(57)【要約】  例えば、ＧＬＹＸ−１３などのジピロリジンペプチド化合物を調製するための新たな方法が開示される。有利には、このプロセスは、工業的規模が可能であり、コスト効果が高く、毒性の低い試薬及び／又は溶媒を使用しない場合がある。更に、このプロセスを用いて、改善された純度を有するペプチド化合物を調製できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジピロリジンペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、代謝産物又は水和物の合成プロセスであって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、
【化１】
2019511459.tif 000081
活性化試薬及び式ＩＩの化合物と接触させ、
【化２】
2019511459.tif 000082
式ＩＶの化合物を生成する工程と
【化３】
2019511459.tif 000083
ｂ）前記式ＩＶの化合物を加水分解可能な試薬と接触させ、式Ｖの化合物を生成する工程と
【化４】
2019511459.tif 000084
ｃ）前記式Ｖの化合物を活性化試薬及び式ＶＩＩＩの化合物と接触させ、
【化５】
2019511459.tif 000085
式ＩＸの化合物を生成する工程と
【化６】
2019511459.tif 000086
を含み、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルであり、これは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ12は、独立して、−Ｃ1-6アルキレンフェニルであり、このときＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキレン−、ナフチル−Ｃ1-6アルキレン−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキレン−及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキレン−、−ＯＲx、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｎ（Ｒx）2、−ＳＯＲx、−Ｓ（Ｏ）2Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx、−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン、及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキレン、及びフェニルは、Ｒaから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒbは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒa及びＲa’は、発生する毎に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒa及びＲa’は、それらが結合している窒素と一緒になるとき、４〜６員の複素環を形成し、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、前記複素環は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、オキソ、又はヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒcは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒdは、発生する毎に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択され、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−からなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒeは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒfは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒgは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒxは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキル−、ナフチル−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−、及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキルは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換される、プロセス。
【請求項２】
ｄ）前記式ＩＸの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩの化合物を生成する工程と
【化７】
2019511459.tif 000087
ｅ）式Ｘの化合物を、
【化８】
2019511459.tif 000088
活性化試薬及び前記式ＸＩの化合物と接触させ、式ＸＩＩの化合物を生成する工程と
【化９】
2019511459.tif 000089
ｆ）前記式ＸＩＩの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程と
【化１０】
2019511459.tif 000090
を更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記式Ｘの化合物が、式ＶＩの化合物を
【化１１】
2019511459.tif 000091
活性化カルボニル化合物と接触させることによって生成される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
ｇ）式ＶＩで表される化合物を
【化１２】
2019511459.tif 000092
活性化試薬と接触させ、式ＶＩＩで表される化合物を生成する工程と
【化１３】
2019511459.tif 000093
ｈ）前記式ＶＩＩの化合物をアミンと接触させ、前記式ＶＩＩＩの化合物を生成する工程と、によって生成される、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記式ＩＩの化合物が、式Ｉの化合物を
【化１４】
2019511459.tif 000094
活性化試薬及びアルコールと接触させることによって生成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記式ＩＩＩの化合物が、前記式ＩＩの化合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させることによって生成される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記活性化試薬がＳＯＣｌ2を含む、請求項４又は５に記載のプロセス。
【請求項８】
前記アルコールがＭｅＯＨである、請求項４又は５に記載のプロセス。
【請求項９】
前記活性化カルボニル試薬がＣｂｚ−Ｃｌである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基が水酸化物塩である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記式ＩＩＩの化合物が、前記式Ｉの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、該反応混合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させ、前記式ＩＩＩの化合物を生成することによって生成される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記式ＩＶの化合物の加水分解可能な試薬がＬｉＯＨを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、前記式ＶＩの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＶＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、該反応混合物をアミンと接触させ、前記式ＶＩＩＩの化合物を生成することによって生成される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記アミンがＮＨ3である、請求項４又は１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ｃ）における前記活性化試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記活性化カルボニル化合物がＣｂｚ−Ｃｌである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記式ＶＩの化合物を塩基と接触させることを更に含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩基がＮａＨＣＯ3である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記カルバメート切断試薬がパラジウム炭素を含む、請求項２〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記活性化試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項２１】
ジピロリジンペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、代謝産物又は水和物の調製プロセスであって、
ａ）式ＩＸの化合物を、
【化１５】
2019511459.tif 000095
カルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩの化合物を生成する工程と
【化１６】
2019511459.tif 000096
ｂ）式Ｘの化合物を、
【化１７】
2019511459.tif 000097
少なくとも１種の溶媒の存在下で活性化試薬及び前記式ＸＩの化合物と接触させ、式ＸＩＩの化合物を生成する工程と
【化１８】
2019511459.tif 000098
ｃ）前記式ＸＩＩの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程と
【化１９】
2019511459.tif 000099
を含み、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択されてよく、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルであってよく、これは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ12は、独立して、−Ｃ1-6アルキレンフェニルであってよく、このときＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択されてよく、あるいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキレン−、ナフチル−Ｃ1-6アルキレン−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキレン−及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキレン−、−ＯＲx、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｎ（Ｒx）2、−ＳＯＲx、−Ｓ（Ｏ）2Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx、−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群から選択されてよく、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン、及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキレン、及びフェニルは、Ｒaから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒbは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択されてよく、
Ｒa及びＲa’は、発生する毎に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択されてよく、あるいは、Ｒa及びＲa’は、それらが結合している窒素と一緒になるとき、４〜６員の複素環を形成し、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、前記複素環は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、オキソ、又はヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒcは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択されてよく、
Ｒdは、発生する毎に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択されてよく、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−からなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒeは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒfは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒgは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒxは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキル−、ナフチル−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−、及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択されてよく、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキルは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換される、プロセス。
【請求項２２】
前記カルバメート切断試薬がパラジウム炭素を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
工程（ａ）が、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項２１又は２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記活性化試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程（ｂ）が、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程（ｃ）が、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記式ＩＸの化合物が、
ｄ）式ＩＩＩの化合物を、
【化２０】
2019511459.tif 000100
活性化試薬及び式ＩＩの化合物と接触させ、
【化２１】
2019511459.tif 000101
式ＩＶの化合物を生成する工程と
【化２２】
2019511459.tif 000102
ｅ）前記式ＩＶの化合物を加水分解可能な試薬と接触させ、式Ｖの化合物を生成する工程と
【化２３】
2019511459.tif 000103
ｆ）前記式Ｖの化合物を活性化試薬及び式ＶＩＩＩの化合物と接触させ、
【化２４】
2019511459.tif 000104
式ＩＸの化合物を生成する工程と
【化２５】
2019511459.tif 000105
によって生成される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記式ＩＩの化合物が、式Ｉの化合物を
【化２６】
2019511459.tif 000106
活性化試薬及びアルコールと接触させることによって生成される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記式ＩＩＩの化合物が、前記式ＩＩの化合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させることによって生成される、請求項２７又は２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記活性化試薬がＳＯＣｌ2を含む、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記アルコールがＭｅＯＨである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記活性化カルボニル試薬がＣｂｚ−Ｃｌである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記塩基が水酸化物塩である、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記式ＩＩの化合物の生成が、約０℃〜約１００℃の温度で実施される、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記式ＩＩの化合物の生成が、約０℃〜約５℃の温度で実施される、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記式ＩＩＩの化合物が、前記式Ｉの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、該反応混合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させ、前記式ＩＩＩの化合物を生成することによって生成される、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記加水分解可能な試薬がＬｉＯＨを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
工程（ｅ）が、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
ｇ）式ＶＩで表される化合物を
【化２７】
2019511459.tif 000107
活性化試薬と接触させ、式ＶＩＩで表される化合物を生成する工程と
【化２８】
2019511459.tif 000108
ｈ）前記式ＶＩＩの化合物をアミンと接触させ、前記式ＶＩＩＩの化合物を生成する工程と、によって生成される、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、前記式ＶＩの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＶＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、該反応混合物をアミンと接触させ、前記式ＶＩＩＩの化合物を生成することによって生成される、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記活性化試薬がＳＯＣｌ2を含む、請求項３９又は４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記アミンがＮＨ3である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４３】
工程（ｇ）が、約０℃〜１００℃の温度で実施される、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４４】
工程（ｈ）が、約１５℃〜３０℃の温度で実施される、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４５】
工程（ｆ）における前記活性化試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含む、請求項２７〜４４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４６】
工程（ｆ）が、約１０℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記式Ｘの化合物が、式ＶＩの化合物を
【化２９】
2019511459.tif 000109
活性化カルボニル化合物と接触させることによって生成される、請求項２１〜４６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記活性化カルボニル化合物がＣｂｚ−Ｃｌである、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記式Ｘの化合物の生成が、約０℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項４７又は４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記式Ｉの化合物が、
【化３０】
2019511459.tif 000110
である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記式ＩＩの化合物が、
【化３１】
2019511459.tif 000111
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化３２】
2019511459.tif 000112
である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記式ＩＶの化合物が、
【化３３】
2019511459.tif 000113
である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記式Ｖの化合物が、
【化３４】
2019511459.tif 000114
である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記式ＶＩの化合物が、
【化３５】
2019511459.tif 000115
である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記式ＶＩＩの化合物が、
【化３６】
2019511459.tif 000116
である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
【化３７】
2019511459.tif 000117
である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記式ＩＸの化合物が、
【化３８】
2019511459.tif 000118
である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記式Ｘの化合物が、
【化３９】
2019511459.tif 000119
である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６０】
前記式ＸＩの化合物が、
【化４０】
2019511459.tif 000120
である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記式ＸＩＩの化合物が、
【化４１】
2019511459.tif 000121
である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記式ＸＩＩＩの化合物が、
【化４２】
2019511459.tif 000122
である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６３】
次式によって表される化合物であって、
【化４３】
2019511459.tif 000123
式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキレン−フェニルであって、このときＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、任意に置換され、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキレン−、ナフチル−Ｃ1-6アルキレン−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキレン−及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキレン−、−ＯＲx、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｎ（Ｒx）2、−ＳＯＲx、−Ｓ（Ｏ）2Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx、−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒbは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒa及びＲa’は、発生する毎に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒa及びＲa’は、それらが結合している窒素と一緒になるとき、４〜６員の複素環を形成し、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、前記複素環は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、オキソ、又はヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒcは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒdは、発生する毎に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択され、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−からなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒeは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒfは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒgは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒxは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキル−、ナフチル−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−、及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキルは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換される、化合物。
【請求項６４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、及びＲ7のうち、１つ又は２つ以上が水素である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ8がメチルである、請求項６３又は６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ9がヒドロキシルである、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ4がベンジルである、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
次式によって表される、請求項６３に記載の化合物。
【化４４】
2019511459.tif 000124
【請求項６９】
前記式Ｘで表される化合物であって、
【化４５】
2019511459.tif 000125
式中、
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキレン−、ナフチル−Ｃ1-6アルキレン−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキレン−及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキレン−、−ＯＲx、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｎ（Ｒx）2、−ＳＯＲx、−Ｓ（Ｏ）2Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx、−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒ11は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン、及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキレン、及びフェニルは、Ｒaから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒ12は、−Ｃ1-6アルキレン−フェニルであって、このときＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、任意に置換され、
Ｒbは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒa及びＲa’は、発生する毎に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒa及びＲa’は、それらが結合している窒素と一緒になるとき、４〜６員の複素環を形成し、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、前記複素環は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、オキソ、又はヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒcは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒdは、発生する毎に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択され、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−からなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒeは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒfは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒgは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒxは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキル−、ナフチル−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−、及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキルは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換される、化合物。
【請求項７０】
Ｒ8がメチルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ9がヒドロキシルである、請求項６９又は７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ11が水素である、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ12がベンジルである、請求項６９〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
次式によって表される、請求項６９に記載の化合物。
【化４６】
2019511459.tif 000126
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、その開示全体が参考として本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６２／２８９，６５５号（２０１６年２月１日出願）の優先権及び利益を主張するものである。
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、特に、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸、及びグリシン、並びに合成化合物であるＮＭＤＡに応答性がある、シナプス後イオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡＲ）は、受容体関連チャネルを通るシナプス後神経細胞内への二価及び一価イオン両方の流入を制御するために出現し、幅広いＣＮＳ系障害に関与すると思われるため、特に関心を集めている。例えば、ＮＭＤＡＲは、脳卒中関連脳細胞死、痙攣性疾患、及び学習や記憶などの神経変性疾患に関係している。ＮＭＤＡＲはまた、中枢神経系における正常なシナプシス伝達、シナプス可塑性、及び興奮毒性の調節において、中心的役割を果たす。ＮＭＤＡＲは更に、学習や記憶の基礎となる神経連絡の持続的強化である長期増強（ＬＴＰ）に関与する。ＮＭＤＡＲは、低血糖症及び心停止からてんかんに至る、他の障害と関連している。更に、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病といった慢性神経変性における、ＮＭＤＡ受容体の関与を示す予備的な報告がある。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、脳卒中後痙攣の要因であることが示されており、特定のてんかんモデルにおいては、ＮＭＤＡ受容体の活性化は、発作の発生に必要であることが示されている。また、ＮＭＤＡ受容体のある性質は、意識自体の基礎となる、脳における情報処理に関与し得ることを示唆している。更に、ＮＭＤＡ受容体は、ある種の空間学習にも関連している。
【０００３】
ＮＭＤＡＲと種々の障害及び疾患との関連性を考慮し、ＮＭＤＡ調節性小分子アゴニスト及びアンタゴニスト化合物が、治療的用途で開発されている。ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を介してＮＭＤＡ受容体への二重（アゴニスト／アンタゴニスト）効果を発揮し得る。これらの化合物は、典型的には「部分アゴニスト」と呼ばれる。主要部位のリガンドの存在下では、部分アゴニストは、リガンドの一部を置換することによって、受容体を通るＣａ++の流れを低下させる。主要部位のリガンドの非存在下、又は主要部位のリガンド量が低い場合、部分アゴニストは、受容体チャネルを通るＣａ++の流れを増加するように作用する。
【０００４】
最近では、以下の構造を有する改良されたＮＭＤＡＲ部分アゴニストが報告されている。
【化１】
2019511459.tif 000002
【０００５】
しかし、例えば、高価な、及び／又は毒性がある試薬の使用を最小にし、煩雑な精製工程を排除し、より効率的で、結果としてより高純度のＧＬＹＸ−１３を、ＧＬＹＸ−１３の大規模工業的製造に利用することができる、改善されたＧＬＹＸ−１３合成法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
例えば、ＧＬＹＸ−１３などのジピロリジンペプチド化合物を調製するための新たな方法が開示される。有利には、このプロセスは、工業的規模が可能であり、コスト効果が高く、毒性の低い試薬及び／又は溶媒を使用しない場合がある。更に、このプロセスを用いて、改善された純度を有するペプチド化合物を調製できる。
【０００７】
一態様では、ジピロリジンペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、代謝産物又は水和物の合成プロセスが提供される。プロセスは、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、
【化２】
2019511459.tif 000003
活性化試薬及び式ＩＩの化合物と接触させ、
【化３】
2019511459.tif 000004
式ＩＶの化合物を生成する工程と
【化４】
2019511459.tif 000005
ｂ）式ＩＶの化合物を加水分解可能な試薬と接触させ、式Ｖの化合物を生成する工程と
【化５】
2019511459.tif 000006
ｃ）式Ｖの化合物を活性化試薬及び式ＶＩＩＩの化合物と接触させ、
【化６】
2019511459.tif 000007
式ＩＸの化合物を生成する工程と
【化７】
2019511459.tif 000008
を含み、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、以下に定義されたとおりである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、約−１０℃〜約１０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）は、約０℃〜約３０℃の温度で実施される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、このプロセスは、
ｄ）式ＩＸの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩの化合物を生成する工程と
【化８】
2019511459.tif 000009
ｅ）式Ｘの化合物を、
【化９】
2019511459.tif 000010
活性化試薬及び式ＸＩの化合物と接触させ、式ＸＩＩの化合物を生成する工程と
【化１０】
2019511459.tif 000011
ｆ）式ＸＩＩの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程と
【化１１】
2019511459.tif 000012
を更に含む。いくつかの実施形態では、工程（ｄ）は、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される。特定の実施形態では、式Ｘの化合物は、式ＶＩの化合物を
【化１２】
2019511459.tif 000013
活性化カルボニル化合物と接触させることによって生成される。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
ｇ）式ＶＩで表される化合物を、
【化１３】
2019511459.tif 000014
活性化試薬と接触させ、式ＶＩＩで表される化合物を生成する工程と
【化１４】
2019511459.tif 000015
ｈ）式ＶＩＩの化合物をアミンと接触させ、式ＶＩＩＩの化合物を生成する工程と、によって生成される。いくつかの実施形態では、工程（ｇ）は、約−１０℃〜約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｈ）は、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される。
【０００９】
いくつかの場合では、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を、
【化１５】
2019511459.tif 000016
活性化試薬及びアルコールと接触させることによって生成される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の生成は、約０℃〜約１００℃の温度で実施される。他の実施形態では、式ＩＩの化合物の生成は、約０℃〜約５℃の温度で実施される。
【００１０】
別の態様では、ジピロリジンペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、代謝産物又は水和物の調製プロセスが提供される。プロセスは、
ａ）式ＩＸの化合物を、
【化１６】
2019511459.tif 000017
カルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩの化合物を生成する工程と
【化１７】
2019511459.tif 000018
ｂ）式Ｘの化合物を、
【化１８】
2019511459.tif 000019
少なくとも１種の溶媒の存在下で活性化試薬及び式ＸＩの化合物と接触させ、式ＸＩＩの化合物を生成する工程と
【化１９】
2019511459.tif 000020
ｃ）式ＸＩＩの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程と
【化２０】
2019511459.tif 000021
を含み、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、以下に定義されたとおりである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される。いくつかの場合では、工程（ｂ）は、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）は、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、
ｄ）式ＩＩＩの化合物を、
【化２１】
2019511459.tif 000022
活性化試薬及び式ＩＩの化合物と接触させ、
【化２２】
2019511459.tif 000023
式ＩＶの化合物を生成する工程と
【化２３】
2019511459.tif 000024
ｅ）式ＩＶの化合物を加水分解可能な試薬と接触させ、式Ｖの化合物を生成する工程と
【化２４】
2019511459.tif 000025
ｆ）式Ｖの化合物を活性化試薬及び式ＶＩＩＩの化合物と接触させ、
【化２５】
2019511459.tif 000026
式ＩＸの化合物を生成する工程と
【化２６】
2019511459.tif 000027
によって生成される。いくつかの場合では、工程（ｅ）は、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、約１０℃〜約３０℃の温度で実施される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
ｇ）式ＶＩで表される化合物を、
【化２７】
2019511459.tif 000028
活性化試薬と接触させ、式ＶＩＩで表される化合物を生成する工程と
【化２８】
2019511459.tif 000029
ｈ）式ＶＩＩの化合物をアミンと接触させ、式ＶＩＩＩの化合物を生成する工程と、によって生成される。いくつかの実施形態では、工程（ｇ）は、約０℃〜約１００℃の温度で実施される。いくつかの場合では、工程（ｈ）は、約１５℃〜３０℃の温度で実施される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、式ＶＩの化合物を
【化２９】
2019511459.tif 000030
活性化カルボニル化合物と接触させることによって生成される。式Ｘの化合物の生成は、約０℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項４７又は４８のプロセス。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させることによって生成される。いくつかの実施形態では、このプロセスは、式ＶＩの化合物を塩基と接触させることを更に含む。いくつかの場合では、塩基は、ＮａＨＣＯ3である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、活性化試薬は、ＳＯＣｌ2を含む。いくつかの場合では、アルコールはＭｅＯＨである。いくつかの実施形態では、活性化カルボニル試薬は、Ｃｂｚ−Ｃｌである。いくつかの場合では、塩基は水酸化物塩である。いくつかの実施形態では、加水分解可能な試薬は、ＬｉＯＨを含む。例えば、式ＩＶの化合物の加水分解可能な試薬は、ＬｉＯＨを含む。いくつかの場合、活性化試薬は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含む。いくつかの実施形態では、カルバメート切断試薬は、パラジウム炭素を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、この反応混合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させ、式ＩＩＩの化合物を生成することによって、生成される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＶＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、この反応混合物をアミンと接触させ、式ＶＩＩＩの化合物を生成することによって、生成される。いくつかの場合では、アミンは、ＮＨ3である。
【００１８】
別の態様では、以下の式によって表され、
【化３０】
2019511459.tif 000031
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、以下に定義されたとおりである、化合物が提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＲ1、Ｒ2、Ｒ6、及びＲ7は水素である。いくつかの場合では、Ｒ8はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ9はヒドロキシルである。いくつかの場合では、Ｒ4はベンジルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、以下の式によって表される化合物が提供される。
【化３１】
2019511459.tif 000032
【００２１】
別の態様では、式Ｘによって表され、
【化３２】
2019511459.tif 000033
式中、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、及びＲ12は、以下に定義されたとおりである、化合物が提供される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ8はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ9はヒドロキシルである。いくつかの場合では、Ｒ11は水素である。いくつかの場合では、Ｒ12はベンジルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、以下の式によって表される化合物が提供される。
【化３３】
2019511459.tif 000034
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ある実施形態による、ＧＬＹＸ−１３の生成に用いられる中間体である式ＩＸのＫＳＭ−１及び式ＸのＫＳＭ−２を調製するための、６段階合成プロセスの概略である。
【図２】ある実施形態による、中間体ＫＳＭ−１及びＫＳＭ−２からＧＬＹＸ−１３を調製するための、４段階合成プロセスの概略である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で説明されるのは、ジピロリジンペプチド化合物を調製するための新たなプロセスである。非限定例として、このプロセスは、ＧＬＹＸ−１３又はその類似体若しくは中間体を調製するのに使用できる。有利には、本明細書に記載されるプロセスを使用して、既知のプロセスよりも高純度及び／又は低コストでジピロリジンペプチド化合物を調製できる。また、既知の工程とは対称的に、毒性の低い試薬及び／又は必要最低限の下流プロセスを使用できる。更に、プロセスを大規模にして、工業量、例えば、１ｋｇの化合物量を超える、ジピロリジンペプチド化合物を製造できる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、プロセスの工程は、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び／又はジクロロメタンを使用せずに実施できる。この態様は、ＨＯＢＴ及びジクロロメタンの両方が高価な原材料であり、最終的な製造コストを増加させるため、有利であり得る。また、ＧＬＹＸ−１３はＨＯＢＴに可溶性であり、この反応混合物の分離を困難にする場合がある。そのため、ＧＬＹＸ−１３の最終純度が損なわれる場合がある。また、ＨＯＢＴ及びジクロロメタンは毒性化合物であると知られており、その使用によってプロセスの毒性レベルを導入又は増加させる。当然のことながら、毒性が増加すると、例えば、毒性物質の取り扱いコストの増大、廃棄物処理コストの増大、及びより高価な精製工程によって、プロセスコストを増加させ得る。
【００２７】
本明細書で想定される実施形態のそれぞれを、独立して、又は、本明細書に開示される異なる１つ若しくは２つ以上の方法を組み合わせて利用し、ジピロリジンペプチド化合物の改善された生成プロセスをもたらし得ることが、当業者には理解されよう。当業者は、異なる実施形態で使用されている反応条件を考慮して、適切な温度及び他のパラメータを選択することができるであろう。
プロセス
【００２８】
一実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物（その薬学的に許容される塩、立体異性体、代謝物、及び水和物）を調製するためのプロセスが提供される。
【化３４】
2019511459.tif 000035
例えば、化合物ＧＬＹＸ−１３を調製するためのプロセスが提供される。開示されるプロセスは：
ａ）式ＩＩＩの化合物を、
【化３５】
2019511459.tif 000036
活性化試薬及び式ＩＩの化合物と接触させ、
【化３６】
2019511459.tif 000037
式ＩＶの化合物を生成する工程と
【化３７】
2019511459.tif 000038
ｂ）式ＩＶの化合物を加水分解可能な試薬と接触させ、式Ｖの化合物を生成する工程と
【化３８】
2019511459.tif 000039
ｃ）式Ｖの化合物を活性化試薬及び式ＶＩＩＩの化合物と接触させ、
【化３９】
2019511459.tif 000040
式ＩＸの化合物を生成する工程と
【化４０】
2019511459.tif 000041
ｄ）式ＩＸの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩの化合物を生成する工程と
【化４１】
2019511459.tif 000042
ｅ）式Ｘの化合物を、
【化４２】
2019511459.tif 000043
活性化試薬及び式ＸＩの化合物と接触させ、式ＸＩＩの化合物を生成する工程と
【化４３】
2019511459.tif 000044
ｆ）式ＸＩＩの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程と
【化４４】
2019511459.tif 000045
を含んでよく、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択されてよく、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルであってよく、これは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ12は、独立して、−Ｃ1-6アルキレンフェニルであってよく、このときＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択されてよく、あるいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキレン−、ナフチル−Ｃ1-6アルキレン−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキレン−及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキレン−、−ＯＲx、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｎ（Ｒx）2、−ＳＯＲx、−Ｓ（Ｏ）2Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx、−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群から選択されてよく、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン、及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキレン、及びフェニルは、Ｒaから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換され、
Ｒbは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択されてよく、
Ｒa及びＲa’は、発生する毎に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択されてよく、あるいは、Ｒa及びＲa’は、それらが結合している窒素と一緒になるとき、４〜６員の複素環を形成し、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、複素環は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、オキソ、又はヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒcは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択されてよく、
Ｒdは、発生する毎に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択されてよく、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−からなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒeは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒfは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒgは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒxは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキル−、ナフチル−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−、及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択されてよく、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換され、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換され、Ｃ1-6アルキルは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換され、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1及びＲ2は水素であってよい。特定の実施形態では、Ｒ6及びＲ7は水素であってよい。いくつかの場合では、Ｒ10及び／又はＲ11は水素であってよい。
【００３０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ8は水素であってよい。特定の実施形態では、少なくとも１つの8はメチルであってよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ9はヒドロキシルであってよい。特定の場合では、Ｒ8はメチルであってよく、Ｒ9はヒドロキシルであってよい。
【００３１】
特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は
【化４５】
2019511459.tif 000046
であってよい。式Ｖの化合物は、例えば、
【化４６】
2019511459.tif 000047
であってよい。式ＶＩＩＩの化合物の１つの非限定は、
【化４７】
2019511459.tif 000048
である。式ＩＸの化合物を、
【化４８】
2019511459.tif 000049
で例示することができる。いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は
【化４９】
2019511459.tif 000050
であってよい。いくつかの場合には、式ＸＩの化合物は
【化５０】
2019511459.tif 000051
であってよい。式ＸＩＩの化合物の１つの非限定例は、
【化５１】
2019511459.tif 000052
である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、式ＶＩの化合物を
【化５２】
2019511459.tif 000053
活性化カルボニル化合物と接触させることによって生成され得る。特定の実施形態では、式ＶＩの化合物と活性化カルボニル化合物との間の反応に塩基を含めてよい。
【００３３】
特定の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩで表される化合物を、
【化５３】
2019511459.tif 000054
活性化試薬と接触させ、式ＶＩＩで表される化合物を生成する工程と
【化５４】
2019511459.tif 000055
式ＶＩＩの化合物をアミンと接触させ、式ＶＩＩＩの化合物を生成する工程と、によって生成され得る。いくつかの場合では、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＶＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、この反応混合物をアミンと接触させ、式ＶＩＩＩの化合物を生成することによって、生成され得る。例えば、このようなプロセスでは、式ＶＩＩＩの化合物を形成させる反応に先立って、式ＶＩＩの化合物を単離しなくてもよい。しかし、いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物を形成させる反応に先立って、式ＶＩＩの化合物を単離してもよい。任意の適切なアミンを使用できる。いくつかの実施形態では、アミンはアンモニアであってよい。他の実施形態では、アミンは一級又は二級アミンであってよい。
【００３４】
いくつかの場合では、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を、
【化５５】
2019511459.tif 000056
活性化試薬及びアルコールと接触させることによって生成され得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、対イオンがＸ-で表される塩であってもよい。対イオンは、任意の好適なイオンであってよい。例えば、対イオンは、ハロゲン化物、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物であってよい。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化５６】
2019511459.tif 000057
であってよい。特定の実施形態では、式ＩＩで表される化合物は、
【化５７】
2019511459.tif 000058
であってよい。
【００３５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させることによって生成され得る。式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させることによって生成され得る。いくつかの場合では、式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、この反応混合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させ、式ＩＩＩの化合物を生成することによって、生成され得る。例えば、このようなプロセスでは、式ＩＩＩの化合物を形成させる反応に先立って、式ＩＩの化合物を単離しなくてもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物を形成させる反応に先立って、式ＩＩの化合物を単離してもよい。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は
【化５８】
2019511459.tif 000059
であってよい。
【００３６】
活性化剤は、求核置換におけるカルボキシル基の活性化が可能な任意の試薬であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、活性化剤を用いて、カルボキシル基をハロゲン化アシルに変換し、その後求核置換を行うことができる。例えば、試薬であるＳＯＣｌ2を用いて、カルボキシル基を塩化アシルに変換することができる。別の実施形態では、カルボジイミドを用いてカルボキシル基を活性化することができる。例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（すなわち、ＥＤＣ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（すなわち、ＤＣＣ）、又はＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（すなわち、ＤＩＣ）を使用できる。いくつかの実施形態では、カルボジイミド活性化カルボキシル基を反応させて、カルボジイミド活性化カルボキシル基よりも安定性の高い活性化カルボニル基を形成してもよい。例えば、カルボジイミドで活性化されたカルボキシル基を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はその好適な代替物と反応させて、不安定性がより低い活性化カルボニル基を形成してもよい。
【００３７】
活性化カルボニル化合物を求核剤と反応させて、例えばエステル又はアミドを形成することができる。例えばいくつかの実施形態では、活性化カルボニル化合物をアルコール（例えば、メタノール、エタノール又は任意のその他好適なアルコール）と反応させて、例えばエステル又はカーボネートを形成することができる。他の実施形態では、活性化カルボニルをアミンと反応させて、例えばアミド又はカルバメートを形成することができる。一実施形態では、活性化カルボニル化合物は、水素化に不安定なカーボネート又はカルバメート、例えばベンジルクロロホルメート（すなわち、Ｃｂｚ−Ｃｌ）を形成し得る化合物であってよい。
【００３８】
特定の実施形態では、活性化カルボニル化合物の求核剤との反応は、副生成物として酸を生成する。例えば、塩化アシルのアルコール又はアミンとの反応は、塩酸が生成する。特定の実施形態では、アシル化反応において好適な酸捕捉剤を含めることが好ましい場合がある。例えば、水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）などの塩基を使用してよい。
【００３９】
加水分解可能な試薬は、この特性を有する好適な試薬であってよい。例えば、試薬は、水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等）などの塩基であってよい。
【００４０】
カルバメート切断試薬は、カルバメートからアミンを遊離させることができる任意の好適な試薬であってよい。例えば、試薬は、カルバメートの同一性に基づいて選択されてもよい。例えば、塩基（例えば、水酸化物塩）を使用して、カルバメートを加水分解してよい。カルバメートがアルキルアリールエステル（例えば、ベンジルエステル）を含む実施形態では、カルバメート切断試薬は、触媒性水素化試薬（例えば、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ））であってよい。
【００４１】
本明細書で想定されるプロセスの各工程は、任意の好適な温度又は温度勾配で実施することができる。例えば、反応は、約−２０℃〜約１５０℃、いくつかの実施形態では、約０℃〜約１００℃、いくつかの実施形態では、１５℃〜約３０℃、いくつかの実施形態では、約−１０℃〜約３０℃、いくつかの実施形態では、約−２０℃〜約０℃、いくつかの実施形態では、約０℃〜約３０℃、いくつかの実施形態では、約０℃〜約５℃、いくつかの実施形態では、約２０℃〜約３０℃の温度で実施されてよい。
【００４２】
特定の実施形態では、このプロセスに凍結乾燥工程が含まれてもよい。例えば、式ＸＩＩＩの化合物を凍結乾燥してもよい。凍結乾燥は、任意の好適な温度又は温度勾配で行うことができる。例えば、凍結乾燥は、約−５０℃〜約２５℃の温度で行うことができる。いくつかの場合では、温度を、約−６０℃〜約−４０℃の第１の温度から、約１５℃〜約３０℃の第２の温度に上昇させてよい。任意の好適な時間にわたって温度勾配を生じさせてよい。例えば、いくつかの実施形態では、その時間は、約４〜約４８時間であってよく、いくつかの実施形態では、約１２〜約３６時間、又はいくつかの実施形態では、約２０〜約３０時間であってよい。
定義
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基又は官能部分で置換されてよい。一般に、用語「任意に」が先行しているかどうかに関わりなく、用語「置換」及び式に含まれる置換基は、所定の構造中の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルと交換することを指す。
【００４４】
いくつかの場合では、任意の所定の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、置換基は、位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「置換」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが意図される。広い側面において、許容可能な置換基として、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状の、炭素環及び複素環、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。いくつかの実施形態では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び／又は本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有していてもよい。置換基の非限定例として、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲx、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＯＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｎ（Ｒx）2、−ＳＯＲx、−Ｓ（Ｏ）2Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx、−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、及び−Ｃ（Ｒx）3が挙げられ、Ｒxは発生する毎に独立して、水素、ハロゲン、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、上記かつ本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル置換基のうち任意のものは、置換又は非置換、分枝状又は非分枝状、環式又は非環式であってよく、上記かつ本明細書に記載されるアリール又はヘテロアリール置換基のうち任意のものは、置換又は非置換であってよい。また、本明細書に記載される化合物は、有機化合物の許容可能な置換基によっていかなる方法で制限されることを意図していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換基及び可変部の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものであり得る。本明細書で使用されるとき、用語「安定」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ、化合物の一体性を十分な検出時間、好ましくは本明細書に詳述される目的に有用な十分な時間維持している化合物を指す。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、カルボニル基を含む部分を指す。いくつかの実施形態では、アシル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、及び−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲxから選択される一般式を有してもよく、Ｒxは発生する毎に独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、上記かつ本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル置換基のうち任意のものは、置換又は非置換、分枝状又は非分枝状、環式又は非環式であってよく、上記かつ本明細書に記載されるアリール又はヘテロアリール置換基のうち任意のものは、置換又は非置換であってよい。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「脂肪族」は、飽和及び不飽和の両方、直鎖状（すなわち、非分枝状）、分枝状、非環式、環式、又は多環式の脂肪族炭化水素を含み、これらは１つ又は２つ以上の官能基で任意に置換されている。当業者に理解されるように、本明細書では、「脂肪族」として、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル部分が挙げられるが、これらに限定されないことを意図する。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ脂肪族」は、例えば、炭素原子の代わりに、１つ又は２つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素原子を含む脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分枝状、非分枝状、環式又は非環式であってよく、飽和及び不飽和の複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニル等）を含み、これらは、１つ又は２つ以上の官能基で任意に置換されてもよく、非置換であってもよい。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、それぞれが置換又は非置換であってよい、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する単又は多環式不飽和部分を指す。特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられるが、これらに限定されない、１つ又は２つの芳香環を有する単又は二環式炭素環系を指す。特定の実施形態では、「ヘテロアリール」は、１つ又は２つ又は３つの環原子が、Ｓ、Ｏ及びＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、１つ又は２つの芳香環を有する、単又は二環式複素環系を指す。ヘテロアリール基の非限定例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノニル、イソキノニル等が挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素を指し、例えば、本明細書でそれぞれＣ2-Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ10アルケニル、Ｃ2-Ｃ6アルケニルと称される、２〜１２個、２〜１０個、又は２〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状基である。代表的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニルオキシ」は、酸素に結合した直鎖状又は分枝状のアルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。代表的なアルケニルオキシ基として、本明細書でＣ3-6アルケニルオキシとして称される、３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な「アルケニルオキシ」基として、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル）を指す。代表的なアルコキシ基として、１〜１２個、１〜８個、又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されず、本明細書ではそれぞれ、Ｃ1-Ｃ12アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシと称される。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、代表的な「アルケニルオキシ」基として、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテンオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニル」は、酸素に結合し、カルボニル基に結合した、直鎖状又は分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。代表的なアルコキシカルボニル基として、本明細書でＣ1-6アルコキシカルボニルとして称される、１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニルオキシ」は、酸素に結合した直鎖状又は分枝状のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。代表的なアルキニルオキシ基として、プロピニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素を指し、例えば、本明細書でそれぞれＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルキルと称される、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状基である。代表的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、アルキルは、Ｃ1-6アルキルを指してよく、これは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、又はアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基によって任意に置換される。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合した、直鎖状又は分枝状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。代表的なアルキルカルボニル基として、本明細書でＣ1-Ｃ6アルキルカルボニル基として称される、１〜６個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキルカルボニル基として、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素を指し、例えば、本明細書でそれぞれＣ2-6アルキニル、及びＣ3-6アルキニルと称される、２〜６個、又は３〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状基である。代表的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
否定されて示されていない場合、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン、及び−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されてよい。特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は置換されておらず、すなわち非置換である。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、用語「アミド（amide）」又は「アミド（amido）」は、形態−ＲaＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）−、−ＲaＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒc−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲcのラジカルを指し、このときＲa、Ｒb、及びＲcは、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロから選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒb、Ｒc、又はＲaを介して他の基に結合できる。アミドはまた、環式であってもよく、例えば、Ｒb及びＲc、Ｒa及びＲb、又はＲa及びＲcが結合し、３〜１２員環、例えば３〜１０員環又は５〜６員環を形成してもよい。用語「カルボキシルアミド」は、構造−Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲcを指す。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、用語「アミン」又は「アミノ」は、形態−ＮＲdＲeのラジカルを指し、このときＲd及びＲeは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される。アミノはまた、環式であってもよく、例えば、Ｒd及びＲeがＮと共に結合し、３〜１２員環、例えばモルホリノ又はピペリジニルを形成する。用語アミノはまた、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩、例えば−［Ｎ（Ｒd）（Ｒe）（Ｒf）］＋も含む。代表的なアミノ基としてアミノアルキル基が挙げられ、このときＲd、Ｒe、又はＲfのうち少なくとも１つがアルキル基である。特定の実施形態では、Ｒd及びＲeは水素又はアルキルである。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、例えば、３〜６個又は４〜６個の炭素の単環式飽和又は部分不飽和炭化水素基を指し、例えば本明細書で、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ4-6シクロアルキルと称され、シクロアルカンから生じる。代表的なシクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル又はシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを指す。本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、１つ又は２つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００６４】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環基」は、当該技術分野で認識されており、環構造が１〜４個の窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を含む、飽和又は部分不飽和３〜１０員環構造、あるいは３〜７員環を指す。複素環はまた、単−、二−、又は他の多環式環系であってもよい。複素環は、部分不飽和又は飽和の１つ又は２つ以上のアリール環に融合してもよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ノニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。複素環は、１ヶ所又は２ヶ所以上の位置において、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、サルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル及びチオカルボニルなどの置換基で置換されてよい。特定の実施形態では、複素環基は置換されておらず、すなわち複素環基は非置換である。
【００６５】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００６６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、当該技術分野で認識されており、上で定義されたような飽和ヘテロシクリル基を指す。本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基に結合したヘテロシクリルを指す。用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、アルキル基に結合した酸素（−Ｏ−）に結合した、ヘテロシクリルを指す。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
【００６８】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。
【００６９】
用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、ヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、用語「オキソ」は、ラジカル＝Ｏを指す。
【００７２】
「薬学的又は薬理学的に許容される」には、適切に動物、つまりヒトに投与されるとき、有害反応、アレルギー反応、又はその他予期しない反応を起こさない分子及び組成物を含む。ヒトへの投与には、製剤は、ＦＤＡの生物製剤の基準に従って、無菌性、発熱性、一般的安全性及び純度の基準を満たさなくてはならない。
【００７３】
本開示で使用されるとき、用語「部分ＮＭＤＡ受容体アゴニスト」は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合することができる化合物として定義され、低濃度ではＮＭＤＡ受容体アゴニストは実質的にアゴニストとして作用し、高濃度では実質的にアンタゴニストとして作用する。これらの濃度は、各「部分アゴニスト」全てにおいて、実験的に決定される。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容されるキャリア」又は「賦形剤」は、生理学的に適合性のある、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、及び抗真菌剤、等張かつ吸収遅延剤等を含む。一実施形態では、キャリアは非経口投与に適している。あるいは、キャリアは、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、又は経口投与に適していてもよい。薬学的に許容されるキャリアは、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射液又は分散液を即時調製用の無菌粉末を含む。このような薬学的活性物質のための媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である以外は、本発明の医薬組成物におけるその使用が想定される。補助的活性化合物を組成物に組み込むこともできる。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の組成物において使用される化合物中に存在し得る、酸性基又は塩基性基の塩を指す。元々塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、様々な無機及び有機酸と広範な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用できる酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１、１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、これらに限定されない、薬学的に許容されるアニオンを含有する塩である。アミノ部分を含む本発明の組成物中に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。元々酸性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、様々な薬学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例として、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、鉄塩が挙げられる。
【００７６】
本開示の化合物は、１つ又は２つ以上のキラル中心、及び／又は、二重結合を含有してよく、そのため、幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体形成性炭素原子の周囲の置換基の構成に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」と表記される場合がある。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体及びこれらの混合物を包含する。立体異性体として、鏡像異性体及びジアステレオマーが挙げられる。鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物は、命名法では「（±）」と表記され得るが、当業者は、暗黙の内に構造がキラル中心を示し得ることを認識するだろう。
【００７７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心つまり立体中心を含む市販の出発原料から合成的に調製でき、又は、ラセミ混合物を調製し、その後当業者に周知の分割方法によって調製できる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体混合物をキラル補助剤に結合させ、得られたジアステレオマー混合物を再結晶又はクロマトグラフィーで分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離させる、（２）光学的に活性な分解剤を利用して塩形成させる、又は、（３）光学異性体混合物をキラルクロマトカラムで直接分離することで例示される。立体異性体混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、などの周知の方法により、それらの構成成分である立体異性体に分割され、キラル塩錯体として化合物を結晶化、又はキラル溶媒中で化合物を結晶化することもできる。立体異性体はまた、既知の不斉合成法によって、立体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００７８】
本発明の化合物には、幾何異性体も存在し得る。
【数１】
2019511459.tif 000060
は、本明細書に記載される一重結合、二重結合、又は三重結合であってよい、結合を示す。本発明は、炭素−炭素二重結合の周囲に置換基を配置するか、又は炭素環の周りに置換基を配置することによる、種々の幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」構造として表記され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別途記載のない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を包含する。
【００７９】
あるいは、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「シス」又は「トランス」と称することができ、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周囲の置換基の配列は、「シス」又は「トランス」と表記される。用語「シス」は、環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」は環の面の反対側の置換基を表す。置換基が、環の面の同一側及び反対側の両方に配置されている化合物の混合物は「シス／トランス」と表記される。
【００８０】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和型並びに非溶媒和型で存在し得、本発明は、溶媒和型及び非溶媒和型の両方を包含することを意図する。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は多形体である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
【００８１】
本発明はまた、１つ又は２つ以上の原子が、通常自然界に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている以外は、本明細書に記載されるものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込むことが可能な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが挙げられる。
【００８２】
特定の同位体標識された開示される化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。調製及び検出の容易性から、トリチウム化（すなわち、3Ｈ）及び炭素１４（すなわち、14Ｃ）同位元素は特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなる）など、結果として特定の治療的利点が得られるため、一部の場合では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、例えば、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによる本明細書の実施例に開示されるものと同様の手順に従って調製できる。
【００８３】
本開示で使用されるとき、「ＮＭＤＡ」は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸と定義される。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、本開示の範囲を制限することを意図していない。
実施例１：中間体の合成
【００８５】
Ｌ−プロリン（化合物Ｉ）及びＬ−スレオニン（化合物ＶＩ）を出発物質として用いる、ＫＳＭ−１及びＫＳＭ−２（以下で特定）を調製するための化学合成プロセスを図１に示す。
段階Ｉ−（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ）の調製
【００８６】
化合物ＩＩＩを、２工程反応を用いて調製した。第１工程では、メタノールの存在下でＬ−プロリンをＳＯＣｌ2と反応させて、化合物ＩＩを生成し、これを単離しなかった。第２工程では、化合物ＩＩを含む第１工程からの反応混合物を、続いて化合物ＩＩＩに変換した。この反応を最適化し、製造プラントで最大２５．０ｋｇの量の化合物ＩＩを調製するために使用した。一貫した純度（ＨＰＬＣ％  ＡＵＣにより＞９５％）を観察し、収率は、８５％〜９０％の範囲で得られた。
【００８７】
反応スキームは以下のとおりである。
【化５９】
2019511459.tif 000061
【００８８】
この方法で使用される反応成分は、表１に提供されるものを含んでよい。
【表１】
2019511459.tif 000062
【００８９】
段階Ｉ：メタノール（ロットＩ）を、２０〜３０℃の反応器に投入した。Ｌ−プロリンを、２０〜３０℃の反応器に追加した。この反応混合物を、０〜５℃まで冷却した。蒸留塩化チオニルを、０〜５℃の反応混合物にゆっくりと加えた。反応生成塊の温度を２０〜２５℃まで上昇させ、１２〜１８時間攪拌した。反応の進行はＴＬＣによって監視した（注：Ｌ−プロリンは２０％未満でなくてはならない）。溶媒を、減圧下、５０℃未満で反応生成塊から完全に蒸留した。メタノール（ロットＩＩ）を加え、減圧下５０℃で蒸留した。トルエン（ロットＩ）を添加し、減圧下５０℃で２時間蒸留し、脱ガスした。新たに調製したＮａＯＨ溶液を、２０℃未満で反応生成塊にゆっくりと加えた（注：ＮａＯＨ溶液は、ＮａＯＨを水（ロットＩ）に溶解させて調製した）。反応生成塊を０〜５℃まで冷却し、ベンジルクロロホルメートを０〜５℃でゆっくりと反応生成塊に追加し、３〜４時間同じ温度に維持した。反応の進行はＴＬＣによって監視した（注：反応中間体である化合物ＩＩ（Ｌ−プロリンメチルエステル）は、２％未満でなくてはならない）。反応生成塊温度を２０〜３０℃まで上昇させた。ＭＴＢＥ（ロットＩ）を、２０〜３０℃の反応生成塊に加えた。反応生成塊を５〜１０分攪拌し、５〜１０分沈降させた。水性層を分離し、トルエン（ロットＩ）、次いでＭＴＢＥ（ロットＩＩ）で洗浄した。水性層のｐＨを、濃ＨＣｌで１．０〜２．０に調整した。反応生成塊を１５分間攪拌した後、酢酸エチル（ロットＩ）を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（ロットＩＩ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した（注：食塩水は、塩化ナトリウムを水（ロットＩＩ）に添加することによって調製した）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で完全に蒸留し、５０℃未満で２時間脱ガスした。
【００９０】
上記反応から、収率９４％、純度９１．３７％で、１０．２ｋｇの化合物ＩＩＩが得られた。
段階ＩＩ−（Ｓ）−ベンジル−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＶ）の調製
【００９１】
この段階では、式ＩのＬ−プロリンを、メタノールの存在下でＳＯＣｌ2と反応させ、反応混合物中に式ＩＩの化合物を生成した。段階１で得られた式ＩＩＩで表される化合物を、続いて反応混合物に添加し、反応混合物から式ＩＩの化合物を単離することなく、式ＩＶで表される化合物を生成した。この反応を最適化し、製造プラントでの３０．０ｋｇスケールまでスケールアップし、一貫した品質を観察した。ＨＰＬＣ純度は６５％超（ＡＵＣ）であり、収率は８０％〜８５％の範囲である。
【００９２】
この方法に含まれる反応スキームは以下のとおりである。
【化６０】
2019511459.tif 000063
【００９３】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表２に示す。
【表２】
2019511459.tif 000064
【００９４】
段階ＩＩでは、メタノール（ロットＩ）を、２０〜３０℃の反応器に投入した。式Ｉで表される化合物（Ｌ−プロリン）を、２０〜３０℃の反応生成塊中に添加した。反応生成塊を０〜５℃に冷却し、塩化チオニル（蒸留）を０〜５℃の反応生成塊にゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を２０〜３５℃まで昇温させ、２０〜３５℃で１８時間保持し、式ＩＩで表される化合物を得た。反応混合物の進行は、ＳＭ含量についてＴＬＣで監視した（注：出発物質は２０％未満でなくてはならない）。
【００９５】
反応生成塊を、減圧下５０℃未満で完全に蒸留した。メタノール（ロットＩＩ）を加え、減圧下５０℃未満で蒸留し、反応生成塊を２５〜３０℃まで冷却した。ジクロロメタン（ロットＩ）を、２５〜３０℃の反応器内に添加した。トリエチルアミンを、０〜１０℃で反応混合物にゆっくりと添加した。段階Ｉの生成物である、式ＩＩＩで表される化合物を、ジクロロメタン（ロットＩＩ）に溶解し、この溶液を２０℃未満で反応混合物に添加し、この反応混合物を０〜５℃に冷却した。ＤＣＣ溶液を、ジクロロメタン（ロットＩＩＩ）に溶解することによって調製し、この溶液を０〜５℃で反応混合物にゆっくりと添加した、４．０〜４．５時間攪拌した。反応生成塊の温度を２０〜３０℃まで上昇させ、１２〜１８時間攪拌した。反応の進行はＨＰＬＣによって監視した（注：段階Ｉは２％未満でなくてはならない）。溶媒を、減圧下４５℃未満で反応混合物から完全に蒸留し、酢酸エチル（ロットＩ）を、反応生成塊に添加した。反応生成塊を０〜５℃に冷却して２〜３時間攪拌し、反応生成塊を濾過して、酢酸エチル（ロットＩＩ）で洗浄した（注：副生成物であるＤＣＵを濾過した）。全ての有機層を合わせ、２×１５．０Ｌの食塩水で洗浄した。有機層を、４％クエン酸溶液、続いて重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（注：層中に固形物が観察された場合は層を濾過した）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、酢酸エチル（ロットＩＩＩ）を用いて固体の硫酸ナトリウムを洗浄した。溶媒を、減圧下、５０℃未満で完全に蒸留した。
【００９６】
上記反応から、収率８５．２％、純度６６．０％（ＨＰＬＣ  ＡＵＣ）で、８．０ｋｇの式ＩＶで表される化合物が得られた。
段階ＩＩＩ−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物Ｖ）の化合物の調製
【００９７】
上記で得られた式ＩＶの化合物を、続いてＬｉＯＨ、ＴＨＦ、水と反応させて式Ｖの化合物を生成した。この反応を最適化し、製造プラントで最大８７．０ｋｇのスケールで実施して、一貫した品質（＞９５％、ＨＰＬＣ％ＰＡ）及び収率（６０％）を観察した。
【００９８】
この方法に含まれる反応スキームは以下のとおりである。
【化６１】
2019511459.tif 000065
【００９９】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表３に示す。
【表３】
2019511459.tif 000066
【０１００】
段階ＩＩＩでは、ＴＨＦ及び水（ロットＩ）を、２０〜３０℃の反応器に投入した。式ＩＶで表される段階ＩＩの化合物を、２０〜３０℃の反応生成塊に添加した。水酸化リチウムを２０〜３０℃の反応生成塊に添加し、その反応生成塊を２０〜３０℃で１８時間攪拌した。反応の進行はＴＬＣによって監視した（注：段階ＩＩは２％未満でなくてはならない）。反応生成塊をＭＴＢＥ（ロット１及びロットＩＩ）で２回洗浄し、水性層のｐＨを濃ＨＣｌ（十分量）で１．０〜２．０に調整した（注：ｐＨ調整中に固形物が析出した）。反応生成塊を２０〜３０℃で１〜１．５時間攪拌し、固形物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過して、水（ロットＩＩ）で洗浄した。このケーキを水（ロットＩＩＩ）及びＭＴＢＥ（ロットＩＩＩ）で洗浄し、化合物を５５〜６０℃のＨＡＤで乾燥させた。
【０１０１】
上記反応から、収率５９．０％、純度９８．４６％で、３．４２ｋｇの式Ｖで表される化合物が得られた。
段階ＩＶ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド（化合物ＶＩＩＩ）の調製
【０１０２】
この段階では、式ＶＩの出発物質であるＬ−スレオニンを、メタノールの存在下でＳＯＣｌ2と反応させ、反応混合物中に式ＶＩＩで表される化合物を生成した。式ＶＩＩで表される化合物を、反応混合物から式ＶＩＩで表される化合物を単離することなく、式ＶＩＩＩで表される化合物に更に変換した。この反応を最適化し、製造プラントで最大５．０ｋｇのスケールで実施して、一貫した品質（＞８０％、ＨＰＬＣ％ＰＡ）及び収率（６５％〜７０％）を観察した。
【０１０３】
この方法に含まれる反応スキームは以下のとおりである。
【化６２】
2019511459.tif 000067
【０１０４】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表４に示す。
【表４】
2019511459.tif 000068
【０１０５】
段階ＩＶ：メタノール（ロットＩ）を、２０〜３０℃の反応器に投入した。式ＶＩで表される化合物（Ｌ−スレオニン）を２０〜３０℃の反応器に添加し、反応混合物を０〜５℃に冷却した。蒸留塩化チオニルを０〜５℃の反応混合物にゆっくりと添加し、反応生成塊の温度を２０〜２５℃まで上昇させ、１８時間維持して、式ＶＩＩで表される化合物を得た。反応の進行はＴＬＣによって監視した（注：ＳＭ含量は１０％未満でなくてはならない）。溶媒を、減圧下５０℃未満で反応生成塊から完全に蒸留し、メタノール（ロットＩＩ）を加え、減圧下で蒸留し、５０℃未満で２時間脱ガスした。イソプロパノール（ロットＩ）を、２０〜３０℃の反応生成塊に加えた。得られた溶液を２０〜３０℃のオートクレーブ内に投入し、２０〜３０℃の反応生成塊に４．５〜５．０Ｋｇまでアンモニアガス圧を加えて、その圧力と温度を１８時間維持した（注：アンモニア加圧中に発熱が観察された）。反応の進行はＴＬＣによって監視した（注：Ｌ−スレオニンメチルエステルは５％未満でなくてはならない）。反応生成塊を濾過し、イソプロパノール（ロットＩＩ）で洗浄して、濾液を減圧下５５℃未満で蒸留した。ＭＴＢＥ（ロットＩ）をゆっくりと添加して１時間攪拌した後、固形物を濾過し、この固形物をＨＡＤ下５０〜５５℃で乾燥した。
【０１０６】
上記反応から、収率６９．７％、純度８５．７４％で、３．０ｋｇの式ＶＩＩＩで表される化合物が得られた。
段階Ｖ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（化合物Ｘ−ＫＳＭ−２）の調製
【０１０７】
式ＶＩの出発物質Ｌ−スレオニンを、ＮａＨＣＯ3及びＣｂｚ−Ｃｌと反応させ、ＫＳＭ−２を生成した。この反応を最適化し、製造プラントで最大１０．０ｋｇのスケールで実施して、一貫した品質（＞９５％、ＨＰＬＣ％ＰＡ）及び収率（４５〜５０％）を観察した。
【０１０８】
反応スキームは以下のとおりである。
【化６３】
2019511459.tif 000069
【０１０９】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表５に示す。
【表５】
2019511459.tif 000070
【０１１０】
段階Ｖでは、重炭酸ナトリウム及び水（ロットＩ）を、２０〜３０℃の反応器に投入した。式ＶＩの化合物（Ｌ−スレオニン）を２０〜３０℃の反応生成塊に添加し、反応生成塊を０〜５℃に冷却した。ベンジルクロロホルメートを０〜５℃の反応生成塊に添加し、その反応生成塊を０〜５℃で１時間攪拌した。反応生成塊の温度を２０〜０℃に冷却し、２０〜３０℃で１８時間攪拌した。反応の進行はＴＬＣによって監視した。
【０１１１】
ＭＴＢＥ（ロットＩ）を２０〜３０℃の反応生成塊に添加し、反応生成塊を５〜１０分間攪拌し、５〜１０分間沈降させて、層を分離した。水性層をトルエン（ロットＩ）で洗浄した。水性層をＭＴＢＥ（ロットＩＩ）で洗浄し、水性層のｐＨを濃ＨＣｌで１．０〜２．０に調整した。反応生成塊を１５分間攪拌した後、酢酸エチル（ロットＩ）を添加した。有機層を分離し、再び水性層を酢酸エチル（ロットＩＩ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチル（ロットＩＩＩ）を有機層に添加した。ジシクロヘキシルアミンを２０〜３０℃の反応生成塊に添加し、その反応生成塊を２０〜３０℃で４〜５時間攪拌した（固形物形成が観察された）。反応生成塊を１０〜１５℃に冷却し、１時間維持した。塩を濾過し、酢酸エチル（ロットＩＶ）で洗浄した。湿潤状態の塩を取り出し、反応器内に投入した。水（ロットＩＩＩ）を反応生成塊に添加し、ｐＨを、２Ｎ硫酸で１．０〜２．０に調整した。反応生成塊を１５分間撹拌し、酢酸エチル（ロットＶ）を２０〜３０℃の反応生成塊に添加した。この層を分離し、再び酢酸エチル（ロットＶＩ）で水性層を抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム（ロットＩＩ）で乾燥して、濾過した。有機層を、真空下５０℃未満で完全に蒸留した。液体化合物をＨＤＰＥ容器内に取り出し、サンプルを完全ＱＣ分析に送った。
【０１１２】
上記反応から、収率４５．０％、純度９８．９％で、９．６ｋｇのＫＳＭ−２が得られた。
段階ＶＩ−（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＸ−ＫＳＭ−１）の調製
【０１１３】
段階ＩＩＩで得られた式Ｖの化合物を、段階ＶＩＩで得られた式ＶＩＩＩの化合物と結合させ、ＫＳＭ−１を生成した。この反応を最適化し、製造プラントで６．０ｋｇまでスケールアップして、一貫した品質（＞９５％、ＨＰＬＣ％ＰＡ）及び収率（４５〜５０％）を有した。
【０１１４】
この方法に含まれる反応スキームは以下のとおりである。
【化６４】
2019511459.tif 000071
【０１１５】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表６に示す。
【表６】
2019511459.tif 000072
【０１１６】
段階ＶＩでは、ジクロロメタン及び式Ｖで表される化合物を、２０〜３０℃の反応器内に投入した。反応生成塊を−５〜５℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを−５〜５℃の反応混合物に添加した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌを、−５〜５℃の反応混合物に添加した。Ｎ−メチルモルホリンを、−５〜５℃の反応混合物にゆっくりと添加し、３０分間維持した。ジクロロメタン（ロットＩＩ）に溶解した式ＶＩＩＩの化合物を、−５〜５℃の反応混合物に加え、４時間維持した。反応混合物温度を２０〜３０℃まで上昇させ、１８時間維持した。反応の進行はＨＰＬＣによって監視した（注：ＳＭ（段階ＩＩＩ）は５％未満でなくてはならない）。水（ロット１）を２０〜３５℃の反応生成塊に投入した。層を分離し、有機層を再び水（ロットＩＩ）で洗浄した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した（注：食塩水は、塩化ナトリウムを水（ロットＩＩＩ）に溶解することによって調製した）。有機層をｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、ジクロロメタン（ロットＩＩＩ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下４５℃未満で完全に蒸留した。粗生成物を、２０〜３５℃のアセトン及びメタノール（１：１）に溶解した。ｎ−ヘキサン（ロット−１）を２０〜３５℃の反応生成塊に添加し、その反応生成塊を２０〜３５℃で４．０時間攪拌した。反応生成塊をＮｕｔｓｃｈｅフィルターを通して濾過し、Ｎ−ヘキサン（ロットＩＩ）で洗浄した。この化合物をエチルアセタールでスラリーにして、４５〜５０℃の温風で乾燥した。
【０１１７】
上記反応から、収率２４．０％、純度９６．３％で、１．１５ｋｇのＫＳＭ−１が得られた。
実施例２：ＧＬＹＸ−１３の合成
【０１１８】
実施例１で製造した中間体ＫＳＭ−１及びＫＳＭ−２を用いて、以下のようにＧＬＹＸ−１３を調製した。その合成経路を図２に提供する。
段階Ａ−（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＸＩ）の調製
【０１１９】
この段階では、ＫＳＭ−１をメタノールの存在下で１０％Ｐｄ／Ｃと反応させ、式ＸＩで表される化合物を生成した。この反応を最適化し、製造プラントで最大４．０ｋｇのスケールで実施して、一貫した品質（＞８０％、ＨＰＬＣ％ＰＡ）及び収率（８０％〜８５％）を観察した。
【０１２０】
この方法に含まれる反応スキームは以下のとおりである。
【化６５】
2019511459.tif 000073
【０１２１】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表７に示す。
【表７】
2019511459.tif 000074
【０１２２】
段階Ａでは、１０％パラジウム炭素（ｗ／ｗ、５０％湿潤）を、周囲温度窒素雰囲気下の圧力反応器内に投入した。別の容器内でＫＳＭ−１をメタノールに溶解し、真空下で上記反応器内に吸引した。水素圧を、５〜６時間、周囲温度で４５〜６０ｐｓｉに維持した。反応混合物の進行は、ＫＳＭ−１含量についてＨＰＬＣで監視し、限界を５％以下とした。Ｈｙｆｌｏｗ床をメタノール（ロットＩＩ）で調製した。反応生成塊を窒素雰囲気下でＮｕｔｓｃｈｅフィルターを通して濾過し、床をメタノール（ロットＩＩＩ）で洗浄した。濾液を反応器内に移し、減圧下５０℃未満（浴温度）で完全に蒸留してシロップを得て、このシロップ物質を清浄かつ乾燥した容器に取り出して、サンプルを分析用にＱＣに送った。
【０１２３】
上記反応から、収率８９．３１％、純度９３．６３％で、１．３１ｋｇの式ＸＩで表される化合物が得られた。
段階Ｂ−ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物ＸＩＩ）の調製
【０１２４】
この段階では、上記で得られた式ＸＩで表される化合物を、ＫＳＭ−２と反応させ、式ＸＩＩで表される化合物を生成した。この反応を最適化し、製造プラントで３．０ｋｇまでスケールアップして、ＨＰＬＣ純度（＞９５％）で２５％〜２８％の収率を得た。
【０１２５】
反応スキームは以下のとおりである。
【化６６】
2019511459.tif 000075
【０１２６】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表８に示す。
【表８】
2019511459.tif 000076
【０１２７】
段階Ｂ：エタノールを２０〜３５℃の反応器内に投入した。下記式ＸＩで表される化合物を、２０〜３５℃の温度で攪拌しながら反応器内に投入し、反応生成塊を−５〜０℃に冷却した。ＥＤＣ．ＨＣｌを−５〜０℃の反応生成塊に投入し、その反応生成塊を−５〜０℃で１０〜１５分間維持した。Ｎ−メチルモルホリンを、−５〜０℃の上記反応生成塊に滴加し、その反応生成塊を−５〜０℃で１０〜１５分間維持した。
【０１２８】
ＫＳＭ−２を、−５〜０℃で撹拌しながら反応器内に投入し、その反応生成塊を−５〜０℃で３．００〜４．００時間維持した。反応生成塊の温度を２０〜３５℃に上昇させ、撹拌しながら２０〜３５℃で１２〜１５時間維持した（注：１２．０時間後、及びその後２．０時間毎に、段階Ａ含量についてＨＰＬＣで反応生成塊を監視した。段階Ａ含量は、２．０％以下にしなければならない）。エタノールを、真空下５０℃未満（温水温度）で完全に蒸留し、反応生成塊を２０〜３５℃に冷却した。１０％  ＤＣＭ−イソプロピルアルコール（清浄なＨＤＰＥ容器内で調製されたジクロロメタン（ロット１）及びイソプロピルアルコール（ロット１））を２０〜３５℃の反応塊に投入した後得られた残渣に、水（ロット１）を投入した。
【０１２９】
両層を分離し、水性層を反応器に投入した。１０％  ＤＣＭ−イソプロピルアルコール（清浄なＨＤＰＥ容器内で調製されたジクロロメタン（ロット２）及びイソプロピルアルコール（ロット２））を２０〜３５℃の反応塊に投入した。両層を分離し、水性層を反応器に再投入した。１０％  ＩＤＣＭ−イソプロピルアルコール（清浄なＨＤＰＥ容器内で調製されたジクロロメタン（ロット３）及びイソプロピルアルコール（ロット３））を２０〜３５℃の反応塊に投入した。両層を分離し、水性層を反応器に再投入した。１０％  ＤＣＭ−イソプロピルアルコール（清浄なＨＤＰＥ容器内で調製されたジクロロメタン（ロット４）及びイソプロピルアルコール（ロット４））を２０〜３５℃の反応塊に投入し、両層を分離した。上記有機層を合わせ、硫酸水素カリウム溶液（硫酸水素ナトリウム（ロット１）を水（ロット２）に溶解してＨＤＰＥ容器内で調製した溶液）を、２０〜３５℃の反応生成塊に投入した。両層を分離し、有機層を反応器内に再投入した。硫酸水素カリウム溶液（硫酸水素ナトリウム（ロット２）を水（ロット３）に溶解してＨＤＰＥ容器内で調製した溶液）を、２０〜３５℃の反応生成塊に投入した。両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下４５℃未満（温水温度）で完全に蒸留した。
【０１３０】
上記粗生成物を、ジクロロメタン中のシリカゲル（１００〜２００メッシュ）（ロット１）に吸収させた。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）（ロット２）でのカラムを作製し、ジクロロメタン（ロット５）でシリカゲル床を洗浄して、吸収させた化合物をカラムに乗せた。ジクロロメタン（ロット５）中０〜１０％のメタノール（ロット１）でカラムから溶出し、画分をＨＰＬＣで分析した。溶媒を、真空下４５℃未満（温水温度）で完全に蒸留した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ロット１）を投入し、３０分間攪拌した。固形物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターを通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ロット２）で洗浄して、サンプルを完全分析用にＱＣに送った（注：生成物の品質が９５％未満であった場合、カラム精製を繰り返さなくてはならない）。
【０１３１】
上記反応から、収率１７％、純度９６．２８％で、０．５７５ｋｇの式ＸＩＩで表される化合物が得られた。
段階Ｃ−ベンジル（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＧＬＹＸ−１３）の調製
【０１３２】
この反応工程では、上記で得られた式ＸＩＩの化合物を、メタノールの存在下で１０％Ｐｄと反応させ、ＣＬＹＸ−１３を生成した。この反応を最適化し、製造プラントで２．８ｋｇまでスケールアップして、ＨＰＬＣ純度＞９８％で４０％〜４５％の収率を得た。
【０１３３】
この方法に含まれる反応スキームは以下のとおりである。
【化６７】
2019511459.tif 000077
【０１３４】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表９に示す。
【表９】
2019511459.tif 000078
【０１３５】
段階Ｃの例示的実施形態では、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）を、周囲温度窒素雰囲気下の圧力反応器内に投入した。別の容器内で式ＸＩＩの化合物をメタノールに溶解し、真空下で反応器内に吸引した。水素圧を、６〜８時間、周囲温度で４５〜６０ｐｓｉに維持した。反応の進行は、段階Ｂ（式ＸＩＩで表される化合物）含量についてＨＰＬＣで監視した（限界は２％以下）。ＨＰＬＣが適合しない場合、適合するまで攪拌を継続する。メタノール（ロットＩＩ）でＨｙｆｌｏｗ床を調製し、反応生成塊を窒素雰囲気下でＨｙｆｌｏｗ床を通して濾過して、濾液を清浄なＨＤＰＥ容器に回収した。床をメタノール（ロットＩＩＩ）で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーター用フラスコに移して、減圧下５０℃未満（浴温度）で完全に溶媒を蒸留し、粗生成物を得た。この物質を、窒素雰囲気下で清浄なＨＤＰＥ容器に排出した。
【０１３６】
中性アルミナ（ロット１）を上記ＨＤＰＥ容器内に投入し、均一な混合物を形成させた。中性アルミナ（ロット２）及びジクロロメタン（ロット１）を用いて、ガラスカラム内に中性アルミナ床を作製した。上記で作製した中性アルミナ床に、中性アルミナ（ロット３）及びジクロロメタン（ロット２）を乗せた。吸収させた化合物を、操作番号１１のカラムに乗せた。カラムをジクロロメタン（ロット２）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。カラムをジクロロメタン（ロット３）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。カラムをジクロロメタン（ロット４）及びメタノール（ロット４）（１％）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。カラムをジクロロメタン（ロット５）及びメタノール（ロット５）（２％）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。カラムをジクロロメタン（ロット６）及びメタノール（ロット６）（３％）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。カラムをジクロロメタン（ロット７）及びメタノール（ロット７）（５％）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。カラムをジクロロメタン（ロット８）及びメタノール（ロット８）（８％）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。カラムをジクロロメタン（ロット９）及びメタノール（ロット９）（１０％）で溶出し、１０Ｌの画分を回収した。画分をＨＰＬＣで分析した（９７％超の純度と、単一の最大不純物が＞０．５％である画分をまとめてプールした）。
【０１３７】
反応器が確実に清浄かつ乾燥しているようにする。純粋な画分を反応器内に移した。
【０１３８】
溶媒を、真空下４５℃未満（温水温度）で完全に蒸留した。この物質を２０〜３５℃に冷却した。ジクロロメタン（ロット１０）及びメタノール（ロット１０）をこの物質に投入し、溶解するまで攪拌した。活性炭を２０〜３５℃の上記混合物中に投入し、温度を４５〜５０℃に上昇させた。
【０１３９】
Ｈｙｆｌｏｗ（ロット２）及びメタノール（ロット１１）を用いてＨｙｆｌｏｗ床を調製し、窒素雰囲気下でＨｙｈｌｏｗ床を通して反応塊を濾過して、清浄なＨＤＰＥ容器に回収した。清浄なＨＤＰＥ容器内でジクロロメタン（ロット１１）及びメタノール（ロット１２）を用いて溶媒混合物を調製し、この溶媒でＮｕｔｓｃｈｅフィルターを洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターに入れ、真空下５０℃未満で溶媒を蒸留した。ロータリーエバポレーター内の化合物を５０℃で５〜６時間乾燥し、メタノール含量（残留溶媒、３０００ｐｐｍ以下でなければならない）について、ＱＣにサンプルを送る。この物質を２０〜３５℃に冷却し、固形物を清浄で乾燥したガラス瓶に取り出した。サンプルを、完全分析のためＱＣに送った。
【０１４０】
上記反応から、収率４３．５％、純度９９．７３％で、０．９２ｋｇのＧｌｙｘ−１３が得られた。
段階Ｄ−ＧＬＹＸ−１３の凍結乾燥
【０１４１】
上記で得られたＧＬＹＸ−１３を凍結乾燥し、褐色瓶で保管した。この反応は非常に良好に行われ、製造プラントで最大〜１．０ｋｇのスケールで成功裏に実施された。
【０１４２】
この方法に含まれる反応スキームは以下のとおりである。
【化６８】
2019511459.tif 000079
【０１４３】
この方法で使用される原材料を、次のとおり表１０に示す。
【表１０】
2019511459.tif 000080
【０１４４】
段階Ｄでは、ＧＬＹＸ−１３純粋生成物を水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水）（１０体積）と共にＲＢＦ内に入れ、２０〜２５℃で３０分間攪拌した。溶液を０．２２マイクロメートルの濾紙で濾過し、濾液を１００ｍＬ容のＲＢフラスコに入れ、凍結乾燥機内に置いて、−５０〜＋２５℃で２４時間乾燥した。この化合物を窒素雰囲気下で褐色瓶に入れ、テフロン栓で封をした。
等価物
【０１４５】
当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、単に一般的な実験を用いて確認できるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることを意図する。
参照による組み込み
【０１４６】
本明細書で引用する全ての特許、公開出願、ウェブサイト、及びその他参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【図１】
2019511459.tif 000127
【図２】
2019511459.tif 000128
【国際調査報告】
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2019511459.tif 000130
2019511459.tif 000131
2019511459.tif 000132
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