(57)【要約】  選択的β−グルクロニダーゼ阻害剤を含む化合物および組成物が提供される。化合物および組成物は、化学療法剤の副作用を改善することができ、イリノテカンおよび非ステロイド系抗炎症薬を含む、そのような薬剤の有効性を改善することができる。【選択図】図１
2019521164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019521164.tif 000043
であって、
式中、
Ｒ１が、
ｉ．ＲＡが、Ｈ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＯＲＡ、
ｉｉ．ＲＢおよびＲＣが、各々独立してＨ、任意にアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ２〜５ヘテロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＢＲＣ、
ｉｉｉ．任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたＣ２〜５ヘテロアリール、
ｉｖ．ｐが、１または２であって、Ｚが、任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ−Ｚ、
ｖ．ｓが、１、２、または３であって、ＲＤが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、
【化２】
2019521164.tif 000044
ｖｉ．
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、架橋を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化３】
2019521164.tif 000045
並びに
ｖｉｉ．
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｙが、対イオンであって、
Ｒ９が、各例において独立して任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化４】
2019521164.tif 000046
からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アリール、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲＦＲＧであり、
ＲＦおよびＲＧが、独立してＨ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが、Ｎまたは−ＣＲ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＩ、および−ＮＲＩＲＪからなる群から選択され、
ＲＩおよびＲＪが、各々独立して、Ｈおよび直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのアルキルが、任意にヒドロキシルで置換することができ、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈであるか、または各々が結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７員環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が一緒になって非置換６員環を形成する場合、Ｘが、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２が、モルホリニルであり、Ｒ１が、ピペラジニルまたは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２以外である、化合物。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５が、各々が結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｎである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、１つまたは２つの窒素原子を含有する４〜８員環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化５】
2019521164.tif 000047
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、モルホリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
ＲＢおよびＲＣが、各々独立してＨ、任意にアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ２〜５ヘテロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＢＲＣであるか、
Ｒ１が、任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたＣ２〜５ヘテロアリールであるか、または
Ｒ１が、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、ｑが２である場合、２つのＲ７基が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化６】
2019521164.tif 000048
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化７】
2019521164.tif 000049
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｔおよびｑが、各々１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
ｓが、１、２、または３であって、
ＲＤが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、
【化８】
2019521164.tif 000050
であるか、または
Ｒ１が、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化９】
2019521164.tif 000051
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化１０】
2019521164.tif 000052
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｔおよびｑが、各々１である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲＦＲＧであり、
ＲＦおよびＲＧが、独立して、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１１】
2019521164.tif 000053
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、
ＲＦおよびＲＧが、独立して、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＦＲＧである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＦおよびＲＧが、独立して、Ｈ、または任意にハロ、アミノ、もしくはヒドロキシルで置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化１２】
2019521164.tif 000054
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１３】
2019521164.tif 000055
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４およびＲ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、
ｓが、１、２、または３であって、
ＲＤが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、
【化１４】
2019521164.tif 000056
であるか、または
Ｒ１が、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化１５】
2019521164.tif 000057
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化１６】
2019521164.tif 000058
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｔおよびｑが、各々１である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、ピペラジニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、Ｈ、アリール、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲＦＲＧであり、
ＲＦおよびＲＧが、独立してＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、アリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、フェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、環内に１つまたは２つの窒素原子を含有する４〜８員環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、
【化１７】
2019521164.tif 000059
からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、モルホリニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、
ＲＦおよびＲＧが、独立して、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＦＲＧである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲＦおよびＲＧが、独立して、Ｈ、または任意でハロ、アミノ、もしくはヒドロキシルで置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲＦおよびＲＧが、独立して、Ｈ、または非置換直鎖Ｃ１〜６アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
【化１８】
2019521164.tif 000060
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
【化１９】
2019521164.tif 000061
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
下記構造：
【表１−１】
2019521164.tif 000062
【表１−２】
2019521164.tif 000063
【表１−３】
2019521164.tif 000064
【表１−４】
2019521164.tif 000065
【表１−５】
2019521164.tif 000066
【表１−６】
2019521164.tif 000067
【表１−７】
2019521164.tif 000068
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
それを必要とするヒトにおいて副作用を改善する方法であって、前記ヒトに有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［政府支援］
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金ＣＡ０９８４６８の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、一般に、抗癌薬および非ステロイド系抗炎症薬のような特定の化学療法剤の毒性を軽減することができる微生物β−グルクロニダーゼ（「ＧＵＳ」）特異的阻害剤である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
イリノテカンは、様々な悪性腫瘍の治療に使用される一般的に使用されている化学療法剤である。残念なことに、イリノテカンで治療された患者は、しばしば重度の下痢のような副作用を患い、それが患者の苦痛を増加させ、これにより用量漸増や有効性向上を行う可能性を低下させている。現在、そのような下痢を克服するための有効な療法は存在しない。その副作用は非常に重度であり得るので、実際には、副作用制限用量となる。
【０００４】
イリノテカン誘発性下痢の発症機序は、広く研究されてきた。機序は、腸における細菌β−グルクロニダーゼ（ＧＵＳ）酵素がイリノテカンの非毒性代謝産物ＳＮ−３８Ｇを毒性ＳＮ−３８に変換することで開始する。化合物ＳＮ−３８は、イリノテカンの治療活性形態であり、これは、腸に存在する場合、腸上皮細胞の損傷および下痢をもたらす。
【０００５】
哺乳動物の胃腸（ＧＩ）管における微生物β−グルクロニダーゼ（ＧＵＳ）酵素は、マイクロバイオームにおいて最初に確立された薬物標的である。ＧＵＳ酵素は、薬物代謝産物をそれらの毒性形態に再活性化することが示されており、これは、ＧＩ上皮を著しく損傷し、薬物耐性および有効性を低減し得る（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３０，８３１−８３５（２０１０））。
【０００６】
薬物代謝産物の再活性化を安全かつ効果的に防止することができる化合物および方法が必要とされている。本明細書に記載の主題は、この必要性に取り組むものである。
【発明の概要】
【０００７】
実施形態では、本明細書に記載の主題は、選択的微生物ＧＵＳ阻害剤である、式Ｉの化合物に関する。
【０００８】
この化合物は、β−グルクロニダーゼがグルクロニドを加水分解するのを阻害するのに用途を見出し、それによって抗腫瘍剤のような特定の薬物に見られる副作用を緩和する。一実施形態では、本明細書に記載の主題は、それを必要とする対象に式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与することによって、しばしば癌のような疾患の治療に付随して起こる、胃腸不快感のような状態を治療する方法に関する。
【０００９】
別の実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
【００１０】
また別の実施形態は、β−グルクロニダーゼを、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩と接触させることを含む、β−グルクロニダーゼを阻害する方法を含む。
【００１１】
また別の実施形態は、式Ｉの化合物を調製する方法を含む。
【００１２】
また更なる実施形態は、本明細書に記載される通りである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ジピペリジン化合物１２がＧＵＳ活性部位で２つの配向（ＡおよびＢ）で結合することを明らかにするＥｃＧＵＳの２．３Å分解能結晶構造を示す。
【図２】酵素および化合物２９と共結晶化した基質分子からの化合物２９およびグルクロン酸と複合した微生物ＧＵＳの２．４Å分解能結晶構造を示す。
【図３】ＥｃＧＵＳ（青）、ＣｐＧＵＳ、およびＳａＧＵＳの活性部位と化合物２９とを重ねた構造描写を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書に開示される式Ｉの選択的阻害剤およびその組成物は、癌を治療するための方法およびカンプトテシン由来抗腫瘍剤のような抗腫瘍剤の副作用を低減するための方法と関連して使用することができる。典型的に特定の化学療法剤での治療に付随して起こる胃腸不快感を緩和または改善することができる。本方法は、グルクロニダーゼ−基質剤（複数可）または化合物（複数可）の投与と関連した任意の有害反応を緩和または改善するのにも有用である。本明細書に記載の主題は、細菌β−グルクロニダーゼを阻害するための組成物および方法、ならびにそのような薬剤のグルクロニド化代謝産物の再活性化によって引き起こされる胃腸不快感を緩和することによって、カンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物の有効性を改善するための組成物および方法を含む。
【００１５】
微生物β−グルクロニダーゼ（ＧＵＳ）の阻害は、イリノテカンのような抗癌薬、およびいくつかの非ステロイド系抗炎症薬の副作用および毒性を軽減することができることが見出された。微生物ＧＵＳ酵素の成功した阻害剤は、次の３つの特徴を有する。力価と、細菌および哺乳動物細胞に対する非致死性と、哺乳動物ＧＵＳタンパク質に対する微生物ＧＵＳ酵素の選択性である（Ｗａｌｌａｃｅ，（２０１０））。本明細書で使用される「ベータ−グルクロニダーゼ」、「β−グルクロニダーゼ」などは、α−グルクロニドまたはβ−グルコシドではなく、β−グルクロニドを加水分解することができる酵素（ＥＣ３．２．１．３１）を意味する（Ｂａｓｉｎｓｋａ＆Ｆｌｏｒｉａｎｃｚｙｋ（２００３）Ａｎｎ．Ｕｎｉｖ．Ｍａｒｉａｅ  Ｃｕｒｉｅ  Ｓｋｌｏｄｏｗｓｋａ  Ｍｅｄ．”５８：３８６−３８９、Ｍｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９５５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２１７：９２１−９３０）。本明細書で使用される「グルクロニド」などは、グリコシド結合を介してグルクロン酸を別の物質に連結することによって生成された物質を意味する。本明細書における対象のグルクロニドの例には、ＳＮ−３８Ｇ（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシングルクロニド）のようなカンプトテシン由来抗腫瘍剤のグルクロニドが含まれるが、これらに限定されない。マイクロバイオータβ−グルクロニダーゼのさらなる詳細は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする、米国特許第８，５５７，８０８号に開示される。
【００１６】
ＳＮ−３８Ｇのような不活性代謝産物の活性ＳＮ−３８への再活性化は、胃腸管で起こり、細菌β−グルクロニダーゼに起因する。再活性化代謝産物は、下痢のような胃腸不快感を引き起こし得、これは、しばしば癌療法または任意の他の状態を治療するための療法の用量制限副作用であり得る。本明細書で使用される「用量制限」は、カンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物の投与からの副作用が、癌療法または任意の他の状態を治療するための療法を必要とする対象に推奨量を投与することを妨げることを示す。増加する量のカンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物が対象に投与されると、増加した量のグルクロニド化代謝産物がしたがって細菌β−グルクロニダーゼの基質として利用可能である。得られた再活性化代謝産物は、重篤な副作用、特に胃腸不快感を引き起こすことによって対象の健康に悪影響を及ぼすだけでなく、対象に投与することができるカンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物の量を制限することによって治療転帰も悪化させる。
【００１７】
理論に縛られないが、本明細書に記載の化合物は、グリコシルヒドロラーゼ反応メカニズムの共有結合糖−酵素中間体の加水分解の阻害剤であると考えられる。本明細書に記載されるように、化合物および方法は、腸において薬物を再活性化する細菌マイクロバイオームについて選択的である。したがって、以下の化合物および方法は、多くの薬物および治療の副作用を改善するのに有用である。
【００１８】
本開示の主題を、以下に詳細に説明する。しかしながら、本明細書に記載される本開示の主題の多くの変更および他の実施形態が、前述の説明において提示された教示の利益を有する本開示の主題が属する分野における当業者に想起されるであろう。したがって、本開示の主題が開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、変更および他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図することを理解されたい。言い換えれば、本明細書に記載される主題は、全ての代替、変更、および等価物を網羅する。組み込まれる文献、特許、および同様の資料の１つ以上が、これらに限定されないが、定義される用語、用語の使用法、説明される技術などを含み、本出願と異なるか、または矛盾する場合、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする。
【００１９】
Ｉ．定義
「置換基」という用語は、分子上の水素原子を置き換える原子または原子の群を指す。「置換」という用語は、特定の分子が１つ以上の置換基を有することを意味する。「式の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ）」という用語は、式Ｉによって定義される化合物の属から選択されるいずれかの化合物を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルが含まれる。アルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２１】
「ベンジル」という用語は、問題の基への結合点がＣＨ２位にある、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２の式を有する炭化水素を指す。ベンジルは、芳香族環上で置換され得る。一実施形態では、アリール基の０、１、２、３、４、または５個の原子は、置換基によって置換され得る。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロゲン」、「ハル」、または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香族環を有する、炭化水素３〜８員単環式または７〜１４員二環式環系を指し、非芳香族環は、いくらかの不飽和度を有し得る。シクロアルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換され得る。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれる。
【００２４】
「アリール」という用語は、炭化水素単環式、二環式、または三環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５、または６個の原子は、置換基によって置換され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが含まれる。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜４個の環ヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、そのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環原子は、（別途指示されない限り、適切な水素原子を有する）炭素である。ヘテロアリール基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが含まれる。
【００２６】
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜４個の環窒素ヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個の環窒素ヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個の環窒素ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール基を指す。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含む、非芳香族３〜８員単環式、７〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式環系を指し、そのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、またはＳｉから選択され、非芳香族環系は、完全に飽和される。ヘテロシクロアルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チエニルなどが含まれる。
【００２８】
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００２９】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００３０】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の非対称中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。
【００３１】
「エナンチオマー」という用語は、互いの重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００３２】
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００３３】
さらに、本明細書に記載の化合物は、いずれかの形状を有するオレフィンを含み得る：「Ｚ」は、「シス」（同じ側）配置と呼ばれるものを指し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）配置と呼ばれるものを指す。
【００３４】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子および本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００３５】
「代謝産物」は、カンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物の体内での代謝を通して産生される産生物である。代謝産物は、当該技術分野において知られる日常的な技法を用いて同定され得、それらの活性は、本明細書に記載されるもののような試験を用いて決定され得る。そのような産生物は、例えば、投与された化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。
【００３６】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療される対象と、化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００３７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酸性クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸「メシラート」、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンのような別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、塩は複数の対イオンを有し得る。よって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。対イオンは、正または負電荷を有し得る。正の対イオンは、一価（例えば、アルカリ金属またはアンモニウム）、二価（例えば、アルカリ土類金属）、または三価（例えば、アルミニウム）であり得る。アルカリ金属カチオンの非限定的な例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋である。負の対イオンの非限定的な例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、アルカンスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、および硝酸が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される「担体」は、使用される投与量および濃度でそれらに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。多くの場合、生理学的に許容される担体は、水性ｐＨ緩衝液である。生理学的に許容される担体の非限定的な例には、リン酸、クエン酸、および他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジンのようなアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような塩形成対イオン；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）のような非イオン性界面活性剤が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、非自然発生の薬学的に許容される担体である。
【００３９】
本明細書における「阻害剤」という用語の使用は、微生物ＧＵＳ酵素の活性を阻害する分子を意味することを意図する。本明細書における「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤の不在下でのその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のＧＵＳ活性の低下を意味する。他の実施形態では、阻害するとは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％のＧＵＳ活性の低下を意味する。いくつかの実施形態では、阻害するとは、約９５％〜１００％のＧＵＳ活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の低下を意味する。そのような低下は、インビトロアッセイを含む、当業者によって認識可能であろう様々な技法を使用して測定することができる。
【００４０】
本明細書で使用される「β−グルクロニダーゼ阻害剤」、「ＧＵＳ阻害剤」、または「ＧＵＳの阻害剤」は、微生物ＧＵＳ酵素（複数可）の生物学的活性のうちの１つ以上を低減、阻害、またはそうでなければ減少させる化合物である。阻害は、必ずしもＧＵＳ活性の完全排除を示すわけではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較してＧＵＳの活性の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、または１００％の低下を含む、統計的に有意な量だけ低下し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、微生物ＧＵＳ酵素活性を低減、阻害、またはそうでなければ減少させる。
【００４１】
「特異的阻害」とは、特定の微生物ＧＵＳ酵素またはオルソログの活性を、別の微生物ＧＵＳ酵素またはオルソログよりも低減、阻害、またはそうでなければ減少させる薬剤を意図する。例えば、特異的阻害剤は、ＧＵＳオルソログ、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧＵＳ（ＥｃＧＵＳ）の少なくとも１つの生物学的活性を、別のＧＵＳオルソログ、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（ＳａＧＵＳ）またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ（ＣｐＧＵＳ）に対する化合物の阻害効果よりも統計的に大きい量だけ低減する。いくつかの実施形態では、オルソログの阻害剤のＩＣ５０は、別のオルソログの阻害剤のＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である。本開示の化合物は、特異的阻害剤であってもなくてもよい。特異的阻害剤は、特定のＧＵＳの生物学的活性を、任意の他のＧＵＳに対する阻害剤の阻害効果よりも統計的に大きい量だけ低減する。
【００４２】
本明細書で使用される「選択的に阻害する」などは、β−グルクロニダーゼ阻害剤が、哺乳動物ではなく、細菌β−グルクロニダーゼ活性を低減することを意味する。すなわち、β−グルクロニダーゼ阻害剤は、哺乳動物ではなく、細菌β−グルクロニダーゼに結合することができ、それがグルクロニドを加水分解するのを防止することができる。式Ｉの有用な化合物は、β−グルクロニダーゼについて選択的である。すなわち、化合物は、細菌β−グルクロニダーゼの活性を、哺乳動物β−グルクロニダーゼと比較して統計的に有意な量だけ低下させる。有利には、本明細書に記載のβ−グルクロニダーゼ阻害剤は、細菌β−グルクロニダーゼについて選択的である。すなわち、化合物は、細菌においてβ−グルクロニダーゼを阻害するが、ヒトβ−グルクロニダーゼを含む哺乳動物β−グルクロニダーゼに対する阻害活性を有さない。任意の特定の作用機序に縛られることを意図しないが、化合物は、活性部位開口部上にホバリングする細菌β−グルクロニダーゼにおける１２残基のループに結合するように見える。ループは、哺乳動物のβ−グルクロニダーゼには存在せず、したがってより大きな基質を収容し、長鎖グリコサミノグリカンからグルクロン酸部分を切断することができる。β−グルクロニダーゼ阻害剤は、他の利点を示す。例えば、化合物は、腸内細菌を殺滅またはヒト上皮細胞を損傷しないが、好気的および嫌気的条件下で培養された細菌に対して有効である。
【００４３】
本明細書で使用される「腸内細菌」などは、ヒト胃腸管に生息する正常細菌を意味する。腸内細菌の例としては、これらに限定されないが、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）、Ｃａｔｅｎａｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ）が挙げられる。腸内細菌は胃腸管において片利共生的に生息するため、それらはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｌｅのような日和見細菌による感染を予防することによって胃腸の健康を促進する。
【００４４】
「治療する」および「治療」という用語は、治療処置および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指し、目的は、望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速（減少）させることである。「軽減する」および「緩和する」という用語は、ＧＩ不快感と関連した他覚および自覚症状の程度および発生率を指す。有益または所望の臨床結果には、これらに限定されないが、症状の軽減、状態の程度の減少、安定した（すなわち、悪化しない）状態、副作用の遅延または減速、式Ｉの化合物が投与される前に罹患したＧＩ不快感に対するＧＩ不快感の減少が含まれる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される副作用と比較して改善した副作用を意味し得る。治療を必要とするものには、状態もしくは障害を既に有するもの、および状態もしくは障害を有する傾向があるもの、または状態もしくは障害が予防されるべきものが含まれる。
【００４５】
「投与」または「投与すること」という用語は、それらの意図された機能を実行するために対象に化合物（複数可）を導入する経路を含む。
【００４６】
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、必要な投与量および期間で、有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の病状、年齢、および体重、ならびに対象において所望の応答を誘発する化合物の能力のような因子に応じて変動し得る。投与レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調節され得る。有効量はまた、阻害剤化合物の任意の毒性または有害効果（例えば、副作用）を治療上有益な効果が上回るものである。
【００４７】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を緩和、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
【００４８】
「対象」という用語は、これらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む、哺乳動物のような動物を指す。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００４９】
追加の定義は以下にも提供される。
【００５０】
ＩＩ．化合物
薬学的に許容される塩も含む、式Ｉの化合物は、下記構造：
【化１】
2019521164.tif 000003
を有し、式中、
Ｒ１は、
ｉ．ＲＡが、Ｈ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＯＲＡ、
ｉｉ．ＲＢおよびＲＣが、各々独立して、Ｈ、任意にアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ２〜５ヘテロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＢＲＣ、
ｉｉｉ．任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたＣ２〜５ヘテロアリール、
ｉｖ．ｐが、１または２であって、Ｚが、任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ−Ｚ、
ｖ．ｓが、１、２、または３であって、ＲＤが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、
【化２】
2019521164.tif 000004
並びに
ｖｉ．
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、架橋を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化３】
2019521164.tif 000005
からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１は、
ｉ．ＲＡが、Ｈ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＯＲＡ、
ｉｉ．ＲＢおよびＲＣが、各々独立して、Ｈ、任意にアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ２〜５ヘテロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＢＲＣ、
ｉｉｉ．任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたＣ２〜５ヘテロアリール、
ｉｖ．ｐが、１または２であって、Ｚが、任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ−Ｚ、
ｖ．ｓが、１、２、または３であって、ＲＤが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、
【化４】
2019521164.tif 000006
ｖｉ．
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、架橋を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化５】
2019521164.tif 000007
並びに
ｖｉｉ．
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、架橋を形成することができ、
Ｙが、対イオンであって、
Ｒ９が、各例において独立して、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化６】
2019521164.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アリール、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲＦＲＧであり、
ＲＦおよびＲＧは、独立して、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎまたは−ＣＲ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＩ、および−ＮＲＩＲＪからなる群から選択され、
ＲＩおよびＲＪは、各々独立して、Ｈおよび直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルから選択され、前記アルキルは、任意にヒドロキシルで置換することができ、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであるか、または各々が結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７員環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が一緒になって非置換６員環を形成する場合、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２は、モルホリニルであり、Ｒ１は、ピペラジニルまたは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２以外である。
【００５１】
実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７員環を形成する。
【００５２】
いずれかの上記実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００５３】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルである。
【００５４】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素原子を含有する４〜８員環である。
【００５５】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、
【化７】
2019521164.tif 000009
からなる群から選択される。
【００５６】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、モルホリニルである。
【００５７】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ１は、
ＲＢおよびＲＣが、各々独立して、Ｈ、任意にアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ２〜５ヘテロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＢＲＣであるか、
Ｒ１は、任意にヒドロキシル、ハロ、またはアミノで置換されたＣ２〜５ヘテロアリールであるか、または
Ｒ１は、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、ｑが２である場合、２つのＲ７基が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化８】
2019521164.tif 000010
である。
【００５８】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ１は、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化９】
2019521164.tif 000011
である。
【００５９】
いずれかの上記実施形態では、ｔおよびｑは、各々１である。
【００６０】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【００６１】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【００６２】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ１は、
ｓが、１、２、または３であって、
ＲＤが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、
【化１０】
2019521164.tif 000012
であるか、または
Ｒ１は、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化１１】
2019521164.tif 000013
である。
【００６３】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ１は、特に
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化１２】
2019521164.tif 000014
である。
【００６４】
いずれかの上記実施形態では、ｔおよびｑは、各々１である。
【００６５】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００６６】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【００６７】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲＦＲＧであり、
ＲＦおよびＲＧは、独立して、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
【００６８】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルである。
【００６９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３】
2019521164.tif 000015
である。
【００７０】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲＦＲＧであり、
ＲＦおよびＲＧは、独立して、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
【００７１】
いずれかの上記実施形態では、ＲＦおよびＲＧは、独立して、Ｈ、または任意にハロ、アミノ、もしくはヒドロキシルで置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００７２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１４】
2019521164.tif 000016
または
【化１５】
2019521164.tif 000017
である。
【００７３】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈである。
【００７４】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ１は、
ｓが、１、２、または３であって、
ＲＤが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである、
【化１６】
2019521164.tif 000018
であるか、または
Ｒ１は、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化１７】
2019521164.tif 000019
である。
【００７５】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ１は、
Ｒ７が、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキルであって、
ｔが、１または２であって、
ｑが、１または２であって、ここで、Ｒ７が、結合して架橋化合物を形成することができ、
Ｒ８が、Ｈ、任意にハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜４アルキルである、
【化１８】
2019521164.tif 000020
である。
【００７６】
いずれかの上記実施形態では、ｔおよびｑは、各々１である。
【００７７】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００７８】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ１は、ピペラジニルである。
【００７９】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アリール、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲＦＲＧであり、
ＲＦおよびＲＧは、独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
【００８０】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、アリールである。
【００８１】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。
【００８２】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルである。
【００８３】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、環内に１つまたは２つの窒素原子を含有する４〜８員環である。
【００８４】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、
【化１９】
2019521164.tif 000021
からなる群から選択される。
【００８５】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、モルホリニルである。
【００８６】
いずれかの上記実施形態では、Ｒ２は、
ＲＦおよびＲＧが、独立して、Ｈ、任意にハロ、アミノ、またはヒドロキシルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、−ＮＲＦＲＧである。
【００８７】
いずれかの上記実施形態では、ＲＦおよびＲＧは、独立して、Ｈ、または任意にハロ、アミノ、もしくはヒドロキシルで置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜６アルキルである。
【００８８】
いずれかの上記実施形態では、ＲＦおよびＲＧは、独立して、Ｈまたは非置換直鎖Ｃ１〜６アルキルである。
【００８９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化２０】
2019521164.tif 000022
または
【化２１】
2019521164.tif 000023
である。
【００９０】
実施形態では、式Ｉの化合物は、
【表１−１】
2019521164.tif 000024
【表１−２】
2019521164.tif 000025
【表１−３】
2019521164.tif 000026
【表１−４】
2019521164.tif 000027
【表１−５】
2019521164.tif 000028
【表１−６】
2019521164.tif 000029
【００９１】
実施形態では、本明細書に記載の主題は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００９２】
実施形態では、本明細書に記載の主題は、それを必要とする対象において疾患を治療する方法に関し、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む。
【００９３】
本明細書に記載の主題は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩も含む。
【００９４】
いずれかの上記実施形態では、式Ｉの化合物は、１つの微生物ＧＵＳ酵素またはオルソログを別の微生物ＧＵＳ酵素またはオルソログよりも特異的に阻害する。実施形態では、オルソログの阻害剤のＩＣ５０は、別のオルソログの阻害剤のＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である。実施形態では、式Ｉの化合物は、他のＧＵＳオルソログと比較してＥｃＧＵＳを特異的に阻害する。実施形態では、式Ｉの化合物は、他のＧＵＳオルソログと比較してＳａＧＵＳを特異的に阻害する。実施形態では、式Ｉの化合物は、他のＧＵＳオルソログと比較してＣｐＧＵＳを特異的に阻害する。
【００９５】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の他のＧＵＳオルソログのＩＣ５０の約１％〜約１０％の範囲のＥｃＧＵＳ  ＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の他のＧＵＳオルソログのＩＣ５０の約１０％〜約２５％、約２５％〜約５０％、または約５０％〜約９０％の範囲のＥｃＧＵＳ  ＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の他のＧＵＳオルソログのＩＣ５０の約２０％〜約３０％の範囲のＳａＧＵＳ  ＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の他のＧＵＳオルソログのＩＣ５０の約３０％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜約９０％の範囲のＳａＧＵＳ  ＩＣ５０を有する。
【００９６】
式Ｉの化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能ないずれかの適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などのような無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのような有機酸での、遊離塩基の処理によって調製され得る。
【００９７】
他の適切な塩の例示的な例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
ＩＩＩ．組成物
式Ｉの化合物は、薬学的組成物として標準的な薬務に従って製剤化することができる。この態様によれば、式Ｉの化合物を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と共に含む、薬学的組成物が提供される。
【００９９】
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と１つ以上の賦形剤とを混合することによって調製される。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などのような物質を含む。使用される特定の賦形剤は、式Ｉの化合物が適用される手段および目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）であるとして当業者に認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような非毒性水性溶媒および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、および薬物（すなわち、式Ｉの化合物またはその薬学的組成物）の洗練された提示または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造における補助を提供する他の既知の添加剤を含み得る。
【０１００】
製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製され得る。例えば、原薬（すなわち、式Ｉの化合物または式Ｉ化合物の安定化形態）（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤との複合体）を、上記の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で適切な溶媒に溶解する。式Ｉの化合物は、典型的には、容易に制御可能な投与量の薬物を提供し、処方されたレジメンでの患者コンプライアンスを可能にする薬学的剤形に製剤化される。
【０１０１】
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法でパッケージすることができる。一般に、流通用物品は、その中に適切な形態の薬学的製剤を有する容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのような物質を含む。容器はまた、パッケージの内容物への不注意なアクセスを防止する不正開封防止集合体を含み得る。加えて、容器は、その上に容器の内容物を説明するラベルを有する。ラベルは、適切な警告も含み得る。一実施形態では、容器は、ブリスターパックである。
【０１０２】
薬学的製剤は、様々な投与経路およびタイプのために調製され得る。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、任意に薬学的に許容される賦形剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）と、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、または水性溶液の形態で、混合され得る。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、および所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われ得る。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝剤での製剤化は、適切な実施形態である。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、無菌であり得る。特に、インビボ投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。そのような滅菌は、無菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
【０１０４】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤、または水性溶液として貯蔵することができる。
【０１０５】
式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、優れた医療行為と一貫した様式、すなわち、投与量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、および経路で、製剤化、用量決定、および投与することができる。この文脈において考慮される因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個別の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療有効量」は、そのような考慮事項によって制御されるであろう。許容される賦形剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、ベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンのようなアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールのような糖；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標））、ポロキサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標））、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤を含み得る。医薬品有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョンにおける、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封入され得る。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示される。
【０１０６】
式Ｉ化合物の持続放出調製物が調製され得る。持続放出調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標））からなる注射用マイクロスフェアならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１０７】
製剤は、本明細書において詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、便利には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。技法および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見られる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微細固体担体または両方と、均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１０８】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、各々所定量の式Ｉの化合物を含有する丸剤、カプセル、カシェ、または錠剤のような別個の単位として調製され得る。
【０１０９】
圧縮錠剤は、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングまたはスコアリングすることができ、それからの活性成分の持続または制御放出を提供するように任意に製剤化される。
【０１１０】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用を意図した式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野に知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアカシアのような結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクのような潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためにマイクロカプセル化を含む既知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が、単独でまたはワックスと共に使用され得る。
【０１１１】
式Ｉ化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムのような懸濁剤、ならびに自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）のような分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのような１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンのような１つ以上の甘味剤を含有し得る。
【０１１２】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液のような、無菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上記で言及された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオールのような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。無菌注射用調製物はまた、凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が同様に注射剤の調製に使用され得る。
【０１１３】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法に応じて変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ便利な量の担体物質と配合された約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水性溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な体積の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１１４】
非経口投与に適した製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。
【０１１５】
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に約０．５〜２０重量／重量％、例えば、約０．５〜１０重量／重量％、例えば、約１．５重量／重量％の濃度で存在する。
【０１１６】
口腔における局所投与に適した製剤としては、風味付き基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパスティール；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１１７】
直腸投与用の製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐剤として提供され得る。
【０１１８】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば、（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのようなミクロン単位の０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、これは、肺胞嚢に到達するように、鼻腔からの急速吸入または口からの吸入によって投与される。適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されるような治療または予防障害においてこれまで使用された化合物のような他の治療剤と共に送達することができる。
【０１１９】
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにパッケージすることができ、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書において上記に列挙されるような１日用量もしくは単位１日サブ用量、またはその適切な部分を含有するものである。
【０１２０】
主題は、したがって獣医学的担体と共に上記で定義されるような少なくとも１つの活性成分を含む、獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、獣医学分野においてそうでなければ不活性であるか、または許容される、活性成分と適合性である固体、液体、または気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０１２１】
特定の実施形態では、本開示の化合物を含む薬学的組成物は、化学療法剤をさらに含む。
【０１２２】
ＩＶ．方法
本明細書に記載の方法は、細菌β−グルクロニダーゼを選択的に阻害する方法を提供する。本方法では、有効量の少なくとも１つの選択的β−グルクロニダーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することができる。すなわち、カンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物のような化学療法剤で治療されている対象である。
【０１２３】
本明細書には、カンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物のグルクロニド化代謝産物の細菌β−グルクロニダーゼによる再活性化を減弱させることによって、カンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物の有効性を改善するための方法も記載される。方法では、治療有効量の少なくとも１つの選択的β−グルクロニダーゼ阻害剤を、化学療法剤、特にカンプトテシン由来抗腫瘍剤または任意の他のグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物での治療を受けているか、または受けようとしている対象に投与することができる。
【０１２４】
本明細書に開示の化合物は、細菌β−グルクロニダーゼを阻害するための組成物および方法、ならびにそのような薬剤のグルクロニド化代謝産物の再活性化によって引き起こされる胃腸不快感を緩和することによって、カンプトテシン由来抗腫瘍剤またはグルクロニダーゼ−基質剤もしくは化合物の有効性を改善するための組成物および方法に使用することができる。本開示の化合物は、哺乳動物ＧＩ管に見られる１つ以上の微生物β−グルクロニダーゼ（ＧＵＳ）酵素の活性を選択的に阻害することに用途を見出す。本開示の化合物は、１つ以上のＧＵＳ酵素の活性を低減、阻害、またはそうでなければ減少させる。本開示の化合物は、特異的ＧＵＳ阻害剤であってもなくてもよい。しかしながら、ＧＵＳ阻害剤は、他の非微生物β−グルクロニダーゼと比較して、微生物または細菌β−グルクロニダーゼについて選択的である。方法は、ＧＵＳを有効量の式Ｉの化合物と接触させることを含む。そのような方法は、以下を含む。
【０１２５】
化合物および組成物は、カンプトテシン由来抗腫瘍剤のような抗腫瘍剤の副作用を低減するために、癌を治療するための方法において使用することができる。よって、典型的に抗腫瘍剤での治療に付随して起こる胃腸不快感を緩和することができる。方法は、グルクロニダーゼ−基質剤（複数可）または化合物（複数可）の投与と関連した任意の有害反応を緩和または改善するのにも有用である。本発明の方法は、それを必要とする対象に、細菌β−グルクロニダーゼがグルクロニドを加水分解するのを選択的に阻害する治療有効量の少なくとも１つのβ−グルクロニダーゼ阻害剤を投与することを含む。
【０１２６】
それを必要とするヒトにおいて副作用を改善する方法であって、そのヒトに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１２７】
ＧＵＳを阻害する方法であって、ＧＵＳを式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【０１２８】
「接触」とは、化合物がＧＵＳの活性を阻害することができるように、化合物を標的ＧＵＳに十分に接近させることを意味する。化合物は、対象への化合物の投与を介してインビトロまたはインビボでＧＵＳと接触させることができる。
【０１２９】
本実施形態では、方法は、以下を対象とする。
細菌β−グルクロニダーゼを選択的に阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することを含む、方法である。実施形態では、細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃａｔｅｎａｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属からなる群から選択される。
【０１３０】
カンプトテシン由来抗腫瘍剤の有効性を改善するための方法であって、本方法は、対象に、カンプトテシン由来抗腫瘍剤の投与前に、それと同時に、またはその後に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１３１】
カンプトテシン由来抗腫瘍剤が投与されている対象において副作用を緩和するための方法であって、本方法は、カンプトテシン由来抗腫瘍剤の投与前に、それと同時に、またはその後に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１３２】
本実施形態では、カンプトテシン由来抗腫瘍剤は、カンプトテシン、ジフロモテカン、エキサテカン、ギマテカン、イリノテカン、カレニテシン、ルルトテカン、ルビテカン、シラテカン、およびトポテカンからなる群から選択される。特に、カンプトテシン由来抗腫瘍剤は、イリノテカンである。
【０１３３】
化学療法と関連した胃腸不快感を軽減する方法であって、ａ）動物に抗癌有効量の化学療法剤を投与すること、およびｂ）同じ動物に阻害有効量の１つの式Ｉの化合物を投与することを含む。この実施形態の態様では、化学療法活性剤は、カンプトテシン由来抗腫瘍剤である。
【０１３４】
グルクロニダーゼ−基質剤または化合物の有効性を改善するための方法であって、本方法は、対象に、その薬剤または化合物の投与前に、それと同時に、またはその後に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１３５】
β−グルクロニダーゼ活性を評価するための方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｆａｒｎｌｅｉｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｗａｔｅｒ  Ｒｅｓ．３６：９７５−９８１、Ｆｉｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）ＰｌａｎｔＳｃｉ．１７６：１３０−１３５、およびＳｚａｓｚ（１９６７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１３：７５２−７５９を参照されたい。当業者は、胃腸管に生息する細菌に対して毒性が少ないか、または全くなく、β−グルクロニダーゼを選択的に阻害するための活性化合物の能力を試験するためのアッセイに精通している。選択的β−グルクロニダーゼ阻害剤を提供した細菌のβ−グルクロニダーゼ活性は、選択的β−グルクロニダーゼ阻害剤を提供しなかった細菌と比較した場合、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％低下し得る。
【０１３６】
一態様では、本明細書において、それを必要とする対象における癌の治療における、副作用、特にＧＩ副作用を改善するための方法が提供される。「癌」という用語は、典型的には無制御細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または表す。癌の例としては、これらに限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。そのような癌のより具体的な例としては、黒色腫、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、黒色腫、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、ＫＲＡＳ変異体固形腫瘍、インドレント非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、甲状腺癌、非ホジキンリンパ腫、基底細胞癌、血液腫瘍、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。血液、骨髄、およびリンパ節に影響を与える癌のタイプである、「血液悪性腫瘍」または「血液癌」も含まれる。血液悪性腫瘍は、２つの主要な血液細胞系列：骨髄性およびリンパ性細胞系列のいずれかに由来し得る。骨髄性細胞株は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、およびマスト細胞を産生し、リンパ性細胞株は、Ｂ、Ｔ、ＮＫ、および形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ球性白血病、および骨髄腫は、リンパ性株に由来し、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに骨髄増殖性疾患は、骨髄に由来する。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、および小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（全ての４つのサブタイプ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、全てのサブタイプ）が含まれる。
【０１３７】
本開示の化合物は、当該技術分野で知られるいずれかの適切な方法で投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、腫瘍内、または鼻腔内投与される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、連続的に投与される。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、間欠的に投与される。また、有効量の式Ｉの化合物での対象の治療は、単一の治療を含むことができるか、または一連の治療を含むことができる。
【０１３９】
活性化合物の適切な用量は、通常の医師または獣医師の知識の範囲内の多数の因子に依存することが理解される。活性化合物の用量（複数可）は、例えば、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与時間、投与経路、排泄率、ならびに任意の薬物の組み合わせに応じて変動するであろう。
【０１４０】
治療に使用される式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩の有効投与量は、特定の治療の経過にわたって増加または減少し得ることも理解されるであろう。投与量の変化は、診断アッセイの結果に起因し、それから明らかとなり得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、対象に、これらに限定されないが、約０．００１μｇ／ｋｇ、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、および２００ｍｇ／ｋｇを含む、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が投与される対象は、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルのような非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）のような哺乳動物である。いくつかの実施形態では、治療される対象は、ヒトである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、対象に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化学療法薬の副作用を改善するための方法、またはその有効性を改善するための方法は、化学療法薬を投与することをさらに含む。例えば、式Ｉの化合物および化学療法剤は、連続的に（異なる時間に）または同時に（同じ時間に）投与され得る。式Ｉの化合物および化学療法剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与され得る。
【０１４４】
化学療法剤は、カンプトテシン由来抗腫瘍剤であり得る。本明細書で使用される「カンプトテシン由来抗腫瘍剤」などは、ＤＮＡ酵素トポイソメラーゼＩを阻害する細胞毒性キノリンアルカロイドを意味する。カンプトテシン由来抗腫瘍剤としては、これらに限定されないが、カンプトテシン（すなわち、（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン）、ジフロモテカン（すなわち、（５Ｒ）−５−エチル−９，１０−ジフルオロ−１，４，５，１３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−３Ｈ，１５Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１５−ジオン）、エキサテカン（すなわち、（１Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−１，２，３，９，１２，１５−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１０Ｈ，１３Ｈ−ベンゾ（デ）ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２−ｂ）キノリン−１０，１３−ジオン）、ギマテカン（すなわち、（４Ｓ）−１１−（（Ｅ）−（（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ）メチル）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１，１２−ジヒドロ−１４Ｈ−ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２−ｂ）キノリン−３，１４（４Ｈ）−ジオン）、イリノテカン（すなわち、（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ビピペリジン］−１’−カルボキシレート）、カレニテシン（すなわち、（４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−（２−トリメチルシリル）エチル）−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン）、ルルトテカン（すなわち、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン）、ルビテカン（すなわち、（４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１０−ニトロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン）、シラテカン（すなわち、７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、およびトポテカン（すなわち、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン）が挙げられる。
【０１４５】
特に興味深いのは、イリノテカン（ＣＰＴ−１１またはＣａｍｐｔｏｓａｎ（登録商標））であり、これは、脳、結腸、および肺の固形悪性腫瘍、ならびに難治性形態の白血病およびリンパ腫を治療するための強力なカンプトテシン由来抗腫瘍剤である。イリノテカンは、抗腫瘍活性を有するために、その活性形態、ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）に変換されなければならないプロドラッグである。その排泄中に、ＳＮ−３８は、第ＩＩ相薬物代謝ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼにより、ＳＮ−３８グルクロニド（ＳＮ−３８Ｇ）にグルクロニド化される。
【０１４６】
「グルクロニダーゼ−基質剤（複数可）または化合物（複数可）」という用語は、グルクロニダーゼの基質であり得る任意の薬物、薬剤、もしくは化合物、または特にその代謝産物を指す。したがって、いくつかの例では、それ自体は基質ではないが、基質に代謝される薬物、化合物、または薬剤が、本明細書で使用される用語に包含される。グルクロニドとも呼ばれる、グルクロニド化された任意の薬剤、化合物、もしくは薬剤、またはその代謝産物は、グルクロニダーゼの基質であり得、本明細書ではグルクロニダーゼ−基質剤（複数可）または化合物（複数可）とも表される。多くの薬物、薬剤、または化合物は、それらの代謝のある時点でグルクロニド化を受ける。あるいは、薬物、薬剤、または化合物は、グルクロニドプロドラッグであり得る。これらのグルクロニドは、親薬物、薬剤、または化合物とは異なる特性を有し得る。グルクロニド化は、いくつかの薬物の有効性を調整することができる：モルヒネの６−グルクロニドは、親化合物よりも強力な鎮痛剤であるが、３−グルクロニドは、モルヒネアンタゴニストである。加えて、ステロイドグルクロニド化は、病態生理学的条件下またはステロイド療法中に、より活性または毒性の代謝産物を産生することができる。
【０１４７】
グルクロニダーゼの基質である薬物、薬剤、もしくは化合物、またはその代謝産物は、グルクロニダーゼ加水分解によってそれらのそれぞれの特性が変化し得る。特定の非限定的な例では、薬物、薬剤、化合物、またはその代謝産物がグルクロニドに代謝された場合、グルクロニドの加水分解は、薬物、薬剤、化合物、またはその代謝産物を再活性化し得る。多くの場合、この再活性化は有害反応を引き起こし得る。例えば、グルクロニド薬物、薬剤、もしくは化合物、またはその代謝産物が腸内に存在する場合、腸内のグルクロニダーゼ加水分解は胃腸不快感を引き起し得る。
【０１４８】
本明細書に記載の方法は、薬物、薬剤、または化合物、特に、その代謝産物に対するグルクロニダーゼの作用によって引き起こされる、胃腸不快感のような有害反応を緩和、好転、または改善するのに有用である。本明細書において他の箇所に十分に記載されるように、グルクロニドの加水分解は、有害反応を引き起こし得る。本明細書に記載の方法は、β−グルクロニダーゼの活性を阻害または低下させる。この方法は、したがって、そのような薬物、薬剤、または化合物の投与と関連した胃腸不快感のような有害反応を緩和、好転、または改善するのに有用であり得る。方法はまた、グルクロニドを形成し得る任意のそのような薬物、薬剤、もしくは化合物、またはその代謝産物の耐性を改善することができる。そのようなものとして、グルクロニダーゼ阻害剤の投与は、薬物、薬剤、化合物、またはその代謝産物に関連したグルクロニドのグルクロニダーゼ加水分解が、１つ以上の有害反応、特に胃腸不快感または毒性を引き起こしている、任意の薬物、薬剤、または化合物での治療を救済または改善することができる。患者コンプライアンスおよび見通しもまた、有害反応の減少と共に改善するであろう。
【０１４９】
上記のように、「グルクロニダーゼ−基質剤（複数可）または化合物（複数可）」という用語は、グルクロニダーゼの基質であり得る任意の薬物、薬剤、もしくは化合物、または特に、その代謝産物を指す。これらは、疾患、例えば、これに限定されないが、癌の治療に有用な任意の化合物を含み得る。そのような化学療法剤の例としては、ＮＳＡＩＤ、ソラフェニブ、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンのようなスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、およびウレドパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブルラタシンおよびブルラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンのようなニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）参照）のような抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質（エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルモマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、��ルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣのようなミトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポットフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ユベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスリジンのようなピリミジン類似体；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバ���トロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに、ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語、ならびにＦＯＬＦＯＸ、５−ＦＵおよびロイコボビンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））での治療レジメンの略語のような、上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０１５０】
化学療法剤の追加の例としては、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を制御、低減、遮断、または阻害するように作用し、しばしば全身的、または全身の治療の形態である、抗ホルモン剤が挙げられる。それらは、ホルモンそのものであり得る。例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））のようなエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制または遮断するように機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、およびトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）のような黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミドのような抗アンドロゲン剤；ならびに、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））のような、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。加えて、化学療法剤のそのような定義には、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）のようなビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）のような、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンのようなワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントのような抗エストロゲン剤；エルロチニブまたはセツキシマブのようなＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブのような抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、���ＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
【０１５１】
「化学療法剤」の定義には：（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）のような腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のような、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンのような抗アンドロゲン剤、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓのような、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンのようなワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような抗血管新生剤、ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１５２】
Ｖ．式Ｉ化合物の調製
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学技術分野において周知のもの、および各々が参照により明示的に組み込まれる、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７，例えば、Ｖｏｌｕｍｅ３、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）に記載される他のヘテロ環についてのものに類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）のような商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−２３，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−２００６ｅｄ．）、または（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースでも入手可能な）付録を含む、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載される方法によって調製される）。
【０１５３】
式Ｉ化合物ならびに必要な試薬および中間体を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその後続版に記載されるものを含む。
【０１５４】
式Ｉの化合物は、単独で、または少なくとも２つ、例えば、５〜１，０００個の化合物、もしく１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。式Ｉの化合物のライブラリーは、当業者に知られる手順により、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス」アプローチによって、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いた多重パラレル合成によって調製され得る。したがって、さらなる態様によれば、少なくとも２つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、化合物ライブラリーが提供される。
【０１５５】
一般手順および実施例は、式Ｉ化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、式Ｉ化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬がスキーム、一般手順、および実施例において描写および議論されるが、他の出発物質および試薬を容易に置換して様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、記載された方法によって調製された例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１５６】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なるであろう。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１５７】
下記実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。
【実施例】
【０１５８】
［実施例１］Ｉｎｈ９および化合物２〜８の合成
【化２２】
2019521164.tif 000030
表１の化合物２〜８を中間体４からＩｎｈ９と同様の方法により調製した。
【０１５９】
中間体１の合成
１６ｍＬのメタノール中のシクロヘキサノン（５．０ｇ、５．３ｍＬ、５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、二硫化炭素（７．８ｇ、６．１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびマロノニトリル（３．４ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくり添加し、温度を２０℃未満に維持しながら混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して中間体１をオレンジ色の固体として提供した（４．３ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．９分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
中間体２の合成
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体１（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、モルホリン（８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を一晩還流下で加熱した。沈殿した生成物を室温まで冷却し、窒素で脱気し、濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して中間体２をオレンジ色の固体として得た（３．８ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３３−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝４．９分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
中間体３の合成
２２ｍＬのＤＭＦ中の中間体２（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−クロロアセトニトリル（０．８ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで水性ＫＯＨの第１の部分（１０重量／体積％、５．５ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを室温で一晩撹拌した後、水性ＫＯＨの第２部分（１０重量／体積％、５．５ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温でさらに４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を沈殿した固体生成物に添加した後、それを濾過し、真空乾燥して、中間体３をピンクがかった黄色の固体として得た（２．３６ｇ、６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．９分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
中間体４の合成
水（７．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、０〜５℃の濃ＨＣｌ酸（１５ｍＬ）中の中間体３（２．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に３０分かけて滴下した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を沈殿した生成物に添加した後、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、中間体４を黄色の固体として得た（２．４ｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ３．９３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．４分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
中間体５の合成
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の中間体４（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を還流下で一晩加熱した。完了後、反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を複合し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去して、暗褐色の粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３溶媒系を用いた順相自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製した。中間体５を淡黄色の固体として得た（５０ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ４．０８−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．５分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
Ｉｎｈ９の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体５（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で完了まで撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、Ｉｎｈ９を黄色の固体として得た（４０ｍｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、４Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．０分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
［実施例２］化合物１２〜１７の合成
【化２３】
2019521164.tif 000031
中間体６および７を文献（Ｊ．Ｃ．Ａ．Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７（２００７）５２２２−５２２６）に従って調製した。
表１の化合物１２〜１４および１６〜１７を中間体７から化合物１５と同様の方法により調製した。
【０１６６】
中間体８の合成
中間体７（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１０．３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌懸濁液に窒素下、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３５〜４０分間撹拌した。得られた溶液に、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（７２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。２０分後、ジメチルアミン（１．０６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でゆっくりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％酢酸溶媒系を用いた逆相自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製した。中間体８を淡黄色の固体として得た（２５５ｍｇ、４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．１分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
中間体９の合成
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、０〜５℃の濃ＨＣｌ酸（１０ｍＬ）中の中間体８（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に３０分かけて滴下した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を沈殿した生成物に添加した後、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して中間体９を淡黄色の固体として得た（２９１ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ３．６８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．８分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
中間体１０の合成
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の中間体４（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を還流下で一晩加熱した。完了後、反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を複合し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３溶媒系を用いた順相自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製した。中間体１０を白色の固体として得た（５０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ４．０７−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．１、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ，、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．９分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
化合物１５の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体１０（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で完了まで撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、化合物１５を白色の固体として得た（３５ｍｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１５−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．６分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
［実施例３］化合物１８の合成
【化２４】
2019521164.tif 000032
【０１７１】
［実施例４］化合物２１、２８、及び２９の合成
【化２５】
2019521164.tif 000033
表１の化合物２８および２９を化合物２１と同様の方法により調製した。
【０１７２】
中間体１１の合成
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を火炎乾燥した丸底フラスコにおいて窒素雰囲気下でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、モルホリン（０．１５ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を窒素下、室温で一晩還流した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出した。全ての複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の粗製物質を得た。粗製物質の１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、モノ−およびジ−アミノ化生成物の両方の存在を示した（６：１、同じｔＲ）。粗製物質をさらなる精製なしで次の反応に使用した（３５０ｍｇ）。
【０１７３】
中間体１２の合成
粗製中間体１１（３５０ｍｇ）を火炎乾燥した丸底フラスコにおいて窒素の雰囲気下でエタノール（９ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、２−メルカプトアセトアミド（メタノール性アンモニア溶液中１００ｍｇ／１ｍＬ、１．７１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（５２１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下１００℃で一晩還流した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、所望の生成物が沈殿した。沈殿した生成物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して中間体１２を淡黄色の固体として得た（２９９ｍｇ、２ステップで６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝４．６分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
中間体１３の合成
中間体１２（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を火炎乾燥した丸底フラスコにおいて窒素雰囲気下でジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル（０．０７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を窒素下１０２℃で３時間還流した。反応物を水（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。沈殿した生成物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た（１１８ｍｇ、６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．０分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記黄色の固体（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を火炎乾燥した丸底フラスコにおいて窒素雰囲気下でフェニルホスホン酸ジクロリド（４ｍＬ）に添加した。反応物を窒素下１７０℃で２時間還流した。反応物を水（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、所望の生成物が沈殿した。沈殿した生成物を濾過し、さらなる水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、中間体１３を黄色の固体として得た（＞３０ｍｇ、＞２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．６分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
中間体１４の合成
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１３（９０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物を還流下で一晩加熱した。完了後、反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を複合し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３溶媒系を用いた順相自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製した。中間体１４を淡黄色の固体として得た（４０ｍｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．６分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
中間体１５の合成
中間体１４（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を火炎乾燥した封管において窒素雰囲気下でメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ）に添加した。反応物を１００℃で５日間加熱した。次いで反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％酢酸溶媒系を用いた逆相自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製した。中間体１５をオレンジ色の固体として得た（７４ｍｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．６分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
化合物２１の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体１５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で完了まで撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、化合物２１を白色の固体として得た（１０ｍｇ、１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｍ、８Ｈ）、３．２９（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝４．２分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
［実施例５］化合物２０の合成
【化２６】
2019521164.tif 000034
【０１７９】
［実施例６］化合物１９の合成
【化２７】
2019521164.tif 000035
表１の化合物２７を化合物１９と同様の方法により調製した。
【０１８０】
中間体１６の合成
中間体１２（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を火炎乾燥した丸底フラスコにおいて窒素雰囲気下でオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ、過剰）に添加し、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を窒素下、１４８℃で一晩還流した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の生成物を得、それをさらなる精製なしで次の反応に使用した（１５５ｍｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝５．１分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
中間体１７の合成
中間体１６（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を火炎乾燥した丸底フラスコにおいて窒素雰囲気下で塩化ホスホリル（３ｍＬ、過剰）に添加した。反応物を１０６℃で９０分間還流した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮して、暗黒色の粗製物質を得た。この粗製物質をさらなる精製なしで次の反応に使用した（１５８ｍｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ、８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．１分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
中間体１８の合成
ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の中間体１７（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物を還流下で一晩加熱した。完了後、反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を複合し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３溶媒系を用いた順相自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製した。中間体１８を黄色の固体として得た（３９ｍｇ、１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．８４−３．６６（ｍ、８Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．３分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
化合物２０の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体１８（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で完了まで撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、化合物２０を淡黄色の固体として得た（２９ｍｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、８Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（λ＝２５４ｎｍ）：９９％、ｔＲ＝６．６分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
［実施例７］化合物２２の合成
【化２８】
2019521164.tif 000036
【０１８５】
［実施例８］化合物２４〜２６の合成
【化２９】
2019521164.tif 000037
表１の化合物２４および２６を化合物２５と同様の方法により調製した。
【０１８６】
［実施例９］化合物２３の合成
【化３０】
2019521164.tif 000038
【０１８７】
［実施例１０］化合物３０の合成
【化３１】
2019521164.tif 000039
【０１８８】
［実施例１１］化合物３１の合成
【化３２】
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【０１８９】
［実施例１２］インビトロ結合アッセイ
ＧＵＳ阻害を評価するために、阻害剤の存在下での精製Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧＵＳによるｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロニド（ＰＮＰＧ）の切断を測定した。反応は、９６ウェル透明底プレート中、５０μＬの体積で実施した。各反応は、５μＬの１００ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧＵＳ、５μＬの様々な濃度の阻害剤、１０μＬの２５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび２５０ｍＭ  ＮａＣｌアッセイ緩衝液、ならびに３０μＬの１．５ｍＭ  ＰＮＰＧを含んでいた。ＰＮＰＧの添加により反応を開始させ、３７℃で２時間インキュベートした。４１０ｎｍでの終点吸光度値は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダーを使用して測定した。得られたデータを、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ１３．０において４パラメータロジスティックログ関数に当てはめ、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０は、平衡状態で生成物形成の５０％低減をもたらす阻害剤の濃度として定義された。
表１．Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥｃＧＵＳ）、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ（ＳａＧＵＳ）、およびＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ（ＣｐＧＵＳ）β−グルクロニダーゼに対するインビトロ有効性のデータ。
【表２−１】
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【表２−２】
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【０１９０】
驚くべきことに、シクロヘキシル環の除去は一般にＳａＧＵＳおよびＣｐＧＵＳに対する有効性を低減することが観察された。これは、例えば、化合物１９〜３１において見られ得る。理論に縛られることなく、これは各ＧＵＳオルソログのループ部分内の構造的相違によるものと考えられる。例えば、図３に示すように、隣接するモノマーからのループは、阻害剤結合部位の「後端」を形成し、これは、構造分析によれば、シクロヘキシル基が存在する場所である。理論に縛られることなく、異なるＧＵＳオルソログのループ間の有意な配列の相違が、ＳａＧＵＳおよびＣｐＧＵＳに対する有効性の相違を説明し得ると考えられる。それぞれのループ配列は、
ＥｃＧＵＳ：ＮＬＳＬＧＩＧ−ＦＥＡＧＮＫＰＫＥ、
ＣｐＧＵＳ：ＨＬＮＦＭＡＴＧＦＧＧＤＡＰＫＲＤ、
ＳａＧＵＳ：ＦＱＮＦＮＡＳ−ＬＤＬＳＰＫＤＮＧである。
【０１９１】
さらに、Ｒ２位の置換基が、１つのＧＵＳオルソログの特異的阻害において、別のものと比較して、重要な役割を果たすことも発見された。例えば、化合物２２〜２６において、フェニル置換類似体は、ＥｃＧＵＳとより有利に相互作用し得るが、ＳａＧＵＳおよびＣｐＧＵＳに対して低減した有効性を示す。理論に縛られることなく、そのような特異的阻害は、活性部位における配列の相違の結果であり得る。例えば、Ｆ４４８は、ＥｃＧＵＳに特有の活性部位内の残基であり、ＳａＧＵＳおよびＣｐＧＵＳの両方が、これらのオルソログの両方は同じ位置にメチオニンを有するため、できない方法で、平面芳香族部分と相互作用することを可能にし得る。そのような相互作用は、好ましいπ−πスタッキング相互作用からのものであり得る。
【０１９２】
本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、同じ意味を有する。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するための努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０１９３】
当業者であれば、本明細書に記載の主題を実施する際に使用することができる、本明細書に記載のものと類似または同等の多くの方法および物質を認識するであろう。本開示は、決して記載される方法および物質のみに限定されない。
【０１９４】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術および科学用語は、本主題が属する分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有し、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＪａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋと一貫している。
【０１９５】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という用語は、文脈で特に必要とされる場合を除き、非排他的な意味で使用される。本明細書に記載の実施形態は、「からなる」および／または「から本質的になる」実施形態を含むことが理解される。
【０１９６】
本明細書で使用される、値に言及する場合の「約」という用語は、そのような変動が開示される方法を実施、または開示される組成物を使用するために適切であるので、特定の量から、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、およびいくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味する。
【０１９７】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に、文脈で明らかに他の指示がない限り、下限の単位の１０分の１までの、介在する各値、および任意の他の記載された、またはその記載された範囲に介在する値が包含されると理解される。記載された範囲の任意の具体的に除外された限界を条件として、より小さい範囲に独立して含まれ得るこれらの小さい範囲の上限および下限も包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれた限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も含まれる。
【０１９８】
本明細書に記載される多くの変更および他の実施形態は、前述の説明および関連する図面において提示された教示の利益を有する本主題が属する分野における当業者に想起されるであろう。したがって、主題が開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、変更および他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図することを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的としていない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2019521164.tif 000073
2019521164.tif 000074