【手続補正書】
【提出日】令和3年11月16日(2021.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2021503450.tif 000001
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含むリンカーであり、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｒ1は、出現毎に独立して、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、０以上の整数であり、
ｎは、１以上の整数である）。
【請求項２】
（Ａ）少なくとも１つのＲ1が中性アミノ酸側鎖であるか、
（Ｂ）少なくとも１つのＲ1が電荷を帯びたアミノ酸側鎖であるか、または
（Ｃ）Ｒ1が、出現毎に独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＨ2ＣＯ2-、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2-、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3+、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ2+）ＮＨ2またはイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ａ）
【化２】
2021503450.tif 000002
が、（Ｇ）10、（ＧＤＧＤＧＤＧＤＧＤ）または（ＧＫＧＫＧＫＧＫＧＫ）であるアミノ酸配列を有するよう、Ｒ1、Ｌ1およびｍが選択されるか、または
（Ｂ）
【化３】
2021503450.tif 000003
が、α−らせんまたはβ−シート二次構造を形成することが可能なアミノ酸配列を有するよう、Ｒ1、Ｌ1およびｍが選択され、
アミノ酸配列が、（ＧＧＥＥＦＭＬＶＹＫＦＡＲＫＨＧＧ）または（ＧＧＭＳＭＶＶＳＧＧ）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ａ）Ｌ1もしくはＬ4、またはそれらのどちらも、少なくとも１回出現するか、
（Ｂ）Ｌ1もしくはＬ4、またはそれらのどちらも、存在する場合、ヘテロアルキレンリンカーであり、
ヘテロアルキレンリンカーが、水溶液中で３〜１１の範囲のｐＨの値において、正電荷または負電荷を維持することが可能な官能基を含むか、
（Ｃ）出現するＬ1もしくはＬ4の少なくとも１つ、またはそれらの両方が、以下の構造：
【化４】
2021503450.tif 000004
を有するか、または
（Ｄ）出現するＬ1もしくはＬ4の少なくとも１つ、またはそれらの両方が、以下の構造：
【化５】
2021503450.tif 000005
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ2およびＬ3が、独立して、存在しないか、またはヘテロアルキレンリンカーであり、
ヘテロアルキレンリンカーが、ペプチジルリンカーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
（Ａ）Ｒ2が−ＮＨ2であるか、
（Ｂ）Ｒ2またはＲ3の１つがＬ’であり、Ｌ’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーであり、
固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズであるか、または
（Ｃ）Ｒ2またはＲ3の１つがＬ’であり、
Ｌ’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含み、
標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストであり、かつ
抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
（Ａ）ｍが、出現毎に独立して、１〜２０の整数であるか、または
（Ｂ）ｍが、出現毎に独立して、１〜１０の整数である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
（Ａ）ｎが、１〜１００の整数であるか、または
（Ｂ）ｎが、１〜１０の整数である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（Ａ）Ｍが、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤であるか、または
（Ｂ）Ｍが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体であり、
腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１１】
単一連結基により抗体に共有結合している請求項１に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有する、組成物。
【請求項１２】
（Ａ）複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有するか、または
（Ｂ）複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ2およびＲ3の１つが、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）ＯＬ’またはＬ’であり、Ｌ’が、抗体、もしくは当該抗体への共有結合を含むリンカーである、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物を含む、疾患を処置するための医薬組成物であって、Ｍがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、医薬組成物。
【請求項１５】
疾患ががんであり、Ｍがそれぞれ、独立して抗がん薬である、請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
より具体的な実施形態では、Ｒ1、Ｌ1およびｍは、
【化５】
2021503450.tif 000006
が、（Ｇ）10（配列番号１）、（ＧＤＧＤＧＤＧＤＧＤ）（配列番号２）または（ＧＫＧＫＧＫＧＫＧＫ）（配列番号３）であるアミノ酸配列を有するよう選択される。
別の実施形態では、Ｒ1、Ｌ1およびｍは、
【化６】
2021503450.tif 000007
が、α−らせんまたはβ−シート二次構造を形成することが可能なアミノ酸配列を有するよう選択される。それらの実施形態の一部では、アミノ酸配列は、（ＧＧＥＥＦＭＬＶＹＫＦＡＲＫＨＧＧ）（配列番号４）または（ＧＧＭＳＭＶＶＳＧＧ）（配列番号５）である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
一部の具体的な実施形態では、本化合物は、表２から選択される化合物である。
【表３】
2021503450.tif 000008
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
一部の実施形態では、反応性ポリマーは、以下の表３から選択される。
【表４】
2021503450.tif 000009
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
（実施例２）
固相合成によるペプチド主鎖の一般合成
【化３０】
2021503450.tif 000010

【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
この明細書に言及されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、２０１７年１１月１６日に出願の米国仮特許出願第６２／５８７，２１７号を含め、本記載と一致しない程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【化３７】
2021503450.tif 000011

またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｒ1は、出現毎に独立して、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、０以上の整数であり、
ｎは、１以上の整数である）。
〔２〕少なくとも１つのＲ1が中性アミノ酸側鎖である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕少なくとも１つのＲ1が電荷を帯びたアミノ酸側鎖である、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕Ｒ1が、出現毎に独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＨ2ＣＯ2-、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2-、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3+、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ2+）ＮＨ2またはイミダゾリルである、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５〕  
【化３８】
2021503450.tif 000012

が、（Ｇ）10、（ＧＤＧＤＧＤＧＤＧＤ）または（ＧＫＧＫＧＫＧＫＧＫ）であるアミノ酸配列を有するよう、Ｒ1、Ｌ1およびｍが選択される、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕  
【化３９】
2021503450.tif 000013

が、α−らせんまたはβ−シート二次構造を形成することが可能なアミノ酸配列を有するよう、Ｒ1、Ｌ1およびｍが選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔７〕アミノ酸配列が、（ＧＧＥＥＦＭＬＶＹＫＦＡＲＫＨＧＧ）または（ＧＧＭＳＭＶＶＳＧＧ）である、前記〔６〕に記載の化合物。
〔８〕Ｌ1もしくはＬ4、またはそれらのどちらも、少なくとも１回出現する、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｌ1もしくはＬ4、またはそれらのどちらも、存在する場合、ヘテロアルキレンリンカーである、前記〔８〕に記載の化合物。
〔１０〕ヘテロアルキレンリンカーが、水溶液中で３〜１１の範囲のｐＨの値において、正電荷または負電荷を維持することが可能な官能基を含む、前記〔９〕に記載の化合物。
〔１１〕出現するＬ1もしくはＬ4の少なくとも１つ、またはそれらの両方が、以下の構造：
【化４０】
2021503450.tif 000014

を有する、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕出現するＬ1もしくはＬ4の少なくとも１つ、またはそれらの両方が、以下の構造：
【化４１】
2021503450.tif 000015

を有する、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１３〕Ｌ2およびＬ3が、独立して、存在しないか、またはヘテロアルキレンリンカーである、前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１４〕ヘテロアルキレンリンカーが、ペプチジルリンカーである、前記〔１３〕に記載の化合物。
〔１５〕Ｒ2が−ＮＨ2である、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕Ｒ2またはＲ3の１つがＬ’であり、Ｌ’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーである、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１７〕固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである、前記〔１６〕に記載の化合物。
〔１８〕Ｒ2またはＲ3の１つがＬ’であり、Ｌ’が、標的指向性部分であるか、または標的指向部分へのリンカーである、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１９〕Ｌ’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含む、前記〔１８〕に記載の化合物。
〔２０〕標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２１〕抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、前記〔２０〕に記載の化合物。
〔２２〕ｍが、出現毎に独立して、１〜２０の整数である、前記〔１〕〜〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕ｍが、出現毎に独立して、１〜１０の整数である、前記〔１〕〜〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２４〕ｎが、１〜１００の整数である、前記〔１〕〜〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２５〕ｎが、１〜１０の整数である、前記〔１〕〜〔２４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２６〕Ｌが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含むリンカーである、前記〔１〕〜〔２５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２７〕Ｍが、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕〜〔２６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２８〕Ｍが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、前記〔１〕〜〔２７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、前記〔２８〕に記載の化合物。
〔３０〕前記〔１〕〜〔２９〕のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔３１〕単一連結基により抗体に共有結合している前記〔１〕に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有する、組成物。
〔３２〕複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有する、前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３３〕複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有する、前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３４〕Ｒ2およびＲ3の１つが、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）ＯＬ’またはＬ’であり、Ｌ’が、抗体、もしくは当該抗体への共有結合を含むリンカーである、前記〔３１〕〜〔３３〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔３５〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔１〕〜〔３０〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔３０〕〜〔３４〕のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Ｍがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔３６〕疾患ががんであり、Ｍがそれぞれ、独立して抗がん薬である、前記〔３５〕に記載の方法。