(57)【要約】  塩基性消炎鎮痛剤を配合した経皮吸収製剤において、膏体の物性を損なうことなく、優れた薬物放出性を示す外用貼付剤を提供することであり、局所麻酔剤の放出性を損なうことなく、塩基性消炎鎮痛剤の高い放出性を示すことが可能である製剤を提供することであり、塩基性消炎鎮痛剤と、それに対する吸収促進剤としての局所麻酔剤の両者を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤であり、塩基性消炎鎮痛剤として、酸解離定数（ｐＫａ）が７以上であり、塩基性消炎鎮痛剤の含有量が薬物含有膏体全重量に対して０．１〜１０重量％、吸収促進剤の含有量が薬物含有膏体全重量に対して０．０１〜２０重量％である経皮吸収貼付剤である。
2011074567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性消炎鎮痛剤と、それに対する吸収促進剤としての局所麻酔剤の両者を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤。
【請求項２】
塩基性消炎鎮痛剤が、酸解離定数（ｐＫａ）が７以上である塩基性消炎鎮痛剤である請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項３】
塩基性消炎鎮痛剤の含有量が、薬物含有膏体全重量に対して０．１〜１０重量％である請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項４】
吸収促進剤の含有量が、薬物含有膏体全重量に対して０．０１〜２０重量％である請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項５】
塩基性消炎鎮痛剤がアセトアミノフェン又はバルデコキシブである請求項１ないし４のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項６】
局所麻酔剤がリドカイン又はオキシブプロカインである請求項１ないし４のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収製剤に関わり、詳細には、薬効成分として塩基性消炎鎮痛剤、および、局所麻酔剤であり、かつ塩基性消炎鎮痛剤に対する吸収促進剤としての局所麻酔剤を含有してなる貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、貼付剤における塩基性薬物の経皮吸収性を向上させるため、様々な試みがなされてきている。
例えば、貼付剤中に特定の溶解剤あるいは吸収促進剤を添加する方法が提供されており、特許文献１には、解離定数（ｐＫａ）が８以上の塩基性薬物に対し、トリアセチンを透過増強剤として配合するマトリックスパッチが開示されている。
また、特許文献２には、貼付剤中に特定炭素数の脂肪酸を配合することによって塩基性薬物の経皮吸収性を高めた貼付剤が報告されている。
さらにまた、特許文献３〜５には、塩基性薬物と有機酸及び／又は有機酸塩を配合した貼付剤が開示されている。
これらの提案は、塩基性薬物と配合する有機酸（塩）が安定的にイオン対を形成することにより、塩基性薬物の皮膚透過性の向上を図ったものである。【０００３】
しかしながら、これらの貼付剤に配合される添加物は、その配合により、貼付剤の物性を損なうものが多く、多量に配合できないという欠点があり、またこれらの添加物には皮膚刺激性の高いものも多かった。【０００４】
一方、局所麻酔剤を各種薬物の吸収促進剤として使用することも試みられており、非ステロイド性消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を配合した貼付剤についても数多くの報告がなされている（特許文献６〜１０）。
しかしながら、これらの報告において使用されている薬物は、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、およびロキソプロフェンナトリウム等の、いわゆる酸性薬物を配合した貼付剤であり、アセトアミノフェン、ブトルファノール、あるいはブプレノルフィン等の塩基性消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を配合した貼付剤に関する報告はほとんど見られないのが現状である。【０００５】
したがって、塩基性消炎鎮痛剤並びに経皮吸収促進剤として局所麻酔剤を配合した貼付剤において、互いの薬物放出性を抑制することなく、高い消炎鎮痛効果を発揮する経皮吸収製剤の開発が要望されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表平１０−５０７１９９号公報
【特許文献２】特開２００９−２４２３０３号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ００／０６１１２０号
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／００７０１８号
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００５／１１５３５５号
【特許文献６】特開２００２−１２８６９９号公報
【特許文献７】特開２００３−３３５６６３号公報
【特許文献８】特開２００４−１２３６３２号公報
【特許文献９】特開２００５−１４５９３１号公報
【特許文献１０】特開２００５−１４５９３２号公報
【０００７】
本発明者らは、かかる現状下において、塩基性消炎鎮痛剤について、経皮吸収促進剤を配合する場合において、互いの薬物放出性を抑制することなく、高い消炎鎮痛効果を発揮する経皮吸収製剤の開発を鋭意研究してきた。
その結果、塩基性消炎鎮痛剤に対する吸収促進剤として局所麻酔剤を選択し、貼付剤基剤に配合することにより、塩基性消炎鎮痛剤の優れた放出性を示す経皮吸収製剤を得ることができ、同時に、局所麻酔剤の経皮吸収性を損なうことなく、優れた鎮痛作用を併せ持つ経皮吸収製剤となること見出し、本発明を完成させるに至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は、上記した従来の問題点を解決するものであり、塩基性消炎鎮痛剤を配合した経皮吸収製剤において、その物性を損なうことなく、優れた薬物放出性を示す外用貼付剤を提供することを第一の課題とする。
また、本発明は、局所麻酔剤と、塩基性消炎鎮痛剤を配合した経皮吸収製剤において、局所麻酔剤の放出性を損なうことなく、塩基性消炎鎮痛剤の高い放出性を示すことが可能である製剤を提供することを第二の課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
かかる課題を解決する本発明は、その基本的態様として、塩基性消炎鎮痛剤と、それに対する吸収促進剤としての局所麻酔剤の両者を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤である。【００１０】
より具体的には、本発明は、塩基性消炎鎮痛剤として、酸解離定数（ｐＫａ）が７以上の塩基性消炎鎮痛剤である経皮吸収貼付剤である。【００１１】
さらに具体的には、本発明は、塩基性消炎鎮痛剤の含有量が、薬物含有膏体全重量に対して０．１〜１０重量％であり、吸収促進剤の含有量が、薬物含有膏体全重量に対して０．０１〜２０重量％である経皮吸収貼付剤である。【００１２】
最も具体的には、本発明は、塩基性消炎鎮痛剤がアセトアミノフェン又はバルデコキシブであり、また、局所麻酔剤がリドカイン又はオキシブプロカインである経皮吸収貼付剤である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、塩基性消炎鎮痛剤と、それに対する吸収促進剤としての局所麻酔剤の両者を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤が提供される。
特に本発明は、局所麻酔剤を塩基性消炎鎮痛剤と共に膏体組成物中に配合した貼付剤とすることにより、塩基性消炎鎮痛剤の高い放出性を発揮できるとともに、局所麻酔剤の優れた鎮痛効果をも示すことが可能な経皮吸収製剤を提供できるものである。
したがって、臨床的に極めて有用な塩基性消炎鎮痛剤を含有する経皮吸収製剤である貼付剤を提供できる点で、本発明の医療上の効果は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】対比検討（１）における、本発明のアセトアミノフェン／リドカイン配合製剤（実施例１）を用いた、アセトアミノフェンのin vitroラット皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【図２】対比検討（１）における、本発明のアセトアミノフェン／リドカイン配合製剤（実施例１）を用いた、リドカインに関するin vitroラット皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【図３】対比検討（２）における、本発明のアセトアミノフェン／オキシブプロカイン配合製剤（実施例２）を用いた、アセトアミノフェンに関するin vitroラット皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【図４】対比検討（２）における、本発明のアセトアミノフェン／オキシブプロカイン配合製剤（実施例２）を用いた、オキシブプロカインに関するin vitroラット皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【図５】対比検討（３）における、本発明のバルデコキシブ／オキシブプロカイン配合製剤（実施例３）を用いた、バルデコキシブに関するin vitroラット皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【図６】対比検討（３）における、本発明のバルデコキシブ／オキシブプロカイン配合製剤（実施例３）を用いた、オキシブプロカインに関するin vitroラット皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、上記するように、その基本的態様は、塩基性消炎鎮痛剤と、それに対する吸収促進剤としての局所麻酔剤の両者を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤である。
本発明が提供する経皮吸収貼付剤において使用される塩基性消炎鎮痛剤としては、その酸解離定数（ｐＫａ）が７以上の塩基性消炎鎮痛剤であれば良い。
具体的には、アセトアミノフェン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ブプレノルフィン、エピリゾール、セレコキシブ、およびバルデコキシブ等が挙げられるが、特にアセトアミノフェン並びにバルデコキシブを使用した場合にその効果が高いものであった。
【００１６】
この場合の塩基性消炎鎮痛剤の配合量は、薬物含有膏体全重量に対して、すなわち膏体組成物中に０．１重量％〜１０重量％配合するのがよく、特に０．２重量％〜５重量％配合するのが好ましい。
薬物の配合量が、０．１％未満であると消炎鎮痛剤の薬効を十分に得られない場合があり、また、１０％以上配合すると、膏体の物性を損なう場合があり好ましくない。
【００１７】
一方、本発明において、塩基性消炎鎮痛剤と共に配合される局所麻酔剤は、公知のものであれば、特に問題なく配合可能であるが、特にリドカインまたはオキシブプロカインが好ましい。
これらの局所麻酔剤は、それ自体が鎮痛作用を示す他、本発明では塩基性消炎鎮痛剤の吸収促進剤として作用するものである。
【００１８】
その場合の局所麻酔剤の配合量は、薬物含有膏体全重量に対して０．０１重量％〜２０重量％配合するのが好ましく、より好ましくは０．１重量％〜１０重量％である。
配合量が０．０１重量％未満であると、塩基性消炎鎮痛剤の皮膚透過性を十分に高めることができないばかりか、局所麻酔剤の薬効を十分に得られない場合があり、逆に２０重量％を超えて配合しても、その配合効果は期待できないばかりか、かえって皮膚刺激を生じたり、膏体の物性を損なったりする場合もあるため、好ましいものではない。
【００１９】
本発明が提供する貼付剤にあっては、膏体組成物中に配合された局所麻酔剤及び塩基性消炎鎮痛剤の両者は、局所麻酔剤の薬物放出性を抑制することなく、優れた塩基性消炎鎮痛剤の薬物放出性を得ることができる等の効果を発揮する。
そのなかでも、特に、局所麻酔剤としてリドカインあるいはオキシブプロカインを選択し、塩基性消炎鎮痛剤としてアセトアミノフェンを選択し、これらを組み合わせて配合した場合に、非常に高い効果が得られるものであった。
【００２０】
本発明が提供する貼付剤に用いられる膏体組成物は、局所麻酔剤と塩基性消炎鎮痛剤とを貼付剤基剤成分と混合することにより調製することができる。
かかる貼付剤基剤成分は、膏体組成物である粘着剤層の基剤となるものであれば特に限定されないが、ゴム系高分子、アクリル系高分子、およびシリコン系高分子等の疎水性高分子が好ましく使用される。
【００２１】
ゴム系高分子としては、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと称する）、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと称する）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＢＳと称する）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと称する）、イソプレンゴム等が挙げられ、その中でも特にＳＩＳが好ましい。
【００２２】
また、アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特に限定されないが、例えば、医薬品添加物辞典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル−メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル−アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル系粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等を使用することができる。
【００２３】
さらに、シリコン系高分子の具体例としては、ポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴムを挙げることができる。
【００２４】
このような疎水性高分子は２種以上混合して使用してもよく、これら高分子の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成、及び十分な薬物透過性を考慮して、５〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％である。
【００２５】
本発明が提供する経皮吸収製剤である貼付剤における粘着剤組成物には、可塑剤を含有させてもよい。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、流動パラフィン等のパラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、トール油、ラッカセイ油、ひまし油等）、シリコーンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、液状脂肪酸エステル類（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）等が挙げられる。特に流動パラフィンが好ましい。
【００２６】
これらの成分は２種以上混合して使用してもよく、このような可塑剤の粘着剤層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、１〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％である。
【００２７】
本発明の粘着剤層には、製剤の粘着力を調整するために、粘着付与樹脂を配合することが望ましい。使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジングリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジングリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば、アルコンＰ１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えば、クイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えば、クリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。
【００２８】
このような粘着付与樹脂の粘着剤組成物の組成全体に基づく配合量は、貼付製剤としての充分な粘着力および剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、５〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％であることができる。
【００２９】
また、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、ＢＨＴと称する）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。
【００３０】
充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。
【００３１】
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。
【００３２】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラベンが望ましい。
【００３３】
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、アミノ酸系化合物、ジオキサン誘導体、クマリン誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体等が望ましい。
【００３４】
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、製剤の粘着剤層の組成全体の質量に基づいて、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下で配合することができる。
【００３５】
上記したような組成を有する本発明の経皮吸収製剤である貼付剤は、いずれの方法によっても製造することができる。
例えば、一般にホットメルト法と呼ばれる、薬物を含む基剤成分を熱融解させ、剥離フィルム又は支持体に塗工後、支持体又は剥離フィルムと貼り合わせて本剤を得る方法と、もしくは一般に溶媒法と呼ばれる、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル、およびＮ−メチル−２−ピロリドン等の有機溶媒に溶解させ、剥離フィルム又は支持体上に伸展して塗工し、溶剤を乾燥除去後、支持体又は剥離フィルムと貼り合わせ本剤を得る方法である。
【００３６】
本発明が提供する外用経皮製剤である貼付剤における粘着剤層の厚みは特に限定されないが、通常は５００μm以下で、好ましくは２０〜３００μmである。
【００３７】
本発明の経皮吸収製剤である貼付剤の支持体には、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴと略する）、アルミニウムシート等、またはそれらの複合素材から選択される。
【００３８】
また剥離フィルムは、経皮吸収製剤である貼付剤を皮膚に適用するまで、粘着剤層を保護し、主薬成分が変質しないもので、かつ、容易に剥離できるようにシリコンコートされているものであれば特に限定されないが、その具体例としてはポリエチレンフィルム、ＰＥＴフィルムまたはポリプロピレンフィルムをシリコンコートしたものが挙げられる。
【実施例】
【００３９】
以下、本発明の実施例、製剤例及び試験例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例、製剤例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
なお、以下の記載において、％は、特に示さない限り全て重量％を意味する。【００４０】
実施例１：アセトアミノフェン／リドカイン配合製剤
塩基性消炎鎮痛剤としてアセトアミノフェンを、また、局所麻酔剤としてリドカインを選択し、両者を配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １６％
流動パラフィン                                    ２８％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
リドカイン                                        １０％
アセトアミノフェン                                  ５％
全    量                                  １００％【００４１】
（製法）
予め、アセトアミノフェンをＮ−メチル−２−ピロリドン、およびリドカインをトルエンに溶解させ、それぞれを順次、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエン、およびＮ−メチル−２−ピロリドンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００４２】
実施例２：アセトアミノフェン／オキシブプロカイン配合製剤
塩基性消炎鎮痛剤としてアセトアミノフェンを、また、局所麻酔剤としてオキシブプロカインを選択し、両者を配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １６％
流動パラフィン                                    ２８％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
オキシブプロカイン                                １０％
アセトアミノフェン                                  ５％
全    量                                  １００％【００４３】
（製法）
予め、アセトアミノフェンをＮ−メチル−２−ピロリドン、およびオキシブプロカインをトルエンに溶解させ、それぞれを順次、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエン、およびＮ−メチル−２−ピロリドンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００４４】
実施例３：バルデコキシブ／オキシブプロカイン配合製剤
塩基性消炎鎮痛剤としてバルデコキシブを、また、局所麻酔剤としてオキシブプロカインを選択し、両者を配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １８％
流動パラフィン                                    ２３％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
オキシブプロカイン                                １５％
バルデコキシブ                                      ３％
全    量                                  １００％【００４５】
（製法）
予め、バルデコキシブをＮ−メチル−２−ピロリドン、およびオキシブプロカインをトルエンに溶解させ、それぞれを順次、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエン、およびＮ−メチル−２−ピロリドンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００４６】
比較例１：アセトアミノフェン配合製剤
比較例１として、アセトアミノフェンのみを配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １６％
流動パラフィン                                    ３８％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
アセトアミノフェン                                  ５％
全    量                                  １００％【００４７】
（製法）
予め、アセトアミノフェンをＮ−メチル−２−ピロリドンに溶解した後、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後トルエン、およびＮ−メチル−２−ピロリドンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００４８】
比較例２：リドカイン配合製剤
比較例２として、リドカインのみを配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １６％
流動パラフィン                                    ３３％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
リドカイン                                        １０％
全    量                                  １００％【００４９】
（製法）
リドカインと他の基剤成分とをトルエンに溶解、混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００５０】
比較例３：オキシブプロカイン配合製剤
比較例３として、オキシブプロカインのみを配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １６％
流動パラフィン                                    ３３％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
オキシブプロカイン                                １０％
全    量                                  １００％【００５１】
（製法）
オキシブプロカインと他の基剤成分をトルエンに溶解、混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００５２】
比較例４：バルデコキシブ配合製剤
比較例４として、バルデコキシブのみを配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １８％
流動パラフィン                                    ３８％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
バルデコキシブ                                      ３％
全    量                                  １００％【００５３】
（製法）
予めバルデコキシブをN-メチル-２−ピロリドンに溶解し、トルエンに溶解した他の基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００５４】
比較例５：オキシブプロカイン配合製剤
比較例５として、オキシブプロカインのみを配合した外用貼付剤を調製した。
（処方）
ＳＩＳ                                            １８％
流動パラフィン                                    ２６％
ＢＨＴ                                              １％
水添ロジングリセリンエステル                      ４０％
オキシブプロカイン                                １５％
全    量                                  １００％【００５５】
（製法）
オキシブプロカインと他の基剤成分をトルエンに溶解、混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤（粘着層の厚み１００μm）を得た。【００５６】
以下、実施例及び比較例により、対比検討（１）〜（３）のための試験を行った。
［対比検討］
（１）本発明のアセトアミノフェン及びリドカインの両者を配合した外用貼付剤である実施例１の製剤と、アセトアミノフェンのみを配合した比較例１の製剤、及びリドカインのみを配合した比較例２の製剤との対比による、アセトアミノフェン及びリドカインの放出性の検討。
（２）別の局所麻酔剤を用いた、本発明のアセトアミノフェン及びオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤である実施例２の製剤と、アセトアミノフェンのみを配合した比較例１の製剤、及びオキシブプロカインのみを配合した比較例３の製剤との対比による、アセトアミノフェン及びオキシブプロカインの放出性の検討。
（３）さらに別の塩基性消炎鎮痛剤を用いた、本発明のバルデコキシブ及びオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤である実施例３の製剤と、バルデコキシブのみを配合した比較例４の製剤、及びオキシブプロカインのみを配合した比較例５の製剤との対比による、バルデコキシブ及びオキシブプロカインの放出性の検討。【００５７】
試験例１：ラット皮膚透過性試験
上記した実施例１、実施例２、および比較例１〜３で調製された外用貼付剤について、雄性ラット（ウィスター系、８週齢）の摘出皮膚を使用したin vitro皮膚透過性試験を行い、本発明の局所麻酔剤及び塩基性消炎鎮痛剤の両者を配合した外用貼付剤における各薬物の放出性の特異性を検証した。【００５８】
［方法］
ラットの腹部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには３７℃の温水を還流させた。実施例１、実施例２、および比較例１〜３で調製された各製剤を、円状（１．７７ｃｍ２）に打ち抜き、摘出皮膚を貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により、各薬物（リドカイン、オキシブプロカイン、及びアミノアセトフェン）の透過量を測定した。【００５９】
試験例２：ラット皮膚透過性試験
上記した実施例３、および比較例４〜５で調製された外用貼付剤について、雄性ヘアレスラット（ＨＷＹ系、７週齢）の摘出皮膚を使用したin vitro皮膚透過性試験を行い、本発明の局所麻酔剤及び塩基性消炎鎮痛剤の両者を配合した外用貼付剤における各薬物の放出性の特異性を検証した。【００６０】
［方法］
ラットの腹部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには３７℃の温水を還流させた。実施例１、実施例３、および比較例４〜５で調製された各製剤を、円状（１．７７ｃｍ２）に打ち抜き、摘出皮膚を貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により、各薬物（オキシブプロカイン、及びバルデコキシブ）の透過量を測定した。【００６１】
［結果］
その結果を図１〜図６に示した。【００６２】
［考察］
対比検討（１）に対する考察
図１及び図２に示した結果の対比より明らかなように、アセトアミノフェンとリドカインの両者を配合した実施例１の外用貼付剤は、アセトアミノフェンのみを配合した比較例１の外用貼付剤と比較して、アセトアミノフェンの放出性は、飛躍的に高いものであった（図１）。
また、アセトアミノフェンとリドカインの両者を配合した実施例１の外用貼付剤は、リドカインのみを配合した製剤である比較例２の外用貼付剤と比較して、ほぼ同等のリドカイン放出性を示していた（図２）。
この両者の結果を加味すると、本発明のアセトアミノフェンとリドカインの両者を配合した外用貼付剤は、吸収促進剤としてのリドカインの良好な放出性により、アセトアミノフェンの放出性も高まっていることが理解される。【００６３】
対比検討（２）に対する考察
一方、同様な試験を、別の局所麻酔剤であるオキシブプロカインについて検討したが、対比検討（１）と同様に、アセトアミノフェンとオキシブプロカインの両者を配合した実施例２の外用貼付剤は、アセトアミノフェンのみを配合した製剤である比較例２の外用貼付剤と比較して、アセトアミノフェンの放出性は、飛躍的に高いものであった（図３）。
また、アセトアミノフェンとオキシブプロカインの両者を配合した実施例２の外用貼付剤は、オキシブプロカインのみを配合した製剤である比較例３の外用貼付剤と比較して、ほぼ同等のオキシブプロカインの放出性を示していた（図４）。【００６４】
したがって、この場合にあっても、本発明のアセトアミノフェンとオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤は、吸収促進剤としてのオキシブプロカインの良好な放出性により、アセトアミノフェンの放出性も高まっていることが理解される。【００６５】
対比検討（３）に対する考察
さらに、同様な試験を、別の塩基性消炎鎮痛剤であるバルデコキシブについて検討したが、対比検討（１）と同様に、バルデコキシブとオキシブプロカインの両者を配合した実施例３の外用貼付剤は、バルデコキシブのみを配合した製剤である比較例４の外用貼付剤と比較して、バルデコキシブの放出性は、良好なものであった（図５）。
また、バルデコキシブとオキシブプロカインの両者を配合した実施例３の外用貼付剤は、オキシブプロカインのみを配合した製剤である比較例５の外用貼付剤と比較して、ほぼ同等のオキシブプロカインの放出性を示していた（図６）。【００６６】
したがって、対比検討（１）及び（２）の結果と同様、この場合であっても本発明のバルデコキシブとオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤は、吸収促進剤としてのオキシブプロカインの良好な放出性により、バルデコキシブの放出性も高まっていることが理解される。【００６７】
これらの対比検討（１）〜（３）の結果からみれば、局所麻酔剤を塩基性消炎鎮痛剤と共に配合した本発明の貼付剤にあっては、局所麻酔剤の放出性を抑制することなく、その放出性に伴って、塩基性消炎鎮痛剤の非常に優れた放出性を示すことができる経皮吸収製剤であることが判明し、本発明の極めて優れた特異性が理解されるものである。【００６８】
［製剤例］
以下に、上記の実施例１及び２に示した本発明の外用貼付剤以外の製剤例を、下記表１及び表２に示した。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６９】
【表１】
2011074567.tif 000003
粘着層の厚み：１００μｍ【００７０】
【表２】
2011074567.tif 000004
粘着層の厚み：１００μｍ
【産業上の利用可能性】
【００７１】
以上記載のように、本発明が提供する経皮吸収製剤により、局所麻酔剤の優れた鎮痛効果と、塩基性消炎鎮痛剤による優れた消炎鎮痛効果を示す製剤を提供できる。
特に本発明は、局所麻酔剤の放出性を損なうことなく、かつ塩基性消炎鎮痛剤の高い放出性を示し、その結果、優れた消炎鎮痛効果を発揮する経皮吸収製剤を提供できるものであり、その医療上の効果は多大なものである。
【図１】
2011074567.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2011074567.tif 000012
2011074567.tif 000013
2011074567.tif 000014
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