(57)【要約】  本出願は、特定のハロ置換ピペリジン化合物、それらを含有する医薬組成物、及び、物質依存症、パニック障害、不安、外傷後ストレス障害、疼痛、鬱病、季節性情動障害、摂食障害、又は高血圧を治療するための方法を含む、それらを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2019511466.tif 000306
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘはハロゲンであり、
Ｘ’はＨ又はハロゲンであり、
ＺはＮＲ２又はＯであり、
Ａはアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、ここで、Ａは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２アルキル、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、出現するＨ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｃ  Ｒｄ、−ＳＯ２アルキル、及び-ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、出現するＨ又はアルキルである、からなる群から独 立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、 アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２アルキル、及び−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ここで、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、出現するＨ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ１はアルキルであり、そして
Ｒ２はＨ又はアルキルである。
【請求項２】
Ａがアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が下式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
【化２】
2019511466.tif 000307
又は、薬学的に許容されるその塩である。
【請求項４】
ＺがＮＲ２である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｆである、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ’が−Ｆである、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、場合により、置換された単環式又は二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びベンゾオキサゾリルからなるリストから選択される、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがピリジニルである、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがピリミジニルである、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａがピラジニルである、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａがピリダジニルである、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが非置換である、請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、アルキル、アルコキシ及びハロからなるリストから独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、メチル、エチル及びメトキシからなるリストから独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１６又は請求項１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、メチル、エチル及びメトキシからなるリストから独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１６、又は請求項１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが単置換されている、請求項１〜１６又は請求項１８〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが−ＣＦ３で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂがアリールで、場合により置換されている、請求項１〜２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂがフェニルで、場合により置換されている、請求項１〜２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールで、場合により置換されている、請求項１〜２４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル及びベンゾイミダゾリルからなるリストから選択された、請求項１〜２３又は請求項２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂが、ピリジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びベンゾイミダゾリルからなるリストから選択された、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂがピリジニルである、請求項１〜２３又は請求項２６〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｂがチオフェニルである、請求項１〜２３又は請求項２６〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｂがオキサゾリルである、請求項１〜２３又は請求項２６〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｂがチアゾリルである、請求項１〜２３又は請求項２６〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｂがピラゾリルである、請求項１〜２３又は請求項２６〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｂがトリアゾリルである、請求項１〜２３又は請求項２６〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂがベンゾイミダゾリルである、請求項１〜２３又は請求項２６〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｂが、アルキル、ハロ、アルコキシ及び-ＣＮからなる群から独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換された請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、イソプロポキシ及びメトキシからなる群から独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換された請求項１〜３６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが１個又はそれ以上のメチルで置換されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂが単置換されている、請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂがメチルで置換された、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｅが場合によりフェニルで、置換された請求項１〜４０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｅが場合により単環式ヘテロアリールで、置換された請求項１〜４０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｅが、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から選択される、請求項１〜４０又は４２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｅがトリアゾリルである、請求項１〜４０又は４２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｅがテトラゾリルである、請求項１〜４０又は４２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｅがピラゾリルである、請求項１〜４０又は４２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｅがピリジニルである、請求項１〜４０又は４２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｅがオキサジアゾリルである、請求項１〜４０又は４２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｅがピリミジニルである、請求項１〜４０又は４２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｅが、アルキル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で、場合により、置換された、請求項１〜４９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｅが、１種又はそれ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、メチル、エチル、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３で、場合により、置換された請求項１〜５０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｅが、１又はそれ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、メチル、エチル又は−ＣＦ３で、場合により、置換された請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｅが、１種又はそれ以上のメチル又はＦで、場合により、置換された請求項１〜５２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｅが単置換である、請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｅが非置換である、請求項１〜４９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
フラグメント−Ｂ−Ｅが下記の構造を有し、ここで、
【化３】
2019511466.tif 000308
Ｙは、出現ごとに独立して、ＣＨ又はＮを表し、かつ
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＳＯ２アルキル、又は-ＳＯ２ＮＲｇＲｈであり、ここでＲｇ及びＲｈは、それぞれ独立して出現し、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
構造式
【化４】
2019511466.tif 000309
を以下の
【化５】
2019511466.tif 000310
から選択した請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
フラグメント−Ｂ−Ｅが下記の構造
【化６】
2019511466.tif 000311
を有する、請求項１〜２３又は請求項５６〜５７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３がアルキル又はアルコキシである、請求項５６〜５８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３が−ＣＨ３、−ＣＦ３、又はメトキシである、請求項５６〜５９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
フラグメント−Ｂ−Ｅが下記の構造
【化７】
2019511466.tif 000312
を有する、請求項１〜２３又は請求項５６〜５７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３がＣＮ、ハロ又はアルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ又はメチルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
フラグメント−Ｂ−Ｅが下記の構造
【化８】
2019511466.tif 000313
の複素芳香族環を形成し、
ここで、
【化９】
2019511466.tif 000314
は、出現ごとに独立して、単結合又は二重結合を表し、
Ｗは、出現ごとに独立して、Ｎ、Ｓ、Ｏ、又はＣＨを表し、
ＶはＮ、又はＣを表し、かつ、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｉＲｊ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｉ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、ここでＲｉ及びＲｊは、それぞれ出現ごとに独立して、Ｈ又はアルキルである請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
構造式
【化１０】
2019511466.tif 000315
を以下の
【化１１】
2019511466.tif 000316
から選択した請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
構造式
【化１２】
2019511466.tif 000317
である請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
構造式
【化１３】
2019511466.tif 000318
である請求項６４に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４がＣ１−４アルキルである請求項６４〜６７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ４がメチルである請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ＺがＯである、請求項１〜３又は請求項７〜６９の何れかに記載の化合物。
【請求項７１】
ｎ＝１である、請求項１〜７０の何れかに記載の化合物。
【請求項７２】
化合物が下記の構造を有し、
【化１４】
2019511466.tif 000319
又はその医薬的に許容される塩であり、ここで、
ｍは１、２又は３であり、
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＳＯ２アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、であり、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれの出現について独立して、Ｈ又はアルキルであり、かつ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｂ、Ｅ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
下記式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
【化１５】
2019511466.tif 000320
又はその医薬的に許容される塩であり、ここで、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＳＯ２アルキル、又は-ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、であり、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれの出現について独立して、Ｈ又はアルキルであり、かつ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｂ、Ｅ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
化合物が下記式（ＩＶ）の構造を有し、
【化１６】
2019511466.tif 000321
又はその医薬的に許容される塩であり、ここで、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｏＲｐ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｐ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｏ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｏＲｐ、−ＳＯ２アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ、であり、ここで、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれの出現について独立して、Ｈ又はアルキルであり、かつ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
化合物が下記式（Ｖ）の構造を有し、
【化１７】
2019511466.tif 000322
又はその医薬的に許容される塩であり、ここで、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｏＲｐ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｐ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｏ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｏＲｐ、−ＳＯ２アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ、であり、ここで、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれの出現について独立して、Ｈ又はアルキルであり、かつ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
化合物が化合物１８５、
【化１８】
2019511466.tif 000323
又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】
化合物が化合物１２９、
【化１９】
2019511466.tif 000324
又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
化合物が化合物２１７、
【化２０】
2019511466.tif 000325
又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が化合物２６４、
【化２１】
2019511466.tif 000326
又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
化合物が化合物６６、
【化２２】
2019511466.tif 000327
又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
化合物が化合物２１１、
【化２３】
2019511466.tif 000328
又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
表１に示す化合物からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
（ａ）前記請求項の何れかに記載の化合物、及び（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８４】
薬剤として使用するための、請求項１〜８２の何れか１項に記載の化合物、又は請求項８３の医薬組成物。
【請求項８５】
請求項１〜８２の何れか１項に記載の化合物又は請求項８３の医薬組成物の、少なくとも１種の有効量を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含む、オレキシン受容体活性により媒介される疾患又は障害の治療方法。
【請求項８６】
疾患又は障害が、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛、てんかん、行動障害、気分障害、躁鬱病、痴呆、性的障害、及び心理的性機能障害からなる群から選択される請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
薬物乱用又は依存症が、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
疾患又は障害が、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、頭痛、片頭痛、胃腸疾患、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌系疾患、癌、高血圧及び腎臓疾患からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
オレキシン受容体活性によって調節される疾患又は障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜８２の何れかに記載の化合物又は請求項８３の医薬組成物の使用、並びに、そのような疾患及び障害の治療のためのそのような化合物の使用。
【請求項９０】
疾患又は障害が、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛、てんかん、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性的障害、及び心理的性機能障害からなる群から選択される請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
薬物乱用又は依存症が、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症から選択される、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記疾患又は障害が、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、頭痛、片頭痛、胃腸疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌系疾患、癌、高血圧及び腎疾患からなる群から選択される請求項８９に記載の使用。
【請求項９３】
患者の疾患又は障害を治療するために必要な医薬の調製における、請求項１〜８２の何れか１項に記載の化合物又は請求項８３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９４】
疾患又は障害が、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛、てんかん、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性的障害、及び心理的性機能障害からなる群から選択される請求項９３の使用。
【請求項９５】
薬物乱用又は依存症が、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
疾患又は障害が、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、頭痛、片頭痛、胃腸疾患、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌系疾患、癌、高血圧及び腎臓疾患からなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
オレキシン受容体を含む細胞を請求項１〜８２の何れか１項に記載の化合物又は請求項８３に記載の医薬組成物の少なくとも１種の有効量に接触させることを含む、オレキシン受容体ＯＸ１、ＯＸ２、又はその両方の活性を調節する方法。
【請求項９８】
前記接触がインビトロ、エクスビボ又はインビボである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
請求項１〜８２の何れか１項に記載の化合物又は請求項８３に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１００】
疾患又は障害が、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛、てんかん、行動障害、気分障害、躁鬱病、痴呆、性的障害、及び心理的性機能障害からなる群から選択される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
疾患又は障害が、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、頭痛、片頭痛、胃腸疾患、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌系疾患、癌、高血圧及び腎臓疾患からなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
疾患又は障害が、薬物乱用又は依存症、パニック障害、不安、外傷後ストレス障害、疼痛、鬱病、季節性情動障害、摂食障害及び高血圧からなる群から選択される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
薬物乱用又は依存症が、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症から選択される、請求項１００又は請求項１０２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年２月１２日に提出した米国仮特許出願第６２／２９４、９４０号、及び２０１６年５月１３日に提出した米国仮特許出願第６２／３３６、１０２号の優先権主張出願であり、これらの出願はその全体を参照としてここに取り込まれる。
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号１  Ｐ０１  ＤＡ０３３６２２及び１  Ｕ０１  ＮＳ０８３６１４による政府の補助によりなされたものである。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
オレキシンは、種オレキシンＡ、即ちＯＲ−Ａ及び、オレキシンＢ、即ちＯＲ−Ｂを含む類似ペプチドのファミリーである。オレキシンＡは３３アミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは２８アミノ酸ペプチドである（非特許文献１）。オレキシンは、視床下部外側のニューロンにおいて産生され、ＯＸ1  受容体及びＯＸ2受容体と称する少なくとも２種の別個のＧタンパク質共役受容体に結合する。ＯＸ1受容体はＯＲ−Ａに対して選択的であるが、一方、ＯＸ2受容体はＯＲ−Ａ及びＯＲ−Ｂの両方に結合出来る。オレキシンは摂食を刺激し、睡眠及び覚醒の状態を規制し、薬物乱用及び依存症の神経機構に関与し得ることが見出されている。
【０００４】
オレキシン受容体は、これに限定する訳ではないが、睡眠／覚醒障害、不安、及び肥満などの様々なオレキシン関連病理又は症状の治療のための薬物候補を開発するためにふさわしい標的である。現在までに、ＯＸ1ＯＸ2又はその両方の調節因子が多数開発されている［非特許文献２］。然しながら、報告されたオレキシン受容体調節因子の多くは、例えばアンタゴニストリガンドは、代謝安定性が最適レベルには至っていない。これは、言い換えると、生体内の薬物動態学的実験において、半減期が短く、しかも観測されるクリアランスが高いことである（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）所望の医薬特性を有する小分子のオレキシン受容体調節因子への要求は依然として残されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ（１９９８）、９２、５７３−５８５
【非特許文献２】Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９（２）、５０４−５３０
【非特許文献３】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、２０１２、７、４１５−４２４
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２、２２、３８９０−３８９４
【非特許文献５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１５、２５、１８８４−１８９１
【発明の概要】
【０００６】
本発明は下記式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2019511466.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’はＨ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり；
Ａはアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、
ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＣＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、ＲaＲbは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｂは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポシキ等（例、メトキシ）のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲcＲd、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲcＲd、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル等のアルキル（例、メチル）であり、
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル等のアルキル（例、メチル）である。
【０００７】
特定の実施形態において、Ａはアリール、又はヘテロアリールであり、
ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０００８】
特定の実施形態において、ｎは１である。
【０００９】
特定の実施形態において、Ｘ’は、Ｆ等のハロゲンである。
【００１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉａ）、
【化２】
2019511466.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’はＨ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり；
Ａはアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｂは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポシキ等（例、メトキシ）のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲcＲd、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲcＲd、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により、置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、かつ、
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルである。
【００１１】
特定の実施形態において、Ａはアリール、又は、ヘテロアリールであり、ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＣＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００１２】
特定の実施形態において、ｎは１である。
【００１３】
特定の実施形態において、Ｘ’は、Ｆ等のハロゲンである。
【００１４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉｂ）、
【化３】
2019511466.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
ＺはＮＲ2又はＯであり、
Ａはアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、出現するＨ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｂは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポシキ等（例、メトキシ）のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲcＲd、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲcＲd、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、出現するＨ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して、出現するＨ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、かつ、
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルである。
【００１５】
特定の実施形態において、Ａはアリール、又はヘテロアリールであり、
ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＣＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００１６】
特定の実施形態では、ｎは１である。
【００１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩ）、
【化４】
2019511466.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
ｍ＝１、２、又は３であり、かつ
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲjＲk、−Ｎ（Ｒj）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲjＲk、−ＳＯ2アルキル、又は−ＳＯ2ＮＲjＲkであり、ここで、Ｒj及びＲkは、それぞれ独立して出現し、Ｈ又はアルキルであり、かつ、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｂ、Ｅ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は本明細書で定義の通りである。
【００１８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は下記式（ＩＩａ）、
【化５】
2019511466.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来る。特定の実施形態において、Ｘ及びＸ’は両方がＦである。
【００１９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩＩ）、
【化６】
2019511466.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
ｍ＝１、２、３又は４であり、かつ
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲjＲk、−Ｎ（Ｒj）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲjＲk、−ＳＯ2アルキル、又は−ＳＯ2ＮＲjＲkであり、ここで、
Ｒj及びＲkは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルであり、かつ、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｂ、Ｅ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は本明細書で定義の通りである。
【００２０】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は下記式（ＩＩＩａ）、
【化７】
2019511466.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来る。特定の実施形態において、Ｘ及びＸ’は両方がＦである。
【００２１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＶ）、
【化８】
2019511466.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲoＲp、−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒp）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒo）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲoＲp、−ＳＯ2アルキル又は−ＳＯ2ＮＲoＲpであり、ここで、Ｒo及びＲpは、それぞれ独立して出現し、Ｈ又はアルキルであり、かつ、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は本明細書で定義の通りである。
【００２２】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は下記式（ＩＶａ）、
【化９】
2019511466.tif 000010
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来る。特定のそのような実施形態において、Ｘ及びＸ’は両方がＦである。
【００２３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｖ）、
【化１０】
2019511466.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲoＲp、−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒp）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒo）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲoＲp、−ＳＯ2アルキル、又は−ＳＯ2ＮＲoＲpであり、ここで、Ｒo及びＲpは、それぞれ独立して出現し、Ｈ又はアルキルであり、かつ、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は本明細書で定義の通りである。
【００２４】
特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は下記式（Ｖａ）、
【化１１】
2019511466.tif 000012
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来る。特定のそのような実施形態において、Ｘ及びＸ’は両方がＦである。
【００２５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物は、以下の詳細な説明の中で記載し、又は例示する種から選択される化合物である。
【００２６】
特定の実施形態では、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、若しくは（Ｖａ）の少なくとも一種、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。特定の実施形態では、本出願は又、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、若しくは（Ｖａ）、又はその薬学的に許容される塩、又は医薬としての使用のための前述の何れかを含む組成物についても記載する。
【００２７】
別の態様では、本出願は、オレキシン受容体活性によって媒介される疾患、障害又は病状を治療する方法を、本明細書に記載したような治療を必要とする、被験体に提供するものであり、本明細書に記載した少なくとも１種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を用量、頻度及び期間、被験体に有益な効果を提供するような有効量を、患者等の被験体に投与することを含む。オレキシン受容体は、ＯＸ1、ＯＸ2又はその両方でも良い。
【００２８】
いくつかの態様では、本出願は、治療を必要とする疾患、障害又は病状を治療する方法を、患者等の被験体に提供するものであり、本明細書に記載した少なくとも１種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を用量、頻度及び期間に、被験体に有益な効果を提供するような有効量を、患者等の被験体に投与することを含む。
【００２９】
特定の実施形態において、本出願は、本明細書に記載した化合物又はその薬学的に許容される塩、又は、オレキシン受容体活性によって規制される疾患、障害及び病状の治療のための医薬の調製における前述のいずれかを含む組成物の使用、及びそのような疾患及び病状の治療のためのそのような化合物及び塩の使用を提供する。
【００３０】
特定の実施形態において、本出願は、本明細書で記載した化合物又はその薬学的に許容される塩、又は疾患、障害及び病状の治療のための医薬品の調製における前述のいずれかを含む組成物の使用、及びそのような疾患、障害及び病状の治療のためのそのような化合物及び塩の使用を提供する。
【００３１】
特定の実施形態では、本出願は、患者などの被験体における疾患、障害又は病状を、オレキシン受容体を調節することを含む、治療の方法を提供し、ここで、オレキシン受容体の調節は、被験体に少なくとも１種の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）又はその薬学的に許容される塩、又は前述の何れかを含む組成物を、用量、頻度、及び期間で、対象患者に有益な効果を提供するように投与することを含む。
【００３２】
特定の実施形態では、疾患、障害又は病状とは、摂食障害、肥満、アルコール依存症やアルコール関連障害、薬物乱用や依存症、睡眠障害、精神系疾患や神経系疾患における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、癌、高血圧、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害、心理的性機能障害、及び腎疾患である。特定の実施形態では、疾患、障害又は病状は、薬物乱用や依存症、睡眠障害、精神系疾患や神経系疾患における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害及び心理的性機能障害からなる群から選択される。特定の実施形態において、疾患、障害、又は病状は摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、頭痛、片頭痛、胃腸疾患、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、癌、高血圧症、及び腎疾患からなる群から選択される。
【００３３】
特定の実施形態では、薬物乱用及び依存症には、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症を含み得る。
【００３４】
特定の実施形態では、本出願は、ＯＸ1若しくはＯＸ2の一方の又は両方の、オレキシン受容体の活性を調節する方法を提供し、オレキシン受容体を含む細胞と、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは前述の何れかを含む組成物の有効量とを接触させることを含む。
【００３５】
特定の実施形態では、本出願は、ＯＸ1若しくはＯＸ2の一方の又は両方の、オレキシン受容体の活性を調節する方法を記載し、オレキシン受容体を含む細胞と、少なくとも１種の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、又は（Ｖａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び／又は少なくとも１種の本明細書に記載したような化合物若しくは医薬組成物の有効量とを接触させることを含む。前述の特定の実施形態において、接触はインビトロ、エクスビボ、又はインビボ中である。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本出願に記載した実施形態の実施を通じて明らかにされよう。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は下記式（Ｉ）の化合物、
【化１２】
2019511466.tif 000013
又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’は、Ｈ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり；
Ａは場合により、置換されたアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、
Ｂは場合により、置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｅは場合により、置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル（例メチル）等のアルキルであり、かつ
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル（例メチル）等のアルキルである。
【００３８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉａ）
【化１３】
2019511466.tif 000014
又はその薬学的に許容される塩により、表すことが出来、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’は、Ｈ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり；
Ａは場合により、置換されたアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、
Ｂは場合により、置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｅは場合により、置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル（例メチル）等のアルキルであり、かつ
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル（例メチル）等のアルキルである。
【００３９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉｂ）
【化１４】
2019511466.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩により、表すことが出来、ここで、
ＺはＮＲ2又はＯであり；
Ａは場合により、置換されたアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、
Ｂは場合により、置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｅは場合により、置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル（例メチル）等のアルキルであり、かつ
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル（例メチル）等のアルキルである。
【００４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＣＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。そのような特定の実施形態において、Ａは、アリール又はヘテロアリールである。
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｂは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポシキ等（例、メトキシ）のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲcＲd、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲcＲd、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００４３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）、
【化１５】
2019511466.tif 000016
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’は、Ｈ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり、
ｍは１、２、又は３であり、
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｂは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポシキ等（例、メトキシ）のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲcＲd、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲcＲd、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して出現し、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換され、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、かつ、
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル等等（例、メチル）のアルキルであり、
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲjＲk、−Ｎ（Ｒj）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲjＲk、−ＳＯ2アルキル、又は−ＳＯ2ＮＲjＲkであり、ここで、Ｒj及びＲkは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである。
【００４４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）、
【化１６】
2019511466.tif 000017
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’はＨ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｂは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポシキ等（例、メトキシ）のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒc）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲcＲd、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲcＲd、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換され、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、かつ、
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲjＲk、−Ｎ（Ｒj）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒj）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲjＲk、−ＳＯ2アルキル、又は−ＳＯ2ＮＲjＲkであり、ここで、Ｒj及びＲkは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである。
【００４５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）、
【化１７】
2019511466.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’はＨ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり、
Ａはアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＣＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、かつ、
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、
Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲoＲp、−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒp）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒo）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲoＲp、−ＳＯ2アルキル又は−ＳＯ2ＮＲoＲpであり、ここで、Ｒo及びＲpは、それぞれ独立して出現し、Ｈ又はアルキルである。
【００４６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｖ）又は（Ｖａ）、
【化１８】
2019511466.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩により表すことが出来、ここで、
Ｘは、Ｆ等のハロゲンであり、
Ｘ’はＨ又は、Ｆ等のハロゲンであり、
ＺはＮＲ2又はＯであり、
Ａはアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイルであり、ここで、Ａは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、ＣＯＮＲaＲb、−ＳＯ2アルキル及び−ＳＯ2ＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群、から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｅは、Ｃ1〜4アルキル等（例、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3）のアルキル、シクロアルキル、Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒ（例、−Ｆ、又は−Ｃｌ）等のハロ、−ＯＨ、メトキシ等のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲeＲf、−Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＯ2アルキル、及び−ＳＯ2ＮＲeＲf、ここで、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである、からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、かつ、
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキル等（例、メチル）のアルキルであり、
Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲoＲp、−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒp）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒo）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲoＲp、−ＳＯ2アルキル又は−ＳＯ2ＮＲoＲpであり、ここで、Ｒo及びＲpは、それぞれ独立して出現し、Ｈ又はアルキルである。
【００４７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、更に、以下のように特徴づけられる。
特定の実施形態では、Ａはアリール又はヘテロアリールである。
特定の実施形態では、ｎは１である。
特定の実施形態では、Ｘ’はＦなどのハロゲンである。
特定の実施形態では、ＺはＮＲ2である。
特定の実施形態では、Ｒ2は水素である。
特定の他の実施形態では、Ｒ2はメチルである。
特定の実施形態では、出現するＸの各々は−Ｆである。
特定の実施形態では、Ｒ1はメチルなどのＣ1-4アルキルである。
特定の実施形態では、Ａは、場合により置換された単環式又は二環式ヘテロアリールである。
【００４８】
このような特定の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びベンゾオキサゾリルからなるリストから選択される。特定の実施形態では、Ａはピリジニルである。特定の実施形態では、Ａはピリミジニルである。特定の実施形態では、Ａはピラジニルである。特定の実施形態では、Ａはピリダジニルである。
【００４９】
特定の実施形態では、Ａは非置換である。他の実施形態では、Ａは、１種又はそれ以上の、エチル、−ＣＨＦ2又は−ＣＦ3などのアルキル、メトキシなどのアルコキシ、又は−Ｃｌなどのハロで、場合により、置換されている。このような特定の実施形態では、Ａは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨＦ2又は−ＣＦ3−、メチル、エチル及びメトキシからなるリストから独立して、選択される１種又はそれ以上の、置換基で場合により、置換されている。他の実施形態では、Ａは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、エチル及びメトキシからなるリストから独立して、選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により、置換されている。
【００５０】
特定の実施形態では、Ａは単置換である。そのような特定の実施形態では、Ａは−ＣＦ3などの−ＣＨＦ2又はＣＦ3で置換される。
【００５１】
特定の実施形態では、Ｂは、フェニルなどのアリールで場合により、置換される。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｂは、場合により置換された単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールである。このような特定の実施形態では、Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル及びベンゾイミダゾリルからなるリストから選択され、ピリジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はベンゾイミダゾリル等である。特定の実施形態では、Ｂはピリジニルである。特定の実施形態において、Ｂはチオフェニルである。特定の実施形態において、Ｂはオキサゾリルである。特定の実施形態では、Ｂはチアゾリルである。特定の実施形態では、Ｂはピラゾリルである。特定の実施形態では、Ｂはトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｂはベンゾイミダゾリルである。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ2、−ＣＦ3、又はＣＨ2ＣＦ3等のアルキル、−Ｆ又はＣｌ等のハロ、メトキシ等のアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換される。特定の実施形態では、Ｂは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、イソプロポキシ及びメトキシからなるリストから独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換される。他の実施形態では、Ｂは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3イソプロポキシ及びメトキシからなるリストから独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換される。特定のそのような実施形態では、Ｂは、メチル等の１種又はそれ以上のアルキルで場合により置換される。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｂは単置換される。特定のこのような実施形態では、Ｂはメチル等のアルキルで置換される。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｅは場合により置換されたフェニルである。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｅは、場合により置換された単環式ヘテロアリール、例えばトリアゾイル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラジニル又はピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｅはトリアゾイルである。特定の実施形態では、Ｅはテトラゾリルである。特定の実施形態では、Ｅはピラゾリルである。特定の実施形態では、Ｅはピリジニルである。特定の実施形態では、Ｅはオキサジアゾリルである。特定の実施形態では、Ｅはピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｅはピラジニルである。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｅは、場合により、メチル、エチル、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3、等のアルキル、例えば、メチル、−Ｆ、−Ｂｒ、又は−Ｃｌ等のハロ、例えば、−Ｆ又はＣｌ、及びメトキシ等のアルコキシ、からなる群から、独立して、選択される１種又はそれ以上の置換基で置換される。他の実施形態では、Ｅは、場合によりメチル、エチル、又は−ＣＦ3、等のアルキル、例えばメチル、−Ｆ、−Ｂｒ又はＣｌ等のハロ、例えば−Ｆ又はＣｌ、及びメトキシ等のアルコキシからなる群から独立して選択される１種又はそれ以上の置換基で置換される。更にそのような実施形態では、Ｅは、メチル又はＦから選択される１種又はそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｅは単置換されている。他の実施形態では、Ｅは非置換である。
【００５９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物におけるフラグメント−Ｂ−Ｅは
【化１９】
2019511466.tif 000020
によって表され、ここで、
Ｙは、各々独立して出現し、ＣＨ又はＮを表し、及び
Ｒ3はＣ1〜4アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3又は−ＣＦ3）等のアルキル、シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ又はＢｒ等のハロ（例、−Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポキシ等のアルコキシ（例メトキシ）、−ＣＮ、−ＮＲgＲh、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒg）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒg）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル；−ＣＯ2Ｈ；−ＣＯ2アルキル；−ＣＯＮＲgＲh；−ＳＯ2アルキル、又は−ＳＯ2ＮＲgＲhであり、ここでＲg及びＲhは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである。
【００６０】
このような特定の実施形態では、
【化２０】
2019511466.tif 000021
の構造は以下から選択される。
【化２１】
2019511466.tif 000022
【００６１】
例えば、特定の実施形態において、フラグメント−Ｂ−Ｅは、
【化２２】
2019511466.tif 000023
である。このような特定の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ3若しくは−ＣＦ3等のアルキル、又は、メトキシ等のアルコキシである。
【００６２】
他の実施形態において、フラグメント−Ｂ−Ｅは、
【化２３】
2019511466.tif 000024
である。
このような特定の実施形態では、Ｒ3は−Ｆ若しくは−Ｃｌ等のハロ、又は、メチル等のアルキル、又は−ＣＮ．である。
【００６３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物中のフラグメント−ＢＥは、
【化２４】
2019511466.tif 000025
を有する複素芳香族環を形成し、ここで、
【化２５】
2019511466.tif 000026
は、各々独立して出現し、単結合又は二重結合を表し、
Ｗは、各々独立して出現し、Ｎ、Ｓ、Ｏ、又はＣＨをそれぞれ表し；
Ｖは、Ｎ又はＣを表し、かつ、
Ｒ4はＣ1〜4アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ2ＣＦ3又は−ＣＦ3）等のアルキル、シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ又はＢｒ等のハロ（例、−Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、メトキシ又はイソプロポキシ等のアルコキシ（例メトキシ）、−ＣＮ、−ＮＲiＲj、−Ｎ（Ｒi）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒi）ＣＯ2アルキル、−Ｎ（Ｒi）ＳＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＲiＲj、−ＳＯ2アルキル、又は−ＳＯ2ＮＲiＲjであり、ここでＲi及びＲjは、それぞれ独立して出現する、Ｈ又はアルキルである。
【００６４】
このような特定の実施形態では、
【化２６】
2019511466.tif 000027
の構造は以下から選択される。
【化２７】
2019511466.tif 000028
【００６５】
特定の実施形態では、構造式
【化２８】
2019511466.tif 000029
である。
このような特定の実施形態では、Ｒ4はメチル等のＣ1〜4アルキルである。
【００６６】
特定の他の実施形態では、構造式
【化２９】
2019511466.tif 000030
である。
このような特定の実施形態では、Ｒ4はメチル等のＣ1〜4アルキルである。
【００６７】
特定の実施形態では、ＺはＯである。他の実施形態ではＺはＮＲ2である。
【００６８】
特定の実施形態では、ｎ＝１．である。
【００６９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は表１に提供する化合物及び、薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００７０】
【表１】
2019511466.tif 000031
【００７１】
【表２】
2019511466.tif 000032
【００７２】
【表３】
2019511466.tif 000033
【００７３】
【表４】
2019511466.tif 000034
【００７４】
【表５】
2019511466.tif 000035
【００７５】
【表６】
2019511466.tif 000036
【００７６】
【表７】
2019511466.tif 000037
【００７７】
【表８】
2019511466.tif 000038
【００７８】
【表９】
2019511466.tif 000039
【００７９】
【表１０】
2019511466.tif 000040
【００８０】
【表１１】
2019511466.tif 000041
【００８１】
【表１２】
2019511466.tif 000042
【００８２】
【表１３】
2019511466.tif 000043
【００８３】
【表１４】
2019511466.tif 000044
【００８４】
【表１５】
2019511466.tif 000045
【００８５】
【表１６】
2019511466.tif 000046
【００８６】
【表１７】
2019511466.tif 000047
【００８７】
【表１８】
2019511466.tif 000048
【００８８】
【表１９】
2019511466.tif 000049
【００８９】
【表２０】
2019511466.tif 000050
【００９０】
【表２１】
2019511466.tif 000051
【００９１】
【表２２】
2019511466.tif 000052
【００９２】
【表２３】
2019511466.tif 000053
【００９３】
特定の実施形態では、本出願は、（ａ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、及び、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物に関する。
【００９４】
特定の実施形態では、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は、薬剤として使用するための前述のいずれか１種を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
特定の実施形態では、本出願は、オレキシン受容体活性によって媒介される疾患、障害又は病状等の治療を必要とする被験体を治療する方法に関し、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）に一致する少なくとも一種の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は、前述の何れか一種を含む医薬組成物の有効量を被験体に投与することを含む。
【００９６】
特定の実施形態では、本出願は、疾患、障害又は病状等の治療を必要とする被験体を治療する方法に関し、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）に一致する少なくとも一種の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は、前述の何れか一種を含む医薬組成物の有効量を被験体に投与することを含む。このような特定の実施形態では、オレキシン受容体活性によって媒介される疾患、障害又は病状とは、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、癌、高血圧、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害、性心理障害、及び腎疾患である。このような特定の実施形態では、薬物乱用又は依存症は、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症から選択される。
【００９７】
特定の実施形態では、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は、前述のいずれか１種の医薬組成物、オレキシン受容体活性によって調節される疾患、障害及び病状の治療のための医薬の調製における使用、及び、そのような疾患及び病状の治療のための、このような化合物の使用に関する。
【００９８】
特定の実施形態では、本出願は、疾患、障害又は病状等の治療を必要とする被験体を治療する方法に関し、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は、前述の何れか一種を含む医薬組成物を疾患、障害又は病状等の治療のための医薬調製における使用、及び、そのような疾患、障害又は病状等の治療のための化合物の使用に関する。このような特定の実施形態では、疾患、障害又は病状とは、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、癌、高血圧、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害、心理的性機能障害、及び腎疾患である。特定のこのような実施形態では、薬物乱用又は依存症は、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症から選択される。このような特定の実施形態では、疾患、障害又は病状としては、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害及び心理的性機能障害が挙げられる。特定の実施形態では、疾患、障害又は病状は、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、頭痛、片頭痛、胃腸疾患、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌系疾患、癌、高血圧及び腎疾患が含まれる。
【００９９】
上述したように、この分野において、より良好な代謝安定性と半減期とを有する化合物が必要とされている。本出願における特定の実施形態では、このような利点を有することが判明した化合物を提供する。
【０１００】
特定の実施形態において、本出願は、オレキシン受容体ＯＸ1、ＯＸ2、又はその両方の活性を調節する方法に関し、オレキシン受容体を含む細胞と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は前述のいずれか１種の医薬組成物の少なくとも１種の有効量とを接触させることを含む。このような特定の実施形態では、接触は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボである。
【０１０１】
特定の実施形態では、本出願は、それを必要とする被験体（例  患者）の疾患又は障害を治療する方法に関し、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、又は（Ｖａ）、又はその薬学的に許容される塩、又は前述のいずれか１種の医薬組成物を投与することを含み、ここで、疾患又は障害は、摂食障害、肥満、アルコール依存症やアルコール関連障害、薬物乱用や依存症、睡眠障害、精神や神経疾患による認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、癌、高血圧、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害、心理的性機能障害、及び腎疾患からなる群から選択される。このような特定の実施形態では、疾患、障害又は病状は、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害及び心理的性機能障害からなる群から選択される。このような特定の実施形態では、疾患、障害又は病状は、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、頭痛、片頭痛、胃腸疾患、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌系疾患、癌、高血圧及び腎疾患からなる群から選択される。
【０１０２】
このような特定の実施形態では、疾患又は障害は、薬物乱用又は依存症、パニック障害、不安、外傷後ストレス障害、疼痛、鬱病、季節性情動障害、摂食障害及び高血圧からなる群から選択される。特定のこのような実施形態では、薬物乱用又は依存症は、コカイン、アヘン、アンフェタミン、エタノール、大麻／マリファナ、又はニコチンの乱用又は依存症から選択される。
【０１０３】
当業者は、本明細書に列挙又は例示された種は網羅的ではなく、しかも、これらの定義された用語の範囲内で追加的な種も選択し得ることを認識するであろう。
【０１０４】
本出願はまた、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）で表される化合物のうち、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、例えば水和物、好ましくは上記のものであり、本明細書中に例示される特定の化合物及び、そのようなプロドラッグ、塩、又は溶媒和物、例えば水和物、を含む医薬組成物、及びそのような塩又は水和物の使用方法をも含む。
【０１０５】
本出願はまた、本明細書に記載した化合物の薬学的に活性な代謝産物、及び本明細書の方法におけるその代謝産物の使用にも関する。
【０１０６】
定義
本出願で記載した定義は、本出願全体にわたって使用する用語を明確にすることを意図している。
【０１０７】
別段の定義をしない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。本明細書で言及する全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、その刊行物が引用されている方法及び／又は材料を開示及び記載するためにその全体が参考として援用される。この項で記載した定義が、特許、出願、又は参照により本明細書に組み込まれる他の刊行物に記載されている定義に反しているか又は不一致であるならば、この項で記載した定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先する。本明細書に記載したものと類似又は等価な方法及び材料は何れも、本出願の実施形態の実施又は試験において使用し得るが、ここでは好ましい方法及び材料について記載した。
【０１０８】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に示した定量的表現のいくつかは、用語「約」で制限していない。「約」という用語を明示的に使用しているか否かにかかわらず、本明細書で記載した量の各々は、実際に得られた値を参照することを意味し、これは、得られた値に対する実験的及び／又は測定条件に起因する等価物及び近似を含み、当業者が合理的に推測できる得られた値への近似を指すことも意味する。収率をパーセンテージとして示す場合、このような収率は、特定の化学量論的条件下で得られる同一の実体の最大量に関して得られる収量の実体の質量を指す。パーセンテージとして示す濃度は、別段の指示がない限り、質量比を指す。
【０１０９】
特記する場合を除き、本実施形態の方法及び技術は、一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、及び本明細書全体を通して引用し、議論されている様々な一般的かつ、より具体的な参考文献に記載されているように実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２、ｐｐ．３６０−３６１、１０８４−１０８５、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１  を参照のこと。
【０１１０】
本化合物を命名するために本明細書で使用した命名法は、本明細書の実施例に例示したこの命名法は、一般に、商業的に入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０．を使用して導き出したものである。
【０１１１】
本明細書の説明は、記載した特定の実施形態に限定するものではなく、当然のことながら変更可能であることを理解されたい。又、本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を記載するのみの目的で使用したものであり、限定することを意図するものではない、というのは、本出願の範囲は、添付した特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
【０１１２】
明瞭化のために、実施形態の別個の文脈で説明した本出願の特定の特徴を、単一の実施形態の中に組み合わせて提供してもよいことは理解される。逆に、簡潔化のために、実施形態の単一の文脈で説明される本出願の様々な特徴を、別々に、又は任意の適切な副次的組み合わせで提供してもよい。変数で表記される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、本出願により、具体的に包含され、あたかも、各々の組み合わせが全て個々にかつ明示的に開示されているかのように本明細書に開示され、そのような組み合わせが、安定な化合物である化合物（すなわち、単離され、特徴づけられ、生物学的活性について試験され得る化合物）を包含する範囲である。更に、そのような変数を記載した実施形態に列挙される化学基のすべての副次的組み合わせも本出願により、具体的に包含され、化学基のそのような副次的組み合わせの各々、及びすべてが本明細書において個々に及び明示的に開示されているかのように本明細書に開示される。
【０１１３】
本明細書に記載した任意の式は、その構造式の化合物ならびにある種の変形又は形態を表すことを意図している。例えば、本明細書に示した式は、ラセミ体、又は１種又はそれ以上のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体、又は互変異性体、又はそれらの混合物を含むことを意図している。更に、本明細書に記載の式は、何れもそのような化合物の水和物、溶媒和物、又は多形体、等の溶媒和物又はそれらの混合物なども指すものとする。本明細書中に示す任意の式は、化合物の非晶質及び／又は結晶の物理的形態を指すことを意図している。本明細書に記載の化合物は、分析的に純粋であってもよく、化合物が、混合物の少なくとも５０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９８重量％を構成しても良い。
【０１１４】
更に、本出願の実施形態の特徴又は態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本明細書に記載された実施形態は、それによって、マーカッシュグループのメンバーの任意の個々のメンバー又はサブグループに関しても記載されていると認識するであろう。例えば、Ｘが臭素、塩素、及びヨウ素からなる群から選択されると記載されているならば、Ｘが臭素である請求項、並びに、Ｘが臭素及び塩素である請求項が完全に記載されていることになる。
【０１１５】
用語「本明細書」とは、本出願全体を指す。
【０１１６】
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。更に、請求項は任意の場合による要素を排除するように作成しても良いことに特に言及しておく。このように、この声明は、クレーム要素の記載に関連して、「専ら」「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的な」制限の使用に関して基本的に優先するという役割を意図している。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、用語「含む」、「含有する」及び「含む」は、それらがオープンで非限定的であるという意味で使用している。
【０１１８】
本明細書で使用する「被験体」（治療の被験体において、のように）は、哺乳動物及び非哺乳類の両方を指す。哺乳類には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、類人猿及びサル、及び非霊長類、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びヤギを含む。非哺乳類には、例えば、虫、魚及び鳥が含まれる。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【０１１９】
本明細書で使用する用語「実質的に」は、完全に、又は、ほぼ完全に、であることを指す。例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成物とはその成分を全く有さないか、又は痕跡量を含むがその組成物に関連する任意の機能的特性がその痕跡量の存在によって影響されないことであり、又は化合物が「実質的に純粋」であるとは、痕跡量の僅かな不純物しか存在しないことである。
【０１２０】
用語「アシル」は当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−で表される基を指す。
【０１２１】
用語「アシルアミノ」は当業で認識されており、アシル基で置換したアミノ基を指し、例えば式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表しても良い。
【０１２２】
用語「アシルオキシ」は当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基を意味する。
【０１２３】
用語「アルコキシ」は、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１２４】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【０１２５】
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを企図し、後者はアルケニル基の１又はそれ以上の炭素上に存在する水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１又はそれ以上の二重結合に含まれるか又は含まれない１個又はそれ以上の炭素上に存在し得る。更に、そのような置換基には、安定性が非常に厳しい場合を除いて、以下に述べるように、アルキル基について考えられる全てのものが含まれる。例えば、１又はそれ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考えられる。
【０１２６】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことを企図し、後者はアルキニル基の１又はそれ以上の炭素上の１又はそれ以上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１又はそれ以上の三重結合に含まれるか又は含まれない１又はそれ以上の炭素上に存在し得る。更に、このような置換基には、安定性が非常に厳しい場合を除いて、上述のような、アルキル基について考えられる全てのものが含まれる。例えば、１種又はそれ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考えられる。
【０１２７】
「アルキル」基又は「アルカン」は、完全に飽和した直鎖又は分枝の非芳香族炭化水素である。通常は、直鎖又は分枝アルキル基は、特に断らない限り、１〜約２０個の炭素原子、例えば１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個、より好ましくは１〜４個を有する。直鎖及び分枝アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝アルキル基は、「低級アルキル」基とも称する。
【０１２８】
更に、明細書、実施例及び特許請求の範囲の全体に亘り使用する「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は、「非置換のアルキル」及び「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素主鎖の１個又はそれ以上の炭素上の一個の水素又はそれ以上の水素を置き換えた置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、特に明記しない限り、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等）、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、チオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含んでも良い。適切であれば、炭化水素鎖上で置換された部分自体を置換しても良いことは、当業者には理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナート及びホスフィナートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホナートを含む）及びシリル基、並びに、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、ハロアルキル（−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ等）、−ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、ハロアルキル（−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ等）、−ＣＮなどで更に置換しても良い。
【０１２９】
ｊ＞ｉを伴う用語「（原子）ｉ〜ｊ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ等の化学的部分と共に使用される場合、ｉ個からｊ個迄の（ｉ個、ｊ個を含む）の原子を有する基を意味する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ個からｙ個迄の炭素を有する直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む置換又は非置換の飽和炭化水素基を意味し、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、又は２、２、２−トリフルオロエチル等のハロアルキルを含む。Ｃ0アルキルとは、基が末端位置にある場合は、水素原子、内部にある場合は結合を意味する。同様に、例えば、Ｃ3-6シクロアルキルは、本明細書で定義するように３〜６個の炭素環原子を有するシクロア
ルキルを意味する。用語「Ｃ2-yアルケニル」及び「Ｃ2-yアルキニル」とは、置換又は非置換の不飽和脂肪族基を指し、長さ及び可能な置換が上記のアルキルに類似しているが、少なくとも１個の二重結合又は三重結合をそれぞれ含む。
【０１３０】
本明細書で使用する「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１３１】
本明細書で使用する「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換したチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表し得る。
【０１３２】
本明細書で使用する「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有さず、通常は少なくとも１個の炭素−水素結合と、主に炭素主鎖を有する炭素原子を介して結合している基を指すが、場合によりヘテロ原子を含み得る。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的のためのヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合した炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を通じて結合する、）はそうではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環式、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定する訳ではない。
【０１３３】
用語「アミン」及び「アミノ」は当業で認識されており、非置換の、及び置換したアミンの両方、並びにその塩、例えば、
【化３０】
2019511466.tif 000054
で表すことができる部分を指し、式中、各Ｒ30は独立して水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は２つのＲ30はそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。
【０１３４】
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換したアルキル基を指す。
【０１３５】
本明細書で使用する用語「アミド」は、基
【化３１】
2019511466.tif 000055
を表し、式中、各Ｒ30は独立して水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は２つのＲ30は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。
【０１３６】
「カルバメート」という用語は当該技術分野で、基
【化３２】
2019511466.tif 000056
として認識されており、式中、Ｒ29及びＲ30は独立して水素又はヒドロカルビル基、例えばアルキル基等を表すか、又はＲ29及びＲ30は、介在する原子と一緒になり、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。
【０１３７】
用語「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【０１３８】
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、１個又はそれ以上のハロ置換基、又は１個、２個、又は３個のハロ置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＦ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2が挙げられる。
【０１３９】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるが、これらに限定する訳ではない。
【０１４０】
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和鎖、又は不飽和鎖を指し、ここで、２個のヘテロ原子は隣接していない。
【０１４１】
本明細書で使用する用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換又は非置換の単環式芳香族環を含む。好ましくは、環は５〜７員環であり、より好ましくは６員環である。用語「アリール」は又、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルであっても良い。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
【０１４２】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４３】
用語「アロイル」基は、本明細書で使用される場合、環外カルボニル基を介して結合したアリール基、例えばベンゾイル基を指す。
【０１４４】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、置換又は非置換の単環式芳香族環系、好ましくは５〜７員の芳香族環、より好ましくは５〜６員環を含み、その環構造は少なくとも１個のヘテロ原子、４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む。例えば、５員ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール又はテトラゾールである。別の例において、６員ヘテロアリールは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、又はトリアジンである。「ヘテロアリール」という用語はまた、２個又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２個又はそれ以上の環式環を有する置換又は非置換の「多環式」環系を含み、環の少なくとも１つが複素環式芳香族であるシクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルでも良い。
【０１４５】
ヘテロアリール基の例示的な例としては、以下の実体でしめす適切に結合された部分の形態が挙げられるが、これらに限定する訳ではない。
【化３３】
2019511466.tif 000057
【０１４６】
本明細書で使用する「ヘテロアラルキル」又は「ヘタラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換したアルキル基を指す。
【０１４７】
本明細書で使用する用語「ヘテロアロイル」基は、ベンゾイル基に類似し、環外カルボニル基を介して結合したヘテロアリール基を意味するが、ベンゾイル基のフェニル環は、ヘテロアリール基で置換されている。
【０１４８】
本明細書で使用する「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」という用語は、置換又は非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」には、２個又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２個又はそれ以上の環式環を有する置換又は非置換の多環式環系をも含み、少なくとも一個の環は複素環であり、その他の環式環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルでも良い。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。
【０１４９】
本明細書で使用する「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、場合により置換される複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５０】
本明細書で使用する「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和又は不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１個の二重結合を含むシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員単環及び８〜１２員二環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和及び芳香族環から選択してもよい。炭素環は、２つの環の間で１個、２個又は３個以上の原子を共有する二環式分子を含む。用語「縮合炭素環」は、各環が２つの隣接する原子を他の環と共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香族環から選択し得る。例示的な実施形態において、芳香族環、例えばフェニルは、飽和又は不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン又はシクロヘキセンと縮合し得る。原子価が許す限り、飽和、不飽和及び芳香族の二環式環は如何なる組み合わせでも炭素環の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１、５−シクロオクタジエン、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン、ナフタレン及びアダマンタンを含む。例示的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン及びビシクロ［４．１．０］エンを含む。「炭素環」は、水素原子を担持できる任意の１又はそれ以上の位置で置換し得る。
【０１５１】
本明細書で使用する「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素を指す。「シクロアルキル」は、単環及び二環を含む。典型的には、特に断らない限り、単環式シクロアルキル基は、３個から約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和及び芳香族環から選択し得る。シクロアルキルは、２個の環の間で１個、２個又は３個以上の原子を共有する二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、各環が２つの隣接する原子を他の環と共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和及び芳香族環から選択し得る。
【０１５２】
本明細書で使用する「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換したアルキル基を指す。
【０１５３】
本明細書で使用する「シクロアルケニル」基は、１個又はそれ以上の二重結合を含む環状炭化水素を指す。「シクロアルキニル」基は、１個又はそれ以上の三重結合を含む環状炭化水素である。
【０１５４】
本明細書で使用する「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」という用語は、２個又はそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリル）を指し、そこでは２個又はそれ以上の原子が２つの隣接する環に共通しており、例えば、環は「縮合環」である。多環の各環は、置換されていても置換されていなくても良い。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含む。
【０１５５】
用語「カーボネート」は当該技術分野で認識されており、基−ＯＣＯ2−Ｒ30を指し、ここで、Ｒ30はヒドロカルビル基を表す。
【０１５６】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式ＣＯ2Ｈで表される基を指す。
【０１５７】
本明細書で使用する「エステル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ30を指し、ここでＲ30がヒドロカルビル基を表す。
【０１５８】
本明細書で使用する「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基を指す。従って、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは、対称でも非対称でもよい。エーテルの例としては、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられるが、これに限定する訳ではない。エーテルには、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表し得る「アルコキシアルキル」基を含む。
【０１５９】
「硫酸塩」という用語は当該技術分野で認識されており、ＯＳＯ3Ｈ基又はその薬学的に許容される塩を指す。
【０１６０】
「スルホンアミド」という用語は当業で認識されており、一般式
【化３４】
2019511466.tif 000058
で表される基を指し、ここでＲ29及びＲ30は、独立して、水素、又はアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、又はＲ29及びＲ30は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。
【０１６１】
用語「スルホキシド」は当業で認識されており、基Ｓ（Ｏ）−Ｒ30を指し、Ｒ30はヒドロカルビルを表す。
【０１６２】
用語「スルホネート」は当業で認識されており、基ＳＯ3Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
【０１６３】
用語「スルホン」は当該技術分野で認識されており、基Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30を指し、Ｒ30はヒドロカルビルを表す。
【０１６４】
本明細書で使用する用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１６５】
本明細書で使用する「チオエステル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ30又はＳＣ（Ｏ）Ｒ30を意味し、ここでＲ30はヒドロカルビルを表す。
【０１６６】
本明細書で使用する「チオエーテル」という用語は、酸素を硫黄で置き換えたエーテルに相当する。
【０１６７】
「尿素」という用語は当該分野で認識されており、一般式
【化３５】
2019511466.tif 000059
で表され、Ｒ29及びＲ30は、独立して、水素又は、アルキルなどのヒドロカルビルを表すか、又はＲ29が存在する場合、Ｒ30及び介在する原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。
【０１６８】
用語「置換された」は、本明細書で使用する場合、主鎖の１個又はそれ以上の炭素上にある１個又はそれ以上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」又は「〜で置換された」とは、そのような置換が置換された原子と置換基とが許容される原子価に一致するという暗黙の条件を含み、しかもその置換によって安定した、例えば自発的に転位、環化、脱離などの変換が起こらない、化合物をもたらすことが理解されよう。本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを企図している。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１個又はそれ以上であり、同じでも異なっていても良い。本出願の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満足する本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。いくつかの実施形態では、「置換された」とは、特定の基又は部分が１個、２個又は３個の置換基を有することを意味する。他の実施形態では、「置換された」とは、特定の基又は部分が１個又は２個の置換基を有することを意味する。更に他の実施形態では、「置換された」は、特定の基又は部分が１つの置換基を有することを指す。
【０１６９】
置換基は、本明細書に記載した任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分である。適切な場合、置換基自体が置換され得ることは、当業者には理解されよう。
【０１７０】
本明細書における化学部分への言及は、「非置換の」と具体的に言及しない限り、置換した変異体を含むものと理解される。例えば、「アリール」基又は部分への言及は、置換したもの及び非置換の変異体の両方を暗黙的に含む。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。
【０１７１】
用語「場合により置換された」は、本明細書で使用される場合、置換が場合によるものであり、従って、指定した原子又は部分が置換されない可能性があることを意味する。
【０１７２】
本明細書中で言及する二置換基は何れも、２つ以上の可能性が許容される場合の様々な取り付け可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基−ＡＢ−、ここで、Ａ≠Ｂ、は、本明細書においては、Ａが第１の置換されたメンバーに結合し、かつＢが第２の置換されたメンバーに結合しているような置換基を指し、及び、又、Ａが第２の置換されたメンバーに結合し、かつＢが第１の置換されたメンバーに結合しているような置換基をも指す。
【０１７３】
本明細書で使用する「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性を遮蔽し、低減し、又は防止する原子群を指す。通常、保護基は、合成の過程で所望により選択的に除去し得る。保護基の例としては、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、及び、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌｓ。１−８、１９７１−１９９６、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出しうる。代表的な窒素保護基としては、これらに限定する訳ではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これらに限定する訳ではないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）又はベンジル及びトリチルエーテルのようにアルキル化されているもの、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例、ＴＭＳ又はＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えばエチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体及びアリルエーテルが挙げられる。
【０１７４】
本明細書において使用される「薬学的に許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【０１７５】
「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に表した化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味し、非毒性で、生物学的耐用性があり、又は、若しくは、被験者に投与するのに生物学的に適したものを企図している。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ。Ｓｃｉ。、１９７７、６６、１−１９を参照のこと。薬学的に許容される好ましい塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を伴うことなく被験者の組織との接触に適したものである。本明細書に記載した化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方の型の官能基、又は各型の２個以上を有していてもよく、これにより多数の無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸と反応し薬学的に許容し得る塩を形成する。
【０１７６】
本明細書に記載したアミンのような塩基性基を含む化合物の場合、薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法で、調製してもよく、例えば、遊離塩基を無機酸と、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等と、又は有機酸と、例えば、酢酸、酢酸フェニル、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸などの芳香族酸、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸、又は本明細書の例として挙げた酸の任意の相溶性混合物、及び、この技術における通常レベルの技術に照らして、均等物若しくは許容可能な代替物と見なし得る、任意の他の酸及びそれらの混合物を挙げられる。
【０１７７】
本明細書に記載したカルボン酸基などの酸性基を含む化合物の場合、塩基付加塩の調製は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法で、例えば、そのような化合物を十分量の所望の塩基と、そのまま又は適切な不活性溶媒中で処理する。薬学的に許容し得る塩基付加塩の例としては、これらに限定する訳ではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛若しくはマグネシウム塩、又は他の金属塩、アルキル、ジアルキル、トリアルキル若しくはテトラアルキルアンモニウム塩などの有機アミノ塩が挙げられる。
【０１７８】
薬学的に許容し得る塩の他の例としては、これらに限定する訳ではないが、カンシル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１、４−二酸塩、ヘキシン−１、６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。他の薬学的に許容し得る適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５．に見られる。
【０１７９】
中性形態の化合物は、好ましくは、その塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。その化合物の親形態は、様々な塩形態とは極性溶媒への溶解性など、特定の物理的性質が異なるが、その他の点では、その塩は本出願の目的における化合物の親形態と同等である。
【０１８０】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本出願の治療的に活性な薬剤、例えば本明細書に記載の化合物に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解され所望の分子を生じる１種又はそれ以上の選択された部分を含ませることである。特定の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、芳香環上のニトロ基を有するプロドラッグは、レダクターゼにより還元され、インビボで対応する活性化合物の所望のアミノ基を生成し得る。別の例では、親化合物中のヒドロキシル、カーボネート又はカルボン酸等の官能基は、エステラーゼにより切断され得るエステルとして提示される。更に、親化合物中のアミン基は、これに限定する訳ではないが、カルバメート、Ｎ−アルキル化又はＮ−アシル化された形態で提示される（Ｓｉｍｐｌiｃｉｏら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ａｍｉｎｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、（２００８）、１３：５１９−５４７）。特定の実施形態では、上に再提示した製剤中の、本明細書に記載した化合物のいくつか又はすべてを、対応する適切なプロドラッグと置き換えることができる。
【０１８１】
「薬学的に許容し得るプロドラッグ」とは、非毒性で、生物学的に耐用性があり、かつ、或いは、生物学的に被験体への投与に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、及び調製するための例示的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、ｅｄ。Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【０１８２】
「薬学的に活性な代謝産物」又は「代謝産物」は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物又はその塩の、生理学的条件下、例えば特定の酵素経路による、代謝／生化学的に変性した薬理学的に活性な生成物を指す。例えば、酸化的代謝産物は、ピリジン環のピリジン−Ｎ酸化物への酸化などの代謝の間の親化合物の酸化によって形成される。別の例において、酸化的代謝産物は、メトキシ基の脱メチル化によってヒドロキシル基を生じることによって形成される。
【０１８３】
化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は、当技術分野で既知又は入手可能な日常的な技術を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４、１３、２５５〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；そしてＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、ｅｄｓ．、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）．
【０１８４】
本明細書に開示している式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）及び、（Ｖａ）の化合物は、様々な「溶媒和物」又は「水和物」として存在しても良い。「水和物」は、水分子と共に組成物中に存在する化合物である。組成物は、一水和物又は二水和物などの化学量論的量の水を含んでも良く、又は水をランダムな量で含んでいても良い。「溶媒和物」は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどのような水以外の溶媒が水と置き換っている以外は同様の組成物である。例えば、メタノール又はエタノールは、「アルコラート」を形成しても良く、これはやはり化学量論的でも非化学量論的でも良い。このような溶媒和物又は水和物の混合物も調製しても良い。そのような溶媒和物又は水和物の供給源は、結晶化の溶媒、調製又は結晶化の溶媒に固有のもの、又はそのような溶媒として偶発的に得たものでも良い。
【０１８５】
薬学的に許容し得る塩及びプロドラッグを含む、本出願の化合物は、種々の多形体、擬似多形体、又は非晶質状態で存在する。用語「多形体」は、本明細書中で使用する場合、同じ化合物の異なる結晶形及び類似化合物の水和物、溶媒和物又は塩などの疑似多形を含む他の固体状態の分子形態を指す。異なる結晶多形は、結晶化プロセスの温度、圧力又は変動の変化の結果として、格子内の分子の異なる充填によって、異なる結晶構造を有する。多形体は、Ｘ線回折特性、安定性、融点、溶解度、又は特定の溶媒における溶解速度などの物理的性質が互いに異なる。したがって、結晶多形形態は、製薬産業における適切な剤形の開発における重要な観点である。
【０１８６】
本出願は、更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、又は（Ｖａ）に一致する単離した化合物を包含する。用語「単離した化合物」とは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、若しくは（Ｖａ）の化合物、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、若しくは（Ｖａ）の化合物の混合物の調製物を意味し、この単離された化合物は、その化合物又は化合物(複数)の合成に際し使用された試薬及び／又は生成した副生物から分離される。「単離された」は、調製物が技術的に純粋（均質）であることではなく、治療的に使用できる形態で混ぜ合わせるのに十分に純粋であることを意味する。好ましくは、「単離した化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、若しくは（Ｖａ）の化合物、又は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、若しくは（Ｖａ）に一致する化合物の混合物の調製物を意味し、これは、指定された化合物、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、若しくは（Ｖａ）に一致する混合物を全体量に対して少なくとも１０重量％の量で含有する。好ましくは、調製物は、総重量の少なくとも５０重量％の量で、より好ましくは全重量の少なくとも８０重量％で、最も好ましくは少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％又は少なくとも９８重量％の量の指定された化合物又は化合物の混合物を含有する。
【０１８７】
本出願の化合物及び中間体は、その反応混合物から単離し、次いで、濾過、液液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶又はフラッシュカラムクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣを含むクロマトグラフィーなどの標準的技術によって精製することができる。
【０１８８】
記載した化合物における異性及び互変異性
互変異性
本出願において、本明細書に記載の化合物又はその塩は、互変異性の現象を示し得て、それにより、２種の化合物が、２個の原子間で水素原子を交換することによって、共有結合を形成しているその何れかに、容易に相互変換することが出来る。互変異性化合物は互いの移動平衡状態で存在するので、それらは同じ化合物の異なる異性体形態と見なし得る。本明細書内の式の図面は、可能な互変異性体の１種のみを表していても良いことを理解されたい。然しながら、本出願は任意の互変異性体を包含し、かつ単に式の図面内で利用されるいずれか一つの互変異性体に限定されるものではないことも理解されたい。本明細書内の式の図は、可能な互変異性体の１種のみを表していても良く、しかも本明細書は、本明細書において、単に図式的に示すと都合がよかった化合物図面の形式ではなく、可能な互変異性体のすべてを包含することを理解されたい。例えば、互変異性は、波線で示されるように結合したピラゾリル基によって示されてもよい。両方の置換基が４−ピラゾリル基と呼ばれるが、異なる窒素原子が各構造中の水素原子を有することは明らかである。
【化３６】
2019511466.tif 000060
【０１８９】
このような互変異性は、３−メチル、５−メチル又は３、５−ジメチルピラゾールなどの置換ピラゾールでも起こり得る。互変異性の別の例としては、アミド−イミド互変異性（環式の場合はラクタム−ラクチド）が挙げられ、環窒素原子に隣接する環酸素原子を有する複素環化合物に見られる。例えば、平衡
【化３７】
2019511466.tif 000061
は互変異性の一例である。従って一つの互変異性として本明細書で描画する構造はその他の互変異性も含むことを企図している。
【０１９０】
光学異性
本出願の化合物が１種又はそれ以上のキラル中心を含む場合、化合物は純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在してもよく、又はラセミ混合物として単離しても良いことが理解される。したがって、本出願は、本出願の化合物のあり得る任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、その純粋な形態又はその混合物、及びその塩を含む。
【０１９１】
キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる一対の重ね合わせ不可能な異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性であり、すなわち、直線偏光された光の平面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って指定される。置換基の優先順位は、原子量に基づいてランク付けされ、原子量が高いほどより高い優先順位を有するという系統的手順によって決定される。４個の基の優先順位を一度決定すると、分子は、最も低い順位の基が観察者から離れるように指向される。次に、他の基の降順順位が時計回りに進むならば、分子は（Ｒ）と指定され、他のグループの降順順位が反時計回りに進むならば、分子は（Ｓ）と指定される。スキーム１４の例では、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  ＰｒｅｌｏｇランキングはＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位のランクＤの原子は観察者から離れている。
【化３８】
2019511466.tif 000062
【０１９２】
特定の実施形態において、治療用調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の）のエナンチオマーを主に提供するように濃縮されてもよい。エナンチオマー豊富化（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  以下単にｅｅ）混合物は、例えば、１種のエナンチオマーを、少なくとも６０モル％、より好ましくは少なくとも７５、９０、９５、又は９９モル％を含み得る。
【０１９３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ以上、若しくは９５％ｅｅ又はそれさえも超えるｅｅを有し得る。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーの豊富化化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物又は化合物混合物中のその他のエナンチオマーの量と比較して、当該物質が、１０％未満、５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満、であることを意味する。例えば、組成物又は化合物混合物が第１のエナンチオマーを９８グラム及び第２のエナンチオマーを２グラムを含有する場合、これは第１のエナンチオマーを９８モル％及び第２のエナンチオマーをわずか２％含んでいると言えよう。
【０１９４】
特定の実施形態では、本出願の化合物は、２つ以上の立体中心を有することができる。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種の以上のジアステレオマー豊富化し得る。例えば、本出願の化合物は、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、又は９５％以上、又は９５％ｅｅ又はそれさえも超えるｄｅを有し得る。
【０１９５】
単離した光学異性体は、これに限定する訳ではないが、普通の及び逆相クロマトグラフィー及び結晶化等の周知のキラル分離技術により、ラセミ混合物から精製し得る。このような一つの方法によれば、本出願の化合物又はそのキラル中間体のラセミ混合物を、キラル塩を用いて分離するか、又はキラルセルＯＤカラム上で実施する。カラムは製造業者の指示に従って操作する。
【０１９６】
単離した光学異性体（エナンチオマー純粋化合物）は、合成におけるキラルな中間体又は触媒の使用により、調製してもよい。当技術分野で周知のように、キラルな合成中間体を使用したときは、ラセミ化しなくても、光学的中心（キラル中心）は、残りの調製手順全体を通して保時することができる。キラルな触媒を使用して、キラルな触媒により触媒される反応の生成物に、少なくともある程度のエナンチオマー純度を付与しても良い。そして、ある場合には、キラルアジュバントを用いて形成された塩又は錯体の選択的結晶化等の物理的プロセスにより、少なくともある程度のエナンチオマー豊富化化合物を得ても良い。
【０１９７】
本出願における種々の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在し得る。本出願は、互変異性体、シス異性体及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物すべてを、この出願の範囲内に包含されるものとみなす。全ての互変異性体は、本出願に包含される。追加的不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基内に存在してもよい。このような異性体及びその混合物はすべて、立体化学又は異性体を具体的に示していない限り、この出願に含まれるものと企図している。
【０１９８】
回転異性
アミド結合（以下に説明する）の周りで回転が制限されるという化学的性質（すなわち、ＣＮ結合に対し幾分かの二重結合特性を与える共鳴）のために、別個の回転異性体を観察することが可能であり、場合によっては、その種を単離することさえも可能である（下記参照）と理解される。立体的なバルク又はアミド窒素上の置換基を含む特定の構造要素は、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され、永続的に存在する程度まで、その回転異性体の安定性を増強し得ることが更に理解される。従って、本出願は、癌又は他の増殖性疾患状態の治療において生物学的に活性である式（Ｉ）の安定となり得る回転異性体の何れをも含む。
【化３９】
2019511466.tif 000063
【０１９９】
位置異性
本出願の好ましい化合物の置換基は、芳香族環上に特定の空間配置を有し、それが化合物クラスによって提示される構造活性関係性に関連している。このような置換基の配置は、しばしばナンバリング体系によって表される。然し乍ら、ナンバリング体系は、異なる環式系の間で一貫しないことが多い。６員芳香族系では、空間的配置は、１、４置換については「パラ」、１、３置換については「メタ」、及び以下に示すように１、２置換については「オルト」によって一般的な命名法によって特定される。
【化４０】
2019511466.tif 000064
【０２００】
記述した化合物における同位体標識
本出願は更に、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物［例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）］を含む。「同位体的に」又は「放射化標識された」化合物とは、１個又は複数の原子が、天然に通常見られる原子質量又は質量数（即ち天然由来）とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって代替した又は置換した化合物である。例えば、特定の実施形態において、「例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）］の化合物内の水素原子を、１個又はそれ以上の重水素又はトリチウム（例、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ上の水素原子を重水素、例えば、ｄ３−メトキシ若しくは１、１、２、２−ｄ４−３−メチルブチル等で置換されたもの、）で代替した又は置換したものである。
【０２０１】
特定の同位体標識化合物「例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物」例えば、これら放射性同位元素を導入したものは薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Ｈ及び炭素１４、すなわち14Ｃは、取り込みの容易さ及び検出手段の手軽さの観点から、この目的に特に有用である。
【０２０２】
このような同位体標識した化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃで）、反応速度論的研究（例えば2Ｈ又は3Ｈでの）、検出又は画像化技術「ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）」、又は患者の放射性治療に使用することができる。更に、重水素（すなわち、2Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、又は投与量要求量の低減によりもたらされる特定の治療上の利点を与える。
【０２０３】
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎ、のような陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占
有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０２０４】
同位体標識された［例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の］化合物又はそれに対応するプロドラッグは、当業者に公知の慣用の技術により、又は、添付の実施例に記載したものと類似の方法により、前に採用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、調製しても良い。本出願の化合物に組み込むことができる適切な同位体としては、これに限定する訳ではないが、2Ｈ（重水素についてはＤとも記される）、3Ｈ（トリチウムについてはＴとも記す）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、31Ｐ、及び32Ｐ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素である。
【０２０５】
本出願の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、スキーム又は以下に説明する実施例及び調製例の中で開示した手順を実施し、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることにより、調製しても良い。
【０２０６】
但し書きは開示したカテゴリー又は実施形態の何れに対しても特定の実施形態又は種をそのカテゴリー及び実施形態から除外するように適用し得る。
【０２０７】
様々な実施形態において、本発明の方法において使用されるような化合物又は化合物のセットは、上記リストの実施形態の組み合わせ及び／又は副次的組み合わせの何れでも良い。
【０２０８】
医薬組成物
本出願の組成物及び方法は、それを必要とする、哺乳動物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物等の被験体を治療するために利用し得る。ヒトのような動物に投与する場合、組成物又は化合物は、好ましくは、例えば、本出願の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物として投与される。特定の実施形態において、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）に一致する化合物、又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのプロドラッグを、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に、その治療的有効量を、有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０２０９】
用語「薬学的に許容される担体」とは、本明細書中で使用する場合、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容し得る材料を指し、これは、例えば、安定化するために、溶解度を増加させるために、又は本発明の化合物等の化合物の吸収を増加させるために作用し得る。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
【０２１０】
薬学的に許容される担体は当該分野で周知である。例えば、薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、以下が含まれるが、これらに限定する訳ではない。（１）糖類、例えば、乳糖、グルコース、スクロース又はデキストラン、（２）トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉等の澱粉、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体、（４）粉末状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐薬ワックス等の賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油、（１０）グリセロール又はプロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、及び、（２２）キレート剤、低分子量タンパク質又は他の安定剤又は賦形剤などの医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質。
【０２１１】
生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物は、自己乳化型又は自己マイクロ乳化型の薬物送達系でも良い。医薬組成物は、リポソーム又は他のポリマーマトリックスであってもよく、その中に組み込むことができる。例えば、リン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単な無毒性、生理学的に許容され、かつ代謝可能な担体である。
【０２１２】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も組成物中に存在し得る。このような液体組成物は、場合により、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容し得る賦形剤；油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの非水性ビヒクル又は水；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸）；レシチンのような湿潤剤；及び、所望により、香味剤又は着色剤を含み得る。
【０２１３】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤を挙げられる。
【０２１４】
医薬組成物は、多くの投与経路の何れかにより、被験者に投与することができ、これに限定する訳ではないが、例えば、経口的に（例えば、水性又は非水性溶液又は懸濁液中の水薬、錠剤、丸剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、散剤、顆粒、舌へ適用するための用ペースト）、口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）、経直腸、経直腸又は経膣的（例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとして）、非経口的（筋肉内、静脈内、皮下又はくも膜下腔内、例えば滅菌溶液又は懸濁液を含む）、経鼻で、腹腔内で、皮下に、経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）、及び、局所的に（例えば、クリーム、軟膏又はスプレーとして皮膚に適用されるか、又は点眼剤として）投与され得る。組成物又は化合物はまた、吸入のために処方され得る。特定の実施形態において、組成物又は化合物は、単に滅菌水に溶解又は懸濁しても良い。適切な投与経路及びそのための適切な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６、１１０、９７３号、第５、７６３、４９３号、第５、７３１、０００号、第５、５４１、２３１号、第５、４２７、７９８号、第５、３５８、９７０号、及び第４、１７２、８９６号並びに、その中で引用している特許に見出し得る。滅菌組成物も又、本出願では企図しており、組成物を統括する国及び地方の規制に従うような組成物を含む。好ましくは、組成物は静脈内又は経口投与用に製剤化される。
【０２１５】
経口投与の場合、本出願の化合物は、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、又はカプセル等の固体形態で、又は溶液、エマルション又は懸濁液として提供し得る。経口組成物を調製するには、活性成分を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１種又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体及び／又は以下の何れかと混合する、（１）澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール及び／又は珪酸などの充填剤又は増量剤（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、及び／又はアカシア（３）湿潤剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物（１０）錯化剤、例えば変性及び非変性シクロデキストリン（１１）着色剤（１２）乳化及び懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及び、（１３）医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質、例えば、緩衝剤、芳香剤及び保存剤、甘味剤、香味剤であるが、これに限定するわけではない。
【０２１６】
経口錠剤は、場合により、１種又はそれ以上の補助成分、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤等と共に、圧縮又は成形によって作製することが出来る。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース及びアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉及びゼラチンを挙げ得る。潤滑剤は、存在させる場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクでも良い。所望により、錠剤をグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの材料でコーティングして胃腸管における吸収を遅延させるか、又は腸溶性コーティングでコーティングしても良い。
【０２１７】
医薬組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）丸剤及び顆粒剤、は場合により、刻み目を入れて（ｓｃｏｒｅｄ）も良く、又は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び製薬技術分野において周知の他のコーティングと共に調製しても良い。例えば、硬質ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固体、半固体又は液体希釈剤と混合しても良い。軟質ゼラチンカプセルは、活性成分を水、落花生油又はオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
【０２１８】
医薬組成物はまた、中に含まれる活性成分を徐放又は制御放出を提供するように、例えば所望の放出特性を提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び又は微小球体を使用する。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通じる濾過により、又は、滅菌水、又は、他の滅菌注射用媒体に、使用直前に溶解可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することにより、滅菌してもよい。これらの組成物はまた、場合により不透明化剤を含有しても良く、それらは胃腸管の特定の部分において、有効成分のみを、又は優先的に、場合により遅延するように、放出する組成物であっても良い。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切ならば、１種又はそれ以上の上記の賦形剤をマイクロカプセル化した形態でも良い。
【０２１９】
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容し得るエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられ、又は、凍結乾燥し、若しくは乾燥製品として提供し、使用前に水、若しくは他の適切なビヒクルで再構成しても良い。活性成分の他に、液体投与形態は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含んでいても良い。
【０２２０】
更に、口に投与するための医薬組成物の処方は、うがい薬、又は口腔スプレー、又は経口軟膏として提供しても良い。
【０２２１】
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、これに限定する訳ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、心臓内、皮内、鼻腔内、腹腔内、経気管、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮下（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ、）、関節内、嚢下（ｓｕｂｃａｐｓｕｌａｒ）、くも膜下腔内（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ）、脊髄内及び胸骨内への注射及び点滴を含む。
【０２２２】
非経口的使用のために、本出願の薬剤は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝化した滅菌水溶液若しくは懸濁液で、又は非経口的に許容し得る油中で提供しても良い。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射装置などの単位用量の形態で、適切な用量の取り出しが可能なバイアルなどの複数用量の形態で、又は使用直前の溶液又は分散液のような滅菌注射用製剤に再構成可能な予備濃縮物若しくは固体の形態で、提供しても良く、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図しているレシピエントの血液との等張性を処方物に付与する溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含んでいても良い。例示的な注入用量としては、医薬品担体と混合された薬剤を約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で、数分から数日にわたる範囲の期間に実施する。
【０２２３】
本出願の医薬組成物において使用可能な、適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及び、その適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。適切な流動性を維持するには、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズを維持することにより、及び界面活性剤を使用しても良い。
【０２２４】
これらの組成物は又、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有しても良い。微生物の活動を防止するには、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実にしても良い。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含ませると、望ましくなり得る。
【０２２５】
場合によっては、薬物の効果を引き伸ばすために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水可溶性の低い結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより達成できる。その時、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、次いで、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与された薬物形態の吸収を遅延させることは、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０２２６】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー内に本化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製する。薬物対ポリマーの比、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御出来る。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を挙げられる。デポー注射用製剤は又、生体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン内に薬剤を封入することによっても調製される。
【０２２７】
好ましい実施形態において、そのような医薬組成物が、ヒトへの投与のためのものであり、特に、投与が侵襲的な経路である時、（すなわち、例えば注射又は注入による、上皮バリアを通してのその迂回輸送又は拡散などの経路）、水溶液は、発熱物質を含まないか、又は実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば薬剤の遅延放出に効果を与えるために、又は１種又はそれ以上の細胞、組織又は器官を選択的に標的とするために選択しても良い。
【０２２８】
直腸、膣又は尿道投与のために、医薬組成物の製剤は、１種又はそれ以上の活性化合物と、１種又はそれ以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体、それは、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチル酸塩を含み、室温では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸又は膣腔で融解し、活性化合物を放出する、とを混合することにより調製しても良い。膣内投与に適した製剤としては、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤も挙げられる。
【０２２９】
局所的適用又は経皮的投与のために、本出願の活性化合物を、無菌条件下で薬学的に許容される担体と及び、任意の保存剤、緩衝剤、賦形剤、又は噴射剤、例えば、動植物油脂、油脂、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の他の添加剤とを混合しても良い。局所用の剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。
【０２３０】
活性化合物は、薬剤の対ビヒクル濃度が約０．１％〜約１０％で医薬担体と混合し得る。
【０２３１】
粉末及びスプレーは、活性化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しても良い。スプレーは、クロロフルオロヒドロカーボン並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素のような通常の噴射剤を更に含んでも良い。
【０２３２】
経皮パッチは、本出願の化合物を制御して、身体への送達を提供するという追加的な利点を有する。このような剤形は、活性化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることにより製造できる。吸収促進剤も又、皮膚を横切る化合物の流量を増加させるために使用しても良い。そのような流束の速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることによって制御することができる。
【０２３３】
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども、本出願の範囲内にあると企図している。例示的な眼科用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７号及び第２００５／００４０７４号及び米国特許第６、５８３、１２４号に記載され、その内容は参照により本明細書に取り込まれる。所望により、眼科用液体製剤は、涙液、房水又は硝子体液と類似した特性を有するか、又はそのような流体と適合性を有する。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼などの局所投与、又は留置用剤による投与）である。
【０２３４】
或いは更に、組成物を、カテーテル、ステント、ワイヤ、又は他の管腔内装置を介して送達するために処方しても良い。このような装置を介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸への送達に特に有用であり得る。
【０２３５】
導入方法は、再充填可能な、又は生分解性の装置によっても提供し得る。様々な徐放性ポリマー装置が開発され、近年、タンパク質性生物製剤を含む薬剤を制御して送達するために、インビボで試験されている。生分解性及び非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、標的とする特定の部位で化合物を持続的に放出するための留置溶剤を形成しても良い。
【０２３６】
当業者である医師又は獣医師は、必要とする医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、かつ指示出来る。本明細書で使用する用語「治療有効量」又は「用量」又は「投与量」は、所望する治療上の利益を一般にもたらすのに十分な量又は投与量を意味し、又は、そのような治療を必要とする被験体における標的受容体の生物学的活性を調節するのに十分な量を意味する。
【０２３７】
本出願化合物の有効量又は投与量は、日常的な要因を考慮に入れて、モデリング、用量漸増又は臨床試験などの日常的な方法によって確認し得る。医薬組成物中の活性成分の実際の投与量のレベルは変動し得る。一般に、本出願の組成物及び方法において使用される活性化合物の適切な毎日の用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。
【０２３８】
選択される投与量のレベルは、使用する特定の化合物又は化合物の組み合わせ、又はその塩、溶媒和物、及び、そのプロドラッグの活性、投与経路、投与時間、使用する特定化合物の排泄速度、治療の持続時間、使用する特定の化合物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物及び／又は物質、年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態、治療する患者の以前の病歴、及び担当医師又は獣医師の好み及び経験、及び医学分野でよく知られているような好みの要因を含む。
【０２３９】
例えば、患者等の被験者のレジメンを選択する際には、より高い投与量で開始し、次いで、その状態が制御された時、投与量を減少させる必要があることがしばしばあり得る。別の例では、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルの化合物の医薬組成物の投与量から開始し、次いで、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加していくことも可能である。
【０２４０】
本出願の化合物の投与量は、広い範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療においては、約０．０５〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２０００ｍｇ、そして、より好ましくは１日約２ｍｇと約２０００ｍｇとの間の量で使用しても良い。通常の投与量は、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は１日あたり２５ｍｇ〜２００ｍｇ、又は１日あたり５０ｍｇ〜１００ｍｇ、又は１日あたり１００ｍｇ未満である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、単位用量当たり薬学的に許容し得る担体とともに活性成分約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む単位剤形で分配される。他の実施形態では、単位剤形は、活性成分を約１０〜約２００ｍｇ含む。他の実施形態では、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適した剤形は、化合物約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇと薬学的に許容される担体又は希釈剤とを混合する。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３ｅｄ。、１８１４−１８８２、これは本明細書中に参考として取り込まれる）。
【０２４２】
投与形態は、毎日又は１日１回より多く、例えば１日２回又は３回など、投与することが出来る。あるいは、処方医師が推奨すべきと判断する場合は、投与形態は、毎日より少ない頻度で、例えば、１日おき、又は週１回投与することも出来る。より多くの投与量は、薬剤を複数回投与することにより、送達され得る。いくつかの実施形態において、剤形は１日１回、２回又は３回投与される。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。一旦、患者の疾患の改善が起これば、維持療法のための投与量に調整しても良い。例えば、投与量又は投与頻度又はその両方を症状の関数として、所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルまで低減しても良い。勿論、症状が適切なレベルまで緩和されていれば、治療は中止しても良い。然しながら、患者は如何なるものであれ症状の再発に対して長期間にわたり間欠的な治療を必要とすることもある。患者は又長期的な慢性的治療を必要とすることもある。
【０２４３】
方法及び使用
様々な実施形態において、本出願の化合物は、オレキシン受容体を活性化（アゴニスト）するか、又は（アンタゴニスト）の活性化をブロックするように調節するために使用し得る。したがって、様々な実施形態において、本出願は、受容体と本出願化合物の有効量又は有効濃度とを接触させることを含む、オレキシン受容体を調節する方法を提供する。オレキシン受容体は、ＯＸ1又はＯＸ2．でも良い。様々な実施形態において、本出願の化合物は、ＯＸ1又はＯＸ2又はその両方のオレキシン受容体のアンタゴニストであり、一方又は他方の選択的阻害剤であっても良い。様々な実施形態において、接触は、ヒト患者などの患者の組織内でインビボで行っても良い。種々の実施形態において、オレキシン受容体の調節、例えば本出願の化合物によるオレキシン−１の拮抗作用を、本明細書に記載のように、患者の疾患、障害又は病状を治療するために使用しても良い。
【０２４４】
様々な実施形態において、本出願は、オレキシン受容体の調節が医学的に指示する疾患、障害、又は病状の治療等、患者における疾患、障害又は病状を治療する方法を提供するものであり、その方法は、本出願の化合物を、患者としての被験体に、ある用量である頻度で及びある期間投与することを含み、被験体に有益な効果を提供する。オレキシン受容体のアゴニズム又はアンタゴニズムなどの調節は、オレキシン受容体が代謝又は規制の役割を果たす疾患、障害又は病状の治療において医学的に示し得る。このような特定の状態は、ＯＸ1の調節等のオレキシン受容体の単一クラスの選択的調節によって治療しても良いが、一方ＯＸ2は、本出願の化合物を提供される用量で投与することによっても影響を受けない。種々の実施形態において、本出願の化合物は、オレキシン−１アンタゴニストであっても良く、かつ、これらのいくつかは、オレキシン−２に関して選択的オレキシン−１アンタゴニストである。「選択的」とは、一つの受容体を本化合物で調節するときの濃度が比較受容体を前記の化合物によって調節する場合よりも少なくとも１０倍低い濃度で調節されることを意味する。従って、様々な実施形態において、本出願の化合物は、オレキシン受容体ＯＸ1の選択的調節因子、例えばアンタゴニストであっても良い。他の実施形態では、本出願の化合物は、オレキシン受容体ＯＸ2の選択的調節因子（例えば、アンタゴニスト）であっても良い。さらなる実施形態では、本出願の化合物は、オレキシンクラスの天然ペプチドリガンドの１つ又はそれ以上の形態に親和性を有する他のタイプ又はクラスの受容体を更に調節しても良い。
【０２４５】
様々な実施形態において、本出願は、患者の疾患、障害又は病状の治療のための本出願の化合物の使用を提供する。例えば、本出願の化合物は、疾患、障害又は病状に罹患している患者に投与するための医薬の調製に使用しても良い。より具体的には、疾患、障害又は病状は、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、鬱病、不安、パニック障害、統合失調症、アルツハイマー病、アルツハイマー病などの神経学的障害に関連する侵襲、そして、自閉症などの神経発達障害に関連する侵襲、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌系疾患、癌、高血圧、行動障害、気分障害、躁鬱病、痴呆、性的障害、心理的性機能障害及び腎疾患を含む。薬物又は物質乱用又は依存症には、再発が含まれる。これらには、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、アルコール、大麻、ヘロイン、及び／又はその他の乱用薬物の乱用又は依存が含まれ得る。
【０２４６】
他の実施形態では、疾患、障害又は病状は、ナルコレプシー、不眠症、学習障害、記憶障害、鬱病、不安、依存症、強迫性障害、情動的神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分変調性障害、行動障害、気分障害、心理的性機能障害、性的障害、統合失調症、躁鬱病、せん妄、痴呆、重度の精神遅滞又はジスキネジー（ハンチントン病又はトゥレット症候群など）、摂食障害（食欲不振、過食症、悪液質又は肥満など）、依存症性の摂食行動、ビン／パージの摂食行動、心血管疾患、糖尿病、食欲／味覚障害、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、吐き気、喘息、癌、パーキンソン病、クッシング症候群／疾患、好塩基球腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、下垂体腫瘍／腺腫、視床下部疾患、炎症性腸疾患、胃ジスキネジー、胃潰瘍、フロヒリッヒ症候群、副腎摘出病、下垂体疾患、副腎摘出低機能、副腎摘出機能亢進、視床下部性腺機能低下症、カルマン症候群（貧血、低血糖）機能的又は心因性の無月経、下垂体機能低下症、視床下部甲状腺機能低下症、視床下部−副機能不全、特発性高プロラクチン血症、成長ホルモン欠乏症の視床下部障害、特発性成長不全、小人症、巨人症、末端肥大症、生物学的及び概日リズムを乱し、神経障害などの疾患に伴う睡眠障害、神経障害性疼痛、糖尿病性ニューロパチー及び不穏下肢症候群、心臓及び肺の疾患、急性及び鬱血性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、虚血性又は出血性脳卒中、粘液下出血、潰瘍、アレルギー、良性の前立腺肥大、慢性腎不全、腎疾患、耐糖能異常、片頭痛、エピソード性片頭痛、頭痛障害（緊張型頭痛、群発性頭痛、他の三叉自律性脳脊髄炎、他の主要な頭痛、例えば、ヘミナスの連続体、二次性頭痛、頭蓋神経痛、又は中枢性又は一次性の顔面痛）痛覚過敏、疼痛、痛覚過敏のような疼痛に対する感受性の増強又は誇張さ、灼熱痛、又は異痛症、急性疼痛、火傷痛、異型顔面痛、神経因性疼痛、背中の痛み、複雑な局所疼痛症候群Ｉ又はＩＩ、関節炎の痛み、スポーツ傷痛、感染に関連する疼痛（例えば、ＨＩＶ）、化学療法後の痛み、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、嘔吐、吐き気、嘔吐、内臓痛に関連する状態（過敏性腸症候群又は狭心症など）、膀胱失禁（例えば、尿失禁）、麻薬耐性又は麻薬からの撤退、睡眠障害睡眠時無呼吸、パラソルムニア、時差ぼけ症候群、神経変性障害、脱抑制−痴呆−パーキンソニズム−筋萎縮症複合体、（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔ−ｎｉｇｒａｌ）変性、てんかん、発作障害、又は一般的なオレキシン系機能不全に関連する他の疾患。
【０２４７】
更に他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、睡眠障害を含む障害を治療する方法において有用であり、その障害とは、限定するわけではないが、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、睡眠の質を高めること、睡眠の質を改善すること、睡眠の効率を高めること、睡眠の維持を増すこと、被験者が睡眠を試みている時間に対して被験者が睡眠する時間の割合を増加させること、睡眠開始を改善する。睡眠潜時又は入眠潜時（睡眠に至るまでの時間）の減少、睡眠困難の減少。睡眠連続性の向上。睡眠中の覚醒回数減少、睡眠中の断続的覚醒の減少、夜間の覚醒の減少。入眠潜時後の最初の覚醒で費やした時間の減少、睡眠の総量増加、睡眠の断片化の低減。ＲＥＭ睡眠発作の時機、頻度、又は持続時間の変更、徐波（第３又は第４ステージ等）の時機、頻度、又は持続時間の変更、第２ステージの睡眠の量と割合の増加、徐波睡眠の促進、睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の増強、夜間の覚醒、特に早朝覚醒の減少、昼間の注意力の向上、日中の眠気軽減、日中の過剰な眠気の治療又は軽減、睡眠強さの満足度向上。睡眠維持の増加、原因不明の不眠症、睡眠の問題、不眠症、過眠症、原因不明の過眠症、反復性睡眠過剰、内因性過眠症、ナルコレプシー、中断睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交替制勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜間恐怖症、鬱病に関連する不眠症、感情的／気分障害、アルツハイマー病、又は認知障害、ならびに夢遊病及び夜尿症、老化に伴う睡眠障害、アルツハイマー病の夕暮れ症候群、概日リズムと関連する症状、同様に、時間帯をまたぐ旅行、並びに交代制作業計画を回転させることに関連する精神的及び肉体的障害、ＲＥＭ睡眠の低下を引き起こす薬物による副作用としての症状、線維筋痛、非回復性睡眠及び筋肉痛によって示される症候群、睡眠中の呼吸障害に関連する睡眠時無呼吸、睡眠の質低下に起因する病状、学習の増加、メモリ増強する、メモリ保持の増加、過度の食物摂取及びそれに伴う合併症に関連する摂食障害、強迫性摂食障害、肥満（遺伝的又は環境的な理由による何らかの原因）、過食及び神経性過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇及びインスリン抵抗性、を含む肥満関連疾患異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜、乳房、前立腺癌及び結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、異常な心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フロヒリッヒ症候群、ＧＨ欠損被検体、正常な変異体低身長症、ターナー症候群、及び代謝活性の低下を示す他の病的状態、又は、全脂肪を含まない質量割合のとしての静止時エネルギー（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｅｎｅｒｇｙ）消費の減少、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児、シンドロームＸとしても知られる、メタボリック・シンドローム、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、受精能障害、不妊症等の性的及び生殖機能障害、男性における性腺機能低下症及び女性における多毛症、母親の肥満に関連する胎児の欠陥、肥満関連の胃食道逆流症等の胃腸運動障害、肥満症−低換気症候群（ピックウィック症候群）等の呼吸器疾患、息切れ、心臓血管障害、脈管構造の全身性炎症等の炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔のリスク増加、左心室肥大のリスク低減等、肥満の二次転帰のリスク低減、鬱病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、又は統合失調症等の振動性の異常な活動が脳内で起こる疾患又は障害、同様に活性の異常な結合、特に視床を通じて、が存在する疾患又は障害、  認知機能の向上、記憶の強化、メモリ保持の増加、免疫応答の増加、免疫機能の増強、ほてり、寝汗、寿命を延長、統合失調症、心臓リズム等の神経系によって賦課される興奮／弛緩リズムで制御される筋肉関連障害、及び心臓血管系の他の障害、血管拡張又は血管収縮及び血圧などの細胞の増殖に関連する病状、癌、心不整脈、高血圧、うっ血性心不全、生殖器／泌尿器系の病状、性機能及び繁殖能力の障害、腎機能の妥当性、麻酔薬に対する応答性、鬱病又はより具体的には鬱病性障害、例えば単一のエピソード的又は反復性の大鬱病性障害及び気分変調性障害等の気分障害、又は双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、及び気分循環性障害、一般的な医学的状態に起因する気分障害、及び物質誘発性気分障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫神経症を含む不安障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発気分障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、不安障害強迫性障害、等の不安障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定の恐怖症、物質誘発不安障害及び一般的な医学的状態による不安、心臓バイパス手術及び移植に続く脳の欠損等の急性神経障害及び精神障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖ニューロン損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼球損傷、網膜症、認知障害、原因不明の及び薬物誘発性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣等の筋痙攣及び筋痙攣に関連する障害、認知障害、痴呆（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題又は脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的な医学的病状又は物質乱用）、精神遅滞、記憶障害又は加齢に関連する認知低下、統合失調症（妄想、混乱、緊張又は未分化）等の統合失調症又は精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期間の精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的病状及び物質誘発性精神障害に起因する精神病性障害、物質関連障害及び習慣性行動（物質誘発性せん妄、持続性痴呆、持続性健忘障害、精神病性障害又は不安障害、耐性、依存性栄養補給、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、又は抗不安薬への、若しくは、からの依存又は撤退を含む。）、無動症及び無動症−硬直症候群等の（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核���麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病ＡＬＳ認知症複合体及び基底核石灰化）、慢性疲労症候群、パーキンソン病の疲労、多発性硬化症の疲労、睡眠障害又は概日リズム障害に起因する疲労、等の疲労、薬物誘発パーキンソン症（例えば、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性無動症、神経弛緩誘発性遅延性ジスキネジー及び薬物誘導性姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラトゥレット症候群、てんかん、及び震え（安静時振戦、本態性振戦、姿勢振戦、意思震動など）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経白血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病及び片側バリズム）を含むジスキネジー、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌスを含む）、チック（単純なチック、複雑なチック及び症候性のチックを含む）、静止不能下肢症候群及びジストニー（原因不明のジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア及びパロキシムジストニア等の全身性ジストニア、並びに、局所性ジストニア（例えば、眼瞼痙攣、顎顔面ジストニア、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸索ジストニア、書痙、ジストニア及び片側麻痺性ジストニア）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、行動障害、片頭痛（片頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質撤去（例えば、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤等を含む）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼球の損傷を含むニューロン損傷、網膜症、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、急性及び慢性疼痛状態を含む疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、心的外傷後疼痛、骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌疼痛、筋筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、心的外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛及び片頭痛。
【０２４８】
他の実施形態では、疾患、障害又は病状としては、摂食障害、肥満、アルコール依存症又はアルコール関連障害、薬物乱用又は依存症、睡眠障害、精神医学的又は神経学的障害における認知機能障害、てんかん、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流症、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、内分泌系疾患、癌、高血圧、行動障害、気分障害、躁鬱病、認知症、性的障害、心理的性機能障害及び腎疾患が挙げられる。
【０２４９】
更に他の実施形態では、疾患、障害又は病状は、物質依存症（再発を含む）、パニック障害、不安、外傷後ストレス障害、疼痛、鬱病、季節性情動障害、摂食障害又は高血圧である。
【０２５０】
従って、特定の実施形態では、本出願は、睡眠の質向上、睡眠の維持増強、レム睡眠の増加、段階２の睡眠の増加、睡眠パターンの断片化の減少、不眠症の治療、認識力の向上、記憶保持の増加、肥満の治療若しくは抑制、鬱病の治療若しくは抑制、不在癲癇を含むてんかんのリスクの治療、抑制、改善若しくは低減、神経因性疼痛を含む疼痛の治療若しくは抑制、パーキンソン病の治療若しくは抑制、精神病の治療若しくは抑制、又は、統合失調症のリスクを治療、制御、改善若しくは低減のため、治療上有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２５１】
オレキシン−１の拮抗作用は、上に列挙した病状の治療に医学的兆候を示すと考えられている。拮抗作用とは、受容体、この場合はオレキシン受容体、をシグナル伝達を妨げずに遮断することを意味する。すなわち、拮抗作用は、内因性又は外因性のリガンドが受容体を活性化するのを妨げ、又は拮抗作用が引き起こされるのを阻害する。
【０２５２】
本明細書に開示し、及び特許請求した化合物について、オレキシン受容体の調節における、及び様々な細胞アッセイにおける有効性を評価することは、通常の技術の範囲内であり、上記の又は科学文献で見出される手順を用いる。従って、当業者は、過度の実験をすることなく、請求された化合物のいずれかを調製し、評価することができる。効果的なモジュレーター、アゴニスト又はアンタゴニストであることが判明した化合物は、何れも動物モデル及びヒト臨床試験において同様に試験しても良く、研究者のスキルと経験を使用して、投薬量と治療レジメンの選択を導く。
【０２５３】
特定の実施形態において、本出願は、本明細書に記載の疾患又は病状のいずれかを治療又は予防するために、本発明化合物の適切な処方及び投薬量を決定し、動物における有効性及び毒性について鑑定した製剤の治療プロファイリングを実施し、及び、鑑定した調製物を許容し得る治療プロファイルを有するものとして販売するための流通ネットワークを提供することによる製薬事業を実施する方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、医療提供者に製剤を販売するための販売グループを提供することを更に含む。
【０２５４】
特定の実施形態では、本出願は、本明細書に記載した疾病又は病状のいずれかを治療又は予防するために本出願化合物の適切な処方及び投薬量を決定することにより医薬ビジネスを実施し、その処方を更に開発し、かつ販売する権利を第３者にライセンスする方法に関する。
【０２５５】
「医療提供者」という用語は、人、地域社会などに医療サービスを提供する個人又は組織を指す。「医療提供者」の例としては、医師、病院、継続ケア退職者コミュニティ、熟練看護施設、準救急医療施設（ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｃａｒｅ  ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ、）、診療所、複数専門診療所、自立外来センター、在宅医療機関、及び健康維持機構（ＨＭＯ）が挙げられる。
【０２５６】
薬物の組み合わせ
本出願の化合物は、本明細書に記載した疾患及び障害の治療において、１種又はそれ以上の追加的有効成分と組み合わせて、医薬組成物又は方法に使用出来る。更に追加的有効成分としては、意図した疾患標的に対する治療の有害作用を緩和する他の治療剤又は薬剤を挙げられる。このような組み合わせは、有効性を増強し、他の疾患症状を改善し、１種又はそれ以上の副作用を減少し、又は本発明化合物の必要用量を低減するのに役立ち得る。特定の実施形態では、このような組み合わせは、相加効果を供与し、ここで、相加効果とは、本出願化合物の個々の投与の効果と、１種又はそれ以上の追加的治療薬の各々の効果との合計を指。他の実施形態では、このような組み合わせが、相乗効果を供与し、そこでは治療効果が、本出願化合物の個々の投与の効果と１種又はそれ以上の追加の治療薬の効果の合計を上回る。
【０２５７】
追加的活性成分は、本出願の化合物とは別個の医薬組成物で投与してもよく、又は単一の医薬組成物中に本出願の化合物と共に含ませてもよい。追加的有効成分は、本出願の化合物の投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与しても良い。医薬組成物中の活性成分の実際の投与量のレベルは、被験者に対して有毒となることなく所望の治療応答を達成するのに有効な量の有効成分を得るように患者、組成物、及び投与様式などの特定の被験者について変化させても良い。
【０２５８】
追加的活性成分を含む組合せ剤は、本明細書に記載した疾患及び障害の治療に有効であることが知られているか、又は発見されているものであり、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む。例えば、本出願の組成物及び製剤ならびに治療方法は、他の薬物又は医薬品、例えば標的疾患又は関連する症状又は病状を治療又は緩和するために有用な他の活性な薬剤、を更に含んでも良い。例えば、追加の活性成分としては、睡眠の質の向上のために及び、睡眠障害の予防及び治療のために有用であることが知られているもの、睡眠障害、抗糖尿病薬、心臓血管治療剤、抗肥満剤、他のオレキシン受容体拮抗薬、鎮痛薬、抗鬱薬、抗不安薬、認識力増強薬、抗アルツハイマー病治療、及び他の有効成分を含む。現に記載している化合物との組み合わせに適した例示的な活性医薬成分及び他の治療は、国際出願公開第ＷＯ２００８／１４７５１８号の２３−２９頁のリストに含まれており、これは参照として本明細書に組み込まれる。本明細書に記載した化合物の医薬組成物はいずれも、１種又はそれ以上のこのような活性な薬剤を更に含んでも良く、治療方法は、有効量の１種又はそれ以上のこのような活性な薬剤を投与することを更に含んでも良い。
【実施例】
【０２５９】
以下の実施例は、説明のために提供してはいるが、本出願を限定する訳ではない。当業者なら、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）若しくは（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とは別の化合物に到達するため、適切な出発材料及び試薬を選択することにより以下の合成反応及びスキームを修正し得ることを認識するであろう。
【０２６０】
実施例１  合成手順
本出願の方法において有用な例示的な化学物質は、以下のそれらの一般的調製及び後続する特定の実施例についての例示的な合成スキームを参照することにより、ここに記載することになる。当業者は、本明細書中の種々の化合物を得るために、所望の生成物を得るのに適切な保護の有無にかかわらず、最終的に所望とする置換基が反応スキームを通じて運ばれるように出発物質を適切に選択できることを認識するであろう。又、最終的に所望とする置換基の代わりに、反応スキームを介して搬送され、かつ所望の置換基で適宜置換し得る適切な基を使用することが必要であるか、又は望ましいこともあり得る。更に、当業者は、以下のスキームに示した変換は、特定のペンダント基の機能性と適合する任意の順序で実施し得ることを認識するであろう。一般的スキームに描示した反応の各々は、好ましくは、約０℃から使用する有機溶媒の還流温度までの温度で実行する。特に明示しない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、又は（Ｖａ）に関する変数は上記に定義の通りである。本明細書に記載した同位体標識化合物は、適切に標識した出発物質を用いて、下記の方法に従って調製した。このような材料は、一般に、放射標識化学試薬の商業的供給元から入手可能である。
【０２６１】
用語及び略語：
ＡＣＮ          アセトニトリル、
Ａｑ            水性、
Ａｔｍ          大気圧、
Ｂｏｃ          ｔ−ブトキシカルボニル、
Ｂｏｒａｘ      四ホウ酸二ナトリウム又はホウ酸ナトリウム又は四ホウ酸ナトリウム、Ｃｂｚ          ベンジルオキシカルボニル、
ＣＤＩ          １、１’−カルボニルジイミダゾール、
ＤＡＳＴ        ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
Ｄｂａ          ジベンジリデンアセトン、
ＤＣＭ          ジクロロメタン、
ＤＥＡ          ジエチルアミン、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムハイドライド、
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＥ          １、２−ジメトキシエタン、
ＤＭＦ          Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ2Ｏ          ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル、
ＥｔＯＨ        エタノール、
ｅｑ又はｅｑｕｉｖ．    当量、
ｈ              時間、
ＨＡＴＵ        ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、
ＨＢＴＵ        Ｏ−ベンゾトリアゾール−  Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー質量分析計、
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド、
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＭｅＯＨ        メタノール、
Ｍｉｎ          分。
ＭＳ            質量分析計、
ＭＷ            マイクロ波、
ＮＨ4Ｏａｃ      酢酸アンモニウム、
ＮＭＲ          核磁気共鳴、
ｏｘ            酸化、
Ｐｓｉ          １平方インチ当たりのポンド。
ｑｕａｎｔ。    定量的、
ＲＣＭ          閉環メタセシス、
ｒ．ｔ．        室温
ｓａｔ．        飽和、
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー、
Ｔ３Ｐ          プロピルホスホン酸無水物、
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＥＤＡ      テトラメチルエチレンジアミン、
ＵＰＬＣ        超高速液体クロマトグラフィー。
【０２６２】
一般的合成スキーム
いくつかの実施形態では、本出願の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、又は（Ｖａ）の化合物、ここで、Ｘ及びＸ’の両方がＦであり、ＺはＮＲ2である、は、スキーム１に示した一般的な合成スキームに従って調製出来る。
【０２６３】
【化４１】
2019511466.tif 000065
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本出願の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、又は（Ｖａ）の化合物、ここでＸはＦであり、Ｘ’はＨであり、かつＺはＮＲ2である、は、スキーム２に示した一般的な合成スキームに従って調製出来る。
【０２６５】
【化４２】
2019511466.tif 000066
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本出願の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、又は（Ｖａ）の化合物、ここでＸはＦであり、Ｘ’はＨ若しくはＦ等のハロゲンであり、かつＺはＯである、は、スキーム３に示した一般的な合成スキームに従って調製出来る。
【０２６７】
【化４３】
2019511466.tif 000067
【０２６８】
化合物（ｂ）〜（ｕ）の合成
３−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（ｂ）
ＰｔＯ２（１０ｇ、４４．０ｍｏｌ）を２００ｍＬの濃塩酸（３６％ｗｔ）と共に２ＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）中の３−メチルピコリン酸（１００ｇ、７３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を、水素雰囲気下、３ＭＰａで２５時間、室温で撹拌して、１Ｈ−ＮＭＲで、反応の完了を示した。反応物を珪藻土（約１ｃｍ）で濾過し、濃縮して、白色固体（１３１ｇ、７３０ｍｍｏｌ、１００％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．１３−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７２、４Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６９】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（ｃ）
化合物ｂ（７９ｇ、０．４４ｍｏｌ）を２Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ（１／１ｖ／ｖ、１５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ベンジルクロロホルメート（１１３ｇ、０．６７ｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いでトルエン（３×１００ｍＬ）で抽出して過剰のＣｂｚＣｌとベンジルアルコールを除去した。有機層は廃棄した。水層を濃塩酸でに酸性化（ｐＨ約２）し、生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×４）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた無色の油状物はゆっくりと凝固し（１０３ｇ、８４％）、次いで、更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４０-７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９５−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ、３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．９３［Ｍ＋１］＋．
【０２７０】
（２Ｓ、３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（ｄ）
化合物ｃ（５５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（４００ｍＬ）に溶解した。Ｄ−チロシンヒドラジド（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えて異種混合物を得、これを加熱還流した。 均質な溶液が形成されるまでＭｅＯＨを１００ｍＬずつ加えた。反応物をこの温度で１時間撹拌し、工程中のＭｅＯＨの一部を蒸発させた。反応物が少し曇ると、加熱を止め、反応を激しく撹拌しながら室温に冷却し、濃いスラリーを得た。反応混合物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して無色の固体（約４０ｇ、ｅｅ〜９４％）を得た。ＩＰＡ／ＭｅＯＨからの再結晶化により、無色固体が得られた（３６ｇ、＞９９％ｅｅ、３８％）。
【０２７１】
無色固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると、化合物ｄ（＞９９％ｅｅ、２１ｇ）として無色の油状物が得られ、これはゆっくりと凝固した。
【０２７２】
（２Ｓ、３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（ｅ）
ＥｔＯＡｃ中の化合物ｄ（５１ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、のアルゴン下で触媒Ｐｄ／Ｃ１０％を添加した。反応物を排気し、バルーンからの水素（２×）でパージし、次いで逆相分析ＨＰＬＣ（約３０時間）で判断して出発材料が消費されるまでバルーンのＨ２下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。セライトを熱ＭｅＯＨでよく洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、表題化合物ｅをほぼ無色の固体として得た（２５．５ｇ、９９％）、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ３．５８（ｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）．
【０２７３】
（２Ｓ、３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸メチル、塩化物塩（ｆ）
前工程からの粗アミノ酸化合物ｅ（２５．５ｇ）にＭｅＯＨ中のＨＣｌ（ＡｃＣｌ及びＭｅＯＨから）を過剰に加え、次に 出発物質が消費されるまで溶液を加熱還流した。１２時間後にアリコートを除去し、真空下で濃縮した。粗１Ｈ−ＮＭＲは完全変換を示した。次いで、反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３４ｇ、収率１００％）。これを更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）．
【０２７４】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル３−メチルピペリジン−１、２−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｇ）
前の工程からの粗製塩化合物ｆ（３４ｇ、０．１７６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液に０℃でＤＩＥＡ（９２ｍＬ、３当量）、続いてＢＯＣ２Ｏ（７６ｇ、２ｅｑ）．を添加した。反応物を室温まで一晩（Ｏ／Ｎ；ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）加温し、約２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３回）、ＮａＨＣＯ３（１回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた粗製無色油状物はＢＯＣ２Ｏ、で汚染していたが、更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．６５（ｂｒｓ、１．０Ｈ）、４．０−３．９（ｍ、１．０Ｈ）、３．６９（ｓ、３．０Ｈ）、３．３−３．１５（ｍ、１．０Ｈ）、１．９−１．８（ｍ、１．０Ｈ）、１．８−１．６５（ｍ、１．０Ｈ）、１．６５−１．５（ｍ、３．０Ｈ）、１．４４（ｓ、９．０Ｈ）、１．０１（ｄ、３．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．８９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２７５】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル３−メチル−６−オキソピペリジン−１、２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｈ）
先の工程からの粗製カルバメート化合物ｇ及びＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中、ＲｕＣｌ３（４００ｍｇ、１ｍｏｌ％）の０℃の溶液に、ＮａＢｒＯ３（４２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗製油状物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（３９．２ｇ、ｅから約７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．４５（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）．
【０２７６】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル３−メチル−３、４−ジヒドロピリジン−１、２（２Ｈ）−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ）
−７８℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中、化合物ｈ（３９．２ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＥｔ３Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）を滴加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
【０２７７】
得られた粗製無色油状物のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）溶液中に−７８℃でＤＩＥＡ（１０１ｍＬ、４当量）を加え、続いてＴＦＡＡ（４１ｍＬ、２当量）を滴加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温まで徐々に加温し、ｔｌｃ分析によって出発物質（ｓｍ）の消失をモニターした。反応が完了したと判断したら、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水でクエンチした。層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、表題化合物をほぼ無色の油状物として得、これは凝固した（３３ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ６．７（ｂｒｄｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄｔ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、１．６Ｈ）、３．６３（ｓ、１．４Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、４．５Ｈ）、１．４（ｓ、４．５Ｈ）、１．０５（ｄｄ、３Ｈ）．  
【０２７８】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−５、６−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１、２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｊ）
アセトン（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のエナミド化合物ｉ（３３ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びＮＭＯ（２３ｇ、０．１９ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４重量％、１ｍｏｌ％）を加えた。
反応物を室温まで一晩（Ｏ／Ｎ）加温し、その後、ｔｌｃ分析によってその反応の完了を判断した。
反応を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗製ジオールをほぼ無色の固体として得、これを更に精製することなく使用した（３５．９ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ５．８６（ｂｒｓ、１．０Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ、１．０Ｈ）、４．６７（ｄ、１．０Ｈ）、４．０５（ｄ、１．０Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、１．０Ｈ）、３．６２（ｓ、３．０Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、１．０Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、１．０Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、１．０Ｈ）、１．３５（ｓ、９．０Ｈ）、０．８８（ｄ、３．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２．９０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２７９】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル３−メチル−５−オキソピペリジン−１、２−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｋ）
粗製ジオール化合物ｊのＣＨＣｌ３（０．８Ｌ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に加温し、ｔｌｃ分析（１〜３時間）によって出発物質（ｓｍ）の消失をモニターした。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。粗製ケトンをＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（３１．１ｇ、２工程で８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．８（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、４．６（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．３（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｂｒｓ、９Ｈ）．１．１２（ｂｒｓ、  ３Ｈ）．  
【０２８０】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１、２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１）
化合物ｋ（３１．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）溶液に０℃でＤＡＳＴ（６４ｇ、０．４ｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の０℃混合物に注意深くクエンチし、次に室温に温めた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をほぼ無色の油状物として得た（２６．８ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．９（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、４．３３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）．１．２（ｄ、３Ｈ）．
【０２８１】
（２Ｓ、３Ｒ）−  ５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸メチル（ｍ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで温め、ｔｌｃ分析（３〜４時間）によって出発物質（ｓｍ）の消失をモニターした。完了したら、反応物を真空下濃縮して油状物を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７０（ｍ、４Ｈ）、  １．０３（ｄ、３Ｈ）．
【０２８２】
（２Ｓ、３Ｒ）２−メチル−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１、２−ジカルボン酸−１−ベンジル（ｎ）
ＴＨＦ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中、０℃の粗製化合物ｍの溶液に、ＣｂｚＣｌ（１４．６ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで一晩（Ｏ／Ｎ）加温し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をほぼ無色の油状物として得た（１０．７ｇ、９６％２工程）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５−７．３（ｍ、５Ｈ）、５．３−５．１（ｍ、２Ｈ）、５．０−４．９（ｍ、０．６Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、０．４Ｈ、４．５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．８（ｍ、３Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０（ｍ、３Ｈ）．
【０２８３】
（２Ｓ、３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（ｏ）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物ｎ（１０．７ｇ）の０℃溶液に１ＭＬｉＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで一晩（Ｏ／Ｎ）加温した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨが約３になるまで１ＭＨＣｌで酸性化した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮してほぼ無色の油状物を得た。粗製酸（９．８ｇ、９６％）を更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．４−７．３（ｍ、５Ｈ）、５．３−５．１（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．２（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）．
【０２８４】
（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ｐ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物ｏ（９．８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の０℃溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（１．０Ｍ、４７ｍＬ）を加えた。反応物を室温まで温め、逆相ＨＰＬＣでモニターした。追加的にＢＨ３／ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。更に６時間経過後、ＨＰＬＣにより出発物質（ｓｍ）を消費した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、真空下濃縮した。粗製無色油状物をＥｔＯＡｃに取り、１ＭＨＣｌ（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（８．８ｇ、９４％）を無色油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２９［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．４−７．３（ｍ、５Ｈ）、５．２−５．１（ｑ、２Ｈ）、４．８５−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｄ、０．３６Ｈ）、４．２５−４．１（ｍ、１．６４Ｈ）、３．８−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．１−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｂｒｓ、３Ｈ）．
【０２８５】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（１、３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−カルボキン酸ベンジル（ｑ）
無水トルエン（１００ｍＬ）中の粗製化合物ｐ（８．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＡＤＤＰ（１４．９ｇ、０．０５９ｍｏｌ）、続いてＰＢｕ３（１７．９ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、フタルイミド（６．５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩（Ｏ／Ｎ）加温した。１２時間後、出発物質であるアルコール化合物ｐは、逆相分析ＨＰＬＣ分析により、消費されたと判断された。反応混合物を室温に冷却し、ＳｉＯ２パッドを通して濾過し（トルエンで洗浄）、真空下濃縮した。得られた粗製油状物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、フタルイミドによって汚染された、標記化合物（１１ｇ、約８７％）を得た。 ［フタルイミドは、ＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭＮａＯＨで洗浄することにより、除去しても良いが、然し、次の工程でも除去される。］ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４０［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．９−７．８（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．８５−４．７（ｍ、１．５Ｈ）、４．５（ｄ、１Ｈ）、４．４８−４．３５（ｍ、０．５Ｈ）、４．２５−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．０（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｔ、３Ｈ）．
【０２８６】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−（アミノメチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−カルボキン酸ベンジル（ｒ）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物ｑ（１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（６．２ｍＬ、５当量）を加えた。反応物を８０℃で２時間加温し、ここで、逆相ＨＰＬＣ分析から出発物資（ｓｍ）が消費されたことを判断した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮した。粗製残留物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物として表題化合物（６．９ｇ、９０％）を得、これを更に精製をすることなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．３［Ｍ＋１］＋．
【０２８７】
（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ｓ）
（合成手順は、ＡｒＸが２−Ｃｌ−５−ＣＦ３−ピリミジンである化合物について提供する）。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の粗製アミン化合物ｒ（２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）との混合物に２−Ｃｌ−５−ＣＦ３−ピリミジン（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間加温し、ここで、逆相分析ＨＰＬＣにより、示されるように出発物質が消費されたと判断した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．４ｇ、７５％）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋１］＋．
【０２８８】
（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イウムブロミド（ｔ）
（合成手順は、Ａｒが５−ＣＦ３−ピリミジンである化合物について提供する）。
カルバメート化合物Ｓ（２．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中の３０％ＨＢｒに添加した。ＨＰＬＣ分析により判断しながら、出発物質（ｓｍ）が消費されるまで、反応液を室温（１〜３時間）で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色泡状物（２．１ｇ、約１００％）として得、精製せずに使用した。１ＨＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｔ、１Ｈ）、３．９２−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、３Ｈ）．
【０２８９】
化合物（ｕ）
ＤＭＦ中の化合物ｔとＨＡＴＵ（１．５当量）とカルボン酸（１．２当量）との溶液にＤＩＥＡ（３当量）を添加した。出発アミンがＨＰＬＣ（使用する酸に依存して３０分から２４時間のいずれか）による判断で、消費されたとき、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【０２９０】
化合物ａａ−ｃｖを含む例示的カルボン酸
化合物ａａ：４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化４４】
2019511466.tif 000068
【０２９１】
工程１：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化４５】
2019511466.tif 000069
ＡＣＮ（１４ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２ｇ、１４．３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＩ２（３．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＡＮ（１．６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、逆相ＨＰＬＣ分析でモニターした。 出発物質が消費されたとき、反応混合物を真空下で濃縮して粗製固体を得、これを攪拌しながらＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液及びＨ２Ｏ（１：１）に徐々に注入した。 明黄色の懸濁液を濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ．で洗浄した。得られたほぼ無色の固体を真空下で乾燥し、更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２９２】
工程２：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化４６】
2019511466.tif 000070
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．２当量）をエチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ無水物（１５ｍＬ）との混合物に０℃で一部を添加した。ＮａＨの添加が一度完了したら、混合物を０℃で更に３０分間、及び室温で１時間攪拌した。 混合物を０℃に再冷却し、次いでＭｅＩ（１．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物が固化したら、冷浴を除去し、混合物をＲＴで１時間保持した。 分析用ＨＰＬＣによる判断で出発原料が消費されたとき、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を徐々に加えて反応を停止させ、次いでＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１．０当量）を撹拌しながら徐々に加えた。エステルの加水分解が完了するまで（約１〜２時間）、混合物を室温で撹拌した。淡黄色懸濁液を濾過し、得られた黄色固体を回収した。濾液を真空下で濃縮し、次いでヘキサンで洗浄して鉱油を除去した。得られた水層と固体を合体し、６ＮＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。 水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合体した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題の酸を淡黄色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
【０２９３】
工程３：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2019511466.tif 000071
粗製４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ、１２．５ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．５ｇ、１６．２ｍｏｌ、１．３ｅｑ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応を分析用ＨＰＬＣでモニターした。 酸が消費されたら、反応物を真空下濃縮して粗製固体を得、これをＥｔＯＡｃに溶解した。得られた有機溶液を２ＮＨＣｌ（３回）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を淡黄色固体として得、これを更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）．
【０２９４】
工程４：（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化４８】
2019511466.tif 000072
粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＢ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（１．８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）との無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で撹拌しながら、出発物質の消失について分析ＨＰＬＣでモニターした。完了したら（１−２時間）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を徐々に加えて反応をクエンチし、得られた混合物を徐々に室温に温めた。 次いで、混合物を２ＮＨＣｌ溶液に徐々に注ぎ、ｐＨを２〜３にした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合体した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製ボロン酸を褐色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
【０２９５】
工程５：４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2019511466.tif 000073
前工程から得られた粗製ボロン酸に、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、９ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）と２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．７６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）とを添加した。その混合物を脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。その混合物を脱気し、次いでアルゴン下、８０℃の油浴中で一晩加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過してＫ２ＣＯ３及びＰｄを除去した。濾過ケークをトルエンで洗浄した。濾液をトルエンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、層を分離した。水層をトルエン（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して琥珀色の油状物の粗製物を得、これは、更に精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．５８［Ｍ＋１］＋．
【０２９６】
工程６：４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５０】
2019511466.tif 000074
前の工程から得られた粗製ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、出発物質の消失（３−４時間）を分析用ＨＰＬＣにより、モニタリングしながら、室温で撹拌した。完了したら、反応物を真空下で濃縮して、暗色の油状粗製物を得た。トルエンを加え、反応物を減圧濃縮して残留ＴＦＡを除去した。粗製油状物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを撹拌しながら添加した。即座に形成した懸濁液を更に１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物をほぼ無色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）δ１４．８０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．７９［Ｍ＋１］＋．
【０２９７】
化合物ａｂ：４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５１】
2019511466.tif 000075
【０２９８】
工程１：４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキン酸メチル
【化５２】
2019511466.tif 000076
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８ｇ、９４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃でアルゴンによる保護下、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１１．３ｇ、２８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ加えた。ＮａＨの添加が完了したら、混合物を０℃で更に３０分間、室温で１時間攪拌した。 混合物を０℃に再冷却し、次いでＭｅＩ（（２４ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮して粗製の固体を得、これを更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）．
【０２９９】
工程２：（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化５３】
2019511466.tif 000077
メチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを用いる、（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸に関して記載したのと同じ一般的プロトコルに従い、３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を調製した。
【０３００】
工程３：４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化５４】
2019511466.tif 000078
前工程から得られた粗製ボロン酸（０．８６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）にジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、４４２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７１４ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２、５−ジクロロピリミジン（０．７４ｇ、、４．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。その混合物を脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その混合物を脱気し、次いでアルゴン下、８０℃の油浴中で一晩加熱した。反応の完了は分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過してＫ２ＣＯ３及びＰｄを除去した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。 合体した有機層を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．９７［Ｍ＋１］＋．
【０３０１】
工程４：４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５５】
2019511466.tif 000079
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．２２ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、４ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応の完了は分析用ＨＰＬＣでモニターした。 完了したら、反応混合物を酸性化してｐＨを約２とした。溶媒を真空下で除去した。粗製物をＭｅＯＨで抽出した。溶媒を除去し、得られた酸をそれ以上精製することなく次の工程のために、真空下で乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．０３［Ｍ＋１］＋．
【０３０２】
化合物ａｃ：１−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５６】
2019511466.tif 000080
（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸と２−クロロ−４−メチルピリミジンとを用いる４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に関する記載にあるような同一の一般プロトコルに従って表題化合物を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０［Ｍ＋１］＋．
【０３０３】
化合物ａｄ：１−メチル−４−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５７】
2019511466.tif 000081
（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸と ２−クロロ−５−メチルピリミジンを用いる、４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に関する記載にあるような同一の一般プロトコルに従って表題化合物を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０［Ｍ＋１］＋．
【０３０４】
化合物ａｅ：１−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５８】
2019511466.tif 000082
（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンとを使用する４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に関する記載にあるような同一の一般プロトコルに従って表題化合物を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．９５［Ｍ＋１］＋．
【０３０５】
化合物ａｆ：１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５９】
2019511466.tif 000083
【０３０６】
工程１：１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化６０】
2019511466.tif 000084
メチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２．４ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣｓＦ（２．１ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の混合物溶液を１０分間脱気し、次いで油浴で１１０℃で一晩加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。 完了したら、混合物を冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。溶媒を除去して粗製物を得、これをシリカゲルで精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．９９［Ｍ＋１］＋．
【０３０７】
工程２：１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６１】
2019511466.tif 000085
この酸は、４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従い、１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．９６［Ｍ＋１］＋．
【０３０８】
化合物ａｇ：１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６２】
2019511466.tif 000086
表題化合物は 化合物ａ１についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−−カルボン酸メチル及び２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．９３［Ｍ＋１］＋．
【０３０９】
化合物ａｈ：４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６３】
2019511466.tif 000087
【０３１０】
工程１：スタンナン合成のための一般手順：５−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【化６４】
2019511466.tif 000088
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．４２ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．５ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その混合物を−７８℃で 窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（４ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、その混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）を溶液に加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ、３回）で抽出した。合体した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮した。黄色の油状物としての粗製５−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを、更に精製することなく使用した。
【０３１１】
工程２：４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６５】
2019511466.tif 000089
表題の化合物は、化合物ａｆについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと５−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．９５［Ｍ＋１］＋。
【０３１２】
化合物ａｉ：４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６６】
2019511466.tif 000090
表題化合物は化合物ａｆについて記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと３−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．９５［Ｍ＋１］＋
【０３１３】
化合物ａｊ：１−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６７】
2019511466.tif 000091
表題の化合物は、化合物ａｆについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンとを用いて、調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．９２［Ｍ＋１］＋．
【０３１４】
化合物ａｋ：１−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６８】
2019511466.tif 000092
表題の化合物は、化合物ａｆについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンとを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．９２［Ｍ＋１］＋．
【０３１５】
化合物ａｌ：１−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化６９】
2019511466.tif 000093
表題の化合物は、化合物ａｆについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンとを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．９２［Ｍ＋１］＋．
【０３１６】
化合物ａｍ：１−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７０】
2019511466.tif 000094
表題の化合物は、化合物ａｆについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジンとを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．９２［Ｍ＋１］＋．
【０３１７】
化合物ａｎ：４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７１】
2019511466.tif 000095
表題の化合物は、化合物ａｆについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジンとを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．９４［Ｍ＋１］＋．
【０３１８】
化合物ａｏ：１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７２】
2019511466.tif 000096
【０３１９】
工程１：１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化７３】
2019511466.tif 000097
ジオキサン／／Ｈ２Ｏ（４：１、３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）とピリジン−３−イルボロン酸（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）とＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物を脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ （０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で１２０℃で３０分間加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合体した有機層を濃縮し、粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０８［Ｍ＋１］＋．
【０３２０】
工程２：１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７４】
2019511466.tif 000098
酸は、４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に関しての記載と同じ一般的プロトコルに従い、１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．９３［Ｍ＋１］＋。
【０３２１】
化合物ａｐ：４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７５】
2019511466.tif 000099
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと（２−フルオロフェニル）ボロン酸とを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．８４［Ｍ＋１］＋．
【０３２２】
化合物ａｑ：４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７６】
2019511466.tif 000100
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと（３−フルオロフェニル）ボロン酸とを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．８４［Ｍ＋１］＋．
【０３２３】
化合物ａｒ：１−メチル−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７７】
2019511466.tif 000101
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルとｐ−トリルボロン酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．８３［Ｍ＋１］＋．
【０３２４】
化合物ａｓ：１−メチル−４−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７８】
2019511466.tif 000102
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルとｏ−トリルボロン酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．８３［Ｍ＋１］＋．
【０３２５】
化合物ａｔ：１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７９】
2019511466.tif 000103
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルとｍ−トリルボロン酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．８３［Ｍ＋１］＋．
【０３２６】
化合物ａｕ：４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化８０】
2019511466.tif 000104
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと（３−（メトキシフェニル）ボロン酸とを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．８４［Ｍ＋１］＋．
【０３２７】
化合物ａｖ：４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化８１】
2019511466.tif 000105
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと（４−（メトキシフェニル）ボロン酸とを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．８４［Ｍ＋１］＋．
【０３２８】
化合物ａｗ：４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化８２】
2019511466.tif 000106
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと（４−（クロロフェニル）ボロン酸とを用いて調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．８６［Ｍ＋１］＋．
【０３２９】
化合物ａｘ：１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化８３】
2019511466.tif 000107
表題化合物は化合物ａｏについての記載と同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと（６−メチルピリジンー３ーイル）ボロン酸とを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．９２［Ｍ＋１］＋．
【０３３０】
化合物ａｙ：１、５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化８４】
2019511466.tif 000108
【０３３１】
工程１：４−ブロモ−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2019511466.tif 000109
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔ−ＢｕＯＨ（０．８７ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）ｍＬ）との混合物にＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＤＣＣ（１．１３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。 完了したら、反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．５ＮＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。合体した有機層を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）．
【０３３２】
工程２：１、５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2019511466.tif 000110
表題化合物を、化合物ｓｇについて記載したのと同じ一般的プロトコールに従って、４−ブロモ−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−（トリブチルスタニル）ピリミジンを使用して、調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．９９［Ｍ＋１］＋．
【０３３３】
工程３：１、５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化８７】
2019511466.tif 000111
この酸は、化合物ａｆについての記載と同じ一般的プロトコールに従って１、５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．８４［Ｍ＋１］＋．
【０３３４】
化合物ａｚ：５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸
【化８８】
2019511466.tif 000112
【０３３５】
工程１：５−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【化８９】
2019511466.tif 000113
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．４２ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、５．５ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、−７８℃で３０分間撹拌した。ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（４ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ３回）を溶液に加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ３回）で抽出した。合体した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮した。粗製５−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを黄色油状物として得、さらに精製することなく使用した
【０３３６】
工程２：５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸メチル
【化９０】
2019511466.tif 000114
ＤＭＦ（４ｍＬ）中５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、１．０当量）と５−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．３６８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）と、ＣｓＦ（０．１９３ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．１当量）とＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．１当量）との混合物を５分間脱気し、次いでマイクロ波反応器中で１２０℃で１時間加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、混合物を冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。 溶媒を除去して粗製物を得、これをシリカゲル上で精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．０７［Ｍ＋１］＋．
【０３３７】
工程３：５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸
【化９１】
2019511466.tif 000115
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸メチル（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）にＮａＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ、５．０当量）を添加した。混合物を油浴中１００℃で２時間加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。 完了したら、反応混合物をｐＨ約２に酸性化した。溶媒を真空下で除去した。粗製物をシリカゲルで精製して所望の酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．８２［Ｍ＋１］＋．
【０３３８】
化合物ｂａ：５−（４−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸
【化９２】
2019511466.tif 000116
工程１においては、この酸を、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従って、２−ブロモ−４−フルオロピリジンを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．８２［Ｍ＋１］＋．
【０３３９】
化合物ｂｂ：５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸
【化９３】
2019511466.tif 000117
工程１においては、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従い、２−ブロモ−５−メトキシピリジンを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．８１［Ｍ＋１］＋．
【０３４０】
化合物ｂｃ：５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸
【化９４】
2019511466.tif 000118
工程１において、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従って、２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用して、この酸を調製した．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．８１［Ｍ＋１］＋．
【０３４１】
化合物ｂｄ：２−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化９５】
2019511466.tif 000119
工程１において、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従い、２−ブロモ−３−メチルピリジンを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．７９［Ｍ＋１］＋．
【０３４２】
化合物ｂｅ：２−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化９６】
2019511466.tif 000120
工程１においては、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従い、２−ブロモ−５−メチルピリジンを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．７９［Ｍ＋１］＋．
【０３４３】
化合物ｂｆ：２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化９７】
2019511466.tif 000121
工程１においては、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従い、２−ブロモ−６−メチルピリジンを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．７９［Ｍ＋１］＋．
【０３４４】
化合物ｂｇ：２−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化９８】
2019511466.tif 000122
工程１において、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−ブロモ−４−メチルピリジンを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．７９［Ｍ＋１］＋．
【０３４５】
化合物ｂｈ：２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化９９】
2019511466.tif 000123
工程１において、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−（トリブチルスタニ  ル）ピリジンを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．８２［Ｍ＋１］＋．
【０３４６】
化合物ｂｉ：２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化１００】
2019511466.tif 000124
工程１において、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．２６［Ｍ＋１］＋．
【０３４７】
化合物ｂｊ：５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸
【化１０１】
2019511466.tif 000125
工程２において、化合物ａ−ｚ中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−（トリブチルスタニル）ピリジンと２−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルとを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．９４［Ｍ＋１］＋．
【０３４８】
化合物ｂｋ：２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化１０２】
2019511466.tif 000126
【０３４９】
工程１：５−ブロモ−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化１０３】
2019511466.tif 000127
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）とＣｕＢｒ２（１．７６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を ０℃で撹拌しつつ、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．８９ｇ、５．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製し、所望の生成物を得た。
【０３５０】
工程２：２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化１０４】
2019511466.tif 000128
工程１において、化合物ａｚ中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリジンと５−ブロモ−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルとを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．９３［Ｍ＋１］＋．
【０３５１】
化合物ｂｌ：１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１０５】
2019511466.tif 000129
工程１において、化合物ａｚ中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリジンと３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．９３［Ｍ＋１］＋．
【０３５２】
化合物ｂｍ：１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１０６】
2019511466.tif 000130
工程１において、化合物ａｚ中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリジンと５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとを使用して、この酸を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．９３［Ｍ＋１］＋．
【０３５３】
化合物ｂｎ：４−シアノ−４’−フルオロ−［１、１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
【化１０７】
2019511466.tif 000131
ＤＭＦ（４．５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）と、２−（４−フルオロフェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．３９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）と Ｋ２ＣＯ３（０．３７ｇ、２．６５５ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で１２０℃で２時間加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。 完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ５に酸性化した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）．
【０３５４】
化合物ｂｏ：５−フルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）安息香酸
【化１０８】
2019511466.tif 000132
２０ｍＬのマイクロ波用試験管（ｍｉｃｒｏｗａｖｅｔｕｂｅ）に、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１．０８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０Ｃｓ２ＣＯ３Ｃｓ２ＣＯ３（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（０．０９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。 Ｎ、Ｎ’−ジメチルグリシン（０．０９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、 混合物を１２０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ５に酸性化した。混合物を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８．８８［Ｍ＋１］＋．
【０３５５】
化合物ｂｐ：５−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）安息香酸
【化１０９】
2019511466.tif 000133
この酸を、５−フルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）安息香酸の記載と同じ一般的プロトコールに従って５−クロロ−２−ヨード安息香酸を用いて調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．８８［Ｍ＋１］＋．
【０３５６】
化合物ｂｑ：５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸
【化１１０】
2019511466.tif 000134
【０３５７】
工程１：２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル
【化１１１】
2019511466.tif 000135
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（１０．４ｇ、４４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に氷浴下、ＳＯＣｌ２（４．８ｍＬ、６６．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を徐々に添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで８０℃の油浴で一晩加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮して、さらに精製することなく次の工程のための所望の生成物を得た。
【０３５８】
工程２：５−クロロ−２−シアノ安息香酸メチル
【化１１２】
2019511466.tif 000136
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（８．２７５ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＺｎＣＮ（２．０３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、０．５２当量）との混合物を脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７６７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を油浴中９０℃で一晩加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０３５９】
工程３：５−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル
【化１１３】
2019511466.tif 000137
５−クロロ−２−シアノ安息香酸メチル（５．３１ｇ、２６．１１ミリモル、１．０当量）と、ＮａＮ３（５．１ｇ、７８．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）と、トルエン（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン塩酸塩（１０．８ｇ、７８．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物を１００℃の油浴で一晩加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．９８［Ｍ＋１］＋．
【０３６０】
工程４：５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル
【化１１４】
2019511466.tif 000138
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル（１．４１１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物にＭｅＩ（０．５５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を５０℃の油浴で一晩撹拌した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗製物を得、これをＥｔＯＡｃで溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である主要画分を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．９２［Ｍ＋１］＋．
【０３６１】
工程５：５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸
【化１１５】
2019511466.tif 000139
この酸を、工程２において、化合物ａｚ中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコルに従い、５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．９０［Ｍ＋１］＋．
【０３６２】
化合物ｂｒ：５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸
【化１１６】
2019511466.tif 000140
この酸を、化合物ｂｑ中の５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って２−シアノ−５−メチル安息香酸メチルを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．９０［Ｍ＋１］＋．
【０３６３】
化合物ｂｓ：５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸
【化１１７】
2019511466.tif 000141
この酸を、化合物ｂｑ中の５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って２−シアノ−５−メチル安息香酸メチルを調整し、かつ、この反応から少量の異性体を単離した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．９［Ｍ＋１］＋．
【０３６４】
化合物ｂｔ：５−クロロ−２−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
【化１１８】
2019511466.tif 000142
【０３６５】
工程１：５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
【化１１９】
2019511466.tif 000143
この酸を、工程１中の５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って５−クロロ−５−メチル安息香酸を用いて調製した。
【０３６６】
工程２：２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル
【化１２０】
2019511466.tif 000144
化合物２（６．９５ｇ、３７．６３、１．０当量ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７．０３ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び四塩化炭素（５０ｍＬ）中の過酸化ベンゾイル（０．５５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、０．０６当量）の混合物を加熱して一晩還流した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗製物を得、これをＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０３６７】
工程３：５−クロロ−２−ホルミル安息香酸メチル
【化１２１】
2019511466.tif 000145
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（９．９ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−メチルモルホリンオキシド（１０．０ｇ、９４．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。 完了したら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０３６８】
工程４：４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）安息香酸
【化１２２】
2019511466.tif 000146
５−クロロ−２−ホルミル安息香酸メチル（３．３ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をｔ−ＢｕＯＨ（１６０ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）に溶解した。次いで、２−メチル−２−ブテン（８．８ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ、５当量）及び４ＮａＨ２ＰＯ４（２．０ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＣｌＯ２ （３．８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加した。室温で１時間後、混合物をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、次いでＫＨＳＯ４ 水溶液で約ｐＨ４に酸性化した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０３６９】
工程５：（Ｚ）−２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−５−クロロ安息香酸メチル
【化１２３】
2019511466.tif 000147
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．４１４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＭＦ（１滴）との混合物に、０℃で塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１０１．１当量）を滴加した。ガス発生が直ちに始まり、５分後に氷浴を除去した。ガスの発生が止まったとき、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで濃縮した。 粗製物を新鮮なＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（０．１７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を数回に分けて処理した後、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮して粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体の混合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．９２［Ｍ＋１］＋．
【０３７０】
工程６：５−クロロ−２−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸メチル
【化１２４】
2019511466.tif 000148
トルエン（１０ｍＬ）中の混合物（上記の工程から得られた）を一晩還流した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．９４［Ｍ＋１］＋．
【０３７１】
工程７：５−クロロ−２−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
【化１２５】
2019511466.tif 000149
この酸を、工程２の中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸、化合物ａｚ、についての記載と同じ一般的プロトコルに従って、５−クロロ−２−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸メチルを使用して、調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．９４［Ｍ＋１］＋．
【０３７２】
化合物ｂｕ：１−エチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１２６】
2019511466.tif 000150
【０３７３】
工程１：４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１２７】
2019511466.tif 000151
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１当量）とＥｔＩ（１．４当量）とトリエチルアミン（３当量）との溶液を室温で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭＨＣｌ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、表題化合物を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７４】
工程２：１−エチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１２８】
2019511466.tif 000152
１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）と、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’−オクタメチル−２、２’（１、３、２−ジオキサボロラン）（１当量）と、ＫＯＡｃ（２当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２５モル％）との混合物を１００℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
工程３：１−エチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１２９】
2019511466.tif 000153
最後の工程からの１−エチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルに、２−ブロモピリミジン（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）、１、４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
化合物ｂｖ：１−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３０】
2019511466.tif 000154
表題化合物１−エチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸についての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び２−ヨードプロパンを使用し、無色の固体として合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
化合物ｂｗ：４−（ピリミジン−２−イル）−１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３１】
2019511466.tif 000155
表題化合物を１−エチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸についての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び２、２、２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを使用し、無色の固体として合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
化合物ｂｘ：５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸
【化１３２】
2019511466.tif 000156
この酸を、化合物ｂｑ中の５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って２−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチルを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．９０［Ｍ＋１］＋．
【０３７９】
化合物ｂｙ：４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３３】
2019511466.tif 000157
表題化合物を化合物ａｆについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び５−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．７８［Ｍ＋１］＋．
【０３８０】
化合物ｂｚ：４−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３４】
2019511466.tif 000158
表題化合物を化合物ａｆについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び４−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．７８［Ｍ＋１］＋．
【０３８１】
化合物ｃａ：４−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３５】
2019511466.tif 000159
表題化合物を化合物ａｆについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び４−メトキシ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．９４［Ｍ＋１］＋．
【０３８２】
化合物ｃｂ：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３６】
2019511466.tif 000160
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及びフェニルボロン酸を使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．８６［Ｍ＋１］＋．
【０３８３】
化合物ｃｃ：４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３７】
2019511466.tif 000161
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．８４［Ｍ＋１］＋
【０３８４】
化合物ｃｄ：４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３８】
2019511466.tif 000162
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び（３−クロロフェニル）ボロン酸を使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．８６［Ｍ＋１］＋．
【０３８５】
化合物ｃｅ：５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸
【化１３９】
2019511466.tif 000163
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、５−ブロモ−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．８６［Ｍ＋１］＋．
【０３８６】
化合物ｃｆ：２−メチル−５−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸
【化１４０】
2019511466.tif 000164
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、５−ブロモ−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル及びフェニルボロン酸を使用し、作製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．８７［Ｍ＋１］＋．
【０３８７】
化合物ｃｇ：２−メチル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化１４１】
2019511466.tif 000165
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、５−ブロモ−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル及び３−ピリジルボロン酸を使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．９３［Ｍ＋１］＋．
【０３８８】
化合物ｃｈ：２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１４２】
2019511466.tif 000166
この酸を、化合物ａｚ中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン及び工程２中の５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルを使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．９７［Ｍ＋１］＋．
【０３８９】
化合物ｃｉ：２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１４３】
2019511466.tif 000167
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル及びフェニルボロン酸を使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．２０［Ｍ＋１］＋．
【０３９０】
化合物ｃｊ：５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１４４】
2019511466.tif 000168
表題化合物を化合物ａｏについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用し、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１９［Ｍ＋１］＋．
【０３９１】
化合物ｃｋ：５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１４５】
2019511466.tif 000169
この酸を、化合物ａａ中の４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボン酸を使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．８１［Ｍ＋１］＋．
【０３９２】
化合物ｃｌ：６−メトキシ−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸
【化１４６】
2019511466.tif 000170
【０３９３】
工程１：５−ブロモ−２−メトキシピリジン１−オキシド
【化１４７】
2019511466.tif 000171
ＣＨＣｌ３中、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１当量）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（４当量）を添加した。反応物を１００℃で２時間加温した後、室温まで冷却した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９４】
工程２：３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリル
【化１４８】
2019511466.tif 000172
ＣＨ３ＣＮ中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン１−オキシド（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３当量）、続いてＴＭＳＣＮ（４当量）を添加した。反応物を１００℃で１４時間加温し、次いで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得、これをＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．１９［Ｍ＋１］＋．
【０３９５】
工程３：３−ブロモ−６−メトキシピコリン酸
【化１４９】
2019511466.tif 000173
ＥｔＯＨ中の３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリル（１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３当量）を添加した。反応物を１００℃で１２時間加温し、次いで冷却し、２ＭＨＣｌでｐＨが約４〜５になるまで酸性化した。反応物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１．９９［Ｍ＋１］＋．
【０３９６】
工程４：６−メトキシ−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸
【化１５０】
2019511466.tif 000174
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００／１）中の ３−ブロモ−６−メトキシピコリン酸（１当量）、１、２、３−トリアゾール（２当量）、（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ１、Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１、２−ジアミン（０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及びＣｕＩ（０．５モル％）の混合物を、を脱気し、１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ約４〜５に酸性化した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１、［Ｍ＋１］＋．
【０３９７】
化合物ｃｍ：３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
【化１５１】
2019511466.tif 000175
表題化合物を化合物ｃｌについての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを出発物質として、作製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．１［Ｍ＋１］＋．
【０３９８】
化合物ｃｎ：６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリン酸
【化１５２】
2019511466.tif 000176
この酸を、化合物ｂｑ中の５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸についての記載と同じ一般的プロトコールに従って３−シアノ−６−メチルピコリン酸メチルを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２３［Ｍ＋１］＋．
【０３９９】
化合物ｃｏ：１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５３】
2019511466.tif 000177
表題化合物を４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸についての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸及び ２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．０５［Ｍ＋１］＋．
【０４００】
化合物ｃｐ：１−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５４】
2019511466.tif 000178
表題化合物を４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸についての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸及び５−ブロモピリミジンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５．０３［Ｍ＋１］＋．
【０４０１】
化合物ｃｑ：１−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５５】
2019511466.tif 000179
表題化合物を４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸についての記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸及び２−ブロモピラジンを使用し、合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５．０３［Ｍ＋１］＋．
【０４０２】
化合物ｃｒ：１−メチル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５６】
2019511466.tif 000180
【０４０３】
工程１：１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５７】
2019511466.tif 000181
１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１当量）と、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’−オクタメチル−２、２’−ビ（１、３、２−ジオキサボロラン）（１当量）と、ＫＯＡｃ（２当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）との混合物を １００℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．２０［Ｍ＋１］＋．
【０４０４】
工程２：１−メチル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５８】
2019511466.tif 000182
工程１からの粗製１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、４−クロロピリミジン（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％）、１、４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を無色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５．１７［Ｍ＋１］＋．
【０４０５】
化合物ｃｓ：５、６’−ジメチル−［２、３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸
【化１５９】
2019511466.tif 000183
【０４０６】
工程１：５、６’−ジメチル−［２、３’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル
【化１６０】
2019511466.tif 000184
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の、３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（１．０当量）と（５−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸（１．３当量）と Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）との混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）を添加した。その混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で１２０℃で３０分間加熱した。反応の完了を分析用ＨＰＬＣでモニターした。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合体した有機層を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．０９［Ｍ＋１］＋．
【０４０７】
工程２：５、６’−ジメチル−［２、３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸
【化１６１】
2019511466.tif 000185
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）中の５、６’−ジメチル−［２、３’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル（１．０当量）とＮａＯＨ（５当量）との混合物を一晩加熱還流した。１２時間後、反応物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃを加え、２ＭＨＣｌをｐＨが約６になるまで加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合体した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題の酸をほぼ無色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．２６［Ｍ＋１］＋．
【０４０８】
化合物ｃｔ：４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１６２】
2019511466.tif 000186
表題化合物を化合物ａａについての記載と同じ一般的な手順に従って、４−ブロモ−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用し、調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．８０［Ｍ＋１］＋．
【０４０９】
化合物ｃｕ：６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
【化１６３】
2019511466.tif 000187
【０４１０】
工程１：６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸メチル
【化１６４】
2019511466.tif 000188
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）中の３−ブロモ−６−メチルピコリン酸メチル（１当量）と（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１．５当量）との溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を脱気し、次いでアルゴン下、８０℃の油浴中で一晩加熱した。分析ＨＰＬＣによる判断で反応が完了したとき、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過してＫ２ＣＯ３及びＰｄを除去した。濾過ケークをトルエンで洗浄した。濾液をトルエンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、層を分離した。水層をトルエン（２回）で抽出した。合体した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物を得、これをＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．９５［Ｍ＋１］＋．
【０４１１】
工程２：６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
【化１６５】
2019511466.tif 000189
ＴＨＦ／１ＭＬｉＯＨ（１／１ｖ：ｖ）中で６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸メチルを出発物質が分析用ＨＰＬＣで消費されたと判断されるまで撹拌した。完了したら、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌを加えてｐＨを約５−６に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合体した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．９７［Ｍ＋１］＋．
【０４１２】
化合物ｃｖ：６−クロロ−１、２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
【化１６６】
2019511466.tif 000190
ＭｅＯＨ中、２、３−ジアミノ−５−クロロ安息香酸メチル（１ｅｑ）及び１、１、１−トリメトキシエタン（５ｅｑ）の溶液に、ＮＨ２ＳＯ３Ｈを添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーによる精製により、ベンズイミダゾールを得た。
ＴＨＦ中のベンズイミダゾールの溶液に、ＮａＨ（１．４当量）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（２当量）を添加した。出発物質が分析用ＨＰＬＣで消費されたと判断されたとき、０．５ＭＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。粗製Ｎ−メチルベンズイミダゾールをＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、粗製Ｎ−メチルベンズイミダゾールの溶液に１ＭＫＯＨを添加した。Ｔ．Ｌ．Ｃ．分析により、出発材料が消費されたと判断されるまで、反応物を５０℃に温めた。反応物を室温に冷却し、ｐＨが約５−６になるまで２ＭＨＣｌで酸性化し、真空下濃縮した。 粗製物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解し、層を分離した。 有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１［Ｍ＋１］＋．
【０４１３】
化合物１及び２の合成
化合物１：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化１６７】
2019511466.tif 000191
【０４１４】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル。
【化１６８】
2019511466.tif 000192
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ、３Ｒ）−ベンジル２−（アミノメチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１当量）とＫ２ＣＯ３（２当量）との混合物に ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２当量）を加えた。反応物を８０℃で２時間加温し、逆相分析ＨＰＬＣで示されるように出発物質が消費されたと判断した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、ほぼ無色の油状物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋１］＋．
【０４１５】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩。
【化１６９】
2019511466.tif 000193
前工程からのカーバメートにＨＯＡｃ中の３０％ＨＢｒを添加した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質（ｓｍ）が消費されたと判断されるまで、反応液を室温（１〜２時間）で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．３［Ｍ＋１］＋．
【０４１６】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−フルオロ（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【化１７０】
2019511466.tif 000194
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩（１０ｍｇ）にＤＩＥＡ（３当量）を、続いて５−フルオロ−２−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（６ｍｇ）及びＨＡＴＵ（８ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．０９［Ｍ＋１］＋．
【０４１７】
化合物２：（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化１７１】
2019511466.tif 000195
【０４１８】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル。
【化１７２】
2019511466.tif 000196
表題化合物を、化合物１における記載と同じ一般的な手順に従って、工程１で２、５−ジクロロピリミジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．２［Ｍ＋１］＋．
【０４１９】
工程２：５−クロロ−Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１７３】
2019511466.tif 000197
表題化合物を、化合物１の工程２における記載と同じ一般的プロトコルに従い調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．１［Ｍ＋１］＋．
【０４２０】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化１７４】
2019511466.tif 000198
表題化合物を、化合物１の工程３における記載と同じ一般的プロトコルに従い、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．１９［Ｍ＋１］＋．
【０４２１】
化合物３−１５、１９−５３、５８−９８、１００−１０１、１０３−１１９、１２１−１６１、１６３−２０３、２１０−２１１、２１７−２１９、２２１、２２４−２２７、２２９−２３３、２３７−２４２、２４９−２５０、２５２−２５３及び２５４は、上に示した化合物１と同様な方法で調製した。
【０４２２】
化合物６８：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化１７５】
2019511466.tif 000199
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．１（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１２［Ｍ＋１］＋．
【０４２３】
化合物９７：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１７６】
2019511466.tif 000200
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８０−８．７９（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、０．６Ｈ）、８．４５−８．４２（ｍ、１．４Ｈ）、８．２０（ｓ、０．６Ｈ）、８．１０（ｓ、０．４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、０．４Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０（ｍ、０．６Ｈ）、５．２９−５．２６（ｍ、０．６Ｈ）、５．２０−５．０５（ｔ、０．４Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ、０．６Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、０．４Ｈ）、３．９９（ｓ、１．９Ｈ）、３．９７（ｓ、１．１Ｈ）、３．９−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、０．６Ｈ）、３．１０−３．０（ｍ、０．４Ｈ）、２．６−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、１．９Ｈ）、０．９９（ｄ、１．１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３８［Ｍ＋１］＋．
【０４２４】
化合物９８：（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１７７】
2019511466.tif 000201
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７９−８．７８（ｄ、０．６Ｈ）、８．６３−８．６２（ｄ、１．４Ｈ）、８．４８（ｓ、０．３Ｈ）、８．４−８．３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．２６（ｓ、０．７Ｈ）、８．２−８．１（ｍ、１．５Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、０．７Ｈ）、７．０５−７．０（ｍ、０．３Ｈ）、５．０−４．９５（ｍ、０．３Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、０．７Ｈ）、４．０−３．９５（ｍ、０．７Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．８（ｍ、０．３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７−３．３（ｍ、３Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋１］＋．
【０４２５】
化合物１５９：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１７８】
2019511466.tif 000202
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７１−８．６９（ｄ、０．４Ｈ）、８．６２−８．６０（ｄ、１．６Ｈ）、８．４３（ｓ、０．４Ｈ）、８．１８（ｓ、１．６Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０−４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、０．５Ｈ）、４．０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２．５Ｈ）、３．６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、０．５Ｈ）、０．８２（ｄ、２．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２４［Ｍ＋１］＋．
【０４２６】
化合物２００：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１７９】
2019511466.tif 000203
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７３（ｄ、０．６Ｈ）、８．６４（ｄ、１．４Ｈ）、８．５（ｓ、０．３Ｈ）、８．４５（ｂｒｓ、０．３Ｈ）、８．２０（ｓ、０．７Ｈ）、８．１５（ｓ、０．７Ｈ）、７．７−７．６（ｍ、０．３Ｈ）、７．５５−７．５（ｍ、０．７Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、０．３Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ、１．７Ｈ）、６．６０−６．５０（ｍ、０．３Ｈ）、６．４５−６．３５（ｍ、０．７Ｈ）、５．０−４．９（ｂｒｓ、０．２Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、０．７Ｈ）、３．９０（ｓ、０．７Ｈ）、３．９５−３．９（ｍ、０．５Ｈ）、３．５９（ｓ、２．３Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ、２．５Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、０．７Ｈ）、０．８３（ｄ、２．３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．１５［Ｍ＋１］＋．
【０４２７】
化合物２０２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メトキシ−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８０】
2019511466.tif 000204
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３８−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６−７．５５（ｍ、０．５Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、０．５Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２−５．０５（ｍ、０．５Ｈ）、５．０−４．９（ｍ、０．５Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、０．５Ｈ）、３．９８（ｓ、１．６Ｈ）、３．９２（ｓ、１．４Ｈ）、３．９−３．６（ｍ、２．５Ｈ）、３．５−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．１−２．９５（ｍ、０．５Ｈ）、２．８−２．７（ｍ、０．５Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、０．５Ｈ）、２．３−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｄ、１．６Ｈ）、１．０８（ｄ、１．４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．５［Ｍ＋１］＋．
【０４２８】
化合物２０３：（３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１８１】
2019511466.tif 000205
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６６−８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６−６．４（ｍ、２Ｈ）、５．２−５．１（ｍ、０．２Ｈ）、４．９９−４．９２（ｔ、０．８Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、１．５Ｈ）、４．０−３．７（ｍ、０．５Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、０．８Ｈ）、２．５（ｂｒｓ、０．２Ｈ）、２．３−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、０．６Ｈ）、１．０２（ｄ、２．４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．２［Ｍ＋１］＋．
【０４２９】
化合物２１７：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１８２】
2019511466.tif 000206
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８（ｓ、１．２Ｈ）、８．７（ｓ、０．８Ｈ）、８．６−８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、０．６Ｈ）、８．０（ｓ、０．４Ｈ）、７．１（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、６．８（ｍ、０．４Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ、０．６Ｈ）、５．２−５．１（ｍ、０．４Ｈ）、４．２−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１．６Ｈ）、３．９７（ｓ、１．４Ｈ）、３．９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．５５（ｍ、０．６Ｈ）、３．５−３．４（ｍ、０．４Ｈ）、３．３５−３．２（ｍ、０．６Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、０．４Ｈ）、２．６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．１（ｍ、１Ｈ）、２−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、１．８Ｈ）、１．０（ｄ、１．２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．３［Ｍ＋１］＋．
【０４３０】
化合物２１８：（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１８３】
2019511466.tif 000207
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８５（ｓ、１．２Ｈ）、８．７５（ｓ、０．８Ｈ）、８．６−８．４（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｓ、０．６Ｈ）、８．０５（ｓ、０．４Ｈ）、７．０（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、６．６８（ｍ、０．４Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ、０．６Ｈ）、５．２−５．１（ｍ、０．４Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１．６Ｈ）、４．０６（ｓ、１．４Ｈ）、３．９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、０．６Ｈ）、３．５−３．４（ｍ、０．４Ｈ）、３．３５−３．２（ｍ、０．６Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、０．４Ｈ）、２．６−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、１．８Ｈ）、１．０（ｄ、１．２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．３［Ｍ＋１］＋．
【０４３１】
化合物２１９：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１８４】
2019511466.tif 000208
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７５−８．６５（ｍ、０．５Ｈ）、８．６５−８．６（ｍ、１．０Ｈ）、８．５５−８．５（ｍ、０．５Ｈ）、８．５−８．４（ｍ、１．５Ｈ）、８．２５−８．１５（ｍ、０．５Ｈ）、７．９５−７．８５（ｍ、０．５Ｈ）、７．７５−７．２（ｍ、０．５Ｈ）、６．９５−６．６５（ｍ、０．５Ｈ）、５．３５−５．３（ｍ、０．５Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、０．５Ｈ）、４．５−４．４５（ｍ、０．５Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ、１．０Ｈ）、３．８９（ｓ、１．０Ｈ）、３．８−３．６５（ｍ、１．０Ｈ）、３．６１（ｓ、２．０Ｈ）、２．２５（ｓ、１．０Ｈ）、２．２３（２．０Ｈ）、２．０５−１．９（ｍ、３．０Ｈ）、１．５−１．４（ｍ、１．０Ｈ）１．１１（ｄ、１．０Ｈ）、０．８６（ｄ、２．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．３［Ｍ＋１］＋．
【０４３２】
化合物２２１：（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１８５】
2019511466.tif 000209
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．７−８．５（ｍ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１．３Ｈ）、８．３５（ｓ、０．３Ｈ）、８．３（ｍ、０．７Ｈ）、８．２（ｓ、０．７Ｈ）、８．０（ｍ、０．７Ｈ）、７．９（ｄｄ、０．３Ｈ）、７．８（ｍ、０．３Ｈ）、７．８（ｄｄ、０．７Ｈ）、７．５（ｄ、０．３Ｈ）、７．３５（ｄ、０．７Ｈ）、５．１（ｍ、０．３Ｈ）、４．８（ｍ、０．７Ｈ）、３．９（ｓ、０．８Ｈ）、３．７（ｓ、２．２Ｈ）、３．６−３．３（ｍ、３Ｈ）、２．２−１．９（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、０．６Ｈ）、０．９（ｄ、２．４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．９［Ｍ＋１］＋．
【０４３３】
化合物２２４：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１８６】
2019511466.tif 000210
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．５−８．３（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｍ、０．６Ｈ）、６．３５（ｍ、０．４Ｈ）、５．３−５．０（ｍ、３Ｈ）、４．３（ｍ、０．５Ｈ）、４．０（ｓ、１．５Ｈ）、３．９（ｓ、１．５Ｈ）、３．９−２．７（ｍ、０．５Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、０．５Ｈ）、３．１−３．０（ｍ、０．５Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、１．５Ｈ）、１．０（ｄ、１．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３２［Ｍ＋１］＋．
【０４３４】
化合物２２５：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１８７】
2019511466.tif 000211
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７（ｄ、１．２Ｈ）、８．６５（ｄ、０．８Ｈ）、８．６−８．４（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｓ、０．６Ｈ）、８．１（ｓ、０．４Ｈ）、７．４（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、７．２（ｍ、０．４Ｈ）、５．３−５．２（ｍ、０．６Ｈ）、５．２−５．１（ｍ、０．４Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、０．６Ｈ）、４．１−４．０（ｍ、０．４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．３５（ｍ、０．６Ｈ）、３．１５−３．０（ｍ、０．４Ｈ）、２．５（ｓ、１．８）、２．４９（ｓ、１．２Ｈ）、２．４５−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、１．８Ｈ）、１．０（ｄ、１．２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．４［Ｍ＋１］＋．
【０４３５】
化合物２２６：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１８８】
2019511466.tif 000212
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２（ｓ、０．６Ｈ）、９．０（ｓ、１．４Ｈ）、８．７５（ｍ、０．５Ｈ）、８．６（ｍ、０．５Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ、１．４Ｈ）、８．３（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、７．８（ｍ、０．７Ｈ）、７．６（ｍ、０．３Ｈ）、５．２（ｍ、０．３Ｈ）、４．８５（ｍ、０．７Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、０．８Ｈ）、３．８（ｓ、２．２Ｈ）、３．８−３．４（ｍ、３Ｈ）、２．２−１．９（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、０．８Ｈ）、０．８５（ｄ、２．２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．３［Ｍ＋１］＋．
【０４３６】
化合物２２７：（４−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１８９】
2019511466.tif 000213
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．５５−８．３５（ｍ、３Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｍ、０．８Ｈ）、７．８（ｍ、０．２Ｈ）、７．６（ｄ、０．２Ｈ）、７．４５（ｄ、０．８Ｈ）、７．４（ｄｄ、０．２Ｈ）、７．３（ｄｄ、０．８Ｈ）、５．１（ｍ、０．２Ｈ）、４．８（ｍ、０．８Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、０．８Ｈ）、３．４（ｓ、２．２Ｈ）、３．６−３．３（ｍ、３Ｈ）、２．２−２．０（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、０．６Ｈ）、０．９（ｄ、２．４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．３［Ｍ＋１］＋．
【０４３７】
化合物２２９：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９０】
2019511466.tif 000214
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６−８．４（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｓ、０．７Ｈ）、８．０５（ｓ、０．３Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９−７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｂｒｓ、０．７Ｈ）、５．９（ｂｒｓ、０．３Ｈ）、５．３−５．１（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．３（ｍ、０．７Ｈ）、４．２−３．９（ｍ、１．２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ、１．４Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、０．７Ｈ）、２．５−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．１−１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、１Ｈ）、１．０（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．７［Ｍ＋１］＋．
【０４３８】
化合物２３０：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９１】
2019511466.tif 000215
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．１（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．９−８．７（ｍ、２Ｈ）、８．６−８．４（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、５．９（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、５．２−５．１（ｍ、０．５Ｈ）、５．１−５．０（ｍ、０．５Ｈ）、４．７−４．６（ｍ、０．５Ｈ）、４．５−４．４（ｍ、０．５Ｈ）、４．２−３．９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、１．５Ｈ）、３．９（ｓ、１．５Ｈ）、３．９−２．７（ｍ、０．５Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、１．５Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、０．５Ｈ）、２．４−１．８（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、１．６Ｈ）、１．０（ｄ、１．４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．８［Ｍ＋１］＋．
【０４３９】
化合物２３１：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５、６’−ジメチル−［２、３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノン
【化１９２】
2019511466.tif 000216
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、５．１−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１−２．９（ｍ、１Ｈ）、２．９−２．８（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．１−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３［Ｍ＋１］＋．
【０４４０】
化合物２３２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−エチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９３】
2019511466.tif 000217
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．９（ｓ、２Ｈ）、８．６−８．３（ｍ、３Ｈ）、７．４−７．０（ｍ、２Ｈ）、５．４−５．３（ｍ、０．５Ｈ）、５．２−５．１（０．５Ｈ）、４．４−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．３−４．１（ｍ、１Ｈ）、４．０−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．０（ｍ、３Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、１．６Ｈ）、１．０（ｄ、１．４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．０［Ｍ＋１］＋．
【０４４１】
化合物２３３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１、５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９４】
2019511466.tif 000218
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．９−８．８（ｍ、２Ｈ）、８．６−８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８（ｍ、０．４Ｈ）、５．３５−５．３（ｍ、０．４Ｈ）、５．２−５．１（ｍ、０．６Ｈ）、４．２−４．１（ｍ、１Ｈ）、４．０−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．５５（ｍ、０．４Ｈ）、３．５−３．４（ｍ、０．６Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、０．４Ｈ）、３．１−３．０（ｍ、０．６Ｈ）、２．８（ｓ、１．３Ｈ）、２．７（ｓ、１．７Ｈ）、２．６−２．５（ｍ、０．６Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、０．４Ｈ）、２．３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、１．３Ｈ）、１．０５（ｄ、１．７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．１［Ｍ＋１］＋．
【０４４２】
化合物２３７：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９５】
2019511466.tif 000219
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８０−８．７８（ｍ、２Ｈ）、８．５４−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．２５−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．３−５．２（ｍ、０．５Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、０．５Ｈ）、４．６０−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．１（ｍ、０．５Ｈ）、４．１−４．０（ｍ、０．５Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、１．７Ｈ）、０．９８（ｍ、１．３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．４０［Ｍ＋１］＋．
【０４４３】
化合物２３８：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（４−ピリミジン−２−イル）−１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９６】
2019511466.tif 000220
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８６−８．８３（ｍ、２Ｈ）、８．５４−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、０．５Ｈ）、８．２２（ｓ、０．５Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．０（ｍ、０．５Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、０．５Ｈ）、５．３−５．２（ｍ、０．５Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、０．５Ｈ）、４．８４−４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０（ｍ、０．５Ｈ）、４．０−３．９５（ｍ、０．５Ｈ）、３．８−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、０．５Ｈ）、３．５−３．４（ｍ、０．５Ｈ）、３．４−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５−３．０（ｍ、０．５Ｈ）、２．６−２．５（ｍ、０．５Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、０．５Ｈ）、２．２５−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、１．５Ｈ）、０．９８（ｄ、１．５Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．７０［Ｍ＋１］＋．
【０４４４】
化合物２３９：（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化１９７】
2019511466.tif 000221
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ、２．０Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２．０Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、２．０Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、１．０Ｈ）、４．３−４．２（ｍ、１．０Ｈ）、４．４５−４．４（ｍ、２．０Ｈ）、３．３０（ｓ、２．０Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、５．０Ｈ）、１．９−１．８（ｍ、２．０Ｈ）、１．１８（ｔ、３．０Ｈ）、０．８８（ｄ、３．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．４３［Ｍ＋１］＋．
【０４４５】
化合物２４０：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化１９８】
2019511466.tif 000222
表題化合物を、化合物１における記載と同じ一般的な手順に従って、工程３で６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリン酸を用いて調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｓ、２．０Ｈ）、８．３１（ｄ、１．０Ｈ）、７．３１（ｄ、１．０Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ、１．０Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１．０Ｈ）、４．３１（ｓ、３．０Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、１．０Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１．０Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１．０Ｈ）、３．１−２．９５（ｍ、１．０Ｈ）、２．６９（ｓ、３．０Ｈ）、１．６−１．５（ｍ、１．０Ｈ）、０．９３（ｄ、３．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．４［Ｍ＋１］＋．
【０４４６】
化合物２４１：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９９】
2019511466.tif 000223
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６５−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．５５−８．４（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、０．６Ｈ）、８．０３（ｓ、０．４Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、０．６Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、０．４Ｈ）、６．４−６．３（ｍ、０．４Ｈ）、５．３−５．２（ｍ、０．４Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、０．６Ｈ）、４．３−４．２（ｍ、０．６Ｈ）、４．０１（ｓ、１．６Ｈ）、３．９５（ｓ、１．４Ｈ）、３．９２−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４（ｍ、１．３Ｈ）、３．１５−３．０（ｍ、０．７Ｈ）、２．５−２．３５（ｍ、０．４Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、０．６Ｈ）、２．２−２．１（ｍ、１．３Ｈ）、１．２１（ｄ、１．４Ｈ）、１．０１（ｄ、１．６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋１］＋．
【０４４７】
化合物２４２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２００】
2019511466.tif 000224
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、０．９Ｈ）、８．４１（ｓ、０．６Ｈ）、８．２０（ｓ、０．４Ｈ）、８．１３（ｓ、０．５Ｈ）、８．０９（ｓ、０．３Ｈ）、８．０２（ｓ、０．４Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、１．０Ｈ）、６．５７（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、０．３Ｈ）、５．２５−５．０５（ｍ、０．９Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、１．０Ｈ）、３．９７（ｄ、３．０Ｈ）、３．８−３．６５（ｍ、１．０Ｈ）、３．４５−３．３（ｍ、１．０Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、０．８Ｈ）、２．４−２．３５（ｍ、１．０Ｈ）、２．２５−２．２（ｍ、０．７Ｈ）、２．２−２．１（ｍ、１．０Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１．０Ｈ）、１．２２（ｄ、１．３Ｈ）、０．９８（ｄ、１．７Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．３［Ｍ＋１］＋．
【０４４８】
化合物２５２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メタノン
【化２０１】
2019511466.tif 000225
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５−８．４（ｍ、１．８Ｈ）、８．４−８．３（ｍ、０．２Ｈ）、８．２−８．１（ｍ、０．６Ｈ）、８．１−８．０（ｍ、０．４Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、０．４Ｈ）、７．１−７．０（ｍ、０．６Ｈ）、７．０−６．９（ｍ、１Ｈ）、５．４−５．２５（ｍ、０．８Ｈ）、５．１−５．０（ｍ、０．８Ｈ）、４．３７（ｓ、２．０Ｈ）、４．２８（ｓ、１．０Ｈ）、４．２−４．１（ｍ、０．８Ｈ）、３．７−３．６（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．４（ｍ、１．８Ｈ）、２．３５−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７（ｍ、２．０Ｈ）、１．６−１．５（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、２．０Ｈ）、１．０２（ｄ、１．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．００［Ｍ＋１］＋．
【０４４９】
化合物１６：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６’−メチル−［２、３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノン
【化２０２】
2019511466.tif 000226
【０４５０】
工程１：（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２０３】
2019511466.tif 000227
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、３−ブロモ−６−メチルピコリン酸を用いて調製した。．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．０６／５１０．０８［Ｍ＋１］＋．
【０４５１】
工程２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６’−メチル−［２、３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノン
ＤＭＦ中、（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１当量）及び２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱し、次いで混合物を冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物をＳｉＯ２、（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋１］＋．
【０４５２】
化合物１７、５４及び９９は、化合物１６の方法と同様の方法で調製した。
【０４５３】
化合物１７：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２０４】
2019511466.tif 000228
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８１−８．７９（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５−８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．０３［Ｍ＋１］＋．
【０４５４】
化合物１８：（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２０５】
2019511466.tif 000229
【０４５５】
工程１：（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【化２０６】
2019511466.tif 000230
表題化合物を、化合物１における記載と同じ一般的な手順に従って、工程１において２、５−ジクロロピリミジン、及び工程３において３−ブロモ−６−メチルピコリン酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．９３／４７５．８１［Ｍ＋１］＋．
【０４５６】
工程２：（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
表題化合物を、化合物１６における工程２の記載と同じ一般的な手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．０５［Ｍ＋１］＋．
【０４５７】
化合物５５：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【化２０７】
2019511466.tif 000231
【０４５８】
工程１：（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２０８】
2019511466.tif 000232
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、２−ブロモ−５−メチル安息香酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．０／５０９．０［Ｍ＋１］＋．
【０４５９】
工程２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
表題化合物を、化合物１６における工程２の記載と同じ一般的な手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．９４［Ｍ＋１］＋．
【０４６０】
化合物５６：（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２０９】
2019511466.tif 000233
【０４６１】
工程１：（５−クロロ−２−ヨードフェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２１０】
2019511466.tif 000234
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．０［Ｍ＋１］＋．
【０４６２】
工程２：（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
表題化合物を、化合物１６における工程２の記載と同じ一般的な手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．９２［Ｍ＋１］＋．
【０４６３】
化合物５７：（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【化２１１】
2019511466.tif 000235
【０４６４】
工程１：（５−クロロ−２−ヨードフェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【化２１２】
2019511466.tif 000236
表題化合物を、化合物１における記載と同じ一般的な手順に従って、工程１において２、５−ジクロロピリミジン、及び工程３において２−ブロモ−５−クロロ安息香酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．９３［Ｍ＋１］＋．
【０４６５】
工程２：（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
表題化合物を、化合物１６における工程２の記載と同じ一般的な手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋１］＋．
【０４６６】
化合物１０２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（（（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２１３】
2019511466.tif 000237
【０４６７】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−ベンジル５、５−ジフルオロ−２−（（（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【化２１４】
2019511466.tif 000238
表題化合物を、化合物１における工程１の記載と同じ一般的な手順に従って、２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２２［Ｍ＋１］＋．
【０４６８】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２１５】
2019511466.tif 000239
（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（（（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルと １０％Ｐｄ／ＣとＥｔＯＡｃとの混合物を水素バルーン下で撹拌した。Ｔ．Ｌ．Ｃ分析により、出発物質が消費されたと判断された時、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．０６［Ｍ＋１］＋．
【０４６９】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）
メチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２［Ｍ＋１］＋．
【０４７０】
化合物１２０：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２１６】
2019511466.tif 000240
【０４７１】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−ベンジル５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル］カルボキシラート
【化２１７】
2019511466.tif 000241
表題化合物を、化合物１における工程１の記載と同じ一般的な手順に従って、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンを用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋１］＋
【０４７２】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン臭化水素酸塩
【化２１８】
2019511466.tif 000242
表題化合物を、化合物１における、工程２の記載と同じ一般的な手順に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．３［Ｍ＋１］＋．
【０４７３】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２１９】
2019511466.tif 000243
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｓ、０．２５Ｈ）、８．０５（ｓ、０．７５Ｈ）、７．８（ｓ、０．７５Ｈ）、７．７（ｓ、０．２５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、６Ｈ）、６．４（ｍ、０．８Ｈ）、５．１（ｍ、０．２Ｈ）、５．０（ｍ、０．２６Ｈ）、４．７５（ｍ、０．７５Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、０．８Ｈ）、３．６０（ｓ、２．２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．３−１．５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｄ、０．８５Ｈ）、０．７０（ｄ、２．１５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．０７［Ｍ＋１］＋．
【０４７４】
化合物１６２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２２０】
2019511466.tif 000244
【０４７５】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）カルボン酸ベンジル
【化２２１】
2019511466.tif 000245
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ、３Ｒ）−ベンジル２−（アミノメチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）とＫ２ＣＯ３（２当量）との混合物に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３当量）を添加した。反応物を８０℃で２時間加温し、逆相分析ＨＰＬＣの呈示により、出発物質が消費されたことを判断した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、ほぼ無色の固化した油状物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．４［Ｍ＋１］＋．
【０４７６】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン臭化水素酸塩
【化２２２】
2019511466.tif 000246
前工程からのカーバメートにＨＯＡｃ中の３０％ＨＢｒを加えた。 ＨＰＬＣ分析により、出発物質（ｓｍ）が消費されたと判断されるまで、反応物を室温（１〜３時間）で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、淡黄色泡状物として表題化合物を得、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．３［Ｍ＋１］＋．
【０４７７】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２２３】
2019511466.tif 000247
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、１−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．２２［Ｍ＋１］＋．
【０４７８】
化合物１８３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２４】
2019511466.tif 000248
【０４７９】
工程１：（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２２５】
2019511466.tif 000249
表題化合物を、化合物１における記載と同じ一般的な手順に従って、工程１において２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン及び、工程３において３−ブロモ−６−メチルピコリン酸を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１２／５０９．１［Ｍ＋１］＋．
【０４８０】
工程４：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
表題化合物を、化合物１６における記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、及び２−（トリブチルスタニル）ピリミジンを用いて合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１６［Ｍ＋１］＋．
【０４８１】
化合物２０４：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２６】
2019511466.tif 000250
【０４８２】
工程１：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メタノール
【化２２７】
2019511466.tif 000251
（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルと１０％Ｐｄ／ＣとＥｔＯＡｃとの混合物を、 Ｈ２バルーン下で撹拌した。 反応物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ３．５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．０１（ｄｍ、３Ｈ）．
【０４８３】
工程２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２８】
2019511466.tif 000252
ＤＭＦ中、（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メタノール（１当量）とＤＩＥＡ（４当量）と溶液に ６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸（１．５当量）、続いてＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、１ＭＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を１ＭＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）水、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．９９［Ｍ＋１］＋．
【０４８４】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２９】
2019511466.tif 000253
ＤＭＦ中の（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（１当量）と２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４当量）との溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を添加した。２０分後、１ＭＨＣｌ１滴を加えて反応を停止し、粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．９［Ｍ＋１］＋．
【０４８５】
化合物２０５：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２３０】
2019511466.tif 000254
【０４８６】
工程１：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２３１】
2019511466.tif 000255
表題化合物を、化合物２０４における記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メタノール及び４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．０９［Ｍ＋１］＋
【０４８７】
工程２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
表題化合物を、化合物２０４における記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．７３［Ｍ＋１］＋．
【０４８８】
化合物２０６：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２３２】
2019511466.tif 000256
【０４８９】
工程１：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２３３】
2019511466.tif 000257
表題化合物を、化合物２０４における記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メタノール及び１−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１１［Ｍ＋１］＋．
【０４９０】
工程２：（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）
（１−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
表題化合物を、化合物２０４における記載と同じ一般的なプロトコルに従って、（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．１４［Ｍ＋１］＋．
【０４９１】
化合物２０７、２２２〜２２３及び２４４〜２４８は、化合物２０４の方法と類似の方法で調製した。
【０４９２】
化合物２０７：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化２３４】
2019511466.tif 000258
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｓ、０．４Ｈ）、８．３０（ｓ、０．６Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、５．０−４．９（ｍ、０．６Ｈ）、４．７５−４．７（ｍ、０．５Ｈ）、４．６−４．５（ｍ、０．５Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、０．６Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、０．５Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．６９（ｓ、１．３Ｈ）、２．５９（ｓ、１．７Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、０．７Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、１．３Ｈ）、０．８６（ｄ、１．７Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．２５［Ｍ＋１］＋．
【０４９３】
化合物２２２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２３５】
2019511466.tif 000259
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８０（ｓ、１．３Ｈ）、８．７０（ｓ、０．７Ｈ）、８．５９−８．５７（ｍ、０．７Ｈ）、８．４８−８．４６（ｍ、１．３Ｈ）、８．１１（ｓ、０．７Ｈ）、８．０６（ｓ、０．３Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、０．４Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ、０．６Ｈ）、５．３５−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８８（ｍ、１．４Ｈ）、４．６８−４．６５（ｍ、０．６Ｈ）、３．９８（ｓ、２．１Ｈ）、３．８８（ｓ、０．９Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、２．１Ｈ）、０．９６（ｄ、０．９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．３［Ｍ＋１］＋．
【０４９４】
化合物２２３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２３６】
2019511466.tif 000260
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．５６−８．４９（ｍ、０．６Ｈ）、８．４８−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．３１（ｍ、０．４Ｈ）、８．２９−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、０．６Ｈ）、７．９９（ｓ、０．４Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、０．５Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ、０．５Ｈ）、５．４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．１（ｍ、０．４Ｈ）、３．９６（ｓ、１．７Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、０．６Ｈ）、３．７６（ｓ、１．３Ｈ）、３．５５−３．４（ｍ、０．６Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、０．４Ｈ）、２．５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、１．７Ｈ）、０．９６（ｄ、１．３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋１］＋．
【０４９５】
化合物２０８：（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２３７】
2019511466.tif 000261
【０４９６】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２３８】
2019511466.tif 000262
ＤＭＦ中の（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキン酸ベンジル（１当量）とＣｓ２ＣＯ３（２当量）との混合物に ２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を１ＭＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。
【０４９７】
工程２：２−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化２３９】
2019511466.tif 000263
前工程からのカーバメートにＨＯＡｃ中の３０％ＨＢｒを加えた。ＨＰＬＣ分析により、出発物質（ｓｍ）が消費されたと判断されるまで、反応物を室温（１〜３時間）で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色泡状物として得、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．３［Ｍ＋１］＋．
【０４９８】
工程３：（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２４０】
2019511466.tif 000264
ＤＭＦ中の２−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｅｑ）とＤＩＥＡ（４当量）との溶液に４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５当量）を、続いてＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、１ＭＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を１ＭＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水（２回）水、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ、０．５Ｈ）、８．３０（ｓ、０．５Ｈ）、８．８０−８．７５（ｍ、０．５Ｈ）、８．７０−８．６５（ｍ、０．５Ｈ）、７．４９（ｓ、０．５Ｈ）、７．４２（ｓ、０．５Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ、０．５Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ、０．５Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、０．５Ｈ）、４．８−４．７（ｍ、０．５Ｈ）、４．６３−４．６（ｍ、０．５Ｈ）、４．５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、４．１−４．０（ｍ、０．５Ｈ）、３．９３（ｓ、１．５Ｈ）、３．８４（ｓ、１．５Ｈ）、３．４５−３．３（ｍ、０．５Ｈ）、３．２−３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．４−２．２５（ｍ、０．５Ｈ）、２．２３−２．２（ｍ、０．５Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、１．５Ｈ）、０．８９（ｄ、１．５Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋１］＋．
【０４９９】
化合物２１２〜２１４、２１６、２２０、及び２４３は、化合物２０８の方法と類似の方法で調製した。
【０５００】
化合物２１２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２４１】
2019511466.tif 000265
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、０．７Ｈ）、８．５１（ｓ、０．７Ｈ）、８．４２（ｄ、１．３Ｈ）、８．３５（ｓ、０．３Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０（ｍ、０．４Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、０．６Ｈ）、６．８４−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．１５（ｍ、１．２Ｈ）、４．８６（ｍ、１．３Ｈ）、４．５６（ｍ、０．８Ｈ）、４．２−４．０５（ｍ、０．６Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５（ｍ、０．６Ｈ）、３．３５−３．２（ｍ、０．４Ｈ）、２．５−２．３（ｍ、１．４Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、１．６Ｈ）、１．１９（ｄ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋１］＋．
【０５０１】
化合物２１３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン
【化２４２】
2019511466.tif 000266
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６４−８．６３（ｍ、０．７Ｈ）、８．５１−８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、０．３Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、０．４Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、０．６Ｈ）、６．８３−６．８（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．１５（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８７（ｍ、１．３Ｈ）、４．５７−４．５４（ｍ、０．７Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ、１．４Ｈ）、３．４−３．２５（ｍ、０．４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．５−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１．４Ｈ）、１．９−１．７（ｍ、１．８Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、０．６Ｈ）、１．１９（ｄ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．０８［Ｍ＋１］＋．
【０５０２】
化合物２１４：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン
【化２４３】
2019511466.tif 000267
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．７７−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０−６．９（ｍ、０．６Ｈ）、５．３５−５．３０（ｍ、０．７Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、０．８Ｈ）、４．８５−４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．５−４．３（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ、０．９Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、１．５Ｈ）、２．９０（ｓ、１．５Ｈ）、２．５−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、２Ｈ）、０．８８（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．３［Ｍ＋１］＋．
【０５０３】
化合物２１６：（５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−
（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２４４】
2019511466.tif 000268
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５０−８．３６（ｍ、１．０Ｈ）、８．１５−８．０５（ｍ、１．０Ｈ）、７．９２−７．７５（ｍ、１．０Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ、３．０Ｈ）、７．０−６．８（ｍ、１．０Ｈ）、５．４−５．３（ｍ、２．０Ｈ）、５．１５−４．９５（ｍ、１．０Ｈ）、４．８５−４．６５（ｍ、１．０Ｈ）、４．３６（ｓ、２．０Ｈ）、４．１５（ｓ、１．０Ｈ）、３．９０−３．８（ｍ、０．４Ｈ）、３．７−３．４（ｍ、１．２Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ、０．３Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、２．０Ｈ）、１．２１（ｄ、２．０Ｈ）、０．９０（ｄ、１．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０５０４】
化合物２２０：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２４５】
2019511466.tif 000269
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．５（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．４（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、７．９−７．８（ｍ、１Ｈ）、７．８−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、０．５Ｈ）、７．０５（ｍ、０．５Ｈ）、６．８（ｄ、０．５Ｈ）、６．６（ｄ、０．５Ｈ）、５．４（ｍ、０．５Ｈ）、５．１（ｍ、０．５Ｈ）、４．９−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．６−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、０．５Ｈ）、４．０（ｍ、０．５Ｈ）、３．９５（ｓ、１．５Ｈ）、３．８（ｓ、１．５Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、０．５Ｈ）、２．４−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、１．５Ｈ）、０．９５（ｄ、１．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．０［Ｍ＋１］＋．
【０５０５】
化合物２４３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）
ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２４６】
2019511466.tif 000270
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６−８．４７（ｍ、１．０Ｈ）、８．４−８．３１（ｍ、１．０Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ、１．０Ｈ）、７．８５−７．７５（ｍ、０．５Ｈ）、７．７−７．６（ｍ、１．５Ｈ）、７．６−７．４５（ｍ、２．０Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、０．５Ｈ）、７．１−７．０（ｍ、０．５Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、０．５Ｈ）、６．５５−６．５（ｍ、０．５Ｈ）、５．４−５．３５（ｍ、０．５Ｈ）、５．１−５．０（ｍ、０．５Ｈ）、４．８５−４．７（ｍ、１．０Ｈ）、４．５５−４．４（ｍ、１．０Ｈ）、４．４−４．３（ｍ、０．５Ｈ）、４．１−４．０（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４（ｓ、１．５Ｈ）、３．８５（ｓ、１．５Ｈ）、３．６−３．５５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３−３．１５（ｍ、０．５Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、０．５Ｈ）、２．２５−２．２（ｍ、０．５Ｈ）、２．１−２．０５（ｍ、１．０Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、１．０Ｈ）、１．１９（ｄ、１．５Ｈ）、０．９３（ｄ、１．５Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．９７［Ｍ＋１］＋．
【０５０６】
化合物２１５：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）
ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４７】
2019511466.tif 000271
【０５０７】
工程１：（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２４８】
2019511466.tif 000272
表題化合物を、化合物２０８における記載と同じ一般的なプロトコルに従って、２−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン及び３−ブロモ−６−メチルピコリン酸を用いて合成した。
【０５０８】
工程２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
ＤＭＦ中、（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１当量）と２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１．２当量）との溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）を添加した。 反応混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃に２時間加熱し、次いで混合物を冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４４）、濃縮した。粗製物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６９−８．６７（ｍ、１．０Ｈ）、８．５８−８．５４（ｍ、１．６Ｈ）、８．４７−８．４５（ｍ、１．０Ｈ）、８．４５−８．４（ｍ、０．４Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、１．０Ｈ）、７．３−７．２７（ｍ、１．０Ｈ）、７．２−７．１５（ｍ、０．４Ｈ）、７．０５−７．０（ｍ、０．６Ｈ）、６．８−６．７５（ｍ、１．０Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１．０Ｈ）、４．８５−４．８（ｍ、１．０Ｈ）、４．７−４．６（ｍ、１．０Ｈ）、３．８−３．７５（ｍ、０．５Ｈ）、３．６−３．４５（ｍ、１．０Ｈ）、３．４−３．２５（ｍ、０．５Ｈ）、２．５７（ｓ、１．６Ｈ）、２．５０（ｓ、１．４Ｈ）、２．４５−２．４（ｍ、０．４Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、０．６Ｈ）、２．２−２．０（ｍ、２．０Ｈ）、１．１２（ｄ、１．６Ｈ）、０．８６（ｄ、１．４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．４［Ｍ＋１］＋．
【０５０９】
化合物２２８：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２４９】
2019511466.tif 000273
【０５１０】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２５０】
2019511466.tif 000274
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ、３Ｒ）−ベンジル２−（アミノメチル）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）とＣｓ２ＣＯ３（２当量）との混合物に ２、３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、逆相分析ＨＰＬＣで呈示されるように出発物質が消費されたことを判断した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。 層を分離し、有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、ほぼ無色の固化した油状物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋１］＋
【０５１１】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン臭化水素酸塩
【化２５１】
2019511466.tif 000275
前工程からのカーバメートにＨＯＡｃ中の３０％ＨＢｒを加えた。ＨＰＬＣ分析により、出発物質（ｓｍ）が消費されたと判断されるまで、反応物を室温（１〜３時間）で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、淡黄色泡状物として表題化合物を得、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．３［Ｍ＋１］＋．
【０５１２】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２５２】
2019511466.tif 000276
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ー１Ｈーピラゾール−３−カルボン酸を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、０．５Ｈ）、８．２（ｓ、０．５Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５Ｈ）、８．１（ｓ、０．５Ｈ）、７．３５−７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．７−６．６（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ、０．５Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、０．５Ｈ）、４．０（ｓ、１．５Ｈ）、３．９５（ｓ、１．５Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、０．５Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、０．５Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、１．５Ｈ）、３．２−３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．１（ｍ、１Ｈ）、２−１．６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、１．５Ｈ）、１．０（ｄ、１．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．７［Ｍ＋１］＋．
【０５１３】
化合物２３４：（３−（シクロプロピルエチニル）−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２５３】
2019511466.tif 000277
ジイソプロピルアミン中、（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１当量）とエチニルシクロプロパン（１．２当量）との溶液にＣｕＩ（０．１当量）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）を添加した。 反応物を８５℃に１４時間加温し、次いで冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮した。粗製物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．６５−８．４５（ｍ、１．０Ｈ）、８．３−８．２５（ｓ、０．７Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ、１．０Ｈ）、７．４−７．３（ｓ、０．３Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ、１．０Ｈ）、５．４−５．３（ｍ、０．７Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、１．０Ｈ）、３．７−３．６（ｍ、１．０Ｈ）、２．８６（ｓ、０．５Ｈ）、２．６６（ｓ、２．５Ｈ）、２．１−２．０（ｍ、４．０Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１．０Ｈ）、１．４５−１．４（ｍ、１．０Ｈ）、１．２３（ｄ、０．５Ｈ）、１．０７（ｄ、２．５Ｈ）、０．９−０．８（ｍ、４．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．４［Ｍ＋１］＋．
【０５１４】
化合物２３５：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（プロピ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２５４】
2019511466.tif 000278
ＤＭＦ中の（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１当量）とトリブチル（プロプ−１−イン−１−イル）スタンナン（１．２当量）との溶液に、ＣｓＦ（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５モル％）を添加した。反応物を８０℃に１２時間温めた後、冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮した。粗製物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、１．０Ｈ）、８．２７（ｓ、１．０Ｈ）、８．５７−８．５４（ｍ、１．０Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１．０Ｈ）、５．４−５．３（ｍ、１．０Ｈ）、４．１５−３．９５（ｍ、１．０Ｈ）、３．７−３．６（ｍ、１．０Ｈ）、３．６−３．４（ｍ、２．０Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１．０Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、１．０Ｈ）、２．３４（ｓ、３．０Ｈ）、２．２−２．１（ｍ、４．０Ｈ）、１．０６（ｄ、３．０Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．３２［Ｍ＋１］＋．
【０５１５】
化合物２３６：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−エチニル−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２５５】
2019511466.tif 000279
表題化合物を、化合物２３５における記載と同じ一般的な手順に従って、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１−８．４７（ｍ、２．０Ｈ）、７．９５−７．８５（ｓ、０．７Ｈ）、７．８１−７．７１（ｍ、１．０Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、１．０Ｈ）、６．０５−６．０（ｍ、０．３Ｈ）、５．３−５．２（ｍ、０．３Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、０．７Ｈ）、３．９０−３．７（ｍ、２．０Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、０．５Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１．５Ｈ）、３．１−２．９５（ｍ、１．０Ｈ）、２．６７（ｓ、２．１Ｈ）、２．５２（ｓ、０．９Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１．０Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、１．０Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、１．０Ｈ）、１．２０（ｄ、０．９Ｈ）、１．０１（ｄ、２．１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２７［Ｍ＋１］＋．
【０５１６】
化合物２５１：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−メチル−６−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２５６】
2019511466.tif 000280
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−フルオロ−３−メチル−６−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）安息香酸にＳＯＣｌ２を添加した。反応物を５０℃に３時間加温し、次に真空下濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中のこの酸クロライドをＮ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩とＣＨ２Ｃｌ２中のＤＩＥＡ（４当量）に添加した。ＨＰＬＣ分析によって出発ピペリジンが消費されるまで、反応物を室温で撹拌した。反応物を真空下濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．１［Ｍ＋１］＋．
【０５１７】
化合物１８５及び化合物１２９の合成
化合物１８５：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化２５７】
2019511466.tif 000281
【０５１８】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の粗製アミン化合物ｒ（１当量）とＫ２ＣＯ３（２当量）との混合物に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３当量）を添加した。反応物を８０℃で２時間加温し、逆相分析ＨＰＬＣによる呈示で出発物質が消費されたことを判断した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製し、固化したほぼ無色の油状物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．４［Ｍ＋１］＋．
【０５１９】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン臭化水素酸塩
前工程からのカーバメートにＨＯＡｃ中の３０％ＨＢｒを添加した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質（ｓｍ）が消費されたと判断されるまで、反応物を室温（１〜３時間）で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、淡黄色泡状物として表題化合物を得、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．３［Ｍ＋１］＋．
【０５２０】
工程３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン臭化水素酸塩（１０ｍｇ））に、ＤＩＥＡ（３当量）、続いて５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（６ｍｇ）及びＨＡＴＵ（８ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水溶液で、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、表題化合物を固化した無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．５［Ｍ＋１］＋．
【０５２１】
化合物１２９：（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２５８】
2019511466.tif 000282
【０５２２】
工程１：（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の粗製アミン化合物ｒ（１当量）とＫ２ＣＯ３（２当量）との混合物に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１．５当量）を添加した。反応物を８０℃で２時間加温し、逆相分析ＨＰＬＣによる呈示で出発物質が消費されたことを判断した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋１］＋．
【０５２３】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン臭化水素酸塩。
前工程からのカーバメートにＨＯＡｃ中の３０％ＨＢｒを添加した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質（ｓｍ）が消費されたと判断されるまで、反応物を室温（１〜３時間）で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、淡黄色泡状物として表題化合物を得、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．３［Ｍ＋１］＋．
【０５２４】
工程３：（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン。
表題化合物を、化合物１における工程３の記載と同じ一般的な手順に従って、Ｎ−（（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン臭化水素酸塩及び４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。を用いて調製した。粗製残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製し、固化した明黄色油状物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．９［Ｍ＋１］＋．
【０５２５】
化合物２０７、２０８、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２２０、２２２、２２３及び２２８は、化合物１８５及び１２９について上に示した方法と同様の方法で調製した。
【０５２６】
化合物２０７：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化２５９】
2019511466.tif 000283
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｓ、０．４Ｈ）、８．３０（ｓ、０．６Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｔ、１Ｈ）、５．２（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、５．０−４．９（ｍ、０．６Ｈ）、４．７５−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．６−４．５（ｍ、０．５Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．６９（ｓ、１．３Ｈ）、２．５９（ｓ、１．７Ｈ）、２．３０−１．８（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、１．２Ｈ）、０．８６（ｄ、１．８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．３［Ｍ＋１］＋．
【０５２７】
化合物２０８：（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２６０】
2019511466.tif 000284
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ、０．５Ｈ）、８．３０（ｓ、０．５Ｈ）、７．８０−７．７５（ｄｄ、０．５Ｈ）、７．７０−７．６５（ｄｄ、０．５Ｈ）、７．４９（ｓ、０．５Ｈ）、７．４２（ｓ、０．５Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、０．５Ｈ）、６．５５（ｄ、０．５Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、０．５Ｈ）、４．８−４．７（ｍ、０．５Ｈ）、４．６３−４．６（ｍ、０．５Ｈ）、４．５−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、４．１−４．０（ｍ、０．５Ｈ）、３．９３（ｓ、１．５Ｈ）、３．８４（ｓ、１．５Ｈ）、３．４５−３．３（ｍ、０．５Ｈ）、３．２−３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．３−２．２５（ｍ、０．５Ｈ）、２．２３−２．２（ｍ、０．５Ｈ）、２．０５−１．７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、１．５Ｈ）、０．８９（ｄ、１．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋１］＋．
【０５２８】
化合物２１２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２６１】
2019511466.tif 000285
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、０．７Ｈ）、８．５１（ｓ、０．７Ｈ）、８．４２（ｄ、１．３Ｈ）、８．３５（ｓ、０．３Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０（ｍ、０．４Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、０．６Ｈ）、６．８４−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．０５（ｍ、０．３Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．７（ｍ、０．７Ｈ）、３．６５−３．５（ｍ、０．６Ｈ）、３．３５−３．２（ｍ、０．４Ｈ）、２．５−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋１］＋．
【０５２９】
化合物２１３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン
【化２６２】
2019511466.tif 000286
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６４−８．６３（ｄ、０．７Ｈ）、６．６２（ｂｒｓ、０．７Ｈ）、８．５（ｄ、１．３Ｈ）、８．３３（ｓ、０．３Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｔ、０．４Ｈ）、７．０１−６．９５（ｔ、０．６Ｈ）、６．８３−６．８（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８７（ｍ、１．３Ｈ）、４．５７−４．５４（ｍ、０．７Ｈ）、３．９５（ｍ、０．４Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ、１．２Ｈ）、３．４−３．２５（ｍ、０．４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．５−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．４−１．８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．０８［Ｍ＋１］＋．
【０５３０】
化合物２１４：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン
【化２６３】
2019511466.tif 000287
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．７７−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０−６．９（ｍ、０．６Ｈ）、５．３５−５．３０（ｍ、０．５Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、０．５Ｈ）、４．８５−４．７０（ｍ、２．５Ｈ）、４．５−４．３（ｍ、０．５Ｈ）、３．８−３．６（ｍ、０．５Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、０．５Ｈ）、２．９８（ｓ、１．５Ｈ）、２．９（ｓ、１．５Ｈ）、２．８−２．６（ｓ、１Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、２Ｈ）、０．９（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．３［Ｍ＋１］＋．
【０５３１】
化合物２１５：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２６４】
2019511466.tif 000288
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．６３−８．５５（ｍ、１．６Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、７．８−７．７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、０．５Ｈ）、７．０５（ｔ、０．５Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ）、５．２−５．１（ｍ、１Ｈ）、４．９−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．２５（ｍ、０．５Ｈ）、２．６（ｓ、１．６Ｈ）、２．５（ｓ、１．４Ｈ）、２．５−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、１．５Ｈ）、０．９（ｄ、１．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．４［Ｍ＋１］＋．
【０５３２】
化合物２１６：（５−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２６５】
2019511466.tif 000289
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．３［Ｍ＋１］＋．
【０５３３】
化合物２２０：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２６６】
2019511466.tif 000290
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．５（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．４（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、７．９−７．８（ｍ、１Ｈ）、７．８−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、０．５Ｈ）、７．０５（ｍ、０．５Ｈ）、６．８（ｄ、０．５Ｈ）、６．６（ｄ、０．５Ｈ）、５．４（ｍ、０．５Ｈ）、５．１（ｍ、０．５Ｈ）、４．９−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．６−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、０．５Ｈ）、４．０（ｍ、０．５Ｈ）、３．９５（ｓ、１．５Ｈ）、３．８（ｓ、１．５Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、０．５Ｈ）、２．４−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、１．５Ｈ）、０．９５（ｄ、１．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．０［Ｍ＋１］＋．
【０５３４】
化合物２２２：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２６７】
2019511466.tif 000291
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８（ｓ、１．４Ｈ）、８．７（ｓ、０．６Ｈ）、８．６（ｄ、０．６Ｈ）、８．５（ｄ、１．４Ｈ）、８．１５（ｓ、０．７Ｈ）、８．１（ｓ、０．３Ｈ）、７．２（ｍ、０．５Ｈ）、７．０（ｔ、０．３Ｈ）、６．９（ｔ、０．７Ｈ）、５．４−５．２（ｍ、１Ｈ）、５．０−４．９（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．１（ｍ、０．３Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｓ、１Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、０．７Ｈ）、３．７５−３．６（ｍ、０．７Ｈ）、３．４（ｍ、０．３Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、２Ｈ）、１．０（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．３［Ｍ＋１］＋．
【０５３５】
化合物２２３：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２６８】
2019511466.tif 000292
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．６（ｓ、０．５Ｈ）、８．５（ｄ、１．５Ｈ）、８．４（ｓ、０．５Ｈ）、８．３（ｓ、０．５Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５５Ｈ）、８．０（ｓ、０．４５Ｈ）、７．０５（ｔ、０．４Ｈ）、７．０（ｍ、０．６Ｈ）、５．４−５．３５（ｍ、０．５Ｈ）、５．３（ｔ、０．５Ｈ）、４．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．７−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、０．５Ｈ）、４．０（ｓ、１．６Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、０．５Ｈ）、３．８（ｓ、１．４Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、０．５Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．３−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、１．６Ｈ）、１．０（ｄ、１．４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋１］＋．
【０５３６】
化合物２２８：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２６９】
2019511466.tif 000293
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、０．５Ｈ）、８．２（ｓ、０．５Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５Ｈ）、８．１（ｓ、０．５Ｈ）、７．３５−７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．７−６．６（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ、０．５Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、０．５Ｈ）、４．０（ｓ、１．５Ｈ）、３．９５（ｓ、１．５Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、０．５Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、０．５Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、１．５Ｈ）、３．２−３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．５−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．１（ｍ、１Ｈ）、２−１．６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、１．５Ｈ）、１．０（ｄ、１．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．７［Ｍ＋１］＋．
【０５３７】
化合物２６４：（（２Ｓ、３Ｒ）−５、５−ジフルオロ−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化２７０】
2019511466.tif 000294
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．１［Ｍ＋１］＋．
【０５３８】
【表２４】
2019511466.tif 000295
【０５３９】
【表２５】
2019511466.tif 000296
【０５４０】
【表２６】
2019511466.tif 000297
【０５４１】
実施例２：オレキシン受容体細胞を基準とした機能アッセイ
ＦＬＩＰＲを用いた［Ｃａ２＋］ｉの測定：ＣＨＯ−ＯＸ１又はＣＨＯ−ＯＸ２細胞を、黒色壁の透明な３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３７１２）内の、１０％ＦＢＳを補充したＦ１２−Ｋ培地中に２０、０００細胞／ウェルの密度で播種し、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで一晩インキュベートし培養密度を９０％にした。その細胞を２．５ｍＭプロベネシドを含む等容量のカルシウム６添加液（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．製）と共に３７℃で２時間インキュベートし、続いて試験化合物（用量範囲０．１ｎＭ〜１０μＭ）を更に３０分間インキュベートした。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．製）に入れ、［ＯＸ］のＥＣ９０を添加する前後の蛍光（λ励起４８８ｎｍ、λ放射５４０ｎｍ）でモニターした。 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の例示化合物の結果を表３に示す。
【０５４２】
【表２７】
2019511466.tif 000298
【０５４３】
【表２８】
2019511466.tif 000299
【０５４４】
【表２９】
2019511466.tif 000300
【０５４５】
【表３０】
2019511466.tif 000301
【０５４６】
【表３１】
2019511466.tif 000302
【０５４７】
実施例３：ニコチン自己投与アッセイ
全実験において、１２時間逆転明／暗サイクル（午前８時に消灯）下、温度制御した飼育室内に、体重２５０〜３００ｇのラットを、１ケージあたり１〜２３匹の群で収容した。行動訓練を始めるまで、食物と水は自由に与えた。訓練中、ラットは食物摂取制限を受けて、自由摂取時体重の約８５〜９０％を維持した。行動試験は、午前９時〜午後１時の間の明／暗サイクルの暗い部分の間、サイクルの暗期の初期の部分で起こした。全ての手順は、実験動物の飼育及び使用のための国立衛生研究所のガイドラインを厳格に遵守して実施され、スクリプス研究所の施設の動物飼育と使用委員会によって承認された。ラットを酸素中１〜３％イソフルランの吸入により麻酔し、シラスティックカテーテルを頸静脈に挿入した。簡単に説明すると、カテーテルは、ガイドカニューレ（ＰｌａｓｔｉｃｓＯｎｅ、Ｗａｌｌｉｎｇｆｏｒｄ、ＣＴ）に取り付けられた長さ１４ｃｍのシラスティック管から構成され、湾曲した直角に曲げられ、歯科用アクリルで覆われている。カテーテル配管を各動物の背中から右頸静脈に皮下を通し、カテーテル先端の１ｃｍの長さを静脈内に挿入した。手術後、カテーテルをヘパリン化（３０ＵＳＰ単位／ｍｌ）滅菌生理食塩水０．１ｍＬで毎日洗い流す。７日間の外科的回復の後、ラットは穏やかに食物を制限し自由摂食時体重の８５〜９０％にし、餌ペレット（２０ｍｇ；ＴｅｓｔＤｉｅｔ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＩＮ）のために、固定比（ｆｉｘｅｄ−ｒａｔｉｏ）５、タイムアウト２０秒（ＦＲ５、ＴＯ２０ｓ）のカテーテル留置の前に強化スケジュール下に置いて、操作室のレバー（ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）を押すように訓練した。一度、安定した応答が達成されると（１セッション当たり２５ペレット以上）、ラットは、毎日１時間、１週間に７日間、自己反応形成（ａｕｔｏｓｈａｐｉｎｇ）によってＩＶ（静脈内）ニコチン自己投与を得ることができた。ニコチンは、Ｒａｚｅｌシリンジポンプ（ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ）によってチューブを通してＩＶカテーテルに送達された。各ニコチンの自己投与セッションは、２つの格納式レバー（１個は活性、１個は不活性）を用いて行った。活性レバーに対して応答基準を完了すると、ＩＶニコチン注入（０．０３ｍｇ／ｋｇ／注入）の送達をもたらした。１週間後、継続訓練及び継続試験セッションを含めたのこりの実験のために、ニコチン用量を０．１ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｆまで増加させた。ニコチン注入のすべての送達は、レバーの上に位置する光の合図によって示される２０秒のタイムアウト（ＴＯ）期間の開始と一致した。ＴＯ期間中、レバーに対する応答は記録されたが、想定された結果はなかった。カテーテルの完全性は、実験の最後に、超短時間作用型バルビツレートブレビタール（メトヘキシタールナトリウム；ＥｌｉＬｉｌｌｙ）を用いて試験した。
【０５４８】
実施例４：ラット肝細胞における代謝安定性及び固有クリアランス
ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、化合物及び対照化合物のストック溶液１０ｍＭを調製した。Ｌ−１５培地を使用前に３７℃の水浴中に置き、少なくとも１５分間温めた。９６ウェルプレートの各ウェルに８０μＬのアセトニトリルを添加することによってクエンチプレートを調製した。 新しい９６ウェルプレートには、試験化合物及び対照化合物の１０ｍＭストック溶液を、１９８μＬのアセトニトリルと２μＬの１０ｍＭストックとを合わせることによって１００μＭに希釈した。凍結保存したラット肝細胞のバイアルを保存から取り出し、解凍するまで極低温に維持した。穏やかに振盪しながら３７℃の水浴中で細胞をできるだけ早く解凍した。氷の結晶のすべてが溶解し、もはや視認出来なくなるまでバイアルを水浴に保持した。解凍完了後、バイアルに７０％エタノールを噴霧し、バイオセーフティーキャビネットに移した。バイアルの内容物をＬ−１５培地を含む５０ｍＬコニカルチューブに移した。次いで、そのコニカルチューブを室温で３分間５０ｇで遠心分離し、管底にペレットを形成した。吸引後、先ず、少量の緩衝液（約２００μＬ）でそのペレットを再懸濁し、次いで遠心分離のために緩衝液中で５０ｍＬに希釈した。遠心分離（ｓｐｉｎ）及び吸引が完了したら、肝細胞のペレットを十分量のインキュベーション培地に再懸濁して約１．５ｘ１０６細胞／ｍＬを得た。
次に、細胞をＣｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｖｉｓｉｏｎで計数した。生存率が低い（生存率＜８０％）細胞は、使用に耐えられなかった。次いで、計数した細胞をインキュベーション培地で動作細胞密度である１．０×１０６生存細胞／ｍＬに希釈した。２４７．５μＬの肝細胞を９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに移し、プレートをＥｐｐｅｎｄｏｒｆＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒＣｏｍｆｏｒｔｐｌａｔｅ振盪機上に置き、肝細胞を１０分間温めた。細胞を含むインキュベーションウェルに２．５μＬの試験化合物又は対照化合物１００μＭを加え、その混合物を混合して０．５分時点に均質な懸濁液を達成し、この達成した時を０．５分の時点として定義した。０．５分の時点で、インキュベートした混合物２０μＬを「クエンチプレート」中のウェルに移し、続いて撹拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）した。クエンチプレートを、ＥｐｐｅｎｄｏｒｆＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒＣｏｍｆｏｒｔプレート振盪機上で３７℃、９００ｒｐｍでインキュベートした。５、１５、３０、４５、６０、８０、１００及び１２０分に、インキュベーション系を混合し、試料のアリコート（２０μＬ）を、各時点で、別個の「クエンチプレート」中のウェルに移動し、インキュベートし、続いて撹拌した。クエンチプレートを４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。異なる４種の化合物を１カセットにプールし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。全てのインキュベーョンは一度に実施した。
【０５４９】
全ての計算は、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを使用して実行した。 抽出したイオンクロマトグラムからピーク面積を決定した。親化合物のインビトロ半減期（ｔ１／２）は、Ｌｎパーセント親消失対時間曲線の回帰分析によって決定した。インビトロの固有クリアランス（ｉｎｖｉｔｒｏＣｌｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／１０６細胞中）を以下の式を用いて傾き値から決定した。
ｉｎｖｉｔｒｏＣｌｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ：
Ｖ＝インキュベーション容量（０．２５ｍＬ）
Ｎ＝１ウェルあたりの肝細胞の数（０．２５×１０６細胞）。
【０５５０】
【表３２】
2019511466.tif 000303
【０５５１】
実施例５：ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性及び固有クリアランス
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）は、ＢＤＧｅｎｔｅｓｔＵｌｔｒａＰｏｏｌ１５０ドナー（ロット番号３８２８９）から２０ｍｇ／ｍＬタンパク質の濃度で得た。ＨＬＭは−８０℃の冷凍庫に保存した。使用前に、プールしたＨＬＭを冷凍庫から取り出し、３７℃の水浴中で解凍し、次いで湿った氷上に保存した。ＤＭＳＯ中１０ｍｍｏｌ／Ｌ保存液２μＬをアセトニトリル１９８μＬに添加することにより、１００μｍｏｌ／Ｌ試験化合物溶液及び陽性対照（ＰＣ）溶液（フェナセチン、ベラパミル、ジクロフェナク、イミプリミン、ベンジダミン及びメトプロロール）を調製した。ＨＭＬ混合物は、２０ｍｇ／ｍＬＨＬＭ１３２０μＬをリン酸緩衝液２２２６０μＬに添加することによって、１．２５３６ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ混合物を調製した。化合物を試験する前に、１．１２３６ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ混合物２２２．５μＬと１０ｍＭのＮＡＤＰＨ２５μＬとを、インキュベーションプレート中、回転ミキサー（ｗｈｉｒｌｙｍｉｘｅｒ）上で１０秒間混合した。インキュベーションプレートを３７℃で８分間予熱した。反応は、１００μＭ試験化合物溶液又はＰＣ溶液２．５μＬをインキュベーションプレートに添加して開始し、反応溶液を回転ミキサーで１０秒間混合し、３７℃でインキュベートした。 ２０μＬの反応混合物を、冷アセトニトリル１００μＬを含むクエンチプレートに０．５、５、１０、１５、２０及び３０分に移した。次いで、クエンチプレートを４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、４℃に３０分間放置した後、４０００ｒｐｍで２０分間再遠心分離してタンパク質を沈殿させた。各化合物の上清４０μＬを９６ウェル分析プレートに移した。４種の化合物を１つのカセットに一緒にプールし、純水１６０μＬを各ウェルに添加した。全てのインキュベーションは一度に実施した。
【０５５２】
定量的ＬＣ−ＭＳ分析を、ＡＰＩ４０００（ＡＢｓｃｉｅｘ、ＵＳＡ）Ｕｌｔｒａ質量分析計を用いてＭＲＭモード（ＭＳ／ＭＳ）で行った。抽出したイオンクロマトグラムからピーク面積を決定した。残存親パーセントを、試験化合物又はＰＣのピーク面積から計算した。勾配値ｋは、残留親パーセント対インキュベーション時間曲線の自然対数の線形回帰によって決定した。すべての計算は、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを使用して実行した。
【０５５３】
インビトロ半減期（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２）を、勾配値から決定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２＝−（０．６９３／ｋ）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２（ｉｎ  ｍｉｎ）からｉｎ  ｖｉｔｒｏ固定クリアランス（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）への変換は、以下の式を用いて行った。
【数１】
2019511466.tif 000304
【０５５４】
【表３３】
2019511466.tif 000305
【０５５５】
本特許出願に記載した化合物は、ラット及びヒトのｉｎｖｉｔｒｏにおいて好ましい代謝安定性を（ヒト肝ミクロソーム及びラット肝細胞で測定した場合）、並びにげっ歯類のｉｎｖｉｖｏにおいて良好な薬物動態学的特性を示す。
【０５５６】
実施例６：ＷｉｓｔａｒラットのＨａｒｌａｎＲＣＣ株における静脈カセット投与による薬物動態学的評価
投与日に１０〜１２週齢の２匹の雄Ｗｉｓｔａｒラット（株：ＨａｒｌａｎＲＣＣ）を召集し、１つの研究グループとして割り当てた。各ラットの投与日の体重は、２５０−３００ｇであり、投薬前の断食はしなかった。ラットは、制御下の環境（２０〜２５℃で相対湿度４０〜７０％を維持するように設定）環境に収容した。１２時間の明／１２時間の暗サイクルは、研究関連の事象により中断される場合を除き維持した。ラットにＩＶボーラス経由で尾静脈を介して約５秒以上かけて投与した。個々の投与値は、ラットの最も最近記録した体重に基づいて計算した。投与量は０．５ｍｇ／ｋｇ体重（濃度０．５ｍｇ／ｍｌで１ｍＬ／ｋｇ、）であった。ラットは生存段階に評価した。 単回投与の製剤試料を製剤の途中に採取し、可能性のある分析のために５±３℃で保存した。試料（試料サイズ０．２ｍＬの）の採取は、 投薬の２分後、５分後、１０分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後及び２４時間後に、足背静脈のカニューレ挿入管を介して血液から行った。ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用した。
【０５５７】
次いで、血液試料を４℃で５分間遠心分離して血漿を得た。血漿試料をポリプロピレン試験管に保存し、氷箱中で急速凍結し、−８０℃に保存した。次いで、血漿試料を溶媒沈殿によって脱蛋白質化した。血漿及び組織試料中の試験物質の濃度は、８−１０標準、２倍希釈のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析し公称濃度の２５％以内の１０ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＯＱ）及び７５％の標準を有した。高、中及び低重複ＱＣは５／６＜２５％の誤差であった。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．２を薬物動態パラメータの計算に使用した。ＰＫパラメータは非コンパートメントモデルを用いたＣ０、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＣＬ、Ｖｓｓ、Ｖｚ、Ｔ１／２、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆｉｎｉｔｙ、ＡＵＣＥｘｔｒａｐ（％）、及びＭＲＴを含む。
【０５５８】
終端Ｔ１／２、を決定するために、定量可能な濃度を有する最新の３つの時点を使用した。Ｔ１／２、は、相関係数（Ｒｓｑ調整値）が末端相で＜０．８５であった場合、計算されなかったと報告した。ＡＵＣは対数台形法を用いて計算した。
【０５５９】
実施例７：カセット静脈内（ボーラス）及び経口投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける薬物動態及び脳／血漿分布
雄ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット、７〜９週齢で２５０〜３００ｇ、を召集し、２つの用量群に割り当てた。静脈内投与（ＩＶ）試験のための第１群及び経口投与（ＰＯ、１日当たり）のための第２群である。第１群では、ラットに（各検体の）０．５ｍｇ／ｍＬの投薬濃度で０．５ｍｇ／ｋｇ（各検体につき０．５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＩＶ投与のための製剤は、ＤＭＳＯ：水中のＳＢＥ−β−ＣＤ（３０％ｗ／ｖ）が５：９５を含む。ｐＨ値は１ＭＨＣｌ（ＳＢＥはＣａｐｔｉｓｏｌと同じ）で調整した。製剤の投与は各単回用量につき１ｍＬ／ｋｇの投与容量でＩＶボーラスを介して行った。 この研究の２日目に２回目の投与から１５分後にラットから脳を採取した。第２群では、ラットに（各検体の）０．２ｍｇ／ｍＬの投薬濃度で１ｍｇ／ｋｇ（各検体につき１ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＰＯ投薬のための製剤は、０．５％ＨＰＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含み、各単一用量につき５ｍＬ／ｋｇのレベルで経口胃管栄養によって投与した。両群とも５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０、７２０及び１４４０分の各々の時点で、１５０μＬの血液試料を採集した。
【０５６０】
第２の研究群では、両群の各ラットからの血漿試料をＰＫ研究のために採取した。ＩＶ用量（カセット用量として０．５ｍｇ／ｋｇ−各検体）で投与した第１群の脳及び血漿試料を投与後１５分に採取した。第１群のラットには、最初の用量から最終の時点（２４時間）の採取をした後に、２日目の投与を行った。脳試料を適切なサイズの試験管に計り入れ、同じ容器内で均質化しても良い。用量溶液及び血漿／脳試料は分析するまで−８０℃で保存した。
【０５６１】
投与製剤のアリコートを適切な溶媒で希釈し、ＬＣ／ＭＳによって分析して、投与溶液中の分析物の濃度を得た。ＰＫ研究からの血漿試料を、ＦｒｏｎｔａｇｅＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＴｉｅｒ２基準に従ってＦｒｏｎｔａｇｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより開発されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって分析した。脳試料を０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４（脳：緩衝液容量比１：３、）中で均質化し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のためにタンパク質沈殿により抽出する前に、各均質体からのアリコートを対照ラット血漿で更に２〜４倍に希釈した。脳均質体（０．１Ｍリン酸塩緩衝液のみで調製）のアリコートもＲＥＤ装置（６時間）中で平衡透析を行ない、遊離脳濃度を測定した。同時に、脳均質体、血漿及びＲＥＤ試験（投与後１５分で犠牲にしたＩＶ投与動物由来の全て）からの試料のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を実施した。血漿及び脳中に存在する分析物の濃度を用いて、各化合物の脳／血漿比を得た。Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェア（バージョン６．５．１）を使用し、各分析物の測定された血漿濃度を用いてＰＫパラメータを得た。
【０５６２】
参照による組み込み
本出願に引用した全ての参考文献及びそれらの参考文献は、追加又は代替の詳細、特徴、及び／又は技術的背景の教示に適しており、その全体を参照により本明細書に取り込む。
【国際調査報告】
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