【手続補正書】
【提出日】令和3年11月25日(2021.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｋａｂａｔ番号付けによるＨ５２位及びＬ２６位がそれぞれ独立して、ＮもしくはＳであってもよいことを除いて配列番号６１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７０の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、または配列番号１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号１６の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体であって、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する、前記抗体、
（ｂ）約２０ｍＭの濃度で存在する緩衝液であって、クエン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、またはコハク酸塩である、前記緩衝液、
（ｃ）約２０５ｍＭ〜約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在する糖であって、スクロースもしくはトレハロースであり、または前記糖が不存在である場合、約１６０ｍＭのアルギニンが存在する、前記糖、及び
（ｄ）約０．０１重量％〜約１重量％の範囲内の濃度で存在する界面活性剤、
を含む医薬製剤であって、
前記製剤が、約５．０〜約６．５の範囲内のｐＨを特徴とし、但し、
（ｉ）ヒスチジンまたはコハク酸緩衝液が存在する場合、前記ｐＨが、約６．０であり、
（ｉｉ）リン酸緩衝液が存在する場合、前記ｐＨが、約６．５であり、
（ｉｉｉ）ヒスチジン及びトレハロースが存在する場合、前記界面活性剤が
（ａ）ＰＳ８０、または
（ｂ）ＰＳ２０であり、但し、ＰＳ２０が存在する場合、約２５ｍＭのＬ−アルギニンも存在する、
前記医薬製剤。
【請求項２】
前記緩衝液がヒスチジンであり、前記糖がスクロースであり、前記界面活性剤がＰＸ１８８である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
（ａ）ｐＨ５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｂ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｃ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのリン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｄ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｅ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ８０、
（ｆ）２０ｍＭのヒスチジン、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び１６０ｍＭのＬ−アルギニン、
（ｇ）２０ｍＭのヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０４％ｗ／ｗのＰＸ１８８、
（ｈ）ｐＨ６．０の、２０ｍＭのコハク酸塩、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、または
（ｉ）２０ｍＭのヒスチジン、２０５ｍＭのトレハロース、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び２５ｍＭのＬ−アルギニン、
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤が、前記抗体、ならびに、およそ：
（ａ）ｐＨ５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｂ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｃ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのリン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｄ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
（ｅ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ８０、
（ｆ）２０ｍＭのヒスチジン、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び１６０ｍＭのＬ−アルギニン、
（ｇ）２０ｍＭのヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０４％ｗ／ｗのＰＸ１８８、
（ｈ）ｐＨ６．０の、２０ｍＭのコハク酸塩、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、または
（ｉ）２０ｍＭのヒスチジン、２０５ｍＭのトレハロース、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び２５ｍＭのＬ−アルギニン、
から本質的になる、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記抗体が、配列番号６５のアミノ酸配列を含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７６のアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤が、約５０ｍｇ／ｍｌの前記抗体、ならびに約２０ｍＭのヒスチジン、約２４０ｍＭのスクロース、及び約０．０４％ｗ／ｗのＰＸ１８８のから本質的になる、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記モノクローナル抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはベニヤ抗体である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６４〜６６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７４〜７６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有する、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６５を含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７６を含むアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記成熟重鎖可変領域が、重鎖定常領域に融合しており、前記成熟軽鎖可変領域が、軽鎖定常領域に融合している、請求項７〜９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号１０３の配列を有する重鎖定常領域に融合しており、但し、Ｃ末端リジンは不存在であり得、及び／または、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号１０４もしくは１０５の配列を有する軽鎖定常領域に融合している、請求項１０に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】
前記モノクローナル抗体が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
（ａ）Ｋａｂａｔ番号付けによるＨ５２位及びＬ２６位がそれぞれ独立して、ＮもしくはＳであってもよいことを除いて配列番号６１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７０の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、または配列番号１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号１６の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、
（ｂ）ヒスチジン、
（ｃ）糖／ポリオール、ならびに
（ｄ）ポロキサマー、
を含む、凍結乾燥製剤。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤を凍結乾燥することにより調製される、請求項１３に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１５】
約５．５〜約６．５のｐＨに、水で再構成可能である、請求項１３に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれかに記載の凍結乾燥製剤を再構成する方法であって、
前記凍結乾燥製剤を滅菌水と組み合わせて、液体製剤を生成すること
を含む、前記方法。
【請求項１７】
２０ｍｌのバイアル中の抗体製剤の無菌凍結乾燥形態であって、
（ｉ）約２２５〜２７５ｍｇの範囲内の抗体、
（ｉｉ）約１５〜１９ｍｇの範囲内のヒスチジン、
（ｉｉｉ）約２〜２．５ｍｇの範囲内のポロキサマーＰＸ１８８、及び
（ｉｖ）約４００〜４９０ｍｇの範囲内のスクロース、
から本質的になり、
前記抗体が、Ｋａｂａｔ番号付けによるＨ５２位及びＬ２６位がそれぞれ独立して、ＮもしくはＳであってもよいことを除いて配列番号６１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７０の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、または配列番号１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号１６の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である、前記無菌凍結乾燥形態。
【請求項１８】
前記バイアルが、
（ｉ）約２５０ｍｇの前記抗体、
（ｉｉ）約１６．８ｍｇのＬ−ヒスチジン、
（ｉｉｉ）約２．２ｍｇのポロキサマーＰＸ１８８、及び
（ｉｖ）約４４５．３ｍｇのスクロース、
から本質的になる内容物を有する、請求項１７に記載の凍結乾燥形態。
【請求項１９】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６４〜６６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７４〜７６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有する、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
【請求項２０】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６５を含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７６を含むアミノ酸配列を有する、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
【請求項２１】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号１０３の配列を有する重鎖定常領域に融合しており、但し、Ｃ末端リジンは不存在であり得、及び／または、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号１０４もしくは１０５の配列を有する軽鎖定常領域に融合している、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
【請求項２２】
Ｃ末端リジンが不存在であり得ることを除いて、前記成熟重鎖が、配列番号８２の配列を有し、前記成熟軽鎖が、配列番号８６の配列を有する、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
【請求項２３】
請求項１７〜２２のいずれかに記載の凍結乾燥形態を調製する方法であって、
（ｉ）約５．０ｍＬの容量に、滅菌水で前記抗体製剤を再構成すること、及び
（ｉｉ）注入のために、生理食塩水で、ステップ（ｉ）の前記再構成された抗体製剤を希釈すること、
を含む、前記方法。
【請求項２４】
請求項１３〜１５および１７〜２２のいずれかに記載の凍結乾燥製剤の再構成から生じる、再構成製剤。
【請求項２５】
約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗体、約２０ｍＭの濃度の前記ヒスチジン緩衝液、約０．０４重量％の濃度のポロキサマーを、約６．０のｐＨで含む、請求項２４の再構成製剤。
【請求項２６】
トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスを処置または予防するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の再構成形態の凍結乾燥製剤の使用。
【請求項２７】
前記トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスが、ＡＴＴＲアミロイドーシス、野生型ＡＴＴＲ−心筋症、遺伝性ＡＴＴＲ−心筋症、遺伝性ＡＴＴＲ−多発神経障害、ＡＴＴＲ心臓病変またはＡＴＴＲアミロイドーシス末梢神経障害病変である、請求項２６に記載の使用。