(57)【要約】イミダゾール化合物、ならびに医薬組成物およびそれを使用する方法が開示される。一実施形態は、構造［ここに式が挿入される］を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（ならびにその溶媒和物および水和物）であり、式中、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に記載される通りである。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、細胞ＴＡＭ受容体を阻害し、ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患を処置するために使用することができる。2019520397.tif 000401
2019520397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化２９０】
2019520397.tif 000363
（式中、
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、ハロゲンまたはＨｃａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、ここで、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、ここで、前記Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記Ｈｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、ここで、前記Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつＸと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
ここで、−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｙは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨであり、
ここで、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、前記化合物は、
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；または
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、ここで、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、ここで、前記Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記Ｈｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、ここで、前記Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつＸと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
ここで、−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｅ）の構造：
【化２９１】
2019520397.tif 000364
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり、ＲＹ１が−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、水素またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｆ）の構造：
【化２９２】
2019520397.tif 000365
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の構造：
【化２９３】
2019520397.tif 000366
（式中、
環Ａは、Ｈｃａであり、
ａは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である）
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
（ａ）環Ａは、
【化２９４】
2019520397.tif 000367
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、
【化２９５】
2019520397.tif 000368
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、
【化２９６】
2019520397.tif 000369
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、
【化２９７】
2019520397.tif 000370
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、
【化２９８】
2019520397.tif 000371
であり、ここで、
Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ７は、−ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）環Ａは、
【化２９９】
2019520397.tif 000372
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、
【化３００】
2019520397.tif 000373
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、
【化３０１】
2019520397.tif 000374
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、
【化３０２】
2019520397.tif 000375
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、
【化３０３】
2019520397.tif 000376
であり、ここで、
Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ７は、−ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ａが０である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ａが１である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ１アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ１アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の構造：
【化３０４】
2019520397.tif 000377
（式中、
ａは、０または１であり、
環Ａは、
（ａ）
【化３０５】
2019520397.tif 000378
であり、ここで、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であるか、
（ｂ）
【化３０６】
2019520397.tif 000379
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
環Ｂは、５員のＨｃａまたはＨｅｔであるか、または
（ｃ）
【化３０７】
2019520397.tif 000380
であり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１８】
ａが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ａが１である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａが
【化３０８】
2019520397.tif 000381
であり、ここで、
ｐが、０、１、２または３であり、
Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａが
【化３０９】
2019520397.tif 000382
であり、ここで、
ｐが、０、１または２であり、
環Ｂが、５員のＨｃａまたはＨｅｔである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａが
【化３１０】
2019520397.tif 000383
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＶ）の構造：
【化３１１】
2019520397.tif 000384
（式中、
ａは、０または１であり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
−ＲＹ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２４】
ａが０である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ａが１である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
ＺがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＺがＣａｋ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基が、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、但し、Ｘがモルホリニル（Ｃ１アルキル）である場合、Ｚは、１〜３つの−ＲＺ１基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−エチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−オキシドチオモルホリノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（チオモルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメート
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−モルホリノピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化３１２】
2019520397.tif 000385
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化３１３】
2019520397.tif 000386
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化３１４】
2019520397.tif 000387
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
８−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化３１５】
2019520397.tif 000388
【化３１６】
2019520397.tif 000389
【化３１７】
2019520397.tif 000390
【化３１８】
2019520397.tif 000391
【化３１９】
2019520397.tif 000392
【化３２０】
2019520397.tif 000393
【化３２１】
2019520397.tif 000394
【化３２２】
2019520397.tif 000395
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート
ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化３２３】
2019520397.tif 000396
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２４】
2019520397.tif 000397
【化３２５】
2019520397.tif 000398
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソプロピルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化３２６】
2019520397.tif 000399
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化３２７】
2019520397.tif 000400
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）カルバメート
５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アセトアミド
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アミノ）アセトアミド
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）グアニジン
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３０】
薬学的に許容される希釈剤、担体または希釈剤、および請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
細胞ＴＡＭ受容体を阻害する方法であって、ＴＡＭ受容体を含む細胞を、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０に記載の組成物に接触させるステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記ＴＡＭ受容体が、Ｔｙｒｏ受容体、Ａｘｌ受容体またはＭｅｒ受容体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、ＴＡＭ受容体を阻害するのに有効な量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３０に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
前記ＴＡＭ受容体が、Ｔｙｒｏ受容体、Ａｘｌ受容体またはＭｅｒ受容体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または状態が、血液学的新生物である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記血液学的新生物が、急性骨髄性白血病ＡＭＬである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、ＴＡＭ受容体を阻害するのに有効な量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３０に記載の組成物を、治療有効量の１種または複数種の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに化合物およびそれらを含有する組成物を使用する方法の分野に関する。本発明は、より詳細には、ピリミドイソキノロン化合物およびその医薬組成物、本化合物を用いて１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーなどの１つまたは複数のキナーゼを阻害する方法、ならびに本化合物を用いて疾患を処置および／または予防する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景
近年、特定のがんに関連するチロシンキナーゼの阻害が、がん治療法に対する重要な手法として出現してきた。細胞シグナル伝達のメディエータとしてのチロシンキナーゼは、細胞成長および分化を含めた多くの様々な生理的経路において役割を果たしている。チロシンキナーゼ活性の調節解除は、がんの発症に至る細胞の形質転換を引き起こす可能性がある。
【０００３】
Ｔｙｒｏ３は、いくつかの悪性疾患に関連しており、その発現は、ＡＭＬ、ＣＭＬ、多発性骨髄腫、子宮内膜がんおよび黒色腫において上方調節される。Ｔｙｒｏ３はまた、形質転換能を有することも示されており、腫瘍形成における生存促進因子として機能し得る。黒色腫細胞では、Ｔｙｒｏ３をノックダウンすると増殖が阻害され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの化学治療剤に対する感受性の向上がもたらされる。
【０００４】
Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ）は、いくつかの異なる腫瘍細胞タイプにおいて過剰発現される。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖性シグナル伝達および抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化による、ならびに血管新生および腫瘍侵襲の促進による腫瘍成長を有利にすることが示されている。Ａｘｌは、肺がん、骨髄性白血病、子宮がん、卵巣がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、骨肉腫、腎細胞癌および甲状腺がんを含めた、様々ながんの発症および維持に関連している。一部のタイプのがん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、骨髄性白血病および胃がんでは、この細胞シグナル伝達分子の過剰発現は、患者にとって予後不良となることを示す。
【０００５】
Ｍｅｒは、細胞外部分では、２つの免疫グロブリンドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩドメインからなり、細胞内部分では、チロシンキナーゼドメインからなる、膜貫通受容体チロシンキナーゼである。Ｍｅｒの過剰発現は、ＢおよびＴ細胞白血病、リンパ腫、下垂体腺腫、胃がんおよび横紋筋肉腫のサブセットを含めたいくつかの異なるがんとの関連が示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
上記を鑑みて、本発明者らは、１つまたは複数のキナーゼ、特にＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーのチロシン受容体キナーゼを阻害する新規な治療剤が有用となり得ること、したがって、増殖性障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの血液学的新生物の処置に望ましいことを認識した。
【０００７】
したがって、本発明は、化合物、医薬組成物、ならびにそれらを使用して、１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害することによる、疾患を処置および／または予防する方法を含む。
【０００８】
構造式（Ｉ）
【化１】
2019520397.tif 000003
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に記載される通りである）
を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（およびその溶媒和物および水和物）が、本明細書において開示される。
【０００９】
同様に、医薬組成物が本明細書に開示される。このような組成物の例には、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤を有するもの；および本明細書に記載される化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはＮ−オキシド（または溶媒和物もしくは水和物）が含まれる。
【００１０】
本発明の別の態様は、細胞ＴＡＭ受容体を阻害することによって、疾患を処置および／または予防する方法を含む。したがって、本発明はまた、ここで開示される化合物および医薬組成物を使用して、疾患を処置する方法を含む。
【００１１】
本明細書において参照されているすべての刊行物は、それらが、本明細書において提示されている教示と矛盾しない程度に、それらの全体が参照により組み込まれている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一態様では、本発明は、１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害する化合物を含む。
【００１３】
この第１の態様の実施形態Ｉ０では、本化合物は、構造式（Ｉ）：
【化２】
2019520397.tif 000004
（式中、
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、ハロゲンまたはＨｃａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｙは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
または同一炭素原子に結合している場合、２つの−ＲＹ１基は一緒になって、Ｃａｋを形成し、Ｃａｋは、−ＯＲにより必要に応じて置換された３〜８員の環を含み、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨであり、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である）
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、上記の化合物は、
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；または
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ではない、化合物を含む。
【００１４】
一部の実施形態では、本発明は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基が、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている、実施形態Ｉ０の化合物を含む。
【００１５】
一部の実施形態では、本発明は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基が、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、但し、Ｘがモルホリニル（Ｃ１アルキル）である場合、Ｚは１〜３つの−ＲＺ１基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である、実施形態Ｉ０の化合物を含む。
【００１６】
実施形態ＩＩ０では、本発明は、式（ＩＩ）の構造：
【化３】
2019520397.tif 000005
（式中、
（ａ）環Ａは、
【化４】
2019520397.tif 000006
であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、
【化５】
2019520397.tif 000007
であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、
【化６】
2019520397.tif 000008
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、
【化７】
2019520397.tif 000009
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、
【化８】
2019520397.tif 000010
であり、
Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ７は、−ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である）
を有する実施形態Ｉ０の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００１７】
実施形態ＩＩ０ａでは、化合物は、ａが０である、実施形態ＩＩ０の化合物である。
【００１８】
実施形態ＩＩ０ｂでは、化合物は、ａが１である、実施形態ＩＩ０の化合物である。
【００１９】
実施形態ＩＩ０ｃでは、化合物は、Ｙが基（２ａ）〜（２ｗｗ）のいずれかである、実施形態ＩＩ０の化合物である。
【００２０】
実施形態ＩＩ０ｄでは、化合物は、Ｚが基（３ａ）〜（３ｃｃｃ）のいずれかである、実施形態ＩＩ０の化合物である。
【００２１】
この第１の態様の実施形態Ｉ１では、本化合物は、構造式（Ｉ）：
【化９】
2019520397.tif 000011
（式中、
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である）
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００２２】
実施形態Ｉ２では、化合物は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００２３】
実施形態Ｉ３では、化合物は、Ｘが、水素またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００２４】
実施形態Ｉ３ａでは、化合物は、実施形態Ｉ１の化合物であり、但し、上記の化合物は、
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；または
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ではない。
【００２５】
実施形態Ｉ３ｂでは、化合物は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基が、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、但し、Ｘがモルホリニル（Ｃ１アルキル）である場合、Ｚは１〜３つの−ＲＺ１基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００２６】
実施形態Ｉ４では、本発明は、構造式（Ｉ）、Ｘ、ＹおよびＺが、直下の項目Ｉａ〜Ｉｄに定義されている基のうちのいずれかの基またはそれらの組合せである、式（Ｉ）の亜属をさらに含む（例えば、本化合物は、上の実施形態のいずれかに定義されている構造式（Ｉ）の化合物であり、Ｚは、１つのＲＸ１基により必要に応じて置換されたピペラジンであり、ＲＸ１はメチルである；または本化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、Ｘは基（１ｊｊ）であり、Ｙは、基（２ｒ）であり、Ｚは、基（３ｈ）である）。
【００２７】
Ｉａ−構造式（Ｉ）は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の１つである：
【化１０】
2019520397.tif 000012
【００２８】
Ｉｂ−Ｘは、以下の基（１ａ）〜（１ａａａ）のうちの１つから選択される：
（１ａ）  Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｂ）  Ｘは、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｃ）  Ｘは、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｄ）  Ｘは、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｃａｋおよびアルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｅ）  Ｘは、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｆ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｇ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｈ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｉ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｊ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｋ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｌ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｍ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｎ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｏ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｐ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｑ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｒ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｓ）Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｔ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｕ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｖ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｗ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｘ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｙ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｚ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ａａ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｂｂ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｃｃ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｄｄ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｅｅ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｆｆ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｇｇ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｈｈ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｉｉ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｊｊ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｋｋ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−ＲＸ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（１ｌｌ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｍｍ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−ＲＸ１はオキソである。
（１ｎｎ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−ＲＸ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（１ｏｏ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−ＲＸ１はＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｐｐ）  Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−ＲＸ１はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（１ｑｑ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｐｐ）のいずれか、またはハロゲンもしくはＨｃａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｒｒ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｐｐ）のいずれか、またはハロゲンある。
（１ｓｓ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｐｐ）のいずれか、またはＨｃａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｔｔ）  Ｘは、ハロゲンまたはＨｃａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｕｕ）  Ｘはハロゲンである。
（１ｖｖ）  Ｘは、Ｈｃａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｗｗ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（１ｘｘ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（１ｙｙ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（１ｚｚ）Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）である。
（１ａａａ）  Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
Ｉｃ−Ｙは、以下の基（２ａ）〜（２ｗｗ）のうちの１つから選択される：
（２ａ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｂ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｃ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｄ）  Ｙは、置換されていないＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｅ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｆ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｇ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｈ）  Ｙは、置換されていないＣａｋである。
（２ｉ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ１アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｊ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ１アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｋ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ１アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｌ）  Ｙは、置換されていないＣａｋ（Ｃ１アルキル）である。
（２ｍ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｎ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｏ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｐ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｑ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｒ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｓ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｔ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｕ）  Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｖ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｗ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１は、オキソである。
（２ｘ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１は、−ＯＲである。
（２ｙ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１は、−ＮＲ２である。
（２ｚ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ａａ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｂｂ）  Ｙは、１つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
（２ｃｃ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｄｄ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｅｅ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ｆｆ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソである。
（２ｇｇ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＲである。
（２ｈｈ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＲ２である。
（２ｉｉ）  Ｙは、２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ｊｊ）  Ｙは、基（２ｍ）〜（２ｉｉ）のいずれかであり、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）はＣａｋである。
（２ｋｋ）  Ｙは、基（２ｍ）〜（２ｉｉ）のいずれかであり、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）はＣａｋ（Ｃ１アルキル）である。
（２ｌｌ）  Ｙは、基（２ｍ）〜（２ｉｉ）のいずれかであり、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）はＣａｋ（Ｃ２アルキル）である。
（２ｍｍ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれか、またはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）もしくはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｎｎ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれか、またはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）である。
（２ｏｏ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれか、またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｐｐ）  Ｙは、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｑｑ）  Ｙは、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）である。
（２ｒｒ）  Ｙは、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｓｓ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（２ｔｔ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（２ｕｕ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（２ｖｖ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）である。
（２ｗｗ）  Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３０】
Ｉｄ−Ｚは、以下の基（３ａ）〜（３ｃｃｃ）のうちの１つから選択される：
（３ａ）  Ｚは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（３ｂ）  Ｚは、それぞれ１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｃ）  Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、それぞれ、１つまたは２つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｄ）  Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、それぞれ、２つまたは３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｅ）  Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、それぞれ、１つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｆ）  Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、それぞれ、２つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｇ）  Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、それぞれ、３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｈ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
（３ｉ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
（３ｊ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
（３ｋ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチル、エチルまたはプロピルである。
（３ｌ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチルまたはエチルである。
（３ｍ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチルまたはブチルである。
（３ｎ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチルである。
（３ｏ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、ブチルである。
（３ｐ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（３ｑ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋである。
（３ｒ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋ（Ｃ１アルキル）である。
（３ｓ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋ（Ｃ２アルキル）である。
（３ｔ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
（３ｕ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
（３ｖ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
（３ｗ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピルである。
（３ｘ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロブチルである。
（３ｙ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロペンチルである。
（３ｚ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロヘキシルである。
（３ａａ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｂｂ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｃｃ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｄｄ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｅｅ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（３ｆｆ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（３ｇｇ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（３ｈｈ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（３ｉｉ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（３ｊｊ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（３ｋｋ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲンである。
（３ｌｌ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、フルオロ（fluro）またはクロロである。
（３ｍｍ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、クロロである。
（３ｎｎ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、フルオロである。
（３ｏｏ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（３ｐｐ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
（３ｑｑ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、トリフルオロメチルである。
（３ｒｒ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
（３ｓｓ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
（３ｔｔ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
（３ｕｕ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。
（３ｖｖ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、メチルまたはエチルである。
（３ｗｗ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、メチルである。
（３ｘｘ）  Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、エチルである。
（３ｙｙ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（３ｚｚ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（３ａａａ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨである。
（３ｂｂｂ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）である。
（３ｃｃｃ）  Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３１】
本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式（Ｉ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１つの化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり（例えば、（２ｈ）は、Ｙが、置換されていないＣａｋであることを指し、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態Ｉ１で定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義（１ａ）〜（３ｃｃｃ）のいずれか１つにより定義された通りであること［例えば、Ｚがダッシュである場合、実施形態Ｉ１〜Ｉ４のいずれかに定義されているか、または定義（３ａ）〜（３ｃｃｃ）のいずれか１つのどちらか一方とすることができる］を指す）：
【表２−１】
2019520397.tif 000013
【表２−２】
2019520397.tif 000014
【表２−３】
2019520397.tif 000015
【表２−４】
2019520397.tif 000016
【表２−５】
2019520397.tif 000017
【表２−６】
2019520397.tif 000018
【００３２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物は、以下の化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）の１つである：
【表３−１】
2019520397.tif 000019
【表３−２】
2019520397.tif 000020
【表３−３】
2019520397.tif 000021
【表３−４】
2019520397.tif 000022
【表３−５】
2019520397.tif 000023
【表３−６】
2019520397.tif 000024
【表３−７】
2019520397.tif 000025
【表３−８】
2019520397.tif 000026
【表３−９】
2019520397.tif 000027
【表３−１０】
2019520397.tif 000028
【表３−１１】
2019520397.tif 000029
【表３−１２】
2019520397.tif 000030
【表３−１３】
2019520397.tif 000031
【表３−１４】
2019520397.tif 000032
【表３−１５】
2019520397.tif 000033
【表３−１６】
2019520397.tif 000034
【表３−１７】
2019520397.tif 000035
【表３−１８】
2019520397.tif 000036
【表３−１９】
2019520397.tif 000037
【表３−２０】
2019520397.tif 000038
【表３−２１】
2019520397.tif 000039
【表３−２２】
2019520397.tif 000040
【表３−２３】
2019520397.tif 000041
【表３−２４】
2019520397.tif 000042
【表３−２５】
2019520397.tif 000043
【表３−２６】
2019520397.tif 000044
【表３−２７】
2019520397.tif 000045
【表３−２８】
2019520397.tif 000046
【表３−２９】
2019520397.tif 000047
【表３−３０】
2019520397.tif 000048
【表３−３１】
2019520397.tif 000049
【表３−３２】
2019520397.tif 000050
【表３−３３】
2019520397.tif 000051
【表３−３４】
2019520397.tif 000052
【表３−３５】
2019520397.tif 000053
【表３−３６】
2019520397.tif 000054
【表３−３７】
2019520397.tif 000055
【表３−３８】
2019520397.tif 000056
【表３−３９】
2019520397.tif 000057
【表３−４０】
2019520397.tif 000058
【表３−４１】
2019520397.tif 000059
【表３−４２】
2019520397.tif 000060
【表３−４３】
2019520397.tif 000061
【表３−４４】
2019520397.tif 000062
【表３−４５】
2019520397.tif 000063
【表３−４６】
2019520397.tif 000064
【表３−４７】
2019520397.tif 000065
【表３−４８】
2019520397.tif 000066
【００３３】
この態様の実施形態ＩＩ１では、本発明は、式（ＩＩ）の構造：
【化１１】
2019520397.tif 000067
（式中、
環Ａは、Ｈｃａであり、
ａは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００３４】
この態様の実施形態ＩＩ２では、本発明は、
（ａ）環Ａは、
【化１２】
2019520397.tif 000068
であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、
【化１３】
2019520397.tif 000069
であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、
【化１４】
2019520397.tif 000070
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、
【化１５】
2019520397.tif 000071
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、
【化１６】
2019520397.tif 000072
であり、
Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ７は、−ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、実施形態ＩＩ１の化合物を含む。
【００３５】
実施形態ＩＩ３では、化合物は、ａが０である、実施形態Ｉ１またはＩＩ２の化合物である。
【００３６】
実施形態ＩＩ４では、化合物は、ａが１である、実施形態Ｉ１またはＩＩ２の化合物である。
【００３７】
実施形態ＩＩ５では、化合物は、Ｙが基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれかである、実施形態Ｉ１〜ＩＩ４の化合物である。
【００３８】
実施形態ＩＩ６では、化合物は、Ｚが基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかである、実施形態Ｉ１〜ＩＩ４の化合物である。
【００３９】
実施形態ＩＩ７では、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）の１つであり、環Ａ、環Ｂ、ａ、ｐ、ｏ、ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、ＲＸ１、ＲＸ２、ＹおよびＺは、上の実施形態ＩＩ１〜ＩＩ６に定義された通りである。
【００４０】
構造式（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）の１つである：
【化１７】
2019520397.tif 000073
【化１８】
2019520397.tif 000074
【００４１】
環Ａは、以下の基（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）のうちの１つから選択される：
（４ａ）環Ａは、
【化１９】
2019520397.tif 000075
であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｂ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｃ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ１は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｄ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ１は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｅ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ１は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｆ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ１は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２であり、
Ｘ２は、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｘ３は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｇ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ１は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２であり、
Ｘ２は、−Ｏ−であり、
Ｘ３は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｈ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ１は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２であり、
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｉ）環Ａは、
【化２０】
2019520397.tif 000076
であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｊ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｋ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ２は、−ＣＲ２−または−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−である。
（４ｌ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ２は、−Ｏ−である。
（４ｍ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ２は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
（４ｎ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｏ）環Ａは、
【化２１】
2019520397.tif 000077
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、ＨｃａまたはＨｅｔであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（４ｐ）環Ａは、
【化２２】
2019520397.tif 000078
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、Ｈｃａであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（４ｑ）環Ａは、基（４ｏ）または（４ｐ）であり、Ｈｃａは、３〜６員環である。
（４ｒ）環Ａは、基（４ｏ）または（４ｐ）であり、Ｈｃａは、５〜６員環である。
（４ｓ）環Ａは、
【化２３】
2019520397.tif 000079
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２である。
（４ｔ）環Ａは、
【化２４】
2019520397.tif 000080
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、Ｈｅｔであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（４ｕ）環Ａは、基（４ｔ）であり、Ｈｅｔは、３〜６員環である。
（４ｖ）環Ａは、基（４ｔ）であり、Ｈｅｔは、５〜６員環である。
（４ｗ）環Ａは、
【化２５】
2019520397.tif 000081
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２である。
（４ｘ）環Ａは、
【化２６】
2019520397.tif 000082
であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｙ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｚ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ａａ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｂｂ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−Ｏ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｃｃ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｄｄ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｅｅ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−Ｏ−である。
（４ｆｆ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｇｇ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ４は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｈｈ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２である。
（４ｉｉ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、０であり、
ｍは０である。
（４ｊｊ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、１であり、
ｍは１である。
（４ｋｋ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、０であり、
ｍは１である。
（４ｌｌ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、１であり、
ｍは０である。
（４ｍｍ）環Ａは、
【化２７】
2019520397.tif 000083
であり、
Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ７は、−ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１または２である。
（４ｎｎ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｏｏ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ６は、−Ｏ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｐｐ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｑｑ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ６は、−Ｏである。
（４ｒｒ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ６は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
（４ｓｓ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ６は、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−または−Ｃ（ＲＸ１）２−である。
（４ｔｔ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ６は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である。
（４ｕｕ）環Ａは、基（４ｍｍ）〜（４ｔｔ）のいずれかであり、Ｘ７は、−ＣＲ−または−Ｃ（ＲＸ１）−である。
（４ｖｖ）環Ａは、基（４ｍｍ）〜（４ｔｔ）のいずれかであり、Ｘ７は、−Ｎ−である。
（４ｗｗ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１または２である。
（４ｘｘ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０または１である。
（４ｙｙ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０である。
（４ｚｚ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、１である。
（４ａａａ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０である。
（４ｂｂｂ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、１であり、
ｓは、１である。
（４ｃｃｃ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０である。
（４ｄｄｄ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、１であり、
ｓは、１である。
（４ｅｅｅ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、２であり、
ｓは、１である。
（４ｆｆｆ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、２であり、
ｒは、２であり、
ｓは、２である。
（４ｇｇｇ）環Ａは、
【化２８】
2019520397.tif 000084
であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲＸ１基により必要に応じて置換されており、−ＲＸ１'は、水素またはＲＸ１である。
（４ｈｈｈ）環Ａは、
【化２９】
2019520397.tif 000085
であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲＸ１基により必要に応じて置換されており、−ＲＸ１'は、水素またはＲＸ１である。
（４ｉｉｉ）環Ａは、
【化３０】
2019520397.tif 000086
であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲＸ１基により必要に応じて置換されており、−ＲＸ１'は、水素またはＲＸ１である。
（４ｊｊｊ）環Ａは、
【化３１】
2019520397.tif 000087
であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲＸ’１基により必要に応じて置換されており、−ＲＸ１'は、水素またはＲＸ１である。
（４ｋｋｋ）環Ａは、
【化３２】
2019520397.tif 000088
であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲＸ１基により必要に応じて置換されており、−ＲＸ１'は、水素またはＲＸ１である。
（４ｌｌｌ）環Ａは、
【化３３】
2019520397.tif 000089
であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲＸ１基により必要に応じて置換されており、−ＲＸ１'は、水素またはＲＸ１である。
（４ｍｍｍ）環Ａは、
【化３４】
2019520397.tif 000090
であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲＸ１基により必要に応じて置換されており、−ＲＸ１'は、水素またはＲＸ１である。
（４ｎｎｎ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、０、１または２である。
（４ｏｏｏ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、０または１である。
（４ｐｐｐ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、２である。
（４ｑｑｑ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、１である。
（４ｒｒｒ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｓｓｓ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｔｔｔ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｕｕｕ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｖｖｖ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｗｗｗ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｘｘｘ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｙｙｙ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｚｚｚ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ａａａａ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｂｂｂｂ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｃｃｃｃ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（４ｄｄｄｄ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（４ｅｅｅｅ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（４ｆｆｆｆ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、０である。
【００４２】
本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式（ＩＩ）、および（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）のいずれか１つの化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり（例えば、（４ｆｆｆｆ）は、環Ａが、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであることを指し、ｐは０であり、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態ＩＩで定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）、（２ａ）〜（２ｌｌ）および（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれか１つにより定義された通りであること［例えば、環Ａがダッシュである場合、実施形態ＩＩ１〜ＩＩ７のいずれかに定義されているか、または適用可能な定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）のいずれか１つのどちらか一方となり得る］を指す）：
【表４−１】
2019520397.tif 000091
【表４−２】
2019520397.tif 000092
【表４−３】
2019520397.tif 000093
【表４−４】
2019520397.tif 000094
【表４−５】
2019520397.tif 000095
【表４−６】
2019520397.tif 000096
【表４−７】
2019520397.tif 000097
【００４３】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）、または（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）の化合物は、以下の化合物の１つ（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である：２、３、５、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４７、４８、５０、５３、５５、５６、５７、６０、６１、６２、６５、６８、６９、７１、７３、７６、７７、７８、８０、８１、８３、８６、８８、９０、９２、９６、９７、９８、９９、１０６、１０７、１０９、１１３または１２３。
【００４４】
この態様の実施形態ＩＩＩ１では、本発明は、式（ＩＩＩ）の構造：
【化３５】
2019520397.tif 000098
（式中、
ａは、０または１であり、
環Ａは、
（ａ）
【化３６】
2019520397.tif 000099
であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｂ）
【化３７】
2019520397.tif 000100
であり、
ｐは、０、１または２であり、
環Ｂは、５員のＨｃａまたはＨｅｔであり、または
（ｃ）
【化３８】
2019520397.tif 000101
であり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
−ＲＹ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００４５】
実施形態ＩＩＩ２では、化合物は、ａが０である、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００４６】
実施形態ＩＩＩ３では、化合物は、ａが１である、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００４７】
実施形態ＩＩＩ４では、化合物は、環Ａが、
【化３９】
2019520397.tif 000102
であり、ｐが、０、１、２または３であり、Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−である、実施形態Ｉ１〜ＩＩ３の化合物である。
【００４８】
実施形態ＩＩＩ５では、化合物は、環Ａが、
【化４０】
2019520397.tif 000103
であり、ｐが、０、１または２であり、環Ｂが、５員のＨｃａまたはＨｅｔである、実施形態Ｉ１〜ＩＩ３の化合物である。
【００４９】
実施形態ＩＩＩ６では、化合物は、環Ａが、
【化４１】
2019520397.tif 000104
である、実施形態Ｉ１〜ＩＩ３の化合物である。
【００５０】
実施形態ＩＩＩ７では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の１つの化合物であり、すべての標識は、上の実施形態ＩＩＩ１〜ＩＩＩ６のいずれかに定義された通りである：
【化４２】
2019520397.tif 000105
【００５１】
本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）〜（ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり（例えば、（４ｆｆｆｆ）は、環Ａが、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであることを指し、ｐは０であり、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態ＩＩＩで定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）、（２ａ）〜（２ｌｌ）および（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれか１つにより定義された通りであること［例えば、環Ａがダッシュである場合、実施形態ＩＩＩ１〜ＩＩＩ７のいずれかに定義されているか、または適用可能な定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）のいずれか１つのどちらか一方となり得る］を指す）：
【表５−１】
2019520397.tif 000106
【表５−２】
2019520397.tif 000107
【表５−３】
2019520397.tif 000108
【表５−４】
2019520397.tif 000109
【表５−５】
2019520397.tif 000110
【表５−６】
2019520397.tif 000111
【００５２】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の化合物は、以下の化合物の１つ（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である：２、３、１５、２０、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３８、４２、４７、４８、５０、５３、５５、６０、６１、６９、７１、７３、７６、７７、７８、８０、８１、８３、８６、９０、９２、９６、９８または１１３。
【００５３】
この態様の実施形態ＩＶ１では、本発明は、式（ＩＶ）の構造：
【化４３】
2019520397.tif 000112
（式中、
ａは、０または１であり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
−ＲＹ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００５４】
実施形態ＩＶ２では、化合物は、ａが０である、実施形態ＩＶ１の化合物である。
【００５５】
実施形態ＩＶ３では、化合物は、ａが１である、実施形態ＩＶ１の化合物である。
【００５６】
実施形態ＩＶ４では、化合物は、ＺがＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＶ１〜ＩＶ３のいずれかの化合物である。
【００５７】
実施形態ＩＶ５では、化合物は、ＺがＣａｋ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、実施形態ＩＶ１〜ＩＶ３のいずれかの化合物である。
【００５８】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の化合物の１つ（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である：１５、２９、３２、３３、３４、６０または７８。
【００５９】
別の態様では、本発明は、本発明のこれまでの態様またはその任意の実施形態のいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される希釈剤、希釈剤または担体と一緒に含む。
【００６０】
別の態様では、本発明は、サイトカインシグナル伝達の阻害から利益を受ける医療的疾患または状態を処置するための医薬を調製する、本発明のこれまでの態様またはその任意の実施形態のいずれか１つにより記載される化合物の使用を含む。この態様において企図されている医療状態には、本明細書に記載されるすべての疾患および状態が含まれる。
【００６１】
上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）および（ＩＶ）の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用である。チロシンキナーゼは、キナーゼドメインおよび接着分子様細胞外ドメイン内の保存配列を特徴とする。チロシンキナーゼは、細胞増殖／生存、細胞接着および移動、血液凝塊の安定化、ならびに炎症性サイトカイン放出の調節を含めた、いくつかの生物学的過程を調節する。チロシンキナーゼ機能、具体的にＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの遺伝的変質または実験による変質は、血液凝固障害、自己免疫疾患、網膜色素変性およびがんを含めた、いくつかの疾患状況の一因となり得る。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーのメンバーは、ヒトがんの範囲で過剰発現され、一部に予後的意義を有するので、上記の受容体ファミリーは、発がん機構においてある役割を果たす。一態様では、本化合物は、１つまたは複数のチロシンキナーゼに対して選択的である。例えば、例示的な化合物は、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーのうちの１つまたは複数（on  of  more）を阻害する。ある種の例では、本化合物は、Ａｘｌより約５倍未満からほぼ等価な効力でＭｅｒを阻害する。他の例では、本化合物は、ＡｘｌよりもＭｅｒを選択的に阻害する。
【００６２】
特に、本化合物は、肺高血圧症、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、うっ血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、腹膜と皮下の癒着（peritoneal  and  sub-dermal  adhesion）、腎臓線維症、肺線維症（特発性肺線維症および肝線維症を含む）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール性肝炎、がん、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能の異常、炎症性障害、瘢痕化および皮膚の紫外線老化などの障害を処置するために使用することができる。
【００６３】
本化合物により処置され得る具体的な増殖性疾患には、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃の腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、または胃腸がん、とりわけ結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頚頭部の腫瘍、表皮の過増殖、黒色腫、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性新生物、白血病およびリンパ腫、乳癌または白血病から選択されるものが含まれる。他の疾患には、カウデン症候群、レルミット−ダクロス病およびバナヤン−ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常活性化された疾患が含まれる。
【００６４】
本明細書に記載される化合物はまた、１個または複数の原子が、天然に慣用的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、以下に限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆなどが含まれる。したがって、開示化合物は、天然に豊富に存在するこのような同位体に比べて、１個または複数のこれらの同位体が豊富であってもよい。当業者に公知の通り、このような同位体として富む化合物は、様々な目的に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことがある。１８Ｆなどのポジトロン放出同位体による置換は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）検討において有用となり得る。例として、重水素（２Ｈ）は、約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、天然に存在する約６，５００個の水素原子あたり、１個の重水素原子が存在する。具体的には、１つまたは複数の位置において、重水素に富む化合物が、本明細書において企図されている。したがって、重水素を含有する本開示の化合物は、重水素を０．０１５％を超える存在量で、１つまたは複数の位置（場合による）に有する。
【００６５】
別の態様では、本発明は、前悪性および悪性新生物の両方を含めた、がんの処置に対する併用療法を含む。この態様では、本発明は、対象に、本明細書に開示される化合物をがんの治療的処置と組み合わせて投与するステップを含む、がんを処置する方法を含む。本発明の一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの標準治療である抗増殖性処置と組み合わせて使用される。併用療法において使用するための本明細書に開示される化合物の量は、１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害するのに十分な量である。こうして、本化合物による処置は、がん幹細胞が標準治療による処置によって破壊された腫瘍の繰り返し能を遮断する。処置の効力は、処置される特定のがんに一般に使用される、任意の当技術分野で認識されている方法により決定することができ、例えば、腫瘍成長の阻止、阻害または後退を含む。
【００６６】
別の治療的処置と「組み合わせた」、本明細書において開示（dislcosed）されている化合物による、「併用療法」および処置を言う場合、該化合物および他の治療的処置が、同時にまたは逐次に投与されて、こうして、得られた処置が、単独処置よりも効果的となり得ることを意味する。
【００６７】
対象においてがんを処置する一実施形態は、それを必要とする対象に、上記の量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含み、１種または複数種の化学治療剤は、代謝拮抗薬、アルキル化剤、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルカロイド（vinca  alkyloid）、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群から選択される。
【００６８】
本発明において有用なＢＣＬ−２阻害剤には、ＡＢＴ−１９９がある。
【００６９】
対象を処置するための方法の別の実施形態は、対象に、ある量（上記の通り）の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含み、１種または複数種の化学治療剤は、メクロレタミン（mechlorothamine）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン（mecaptopurine）、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エベロリムス（evorolimus）、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン２、ＧＭ  ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１、トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブおよび抗ＴＲＡＩＬ死受容体抗体からなる群から独立して選択される。
【００７０】
特に、ここで開示される化合物は、チェックポイント阻害剤などのがん免疫剤と組み合わせると有用である。このような薬剤の例には、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＰＤ１剤および抗ＰＤ−Ｌ１剤が含まれる。本発明において使用することができるＣＴＬＡ４抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによりＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として上市されている、イピリムマブである。
【００７１】
他のチェックポイント経路阻害剤には、ニボルマブおよびランブロリズマブなどのＰＤ−１阻害剤、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤が含まれる。本明細書に開示される化合物と組み合わせるための追加のチェックポイント阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）などの抗ＬＡＧ３剤が含まれる。
【００７２】
ここで開示されるＴＡＭ受容体ファミリー阻害剤と組み合わせるためのさらなる化学治療剤には、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、および完全ヒトモノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤が含まれる。
【００７３】
以下の表は、本発明の併用療法において処置可能な例示的ながん、ならびに本明細書に開示される化合物と共に使用するための治療薬および／または他の処置を表示する。
【表６】
2019520397.tif 000113
【００７４】
別の態様では、本発明は、がん、より詳細には腫瘍を特定するため、本明細書に開示される化合物が、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害する能力を決定および測定する方法を含む。一実施形態では、このような併用療法に感受性の高い新生物は、当業者に公知の技法を使用して、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの活性を試験することによって特定することができる。必要に応じて、試験化合物が、試験した新生物において、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数（on  or  more）を阻害することが見出されたこの実施形態では、本化合物は、本明細書に記載される通り、新生物の処置のための併用療法に引き続き使用される。
定義
【００７５】
本明細書に開示される化学構造の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎバージョン１６によって、構造から生成する。
【００７６】
本明細書において使用される用語は、単一のダッシュ「−」または二重ダッシュ「＝」の前および／または後に付いて、命名されている置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示す。単一ダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合を示すか、またはスピロ置換基の場合、一対の単結合を示す。単一または二重ダッシュの非存在下で、単結合は、置換基とその親部分との間に形成されることが理解される。さらなる置換基は、ダッシュが特に記さない限り、「左」から「右」に読み取ることが意図されている。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−および−アルキルアリールは、同じ官能基であることを示す。
【００７７】
単純にするため、全体が主に、一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として、化学部分が定義されて述べられている。とはいえ、このような用語はまた、当業者に明白な、適切な構造的状況下で対応する多価部分であることを記すよう使用される。例えば、「アルキル」部分とは、一価ラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができ、一部の状況では、二価の連結部分は、「アルキル」とすることができ、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」と等価な二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解するであろう。（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」と明記される状況では、当業者は、用語「アリール」は、対応する二価部分であるアリーレンを指すことを理解する）。原子はすべて、結合形成に対するその価数の通常の数を有することが理解されている（すなわち、炭素の場合、４であり、Ｎの場合、３であり、Ｏの場合、２であり、Ｓの場合、Ｓの酸化状態に応じて、２、４または６である）。ここで開示される化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩とすることができる。時として、ある部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−（式中、ａは、０または１である）として定義され得る。このような例では、ａが０である場合、その部分は、Ｂ−であり、ａが１である場合、その部分は、Ａ−Ｂ−である。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」には、１〜６個の炭素（すなわち、１個および６個を含む）、１〜６個の炭素、１〜３個の炭素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個などの、指定した炭素原子数のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ個〜ｎ個（すなわち、ｍ個およびｎ個を含む）の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ個〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は、文脈に応じて、直鎖または分岐状であってもよく、一価ラジカルまたは二価ラジカル（すなわち、アルキレン基）とすることができる。０個の炭素原子（すなわち、「Ｃ０アルキル」）を有するアルキルまたはアルキル基の場合、その基は、二価ラジカルである場合、単に単一の共有結合であるか、または一価ラジカルである場合、水素原子である。例えば、部分「−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ」は、単結合により、必要に応じて置換されたアリール、または１〜６個の炭素を有するアルキレン架橋の連結を表す。「アルキル」の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニルおよびプロパルギルが含まれる。炭素原子の数が指定されない場合、対象「アルキル」または「アルキル」部分は、１〜６個の炭素を有する。
【００７９】
用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩにより置換されているアルキル基である。さらに具体的な用語、例えば、「フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素原子により置換されているアルキル基である。「フルオロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどが含まれる。本明細書に開示される化合物のある種の実施形態では、ハロアルキルはそれぞれフルオロアルキルである。
【００８０】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に必要に応じて縮合した単環（例えば、フェニル）を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、少なくとも１つが、炭素環式および芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）である、縮合多環または６〜１６員を有する環系を含む。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが含まれる。ある種の例では、アリール基は、芳香族環または脂肪族複素環に縮合した第１の炭素環式芳香族環を有するもの、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニルを含む。本明細書におけるアリール基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基により置換され得る。
【００８１】
用語「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」とは、５〜１５員、および芳香族環中に、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を有するが、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接していない。最も一般には、ヘテロアリール基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、１つまたは複数の非芳香族環、例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、シクロアルキル（Ｃａｋ）環およびヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環は、本明細書に記載される。本発明の化合物の一実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の芳香族環中の原子を介して、該構造の残りに結合している。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、非芳香族環原子により、該構造の残りに結合している。ヘテロアリール基の例には、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。ある種の実施形態では、ヘテロアリールはそれぞれ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニル  Ｎ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、およびテトラゾリルＮ−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
【００８２】
用語「ヘテロシクロアルキル」または「Ｈｃａ」とは、窒素、酸素および硫黄から好ましくは選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を指し、前記ヘテロ原子は、非芳香族環中に存在する。ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を有してもよいが、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接していない。ヘテロシクロアルキルは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、３〜８個の環状原子からなる単環式基、ならびに架橋系および縮合系を含めた二環式および多環式環系を含み、各環は３〜８個の環状原子を含むか、または環系は３〜１５員を含む。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環に必要に応じて縮合している。ある種の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３〜８員を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に５員または６員を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３員、４員、５員、６員、７員または８員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（それぞれの場合においてもさらに、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。とりわけ望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ−置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ−置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、��に明記しない限り、下記の通り、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
【００８３】
用語「シクロアルキル」または「Ｃａｋ」とは、飽和（すなわち、シクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、シクロアルケニル）とすることができる、非芳香族炭素環式環または環系を指す。シクロアルキル環は、他のシクロアルキル環に必要に応じて縮合しているか、またはそうではない場合、結合（例えば、スピロ系または架橋系）している。開示化合物中に存在するシクロアルキル基のある種の例は、単環中に５員または６員を有するなどの、単環中に３〜８員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環中に３員、４員、５員、６員、７員または８員を有する。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
【００８４】
用語「環系」は、単環、ならびに縮合、スピロおよび／または架橋多環を包含する。
【００８５】
用語「縮合した」とは、本明細書で使用する場合、２個の隣接原子、およびそれらの原子上の２つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。縮合系中の環はそれぞれ、独立して、芳香族または非芳香族である。例えば、
【化４４】
2019520397.tif 000114
（式中、隣接原子に結合している２つのＲ基は、縮合Ｃａｋ基を形成する）などの部分は、
【化４５】
2019520397.tif 000115
などの化合物を含み、縮合シクロペンチル基は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている。同様に、
【化４６】
2019520397.tif 000116
などの化合物を含む縮合Ｈｃａ基が形成され得、縮合ピロリジニル環は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成される。
【００８６】
用語「スピロ」とは、本明細書で使用する場合、ある原子によって、およびその同一原子上に２つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。例えば
【化４７】
2019520397.tif 000117
（式中、同一原子に結合している２つのＲ基は、スピロＣａｋ基を形成する）などの部分は、
【化４８】
2019520397.tif 000118
などの化合物を含み、スピロシクロペンチル基は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている。同様に、
【化４９】
2019520397.tif 000119
などの化合物を含むスピロＨｃａ基が形成され得、スピロ−１，３−ジオキソラニル環は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成される。
【００８７】
用語「架橋した」とは、本明細書で使用する場合、２個の非隣接原子、およびそれらの原子上に２つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。例えば、
【化５０】
2019520397.tif 000120
（式中、隣接原子に結合している２つのＲ基は、縮合Ｃａｋ基を形成する）などの部分は、
【化５１】
2019520397.tif 000121
などの化合物を含み、架橋部分は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている。同様に、
【化５２】
2019520397.tif 000122
などの化合物を含む架橋Ｈｃａ基が形成され得、架橋部分は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成される。
【００８８】
用語「オキサ」は、時として−Ｏ−として表される、鎖中の二価の酸素ラジカルを意味する。
【００８９】
用語「オキソ」は、時として＝Ｏとして表される、二重結合酸素を意味し、または例えば、カルボニル「Ｃ（Ｏ）」と記載する際には、オキソ置換されている炭素を示すために使用され得る。
【００９０】
用語「電子吸引基」は、基であって、同様に結合している水素原子の場合よりも、その基が結合している構造から電子密度を引きつける上記の基を意味する。例えば、電子吸引基には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａからなる群から選することができ、Ｈｃａは、−Ｃ（Ｏ）−が結合している窒素原子を含み、この場合、アルキル、フルオロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル含有基により置換されていない。
【００９１】
用語「置換されている」は、指定した基またはラジカルを修飾するために使用される場合、指定した基またはラジカルの１個または複数の水素原子が、特に明記しない限り、それぞれ、互いに独立して、以下に定義されている同一または異なる置換基により置きかえられていることを意味する。
【００９２】
指定した基またはラジカル中の飽和炭素原子上の水素を置換する置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。Ｒ６０はそれぞれ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、それらの各々は、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８１Ｒ８１、＝ＮＲ７１、＝Ｎ−ＯＲ７１、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７１、−ＯＳＯ２Ｒ７１、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−ＮＲ７１ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７１ＣＯ２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１および−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１からなる群から選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの基により必要に応じて置換されている。Ｒ７０はそれぞれ、独立して水素またはＲ６０であり、Ｒ８０はそれぞれ独立して、Ｒ７０であるか、または代替的に、２つのＲ８０'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１〜４個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Ｎは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてもよく、Ｍ＋はそれ��れ、正味の単一正電荷を有する対イオンである。Ｒ７１はそれぞれ、独立して水素またはＲ６１であり、Ｒ６１は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７２、−ＳＲ７２、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８２Ｒ８２、＝ＮＲ７２、＝Ｎ−ＯＲ７２、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７２、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２および−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２からなる群から選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの基により必要に応じて置換されており、Ｒ８１はそれぞれ独立して、Ｒ７１であるか、または代替的に、２つのＲ８１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１〜４個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Ｎは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてもよい。Ｒ７２はそれぞれ、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）であり、Ｒ８２はそれぞれ独立して、Ｒ７２であるか、または代替的に、２つのＲ８２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１個、２個、３個または４個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Ｎは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてもよい。Ｍ＋はそれぞれ独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５または［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンとすることができる（下付数字０．５は、例えば、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの１つが、ここで開示される化合物のイオン化形態、および塩化物イオンなどの他の典型的な対イオンであり得ること、または２つのイオン化されているここで開示される分子が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができるこ��、または二重イオン化化合物が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができることを意味する）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことが意図されている。
【００９３】
「置換されている」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、既に定義された通りである。
【００９４】
「置換されている」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基中の窒素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、既に定義された通りである。
【００９５】
本明細書に開示される化合物のある種の実施形態では、置換されている基は、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基、１つ、２つまたは３つの置換基、１つまたは２つの置換基、または１つの置換基を有する。
【００９６】
ある種の実施形態では、「置換されている」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基上の置換基は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、および−ＮＯ２であり、アルキルはさらに置換されていない。
【００９７】
本明細書に開示される化合物はまた、薬学的に許容される塩として提供することができる。用語「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」は、無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基などの、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような塩は、例えば、以下の酸のうちの少なくとも１つの酸付加塩とすることができる：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トシル酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、粘膜酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレン−二スルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシルスルフェート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−シヨウノウ酸、ｄ−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸および／または４−アセトアミド安息香酸。
【００９８】
本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ形態で提供することができる。「プロドラッグ」とは、身体内などの使用条件下で変換を受けて、活性薬を放出する、活性化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、活性薬に変換されるまで、薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、通常、プロ基（以下に定義されている）を有する、活性に必要な部分であると考えられる、薬物中の官能基をマスキングして、プロ部分を形成させることにより得られ、このプロ部分は、使用の特定の条件下で開裂などの変換を受けて、官能基、およびしたがって活性薬を放出する。プロ部分の開裂は、例えば加水分解反応によって、自発的に進行し得るか、または別の作用剤により、例えば、酵素により、光により、酸により、あるいは物理的もしくは環境パラメータの変化またはそれらへの曝露（温度変化など）により触媒され得るか、または誘発され得る。作用剤は、プロドラッグが投与される細胞中に存在している酵素または胃の酸性条件などの、使用の条件に内因性のものとしてもよく、または外から供給されてもよい。プロドラッグを生成するのに、幅広いプロ基、および活性薬中の官能基をマスクするための好適な得られたプロ部分は、当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸エステル、エステルまたは炭酸エステルプロ部分としてマスクされ得、これらは、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解を受けて、ヒドロキシル基をもたらすことができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これらのプロ部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解を受けて、アミノ基をもたらすことができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これらのプロ部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解を受けて、カルボキシル基をもたらすことができる。好適なプロ基およびその各々のプロ部分の具体例は、当業者に明白であろう。
【００９９】
本明細書に開示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして提供することができる。
【０１００】
ここで開示される化合物、塩、プロドラッグおよびＮ−オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物形態で提供することができる。
【０１０１】
医薬品化学の当業者はまた、開示された構造が本化合物の同位体として富む形態を含むことが意図されていることが理解されよう。本明細書で使用する場合、「同位体」は、同一原子番号であるが、異なる質量数を有する、そのような原子を含む。当業者に公知の通り、水素などのある種の原子は、様々な同位体で存在する。例えば、水素は、３種の同位体、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。本化合物を考慮する際に当業者に明白である通り、ある種の化合物は、その位置の原子の特定の同位体により、所与の位置で富ませることができる。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射活性フッ素同位体１８Ｆに富む形態で合成されてもよい。同様に、化合物は、水素の重同位体：重水素およびトリチウムに富んでいてもよく、同様に、１３Ｃなどの炭素の放射活性同位体に富むことができる。このような同位体変形化合物は、異なる代謝経路を受け、例えば、疾患におけるユビキチン化経路およびその役割の検討に有用となり得る。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで存在する細胞を指すことが意図されている。一部の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物から切り出された組織試料の部分とすることができる。一部の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物中の細胞とすることができる。一部の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物中で生存している細胞である。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、用語「接触させる」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系において、示した部分を一緒にすることを指す。例えば、酵素を化合物に「接触させる」とは、ヒトなどの個体または患者に、本明細書に記載される化合物を投与すること、および例えば酵素を含有する細胞または精製調製物含有試料に化合物を導入することを含む。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、用語「個体」、「患者」または「対象」が互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を指す。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、成句「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる、生物学的応答または医療的応答を誘発する、活性化合物または医薬剤の量を指す。
【０１０６】
ある種の実施形態では、治療有効量は、以下にとって好適な量とすることができる：
（１）疾患を予防するため；例えば、疾患、状態または障害に罹患し易いか、またはそうではない場合、これらへの感受性が高い可能性があるが、未だ、疾患の病理もしくは症候を経験していない、またはこれらを示さない個体における、疾患、状態または障害を予防するため、
（２）疾患を阻止するため；例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻止するため、
（３）疾患（それらの症状を含む）を改善するため；疾患の重症度を低下させるなどの、例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善する（すなわち、病理および／または症候を反転させる）ため。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、用語「処置」および「処置すること」は、（ｉ）疾患またはその症状の重症度を低下させるなどの、例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善する（すなわち、病理および／または症候を反転させるまたは改善する）などの、言及した疾患状況、状態または障害（またはその症状）を改善すること、あるいは（ｉｉ）言及した生物学的作用を誘発する（例えば、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数をモジュレートまたは阻害する）ことを意味する。
【０１０８】
ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数を阻害することにより、疾患状態を改善する兆候は、がんの場合、抗新生物剤などの追加の治療剤、またはウイルス性疾患の場合、抗レトロウイルス剤の同時投与または逐次投与を必要とすることがある。例えば、がんの処置のためのＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数の阻害剤の投与は、必ずしも、単剤として使用した場合に、直接的な抗腫瘍作用を生じるわけではない。しかし、化学治療薬（抗新生物剤）と組み合わせた場合、観察される抗腫瘍作用が、各薬剤単独の作用の合計よりも高い。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、用語「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」とは、まとめておよびそれほど厳密ではなく、基質の結合を担うアミノ酸残基（電荷、疎水性、立体障害）およびプロトン供与体またはプロトン受容体として働く触媒アミノ酸残基を含有する酵素の領域を指すか、または補因子への結合を担い、化学反応の触媒作用に関与する。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、成句「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される酸、および塩基付加塩および溶媒和物の両方を指す。このような薬学的に許容される塩には、塩化水素酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）など）などの酸の塩を含む。非毒性の医薬品塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩を含む。当業者は、幅広い非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識しているであろう。
医薬製剤および剤形
【０１１１】
構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくは噴霧により、または直腸により、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤を含有する、投与量単位製剤で投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内もしくは鞘内注射、または注入技法などを含む。
【０１１２】
医薬組成物は、ここで開示される化合物を使用して作製することができる。例えば、一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤、および構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）を参照した上記の化合物を含む。
【０１１３】
本明細書に開示される医薬組成物では、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の１つまたは複数の化合物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤、および所望の場合、他の活性成分と併用して提供されてもよい。構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用するのに好適な形態とすることができる。
【０１１４】
経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造に好適な任意の方法に準拠して調製することができ、このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される、１種または複数種の作用剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される希釈剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの希釈剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとすることができる。錠剤は、コーティングされ得ず、または公知技法によりコーティングされ得る。一部の場合、このようなコーティング剤は、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させるための適切な技法により調製され、これにより、一層、長期間にわたる持続作用を実現することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
【０１１５】
経口使用向け製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤（活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）、または軟質ゼラチンカプセル剤（活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として提供され得る。
【０１１６】
経口使用向け製剤はまた、ロゼンジ剤として提供され得る。
【０１１７】
水性懸濁液は、水性懸濁液剤の製造に好適な希釈剤との混合物中に、活性な物質を含有する。このような希釈剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または湿潤剤（天然リン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど））とすることができる。水性懸濁液剤はまた、１種または複数種の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の着香剤、および１種または複数種の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有することができる。
【０１１８】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤および着香剤を加えて、口当たりのよい経口調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１１９】
水の追加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の保存剤との混合物中での活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁化剤は、既に明記したものによって例示される。さらなる希釈剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在することができる。
【０１２０】
医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態とすることができる。油相は植物油もしくは鉱物油、またはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。乳剤はまた、甘味剤および着香剤を含有することができる。
【０１２１】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤は、水ではない。他の実施形態では、水は、組成物の５０％未満しか構成しない。一部の実施形態では、５０％未満の水しか含まない組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％の水を有する。他の実施形態では、水分含量は、組成物中に微量で存在する。
【０１２２】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤は、アルコールではない。他の実施形態では、アルコールは、組成物の５０％未満しか構成しない。一部の実施形態では、５０％未満のアルコールしか含まない組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％のアルコールを有する。他の実施形態では、アルコール分含量は、組成物中に微量で存在する。
【０１２３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースと一緒に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤を含有することができる。医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁液剤の形態とすることができる。この懸濁液剤は、上記のそのような好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する公知技術に準拠して製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１２４】
構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、例えば、薬物の直腸投与向けに坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本化合物を、通常の室温において固体であるが、直腸温度では液体となる好適な非刺激性希釈剤と混合することにより調製することができ、したがって、直腸で溶融し、薬物を放出する。このような物質には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２５】
構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物はまた、滅菌媒体中で非経口的に投与され得る。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるかまたは溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントを、ビヒクル中に溶解することができる。
【０１２６】
組成物は、単位剤形中で製剤化され得、各投与量は、約５〜約１００ｍｇ、より通常には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品用の希釈剤と協働して、所望の治療効果を生じるよう計算された、所定量の活性物質を含有する。
【０１２７】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたり有効となり得、一般に、医薬品として有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個体となる患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連環境に応じて、医師により通常、決定されることが理解されよう。
【０１２８】
錠剤などの固形組成物を調製するため、主要な活性成分は、医薬品用希釈剤と混合されて、本明細書に記載される化合物の均一な混合物を含有する固形の事前製剤化組成物を形成する。均一なものとしてこれらの事前製剤化組成物を言う場合、活性成分は、通常、組成物全体に均一に分散され、したがって、本組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができる。次に、この固形の事前製剤は、例えば、本明細書に記載される化合物である活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する、上記のタイプの単位剤形に分割される。
【０１２９】
錠剤または丸剤は、コーティングされ得、またはそうではない場合、コンパウンドされて、作用の延長という利点をもたらす剤形を実現することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与用および外側投与用の構成成分を含むことができ、後者の外側投与用の構成成分は、前者の内側投与用の構成成分の上から包まれた形態にある。これらの２種の構成成分は、胃における崩壊に耐性を示すよう働く腸溶層により隔離され得、内側構成成分が十二指腸まで無傷のまま通過すること、または放出の遅延が可能となる。このような腸溶層またはコーティング剤に様々な物質を使用することができ、このような物質は、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
【０１３０】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与目的、患者の状況、投与方法などに応じて様々となろう。治療的用途では、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態などの要因に応じて、担当医師の判断により依存する。
【０１３１】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌することができるか、または滅菌ろ過することができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージされ得るか、または凍結乾燥され得、この凍結乾燥調製物は、投与前に、滅菌水性担体と一緒にされる。化合物の調製物のｐＨは、通常、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８の間となろう。ある種の上述の希釈剤、担体または安定剤の使用により、医薬品の塩の形成がもたらされることが理解されよう。
【０１３２】
化合物の治療的投与量は、例えば、その処置が行われる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に応じて、様々となり得る。医薬組成物中の本明細書に記載される化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）および投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々となり得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、非経口投与向けの化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含有する水性の生理緩衝溶液中で提供することができる。一部の典型的な用量範囲は、１日あたり、体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、用量範囲は、１日あたり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、具体的な患者の総合的な健康状況、選択した化合物の相対的な生物学的効力、希釈剤の配合およびその投与経路などの様々な変数に依存する可能性が高い。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、または動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿することができる。
【０１３３】
本明細書に記載される化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫強化剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の医薬剤を含むことができる、１種または複数種の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０１３４】
実施例
一般的合成法
開示化合物を合成するために有用な一般的に公知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参考文献が入手可能である（例えば、SmithおよびMarch、March's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、第５版、Wiley-Interscience、２００１年；またはVogel、A  Textbook  of  Practical  Organic  Chemistry,  Including  Qualitative  Organic  Analysis、第４版、New  York:Longman、１９７８年を参照されたい）。
【０１３５】
本明細書に記載される化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかにより精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含めた、任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Introduction  to  Modern  Liquid  Chromatography、第２版、L.  R.  SnyderおよびJ.  J.  Kirkland編、John  Wiley  and  Sons、１９７９年；およびThin  Layer  Chromatography、E.  Stahl編、Springer-Verlag、New  York、１９６９年を参照されたい。
【０１３６】
対象化合物を調製するための方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護する必要がある、かつ／または望ましいことがある。これは、J.  F.  W.  McOmie、「Protective  Groups  in  Organic  Chemistry」、Plenum  Press、LondonおよびNew  York  １９７３年、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、Wiley、New  York  １９９９年、「The  Peptides」；第３巻（編者：E.  GrossおよびJ.  Meienhofer）、Academic  Press、LondonおよびNew  York  １９８１年、「Methoden  der  organischen  Chemie」、Houben-Weyl、第４版、第１５巻／第１部、Georg  Thieme  Verlag、Stuttgart  １９７４年、H.-D.  JakubkeおよびH.  Jescheit、「Aminosauren,  Peptide,  Proteine」、Verlag  Chemie、Weinheim、Deerfield  Beach、およびBasel  １９８２年、ならびに／またはJochen  Lehmann、「Chemie  der  Kohlenhydrate:Monosaccharide  and  Derivate」、Georg  Thieme  Verlag、Stuttgart  １９７４年などの標準著作物に記載された慣用的な保護基により実現することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合となる後の段階で除去することができる。
【０１３７】
本明細書に開示される化合物は、当業者に精通した、および本明細書に記載される通りの手順を使用して作製することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜３、または類似の合成スキームに従い、調製することができる。
【０１３８】
当業者は、所望の標的分子に適合するよう、スキーム１〜３の反応順序を適応することができる。当然ながら、ある種の状況では、当業者は、１つもしくは複数の個々の工程を行うため、またはある種の置換基の保護型を使用するため、様々な試薬を使用する。さらに、当業者は、異なる経路をすべて使用して、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を合成することができることを認識していると思われる。
【０１３９】
ここで開示される医薬組成物における使用に好適な化合物は、本明細書に記載される化合物を含む。これらの化合物は、上記の一般スキームに準拠して、例えば、以下の実施例に記載されるものと類似の手順を使用して作製することができる。
以下の実施例は、ある種の実施形態をさらに例示するよう意図されており、ここで開示される化合物の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１４０】
（実施例１）
合成および同定
スキーム１：一般合成１
【化５３】
2019520397.tif 000123
スキーム２：一般合成２
【化５４】
2019520397.tif 000124
スキーム３：一般合成３
【化５５】
2019520397.tif 000125
３−（アルキルアミノ）−８−クロロ−５−（４−アルキル（alky））ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。
【０１４１】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化５６】
2019520397.tif 000126
【０１４２】
２つ口丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（１．１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．２５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および撹拌子を投入した。反応フラスコの口の一方に、三方活栓付きの還流コンデンサを装備し、もう一方の口をラバーセプタムで閉じた。アルゴン充填したバルーンを活栓に取り付けて、反応内容物を撹拌しながら、真空下で密閉反応系から空気を排気し、次いでアルゴンで逆充填することにより脱気を行った。脱気手順の間に、油浴を用いた加熱も同時に開始した。３５℃の油浴温度において、１５分間の間隔で、脱気を３サイクル行った後、撹拌した不均一混合物に、ラバーセプタムの活栓口からＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この触媒を加えた後に、反応フラスコにラバーセプタムを戻して取り付け、脱気サイクルを繰り返し（３回、１５分間）、撹拌した反応混合物を、アルゴン下、さらに１００℃まで加熱した。最初の赤色の不均一な反応混合物は、アルゴン下で、１４時間、９０℃（油浴）で加熱すると、暗色の二相溶液に変わった。反応混合物の一定分量のＬＣ／ＭＳ分析により、未反応のｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（１１．８９％）が依然として存在することが示された。加熱して２２時間後の反応混合物のピーク組成に変化がなくなると、熱暗色反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１４ｇ）を充填した焼結ガラス製漏斗により吸引ろ過して、反応フラスコを１，４−ジオキサン（２×２５ｍＬ）によりすすぎ、ろ過した。シリカゲルＴＬＣプレート分析により物質が検出されなくなるまで、フィルターケーキを追加の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）によりさらに洗浄した。得られた均一の褐色ろ液（１２０ｍＬ）を真空下で回転式蒸発器によって濃縮乾固した。粗製暗色固体を、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ／７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）により希釈して、室温で２０分間、撹拌し、分液漏斗に移して水層を分離した。続いて、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）により洗浄して、有機層を分離した。先に分離した水性層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ／７５ｍＬ）によりさらに抽出し、ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して、真空下で回転式蒸発器により濃縮した。こうして得られた暗色粗製固体を４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２２ｇ）に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム４０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、３０〜５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したフラクションを濃縮した後に得られたオフホワイトの固体を分析したところ、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ��２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（１２％）とｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（８７％）との混合物であることが示された。続いて、上記の固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５ｍＬ／６ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却し、吸引（sution）ろ過し、乾燥して、８００ｍｇのｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＬＣ／ＭＳ：純度９８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.82  (br  s,  0.7H),  7.76  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.62  (br  s,  0.3H),  5.37  (br  s,  1H),  4.65  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  3.49  (br  s,  1H),  3.34  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.72  (br  s,  2H),  1.95  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  1.60-1.51  (m,  4H),  1.44  -  1.22  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ＋）。
【０１４３】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化５７】
2019520397.tif 000127
【０１４４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.72  (br  s,  0.7H)  7.52  (br  s,  0.3H),  5.39  (s,  1H),  4.33  (app  d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.92  -  3.86  (m,  1H),  3.41  (br  s,  1H),  3.11  (br  s,  2H),  1.81  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  1.54  (p,  J  =  7.9,  7.3  Hz,  4H),  1.41  -  1.27  (m,  4H),  0.89  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化５８】
2019520397.tif 000128
【０１４６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.37  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.13  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.84  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.20  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.37  -  3.28  (重複したm,  3H),  1.90-1.74  (app  m  3H),  1.60-1.50  (m,  4H),  1.36  (p,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.19  -  0.94  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１５（ＭＨ＋）。
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル−（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化５９】
2019520397.tif 000129
【０１４８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.36  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.90  -  7.81  (m,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.32  (重複したm,  2H),  3.13  (br  s,  1H),  1.80  (br  s,  1H),  1.72  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.62  -  1.51  (m,  4H),  1.33  (重複したs,  11H),  1.15-0.99  (m,  4H),  0.92  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（ＭＨ＋）。
【０１４９】
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６０】
2019520397.tif 000130
【０１５０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.34  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.15  (s,  2H),  5.38  (s,  1H),  4.60  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.56  (s,  1H),  2.71  (s,  2H),  1.93  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.53  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.29  (q,  J  =  13.7  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３４５（ＭＨ＋）。
【０１５１】
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６１】
2019520397.tif 000131
【０１５２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.19  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.77  (br  s,  0.7H),  7.74  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.58  (br  s,  0.3H),  5.65  (p,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.07  -  3.93  (m,  1H),  3.41  -  3.29  (m,  2H),  3.20  -3.19  (m,  2H),  2.48  -  2.38  (m,  1H),  2.31  -  2.18  (m,  3H),  1.90  (ddd,  J  =  11.3,  7.7,  4.1  Hz,  2H),  1.55  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.44  -  1.31  (m,  2H),  0.92  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).  ).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３（ＭＨ＋）。
【０１５３】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６２】
2019520397.tif 000132
【０１５４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.81  (s,  0.7H),  7.76  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.56  (s,  0.3H),  5.46  (br  s,  1H),  4.42  (s,  1H),  3.35  (app  q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.76-2.69  (app  m,  2H),  1.67  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.60  -  1.46  (m,  6H),  1.35  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.28  (s,  3H),  0.90  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１５（ＭＨ＋）。
【０１５５】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６３】
2019520397.tif 000133
【０１５６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.24  (s,  1H),  8.34  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.94  -  7.86  (m,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  5.37  (br  s,  1H),  4.65  (app  d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  3.75  -  3.42  (br  s,  1H),  3.25  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.74  (br  s,  2H),  1.94  (app  d,  J  =  13.7  Hz,  2H),  1.57  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.37  -  1.25  (q,  J  =  13.3  Hz,  2H),  1.15-1.05  (m,  1H),  0.45  (q,  J  =  5.2  Hz,  2H),  0.25  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９９（ＭＨ＋）。
【０１５７】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６４】
2019520397.tif 000134
【０１５８】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１５（ＭＨ＋）。
【０１５９】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６５】
2019520397.tif 000135
【０１６０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.34  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.82  (br  s,  0.7H),  7.76  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (br  s,  0.3H),  5.42  (br  s,  1H),  4.66  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  3.52  -  3.42  (m,  3H),  2.70  (br  s,  2H),  1.95  -  1.75  (m,  6H),  1.79  (app  q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.70  -  1.48  (m,  4H),  1.36  -  1.25  (m,  2H),  0.85  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４４１（ＭＨ＋）。
【０１６１】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６６】
2019520397.tif 000136
【０１６２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (app  s,  0.7H),  7.76  (d,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.64  (br  s,  0.3H),  5.37  (br  s,  1H),  4.66  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.49  (br  s,  1H),  3.40  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.90  -  2.52  (m,  3H),  2.10  -  1.89  (m,  4H),  1.84  (p,  J  =  6.8,  6.3  Hz,  2H),  1.74  (q,  J  =  8.1  Hz,  2H),  1.57  (app  d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.30  (app  q,  J  =  14.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３（ＭＨ＋）。
【０１６３】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６７】
2019520397.tif 000137
【０１６４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.25  -  9.20  (m,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.81  (br  s,  0.7H),  7.76  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (br  s,  0.3H),  5.41  (br  s,  1H),  4.65  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  3.52  (br  s,  1H),  3.39  (app  t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.72  (br  s,  2H),  1.94  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.55  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  1.36  -  1.26  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.49  -  0.43  (app  m,  2H),  0.29  -  0.22  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（ＭＨ＋）。
【０１６５】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６８】
2019520397.tif 000138
【０１６６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.30  (s,  1H),  8.37  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.09  (br  s,  0.7H),  7.97  (br  s,0.3H),  7.80  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  5.38  (s,  1H),  4.65  (s,  1H),  3.93  -  3.82  (app  m,  2H),  3.51  (s,  1H),  2.72  (br  s,  2H),  2.01  -  1.83  (m,  4H),  1.56  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.5  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４３７（ＭＨ＋）。
【０１６７】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６９】
2019520397.tif 000139
【０１６８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.80  (s,  0.7H),  7.76  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.63  (s,  0.3H),  5.37  (br  s,  1H),  4.64  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  3.52  (br  s,  1H),  3.43  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.73  (br  s,  2H),  1.95  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.58  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.48  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  10.7  Hz,  2H),  0.81  -  0.66  (m,  1H),  0.41  (app  d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  0.06  (app  d,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３（ＭＨ＋）。
【０１６９】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７０】
2019520397.tif 000140
【０１７０】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３（ＭＨ＋）。
【０１７１】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７１】
2019520397.tif 000141
【０１７２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.79  (br  s,  0.7H),  7.76  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (br  s,  03H),  5.44  (br  s,  1H),  4.41  (br  s,  1H),  3.43  (q,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.80-2.68  (app  m,  2H),  1.67  (app  d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.58  -  1.42  (m,  6H),  1.29  (s,  3H),  0.80  -  0.67  (m,  1H),  0.45  -  0.35  (m,  2H),  0.06  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（ＭＨ＋）。
【０１７３】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７２】
2019520397.tif 000142
【０１７４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.32  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (br  s,  0.7H),  7.75  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.57  (br  s  0.3H),  5.44  (br  s,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.41  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.69  (s,  2H),  2.65  -  2.52  (m,  1H),  2.06  -  1.93  (m,  2H),  1.90  -  1.77  (m,  2H),  1.70  (dd,  J  =  20.6,  11.8  Hz,  4H),  1.58  -  1.41    (m,  4H),  1.28  (s,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（ＭＨ＋）。
【０１７５】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０１７６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.77  (s,  1H),  9.11  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.25  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  5.47  (br  s,  1H),  4.63  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  3.59  -  3.46  (m,  1H),  2.70  (dd,  J  =  27.3,  15.3  Hz,  2H),  1.95  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.62  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.40  -  1.25  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３３０（ＭＨ＋）。
【０１７７】
３−（アルキルアミノ）−５−（置換アルキル）−８−（（置換アミノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。
【０１７８】
最終反応混合物の処理後に得られた粗製濃縮物を、分取ＨＰＬＣ（逆相カラム、改質剤としてギ酸またはＣＦ３ＣＯＯＨのどちらかを含有する溶出溶媒としてＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、塩／溶媒和物または遊離塩基として対応する生成物を得た。
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７３】
2019520397.tif 000143
【０１７９】
マイクロ波用バイアルに、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム（９７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）および撹拌子を投入した。３分間、懸濁液に窒素を通気した後、反応混合物に栓をして、マイクロ波中、１５０℃で４５分間、加熱した。反応物の一定分量のＬＣ／ＭＣ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの完全な消費を伴って、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ７０％）、および光脱塩素化副生物［ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ１６％）］であることが示された。この段階において、淡黄色の不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×５ｍＬ）によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、均一な黄色ろ液をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を５％の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（４ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（３０〜５０％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られた固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で加熱して、室温まで冷却し、ろ過して、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（７８ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.04  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.68  -  5.31  (m,  1H),  3.68  (app  dd,  J  =  11.4,  4.4  Hz,  1H),  3.61  (s,  2H),  3.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.10  -  2.70  (br  s,  2H),  2.53  -  2.48  (m,  8H),  2.26  (s,  3H),  2.09  (app  d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.72  -  1.62  (m,  4H),  1.47  (app  dt,  J  =  15.3,  8.8  Hz,  4H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０１８０】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７４】
2019520397.tif 000144
【０１８１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.72  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.54  (br  s,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.39  (s,  1H),  4.64  (app  d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  3.50  (s,  1H),  3.35  (q,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.76  (s,  2H),  1.95  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  1.69  -  1.46  (m,  4H),  1.46  -  1.18  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３６７（ＭＨ＋）。
【０１８２】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７５】
2019520397.tif 000145
【０１８３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.24  (app  d,  J  =  1.9  Hz  ,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.75  -  5.42  (br  s,  1H),  3.74-3.70  (m,  1H)、
【０１８４】
3.69  (t,  J  =  4.7  Hz,  4H),  3.63  (s,  2H),  3.47  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.09  -  2.71  (br  s,  2H),  2.48  (t,  J  =  4.7  Hz,  4H),  2.10  (app  d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.79  -  1.58  (m,  4H),  1.58  -  1.36  (m,  4H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０１８５】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７６】
2019520397.tif 000146
【０１８６】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.06  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.4,  1.9  Hz,  1H),  5.51  (br  s,  1H),  4.05  (app  s,  1H),  3.69  (app  t,  J  =  4.7  Hz,  4H),  3.61  (s,  2H),  3.59  -  3.39  (br  s,  2H),  3.28  -  3.06  (br  s,  2H),  2.47  (app  t,  J  =  4.7  Hz,  4H),  1.97  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  1.78  -  1.54  (m,  4H),  1.46  (app  td,  J  =  14.6,  14.1,  7.1  Hz,  4H),  0.98  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０１８７】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７７】
2019520397.tif 000147
【０１８８】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.06  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.68  -  5.28  (m,  1H),  4.05  (s,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.51  (br  s,  2H),  3.23-3.16  (m,  2H),  2.64-2.34  (br  s,  8H),  2.26  (s,  3H),  1.97  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  1.75  -  1.58  (m,  4H),  1.51  -  1.40  (m,  4H),  0.98  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０１８９】
３−（ブチルアミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７８】
2019520397.tif 000148
【０１９０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.25  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  4.33  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  3.65  (s,  2H),  3.54  -  3.41  (m,  3H),  2.61  -  2.44  (m,  8H),  2.28  (s,  3H),  2.0-1.92  (app  m,  3H),  1.67  (app  td,  J  =  15.0,  14.2,  7.2  Hz,  4H),  1.46  (app  dt,  J  =  15.0,  7.4  Hz,  2H),  1.31  -  1.09  (m,  4H),  0.99  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化７９】
2019520397.tif 000149
【０１９２】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７９（ＭＨ＋）。
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化８０】
2019520397.tif 000150
【０１９４】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.65  (s,  2H),  3.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.87  -  2.32  (m,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.06  -  1.75  (m,  4H),  1.75  -  1.54  (m,  4H),  1.48-1.39  (m,  2H),  1.40  (s,  9H),  1.31-1.19  (app  m,  2H),  1.09  (q,  J  =  15.4,  14.0  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５９２（ＭＨ＋）。
【０１９５】
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８１】
2019520397.tif 000151
【０１９６】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.80  -  3.67  (app  m,  1H),  3.64  (s,  2H),  2.94-2.70  (br  m  ,  2H),  2.59-2.39  (br  m,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.08  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  1.67  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.55  -  1.40  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２３（ＭＨ＋）。
【０１９７】
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化８２】
2019520397.tif 000152
【０１９８】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.17  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  4.36  (br  s,  1H),  3.77  (s,  2H),  3.72  (br  s,  1H),  3.35-3.29  (m,  4H),  3.06-3.02  (m,  4H),  2.88  (s,  3H),  2.86-2.65  (m,  8H),  2.14-2.10  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.56-1.47  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１３（ＭＨ＋−３  ＨＣＯＯＨ）。
【０１９９】
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化８３】
2019520397.tif 000153
【０２００】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.13  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.52  (br  s,  1H),  5.35-5.16  (m,  1H),  4.65  (br  s,  1H),  3.84  (s,  2H),  3.73  (br  s,  1H),  3.30-3.28  (m,  6H),  2.89  (s,  3H),  2.86-2.45  (m,  1H),  2.13-2.09  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.54-1.46  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９５（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０２０１】
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８４】
2019520397.tif 000154
【０２０２】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.99  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.76  (p,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.16  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.60  (s,  2H),  3.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.17  (br  s,  2H),  2.60-2.31  (br  m,  12H),  2.26  (s,  3H),  2.08  -  1.97  (m,  2H),  1.64  (dt,  J  =  14.5,  7.3  Hz,  2H),  1.46  (p,  J  =  7.2  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０２０３】
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８５】
2019520397.tif 000155
【０２０４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.79  -  7.65  (m,  2H),  7.45  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.69  (p,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.01  (dq,  J  =  14.8,  7.7,  7.3  Hz,  1H),  3.43  -  3.32  (m,  2H),  3.25  -  3.08  (m,  2H),  2.99  (br  s,  1H),  2.39  -  2.12  (m,  3H),  2.01  -  1.81  (m,  2H),  1.70  -  1.49  (m,  2H),  1.49  -  1.29  (m,  2H),  0.93  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ＋）。
【０２０５】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８６】
2019520397.tif 000156
【０２０６】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.07  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.65  (app  br  s,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.47  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.88  (app  qt,  J  =  12.6  Hz,  2H),  2.62-2.41  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  1.82  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.74  -  1.57  (m,  6H),  1.47  (app  q,  J  =  7.2  Hz,  2H)),  1.44  (s,  3H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ＋）。
【０２０７】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８７】
2019520397.tif 000157
【０２０８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.72  (app  t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.45  (app  t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.41  (s,  1H),  3.36  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.91  -  2.57  (m,  2H),  1.67  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.63  -  1.44  (m,  6H),  1.35  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.29  (s,  3H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８１（ＭＨ＋）。
【０２０９】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８８】
2019520397.tif 000158
【０２１０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.05  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.54  (br  s,  1H),  3.71  (tt,  J  =  10.2,  4.2  Hz,  1H),  3.62  (s,  2H),  3.34  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.99-2.72  (br  s,  2H),  2.68-2.35  (br  s,  8H),  2.26  (s,  3H),  2.09  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.68  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.48  (q,  J  =  13.3  Hz,  2H),  1.22  -  1.12  (m,  1H),  0.59  -  0.50  (m,  2H),  0.31  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０２１１】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８９】
2019520397.tif 000159
【０２１２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.24  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.81  (br  s,  0.7H),  7.73  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.66  (br  s,  0.3H),  7.45  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.40  (s,  1H),  4.65  (s,  1H),  3.75  -  3.42  (br  ,  1H),  3.25  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.80  (br  s,  2H),  1.95  (app  d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  1.55  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.31  (q,  J  =  13.3  Hz,  2H),  1.20  (app  br  s  ,  1H),  0.45  (q,  J  =  5.2  Hz,  2H),  0.25  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３６５（ＭＨ＋）。
【０２１３】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９０】
2019520397.tif 000160
【０２１４】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.05  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  5.47  (s,  1H),  3.61  (s,  2H),  3.49  (br  s,  2H),  3.20  (br  s,  2H),  2.69-2.30  (s,  8H),  2.26  (s,  3H),  1.83  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  1.69  -  1.52  (m,  4H),  1.51  -  1.41  (m,  4H),  1.25  (s,  3H),  0.98  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ＋）。
【０２１５】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９１】
2019520397.tif 000161
【０２１６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.72  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.66  -  7.57  (m  ,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.37  (s,  1H),  4.00  (s,  1H),  3.39  (br  s,  2H),  3.22  -  2.85  (m,  2H),  1.69  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  1.54  (dt,  J  =  14.7,  7.2  Hz,  2H),  1.46  -  1.27  (m,  6H),  1.14  (s,  3H),  0.89  (q,  J  =  7.1  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８１（ＭＨ＋）。
【０２１７】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９２】
2019520397.tif 000162
【０２１８】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (m,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  5.60  (br  s,  1H),  3.74  -  3.66  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.58  (s,  2H),  3.00-2.72  (br  s,  2H),  2.2.7-2.33  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.09  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  1.94-1.88  (m  4H),  1.85  -  1.75  (m,  2H),  1.68  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.61  (q,  J  =  7.1,  6.6  Hz,  2H),  1.48  (q,  J  =  12.0  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋）。
【０２１９】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９３】
2019520397.tif 000163
【０２２０】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０６（ＭＨ＋）。
【０２２１】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９４】
2019520397.tif 000164
【０２２２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.24  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.72  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.66-7.61  (app  m,  1H),7.45  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.43  (br  s,  1H),  4.65  (s,  1H),  3.60  -  3.45  (分割されていないm,  3H),  2.97  -  2.58  (br  s,  2H),  1.99  -  1.75  (m,  6H),  1.84  -  1.75  (m,  2H),  1.70  -  1.48  (m,  4H),  1.36  -  1.25  (m,  2H),  0.86  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０７（ＭＨ＋）。
【０２２３】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９５】
2019520397.tif 000165
【０２２４】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.06  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  3.76  -  3.64  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.50  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.09-2.76  (br  s,  2H),  2.69  (p,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.58-2.35  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.19  -  2.06  (m,  4H),  2.01  -  1.89  (m,  2H),  1.82  (dt,  J  =  18.4,  8.4  Hz,  2H),  1.69  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.48  (qd,  J  =  12.9,  12.5,  3.5  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９０（ＭＨ＋）。
【０２２５】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９６】
2019520397.tif 000166
【０２２６】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ＋）。
【０２２７】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９７】
2019520397.tif 000167
【０２２８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.84  -  7.75  (br  s  m,  1H),  7.73  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.39  (br  s,  1H),  4.65  (s,  1H),  3.49  (br  s,  1H),  3.41  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.85  -  2.70  (br  s,  2H),  2.68  -  2.56  (m,  1H),  2.07  -  1.92  (m,  4H),  1.87  (p,  J  =  6.9,  6.3  Hz,  2H),  1.74  (q,  J  =  7.9  Hz,  2H),  1.58  (d,  J  =  14.7  Hz,  2H),  1.37  -  1.28  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ＋）。
【０２２９】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９８】
2019520397.tif 000168
【０２３０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.08  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.59  (br  s,  1H),  3.77  -  3.66  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.48  (s,  2H),  2.87  (br  s,  2H),  2.51  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.09  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  1.68  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.52-1.41  (app  m,  4H),  0.99  (app  t,  J  =  14.4  Hz,  3H),  0.51  (s,  2H),  0.36  (s,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋）。
【０２３１】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９９】
2019520397.tif 000169
【０２３２】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（ＭＨ＋）。
【０２３３】
３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１００】
2019520397.tif 000170
【０２３４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.72  (重複したt,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.45  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.43  (s,  1H),  4.65  (s,  1H),  3.50  (br  s,1H),  3.40  (app  d,  J  =  5.3  Hz,  2H),  2.73  (br  s,  2H),  1.95  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  1.55  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.36  -  1.26  (m,  4H),  0.92  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.46  (app  t,  J  =  2.7  Hz,  2H),  0.27  -  0.24  (app  m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９３（ＭＨ＋）。
【０２３５】
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０１】
2019520397.tif 000171
【０２３６】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.15  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  3.96  (t,  J  =  13.9  Hz,  2H),  3.75-3.69  (app  m,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.00-2.78  (br  s,  2H),  2.72-2.35  (br  s  ,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.09  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.97  (dq,  J  =  16.4,  8.1  Hz,  2H),  1.69  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.48  (app  qt,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.08  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（ＭＨ＋）。
【０２３７】
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０２】
2019520397.tif 000172
【０２３８】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０２（ＭＨ＋）。
【０２３９】
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０３】
2019520397.tif 000173
【０２４０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.30  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.20  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  8.02  (br  s,  1H),  7.75  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.38  (br  s,  1H),  4.64  (s,  1H),  3.95  -  3.82  (app  m,  2H),  3.89  (br  s,  1H),  2.76  (br  s,  2H),  2.03  -  1.84  (m,  4H),  1.56  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.31  (q,  J  =  11.1  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０３（ＭＨ＋）。
【０２４１】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化１０４】
2019520397.tif 000174
【０２４２】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.13  (s,  1H),  8.46  (br  s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.55  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.29  (br  s,  2H),  2.93  (br  s,  6H),  2.78-2.63  (m,  4H),  2.60  (s,  2H),  2.33-2.24  (m,  2H),  2.12-2.08  (m,  2H),  1.95-1.93  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.54-1.46  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０２４３】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０５】
2019520397.tif 000175
【０２４４】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.08  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.71  (dq,  J  =  11.0,  5.7,  4.6  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.56  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.91  (br  s,  2H),  2.51  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.69  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.62  -  1.42  (重複したm,  4H),  0.79  (app  dq,  J  =  14.4,  7.4  Hz,  1H),  0.49  (app  d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  0.12  (app  d,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０２４５】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０６】
2019520397.tif 000176
【０２４６】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ＋）。
【０２４７】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０７】
2019520397.tif 000177
【０２４８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.72  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.55  (br  s,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.39  (br  s,  1H),  4.64  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  3.53  (br  s,  1H),  3.44  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.77  (br  s,  2H),  1.96  (d,  J  =  10.1  Hz,  2H),  1.58  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.48  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.33  (q,  J  =  10.7  Hz,  2H),  0.82  -  0.67  (m,  1H),  0.42  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H),  0.07  (dt,  J  =  5.0,  2.6  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ＋）。
【０２４９】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０８】
2019520397.tif 000178
【０２５０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.08  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.63  (br  s,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.35  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.89  (app  qt,  J  =  13.0  Hz,  2H),  2.51  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  1.82  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.60  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.44  (s,  3H),  1.17  (tt,  J  =  13.8,  7.0  Hz,  1H),  0.53  (dt,  J  =  7.5,  4.9  Hz,  2H),  0.30  (d,  J  =  4.5  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０２５１】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０９】
2019520397.tif 000179
【０２５２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.25  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.81  (br  s,  1H),  7.73  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.46  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.46  (br  s,  1H),  4.41  (s,  1H),  3.26  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.75  (app  br  s,  2H),  1.68  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.56  -  1.48  (m,  4H),  1.30  (s,  3H),  1.12  -  1.08  (app  m,  1H),  0.44  (app  q,  J  =  5.6  Hz,  2H),  0.24  (app  q,  J  =  5.1  Hz,  2H).  ).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ＋）。
【０２５３】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１０】
2019520397.tif 000180
【０２５４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.19  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.66  (br  s,  0.7H),  7.62  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.41  (br  s,  0.3H),  5.45  (br  s,  1H),  4.39  (s,  1H),  3.52  (s,  2H),  3.42  (q,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.30  -  3.24  (m,  1H),  2.74  (app  d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  2.35  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.66  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  1.58  -  1.43  (m,  6H),  1.29  (s,  3H),  0.72  (td,  J  =  13.7,  13.2,  5.8  Hz,  1H),  0.39  (app  dtd,  J  =  7.7,  5.6,  3.1  Hz,  2H),  0.05  (app  d,  J  =  4.6  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋）。
【０２５５】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１１】
2019520397.tif 000181
【０２５６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.73  (重複したt,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.45  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.46  (br  s,  1H),  4.41  (s,  1H),  3.44  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.84  -  2.71  (m,  2H),  1.68  (app  d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.59  -  1.43  (m,  6H),  1.30  (s,  3H),  0.80  -  0.68  (m,  1H),  0.45  -  0.36  (m,  2H),  0.06  (q,  J  =  5.2  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９３（ＭＨ＋）。
【０２５７】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１２】
2019520397.tif 000182
【０２５８】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.71  (tt,  J  =  10.2,  4.2  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.35  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.90  (br  s,  2H),  2.67-2.55  (m,  9H),  2.10  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.69  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.48  (q,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.25  -  1.14  (m,  1H),  1.07  (dd,  J  =  6.6,  1.9  Hz,  6H),  0.54  (app  q,  J  =  5.5,  4.8  Hz,  2H),  0.31  (app  q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋）。
【０２５９】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１３】
2019520397.tif 000183
【０２６０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.63  (s,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.35  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.89  (app  m,  2H),  2.69  -  2.57  (m,  9H),  1.82  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  1.75  -  1.57  (m,  4H),  1.44  (s,  3H),  1.  .25  -  1.14  (app  m,  1H),  1.06  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H),  0.54  (app  q,  J  =  5.5,  4.8  Hz,  2H),  0.30  (app  q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋）。
【０２６１】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１４】
2019520397.tif 000184
【０２６２】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３（ＭＨ＋）。
【０２６３】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１５】
2019520397.tif 000185
【０２６４】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋）。
【０２６５】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１６】
2019520397.tif 000186
【０２６６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.19  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.72  (br  s,  0.7H),  7.62  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.47  (br  s,  0.3H),  5.45  (br  s,  1H),  4.40  (s,  1H),  3.52  (s,  2H),  3.40  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.27  (app  d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  2.72-2.56  (m,  4H),  2.35  (br  s,  3H),  2.30  (br  s,  3H),  2.11  (s,  3H),  2.04  -  1.93  (m,  2H),  1.89  -  1.77  (m,  2H),  1.76-1.60  (m,  4H),  1.57  -  1.46  (m,  4H),  1.28  (s,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋）。
【０２６７】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１７】
2019520397.tif 000187
【０２６８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.74  (br  s,  1H),  7.72  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.46  (br  s,  1H),  4.42  (s,  1H),  3.42  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.74  (app  m,  2H),  2.60  (p,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.07  -  1.94  (m,  2H),  1.84  (dt,  J  =  14.1,  6.7  Hz,  2H),  1.80-1.70  (m,  4H),  1.56  -  1.50  (m,  4H),  1.29  (s,  3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９３（ＭＨ＋）。
【０２６９】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１８】
2019520397.tif 000188
【０２７０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.26  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.09  (dd,  J  =  5.2,  1.7  Hz,  2H),  7.76  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  6.82  (dd,  J  =  5.2,  1.7  Hz,  2H),  5.58  (br  s,  1H),  3.75-3.71  (m,  1H),  3.68  (s,  2H),  3.41  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  4H),  3.38  -  3.33  (m,  2H),  2.92  (br  s,  2H),  2.61  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.14  -  2.04  (m,  2H),  1.70  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.56  -  1.39  (m,  2H),  1.22  -  1.12  (m,  1H),  0.59  -  0.44  (m,  2H),  0.31  (app  q,  J  =  4.7  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４０（ＭＨ＋）。
【０２７１】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１９】
2019520397.tif 000189
【０２７２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.20  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.37  (br  s,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.48  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.37  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.55(s,  2H),  3.41  -  3.33  (m,  2H),  3.25-3.22  (app  m,  2H),  2.76  (br  s,  2H),  2.39  (br  s,  4H),  2.24  (br  s,  4H),  1.94  (app  d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  1.54  (app  s,  2H),  1.30  (q,  J  =  12.1,  11.3  Hz,  2H),  1.15-1.15  (m,  1H),  0.44  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  0.23  (app  d,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋）。
【０２７３】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２０】
2019520397.tif 000190
【０２７４】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３（ＭＨ＋）。
【０２７５】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２１】
2019520397.tif 000191
【０２７６】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H)  7.73  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  3.72  (m,  1H),  3.60  (s,  2H),  3.35  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.92  (d,  J  =  11.2  Hz,  4H),  2.61  (s,  4H),  2.12  -  2.01  (m,  5H),  1.93  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  1.79  (s,  4H),  1.69  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.60-1.43  (app  m,  4H),  1.18  (br  s,  1H),  0.58  -  0.49  (m,  2H),  0.31  (app  d,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３１（ＭＨ＋）。
【０２７７】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２２】
2019520397.tif 000192
【０２７８】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４５（ＭＨ＋）。
【０２７９】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２３】
2019520397.tif 000193
【０２８０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.87  (br  s,  0.6H),  7.72  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.64  (br  s,  0.3H),  5.37  (br  s,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.09  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H),  4.00  (tt,  J  =  1.6,  0.9  Hz,  1H),  3.85  (s,  2H),  3.70  (s,  2H),  3.50  (br  s,  1H),  3.30  -  3.22  (m,  2H),  2.96  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.76  (br  s,  1H),  1.94  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  1.56  (app  d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.10  (m,  1H),  0.44  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  0.24  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０１（ＭＨ＋）。
【０２８１】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２４】
2019520397.tif 000194
【０２８２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.20  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.38  (s,  1H),  4.63  (s,  1H),  3.54  (app  s,  3H),  3.32  -  3.20  (m,  2H),  3.11  (q,  J  =  10.4  Hz,  2H),  2.76  (br  s,  2H),  2.60  (s,  4H),  2.37  (s,  4H),  1.94  (app  d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  1.55  (app  d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.8  Hz,  2H),  1.10  (app  br  s,  1H),  0.44  (app  d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  0.24  (app  d,  J  =  4.4  Hz,  2H).    19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -67.84  (t,  J  =  10.1  Hz).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４５（ＭＨ＋）。
【０２８３】
ｔｒａｎｓ−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物
【化１２５】
2019520397.tif 000195
【０２８４】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.12  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.52  (br  s,  1H),  3.81  (s,  2H),  3.51  (br  s,  2H),  3.36-3.24  (m,  5H),
【０２８５】
2.89  (s,  3H),  2.85-2.65  (m,  6H),  2.32-2.29  (m,  2H),  1.83-1.68  (m,  6H),  1.52-1.45  (m,  2H),  1.02  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８８（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０２８６】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化１２６】
2019520397.tif 000196
【０２８７】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０２８８】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２７】
2019520397.tif 000197
【０２８９】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２７（ＭＨ＋）。
【０２９０】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２８】
2019520397.tif 000198
【０２９１】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６４（ＭＨ＋）。
【０２９２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１２９】
2019520397.tif 000199
【０２９３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.4,  1.8  Hz,  1H),  5.64  (br  s,  1H),  3.70  (t,  J  =  4.6  Hz,  4H),  3.63  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.90  (qt,  J  =  11.9  Hz,  2H),  2.48  (t,  J  =  4.6  Hz,  4H),  1.83  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.70  (td,  J  =  13.1,  3.9  Hz,  2H),  1.62  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.45  (s,  3H),  1.25-1.15  (m,  1H),  0.59  -  0.49  (m,  2H),  0.31  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ＋）。
【０２９４】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３０】
2019520397.tif 000200
【０２９５】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（ＭＨ＋）。
【０２９６】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３１】
2019520397.tif 000201
【０２９７】
ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（ＭＨ＋）。
【０２９８】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３２】
2019520397.tif 000202
【０２９９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.23  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.80  (br  s,  0.7H),  7.70  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  7.65  (br  s,  0.3  H),  5.38  (br  s,  1H),  4.64  (s,  1H),  3.77  (s,  2H),  3.51  (br  s,  1H),  3.27-3.23  (app  m,  3H),  3.09  (t,  J  =  4.6  Hz,  4H),  2.88  (app  d,  J  =  5.5  Hz,  4H),  2.76  (br  s,  1H),  1.95  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  1.56  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.11  (app  br  s,  1H),  0.45  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  0.25  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１２（ＭＨ＋）。
【０３００】
ｔｒａｎｓ−エチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化１３３】
2019520397.tif 000203
【０３０１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.17  (s,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  4.11  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.76-3.67  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.88  (app  d,  J  =  11.5  Hz,  4H),  2.34  (ddt,  J  =  11.1,  8.1,  4.0  Hz,  1H),  2.13  (dd,  J  =  19.4,  10.4  Hz,  4H),  1.89  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.80  -  1.66  (m,  4H),  1.56  -  1.41  (app  m,  2H),  1.23  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.21-1.15  (m,  1H),  0.55  (app  ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,  2H),  0.32  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３４（ＭＨ＋）。
【０３０２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（チオモルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３４】
2019520397.tif 000204
【０３０３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.78  (br  s,  0.7H),  7.64  (app  dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1.3H),  5.39  (br  s,  1H),  4.64  (s,  1H),  3.58  (s,  2H),  3.51  (br  s,  1H),  3.27  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.76  (br  s,  2H),  2.61  (app  q,  J  =  6.4  Hz,  8H),  1.95  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  1.56  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.11  (app  br  s,  1H),  0.44  (dd,  J  =  7.7,  4.8  Hz,  2H),  0.24  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０（ＭＨ＋）。
【０３０４】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３５】
2019520397.tif 000205
【０３０５】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.78  -  3.67  (m,  1H),  3.62  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.10-2.85  (br  s  ,  2H),  2.83  -  2.71  (m,  3H),  2.42  -  2.22  (m,  6H),  2.10  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.94  (t,  J  =  10.8  Hz,  1H),  1.70  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.51  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.11  (m,  1H),  1.04  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  0.54  (app  ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,  2H),  0.32  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０３０６】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３６】
2019520397.tif 000206
【０３０７】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.72  (br  s,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.29  (br  s,  4H),  2.89  (br  s,  2H),  2.52  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.12-1.98  (m,  3H),  1.71-1.67  (m,  2H),  1.55-1.46  (m,  2H),  1.01  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【化１３７】
2019520397.tif 000207
【０３０８】
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０３０９】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（ＭＨ＋）。
【０３１０】
ｔｒａｎｓ−８−（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３８】
2019520397.tif 000208
【０３１１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.80  (s,  2H),  3.79-3.69  (app  m  ,  2H),  3.35  (app  d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.03  -  2.79  (m,  8H),  2.80  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.10  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.03  -  1.98  (m,  2H),  1.70  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.62  (tt,  J  =  9.6,  5.1  Hz,  2H),  1.48  (qd,  J  =  13.7,  3.3  Hz,  2H).  1.28  -  1.16  (m,  1H),  0.55  (app  dt,  J  =  7.5,  5.0  Hz,  2H),  0.31  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（ＭＨ＋）。
【０３１２】
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１３９】
2019520397.tif 000209
【０３１３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.76  -  3.68  (m,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.10-2.80  (br  s,  2H),  2.67  (s,  4H),  2.55  (s,  4H),  2.10  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.49  (qd,  J  =  13.7,  3.3  Hz,  2H),  1.09  (s,  9H),  0.54  (app  dt,  J  =  7.5,  5.0  Hz,  2H),  0.31  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋）。
【０３１４】
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１４０】
2019520397.tif 000210
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物（mixure）を濃縮乾固し、ＬＣ／ＭＳにより分析したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメートが所望の５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンへと完全に消費されていることが示され、水性ＮａＨＣＯ３により中和して、吸引ろ過して乾燥した。こうして採集した、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中で加熱したオフホワイトの固体（７８ｍｇ）を、研磨ろ過した。ろ液を濃縮した後にこうして得られた、結果として生じたオフホワイトの固体をＥＡ（７ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却して、漏斗上でろ過し、水により洗浄し、乾燥して、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（３８ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.07  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.32  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.64  (s,  2H),  3.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.52-2.38  (m,  9H),  2.27  (d,  J  =  1.8  Hz,  3H),  1.97  (app  s,  1H),  1.87  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.73  -  1.61  (m,  4H),  1.46  (p,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.24  (q,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.05  (app  q,  J  =  12.7  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（ＭＨ＋）。
【０３１６】
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１４１】
2019520397.tif 000211
【０３１７】
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメートから、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に調製した。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０３１８】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１４２】
2019520397.tif 000212
【０３１９】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製し、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に加水分解した。反応溶液の濃縮後に得られた粗製濃縮半固体を７％の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（４ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（３０〜１００％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた固体（純度９８％）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却してろ過し、乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.19  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.70  (s,  0.7H),  7.63  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  7.51  (s,  0.3H),  5.38  (br  s,  1H),  4.64  (s,  1H),  3.50  (app  s,  3H),  3.39  -  3.27  (m,  3H),  2.76  (br  s,  2H),  2.66  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.27  (s,  4H),  1.94  (app  d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  1.56  (  app  dt,  J  =  14.1,  6.6  Hz,  4H),  1.44  -  1.23  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ＋）。
【０３２０】
ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド
【化１４３】
2019520397.tif 000213
【０３２１】
マイクロ波用バイアルに、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イウム−４−イル）メチル）トリフルオロボレート（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）および撹拌子を投入した。３分間、懸濁液に窒素を通気した後、反応混合物に栓をして、マイクロ波中、１５０℃で４５分間、加熱した。淡黄色の不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×５ｍＬ）によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、均一な黄色ろ液をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を、５％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（４ｇ）に吸着した。得られた物質を緩やかな流れの室内の窒素により乾燥して、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（３０〜５０〜１００％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。クロマトグラム上の主要ピークは、ＬＣ／ＭＳにより、ｔｒａｎｓ−８−（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの酸化生成物と同定した。主要ピークフラクションの濃縮後に得られた、生じた白色固体をＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）中で加熱して、室温まで冷却し、ろ過して、ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド（６２ｍｇ、純度９９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.80  (s,  2H),  3.73-3.65  (m,  5H),    3.45  -  3.27  (m,  4H),  3.09  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  2.96  (app  t,  J  =  5.6  Hz,  4H),  2.37-2.30  (m,  2H),  2.11-2.02  (m,  4H),  1.69  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.55  -  1.41  (app  m,  2H),  1.21  -  1.12  (m,  1H),  0.54  (ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,  2H),  0.31  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋）。
【０３２２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−オキシドチオモルホリノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１４４】
2019520397.tif 000214
【０３２３】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−オキシドチオモルホリノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシドの調製と同様の反応および後処理後に得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.79  (br  s,  0.6H),  7.67  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1.4H),  5.39  (br  s,  1H),  4.64  (s,  1H),  3.66  (s,  2H),  3.50  (br  s,  1H),  3.27  -  3.23  (m,  3H),  2.93  -  2.80  (m,  4H),  2.79  -  2.67  (m,  3H),  2.62  (app  dd,  J  =  9.6,  5.3  Hz,  2H),  1.95  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.57  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.11  (app  br  s,  1H),  0.48    (ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,    2H),  0.25  (q,  J  =  4.7  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（ＭＨ＋）。
【０３２４】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１４５】
2019520397.tif 000215
【０３２５】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様の方法で調製したｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で３６時間、撹拌した。反応溶液からの揮発物を除去して、濃縮物を氷浴中で冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３により塩基性にして、室温まで温めて、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）により希釈し、有機層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ×２）により水層をさらに抽出して、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で撹拌し、ろ過して濃縮した。粘性の粗製液体をフラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（５０〜１００％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で加熱して、室温まで冷却してろ過し、乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.77  (s,  0.7H),  7.64  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1.3H),  5.39  (brs,  1H),  4.64  (s,  1H),  3.51  (app  s,  3H),  3.25  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.77  (br  s  ,  2H),  2.66  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  2.28  (s,  4H),  1.95  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.56  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.11  (m,  1H),  0.44  (ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,  2H),  0.24  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６３（ＭＨ＋）。
【０３２６】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメート
【化１４６】
2019520397.tif 000216
【０３２７】
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した不均一溶液に、アルゴン下、−７８℃でトリクロロアセチルイソシアネート（２５□Ｌ、４０ｍｇ、０．２１）を３分間かけて。得られた淡黄色均一溶液を２時間、撹拌し、室温まで温めた。２時間後のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示された。この段階で、反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）によりクエンチし、濃縮乾固した。得られた固体を、室温でＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）中で撹拌した。２時間後、不均一な反応混合物を濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）により希釈してろ過した。乾燥後のこうして採集した白色固体を、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中７％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（３０〜７０％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製して、ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメートを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.25  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.81  (br  s,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  6.43  (br  s,  2H),  5.42  (br  s,  1H),  4.54  (br  s,  1H),  4.00  (br  s,  1H),    3.54  (s,  2H),  3.31  -  3.22  (m,  2H),  2.84  (br  s,  2H),  2.36-2.31  (重複したbr  s,  8H),    2.13  (s,  3H),  2.05  (app  d,  J  =  10.2  Hz,    2H),  1.64  (app  s,  2H),  1.43  (app  q,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.16-1.07  (m,  1H),    0.45  (q,  J  =  5.5  Hz,  2H),  0.25  (q,  J  =  6.1,  5.6  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（ＭＨ＋）。
【０３２８】
３−（（アルキルアミノ）−８−（（シクロアミノメチル）−５−４−アルキル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。
【０３２９】
アミノメチルトリフルオロボレートの調製：（JOC２００８年、７３巻、２０５２〜２０５７頁、JOC２０１１年、７６巻、２７６２〜２７６９頁）。商業的に入手できないアミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。
【化１４７】
2019520397.tif 000217
【０３３０】
トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレート
【化１４８】
2019520397.tif 000218
【０３３１】
（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．２８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）とＮ−イソプロピルピペラジン（０．８４ｇ、６．５５ｍｏｌ）との混合物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、アルゴン下、７０℃で一晩、撹拌し、室温まで冷却して濃縮乾固した。得られた白色固体を、アルゴン下、乾燥アセトン（７５ｍＬ）中、７０℃で３時間、再度撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により不均一スラリーをろ過して、ろ液を濃縮乾固してアセトン（３ｍＬ）中で加熱して、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）により希釈して、３０℃で２０分間、加熱し、室温まで冷却した。得られたオフホワイト色の結晶性固体を、窒素下、フリット付きテフロン（登録商標）製管によりろ過し、高真空下で乾燥して、トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレート（１．０ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  6.10  (s,  1H),  3.48  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  2.92  (app  t,  J  =  10.7  Hz,  4H),  2.74  (七重線,  J  =  6.6  Hz,  1H),  2.53  (app  t,  J  =  12.9  Hz,  2H),  2.12  (s,  2H),  1.02  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H).  19F  NMR  (376  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  -142.02  (q,  J  =  47.3  Hz).
【０３３２】
３−（（アルキルアミノ）−５−（置換アルキル）−８−（置換アミニル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。最終反応混合物の処理後に得られた粗製濃縮物を、分取ＨＰＬＣ（逆相カラム、改質剤としてギ酸またはＣＦ３ＣＯＯＨのどちらかを含有する溶出溶媒としてＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、塩／溶媒和物または遊離塩基として対応する生成物を得た。
【０３３３】
手順Ａ：ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１４９】
2019520397.tif 000219
【０３３４】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｅｎｔ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および撹拌子をスクリュー栓付きバイアル（２０ｍＬ）に移送した。ＰＴＦＥセプタムを含む栓でこのバイアルを密封し、真空によりバイアルから空気を除去した。真空下、シリンジにより、バイアルに乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返した脱気サイクルを３〜４サイクルした後、反応混合物を８０℃で撹拌し、進行をＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。最初の反応混合物は、３０分の加熱後に黄色に、最終的にオレンジ色に変わった。５時間後、一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの完全な消費を伴って、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ６６％）の形成が、光脱塩素化副生物である［ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ１４％）］および３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ９％）と共に示された。この段階において、オレンジ色の不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×５ｍＬ）によりバイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、均一な黄色ろ液を濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を５％の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）であり、３０〜７０％  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２中の７％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨの溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却してろ過して、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１１３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.75  -  3.68  (m,  1H),  3.46  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.36  -  3.29  (app  m,  4H),  2.91  (br  s,  2H),  2.65  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.37  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.73  -  1.60  (m,  4H),  1.53-1.42  (app  m,  4H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ＋）。
【０３３５】
手順Ｂ：ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１５０】
2019520397.tif 000220
【０３３６】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および撹拌子をマイクロ波用バイアルに移送した。このバイアルをラバーセプタムでしっかりと密封し、真空によりバイアルから空気を除去した。真空下、シリンジにより、バイアルに乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返した脱気サイクルを３〜４サイクル後、反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で６０分間、加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ２４％）の部分消費が示された。この段階において、追加量のＮ−メチルピペラジン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、既に加熱した上記の反応混合物に移送し、マイクロ波中、１５０℃で４５分間、再度、加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの完全な消費を伴って、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ４６％）の形成が、光脱塩素化副生物である［ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ２４％）］および３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ１２％）と共に示された。この段階において、暗色な不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×３ｍＬ）によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、均一な黄色ろ液を濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を５％の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）であり、３０〜７０％  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２中の７％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨの溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却してろ過して、所望��ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（３８ｍｇ、純度９８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.75  -  3.68  (m,  1H),  3.46  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.36  -  3.29  (app  m,  4H),  2.91  (br  s,  2H),  2.65  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.37  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.73  -  1.60  (m,  4H),  1.53-1.42  (app  m,  4H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ＋）。
【０３３７】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−モルホリノピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１５１】
2019520397.tif 000221
【０３３８】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.00  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.90  -  3.83  (m,  4H),  3.75  -  3.68  (m,  1H),  3.46  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.29  -  3.21  (m,  4H),  2.91  (br  s,  2H),  2.10  (d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  1.74  -  1.60  (m,  4H),  1.53-1.42  (app  m,  4H),  1.00  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５２（ＭＨ＋）。
【０３３９】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１５２】
2019520397.tif 000222
【０３４０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.54  (br  s,  1H),  4.09  -  4.03  (app  m,  1H),  3.50  (s,  2H),  3.36  -  3.29  (app  m,  4H),  3.26  -  3.15  (app  m,  2H),  2.69  -  2.61  (app  m,  4H),  2.36  (s,  3H),  1.98  (d,  J  =  14.2  Hz,  2H),  1.75  -  1.58  (m,  4H),  1.53-1.42  (app  m,  4H),  0.98  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ＋）。
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化１５３】
2019520397.tif 000223
【０３４２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.50  (br  s,  1H),  7.49  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.26  -  3.18  (m,  3H),  3.16-3.13  (br  s,  1H),  2.22  (s,  3H),  1.81-1.70  (m,  3H),  1.61  -  1.49  (m,  4H),  1.33  (s,  9H),  1.15  -  0.97  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７８（ＭＨ＋）。
【０３４３】
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化１５４】
2019520397.tif 000224
【０３４４】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.03  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.01  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.52  (br  s,  1H),  4.57-4.53  (m,  2H),  4.30-4.26  (m,  4H),  4.20  (brs,  2H),  4.14  (brs,  2H),  3.04  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  2.91-2.82  (m,  2H),  2.78-2.63  (m,  3H),  2.14-2.10  (m,  2H),  1.72-1.67  (m,  2H),  1.51-1.47  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１１（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０３４５】
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化１５５】
2019520397.tif 000225
【０３４６】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９８（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０３４７】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１５６】
2019520397.tif 000226
【０３４８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.09  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.10  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.91  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  5.39  (br  s,  1H),  4.72  (s,  4H),  4.62  (s,  1H),  4.07  (s,  4H),  4.03-4.00  (app  s,  1H),  3.49  (app  s,  1H),  3.35-3.31  (隠れているm,  1H),  2.98-2.58  (br  s,  2H),  1.94  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.58-1.51  (app  m,  4H),  1.43  -  1.21  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６４（ＭＨ＋）。
【０３４９】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１５７】
2019520397.tif 000227
【０３５０】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.00  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.59  (br  s,  1H),  3.75  -  3.68  (m,  1H),  3.46  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.42  -  3.31  (app  m,  4H),  2.99  -  2.92  (app  m,  7H),  2.10  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.71-1.63  (app  m,  4H),  1.54-1.42  (m,  4H),  1.22  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ＋）。
【０３５１】
３−（ブチルアミノ）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１５８】
2019520397.tif 000228
【０３５２】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０３５３】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１５９】
2019520397.tif 000229
【０３５４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.10  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.50  (b  s,  0.7H),  7.45  (dd,  J  =  8.9,  2.7  Hz,  1.3  H),  5.39  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.69  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  3.49  (br  s,  1H),  3.33  -  3.32  (m,  3H),  3.27  (app  s,  4H),  2.79  (app  t,  J  =  11.2  Hz,  3H),  2.13-2.09  (app  m,  1H),  1.91  (app  br  s,  4H),  1.68  -  1.62  (m,  4H),  1.56-1.50  (m,  6H),  1.42  -  1.24  (m,  4H),  0.90  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋）。
【０３５５】
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６０】
2019520397.tif 000230
【０３５６】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１７（ＭＨ＋）。
【０３５７】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６１】
2019520397.tif 000231
【０３５８】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J  =  8.9,  2.7  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  3.89  (app  d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  3.79  -  3.65  (m,  2H),  3.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.22  -  3.08  (m,  2H),  2.93  (app  td,  J  =  11.8,  3.2  Hz,  3H),  2.59    (t,  J  =  10.1Hz,  1H),  2.42  (td,  J  =  11.3,  3.3  Hz,  1H),  2.29-2.21  (m,  2H),  2.09  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  2.04  -  1.92  (m,  1H),  1.92  -  1.79  (m,  2H),  1.69-1.61  (m,  4H),  1.57-1.41(m,  5H)  0.99  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０３５９】
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化１６２】
2019520397.tif 000232
【０３６０】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  (s,  1H),  9.49  (br  s,  1H),    8.02  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  5.36-5.14  (m,  1H),  4.60  (m,  1H),  4.31  (brs,  4H),  4.12  (brs,  4H),  3.73  (m,  1H),  2.88  (s,  3H),  2.68-2.39  (m,  4H),  2.12-2.09  (m,  2H),  1.68-1.65  (m,  2H),  1.51-1.46  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０３６１】
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物
【化１６３】
2019520397.tif 000233
【０３６２】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  (s,  1H),  9.49  (br  s,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  5.36-5.14  (m,  1H),  4.88  (brs,  4H),  4.80  (m,  1H),  4.64  (m,  1H),  4.16  (brs,  3H),  3.79  (m,  2H),  2.85  (m,  2H),  2.66  (brs,  2H),  2.60-2.42  (m,  2H),  2.15-2.11  (m,  2H),  1.74-1.71  (m,  2H),  1.52-1.47  (m,  2H).
【０３６３】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０３６４】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６４】
2019520397.tif 000234
【０３６５】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０３６６】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６５】
2019520397.tif 000235
【０３６７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.12  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.52  (s,  0.7H),  7.47  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  7.36  (s,  0.3H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.56  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.53  -  3.38  (m,  2H),  3.38  -  3.32  (app  m,  2H),  3.25-3.22  (m,  4H),  2.76  (br  s,  2H),  2.46  -  2.38  (m,  4H),  1.94  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.62  -  1.51  (m,  4H),  1.43  -  1.23  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０７（ＭＨ＋）。
【０３６８】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６６】
2019520397.tif 000236
【０３６９】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.96  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.75-3.72  (app  m,  1H),  3.67  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  3.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.90  (br  s,  2H),  2.60  (t,  J  =  11.5  Hz,  2H),  2.50-2.42  (app  m,  2H),  2.37  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.70-1.62  (app  m,  4H),  1.53  -  1.39  (m,  4H),  1.23  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H),  0.99  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ＋）。
【０３７０】
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６７】
2019520397.tif 000237
【０３７１】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ＋）。
【０３７２】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６８】
2019520397.tif 000238
【０３７３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.01  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  9.0,  2.7  Hz,  1H),  5.54  (br  s,  1H),  4.68  (s,  2H),  4.37  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.99  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.78  -  3.68  (m,  1H),  3.56  -  3.44  (m,  2H),  2.11  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.73-1.66  (m,  5H),  1.53-1.44  (m,  5H),  1.01  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（ＭＨ＋）。
【０３７４】
ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１６９】
2019520397.tif 000239
【０３７５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.07  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.35  (br  s,  0.7H),  7.28  (dd,  J  =  9.1,  2.9  Hz,  1H),  7.07  (br  s,  0.3  H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.09  (s,  1H),  3.56  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.50  (br  s,  1H),  2.99  -  2.89  (m,  4H),  2.85-2.78  (m,  4H),  2.02-1.93  (m  4H),  1.70-1.63  (m,  2H),  1.55  (app  pp,  J  =  7.4  Hz,  4H),  1.43  -  1.22  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０３７６】
８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７０】
2019520397.tif 000240
【０３７７】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９
【０３７８】
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化１７１】
2019520397.tif 000241
【０３７９】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  4.35  (m,  1H),  3.99  (m,  2H),  3.76-3.74  (m,  4H),  3.12-3.02  (m,  6H),  2.99  (s,  3H),  2.89  (br  s,  2H),  2.74-2.64  (m,  2H),  2.14-2.10  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.51-1.47  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９９（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０３８０】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７２】
2019520397.tif 000242
【０３８１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.12  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.50  (br  s,  0.7H),  7.46  (dd,  J  =  9.0,  2.7  Hz,  1H),  7.07  (br  s,  0.3  H),  5.48  (br  s,  1H),  4.40  (s,  1H),  3.35  -  3.30  (m,  1H),  3.27  (s,  1H),  3.21  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.74  (app  q,  J  =  12.9  Hz,  2H),  2.45  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.21  (s,  3H),  1.66  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  1.61  -  1.43  (m,  6H),  1.42  -  1.26  (m,  2H),  1.35  (h,  J  =  7.3  Hz,  1H),  0.90  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０３８２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７３】
2019520397.tif 000243
【０３８３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.12  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.58  (br  s,  1H)  7.56  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.39  (br  s,  1H),  4.61  (s,  1H),  3.50  (s,  1H),  3.26  -  3.15  (m,  6H),  2.75  (br  s,  2H),  2.44  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.98  -  1.89  (m,  2H),  1.53  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.29  (q,  J  =  13.0  Hz,  2H),  1.14-1.10  (m,  1H),  0.47  -  0.38  (m,  2H),  0.23  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６３（ＭＨ＋）。
【０３８４】
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７４】
2019520397.tif 000244
【０３８５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.10  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.47  (br  s,  1H),  7.44  (dd,  J  =  9.0,  2.7  Hz,  1H),  5.73  (p,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.92  (s,  1H),  4.00  (dt,  J  =  13.5,  5.6  Hz,  1H),  3.39  -  3.33  (app  m,  2H),  3.20  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  3.10  (br  s,  2H),  2.45  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.42-2.41  (m,  2H),  2.29  (br  s,  2H),  2.21  (s,  3H),  1.95  -  1.85  (m,  2H),  1.54  (dt,  J  =  14.0,  6.7  Hz,  2H),  1.36  (app  q,  J  =  11.0,  7.4  Hz,  2H),  0.91  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０３８６】
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７５】
2019520397.tif 000245
【０３８７】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.52  (br  s,  1H),  3.48  (br  s,  J  =  7.7  Hz,  2H),  3.32  (app  m,  J  =  5.2  Hz,  4H),  3.25-3.12  (br  s,  2H),  2.69  -  2.61  (m,  4H),  2.36  (s,  3H),  1.84  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  1.69  -  1.55  (m,  4H),  1.51-1.42  (m,  4H),  1.26  (s,  3H),  0.98  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０３８８】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７６】
2019520397.tif 000246
【０３８９】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  8.9,  2.7  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  3.73  -  3.60  (m,  3H),  3.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.01  -  2.87  (m,  4H),  2.56  (dd,  J  =  12.0,  10.2  Hz,  1H),  2.46  (td,  J  =  12.6,  12.0,  3.2  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.35-2.31  (m,  1H),  2.09  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.72  -  1.59  (m,  4H),  1.52-1.42  (m,  4H),  1.19  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０３９０】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７７】
2019520397.tif 000247
【０３９１】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋）。
【０３９２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７８】
2019520397.tif 000248
【０３９３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.74  -  3.67  (m,  1H),  3.50  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.33  -  3.31  (重複したm,  4H),  2.91  (br  s,  2H),  2.73-2.65  (app  m,  1H),  2.66  -  2.64  (app  m,  4H),  2.37  (s,  3H),  2.19  -  2.06  (m,  4H),  1.99  -  1.89  (m,  2H),  1.86-1.78  (m,  2H),  1.69  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.48  (app  qd,  J  =  13.3,  12.9,  3.4  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０３９４】
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１７９】
2019520397.tif 000249
【０３９５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.18  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.80  (br  s,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  8.9,  2.7  Hz,  1H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.86  (td,  J  =  14.0,  6.5  Hz,  2H),  3.52  (br  s,  1H),  3.23  -  3.21  (app  m,  4H),  2.75  (br  s,  2H),  2.47  -  2.45  (重複したm,  4H),  2.21  (s,  3H),  2.00  -  1.85  (m,  4H),  1.53  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  10.9  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０１（ＭＨ＋）。
【０３９６】
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８０】
2019520397.tif 000250
【０３９７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.12  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.46  (app  dd,  J  =  8.9,  2.6  Hz,  2H),  5.44  (br  s,  1H),  4.63  (s,  2H),  3.51  (br  s,  1H),  3.37  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.24  -  3.16  (m,  4H),  2.74  (br  s,  2H),  2.47-2.45  (重複したm,  4H),  2.21  (s,  3H),  1.94  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.53  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  1.36  -  1.26  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.45  (app  s,  2H),  0.28  -  0.21  (app  m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０３９８】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物
【化１８１】
2019520397.tif 000251
【０３９９】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.03  (s,  1H),  8.42  (br  s,  1H),  8.12  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.71  (m,  1H),  3.55  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.43  (m,  4H),  3.02  (m,  4H),  2.78-2.68  (m,  2H),  2.64  (s,  3H),  2.33-2.24  (m,  2H),  2.13-2.08  (m,  2H),  1.98-1.91  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.51-1.46  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ＋−３ＨＣＯＯＨ）。
【０４００】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８２】
2019520397.tif 000252
【０４０１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.97  (s,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.9,  2.7  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.72  (ddd,  J  =  15.2,  7.4,  4.2  Hz,  1H),  3.55  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.32  -  3.31  (重複したm,  4H),  2.91  (br  s  2H),  2.65  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.37  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.69  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.56  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.53  -  1.44  (app  m,  2H),  0.86  -  0.76  (m,  1H),  0.49  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.12  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０４０２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８３】
2019520397.tif 000253
【０４０３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.01  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.65  (br  s,  1H),  3.36-3.33  (重複したm,  4H),  2.91  (dd,  J  =  24.4,  12.4  Hz,  2H),  2.65  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.37  (s,  3H),  1.83  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.70  (td,  J  =  13.3,  3.8  Hz,  2H),  1.61  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.45  (s,  3H),  1.20  -  1.14  (m,  2H),  0.54  (ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,  2H),  0.30  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０４０４】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８４】
2019520397.tif 000254
【０４０５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.46  (重複したdd,  J  =  9.0,  2.7  Hz,  1H),  5.48  (br  s,  1H),  4.40  (s,  1H),  3.44-3.39  (m,  2H),  3.28  (app  s,  1H),  3.24  -  3.17  (m,  4H),  2.75  (app  dd,  J  =  25.8,  14.2  Hz,  2H),  2.46  -  2.44  (重複したm,  4H),  2.21  (s,  3H),  1.67  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.58  -  1.42  (m,  6H),  1.29  (s,  3H),  0.80  -  0.68  (m,  1H),  0.40  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.06  (q,  J  =  5.3  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０４０６】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８５】
2019520397.tif 000255
【０４０７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.12  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.69  (dd,  J  =  12.3,  4.7  Hz,  2H),  3.51  (br  s,  1H),  3.27  (app  s,  1H),  3.22  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.79  (app  t,  J  =  11.2  Hz,  3H),  2.15  -  2.10  (app  m,  1H),  1.97-1.90  (m,  4H),  1.65  (app  s,  4H),  1.57  -  1.44  (m,  4H),  1.30  (q,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.15  -  1.07  (m,  1H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.24  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１７（ＭＨ＋）。
【０４０８】
ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８６】
2019520397.tif 000256
【０４０９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.08  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.48  (br  s,  1H),  7.43  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.28  (dd,  J  =  9.1,  2.9  Hz,  1H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.09  (s,  1H),  3.56  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.50  (br  s,  1H),  3.22  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.99  -  2.89  (m,  4H),  2.85  -  2.78  (m,  4H),  2.02-1.93  (m,  4H),  1.70-1.63  (m,  2H),  1.53  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.13  -  1.04  (m,  1H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.24  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ＋）。
【０４１０】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８７】
2019520397.tif 000257
【０４１１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.17  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  9.1,  2.9  Hz,  1H),  7.63  (重複したs,  1H),  5.41  (br  s,  1H),  4.62  (app  s,  3H),  4.26  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.95  -  3.87  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.51  (br  s,  1H),  3.24  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.88  (br  s,  2H),  1.95  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),  1.55  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  1.31  (q,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.17-1.11  (m,  1H),  0.44  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.24  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８７（ＭＨ＋）。
【０４１２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８８】
2019520397.tif 000258
【０４１３】
H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.00  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.93  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  3.82  -  3.67  (m,  2H),  3.34  (app  d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.23  -  3.09  (m,  2H),  2.95  (app  td,  J  =  11.8,  3.3  Hz,  3H),  2.61  (t,  J  =  10.9  Hz,  1H),  2.44  (td,  J  =  11.4,  3.3  Hz,  1H),  2.29  -  2.22  (m,  2H),  2.10  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.99  -  1.93  (m,  1H),  1.93  -  1.79  (m,  2H),  1.69  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.61  -  1.42  (m,  3H),  1.20-1.14  (m,  1H),  0.54  (ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,  2H),  0.30  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（ＭＨ＋）。
【０４１４】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１８９】
2019520397.tif 000259
【０４１５】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（ＭＨ＋）。
【０４１６】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９０】
2019520397.tif 000260
【０４１７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.62  (br  s,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.51  (br  s,  1H),  3.31  -  3.17  (app  m,  8H),  2.78  (app  t,  J  =  5.1  Hz,  6H),  1.94  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.54  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.17-1.11  (m,  1H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.23  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３１（ＭＨ＋）。
【０４１８】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９１】
2019520397.tif 000261
【０４１９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.60  (br  s,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  6.17  (tt,  J  =  55.7,  4.3  Hz,  1H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.51  (app  br  s,  1H),  3.28  -  3.17  (m,  6H),  2.78  (app  td,  J  =  15.7,  4.3  Hz,  4H),  2.69  (app  t,  J  =  4.8  Hz,  4H),1.94  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.54  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.17-1.11  (m,  1H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.23  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -118.56  (dt,  J  =  55.8,  15.7  Hz).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１３（ＭＨ＋）。
【０４２０】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９２】
2019520397.tif 000262
【０４２１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  3.78  -  3.61  (m,  3H),  3.34  (app  d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.03  -  2.88  (m,  3H),  2.56  (dd,  J  =  12.0,  10.2  Hz,  1H),  2.46  (td,  J  =  12.6,  12.0,  3.2  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.35-2.31  (m,  1H),  2.10  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.69  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.48  (q,  J  =  11.6,  10.5  Hz,  2H),  1.20-1.14  (m,  1H),  1.19  (重複したapp  d,  J  =  6.3  Hz,  4H),  0.54  (ddd,  J  =  8.0,  5.8,  4.4  Hz,  2H),  0.30  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０４２２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９３】
2019520397.tif 000263
【０４２３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.58  (br  s,  1H),  7.53  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.42  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.63  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  3.50  (br  s,  1H),  3.23  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.75  (br  s,  2H),  2.43  (t,  J  =  11.3  Hz,  2H),  2.29  -  2.22  (m,  2H),  2.18  (s,  3H),  1.94  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.54  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.08  (重複したd,  J  =  6.1  Hz,  7H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.23  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０４２４】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９４】
2019520397.tif 000264
【０４２５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.58  (br  s,  1H),  7.54  (d,  J  =    2.8  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.73  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.51  (br  s,  1H),  3.27  -  3.15  (m,  6H),  2.75  (br  s,  2H),  2.69  (p,  J  =  6.7  Hz,  1H)  2.59  -  2.54  (m,  4H),  1.94  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.54  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.17  -  1.06  (m,  1H),  0.99  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.23  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ＋）。
【０４２６】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９５】
2019520397.tif 000265
【０４２７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.58  (br  s,  1H),  7.46  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.42  (s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.52  (br  s,  1H),  3.23  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.20  -  3.12  (m,  4H),  2.75  (br  s,  2H),  2.73  -  2.63  (m,  4H),  1.94  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  1.72  -  1.60  (m,  1H),  1.54  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.20  -  1.02  (m,  1H),  0.52  -  0.37  (m,  4H),  0.34  (dt,  J  =  6.9,  4.0  Hz,  2H),  0.24  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（ＭＨ＋）。
【０４２８】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９６】
2019520397.tif 000266
【０４２９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.13  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.62  (br  s,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  5.40  (br  s,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.56  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.52  (br  s,  1H),  3.44  (p,  J  =  6.5  Hz,  1H),  3.27-3.19  (m,  6H),  2.77  (br  s,  2H),  2.45  -  2.37  (m,  4H),  1.94  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.54  (d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.21  -  0.95  (m,  1H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.23  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋）。
【０４３０】
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９７】
2019520397.tif 000267
【０４３１】
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメートの酸加水分解により、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.98  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  9.0,  2.6  Hz,  1H),  4.33  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.48  -  3.39  (m,  2H),  3.36  -  3.29  (隠れているm,  4H),    2.65  (t,  J  =  5.0  Hz,  4H),  2.61-2.58  (m,  1H),  2.37  (s,  3H),  2.01-1.86  (m,  1H),  1.99  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  1.73  -  1.59  (m,  4H),  1.46  (p,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.28  -  1.17  (m,  2H),  1.12  -  0.95  (m,  5H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ＋）。
【０４３２】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９８】
2019520397.tif 000268
【０４３３】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの酸加水分解後に得た。粗製反応混合物を、ギ酸改質剤を含有する溶出溶媒として、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏによる逆相カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製した。濃縮したフラクションを水性ＮａＨＣＯ３により中和して、得られた白色固体をろ過により採取し、吸引乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.12  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.50  (br  s,  0.7H),  7.45  (dd,  J  =  9.0,  2.7  Hz,  1H),  7.07  (br  s,  0.3  H),  5.40  (br  s,  1H),  4.63  (s,  1H),  3.50  (s,  1H),  3.34-3.39  (app  m,  2H),    3.12  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.85  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.74  (br  s,  2H),  1.94  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.60  -  1.51  (m,  4H),  1.40-1.21  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５１（ＭＨ＋）。
【０４３４】
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１９９】
2019520397.tif 000269
【０４３５】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４４９（ＭＨ＋）。
【０４３６】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２００】
2019520397.tif 000270
【０４３７】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの酸加水分解後に得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.12  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.57  (br  s,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.9,  2.8  Hz,  1H),  5.40  (br  s,  1H),  4.62  (s,  1H),  3.51  (br  s,  1H),  3.23  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.15  -  3.07  (m,  4H),  2.88  -  2.77  (m,  6H),  2.41  9app  br  s,  1H),  1.94  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.54  (d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  1.30  (q,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.17  -  1.06  (m,  1H),  0.43  (dt,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  0.23  (q,  J  =  5.0  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４４９（ＭＨ＋）。
【０４３８】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２０１】
2019520397.tif 000271
【０４３９】
撹拌した、氷塩浴で冷却した５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１５ｍＬ、１１ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。続いて、ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に溶解したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加えた。ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−オールの添加が完了したら、反応混合物をさらなる時間（２時間）、同一温度で維持し、室温まで温めた。１８時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して水性ＮａＨＣＯ３により希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ）、水性ＮａＣｌ（７０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で撹拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、得られた淡黄色結晶性固体（１２Ｇ）を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０ｍＬ）中、９０℃で２０分間、撹拌し、室温まで冷却して、吸引ろ過した。漏斗上の結晶性白色固体を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ）によりさらに洗浄して、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（９ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.20  (s,  1H),  7.19  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.55  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  3.84  (tdt,  J  =  11.9,  8.1,  4.1  Hz,  1H),  3.36  (app  ddt,  J  =  15.0,  10.8,  4.2  Hz,  1H),  1.82  (app  d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.74  (app  d,  J  =  12.5  Hz,  2H).,  1.50  (app  qd,  J  =  12.9,  3.3  Hz,  2H),  1.21  (app  qd,  J  =  13.3,  3.4  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３０７（ＭＨ＋）。
【０４４０】
ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
【化２０２】
2019520397.tif 000272
【０４４１】
２−プロパノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．８５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌した不均一な混合物に、ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル）シクロヘキサン−１−オール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をすべて１回で加えた。１８時間、室温で不均一な反応混合物を撹拌した後、反応混合物を濃縮して、水（３０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により水層をさらに抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）とし、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］により粗製濃縮物を引き続き精製し、所望の生成物フラクションを濃縮し、得られた白色固体を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ）中で５分間、加熱し、室温まで冷却し、ろ過して乾燥して、ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オール（１．６ｇ、４１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.19  (s,  1H),  7.65  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  4.44  (s,  1H),  3.33  (重複したm  1H),  3.19  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.79  (d,  J  =  12.3,  3.1  Hz,  2H),  1.62  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  1.58  -  1.45  (m,  1H),  1.13  -  0.99  (m,  2H),  0.99  -  0.81  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３２１（ＭＨ＋）。
【０４４２】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２０３】
2019520397.tif 000273
【０４４３】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートは、ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オールの調製と同様の方法で得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.20  (s,  1H),  7.67  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.18  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.14  -  3.08  (m,  1H).,  1.74  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.64  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.56  -  1.47  (m,  1H),  1.35  (s,  9H),  1.07  (q,  J  =  12.1,  11.5  Hz,  2H),  0.93  (q,  J  =  12.4,  11.5  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１９（ＭＨ＋）。
【０４４４】
ｔｒａｎｓ−４−（（２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２０４】
2019520397.tif 000274
【０４４５】
２−プロパノール中のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（１．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．１ｍＬ、２．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を封管中、１００℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム４０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（２．１ｇ）のオフホワイトの固体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.84  (s,  1H),  6.61  (s,  2H),  6.44  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.55  (s,  1H),  3.94  -  3.84  (m,  1H),  3.38-  3.33  (app  m,  1H),  1.82  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.74  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  1.44  (q,  J  =  11.6,  10.1  Hz,  2H),  1.23  -  1.07  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）２８７（ＭＨ＋）。
【０４４６】
６−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール
【化２０５】
2019520397.tif 000275
【０４４７】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（２．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、２時間、撹拌した。不均一反応物を濃縮し、得られた６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−オール塩酸塩を２−プロパノール（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、固体のＮａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）により処理し、次いで、窒素下、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を小分けにして２０分間かけて加え、室温まで温めた。一晩後、反応混合物を濃縮して、水（３０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により水層をさらに抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、３０〜５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］によって粗製粘性液体を引き続き精製して、６−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オールを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.21  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.33  (app  h,  J  =  8.1  Hz,  2H),  3.94  (p,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.42  -  2.32  (m,  1H),  2.30  -  2.24  (m,  1H),  2.23  -  2.09  (m,  4H),  1.81  (ddd,  J  =  13.5,  10.8,  7.7  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３１８（ＭＨ＋）。
【０４４８】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
【化２０６】
2019520397.tif 000276
【０４４９】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールについて記載されたものと同様の反応手順および単離に従った後に、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オールを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.21  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.30  (br  s,  1H),  3.96  -  3.82  (m,  1H),  1.71  -  1.49  (m,  6H),  1.42  (td,  J  =  12.7,  4.9  Hz,  2H),  1.15  (s,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３２０（ＭＨ＋）。
【０４５０】
ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
【化２０７】
2019520397.tif 000277
【０４５１】
ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オールは、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールと同様に調製して、白色固体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.20  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.03  (s,  1H),  3.87  -  3.83  (app  m,  1H),  1.87  -  1.77  (m,  2H),  1.59  -  1.48  (m,  4H),  1.35  (td,  J  =  14.5,  13.8,  4.2  Hz,  2H),  1.10  (s,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３２０（ＭＨ＋）。
【０４５２】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２０８】
2019520397.tif 000278
【０４５３】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（６．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（６．１ｍＬ、４．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の溶液を撹拌して、封管中、９０℃で加熱した。１６時間後、淡黄色反応溶液を室温まで冷却し、反応の進行をＬＣ／ＭＳにより分析し、これにより、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールが完全に消費されて、定量的にｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールになっていることが示された。反応溶液の濃縮後に得られた粗製黄色半固体を、水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）により希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（３５ｍＬ）、水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で撹拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、得られた淡黄色結晶性固体（８Ｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、３０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（５．９ｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (s,  1H),  6.70  (s,  1H),  5.98  (s,  1H),  4.52  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.89  -  3.78  (m,  1H),  3.41  -  3.32  (m,  1H),  3.14  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.86  -  1.77  (m,  4H),  1.51  -  1.33  (m,  4H),  1.33  -  1.24  (m,  2H),  1.24  -  1.11  (m,  2H),  0.87  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３４４（ＭＨ＋）。
【０４５４】
以下の化合物は、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールと同様に、個々のアミンと対応する５−ブロモ−４−アミノ（置換）ピリミジンとの反応により調製して単離した。
【０４５５】
ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
【化２０９】
2019520397.tif 000279
【０４５６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.74  (s,  1H),  6.66  (br  s,  2H),  4.44  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.36  -  3.22  (m,  1H),  3.13  (app  q,  J  =  6.7  Hz,  4H),  1.84  -  1.75  (m,  2H),  1.63  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.53  (ddt,  J  =  11.4,  7.7,  4.1  Hz,  1H),  1.44  (p,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.27  (dq,  J  =  14.4,  7.3  Hz,  2H),  1.13  -  0.97  (m,  2H),  0.97  -  0.84  (app  m,  5H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５７（ＭＨ＋）。
【０４５７】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２１０】
2019520397.tif 000280
【０４５８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  (s,  1H),  6.76  (s,  1H),  5.99  (app  d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.52  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  3.88  -  3.74  (m,  1H),  3.41-3.22  (m,  1H),  3.04  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.80  (t,  J  =  12.5  Hz,  4H),  1.48  -  1.32  (m,  2H),  1.26  -  1.12  (m,  2H),  1.05  -  0.96  (m,  1H),  0.41  -  0.30  (m,  2H),  0.16  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３４１（ＭＨ＋）。
【０４５９】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２１１】
2019520397.tif 000281
【０４６０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (s,  1H),  6.74  (br  s,  1H),  5.99  (br  s,  1H),  4.52  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.91  -  3.84  (m,  1H),  3.43  -  3.32  (m,  1H),  3.28  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.88  -  1.67  (m,  8H),  1.57  (app  qd,  J  =  8.2,  7.6,  2.6  Hz,  2H),  1.47  -  1.32  (m,  4H),  1.25  -  1.10  (m,  2H),  0.79  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８４（ＭＨ＋）。
【０４６１】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
【化２１２】
2019520397.tif 000282
【０４６２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.78  (s,  1H),  6.75  (br  s,  1H),  6.04  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.26  (s,  1H),  3.94  -  3.86  (m,  1H),  3.03  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.70  (app  d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  1.58  -  1.34  (m,  6H),  1.14  (s,  3H),  1.06  -  0.93  (m,  1H),  0.41  -  0.31  (m,  2H),  0.15  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５５（ＭＨ＋）。
【０４６３】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２１３】
2019520397.tif 000283
【０４６４】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートは、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールの調製と同様に調製した。反応溶液の濃縮、次いで水性ＮａＨＣＯ３により処理した後に得られた、生じた白色固体をろ過した。こうして得られたｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.75  (s,  1H),  6.65  (app  br  d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  3.13  (app  q,  J  =  6.7  Hz,  5H),  1.74  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.66  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.56  -  1.49  (m,  1H),  1.49  -  1.38  (m,  2H),  1.35  (s,  9H),  1.32  -  1.19  (app  m,  2H),  1.06  (q,  J  =  11.8  Hz,  2H),  0.97  -  0.82  (app  m,  5H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５７（ＭＨ＋）。
【０４６５】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
【化２１４】
2019520397.tif 000284
【０４６６】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オールは、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートの調製と同様に調製して精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  (s,  1H),  6.70  (br  s,  1H),  6.02  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.26  (s,  1H),  3.89  (app  br  s,  1H),  3.14  (q,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.78  -  1.67  (m,  2H),  1.58  -  1.47  (m,  4H),  1.47  -  1.34  (m,  4H),  1.27  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.14  (s,  3H),  0.86  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５８（ＭＨ＋）。
【０４６７】
ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
【化２１５】
2019520397.tif 000285
【０４６８】
ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オールは、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートの調製と同様に調製して単離した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  (s,  1H),  6.69  (br  s,  1H),  5.90  (s,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.85  -  3.76  (m,  1H),  3.14  (q,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.74  -  1.64  (m,  2H),  1.63  -  1.51  (m,  4H),  1.51  -  1.38  (m,  4H),  1.27  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.09  (s,  3H),  0.86  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５８（ＭＨ＋）。
【０４６９】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２１６】
2019520397.tif 000286
【０４７０】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８．５ｍＬ、６．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の溶液を撹拌して、封管中、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールが完全に消費するまで、９０℃で加熱した。反応が完了したら、反応溶液を、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールの調製で記載されたものと同じ方法で処理して単離した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (s,  1H),  6.72  (br  s,  1H),  5.99  (br  s,  1H),  4.52  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  3.86  -  3.77  (m,  1H),  3.37  (app  tt,  J  =  10.7,  3.6  Hz,  2H),  3.20  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.98  -  1.90  (m,  2H),  1.83  -  1.76  (m,  6H),  1.71  -  1.58  (m,  2H),  1.45  -  1.35  (m,  2H),  1.26  -  1.11  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５６（ＭＨ＋）。
【０４７１】
以下の類似体もまた、対応するアミン塩酸塩および５−ブロモ−４−アミノ（置換）ピリミジンから、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールの調製と同様に調製した。
【０４７２】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２１７】
2019520397.tif 000287
【０４７３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.75  (s,  1H),  6.67  (br  s,  1H),  5.99  (br  s,  1H),  4.52  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.91  -  3.81  (m,  1H),  3.40  -  3.32  (m,  1H),  3.18  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  1.80  (app  t,  J  =  12.2  Hz,  4H),  1.40  (qd,  J  =  13.6,  12.3,  3.4  Hz,  2H),  1.27  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.23  -  1.11  (m,  2H),  0.87  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.42  -  0.34  (m,  2H),  0.20  -  0.13  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７０（ＭＨ＋）。
【０４７４】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２１８】
2019520397.tif 000288
【０４７５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.82  (s,  1H),  7.02  (br  s,  1H),  6.15  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.53  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  3.91  -  3.78  (m,  1H),  3.68  (td,  J  =  14.2,  6.6  Hz,  2H),  3.36  (tq,  J  =  11.1,  4.2  Hz,  1H),  1.94  -  1.74  (m,  6H),  1.49  -  1.33  (m,  2H),  1.26  -  1.11  (m,  2H),  0.94  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -103.62  (app  q,  J  =  14.5  Hz).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８０（ＭＨ＋）。
【０４７６】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール
【化２１９】
2019520397.tif 000289
【０４７７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (s,  1H),  6.71  (br  s,  1H),  5.98  (br  s,  1H),  4.53  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  3.88  -  3.79  (m,  1H),  3.43  -  3.26  (m,  1H),  3.26  -  3.16  (app  m,  2H),  1.87  -  1.77  (m,  4H),  1.47  -  1.32  (m,  4H),  1.19  (qd,  J  =  14.2,  13.0,  3.7  Hz,  2H),  0.74  -  0.59  (m,  1H),  0.37  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H),  0.01  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５６（ＭＨ＋）。
【０４７８】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
【化２２０】
2019520397.tif 000290
【０４７９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  (s,  1H),  6.69  (br  s,  1H),  6.02  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  4.26  (s,  1H),  3.96  -  3.86  (m,  1H),  3.26  -  3.16  (app  m,  2H),  1.70  (br  s,  2H),  1.59  -  1.31  (m,  8H),  1.14  (s,  3H),  0.69  -  0.63  (m,  1H),  0.42  -  0.32  (m,  2H),  0.00  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７０（ＭＨ＋）。
【０４８０】
３−ヘテロアリール−２，２’−ビピリジンの調製の一般スキーム
【０４８１】
触媒１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ（ＯＡｃ）２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’−６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）またはＰｄ２（ｄｂａ）３／２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物またはＰｄ（ＯＡｃ）２／２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物
【０４８２】
触媒２：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ（ＯＡｃ）２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）。
【０４８３】
ＬＣ／ＭＳ：室温（方法Ａまたは方法Ｂ）
【０４８４】
方法Ａ：カラム：Ｌｕｎａ  ５□ｍ  Ｃ８（１００×４．６ｍｍ）、流速１．０ｍＬ／分、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％  ＴＦＡ
【０４８５】
方法Ｂ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ５□ｍ  Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ）、流速１．５ｍＬ／分、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％  ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％  ＨＣＯＯＨ
３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２１】
2019520397.tif 000291
【０４８６】
ＬＣＭＳ：ｒｔ３．１７分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１１ＭＨ＋。
【０４８７】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.03  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.01  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.52  (br  s,  1H),  4.57-4.53  (m,  2H),  4.30-4.26  (m,  4H),  4.20  (brs,  2H),  4.14  (brs,  2H),  3.04  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  2.91-2.82  (m,  2H),  2.78-2.63  (m,  3H),  2.14-2.10  (m,  2H),  1.72-1.67  (m,  2H),  1.51-1.47  (m,  2H).
３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２２】
2019520397.tif 000292
【０４８８】
ＬＣＭＳ：ｒｔ５．１３分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９８  ＭＨ＋。
３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２３】
2019520397.tif 000293
【０４８９】
ＬＣＭＳ：ｒｔ４．３０分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３  ＭＨ＋。
【０４９０】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  (s,  1H),  9.49  (br  s,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  5.36-5.14  (m,  1H),  4.60  (m,  1H),  4.31  (brs,  4H),  4.12  (brs,  4H),  3.73  (m,  1H),  2.88  (s,  3H),  2.68-2.39  (m,  4H),  2.12-2.09  (m,  2H),  1.68-1.65  (m,  2H),  1.51-1.46  (m,  2H).
【０４９１】
３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２４】
2019520397.tif 000294
【０４９２】
ＬＣＭＳ：ｒｔ５．３５分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０  ＭＨ＋。
【０４９３】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  (s,  1H),  9.49  (br  s,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  5.36-5.14  (m,  1H),  4.88  (brs,  4H),  4.80  (m,  1H),  4.64  (m,  1H),  4.16  (brs,  3H),  3.79  (m,  2H),  2.85  (m,  2H),  2.66  (brs,  2H),  2.60-2.42  (m,  2H),  2.15-2.11  (m,  2H),  1.74-1.71  (m,  2H),  1.52-1.47  (m,  2H).
【０４９４】
３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２５】
2019520397.tif 000295
【０４９５】
ＬＣＭＳ：ｒｔ４．６６分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９９  ＭＨ＋。
【０４９６】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  4.35  (m,  1H),  3.99  (m,  2H),  3.76-3.74  (m,  4H),  3.12-3.02  (m,  6H),  2.99  (s,  3H),  2.89  (br  s,  2H),  2.74-2.64  (m,  2H),  2.14-2.10  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.51-1.47  (m,  2H).
【０４９７】
５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２６】
2019520397.tif 000296
【０４９８】
ＬＣＭＳ：ｒｔ３．１９分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９  ＭＨ＋。
【０４９９】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.03  (s,  1H),  8.42  (br  s,  1H),  8.12  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.71  (m,  1H),  3.55  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.43  (m,  4H),  3.02  (m,  4H),  2.78-2.68  (m,  2H),  2.64  (s,  3H),  2.33-2.24  (m,  2H),  2.13-2.08  (m,  2H),  1.98-1.91  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.51-1.46  (m,  2H).
【０５００】
３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２７】
2019520397.tif 000297
【０５０１】
ＬＣＭＳ：ｒｔ３．０３分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１３  ＭＨ＋。
【０５０２】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.17  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  4.36  (br  s,  1H),  3.77  (s,  2H),  3.72  (br  s,  1H),  3.35-3.29  (m,  4H),  3.06-3.02  (m,  4H),  2.88  (s,  3H),  2.86-2.65  (m,  8H),  2.14-2.10  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.56-1.47  (m,  2H).
３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２８】
2019520397.tif 000298
【０５０３】
ＬＣＭＳ：ｒｔ２．８５分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９５  ＭＨ＋。
【０５０４】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.13  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.52  (br  s,  1H),  5.35-5.16  (m,  1H),  4.65  (br  s,  1H),  3.84  (s,  2H),  3.73  (br  s,  1H),  3.30-3.28  (m,  6H),  2.89  (s,  3H),  2.86-2.45  (m,  1H),  2.13-2.09  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.54-1.46  (m,  2H).
５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２２９】
2019520397.tif 000299
【０５０５】
ＬＣＭＳ：ｒｔ３．１７分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３  ＭＨ＋。
【０５０６】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.13  (s,  1H),  8.46  (br  s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.55  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.29  (br  s,  2H),  2.93  (br  s,  6H),  2.78-2.63  (m,  4H),  2.60  (s,  2H),  2.33-2.24  (m,  2H),  2.12-2.08  (m,  2H),  1.95-1.93  (m,  2H),  1.72-1.68  (m,  2H),  1.54-1.46  (m,  2H).
【０５０７】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【化２３０】
2019520397.tif 000300
【０５０８】
ＬＣＭＳ：ｒｔ５．４３分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８８  ＭＨ＋。
【０５０９】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.12  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.52  (br  s,  1H),  3.81  (s,  2H),  3.51  (br  s,  2H),  3.36-3.24  (m,  5H)、
【０５１０】
2.89  (s,  3H),  2.85-2.65  (m,  6H),  2.32-2.29  (m,  2H),  1.83-1.68  (m,  6H),  1.52-1.45  (m,  2H),  1.02  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２３１】
2019520397.tif 000301
【０５１１】
ＬＣＭＳ：ｒｔ３．２８分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３  ＭＨ＋。
【０５１２】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.31  (br  s,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.54  (br  s,  1H),  3.74  (s,  2H),  3.71  (br  s,  1H),  3.50  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  3.20  (br  s,  4H),  2.86  (br  s,  2H),  2.80  (s,  3H),  2.74  (br  s,  4H),  2.12-2.08  (m,  2H),  1.76-1.42  (m,  8H),  1.01  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H).
【０５１３】
５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化２３２】
2019520397.tif 000302
【０５１４】
ＬＣＭＳ：ｒｔ４．３３分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９  ＭＨ＋。
【０５１５】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.72  (br  s,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.29  (br  s,  4H),  2.89  (br  s,  2H),  2.52  (br  s,  8H),  2.27  (s,  3H),  2.12-1.98  (m,  3H),  1.71-1.67  (m,  2H),  1.55-1.46  (m,  2H),  1.01  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H).
【０５１６】
アミノメチルトリフルオロボレートの調製：（JOC２００８年、７３巻、２０５２〜２０５７頁、JOC２０１１年、７６巻、２７６２〜２７６９頁）。商業的に入手できないアミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。
【化２３３】
2019520397.tif 000303
（実施例２）
（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（５）の合成
【化２３４】
2019520397.tif 000304
工程１−１：（１ｓ，５ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−オール（２ａ）の合成
【０５１７】
氷冷した（１ｓ，５ｓ）−シクロオクタン−１，５−ジオール（１０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１０．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、２４．６μｍｏｌ）を逐次加えた（Plettenburg,  O.ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８０７７５５１）。白色沈殿物が観察され、この反応混合物を、１８時間かけて撹拌して室温まで温めた。ＬＣ／ＭＳトレースにより出発原料がないことが示され、したがって反応混合物を氷水（１００ｍＬ）の上に注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮して、無色油状物を得た。溶離液として１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、９．９ｇの無色油状物（５５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.88  -  3.73  (m,  2H),  1.91  -  1.59  (m,  10H),  1.47  -  1.35  (m,  2H),  0.88  (s,  9H),  0.03  (s,  6H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３ａ）の合成
【０５１８】
氷冷した（１ｓ，５ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−オール（２ａ、０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０重量％、０．９５ｍＬ、０．３６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７０７７９４９）。得られた無色反応混合物を撹拌して、室温まで一晩、温めた。ＬＣ／ＭＳトレースにより、出発原料が消費されたことが示される。次に、この反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（最初は純ヘキサンとし、極性を２０％酢酸エチル／ヘキサンまで向上させて溶出）により精製して、４０７ｍｇ（５４％）の２−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（３ａ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.82  -  7.77  (m,  2H),  7.70  -  7.65  (m,  2H),  4.37  (tt,  J  =  11.2,  2.8  Hz,  1H),  3.90  (td,  J  =  7.2,  4.2  Hz,  1H),  2.30  (dddd,  J  =  14.1,  11.0,  8.2,  4.4  Hz,  2H),  1.85  -  1.62  (m,  10H),  0.90  (s,  9H),  0.07  (s,  6H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（４ａ）の合成
【０５１９】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）溶液中の２−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（３ａ、０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６４％、０．５ｍＬ、０．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１２時間、撹拌した（Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７０７７９４９）。次に、得られた反応混合物を濃縮して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）により希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３ｘ１０ｍＬ）で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮時に、０．２６ｇ（９８％）の（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（４ａ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.79  (七重線,  J  =  3.9  Hz,  1H),  2.95  (tt,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  1.80  -  1.52  (m,  10H),  1.45  -  1.36  (m,  2H),  0.88  (s,  9H),  0.03  (s,  6H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２７）の合成
【化２３５】
2019520397.tif 000305
工程２−１：５−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−２−クロロピリミジン−４−アミン（５ａ）の合成
【０５２０】
氷冷した５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．２１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に、（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（４ａ、２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（Zhang,W.ら、J.  Med.Chem.２０１４年、５７巻（１６号）、７０３１頁）。得られた反応混合物を撹拌して、室温まで一晩温め、濃縮して、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮して、黄色油状物を得た。溶離液として０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、０．２８６ｇ（６８％）の５−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−シクロオクチル）−２−クロロピリミジン-４−アミン（５ａ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.08  (s,  1H),  5.39  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.25  -  4.17  (m,  1H),  3.87  -  3.81  (m,  1H),  1.99  -  1.92  (m,  2H),  1.80  -  1.75  (m,  6H),  1.65  -  1.54  (m,  4H),  0.89  (s,  9H),  0.05  (s,  6H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２−２：５−ブロモ−Ｎ２−ブチル−Ｎ４−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６ａ）の合成
【０５２１】
５−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−シクロオクチル）−２−クロロピリミジン−４−アミン（５ａ、０．２８６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．６５ｍＬ、０．４８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間、撹拌した（Zhang,W.ら、J.Med.Chem.２０１３年、５６巻（２３号）、９６８３頁）。ＬＣ／ＭＳトレースにより、出発原料の５０％未満しか消費されていないことが示され、したがって、追加量のｎ−ブチルアミン（１ｍＬ、２×２ｍＬ）を加え、生成物しかＬＣ／ＭＳトレースにより検出されなくなるまで、加熱を継続した。得られた反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により希釈して、層を分離した。有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮して、０．３０ｇ（９８％）の５−ブロモ−Ｎ２−ブチル−Ｎ４−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.82  (s,  1H),  5.00  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.88  (s,  1H),  4.21  -  4.14  (m,  1H),  3.83  -  3.77  (m,  1H),  3.33  (td,  J  =  7.1,  5.8  Hz,  2H),  1.98  -  1.89  (m,  2H),  1.80  -  1.70  (m,  6H),  1.65  -  1.48  (m,  6H),  1.44  -  1.35  (m,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.88  (s,  9H),  0.05  (s,  6H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２−３：３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２５）の合成
【０５２２】
オレンジ色の脱気（３ｘ）した５−ブロモ−Ｎ２−ブチル−Ｎ４−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６ａ、０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．２１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５ｍｇ、６７μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１９時間、撹拌した。追加量のボロン酸（２ｘ１００ｍｇ）、パラジウム触媒（２×２５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３を加え、この反応混合物を１００℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、ジクロロメタンおよび水により希釈した。これらの層を分離して、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮して、黒色残留物を得た。溶離液として０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、０．１３５ｇ（４０％）の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２５）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.95  (s,  1H),  8.36  (d,  J  =  19.8  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  3.88  (s,  1H),  3.53  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.70  -  2.54  (m,  2H),  1.95  -  1.64  (m,  13H),  1.47  (q,  J  =  7.7  Hz,  2H),  0.98  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  0.91  (s,  9H),  0.07  (s,  6H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２−４：３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２６）の合成
【０５２３】
脱気（３ｘ）した３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（７、０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボレートメチルピペラジン（piperzine）カリウム（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓパラダサイクルＧ２（０．０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、８５℃で８時間、撹拌した。出発原料が依然として存在するので（ＬＣ／ＭＳトレース）、冷却した反応混合物に追加量のボレート（０．１６ｇ）、パラジウム触媒（０．０２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２３５ｇ）を加え、容器を脱気（３×）し、この反応混合物を８５℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮して、褐色残留物を得た。溶離液として０〜１０％メタノール／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、ヘキサンで粉末化して、０．１０１ｇ（６８％）の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２６）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.99  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  22.7  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  5.92  (s,  1H),  5.68  (s,  1H).  5.37  (s,  1H),  3.88  (s,  1H),  3.61  (s,  2H),  3.52  (p,  J  =  6.4,  6.0  Hz,  2H),  2.74  -  2.35  (m,  9H),  2.28  (s,  3H),  1.97  -  1.64  (m,  12H),  1.47  (dq,  J  =  14.2,  7.1  Hz,  2H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.91  (s,  9H),  0.07  (s,  6H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２−５：３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２７）の合成
【０５２４】
ｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）と１０％ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）との混合物中の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２６、０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩、撹拌した（Ｐｌｅｔｔｅｎｂｕｒｇ，Ｏ．ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８０７７５５１）。ＬＣ／ＭＳトレースにより、生成物しか存在しないことが示され、したがって、この反応混合物を濃縮して、エチルエーテルにより粉末化して、６２ｍｇ（９４％）の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２７）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.20  (s,  1H),  8.50  (d,  J  =  27.6  Hz,  1H),  8.32  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.04  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  5.75  (d,  J  =  50.9  Hz,  1H),  4.37  (s,  2H),  3.90  (s,  2H),  3.81  -  3.35  (m,  9H),  2.98  (s,  3H),  2.75  -  2.52  (m,  2H),  2.03  -  1.68  (m,  13H),  1.60  -  1.44  (m,  2H),  1.02  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１４３の合成：
【化２３６】
2019520397.tif 000306
８−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１４３）の合成：
【０５２５】
１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温でＮＨ４Ｃｌ（０．１０７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、次いでＮａＮ３（０．０７８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。粗製反応混合物を数滴の水により希釈し、得られた白色固体をろ別して、所望の生成物を４５％収率で得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.98  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.62  -  7.49  (m,  1H),  7.44  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.15  (s,  1H),  3.41  (s,  4H),  2.86  -  2.53  (m,  5H),  1.96  (td,  J  =  11.1,  10.6,  2.5  Hz,  2H),  1.71  (dd,  J  =  10.2,  5.9  Hz,  4H),  1.63  -  1.41  (m,  1H),  1.32  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.07  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  0.87  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  0.35  -  0.11  (m,  2H),  0.01  (q,  J  =  3.1,  1.7  Hz,  2H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
１４４および１４５の合成：
【０５２７】
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１４４）の合成：
【０５２８】
Ｓｅｋｈａｒの実験項目からの一般的な実験手順を参照されたい。
【化２３７】
2019520397.tif 000307
【０５２９】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.99  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.42  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.17  (s,  1H),  4.42  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  3.31  (s,  3H),  3.18  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.04  (d,  J  =  7.4  Hz,  3H),  2.64  -  2.36  (m,  4H),  1.85  (t,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.78  -  1.66  (m,  2H),  1.64  -  1.48  (m,  2H),  1.42  -  1.26  (m,  2H),  1.28  -  0.95  (m,  4H),  0.84  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  0.29  -  0.15  (m,  2H),  0.10  -  -0.02  (m,  2H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１４５）の合成：
【化２３８】
2019520397.tif 000308
【０５３１】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.99  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.16  (s,  1H),  4.41  (s,  1H),  3.83  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.78  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.31  (s,  2H),  3.07  -  2.96  (m,  3H),  2.55  (s,  2H),  2.14  (s,  4H),  1.75  (s,  1H),  1.33  (s,  2H),  1.22  (t,  J  =  5.5  Hz,  4H),  1.09  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  0.93  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  0.86  (s,  3H),  0.29  -  0.16  (m,  2H),  0.02  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H).  ＭＳ  ｍ／ｅ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１８４）
【化２３９】
2019520397.tif 000309
【０５３３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.19  -  8.01  (m,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.36  (s,  1H),  3.54  (s,  2H),  3.28  -  3.21  (m,  2H),  2.98  -  2.66  (m,  3H),  2.45  -  2.17  (m,  8H),  2.13  (s,  3H),  1.89  (app  d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  1.63-  1.52  (app  m,  2H),  1.38  (s,  10H),  1.18  -  1.06  (m,  1H),  0.67  -  0.38  (m,  2H),  0.38  -  0.13  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７６（ＭＨ＋）。
【０５３４】
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８６）
【化２４０】
2019520397.tif 000310
【０５３５】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.58  (s,  1H),  4.41  (s,  4H),  3.79  -  3.65  (m,  1H),  3.59  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.92  (br  s,  2H),  2.40  (br  s,  4H),  2.10  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.89  (t,  J  =  5.3  Hz,  4H),  1.70  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.49  (q,  J  =  12.6,  11.8  Hz,  2H),  1.34  -  1.07  (m,  1H),  0.70  -  0.49  (m,  2H),  0.42  -  0.07  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ＋）。
【０５３６】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソプロピルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９５）
【化２４１】
2019520397.tif 000311
【０５３７】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.58  (s,  1H),  4.20  (dt,  J  =  13.9,  7.2  Hz,  1H),  3.71  (td,  J  =  10.8,  5.3  Hz,  1H),  3.65  (s,  2H),  2.90  (s,  2H),  2.52  (s,  8H),  2.28  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  1.48  (q,  J  =  12.9  Hz,  2H),  1.31  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ＋）。
【０５３８】
ｔｒａｎｓ−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９６）
【化２４２】
2019520397.tif 000312
【０５３９】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.29  -  8.22  (m,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.54  (d,  J  =  44.7  Hz,  1H),  3.78  -  3.67  (m,  1H),  3.65  (s,  2H),  2.98  (s,  2H),  2.81  (tt,  J  =  7.1,  3.8  Hz,  1H),  2.53  (s,  8H),  2.28  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  1.60  -  1.40  (m,  2H),  0.93  -  0.78  (m,  2H),  0.69  -  0.53  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６３（ＭＨ＋）。
【０５４０】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１３０）
【化２４３】
2019520397.tif 000313
【０５４１】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ＋）。
【０５４２】
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１３７）
【化２４４】
2019520397.tif 000314
【０５４３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.05  -  7.90  (m,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  5.38  (br  s,  1H),  4.66  (s,  1H),  4.33  (s,  1H),  3.53  (s,  2H),  2.98  -  2.61  (m,  2H),  2.39  -  2.22  (m,11H),  2.13  (s,  3H),  2.10-  1.88  (m,  4H),  1.72  (s,  2H),  1.55  (s,  2H),  1.32  (q,  J  =  12.1,  11.6  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０５４４】
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９７）
【化２４５】
2019520397.tif 000315
【０５４５】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４２（ＭＨ＋）。
【０５４６】
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９８）
【化２４６】
2019520397.tif 000316
【０５４７】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５７（ＭＨ＋）。
【０５４８】
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９９）
【化２４７】
2019520397.tif 000317
【０５４９】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.15  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  5.52  (s,  1H),  4.35  (br  s,  1H),  3.73  (dt,  J  =  11.1,  6.5  Hz,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.15  -  2.78  (m,  4H),  2.79  -  2.38  (m,  10H),  2.12  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.49  (q,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.09  (s,  9H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５５（ＭＨ＋）。
【０５５０】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２０１）
【化２４８】
2019520397.tif 000318
【０５５１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.4,  1.9  Hz,  1H),  5.58  (s,  1H),  3.77  -  3.68  (app  m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.06  -  2.74  (m,  3H),  2.31  -  2.19  (m,  1H),  2.15  -  2.06  (m,  5H),  1.89  -  1.80  (m,  4H),  1.79  -  1.64  (m,  4H),  1.53-  1.44  (m,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.29  -  1.08  (m,  1H),  0.67  -  0.48  (m,  2H),  0.31  (q,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５６２（ＭＨ＋）。
【０５５２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０２）
【化２４９】
2019520397.tif 000319
【０５５３】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６２（ＭＨ＋）。
【０５５４】
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２０４）
【化２５０】
2019520397.tif 000320
【０５５５】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.77  -  3.68  (m,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.06  -  2.60  (m,  5H),  2.38  (app  s,  2H),  2.10  (app  d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  2.00  -  1.92  (m,  2H),  1.86  -  1.78  (m,  2H),  1.70  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  1.54  -  1.43  (m,  2H),  1.29  -  1.08  (m,  1H),  0.63  -  0.46  (m,  2H),  0.41  -  0.23  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８７（ＭＨ＋）。
【０５５６】
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０９）
【化２５１】
2019520397.tif 000321
【０５５７】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ＋）。
【０５５８】
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１０）
【化２５２】
2019520397.tif 000322
【０５５９】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４０（ＭＨ＋）。
【０５６０】
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１２）
【化２５３】
2019520397.tif 000323
【０５６１】
ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７６（ＭＨ＋）。
【０５６２】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１３）
【化２５４】
2019520397.tif 000324
【０５６３】
ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ＋）。
【０５６４】
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１４）
【化２５５】
2019520397.tif 000325
【０５６５】
ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（ＭＨ＋）。
【０５６６】
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１５）
【化２５６】
2019520397.tif 000326
【０５６７】
ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３５（ＭＨ＋）。
【０５６８】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１６）
【化２５７】
2019520397.tif 000327
【０５６９】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.43  (dd,  J  =  1.2,  0.7  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.09  (dd,  J  =  6.5,  0.7  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  6.75  (dd,  J  =  6.5,  1.3  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  3.79  -  3.70  (m,  5H),  3.69  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.92  (br  s,  2H),  2.56  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.10  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  1.49  (q,  J  =  12.3,  11.1  Hz,  2H),  1.32  -  1.10  (m,  1H),  0.63  -  0.49  (m,  2H),  0.38  -  0.25  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４１（ＭＨ＋）。
【０５７０】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１７）
【化２５８】
2019520397.tif 000328
【０５７１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.47  -  8.36  (m,  2H),  8.26  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.4,  1.9  Hz,  1H),  7.41  -  7.16  (m,  2H),  5.58  (s,  1H),  3.76  -  3.70  (m,  1H),  3.69  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.05  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  2.92  (br  s,  2H),  2.62  (app  ddt,  J  =  11.5,  8.6,  4.4  Hz,  1H),  2.22  (td,  J  =  11.9,  3.3  Hz,  2H),  2.10  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.94  -  1.74  (m,  4H),  1.70  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.49  (app  q,  J  =  12.2,  11.0  Hz,  2H),  1.35  -  1.08  (m,  1H),  0.62  -  0.47  (m,  2H),  0.45  -  0.22  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３９（ＭＨ＋）。
【０５７２】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１９）
【化２５９】
2019520397.tif 000329
【０５７３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.10  (dd,  J  =  5.2,  1.7  Hz,  2H),  7.77  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  6.82  (dd,  J  =  5.3,  1.4  Hz,  2H),  5.58  (br  s,  1H),  4.15  (app  td,  J  =  15.0,  14.1,  7.4  Hz,  1H),  3.75  -  3.71  (m,  1H),  3.69  (s,  2H),  3.42  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.90  (br  s,  2H),  2.61  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.10  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  1.70  (app  d,  J  =  13.0  Hz,  4H),  1.58  -  1.41  (m,  4H),  1.28  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.97  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５６（ＭＨ＋）。
【０５７４】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２０）
【化２６０】
2019520397.tif 000330
【０５７５】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５４（ＭＨ＋）。
【０５７６】
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２１）
【化２６１】
2019520397.tif 000331
【０５７７】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７８（ＭＨ＋）。
【０５７８】
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２２）
【化２６２】
2019520397.tif 000332
【０５７９】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５４（ＭＨ＋）。
【０５８０】
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２３）
【化２６３】
2019520397.tif 000333
【０５８１】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５５（ＭＨ＋）。
【０５８２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２４）
【化２６４】
2019520397.tif 000334
【０５８３】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５４（ＭＨ＋）。
【０５８４】
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２５）
【化２６５】
2019520397.tif 000335
【０５８５】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４０（ＭＨ＋）。
【０５８６】
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２６）
【化２６６】
2019520397.tif 000336
【０５８７】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４１（ＭＨ＋）。
【０５８８】
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２７）
【化２６７】
2019520397.tif 000337
【０５８９】
ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３９（ＭＨ＋）。
【０５９０】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２８）
【化２６８】
2019520397.tif 000338
【０５９１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.57  -  8.42  (app  m,  2H),  8.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.13  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  7.52  -  7.40  (app  m,  2H),  5.38  (br  s,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.64  (br  s,  1H),  3.62  (s,  2H),  3.52  (br  s,  1H),  3.25  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.77  (br  s,  2H),  2.71  -  2.55  (m,  2H),  2.43  (app  d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.99  -  1.87  (m,  4H),  1.61  -  1.49  (m,  4H),  1.46  -  1.22  (m,  2H),  1.22  -  1.01  (m,  1H),  0.54  -  0.35  (m,  2H),  0.35  -  0.14  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５５（ＭＨ＋）。
【０５９２】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１８）
【化２６９】
2019520397.tif 000339
【０５９３】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、逐次、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製のスクリューキャップ付きバイアル（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。３回繰り返した脱気サイクル後に、反応混合物を８０℃で撹拌した。６時間後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、反応の進行を分析した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示された。続いて、暗色の不均一反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。反応バイアルをＴＨＦ（１０ｍＬ）によりさらにすすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。合わせた均一ろ液を濃縮して、粗製濃縮半固体を５％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解して、シリカゲルに吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で撹拌し、超音波照射してろ過した。得られたオフホワイトの固体を乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（６２ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.08  -  8.01  (app  m,  2H),  7.60  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  6.83  -  6.73  (app  m,  2H),  5.58  (br  s,  1H),  3.98  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  3.81  -  3.62  (m,  1H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.08  -  2.79  (app  m,  3H),  2.71  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.10  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.96  -  1.86  (m,  1H),  1.78  -  1.66    (app  m,  5H),  1.49  (app  q,  J  =  11.2,  10.7  Hz,  2H),  1.41  -  1.13  (m,  3H),  0.65  -  0.46  (m,  2H),  0.42  -  0.25  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３９（ＭＨ＋）。
【０５９４】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０７）
【化２７０】
2019520397.tif 000340
【０５９５】
撹拌子を含有したマイクロ波用バイアル（３５ｍＬ）に、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を逐次、投入した。得られた不均一懸濁液に１０分間、窒素を通気することにより脱気し、キャップをして、マイクロ波中、１５０℃で９０分間、加熱した。この段階で、反応物の一定分量のＬＣ／ＭＳにより、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが１５％未反応であることが示された。続いて、反応混合物に追加量のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（７ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素により脱気して栓をした。マイクロ波中、１時間、１５０℃で加熱して、反応物の一定分量のＬＣ／ＭＳにより、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費していることが示され、暗色反応混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを、反応バイアルのＴＨＦすすぎ液（２×１０ｍｌ）によりさらに洗浄した。合わせたろ液を無水ＭｇＳＯ４上で１５分間、撹拌し、ろ過して濃縮した。得られた半固体粗製濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）により希釈し、シリカゲル上に吸着させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム４０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより予め状態を整えた）であり、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］。こうして得られたｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ）の半白色固体を、ｐａｒ振とう器上のｐａｒ容器中で、ＥｔＯＨ中、４０ＰＳＩで２日間、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％担持、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ）で水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨに溶解した後、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカ��ルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（０〜３％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５９６】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液中、室温で撹拌した。２日後、反応混合物を濃縮して、水浴中で冷却し、固体のＮａ２ＣＯ３により塩基性にして室温まで温めた。得られた半懸濁液を０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５×７５ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製濃縮物を１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム２４ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出］により精製し、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを白色固体（１８２ｍｇ）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.08  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.75  -  3.67  (app  m,  1H),  3.35  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.01  (app  dt,  J  =  12.5,  3.2  Hz,  2H),  2.91  (br  s,  2H),  2.67  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.54  (td,  J  =  12.5,  2.6  Hz,  2H),  2.10  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.87  -  1.57  (m,  5H),  1.57  -  1.34  (m,  2H),  1.28  -  1.15  (m,  3H),  0.62  -  0.47  (m,  2H),  0.31  (app  q,  J  =  4.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６２（ＭＨ＋）。
【０５９７】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８９）
【化２７１】
2019520397.tif 000341
【０５９８】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（２０ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、逐次、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製の栓をしたバイアル（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。３回の脱気サイクル後に、アルゴン雰囲気下、反応混合物を８０℃で４時間、加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示され、４時間後に、生成物が定量的に形成した。続いて、暗色な不均一反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）により反応バイアルをすすぎ、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、合わせた均一なろ液を濃縮した。得られた暗色半固体を５％の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で撹拌し、超音波照射してろ過し、吸引乾燥した。こうして採集したオフホワイトの固体を高真空下でさらに乾燥し、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（６３ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.04  (s,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J  =  8.8,  2.6  Hz,  1H),  5.95  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.39  (s,  1H),  4.62  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  3.52  (s,  1H),  3.22  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H),  3.02  -  2.62  (m,  3H),  2.16  (s,  3H),  2.12  -  1.75  (m,  6H),  1.56-1.24  m,  7H),  1.15  -  1.05  (m,  1H),  0.51  -  0.33  (m,  2H),  0.23  (dt,  J  =  5.9,  4.4  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ＋）。
【０５９９】
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０８）
【化２７２】
2019520397.tif 000342
【０６００】
ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパノール（７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、逐次、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製の栓をしたバイアルに移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返し脱気サイクルの３〜４サイクル後に、反応混合物を８０℃で加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示され、２４時間後に、生成物が定量的に形成した。反応混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。さらなるＴＨＦ（５ｍＬ）により反応バイアルをすすぎ、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、合わせた均一なろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗製濃縮物を５％の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮した後にこうして得られた淡黄色固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で撹拌し、超音波照射してろ過し、乾燥して、７８ｍｇのｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０８（ＭＨ＋）。
【０６０１】
ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８５）
【化２７３】
2019520397.tif 000343
【０６０２】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ）を濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で撹拌した。３６時間後、一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、部分的（５０％）な進行が示され、追加の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を上記の反応混合物に加え、室温で３日間、撹拌した（９０％転化）。反応溶液からの揮発物を除去して、濃縮物を氷浴中で冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３により塩基性にして、室温まで温めた。得られた白色固体をろ過により採集して水により洗浄し、吸引乾燥してフラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり、ＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で撹拌し、ろ過して乾燥して、ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２８０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.08  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.55  (d,  J  =  17.1  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.35  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.01  -  2.75  (m,  3H),  2.51  (s,  9H),  2.27  (s,  3H),  2.06  (app  d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.79  -  1.60  (m,  2H),  1.40  (qd,  J  =  12.9,  3.6  Hz,  2H),  1.29  -  0.93  (m,  1H),  0.65  -  0.45  (m,  2H),  0.44  -  0.13  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７６（ＭＨ＋）。
【０６０３】
ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（１９０）
【化２７４】
2019520397.tif 000344
【０６０４】
ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２５ｍｇ、５２ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸スクシンイミジル（１０ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中、窒素下、５０℃で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）、ＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（０〜７％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製して、ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（１８ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.27  -  8.19  (m,  2H),  8.10  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.4,  1.8  Hz,  1H),  5.39  (s,  1H),  3.70  -  3.54  (app  m,  4H),  3.29  -  3.22  (m,  1H),  2.99  -  2.72  (br  m,  3H),  2.42  -  2.20  (m,  8H),  2.13  (s,  3H),  1.95  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.71  -  1.52  (m,  3H),  1.46  -  1.25  (m,  2H),  1.19  -  1.05  (m,  1H),  0.46  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  0.26  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４３（ＭＨ＋）。
【０６０５】
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２０３）
【化２７５】
2019520397.tif 000345
【０６０６】
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０８ｍＬ、５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン中の０．５Ｍ  ＮＨ３（１．４８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、逐次、加えた。１４時間後、反応混合物を濃縮し、水により希釈してろ過した。吸引乾燥して、こうして採集した固体を５％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）、ＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（０〜７％）：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを白色固体（３８ｍｇ）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.58  (s,  1H),  3.83  -  3.66  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.07  -  2.80  (app  m,  3H),  2.26  -  2.18  m,  1H),  2.14  -  2.04  2.09  (m,  4H),  1.88  -  1.56  (m,  6H),  1.62  -  1.36  (m,  2H),  1.36  -  1.09  (m,  1H),  0.60  -  0.44  (m,  2H),  0.44  -  0.19  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋）。
【０６０７】
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００）
【化２７６】
2019520397.tif 000346
【０６０８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、４時間後に、エステルが酸に定量的に転化したことを示した。続いて、反応混合物を減圧（reduce  pressure）下で濃縮し、１Ｎ  水性ＨＣｌにより酸性にして、ｐＨ７．０にした。得られた均一溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、研磨ろ過して濃縮した。得られた白色固体を水により希釈して撹拌し、ろ過して乾燥して、ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１１４ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.41  (s,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.53  (s,  2H),  3.21  -  3.22  (app  m,  4H),  2.85  -  2.64  (m,  2H),  2.20  -  2.13  (m,  1H),  2.02  -  1.89  (m,  4H),  1.80  -  1.69  (m,  2H),  1.60  -  1.47  (m,  4H),  1.38  -  1.23  (m,  2H),  1.14  -  1.07  (m,  1H),  0.44  (dt,  J  =  8.2,  2.9  Hz,  2H),  0.37  -  0.12  (m,  2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０６（ＭＨ＋）。
【０６０９】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（アルキルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸およびｔｒａｎｓ−４−（３−（アルキルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製手順
【化２７７】
2019520397.tif 000347
【０６１０】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌して、反応溶液を減圧下で濃縮し、１Ｎの水性ＨＣｌ（ｐＨ６）により中和した。得られた固体をろ過して乾燥して、粗製ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３００ｍｇ）［ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４４３］を得た。ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）からなる撹拌混合物を、窒素下、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３５ｍＬ、２６０ｍｇ、２．１ｍＬ）により処理した。１時間後、２８％のアンモニア溶液（２．５ｍＬ）を撹拌した反応混合物に加え、１６時間後に濃縮した。水により濃縮物を希釈し、得られた白色固体（２００ｍｇ）、すなわち酸とアミドの１：１混合物をろ過して吸引乾燥し、さらに精製することなく、Ｓｕｚｕｋｉ反応である次の工程に使用した。すなわち、１：１の酸：アミド混合物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水を、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製スクリューキャップバイアルに逐次、加えた。真空の脱気サイクルおよびアルゴンパージである３回の脱気サイクル後に、反応混合物を８５℃で１７時間、撹拌した。続いて、反応混合物をＴＨＦ（７ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を精製して（ＴＦＡ改質剤を含有するアセトニトリル：水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ）、酸およびアミドを、個別に、トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物のどちらか一方で得た。
【０６１１】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１３２）
【化２７８】
2019520397.tif 000348
【０６１２】
ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０７（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０６１３】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１３１）
【化２７９】
2019520397.tif 000349
【０６１４】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.13  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.54  (s,  1H),  3.86  (s,  2H),  3.47  -  3.37  (m,  4H),  3.38  -3.33  (m,  4H),  2.90  (s,  3H),  2.87  -  2.76  (br  s,  4H),  2.39  (app  t,  J  =  12.3  Hz,  1H),  2.06  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  1.85  -  1.62  (m,  4H),  1.27  -  1.16  (m,  1H),  0.65  -  0.55  (m,  2H),  0.37  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０６１５】
以下のアミドを、ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製と同様に調製し、アセトニトリル：水（改質剤としてＴＦＡ／ギ酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣ、またはフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり、０〜５％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］のどちらか一方により精製した。
【０６１６】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物）（１３４）
【化２８０】
2019520397.tif 000350
【０６１７】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.13  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.54  (s,  1H),  3.86  (s,  2H),  3.47  -  3.37  (m,  4H),  3.38  -3.33  (m,  4H),  2.90  (s,  3H),  2.87  -  2.76  (br  s,  4H),  2.39  (app  t,  J  =  12.3  Hz,  1H),  2.06  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  1.85  -  1.62  (m,  4H),  1.27  -  1.16  (m,  1H),  0.65  -  0.55  (m,  2H),  0.37  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０６１８】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１３５）
【化２８１】
2019520397.tif 000351
【０６１９】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.12  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.4,  1.8  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  3.80  (s,  2H),  3.39  (s,  4H),  3.98  -  2.62  (app  m,  11H),  2.46  -  2.39  (m,  1H),  2.19  (app  d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  1.79  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.71  -  1.55  (m,  2H),  1.26  -  1.19  (m,  1H),  0.63  -  0.53  (m,  2H),  0.35  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０６２０】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１３８）
【化２８２】
2019520397.tif 000352
【０６２１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.20  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.73  (app  q,  J  =  5.5,  5.0  Hz,  2H),  7.64  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  3.53  (s,  2H),  3.35  (q,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.56  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H),  2.42-  2.22  (br  m,  9H),  2.13  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  1.68  -  1.44  (m,  7H),  1.42  -  1.31  (m,  2H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（ＭＨ＋）。
【０６２２】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１３９）
【化２８３】
2019520397.tif 000353
【０６２３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  5.65  (br  s,  1H),  3.91  (q,  J  =  9.4  Hz,  2H),  3.65  (s,  2H),  3.57  -  3.38  (m,  2H),  2.98  -  2.35  (m,  10H),  2.29  (s,  3H),  2.02  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  1.88  -  1.58  (m,  7H),  1.48  (dt,  J  =  14.9,  7.4  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５８６（ＭＨ＋）。
【０６２４】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１４０）
【化２８４】
2019520397.tif 000354
【０６２５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.20  (s,  1H),  8.55  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.78  (dq,  J  =  13.1,  6.5  Hz,  1H),  4.69  (dd,  J  =  7.5,  6.0  Hz,  2H),  4.40  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.54  (s,  2H),  3.35  (q,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.67  (br  s,  1H),  2.43  -  2.18  (m,  9H),  2.13  (s,  3H),  1.96  -  1.80  (m,2H),  1.75  -  1.27  (m,  9H),  0.90  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５６２（ＭＨ＋）。
【０６２６】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドトリスギ酸塩または溶媒和物（１４１）
【化２８５】
2019520397.tif 000355
【０６２７】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５６０（ＭＨ＋−３ＨＣＯ２Ｈ）。
【０６２８】
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１４２）
【化２８６】
2019520397.tif 000356
【０６２９】
ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３４（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０６３０】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（８ａ）
【化２８７】
2019520397.tif 000357
【０６３１】
６−ブロモ−６−メチルピコリン酸（２ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４の溶液を、窒素下、３日間、加熱して還流し、室温まで冷却して濃縮した。粗製残留物を、氷浴中で、水性ＮａＨＣＯ３により中和し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で撹拌してろ過し、濃縮して高真空下で乾燥し、溶離液として５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．５ｇのエチル３−ブロモ−６−メチルピコリネートを粘性の液体として得た。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）２４５（ＭＨ＋）。３−ブロモ−６−メチルピコリネート（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）からなる撹拌混合物を、１０分間にわたり、連続して３回の脱気サイクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、脱気サイクルを繰り返し、１００℃で加熱した。１７時間後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮乾固した後に得られた、粗製エチル６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（ＬＣ／ＭＳ：純度７２％）をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載された一般反応条件と同様に、アルゴン下、脱気サイクル後に、８０℃で、触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３：ｔ−ＢｕＰ３．ＨＢＦ４（１：２）（２２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）［既に記載したＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の代わり］の存在下、エチル６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（４００ｍｇ）を、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ：０．５ｍＬ）中、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をＴＨＦ（８ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を、アセトニトリル：水（ＴＦＡ改質剤を含有）を使用する分取逆相ＨＰＬＣで精製し、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.15  (s,  1H),  8.82  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.53  (d,  J  =  37.1  Hz,  1H),  3.71  (td,  J  =  10.9,  10.2,  5.0  Hz,  1H),  3.64  -  3.42  (m,  2H),  3.13  -  2.83  (m,  2H),  2.78  (s,  3H),  2.12  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.92  -  1.60  (m,  4H),  1.60  -  1.33  (m,  4H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ���純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８２（ＭＨ＋−３ＴＦＡ）。
【０６３２】
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（９ａ）
【化２８８】
2019520397.tif 000358
【０６３３】
エチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１０ｍＬ）の溶液を、封管中、８０℃で撹拌した。４８時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。オレンジ色の粘性の粗製液体を５〜８％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４００ｍｇのエチル３−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（ＬＣＭＳ：純度９０％）を得た。３−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）からなる撹拌混合物を、１０分間にわたり、連続して３回の脱気サイクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、脱気して、アルゴン下で９５℃に加熱した。一晩後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ過して得られた暗色物を濃縮し、水（１５ｍＬ）により希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）に抽出した。無水ＭｇＳＯ４上で、合わせた有機層を撹拌してろ過し、ろ液を濃縮乾固し、エチル６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（２８０ｍｇ、ＬＣＭＳ：純度７７％）を得た。こうして得られた粗製エチル６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（１５０ｍｇ）を、脱気サイクル後、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ：０．５ｍＬ）中、アルゴン下、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３：ｔ−ＢｕＰ３．ＨＢＦ４（１：２）（１３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と８５℃で反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をＴＨＦ（８ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を７％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり（ＣＨ２Ｃｌ２により事前に状態を整えた）、０〜１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（２３ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.07  (s,  1H),  8.46  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.42  (br  s,  1H),  4.63  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  3.73  -  3.57  (m,  5H),  3.50  (s,  1H),  3.41  -  3.19  (m,  1H),  2.98  -  2.62  (br  s,  2H),  2.39  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.21  (s,  3H),  1.94  (app  d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.55  (app  p,  J  =  7.4  Hz,  4H),  1.47  -  1.19  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６６（ＭＨ＋）。
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２９）の合成
【化２８９】
2019520397.tif 000359
工程１
【０６３４】
２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（０．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）の無水イソプロピルアルコール（１ｍＬ）溶液に、無水イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘプタン−１−オールｐ−ＴｓＯＨ（１：１）（０．６１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を０℃で４時間、撹拌し、次に、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（３／７）により溶出したクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．２２ｇ、３５％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  8.10  (s,  1H),  5.39  (m,  1H),  4.24  (m,  1H),  3.91  (m,  1H),  2.09  (m,  5H),  1.74  (m,  6H)  ppm;  ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
【０６３５】
無水イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（０．４６ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（８／２）により溶出したクロマトグラフィーにより（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．２９ｇ、８８％）へと精製した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
【０６３６】
ジオキサン（３．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．２９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（７／３）により溶出したクロマトグラフィーにより精製して、３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（０．１１ｇ、３４％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  8.96  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.94  (m,  1H),  7.62  (m,  1H),  5.77  (bs,  1H),  5.38  (bs,  1H),  3.95  (m,  1H),  3.51  (m,  2H),  2.64  (m,  1H),  2.39  (m,  1H),  2.19  (m,  1H),  2.04  (m,  1H),  1.74  (m,  8H),  1.47  (m,  3H),  0.99  (m,  3H)  ppm;  ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
【０６３７】
ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８５℃で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２２９である３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（０．０２ｇ、４０％）を得た。
【０６３８】
２２９  ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０６３９】
1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  9.10  (s,  1H),  8.22  (bs,  1H),  8.17  (m,  1H),  7.73  (m,  1H),  3.85  (m,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.48  (m,  2H),  2.53  (m,  9H),  2.29  (s,  3H),  2.17  (m,  1H),  2.02  (m,  2H),  1.75  (m,  7H),  1.55  (m,  4H),  0.99  (m,  3H)  ppm;  ＭＳ  ｍ／ｅ：４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
２３０  ３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０６４１】
1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  9.21  (s,  1H),  8.24  (m,  1H),  8.38  (m,  1H),  8.07  (m,  1H),  7.79  (m,  1H),  7.63  (m,  1H),  5.74  (m,  1H),  5.42  (bs,  1H),  4.49  (m,  1H),  3.68  (m,  1H),  3.54  (s,  2H),  3.25  (m,  2H),  2.33  (m,  8H),  2.13  (s,  3H),  1.66  (m,  10H),  1.11  (m,  1H),  0.44  (m,  2H),  0.25  (m,  2H)  ppm;  ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
２３１  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）カルバメート
【０６４３】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
２３２  ５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０６４５】
1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  9.02  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.97  (m,  1H),  7.70  (m,  1H),  6.32  (m,  1H),  5.31  (bs,  1H),  4.00  (m,  1H),  3.61  (s,  2H),  3.51  (m,  2H),  2.52  (m,  10H),  2.29  (s,  3H),  2.08  (m,  2H),  1.69  (m,  4H),  1.49  (m,  4H),  0.99  (m,  3H)  ppm;  ＭＳ  ｍ／ｅ：４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
２３３  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アセトアミド
【０６４７】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
２３４  ３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０６４９】
1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  9.25  (m,  1H),  8.35  (m,  1H),  8.12  (m,  1H),  7.77  (m,  1H),  7.66  (bs,  1H),  6.24  (m,  1H),  4.57  (bs,  1H),  4.37  (bs,  1H),  3.34  (m,  2H),  2.21  (m,  2H),  1.96  (m,  2H),  1.64  (m,  4H),  1.35  (m,  2H),  0.90  (m,  3H)  ppm;  ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
２３５  ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０６５１】
1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  9.11  (s,  1H),  8.23  (bs,  1H),  8.18  (m,  1H),  7.74  (m,  1H),  6.44  (m,  1H),  4.64  (m,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.47  (m,  2H),  2.53  (m,  10H),  2.29  (s,  3H),  2.14  (m,  2H),  1.88  (m,  1H),  1.77  (m,  1H),  1.67  (m,  2H),  1.45  (m,  2h),  0.99  (m,  3H)  ppm;  ＭＳ  ｍ／ｅ：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
２３６  ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０６５３】
ＭＳ  ｍ／ｅ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
２３７  ２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アミノ）アセトアミド
【０６５５】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０６５６】
２３８  ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【０６５７】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
２３９  １−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）グアニジン
【０６５９】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
ｐＡＫＴ  ＨＴＲＦ−ＨＵＶＥＣアッセイ
【０６６０】
物質
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ２６５０）
Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）Ｃｏｓｔａｒ（商標）９６ウェルの白色の底が透明なプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０７−２００−５８７）
ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｐｌｕｓ、白色３８４シャロウウェルマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００８２８０）
Ｐｈｏｓｐｈｏ  Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）アッセイキット−１０，０００試験（Ｃｉｓｂｉｏ  ＵＳ、６４ＡＫＳＰＥＨ）
ＨＵＶＥＣ細胞（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−２５１９）
ＥＧＭ−２  ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−３１６２）
ＥＢＭ−２基本培地（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−３１５６）
ビオチン−ＳＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ、１１５−０６５−００３）
抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体（クローン１２５５１８）（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ８９１２）
【０６６１】
機器
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍ多重モードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）
【０６６２】
方法
Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェルの白色の底が透明なプレートにおいて、ＥＢＭ−２完全培地（ＥＢＭ−２基本培地プラスＥＧＭ−２  ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ補給物）にＨＵＶＥＣ（細胞１０Ｋ個／ウェル）を、３７℃、５％ＣＯ２で、一晩、播種する。培養培地を除去し、５０μＬ／ウェルのＥＢＭ−２基本培地で３〜４時間、細胞を飢餓させる。２．５ｍＭから４倍希釈でＤＭＳＯ中の化合物の段階希釈を行い、次に、ＥＢＭ−２基本培地で１：１２５に希釈する。Ｃｏｓｔａｒ９６ウェルの白色の底が透明なプレートで、二連で、５０μＬ／ウェル２ｘの化合物を５０μＬ／ウェルのＨＵＶＥＣと混合する。３７℃、５％ＣＯ２において、１時間、プレートをインキュベートする。抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体を、ビオチン−ＳＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ抗体（１：１）に架橋し、最終濃度が５ｕｇ／ｍＬの抗ヒトＭｅｒＴＫ−ＸＬを得る。３７℃、５％ＣＯ２で１０分間、ＨＵＶＥＣを２５μＬ／ウェルの５ｘ抗ヒトＭｅｒＴＫ−ＸＬにより刺激して、最終濃度を１ｕｇ／ｍＬにする。培地を完全に除去し、ＨＵＶＥＣをウェルあたりＣｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  １ｘ溶解緩衝液４０ｕＬ／ウェルで溶解する。製造元のプロトコルに従い、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｐｌｕｓ、白色３８４シャロウウェルマイクロプレート中でｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）ＨＴＲＦのアッセイを行って、ＳｐｅｃｔｒａｌＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍプレートリーダーを用いてプレートを読み取った。曲線当てはめ、ＥＣ５０の算出、およびデータベースへの記録を行うため、ＨＴＲＦ値をＡｔｈｅｎａ（Ｒｉｇｅｌ）に入力する。
【０６６３】
ＭｅｒＴＫ（μＭ）の阻害に関する代表的な結果を表１に示す：
【表１−１】
2019520397.tif 000360
【表１−２】
2019520397.tif 000361
【表１−３】
2019520397.tif 000362
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月8日(2019.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化２９０】
2019520397.tif 000402
（式中、
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、ハロゲンまたはＨｃａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、ここで、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、ここで、前記Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記Ｈｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、ここで、前記Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつＸと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
ここで、−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｙは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨであり、
ここで、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、前記化合物は、
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；または
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基は、１〜４つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されており、ここで、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であるか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、ここで、前記Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記Ｈｅｔは、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、ここで、前記Ｈｃａは１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−ＲＸ１基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつＸと合わされる場合、１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
ここで、−ＲＸ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｙは、１つまたは２つの−ＲＹ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＹ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
式（Ｉｅ）の構造：
【化２９１】
2019520397.tif 000403
を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
ｍが１であり、ＲＹ１が−ＯＨである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
Ｘが、水素またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−ＲＸ１基により必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
式（Ｉｆ）の構造：
【化２９２】
2019520397.tif 000404
を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の構造：
【化２９３】
2019520397.tif 000405
（式中、
環Ａは、Ｈｃａであり、
ａは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
−ＲＸ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である）
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
（ａ）環Ａは、
【化２９４】
2019520397.tif 000406
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、
【化２９５】
2019520397.tif 000407
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、
【化２９６】
2019520397.tif 000408
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、
【化２９７】
2019520397.tif 000409
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、
【化２９８】
2019520397.tif 000410
であり、ここで、
Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ７は、−ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
（ａ）環Ａは、
【化２９９】
2019520397.tif 000411
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、
【化３００】
2019520397.tif 000412
であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、
【化３０１】
2019520397.tif 000413
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−ＲＸ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、
【化３０２】
2019520397.tif 000414
であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、
【化３０３】
2019520397.tif 000415
であり、ここで、
Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｒ）（ＲＸ１）−、−Ｃ（ＲＸ１）２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（ＲＸ１）−であり、
Ｘ７は、−ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
ａが０である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１２】
ａが１である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１３】
Ｚは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
Ｚは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、
ここで、−ＲＺ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−ＲＺ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ０〜Ｃ