(57)【要約】  色素沈着予防又は改善用に好適な、皮膚外用剤を提供することを課題とする。下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤を提供することにより、本課題を解決する。2011074643.tif 000033  （１）［式中、Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
2011074643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
【化１】
2011074643.tif 000030
（１）
[式中、
Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、
Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）において、
Ｒ1が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基、
Ｒ2が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
Ｒ3が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、
であることを特徴とする、請求項１に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【請求項３】
前記一般式（１）において、
Ｒ1が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基、
Ｒ2が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
Ｒ3が、水素原子、メチル基又はエチル基、
であることを特徴とする、請求項２に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、Ｎ−ベンゾイル−セリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−エチルベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−フルオロベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、Ｎ−（２−ナフトイル）セリン、Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、Ｎ−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【請求項５】
下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
【化２】
2011074643.tif 000031
（２）
[式中、
Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
Ｒ6は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
【請求項６】
前記一般式（２）において、
Ｒ4が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であって、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、請求項５に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【請求項７】
前記一般式（２）において、
Ｒ4が、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基、
Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基であって、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、請求項６に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項９】
皮膚外用剤全量に対し、前記色素沈着予防又は改善剤を、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化３】
2011074643.tif 000032
（２）
[式中、
Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
Ｒ6は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
【請求項１２】
前記一般式（２）において、
Ｒ4が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記一般式（２）において、
Ｒ4が、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基を表し、
Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基を表し、
Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤に関する。【０００２】
【化１】
2011074643.tif 000003
（１）
[式中、Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【背景技術】
【０００３】
皮膚における日焼け後の色素沈着、シミ、肝斑、老人性色素斑などは、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮膚色素トラブルの発生・悪化を防止又は改善する作用を有する成分としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコール等の美白作用を有する化合物（美白剤）がよく知られ（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）、これらの有効成分を配合した皮膚外用剤が広く使用されている。現在、美白剤として知られる化合物が有する作用機序としては、チロシナ−ゼ酵素阻害作用、チロシナ−ゼ関連蛋白分解、メラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制によるメラニン移送阻害などの多様な作用機序が報告されており、それぞれの作用機序に対する標的分子が存する。標的分子に適切に作用し、高い美白効果を発現するためには、標的分子に対し適切に相互作用する有機低分子が有用である。また、それぞれの標的分子に適切に相互作用する有機低分子の構造上の特性は、標的分子それぞれに異なっているため、有機低分子が示す薬理作用を最大限に生かすための化学構造最適化に関する研究も盛んに行われている。また、現在の美白剤の研究は、既存の標的分子に対し高い有効性及び選択性を有する化合物のほか、同時に複数の美白標的分子に働きかける化合物、更には、新たな作用機序を有する化合物等に広がり、この様な美白剤には、高い美白作用が期待されている。実際に、様々な化学構造又は薬理学的な特性を有する有用な化合物を求め、優れた美白作用を有する化合物に関するスクリーニングが実施されており、いまなお新規母核を有する美白剤が求められている。【０００４】
アミノ酸は、その分子中にアミノ基とカルボキシル基の両方の官能基を有する有機化合物の総称であり、特に、α−アミノ酸は、生体における多様な機能を発現するための蛋白質の構成ユニットとして盛んに研究がなされている。生体に存在するシステイン、アルギニン、バリン、トレオニン、セリン、グリシン等のα−アミノ酸、更には、α−アミノ酸を構成要素に含むペプチド誘導体には、様々な生理活性が報告されている。α−アミノ酸及びその誘導体が有する生物活性としては、化粧品分野だけでも、抗老化作用（例えば、特許文献１を参照）、保湿作用（例えば、特許文献２を参照）、美白作用（例えば、特許文献３を参照）及び界面活性化作用等の作用が知られており、これらの効果を目的として化粧料等に配合されている。また一般に、この様なアミノ酸及びその誘導体には、有効性に加え、溶解性、取り分け、水溶性に優れるほか、高い安全性が期待出来るため、化粧品等への配合が盛んに研究されている。しかしながら、前記α−アミノ酸及びその誘導体が有する抗老化、保湿又は美白作用等の生物活性は、十分に実行性があるとは言い難く、生物活性を高めるα−アミノ酸及びその誘導体に関する研究が引き続き行われている。この様なアミノ酸及びその誘導体の内、セリン誘導体に関する研究によれば、Ｎ−メチルセリンに保湿作用（例えば、特許文献４を参照）、肌荒れ改善及びシワ減少効果（例えば、特許文献５を参照）、グラブリジンのメラニン産生抑制作用を増強する作用（例えば、特許文献６を参照）が存することが知られている。また、Ｎ−ベンゾイルセリンには、保湿作用（例えば、特許文献７を参照）、しわ防止又は改善作用（例えば、特許文献８を参照）が存することが知られている。しかしながら、前記セリン誘導体に関しては、その美白効果は明らかにされておらず、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、色素沈着予防又は改善作用が存することは全く知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−１１５４３８号公報
【特許文献２】特開２００２−０８７９２８号公報
【特許文献３】特開平０５−３０１８１１号公報
【特許文献４】特開平１１−３１０５１０号公報
【特許文献５】特開２００１−２４７４４３号公報
【特許文献６】特開平０６−２５６１５６号公報
【特許文献７】特開２００６−３２７９７２号公報
【特許文献８】ＷＯ２００７−０１３６６２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）．
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、  １１８−１２６．
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、この様な状況下において為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な、皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【０００８】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、化粧料（ただし、医薬部外品を含む）に好適な、新規な色素沈着予防又は改善剤を求めて鋭意、努力を重ねた結果、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、色素沈着予防又は改善作用に優れることを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
【０００９】
＜１＞下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
【００１０】
【化２】
2011074643.tif 000004
（１）
【００１１】
[式中、
Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、
Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１２】
＜２＞前記一般式（１）において、
Ｒ1が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基、
Ｒ2が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
Ｒ3が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、
であることを特徴とする、＜１＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【００１３】
＜３＞前記一般式（１）において、
Ｒ1が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基、
Ｒ2が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
Ｒ3が、水素原子、メチル基又はエチル基、
であることを特徴とする、＜２＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【００１４】
＜４＞前記一般式（１）に表される化合物が、Ｎ−ベンゾイル−セリン（化合物２）、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン（化合物１，３，１５）、Ｎ−（ｐ−エチルベンゾイル）セリン（化合物７）、Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）セリン（化合物５）、Ｎ−（ｐ−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、Ｎ−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物８）、Ｎ−（２−ナフトイル）セリン（化合物１０）、Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物１４）、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物６）、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン  エチルエステル（化合物１７）、Ｎ−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１６）、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物９）、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１１）、Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１３）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の色素沈着予防又は改善剤。
【００１５】
＜５＞下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
【化３】
2011074643.tif 000005
（２）
【００１６】
[式中、
Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
Ｒ6は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
【００１７】
＜６＞前記一般式（２）において、
Ｒ4が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であって、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、＜５＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【００１８】
＜７＞前記一般式（２）において、
Ｒ4が、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基、
Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基であって、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、＜６＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
【００１９】
＜８＞＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜９＞皮膚外用剤全量に対し、前記色素沈着予防又は改善剤を、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜８＞に記載の皮膚外用剤。
＜１０＞化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜８＞又は＜９＞に記載の皮膚外用剤。
【００２０】
＜１１＞下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２１】
【化４】
2011074643.tif 000006
（２）
【００２２】
[式中、
Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
Ｒ6は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
【００２３】
＜１２＞前記一般式（２）において、
Ｒ4が、無置換の又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、＜１１＞に記載の化合物。
【００２４】
＜１３＞前記一般式（２）において、
Ｒ4が、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基を表し、
Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基を表し、
Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
ことを特徴とする、＜１２＞に記載の化合物。
【００２５】
＜１４＞色素沈着予防又は改善のための、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
＜１５＞前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、色素沈着に対する予防又は改善が必要な対象に投与することを含む、色素沈着予防又は改善方法。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
＜本発明の皮膚外用剤における必須成分の色素沈着予防又は改善剤＞
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする。本発明の色素沈着予防又は改善剤には、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明の色素沈着予防又は改善剤としては、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であって、色素沈着を予防又は改善する作用を有する成分であれば特段の限定なく適応することが出来るが、より好ましくは、後記の「有色モルモットを用いた紫外線照射による色素沈着抑制作用評価」において色素沈着抑制作用を有する成分が好適に例示出来る。前記の色素沈着抑制作用評価において色素沈着抑制作用を有する成分とは、コントロール群（溶媒対照群）に比較し、評価物質投与群に色素沈着抑制作用が認められる成分を意味し、より好ましくは、コントロ−ル群に比較し、評価物質投与群の色素沈着抑制作用に統計的な有意差が認められる成分が好ましい。
【００２７】
ここで、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。
【００２８】
前記Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、芳香族基上の置換基としては、水素原子、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
【００２９】
無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノフェニル基、Ｎ−エチルアミノフェニル基、Ｎ−プロピルアミノフェニル基、Ｎ−ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ−メチルアミノピリジル基、Ｎ−エチルアミノピリジル基、Ｎ−プロピルアミノピリジル基、Ｎ−ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、Ｎ−エチルアミノナフチル基、Ｎ−プロピルアミノナフチル基、Ｎ−ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ−メチルアミノビフェニル基、Ｎ−エチルアミノビフェニル基、Ｎ−プロピルアミノビフェニル基、Ｎ−ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
【００３０】
前記の芳香族基の置換基の数としては、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
【００３１】
前記Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
【００３２】
前記Ｒ3は、水素原子、又は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
【００３３】
前記一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記＜２＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００３４】
前記＜２＞に定義される化合物の内、好ましいものとしては、前記＜３＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、さらに好ましくは、前記＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００３５】
また、前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記＜６＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、さらに好ましくは、前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００３６】
前記一般式（２）に表される化合物、前記＜６＞に定義される化合物、前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、新規化合物である。
【００３７】
ここで、一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ6は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。
【００３８】
前記Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、芳香族基上の置換基としては、水素原子、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
【００３９】
無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノフェニル基、Ｎ−エチルアミノフェニル基、Ｎ−プロピルアミノフェニル基、Ｎ−ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ−メチルアミノピリジル基、Ｎ−エチルアミノピリジル基、Ｎ−プロピルアミノピリジル基、Ｎ−ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、Ｎ−エチルアミノナフチル基、Ｎ−プロピルアミノナフチル基、Ｎ−ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ−メチルアミノビフェニル基、Ｎ−エチルアミノビフェニル基、Ｎ−プロピルアミノビフェニル基、Ｎ−ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
【００４０】
前記の芳香族基の置換基の数としては、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
【００４１】
前記Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
【００４２】
前記Ｒ6は、水素原子、又は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
【００４３】
前記＜２＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ1は、無置換の又は炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有する芳香族基を表す。無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノフェニル基、Ｎ−エチルアミノフェニル基、Ｎ−プロピルアミノフェニル基、Ｎ−ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ−メチルアミノピリジル基、Ｎ−エチルアミノピリジル基、Ｎ−プロピルアミノピリジル基、Ｎ−ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、Ｎ−エチルアミノナフチル基、Ｎ−プロピルアミノナフチル基、Ｎ−ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル��、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ−メチルアミノビフェニル基、Ｎ−エチルアミノビフェニル基、Ｎ−プロピルアミノビフェニル基、Ｎ−ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
【００４４】
前記の芳香族基の置換基の数としては、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
【００４５】
前記Ｒ2は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
【００４６】
前記Ｒ3は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
【００４７】
前記＜２＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記＜６＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
【００４８】
前記＜６＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ4は、無置換の又は炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表す。
【００４９】
無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノフェニル基、Ｎ−エチルアミノフェニル基、Ｎ−プロピルアミノフェニル基、Ｎ−ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ−メチルアミノピリジル基、Ｎ−エチルアミノピリジル基、Ｎ−プロピルアミノピリジル基、Ｎ−ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、Ｎ−エチルアミノナフチル基、Ｎ−プロピルアミノナフチル基、Ｎ−ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ−メチルアミノビフェニル基、Ｎ−エチルアミノビフェニル基、Ｎ−プロピルアミノビフェニル基、Ｎ−ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
【００５０】
前記の芳香族基の置換基の数としては、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
【００５１】
前記Ｒ5は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
【００５２】
前記Ｒ6は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
【００５３】
ただし、Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である
【００５４】
前記＜３＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ1は、無置換の又は炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基を表す。
【００５５】
無置換の又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノフェニル基、Ｎ−エチルアミノフェニル基、Ｎ−プロピルアミノフェニル基、Ｎ−ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、Ｎ−エチルアミノナフチル基、Ｎ−プロピルアミノナフチル基、Ｎ−ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ−メチルアミノビフェニル基、Ｎ−エチルアミノビフェニル基、Ｎ−プロピルアミノビフェニル基、Ｎ−ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
【００５６】
前記のフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基の数としては、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
【００５７】
前記Ｒ2は、水素原子、メチル基、アセチル基を表す。
【００５８】
前記Ｒ3は、水素原子、メチル基、エチル基を表す。
【００５９】
前記＜３＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
【００６０】
前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ4は、無置換の又は炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表す。
【００６１】
無置換の又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基に関し具体例を挙げれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノフェニル基、Ｎ−エチルアミノフェニル基、Ｎ−プロピルアミノフェニル基、Ｎ−ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、Ｎ−エチルアミノナフチル基、Ｎ−プロピルアミノナフチル基、Ｎ−ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ−メチルアミノビフェニル基、Ｎ−エチルアミノビフェニル基、Ｎ−プロピルアミノビフェニル基、Ｎ−ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
【００６２】
前記のフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基の数としては、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
【００６３】
前記Ｒ5は、水素原子、メチル基、アセチル基を表す。
【００６４】
前記Ｒ6は、水素原子、メチル基、エチル基を表す。
【００６５】
ただし、Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。
【００６６】
前記一般式（１）に表される化合物又は一般式（２）に表される化合物に関し、具体例を挙げれば、３−ヒドロキシ−２−（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物２）、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１，３，１５）、３−アセトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１１）、３−アセトキシ−２−（エチルベンゾイル）プロピオニックアシッド、３−アセトキシ−２−（メトキシベンゾイル）プロピオニックアシッド、３−アセトキシ−２−（メチルナフチル）プロピオニックアシッド、３−アセトキシ−２−（メトキシナフチル）プロピオニックアシッド、２−（メチルベンゾイル）−３−プロピオニルオキシプロピオニックアシッド、２−（エチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物７）、３−ヒドロキシ−２−（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（ブチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物５）、２−（エトキシベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（プロピルオキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（ブチルオキシベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（Ｎ−エチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（アセチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（バレリルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（プロピオニルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシカルボニルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（プロピルオキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（クロロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（フルオロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（アミノベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１４）、３−ヒドロキシ−２−（メチルビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エチルビフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシビフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、
３−ヒドロキシ−２−（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エチルピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（プロピルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（ブチルピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（プロピルオキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（ブチルオキシピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルアミノピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（Ｎ−エチルアミノピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（アセチルピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（バレイルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（クロロピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（フルオロピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（アミノピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１０）、３−ヒドロキシ−２−（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エチルナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（Ｎ−エチルナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（アセチルナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロイオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（バレイルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシカルボニルナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（クロロナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（フルオロナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（アミノナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メチルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エチルビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（プロピルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（Ｎ−エチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（アセチルビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（２−バレイルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシカルボニルビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（クロロビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、２−（フルオロビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシビフェニルカルボニルアミノ）プロピオノックアシッド、２−（アミノビフェニルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド、
３−メトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１６）、３−メトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物９）、２−（エチルベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオノックアエトキシベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、２−（クロロベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、２−（フルオロベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオノックアシッド、３−エトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（エチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオノックアシッド、３−エトキシ−２−（エトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（クロロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（フルオロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオノックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物６）、２−（エチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（クロロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオノックアシッドメチルエステル、２−（フルオロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル（化合物１７）、２−（エチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（クロロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオノックアシッドエチルエステル、２−（フルオロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−メトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（エチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（クロロベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオノックアシッドメチルエステル、２−（フルオロベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−エトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（エチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（クロロベンゾイルアミノ）−３−エトキシプロピオノックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（フルオロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−メトキシ−２−（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エチルピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エトキシピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、２−（クロロピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、２−（フルオロピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、２−（アミノピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（エチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（エトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（クロロピリジンカルボニルアミノ）−３−エトキシプロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（アミノピリジンカルボニルアミノ）−３−エトキシプロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（エチルピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（エトキシピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（クロロピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（アミノピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（エチルピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（エトキシピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２−（クロロピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２−（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（アミノピリジンカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−メトキシ−２−（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（エチルピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（エトキシピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（クロロピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（フルオロピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（アミノピリジンカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−エトキシ−２−（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（エチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（エトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（クロロピリジンカルボニルアミノ）−３−エトキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（アミノピリジンカルボニルアミノ）−３−エトキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−メトキシ−２−（ナフトイルアミノ）プロイオニックアシッド（化合物１３）、３−メトキシ−２−（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（エチルナフトイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２−（クロロナフトイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、２−（フルオロナフトイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッド、３−メトキシ−２−（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（エチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（クロロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（フルオロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３−エトキシ−２−（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッド、３−ヒドロキシ−２−（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物１２）、３−ヒドロキシ−２−（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（エチルナフトイルアミノ）−３−ヒド
ロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（エトキシナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（クロロナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（フルオロナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（エチルナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２−（エトキシナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２−（クロロナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２−（フルオロナフトイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−メトキシ−２−（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（エチルナフトイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２−（クロロナフトイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２−（フルオロナフトイルアミノ）−３−メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−２−（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドメチルエステル、３−エトキシ−２−（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（エチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（クロロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（フルオロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３−エトキシ−２−（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドエチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、
より好ましくは、３−ヒドロキシ−２−（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物２）、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１，３，１５）、３−アセトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１１）、２−（エチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物７）、３−ヒドロキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物５）、２−（フルオロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、３−ヒドロキシ−２−（ビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１４）、３−ヒドロキシ−２−（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１０）、３−メトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１６）、３−メトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物９）、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物６）、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル（化合物１７）、３−メトキシ−２−（ナフトイルアミノ）プロイオニックアシッド（化合物１３）、３−ヒドロキシ−２−（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物１２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、
さらに好ましくは、３−ヒドロキシ−２−（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物２）、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１，３，１５）、２−（エチルベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物７）、３−ヒドロキシ−２−（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物５）、２−（フルオロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、３−メトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１６）、３−メトキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物９）、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、
もっとも好ましくは、３−ヒドロキシ−２−（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１）、２−（フルオロベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００６７】
かかる化合物は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
【００６８】
前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、本明細書下記の製造方法及び、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、脱保護、カップリング及び保護基の導入反応等を行うことにより製造することが出来る。
【００６９】
かかる化合物は、その異性体を用いることができ、異性体とは、例えば光学異性体等の立体異性体である。また、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、光学異性体である（Ｌ）体、（Ｄ）体の形態に加え、（Ｌ）体及び（Ｄ）体の１：１混合物であるラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率で存在するラセミ混合物の形態で存在することが出来る。本発明の前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記何れの形態でも使用が可能であるが、薬効又は安全性面より光学活性体の内、（Ｌ）体を用いることが好ましい。
【００７０】
かかる化合物は、そのまま色素沈着予防又は改善剤として使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００７１】
斯くして得られた一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有するため、皮膚外用剤の有効成分として有用である。かかる有効成分の薬理作用としては、メラノサイトの活性化抑制作用、チロシナーゼ酵素阻害作用、チロシナーゼ遺伝子発現抑制作用、チロシナ−ゼ蛋白発現抑制作用、チロシナ−ゼ関連蛋白分解作用などのチロシナ−ゼ活性阻害作用等によりメラニン産生を抑制することが推定され、以って、色素沈着予防又は改善作用を奏することが好ましく例示出来る。
【００７２】
なお、後記試験例に示すとおり、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価系において、優れたメラノサイトの活性化抑制作用を有することが確認されている。前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、このようなメラノサイトの活性化抑制作用等に基づいて、メラニン産生を抑制することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏ評価系において、確認されている色素沈着抑制効果を示すものであると考えられる。すなわち、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、色素沈着予防又は改善剤の有効成分として有用である。
【００７３】
また、前記一般式（１）、〜（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩には、色素沈着予防又は改善以外の作用を奏するものも存する。その様な作用の発現を目的として含有する皮膚外用剤であっても、前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の作用として色素沈着予防又は改善作用を主たる目的とするものであれば、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。また、本発明の皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善用であり、「色素沈着予防又は改善用」の用途には、色素沈着予防又は改善により達成しようとする目的を主とした用途、例えば、「美白用」、「シミ改善用」などの用途も含まれる。
【００７４】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする。
【００７５】
一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の色素沈着予防又は改善作用を有効に奏するには、一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。皮膚外用剤全量に対する含有量が０．０００１質量％より少ないと、色素沈着予防又は改善作用が低下し、また２０質量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになるので、皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【００７６】
本発明の皮膚外用剤には、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、唯１種含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。
【００７７】
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を配合することにより、「色素沈着予防又は改善用」、「美白用」、「シミ改善用」などの色素関連異常に関する予防又は改善用として効果を発揮する。
【００７８】
本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分以外に、通常化粧料で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブタンジオ−ル等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。本発明の皮膚外用剤の製造は、本発明の色素沈着予防又は改善剤に加え、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
【００７９】
これらの必須成分、任意成分を常法に従って処理し、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗浄料などに加工することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。皮膚に適応させることの出来る剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ローション、乳液、クリーム、エッセンスなどの剤型がより好ましい。
【００８０】
以下に、本発明に付いて、実施例を挙げて更に詳しく説明を加えるが、本発明がかかる実施例のみに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００８１】
＜製造例１：  化合物１の製造＞
[工程1]  ｐ−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにｐ−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４ｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を入れ、ｐ−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロータリーエバポレータで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００ｍＬ）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。【００８２】
[工程２]  Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２ｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５ｇ、０．９５２ｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、水１Ｌを入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したｐ−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ8付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水１Ｌに添加後、塩酸にてｐＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノール（和光純薬工業株式会社）/水＝６/４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率 ６４．７％）で得た。【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｑ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）．【００８４】
【化５】
2011074643.tif 000007
Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物１）【００８５】
＜製造例２：  化合物２の製造＞
安息香酸及びＬ−セリンを用い、前記化合物１と同様の方法に従い、化合物２を合成した。【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｑ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）．【００８７】
【化６】
2011074643.tif 000008
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−セリン  （化合物２）【００８８】
＜製造例３：  化合物３の製造＞
ｐ−トルイル酸及びＤＬ−セリンを用い、前記化合物１と同様の方法に従い、化合物３を合成した。【００８９】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）．【００９０】
【化７】
2011074643.tif 000009
Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン  （化合物３）【００９１】
＜製造例４：  化合物４の製造＞
Ｌ−セリン（２．０１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）（株式会社ペプチド研究所）及び炭酸カリウム（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を秤量後、水（１０ｍＬ）を加えた。氷冷下、撹拌しながら、ｐ−フルオロベンゾイルクロリド（３．６１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）溶液を９分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温に戻して４３．５時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にした。水（４０ｍＬ）を加え、固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。４時間減圧下にて乾燥後、酢酸エチル（２００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、飽和食塩水（５０ｍＬ）及び５Ｎ塩酸（５ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）の混合溶液及び飽和食塩水（１００ｍＬ×２）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬株工業式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取し、化合物４を１．６５ｇ（収率 ３８．０％）で得た。【００９２】
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ  ４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．９６（２Ｈ、ｍ）．【００９３】
【化８】
2011074643.tif 000010
Ｎ−（ｐ−フルオロベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物４）【００９４】
＜製造例５：  化合物５の製造＞
ｐ−メトキシベンゾイルクロリド及びＬ−セリンを用い、前記化合物４と同様の方法に従い、化合物５を合成した。【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ  ３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）．【００９６】
【化９】
2011074643.tif 000011
Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物５）【００９７】
＜製造例６：  化合物６の製造＞
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）をジクロロメタン（３０ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に分散し、トリエチルアミン（２．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、ｐ−メチルベンゾイルクロリド（１．７８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を３分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ、６０ｍＬ×２Ｌ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物６を１．８８ｇ（収率 ７９．５％）で得た。【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ  ２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．７３（２Ｈ、ｄ）．【００９９】
【化１０】
2011074643.tif 000012
Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンメチルエステル  （化合物６）【０１００】
＜製造例７：  化合物７の製造＞
Ｌ−セリン（１．１８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）（株式会社ペプチド研究所）及び炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を秤量後、水（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加えた。氷冷下、撹拌しながら、ｐ−エチルベンゾイルクロリド（２．２４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を５分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（３ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にした。水（２０ｍＬ）を加え、固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）（東京化成工業株式会社）にて加熱溶解した後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、化合物７を１．０８ｇ（収率 ４０．５％）で得た。【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ  １．２７（３Ｈ、ｔ）、２．７３（３Ｈ、ｑ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）．【０１０２】
【化１１】
2011074643.tif 000013
Ｎ−（ｐ−エチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物７）【０１０３】
＜製造例８：  化合物８の製造＞
ｐ−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びＬ−セリンを用い、前記化合物７と同様の方法に従い、化合物８を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ  ４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）．【０１０４】
【化１２】
2011074643.tif 000014
Ｎ−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物８）【０１０５】
＜製造例９：  化合物９の製造＞
ｐ−メチルベンゾイルクロリド及びＤＬ−Ｏ−メチルセリンを用い、前記化合物７と同様の方法に従い、化合物９を合成した。【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）．【０１０７】
【化１３】
2011074643.tif 000015
Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−ＤＬ−Ｏ−メチルセリン  （化合物９）【０１０８】
＜製造例１０：  化合物１０の製造＞
Ｌ−セリン（２．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ）を加えた。ついで、２−ナフトイルクロリド（３．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物１０を２．９２ｇ（収率 ５９．２％）で得た。【０１０９】
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ  ４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．７７（１Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．９４（４Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）．【０１１０】
【化１４】
2011074643.tif 000016
Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン  （化合物１０）【０１１１】
＜製造例１１：  化合物１１の製造＞
ｐ−メチルベンゾイルクロリド及びＯ−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩用い、前記化合物６と同様の方法に従い、化合物１１を合成した。【０１１２】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  １．９１（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．７８（２Ｈ、ｄ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）．【０１１３】
【化１５】
2011074643.tif 000017
Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−０−アセチル−Ｌ−セリン  （化合物１１）【０１１４】
＜製造例１２：  化合物１２の製造＞
２−ナフトイルクロリド及びＬ−セリンメチルエステル塩酸塩を用い、前記化合物６と同様の方法に従い、化合物１２を合成した。【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｔ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、８．０２（４Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７５(１Ｈ、ｄ)．【０１１６】
【化１６】
2011074643.tif 000018
Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリンメチルエステル  （化合物１２）【０１１７】
＜製造例１３：  化合物１３の製造＞
２−ナフトイルクロリド及びＤＬ−Ｏ−メチルセリンを用い、前記化合物４と同様の方法に従い、化合物１３を合成した。【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、８．０１（４Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７８(１Ｈ、ｄ)．【０１１９】
【化１７】
2011074643.tif 000019
Ｎ−（２−ナフトイル）−ＤＬ−Ｏ−メチルセリン  （化合物１３）【０１２０】
＜製造例１４：  化合物１４の製造＞
４−フェニルベンゾイルクロリド及びＬ−セリンを用い、前記化合物４と同様の方法に従い、化合物１４を合成した。【０１２１】
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ  ４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．７３（４Ｈ、ｍ）、７．９９（２Ｈ、ｓ）、８．３７(１Ｈ、ｄ)．【０１２２】
【化１８】
2011074643.tif 000020
Ｎ−（ｐ−フェニルベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物１４）【０１２３】
＜製造例１５：  化合物１５の製造＞
ナスフラスコにＤ−セリン（１．６７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）、水（９ｍＬ）及び炭酸カリウム（１６．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、ｐ−メチルベンゾイルクロリド（２．５９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を２分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して２６時間撹拌後、反応液に塩酸（４ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にし、２０分間氷冷下にて撹拌した。析出した結晶を濾取し、これを水にて洗浄した。固体を減圧下にて乾燥した後に、酢酸エチル１２ｍＬ（和光純薬工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これを酢酸エチルにて洗浄した。２４時間、減圧下にて乾燥した後に、エタノール（和光純薬工業株式会社）/水＝５/５の混合溶媒にて再結晶し、化合物１５を２．２０ｇ（収率 ６２．０％）で得た。【０１２４】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．７９（２Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｑ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）．【０１２５】
【化１９】
2011074643.tif 000021
Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン  （化合物１５）【０１２６】
＜製造例１６：  化合物１６の製造＞
ベンゾイルクロリド及びＤＬ−Ｏ−メチルセリンを用い、前記化合物７と同様の方法に従い、化合物１６を合成した。【０１２７】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ  ３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｓ）、８．５８(１Ｈ、ｄ)．【０１２８】
【化２０】
2011074643.tif 000022
Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−Ｏ−メチルセリン  （化合物１６）【０１２９】
＜製造例１７：  化合物１７の製造＞
ｐ−メチルベンゾイルクロリド及びＬ−セリンエチルエステル塩酸塩を用い、前記化合物６と同様の方法に従い、化合物１７を合成した。【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ  １．３３（３Ｈ、ｔ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．７０(１H、ｔ)、４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．２９(２H、ｑ)、４．８４（１Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．７３（２Ｈ、ｄ）．【０１３１】
【化２１】
2011074643.tif 000023
Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンエチルエステル  （化合物１７）【０１３２】
＜試験例１：  Ｂ波紫外線によるヒト正常メラノサイトの活性化に対する抑制効果検討＞【０１３３】
Ｂ波紫外線によってヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイト活性化に対する各化合物の抑制効果を、ヒト正常メラノサイトの細胞増殖作用を指標に検討した。【０１３４】
２４穴プレートに、ヒト正常ケラチノサイト（クラボウ）を１０×１０4個／ウェルの密度で、Ｈｕｍｅｄｉａ−ＫＧ２培地（クラボウ）を用いて播種し、２４時間培養した。【０１３５】
評価化合物を１００ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、これをＨｕｍｅｄｉａ−ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを試料溶液とした。また、陽性対照群用としてトラネキサム酸を１００ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、これをＨｕｍｅｄｉａ−ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを陽性対照試料溶液とした。さらに陰性対照群用として、ＤＭＳＯをＨｕｍｅｄｉａ−ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを陰性対照試料溶液とした。各化合物ともにヒト正常メラノサイトの細胞増殖に影響を与えない濃度を設定した。【０１３６】
ヒト正常ケラチノサイトの培地を所定濃度の化合物を含んだＨｕｍｅｄｉａ−ＫＧ２培地（試料溶液）に交換し、さらに２４時間培養した。その後、培地をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に交換し、紫外線ランプ（ＦＬ２０Ｓ・Ｅ−３０/ＤＭＲ、東芝医療用品）を光源として細胞に５ｍＪ/ｃｍ2のＢ波紫外線を照射した。紫外線照射後、ＰＢＳを試料溶液に交換し、さらに２４時間培養後、培養上清を回収した。【０１３７】
ヒト正常メラノサイトを３×１０4個／ウェルの密度になるように、Ｍｅｄｉｕｍ２５４培地（クラボウ）を用いて９６穴プレートに播種し、２４時間培養した。その後、培地をヒト正常ケラチノサイトから回収した培養上清に交換し、さらに２４時間培養した。２４時間培養後、０．５ｍｇ／ｍＬの３−(４,５−ジメチル−２−チアゾイル)−２,５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を含有するＨｕｍｅｄｉａ−ＫＧ２培地に交換し、３時間培養した。【０１３８】
ホルマザン量は、２−プロパノールを用いて溶解した細胞溶解物の５７０ｎｍ及び６９０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ、バイオラッド）にて測定し、５７０ｎｍの吸光度から６９０ｎｍの吸光度を差し引くことにより求めた。【０１３９】
各化合物のメラノサイト増殖に対する抑制効果は、Ｂ波紫外線照射ＤＭＳＯ添加群（陰性対照群）の吸光度を１００とした際のホルマザン生成率として百分率（％）であらわした。【０１４０】
ホルマザン生成率が低いほど、メラノサイト増殖率が低いと判断することができ、よって、ヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイトの活性化に対して、評価化合物の抑制力価が大きいと判断することができる。【０１４１】
【表１】
2011074643.tif 000024
【０１４２】
メラノサイト増殖率は、３例の平均及び標準偏差を示した。【０１４３】
表１の結果より、化合物によりメラノサイト活性化抑制力価に差はあるものの、全ての化合物において優れた抑制効果を示した。従って、全ての化合物ともにヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイトの活性化に対し、優れた抑制作用を有することが分かった。【０１４４】
＜試験例２：  有色モルモットを用いた化合物１の紫外線照射による色素沈着抑制作用＞
有色モルモット８匹の背部皮膚を電気バリカンとシェーバーで除毛及び剃毛し、この部位を２×２cmの照射窓を上下左右２ヶ所ずつの計４個有する黒布で覆った後に、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として３００ｍＪ／ｃｍ2の紫外線を照射した。この操作を試験１、３、５、８日に繰り返し行い、４ヶ所の試験部位に色素沈着を誘導した。評価化合物（化合物１）を３％(ｗ／ｖ)となるようにエタノ−ルに溶解し、調製した。また、溶媒対照群としてエタノ−ルを塗布した。試験１日目の紫外線照射終了時より、各評価化合物の塗布を開始した。各評価化合物は、所定の試験部位に１日１回、３０μＬずつ塗布し、これを５週間（試験３５日目まで）継続して実施した。塗布開始日（試験１日目）の紫外線照射前及び５週間後（試験３６日目）に、色彩色差計（ＣＲ−２００、コニカミノルタ株式会社）を用いて各試験部位の皮膚明度（Ｌ*値）を測定し、試験３６日目のＬ*値から紫外線照射前のＬ*値を差し引いたΔＬ*値を求めた。すなわち、Ｌ*値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ*値が大きい程、色素沈着が抑制されたとすることができる。結果を表２に示す。【０１４５】
【表２】
2011074643.tif 000025
【０１４６】
＜実施例１：  本発明の皮膚外用剤の製造例１＞
表３に記載の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ローション）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却し、化粧料（ローション１）を得た。同様にして、「本発明の色素沈着抑制剤（化合物１）」を水に置換した比較例１のローション、「本発明の色素沈着抑制剤（化合物１）」をアルブチンに置換した比較例２も作製した。【０１４７】
【表３】
2011074643.tif 000026
【０１４８】
＜実施例２：  本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
表４に示す処方に従って、油中水クリームを作成した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ８０℃に加熱し、イにロを徐々に加え、乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化した後、撹拌冷却して化粧料（クリーム１）を得た。【０１４９】
【表４】
2011074643.tif 000027
【０１５０】
＜実施例３：  本発明の化粧料の製造例＞
表５に示す処方に従って、本発明の皮膚外用組成物である化粧料（乳液１）を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、ロにハを攪拌しながら徐々に加え中和した後、イを徐々に攪拌しながら加え、ホモミキサーにより乳化粒子を均一化し乳液を得た【０１５１】
【表５】
2011074643.tif 000028
【０１５２】
＜試験例３：  ヒトにおけるローション１の紫外線照射による色素沈着抑制効果＞
ローション１、比較例１及び比較例２の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、２ヶ所ずつ合計４ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ−３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表６に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ローション１）は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。これは、ローション１に含有される前記化合物１の色素沈着抑制作用によると考えられる。【０１５３】
【表６】
2011074643.tif 000029
【産業上の利用可能性】
【０１５４】
本発明は、美白用の化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。
【国際調査報告】
2011074643.tif 000034
2011074643.tif 000035
2011074643.tif 000036
2011074643.tif 000037