(57)【要約】  電気音響画像誘導治療システムと、電気音響画像誘導治療の適用方法とが開示されている。実施形態は、電気音響画像化を利用し、且つ、これをベースとする、治療のシステム及び方法に関する。電気音響画像化は、超音波、アブレーション、又はハイパーサーミアなどの集束治療と組み合わされてよく、これは、例えば、急性又は慢性の伝導異常（例えば、神経病変、不整脈、てんかん等）の治療の為である。電気音響画像化技術により、電流密度マップが関心領域の近くで取得される。そして、電流密度マップに基づいて、関心領域を治療の標的とすることが確認される。そして、標的化された関心領域の治療が行われ、同時に、任意選択で、電気音響画像化からのリアルタイムフィードバックによる生体電気的特性のモニタリングが行われる。画像化と治療の相互の位置合わせが自動的に行われる。電気音響画像化に使用される電極と同じ電極で、標準的な電気生理学的処置（例えば、ＥＮＧ、ＥＣＧ、ＥＥＧ等）が同時に実施されてよい。
2019518544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関心領域のマップを生成する電気音響画像化システムと、
前記マップを使用して前記関心領域を標的化し、前記標的化された関心領域に治療を適用する治療システムと、
を含む電気音響画像誘導治療システム。
【請求項２】
前記治療システムは超音波治療システムである、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項３】
前記治療システムはアブレーション治療システムである、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項４】
前記治療システムは、超音波アブレーション、高周波（ＲＦ）アブレーション、冷凍アブレーション、ハイパーサーミアアブレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項５】
前記治療システムは、血液脳関門（ＢＢＢ）の一時的開放、ソノポレーション、アブレーション、ハイパーサーミア、キャビテーション、壊死、血管凝固、超音波血栓溶解療法、ソノリシス、砕石術、ニューロモデュレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項６】
前記電気音響画像化システムは、パルスエコー超音波、超音波電流源密度画像化（ＵＣＳＤＩ）、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項７】
前記治療システムは、前記心領域を標的化しながら、前記電気音響画像化システムからの統合フィードバックを使用するように構成される、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項８】
前記統合フィードバックはリアルタイムである、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項９】
前記電気音響画像化システムは、前記マップの生成に使用されるトランスデューサを含み、前記治療システムは、前記トランスデューサを使用して前記関心領域を標的化するように構成される、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項１０】
前記電気音響画像化システムは、パッシブ電気伝導を利用して前記マップを生成するように構成される、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項１１】
前記電気音響画像化システムは、アクティブ電気伝導を利用して前記マップを生成するように構成される、請求項１に記載の電気音響画像誘導治療システム。
【請求項１２】
電気音響画像誘導治療の適用方法であって、
電気音響画像化システムにより関心領域のマップを生成するステップと、
前記マップを使用して前記関心領域を標的化することと、前記標的化された関心領域に治療を適用することと、を行う治療システムを提供するステップと、
を含む方法。
【請求項１３】
前記治療システムは超音波治療システムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療システムはアブレーション治療システムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療システムは、超音波アブレーション、高周波（ＲＦ）アブレーション、冷凍アブレーション、ハイパーサーミアアブレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療システムは、血液脳関門（ＢＢＢ）の一時的開放、ソノポレーション、アブレーション、ハイパーサーミア、キャビテーション、壊死、血管凝固、超音波血栓溶解療法、ソノリシス、砕石術、ニューロモデュレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記電気音響画像化システムは、パルスエコー超音波、超音波電流源密度画像化（ＵＣＳＤＩ）、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療システムは、前記心領域を標的化しながら、前記電気音響画像化システムからの統合フィードバックを使用する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記統合フィードバックはリアルタイムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記電気音響画像化システムは、前記マップの生成に使用されるトランスデューサを含み、前記治療システムは、前記トランスデューサを使用して前記関心領域を標的化する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記電気音響画像化システムは、パッシブ電気伝導を利用して前記マップを生成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記電気音響画像化システムは、アクティブ電気伝導を利用して前記マップを生成する、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれている、２０１６年６月３日に出願された米国特許仮出願第６２／３４５，３７７号の優先権を主張するものである。
政府の資金援助
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）から与えられた助成金番号第Ｒ０１  ＥＢ００９３５３号による政府支援を受けて成された。
【０００３】
実施形態は、治療システム、並びに治療の適用方法の分野である。より具体的には、本明細書に開示の実施形態は、電気音響画像化を利用し、これをベースとする治療システム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２０１１年１１月１５日にウィッテ等（Ｗｉｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第８，０５７，３９０号に記載されているような画像化技術が知られている。米国特許第８，０５７，３９０号に記載されているような電流源密度マッピングシステムは、生体組織の一部位におけるマッピングフィールドに向けられた超音波ビームに沿って伝搬する超音波を発する超音波トランスデューサと、超音波トランスデューサに送信パルスを与える超音波パルス発生器と、を含む。このシステムは、送信パルスの制御された励起を引き起こすタイミング装置と、生体組織と接触して位置し、生体電流源において発生し、前記超音波ビームの焦点ゾーン内にある電気音響電圧信号を検出する複数の記録電極と、を含む。増幅器が、記録電極に作用的に接続されて、電気音響電圧信号を所定の利得で増幅し、デジタイザ、サンプリング装置、信号プロセッサ、及び表示装置を含む分析コンポーネントが、増幅器に作用的に接続されて、超音波とマッピングフィールド内での電流源の存在との間の相互作用に応じて、記録電極によって検出された電気音響電圧信号を分析することによって、生体電流源の位置を特定する。
【０００５】
現行の治療技術は、有効性及び正確さがいささか不足しており、十分な空間分解能が得られない可能性がある。更に、治療の標的となる所望の場所のマッピングに必要な時間が余計にかかるために処置時間が長くなる。これは、治療マッピングが画像化マッピングと別個であり無関係である為である。マッピングが別個であり無関係であることの更なる不利点として、治療装置及び関連機器に更なる装置及び器具（例えば、更なる電極など）が必要になる。別個且つ無関係な画像化システム及び治療システムの為の更なる較正も必要である。
【０００６】
従って、上述の不利点に悩まされることのない、（米国特許第８，０５７，３９０号に記載されているような）電気音響画像化技術を利用する治療システムの実施形態を提供することが望ましい。
【０００７】
以下の本発明の詳細説明から、本発明のこれら及び他の利点がより完全に明らかになるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記従来技術の課題を解決するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
実施形態は、電気音響画像誘導治療システムに関する。本システムは、関心領域のマップを生成する電気音響画像化システムと、そのマップを使用して関心領域を標的化し、標的化された関心領域に治療を適用する治療システムと、を含む。
【００１０】
一実施形態では、治療システムは超音波治療システムである。
【００１１】
一実施形態では、治療システムはアブレーション治療システムである。
【００１２】
一実施形態では、治療システムは、超音波アブレーション、高周波（ＲＦ）アブレーション、冷凍アブレーション、ハイパーサーミアアブレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００１３】
一実施形態では、治療システムは、血液脳関門（ＢＢＢ）の一時的開放、ソノポレーション、アブレーション、ハイパーサーミア、キャビテーション、壊死、血管凝固、超音波血栓溶解療法、ソノリシス、砕石術、ニューロモデュレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００１４】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、パルスエコー超音波、超音波電流源密度画像化（ＵＣＳＤＩ）、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００１５】
一実施形態では、治療システムは、関心領域を標的化しながら、電気音響画像化システムからの統合フィードバックを使用するように構成される。統合フィードバックはリアルタイムであってよい。
【００１６】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、マップの生成に使用されるトランスデューサ／プローブを含み、治療システムは、そのトランスデューサ／プローブを使用して関心領域を標的化するように構成される。
【００１７】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、パッシブ電気伝導を利用してマップを生成するように構成される。
【００１８】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、アクティブ電気伝導を利用してマップを生成するように構成される。
【００１９】
以下では、電気音響画像誘導治療システム、及び電気音響画像誘導治療の適用方法の更なる実施形態、及び実施形態の更なる特徴を説明する。それらはその説明によってこのセクションに組み込まれる。
【００２０】
上述の概要、並びに以下の詳細説明は、添付図面と併せて読むことでよりよく理解されるであろう。図面では、例示のみを目的として、特定の実施形態を示す。しかしながら、本明細書に開示の発明概念は、図面に示された構成や手段に厳密に限定されるものではないことを理解されたい。詳細説明では以下の図面を参照する。類似の参照符号が図面にあれば、それらは類似のアイテムを参照する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】電気音響効果を示す図である。
【図２Ａ】乃至
【図２Ｂ】ＵＣＳＤＩ画像化及びＨＩＦＵアブレーションのセットアップの一実施形態を示す図である。
【図３Ａ】乃至
【図３Ｂ】組織試料における超音波電流源密度画像化（ＵＣＳＤＩ）＋ＨＩＦＵのデモンストレーションの一実施形態を示す図である。図３Ａ及び３Ｂは、それぞれ、（３ＭＨｚトランスデューサ／プローブによる）ＨＩＦＵの前後の、保存された豚の組織における組織アブレーションの画像を示している。図に示されるように、Ｒ１及びＲ２は、図５Ｂに示された記録電極である。
【図４】ＨＩＦＵの前後の、保存された豚の組織における組織アブレーションのＵＣＳＤＩ画像を示す図である。
【図５Ａ】乃至
【図５Ｂ】組織試料におけるＵＣＳＤＩ＋ＨＩＦＵのデモンストレーションの一実施形態を示す図である。図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ、（３ＭＨｚトランスデューサによる）ＨＩＦＵの前後の、新鮮な豚の組織における組織アブレーションの画像を示している。
【図６】ＨＩＦＵを使用する、新鮮な豚の組織における組織アブレーションのＵＣＳＤＩ画像を示す図である。
【図７】図６のＵＣＳＤＩフレーム＃１及び＃６に対応し、これらと相互に自動的に位置合わせされた、アブレーション時の豚の組織の断面パルスエコー（ＰＥ）画像を示す図である。
【図８】ＨＩＦＵアブレーション中の電流（ｍＡ）及びＡＥ信号（μＶ）の変化を示した図であり、２つの豚試料を比較した図である。
【図９Ａ】乃至
【図９Ｂ】それぞれアブレーション前後の、保存された豚試料の３Ｄ  ＵＣＳＤＩ表現（ボリューム）を示す図である。
【図１０】冷凍アブレーションの前、途中、及び後における電気音響心臓画像化の一実施形態を示す図である。
【図１１】冷凍アブレーションの前後の、電極カテーテルが心外膜（右側に示されている部位）に当てられているウサギの心臓の画像を示す図である。各間隔において電気音響画像及びＥＣＧが取得されている。
【図１２】図示された５チャネルでの冷凍アブレーションの前後の標準的なＥＣＧを示す図である。チャネル４（ＣＨ４）は、冷凍アブレーション後の劇的な変化を示している。
【図１３】冷凍アブレーションの前（暗い線）と後（明るい線）でのＵＳビームの１つの位置における標準的なＥＣＧ及び電気音響ＥＣＧのプロットを示す図である。
【図１４】アブレーション前（左列）及びアブレーション後（右列）のＡＥ画像（ＸＹスライス、上の行）及びＥＣＧ（下の行）を示す図である。
【図１５】アブレーション前（左列）及びアブレーション後（右列）のＡＥ画像（ＸＹスライス、上の行）及びＥＣＧ（下の行）を示す図である。
【図１６】アブレーションの前後の、チャネル４のＡＥ  Ｂモードカラー画像（ＸＺ）を示す図であり、右心室の断面のみを示す図である。
【図１７】アブレーションの前後の、チャネル２のＡＥ  Ｂモードカラー画像（ＸＺ）を示す図であり、右心室の断面のみを示す図である。
【図１８】一実施形態による、電気音響画像誘導治療の適用方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
当然のことながら、本発明の図面及び説明は、本発明の明確な理解に関連する要素を説明する為に簡潔化されており、明確さの為に、典型的な電気音響／超音波画像化システム（又は方法）又は典型的な治療システム（又は方法）において見られる他の要素を省略していると考えられてよい。当業者であれば理解されるように、本発明を実施する為には、他の要素もあることが望ましく、且つ／又は必要であろう。しかしながら、そのような要素は、当該技術分野において知られており、且つ、本発明のよりよい理解を促進するものではない為、そのような要素の説明は、本明細書では行わない。更に当然のことながら、本明細書に含まれる図面は、本発明の、本明細書において参照されている構造の図表示を与えるものに過ぎず、本発明の範囲に収まる構造は、図面に示された構造と異なる構造を含んでよい。参照する図面においては、類似の構造に類似の参照符号を付した。
【００２３】
少なくとも１つの実施形態の詳細な説明の前に理解されたいこととして、本明細書に記載の発明概念は、その適用が、以下の記述において説明されているか、図面において示されている構造の詳細や構成要素の配置に限定されるものではない。これも当然のことながら、本明細書で使用する用語や術語は、説明を目的としているに過ぎず、限定と見なされるべきではない。
【００２４】
更に当然のことながら、記載された特徴はいずれも、それぞれ単独で用いられてよく、他の特徴との組み合わせで用いられてもよい。当業者であれば、本明細書に記載の図面及び詳細説明を精査することにより、発明された他の装置、システム、方法、特徴、及び利点も明らかであろうし、明らかになるであろう。そのような全ての他の装置、システム、方法、特徴、及び利点も添付の特許請求項によって保護されるものとする。
【００２５】
画像化に関しては、画像化は、超音波（即ち、送信される超音波ビーム）と少なくとも１つの記録電極との組み合わせを必要とする。送信されるビームは、超音波ビームの超音波焦点の場所においてほんの一時的に組織の電気的特性を変化させる、組織との電気音響相互作用を引き起こす。そして、その相互作用は、本質的には導電率の変化であると見なされてよい。即ち、その相互作用は、組織の特定の場所の導電率を変化させる。電流が組織を流れている場合、これは、パッシブ（即ち、パッシブ電気伝導）である場合と、アクティブ（即ち、アクティブ電気伝導）である場合とがあり、パッシブ電気伝導の場合には外部から電流が注入されることになり、アクティブ電気伝導の場合には、自身で電流を発生させる心臓又は脳又は神経又は骨格筋に由来する自然電流が体内を流れることになる。このアクティブ電流が超音波ビームと相互作用すると、記録電極で捕捉可能な相互作用信号が発生する。そして、その信号に関しては興味深いことに、その信号は、電流が組織を流れている間の組織の局所電流源密度に関連付けられる電気的測定値であり、しかしながら、その信号は超音波焦点に限定されてもいる。従って、体内の電気的活動又は電流の流れを画像化する際の空間分解能を、幾つかの電極を組み合わせて再構築を試行する場合に比べて向上させることが可能である。この技術は、超音波ビームを使用して電気的測定値を空間的に限定することを効果的に改善する。
【００２６】
画像化される領域は、治療（例えば、アブレーション）が適用される場所と相互に位置合わせされてよい。ただし、画像化データは、異なる時刻において代替的に使用されてよい。例えば、（例えば）冷凍アブレーション時に同じ超音波ビームを使用する代わりに、液体窒素を有するスティックを使用して心臓組織の一部のアブレーションを行い、その後、画像化技術を用いて、冷凍アブレーションの結果である電気的活動をモニタリングしてよい。従って、後者の場合には、治療を行う際に、画像化に使用された計測器と同じ計測器が実際には使用されない。異なる２つの装置が使用されても、それらの装置は一緒に使用され、場合によっては、同時に使用される場合には組み合わされてもよい。
【００２７】
実施形態では、治療法／治療自体の為のフィードバックとして画像化マップが使用されてよく、これは、例えば、治療をいつ停止するか、或いは、おそらくは、正しい治療場所が治療されているかどうかを判定する為に使用されてよい。従って、治療時にリアルタイムのフィードバックが可能である。
【００２８】
画像装置と治療装置とが別個である一実施形態では、それらの装置間のネガティブな相互作用を防ぐことが必要な場合がある。例えば、超音波トランスデューサを使用する場合には、パルスのインタウィービングが用いられてよい。その後、ダウンタイム中に、治療パルス間で画像化が行われてよく、それによって、それら２つの間の何らかの顕著な干渉が必ずしも発生しなくなる。
【００２９】
他の利点も幾つかあるが、それは、この技術の主たる興味深い態様の１つである。従って、電気音響画像化によって得られる情報は、治療の誘導に役立つ。治療のタイプに関しては、様々なタイプの治療の、多数の様々な可能な応用がありうる。電気音響画像化で得られるフィードバックは、心臓や神経のような組織自体に固有でありうる組織の電気的特性に関する情報を提供し、或いは、外部から電流を組織に注入して流すインピーダンス画像化測定のようでありうる。これを、組織のアブレーションが行われる際の組織の電気的特性をモニタリングすること、又は、（治療の一例がアブレーションとなる）他の治療を組織に適用することの為のフィードバックとして使用しうるシナリオが様々にある。従って、末梢神経の治療（例えば、神経障害性疼痛の治療）に利用されうる方法の１つが超音波であるシナリオがあることが想像されうるが、（例えば）神経の電気伝導が停止する時刻、又は他の何らかの、探求されているシグネチャに関するフィードバックを取得する為には、アブレーションを実施しながら神経の電気伝導をモニタリングすることが望ましいであろう。
【００３０】
実施形態は、電気音響型の超音波画像化と、超音波画像化から得られるマッピングに基づいて相互に位置合わせされる治療とを組み合わせた電気音響画像誘導治療システムに関する。いずれかの実施形態で利用されうる電気音響画像化として、電気音響インピーダンス画像化と電気音響電流源密度画像化（即ち、超音波電流源密度画像化（ＵＣＳＤＩ））がある。しかしながら、他の電気音響画像化技術も企図されてよい。
【００３１】
実施形態は、心臓、脳、末梢神経、又は他のタイプの組織のアブレーション治療時に組織の電気的特性（インピーダンス又は電流密度）の電気音響画像化を実施することが可能である。
【００３２】
例えば、実施形態では、ＵＣＳＤＩを、急性又は慢性の伝導異常（例えば、神経病変、不整脈、てんかん等）の治療の為の集束療法（例えば、超音波、アブレーション、又はハイパーサーミア）と組み合わせてよい。電流密度マップが、関心領域の近くで、超音波焦点の分解能で取得される。そして、電流密度マップに基づいて、関心領域を治療（例えば、アブレーション、ハイパーサーミア等）の標的とすることが確認される。そして、標的化された関心領域の（例えば、高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）パルスを使用する）治療が利用されて、任意選択で生体電気的特性をリアルタイムでモニタリングしながらの、標的化された関心領域の治療が行われる。画像化（例えば、標準的なパルスエコー超音波、ＵＣＳＤＩ等）と治療（例えば、超音波、アブレーション、ハイパーサーミア、キャビテーション、冷凍治療等）との相互の位置合わせが自動的に行われる。超音波画像化（例えば、ＵＣＳＤＩ）に使用される電極と同じ電極で、標準的な電気生理学的処置（例えば、ＥＮＧ、ＥＣＧ、ＥＥＧ等）が同時に実施されてよい。
【００３３】
本明細書に記載の実施形態に対しては、様々なタイプの画像化が適用可能であってよい。利用可能な画像化応用では、組織（例えば、心臓、脳、筋肉、及び神経）を電気励起可能にすることになる。心臓の場合、心臓間マッピングをルーチンの処置として実施することが可能なアブレーション治療には広い応用分野があり、不整脈の治療としてのアブレーションの前に電気生理学的マッピングを実施することが可能である。これは、心臓内部で実際に画像化／マッピングを実施するカテゴリの１タイプであり、アブレーションは、（例えば、カテーテルの先端の電極による）高周波（ＲＦ）加熱により行われることが最も多い。その用途に集束超音波を使用する場合には、他の治療（例えば、冷凍アブレーション）も同様に企図されてよい。脳の場合は、集束超音波が利用されてよく、例えば、例えば、脳腫瘍、パーキンソン病、てんかん等の治療の為に、頭蓋骨を貫通して脳に入る集束超音波が利用されてよい。従って、脳の場合も心臓の場合も、超音波を使用してこれらの組織を治療することを含む多様な処置が行われている。本明細書に記載の実施形態は又、末梢神経及び骨格筋にも拡張可能である。これらの技術でそれらの標的場所が励起されてよく、それらの電気的活動が電気音響画像化技術により観測されてよい。しかしながら、他のシナリオも同様にあってよく、例えば、電流を実際に注入して（例えば）インピーダンス画像化を実施するシナリオもあってよい。このシナリオでは、組織自体が電気励起可能であることは必要ではない。その代わりに、電流が生成されていて、生成された電流が印加されている間の組織のインピーダンスの変化が観測される。その情報は、電気音響技術により、電流を組織断片に注入して流し、アブレーション（又は他のタイプの治療）が行われているときの画像を観察することによって取得されてもよく、アブレーション（又は他のタイプの治療）が行われているときの信号変化を観測することが可能になる。
【００３４】
画像化は、体内の比較的深部で実施可能である。本技術は数センチメートル奥まで届くことが可能であり、状況によっては、使用される周波数に応じて、頭蓋骨を貫通することも可能であり、脳内又は体内の奥深くの信号を解像することが可能である。これは深さ情報に音速が利用される為である。従って、使用される電気音響画像化技術は、典型的な超音波画像化と同じ原理である。組織内でボリュームを時間に対して観測する４次元マッピングが実現可能であることが示されている。これを電気信号で行うことが可能なのはユニークである。治療の態様に関しては、印加の深さは個々の治療に応じて異なるが、集束超音波治療を利用する場合には、体内の焦点標的の位置を２〜３ミリメートルまで正確に特定することが可能である。
【００３５】
本開示の実施形態は、本方法の採用、並びに使いやすさを促進するように構想され、様々なコンポーネントを統合した特定用途向け装置を利用する。本装置／システムは、電気音響画像化（即ち、ＵＣＳＤＩ）のハードウェア及びソフトウェアと、任意選択で同じ超音波トランスデューサを使用するＨＩＦＵ治療とを組み合わせることを必要とする。本システムは又、画像化＋治療の為のカスタムチャンバを使用してよい。以下で各図面に関して言及されている処置の前後に、組織の画像が撮影されている。
【００３６】
本開示の実施形態は、電気音響画像化が、（例えば、超音波、ＲＦ、又は冷凍アブレーションによる）アブレーション治療又は他のタイプのハイパーサーミアの間にフィードバックを提供することが可能であることを実証する。
【００３７】
本開示に記載の実施形態はいずれも、以下のうちの少なくとも１つ以上についての当面及び／又は将来の応用に備えることが可能である。
１）標準的な超音波画像化（全てが相互に位置合わせされている）とともに、末梢神経アブレーションの為の生体電気的フィードバックを提供する（末梢神経病変）。
２）標準的な超音波画像化（全てが相互に位置合わせされている）とともに、心臓不整脈治療のＨＩＦＵの間に生体電気的フィードバックを提供する。
３）標準的な超音波画像化（全てが相互に位置合わせされている）とともに、脳疾患（例えば、てんかん、がん、パーキンソン病）のＨＩＦＵ治療の間に生体電気的フィードバックを提供する。
４）標準的な超音波画像化（全てが相互に位置合わせされている）とともに、骨格筋疾患（例えば、重症筋無力症、萎縮症）のＨＩＦＵ治療の間に生体電気的フィードバックを提供する。
５）画像誘導ＨＩＦＵアブレーションを用いることにより、心臓不整脈に関してＲＦアブレーション（及び冷凍アブレーション）治療と潜在的に競合する。
６）（現時点で既存のマッピング及びアブレーション方法では治療できない）心室頻拍のような非持続性不整脈の潜在的標的化。
７）心臓、脳、末梢神経、骨格筋、及び他の電気励起可能な組織に対する超音波治療の間に生体電流を追跡することの可能性。
【００３８】
本開示に記載の実施形態は、以下の利点のうちの少なくとも１つ以上をもたらす。
・画像化と治療が相互に位置合わせされる。
・アブレーションの有効性／正確さを向上させる（アブレーションは、アブレーションが行われる組織に関連する生体電流密度情報によって誘導される）。
・正確さの向上、空間分解能の向上、位置標定（アブレーションの誤り回数の低減）。
・電気解剖学的マッピング（ＥＡＭ）と比較して、マッピングにかかる処置時間を低減する。ＥＡＭ処置は、典型的には心臓のアブレーション治療に使用され、非常に長い時間がかかる。心臓カテーテルに沿って電極が配置され、その後、１〜２時間にわたって、それらの電極が心臓を刺激し、心臓の収縮を観察し、この電極アレイが心臓内を動き回って電気解剖学的マップが生成される。このマップは、心臓の構造、及び電気伝導と重ね合わせられてよい。この技術は、この１〜２時間の間に不整脈を検出して、心臓のアブレーションが必要な場所を特定することの為に使用される。この技術は非常に時間がかかる為、特にマッピングの終盤にかけては位置合わせが甘くなることが多い。その為、正しいスポットがヒットするまで、心臓のアブレーションを複数回行うことが必要になる。従って、この技術は非常に不正確である可能性がある。処置に時間がかかる為、この処置は、一般に、特定のタイプの不整脈に対してのみ実施可能であり、それはいわゆる持続性不整脈であり、これは、１〜２時間にわたって何度も繰り返されうる不整脈を意味する。しかしながら、持続性ではないタイプの不整脈も存在する。それらは、１〜２分しか発生しない場合があり、消え失せる場合がある為、そのような不整脈も捕捉可能でなければならないリアルタイム技術が必要になる。そこで、本電気音響画像化技術は、心臓の電気伝導を（場合によっては３Ｄで）観察するリアルタイム技術であることが可能であり、しかも、エコー超音波が存在して、自動的に電気的マップと相互に位置合わせされる為に、解剖学的情報を取得することが可能である。
・この方法では、電流の流れをマッピングする為の電極は、最小限の個数があればよい。
・画像化コンポーネントは安全であり、イオン化放射を必要としない。
・画像化システムは、潜在的に可搬であり、リアルタイムである。
【００３９】
最も効果が大きいのは、これらの技術の利用が完全に非侵襲的であることであろう。即ち、電極を胸の上に置いて超音波を胸郭経由で送達させ、信号を捕捉させることが可能である。ＥＣＴ信号が利用されてもよいが、これは空間分解能が非常に低いと考えられる為、格段に良好な空間分解能を得る為には、或いは、可能な一応用である不整脈の診断を行う為の非侵襲的な方法を達成する為には、超音波ビームを使用することが望ましいであろう。もちろん、電極が搭載された心臓内カテーテルが既に存在して、これに超音波を重畳することによって、カテーテルが超音波画像化機能として構成される心臓内技術が代替として利用されてもよい。わずか２つの電極を使用して、最大で４次元型の画像化の多次元マッピングを企図することが可能である。電極を２つしか使用しないことは、感度の観点からは最適ではないであろうが、関連する小信号が十分に検出可能である限りは有用であろう。しかしながら、電極を戦略的に配置し、信号の検出に必須な数の電極を有することにより、本技術が実現可能であるように最適化されるであろう。理論上は、１つの電極とアースであっても企図されてよく、同様に実現可能である。
【００４０】
心臓組織又は脳を扱う場合、観測される信号は、生理学的電流に関しては微小信号である。脳内又は心臓内には他の電気的活動が多数存在し、その為、測定される信号の振幅は、典型的には、その活動に比べて非常に小さい。ただし、実際に測定されるのはその活動であり、これが達成される様式は、この相互作用信号が別の時間スケール（即ち、超音波時間スケール）で発生している様式である。超音波は、数マイクロ秒以内に発生する。従って、数マイクロ秒にわたってメガヘルツパルスが生成され、脳内の電気的活動が数ミリ秒、数十ミリ秒の時間スケール上、又はキロヘルツ信号上で展開する。相互作用信号はメガヘルツスケールであり、脳から到来するその電気信号がまさに本願発明者らが測定しようとする信号であり、この信号がサンプリングされる様式は、超音波信号がパルス出力される様式である。超音波は、例えば、数百マイクロ秒ごとにパルス出力される。従って、超音波がパルス出力されるたびに、伝導に関する瞬時情報、即ち、その時点での脳内の電流の情報が取得される。従って、超音波トランスデューサが特定のレート（例えば、５キロヘルツ）でパルス駆動される場合、ボリュームが毎秒５千回サンプリングされ、これによって、画像を作成する為に利用される超音波パルスより格段に小さく発生している神経電流を時間追跡することが可能である。
【００４１】
本開示の実施形態に記載されているこれらのシステムは（ＡＥ信号を介してインピーダンス情報を与える）パッシブ（又は「人工」）電流を印加するが、同じ方法を使用して超音波治療中に生体電流を追跡することが代替として企図されてもよい。
【００４２】
本開示の重要な特徴は、画像誘導統合フィードバックを使用することである。米国特許第８，０５７，３９０号で利用される画像化技術は、別個動作でアブレーションを支援することが可能な画像化マップを生成するが、治療と、画像化、又は生成されたマップとを、一緒に、又はリアルタイムで、直接統合することはしない。
【００４３】
実施形態は電気音響画像誘導治療システムに関し、このシステムは、関心領域のマップを生成する電気音響画像化システムと、そのマップを使用して関心領域を標的化し、標的化された関心領域に治療を適用する治療システムと、を含む。
【００４４】
一実施形態では、治療システムは超音波治療システムである。
【００４５】
一実施形態では、治療システムはアブレーション治療システムである。
【００４６】
一実施形態では、治療システムは、超音波アブレーション、高周波（ＲＦ）アブレーション、冷凍アブレーション、ハイパーサーミアアブレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００４７】
一実施形態では、治療システムは、血液脳関門（ＢＢＢ）の一時的開放、ソノポレーション、アブレーション、ハイパーサーミア、キャビテーション、壊死、血管凝固、超音波血栓溶解療法、ソノリシス、砕石術、ニューロモデュレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００４８】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、パルスエコー超音波、ＵＣＳＤＩ、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００４９】
一実施形態では、治療システムは、関心領域を標的化しながら、電気音響画像化システムからの統合フィードバックを使用するように構成される。統合フィードバックはリアルタイムであってよい。
【００５０】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、マップの生成に使用されるトランスデューサ／プローブを含み、治療システムは、そのトランスデューサ／プローブを使用して関心領域を標的化するように構成される。
【００５１】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、パッシブ電気伝導を利用してマップを生成するように構成される。
【００５２】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、アクティブ電気伝導を利用してマップを生成するように構成される。
【００５３】
実施形態は又、電気音響画像誘導治療の適用方法に関する。図１８は、一実施形態による、電気音響画像誘導治療の適用方法１８００の一実施形態を示すフローチャートである。一実施形態では、この方法は、電気音響画像化システムにより関心領域のマップを生成するステップ（ブロック１８０２）と、そのマップを使用して関心領域を標的化することと、標的化された関心領域に治療を適用することと、を行う治療システムを提供するステップ（ブロック１８０４）と、を含む。
【００５４】
一実施形態では、治療システムは超音波治療システムである。
【００５５】
一実施形態では、治療システムはアブレーション治療システムである。
【００５６】
一実施形態では、治療システムは、超音波アブレーション、高周波（ＲＦ）アブレーション、冷凍アブレーション、ハイパーサーミアアブレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００５７】
一実施形態では、治療システムは、血液脳関門（ＢＢＢ）の一時的開放、ソノポレーション、アブレーション、ハイパーサーミア、キャビテーション、壊死、血管凝固、超音波血栓溶解療法、ソノリシス、砕石術、ニューロモデュレーション、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００５８】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、パルスエコー超音波、ＵＣＳＤＩ、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００５９】
一実施形態では、治療システムは、関心領域を標的化しながら、電気音響画像化システムからの統合フィードバックを使用する。統合フィードバックはリアルタイムであってよい。
【００６０】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、マップの生成に使用されるトランスデューサを含み、治療システムは、そのトランスデューサを使用して関心領域を標的化する。
【００６１】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、パッシブ電気伝導を利用してマップを生成する。
【００６２】
一実施形態では、電気音響画像化システムは、アクティブ電気伝導を利用してマップを生成する。
【００６３】
ＵＣＳＤＩと超音波治療を組み合わせた技術の理論
組織を通り抜ける生体電流（Ｊ）が、関心領域の両端に電圧降下（Ｖ）を誘起する。組織に超音波パルスが印加されると、誘起される電圧に伴い組織の抵抗が変調される（図１）。電圧降下の大きさは、局所圧力及び電流密度の大きさと、電気音響相互作用定数（０．１％／ＭＰａのオーダーの組織の材料特性）とに依存する。超音波トランスデューサ、又はトランスデューサのアレイを使用して試料をスキャンすることにより、試料の電気的特性（例えば、瞬時電流密度分布又は抵抗率）のマップが作成され、これは、組織の構造又は物理的特性（例えば、梗塞組織や瘢痕組織）に関連付けられてよい。この同じトランスデューサが、超音波画像を作成する為のパルスエコーデータを同時に収集してよく、これらの超音波画像は自動的に、電流密度のマップと相互に位置合わせされる（図７）。その後、病的な組織、又は治療の標的とされた組織の（アブレーション、音響キャビテーション、又は若干の加熱による）治療が行われてよい（図２Ａ〜５Ｂ）。画像化とアブレーションを同じトランスデューサで行うことが可能である為、高い空間精度が達成される。しかしながら、治療用として設計された超音波プローブが、画像化用として設計されたものと同じタイプであるとは限らないことに注意されたい。これの理由として考えられるのは、例えば、治療のタイプが様々であることももちろんであるが、更には、画像化と治療とで電力要件が異なることである。即ち、一例として、（例えば、アブレーション）治療用として設計された超音波トランスデューサは、典型的には、画像化用として最適化されていない。これは、画像化に使用できないという意味ではなく、単に、何かを画像化する場合に選択されるであろう理想的なパラメータでは必ずしもないということである。従って、このような状況では、画像化と治療とに同じ装置を使用することに関して、何らかのトレードオフが存在しうる。ただし、冷凍アブレーション又はＲＦアブレーションの場合には、組織に対して何かを行う装置と、画像化に使用される装置は別々のものになるであろう。更にフィードバックも利用されてよいが、これは、画像化がどこで行われるかに対して、アブレーションがどこで行われるかを正確に制御することができない場合だけである。同じ場所に対して、相互の位置合わせが自動的に行われるのではなく、画像誘導がより多く必要になるであろう。
【００６４】
図１は電気音響効果を示す図である。超音波（ＵＳ）パルスからの圧力によって、試料の抵抗がＵＳ周波数で変調される。これにより、所与の生体（又は印加）電流（Ｊ）に対して、電圧（ＶＡＥ）の瞬時変調が行われる。この電圧変調は、圧力振幅、焦点付近のビームサイズ、局所電流密度、組織の電気音響相互作用定数、及び幾何学的形状の関数である。関心領域全体にわたってＵＳトランスデューサをスキャンすることによって、電流密度（又はインピーダンス）のボリューム画像を取得することが可能である。
【００６５】
図２Ａ及び２Ｂは、ＵＣＳＤＩ画像化及びＨＩＦＵアブレーションのセットアップの一実施形態を示す図である。図２Ａは、一例示的チャンバのＣＡＤ設計図を示しており、それぞれＸ−Ｚ断面図（図の左側）及びイメージ（図の右側）を示している。真ん中の区画は、試料を配置するトンネルを含む。両側の区画は、電気的結合の為のアクセスを提供する。図２Ｂは、電流注入、電圧変調、及び高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）アブレーションの為の計装図を示す。Ｔ／Ｒは超音波パルス発生器／受信器を表し、これは関数発生器と同期してパルス駆動される。ＨＰＦはハイパスフィルタを表し、ＬＰＦはローパスフィルタを表し、ＬＦは低周波を表し、ＨＦは高周波を表し、Ｓ１及びＳ２はソース電極を表し、Ｒ１及びＲ２は記録電極を表す。関数発生器が低周波信号（例えば、２００Ｈｚの正弦波又は方形波）を出力し、これが注入電流のソースになる。バックエンド電子回路によって、高周波及び低周波の電気信号（即ち、電気音響（ＡＥ）信号及びオリジナル信号）が分離され、増幅され、記録される。任意選択で、パッシブ印加電流が組織の固有生体電流に置き換えられる（例えば、ＥＣＧ又はＥＮＧ）。
【００６６】
図３Ａ及び３Ｂは、組織試料におけるＵＣＳＤＩ＋ＨＩＦＵのデモンストレーションの一実施形態を示す図である。図３Ａ及び３Ｂは、それぞれ、（３ＭＨｚトランスデューサによる）ＨＩＦＵの前後の、保存された豚の組織における組織アブレーションの画像を示している。図に示されるように、Ｒ１及びＲ２は、図５Ｂに示された記録電極である。
【００６７】
この実施形態でのこの例示的デモンストレーションは、以下の条件を含む。
トランスデューサ：３ＭＨｚの市販ＨＩＦＵ超音波トランスデューサ。
組織：保存された豚の組織。断面積が３×３ｍｍ。
アブレーション：最大３分間隔で１０〜２０秒間を２４回。３ＭＨｚの連続波（ＣＷ）を使用。各シーケンスの強度は２．０５ｋＷ／ｃｍ２。
超音波：パルスエコー超音波及びＵＣＳＤＩ（即ち、電気音響画像化）を伴う各アブレーション期間後に３ＭＨｚのトーンバーストを１０サイクル。
電流源：試料の両端に２００Ｈｚの方形波（１０Ｖピークツーピーク）を印加することにより、電流を組織に注入して流す。
【００６８】
図４は、ＨＩＦＵの前後の、保存された豚の組織における組織アブレーションのＵＣＳＤＩ画像を示す図である。この図は、保存された豚の組織に対する連続するアブレーション期間（−１５秒、３ＭＨｚ、２．９ｋＷ／ｃｍ２）の後の断面ＵＣＳＤＩ画像を示す。これらの画像は、図３Ｂに示されたアブレーションスポットにおける断面である。なお、ＵＣＳＤＩ信号は、最初にアブレーションとともに増加し、その後、組織が破壊されるにつれて減少する。このことは、インピーダンスが、最初は（温度上昇に伴って）減少し、その後（細胞破壊及び熱損傷に伴って）増加することを示している。
【００６９】
図５Ａ及び５Ｂは、組織試料におけるＵＣＳＤＩ＋ＨＩＦＵのデモンストレーションの一実施形態を示す図である。図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ、（３ＭＨｚトランスデューサによる）ＨＩＦＵの前後の、新鮮な豚の組織における組織アブレーションの画像を示している。図５Ｂの画像は、３ＭＨｚのＨＩＦＵトランスデューサを使用し（−１５秒、０．７３ｋＷ／ｃｍ２）、１．５ＭＨｚで駆動されたＨＩＦＵによる、新鮮な豚の組織のアブレーション済み領域を示している。電極Ｒ１及びＲ２は、ＡＥ電圧変調を記録し、これにより、ＵＣＳＤＩ画像が作成される。
【００７０】
この実施形態でのこの例示的デモンストレーションは、以下の条件を含む。
トランスデューサ：３ＭＨｚのＨＩＦＵ超音波トランスデューサ。
組織：豚の断片。断面積が３×３ｍｍ。
ＨＩＦＵアブレーション：様々な間隔で１０〜２０秒間を１２回。３ＭＨｚのＣＷを使用。各回の強度は０．５１ｋＷ／ｃｍ２。
ＵＣＳＤＩ：各アブレーション期間後に１．５ＭＨｚのトーンバーストを５サイクル。
電流源：２００Ｈｚの方形波（１０Ｖピークツーピーク）。
【００７１】
図６は、ＨＩＦＵを使用する、新鮮な豚の組織における組織アブレーションのＵＣＳＤＩ画像を示す図である。この図は、新鮮な豚の組織に対する連続するアブレーション期間の後の断面ＵＣＳＤＩ画像を示す。トランスデューサは１．５ＭＨｚで駆動されており、図４の３ＭＨｚの画像に比べて空間分解能が低下している。図６のこれらの画像は、図５Ｂに示されたアブレーションスポットの断面である。
【００７２】
図７は、図６のＵＣＳＤＩフレーム＃１及び＃６に対応し、これらと相互に自動的に位置合わせされた、アブレーション時の豚の組織の断面パルスエコー（ＰＥ）画像を示す図である。矢印は、トンネル内の組織を指す。ＰＥ画像は、基準となる構造フレームを与えるが、図６でＵＣＳＤＩによって明確に差別化されたアブレーション済み組織と未アブレーション組織とを区別することができない。従って、標準的なＵＳとＵＣＳＤＩは、コントラストのソースが異なる。
【００７３】
図８は、ＨＩＦＵアブレーション中の電流（ｍＡ）及びＡＥ信号（μＶ）の変化を示した図であり、２つの豚試料を比較した図である。この図は、前の図で示された各豚試料についての、アブレーション期間中の電流及びＡＥ信号の変化を示すグラフを示している。ＵＣＳＤＩ画像において見られたように、ＡＥ信号は、アブレーション中の最初は増加し、その後、組織が劣化するにつれて減少する。
【００７４】
図９Ａ及び９Ｂは、それぞれアブレーション前後の、保存された豚試料の３Ｄ  ＵＣＳＤＩ表現（ボリューム）を示す図である。アブレーションの前（図９Ａ）及び後（図９Ｂ）の、保存された豚試料のボリュームＵＣＳＤＩ画像（ダイナミックレンジ＝２０ｄＢ）。図９Ａは、図４のフレーム＃４に対応するＨＩＦＵアブレーションスポットを示しており、図９Ｂは、フレーム＃８により、組織が完全に劣化していて、電流をほぼ通さないことを示している。最後の画像ではアブレーション済み領域が見えていないが、これは、ＡＥ信号がほとんど生成されない為である。
【００７５】
図１０は、冷凍アブレーションの前、途中、及び後における電気音響心臓画像化の一実施形態を示す図である。この図は、冷凍アブレーションによる、ウサギの心臓におけるＵＣＳＤＩ（電気音響心臓画像化）のセットアップを示している。
【００７６】
図１１は、冷凍アブレーションの前後の、電極カテーテルが心外膜（右側に示されている部位）に当てられているウサギの心臓の画像を示す図である。各間隔において電気音響画像及びＥＣＧが取得されている。
【００７７】
図１２は、図示された５チャネルでの冷凍アブレーションの前後の標準的なＥＣＧを示す図である。チャネル４（ＣＨ４）は、冷凍アブレーション後の劇的な変化を示している。
【００７８】
図１３は、冷凍アブレーションの前（暗い線）と後（明るい線）でのＵＳビームの１つの位置における標準的なＥＣＧ及び電気音響ＥＣＧのプロットを示す図である。
【００７９】
図１４は、アブレーション前（左列）及びアブレーション後（右列）のＡＥ画像（ＸＹスライス、上の行）及びＥＣＧ（下の行）を示す図である。これらの画像及びＥＣＧは、図１２に示された５チャネルの「平均」を表している。冷凍アブレーション後の画像において、強度、空間パターン、及び時間パターンの劇的な変化が観測されている。
【００８０】
図１５は、アブレーション前（左列）及びアブレーション後（右列）のＡＥ画像（ＸＹスライス、上の行）及びＥＣＧ（下の行）を示す図である。これらの画像及びＥＣＧは、図１２に示されたチャネル４のみのデータを表している。冷凍アブレーション後の画像において、強度、空間パターン、及び時間パターンの劇的な変化が観測されている。
【００８１】
図１６は、アブレーションの前後の、チャネル４のＡＥ  Ｂモードカラー画像（ＸＺ）を示す図であり、右心室の断面のみを示している。色は、リードに対する電流場の方向を示しており、強度は、電極密度の振幅に関連付けられている。画像は、ＥＣＧ波形上の（画像の右側のプロットの）赤い円で示された時点のスナップショットを表す。
【００８２】
図１７は、アブレーションの前後の、チャネル２のＡＥ  Ｂモードカラー画像（ＸＺ）を示す図であり、右心室の断面のみを示している。色は、リードに対する電流場の方向を示しており、強度は、電極密度の振幅に関連付けられている。画像は、ＥＣＧ波形上の（画像の右側のプロットの）赤い円で示された時点のスナップショットを表す。典型的には処置の期間にわたって全体遅延の増大が観測されるものの、このチャネルに関しては冷凍アブレーションの前後のパターンはよく似ている。
【００８３】
本開示では超音波式の治療に関して実施形態を説明しているが、他の治療、例えば、アブレーション、ハイパーサーミア、冷凍治療、キャビテーション等も、代替又は追加として利用されてよく、それらは、本発明の趣旨及び範囲に包含されるものと見なされ、従って、本明細書に記載の構成及び実施形態の利点を利用することが可能である。本発明の実施形態によれば、フィードバック誘導を行う為に、例えば、以下に列挙する超音波誘導治療を電気音響画像化と組み合わせることが可能である。
１）血液脳関門（ＢＢＢ）の一時的開放（例えば、薬剤を脳に送達する為の）。
２）ソノポレーション（例えば、遺伝子送達用）。
３）アブレーション（高温）。ＨＩＦＵ又は集束超音波（ＦＵＳ）とも呼ばれる。
４）ハイパーサーミア（局所的且つ領域性）。アブレーションは高温を用いる一タイプである。
５）キャビテーション（高圧）。組織破砕とも呼ばれる。
６）壊死（例えば、キャビテーション又はアブレーションによる）。
７）血管凝固。
８）超音波血栓溶解療法（血餅を解体して脳卒中を防ぐ）。
９）ソノリシス。
１０）砕石術。
１１）ニューロモデュレーション、（損傷を引き起こさない）電気回路の変調、神経可塑性。
【００８４】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおける方法ステップも、何らかの特定の順序で実施されるように制限されるものではない。更に、どの方法実施形態において言及された構造又はシステムも、どの装置／システム実施形態において言及された構造又はシステムでも利用可能である。そのような構造又はシステムは、その装置／システム実施形態に関してのみ詳細に説明されている場合があるが、どの方法実施形態にも適用可能である。
【００８５】
本開示に記載のどの実施形態における特徴も、本明細書に記載の別の実施形態における特徴と組み合わされて利用されてよく、そのような組み合わせは、本発明の趣旨及び範囲に包含されるものと見なされる。
【００８６】
本開示において具体的に述べられた、企図される修正形態及び変形形態は、本発明の趣旨及び範囲に包含されるものと見なされる。
【００８７】
より一般的には、本開示及び例示的実施形態は添付図面による実施例に関して上記で説明されているが、当然のことながら、それらはその説明内容に限定されない。むしろ、当業者であれば明らかであるように、本開示の実施形態は、本明細書に記載の開示の範囲から逸脱しない限り、様々に修正されてよい。更に、本明細書で用いられた用語及び記述は、例示としてのみ示されており、限定を意図するものではない。当業者であれば理解されるように、特に断らない限り、全ての語句がそれらの可能な最も広い意味で理解されるべきである、以下の特許請求の範囲、並びにそれらの等価物において定義されている本開示の趣旨及び範囲に包含される様々な変形が可能である。
【図１】
2019518544.tif 000003
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
2019518544.tif 000025