(57)【要約】細胞により発現されるＴＤＯ２の阻害剤およびその薬学的組成物が、本願により提供される。これらの阻害剤およびその薬学的組成物は、トリプトファン２，３ジオキシゲナーゼの活性を調節するため、免疫抑制を処置するため、トリプトファン分解の阻害から恩恵を受ける医学的状態を処置するため、抗がん剤を投与することを包含する抗がん処置の有効性を増強するため、およびがんに関連する腫瘍特異的免疫抑制を処置するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６７０】
2019504039.tif 000875
の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリルまたは−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで該Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここで該Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が３員〜７員ヘテロシクリルである場合、該３員〜７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも−ＮＨ−ではなく；
（ｂ）  Ｒ１がＣ１〜６アルキルである場合、Ｒ１は、該５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されており；そして
（ｃ）  Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリルまたは−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、該５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または該５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている、
化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリルまたは−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで該Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここで該Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、前記５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または該５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＯＨで置換されており、そしてｎは、０または１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、
【化６７１】
2019504039.tif 000876
であり、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；そして
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒａは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される、
請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
環ＡはＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、
【化６７２】
2019504039.tif 000877
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａは５員〜７員ヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は
【化６７３】
2019504039.tif 000878
であり、ここでＲ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、
【化６７４】
2019504039.tif 000879
であり、
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒａは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択され；そして
該ヒドロキシ部分は、該Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、該Ａ環または該Ｂ環の置換基である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは、０または１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、
【化６７５】
2019504039.tif 000880
であり、
環Ａと環Ｂとが、スピロ環式系を形成しており、
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、Ｃ３〜７シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒａは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択され；そして
該ヒドロキシ部分は、該Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、該Ａ環または該Ｂ環の置換基である、
請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは、０または１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり；
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、
【化６７６】
2019504039.tif 000881
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり；
環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、
【化６７７】
2019504039.tif 000882
【化６７８】
2019504039.tif 000883
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり；
環Ｂは、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、
請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、
【化６７９】
2019504039.tif 000884
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、３員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、
請求項１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、
【化６８０】
2019504039.tif 000885
【化６８１】
2019504039.tif 000886
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、
【化６８２】
2019504039.tif 000887
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂはアリールである、
請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂはヘテロアリールである、
請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、
【化６８３】
2019504039.tif 000888
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環ＢはＣ３〜７シクロアルキルである、
請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは３員〜７員ヘテロシクリルである、
請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ｍは、０、１、２または３である、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４および２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ｍは、０、１または２である、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、２６、および２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ｍは１である、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、２６、および２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒａは独立して、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒａは独立して、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ＲａはＣ１〜６アルキルである、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒａは−ＯＲである、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
ｍは０である、請求項４、５、７、８、１０〜１４、１６、１８、２０、２３、２４、２７、および２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ｎは、０、１、２または３である、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
ｎは、０、１または２である、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
ｎは１である、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキルまたは−ＯＲである、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲである、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
各Ｒ２は独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
各Ｒ２は独立して、ハロゲンである、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
ｎは０である、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
式（Ｉａ）
【化６８４】
2019504039.tif 000889
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体混合物。
【請求項５０】
式（Ｉｃ）
【化６８５】
2019504039.tif 000890
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体混合物。
【請求項５１】
式（Ｉｄ）：
【化６８６】
2019504039.tif 000891
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
式（Ｉｅ）：
【化６８７】
2019504039.tif 000892
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
式（Ｉｆ）：
【化６８８】
2019504039.tif 000893
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
式（Ｉｇ）：
【化６８９】
2019504039.tif 000894
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
式（Ｉｈ）：
【化６９０】
2019504039.tif 000895
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
式（Ｉｉ）：
【化６９１】
2019504039.tif 000896
の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
各Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１〜５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
各Ｒが水素である、請求項１〜５６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５９】
Ｒ１はＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたは−ＯＲから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、請求項１または５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１は、１個または２個の−ＯＨによって置換されている、請求項１または５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１は、１個の−ＯＨによって置換されている、請求項１または５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１は、２個の−ＯＨによって置換されている、請求項１または５８に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１は、
【化６９２】
2019504039.tif 000897
であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、−ＮＲ２または−ＯＲである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１は、
【化６９３】
2019504039.tif 000898
であり；
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、−ＮＲ２または−ＯＲである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
環ＡはＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４は−ＯＨである、請求項６４〜６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１は、
【化６９４】
2019504039.tif 000899
である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１は、
【化６９５】
2019504039.tif 000900
であり、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、該Ａ環を置換する−ＮＲ２または−ＯＲであるか、あるいは該Ａ環に結合するメチレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ｖｃ）
【化６９６】
2019504039.tif 000901
の、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１は、
【化６９７】
2019504039.tif 000902
である、請求項７０または７１に記載の化合物。
【請求項７３】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
７−（５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール
１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
２−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
２−（４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
１−（エチルスルホニル）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール
１−（エチルスルホニル）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
２−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
２−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
２−（３−ヒドロキシ−４−（−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−１−スルホンアミド
９−ヒドロキシ−８−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
４−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン
４−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
３−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
１−（エチルスルホニル）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−２−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセタン−３−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
３，３−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
シクロプロピル（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール
４，４−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
３，３−ビス（フルオロメチル）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
２−（４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール
４−（６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
３−（６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール
３−（６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド
３−（７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
４−（７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
８−（エチルスルホニル）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−オール
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール
７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール
２−（フルオロメチル）−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チオクロマン１，１−ジオキシド
５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
４−（９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）アゼパン−１−スルホンアミド
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−オール
５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
８−ヒドロキシ−７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
２，２−ジフルオロ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
８−ヒドロキシ−７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
３−（（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール
２−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
４−（７−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
２−アミノ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール
８−ヒドロキシ−７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
７−（エチルスルホニル）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−オール
７−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
３−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール
４−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
４−（６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
２−アミノ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
８−ヒドロキシ−７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール
７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
３−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
１−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−１−オール
（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−７−オール
４−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
８−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
４−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
シクロヘキシル（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド
３，３−ビス（フルオロメチル）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
３−フルオロ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール
１−（ヒドロキシ（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
（１−フルオロシクロプロピル）（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール
３−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１，２−ジオール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
３−クロロ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
２−アミノ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
１−（ヒドロキシ（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール
８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
３−（９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
４−（８−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
２−（ジフルオロメチル）−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニトリル
７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−（メチルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−オール
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール
８−（メチルスルホニル）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール
８−（メチルスルホニル）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール
１−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド
８−（メチルスルホニル）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−オール
である化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそのラセミ混合物。
【請求項７４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール、
１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール、
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３ヒドロキシ−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール、
（Ｒ）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（Ｓ）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（Ｒ）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール、
（Ｓ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール、
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（Ｒ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセタン−３−オール、
（Ｓ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセタン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−シクロプロピル（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｓ）−シクロプロピル（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｒ）−シクロプロピル（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｒ）−シクロプロピル（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（Ｒ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（Ｓ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−オキサスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド、
白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド（３１．７ｍｇ，３２％）、ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４９．２、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−８−（エチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−８−（エチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−８−（エチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−８−（エチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−８−（エチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−メチルピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセパン−４−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）クロマン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チオクロマン１，１−ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チオクロマン１，１−ジオキシド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）アゼパン−１−スルホンアミド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）アゼパン−１−スルホンアミド、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）アゼパン−１−スルホンアミド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）アゼパン−１−スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド、
（７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、
（１Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，６Ｓ）−２，２−ジフルオロ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｓ，６Ｓ）−２，２−ジフルオロ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（１Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−３−（（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル、
（１Ｓ，２Ｒ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−７−（エチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール、
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（７Ｒ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール、
（Ｓ）−  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘプタン−１−オール、
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オール、
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オール、
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−８−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−１−オール、
（Ｒ）−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール、
（Ｓ）−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール、
（Ｒ）−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール、
（Ｓ）−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−７−オール、
（１Ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
（１Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
（１Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
（１Ｒ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（Ｓ）−８−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（Ｒ）−８−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（Ｓ）−８−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール、
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール、
（１Ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
（１Ｒ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
（１Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
（１Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−オール、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−オール、
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール、
（Ｒ）−シクロヘキシル（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｓ）−シクロヘキシル（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｒ）−シクロヘキシル（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｓ）−シクロヘキシル（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（Ｓ）−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、
（Ｒ）−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、
（Ｓ）−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、
（Ｒ）−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、
１−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
１−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−（１−フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｓ）−（１−フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｓ）−（１−フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｒ）−（１−フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−３−クロロ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−３−クロロ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−３−クロロ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オール、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール、
１−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール、
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−８−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−８−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−８−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−８−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−メタンスルホニル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オール、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホンアミド、および
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホンアミド
である化合物。
【請求項７５】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール；
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール；
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール；
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；または
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール；
８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール；
３−（−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール；
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール；または
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】
４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール；
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール；
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール；
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール；
（（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド；または
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−３−オール；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール；
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）アゼパン−１−スルホンアミド；
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール；または
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール；
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール；
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド；または
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−（メチルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−オール
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項８１】
第二の治療剤をさらに含有する、請求項８０に記載の薬学的組成物。
【請求項８２】
第二の治療処置が、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍または抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療あるいはチロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項８１に記載の薬学的組成物。
【請求項８３】
疾患に関連するトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、疾患に関連するＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置するための方法であって、有効なトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害量の、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項８０〜８２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８４】
疾患に関連するトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、疾患に関連するＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置するための方法であって、有効なトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害量の、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物、および抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍または抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療あるいはチロシンキナーゼ阻害剤を含む第二の治療処置を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８５】
前記疾患ががんである、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記がんが、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、あるいはリンパ腫、白血病、または黒色腫である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記投与が、第二の治療処置と同時に、または連続的に行われる、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記第二の治療処置が、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン治療あるいはチロシンキナーゼ阻害剤での処置を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記第二の治療処置が、ＩＤＯ１阻害剤での処置を含む、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項９０】
前記第二の治療処置が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の効果を抑制または阻害する化合物での処置を含む、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項９１】
前記化合物が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ  ９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項１〜７９のいずれかに記載の化合物および第二の治療剤を含む、キット。
【請求項９３】
前記第二の治療剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ  ９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、請求項９１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本願は、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）の阻害のための化合物および方法に関する。さらに、本開示は、トリプトファン欠損により媒介される疾患および障害の処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の要旨
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質、ナイアシン、そして、神経伝達物質である５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要とされる必須アミノ酸である。酵素インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＮＤＯ１またはＩＤＯ１としても公知）、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＮＤＯＬ１またはＩＤＯ２）およびトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）は、Ｌ−トリプトファンのＮ−ホルミルキヌレニンへの分割の最初の律速段階を触媒する。これらの酵素は同じ反応を触媒するが、異なる組織におけるＩＤＯ１とＴＤＯ２の示差的な発現および区分けは、その異なる生物学的役割をもたらすと考えられる。ＩＤＯ１は通常、胃腸および肺の上皮、精巣上体（ｅｐｉｄｉｄｙｍｕｓ）、胎盤の細胞、排出リンパ節中のｐＤＣ、および、腫瘍細胞において発現される。ＩＤＯ２は主に、脳および胎盤で発現されるが、特定のスプライスバリアントがまた、肝臓、小腸、脾臓、胎盤、胸腺  肺、脳、腎臓および結腸において検出される。ＴＤＯ２は主に肝臓で発現され、セロトニンおよびキヌレニン経路への食物性Ｔｒｐの流量を制御し、そしてまた、腫瘍および腫瘍細胞株においても発現される。
【０００３】
いくつかの証拠が、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２が免疫寛容の誘導に関与することを示唆している。哺乳動物の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究は、ＩＤＯ１を発現する細胞が、Ｔ細胞応答を抑制し、寛容を促進し得ることを示している。加速されたＴｒｐの異化は、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患およびＡＩＤＳといった細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害において、ならびに、妊娠中に観察されている。ＩＤＯ１は、ＨＩＶ感染によって慢性的に誘導され、日和見感染症によってさらに増加されること、そして、Ｔｒｐの慢性的な喪失は、悪液質、痴呆および下痢の原因となる機構、そしておそらくは、ＡＩＤＳ患者の免疫抑制を開始させることが提唱された（Ｂｒｏｗｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，  ２９４：  ４２５−３５）。このため、最近、ＨＩＶのマウスモデルにおいて、ＩＤＯ１阻害が、ウイルス特異的なＴ細胞のレベルを増強し、同時に、ウイルス感染したマクロファージの数を減少させ得ることが示された（Ｐｏｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：２３８２−９０）。
【０００４】
ＩＤＯ１は、子宮内の胎児拒絶を防止する免疫抑制プロセスにおいて役割を担うと考えられる。４０年以上前には、組織移植の免疫学によって何が予測されるかに拘らず、妊娠中には、遺伝的に異なる哺乳動物の受胎産物が生き延びることが観察された（Ｍｅｄａｗａｒ，  １９５３，  Ｓｙｍｐ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  ７：  ３２０−３８）。母体と胎児の解剖学的な分離、および、胎児の抗原性の未熟さは、胎児の同種異系移植物（ｆｅｔａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ）の生存を十分には説明できない。最近は、母体の免疫寛容に注目が集中している。ＩＤＯ１はヒトの合胞体栄養膜細胞によって発現され、正常な妊娠中には、全身トリプトファン濃度が低下するので、母体−胎児境界におけるＩＤＯ１の発現は、胎児の同種異系移植物の免疫学的拒絶を予防するために必須であるとの仮説が立てられた。この仮説を検討するために、妊娠マウス（同系または同種異系の胎児を孕んでいる）が１ＭＴに曝露され、全ての同種異系受胎産物の急速なＴ細胞誘導性拒絶が観察された。このように、トリプトファンを異化することによって、哺乳動物の受胎産物は、Ｔ細胞活性を抑制し、自身を拒絶から防御するようであり、そして、マウス妊娠中にトリプトファン異化をブロックすると、母体のＴ細胞が胎児の同種異系移植物の拒絶を引き起こすことが可能となる（Ｍｕｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：  １１９１−３）。
【０００５】
ＩＤＯ１によるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗機構のさらなる証拠は、大部分のヒト腫瘍が構成的にＩＤＯを発現し、そして、免疫原性のマウス腫瘍細胞によるＩＤＯ１の発現が、予め免疫したマウスによるその拒絶を防ぐという観察に由来する。この効果は、腫瘍部位における特異的なＴ細胞の蓄積の欠如を伴い、顕著な毒性がない場合、ＩＤＯの阻害剤でのマウスの全身処置によって部分的に逆戻りし得る。したがって、がん患者の治療的ワクチン接種の有効性がＩＤＯ１阻害剤の同時投与によって向上され得ると示唆された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  ９：  １２６９−７４）。また、ＩＤＯ１阻害剤である１−ＭＴが、化学療法剤と協同してマウスにおいて腫瘍増殖を減少させ得ることも示されており、ＩＤＯ１阻害がまた、従来の細胞傷害性療法の抗腫瘍活性を増強し得ることが示唆される（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  １１：３１２−９）。
【０００６】
同様の状況が、ＴＤＯ２で観察されている。原発性ヒト腫瘍のかなりの割合が、上昇したレベルのＴＤＯ２またはＴＤＯ２＋ＩＤＯ１を発現することが示されている（Ｐｉｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２，  Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ）。また、ＴＤＯ２阻害剤によるＴＤＯ２活性の薬理学的阻害は、ＴＤＯ２を過剰発現する腫瘍の免疫媒介性拒絶につながり、これは、ＴＤＯ２が、ＩＤＯ１で見られたとおりに、腫瘍促進性の免疫抑制効果を媒介し得ることを意味する。
ＩＤＯ１の小分子阻害剤が、上記のもののようなＩＤＯ１関連疾患の処置または予防のために開発されている。例えば、国際公開第９９／２９３１０号は、１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ＤＬ−アラニン、ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ＤＬ−アラニンおよび６−ニトロ−Ｌ−トリプトファン）のようなＩＤＯ１の阻害剤を用いて、トリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度を変化させることを含む、Ｔ細胞媒介性免疫を変化させる方法を報告している（Ｍｕｎｎ，  １９９９）。欧州特許１５０１９１８としても公開されたＷＯ  ０３／０８７３４７では、Ｔ細胞寛容を増強または低下させるための抗原提示細胞を作製する方法が報告されている（Ｍｕｎｎ，  ２００３）。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有する化合物はさらに、ＷＯ  ２００４／０９４４０９；ＷＯ  ２００９／０７３６２０；ＷＯ  ２００９／１３２２３８；ＷＯ  ２０１１／０５６６５２およびＷＯ  ２０１２／１４２２３７において報告される。特に、ＷＯ  ２０１２／１４２２３７の化合物は、強力なＩＤＯ１阻害活性を持つ一連の三環系イミダゾイソインドール類を包含する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第１５０１９１８号
【特許文献２】国際公開第０３／０８７３４７号
【特許文献３】国際公開第２００４／０９４４０９号
【特許文献４】国際公開第２００９／０７３６２０号
【特許文献５】国際公開第２００９／１３２２３８号
【特許文献６】国際公開第２０１１／０５６６５２号
【特許文献７】国際公開第２０１２／１４２２３７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，  ２９４：  ４２５−３５
【非特許文献２】Ｐｏｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：２３８２−９０
【非特許文献３】Ｍｅｄａｗａｒ，  １９５３，  Ｓｙｍｐ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  ７：  ３２０−３８
【非特許文献４】Ｍｕｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：  １１９１−３
【非特許文献５】Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  ９：  １２６９−７４
【非特許文献６】Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  １１：３１２−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
発明者らは、免疫抑制、腫瘍抵抗性および／または拒絶、慢性感染症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（悪液質、痴呆および下痢といったその兆候を含む）、自己免疫疾患または障害（例えば、関節リウマチ）、ならびに、免疫学的寛容および子宮内の胎児拒絶の防止におけるＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２の役割を示す実験データに照らし、ＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２の活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目指した治療剤が望ましいことを認識した。ＩＤＯ１およびＴＤＯ２の特異的または二重阻害剤は、Ｔ細胞を活性化するため、そしてそれゆえ、妊娠、悪性腫瘍またはＨＩＶなどのウイルスによってＴ細胞が抑制される場合に、Ｔ細胞の活性化を増強するために使用され得る。ＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２の阻害はまた、抑うつなどの神経性または精神神経性の疾患または障害を有する患者のための重要な処置戦略となり得る。本明細書における化合物、組成物および方法は、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２のモジュレーターに対する現在の必要性を満たすのに役立つ。
本開示において、本発明者らは、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２を特異的に阻害し得るか、あるいはこれらの酵素のいずれかによって媒介されるトリプトファン分解の併用阻害を起こし得る、様々な電子特性およびヘム結合特性を有する、イミダゾイソインドールに関連する新規な構造を記載する。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019504039.tif 000002
による化合物またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、この３員〜７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも−ＮＨ−ではなく；
（ｂ）  Ｒ１がＣ１〜６アルキルである場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されており；そして
（ｃ）  Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている。
【００１１】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、この３員〜７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも−ＮＨ−ではなく；そして
（ｂ）  Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、この３員〜７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも−ＮＨ−ではなく；そして
（ｂ）  Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）についての化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＯＨで置換されている。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＯＨで置換されており、そしてｎは０である、式（Ｉ）の化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＯＨで置換されており、そしてｎは１である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００１４】
１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
【化２】
2019504039.tif 000003
の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
【化３】
2019504039.tif 000004
であり、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、−ＮＲ２または−ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは１である。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化４】
2019504039.tif 000005
の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
【化５】
2019504039.tif 000006
であり、
【化６】
2019504039.tif 000007
は、環Ａおよび環Ｂからなる縮合二環式環系であり；
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
【化７】
2019504039.tif 000008
の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
【化８】
2019504039.tif 000009
であり、
環Ａと環Ｂとが、スピロ環式系を形成しており、
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、Ｃ３〜７シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＶ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
【化９】
2019504039.tif 000010
の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
【化１０】
2019504039.tif 000011
であり、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ４は、Ａ環上の置換基、またはＡ環に結合しているメチレンであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、−ＮＲ２または−ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−ＯＨである、式（Ｖ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは１である。
【００２２】
別の局面において、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリア、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）による化合物を含有する、薬学的組成物が提供される。
【００２３】
別の局面において、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリア、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）による化合物、および第二の治療剤を含有する、薬学的組成物が提供される。
【００２４】
別の局面において、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリア、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）による化合物、および第二の治療剤を含む、キットが提供される。
【００２５】
別の局面において、
ａ）  ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の活性を無細胞系または細胞内（エキソビボもしくはインビボ）で調節する方法であって、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２を、調節有効量の、式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物と接触させることを包含する、方法；
ｂ）  ＩＤＯ１またはＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置する方法であって、有効阻害量の、式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法；
ｃ）  ＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２によって媒介されるトリプトファン分解の阻害から恩恵を受ける医学的状態を処置する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法；
ｄ）  抗がん処置の有効性を増強する方法であって、抗がん剤、および式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法；ならびに
ｅ）  がんに関連する免疫抑制を処置する方法であって、有効量の、式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法
が提供される。
【００２６】
別の局面において、本発明は、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害から恩恵を受ける医学的状態の処置のための医薬の製造のための、本明細書中に規定される化合物または種の任意の属の使用を包含する。
【００２７】
別の局面において、本発明は、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害、およびＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害から恩恵を受ける医学的状態の処置における使用のための、本明細書中に規定される化合物または種の任意の属を包含する。
【００２８】
別の局面において、本発明は、がん、感染性疾患、またはウイルス感染に関連する免疫抑制の処置のための、本明細書中に規定される化合物または種の任意の属の使用を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、ＴＤＯ２の酵素活性を阻害する低分子を開発することである。ＩＤＯ１とＩＤＯ２とのアミノ酸配列のアラインメントは、ヘムおよび基質結合を媒介する、高度に保存された特徴を明らかにする。ＩＤＯ１とＩＤＯ２との間、またはＩＤＯ１とＴＤＯ２との間のアミノ酸配列同一性は、特に高くはないにもかかわらず、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２変異誘発により、ならびに結晶学的分析により、触媒活性のために重要であることが決定された有意な残基は、ＩＤＯ１と、ＩＤＯ２と、ＴＤＯ２との間で高度に保存されており、このことは、トリプトファン二酸素化の機構における構造的および機能的類似性を示唆する。活性部位におけるこれらの構造的類似性にもかかわらず、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２は、異なる基質特異性を有し、ＴＤＯ２は、インドール基の５位および６位で置換されているＬ−ＴｒｐおよびＬ−Ｔｒｐ誘導体にほぼ排他的に特異的であり、一方で、ＩＤＯ１は、より広範な種々の基質（例えば、Ｄ−Ｔｒｐ、トリプタミン、セロトニンおよび１−メチル−Ｌ−Ｔｒｐ）を受容して酸化し得る。ＩＤＯ１およびＴＤＯ２の活性部位のこれらの小さな構造的差異は、これらの２つのタンパク質が、同じ酵素阻害剤分子に対して異なる応答を示すことを決定し、いくつかの阻害剤は、ＴＤＯ２特異的応答を示し、他のものは、ＩＤＯ１特異的応答を示し、そしていくつかは、ＩＤＯ１とＴＤＯ２との二重阻害を示す。さらに、特定のクラスの低分子阻害剤によるＩＤＯ１阻害およびＴＤＯ２阻害の特異性は、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２の活性が、組換え精製ＩＤＯ１またはＴＤＯ２タンパク質を使用するバイオアッセイを使用して測定されるのか、細胞内で発現されたＩＤＯ１またはＴＤＯ２タンパク質を使用するバイオアッセイを使用して測定されるのかに依存する。例えば、特許出願ＷＯ２０１２１４２２３７およびＷＯ２０１４１５９２４８に記載される化合物は、精製された組換えタンパク質および細胞により発現されたＩＤＯ１に対して試験される場合、または組換え精製ＴＤＯ２タンパク質に対して試験される場合、強力なＩＤＯ１阻害を示す。しかし、このクラスの化合物は、細胞内で発現されたＴＤＯ２に対して試験される場合、１０〜１００倍も顕著に低下した効力を示す。従って、これらの化合物はおそらく、インビボでのＴＤＯ２の有意な阻害に寄与しない。この理由により、本発明は、細胞バイオアッセイおよびインビボにおいて、強力なＴＤＯ２阻害を示す、新規なクラスの分子を記載する。
【００３０】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
2019504039.tif 000012
の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、この３員〜７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも−ＮＨ−ではなく；
（ｂ）  Ｒ１がＣ１〜６アルキルである場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されており；そして
（ｃ）  Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている。
【００３１】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、この３員〜７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも−ＮＨ−ではなく；
（ｂ）  Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、この３員〜７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも−ＮＨ−ではなく；そして
（ｂ）  Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）である場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化１２】
2019504039.tif 000013
の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２または−ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ）  Ｒ１が、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＮＲ２または−ＯＨで置換されている。
【００３４】
式（Ｉ）についての化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＯＨで置換されている。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＯＨで置換されており、そしてｎは０である、式（Ｉ）の化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、−ＯＨで置換されており、そしてｎは１である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３５】
本発明は、本明細書中で下で定義されるような、構造式（Ｉ）、ｎ、Ｒ１、およびＲ２の種および属の任意の組み合わせである、式（Ｉ）の亜属および種をさらに包含する。従って、例えば、本発明はまた、ｎが下で（１ｃ）のように定義され、Ｒ１が下で（２ｈ）に定義され、そしてＲ２が下で（３ｋ）に定義される、構造式（Ｉ）の化合物の亜属を包含する。
【００３６】
ｎは、以下の群（１ａ）〜（１ｋ）のうちの１つから選択される：
（１ａ）  ｎは、１、２、３、または４である。
（１ｂ）  ｎは、０、１、２、または３である。
（１ｃ）  ｎは、０、１、または２である。
（１ｄ）  ｎは、０または１である。
（１ｅ）  ｎは、１または２である。
（１ｆ）  ｎは、２または３である。
（１ｇ）  ｎは１である。
（１ｈ）  ｎは２である。
（１ｉ）  ｎは３である。
（１ｊ）  ｎは４である。
（１ｋ）  ｎは０である。
【００３７】
Ｒ２は、以下の群（２ａ）〜（２ｔ）のうちの１つから選択される：
（２ａ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、または−ＮＲ２である。
（２ｂ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、−ＯＲ、または−ＮＲ２である。
（２ｃ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、または−ＯＲである。
（２ｄ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、または−ＯＲである。
（２ｅ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲである。
（２ｆ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲである。
（２ｇ）  Ｒ２は独立して、ハロゲンまたは−ＯＲである。
（２ｈ）  Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲである。
（２ｉ）  Ｒ２は独立して、−ＯＲである。
（２ｊ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、メチルまたは−ＯＲである。
（２ｋ）  Ｒ２は独立して、ハロゲン、メチル、−ＯＨまたは−ＯＭｅである。
（２ｌ）  Ｒ２は独立して、クロロ、フルオロ、メチルまたは−ＯＲである。
（２ｍ）  Ｒ２は独立して、クロロ、フルオロ、メチル、−ＯＨまたは−ＯＭｅである。
（２ｎ）  Ｒ２は独立して、クロロ、フルオロ、メチルまたは−ＯＨである。
（２ｏ）  Ｒ２は独立して、フルオロ、メチルまたは−ＯＨである。
（２ｐ）  Ｒ２は独立して、フルオロまたは−ＯＨである。
（２ｑ）  Ｒ２は独立して、フルオロまたはメチルである。
（２ｒ）  Ｒ２はフルオロである。
（２ｓ）  Ｒ２はメチルである。
（２ｔ）  Ｒ２は−ＯＨである。
【００３８】
Ｒ１は、以下の群（３ａ）〜（３ｃｃｃｃ）のうちの１つから選択される：
（３ａ）  Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されている。
（３ｂ）  Ｒ１は、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルは必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールに縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４〜６シクロアルキルは、＝（スピロ−Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ−（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ａ）。
（３ｃ）  Ｒ１は、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルは、アリールまたはヘテロアリールに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ−（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ａ）。
（３ｄ）  Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、
ここでこのシクロペンチルは、フェニルに必要に応じて縮合しており、このシクロヘキシルは、ピリジニルまたはフェニルに必要に応じて縮合しており、そしてこのピペリジニルは、ピロリジニルまたはフェニルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのシクロブチルは、＝（スピロ−シクロブチル）または＝（スピロ−アゼチジニル）によって必要に応じて置換されている、
群（３ａ）。
（３ｅ）  Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（３ａ）。
（３ｆ）  Ｒ１はＣ３〜１０シクロアルキルである、群（３ａ）。
（３ｇ）  Ｒ１はＣ５〜８有橋二環式である、群（３ａ）。
（３ｈ）  Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、群（３ａ）。
（３ｉ）  Ｒ１はシクロブチルである、群（３ａ）。
（３ｊ）  Ｒ１はシクロペンチルである、群（３ａ）。
（３ｋ）  Ｒ１は３員〜７員ヘテロシクリルである、群（３ａ）。
（３ｌ）  Ｒ１は、ピロリジニルまたはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）である、群（３ａ）。
（３ｍ）  Ｒ１はピロリジニルである、群（３ａ）。
（３ｎ）  Ｒ１はピペリジニルである、群（３ａ）。
（３ｏ）  Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｐ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｑ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｒ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｓ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、または３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｔ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｕ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、アリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｖ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、ヘテロアリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｗ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、Ｃ３〜７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｘ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｙ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｚ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ａａ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｂｂ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、または３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｃｃ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｄｄ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、アリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｅｅ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、ヘテロアリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｆｆ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、Ｃ３〜７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｇｇ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、３員〜７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｈｈ）  Ｒ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜８シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｉｉ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｊｊ）  Ｒ１はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３〜８シクロアルキルは、＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｋｋ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｌｌ）  Ｒ１は、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｍｍ）  Ｒ１は、−ＯＲおよび−ＮＲ２から選択される少なくとも１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｌｌ）のいずれか。
（３ｎｎ）  Ｒ１は、−ＯＲから選択される少なくとも１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｌｌ）のいずれか。
（３ｏｏ）  Ｒ１は、−ＮＲ２から選択される少なくとも１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｌｌ）のいずれか。
（３ｐｐ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｑｑ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｒｒ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｓｓ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｔｔ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｕｕ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｖｖ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｗｗ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｘｘ）  Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｙｙ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｚｚ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ａａａ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｂｂｂ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｃｃｃ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｄｄｄ）  Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、−イソ−プロピル、−ＯＭｅおよび−ＯＨから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｅｅｅ）  Ｒ１は、メチルおよびエチルから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｆｆｆ）  Ｒ１は、独立してＣ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｇｇｇ）  Ｒ１は、独立してＣ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｈｈｈ）  Ｒ１は、独立してＣ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｉｉｉ）  Ｒ１は、独立してＣ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｊｊｊ）  Ｒ１は、独立してメチル、エチル、プロピル、−イソ−プロピル、−ＯＭｅおよび−ＯＨから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｋｋｋ）  Ｒ１は、独立してメチルおよびエチルから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｌｌｌ）  Ｒ１は、１個のメチル基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｍｍｍ）  Ｒ１は、１個のエチル基によって置換されている、群（３ｂ）〜（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｎｎｎ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ１アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１アルキル−３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ１アルキル−４員〜６員ヘテロシクリルもしくは−Ｃ１アルキル−５員〜６員ヘテロシクリル）または−Ｃ１アルキル−ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル）または＝（スピロ−（３員〜７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されている。
（３ｏｏｏ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルは必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールに縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４シクロアルキルは、＝（スピロ−Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ−（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ｎｎｎ）。
（３ｐｐｐ）  Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルは必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールに縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４〜６シクロアルキルまたは５員〜６員ヘテロシクリルは、＝（スピロ−Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ−（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ｎｎｎ）。
（３ｑｑｑ）  Ｒ１はＣ１〜６アルキルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｒｒｒ）  Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｓｓｓ）  Ｒ１は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｔｔｔ）  Ｒ１は、メチル、エチルまたはブチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｕｕｕ）  Ｒ１は、メチルまたはエチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｖｖｖ）  Ｒ１はメチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｗｗｗ）  Ｒ１はエチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｘｘｘ）  Ｒ１はブチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｙｙｙ）  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたは−ＯＲから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｎｎｎ）〜（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ｚｚｚ）  Ｒ１は、Ｃ３シクロアルキルおよび−ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）〜（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ａａａａ）  Ｒ１は、１個または２個の−ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）〜（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ｂｂｂｂ）  Ｒ１は、１個の−ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）〜（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ｃｃｃｃ）  Ｒ１は、２個の−ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）〜（３ｘｘｘ）のいずれか。
【００３９】
本発明は、ｎ、Ｒ２およびＲ１が、上で定義されている式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のいずれかであり得る、構造式（Ｉ）の種および属の任意の組み合わせである、式（Ｉ）の亜属および種をさらに包含する。従って、例えば、本発明はまた、ｎが上で（１ｇ）のように定義され、そしてＲ２が上で（２ｒ）に定義されている、構造式（Ｉｅ）の化合物の亜属を包含する。
【００４０】
構造式Ｉは、式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つである：
【化１３】
2019504039.tif 000014
【化１４】
2019504039.tif 000015
【００４１】
本発明のこの局面の特定の実施形態は、式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちのいずれか１つの化合物（それぞれが、以下の列のそれぞれに定義されるとおりである）を包含する。ここで各エントリーは、上で定義されたような群番号であり（例えば、（２ｒ）とは、Ｒ２がフルオロであることをいう）、「Ｘ」は、その可変物がこの実施形態中の別の群によって定義されることを示し（例えば、以下の実施形態（１）−Ｘにおいて、Ｒ１は、式（Ｘ）において定義される）、そしてダッシュ「−」は、この可変物が、式（Ｉ）または（Ｉａ）〜（Ｉｉ）について定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な可変物定義（１ａ）〜（３ｃｃｃｃ）のいずれか１つに従って定義されることを示す［例えば、Ｒ２についてのエントリーがダッシュである場合、これは、式（Ｉ）〜（ＩＶｉ）について定義されるとおりであっても、定義（２ａ）〜（２ｔ）のいずれか１つであっても、いずれでもよい］：
【表Ａ−１】
2019504039.tif 000016
【表Ａ−２】
2019504039.tif 000017
【表Ａ−３】
2019504039.tif 000018
【表Ａ−４】
2019504039.tif 000019
【表Ａ−５】
2019504039.tif 000020
【表Ａ−６】
2019504039.tif 000021
【００４２】
１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
【化１５】
2019504039.tif 000022
の化合物を包含し、これは、
Ｒ１は、
【化１６】
2019504039.tif 000023
であり、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、−ＮＲ２または−ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは１である。
【００４４】
本発明は、式（ＩＩ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（ＩＩ）、Ｒ２、Ｒａ、ｍおよび環Ａのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
【００４５】
構造式Ｉは、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｉ）のうちの１つである：
【化１７】
2019504039.tif 000024
【化１８】
2019504039.tif 000025
【００４６】
環Ａは、以下の群（４ａ）〜（４ｃｃｃ）のうちの１つから選択される：
（４ａ）  環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択され、そして各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
（４ｂ）  Ｒ１は：
【化１９】
2019504039.tif 000026
【化２０】
2019504039.tif 000027
であり、ここで
各Ｒは独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、メチル、エチルまたは−Ｏ−ブチルである。
（４ｃ）  環Ａは、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは４員〜６員ヘテロシクリルである、群（４ａ）。
（４ｄ）  環ＡはＣ３〜８シクロアルキルである、群（４ａ）。
（４ｅ）  環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｆ）  環Ａは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｇ）  環Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｈ）  環Ａは、シクロブチルまたはシクロペンチルである、群（４ｂ）。
（４ｉ）  環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｊ）  環Ａはシクロプロピルである、群（４ｂ）。
（４ｋ）  環Ａはシクロブチルである、群（４ｂ）。
（４ｌ）  環Ａはシクロペンチルである、群（４ｂ）。
（４ｍ）  環Ａはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｎ）  Ｒ１は：
【化２１】
2019504039.tif 000028
である。
（４ｏ）  Ｒ１は：
【化２２】
2019504039.tif 000029
である。
（４ｐ）  Ｒ１は：
【化２３】
2019504039.tif 000030
である。
（４ｑ）  Ｒ１は：
【化２４】
2019504039.tif 000031
である。
（４ｒ）  環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（４ａ）。
（４ｓ）  環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｔ）  環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｕ）  環Ａは、アゼチジニルまたはピロリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｖ）  環Ａは、アゼチジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｗ）  環Ａは、ピロリジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｘ）  環Ａはピロリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｙ）  環Ａはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｚ）  Ｒ１は：
【化２５】
2019504039.tif 000032
【化２６】
2019504039.tif 000033
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである。
（４ａａ）  Ｒ１は：
【化２７】
2019504039.tif 000034
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
（４ｂｂ）  Ｒ１は：
【化２８】
2019504039.tif 000035
である。
（４ｃｃ）  Ｒ１は：
【化２９】
2019504039.tif 000036
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
（４ｄｄ）  Ｒ１は：
【化３０】
2019504039.tif 000037
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである。
（４ｅｅ）  Ｒ１は：
【化３１】
2019504039.tif 000038
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである。
（４ｆｆ）  Ｒ１は：
【化３２】
2019504039.tif 000039
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである。
（４ｇｇ）  Ｒ１は：
【化３３】
2019504039.tif 000040
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである。
（４ｈｈ）  Ｒ１は：
【化３４】
2019504039.tif 000041
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである。
（４ｉｉ）  ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｊｊ）  ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、クロロ、フルオロ、メチル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２エチル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｋｋ）  ｍは、１または２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｌｌ）  ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｍｍ）  ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、フルオロ、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｎｎ）  ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｏｏ）  ｍは２であり、そして両方のＲａがメチルである、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｐｐ）  ｍは２であり、そして両方のＲａがフルオロである、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｑｑ）  ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｒｒ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｓｓ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｔｔ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｕｕ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｖｖ）  ｍは１であり、そしてＲａは、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｗｗ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｘｘ）  ｍは１であり、そしてＲａはＣ１〜６アルキルである、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｙｙ）  ｍは１であり、そしてＲａは、メチルまたはエチルである、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｚｚ）  ｍは１であり、そしてＲａはメチルである、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ａａａ）  ｍは１であり、そしてＲａは、−ＯＭｅまたは−ＯＨである、群（４ｃ）〜（４ｍ）または（４ｒ）〜（４ｙ）のいずれか。
（４ｂｂｂ）  Ｒ１は：
【化３５】
2019504039.tif 000042
であり、ここで
各Ｒは独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、メチル、エチルまたは−Ｏ−ブチルである。
（４ｃｃｃ）  Ｒ１は：
【化３６】
2019504039.tif 000043
である。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化３７】
2019504039.tif 000044
の化合物を包含し、これは、
Ｒ１は、
【化３８】
2019504039.tif 000045
であり、
【化３９】
2019504039.tif 000046
は、環Ａおよび環Ｂからなる縮合二環式環系であり；
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）についての化合物である。
【００４８】
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
【００４９】
本発明は、式（ＩＩＩ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（ＩＩＩ）、Ｒ２、Ｒａ、ｍ、環Ａおよび環Ｂのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
【００５０】
構造式Ｉは、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｉ）のうちの１つである：
【化４０】
2019504039.tif 000047
【００５１】
環Ａ／Ｂは、以下の群（５ａ）〜（５ｙｙ）のうちの１つから選択される：
（５ａ）  環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される。
（５ｂ）  環ＡはＣ５〜６シクロアルキルであり、そして環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｃ）  環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｄ）  環ＡはＣ５〜６シクロアルキルであり、そして環Ｂは、フェニルまたはピリジニルである、群（５ａ）。
（５ｅ）  環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、フェニルまたはピリジニルである、群（５ａ）。
（５ｆ）  環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｇ）  環Ａはシクロプロピルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｈ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｉ）  環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｊ）  環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｋ）  環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂはアリールである、群（５ａ）。
（５ｌ）  環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂはフェニルである、群（５ａ）。
（５ｍ）  環Ａはシクロペンチルであり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｎ）  環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｏ）  環Ａはシクロペンチルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｐ）  環Ａはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｑ）  環Ａはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、群（５ａ）。
（５ｒ）  環Ａは、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｓ）  環Ａは、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、アリール、またはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｔ）  環Ａは、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはアリールである、群（５ａ）。
（５ｕ）  環Ａは、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｖ）  環Ａはピペリジニルであり、そして環Ｂはアリールである、群（５ａ）。
（５ｗ）  環Ａはピペリジニルであり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｘ）  ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｙ）  ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、メチル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２エチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｈ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｚ）  ｍは、１または２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ａａ）  ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｂｂ）  ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｃｃ）  ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｄｄ）  ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｅｅ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｆｆ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｇｇ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｈｈ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｉｉ）  ｍは１であり、そしてＲａは、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｈ）、および−ＯＨから選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｊｊ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｋｋ）  ｍは１であり、そしてＲａはＣ１〜６アルキルである、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｌｌ）  ｍは１であり、そしてＲａは、メチルまたはエチルである、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｍｍ）  ｍは１であり、そしてＲａはメチルである、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｎｎ）  ｍは１であり、そしてＲａは、−ＯＭｅまたは−ＯＨである、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｏｏ）  ｍは０である、群（５ｂ）〜（５ｗ）のいずれか。
（５ｐｐ）  Ｒ１は、
【化４１】
2019504039.tif 000048
【化４２】
2019504039.tif 000049
である。
（５ｑｑ）  Ｒ１は、
【化４３】
2019504039.tif 000050
である。
（５ｒｒ）  Ｒ１は、
【化４４】
2019504039.tif 000051
である。
（５ｓｓ）  Ｒ１は、
【化４５】
2019504039.tif 000052
である。
（５ｔｔ）  Ｒ１は、
【化４６】
2019504039.tif 000053
である。
（５ｕｕ）  Ｒ１は、
【化４７】
2019504039.tif 000054
である。
（５ｖｖ）  Ｒ１は、
【化４８】
2019504039.tif 000055
である。
（５ｗｗ）  Ｒ１は、
【化４９】
2019504039.tif 000056
である。
（５ｘｘ）  Ｒ１は、
【化５０】
2019504039.tif 000057
である。
（５ｙｙ）  Ｒ１は、
【化５１】
2019504039.tif 000058
である。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
【化５２】
2019504039.tif 000059
の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
【化５３】
2019504039.tif 000060
であり、
環Ａと環Ｂとが、スピロ環式系を形成しており、
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、Ｃ３〜７シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＶ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
【００５４】
本発明は、式（ＩＶ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（ＩＶ）、Ｒ２、Ｒａ、ｍ、環Ａおよび環Ｂのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
【００５５】
構造式Ｉは、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）のうちの１つである：
【化５４】
2019504039.tif 000061
【００５６】
環Ａ／Ｂは、以下の群（６ａ）〜（６ｚｚ）のうちの１つから選択される：
（６ａ）  環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される。
（６ｂ）  環Ａは、Ｃ４〜５シクロアルキルまたは４員〜６員ヘテロシクリルであり、そして環Ｂは、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは４員〜６員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｃ）  環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｄ）  環Ａは、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、Ｃ３〜７シクロアルキルである、群（６ａ）。
（６ｅ）  環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環ＢはＣ３〜７シクロアルキルである、群（６ａ）。
（６ｆ）  環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｇ）  環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、群（６ａ）。
（６ｈ）  環ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、そして環Ｂは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｉ）  環Ａは、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはアリールである、群（６ａ）。
（６ｊ）  環Ａは、３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（６ａ）。
（６ｋ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｌ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環ＢはＣ３〜８シクロアルキルである、群（６ａ）。
（６ｍ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂはシクロブチルである、群（６ａ）。
（６ｎ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｏ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは４員〜６員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｐ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは４員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｑ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは５員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｒ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは６員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｓ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニル、オキセタニル（ｏｘａｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｔ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｕ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニルまたはオキセタニルである、群（６ａ）。
（６ｖ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｗ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニルまたはピペリジニルである、群（６ａ）。
（６ｘ）  環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、オキセタニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｙ）  ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｚ）  ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、クロロ、フルオロ、メチル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２エチル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ａａ）  ｍは、１または２であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｂｂ）  ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｃｃ）  ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、フルオロ、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｄｄ）  ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｅｅ）  ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｆｆ）  ｍは２であり、そして両方のＲａがメチルである、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｇｇ）  ｍは２であり、そして両方のＲａがフルオロである、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｈｈ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｉｉ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｊｊ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｋｋ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＲから選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｌｌ）  ｍは１であり、そしてＲａは、メチルおよび−ＯＨから選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｍｍ）  ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｎｎ）  ｍは１であり、そしてＲａはＣ１〜６アルキルである、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｏｏ）  ｍは１であり、そしてＲａは、メチルまたはエチルである、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｐｐ）  ｍは１であり、そしてＲａはメチルである、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｑｑ）  ｍは１であり、そしてＲａは、−ＯＭｅまたは−ＯＨである、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｒｒ）  ｍは０である、群（６ｂ）〜（６ｘ）のいずれか。
（６ｓｓ）  Ｒ１は、
【化５５】
2019504039.tif 000062
【化５６】
2019504039.tif 000063
であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、または−Ｏ−ブチルである。
（６ｔｔ）  Ｒ１は、
【化５７】
2019504039.tif 000064
である。
（６ｕｕ）  Ｒ１は、
【化５８】
2019504039.tif 000065
である。
（６ｖｖ）  Ｒ１は、
【化５９】
2019504039.tif 000066
である。
（６ｗｗ）  Ｒ１は、
【化６０】
2019504039.tif 000067
である。
（６ｘｘ）  Ｒ１は、
【化６１】
2019504039.tif 000068
である。
（６ｙｙ）  Ｒ１は、
【化６２】
2019504039.tif 000069
である。
（６ｚｚ）  Ｒ１は、
【化６３】
2019504039.tif 000070
である。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
【化６４】
2019504039.tif 000071
の化合物を包含し、式（Ｖ）において、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、Ａ環を置換する−ＮＲ２または−ＯＲであるか、あるいはＡ環に結合するメチレンである。
【００５８】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−ＯＨである、式（Ｖ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨであり、そしてｎは１である。
【００５９】
本発明は、式（Ｖ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（Ｖ）、Ｒ４、Ｒａ、ｍ、および環Ａのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
【００６０】
構造式Ｉは、式（Ｖａ）〜（Ｖｆ）のうちの１つである：
【化６５】
2019504039.tif 000072
【００６１】
環Ａは、以下の群（７ａ）〜（７ｃｃ）のうちの１つから選択される：
（７ａ）  環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２およびＣ１〜６アルキル−シアノから選択される。
（７ｂ）  環Ａは、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、群（７ａ）。
（７ｃ）  環Ａは、
【化６６】
2019504039.tif 000073
である、群（７ａ）。
（７ｅ）  環ＡはＣ３〜８シクロアルキルである、群（７ａ）。
（７ｆ）  環ＡはＣ３〜６シクロアルキルである、群（７ａ）。
（７ｇ）  環Ａはシクロプロピルである、群（７ａ）。
（７ｈ）  環Ａはシクロヘキシルである、群（７ａ）。
（７ｉ）  環Ａは３員〜７員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｊ）  環Ａは４員〜６員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｋ）  環Ａは４員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｌ）  環Ａは５員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｍ）  環Ａは６員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｎ）  ｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２およびＣ１〜６アルキル−シアノから選択される、群（７ｂ）〜（７ｌ）のいずれか。
（７ｏ）  各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２およびＣ１〜６アルキル−シアノから選択される、群（７ｍ）。
（７ｐ）  各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（７ｍ）。
（７ｑ）  各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（７ｍ）。
（７ｒ）  各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−シアノから選択される、群（７ｍ）。
（７ｓ）  各Ｒａはハロゲンである、群（７ｍ）。
（７ｔ）  各ＲａはＣ１〜６アルキルである、群（７ｍ）。
（７ｕ）  各Ｒａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒである、群（７ｍ）。
（７ｖ）  各Ｒａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、群（７ｍ）。
（７ｗ）  各ＲａはＣ１〜６アルキル−シアノである、群（７ｍ）。
（７ｘ）  ｍは、０、１、２または３である、群（７ｂ）〜（７ｖ）のいずれか。
（７ｙ）  ｍは、０、１または２である、群（７ｂ）〜（７ｖ）のいずれか。
（７ｚ）  ｍは、０または１である、群（７ｂ）〜（７ｖ）のいずれか。
（７ａａ）  ｍは３である、群（７ｂ）〜（７ｖ）のいずれか。
（７ｂｂ）  ｍは２である、群（７ｂ）〜（７ｖ）のいずれか。
（７ｃｃ）  ｍは１である、群（７ｂ）〜（７ｖ）のいずれか。
（７ｄｄ）  ｍは０である、群（７ｂ）〜（７ｖ）のいずれか。
【００６２】
本発明のこの局面の特定の実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｉ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）、（Ｖ）および（Ｖａ）〜（Ｖｆ）のうちのいずれか１つの化合物（それぞれが、以下の列のそれぞれに定義されるとおりである）を包含する。ここで各エントリーは、上で定義されたような群番号であり（例えば、（２ｒ）とは、Ｒ２がフルオロであることをいう）、「Ｘ」は、その可変物がこの実施形態中の別の群によって定義されることを示し（例えば、以下の実施形態（１）−Ｘにおいて、環Ａは、式（Ｘ）において定義される）、そしてダッシュ「−」は、この可変物が、式（Ｉ）〜（Ｖｆ）について定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な可変物定義（１ａ）〜（７ｘｘ）のいずれか１つに従って定義されることを示す［例えば、Ｒ２についてのエントリーがダッシュである場合、これは、式（ＩＩ）〜（Ｖｆ）について定義されるとおりであっても、定義（２ａ）〜（２ｔ）のいずれか１つであっても、いずれでもよい］：
【表Ｂ−１】
2019504039.tif 000074
【表Ｂ−２】
2019504039.tif 000075
【表Ｂ−３】
2019504039.tif 000076
【表Ｂ−４】
2019504039.tif 000077
【表Ｂ−５】
2019504039.tif 000078
【表Ｂ−６】
2019504039.tif 000079
【００６３】
別の実施形態において、各Ｒは独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。他の実施形態において、Ｒは独立して、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。
【００６４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩｋ）または（ＩＩｌ）
【化６７】
2019504039.tif 000080
であり、これらは、
Ｒ１は、
【化６８】
2019504039.tif 000081
であり；
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜７員ヘテロシクリル（例えば、４員〜６員ヘテロシクリルもしくは５員〜６員ヘテロシクリル）であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、−ＮＲ２または−ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
別の局面において、本開示は、
【表Ｃ−１】
2019504039.tif 000082
【表Ｃ−２】
2019504039.tif 000083
【表Ｃ−３】
2019504039.tif 000084
【表Ｃ−４】
2019504039.tif 000085
【表Ｃ−５】
2019504039.tif 000086
【表Ｃ−６】
2019504039.tif 000087
【表Ｃ−７】
2019504039.tif 000088
【表Ｃ−８】
2019504039.tif 000089
【表Ｃ−９】
2019504039.tif 000090
【表Ｃ−１０】
2019504039.tif 000091
【表Ｃ−１１】
2019504039.tif 000092
【表Ｃ−１２】
2019504039.tif 000093
【表Ｃ−１３】
2019504039.tif 000094
【表Ｃ−１４】
2019504039.tif 000095
【表Ｃ−１５】
2019504039.tif 000096
【表Ｃ−１６】
2019504039.tif 000097
【表Ｃ−１７】
2019504039.tif 000098
【表Ｃ−１８】
2019504039.tif 000099
【表Ｃ−１９】
2019504039.tif 000100
【表Ｃ−２０】
2019504039.tif 000101
【表Ｃ−２１】
2019504039.tif 000102
【表Ｃ−２２】
2019504039.tif 000103
【表Ｃ−２３】
2019504039.tif 000104
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはそのラセミ混合物を提供する。
【００６６】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール；
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール；
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール；
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；および
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール
である。
【００６７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール；
８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール；
３−（−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール；
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール；および
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール
である。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール；
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール；
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール；
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール；
（（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド；および
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド
である。
【００６９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−３−オール；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール；
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）アゼパン−１−スルホンアミド；
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−５−オール；および
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−オール
である。
【００７０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール；
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール；
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド；および
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−（メチルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−オール
である。
【００７１】
本発明は、以下のコンフィグレーション１〜２７のうちのいずれかの立体異性コンフィグレーションを有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）、（Ｖ）または（Ｖａ）〜（Ｖｆ）のいずれかの構造が、構造要素
【化６９】
2019504039.tif 000105
を含む、式（Ｉ）の亜属をさらに包含し、ここで各立体異性炭素原子（上で「ａ」、「ｂ」および「ｃ」と標識される）の立体化学は、ラセミ体（「−」）、「Ｓ」、または「Ｒ」として指定される：
【００７２】
構造式Ｉは、立体異性コンフィグレーション（１）〜（２７）のうちの１つである：
【表Ｄ】
2019504039.tif 000106
【００７３】
１つの実施形態において、本開示の化合物は、上で「ａ」と標識される位置において、Ｓ立体コンフィグレーションにある。例えば、これらの化合物は、コンフィグレーション１、７、８、１５、１６または１９〜２２の立体コンフィグレーションを有する。
【００７４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、上で「ａ」と標識される位置において、Ｒ立体コンフィグレーションにある。例えば、これらの化合物は、コンフィグレーション２、９、１０、１７、１８または２３〜２６の立体コンフィグレーションを有する。
【００７５】
１つの実施形態において、本開示の化合物は、コンフィグレーション２０の立体コンフィグレーションにある。
【００７６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、コンフィグレーション１９の立体コンフィグレーションにある。
【００７７】
別の局面において、本開示は、それぞれが立体異性コンフィグレーション１〜２７にある、化合物１〜４１および５６〜１１５、１１７〜１２６、１３０、１３３、１３６、１３９、１３９−１、１４２、１４６、１４６−１、１４９〜１５１、１５６〜１６３、１６６〜１７６および１７８〜１８３の各々を提供する。例えば：
【表Ｅ−１】
2019504039.tif 000107
【表Ｅ−２】
2019504039.tif 000108
【表Ｅ−３】
2019504039.tif 000109
【表Ｅ−４】
2019504039.tif 000110
【表Ｅ−５】
2019504039.tif 000111
【表Ｅ−６】
2019504039.tif 000112
【表Ｅ−７】
2019504039.tif 000113
【表Ｅ−８】
2019504039.tif 000114
【表Ｅ−９】
2019504039.tif 000115
【表Ｅ−１０】
2019504039.tif 000116
【表Ｅ−１１】
2019504039.tif 000117
【表Ｅ−１２】
2019504039.tif 000118
【表Ｅ−１３】
2019504039.tif 000119
【表Ｅ−１４】
2019504039.tif 000120
【表Ｅ−１５】
2019504039.tif 000121
【表Ｅ−１６】
2019504039.tif 000122
【００７８】
本発明は、以下のコンフィグレーション２８〜３６のうちのいずれかの立体異性コンフィグレーションを有する、式（Ｉ）、（Ｉ）または（ＩＩｊ）〜（ＩＩｏ）のいずれかの構造が、構造要素
【化７０】
2019504039.tif 000123
を含む、式（Ｉ）の亜属をさらに包含し、ここで各立体異性炭素原子（上で「ｄ」および「ｅ」と標識される）の立体化学は、ラセミ体（「−」）、「Ｓ」、または「Ｒ」として指定される：
【００７９】
構造式Ｉは、立体異性コンフィグレーション（２８）〜（３６）のうちの１つである：
【表Ｆ】
2019504039.tif 000124
【００８０】
別の局面において、本開示は、化合物４２〜５５、１１６、１２７〜１２９、１３１〜１３２、１３４〜１３５、１３７〜１３８、１４０〜１４１、１４３〜１４５、１４７〜１４８、１５２〜１５５、１６４〜１６５、および１７７を、立体異性コンフィグレーション２８〜３６のそれぞれとして、提供する。例えば：
【表Ｇ−１】
2019504039.tif 000125
【表Ｇ−２】
2019504039.tif 000126
【００８１】
別の局面において、本開示は、１つまたはそれより多くの安定な同位体を含む、前述の局面のうちのいずれか１つによる化合物を提供する。この安定な同位体は、任意の原子（例えば、水素）を置き換え得、そして任意の適切な同位体（例えば、ジュウテリウム）を含み得る。
【００８２】
別の局面において、本開示は、化合物、ならびに本発明の前述の局面またはその任意の実施形態のうちのいずれか１つによる化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。
【００８３】
別の局面において、本発明は、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、ＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置するための方法を提供し、この方法は、有効なトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害量の、本発明の前述の局面またはその任意の実施形態のいずれかによる、化合物または薬学的組成物を投与することを包含する。
【００８４】
１つの実施形態において、この免疫抑制は、がんに関連する。
【００８５】
１つの実施形態において、この免疫抑制は、がんに関連する腫瘍特異的免疫抑制である。
【００８６】
別の実施形態において、この免疫抑制は、がんに関連し、ここでこのがんは、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、あるいはリンパ腫、白血病、または黒色腫である。
【００８７】
別の局面において、本発明は、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害から恩恵を受ける医学的状態の処置のための医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つにより記載される化合物の使用を提供する。この局面において想定される医学的状態は、本明細書中に記載される全ての状態を含む。
【００８８】
別の局面において、本発明は、Ｔ細胞増殖を刺激するため、またはアネルギーもしくは免疫抑制の免疫学的状態を逆転させるための、医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つにより記載される化合物の使用を提供する。
【００８９】
別の局面において、本発明は、がんまたはウイルス感染に関連する免疫抑制の処置のための医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つにより記載される化合物の使用を提供する。
【００９０】
１つの実施形態において、本発明は、がんに関連する腫瘍特異的免疫抑制の処置のための医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つに記載される化合物の使用を提供する。好ましくは、このがんは、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、または頭頚部のがん、リンパ腫、白血病、および黒色腫などである。
定義
【００９１】
本明細書中で使用される用語の前および／または後には、名称を記載される置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、シングルダッシュ「−」またはダブルダッシュ「＝」が付され得る。シングルダッシュは単結合を示し、そしてダブルダッシュは、二重結合、またはスピロ置換基の場合には１対の単結合を示す。シングルダッシュもダブルダッシュも存在しない場合、単結合が、その置換基とその親部分との間に形成されることが理解される。さらに、置換基は、ダッシュが他のことを示さない限り、「左から右へと」読まれることを意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシと−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルとは、同じ官能基を示す。同様に、アリールアルキルと、アリールアルキル−と、−アルキルアリールとは、同じ官能基を示す。
【００９２】
さらに、本明細書中の特定の用語は、当業者になじみ深いように、そして他の２つの部分の間を連結することをこれらが表すことによって、一価ラジカルと二価連結ラジカルとの両方として使用され得る。例えば、アルキル基は、一価ラジカルまたは二価ラジカルの両方であり得る。後者の場合、適切な二価部分を提供するために、一価アルキルラジカルからさらなる水素原子が除去されることが、当業者に明らかである。
【００９３】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、２個〜１０個の炭素を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、本明細書中で定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り１個〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基が他の２つの部分の間の連結基である場合、これもまた、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、フェニル（すなわち、単環式アリール）、あるいは少なくとも１個のフェニル環、または芳香族二環式環系に炭素原子のみを含む芳香族二環式環を含む、二環式環系を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチルであり得るか、あるいはフェニルであって、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、または単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニルであり得る。二環式アリールは、親分子部分に、その二環式系のフェニル部分に含まれる任意の炭素原子を介して、またはナフチル環もしくはアズレニル環との任意の炭素原子を介して、結合する。二環式アリールの、縮合した単環式シクロアルキル部分または単環式ヘテロシクリル部分は、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および／またはチア基で置換される。二環式アリールの代表的な例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル、あるいは（ｉｉ）５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合したフェニル環であり、ここでこれらの縮合したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびヘテロシクリル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。
【００９７】
用語「アリールアルキル」、「−アルキルアリール」、および「アリールアルキル−」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に、本明細書中で定義されるようなアルキル基を介して結合している、本明細書中で定義されるようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフタ−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「シアノ」および「ニトリル」とは、本明細書中で使用される場合、−ＣＮ基を意味する。
【００９９】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、単環式または二環式のシクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３個〜１０個の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、ここでこのような基は飽和であっても不飽和であってもよいが、芳香族ではない。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、完全に飽和している。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、橋架け単環式環または縮合二環式環である。橋架け単環式環は、この単環式環の隣接しない２個の炭素原子が、１個〜３個のさらなる炭素原子のアルキレン橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−の形の橋架け基であり、ここでｗは１、２、３または４である）によって連結されている、単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナンおよびアダマンタンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式シクロアルキル環を含む。有橋または縮合二環式シクロアルキルは、親分子部分に、単環式シクロアルキル環に含まれる任意の炭素原子を介して結合する。シクロアルキル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル環であり、ここでこの縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基によって必要に応じて置換される。
【０１００】
「シクロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、単環式または二環式のシクロアルケニル環系をいう。単環式環系は、３個〜１０個の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、ここでこのような基は、不飽和である（すなわち、少なくとも１個の環内炭素−炭素二重結合を含む）が、芳香族ではない。単環式環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。二環式シクロアルケニル基は、橋架け単環式環または縮合二環式環である。橋架け単環式環は、この単環式環の隣接しない２個の炭素原子が、１個〜３個のさらなる炭素原子のアルキレン橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−の形の橋架け基であり、ここでｗは１、２、３または４である）によって連結されている、単環式シクロアルケニル環を含む。二環式シクロアルケニルの代表的な例としては、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニルが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式シクロアルケニル環を含む。有橋または縮合二環式シクロアルケニルは、親分子部分に、単環式シクロアルケニル環に含まれる任意の炭素原子を介して結合する。シクロアルケニル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。
【０１０１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０１０２】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に、本明細書中で定義されるようなアルキル基を介して結合している、本明細書中で定義されるような少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、単環式ヘテロアリール、または少なくとも１個のヘテロ芳香族環を含む二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環であり得る。５員環は、２個の二重結合、および１個、２個、３個または４個の窒素原子、および必要に応じて、１個の酸素原子または硫黄原子からなる。６員環は、３個の二重結合、および１個、２個、３個または４個の窒素原子からなる。５員または６員のヘテロアリールは、親分子部分に、このヘテロアリールに含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して結合する。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した、単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の、縮合したシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。二環式ヘテロアリールが、縮合したシクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはヘテロシクリル環を含む場合、この二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に、この二環式環系の単環式ヘテロアリール部分に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して結合する。二環式ヘテロアリールが、フェニル環または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールである場合、この二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に、この二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子を介して結合する。二環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの縮合したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびヘテロシクリル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。
【０１０４】
用語「ヘテロアリールアルキル」および「−アルキルヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に、本明細書中で定義されるようなアルキル基を介して結合している、本明細書中で定義されるようなヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としては、フラ−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書中で使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３員、４員、５員、６員または７員の環であり、ここでこの環は飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。３員環または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み得る。６員環または７員環は、０個、１個または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、親分子部分に、この単環式複素環に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して結合する。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式複素環である。ヘテロ原子を介して縮合している二環式複素環は、本開示の環Ａ／Ｂの慣習に従って、このヘテロ原子が環Ａまたは環Ｂのいずれかの中にあるかのように分類され得る。例えば、６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−イル：
【化７１】
2019504039.tif 000127
は、環Ａ＝Ｃ６シクロアルキルであり、そして環Ｂ＝オキソ基で置換された６員ヘテロシクリルであるように、またはＡ＝６員ヘテロシクリルであり、そして環Ｂ＝オキソ基で置換されたＣ６シクロアルケニルであるように、分類され得る。二環式複素環は、親分子部分に、この二環式環系の単環式複素環部分に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して結合する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールに縮合した、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで二環式ヘテロシクリルは、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基によって必要に応じて置換される。
【０１０６】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【０１０７】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０８】
用語「オキソ」とは、本明細書中で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
【０１０９】
用語「飽和」とは、本明細書中で使用される場合、言及される化学構造が、いかなる多重炭素−炭素結合をも含まないことを意味する。例えば、本明細書中で定義されるような飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキシルおよびシクロプロピルなどが挙げられる。
【０１１０】
用語「スピロ」とは、本明細書中で使用される場合、置換された原子と、その同じ原子上の２つの利用可能な置換可能な位置とによって形成される、環状部分をいう。例えば、
【化７２】
2019504039.tif 000128
などの部分（ここでＲはスピロ−シクロアルキル＝基である）は、
【化７３】
2019504039.tif 000129
などの化合物を含み、ここでこのスピロ−シクロペンチル基は、２個の単結合によって親シクロヘキシル環に結合しているＲ基である。同様に、Ｒがスピロ−ヘテロシクリル基である場合、このような化合物は、
【化７４】
2019504039.tif 000130
を含み、ここでこのスピロ−１，３−ジオキソラニル環は、２個の単結合によって親シクロヘキシル環に結合しているＲ基である。
【０１１１】
用語「チア」とは、本明細書中で使用される場合、＝Ｓ基を意味する。
【０１１２】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、言及される化学構造が少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含むが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書中で定義されるような不飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、用語「細胞」は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を指すことが意図される。一部の実施形態において、エキソビボの細胞は、哺乳動物のような生物から切除された組織サンプルの一部であり得る。一部の実施形態において、インビトロの細胞は、細胞培養中の細胞であり得る。一部の実施形態において、インビボの細胞は、哺乳動物のような生物内で生きている細胞である。
【０１１４】
本明細書において使用される場合、用語「接触する（接触させる）」は、インビトロ系またはインビボ系において、示される成分を一緒に合わせることをいう。例えば、ＴＤＯ２酵素を化合物と「接触させる」は、ＴＤＯ２を有する個体または患者（例えば、ヒト）への、本明細書において記載される化合物の投与、ならびに、例えば、ＴＤＯ２酵素を含む細胞調製物または精製された調製物を含むサンプルに化合物を導入すること、を含む。
【０１１５】
本明細書において使用される場合、交換可能に用いられる用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、そして、最も好ましくはヒトを含む、任意の動物をいう。
【０１１６】
本明細書において使用される場合、語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的または医学的反応を誘発する、活性な化合物または薬学的作用物質の量をいう。
【０１１７】
特定の実施形態において、治療有効量は、
（１）疾患の予防；例えば、ある疾患、状態または障害の素因があり得るが、まだ当該疾患の病理学または症候学を経験または提示していない個体における、当該疾患、状態または障害の予防；
（２）疾患の阻害；例えば、ある疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体における、当該疾患、状態または障害の阻害；あるいは
（３）疾患の改善；例えば、疾患の重症度の低下など、ある疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体における、当該疾患、状態または障害の改善（すなわち、病理学および／または症候学の逆転）
に適切な量であり得る。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「処置」および「処置する（こと）」は、（ｉ）言及された疾患状態の改善、例えば、疾患の重症度の低下など、ある疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体における、当該疾患、状態または障害の改善（すなわち、病理学および／または症候学の逆転）；あるいは（ｉｉ）言及された生物学的効果（例えば、ＴＤＯ２の調節、または、トリプトファン分解の阻害）の誘発、を意味する。
【０１１９】
ＴＤＯ２媒介性の免疫抑制が根底にある疾患の改善の出現は、がんの場合の抗悪性腫瘍剤、または、ウイルス疾患の場合の抗レトロウイルス剤のような、追加の治療剤の同時または連続的な投与を必要とし得る。例えば、がんの処置のためのＴＤＯ２阻害剤の投与は、単剤として使用された場合、常に直接的な抗腫瘍効果を生じるわけではない。しかしながら、化学療法薬（抗悪性腫瘍薬）と組み合わされると、観察される抗腫瘍効果は、各薬剤だけの効果の合計よりも高くなる。
【０１２０】
本明細書において使用される場合、用語「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」は、集合的に、かつ、明瞭にではなく（ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｌｙ）、基質結合（荷電、疎水性、立体障害性）を担うアミノ酸残基、および、プロトンドナーもしくはアクセプターとして作用するか、または、補因子の結合を担い、化学反応の触媒作用に関与する触媒性アミノ酸残基を含む酵素の領域をいう。
【０１２１】
本明細書において使用される場合、語句「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能な、酸および塩基付加塩および溶媒和物の両方をいう。このような薬学的に受容可能な塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中ｎは０〜４である））などのような酸の塩が挙げられる。非毒性の薬学的な塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどのような塩基の塩が挙げられる。当業者は、広範な種々の非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を認識する。
使用方法
【０１２２】
本明細書に記載される化合物および薬学的組成物は、酵素トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）の活性を調節し得る。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を低下させる能力を指すことが意図される。したがって、本明細書に記載される化合物は、酵素を、本明細書に記載される化合物または組成物の任意の１または複数と接触させることによって、ＴＤＯ２を調節する方法において使用され得る。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＴＤＯ２の阻害剤として作用し得る。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、調節（例えば、阻害）量の本明細書に記載される化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体においてＴＤＯ２の活性を調節するために用いられ得る。
【０１２３】
さらに、トリプトファンの分解を阻害し、そして、組織、生体または細胞培養物のようなＴＤＯ２を発現する細胞を含む系において、Ｎ−ホルミルキヌレニンの産生を防止する方法が提供される。一部の実施形態において、哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルを変化（例えば、増加）させる方法は、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物の有効量を投与することを含む。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該分野において慣用的な操作手順である。
【０１２４】
さらに、本明細書に記載される化合物または組成物の有効量を患者に投与することによって、当該患者においてＴＤＯ２媒介性の免疫抑制などの免疫抑制を阻害する方法が提供される。ＴＤＯ２媒介性の免疫抑制は、例えば、がん、腫瘍増殖、転移、感染性疾患（例えば、ウイルス感染）、ウイルス複製などと関連している。
【０１２５】
さらに、本明細書に記載される化合物または組成物の有効量を患者に投与することによって、当該患者においてがんに関連する腫瘍特異的免疫抑制を処置する方法が提供される。本明細書における方法によって処置可能ながんに関連する腫瘍特異的免疫抑制の例としては、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、リンパ腫、白血病、黒色腫などに関連する免疫抑制が挙げられる。
【０１２６】
例えば、がんなどの疾患状態の処置のために、一連の化学療法および／または放射線療法を受けている、または、一連の化学療法および／または放射線療法を完了した患者は、当該疾患状態および／またはその処置から生じる免疫抑制を阻害するために、本明細書に記載される化合物または組成物の治療有効量を当該患者に投与することから恩恵を受け得る。
【０１２７】
さらに、本明細書に記載される化合物またはその薬学的組成物の治療有効量または用量を、そのような処置を必要とする個体に投与することによって、当該個体（例えば、患者）においてＴＤＯ２の活性または発現（異常な活性および／または過剰発現を含む）に関連する疾患を処置する方法が提供される。疾患の例としては、ＴＤＯ２の発現または活性（例えば、過剰発現または異常な活性）と直接的または間接的に関連付けられる任意の疾患、障害または状態が挙げられ得る。ＴＤＯ２関連疾患はまた、酵素活性を調節することによって、予防、改善または治癒され得る任意の疾患、障害または状態を含み得る。
【０１２８】
例えば、ＴＤＯ２関連疾患の例としては、がん、ＨＩＶ感染のようなウイルス感染、抑うつ、アルツハイマー病やハンチントン病のような神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶）、ならびに、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、が挙げられる。本明細書における方法によって処置可能ながんの例としては、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、リンパ腫、白血病、黒色腫などが挙げられる。
併用療法
【０１２９】
例えば、抗ウイルス剤、化学療法薬または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）、および／または、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤のような、処置方法のための１または複数の追加の薬学的作用物質が、ＴＤＯ２関連疾患、障害もしくは状態（上記のとおり）の処置のため、または、がんのような疾患状態もしくは状態の処置の有効性を増強するために、本明細書に記載される化合物および薬学的組成物と組み合わせて使用され得る。作用物質は、単一の剤形において本発明の化合物と組み合わされ得るし、あるいは、作用物質は、別々の剤形として、同時にまたは逐次的に投与され得る。
【０１３０】
特定のがんの種類または感染性疾患のための標準治療を構成する治療的作用物質は、本発明のＴＤＯ２阻害剤と組み合わせた場合に恩恵を受けることが予測される。例えば、腫瘍の場合、最終的に免疫反応（これは、併用療法へのＴＤＯ２阻害剤の追加によって増強される）を媒介する作用物質の放出を刺激するために、腫瘍が化学療法剤の細胞傷害作用に対して感受性であることが好ましい。当業者は、各腫瘍の、臨床的特徴や、様々な抗悪性腫瘍剤に対する既知の感受性に基づいて、このような化学療法剤を選択する方法を知っている。
【０１３１】
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することが企図された適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬を含み得る。
【０１３２】
適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エムトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］；β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジン（ｃｙｔｉｄｅｎｅ）と名付けられる）；ＤＡＰＤ、（（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適切なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍプロジェクト番号１１６０７が挙げられる。
【０１３３】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＴＭ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドなどのアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含むがこれに限定されない）が挙げられる。
【０１３４】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）およびゲムシタビンなどの代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むがこれに限定されない）が挙げられる。
【０１３５】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としてはさらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴａｘｏｌＴＭ）、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシドおよびテニポシドなどの特定の天然物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）が挙げられる。
【０１３６】
他の細胞傷害剤としては、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）およびドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。
【０１３７】
また、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗悪性腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金配位錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）；生体応答調節剤；増殖阻害剤；抗ホルモン療法剤；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子のような細胞傷害剤も適切である。
【０１３８】
他の抗がん剤としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ＣＴＬＡ−４，４−１ＢＢのような共刺激分子に対する抗体、または、サイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体のような抗体治療薬が挙げられる。
【０１３９】
他の抗がん剤はまた、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４およびＣＣＲ６を含む）に対するアンタゴニストのような免疫細胞の移動をブロックするものを含む。
【０１４０】
他の抗がん剤はまた、養子Ｔ細胞移入のような免疫系を増強するものを含む。
【０１４１】
抗がんワクチンは、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組換えウイルスを含む。
【０１４２】
本願の化合物はまた、ＰＤ−１（プログラムされた細胞死タンパク質１）またはそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１によって調節される生物学的経路を抑制または阻害する治療的処置との併用療法において使用され得る。このような治療的処置は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の発現を抑制または阻害するもの、ならびに、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１タンパク質そのものの活性を抑制または阻害するものを含む。抗ＰＤ−１化合物の例としては、例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブおよびＢＭＳ  ９３６５５９が挙げられる。抗ＰＤ−Ｌ１の例としては、例えば、アテゾリズマブおよびアベルマブが挙げられる。
【０１４３】
これらの化学療法剤の大部分の安全かつ有効な投与のための方法は、当業者に公知である。加えて、その投与は、標準的な文献に記載される。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．）に記載されており、この文献の開示は、まるでその全体が示されているかのように、本明細書中に参考として援用される。
医薬製剤および剤形
【０１４４】
本明細書に記載される薬学的組成物は一般に、本明細書に記載される化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤の組み合わせを含む。このような組成物は、薬学的に許容されない成分を実質的に含まない、すなわち、本願出願当時のＵＳの規制要件によって許容されるものよりも低い量の薬学的に許容されない成分を含む。この局面の一部の実施形態において、化合物が水中に溶解または懸濁される場合、組成物はさらに、任意選択的に、追加の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む。他の実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物は、固形薬学的組成物（例えば、錠剤、カプセルなど）である。
【０１４５】
これらの組成物は、製薬分野で周知の様式で調製され得、局所処置が所望されるのかまたは全身処置が所望されるのか、そして、処置対象の領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（点眼、そして、鼻腔内、膣内および直腸を含めた粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザによるもの、気管内、鼻腔内、表皮および経皮を含めた、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送法によるもの）、眼、経口、または非経口であり得る。眼への送達のための方法は、局所投与（点眼剤）、結膜下、眼周囲または硝子体内注射、あるいは、バルーンカテーテルもしくは結膜嚢内に外科的に配置された眼科用インサートによる導入を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または注入；あるいは、頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内の投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス投与の形式であり得るか、または、例えば、連続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的な組成物および製剤は、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤を含み得る。従来の薬学的キャリア、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましい場合がある。
【０１４６】
また、薬学的組成物は、活性成分として、本明細書において上記される１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含み得る。本明細書に記載される組成物の作製において、活性成分は典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態においてこのようなキャリアの中に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、固体、半固体または液体の物質であり得、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または、液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射溶液および無菌包装粉末の形態であり得る。
【０１４７】
製剤の調製において、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適当な粒径をもたらすように製粉され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径へと製粉され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中の実質的に均質な分布をもたらすように、例えば、約４０メッシュに製粉することによって調整され得る。
【０１４８】
適切な賦形剤の一部の例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、以下のものを含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存剤；甘味剤；ならびに着香剤。本明細書に記載される組成物は、当該分野で公知の手順を採用することによる患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、徐放または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【０１４９】
組成物は、各投薬量が約５〜約１００ｍｇ、より通常は約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む、単位投薬量形態で製剤化され得る。用語「単位投薬量形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単一の投薬量として適切な物理的に分離した単位を言い、各単位が、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【０１５０】
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置対象の状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度を含む関連した状況に従い、医師によって決定されることが理解される。
【０１５１】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主要活性成分が、薬学的賦形剤と混合され、本明細書に記載される化合物の均質な混合物を含有する固体プレフォーミュレーション組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらのプレフォーミュレーション組成物を均質なものとしていう場合、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な単位投薬量形態へと容易に細分され得るように、活性成分は典型的に、組成物の全体に均質に分散される。次いで、この固体プレフォーミュレーションは、例えば、０．１〜約５００ｍｇの、本明細書に記載される化合物の活性成分を含有する、上記の種類の単位投薬量形態へと細分される。
【０１５２】
錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える投薬量形態を提供するために、コーティングされるか、または、他の方法で複合化され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量成分と外側投薬量成分を含み得、後者は、前者を覆う外被の形態である。これら２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗するために働き、内側成分が、十二指腸内にインタクトなまま通過するか、もしくは、その放出を遅延させることを可能にする腸溶性層によって分離され得る。様々な物質が、このような腸溶性層またはコーティングのために使用され得、このような物質には、多数のポリマー酸、そして、ポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【０１５３】
化合物および組成物が組み込まれ得る、経口投与または注射による投与のための液体形態としては、水性溶剤、適切に着香されたシロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、そして、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油のような食用油を含む着香された乳剤、ならびに、エリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１５４】
吸入または吹送法のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、そして、粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。一部の実施形態において、組成物は、局所作用または全身作用のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。内部の組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｉｎ）は、不活性ガスを用いて噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接呼吸され得るか、または、噴霧デバイスが、フェイスマスクテント（ｆａｃｅ  ｍａｓｋｓ  ｔｅｎｔ）もしくは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、経口または経鼻で投与され得る。
【０１５５】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与様式などに応じて変化する。治療的適用において、組成物は、既に疾患を罹患している患者に対し、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するために十分な量で投与され得る。有効な用量は、処置される疾患状態に、ならびに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などといった要素に応じた主治医の判断によって、左右される。
【０１５６】
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得るか、または、滅菌濾過され得る。水性溶液は、そのまま使用のために包装され得るか、または、凍結乾燥され、凍結乾燥した調製物が、投与前に無菌水性キャリアと組み合わされ得る。化合物の調製物のｐＨは典型的に、３と１１の間、より好ましくは５〜９、そして、最も好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、キャリアまたは安定化剤のうちの一部のものの使用は、薬学的な塩の形成を生じることが理解される。
【０１５７】
組成物の治療的投薬量は、例えば、処置が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康および状態、そして、処方医の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本明細書に記載される化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路を含む多数の要素に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する非経口投与のための水性生理学的緩衝溶液で提供され得る。一部の典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇである。一部の実施形態において、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。投薬量はおそらく、疾患または障害の種類および進行の程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、そして、その投与経路といった変数に依存する。有効な用量は、インビトロ、または、動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿され得る。
【０１５８】
本明細書に記載される化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのようなあらゆる医薬品を含み得る、１または複数の追加の活性成分と組み合わせて製剤化され得る。
【０１５９】
以下の実施例は、説明の目的で与えられるのであり、本開示をいかなる方法でも限定することを意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る種々の重要ではないパラメータを、容易に認識する。以下の実施例の化合物は、本明細書中に記載されるアッセイのうちの１つまたは複数によれば、ＴＤＯ２の阻害剤であることが見出された。
キット
【０１６０】
また、例えば、ＴＤＯ２に関連する疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、および、本明細書で言及された他の疾患の処置または予防において有用な薬学的キットであって、本明細書に記載される化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を含む１または複数の容器を含むキット、が包含される。当業者にとり容易に明らかであるように、このようなキットは、所望される場合、例えば、１または複数の薬学的に受容可能なキャリアを含む容器、追加の容器などのような、１または複数の様々な従来の薬学的キットの要素をさらに含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または、成分を混合するためのガイドラインを示す、インサートまたはラベルのいずれかとしての説明書もまた、キット内に包含され得る。
【０１６１】
以下の実施例は、説明の目的で与えられるのであり、本開示をいかなる方法でも限定することを意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る種々の重要ではないパラメータを、容易に認識する。以下の実施例の化合物は、本明細書中に記載されるアッセイのうちの１つまたは複数によれば、ＴＤＯ２の阻害剤であることが見出された。
【実施例】
【０１６２】
全ての試薬および溶媒を、市販供給源から購入した。全ての市販の試薬および溶媒を、受け取ったまま、さらに精製せずに使用した。反応を、０．２５ｍｍのＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を用いる分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して監視した。展開したＴＬＣプレートを、短波長ＵＶ光（２５４ｎｍ）によって、または過マンガン酸カリウム溶液に浸漬させた後にホットプレートで加熱することによって、可視化した。フラッシュクロマトグラフィーをＳｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃシリカゲル（３２〜６３μｍの粒子サイズ）を用いて行った。全ての反応を、火炎またはオーブンで乾燥させたガラス器具内で、窒素雰囲気下で行った。他に示されない限り、全ての反応を、周囲温度で磁気撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ４００またはＶＸＲ３００を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、内部標準としてのＴＭＳ（０．０）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０）またはＣＤ３ＯＤ（４．８０）に対して、パーツパーミリオン（δ）で報告した。他に示されない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３中で記録した。ホスホネートを、文献の手順：（特許：ＵＳ５８０７８９２  Ａ１，１９９８；特許：ＵＳ２０１２／０３３２４５；特許：ＵＳ２００８／３０６０８４  Ａ１，２００８）に従って調製した。１−（アジドメチル）−２，４−ジメトキシベンゼンを、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，  ２０１１，  ｖｏｌ．  ６，  ＃  ５，  ８４０  −  ８４７に従って合成した。
合成経路ＩＡ
【化７５】
2019504039.tif 000131
Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順：
【０１６３】
塩基（１当量）を、ケトン（１当量）および２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製した。
【表１】
2019504039.tif 000132
Ｉｎｔ−３およびＩｎｔ−４の合成のための一般手順：
【０１６４】
Ｉｎｔ−２（１当量）を、ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５：１）中で、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣に飽和ＮａＨＣＯ３を、この残渣が中性になるまで添加した。その水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製して、４つのジアステレオマーの混合物を、Ｉｎｔ−３およびＩｎｔ−４により表されるエナンチオマーの２つの混合物に分離した。
５および６の合成のための一般手順：
【０１６５】
Ｉｎｔ−３またはＩｎｔ−４（１当量）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＢＨ４（３当量）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして５分間撹拌した。この溶液を、水（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。その水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをメタノール／ｄｃｍ勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈで精製した。
Ｃ１０−ＯＨアナログのための合成経路
【化７６】
2019504039.tif 000133
アルデヒドまたはケトン付加のための一般手順
【０１６６】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（６５０ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６６ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を−４０℃で１時間撹拌した。アルデヒドまたはケトン（６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）溶液および水（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。その溶媒を減圧下で蒸留して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製して、所望の生成物を得た。
立体異性体のキラル分離および分析の一般手順
【０１６７】
最終生成物の立体異性体を、クロマトグラフィーにより分離した。他に特定されない限り、以下の一般条件を使用する：
Ａ．  方法の開発／１４本のキラルカラムの逐次スクリーニング
１４本のキラルカラムを、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２  ＨＰＬＣシステムで、以下の条件下で慣用通りにスクリーニングする：移動相Ａ：二酸化炭素、移動相Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、またはエタノール、ＩＰＡ、もしくは混合物、１．８分間で５〜６０％のＢ、４ｍｌ／分の流量、実行時間：２．５分間、圧力：１２０ｂａｒ、温度：４０℃。通常の基礎でスクリーニングされた１４本のカラム（４．６×５０ｍｍ，３ｕｍ）は、以下のものである：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＸ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）およびＷｈｅｌｋ  Ｏ−１（ｓ，ｓ）（Ｒｅｇｉｓ製）。
Ｂ．  分取ＳＦＣでの精製
Ｒｓ＞０．５の分割値を与えるカラムを、分取分離を行うために選ぶ。分取の実行をＰＩＣ  １００  ＳＦＣ器具で行い、工程Ａから、工程Ａで識別した無勾配の移動相Ｂを用いて、エナンチオマーの最良の分割を示す対応するカラム（１５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）を使用する。移動相Ａ：二酸化炭素、移動相Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、流量：７０ｍｌ／分、圧力：１００ｂａｒ，温度：４０℃。
Ｃ．  ２つのキラル中心を有する化合物を分離するための代表的な条件は、以下である：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：２５％のＢで無勾配
ＭＰ  Ａ：二酸化炭素
ＭＰ  Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：４０  ４０℃
Ｄ．  ３つのキラル中心を有する化合物を分離するための代表的な条件：
段階：１
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＸ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：２０％のＢで無勾配
ＭＰ  Ａ：二酸化炭素
ＭＰ  Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：４０  ４０℃
段階２：
カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：１５％のＢで無勾配
ＭＰ  Ａ：二酸化炭素
ＭＰ  Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：セ氏４０度
段階３：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：１５％のＢで無勾配
ＭＰ  Ａ：二酸化炭素
ＭＰ  Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：４０℃
Ｅ．  ％  ｅｅを得るための最終生成物のＱＣ
上記工程Ｂで分離された各異性体の純度を、キラル分析用ＳＦＣを用いて、以下のように分析する：
器具：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２；カラム：精製のために使用したカラム（５０×４．６ｍｍ，３ｕｍ）；方法：移動相Ａ：二酸化炭素、工程Ｂで使用した移動相Ｂと同じ百分率の無勾配の移動相Ｂ、流量：４ｍｌ／分、実行時間：２．５分間、圧力：１２０ｂａｒ，温度：４０℃。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２７】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３８】
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【表２−４０】
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【表２−４６】
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【表２−４８】
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【表２−４９】
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【表２−５０】
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【表２−５３】
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【表２−５４】
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【表２−５６】
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【表２−５７】
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【表２−５９】
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【表２−６７】
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【表２−６８】
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【表２−６９】
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【表２−７０】
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【表２−７１】
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【表２−７３】
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【表２−７４】
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【表２−８０】
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【表２−８１】
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【表２−８２】
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【表２−８３】
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【表２−８４】
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【表２−８５】
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【表２−８６】
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【表２−８７】
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【表２−８８】
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【表２−８９】
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【表２−９０】
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【表２−９１】
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【表２−９２】
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【表２−９３】
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【表２−９４】
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【表２−９５】
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【表２−９６】
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【表２−９７】
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【表２−９８】
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【表２−９９】
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【表２−１００】
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【表２−１０１】
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【表２−１０２】
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【表２−１０３】
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【表２−１０４】
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【表２−１０５】
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【表２−１０６】
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【表２−１０７】
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【表２−１０８】
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【表２−１０９】
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【表２−１１０】
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【表２−１１１】
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【表２−１１２】
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【表２−１１３】
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【表２−１１４】
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【表２−１１５】
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【表２−１１６】
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【表２−１１７】
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【表２−１１８】
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【表２−１１９】
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【表２−１２０】
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【表２−１２１】
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【表２−１２２】
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【表２−１２３】
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【表２−１２４】
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【表２−１２５】
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【表２−１２６】
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【表２−１２７】
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【表２−１２８】
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【表２−１２９】
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【表２−１３０】
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【表２−１３１】
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【表２−１３２】
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【表２−１３３】
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【表２−１３４】
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【表２−１３５】
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【表２−１３６】
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【表２−１３７】
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【表２−１３８】
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【表２−１３９】
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【表２−１４０】
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実施例１：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【化７７】
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【０１６８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１６９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１７０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１７１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１７２】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１７３】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１７４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１７５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
工程１：
【０１７６】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オン
【化７８】
2019504039.tif 000275
【０１７７】
２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）およびシクロブタノン（０．７２ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ，２．００当量）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．１９２ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの水によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オンを黄色油状物として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  466  [M+H]+。
工程２：
【０１７８】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オン（ｃｉｓ）
【化７９】
2019504039.tif 000276
【０１７９】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オンに、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。このジアステレオマーの混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで分離して、２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−（ｃｉｓ）を明黄色油状物として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  225  [M+H]+。
【０１８０】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オン（ｔｒａｎｓ）
【化８０】
2019504039.tif 000277
【０１８１】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オンに、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。このジアステレオマーの混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで分離して、２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−（ｔｒａｎｓ）を明黄色固体として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  225  [M+H]+。
工程３：
【０１８２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１８３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１８４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０１８５】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【化８１】
2019504039.tif 000278
【０１８６】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オン（ｃｉｓ）（２７５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（９３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で３０分間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。異性体１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０１８７】
実施例１ａ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.03  (s,  1H),  7.57  (dd,  J  =  13.5,  7.7  Hz,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.4,  1.1  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.74  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  5.49  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.59  -  4.48  (m,  1H),  2.88  -  2.75  (m,  1H),  2.24  -  2.10  (m,  1H),  1.85  -  1.52  (m,  3H)。
【０１８８】
実施例１ｂ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.03  (s,  1H),  7.57  (dd,  J  =  13.3,  7.6  Hz,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.29  -  7.20  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.74  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.49  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.52  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  2.82  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.24  -  2.09  (m,  1H),  1.85  -  1.52  (m,  3H)。
【０１８９】
実施例１ｃ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.84  (s,  1H),  7.61  -  7.54  (m,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.13  (s,  1H),  5.34  (dd,  J  =  15.3,  7.4  Hz,  2H),  4.25  (p,  J  =  7.8  Hz,  1H),  3.44  -  3.21  (m,  2H),  2.41  (dq,  J  =  9.7,  7.8  Hz,  1H),  2.15  -  2.03  (m,  1H),  1.73  -  1.50  (m,  2H),  1.12  (qd,  J  =  10.2,  8.1  Hz,  1H)。
【０１９０】
実施例１ｄ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.84  (s,  1H),  7.61  -  7.54  (m,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.31  -  7.21  (m,  1H),  7.13  (s,  1H),  5.34  (dd,  J  =  15.4,  6.8  Hz,  2H),  4.25  (p,  J  =  7.5  Hz,  1H),  2.41  (dq,  J  =  9.6,  7.7  Hz,  1H),  2.15  -  2.03  (m,  1H),  1.73  -  1.50  (m,  2H),  1.12  (qd,  J  =  10.2,  8.1  Hz,  1H)。
【化８２】
2019504039.tif 000279
【０１９１】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オン（ｔｒａｎｓ）（１７８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で３０分間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。
【０１９２】
実施例１ｅ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.84  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.28  -  7.19  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.72  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  5.45  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.42  (s,  1H),  2.39  (tt,  J  =  10.2,  7.7  Hz,  2H),  2.24  (ddt,  J  =  14.9,  12.1,  7.4  Hz,  1H),  2.01  -  1.81  (m,  2H)。
【０１９３】
実施例１ｆ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.89  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.42  -  7.31  (m,  2H),  7.29  -  7.20  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.30  (dd,  J  =  25.5,  8.2  Hz,  2H),  4.14  (p,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.33  -  2.05  (m,  2H),  1.84  -  1.50  (m,  3H)。
【０１９４】
実施例１ｇ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.84  (s,  1H),  7.63  -  7.45  (m,  2H),  7.37  (q,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.24  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  5.73  (dd,  J  =  9.0,  5.1  Hz,  1H),  5.47  (dd,  J  =  14.1,  7.9  Hz,  1H),  4.42  (tp,  J  =  5.6,  2.5  Hz,  1H),  2.48  -  2.12  (m,  3H),  2.01  -  1.81  (m,  2H)。
【０１９５】
実施例１ｈ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  227.3  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.84  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.28  -  7.19  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.72  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  5.45  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.42  (s,  1H),  2.39  (tt,  J  =  10.2,  7.7  Hz,  2H),  2.24  (ddt,  J  =  14.9,  12.1,  7.4  Hz,  1H),  2.01  -  1.81  (m,  2H)。
実施例２：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【化８３】
2019504039.tif 000280
【０１９６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０１９７】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０１９８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０１９９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２００】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２０１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２０２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２０３】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
工程１：
【０２０４】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロペンタン−１−オン
【化８４】
2019504039.tif 000281
【０２０５】
ピロリジン（０．２２ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を、シクロペンタノン（０．２４ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）および２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（１．１ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物をＴＬＣが出発物質の消失を示すまで、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を次の工程で直接使用した：LCMS  (ESI,  m/z):  481.4  [M+H]+。
工程２：
【０２０６】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オン
【化８５】
2019504039.tif 000282
【０２０７】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。
【０２０８】
２つのジアステレオマー対を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するｃｏｍｂｉｎ−ｆｌａｓｈにより分離した：LCMS  (ESI,  m/z):  +239.2。
工程３ａ：
【０２０９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２１０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２１１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２１２】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【化８６】
2019504039.tif 000283
【０２１３】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を、４つのジアステレオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS  (ESI,  m/z):  241.3。
【０２１４】
異性体２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０２１５】
実施例２ａ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  22.5,  7.6  Hz,  2H),  7.37  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.31  -  7.23  (m,  1H),  5.39  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.16  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  4.37  (q,  J  =  4.7  Hz,  1H),  2.14  -  2.01  (m,  1H),  1.84  -  1.39  (m,  7H)。
【０２１６】
実施例２ｂ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.67  -  7.54  (m,  2H),  7.37  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.31  -  7.22  (m,  1H),  5.39  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.16  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  4.38  (qd,  J  =  4.6,  2.6  Hz,  1H),  2.08  (p,  J  =  8.4  Hz,  1H),  1.84  -  1.37  (m,  7H)。
【０２１７】
実施例２ｆ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):..  241.3  [M+H]+;  1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。実施例２ｈ：  −５Ｈ．  イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+;  1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。
工程３ｂ：
【０２１８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２１９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２２０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０２２１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【化８７】
2019504039.tif 000284
【０２２２】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を、４つのジアステレオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS  (ESI,  m/z):  241.3。
【０２２３】
実施例２ｃ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (td,  J  =  7.7,  1.3  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.26  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  5.07  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.30  (p,  J  =  3.7  Hz,  1H),  2.03  -  1.82  (m,  3H),  1.76  -  1.55  (m,  4H)。
【０２２４】
実施例２ｄ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (td,  J  =  7.4,  1.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.26  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  5.06  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  4.30  (q,  J  =  3.5  Hz,  1H),  2.02  -  1.82  (m,  3H),  1.76  -  1.58  (m,  4H)。
【０２２５】
実施例２ｅ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+;  1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。
【０２２６】
実施例２ｇ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+;  1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。
実施例３：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化８８】
2019504039.tif 000285
【０２２７】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２２８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２２９】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２３０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２３１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２３２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２３３】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２３４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
工程１：
【０２３５】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロヘキサン−１−オン
【化８９】
2019504039.tif 000286
【０２３６】
表題化合物を、Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順によって合成した：LCMS  (ESI,  m/z):  495.4  [M+H]+。
工程２：
【０２３７】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オン
【化９０】
2019504039.tif 000287
【０２３８】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。
２つのジアステレオマー対を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するｃｏｍｂｉｎ−ｆｌａｓｈにより分離した：LCMS  (ESI,  m/z):  253.2。
工程３ａ：
【０２３９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２４０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２４１】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２４２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化９１】
2019504039.tif 000288
【０２４３】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。その生成物を４つのエナンチオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS  (ESI,  m/z):  255.3。異性体３ａ、３ｂ、３ｇおよび３ｈの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０２４４】
実施例３ａ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.01  (s,  1H),  7.57  -  7.51  (m,  2H),  7.40  -  7.31  (m,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.08  (s,  1H),  5.23  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.94  -  4.89  (m,  1H),  4.27  -  4.22  (m,  1H),  2.03  -  1.93  (m,  1H),  1.83  -  1.75  (m,  1H),  1.65  -  1.43  (m,  3H),  1.39  -  1.30  (m,  1H),  1.22  -  0.98  (m,  2H),  0.79  -  0.71  (m,  1H)。
【０２４５】
実施例３ｂ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.88  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.40  -  7.32  (m,  1H),  7.27  -  7.18  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.16  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.69  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.09  -  4.04  (m,  1H),  1.82  -  1.30  (m,  7H),  1.18  -  1.10  (m,  1H)。
【０２４６】
実施例３ｃ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.41  -  7.34  (m,  1H),  7.30  -  7.23  (m,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.73  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  5.20  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.69  -  3.57  (m,  1H),  2.20  -  1.92  (m,  2H),  1.65  -  1.54  (m,  1H),  1.42  -  1.20  (m,  2H),  1.12  -  0.89  (m,  1H),  0.62  -  0.51  (m,  1H),  0.26  -  0.12  (m,  1H)。
【０２４７】
実施例３ｄ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.80  (s,  1H),  7.61  -  7.55  (m,  1H),  7.50  -  7.41  (m,  1H),  7.41  -  7.33  (m,  1H),  7.33  -  7.25  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.73  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.24  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.70  -  3.58  (m,  1H),  2.05  -  1.90  (m,  2H),  1.66  -  1.56  (m,  1H),  1.41  -  1.21  (m,  2H),  1.20  -  0.89  (m,  2H),  0.75  -  0.64  (m,  1H),  0.26  -  0.10  (m,  1H)。
工程３ｂ：
【０２４８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２４９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２５０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２５１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化９２】
2019504039.tif 000289
【０２５２】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。
【０２５３】
その生成物を４つのエナンチオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS  (ESI,  m/z):  255.3。
【０２５４】
実施例３ｅ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.80  (s,  1H),  7.61  -  7.56  (m,  1H),  7.47  -  7.41  (m,  1H),  7.41  -  7.33  (m,  1H),  7.33  -  7.25  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.25  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.69  -  3.59  (m,  1H),  2.05  -  1.90  (m,  2H),  1.66  -  1.55  (m,  1H),  1.41  -  1.26  (m,  2H),  1.20  -  0.89  (m,  2H),  0.74  -  0.66  (m,  1H),  0.26  -  0.10  (m,  1H)。
【０２５５】
実施例３ｆ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.7,  1.1  Hz,  1H),  7.42  -  7.33  (m,  1H),  7.31  -  7.22  (m,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.73  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  5.20  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.68  -  3.56  (m,  1H),  2.18  -  2.08  (m,  1H),  2.00  -  1.91  (m,  1H),  1.63  -  1.55  (m,  1H),  1.42  -  1.21  (m,  2H),  1.12  -  0.89  (m,  1H),  0.60  -  0.52  (m,  1H),  0.27  -  0.12  (m,  1H)。
【０２５６】
実施例３ｇ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.57  (d,  1H),  7.40  -  7.31  (m,  1H),  7.27  -  7.18  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.16  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.69  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  4.09  -  4.04  (m,  1H),  1.79  -  1.31  (m,  7H),  1.21  -  1.08  (m,  1H)。
【０２５７】
実施例３ｈ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.01  (s,  1H),  7.58  -  7.51  (m,  2H),  7.40  -  7.31  (m,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.08  (s,  1H),  5.23  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.94  -  4.89  (m,  1H),  4.27  -  4.22  (m,  1H),  2.03  -  1.93  (m,  1H),  1.83  -  1.74  (m,  1H),  1.61  -  1.46  (m,  2H),  1.39  -  1.30  (m,  1H),  1.21  -  1.02  (m,  2H),  0.79  -  0.71  (m,  1H)。
実施例４：  ７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【化９３】
2019504039.tif 000290
【０２５８】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２５９】
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２６０】
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２６１】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２６２】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２６３】
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２６４】
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２６５】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
合成経路ＩＣ［スキームを変更した］
【化９４】
2019504039.tif 000291
工程１：  ７−（［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］メチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オン
【化９５】
2019504039.tif 000292
【０２６６】
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オン塩酸塩（２．０１ｇ，１０．９４６ｍｍｏｌ，１．０００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（９．０７ｇ，２１．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．７４ｇ，４３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌し、そして得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその固体を濾過により集めて、７−（［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］メチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オン（２．５５ｇ，３９％）を明黄色固体として得た：  LCMS  (ESI,  m/z):  544  [M+H]+。1HNMR  (300  MHz,CDCl3)  δ  9.27  (s,1H),  8.68  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.56-7.09  (m,  18H),  7.10  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.85  (s,  1H),  2.89  (t,  J=  3.0  Hz,  2H),  2.73  (t,  J=  3.0  Hz,  2H)。
工程２：  ７−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オン
【化９６】
2019504039.tif 000293
【０２６７】
（２Ｅ）−２−（［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］メチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．４ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（２．６ｍＬ，４５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、７−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オン（２．０ｇ，粗製）を明黄色油状物として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  302  [M+H]+。
工程３：
【０２６８】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２６９】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２７０】
（７Ｓ，８Ｒ）−７−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２７１】
（７Ｒ，８Ｓ）−７−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２７２】
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２７３】
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２７４】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２７５】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【０２７６】
７−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オン（２．０ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ，６７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
１．  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３２分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３．  カラム：ｌｕｘ−４、２．１２×２０ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
【０２７７】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０２７８】
実施例４ａ：  ５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（４７．３ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  8.74  (s,  1H),  8.25  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.68-7.62  (m,  2H),  7.46-7.41  (m,  1H),  7.34-7.29  (m,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.10  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.89  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  5.09  (d,  J  =10.5  Hz,  1H),  2.71-2.62  (m,  3H),  1.09-1.04  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  １．３０９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｂと４ａとはエナンチオマーである。
【０２７９】
実施例４ｂ：  ５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（２８．５ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  8.74  (s,  1H),  8.25  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.68-7.62(m,  2H),  7.46-7.41  (m,  1H),  7.34-7.29  (m,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.10  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.89  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  5.09  (d,  J  =10.5  Hz,  1H),  2.71-2.62  (m,  3H),  1.09-1.04  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ２．１４７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
【０２８０】
実施例４ｃ：  ５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（４７．２ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  8.42  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.73-7.70  (m,  1H),  7.64-7.61  (m,  1H),7.43-7.38  (m,  1H),  7.31-7.26  (m,  1H),  7.18  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.50  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.88  (d,  J  =10.5  Hz,  1H),  3.06-2.93  (m,  1H),  2.82-2.70  (m,  1H),  2.26-1.97  (m,  3H);  ｔＲ  ＝  １．５０５分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｄと４ｃとはエナンチオマーである。
【０２８１】
実施例４ｄ：  ５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（３２．１ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  8.42  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.73-7.70(m,  1H),  7.64-7.61(m,  1H),7.43-7.38  (m,  1H),  7.31-7.26  (m,  1H),  7.18  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.50  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.88  (d,  J  =10.5  Hz,  1H),  3.06-2.93  (m,  1H),  2.82-2.70  (m,  1H),  2.26-1.97  (m,  3H);  ｔＲ  ＝  ２．１４７分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
【０２８２】
実施例４ｅ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（３０．３ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  8.79  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.66-7.64(m,  1H),  7.50-7.32(m,  3H),7.20  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  5.89  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  5.10  (d,  J  =10.5  Hz,  1H),  2.70-2.68  (m,  2H),  2.50-2.42  (m,  1H),  1.14-0.98  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ２．８９３分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｅと４ｆとはエナンチオマーである。
【０２８３】
実施例４ｆ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（７９．２ｍｇ，５％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,CD3OD)  δ  8.79  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.66-7.64(m,  1H),  7.50-7.32(m,  3H),7.20  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.89  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  5.10  (d,  J  =10.4  Hz,  1H),  2.70-2.68  (m,  2H),  2.50-2.42  (m,  1H),  1.14-0.98  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ５．２４０分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
【０２８４】
実施例４ｇ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（３５．９ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,CD3OD)  δ  8.56  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.62-7.56  (m,  2H),  7.43-7.39  (m,  1H),  7.34-7.30  (m,  1H),  7.16  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.92  (d,  J  =4.0  Hz,  1H),  5.12  (d,  J  =10.4  Hz,  1H),  2.84-2.78  (m,  1H),  2.66-2.54  (m,  2H),  1.61-1.57  (m,  1H),  1.10-1.05  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ４．５６９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｈと４ｇとはエナンチオマーである。
【０２８５】
実施例４ｈ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（７４．７ｍｇ，５％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  8.56  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.62-7.56  (m,  2H),  7.43-7.39  (m,  1H),  7.34-7.30  (m,  1H),  7.16  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.92  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  5.12  (d,  J  =10.5  Hz,  1H),  2.84-2.78  (m,  1H),  2.66-2.54  (m,  2H),  1.61-1.57  (m,  1H),  1.10-1.05  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ６．４４分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
実施例５および６：  ３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化９７】
2019504039.tif 000294
【０２８６】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２８７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２８８】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２８９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２９０】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０２９１】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０２９２】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０２９３】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
合成経路ＩＩＡ
【化９８】
2019504039.tif 000295
工程１：  １−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【化９９】
2019504039.tif 000296
【０２９４】
１Ｈ−イミダゾール（４０ｇ，０．５８７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｇ，０．８３３ｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（９０ｇ，０．３６ｍｏｌ）を添加し、そして室温でさらに１時間撹拌した。次いで、この反応を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）によりクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で溶出して、１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（９０ｇ，６５％）を黄色油状物として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  237,  239  [M+H]+;
工程２：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール
【化１００】
2019504039.tif 000297
【０２９５】
１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（９０ｇ，０．３７９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（８．１ｇ，０．０３０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１ｇ，０．５８６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中の溶液を１３０℃で１時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で溶出して、５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを黄色固体として得た（２０ｇ，３４％）：LCMS  (ESI,  m/z):  157  [M+H]+。
工程３：
【０２９６】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２９７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２９８】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２９９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０３００】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０３０１】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０３０２】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０３０３】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化１０１】
2019504039.tif 000298
【０３０４】
５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（１．６ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．５ｍＬ，ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を−４０℃で滴下により添加した。この反応物を−３０℃で１時間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下により添加し、次いで室温までゆっくりと昇温させ、そして室温でさらに１時間撹拌した。次いで、この反応を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）によりクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。異性体５ａ〜５ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。異性体６ａ〜６ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。
【０３０５】
実施例５ａ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６５．３ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.53-7.50  (m,  1H),  7.39-7.24  (m,  3H),  7.17  (s,  1H),  5.82  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.14-4.06  (m,  1H),  3.94-3.89  (m,  1H),  3.31-3.21  (m,  2H),  2.57-2.49  (m,  1H),  2.42-2.33  (m,1H),  2.11-2.05  (m,  1H),  1.90-1.77  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ３．５３７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
【０３０６】
実施例５ｂ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（７０．５ｍｇ，２％）。LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (s,  1H),  7.55-7.53(m,  1H),  7.41-7.29  (m,  3H),  7.20  (s,  1H),  5.82  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.16-4.09  (m,  1H),  3.95-3.89  (m,  1H),  3.32-3.21  (m,  2H),  2.57-2.50  (m,  1H),  2.41-2.33  (m,1H),  2.11-2.05  (m,  1H),  1.88-1.79  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ４．９６６分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
【０３０７】
実施例５ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６２．７ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.57-7.48  (m,  2H),  7.42-7.37(m,  1H),  7.29-7.24  (m,  1H),  7.20  (s,  1H),  5.70  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.07-3.90  (m,  2H),  3.32-3.23  (m,  2H),  2.81-2.73  (m,  1H),  2.50-2.43  (m,  1H),  2.00-1.96  (m,1H),  1.77-1.72(m,  1H);  ｔＲ  ＝  ４．８６６分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
【０３０８】
実施例５ｄ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６３．３ｍｇ，  ２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (m,  1H),  7.58-7.48  (m,  2H),  7.43-7.38  (m,  1H),  7.31-7.24  (m,  1H),  7.20  (s,  1H),  5.73(d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.07-3.90  (m,  2H),  3.32-3.23  (m,  2H),  2.78  (t,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.54-2.47  (m,  1H),  2.02-1.96  (m,1H),  1.82-1.73  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ７．９６７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
【０３０９】
実施例６ａ：  （３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（５３．６ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.02  (s,  1H),  7.55-7.53  (m,  1H),  7.40-7.28  (m,  3H),  7.20  (s,  1H),  5.85  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.16-4.11  (m,  1H),  4.07-3.97  (m,  1H),  3.75-3.69  (m,  1H),  3.27-3.12  (m,  2H),  2.40-2.30  (m,  1H),  0.92-0.72  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ２．４４２分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．５ｍｌ／分）。
【０３１０】
実施例６ｂ：  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（５２．０ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  (s,  1H),  7.55-7.52  (m,  1H),  7.39-7.25  (m,  3H),  7.19  (s,  1H),  5.83  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  4.16-4.11  (m,  1H),  4.06-3.95  (m,  1H),  3.76-3.70  (m,  1H),  3.27-3.18  (m,  2H),  2.29-2.19  (m,  1H),  0.91-0.72  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ３．２００分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．５ｍｌ／分）。
【０３１１】
実施例６ｃ：  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１２０．７ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.58-7.55  (m,  1H),  7.49-7.46(m,  1H),  7.42-7.37  (m,  1H),  7.27-7.19  (m,  2H),  5.79  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.13-3.96  (m,  2H),  3.78-3.73  (m,  1H),  3.28-3.15  (m,  2H),  2.39-2.29  (m,  1H),  0.94-0.85  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ４．１１７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．５ｍｌ／分）。
【０３１２】
実施例６ｄ：  （３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（２３．９ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.62-7.57  (m,  1H),  7.55-7.49  (m,  1H),  7.41-7.36  (m,  1H),  7.27-7.18  (m,  2H),  5.80  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.11-3.97  (m,  2H),  3.76-3.72  (m,  1H),  3.28-3.15  (m,  2H),  2.40-2.30  (m,  1H),  0.97-0.84  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ９．３７２分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５，１．５ｍｌ／分）。
実施例６：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化１０２】
2019504039.tif 000299
工程１：  （３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル４−ニトロベンゾエート
【化１０３】
2019504039.tif 000300
【０３１３】
窒素下で、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキサン−３−オール（２５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（８０１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（６０６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製して、３００ｍｇ（７４％）の（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキサン−３−イル４−ニトロベンゾエートを黄色固体として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  406  [M+H]+。
工程２：  （３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化１０４】
2019504039.tif 000301
【０３１４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキサン−３−イル４−ニトロベンゾエート（３００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（８８ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製した。
【０３１５】
実施例００６ｅ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（７３．１ｍｇ，３９％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257.3  [M+H]+。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.09  (s,  1H),  7.58-7.15  (m,  5H),  5.27  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.16  (s,  1H),  4.10-3.90  (m,  2H),  3.58  (dd,  J  =  12.2,  1.2  Hz,  1H),  3.42-3.26  (m,  2H),  2.16-1.98  (m,  1H),  1.79-1.60  (m,  1H),  1.19  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H)。
【０３１６】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化１０５】
2019504039.tif 000302
【０３１７】
表題化合物を、実施例００６ｅと同じ方法により合成した。
【０３１８】
実施例００６ｆ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（７７．５ｍｇ，４１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257.2  [M+H]+。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.42  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.53-7.23  (m,  4H),  5.42  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.23  (s,  1H),  4.07  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H),  3.94  (dd,  J  =  11.5,  4.8  Hz,  1H),  3.64-3.53  (m,  1H),  3.32  (td,  J  =  12.1,  2.3  Hz,  1H),  2.19  (dd,  J  =  12.2,  3.1  Hz,  1H),  1.66  (td,  J  =  12.9,  4.9  Hz,  1H),  1.26  (s,  1H),  1.09  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H)。
【０３１９】
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化１０６】
2019504039.tif 000303
【０３２０】
表題化合物を、実施例００６ｅと同じ方法により合成した。００６ｇおよび００６ｈの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
【０３２１】
実施例００６ｇ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（２５．３ｍｇ，２１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.50-7.40  (m,  2H),  7.31-7.29  (m,  2H),  5.30  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.14-4.03  (m,  3H),  3.49-3.31(m,  2H),  2.19  (qd,  J  =  12.6,  4.7  Hz,  1H),  1.90  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  1.80-1.71  (m,  1H)。
【０３２２】
実施例００６ｈ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（２４．０ｍｇ，２１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  257.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.11  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.56-7.37  (m,  2H),  7.26-7.24  (m,  2H),  5.20  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.12-4.01  (m,  3H),  3.47-3.31  (m,  2H),  2.15  (qd,  J  =  12.7,  4.9  Hz,  1H),  1.89  (d,  d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  1.78-1.69  (m,  1H)。
実施例７：  ７−（５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
【化１０７】
2019504039.tif 000304
【０３２３】
表題化合物を、実施例４と同じ方法により合成した。
【化１０８】
2019504039.tif 000305
【０３２４】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ−ＴＣ００１  ＳＦＣ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３４分間で２５Ｂから２５Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ  Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ  Ｌ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％のＤＥＡ）：４０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
【０３２５】
異性体７ｃ、７ｄ、７ｇおよび７ｈの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０３２６】
実施例７ａ：白色固体としての５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（３８．３ｍｇ，４％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  293.1  [M+H]+； 1HNMR  (300  MHz,  DMSO-d6) δ  7.92  (s,  1H),  7.62  (m,  2H),  7.45-7.35  (m,  2H),  7.28-7.23  (m,  1H),  7.17  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.06  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.76  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.98-4.93  (m,  1H),  3.96-3.90  (m,  1H),  3.70-3.61(m,  1H),  2.67-2.57  (m,  1H),  1.16-0.92  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ２．５３８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ａと７ｂとはエナンチオマーである。
【０３２７】
実施例７ｂ：白色固体としての５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（４１．０ｍｇ，４％）；  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ３．２５７分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ａと７ｂとはエナンチオマーである。
【０３２８】
実施例７ｃ：白色固体としての（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（３５．８ｍｇ，４％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  293.1  [M+H]+; 1HNMR  (300  MHz,  DMSO-d6) δ  7.97  (s,  1H),  7.65-7.62  (m,  1H),  7.51-7.39  (m,  3H),  7.35-7.29(m,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.93  (s,  1H),  7.78-7.75(m,  1H),  5.05-4.99  (m,  1H),  3.95-3.89  (m,  1H),  3.58-3.68  (m,  1H),  2.49-2.40  (m,  1H),  1.04-0.95  (m,  2H);  ｔＲ  ＝  ４．０１２分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ｃと７ｄとはエナンチオマーである。
【０３２９】
実施例７ｄ：白色固体としての（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（３５．６ｍｇ，４％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ５．０５４分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ｃと７ｄとはエナンチオマーである。
【０３３０】
実施例７ｅ：白色固体としての５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（３７．７ｍｇ，４％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.1  [M+H]+; 1HNMR  (300  MHz,  DMSO-d6) δ  7.97  (s,  1H),  7.74-7.72  (m,  1H),  7.63-7.60  (m,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.42-7.37  (t,  1H),  7.27-7.21  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.87  (s,  1H),  5.62-5.60  (m,  1H),  5.45-5.44  (m,  1H),  5.02-4.96  (m,  1H),  4.21-4.16  (m,  1H),  3.77-3.68  (m,  1H),  2.23-2.17  (m,  2H),  1.82-1.78  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ４．４６８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝６０：４０；１．０ｍＬ／分）。７ｅと７ｆとはエナンチオマーである。
【０３３１】
実施例７ｆ：白色固体としての５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（２９．３ｍｇ，３％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ６．０２０分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝６０：４０；１．０ｍＬ／分）。７ｅと７ｆとはエナンチオマーである。
【０３３２】
実施例７ｇ：白色固体としての（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（３０．５ｍｇ，４％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.1  [M+H]+； 1HNMR  (300  MHz,  DMSO-d6) δ7.95  (s,  1H),  7.65-7.57  (m,  2H),  7.49  (s,  1H),  7.42-7.36  (m,  1H),  7.31-7.26  (m,  1H),  7.12  (s,  1H),  6.92  (s,  1H),  5.90-5.86  (m,  1H),  5.53-5.50  (m,  1H),  5.21-5.18  (m,  1H),  4.09-4.03  (m,  1H),  3.67-3.57  (m,  1H),  2.56-2.51  (m,  1H),  1.86-1.71  (m,  1H),  1.15-1.07  (m,  1H)。ｔＲ  ＝  ２．１８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、４．６×１００ｍｍ、３ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝４０％；４ｍＬ／分）。７ｇと７ｈとはエナンチオマーである。
【０３３３】
実施例７ｈ：白色固体としての（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（３０．６ｍｇ，４％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．９２分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ，４．６×１００ｍｍ，３ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝４０％；４ｍＬ／分）。７ｇと７ｈとはエナンチオマーである。
実施例８：  ６−（５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール
【化１０９】
2019504039.tif 000306
【０３３４】
表題化合物を、実施例４と同じ方法により合成した：
【化１１０】
2019504039.tif 000307
【０３３５】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：５０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
２．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：３０；流量：４０ｍＬ／分；２６０ｎｍ；
３．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：４０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
【０３３６】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。
【０３３７】
実施例８ａ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（２３．９ｍｇ，１％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+。1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.39-8.37  (m,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.72-7.66  (m,  2H),  7.51-7.35  (m,3H),  7.24  (s,  1H),  5.91  (s,1H),  5.04  (d,  J=5.4  Hz,  1H),  2.71-2.68  (m,  2H),  2.53-2.46  (m,1H),  1.20-1.17  (m,1H),  1.08-0.94  (m,  1H)。ｔＲ  ＝  １．３９３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ａと８ｂとはエナンチオマーである。
【０３３８】
実施例８ｂ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（２２．１ｍｇ，１％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+。1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.39-8.37  (m,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.72-7.66  (m,  2H),  7.51-7.35  (m,3H),  7.24  (s,  1H),  5.91  (s,1H),  5.04  (d,  J=5.4  Hz,  1H),  2.71-2.68  (m,  2H),  2.53-2.46  (m,1H),  1.20-1.17  (m,1H),  1.08-0.94  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  １．５２４分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ａと８ｂとはエナンチオマーである。
【０３３９】
実施例８ｃ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（１０１．８ｍｇ，３％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+。1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.31(s,  2H),  8.06(s,  1H),  8.04(s,  1H),  7.70-7.62(m,  2H),  7.43-7.24(m,  3H),  7.17(s,  1H),  5.54-5.52(m,  1H),  4.79-4.78(m,  1H),  3.00-2.92(m,  1H),  2.78-2.68(m,  1H),  2.32-2.25(m,  1H),  2.10-1.99(m,  2H);  ｔＲ  ＝  １．６３２分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ｃと８ｄとはエナンチオマーである。
【０３４０】
実施例８ｄ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（７５．７ｍｇ，  ３％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+。1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.31(s,  2H),  8.06(s,  1H),8.04(s,  1H),  7.70-7.62(m,  2H),  7.43-7.24(m,  3H),  7.17(s,  1H),  5.54-5.52(m,  1H),  4.79-4.78(m,  1H),  3.00-2.92(m,  1H),  2.78-2.68(m,  1H),  2.32-2.25(m,  1H),  2.10-1.99(m,  2H);  ｔＲ  ＝  １．９１４分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ｃと８ｄとはエナンチオマーである。
【０３４１】
実施例８ｅ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（１８．８ｍｇ，１％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+； 1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ8.38-8.36(m,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(s,  1H),5.90-5.89(m,1H),4.98(d,J=5.1Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.72-2.58(m,3H),1.14-0.97(m,2H);  ｔＲ  ＝  １．４０３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２ｍｌ／分；２２０ｎｍ）。８ｅと８ｆとはエナンチオマーである。
【０３４２】
実施例８ｆ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（１９．９ｍｇ，１％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ8.38-8.36(m,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(s,  1H),5.90-5.89(m,1H),4.98(d,J=5.1Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.72-2.58(m,3H),1.14-0.97(m,2H);  ｔＲ  ＝  １．７０１分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２ｍｌ／分；２２０ｎｍ）。８ｅと８ｆとはエナンチオマーである。
【０３４３】
実施例８ｇ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（２３９．８ｍｇ，６％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+; 1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ8.39-8.38(m,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.14(s,1H),5.63-5.61(m,1H),5.12-5.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.15-1.13(m,1H);  ｔＲ  ＝  ２．５６３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ）。８ｇと８ｈとはエナンチオマーである。
【０３４４】
実施例８ｈ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（７０．３ｍｇ，２％）；  LCMS  (ESI,  m/z):  304  [M+H]+; 1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ8.39-8.38(m,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.14(s,1H),5.63-5.61(m,1H),5.12-5.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.15-1.13(m,1H);  ｔＲ  ＝  ２．７７６分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３  １００×３ｍｍ，３ｕｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ）。８ｇと８ｈとはエナンチオマーである。
【０３４５】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例９：  １−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１１１】
2019504039.tif 000308
【０３４６】
表題化合物を、実施例２７と同じ方法により合成した。
【化１１２】
2019504039.tif 000309
【０３４７】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２４分間で１０Ｂから１０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
【０３４８】
実施例９ａ：白色固体としての１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０．０ｍｇ，１１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  298.2  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.95-7.90(m,  1H),  7.64-7.62  (m,  1H),7.52-7.36  (m,  3H),  7.20  (s,  1H),  5.84-5.83  (m,  1H),  4.88-3.67  (m,  3H),  3.06-2.85  (m,  1H),  2.55-2.28  (m,  2H),  2.14-1.98  (m,  3H),  1.00-0.85  (m,  1H),  0.59-0.58  (m,  1H);  ｔＲ＝  ９．３５１分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ａと９ｂとはエナンチオマーである。
【０３４９】
実施例９ｂ：白色固体としての１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（３１．５ｍｇ，３３％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝  １０．８５２分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ａと９ｂとはエナンチオマーである。
【０３５０】
実施例９ｃ：白色固体としての１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（３．２ｍｇ，３％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  298.2  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.91  (s,  1H),  7.63-7.62  (m,  1H),7.53-7.50  (m,  1H),  7.43-7.39  (m,  1H),  7.32-7.28  (m,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.82-5.80  (m,  1H),  4.86-3.65  (m,  3H),  3.00-2.93  (m,  1H),  2.49-2.35  (m,  2H),  2.09-1.94(m,  3H),  0.84-0.71  (m,  1H),  0.63-0.42  (m,  1H);  ｔＲ＝  １３．７１７分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ｃと９ｄとはエナンチオマーである。
【０３５１】
実施例９ｄ：白色固体としての１−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（７．０ｍｇ，７％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝  １６．１４０分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ｃと９ｄとはエナンチオマーである。
実施例１０および１１：  ３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１３】
2019504039.tif 000310
【０３５２】
以下の異性体を、ｉｎｔｅｒ−６を用いて、Ｃｈｉｒａｌ−ＨＰＬＣにより分離した。
【化１１４】
2019504039.tif 000311
【０３５３】
ｉｎｔｅｒ−６の混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４，ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２６分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３．  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ  Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分間で１５Ｂから１５Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
４．  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ  Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
５．  全ての異性体の絶対を、独断で割り当てた。
【０３５４】
実施例１０ａ：白色固体としての３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．７ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  356.2  [M+H]+;.  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.89  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),7.49  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.45-7.34  (m,  2H),  7.20  (s,  1H),  5.82  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.37-4.33(m,  1H),  3.86-3.71(m,  2H),  2.62-2.50  (m,  2H),  2.27-2.20  (m,  1H),  1.43  (s,  9H),  0.87-0.83  (m,  1H),  0.47-0.42  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  １．３２３分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ａと１０ｂとはエナンチオマーである。
【０３５５】
実施例１０ｂ：白色固体としての３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．９ｍｇ，１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  １．８６６分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ａと１０ｂとはエナンチオマーである。
【０３５６】
実施例１０ｃ：白色固体としての３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．１ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  356.2  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.93(s,  1H),  7.65  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.46-7.42  (m,  1H),  7.35-7.31(m,  1H),  7.17  (s,  1H),  5.82  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.31-4.28  (m,  1H),  3.87-3.74  (m,  2H),  2.61-2.50  (m,  2H),  2.40-2.34  (m,  1H),  1.41  (s,  9H),  0.73-0.70  (m,  1H),  0.56-0.46  (m,  1H)。ｔＲ  ＝  ２．３４８分（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ｃと１０ｄとはエナンチオマーである。
【０３５７】
実施例１０ｄ  白色固体としての３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｍｇ，１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．８４１分、（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ｃと１０ｄとはエナンチオマーである。
【０３５８】
異性体１１ａおよび１１ｂの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０３５９】
実施例１１ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．１ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  356.2  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.96  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),7.54  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.46-7.38  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  5.83  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.07-4.00  (m,  2H),  3.34-3.32  (m,  1H),  2.79-2.65  (m,  1H),  2.21-2.07  (m,  2H),  1.84-1.77  (m,  1H),  1.60-1.49  (m,  1H),  1.27  (s,  9H);  ｔＲ  ＝  ２．５１１分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝１５：８５；１．０ｍＬ／分）。１１ａと１１ｂとはエナンチオマーである。
【０３６０】
実施例１１ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．１ｍｇ，１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ  ＝  ３．２４０分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝１５：８５；１．０ｍＬ／分）。１１ａと１１ｂとはエナンチオマーである。
【０３６１】
実施例１１ｃ：白色固体としての４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  356.2  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.98  (s,  1H),  7.67  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.47-7.33  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  5.84  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.06-4.00  (m,  2H),  3.18-3.11  (m,  1H),  2.71-2.55  (m,  1H),  2.35-2.21  (m,  1H),  2.11-2.04  (m,  1H),  1.95-1.85  (s,  1H),  1.61-1.49  (m,  1H),  1.37  (s,  9H);  ｔＲ  ＝  ２．１３０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１１ｃと１１ｄとはエナンチオマーである。
【０３６２】
実施例１１ｄ：白色固体としての４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｍｇ，１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３５６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．７８８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１１ｃと１１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１２：  １−（４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１１５】
2019504039.tif 000312
【０３６３】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０３６４】
実施例１２ａ：白色固体としての１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１６．４ｍｇ，４％）：  LCMS  (ESI):  M+H+  =  298.2;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.95-7.90  (m,  1H),  7.69-7.60  (m,  1H),  7.50-7.37  (m,  3H),  7.21  (s,  1H),  5.84-5.82  (m,  1H),  4.55-4.45  (m,  0.5H),  4.08-4.07  (m,  1H),  3.88-3.84  (m,  1H),  3.05-2.98  (m,  1H),  2.55-2.53  (m,  0.5H),  2.27-2.03  (m,  4H),  1.72-1.48  (m,  3H);  ｔＲ＝３．４７７分、（カラム、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ａと１２ｂとはエナンチオマーである。
【０３６５】
実施例１２ｂ：白色固体としての１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１３．８ｍｇ，４％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝４．１９０分（カラム、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ａと１２ｂとはエナンチオマーである。
【０３６６】
実施例１２ｃ：白色固体としての１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（８．６ｍｇ，２％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  298.2  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.05-7.92  (m,  1H),  7.70-7.62  (m,  2H),7.49-7.35  (m,  2H),  7.24-7.20  (m,  1H),  5.87-5.82  (m,  1H),  4.55-4.45  (m,  0.5H),  4.12-4.05  (m,  1H),  3.94-3.71  (m,  1H),  3.55-3.53  (m,  0.5H),  3.01-2.75  (m,  1H),  2.51-2.04  (m,  4H),  1.82-1.75  (m,  3H);  ｔＲ＝５１２１分、（カラム、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ｃと１２ｄとはエナンチオマーである。
【０３６７】
実施例１２ｄ：白色固体としての１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１０．２ｍｇ，２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝１０．０１３分（カラム、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ｃと１２ｄとはエナンチオマーである。
実施例１３：  ２−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【化１１６】
2019504039.tif 000313
【０３６８】
表題化合物を、実施例３と同じ方法により合成した。
【化１１７】
2019504039.tif 000314
【０３６９】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ−Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝１２：１２；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
２．  カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝３０：３０；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
３．  カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ−Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝１５：１５；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
４．  カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝１０：１０；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
【０３７０】
異性体１３ｃおよび１３ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０３７１】
実施例１３ａ：  ８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  245.2。1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.93  (s,  1H),  7.63-7.59  (m,  1H),  7.40-7.37  (m,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.08-7.02  (m,  1H),  5.37  (d,  J  =  9  Hz,  1H),  4.34-4.30  (m,  1H),  2.62-2.46  (m,  1H),  2.32-2.14  (m,  1H),  1.88-1.67  (m,  2H),  1.38-1.20  (m,  2H)。ｔＲ  ＝  ６．９９７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８８：１２；１．０ｍＬ／分）。１３ａと１３ｂとはエナンチオマーである。
【０３７２】
実施例１３ｂ：  ８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４５．２；  ｔＲ  ＝  ８．９４７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８８：１２；１．０ｍＬ／分）。１３ａと１３ｂとはエナンチオマーである。
【０３７３】
実施例１３ｃ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  245.2。1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.01  (s,  1H),  7.46-7.37  (m,  2H),  7.19  (s,  1H),  7.10-6.95  (m,  1H),  5.33  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  4.22-4.18  (m,  1H),  2.52-2.34  (m,  1H),  2.36-2.23  (m,  1H),  2.01-1.79  (m,  2H),  1.78-1.59  (m,  1H)。ｔＲ  ＝  １．３４７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、１．０ｍＬ／分）。１３ｃと１３ｄとはエナンチオマーである。
【０３７４】
実施例１３ｄ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．３７９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、１．０ｍＬ／分）。１３ｃと１３ｄとはエナンチオマーである。
【０３７５】
実施例１３ｅ：  ８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  245.2  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.19  (s,  1H),  7.58-7.53  (m,  1H),  7.39-7.36  (m,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.09-6.96  (m,  1H),  5.55  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.68-4.64  (m,  1H),  3.05-2.87  (m,  1H),  2.41-2.20  (m,  1H),  1.97-1.76  (m,  2H),  1.59-1.50(m,1H)。ｔＲ  ＝  ４．１８５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５；１．０ｍＬ／分）。
【０３７６】
実施例１３ｆ：  ８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ５．６５９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５；１．０ｍＬ／分）。１３ｅと１３ｆとはエナンチオマーである。
【０３７７】
実施例１３ｇ：  ８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  245.2  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.98  (s,  1H),  7.53-7.48  (m,  1H),  7.40-7.36  (m,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.01-6.93  (m,  1H),  5.51  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.56-4.51  (m,  1H),  2.60-2.31  (m,  3H),  2.21-1.90  (m,  2H)。ｔＲ  ＝  ２．２９３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１．０ｍＬ／分）。１３ｇと１３ｈとはエナンチオマーである。
【０３７８】
実施例１３ｈ：  ８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロブタン−１−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ３．１２０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１．０ｍＬ／分）。１３ｇと１３ｈとはエナンチオマーである。
実施例１５および１６：  １−（エチルスルホニル）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オールおよび１−（エチルスルホニル）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール
【化１１８】
2019504039.tif 000315
【０３７９】
表題化合物を、実施例２７と同じ方法により合成した。
【化１１９】
2019504039.tif 000316
【０３８０】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：１８分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４，ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３８分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３．  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
【０３８１】
異性体１６ａ〜１６ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。
【０３８２】
実施例１６ａ：  （３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  348.2  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.95  (s,  1H),  7.65  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),7.55  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.46-7.32  (m,  2H),  7.17  (s,  1H),  5.83  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.01-3.90  (m,  2H),  3.53-4.90  (m,  1H),  3.00  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.74-2.65  (m,  2H),  2.42-2.30  (m,  1H),  1.30  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.85-0.79  (m,  1H),  0.75-0.60  (m,  1H);  ｔＲ＝  ２．８４４分、（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１６ａと１６ｂとはエナンチオマーである。
【０３８３】
実施例１６ｂ：  （３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝  ６．０７２分、（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１６ａと１６ｂとはエナンチオマーである。
【０３８４】
実施例１６ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  348.2  [M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.93(s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.46-7.35  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  5.84  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.03-3.83  (m,  2H),  3.54-3.51  (m,  1H),  3.03  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.78-2.67  (m,  2H),  2.25-2.19  (m,  1H),  1.30  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.98-0.94  (m,  1H),  0.69-0.55  (m,  1H);  ｔＲ＝  １．５１９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１６ｃと１６ｄとはエナンチオマーである。
【０３８５】
実施例１６ｄ：  （３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝  ２．３５７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１６ｃと１６ｄとはエナンチオマーである。
【０３８６】
全ての異性体１５ａ〜ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
【０３８７】
実施例１５ａ：  （３Ｓ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  348.2[M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.98  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),7.20  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.48-7.34  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  5.85  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.01-3.98  (m,  1H),  3.74-3.70  (m,  1H),  2.90-2.76  (m,  4H),  2.55-2.45  (m,  1H),  2.13-2.05  (m,  2H),  1.80-1.68  (m,  1H),  1.16  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H);  ｔＲ＝  ２．４９５  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１５ａと１５ｂとはエナンチオマーである。
【０３８８】
実施例１５ｂ：  （３Ｒ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝  ３．７３８、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１５ａと１５ｂとはエナンチオマーである。
【０３８９】
実施例１５ｃ：  （３Ｒ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  348.2[M+H]+;  1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.93  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.45-7.37  (m,  2H),  7.19  (s,  1H),  5.83  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.03-3.92  (m,  1H),  3.75-3.65  (m,  1H),  3.02-2.98  (m,  1H),  2.85-2.70  (m,  3H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.20-2.15  (m,  1H),  2.00-1.90  (m,  1H),  1.79-1.65  (m,  1H),  1.12  (t,  J  =  7.2  Hz,3H);  ｔＲ＝  ２．２４０分（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１５ｃと１５ｄとはエナンチオマーである。
【０３９０】
実施例１５ｄ：  （３Ｓ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−４−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝  ３．６６１分（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１５ｃと１５ｄとはエナンチオマーである。
実施例１７：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【化１２０】
2019504039.tif 000317
【０３９１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９３】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９５】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９６】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９７】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−１−オール
【０３９９】
実施例１７ａ〜ｅを全て、実施例１ａ〜ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンをスピロ［３．３］ヘプタン−１−オンで置き換えて、合成した。各実施例は、絶対コンフィグレーションが決定されていない単一のジアステレオマーである。
【０４００】
全ての異性体１７ａ〜ｅの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
【０４０１】
実施例１７ａ：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  267  [M+H]+;  1HNMR  :NMRなし；  ｔＲ  ＝  ０．４５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４０２】
実施例１７ｂ：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  267  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.65  -  7.46  (m,  1H),  7.44  -  7.29  (m,  2H),  7.23  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  5.30  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  3.86  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  2.42  -  2.23  (m,  1H),  2.09  -  1.69  (m,  5H),  1.69  -  1.45  (m,  2H).;  ｔＲ  ＝  ０．８９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４０３】
実施例１７ｃ：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  267  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  δ  7.59  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.36  (dd,  J  =  7.9,  6.8  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  5.75  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.35  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.18  (s,  1H),  2.42  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  2.35  -  2.18  (m,  1H),  2.04  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.90  (q,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.76  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.56  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H).;  ｔＲ  ＝  ０．７９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４０４】
実施例１７ｄ：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  267  [M+H]+;  1HNMR  :NMRなし；  ｔＲ  ＝  １．１５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４０５】
実施例１７ｅ（実施例１７ｂのエナンチオマー）：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−３−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；分析ＳＦＣなし、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１８：  ４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化１２１】
2019504039.tif 000318
【０４０６】
（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール（１８ａ）
【０４０７】
（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール（１８ｆ）
【０４０８】
（１Ｓ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０４０９】
（１Ｓ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０４１０】
（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０４１１】
（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０４１２】
（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール（１８ｂ）
【０４１３】
（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール（１８ｅ）
工程１：
【０４１４】
（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロヘキサン−１−オン
【化１２２】
2019504039.tif 000319
【０４１５】
表題化合物を、Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順によって合成した。LCMS  (ESI,  m/z):  531.3  [M+H]+。
工程２：
【０４１６】
４，４−ジフルオロ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オン
【化１２３】
2019504039.tif 000320
【０４１７】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。LCMS  (ESI,  m/z):  289.27  [M+H]+。
工程３：
【０４１８】
【化１２４】
2019504039.tif 000321
【０４１９】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した：LCMS  (ESI,  m/z):  291.26。
【０４２０】
異性体１８ａおよび１８ｅの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０４２１】
実施例１８ａ：  （１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  (1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.02  (s,  1H),  7.61  -  7.55  (m,  2H),  7.39  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.32  -  7.32  (m,  1H),  5.45  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.32  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  4.29  (s,  1H),  2.38  -  2.31  (m,  1H),  2.15  -  1.95  (m,  1H),  1.94  -  1.78  (m,  2H),  1.77  -  1.67  (m,  1H),  1.65  -  1.46  (m,  1H),  1.15  -  1.03  (m,  1H)。
【０４２２】
実施例１８ｂ：  （１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  (1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.39  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.33  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  5.09  -  5.05  (s,  1H),  4.07  (s,  1H),  2.22  -  1.96  (m,  3H),  1.91  -  1.79  (m,  3H),  1.65  -  1.54  (m,  1H)。
【０４２３】
実施例１８ｃ：  ４，４−ジフルオロ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.95  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.42  (t,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  7.6,  1.4  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.72  (t,  J  =  3.2  Hz,  1H)  5.52  (s,  1H),  3.87  -  3.76  (m,  1H),  2.04  -  1.70  (m,  3H),  1.58  -  1.45  (m,  1H),  0.90  -  0.73  (m,  2H)。
【０４２４】
実施例１８ｄ：  ４，４−ジフルオロ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.95  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.42  (t,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  7.6,  1.4  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.72  (t,  J  =  3.2  Hz,  1H)  5.52  (s,  1H),  3.87  -  3.76  (m,  1H),  2.04  -  1.70  (m,  3H),  1.58  -  1.45  (m,  1H),  0.9  -  0.73  (m,  2H)。
【０４２５】
実施例１８ｅ：  （１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  (1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.02  (s,  1H),  7.61  -  7.55  (m,  2H),  7.39  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.32  -  7.25  (m,  1H),  5.45  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.32  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  4.29  (s,  1H),  2.38  -  2.31  (m,  1H),  2.15  -  1.95  (m,  1H),  1.94  -  1.78  (m,  2H),  1.77  -  1.67  (m,  1H),  1.65  -  1.46  (m,  1H),  1.15  -  1.03  (m,  1H)。
【０４２６】
実施例１８ｆ：  （１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  (1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.39  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.33  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  5.09  -  5.05  (s,  1H),  4.07  (s,  1H),  2.22  -  1.96  (m,  3H),  1.91  -  1.79  (m,  3H),  1.65  -  1.54  (m,  1H)。
【０４２７】
実施例１８ｇ：  ４，４−ジフルオロ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.85  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.35  -  7.29  (m,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.74  (s,  1H),  5.55  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.86  (dt,  J  =  10.8,  5.8  Hz,  1H),  2.34  -  2.22  (m,  1H),  2.08  -  1.77  (m,  2H),  1.48  -  1.61  (m,  1H),  0.99  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  0.90  -  0.70  (m,  1H)。
【０４２８】
実施例１８ｈ：  ４，４−ジフルオロ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.26  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.85  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.35  -  7.29  (m,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.74  (s,  1H),  5.55  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.86  (dt,  J  =  10.8,  5.8  Hz,  1H),  2.34  -  2.22  (m,  1H),  2.08  -  1.77  (m,  2H),  1.48  -  1.61  (m,  1H),  0.99  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  0.90  -  0.70  (m,  1H)。
実施例１９：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化１２５】
2019504039.tif 000322
【０４２９】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４３０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４３１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４３２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４３３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４３４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
工程１：
【０４３５】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化１２６】
2019504039.tif 000323
【０４３６】
２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および１−インダノン（１．２８ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（０．４８ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。生成物がこの溶液から沈殿した。この混合物を氷浴上で冷却し、そしてこの沈殿物を濾過し、そして冷メタノール（１５ｍＬ）で洗浄して、粗製の（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを明黄色固体として得た。この生成物をさらに精製せずに直接使用した：LCMS  (ESI,  m/z):  529.3  [M+H]+。
工程２：
【０４３７】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化１２７】
2019504039.tif 000324
【０４３８】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．２０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを明黄色固体として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  287.3  [M+H]+。
工程３：
【０４３９】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４４０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４４１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４４２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４４３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０４４４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化１２８】
2019504039.tif 000325
【０４４５】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０６ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２８０ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０４４６】
実施例１９ａ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  289.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.88  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.25  -  7.21  (m,  1H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  7.12  (s,  2H),  5.70  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.57  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  5.09  (s,  1H),  2.95  (dd,  J  =  7.3,  4.9  Hz,  1H),  2.78  (dd,  J  =  15.9,  8.6  Hz,  1H)。
【０４４７】
実施例１９ｂ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  289.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.88  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.29  -  7.25  (m,  1H),  7.25  -  7.20  (m,  1H),  7.19  -  7.15  (m,  2H),  7.11  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  5.70  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.57  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  5.09  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.95  (tdd,  J  =  8.6,  7.0,  5.0  Hz,  1H),  2.78  (dd,  J  =  15.9,  8.6  Hz,  1H),  2.48  -  2.39  (m,  1H)。
【０４４８】
実施例１９ｃ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  289.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.05  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.49  -  7.42  (m,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.26  -  7.18  (m,  4H),  7.16  (s,  1H),  5.77  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  5.53  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  5.17  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.28  -  3.20  (m,  1H),  2.97  (dd,  J  =  15.5,  7.8  Hz,  1H),  2.40  (tdd,  J  =  9.5,  7.7,  5.9  Hz,  1H)。
【０４４９】
実施例１９ｄ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  289.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.46  -  7.37  (m,  2H),  7.32  (dd,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.26  -  7.19  (m,  1H),  7.17  (dd,  J  =  7.4,  1.4  Hz,  1H),  7.07  -  7.01  (m,  2H),  6.04  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  5.63  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.39  (dd,  J  =  7.1,  5.2  Hz,  1H),  2.99  (dtd,  J  =  8.3,  6.6,  5.1  Hz,  1H),  2.73  (dd,  J  =  16.1,  8.4  Hz,  1H),  2.45  (dd,  J  =  16.0,  6.4  Hz,  1H)。
【０４５０】
実施例１９ｅ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  289.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.41  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.35  -  7.28  (m,  1H),  7.25  -  7.19  (m,  1H),  7.16  (td,  J  =  7.3,  1.4  Hz,  1H),  7.06  -  7.00  (m,  2H),  6.04  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  5.63  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.39  (dd,  J  =  7.0,  5.2  Hz,  1H),  3.04  -  2.92  (m,  1H),  2.73  (dd,  J  =  16.1,  8.3  Hz,  1H),  2.45  (dd,  J  =  16.1,  6.5  Hz,  1H)。
【０４５１】
実施例１９ｆ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  289.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.05  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.47  -  7.41  (m,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.27  -  7.19  (m,  4H),  7.16  (s,  1H),  5.77  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  5.53  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  5.17  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  3.29  -  3.22  (m,  1H),  2.97  (dd,  J  =  15.5,  7.7  Hz,  1H),  2.40  (tdd,  J  =  9.5,  7.9,  6.0  Hz,  1H)。
実施例２０：  ２−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【化１２９】
2019504039.tif 000326
【０４５２】
表題化合物を、実施例５および６により合成した。
【化１３０】
2019504039.tif 000327
【０４５３】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そして以下の条件を用いて、ＳＦＣ分離によりさらに単離した：
【０４５４】
条件１：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ−ＴＣ００１  ＳＦＣ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５０、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％のＤＥＡ）：５０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
【０４５５】
条件２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％のＤＥＡ）：４０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
【０４５６】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０４５７】
実施例２０ａ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  259.2  [M+H]+；  1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.11  (s,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.5,  4.8  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  8.6,  2.5  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.01-6.95  (m,  1H),  5.46  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.97-3.94  (m,  1H),  2.48-2.38  (m,  1H),  1.67-1.56  (m,  3H),  1.54-1.42  (m,  2H),  1.16-1.10(m,  1H)。ｔＲ  ＝  １．１１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝３５％；４ｍＬ／分）。２０ａと２０ｂとはエナンチオマーである。
【０４５８】
実施例２０ｂ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．１７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝３５％；４ｍＬ／分）。２０ａと２０ｂとはエナンチオマーである。
【０４５９】
実施例２０ｃ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  259.2  [M+H]+；  1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD) δ  7.83  (s,  1H),  7.37  (dd,  J  =  8.4,  4.8  Hz,  1H),  7.26  (dd,  J  =  8.7,  2.5  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  6.98-6.91  (m,  1H),  5.45-5.44  (m,  1H),  4.16  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.43-2.39  (m,  1H),  1.80-1.75  (m,  1H),  1.55-1.48  (m,  2H),  1.34-1.18  (m,  2H),  0.62-0.55  (m,  1H)。ｔＲ  ＝  １．００２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、３×１００ｍｍ、３ｕｍ；ＭＥＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝１５％；２ｍＬ／分）。２０ｃと２０ｄとはエナンチオマーである。
【０４６０】
実施例２０ｄ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロペンタン−１−オール。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ  ＝  １．１８６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、３×１００ｍｍ、３ｕｍ；ＭＥＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝１５％；２ｍＬ／分）。２０ｃと２０ｄとはエナンチオマーである。
実施例２１：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【化１３１】
2019504039.tif 000328
【０４６１】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６２】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６３】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６４】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６５】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６６】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４６９】
実施例２１ａ〜ｆを全て、実施例１ａ〜ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンを２，２−ジメチルシクロブタン−１−オンで置き換えて、合成した。各実施例は、立体化学コンフィグレーションが決定されていない単一のジアステレオマーである。
【０４７０】
実施例２１ａ：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (s,  1H),  7.68  -  7.52  (m,  2H),  7.36  (tdd,  J  =  7.5,  1.2,  0.6  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.62  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  5.42  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.94  (ddd,  J  =  8.9,  4.8,  2.1  Hz,  1H),  2.06  -  1.92  (m,  1H),  1.70  (ddd,  J  =  10.7,  8.3,  3.4  Hz,  1H),  1.04  (d,  J  =  7.6  Hz,  6H).;  ｔＲ  ＝  １．６１分（Ｗｈｅｌｋ０−１  ｓ，ｓ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４７１】
実施例２１ｂ：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (s,  1H),  7.58  (ddt,  J  =  9.6,  7.5,  0.9  Hz,  2H),  7.36  (tdd,  J  =  7.5,  1.2,  0.6  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  5.36  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.14  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.03  -  3.81  (m,  1H),  2.45  -  2.21  (m,  1H),  1.46  (dd,  J  =  10.7,  9.0  Hz,  1H),  1.19  -  1.05  (m,  1H),  1.01  (s,  3H),  0.95  (s,  3H).;  ｔＲ  ＝  ０．５４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４７２】
実施例２１ｃ：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.58  (dd,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.36  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.23  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  5.34  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  5.09  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.31  -  2.07  (m,  1H),  1.65  (td,  J  =  9.7,  9.3,  1.0  Hz,  1H),  1.52  (t,  J  =  10.3  Hz,  1H),  1.05  (s,  3H),  0.95  (s,  3H).;  ｔＲ  ＝  ０．６７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４７３】
実施例２１ｄ（実施例２１ｂのエナンチオマー）：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ０．７４分（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４７４】
実施例２１ｅ（実施例２１ａのエナンチオマー）：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；；  ｔＲ  ＝  ０．９９分（Ｗｈｅｌｋ０−１  ｓ，ｓ  （２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０４７５】
実施例２１ｆ（実施例２１ｃのエナンチオマー）：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチル−シクロブタノール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．１９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例２２：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【化１３２】
2019504039.tif 000329
【０４７６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４７７】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４７８】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４７９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４８０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４８１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４８２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４８３】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
工程１：
【０４８４】
（Ｅ）−３，３−ジメチル−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オン
【化１３３】
2019504039.tif 000330
【０４８５】
２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルシクロブタン−１−オン（８８８ｍｇ，９．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジンを滴下により添加した（０．５９５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）。この溶液を一晩還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、（Ｅ）−３，３−ジメチル−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４９５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
【０４８６】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オン
【化１３４】
2019504039.tif 000331
【０４８７】
（Ｅ）−３，３−ジメチル−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オンを、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
【０４８８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４８９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４９０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４９１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４９２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４９３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４９４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【０４９５】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール
【化１３５】
2019504039.tif 000332
【０４９６】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オン
（１．０４ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（４６７ｍｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。
【０４９７】
異性体２２ａ、２２ｂ、２２ｃおよび２２ｅの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０４９８】
実施例２２ａ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.96  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.70  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.59  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.40  -  7.33  (m,  1H),  7.29  -  7.22  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.58  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  5.48  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.45  (dq,  J  =  6.5,  3.1  Hz,  1H),  2.28  -  2.17  (m,  1H),  1.99  -  1.89  (m,  1H),  1.71  -  1.64  (m,  1H),  1.18  (s,  3H),  1.04  (s,  3H)。
【０４９９】
実施例２２ｂ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.62  -  7.55  (m,  2H),  7.40  -  7.33  (m,  1H),  7.25  (dd,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.47  -  5.39  (m,  1H),  5.11  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.45  -  4.32  (m,  1H),  2.11  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  1.99  (dd,  J  =  10.4,  7.8  Hz,  1H),  1.53  (dd,  J  =  10.5,  8.1  Hz,  1H),  0.95  (s,  3H),  0.84  (s,  3H)。
【０５００】
実施例２２ｃ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (t,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.61  -  7.54  (m,  2H),  7.40  -  7.32  (m,  1H),  7.23  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.11  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.39  (p,  J  =  7.9  Hz,  1H),  2.11  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  2.03  -  1.94  (m,  1H),  1.53  (dd,  J  =  10.4,  8.1  Hz,  1H),  0.94  (s,  3H),  0.84  (s,  3H)。
【０５０１】
実施例２２ｄ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  5.43  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.08  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  4.44  (p,  J  =  7.9  Hz,  1H),  2.07  (dd,  J  =  10.5,  7.7  Hz,  1H),  1.91  (dd,  J  =  9.9,  7.9  Hz,  1H),  1.53  (dd,  J  =  10.5,  8.2  Hz,  1H),  1.19  (s,  3H),  1.10  (s,  3H)。
【０５０２】
実施例２２ｅ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.96  (t,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.73  -  7.66  (m,  1H),  7.59  (dt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.40  -  7.31  (m,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.59  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  5.48  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.44  (tt,  J  =  6.3,  2.9  Hz,  1H),  2.26  -  2.15  (m,  1H),  1.94  (ddd,  J  =  11.6,  5.9,  1.0  Hz,  1H),  1.67  (ddd,  J  =  11.9,  2.7,  0.8  Hz,  1H),  1.18  (s,  3H),  1.04  (s,  3H)。
【０５０３】
実施例２２ｆ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.89  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.61  (dt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.53  -  7.47  (m,  1H),  7.42  -  7.36  (m,  1H),  7.27  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.62  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  5.47  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  4.33  (td,  J  =  5.8,  2.8  Hz,  1H),  1.99  -  1.89  (m,  2H),  1.68  (dt,  J  =  12.0,  0.9  Hz,  1H),  1.61  (s,  3H),  1.08  (s,  3H)。
【０５０４】
実施例２２ｇ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.89  (t,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.61  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.52  -  7.46  (m,  1H),  7.42  -  7.35  (m,  1H),  7.28  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.62  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  5.47  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  4.36  -  4.30  (m,  1H),  2.00  -  1.87  (m,  2H),  1.74  -  1.64  (m,  1H),  1.61  (s,  3H),  1.08  (s,  3H)。
【０５０５】
実施例２２ｈ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，３−ジメチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  255.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (s,  1H),  7.63  -  7.56  (m,  1H),  7.45  (dd,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J  =  7.9,  7.1  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  5.43  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  5.08  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  4.44  (p,  J  =  7.9  Hz,  1H),  2.11  -  2.02  (m,  1H),  1.91  (dd,  J  =  9.9,  8.0  Hz,  1H),  1.53  (dd,  J  =  10.5,  8.2  Hz,  1H),  1.19  (s,  3H),  1.09  (s,  3H)。
実施例２３：  ５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【化１３６】
2019504039.tif 000333
【０５０６】
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５０７】
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５０８】
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５０９】
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５１０】
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５１１】
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
工程１：
【０５１２】
（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロペンタン−１−オン
【化１３７】
2019504039.tif 000334
【０５１３】
１０％水性水酸化ナトリウム（１．９３ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オン（２８１ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）および２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（８００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで、６５℃で６時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製物を次の工程に直接持ち越した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ５０９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
【０５１４】
５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オン
【化１３８】
2019504039.tif 000335
【０５１５】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２６７．４。
工程３：
【０５１６】
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５１７】
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５１８】
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５１９】
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５２０】
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【０５２１】
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール
【化１３９】
2019504039.tif 000336
【０５２２】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を８つのジアステレオマーの混合物として単離し、これをキラルＳＦＣにより精製した。
【０５２３】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０５２４】
実施例２３ａ：  （１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  269.2  [M+H]+；  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.43  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.89  -  4.83  (m,  1H),  3.56  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.64  (m,  1H),  1.39  -  1.20  (m,  3H),  1.14  -  1.00  (m,  1H),  0.90  (s,  3H),  0.84  (s,  3H)。
【０５２５】
実施例２３ｂ：  （１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  269.2  [M+H]+；  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.40  -  7.32  (m,  1H),  7.27  -  7.19  (m,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.25  (dd,  J  =  15.3,  7.6  Hz,  2H),  3.61  (dd,  J  =  8.5,  1.1  Hz,  1H),  2.07  (dd,  J  =  13.3,  4.4  Hz,  2H),  2.00  -  1.87  (m,  1H),  1.83  -  1.70  (m,  1H),  1.45  -  1.34  (m,  1H),  1.06  (s,  3H),  0.79  (s,  3H)。
【０５２６】
実施例２３ｃ：  （１Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  269.2  [M+H]+；  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.88  (s,  1H),  7.67  (dd,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.37  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.28  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.72  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  2.41  -  2.28  (m,  1H),  1.80  -  1.55  (m,  3H),  1.35  -  1.26  (m,  1H),  1.02  (s,  3H),  0.82  (s,  3H)。
【０５２７】
実施例２３ｄ：  （１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  269.2  [M+H]+;  1HNMR  実施例２３ａに対するエナンチオマー。
【０５２８】
実施例２３ｅ：  （１Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  269.2  [M+H]+;  1HNMR  実施例２３ｃに対するエナンチオマー。
【０５２９】
実施例２３ｆ：  （１Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  269.2  [M+H]+;  1HNMR  実施例２３ｂに対するエナンチオマー。
実施例２４：  ６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【化１４０】
2019504039.tif 000337
【０５３０】
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５３１】
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５３２】
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５３３】
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５３４】
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５３５】
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５３６】
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５３７】
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
工程１：
【０５３８】
（Ｅ）−２，２−ジメチル−６−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロヘキサン−１−オン
【化１４１】
2019504039.tif 000338
【０５３９】
表題化合物を、Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ５３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
【０５４０】
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オン
【化１４２】
2019504039.tif 000339
【０５４１】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。
【０５４２】
この２つのジアステレオマー対を分離せず、工程３に混合物として使用した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２８１．２。
工程３：
【０５４３】
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５４４】
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５４５】
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５４６】
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５４７】
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５４８】
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５４９】
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【０５５０】
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール
【化１４３】
2019504039.tif 000340
【０５５１】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を８つのエナンチオマーの混合物として単離し、これをＳＦＣにより分離した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：全ての異性体について２８３．２。
【０５５２】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０５５３】
実施例２４ａ：  （１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+;  1H  NMRは実施例２４ｈと同じである。
【０５５４】
実施例２４ｂ：  （１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (t,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.64  -  7.55  (m,  2H),  7.41  -  7.32  (m,  1H),  7.23  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  0.5  Hz,  1H),  5.15  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.83  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.42  -  3.38  (m,  1H),  1.84  -  1.72  (m,  1H),  1.66  -  1.46  (m,  4H),  1.37  (dtd,  J  =  13.7,  10.0,  8.8,  3.5  Hz,  1H),  1.08  -  1.00  (m,  1H),  0.91  (s,  3H),  0.76  (s,  3H)。
【０５５５】
実施例２４ｃ：  （１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.85  (s,  1H),  7.58  (dt,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  1H),  7.47  (dq,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.36  (tdd,  J  =  7.5,  1.2,  0.6  Hz,  1H),  7.28  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  5.68  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.18  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  2.23  -  2.11  (m,  1H),  1.33  (dd,  J  =  13.0,  2.6  Hz,  1H),  1.26  -  1.12  (m,  2H),  1.09  -  1.03  (m,  1H),  1.02  (s,  3H),  0.92  (s,  3H),  0.68  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  0.21  -  0.05  (m,  1H)。
【０５５６】
実施例２４ｄ：  （１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+;  1H  NMRは実施例２４ｅと同じである。
【０５５７】
実施例２４ｅ：  （１Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.58  (ddt,  J  =  12.8,  8.3,  0.8  Hz,  2H),  7.42  -  7.32  (m,  1H),  7.27  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.69  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  5.12  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.40  -  2.27  (m,  1H),  1.31  (dd,  J  =  13.0,  2.5  Hz,  1H),  1.20  -  1.13  (m,  2H),  0.98  (s,  3H),  0.92  (s,  3H),  0.52  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  0.23  -  0.04  (m,  1H)。
【０５５８】
実施例２４ｆ：  （１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+;  1H  NMRは実施例２４ｃと同じである。
【０５５９】
実施例２４ｇ：  （１Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+;  1H  NMRは実施例２４ｂと同じである。
【０５６０】
実施例２４ｈ：  （１Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.2  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (t,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.56  (dt,  J  =  3.0,  0.8  Hz,  1H),  7.55  -  7.52  (m,  1H),  7.41  -  7.31  (m,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.08  (s,  1H),  5.19  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  5.06  (dd,  J  =  6.0,  0.7  Hz,  1H),  3.63  -  3.55  (m,  1H),  2.23  -  2.14  (m,  1H),  1.48  (td,  J  =  13.2,  4.3  Hz,  1H),  1.40  -  1.19  (m,  2H),  1.18  -  0.99  (m,  2H),  0.94  (s,  3H),  0.91  (s,  3H),  0.77  (dd,  J  =  12.3,  3.4  Hz,  1H)。
実施例２５：  ２−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化１４４】
2019504039.tif 000341
【０５６１】
表題化合物を、実施例５および６と同じ方法により合成した。
【化１４５】
2019504039.tif 000342
【０５６２】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＤ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝１０：１０；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
２．  カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝３０：３０；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
【０５６３】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０５６４】
実施例２５ａ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  273.2  [M+H]+；  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.90  (s,  1H),  7.58-7.52  (m,  1H),  7.43-7.38  (m,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.09-7.02  (m,  1H),  5.80  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.78-3.72  (m,  1H),  2.26  -  2.03  (m,  2H),  1.81  -  1.67  (m,  1H),  1.39-1.31(m,  2H),  1.14-1.00(m,  2H),  0.75-0.60(m,  1H),  0.39-0.24(m,  1H);  ｔＲ＝１．０４４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．５ｍｌ／分）。２５ａと２５ｂとはエナンチオマーである。
【０５６５】
実施例２５ｂ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝１．４３８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．５ｍｌ／分）。２５ａと２５ｂとはエナンチオマーである。
【０５６６】
実施例２５ｃ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  273.2  [M+H]+；  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.90  (s,  1H),  7.50-7.34  (m,  2H),  7.22  (s,  1H),  7.07-7.04  (m,  1H),  5.80  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.75-3.72  (m,  1H),  2.22-1.96  (m,  2H),  1.84-1.67  (m,  1H),  1.45-1.39  (m  2H),  1.34-1.02  (m,  2H),  0.96-0.83  (m,  1H),  0.45-0.23  (m,  1H)。ｔＲ＝３．４３２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１ｍＬ／分）。２５ｃと２５ｄとはエナンチオマーである。
【０５６７】
実施例２５ｄ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］シクロヘキサン−１−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝４．０１０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１ｍＬ／分）。２５ｃと２５ｄとはエナンチオマーである。
実施例２６：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化１４６】
2019504039.tif 000343
【０５６８】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０５６９】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０５７０】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０５７１】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０５７２】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０５７３】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０５７４】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０５７５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化１４７】
2019504039.tif 000344
【０５７６】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１．１３ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（４４２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の、６ｍｌのＴＨＦ中の溶液（−７８℃に冷却しておいた）に滴下により添加する。そしてこの混合物を４５分間撹拌する。３，４−エポキシテトラヒドロフラン（２９２ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、その後、三フッ化ホウ素エーテラート（０．４２ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を０℃まで温め、そしてさらに５時間撹拌する。その後、これを飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、そしてその水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出する。乾燥後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製する。その生成物を、４つのジアステレオマーの混合物（５０１ｍｇ，７３％）として得る。キラルＳＦＣによる精製の後に、純粋な立体異性体を得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０５７７】
実施例２６ａ：  （３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  243.2  [M+H]+；  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.54  (dd,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.27  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.58  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  5.26  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.31  (dt,  J  =  8.5,  4.2  Hz,  1H),  3.73  -  3.67  (m,  1H),  3.58  (dd,  J  =  9.2,  5.7  Hz,  1H),  3.43  (dd,  J  =  9.6,  3.6  Hz,  1H),  3.14  (dd,  J  =  9.1,  6.5  Hz,  1H),  2.86  -  2.79  (m,  1H)。
【０５７８】
実施例２６ｂ：  （３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  243.2  [M+H]+;  1HNMR  実施例２６ａに対するエナンチオマー。
【０５７９】
実施例２６ｃ：  （３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  243.2  [M+H]+；  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.88  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.28  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.50  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.00  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  9.2,  7.8  Hz,  1H),  3.85  -  3.78  (m,  2H),  3.38  (d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  2.81  -  2.72  (m,  1H)。
【０５８０】
実施例２６ｄ：  （３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  243.2  [M+H]+;  1HNMR  実施例２６ｃに対するエナンチオマー。
実施例１４および２７：  ２−（３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【化１４８】
2019504039.tif 000345
【０５８１】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５８２】
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５８３】
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５８４】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５８５】
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５８６】
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５８７】
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５８８】
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
実施例１４：  ２−（４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
合成経路ＩＩＢ
【化１４９】
2019504039.tif 000346
工程１：  ３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
2019504039.tif 000347
【０５８９】
５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（３．０ｇ，１９．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１０ｍＬ，２．５ｍｏｌ／Ｌ，２５ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下により添加した。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下により添加した。この反応物を室温までゆっくりと昇温させ、次いでさらに１．５時間撹拌した。次いで、この反応を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出して、混合物（２．５ｇ，３７％）を得た。
工程２：  ３−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−４−オールおよび４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−３−オール
【化１５１】
2019504039.tif 000348
【０５９０】
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）との混合物の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、この溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、３−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−４−オールと４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−３−オールとの混合物を褐色油状物として得た（２．８ｇ，粗製）：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程３：
【０５９１】
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５９２】
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５９３】
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５９４】
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５９５】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５９６】
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５９７】
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５９８】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【化１５２】
2019504039.tif 000349
【化１５３】
2019504039.tif 000350
【０５９９】
３−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−４−オールと４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−３−オール（２．８ｇ，粗製）との混合物の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５０ｍＬ）および２−クロロアセトニトリル（１．４ｍＬ，２２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（３．０ｇ，粗製）を明褐色固体として得た。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２４分間で１０Ｂから１０Ｂまで；
２．  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
【０６００】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０６０１】
実施例２７ａ：オフホワイトの固体としての２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（２０．８ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  295.1  [M+H]+；  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.92(s,  1H),  7.65(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),7.56(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.47-7.42(m,  1H),  7.36-7.31(m,  1H),  7.18(s,  1H),  5.81  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.03-3.95  (m,  1H),  3.64(s,  2H),  3.13-3.08(m,  1H),  2.65-2.61  (m,  1H),  2.31-2.12  (m,  3H),0.82-0.70(m,  2H)。ｔＲ  ＝  ３．１６９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ａと２７ｂとはエナンチオマーである。
【０６０２】
実施例２７ｂ：オフホワイトの固体としての２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（２９．８ｍｇ，１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ５．００９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ａと２７ｂとはエナンチオマーである。
【０６０３】
実施例２７ｃ：白色固体としての２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（７５．３ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI):  348.2  [M+H]+；  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.90  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.48-7.34  (m,  2H),  7.20  (s,  1H),  5.81  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.00-3.91(m,  1H),  3.65(s,  2H),  3.19-3.14  (m,  1H),  2.63-2.60  (m,  1H),  2.31-2.03  (m,  3H),  0.94-0.89  (m,  1H),  0.72-0.58  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  １．５１９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ｃと２７ｄとはエナンチオマーである。
【０６０４】
実施例２７ｄ：白色固体としての２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（９４．８ｍｇ，１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３４８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．３５７分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ｃと２７ｄとはエナンチオマーである。
【０６０５】
全ての異性体１４ａ〜ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
【０６０６】
実施例１４ａ：  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（２４９．８ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  295.2  [M+H]+；  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.93(s,  1H),  7.66(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),7.52(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.48-7.34(m,  2H),  7.22(s,  1H),  5.82  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.95-3.83(m,  1H),  3.52-3.33(m,  2H),  2.92-2.83  (m,  1H),  2.47-2.05(m,  4H),  1.85-1.73(m,  1H),  1.48-1.41(m,  1H);  ｔＲ  ＝  １．１５６分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ａと実施例１４ｂとはエナンチオマーである。
【０６０７】
実施例１４ｂ：オフホワイトの固体としての２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（２４１．０ｍｇ，１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ２．０８６分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ａと実施例１４ｂとはエナンチオマーである。
【０６０８】
実施例１４ｃ：オフホワイトの固体としての２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（６１．９ｍｇ，１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  295.1  [M+H]+。1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.89(s,  1H),  7.64(d,  J  =  7.6  Hz,  1H),7.49(d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.45-7.34(m,  2H),  7.20(s,  1H),  5.82  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.37-4.33(m,  1H),  3.86-3.71(m,  2H),  2.62-2.50  (m,  2H),  2.27-2.20(m,  1H),  1.43(s,  9H),  0.87-0.83(m,  1H),  0.47-0.42(m,  1H);  ｔＲ  ＝  ４．３８４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ｃと実施例１４ｄとはエナンチオマーである。
【０６０９】
実施例１４ｄ：オフホワイトの固体としての２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（５２．４ｍｇ，１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ６．２９７分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ｃと実施例１４ｄとはエナンチオマーである。
実施例２８：  ３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−１−スルホンアミド
【化１５４】
2019504039.tif 000351
工程１：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【化１５５】
2019504039.tif 000352
【０６１０】
３−ヒドロキシ−４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール（３．４ｇ，粗製）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：  Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
2019504039.tif 000353
【０６１１】
４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−３−オール（１．８ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．２ｇ，２１．７４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オール（２．８ｇ，３７．７７６ｍｍｏｌ）および［（クロロスルホニル）イミノ］メタノン（１．６ｇ，１１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ，４６％）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
【０６１２】
（３Ｒ，４Ｒ）−３ヒドロキシ−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド
【０６１３】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド
【０６１４】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド
【０６１５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド
【化１５７】
2019504039.tif 000354
【０６１６】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ，）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（２ｍＬ，６５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物を得た。これらの２つの生成物を、キラル分離によって、以下の条件を用いて単離した：
１．  カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：エタノール：ヘキサン＝４０：４０；検出器、ｕｖ  ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
２．  カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：ヘキサン：エタノール：メタノール＝５０：２５：２５；検出器、ｕｖ  ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
【０６１７】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０６１８】
実施例２８ａ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド（３２．１ｍｇ，１１％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  1HNMR  (300  MHz,  DMSO)δ7.98  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =3.7  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =3.7  Hz，1H),  7.41  (t,  J  =3.6  Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.19  (s,  1H),  6.72  (s,  2H),  5.68  (d,  J  =2.5  Hz，1H),  5.60  (d,  J  =0.6  Hz，1H)，4.48-4.35  (m,  1H),  3.32-3.27  (m,  1H),  2.95-2.80(m,  3H),  2.18-2.08  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ３．１２９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。２８ａと２８ｂとはエナンチオマーである。
【０６１９】
実施例２８ｂ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド（３１．７ｍｇ，１０％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝４．４２５分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。２８ａと２８ｂとはエナンチオマーである。
【０６２０】
実施例２８ｃ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド（１５．４ｍｇ，５％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  321  [M+H]+；  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)δ8.01(s,  1H),  7.64  (d,  J  =3.7  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =3.9  Hz，1H),  7.45(t,  J  =3.6  Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.17  (s,  1H),  5.57(d,  J  =2.1Hz，1H),  4.05(d,  J  =2.7  Hz，1H),  3.52(dd,  J  =4.3  Hz，1H),  3.25-3.16(m,  2H)，3.06-2.95(m,  2H);  ｔＲ  ＝  ２．１７３分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡ）＝５０：３０：２０、１．０ｍＬ／分）。２８ｃと２８ｄとはエナンチオマーである。
【０６２１】
実施例２８ｄ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド（２２．９ｍｇ，８％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ４．０７３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡ）＝５０：３０：２０、１．０ｍＬ／分）。２８ｃと２８ｄとはエナンチオマーである。
実施例２９：  ９−ヒドロキシ−８−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【化１５８】
2019504039.tif 000355
【０６２２】
（８Ｒ，９Ｒ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６２３】
（８Ｒ，９Ｒ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６２４】
（８Ｒ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６２５】
（８Ｒ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６２６】
（８Ｓ，９Ｒ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６２７】
（８Ｓ，９Ｒ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６２８】
（８Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６２９】
（８Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−８−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
【０６３０】
実施例２９ａ〜ｆを、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−１，６（２Ｈ）−ジオンから、実施例１の調製について記載される反応条件を使用して合成した。各実施例は、単一のジアステレオマーである。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０６３１】
実施例２９ａ：  １−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−６（２Ｈ）−オン：  LCMS  (ESI)  m/z:  320.1  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.00  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.50  -  7.46  (m,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.3,  6.2  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.28  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  6.57  -  6.50  (m,  2H),  6.27  (dt,  J  =  9.0,  1.0  Hz,  1H),  5.74  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.90  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  4.04  (dt,  J  =  14.1,  6.2  Hz,  1H),  3.43  -  3.29  (m,  1H),  2.62  -  2.48  (m,  1H),  1.29  -  1.18  (m,  1H),  0.88  -  0.76  (m,  1H);分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の７０：３０−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間０．９９９分。
【０６３２】
実施例２９ｂ（実施例２９ａのエナンチオマー）：  １−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−６（２Ｈ）−オン：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の７０：３０−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．１７７分。
【０６３３】
実施例２９ｃ：  １−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−６（２Ｈ）−オン：  LCMS  (ESI)  m/z:  320.2  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (s,  1H),  7.66  -  7.58  (m,  2H),  7.43  -  7.35  (m,  2H),  7.22  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.35  -  6.27  (m,  2H),  6.21  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.49  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.79  (t,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.09  (dt,  J  =  14.5,  5.2  Hz,  1H),  3.61  (ddd,  J  =  15.2,  9.0,  6.8  Hz,  1H),  2.39  (dtd,  J  =  10.3,  6.7,  3.8  Hz,  1H),  2.03  -  1.89  (m,  2H);分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６５：３５−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．２３５分。
【０６３４】
実施例２９ｄ（実施例２９ｃのエナンチオマー）：  １−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−６（２Ｈ）−オン：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ（１５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６０：４０−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．４５８分。
【０６３５】
実施例２９ｅ：  １−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−６（２Ｈ）−オン：  LCMS  (ESI)  m/z:  320.1  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.45  (dd,  J  =  9.1,  6.8  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  8.1,  7.0  Hz,  1H),  7.30  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.51  (s,  1H),  6.42  (dd,  J  =  7.5,  1.3  Hz,  1H),  6.31  (dd,  J  =  9.1,  1.3  Hz,  1H),  5.62  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.01  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.11  (ddd,  J  =  14.3,  5.7,  3.6  Hz,  1H),  3.48  -  3.38  (m,  1H),  2.85  -  2.74  (m,  1H),  1.46  -  1.34  (m,  1H),  1.23  (dtd,  J  =  13.6,  10.7,  5.7  Hz,  1H);分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ（１５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６０：４０−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．５９５分。
【０６３６】
実施例２９ｆ（実施例２９ｅのエナンチオマー）：  １−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−６（２Ｈ）−オン：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ（１５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６０：４０−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５−ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．７７１分。
実施例３０：  ４−（８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化１５９】
2019504039.tif 000356
【０６３７】
表題化合物を、実施例５および６と同じ方法により合成した。
【化１６０】
2019504039.tif 000357
【０６３８】
混合物をキラル分離によって、以下の条件を用いて単離した：カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝２０：２０；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
【０６３９】
実施例３０ａ：  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  261.2  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.01  (s,  1H),  7.60-7.56  (m,  1H),  7.43-7.39  (m,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.07-7.05  (m,  1H),  5.59  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  4.29-4.24  (m,  1H),  3.94-3.90  (m,  1H),  3.68-3.62  (m,  1H),  3.57-3.50  (m,  1H),  3.47-3.43  (m,  1H),  3.00-2.89(m,  1H)。ｔＲ＝５．３１２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ａと３０ｂとはエナンチオマーである。
【０６４０】
実施例３０ｂ：  （３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝６．４５７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ａと３０ｂとはエナンチオマーである。
【０６４１】
実施例３０ｃ：  （３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  261.2  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.97  (s,  1H),  7.58-7.54  (m,  1H),  7.47-7.41  (m,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.10-7.03(m,  1H),  5.52  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.26-4.20  (m,  1H),  4.09-4.05  (m,  1H),  3.84-3.81  (m,  1H),  3.53-3.51  (m,  2H),  2.90-2.84(m,  1H)。ｔＲ＝１０．５５８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ｃと３０ｄとはエナンチオマーである。
【０６４２】
実施例３０ｄ：  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝１５．２６４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ｃと３０ｄとはエナンチオマーである。
実施例３１：  ６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【化１６１】
2019504039.tif 000358
【０６４３】
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６４４】
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６４５】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６４６】
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６４７】
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６４８】
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６４９】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６５０】
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
工程１：
【０６５１】
（Ｅ）−６−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
【化１６２】
2019504039.tif 000359
【０６５２】
表題化合物を、Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ５４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
【０６５３】
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
【化１６３】
2019504039.tif 000360
【０６５４】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。この２つのジアステレオマー対を分離せず、工程３に混合物として使用した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３０２．１。
工程３：
【０６５５】
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６５６】
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６５７】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６５８】
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６５９】
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６６０】
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６６１】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０６６２】
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【化１６４】
2019504039.tif 000361
【０６６３】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を８つのエナンチオマーの混合物として単離し、これをＳＦＣにより分離した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３０３．１。
【０６６４】
異性体３１ａ、３１ｂ、３１ｇおよび３１ｈの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０６６５】
実施例３１ａ：  （５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.56  (dd,  J  =  4.8,  1.7  Hz,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.84  (dd,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.49  (dt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.41  -  7.32  (m,  2H),  7.25  (ddd,  J  =  7.6,  6.2,  1.2  Hz,  2H),  6.51  (s,  1H),  5.50  (s,  1H),  5.15  -  5.10  (m,  1H),  4.94  (s,  1H),  2.86  (dd,  J  =  17.7,  5.1  Hz,  1H),  2.68  (ddd,  J  =  18.2,  12.6,  6.2  Hz,  1H),  2.41  (dd,  J  =  12.8,  2.6  Hz,  1H),  1.34  (qd,  J  =  12.9,  5.6  Hz,  1H),  1.11  -  1.03  (m,  1H)。
【０６６６】
実施例３１ｂ：  （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.42  (ddd,  J  =  4.8,  1.8,  0.7  Hz,  1H),  7.91  (ddd,  J  =  7.8,  1.7,  1.0  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.63  -  7.52  (m,  1H),  7.50  (dd,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.46  -  7.36  (m,  1H),  7.31  -  7.21  (m,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.18  (dd,  J  =  7.9,  4.8  Hz,  1H),  5.77  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.89  (dd,  J  =  8.9,  4.0  Hz,  2H),  2.59  -  2.49  (m,  1H),  1.48  -  1.28  (m,  2H)。
【０６６７】
実施例３１ｃ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.48  -  8.43  (m,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.45  -  7.38  (m,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.30  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.21  (dd,  J  =  7.9,  4.7  Hz,  2H),  5.84  (s,  1H),  5.03  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.84  (dd,  J  =  10.1,  6.2  Hz,  1H),  2.40  (dd,  J  =  13.8,  9.3  Hz,  1H),  1.36  -  1.09  (m,  3H)。
【０６６８】
実施例３１ｄ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.49  (dd,  J  =  4.8,  1.7  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.64  -  7.54  (m,  3H),  7.41  (tt,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.27  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  7.16  (dd,  J  =  7.7,  4.7  Hz,  1H),  5.37  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.89  (s,  1H),  3.18  (ddd,  J  =  18.0,  5.3,  2.1  Hz,  1H),  2.91  (ddd,  J  =  18.4,  12.0,  6.9  Hz,  1H),  2.41  -  2.27  (m,  1H),  2.13-  2.04  (m,  1H)。
【０６６９】
実施例３１ｅ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.48  (dd,  J  =  4.8,  1.7  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.65  -  7.52  (m,  3H),  7.45  -  7.34  (m,  1H),  7.27  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.19  -  7.12  (m,  2H),  5.37  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.89  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.18  (ddd,  J  =  17.9,  5.4,  2.1  Hz,  1H),  2.91  (ddd,  J  =  18.3,  12.0,  6.8  Hz,  2H),  2.42  -  2.28  (m,  1H),  2.31  (s,  1H),  2.08  (ddt,  J  =  9.1,  7.7,  3.7  Hz,  1H)。
【０６７０】
実施例３１ｆ：  ５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.43  (dd,  J  =  4.9,  1.6  Hz,  1H),  8.03  -  7.97  (m,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.41  (td,  J  =  7.4,  1.1  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J  =  7.4,  1.1  Hz,  1H),  7.20  (dd,  J  =  7.9,  4.7  Hz,  2H),  5.85  (s,  1H),  5.02  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  2.84  (dt,  J  =  9.7,  4.4  Hz,  1H),  2.41  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.34  -  1.24  (m,  2H),  1.23  -  1.07  (m,  1H)。
【０６７１】
実施例３１ｇ：  （５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.56  (dd,  J  =  4.8,  1.7  Hz,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.84  (dd,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.49  (dt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.41  -  7.32  (m,  2H),  7.25  (ddd,  J  =  7.6,  6.2,  1.2  Hz,  2H),  6.51  (s,  1H),  5.50  (s,  1H),  5.15  -  5.10  (m,  1H),  4.94  (s,  1H),  2.86  (dd,  J  =  17.7,  5.1  Hz,  1H),  2.68  (ddd,  J  =  18.2,  12.6,  6.2  Hz,  1H),  2.41  (dd,  J  =  12.8,  2.6  Hz,  1H),  1.34  (qd,  J  =  12.9,  5.6  Hz,  1H),  1.11  -  1.03  (m,  1H)。
【０６７２】
実施例３１ｈ：  （５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  303.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.55  (dd,  J  =  4.8,  1.8  Hz,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.84  (dd,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.49  (dt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.40  -  7.32  (m,  2H),  7.30  -  7.18  (m,  2H),  6.52  (s,  1H),  5.50  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  5.12  (dt,  J  =  4.0,  2.0  Hz,  1H),  2.86  (dd,  J  =  17.7,  5.3  Hz,  1H),  2.68  (ddd,  J  =  18.2,  12.6,  6.2  Hz,  1H),  2.42  (dd,  J  =  12.7,  2.6  Hz,  1H),  1.41  -  1.24  (m,  1H),  1.06  (dd,  J  =  13.4,  6.0  Hz,  1H)。
実施例３２：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン
【化１６５】
2019504039.tif 000362
【０６７３】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【０６７４】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【０６７５】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【０６７６】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【０６７７】
Ｉｎｔｅｒ−４を、実施例３０と同じ方法により合成した。
【化１６６】
2019504039.tif 000363
工程１：  ４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−オール
【化１６７】
2019504039.tif 000364
【０６７８】
４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−オール（２ｇ，８．２５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１００／１０ｍＬ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９４ｍＬ，９．７８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ，９．５３２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．４５ｇ，９．８５５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、次いで室温で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２−（４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．２ｇ，３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【０６７９】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【０６８０】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【０６８１】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３−アミン
【化１６８】
2019504039.tif 000365
【０６８２】
２−（４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．２ｇ，３．２３１ｍｍｏｌ）およびヒドラジニウム水和物（５ｍＬ，１０２．８７６ｍｍｏｌ，３１．８３９当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  カラム：Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｅｓ−３，ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  カラム：Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｅｓ−３，ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１７分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
【０６８３】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０６８４】
実施例３２ａ：  （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン（８６．７ｍｇ，１１％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  242  [M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.70  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.32-7.24  (m,  2H),  7.19  (s,  1H),  5.50  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.14  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  9.6,  8.2  Hz,  1H),  3.93  (dd,  J  =  8.9,  4.0  Hz,  1H),  3.84-3.72  (m,  2H),  2.49  (qd,  J  =  9.1,  5.7  Hz,  1H);  ｔＲ  ＝  ３．２４９分（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ａと３２ｂとはエナンチオマーである。
【０６８５】
実施例３２ｂ：  （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン（７８．８ｍｇ，１０％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ５．０７４分（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ａと３２ｂとはエナンチオマーである。
【０６８６】
実施例３２ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン（６１．４ｍｇ，８％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  242  [M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.10  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.39  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.28-7.14  (m,  3H),  5.43  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  4.20  (dd,  J  =  9.5,  4.7  Hz,  2H),  3.93-3.76  (m,  2H),  3.71  (dd,  J  =  5.4,  3.2  Hz,  1H),  2.47-2.28  (m,  1H);  ｔＲ  ＝  ３．５８４分（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ｃと３２ｄとはエナンチオマーである。
【０６８７】
実施例３２ｄ：  （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］オキソラン−３−アミン（７０．８ｍｇ，９％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ４．４０９分（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ｃと３２ｄとはエナンチオマーである。
実施例３３および３４：  ８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールおよび８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化１６９】
2019504039.tif 000366
【０６８８】
表題化合物を、実施例５および６と同じ方法により合成した。
【化１７０】
2019504039.tif 000367
【０６８９】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３．５分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  カラム：Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｅｓ−３，ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）−−−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３．  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分間で２０Ｂから２０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
【０６９０】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０６９１】
実施例３３ａ：  （３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  274.0  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  7.95  (s,  1H),7.49  (dd,  J  =8.4  Hz,  4.8Hz,  1H),7.41  (dd,  J  =8.8  Hz,  2.4Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.12-7.07(m,  1H),  5.80  (s,  1H),  4.05  (dd,  J  =10.8  Hz,  4.8Hz,  1H),  3.88-3.82  (m,  1H),  3.70  (dd,  J  =11.2  Hz,  4.8Hz,  1H),  3.28-3.16  (m,  2H),  2.27  (t,  J  =2.0Hz,1H),  0.86  (d,  J  =7.6Hz,1H),  0.71-0.60  (m,  1H)。ｔＲ  ＝  ５．７７２分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ａと３３ｂとはエナンチオマーである。
【０６９２】
実施例３３ｂ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２７４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ６．６１８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ａと３３ｂとはエナンチオマーである。
【０６９３】
実施例３３ｃ：  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  274.0  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  7.95  (s,  1H),  7.56  (dd,  J  =8.4  Hz,  4.8Hz,  1H),  7.42  (dd,  J  =8.4  Hz,  2.4Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.11-7.06  (m,  1H),  5.79  (s,  1H),  3.99  (dd,  J  =10.4  Hz,  4.8Hz,  1H),  3.87-3.80  (m,1H),  3.72  (d,J  =6.8  Hz,  1H),  3.29-3.22  (m,  1H),  3.15(  t,J  =10.4Hz,1H),  2.43-2.40  (m,1H),  0.77-0.73  (m,2H)。ｔＲ  ＝  ２．２８８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ｃと３３ｄとはエナンチオマーである。
【０６９４】
実施例３３ｄ：  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  274.0  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)。ｔＲ  ＝  ４．７２１分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ｃと３３ｄとはエナンチオマーである。
【０６９５】
実施例３４ａ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  274.0  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  8.0  (s,  1H),  7.59  (dd,  J  =8.4  Hz,  4.8Hz,  1H),  7.42  (dd,  J  =8.8  Hz,  2.4Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.11-7.06(m,  1H),  5.76  (s,  1H),  3.98-3.91  (m,  1H),  3.88  (dd,  J  =11.6  Hz,  4.8Hz,  1H),  3.34-3.26  (m  1H),  3.08  (dd,  J  =11.6  Hz,  4.0Hz,  1H),  2.71(  t,  J  =11.2Hz,1H),  2.47-2.43  (m,1H),  1.97  (dd,  J  =12.8  Hz,  2.4Hz,  1H),.1.71-1.67  (m,1H)。ｔＲ  ＝  ２．１３３分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ａと３４ｂとはエナンチオマーである。
【０６９６】
実施例３４ｂ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２７４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ３．３３０分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ａと３４ｂとはエナンチオマーである。
【０６９７】
実施例３４ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  274.0  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,CD3OD)  δ  7.9  (s,  1H),  7.53  (dd,  J  =8.4  Hz,  4.8Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =8.4  Hz,  2.4Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.14-7.09(m,  1H),  5.80  (s,  1H),  4.07-4.03  (m,  1H),  3.90  (dd,  J  =12.0  Hz,  4.8Hz,  1H),  3.33-3.29  (m1H),  3.16  (dd,  J  =12.0  Hz,  4.4Hz,  1H),  2.51(  t,J  =11.2Hz,1H),  2.34-2.31  (m,1H),  2.06  (dd,  J  =10.4  Hz,  2.4Hz,  1H),.1.75-1.71  (m,1H)。ｔＲ  ＝  ４．００４分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ｃと３４ｄとはエナンチオマーである。
【０６９８】
実施例３４ｄ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  274.0  [M+H]+;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)。ｔＲ  ＝  ３．３４０分ｔＲ  ＝  ４．４８９分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ｃと３４ｄとはエナンチオマーである。
実施例３５：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０６９９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０７００】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０７０１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０７０２】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
工程１：  （Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オン
【化１７１】
2019504039.tif 000368
【０７０３】
２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドアルデヒド（３．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（１．０１ｇ，１４．４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（０．７２ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。この混合物を氷浴上で冷却し、そしてこの反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によりクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オンを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オン
【化１７２】
2019504039.tif 000369
【０７０４】
（Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）シクロブタン−１−オンに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。この粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オンを明黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２２５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
【０７０５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０７０６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０７０７】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０７０８】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール
【化１７３】
2019504039.tif 000370
【０７０９】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オン（０．４１ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．７３ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、そしてこの溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０７１０】
実施例３５ａ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.02  (t,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.52  (dt,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.48  (dq,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.34  (tdd,  J  =  7.6,  1.1,  0.6  Hz,  1H),  7.22  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.46  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  2.65  -  2.56  (m,  1H),  2.10  -  1.96  (m,  2H),  1.82  (dtd,  J  =  11.9,  8.8,  6.2  Hz,  1H),  1.70  -  1.63  (m,  1H),  1.51  (d,  J  =  0.5  Hz,  3H)。
【０７１１】
実施例３５ｂ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.02  (t,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.52  (dt,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.48  (dq,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.34  (tdd,  J  =  7.6,  1.1,  0.6  Hz,  1H),  7.22  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.46  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  2.65  -  2.56  (m,  1H),  2.11  -  1.97  (m,  2H),  1.82  (dtd,  J  =  11.9,  8.8,  6.2  Hz,  1H),  1.66  (ddt,  J  =  11.9,  10.4,  6.7  Hz,  1H),  1.51  (d,  J  =  0.5  Hz,  3H)。
【０７１２】
実施例３５ｃ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.00  (s,  1H),  7.52  (dt,  J  =  7.4,  1.0  Hz,  1H),  7.37  -  7.32  (m,  2H),  7.18  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.43  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  2.46  -  2.26  (m,  2H),  2.19  -  2.03  (m,  3H),  1.40  (s,  3H)。
【０７１３】
実施例３５ｄ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.00  (s,  1H),  7.52  (dt,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.39  -  7.31  (m,  2H),  7.18  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.43  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  2.46  -  2.26  (m,  2H),  2.21  -  2.02  (m,  3H),  1.40  (s,  3H)。
実施例３６：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【化１７４】
2019504039.tif 000371
【０７１４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７１５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７１６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７１７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７１８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７１９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７２０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７２１】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
工程１：  （Ｅ）−６−（メチルチオ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【化１７５】
2019504039.tif 000372
【０７２２】
表題化合物を、Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ５８９．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
工程２：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【化１７６】
2019504039.tif 000373
【０７２３】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４７．１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【化１７７】
2019504039.tif 000374
【０７２４】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４９．１。
工程４：
【０７２５】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７２６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７２７】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７２８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７２９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７３０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７３１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７３２】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【化１７８】
2019504039.tif 000375
【０７３３】
２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液，４．８８ｇ，４．２８ｍＬ，４３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、酢酸を、ロトベーパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）を使用して除去し、残りの酢酸を、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用してクエンチした。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０７３４】
実施例３６ａ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.82  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  7.66  -  7.58  (m,  3H),  7.50  (dd,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.45  -  7.37  (m,  1H),  7.29  -  7.21  (m,  2H),  5.78  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  3.02  (s,  3H),  2.80  (dd,  J  =  11.5,  5.5  Hz,  2H),  2.55  (s,  1H),  1.27  -  1.40  (m,  1H),  1.26  (s,  1H)。
【０７３５】
実施例３６ｂ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.92  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.62  -  7.54  (m,  2H),  7.40  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  20.3,  7.6  Hz,  2H),  7.19  (s,  1H),  5.86  (s,  1H),  4.98  (d,  J  =  10.7  Hz,  1H),  3.04  (s,  3H),  2.80  -  2.69  (m,  2H),  2.42  (t,  J  =  11.6  Hz,  1H),  1.25  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  1.04  (dd,  J  =  12.4,  6.9  Hz,  1H)。
【０７３６】
実施例３６ｃ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.98  (s,  1H),  7.78  -  7.72  (m,  2H),  7.62  -  7.53  (m,  2H),  7.57  -  7.47  (m,  1H),  7.42  (tt,  J  =  7.6,  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.39  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.91  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.15  -  3.02  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  2.85  (ddd,  J  =  17.8,  11.6,  6.8  Hz,  1H),  2.69  (s,  1H),  2.34  -  2.21  (m,1H),  2.25  (s,  1H),  2.08  (ddt,  J  =  11.5,  7.3,  3.4  Hz,  1H)。
【０７３７】
実施例３６ｄ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.92  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.62  -  7.54  (m,  2H),  7.40  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  20.3,  7.6  Hz,  2H),  7.19  (s,  1H),  5.86  (s,  1H),  4.98  (d,  J  =  10.7  Hz,  1H),  3.04  (s,  3H),  2.80  -  2.69  (m,  2H),  2.42  (t,  J  =  11.6  Hz,  1H),  1.25  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  1.04  (dd,  J  =  12.4,  6.9  Hz,  1H)。
【０７３８】
実施例３６ｅ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.91  (s,  1H),  7.81  (dd,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.71  -  7.63  (m,  2H),  7.55  -  7.49  (m,  1H),  7.42  -  7.35  (m,  2H),  7.36  -  7.21  (m,  1H),  6.91  (s,  1H),  5.47  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  5.15  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  3.06  (s,  3H),  2.81  (dd,  J  =  17.1,  5.2  Hz,  1H),  2.64  (ddd,  J  =  17.8,  12.4,  6.0  Hz,  1H),  2.45  -  2.38  (m,  1H),  1.66  -  1.47  (m,  1H),  1.16  (dd,  J  =  11.3,  3.6  Hz,  1H)。
【０７３９】
実施例３６ｆ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.91  (s,  1H),  7.81  (dd,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.71  -  7.63  (m,  2H),  7.55  -  7.49  (m,  1H),  7.42  -  7.35  (m,  2H),  7.36  -  7.21  (m,  1H),  6.91  (s,  1H),  5.47  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  5.15  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  3.06  (s,  3H),  2.81  (dd,  J  =  17.1,  5.2  Hz,  1H),  2.64  (ddd,  J  =  17.8,  12.4,  6.0  Hz,  1H),  2.45  -  2.38  (m,  1H),  1.66  -  1.47  (m,  1H),  1.16  (dd,  J  =  11.3,  3.6  Hz,  1H)。
【０７４０】
実施例３６ｇ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.82  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  7.66  -  7.58  (m,  3H),  7.50  (dd,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.45  -  7.37  (m,  1H),  7.29  -  7.21  (m,  2H),  5.78  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  3.02  (s,  3H),  2.80  (dd,  J  =  11.5,  5.5  Hz,  2H),  2.55  (s,  1H),  1.27  -  1.40  (m,  1H),  1.26  (s,  1H)。
【０７４１】
実施例３６ｈ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール。LCMS  (ESI,  m/z):  381.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.98  (s,  1H),  7.78  -  7.72  (m,  2H),  7.62  -  7.53  (m,  2H),  7.57  -  7.47  (m,  1H),  7.42  (tt,  J  =  7.6,  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.39  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.91  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.15  -  3.02  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  2.85  (ddd,  J  =  17.8,  11.6,  6.8  Hz,  1H),  2.69  (s,  1H),  2.34  -  2.21  (m,1H),  2.25  (s,  1H),  2.08  (ddt,  J  =  11.5,  7.3,  3.4  Hz,  1H)。
実施例３７：  ３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【化１７９】
2019504039.tif 000376
【０７４２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７４３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７４４】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７４５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７４６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７４７】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７４８】
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
工程１：  （Ｅ）−３−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン
【化１８０】
2019504039.tif 000377
【０７４９】
表題化合物を、Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ５２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：  （Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
【化１８１】
2019504039.tif 000378
【０７５０】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。この２つのジアステレオマー対を分離せず、工程３に混合物として使用した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２７９．１。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
工程３：
【０７５１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７５３】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７５４】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７５５】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７５６】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【０７５７】
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
【化１８２】
2019504039.tif 000379
【０７５８】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を６つのエナンチオマーおよび１つのジアステレオマーの混合物として単離し、これをＳＦＣにより分離した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２８１．４。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０７５９】
実施例３７ａ：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.4  [M+H]+；サンプル量が少ないので１Ｈ  ＮＭＲデータなし。
【０７６０】
実施例３７ｂ：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.4  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.94  (s,  1H),  7.59  (dq,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.53  (dt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.34  (tt,  J  =  7.4,  0.9  Hz,  1H),  7.23  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.64  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.35  (dd,  J  =  8.8,  4.4  Hz,  1H),  2.06  (dd,  J  =  8.7,  6.8  Hz,  1H),  1.98-1.92  (m,  1H),  1.84-1.78  (m,  1H),  1.71  -  1.60  (m,  1H),  1.49  -  1.34  (m,  4H),  1.33  -  1.24  (m,  2H)。
【０７６１】
実施例３７ｃ：  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.4  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.11  (s,  1H),  7.54  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.35  (tt,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.29  (dq,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.19  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  5.64  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.24  (dd,  J  =  8.3,  4.5  Hz,  1H),  2.11  -  1.92  (m,  2H),  1.89  (dd,  J  =  5.9,  3.3  Hz,  1H),  1.70  -  1.56  (m,  5H),  1.56  -  1.46  (m,  1H),  1.45  -  1.24  (m,  2H)。
【０７６２】
実施例３７ｄ：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.4  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.11  (s,  1H),  7.54  (dt,  J  =  7.8,  1.0  Hz,  1H),  7.35  (tt,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.29  (dd,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.19  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  5.64  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.25  (dd,  J  =  8.3,  4.5  Hz,  1H),  2.11  -  1.92  (m,  2H),  1.92  -  1.87  (m,  1H),  1.69  -  1.56  (m,  5H),  1.56  -1.47  (m,  1H),  1.39  -  1.24  (m,  2H)。
【０７６３】
実施例３７ｅ：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.4  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.95  (s,  1H),  7.59  (dq,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.53  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.38  -  7.31  (m,  1H),  7.23  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.64  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.35  (dd,  J  =  8.8,  4.4  Hz,  1H),  2.07  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  1.98-1.92  (m,  1H),  1.85-1.78  (m,  1H),  1.71  -  1.60  (m,  1H),  1.51  (s,  1H),  1.49  -  1.33  (m,  3H),  1.31  -  1.24  (m,  2H)。
【０７６４】
実施例３７ｆ：  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.4  [M+H]+；サンプル量が少ないのでＮＭＲデータなし。
【０７６５】
実施例３７ｇ：  ３−（−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  281.4  [M+H]+；サンプル量が少ないのでＮＭＲデータなし。
実施例３８：  ３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【化１８３】
2019504039.tif 000380
【０７６６】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【０７６７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【０７６８】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【０７６９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
工程１：
【０７７０】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【０７７１】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【０７７２】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【０７７３】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【化１８４】
2019504039.tif 000381
【０７７４】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（６００ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．５４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。６−オキサ−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン３，３−ジオキシド（６１８ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を−７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物をさらに１６時間維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０７７５】
実施例３８ａ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.01  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  15.8,  7.8  Hz,  2H),  7.35  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  5.78  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.76  (q,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.62  (dd,  J  =  13.1,  7.5  Hz,  1H),  3.28  -  3.21  (m,  1H),  2.74  (dd,  J  =  13.3,  7.5  Hz,  1H),  2.22  (t,  J  =  13.1  Hz,  1H)。
【０７７６】
実施例３８ｂ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.17  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.48  -  7.40  (m,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.25  -  7.24  (m,  1H),  5.80  (s,  1H),  4.78  (q,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.63  (dd,  J  =  13.0,  7.5  Hz,  1H),  3.25  (dd,  J  =  12.9,  9.0  Hz,  1H),  2.74  (dd,  J  =  13.4,  7.4  Hz,  1H),  2.21  (t,  J  =  13.1  Hz,  2H)。
【０７７７】
実施例３８ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.76  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.49  -  7.45  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.35  -  7.29  (m,  1H),  7.22  (s,  1H),  5.64  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  4.62  (q,  J  =  7.7  Hz,  1H),  3.46  (dd,  J  =  13.3,  7.4  Hz,  1H),  3.27  (ddd,  J  =  12.0,  8.1,  3.6  Hz,  1H),  3.22  -  3.14  (m,  1H),  2.96  (dd,  J  =  13.3,  7.5  Hz,  1H),  2.58  -  2.50  (m,  1H)。
【０７７８】
実施例３８ｄ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド：  LCMS  (ESI,  m/z):  291.3  [M+H]+。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.75  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.49  -  7.45  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.32  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  5.63  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  4.62  (q,  J  =  7.7  Hz,  1H),  3.45  (dd,  J  =  13.4,  7.4  Hz,  1H),  3.27  (dp,  J  =  11.9,  4.1  Hz,  1H),  3.18  (ddd,  J  =  13.3,  7.4,  1.5  Hz,  1H),  2.97  (dd,  J  =  12.5,  7.9  Hz,  1H),  2.59  -  2.51  (m,  1H)。
実施例３９：  ３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
【化１８５】
2019504039.tif 000382
【０７７９】
表題化合物を、実施例２８と同じ方法により合成した。
【化１８６】
2019504039.tif 000383
【０７８０】
その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ  Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：３３分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２．  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：３５分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
【０７８１】
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０７８２】
実施例３９ａ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  298.2  [M+H]+；  1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (s,  1H),  7.63  (d,  J=  7.6  Hz,  1H),  7.52  (d,  J=  7.6  Hz,  1H),  7.42-7.38  (m,  1H),  7.31-7.28  (m,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.78  (s,  2H),  5.73-5.71  (m,  2H),  3.78-3.65  (m,  2H),  3.25-3.20  (m,  1H),  2.32-2.20  (m,  3H),  0.71-0.65  (m,  1H),  0.58-0.40  (m,  1H);  ｔＲ＝２．７７２分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ａと３９ｂとはエナンチオマーである。
【０７８３】
実施例３９ｂ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝３．５２２分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ａと３９ｂとはエナンチオマーである。
【０７８４】
実施例３９ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  298.2  [M+H]+；  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ7.93(s,  1H),  7.64(d,  J=  7.5  Hz,  1H),7.49(d,  J=  7.5  Hz,  1H),  7.46-7.34(m,  2H),7.20(s,  1H),  5.82  (d,  J=  1.5  Hz,  1H),  4.01-3.92(m,  2H),  3.46-3.45(m,  1H),  2.58-2.41  (m,  2H),  2.20-2.10(m,  1H),  0.99-0.93(m,  1H),  0.71-0.65(m,  1H);ｔＲ＝  ３．１０６分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ｃと３９ｄとはエナンチオマーである。
【０７８５】
実施例３９ｄ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ＝  ７．０４３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ−プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ｃと３９ｄとはエナンチオマーである。
実施例４０：  １−（エチルスルホニル）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【化１８７】
2019504039.tif 000384
【０７８６】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【０７８７】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【０７８８】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【０７８９】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
工程１：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【化１８８】
2019504039.tif 000385
【０７９０】
３−ヒドロキシ−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で滴下により添加し、そして３０分間撹拌した。溶媒および過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、そしてその粗生成物を真空ポンプに一晩残した。この生成物をさらに精製せずに直接使用した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
【０７９１】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【０７９２】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【０７９３】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【０７９４】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【化１８９】
2019504039.tif 000386
【０７９５】
４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール（０．３５３ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）およびエチルスルホニルクロリド（０．１５３ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されていないことを示したので、過剰なトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温でさらに１時間維持し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０７９６】
実施例４０ａ：  （３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  334.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.98  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.71  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.60  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.37  (dd,  J  =  7.0,  5.1  Hz,  1H),  3.40  (dd,  J  =  9.7,  6.6  Hz,  1H),  3.08  -  3.00  (m,  2H),  2.96  (p,  J  =  7.1  Hz,  3H),  2.36  (dd,  J  =  9.3,  8.1  Hz,  1H),  1.08  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。
【０７９７】
実施例４０ｂ：  （３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  334.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.98  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.59  -  7.54  (m,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.33  -  7.26  (m,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.71  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.60  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.42  -  4.33  (m,  1H),  3.40  (dd,  J  =  9.7,  6.6  Hz,  1H),  3.08  -  3.00  (m,  2H),  2.96  (p,  J  =  7.2  Hz,  3H),  2.40  -  2.33  (m,  1H),  1.08  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。
【０７９８】
実施例４０ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  334.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  7.8,  1.0  Hz,  1H),  7.42  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.32  -  7.27  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.55  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  5.38  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.45  (dd,  J  =  10.1,  8.4  Hz,  1H),  3.11  (dd,  J  =  10.2,  6.4  Hz,  2H),  3.08  -  2.99  (m,  3H),  2.98  -  2.89  (m,  1H),  1.15  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。
【０７９９】
実施例４０ｄ：  （３Ｓ，４Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピロリジン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  334.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.45  -  7.38  (m,  1H),  7.31  (dd,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.55  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  5.38  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  4.00  (p,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.45  (dd,  J  =  10.1,  8.4  Hz,  1H),  3.11  (dd,  J  =  10.1,  6.4  Hz,  2H),  3.08  -  2.99  (m,  3H),  2.94  (td,  J  =  7.5,  3.6  Hz,  1H),  1.15  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。
実施例４１：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９０】
2019504039.tif 000387
【０８００】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０１】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０２】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０３】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０４】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０５】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０６】
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０７】
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０８】
実施例４１ａ〜ｈを全て、実施例１ａ〜ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンを５−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて、合成した。各実施例は、絶対コンフィグレーションを決定していない単一のステレオマー（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）である。
【０８０９】
実施例４１ａ：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  LCMS  (ESI,  m/z):  368  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.89  (t,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.65  -  7.51  (m,  1H),  7.47  -  7.30  (m,  2H),  7.24  (td,  J  =  7.7,  1.1  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.63  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.33  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.22  -  3.97  (m,  2H),  3.73  (s,  2H),  3.57  (s,  1H),  2.05  (dq,  J  =  17.0,  8.7  Hz,  1H),  1.86  (t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H).;  ｔＲ  ＝  １．４分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ（１５０×３０ｍｍ、５ｕＭ）０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８１０】
実施例４１ｂ（実施例４１ａのエナンチオマー）：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ  ＝  ２．００分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８１１】
実施例４１ｃ：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  LCMS  (ESI,  m/z):  368  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  -  7.82  (m,  1H),  7.64  -  7.51  (m,  2H),  7.36  (tdd,  J  =  7.4,  1.5,  0.7  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.12  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  5.38  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.39  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  4.13  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.89  -  3.56  (m,  2H),  2.60  (p,  J  =  7.9  Hz,  1H),  2.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  1.36  (s,  9H).;  ｔＲ  ＝  １．５６分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８１２】
実施例４１ｄ：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  LCMS  (ESI,  m/z):  368  [M+H]+；  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.83  (s,  1H),  7.59  (dd,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.51  -  7.30  (m,  2H),  7.23  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.11  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.31  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.33  (q,  J  =  5.0  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.81  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.63  (s,  1H),  2.71  -  2.54  (m,  1H),  2.23  (dqd,  J  =  11.5,  8.3,  4.6  Hz,  2H),  1.38  (s,  9H).;  ｔＲ  ＝  １．１８分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８１３】
実施例４１ｅ（実施例４１ｃのエナンチオマー）：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  １．１５分。（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８１４】
実施例４１ｆ（実施例４１ｄのエナンチオマー）：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  ０．８９分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８１５】
実施例４１ｇ：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  LCMS  (ESI,  m/z):  368  [M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (s,  1H),  7.66  -  7.48  (m,  2H),  7.46  -  7.32  (m,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  5.69  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.36  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.16  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.75  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.66  (s,  1H),  3.55  (s,  1H),  2.14  (p,  J  =  8.6  Hz,  1H),  1.89  (dd,  J  =  11.2,  8.6  Hz,  1H),  1.44  (t,  J  =  10.7  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H).;  ｔＲ  ＝  ０．８７分。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８１６】
実施例４１ｈ（実施例４１ｇのエナンチオマー）：  ７−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  １．１３分。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（１５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４２：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール。
【化１９１】
2019504039.tif 000388
【０８１７】
（４２％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２０１．４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
【化１９２】
2019504039.tif 000389
【０８１８】
実施例４２ａ：  （Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  201.1  [M+H]+。1H  NMR(DMSO-d6,  500  MHz):  δ  (ppm)  7.79  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.48  -  7.52  (m,  1H),  7.8  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.48  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  5.36  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.38  (tdd,  J  =  6.3,  3.6,  2.6  Hz,  1H),  0.48  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H)。
【０８１９】
実施例４２ｂ：  （Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  201.1  [M+H]+。1H  NMR(DMSO-d6,  500  MHz):  δ  (ppm)  0.93  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  4.00  -  4.16  (m,  1H),  5.20  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.35  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.35  -  7.43  (m,  1H),  7.55  -  7.67  (m,  2H),  7.87  (s,  1H)。
【０８２０】
実施例４２ｃ：  （Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  201.1  [M+H]+。1H  NMR(DMSO-d6,  500  MHz):４２ａと同じ。
【０８２１】
実施例４２ｄ：  （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  201.2  [M+H]+。1H  NMR(DMSO-d6,  500  MHz):４２ｂと同じ。
実施例４３：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール。
【化１９３】
2019504039.tif 000390
【０８２２】
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
【０８２３】
（Ｒ）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０８２４】
（Ｓ）−４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０８２５】
（５７％）の収率；一般手順に従って合成した：LCMS  (ESI,  m/z):  257.3  [M+H]+。1H  NMR(クロロホルム-d,  400  MHz):  δ  (ppm)  7.98  (s,  1H),  7.50  (dd,  J  =  12.4,  7.6  Hz,  2H),  7.38  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.25  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.08  (s,  1H),  3.76  -  3.95  (m,  2H),  3.51  -  3.72  (m,  2H),  3.31  (d,  J  =  36.2  Hz,  2H),  2.15  (ddd,  J  =  13.0,  10.3,  7.0  Hz,  1H),  1.68  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  1.05  -  1.28  (m,  1H),  0.78  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H)。
実施例４４：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−２−オール
【化１９４】
2019504039.tif 000391
【０８２６】
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
【０８２７】
（Ｒ）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−２−オール
【０８２８】
（Ｓ）−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−２−オール
【０８２９】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（シクロヘキサン中２．２Ｍ，０．５８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、そして１時間撹拌した。無水アセトン（０．１８ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温めた。２時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製の２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）プロパン−２−オールを得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによりさらに精製した：  LCMS  (ESI,  m/z):  215  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.89  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.09  (s,  1H),  1.49  (s,  3H),  0.83  (s,  3H)。
実施例４５：  ３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール
【化１９５】
2019504039.tif 000392
【０８３０】
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
【０８３１】
（Ｒ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール
【０８３２】
（Ｓ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール
工程１：
３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール
【化１９６】
2019504039.tif 000393
【０８３３】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．０００当量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．５７ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ，１．２００当量）を−７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。チエタン−３−オン（９４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．５当量）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を−７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温で一晩維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４で溶出した。所望の生成物を褐色固体として単離した。
【０８３４】
実施例４５：  ３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）チエタン−３−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  245  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.20  -  7.29  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.61  (s,  1H),  5.40  (s,  1H),  3.45  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  3.27  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  3.14  (s,  2H)。
実施例４６：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール．
【化１９７】
2019504039.tif 000394
【０８３５】
（４５％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
【化１９８】
2019504039.tif 000395
【０８３６】
実施例４６ａ：  （Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール。1H  NMR(クロロホルム-d,  400  MHz):  δ  (ppm)  8.00  (s,  1H),  7.52  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.38  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.25  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  5.05  (s,  1H),  2.94  (  br  s,  1H),  1.68  (dt,  J  =  39.3,  11.9  Hz,  5H),  1.34  -  1.53  (m,  2H),  0.89  -  1.06  (m,  2H),  0.81  (dt,  J  =  13.3,  6.6  Hz,  1H)。
【０８３７】
実施例４６ｂ：  （Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):４６ｂと同じ。
実施例４７：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール。
【化１９９】
2019504039.tif 000396
【０８３８】
（３９％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２２７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
【化２００】
2019504039.tif 000397
【０８３９】
実施例４７ａ：  （Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール。1H  NMR(クロロホルム-d,  400  MHz):  δ  (ppm)  7.95  (s,  1H),  7.57  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.41  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.22  -  7.36  (m,  1H),  2.87  (br  s,  H),  5.22  (s,  1H),  2.57  (dd,  J  =  8.5,  4.4  Hz,  1H),  2.28  (p,  J  =  8.7,  8.2  Hz,  1H),  1.78  -  2.04  (m,  3H),  1.27  -  1.44  (m,  1H)。
【０８４０】
実施例４７ｂ：  （Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):４７ａと同じ。
実施例４８：  ３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセタン−３−オール。
【化２０１】
2019504039.tif 000398
【０８４１】
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
【０８４２】
（Ｒ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセタン−３−オール
【０８４３】
（Ｓ）−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）オキセタン−３−オール
【０８４４】
（６１％）の収率；一般手順に従って合成した：  LCMS  (ESI,  m/z):  229.1  [M+H]+。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):  δ  (ppm)  7.92  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.42  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.16  (s,  1H),  6.51  (s,  1H),  5.61  (s,  1H),  4.71  (d,  J  =7  .1  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =7.0  Hz,  1H),  4.52  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.47  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H)。
実施例４９：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール。
【化２０２】
2019504039.tif 000399
【化２０３】
2019504039.tif 000400
【０８４５】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０８４６】
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０８４７】
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０８４８】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
工程１：
【０８４９】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてヘプタン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．６ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を入れた。−７８℃で３０分間撹拌した後に、この溶液にトルエン中５０％のグリオキサル酸エチル（３．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を入れ、そして−４５℃まで温め、そして−４５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムで希釈した。その水性物質を廃棄し、そしてその有機物を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）酢酸エチル（１．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ，９０％の収率）を粗製残渣として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５９．１  （Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
【０８５０】
工程１からの粗製残渣としての２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソインドール−５−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのエタノールに溶解させ、そして０℃まで冷却した。次いで、この混合物に１０ｍＬのエタノールに予め溶解させた水素化ホウ素リチウム（１．７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温まで温めた。室温で２時間後、この溶液に４ｍＬの１Ｍ塩化アンモニウムを入れた。次いで、この混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール（１００ｍｇ，２３％の収率）を、４つのジアステレオマーの混合物として得た。次いで、この混合物を、記載される条件を用いるキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、これらの４つのジアステレオマーである実施例４９ａ〜ｄを得た。各実施例は、未知の絶対コンフィグレーションを有する単一のジアステレオマーである。
【０８５１】
実施例４９ａ：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール。（３ｍｇ，３％の収率）。LCMS  (ESI,  m/z):  217.1  [M+H]+;  NMRなし；  ｔＲ  ＝  ０．８２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８５２】
実施例４９ｂ。１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール。（３ｍｇ，３％の収率）。LCMS  (ESI,  m/z):  217.1  [M+H]+;  NMRなし；  ｔＲ  ＝  １．０３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８５３】
実施例４９ｃ：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール。（７ｍｇ，７％の収率）。LCMS  (ESI,  m/z):  217.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.40  (s,  1H),  7.68  (dt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.59  (dq,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.51  -  7.39  (m,  2H),  7.35  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  5.56  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.46  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.84  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.20  (p,  J  =  5.2  Hz,  1H)。ｔＲ  ＝  １．０３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＸ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
【０８５４】
実施例４９ｄ：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール。（５ｍｇ，５％の収率）。LCMS  (ESI,  m/z):  217.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.56  (ddt,  J  =  13.4,  7.6,  0.9  Hz,  2H),  7.38  (tdd,  J  =  7.6,  1.2,  0.7  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.42  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.38  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.75  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.15  -  3.98  (m,  1H),  3.22  -  3.06  (m,  2H)。ｔＲ  ＝  １．３８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例５０：  ３，３−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【化２０４】
2019504039.tif 000401
【０８５５】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０８５６】
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０８５７】
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０８５８】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０８５９】
−７８℃で撹拌している、５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（１９０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，０．５３５ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして１時間撹拌した。３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オン（１９３．５５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に滴下により添加し、そして−７８℃で９０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を最初にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、そして最後に、ＤＣＭ中５％のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を取っておき、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、３，３−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オールを褐色粉末として得た：LCMS  (ESI,  m/z):  263  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.57  (ddt,  J  =  12.0,  7.6,  0.9  Hz,  2H),  7.41  -  7.37  (m,  1H),  7.24  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.85  (s,  1H),  5.46  (s,  1H),  3.17  (m,  2H),  2.68  -  2.54  (m,  2H)。
実施例５１：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール。
【化２０５】
2019504039.tif 000402
【０８６０】
（２５％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２２９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
【化２０６】
2019504039.tif 000403
【０８６１】
実施例５１ａ：  （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):  δ  (ppm)  7.82  (t,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.58  (dt,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  1H),  7.49  (dq,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.37  (tdd,  J  =  7.5,  1.1,  0.6  Hz,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.32  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.13  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  3.47  (td,  J  =  6.3,  5.2  Hz,  1H),  1.93  (dt,  J  =  13.3,  6.6  Hz,  1H),  0.99  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  0.93  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H)。
【０８６２】
実施例５１ｂ：  （Ｒ）−１−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):  δ  (ppm)  7.81  (t,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.59  (dt,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  1H),  7.51  (dq,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.37  (tdd,  J  =  7.5,  1.1,  0.6  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.39  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  5.27  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.80  (td,  J  =  5.5,  4.5  Hz,  1H),  1.52  -  1.67  (m,  1H),  0.81  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.66  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H)。
【０８６３】
実施例５１ｃ：  （Ｓ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):５１ｂと同じ。
【０８６４】
実施例５１ｄ：  （Ｒ）−１−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):５１ａと同じ。
実施例５２：  シクロプロピル（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール。
【化２０７】
2019504039.tif 000404
【０８６５】
（５８％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２２７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
【化２０８】
2019504039.tif 000405
【０８６６】
実施例５２ａ：  （Ｓ）−シクロプロピル（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):  δ  (ppm)  -0.16  -  -0.06  (m,  1H),  -0.04  -  0.07  (m,  1H),  0.16  (dddd,  J  =  9.2,  7.9,  5.6,  1.7  Hz,  2H),  0.26  -  0.39  (m,  1H),  3.63  (dt,  J  =  7.4,  4.1  Hz,  1H),  5.39  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  5.43  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  7.24  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.37  (tt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.56  (ddt,  J  =  15.1,  7.6,  0.9  Hz,  2H),  7.82  (t,  J  =  0.6  Hz,  1H)。
【０８６７】
実施例５２ｂ：  （Ｓ）−シクロプロピル（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):５２ａと同じ。
【０８６８】
実施例５２ｃ：  （Ｒ）−シクロプロピル（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):  δ  (ppm)  0.06  -  0.13  (m,  1H),  0.26  -  0.41  (m,  3H),  0.84  (qt,  J  =  7.8,  5.0  Hz,  1H),  3.32  -  3.38  (m,  1H),  5.29  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.32  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  7.24  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.37  (tdd,  J  =  7.5,  1.1,  0.6  Hz,  1H),  7.58  (dt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.60  -  7.64  (m,  1H),  7.87  (t,  J  =  0.6  Hz,  1H)。
【０８６９】
実施例５２ｄ：  （Ｒ）−シクロプロピル（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）メタノール。1H  NMR(DMSO-d6,  400  MHz):５２ｄと同じ。
実施例５３：  ４，４−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化２０９】
2019504039.tif 000406
【０８７０】
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
【０８７１】
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０８７２】
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０８７３】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（４００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．５４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液，１．５当量）を添加した。−７８℃で１．５時間撹拌した後に、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−オン（５５０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．６当量）の混合物を添加し、そしてこの反応物を、２時間の時間をかけて室温まで昇温させた。この反応を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして水（２０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、４，４−ジフルオロ−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロヘキサン−１−オールをベージュの固体として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：  ３，３−ビス（フルオロメチル）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【化２１０】
2019504039.tif 000407
【０８７４】
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
【０８７５】
（Ｒ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０８７６】
（Ｓ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オール
【０８７７】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．３８ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液，１．５当量）を添加した。−７８℃で１．５時間撹拌した後に、３，３−ビス（フルオロメチル）シクロブタン−１−オン（１３７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．６当量）の混合物を添加し、そしてこの反応物を、２時間の時間をかけて室温まで昇温させた。この反応を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、３，３−ビス（フルオロメチル）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロブタン−１−オールをベージュの固体として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【化２１１】
2019504039.tif 000408
【０８７８】
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
【０８７９】
（Ｒ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【０８８０】
（Ｓ）−１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
工程１：
１−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール
【化２１２】
2019504039.tif 000409
【０８８１】
５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（３００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，１．０００当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．９２ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ，１．２００当量）を−７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。シクロペンタノン（０．２６ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，１．５００当量）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を−７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温でさらに２時間維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。所望の生成物を明褐色固体として分離した。
【０８８２】
実施例５５：  １−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）シクロペンタン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  241  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.86  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.37  (ddd,  J  =  8.0,  6.9,  0.8  Hz,  1H),  7.23  (td,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.10  -  7.13  (m,  1H),  5.30  -  5.34  (m,  1H),  4.97  (s,  1H),  1.60  -  1.80  (m,  4H),  1.35  -  1.51  (m,  4H)。
実施例５６：  ５−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【０８８３】
実施例５６ａ〜ｈを全て、実施例１ａ〜ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンを６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンで置き換えて、合成した。各実施例は、絶対コンフィグレーションが決定されていない単一のジアステレオマーである。５６ａ、５６ｃ、５６ｄおよび５６ｅの絶対コンフィグレーションをＸ線結晶学により割り当て、一方で、他の立体異性体を独断で割り当てた。
【０８８４】
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【０８８５】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【０８８６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【０８８７】
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【０８８８】
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【０８８９】
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【０８９０】
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
【化２１３】
2019504039.tif 000410
【化２１４】
2019504039.tif 000411
【０８９１】
実施例５６ａ：  （４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.01  -  1.16  (m,  2H),  2.51  -  2.59  (m,1H),  3.73  -  3.84  (m,  1H),  3.93  -  4.01  (m,  1H),  5.03  (dd,  J  =  10.5,  7.2  Hz,  1H),  5.76  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  6.18  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.31  (dd,  J=  1.9,  0.8  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.34  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.38  -7.46  (m,  2H),  7.51  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.64  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,1H),  7.98  (s,  1H)。
【０８９２】
実施例５６ｂ：  （４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.88  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  2.28  (qd,  J  =  12.2,  5.5  Hz,  1H),  2.32  -  2.38  (m,  1H),  3.80  -  3.91  (m,  1H),  4.16  (ddd,  J  =  12.7,  5.5,  1.9  Hz,  1H),  4.99  (s,  1H),  5.48  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  5.83  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  6.22  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.14  (s,1H),  7.25  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  6.3,  1.4  Hz,  2H),7.62  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  7.8,  0.9  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H)。
【０８９３】
実施例５６ｃ：  （４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.19  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  1.86  (qd,  J  =  12.6,  5.8  Hz,  1H),  2.55  -  2.66  (m,  1H),  3.77  (td,  J  =  12.5,  4.9  Hz,  1H),  4.05  (ddd,  J  =  12.8,  5.8,  2.0  Hz,  1H),  5.19  (t,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.54  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.09  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  6.27  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.13  (s,1H),  7.30  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.36  -  7.44  (m,  2H),  7.60  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.64  (dq,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.92  (s,  1H)。
【０８９４】
実施例５６ｄ：  （４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.01  -  1.16  (m,  2H),  2.52  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  3.78  (td,  J  =  12.2,  5.1  Hz,  1H),  3.90  -  4.00  (m,  1H),  5.03  (dd,  J  =  10.6,  7.2  Hz,  1H),  5.76  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.18  (d,  J  =7.2  Hz,  1H),  6.27  -  6.34  (m,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.33  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.37  -  7.46  (m,  2H),  7.51  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H)。
【０８９５】
実施例５６ｅ：  （４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.19  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.77  -  1.95  (m,  1H),  2.57  -  2.70  (m,  1H),  3.76  (td,  J  =  12.2,4.7  Hz,  1H),  3.99  -  4.12  (m,  1H),  5.15  -  5.26  (m,  1H),  5.54  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.09  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  6.27  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  7.29  (ddd,  J  =  8.8,  7.0,  1.3  Hz,  1H),  7.35  -7.46  (m,  2H),  7.62  (dd,  J  =  19.0,  7.6  Hz,  2H),  7.92  (s,  1H)。
【０８９６】
実施例５６ｆ：  （４Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.03  (s,  1H),  1.11  -  1.30  (m,1H),  2.71  (s,  1H),  3.82  (s,  1H),  3.97  (s,  1H),  4.97  (s,  1H),  5.77  (s,  1H),  6.10  -  6.24  (m,  1H),  6.28  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.23-  7.35  (m,  1H),  7.40  (d,  J  =  16.2  Hz,  2H),  7.63  (m,  2H),7.94  (t,  J  =  10.8  Hz,  1H)。
実施例５６ｇ：  （４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  293.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.88  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  2.28  (tt,  J=  12.5,  6.0  Hz,  1H),  2.32  -  2.39  (m,  1H),  3.86  (td,  J  =  12.3,  4.8  Hz,1H),  4.16  (ddd,  J  =  12.7,  5.5,  1.8  Hz,  1H),  4.99  (dd,  J  =  5.9,  3.3  Hz,  1H),  5.48  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  5.83  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),7.25  (dd,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.36  -  7.42  (m,  2H),  7.62  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H)。
実施例５７：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【化２１５】
2019504039.tif 000412
【０８９７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０８９８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０８９９】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９００】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９０１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９０２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９０３】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９０４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
工程１：  （Ｅ）−２−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オン
【化２１６】
2019504039.tif 000413
【０９０５】
表題化合物を、Ｉｎｔ−２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ５３７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オン
【化２１７】
2019504039.tif 000414
【０９０６】
表題化合物を、Ｉｎｔ−３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：  ２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【化２１８】
2019504039.tif 000415
【０９０７】
表題化合物を、Ｉｎｔ−５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０９０８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９０９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９１０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９１１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９１２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９１３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９１４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【０９１５】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール
【化２１９】
2019504039.tif 000416
【０９１６】
実施例５７ａ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.85  (s,  1H),  7.56  -  7.51  (m,  1H),  7.37  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.35  -  7.32  (m,  1H),  7.25  -  7.21  (m,  1H),  7.13  (s,  1H),  5.17  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.88  (dt,  J  =  11.5,  4.2  Hz,  1H),  3.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.77  (dd,  J  =  7.9,  3.6  Hz,  1H),  3.61  -  3.54  (m,  1H),  3.51  -  3.41  (m,  1H),  2.55  (ddd,  J  =  17.5,  9.6,  8.0  Hz,  1H),  2.15  -  2.07  (m,  1H),  1.93  -  1.84  (m,  1H),  1.79  (ddd,  J  =  13.7,  10.1,  4.1  Hz,  1H),  1.54  -  1.49  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H)。
【０９１７】
実施例５７ｂ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.78  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  11.9,  7.6  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.46  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.30  (dd,  J  =  6.5,  2.8  Hz,  1H),  3.70  (dq,  J  =  9.3,  5.1,  4.1  Hz,  2H),  3.59  -  3.51  (m,  2H),  2.67  -  2.57  (m,  1H),  2.07  -  2.02  (m,  2H),  1.78  -  1.73  (m,  1H),  1.67  (s,  1H),  1.59  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  1.55  (s,  1H)。
【０９１８】
実施例５７ｃ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.95  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.33  -  7.30  (m,  1H),  7.22  -  7.19  (m,  1H),  7.16  (s,  1H),  5.44  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  4.25  (dd,  J  =  6.1,  3.3  Hz,  1H),  3.79  -  3.76  (m,  1H),  3.74  -  3.67  (m,  1H),  3.60  (dddd,  J  =  19.9,  11.6,  8.2,  3.4  Hz,  2H),  2.49  -  2.40  (m,  1H),  2.30  (t,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.15  (ddd,  J  =  11.3,  8.5,  3.4  Hz,  1H),  1.89  -  1.82  (m,  1H),  1.76  -  1.67  (m,  2H),  1.53  (s,  1H)。
【０９１９】
実施例５７ｄ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.97  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.16  (s,  1H),  5.44  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  4.25  (dd,  J  =  5.9,  3.2  Hz,  1H),  3.80  -  3.76  (m,  1H),  3.70  (dd,  J  =  10.6,  6.1  Hz,  1H),  3.66  -  3.56  (m,  2H),  2.49  -  2.39  (m,  1H),  2.30  (t,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.18  -  2.11  (m,  1H),  1.84  (td,  J  =  8.7,  8.2,  4.1  Hz,  1H),  1.72  (s,  1H),  1.61  -  1.55  (m,  2H)。
【０９２０】
実施例５７ｅ：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.78  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  11.1,  7.6  Hz,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.24  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.46  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.30  (dd,  J  =  6.5,  2.8  Hz,  1H),  3.75  -  3.68  (m,  2H),  3.58  -  3.51  (m,  2H),  2.62  (qd,  J  =  8.7,  6.5  Hz,  1H),  2.10  -  1.99  (m,  2H),  1.76  (ddd,  J  =  12.8,  8.7,  3.8  Hz,  1H),  1.63  (ddd,  J  =  18.6,  10.4,  4.4  Hz,  3H)。
【０９２１】
実施例５７ｆ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+；  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.86  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.35  -  7.32  (m,  1H),  7.23  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.17  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.89  (dt,  J  =  11.4,  4.3  Hz,  1H),  3.76  (dt,  J  =  11.4,  4.2  Hz,  1H),  3.62  -  3.55  (m,  1H),  3.50  -  3.42  (m,  1H),  2.55  (ddd,  J  =  17.5,  9.5,  8.0  Hz,  1H),  2.14  -  2.05  (m,  1H),  1.90  (ddd,  J  =  13.6,  10.3,  3.9  Hz,  1H),  1.79  (ddd,  J  =  13.9,  10.2,  4.2  Hz,  1H),  1.54  -  1.49  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H)。
【０９２２】
実施例５７ｇ：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+;  1H NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.69  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.51  -  7.44  (m,  1H),  7.38  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.28  -  7.26  (m,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.25  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.07  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  3.87  (dt,  J  =  11.5,  4.1  Hz,  1H),  3.74  (dt,  J  =  11.8,  4.1  Hz,  1H),  3.54  -  3.47  (m,  1H),  3.36  (td,  J  =  11.4,  2.7  Hz,  1H),  2.65  -  2.54  (m,  1H),  1.90  -  1.76  (m,  3H),  1.45  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.35  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  1.07  (t,  J  =  10.1  Hz,  1H)。
【０９２３】
実施例５７ｈ：  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  297.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.69  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.50  -  7.45  (m,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.25  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.08  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  3.87  (dt,  J  =  11.4,  4.1  Hz,  1H),  3.74  (dt,  J  =  11.5,  4.0  Hz,  1H),  3.51  (td,  J  =  10.9,  10.5,  2.3  Hz,  1H),  3.36  (td,  J  =  11.4,  2.7  Hz,  1H),  2.69  -  2.54  (m,  1H),  1.97  -  1.75  (m,  3H),  1.46  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  1.36  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  1.07  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H)。
実施例５８：  ２−（４−ヒドロキシ−３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【化２２０】
2019504039.tif 000417
工程１：
【０９２４】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０９２５】
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０９２６】
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【０９２７】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【化２２１】
2019504039.tif 000418
【０９２８】
３−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−４−オールおよび４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−３−オール（２．８ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ，１６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、２−クロロアセトニトリル（０．４２ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分間で３０Ｂから３０Ｂまで；検出器、ｕｖ  ２５４／２２０ｎｍ；
２．  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間で３５Ｂから３５Ｂまで；検出器、ｕｖ  ２５４／２２０ｎｍ。
全ての異性体５８ａ〜ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
【０９２９】
実施例５８ｂ：白色固体としての２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（２４９．８ｍｇ，２５％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  295.2  [M+H]+。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.98(s,  1H),  7.66(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.52(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.48-7.34(m,  2H),  7.22(s,  1H),  5.82  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.95-3.83(m,  1H),  3.52-3.39(m,  2H),  2.87-2.83  (m,  1H),  2.46-2.05(m,  4H),  1.83-1.65(m,  1H),  1.48-1.41(m,  1H)。ｔＲ  ＝  １．１５６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ａと５８ｂとはエナンチオマーである。
【０９３０】
実施例５８ｂ：白色固体としての２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（２４１ｍｇ，２４％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ  ＝  ２．０８６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ａと５８ｂとはエナンチオマーである。
【０９３１】
実施例５８ｃ：白色固体としての２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（６１．９ｍｇ，６％）：  LCMS  (ESI,  m/z):  295.1  [M+H]+。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.94(s,  1H),  7.62(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.55(d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.44-7.29(m,  2H),  7.16(s,  1H),  5.78  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  3.88-3.79(m,  1H),  3.49-3.32(m,  2H),  2.80-2.76(m,  1H),  2.53-2.46(m,  1H),  2.22-1.87(m,  3H),  1.76-1.67(m,  1H),  1.55-1.48(m,  1H)。ｔＲ  ＝  ４．３８４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ｃと５８ｄとはエナンチオマーである。
【０９３２】
実施例５８ｄ：白色固体としての２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（５２．４ｍｇ，５％）：  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ  ＝  ６．２９７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ｃと５８ｄとはエナンチオマーである。
実施例５９：  ６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化２２２】
2019504039.tif 000419
【０９３３】
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【０９３４】
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【０９３５】
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【０９３６】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
工程１：  （Ｅ）−３−メチル−６−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン
【化２２３】
2019504039.tif 000420
【０９３７】
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および３−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（７８０ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、ピペリジンを滴下により添加した（０．５２ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）。この混合物を８０℃でさらに３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝７０：３０で溶出した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ５４４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：  ６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン
【化２２４】
2019504039.tif 000421
【０９３８】
（Ｅ）−３−メチル−６−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（１．４６ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製した。その生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４で溶出した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３０２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
【０９３９】
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【０９４０】
（６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【０９４１】
（６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【０９４２】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化２２５】
2019504039.tif 000422
【０９４３】
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（０．６３６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１６０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
【０９４４】
実施例５９ａ：  （６Ｒ，７Ｓ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.60  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.58  (dt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.48  -  7.44  (m,  1H),  7.42  -  7.36  (m,  1H),  7.25  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.61  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  5.42  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.43  -  3.33  (m,  1H),  3.12  (dd,  J  =  16.0,  7.7  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.48  -  2.37  (m,  1H)。
【０９４５】
実施例５９ｂ：  （６Ｓ，７Ｒ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.58  -  8.52  (m,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.55  (dd,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  1H),  7.47  -  7.41  (m,  1H),  7.38  (td,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.24  (dd,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  5.63  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  5.41  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.42  -  3.32  (m,  1H),  3.08  (dd,  J  =  16.0,  7.7  Hz,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.45  -  2.34  (m,  1H)。
【０９４６】
実施例５９ｃ：  （６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.49  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.56  (dd,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.52  (dt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.42  -  7.33  (m,  1H),  7.28  (dd,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.85  (s,  1H),  5.70  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  5.58  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  3.02  -  2.95  (m,  1H),  2.69  (dd,  J  =  16.9,  8.2  Hz,  1H),  2.56  -  2.48  (m,  1H),  2.44  (s,  3H)。
【０９４７】
実施例５９ｄ：  （６Ｓ，７Ｓ）−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.54  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.55  (dt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.42  -  7.37  (m,  1H),  7.29  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  6.93  (s,  1H),  5.69  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  5.57  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.94  -  2.87  (m,  1H),  2.79  (dd,  J  =  16.7,  7.9  Hz,  1H),  2.74  -  2.66  (m,  1H),  2.50  (s,  3H)。
実施例６０：  ５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化２２６】
2019504039.tif 000423
【０９４８】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９４９】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５０】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５１】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５２】
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５３】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
工程１：
【０９５４】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５５】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５６】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５７】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【０９５８】
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化２２７】
2019504039.tif 000424
【０９５９】
５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（４８８ｍｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．３６７ｍＬ，１２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をＤＣＭ中５％の２，２，２−トリフルオロエタノールで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、表題化合物を得、これをキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。異性体６０ｃ、６０ｅ、および６０ｆの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０９６０】
実施例６０ａ：  （５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  346.3  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.01  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.68  -  7.59  (m,  4H),  7.39  (dt,  J  =  7.4,  3.5  Hz,  2H),  7.28  -  7.22  (m,  2H),  7.14  (s,  1H),  5.61  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  5.45  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.85  -  4.78  (m,  1H),  2.90  -  2,81  (m,  1H),  2.73  -  2.62  (m,  1H),  2.20  -  2.08  (m,  1H),  2.08  -  1.91  (m,  1H),  1.76  -  1.68  (m,  1H)。
【０９６１】
実施例６０ｂ：  （５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  346.3  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.95  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.0,  1.8  Hz,  1H),  7.64  -  7.58  (m,  3H),  7.46  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.39  (tt,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.29  (td,  J  =  8.0,  1.4  Hz,  2H),  7.11  (s,  1H),  5.54  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.02  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  2.76  -2.69  (m,  1H),  2.59  -  2.54  (s,  1H),  2.50  -  2.46  (m,  1H),  1.54  -  1.43  (m,  1H),  1.03  -  0.95  (m,  1H)。
【０９６２】
実施例６０ｃ：  （５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  346.3  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.74  -  7.68  (m,  2H),  7.65  -  7.61  (m,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.49  (dq,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.43  -  7.39  (m,  1H),  7.31  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.12  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.81  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.94  (dd,  J  =  10.7,  7.6  Hz,  1H),  2.66  -  2.57  (m,  2H),  2.44  -  2.34  (m,  1H),  0.99  -  0.86  (m,  1H),  0.89  -  0.76  (m,  1H)。
【０９６３】
実施例６０ｄ：  （５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  346.3  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.01  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.68  -  7.59  (m,  4H),  7.39  (dt,  J  =  7.4,  3.5  Hz,  2H),  7.28  -  7.22  (m,  2H),  7.14  (s,  1H),  5.61  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  5.45  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.85  -  4.78  (m,  1H),  2.90  -  2,81  (m,  1H),  2.73  -  2.62  (m,  1H),  2.20  -  2.08  (m,  1H),  2.08  -  1.91  (m,  1H),  1.76  -  1.68  (m,  1H)。
【０９６４】
実施例６０ｅ：  （５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  346.3  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.74  -  7.68  (m,  2H),  7.65  -  7.61  (m,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.49  (dq,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.43  -  7.39  (m,  1H),  7.31  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.12  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.81  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.94  (dd,  J  =  10.7,  7.6  Hz,  1H),  2.66  -  2.57  (m,  2H),  2.44  -  2.34  (m,  1H),  0.99  -  0.86  (m,  1H),  0.89  -  0.76  (m,  1H)。
【０９６５】
実施例６０ｆ：  （５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド：  LCMS  (ESI,  m/z):  346.3  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.74  -  7.68  (m,  2H),  7.65  -  7.61  (m,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.49  (dq,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.43  -  7.39  (m,  1H),  7.31  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.12  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.81  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.94  (dd,  J  =  10.7,  7.6  Hz,  1H),  2.66  -  2.57  (m,  2H),  2.44  -  2.34  (m,  1H),  0.99  -  0.86  (m,  1H),  0.89  -  0.76  (m,  1H)。
実施例６１：  ３−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化２２８】
2019504039.tif 000425
【０９６６】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０９６７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０９６８】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０９６９】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０９７０】
表題化合物を、実施例３５と同じ方法により合成した。
【化２２９】
2019504039.tif 000426
【０９７１】
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
【０９７２】
実施例６１ａ：  （３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  271.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.15  (s,  1H),  7.50  (dt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.36  (tt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.33  (dq,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.28  -  7.24  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.49  (s,  1H),  3.80  -  3.69  (m,  2H),  3.25  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.02  (dd,  J  =  11.6,  4.5  Hz,  1H),  2.29  (ddd,  J  =  11.1,  4.5,  1.1  Hz,  1H),  1.99  (ddd,  J  =  14.3,  11.7,  6.3  Hz,  2H),  1.61  (s,  3H)。６１ａと６１ｄとはエナンチオマーである。
【０９７３】
実施例６１ｂ：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  271.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.81  (dt,  J  =  7.8,  1.0  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.37  -  7.33  (m,  1H),  7.22  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  5.44  (s,  1H),  3.78  -  3.73  (m,  2H),  3.55  (t,  J  =  11.2  Hz,  1H),  3.17  (dd,  J  =  11.5,  4.4  Hz,  1H),  2.29  (ddd,  J  =  10.8,  4.4,  1.7  Hz,  1H),  1.93  (ddd,  J  =  14.2,  10.5,  6.6  Hz,  1H),  1.58  (m,  1H),  1.50  (s,  3H)。６１ｂと６１ｃとはエナンチオマーである。
【０９７４】
実施例６１ｃ：  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  271.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.81  (dq,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.52  (dt,  J  =  7.8,  1.0  Hz,  1H),  7.35  (tt,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.22  (td,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  5.44  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.81  -  3.72  (m,  2H),  3.55  (dd,  J  =  11.6,  10.8  Hz,  1H),  3.17  (dd,  J  =  11.5,  4.4  Hz,  1H),  2.29  (ddd,  J  =  10.8,  4.4,  1.8  Hz,  1H),  1.93  (ddd,  J  =  14.2,  10.5,  6.6  Hz,  1H),  1.58  (m,  1H),  1.50  (s,  3H)。６１ｂと６１ｃとはエナンチオマーである。
【０９７５】
実施例６１ｄ：  （３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  271.2  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.15  (s,  1H),  7.50  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.36  (tt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.33  (dq,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.26  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  5.49  (s,  1H),  3.79  -  3.70  (m,  2H),  3.25  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.02  (dd,  J  =  11.6,  4.5  Hz,  1H),  2.29  (ddd,  J  =  11.1,  4.5,  1.1  Hz,  1H),  1.99  (ddd,  J  =  14.3,  11.8,  6.3  Hz,  1H),  1.61-1.58  (m,  4H)。６１ａと６１ｄとはエナンチオマーである。
実施例６２：  ５−ヒドロキシ−６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【化２３０】
2019504039.tif 000427
【０９７６】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９７７】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９７８】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９７９】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８０】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８１】
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
工程１：  ６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【化２３１】
2019504039.tif 000428
【０９８２】
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）および５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１．２４ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％の溶液，２．７ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させた。６時間後、ＴＬＣにより示されるように、反応が完了した。酢酸（７ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして２時間還流させた。メタノールおよび酢酸をロータリーエバポレーターでエバポレートし、そして粗製物を水に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを一度に添加して、残りの酢酸を中和した。次いで、粗製物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３２６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
【０９８３】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８４】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８５】
（５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８６】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８７】
（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８８】
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【０９８９】
（５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【化２３２】
2019504039.tif 000429
【化２３３】
2019504039.tif 000430
【０９９０】
６−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１．６ｇ  ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５２４ｇ，１３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を氷浴から外した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）を使用してクエンチした。粗製物を、ＤＣＭ中５％の２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにかけ、そしてキラル分離によりさらに単離して、７つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
【０９９１】
実施例６２ａ：  （５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル：  LCMS  (ESI,  m/z):  328.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.99  (s,  1H),  7.62  -  7.57  (m,  1H),  7.55  (dd,  J  =  7.8,  0.9  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.44  -  7.37  (m,  2H),  7.24  -  7.28  (s,  1H),  7.17  (s,  1H),  5.38  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.88  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  3.02  (dd,  J  =  5.3,  2.3  Hz,  1H),  2.80  (s,  1H),  2.22  (dd,  J  =  11.2,  5.4  Hz,  2H),  2.08  (dd,  J  =  7.6,  3.7  Hz,  1H)。
【０９９２】
実施例６２ｂ：  （５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル：  LCMS  (ESI,  m/z):  328.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.71  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.68  -  7.65  (m,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  1.0  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.21  -  7.25  (m,  2H),  5.76  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.82  -  2.66  (m,  2H),  2.52  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  1.41  -  1.33  (m,  1H),  1.27  (dd,  J  =  12.6,  5.5  Hz,  2H)。
【０９９３】
実施例６２ｃ：  （５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル：  LCMS  (ESI,  m/z):  328.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.09  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.59  -  7.54  (m,  1H),  7.53  -  7.49  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.41  -  7.36  (m,  2H),  7.24  -  7.29  (s,  1H),  6.67  (s,  1H),  5.48  (s,  1H),  5.14  -  5.08  (m,  1H),  2.73  (dd,  J  =  17.2,  5.3  Hz,  1H),  2.61  (dd,  J  =  12.3,  5.8  Hz,  1H),  2.42  -  2.35  (m,  1H),  1.39  (dd,  J  =  12.9,  5.5  Hz,  1H),  1.09  (dd,  J  =  10.5,  3.0  Hz,  1H)。
【０９９４】
実施例６２ｄ：  （５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル：  LCMS  (ESI,  m/z):  328.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.09  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.59  -  7.54  (m,  1H),  7.53  -  7.49  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.41  -  7.36  (m,  2H),  7.24  -  7.29  (s,  1H),  6.67  (s,  1H),  5.48  (s,  1H),  5.14  -  5.08  (m,  1H),  2.73  (dd,  J  =  17.2,  5.3  Hz,  1H),  2.61  (dd,  J  =  12.3,  5.8  Hz,  1H),  2.42  -  2.35  (m,  1H),  1.39  (dd,  J  =  12.9,  5.5  Hz,  1H),  1.09  (dd,  J  =  10.5,  3.0  Hz,  1H)。
【０９９５】
実施例６２ｅ：  （５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル：  LCMS  (ESI,  m/z):  328.1  [M+H]+;  1H  NMRは報告しない。
【０９９６】
実施例６２ｆ：  （５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル：  LCMS  (ESI,  m/z):  328.1  [M+H]+;  1H  NMRは報告しない。
【０９９７】
実施例６２ｇ：  （５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル：  LCMS  (ESI,  m/z):  328.1  [M+H]+;  1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.71  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.68  -  7.65  (m,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  1.0  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.21  -  7.25  (m,  2H),  5.76  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.82  -  2.66  (m,  2H),  2.52  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  1.41  -  1.33  (m,  1H),  1.27  (dd,  J  =  12.6,  5.5  Hz,  2H)。
実施例６３：  ７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
【化２３４】
2019504039.tif 000431
工程１：  （Ｅ）−７−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン
【化２３５】
2019504039.tif 000432
【０９９８】
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（８８８ｍｇ，９．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を滴下により添加した（２．２５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）。この混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３により溶出した。
工程２：  ７−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン
【化２３６】
2019504039.tif 000433
【０９９９】
（Ｅ）−７−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジリデン）−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（３．２８ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３０２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
【１０００】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
【１００１】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
【１００２】
（７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
【１００３】
（７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
【化２３７】
2019504039.tif 000434
【１００４】
（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（０．７０３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２６５ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
【１００５】
実施例６３ａ：  （７Ｓ，８Ｓ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.47  (ddt,  J  =  4.7,  1.6,  0.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.54  (dt,  J  =  7.8,  1.0  Hz,  1H),  7.47  (dq,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.43  -  7.35  (m,  2H),  7.28  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J  =  7.7,  4.8  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.63  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.17  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  2.72  -  2.63  (m,  1H),  2.58  (dd,  J  =  10.4,  4.9  Hz,  2H),  1.64  -  1.56  (m,  2H),  1.43  -  1.34  (m,  1H)。
【１００６】
実施例６３ｂ：  （７Ｒ，８Ｒ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.52  -  8.47  (m,  1H),  7.80  (t,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.58  (dt,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  7.51  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.46  -  7.39  (m,  2H),  7.31  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.21  (dd,  J  =  7.7,  4.8  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  5.67  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.21  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  2.73  -  2.68  (m,  1H),  2.66  -  2.57  (m,  2H),  1.77  -  1.56  (m,  2H),  1.46  -  1.38  (m,  1H)。
【１００７】
実施例６３ｃ：  （７Ｓ，８Ｒ）−７−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.47  -  8.42  (m,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.53  (dt,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.47  (dq,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.43  -  7.38  (m,  1H),  7.33  (tt,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.16  (dd,  J  =  7.7,  4.7  Hz,  1H),  7.12  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  5.55  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  5.03  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  2.78  -  2.60  (m,  2H),  2.44  -  2.30  (m,  1H),  2.03  -  1.92  (m,  2H),  1.61  (s,  1H)。
【１００８】
実施例６３ｄ：  （７Ｒ，８Ｓ）−７−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール：  LCMS  (ESI,  m/z):  304.2  [M+H]+;  1HNMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.44  (dd,  J  =  4.8,  1.6  Hz,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.52  (dt,  J  =  7.8,  1.0  Hz,  1H),  7.48  (dq,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.43  -  7.39  (m,  1H),  7.33  (tt,  J  =  7.6,  0.8  Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.16  (dd,  J  =  7.7,  4.7  Hz,  1H),  7.12  (td,  J  =  7.7,  1.2  Hz,  1H),  5.54  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  5.03  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  2.78  -  2.60  (m,  2H),  2.36  (dd,  J  =  7.9,  4.4  Hz,  1H),  2.04  -  1.94  (m,  2H),  1.65  (s,  1H)。
実施例６４：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
【化２３８】
2019504039.tif 000435
工程１：  ４−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）ピペリジン−３−オール
【化２３９】
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【１００９】
３−ヒドロキシ−４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５０ｍｇ（７０％）の４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−３−オールを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２５６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
【１０１０】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
【１０１１】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
【１０１２】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
【１０１３】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
【化２４０】
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【１０１４】
４−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］ピペリジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁닧龔裦ꦉ苣ꎼ뷯趽뷯覽裢ꚼ뷯膽뷯袽臣袂苣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ苣ꦃ菣蚈鯩ꮁ苣誂臣覂臣颍鯩鞁臣芀藥ꚁ臣낕胦鎽볯隼볯膽胣蒽臣뚵꿥뎂菣閃苣낂菣벃苣ꞃ菣銂诧궖臣늉苣鎽臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯膽볯붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ臣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯趽뷯貼볯薼볯骼†䍌卍†䔨䥓‬洠稯㨩†㌳⸴‰嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄†⸷ㄹ†猨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‵⠠Ɽ†⁊㴠†⸳‶䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷〵†搨‬䨠†‽㌠㘮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㐮‴⠠ⱴ†⁊㴠†⸷′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㘳琨‬䨠†‽㜠㈮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㈮‱⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸵㐸†猨‬ㄠ⥈‬㐠〮ⴲ⸳ㄹ†洨‬㈠⥈‬㌠㔮‱⠠摤‬䨠†‽㤠㘮†穈‬㈠㐮穈‬ㄠ⥈‬㈠㠮‴⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㠶㈭㔮⠷†Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㌲†琨‬䨠†‽㔠㘮穈‬ㄠ⥈‬〠㤮‸⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸳‶䠠ⱺ†⸳′䠠ⱺ†䠱⸩⸰㠶〭㘮⠴Ɑ†䠱芀뷯늼†볯₝醼볯閼볯鎼裥袼볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯€낼볯ꮼ†볯ꎼ裢鎼胣邼볯钼볯쎖閼뷯趽볯鎼뷯趽胣ꢼ뷯颽볯邼볯醼볯꺁볯ꖼ볯覼볯ꖼ뷯꾼볯鶼볯邼볯閼볯膀볯躼볯趽뷯込裥覼胣隼볯膽臣隼볯芽臣꾁苣誃菣膃苣麃菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯芽볯붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ臣袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯隼볯銼뷯螽볯隼볯覼볯ₚ겼볯궼볯₳袼볯뎼볯貼†뷯込뷯覼볯ₚ鎼볯钼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀뷯늼†볯₝銼볯邼볯颼裥袼볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯€낼볯ꮼ†볯ꎼ裢鎼胣邼볯钼볯쎖閼뷯趽볯鎼뷯趽胣ꢼ뷯颽볯邼볯醼볯꺁볯ꖼ볯覼볯ꖼ뷯꾼볯鶼볯邼볯閼볯膀볯躼볯趽뷯込裥覼胣隼볯膽臣隼볯芽臣꾁苣誃菣膃苣麃菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯莽볯붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ臣袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯趽뷯貼볯薼볯骼†䍌卍†䔨䥓‬洠稯㨩†㌳⸴‰嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄†⸷㔹†猨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‶⠠Ɽ†⁊㴠†⸳‶䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㐵†搨‬䨠†‽㌠㘮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㐮‷⠠ⱴ†⁊㴠†⸷′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷〴琨‬䨠†‽㜠㈮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㈮′⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸵㘸†猨‬ㄠ⥈‬㐠〮ⴲ⸳ㄹ†洨‬㈠⥈‬㌠㜮″⠠摤‬䨠†‽㤠㘮†穈‬㈠㐮穈‬ㄠ⥈‬㌠〮‱⠠摤‬䨠†‽㐠㠮†穈‬㈠㐮穈‬ㄠ⥈‬㈠㠮ⴰ⸲㌷ 洠‬ㄠ⥈‬㈠㘮″⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲ㄴ㈭㌮‹⠠Ɑ†䠱⸩⸲〲搨Ɽ†⁊㴠†〱㐮†穈‬㈠〮穈‬ㄠ⥈‬ㄠ㤮‱⠠ⱴ†⁊㴠†ㄱ㘮†穈‬ㄠ⥈†‬ㄠ㠮ⴸ⸱㐷†洨‬ㄠ⥈胣钽볯₲鶼†볯躼볯隼볯蚈볯ꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼†볯ꆼ볯₫ꦼ볯銈볯膀볯躼볯隼韃볯莽뷯鮼볯閽뷯膀볯薽뷯袼볯躼볯薼臣꒼볯ꆼ볯骼볯钽볯ꢼ볯閼볯骼볯邼胣醼볯邼뷯貽볯蚈볯芀볯钼뷯ꢁ볯钼뷯ꢁ臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼뷯骼駧늉鯥鎽臣鞁臣꺁볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯隼볯鞼뷯螽볯銼볯覼볯ₚ겼볯궼볯₳袼볯뎼볯貼†뷯込뷯覼볯ₚ鎼볯钼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀뷯늼†볯₝鎼볯銼볯钼裥袼볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯€낼볯ꮼ†볯ꎼ裢鎼胣邼볯钼볯쎖閼뷯趽볯鎼뷯趽胣ꢼ뷯颽볯邼볯醼볯꺁볯ꖼ볯覼볯ꖼ뷯꾼볯鶼볯邼볯閼볯膀볯躼볯趽뷯込裥覼胣隼볯莽臣隼볯蒽臣꾁苣誃菣膃苣麃菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯骼†볯銈볯閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐰㌰⸹楴≦㈾㄰㔹㐰㌰⸹楴쉦゠〰㌴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣ફ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣ફ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣ફ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣㲫牢ਾ†럥讨볯骼†볯ꖼ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯醼裢袃菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣覼菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐰㌰⸹楴≦㈾㄰㔹㐰㌰⸹楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀볯躽뷯銈볯꺁郥邈臣龁苣꺁룤겈触蚠臣袂臣ꚁ郥邈臣龁胣겼볯궼볯₳袼볯뎼볯貼†뷯込뷯覼볯ₚ閼볯钼볯钼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲 ꖷ꣧銼볯ₚ閼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐰㌰⸹楴≦㈾㄰㔹㐰㌰⸹楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀볯躽뷯銈볯꺁郥邈臣龁苣꺁룤겈触蚠臣袂臣ꚁ郥邈臣龁胣겼볯궼볯₳袼볯뎼볯貼†뷯込뷯覼볯ₚ銼볯鎼볯銼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲 ꖷ꣧鎼볯ₚ閼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵〴㤳琮晩㸢〲㤱〵〴㤳琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣ꦼ뷯钽裢閼臣袐裦꺁臣膂臣肸裨讉ꃩꮁ苣ꎁ臣袐裦鞁臣骼†볯ꎼ볯뎼†볯ꖼ볯ꦼ볯₌趽볯骽볯骼†볯颼볯躼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鎁臣랷郥ꦉ苣궂菣ꮃ裥ꊛ돦ꮁ苣誂跥ꊛ臣膀臣鞁臣鎁苣覂臣낕胦鎽臣뎂菣閃苣낂菣벃苣ꞃ菣銂胣겋雦ꞁ觥誂뷥ꚁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣ફ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣ફ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣ફ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯閼볯覼裢閼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯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뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢颼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢颼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢颼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢颼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀戼㹲 袼볯뎼볯钼볯覼裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯隼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢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†볯隼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯늼볯鞼볯覼裢隼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯隼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯鞼볯覼裢隼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯隼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯늼볯鞼볯覼裢隼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯늼볯閼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣궃볯銼볯鎼볯颃苣떂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯閼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣궃볯銼볯鎼볯颃苣떂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯늼볯閼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣궃볯銼볯鎼볯颃苣떂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣钃菣뮼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯閼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣궃볯銼볯鎼볯颃苣떂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯늼볯钼볯覼裢鎼裢袼볯늼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯钼볯覼裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†駧늉鯥鎽臣鞁臣꺁볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯醼볯鞼뷯螽볯鎼볯薼볯膀볯ꎼ볯뎼†볯ꖼ볯ꦼ볯₌趽볯骽볯骼†볯钼볯躼볯膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯늼볯钼볯覼裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯钼볯覼裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯钼볯覼裢醼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯钼볯覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯閼볯醼裢膽볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣膃菣릂菣鮃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