(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2019518032.tif 000247（式中、可変要素は、請求項で定義された意味を有する）で表される二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用である。本発明はさらに、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物、および医薬としての前記化合物の使用に関する。
2019518032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019518032.tif 000236
その互変異性体または立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＲ１またはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
Ｒ１は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、
【化２】
2019518032.tif 000237
を表し；
Ｙは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ２は
【化３】
2019518032.tif 000238
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、
−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４】
2019518032.tif 000239
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒｑは、Ｈｅｔ１、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化５】
2019518032.tif 000240
または−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表し；
Ａｒは、任意選択により１つのヒドロキシルで置換されるフェニルを表し；
Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、または（ａ−５）の構造を形成し：
【化６】
2019518032.tif 000241
Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、または−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素原子、フルオロおよびメチルからなる群から選択されるか；または両Ｒ７置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素原子およびメチルからなる群から選択されるか；または両Ｒ８置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、または１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、または１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、シアノおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されているか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成しており；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基、または１つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基、または１つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され；
ｐは、１または２を表す］；
あるいはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、
【化７】
2019518032.tif 000242
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、
【化８】
2019518032.tif 000243
を表し；
Ｒ２は
【化９】
2019518032.tif 000244
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａはＣ１〜４アルキル、またはＨｅｔａを表し；
Ｒ４ｂは、ハロ、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；
各Ｈｅｔａは、独立に、少なくとも１つのＮ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択により置換され；
ｐは２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は
【化１０】
2019518032.tif 000245
を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２はＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣＲ１を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣＲ１を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は
【化１１】
2019518032.tif 000246
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体、および、有効成分として、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項において定義される化合物。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、および肺損傷から選択される疾患または病態の治療または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１４】
前記疾患または病態は癌である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾患または病態は前立腺癌である、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体に関する。本発明はさらに、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物、および医薬としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのクラスのホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）：クラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩがある。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ヒトの癌に最も関連している［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。クラスＩホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、２つのサブクラスに分類される：  ｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、またはｐ１１０ｄ）およびｐ８５調節サブユニット（ｐ８５ａ、ｐ５５ａ、およびｐ５０ａ、ｐ８５ｂ、またはｐ５５ｇ）から構成されるクラスＩＡ、ならびにｐ１１０ｇ触媒サブユニットとｐ１０１およびｐ８４調節サブユニットとにより表されるクラス１ＢＰＩ３Ｋ［Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２５３、２３９−２５４］。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の変異または欠失によって、またはｐ１１０ａの場合、変異を活性化することによって、種々の固形および非固形腫瘍において活性化される［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ＰＩ３Ｋは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によっても活性化され得、ｐ１１０ｂはＧタンパク質共役受容体によって活性化され得る［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ホスホイノシチド３キナーゼは、一旦活性化されると、ホスファチジル４，５−二リン酸のリン酸化を触媒し、ホスファチジル３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）の発生につながる［Ｚｈａｏ  Ｌ．，Ｖｏｇｔ  Ｐ．Ｋ．（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２７，５４８６−５４９６］。ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３の脱リン酸化によりＰＩ３Ｋの活性と拮抗する［Ｍｙｅｒｓ  Ｍ．Ｐ．，Ｐａｓｓ  Ｉ．，Ｂａｔｔｙ  Ｉ．Ｈ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋａａｙ  Ｊ．，Ｓｔｏｌａｒｏｖ  Ｊ．Ｐ．，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｂ．Ａ．，Ｗｉｇｌｅｒ  Ｍ．Ｈ．，Ｄｏｗｎｅｓ  Ｃ．Ｐ．，Ｔｏｎｋｓ  Ｎ．Ｋ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１３５１３−１３５１８］。  ＰＩ３Ｋの活性化により産生される、またはＰＴＥＮの不活化により維持されるＰＩＰ３は、下流標的中の脂質結合ドメインのサブセット、例えば、癌遺伝子Ａｋｔのプレクストリン相同ドメインに結合し、このことによって原形質膜にこれを動員する［Ｓｔｏｋｏｅ  Ｄ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ．Ｒ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ  Ｔ．，Ｇａｆｆｎｅｙ  Ｐ．Ｒ．，Ｒｅｅｓｅ  Ｃ．Ｂ．，Ｐａｉｎｔｅｒ  Ｇ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．Ｂ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｆ．，Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｐ．Ｔ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５６７−５７０］。一旦原形質膜に到達すると、Ａｋｔは、多くの生物学的に関連するプロセス、例え���、代謝、分化、増殖、寿命およびアポトーシスなどに関与するいくつかのエフェクター分子をリン酸化する［Ｄ．Ｒ．Ｃａｌｎａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｒｕｎｅｔ（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７；２２７６）］。
【０００３】
いくつかの研究は、ＰＴＥＮ欠損性腫瘍におけるｐ１１０ｂの重要な役割を示唆した。例えば、ｐ１１０ｂの遺伝子ノックアウトは、マウルモデルにおける前部前立腺のＰｔｅｎ欠損により駆動される腫瘍形成およびＡｋｔ活性化を阻止することができるが、ｐ１１０ａではできない［Ｊｉａ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｐ，Ｚｈａｎｇ  Ｌ，Ｌｅｅ  ＳＨ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ  Ｓ，Ｌｏｄａ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＴＭ，Ｚｈａｏ  ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５４：７７６−９］。さらに、他の研究により、ＰＴＥＮ欠損性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、ｐ１１０ａではなく、ｐ１１０ｂの不活性化に対して感受性があることが明らかにされている［Ｗｅｅ  Ｓ，Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ  Ｄ，Ｍａｉｒａ  ＳＭ，Ｌｏｏ  Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，ｄｅＢｅａｕｍｏｎｔ  Ｒ，Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ  Ｆ，Ｙａｏ  ＹＭ，Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）；１０５  １３０５７］。遺伝子の不活性化または発現低下によるＰＴＥＮ欠損は、とりわけ、ＧＢＭ、子宮内膜癌、肺癌、乳癌および前立腺癌などのヒト癌において頻繁に生じる［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。
【０００４】
これらの研究は、ｐ１１０ｂを阻害する薬剤によるＰＴＥＮ欠損性癌の治療が治療的に有益になり得ることを示唆する。癌におけるその役割に加え、ｐ１１０ｂは、抗血栓症療法の標的でもあり得る。マウスモデルにおいて、ＰＩ３Ｋｂを阻害すると、安定したインテグリンａＩＩｂｂ３接着接触を予防することができ、これにより、出血時間を長引かせることなく、閉塞性血栓形成が排除されることが報告されている［Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，１１，５０７−５１４］。
【０００５】
さらに、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）遺伝子の喪失または変異により、前立腺癌（ＰＣａ）進行の間に頻繁に活性化される。アンドロゲン受容体（ＡＲ）経路に次いで、それは、ＰＣａ成長の２番目に大きな推進力である。ホルモン療法との組み合わせは、ＰＴＥＮ陰性ＰＣａモデルにおけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ標的薬剤の有効性を改善した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害時のＡＲ標的遺伝子の上向き調節は、最適な有効性治療のために、ＡＲ軸の同時標的化を要することがあるＰＩ３Ｋ−ＡＲ経路間の補償的な混線を示唆する［Ｍａｒｑｕｅｓ  ＲＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｓｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（２０１４）、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１４．０８．０５３］。したがって、ＰＩ３Ｋβ阻害剤は、ＰＴＥＮ陰性前立腺癌において、アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン療法と有利に併用することができる。
【０００６】
国際公開第２０１２／１１６２３７号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。国際公開第２０１１／１２３７５１号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物を記載する。国際公開第２０１１／０２２４３９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。国際公開第２００８／０１４２１９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体を記載する。国際公開第２０１３／０２８２６３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。国際公開第２０１２／０４７５３８号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。国際公開第２０１３／０９５７６１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。米国特許出願公開第２０１３／０１５７９７７号明細書は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾールボロン酸誘導体に関する。国際公開第２００９／０２１０８３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体について記載している。国際公開第２００７／１０３７５６号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するためのチアゾロンの調製について記載している。国際公開第２０１１／０４１３９９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤としてのベンゾイミダゾリル（モルホリニル）プリンおよび関連する化合物、ならびにＰＩ３Ｋ媒介性疾患の治療のためのこれらの調製および使用について記載している。国際公開第２００９／０８８９９０号パンフレットは、治療用ＰＩ３キナーゼ調節物質としてのピラゾロピリミジンおよび他の複素環式化合物の調製について記載している。
【０００７】
このように、癌、特にＰＴＥＮ欠損性癌、より具体的には前立腺癌の治療または予防に新たな道を開く、新規のＰＩ３Ｋβキナーゼ阻害剤が強く求められている。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物がＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用であることがわかった。本発明による化合物およびその組成物は、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、とりわけ治療に有用であり得る。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019518032.tif 000003
その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＲ１またはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
Ｒ１は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、
【化２】
2019518032.tif 000004
を表し；
Ｙは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ２は
【化３】
2019518032.tif 000005
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、
−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４】
2019518032.tif 000006
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣアルキルを表し；
Ｒｑは、Ｈｅｔ１、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化５】
2019518032.tif 000007
または−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表し；
Ａｒは、任意選択により１つのヒドロキシルで置換されるフェニルを表し；
Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、または（ａ−５）の構造を形成し：
【化６】
2019518032.tif 000008
Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、または−Ｎ（ヒドロキシＣ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素原子、フルオロおよびメチルからなる群から選択されるか；または両Ｒ７置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素原子およびメチルからなる群から選択されるか；または両Ｒ８置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、または１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、または１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、シアノおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基、または１つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基、または１つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され；
ｐは、１または２を表す］、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、それ自体でＰＩ３Ｋβを阻害することが見出されたか、またはインビボで（より）活性形態への代謝を受けることができ（プロドラッグ）、したがって、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、とりわけ治療に有用であり得る。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の上述の薬理作用に鑑みると、これらは医薬として使用するのに好適であり得るということになる。特に、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の、癌を治療または予防するための、ＰＩ３Ｋβを阻害するための医薬を製造するための使用に関する。ここで本発明をさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義される各態様は、明白に否定されていない限り、他の任意の１つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。
【００１５】
任意の可変要素が、任意の構成要素中または任意の式（例えば、式（Ｉ））中で２回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義と無関係である。
【００１６】
用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用した表現で示される原子または基の１個以上の水素原子、特に１〜３個の水素原子、好ましくは１または２個の水素原子、より好ましくは１個の水素原子が、示された群から選択されるものと置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十分に強固な化合物が得られることを条件とする。
【００１７】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素原子を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。
【００１８】
他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上または環ヘテロ原子上の任意の水素原子を置換し得ることは、当業者には明らかであろう。
【００１９】
接頭後の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用する場合、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有し、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有し、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含有するなどである。
【００２０】
基または基の一部としての「ハロ」という用語は、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２１】
基または基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜６の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分岐状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の全てのアルキル基を含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを含む。
【００２２】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜４の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分岐状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の全てのアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００２３】
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキル基は直鎖状でも分岐状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の全てのアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチルなどを含む。
【００２４】
一実施形態では、「少なくとも１個のヘテロ原子」という表現は、「１個、２個もしくは３個のヘテロ原子」に限定され、特定の実施形態では、「１個もしくは２個のヘテロ原子」に限定され、より特定の実施形態では、「１個のヘテロ原子」に限定される。
【００２５】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリル（例えば、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔａ、環Ａ、および環Ｂの定義において現れるもの）は、特定の実施形態では、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルであり、より特定の実施形態では、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルである。
【００２６】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００２７】
Ｈｅｔ１およびＨｅｔａは、他に特に記載されていなければ、式（Ｉ）の分子の残りの部分に、利用可能な任意の環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合されていてもよい。
【００２８】
Ｈｅｔ１またはＨｅｔａの定義における同じ炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、それぞれ環Ａまたは環Ｂを形成する場合、スピロ部分が形成されることは明らかであろう。例えば、Ｈｅｔ１が、β位の炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する１−ピペリジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成され：
【化７】
2019518032.tif 000009
特に、上記例において、環Ａが３−アゼチジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される：
【化８】
2019518032.tif 000010
【００２９】
そのようなスピロ部分の例としては、限定はされないが、
【化９】
2019518032.tif 000011
などが挙げられる。
【００３０】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を表している。
【００３１】
環系の１つが１つ以上の置換基で置換される場合、これらの置換基は、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、常に、その環系の炭素原子または窒素原子に結合した任意の水素原子を置換し得る。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、治療、観察または実験の対象となるか、または対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類もしくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士またはその他の臨床医によって求められる、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答（治療する疾患または障害の症状の改善または好転を含む）を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３４】
「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑制または停止を含み得るあらゆるプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物を含むものとする。
【００３７】
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されるあらゆる化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００３８】
本明細書の上記および下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むものとする。
【００３９】
本明細書の上記または下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に用いられる。
【００４０】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。
【００４１】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４２】
アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４３】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４４】
それらの全ての用語、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００４５】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００４６】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の一部は、互変異性形態でも存在し得る。そのような形態は、存在し得る限り、本発明の範囲に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。
例えば、Ｒ１が
【化１０】
2019518032.tif 000012
を示す場合、
【化１１】
2019518032.tif 000013
も本発明の範囲に含まれることが、当業者であれば明らかであろう。
【００４８】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に使用され得る。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００４９】
上記または下記に記載される薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物が形成することができる治療上活性な非毒性の酸付加塩形態および塩基付加塩形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００５０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形態またはアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、例えば、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００５１】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシドおよび薬学的に許容される塩が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物およびアルコラートなどである。
【００５２】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の鏡像異性形態を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００５３】
本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述される場合、元素は、天然に存在するものでも合成により製造されたものでも、天然存在度でも同位体濃縮形でも、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。
特に、重水素化化合物は本発明の範囲に含まれるものとする。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＲ１またはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
Ｒ１は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、
【化１２】
2019518032.tif 000014
を表し；
Ｙは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ２は
【化１３】
2019518032.tif 000015
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、
【化１４】
2019518032.tif 000016
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、または１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、または１つの−ＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、シアノ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基、または１つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換され；
ｐは、１または２を表す］、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＲ１またはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
Ｒ１は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、
【化１５】
2019518032.tif 000017
を表し；
Ｙは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ２は、
【化１６】
2019518032.tif 000018
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａはＣ１〜４アルキル、またはＨｅｔａを表し；
Ｒ４ｂは、ハロ、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；
各Ｈｅｔａは、独立に、少なくとも１つのＮ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択により置換され；
ｐは２を表す］、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＲ１またはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
Ｒ１は水素原子、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、または
【化１７】
2019518032.tif 000019
を表し；
Ｙは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ２は、
【化１８】
2019518032.tif 000020
を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；または−ＯＨ、およびＨｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し
Ｒ４ａはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、ハロ、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は
【化１９】
2019518032.tif 000021
を表す］、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、
【化２０】
2019518032.tif 000022
を表し；
（ｉｉ）Ｒ２は
【化２１】
2019518032.tif 000023
を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｉｖ）Ｒ４ａはＣ１〜４アルキル、またはＨｅｔａを表し；
（ｖ）Ｒ４ｂは、ハロ、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉ）Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
（ｖｉｉ）環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｖｉｉｉ）各Ｈｅｔａは、独立に、少なくとも１つのＮ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択により置換され；
（ｉｘ）ｐは２を表す。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は−ＮＨ２を表し；
Ｒ２は
【化２２】
2019518032.tif 000024
を表し；
Ｙは−ＣＨ２−を表す。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｘ１はＣＨを表し、かつＸ２はＣＲ１を表す。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｘ１はＣＨを表し、かつＸ２はＮを表す。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｘ１はＮを表し、かつＸ２はＣＲ１を表す。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｘ２はＣＲ１を表し；特に、式中、Ｘ２はＣＨを表す。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｙは−ＣＨ２−を表す。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｙは−ＮＨ−を表す。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｙは−ＮＨ−を表し；かつ
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、または１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａはＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ４ａはメチルを表し；
Ｒ４ｂは、１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ４ｂはＣＦ３を表す。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａはＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ４ａはメチルを表す。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ｂは、１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ４ｂはＣＦ３を表す。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素原子以外である。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）または（ａ−５）の構造；特に、式（ａ−２）または（ａ−４）の構造；より特に、式（ａ−２）の構造を形成する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−２）、または（ａ−４）の構造を形成する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂはＣ１〜４アルキルを表す。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−２）、または（ａ−４）の構造を形成する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２３】
2019518032.tif 000025
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２４】
2019518032.tif 000026
および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒｑは−ＯＨ、または−ＮＨ２を表す。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２５】
2019518032.tif 000027
および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２６】
2019518032.tif 000028
および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２７】
2019518032.tif 000029
および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりの１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ２は
【化２８】
2019518032.tif 000030
を表す。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ２は
【化２９】
2019518032.tif 000031
を表す。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ３は、−ＣＨ２−ＯＨを表す。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化３０】
2019518032.tif 000032
を表す。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化３１】
2019518032.tif 000033
を表す。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、
【化３２】
2019518032.tif 000034
を表す。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨ２を表す。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨ２を表す。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は−ＮＨ２を表す。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は水素原子を表す。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は水素原子以外を表す。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒｑは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表す。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒｑは−ＯＨまたは−ＮＨ２を表し；特に、Ｒｑは−ＮＨ２を表す。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨおよび−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ；からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；より特に、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；またはハロおよび−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
より一層特に、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；または１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
さらに特に、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表す。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
各Ｈｅｔａは、独立に、
【化３３】
2019518032.tif 000035
を表す。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換され；
ｐは、１または２を表す。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、両Ｒ７置換基は水素原子であり；かつ両Ｒ８置換基は水素原子である。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
両Ｒ７置換基は同じであって、水素原子、フルオロ、およびメチルからなる群から選択され；かつ
両Ｒ８置換基は同じであって、水素原子およびメチルからなる群から選択される。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ２は
【化３４】
2019518032.tif 000036
を表す。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ２は
【化３５】
2019518032.tif 000037
を表す。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
【化３６】
2019518032.tif 000038
を表すＲ２は、
【化３７】
2019518032.tif 000039
に限定される。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
【化３８】
2019518032.tif 000040
を表すＲ２は、それぞれ
【化３９】
2019518032.tif 000041
に限定される。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；または
同じ炭素原子上で、１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１ｂにより置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常にＲ３の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂは常にＲ３の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１ａ；または同じ炭素原子上で、１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１ｂにより置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常にＲ３の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂは常にＲ３の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ以外を表す。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
同じ炭素原子上で、１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；または同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表す。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特にＲ３は、１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｒ３は、１つのＨｅｔ１置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ３は、１つのＨｅｔ１ａ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し、Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常にＣ１〜４アルキルに環窒素原子により結合していることを条件とする。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、次の条件が適用される：Ｙが−ＮＨ−を表すとき、その場合、Ｒ３は、１つのＨｅｔ１置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｙが−ＮＨ−を表すとき、その場合、Ｒ３は、１つのＨｅｔ１ａ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し、Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常にＣ１〜４アルキルに環窒素原子により結合していることを条件とする。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、次の条件が適用される：Ｙが−ＮＨ−を表すとき、
その場合、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、または１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換される。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、環Ａは、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表す。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは１つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換される。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換される。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；ｐは２を表す。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有し、かつ１つのＮもまた含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；ｐは２を表す。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有し、かつ１つのＮもまた含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換され；
ｐは２を表す。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｈｅｔ１は
【化４０】
2019518032.tif 000042
を表す。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｈｅｔ１は、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換された
【化４１】
2019518032.tif 000043
を表す。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は
【化４２】
2019518032.tif 000044
を表す。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４３】
2019518032.tif 000045
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
かつ、Ｈｅｔ１は
【化４４】
2019518032.tif 000046
を表す。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は
【化４５】
2019518032.tif 000047
を表し；Ｚ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；特に、Ｚ１は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
ｎは０、１、または２を表し、
ｍは１、２、または３を表すが；但し、ｎが０である場合、ｍが値１を有さないことを条件とする。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に窒素原子により結合している。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に炭素原子により結合している。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１で置換されたＣ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４６】
2019518032.tif 000048
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は窒素原子により式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４７】
2019518032.tif 000049
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は窒素原子により式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４８】
2019518032.tif 000050
−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｈｅｔ１ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒｑは、Ｈｅｔ１ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４９】
2019518032.tif 000051
または−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されるか；あるいは、前記４員、５員もしくは６員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａは常にＲ３の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂは常にＲ３の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
【０１３７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、２１、３９および４６、その互変異性体、および立体異性形態、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１３８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、２１、３９および４６からなる群から選択される。
【０１３９】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及はまた、本明細書において定義されている全ての他の亜群およびその例を含む。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を、以下および具体例において記載するが、それらは、市販されているか、または当業者に一般に用いられる標準的な合成方法によって調製される出発物質から一般に調製される。下記スキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。
【０１４２】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学分野における当業者によって一般に用いられる標準的な合成方法と組み合わせた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによって調製され得る。例えば、いくつかの一般スキームにおいて、ＮまたはＣＨに限定されたＸ２について記載された類似化学は、一般にＣＲ１であるＸ２にも適合させ得ることは、当業者は理解するであろう。適切な保護基を適用する必要があるかもしれないことを理解すべきである。下記スキームは、Ｙが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）の化合物に焦点を当てているが、Ｙが−ＮＨを表す式（Ｉ）の化合物を合成するために、類似の化学を標準的な合成プロセスと組み合わせて適用できることは、当業者は理解するであろう（スキーム１９も参照）。
【０１４３】
スキームに記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基が最終生成物で望まれる場合、反応へのそれらの不要な関与を避けるために、これらの反応性官能基を保護する必要がある場合があることは、当業者は理解するであろう。従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。これは、具体例において例示される。保護基は、当該技術分野から既知の方法を使用して、都合のよい後段で除去することができる。
【０１４４】
スキームに記載の反応において、例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか、または必要であり得ることは、当業者は理解するであろう。
【０１４５】
反応後処理（例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷却する必要があり得ることは当業者に明らかであろう。
【０１４６】
反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱を用いることができる。「密閉条件」を指す一般スキームにおける反応条件は、溶媒がより揮発性になるにつれて圧力が増加する密閉反応容器を指す。これは一般的には下記スキームにおける反応を成功させるための絶対的な要件ではないが、通常は反応時間を短縮することにつながる。
【０１４７】
当業者は、下記スキームに示す化学反応の別の順序によっても、式（Ｉ）の化合物が得られ得ることを理解されよう。下記スキームに示される中間体および最終化合物を、当業者によく知られた方法に従ってさらに官能化し得ることは、当業者は理解するであろう。
【０１４８】
上述のとおり、接頭語の「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用される場合、所与の基の炭素原子数を指す。当業者は、Ｃ０が共有結合に対応することを理解するであろう。したがって、基または基の一部としての「Ｃ０〜３アルキル」という用語は、共有結合（Ｃ０）および式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。
【０１４９】
一般スキームのいくつかの化合物は、例示的な例であり得る。
【０１５０】
一般に、Ｒ１が水素原子に限定され、他の可変要素が式（Ｉａ）に示される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製することができ、ここで、Ｗ１およびＷ２は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの脱離基を表す。スキーム１中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化５０】
2019518032.tif 000052
【０１５１】
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１００℃などの好適な温度で
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
２：例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度にて、密閉条件で。
【０１５２】
一般に、Ｒ１が水素原子に限定され、他の可変要素が式（Ｉｂ）、（Ｉｃａ）、（Ｉｃｂ）および（Ｉｄ）に示される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製することができ、ここで、Ｗ３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの脱離基を表す。スキーム２中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
【化５１】
2019518032.tif 000053
【０１５３】
スキーム２においては、以下の反応条件が適用される：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１００℃などの好適な温度で
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物またはＲｕＰｈｏｓパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
２：密閉条件で、モレキュラーシーブ（４Å）の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）などの好適な溶媒中、例えば８０℃などの好適な温度で；
３：密閉条件で、任意選択により例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの好適な溶媒中、６０〜８０℃の範囲の好適な温度で、任意選択によりモレキュラーシーブ（４Å）の存在下で；
４：密閉条件で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で。
５：例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばメタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
６：例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、０〜室温の範囲の好適な温度で。
【０１５４】
一般に、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２およびＣＨ２ＯＨに限定され、他の可変要素が式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）に示される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム３に従って調製することができ、ここで、Ｗ４は、ＣｌまたはＢｒなどの脱離基を表す。スキーム３中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
【化５２】
2019518032.tif 000054
【０１５５】
スキーム３においては、以下の反応条件が適用される：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１００℃などの好適な温度で
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物またはＲｕＰｈｏｓパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
２：オートクレーブ内で、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどの好適なリガンド、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
３：密閉条件で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で。
４：密閉条件で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中、例えば９０℃などの好適な温度で；
５：例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
６：例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
【０１５６】
一般に、Ｒ１がＮＨ２および
【化５３】
2019518032.tif 000055
であるＲ１ａに限定され、他の可変要素が式（Ｉｈ）および（Ｉｉ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム４に従って調製することができる。ＰＧは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジル部分または２−テトラヒドロピラニル部分などの保護基と定義される。スキーム４中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
【化５４】
2019518032.tif 000056
【０１５７】
スキーム４においては、以下の反応条件が適用される：
１：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１００℃の範囲の好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（Ｌ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えば１００℃などの好適な温度にて、密閉条件で；
３：密閉条件で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ＜２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で。
４：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で；
５：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から６０℃の範囲の好適な温度で。
【０１５８】
一般に、他の可変要素が（Ｉｉ）に示される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム５に従って調製することができ、ここで、Ｗ５は、ＢｒまたはＩなどの脱離基を表す。スキーム５中の他の全ての可変要素は、上記のように、または本発明の範囲に従って定義される。
【化５５】
2019518032.tif 000057
【０１５９】
スキーム５においては、以下の反応条件が適用される：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−密閉条件下またはマイクロ波照射下、溶媒を使用せずに、例えば１００℃〜１７５℃の範囲などの温度で；
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、例えばカリウムｔｅｒｔブチレートなどの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの適当な溶媒の存在下、例えば１２０℃の好適な温度にて、密閉条件で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物またはＲｕＰｈｏｓパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
２：例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００〜１４０℃などの好適な温度、最後はマイクロ波条件下で。
【０１６０】
一般に、他の可変要素が式（Ｉｊａ）、（Ｉｊｂ）および（Ｉｋ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム６に従って調製することができる。スキーム６中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化５６】
2019518032.tif 000058
【０１６１】
スキーム６においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
２：Ｒ２Ｈの場合：
−好適な塩基の存在下、溶媒を使用せず、室温などの好適な温度で
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）または酢酸パラジウムまたはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３カリウムまたはｔｅｒｔブトキシドなどの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば密閉条件下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で、任意選択により密閉条件で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物またはＲｕＰｈｏｓパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
３：密閉条件で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で。
４：例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば０℃から室温の間のような好適な温度で。
【０１６２】
一般に、Ｒ１が水素原子に限定され、他の可変要素が式（Ｉｌ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム７に従って調製することができる。スキーム７中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化５７】
2019518032.tif 000059
【０１６３】
スキーム７においては、以下の反応条件が適用される：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、炭酸セシウムなどの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物またはＲｕＰｈｏｓパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１０５℃の範囲の好適な温度で；
２：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば０℃などの好適な温度で。
３：例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
【０１６４】
一般に、Ｒ１が水素原子に限定され、
他の可変要素が式（Ｉｍ）および（Ｉｎ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム８に従って調製することができる。スキーム８では、ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１−４アルキルを表し、Ｒｚは、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルを表し、例えば、ＲｘおよびＲｙは、ＣＨ３を表し、Ｒｚは、Ｃ（ＣＨ３）３またはフェニルを表す。スキーム８中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化５８】
2019518032.tif 000060
【０１６５】
スキーム８においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
２：例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
３：例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で；
４：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば０℃などの好適な温度で；
５：例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱シリル化試薬の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
【０１６６】
一般に、Ｒ１が水素原子に限定される式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム９に従って調製することができる。スキーム９中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化５９】
2019518032.tif 000061
【０１６７】
スキーム９においては、以下の反応条件が適用される：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１１０℃などの好適な温度で；
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムまたはリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
２：例えばパラジウム炭などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはエタノールなどの好適な溶媒中、１〜３バールの水素下で、
あるいは、例えば亜鉛などの好適な金属、例えば塩化アンモニウムなどの好適な塩の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、０〜５℃の範囲などの好適な温度で；
３：任意選択により例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの好適な溶媒中、６０〜１２０℃の範囲の好適な温度で、任意選択によりモレキュラーシーブ（４Å）の存在下、密閉条件またはマイクロ波照射下で；
４：シュレンク反応器内で、例えばジメチルホルアミドなどの好適な溶媒中、例えば１２０℃などの好適な温度で；
５：好適な試薬、例えば水素化ホウ素リチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば５０℃などの好適な温度で、任意選択により密閉条件で；
６：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば０℃などの好適な温度で。
【０１６８】
あるいは、Ｒ１が水素原子に限定される式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、以下の反応スキーム１０に従って調製することができる。スキーム１０中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
【化６０】
2019518032.tif 000062
【０１６９】
スキーム１０においては、以下の反応条件が適用される：
１：シュレンク反応器内で、例えばジメチルホルアミドなどの好適な溶媒中または溶媒なしで、例えば１２０℃などの好適な温度で；
２：例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、またはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
３：例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
４：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１１０℃などの好適な温度で；
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムまたはリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で。
【０１７０】
一般に、Ｒ１が水素原子に限定され、他の可変要素が式（Ｉｏ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１１に従って調製することができる。スキーム１１中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
【化６１】
2019518032.tif 000063
【０１７１】
スキーム１１においては、以下の反応条件が適用される：
１：任意選択により例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの好適な溶媒中、６０〜１２０℃の範囲の好適な温度で、任意選択によりモレキュラーシーブ（４Å）の存在下、密閉条件またはマイクロ波照射下で；
２：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば０℃などの好適な温度で。
３：例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
【０１７２】
一般に、Ｒ１が
【化６２】
2019518032.tif 000064
であるＲ１ａに限定され、他の可変要素が式（Ｉｐ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１２に従って調製することができる。スキーム１２中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６３】
2019518032.tif 000065
【０１７３】
スキーム１２においては、以下の反応条件が適用される：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１１０℃などの好適な温度で；
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で、密閉条件で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
２：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
３：例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で；
４：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で。
【０１７４】
一般に、Ｒ１が
【化６４】
2019518032.tif 000066
であるＲ１ａに限定され式（Ｌ）の中間体は、以下の反応スキーム１３に従って調製することができる。スキーム１３中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
【化６５】
2019518032.tif 000067
【０１７５】
スキーム１３においては、以下の反応条件が適用される：
１：６０〜８０℃の範囲の温度で、密閉条件で；
２：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１００℃の範囲の好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（Ｌ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
３：例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、またはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
４：例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
【０１７６】
一般に、Ｒ１が
【化６６】
2019518032.tif 000068
であるＲ１ａに限定され、他の可変要素が式（Ｉｑ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１４に従って調製することができる。スキーム１４中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６７】
2019518032.tif 000069
【０１７７】
スキーム１４においては、以下の反応条件が適用される：
１：６０〜８０℃の範囲の温度で、密閉条件で；
２：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、８０℃〜１００℃の範囲の好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（Ｌ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
４：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
５：例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
６：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で；
【０１７８】
一般に、Ｒ１がＣＨ２−ＯＨに限定され、他の可変要素が式（Ｉｒ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１５に従って調製することができ、ここでＰＧ２はテトラヒドロピラニルまたは−ＳｉＲｘＲｙＲｚである。スキーム１５中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６８】
2019518032.tif 000070
【０１７９】
スキーム１５においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、１００〜１３０℃の範囲の温度で、密閉条件で；
２：例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、５０℃などの好適な温度で、または例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
３：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１１０℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で、密閉条件で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
４：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば０℃などの好適な温度で；
５：例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
６：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から６０℃の範囲の好適な温度で。
【０１８０】
一般に、Ｒ１がＣＨ２−ＯＨに限定され、他の可変要素が式（Ｉｓ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１６に従って調製することができる。スキーム１６中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６９】
2019518032.tif 000071
【０１８１】
スキーム１６においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、１００〜１３０Ｃの範囲の温度で、密閉条件で；
２：例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、５０℃などの好適な温度で、または例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
３：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１１０℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で、密閉条件で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
４：例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば０℃などの好適な温度で；
５：例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、またはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で；
６：例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
７：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から６０℃の範囲の好適な温度で。
【０１８２】
一般に、Ｒ１がＮＨ２に限定され、他の可変要素が式（Ｉｔ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１７に従って調製することができる。スキーム１７中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７０】
2019518032.tif 000072
【０１８３】
スキーム１７においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えば１００℃などの好適な温度にて、密閉条件で；
２：例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度にて、密閉条件で；
３：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１１０℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で、密閉条件で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
４：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から６０℃の範囲の好適な温度で。
【０１８４】
一般に、Ｒ１がＮＨ２に限定され、他の可変要素が式（Ｉｕ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１８に従って調製することができる。スキーム１８中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７１】
2019518032.tif 000073
【０１８５】
スキーム１８においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えば１００℃などの好適な温度にて、密閉条件で；
２：例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で。
３：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を使用せず、１１０℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
−あるいは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ触媒前駆体第一世代）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で、密閉条件で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
４：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から６０℃の範囲の好適な温度で。
【０１８６】
一般に、Ｒ１が水素原子に限定され、他の可変要素が式（Ｉｖ）に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１９に従って調製することができる。スキーム１９中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７２】
2019518032.tif 000074
【０１８７】
スキーム１９においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば二塩化亜鉛などの好適な試薬の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、１２０℃などの好適な温度で、マイクロ波照射下で；
２：３：１００℃などの温度で、またはマイクロ波により１４０℃の温度で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中で；
３：例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から６０℃の範囲の好適な温度で、または例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱シリル化試薬の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
【０１８８】
一般に、Ｚが
【化７３】
2019518032.tif 000075
を表す式（Ｉ）の化合物、
その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素は式（Ｉｗａ）および（Ｉｗｂ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２０に従って調製することができ、ここで、Ｒ９はＨまたはＣＨ３であると定義され、Ｒ１０は−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨであると定義され、Ｈｅｔ１ａは窒素原子を介して結合したＨｅｔ１であると定義される。スキーム２０中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７４】
2019518032.tif 000076
【０１８９】
スキーム２０においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドなどの好適な試薬、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、−８０℃から室温の範囲の好適な温度で、または例えば酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジクロロメタンもしくはトルエンなどの好適な溶媒中、室温から８０℃の範囲の好適な温度で；
２：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばジクロロメタンまたはメタノール、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、任意選択により例えば酢酸ナトリウムなどの好適な有機塩基または例えば酢酸などの好適な酸の存在下、室温から４０℃の範囲の適当な温度で；
３：塩化アシルまたはアシル無水物の場合、任意選択により例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
カルボン酸の場合、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で。
【０１９０】
一般に、Ｚが
【化７５】
2019518032.tif 000077
を表す式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素は式（Ｉｘ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２１に従って調製することができる。スキーム２１中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７６】
2019518032.tif 000078
【０１９１】
スキーム２１においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄または（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラートなどの好適なフッ素化試薬の存在下、任意選択により例えばトリエチルアミン三フッ化水素酸塩などの好適な塩の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、室温などの好適な温度で。
【０１９２】
一般に、Ｚが
【化７７】
2019518032.tif 000079
を表す式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素は式（Ｉｙ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２２に従って調製することができる。スキーム２２においては、Ｒ１１は−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化７８】
2019518032.tif 000080
または−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ１を表し、ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基を表す。スキーム２２中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７９】
2019518032.tif 000081
【０１９３】
スキーム２２においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で；
２：例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸の存在下、例えばジクロロメタンまたはメタノールなどの溶媒中で。あるいは、パラジウム炭の存在下、例えばメタノールなどの溶媒中、水素雰囲気下で。
【０１９４】
一般に、Ｚが
【化８０】
2019518032.tif 000082
を表す式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素は式（Ｉｚ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２３に従って調製することができる。スキーム２３においては、Ｈｅｔ１は炭素原子を介して結合しているＨｅｔ１ｂに限定される。スキーム２３中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化８１】
2019518032.tif 000083
【０１９５】
スキーム２３においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば０℃〜−７８℃などの好適な温度で；例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
【０１９６】
一般に、Ｚが
【化８２】
2019518032.tif 000084
を表す式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素は式（Ｉｚａ）、（Ｉｚｂ）および（Ｉｚｃ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２４に従って調製することができる。
スキーム２４においては、（Ｉｄ）、Ｉｋ）および（Ｉｎ）は（Ｉｄａ）、Ｉｋａ）および（Ｉｎａ）に限定され、ここでＲ３は−ＣＨ２ＯＨに限定される。スキーム２４中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化８３】
2019518032.tif 000085
【０１９７】
スキーム２４においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドなどの好適な試薬、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、−８０℃から室温の範囲の好適な温度で、または例えば酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジクロロメタンもしくはトルエンなどの好適な溶媒中、室温から８０℃の範囲の好適な温度で；
２：例えばトリメチルスルホニウムヨージドなどの好適な試薬の存在下、例えば水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば６０℃などの好適な温度で；
３：例えば水酸化ナトリウムなどの好適なアルカリ性塩基の存在下、例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば８０℃などの好適な温度で；
４：例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば８０℃などの温度で、任意選択により密閉条件で；
５：例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば８０℃などの温度で、任意選択により密閉条件で。
【０１９８】
一般に、Ｚが
【化８４】
2019518032.tif 000086
を表す式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素は式（Ｉｚｄ）、（Ｉｚｅ）、（Ｉｚｆ）および（Ｉｚｈ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２５に従って調製することができる。
スキーム２５中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化８５】
2019518032.tif 000087
【０１９９】
スキーム２５においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
２：例えば８０℃などの温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で；
３：塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
カルボン酸の場合、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばＴＨＦとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で；
４：例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
５：例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばＴＨＦとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で；
【０２００】
一般に、Ｚが
【化８６】
2019518032.tif 000088
を表す式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素が式（Ｉｚｉ）および（Ｉｚｊ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２６に従って調製することができる。スキーム２６中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化８７】
2019518032.tif 000089
【０２０１】
スキーム２６においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、エタノールなどの好適な溶媒中で；
２：例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で。
【０２０２】
一般に、Ｚが
【化８８】
2019518032.tif 000090
を表す式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
但し、Ｘ１およびＸ２の最大１つはＮを表し；
他の可変要素が式（Ｉｚｋ）に示されるとおりである］は、以下の反応スキーム２７に従って調製することができる。
スキーム２７においては、（Ｉｃｂ）、Ｉｊａ）および（Ｉｏ）は（Ｉｃｂ１）、Ｉｊａ１）および（Ｉｏａ）に限定され、ここでＲ３は−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルに限定される。スキーム２７中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
【化８９】
2019518032.tif 000091
【０２０３】
スキーム２７においては、以下の反応条件が適用される：
１：例えば水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、エタノールなどの好適な溶媒中で；
２：例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で。
【０２０４】
これらの全ての調製で、反応生成物を反応媒体から単離してもよく、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で一般に知られている方法に従って、さらに精製してもよい。
【０２０５】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。また中間体のエナンチオマー混合物も、対応する配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０２０６】
薬理
本発明の化合物が、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、ＰＩ３Ｋδ阻害活性も有することが見出された。
【０２０７】
したがって、本発明による化合物またはその医薬組成物が、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾患、特に癌の治療または予防、特に治療に有用であり得ると予想される。
【０２０８】
本発明の薬学的に活性な化合物はＰＩ３Ｋβ阻害剤として活性があるため、それらは、感受性新生物、特にＰＴＥＮ欠乏を示す新生物の治療または予防、特に治療において治療的有用性を示す。
【０２０９】
本明細書で使用される場合、「ＰＴＥＮ欠乏の」または「ＰＴＥＮ欠乏」という語句は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の腫瘍抑制因子機能が欠乏した腫瘍を表すものとする。そのような欠乏には、ＰＴＥＮ遺伝子の変異、ＰＴＥＮ野生型と比べたＰＴＥＮタンパク質の減少もしくは欠如、またはＰＴＥＮ機能の抑制を起こす他の遺伝子の変異もしくは欠如がある。
【０２１０】
本明細書で使用する場合、「感受性新生物」は、キナーゼ阻害剤による治療に感受性を示す新生物、特にＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性を示す新生物を指す。ＰＴＥＮホスファターゼの不適切な活性と関連した新生物、特にＰＴＥＮの変異、またはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現を表し、したがってＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性を示す新生物は、当該技術分野で知られており、原発性と転移性の両方の腫瘍および癌が含まれる。一実施形態によれば、感受性新生物の治療の説明は、癌の治療の説明と互換的に使用され得る。
【０２１１】
一実施形態によれば、「感受性新生物」として、以下に列挙するＰＴＥＮ欠乏性新生物が挙げられるがこれらに限定されない：脳（グリオーマ）、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、大腸癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、メラノーマ、扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、大細胞型免疫芽球性白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および精巣癌。
【０２１２】
代替の一実施形態によれば、用語「感受性新生物」は、ホルモン不応性前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、頭頸部癌、トリプネガティブ（ｔｒｉｐｎｅｇａｔｉｖｅ）乳癌を含む乳癌、およびグリオーマを含み、これらに限定される。
【０２１３】
一実施形態において、用語「感受性新生物」は、前立腺癌、特にホルモン不応性前立腺癌を含み、これに限定される。
【０２１４】
本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用途もあり得る。
【０２１５】
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／もしくは「化学増感剤」として使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および／もしくは「化学増感剤」と組み合わせて与えられ得る。
【０２１６】
本明細書で使用する場合、「放射線増感剤」という用語は、動物に治療有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２１７】
本明細書使用する場合、「化学増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、化学療法で治療可能な疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２１８】
放射線増感剤の作用機構に関する数々のメカニズムが文献において示唆されてきており、例えば、低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、酸素を擬態するか、または低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基のアナログであり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、これにより、放射線によるＤＮＡ分子の損傷を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復メカニズムを阻止する；また、疾患の治療における放射線増感剤に関して、作用の種々の他の潜在的なメカニズムの仮説が立てられている。
【０２１９】
多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、
ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにこれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体。
【０２２０】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびに、これらの治療的に有効なアナログおよび誘導体。
【０２２１】
放射線増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、限定はされないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進させる化合物、標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物、追加の放射線と共に、もしくは追加の放射線なしでを腫瘍に作用する化学療法薬、または、癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と共に投与することができる。
【０２２２】
化学増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、限定はされないが、標的細胞に対する化学増感剤の組み込みを促進させる化合物、標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法薬、または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と共に投与することができる。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められている化学療法薬に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、かつ薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗新生物剤との組み合わせにおいて有用性が見出されている。
【０２２３】
本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２２４】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性の阻害に使用するための、ならびに任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害にも使用するための式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２２５】
本発明の化合物は「抗癌剤」であり得、この用語には「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物剤」も包含される。
【０２２６】
本発明はまた、上記の疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２２７】
本発明はまた、前記疾患の治療または予防、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２２８】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ媒介性疾患もしくは病態の治療または予防、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２２９】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβおよび任意選択でＰＩ３Ｋδ媒介性疾患または病態の治療または予防、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２３０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の、医薬を製造するための使用に関する。
【０２３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の、ＰＩ３Ｋβを阻害する医薬を製造するための使用に関する。
【０２３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩、および溶媒和物の、ＰＩ３Ｋβの阻害、および、任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害のための医薬を製造するための使用に関する。
【０２３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩、および溶媒和物の、前述の疾病状態のいずれか１つの治療または予防のため、特に治療のための、医薬を製造するための使用に関する。
【０２３４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の、前述の病態のいずれか１つを治療する医薬を製造するための使用に関する。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の有用性を考えれば、前述の疾患のいずれか１つに罹患している温血動物、例えばヒトを治療する方法、または温血動物、例えばヒトが前述の疾患のいずれか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。
【０２３７】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物の、温血動物、例えばヒトへの投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０２３８】
そのような疾患の治療に熟練した者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、例えば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療されている個々の障害または疾患によって変化するであろう。
【０２３９】
治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化することが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０２４０】
癌または癌関連の病態を治療または予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与してもよく、１種以上の追加の治療薬と併用して投与してもよい。併用療法としては、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および１つ以上の追加的治療薬を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および独自の別個の医薬投与製剤の各追加的治療薬の投与が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および治療薬は、患者に、例えば錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与しても、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。
【０２４１】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。
【０２４２】
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および有効成分として治療有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２４３】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０２４４】
投与を容易にするために、対象化合物は、投与のための様々な剤形に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、またはそのあらゆる亜群もしくは組み合わせは、投与のための様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用されるあらゆる組成物を挙げ得る。
【０２４５】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体と完全に混合されて組み合わされるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与、または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなどの；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれかが用いられ得る。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を含有する注射用溶液は、作用の持続性のために油中に製剤化することが可能である。この目的に適した油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る。使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、任意の性質を持った好適な添加剤を低比率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、皮膚に重大な有害作用をもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、かつ／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、水性組成物の調製により好適である。
【０２４６】
投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射用溶液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
【０２４７】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の可溶性および／または安定性を増強するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒も、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解度および／または安定性を改善し得る。
【０２４８】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むであろう（パーセンテージは全て組成物の総重量に基づく）。
【０２４９】
本発明の他の態様として、特に薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連疾患の治療で使用するために、本発明の化合物と他の抗癌剤との併用が想定される。
【０２５０】
上記病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせて使用することが有利であり得る。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）の例としては、下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤、およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、サブエロイルアニリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド類、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはそのアナログ（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン
−ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン
−２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、ならびにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２５１】
本発明の化合物はまた、ＰＴＥＮ陰性前立腺癌において、アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン療法と有利に併用することができる。
【０２５２】
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第１の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２５３】
１種以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されても、いずれの順序で連続的に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画が、投与されている個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の腫瘍、ならびに治療されている個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られているとおり、使用されている本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療されている個々の状態、治療されている状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２５４】
白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２５５】
タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２５６】
カンプトテシン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２５７】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２５８】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で；ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２５９】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２６０】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアなどのアルキル化剤は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２６１】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２６２】
抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療されている病態に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で、１日２回、経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、経口投与し、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投薬量で、経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、経口投与することが有利である。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投薬量で、経口投与することが有利である。
【０２６３】
抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、または、異なる場合には、当該技術分野で知られているとおりに投与することが有利である。トラスツズマブは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特には２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。これらの投与量は、一連の治療ごとに、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返されてもよい。
【実施例】
【０２６４】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【０２６５】
立体中心が「ＲＳ」と共に示されるとき、これはラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０２６６】
本明細書では以下、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＤＭＥ」はエチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」はアンモニア水溶液を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は重炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＬｉＣｌ」は塩化リチウムを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」は重炭酸アンモニウムを意味し、「ＨＣＯＯＮＨ４」はギ酸アンモニウムを意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイロプロピルアミンを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「Ｎａ２Ｓ２Ｏ３」はチオ硫酸ナトリウムを意味し、「Ｎ２」は窒素を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＮａＢＨ４」は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＬｉＡｌＨ４」は水素化アルミニウムリチウムを意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し、「ＣＯ」は一酸化炭素を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＢＴＵ」はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＺｎＣｌ２」は塩化亜鉛を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ」はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物を意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＲｕＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニルを意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ触媒前駆体第一世代」（ＣＡＳ  １１４８１４８−０１−９）はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｂｉｎａｐ」はＲａｃ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「（Ｋ）」はコッフラーを意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味し、「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味���る。
【０２６７】
Ａ．中間化合物の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
【化９０】
2019518032.tif 000092
Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）中の、６−ヨード−８−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレット）（３ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピラン（２．４１ｇ；１１．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．５１ｇ；３０．６７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で慎重にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（９２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でもう１回パージした。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、冷却水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：６５％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．６ｇ（６３％）の中間体１を得た。
【０２６８】
代替経路：
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（国際公開第２０１０／０８９２９２号パンフレット）（１ｇ；４．０６ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピラン（０．９６ｇ；４．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で慎重にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．３７ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でもう１回パージした。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、冷却水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（１．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：６５％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６００ｍｇ（５９％）の中間体１を得た。
【０２６９】
中間体２の調製：
【化９１】
2019518032.tif 000093
１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．６ｍＬ）中の、中間体１（１ｇ；４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．７ｇ；６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５５ｇ；１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で慎重にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．３６ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でもう１回パージした。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、冷却水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（２．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；１２０ｇ；溶離液：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで結晶化した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、１．２３ｇ（８４％）の中間体２を得た。
【０２７０】
中間体３の調製：
【化９２】
2019518032.tif 000094
１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）中の中間体２（１．２３ｇ；３．４ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル−ベンゼン（０．９６ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ；５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした。次いで、ＰＰｈ３（０．３５ｇ；１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブ中で１００℃で終夜加熱した。溶液を冷却水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（２．５５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；１２０ｇ；溶離液：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＡｃＯＥｔ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．２９ｇ（７１％）の中間体３を得た。
【０２７１】
実施例Ａ２
中間体４の調製：
【化９３】
2019518032.tif 000095
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の中間体１（１ｇ；４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１９ｇ；０．４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６５ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７９ｇ；８．０１ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ中、１２０℃、ＣＯ［ＣＯガス（５ｂａｒ）］雰囲気下で８時間、およびｒｔで終夜、加熱した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣（２．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、７２５ｍｇ（６６％）の中間体４を得た。
【０２７２】
中間体５の調製：
【化９４】
2019518032.tif 000096
中間体５を、中間体３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４および１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル−ベンゼンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形裸シリカ；１５０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３００ｍｇ（２５％）の中間体５を得た。
【０２７３】
実施例Ａ３
中間体６の調製：
【化９５】
2019518032.tif 000097
Ｈ２Ｏ（１５．５ｍＬ）および１．４−ジオキサン（６２ｍＬ）中の中間体１（０．９ｇ；３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．４ｇ；４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ；７．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で慎重にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．３ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でもう１回パージした。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、冷却水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（２．１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；８０ｇ；溶離液：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．２８ｇ（９１％）の中間体６を得た。
【０２７４】
中間体７の調製：
【化９６】
2019518032.tif 000098
中間体７を、中間体３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６および１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル−ベンゼンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、７５０ｍｇ（４０％）の中間体７を得た。
【０２７５】
実施例Ａ５
中間体９の調製：
【化９７】
2019518032.tif 000099
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（モルホリノ）ピラジン（１ｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびクロロ−２−プロパノン（０．９ｍＬ；１１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉ガラス容器中８０℃で４時間、次いでｒｔで終夜加熱した。溶液を蒸発乾固させた。残渣（１．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；１２０ｇ；溶離液：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３３０ｍｇ（２７％）の中間体９を得た。
【０２７６】
実施例Ａ６
中間体１０の調製：
【化９８】
2019518032.tif 000100
実験は、１ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（モルホリノ）ピラジンで６回行った。ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（モルホリノ）ピラジン（１ｇ；５．５５ｍｍｏｌ）、１−アセトキシ−３−クロロアセトン（１．１５ｍＬ；９．８３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Å（１ｇ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却した。ＤＣＭを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。有機層を蒸発乾固させた。残渣（１４．１５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：４３％ヘプタン、７％ＭｅＯＨ、５０％ＡｃＯＥｔ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．１ｇ（１２％）の中間体１０を得た。
【０２７７】
実施例Ａ７
中間体１１の調製：
【化９９】
2019518032.tif 000101
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物９（０．３６ｇ；０．９ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（０．７８ｇ；９ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発させて、３６０ｍｇ（定量的）の中間体１１を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。
【０２７８】
実施例Ａ８
中間体１２の調製：
【化１００】
2019518032.tif 000102
実験は、１ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（モルホリノ）ピラジンで３回行った。密閉チューブにおいて、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（モルホリノ）ピラジン（１ｇ；５．５５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Å（１ｇ）の混合物に４−クロロアセト酢酸エチル（１．３６ｍＬ；９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣（６ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；２２０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．４５ｇ（３０％）の中間体１２を得た。
【０２７９】
中間体１３の調製：
【化１０１】
2019518032.tif 000103
水酸化リチウム一水和物（４９０ｍｇ；６．４９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１７（０．６ｇ；１．３ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔで２４時間かけて添加した。ＭｅＯＨを蒸発により除去し、氷水および水を添加し、続いて３ＮのＨＣｌ水溶液を滴下し、溶液をｒｔで３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して３５０ｍｇ（６２％）の中間体１３を得た。
【０２８０】
実施例Ａ９
中間体１４の調製：
【化１０２】
2019518032.tif 000104
密閉ガラス容器中で、ＡＣＮ（１１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（モルホリノ）ピラジン（２ｇ；１１．１０ｍｍｏｌ）、ブロモピルビン酸エチル（１．３９ｍＬ；１１．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．０５ｇ；２４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１２０ｇ；固体析出物、移動相：１００％ＤＣＭから５０％ＤＣＭ、５０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、７５０ｍｇ（２４％、ベージュ色の固体）の中間体１４を得た。
【０２８１】
実施例Ａ１０
中間体１６の調製：
【化１０３】
2019518032.tif 000105
ＤＭＦ（２Ｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１８０ｇ；１．０３ｍｏｌ）の混合物にブロモピルビン酸エチル（２４２ｇ；１．２４ｍｏｌ）を加え、この反応混合物をｒｔ（２５℃）で２日間撹拌した。溶媒を濃縮した。次いで、残渣をＮａＯＨの飽和水溶液（３０％）でｐＨ３に調整し、沈殿物をろ過して粗生成物１を得た。ろ液をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。得られた残渣および粗生成物１（４００ｇ）を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エーテル／石油エーテル０／１００〜３０／７０）によって精製して、５８．３ｇ（２１％）の中間体１６を得た。
【０２８２】
中間体１６の代替調製：
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１５ｇ；７３．５ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（１１．０７ｍＬ；８８．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３２０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を一晩還流した。次いで、ブロモピルビン酸エチル（１１．０７ｍＬ；８８．２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物をもう一晩還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、炭酸ナトリウムでｐＨ９まで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ９５％  ＭｅＯＨ５％）により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮した。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、沈殿物を濾過して、７ｇ（３５％）の中間体１６を得た。
【０２８３】
中間体１８の調製：
【化１０４】
2019518032.tif 000106
モルホリン（４００ｍＬ）を中間体１６（２０ｇ；７４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８．４ｍＬ；１１１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させた（粘着性のある褐色の残渣）。残渣をＤＣＭで取り、ペースト状物質をろ別した後、精製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ２０〜４５μｍ；３３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られた残渣（１０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ２０〜４５μｍ；１２０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３．３ｇ（１６％）の中間体１８を得た。
【０２８４】
実施例Ａ１１
中間体２１の調製：
【化１０５】
2019518032.tif 000107
トルエン（２３ｍＬ）中の中間体１８（１．１３ｇ；２．７８ｍｍｏｌ）と酸化マンガン（２．４２ｇ；２７．８１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間加熱した。この混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭに希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、これをＤＣＭで洗浄した。ろ液を蒸発乾固させて、０．６７ｇ（７６％）の中間体２１を得た。生成物を精製せずに次の工程で使用した。
【０２８５】
中間体２２の調製：
【化１０６】
2019518032.tif 000108
中間体２１（２７１ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートオキサレート塩（４５３ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、４０℃で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間３０撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。有機層を、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、真空下で蒸発させて、１７６ｍｇ（３８％、固体）の中間体２２を得た。
【０２８６】
実施例Ａ１２
中間体２３の調製：
【化１０７】
2019518032.tif 000109
化合物５１（１７６ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＯＨ（３１ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣（１６５ｍｇ）を精製せずに次の工程で使用した。
【０２８７】
実施例Ａ１４
中間体２５の調製：
【化１０８】
2019518032.tif 000110
シュレンク反応器内で、６−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．２６ｇ；５．９５ｍｍｏｌ）の乾燥２−メチル−２−ブタノール（２５．１ｍＬ）溶液にモルホリン（１．２６ｍＬ；１４．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．８８ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を真空下でパージし、Ｎ２でバックフィルした（×３）。次いで、ＲｕＰｈｏｓ（１６７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ触媒前駆体第一世代（２８５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を真空下でパージし、Ｎ２でバックフィルし、１００℃で終夜加熱した。次いで、モルホリン（５００μＬ；５．６８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（６６ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ触媒前駆体第一世代（１１３ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した（×２）。ろ液を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣（１．８ｇ、暗緑色のゴム状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：４３％ヘプタン、７％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４０５ｍｇ（４１％、ベージュ色の粉末）の中間体２５を得た。
【０２８８】
中間体２６の調製：
【化１０９】
2019518032.tif 000111
中間体２５（４０５ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４４０ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８．６ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよびＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に取った。層を分離し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１．４ｇ、褐色の粉末）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６３３ｍｇ（９６％、緑色の粉末）の中間体２６を得た。
【０２８９】
実施例Ａ１５
中間体２７の調製：
【化１１０】
2019518032.tif 000112
乾燥フラスコ中で、Ｎ２下、亜鉛末（３．３６ｇ；５１．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を６０℃に温め、次いで、１，２−ジブロモメタン（１７１μＬ；１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２０時間撹拌し、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（２００μＬ；１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで２０分間撹拌した。０℃で、１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１０ｇ；３９．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。粗生成物（Ｍ＝０．５６５ｍｏｌ／Ｌ）をさらに処理することなく次の工程で直接使用した。
【０２９０】
実施例Ａ１６
中間体２８の調製：
【化１１１】
2019518032.tif 000113
シュレンク反応器において、２−アミノ−５−（モルホリノ）ピリジン（２ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、１−アセトキシ−３−クロロアセトン（２．２３ｍＬ；１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（３．０３ｇ、黒色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：４３％ヘプタン、７％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、５０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、８８０ｍｇ（２９％、褐色の粉末）の中間体２８を得た。
【０２９１】
中間体２９の調製：
【化１１２】
2019518032.tif 000114
中間体２９を、中間体２６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２８を出発材料として使用して調製した。粗生成物（１．４ｇ、褐色の粉末）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ、５０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．１４ｇ（７９％、緑色の粉末）の中間体２９を得た。
【０２９２】
中間体３０および化合物２８の調製：
【化１１３】
2019518032.tif 000115
シュレンク反応器において、中間体２９（１．０７ｇ；２．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２６．８ｍＬ）溶液にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空下で慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（３×）。次いで、中間体２７（８．５ｍＬ；４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下で慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（３×）。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭに希釈し、シリカでろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に取った。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１．３ｇ、緑色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。化合物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣（７５０ｍｇ、緑色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させて、４３６ｍｇ（３７％、緑色の結晶）の中間体３０および１０４ｍｇ（ベージュ色の粉末）の画分１を得た。この画分をジエチルエーテル／ヘプタン（２：１）中でトリチュレートした。沈殿物をろ別し、乾燥して、６０ｍｇ（６％、白色粉末）の化合物２８を得た。
【０２９３】
実施例Ａ１７
中間体３１の調製：
【化１１４】
2019518032.tif 000116
実験は、５００ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（モルホリノ）ピリジンで２回行った。マイクロ波バイアル中で、２−アミノ−５−（モルホリノ）ピリジン（５００ｍｇ；２．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）溶液に、ブロモピルビン酸エチル（０．８９ｍＬ；７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間（一定の保持時間）にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を用いて、反応混合物を１２０℃で加熱した。２つの反応物を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液に取った。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（２．４５ｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；８０ｇ；勾配：８０％ＤＣＭ、２０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、８５７ｍｇ（５６％、褐色の粉末）の中間体３１を得た。
【０２９４】
中間体３２の調製：
【化１１５】
2019518032.tif 000117
密閉したチューブ中で、中間体３１（８００ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中４Ｍ）（１．４５ｍＬ；５．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌの１Ｎ水溶液でクエンチし、ｒｔで１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化した。混合物を濃縮し、この濃縮物をＤＣＭで（×８）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で（×３）抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、６１３ｍｇ（９０％、白色の粉末）の中間体３２を得た。
【０２９５】
中間体３３の調製：
【化１１６】
2019518032.tif 000118
中間体３２（６００ｍｇ；２．５７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２６３ｍｇ；３．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．７ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５８２ｍｇ；３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に取った。層を分離し、生成物をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめて塩水で洗浄し（×２）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（６７７ｍｇ、青色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから２０％ＤＣＭ、８０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、５７２ｍｇ（６４％、青色の油状物）の中間体３３を得た。
【０２９６】
中間体３４の調製：
【化１１７】
2019518032.tif 000119
中間体２９（５４３ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（６．７７ｍＬ；６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をｒｔで３時間撹拌し、真空下で濃縮し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。生成物をＤＣＭで抽出し（×２）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、４６１ｍｇ（９５％、灰色の固体）の中間体３４を得た。生成物を精製せずに次の工程で使用した。
【０２９７】
中間体３５の調製：
【化１１８】
2019518032.tif 000120
中間体３５を、中間体２６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３３を出発材料として使用して調製した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。粗生成物（７７５ｍｇ、褐色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、５８９ｍｇ（７６％、赤みを帯びた固体）の中間体３５を得た。
【０２９８】
代替経路：
中間体３５を、中間体３３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４を出発材料として使用して調製した。この反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。生成物（５６６ｍｇ、９３％、褐色の固体）を精製せずに次の工程で使用した。
【０２９９】
中間体３６の調製：
【化１１９】
2019518032.tif 000121
中間体３６を、中間体３０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３５および中間体２７を出発材料として使用して調製した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。粗生成物（７７５ｍｇ、褐色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、１２０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．１９ｇ（９５％、褐色の固体）の中間体３６を得た。
【０３００】
実施例Ａ１８
中間体３７の調製：
【化１２０】
2019518032.tif 000122
密閉した反応器において、２−アミノ−５−（モルホリノ）−ピリジン（５００ｍｇ；２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に４−クロロアセト酢酸エチル（０．７５ｍＬ；５．５８ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Å（１ｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣（８２０ｍｇ、黒色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ；４０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで取り、溶媒を蒸発させて、３０６ｍｇ（３８％、褐色の固体）の中間体３７を得た。
【０３０１】
中間体３８の調製：
【化１２１】
2019518032.tif 000123
中間体３８を、中間体２６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３７を出発材料として使用して調製した。粗生成物（５８５ｍｇ、褐色の油状物）を、１００ｍｇの中間体３７上に予め形成された反応物からのより小さいバッチと合わせ、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ；４０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、５２８ｍｇ（６１％、褐色の粉末）の中間体３８を得た。
【０３０２】
実施例Ａ１９
中間体３９の調製：
【化１２２】
2019518032.tif 000124
化合物２８（６３０ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（１．３５ｍｇ；１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させた。次いで、残渣をジエチルエーテルと共蒸発させて（×２）、５６６ｍｇ（８９％、ベージュ色の粉末）の中間体３９を得た。
【０３０３】
中間体４０の調製：
【化１２３】
2019518032.tif 000125
マイクロ波バイアル中で、中間体３９（７５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８６ｍＬ）溶液に２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、エタン二酸（２：１）（１０１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣（１８０ｍｇ）ＤＣＥ（１．７７ｍＬ）に取り、次いで酢酸カリウム（１８ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３０分保持した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に取った。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１３０ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ；４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１０１ｍｇ（７７％、緑色の油状物）の中間体４０を得た。
【０３０４】
中間体４１の調製：
【化１２４】
2019518032.tif 000126
マイクロ波バイアル中で、中間体３９（８０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−ｂｏｃ−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩（２：１）（５３ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液中に酢酸カリウム（３９ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間３０撹拌した。ＤＣＭおよび水を添加した。層を分離し、水層をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１０９ｍｇ、青色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ；４ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、８５ｍｇ（７３％、灰色の固体）の中間体４１を得た。
【０３０５】
実施例Ａ２０
中間体４２の調製：
【化１２５】
2019518032.tif 000127
密閉したチューブ中で、２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン（１０ｇ；３３．５ｍｍｏｌ）の１アセトキシ−３−クロロアセトン（３５ｍＬ；２９８ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で２０時間、次いで８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、粗生成物を水に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３でゆっくり中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（３２．６ｍｇ、濃い桃色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３３０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９．６４ｍｇ（７３％、桃色の油状物（静置すると結晶化））の中間体４２を得た。
【０３０６】
中間体４３の調製：
【化１２６】
2019518032.tif 000128
中間体４２（９．６４ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１２２ｍＬ；１２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をｒｔで９６時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣（褐色の固体）を水に希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。固形物をガラスフリットでろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、５．４７ｇ（６４％、淡褐色の固体）の中間体４３を得た。
【０３０７】
中間体４４の調製：
【化１２７】
2019518032.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５０ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）を中間体４３（５．４７ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５８ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５５ｍＬ）懸濁液中にｒｔで加えた。この混合物をｒｔで１８時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５時間撹拌した（中間体４３はＤＣＭに不溶であった）。次いで、イミダゾール（１．５８ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５０ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物は数分後に溶液となり、ｒｔで１８時間撹拌した。粗生成物を水に注ぎ、次いで、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（７．７２ｇ；褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２００ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６．２２ｇ（８６％、桃色の固体）の中間体４４を得た。
【０３０８】
中間体４５の調製：
【化１２８】
2019518032.tif 000130
シュレンクチューブにおいて、中間体４２（１．４０ｇ；３．５４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．１８ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．２６ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を再びＮ２でパージし、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（褐色）をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、８０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．２６ｇ（８５％、淡い橙色の油状物）の中間体４５を得た。
【０３０９】
中間体４６の調製：
【化１２９】
2019518032.tif 000131
中間体４６を、中間体３４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４５を出発材料として使用して調製した。生成物（４６１ｍｇ、９５％、灰色の固体）を精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３１０】
中間体４７の調製：
【化１３０】
2019518032.tif 000132
中間体４７を、中間体４５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４４および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを出発材料として使用して調製した。残渣（７８７ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４５０ｍｇ（８６％；黄色の油状物）の中間体４７を得た。
【０３１１】
代替経路：
中間体４７を、中間体４４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４６を出発材料として使用して調製した。ＤＣＭのみを溶媒として使用した。残渣（褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、１ｇ（７３％；黄色の油状物）の中間体４７を得た。
【０３１２】
中間体４８の調製：
【化１３１】
2019518032.tif 000133
密閉したチューブ中で、２−メチル−２−ブタノール（８．６ｍＬ）中の中間体４７（１ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）、モルホリン（２１５μＬ；２．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。ＲｕＰｈｏｓ（４８ｍｇ；１０２μｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ触媒前駆体第一世代（８１ｍｇ；１０２μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２でパージし、１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１．２１ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％アセトンへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３９８ｍｇ（３９％；淡黄色の泡状物）の中間体４８を得た。
【０３１３】
中間体４９の調製：
【化１３２】
2019518032.tif 000134
中間体４８（４３０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．６ｍＬ）溶液に０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（２０４ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温に温め、１時間撹拌した。水およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液を粗生成物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ｉＰｒＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４０４ｍｇ（７５％；淡黄色の泡状物）の中間体４９を得た。
【０３１４】
中間体５０の調製：
【化１３３】
2019518032.tif 000135
中間体５０を、中間体３０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４９および中間体２７を出発材料として使用して調製した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。残渣（褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから５０％ＤＣＭ、５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２２７ｍｇ（５３％）の中間体５０を得た。
【０３１５】
実施例Ａ２１
中間体５１の調製：
【化１３４】
2019518032.tif 000136
マイクロ波バイアル中で、２−アミノ−５−（モルホリノ）ピリジン（３００ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＺｎＣｌ２（ジエチルエーテル中１Ｍ）（０．０８４ｍＬ；０．０８ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．３１９ｍＬ；１．６７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メチルフェニルイソシアニド（０．２３ｍＬ；１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を閉じ、１５分間（一定の保持時間）にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（×３）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３００ｍｇ、油状物）をジエチルエーテル中でトリチュレートし、蒸発させた。残渣（３００ｍｇ、粘着性のある固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；１２ｇ；移動相：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１４４ｍｇ（油状物（静置すると結晶化））の中間体５１を得た。
【０３１６】
実施例Ａ２２
中間体５２の調製：
【化１３５】
2019518032.tif 000137
シュレンク反応器において、１−アセトキシ−３−クロロアセトン（５．７８ｍＬ；４９．１ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ピリジンアミン（５ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に添加した。溶液を１２０℃で３時間、次いで８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（９．１０ｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３３０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４．８０ｇ（６２％、赤色の固体）の中間体５２を得た。
【０３１７】
中間体５３の調製：
【化１３６】
2019518032.tif 000138
中間体５３を、中間体４３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５２を出発材料として使用して調製した。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した（×２）。混合物をガラスフリットでろ過して、３４８ｍｇ（１７％、オフホワイト色の固体）の中間体２９を得た。ろ液を分液漏斗に移し、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、１．３４ｇ（６７％、オフホワイト色の固体）の中間体５３を得た。生成物（８４％、全体的な収率）を精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３１８】
中間体５４の調製：
【化１３７】
2019518032.tif 000139
中間体５４を、中間体４４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５３を出発材料として使用して調製した。ＤＣＭのみを溶媒として使用した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。残渣（２．９６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２００ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２．１１ｇ（８４％）の中間体５４を得た。
【０３１９】
中間体５５の調製：
【化１３８】
2019518032.tif 000140
密閉チューブにおいて、中間体５４（２．１１ｇ；６．１８ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．９５ｇ；９．２７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．９４ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（５０６ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を再びＮ２でパージし、８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、粗生成物に水とＥｔＯＡｃを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。ろ液を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（４．１２ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２．４９ｇ（９５％、淡褐色の固体として）の中間体５５を得た。
【０３２０】
中間体５６の調製：
【化１３９】
2019518032.tif 000141
中間体５５（２．４９ｇ；５．８５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０ｍＬ）溶液に０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（１．３８ｇ；６．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で乾燥させた。次いで、残渣をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に取った。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、２．９２ｇ（９８％、淡褐色の固体）の中間体５６を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２１】
中間体５７の調製：
【化１４０】
2019518032.tif 000142
中間体５７を、中間体３０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５６および中間体２７を出発材料として使用して調製した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。残渣（褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２２０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２．９９ｍｇ、淡褐色の泡状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ；１２０ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．５ｇ（５１％、淡褐色の固体）の中間体５７および５００ｍｇ（２５％、褐色の油状物）の中間体５５を得た。
【０３２２】
実施例Ａ２３
中間体５９の調製：
【化１４１】
2019518032.tif 000143
中間体５９を、中間体３９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４７および酸化マンガンを出発材料として使用して調製した。ろ液を蒸発させて、９５６ｍｇ（褐色の泡状物）の中間体５９を得た。生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３２３】
実施例Ａ２４
中間体６０の調製：
【化１４２】
2019518032.tif 000144
中間体６０を、中間体４５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４４および１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発材料として使用して調製した。残渣（黄色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇ、固体析出物：勾配：１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４１４ｍｇ（７５％；黄色の固体）の中間体６０を得た。
【０３２４】
中間体６１の調製：
【化１４３】
2019518032.tif 000145
中間体６１を、中間体５５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６０および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発材料として使用して調製した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣（４０５ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ｉＰｒＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２１３ｍｇ（８４％；黄色の油状物）の中間体６１を得た。
【０３２５】
中間体６２の調製：
【化１４４】
2019518032.tif 000146
中間体６１（１５２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（５５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をｒｔに温め、３時間撹拌した。水およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。次いで、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１６３ｍｇ、褐色の油状物）を、５０ｍｇの中間体３７上で行われた反応からの他のバッチと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；１０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから５０％ＤＣＭ、５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１５９ｍｇ（６８％、ベージュ色の固体）の中間体６２を得た。
【０３２６】
中間体６３の調製：
【化１４５】
2019518032.tif 000147
中間体６３を、中間体３０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６２および中間体２７を出発材料として使用して調製した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。残渣（１６７ｍｇ、オフホワイト色の固体）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；１０ｇ；移動相：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６８ｍｇ（４１％、黄色の固体）の中間体６３を得た。
【０３２７】
実施例Ａ２５
中間体６４の調製：
【化１４６】
2019518032.tif 000148
中間体６４を、中間体５５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４７および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発材料として使用して調製した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣（６２０ｍｇ、褐色の残渣）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４１２ｍｇ（６８％、黄色の油状物）の中間体６４を得た。
【０３２８】
中間体６５の調製：
【化１４７】
2019518032.tif 000149
中間体６４（３００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１１３ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温に温め、１時間撹拌した。粗生成物を５０ｍｇの中間体６４上で行われた反応からの他のバッチと合わせ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、３３８ｍｇ（８３％、淡褐色の固体）の中間体６５を得た。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３２９】
中間体６６および中間体６７の調製：
【化１４８】
2019518032.tif 000150
中間体６６および中間体６７を、中間体３０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６５および中間体２７を出発材料として使用して調製した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／５０）に取り、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／５０）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させて、７３９ｍｇ（褐色の残渣）の混合物（２つの中間体６６および６７）を得た。混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３３０】
実施例Ａ２６
中間体６８の調製：
【化１４９】
2019518032.tif 000151
１−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール（５６３ｍｇ；３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（２ｍＬ；３．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．２１ｍＬ；６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３０分かけてｒｔに温め、予め脱気した中間体４４（１ｇ；２．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４７ｍｇ；２１４μｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃと、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液の混合物（５０／５０）を粗生成物に添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１．６７ｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６０６ｍｇ（５５％、淡黄色の油状物）の中間体６８を得た。
【０３３１】
中間体６９の調製：
【化１５０】
2019518032.tif 000152
中間体６９を、中間体５５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６８および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発材料として使用して調製した。残渣（８９７ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３９０ｍｇ（６４％）の中間体６９を得た。
【０３３２】
中間体７０の調製：
【化１５１】
2019518032.tif 000153
中間体７０を、中間体６５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６９を出発材料として使用して調製した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、４４４ｍｇ（９９％、淡黄色の泡状物）の中間体７０を得た。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３３３】
中間体７１の調製：
【化１５２】
2019518032.tif 000154
中間体７１を、中間体３０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７０および中間体２７を出発材料として使用して調製した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ；３４．４μｍｏｌ）および中間体３（６０８μＬ；０．３４４ｍｍｏｌ）を再び添加した。反応混合物をＮ２でパージし（×３）、６０℃で２時間加熱した。残渣（１．０５ｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３８６ｍｇ（６８％、黄色の固体）の中間体７１を得た。
【０３３４】
実施例Ａ２７
中間体７２の調製：
【化１５３】
2019518032.tif 000155
密閉チューブにおいて、２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンメタノール臭化水素酸塩（１：１）（４．５ｇ；１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にクロロアセトン（３ｍＬ；１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ；２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。冷却後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに取り、沈澱させた。固形物をろ別して、２．１９ｇ（４３％、ベージュ色の固体）の中間体７２（ＨＢｒ塩）を得た。
【０３３５】
中間体７３の調製：
【化１５４】
2019518032.tif 000156
密閉チューブにおいて、ＤＣＭ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体７２（６００ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣（１．２４ｇ、褐色の油状物（静置すると結晶化））をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；４０ｇ；セライト（登録商標）で乾燥装填；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、５５７ｍｇ（７８％、赤色の油状物）の中間体７３および２４１ｍｇ（白色の固体）の中間体７２を得た。
【０３３６】
中間体７４の調製：
【化１５５】
2019518032.tif 000157
中間体７４を、中間体５５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７３および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発材料として使用して調製した。残渣（１．２４ｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、８０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４３０ｍｇ（６５％、褐色の油状物）の中間体７４を得た。
【０３３７】
中間体７５の調製：
【化１５６】
2019518032.tif 000158
中間体７５を、中間体５６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７４を出発材料として使用して調製した。有機層を１０ｍＬのＤＣＭ溶液で濃縮した。ＡＣＮ（１５ｍＬ）を加え、溶液を０〜５℃でゆっくり蒸発させ、沈殿させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、３３９ｍｇ（６７％、淡褐色の固体）の中間体７５を得た。
【０３３８】
中間体７６の調製：
【化１５７】
2019518032.tif 000159
中間体７６を、中間体３０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７５および４当量の中間体２７を出発材料として使用して調製した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。残渣（８１０ｍｇ、褐色の油状物）をＤＣＭ中で超音波処理した。固形物をろ別し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、８０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１９６ｍｇ（６７％、オフホワイト色の固体）の中間体７６を得た。
【０３３９】
実施例Ａ２８
中間体７７の調製：
【化１５８】
2019518032.tif 000160
Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．８３ｇ；１３８．２２ｍｍｏｌ）を６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−メタノール（１０ｇ；４６．０７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．４１ｇ；１３８．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。溶液を水およびＮａＨＣＯ３の１０％水溶液（５０／５０）に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、３３０ｇ、勾配：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１４．６ｇ（９６％）の中間体７７を得た。
【０３４０】
中間体７８の調製：
【化１５９】
2019518032.tif 000161
密閉したガラス容器において、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の中間体７７（１４ｇ；４２．２６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６．３８ｍＬ；３８．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１．３ｇ；１２６．７７ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１．３２ｇ；２．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４７４ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（２５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、３３０ｇ、勾配：１００％ヘプタンから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１７．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、２２０ｇ、勾配：１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．６５ｇ（８％）の中間体５４および１２．２ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、２２０ｇ、勾配：１００％ヘプタンから８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、８．４ｇおよび２．４ｇ（１２％）の中間体７８を得た。
【０３４１】
中間体７９の調製：
【化１６０】
2019518032.tif 000162
窒素下、密閉チューブにおいて、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の中間体７８（１．５ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（０．９９ｇ；４．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６５ｇ；４．７３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、脱気した。次いで、ＰＰｈ３（０．１６５ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７１ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で終夜加熱した。残渣（３．３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、８０ｇ、勾配：１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．２ｇ（３５％；ＬＣＭＳにより純度６０％と評価）の中間体７９および０．４ｇ（１７％；ＬＣＭＳにより純度８７％と評価）の中間体７９を得た。
【０３４２】
中間体８０の調製：
【化１６１】
2019518032.tif 000163
密閉チューブ中、２−メチル−２−ブタノール（４ｍＬ）中の中間体７９（６００ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（９７．７μＬ；１．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０３ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。ＲｕＰｈｏｓ（２１．６ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ触媒前駆体第一世代（３７ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣（５２０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、２４ｇ、勾配：１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６８ｍｇ（１１％）の中間体８０を得た。
【０３４３】
中間体８１の調製：
【化１６２】
2019518032.tif 000164
水（１．６２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７．７２ｍＬ）中の中間体７９（０．６ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２１８ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５８９ｍｇ；２．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で慎重にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でもう１回パージした。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、冷却水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（１．７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、２４ｇ、勾配：１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、５０ｍｇ（８％）の中間体８１を得た。
【０３４４】
実施例Ａ２９
中間体８２の調製：
【化１６３】
2019518032.tif 000165
同量の２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルエステルで反応を２回行った：
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−安息香酸メチルエステル（２４．３４ｇ；１０４．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４８．４４ｇ；１５６．６７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６６．５ｇ；３１３．３４ｍｍｏｌ）をＮ２下で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（４．２７ｍｇ；５．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣（５５．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２２０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（３７．９ｇ）をペンタンから結晶化した。沈殿物をろ別し、真空下で乾燥させて、１７．６ｇ（５０％）の中間体８２を得た。
【０３４５】
中間体８３の調製：
【化１６４】
2019518032.tif 000166
ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中の中間体８２（１６．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１．４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ反応器（２気圧）中、ｒｔで１２時間水素化した。Ｈ２を除去した後、触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を濃縮して、１６．４ｇ（９９％）の中間体８３を得た。
【０３４６】
中間体８４の調製：
【化１６５】
2019518032.tif 000167
ＬｉＡｌＨ４（１．８５ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体８３（１６．４ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下、５℃で少しずつ加えた。混合物を５℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ、続いてＨ２Ｏを、−５℃で混合物に滴加した。懸濁液をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、１５．１８ｇの中間体８４を得た。
【０３４７】
中間体８５の調製：
【化１６６】
2019518032.tif 000168
トリエチルアミン（３．３７ｍＬ；２４．２４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．８８ｍＬ；２４．２４ｍｍｏｌ）を中間体８４（５ｇ；１６．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと添加した。この混合物をｒｔで終夜攪拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５．８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固させ、３．２６ｇ（６１％）の中間体８５を得た。
【０３４８】
中間体８６の調製：
【化１６７】
2019518032.tif 000169
マイクロ波バイアル中で、乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１９（１ｇ；３．６１ｍｍｏｌ）、中間体８５（５７４ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でバックフィルした（３×）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２でバックフィルし（３×）、１００℃で１８時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を水に注ぎ、得られた水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固させ、０．６７２ｇ（６８％）の中間体８６を得た。
【０３４９】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１：
化合物１の調製：
【化１６８】
2019518032.tif 000170
１，４−ジオキサン（４４ｍＬ）中の中間体３（０．４４ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間３０加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。次いで、沈殿物をろ過し、乾燥させた。残渣（２５５ｍｇ）をＤＣＭおよびＨ２Ｏに取り、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化した。混合物をｒｔで３０分間撹拌した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて４０ｍｇ（８％）の化合物１を得た。Ｍ．Ｐ．：２４０℃（ＤＳＣ）。
【０３５０】
化合物６の調製：
【化１６９】
2019518032.tif 000171
中間体７（７２０ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（水中６Ｍ）（８．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。有機層をデカンテーションし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；２０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１１５ｍｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、９０ｍｇ（１５％）の化合物６を得た。Ｍ．Ｐ．：１９７℃（ＤＳＣ）。
【０３５１】
実施例Ｂ２：
化合物２の調製：
【化１７０】
2019518032.tif 000172
化合物２を、中間体３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０および１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチルベンゼンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、移動相：６０％ヘプタン、４０％エタノール）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４００ｍｇ（３７％）の化合物２を得た。
【０３５２】
実施例Ｂ３：
化合物３の調製：
【化１７１】
2019518032.tif 000173
水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５（１１３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、Ｈ２Ｏを加えた。水層を３ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（１５２ｍｇ）を逆相（Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ；勾配：８０％ＴＦＡ０．０５％、２０％ＡＣＮから０％ＴＦＡ０．０５％、１００％ＡＣＮへ）により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４１ｍｇ）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、３３ｍｇ（３０％、白色の粉末）の化合物３を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋ）。
【０３５３】
実施例Ｂ４：
化合物４の調製：
【化１７２】
2019518032.tif 000174
Ｎ２下、１０℃で、中間体５（０．１ｇ；０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（６５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をゆっくりと室温まで上昇させ、２０時間撹拌した。氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、次いで、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（１１０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（８ｍｇ）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、７．６ｍｇ（４％、黄色の粉末）の化合物４を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋ）。
【０３５４】
実施例Ｂ５：
化合物５の調製：
【化１７３】
2019518032.tif 000175
密閉チューブにおいて、中間体５（１１０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（５ｍＬ）を９０℃で終夜加熱した。混合物をｒｔにまで冷却し、蒸発乾固させた。残渣（１０９ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（９６ｍｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、３７ｍｇ（３５％）の化合物５を得た。Ｍ．Ｐ．：２５７℃（ＤＳＣ）。
【０３５５】
実施例Ｂ７：
化合物８の調製：
【化１７４】
2019518032.tif 000176
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体９（０．３ｇ；１．３８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（０．４９ｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした。次いで、ＰＰｈ３（０．１４ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６２ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、密閉したチューブ中、１００℃で終夜撹拌した。溶液をｒｔにまで冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（９００ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ、５０ｇ；移動相：４３％ヘプタン、７％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１７５ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（ＮＨ２  ５μｍ；１５０×３０ｍｍ；移動相：９１％ＣＯ２、９％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２８ｍｇ）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、２６ｍｇ（５％、ベージュ色の粉末）の化合物８を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋ）。
【０３５６】
化合物５０の調製：
【化１７５】
2019518032.tif 000177
密閉チューブにおいて、中間体１４（７３０ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）溶液に１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン（６９４ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ；７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を真空下で慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空下で再び慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。この反応混合物を、１００℃で終夜撹拌した。混合物を別のバッチ（５０ｍｇの中間体１４から）と合わせた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に取った。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（２．２ｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ、８０ｇ；勾配：７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４８３ｍｇ（４１％、緑色の固体）の化合物５０を得た。
【０３５７】
化合物５１の調製：
【化１７６】
2019518032.tif 000178
反応を、１．１７ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）の中間体１８で５回実行した。
密閉チューブにおいて、乾燥１，４−ジオキサン（１０．６ｍＬ）中の中間体１８（１．１７ｇ；４．２４ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（０．８８ｇ；４．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８８ｇ；６．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２２０ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空下で再び脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物をｒｔにまで冷却し、次いで、全てのバッチをまとめて、水（約５００ｍＬ）に注いだ。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し（×２）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、これをＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートした。得られた固体をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５．０５ｇ（５０％、淡褐色の固体）の化合物５１を得た。
【０３５８】
化合物５２の調製：
【化１７７】
2019518032.tif 000179
反応を、１．１７ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の中間体１８で２回実行した。マイクロ波バイアル中で、乾燥１，４−ジオキサン（１０．６ｍＬ）中の中間体１８（１．１７ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（０．６７ｇ；４．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８７ｇ；６．３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。酢酸パラジウム（ＩＩ）（９７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２２１ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、次いで、さらに１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を再度脱気し、Ｎ２でバックフィルし（３×）、１００℃で１８時間加熱し、ｒｔにまで冷却した。全てのバッチを合わせ、水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣（湿ったベージュ色の固体）を超音波処理し、ジエチルエーテル中でトリチュレートした。得られた固体をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて（３０℃、４０時間）、２．３５ｇ（７０％、オフホワイト色の固体）の化合物５２を得た。
【０３５９】
実施例Ｂ９：
化合物１０の調製：
【化１７８】
2019518032.tif 000180
ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体１１（０．１６ｇ；０．４ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（９３ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１時間３０撹拌した。ＮａＢＨ４（８ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（１６７ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から８２％ＤＣＭ、１８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）へ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（８１ｍｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、５１ｍｇ（２５％）の化合物１０を得た。Ｍ．Ｐ．：１９８℃（Ｋ）。
【０３６０】
化合物１１の調製：
【化１７９】
2019518032.tif 000181
化合物１１を、化合物１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（不定形  １５〜４０μｍ；４０ｇ；移動相：９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ、０．６％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５６ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４２ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（ＣＹＡＮＯ  ６μｍ；１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２））でさらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２２ｍｇ）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、２０ｍｇ（９％、白色の粉末）の化合物１１を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋ）。
【０３６１】
化合物１２の調製：
【化１８０】
2019518032.tif 000182
化合物１２を、化合物１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１およびエタノールアミンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から８２％ＤＣＭ、１８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）へ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１２１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形  １５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４２ｍｇ）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、４０ｍｇ（２８％、白色の粉末）の化合物１２を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋ）。
【０３６２】
実施例Ｂ１０：
化合物１３の調製：
【化１８１】
2019518032.tif 000183
ＬｉＡｌＨ４（１４０ｍｇ；３．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下、０℃〜５℃で、化合物１７（８５０ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを滴下し、続いて２ｍＬのＮａＯＨの３Ｎ水溶液および水（２ｍＬ）を慎重に加えた。ＥｔＯＡｃを加えた。次いで、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（０．７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；４０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２１５ｍｇ（２８％）の化合物１３を得た。Ｍ．Ｐ．：１４２℃（Ｋ）。
【０３６３】
実施例Ｂ１１：
化合物１４の調製：
【化１８２】
2019518032.tif 000184
１０℃で、ＤＭＦ乾燥（５ｍＬ）中の中間体１３（１７５ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（６９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ；１．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＨＢＴＵ（１５３ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層を塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をジエチルエーテルから結晶化した。次いで、沈殿物をろ過し、乾燥させた。残渣（０．３４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形裸シリカ  ４０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１３０ｍｇ）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、１０６ｍｇ（５０％、白色の粉末）の化合物１４を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋ）。
【０３６４】
化合物１５の調製：
【化１８３】
2019518032.tif 000185
化合物１５を、化合物１４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３および３−（ヒドロキシメチル）アゼチジンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をジエチルエーテルから結晶化した。次いで、沈殿物をろ過し、乾燥させた。残渣（０．２１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形裸シリカ  ４０ｇ；移動相：０．７％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（６０ｍｇ）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、５１ｍｇ（２５％、白色の粉末）の化合物１５を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋ）。
【０３６５】
実施例Ｂ１２：
化合物１６の調製：
【化１８４】
2019518032.tif 000186
密閉チューブにおいて、化合物５０（４３０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中４Ｍ）（５１８μＬ；２．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でクエンチした。混合物を別のバッチ（５０ｍｇの化合物５０で実行した反応から）と合わせた。層を分離し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（３５５ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（７７ｍｇ、赤色の固体）を逆相（Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ；勾配：８０％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、２０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３６ｍｇ、無色の油状物）をＭｅＯＨ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、３６ｍｇ（白色の固体）を得た。この画分をシリカゲルクロマトグラフィー（球形裸シリカ  ５μｍ；１５０×３０．０ｍｍ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨ、１．３％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１６ｍｇ、無色の油状物）をＡＣＮ／水  ２３／７７と共に凍結乾燥させて、１３ｍｇ（３％、白色の固体）の化合物１６を得た。Ｍ．Ｐ．：１８４℃（ＤＳＣ）。
【０３６６】
実施例Ｂ１３：
化合物１７の調製：
【化１８５】
2019518032.tif 000187
化合物１７を、中間体３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２および１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル−ベンゼンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をジエチルエーテルに取った。沈殿物をろ別し、真空下で乾燥させて、５３０ｍｇ（２４％）の化合物１７を得た。Ｍ．Ｐ．：１３５℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）。
【０３６７】
実施例Ｂ１４：
化合物１８の調製：
【化１８６】
2019518032.tif 000188
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＣＭ中１Ｍ）（５４ｍＬ；５４ｍｍｏｌ）を、化合物５１（５．０４ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＮ２下、−５℃で滴加した。次いで、得られた褐色の混合物をゆっくりとｒｔに到達させ、１６時間撹拌した。さらに水素原子化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ）（１８ｍＬ；１８ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、混合物をゆっくりと室温に到達させ、さらに３時間撹拌した。得られた混合物を撹拌しながら０℃の蒸留水に徐々に注ぎ、水層をＤＣＭ（４×３００ｍＬ）で、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０、２００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、得られた懸濁液をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、次いで蒸発させた。残渣（５．６ｇ  褐色の残渣）をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ；２００ｇ；セライト（登録商標）で乾燥装填；勾配：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ＤＣＭを真空下で蒸発させて、残存するＭｅＯＨ中に固体を沈殿させた。この固体をろ過し（１．４１ｇ、オフホワイト色の固体）、ゆっくり冷却しながら最少量の熱ＥｔＯＨ（約２００ｍＬ）中で再結晶化した。固体をろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下、６０℃で４時間乾燥して、１．１６ｇ（２７％、白色の固体）の化合物１８を得た。Ｍ．Ｐ．：２３１℃（ＤＳＣ）。
【０３６８】
化合物２５の調製：
【化１８７】
2019518032.tif 000189
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ）（３０ｍＬ；３０ｍｍｏｌ）を化合物５２（１．９８ｇ；４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、撹拌しながら、−１０℃で１時間かけて滴加した。次いで、得られた褐色の混合物をゆっくりと室温に到達させ、１８時間撹拌した。次いで、褐色の溶液を０℃に置き、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いてロッシェル塩の１５％水溶液（約１００ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（２．７５ｇ、橙色の粘着性の化合物）を別のバッチ（３５０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の化合物５２で実行した反応から）と合わせた。残渣の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；８０ｇ；乾燥装填（セライト（登録商標））；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。結晶化収率を最大にするために、残渣（１．１ｇ、オフホワイトの固体）を、最小限の熱ＥｔＯＨ（約１５０ｍＬ）中で、室温までゆっくり（約６時間かけて）冷却しながら、次いで２時間かけて１４℃までゆっくり冷却しながら再結晶化した。得られた固体をろ過し、最小限の冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、８８３ｍｇ（４２％、白色の固体）の化合物２５を得た。Ｍ．Ｐ．：２１０℃（ＤＳＣ）。ろ液を真空中で蒸発させて、追加の２２８ｍｇの化合物２５（１１％、完全には純粋ではない、ベージュ色の固体）のバッチを得た。
【０３６９】
化合物４８の調製：
【化１８８】
2019518032.tif 000190
化合物４８を、化合物１８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８６を出発材料として使用して調製した（ＤＩＰＥから結晶化；４３ｍｇ、１％）。Ｍ．Ｐ．：２２２℃（ＤＳＣ）。
【０３７０】
実施例Ｂ１５：
化合物１９の調製：
【化１８９】
2019518032.tif 000191
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体２１（１７４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンの混合物をｒｔで２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。さらにシス−２，６−ジメチルピペラジン（１．５当量）を加え、反応混合物を３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。ＮａＢＨ４を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、４０ｍｇ（１８％）の化合物１９を得た。Ｍ．Ｐ．：２６３℃（ＭＰ５０  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）。
【０３７１】
化合物２１の調製：
【化１９０】
2019518032.tif 000192
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５７ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体２１（０．２ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド（トリフルオロ酢酸塩）（０．１９３ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶液をＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３の混合物に注ぎ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（０．２４８ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ、１．２％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０２５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物をろ別し、真空下で乾燥させて、０．０１５ｇ（６％）の化合物２１を得た。Ｍ．Ｐ．：２２８℃（コッフラー）。
【０３７２】
化合物２２の調製：
【化１９１】
2019518032.tif 000193
化合物２２を、化合物２１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを出発材料として使用して調製した。残渣（２８６ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１６５ｇ）をＤＩＰＥおよび１０％ＡＣＮから結晶化した。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、０．０４８ｇ（１５％）の化合物２２を得た。Ｍ．Ｐ．：２２５℃（コッフラー）。
【０３７３】
化合物２４および化合物２４ａの調製
【化１９２】
2019518032.tif 000194
中間体２１（２５０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）および２−チア−７−アザスピロ［４，４］ノナン２，２−ジオキシド塩酸塩（１３０．８８ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６．６ｍＬ）溶液をｒｔで撹拌した。ＡｃＯＨ（７２２μＬ；１２．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、２４ｇ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１２５ｍｇの非晶質化合物２４を得た。この画分をｒｔでＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（５００μＬ）を滴下し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。塩の沈殿は起こらなかった。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、真空下で乾燥させて、７５ｍｇ（１９％）の化合物２４ａ（１．６３ＨＣｌ  ０．７１Ｈ２Ｏ）を得た。
【０３７４】
化合物２６の調製：
【化１９３】
2019518032.tif 000195
化合物２６を、化合物２４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１および１−チア−７−アザスピロ［４、４］ノナン１，１−ジオキシド塩酸塩を出発材料として使用して調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；２４ｇ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１３０ｍｇの非晶質の固体化合物２６を得た。この画分をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を完全に溶解するまで加熱した。反応混合物をｒｔにまで冷却し、得られた沈殿物をろ過し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、９０ｍｇ（２６％、白色の固体）の化合物２６を得た。Ｍ．Ｐ．：２００℃（ＤＳＣ）。
【０３７５】
実施例Ｂ１６：
化合物２０の調製：
【化１９４】
2019518032.tif 000196
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、中間体２２のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗残渣をトルエンで２回洗浄した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６ｍｇ（４％）の化合物２０を得た。
【０３７６】
化合物５３の調製：
【化１９５】
2019518032.tif 000197
ＴＦＡ（１．３２ｍＬ；１７．７６ｍｍｏｌ）を、中間体８６（６７２ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。溶液を室温まで温め、ｒｔで終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化し、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（０．５７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．２２ｍｇ（４０％）の化合物５３を得た。
【０３７７】
実施例Ｂ１７
化合物２３の調製：
【化１９６】
2019518032.tif 000198
反応を、１６５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の中間体２３で２回実行した。ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（９３ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液を、中間体２３（１６５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４４７ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ；１．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。アンモニア滴（ＭｅＯＨ中７Ｎ）を加え、ＥｔＯＡｃを反応混合物に注いだ。ワークアップのために、２つのバッチを合わせた。得られた有機層を水で、次いで塩水で洗浄した。有機層を蒸発させた。残渣（２０３ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物をろ別し、乾燥させて、１９ｍｇ（５％）の化合物２３を得た。Ｍ．Ｐ．：１３０℃（ＭＰ５０  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）。
【０３７８】
実施例Ｂ１８：
化合物２７の調製：
【化１９７】
2019518032.tif 000199
シュレンク反応器において、中間体２６（６３０ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．８ｍＬ）溶液にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空下で慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（３×）。次いで、中間体２７（５．６７ｍＬ；３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下で慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭに希釈し、シリカゲルのパッドでろ過した。シリカをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空中で蒸発させて残渣を得、これをＤＣＭおよび水に取った。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（９００ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（７２０ｍｇ、緑色の油状物）をジエチルエーテル／ヘプタン中でトリチュレートした。次いで、沈殿物をろ過し、乾燥させて、６０５ｍｇ（８７％、白色の粉末）を得た。この画分の一部（１１２ｍｇ）をＡＣＮ／水（２０／８０）と共に凍結乾燥させて、１０３ｍｇを得た。残渣（１０３ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（ＣＹＡＮＯ  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３６ｍｇ、紫色の油状物）をＡＣＮ／水（１６／８４）と共に凍結乾燥させて、３５ｍｇ（５％、白色のフワフワとした固体）の化合物２７を得た。Ｍ．Ｐ．：１６２℃（ＤＳＣ）。
【０３７９】
実施例Ｂ１９：
化合物２８の調製：
【化１９８】
2019518032.tif 000200
中間体３０（３９０ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１．７４ｍＬ；１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に取った。水層をＮＨ４Ｃｌ固体で酸性化した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて３４３ｍｇ（９７％、白色の固体）の化合物２８を得た。Ｍ．Ｐ．：１９６℃（ＤＳＣ）。
【０３８０】
代替調製：
中間体３６（１．１９ｇ；２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．５２ｍＬ；２．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。次いで、さらにフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．５８ｍＬ；４．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（黄色の固体）をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、６３１ｍｇ（６８％、ベージュ色の固体）の化合物２８を得た。
【０３８１】
代替調製：Ａ１６（中間体３０と共に）を参照されたい。
化合物４７の調製：
【化１９９】
2019518032.tif 000201
中間体５７（１．５ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（１．９４μｌ；５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで３時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、固体のＫ２ＣＯ３でゆっくりと中和した。混合物をＤＣＭで抽出し（×３）、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、１．０５ｇ（９０％、ベージュ色の固体）の化合物４７を得た。
【０３８２】
実施例Ｂ２０：
化合物３０の調製：
【化２００】
2019518032.tif 000202
シュレンク反応器において、中間体３８（４７５ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）溶液にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空下で慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。次いで、中間体２７（３．６４ｍＬ；２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下で慎重に脱気し、Ｎ２でバックフィルした（×３）。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ固体でクエンチし、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣（６００ｍｇ、赤色の油状物）を、５０ｍｇの中間体１４で行われた反応からの他のバッチと合わせ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３７６ｍｇ、緑色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から８６％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液へ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（６６ｍｇ）を逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ；勾配：７０％（ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％水溶液）、３０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１８ｍｇ、無色の油状物）をＡＣＮ／水  ２３／７７と共に凍結乾燥させて、１７ｍｇ（３％、白色のフワフワした固体）の化合物３０を得た。Ｍ．Ｐ．：１７６℃（ＤＳＣ）。
【０３８３】
実施例Ｂ２１：
化合物３１の調製：
【化２０１】
2019518032.tif 000203
中間体４０（１０１ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４４ｍＬ）溶液に０℃でＴＦＡ（１１０μＬ；１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔにまで温め、室温で終夜撹拌した。次いで、さらにＴＦＡ（１１０μＬ；１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（２．８８ｍＬ；２．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（２２０ｍｇ、緑色の油状物）をＴＨＦ（０．７２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７２ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（２Ｏ中１Ｍ）（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に取った。水層をＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液で中和し、生成物をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（１４３ｍｇ、黄色の粉末）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；勾配：９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ、０．８％ＮＨ４ＯＨから７６％ＤＣＭ、２４％ＭｅＯＨ、２．４％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３２ｍｇ、無色の油状物）をＡＣＮ／水（２０／８０）と共に凍結乾燥させて、３１ｍｇ（４２％、白色の粉末）の化合物３１を得た。
【０３８４】
化合物３２の調製：
【化２０２】
2019518032.tif 000204
中間体４１（８５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４５ｍＬ）溶液に０℃でＴＦＡ（０．１１１ｍＬ；１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにまで温め、室温で終夜撹拌した。さらにＴＦＡ（０．１１１ｍＬ；１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで週末にかけて撹拌した。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（３．６３ｍＬ；３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（７０ｍｇ、緑色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ、０．８％ＮＨ４ＯＨから７６％ＤＣＭ、２４％ＭｅＯＨ、２．４％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１０ｍｇ、無色の油状物）をＡＣＮ／水  ２３／７７と共に凍結乾燥させて、８ｍｇ（１１％、白色のフワフワした固体）の化合物３２を得た。
【０３８５】
実施例Ｂ２２：
化合物３３の調製：
【化２０３】
2019518032.tif 000205
中間体３９（３０５ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドトリフルオロ酢酸塩（２１７ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８１ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（４２０ｍｇ、淡緑色の固体）をＤＣＭ／ジエチルエーテル（１：９）でトリチュレートした。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させて、３０２ｍｇ（７５％、白色の固体）の化合物３３を得た。Ｍ．Ｐ．：１９６℃（ＤＳＣ）。
【０３８６】
化合物３４の調製：
【化２０４】
2019518032.tif 000206
マイクロ波バイアル中で、中間体３９（５６６ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（１６８μＬ；２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１時間３０撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。次いで、残渣をＤＣＭおよび１ＮのＨＣｌ水溶液に取った。層を分離し、水層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（５３２ｍｇ、ベージュ色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨから８３％ＤＣＭ、１７％ＭｅＯＨ、１．７％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４３６ｍｇ、ベージュ色の粉末）をジエチルエーテル／ＤＣＭ（９：１）でトリチュレートし、溶媒を真空下で蒸発させた。固体を真空乾燥（５０℃、２４時間）して、４００ｍｇ（６４％、白色粉末）の化合物３４を得た。Ｍ．Ｐ．：１４７℃（ＤＳＣ）。
【０３８７】
化合物３５の調製：
【化２０５】
2019518032.tif 000207
化合物３５を、化合物３３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３９および３−アミノ−１−プロパノールを出発材料として使用して調製した。残渣（７６ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５６ｍｇ、緑色の泡）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨから８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ、１．５％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２８ｍｇ）を逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  μｍ３０×１５ｍｍ；勾配：８０％（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％水溶液）、２０％ＡＣＮから０％（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％水溶液）、１００％ＡＣＮへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１７ｍｇ、白色の固体）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、１６ｍｇ（１９％、白色のフワフワとした固体）の化合物３５を得た。Ｍ．Ｐ．：１３３℃（ＤＳＣ）。
【０３８８】
化合物４０の調製：
【化２０６】
2019518032.tif 000208
中間体５９（５００ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドトリフルオロ酢酸塩（３５９ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９４ｍｇ；３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（７０１ｍｇ、淡褐色の泡状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４１３ｍｇ、オフホワイト色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；３０ｇ；勾配：１００％ヘプタンから５０％ヘプタン、５０％（ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５）へ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３１８ｍｇ、オフホワイト色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％（ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５）へ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２８７ｍｇ（３９％、白色の固体）の化合物４０を得た。Ｍ．Ｐ．：１８４℃（ＤＳＣ）。
【０３８９】
実施例Ｂ２３：
化合物３８の調製：
【化２０７】
2019518032.tif 000209
中間体５０（２２７ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ）（５６５μｌ；３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１８時間加熱し、次いで、さらにＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ）（３９５μＬ；２．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を１ＭのＮａＯＨ水溶液で中和した。水層をＤＣＭで抽出し（×３）、有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４８ｍｇ、淡褐色の固体）を逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ；勾配：７５％Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣＯＯＮＨ４  ｐＨ４．５）、２５％ＡＣＮから０％Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣＯＯＮＨ４  ｐＨ４．５）、１００％ＡＣＮへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（１９ｍｇ、オフホワイト色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状裸シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：５０％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、４７％ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン、２５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、７５％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１０ｍｇ（６％、白色の固体）の化合物３８を得た。
【０３９０】
化合物４１の調製：
【化２０８】
2019518032.tif 000210
ＴＨＦ（９８０ｍＬ）中の中間体６３（６８ｍｇ；９８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ）（８２μｌ；０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間加熱した。ｒｔにまで冷却後、反応混合物を０℃に冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３でゆっくりと中和し、分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（４３ｍｇ、黄色の残渣）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；４ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（淡黄色の膜）をジエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させた。残渣（１７ｍｇ、淡褐色の固体）を逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ；勾配：７５％２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、２５％ＡＣＮから３５％Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、６５％ＡＣＮへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（無色の膜）をＡＣＮ／水（２０／８０）と共に凍結乾燥させて、５ｍｇ（２４％、白色のフワフワとした固体）の化合物４１を得た。
【０３９１】
化合物４２の調製：
【化２０９】
2019518032.tif 000211
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体６６および中間体６７（７３９ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ；純度３３％）の混合物に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ）（０．８３７ｍＬ；５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した。さらにＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ）（０．８３７ｍＬ；５．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１時間加熱した。さらにＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ）（１．６７ｍＬ；１０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で９６時間加熱した。次いで、粗生成物を０℃に冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３でゆっくり中和し、ＤＣＭで抽出した（×３）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（５５１ｍｇ、褐色の油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５５１ｍｇ、オフホワイト色の固体）をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体をろ過し、真空下、５０℃で１８時間乾燥させた。残渣（１１０ｍｇ、オフホワイト色の固体）をアセトンとＭｅＯＨの混合物に可溶化し、真空下で蒸発させ、真空下、５０℃で１８時間乾燥させて、６５ｍｇ（３３％、オフホワイト色の固体）の化合物４２を得た。Ｍ．Ｐ．：２３８℃（ＤＳＣ）。
【０３９２】
化合物４３の調製：
【化２１０】
2019518032.tif 000212
化合物４３を、化合物４１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７１を出発材料として使用して調製した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。残渣（２４１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートした。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させて、９６ｍｇ（３７％、オフホワイト色の固体）の化合物４３を得た。Ｍ．Ｐ．：２４７℃（ＤＳＣ）。
【０３９３】
実施例Ｂ２４：
化合物３９の調製：
【化２１１】
2019518032.tif 000213
中間体５１（１４４ｍｇ、０．３０μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３２５ｍＬ；０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下でろ過した。残渣（固体）をＡＣＮでトリチュレートした。固体をろ過し、乾燥させて、６０ｍｇ（５４％；オフホワイト色固体）の化合物３９を得た。Ｍ．Ｐ．：２５７℃（ＤＳＣ）。
【０３９４】
実施例Ｂ２５：
化合物４４の調製：
【化２１２】
2019518032.tif 000214
中間体７６（１７６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（０．８８μｌ；２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でｐＨ＝８までゆっくりと塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣（２００ｍｇ、固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ；２５ｇ；セライト（登録商標）で乾燥装填；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、７３ｍｇ（６６％、白色の固体）の化合物４４を得た。Ｍ．Ｐ．：１９９℃（ＤＳＣ）。
【０３９５】
実施例Ｂ２６：
化合物４５の調製：
【化２１３】
2019518032.tif 000215
丸底フラスコ中で、中間体８０（６８ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．７ｍＬ）中に希釈した。次いで、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（０．９７ｍＬ；０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で中和した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固した。残渣（４０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５μｍ；２４ｇ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１８ｍｇ（４４％）の化合物４５を得た。
【０３９６】
化合物４６の調製：
【化２１４】
2019518032.tif 000216
化合物４６を、化合物４５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８１を出発材料として使用して調製した（５ｍｇ、２８％。Ｍ．Ｐ．：２２３°Ｃ（Ｋ）。
【０３９７】
Ｃ：変換
実施例Ｃ１：
化合物２９の調製：
【化２１５】
2019518032.tif 000217
密閉チューブにおいて、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート（３４ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９２ｍＬ）懸濁液に０℃で化合物２８（４０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２４μＬ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を、２０ｍｇの化合物２８で行った反応物と合わせた。この混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で中和した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（６１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２１ｍｇ、白色のガム）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、１４ｍｇ（２３％、白色の固体）の化合物２９を得た。Ｍ．Ｐ．：１７７℃（ＤＳＣ）。
【０３９８】
化合物３６の調製：
【化２１６】
2019518032.tif 000218
化合物３４（８０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（８０μＬ；１．０７ｍｍｏｌ）および酢酸（６１μＬ；１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（９１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形裸シリカ  １５０ｇ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨから８２％ＤＣＭ、１８％ＭｅＯＨ、１．８ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５１ｍｇ、無色の油状物）をＡＣＮ／水２３／７７と共に凍結乾燥させて、４１ｍｇ（白色の固体）を得たが、これは油状物に変わった。この画分をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に可溶化し、別の容器に移し、真空下で蒸発させ、乾燥させ（５０℃）て、３５ｍｇ（４２％、無色の油状物）の化合物３６を得た。
【０３９９】
化合物３７の調製：
【化２１７】
2019518032.tif 000219
化合物３４（８０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で無水酢酸（１７μＬ；０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間３０攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（８２ｍｇ、青色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（不定形裸シリカ  １５０ｇ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨから８２％ＤＣＭ、１８％ＭｅＯＨ、１．８ＮＨ４ＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２３ｍｇ、無色の油状物）をＡＣＮ／水  ２０／８０と共に凍結乾燥させて、２１ｍｇ（２４％、白色のフワフワした固体）の化合物３７を得た。Ｍ．Ｐ．：１７２℃（ＤＳＣ）。
【０４００】
実施例Ｃ２：
化合物９の調製：
【化２１８】
2019518032.tif 000220
水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２（７５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で混合し、その溶液をｒｔで終夜撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（１１７ｍｇ）をジエチルエーテルに取った。次いで、沈殿物をろ過し、乾燥させて、３０ｍｇ（４４％）の化合物９を得た。Ｍ．Ｐ．：１９５°Ｃ（Ｋ）。
【０４０１】
実施例Ｃ３：
化合物４９の調製：
【化２１９】
2019518032.tif 000221
化合物４９を、化合物１８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、化合物５３を出発材料として使用して調製した（ＤＩＰＥから結晶化；１９ｍｇ、９％）。Ｍ．Ｐ．：２２４℃（ＤＳＣ）。
【０４０２】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照）。カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表す。データの表で別に指定しない場合、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０４０３】
本明細書では以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０４０４】
【表１】
2019518032.tif 000222
【０４０５】
融点
いくつかの化合物については、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（ＭＰ）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３５０℃であった。値はピーク値」である。いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコッフラーホットベンチを用いて融点を得た。いくつかの化合物については、融点は、ＭＰ５０（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて得られ、この場合、融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。出発温度は５０℃で、最大温度は３００℃であった。
【０４０６】
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＩＩＩを使用して実施した。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０４０７】
【表２】
2019518032.tif 000223
【０４０８】
【表３】
2019518032.tif 000224
【０４０９】
【表４】
2019518032.tif 000225
【０４１０】
【表５】
2019518032.tif 000226
【０４１１】
【表６】
2019518032.tif 000227
【０４１２】
【表７】
2019518032.tif 000228
【０４１３】
【表８】
2019518032.tif 000229
【０４１４】
【表９】
2019518032.tif 000230
【０４１５】
【表１０】
2019518032.tif 000231
【０４１６】
【表１１】
2019518032.tif 000232
【０４１７】
化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）４．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）２．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）２．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）
【０４１８】
化合物２１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｓ，２Ｈ）４．２０（ｓ，４Ｈ）３．６３−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）３．２８（ｓ，４Ｈ）２．９５−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）
【０４１９】
化合物４６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）４．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｓ，２Ｈ）４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０４２０】
化合物３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３−６．９５（ｍ，１Ｈ）６．７４−６．８３（ｍ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．６０−３．７７（ｍ，４Ｈ）２．８５−２．９７（ｍ，４Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０４２１】
薬理
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡにより実施されるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を使用して測定した（ｗｗｗ．ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ．ｃｏｍ）．）。表Ａは、得られたＫｄ値（ｎＭ）を報告する（Ｋｄは阻害剤結合定数である）：
【０４２２】
【表１２】
2019518032.tif 000233
【０４２３】
【表１３】
2019518032.tif 000234
【０４２４】
細胞アッセイ：
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の細胞活性を、ＰＣ−３細胞中のＡｋｔのリン酸化を定量することにより決定した。Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８でリン酸化されたＡｋｔを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）、ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）およびＭＳＤ製の特異的一次抗体を使用して測定した。
【０４２５】
１日目に、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１４３５１）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭＷ９６プレートに、１ウェル当たり２５．０００個の細胞で、１０％熱不活性化ＦＣＳを含む７５μｌの完全培地（ＤＭＥＭ高グルコース、ＡＱｍｅｄｉａ（商標）、Ｄ０８１９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２日目に、化合物またはＤＭＳＯ（０．３％）を加え、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、総体積１００μｌの培地で、６０分間さらにインキュベートした。
【０４２６】
リンタンパク質アッセイは、記載する溶解、ブロックおよび洗浄バッファーを用い、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１００Ｄ−３）およびＰｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１ＤＹＤ−３）で、供給業者の説明書に従い実施した。
【０４２７】
簡潔に記載すると、細胞処理期間の最後に、培地を吸引により除き、接着細胞を５０μｌの氷冷溶解バッファーに溶解した。ＭＳＤプレートは、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８）用の捕捉抗体により事前にコーティングされた状態で供給されている。ブロッキングの後、組織培養プレートから得た溶解物を加え、プレートを洗浄した。次いで、検出抗体（電気化学発光化合物−ＭＳＤ  Ｓｕｌｆｏ−タグ標識と結合した抗総Ａｋｔ）を含む溶液を加えた。ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してシグナルを検出したが、シグナルはホスホ−Ａｋｔ力価に比例する。
【０４２８】
データを処理した。阻害のパーセンテージを、試験化合物の対数濃度に対してプロットし、ベストフィットのＳ字状の対数濃度−効果曲線を非線形回帰分析により計算した。これらの濃度−反応曲線から、ＩＣ５０値を算出した。カーブフィッティングのために５つの濃度を使用した。
【０４２９】
【表１４】
2019518032.tif 000235
【０４３０】
予言的組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体もしくは立体異性形態、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物を含む）；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。
【０４３１】
本発明の製剤の処方の代表例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
２．懸濁剤
水性懸濁剤を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、
１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、および合計で１ｍｌになるような量の水を含有するように調製する。
３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
４．軟膏
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
この例においては、有効成分を、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【国際調査報告】
2019518032.tif 000248
2019518032.tif 000249