。
【０１９０】
【化３３】
2019521975.tif 000045
【０１９１】
ＥＧＦＲｖＩＩＩは、リガンド独立様式で、構成的シグナル伝達を通じて腫瘍の進行に寄与する。ＥＧＦＲｖＩＩＩは正常な組織で発現されることは知られていない（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５（１４）：３１４０−３１４８（１９９５）；Ｏｌａｐａｄｅ−Ｏｌａｏｐａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．８２（１）：１８６−９４（２０００））が、乳がん、膠腫、ＮＳＣＬがん、卵巣がん及び前立腺がんを含めた腫瘍細胞において有意な発現を示す（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５（１４）：３１４０−３１４８（１９９５）；Ｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．９８（３）：３５７−６１（２００２）；Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５（１４）：３１４０−３１４８（１９９５）；Ｍｏｓｃａｔｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５（２３）：５５３６−９（１９９５）；Ｇａｒｃｉａ  ｄｅ  Ｐａｌａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３（１４）：３２１７−２０（１９９３）；Ｍｏｓｃａｔｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５（２３）：５５３６−９（１９９５）；及びＯｌａｐａｄｅ−Ｏｌａｏｐａ  ｅｔ  ａｌ．２（１）：１８６−９４（２０００））。
【０１９２】
本明細書中で用いる「ＥＧＦＲの生物学的活性」は、限定されるものではないが、上皮成長因子（ＥＧＦ）への結合、腫瘍成長因子α（ＴＧＦα）への結合、ホモ二量体化、ＪＡＫ２キナーゼ活性の活性化、ＭＡＰＫキナーゼ活性の活性化及び膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の活性化を含めた、ＥＧＦＲの全ての固有の生物学的特性を指す。
【０１９３】
用語「遺伝子増幅」は、本明細書中で用いる場合、ＤＮＡのいずれかの特定のピースの多数のコピーの産生によって特徴付けられる細胞プロセスを指す。例えば、腫瘍細胞は、細胞シグナル及び、時々は、環境事象の結果として、染色体セグメントを増幅させ、又はコピーし得る。遺伝子増幅のプロセスは、遺伝子の追加のコピーの産生に導く。一実施形態において、遺伝子はＥＧＦＲ、すなわち、「ＥＧＦＲ増幅」である。一実施形態において、本明細書中に開示した組成物及び方法は、ＥＧＦＲ増幅がんを有する対象を治療するのに用いられる。
【０１９４】
用語「特異的結合」又は「特異的に結合する」は、本明細書中で用いる場合、抗体又はＡＤＣと第２の化学種との相互作用に関連して、相互作用が、化学種上の特定の構造（例えば、抗原性決定基又はエピトープ）の存在に依存し、例えば、抗体は、一般には、タンパク質よりはむしろ特異的タンパク質構造を認識し、それに結合することを意味する。もし抗体又はＡＤＣがエピトープ「Ａ」に対して特異的であれば、標識された「Ａ」及び抗体を含有する反応において、エピトープＡ（又は遊離した標識されていないＡ）を含有する分子の存在は、抗体又はＡＤＣに結合した標識されたＡの量を低下させる。
【０１９５】
フレーズ「ｈＥＧＦＲに特異的に結合する」又は「ｈＥＧＦＲへの特異的結合」は、本明細書中で用いる場合、少なくとも約１×１０−６Ｍ、１×１０−７Ｍ、１×１０−８Ｍ、１×１０−９Ｍ、１×１０−１０Ｍ、１×１０−１１Ｍ、１×１０−１２Ｍ以上のＫｄでｈＥＧＦＲに結合する、及び／又はモノ特異的抗原に対するその親和性よりも少なくとも２倍大きな親和性で抗原に結合する抗ＥＧＦＲ抗体又はＡＤＣの能力を指す。しかしながら、抗体又はＡＤＣは、配列において関連する２以上の抗原に特異的に結合し得ることは理解されるべきである。例えば、一実施形態において、抗体は、ＥＧＦＲのヒト及び非ヒト（例えば、マウス又は非ヒト霊長類）オルソログの双方に特異的に結合することができる。一実施形態において、抗原はＥＧＦＲ（１−５２５）である。
【０１９６】
用語「抗体」は、抗原に特異的に結合し、重（Ｈ）鎖及び軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書中においては、ＨＣＶＲ又はＶＨと略する）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中においては、ＬＣＶＲ又はＶＬと略する）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は１つのドメインＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、さらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と言われるより保存的な領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と言われる超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。抗体はいずれのタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）及びクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものとすることもできる。
【０１９７】
用語「抗体」は（以下に定義される）抗体の抗原結合部分を含むことが意図されていないが、ある特定の実施形態においては、重鎖のカルボキシ末端からの少数のアミノ酸欠失を含むことが意図される。一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端から１〜５のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及びｈＥＧＦＲに結合することができる２つの軽（Ｌ）鎖を有する、ＩｇＧであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルＩｇＧ抗体である。
【０１９８】
ＩｇＧは、Ｙ−形状で配置された２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む抗体のクラスである。ＩｇＧ定常ドメインは、重鎖又は軽鎖定常ドメインを指す。例示的なヒトＩｇＧ重鎖及び軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列は当技術分野で知られており、表１にて以下に表される。
【０１９９】
【表１】
2019521975.tif 000046
【０２００】
「単離された抗体」は、本明細書中で用いる場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことを意図する（例えば、ＥＧＦＲに特異的に結合する単離された抗体は、ＥＧＦＲ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＥＧＦＲに特異的に結合する単離された抗体は、他の種からのＥＧＦＲ分子などの、他の抗原に対する交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まないとし得る。
【０２０１】
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えば、マウス）からの重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／又はＶＬ配列の少なくとも一部がより「ヒト様」となるように改変されている、すなわち、ヒト生殖系可変配列に対してより同様である抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、注目する抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体、又はそのバリアント、誘導体、アナログ若しくは断片である。本明細書中で用いる場合、ＣＤＲの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのそれの少なくとも一部も含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの双方を含有する。抗体は、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４領域も含み得る。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含有する。具体的な実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び／又はヒト化重鎖のみを含有する。
【０２０２】
ヒト化抗体は、限定されるものではないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含めた、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥ、並びにいずれのアイソタイプも含めた免疫グロブリンのいずれかのクラスから選択することができる。ヒト化抗体は、１を超えるクラス又はアイソタイプからの配列を含むことができ、具体的な定常ドメインは、当技術分野でよく知られた技術を用いて所望のエフェクター機能を最適化するように選択され得る。
【０２０３】
用語「Ｋａｂａｔ番号付け」、「Ｋａｂａｔ定義」及び「Ｋａｂａｔラベリング」は、本明細書中においては相互交換可能に用いられる。当技術分野で認識されているこれらの用語は、抗体の重鎖及び軽鎖可変領域、又はその抗原結合部分における他のアミノ酸残基よりも可変（すなわち、超可変）であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２−３９１及びＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，アメリカ合衆国保険福祉省，ＮＩＨ公開番号９１−３２４２）。重鎖可変領域では、超可変領域は、ＣＤＲ１についてはアミノ酸位置３１〜３５、ＣＤＲ２についてはアミノ酸位置５０〜６５、及びＣＤＲ３についてはアミノ酸位置９５〜１０２の範囲である。軽鎖可変領域では、超可変領域は、ＣＤＲ１についてはアミノ酸位置２４〜３４、ＣＤＲ２についてはアミノ酸位置５０〜５６、及びＣＤＲ３についてはアミノ酸位置８９〜９７の範囲である。
【０２０４】
本明細書中で用いる場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。可変領域の各々について、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（又は具体的には、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３）と名付けられる３つのＣＤＲが、重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）の可変領域の各々にある。本明細書中で用いる用語「ＣＤＲセット」は、抗原に結合することができる単一の可変領域で生じる３つのＣＤＲのグループを指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムに従って異なって定義されている。Ｋａｂａｔによって記載されたシステム（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（国立衛生研究所，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）及び（１９９１））は、抗体のいずれの可変領域にも適用可能な明確な残基番号付けシステムを提供するのみならず、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界も提供する。これらのＣＤＲはＫａｂａｔ  ＣＤＲということができる。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者（Ｃｈｏｔｈｉａ  ＆  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）及びＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３（１９８９））は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内のある特定の下位部分は、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも拘わらず、ほとんど同一のペプチド骨格立体配置を取ることを見出した。これらの下位部分はＬ１、Ｌ２及びＬ３又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と名付けられ、「Ｌ」及び「Ｈ」は、各々、軽鎖及び重鎖領域を示す。これらの領域はＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと言うことができ、これは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：１３３−１３９（１９９５））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２６２（５）：７３２−４５（１９９６））によって記載されている。なお他のＣＤＲ境界の定義は前記システムの１つに厳格には従わず、それにも拘わらず、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するが、それらは、残基又は全ＣＤＲさえの具体的な残基又はグループが有意に抗原結合にインパクトを与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くし、又は長くしてもよい。本明細書中で用いる方法は、好ましい実施形態がＫａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａ定義ＣＤＲを用いるが、これらのシステムのいずれかに従って定義されたＣＤＲを利用してよい。
【０２０５】
本明細書中で用いる場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、可変領域からＣＤＲを除いた残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は異なるシステムによって決定できるゆえに、フレームワーク配列の意味は対応して異なる解釈に従う。また、６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３並びに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）は、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の４つの下位領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）に分割し、そこでは、ＣＤＲ１はＦＲ１及びＦＲ２の間に位置しており、ＣＤＲ２はＦＲ２及びＦＲ３の間に位置しており、ＣＤＲ３はＦＲ３及びＦＲ４の間に位置している。具体的な下位領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３又はＦＲ４として特定することなく、他の者によって言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に生じる免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲを表す。本明細書中で用いる場合、ＦＲは４つの下位領域のうちの１つを表し、複数ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つの下位領域のうちの２つ以上を表す。
【０２０６】
ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えば、ドナー抗体ＣＤＲ又はコンセンサスフレームワークは、その部位におけるＣＤＲ又はフレームワーク残基がドナー抗体又はコンセンサスフレームワークいずれかに対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入及び／又は欠失によって変異誘発されていてよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範なものではないであろう。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％は、親ＦＲ及びＣＤＲ配列のそれに対応するであろう。本明細書中で用いる場合、用語「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書中で用いる場合、用語「コンセンサス免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおける最も頻繁に生じるアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９８７参照）。免疫グロブリンのファミリーにおいて、コンセンサス配列における各部分は、ファミリーにおけるその位置で最も頻繁に生じるアミノ酸によって占められる。もし２つのアミノ酸が同等に頻繁に生じるならば、いずれかが、コンセンサス配列に含めることができる。
【０２０７】
抗体の用語「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」（又は単純に「抗体部分」又は「抗原断片」）は、本明細書中で用いる場合、抗原（例えばｈＥＧＦＲ）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は全長抗体の断片によって行うことができるのは示されてきた。かかる抗体の実施形態は二特異的、二重特異的又は多特異的様式であってもよく、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に含まれる結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィドブリッジによって連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含む、ｄＡｂ断片（参照により本明細書に組み込む、Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ  ９０／０５１４４  Ａ１）；及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらを、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して、一価分子を形成する単一のタンパク質鎖として作成されるのを可能とする合成リンカーによって、組換え技術を用いて連結することができる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）としても知られている；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３参照）。かかる単鎖抗体も、抗体の用語「抗原結合部分」内に含まれることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は融合タンパク質に組み込まれ得る。ダイヤボディなどの単鎖抗体の他の形態も含まれる。ダイヤボディは、あまりにも短くて、同一鎖上の２つのドメインの間の対合を可能し、それにより、ドメインが別の鎖の相補的ドメインと対合し、２つの抗原部位を作り出すことができないリンカーを用いる以外は、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現される二価二特異的抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３参照）。かかる抗体結合部分は当技術分野で知られている（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ  ｅｄｓ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，７９０  ｐｐ．（ＩＳＢＮ  ３−５４０−４１３５４−５））。
【０２０８】
ペプチド又はポリペプチド配列に関連する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列を整列させ、ギャップを導入して、もし必要であれば、最大パーセント配列同一性を達成した後に、配列同一性の部分としていずれの保存的置換も考慮せずに、特異的ペプチド又はポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である候補配列におけるアミノ酸残基のパーセントと定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的でのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いる、当技術分野の技量内である種々の方法で達成することができる。当業者は、比較すべき配列の全長にわたる最大のアラインメントを達成するのに必要ないずれかのアルゴリズムを含めた、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号１〜３１、３５〜４０、５０〜８５のうちのいずれか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０２０９】
用語「多価抗体」は、本明細書中においては、２つ以上の抗原結合部位を含む抗体を示すために用いられる。ある特定の実施形態において、多価抗体は３つ以上の抗原結合部位を有するように作製でき、一般には、天然に生じない抗体である。
【０２１０】
用語「多特異的抗体」は、２つ以上の関連しない抗原に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、多特異的抗体は、２つの関連しない抗原に結合することができる二特異的抗体、例えば、ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ）及びＣＤ３に結合する二特異的抗体又はその抗原−結合部分である。
【０２１１】
用語「活性」は、抗原に対する抗体又はＡＤＣ、例えば、ｈＥＧＦＲ抗原及び／又は抗体の中和能力に結合する抗−ｈＥＧＦＲ抗体、例えば、ｈＥＧＦＲへのその結合がｈＥＧＦＲの生物学的活性、例えば、ＥＧＦＲ発現細胞系、例えば、ヒト肺癌細胞系Ｈ２９２におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害又はＥＧＦＲ発現細胞系、例えば、ヒトＨ２９２肺癌細胞、ヒトＨ１７０３肺癌細胞又はヒトＥＢＣ１肺癌細胞の増殖の阻害を阻害する抗ｈＥＧＦＲ抗体の結合特異性／親和性などの活性を含む。
【０２１２】
本明細書中で用いる用語「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植片アッセイ」は、抗ＥＧＦＲ抗体又はＡＤＣが腫瘍成長（例えば、さらなる成長）を阻害し、及び／又は免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植から得られる腫瘍成長を減少させることができるか否かを決定するのに用いるインビボアッセイを指す。ＮＳＣＬＣ異種移植片アッセイは、腫瘍が所望のサイズ、例えば、２００〜２５０ｍｍ３まで成長し、その際、抗体又はＡＤＣをマウスに投与して、抗体又はＡＤＣが腫瘍成長を阻害及び／又は減少させることができるか否かを決定するような、ＮＳＣＬＣ細胞の免疫不全マウスへの移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はＡＤＣの活性は、対照抗体、例えば、腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えば、がんに関連しない抗原に向けられ、又は非がん性である源（例えば、正常なヒト血清）から得られるヒトＩｇＧ抗体（又はその集合物）に対するパーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）に従って決定される。かかる実施形態において、抗体（又はＡＤＣ）及び対照抗体は同一用量にて、同一頻度で、かつ同一経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣ異種移植片アッセイで用いるマウスは、重い複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス及び／又は無胸腺ＣＤ−１ヌードマウスである。ＮＳＣＬＣ異種移植片アッセイで用い得るＮＳＣＬＣ細胞の例は、限定されるものではないが、Ｈ２９２細胞（例えば、ＮＣＩＨ２９２［Ｈ２９２］（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１８４８））を含む。
【０２１３】
用語「エピトープ」は、抗体又はＡＤＣによって結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルなどの分子の化学的に活性な表面基（ｓｕｒｆａｃｅ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）を含み、ある特定の実施形態においては、特異的な三次元構造特徴、及び／又は特異的電荷特徴を有し得る。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び／又はマクロ分子の複雑な混合物中のその標的抗原を優先的に認識する場合、抗原に特異的に結合すると言われる。一実施形態において、本発明の抗体は（ｈＥＧＦＲの成熟形態のアミノ酸残基２８７〜３０２に対応する）アミノ酸配列ＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣ（配列番号４５）によって定義されたエピトープに結合する。
【０２１４】
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書中で用いる場合、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いるバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の改変の検出によってリアルタイム生物特異的相互反応の分析を可能とする光学現象を指す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１：６２０，６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５−１３１；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８−２７７参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例２に記載された方法に従って決定される。
【０２１５】
用語「ｋｏｎ」又は「ｋａ」は、本明細書中で用いる場合、抗体／抗原複合体を形成するための抗体の抗原への会合についてのオン速度定数を指すことを意図する。
【０２１６】
用語「ｋｏｆｆ」又は「ｋｄ」は、本明細書中で用いる場合、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についてのオフ速度定数を指すことを意図する。
【０２１７】
用語「ＫＤ」は、本明細書中で用いる場合、具体的な抗体−抗原相互作用（例えばＡｂＡ抗体及びＥＧＦＲ）の平衡解離定数を指すことを意図する。ＫＤはｋａ／ｋｄによって計算される。
【０２１８】
用語「競合的結合」は、本明細書中で用いる場合、第１の抗体が、第３の分子、例えば、抗原上の結合部位について第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、２つの抗体の間の競合的結合は、ＦＡＣＳ分析によって決定される。
【０２１９】
用語「競合的結合アッセイ」は、２つ以上の抗体が同一のエピトープに結合するか否かを決定するのに用いられるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、同一エピトープに対する競合が蛍光のレベルを低下させる場合、標識された抗体の蛍光シグナルが非標識抗体の導入により低下するか否かを決定することによって、２つ以上の抗体が同一のエピトープに結合するか否かを決定するのに用いられる競合蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）アッセイである。
【０２２０】
用語「抗体−薬物−コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、任意に治療剤又は細胞傷害剤であってよい（本明細書中においては、剤、弾頭又はペイロードともいう）１つ以上の化学薬物に化学的に連結されている、抗体又はその抗原結合断片などの結合タンパク質を指す。好ましい実施形態において、ＡＤＣは、抗体、細胞傷害性若しくは治療薬物及び薬物の抗体への結合又はコンジュゲーションを可能とするリンカーを含む。ＡＤＣは、典型的には、２、４、６又は８の薬物負荷種を含めた、抗体にコンジュゲートされた１〜８の薬物をどこかに有する。好ましい実施形態において、本発明のＡＤＣは、Ｂｃｌ−ＸＬ阻害剤へリンカーを介してコンジュゲートされた抗ＥＧＦＲ抗体を含む。好ましい実施形態において、本発明のＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤へリンカーを介してコンジュゲートされた抗ＥＧＦＲモノクローナルＩｇＧ抗体を含む。
【０２２１】
本明細書中において相互交換可能に用いられる、用語「抗上皮成長因子抗体薬物コンジュゲート」、「抗ＥＧＦＲ抗体薬物コンジュゲート」又は「抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ」は、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体であって、それにより、当該抗体が１つ以上の化学剤にコンジュゲートする抗体を含むＡＤＣを指す。一実施形態において、抗−ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＡを含む。一実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＢを含む。一実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＫを含む。一実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＧを含む。
【０２２２】
用語「薬物抗体比」又は「ＤＡＲ」は、ＡＤＣの抗体に結合した薬物、例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の数を指す。より高い負荷、例えば、２０も、抗体上の結合部位の数に依存して可能であるが、ＡＤＣのＤＡＲは１〜８の範囲とすることができる。用語ＤＡＲは、個々の抗体上に負荷された薬物の数に関して使用されてもよい又はあるいは、ＡＤＣの群の平均若しくは中間のＤＡＲに関して使用されてもよい。
【０２２３】
本明細書において使用される用語「所望されないＡＤＣ種」は、異なる薬物負荷を有するＡＤＣ種から分離されるべきである任意の薬物負荷種を指す。一実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、６以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ６、ＤＡＲ７、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、６、７、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、６以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指すことができる。別の実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、８以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、８以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指してもよい。
【０２２４】
本明細書において使用される用語「ＡＤＣ混合物」は、ＡＤＣの不均一なＤＡＲ分布を含有する組成物を指す。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、１〜８、例えば２、４、６及び８のＤＡＲ（すなわち、２、４、６及び８の薬物負荷種）の分布を有するＡＤＣを含有する。特に、分解産物は、１、３、５及び７のＤＡＲがまた、混合物に含まれ得るように生じてもよい。さらに、混合物内のＡＤＣはまた、８より大きいＤＡＲを有してもよい。ＡＤＣ混合物は、鎖間ジスルフィド還元、続いてコンジュゲートから生じる。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、４以下の薬物負荷種）と６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、６以上の薬物負荷種）の両方を含む。
【０２２５】
用語「がん」は、調節されていない細胞成長により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指す又は記載することを意味する。がんの例は、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、小細胞肺がん、膠芽腫、非小細胞肺がん、肺がん、結腸がん、結直腸がん、頭頸部がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、扁平細胞腫瘍、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺癌又は扁平上皮頭頸部癌）、肛門がん、皮膚がん及び外陰部がんが挙げられる。一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅を含む腫瘍を有する患者に投与され、それにより、腫瘍は、ＥＧＦＲの切断されたバージョン、ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する。一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＥＧＦＲを過剰発現しそうな固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明のＡＤＣは、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明のＡＤＣは、進行した固形腫瘍を含めた固形腫瘍を有する患者に投与される。
【０２２６】
本明細書において使用される、用語「ＥＧＦＲ発現腫瘍」は、ＥＧＦＲタンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるＥＧＦＲ発現は、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルより上の任意の免疫組織化学染色が、腫瘍がＥＧＦＲ発現腫瘍であることを示す、腫瘍細胞膜の免疫組織化学染色を使用して決定される。腫瘍においてＥＧＦＲの発現を検出する方法は、当技術分野において公知であり、例えばＥＧＦＲ  ｐｈａｒｍＤｘ（登録商標）キット（Ｄａｋｏ）である。対照的に、「ＥＧＦＲ陰性腫瘍」は、免疫組織化学技術によって決定された腫瘍試料におけるバックグラウンドを超えたＥＧＦＲ膜染色の不存在を有する腫瘍と定義される。
【０２２７】
用語「ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性腫瘍」は、本明細書中で用いる場合、ＥＧＦＲｖＩＩＩタンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるＥＧＦＲｖＩＩＩ発現は、腫瘍細胞膜の免疫組織化学染色を用いて決定され、腫瘍試料におけるバックグラウンドを超えたいずれの免疫組織化学染色も、該腫瘍がＥＧＦＲｖＩＩＩ発現腫瘍であることを示す。腫瘍におけるＥＧＦＲの発現を検出する方法は当技術分野で知られており、免疫組織化学アッセイを含む。対照的に、「ＥＧＦＲｖＩＩＩ陰性腫瘍」は、免疫組織化学技術によって決定された腫瘍試料におけるバックグラウンドを超えたＥＧＦＲｖＩＩＩ膜染色の不存在を有する腫瘍と定義される。
【０２２８】
用語「過剰発現する」、「過剰発現」又は「過剰発現された」は、互換的に、正常細胞と比較して、通常がん細胞において検出可能なより高いレベルで転写される又は翻訳される遺伝子を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びＲＮＡの過剰発現（増大した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変化した安定性及び変化したタンパク質分解に起因する）、並びに変化したタンパク質出入パターン（増大した核局在化）及び増強された機能活性、例えば基質の増大した酵素加水分解などに起因する局所過剰発現の両方を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はＲＮＡレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比較して５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体又はＡＤＣは、ＥＧＦＲを過剰発現しそうである固形腫瘍を処置するために使用される。
【０２２９】
本明細書において使用される、用語「投与すること」は、治療目的（例えばＥＧＦＲ関連障害の処置）を達成するための物質（例えば抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ）の送達を指すことを意味する。投与様式は、非経口、経腸及び局所であってもよい。非経口投与は、通常、注射によるものであり、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。
【０２３０】
本明細書において使用される用語「併用療法」は、２つ以上の治療物質、例えば抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ及びさらなる治療剤の投与を指す。さらなる治療剤は、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣの投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。
【０２３１】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、障害、例えばがん若しくはその１つ以上の症状の重症度及び／若しくは期間を低減する若しくは改善する、障害の進行を防止する、障害の退縮を引き起こす、障害に伴う１つ以上の症状の再発、発生、発症若しくは進行を防止する、障害を検出する又は別の療法（例えば予防若しくは治療剤）の予防若しくは治療効果を増強する若しくは改善するのに十分である薬物、例えば抗体又はＡＤＣの量を指す。有効量の抗体又はＡＤＣは、例えば腫瘍成長を阻害する（例えば腫瘍体積の増大を阻害する）、腫瘍成長を減少させる（例えば腫瘍体積を減少させる）、がん細胞の数を低減する及び／又はある程度までがんに伴う症状の１つ以上を軽減してもよい。有効量は、例えば無病生存期間（ＤＦＳ）を改善する、全生存期間（ＯＳ）を改善する又は再発の尤度を減少させてもよい。
【０２３２】
本発明の様々な態様が、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に記載される。
【０２３３】
２．抗ＥＧＦＲ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）：抗ＥＧＦＲ抗体
本発明の一態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む抗ヒト上皮成長因子受容体（抗−ｈＥＧＦＲ）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、抗ヒト上皮成長因子受容体（抗−ｈＥＧＦＲ）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。本明細書中に記載されたＡＤＣで用いることができる例示的な抗ＥＧＦＲ抗体（及びその配列）は、以下に、並びにその全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第２０１５−０３３７０４２号に記載されている。
【０２３４】
本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体に結合された細胞傷害性Ｂｃｌ−ｘＬ薬物が、ＥＧＦＲ発現細胞に送達され得るように、本発明のＡＤＣにＥＧＦＲに結合する能力をもたらす。
【０２３５】
用語「抗体」は全体を通じて用いられるが、抗体断片（すなわち、抗ＥＧＦＲ抗体の抗原−結合部分）もまた、本明細書中に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされ得ることに注意すべきである。したがって、ある特定の実施形態においては、本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ抗体の抗体断片は、（セクション４にて以下に示されたものを含めた）リンカーを介して（セクション３にて以下に記載されたものを含めた）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされるのは本発明の範囲内のものである。ある特定の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
【０２３６】
本発明のＡＤＣで用い得る抗ＥＧＦＲ抗体は、それらをＡＤＣで用いるのに有利とする特徴を有する。一実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、限定されるものではないが、ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する腫瘍細胞への結合、ＥＧＦＲを発現する腫瘍細胞上の野生型ＥＧＦＲへの結合、ＥＧＦＲ上のエピトープＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣ（配列番号４５）の認識、正常なヒト上皮角化細胞のＥＧＦＲへの結合及びマウスモデルにおける異種移植片腫瘍成長の減少又は阻害を含めた特徴を有する。一実施形態において、本発明のＡＤＣで用い得る抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４５によって定義されたヒトＥＧＦＲのエピトープに結合することができ、及び／又はヒトＥＧＦＲへの結合につき本明細書中に開示されたいずれかの抗体（例えばＡｂ１、ＡｂＡ、ＡｂＢ、ＡｂＣ、ＡｂＤ、ＡｂＥ、ＡｂＦ、ＡｂＧ、ＡｂＨ、ＡｂＪ、ＡｂＫ）と競合することができる。抗体のＥＧＦＲへの結合は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２０１５−０３３７０４２号に記載された競合アッセイ分析に従って評価し得る。本発明の一実施形態において、本発明のＡＤＣで用い得る抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲの１−５２５（配列番号４７）に対し、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１０Ｍの解離定数（Ｋｄ）を有する。これまでの態様の他の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合し、ＥＧＦＲを過剰発現する細胞上のＥＧＦＲに結合し、ＥＧＦＲ上のエピトープＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣ（配列番号４５）を認識する抗ＥＧＦＲ抗体を含む。さらなる実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ接合ペプチドから区別されるエピトープにおいてＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する。これまでの態様のさらなる実施形態において、本発明のＡＤＣで用いる抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒトＥＧＦＲへの結合につきセツキシマブと競合しない。
【０２３７】
一実施形態において、本発明のＡＤＣは、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ）でＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合する抗ＥＧＦＲ抗体を含む。或いは、抗−ＥＧＦＲ抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１０ＭのＫｄでＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合し得る。さらなる代替法において、抗ＥＧＦＲ抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−７ＭのＫｄでＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合する。或いは、本発明で用いる抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−１０ＭのＫｄ、約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−９ＭのＫｄ、約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−９ＭのＫｄ、約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−８ＭのＫｄ、約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−８ＭのＫｄ、約５．９×１０−７Ｍ〜約１．７×１０−９ＭのＫｄ、約５．９×１０−７Ｍ〜約２．２×１０−７ＭのＫｄでＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合し得る。ある特定の実施形態において、本発明のＡＤＣで用いる抗ｈＥＧＦＲの抗体の解離定数（Ｋｄ）は、Ａｂ１に対する解離定数よりも低いが、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブの解離定数よりも高い（すなわち、抗体は、Ａｂ１よりもより密接にＥＧＦＲに結合するが、セツキシマブほどは密接でない）。
【０２３８】
本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ抗体の１つの利点は、抗体が、ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する腫瘍細胞に結合することができ、したがって、本発明のＡＤＣを悪性細胞に対して特異的とすることである。ＥＧＦＲｖＩＩＩはがんのある特定のタイプと会合するが、当技術分野で知られた多くの抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、セツキシマブは、ＥＧＦＲｖＩＩＩ発現腫瘍における腫瘍成長を阻害し又は減少させるにおいて効果的でない。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣで用いる抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ以下のＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する。或いは、本発明のＡＤＣで用いる抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ〜約６．３×１０−１０ＭのＫｄ、約８．２×１０−９Ｍ〜約２．０×１０−９ＭのＫｄ、約２．３×１０−９Ｍ〜約１．５×１０−１０ＭのＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する。
【０２３９】
本発明のＡＤＣで用いる抗ＥＧＦＲ抗体は、一実施形態において、インビボ異種移植片マウスモデルにおいて腫瘍成長を阻害し、又は減少させることができる。例えば、ある特定の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲに対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体に対してインビトロヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて少なくとも約５０％だけ腫瘍成長を阻害することができる。ある特定の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、同一の用量及び投与周期性にて投与した場合、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％若しくは少なくとも約８０％だけ、ＥＧＦＲに対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体に対するインビボヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて腫瘍成長を阻害又は減少させることができる。
【０２４０】
用語「異種移植片アッセイ」は、本明細書中で用いる場合、ヒト腫瘍異種移植片アッセイをいい、ここに、ヒト腫瘍細胞は、腫瘍が由来する皮膚下、又は器官タイプ中いずれかにて、ヒト細胞を拒絶しない免疫無防備状態マウスに移植される。
【０２４１】
上述の特徴の組合せを有する抗ＥＧＦＲ抗体がまた、本発明の実施形態であるとみなされることは、注意されるべきである。例えば、抗ＥＧＦＲ抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ）でＥＧＦＲ（１−５２５）（配列番号４７）に結合し、アミノ酸配列ＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣ（配列番号４５）内のエピトープに結合し、競合的結合アッセイにおいて、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）への結合につき、Ａｂ１（又は配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＥＧＦＲ抗体）と競合し得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、アミノ酸配列ＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣ（配列番号４５）内のエピトープに結合し、競合的結合アッセイにおいて、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）への結合につき、Ａｂ１（又は配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＥＧＦＲ抗体）と競合し、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ以下のＫｄでＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号３３）に結合する抗ＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２４２】
一実施形態において、本発明のＡＤＣで用いる抗ＥＧＦＲ抗体は、例えば、当技術分野で知られているいくつかのインビトロ及びインビボアッセイのうちのいずれか１つによって評価して、ＥＧＦＲ活性を低下させ、又はそれを中和する高い能力を呈する。例えば、ＥＧＦＲ発現細胞系、例えば、ｈ２９２細胞系におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害を測定することができる。ある特定の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒトＥＧＦＲに結合し、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約５．９×１０−７Ｍ以下のＫＤ速度定数でヒトＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ１−５２５）から解離する。さらなる実施形態において、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約４．２×１０−７ＭのＫＤ速度定数でヒトＥＧＦＲ（１−５２５）から解離し得る。或いは、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約２．５×１０−７Ｍの約ＫＤ速度定数のｋｏｆｆ速度定数でヒトＥＧＦＲ（１−５２５）から解離し得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、５．９×１０−７Ｍ〜５×１０−９ＭのＫＤ速度定数を有する。或いは、抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定して約６．１×１０−９Ｍ以下のＫＤ速度定数でヒトＥＧＦＲｖＩＩＩから解離し得る。或いは、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約３．９×１０−９Ｍ以下のＫＤ速度定数でヒトＥＧＦＲｖＩＩＩから解離し得る。或いは、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約２．３×１０−９Ｍ以下のＫＤ速度定数でヒトＥＧＦＲｖＩＩＩから解離し得る。
【０２４３】
本明細書中に記載されたＡＤＣで用い得る例示的な抗ＥＧＦＲ抗体は、限定されるものではないが、抗体１（Ａｂ１）、抗体Ａ（ＡｂＡ）、抗体Ｂ（ＡｂＢ）、抗体Ｃ（ＡｂＣ）、抗体Ｄ（ＡｂＤ）、抗体Ｅ（ＡｂＥ）、抗体Ｆ（ＡｂＦ）、抗体Ｇ（ＡｂＧ）、抗体Ｈ（ＡｂＨ）、抗体Ｊ（ＡｂＪ）、抗体Ｋ（ＡｂＫ）、抗体Ｌ（ＡｂＬ）、抗体Ｍ（ＡｂＭ）、抗体Ｎ（ＡｂＮ）、抗体Ｏ（ＡｂＯ）、抗体Ｐ（ＡｂＰ）及び抗体Ｑ（ＡｂＱ）を含む。
【０２４４】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされたＡｂ１を含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。Ａｂ１は、ヒト化抗ＥＧＦＲ抗体である。Ａｂ１の軽鎖及び重鎖配列は、各々、配列番号１３及び配列番号１４に記載されている（また、参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２０１２０１８３４７１号も参照）。Ａｂ１の軽鎖可変領域は配列番号５に記載され、配列番号６に記載されたＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７に記載されたＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８に記載されたＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。Ａｂ１の重鎖可変領域は配列番号１に記載され、配列番号２に記載されたＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３に記載されたＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４に記載されたＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。一実施形態において、本発明のＡＤＣは、配列番号４５に記載のアミノ酸配列内のエピトープに結合し、競合的結合アッセイにおいて、ＥＧＦＲｖＩＩＩへの結合につき、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＥＧＦＲ抗体と競合する抗ＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２４５】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＡである抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む抗ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。用語「ＡｂＡ」は、ＡｂＡの少なくとも６つのＣＤＲを有するＩｇＧ抗体を含むことを意図する。ＡｂＡ抗体は、Ａｂ１のそれと同一の軽鎖を有するが、親抗体Ａｂ１に対して６つのアミノ酸配列変化（可変領域における４つのアミノ酸変化及び重鎖の定常領域における２つの変化）を含む重鎖を有する。ＡｂＡ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。ＡｂＡの重鎖可変領域は、配列番号９に記載のアミノ酸配列及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域によって定義される。抗体ＡｂＡの全長重鎖は配列番号１５に記載のアミノ酸配列に記載されており、他方、抗体ＡｂＡの全長軽鎖は、配列番号１３に記載のアミノ酸配列に記載されている（図３参照）。ＡｂＡの重鎖のアミノ酸配列は以下に提供される：
【０２４６】
【化３４】
2019521975.tif 000047
【０２４７】
ＡｂＡの軽鎖のアミノ酸配列は以下に提供される：
【０２４８】
【化３５】
2019521975.tif 000048
【０２４９】
ＡｂＡの重鎖のアミノ酸配列は以下に提供される：
【０２５０】
【化３６】
2019521975.tif 000049
【０２５１】
別の実施形態において、ＡｂＡの重鎖のアミノ酸配列は以下に提供される：
【０２５２】
【化３７】
2019521975.tif 000050
【０２５３】
ＡｂＡの軽鎖のアミノ酸配列は以下に提供される：
【０２５４】
【化３８】
2019521975.tif 000051
【０２５５】
図２及び３は、Ａｂ１及びＡｂＡのＶＨ及びＶＬ領域（図２）及び完全な重鎖及び軽鎖（図３）のアミノ酸配列のアラインメントを提供する。Ａｂ１及びＡｂＡの軽鎖アミノ酸配列は同一である（配列番号１３）。しかしながら、Ａｂ１及びＡｂＡの重鎖アミノ酸配列は、その３つがＣＤＲにある２つの配列の間に６つのアミノ酸の差を有する。Ａｂ１  ＶＨアミノ酸配列及びＡｂＡ  ＶＨアミノ酸配列の間の差は、図２において陰影を付し、ＶＨ  ＣＤＲの各々に見出される。ＡｂＡの可変重鎖のＣＤＲ１ドメインは、セリン（Ａｂ１）からアルギニンのアミノ酸変化を含んだ。可変重鎖のＣＤＲ２ドメインは、Ａｂ１におけるセリンからＡｂＡにおけるアスパラギンへのアミノ酸変化を含んだ。最後に、可変重鎖のＣＤＲ３ドメインは、Ａｂ１におけるグリシンからＡｂＡにおけるセリンのアミノ酸変化を含んだ。ＡｂＡ内のアミノ酸変化のうちの２つは、重鎖の定常領域にある（Ｄ３５４Ｅ及びＬ３５６Ｍ）。ＡｂＡにおけるＦｃ領域アミノ酸変異は、ｚ，ａアロタイプからｚ，非ａアロタイプへのヒトＩｇＧアロタイプ変化を表す。他の変化に加えて、第１のアミノ酸は、例えば、図３に記載されたように、グルタミン（Ｑ）からグルタミン酸（Ｅ）に変化した。
【０２５６】
したがって、一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＥＧＦＲ抗体を含むＡＤＣであって、抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、ＡＤＣを特徴とする。一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＥＧＦＲ抗体を含むＡＤＣであって、抗体は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ＡＤＣを特徴とする。
【０２５７】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＢを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＢ抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＢのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＢのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２５８】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＣを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＣ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＣのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＣのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２５９】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＤを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＤ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＤのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＤのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６０】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＥを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＥ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＥのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＥのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６１】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＦを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＦ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８のアミノ酸配列含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＦのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＦのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６２】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＧを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＧ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＧのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＧのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６３】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＨを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＨ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＨのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＨのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を要する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６４】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＪを含む抗ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＪ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＪのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＪのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６５】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＫを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＫ抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＫのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＫのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６６】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＬを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＬ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＬのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＬのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６７】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＭを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＭ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＭのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＭのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６８】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＮを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＮ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＮのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＮのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２６９】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＯを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＯ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＯのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＯのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２７０】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＰを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＰ抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＰのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＰのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２７１】
一実施形態において、本発明は、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ＡｂＱを含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを特徴とする。ＡｂＱ抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。したがって、一実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＱのＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。別の実施形態において、本発明のＡＤＣは、ＡｂＱのアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２７２】
以下に示す表２に記載されるように、本明細書中に開示された抗体配列は、Ａｂ１  ＥＧＦＲエピトープへの改良された結合をもたらすＣＤＲドメインを表すアミノ酸コンセンサス配列を提供する。したがって、一実施形態において、本発明は、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む抗ＥＧＦＲ抗体を特徴とする。さらなる実施形態において、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１２、１８、１９及び２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１１又は１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１０、１６、２０及び２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域；及び配列番号８、２５、２８及び３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、２４、２７及び３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号６、２３、２６及び２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７３】
【表２】
2019521975.tif 000052
【０２７４】
一実施形態において、本発明のＡＤＣは、５０、５２、５３、５６、５８、６０、６２、６４、６６及び６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７及び６９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２７５】
前述の抗ＥＧＦＲ抗体ＣＤＲ配列は、本発明に従い単離された、表２〜４において挙げられるＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含む、ＥＧＦＲ結合タンパク質の新規ファミリーを確立する。
【０２７６】
前記表２は、Ａｂ１と比較した、Ａｂ１バリアント抗体ＡｂＡ、ＡｂＧ、ＡｂＫ、ＡｂＭ及びＡｂＰについての重鎖及び軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列のアラインメントを提供する。
【０２７７】
以下の表３に記載されるように、Ａｂ１バリアント抗体ＡｂＡ、ＡｂＧ、ＡｂＫ、ＡｂＭ、ＡｂＰは、各々、（表３中の太字／下線で示された）グリシンの代わりにＣＤＲ３の可変重鎖においてセリン残基を有する。
【０２７８】
【表３】
2019521975.tif 000053
【０２７９】
Ａｂ１のＶＨ及びＶＬ  ＣＤＲ配列対抗体ＡｂＢ、ＡｂＣ、ＡｂＤ、ＡｂＥ、ＡｂＦ、ＡｂＨ、ＡｂＪ、ＡｂＬ、ＡｂＮ、ＡｂＯ及びＡｂＱの比較を表４に記載する。以下の表４に記載されたＣＤＲ変化に加えて、ＡｂＧは、ＶＨのフレームワーク２領域内にアミノ酸残基の変化を有する。
【０２８０】
一実施形態において、本発明は、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６及び７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７及び７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２８１】
一実施形態において、本発明は、配列番号１０，１１及び１２；配列番号１６、１７及び１８；配列番号１０、１１及び１９；配列番号２０、１１及び１２；配列番号２１、３及び２２；配列番号１６、１７及び１９；配列番号２、３及び４；配列番号１０、３及び１２；配列番号８０、１１及び１８；配列番号８０、３及び１８；配列番号２０、３及び１２；配列番号８０、１１及び１２；及び配列番号８１、１１及び２２からなる群から選択されるＨＣ  ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）；並びに配列番号６、７及び８；配列番号２３、２４及び２５；配列番号２６、２７及び２８；配列番号２９、３０及び３１；配列番号６、７及び８４；配列番号８２、８３及び３１；及び配列番号８２、２７及び８５からなる群から選択されるＬＣ軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む抗ｈＥＧＦＲ抗体を含み、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号２、３及び４のＨＣ  ＣＤＲセット並びに配列番号６、７及び８のＬＣ  ＣＤＲセットを共には含まない。一実施形態において、本発明は、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＬＣ  ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＬＣ  ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＬＣ  ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＨＣ  ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＨＣ  ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＨＣ  ＣＤＲ１を含む抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２８２】
【表４】
2019521975.tif 000054
2019521975.tif 000055
【０２８３】
ＡｂＢの全長重鎖及び軽鎖配列を以下に提供する：
ＡｂＢ重鎖
【０２８４】
【化３９】
2019521975.tif 000056
【０２８５】
一実施形態において、前記ＡｂＢ重鎖配列は、２つの太字ロイシンでマークした位置において２つのアラニン置換を含有する（配列番号９１も参照）。
ＡｂＢ軽鎖
【０２８６】
【化４０】
2019521975.tif 000057
【０２８７】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号９０又は９１を含む重鎖及び配列番号９２を含む軽鎖を含む抗ＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２８８】
ＡｂＧの全長重鎖及び軽鎖配列を以下に提供する：
ＡｂＧ重鎖
【０２８９】
【化４１】
2019521975.tif 000058
【０２９０】
一実施形態において、前記ＡｂＧ重鎖配列は、２つの太字ロイシンでマークした位置において２つのアラニン置換を含有する（配列番号９４も参照）。
ＡｂＧ軽鎖
【０２９１】
【化４２】
2019521975.tif 000059
【０２９２】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号９３又は９４を含む重鎖及び配列番号９５を含む軽鎖を含む抗ＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２９３】
ＡｂＫの全長重鎖及び軽鎖配列を以下に提供する：
ＡｂＫ重鎖
【０２９４】
【化４３】
2019521975.tif 000060
【０２９５】
一実施形態において、前記ＡｂＫ重鎖配列は、２つの太字のロイシンでマークした位置において２つのアラニン置換を含有する（配列番号９７も参照）。
ＡｂＫ軽鎖
【０２９６】
【化４４】
2019521975.tif 000061
【０２９７】
一実施形態において、ＡＤＣは、配列番号９６又は９７を含む重鎖及び配列番号９８を含む軽鎖を含む抗ＥＧＦＲ抗体を含む。
【０２９８】
ｈＥＧＦＲに関して好ましいＥＧＦＲ結合及び／又は中和活性を有するＣＤＲを生成し、選択するために、本明細書において具体的に記載されるものを含むが、これらに限定されない、抗体又はその抗原結合部分を生成する、並びにこれらの抗体又はその抗原結合部分のＥＧＦＲ結合及び／又は中和特徴を評価する当技術分野において公知の標準的な方法が使用されてもよい。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域のような、重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン及びヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域、κ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域のいずれかを含むことができる。一実施形態において、抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。
【０３００】
ある特定の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
【０３０１】
ある特定の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／又は配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０３０２】
抗体エフェクター機能を変化させるためのＦｃ部分におけるアミノ酸残基の置き換えが、記載されている（参照により本明細書に組み込むＷｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号及び第５，６２４，８２１号）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば抗体及び抗原−抗体複合体のサイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合では、これらのエフェクター機能は、治療用抗体にとって望ましいが、他の場合では、治療目的に依存して、不必要であり得る又は有害である場合すらある。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特に、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３は、それぞれ、ＦｃγＲ及び補体Ｃ１ｑへの結合を介してＡＤＣＣ及びＣＤＣを媒介する。新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な構成要素である。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸残基が、抗体のエフェクター機能が変化するように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域において置き換えられる。
【０３０３】
本発明の一実施形態は、標識された抗ＥＧＦＲ抗体を含み、抗体は誘導体化され、又は以下に記載するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に加えて１つ以上の機能的分子（例えば別のペプチド又はタンパク質）に連結されている。例えば標識された抗体は、別の抗体（例えば二重特異性抗体若しくはダイアボディ）、検出可能な薬剤、医薬剤、別の分子との抗体若しくは抗体部分の結合を媒介することができるタンパク質若しくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域若しくはポリヒスチジンタグ）及び／又は有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗体ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、放射線増感剤及びこれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害性若しくは治療用薬剤のような１つ以上の他の分子実体に抗ＥＧＦＲ抗体を（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合などにより）機能的に連結させることにより、誘導することができる。
【０３０４】
抗体又はＡＤＣを誘導体化し得る有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物を含む。例示的な蛍光の検出可能な薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリン等を含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコース酸化酵素などのような検出可能な酵素で誘導体化されてもよい。抗体が、検出可能な酵素で誘導体化されるとき、これは、酵素が検出可能な反応産物を産生するのに使用するさらなる試薬を添加することにより検出される。例えば検出可能な薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加が、検出可能である着色した反応産物をもたらす。抗体若しくはＡＤＣはまた、ビオチンで誘導体化され、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的な測定を介して検出されてもよい。
【０３０５】
一実施形態において、抗体又はＡＤＣは、イメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載される組成物及び方法において使用され得るイメージング剤の例は、放射標識（例えばインジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンを含むが、これらに限定されない。
【０３０６】
一実施形態において、抗体又はＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）のような放射標識に連結される。１１１インジウムは、ＥＧＦＲ陽性腫瘍の同定において使用するための本明細書に記載される抗体及びＡＤＣを標識するために使用されてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ抗体（又はＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）キレート剤である二官能性キレート剤を介して１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号；第５，４３４，２８７号；及び第５，２８６，８５０号を参照、これらのそれぞれを、参照により本明細書に組み込む）。
【０３０７】
本発明の別の実施形態は、抗ＥＧＦＲ抗体が、１個以上の炭水化物残基を含む、グリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のインビボタンパク質生成は、翻訳後修飾として知られているさらなるプロセシングを受けてもよい。特に、糖（グリコシル）残基が酵素的に加えられてもよく、これはグリコシル化として知られているプロセスである。共有結合されたオリゴ糖側鎖を有する、得られたタンパク質は、グリコシル化タンパク質又は糖タンパク質として知られている。抗体は、Ｆｃドメイン及び可変ドメインにおいて１個以上の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメイン中の炭水化物残基は、抗体の抗原結合又は半減期に対する最小の効果と共に、Ｆｃドメインのエフェクター機能に対する重要な効果を有する（Ｒ．Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．、２１（２００５年）、１１〜１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に対する効果を有し得る。可変ドメインにおけるグリコシル化は、おそらく立体障害に起因して抗体結合親和性に対して負の効果を有し得る（Ｃｏ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０：１３６１〜１３６７頁）、又は抗原に対して増大した親和性をもたらし得る（Ｗａｌｌｉｃｋ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８：１０９９〜１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９１年）１０：２７１７〜２７２３頁）。
【０３０８】
本発明の一態様は、結合タンパク質のＯ−又はＮ−結合型グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体を生成することを対象とする。当業者は、標準的な周知のテクノロジーを使用してかかる変異体を生成することができる。生物学的活性を保持するが、増大又は低下した結合活性を有するグリコシル化部位変異体は、本発明の別の目的である。
【０３０９】
なお別の実施形態において、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体のグリコシル化が修飾される。例えばアグリコシル化抗体を作製することができる（すなわち、抗体がグリコシル化を欠く。）。グリコシル化は、例えば抗原に対する抗体の親和性を増大させるために変更され得る。かかる炭水化物修飾は、例えば抗体配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変更することにより達成することができる。例えば１つ以上の可変領域グリコシル化部位の除去をもたらし、これにより、この部位でのグリコシル化を除去する、１つ以上のアミノ酸置換がなされ得る。かかるアグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増大し得る。かかるアプローチは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０１６４６６Ａ２並びに米国特許第５，７１４，３５０号及び第６，３５０，８６１号においてさらに詳細に記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０３１０】
さらに又はあるいは、低減した量のフコシル残基を有するハイポフコシル化抗体又は増大した二分するＧｌｃＮＡｃ構造を有する抗体のような、変更された種類のグリコシル化を有する修飾された抗ＥＧＦＲ抗体を作製することができる。かかる変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能を増大することが示されている。かかる炭水化物修飾は、例えば変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることにより達成することができる。変更されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現させ、これにより、変更されたグリコシル化を有する抗体を産生するための宿主細胞として使用することができる。例えばＳｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ら（２００２年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：２６７３３〜２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１７：１７６〜１頁、並びに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５８３５；ＷＯ９９／５４３４２８０を参照し、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０３１１】
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列、及びタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば糖転移酵素及びグリコシダーゼ）を産生し、利用可能な異なる基質（ヌクレオチド糖）を有し得る。かかる因子に起因して、タンパク質グリコシル化パターン及びグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に依存して異なってもよい。本発明において有用なグリコシル残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ−アセチルグルコサミン及びシアル酸を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、グリコシル化された結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるように、グリコシル残基を含む。
【０３１２】
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらし得る。例えば、酵母のような微生物宿主において産生され、酵母内在経路を利用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞株のような哺乳動物細胞において発現された同じタンパク質のものと比較して低減されていてもよい。かかる糖タンパク質はまた、ヒトにおいて免疫原性であり、投与後の低減したインビボ半減期を示してもよい。ヒト及び他の動物における特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の副作用は、タンパク質フォールディング、溶解度、タンパク質分解酵素に対する感受性、移動、輸送、区画化、分泌、他のタンパク質若しくは因子による認識、抗原性又はアレルゲン性における変化を含み得る。したがって、実施者は、グリコシル化の特定の組成及びパターンを有する治療用タンパク質、例えばヒト細胞において又は意図される対象動物の種特異的な細胞において産生されるものと同一、又は少なくとも類似のグリコシル化組成及びパターンを好んでもよい。
【０３１３】
宿主細胞のものと異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子的に修飾して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより、達成されてもよい。組換え技術を使用して、実施者は、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体又はその抗原結合部分を生成してもよい。例えば、これらの酵母株において産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のものと同一のタンパク質グリコシル化を示すように、酵母株が、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現するよう遺伝子的に修飾されている（米国特許公開第２００４００１８５９０号及び第２００２０１３７１３４号並びにＰＣＴ公開ＷＯ２００５１００５８４Ａ２）。
【０３１４】
抗体は、いくつかの技術のいずれかにより産生され得る。例えば重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターが、標準的な技術により宿主細胞にトランスフェクトされる、宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の様々な形態は、原核又は真核宿主細胞への外来ＤＮＡの導入のため一般に使用される多種多様な技術、例えばエレクトロポレーション、カルシウム−リン酸塩沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを包含することが意図される。原核又は真核宿主細胞のいずれかにおいて抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞における抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましく、これは、かかる真核細胞（特に哺乳動物細胞）が、原核細胞より、正しくフォールディングされ、免疫学的に活性な抗体を組み立て、分泌する可能性が高いからである。
【０３１５】
本発明の組換え抗体の発現に好ましい哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）（例えばＲ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５９：６０１〜６２１頁において記載される、ＤＨＦＲ選択可能なマーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、７７：４２１６〜４２２０頁において記載されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが、哺乳動物宿主細胞に導入されるとき、抗体は、宿主細胞において抗体の発現を可能にするのに十分な期間宿主細胞を培養し、又はより好ましくは、宿主細胞が成長する培養培地に抗体を分泌させることにより、産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる。
【０３１６】
宿主細胞をまた、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子のような機能的抗体断片を産生するために使用することができる。上記の手順についてのバリエーションが本発明の範囲内であることは、理解される。例えば、宿主細胞に本発明の抗体の軽鎖及び／又は重鎖のいずれかの機能的断片をコードするＤＮＡをトランスフェクトすることが望ましくてもよい。組換えＤＮＡテクノロジーはまた、目的の抗原への結合に必要ではない軽鎖及び重鎖のいずれか又は両方をコードするＤＮＡの一部又は全てを取り除くために使用されてもよい。かかる切断されたＤＮＡ分子から発現された分子もまた、本発明の抗体によって包含される。加えて、標準的な化学架橋方法により本発明の抗体を第２の抗体に架橋することにより、１つの重鎖及び１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖及び軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である、二機能性抗体が産生されてもよい。
【０３１７】
抗体の組換え発現に好ましいシステムにおいて、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウムにより媒介されるトランスフェクションにより、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子はそれぞれ、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結して、高レベルの遺伝子転写を駆動する。組換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子を有し、ＤＨＦＲ遺伝子が、メトトレキサートセレクション／増幅を使用して、ベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞のセレクションを可能にする。選択された形質転換体宿主細胞を培養して、抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にし、インタクトな抗体が、培養培地から回収される。標準的な分子生物学技術が、組換え発現ベクターを調製するために、宿主細胞にトランスフェクトするために、形質転換体について選択するために、宿主細胞を培養するために及び培養培地から抗体を回収するために使用される。なおさらに、本発明は、組換え抗体が合成されるまで、適当な培養培地において宿主細胞を培養することにより、本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。本発明の組換え抗体は、本明細書において開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して、産生されてもよい。一実施形態において、配列番号８６及び／又は８７に記載の核酸分子が、組換え抗体の産生において使用される。方法は、培養培地から組換え抗体を単離することをさらに含み得る。
【０３１８】
本明細書中に記載された抗体及び抗体の配列は、参照により本明細書に組み込む米国特許第９，４９３，５６８号（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．）にも記載されている。
【０３１９】
３．抗ＥＧＦＲ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）：Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及びリンカー
無調節なアポトーシス経路はまた、がんの病理に関連している。下方制御されたアポトーシス（及びより具体的には、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）が、がん性悪性腫瘍の発症に関与するという推測により、このなお定義が難しい疾患を標的にする新規の方法が明らかになった。研究により、例えば抗アポトーシスタンパク質、Ｂｃｌ２及びＢｃｌ−ｘＬが、多くのがん細胞型において過剰発現されることが示された。Ｚｈａｎｇ、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：１０１；Ｋｉｒｋｉｎら、２００４年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１６４４：２２９〜２４９頁；及びＡｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：６１０１〜６１１０頁を参照。この脱調節の効果は、変更をうけていなければ正常状態においてアポトーシスを受けるであろう、変更された細胞の生存である。調節されていない増殖と関連するこれらの欠損の繰り返しが、がん発生の開始点であると考えられている。
【０３２０】
本開示の態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＥＧＦＲ抗体を含む抗ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣであって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、抗ｈＥＧＦＲ  ＡＤＣに関する。特定の実施形態において、ＡＤＣは、以下の構造式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｂは、抗ｈＥＧＦＲ抗体を表し、Ｄは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害薬（すなわち、以下に示される式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物）を表し、Ｌは、リンカーを表し、ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＣＤ９８抗体（Ａｂ）に連結している共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である抗体に連結されたＤ−Ｌ−ＬＫ単位の数を表す。ある特定の実施形態において、ｍは、２、３又は４である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４又は２〜４の範囲である。
【０３２１】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、以下の式（式Ｉ）：
【０３２２】
【化４５】
2019521975.tif 000062
（式中、Ａｂは抗体、例えば、抗ＥＧＦＲ抗体ＡｂＡ、ＡｂＢ、ＡｂＧ又はＡｂＫであって、（Ｄ−Ｌ−ＬＫ）は薬物−リンカー−共有結合である。）
を有する。薬物−リンカー部分は、リンカーであるＬ−、及び例えば、標的細胞、例えば、ＥＧＦＲを発現する細胞に対して細胞増殖抑制性、細胞傷害性、又はそうでなければ治療活性を有する薬物部分である−Ｄからなり、ｍは１〜２０の整数である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１．５〜８、１．５〜７、１．５〜６、１．５〜５、１．５〜４、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜４の範囲である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉにおいて言及された「ｍ」と等しい。一実施形態において、ＡＤＣは、Ａｂ−（ＬＫ−Ｌ−Ｄ）ｍの式（式中、Ａｂは抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、ＡｂＡ、ＡｂＢ、ＡｂＧ又はＡｂＫであり、Ｌはリンカーであり、Ｄは薬物、例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、ＬＫは共有結合リンカー、例えば、−Ｓ−であり、及びｍは１〜８（又は２〜４のＤＡＲ）である）を有する。本発明のＡＤＣで用い得る薬物（式ＩのＤ）及びリンカー（式ＩのＬ）、並びに代替ＡＤＣ構造に関するさらなる詳細は以下に記載される。
【０３２３】
様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤自体の特定の実施形態、並びに本明細書に記載されるＡＤＣを含み得る様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｄ）、リンカー（Ｌ）及び抗ＥＧＦＲ抗体（Ａｂ）、並びにＡＤＣに連結されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数が、以下でより詳細に記載される。
【０３２４】
本発明の抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣにおいて使用され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
【０３２５】
本明細書中に記載されたＡＤＣで用い得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びリンカー、及びその製造方法は、参照により本明細書に組み込む米国特許第２０１６−０１５８３７７号（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．）に記載されている。
【０３２６】
３．１．  Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書中に記載された種々の方法において化合物又は塩それ自体として用いてよく、又は、ＡＤＣの成分部分として、例えば、式（Ｉ）における薬物（Ｄ）として含めてよい。
【０３２７】
コンジュゲートされていない形態において使用され得る又はＡＤＣの一部として含まれ得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の特定の実施形態は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従う化合物を含む。本発明において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの一部として含まれるとき、以下の構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）において示される＃は、リンカーに対する結合点を表し、これらが一価基形態で表されることを示す。
【０３２８】
【化４６】
2019521975.tif 000063
【０３２９】
（式中、
Ａｒ１は、
【０３３０】
【化４７】
2019521975.tif 000064
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０３３１】
【化４８】
2019521975.tif 000065
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環シクロアルキル及び単環ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ、及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、単環シクロアルキル若しくは単環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、ただし、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカー又は水素原子に対する結合点を表す。）
又はその塩。
【０３３２】
コンジュゲートされていない形態で用いてもよく、又はＡＤＣの一部として含めてもよいＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の具体的な実施形態は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従う化合物：
【０３３３】
【化４９】
2019521975.tif 000066
2019521975.tif 000067
（式中、
Ａｒ１は、
【０３３４】
【化５０】
2019521975.tif 000068
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０３３５】
【化５１】
2019521975.tif 000069
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル又は低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３個〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成しており、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル及び低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環シクロアルキル及び単環ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環シクロアルキル若しくは単環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル並びにＣ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、ただし、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカー又は水素原子に対する結合点を表す。）
を含む。
【０３３６】
コンジュゲートされていない形態で用い得る又はＡＤＣの一部として含まれ得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の別の実施形態は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従う化合物：
【０３３７】
【化５２】
2019521975.tif 000070
（式中、
Ａｒ１は、
【０３３８】
【化５３】
2019521975.tif 000071
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０３３９】
【化５４】
2019521975.tif 000072
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ２ｃはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ及びＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環シクロアルキル及び単環ヘテロシクリルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の間の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４及びＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、単環シクロアルキル、単環ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＳ（Ｏ）２ＣＲ６ａＲ６ｂ基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル及び置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、単環シクロアルキル若しくは単環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、並びにＣ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択され、ただし、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルではなく、Ｒ４Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
＃は、リンカー又は水素原子に対する結合点を表す。）
又はその塩を含む。
【０３４０】
構造式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの構成要素でない場合、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）における＃は、水素原子に対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの構成要素である場合、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）における＃は、リンカーに対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの構成要素である場合、ＡＤＣは、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含んでもよく、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、同一であってもよく又は異なっていてもよいが、典型的には同じである。
【０３４１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ１は、
【０３４２】
【化５５】
2019521975.tif 000073
から選択され、ハロ、シアノ、メチル、ハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。具体的な実施形態において、Ａｒ１は、
【０３４３】
【化５６】
2019521975.tif 000074
である。具体的な実施形態において、Ａｒ１は、置換されていない。
【０３４４】
全ての実施形態において、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。
【０３４５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ又はシアノから選択される基で５位が置換されていてもよい
【０３４６】
【化５７】
2019521975.tif 000075
であり、又は
Ａｒ２は、
【０３４７】
【化５８】
2019521975.tif 000076
であり、又は
Ａｒ２は、
【０３４８】
【化５９】
2019521975.tif 000077
であり、又は
Ａｒ２は、
【０３４９】
【化６０】
2019521975.tif 000078
である。
【０３５０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３５１】
【化６１】
2019521975.tif 000079
である。
【０３５２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３５３】
【化６２】
2019521975.tif 000080
である。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３５５】
【化６３】
2019521975.tif 000081
である。
【０３５６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３５７】
【化６４】
2019521975.tif 000082
である。
【０３５８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３５９】
【化６５】
2019521975.tif 000083
である。
【０３６０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３６１】
【化６６】
2019521975.tif 000084
である。
【０３６２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３６３】
【化６７】
2019521975.tif 000085
である。
【０３６４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３６５】
【化６８】
2019521975.tif 000086
である。
【０３６６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３６７】
【化６９】
2019521975.tif 000087
である。
【０３６８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３６９】
【化７０】
2019521975.tif 000088
である。
【０３７０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３７１】
【化７１】
2019521975.tif 000089
である。
【０３７２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３７３】
【化７２】
2019521975.tif 000090
である。
【０３７４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３７５】
【化７３】
2019521975.tif 000091
である。
【０３７６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３７７】
【化７４】
2019521975.tif 000092
である。
【０３７８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３７９】
【化７５】
2019521975.tif 000093
である。
【０３８０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３８１】
【化７６】
2019521975.tif 000094
である。
【０３８２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３８３】
【化７７】
2019521975.tif 000095
である。
【０３８４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３８５】
【化７８】
2019521975.tif 000096
である。
【０３８６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３８７】
【化７９】
2019521975.tif 000097
である。
【０３８８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３８９】
【化８０】
2019521975.tif 000098
である。
【０３９０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３９１】
【化８１】
2019521975.tif 000099
である。
【０３９２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３９３】
【化８２】
2019521975.tif 000100
である。
【０３９４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３９５】
【化８３】
2019521975.tif 000101
である。
【０３９６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３９７】
【化８４】
2019521975.tif 000102
である。
【０３９８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０３９９】
【化８５】
2019521975.tif 000103
である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＡｒ２は、置換されていない。
【０４００】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＡｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択される基で５位が置換された
【０４０１】
【化８６】
2019521975.tif 000104
である。
【０４０２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＺ１はＮである。
【０４０３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ１は、メチル及びクロロから選択される。
【０４０４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ２は、水素及びメチルから選択される。具体的な実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０４０５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４はメチルである。
【０４０６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０４０７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は水素である。
【０４０８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、単環ヘテロシクリルであり、単環ヘテロシクロアルキルは１つのＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されている。
【０４０９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は、水素又は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい。
【０４１０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている。
【０４１１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されている。
【０４１２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は低級アルキルであり、低級アルキルは、ヒドロキシで置換されている。
【０４１３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている。
【０４１４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ４は低級アルキルであり、低級アルキルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている。
【０４１５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ１１ａ及びＲ１１ｂは同一である。具体的な実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、エチルである。別の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、メトキシである。
【０４１６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のＲ１１ａ及びＲ１１ｂは、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから独立して選択される。
【０４１７】
ある特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２ａはＯであり、Ｒ１はメチル又はクロロであり、Ｒ２は水素であり、及びＡｒ２は、
【０４１８】
【化８７】
2019521975.tif 000105
であり、
【０４１９】
【化８８】
2019521975.tif 000106
は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ及びシアノから選択される基で５位が置換されていてもよい。
【０４２０】
ある特定の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関する。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯである。
【０４２１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＣＨ２又はＯである。
【０４２２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＳである。
【０４２３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＣＨ２である。
【０４２４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＮＲ６である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０４２５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０４２６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は低級アルキルである。
【０４２７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルコキシ若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されていてもよい低級アルキルである。
【０４２８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４はメチルである。
【０４２９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０４３０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ１３はメチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０４３１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＳであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０４３２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＣＨ２であり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０４３３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基Ｒ１３はエチレンである。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０４３４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基Ｒ１３はプロピレンである。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０４３５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基Ｒ１３は、低級アルキレン又は低級ヘテロアルキレンから選択される。
【０４３６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３及び（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０４３７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２（ＳＯ２）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３（ＳＯ２）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２（ＳＯ２）（ＣＨ２）３及び（ＣＨ２）３（ＳＯ２）（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０４３８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２（ＳＯ）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２（ＳＯ）（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）３（ＳＯ）（ＣＨ２）２及び（ＣＨ２）３（ＳＯ）（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０４３９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２及び（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０４４０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４４１】
【化８９】
2019521975.tif 000107
は、
【０４４２】
【化９０】
2019521975.tif 000108
である。
【０４４３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４４４】
【化９１】
2019521975.tif 000109
は、
【０４４５】
【化９２】
2019521975.tif 000110
である。
【０４４６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４４７】
【化９３】
2019521975.tif 000111
は、
【０４４８】
【化９４】
2019521975.tif 000112
である。
【０４４９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４５０】
【化９５】
2019521975.tif 000113
は、
【０４５１】
【化９６】
2019521975.tif 000114
である。
【０４５２】
ある特定の実施形態において、基
【０４５３】
【化９７】
2019521975.tif 000115
は、
【０４５４】
【化９８】
2019521975.tif 000116
から選択される。
【０４５５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４５６】
【化９９】
2019521975.tif 000117
は、
【０４５７】
【化１００】
2019521975.tif 000118
である。
【０４５８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４５９】
【化１０１】
2019521975.tif 000119
は、
【０４６０】
【化１０２】
2019521975.tif 000120
から選択される。
【０４６１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４６２】
【化１０３】
2019521975.tif 000121
は、
【０４６３】
【化１０４】
2019521975.tif 000122
である。
【０４６４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４６５】
【化１０５】
2019521975.tif 000123
は、
【０４６６】
【化１０６】
2019521975.tif 000124
である。
【０４６７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４６８】
【化１０７】
2019521975.tif 000125
は、
【０４６９】
【化１０８】
2019521975.tif 000126
である。
【０４７０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４７１】
【化１０９】
2019521975.tif 000127
は、
【０４７２】
【化１１０】
2019521975.tif 000128
である。
【０４７３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４７４】
【化１１１】
2019521975.tif 000129
は、
【０４７５】
【化１１２】
2019521975.tif 000130
である。
【０４７６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４７７】
【化１１３】
2019521975.tif 000131
は、
【０４７８】
【化１１４】
2019521975.tif 000132
である。
【０４７９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４８０】
【化１１５】
2019521975.tif 000133
は、
【０４８１】
【化１１６】
2019521975.tif 000134
である。
【０４８２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）における基
【０４８３】
【化１１７】
2019521975.tif 000135
は、
【０４８４】
【化１１８】
2019521975.tif 000136
である。
【０４８５】
ある特定の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物に関する。
【０４８６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂは、結合、Ｏ又はＮＲ６であり、Ｒ１３は、エチレン又は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
【０４８７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂは、ＮＲ６である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０４８８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂはＮＲ６であり、Ｒ１３はエチレンである。一部のかかる実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０４８９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂはＯであり、Ｒ１３はエチレンである。一部のかかる実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０４９０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂはＮＲ６であり、Ｒ６基は、Ｒ１３の原子と一緒になって、４〜６個の原子を有する環を形成する。一部のかかる実施形態において、環は５員環である。
【０４９１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂはメチレンであり、基Ｒ１３はメチレンである。
【０４９２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂはメチレンであり、基Ｒ１３は結合である。
【０４９３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｂは酸素であり、基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３及び（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３から選択される。一部のかかる実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０４９４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｃは結合であり、Ｒ１２はＯＨである。
【０４９５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｃは結合であり、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【０４９６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｃは結合であり、Ｒ１２は低級アルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
【０４９７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｃはＯであり、Ｒ１２は低級ヘテロアルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｒ１２はＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０４９８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｃはＯであり、Ｒ１２は、１つ以上のハロ又はＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルである。
【０４９９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｃはＯであり、Ｒ１２は低級アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
【０５００】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）における基Ｚ２ｃはＳであり、Ｒ１２は低級アルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
【０５０１】
コンジュゲートされていない形態である本明細書中に記載された方法で用い得る、及び／又は本明細書中に記載されたＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｂ）に従う例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、以下の化合物及び／又はその医薬上許容される塩を含む：
【０５０２】
【表５】
2019521975.tif 000137
2019521975.tif 000138
【０５０３】
注目すべきことには、本出願のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤がコンジュゲートされた形態である場合、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素は存在せず一価基を形成している。例えば、化合物Ｗ３．０１（実施例１．１）は、６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である。
【０５０４】
それがコンジュゲートされていない形態である場合、それは、以下の構造：
【０５０５】
【化１１９】
2019521975.tif 000139
を有する。
【０５０６】
同化合物が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に示されたようにＡＤＣに含まれる場合、＃の位置に対応する水素は存在せず一価基を形成している。
【０５０７】
【化１２０】
2019521975.tif 000140
【０５０８】
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される（化合物については実施例１を参照）。
【０５０９】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、リンカーによって抗体に連結されている薬物を含み、薬物は、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０５１０】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成するという点で変更されている、以下の化合物：
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される。
【０５１１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質に結合し、それを阻害し、アポトーシスを誘導する。Ｂｃｌ−ｘＬ活性に結合し、それを阻害する構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｂ）に従う特異的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の能力は、例えば、Ｔａｏ  ａｔ  ａｌ．，２０１４，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５：１０８８−１０９３に記載されたＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイを含めた、標準的な結合及び活性アッセイにおいて確認し得る。Ｂｃｌ−ｘＬ結合を確認するのに用いることができる具体的なＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイは、以下の実施例４で供する。典型的には、阻害剤それ自体として、及び本明細書中に記載されたＡＤＣにおいて有用なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、約１ｎＭ未満の、実施例５の結合アッセイにおけるＫｉを呈するであろうが、有意により低いＫｉ、例えば、約１、０．１又は０．０１さえ未満のＫｉを呈し得る。
【０５１２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性はまた、Ｔａｏら、２０１４、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５：１０８８〜１０９３頁において記載されるＦＬ５．１２細胞及びＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイのような、標準的な細胞ベースの細胞傷害性アッセイにおいて確かめられてもよい。
【０５１３】
ミトコンドリアの外側の膜透過性（ＭＯＭＰ）のプロセスは、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質により制御される。具体的には、ＭＯＭＰは、活性化の際、外側のミトコンドリア膜上でオリゴマー形成し、孔を形成し、これが、チトクロムｃ（ｃｙｔ  ｃ）の放出を導く、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質Ｂａｘ及びＢａｋにより促進される。ｃｙｔ  ｃの放出は、アポトソームの形成を作動させ、アポトソームは次に、カスパーゼ活性化及び細胞にプログラム細胞死を受けさせる他の事象をもたらす（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、２００５年、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、１２：４５３〜４６２頁を参照）。Ｂａｘ及びＢａｋのオリゴマー形成作用は、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬを含む、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのメンバーにより拮抗される。生存についてＢｃｌ−ｘＬに依存する細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂａｘ及び／又はＢａｋの活性化、ＭＯＭＰ、ｃｙｔ  ｃの放出、並びにアポトーシスを導く下流の事象を引き起こすことができる。ｃｙｔ  ｃ放出のプロセスは、細胞中のチトクロームＣのミトコンドリア及びサイトゾル両画分のウェスタンブロットを介して評価することができ、細胞におけるアポトーシスの代理測定として用いることができる。
【０５１４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性及び結果としてのｃｙｔ  ｃの放出を検出する手段として、細胞は、原形質における選択的孔形成を引き起こすが、ミトコンドリア膜では引き起こさない薬剤で処理することができる。具体的には、コレステロール／リン脂質比は、ミトコンドリア膜より形質膜においてずっと高い。結果として、低い濃度のコレステロール指向性界面活性剤ジギトニンとの短時間のインキュベーションは、ミトコンドリア膜に有意に影響することなく、形質膜を選択的に透過する。この薬剤は、コレステロールと不溶性の複合体を形成し、これが、その正常なリン脂質結合部位からのコレステロールの分離を導く。この作用は、次に、脂質二重層において幅約４０〜５０Åの孔の形成を導く。形質膜を透過処理すると、ジギトニンにより形成された孔を通過することができる細胞質成分は、アポトーシス細胞においてミトコンドリアから細胞質に放出されたチトクロムＣを含み、洗い流すことができる（Ｃａｍｐｏｓ、２００６年、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ、６９（６）：５１５〜５２３頁）。
【０５１５】
構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多くが、他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質よりＢｃｌ−ｘＬを選択的又は特異的に阻害するが、Ｂｃｌ−ｘＬの選択的及び／又は特異的な阻害は必要ではない。化合物を含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びＡＤＣはまた、Ｂｃｌ−ｘＬを阻害することに加えて、例えばＢｃｌ−２のような、１つ以上の他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質を阻害する。一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬに選択的であり、及び／又は特異的である。特異的又は選択的とは、特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣが、等しいアッセイ条件下でＢｃｌ−２より高い程度まで、Ｂｃｌ−ｘＬに結合し、又は阻害することを意味する。特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、結合アッセイにおいてＢｃｌ−２よりＢｃｌ−ｘＬに対して約１０倍、１００倍又はさらに高い範囲の特異性又は選択性を示す。
【０５１６】
３．２  リンカー
本明細書中に記載されたＡＤＣにおいて、（スキーム３．１に記載された）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、リンカーによって抗ＥＧＦＲ抗体に連結される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗ＥＧＦＲ抗体に連結するリンカーは、短く、長く、疎水性、親水性、可動性若しくは強固であってもよく、又はリンカーが、異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上記の特性の１つ以上を有するセグメントから構成されてもよい。リンカーは、これらが、１つより多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように、多価であってもよく、又はこれらが、単一のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように一価であってもよい。
【０５１７】
当業者により理解される通り、１つの位置においてＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合、及び別の位置において抗体に共有結合を形成することにより、リンカーはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗ＥＧＦＲ抗体に連結する。リンカー上の官能基と阻害剤及び抗体上の官能基との反応により、共有結合が形成される。本明細書において使用される場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合する能力がある官能基、及びリンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合する能力がある官能基を含む、コンジュゲートされていない形態のリンカー；（ｉｉ）リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合する能力がある官能基を含み、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合された、又はその逆である、部分的にコンジュゲートされた形態のリンカー；並びに（ｉｉｉ）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と抗ＥＧＦＲ抗体の両方に共有結合される、完全にコンジュゲートされた形態のリンカーを含むことが意図される。本明細書に記載される中間のシントン及びＡＤＣの一部の特定の実施形態において、リンカー上の官能基を含む部分、及びリンカーと抗体の間で形成された共有結合が、それぞれ、Ｒｘ及びＬＫとして具体的に説明される。一実施形態は、腫瘍細胞上で発現される細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する抗体を、シントンが抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合により連結する条件下で、本明細書中に記載されたシントンと接触させることによって形成されたＡＤＣに関する。一実施形態は、シントンが抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合により連結する条件下で、本明細書中に記載されたシントンを接触させることによって形成されたＡＤＣの製造方法に関する。一実施形態は、Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞においてＢｃｌ−ｘＬ活性を阻害する方法であって、細胞を、細胞に結合することができる本明細書中に記載されたＡＤＣに、ＡＤＣが細胞に結合する条件下で、接触させることを含む方法に関する。
【０５１８】
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る例示的な多価のリンカーは、例えば米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。例えばＭｅｒｓａｎａらにより開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、良好な物理化学特性を有する高ＤＡＲ  ＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下で示される通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、エステル結合の配列を介して薬物分子を可溶化ポリ−アセタール骨格に取り込むことに基づく。方法論は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に負荷されたＡＤＣ（ＤＡＲ最大２０）をもたらす。この方法論は、以下のスキームにおいて示される通り、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と共に利用することができる。
【０５１９】
【化１２１】
2019521975.tif 000141
【０５２０】
上のスキームにおいて示されるＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーを利用するために、脂肪族アルコールが、存在し得る又はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に導入され得る。次いで、アルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次いで、これが、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成で取り込まれる。インビトロでのＡＤＣのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物が放出される。
【０５２１】
樹状タイプのリンカーのさらなる例を、ＵＳ２００６／１１６４２２；ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９０〜４４９４頁；Ａｍｉｒら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９４〜４４９９頁；Ｓｈａｍｉｓら、（２００４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２６：１７２６〜１７３１頁；Ｓｕｎら、（２００２年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１２：２２１３〜２２１５頁；Ｓｕｎら、（２００３年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１：１７６１〜１７６８頁；Ｋｉｎｇら、（２００２年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：１９８７〜１９９０頁において見出すことができる。
【０５２２】
使用され得る例示的な一価のリンカーが、例えばＮｏｌｔｉｎｇ、２０１３年、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５：７１〜１００頁；Ｋｉｔｓｏｎら、２０１３年、ＣＲＯｓ／ＣＭＯｓ−Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｏｇｇｉ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｄａｙ、３１（４）：３０〜３６頁；Ｄｕｃｒｙら、２０１０年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２１：５〜１３頁；Ｚｈａｏら、２０１１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４：３６０６〜３６２３頁；米国特許第７，２２３，８３７号；米国特許第８，５６８，７２８号；米国特許第８，５３５，６７８号；及びＷＯ２００４０１０９５７において記載され、これらのそれぞれの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
【０５２３】
例として、限定ではなく、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る、いくつかの切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーが、以下に記載される。
【０５２４】
３．２．１  切断可能なリンカー
ある特定の実施形態において、選択されたリンカーは、インビトロ及びインビボで切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的又は酵素的に不安定な又は分解可能な結合を含んでもよい。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露又は細胞内での特定のタンパク質分解酵素若しくは他の酵素による切断のような細胞内部でのプロセスを利用して薬物を遊離させる。切断可能なリンカーは、一般に、化学的又は酵素的のいずれかで切断可能である１つ以上の化学結合を取り込み、一方、リンカーの残部は、切断不可能である。
【０５２５】
ある特定の実施形態において、リンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基のような化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質区画の間の異なる特性を活用する。ヒドラゾンを含有するリンカーのための薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境であり、一方、ジスルフィドを含有するリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含む細胞質において還元される。ある特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を使用して、立体障害を導入することにより、増大されてもよい。
【０５２６】
ヒドラゾンのような、酸不安定な基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）において全身循環中インタクトなままであり、ＡＤＣが、細胞の弱酸性エンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）区画に内部移行されると、加水分解を受け、薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機序は、薬物の非特異的な放出と関連している。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるために、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化し得、これにより、循環中の最小化した喪失で、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するのに合わせることが可能になる。
【０５２７】
ヒドラゾン含有リンカーは、さらなる酸不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位のような、さらなる切断部位を含有してもよい。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０５２８】
【化１２２】
2019521975.tif 000142
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及びＡｂを表し、ｎは、抗ＥＧＦＲ抗体に連結した薬物−リンカーの数を表す。）を含む。リンカー（Ｉｇ）のようなある特定のリンカーにおいて、リンカーは、２つの切断可能な基−ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。かかるリンカーについて、修飾されていない遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。単一のヒドラゾン切断部位を有する（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）のようなリンカーが、有効であることが示された。
【０５２９】
リンカーに含まれ得る他の酸不安定な基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチル化学は、アミド結合に並置したカルボン酸を使用して、酸性条件下でアミド加水分解を促進する。
【０５３０】
切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含んでもよい。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり、細胞内部での内部移行の際に薬物を放出するよう設計され、ここで、細胞質は、細胞外環境と比較して、有意により還元的な環境をもたらす。ジスルフィド含有リンカーが、循環中合理的に安定であり、これにより、細胞質において薬物を選択的に放出するように、ジスルフィド結合の切断は、一般に、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）のような、細胞質チオールコファクターの存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素はまた、細胞内部でのジスルフィド結合の優先切断に寄与してもよい。ＧＳＨは、有意により低い濃度のＧＳＨ又はシステイン、約５μＭの循環中、最も大量な低分子量チオールと比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞に存在することが報告されている。不規則な血流が低酸素状態を導く、腫瘍細胞は、還元酵素の増強された活性をもたらし、したがって、さらに高いグルタチオン濃度をもたらす。ある特定の実施形態において、ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学的修飾、例えばジスルフィド結合に隣接した立体障害の使用により、増強されてもよい。
【０５３１】
例示的なジスルフィド含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０５３２】
【化１２３】
2019521975.tif 000143
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及び抗体を表し、ｎは、抗ＥＧＦＲ抗体に連結された薬物−リンカーの数を表し、Ｒは、出現ごとに、例えば、水素又はアルキルから独立して選択される。）を含む。ある特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増大が、リンカーの安定性を増大させる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）のような構造は、１つ以上のＲ基が、メチルのような低級アルキルから選択されるとき、増大したインビボ安定性を示す。
【０５３３】
使用され得る別の種類のリンカーは、酵素により特異的に切断されるリンカーである。一実施形態において、リンカーはリソソーム酵素によって切断可能である。かかるリンカーは、典型的には、ペプチドベースであり、又は酵素の基質として作用するペプチド性領域を含む。ペプチドベースのリンカーは、化学的に不安定なリンカーより、原形質及び細胞外環境においてより安定である傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、リソソームと比較して、内在性の阻害剤及び血液の好ましくない高いｐＨ値に起因して血液において非常に低い活性を有するので、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。抗ＥＧＦＲ抗体からの薬物の放出は、リソソームタンパク質分解酵素、例えばカテプシン及びプラスミンの作用に起因して特異的に生じる。これらのタンパク質分解酵素は、ある特定の腫瘍組織において上昇したレベルで存在してもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はカテプシンＢである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−グルクロニダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−ガラクトシダーゼである。
【０５３４】
例示的な実施形態において、切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕのようなテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ及びＰｈｅ−Ｌｙｓのようなジペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、ジペプチドは、より長いペプチドの疎水性に起因して、より長いポリペプチドより好ましい。
【０５３５】
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、タリソマイシン及びアウリスタチン／アウリスタチンファミリーメンバーのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々なジペプチドベースの切断可能なリンカーが記載されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７：１８６６〜１８７２頁；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：３３４１〜３３４６頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００２年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２：２１７〜２１９頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００４年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４：４３２３〜４３２７頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、Ｂｌｏｏｄ、１０２：１４５８〜１４６５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのジペプチドリンカー又はこれらのジペプチドリンカーの修飾されたバージョンの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。使用され得る他のジペプチドリンカーは、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’  Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  Ｖｅｎｄｏｔｉｎ  ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、ＭＣ−モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ  ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）のようなＡＤＣにおいて見出されるものを含む。
【０５３６】
酵素的に切断可能なリンカーは、薬物を酵素切断の部位から空間的に分けるための自壊性スペーサーを含んでもよい。ペプチドリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらし、これにより、その活性を損ない得る。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合加水分解の際に、完全に活性な化学的に修飾されていない薬物の除去が可能となる。
【０５３７】
１つの自壊性スペーサーは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成しており、一方、アミン含有薬物は、（ｐ−アミドベンジルカルバメート、ＰＡＢＣを付与するために）カルバメート官能性を介してリンカーのベンジリックヒドロキシル基に結合されてもよい。得られたプロドラッグは、タンパク質分解酵素により媒介される切断の際に活性化され、修飾されていない薬物、二酸化炭素及びリンカー基のレムナントを放出する１，６−脱離反応を導く。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化及び薬物の放出を示す：
【０５３８】
【化１２４】
2019521975.tif 000144
（式中、Ｘ−Ｄは、修飾されていない薬物を表す。）。この自壊性基のヘテロ環状の変異体も記載されている。米国特許第７，９８９，４３４号を参照。
【０５３９】
ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸ベースのリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の切断を介して実現され得る。この酵素は、リソソーム内に大量に存在し、一部の腫瘍型において過剰発現され、一方細胞の外側の酵素活性は低い。β−グルクロン酸ベースのリンカーを使用して、β−グルクロニドの親水性に起因して凝集を経験するＡＤＣの傾向を回避し得る。ある特定の実施形態において、β−グルクロン酸ベースのリンカーは、疎水性薬物に連結されたＡＤＣのためのリンカーとして好ましい。以下のスキームは、ＡＤＣからの薬物の放出、及びβ−グルクロン酸ベースのリンカーを含有するＡＤＣを示す：
【０５４０】
【化１２５】
2019521975.tif 000145
【０５４１】
アウリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤並びにプシムベリンのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々な切断可能なβ−グルクロン酸ベースのリンカーが記載されている（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、１７：８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのβ−グルクロン酸ベースのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−ガラクトシドベースのリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に大量に存在し、一方、細胞の外側の酵素活性は低い。
【０５４２】
加えて、フェノール基を含有するＢｃ１−ｘＬ阻害剤は、フェノール類酸素を介してリンカーに共有結合することができる。米国特許出願第２００９／０３１８６６８号において記載される、１つのかかるリンカーは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を、伝統的な「ＰＡＢＯ」ベースの自壊性基と共に使用して、フェノールを送達する、方法論を利用する。リンカーの切断が、本開示のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を使用して、以下で模式的に示される。
【０５４３】
【化１２６】
2019521975.tif 000146
【０５４４】
切断可能なリンカーは、切断不可能な部分若しくはセグメントを含んでもよく、及び／又は切断可能なセグメント若しくは部分は、そうでなければ、それを切断可能にする切断不可能なリンカーに含まれてもよい。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連するポリマーは、ポリマー骨格において切断可能な基を含んでもよい。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドのような１つ以上の切断可能な基を含んでもよい。
【０５４５】
リンカーに含まれ得る他の分解可能な結合は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化されたＰＥＧカルボン酸の生物学的に活性な薬剤上のアルコール基との反応により形成されるエステル結合を含み、かかるエステル基は、一般に、生理学的条件下で加水分解して、生物学的に活性な薬剤を放出する。加水分解で分解可能な結合は、カーボネート結合；アミンとアルデヒドの反応から生じるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることにより形成されるリン酸エステル結合；アルデヒド及びアルコールの反応産物であるアセタール結合；ギ酸塩及びアルコールの反応産物であるオルソエステル結合；並びにポリマーの末端にあるものを含むがこれらに限定されないホスホラミダイト基及びオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基により形成されるオリゴヌクレオチド結合を含むが、これらに限定されない。
【０５４６】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）：
【０５４７】
【化１２７】
2019521975.tif 000147
2019521975.tif 000148
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃで図示され、ペプチドは、アミノ及びカルボキシ「末端」を含む）を表し、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【０５４８】
【化１２８】
2019521975.tif 000149
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
【０５４９】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）を含むリンカー又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０５５０】
ある特定の実施形態において、リンカーＬは、構造式ＩＶａ又はＩＶｂに従うセグメント又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０５５１】
ある特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔ；又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０５５２】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５５３】
【化１２９】
2019521975.tif 000150
2019521975.tif 000151
2019521975.tif 000152
【０５５４】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５５５】
【化１３０】
2019521975.tif 000153
2019521975.tif 000154
2019521975.tif 000155
2019521975.tif 000156
2019521975.tif 000157
2019521975.tif 000158
【０５５６】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能な糖部分、例えば、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）：
【０５５７】
【化１３１】
2019521975.tif 000159
2019521975.tif 000160
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【０５５８】
【化１３２】
2019521975.tif 000161
は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
【０５５９】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５６０】
【化１３３】
2019521975.tif 000162
2019521975.tif 000163
2019521975.tif 000164
2019521975.tif 000165
【０５６１】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５６２】
【化１３４】
2019521975.tif 000166
2019521975.tif 000167
2019521975.tif 000168
【０５６３】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５６４】
【化１３５】
2019521975.tif 000169
2019521975.tif 000170
2019521975.tif 000171
2019521975.tif 000172
【０５６５】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５６６】
【化１３６】
2019521975.tif 000173
2019521975.tif 000174
【０５６７】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｅ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５６８】
【化１３７】
2019521975.tif 000175
【０５６９】
３．２．２  切断不可能なリンカー
切断可能なリンカーは、ある特定の利点をもたらし得るが、本明細書に記載されるＡＤＣを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不可能なリンカーについて、薬物放出は、原形質と一部の細胞質区画の間の異なる特性に依存しない。薬物の放出は、抗原により媒介されるエンドサイトーシスを介したＡＤＣの内部移行及びリソソーム区画への送達後に生じることが仮定され、抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞内タンパク質分解性分解を介してアミノ酸のレベルまで分解される。このプロセスは、薬物、リンカー及びリンカーが共有結合していたアミノ酸残基により形成される薬物誘導体を放出する。切断不可能なリンカーを有するコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、より少なく膜透過性であり、これが、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比較して、より少ないバイスタンダー効果及びより少ない非特異的毒性を導く。一般に、切断不可能なリンカーを有するＡＤＣは、切断可能なリンカーを有するＡＤＣより循環中より高い安定性を有する。切断不可能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくような、事実上ポリマーであってもよく、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０５７０】
薬物を抗体に連結するために使用される様々な切断不可能なリンカーが記載されている。（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれてもよい。
【０５７１】
ある特定の実施形態において、リンカーは、インビボで切断不可能であり、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）若しくは（ＶＩｄ）：
【０５７２】
【化１３８】
2019521975.tif 000176
（式中、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され、
Ｒｘは、リンカーを抗体に共有結合させる能力がある官能基を含む部分であり、
【０５７３】
【化１３９】
2019521975.tif 000177
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩によるリンカーである（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合させるのに適当な基を含む。）。
【０５７４】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に共有結合させるのに適した基を含み、
【０５７５】
【化１４０】
2019521975.tif 000178
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対する結合点を表す。）。
【０５７６】
【化１４１】
2019521975.tif 000179
【０５７７】
３．２．３  リンカーを抗ＥＧＦＲ抗体に結合するために使用される基
結合基は、事実上求電子性であり、マレイミド基、活性化したジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルのような活性エステル、ハロギ酸塩、酸ハロゲン化物、アルキル並びにハロアセトアミドのようなベンジルハロゲン化物を含み得る。以下で論じられる通り、本開示に従い使用することができる「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新たに発生したテクノロジーも存在する。
【０５７８】
ＡＤＣ種に改善された安定性を与えるために抗体コンジュゲーション条件下で自発的に加水分解する「自己安定化」マレイミド基の１つの例が、以下のスキームにおいて示される。米国公開出願第２０１３／０３０９２５６号、国際出願公開第ＷＯ２０１３／１７３３３７号、Ｔｕｍｅｙら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１８７１〜１８８０頁及びＬｙｏｎら、２０１４年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３２：１０５９〜１０６２頁を参照。したがって、マレイミド結合基が、抗体のスルフヒドリルと反応して、中間のスクシンイミド環が得られる。加水分解型の結合基は、原形質タンパク質の存在下で脱コンジュゲーションに抵抗性である。
【０５７９】
【化１４２】
2019521975.tif 000180
【０５８０】
上で示される通り、リンカーのマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０５８１】
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然のヒンジジスルフィド結合の還元から誘導されるスルフヒドリル基の対を架橋する方法を開示した。Ｂａｄｅｓｃｕら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１１２４〜１１３６頁を参照。反応が、以下の概略図において示される。この方法論の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを得る）、続いて、４当量のアルキル化剤との反応により、同種のＤＡＲ４  ＡＤＣを合成する能力である。「架橋されたジスルフィド」を含有するＡＤＣはまた、増大した安定性を有することが主張される。
【０５８２】
【化１４３】
2019521975.tif 000181
【０５８３】
同様に、以下で示される通り、１対のスルフヒドリル基を架橋する能力があるマレイミド誘導体が開発された。米国公開出願第２０１３／０２２４２２８号を参照。
【０５８４】
【化１４４】
2019521975.tif 000182
【０５８５】
ある特定の実施形態において、結合部分は、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩｃ）：
【０５８６】
【化１４５】
2019521975.tif 000183
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり；
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０５８７】
ある特定の実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【０５８８】
【化１４６】
2019521975.tif 000184
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【０５８９】
【化１４７】
2019521975.tif 000185
は、抗体に対するリンカーの結合点を表し、加水分解型である場合、
【０５９０】
【化１４８】
2019521975.tif 000186
は、この隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る。）
又は加水分解された誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０５９１】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５９２】
【化１４９】
2019521975.tif 000187
2019521975.tif 000188
2019521975.tif 000189
2019521975.tif 000190
2019521975.tif 000191
2019521975.tif 000192
2019521975.tif 000193
【０５９３】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
【０５９４】
【化１５０】
2019521975.tif 000194
2019521975.tif 000195
【０５９５】
ある特定の実施形態において、Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかのＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０５９６】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０５９７】
ある特定の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０５９８】
ある特定の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、
【０５９９】
【化１５１】
2019521975.tif 000196
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが、下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【０６００】
【化１５２】
2019521975.tif 000197
2019521975.tif 000198
2019521975.tif 000199
【０６０１】
３．２．３  Ｂｃｌ−ｘＬリンカー選択の考慮事項
当業者により知られている通り、特定のＡＤＣのため選択されたリンカーは、抗体への結合の部位（例えばｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファルマコフォアの構造上の制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない、様々な要因により影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のリンカーは、特定の抗体／薬物の組合せについてこれらの異なる要因のバランスをとろうとするべきである。ＡＤＣにおけるリンカーの選択により影響される要因の概要については、Ｎｏｌｔｉｎｇ、５章、「Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１〜１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３年を参照。
【０６０２】
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近傍に存在するバイスタンダー抗原陰性細胞の死滅をもたらすことが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機序は、ＡＤＣの細胞内プロセッシング中に形成された代謝産物が、役割を果たし得ることを示した。抗原陽性細胞におけるＡＤＣの代謝により生成される中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすように思われ、一方、荷電した代謝産物は、膜を渡り培地に拡散することが防止され、したがって、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、ＡＤＣの細胞代謝産物により引き起こされるバイスタンダー死滅効果を減弱する。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、バイスタンダー死滅効果を増大させる。
【０６０３】
リンカーの特性はまた、使用及び／又は保存の条件下でＡＤＣの凝集に影響を及ぼし得る。典型的には、文献において報告されているＡＤＣは、１つの抗体分子当たり３〜４個以下の薬物分子を含有する（例えばＣｈａｒｉ、２００８年、Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ、４１：９８〜１０７頁を参照）。特に、薬物とリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集に起因して、より高い薬物抗体比（「ＤＡＲ」）を得るための試みはしばしば失敗した（Ｋｉｎｇら、２００２年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４５：４３３６〜４３４３頁；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９：３５８〜３６１頁；Ｂｕｒｋｅら、２００９年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ、２０：１２４２〜１２５０頁を参照）。多くの場合において、３〜４より高いＤＡＲは、効力を増大する手段として有益であり得る。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が事実上疎水性である場合において、特に、３〜４より多いＤＡＲが望まれる場合において、ＡＤＣ凝集を低減する手段として相対的に親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態において、リンカーは、保存及び／又は使用中に、ＡＤＣの凝集を低減する化学部分を取り込む。リンカーは、荷電した基又は生理的ｐＨ下で荷電されて、ＡＤＣの凝集を低減する基のような極性又は親水性基を取り込んでもよい。例えば、リンカーは、生理的ｐＨで、例えばカルボキシレートを脱プロトン化する、又は例えばアミンをプロトン化する塩又は基のような荷電した基を取り込んでもよい。
【０６０４】
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価のリンカーは、米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
【０６０５】
特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される約４０％未満である。特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される、約３０％未満のような、約２５％未満のような、約２０％未満のような、約１５％未満のような、約１０％未満のような、約５％未満のような、約４％未満のような、又はさらに低い３５％未満である。
【０６０６】
４．ＡＤＣシントン
抗体−薬物コンジュゲートシントンは、ＡＤＣを形成するのに使用される合成中間体である。シントンは、一般的には、構造式（ＩＩＩ）：
【０６０７】
【化１５３】
2019521975.tif 000200
（式中、Ｄは、先に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、先に記載されたリンカーであり、Ｒｘは、シントンを抗体に連結するのに適した反応性基である。）に従う化合物又はその塩である。具体的な実施形態において、ＡＤＣシントンは、構造式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）に従う化合物又はその塩であり、種々の置換基はそれぞれ、構造式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）について先に定義された通りであり、Ｌ及びＲｘは、構造式（ＩＩＩ）：
【０６０８】
【化１５４】
2019521975.tif 000201
について定義された通りである。
【０６０９】
ＡＤＣを合成するために、構造式（ＩＩＩ）に従う中間体シントン又はその塩を、官能基Ｒｘが、抗体、Ｆｘ上で「相補的な」官能基と反応して、共有結合を形成する条件下で、目的の抗体と接触させる。
【０６１０】
【化１５５】
2019521975.tif 000202
【０６１１】
基Ｒｘ及びＦｘの同一性は、シントンを抗体に連結するために使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、抗体の完全性、例えばその標的に結合するこの能力を変えるべきではない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、コンジュゲートされていない抗体のものと密接に類似する。分子を、抗体のような生体分子にコンジュゲートするための様々な化学及び技術は、当技術分野において公知であり、特に抗体について周知である。例えばＡｍｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８５年；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第２編、１９８７年；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、１９８５年；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２年、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８頁；ＰＣＴ公開ＷＯ８９／１２６２４を参照。これらの化学のいずれかを使用して、シントンを抗体に連結してもよい。
【０６１２】
一実施形態において、Ｒｘは、シントンを抗体上のアミノ基と連結することができる官能基を含む。別の実施形態において、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステル又はイソチオシアネートを含む。別の実施形態において、Ｒｘは、シントンを抗体上のスルフヒドリル基と連結させることができる官能基を含む。別の実施形態において、Ｒｘは、ハロアセチル又はマレイミドを含む。別の実施形態において、Ｌは、ＩＶａ又はＩＶｂ及びそれらの塩から選択され、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステル、イソチオシアネート、ハロアセチル及びマレイミドからなる群から選択される官能基を含む。
【０６１３】
典型的には、シントンは、例えば、アクセス可能なリジン残基の１級アミノ基又はアクセス可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、抗体のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することにより、得られてもよい。
【０６１４】
一実施形態において、ＬＫは、抗ｈＥＧＦＲ抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である。別の実施形態において、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。別の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＥＧＦＲ抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である。別の実施形態において、ＬＫは、チオエーテルである。
【０６１５】
一実施形態において、ＬＫは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、ｍは、１〜８の間の整数である。
【０６１６】
シントンをアクセス可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートを含む。
【０６１７】
シントンをシステイン残基のアクセス可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ハロアセチル及びマレイミドを含む。
【０６１８】
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンのような側鎖は、適当な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルのような他の有用な基に変換されてもよい。このストラテジーを使用して、多機能小分子を抗体のアクセス可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増大させることができる。次いで、シントンをこれらの「変換された」官能基に共有結合するのに適当な官能基Ｒｘは、シントンに含まれる。
【０６１９】
コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むように抗体を操作してもよい。ＡＤＣの文脈において薬物をコンジュゲートするのに有用な、非遺伝子的にコードされたアミノ酸残基を含むために、抗体を操作するためのアプローチは、Ａｘｕｐら、２００３年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１０９：１６１０１〜１６１０６頁及びＴｉａｎら、２０１４年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１１１：１７７６〜１７７１頁において記載され、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基である。
【０６２０】
本明細書に記載されるＡＤＣを作製するのに有用な例示的なシントンは、表５において以下で挙げられる以下のシントンを含むが、これらに限定されない。
【０６２１】
【表６】
2019521975.tif 000203
2019521975.tif 000204
2019521975.tif 000205
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2019521975.tif 000241
【０６２２】
ある特定の実施形態において、シントンは、シントン例２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７０、２．７１、２．７２及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。これらのシントンの対応する化合物名称は、以下に提供する：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（オキセタン−３−イル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛（２Ｅ）−３−［４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−（｛３−［（｛［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］（２−メトキシエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェノキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛［３４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，３２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３，３１−ジアザテトラトリアコンタ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３−アザノナデカ−１−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−｛６−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−２−メチル−３，３−ジオキシド−７−オキソ−８−オキサ−３λ６−チア−２，６−ジアザノナン−９−イル｝−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルファモイルエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−［２−（２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｌ−グロン酸；
８−［２−（｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル］−２，６−アンヒドロ−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸；
４−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−３−｛３−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］プロポキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸；
２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセトアミド）−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−［１−（｛３−［２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）アセトアミド］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
８−［２−（｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセトアミド）−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝フェニル］−２，６−アンヒドロ−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−グロ−オクトン酸
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、含む。
【０６２３】
Ｄは、＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、及びＷ３．４３及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは抗体Ａｂと反応して共有結合を形成しており、
ＬＫは、チオエーテルであり、
ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０６２４】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩
Ｄは、＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成している点で変更されている、以下の化合物：
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、Ｖｃ．１１、ＩＶｄ．４、Ｖｄ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＬＫは、チオエーテルであり、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
【０６２５】
ＡＤＣを形成するために、シントン（例えば、表５において挙げられるシントン）のマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成してもよい。同様に、他の官能基、例えばアセチルハロゲン化物又はビニルスルホンは、抗体Ａｂと反応し、共有結合を形成してもよい。
【０６２６】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、ＡｂＡ−ＺＴ、ＡｂＡ−ＺＺ、ＡｂＡ−ＸＷ、ＡｂＡ−ＳＥ、ＡｂＡ−ＳＲ、ＡｂＡ−ＹＧ、ＡｂＡ−ＫＺ、ＡｂＢ−ＺＴ、ＡｂＢ−ＺＺ、ＡｂＢ−ＸＷ、ＡｂＢ−ＳＥ、ＡｂＢ−ＳＲ、ＡｂＢ−ＹＧ、ＡｂＢ−ＫＺ、ＡｂＧ−ＺＴ、ＡｂＧ−ＺＺ、ＡｂＧ−ＸＷ、ＡｂＧ−ＳＥ、ＡｂＧ−ＳＲ、ＡｂＧ−ＹＧ、ＡｂＧ−ＫＺ、ＡｂＫ−ＺＴ、ＡｂＫ−ＺＺ、ＡｂＫ−ＸＷ、ＡｂＫ−ＳＥ、ＡｂＫ−ＳＲ、ＡｂＫ−ＹＧ及びＡｂＫ−ＫＺからなる群から選択され、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表５に開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。具体的な実施形態において、ＡＤＣは、ＡｂＡ−ＺＴ、ＡｂＡ−ＺＺ、ＡｂＡ−ＳＥ、ＡｂＡ−ＳＲ、ＡｂＢ−ＺＴ、ＡｂＢ−ＺＺ、ＡｂＢ−ＳＥ、ＡｂＢ−ＳＲ、ＡｂＧ−ＺＴ、ＡｂＧ−ＺＺ、ＡｂＧ−ＳＥ、ＡｂＧ−ＳＲ、ＡｂＫ−ＺＴ、ＡｂＫ−ＺＺ、ＡｂＫ−ＳＥ、ＡｂＫ−ＳＲであり、ＡｂＡ、ＡｂＢ、ＡｂＧ及びＡｂＫは、抗ｈＥＧＦＲ抗体であり、ＫＺ、ＳＲ、ＳＥ、ＸＷ、ＹＧ、ＺＴ及びＺＺは、表５に開示されているシントンであり、シントンは開放型又は閉鎖型のいずれかである。
【０６２７】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
【０６２８】
【化１５６】
2019521975.tif 000242
2019521975.tif 000243
2019521975.tif 000244
2019521975.tif 000245
2019521975.tif 000246
2019521975.tif 000247
2019521975.tif 000248
であり、ｍは、１〜６の整数である。具体的な実施形態において、ｍは、２〜６の整数である。
【０６２９】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０６３０】
【化１５７】
2019521975.tif 000249
（式中、ｍは２であり、Ａｂは、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。）
である。
【０６３１】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０６３２】
【化１５８】
2019521975.tif 000250
（式中、ｍは２であり、Ａｂは、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。）
である。
【０６３３】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０６３４】
【化１５９】
2019521975.tif 000251
（式中、ｍは２であり、Ａｂは、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。）
である。
【０６３５】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０６３６】
【化１６０】
2019521975.tif 000252
（式中、ｍは２であり、Ａｂは、ｈＥＧＦＲ抗体であり、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み；任意選択的に、ｈＥＧＦＲ抗体は、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。）である。
【０６３７】
弾頭及びシントンを含めたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びその製造方法は、参照により本明細書に組み込む米国特許第２０１６−０１５８３７７号（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．）に記載されている。
【０６３８】
５．ＡＤＣの合成方法
本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンは、有機化学の標準的な公知の技術を使用して合成されてもよい。完全な範囲の、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成するためにそのまま使用され得る又は修飾され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する一般的なスキームが、以下で提供される。ガイダンスに有用であり得る例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する特定の方法は、実施例セクションにおいて提供される。
【０６３９】
ＡＤＣは、同様に、Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ”，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０；Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（７）：７７８−７８４；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，“ｃＡＣＩＯ−ｖｃＭＭＡＥ，ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ３０−ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｂｌｏｏｄ  １０２：１４５８−１４６５に記載されたものに類似した方法などの標準的な方法によって調製され得る。例えば１つの抗体当たり４つの薬物を有するＡＤＣは、３７℃において３０分間の過剰量のＤＴＴ又はＴＣＥＰのような還元試薬での抗体の部分的還元、次いで、ＤＰＢＳ中の１ｍＭ  ＤＴＰＡでのＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５樹脂を介した溶出によりバッファー交換により、調製されてもよい。溶出液を、さらなるＤＰＢＳで希釈し、抗体のチオール濃度は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）［エルマン試薬］を使用して測定されてもよい。過剰、例えば５倍のリンカー−薬物シントンは、４℃において１時間添加され、コンジュゲーション反応は、実質的に過剰、例えば２０倍のシステインの添加によりクエンチされてもよい。得られたＡＤＣ混合物は、ＰＢＳにおいて平衡化されたＳＥＰＨＡＤＥＸ  Ｇ−２５上で精製されて、未反応のシントンが取り除かれ、所望されるなら脱塩され、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製されてもよい。次いで、得られたＡＤＣが、例えば０．２μｍのフィルターを通して、無菌濾過され、保存のために、所望されるなら凍結乾燥されてもよい。ある特定の実施形態において、鎖間システインジスルフィド結合の全てが、リンカー−薬物コンジュゲートにより置き換えられる。一実施形態は、シントンが抗体に共有結合する条件下で本明細書に記載されるシントンを抗体と接触させることを含む、ＡＤＣを作製する方法に関する。
【０６４０】
完全な範囲の、本明細書に記載されるＡＤＣを合成するために使用され得る例示的なＡＤＣを合成する特定の方法は、実施例のセクションにおいて提供される。
【０６４１】
５．１  Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
【０６４２】
５．１．１．化合物（９）の合成
スキーム１
【０６４３】
【化１６１】
2019521975.tif 000253
【０６４４】
化合物（９）の合成はスキーム１に記載されている。化合物（１）をＢＨ３・ＴＨＦで処理して、化合物（２）を得ることができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（３）は、化合物（２）を
【０６４５】
【化１６２】
2019521975.tif 000254
で、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温において、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（３）を、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下でエタン−１，２−ジオールで処理して、化合物（４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で行われ、反応は、マイクロ波条件下で行われてもよい。化合物（４）は、これに限定されないがｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、続いて、ヨードメタンを添加して、化合物（５）をもたらすことができる。添加及び反応は、典型的には、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で低温で行われ、その後、後処理のために周囲温度まで温められる。化合物（５）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（７）は、限定されるものではないが、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、化合物（６）を塩化メタンスルホニルと反応させ、続いて、ＮＨＲ４を添加することによって調製することができる。塩化メタンスルホニルとの反応は、典型的には、ＮＨＲ４との反応のために温度を上昇させる前に、低温で行い、反応は、典型的には、限定させるものではないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行う。４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、化合物（７）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、化合物（８）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中で雰囲気温度にて行う。化合物（９）を得るための化合物（８）のホウ素化反応は、本明細書中に記載され、かつ文献において容易に利用可能な条件下で行うことができる。
【０６４６】
５．１．２．化合物（１２）の合成
スキーム２
【０６４７】
【化１６３】
2019521975.tif 000255
【０６４８】
中間体（１２）の合成が、スキーム２において記載される。化合物（３）をトリ−ｎ−ブチル−アリルスタンナンで、ＺｎＣｌ２・Ｅｔ２Ｏ又はＮ，Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で処理して、化合物（１０）をもたらすことができる（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９８年、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４７：７６５〜７８０頁）。反応は、典型的には、−７８℃で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（１０）を、ヒドロホウ素化／酸化のための当技術分野において公知の標準的条件下で処理して、化合物（１１）をもたらすことができる。例えば、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中でのＢＨ３・ＴＨＦのような試薬での化合物（１０）の処理、続いて、これに限定されないが水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での、これに限定されないが過酸化水素のような酸化剤での中間体アルキルボラン付加物の処理が、化合物（１１）をもたらす（Ｂｒｏｗｎら、１９６８年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８６：３９７頁）。典型的には、ＢＨ３・ＴＨＦの添加は、低温で行われ、その後、周囲温度まで温め、続いて、過酸化水素及び水酸化ナトリウムの添加により、アルコール産物を生成する。化合物（１２）は、化合物（９）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０６４９】
５．１．３．化合物（１５）の合成
スキーム３
【０６５０】
【化１６４】
2019521975.tif 000256
【０６５１】
中間体（１５）の合成が、スキーム３において記載される。化合物（３）を、酢酸と４８％ＨＢｒ水溶液の溶媒混合物中、１００℃においてチオ尿素と反応させ、中間体を得て、これを、続いて、これに限定されないが水中の２０％ｖ／ｖエタノールのような溶媒混合物中で、水酸化ナトリウムで処理して、化合物（１３）をもたらすことができる。化合物（１３）を、これに限定されないがナトリウムエトキシドのような塩基の存在下で２−クロロエタノールと反応させて、化合物（１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがエタノールのような溶媒中で、周囲温度又は高温で行われる。化合物（１５）は、化合物（９）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０６５２】
５．１．４．化合物（２２）の合成
スキーム４
【０６５３】
【化１６５】
2019521975.tif 000257
【０６５４】
化合物（２２）の合成が、スキーム４において記載される。化合物（１６）を、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下でヨードメタンと反応させて、化合物（１７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度又は高温で、これらに限定されないがアセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１７）を、光化学条件下で、トシルシアニドと、ベンゾフェノンの存在下で反応させて、化合物（１８）をもたらすことができる（Ｋａｍｉｊｏら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３：５９２８〜５９３１頁を参照）。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがアセトニトリル又はベンゼンのような溶媒中、Ｒｉｋｏ  １００Ｗ中圧水銀ランプを光源として使用して、実行される。化合物（１８）を水酸化リチウムと、これらに限定されないが水とテトラヒドロフラン又は水とメタノールの混合物中で反応させて、化合物（１９）をもたらすことができる。化合物（１９）をＢＨ３・ＴＨＦで処理して、化合物（２０）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（２１）は、化合物（２０）を
【０６５５】
【化１６６】
2019521975.tif 000258
で、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（２１）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（２２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６５６】
５．１．５．化合物（２４）の合成
スキーム５
【０６５７】
【化１６７】
2019521975.tif 000259
【０６５８】
化合物（２４）の合成が、スキーム５において記載される。化合物（２２）を、これに限定されないが水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で、これらに限定されないがジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で処理して、化合物（２３）をもたらすことができる。典型的には、反応は０℃で行われ、その後、周囲温度又は高温まで温められる。化合物（２３）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと、本明細書又は文献において記載される標準的条件下で反応させて、化合物（２４）をもたらすことができる。
【０６５９】
５．１．６．化合物（２４ａ）の合成
スキーム６
【０６６０】
【化１６８】
2019521975.tif 000260
【０６６１】
中間体（２４ａ）の合成が、スキーム６において記載される。化合物（２２ａ）を、文献において記載される条件を使用して加水分解して、化合物（２３ａ）をもたらすことができる。典型的には、反応は、水酸化カリウムの存在下で、これに限定されないがエチレングリコールのような溶媒中で、高温で実行される（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９４年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、５９：６４６４〜６４６９頁；Ｙａｎｇら、２０１３年、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１５：６９０〜６９３頁を参照）。化合物（２４ａ）は、化合物（２３ａ）からＣｕｒｔｉｕｓ再編成により、文献に記載される条件を使用して作製することができる。例えば化合物（２３ａ）をアジ化ナトリウムと、テトラブチルアンモニウムブロミド、亜鉛（ＩＩ）トリフレート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの存在下で反応させて、化合物（２４ａ）をもたらすことができる（Ｌｅｂｅｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７：４１０７〜４１１０頁を参照）。典型的には、反応は、高温、好ましくは、４０〜５０℃で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で実行される。
【０６６２】
５．１．７．化合物（２９）の合成
スキーム７
【０６６３】
【化１６９】
2019521975.tif 000261
【０６６４】
スキーム７は、アダマンタン環置換基の官能性化を記載する。ジメチルスルホキシドを塩化オキサリルと反応させ、続いて、限定されるものではないが、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で化合物（２５）を添加して、化合物（２６）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で低温にて行う。化合物（２７）を化合物（２６）と反応させ、続いて、ホウ水素化ナトリウムで処理して、化合物（２８）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジクロロメタン、メタノール又はそれらの混合液などの溶媒中で雰囲気温度にて行う。化合物（２９）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの存在下で、化合物（２８）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中で雰囲気温度にて行う。
【０６６５】
５．１．８．化合物（３５）の合成
スキーム８
【０６６６】
【化１７０】
2019521975.tif 000262
【０６６７】
スキーム８に示すように、本明細書中に記載され、文献において容易に利用可能なスズキカップリング条件下で、化合物（３０）を化合物（３１）と反応させて、化合物（３２）を得ることができる。化合物（３４）は、本明細書中に記載され、かつ文献において容易に利用可能な条件下で、化合物（３２）を化合物（３３）と反応させることによって調製することができる。化合物（３５）は、化合物（３４）を、限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸などの酸と反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で雰囲気温度にて行う。
【０６６８】
５．１．９．  化合物（４３）の合成
スキーム９
【０６６９】
【化１７１】
2019521975.tif 000263
【０６７０】
スキーム９は、置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中間体の合成を記載する。トリメチルシランカルボニトリルを、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、次いで、ＸがＢｒ又はＩである化合物（３６）と反応させて、化合物（３７）を得ることができる。添加は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合液などの溶媒中で、上昇した温度まで加熱する前に雰囲気温度にて行う。化合物（３７）をボランで処理して、化合物（３８）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中で雰囲気温度にて行う。化合物（３９）は、限定されるものではないが、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、化合物（３８）を無水トリフルオロ酢酸で処理することによって調製することができる。反応は、最初に、限定されるものではないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で雰囲気温度まで温める前に低温で行う。硫酸の存在下で、化合物（３９）をパラホルムアルデヒドで処理して、化合物（４０）を得ることができる。反応は、典型的には、雰囲気温度にて行う。化合物（４１）は、限定されるものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下で、化合物（４０）をジシアノジンと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で窒素雰囲気下にて上昇した温度で行う。化合物（４１）を炭酸カリウムで処理して、化合物（４２）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、メタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合液などの溶媒中で雰囲気温度にて行う。
【０６７１】
５．１．１０  化合物（４７）の合成
スキーム１０
【０６７２】
【化１７２】
2019521975.tif 000264
【０６７３】
スキーム１０に示すように、化合物（４５）は、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、化合物（４３）を３−ブロモ−６−フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４）と反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、上昇した温度にて不活性雰囲気下で行う。本明細書中に、又は文献に記載されたホウ素化反応条件下で、化合物（４５）を４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６）と反応させて、化合物（４７）を得ることができる。
【０６７４】
５．１．１１．  化合物（５３）の合成
スキーム１１
【０６７５】
【化１７３】
2019521975.tif 000265
【０６７６】
スキーム１１は、置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成を記載する。化合物（４７）は、限定されるものではないが、トリエチルアミンなどの塩基、及び限定されるものではないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下で、化合物（４５）をピナコールボランと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、アセトニトリルなどの溶媒中で上昇した温度にて行う。化合物（５０）は、本明細書中に記載され、文献中で容易に利用可能なスズキカップリング条件下で、化合物（４７）を化合物（８）と反応させることによって調製することができる。化合物（５０）を水酸化リチウムで処理して、化合物（５１）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水又はそれらの混合液などの溶媒中で雰囲気温度にて行う。本明細書中に記載され、かつ文献中で容易に利用可能なアミド化条件下で、化合物（５１）を化合物（３３）と反応させて化合物（５２）を得ることができる。化合物（５３）は、化合物（５２）を、限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で雰囲気温度にて行う。
【０６７７】
５．１．１２．  化合物（６６）の合成
スキーム１２
【０６７８】
【化１７４】
2019521975.tif 000266
【０６７９】
スキーム１２は、５−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成を記載する。８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４）は、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で雰囲気温度にて行う。限定されるものではないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ブチル（５４）を臭化ベンジル（５５）と反応させて、５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、アセトンなどの溶媒中で上昇した温度にて行う。メタノール及び、限定されるものではないが、トリメチルアミンなどの塩基、及び限定されるものではないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下で、５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）を一酸化炭素で処理して、５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル（５７）を得ることができる。反応は、典型的には、上昇した温度にて行う。５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５８）は、５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８−（１Ｈ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル（５７）を塩酸と反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はこれらの混合液などの溶媒中で雰囲気温度にて行う。限定されるものではないが、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５８）を３−ブロモ−６−フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４）と反応させて、５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５９）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で上昇した温度にて行う。本明細書中に記載され、かつ文献中で利用可能なスズキカップリング条件下で、５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチル（５９）を、Ａｄが開示の化合物（例えば、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物）のメチルアダマンタン部分である化合物（６０）と反応させて、化合物（６１）を得ることができる。水酸化パラジウムの存在下で、化合物（６１）を水素ガスで処理して、化合物（６２）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中で上昇した温度にて行う。化合物（６３）は、化合物（６２）を（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル又はこれらの混合液などの溶媒中で雰囲気温度にて行う。化合物（６３）を水酸化リチウムで処理して、化合物（６４）を得ることができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水又はそれらの混合液などの溶媒中で雰囲気温度にて行う。本明細書中に記載され、かつ文献中で利用可能なアミド化条件下で、化合物（６４）を化合物（３３）と反応させて、化合物（６５）を得ることができる。化合物（６６）は、化合物（６５）を塩酸で処理することによって調製することができる。反応は、典型的には、限定されるものではないが、ジオキサンなどの溶媒中で雰囲気温度にて行う。
【０６８０】
５．２  シントンを合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
【０６８１】
５．２．１．化合物（８９）の合成
スキーム１３
【０６８２】
【化１７５】
2019521975.tif 000267
【０６８３】
スキーム１３において示される通り、式（７７）（式中、ＰＧは、適当な塩基不安定な保護基であり、ＡＡ（２）は、Ｃｉｔ、Ａｌａ又はＬｙｓである。）の化合物を４−（アミノフェニル）メタノール（７８）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（７９）をもたらすことができる。化合物（８０）は、化合物（７９）を、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８１）（式中、ＰＧは、適当な塩基又は酸不安定な保護基であり、ＡＡ（１）は、Ｖａｌ又はＰｈｅである。）は、化合物（８０）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（８２）をもたらすことができる。化合物（８３）は、化合物（８２）を、必要に応じてジエチルアミン又はトリフルオロ酢酸で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）を化合物（８３）と反応させて、化合物（８５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８５）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８６）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８７）を式（８８）の化合物と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６８４】
５．２．２．化合物（９４）及び（９６）の合成
スキーム１４
【０６８５】
【化１７６】
2019521975.tif 000268
【０６８６】
スキーム１４は、ジペプチドシントンへの代わりのｍＡｂ−リンカー結合を記載する。化合物（８８）を化合物（９０）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（９１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９２）は、化合物（９１）をジエチルアミンと反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９３）（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。）を化合物（９２）と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９４）をもたらすことができる。化合物（９２）を式（９５）の化合物と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９６）をもたらすことができる。
【０６８７】
５．２．３．化合物（１０６）の合成
スキーム１５
【０６８８】
【化１７７】
2019521975.tif 000269
【０６８９】
スキーム１５は、ビニルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を、酸化銀、続いて、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（９８）で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）を（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（１００）と、これに限定されないが炭酸ナトリウムのような塩基及びこれに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような触媒の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）を亜鉛と、これに限定されないが塩酸のような酸の存在下で反応させることにより、調製することができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で、低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。化合物（８８）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、後処理し、化合物（１０５）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１０６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６９０】
５．２．４．化合物（１１５）の合成
スキーム１６
【０６９１】
【化１７８】
2019521975.tif 000270
【０６９２】
スキーム１６は、代表的な２−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０７）と、炭酸銀の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドとイミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートと、トリフェニルホスフィン及びこれに限定されないがジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）を酢酸で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないが水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９１）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）を化合物（８８）で、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理し、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（１１５）は、化合物（１１４）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６９３】
５．２．５．化合物（１１９）の合成
スキーム１７
【０６９４】
【化１７９】
2019521975.tif 000271
【０６９５】
スキーム１７は、糖リンカーへの第２の可溶化基の導入を記載する。化合物（１１６）を（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（１１７）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させ、続いて、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基で処理して、化合物（１１８）をもたらすことができる。化合物（１１８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（１１９）をもたらすことができる。
【０６９６】
５．２．６．化合物（１２９）の合成
スキーム１８
【０６９７】
【化１８０】
2019521975.tif 000272
【０６９８】
スキーム１８は、４−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）は、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０）を１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１２１）と、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）をアジ化ナトリウムで処理して、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）は、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２４）と、酸化銀の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。Ｐｄ／Ｃの存在下での（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）の水素化により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）がもたらされる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデートで、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８８）を（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１２８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１２９）は、化合物（１２８）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６９９】
５．２．７．化合物（１３９）の合成
スキーム１９
【０７００】
【化１８１】
2019521975.tif 000273
【０７０１】
スキーム１９は、カルバメートグルクロニド中間体及びシントンの合成を記載する。２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（１３０）を水素化ナトリウムで処理して、次いで、２−（２−アジドエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１３１）と反応させて、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）は、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと、イミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）をホスゲンで、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、続いて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）と、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われ、添加は、典型的には、低温で行われ、その後、ホスゲン添加の後に、周囲温度まで温められ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）添加の後に、高温で加熱される。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）は、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）を化合物と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウム水溶液で処理して、化合物（１３８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１３８）をトリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドで処理して、続いて、化合物（８４）とこれに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１３９）をもたらすことができる。トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドとの反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で行われ、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエートとの反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７０２】
５．２．８．化合物（１４９）の合成
スキーム２０
【０７０３】
【化１８２】
2019521975.tif 000274
【０７０４】
スキーム２０は、ガラクトシドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（１４０）を、酢酸中のＨＢｒで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトオキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、窒素雰囲気下で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）を酸化銀（Ｉ）で、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１４２）の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）を亜鉛で、塩酸の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、窒素雰囲気下で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１４８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１４８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、化合物（１４９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０７０５】
５．３  抗ＥＧＦＲＡＤＣを合成する一般的な方法
本発明はまた、構造式（Ｉ）：
【０７０６】
【化１８３】
2019521975.tif 000275
（式中、Ｄ、Ｌ、ＬＫ、Ａｂ及びｍは、詳細な説明のセクションにおいて定義された通りである。）に従う抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを調製するプロセスを開示する。プロセスは、
有効量のジスルフィド還元剤により、３０〜４０℃で少なくとも１５分間水溶液中の抗体を処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃まで冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２（表５）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される。
【０７０７】
ある特定の実施形態において、Ａｂは、抗ｈＥＧＦＲ抗体であり、ＡｂＡ、ＡｂＢ、ＡｂＧ及びＡｂＫを含めた、本明細書中に開示された抗ｈＥＧＦＲ抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
【０７０８】
本発明は、前記した方法によって調製された抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣにも向けられる。
【０７０９】
一実施形態において、本出願に開示された抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、ｈＥＧＦＲ細胞表面受容体又は腫瘍細胞上に発現された腫瘍関連抗原に結合する抗体を、薬物−リンカーシントンと、薬物−リンカーシントンが、式（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）：
【０７１０】
【化１８４】
2019521975.tif 000276
（式中、Ｄは、前記した構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌ１は、シントンの抗体への結合に際して、マレイミドから形成されないリンカーの一部であり、薬物−リンカーシントンは、シントン例２．１〜２．３１及び２．３４〜２．７２（表５）からなる群から選択される。）
で示されたマレイミド部分又はその医薬上許容される塩を通じて抗体に共有結合にて連結する条件下で接触させることによって形成される。
【０７１１】
ある特定の実施形態において、接触工程は、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣが、２、３又は４のＤＡＲを有するような条件下で行う。
【０７１２】
６．抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣの精製
ＡＤＣの精製は、ある特定のＤＡＲを有するＡＤＣを回収するような方法で達成されてもよい。例えばＨＩＣ樹脂を使用して、最適な薬物抗体比（ＤＡＲ）、例えば４以下のＤＡＲを有するＡＤＣから高い薬物負荷ＡＤＣを分離してもよい。一実施形態において、疎水性樹脂は、所望されないＡＤＣ、すなわち、より高い薬物負荷ＡＤＣが、樹脂に結合し、混合物から選択的に除去され得るように、ＡＤＣ混合物に添加される。ある特定の実施形態において、ＡＤＣの分離は、ＡＤＣ混合物（例えば、４以下のＡＤＣの薬物負荷種及び６以上のＡＤＣの薬物負荷種を含む混合物）を疎水性樹脂と接触させることにより達成されてもよく、樹脂の量は、ＡＤＣ混合物から取り除かれる薬物負荷種の結合を可能にするのに十分である。樹脂とＡＤＣ混合物は、取り除かれるＡＤＣ種（例えば６以上の薬物負荷種）が、樹脂に結合し、ＡＤＣ混合物中の他のＡＤＣ種から分離することができるように、一緒に混合される。方法において使用される樹脂の量は、取り除かれるべき種と樹脂の間の重量比に基づき、使用される樹脂の量は、所望される薬物負荷種の十分な結合を可能にしない。したがって、方法を使用して、平均ＤＡＲを４未満まで低減してもよい。さらに、本明細書に記載される精製方法を使用して、薬物負荷種、例えば、４以下の薬物負荷種、３以下の薬物負荷種、２以下の薬物負荷種、１以下の薬物負荷種の任意の所望される範囲を有するＡＤＣを単離してもよい。
【０７１３】
ある特定の種の分子は、種と疎水性樹脂の間の疎水性相互作用に基づき、表面に結合する。一実施形態において、本発明の方法は、疎水性樹脂とＡＤＣの混合物の相互混合を利用する精製プロセスを指し、混合物に添加される樹脂の量が、どの種（例えば６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ）が結合するかを決定する。発現系（例えば哺乳動物発現系）からの抗体の生産及び精製後、抗体は還元され、コンジュゲーション反応を介して薬物にカップリングされる。得られたＡＤＣ混合物は、しばしば、ＤＡＲの範囲、例えば１〜８を有するＡＤＣを含有する。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含む。本発明の方法により、４以下の薬物負荷種を有するＡＤＣが選択され、より高い薬物負荷を有するＡＤＣ（例えば６以上の薬物負荷種を有するＡＤＣ）から分離されるように、ＡＤＣ混合物は、これに限定されないがバッチプロセスのようなプロセスを使用して精製されてもよい。特に、本明細書に記載される精製方法を使用して、任意の所望される範囲のＤＡＲ、例えば４以下のＤＡＲ、３以下のＤＡＲ及び２以下のＤＡＲを有するＡＤＣを単離してもよい。
【０７１４】
したがって、一実施形態において、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、本発明の方法は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成するステップであって、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量が、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にしない、ステップ；及びＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除くステップであって、組成物が、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣが、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量が、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である、ステップを含む。
【０７１５】
本明細書に記載されるＡＤＣ分離方法は、バッチ精製方法を使用して行われてもよい。バッチ精製プロセスは、一般に、容器内でＡＤＣ混合物を疎水性樹脂に添加すること、混合すること、及び続いて、上清から樹脂を分離することを含む。例えば、バッチ精製の文脈において、疎水性樹脂は、所望される平衡バッファーにおいて調製されてもよく又は平衡化されてもよい。これにより、疎水性樹脂のスラリーが得られ得る。次いで、ＡＤＣ混合物をスラリーと接触させ、疎水性樹脂により分離されるべきＡＤＣの特定の種が吸着され得る。次いで、疎水性樹脂材料に結合しない所望されるＡＤＣを含む溶液は、例えば、濾過により、又はスラリーを沈殿させ、上清を取り除くことにより、スラリーから分離され得る。得られたスラリーは、１回以上の洗浄ステップに供され得る。結合したＡＤＣを溶出するために、塩濃度を下げることができる。一実施形態において、本発明において使用されるプロセスは、５０ｇ以下の疎水性樹脂を含む。
【０７１６】
したがって、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０７１７】
あるいは、別の実施形態において、精製は、循環プロセスを使用して行われてもよく、これにより、樹脂が容器に充填され、分離されるべき特定の種のＡＤＣが除去されるまで、ＡＤＣ混合物は、疎水性樹脂ベッドを通過する。次いで、上清（所望されるＡＤＣ種を含有する）が、容器から汲み上げられ、樹脂ベッドが、洗浄ステップに供されてもよい。
【０７１８】
循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ここで、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０７１９】
あるいは、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を精製し、ある特定の所望されるＤＡＲを有するＡＤＣの大部分を含む組成物に達し得る。フロースループロセスにおいて、樹脂は、容器、例えばカラムに充填され、所望されるＡＤＣ種が、樹脂に実質的に結合せず、樹脂中を流れ、所望されないＡＤＣ種が樹脂に結合するように、ＡＤＣ混合物は、充填された樹脂を通過する。フロースループロセスは、単一通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の単一の通過の結果として得られる。）において、又は複数通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の複数の通過の結果として得られる。）において行われてもよい。選択された樹脂の重量が、所望されないＡＤＣ集団に結合し、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）が樹脂を越えて流れ、１回又は複数回の通過後、フロースルーにおいて集められるように、フロースループロセスは行われる。
【０７２０】
フロースループロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させてもよく、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）を含む組成物が得られるように、４以下の薬物負荷種が樹脂を通過し、続いて、１回又は複数回の通過後に集められ、ここで、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を樹脂に通過させることにより、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させ、ＡＤＣ混合物と接触させた疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、４以下の薬物負荷種は、樹脂を通過し、続いて、ＡＤＣを含む組成物が得られるように集められ、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量の量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０７２１】
フロースループロセス後、樹脂は、１回以上の洗浄で洗浄され、その後、所望されるＤＡＲ範囲を有するＡＤＣ（洗浄濾液において見られる）をさらに回収してもよい。例えば、低下している伝導性を有する複数の洗浄を使用して、目的のＤＡＲを有するＡＤＣをさらに回収してもよい。樹脂の洗浄から得られた溶出物質は、続いて、目的のＤＡＲを有するＡＤＣの改善された回収のため、フロースループロセスから得られた濾液と合わせてもよい。
【０７２２】
前述のバッチ、循環及びフロースループロセス精製方法は、ＡＤＣの高薬物負荷種対低薬物負荷種を分離するための疎水性樹脂の使用に基づく。疎水性樹脂は、ＡＤＣの疎水性と相互作用する疎水性基を含む。ＡＤＣ上の疎水性基は、疎水性樹脂内の疎水性基と相互作用する。より疎水性のタンパク質であるほど、疎水性樹脂とより強く相互作用する。
【０７２３】
疎水性樹脂は、通常、疎水性リガンド（例えば、アルキル又はアリール基）がカップリングされる塩基マトリックス（例えば、架橋結合したアガロース又は合成コポリマー物質）を含む。多くの疎水性樹脂が市販されている。例は、低置換又は高置換のＰｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）６高速（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｏｃｔｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（登録商標）ＥＭＤプロピル又はＦｒａｃｔｏｇｅｌ（登録商標）ＥＭＤフェニルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（登録商標）メチル又はＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（登録商標）；ｔ−ブチルサポート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＷＰ  ＨＩ−プロピル（Ｃ３）（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；及びＴｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）エーテル、ヘキシル、フェニル又はブチル（ＴｏｓｏＨａａｓ、ＰＡ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、疎水性樹脂は、ブチル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、フェニル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、ヘキシル疎水性樹脂、オクチル疎水性樹脂又はデシル疎水性樹脂である。一実施形態において、疎水性樹脂は、ｎ−ブチルリガンドを有するメタクリル系ポリマー（例えばＴＯＹＯＰＥＡＲＬブチル−６００Ｍ）である。
【０７２４】
所望されるＤＡＲを有する組成物を得るためにＡＤＣ混合物を精製するさらなる方法は、その全体を参照により組み込む米国出願第１４／２１０，６０２号（米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２８６９６８号）において記載される。
【０７２５】
本発明のある特定の実施形態において、ＤＡＲ２を有する本明細書に記載されるＡＤＣは、より高い又はより低いＤＡＲを有するＡＤＣから精製される。かかる精製されたＤＡＲ２  ＡＤＣは、本明細書において「Ｅ２」と称される。Ｅ２抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを有する組成物を達成するための精製方法。本発明の一実施形態において、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも７５％は、ＤＡＲ２を有する抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８０％は、ＤＡＲ２を有する抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８５％は、ＤＡＲ２を有する抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも９０％は、ＤＡＲ２を有する抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。
【０７２６】
７．抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣの使用
ＡＤＣに含まれるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、並びにＡＤＣによって送達されるシントンは、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害し、Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞においてアポトーシスを誘導する。従って、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害し、及び／又は細胞においてアポトーシスを誘導するための方法で用い得る。
【０７２７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤では、方法は、一般には、その生存が、少なくとも部分的には、Ｂｃｌ−ｘＬ発現に依存する細胞を、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害し、及び／又はアポトーシスを誘導するのに十分な量のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤と接触させることを含む。ＡＤＣでは、方法は、一般的には、その生存が、少なくとも部分的には、Ｂｃｌ−ｘＬ発現に依存し、ＡＤＣ抗体につき、細胞−表面抗原、すなわち、ＥＧＦＲを発現する細胞を、ＡＤＣが抗原に結合する条件下でＡＤＣと接触させることを含む。
【０７２８】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣの抗体はＥＧＦＲに結合し、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害性シントンが送達される細胞内へのＡＤＣの内部移行を促進する。方法は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害し、及び／又はアポトーシスを阻害するために細胞アッセイにおいてインビトロにて、又はアポトーシスの阻害及び／又はアポトーシスの誘導が望ましいであろう疾患の治療に向けての治療アプローチとしてインビボで行われ得る。
【０７２９】
調節不全アポトーシスは、例えば、自己免疫障害（例えば全身紅斑狼瘡、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症又はシェーグレン症候群）、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、喘息又はクローン病）、過剰増殖障害（例えば乳がん、肺がん）、ウイルス感染（例えばヘルペス、パピローマ又はＨＩＶ）、並びに骨関節炎及びアテローム性動脈硬化症などの他の疾患を含めた種々の疾患に関連付けられてきた。本明細書中に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＡＤＣを用いて、これらの疾患のいずれかを治療又は緩和し得る。かかる治療は、一般的には、治療的利益を提供するのに十分な量の本明細書中に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＡＤＣを疾患に罹った対象に投与することを含む。ＡＤＣでは、投与されるＡＤＣの抗体の識別は、治療されるべき疾患に依存し−抗体は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性の阻害が有益である細胞タイプにおいて発現された細胞−表面抗原に結合すべきである。達成される治療的利点は、治療されるべき具体的な疾患にも依存するであろう。ある場合には、単独療法として投与される場合、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＡＤＣは疾患それ自体、又は疾患の兆候を治療し、又は緩和し得る。他の場合において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＡＤＣは、阻害剤又はＡＤＣと一緒になって、治療すべき疾患又は疾患の兆候を治療し、又は緩和する他の薬剤を含めた全体的治療レジメンの一部となり得る。本明細書中に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣに対して付属的に、又はそれと共に投与し得る、特定の疾患を治療又は緩和するのに有用な薬剤は、当業者に明らかであろう。
【０７３０】
いずれの治療レジメンにおいても、絶対的な治癒が常に望ましいが、治癒の達成は、治療的利点を提供するのに要求されない。治療的利点は、疾患の兆候の進行を治癒し、及び／又は緩和し、又は遅延させることなく、疾患の進行を停止し、又は遅延させること、疾患を退行させることを含み得る。生命の統計学的平均及び／又は改善された質と比較した延長された生存も治療的利点と考え得る。調節不全アポトーシスを含み、有利な健康負荷である疾患の１つの特定のクラスは、世界的には、がんである。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣを用いて、がんを治療し得る。がんは、例えば、固形腫瘍又は血液学的腫瘍であり得る。本明細書中に記載されたＡＤＣで治療し得るがんは、限定されるものではないが、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄癌、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ−細胞又はＢ−細胞起源のリンパ性悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、脾臓がんを含む。ＡＤＣはがんの治療で特に有益であり得る。なぜならば、抗体を用いて、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害性シントンを特異的に腫瘍細胞に標的化することができ、それにより、コンジュゲートしていない阻害剤の全身投与に関連し得る望ましくない副作用及び／又は毒性を潜在的に回避し、又は緩和するからである。一実施形態は、調節不全内因性アポトーシスに関連する疾患を治療する方法であって、治療的利点を提供するのに有効な量の本明細書中に記載されたＡＤＣを調節不全アポトーシスに関連する疾患を有する対象に投与することを含み、ＡＤＣの抗体は、その内因性アポトーシスが機能不全とされた細胞上の細胞表面受容体に結合する、方法に関する。一実施形態は、がんを治療する方法であって、がん細胞の表面上に発現された細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合することができる本明細書中に記載されたＡＤＣをがんを有する対象に、治療的利点を提供するのに有効な量で投与することを含む、方法に関する。
【０７３１】
腫瘍原性がんの文脈においては、前記した効果を含むのに加えて、治療的利点は、具体的には、腫瘍成長の進行の停止又は遅延、腫瘍成長の退行、１つ以上の腫瘍の根絶及び／又は治療すべきがんのタイプ及び段階についての統計学的平均と比べた患者の生存の増大も含み得る。一実施形態において、治療すべきがんは腫瘍原性がんである。
【０７３２】
本発明のＡＤＣは、インビボとインビトロの両方でヒトＥＧＦＲ活性を中和する能力がある。したがって、本発明のかかるＡＤＣを使用して、本発明の抗体が架橋反応するＥＧＦＲを有するヒト対象において、又は他の哺乳動物対象において、例えばｈＥＧＦＲを含有する細胞培養物においてｈＥＧＦＲ活性を阻害することができる。一実施形態において、本発明は、ｈＥＧＦＲ活性が阻害されるように、ｈＥＧＦＲを本発明の抗体又は抗体部分を接触させることを含む、ｈＥＧＦＲ活性を阻害する方法を提供する。例えば、ｈＥＧＦＲを含有する細胞培養物、又は含有することが疑われる細胞培養物において、本発明の抗体又は抗体部分を培養培地に加えて、培養液においてｈＥＧＦＲ活性を阻害することができる。
【０７３３】
別の実施形態において、本発明は、対象において、有利には、ＥＧＦＲ活性が有害である疾患又は障害に罹患している対象から、ｈ本発明の活性を低減する方法を特徴付ける。本発明は、かかる疾患又は障害に罹患している対象においてＥＧＦＲ活性を低減する方法であって、対象におけるＥＧＦＲ活性が低減されるように、対象に本発明のＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。好ましくは、ＥＧＦＲはヒトＥＧＦＲであり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本発明のＡＤＣが結合することができるＥＧＦＲを発現する哺乳動物であり得る。なおさらに、対象は、ＥＧＦＲが導入された（例えば、ＥＧＦＲの投与により又はＥＧＦＲ導入遺伝子の発現により）哺乳動物であり得る。本発明のＡＤＣは、治療目的でヒト対象に投与することができる。さらに、本発明のＡＤＣは、獣医学の目的のため、又はヒト疾患の動物モデルとして、抗体が結合することができるＥＧＦＲを発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、かかる動物モデルは、本発明の抗体の治療有効性（例えば、投薬量の試験及び投与の時間経過）を評価するのに有用であり得る。
【０７３４】
本明細書において使用される場合、用語「ＥＧＦＲ活性が有害である障害」は、障害に罹患している対象におけるＥＧＦＲの存在が、障害の病態生理に関与する又は障害の悪化に寄与する因子のいずれかであると示されている又は疑われる、疾患又は他の障害を含むことが意図される。したがって、ＥＧＦＲ活性が有害である障害は、ＥＧＦＲ活性の低減が、障害の症状及び／又は進行を緩和することが予想される障害である。かかる障害は、例えば、上で記載された抗ＥＧＦＲ抗体を使用して、検出することができる、例えば、障害に罹患している対象の生体液におけるＥＧＦＲ濃度の増大（例えば、対象の腫瘍、血清、血漿、滑液など中のＥＧＦＲの濃度の増大）により、証明され得る。本発明のＡＤＣ、例えばＡｂＡを含むＡＤＣで治療することができる障害の非限定的例は、以下で議論する障害を含む。例えば、適当な障害は、乳がん、肺がん、グリオーマ、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん及び腎臓がんを含むが、これらに限定されない、様々ながんを含むが、これらに限定されない。本明細書において開示される組成物及び方法を使用して処置され得るがんの他の例は、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん及び中皮腫を含む。一実施形態において、本明細書において開示されるＡＤＣを使用して、固形腫瘍を処置する、例えば、ＥＧＦＲを過剰発現する又はＥＧＦＲ陽性である、固形腫瘍の成長を阻害し、又はサイズを低減する。一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲが増幅した扁平上皮肺がんの処置を対象とする。一実施形態において、本明細書において開示されるＡＤＣを使用して、ＥＧＦＲが増幅した扁平上皮頭頸部がんを処置する。別の実施形態において、本明細書において開示されるＡＤＣを使用して、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を処置する。本明細書に記載される疾患及び障害は、本発明の抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、及びかかる抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを含む医薬組成物により処置されてもよい。
【０７３５】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示されたＡＤＣは、上昇したレベルの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を呈するような進行した固形腫瘍タイプを治療するために、それを必要とする対象に投与される。かかる腫瘍の例は、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸癌及び多形膠芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０７３６】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性腫瘍又はＥＧＦＲ発現固形腫瘍である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、ＥＧＦＲが増幅した固形腫瘍又はＥＧＦＲ過剰発現固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、多形膠芽腫を有する対象に、単独又はさらなる薬剤、例えば放射線及び／若しくはテモゾロミドと組み合わせて投与される。
【０７３７】
一実施形態において、本発明のＡＤＣを用いて、活性化ＥＧＦＲ変異に関連するがんを治療し得る。かかる変異の例としては、限定されるものではないが、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０７３８】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ発現又はＥＧＦＲ過剰発現腫瘍（又はＥＧＦＲｖＩＩＩ発現腫瘍）と同定された固形腫瘍を有する対象において、固形腫瘍の成長を阻害する、又は減少させる方法であって、固形腫瘍の成長が阻害される、又は減少するように、本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法を含む。ＥＧＦＲ発現腫瘍（例えば、ＥＧＦＲ過剰発現腫瘍）を同定するための方法は当技術分野で知られており、ＦＤＡ承認試験及び検証アッセイを含む。例えば、ＥＧＦＲ  ｐｈａｒｍＤｘＴＭアッセイ（Ｄａｋｏ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）は、組織学的評価のためにルーチン的に固定された正常及び新生物組織においてＥＧＦＲ発現を同定するのに用いられる定性的な免疫組織化学（ＩＨＣ）キットシステムである。ＥＧＦＲ  ｐｈａｒｍＤｘは、ＥＧＦＲ−発現細胞におけるＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）タンパク質を特異的に検出する。加えて、ＰＣＲベースのアッセイもまた、ＥＧＦＲ過剰発現腫瘍を同定するために用い得る。例えば、これらのアッセイは、バリアントＥＧＦＲ遺伝子（例えば、配列番号３３）及び／又はｃＤＮＡに特異的なプライマーを用いてもよく、その結果、ＥＧＦＲ遺伝子／ｃＤＮＡ又はその一部の増幅がもたらされ得る。増幅されたＰＣＲ産物は、続いて、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準的方法を使用したゲル電気泳動により、解析されてもよい。かかる試験を使用して、本明細書に記載される方法及び組成物で処置され得る腫瘍を同定してもよい。
【０７３９】
当技術分野において利用可能な遺伝子治療の方法のいずれかは、本発明により使用することができる。遺伝子治療の方法の一般的な総説について、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌら、１９９３年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１２：４８８〜５０５頁；Ｗｕ及びＷｕ、１９９１年、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、３：８７〜９５頁；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２：５７３〜５９６頁；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０：９２６〜９３２頁（１９９３年）；並びにＭｏｒｇａｎ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、６２：１９１〜２１７頁；Ｍａｙ、１９９３年、ＴＩＢＴＥＣＨ、１１（５）：１５５〜２１５頁を参照。使用することができる組換えＤＮＡテクノロジーの当技術分野において一般的に公知の方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３年）；及びＫｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０年）において記載される。遺伝子治療の様々な方法の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２００５００４２６６４Ａ１において提供される。
【０７４０】
別の態様において、本出願は、対象におけるＥＧＦＲ関連障害を処置（例えば、治癒、抑制、改善、その発症を遅延若しくは防止、又はその再発若しくは再燃を防止）する、又は防止する方法を特徴とする。方法は：ＥＧＦＲ結合剤（特に、アンタゴニスト）、例えば、本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ抗体又はその断片を対象に、ＥＧＦＲ−関連障害を治療又は予防するのに十分な量で投与することを含む。ＥＧＦＲアンタゴニスト、例えば、抗ＥＧＦＲ抗体又はその断片は、単独で又は本明細書中に記載された他の治療様式と組み合わせて対象に投与することができる。
【０７４１】
本発明のＡＤＣ又はその抗原結合部分を単独で又は組み合わせて使用して、かかる疾患を処置することができる。本発明のＡＤＣを、単独で又はさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することができ、前記さらなる薬剤は、その意図される目的について当業者により選択されることは、理解されるべきである。例えば、さらなる薬剤は、本発明のＡＤＣにより処置されている疾患又は状態を処置するのに有用であると当技術分野において認められる治療剤であり得る。さらなる薬剤はまた、治療用組成物、例えば、組成物の粘度に影響する薬剤に有益な特性を与える薬剤であり得る。
【０７４２】
本発明に含まれるべきである組合せが、これらの意図される目的について有用なこれらの組合せであることは、さらに理解されるべきである。以下で説明される薬剤は、説明を目的とし、限定されることは意図されない。本発明の一部である組合せは、本発明の抗体、及び以下のリストから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤であり得る。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を果たし得るようなものであれば、組合せはまた、１つより多くのさらなる薬剤、例えば２つ又は３つのさらなる薬剤を含み得る。
【０７４３】
組み合わせ療法は、１つ以上のさらなる治療剤、例えば、本明細書中でより多くが記載される、１つ以上のサイトカイン及び成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば全身抗炎症剤）、抗線維症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤及び／又は細胞傷害性若しくは細胞増殖抑制剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫変調剤、遺伝子治療のためのベクター、アルキル化剤、抗血管形成剤、抗代謝産物剤、ホウ素−含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、又は放射性増感剤で処方された、及び／又はそれらと共投与される本発明の抗ｈＥＧＦＲアンタゴニストＡＤＣを含むことができる。
【０７４４】
具体的な実施形態において、本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、抗がん剤又は抗新生物剤と組み合わせて用いる。用語「抗がん剤」及び「抗新生物剤」は、がん性成長のような悪性腫瘍を処置するために使用される薬物を指す。薬物治療は、単独で、又は外科手術若しくは放射線療法のような他の処置と組み合わせて使用されてもよい。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に依存してがん処置において使用され得る。例えば、乳がんは、一般にエストロゲンにより刺激され、性ホルモンを不活性化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、男性ホルモンであるアンドロゲンを不活性化する薬物で処置され得る。本発明の抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣと併せて使用され得る抗がん剤は、特に、以下の薬剤を含む。
【０７４５】
【表７】
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【０７４６】
前記抗がん剤に加えて、本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、セクションＩＩに記載された薬剤と組み合わせて投与し得る。さらに、前記した抗がん剤を本発明のＡＤＣでも用い得る。
【０７４７】
具体的な実施形態において、本発明のＡＤＣは、単独で又は抗体と一緒に、或いはそれと相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与して、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患を治療することができる。かかる抗がん剤は、例えば当技術分野において周知の薬剤（例えば、細胞毒、化学療法剤、小分子及び放射線）を含む。抗がん剤の例は、パノレックス（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）、リツキサン（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、マイロターグ（Ｗｙｅｔｈ）、キャンパス（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ゼヴァリン（ＩＤＥＣ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、アービタックス（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、アバスチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。他の抗がん剤は、米国特許第７，５９８，０２８号及び国際公開第ＷＯ２００８／１００６２４号に記載されるものを含むが、これらに限定されず、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む。１つ以上の抗がん剤は、本発明の抗体又はその抗原結合部分の投与と同時、又はその前若しくは後に投与されてもよい。
【０７４８】
本発明の具体的な実施形態において、本明細書中に記載されたＡＤＣは、それを必要としている患者を治療するために、ＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込む米国特許第２０１３／０３０３５０９号；ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤例参照）と共に組み合わせ療法で用いることができる。ＮＡＭＰＴ（前Ｂ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）及びビスファチンとしても知られている）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤを救援する２つのうち１つの経路における律速酵素である。本発明の一実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ抗体及びＡＤＣは、対象において、がんの処置のためのＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０７４９】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性な代謝産物であるＳＮ−３８との併用療法において使用することができる。
【０７５０】
本発明の他の実施形態において、本明細書に記載されるＡＤＣを、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤、例えばベリパリブとの併用療法において使用して、乳がん、卵巣がん及び非小細胞肺がんを含むがんを処置することができる。
【０７５１】
本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣと同時投与され得る及び／又は製剤化され得るさらなる治療剤のさらなる例は、吸入ステロイド；ベータ−アゴニスト、例えば短時間作用又は長時間作用ベータ−アゴニスト；ロイコトリエン又はロイコトリエン受容体のアンタゴニスト；ＡＤＶＡＩＲのような併用薬；ＩｇＥ阻害剤、例えば抗ＩｇＥ抗体（例えばＸＯＬＡＩＲ、オマリズマブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤）；キサンチン；抗コリン薬；クロモリンのようなマスト細胞安定化剤；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４を含む、ヒスタミン又はその受容体のアンタゴニスト、並びにプロスタグランジンＤ又はその受容体（ＤＰ１及びＣＲＴＨ２）のアンタゴニストの１つ以上を含むが、これらに限定されない。かかる組合せを使用して、例えば喘息及び他の呼吸障害を処置することができる。本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣと同時投与され得る及び／又は製剤化され得るさらなる治療剤の他の例は、テモゾロミド、イブルチニブ、デュベリシブ及びイデラリシブの１つ以上を含むが、これらに限定されない。
【０７５２】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣは、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与され、さらなる薬剤は、アウリスタチンＡＤＣと組み合わせた、抗ＰＤ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、テモゾロミド、イブルチニブ、デュベリシブ、イデラリシブからなる群から選択される。
【０７５３】
１つ以上の抗ＥＧＦＲ抗体又はその断片と同時投与され得る及び／又は製剤化され得る治療剤のさらなる例は、特に、ＴＮＦアンタゴニスト（例えばＴＮＦ受容体の溶解性断片、例えばｐ５５若しくはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体又はその誘導体、例えば７５ｋＤ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ））；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ＴＧＦ−ベータアンタゴニスト；インターフェロンガンマ；ペルフェニドン；化学療法剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド若しくはシロリムス（ラパマイシン）又はその類似体、例えばＣＣＩ−７７９；ＣＯＸ２及びｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節物質；ｐ３８阻害剤、ＴＰＬ−２、ＭＫ−２及びＮＦｋＢ阻害剤の１つ以上を含む。
【０７５４】
他の好ましい組合せは、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−３１、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ及びエドセリン−１に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト、並びにこれらのサイトカイン及び成長因子の受容体である。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９若しくはＣＤ４０Ｌ）のような、細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【０７５５】
治療剤の好ましい組合せは、炎症カスケードにおける異なるポイントにおいて干渉してもよく；好ましい例は、キメラ、ヒト化又はヒトＴＮＦ抗体のようなＴＮＦアンタゴニスト、アダリムマブ、（ＨＵＭＩＲＡ；Ｄ２Ｅ７；参照により本明細書に組み込むＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号及び米国特許第６，０９０，３８２号）、ＣＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ＣＤＰ５７１及び溶解性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））又はｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）を含み、また、ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）が、同じ理由のため有効であり得る。他の好ましい組合せは、インターロイキン４を含む。
【０７５６】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣは、非小細胞肺がんを治療するために、タキサンと組み合わせて投与される。他の実施形態において、ＡＤＣは，ＳＣＬＣにおけるベネトクラクスと組み合わせて投与される。
【０７５７】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の抗体又は抗体部分を含んでもよい。「治療有効量」は、所望される治療結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。治療有効量の抗体又は抗体部分は、当業者により決定されてもよく、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望される応答を誘発するための抗体又は抗体部分の能力のような要因により変動してもよい。治療有効量はまた、治療上有益な効果が抗体又は抗体部分の任意の毒性又は有害な作用より勝るものである。「予防有効量」は、所望される予防結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前又は早期ステージで対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満である。
【０７５８】
投与されるＡＤＣの量は、限定されるものではないが、治療すべき具体的な疾患、投与の態様、所望の治療的利点、疾患の段階又は重症度、患者の年齢、体重及び他の特徴などを含めた種々の因子に依存するであろう。有効用量の決定は、当業者の技量内のものである。
【０７５９】
投与レジメンは、最適な所望される応答（例えば治療又は予防応答）をもたらすよう調整され得る。例えば、単一ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が、時間をかけて投与されてもよく、又は用量が、治療状況の急迫した事情により示される通り、比例的に低減されてもよく若しくは増大されてもよい。投与の容易さ及び投薬量の均一さのため、投薬単位形態の非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、処置されるべき哺乳動物対象のための単位投薬量として合わせた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に、予め決められた量の、所望される治療効果をもたらすように計算された活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき治療又は予防効果、並びに（ｂ）個体における感受性の処置のためのかかる活性化合物の配合の分野における固有の制限により、及びこれらに直接的に依存して指示される。
【０７６０】
治療又は予防有効量のＡＤＣの例示的な非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、本明細書に記載されるＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇを含む、１〜６ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本明細書に記載されるＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ及び２００μｇ／ｋｇを含む、１〜２００μｇ／ｋｇである。投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度で変動し得ることは注意されるべきである。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンが、個々の要求、及び組成物を投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断により経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に記載の投薬量範囲が、例示的にすぎず、請求される組成物の範囲又は実施を限定することは意図されないことは、さらに理解されるべきである。
【０７６１】
一実施形態において、本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、２〜３ｍｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。
【０７６２】
一実施形態において、本明細書中に記載された抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、１〜２００μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、５〜１５０μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、５〜１００μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、５〜９０μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、５〜８０μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、５〜７０μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、５〜６０μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、例えば、ＡｂＡを含むＡＤＣは、１０〜８０μｇ／ｋｇの用量にてＡＤＣとして、それを必要としている対象、例えば、がんを有する対象に投与される。
【０７６３】
一実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１．８〜２．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、３〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、２〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０７６４】
別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜９０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜７０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０７６５】
別の態様において、本出願は、インビトロでの試料（例えば血清、血漿、組織及び生検のような生物学的試料）におけるＥＧＦＲの存在を検出する方法を提供する。本方法を使用して、障害、例えばがんを診断することができる。方法は、（ｉ）試料又は対照試料を、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣと接触させること；及び（ｉｉ）抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣと試料又は対照試料の間での複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料に対して、試料における複合体の形成における統計的に有意な変化が、試料におけるＥＧＦＲの存在を示す。
【０７６６】
ヒトＥＧＦＲに結合するこれらの能力を考慮すると、本発明のＡＤＣを使用して、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）又は組織免疫組織化学のような従来のイムノアッセイを使用して、（例えば血清又は血漿のような、生物学的試料において）ヒトＥＧＦＲを検出することができる。一態様において、本発明は、生物学的試料を、本発明の抗体又はその抗体部分と接触させること、及びヒトＥＧＦＲに結合した抗体（若しくは抗体部分）又は結合していない抗体（若しくは抗体部分）を検出し、これにより、生物学的試料におけるヒトＥＧＦＲを検出することを含む、生物学的試料においてヒトＥＧＦＲを検出する方法を提供する。抗体は、結合した又は結合していない抗体の検出を促進するための検出可能な物質で直接的又は間接的に標識される。適当な検出可能な物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質及び放射性物質を含む。適当な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼを含み、適当な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンを含み；適当な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド又はフィコエリトリンを含み；発光物質の例は、ルミノールを含み；適当な放射性物質の例は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍを含む。
【０７６７】
抗体を標識する代わりに、ヒトＥＧＦＲは、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＥＧＦＲ標準及び標識されていない抗ヒトＥＧＦＲ  ＡＤＣを使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。このアッセイにおいて、生物学的試料、標識されたｒｈＥＧＦＲ標準及び抗ヒトＥＧＦＲ抗体が組み合わされ、標識されていない抗体に結合した標識されたｒｈＥＧＦＲ標準の量が決定される。生物学的試料におけるヒトＥＧＦＲの量は、抗ＥＧＦＲ抗体に結合した標識されたｒｈＥＧＦＲ標準の量に反比例する。同様に、ヒトＥＧＦＲはまた、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＥＧＦＲ標準及び標識されていない抗ヒトＥＧＦＲ  ＡＤＣを使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。
【０７６８】
８．医薬組成物
本発明はまた、本発明のＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明のＡＤＣを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出若しくはモニター、障害若しくはその１つ以上の症状の防止、処置、管理若しくは改善、及び／又は研究において使用される。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の本発明の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の本発明のＡＤＣ、及びＥＧＦＲ活性が有害である障害を処置するための、本発明のＡＤＣ以外の１つ以上の予防又は治療剤を含む。好ましくは、障害又は１つ以上のその症状の防止、処置、管理又は改善に有用であることが公知の、又はこれらにおいて使用されてきた、若しくは現在使用されている予防又は治療剤。これらの実施形態に従い、組成物は、担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよい。
【０７６９】
本明細書中に記載されたＡＤＣは、ＡＤＣ及び１つ以上の担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含む組成物の形態とし得る。組成物は、獣医学的用途又はヒトにおける医薬用途などの特定の用途のために処方され得る。組成物の形態（例えば乾燥粉末、液状配合物等）及び用いる賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、ＡＤＣの意図した用途及び、治療的用途、投与の態様に依存するであろう。
【０７７０】
治療的用途では、ＡＤＣ組成物は、薬学的に許容される担体を含む滅菌医薬組成物の一部として供してもよい。この組成物は、（それを患者に投与する所望の方法に依存して）いずれかの適切な形態とすることができる。医薬組成物は、経口、経皮、皮下、鼻内、静脈内、筋肉内、髄腔内、局所又は局部などの種々の経路によって患者に投与することができる。いずれかの所与の場合における投与の最も適切な経路は、具体的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＡＤＣ、対象、並びに疾患の性質及び重症度、並びに対象の身体の状態に依存するであろう。典型的には、ＡＤＣは経口又は非経口投与され、ＡＤＣ医薬組成物は静脈内又は皮下投与されるであろう。
【０７７１】
医薬組成物は、便宜には、用量当たり所定の量の本明細書中に記載されたＡＤＣを含有する単位投与形態で供することができる。単位用量に含まれた阻害剤又はＡＤＣの量は、当技術分野でよく知られているように、治療すべき疾患、並びに他の因子に依存するであろう。ＡＤＣでは、かかる単位用量は、単回投与に適した一定量のＡＤＣを含有する凍結乾燥粉末の形態又は液体の形態とし得る。乾燥粉末単位投与形態は、シリンジ、適切な量の投与で有用な希釈剤及び／又は他の成分を備えたキットに包装してもよい。液体形態である単位用量は、便宜には、単回投与に適した一定量のＡＤＣを予め充填したシリンジの形態で供してもよい。
【０７７２】
医薬組成物は、多数の投与に適した量のＡＤＣを含有するバルク形態で供給してもよい。
【０７７３】
ＡＤＣの医薬組成物は、所望の程度の純度を有するＡＤＣを、当技術分野で典型的に使用される任意の薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤（その全てを本明細書中においては「担体」という）、すなわち、緩衝剤、安定化剤、保存剤、等張剤、非イオン性洗剤、抗酸化剤及び他の種々雑多な添加剤と混合することによって、凍結乾燥配合物又は水性溶液として貯蔵用に調製され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｍ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版（Ｏｓｏｌ編１９８０）参照。かかる添加剤は、使用する用量及び濃度にて受容者に対して非毒性とすべきである。
【０７７４】
緩衝剤は、生理学的条件を近似する範囲にｐＨを維持するのを助ける。それらは、約２ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲の濃度で供してよい。本開示で用いるための適切な緩衝剤は、クエン酸緩衝液（例えばクエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物等）、コハク酸緩衝液（例えばコハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物等）、酒石酸緩衝液（例えば酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物等）、フマル酸緩衝液（例えばフマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物等）、グルコン酸緩衝液（例えばグルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物等）、シュウ酸緩衝液（例えばシュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物等）、乳酸緩衝液（例えば乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物等）及び酢酸緩衝液（例えば酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物等）等の、有機及び無機酸及びその塩を共に含む。加えて、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液及びＴｒｉｓなどのトリメチルアミン塩を用いることができる。
【０７７５】
保存剤を加えて、微生物の成長を遅らせることができ、それは約０．２％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で加えることができる。本開示で用いる適切な保存剤は、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化ベンズアルコニウム（例えばクロライド、ブロマイド及びヨウ化物）、塩化ヘキサメトニウム、及びメチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、及び３−ペンタノールを含む。「安定化剤」として時々知られる等張剤を加えて、本開示の液体組成物の等張性を確保することができ、これは、多価糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールなどの三価以上の糖アルコールを含む。安定化剤は、治療剤を安定化させ、又は変性又は容器の壁への付着を妨げるのを助ける、増量剤から添加剤までの機能の範囲とすることができる広いカテゴリーの賦形剤を指す。典型的な安定化剤は、（先に列挙した）多価糖アルコール；アルギニン、リシン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニンなどのアミノ酸、イノシトールなどのシクリトールを含めた、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイノシトール、ガラグチトール、グリセロールなどの有機糖又は糖アルコール；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール及びチオ硫酸ナトリウムなどの硫黄含有還元剤；低分子量ポリペプチド（例えば、１０以下の残基のペプチド）；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質；キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースなどのポリビニルピロリドン単糖；ラクトース、マルトース、スクロースなどの二糖、及びラフィノースなどの三糖などの親水性ポリマー；及びデキストランなどの多糖とすることができる。
【０７７６】
（「湿潤剤」としても知られた）非イオン性界面活性剤又は洗剤を加えて、糖タンパク質を安定化させるのを助け、並びに配合物を、タンパク質の変性を引き起こすことなく剪断表面応力に暴露されるのを可能とする撹拌−誘導凝集に対して糖タンパク質を保護し得る。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート（２０、８０等）、ポリオキサマー（１８４、１８８等）、プルロニックポリオール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０等）を含む。非イオン性界面活性剤は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬの範囲で供してもよい。
【０７７７】
さらなる種々雑多な賦形剤は、増量剤（例えば澱粉）、キレート化剤（例えばＥＤＴＡ）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ）、及び共溶媒を含む。
【０７７８】
本明細書に記載される本発明の方法の他の適当な修飾及び適合が、明らかであり、本発明又は本明細書において開示される実施形態の範囲から逸脱することなく適当な均等物を使用してなされ得ることは、当業者に容易に明らかである。ここで、本発明を詳細に記載し、これは、説明の目的のためだけに含まれ、限定することは意図されない、以下の実施例を参照してよりはっきりと理解される。
【実施例】
【０７７９】
［実施例１］
例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成
この実施例は、例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤化合物Ｗ３．０１〜Ｗ３．４３のための合成方法を提供する。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｗ３．０１〜Ｗ３．４３）及びシントン（実施例２．１〜２．１７６）を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を使用して命名した。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントン中間体を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を用いて命名した。
【０７８０】
１．１．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０１）の合成
【０７８１】
１．１．１．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。次いで混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷／濃ＨＣｌ混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
【０７８２】
１．１．２．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をメタノールを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０７８３】
１．１．３．  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
１．１．４.  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをヘキサン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８５】
１．１．５．  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いでヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器を通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８６】
１．１．６．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８７】
１．１．７．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチルメタンスルホネート
実施例１．１．６（５．４５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（５．１３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．９５６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ）及びブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８８】
１．１．８．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
実施例１．１．７（６．４１ｇ）のエタノール中２Ｍメチルアミン（１５ｍＬ）中溶液を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８９】
１．１．９．ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］メチルカルバメート
実施例１．１．８（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２６ｇ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９０】
１．１．１０  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．１．９（１．２ｇ）のジオキサン中溶液に、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９１】
１．１．１１.  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例１．１．１０（１００ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（５２．５ｍｇ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１１４ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（５．２４ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで次いでジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
１．１．１２.  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
実施例１．１．１１（４８０ｍｇ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３８７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ）及びＣｓＦ（３４０ｍｇ）のジオキサン（１２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ７４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９３】
１．１．１３.  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（１９４ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例１．１．１２（４３２ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０７９４】
１．１．１４.  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．１．１３（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.40  (s,  1H),  8.30  (s,  2H),  8.02  (d,  1H),  7.85  (d,  1H),  7.74-7.83  (m,  2H),  7.42-7.53  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  7.30  (d,  1H),  7.23  (t,  1H),  3.93-4.05  (m,  2H),  3.52-3.62  (m,  2H),  2.97-3.10  (m,  2H),  2.84  (t,  2H),  2.56  (t,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.88-2.00  (m,  2H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  1.12-1.22  (m,  4H),  1.00-1.09  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９５】
１．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０２）の合成
【０７９６】
１．２．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（−−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリネート
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２２ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（３００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２．７ｍｇ）及びＣｓＦ（２１２ｍｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
１．２．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（７０．４ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４１．３ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．２．１（１７０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中２０％ＴＦＡで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.76  (s,  1H),  8.24-8.46  (m,  2H),  7.97  (d,  1H),  7.70-7.89  (m,  3H),  7.47  (s,  1H),  7.35-7.47  (m,  2H),  7.24  (t,  1H),  7.02  (d,  1H),  4.32-4.42  (m,  3H),  4.14-4.23  (m,  3H),  3.90  (s,  3H),  3.57  (t,  3H),  2.93-3.11  (m,  2H),  2.57  (t,  3H),  2.23  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.24-1.39  (m,  4H),  0.98-1.25  (m,  5H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９８】
１．３．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０３）の合成
【０７９９】
１．３．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリネート
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１４０ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（３２８ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５．８ｍｇ）及びＣｓＦ（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８００】
１．３．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（３０７ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．３．１（６００ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中２０％ＴＦＡで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.17-8.44  (m,  3H),  7.90  (d,  1H),  7.68-7.84  (m,  3H),  7.45  (s,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.22  (t,  1H),  6.83  (d,  1H),  3.96-4.12  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.57  (t,  2H),  3.44  (t,  2H),  2.93-3.09  (m,  4H),  2.56  (t,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  0.99-1.22  (m,  7H),  0.89  (s,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０１】
１．４．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０４）の合成
【０８０２】
１．４．１．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エタンアミン
実施例１．１．７（４．５ｇ）のメタノール中７Ｎアンモニウム（１５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０３】
１．４．２．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）カルバメート
実施例１．４．１（４．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。脱水（無水Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０４】
１．４．３．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、５℃で１時間かけてジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０８０５】
１．４．４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例１．４．３（１４．５ｇ）、ピリジン（２６．７ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０８０６】
１．４．５．  エチル７−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
エチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（６９２ｍｇ）及び実施例１．４．４（７５０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮し、１６時間置いた時点で固体の結晶が生成した。結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５１、４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５、３９７（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０８０７】
１．４．６．  エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．４．５を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋、５２９（Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｈ）−。
【０８０８】
１．４．７．  エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．４．６（１３６ｍｇ）及び実施例１．４．２（１４８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．８５ｍＬ）に溶解した。リン酸三カリウム（２９０ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ）及び１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１２ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュし、７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０９】
１．４．８．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
実施例１．４．７（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、メタノール（０．３５ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、０．４８ｍＬ）を加え、水を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回共沸することにより除去した。溶媒を減圧下で除去し、物質を真空乾固した。物質をジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１０】
１．４．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．８（１６０ｍｇ）及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３５ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５４ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。物質を酢酸エチル中２．５〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１１】
１．４．１０.  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．４．９を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.50  (bs,  1H),  8.21  (d,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.66  (bs,  3H),  7.58  (d,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.31  (t,  1H),  7.15  (d,  1H),  6.97  (d,  1H),  5.10  (s,  2H),  4.26  (m,  2H),  4.08  (t,  2H),  3.84  (s,  2H),  2.90  (m,  4H),  2.13  (s,  3H),  1.42  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.15  (m,  2H),  1.04  (q,  4H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋、７３４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１２】
１．５．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０５）の合成
【０８１３】
１．５．１．  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（ビニル）シラン
Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、７０巻（４号）、１４６７頁（２００５年）に記載されている通りに標題化合物を調製した。
【０８１４】
１．５．２．  ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エタノール
実施例１．５．１（８．２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次いで９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液（６３ｍＬ）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を３７℃に加温し、次いで３．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ）を加え、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１１ｍＬ）を非常に慎重に滴下添加した。過酸化物添加が完了したら、反応物を１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８１５】
１．５．３．  ５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）イソキノリン
トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。実施例１．５．２（２８５ｍｇ）、イソキノリン−５−オール（１２１ｍｇ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２０３ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでさらにイソキノリン−５−オール（４１ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（８３／１７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１６】
１．５．４．  ８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）イソキノリン
実施例１．５．３（６．２ｇ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（２．２ｇ）を加えた。臭素（０．７０ｍＬ）の酢酸（１３ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（９／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４９０．１、４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１７】
１．５．５．  ８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例１．５．４（４．４６ｇ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）を、続いてトリフルオロボランエーテレート（４．０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）及びトリフルオロボランエーテレート（４．０ｍＬ）を加え、混合物を還流下でさらに２時間加熱した。反応物を冷却し、次いで１／１水／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に加えた。混合物をジクロロメタンで（１００ｍＬで２回）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４９４．１、４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
１．５．６．  ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１．５．５（３．９ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．３ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（９６／４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８１９】
１．５．７．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
実施例１．５．６（３．６ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．０２５ｇ）を２５０ｍＬのＳＳ圧力ボトルに入れ、メタノール（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４６９ｍＬ）を加えた。反応器をアルゴンで数回脱気した後、フラスコに一酸化炭素を入れ、４０ｐｓｉで１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（８８／１２）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８２０】
１．５．８．  メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．７（１．８ｇ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解し、室温で４５分間撹拌した。次いで反応物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２１】
１．５．９．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．８（１．６ｇ）及び実施例１．４．４（１．０ｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム精製（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出）により、標題化合物を得た。
【０８２２】
１．５．１０．  １−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．６（２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を加えた。反応溶液を５℃に冷却した後、塩化メシル（０．４６ｍＬ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．８８ｇ）を加え、反応物を８０℃に２時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテル及び水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
１．５．１１．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．９（１．５ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４６ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（８６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）を、窒素雰囲気下アセトニトリル（６．５ｍＬ）に溶解し、次いで反応物を還流下で終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
１．５．１２．  メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１１（１．２２ｇ）及び実施例１．５．１０（０．７４ｇ）を、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、リン酸三カリウム（４．５ｇ）及び水（５ｍＬ）を加えた。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ）及び１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（６６ｍｇ）を加え、反応物を還流状態で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。次いで酢酸エチル及び水を加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、粗製物をヘプタン／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ９９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２５】
１．５．１３．  ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１２（１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．２ｍＬ）、水（２．２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。水（２０ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン／酢酸エチル（７０／３０）、続いてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸（７０／３０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８２６】
１．５．１４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１３（８０ｍｇ）及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１４ｍｇ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１７ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（９０／１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
１．５．１５．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４（１６０ｍｇ）をテトラブチルアンモニウムフルオリドの９５／５テトラヒドロフラン／水中１．０Ｍ溶液（１．１５ｍＬ）に溶解し、反応物を６０℃で２日間加熱した。粉末４Åモレキュラーシーブスを加え、混合物を６０℃でさらに１日間加熱した。反応物を冷却し、次いで濃縮し、粗製の残渣を７０／３０／１ジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２８】
１．５．１６．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１５（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素風船下で終夜撹拌した。珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製の標題化合物を０．１％ＴＦＡ水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０８２９】
１．５．１７．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．５．１６（１１ｍｇ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、ジオキサンで洗浄して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.60  (v  br  s,  1H),  10.40  (br  s,  1H),  8.00  (d,  1H)  7.76  (d,  1H),  7.75  (br  s,  3H),  7.60  (  d,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.30  (s,  1H),  6.98  (d,  1H),  6.82  (d,  1H),  4.99  (s,  2H),  3.89  (m,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.50  (m,  2H),  2.88  (m,  2H),  2.79  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.29  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３０】
１．６．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０６）の合成
【０８３１】
１．６．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２．４７ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（４．２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５６ｍｇ）及びＣｓＦ（３．６１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
１．６．２．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
実施例１．６．１（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（５００ｍｇ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。次いで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３３】
１．６．３．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．２（７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２３ｍｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の中間体を得、これをジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、終夜置いた。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、９ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）により精製して、純粋な標題化合物を得た。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.11  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.38  (dd,  1H),  8.26-8.34  (m,  2H),  8.13-8.27  (m,  3H),  8.07  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  ,  7.82  (d,  1H),  7.67-7.75  (m,  1H),  ,  7.44-7.53  (m,  2H),  7.30-7.41  (m,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.94-3.12  (m,  3H),  2.53-2.60  (m,  4H),  2.20-2.31  (m,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  0.99-1.23  (m,  4H),  0.89  (s,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３４】
１．７．  ３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０７）の合成
実施例１．６．３においてチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.25  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  ,  8.54  (dd,  1H),  8.39  (dd,  1H),  8.14-8.35  (m,  6H),  8.04  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.66-7.75  (m,  1H),  7.55  (dd,  1H),  7.49  (s,  1H),  3.57  (t,  3H),  2.95-3.10  (m,  2H),  2.51-2.62  (m,  3H),  2.19-2.28  (m,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.24-1.38  (m,  4H),  0.98-1.24  (m,  6H),  0.89  (s,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
１．８．  ３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０８）の合成
実施例１．６．３においてチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.40  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.62  (dd,  1H),  8.56  (dd,  1H),  8.39  (dd,  1H),  8.13-8.34  (m,  5H),  8.06  (d,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.68-7.79  (m,  1H),  7.45-7.54  (m,  1H),  7.39  (dd,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.54-3.60  (m,  3H),  2.94-3.08  (m,  2H),  2.51-2.60  (m,  4H),  2.18-2.31  (m,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.24-1.40  (m,  4H),  1.01-1.21  (m,  6H),  0.83-0.89  (m,  5  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３６】
１．９．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０９）の合成
【０８３７】
１．９．１．  ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．４３ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３８】
１．９．２．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１．９．１（１１．８ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、ベンジルブロミド（７．４２ｇ）及びＫ２ＣＯ３（５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
１．９．３．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（９．１５ｍＬ）を、５００ｍＬステンレス鋼製圧力反応器中で実施例１．９．２（１０．８ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４８ｇ）に加えた。容器をアルゴンで数回スパージした。反応器を一酸化炭素で加圧し、６０ｐｓｉの一酸化炭素下１００℃で２時間撹拌した。冷却後、粗製の反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム３３０ｇ上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
１．９．４．  メチル５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩
実施例１．９．３（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、混合物を真空下で濃縮し、粗製の標題化合物をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
１．９．５．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．４（３．０３ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液に、実施例１．４．４（２．５２ｇ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４２】
１．９．６．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．５（２．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１０（２．６６ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−−２，４，８−トリオキサ−−６−ホスファアダマント（３４１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１４ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（４．９５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４３】
１．９．７．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の実施例１．９．６（３．０ｇ）を、２５０ｍＬのＳＳ圧力ボトル中でＰｄ（ＯＨ）２（０．６ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ＃Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、炭素担持２０％、水分含量４９％）に加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素ガス下５０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物をナイロンメンブレンに通して濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４４】
１．９．８．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．７（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタンのジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液（０．１７ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。さらにジエチルエーテル中２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．１０ｍＬ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、標題化合物をさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４５】
１．９．９．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１３において実施例１．９．８を実施例１．５．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４６】
１．９．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４において実施例１．９．９を実施例１．５．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
１．９．１１．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．５．１７において実施例１．９．１０を実施例１．５．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.74  (br  s,  2H),  8.02  (d,  1H)  7.77  (m,  2H),  7.54  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.34  (m,  2H),  7.01  (d,  2H),  5.01  (s,  2H),  3.90  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.85  (s,  2H),  3.58  (m,  2H),  3.57  (s,  3H),  2.98  (m,  2H),  2.82  (m,  2H),  2.12  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.30  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４８】
１．１０．  ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１０）の合成
【０８４９】
１．１０．１．  ３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボン酸
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（３００ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３６３ｍｇ）及び酢酸カリウム（３５０ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を窒素ガスで５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５８．３ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、冷却した。この混合物に実施例１．１．１１（５１０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）、ＣｓＦ（３６２ｍｇ）及び水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で終夜加熱し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上に装填し、０．１％ＴＦＡ／水溶液中５０〜１００％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５０】
１．１０．２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１（１２０ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４６．２ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４μＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上に装填し、０．１％ＴＦＡ／水溶液中５０〜１００％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５１】
１．１０．３．  ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．１０．２（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で終夜処理し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドの混合物（５ｍＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上に装填し、０．１％ＴＦＡ水溶液中１０〜７０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.22  (s,  1H),  9.73  (d,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.34  (dd,  2H),  8.27  (s,  3H),  8.18  (d,  1H),  8.08  (d,  1H),  8.02-7.93  (m,  2H),  7.82  (d,  1H),  7.55-7.46  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.59-2.53  (m,  4H),  2.25  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.38-1.25  (m,  4H),  1.18  (s,  4H),  1.11-1.01  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
１．１１．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１１）の合成
【０８５３】
１．１１．１．  エチル６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸をエチル６−ブロモキノリン−４−カルボキシレートで置き換えて、標題化合物を実施例１．１０．１に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５４】
１．１１．２．  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
実施例１．１１．１（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に、メタノール（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム（２４８μＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
１．１１．３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１を実施例１．１１．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．１０．２に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
１．１１．４．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１０．２を実施例１．１１．３で置き換えて、標題化合物を実施例１．１０．３に記載した通りに調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.34  (s,  2H),  9.14  (d,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.63  (dd,  1H),  8.27  (dd,  4H),  8.09  (d,  1H),  8.00-7.90  (m,  2H),  7.83  (d,  1H),  7.50  (d,  2H),  7.40  (t,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.56  (t,  4H),  2.23  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.32  (d,  3H),  1.18  (s,  4H),  1.11-0.98  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５７】
１．１２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１２）の合成
【０８５８】
１．１２．１．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１１において実施例１．９．５を実施例１．５．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ６０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
１．１２．２．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）アセトアルデヒド
ジメチルスルホキシド（４．８ｍＬ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を−７５℃に冷却し、塩化オキサリル（２．６ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を−７５℃で４５分間撹拌し、実施例１．１．６（７．１ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温し、水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン／酢酸エチル８５／１５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
１．１２．３．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミン
実施例１．１２．２（４．０ｇ）及び２−メトキシエタンアミン（０．９０ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）中懸濁液を加え、得られた混合物を４５分間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、標題化合物を得、精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
１．１２．４．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（２−メトキシエチル）カルバメート
実施例１．１２．３（４．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１５ｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８６２】
１．１２．５．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．１２．１を実施例１．５．１１及び実施例１．１２．４を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６３】
１．１２．６．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１２．５（５．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。次いで活性炭担持２０％水酸化パラジウム（１．０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下Ｐａｒｒ反応器上３０ｐｓｉ及び５０℃で３時間撹拌した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
１．１２．７．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．８において実施例１．１２．６を実施例１．９．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
１．１２．８．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１３において実施例１．１２．７を実施例１．５．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
１．１２．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４において実施例１．１２．８を実施例１．５．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６７】
１．１２．１０．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．１２．９（２．６ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を静置し、上清を抜き取った。残った固体を０．１％ＴＦＡ／水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.41  (v  br  s,  2H),  8.01  (d,  1H)  7.77  (m,  2H),  7.50  (d,  1H),  7.47  (m,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.01  (dd,  2H),  5.00  (s,  2H),  3.90  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.83  (s,  2H),  3.56  (m,  4H),  3.29  (s,  3H),  3.12  (m,  2H),  3.05  (m,  2H),  2.81  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.30  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６８】
１．１３．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１３）の合成
【０８６９】
１．１３．１．  ４−ブロモ−３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
トリメチルシランカルボニトリル（３．５９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加えた。１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２６．８ｍＬ）を３０分かけて滴下添加した。次いで溶液を室温で３０分間撹拌した。メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．５０ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を最初の溶液に３０分かけて滴下添加した。次いで溶液を８０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０８７０】
１．１３．２．  ３−（２−アミノエチル）−４−ブロモ安息香酸メチルエステル
実施例１．１３．１（５．６９ｇ）をテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍボラン（テトラヒドロフラン中、２４．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いでメタノール及び１Ｍ  ＨＣＬでゆっくりクエンチした。４Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、減圧下で減少させ、ｐＨを固体の炭酸カリウムを使用して１１〜１２に調整した。次いで溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中１０〜２０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７１】
１．１３．３．  ４−ブロモ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステル
実施例１．１３．２（３．２１ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。次いでトリフルオロ酢酸無水物（２．６ｍＬ）を滴下添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで１時間撹拌しながら室温に加温した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７２】
１．１３．４．  ５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．３（４．４０ｇ）及びパラホルムアルデヒド（１．８６５ｇ）をフラスコに入れ、濃硫酸（３２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。冷水（１２０ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
１．１３．５．  ５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．４（５００ｍｇ）及びジシアノ亜鉛（８８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。次いで溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、ヘプタン中５０％酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０８７４】
１．１３．６．  ５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．５（２．００ｇ）をメタノール（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解した。水（９ｍＬ）を、続いて炭酸カリウム（１．０６４ｇ）を加えた。反応物を室温で１３５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７５】
１．１３．７．  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．６（１．４２４ｇ）及び実施例１．４．４（１．８２７ｇ）をジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍＬ）を加え、溶液を５０℃に１６時間加熱した。さらに実施例１．４．４（０．６００ｇ）を加え、溶液を５０℃でさらに１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７２、４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７６】
１．１３．８．  ２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．７（２．２６７ｇ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０５ｍＬ）を、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュし、１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７７】
１．１３．９．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．８（１４０ｍｇ）及び実施例１．４．２（１４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。リン酸カリウム（２８６ｍｇ）及び水（０．８５ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１１ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。溶液を６２℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、次いで水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中３０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７８】
１．１３．１０．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１３．９（１１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）及びメタノール（０．３５ｍＬ）に溶解した。水（０．３５ｍＬ）を、続いて水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、１Ｍ塩酸（０．２７ｍＬ）を加えた。水（１ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７９】
１．１３．１１．  ６−［８−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．１３．１０（８９ｍｇ）及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２５ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。物質をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
１．１３．１２．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１３．１１（４４ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１４４ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を再度加え、減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.52  (bs,  1H),  8.05  (d,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.82-7.75  (m,  2H),  7.63  (m,  2H),  7.50  (dd,  2H),  7.42-7.28  (m,  3H),  7.16  (t,  1H),  7.04  (d,  1H),  4.98  (s,  2H),  3.96  (t,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.49  (t,  2H),  3.15  (t,  2H),  2.90  (q,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.35-1.22  (m,  4H),  1.18-0.99  (m,  6H),  0.87  (bs,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
１．１４．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１４）の合成
【０８８２】
１．１４．１．  ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール
実施例１．１．６（４．４５ｇ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０９ｍｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びピナコールボラン（６．４ｍＬ）を加えた。混合物を終夜還流させた。混合物を後処理せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８３】
１．１４．２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（３．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．１（４．４５ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．７３２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４７９ｇ）及びＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３０．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８４】
１．１４．３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．２（３．８８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５２ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
１．１４．４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．１４．３（２．２ｇ）のＣＨ３ＯＨ中７Ｎアンモニウム（２０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で４５分間加熱し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２９．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８６】
１．１４．５．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．４（３．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）、続いて２−（トリメチルシリル）エタンスルホニルクロリド（２．３ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。残渣をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６９３．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８７】
１．１４．６．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．５（４１５ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、２−メトキシエタノール（９１ｍｇ）、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（２８９ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８８】
１．１４．７．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７２ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．６（５００ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４５．６ｍｇ）及びＣｓＦ（２９６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８９】
１．１４．８．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（６３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３７．２ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。実施例１．１４．７（２１０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２４．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９０】
１．１４．９．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１４．８（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮し、残渣を０．１％ＴＦＡ／水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.40  (d,  3H),  8.00  (d,  1H),  7.90-7.72  (m,  3H),  7.46  (s,  1H),  7.40-7.32  (m,  1H),  7.28  (d,  1H),  7.24-7.17  (m,  1H),  3.95  (d,  3H),  3.88  (s,  16H),  3.56  (dt,  5H),  3.28  (s,  3H),  3.18-2.96  (m,  5H),  2.82  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  1.93  (p,  2H),  1.43  (s,  2H),  1.30  (q,  5H),  1.21-0.97  (m,  7H),  0.86  (s,  6H)ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９１】
１．１５．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１５）の合成
【０８９２】
１．１５．１．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２０８ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．６（５００ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４５．６ｍｇ）及びＣｓＦ（２９６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エステル中間体を得た。エステルをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。水及びブラインで洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９３】
１．１５．２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１５．１（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８５ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２１６ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で終夜処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.11  (s,  1H),  9.00  (s,  1H),  8.60-8.29  (m,  3H),  8.26-8.13  (m,  3H),  8.03  (ddd,  2H),  7.92  (d,  1H),  7.80  (d,  1H),  7.74-7.62  (m,  1H),  7.51-7.42  (m,  2H),  7.36  (td,  1H),  3.88  (s,  2H),  3.61-3.52  (m,  2H),  3.27  (s,  3H),  3.17-2.95  (m,  4H),  2.22  (s,  3H),  1.43  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.23-0.96  (m,  6H),  0.86  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
１．１６．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１６）の合成
【０８９５】
１．１６．１．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．４．４（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９６】
１．１６．２．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１６．１（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９７】
１．１６．３．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１６．２（４．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．４．２（５．５７ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
１．１６．４．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１６．３（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９９】
１．１６．５．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１６．４（３．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．１ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９ｇ）及びＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラム精製（ヘプタン中２０％酢酸エチル）により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９００】
１．１６．６．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１６．５（２ｇ）をジクロロメタン中５０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相カラム上に装填し、水中２０〜８０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０１】
１．１６．７．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１６．６（０．０５０ｇ）、オキセタン−３−オン（５ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（１ｍＬ）中にて共に撹拌した。１時間撹拌した後、さらにオキセタン−３−オン（５ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノールの１：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎシステム（０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリル）を使用するＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.95  (s,  1H),  9.26  (s,  2H),  8.12  (d,  1H),  7.88  (d,  1H),  7.71  (d,  1H),  7.63-7.50  (m,  3H),  7.50-7.41  (m,  2H),  7.38  (s,  1H),  7.05  (d,  1H),  5.05  (s,  2H),  4.79  (t,  2H),  4.68  (dd,  2H),  4.54-4.41  (m,  1H),  3.98  (t,  2H),  3.92  (s,  2H),  3.63  (t,  2H),  3.16-3.04  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.52  (s,  2H),  1.47-1.06  (m,  10H),  0.96  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０２】
１．１７．  ６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１７）の合成
【０９０３】
１．１７．１．  ４−ヨード−１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．６（３．００ｇ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５６８ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１５分間混合し、ヨウ化メチル（１．６４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３日間撹拌し、次いで０．０１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下、次いで高真空下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０４】
１．１７．２．  ベンジル４−オキソペンタ−２−イノエート
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート（４０．５ｇ）及びデス−マーチンペルヨージナン（９３．０ｇ）を０℃で１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（１Ｌ）中に注ぎ入れ、合わせた有機物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９０５】
１．１７．３．  （Ｓ）−ベンジル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−オン（６．２９ｇ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６．０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６１３ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。次いで実施例１．１７．２（６．５１ｇ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌し、４５℃に３日間加熱した。次いで反応物を冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
【０９０６】
１．１７．４．  （Ｓ）−ベンジル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．３（３．１ｇ）及び炭酸カリウム（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中溶液を、４５℃で４８時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９０７】
１．１７．５．  （Ｓ）−ベンジル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．４（１．６ｇ）、実施例１．４．４（１．０８ｇ）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を５０℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
【０９０８】
１．１７．６．  （Ｓ）−ベンジル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．５（５００ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２００ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を７５℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９０９】
１．１７．７．  ベンジル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．６（２４０ｍｇ）、実施例１．１７．１（１４６ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．６ｍｇ）及びリン酸三カリウム（２７０ｍｇ）のジオキサン（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液を７０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物をヘプタン中５〜２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９１０】
１．１７．８．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１７．７（１．６ｇ）及び水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水の３：１：１混合物（１０ｍＬ）中溶液を４日間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９１１】
１．１７．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１７．８（７８ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１６ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４８ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を５０℃に４８時間加熱した。次いで反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９１２】
１．１７．１０．  ６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．１７．９（４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１３】
１．１８．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１８）の合成
【０９１４】
１．１８．１．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷及び濃ＨＣｌの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９１５】
１．１８．２．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１８．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をメタノールを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で平衡させた。水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０９１６】
１．１８．３．  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１８．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１７】
１．１８．４．  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１８．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１８】
１．１８．５．  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１８．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器を通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１９】
１．１８．６．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１８．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２０】
１．１８．７．  １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．３４ｍＬ）を、−４０℃で実施例１．１８．６（８．６ｇ）及び２，６−ルチジン（３．１６ｍＬ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温に終夜加温した。混合物を濃縮し、残渣をヘプタン中５〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２１】
１．１８．８．  １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ｎ−ブチルリチウム（８．４２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン１２０ｍＬ中の実施例１．１８．７（９．８ｇ）に加え、反応物を１分間撹拌した。トリメチルボレート（３．９２ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。ピナコール（６．２２ｇ）を加え、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をｐＨ７緩衝溶液でクエンチし、混合物をエーテル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９２２】
１．１８．９．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、５℃で１時間かけてジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでＮａＨ２ＰＯ４水溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９２３】
１．１８．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例１．１８．９（１４．５ｇ）及びピリジン（２６．７ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９２４】
１．１８．１１.  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．１８．１０（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２５】
１．１８．１２  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１１（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリガゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
【０９２６】
１．１８．１３．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１２（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１８．６（２．０ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０６ｍｇ）及びリン酸三カリウム（４．７８ｇ）を加えた。混合物を終夜還流させ、冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９２７】
１．１８．１４．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１３（３．３２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、氷浴中でトリエチルアミン（３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９２８】
１．１８．１５．  メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１４（１６．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（４．２２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９２９】
１．１８．１６．  ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１８．１５（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、２％ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９３０】
１．１８．１７．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１６（１０ｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．２４ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９３１】
１．１８．１８．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１７（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
【０９３２】
１．１８．１９．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例１．１８．１８（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３３】
１．１８．２０．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１８．１９（１８ｍｇ）及びエテンスルホンアミド（５．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中混合物を１週間撹拌した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.41-7.44  (m,  1H),  7.33-7.39  (m,  3H),  7.23  (s,  1H),  6.73  (d,  1H),  4.87  (s,  2H),  3.89  (t,  2H),  3.79  (s,  2H),  3.12-3.20  (m,  2H),  2.99  (t,  2H),  2.85  (s,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.32  (dd,  4H),  1.08-1.19  (m,  5H),  1.04  (d,  4H),  0.86  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３４】
１．１９  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．１９）の合成
【０９３５】
１．１９．１  ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１０００ｍｇ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ）を５０ｍＬの圧力ボトルに入れ、メタノール（２０ｍＬ）を、続いてトリメチルアミン（６３６ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、アルゴンで３回フラッシュした。次いで溶液を脱気し、一酸化炭素でフラッシュし、６０ｐｓｉの一酸化炭素下１００℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【０９３６】
１．１９．２  ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１９．１（９４０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２２２０ｍｇ）を加え、溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをさらには精製せずに使用した。
【０９３７】
１．１９．３  ５−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．５において実施例１．１９．２をエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５２、４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
１．１９．４  ５−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１０において実施例１．１９．３を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋、５３１（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ−Ｈ）−。
【０９３９】
１．１９．５  ５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．７において実施例１．１９．４を実施例１．４．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９４０】
１．１９．６  ５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．１９．５を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、７７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４１】
１．１９．７  ６−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．４．９において実施例１．１９．６を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４２】
１．１９．８  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．１９．７を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.11  (bs,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.68  (bs,  3H),  7.53  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.36-7.31  (m,  2H),  7.14  (d,  1H),  4.71  (s,  2H),  3.99  (t,  2H),  3.85  (s,  2H),  3.52  (m,  2H),  3.00  (t,  2H),  2.91  (q,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.44  (s,  2H),  1.31  (q,  4H),  1.16  (m,  4H),  1.05  (q,  2H),  0.88  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５２（Ｍ＋Ｈ）＋、７５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４３】
１．２０  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２０）の合成
【０９４４】
１．２０．１  ７−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．５においてメチル３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレートをエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４９（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋、５０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４５】
１．２０．２  ７−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１０において実施例１．２０．１を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４６】
１．２０．３  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝オキシ）エチル］−２−イミドジカルボネート
実施例１．１．６（５．０００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．５４３ｇ）を加え、溶液を氷浴上で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．６９１ｇ）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（２．６８９ｇ）及び炭酸セシウム（７．３３２ｇ）を加え、溶液を１６時間還流させた。溶液を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に加えた。層を分離した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６６６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９４７】
１．２０．４  メチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．４．７において実施例１．２０．２を実施例１．４．６及び実施例１．２０．３を実施例１．４．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６４（Ｍ＋Ｎａ）＋、９４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４８】
１．２０．５  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２０．４を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋、８２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４９】
１．２０．６  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２０．５を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９５０】
１．２０．７  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２０．６を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.99  (bs,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.66  (bs,  3H),  7.61  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.35  (t,  2H),  7.19  (d,  1H),  5.20  (s,  2H),  4.37  (t,  2H),  4.16  (t,  2H),  3.86  (s,  2H),  3.51  (t,  2H),  2.91  (q,  2H),  2.14  (s,  3H),  1.44  (s,  2H),  1.36-1.24  (m,  4H),  1.19-1.02  (m,  6H),  0.88  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０４（Ｍ＋Ｈ）＋、８０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９５１】
１．２１  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２１）の合成
【０９５２】
１．２１．１  メチル３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエート
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル））（１．７９ｇ）を、アセトニトリル３５０ｍＬ中のメチル３−ブロモ−５−メチルベンゾエート（５０ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（４４．７ｇ）に加え、混合物を終夜還流させた。さらにＮ−ブロモスクシンイミド１１ｇ及びＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル））０．５ｇを加え、還流を３時間続けた。混合物を濃縮し、次いでエーテル５００ｍＬに溶解し、３０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９５３】
１．２１．２  メチル３−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾエート
テトラブチルアンモニウムシアニド（５０ｇ）を、アセトニトリル３００ｍＬ中の実施例１．２１．１（６７．１ｇ）に加え、混合物を７０℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ入れ、水及びブラインですすいだ。混合物を濃縮し、ヘプタン中２〜２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９５４】
１．２１．３  メチル３−（２−アミノエチル）−５−ブロモベンゾエート
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１２６ｍＬ、１Ｍ溶液）を、実施例１．２１．２（１６ｇ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中溶液に加え、混合物を終夜撹拌した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで５０ｍＬ容量に濃縮した。次いで混合物をメタノール１２０ｍＬ／４Ｍ  ＨＣｌ  １２０ｍＬ／ジオキサン１２０ｍＬに溶解し、終夜撹拌した。有機物を減圧下で蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性層を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで酢酸エチル及びジクロロメタン（２×）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０９５５】
１．２１．４  メチル３−ブロモ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゾエート
トリフルオロ酢酸無水物（９．５２ｍＬ）を、０℃で実施例１．２１．３（１４．５ｇ）及びトリエチルアミン（１１．７４ｍＬ）のジクロロメタン２００ｍＬ中混合物に滴下添加した。添加した時点で、混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９５６】
１．２１．５  メチル６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．４（１０ｇ）が溶液（４０ｍＬ）になるまで硫酸をこれに加え、この時点でパラホルムアルデヒド（４．２４ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで溶液を氷４００ｍＬ上に注ぎ入れ、１０分撹拌した。次いでこれを酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をヘプタン中２〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９５７】
１．２１．６  メチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．５（２．２５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１．２７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８３ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２１３ｇ）及び炭酸セシウム（４．００ｇ）を、８０℃で終夜ジオキサン４０ｍＬ中にて撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９５８】
１．２１．７  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．６（３ｇ）及び炭酸カリウム（２．６３ｇ）を、テトラヒドロフラン３０ｍＬ、メタノール２０ｍＬ及び水２５ｍＬ中で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬを加えた。次いでこれに実施例１．４．４（１．０８ｇ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液を水（３×）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５９】
１．２１．８  メチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．２１．７を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９６０】
１．２１．９  メチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．２１．８を実施例１．５．１１及び実施例１．１７．１を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６１】
１．２１．１０  ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２１．９を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９６２】
１．２１．１１  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２１．１０を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １００３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６３】
１．２１．１２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２１．１１（４０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸２ｍＬ及びジクロロメタン３ｍＬ中で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.75  (bs,  1H),  12.50  (br  s,  1H),  8.40  (m,  2H),  8.01  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.45  (m,  2H),  7.32  (t,  1H),  7.24  (s,  1H),  6.99  (d,  1H),  6.86  (d,  1H),  6,78  (d,  1H),  4.72  (m,  2H),  3.98  (m,  2H),  3.80  (m,  4H),  3.76  (s,  2H),  3.55  (m,  2H),  3.29  (d,  3H),  3.20  (s,  3H),  3.15  (m,  2H),  2.90  (s,  3H),  2.58  (t,  2H),  2.05  (s,  3H),  1.30  (s,  2H),  1.21  (m,  4H),  1.08  (m,  4H),  0.98  (m,  2H),  0.85  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６４】
１．２２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２２）の合成
【０９６５】
１．２２．１  メチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．５（４．５ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．７５ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．４ｇ）及び酢酸カリウム（３．６２ｇ）の混合物を、７０℃で２４時間ジオキサン６０ｍＬ中にて撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインですすいだ。混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９６６】
１．２２．２  メチル６−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
過酸化水素（３０％、１．１ｍＬ）を、実施例１．２２．１（４ｇ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（９．８６ｍＬ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ及び水４０ｍＬ中混合物に加え、混合物を９０分間撹拌した。溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６７】
１．２２．３  メチル６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
トリメチルシリルジアゾメタン（２．６ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）を、メタノール１０ｍＬ中の実施例１．２２．２（８００ｍｇ）に加え、反応物を２４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜２５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６８】
１．２２．４  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．７において実施例１．２２．３を実施例１．２１．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６９】
１．２２．５  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．２２．４を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７０】
１．２２．６  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．２２．５を実施例１．５．１１及び実施例１．１．９を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７１】
１．２２．７  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２２．６を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
１．２２．８  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２２．７を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７３】
１．２２．９  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２１．１２において実施例１．２２．８を実施例１．２１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.75  (bs,  1H),  12.50  (br  s,  1H),  8.21  (m,  2H),  8.01  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.44  (m,  2H),  7.32  (t,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.20  (d,  1H),  6.99  (d,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.72  (m,  2H),  3.80  (m,  4H),  3.55  (s,  3H),  3.50  (d,  3H),  2.98  (m,  4H),  2.51  (t,  2H),  2.05  (s,  3H),  1.35  (s,  2H),  1.26  (m,  4H),  1.10  (m,  4H),  1.00  (m,  2H),  0.85  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７４】
１．２３  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２３）の合成
【０９７５】
１．２３．１  エチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート
エチル６−ブロモキノリン−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２０ｍｇ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７６】
１．２３．２  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３，５−ジメチル−７−｛［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝−２−イミドジカルボネート
実施例１．２０．３（１３ｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１．０ｇ）及びビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２３ｇ）を加え、反応物を数回のハウス真空／Ｎ２再充填でパージした。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．８ｍＬ）及びトリエチルアミン（８．４ｍＬ）を加え、続いてさらに２、３回のハウス真空／窒素再充填を行い、次いで反応物を窒素下８５℃に９０分間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすいだ。次いで溶液を濃縮し、ヘプタン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９７７】
１．２３．３  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．２３．２（１２．３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（５．９ｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＣｙＴｏｐ）（０．５２ｇ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．６６ｇ）を加えた。数回のハウス真空／窒素再充填の後、リン酸カリウム（４．０６ｇ）及び水（２５ｍＬ）を加え、反応物を窒素下８０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、次いで水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、ヘプタン中３３％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９７８】
１．２３．４  エチル６−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］キノリン−４−カルボキシレート
実施例１．２３．１（１６４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．２３．３（３６５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５ｍｇ）及びＣｓＦ（２２８ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７９】
１．２３．５  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
実施例１．２３．４（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８０】
１．２３．６  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２３．５（４．２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７２８ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（１．４０ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８９０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm      9.12  (dd,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.61  (dt,  1H),  8.35  -  8.16  (m,  2H),  8.07  (d,  1H),  7.97  -  7.87  (m,  2H),  7.81  (d,  1H),  7.66  (s,  3H),  7.53  -  7.44  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  3.88  (s,  2H),  3.49  (t,  2H),  2.89  (q,  2H),  2.22  (s,  4H),  1.43  (s,  2H),  1.29  (q,  4H),  1.15  (s,  4H),  1.09  -  0.96  (m,  2H),  0.86  (s,  7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８１】
１．２４  ６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２４）の合成
【０９８２】
１．２４．１  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．４（５０００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１９２０ｍｇ）及び炭酸セシウム（６６７４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。ジアセトキシパラジウム（３０７ｍｇ）及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１５８０ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。溶液を８０℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。溶液をヘプタン中５０％酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、ヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８３】
１．２４．２  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．６において実施例１．２４．１を実施例１．１３．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋、３０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８４】
１．２４．３  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．７において実施例１．２４．２を実施例１．１３．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５６２、５６０（Ｍ＋Ｈ）＋、５６０、５５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８５】
１．２４．４  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．８において実施例１．２４．３を実施例１．１３．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋、６０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８６】
１．２４．５  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１３．９において実施例１．２４．４を実施例１．１３．８及び実施例１．１．９を実施例１．４．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１３（Ｍ＋Ｈ）＋、９１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８７】
１．２４．６  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．２４．５を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９９（Ｍ＋Ｈ）＋、８９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８８】
１．２４．７  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．２４．６を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１０２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８９】
１．２４．８  ６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１３．１２において実施例１．２４．７を実施例１．１３．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.42  (s,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.55  (d,  1H),  7.44  (t,  2H),  7.31  (t,  1H),  7.27  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  6.58  (d,  1H),  5.74  (s,  2H),  4.99  (s,  2H),  3.93  (t,  2H),  3.82  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  ,  3.54  (m,  2H),  3.09  (q,  2H),  2.98  (bs,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.35-1.04  (m,  12H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９０】
１．２５  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２５）の合成
【０９９１】
１．２５．１  メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．５（１．９７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１９ｇ）、ＣｕＩ（０．０４１ｇ）及びトリエチルアミン（２．２５ｍＬ）のジオキサン２０ｍＬ中溶液を、５０℃で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０９９２】
１．２５．２  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．７において実施例１．２５．１を実施例１．２１．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９３】
１．２５．３  メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．２５．２を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９４】
１．２５．４  メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．２５．３を実施例１．５．１１及び実施例１．１７．１を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９９５】
１．２５．５  ６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２５．４を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９９６】
１．２５．６  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２５．５を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９９７】
１．２５．７  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２１．１２において実施例１．２５．６を実施例１．２１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.95  (bs,  1H),  8.70  (m,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.74  (m,  1H),  7.47  (m,  2H),  7.34  (m,  2H),  7.24  (s,  1H),  6.95  (m,  1H),  6.78  (m,  1H),  4.92  (s,  2H),  4.28  (t,  2H),  3.95  (t,  2H),  3.40  (s,  3H),  3.30  (m,  2H),  3.20  (s,  3H),  3.00  (m,  2H),  2.57  (t,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.85  (m,  2H),  1.29  (d,  2H),  1.10-1.24  (m,  10H),  0.85  (s,  6H).
【０９９８】
１．２６  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２６）の合成
【０９９９】
１．２６．１  メチル２−（３−ブロモフェニル）−２−シアノアセテート
２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、２３℃で水素化ナトリウム（３．００ｇ）を少しずつ加えた。混合物を５０℃に２０分間加熱した。炭酸ジメチル（８．６０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を還流状態で２時間加熱した。混合物を冷たいわずかに酸性の水中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ブフナー漏斗に通して濾過し、濃縮して、残渣を得、これを０％〜２５％ジクロロメタン／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【１０００】
１．２６．２  メチル３−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）プロパノエート
水素化ホウ素ナトリウム（１４．８９ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を、−２０℃で実施例１．２６．１（１０ｇ）及び塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１８．７３ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３に調整した。混合物を濃縮した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００１】
１．２６．３  メチル２−（３−ブロモフェニル）−３−ホルムアミドプロパノエート
実施例１．２６．２（３．６ｇ）のギ酸エチル（５４ｍＬ）中溶液を８０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を石油／酢酸エチル（２：１〜１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００２】
１．２６．４  メチル８−ブロモ−２，３−ジオキソ−３，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート
塩化オキサリル（１．９０１ｍＬ）を、実施例１．２６．３（５．６５ｇ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を−２０℃に冷却し、塩化鉄（ＩＩＩ）（３．８４ｇ）を加えた。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。塩酸水溶液（２Ｍ、４５ｍＬ）を一度に加え、得られた二相混合物を室温で０．５時間激しく撹拌した。二相混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。粗生成物を精製せずに引き続くステップに直接使用した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００３】
１．２６．５  メチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシレート
メタノール（３４５ｍＬ）及び硫酸（２３ｍＬ）中の実施例１．２６．４（１３．０ｇ）を８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２：１〜１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ２６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
１．２６．６  メチル６−ブロモイソキノリン−４−カルボキシレート
実施例１．２６．５（５．２５ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、６０℃で二酸化マンガン（ＩＶ）（８．５ｇ）を加えた。混合物を１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ジクロロメタン及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。粗製物をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン中５〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００５】
１．２６．７  メチル６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−４−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例１．２６．６（２２９ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３２８ｍｇ）及び酢酸カリウム（２５３ｍｇ）をＮ２で５分間パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（４２．２ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、冷却した。混合物に、実施例１．１．１１（０．３６９ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６０ｇ）、フッ化セシウム（０．２６１ｇ）及び水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１０時間加熱し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００６】
１．２６．８  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン−メタノール中の実施例１．２６．７（２２０ｍｇ）を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬ）で２日間処理した。混合物を酢酸で中和し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００７】
１．２６．９  ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２６．８（１２２ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４７．０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７３μＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、シリカゲルカラム８０ｇ上に装填し、酢酸エチル中５〜１００％ヘプタンで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００８】
１．２６．１０  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１．２６．９（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で３時間処理し、混合物を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  13.27  (s,  1H),  9.58  (s,  1H),  9.03  (d,  2H),  8.53  (dd,  1H),  8.42  (d,  1H),  8.25  (t,  3H),  8.06  (d,  1H),  7.97  (d,  1H),  7.81  (d,  1H),  7.56  -  7.45  (m,  2H),  7.37  (t,  1H),  3.89  (s,  2H),  3.55  (t,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.54  (t,  4H),  2.23  (s,  3H),  1.44  (s,  2H),  1.36  -  1.23  (m,  4H),  1.16  (s,  4H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００９】
１．２７  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２７）の合成
【１０１０】
１．２７．１  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
メチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３７０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（３０ｍｇ）及びリン酸カリウム（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、実施例１．１．１１（７３５ｍｇ）を加えた。混合物を窒素でパージし、７０℃で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルにより逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８０．４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１１】
１．２７．２  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
実施例１．４．７を実施例１．２７．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．４．８に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６６．４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１２】
１．２７．３  ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．８を実施例１．２７．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．４．９に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９８．４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１３】
１．２７．４  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２７．３を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.01  (s,  1H),  11.19  (s,  1H),  8.27  (dd,  4H),  8.04  (d,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.91  (d,  1H),  7.53  -  7.45  (m,  3H),  7.36  (t,  1H),  7.27  (t,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.57  (t,  3H),  3.03  (t,  3H),  2.58  -  2.54  (m,  4H),  2.24  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.38  -  1.27  (m,  4H),  1.24  -  1.01  (m,  6H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１４】
１．２８  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２８）の合成
【１０１５】
１．２８．１  メチル２−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２７．１において実施例１．２３．３を実施例１．１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８６６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１６】
１．２８．２  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
実施例１．４．７を実施例１．２８．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．４．８に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１７】
１．２８．３  ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．８を実施例１．２８．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．４．９に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１８】
１．２８．４  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２８．３を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.00  (s,  1H),  11.19  (s,  1H),  8.29  (d,  1H),  8.23  (d,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.90  (d,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.63  (s,  3H),  7.50  (s,  1H),  7.49  -  7.44  (m,  2H),  7.39  -  7.32  (m,  1H),  7.25  (t,  1H),  3.90  (s,  2H),  2.90  (q,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.31  (q,  4H),  1.23  -  1.00  (m,  7H),  0.88  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１９】
１．２９  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．２９）の合成
【１０２０】
１．２９．１  メチル３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
５０ｍＬの圧力ボトル中７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０７０ｇ）に、メタノール（２０ｍＬ）及びトリメチルアミン（１．３２７ｍＬ）を加えた。反応器を不活性ガスで、続いて一酸化炭素でパージした。反応物を６０ｐｓｉで１００℃に２０時間加熱した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２１】
１．２９．２  メチル２−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２９．１（７０ｍｇ）及びシリカゲル７０ｍｇのジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（７０ｍｇ）を加えた。混合物をアルミニウム箔により光から保護し、窒素下室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２２】
１．２９．３  メチル３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２９．２（３９８ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２ｇ）及び酢酸カリウム（４５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５ｍｇ）を加えた。混合物を窒素でパージし、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１１５℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２３】
１．２９．４  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２７．１において実施例１．２９．３をメチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートの代わりに用いることにより、実施例１．２９．４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９４．４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２４】
１．２９．５  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２９．４を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、実施例１．２９．５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８０．４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２５】
１．２９．６  ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２９．５を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、実施例１．２９．６を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１２．４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２６】
１．２９．７  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２９．６を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.97  (s,  1H),  11.04  (s,  1H),  8.34  -  8.23  (m,  3H),  8.06  (d,  1H),  8.02  (dd,  2H),  7.93  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.48  (ddd,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  1H),  7.25  (t,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.56  (t,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.67  (s,  3H),  2.56  (t,  3H),  2.25  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.38  -  1.26  (m,  4H),  1.24  -  1.13  (m,  4H),  1.06  (q,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２７】
１．３０  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３０）の合成
【１０２８】
１．３０．１  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，７ｒ）−３，５−ジメチル−７−（２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１８（０．０６０ｇ）、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オン（０．０１５ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（０．５ｍＬ）中にて撹拌した。３０分後、反応混合物を濃縮した。粗製物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、５％〜８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２９】
１．３０．２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３０．１（０．０６０ｇ）の溶液をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、５％〜８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.90  (s,  1H),  8.53  (d,  2H),  8.08  (d,  1H),  7.84  (d,  1H),  7.66  (d,  1H),  7.58  -  7.45  (m,  4H),  7.41  (td,  2H),  7.33  (s,  1H),  7.00  (d,  1H),  5.00  (s,  2H),  3.93  (s,  2H),  3.88  (s,  2H),  3.62  (d,  4H),  3.22  (h,  2H),  3.12,  3.06  (s,  2H),  2.93  (s,  3H),  2.79  (d,  2H),  2.15  (s,  3H),  2.11  (s,  1H),  1.61  (qd,  2H),  1.48  (s,  2H),  1.37  (s,  2H),  1.19  (s,  4H),  1.10  (s,  2H),  0.91  (s,  8H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３０】
１．３１  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３１）の合成
実施例１．１８．１８（０．０５０ｇ）、１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（０．０１４ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中にて撹拌した。３０分後、酢酸（５．３５μＬ）を加え、室温で撹拌を終夜続けた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、５％〜７０％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.86  (s,  1H),  9.13  (s,  2H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.54  -  7.41  (m,  3H),  7.36  (td,  2H),  7.29  (s,  1H),  6.96  (d,  1H),  4.96  (s,  2H),  4.09  (s,  2H),  4.08  (s,  1H),  3.98  (s,  2H),  3.89  (s,  2H),  3.84  (s,  2H),  3.56  (s,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.03  (s,  2H),  3.02  (s,  1H),  2.11  (s,  2H),  1.44  (s,  2H),  1.31  (q,  4H),  1.14  (s,  4H),  1.06  (s,  2H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８７９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３１】
１．３２  ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３２）の合成
【１０３２】
１．３２．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１８（２４５ｍｇ）及びアクリルアミド（２１７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を５０℃で３日間加熱し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水溶液中３０％〜８０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.83  (s,  1H),  8.30  (s,  2H),  8.00  (dd,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.57  (d,  2H),  7.44  (ddd,  3H),  7.39  -  7.29  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  3.81  (d,  4H),  3.53  (t,  2H),  3.05  (dq,  6H),  2.06  (s,  3H),  1.43  (s,  2H),  1.27  (q,  4H),  1.13  (d,  15H),  0.82  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８７３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３３】
１．３２．２  ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２６．９を実施例１．３２．１で置き換え、実施例１．２６．１０における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.29  (s,  2H),  8.00  (dd,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.63  -  7.52  (m,  2H),  7.49  -  7.38  (m,  3H),  7.37  -  7.29  (m,  2H),  7.25  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.53  (t,  2H),  3.04  (ddt,  6H),  2.07  (s,  3H),  1.39  (s,  2H),  1.26  (q,  4H),  1.16  -  0.93  (m,  6H),  0.83  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３４】
１．３３  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３３）の合成
【１０３５】
１．３３．１  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１０００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８３ｍｇ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５８０ｍｇ）を加え、溶液を室温で９０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（９０ｍＬ）で希釈した。溶液をヘプタン中７０％酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機部分を水（２５ｍＬ）次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３６】
１．３３．２  エチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
実施例１．３３．１（３３５ｍｇ）及び実施例１．１．１１（４８３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ）を加え、溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。溶液を７５℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９２７（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
【１０３７】
１．３３．３  ５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．３３．２を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９９（Ｍ＋Ｈ）＋、８９７（Ｍ−Ｈ）−。
【１０３８】
１．３３．４  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．３３．３を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３０（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋、１０２９（Ｍ−Ｈ）−。
【１０３９】
１．３３．５  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３３．４（８３ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で６０分間撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、１５０×３０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）上で３０分かけて水中１０〜８５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  14.23  (s,  1H),  12.58  (bs,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.34-8.29  (m,  3H),  8.22  (d,  1H),  8.04  (d,  1H),  7.91  (d,  1H),  7.87-7.81  (m,  2H),  7.51-7.45  (m,  2H),  7.36  (t,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (m,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.58-2.56  (m,  2H),  2.26  (s,  3H),  1.47  (s,  2H),  1.34  (q,  4H),  1.22-1.14  (m,  4H),  1.07  (q,  2H),  0.89  (m,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋、７４３（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４０】
１．３４  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３４）の合成
【１０４１】
１．３４．１  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．３３．１においてメチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートをエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４２】
１．３４．２  メチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
実施例１．３３．２において実施例１．３４．１を実施例１．３３．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４３】
１．３４．３  ５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．３４．２を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９８（Ｍ＋Ｈ）＋、８９６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４４】
１．３４．４  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．３４．３を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１０２８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４５】
１．３４．５  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３３．５において実施例１．３４．４を実施例１．３３．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.47  (bs,  1H),  12.18  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.70  (d,  1H),  8.28  (bs,  3H),  8.12  (d,  1H),  8.05  (dd,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.86  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.64  (d,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.46  (td,  1H),  7.32  (t,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (m,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.57  (m,  2H),  2.26  (s,  3H),  1.47  (s,  2H),  1.34  (q,  4H),  1.24-1.14  (m,  4H),  1.08  (m,  2H),  0.90  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋、７４２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４６】
１．３５  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３５）の合成
【１０４７】
１．３５．１  ５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．３３．１においてメチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートをエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８５、３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４８】
１．３５．２  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．８において実施例１．３５．１を実施例１．１３．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４９】
１．３５．３  メチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１．３３．２において実施例１．３５．２を実施例１．３３．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５０】
１．３５．４  ５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．３５．３を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８９９（Ｍ＋Ｈ）＋、８９７（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５１】
１．３５．５  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．３５．４を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１０２９（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５２】
１．３５．６  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３３．５において実施例１．３５．５を実施例１．３３．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.74  (d,  1H),  12.62  (bs,  1H),  9.26  (d,  1H),  9.13  (d,  1H),  8.83  (d,  1H),  8.28  (bs,  2H),  8.25  (d,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.91  (d,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (t,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.57  (t,  2H),  2.26  (s,  3H),  1.47  (s,  2H),  1.34  (q,  4H),  1.20  (t,  4H),  1.08  (q,  2H),  0.90  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋、７４３（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５３】
１．３６  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（Ｗ３．３６）の合成
実施例１．１８．１８（６９．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド（１１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、得られた溶液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.82  (s,  1H),  8.53  (s,  2H),  8.00  (dd,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.59  (dd,  1H),  7.53  -  7.37  (m,  4H),  7.37  -  7.28  (m,  2H),  7.26  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.80  (s,  2H),  3.54  (t,  2H),  3.44  -  3.34  (m,  2H),  3.30  (s,  2H),  3.11  (s,  2H),  2.98  (t,  2H),  2.77  (s,  6H),  2.07  (s,  3H),  1.39  (s,  2H),  1.27  (q,  4H),  1.11  (s,  4H),  1.06  -  0.93  (m,  2H),  0.83  (s,  7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５４】
１．３７  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３７）の合成
【１０５５】
１．３７．１  ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール
実施例１．１．６（８．９ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（８１８ｍｇ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）及びピナコールボラン（１２．８ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１０５６】
１．３７．２  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（６．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．３７．１（９．９０ｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．７３２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０２ｇ）及びリン酸カリウム（２３．６４ｇ）を加え、混合物を還流状態で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５７】
１．３７．３  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレートｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．３７．２（３．８８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５２ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５８】
１．３７．４  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．３７．３（１５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５９】
１．３７．５  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２５７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．３７．４（６００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５７．８ｍｇ）及びフッ化セシウム（３７５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体ジエステルを得た。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル４００ｍＬに溶解し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ７６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６０】
１．３７．６  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例１．３７．５（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９８ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２５１ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６１】
１．３７．７  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール
ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で塩化オキサリル（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分撹拌し、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（１．９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を注射器により加えた。１時間後、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。冷却浴を除去し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ２０６．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０６２】
１．３７．８  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３７．６（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．３７．７（３２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を２％ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これを０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、固体を得た。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    13.09  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.36  (dd,  1H),  8.20  (ddd,  5H),  8.09  -  8.02  (m,  1H),  8.03  -  7.95  (m,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.80  (d,  1H),  7.69  (dd,  1H),  7.53  -  7.43  (m,  2H),  7.36  (ddd,  1H),  3.89  (s,  2H),  3.56  (t,  2H),  3.47  (t,  2H),  3.10  -  2.93  (m,  4H),  2.22  (s,  3H),  1.78  -  1.68  (m,  2H),  1.44  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.20  -  1.11  (m,  4H),  1.04  (q,  2H),  0.87  (s,  7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６３】
１．３８  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３８）の合成
実施例１．１８．１８（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（７３．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    12.84  (s,  1H),  8.22  (s,  3H),  8.02  (d,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.55  -  7.39  (m,  3H),  7.39  -  7.30  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.94  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.81  (s,  2H),  3.55  (t,  2H),  3.20  -  2.95  (m,  6H),  2.92  (s,  3H),  2.82  (s,  3H),  2.69  (q,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.40  (s,  2H),  1.28  (q,  4H),  1.14  (d,  4H),  1.07  -  0.94  (m,  2H),  0.85  (s,  8H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６４】
１．３９  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．３９）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドをＮ−メチルアクリルアミドで置き換えて、標題化合物を実施例１．３８に記載した通りに調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    12.84  (s,  1H),  8.32  (s,  2H),  8.08  -  7.96  (m,  2H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.52  -  7.40  (m,  3H),  7.39  -  7.30  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.94  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.81  (s,  2H),  3.12  (p,  2H),  3.01  (dt,  4H),  2.57  (d,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.40  (s,  2H),  1.28  (q,  5H),  1.18  -  1.07  (m,  4H),  1.02  (q,  2H),  0.85  (s,  7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６５】
１．４０  ３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．４０）の合成
【１０６６】
１．４０．１  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．３（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中冷却（−３０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９．６７ｍＬ）を加え、混合物を−３０℃で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．９３４ｍＬ）を−３０℃で滴下添加した。添加完了後、混合物を−３０℃でさらに２時間撹拌した。氷水中の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を温度が０℃未満を維持するように、ｐＨが６に達するまでゆっくり加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１５／１〜１０／１石油／酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ３３７、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６７】
１．４０．２  １−（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）尿素
実施例１．４０．１（２．７ｇ）及び尿素（４．８１ｇ）を混合し、１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール（２００ｍＬ×２）中で懸濁させた。不溶物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６８】
１．４０．３  ３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−アミン
実施例１．４０．２（２．５３ｇ）の水中２０％エタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１２．７９ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間及び１４０℃でさらに１６時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨが６に達するまで加えた。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（２００ｍＬ）中で懸濁させた。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ２７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６９】
１．４０．４  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
実施例１．４０．３（２．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．３０ｍＬ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．７９９ｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．９０ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１〜２／１石油／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ４３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７０】
１．４０．５  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
実施例１．４０．４（１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中周囲温度溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０６６ｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１〜２／１石油／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ  ５５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７１】
１．４０．６  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．４．４（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７２】
１．４０．７  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４０．６（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
【１０７３】
１．４０．８  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４．６及び実施例１．４．２を実施例１．４０．７及び実施例１．４０．５で各々置き換え、実施例１．４．７における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７４】
１．４０．９  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２６．７を実施例１．４０．８で置き換え、実施例１．２６．８における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７５】
１．４０．１０  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２６．８を実施例１．４０．９で置き換え、実施例１．２６．９における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７６】
１．４０．１１  ３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２６．９を実施例１．４０．１０で置き換え、実施例１．２６．１０における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.82  (s,  1H),  8.00  (dd,  1H),  7.90  -  7.79  (m,  4H),  7.76  (d,  1H),  7.59  (dd,  1H),  7.49  -  7.38  (m,  3H),  7.37  -  7.29  (m,  2H),  7.25  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.85  (t,  2H),  3.77  (s,  2H),  3.40  (q,  2H),  2.98  (t,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.63  (s,  2H),  1.57  -  1.38  (m,  4H),  1.15  -  0.93  (m,  6H),  0.80  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７７】
１．４１  ３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．４１）の合成
【１０７８】
１．４１．１  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸
臭素の溶液（１８．７５ｍＬ）に、鉄（１０．１９ｇ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１９ｇ）を上記混合物に少しずつ加えた。混合物を室温で３６時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、混合物をＮａ２ＳＯ３（水５００ｍＬに溶解した１００ｇ）で処理した。水性層をジクロロメタン（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.23  (s,  2H),  2.01  -  1.74  (m,  4H),  1.61  -  1.47  (m,  6H),  0.93  (s,  6H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７９】
１．４１．２  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メタノール
実施例１．４１．１（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（６９．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了時点で、メタノール（２０ｍＬ）を滴下添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８／１〜５／１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.28  (s,  2H),  1.98  -  1.95  (m,  6H),  1.38  -  1.18  (m,  7H),  0.93  (s,  6H).
【１０８０】
１．４１．３  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（９１９ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾール（２５９ｍｇ）及び実施例１．４１．２（８００ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８１】
１．４１．４  ３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−チオール
実施例１．４１．３（２．８ｇ）及びチオ尿素（１５．８２ｇ）の酢酸中３３％（重量／重量）ＨＢｒ（５０ｍＬ）中混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を水中２０％エタノール（容量／容量：２００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１９．０６ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜ｐＨ６に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８２】
１．４１．５  ２−（（−３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．４１．４（３．３ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（２．４３７ｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、２−クロロエタノール（１．８０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル６／１〜２／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８３】
１．４１．６  ２−（（−３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．４１．５（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下−２０℃でｎ−ブチルリチウム（１４．３５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．４９ｍＬ）を−２０℃で得られた混合物に加え、混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応物を−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下添加することによりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８４】
１．４１．７  ２−（（−３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．４１．６（３．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．６８ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水（８ｍＬ）及び飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（８ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をさらに１０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６／１〜３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８５】
１．４１．８  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝スルファニル）エチル］−２−イミドジカルボネート
実施例１．４１．７（３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液（０℃浴）に、トリエチルアミン（１．１８１ｍＬ）及び塩化メシル（０．５５９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、反応物を氷水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をさらに１０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ（Ｂｏｃ）２（１．６９５ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル１０／１〜６／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８６】
１．４１．９  メチル２−［５−（１−｛［３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝スルファニル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４．６及び実施例１．４．２を実施例１．４０．７及び実施例１．４１．８で各々置き換え、実施例１．４．７における手順を用いて標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８７】
１．４１．１０  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
水酸化リチウム（５５３ｍｇ）の水（４．０３ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中スラリー液を、１５℃に冷却した。実施例１．４１．９（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２３ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応物を室温で撹拌した。１８時間後、反応物を氷浴中で冷却し、水（４ｍＬ）中のリン酸１．８ｇを加えた。二相混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８８】
１．４１．１１  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４１．１０（６９９ｍｇ）を含む４ｍＬの琥珀色バイアルに、酢酸エチル（５ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３１ｍｇ）を入れ、室温で７時間撹拌した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２２７ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２２８ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、反応物を７０℃に加熱した。１８時間撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１０ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８９】
１．４１．１２  ３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４１．１１（５１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。生成物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.86  (bs,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.76  (m,  2H),  7.62  (d,  1H),  7.39  (m,  6H),  6.95  (t,  1H),  5.07  (s,  1H),  4.96  (s,  1H),  3.85  (m,  4H),  3.01  (t,  2H),  2.97  (t,  2H),  2.90  (m,  2H),  2.69  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.54  (s,  2H),  1.36,  (m,  4H),  1.17  (m,  4H),  1.08  (m,  2H),  0.84  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９０】
１．４２  ３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．４２）の合成
【１０９１】
１．４２．１  １−（（３−アリル−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．４１．３（０．８２５ｇ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ、Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．４１９ｇ）及びアリルトリブチルスタンナン（２．０３９ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２気流で１５分間パージし、８０℃で８時間加熱し、濃縮した。残渣を石油エーテル中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９２】
１．４２．２  １−（（３−アリル−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．４２．１（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．８１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。温度を−２０℃に昇温しながら混合物を２時間撹拌し、−２０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．６５９ｍＬ）を加え、得られた混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９３】
１．４２．３  ３−（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）プロパン−１−オール
窒素雰囲気下、実施例１．４２．２（２．１７５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４２．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ（１５．３０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。反応混合物に１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５．０３ｍＬ）を、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１６．５２ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、９０分間撹拌した。反応物を１０％塩酸水溶液（３５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、氷浴中で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を数分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９４】
１．４２．４  ３−（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）プロパン−１−オール
実施例１．４２．３（１．１９ｇ）及び１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１．０１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９５】
１．４２．５  ３−（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）プロピルメタンスルホネート
実施例１．４２．４（１．５５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．６９３ｍＬ）及び塩化メシル（０．３７４ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を２０℃で３．５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９６】
１．４２．６  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝プロピル）−２−イミドジカルボネート
実施例１．４２．５（１．９２ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、２０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボネート（０．９６２ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４０４ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９７】
１．４２．７  メチル２−［５−｛１−［（３−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４．６及び実施例１．４．２を実施例１．４０．７及び実施例１．４２．６で各々置き換え、実施例１．４．７における手順を用いて標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９８】
１．４２．８  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４２．７を実施例１．４１．９の代わりに用い、実施例１．４１．１０における手順を用いて標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９９】
１．４２．９  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４２．８を実施例１．４１．１０の代わりに用い、実施例１．４１．１１における手順を用いて標題化合物を調製した。
【１１００】
１．４２．１０  ３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４２．９を実施例１．４１．１１の代わりに用い、実施例１．４１．１２における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.86  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  4H),  7.47  (dt,  3H),  7.36  (q,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.95  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  3.77  (s,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.72  (q,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.45  (t,  2H),  1.18  -  1.05  (m,  9H),  1.00  (d,  6H),  0.80  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０１】
１．４３  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．４３）の合成
【１１０２】
１．４３．１  メチル３−ブロモキノリン−５−カルボキシレート
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を加えた。溶液を還流状態で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０３】
１．４３．２  メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−５−カルボキシレート
実施例１．４３．１（３５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ）、酢酸カリウム（１９７ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５１０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらなる後処理はせずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１１０４】
１．４３．３  メチル３−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］キノリン−５−カルボキシレート
実施例１．４３．２（６２６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．２３．３（１．４６ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ）及びＣｓＦ（９１１ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０５】
１．４３．４  ３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボン酸
実施例１．４３．３（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ７６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０６】
１．４３．５  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４３．４（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３９．２ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、反応物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０７】
１．４４  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ３．４４）の合成
【１１０８】
１．４４．１  ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０□６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．１８．１８（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（３３４ｍｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、メチルアミン（０．３ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５０〜１００％アセトニトリルで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘシステム（Ｃ１８カラム）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１１０９】
１．４４．２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．４４．１（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.86  (s,  1H),  8.32  (s,  2H),  8.02  (d,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.40-7.49  (m,  2H),  7.31-7.39  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.95  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.81  (s,  2H),  3.15-3.25  (m,  2H),  3.03-3.13  (m,  2H),  3.00  (t,  2H),  2.79  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.39  (s,  2H),  1.22-1.34  (m,  4H),  0.94-1.18  (m,  6H),  0.85  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１０】
［実施例２］
例示的シントンの合成
この実施例は、ＡＤＣを作製するのにさらに有用な例示的シントンの合成方法を提供する。
【１１１１】
２．１  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＢＳ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１．１．１４（７２ｍｇ）及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（９１ｍｇ）を水−氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸（０．０５７ｍＬ）を加えた。溶媒を濃縮した後、残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／水中２０〜８０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.98  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.74-7.89  (m,  4H),  7.59  (d,  2H),  7.46  (s,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.18-7.32  (m,  4H),  6.99  (s,  2H),  6.01  (s,  1H),  4.98  (s,  3H),  4.38  (d,  2H),  3.47  (d,  2H),  3.36  (t,  2H),  3.28  (t,  2H),  2.91-3.10  (m,  2H),  2.79-2.91  (m,  4H),  2.19-2.25  (m,  3H),  2.06-2.20  (m,  2H),  1.89-2.02  (m,  3H),  1.53-1.74  (m,  2H),  1.30-1.55  (m,  8H),  1.06-1.29  (m,  10H),  0.91-1.06  (m,  2H),  0.76-0.89  (m,  12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１２】
２．２  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＤＫ）の合成
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネート（５７ｍｇ）及び実施例１．２．２（５７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）で希釈し、逆相カラム３００ｇ上に装填し、０．１％ＴＦＡ水溶液中３０〜７０％アセトニトリルで溶出して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.97  (s,  1H),  ,  8.73  (d,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.90-7.98  (m,  1H),  ,  7.71-7.87  (m,  4H),  7.54-7.63  (m,  2H),  ,  7.45  (d,  1H),  7.32-7.42  (m,  2H),  7.17-7.31  (m,  3H),  6.92-7.03  (m,  3H),  5.88-6.08  (m,  1H),  4.97  (s,  3H),  4.29-4.46  (m,  4H),  4.12-4.26  (m,  4H),  3.86  (s,  3H),  3.21-3.41  (m,  8H),  2.78-3.10  (m,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.90-2.18  (m,  3H),  0.92-1.77  (m,  24H),  0.75-0.88  (m,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１３】
２．３  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＤＱ）の合成
実施例２．２において実施例１．３．２を実施例１．２．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.99  (s,  1H),  8.17-8.35  (m,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.89  (d,  1H),  7.71-7.84  (m,  4H),  7.55-7.65  (m,  2H),  7.43  (s,  1H),  7.36  (t,  1H),  7.28  (d,  2H),  7.21  (t,  1H),  6.99  (s,  2H),  6.83  (d,  1H),  5.97  (s,  1H),  5.28-5.51  (m,  2H),  4.98  (s,  2H),  4.32-4.44  (m,  1H),  4.19  (dd,  1H),  3.97-4.13  (m,  2H),  3.85  (s,  2H),  3.29  (d,  3H),  3.00  (s,  3H),  2.80-2.98  (m,  4H),  2.18-2.26  (m,  3H),  1.88-2.17  (m,  3H),  0.91-1.73  (m,  23H),  0.74-0.92  (m,  12  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１４】
２．４  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＪ）の合成
【１１１５】
２．４．１  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（５ｇ）及びジクロロメタン（１４．７ｍＬ）を仕込んだフラスコに、窒素雰囲気下４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．９４ｇ）を滴下添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いで窒素でスパージしたＣｐ２ＺｒＣｌＨ（クロリドビス（η５−シクロペンタジエニル）ヒドリドジルコニウム、Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬）（３７９ｍｇ）を含むフラスコにカヌーレにより移した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０〜８％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１１６】
２．４．２  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。Ａｇ２Ｏ（２．９２ｇ）を溶液に加え、反応物を室温で５分間撹拌した。４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２．７４ｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。銀塩残渣を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５０．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１１７】
２．４．３  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４．２（１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５９５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０８６ｇ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０５５ｇ）を、還流冷却器を装着した５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中で合わせ、システムを窒素で脱気した。別途、実施例２．４．１（０．７２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を窒素で３０分間脱気した。後者の溶液を、固体試薬を含むフラスコ中にカヌーレにより移し、続いて脱気した水（３ｍＬ）を注射器により加えた。反応物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６４３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１１８】
２．４．４  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
均圧添加漏斗を装着した５００ｍＬの３ツ口フラスコを窒素でフラッシュし、これに亜鉛末（８．７７ｇ）を入れた。実施例２．４．３（８．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）中脱気溶液をカヌーレにより加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで反応物の内温が３５℃を超えない速度で、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２２．３ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドに通して濾過し、水及び酢酸エチルですすいだ。水性層が酸性で無くなるまで、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、混合物を濾過して、得られた固体を除去した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１９】
２．４．５  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ）のジクロロメタン（５３．５ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（０．７０３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【１１２０】
２．４．６  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４．４（６．７８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｇ）を加え、続いて実施例２．４．５（４．８８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。氷浴を室温にしながら、反応物を１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで５〜９５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、出発物のアニリンと所望の標題化合物との分離できない混合物を得た。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）とジエチルエーテル及び酢酸エチルの１：１混合物（４０ｍＬ）との間で分配し、次いで水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２１】
２．４．７  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４．６（３．５７ｇ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．８０ｇ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９６ｇ）を滴下添加した。反応を室温で２時間撹拌した。次いでシリカゲル（２０ｇ）を反応溶液に加え、浴温を２５℃又はそれ未満で維持しながら混合物を減圧下で濃縮乾固した。シリカ残渣をカラムに装填し、粗製物を０〜１００％酢酸エチル−ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された標題化合物を得、これはニトロフェノールを不純物として含んでいた。この物質をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で摩砕し、得られたスラリー液を１時間置いた。標題化合物を濾取した。連続する３つのクロップを同様の方法で集めて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ９３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２２】
２．４．８  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１．１．１４（３１ｍｇ）及び実施例２．４．７（３３．３ｍｇ）に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、３Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．３５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、濃縮し、０．１％ＴＦＡ／水中０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステム（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。
【１１２３】
２．４．９  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．４．８（１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０８μＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、数滴の酢酸を加えた。混合物を０．１％ＴＦＡ／水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステム（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.03  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.25  (d,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.73-7.91  (m,  4H),  7.46  (s,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.29  (d,  1H),  7.22  (t,  1H),  7.08-7.13  (m,  1H),  7.04  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.10-6.25  (m,  1H),  4.86  (s,  1H),  4.64  (d,  2H),  3.95  (d,  2H),  3.86  (d,  4H),  3.24-3.41  (m,  4H),  2.79-2.96  (m,  6H),  2.54  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.90-1.98  (m,  2H),  1.34-1.52  (m,  6H),  1.20-1.30  (m,  5H),  0.89-1.20  (m,  8H),  0.82  (d,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２４】
２．５  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＯ）の合成
【１１２５】
２．５．１  ３−（１−（（３−（２−（（Ｅ）−４−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルブタ−３−エンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．４．７（９８ｍｇ）及び実施例１．３．２（９１ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性物をさらに酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらには精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １５７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２６】
２．５．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．５．１（１５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＴＦＡで酸性化し、ジメチルスルホキシド／メタノール（９ｍＬ）に溶解し、精製用にＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上に装填して、純粋な標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２２８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１２７】
２．５．３  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．２（２０ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（６．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡで酸性化した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、純粋な標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.03  (s,  1H),  8.25  (s,  2H),  7.85-7.95  (m,  2H),  7.72-7.83  (m,  3H),  7.43  (s,  2H),  7.32-7.37  (m,  1H),  7.17-7.25  (m,  1H),  7.08-7.14  (m,  1H),  7.04  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.82  (d,  1H),  6.56  (d,  1H),  6.08-6.25  (m,  1H),  4.82-4.92  (m,  1H),  4.64  (d,  3H),  4.00-4.11  (m,  4H),  3.81-3.94  (m,  6H),  3.27-3.50  (m,  17H),  3.00  (s,  3H),  2.83-2.96  (m,  3H),  2.53-2.59  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.37-1.55  (m,  4H),  0.90-1.29  (m,  10H),  0.82  (d,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２８】
２．６  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＰ）の合成
【１１２９】
２．６．１  ３−（１−（（３−（２−（（Ｅ）−４−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルブタ−３−エンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．４．７（９８ｍｇ）及び実施例１．２．２（９１ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらには精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １５４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
２．６．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．５．２において実施例２．６．１を実施例２．５．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２００．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１３１】
２．６．３  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．３において実施例２．６．２を実施例２．５．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.04  (s,  1H),  ,  8.74  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  ,  7.96  (d,  1H),  7.71-7.92  (m,  4H),  7.35-7.48  (m,  3H),  7.23  (t,  1H),  7.11  (d,  1H),  6.96-7.07  (m,  4H),  6.57  (d,  1H),  6.11-6.24  (m,  1H),  4.81-4.93  (m,  1H),  4.65  (d,  2H),  4.32-4.40  (m,  2H),  4.17  (s,  3H),  3.23-3.51  (m,  14H),  2.83-2.98  (m,  3H),  2.54  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.34-1.55  (m,  6H),  0.92-1.31  (m,  13H),  0.82  (d,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４１５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１１３２】
２．７  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨＯ）の合成
【１１３３】
２．７．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．４．７（２２ｍｇ）及び実施例１．６．３（２０ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の標題化合物を得、これをテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、４ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、ＴＦＡで酸性化し、ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、標題化合物を得た。
【１１３４】
２．７．２  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．３において実施例２．７．１を実施例２．５．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.09  (s,  1H),  9.02  (s,  2H),  8.37  (d,  1H),  8.12-8.29  (m,  4H),  8.06  (s,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.76-7.89  (m,  2H),  7.70  (t,  1H),  7.43-7.54  (m,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.00-7.13  (m,  2H),  6.98  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.08-6.25  (m,  1H),  4.86  (s,  1H),  4.64  (d,  2H),  3.81-3.94  (m,  6H),  3.18-3.51  (m,  12H),  2.78-2.96  (m,  4H),  2.49-2.59  (m,  2H),  2.22  (s,  3H),  ,  2.03  (t,  2H),  1.33-1.54  (m,  6H),  0.93-1.30  (m,  12H),  0.82  (d,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４０８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１１３５】
２．８  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（オキセタン−３−イル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩＴ）の合成
【１１３６】
２．８．１  ３−（１−（（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸、トリフルオロ酢酸
実施例１．１６．７（０．０３９ｇ）及び実施例２．４．７（０．０４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に再度溶解し、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０２７ｇ）で処理し、溶液を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸（０．０６６ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチル菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯躼볯릮蟩込껥辇볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯邼胣隼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ苣뾽铧馁苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣肉鳦꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁胣趇뗧뺹鯥鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯躼볯ₒ钼裢뮼볯醼볯覼裢鎼裢袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯躼볯袼볯躼볯銼볯螽볯誏臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃볯颼볯馼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣邼볯醼껥辇볯릮蟩薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣뒰룤醼볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣讂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀蟥邵매몛臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮″⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸹㈰†猨‬ㄠ⥈‬㠠㈮′⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸸㈰†搨‬ㄠ⥈‬㜠㠮‶⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸷㠷†搨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‰⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㘵㜭㌮‹⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷㤳㜭㌮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㜲†猨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮⴴ⸶㤸†洨‬㔠⥈‬㘠㔮‶⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㐹†猨‬㈠⥈‬㐠㠮″⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸴㌶†琨‬㈠⥈‬㐠㔮‴⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸳㌹㌭㠮″⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸳㌸㌭㜮‵⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸳㌳†搨ⱴ†〱⥈‬㈠㤮‹⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㐵†搨‬㈠⥈‬㈠〮‸⠠Ɽ†䠳Ⱙ†⸲㈰†琨‬㈠⥈‬ㄠ㔮ⴴ⸰㈷†洨‬㈠䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯鎼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖銼볯馼†볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯ꆼ볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖銼볯馼볯醼†볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼苣ꪃ菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯躼볯邼볯醼볯邼뷯螽볯銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥붖뻤銼볯钼볯鞼볯醼볯邼뷯螽볯誏臣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣覂臣龮雦设볯躼볯躼볯袼볯邼뷯螽볯誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂臣覂臣醼韦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀곦蒁臣醼볯馼볯꺼냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣肸냦貒觧뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯躼볯薼볯ꚼ볯込냦궸볯邼胣馼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯邼볯钼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖銼볯馼볯銼†볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢袼볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯閃苣讃菣覼苣ꪃ菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯馼볯醼볯醼볯趽뷯覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣벃菣袼볯趽뷯覼迥뎁볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯캑겼볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣膀볯躼볯薼볯ꚼ볯込냦궸볯邼胣馼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㜮‱⠠⁶戠⁲猠‬ㄠ⥈‬㤠〮″⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㔲†猨‬ㄠ⥈‬㠠〮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㜸†戨⁲洠‬ㄠ⥈‬㜠㜮‶⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸷〵†搨‬ㄠ⥈‬㜠㐮‶⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸷㌳†琨‬ㄠ⥈‬㜠㈮‸⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㠰†搨‬ㄠ⥈‬㜠〮″⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㠹†猨‬㈠⥈‬㘠㔮‶⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸶㜱†洨ㄬ⥈‬㔠〮‰⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㘸†戨⁲洠‬ㄠ†⥈‬㐠㘮‴⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸳㠸†洨‬㘠⥈‬㌠㜮‹⠠牢†Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㌴‬㌠㌮‵⠠Ɑ†Ɑ†꣨ㆈ䠶Ⱙ†⸳㈲†猨‬㌠⥈‬㈠㠮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㐵†洨‬㈠⥈‬㈠〮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㌰†琨‬㈠⥈‬ㄠ㐮‵⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸱㜳†戨⁲洠‬㈠⥈‬ㄠ㈮ⴸ⸰〹†洨‬ㄠ䠰Ⱙ†⸰㜷〭㠮′⠠Ɑ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯鎼볯閼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖銼볯醼볯ₐ钼裢뮼볯醼볯覼裢鎼裢袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣ꮼ볯覼臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤銼볯馼볯醼볯醼볯趽뷯覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯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