(57)【要約】本発明は、治療有効量の抗生物質をＳＰＲ７４１と組み合わせて投与することにより、特定の抗生物質の活性を増強する方法を提供する。特定の実施形態では、抗生物質はレタパムリン、テリスロマイシン又はアズトレオナムである。本発明はまた、第二抗生物質と組み合わせてＳＰＲ７４１を投与することによって細菌感染症を治療する方法、並びにＳＰＲ７４１及び第二抗生物質を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の、ＳＰＲ７４１と、レタパムリン、テリスロマイシン、アズトレオナム及びそれらの組み合わせから選択される抗生物質との組み合わせを、被験体に投与することを含む、被験体の細菌感染症を治療する方法。
【請求項２】
前記細菌感染症が大腸菌（Ｅ．  Ｃｏｌｉ）感染症、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症又はアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗生物質がレタパムリンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗生物質がテリスロマイシンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗生物質がアズトレオナムである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体が哺乳動物である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体がヒトの患者である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記レタパムリンを、ＳＰＲ７４１及び１ｇの製剤当たり１ｍｇ未満のレタパムリンを含む局所製剤として投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記テリスロマイシンを経口投与し、かつ、１０ｍｇ〜３００ｍｇのテリスロマイシンを毎日投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記アズトレオナムを静脈内投与し、かつ、静脈内注入３０分当たりアズトレオナム２５０ｍｇ未満を投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＰＲ７４１と、レタパムリン、テリスロマイシン及びアズトレオナムから選択される少なくとも１つの抗生物質とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗生物質がレタパムリンであり、前記組成物が局所組成物であり、かつ、前記組成物が１ｇの製剤当たり１ｍｇ未満のレタパムリンを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗生物質がテリスロマイシンであり、前記組成物が１日１回投与用に製剤化された経口剤形であり、かつ、前記剤形が１０ｍｇ〜３００ｍｇのテリスロマイシンを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗生物質がアズトレオナムであり、前記組成物が注射用又は静脈内投与用の組成物であり、かつ、前記組成物が１回の注射又は注入につき２５０ｍｇ未満のアズトレオナムを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本出願は、２０１６年５月１３日に出願された米国特許出願第６２／３３６，１７７号に対する優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
グラム陰性菌は、すべての敗血症性感染症のうちの４０％以上の原因となり、かつ、グラム陰性菌の多くは、複数の抗生物質に対する耐性がある。グラム陰性菌は、外膜の構成成分としてリポ多糖類を保有しており、最終的な標的が位置する細胞内のより深部への多くの抗菌剤の拡散を阻害する。グラム陽性菌に対して有効な多くの抗菌剤は、グラム陰性菌に対して活性がない。
【０００３】
ポリミキシンは、パエニバチルス・ポリミクサ（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ）及び関連する微生物の菌株によって産生される、密接に関連する抗生物質の一群である。これらのカチオン性薬物は、約１０００の分子量を有する比較的単純なペプチドである。ポリミキシン、例えばポリミキシンＢは、デカペプチド抗生物質であり、すなわち、それらは１０個のアミノアシル残基からなる。それらは殺菌性であり、かつ、グラム陰性菌、例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）及び腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の他種、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などに対して特に有効である。しかしながら、ポリミキシンは、腎毒性および神経毒性を含む重篤な副作用を有する。したがって、これらの薬物は、高い全身毒性のために治療剤としての用途が限られている。
【０００４】
ポリミキシンは、１９５０年代に発見されて以来、それらの細菌によって引き起こされた重篤な感染症の治療に広く使用されていたが、より新しく、より忍容性の高い抗生物質が開発された１９７０年代には、毒性のために、ほとんど使用されなくなった。グラム陰性菌の多剤耐性株が近年になって出現したことにより、毒性の低い抗生物質の多くがグラム陰性菌に対する有効性を失っている。ポリミキシンは、これらの出現したグラム陰性菌の多剤耐性株に対してその有効性を維持している。したがって、ポリミキシンは治療上の武器として想起されているが、その毒性のために最終的な治療法であると考えられている。しかし、それらの全身性（すなわち、非局所性）の使用は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びＡ．バウマニの多剤耐性株並びにカルバペネム耐性の腸内細菌科によって引き起こされる、生命を脅かす感染症の治療に、大きく制限されている。
【０００５】
ＳＰＲ７４１（ＰｕｂＣｈｅｍ  ＩＤ：５３３２３３８１）はＡｃｅｔｙｌ−Ｔｈｒ−ｄＳｅｒ−ｃｙ［Ｄａｂ−Ｄａｂ−ｄＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｈｒ］（式中、Ｄａｂはα，γ−ジアミノ−ｎ−ブチリル残基であり、ｃｙは環式である）という構造を有し、また、下記に示す化学構造である。
【化１】
2019515007.tif 000002
【０００６】
ＳＰＲ７４１は、ムピロシン、アジスロマイシン、フシジン酸及びバンコマイシンに対する特定の細菌の感受性を増加させることが以前に示されている。ＳＰＲ７４１は、グラム陰性菌の外膜を透過するため、結果として、ＳＰＲ７４１と組み合わせて投与された場合、そうでない場合に排除されるであろう抗生物質に、標的へのアクセスを許可する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、治療上有効量の、ＳＰＲ７４１と、レタパムリン、テリスロマイシン、アズトレオナム及びそれらの組み合わせから選択される抗生物質との組み合わせを、被験体に投与することを含む、被験体の細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０００８】
ＳＰＲ７４１と、レタパムリン、テリスロマイシン及びアズトレオナムから選択される少なくとも１つの抗生物質とを含む、医薬組成物。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
大腸菌（Ｅｃ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｋｐ）及びアシネトバクター・バウマニ（Ａｂ）の、多剤耐性（ＭＤＲ）である臨床分離株に対する、選択された抗生物質と、カチオン性ペプチドＳＰＲ７４１との組み合わせの生体外効力を評価した。ＳＰＲ７４１は、Ａｂ、Ｅｃ及びＫｐのＭＤＲ分離株に対して、現在使用されている抗生物質のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を効果的に減少させ、これらの組み合わせの有望な活性スペクトルを拡張し、多剤耐性グラム陰性菌の治療のためのＳＰＲ７４１の継続的な開発を支援する。
【００１０】
ヒト患者の治療が特に検討される。しかしながら、非ヒト被験体の治療は、本発明の範囲内である。本発明は、魚類、両生類、爬虫類又は鳥類における微生物感染症の治療又は予防を含むが、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物の治療を含む。
【００１１】
医薬組成物／組み合わせの治療有効量は、細菌感染症に関連する罹患率および死亡率を減少させる及び／又は治癒をもたらすなどの治療効果を提供するために、被験体に投与される場合に有効な量である。特定の状況において、微生物感染症に罹患している被験体は、感染の症状を示さない可能性がある。したがって、化合物の治療有効量はまた、被験体の血液、血清、他の体液又は組織中の、微生物の検出可能レベルを有意に低下させるのに十分な量である。本発明はまた、特定の実施形態において、予防的処置及び治療的処置において本発明の化合物を使用することを含む。予防的又は防止的処置の文脈において、「治療有効量」は、細菌感染症の発症率又はそれに関連する罹患率及び死亡率を、有意に減少させるのに十分な量である。例えば、被験体が嚢胞性線維症又は人工呼吸器患者のような、細菌感染症の危険性が高まっていることが分かっている場合には、予防的処置を施してもよい。有意な減少とは、スチューデントＴ検定（ｐ＜０．０５）のような、統計的有意性の標準的パラメトリック検定において、統計的に有意である検出可能な負の変化である。
【００１２】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性剤、例えばＳＰＲ７４１、及び少なくとも１つの他の物質、例えば抗生物質、又は担体を含む組成物である。医薬組成物は、ヒト又は非ヒトの薬物のための米国ＦＤＡのＧＭＰ（ｇｏｏｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）基準を満たす。本発明の医薬組成物／組み合わせに適用される用語「担体」は、活性化合物と共に提供される希釈剤、添加剤又は賦形剤を指す。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、眼、口、鼻、経皮、閉塞あり又はなしの局所、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、吸入及び注射（腹腔内、皮下、筋肉内又は非経口）の製剤を含む。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、滅菌眼用溶液、非経口溶液又は懸濁液、計量エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注射装置又は坐薬のような投与単位であり得るものであり、眼に、経口的に、鼻腔内に、舌下に、非経口的に、又は直腸に、又は吸入もしくは吹送によって投与し得るものである。
【００１４】
本発明の組成物を含有する剤形は、選択された投与経路による、治療効果を提供するのに必要な、有効量の活性剤を含有する。組成物は、本発明の化合物又はその塩形態を約５０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは約１０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）含み、選択された投与様式に適した任意の形態に構成することができる。剤形は、即時放出、又は遅延放出もしくは持続放出を含む制御放出のために調剤され得る。医薬組成物は、ＳＰＲ７４１及び少なくとも１つの直接作用抗生物質（生体内で病原菌を殺すのに有効な化合物）、例えばレタパムリン、テリスロマイシン、アズトレオナムを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、治療有効量の、ＳＰＲ７４１と、レタパムリン、テリスロマイシン、アズトレオナム及びそれらの組み合わせから選択される抗生物質との組合せを、被験体に投与することを含む、被験体の細菌感染症を治療する方法を含む。
【００１６】
特定の実施形態では、細菌感染症が、大腸菌感染症、肺炎桿菌感染症又はアシネトバクター・バウマニ感染症である。
【００１７】
本発明は、以下の実施形態を含む：
（１）抗生物質がレタパムリンである。
（２）抗生物質がテリスロマイシンである。
（３）抗生物質がアズトレオナムである。
（４）被験体が哺乳動物である。
（５）被験体がヒト患者である。
（６）レタパムリンは、ＳＰＲ７４１及び１ｇの製剤当たり１ｍｇ未満のレタパムリンを含む局所製剤として投与される。
（７）テリスロマイシンは経口投与され、かつ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、又は１０ｍｇ〜２００ｍｇ、又は１０ｍｇ〜１００ｍｇのテリスロマイシンが毎日投与される。
（８）アズトレオナムは静脈内投与され、かつ、静脈内注入当たり５００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満又は１００ｍｇ未満のアズトレオナムが投与される。特定の実施形態では、静脈内注入は３０分間の注入である。
【００１８】
本発明は、ＳＰＲ７４１と、レタパムリン、テリスロマイシン及びアズトレオナムから選択される少なくとも１つの抗生物質とを含む、医薬組成物を含む。
【００１９】
本発明は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【００２０】
本発明は、抗生物質がレタパムリンであり、組成物が局所組成物であり、かつ、組成物が１ｇの製剤当たり１ｍｇ未満のレタパムリンを含む、医薬組成物を含む。
【００２１】
本発明は、抗生物質がテリスロマイシンであり、組成物が１日１回投与用に製剤化された経口剤形であり、かつ、剤形が１０〜３００ｍｇのテリスロマイシンを含む、医薬組成物を含む。
【００２２】
本発明は、抗生物質がアズトレオナムであり、組成物が注射用又は静脈内投与用の組成物であり、かつ、組成物が１回の注射又は注入につき２５０ｍｇ未満のアズトレオナムを含む、医薬組成物を含む。
【実施例】
【００２３】
実施例１．特定の抗生物質と組み合わせたＳＰＲ７４１の効力の評価
アジスロマイシン（ＡＺ）、アズトレオナム（ＡＺＴ）、クラリスロマイシン（ＣＬＲ）、フシジン酸（ＦＡ）、メロペネム（ＭＥＭ）、ムピロシン（ＭＵＰ）、リファンピシン（ＲＩＦ）及びレタパムリン（ＲＥＴ）と組み合わせたＳＰＲ７４１の効力を、ＣＬＳＩガイドラインＭ７−Ａ１０に基づく感受性試験方法を用いて評価した。０、２又は８μｇ／ｍＬのＳＰＲ７４１を含有するミューラーヒントンブロス−ＩＩ（カチオン調整）において、２５の大腸菌（Ｅｃ）、２５の肺炎桿菌（Ｋｐ）及び１７のアシネトバクター・バウマニ（Ａｂ）のＭＤＲである臨床分離株に対してアッセイを行った。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える細菌増殖を阻害するのに必要な抗生物質の最低濃度として定義した。各抗生物質／ＳＰＲ７４１の組み合わせについてＭＩＣ値を決定し、その組み合わせにおける抗生物質のＭＩＣの最大減少を決定した。
【００２４】
ＳＰＲ７４１との組み合わせは、Ａｂ、Ｅｃ及びＫｐの分離株に対する試験抗生物質の増強をもたらした。Ａｂについては、抗生物質単独と比較してＭＩＣにおいて１２８倍の減少を示し（ＭＩＣは組み合わせにおいて＞１２８μｇ／ｍＬから≦２μｇ／ｍＬに減少）、ＦＡ＞ＲＩＦ＞ＣＬＲ＞ＲＥＴ＞ＭＥＭ＞ＡＺ＞ＡＺＴ＞ＭＵＰの順に増強された。Ｅｃについては、増強はＲＩＦ＞ＭＵＰ＝ＦＡ＞ＡＺ＝ＲＥＴ＞ＡＺＴ＞ＭＥＭ＝ＣＬＲの順であり、最大２０００倍以上、ＲＩＦのＭＩＣが減少した（ＭＩＣは＞１２８から≦０．１２５μｇ／ｍＬに減少）。Ｋｐについては、増強はＲＥＴ＞ＲＩＦ＝ＡＺ＝ＣＬＲ＞ＭＵＰ＞ＭＥＭ＝ＦＡ＞ＡＺＴの順であり、ＲＥＴのＭＩＣは３２倍減少した（ＭＩＣは１２８から４μｇ／ｍＬに減少した）。
【００２５】
実施例２．チェッカーボードアッセイにおける特定の抗生物質と組み合わせたＳＰＲ７４１の有効性の評価
有効性は、チェッカーボードアッセイで評価した。ＳＰＲ７４１、抗生物質及びそれらの組み合わせの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、Ｅｃ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ａｂ  ＮＣＴＣ  １２１５６及びＫｐ  ＡＴＣＣ  ４３８１６の増殖を阻害した最低濃度として定義した。ＥＣ  ＢＷ２５１１３、ΔｔｏｌＣ及びΔａｃｒＡは、多剤排出ポンプＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣの組み合わせに対する感受性への寄与を評価するために用いた。相互作用は、ＭＩＣが単離された化合物と異なる、各組み合わせについて分画阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することによって評価した。相互作用は以下のように定義した：ＦＩＣＩ＞４、拮抗作用；０．５〜４、相互作用なし；＜０．５、相乗効果。５％界面活性剤（Ｓｕｒｖａｎｔａ）の存在下での、組み合わせの最小殺菌濃度も測定した。
【００２６】
試験した２２種の抗生物質のうち、７−アジスロマイシン、クラリスロマイシン（ＣＬＲ）、フシジン酸（ＦＡ）、ムピロシン、レタパムリン（ＲＥＴ）、リファンピシン（ＲＩＦ）、テリスロマイシンのＥｃ及びＫｐに対するＭＩＣは、８〜１６μｇ／ｍＬのＳＰＲ７４１の存在下で３２〜８０００倍減少した。Ａｂに対しては、ＣＬＲ、ＦＡ、ＲＥＴ及びＲＩＦで同様の増強が達成された。ＳＰＲ７４１は、ＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣの基質である抗生物質を増強することができ、ポンプの内因性抗生物質耐性への寄与を効果的に回避した。ＳＰＲ７４１と組み合わせたＲＩＦ又はＣＬＲは、Ｓｕｒｖａｎｔａの存在にかかわらずＭＩＣと同程度の濃度で殺菌性であった。
【国際調査報告】
2019515007.tif 000003
2019515007.tif 000004
2019515007.tif 000005
2019515007.tif 000006
2019515007.tif 000007
2019515007.tif 000008