(57)【要約】本発明は、一種類の下記一般式（Ｉ）で示される単環式β−ラクタム−親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、及びその合成方法、及びそれらの細菌感染性疾患の治療における使用を開示する。2019521173.tif 000110
2019521173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2019521173.tif 000091
［式中、
ＸはＣＹ又はＮであり、ＹはＨ又はハロゲンであり；
Ｒは、
（１）カルボキシル基、−ＣＯＯＲ１又は−ＣＯＮＲ２Ｒ３；
（２）未置換のＣ１−６直鎖アルキル基、未置換のＣ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は未置換のＣ２−７アルケニル基；
（３）置換のＣ１−４直鎖アルキル基、又はＣ３−６分岐アルキル基（ここで、置換基はヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンである）；
（４）置換又は未置換のフェニル基（ここで、置換のフェニル基における置換基は、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンからなる群より選ばれる１〜３個の置換基である）；又は
（５）独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基（ここで、前記５員又は６員ヘテロ芳香族環基における置換基は、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンからなる群より選ばれる）
であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；
前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；好ましくは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；
α炭素の立体配置は、Ｓ型又はＲ型又は（Ｒ，Ｓ）型であってもよい］
で表される単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒである、請求項１に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが置換のＣ１−４直鎖アルキル基、又はＣ３−６分岐アルキル基である場合、置換基が、ヒドロキシ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１である、請求項１に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル及びビニル；モノ置換のＣ１−４直鎖アルキル基及びＣ３−６分岐アルキル基、ここで、置換基が、ヒドロキシ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１及び−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１からなる群より選ばれる；フェニル基；独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基、ここで、前記５員又は６員ヘテロ芳香族環基における置換基が、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンからなる群より選ばれる、からなる群より選ばれる、請求項１に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルであり；Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり；Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表される代表的な化合物が、下記化合物：
【表１−１】
2019521173.tif 000092
【表１−２】
2019521173.tif 000093
【表１−３】
2019521173.tif 000094
【表１−４】
2019521173.tif 000095
の一つである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
活性成分としての請求項１〜７のいずれか一項に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバントとを含有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩の、特に薬剤敏感及び薬剤耐性の緑膿菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、大腸菌及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより引き起こす感染性疾患を含む、細菌により引き起こす感染性疾患を治療する薬物の製造における使用。
【請求項１０】
以下の反応スキーム（１）で示される工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
反応スキーム（１）：
【化２】
2019521173.tif 000096
上記反応式（１）において、Ｘ、Ｒの定義が請求項１に記載されるものであり；Ｒａが、アミノ保護基であり；Ｒ１が
【化３】
2019521173.tif 000097
又は
【化４】
2019521173.tif 000098
であり、ここで、Ｒｂがヒドロキシ保護基であり、
（ａ）化合物Ｉ−１と化合物Ｉ−２が極性プロトン性溶媒と無極性溶媒の混合溶媒の条件で、室温で２〜６時間反応して、化合物Ｉ−３が得られ、
（ｂ）化合物Ｉ−３と化合物Ｉ−４が縮合剤及び有機塩基又は無機塩基の条件で、極性非プロトン性溶媒を溶媒として、室温で４〜８時間反応して、化合物Ｉ−５が得られ、
（ｃ）化合物Ｉ−５が無極性溶媒中、陽イオン捕獲剤の存在下、酸により保護基を除去して、化合物Ｉが得られる、製造方法。
【請求項１１】
主要中間体Ｉ−２の合成方法は、以下方法から一つを選択して製造され、
方法Ｉ：
【化５】
2019521173.tif 000099
ここで、Ｒが、Ｃ１−４直鎖アルキル基、又はＣ１−４アルケニル基、又はＣ３−４シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ａ−１が無極性溶媒中、酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ａ−２が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；前記酸化剤が三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であり、
（ｂ）化合物ａ−２と金属グリニャール試薬ＲＭｇＸが無極性溶媒中、−１０〜−２０℃の低温の条件で４〜６時間反応して、化合物ａ−３が得られ；前記金属グリニャール試薬がＲＭｇＢｒ又はＲＭｇＣｌであり；前記無極性溶媒がテトラヒドロフランであり、
（ｃ）化合物ａ−３とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ａ−４が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｄ）化合物ａ−４が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ａ−５が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法、
方法ＩＩ：
【化６】
2019521173.tif 000100
ここで、Ｒが、Ｃ１−４直鎖アルキル基、又はＣ１−４アルケニル基、又はＣ３−４シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ａ−２在水と極性非プロトン性溶媒の混合溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｂ−１が得られ；前記極性非プロトン性溶媒がアセトニトリル、アセトン又は１，４−ジオキサンであり；前記酸化剤が亜塩素酸ナトリウムであり、
（ｂ）化合物ｂ−１とＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩が縮合剤及び有機塩基又は無機塩基の条件で、極性非プロトン性溶媒を溶媒として、室温で４〜８時間反応して、化合物ｂ−２が得られ、前記縮合剤が：２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の混合物であり；前記の有機塩基が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり；前記無機塩基が炭酸水素ナトリウム、炭素酸ナトリウム又は炭酸水素カリウムであり；前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
（ｃ）化合物ｂ−２と金属グリニャール試薬ＲＭｇＸが無極性溶媒中、−１０〜−２０℃の低温の条件で４〜６時間反応して、化合物ｂ−３が得られ、前記金属グリニャール試薬がＲＭｇＢｒ又はＲＭｇＣｌであり、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルであり、
（ｄ）化合物ｂ−３がＡｒの保護下、遷移金属触媒、リガンド及び水素ソースの作用により、極性溶媒中、反応して化合物ｂ−４又はｂ−５が得られ；前記遷移金属触媒がジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）又はジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体であり；前記リガンドが（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン又は（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンであり；前記水素ソースがギ酸ナトリウム又はギ酸アンモニウムであり；前記極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
（ｅ）化合物ｂ−４又はｂ−５が、方法一に記載の方法により、化合物ｂ−６又はｂ−７が得られる方法、
方法ＩＩＩ：
【化７】
2019521173.tif 000101
ここで、ＲがＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、水素；又はＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ｃ−１とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｃ−２が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｂ）化合物ｃ−２が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｃ−３が得られ、前記の極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールであり、
（ｃ）化合物ｃ−１が無機塩基の存在の条件で、極性及び無極性混合溶媒中、０℃〜室温の条件で反応して、化合物ｃ−４が得られ、前記の無機塩基が水素酸化ナトリウム又は水素酸化リチウムであり；前記極性溶媒が水又はメタノールであり；無極性溶媒が、テトラヒドロフランであってもよく、
（ｄ）化合物ｃ−４が極性と無極性混合溶媒中、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｃ−５が得られ、前記極性溶媒がメタノール又はエタノールであり；無極性溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであり、
（ｅ）化合物ｃ−５が、上記工程ａ及び工程ｂにより、化合物ｃ−６が得られ、
（ｆ）化合物ｃ−１が極性プロトン性溶媒又は無極性溶媒中、ＨＮＲ１Ｒ２によりアミン分解反応して、化合物ｃ−７が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノールであり；無極性溶媒がテトラヒドロフランであり、
（ｇ）化合物ｃ−４とアミンＨＮＲ１Ｒ２が縮合剤及び有機塩基の存在下、極性溶媒中、室温の条件で反応して、化合物ｃ−７が得られ、前記の縮合剤が２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）であり；前記有機塩基がトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり；極性溶媒がジクロロメタンであり、
（ｈ）化合物ｃ−７が、上記工程ａ及び工程ｂにより、化合物ｃ−８が得られ、
上記反応スキームにおける出発原料ｃ−１の合成は、以下のとおりであり、
【化８】
2019521173.tif 000102
ここで、ＲがＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ｃ−９が無極性溶媒中、酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ｃ−１０が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；前記酸化剤が三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であり、
（ｂ）化合物ｃ−１０在水と無極性混合溶媒中、シアン化ナトリウムと反応して、化合物ｃ−１１が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｃ）化合物ｃ−１１が極性プロトン性溶媒中、塩酸と反応して、化合物ｃ−１２が得られ、前記極性プロトン性溶媒がアルコールＲＯＨであり、
（ｄ）化合物ｃ−１２が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｃ−１３が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；酸化剤がメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又は過酸化水素水であり、
（ｅ）化合物ｃ−１３が無極性溶媒中、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｃ−１４が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタン、前記ルイス酸が三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であり、
（ｆ）化合物ｃ−１４が極性と無極性混合溶媒中、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｃ−１が得られ、前記極性溶媒がメタノール又はエタノールであり；無極性溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである方法、
方法ＩＶ：
【化９】
2019521173.tif 000103
上記式において、Ｒがヒドロキシ基、アミノ基、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３であり；−Ｒ１がＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ｃ−１０が極性非プロトン性溶媒中、トリメチルスルホキソニウムヨージド又はトリメチルスルホニウムヨージドを介して、強塩基の作用で反応して、化合物ｄ−１が得られ、前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；強塩基が水素化ナトリウム又は水素化カリウムであり、
（ｂ）化合物ｄ−１とＲＨが無極性溶媒及び強塩基の条件で反応して、化合物ｄ−２が得られ、前記の無極性溶媒がテトラヒドロフランであり；強塩基が水素化ナトリウム、水素酸化ナトリウム又は水素酸化カリウムであり、
（ｃ）化合物ｄ−２とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｄ−３が得られ；前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｄ）化合物ｄ−３が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｄ−４が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；酸化剤がメタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であり、
（ｅ）化合物ｄ−４が無極性溶媒中、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｄ−５が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタン、前記ルイス酸が三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であり、
（ｆ）化合物ｄ−５が極性と無極性混合溶媒中、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｄ−６が得られ、前記極性溶媒がメタノール又はエタノールであり；無極性溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであり、
（ｇ）化合物ｄ−６が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｄ−７が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法、
方法Ｖ：
【化１０】
2019521173.tif 000104
上記式において、Ｒがヒドロキシ基、アミノ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ１がＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ｄ−１が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｄ−８が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；酸化剤がメタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であるであり、
（ｂ）化合物ｄ−８とＲＨが無極性溶媒及び強塩基の条件で反応して、化合物ｄ−９が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフランであり；強塩基が水素化ナトリウム、水素酸化ナトリウム又は水素酸化カリウムであり、
（ｃ）化合物ｄ−９が無極性溶媒中、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｄ−１０が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタン、前記ルイス酸が三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であり、
（ｄ）化合物ｄ−１０が極性と無極性混合溶媒中、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｄ−１１が得られ、前記極性溶媒がメタノール又はエタノールであり；無極性溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであり、
（ｅ）化合物ｄ−１１とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｄ−１２が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｆ）化合物ｄ−１２が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｄ−１３が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法、
方法ＶＩ：
【化１１】
2019521173.tif 000105
上記式において、ＲがＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、又は独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基であり、
（ａ）化合物ｃ−１０が無極性溶媒中、グリニャール試薬ＲＭｇＢｒ又は有機リチウム試薬ＲＬｉと反応して、化合物ｅ−１が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフランであり、
（ｂ）化合物ｅ−１とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｅ−２が得られ、前記の無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｃ）化合物ｅ−２が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｅ−３が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；酸化剤がメタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であり、
（ｄ）化合物ｅ−３が無極性溶媒中、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｅ−４が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタン、前記ルイス酸が三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であり、
（ｅ）化合物ｅ−４が極性と無極性混合溶媒中、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｅ−５が得られ、前記極性溶媒がメタノール又はエタノールであり；無極性溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであり、
（ｆ）化合物ｅ−５が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｅ−６が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法、
方法ＶＩＩ：
【化１２】
2019521173.tif 000106
上記式において、ＲがＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、又は独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基であり、
化合物ｆ−１の合成が、化合物ｃ−１０の方法を参照して得られ、
（ａ）化合物ｆ−１が無極性溶媒中、グリニャール試薬ＲＭｇＢｒ又は有機リチウム試薬ＲＬｉと反応して、化合物ｆ−２が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフランであり、
（ｂ）化合物ｆ−２とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｆ−３が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｃ）化合物ｆ−３が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｆ−４が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；酸化剤がメタクロロ過安息香酸及び過酸化水素水であり、
（ｄ）化合物ｆ−４が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｆ−５が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法
方法ＶＩＩＩ：
【化１３】
2019521173.tif 000107
上記式において、Ｒがヒドロキシ基、アミノ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ１がＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ｆ−１が極性非プロトン性溶媒中、トリメチルスルホキソニウムヨージド又はトリメチルスルホニウムヨージドを介して、強塩基の作用で反応して、化合物ｆ−６が得られ、前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；強塩基が水素化ナトリウム又は水素化カリウムであり、
（ｂ）化合物ｆ−６とＲＨが無極性溶媒及び強塩基の条件で反応して、化合物ｆ−７が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフランであり；強塩基が水素化ナトリウム、水素酸化ナトリウム又は水素酸化カリウムであり、
（ｃ）化合物ｆ−７とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｆ−８が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｄ）化合物ｆ−８が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｆ−９が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；酸化剤がメタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であり、
（ｅ）化合物ｆ−９が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｆ−１０が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法、
方法ＩＸ：
【化１４】
2019521173.tif 000108
上記式において、ＲがＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、又は独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、置換５員又は６員ヘテロ芳香族環基であり、
（ａ）化合物ｆ−２が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｇ−１が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；酸化剤がメタクロロ過安息香酸及び過酸化水素水であり、
（ｂ）化合物ｇ−１が無極性溶媒中、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｇ−２が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタン、前記ルイス酸が三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であり、
（ｃ）化合物ｇ−２が極性と無極性混合溶媒中、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｇ−３が得られ、前記極性溶媒がメタノール又はエタノールであり；無極性溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであり、
（ｄ）化合物ｇ−３が無極性溶媒中酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ｇ−４が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；前記酸化剤が三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であり、
（ｅ）化合物ｇ−４がＡｒの保護下、遷移金属触媒、リガンド及び水素ソースの作用により、極性溶媒中反応して、化合物ｇ−５又はｇ−６が得られ、前記遷移金属触媒がジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）又はジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体であり；前記リガンドが（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン又は（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンであり：前記水素ソースがギ酸ナトリウム又はギ酸アンモニウムであり；前記極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
（ｆ）化合物ｇ−５又はｇ−６とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｇ−７又はｇ−８が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｇ）化合物ｇ−７又はｇ−８が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｇ−９又はｇ−１０が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法、
方法Ｘ：
【化１５】
2019521173.tif 000109
上記式において、Ｒが−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ２Ｒ３；Ｒ１がＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
（ａ）化合物ｄ−１１が無極性溶媒中酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ｇ−１１が得られ、前記無極性溶媒がジクロロメタンであり；前記酸化剤が三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であり、
（ｂ）化合物ｇ−１１がＡｒの保護下、遷移金属触媒、リガンド及び水素ソースの作用により、が極性溶媒中反応して、化合物ｇ−１２又はｇ−１３が得られ、前記遷移金属触媒がジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）又はジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体であり；前記リガンドが（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン又は（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンであり：前記水素ソースがギ酸ナトリウム又はギ酸アンモニウムであり；前記極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
（ｃ）化合物ｇ−１２又はｇ−１３とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｇ−１４又はｇ−１５が得られ、前記無極性溶媒がテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、
（ｄ）化合物ｇ−１４又はｇ−１５が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｇ−１６又はｇ−１７が得られ、前記極性プロトン性溶媒がメタノール又はエタノールである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学合成分野に属し、より具体的に、本発明は、単環式β−ラクタム−親鉄剤抱合体、及びその合成方法、及びその細菌感染性疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質の発見と使用は、現代医学分野における最も重要な突破の一つであり、ヒトの健康の保証や、ヒトの寿命の延長に非常に重要な役割を果たすと考えられる。しかしながら、抗生物質の医学、農業、養殖などの分野への幅広い適用、とりわけ濫用に伴い、最近の二十年以来、細菌の薬剤耐性の問題が、ヒトの健康への最も緊迫かつ重大な脅威の一つとなりつつある。最近の十数年間、新たな抗生物質の研究開発の遅れや、大手製薬企業による新たな抗生物質の研究開発への投資の削減は、「抗生物質危機」の深刻度を激化させた。２０１４年、世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、全世界は、「ポスト抗生物質時代」に入りつつあり、効果的な抗生物質の深刻な不足の問題が早く緩和できなければ、一般的な感染症が再び人々の命を奪う恐ろしい事態に繋がる可能性がある。現在、主なグラム陽性菌と陰性菌は、いずれも既存の抗生物質に対して広範な薬剤耐性を持つ現象を示している。グラム陽性菌は、主に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）があり、そのうち、最も危険なのは、ＭＲＳＡとＶＲＥである。多剤耐性陽性菌感染に対して、例えば、リネゾリド、チゲサイクリン、糖ペプチド系（バンコマイシンとテイコプラニン）などの数少ない薬物が利用可能であるため、グラム陽性菌の薬剤耐性は、現在管理可能な危機である。一方、グラム陰性菌の薬剤耐性は、グラム陽性菌よりも深刻であり、増えつつある市中取得性多剤耐性（ＭＤＲ）の大腸菌と淋菌のようなグラム陰性菌以外、院内取得性広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）と完全薬剤耐性（ＴＤＲ）の緑膿菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのようなグラム陰性菌に対する治療は、極めて困難であり、利用可能な薬物がほとんどなく、院内のＸＤＲとＴＤＲ感染の死亡率がかなり高いことに繋がる。したがって、グラム陰性菌の薬剤耐性は、すでに管理不能な危機となっている。このように、薬剤耐性グラム陰性菌に効果的な薬物の開発は、科学者にとって、重大かつ緊迫な科学的課題となる。グラム陰性菌の薬剤耐性メカニズムは、グラム陽性菌よりも遥かに複雑であり、細菌がβ―ラクタマーゼを産生することと、排出ポンプの発現により薬物を細菌体外へ排出することと、ポーリンの突然変異により透過性が低下することと、結合部位の突然変異及び薬剤耐性遺伝子の水平伝播などを含む。薬剤耐性グラム陰性菌を治療できる薬物は、次の特性を同時に持たなければならない。即ち、１）陰性菌外膜を透過可能；２）排出ポンプにより識別され細菌体外へ排出されることがない；３）標的に到達するまでに、各々なヒドロラーゼにより加水分解されない。したがって、多剤耐性陰性菌に対する薬物の開発は、極めて困難であり、今まで、世界的にも実質的な進展がなく、ＣＡＸ１０１、Ａｖｉｂａｃｔａｍ（ＮＸＬ−１０４）、Ｐｌａｚｏｍｉｃｉｎ（ＡＣＨＮ−４９０）およびＥｒａｖａｃｙｃｌｉｎｅ（ＴＰ−４３４）などのような臨床研究における候補薬物は、いずれも従来種類の抗生物質の新たな構造誘導体である。新たなメカニズムで細菌体内に入り、細菌の排出ポンプ及びポーリンの突然変異メカニズムを克服できる新規化合物の発見は、現在の新たな抗多剤耐性陰性菌薬物の研究開発の最も重要な方向となる。
【０００３】
遊離鉄はほとんどすべての微生物にとって栄養素であるが、ヒトの血漿や体液に１０−９Ｍと非常に少なく、細菌の定着及び成長の需要よりも遥かに低い。細菌は、生き残るために、様々な鉄キャリア（効率的に鉄と錯体を形成できる分子）を分泌して、宿主から鉄を取得し、細菌の外膜上の対応する親鉄剤受容体を通じて、親鉄剤を細菌細胞内に輸送して鉄を放出することにより、細菌の生存と感染毒性の維持に供する。細菌の鉄摂取の原理を利用して、抗菌薬物と親鉄剤と巧妙に組み合わせることにより、細菌が鉄を取得しながら、抗生物質を鉄と共に体内に積極的に輸送するため、グラム陰性菌の外膜を透過しにくい障害を効果的に克服し、素早く細菌を死亡させる。
【０００４】
【化１】
2019521173.tif 000003
【０００５】
細菌の鉄摂取の原理を利用して新たな抗生物質を設計する努力は、１９８０年代後半から始まった。１９８５年、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社によって報告された化合物Ｐｉｒａｚｍｏｎａｍは、同類のアズトレオナムとセフタジジムよりも、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して、より良好なインビトロおよびインビボ活性を有する。２００７年、Ｂａｓｉｌｅａ社は、臨床研究に投入する初の親鉄剤抗生物質ＢＡＬ３００７２を報告し、当該化合物は、多剤耐性緑膿菌とＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して比較的良好な抗菌活性を持つが、セファロスポリナーゼ（ＡｍｐＣ）産生或いは一部のクラスＡ又はクラスＤの拡張スペクトルラクタマーゼ（ＥＳＢＬｓ）産生の薬剤耐性グラム陰性菌において、活性が比較的低い。現在、ＢＡＬ３００７２とメロペネムの併用による薬剤耐性グラム陰性菌感染症の治療は、第Ｉ相臨床試験段階にある。２０１１年、Ｐｆｉｚｅｒ社は、ＰｉｒａｚｍｏｎａｍアナログＭＣ−１を報告した。ＭＣ−１は、多剤耐性緑膿菌に対して０．５μｇ／ｍＬ、大腸菌に対して２μｇ／ｍＬ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して８μｇ／ｍＬのＭＩＣ９０を示した。残念ながら、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒに対して基本的に無効であり、そのＭＩＣ９０は６４μｇ／ｍＬよりも大きい。さらに、ＭＣ−１は化学的に不安定であり、加水分解を受けやすく、さらなる研究を制限する。２０１２年から２０１３年に、Ｐｆｉｚｅｒ社は、β−ラクタム環の２位にヒドロキシピリドン構造を導入した化合物４と５を報告し、これらの化合物は、緑膿菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよび大腸菌に対する抗菌活性が比較的良好であるが、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する活性は依然として低い（ＭＩＣ９０＞６４μｇ／ｍＬ）。
【０００６】
以上をまとめると、現在、単環式β−ラクタム−親鉄剤抱合体は、ほとんど前臨床研究段階にあり、ＢＡＬ３００７２のような少数の個々の化合物のみが臨床研究の初期段階にある。既存の単環式β−ラクタム−親鉄剤抱合体は、明らかな欠陥を持ち、一般的に、代表的な化合物ＢＡＬ３００７２のように、抗菌活性が強くなく、抗菌スペクトルが、大腸菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及び緑膿菌という４つの最も重要な多剤耐性グラム陰性菌をカバーするのに十分広くない。特に、重要なＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して抗菌活性を有しない［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０１０，５４，２２９１−２３０２］ことは、そのような化合物の臨床応用に対する大きな障害である。
【０００７】
上記問題に鑑み、本発明は、新規な構造を持ち、より強い抗菌活性およびより広い抗菌スペクトルを有する、オキシムエーテルのα位に置換基を初めて導入することを構造的に特徴とする、新規な単環式β−ラクタム−親鉄剤複合体を提供する。当該置換基の導入により、本発明の化合物は、より強い抗グラム陰性菌活性を有し、さらに重要なこととして、本発明の化合物は、より広い抗菌スペクトルを有し、大腸菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及び緑膿菌という４つの最も重要な多剤耐性グラム陰性菌に対して、いずれも強い活性を持つ。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一つの態様では、一般式（Ｉ）で示される単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
【化２】
2019521173.tif 000004
【００１０】
式中、ＸはＣＹ又はＮであり、ＹはＨ又はハロゲンであり；
Ｒは、
（１）カルボキシル基、−ＣＯＯＲ１又は−ＣＯＮＲ２Ｒ３；
（２）未置換のＣ１−６直鎖アルキル基、未置換のＣ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は未置換のＣ２−７アルケニル基；
（３）モノ置換又はマルチ置換のＣ１−４直鎖アルキル基又はＣ３−６分岐アルキル基（ここで、置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンである）；
（４）置換又は未置換のフェニル基（ここで、置換のフェニル基における置換基は、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンからなる群より選ばれる１〜３個の置換基である）；又は
（５）独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基（ここで、前記５員又は６員ヘテロ芳香族環基における置換基は、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンからなる群より選ばれる）；
であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；
前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；好ましくは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；
α炭素の立体配置は、Ｓ型、Ｒ型又は（Ｒ，Ｓ）型であってもよい。
【００１１】
好ましくは、Ｙは、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００１２】
好ましくは、Ｒは、モノ置換又はマルチ置換のＣ１−４直鎖アルキル基、又はＣ３−６分岐アルキル基である場合、ここでいう置換基が、好ましくは、ヒドロキシ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１である。
【００１３】
好ましくは、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル及びビニル；モノ置換又はマルチ置換のＣ１−４直鎖アルキル基及びＣ３−６分岐アルキル基（ここで、置換基は、ヒドロキシ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１及び−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１からなる群より選ばれる）；フェニル基；独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基（ここで、前記５員又は６員ヘテロ芳香族環基における置換基が、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルである。
【００１６】
さらに好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
【００１７】
さらに好ましくは、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
【００１８】
好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）で表される代表的な化合物が、下記化合物からなる群より選ばれる。
【００１９】
【表１−１】
2019521173.tif 000005
【００２０】
【表１−２】
2019521173.tif 000006
【００２１】
【表１−３】
2019521173.tif 000007
【００２２】
【表１−４】
2019521173.tif 000008
【００２３】
本発明による薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）単環式β−ラクタム親鉄剤抱合体と有機塩基又は無機塩基から形成される薬学的に許容される塩である。
【００２４】
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルギニン塩である。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）化合物がオキシム基を有し、前記オキシム基配置が、「シス型」でも「トランス型」でもよく、好ましくは「シス型」配置である。そのため、本発明の一般式（Ｉ）化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩は、そのシス・トランス異性体を含む。前記光学異性体は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。また、本発明の一般式（Ｉ）化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩は、水和物、アルコール和物、ケトン和物等のような溶媒和物として存在してもよく、これらの溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。また、本発明の一般式（Ｉ）化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩は、互変異性体として存在してもよく、これらの互変異性体も、本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
本発明の他の態様では、活性成分としての上記一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバントとを含有する、医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で示される単環式β−ラクタム−親鉄剤抱合体、又はその薬学的に許容される塩は、抗菌薬物の製造に用いられる場合、単独で使用してもよく、それと薬学的に許容されるアジュバント（例えば、賦形剤、希釈剤等）と混合し、経口投与する錠剤、カプセル剤、顆粒剤又はシロップ剤に調製し、又は非経口投与するリニメント剤又は注射剤等に調製してもよい。
【００２８】
本発明の他の態様では、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩の、特に薬剤感受性及び薬剤耐性の緑膿菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、大腸菌及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより引き起こす感染性疾患を含む、細菌により引き起こす感染性疾患を治療する薬物の製造における使用を提供する。
【００２９】
本発明の他の態様では、特に薬剤感受性及び薬剤耐性の緑膿菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、大腸菌及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより引き起こす感染性疾患を含む、細菌により引き起こす感染性疾患を治療する薬物の製造に用いられる、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明の他の態様では、患者に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物を投与する工程を含む、特に薬剤感受性及び薬剤耐性の緑膿菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、大腸菌及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより引き起こす感染性疾患を含む、細菌により引き起こす感染性疾患を治療する方法を提供する。
【００３１】
本発明の他の態様では、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供するが、本発明は、これらの具体的な製造方法に限定するものではない。
【００３２】
本発明化合物は、以下のような方法により製造されるが、当該方法の条件、例えば、反応物、溶媒、酸、塩基、所用化合物の量、反応温度、反応時間等は、以下の記載に限定するものではない。本明細書で記載する又は当業者にとって既知の各々の合成方法を任意に組み合わせることにより、便宜に本発明の化合物を製造することができる。
【００３３】
本発明の一般式（Ｉ）化合物は、反応スキーム（１）の方法に従って製造することができる。
【００３４】
反応スキーム（１）：
【００３５】
【化３】
2019521173.tif 000009
【００３６】
上記反応スキーム（１）において、Ｘ、Ｒの定義が、前記のとおりであり；Ｒａが、アミノ保護基であり、前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ベンジル、アリルからなる群より選ばれる。Ｒ１が
【００３７】
【化４】
2019521173.tif 000010
又は
【００３８】
【化５】
2019521173.tif 000011
【００３９】
であり、ここで、Ｒｂがヒドロキシ保護基であり、前記保護基が、ジフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジル又はベンジルからなる群より選ばれる。
【００４０】
（ａ）化合物Ｉ−１と化合物Ｉ−２が極性プロトン性溶媒と無極性溶媒の混合溶媒の条件で、室温で２〜６時間反応して、化合物Ｉ−３が得られ、前記極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよく、無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよい。
【００４１】
（ｂ）化合物Ｉ−３と化合物Ｉ−４が縮合剤及び有機塩基又は無機塩基の条件で、極性非プロトン性溶媒を溶媒として、室温で４〜８時間反応して、化合物Ｉ−５が得られ、前記の縮合剤が、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）であってもよく；前記の有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであってもよく；前記の無機塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭素酸ナトリウム、炭酸水素カリウムであってもよく；前記の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であってもよい。
【００４２】
（ｃ）化合物Ｉ−５が無極性溶媒中で、且つ陽イオン捕獲剤の存在下で、酸により保護基を除去して、化合物Ｉが得られる。前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；前記の陽イオン捕獲剤が、トリエチルシラン、アニソールであってもよく；前記の酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はギ酸であってもよい。
【００４３】
上記反応スキームにおける化合物Ｉ−１の合成が、文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９９０，３８（１２），３４７６−３４７９、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５（２００７）６７１６−６７３２）を参照してもよく；化合物Ｉ−４の合成が、文献（ＷＯ２００８／１１６８１３Ａ２、ＷＯ２０１３／１１０６４３Ａ１）を参照してもよく；主要中間体Ｉ−２の合成方法は、以下方法の内の一つを選択してもよい。
【００４４】
方法Ｉ：
【００４５】
【化６】
2019521173.tif 000012
【００４６】
式中、Ｒは、Ｃ１−４直鎖アルキル基、又はＣ１−４アルケニル基、又はＣ３−４シクロアルキル基である。
【００４７】
（ａ）化合物ａ−１が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ａ−２が得られる。前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；前記の酸化剤が、三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であってもよい。
【００４８】
（ｂ）化合物ａ−２と金属グリニャール試薬ＲＭｇＸが無極性溶媒中で、低温（−１０〜−２０℃）の条件で４〜６時間反応して、化合物ａ−３が得られる。前記の金属グリニャール試薬が、ＲＭｇＢｒ又はＲＭｇＣｌであってもよく；前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフランであってもよい。
【００４９】
（ｃ）化合物ａ−３とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ａ−４が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【００５０】
（ｄ）化合物ａ−４が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ａ−５が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【００５１】
上記反応スキームにおける化合物ａ−１の合成は、文献ＵＳ／４８８３８７９Ａを参照してもよい。
【００５２】
方法ＩＩ：
【００５３】
【化７】
2019521173.tif 000013
【００５４】
式中、Ｒは、Ｃ１−４直鎖アルキル基、又はＣ１−４アルケニル基、又はＣ３−４シクロアルキル基である。
【００５５】
（ａ）化合物ａ−２が水と極性非プロトン性溶媒の混合溶媒中で、酸化剤により酸化して、化合物ｂ−１が得られる。前記の極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン又は１，４−ジオキサンであってもよく；前記の酸化剤が、亜塩素酸ナトリウムであってもよい。
【００５６】
（ｂ）化合物ｂ−１とＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩が縮合剤及び有機塩基又は無機塩基の条件で、極性非プロトン性溶媒を溶媒として、室温で４〜８時間反応して、化合物ｂ−２が得られ、前記の縮合剤が、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の混合物であってもよく；前記の有機塩基が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってもよく；前記の無機塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭素酸ナトリウム又は炭酸水素カリウムであってもよく；前記の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであってもよい。
【００５７】
（ｃ）化合物ｂ−２と金属グリニャール試薬ＲＭｇＸが無極性溶媒中で、低温（−１０〜−２０℃）の条件で４〜６時間反応して、化合物ｂ−３が得られる。前記の金属グリニャール試薬が、ＲＭｇＢｒ又はＲＭｇＣｌであってもよく；前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルであってもよい。
【００５８】
（ｄ）化合物ｂ−３がＡｒの保護下、遷移金属触媒、リガンド及び水素ソースの作用により、極性溶媒中、反応して化合物ｂ−４又はｂ−５が得られる。前記の遷移金属触媒が、ジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）又はジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体であってもよく；前記のリガンドが、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン又は（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンであってもよく；前記の水素ソースが、ギ酸ナトリウム又はギ酸アンモニウムであってもよく；前記の極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであってもよい。
【００５９】
（ｅ）化合物ｂ−４又はｂ−５は、方法Ｉに記載の方法により、化合物ｂ−６又はｂ−７が得られる。
【００６０】
方法ＩＩＩ：
【００６１】
【化８】
2019521173.tif 000014
【００６２】
式中、Ｒは、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基である。
【００６３】
（ａ）化合物ｃ−１とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｃ−２が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【００６４】
（ｂ）化合物ｃ−２が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｃ−３が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【００６５】
（ｃ）化合物ｃ−１が無機塩基の存在の条件で、極性及び無極性混合溶媒中で、０℃〜室温の条件で反応して、化合物ｃ−４が得られ、前記の無機塩基が、水素酸化ナトリウム又は水素酸化リチウムであってもよく；前記極性溶媒が、水又はメタノールであってもよく；無極性溶媒が、テトラヒドロフランであってもよい。
【００６６】
（ｄ）化合物ｃ−４が極性と無極性混合溶媒中で、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｃ−５が得られ、前記の極性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよく；無極性溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであってもよい。
【００６７】
（ｅ）化合物ｃ−５が、上記工程ａ及び工程ｂにより、化合物ｃ−６が得られる。
【００６８】
（ｆ）化合物ｃ−１が極性プロトン性溶媒又は無極性溶媒中で、ＨＮＲ１Ｒ２によりアミン分解反応して、化合物ｃ−７が得られ、前記の極性プロトン性溶媒が、メタノールであってもよく；無極性溶媒が、テトラヒドロフランであってもよい。
【００６９】
（ｇ）化合物ｃ−４とアミンＨＮＲ１Ｒ２が縮合剤及び有機塩基の存在下で、極性溶媒中で、室温の条件で反応して、化合物ｃ−７が得られ、前記の縮合剤が、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）であってもよく；前記の有機塩基が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってもよく；極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよい。
【００７０】
（ｈ）化合物ｃ−７が、上記工程ａ及び工程ｂにより、化合物ｃ−８が得られる。
【００７１】
上記反応スキームにおける出発原料ｃ−１の合成は、以下のとおりである。
【００７２】
【化９】
2019521173.tif 000015
【００７３】
式中、Ｒは、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基である。
【００７４】
（ａ）化合物ｃ−９が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ｃ−１０が得られる。前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；前記の酸化剤が、三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であってもよい。
【００７５】
（ｂ）化合物ｃ−１０が水と無極性混合溶媒中で、シアン化ナトリウムと反応して、化合物ｃ−１１が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【００７６】
（ｃ）化合物ｃ−１１が極性プロトン性溶媒中で、塩酸と反応して、化合物ｃ−１２が得られ、前記の極性プロトン性溶媒が、アルコールＲＯＨであってもよい。
【００７７】
（ｄ）化合物ｃ−１２が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化して、化合物ｃ−１３が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；酸化剤が、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又は過酸化水素水であってもよい。
【００７８】
（ｅ）化合物ｃ−１３が無極性溶媒中で、ルイス酸の作用でベンジル保護基を除去して、化合物ｃ−１４が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく、前記のルイス酸が、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であってもよい。
【００７９】
（ｆ）化合物ｃ−１４が極性と無極性混合溶媒中で、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｃ−１が得られ、前記の極性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよく；無極性溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであってもよい。
【００８０】
上記スキームにおける化合物ｃ−９の合成が、文献（ＷＯ２０１２／０７３１３８Ａ１）を参照してもよい。
【００８１】
方法ＩＶ：
【００８２】
【化１０】
2019521173.tif 000016
【００８３】
上記スキームにおいて、Ｒは、ヒドロキシ基、アミノ基、−ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３であり；−Ｒ１がＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基である。
【００８４】
（ａ）化合物ｃ−１０が極性非プロトン性溶媒中で、トリメチルスルホキソニウムヨージド又はトリメチルスルホニウムヨージドを介して、強塩基の作用で反応して、化合物ｄ−１が得られ、前記の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであってもよく；強塩基が、水素化ナトリウム又は水素化カリウムであってもよい。
【００８５】
（ｂ）化合物ｄ−１とＲＨが無極性溶媒及び強塩基の条件で反応して、化合物ｄ−２が得られ、前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフランであってもよく；強塩基が、水素化ナトリウム、水素酸化ナトリウム又は水素酸化カリウムであってもよい。
【００８６】
（ｃ）化合物ｄ−２とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｄ−３が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【００８７】
（ｄ）化合物ｄ−３が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化して、化合物ｄ−４が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；酸化剤が、メタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であってもよい。
【００８８】
（ｅ）化合物ｄ−４が無極性溶媒中で、ルイス酸の作用でベンジル保護基を除去して、化合物ｄ−５が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく、前記のルイス酸が、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素である。
【００８９】
（ｆ）化合物ｄ−５が極性と無極性混合溶媒中で、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｄ−６が得られ、前記の極性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよく；無極性溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであってもよい。
【００９０】
（ｇ）化合物ｄ−６が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｄ−７が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【００９１】
方法Ｖ：
【００９２】
【化１１】
2019521173.tif 000017
【００９３】
上記スキームにおいて、Ｒは、ヒドロキシ基、アミノ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ２Ｒ３；Ｒ１は、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基である。
【００９４】
（ａ）化合物ｄ−１が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化して、化合物ｄ−８が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであり；酸化剤が、メタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であってもよい。
【００９５】
（ｂ）化合物ｄ−８とＲＨが無極性溶媒及び強塩基の条件で反応して、化合物ｄ−９が得られ、前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフランであってもよく；強塩基が、水素化ナトリウム、水素酸化ナトリウム又は水素酸化カリウムであってもよい。
【００９６】
（ｃ）化合物ｄ−９が無極性溶媒中で、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｄ−１０が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく、前記のルイス酸が、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素である。
【００９７】
（ｄ）化合物ｄ−１０が極性と無極性混合溶媒中で、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｄ−１１が得られ、前記の極性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよく；無極性溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであってもよい。
【００９８】
（ｅ）化合物ｄ−１１とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｄ−１２が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【００９９】
（ｆ）化合物ｄ−１２が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｄ−１３が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【０１００】
方法ＶＩ：
【０１０１】
【化１２】
2019521173.tif 000018
【０１０２】
上記スキームにおいて、Ｒは、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、又は独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基である。
【０１０３】
（ａ）化合物ｃ−１０が無極性溶媒中で、グリニャール試薬ＲＭｇＢｒ又は有機リチウム試薬ＲＬｉと反応して、化合物ｅ−１が得られ、前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフランであってもよい。
【０１０４】
（ｂ）化合物ｅ−１とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｅ−２が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【０１０５】
（ｃ）化合物ｅ−２が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化して、化合物ｅ−３が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；酸化剤が、メタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であってもよい。
【０１０６】
（ｄ）化合物ｅ−３が無極性溶媒中、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｅ−４が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく、前記のルイス酸が、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であってもよい。
【０１０７】
（ｅ）化合物ｅ−４が極性と無極性混合溶媒中、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｅ−５が得られ、前記の極性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよく；無極性溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであってもよい。
【０１０８】
（ｆ）化合物ｅ−５が極性プロトン性溶媒中、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｅ−６が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【０１０９】
方法ＶＩＩ：
【０１１０】
【化１３】
2019521173.tif 000019
【０１１１】
上記スキームにおいて、Ｒは、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、又は独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基である。
【０１１２】
化合物ｆ−１の合成が、化合物ｃ−１０の方法を参照しながら得られる。
【０１１３】
（ａ）化合物ｆ−１が無極性溶媒中で、グリニャール試薬ＲＭｇＢｒ又は有機リチウム試薬ＲＬｉと反応して、化合物ｆ−２が得られ、前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフランであってもよい。
【０１１４】
（ｂ）化合物ｆ−２とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｆ−３が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【０１１５】
（ｃ）化合物ｆ−３が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化して、化合物ｆ−４が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；酸化剤が、メタクロロ過安息香酸及び過酸化水素水であってもよい。
【０１１６】
（ｄ）化合物ｆ−４が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｆ−５が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【０１１７】
方法ＶＩＩＩ：
【０１１８】
【化１４】
2019521173.tif 000020
【０１１９】
上記スキームにおいて、Ｒは、ヒドロキシ基、アミノ基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ１は、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基である。
【０１２０】
（ａ）化合物ｆ−１が極性非プロトン性溶媒中で、トリメチルスルホキソニウムヨージド又はトリメチルスルホニウムヨージドを介して、強塩基の作用で反応して、化合物ｆ−６が得られ、前記の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであってもよく；強塩基が、水素化ナトリウム又は水素化カリウムであってもよい。
【０１２１】
（ｂ）化合物ｆ−６とＲＨが無極性溶媒及び強塩基の条件で反応して、化合物ｆ−７が得られ、前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフランであってもよく；強塩基が、水素化ナトリウム、水素酸化ナトリウム又は水素酸化カリウムであってもよい。
【０１２２】
（ｃ）化合物ｆ−７とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｆ−８が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【０１２３】
（ｄ）化合物ｆ−８が無極性溶媒中、酸化剤により酸化して、化合物ｆ−９が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；酸化剤が、メタクロロ過安息香酸又は過酸化水素水であってもよい。
【０１２４】
（ｅ）化合物ｆ−９が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｆ−１０が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【０１２５】
方法ＩＸ：
【０１２６】
【化１５】
2019521173.tif 000021
【０１２７】
上記スキームにおいて、Ｒは、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、又は独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４つ含有する、置換又は未置換の５員又は６員ヘテロ芳香族環基である。
【０１２８】
（ａ）化合物ｆ−２が無極性溶媒中で、酸化剤により酸化して、化合物ｇ−１が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであり；酸化剤が、メタクロロ過安息香酸及び過酸化水素水であってもよい。
【０１２９】
（ｂ）化合物ｇ−１が無極性溶媒中で、ルイス酸の作用下ベンジル保護基を除去して、化合物ｇ−２が得られ、前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく、前記のルイス酸が、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素であってもよい。
【０１３０】
（ｃ）化合物ｇ−２が極性と無極性混合溶媒中で、ジフェニルジアゾメタンと反応して、化合物ｇ−３が得られ、前記の極性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよく；無極性溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであってもよい。
【０１３１】
（ｄ）化合物ｇ−３が無極性溶媒中酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ｇ−４が得られる。前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；前記の酸化剤が、三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であってもよい。
【０１３２】
（ｅ）化合物ｇ−４がＡｒの保護下で、遷移金属触媒、リガンド及び水素ソースの作用により、極性溶媒中、反応して化合物ｇ−５又はｇ−６が得られる。前記の遷移金属触媒が、ジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）又はジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体であってもよく；前記のリガンドが、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン又は（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンであってもよく；前記の水素ソースが、ギ酸ナトリウム又はギ酸アンモニウムであってもよく；前記の極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであってもよい。
【０１３３】
（ｆ）化合物ｇ−５又はｇ−６とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｇ−７又はｇ−８が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【０１３４】
（ｇ）化合物ｇ−７又はｇ−８が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｇ−９又はｇ−１０が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【０１３５】
方法Ｘ：
【０１３６】
【化１６】
2019521173.tif 000022
【０１３７】
上記スキームにおいて、Ｒは、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ１は、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６直鎖アルキル基、Ｃ３−６分岐アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基である。
【０１３８】
（ａ）化合物ｄ−１１が無極性溶媒中酸化剤により酸化し、４〜８時間反応して、化合物ｇ−１１が得られる。前記の無極性溶媒が、ジクロロメタンであってもよく；前記の酸化剤が、三酸化硫黄ピリジン／ジメチルスルホキシドの混合物又は塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドの混合物であってもよい。
【０１３９】
（ｂ）化合物ｇ−１１がＡｒの保護下で、遷移金属触媒、リガンド及び水素ソースの作用により、極性溶媒中で、反応して化合物ｇ−１２又はｇ−１３が得られる。前記の遷移金属触媒が、ジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）又はジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体であってもよく；前記のリガンドが、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン又は（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンであってもよく；前記の水素ソースが、ギ酸ナトリウム又はギ酸アンモニウムであってもよく；前記の極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであってもよい。
【０１４０】
（ｃ）化合物ｇ−１２又はｇ−１３とＮ−ヒドロキシフタルイミドが無極性溶媒中で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して、化合物ｇ−１４又はｇ−１５が得られる。前記の無極性溶媒が、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであってもよい。
【０１４１】
（ｄ）化合物ｇ−１４又はｇ−１５が極性プロトン性溶媒中で、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解し、又はメタノールアミンによりアミン分解して、化合物ｇ−１６又はｇ−１７が得られる。前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール又はエタノールであってもよい。
【発明を実施するための形態】
【０１４２】
本発明者らは、鋭意研究することにより、一連の化合物を合成し、抗菌活性選別、薬物動態学選別により、初めて以下の一般式（Ｉ）で示される化合物が非常に強い抗菌活性、良好な薬物動態学特性を持ち、特に抗感染治療の薬物として適することを見出した。本発明者らは、上記知見の元に、本発明を完成した。
【０１４３】
以下、実施例を参照しながら、本発明についてさらなる説明をするが、本発明は、これらの実施例により制限するものではない。全ての実施例において、１Ｈ−ＮＭＲがＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００磁気共鳴機器、又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００磁気共鳴機器を用いて記録され、化学シフトがδ（ｐｐｍ）で示し；低分解能質量分析がＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ９５型質量分析計により測定され；カラムクロマトグラフィー用シリカゲルが２００〜３００メッシュであった。
【０１４４】
中間体の製造
製造１
【０１４５】
【化１７】
2019521173.tif 000023
【０１４６】
工程１：ａ−２の製造
化合物ａ−１［文献ＵＳ／４８８３８７９Ａに従って得られるもの］（１５．０ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２１０ｍＬとジメチルスルホキシド７０ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン２７ｍＬを加えて、氷水浴で０℃まで冷却し、３回分けて三酸化硫黄ピリジン（２４．４ｇ、１５３．２０ｍｍｏｌ）を加えて、低温で６時間反応した。ＴＬＣにより反応完了をモニタリングし、ジクロロメタンを減圧蒸去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、水で洗浄し（５０ｍＬ×５）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ａ−２を得た（１２．０ｇ、収率８０．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，１６Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７［Ｍ］＋．
【０１４７】
工程２：ａ−３−１の製造
化合物ａ−２（１．６６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、−２０℃まで冷却し、低温でメチルマグネシウムブロマイド（３．４ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温して、３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを滴下し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：４）により、白色固体である化合物ａ−３−１を得た（１．５６ｇ、収率９１．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５４〜７．１１（ｍ，２０Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０４．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４８】
工程３：ａ−４−１の製造
化合物ａ−３−１（１．２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、順次にＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．４７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．９４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えて、氷浴で０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５６ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、緩やかに上記反応液に滴下し、滴下完了後、氷浴を撤去し、室温まで戻して、３０分反応し、ＴＬＣにより反応完了をモニタリングした後、水２０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加えて、酢酸エチル（３０×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により、白色固体である化合物ａ−４−１を得た（１．０３ｇ、収率６６．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜７．３０（ｍ，２０Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４９．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４９】
工程４：ａ−５−１の製造
化合物ａ−４−１（１．０３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、８５％ヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ、２．３８ｍＬ）を加えて、室温で２０分反応し、ＴＬＣにより反応完了をモニタリングし後、メタノールを減圧蒸去し、酢酸エチル５０ｍＬと水２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍＬを加えて、有機層を分離した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回抽出した後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２５：１）により、白色固体である化合物ａ−５−１を得た（８００ｍｇ、収率９７．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５１〜７．２１（ｍ，２０Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
製造２
【０１５１】
【化１８】
2019521173.tif 000024
【０１５２】
工程１：ａ−３−２の製造
化合物ａ−２（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１Ｍのエチルマグネシウムブロマイド（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、製造１における工程２と同様の方法により製造し、７２０ｍｇ白色固体である化合物ａ−３−２を得、収率が６７．８％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２０（ｍ，２０Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３〜１．３３（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
工程２：ａ−４−２の製造
化合物ａ−３−２（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２．３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．１５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３と同様の方法により製造し、１６０ｍｇ白色固体である化合物ａ−４−２を得、収率が６１．９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７〜７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３６〜７．１２（ｍ，２０Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１〜１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
工程３：ａ−５−２の製造
化合物ａ−４−２（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、８５％ヒドラジン水和物（０．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法により製造し、１１０ｍｇ白色固体である化合物ａ−５−２粗生成物を得、そのまま次の工程の反応に用いられた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
製造３
【０１５６】
【化１９】
2019521173.tif 000025
【０１５７】
工程１：ａ−３−３の製造
化合物ａ−２（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１Ｍのビニルマグネシウムブロマイド（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、製造１における工程２と同様の方法により製造し、８００ｍｇ白色固体である化合物ａ−３−３を得、収率が７５．７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．１７（ｍ，２０Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５〜５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１１〜５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
工程２：ａ−４−３の製造
化合物ａ−３−３（８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８３９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３と同様の方法により製造し、６６１ｍｇ白色固体である化合物ａ−４−３を得、収率が６４．５％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８３〜７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４０〜７．２２（ｍ，２０Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
工程３：ａ−５−３の製造
化合物ａ−４−３（６６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、８５％ヒドラジン水和物（０．１２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法により製造し、４７９ｍｇ白色固体である化合物ａ−５−３粗生成物を得、そのまま次の工程の反応に用いられた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
製造４
【０１６１】
【化２０】
2019521173.tif 000026
【０１６２】
工程１：ａ−３−４の製造
化合物ａ−２（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、０．５Ｍのシクロプロピル基マグネシウムブロマイド（９．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程２の方法により製造し、４７７ｍｇ白色固体である化合物ａ−３−４を得、収率が７３．２％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．１２（ｍ，２０Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９４〜０．８３（ｍ，１Ｈ），０．３９〜０．３１（ｍ，１Ｈ），０．３０〜０．２３（ｍ，１Ｈ），０．２２〜０．１５（ｍ，１Ｈ），−０．０３〜−０．１２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
工程２：ａ−４−４の製造
化合物ａ−３−４（４７７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３と同様の方法により製造し、２９０ｍｇ淡黄色固体である化合物ａ−４−４を得、収率が４７．７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４〜７．７４（ｍ，４Ｈ），７．４２〜７．１９（ｍ，２０Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９５〜０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７２〜０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５４〜０．４１（ｍ，２Ｈ），−０．１１〜−０．２２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
工程３：ａ−５−４の製造
化合物ａ−４−４（２７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、８５％ヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法により製造し、２００ｍｇ白色固体である化合物ａ−５−４粗生成物を得、そのまま次の工程の反応に用いられた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
製造５
【０１６６】
【化２１】
2019521173.tif 000027
【０１６７】
工程１：ｂ−１の製造
化合物ａ−２（３．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、リン酸二水素カリウム（９．６ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の水溶液４０ｍＬとカテコール（４．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分撹拌した。氷浴で０℃まで冷却し、亜塩素酸ナトリウム（１．９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の水溶液２０ｍＬを加えて、緩やかに室温まで戻し、３時間反応し、ＴＬＣにより反応完了をモニタリングした。水１００ｍＬを加えて、反応液が澄清となり、２Ｎ塩酸水溶液でＰＨ３〜５に調整し、白色固体を析出し、１０分撹拌し、濾過し、真空４０℃で乾燥し、化合物ｂ−１を得た（３．５ｇ、収率９６．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．２０（ｍ，２０Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３．９，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
工程２：ｂ−２の製造
２−（７−アザベンゾトリアゾール）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２．２３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）乾燥のジクロロメタン３０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えて、−２０〜−２５℃まで冷却した。低温で化合物ｂ−１（２．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応した後、再びＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（１．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えて、低温で８時間反応し、ＴＬＣにより反応完了をモニタリングした。水３０ｍＬを加えて、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、白色固体である化合物ｂ−２を得た（１．３３ｇ、収率６１．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４〜７．１６（ｍ，２０Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４７．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
工程３：ｂ−３の製造
化合物ｂ−２（１．３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、−２０〜−２５℃の温度で、緩やかに３Ｍのメチルマグネシウムブロマイド（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、低温で４時間反応し、ＴＬＣにより反応完了をモニタリングした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて氷浴でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により、白色固体である化合物ｂ−３を得た（１．０５ｇ、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５０〜７．０８（ｍ，２０Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０１．９，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
工程４：ｂ−４の製造
アルゴン雰囲気の保護下、ジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（６．１９ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。同時に、ギ酸（０．４ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５４ｍＬ）を均一に混合し、ｂ−３（９００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液１５ｍＬを加えて、均一に撹拌した。室温で、上記ルテニウム触媒複合物を基質ｂ−３の反応液に滴下し、一晩反応し、ＴＬＣにより反応完了をモニタリングした後、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：４）により、白色固体である化合物ｂ−４を得た（７００ｍｇ、収率７７．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４５〜７．０９（ｍ，２０Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
ｂ−５の製造
化合物ｂ−３（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２６．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、上記ｂ−４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｂ−５を得た（８５０ｍｇ、７６．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４９〜７．１０（ｍ，２０Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
工程５：ｂ−６の製造
化合物ｂ−５（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３及び４と同様の方法に従って、薄い灰色固体である化合物ｂ−６を得た（４８９ｍｇ、２ステップ収率９４．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６〜７．１７（ｍ，２１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
ｂ−７の製造
化合物ｂ−４（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３及び４と同様の方法に従って、薄い灰色固体である化合物ｂ−７を得た（３２０ｍｇ、２ステップ収率６１．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６〜７．１７（ｍ，２１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
製造６
【０１７５】
【化２２】
2019521173.tif 000028
【０１７６】
工程１：ｃ−１０の製造
化合物ｃ−９［文献ＷＯ２０１２／０７３１３８Ａ１により得られるもの］（２７ｇ、８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍＬに溶解し、ジメチルスルホキシド１００ｍＬとトリエチルアミン（４６ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃まで冷却し、３回分けて三酸化硫黄ピリジン（３３．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えて、緩やかに室温まで戻し、２時間反応し、ＴＬＣにより反応完了をモニタリングし、ジクロロメタンを減圧蒸去し、酢酸エチル３００ｍＬを加えて、１Ｍの稀塩酸水溶液（２０ｍＬ×５）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍＬで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、固体を析出し、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１の溶液でスラリー化し、濾過し、乾燥することにより、白色固体である化合物ｃ−１０を得た（２５．５ｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．３１（ｍ，１０Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３１９，［Ｍ］＋．
【０１７７】
工程２：ｃ−１１の製造
化合物ｃ−１０（３１．８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、水３５０ｍＬを加えて、懸濁状となり、亜硫酸水素ナトリウム（１５．５ｇ、１４９．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液が澄清となった後、混濁となり、氷浴で１時間撹拌した。０℃の条件でシアン化ナトリウム（７．８９ｇ、１５９．４ｍｍｏｌ）を加えて、低温で一晩反応し、固体を析出し、濾過し、水で洗浄し、プレス乾燥し、冷却乾燥し、真空４５℃乾燥することにより、淡黄色固体である化合物ｃ−１１を得た（３３ｇ、収率９５．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０〜７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）．
【０１７８】
工程３：ｃ−１２の製造
化合物ｃ−１１（１４．１ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を乾燥の２Ｍのメタノール塩酸溶液１５０ｍＬに溶解し、室温で１０時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした後、メタノールを減圧蒸去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜２：１）により、淡黄色固体である化合物ｃ−１２を得た（１４．５ｇ、９３．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０〜７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
工程４：ｃ−１３の製造
化合物ｃ−１２（５．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、メタクロロ過安息香酸（５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えて、緩やかに室温まで戻し、１〜２時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした後、反応液に、水５０ｍＬを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬとジクロロメタン５０ｍＬを加えて、分液してジクロロメタン相を得、飽和硫代硫酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ｃ−１３を得た（３．７９ｇ、７１．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
工程５：ｃ−１４の製造
化合物ｃ−１３（２．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、−１０℃まで冷却し、低温で緩やかに１Ｍの三塩化ホウ素のｎ−ヘキサン溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下し、低温を維持しながら３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、氷浴で緩やかにメタノール５ｍＬを滴下して反応をクエンチし、１０分撹拌し、溶媒を減圧蒸去することにより、ｃ−１４の粗生成物を得、そのまま次の工程の反応に用いられた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１６．５，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
工程６：ｃ−１の製造
上記ｃ−１４の粗生成物をメタノール２０ｍＬに溶解し、氷浴で緩やかにジフェニルジアゾメタン（６．１３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）ジクロロメタン溶液２０ｍＬを滴下し、室温で３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ｃ−１を得た（１．８４ｇ、５３．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，２０Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４８．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
製造７
【０１８３】
【化２３】
2019521173.tif 000029
【０１８４】
工程１：ｃ−２の製造
化合物ｃ−１（１．７９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．６０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の方法により製造し、淡黄色固体である化合物ｃ−２を得た（１．５ｇ、収率が６６．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８４〜７．７４（ｍ，４Ｈ），７．５２〜７．２６（ｍ，２１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６９３．４，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
工程２：ｃ−３の製造
化合物ｃ−２（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、８５％ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４の方法により製造し、３２４ｍｇ白色固体である化合物ｃ−３粗生成物を得、そのまま次の工程の反応に用いられた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
製造８
【０１８７】
【化２４】
2019521173.tif 000030
【０１８８】
工程１：ｃ−４の製造
化合物ｃ−１（２．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、水２５ｍＬを加えて、氷浴で水素酸化リチウム（３０６ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで戻し、１時間反応、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、１Ｍの希塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、淡黄色固体である化合物ｃ−４を得るまでに濃縮し、精製せずにそのまま次の工程の反応に用いられた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０１８９】
工程２：ｃ−５の製造
上記ｃ−４の粗生成物をメタノール３０ｍＬに溶解し、氷浴で緩やかにジフェニルジアゾメタン（２．１２ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）酢酸エチル溶液１０ｍＬを滴下し、室温で３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ｃ−５を得た（２．１５ｇ、２ステップ収率８４．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．０２（ｍ，３０Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７００．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
工程３：ｃ−６の製造
上記ｃ−５（２．１５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．５１ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）及び８５％ヒドラジン水和物（０．１７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３及び４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｃ−６を得た（５４０ｍｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０１９１】
製造９
【０１９２】
【化２５】
2019521173.tif 000031
【０１９３】
工程１：ｃ−７の製造
化合物ｃ−１（９３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、室温でメチルアミンのメタノール溶液（４．５ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により、白色固体である化合物ｃ−７を得た（５５３ｍｇ、収率５９．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４７．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
工程２：ｃ−８の製造
上記ｃ−７（５３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７６９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及び８５％ヒドラジン水和物（０．１７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３及び４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｃ−８を得た（４００ｍｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０１９５】
製造１０
【０１９６】
【化２６】
2019521173.tif 000032
【０１９７】
工程１：ｃ−１５の製造
化合物ｃ−２（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム（２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ｃ−１５を得た（１７３ｍｇ、収率５３．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
製造１１
【０１９９】
【化２７】
2019521173.tif 000033
【０２００】
工程１：ｄ−１の製造
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を乾燥のジメチルスルホキシド２０ｍＬにに溶解し、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加えて、氷浴で６０％水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。化合物ｃ−１０（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）乾燥のジメチルスルホキシド２０ｍＬをに溶解し、氷浴で緩やかに上記反応溶液に滴下した。滴下完了後、緩やかに室温まで昇温して、２時間反応、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、氷浴で１０ｍＬ水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）により、白色固体である化合物ｄ−１を得た（１．８９ｇ、５６．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
工程２：ｄ−２の製造
化合物ｄ−１（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、室温で５Ｍメタノールナトリウムのメタノール溶液（３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、一晩反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした後、水１０ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ｄ−２を得た（４９４ｍｇ、９０．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６６．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
工程３：ｄ−３の製造
化合物ｄ−２（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、淡黄色固体である化合物ｄ−３を得た（１７０ｍｇ、８１．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．３１（ｍ，１０Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
工程４：ｄ−４の製造
化合物ｄ−３（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、メタクロロ過安息香酸（８８０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えて、緩やかに室温まで戻し、１〜２時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした後、反応液に、水５０ｍＬを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬとジクロロメタン５０ｍＬを加えて、分液してジクロロメタン相を得、飽和硫代硫酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ｄ−４を得た（１．０１ｇ、収率８９．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．７２（ｍ，５Ｈ），７．５７〜７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
工程５：ｄ−５の製造
化合物ｄ−４（１．０１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と三塩化ホウ素（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、製造６における工程５の方法に従って、保護基を除去することにより、標的化合物ｄ−５を得た（１．０７ｇ、粗製、そのまま次のの工程の反応に用いられた）。
【０２０５】
工程６：ｄ−６の製造
上記ｄ−５粗製（１．０７ｇ）及びジフェニルジアゾメタン（１．８６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、製造６における工程６の方法に従って、白色固体である化合物ｄ−６を得た（７００ｍｇ、２ステップ収率５３．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５〜７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４８〜７．３０（ｍ，１６Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１８〜６．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
工程７：ｄ−７の製造
化合物ｄ−６（７００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｄ−７を得た（４００ｍｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
製造１２
【０２０７】
【化２８】
2019521173.tif 000034
【０２０８】
工程１：ｄ−８の製造
化合物ｄ−１（３．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（７．０５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、製造１３における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｄ−８を得た（３．２ｇ、８０．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２１〜５．１３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０９】
工程２：ｄ−９−１の製造
化合物ｄ−８（３．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬに溶解し、２０％のメチルメルカプタンナトリウム水溶液（１４．９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩反応し、白色固体を析出し、ＴＬＣにより原料の消失を検出し、濾過し、白色固体を水１０ｍＬでリンスした後、再び石油エーテル５ｍＬでリンスし、真空５０℃で１０時間乾燥し、白色固体である化合物ｄ−９−１を得た（１．４３ｇ、４１．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．３３（ｍ，１０Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
工程３：ｄ−１０−１の製造
化合物ｄ−９−１（７．２ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）と三塩化ホウ素（４５．３ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を、製造６における工程５の方法に従って、保護基を除去することにより、標的化合物ｄ−１０−１を得た（８．５ｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０２１１】
工程４：ｄ−１１−１の製造
上記ｄ−１０−１粗製（８．５ｇ）及びジフェニルジアゾメタン（２１．１ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を、製造６における工程６の方法に従って、白色固体である化合物ｄ−１１−１を得た（４．３ｇ、２ステップ収率４３．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２８（ｍ，２０Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５０．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
工程５：ｄ−１２−１の製造
化合物ｄ−１１−１（４８４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２１５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４６１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、淡黄色固体である化合物ｄ−１２−１を得た（３６６ｍｇ、５９．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７６〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６９５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１３】
工程６：ｄ−１３−１の製造
化合物ｄ−１２−１（３６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｄ−１３−１を得た（２０６ｍｇ、６９．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
製造１３
【０２１５】
【化２９】
2019521173.tif 000035
【０２１６】
工程１：ｄ−９−２の製造
イソプロピルメルカプタン（２．６６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、低温で６０％水素化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えて、３０分反応した。化合物ｄ−８（２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶解し、上記反応液に滴下し、１時間反応し、水２０ｍＬを加えて、白色固体を析出し、引き続き３０分反応した後、ＴＬＣにより原料の消失を検出し、濾過し、濾過ケーキを水でリンスし、石油エーテルでリンスした後、５５℃でオーブン乾燥することにより、白色固体である化合物ｄ−９−２を得た（１．３ｇ、５３．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜２．８３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
工程２：ｄ−１０−２の製造
化合物ｄ−９−２（２．１７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と三塩化ホウ素（１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、製造６における工程５の方法に従って、保護基を除去することにより、標的化合物ｄ−１０−２を得た（２．５ｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０２１８】
工程３：ｄ−１１−２の製造
上記ｄ−１０−２粗製（２．５ｇ）及びジフェニルジアゾメタン（５．９４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を、製造６における工程６の方法に従って、白色固体である化合物ｄ−１１−２を得た（１．０３ｇ、２ステップ収率３４．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．２８（ｍ，２０Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３〜２．７１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７８．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
工程４：ｄ−１２−２の製造
化合物ｄ−１１−２（１．０３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８７３ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）とトリブチルホスフィン（１．２ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら溶解し、−１５〜−１０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６６ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、低温で緩やかに上記反応溶液に滴下し、一晩反応した。ＴＬＣにより原料の消失を検出した後、室温まで戻して、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ×３回、水２０ｍＬ×２回及び飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２〜１：４）により、淡黄色固体である化合物ｄ−１２−２を得た（６４１ｍｇ、４９．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８１〜７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７５〜７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６３〜７．２８（ｍ，２０Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２〜２．８１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７２３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
工程４：ｄ−１３−２の製造
化合物ｄ−１２−２（５８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｄ−１３−２を得た（３１４ｍｇ、６６．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
製造１４
【０２２２】
【化３０】
2019521173.tif 000036
【０２２３】
工程１：ｅ−１の製造
化合物ｃ−１０（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、−２０℃まで冷却し、低温でイソプロピルマグネシウムブロマイド（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温して、３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを滴下し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により、白色固体である化合物ｅ−１を得た（２２３ｍｇ、収率６１．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），１．９７〜１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
工程２：ｅ−２の製造
化合物ｅ−１（１．２４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８３６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２２ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（１．２ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、淡黄色固体である化合物ｅ−２を得た（１．０ｇ、５７．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．２７（ｍ，８Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
工程３：ｅ−３の製造
化合物ｅ−２（１．１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（１．１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、製造１３における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｅ−３を得た（０．５３ｇ、５２．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４〜７．３１（ｍ，８Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．３４〜２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
工程４：ｅ−４の製造
化合物ｅ−３（８２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と三塩化ホウ素（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、製造６における工程５の方法に従って、保護基を除去することにより、標的化合物ｅ−４を得た（８８０ｍｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０２２７】
工程５：ｅ−５の製造
上記ｅ−４粗製（８８０ｍｇ）及びジフェニルジアゾメタン（１．５１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、製造６における工程６の方法に従って、白色固体である化合物ｅ−５を得た（６５０ｍｇ、２ステップ収率６１．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４６〜７．２７（ｍ，１６Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７７．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
工程６：ｅ−６の製造
化合物ｅ−５（３４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｅ−６を得た（２１０ｍｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０２２９】
製造１５
【０２３０】
【化３１】
2019521173.tif 000037
【０２３１】
工程１：ｆ−２の製造
化合物ｆ−１（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、−２０℃まで冷却し、低温で２．０Ｍイソプロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（５．９ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温して、３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により、白色固体である化合物ｆ−２を得た（１．２４ｇ、収率７４．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．９８〜１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
工程２：ｆ−３の製造
化合物ｆ−２（１．２３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．７１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、淡黄色固体である化合物ｆ−３を得た（７８５ｍｇ、４７．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７７〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７１〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２９〜２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
工程３：ｆ−４の製造
化合物ｆ−３（７７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（９３４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、製造１３における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｆ−４を得た（６８０ｍｇ、８６．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３５〜２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８５．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
工程４：ｆ−５の製造
化合物ｆ−４（６８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｆ−５を得た（４５０ｍｇ、８５．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１７〜５．１０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１７〜２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５５．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
製造１６
【０２３６】
【化３２】
2019521173.tif 000038
【０２３７】
工程１：ｆ−２−１の製造
化合物ｆ−１（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、−２０℃まで冷却し、低温でフェニル塩化マグネシウム（１４ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温して、３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により、白色固体である化合物ｆ−２−１を得た（３．８５ｇ、収率９１．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３１〜７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９０〜６．８３（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．０４〜４．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
工程２：ｆ−３−１の製造
化合物ｆ−２−１（３．８５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（１．８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、淡黄色固体である化合物ｆ−３−１を得た（４．０７ｇ、８０．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３２〜７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．３６〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
工程３：ｆ−４−１の製造
化合物ｆ−３−１（４．０７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（４．１３ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）を、製造１１における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｆ−４−１を得た（３．７ｇ、８８．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３３〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４５〜５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１９．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
工程４：ｆ−５−１の製造
化合物ｆ−４−１（５３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｆ−５−１を得た（２３０ｍｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４１】
製造１７
【０２４２】
【化３３】
2019521173.tif 000039
【０２４３】
工程１：ｆ−２−２の製造
化合物ｆ−１（２．５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、２−ブロモチアゾール（３．６ｍＬ、３９．５３ｍＬ）を加えて、−７８℃まで冷却し、低温で緩やかに２．４Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．７ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、１時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により、淡黄色オイル状となる化合物ｆ−２−２を得た（１．６８ｇ、収率５４．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
工程２：ｆ−３−２の製造
化合物ｆ−２−２（１．６８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．７７ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．６９ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（２．６ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、淡黄色固体である化合物ｆ−３−２を得た（０．８ｇ、３６．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
工程３：ｆ−４−２の製造
化合物ｆ−３−２（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（８２５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、製造１３における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｆ−４−２を得た（３２８ｍｇ、４０．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７〜５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２６．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
工程４：ｆ−５−２の製造
化合物ｆ−４−２（３４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｆ−５−２を得た（１７６ｍｇ、６５．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０〜６．８６（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９６．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
製造１８
【０２４８】
【化３４】
2019521173.tif 000040
【０２４９】
工程１：ｆ−２−３の製造
チオフェン（２．１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、−７８℃まで冷却し、低温で緩やかに２．４Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（３．３ｍＬ，７．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、低温で３０分反応した後、緩やかにｊ−１（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを滴下し、滴下完了後、３時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により、淡黄色オイル状となる化合物ｆ−２−３を得た（０．９９ｇ、収率８１．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．８５（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
工程２：ｆ−３−３の製造
化合物ｆ−２−３（３．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（４．１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、黄色化合物ｆ−３−３を得た（２．０ｇ、４７．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７２〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
工程３：ｆ−４−３の製造
化合物ｆ−３−３（２．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（２．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、製造１１における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｆ−４−３を得た（１．３８ｇ、６７．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０８〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５２】
工程４：ｆ−５−３の製造
化合物ｆ−４−３（１．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｆ−５−３を得た（０．９８ｇ、８２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３〜６．８９（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
製造１９
【０２５４】
【化３５】
2019521173.tif 000041
【０２５５】
工程１：ｆ−６の製造
化合物ｆ−１（１０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）とトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（１．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、製造１１における工程１と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｆ−６を得た（４．７ｇ、４５．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
工程２：ｆ−７−１の製造
イソプロピルアルコール（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、６０％水素化ナトリウム（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えて、３０分反応した。化合物ｆ−６（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、緩やかに上記反応液に滴下し、反応温度を５０℃まで昇温させ、８時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失を検出し、氷浴で水３０ｍＬを加えて反応をクエンチし、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により、淡黄色オイル状物ｆ−７−１を得た（８８０ｍｇ、５１．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
工程３：ｆ−８−１の製造
化合物ｆ−７−１（８８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３６ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、黄色化合物ｆ−８−１を得た（１．０ｇ、８６．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１〜５．１７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９９〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
工程４：ｆ−９−１の製造
化合物ｆ−８−１（１．０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（１．０３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を、製造１１における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｆ−９−１を得た（９００ｍｇ、８７．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７４〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０〜５．２４（ｍ，２Ｈ），５．０７〜４．９５（ｍ，２Ｈ），４．１２〜４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３〜３．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
工程４：ｆ−１０−１の製造
化合物ｆ−９−１（９００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．１０ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｆ−１０−１を得た（５９０ｍｇ、８３．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１〜６．８７（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９〜５．０７（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１〜３．５３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８５．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
製造２０
【０２６１】
【化３６】
2019521173.tif 000042
【０２６２】
工程１：ｆ−７−２の製造
化合物ｆ−６（１．６４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、２０％メチルメルカプタンナトリウム水溶液（１４ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失を検出し、酢酸エチル１００ｍＬと水２０ｍＬを加えて、抽出し、水層を再び酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、有機相を合わせ、水２０ｍＬで５回洗浄し、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により、無水オイル状物ｆ−７−２を得た（１．１５ｇ、６２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
工程２：ｆ−８−２の製造
化合物ｆ−７−２（１．０８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５１７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、黄色オイル状物ｆ−８−２を得た（１．２ｇ、８３．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１９〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８７．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
工程３：ｆ−９−２の製造
化合物ｆ−８−２（１．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、製造１１における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｆ−９−２を得た（８１０ｍｇ、６２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８〜７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４〜５．２０（ｍ，２Ｈ），５．０７〜４．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７９〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３５．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６５】
工程３：ｆ−１０−２の製造
化合物ｆ−９−２（９７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｆ−１０−２を得た（６３６ｍｇ、８２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２〜６．８８（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
製造２１
【０２６７】
【化３７】
2019521173.tif 000043
【０２６８】
工程１：ｋ−１の製造
化合物ｄ−１（６．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍＬに溶解し、室温で２Ｍ硫酸水溶液５０ｍＬを滴下し、滴下完了後、４５℃まで昇温して、８時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。１Ｍ水素酸化ナトリウム水溶液で中性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、オイル状物ｋ−１を得た（４．３ｇ、収率６１．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
工程２：ｋ−２の製造
化合物ｋ−１（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏＬ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、イミダゾール（１．４５ｇ、２１．３ｍｍｏＬ）を加えて、氷浴でｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．２７ｇ、１４．９ｍｍｏＬ）を加えて、氷浴で１５分反応した後、氷浴を撤去し、室温まで戻して、１時間反応し、固体を析出し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングした。水５０ｍＬを加えて、分液し、水層をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、ジクロロメタン相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により、ゲル状となる化合物ｋ−２を得た（５．９ｇ、収率８９．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６６．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
工程３：ｋ−３の製造
化合物ｋ−２（５．９ｇ、１２．６７ｍｍｏＬ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．４８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．９８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（２．９９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を、製造１における工程３の製造方法に従って、淡黄色固体である化合物ｋ−３を得た（６．４ｇ、８２．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８〜５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ），−０．０６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
工程４：ｋ−４の製造
化合物ｋ−３（７．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をアセトン６０ｍＬに溶解し、水３０ｍＬを加えて、室温で２Ｍ塩酸水溶液１６ｍＬを滴下し、１．５時間反応し、白色固体を析出し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、濾過し、濾過ケーキを順次に水２０ｍＬとアセトン１０ｍＬでリンスした後、真空４０℃で乾燥し、白色固体である化合物ｋ−４を得た（５．１ｇ、８１．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．２９（ｍ，１０Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．１６〜４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９７．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
工程５：ｋ−５の製造
化合物ｋ−４（３．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、ジエチルアミノスルホニウムトリフルオリド（１．７ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、氷浴を撤去し、緩やかに室温まで戻し、１８時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失をモニタリングし、氷浴で緩やかに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを滴下し、水２０ｍＬを加えて、層分け、水相をジクロロメタン３０ｍＬで抽出した後、ジクロロメタンを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜２：１）により、化合物ｋ−５を得た（１．５４ｇ、５１．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．３１（ｍ，１０Ｈ），５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０〜５．３０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０５〜４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９３〜４．８３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９９．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
工程６：ｋ−６の製造
化合物ｋ−５（１．５４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（１．９２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を、製造１１における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｋ−６を得た（１．３６ｇ、８５．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５〜７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．４，３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６〜５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０４〜４．８１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
工程７：ｋ−７の製造
化合物ｋ−６（１．３６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と三塩化ホウ素（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、製造６における工程５の方法に従って、保護基を除去することにより、標的化合物ｋ−７を得た（１．４ｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０２７５】
工程８：ｋ−８の製造
上記ｋ−７粗製（１．４ｇ）及びジフェニルジアゾメタン（２．５６ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を、製造６における工程６の方法に従って、白色固体である化合物ｋ−８を得た（７２０ｍｇ、２ステップ収率４０．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８３〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７５〜７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．２８（ｍ，２０Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．１，４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．６，１０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．７，１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６７．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
工程９：ｋ−９の製造
化合物ｋ−８（４１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｋ−９を得た（２６０ｍｇ、７７．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．２９（ｍ，２０Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．９，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．８，１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．８，１０．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７７】
製造２２
【０２７８】
【化３８】
2019521173.tif 000044
【０２７９】
工程１：ｇ−１−１の製造
化合物ｆ−２（１．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（２．４ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を、製造１１における工程４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｇ−１−１を得た（１．２９ｇ、８２．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，４Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４１〜２．２９（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
工程２：ｇ−２−１の製造
化合物ｇ−１−１（６．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）と三塩化ホウ素（３９ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を、製造６における工程５の方法に従って、保護基を除去することにより、標的化合物ｇ−２−１を得た（７．５ｇ、粗製、そのまま次の工程の反応に用いられた）。
【０２８１】
工程３：ｇ−３−１の製造
上記ｇ−２−１粗製（７．５ｇ）及びジフェニルジアゾメタン（１５．２ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を、製造６における工程６の方法に従って、白色固体である化合物ｇ−３−１を得た（４．２６ｇ、２ステップ収率５１．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．２４（ｍ，２０Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６〜１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
工程４：ｇ−４−１の製造
化合物ｇ−３−１（５．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬとジメチルスルホキシド６０ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン１１．１ｍＬを加えて、氷浴で０℃まで冷却し、３回分けて三酸化硫黄ピリジン（８．３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えて、低温で２時間反応した。ＴＬＣにより反応完了をモニタリングし、ジクロロメタンを減圧蒸去し、水４０ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物ｇ−４−１を得た（３．５８ｇ、収率６５．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２９（ｍ，２０Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
製造２３
【０２８４】
【化３９】
2019521173.tif 000045
【０２８５】
工程１：ｇ−６−１の製造
化合物ｇ−４−１（６４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）（２１．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２５．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、上記ｂ−４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｇ−６−１を得た（６００ｍｇ、収率９４．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．２４（ｍ，２０Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６〜１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
工程２：ｇ−８−１の製造
化合物ｇ−６−１（２．７５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（８４４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を超乾燥のテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、トリブチルホスフィン（１．９２ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンの保護で、３回雰囲気を置換し、−１５〜−１０℃まで冷却し、緩やかにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０４ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、低温で８時間反応した後、室温まで戻して、ＴＬＣにより原料の消失を検出した。水３０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：４）により、黄色固体である化合物ｇ−８−１を得た（２．５ｇ、収率７１．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７２〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．２６（ｍ，２０Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｐｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７７．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
工程３：ｇ−１０−１の製造
化合物ｇ−８−１（３．５４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．３４ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｇ−１０−１を得た（２．３６ｇ、収率８２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｐｄ，Ｊ＝６．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４７．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
製造２４
【０２８９】
【化４０】
2019521173.tif 000046
【０２９０】
工程１：ｇ−５−１の製造
化合物ｇ−４−１（５８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウム（ＩＩ）（２１．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２５．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、上記ｂ−４の製造方法に従って、白色固体である化合物ｇ−５−１を得た（５２０ｍｇ、８９．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．２４（ｍ，２０Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６〜１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９１】
工程２：ｇ−７−１の製造
化合物ｇ−５−１（８４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２５８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．５８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を、製造２５における工程２と同様の方法に従って、黄色固体である化合物ｇ−７−１を得た（８４０ｍｇ、７８．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．２５（ｍ，２０Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｐｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７７．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
工程３：ｇ−９−１の製造
化合物ｇ−７−１（８４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｇ−９−１を得た（６００ｍｇ、収率８８．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．２７（ｍ，２１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｐｄ，Ｊ＝６．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４７．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
製造２５
【０２９４】
【化４１】
2019521173.tif 000047
【０２９５】
工程１：ｇ−１１−１の製造
化合物ｄ−１１−１（５．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と三酸化硫黄ピリジン（４．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、製造２２における工程４と同様の方法に従って、黄色固体である化合物ｇ−１１−１を得た（２．５７ｇ、収率４７．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．２７（ｍ，２１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４８．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９６】
工程２：ｇ−１３−１の製造
化合物ｇ−１１−１（１．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を乾燥のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、順次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬ及び（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ｐ−イソプロピルベンゼン）ルテニウムクロリド（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンの保護で、３回雰囲気を置換した。１．４８ｍＬトリエチルアミンと１．０９ｍＬギ酸を均一に混合し、一度に上記反応液に加えて、３回雰囲気を置換した後、室温で１０時間反応し、ＴＬＣにより原料の消失を検出した。酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：４）により、黄色固体である化合物１．５６ｇを得、酢酸エチルから２回再結晶することにより、白色固体ｇ−１３−１を得た（５００ｍｇ、収率２７．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２８（ｍ，２０Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３〜４．６３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５０．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
工程３：ｇ−１５−１の製造
化合物ｇ−１３−１（６４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（１．６ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８６ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を、製造２３における工程２と同様の方法に従って、無色オイル状物ｇ−１５−１を得た（３４１ｍｇ、４２．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．７４〜７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６９５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９８】
工程４：ｇ−１７−１の製造
化合物ｇ−１５−１（４３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｇ−１７−１を得た（２８７ｍｇ、８０．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．２７（ｍ，２１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９９】
製造２６
【０３００】
【化４２】
2019521173.tif 000048
【０３０１】
工程１：ｇ−１２−１の製造
化合物ｇ−１１−１（１．２５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トシル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ｐ−イソプロピルベンゼン）ルテニウムクロリド（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）製造２５における工程２と同様の方法に従って、白色固体ｇ−１２−１を得た（３００ｍｇ、収率２３．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２９（ｍ，２０Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２〜４．６１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５０．０，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０２】
工程２：ｇ−１４−１の製造
化合物ｇ−１２−１（８４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（２．１ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を、製造２５における工程２と同様の方法に従って、無色オイル状物ｇ−１４−１を得た（６４８ｍｇ、６０．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８２〜７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７６〜７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６２〜７．２７（ｍ，２０Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６９５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
工程３：ｇ−１６−１の製造
化合物ｇ−１４−１（５８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と８５％ヒドラジン水和物（０．０６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、製造１における工程４と同様の方法に従って、白色固体である化合物ｇ−１６−１を得た（３９０ｍｇ、８２．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．２８（ｍ，２０Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０４】
標的化合物の合成
実施例１：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１）の製造
【０３０５】
【化４３】
2019521173.tif 000049
【０３０６】
工程１：Ｉ−３−１の製造
化合物ａ−５−１（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタン（容積比１：１）混合溶媒３０ｍＬに溶解し、Ｉ−１（６２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間反応し、ＴＬＣにより原料であるａ−５−１の消失をモニタリングした後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１を得た（１．１２ｇ、収率７９．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．１７（ｍ，３５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９１３．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３０７】
工程２：Ｉ−５−１の製造
化合物Ｉ−３−１（６００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とＩ−４（２０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１５ｍＬに溶解し、均一に撹拌し、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１６５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌し、ＴＬＣにより原料であるＩ−３−１の消失をモニタリングし、水３０ｍＬを加えて、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により、白色固体である化合物Ｉ−５−１を得た（６７０ｍｇ、収率９２．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１／２Ｈ），８．６９（ｓ，１／２Ｈ），７．７２（ｓ，１／２Ｈ），７．６９（ｓ，１／２Ｈ），７．４６〜７．１８（ｍ，３５Ｈ），６．７０（ｓ，１／２Ｈ），６．６８（ｓ，１／２Ｈ），６．３９（ｓ，１／２Ｈ），６．３８（ｓ，１／２Ｈ），６．２９（ｓ，１／２Ｈ），６．１６（ｓ，１／２Ｈ），５．１５〜５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），１．４０（ｓ，３／２Ｈ），１．３８（ｓ，３／２Ｈ），１．１８〜１．１０（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１０５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３０８】
工程３：化合物１の製造
化合物Ｉ−５−１（３００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに懸濁し、トリエチルシラン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて、−１５〜−２０℃まで冷却し、低温で緩やかにトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｍＬを滴下し、低温で７時間反応し、ＨＰＬＣにより原料であるＩ−５−１の消失をモニタリングし、緩やかに０℃まで昇温し、反応液にｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の混合溶液２０ｍＬを滴下し、固体を析出し、２０分撹拌した後、室温でフラッシュ濾過し、酢酸エチルでリンス、真空乾燥により、白色固体である化合物１を得た（１１７ｍｇ、収率８１．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１／２Ｈ），７．０１（ｓ，１／２Ｈ），６．８６（ｓ，１／２Ｈ），６．８４（ｓ，１／２Ｈ），５．６７〜５．５３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３〜１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ），１．２９（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３０９】
実施例２：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２）の製造
【０３１０】
【化４４】
2019521173.tif 000050
【０３１１】
工程１：Ｉ−３−２の製造
化合物ｂ−６（４８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＩ−１（３７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２を得た（４００ｍｇ、収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２０（ｍ，３５Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９１３．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３１２】
工程２：Ｉ−５−２の製造
化合物Ｉ−３−２（４００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＩ−４（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２を得た（３００ｍｇ、収率６１．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．１９（ｍ，３５Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１０５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３１３】
工程３：化合物２の製造
化合物Ｉ−５−２（２９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２を得た（１３６ｍｇ、収率９４．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３１４】
実施例３：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｒ）１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物３）の製造
【０３１５】
【化４５】
2019521173.tif 000051
【０３１６】
工程１：Ｉ−３−３の製造
化合物ｂ−７（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＩ−１（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−３を得た（３００ｍｇ、収率５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．１３（ｍ，３５Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９１３．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３１７】
工程２：Ｉ−５−３の製造
化合物Ｉ−３−３（２９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＩ−４（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−３を得た（２００ｍｇ、収率５６．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．１９（ｍ，３５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１０５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３１８】
工程３：化合物３の製造
化合物Ｉ−５−３（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物３を得た（６０ｍｇ、収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１〜１．４４（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３１９】
実施例４：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）プロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物４）の製造
【０３２０】
【化４６】
2019521173.tif 000052
【０３２１】
工程１：Ｉ−３−４の製造
化合物ａ−５−２（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＩ−１（１９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−４を得た（３００ｍｇ、収率６８．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．１８（ｍ，３５Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．１９（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９２７．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２２】
工程２：Ｉ−５−４の製造
化合物Ｉ−３−４（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＩ−４（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−４を得た（２５０ｍｇ、収率６９．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），８．６５（ｓ，１／２Ｈ），８．６２（ｓ，１／２Ｈ），７．４３〜７．１９（ｍ，３５Ｈ），６．７１（ｓ，１／２Ｈ），６．６９（ｓ，１／２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１／２Ｈ），６．１７（ｓ，１／２Ｈ），６．０７（ｓ，１／２Ｈ），５．９５（ｓ，１／２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１／２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３／２Ｈ），１．３８（ｓ，３／２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１１９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２３】
工程３：化合物４の製造
化合物Ｉ−５−４（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物４を得た（７５ｍｇ、収率６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１／２Ｈ），６．９９（ｓ，１／２Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．８１（ｓ，１／２Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．３１（ｓ，３／２Ｈ），１．０１〜０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２４】
実施例５：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）アリル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物５）の製造
【０３２５】
【化４７】
2019521173.tif 000053
【０３２６】
工程１：Ｉ−３−５の製造
化合物ａ−５−３（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＩ−１（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−５を得た（４８０ｍｇ、収率６０．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．１５（ｍ，３５Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６〜５．１４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９２５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２７】
工程２：Ｉ−５−５の製造
化合物Ｉ−３−５（４８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＩ−４（１６３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−５を得た（３００ｍｇ、収率５１．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１／２Ｈ），８．７３（ｓ，１／２Ｈ），７．５３〜７．１２（ｍ，３５Ｈ），６．７２（ｓ，１／２Ｈ），６．７０（ｓ，１／２Ｈ），６．３２（ｓ，１／２Ｈ），６．３１（ｓ，１／２Ｈ），６．２２（ｓ，１／２Ｈ），６．１８（ｓ，１／２Ｈ），５．９８（ｓ，１／２Ｈ），５．９２（ｓ，１／２Ｈ），５．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．７，５．３Ｈｚ，１／２Ｈ），５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７，５．４Ｈｚ，１／２Ｈ），５．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１／２Ｈ），５．４４〜５．４１（ｍ，１／２Ｈ），５．３４〜５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），１．３７（ｓ，３／２Ｈ），１．３５（ｓ，３／２Ｈ），１．０６（ｓ，３／２Ｈ），１．０３（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１１７．３，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２８】
工程３：化合物５の製造
化合物Ｉ−５−５（３００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物５を得た（１００ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１／２Ｈ），６．８５（ｓ，１／２Ｈ），６．１５〜５．９７（ｍ，２Ｈ），５．４８〜５．３２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．２７（ｓ，３／２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４３．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２９】
実施例６：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（シクロプロピル（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物６）の製造
【０３３０】
【化４８】
2019521173.tif 000054
【０３３１】
工程１：Ｉ−３−６の製造
化合物ａ−５−４（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＩ−１（２６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−６を得た（３９０ｍｇ、収率６４．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｓ，１Ｈ），０．３６（ｓ，１Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），０．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９３９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３３２】
工程２：Ｉ−５−６の製造
化合物Ｉ−３−６（３９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−６を得た（３４０ｍｇ、収率７３．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．１３（ｍ，３５Ｈ），６．７３（ｓ，１／２Ｈ），６．７０（ｓ，１／２Ｈ），６．３４（ｓ，１／２Ｈ），６．３１（ｓ，１／２Ｈ），６．２０（ｓ，１／２Ｈ），６．１６（ｓ，１／２Ｈ），６．１３（ｓ，１／２Ｈ），６．１２（ｓ，１／２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１／２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３／２Ｈ），１．１２（ｓ，３／２Ｈ），０．９０〜０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５３〜０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４２〜０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３０〜０．２４（ｍ，１／２Ｈ），０．２３〜０．１６（ｍ，１／２Ｈ），−０．０４〜−０．１７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１３１．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３３３】
工程３：化合物６の製造
化合物Ｉ−５−６（３２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物６を得た（７０ｍｇ、収率４４．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７〜８．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜６．７２（ｍ，１Ｈ），５．２３〜５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８〜１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８〜０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５８〜０．５２（ｍ，３Ｈ），０．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３３４】
実施例７：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）ヒドロキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物７）の製造
【０３３５】
【化４９】
2019521173.tif 000055
【０３３６】
工程１：Ｉ−３−７の製造
化合物ｅ−１（５７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＩ−１（２５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−７を得た（３８０ｍｇ、収率３８．１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．１４（ｍ，３５Ｈ），７．０８〜６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９２９．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３３７】
工程２：Ｉ−５−７の製造
化合物Ｉ−３−７（３８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−７を得た（１２０ｍｇ、収率２６．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９１（ｓ，１／２Ｈ），８．８８（ｓ，１／２Ｈ），８．０２（ｓ，１／２Ｈ），８．０１（ｓ，１／２Ｈ），７．６０〜７．１１（ｍ，３５Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．７９（ｓ，１／２Ｈ），６．７８（ｓ，１／２Ｈ），６．７６（ｓ，１／２Ｈ），６．６９（ｓ，１／２Ｈ），６．６７（ｓ，１／２Ｈ），５．５０〜５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５〜３．４７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３／２Ｈ），１．５２（ｓ，３／２Ｈ），１．３５（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１２１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３３８】
工程３：化合物７の製造
化合物Ｉ−５−７（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物７を得た（４６ｍｇ、収率７６．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１／２Ｈ），７．０２（ｓ，１／２Ｈ），６．８５（ｓ，１／２Ｈ），６．８４（ｓ，１／２Ｈ），５．６２〜５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９〜３．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．２９（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４７．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３３９】
実施例８：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物８）の製造
【０３４０】
【化５０】
2019521173.tif 000056
【０３４１】
工程１：Ｉ−３−８の製造
化合物ｇ−７（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＩ−１（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−３−８を得た（３６０ｍｇ、収率６５．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．０５（ｍ，３５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９４３．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３４２】
工程２：Ｉ−５−８の製造
化合物Ｉ−３−８（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＩ−４（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−８を得た（２０４ｍｇ、収率８４．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９３（ｓ，１／２Ｈ），８．９１（ｓ，１／２Ｈ），８．０３（ｓ，１／２Ｈ），８．０１（ｓ，１／２Ｈ），７．６２〜７．１６（ｍ，３５Ｈ），６．８５（ｓ，１／２Ｈ），６．８０（ｓ，１／２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１／２Ｈ），６．６９（ｓ，１／２Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１／２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３／２Ｈ），１．５２（ｓ，３／２Ｈ），１．３５（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１３５．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３４３】
工程３：化合物８の製造
化合物Ｉ−５−８（１９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物８を得た（８０ｍｇ、収率８２．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１／２Ｈ），７．００（ｓ，１／２Ｈ），６．８５（ｓ，１／２Ｈ），６．８４（ｓ，１／２Ｈ），５．７２〜５．６５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３／２Ｈ），３．２３（ｓ，３／２Ｈ），１．４８（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．３１（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６０．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３４４】
実施例９：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（メトキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物９）の製造
【０３４５】
【化５１】
2019521173.tif 000057
【０３４６】
工程１：Ｉ−３−９の製造
化合物ｃ−３（２８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＩ−１（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−９を得た（２００ｍｇ、収率４１．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．１３（ｍ，３５Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９５６．８，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３４７】
工程２：Ｉ−５−９の製造
化合物Ｉ−３−９（３２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＩ−４（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−９を得た（１４０ｍｇ、収率３６．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９７（ｓ，１／２Ｈ），８．９１（ｓ，１／２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．０３（ｍ，３５Ｈ），６．９４（ｓ，１／２Ｈ），６．８６（ｓ，１／２Ｈ），６．７９〜６．６４（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１／２Ｈ），５．６９（ｓ，１／２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），３．５３（ｓ，３／２Ｈ），３．５２（ｓ，３／２Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．１９〜１．１２（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１４９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３４８】
工程３：化合物９の製造
化合物Ｉ−５−９（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物９を得た（９２ｍｇ、収率８３．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），８．０９（ｓ，１／２Ｈ），８．０８（ｓ，１／２Ｈ），７．１５（ｓ，１／２Ｈ），７．０２（ｓ，１／２Ｈ），６．９１（ｓ，１／２Ｈ），６．８９（ｓ，１／２Ｈ），６．０７（ｓ，１／２Ｈ），６．０５（ｓ，１／２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３／２Ｈ），３．６８（ｓ，３／２Ｈ），１．４４（ｓ，３／２Ｈ），１．４２（ｓ，３／２Ｈ），１．２２（ｓ，３／２Ｈ），１．１１（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７４．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３４９】
実施例１０：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１０）の製造
【０３５０】
【化５２】
2019521173.tif 000058
【０３５１】
工程１：Ｉ−３−１０の製造
化合物ｃ−６（３４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＩ−１（１９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１０を得た（３７０ｍｇ、収率７０．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．１３（ｍ，４５Ｈ），７．０２〜６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１０９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３５２】
工程２：Ｉ−５−１０の製造
化合物Ｉ−３−１０（３６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＩ−４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１０を得た（３２１ｍｇ、収率７６．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９６（ｓ，１／２Ｈ），８．９２（ｓ，１／２Ｈ），８．１５（ｓ，１／２Ｈ），８．１１（ｓ，１／２Ｈ），７．６４〜７．０９（ｍ，３５Ｈ），６．９１（ｓ，１／２Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１／２Ｈ），６．７３（ｓ，１／２Ｈ），６．６９（ｓ，１／２Ｈ），６．６７（ｓ，１／２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１／２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３／２Ｈ），１．０２（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１３０１．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３５３】
工程３：化合物１０の製造
化合物Ｉ−５−１０（２９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１０を得た（１００ｍｇ、収率８０．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１／２Ｈ），７．００（ｓ，１／２Ｈ），６．８８（ｓ，１／２Ｈ），６．８７（ｓ，１／２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．４４（ｓ，３／２Ｈ），１．２９（ｓ，３／２Ｈ），１．２０（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６１．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３５４】
実施例１１：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１１）の製造
【０３５５】
【化５３】
2019521173.tif 000059
【０３５６】
工程１：Ｉ−３−１１の製造
化合物ｃ−８（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とＩ−１（２７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−３−１１を得た（１６０ｍｇ、収率１８．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．００（ｍ，３５Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９５６．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３５７】
工程２：Ｉ−５−１１の製造
化合物Ｉ−３−１１（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＩ−４（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１１を得た（１２０ｍｇ、収率６２．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９６（ｓ，１／２Ｈ），８．９２（ｓ，１／２Ｈ），８．２５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），８．１７（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１／２Ｈ），８．０６（ｓ，１／２Ｈ），８．０４（ｓ，１／２Ｈ），７．５９〜７．０７（ｍ，３５Ｈ），６．８８（ｓ，１／２Ｈ），６．８４（ｓ，１／２Ｈ），６．７６（ｓ，１／２Ｈ），６．７５（ｓ，１／２Ｈ），６．７３（ｓ，１／２Ｈ），６．７０（ｓ，１／２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．２０（ｓ，３／２Ｈ），１．１５（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１４８．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３５８】
工程３：化合物１１の製造
化合物Ｉ−５−１１（１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１１を得た（４３ｍｇ、収率７７．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ９．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７〜８．３０（ｍ，１／２Ｈ），８．１７（ｓ，３／２Ｈ），７．１３（ｓ，１／２Ｈ），６．９８（ｓ，１／２Ｈ），６．９２（ｓ，１／２Ｈ），６．９０（ｓ，１／２Ｈ），６．０４（ｓ，１／２Ｈ），６．０２（ｓ，１／２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．４３（ｓ，３／２Ｈ），１．１９（ｓ，３／２Ｈ），１．１７（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７４．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３５９】
実施例１２：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルイソプロピルオキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１２）の製造
【０３６０】
【化５４】
2019521173.tif 000060
【０３６１】
工程１：Ｉ−３−１２の製造
化合物ｅ−６（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＩ−１（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１２を得た（２３６ｍｇ、収率６５．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．１５（ｍ，３５Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．００（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９４１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３６２】
工程２：Ｉ−５−１２の製造
化合物Ｉ−３−１２（２６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＩ−４（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１２を得た（２９４ｍｇ、収率９４．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１／２Ｈ），７．９９（ｓ，１／２Ｈ），７．６３〜７．１６（ｍ，３５Ｈ），７．０４（ｓ，１／２Ｈ），６．８７（ｓ，１／２Ｈ），６．７９（ｓ，１／２Ｈ），６．７７（ｓ，１／２Ｈ），６．７４（ｓ，１／２Ｈ），６．７３（ｓ，１／２Ｈ），６．７２（ｓ，１／２Ｈ），６．７０（ｓ，１／２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１／２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１／２Ｈ），２．０５〜１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３／２Ｈ），１．５２（ｓ，３／２Ｈ），１．３７（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３／２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３／２Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３／２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１３３．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３６３】
工程３：化合物１２の製造
化合物Ｉ−５−１２（２９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１２を得た（１００ｍｇ、収率６８．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２４（ｓ，１／２Ｈ），８．２３（ｓ，１／２Ｈ），７．０２（ｓ，１／２Ｈ），７．００（ｓ，１／２Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．８１（ｓ，１／２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），２．２３〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．３５（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．００〜０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９２〜０．８５（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３６４】
実施例１３：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）フェニルメトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１３）の製造
【０３６５】
【化５５】
2019521173.tif 000061
【０３６６】
工程１：Ｉ−３−１３の製造
化合物ｆ−５−１（４４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＩ−１（３４２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１３を得た（５７０ｍｇ、収率７０．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．１５（ｍ，２４Ｈ），６．９７〜６．８４（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８８３．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３６７】
工程２：Ｉ−５−１３の製造
化合物Ｉ−３−１３（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１３を得た（２４０ｍｇ、収率６５．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９４（ｓ，１／２Ｈ），８．９３（ｓ，１／２Ｈ），８．０７（ｓ，１／２Ｈ），８．０５（ｓ，１／２Ｈ），７．３９〜７．０９（ｍ，２４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１／２Ｈ），６．９１（ｓ，１／２Ｈ），６．８８（ｓ，１／２Ｈ），６．８６（ｓ，１／２Ｈ），６．８２（ｓ，１／２Ｈ），６．７８（ｓ，１／２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．３０〜５．１７（ｍ，２Ｈ），５．１０〜５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５〜３．７３（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３／２Ｈ），１．３６（ｓ，３／２Ｈ），１．１１（ｓ，３／２Ｈ），０．８８（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０７５．３，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３６８】
工程３：化合物１３の製造
化合物Ｉ−５−１３（２３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１３を得た（１００ｍｇ、収率８０．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），８．１５（ｓ，１／２Ｈ），８．１４（ｓ，１／２Ｈ），７．４３〜７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１／２Ｈ），７．１６（ｓ，１／２Ｈ），６．８７（ｓ，１／２Ｈ），６．８４（ｓ，１／２Ｈ），６．６０（ｓ，１／２Ｈ），６．５７（ｓ，１／２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．０５（ｓ，３／２Ｈ），０．８０（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３６９】
実施例１４：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１４）の製造
【０３７０】
【化５６】
2019521173.tif 000062
【０３７１】
工程１：Ｉ−３−１４の製造
化合物ｆ−５−２（４９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＩ−１（３７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１４を得た（４００ｍｇ、収率４４．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．２０（ｍ，２０Ｈ），６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．３５〜５．１０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８９０．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３７２】
工程２：Ｉ−５−１４の製造
化合物Ｉ−３−１４（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＩ−４（１４１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１４を得た（２３０ｍｇ、収率４７．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１／２Ｈ），８．１２（ｓ，１／２Ｈ），７．８２〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．１５（ｍ，２０Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９２〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．８２（ｍ，２Ｈ），５．２５〜５．０５（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３／２Ｈ），０．８８（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０８２．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３７３】
工程３：化合物１４の製造
化合物Ｉ−５−１４（２２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１４を得た（９４ｍｇ、収率７５．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６〜９．６９（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１／２Ｈ），８．１５（ｓ，１／２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１／２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１／２Ｈ），７．２８〜７．２３（ｍ，１／２Ｈ），７．２０〜７．１７（ｍ，１／２Ｈ），７．０９（ｓ，１／２Ｈ），６．９９（ｓ，１／２Ｈ），６．９５（ｓ，１／２Ｈ），６．９３（ｓ，１／２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．３９（ｓ，３／２Ｈ），１．２６（ｓ，３／２Ｈ），０．９１（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３７４】
実施例１５：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）（チオフェン−２−イル）メトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１５）の製造
【０３７５】
【化５７】
2019521173.tif 000063
【０３７６】
工程１：Ｉ−３−１５の製造
化合物ｆ−５−３（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とＩ−１（３３９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１５を得た（４７４ｍｇ、収率５８．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２４（ｍ，１８Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９〜６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．１５〜５．０４（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８８９．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３７７】
工程２：Ｉ−５−１５の製造
化合物Ｉ−３−１５（４５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１５９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１５を得た（５００ｍｇ、収率９１．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１／２Ｈ），８．１０（ｓ，１／２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１／２Ｈ），７．４０〜７．２６（ｍ，１８Ｈ），７．２５〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１／２Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１／２Ｈ），６．９０（ｓ，１／２Ｈ），６．８８（ｓ，１／２Ｈ），６．８７〜６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１／２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１／２Ｈ），６．７８（ｓ，１／２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２９〜５．１４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３／２Ｈ），１．３９（ｓ，３／２Ｈ），１．１６（ｓ，３／２Ｈ），０．９９（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０８１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３７８】
工程３：化合物１５の製造
化合物Ｉ−５−１５（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１５を得た（７３ｍｇ、収率４３．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），８．１５（ｓ，１／２Ｈ），８．１４（ｓ，１／２Ｈ），７．６６〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１／２Ｈ），７．１６（ｓ，１／２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１／２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１／２Ｈ），７．０５〜７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１／２Ｈ），６．８６（ｓ，１／２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３／２Ｈ），１．３７（ｓ，３／２Ｈ），１．１０（ｓ，３／２Ｈ），０．９１（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３７９】
実施例１６：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１６）の製造
【０３８０】
【化５８】
2019521173.tif 000064
【０３８１】
工程１：Ｉ−３−１６の製造
化合物ｄ−１３−１（２９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＩ−１（１９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−３−１６を得た（３８０ｍｇ、収率７７．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．０８（ｍ，３５Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００〜２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９５９．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８２】
工程２：Ｉ−５−１６の製造
化合物Ｉ−３−１６（３８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１６を得た（３１０ｍｇ、収率６５．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９２（ｓ，１／２Ｈ），８．８９（ｓ，１／２Ｈ），８．０２（ｓ，１／２Ｈ），８．０１（ｓ，１／２Ｈ），７．６０〜７．１８（ｍ，３５Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．８０（ｓ，１／２Ｈ），６．７７（ｓ，１／２Ｈ），６．７２〜６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３／２Ｈ），１．７３（ｓ，３／２Ｈ），１．５４（ｓ，３／２Ｈ），１．５２（ｓ，３／２Ｈ），１．３６（ｓ，３／２Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１５１．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８３】
工程３：化合物１６の製造
化合物Ｉ−５−１６（２８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１６を得た（１４０ｍｇ、収率９０．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１／２Ｈ），７．１２（ｓ，１／２Ｈ），６．８８（ｓ，１／２Ｈ），６．８７（ｓ，１／２Ｈ），５．７９〜５．７３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝１５．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３／２Ｈ），２．０６（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．３０（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７６．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８４】
実施例１７：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルチオ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１７）の製造
【０３８５】
【化５９】
2019521173.tif 000065
【０３８６】
工程１：Ｉ−３−１７の製造
化合物ｄ−１３−２（３０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＩ−１（２０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１７を得た（３９０ｍｇ、収率７６．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．０３（ｍ，３５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９８７．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８７】
工程２：Ｉ−５−１７の製造
化合物Ｉ−３−１７（３６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、黄色固体である化合物Ｉ−５−１７を得た（４００ｍｇ、収率９２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６〜９．７８（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１／２Ｈ），８．９１（ｓ，１／２Ｈ），８．０４（ｓ，１／２Ｈ），８．０３（ｓ，１／２Ｈ），７．６２〜７．１５（ｍ，３５Ｈ），６．８５（ｓ，１／２Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．８１（ｓ，１／２Ｈ），６．８０（ｓ，１／２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７〜５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），２．９３〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７〜２．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３／２Ｈ），１．５３（ｓ，３／２Ｈ），１．３８（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３／２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１７９．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８８】
工程３：化合物１７の製造
化合物Ｉ−５−１７（３４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１７を得た（１６０ｍｇ、収率９０．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１／２Ｈ），７．０９（ｓ，１／２Ｈ），６．８８（ｓ，１／２Ｈ），６．８７（ｓ，１／２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．１Ｈｚ，１／２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．３１（ｓ，３／２Ｈ），１．２０〜１．１６（ｍ，９／２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０４．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８９】
実施例１８：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−イソプロピルオキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１８）の製造
【０３９０】
【化６０】
2019521173.tif 000066
【０３９１】
工程１：Ｉ−３−１８の製造
化合物ｆ−１０−１（５９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とＩ−１（４７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１８を得た（９９０ｍｇ、収率９２．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．１８（ｍ，１９Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．５９〜５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０〜３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６２〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．４１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８７９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９２】
工程２：Ｉ−５−１８の製造
化合物Ｉ−３−１８（４９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＩ−４（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１８を得た（５２５ｍｇ、収率８８．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１／２Ｈ），８．０９（ｓ，１／２Ｈ），７．３７〜７．１６（ｍ，１９Ｈ），７．０９（ｓ，１／２Ｈ），６．９９（ｓ，１／２Ｈ），６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１／２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１／２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１／２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１／２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，１／２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．３Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２５〜５．０１（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０〜３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３／２Ｈ），３．１６（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．３１（ｓ，３／２Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３／２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０７１．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９３】
工程３：化合物１８の製造
化合物Ｉ−５−１８（３５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１８を得た（１５３ｍｇ、収率７９．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１２（ｓ，１／２Ｈ），８．１１（ｓ，１／２Ｈ），７．１８（ｓ，１／２Ｈ），７．１７（ｓ，１／２Ｈ），７．１４（ｓ，１／２Ｈ），７．０９（ｓ，１／２Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１／２Ｈ），４．８７（ｓ，１／２Ｈ），４．８０（ｓ，１／２Ｈ），４．０１〜３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｐ，Ｊ＝１８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３／２Ｈ），１．６０（ｓ，３／２Ｈ），１．４９（ｓ，３／２Ｈ），１．３９（ｓ，３／２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３／２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８８．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９４】
実施例１９：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（メタンスルホニル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物１９）の製造
【０３９５】
【化６１】
2019521173.tif 000067
【０３９６】
工程１：Ｉ−３−１９の製造
化合物ｆ−１０−２（６３６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とＩ−１（４９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−１９を得た（６１０ｍｇ、収率５３．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．２５（ｍ，１５Ｈ），７．２４〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４〜５．０３（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８９９．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９７】
工程２：Ｉ−５−１９の製造
化合物Ｉ−３−１９（４７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＩ−４（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−１９を得た（３９０ｍｇ、収率６８．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９４（ｓ，１／２Ｈ），８．９２（ｓ，１／２Ｈ），８．１９（ｓ，１／２Ｈ），８．１８（ｓ，１／２Ｈ），７．３９〜７．２０（ｍ，１９Ｈ），７．１７（ｓ，１／２Ｈ），７．０５（ｓ，１／２Ｈ），６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８９〜６．８３（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２８〜４．９７（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７６〜３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６８〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３／２Ｈ），３．０５（ｓ，３／２Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．４４（ｓ，３／２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０９１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９８】
工程３：化合物１９の製造
化合物Ｉ−５−１９（３７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物１９を得た（１６０ｍｇ、収率７７．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１／２Ｈ），７．０７（ｓ，１／２Ｈ），６．９５（ｓ，１／２Ｈ），６．９２（ｓ，１／２Ｈ），６．０５〜５．９５（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３／２Ｈ），３．０７（ｓ，３／２Ｈ），１．４８（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９９】
実施例２０：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）  −２−フルオロエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２０）の製造
【０４００】
【化６２】
2019521173.tif 000068
【０４０１】
工程１：Ｉ−３−２０の製造
化合物ｋ−９（３２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＩ−１（２３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−３−２０を得た（３４７ｍｇ、収率６２．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．０１（ｍ，３５Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６６〜５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９３１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０２】
工程２：Ｉ−５−２０の製造
化合物Ｉ−３−２０（３４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２０を得た（２００ｍｇ、収率４７．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１／２Ｈ），８．９３（ｓ，１／２Ｈ），８．９０（ｓ，１／２Ｈ），８．０９（ｓ，１／２Ｈ），８．０７（ｓ，１／２Ｈ），７．６１〜７．１１（ｍ，３５Ｈ），６．８９（ｓ，１／２Ｈ），６．８３（ｓ，１／２Ｈ），６．８０（ｓ，１／２Ｈ），６．７８（ｓ，１／２Ｈ），６．７３（ｓ，１／２Ｈ），６．７１（ｓ，１／２Ｈ），５．６８〜５．６２（ｍ，１／２Ｈ），５．６２〜５．５６（ｍ，１／２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５８〜４．２５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３／２Ｈ），１．５１（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１２３．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０３】
工程３：化合物２０の製造
化合物Ｉ−５−２０（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２０を得た（８０ｍｇ、収率８１．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２３〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１／２Ｈ），７．４５（ｓ，１／２Ｈ），７．１２（ｓ，１／２Ｈ），６．９７（ｓ，１／２Ｈ），５．８７〜５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．０８（ｍ，１／２Ｈ），５．０６〜４．９９（ｍ，１／２Ｈ），４．９３〜４．８２（ｍ，１／２Ｈ），４．８２〜４．７３（ｍ，１／２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），１．４８（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ），１．２９（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４９．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０４】
実施例２１：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２１）の製造
【０４０５】
【化６３】
2019521173.tif 000069
【０４０６】
工程１：Ｉ−３−２１の製造
化合物ａ−５−１（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＩ−１−１（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２１を得た（３００ｍｇ、収率６５．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．１５（ｍ，２０Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４９．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０７】
工程２：Ｉ−５−２１の製造
化合物Ｉ−３−２１（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２１を得た（２７４ｍｇ、収率８０．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１／２Ｈ），１２．０７（ｓ，１／２Ｈ），９．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．０６（ｍ，２０Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１／２Ｈ），６．２４（ｓ，１／２Ｈ），６．１６（ｓ，１／２Ｈ），６．０４（ｓ，１／２Ｈ），５．２１〜５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３／２Ｈ），１．３８（ｓ，３／２Ｈ），１．１８〜１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０４１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０８】
工程３：化合物２１の製造
化合物Ｉ−５−２１（２７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２１を得た（８２ｍｇ、収率４７．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），９．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２６（ｓ，１／２Ｈ），８．２５（ｓ，１／２Ｈ），７．２３（ｓ，１／２Ｈ），７．０６（ｓ，１／２Ｈ），５．７７〜５．５４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３／２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．４４（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．２７（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１０．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０９】
実施例２２：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２２）の製造
【０４１０】
【化６４】
2019521173.tif 000070
【０４１１】
工程１：Ｉ−３−２２の製造
化合物ａ−５−１（３４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＩ−１−２（１９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２２を得た（３４８ｍｇ、収率６６．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．０８（ｍ，２０Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１２】
工程２：Ｉ−５−２２の製造
化合物Ｉ−３−２２（３３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２２を得た（３３３ｍｇ、収率８１．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．０２（ｍ，２０Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１／２Ｈ），６．２５（ｓ，１／２Ｈ），６．１５（ｓ，１／２Ｈ），６．０３（ｓ，１／２Ｈ），５．２４〜５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３／２Ｈ），１．３９（ｓ，３／２Ｈ），１．１８（ｓ，３／２Ｈ），１．１７（ｓ，３／２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３／２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９９７．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１３】
工程３：化合物２２の製造
化合物Ｉ−５−２２（３２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２２を得た（１４０ｍｇ、収率７７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１／２Ｈ），７．０１（ｓ，１／２Ｈ），５．６８〜５．５８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．４４（ｓ，３／２Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ），１．２７（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１４】
実施例２３：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２３）の製造
【０４１５】
【化６５】
2019521173.tif 000071
【０４１６】
工程１：Ｉ−３−２３の製造
化合物ａ−５−１（３８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＩ−１−３（１３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２３を得た（１８８ｍｇ、収率３２．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．３２（ｍ，２０Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７２．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１７】
工程２：Ｉ−５−２３の製造
化合物Ｉ−３−２３（１８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＩ−４（７４．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２３を得た（２００ｍｇ、収率８７．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１／２Ｈ），７．４７（ｓ，１／２Ｈ），７．４２〜７．１１（ｍ，２０Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１／２Ｈ），６．２０（ｓ，１／２Ｈ），６．０９（ｓ，１／２Ｈ），６．００（ｓ，１／２Ｈ），５．２５〜５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１／２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３／２Ｈ），１．３７（ｓ，３／２Ｈ），１．２０〜１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３／２Ｈ），１．１３（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９６４．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１８】
工程３：化合物２３の製造
化合物Ｉ−５−２３（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２３を得た（８９ｍｇ、収率８０．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１／２Ｈ），６．８０（ｓ，１／２Ｈ），５．７２〜５．５９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．４１（ｓ，３／２Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ），１．２９（ｓ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１９】
実施例２４：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２４）の製造
【０４２０】
【化６６】
2019521173.tif 000072
【０４２１】
工程１：Ｉ−３−２４の製造
化合物ｆ−５（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とＩ−１−２（１８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２４を得た（２５０ｍｇ、収率５０．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３９〜５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３５〜５．１７（ｍ，２Ｈ），５．０６〜４．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３６〜２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７４１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２２】
工程２：Ｉ−５−２４の製造
化合物Ｉ−３−２４（３４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＩ−４（１４４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２４を得た（３６８ｍｇ、収率８６．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１／２Ｈ），１２．０５（ｓ，１／２Ｈ），９．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１／２Ｈ），８．０８（ｓ，１／２Ｈ），８．０５（ｓ，１／２Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１／２Ｈ），６．９７（ｓ，１／２Ｈ），６．９６〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１／２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２６〜５．１３（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．００（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１／２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３／２Ｈ），３．６８（ｓ，３／２Ｈ），２．３１〜２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３／２Ｈ），１．３６（ｓ，３／２Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３／２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９３３．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２３】
工程３：化合物２４の製造
化合物Ｉ−５−２４（３５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２４を得た（１３２ｍｇ、収率５８．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２２（ｓ，１／２Ｈ），８．２１（ｓ，１／２Ｈ），７．０５（ｓ，１／２Ｈ），７．０２（ｓ，１／２Ｈ），５．４５〜５．４３（ｍ，１／２Ｈ），５．３７〜５．３４（ｍ，１／２Ｈ），４．６４〜４．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），０．９７〜０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２４】
実施例２５：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２５）の製造
【０４２５】
【化６７】
2019521173.tif 000073
【０４２６】
工程１：Ｉ−３−２５の製造
化合物ｆ−５（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とＩ−１−３（１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２５を得た（２５０ｍｇ、収率５３．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１９〜４．９９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３１〜２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７０８．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２７】
工程２：Ｉ−５−２５の製造
化合物Ｉ−３−２５（３５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＩ−４（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２５を得た（３８５ｍｇ、収率８６．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１／２Ｈ），１２．５８（ｓ，１／２Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），９．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），８．１０（ｓ，１／２Ｈ），８．０８（ｓ，１／２Ｈ），７．３７〜７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９８〜６．９２（ｍ，５／２Ｈ），６．８６（ｓ，１／２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２５〜５．００（ｍ，４Ｈ），４．７７〜４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３／２Ｈ），３．６７（ｓ，３／２Ｈ），２．２７〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．４０（ｓ，３／２Ｈ），１．３８（ｓ，３／２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３／２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３／２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９００．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２８】
工程３：化合物２５の製造
化合物Ｉ−５−２５（２３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２５を得た（１００ｍｇ、収率６７．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２１（ｓ，１／２Ｈ），８．２０（ｓ，１／２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１／２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１／２Ｈ），２．２３〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．３３（ｓ，３／２Ｈ），１．０１〜０．９５（ｍ，３Ｈ），０．９３〜０．８６（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６０．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２９】
実施例２６：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２６）の製造
【０４３０】
【化６８】
2019521173.tif 000074
【０４３１】
工程１：Ｉ−３−２６の製造
化合物ｂ−６（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＩ−１−２（２２４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２６を得た（５２０ｍｇ、収率８３．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．１４（ｍ，２０Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３２】
工程２：Ｉ−５−２６の製造
化合物Ｉ−３−２６（５２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＩ−４（２０３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２６を得た（４４０ｍｇ、収率６８．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．２６（ｍ，２０Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９９７．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３３】
工程３：化合物２６の製造
化合物Ｉ−５−２６（２６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２６を得た（１０６ｍｇ、収率７１．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３４】
実施例２７：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２７）の製造
【０４３５】
【化６９】
2019521173.tif 000075
【０４３６】
工程１：Ｉ−３−２７の製造
化合物ｂ−６（５２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＩ−１−３（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２７を得た（３９０ｍｇ、収率４９．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．２８（ｍ，２０Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７２．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３７】
工程２：Ｉ−５−２７の製造
化合物Ｉ−３−２７（３１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＩ−４（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２７を得た（３００ｍｇ、収率７７．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．１６（ｍ，２０Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９６４．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３８】
工程３：化合物２７の製造
化合物Ｉ−５−２７（３２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２７を得た（１１６ｍｇ、収率６５．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３９】
実施例２８：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルイソプロピルオキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２８）の製造
【０４４０】
【化７０】
2019521173.tif 000076
【０４４１】
工程１：Ｉ−３−２８の製造
化合物ｇ−１０−１（４８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＩ−１（３２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２８を得た（６８３ｍｇ、収率８２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．１６（ｍ，３５Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．００（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９４１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４２】
工程２：Ｉ−５−２８の製造
化合物Ｉ−３−２８（６６３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とＩ−４（２２１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２８を得た（７４０ｍｇ、収率９３．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６４〜７．１７（ｍ，３５Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１３３．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４３】
工程３：化合物２８の製造
化合物Ｉ−５−２８（３８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２８を得た（１３５ｍｇ、収率７１．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２〜２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４４】
実施例２９：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物２９）の製造
【０４４５】
【化７１】
2019521173.tif 000077
工程１：Ｉ−３−２９の製造
化合物ｇ−１０−１（４７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＩ−１−２（２３９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−２９を得た（５９５ｍｇ、収率８１．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８〜７．１６（ｍ，２２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７〜２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３４．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４６】
工程２：Ｉ−５−２９の製造
化合物Ｉ−３−２９（５８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＩ−４（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−２９を得た（６４０ｍｇ、収率８９．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），９．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４〜７．２１（ｍ，２０Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０２５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４７】
工程３：化合物２９の製造
化合物Ｉ−５−２９（３１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物２９を得た（１４５ｍｇ、収率８１．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４〜２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４８】
実施例３０：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物３０）の製造
【０４４９】
【化７２】
2019521173.tif 000078
【０４５０】
工程１：Ｉ−３−３０の製造
化合物ｇ−１０−１（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とＩ−１−３（２２４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−３０を得た（５６０ｍｇ、収率８４．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１〜７．０６（ｍ，２０Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８００．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５１】
工程２：Ｉ−５−３０の製造
化合物Ｉ−３−３０（５１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＩ−４（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−３０を得た（５４５ｍｇ、収率８６．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．１８（ｍ，２０Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９９２．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５２】
工程３：化合物３０の製造
化合物Ｉ−５−３０（２９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物３０を得た（１４０ｍｇ、収率８３．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４〜２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５３】
実施例３１：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルイソプロピルオキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物３１）の製造
【０４５４】
【化７３】
2019521173.tif 000079
【０４５５】
工程１：Ｉ−３−３１の製造
化合物ｇ−９−１（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＩ−１（２４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−３１を得た（５００ｍｇ、収率７２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．１６（ｍ，３５Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．００（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９４１．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５６】
工程２：Ｉ−５−３１の製造
化合物Ｉ−３−３１（４８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−３１を得た（５２０ｍｇ、収率８９．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．１７（ｍ，３５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１３３．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５７】
工程３：化合物３１の製造
化合物Ｉ−５−３１（３７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．３５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物３１を得た（１１０ｍｇ、収率６０．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２〜２．１０（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５８】
実施例３２：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物３２）の製造
【０４５９】
【化７４】
2019521173.tif 000080
【０４６０】
工程１：Ｉ−３−３２の製造
化合物ｇ−９−１（４１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＩ−１−２（２０９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−３２を得た（５１０ｍｇ、収率８０．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７〜７．１９（ｍ，２２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３４．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６１】
工程２：Ｉ−５−３２の製造
化合物Ｉ−３−３２（５１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−３２を得た（５６７ｍｇ、収率９０．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．１９（ｍ，２２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０２５．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６２】
工程３：化合物３２の製造
化合物Ｉ−５−３２（３３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物３２を得た（１３０ｍｇ、収率６８．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｐ，Ｊ＝１３．６，６．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３．０，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６３】
実施例３３：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物３３）の製造
【０４６４】
【化７５】
2019521173.tif 000081
【０４６５】
工程１：Ｉ−３−３３の製造
化合物ｇ−９−１（４８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＩ−１−３（２４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−３−３３を得た（５３３ｍｇ、収率７５．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１〜７．０６（ｍ，２０Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８００．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６６】
工程２：Ｉ−５−３３の製造
化合物Ｉ−３−３３（５１３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＩ−４（２０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−５−３３を得た（５２０ｍｇ、収率８１．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４〜７．１９（ｍ，２０Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９９２．１，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６７】
工程３：化合物３３の製造
化合物Ｉ−５−３３（２６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物３３を得た（１００ｍｇ、収率６７．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６８】
実施例３４：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物３４）の製造
【０４６９】
【化７６】
2019521173.tif 000082
【０４７０】
工程１：Ｉ−３−３４の製造
化合物ｇ−１７−１（２８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＩ−１（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、白色固体である化合物Ｉ−３−３４を得た（３７１ｍｇ、収率７６．０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．０４（ｍ，３５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９５９．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７１】
工程２：Ｉ−５−３４の製造
化合物Ｉ−３−３４（３３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−５−３４を得た（３３５ｍｇ、収率８３．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６〜７．０５（ｍ，３５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１５１．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７２】
工程３：化合物３４の製造
化合物Ｉ−５−３４（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物３４を得た（１１８ｍｇ、収率８７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７６．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７３】
実施例３５：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸水素（化合物３５）の製造
【０４７４】
【化７７】
2019521173.tif 000083
【０４７５】
工程１：Ｉ−３−３５の製造
化合物ｇ−１６−１（３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＩ−１（２６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程１と同様の方法に従って、黄色固体である化合物Ｉ−３−３５を得た（５２２ｍｇ、収率８５．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．０５（ｍ，３５Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９５９．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７６】
工程２：Ｉ−５−３５の製造
化合物Ｉ−３−３５（４６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＩ−４（１５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程２と同様の方法に従って、淡黄色固体である化合物Ｉ−５−３５を得た（５０５ｍｇ、収率９１．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．１８（ｍ，３５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１５１．２，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７７】
工程３：化合物３５の製造
化合物Ｉ−５−３５（３０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、実施例１における工程３と同様の方法に従って、白色固体である化合物３５を得た（１０９ｍｇ、収率７１．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７６．９，［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７８】
実施例３６：（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルイソプロピルオキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−硫酸ナトリウム（化合物３６）の製造
【０４７９】
【化７８】
2019521173.tif 000084
【０４８０】
化合物１２（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解し、氷浴で緩やかに炭酸水素ナトリウム（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の水溶液２ｍＬを滴下し、１０分反応した後、−７０℃で冷凍した後、凍結乾燥することにより、化合物３６を得た（９９．６ｍｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），８．２２（ｓ，１／２Ｈ），８．２１（ｓ，１／２Ｈ），７．０１（ｓ，１／２Ｈ），６．９９（ｓ，１／２Ｈ），６．８１（ｓ，１／２Ｈ），６．７９（ｓ，１／２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／２Ｈ），２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），１．３５（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．００〜０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９４〜０．８３（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．１，［Ｍ−Ｎａ］−．
【０４８１】
試験実施例１：好ましい化合物のインビトロ抗多剤耐性陰性菌活性の実験
１．１  試験細菌株及びその培養方法
１．１．１  試験細菌株
インビトロ抗菌活性選別において選択された被験臨床分離細菌株を表１に示す。
【０４８２】
【表２】
2019521173.tif 000085
【０４８３】
細菌種由来：上記細菌株が、いずれもＳｉｃｈｕａｎ  Ｐｒｉｍｅｄ  Ｓｈｉｎｅｓ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提供された。各細菌株を、実験前に、寒天プレートにより単一コロニーに分け、３７℃で一晩培養した細胞を適切に希釈して、実験に用いた。
【０４８４】
品質管理細菌株：Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ３５２１８、中華人民共和国衛生部臨床検査センターから購入された。
【０４８５】
１．１．２  培地と培養条件：
培地：ＭＨ液体培地（ＯＸＯＩＤ）。
培養条件：３５〜３７℃で１６〜１８時間インキュベートして、結果を観察した。
【０４８６】
１．２  インビトロ抗菌試験方法
米国臨床・ラボ基準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＣＬＳＩ）による抗菌薬物感受性試験の手順〔（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｙ−Ｔｈｉｒｄ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｍ０２−Ａ１１、Ｍ０７−  Ａ９  とＭ１１−Ａ８、２０１３〕で推奨するブロス希釈法を採用して、各被験試料の被験細菌株に対する正常ＭＨ培地と鉄欠ＭＨ培地におけるＭＩＣ値を測定した。
【０４８７】
１．２．１  正常ＭＨ培地におけるＭＩＣの測定
正常ＭＨ培地でそれぞれ、二重希釈法により各被験試料を異なる濃度に希釈した後、それぞれ１００μｌの異なる濃度の各被験試料溶液を、滅菌された９６ウェルポリスチレンプレートに吸出した。１番目から１０番目のウェルに薬液を加え、各ウェルにおける薬物の最終濃度が、それぞれ、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６、０．０３ｍｇ／Ｌであった。１１番目のウェルに薬と菌を加えず、ブランクコントロールとした。１２番目のウェルに菌を加えたが、薬を加えず、細菌成長コントロールとした。
【０４８８】
生理塩水で試験細菌液を０．５マクファーランド比濁基準相当の細菌懸濁液に調整し、ＭＨブロスにより１：１００希釈した後、細菌液の最終濃度が１０４ＣＦＵ／ｍｌとなるように薬液にを加え；さらに、１００μｌ細菌液を吸出して上記ウェルに加え（各ウェルにおける総容量が２００μｌである）、封止した後、３５〜３７℃のインキュベーターに置いて、１８〜２０時間培養し、結果を判断した。マイクロプレートリーダーにより、ＯＤ６００値を測定し、ウェル内に完全に細菌成長を阻害する最小薬物濃度を、最小細菌抑制濃度（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＩＣ）とした。
【０４８９】
１．２．２  鉄分欠失ＭＨ培地におけるＭＩＣの測定
予備実験において、鉄分欠失環境を製造する培地における２，２’−ビピリジン（ＢＰＬ）の最適濃度が１６ｍｇ／Ｌであることが測定され；当該濃度（１６ｍｇ／Ｌの２，２’−ビピリジン（ＢＰＬ）を含有するＭＨ培地）で、各被験細菌の成長に影響を与えなかった。正常ＭＨ培地に、最終濃度１６ｍｇ／ＬのＢＰＬを加え；１．２．１の方法で操作し、薬物の最終濃度がそれぞれ１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６、０．０３ｍｇ／Ｌとなるように、それぞれ、１００μｌの異なる濃度の各被験試料溶液を吸出し、滅菌された９６ウェルポリスチレンプレートにおける１番目から１０番目のウェルに加えた。さらに、各ウェルに１００μｌの被験細菌液（各ウェルの容量が２００μｌである）を加えて、細菌液の最終濃度が１０４ＣＦＵ／ｍｌであった。封止した後、３５〜３７℃のインキュベーターに置いて、１８〜２０時間培養し、結果を判断した。マイクロプレートリーダーにより、ＯＤ６００値を測定し、ウェル内に完全に細菌成長を阻害する最小薬物濃度を、最小細菌抑制濃度（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＩＣ）とした。
【０４９０】
１．３  本発明化合物のインビトロ抗多剤耐性陰性菌の実験結果
陽性コントロール群がＢＡＬ３００７２、アズトレオナム、メロペネム及びセフチゾキシムナトリウムであった。ここで、アズトレオナムが、単環式β−ラクタムの市販薬であり、グラム陰性菌のみに効果的であり；メロペネムが、カルバペネム系の市販薬であり；セフチゾキシムナトリウムが、第三世代のセファロスポリン系の市販薬であり；ＢＡＬ３００７２が、第Ｉ相臨床にある単環式β−ラクタム−親鉄剤抱合体である。
【０４９１】
【表３】
2019521173.tif 000086
【０４９２】
表２におけるデータで示すように、正常の条件で、本発明の化合物が、強いインビトロ抗陰性菌活性を有し、明らかに、陽性コントロール薬物であるＢＡＬ−３００７２、アズトレオナム、メロペネム、セフチゾキシムナトリウムよりも優れ、さらに重要であることは、本発明の化合物の抗菌スペクトルが、大腸菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、緑膿菌という４つの最も重要な多剤耐性グラム陰性菌をカバーした。
【０４９３】
ＢＡＬ−３００７２、アズトレオナム、メロペネム、セフチゾキシムナトリウムに対して薬剤耐性を持つ多剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＫＰＣ２）について、本発明の化合物は、依然として強い抗菌活性を示した。
【０４９４】
陽性コントロール化合物であるＢＡＬ３００７２と比較すると、本発明の化合物のＥ．ｃｏｌｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する抗菌活性は、明らかに強くなり、例えば、
実施例化合物１２は、Ｅ．ｃｏｌｉに対する阻害活性是ＢＡＬ３００７２の４〜３２倍であり；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の６４〜１２８倍であった。
実施例化合物１６は、Ｅ．ｃｏｌｉに対する阻害活性是ＢＡＬ３００７２の２〜８倍であり；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の６４〜１２８倍であった。
実施例化合物２２は、Ｅ．ｃｏｌｉに対する阻害活性是ＢＡＬ３００７２の４〜１６倍であり；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の６４倍であった。
【０４９５】
【表４】
2019521173.tif 000087
【０４９６】
２，２’−ビピリジンで正常培地における鉄をキレートし、鉄欠の環境を作ることにより、体内の実際の環境を模することができ、細菌を大量の親鉄剤を分泌して、２，２’−ビピリジンと培地における鉄を競争的に奪わせ、それにより、細菌の独特な鉄摂取経路を活性化させ、親鉄剤−抗生素抱合体の抗菌作用の発現に寄与する。一方、ヒト又は動物体内、遊離鉄がトランスフェリンにより錯体化されることにより、細菌が利用可能な遊離鉄濃度が極めて低くなり、２，２’−ビピリジンをを加えた鉄欠培地が、体内の低鉄環境の模擬であるため、鉄欠培地条件が、より効果的に化合物の抗菌作用効果を反映できるとされる。
【０４９７】
表３におけるデータで示すように、正常条件と比較すると、鉄欠の条件で、本発明の化合物のインビトロ抗陰性菌活性がさらに向上し、親鉄剤−抗生素抱合体が抗菌作用のメカニズムを発揮したと証明した。
【０４９８】
陽性コントロール化合物であるＢＡＬ３００７２と比較すると、本発明の化合物は、大腸菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、緑膿菌という４つの最も重要な多剤耐性グラム陰性菌に対して、いずれもより優れた。
【０４９９】
実施例化合物１２は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の１２８〜２５６倍であった。
【０５００】
実施例化合物１６は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の６４〜１２８倍であった。
【０５０１】
実施例化合物２２は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の６４倍であった。
【０５０２】
実施例化合物２４は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の１２８〜５１２倍であった。
【０５０３】
実施例化合物２６は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の１６〜１２８倍であった。
【０５０４】
実施例化合物２８は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の６４倍であった。
【０５０５】
実施例化合物２９は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する阻害活性がＢＡＬ３００７２の１２８〜２５６倍であった。
【０５０６】
以上をまとめると、本発明の化合物は、グラム陰性菌（多剤耐性陰性菌を含む）に対するインビトロ抗菌活性が、全面的に従来の薬物であるアズトレオナム、メロペネム、セフチゾキシムナトリウム及びＢＡＬ３００７２よりも著しく優れ、抗菌活性がより強く、抗菌スペクトルがより広く、ＢＡＬ−３００７２、アズトレオナム、メロペネム、セフチゾキシムナトリウムに対して薬剤耐性を持つ多薬剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＫＰＣ２）についても、本発明の化合物が依然として強い抗菌活性を有した。
【０５０７】
試験実施例２：本発明の化合物のラット体内の薬物動態学試験
２．１  試験プロトコール
２．１．１  試験薬品：ＢＡＬ３００７２、実施例化合物１２。
２．１．２  試験動物：ＳＤラット６匹、オス、体重２００〜２２０ｇ。
２．１．３  薬物調製：適量の試料を量り、注射用水で０．２ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。
２．１．４  投与
ＳＤラット６匹、オス、体重２００〜２２０ｇを、各群３匹のように、ランダムに２つの群に分け、１２時間断食した後、それぞれ、ＢＡＬ３００７２及び実施例化合物１４を静脈投与した。静脈注射投与用量が１．０ｍｇ／ｋｇであり、静脈注射投与容積が５ｍＬ／ｋｇであった。
【０５０８】
２．２  採血時点と試料処理
静脈投与：投与後２分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間及び３時間。以上の設定時点で、ラットの眼球後静脈叢から静脈血０．３ｍｌを採取し、ヘパリン添加チューブに入り、１１０００ｒｐｍで５分遠心して、血漿を分離し、−２０℃で冷凍庫に凍結した。ラットは全て、投与後２時間で摂食した。
【０５０９】
２．３  試料測定とデータ解析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を採用して、ラット血漿におけるＢＡＬ３００７２と実施例化合物１２の濃度を測定した。
【０５１０】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ５．３ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）のノンコンパートメントモデルを採用して、投与後の薬物動態学パラメータを計算した。
【０５１１】
２．４  薬物動態学パラメータ結果
【０５１２】
【表５】
2019521173.tif 000088
【０５１３】
この種類の化合物の薬物動態学の欠点は、半減期が短すぎて、薬物の効果の発揮に影響を与え、臨床で一般的に静脈点滴として投与した。表４におけるデータで示されるように、本発明化合物の薬物濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔは、ＢＡＬ３００７２よりもやや優れ、半減期Ｔ１／２が０．４５±０．１１時間と、ＢＡＬ３００７２よりも明らかに長くなった。以上をまとめて、本発明の化合物は、ＢＡＬ３００７２よりも優れた代謝特性を持ち、各代謝パラメータが、比較的理想であった。
【０５１４】
試験実施例３：本発明の化合物のラット体内の抗グラム陰性菌効果試験
３．１
試験菌株：臨床分離された病原性大腸菌ＥＣＯ−１４−４（ＥＳＢＬｓ）、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｐｒｉｍｅｄ  Ｓｈｉｎｅｓ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提供された。
【０５１５】
３．２
試験動物
昆明種マウス、週齢：４〜５週、体重１８〜２２克、オス・メス各半分、ＳＰＦ級。
【０５１６】
３．３  試験方法
マウスをランダムに群分け、各群マウス５匹、オス・メス各半分、それぞれの被験薬物の５つの用量群：１．２５、２．５、５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ。マウスに０．５ｍＬ／匹で５．０×１０４ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液を腹腔内注射し、感染後０．５時間及４時間に、設計用量で皮下注射投与し、皮下注射投与容量が０．２ｍｌ／２０ｇマウス体重であり；７日間連続でマウスの死亡数を観察して記録し、マウスの死亡数により、孫瑞員氏などによりコードされたＤＡＳ１．０ソフトウェアを用いて、Ｂｌｉｓｓ法で半数効果用量ＥＤ５０を計算した。
【０５１７】
３．４  試験結果
【０５１８】
【表６】
2019521173.tif 000089
【０５１９】
表５から分かるように、臨床分離病原性大腸菌ＥＣＯ−１４−４（ＥＳＢＬｓ）により全身感染されたマウスモデルに対して、本発明の化合物１２の皮下注射半数効果用量ＥＤ５０は、コントロール薬物であるＢＡＬ３００７２よりも低く、本発明の化合物１２が臨床分離病原性大腸菌により全身感染されたマウスに対して、非常に良好な治療作用を有し、その体内活性が、コントロールであるＢＡＬ３００７２よりも優れ、より効果的であると証明した。
【０５２０】
試験実施例４：本発明の化合物のラット体内の抗多剤耐性グラム陰性菌効果試験
４．１  試験細菌株
臨床分離の病原性多剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＫＲ１５−４（ＫＰＣ２）、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｐｒｉｍｅｄ  Ｓｈｉｎｅｓ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．により提供された。
【０５２１】
４．２  試験動物
昆明種マウス、週齢：４〜５週、体重１８〜２２克、オス・メス各半分、ＳＰＦ級。
４．３  試験方法
マウスをランダムに群分け、各群マウス５匹、オス・メス各半分、それぞれの被験薬物の５つの用量群：１２．５、２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ。マウスに０．５ｍＬ／匹で３．０×１０６ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液を腹腔内注射し、感染後０．５時間及４時間に、設計用量で皮下注射投与し、皮下注射投与容量が０．２ｍｌ／２０ｇマウス体重であり；７日間連続でマウスの死亡数を観察して記録し、マウスの死亡数により、孫瑞員氏などによりコードされたＤＡＳ１．０ソフトウェアを用いて、Ｂｌｉｓｓ法で半数効果用量ＥＤ５０を計算した。
【０５２２】
４．４  試験結果
【０５２３】
【表７】
2019521173.tif 000090
【０５２４】
表７から分かるように、臨床分離病原性多剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＫＲ１５−４（ＫＰＣ２）により全身感染されたマウスモデルに対して、本発明の化合物１２は、強い体内保護作用を示し、その皮下注射半数効果用量ＥＤ５０が１０．２０  ｍｇ／ｋｇであったが、市販薬であるメロペネム及びアズトレオナムと、コントロール化合物であるＢＡＬ３００７２が、投与用量の範囲内に、いずれも体内保護作用を示さず、そのＥＤ５０がいずれも１００ｍｇ／ｋｇ超えたため、本発明の化合物１２が臨床分離病原性多剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＫＲ１５−４（ＫＰＣ２）により全身感染されたマウスに対して、非常に良好な治療作用を有し、明らかに従来の薬物であるメロペネム及びアズトレオナムと、コントロール化合物であるＢＡＬ３００７２よりも優れたことを十分に証明し、さらに、本発明の化合物１２が多剤耐性グラム陰性菌により引き起こす感染の治療上で、著しい利点を有することを証明した。
【０５２５】
以上をまとめて、本発明の化合物は、新規な化学構造を持ち、インビトロおよびインビボ抗グラム陰性菌活性が、明らかに薬物であるアズトレオナム、メロペネム及びセフチゾキシムナトリウムよりも優れ、かつメロペネムに対して薬剤耐性を持つ細菌にも、良好な抗菌活性を示し、同時に、理想的な薬物動態学特性を持っている。そのため、本発明の化合物は、グラム陰性菌感染性疾患、特に薬剤耐性グラム陰性菌により引き起こす感染性疾患を治療するための薬物として利用可能である。
【国際調査報告】
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