【手続補正書】
【提出日】令和3年11月30日(2021.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者におけるウィルソン病の治療で使用するための、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む医薬組成物であって、前記ビスコリンテトラチオモリブデートは、１日１回、１５ｍｇの量で投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
治療を必要とする患者におけるウィルソン病の治療で使用するための、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む医薬組成物であって、前記ビスコリンテトラチオモリブデートは、毎日１回、１５ｍｇの量で投与される、前記医薬組成物。
【請求項３】
絶食条件下で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
患者におけるウィルソン病の治療で使用するための、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む医薬組成物であって、前記ビスコリンテトラチオモリブデートは、絶食条件下の患者に投与される、前記医薬組成物。
【請求項５】
ビスコリンテトラチオモリブデートが、遅延放出剤形として投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
剤形が、錠剤またはカプセルである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
剤形が、錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤は、腸溶性コーティング錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の、少なくとも２０％の減少、または少なくとも３５％の減少、または少なくとも５０％の減少、または少なくとも７５％の減少、を示す、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少を示す、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の、少なくとも２０％の減少、または少なくとも３５％の減少、または少なくとも５０％の減少、または少なくとも７５％の減少、を示す、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療を必要とする患者におけるウィルソン病の治療で使用するための、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む医薬組成物であって、前記ビスコリンテトラチオモリブデートは、１日に３０〜９０ｍｇを投与され、前記患者が、
ａ）２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、
ｂ）８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、
ｃ）８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、
ｄ）３０，０００／μＬより大きい血小板、および
ｅ）１０3／μＬより大きい好中球、のうちの１つ以上を有する、前記医薬組成物。
【請求項１４】
１日に、３０ｍｇ、４５ｍｇ、または６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ウィルソン病の治療で使用するための、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む医薬組成物であって、
患者が：
（１）前記ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの少なくとも２倍のＡＬＴレベル、
（２）正常の上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍のＡＬＴレベル、
（３）前記ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるヘモグロビンレベルの７０％以下のヘモグロビンレベル、
（４）前記ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される血小板レベルの７０％以下の血小板レベル、または
（５）前記ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される好中球レベルの７０％以下の好中球レベル、
を示した場合に、前記ビスコリンテトラチオモリブデートが修正され、
前記ビスコリンテトラチオモリブデートの用量が減少させられ、そしてここで：
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させ、
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させ、
前記患者が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させ、
前記患者が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させ、
前記患者が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場
合、前記用量を１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させ、または
前記患者が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、前記医薬組成物。
【請求項１６】
患者が、正常の上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍のＡＬＴレベルを示した場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの投与が修正され、ここで前記ＵＬＮは、３０〜４５ＩＵ／ｍＬである、または前記ＵＬＮは、３４ＩＵ／ｍＬ、または前記ＵＬＮは、４０ＩＵ／ｍＬである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ウィルソン病を有する患者を治療する方法で使用するための、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む医薬組成物であって、前記患者が、異常な試験結果を示し、前記ビスコリンテトラチオモリブデートは、前記患者に：
（ａ）第１の期間に、１日あたり約１５〜約９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含む第１の用量レベルで、続いて、
（ｂ）第２の期間に、１日あたり前記第１の用量レベルより少なくとも約１５ｍｇ／日少ないビスコリンテトラチオモリブデートを含む第２の用量レベルで
投与される、前記医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）第１の用量レベルが、１日あたり約１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、第２の用量レベルが、２日あたり約１５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む；または
（ｉｉ）第１の用量レベルが、１日あたり約３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、第２の用量レベルが、１日あたり約１５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む；または
（ｉｉｉ）第１の用量レベルが、１日あたり約４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、第２の用量レベルが、１日あたり約３０ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む；または
（ｉｖ）第１の用量レベルが、１日あたり約６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、第２の用量レベルが、１日あたり約４５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む；または
（ｖ）第１の用量レベルが、１日あたり約７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、第２の用量レベルが、１日あたり約６０ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む；または
（ｖｉ）第１の用量レベルが、１日あたり約９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、第２の用量レベルが、１日あたり約７５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、
請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
異常な試験結果が：
（ｉ）（１）ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の少なくとも２倍、または（２）６８ＩＵ／ｍＬより大きい、ＡＬＴレベル；
（ｉｉ）（１）ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインヘモグロビンレベルの７０％以下、または（２）正常のヘモグロビンレベルの７０％以下、のヘモグロビンレベル；
（ｉｉｉ）（１）ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースライン血小板レベルの７０％以下、または（２）正常の血小板レベルの７０％以下、の血小板レベル；または
（ｉｖ）（１）ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースライン好中球レベルの７０％以下、または（２）正常の好中球レベルの７０％以下、の好中球レベル；
を含む、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
異常な試験結果が：
（１）ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の少なくとも５倍のＡＬＴレベルであって、ここで：
患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記ベースラインＡＬＴの２倍より小さく示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に（ｃ）治療を中断する；または
（２）少なくとも２００ＩＵ／ｍＬのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルであって、ここで：
患者が、６８ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に（ｃ）治療を中断する；または
（３）出血がない場合において８ｇ／ｄＬより小さいヘモグロビンレベルであって、ここで：
患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記ヘモグロビンレベルと同等で示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に（ｃ）治療を中断する；または
（４）血小板レベルが、３０，０００μＬより小さく、ここで：
患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記血小板レベルと同等で示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に（ｃ）治療を中断する；または
（５）好中球レベルが、１．０×１０3／μＬより小さく、ここで：
患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記好中球レベルと同等で示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に（ｃ）治療を中断する、
ことを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
第２の用量が、１日あたり１５ｍｇである、または第２の用量が、１日おきに１５ｍｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
患者の：
ａ）ＮＣＣ補正レベル、
ｂ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル；
ｃ）ヘモグロビンレベル；
ｄ）血小板レベル；および
ｅ）好中球レベル、
のうちの少なくとも１つを測定することをさら含む、請求項９〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
患者が、神経学的悪化を示し、前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインＵＷＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアを、２０より小さく示し；そして前記神経学的悪化が、前記ベースラインＵＷＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアを超えるベースラインＵＷＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの少なくとも４ポイントの増加を含む場合、前記ビスコリンテトラチオモリブデートが修正され。ここで：
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートが中断され、
ｂ）前記患者が、神経学的悪化を示さなくなった後、ビスコリンテトラチオモリブデートが：
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを；
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを；
前記患者が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、１５または３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを；
前記患者が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを；
前記患者が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、３０〜４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを；または
前記患者が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを
投与される、
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
患者が、総振戦、総歩行、ジストニア、四肢の敏捷性および協調、ならびに硬直から選択される１つ以上のウィルソン病の表現型を示し、好ましくは、前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示し、場合により、ここで：
ａ）総振戦表現型が、安静時振戦、頭部振戦、腕−姿勢振戦および羽ばたき振戦、姿勢振戦−脚、ならびに顎振戦から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み；
ｂ）総歩行表現型が、椅子から起きる、姿勢−体幹ジストニア、スタンスの運動失調、およびパーキンソニズム、歩行−脚ジストニア、運動失調、およびパーキンソニズムから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み；
ｃ）ジストニア表現型が、口蓋下顎ジストニア、頚椎ジストニア、腕および手ジストニア、幹ジストニア、ならびに歩行−脚ジストニアから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み；
ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、指タップ、迅速な交互の手の動き、筆跡、指鼻試験、および脚の敏捷性から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み；
ｅ）硬直表現型が、腕、脚、および頸部から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み；場合により、ここで：
ａ）総振戦表現型が、３０〜４５のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴  付けされ；  ｂ）総歩行表現型が、２０〜３２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコ  アにより特徴付けされ；
ｃ）ジストニア表現型が、１５〜２８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより  特徴付けされ；
ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、２０〜３６のＵＷＤＲＳパートＩＩＩ  スコアにより特徴付けされ；
ｅ）硬直表現型が、１０〜２０のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
患者が、筆跡、脚の敏捷性、およびそれらの組み合わせから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の神経学的症状を示し、場合により、ここで、
前記患者が、２〜４のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡のスコア、２〜８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った脚の敏捷性のスコア、または４〜１２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡および脚の敏捷性のスコアを示す、請求項１〜２５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
患者が、前記組成物の投与後に、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状の改善を示し、場合により、ここで、
前記患者が：
ａ）５〜２５の総振戦表現型；
ｂ）５〜２０の総歩行表現型；
ｃ）５〜１５のジストニア表現型；
ｄ）５〜２０の四肢の敏捷性および協調表現型；ならびに
ｅ）５〜１５の硬直表現型
のうちの１つ以上のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにおいて減少を示し、および／または場合により、ここで、
前記患者が、１〜３の筆跡についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、１〜６の脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、２〜９の筆跡および脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、ならびに構音障害（スピーチ）のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、のうちの１つ以上を示し、および／または、場合により、ここで、
前記患者が、組成物の投与後に、統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩに従ったウィルソン病の１つまたはそれ以上の障害症状の改善を示す、
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。