(57)【要約】  本発明は次の化合物に関し（式中、整数は本明細書において定義されているとおりである）、この化合物は、例えば、結核の治療に使用するための薬剤として有用であり得る。【化１】2019518046.tif 000040
2019518046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019518046.tif 000030
（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたは水素を表し；
Ｌ１はリンカー基−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を表し；
Ｘ１は任意選択の炭素環芳香族リンカー基（そのリンカー基は、それ自体、任意選択によりフルオロ、−ＯＨ、
−ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換され得、後の２つのアルキル部分は、それら自体、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０または１を表し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
Ｘａは−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒｂ１）ｍ−または−Ｎ（Ｒｃ１）−を表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒａ１およびＲｂ１の各々は独立して、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｃ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｑ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、
−ＯＣ１〜６アルキル（後の２つのアルキル部分は、それら自体、任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換され得る）、アリールおよびヘテロアリール（後の２つの芳香族基は、それら自体、任意選択によりハロ、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＣ１〜６アルキル（後の２つのアルキル部分は、それら自体、１つ以上のフルオロ原子により置換され得る）から選択される１つ以上の置換基により置換され得る）から選択される１つ以上の独立した置換基を表し；
環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する（好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する）５員芳香族環であり；
環Ｂは、任意選択により１〜４つのヘテロ原子（好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される）を含有する芳香族または非芳香族であり得る５または６員環であり；
環Ａおよび／または環Ｂのいずれも、任意選択によりハロ、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換されている）および／または−ＯＣ１〜６アルキル（それ自体、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）から選択される１つ以上の置換基により置換され得る）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載された使用のための化合物であって、
Ｒ１が水素を表し；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素を表し；かつ／または
Ｌ１が−ＣＨ２−を表す、化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載された使用のための化合物であって、Ｘ１が、
−フェニレン−（特に１，４−フェニレン）、例えば、
【化２】
2019518046.tif 000031
−ナフチレン、例えば、
【化３】
2019518046.tif 000032
である炭素環芳香族リンカー基を表す、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、
Ｘａが、１つ以上の（例えば、１または２つの）Ｑ５置換基により（例えば、Ｘａ位で）置換されている−ＣＨ２−を表し；および／または
Ｑ５が、ハロ（例えば、フルオロ）を表す、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、
環Ａが、以下：
【化４】
2019518046.tif 000033
および／または
環Ｂが、以下：
【化５】
2019518046.tif 000034
（式中、「ＳＵＢ」および「Ｓｕｂ」は、関連原子（例えば、炭素または窒素原子）上の１つ以上の考えられる置換基を表す）
として表される、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、複合環系、すなわち、環Ａおよび環Ｂが、以下：
【化６】
2019518046.tif 000035
（式中、「ＳＵＢ」は、二環上（すなわち、環Ａ上および／または環Ｂ上）の１つ以上の考えられる置換基を表し、かつ「Ｓｕｂ」は、二環のＮ原子上の考えられる任意選択の置換基を表す（これに関連する非置換は「ＮＨ」を意味する））
として表され得る、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であるが、
Ｌ１が−ＣＨ２−を表し；
Ｘａが、１または２つのＱ５置換基により（例えば、Ｘａ位で）置換されている−ＣＨ２−を表す、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、
Ｑ５が、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ１〜３アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
（１または２つの）Ｑ５置換基が、Ｘａ上にのみ（および当該縮合二環の他の原子上ではなく）存在する、化合物。
【請求項９】
請求項７または請求項８に記載の化合物であって、
環Ａおよび環Ｂが、互いに少なくとも１つの窒素原子（および主要な実施形態において、両方の環に共通する少なくとも１つの窒素原子）を含有する８または９員二環式環（環Ａは５員環であり、かつ環Ｂは５または６員環であり得、両方の環は、好ましくは、芳香族である）を表し；
環Ａおよび環Ｂ上の任意選択の置換基が、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルであり；かつ
他の整数が本明細書において定義されているとおりである、化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体および活性成分として、治療有効量の請求項７〜９のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
結核の治療に使用するための、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
結核の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
細菌感染の治療の方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、方法。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、および（ｂ）１つ以上の他の抗結核薬との組合せ。
【請求項１６】
細菌感染の治療における同時使用、個別使用または逐次使用のための組合せ製剤としての（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、および（ｂ）１つ以上の他の抗結核薬を含有する製品。
【請求項１７】
請求項１または請求項７〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化７】
2019518046.tif 000036
（式中、整数は請求項１に定義されているとおりである）またはその好適な誘導体と、式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
2019518046.tif 000037
（式中、整数は請求項１に定義されているとおりである）との反応；
（ｉｉ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化９】
2019518046.tif 000038
（式中、整数は請求項１で定義されたとおりであり、かつＬＧ２が好適な脱離基を表す）と、式（Ｖ）の化合物
【化１０】
2019518046.tif 000039
（式中、整数は請求項１に定義されているとおりである）
とのカップリング
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、医薬としての使用するための、およびさらに細菌性疾患、例として、病原性マイコバクテリア、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を原因とする疾患の治療に使用するための、そのような化合物に関する。そのような化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、主な作用機序としてはシトクロムｂｃ１活性の阻害である。したがって、主として、そのような化合物は抗結核薬である。
【背景技術】
【０００２】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００万を超える人々がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡する。最近の１０年間で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加しており、最も貧困な地域で最も負担が大きくなっている。これらの傾向が継続すると、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することになる。有効な化学療法の導入以来５０年が経過したが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳに次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を複雑化しているのは、多剤耐性株の増加と、ＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性のＴＢ感染者が活動性ＴＢを発病する可能性は、ＨＩＶ陰性の感染者と比べて３０倍を超えて高く、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の３人に１人がＴＢにより死亡している。
【０００３】
結核治療に対する既存の方法はすべて、複数薬剤の併用を含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメンは、イソニアジド、リファンピシン、およびピラジンアミドの２ヶ月間の併用と、それに続くイソニアジドおよびリファンピシンのみによるさらに４ヶ月間の併用である。これらの薬剤はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、およびオフロキサシンなどの薬剤が、この併用療法に加えられる。結核の臨床治療に有効な単一薬剤も、６ヶ月未満の治療を可能にする薬剤の併用も存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることにより、現行の治療を改善する、新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。より短期間のレジメン、および管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法である。治療による恩恵の大部分は、４種の併用薬剤が与えられ、細菌負荷が大きく減少し、患者の感染性がなくなる、最初の２か月以内の、集中段階すなわち殺菌段階で得られる。４〜６ヶ月の継続段階、すなわち滅菌段階は、残存する細菌を排除し、かつ再発のリスクを最小限に抑えるために必要とされる。治療を２ヶ月以下に短縮する、有効な滅菌薬剤があれば、極めて有益である。集中的に管理する必要性を少なくすることによりコンプライアンスを容易にする薬剤もまた必要とされている。明らかに、治療の全期間および薬剤の投与頻度の両方を低減する化合物があれば、最も大きな恩恵が得られるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を複雑化するのは、多剤耐性株、すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生の増加である。世界中のすべての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ−ＴＢ、すなわち、最も有効な薬剤である４種標準薬剤、イソニアジド、およびリファンピンに耐性な菌株とみなされている。ＭＤＲ−ＴＢは、治療しないと致死的であり、しかも標準的治療により十分に治療することができず、そのため、最大２年間の「第２選択」薬が治療に必要となる。これらの薬剤は、多くの場合、毒性があり、高価で、かつ有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のＭＤＲ−ＴＢ患者がこの疾患を広め続けており、ＭＤＲ−ＴＢ株による新たな感染を生み出している。薬剤耐性株、特にＭＤＲ株に対して活性を示す可能性のある、新規の作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。
【０００６】
本明細書の上記または下記に使用される「薬剤耐性」という用語は、微生物分野の技術者により十分理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さず、また以前有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌性攻撃に耐える能力を発達させたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬剤耐性株は、この耐性力をその子孫に受け継がせることができる。前記耐性は、単一薬剤または種々の薬剤に対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異によるものであり得る。
【０００７】
ＭＤＲ結核は、少なくともイソニアジドおよびリファンピシン（現在最も強力な２種の抗ＴＢ薬剤である）に対して耐性を有する細菌（他の薬剤に対する耐性を伴うかまたは伴わない）による特定の形態の薬剤耐性結核である。したがって、本明細書の上記または下記に使用される場合は常に、「薬剤耐性」には、多剤耐性が含まれる。
【０００８】
ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因に、潜伏性ＴＢの問題がある。数十年にわたる結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人が、無症候性であるが、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％は、一生の間に活動性ＴＢを発症するリスクを有している。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢ感染および多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加により加速されている。潜伏性ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、ＨＩＶ感染個体の死亡の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態または潜伏状態の細菌を殺すことができる新規な薬剤を発見する必要がある。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主の免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジンアミドの２〜３ヶ月のレジメンである。この治療レジメの効力はまだ明確ではなく、さらに、資源が限定されている環境下では、治療期間が重大な制約となる。したがって、潜伏性ＴＢ細菌を保持する個体に対して、化学予防薬として作用し得る新規薬剤を特定する必要性が大いにある。
【０００９】
結核菌は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食される。これにより、強力な免疫応答および肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、Ｔ細胞により取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファージからなる。６〜８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死および特定の細胞外細菌による乾酪性物質の蓄積が生じ、その周辺をマクロファージ、類上皮細胞、および周辺リンパ組織の層が取り囲む。健常個体の場合には、マイコバクテリアの大部分は、これらの環境下で死滅するが少数の細菌はなお生き残り、非複製的な代謝低下状態で存在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による殺菌に対して耐性となっている。これらの細菌は、疾患の何ら臨床徴候を示すことなく、生理的環境の変化がある中で、個体の生涯にわたってさえ残存することができる。しかしながら、症例の１０％で、これらの潜伏性細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの存続する細菌の発生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的な環境、すなわち、低下した酸素分圧、限定された栄養源、および酸性ｐＨの環境である。これらの要因によって、主要な抗マイコバクテリウム薬に対してこれらの細菌が表現型的に耐性を有するようになると仮定されている。
【００１０】
ＴＢの蔓延への対応に加えて、第１選択の抗生物質に対する耐性の問題が出現しつつある。重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が挙げられる。
【００１１】
抗生物質に対する耐性は、重大な結果をもたらしている。耐性菌を原因とする感染は、治療に応答せず、その結果、病気が長期にわたり、また死のリスクが高まる。治療の不成功により、感染力のある期間が延長され、それによって、地域社会の中を移動する感染した人の数が増加し、したがって、耐性菌感染に罹患するリスクに一般住民が曝される。
【００１２】
病院は、世界中で抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が高い患者、集中的かつ長期間の抗菌薬の使用、および交差感染が組み合わさると、高度に耐性の病原菌による感染が生じる。
【００１３】
抗菌薬による自己治療は、耐性に寄与する別の主要な要因である。自己治療の抗菌薬は、不必要なこともあり、投薬が不十分なことも多く、活性薬剤を十分な量含有していないこともある。
【００１４】
推奨治療に関する患者のコンプライアンスは別の主要な問題である。患者は、気分がよくなり始めると薬物の服用を忘れ、治療を中断するか、または全コースを行うことができず、それによって、微生物が殺されるよりも適合するのに理想的な環境が築かれることがある。
【００１５】
複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、および財政的費用により、世界中で医療制度に対する負担が増大している。
【００１６】
したがって、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性のマイコバクテリア感染を含むマイコバクテリア感染、さらに他の細菌感染、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染を治療するための新規な化合物に対する高い必要性が存在する。
【００１７】
結核を治療するための抗感染化合物は、例えば、国際特許出願の国際公開第２０１１／１１３６０６号パンフレットに開示されている。そのような文献は、宿主マクロファージ内部での結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）増殖を予防する化合物に関連し、例えば任意選択により置換されているベンジル基に（例えば、アミド部分を介して）結合している二環式核のイミダゾピリジンを有する化合物に関する。
【００１８】
国際特許出願の国際公開第２０１４／０１５１６７号パンフレットも、結核の治療に潜在的に使用されるものとして開示される化合物を開示している。それに開示されるそのような化合物は、それ自体、別の二環または芳香族基に結合し得るリンカー基（例えば、アミド基）により置換されている必須要素としての二環（５，５−縮合二環）を有する。この文献中のそのような化合物は、一連の４つ以上の環を含有しない。
【００１９】
Ｐｅｔｈｅらによる雑誌論文Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９，１１５７−１１６０（２０１３）「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｑ２０３，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ」は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して試験された特定化合物を同定している。この化合物Ｑ２０３は、以下に示される。
【化１】
2019518046.tif 000003
【００２０】
この臨床候補物は、雑誌論文Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（１２），ｐｐ５２９３−５３０５にも考察されている。それは、ＭＤＲ結核に対する活性を有し、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒｖに対する活性を、マクロファージ内部で０．２８ｎＭのＭＩＣ５０で有することが記述されている。陽性対照データ（既知の抗ＴＢ化合物ベダキリン、イソニアジドおよびモキシフロキサシンを使用）も報告されている。この文献は、突然変異体を用いる研究に基づく作用機序も示唆する。それは結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用すること、およびシトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序であることが仮定される。シトクロムｂｃ１は、ＡＴＰ合成に要求される電子伝達系の不可欠な構成要素である。Ｑ２０３は、複製および非複製細菌の両方に対して高度に活性であることが明らかになった。
【００２１】
国際特許出願の国際公開第２０１５／０１４９９３号パンフレットも、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する活性を有する化合物を開示している。国際特許出願の国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットおよび国際公開第２０１３／０３３１６７号パンフレットは、キナーゼモジュレーターとしての種々の化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、細菌性疾患、特に病原性細菌、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を原因とする疾患（潜在的疾患を含み、薬物耐性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含む）の治療に使用するための化合物を提供することである。そのような化合物はまた新規であり得、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、シトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
結核の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物
【化２】
2019518046.tif 000004
（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたは水素を表し；
Ｌ１はリンカー基−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を表し；
Ｘ１は任意選択の炭素環芳香族リンカー基（そのリンカー基は、それ自体、任意選択によりフルオロ、−ＯＨ、
−ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換され得、後の２つのアルキル部分は、それら自体、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０または１を表し（したがって、Ｘａ−含有環は、３、４、もしくは５員、または（ｍが２の場合）６員であり得る）；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
Ｘａは−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒｂ１）ｍ−または−Ｎ（Ｒｃ１）−を表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒａ１およびＲｂ１の各々は独立して、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｃ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｑ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、
−ＯＣ１〜６アルキル（後の２つのアルキル部分は、それら自体、任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換され得る）、アリールおよびヘテロアリール（後の２つの芳香族基は、それら自体、任意選択によりハロ、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＣ１〜６アルキル（後の２つのアルキル部分は、それら自体、１つ以上のフルオロ原子により置換され得る）から選択される１つ以上の置換基により置換され得る）から選択される１つ以上の独立した置換基を表し；
環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する（好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する）５員芳香族環であり；
環Ｂは、任意選択により１〜４つのヘテロ原子（好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される）を含有する芳香族または非芳香族であり得る５または６員環であり；
環Ａおよび／または環Ｂのいずれも、任意選択によりハロ、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換されている）および／または−ＯＣ１〜６アルキル（それ自体、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）から選択される１つ以上の置換基により置換され得る）
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
その化合物は本明細書において「本発明の化合物」と言及され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸または塩基との、任意選択で溶媒中での、または塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、真空中での、凍結乾燥による、または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、生成し得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
【００２５】
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
【００２６】
本発明の目的のためには、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−酸化物および立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００２７】
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後に、インビボで代謝されて、所定の時間内（例えば、６〜２４時間（すなわち、１日１〜４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成される、任意の化合物を包含する。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を包含する。
【００２８】
本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製し得る。この修飾は、通常、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。
【００２９】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出し得る。
【００３０】
本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス型およびトランス型が包含される）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体および位置異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれ得る）。
【００３１】
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（または互変異性体）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト−エノールとイミン−エナミンの異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離し得る。種々の立体異性体は、従来の、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ技術を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより単離し得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後に適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割などの分割）、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応により、いずれも当業者に知られている条件下において、調製し得る。
【００３３】
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されない）およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の配置を示す実線の楔または破線で指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
【００３５】
本発明の化合物は非溶媒和形態および薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【００３６】
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されている、任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（３Ｈ）および炭素−１４同位体（１４Ｃ）は、それらの調製容易性および検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場合があり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、本明細書の下記のスキーム１および／または実施例で開示されているものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、調製することができる。
【００３７】
特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、または十分な数（すなわち、妥当な値として最低２個または３個）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖、および／もしくは環状（したがって、Ｃ３〜ｑ−シクロアルキル基を形成している）であり得る。そのようなシクロアルキル基は、単環式または二環式であり得、かつさらに架橋されているものであり得る。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、かかる基はまた、部分的に環状であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であるか、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和（例えば、Ｃ２〜ｑアルケニル基またはＣ２〜ｑアルキニル基を形成している）であり得る。
【００３８】
具体的に言及され得るＣ３〜ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、単環式または二環式のアルキル基であり得、このシクロアルキル基は、さらに架橋されている（したがって、例えば、３個の縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成している）ものであり得る。そのようなシクロアルキル基は、飽和であるか、または、１個以上の二重結合を含有している不飽和のもの（例えば、シクロアルケニル基を形成している）であり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の位置で結合され得る。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）が存在する場合、かかるシクロアルキル基はまた、部分的に環状でもあり得る。
【００３９】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４０】
本明細書で言及する場合、複素環基は、芳香族または非芳香族複素環基を含み、したがって、ヘテロシクロアルキル基およびヘテレオアリール基を包含し得る。同様に、「芳香族または非芳香族５または６員環」は、環中に５または６員を有する複素環基（および炭素環基）であり得る。
【００４１】
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、かつ環系中の原子の総数が３〜２０個（例えば、３〜１０個（例えば、３〜８個（例えば、５〜８個）））である、非芳香族の単環式および二環式のヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基はまた、架橋しているものであり得る。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和であるか、または不飽和で１個以上の二重結合および／または三重結合を含有し得、例えばＣ２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑは範囲の上限である）基を形成している。言及され得るＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基としては、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。適切な場合、ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、環系中の、（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であると明示的に述べられている。
【００４２】
言及され得るアリール基としては、Ｃ６〜１２（例えばＣ６〜１０）などのＣ６〜２０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式、二環式または三環式であり、６〜１２個（例えば、６〜１０個）の環炭素原子を有し得、ここで、少なくとも１個の環は芳香族である。Ｃ６〜１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子などの原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。本明細書において言及され得る最も好ましいアリール基は、「フェニル基」である。
【００４３】
特に断らない限り、本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」という用語は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基には、５〜２０員（例えば、５〜１０）のものが含まれ、単環式、二環式または三環式であり得る（ただし、環の中の少なくとも１つは芳香族環である（したがって、例えば、単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基を形成する））。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル；すなわち非芳香環を介して結合しているヘテロアリール基）、または、好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルなど）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルなど）、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル（２，１，３−ベンズオキサジアゾリルなど）、ベンズオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルなど）、ベンズオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルなど）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニル、または、好ましくは、１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルなど）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルなど）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルなど）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルなど）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルなど）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、環系の任意の原子（ヘテロ原子など）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）など）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロアリール基は、単環式または二環式であると明示的に述べられている。ヘテロアリール基が非芳香族環の存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１個以上の＝Ｏ基により置換されたものであり得る。本明細書で言及され得る最も好ましいヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄から選択されることが好ましい）を含有する、５または６員の芳香族基であり得る。
【００４４】
ヘテロアリール基が単環式または二環式であることは、明示的に述べられ得る。ヘテロアリールが二環式であると指定されている場合、それは、別の５員、６員または７員の環（例えば、単環式のアリール環またはヘテロアリール環）と縮合した、５員、６員または７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。
【００４５】
言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、ならびに、好ましくは、酸素、窒素および硫黄が挙げられる。
【００４６】
本明細書において「芳香族」基が言及される場合、それらはアリールまたはヘテロアリールであり得る。本明細書において「芳香族リンカー基」が言及される場合、それらはアリールまたはヘテロアリールであり得、本明細書において定義されているとおり、好ましくは単環式（しかし、多環式でもよい）であり、そのリンカー基の任意の考えられる基を介して分子の残部に結合している。しかしながら、具体的に炭素環芳香族リンカー基が言及される場合、そのような芳香族基はヘテロ原子を含有し得ず、すなわち、それらはアリールであり得る（が、ヘテロアリールではない）。
【００４７】
疑義を回避するために述べると、ある基が１種以上の置換基（例えば、Ｃ１〜６アルキル基から選択される）で置換され得ると本明細書で述べられている場合、そのような置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、そのような基は、同一の置換基（例えば、同一のアルキル置換基）で、または異なる置換基（例えば、アルキル基）で置換されていてもよい。
【００４８】
疑義を回避するために述べると、少なくとも１個のＱ５が存在するはずであり、Ｑ５は本明細書で言及され、これは、それが結合する二環上の１つ以上の置換基を表し、そのような置換基は、そのような二環のいずれか（または両方の）環（すなわち、Ｎ−含有５員環および／またはＸａ−含有環）上に位置し得る。
【００４９】
本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、または本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴に関連して、またはそれらから独立して解釈され得る）。
【００５０】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純度への単離に十分に耐え得る強固なものが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の特定の（例えば、好ましい）態様としては、
Ｒ１は水素を表し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素を表し；
Ｌ１は−ＣＨ２−を表し；
Ｘ１が存在する場合、それは炭素環芳香族リンカー基、例えば、フェニル基または二環式（炭素環）芳香族リンカー基（二環の環の少なくとも一方は芳香族である）を表し、例えば、その結果、二環は互いと縮合している、それぞれの環が５または６員である２つの個別の環からなり、したがって、６，６−、５，６−または５，５縮合二環式環）を形成しており、したがって、それには、例えば、フェニル、ナフチル（完全芳香族ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む）などの基が含まれ、したがって、例えば、特に：
−フェニレン−（特に１，４−フェニレン）、例えば、
【化３】
2019518046.tif 000005
−ナフチレン、例えば、
【化４】
2019518046.tif 000006
を形成しているものが挙げられる。
【００５２】
Ｘ１が表し得るそのようなリンカー基（例えば、フェニレン）は、任意選択により（例えば、フルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基により）置換され得る。一実施形態において、Ｘ１が表し得るそのようなリンカー基は、非置換である。
【００５３】
言及され得る本発明のさらなる態様（または本発明の化合物のさらなる態様）としては、
Ｘａは、１つ以上の（例えば、１または２つの）Ｑ５置換基により（例えば、Ｘａ位で）置換されている−ＣＨ２−を表し；
Ｑ５は、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ１〜３アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表すものが挙げられる。
【００５４】
本発明のさらなる態様では、
１または２つのＱ５置換基が、Ｘａを含有する縮合二環上に存在し；
（１または２つの）Ｑ５置換基が、Ｘａ上にのみ（およびその縮合二環の他の原子上ではなく）存在する、本発明の化合物が提供される。
【００５５】
本発明の２つの異なる態様では、
−ｎ１およびｎ２は両方とも１を表し；
−ｎ１およびｎ２は両方とも０を表す。
【００５６】
本発明の化合物は、
少なくとも１〜３つ（例えば、１または２つ）のヘテロ原子を含有する、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する芳香族環である環Ａを含み；
環Ｂも、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、より好ましくは、芳香族環（例えば、５または特に６員芳香族環）であることが好ましい。
【００５７】
本発明の化合物の環Ａは、以下：
【化５】
2019518046.tif 000007
として表されることが好ましい。
他の好ましい環Ａ部分には、
【化６】
2019518046.tif 000008
が含まれる。
【００５８】
言及され得る単環式ヘテロアリール基には、１〜４つのヘテロ原子（好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される）を含有する５または６員環が含まれる。本発明の化合物の環Ｂは、以下：
【化７】
2019518046.tif 000009
として表されることが好ましい。
式中、「ＳＵＢ」は、炭素原子上、または考えられる場合、ヘテロ原子上、例えば、ＮＨ上の１つの関連の任意選択の置換基（または、考えられる場合、関連の置換基だけでない）（したがって、Ｈを置き換える）であり得る。
【００５９】
他の好ましい「環Ｂ」部分には、
【化８】
2019518046.tif 000010
が含まれる。
【００６０】
環Ｂ上の好ましい置換基（存在する場合；例えば、そのような任意選択の置換基は、不存在であり得、または１つが存在し得る）には、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、ブロモまたはより好ましくは、クロロ）が含まれる。環Ｂ上の他の好ましい置換基には、−ＯＣ１〜６アルキル（例えば、−ＯＣ１〜３アルキル、例えば、−ＯＣＨ３）が含まれる。
【００６１】
環Ｂ上の好ましい置換基（存在する場合；例えば、そのような任意選択の置換基は、不存在であり得、または１つが存在し得る）には、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、ブロモまたはより好ましくは、クロロ）が含まれる。環Ａ上の好ましい置換基（存在する場合；好ましくは、１または２つの置換基が存在し得る）には、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）が含まれる。Ｌ２が芳香族基（例えば、フェニルまたはピリジル）を表し、そのような基が置換されている場合、好ましい置換基には、ハロおよび特に−ＯＣ１〜３アルキル（例えば、−Ｏ−メチル）が含まれ、後のものは、フルオロにより置換されており、したがって、例えば、−ＯＣＦ３基を形成している。
【００６２】
複合環系、すなわち、環Ａおよび環Ｂは、以下：
【化９】
2019518046.tif 000011
として表され得る。
式中、「ＳＵＢ」は、二環上（すなわち、環Ａ上および／または環Ｂ上）の１つ以上の考えられる置換基を表し、かつ「Ｓｕｂ」は、二環のＮ原子上の考えられる任意選択の置換基を表す（これに関連する非置換は「ＮＨ」を意味する）。
【００６３】
言及され得る他の複合環Ａおよび環Ｂ系には、以下：
【化１０】
2019518046.tif 000012
が含まれる。
【００６４】
本発明のある化合物は、結核の治療に使用するために言及される（例えば、上記）。本明細書において言及されるそのようなある化合物はまた、それ自体、新規であり得る。また、本明細書において言及されるそのようなある化合物は、薬剤／医薬として新規（または医薬組成物／製剤の構成成分として新規）であり得る。したがって、本発明のさらなる態様において、次の化合物それ自体、または医薬／薬剤として使用するための次の化合物が提供される（後の場合、そのような化合物は医薬組成物／製剤の構成成分であり得る）：
（Ｉ）前に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物であって、
Ｌ１は−ＣＨ２−を表し；
Ｘａは、１または２つのＱ５置換基により（例えば、Ｘａ位で）置換されている−ＣＨ２−を表し；
（ＩＩ）前に（例えば、上記（Ｉ）において）定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物であって、
Ｑ５は、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ１〜３アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
（１または２つの）Ｑ５置換基は、Ｘａ上にのみ（および当該縮合二環の他の原子上ではなく）存在し；
環Ａおよび環Ｂは、互いに少なくとも１つの窒素原子（および主要な実施形態において、両方の環に共通する少なくとも１つの窒素原子）を含有する８または９員二環式環（環Ａは５員環であり、かつ環Ｂは５または６員環であり得、両方の環は、好ましくは、芳香族である）を表し；
環Ａおよび環Ｂ上の任意選択の置換基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルであり；かつ
他の整数は本明細書において定義されているとおりである化合物；ならびに／または
（ＩＩＩ）前に（例えば、上記（Ｉ）および／または（ＩＩ）において）定義されたとおりの化合物であって、さらに環Ａおよび環Ｂの二環が本明細書において定義されているとおりであり、またはより特定すると以下：
【化１１】
2019518046.tif 000013
として表される化合物
（または前記上の提示のうちいずれか１つ）。
【００６５】
薬理学
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性かつ薬剤耐性の形態を含む）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための、特にマイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療用薬剤として使用するための、上で定義した本発明の化合物に関する。
【００６６】
そのような本発明の化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、シトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序である。シトクロムｂｃ１は、ＡＴＰ合成に要求される電子伝達系の不可欠な構成要素である。
【００６７】
さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染治療用薬剤の製造のための、本発明の化合物および後述するようなその医薬組成物のうちの任意のものの使用に関する。
【００６８】
したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患しているか、またはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本発明の化合物は、耐性細菌株に対しても活性を示す。
【００７０】
本明細書の上記または下記において記載する場合は常に、化合物が細菌感染を治療することができるということは、その化合物が、１種以上の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【００７１】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の本発明の化合物とを含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的に応じて種々の剤形に製剤化し得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての特定の化合物の有効量が、任意選択により付加塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質混合物にされ、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与または非経口注入による投与に適した単位投与形態が望ましい。例えば、経口形態の組成物を調製する際には、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用し得る。投与が容易であるために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合は、言うまでもなく固体医薬担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も含まれる。
【００７２】
投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、より一層好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分を含み、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、より一層好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むであろう。（パーセンテージは組成物の全重量に対するものである）。
【００７３】
医薬組成物は、さらに、当技術分野で知られた種々の他の成分、例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤、または着色剤を含有し得る。
【００７４】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。本発明の化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方法、所望される治療、および対象となるマイコバクテリア疾患に応じて異なるであろう。しかしながら、一般には、本発明の化合物１グラム以下を、例えば１０〜５０ｍｇ／ｋｇ−体重の範囲を１日投与量として投与する場合に、十分な結果が得られるであろう。
【００７５】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性であるならば、細菌感染を効果的に治療するために、本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることができる。
【００７６】
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌薬との組合せに関する。
【００７７】
本発明はまた、薬剤として使用するための、（ａ）本発明の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌薬との組合せに関する。
【００７８】
本発明はまた、細菌感染を治療するための、直ぐ上に定義された組合せまたは医薬組成物の使用に関する。
【００７９】
薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の（ａ）本発明の化合物および（ｂ）１種以上の他の抗菌薬とを含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。
【００８０】
組合せとして与えられる場合、（ａ）本発明の化合物と（ｂ）他の抗菌薬との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用する本発明の特定の化合物と他の抗菌薬、治療する特定の症状、治療する症状の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与時間および特定の患者の全身健康状態、投与方法、ならびに個体が服用し得る他の薬剤に依存する。さらに、治療を受ける被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の診断に応じて、１日の有効量を低減または増加することが可能であることは明白である。本発明の本化合物と他の抗菌薬との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、特には１／５〜５／１の範囲、さらに特には１／３〜３／１の範囲をとり得る。
【００８１】
本発明の化合物と、１種以上の他の抗菌薬は、単一製剤中に一緒にしても、同時に、個別に、または逐次的に投与できるように、別々の製剤として製剤化してもよい。したがって、本発明はまた、細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤として、（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）１種以上の他の抗菌薬を含有する製品に関する。
【００８２】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば、当技術分野で知られた抗菌薬である。例えば、本発明の化合物は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の呼吸鎖を妨害することが知られている抗菌薬、例えば、ＡＴＰ合成酵素の直接阻害剤（例えばベダキリン、ベダキリンフマル酸塩または従来技術に開示されている場合がある任意の他の化合物、例えば国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示されている化合物）、ｎｄｈ２の阻害剤（例えばクロファジミン）およびシトクロムｂｄの阻害剤などと組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができるさらなるマイコバクテリア薬剤には、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ−８２４；デラマニド；キノロン系剤／フルオロキノロン系剤、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド系剤、例えばクラリスロマイシン、アモキシシリン／クラブラン酸など；リファマイシン系剤；リファブチン；リファペンチン；および現在開発中の他の薬剤（しかし未上市であり得る；例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐを参照されたい）がある。
【００８３】
全般的調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。
【００８４】
実験の部
式Ｉの化合物は、後の実施例で用いられる技術（および当業者に知られている方法）に従って、例えば、次の技術を使用することにより調製され得る。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、以下によって調製することができる。
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化１２】
2019518046.tif 000014
（式中、整数は前に定義されたとおりである）、または好適なその誘導体、例えば、カルボン酸エステル誘導体と、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１３】
2019518046.tif 000015
（式中、整数は前に定義されたとおりである）との、アミドカップリング反応条件下、例えば、好適なカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）または炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル）の存在下、任意選択により好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび／またはリチウムジイソプロピルアミド（またはその変種）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはリエチルアミン）の存在下での反応。あるいは、式（ＩＶ）の化合物のカルボン酸基は、最初に標準的条件下で対応する塩化アシルに変換することができ（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルの存在下）、その後にその塩化アシルを式（Ｖ）の化合物と、例えば、上記と同様の条件下で反応させる；
（ｉｉ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化１４】
2019518046.tif 000016
（式中、整数は前に定義されたとおりであり、かつＬＧ２は、好適な脱離基、例えば、ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、カップリングのために配置され得るタイプの基）を表す）と、式（Ｖ）の化合物
【化１５】
2019518046.tif 000017
（式中、整数は前に定義されたとおりである）との、標準的条件下、例えば、任意選択により適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、ＮｉＣｌ２などの存在下、任意選択の添加剤、例えば、Ｐｈ３Ｐ、Ｘ−ｐｈｏｓなどを用いる、適切な塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＮａなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中での当業者に知られている反応条件下でのカップリング。
【００８６】
言及され得る他の工程には：
−求核芳香族置換反応
−他のカップリング反応、例えば、一方の化合物が、ＬＧ２に関して前に記載されたものなどの好適な脱離基（および特に、クロロ、ブロモまたはヨードを表し得る）を含有し、もう一方の化合物が、相互に適合性である「脱離基」または別の好適な基、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２または−ＳＮ（Ｒｗｘ）３を含み、それぞれのＲｗｘが、独立して、Ｃ１〜６アルキル基を表し、または−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合、それぞれのＲｗｘ基が、互いに結合して４〜６員環式基を形成してもよく、それにより、例えば、ピナコラトボロン酸エステル基（またはヨード、ブロモまたはクロロを表し得るが、ただし、「脱離基」は相互に適合性である）を形成している化合物とのカップリング反応であって、その反応が、好適な触媒系、例えば、金属（またはその塩もしくは錯体）、例えば、Ｐｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および／またはＮｉＣｌ２（など）および配位子、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐなどの存在下で、好適な溶媒中で当業者に知られている反応条件下で行われ得るカップリング
が含まれる。
【００８７】
上記および下記の反応において、反応生成物は反応媒体から単離することができ、また、必要ならば、抽出、結晶化、およびクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に公知の方法によってさらに精製することができることは明らかである。２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物は、公知の方法、特に、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどの分取クロマトグラフィーにより、その混合物から単離することができる。個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）により得ることができる。
【００８８】
出発物質および中間体は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って、調製することができる化合物である。
【実施例】
【００８９】
化合物１の合成
【化１６】
2019518046.tif 000018
中間体Ｍの調製
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１２４２−１８−５］、１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゼンメタンアミン（ＣＡＳ［３９９５９−５９−６］、１．０９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６０１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を撹拌し、４５℃で２４時間加熱した。溶液を１５℃まで冷却した。固体を濾過により集め、水およびアセトニトリルで洗浄し、固体を乾燥（真空、４５℃、１時間）させて、中間体Ｍを１．２ｇ、５５％で得た。
【００９０】
化合物１の調製
５−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（ＣＡＳ［１５５４４３１−１３−８］、０．１ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ（０．３１９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０３５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（０．０５２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、１１０℃のマイクロ波で１時間照射した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１／０〜０／１）により精製した。所望の画分を集め、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（真空、４５℃、１時間）させて、化合物１を０．１０５ｇ、３８％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３５−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，３Ｈ）
【００９１】
化合物２、化合物３、および化合物４の合成
【化１７】
2019518046.tif 000019
中間体Ａ’の調製
４−フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［１１９４−０２−１］、０．３６６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、５−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（ＣＡＳ［１５５４４３１−１３−８］、０．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１０／１）により精製して、中間体Ａ’を０．４３ｇ、５９％で得た。
【００９２】
中間体Ｂ’の調製
中間体Ａ’（０．３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（７Ｍ、２０ｍＬ）の溶液を、触媒としてラネーニッケル（０．０３８ｇ）を用いて１５℃で１６時間水素化（１５ｐｓｉ）した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、中間体Ｂ’を０．３８ｇ、９８％で得た。
【００９３】
化合物２の調製
６−エチル−２−イミダゾ［２，１ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３−５８−５］、０．０９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ’（０．１ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１１ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＧｅｍｉｎｉ  １５０ｘ２５ｘ５μの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：０．０５％アンモニア水／アセトニトリル  ２１／７９）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０ｘ３０ｘ５μの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：０．０５％塩酸水溶液／アセトニトリル  ４０／６０〜３０／７０）によりさらに精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥させて、化合物２をＨＣｌ塩として０．０５ｇ、２４％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．３７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【００９４】
化合物３の調製
【化１８】
2019518046.tif 000020
適宜、化合物３を、化合物２と同じ手法で、２−エチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸ＣＡＳ［１５２９５２８−９９−１］および中間体Ｂ’から出発して調製して、０．０４５ｇ、２８％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３６−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【００９５】
化合物４の調製
【化１９】
2019518046.tif 000021
中間体Ｊの調製
ＮＢＳ（４５．１ｇ、２５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．３３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を、３−オキソ吉草酸メチル（ＣＡＳ［３０４１４−５３−０］、３０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ２０／１）により精製して、中間体Ｊ（２０．０ｇ、収率：３５％）を得た。
【００９６】
中間体Ｋの調製
５−クロロ−２−ピリジンアミン（ＣＡＳ［５４２８−８９−７］、１２．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）および中間体Ｊ（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液を、一晩還流した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解させた。溶液を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ３／１）により精製して、中間体Ｋ（７００ｍｇ、収率：３％）を得た。
【００９７】
中間体Ｌの調製
中間体Ｋ（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２Ｍ塩酸水溶液で約ｐＨ３まで酸性化した。溶液を凍結乾燥させて、粗中間体Ｌ（２ｇ）を得た。
【００９８】
化合物４の調製
適宜、化合物４を、化合物２と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体Ｂ’から出発して調製して、０．０３１ｇ、１６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【００９９】
化合物５の合成
【化２０】
2019518046.tif 000022
中間体Ｃ’の調製
５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（ＣＡＳ［１２６０７８８−７２−４］、０．３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［１１９４−０２−１］、０．２４５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５６３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、中間体Ｃ’を０．１６ｇ、３２％で得た。
【０１００】
中間体Ｄ’の調製
中間体Ｃ’（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中４Ｍアンモニア（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でラネーＮｉ（５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、パッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、中間体Ｄ’を０．１２ｇ、９８％で得た。
【０１０１】
化合物５の調製
２−エチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１５２９５２８−９９−１］、０．２２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、純度４５％）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、中間体Ｄ’（０．１２ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１７．０１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０×５μ、２５ｍｌ／分、移動相：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ含有）／アセトニトリル、５０／５０）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させてアセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥させて、化合物５を０．０５５ｇ、２７％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０２】
化合物６
化合物６の合成
【化２１】
2019518046.tif 000023
中間体Ｅ’の調製
６−メチルイミダゾ［２，１−Ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ［７７６２８−５１−４］、１．９６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルアミン（ＣＡＳ［３９５９−０７−７］、２．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．６７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４５ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を、疎水性フリットを用いて分離し、蒸発させた。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、残渣を室温で３０分撹拌した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、淡ベージュ色の粉末として中間体Ｅ’を１．７８ｇ、４７％で得た。
【０１０３】
化合物６の調製
中間体Ｅ’（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ＣＡＳ［１３１１３１４−４９−４］、０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（０．０３３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＦ（４．２ｍＬ）中混合物を、撹拌しながらＮ２流で５分間パージした。続いて、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で一晩加熱した。混合物を水中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた（０．２４５ｇ）。
ＤＩＰＥ（２５ｍＬ）を添加し、残渣をトリチュレーションし、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、６０℃の真空下で乾燥させて、淡ベージュ色の粉末（０．１９０ｇ）を得た。
精製は、逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０ｘ１５０ｍｍ、移動相：６５％  ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、３５％  ＡＣＮ〜２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、７５％  ＡＣＮ）を介して行った。純粋な画分を集め、蒸発させて、０．０９５ｇ、３９％を得た。
残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、６０℃の真空下で乾燥させて、白色粉末として化合物６を０．０８４ｇ、３５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）３．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）
【０１０４】
化合物７
化合物７の合成
【化２２】
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中間体Ｆ’の調製
６−（トリフルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ＣＡＳ［１３１１３１４−４９−４］、０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［１１９４−０２−１］、０．２７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（無定形ＳｉＯＨ、１５〜３５μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）によって実施した。純粋な画分を集め、蒸発させて、白色粉末として中間体Ｆ’を０．２１４ｇ、３８％で得た。
【０１０５】
中間体Ｇ’の調製
ＴＨＦ（３．３９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを、５℃の氷浴中で冷却した中間体Ｆ’（０．２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．９ｍＬ）溶液にゆっくりと滴加した。添加後に溶液を５℃で１時間撹拌し、続いて混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、続いてＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９０／１０）溶液をゆっくりと滴加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、白色粉末として中間体Ｇ’を０．２１５ｇ、９４％で得た。
【０１０６】
化合物７の調製
６−エチル−２−イミダゾ［２，１ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３−５８−５］、０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、中間体Ｇ’（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．８ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（無定形ＳｉＯＨ、１５〜３５μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０〜９７／３／０．１）によって実施した。純粋な画分を蒸発させて、０．１８４ｇを得た。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空下６０℃で乾燥させて、化合物７を０．１６９ｇ、７２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）１．７５−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１０７】
以下の化合物もまた、本明細書に記述される手順に従って調製した。
【化２３】
2019518046.tif 000025
【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
分析方法
ＬＣＭＳ
一部の化合物の質量を、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて記録した。使用した方法を以下に記載する。
【０１１０】
全般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０１１１】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１１２】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データについての表で別に指定しない場合、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０１１３】
本明細書では以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０１１４】
【表２】
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【０１１５】
以下、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０１１６】
【表３】
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【０１１７】
薬理学的な実施例
結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する試験化合物のＭＩＣ測定
試験１
実験および参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を有する９６ウェルプレート中で作製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒｖの試料を対数増殖期の培養菌から採取した。これらを最初に希釈して６００ｎｍの波長における０．３の光学密度を得、次に１／１００希釈し、ウェル当たり約５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位の接種材料を得た。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンを全てのウェルに添加した。２日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ  ＥＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ上で５４３の励起波長および５９０ｎｍの発光波長で測定し、ＭＩＣ５０値および／またはｐＩＣ５０値（など、例えば、ＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０、など）を計算した（または計算することができる）。
【０１１８】
試験２
プラスチック製滅菌丸底９６ウェルマイクロタイタープレートに、１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス培地を満たす。続いて、１００μｌの培地を列２に追加する。化合物の原液（２００×最終試験濃度）を、細菌増殖に対するそれらの効果を評価するために、列２の一連の複製ウェルに２μｌの容量を加える。マルチピペットを使用し、列２〜１１のマイクロタイタープレート内で、直接、２段階希釈を行う。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、希釈を３回行う度にピペットチップを交換する。各マイクロタイタープレートには、接種菌を含む（列１）および含まない（列１２）無処理対照試料が含まれる。１ウェル当たり約１００００ＣＦＵの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＶ株）を、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）７Ｈ９ブロス培地中、１００μｌの容量で、列１２を除いて行Ａから行Ｈに加える。接種菌を含まない同じ容量のブロス培地を、行Ａ〜Ｈの列１２に添加する。加湿雰囲気下、３７℃で７日間、培養菌をインキュベートする（インキュベータは外気バルブを備え、連続的に換気する）。７日目に、目視により細菌の増殖を確認する。
目視で細菌の増殖が認められない濃度を、９０％最小発育阻止濃度（ＭＩＣ９０）と決定する。
【０１１９】
試験３：タイム・キル・アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性を、液体希釈法を使用して、タイム・キル・アッセイで測定することができる。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＶ株）のタイム・キル・アッセイでは、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の出発接種量は、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）７Ｈ９ブロス中、１０６ＣＦＵ／ｍｌとする。抗菌化合物をＭＩＣ９０の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌薬を入れないチューブを培養菌増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含有するチューブを３７℃でインキュベートする。０、１、４、７、１４および２１日間のインキュベーション後、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地中での段階希釈（１０−１〜１０−６）およびＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１１寒天培地上への播種（１００μｌ）による生菌数の決定のために試料を取り出す。プレートを、３７℃で２１日間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵをプロットすることにより、殺菌曲線を作成することができる。殺菌効果があるとは、一般に、無処理接種菌と比較して、１ｍｌ当たりのＣＦＵ数が３ｌｏｇ１０減少することと定義される。薬剤の持ち越し効果の可能性は、段階希釈および播種に使用した最高希釈でのコロニーのカウントにより除去される。
【０１２０】
試験４（上記の試験１も参照；この試験では結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株の異なる株を使用する）
実験および参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を有する９６ウェルプレート中で作製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株ＥＨ４．０（３６１．２６９）の試料を増殖静止期の培養菌から採取した。これらを最初に希釈して６００ｎｍの波長における０．３の光学密度を得、次に１／１００希釈し、ウェル当たり約５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位の接種材料を得た。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンを全てのウェルに添加した。２日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ  ＥＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ上で５４３ｎｍ励起波長および５９０ｎｍの発光波長で測定し、ＭＩＣ５０および／またはｐＩＣ５０値（など、例えば、ＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０、など）を計算した（または計算することができる）。ｐＩＣ５０値は、μｇ／ｍＬで以下に記録され得る。
【０１２１】
結果
本発明／実施例の化合物は、例えば上記の試験１または試験２で試験した場合、典型的にはＩＣ９０値が０．０１〜１０μｇ／ｍｌであり得る。本発明／実施例の化合物は、例えば上記の試験１または試験２で試験した場合、典型的にはｐＩＣ５０が３〜１０（例えば４．０〜９．０、例えば５．０〜８．０）であり得る。
【０１２２】
実施例の化合物を上記の試験１で（「薬理学的な実施例」の項で）試験し、以下の結果が得られた。
【０１２３】
【表４】
2019518046.tif 000029
【国際調査報告】
2019518046.tif 000041
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