(57)【要約】  本発明は、2'-O-フコシルラクトースの製造方法、本方法により入手できる中間体に及びそれらの中間体の使用に関する。製造は、一般式(I)の保護されたフコースを、トリ-(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物と反応させて、保護された1-ヨードフコースを形成すること、その後、保護された1-ヨードフコースを一般式(II)の化合物と、少なくとも1つの塩基の存在下で反応させ、得られたカップリング生成物を脱保護して、2'-O-フコシルラクトースを得ることを含む。変数は次のように定義される: Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル又は-C(=O)-フェニルを表し(ここで、フェニルは非置換であるか、又は1〜5個の置換基を場合により含む)、或いは、Ra及びRbは、-(C=O)-基又は置換メチレン基-C(RdRe)-を一緒に表し、RcはRSi基又はベンジルを表し(ここで、ベンジルは非置換であるか、又は1、2若しくは3個の置換基を場合により有する)、RSiは式SiRfRgRhの基を表し(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、例えばC1〜C8-アルキルを表す)、R1は、-C(=O)-R11基又はSiR12R13R14基を表し、R2は、同一又は異なっており、例えばC1〜C8-アルキルを表し、R3は、同一又は異なっており、例えばC1〜C8-アルキルを表し、或いは、両方の基R3は、直鎖C1〜C4-アルケニル(これは非置換であるか又は置換基として1〜6個のメチル基を有する)を一緒に表す。2019504091.tif 000060【選択図】なし
2019504091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2'-O-フコシルラクトースの製造方法であって、
a)  一般式(I)
【化１】
2019504091.tif 000036
の保護されたフコース
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、
-C(=O)-フェニル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、又は
ベンジル(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSi又はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
RSiは、同一でも異なっていてもよく、式SiRfRgRhの基である(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)]を
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物と反応させて、一般式(I.a)
【化２】
2019504091.tif 000037
[式中、Ra、Rb及びRcは、上述の定義を有する]
の保護された1-ヨードフコースを得るステップ、
b)  ステップa)において得られた一般式(I.a)の保護された1-ヨードフコースを、一般式(II)
【化３】
2019504091.tif 000038
[式中、
R1は、基C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
或いは
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2は、同一でも異なっていてもよく、C1〜C8-アルキルであり、又は同一炭素原子に結合している2個の基R2は、直鎖C3〜C6-アルケニル(これは非置換であるか又は置換基として1〜6個のメチル基を有する)を一緒に形成し、
R3は、同一でも異なっていてもよく、C1〜C8-アルキルであり、又は、両方の基R3は、直鎖C1〜C4-アルケニル(これは非置換であるか又は置換基として1〜6個のメチル基を有する)を一緒に形成する]
の化合物と少なくとも1つの塩基の存在下で反応させるステップ、
c)  ステップb)において得られた一般式(III)
【化４】
2019504091.tif 000039
[式中、Ra、Rb、Rc、R1、R2及びR3は、上に定義の通りである]
のカップリング生成物を脱保護して、2'-O-フコシルラクトースを得るステップ
を含む、製造方法。
【請求項２】
ステップa)において使用するトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物がヨウ化トリメチルシリルから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物が式(I)の化合物1モル当たり0.8〜1.4モルの量で使用される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物が、対応するトリ(C1〜C6-アルキル)シリル塩化物をヨウ化物塩で処理することによりインサイチュで生じる、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物が、対応するヘキサアルキル(C1〜C6-アルキル)ジシランをヨウ素で処理することによりインサイチュで生じる、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ステップa)において、ヘキサアルキル-(C1〜C6-アルキル)ジシランをヨウ素とまず反応させ、続いて、こうして得られた反応混合物を化合物(I)と反応させる、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
ステップa)において使用する一般式(I)の保護されたフコースが、一般式(I-1)
【化５】
2019504091.tif 000040
[式中、
Ra、Rb及びRcは、上の請求項に記述の定義を有する]
のフコースを、一般式Cl-SiRfRgRh[ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される]のシリル塩化物と反応させることによって製造される、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ステップa)において得られた保護された1-ヨードフコース(I.a)を、ステップb)において、さらなる精製処理を行うことなく使用する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ステップb)において使用する塩基が、一般式(I.a)の化合物に対し少なくとも等モル量で使用される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
塩基が、アミン塩基、特に第三級アミンから選択される少なくとも1つの塩基を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩及びそれらの混合物から選択される塩基をさらに含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
ステップa)では、ヘキサアルキル(C1〜C6-アルキル)ジシランをヨウ素とまず反応させ、続いて、こうして得られた反応混合物を、一般式(I)の化合物と反応させ、且つ
ステップb)では、ステップa)において得られた反応混合物を、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩及びそれらの混合物から選択される塩基と反応させ、続いて、こうして得られた混合物を、アミン塩基の存在下で、一般式(II)の化合物と反応させる、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
ステップb)が、さらに、ヨウ素、ヨウ化物塩及びトリアリールホスフィンオキサイド並びにそれらの混合物から選択される少なくとも1つの試薬の存在下で行われる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
式(I.a)の化合物と式(II)の化合物とを、1:3から3:1の範囲にある(I.a):(II)のモル比で反応させる、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ステップc)において、
c.1)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いはRa及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rcは基RSiであり、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)
R2は、同一でも異なっていてもよく、C1〜C8-アルキルであり、又は同一炭素原子に結合している2個の基R2は、直鎖C3〜C6-アルケニル(これは非置換であるか又は置換基として1〜6個のメチル基を有する)を一緒に形成し、
R3は、同一でも異なっていてもよく、C1〜C8-アルキルであり、又は、両方の基R3は、直鎖C1〜C4-アルケニル(これは非置換であるか又は置換基として1〜6個のメチル基を有する)を一緒に形成する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIb')
【化６】
2019504091.tif 000041
[式中、
R2及びR3は、上述の定義を有する］
の化合物が得られ、
続いて、酸の存在下で、式(IIIb')の化合物を水で処理することにより、残りの保護基を除去するか、
又は
c.2)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSiであり、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIb")
【化７】
2019504091.tif 000042
[式中、
Ra'及びRb'は一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、
続いて、酸の存在下で、式(IIIb")の化合物を水で処理することにより、残りの保護基を除去するか、
c.3)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
Rcは基RSiであり、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIb''')
【化８】
2019504091.tif 000043
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIb''')の化合物を酸の存在下で水で処理し、ここで、式(IVa')
【化９】
2019504091.tif 000044
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去するか、
又は
c.4)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIc)
【化１０】
2019504091.tif 000045
[式中、
Ra"、Rb"及びRc'はそれぞれ独立してベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、
続いて、式(IIIc)の化合物を酸の存在下で水で処理し、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去するか、
又は
c.5)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIId)
【化１１】
2019504091.tif 000046
[式中、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIId)の化合物を酸の存在下で水で処理し、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去するか、
c.6)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIId')
【化１２】
2019504091.tif 000047
[式中、
Ra'及びRb'は一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIId')の化合物を酸の存在下で水で処理し、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去するか、
又は
c.7)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
Rcは基RSiであり、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIe)
【化１３】
2019504091.tif 000048
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIe)の化合物を酸の存在下で水で処理し、ここで、式(IVb')
【化１４】
2019504091.tif 000049
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去するか、
又は
c.8)  式(III)
[式中、
Ra、Rbは及びRcは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的にまず処理し、ここで、式(IIIb')
【化１５】
2019504091.tif 000050
[式中、R2及びR3は、上述の定義を有する]、
の化合物が得られ、続いて、式(IIIb')の化合物を酸の存在下で水で処理するか、
又は
c.9)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIf)
【化１６】
2019504091.tif 000051
[式中、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIf)の化合物を酸の存在下で水で処理し、ここで、式(IVc)
【化１７】
2019504091.tif 000052
[式中、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去するか、
又は
c.10)  式(III)
[式中、
Ra及びRbは一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を酸の存在下で水でまず処理し、ここで、式(IVc)
【化１８】
2019504091.tif 000053
[式中、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する、
請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
基Ra及びRbが、式(I)、(I.a)及び(III)において、同一である、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
式(I)、(I.a)及び(III)における基Ra及びRbが、ベンジルである(ここで、ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
式(I)、(I.a)及び(III)における基Ra及びRbが、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル又は4-フルオロベンゾイルである、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
式(I)、(I.a)、(III)及び(IIIb)における基Rcが、
基SiRfRgRhであり(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C4-アルキルである)、
又はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、フッ素、塩素、臭素、メチル及びメトキシから選択される1又は2個の置換基を場合により有する)、
請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
式(I)、(I.a)及び(III)における基Rsiが、トリメチルシリルである、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
式(II)及び(III)における基Ra、Rb及びR1が、それぞれ独立して基C(=O)-R11である(ここで、R11は、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、フェニル又は4-クロロフェニルである)、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
式(II)及び(III)における基R1が、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル又は4-クロロベンゾイルである、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式(II)及び(III)における基R2が、メチルである、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
式(II)及び(III)における基R3が、メチルである、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
一般式(IIIa)
【化１９】
2019504091.tif 000054
[式中、
Ra、Rb、R2及びR3は請求項1〜24に記述の定義を有し、
Rc"は、水素又は基RSiであり、
R1"は、水素、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり
(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
或いは、
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、請求項1〜24に記述の定義を有する]
の化合物。
【請求項２６】
一般式(IIIb)
【化２０】
2019504091.tif 000055
[式中、
Ra'''及びRb'''は一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは請求項1〜25に記述の定義を有し、
R1"は、水素、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
或いは、
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、請求項1〜25に記述の定義を有する]
の化合物。
【請求項２７】
一般式(IVa)
【化２１】
2019504091.tif 000056
[式中、
Ra及びRbは請求項1〜26に記述の定義を有し、
R1'''は水素、基-C(=O)-R11であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
或いは、
ベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物。
【請求項２８】
一般式(IVb)
【化２２】
2019504091.tif 000057
[式中、
Ra''''及びRb''''は一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rc'はベンジル(これは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、
R1'''は、水素、基-C(=O)-R11であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
或いは
ベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物。
【請求項２９】
一般式(I')
【化２３】
2019504091.tif 000058
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、
-C(=O)-フェニル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、又は
ベンジル(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、
或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSi又はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン若しくはC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
RSiは、同一でも異なっていてもよく、式SiRfRgRhの基であり(ここで、
Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
ここで、基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジル又は4-メトキシベンジルとはならない]
の化合物。
【請求項３０】
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-F-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース
から選択される、一般式(I')の化合物。
【請求項３１】
一般式(I.a')
【化２４】
2019504091.tif 000059
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、
-C(=O)-フェニル(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、又は
ベンジル(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、
或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSi又はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
RSiは、同一でも異なっていてもよく、式SiRfRgRhの基であり(ここで、
Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
ここで、基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジルとはならず、Ra及びRbがジメチルメチレン基-C(CH3CH3)-を一緒に形成する場合、Rcはtert-ブチルジメチルシリル基ではない]
の化合物。
【請求項３２】
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-2-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド
から選択される、一般式(I.a')の化合物。
【請求項３３】
2'-O-フコシルラクトースを製造するための、請求項25〜32に記載の一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の使用。
【請求項３４】
一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つから2'-O-フコシルラクトースを製造することを含む、食料品及び食品添加物を製造するための、請求項25〜32に記載の一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つの使用。
【請求項３５】
一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つから2'-O-フコシルラクトースを製造すること及びこうして製造した前記2'-O-フコシルラクトースを食料品中に製剤化することを含む、食料品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2'-O-フコシルラクトースの製造方法、本方法により得られる中間体及びそれらの中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
2'-O-フコシルラクトース(CAS-No.:41263-94-9:α-L-フコピラノシル)-(1→2)-O-β-D-ガラクトピラノシル-(1→4)-D-グルコピラノース)は、母乳中に比較的多量に見いだされるオリゴ糖である。母乳中に存在する2'-O-フコシルラクトースはそれに起因して、母乳で育てられている新生児において感染のリスクを低下させることが、様々に報告されてきた(例えば、Weichertら、Nutrition Research、33 (2013)、10巻、831〜838; Jantscher-Krennら、Minerva Pediatr. 2012、64 (1) 83〜99; Morrowら、J. Pediatr. 145 (2004) 297〜303を参照されたい)。したがって、2'-O-フコシルラクトースは、栄養補助食品の成分として、特にヒト化乳製品用、とりわけ乳児栄養用の添加物として、特に興味深い。
【０００３】
古典的な化学的又は生化学的手段による2'-O-フコシルラクトースの製造については、文献において様々に記載されてきた(例えば、Carbohydrate Res.88(1) (1981) 51、Carbohydrate.Res.154 (1986) 93〜101, Carbohydrate.Res.212 (1991) C1〜C3、J. Org.Chem. (1997) 62、992、Heterocycles 84(1) (2012) 637、US5,438,124、WO2010/115934、WO2010/115935、WO2010/070616、WO2012/113404及びWO2013/48294を参照されたい)。化学的製造は、活性型フコシルドナー、例えば、メチル1-チオ-2,3,4-トリ-O-ベンジル-β-L-フコピラノシド、メチル3,4-O-イソプロピリデン-2-O-(4-メトキシベンジル)-1-チオ-L-フコピラノシド、ペンテニル3,4-O-イソプロピリデン-2-O-(4-メトキシベンジル)-β-L-フコピラノシド、フェニル1-チオ-2,3,4-トリ-O-ベンジル-β-L-フコピラノシド、2,3,4-トリ-O-ベンジル-β-L-フコピラノシルブロミド、又は2,3,4-トリ-O-ベンジル-β-L-フコピラノシルトリクロロアセトイミダートを使用することによる、適切に保護されたアクセプター、すなわち部分的に保護され、2位では保護されていないラクトース誘導体[これはアノマーOH基の代わりにチオアルキル基、アルケニルオキシ基、トリクロロアセトイミダート又は臭素原子を有し、例えば、4-O-(6-O-アセチル-3,4-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-2,3;5,6-ビス-O-イソプロピリデン-D-グルコースジメチルアセタール]のフコシル化に一般には基づいている(フコースドナーに関連しては、上の引用文献及びTetrahedron Lett.31 (1990) 4325を参照されたい)。フコシルドナーの複雑性、一般には多段階の製造法が欠点である。こういったフコシルドナーは、工業量で供給できないこと、及び/又はアノマー中心にあるそれらの反応性基のために、保存時に安定ではないことが、別の欠点である。
【０００４】
例えば、R. K. Jainら、Carbohydrate Research、212 (1991)、pp.C1〜C3には、フコシル化試薬としてメチル3,4-O-イソプロピリデン-2-O-(4-メトキシベンジル)-1-チオ-β-L-フコピラノシド又はペンチル3,4-O-イソプロピリデン-2-O-(4-メトキシベンジル)-β-L-フコピラノシドを使用する、4-O-(6-O-アセチル-3,4-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-2,3;5,6-ビス-O-イソプロピリデン-D-グルコースジメチルアセタールのフコシル化による2'-O-フコシルラクトースの製造経路が記載されている。しかし、このようなフコシル化試薬を製造するのは複雑である。類似の合成法がJ.Org.Chem.(1997)、62、992に記載されている。
【０００５】
WO2010/115934及びWO2010/115935には、2-O-ベンジル化フコシルドナーを使用する2-フコシルラクトースの製造法が記載されている。このフコシルドナーは、製造するのに複雑であり、場合によっては、それらのアノマー中心に反応性基を有し、これは、結果として低保存安定性を有する。さらに、ラクトース誘導体とのそれらの効率的な反応の際に、有毒及び腐食性薬品を一般に使用する必要があり、例えば、ルイス酸、トリフルオロメタンスルホン酸、水銀塩又は臭素である。類似の方法はWO2010/070616から公知である。
【０００６】
WO2012/113404には、グリコシル化においてフコシルドナーとして使用可能なO-保護フコシル亜リン酸塩が、特に記載されている。ここでもまた、2,3,4-O-保護フコース誘導体を多段階反応においてまず製造する必要があり、三塩化リン及びフェノールと引き続いて反応させて、対応するフコシル亜リン酸塩とする。
【０００７】
要約すると、2'-O-フコシルラクトースを製造する現在まで公知の方法は複雑であり、したがって経済的ではなく、且つその際に、生態学的に問題ある試薬が使用される。また、これらの方法で使用するフコシルドナーは保存時に安定ではないことが多く、及び/又はこれを工業量で供給することができない。さらに、現在まで公知の方法によって得られる2'-O-フコシルラクトースは、完全に除去できない不純物、特に重金属を、またβ-2'-O-フコシルラクトース(=β-L-フコピラノシル)-(1→2)-O-β-D-ガラクトピラノシル-(1→4)-D-グルコピラノース)などの三糖を含んでいる。ヒトの栄養において使用する場合、このような不純物は特に問題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】US5,438,124
【特許文献２】WO2010/115934
【特許文献３】WO2010/115935
【特許文献４】WO2010/070616
【特許文献５】WO2012/113404
【特許文献６】WO2013/48294
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Weichertら、Nutrition Research、33 (2013)、10巻、831〜838
【非特許文献２】Jantscher-Krennら、Minerva Pediatr. 2012、64 (1) 83〜99
【非特許文献３】Morrowら、J. Pediatr. 145 (2004) 297〜303
【非特許文献４】Carbohydrate Res.88(1) (1981) 51
【非特許文献５】Carbohydrate.Res.154 (1986) 93〜101
【非特許文献６】Carbohydrate.Res.212 (1991) C1〜C3
【非特許文献７】J. Org.Chem. (1997) 62、992
【非特許文献８】Heterocycles 84(1) (2012) 637
【非特許文献９】Tetrahedron Lett.31 (1990) 4325
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
先行技術における問題を有さない、2'-O-フコシルラクトースの製造方法を提供することが本発明の一目的である。本方法により、簡便に製造することができる出発物質、特に簡単に入手できる、保存時に安定であるフコシルドナーを使用することが、特に可能となるであろう。本方法により、使用する必要のある、費用の掛かる且つ/又は生態学的に問題のある試薬無しで、フコシル化において良好な収率及び良好な立体選択性がさらに確実となるであろう。また、本方法は、遷移金属触媒を通す水素化分解によって任意の保護基が除去されることを十分に回避するのに適しているであろう。
【００１１】
一般式(I)
【化１】
2019504091.tif 000003
の保護されたフコース
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、
-C(=O)-フェニル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
又はベンジル(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSi又はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
RSiは、同一でも異なっていてもよく、式SiRfRgRhの基である(ここで、
Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)]を
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物と反応させ、続いて、このようにして得たフコースドナー、すなわち対応する1-ヨードフコース(iodofucose)を、適切なラクトースアクセプター、すなわち下でより詳細に定義される一般式(II)の化合物と、少なくとも1つの塩基の存在下で反応させることによって、一般式(III)の対応する、保護された2'-O-フコシルラクトース誘導体が良好な収率及び高い選択性で得られ、次いで、この誘導体をそれ自体が公知な方法で脱保護して、2'-O-フコシルラクトースを得ることができることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、
a)  一般式(I)
【化２】
2019504091.tif 000004
の保護されたフコース
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、
-C(=O)-フェニル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
又はベンジル(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSi又はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
RSiは、同一でも異なっていてもよく、式SiRfRgRhの基である(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)]を、トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物と反応させて、一般式(I.a)
【化３】
2019504091.tif 000005
[式中、Ra、Rb及びRcは、上述の定義を有する]
の保護された1-ヨードフコースを得るステップ、
b)  ステップa)において得られた一般式(I.a)の保護された1-ヨードフコースを、一般式(II)
【化４】
2019504091.tif 000006
[式中、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
或いは
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2は、同一でも異なっていてもよく、C1〜C8-アルキルであり、又は同一炭素原子に結合している2個の基R2は、直鎖C3〜C6-アルケニル(これは非置換であるか又は置換基として1〜6個のメチル基を有する)を一緒に形成し、
R3は、同一でも異なっていてもよく、C1〜C8-アルキルであり、又は、両方の基R3は、直鎖C1〜C4-アルケニル(これは非置換であるか又は置換基として1〜6個のメチル基を有する)を一緒に形成する]
の化合物と少なくとも1つの塩基の存在下で反応させるステップ、
c)  ステップb)において得られた一般式(III)
【化５】
2019504091.tif 000007
[式中、Ra、Rb、Rc、R1、R2及びR3は、上に定義の通りである]
のカップリング生成物を脱保護して、2'-O-フコシルラクトースを得るステップ
を含む、2'-O-フコシルラクトースの製造方法にまず関する。
【００１３】
本発明は、一般式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)及び(IVb):
【化６】
2019504091.tif 000008
2019504091.tif 000009
[式中、
Ra及びRbは、上述の定義を有し、
Ra'''及びRb'''は一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Ra''''及びRb''''は一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rcは上に定義の通りであり、
Rc'はベンジル(これは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、
Rc"は水素又は基RSiであり、
R1"は、水素、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
或いは
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'''は水素、基-C(=O)-R11であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する))、
或いは
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の保護された及び部分的に保護された2'-O-フコシルラクトース誘導体にさらに関する。
【００１４】
本発明は、一般式(I')
【化７】
2019504091.tif 000010
[式中、Ra、Rb、Rc及びRSiは、上述の定義を有する(ここで、基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジル又は4-メトキシベンジルとはならない)]
の保護されたフコース誘導体をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、一般式(I.a')
【化８】
2019504091.tif 000011
[式中、Ra、Rb、Rc及びRSiは、上述の意味を有する(ここで、基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジルとはならず、Ra及びRbが、ジメチルメチレン基-C(CH3CH3)-を一緒に形成する場合、RCはtert-ブチルジメチルシリル基ではない)]
の保護されたフコース誘導体をさらに提供する。
【００１６】
本発明の方法は一連の長所に関連している。式(I)のフコシルドナーは、保存時に安定であるとともに工業量で入手可能である。本発明に記載の方法の特定の長所とは、式(I)のフコシルドナーを、一般式(I.a)の保護された1-ヨードフコースを介して、式(II)のラクトース誘導体と単純な方法で反応させて、費用の掛かる且つ/又は生態学的に有害な試薬を使用することを必要とせずに、一般式(III)の保護された2'-O-フコシルラクトースを得ることができるということである。本発明の方法で使用する試薬は、通常従来法で使用される試薬、例えば、トリクロロアセトニトリル、BF3エーテラート、N-ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物とは対照的に、工業用合成向けに十分な量で入手可能である。また、これらの試薬を使用する、一般式(III)の保護された2'-O-フコシルラクトースの合成は、除去するのが困難であり且つ/又は健康に有害である残留物又は副生成物を形成することなく行われる。本方法により、グリコシル化に関連して良好な収率及び良好な立体選択性で式(III)の一次カップリング生成物が得られる。保護基は、主として温和な塩基性及び/又は酸性加水分解条件下で、また場合により水素化分解的に、式(III)の化合物から除去される。式(III)の、特に式(IIIa)及び(IIIb)の発生する中間体、並びにまた式(IV)の、特に式(IVa)及び(IVb)の部分的に保護された中間体は、安定であり、特に保存時に安定であり、精製することができる。また、本方法は比較的大きなスケールで容易に実施することができる。本発明に記載の方法のさらなる長所とは、特に、望まれていないβ-異性体は形成されないか又は先行技術の方法におけるよりも極低い程度に形成される、ことである。例えば、化合物(I)と化合物(II)との反応において、化合物(III)の望まれていないβ-異性体は、β-異性体とα-異性体の比が1:10以下である、例えば1:10から1:40の範囲であるような、このような微量で一般には形成される。したがって、本発明に記載の方法により、場合により精製の後に、β-異性体の含量が1%未満、特に0.5%未満である所望の2'-O-フコシルラクトースを製造することが可能である。
【００１７】
本方法並びに本方法により得られる式(I')及び(I.a')の反応物及び式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)及び(IVb)の中間体も、それ故、2'-O-フコシルラクトースを製造するのに特に適している。したがって、本発明はまた、2'-O-フコシルラクトースを製造するための一般式(I')及び(I.a')の化合物の使用及び2'-O-フコシルラクトースを製造するための一般式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の使用にも関する。
【００１８】
本発明に記載の方法により得られる2'-O-フコシルラクトースに関する品質が、この2'-O-フコシルラクトースを食料品の製造に特に適したものとする。したがって、本発明はまた、
-  一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つから2'-O-フコシルラクトースを製造することを含む、食料品及び食品添加物を製造するための、一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つの使用、
-  一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つから2'-O-フコシルラクトースを製造すること及びこのようにして入手できる2'-O-フコシルラクトースを食料品中に製剤化することを含む、食料品の製造方法、
にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に関して、総称的に使用される用語を以下の通り定義する。
【００２０】
接頭辞Cx〜Cyは、特定の場合において、可能性のある炭素原子の数を示す。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、各場合において、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を示す。
【００２２】
用語「C1〜C4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、ブチル、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)又は1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)を示す。
【００２３】
用語「C1〜C6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。C1〜C4-アルキルに関して記載した基に加えて、具体例は、n-ペンチル、n-ヘキシル、2-ペンチル、2-ヘキシル、3-ペンチル、3-ヘキシル、2,2-ジメチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル又は4-メチルペンチルである。
【００２４】
用語「C1〜C8-アルキル」は、1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。C1〜C6-アルキルに関して記載した基に加えて、具体例は、n-ヘプチル、n-オクチル、2-ヘプチル、2-オクチル、3-ヘプチル、3-オクチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、4-エチルペンチル、2-エチルヘキシル及びそれらの位置異性体である。
【００２５】
用語「C1〜C8-ハロアルキル」とは、1個以上又は全部の水素原子がハロゲン原子で、特にフッ素又は塩素原子で置き換えられている、1〜8個の炭素原子、特に1〜4個の炭素原子(C1〜C4-ハロアルキル)を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。本発明での例は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００２６】
用語「C1〜C4-アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合している1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を示す。C1〜C4-アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、1-メチルプロポキシ(sec-ブトキシ)、2-メチルプロポキシ(イソブトキシ)及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ)である。
【００２７】
用語「C1〜C4-ハロアルコキシ」とは、酸素原子を介して結合している1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和ハロアルキル基を意味する。この場合の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-オキシ、1,1,1-トリフルオロプロパ-2-オキシ、1-フルオロブトキシ、2-フルオロブトキシ、3-フルオロブトキシ、4-フルオロブトキシなどである。
【００２８】
用語「C3〜C8-シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子を含む、環状、飽和ヒドロカルビル基を示す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。
【００２９】
用語「C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル」とは、上に定義したように、1個の水素原子がC3〜C8-シクロアルキルにより置き換えられている、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。
【００３０】
用語「直鎖C1〜C4-アルケニル」とは、1〜4個の炭素原子を有する、直鎖、二価ヒドロカルビル基、例えば、メチレン、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、及びブタン-1,4-ジイルを示す。
【００３１】
用語「直鎖C4〜C6-アルケニル」とは、4〜6個の炭素原子を有する、直鎖、二価ヒドロカルビル基、例えば、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル及びヘキサン-1,6-ジイルを示す。
【００３２】
用語「直鎖C3〜C6-アルケニル」とは、3〜6個の炭素原子を有する、直鎖、二価ヒドロカルビル基、例えば、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル及びヘキサン-1,6-ジイルを示す。
【００３３】
用語「食料品」又は「食品」とは、哺乳動物、特にヒトの栄養として意図され、それとして適した組成物及び製剤を示す。本発明に関して、これらには、天然物、例えば乳製品に基づく組成物、及び例えば食事又は医学的栄養向けの人工的に製造された製剤の両方が含まれるが、このような製剤は、直接使用することも可能であるし、又は場合により、液体を添加することにより使用前にすぐに使用できる製剤に転換させる必要がある。
【００３４】
用語「食品添加物」とは、食料品と混合して、化学的、物理的又は生理学的効果も達成する物質を示す。
【００３５】
本発明に記載の方法及び式(I)、(I')、(I.a)、(I.a')、(III)、(IIIa)、(IV)及び(IVa)、の化合物に関し、1つの式内の変数Ra及びRbは各場合において同一の定義を有することが好ましい。
【００３６】
本発明に記載の方法及び式(IIIb''')、(IIIc)、(IIIe)、(IVa')及び(IVb')の化合物に関し、1つの式内の変数Ra"及びRb"は各場合において同一の定義を有することが好ましい。
【００３７】
本発明の第1の好ましい実施形態では、式(I)、(I')、(I.a)、(I.a')、(III)、(IIIa)、(IV)及び(IVa)の化合物において、変数Ra及びRbは、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いは変数Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-となる。
【００３８】
本発明の第2の好ましい実施形態では、式(I)、(I')、(I.a)、(I.a')、(III)、(IIIa)、(IV)及び(IVa)の化合物において、変数Ra及びRbはベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)。
【００３９】
本発明の第3の好ましい実施形態では、式(I)、(I')、(I.a)、(I.a')、(III)、(IIIa)、(IV)及び(IVa)の化合物において、変数Ra及びRbは置換メチレン基-C(RdRe)-である(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)。
【００４０】
式(I)、(I')、(I.a)、(I.a')、(III)、(IIIa)、(IV)及び(IVa)の化合物において、変数Ra及びRbは、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、ベンジル、4-メトキシベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルであることが特に好ましいか、或いは、変数Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となる(ここで、Rd及びReは、同一であり、水素及びメチルから選択される)。
【００４１】
式(I)、(I')、(I.a)、(I.a')、(III)、(IIIa)、(IV)及び(IVa)の化合物において、変数Ra及びRbは、とりわけアセチル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、ベンジル、4-メトキシベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルであり、或いは、変数Ra及びRbは一緒にイソプロピリデンとなる。
【００４２】
式(IIIb")及び(IIId')の化合物において、変数Ra'及びRb'は一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となることが好ましい(ここで、基Rd及び基Reは両方とも水素、フェニル及びメチルから選択されるか、又は基Rd及び基Reの両方は一緒に、プロパン-1,4-ジイルとなる)。
【００４３】
式(IIIb")及び(IIId')の化合物において、変数Ra'及びRb'は一緒に、とりわけイソプロピリデンとなる。
【００４４】
式(IIIb''')、(IIIc)、(IIIe)、(IVa')及び(IVb')の化合物において、変数Ra"及びRb"は両方ともベンジルであることが好ましい(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、フッ素、塩素、臭素、メチル及びメトキシから選択される1又は2個の置換基を場合により有する)。
【００４５】
式(IIIb''')、(IIIc)、(IIIe)、(IVa')及び(IVb')の化合物において、変数Ra"及びRb"は両方とも、とりわけベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、2-クロロベンジル及び2,4-ジクロロベンジルである。
【００４６】
式(IIIb)の化合物において、変数Ra'''及びRb'''は一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となることが好ましい(ここで、基Rd及び基Reは両方とも水素、フェニル及びメチルから選択されるか、又は基Rd及び基Reの両方は一緒に、プロパン-1,4-ジイルとなる)。
【００４７】
式(IIIb)の化合物において、変数Ra'''及びRb'''は一緒に、特にカルボニル基-(C=O)-又はイソプロピリデンとなる。
【００４８】
式(I)、(I.a)、(I')、(I.a')、(III)及び(IIIb)においてRc基はトリ(C1〜C4-アルキル)シリルであることが好ましく、すなわち、基SiRfRgRhにおいて、基Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C4-アルキルであり、又はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、フッ素、塩素、臭素、メチル及びメトキシから選択される1又は2個の置換基を場合により有する)。
【００４９】
式(I)、(I.a)、(I')、(I.a')、(III)及び(IIIb)において基Rcは、トリメチルシリル、ベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルであることが特に好ましい。
【００５０】
式(IIIc)、(IIId)、(IIId')、(IIIf)、(IVb)及び(IVc)において基Rc'はベンジルであることが好ましい(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、フッ素、塩素、臭素、メチル及びメトキシから選択される1又は2個の置換基を場合により有する)。
【００５１】
式(IIIc)、(IIId)、(IIId')、(IIIf)及び(IVc)において基Rc'は、とりわけベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルである。
【００５２】
式(IIIa)において基Rc"は水素又はトリ(C1〜C4-アルキル)シリルであることが好ましく、すなわち、基SiRfRgRhにおいて、基Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C4-アルキルである。
【００５３】
式(IIIa)において基Rc"はとりわけ水素又はトリメチルシリルである。
【００５４】
基RSiはトリ(C1〜C4-アルキル)シリル、特にトリメチルシリルであることが好ましく、すなわち、基SiRfRgRhにおいて、基Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C4-アルキル、とりわけメチルであることが好ましい。
【００５５】
式(II)及び(III)の化合物において基R1は基C(=O)-R11であることが好ましく(ここで、R11は、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル又はフェニルである)、或いは基R1は基SiR12R13R14である(ここで、基R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C4-アルキルである)。
【００５６】
式(II)及び(III)の化合物において基R1は、トリメチルシリルであることが特に好ましく、又は基C(=O)-R11である(ここで、R11はメチル、tert-ブチル、フェニル又は4-クロロフェニルである)。
【００５７】
式(II)及び(III)の化合物において基R1は、とりわけトリメチルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル又は4-クロロフェニルである。
【００５８】
式(IIIe)、(IIIf)、(IVb')及び(IVc)の化合物において基R1'はベンジルであることが好ましい(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、フッ素、塩素、臭素、メチル及びメトキシから選択される1又は2個の置換基を場合により有する)。
【００５９】
式(IIIe)、(IIIf)、(IVb')及び(IVc)の化合物において基R1'は、とりわけベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、2-クロロベンジル及び2,4-ジクロロベンジルである。
【００６０】
式(IIIa)及び(IIIb)の化合物において基R1"は、水素、基C(=O)-R11であることが好ましく(ここで、R11は、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル又はフェニルである)、或いは基SiR12R13R14である(ここで、基R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C4-アルキルである)。
【００６１】
式(IIIa)及び(IIIb)の化合物において基R1"は水素、トリメチルシリルであることが特に好ましく、又は基C(=O)-R11である(ここで、R11はメチル、tert-ブチル、フェニル又は4-クロロフェニルである)。
【００６２】
式(IIIa)及び(IIIb)の化合物において基R1"は、とりわけ水素、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル又は4-クロロベンゾイルである。
【００６３】
式(IVa)及び(IVb)の化合物において基R1'''は、水素又は基C(=O)-R11であることが好ましい(ここで、R11は、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル又はフェニルである)。
【００６４】
式(IVa)及び(IVb)の化合物において基R1'''は、水素であることが特に好ましく、又は基C(=O)-R11である(ここで、R11はメチル、tert-ブチル、フェニル又は4-クロロフェニルである)。
【００６５】
式(IVa)及び(IVb)の化合物において基R1'''は、とりわけ水素、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル又は4-クロロベンゾイルである。
【００６６】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、式(II)及び(III)において、
基Ra及びRbは、それぞれ独立して-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いはRa及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、及び
基R1は、基C(=O)-R11である(ここで、R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルである(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する))。
【００６７】
本発明の特に好ましい一実施形態では、式(II)及び(III)において基Ra、Rb及びR1はそれぞれ独立して基C(=O)-R11である(ここで、R11は、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、フェニル又は4-クロロフェニルである)。本発明のある特定の実施形態では、R11はメチルと異なる。本発明の別の特定の実施形態では、R11はメチルである。本発明の別の特定の実施形態では、R11はtert-ブチルである。
【００６８】
本発明のとりわけ好ましい一実施形態では、式(II)及び(III)において基Ra、Rb及びR1はそれぞれ独立して、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル又は4-クロロベンゾイルである。
【００６９】
本発明に記載の方法及び式(II)、(III)、(IIIa)、(IIIa')、(IIIb)、(IIIb')、(IIIb")、(IIIb''')、(IIIc)、(IIId)、(IIId')、(IIIe)及び(IIIf)の化合物に関し、1つの式内の変数R2は各場合において同一の定義を有することが好ましい。R2は、特にC1〜C4-アルキル、とりわけメチルであり、又は同一炭素原子に結合している2個の基R2は共に1,5-ペンタンジイルであり、したがって、それらが結合している炭素原子とともに基シクロヘキサン-1,1-ジイルを形成している。全ての基R2はとりわけメチルである。
【００７０】
本発明に記載の方法及び式(II)、(III)、(IIIa)、(IIIa')、(IIIb)、(IIIb')、(IIIb")、(IIIb''')、(IIIc)、(IIId)、(IIId')、(IIIe)及び(IIIf)の化合物に関し、1つの式内の変数R3は各場合において同一の定義を有することが好ましい。R3は、特にC1〜C4-アルキル及びとりわけメチルである。
【００７１】
式(I)の特に好ましい化合物の例は、基Ra及びRbは一緒に、イソプロピリデンとなり、且つ基Rc及びRSiは両方ともトリメチルシリルである、式(I)の化合物である。
【００７２】
式(I)の特に好ましい化合物のさらなる例は、基Ra、Rb及びRcはベンジルであり、且つRSiはトリメチルシリルである、式(I)の化合物である。
【００７３】
本発明に記載の方法では、式(I)の化合物はα-アノマー(I-α)の形態で典型的には使用される。しかし、β-アノマー(I-β)の形態で又はα-アノマーとβ-アノマーとの混合物の形態で、化合物(I)を使用することも可能である。一般に、化合物(I)は、α-アノマー(I-α)を十分に含む形態で使用される、すなわちα-アノマーとβ-アノマーの比が少なくとも9:1である。
【００７４】
【化９】
2019504091.tif 000012
【００７５】
式(II)の特に好ましい化合物の例は、全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、且つR1がトリメチルシリルである、式(II)の化合物である。
【００７６】
式(II)のさらに特に好ましい化合物の例はまた、全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、且つR1がアセチルである、式(II)の化合物である。
【００７７】
式(II)のさらに特に好ましい化合物の別例はまた、全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、且つR1がベンゾイルである、式(II)の化合物である。
【００７８】
式(II)のさらに特に好ましい化合物の別例はまた、全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、且つR1がピバロイル、すなわちC(=O)-C(CH3)3である、式(II)の化合物である。
【００７９】
式(II)のさらに特に好ましい化合物の別例はまた、全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、且つR1が4-Cl-ベンゾイルである、式(II)の化合物である。
【００８０】
式(III)のとりわけ好ましい化合物の例は、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra、Rb及びRcがベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルであり、且つR1がピバロイル又は4-クロロベンゾイルである、式(III)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルであり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1がピバロイル又は4-クロロベンゾイルである、式(III)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル又は4-フルオロベンゾイルであり、基Rcがベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルであり、且つR1がピバロイル又は4-クロロベンゾイルである、式(III)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル又は4-フルオロベンゾイルであり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1がピバロイル又は4-クロロベンゾイルである、式(III)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1がピバロイル又は4-クロロベンゾイルである、式(III)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル又は2,4-ジクロロベンジルであり、且つR1がピバロイル又は4-クロロベンゾイルである、式(III)の化合物、
である。
【００８１】
式(IIIa)の特に好ましい化合物の例は、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、且つ基Rc"及びR1"がトリメチルシリルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンジルであり、基Rc"が水素であり、且つR1がトリメチルシリルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、且つ基Rc"及びR1"がトリメチルシリルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、基Rc"が水素であり、且つ基R1"がトリメチルシリルである、式(III)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rc"がトリメチルシリルであり、且つ基R1"がアセチルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンジルであり、基Rc"が水素であり、且つ基R1"がアセチルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra、Rb及びR1"がアセチルであり、且つ基Rc"がトリメチルシリルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra、Rb及びR1"がアセチルであり、且つ基Rc"が水素である、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rc"がトリメチルシリルであり、且つ基R1"がピバロイルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンジルであり、基Rc"が水素であり、且つ基R1"がピバロイルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、基Rc"がトリメチルシリルであり、且つ基R1"がピバロイルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、基Rc"が水素であり、且つ基R1"がピバロイルである、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rc"がトリメチルシリルであり、且つ基R1"が水素である、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'及びRbがベンジルであり、且つ基Rc"及び基R1"が水素である、式(IIIa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、基Rc"がトリメチルシリルであり、且つ基R1"が水素である、式(IIIa)の化合物、並びに
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、且つ基Rc"及び基R1"が水素である、式(IIIa)の化合物、
である。
【００８２】
式(IIIb)の特に好ましい化合物の例は、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、イソプロピリデンとなり、且つ基Rc及びR1"がトリメチルシリルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、且つ基Rc及びR1"がトリメチルシリルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがベンジルであり、且つ基R1"がトリメチルシリルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rcがベンジルであり、且つR1"がトリメチルシリルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1"がアセチルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1"がアセチルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがベンジルであり、且つR1"がアセチルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rcがベンジルであり、且つR1"がアセチルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1"がピバロイルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1"がピバロイルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがベンジルであり、且つR1"がピバロイルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rcがベンジルであり、且つR1"がピバロイルである、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、イソプロピリデンとなり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1"が水素である、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rcがトリメチルシリルであり、且つR1"が水素である、式(IIIb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒にイソプロピリデンとなり、基Rcがベンジルであり、且つR1"が水素である、式(IIIb)の化合物、並びに
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rcがベンジルであり、且つR1"が水素である、式(IIIb)の化合物、
である。
【００８３】
式(IVa)及び(IVb)の好ましい化合物の例は、
-  R11がメチルである、式(IVa)及び(IVb)の化合物、
-  R11がエチルである、式(IVa)及び(IVb)の化合物、
-  R11がtert-ブチルである、式(IVa)及び(IVb)の化合物、
-  R11がフェニルである、式(IVa)及び(IVb)の化合物、
である。
【００８４】
式(IVa)の特に好ましい化合物の例は、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、且つ基R1'''が水素である、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンジルであり、且つ基R1'''が水素である、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、且つ基R1'''が水素である、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、且つ基R1'''がアセチルである、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンジルであり、且つ基R1'''がアセチルである、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra、Rb及びR1'''がアセチルである、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、且つ基R1'''がピバロイルである、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがベンジルであり、且つ基R1'''がピバロイルである、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、且つ基R1'''がピバロイルである、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbが一緒に、イソプロピリデンとなり、且つ基R1'''がベンジルである、式(IVa)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra、Rb及びR1'''がベンジルである、式(IVa)の化合物、並びに
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra及びRbがアセチルであり、且つ基R1'''がベンジルである、式(IVa)の化合物、
である。
【００８５】
式(IVb)の特に好ましい化合物の例は、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rc'がベンジルであり、且つ基R1"が水素である、式(IVb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rc'がベンジルであり、且つ基R1"がアセチルである、式(IVb)の化合物、
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rc'がベンジルであり、且つ基R1"がピバロイルである、式(IVb)の化合物、並びに
-  全ての基R2がメチルであり、全ての基R3がメチルであり、基Ra'''及びRb'''が一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、基Rc'がベンジルであり、且つ基R1"がベンジルである、式(IVb)の化合物、
である。
【００８６】
本発明に記載の方法のステップa)には、一般式(I)の保護されたフコースを少なくとも1つのトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物で処理することが含まれる。この場合、式(I)の化合物は、一般式(I.a)
【化１０】
2019504091.tif 000013
の対応する1-ヨードフコースに選択的に転換される。
【００８７】
次いで、得られた反応生成物を式(II)の化合物と反応させるが、ここで、この反応は、特に、反応(ステップb))において微量で場合により生成したヨウ化水素を除去するために、少なくとも1つの塩基の存在下で行われる。
【００８８】
好適に用いられるトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物はヨウ化トリメチルシリルである。
【００８９】
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物は、式(I)の化合物1モル当たり、0.8モル〜1.4モル又は0.8モル〜1.2モルの量で、特に0.9〜1.1モルの量で、とりわけ0.9〜1モルの量で使用するのが好ましい。
【００９０】
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物は、特にヨウ化トリメチルシリルはこのように使用することができる。トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物、特にヨウ化トリメチルシリルはインサイチュで製造することもできる。
【００９１】
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物のインサイチュ製造は、一例として、対応するトリ(C1〜C6-アルキル)シリル塩化物をヨウ化物塩、特に、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物で処理することにより、成功する。この目的のための方法は、例えば、Synthesis 1983、p. 459、Synthesis 1979、p. 740、Synthesis 1981、p. 67、Chem. Ber. 1962、95 p. 174及びBioorganic及びMed. Chem. Lett. 10、2000、p 2311から公知である。本発明では、ヨウ化物塩を、トリ(C1〜C6-アルキル)シリル塩化物に対して少なくとも等モル量で使用するのが好ましく、特にトリ(C1〜C6-アルキル)シリル塩化物に対して過剰で使用するのが好ましい。この場合、好適な手順としては、対応するトリ(C1〜C6-アルキル)シリル塩化物をヨウ化物塩で、特に、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物で、処理することにより、トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物、特にヨウ化トリメチルシリルを最初に製造し、反応生成物を一般式(I)の化合物に加える、といったようなものである。適切な溶媒中で、特に、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどの非プロトン性溶媒中で製造を行うのが好ましい。
【００９２】
トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物のインサイチュ製造は、例えば、対応するヘキサ(C1〜C6-アルキル)ジシラン、特にヘキサメチルジシラン(HMDS)をヨウ素で処理することにより、成功する。この目的のための方法は、例えばSynthesis Commun. 1974、p. 740; Chem. Commun. 2003、p. 1266; Carb. Lett. 1998、3、p. 179から公知である。
【００９３】
これに関して、手順は、上流の反応ステップにおいて、ヘキサ(C1〜C6-アルキル)ジシラン、特にHMDSと元素状ヨウ素とを互いに反応させること、そして、こうして得られた反応混合物を化合物(I)に添加すること、を含むのが好ましい。ヘキサ(C1〜C6-アルキル)ジシラン、特にHMDSは、溶媒無しで又は不活性有機溶媒中で、ヨウ素と反応させることができる。適切な溶媒は、とりわけ、クロロホルム及びジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。ヘキサ(C1〜C6-アルキル)ジシラン、特にHMDSの反応は、0〜110℃の範囲、とりわけ、0〜60℃の範囲の温度で、元素状ヨウ素と一般に行われる。或いは、ヘキサ(C1〜C6-アルキル)ジシラン、特にHMDSをヨウ素及び式(I)の化合物と反応させることもできる。これの変形は不活性有機溶媒中で行うのが同様に好ましい。ここでも、適切な溶媒は、とりわけ、クロロホルム及びジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。好ましいのは、ヘキサ(C1〜C6-アルキル)ジシラン及びヨウ素を、0.5:1から1:0.5の範囲のモル比で、とりわけ、約1:1のモル比で使用することである。好ましいのは、ヘキサ(C1〜C6-アルキル)ジシラン及び化合物(I)を、0.5:1から1:1の範囲のモル比で、特に、0.5:1から0.8:1の範囲のモル比で使用することである。好ましいのは、ヨウ素及び化合物(I)を、0.5:1から1:1の範囲のモル比で、特に、0.5:1から0.8:1の範囲のモル比で使用することである。
【００９４】
式(I)の化合物を、不活性有機溶媒中で又は希釈剤中でトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物と一般には反応させる。好ましいのは、非プロトン性溶媒、特に、水、アルコール又は酸などのプロトン性不純物の含量が低いものである。溶媒中のプロトン性不純物の含量は1000ppm未満であるのが好ましい。好ましくは本発明に記載の方法において使用する前に、非プロトン性溶媒を、適切な吸収剤で、例えば、ポアサイズが3〜4オングストロームのモレキュラーシーブで処理することにより、プロトン性不純物、特に水の含量を低下させるように処理する。好適な有機溶媒は、アルケン及びシクロアルケン、例えば、イソブテン、アミレン(1-ペンテン、2-ペンテン、2-メチルブタ-1-エン、2-メチルブタ-2-エン、3-メチルブタ-1-エン及びそれらの混合物)、シクロペンテン及びシクロヘキセンなど、ハロアルカン、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタンなど、芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレンなど、及びまたアルキルニトリル、例えばアセトニトリルなど、並びにまた上述の溶媒の混合物である。溶媒は、全ての成分が溶解形態で存在するように、選択されるのが好ましい。式(I)の化合物の総濃度は、全ての試薬及び溶媒の総重量に対して5〜70重量%、特に10〜50重量%の範囲であるのが好ましい。例えば、方法を、化合物(I)に対して5〜100mol%の少なくとも1種のアルケンが添加されている、アルケンとは異なる非プロトン性溶媒中で行ってもよいし、又は反応を、溶媒としてこのアルケン中で行ってもよいし、又はアルケンを反応終了時に安定化のために添加してもよい。この場合、アルケンはI2又はHIを捕捉する役割を果たす。
【００９５】
式(I)の化合物を、好ましくは、-20から110℃の範囲の、特に0から80℃の範囲の、とりわけ20から65℃の範囲の温度でトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物と反応させる。反応は、大気圧で、減圧で又は高圧で実施することができる。反応は、900〜1100mbarの範囲の圧力で一般に実施する。
【００９６】
式(I)の化合物とトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物との反応から得られる反応生成物を、単離しないのが好ましく、さらなる単離又は精製をすることなく、特に塩基の存在下で、式(II)の化合物と反応させるが、ここで、式(III)の化合物が得られる。式(I)の化合物とトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物との反応から得られる一般式(I.a)の反応生成物を、例えば、好ましくは減圧下で反応混合物から揮発性成分を除去することにより、及び/又は、適切な低沸点溶剤、例えばヘキサン、シクロヘキサン若しくはヘプタンなどのアルカン、又はトルエンなどの芳香族化合物と同時蒸発させることにより、精製又は単離することもできる。
【００９７】
場合により、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩並びにまたアルカリ金属炭酸水素塩及びアルカリ土類金属炭酸水素塩の群からの無機塩基を、特に、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、並びに炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩の群からの無機塩基を、ステップb)での化合物(II)との反応に先立ち、ステップa)において得られた1-ヨードフコース(I.a)に添加することができる。場合によっては、この無機塩基を、特に式(I.a)の化合物1モル当たり0.01〜0.5当量の量で、すなわち炭酸塩の場合、化合物(I.a)1モル当たり0.005モル〜0.25モルの量で、及び炭酸水素塩の場合、化合物(I.a)1モル当たり0.01モル〜0.5モルの量で、加える。
【００９８】
ステップa)において得られた、すなわち化合物(I)をトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物で処理することから得られた1-ヨードフコース(I.a)を、本発明にしたがってステップb)において式(II)の化合物と反応させる。
【００９９】
ステップb)における反応は、少なくとも1つの塩基の存在下で行われる。二次反応を回避するために、塩基を式(I.a)の化合物に対し少なくとも等モル量で使用するのが好ましい。具体的には、無機塩基を、式(I.a)の化合物1モル当たり1〜3モルの量で、特に式(I.a)の化合物1モル当たり1〜1.5モルの量で使用する。
【０１００】
好適な塩基は主としてアミン塩基、特に第二級及び第三級アミン、とりわけピリジン塩基及びまた第三級脂肪族アミン若しくは第三級環状脂肪族アミンである。適切なピリジン塩基は、例えば、ピリジン、キノリン並びにC1〜C6-アルキル-置換ピリジン、特に、2,6-ジ(C1〜C6-アルキル)ピリジンなどのモノ-、ジ-及びトリ(C1〜C6-アルキル)ピリジン、例えば、2,6-ジメチルピリジン又は2,6-ビス(tert-ブチル)ピリジン、及びコリジンである。適切な第三級脂肪族アミン又は第三級環状脂肪族アミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリ-n-ブチルアミン又はイソプロピルジメチルアミンなどのトリ(C1〜C6-アルキル)アミン、シクロヘキシルジメチルアミンなどのC3〜C8-シクロアルキル-ジ(C1〜C6-アルキル)アミン、N-メチルピペリジンなどのN-(C1〜C6-アルキル)ピペリジン、及びビスシクロヘキシルメチルアミンなどのジ(C3〜C8-シクロアルキル)-C1-C6-アルキルアミン、である。特に好ましいのは、トリ(C1〜C6-アルキル)アミン、とりわけトリメチルアミン及びトリエチルアミンである。適切な塩基はまた、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩並びにまたアルカリ金属炭酸水素塩及びアルカリ土類金属炭酸水素塩の群からの無機塩基であり、特に、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、並びに炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩の群からの無機塩基である。
【０１０１】
塩基は、少なくとも1つのアミン塩基、特に少なくとも1つの第三級アミンを含むのが好ましい。塩基は、少なくとも1つのアミン塩基と、特に少なくとも1つの第三級アミンと、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属炭酸水素塩から選択される少なくとも1つのさらなる無機塩基とを含むのが、特に好ましい。アミン塩基とアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩との組合せを使用する場合、アミン塩基を、式(I.a)の化合物1モル当たり1〜2モルの量で、特に式(I.a)の化合物1モル当たり1〜1.5モルの量で使用するのが好ましい。場合によっては、無機塩基を、式(I.a)の化合物1モル当たり特に0.01〜0.5当量の量で、すなわち炭酸塩の場合、化合物(I.a)1モル当たり0.005モル〜0.25モルの量で、及び炭酸水素塩の場合、化合物(I.a)1モル当たり0.01モル〜0.5モルの量で、使用する。
【０１０２】
式(II)の化合物は、式(I.a)の化合物と式(II)の化合物のモル比が、1:3から3:1の範囲、特に1:2から2:1の範囲、特に好ましくは1:1.5から1.5:1の範囲、とりわけ1:1.1から1.1:1の範囲にあるような量で一般には使用される。
【０１０３】
ステップb)は、ヨウ素、ヨウ化物塩及びトリアリールホスフィンオキサイド並びにそれらの混合物から選択される、少なくとも1つの試薬の存在下で行われるのが好ましい。適切なヨウ化物塩には、アルカリ金属ヨウ化物に加えて、主としてヨウ化テトラアルキルアンモニウム、特に、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、及びとりわけヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化テトラ-C1〜C6-アルキルアンモニウムである。好ましいのは、アルカリ金属ヨウ化物、とりわけNaI及びKIである。適切なトリアリールホスフィンオキサイドは特にトリフェニルホスフィンオキサイドである。具体的には、ステップb)は、ヨウ素及びヨウ化物塩から選択される、特にヨウ素及びアルカリ金属ヨウ化物並びにそれらの混合物から選択される、少なくとも1つの試薬の存在下で、行われる。具体的にいうと、ステップb)は、ヨウ素及びヨウ化物塩の混合物の存在下で、特にヨウ素及びアルカリ金属ヨウ化物塩の混合物の存在下で、より詳細にはヨウ素及びKIの混合物の存在下で又はヨウ素及びNaIの混合物の存在下で、行われる。
【０１０４】
本発明の第1の好ましい実施形態Aでは、ステップb)の反応はヨウ素の存在下で行われる。この実施形態では、トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物を、式(I)の化合物1モル当たり、0.9〜1.1モルの量で、とりわけ0.9〜1モルの量で使用するのが好ましく、そしてヨウ素を、式(I.a)の化合物1モル当たり、0.005〜0.5モルの量で、特に0.005〜0.1モルの量で使用するのが好ましい。
【０１０５】
本発明のさらに好ましい一実施形態Bでは、ステップb)の反応はヨウ化物塩の存在下で行われる。この実施形態では、トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物を、式(I)の化合物1モル当たり、0.9〜1.1モルの量で、とりわけ0.9〜1モルの量で使用するのが好ましく、そしてヨウ化物塩を、式(I.a)の化合物1モル当たり、0.005〜0.5モルの量で、特に0.01〜0.1モルの量で使用するのが好ましい。適切なヨウ化物塩は、アルカリ金属ヨウ化物に加えて、主としてヨウ化テトラアルキルアンモニウム、特に、ヨウ化テトラエチルアンモニウム及びヨウ化テトラプロピルアンモニウム、とりわけヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化テトラ-C1〜C6-アルキルアンモニウムである。好ましいのは、アルカリ金属ヨウ化物、とりわけNaI及びKIである。
【０１０６】
本発明のさらに好ましい一実施形態Cでは、ステップb)の反応はヨウ素及びヨウ化物塩の存在下で行われる。この実施形態では、トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物を、式(I)の化合物1モル当たり、0.9〜1.1モルの量で、とりわけ0.9〜1モルの量で使用するのが好ましく、ヨウ素及びヨウ化物塩を、式(I.a)の化合物1モル当たり、0.005〜0.5モルの量で、特に0.005〜0.1モルの量で使用するのが好ましい。適切なヨウ化物塩には、KI及びNaIなどのアルカリ金属ヨウ化物に加えて、主としてヨウ化テトラアルキルアンモニウム、特に、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、とりわけヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化テトラ-C1〜C6-アルキルアンモニウムである。好ましいのは、アルカリ金属ヨウ化物、とりわけNaI及びKIである。
【０１０７】
本発明のさらに好ましい一実施形態Dでは、ステップb)の反応はトリアリールホスフィンオキサイドの存在下で行われる。この実施形態では、トリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物を、式(I)の化合物1モル当たり、0.9〜1.1モルの量で、とりわけ0.9〜1モルの量で使用するのが好ましく、そしてトリアリールホスフィンオキサイドを、式(I.a)の化合物1モル当たり、0.005〜0.5モルの量で、とりわけ0.005〜0.1モルの量で使用するのが好ましい。適切なトリアリールホスフィンオキサイドは特にトリフェニルホスフィンオキサイドである。
【０１０８】
本発明の等しく好ましい一実施形態では、ステップb)において上記の試薬はいずれも添加されない。
【０１０９】
特に好ましい一実施形態では、方法は次のようなやり方で進行する。まず、ステップa)においてヘキサアルキル(C1〜C6-アルキル)ジシランをヨウ素と反応させ、こうして得られた反応混合物を式(I)の化合物と引き続き反応させる。この反応は、上記の条件下で、特に好ましいと特定された条件下で一般には実施される。次いで、少なくとも1つの無機塩基を、これはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩及びそれらの混合物から選択されるが、生成する反応混合物に加え、そしてこうして得られた混合物を、アミン塩基の存在下で一般式(II)の化合物と反応させる(ステップb))。反応条件、塩基及び試薬の量に関しては、上記のそれが同様に適用される。この実施形態では、ステップb)は、ヨウ素及びヨウ化物塩から選択される、特にヨウ素及びアルカリ金属ヨウ化物並びにそれらの混合物から選択される、少なくとも1つの試薬の存在下で、行われる。具体的にいうと、この実施形態のステップb)は、ヨウ素及びヨウ化物塩の混合物の存在下で、特にヨウ素及びアルカリ金属ヨウ化物の混合物の存在下で、より詳細にはI及びKIの混合物の存在下で又はヨウ素及びNaIの混合物の存在下で、行われる。これらの試薬の定量的割合に関して、実施形態A、B及びCについて上に記載のものが類似的に適用される。
【０１１０】
ステップb)、すなわち、式(I)の化合物をトリ(C1〜C6-アルキル)シリルヨウ化物、すなわち1-ヨードフコース(I.a)、で処理することから得られる反応生成物を式(II)の化合物と反応させるステップを、上記の不活性有機溶媒又は希釈剤の内の1つの中で一般には実施する。好ましいのはここでもまた、上記の非プロトン性溶媒、特に水、アルコール又は酸などのプロトン性不純物の含量が低いものである。溶媒のプロトン性不純物の含量は1000ppm未満であるのが好ましい。好ましくは本発明に記載の方法において使用する前に、非プロトン性溶媒を、適切な吸収剤で、例えば、ポアサイズが3〜4オングストロームのモレキュラーシーブで処理することにより、プロトン性不純物、特に水の含量を低下させるように処理する。好適な有機溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロアルカン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド(DMF)又はジメチルアセタミドなどの脂肪族カルボン酸のジメチルアミド、及びまたアセトニトリルなどのアルキルニトリル、並びにまた上記溶媒の混合物である。全ての成分が溶解形態で存在するように、溶媒を選択するのが好ましい。式(I.a)及び(II)の化合物の総濃度は、全ての試薬及び溶媒の総重量に対して、5〜75重量%、特に10〜65重量%、又は15〜60重量%の範囲であるのが好ましい。
【０１１１】
ステップb)における反応は、-20〜110℃の範囲の、特に0〜80℃の範囲の温度で実施するのが好ましい。反応は、大気圧で、減圧で又は高圧で実施することができる。反応は、900〜1100mbarの範囲の圧力で一般には行う。
【０１１２】
ステップb)の反応により得られた式(III)の化合物を、通例の後処理方法により単離することができ、結晶化及び/又はグラクロマトグラフィーにより場合により精製することができる。或いは、式(IIIa)、(IIIb)の化合物又は式(IVa)の化合物若しくは式(IVb)の化合物が得られるように、ステップb)の反応により得られた式(III)の化合物を、少なくとも部分的な脱保護に直接供することも可能である。
【０１１３】
式(III)の化合物の脱保護を、公知の脱保護反応と同様に行い、加水分解法により実施するのが好ましい。保護基の切断条件は、例えば、P.G.M. Wutsら、"Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis"、4版、Wiley 2006及びこれに引用されている文献、又は2'-O-フコシルラクトースを製造するために冒頭で引用された文献から、当業者にとって馴染みである。
【０１１４】
本発明の第1の好ましい実施形態c.1)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いは
Ra及びRbは、一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rcは基RSiであり、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIb")
【化１１】
2019504091.tif 000014
[式中、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、
続いて、残りの保護基を、酸の存在下で、式(IIIb')の化合物を水で処理することにより除去する。このようにして、式(III)の化合物から全ての保護基を完全に切断することが一般には行われ、2'-O-フコシルラクトースが得られる。
【０１１５】
この実施形態では、R11は、メチル、エチル又はtert-ブチルなどのC1〜C4-アルキルであるのが好ましい。実施形態c.1)のもとに述べた化合物(III)をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理することにより、脱シリル化とエステル基の除去とを組み合わせることができ、単一ステップで切断することが可能である。適切な試薬は、C1〜C4-アルカノール中の、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、1-ブタノール又はtert-ブタノール、特にメタノール中の、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。特に適切なのは、メタノールと炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムとの組合せである。この目的のため必要とされる反応条件は、当業者にとって馴染みであり、通常の実験で決定することが可能である。脱シリル化とC(=O)-R11エステル基の除去とを、20〜50℃の範囲の温度で、メタノールなどのC1〜C4-アルカノール中のアルカリ金属塩基で処理することにより同時に行う。アルカリ金属塩基、特にアルカリ金属炭酸塩の量は、化合物(III)に対して、好ましくは3〜10当量、特に4〜7当量であり、又はアルカリ金属炭酸塩の場合、化合物(III)の1モル当たり、1.5〜5モル、特に2〜3.5モルである。
【０１１６】
或いは、脱シリル化とエステル基の除去とはまた、段階的に行うことができる:
【０１１７】
実施形態c.1)のもとに述べた式(III)の化合物の脱シリル化を、化合物(III)を脱シリル化試薬で処理することにより可能である。脱シリル化用の適切な試薬は、例えば、水の添加で又は無添加で、上記のC1〜C4アルコール、特にメタノール、及びまた炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどの、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩であり、水の添加で又は無添加で、上記のC1〜C4アルコールのうち1つの溶液であるのが好ましく、特にメタノール溶液である。適切な脱シリル化試薬はまたフッ化テトラアルキルアンモニウムでもあり、これは、極性、非プロトン性有機溶媒中で、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環式エーテル中で、又はジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセタミドなどの脂肪族カルボン酸のジ-C1〜C4-アルキルアミド中で、又はアセトニトリルなどのアルキルニトリル中で、又は上記極性、非プロトン性有機溶媒の混合物中で、使用するのが好ましい。必要とされる反応条件は、例えばP. G. M. Wutsら、同上、及びこれに引用されている文献から、当業者にとって公知である。
【０１１８】
エステル基のその後の切断は、塩基性ケン化により又は塩基性触媒エステル交換反応若しくは酵素触媒エステル交換反応により、それ自体が公知な方法で行う。この目的のための方法は、例えばP. G. M. Wutsら、同上から又はKocienskyらProtective groups、3版、4.6章、Thieme 2005から公知である。
【０１１９】
C(R2)2及びOR3保護基を酸の存在下で水で切断する。適切な酸は、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、リン酸水素アルカリ金属塩及びリン酸二水素アルカリ金属塩又は硫酸水素アルカリ金属塩、例えばリン酸二水素ナトリウム若しくはリン酸水素カリウムなどの鉱酸の酸性塩、加えて、酢酸、プロピオン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、並びにメタンスルホン酸などの有機硫酸である。酸は、稀薄水性酸として、例えば、5〜70濃度重量%溶液として、一般には使用される。高い頻度で、稀薄水性酸は適切な有機溶媒と組合せで使用される。それらの例は、C1〜C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、1-ブタノール又はtert-ブタノールなどの水と混和する有機溶媒、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環状エーテル、並びにまた水との限定された混和性のみを有する有機溶媒、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロアルカン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、及びまたジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはメチルtert-ブチルエーテルなどのジアルキルエーテルである。必要とされる反応条件は、P. G. M. Wutsら、同上、及びこれに引用されている文献、又は2'-O-フコシルラクトースの製造について冒頭で引用された参考文献から、当業者にとって公知である。保護基の切断の後、典型的には酸を中和し、次いで、生成物を、水分を除去することにより単離する。中和に際して、この目的のために通常使用されている塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属炭酸水素塩、を使用することができる。例えば、塩基性又は強塩基性イオン交換体を使用して中和を行うこともできるが、この場合、溶液中に塩を放出することなく中和を実施することができるからである。
【０１２０】
実施形態c.1)によるC(R2)2及びOR3保護基の切断を、水性酸性イオン交換の手段で行うこともできる。このような方法で、別個の中和を回避することができる。
【０１２１】
本発明のさらなる一実施形態c.2)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
RCは基RSiであり、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIb")
【化１２】
2019504091.tif 000015
[式中、
Ra'及びRb'は一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、残りの保護基を、酸の存在下で、式(IIIb')の化合物を水で処理することにより除去する。
【０１２２】
c.2)のもとに述べた式(III)の化合物をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理すること、及び式(IIIb')の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。場合により、脱シリル化とエステル基の除去とはまた、実施形態c.1)に記載の通り段階的に行うことができる。
【０１２３】
本発明のさらなる一実施形態c.3)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
Rcは基RSiであり、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIb")
【化１３】
2019504091.tif 000016
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIb''')の化合物を酸の存在下で水で処理し、ここで、式(IVa')
【化１４】
2019504091.tif 000017
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する。
【０１２４】
c.3)のもとに述べた式(III)の化合物をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理すること、及び式(IIIb''')の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。場合により、脱シリル化とエステル基の除去とはまた、実施形態c.1)に記載の通り段階的に行うことができる。
【０１２５】
式(IVa')の化合物の残りのベンジル保護基の除去を、水素化触媒の存在下での水素によるか又は式(IVa')の化合物を酸化剤及び塩基で処理することによっていずれかで、それ自体が公知な方法で行う。この目的のための方法は、P.G.M. Wutsら及びこれに引用されている文書、又は2'-O-フコシルラクトースを製造するために冒頭で引用された文献から、公知である。
【０１２６】
水素化触媒の存在下での水素によるベンジル保護基の除去については、WO 2010/115935に記載の通り行ってもよい。したがって、水素化触媒の存在下で水素でのベンジル保護基の除去は、プロトン性溶媒中又はプロトン性溶媒の混合物中で典型的には行う。この目的のため、適切なプロトン性溶媒は、水、酢酸又はC1〜C6-アルコールから典型的には選択される。1種以上のプロトン性溶媒と、プロトン性溶媒と部分的又は完全に混和する1種以上の非プロトン性溶媒、例えば、THF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン等との、混合物も使用することができる。使用する溶媒は、水、1種以上のC1〜C6-アルコール、又は水と1種以上のC1〜C6-アルコールとの混合物であることが好ましい。任意の濃度の炭水化物誘導体及びまた炭水化物誘導体の、記述した溶媒中の懸濁液を含む溶液も同様に適している。10から100℃の範囲の温度、好ましくは20から50℃の範囲の温度及び1から50barの範囲の水素圧で、水素化触媒の存在下で、例えば、パラジウム、ラネーニッケル又は別の適切な金属触媒、好ましくは炭素上のパラジウム又はパラジウム黒の存在下で、反応が完了するまで、反応混合物を一般には攪拌する。反応混合物中の水素化触媒の濃度は、一般に、使用するベンジル保護の炭水化物化合物の重量に対して、0.1重量%から10重量%の範囲に、好ましくは0.15重量%から5重量%の範囲に、とりわけ0.25重量%から2.25重量%の範囲にある。シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸又はギ酸アンモニウムからインサイチュで水素を発生させることによって、転位水素添加を行うこともできる。水素化分解は、中性pH範囲で、例えば、6.5から7.5のpH範囲で行うのが好ましい。しかし、水素化分解の反応速度を改善するために、有機の若しくは無機の塩基又は酸及び/或いは塩基性又は酸性イオン交換樹脂を、接触水素化分解に添加することもできる。次いで、塩基性添加剤の使用は、例えばベンジル保護基がハロゲン置換ベンジル基である場合に特に有利である。例えば、2個以上のベンジル基を除去する必要がある場合には、共溶媒又は添加剤として有機酸が好ましい。触媒水素化分解において添加剤として使用することができる適切な有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アンモニア、カルバミン酸アンモニウム、ジエチルアミン等である。触媒水素化分解において添加剤として使用することができる適切な有機酸は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等である。
【０１２７】
水素化分解条件を特定すれば、式(III)の化合物からのベンジル保護基の完全な切断を一般には行うことができ、この場合、2'-O-フコシルラクトースが優れた収率及び高純度で得られる。
【０１２８】
或いは、ベンジル保護基は、酸化的に除去することができる。この場合、これは当業者にとって周知の方法の形態を取る。ベンジル保護基の酸化的除去では、ベンジルで保護されている出発化合物を適切な酸化剤で最初に処理し、ここで、ベンジルメチレン基をカルボニル基へと酸化する。適切な酸化剤は、例えば、オゾン又は酸化ルテニウム(VIII)、とりわけオゾンである。次いで、こうして得られたベンゾイル基は、実施態様c.1)に記載の方法と同様に、塩基で鹸化することができる。
【０１２９】
本発明のさらなる一実施形態c.4)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIc)
【化１５】
2019504091.tif 000018
[式中、
Ra"、Rb"及びRc'はそれぞれ独立してベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIc)の化合物を酸の存在下で水で処理し、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する。
【０１３０】
c.4)のもとに述べた式(III)の化合物をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理すること、及び式(IIIc)の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。c.4)のもとに述べた式(III)の化合物のR1がシリル保護基である場合には、脱シリル化はまた上記の方法で脱シリル化試薬を使用して実施することもできる。ベンジル保護基は、実施形態c.3)に記載の方法で除去することができる。
【０１３１】
本発明のさらなる一実施形態c.5)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIId)
【化１６】
2019504091.tif 000019
[式中、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIId)の化合物を酸の存在下で水で処理し、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する。
【０１３２】
c.5)のもとに述べた式(III)の化合物をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理すること、及び式(IIId)の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。c.5)のもとに述べた式(III)の化合物のR1がシリル保護基である場合には、脱シリル化はまた上記の方法で脱シリル化試薬を使用して実施することもできる。ベンジル保護基は、実施形態c.3)に記載の方法で除去することができる。
【０１３３】
本発明のさらなる一実施形態c.6)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1は、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIId')
【化１７】
2019504091.tif 000020
[式中、
Ra'及びRb'は一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIId')の化合物を酸の存在下で水で処理し、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する。
【０１３４】
c.6)のもとに述べた式(III)の化合物をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理すること、及び式(IIId')の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。c.6)のもとに述べた式(III)の化合物のR1がシリル保護基である場合には、脱シリル化はまた上記の方法で脱シリル化試薬を使用して実施することもできる。ベンジル保護基は、実施形態c.3)に記載の方法で除去することができる。
【０１３５】
本発明のさらなる一実施形態c.7)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
Rcは基RSiであり、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIe)
【化１８】
2019504091.tif 000021
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
[式中、R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIe)の化合物を酸の存在下で水で処理し、ここで、式(IVb')
【化１９】
2019504091.tif 000022
[式中、
Ra"及びRb"は、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する。
【０１３６】
c.7)のもとに述べた式(III)の化合物をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理すること、及び式(IIIe)の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。或いは、脱シリル化はまた上記の方法で脱シリル化試薬を使用して実施することもできる。ベンジル保護基は、実施形態c.3)に記載の方法で除去することができる。
【０１３７】
本発明のさらなる一実施形態c.8)によれば、式(III)
[式中、
Ra、Rbは及びRcは、同一又は異なっており、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的にまず処理し、ここで、式(IIIb')
【化２０】
2019504091.tif 000023
[式中、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIb')の化合物を酸の存在下で水で処理する。
【０１３８】
ベンジル保護基は、実施形態c.3)に記載の方法で除去することができる。式(IIIb')の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で実施することができる。
【０１３９】
本発明のさらなる一実施形態c.9)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニルであり(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を、C1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基でまず処理し、ここで、式(IIIf)
【化２１】
2019504091.tif 000024
[式中、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物が得られ、続いて、式(IIIf)の化合物を酸の存在下で水で処理し、ここで、式(IVc)
【化２２】
2019504091.tif 000025
[式中、
Rc'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1'はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する。
【０１４０】
c.9)のもとに述べた式(III)の化合物をC1〜C4-アルカノール及びアルカリ金属塩基で処理すること、及び式(IIIf)の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。ベンジル保護基は、実施形態c.3)に記載の方法で除去することができる。
【０１４１】
本発明のさらなる一実施形態c.10)によれば、式(III)
[式中、
Ra及びRbは一緒に、置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcはベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R1はベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の化合物を酸の存在下で水でまず処理し、ここで、式(IVc)
【化２３】
2019504091.tif 000026
[式中、
Rc'はベンジル(これは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、
R1'はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の化合物が得られ、続いて、残りのベンジル保護基を、水素化触媒の存在下で水素によって又は酸化的に除去する。
【０１４２】
c.10)のもとに述べた式(III)の化合物を酸の存在下で水で処理することを実施形態c.1)に記載の方法で行うことができる。ベンジル保護基は、実施形態c.3)に記載の方法で除去することができる。
【０１４３】
保護基を除去した後に得られる2'-O-フコシルラクトースを、場合により添加物、例えば活性炭、シリカゲル又はポリビニルピロリドンを用いて、クロマトグラフィー又は結晶化などの通例の精製方法により精製することができる。典型的結晶化条件については、Chem. Ber. 1956 11 2513に見出すことができる。反応手順及び精製方法に応じて、2'-O-フコシルラクトースは、例えば、生成物に対して1%から20%の範囲で、ラクトースをなお含むこともある。2'-O-フコシルラクトースの化学的純度は、ラクトースを除いて、一般には少なくとも90%、特に少なくとも95%であるか、又はさらにより高い。しかし、不純物としてのラクトースは、こういった量で食料品での使用には懸念とならないので、問題ない。
【０１４４】
具体的には、望まれていないβ-異性体であるβ-2'-O-フコシルラクトース(=β-L-フコピラノシル)-(1→2)-O-β-D-ガラクトピラノシル-(1→4)-D-グルコピラノース)の含量が、後処理の前でも既に低く、その結果、反応生成物の精製の後に、2'-O-フコシルラクトースに対して、1重量%未満のβ-2'-O-フコシルラクトース、特に0.5重量%未満のβ-2'-O-フコシルラクトースを含んで2'-O-フコシルラクトースが得られるように、2'-O-フコシルラクトースを製造することが、本発明に記載の方法で可能となる。これは今日まで不可能であった。先行技術の方法とは異なり、本発明に記載の方法はまた、ベンジル保護基の水素化分解的切断の遷移金属触媒を必要としないので、本発明により入手できる2'-O-フコシルラクトースの遷移金属の含量は1ppm未満、とりわけ検出レベル未満であることが多い。
【０１４５】
基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジル又は4-メトキシベンジルとはならない場合、本発明に記載の方法のステップa)において使用する式(I)の化合物は新規である。したがって、本発明は、一般式(I')
【化２４】
2019504091.tif 000027
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシ選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、又はベンジル(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSi又はベンジルであり(ここで、ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
RSiは、同一でも異なっていてもよく、式SiRfRgRhの基であり(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
ここで、基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジル又は4-メトキシベンジルとはならない]
の保護されたフコース誘導体にさらに関する。
【０１４６】
式(I')の化合物の基Ra、Rb、Rc及びRSiの好ましい、特に好ましい定義に関しては、上述のものを参照する。
【０１４７】
一般式(I')の好ましい化合物は、例えば、
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-2-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-F-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2.4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1-O-トリメチルシリル-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノース、
1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノース
から選択される。
【０１４８】
ステップa)において使用する式(I)の化合物は、一般式(I-1)
【化２５】
2019504091.tif 000028
[式中、Ra、Rb及びRcは、上述の定義を有する]
のフコースを、一般式Cl-SiRfRgRh
(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)
のシリル塩化物と反応させることによって、製造するのが好ましい。
【０１４９】
好ましいものとしては、一般式Cl-SiRfRgRhのシリル塩化物化合物の基Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、特にC1〜C4-アルキル、とりわけメチルである。
【０１５０】
化合物(I)を得るための式(I-1)の化合物の反応は、塩基の存在下で典型的には行われ、且つ、例えば、Synlett、1996(6)、pp. 499〜501に記載のフコースの過シリル化向けの手順に合致する。
【０１５１】
この目的のため、適切な又は好ましい塩基は、例えば、本発明に記載の方法のステップb)での反応の文脈中に特定されている塩基である。
【０１５２】
二次反応を回避するために、塩基を式(I-1)の化合物に対し少なくとも等モル量で使用するのが好ましい。塩基を、式(I-1)の化合物1モル当たり1〜3モルの量で、好ましくは式(I-1)の化合物1モル当たり1〜1.5モルの量で、とりわけ式(I-1)の化合物1モル当たり1〜1.2モルの量で、典型的には使用する。
【０１５３】
反応に際して式(I-1)の化合物と一般式Cl-SiRfRgRhのシリル塩化物化合物との間のモル比は、典型的には1:1.5、特に好ましくは1:1.2、とりわけ1:1.1である。
【０１５４】
式(I-1)の化合物を、一般式Cl-SiRfRgRhのシリル塩化物化合物と不活性有機溶媒又は希釈剤中で一般には反応させる。好ましいのは、非プロトン性溶媒、特に、水、アルコール又は酸などのプロトン性不純物の含量が低いものである。好ましい溶媒は、例えば、本発明に記載の方法のステップa)での反応の文脈中に上で特定されている溶媒である。特に好ましい溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロアルカン、又はトルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素である。とりわけ好ましいのはジクロロメタン及びトルエンである。
【０１５５】
ステップa)において使用する式(I)の化合物を製造するのに必要な、アノマー中心に遊離のOH基を有する式(I-1)の化合物を、先行技術により公知の方法によって、又はそれらにおいて公知の方法と類似の方法によってのいずれかで製造することもできる。例えば、式(I-1)[式中、基Ra、Rb及びRcは同一であり、ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]の化合物を、Carbohydrate Research (1993)、245(2)、pp. 193〜218、WO 2010070616、WO 2014130613及びそれらに引用されている文献に記載の方法に類似的に製造する。式(I-1)[式中、基Rcのみがベンジルであるか、又は基Ra、Rb及びRcは異なるベンジル基を有するかのいずれかである]の化合物を、例えば、WO 2010070616、WO 2012113404に又はMendeleev Communications (1999)、(3)、pp. 114〜116に記載の方法によって製造することができる。式(I-1)[式中、Ra及びRbは異なる]の化合物はまた、例えば、J. Org. Chem.、1984、49 (6)、pp. 992〜996に記載の方法に類似的に製造することができる。
【０１５６】
上記の製造方法への代替法として、式(I)[式中、基RcはRSiであり、両方の基RSiは同一である]の化合物はまた、一般式(I-2)
【化２６】
2019504091.tif 000029
[式中、Ra及びRbは上述の定義を有する]のフコースを、一般式Cl-SiRfRgRh(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)のシリル塩化物と反応させることによって、製造することもできる。
【０１５７】
化合物(I)を得るための式(I-2)の化合物の反応は、ほとんどの部分に対して、式(I-1)の化合物の反応に類似的に行う。
【０１５８】
しかし、式(I-2)の化合物の反応に使用する塩基は、式(I-2)の化合物の1モル当たり1〜5モルの量で、好ましくは式(I-2)の化合物の1モル当たり1〜3モルの量で、とりわけ式(I-2)の化合物の1モル当たり1〜2.4モルの量で、典型的には使用される。
【０１５９】
式(I-2)の化合物の反応に際して式(I-1)の化合物と一般式Cl-SiRfRgRhのシリル塩化物化合物との間のモル比は、典型的には1:3、より好ましくは1:2.4、特に1:2.2である。
【０１６０】
基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジルとはならない場合、且つRa及びRbはジメチルメチレン基-C(CH3CH3)-を一緒に形成し、RCはtert-ブチルジメチルシリル基ではない場合、本発明に記載の方法のステップa)で得られる式(I.a)の化合物は同様に新規である。
【０１６１】
したがって、本発明は、一般式(I.a')
【化２７】
2019504091.tif 000030
[式中、
Ra及びRbは、同一又は異なっており、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-フェニル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、又はベンジル(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、或いは
Ra及びRbは一緒に、カルボニル基-(C=O)-、又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは、基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは基RSi又はベンジルであり(ここで、ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
RSiは、同一でも異なっていてもよく、式SiRfRgRhの基であり(ここで、Rf、Rg及びRhは、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
ここで、基Ra、Rb及びRcは、3個全てが同時にベンジルとはならず、Ra及びRbはジメチルメチレン基-C(CH3CH3)-を一緒に形成する場合、Rcはtert-ブチルジメチルシリル基ではない]
の保護された1-ヨードフコース誘導体にさらに関する。
【０１６２】
式(I.a')の化合物の基Ra、Rb、Rc及びRSiの好ましい、特に好ましい定義に関しては、上述のものを参照する。
【０１６３】
一般式(I.a')の好ましい化合物は、例えば、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-2-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンジルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンジル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-ベンジル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Cl-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-Me-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Cl-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-F-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-(4-OMe-ベンジル)-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(4-F-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-Me-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-4-OMe-ベンゾイルフコピラノシルヨージド、
1-デオキシ-2-O-トリメチルシリル-3,4-ジ-O-(2,4-Cl-ベンゾイル)フコピラノシルヨージド
から選択される。
【０１６４】
式(II)[式中R1は基-C(=O)-R11である]の化合物は、例えば冒頭に引用された参考文献から、又はTetrahedron Letters、1981、22 (50)、5007〜5010、WO2010/115934、WO2010/115935及びCarbohydrate Research、1981、88、51〜60から公知であり、又はそれらに記載の方法と同様に製造することができる。
【０１６５】
式(II)[式中、R1は、基SiR12R13R14である]の化合物を、式(II-1)の化合物のCH2-OH基の選択的シリル化により単純な方法で製造することができる。
【０１６６】
【化２８】
2019504091.tif 000031
【０１６７】
式(II-1)のR2及びR3は、上で定義した通りであり、特に下に定義する通りである:
R2は、特にC1〜C4-アルキル及びとりわけメチルであり、又は同一炭素原子に結合している2個の基R2は共に1,5-ペンタンジイルであり、したがってそれらが結合している炭素原子とともに基シクロヘキサン-1,1-ジイルを形成している。全ての基R2はとりわけメチルである。
R3は、特にC1〜C4-アルキル及びとりわけメチルである。
【０１６８】
選択的シリル化のために、式(II-1)の化合物を、適切なシリル化試薬、例えば式SiXR12R13R14の化合物と一般には反応させるが、ここで、R12、R13及びR14は先に定義した通りであり、とりわけメチルであり、Xはハロゲン、特に塩素である。シリル化試薬との反応は塩基の存在下で実施するのが好ましい。
【０１６９】
選択的シリル化のために、式(II-1)の化合物1モル当たり、0.9〜2モル、特に1〜1.5モル、とりわけ約1.1モルのシリル化試薬を一般には使用する。
【０１７０】
反応を選択的に進行させるために、(II-1)の反応を、-40から+40℃の温度範囲で、特に-20から+20℃の範囲で、とりわけ好ましくは-5から+5℃の範囲で、例えば約0℃で、実施するのが好ましい。
【０１７１】
適切な塩基は主としてアミン塩基、特に第二級及び第三級アミン、とりわけピリジン塩基及び第三級脂肪族アミン又は第三級環状脂肪族アミンである。適切なピリジン塩基は、例えば、ピリジン、キノリン及びC1〜C6-アルキル-置換ピリジン、特に、2,6-ジ(C1〜C6-アルキル)ピリジンなどのモノ-、ジ-及びトリ(C1〜C6-アルキル)ピリジン及びコリジンである。適切な第三級脂肪族アミン又は第三級環状脂肪族アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリ-n-ブチルアミン又はイソプロピルジメチルアミンなどのトリ(C1〜C6-アルキル)アミン、シクロヘキシルジメチルアミンなどのC3〜C8-シクロアルキル-ジ(C1〜C6-アルキル)アミン、N-メチルピペリジンなどのN-(C1〜C6-アルキル)ピペリジン、及びビスシクロヘキシルメチルアミンなどのジ(C3〜C8-シクロアルキル)-C1-C6-アルキルアミンである。
【０１７２】
塩基を、式(II-1)の化合物1モル当たり、0.9〜2モルの量で、特に1〜1.5モルの量で一般には使用する。
【０１７３】
式(II-1)の化合物をシリル化試薬と、一般には不活性有機溶媒又は希釈剤中で反応させる。好ましいのは、非プロトン性溶媒、特に水、アルコール又は酸などのプロトン性不純物の含量が低い非プロトン性溶媒である。好適な有機溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロアルカン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルなどのジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環状エーテル、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセタミドなどの脂肪族カルボン酸のジアルキルアミド、及びまたアセトニトリルなどのアルキルニトリル、並びにまた上記溶媒の混合物である。全ての成分が溶解形態で存在するように、溶媒を選択するのが好ましい。
【０１７４】
式(II-1)の化合物については、例えば、Carbohydrate Research 212 (1991)、pp.C1〜C3; Tetrahedron Lett.、31 (1990) 4325; Carbohydrate Research、75 (1979) C11; Carbohydrate Research、88 (1981) 51; Chem. 5 (1999) 1512; WO2010/070616、WO2012/113404、WO2010/115934及びWO2010/115935から公知であり、又はそれらに記載の方法により製造が可能である。
【０１７５】
式(II)[式中、R1はベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]の化合物をまた、式(II-1)の化合物のCH2-OH基の選択的ベンジル化により単純な方法で製造することができる。適切な方法は、例えば、P.G.M. Wutsら、"Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis"、4版、Wiley 2006及びこれに引用されている文献、又は2'-O-フコシルラクトースを製造するために冒頭で引用された文献から、当業者にとって公知である。
【０１７６】
式(III)[式中、Ra及びRbはベンジル又はアシルであり、且つRcはベンジルであり、これは、非置換であるか、又は1、2若しくは3個の置換基を場合により有する]の化合物は、例えば、Carbohydrate Research、1991、212巻、pp. 1〜11、Carbohydrate Research、1981、88巻、pp. 51〜60、IT 1392456、WO 2010 070616、WO 2013004669、J. Carb. Chem.、2001、20巻、pp. 611〜636、WO 2010115934、WO 2010115935から、文献より公知である。しかし、式(III)の化合物の一部及びまたこれらの部分的に保護された化合物は新規である。
【０１７７】
したがって、本発明は、一般式(IIIa)
【化２９】
2019504091.tif 000032
[式中、
Ra、Rb、R2及びR3は上に定義の通りであり、
Rc"は水素又は基RSiであり、
R1"は水素、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり
(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、或いは
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の保護された2'-O-フコシルラクトース誘導体にさらに関する。
【０１７８】
本発明は、一般式(IIIb)
【化３０】
2019504091.tif 000033
[式中、
Ra'''及びRb'''は一緒に、カルボニル基-(C=O)-又は置換メチレン基-C(RdRe)-となり(ここで、Rd及びReは、同一又は異なっており、水素、フェニル及びC1〜C4-アルキルから選択されるか、或いは基Rd及び基Reの両方は一緒に、直鎖C4〜C6-アルケニルとなる)、
Rcは上に定義の通りであり、
R1"は、水素、基-C(=O)-R11又は基SiR12R13R14であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する)、
R12、R13及びR14は、同一又は異なっており、C1〜C8-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、フェニル及びC3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルから選択される)、
或いは
ベンジルであり(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有し)、
R2及びR3は、上述の定義を有する]
の保護された2'-O-フコシルラクトース誘導体にさらに関する。
【０１７９】
本発明は、一般式(IVa)
【化３１】
2019504091.tif 000034
[式中、
Ra及びRbは上述の定義を有し、
R1'''は水素、基-C(=O)-R11であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルであり(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する))、
或いは
ベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の部分的に保護された2'-O-フコシルラクトース誘導体にさらに関する。
【０１８０】
本発明は、一般式(IVb)
【化３２】
2019504091.tif 000035
[式中、
Ra''''及びRb''''は一緒に、カルボニル基-(C=O)-となり、
Rc'はベンジル(これは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)であり、
R1'''は水素、基-C(=O)-R11であり(ここで、
R11は、水素、C1〜C8-アルキル、C1〜C8-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル又はフェニルである(ここで、前記フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルキル及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1〜5個の置換基を場合により有する))、
或いは
ベンジルである(ここで、前記ベンジルは非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ若しくは-O-C(=O)-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を場合により有する)]
の部分的に保護された2'-O-フコシルラクトース誘導体にさらに関する。
【０１８１】
式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)及び(IVb)の化合物の基Ra、Rb、Rc、Ra'''、Rb'''、Ra''''、Rb''''、Rc''、R1''、R2及びR3の好ましい、特に好ましい定義に関しては、上述のものを参照する。
【０１８２】
既に記載したように、本発明に記載の方法の長所は、特に、望まれていないβ-異性体は形成されないか又は先行技術の方法におけるよりも極低い程度に形成される、ことである。本方法並びに本方法により得られる式(I')及び(I.a')の反応物及びまた式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)及び(IVb)の中間体は、それ故、2'-O-フコシルラクトースを製造するのに特に適している。したがって、本発明はまた、2'-O-フコシルラクトースを製造するための、上に定義の、一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の使用にも関する。
【０１８３】
既に記載したように、本発明に記載の方法により入手できる2'-O-フコシルラクトースは、既知の2'-O-フコシルラクトースと比べて、除去不可能な不純物を含まないか、又はこれらをはるかに少量で含むのみであることを、特徴とする。
【０１８４】
したがって、本発明は、一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つから2'-O-フコシルラクトースを製造することを含む、食料品及び食品添加物を製造するための、上に定義の、一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つの使用、に関する。
【０１８５】
一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つの使用によって製造された、2'-O-フコシルラクトースを使用することができる食料品の例は、例えば冒頭で引用した先行技術から、当業者にとって馴染みである。この点で、これは天然物に基づいた組成物の形態、例えば乳製品、また例えば食事又は医学的栄養向けの人工的に製造された製剤の形態とすることができる。このような製剤は、すぐに使用可能な製剤とすることができそして直接に使用してもよいし、又は、濃縮製剤の形態、例えば液体若しくは半固体濃縮物の形態としてもよく、又は顆粒、フレーク若しくは粉末などの固体製品としてもよいが、これらは、液体、特に水を添加することにより使用前にすぐに使用可能な製剤に転換されるか、或いは通常の食料品中に含有される。
【０１８６】
濃縮物及びすぐに使用可能な製剤も固体の、液体の、半固体の製剤としてよい。
【０１８７】
具体的には、一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つを使用することによって製造された、2'-O-フコシルラクトースが使用されている食料品は、幼児栄養向けの、特に粉ミルクでのとりわけ乳児用調製粉乳での食料品組成物である。
【０１８８】
一般に、一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つを使用することによって製造された、2'-O-フコシルラクトースが使用されている食料品は、固体の、半固体の又は液体の食料品組成物、特に半固体の、又はとりわけ液体の食料品組成物である。
【０１８９】
食料品組成物、すなわちすぐに使用可能な食料品組成物及び濃縮物は、一般式(I')、(I.a')、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)の化合物の少なくとも1つから製造された2'-O-フコシルラクトースを食料品製剤に含有させることにより、それ自体が公知の方法で製造することが可能である。このような食料品製剤は、2'-O-フコシル-ラクトースに加えて、他の栄養素を含んでもよく、一般には食料品に適した少なくとも1つの担体を含み、ここで、担体は、固体でも、液体でも、半固体でもよい。担体は、食料品でも栄養価のある物質でもよく、又はこれは、それ自体栄養価のない物質、例えば食物繊維又は水とすることができる。
【０１９０】
後続する例によって、本発明を例示する。
【０１９１】
次の略号を使用した。
d: ダブレット
s: シングレット
t: トリプレット
m: マルチプレット
DCM: ジクロロメタン - アミレンで安定化されているか又は安定剤無しが好ましい
DMF: ジメチルホルムアミド
of th.:理論の
eq: モル当量
MeOH: メタノール
NEt3:トリエチルアミン
RT: 周囲温度、約22℃
Rt: 保持時間
TMS: トリメチルシリル
TMSI: ヨウ化トリメチルシリル
2'-Fl: 2'-O-フコシルラクトース
【０１９２】
特に明記しない限り、HPLC分析はAgilent Series 1200及びGemini-NXカラム(3μm、250×4.6mm)を使用して行った。カラムを35℃に維持し、160barで操作した。
65/35v/vのアセトニトリル/水を溶離液として使用し、検出にはRID検出器を用いた。流速は1ml/min、実行時間は10〜40分とした。試料容積は5μlとした。試料調製については、各場合において試料10mgを容量比65/35のアセトニトリル/水1mlに溶かした。
【実施例】
【０１９３】
[実施例1]
(製造例): 3,4-O-イソプロピリデンフコースの製造(方法A):
L-フコース9.95g(60mmol)をアセトン118.7g(2.04mol)中でCuSO419.5gとともに16h間攪拌した。次いで、反応混合物をろ過し、得られた固形物を各回アセトン50mlで2回洗浄した。固形物を真空下で5h間乾燥し、アセトン150mlに再懸濁させ、次いで、RTにて16h間攪拌した。
次いで、懸濁液を再度ろ過し、得られた固形物を各回アセトン50mlで2回洗浄した。ろ液を合わせ、揮発性成分を減圧下で除去した。残渣3.0gを、酢酸エチルでのシリカゲル60のクロマトグラフィーにかけた(粒径0.04〜0.063mm、カラムベッド容積580ml)。こうして、表題化合物1.2gを得た。
【０１９４】
アノマーα型及びβ型の混合物としてのNMR:
13C-NMR(CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 110.07, 109.46, 96.58, 91.86, 79.25, 76.79, 76.14, 74.96, 75.89, 69.77, 69.46, 64.33, 28.35, 27.80, 26.40,25.93, 16.78m, 16.65.
【０１９５】
[実施例2]
(製造例):3,4-O-イソプロピリデンフコースの製造(方法B):
L-フコース9.95g(60mmol)をRTにてDMF100mlに入れた。混合物を0℃に冷却し、2-メトキシプロペン4.55g(1eq.)をゆっくりと滴下添加した、カンファスルホン酸65mg(0.004eq.、使用したフコースに対して)を添加し、混合物を0℃にて1h間攪拌した。続いて、さらなる2-メトキシプロペン4.55g(1eq.)をゆっくりと滴下添加し、混合物を0℃にて2h間攪拌した。次いで、炭酸ナトリウム10gをゆっくりと添加し、混合物をRTにて1h間攪拌した。
【０１９６】
生成した固形物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣18.9gを酢酸エチルでのシリカゲル60のクロマトグラフィーにかけた(粒径0.04〜0.063mm、カラムベッド容積1300ml)。HPLCを参照して実施例1からのものと同一である表題化合物2.3gを得た。
【０１９７】
[実施例3]
4-O-(3,4-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-2,3;5,6-ビス-O-イソプロピリデン-D-グルコースジメチルアセタール(化合物II-3:式(II)の化合物、式中R1=H、R2=CH3及びR3=CH3)の製造
ラクトース205.4g(0.6mol)を1,4-ジオキサン409mlに入れた。これに、DL-カンファスルホン酸28.44g(0.12mol=0.2eq.)及びジメトキシプロパン376.4ml(3mol=5eq.)を加えた。混合物を4h間加熱還流した。次いで、トリエチルアミン10.04mlを加えた。冷却後、混合物を減圧下(2mbar)及び50℃にて濃縮し、この間、各回トルエン300mlを2回加え共蒸留した。残った残渣を9:1v/vのメタノール/水1000mlに取り、60℃にて1h間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、DCM600mlを加え、生成した溶液を5%NaHCO3水溶液で2回洗浄した。減圧下で溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル50mlに取り、シクロヘキサン50ml及びジイソプロピルエーテル160mlを加えて-10℃にて結晶化させた。
結晶を冷却ジイソプロピルエーテル50mlで2回ろ過洗浄することにより、純度92%で表題化合物118.9gを得る。
1H-NMR (CD2Cl2): δ4.5 (t, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 4.1-3.8 (m, 7 H, ), 3.6 (m, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.4 (s, 6 H), 3.3 (d, 1 H), 2.9 (s, 1 H), 1.5 (2 s, 6 H), 1.4 (s, 6 H), 1.3 (s, 6 H).
【０１９８】
[実施例4]
4-O-(6-O-アセチル-3,4-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-2,3;5,6-ビス-O-イソプロピリデン-D-グルコースジメチルアセタール(化合物II-4:式(II)の化合物、式中R1=アセチル、R2=CH3及びR3=CH3)の製造
実施例3からの化合物II-3 58.8g(92%濃度=0.106mol)をDCM183mlに溶かした。溶液をNEt325.12ml(0.181mol)で処理し、-5℃に冷却した。これに、DCM61mlに溶かした塩化アセチル60.9g(0.16mol)の溶液を70分の時間にわたって滴下添加し、生成した混合物を0℃にて20h間攪拌した。後処理のために、混合物を氷水100mlで処理し、両相を分離させ、水相を各回DCM50mlで2回抽出した。
合わせた有機相を1N水性塩酸50ml、5%NaHCO3水溶液50mlで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下(250mbar)40℃にて濃縮した。
表題化合物II-4を純度73%で65.1gの量で得た。生成物をさらに直接反応させ、クロマトグラフィー又はシクロヘキサンからの二次成分を結晶化させることにより90%の純度まで精製した。
1H-NMR (CD2Cl2): δ 4.5-4.4 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.1-3.9 (m, 5H), 3.5 (m, 1H), 3.4 (2 s, 6H), 2.1 (s 3H), 1.5 (s 2 6H), 1.4 ( 2 s 6H) 1.3 s, 6H).
【０１９９】
[実施例5]
(製造例):1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデンフコースの製造:
実施例1及び2からの90%濃度のアセトニド(3,4-O-イソプロピリデンフコース)3.4g(15mmol)をDMF15.7gに溶かし、これに、NEt33.34g(33mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。クロロトリメチルシラン3.54g(32mmol)を-5〜0℃にて15分かけてゆっくりと滴下添加し、混合物を0℃にて4h間攪拌した。ペンタン25mlを反応混合物に添加し、-5〜0℃にて10分間攪拌した。次いで、冷H2O17mlを-5〜0℃にてゆっくりと滴下添加し、生成した両相を分離させた。有機相をそれぞれH2O10mlで3回及び飽和NaCl溶液10mlで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして、NMRによる純度90%で粗生成物として表題化合物4.1gを得た。
13C-NMR(CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 108.76, 94.02, 77.12, 76.55, 72.64, 63.26, 28.54, 26.49, 16.58, 0.44, 0.44, 0.44, 0.08, 0.08, 0.08.
【０２００】
[実施例6]
式(III)[式中、R1=アセチル、R2=CH3、R3=CH3、Ra及びRb=-C(CH3)2-並びにRc=-Si(CH3)3]の化合物の製造:
TMSI2.06g(10mmol)を、実施例5からのジシリル化合物(1,2-ジ-O-トリメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデンフコース)3.87g(10mmol)の塩化メチレン10mlに、RTにて添加し、混合物を20分間攪拌した。続いて、トルエン10mlを添加し、揮発成分を減圧下40℃にて留去した。トルエン10ml2回をさらに共蒸留した。次いで、残渣をCH2Cl210mlに取った。
第2のフラスコへ、乾燥及び粉砕されたモレキュラーシーブ(4Å)0.8g、トリエチルアミン1.32g(13mmol)、ヨウ素0.13g(0.5mmol)、NaI0.07g(0.5mmol)及び製造例4からのラクトース単位5.49g(10mmol)のDCM7mlを入れ、混合物を加熱還流した。
【０２０１】
保護された1-ヨードフコースの塩化メチレン溶液を、第2の溶液に滴下添加し、混合物を24時間還流下で攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、CH2Cl210mlで洗浄した。ろ液を、それぞれ10%チオ硫酸ナトリウム溶液20mlで2回及びH2O20mlで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
残渣を、1%トリエチルアミンを添加したシクロヘキサン/酢酸エチル1:1でのシリカゲル60のクロマトグラフィーにかけた(粒径0.04〜0.063mm、カラムベッド容積1200ml)。こうして、表題化合物1gを得た。
13C-NMR(CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 170.97, 110.46, 110.32, 108.97, 108.57, 105.91, 101.33, 96.75, 80.50, 78.15, 77.80, 76.80, 76.71, 75.77, 75.54, 74.83, 74.18, 71.89, 71.34, 65.55, 63.65, 63.23, 56.15, 53.77, 28.73, 27.93, 27.39, 27.09, 26.84, 26.67, 26.38, 25.32, 21.03, 16.71, 0.25, 0.25, 0.25.
【０２０２】
[実施例7]
式(III)[式中、R1=H、R2=CH3、R3=CH3、Ra及びRb=-C(CH3)2-並びにRc=H]の化合物の製造:
実施例6からの化合物0.33g(0.41mmol)のメタノール溶液に、K2CO3220mg(4eq.)を添加し、混合物をRTにて攪拌した。20時間後、さらなるK2CO355mg(1eq.)を添加し、混合物をRTにて22時間攪拌した。続いて、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン10mlに溶かし、それぞれ水10mlで3回洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物280mgを得た。
【０２０３】
[実施例8]
2'-O-フコシルラクトースの製造:
実施例7からの粗生成物を、0.5N HCl10ml中でRTにて16時間攪拌した。続いて、反応混合物を濃縮した。HPLC分析を参照すると、表題化合物2'-O-フコシルラクトースが得られたが、これは、2'-O-フコシルラクトースの基準レファレンス試料の保持時間に同一である保持時間を有していた。
【０２０４】
[実施例9]
2,3,4-トリ-O-ベンジルフコースの製造:
0℃にて、塩化アセチル7.6g(94.5mmol)をメタノール170gに20分かけてゆっくりと滴下添加した。続いて、混合物をRTまで温め、RTにて10分間攪拌した。L-フコース14.92g(90mmol)を添加後、混合物を7時間還流下で攪拌した。続いて、反応混合物をRTに冷却し、Na2CO316.16g(126mmol)を添加し、RTにて16時間攪拌を継続した。懸濁液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、1-O-メチルフコースをさらに反応させた。
この目的のために、残渣をDMF300mlに溶かし、水素化ナトリウム(60%)20.1g(502.8mmol)を少しずつ添加した。30分間攪拌した後、臭化ベンジル(98%)87.7g(502.8mmol)を滴下添加し、混合物をRTにて16時間攪拌した。続いて、飽和塩化アンモニウム溶液200ml及び酢酸エチル200mlを添加した。手短に攪拌後、両相を分離させ、有機相をそれぞれH2O100mlで2回洗浄した。粗生成物61.6gを得た。
粗生成物19.7g(44mmol)を加熱して80%酢酸のH2O287ml及び1N HCl80ml中で還流し(内部温度:100℃、バス温度:115℃)、混合物を4時間還流下で攪拌した。続いて、反応混合物をRTに冷却し、CH2Cl2100mlで2回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ飽和NaHCO3溶液50mlで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして、アノマー9-I及び9-IIの混合物として表題化合物17.3gを得た。
【０２０５】
アノマー9-I:
13C-NMR(CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.59, 128.59, 128.54, 128.54, 128.26, 128.26, 128.00, 127.98, 127.87, 127.85, 127.84, 127.79, 127.22, 92.03, 79.18, 78.29, 77.06, 75.41, 73.59, 72.98, 66.91, 16.94.
【０２０６】
アノマー9-II:
13C-NMR(CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.69, 128.69, 128.59, 128.59, 128.00, 128.00, 127.98, 127.98, 127.87, 127.87, 127.84, 127.79, 127.22, 97.98, 82.79, 81.08, 77.38, 75.46, 75.22, 73.17, 70.95, 17.10.
【０２０７】
[実施例10]
(製造例):1-O-トリメチルシリル-2,3,4-トリ-O-ベンジルフコピラノースの製造:
実施例9からの90%濃度の生成物10.3g(21.3mmol)をDMF22gに溶かし、これにトリエチルアミン2.6gを添加し、混合物を0℃に冷却した。次いで、クロロトリメチルシラン2.5g(22.4mmol)を-5〜0℃にて25分かけてゆっくりと滴下添加し、反応混合物を0℃にて4時間攪拌した。次いで、ペンタン35mlを添加し、混合物を-5〜0℃にて手短に攪拌した。次いで、冷H2O23mlを-5〜0℃にてゆっくりと滴下添加し、手短に攪拌した後、両相を分離させた。有機相をそれぞれH2O10mlで3回及び飽和NaCl溶液10mlで1回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣10.5gをシリカゲル60のクロマトグラフィーにかけた(粒径0.04〜0.063mm、カラムベッド容積1200ml)。こうして、純度85〜90%でアノマー10-I及び10-IIの混合物(85:15)として表題化合物6.6gを得た。
【０２０８】
アノマー10-I:
13C-NMR (CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 139.43, 139.42,139.43, 128.67, 128.67, 128.59, 128.59, 128.55, 128.55, 128.48,128.48, 128.86, 128.86,127.86, 127.86, 127.82, 127.79, 127.73, 92.61, 79.34, 78.84, 77.57, 75.42, 73.16, 73.15, 66.44, 16.89, 0.03, 0.03, 0.03.
【０２０９】
アノマー10-II:
13C-NMR (CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 139.66, 139.30,139.26, 128.71, 128.71, 128.65, 128.65, 128.57, 128.57, 127.79, 127.79,127.76, 127.76 127.73, 127.73, 127.71, 127.37, 126.89, 98.48, 82.65, 81.41, 77.55,75.38, 75.20, 73.22, 70.63, 17.13, 0.27, 0.27, 0.27.
【０２１０】
[実施例11]
式(III)[式中、R1=アセチル、R2=CH3、R3=CH3、Ra=Rb=Rc=ベンジル]の化合物の製造:
TMSI2.52g(10.9mmol)を、塩化メチレン10mlに溶かした実施例10からの85%生成物6.5g(10.9mmol)に添加し、混合物を20分間攪拌した。次いで、トルエン10mlを添加し、揮発成分を減圧下で除去し、残渣をトルエンのそれぞれ10mlでさらに2回共蒸留した。続いて、粗生成物をDMF10mlに取った。
粉砕されたモレキュラーシーブ(4オングストローム)1.3g、実施例4からのラクトース単位5.93g(10.9mmol)、トリエチルアミン1.43g(14.2mmol)、ヨウ素0.138g(0.55mmol)及びヨウ化ナトリウム0.083g(0.55mmol)の懸濁液を、RTにて第2のフラスコに入れ、50℃に加熱した。この懸濁液に、上で第1のフラスコ中で製造された保護された1-ヨードフコースのDMFを滴下添加し、混合物を50℃にて24時間攪拌した。反応混合物の固形成分をろ別し、ろ液をそれぞれ10%チオ硫酸ナトリウム溶液20mlで2回及びH2O20mlで1回洗浄した。合わせた有機相を、40℃にて濃縮し、シクロヘキサン/酢酸エチル1:1でのシリカゲル60のクロマトグラフィーにかけた(粒径0.04〜0.063mm、カラムベッド容積1200ml)。こうして、表題化合物130mgを得た。
13C-NMR(CD2Cl2, 500 MHz): δ (ppm) 170.97, 139.79, 139.54, 139.46, 128.62, 128.62, 128.50, 128.50, 128.50, 128.50, 128.37, 128.37, 128.03, 128.03, 127.77, 127.73 127.73, 127.66, 127.65, 110.58, 110.19, 108.98, 105.93, 101.54, 95.38, 80.64, 79.34, 79.00, 78.03, 77.55, 76.92, 75.68, 75.44, 75.41, 75.31, 74.18, 73.34, 72.88, 71.24, 66.74, 65.74, 63.59, 56.21, 53.70, 27.97, 27.39, 27.15, 27.08, 26.51, 25.40, 21.03, 17.00.
【０２１１】
[実施例12]
式(III)[式中、R1=H、R2=CH3、R3=CH3、Ra=Rb=Rc=ベンジル]の化合物の製造:
実施例11からの化合物0.13g(0.13mmol)を、K2CO338 mg(0.26mmol)のMeOH10mlとRTにて22時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン10mlに溶かし、水3mlで洗浄した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。こうして、表題化合物130mgを得た。
13C-NMR(CD2Cl2, 126 MHz): δ (ppm) 139.76, 139.50, 139.46, 128.66,128.66, 128.50,128.50, 128.50,128.50, 128.35,128.35, 128.08, 128.08, 127.78, 127.74, 127.74, 127.70, 127.68, 110.70, 109.83, 109.02, 108.05, 101.93, 95.40, 81.19, 79.23, 79.04, 78.25, 77.51, 76.92, 75.82, 75.47, 75.40, 75.09, 75.01, 74.44, 73.26, 72.87, 66.66, 65.50, 62.60, 57.82, 54.63, 28.04, 27.19, 27.17, 26.93, 26.53, 25.31, 17.04.
【０２１２】
[実施例13]
2'-O-フコシルラクトースの製造
実施例12からの化合物0.13gをメタノール50mlに溶かし、10%Pd/C13mgの存在下でH2 5barにて24時間攪拌し、ろ別し、濃縮した。次いで、こうして得られた粗生成物を、0.5N HCl25ml中で24時間攪拌し、塩基性イオン交換体80gを通してろ過することによって中和し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、13C-NMR及びHPLCにより、2'-FLの標準試料と同一である。
【国際調査報告】
2019504091.tif 000061
2019504091.tif 000062
2019504091.tif 000063
2019504091.tif 000064
2019504091.tif 000065
2019504091.tif 000066
2019504091.tif 000067
2019504091.tif 000068
2019504091.tif 000069
2019504091.tif 000070