(57)【要約】  本開示は、４−シアノ−Ｎ−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形態を議論する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−シアノ−Ｎ−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形態（化合物Ａ）：
【化１】
2019521159.tif 000015
であって、該結晶形態は、
６．１、９．２、９．４、１２．７、１５．１、１５．７及び１８．４度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態Ｉ、
６．３、７．３、１１．５、１７．０及び１８．３度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態ＩＩ、
６．４、１４．１、１４．６、１７．１、１８．３、１８．９、１９．３及び２３．０度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態ＩＩＡ、
６．３及び１８．９度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態ＩＩＢ、
４．６、６．３、６．８、９．１、１７．１及び２８．５度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態ＩＩＩ、
６．３、６．６、６．９、７．３、１１．７、１７．１及び１８．３度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態ＩＶ、
６．３、７．４、１１．５、１１．７、１７．０、１８．３及び２３．０度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態Ｖ、
５．７、１０．８、１１．４及び１７．１度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる、化合物Ａの形態ＶＩ
からなる群から選択されるものである、
前記結晶形態。
【請求項２】
化合物Ａの形態Ｉである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１４．６、１６．４又は１９．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態Ｉである、請求項１又は２に記載の結晶形態。
【請求項４】
約２０４．６℃でのピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを更に特徴とする、化合物Ａの形態Ｉである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５】
図１に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態Ｉである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
化合物Ａの形態ＩＩである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０、１４．６、１８．８又は２３．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態ＩＩである、請求項１又は６に記載の結晶形態。
【請求項８】
図２に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＩである、請求項１、６又は７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
約１９９．１℃でのピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＩである、請求項１、又は６〜８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
化合物Ａの形態ＩＩＡである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１１】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、５．９、７．３、７．４、１１．５、１２．６、１８．３、１８．９、２０．２、２５．３又は２９．３度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態ＩＩＡである、請求項１又は１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
図３に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＩＡである、請求項１、１０又は１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１３】
化合物Ａの形態ＩＩＢである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１４】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１２．６、１４．０又は２５．２度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態ＩＩＢである、請求項１又は１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
図４に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＩＢである、請求項１、１３又は１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１６】
化合物Ａの形態ＩＩＩである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１７】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．４、１１．７、１２．６、１８．１又は２３．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態ＩＩＩである、請求項１又は１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
図５に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＩＩである、請求項１、１６又は１７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１９】
約１８２．９℃でのピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＩＩである、請求項１、又は１６〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２０】
化合物Ａの形態ＩＶである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２１】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、３．５、１４．６、１８．９、２０．２又は２３．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態ＩＶである、請求項１又は２０に記載の結晶形態。
【請求項２２】
図６に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＶである、請求項１、２０又は２１のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２３】
約２０７．５℃でのピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＩＶである、請求項１、又は２０〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２４】
化合物Ａの形態Ｖである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２５】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、５．３、１２．６、１３．３、１４．０、１４．７、１８．３、１９．２、２０．２又は２２．１度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態Ｖである、請求項１又は２４に記載の結晶形態。
【請求項２６】
図７に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態Ｖである、請求項１、２４又は２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２７】
約１８８．６℃でのピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを更に特徴とする、化合物Ａの形態Ｖである請求項１、又は２４〜２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２８】
化合物Ａの形態ＶＩである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２９】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．３、１３．２、１４．０、１５．７、１８．０又は１９．２度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含む、化合物Ａの形態ＶＩである、請求項１又は２８に記載の結晶形態。
【請求項３０】
図８に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、化合物Ａの形態ＶＩである、請求項１、２８又は２９のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３１】
前記請求項のいずれか一項に記載の結晶形態と、少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
対象におけるコロニー刺激因子−１受容体を阻害する方法であって、該方法は、前記対象に、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態の少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
対象において、骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ及び炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、補綴物の不具合、溶骨性肉腫、骨髄腫又は骨への腫瘍転移のうちの、少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態の少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記疾患が関節リウマチ又はがんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が骨へのがんの転移である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
対象において、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、すい臓炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症及びアルツハイマー型認知症のうちの、少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態の少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
対象において、腫瘍転移若しくは変形性関節症、又は内臓疼痛、炎症性疼痛若しくは神経性疼痛により引き起こされる骨格の疼痛を含む、疼痛を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態の少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
対象において、卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、胃がん又は有毛細胞白血病である疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態の少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
対象において、卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、胃がん又は有毛細胞白血病からの転移を治療又は予防する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態の少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
対象において、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のうちの、少なくとも１つの自己免疫疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態の少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形態を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）に由来する末端リン酸エステルのチロシン、セリンのヒドロキシ基及びタンパク質のトレオニン残基への転移を触媒することによる、シグナル伝達経路の重要な構成要素として働く酵素である。結果として、タンパク質キナーゼ阻害剤及び基質は、タンパク質キナーゼ活性化の生理学的な結果を評価する利用価値の高い手段となる。哺乳動物における正常な若しくは変異タンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現が、がん及び糖尿病を含めた、多数の疾患の発症において、重要な役割を果たすことが実証された。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、２種のクラス：チロシン残基を優先的にリン酸エステル化するもの（タンパク質チロシンキナーゼ）、並びにセリン及び／又はトレオニン残基を優先的にリン酸エステル化するもの（タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ）に分類することができる。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長及び分化の刺激から細胞増殖の抑止に及ぶ種々の機能を行う。それらは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ又は細胞内タンパク質チロシンキナーゼのどちらかとして分類することができる。内在性のチロシンキナーゼ活性と共に細胞外リガンド結合ドメイン及び細胞内触媒ドメインを有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは、２０のサブファミリーに区分される。
【０００４】
細胞性ネコマクドノー肉腫（Feline McDonough Sarcoma）（ＦＭＳ）は、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）への細胞応答を担う受容体チロシンキナーゼである。ＣＳＦ−１は、マクロファージ／破骨細胞系統に対する主要な成長因子である。ＦＭＳキナーゼの阻害剤は、組織におけるマクロファージ生存及び骨における破骨細胞形成を低下させる。したがって、糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、心血管疾患及びがんは、タンパク質チロシナーゼ活性の異常にリンクしている、病原性状態の例である。
【０００５】
４−シアノ−Ｎ−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドは、ＦＭＳに対する阻害活性を示し、マクロファージ及び破骨細胞が病原性となる疾患、すなわち関節リウマチ及びがんの骨への転移を治療する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
４−シアノ−Ｎ−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの代替的な形態を提供する必要性が、依然として残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、４−シアノ−Ｎ−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形態を提供する。これらの結晶形態を含む医薬組成物、及びコロニー刺激因子−１受容体を阻害するために、このような結晶形態を使用する方法も記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。本発明を説明する目的で、図面には、本発明の例示的実施形態が示されている。しかし、本発明は、開示される具体的な方法、組成物、及び装置に限定されない。更に、図面は必ずしも縮尺どおりではない。図面は、以下のとおりである。
【図１】化合物Ａの形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】化合物Ａの形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図３】化合物Ａの形態ＩＩＡのＸＲＰＤパターンである。
【図４】化合物Ａの形態ＩＩＢのＸＲＰＤパターンである。
【図５】化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図６】化合物Ａの形態ＩＶのＸＲＰＤパターンである。
【図７】化合物Ａの形態ＶのＸＲＰＤパターンである。
【図８】化合物Ａの形態ＶＩのＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９Ａは、化合物Ａの形態Ｉに関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。図９Ｂは、化合物Ａの形態ＩＩに関するＤＳＣサーモグラムである。図９Ｃは、化合物Ａの形態ＩＩＩに関するＤＳＣサーモグラムである。図９Ｄは、化合物Ａの形態ＩＶに関するＤＳＣサーモグラムである。図９Ｅは、化合物Ａの形態Ｖに関するＤＳＣサーモグラムである。
【図１０】化合物ＡのＨＣｌ塩を、水と共にスラリー化することにより調製される、化合物Ａの形態Ｉに関するＸＲＰＤパターンである。
【図１１】化合物ＡのＨＣｌ塩を、水と共にスラリー化することにより調製される、化合物Ａの形態ＩのＤＳＣサーモグラムである。
【図１２】化合物ＡのＨＣｌ塩を、水と共にスラリー化することにより調製される、化合物Ａの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルである。
【図１３】化合物ＡのＨＣｌ塩を、水と共にスラリー化することにより調製される、化合物Ａの形態Ｉの動的水蒸気吸脱着（ＤＶＳ）スペクトルであり、これは、２回の吸着／脱着サイクルがあることを示している。
【図１４】ＤＶＳ前の、化合物Ａの形態Ｉの代表的な試料のＸＲＰＤパターン（下側のパターン）と、ＤＶＳ後に単離した物質の、代表的な試料のＸＲＰＤ（上側のパターン）との比較を例示するグラフである。同様に、化合物Ａの形態Ｉと一致するパターンであることを示している。
【図１５】化合物ＡのＨＣｌ塩の、ＸＲＰＤパターンである。
【図１６】化合物ＡのＨＣｌ塩の、ＤＳＣサーモグラムである。
【図１７】化合物ＡのＨＣｌ塩の、ＴＧＡスペクトルである。
【図１８】２回の吸着／脱着サイクルを示す、化合物ＡのＨＣｌ塩のＤＶＳスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。また、明確さのために本明細書では別々の態様の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供され得ることも理解される。逆に、簡潔さのために単一の態様の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の種々の特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供される場合もある。
【００１０】
用語「形態」及び「多形」は、互換可能であり、化合物Ａの固体状態の結晶形態を指す。形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩは、それぞれ、多形の個別の結晶形態である。
【００１１】
用語「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
【００１２】
任意の疾患又は障害を「治療する」又はそれらの「治療」は、一実施形態では、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の発症を、抑止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指し、このパラメータは対象によって認識されないことがある。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【００１３】
本明細書で与えられる定量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において示されている量はすべて、その実際に示されている値を指すことを意味し、このような示された値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されると思われる、このような示された値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００１４】
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された、又は承認可能であること、或いは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について、米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００１５】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。「医薬として許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又はそうでない場合、薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体又は希釈剤として使用され、かつその薬剤と相溶する、不活性な物質などの、非毒性の生物学的に許容性のある、或いはそうでない場合対象に投与するのに生物学的に好適な物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖及びさまざまな種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００１６】
更に、本明細書において一部の定量的表現は、約Ｘ量から約Ｙ量までの範囲として引用される。範囲が列挙されている場合、その範囲は列挙されている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量までの全範囲、又はその範囲内のいずれかの量若しくは範囲を含むと理解される。
【００１７】
４−シアノ−Ｎ−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの新規な結晶形態が、本明細書において記載されており、これは、以下の構造を有し、本明細書において、「化合物Ａ」と特定される。一部の実施形態では、化合物Ａは、遊離塩基である。
【００１８】
【化１】
2019521159.tif 000002
【００１９】
医薬品、特に経口的に送達される薬物の開発において、改善された物理特性、例えば向上した水溶解度及び安定性を有する、このような薬物の新規な結晶形態を持つことが有利になることが多い。本明細書に記載されている化合物Ａの結晶形態は、既に記載した化合物Ａの固体形態よりも改善された特性を有する。
【００２０】
化合物Ａ（遊離塩基として）、及びその対応する塩酸塩としての化合物Ａは、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，４９７，３７６号、並びに米国特許公開第２０１４／００４５７８９号及び同第２０１６／００１５７００号に記載され、同時に実施例１に記載されている手順を使用して、調製することができる。一部の実施形態では、化合物Ａは、その塩酸塩から調製される。他の実施形態では、化合物Ａは、実施例１に記載されているとおり、その塩酸塩から調製される。
【００２１】
化合物Ａのさまざまな結晶形態が、本明細書において記載されて、特徴づけられる。本明細書に記載されている結晶形態は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩを含む。一部の実施形態では、結晶性化合物Ａの形態Ｉが提供される。化合物Ａの形態Ｉは、６．１、９．２、９．４、１２．７、１５．１、１５．７及び１８．４度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。この粉末Ｘ線回折パターンは、１４．６、１６．４又は１９．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態Ｉはまた、１８７．５℃における開始温度、及び／又は２０４．６℃におけるピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけることができる。化合物Ａの形態Ｉは、図１若しくは図１０に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターン、及び／又は図９Ａ若しくは図１１に実質的に示されている示差走査熱量測定サーモグラムにより、更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態Ｉは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態Ｉは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約２％より大きく、好ましくは約５％より大きく、より好ましくは約１０％より大きく、より好ましくは約１５％より大きい。
【００２２】
他の実施形態では、化合物Ａの形態ＩＩが提供される。化合物Ａの形態ＩＩは、６．３、７．３、１１．５、１７．０及び１８．３度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。化合物Ａの形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、１４．０、１４．６、１８．８又は２３．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態ＩＩは、更に、約１７７．０℃における開始温度、及び／又は約１９９．１℃におけるピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩはまた、図２に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターン、及び／又は図９Ｂに実質的に示されている、示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩは、表３Ｂにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約２％より大きく、好ましくは約５％より大きく、より好ましくは約１０％より大きい。
【００２３】
更なる実施形態では、化合物Ａの形態ＩＩＡが提供される。化合物Ａの形態ＩＩＡは、６．４、１４．１、１４．６、１７．１、１８．３、１８．９、１９．３及び２３．０度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。この粉末Ｘ線回折パターンは、５．９、７．３、７．４、１１．５、１２．６、１８．３、１８．９、２０．２、２５．３又は２９．３度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態ＩＩＡはまた、図３に実質的に示されている、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩＡは、表３Ｃにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩＡは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約２％より大きく、好ましくは約５％より大きく、より好ましくは約１０％より大きい。
【００２４】
他の実施形態では、化合物Ａの形態ＩＩＢが提供される。化合物Ａの形態ＩＩＢは、６．３及び１８．９度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。この粉末Ｘ線回折パターンは、１２．６、１４．０又は２５．２度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態ＩＩＢはまた、図４に実質的に示されている、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩＢは、表３Ｄにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩＢは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約２％より大きく、好ましくは約５％より大きく、より好ましくは約１０％より大きい。
【００２５】
更なる実施形態では、化合物Ａの形態ＩＩＩが提供される。化合物Ａの形態ＩＩＩは、４．６、６．３、６．８、９．１、１７．１及び２８．５度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。この粉末Ｘ線回折パターンは、７．４、１１．７、１２．６、１８．１又は２３．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態ＩＩＩはまた、約１５５．４℃における開始温度、及び／又は約１８２．９℃におけるピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩＩは、図５に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターン、及び／又は図９Ｃに実質的に示されている示差走査熱量測定サーモグラムにより、更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩＩは、表３Ｅにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＩＩは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約５％より大きく、好ましくは約１０％より大きく、より好ましくは約１５％より大きい。
【００２６】
更に他の実施形態では、化合物Ａの形態ＩＶが提供される。化合物Ａの形態ＩＶは、６．３、６．６、６．９、７．３、１１．７、１７．１及び１８．３度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。この粉末Ｘ線回折パターンは、３．５、１４．６、１８．９、２０．２又は２３．０度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態ＩＶは、約１９５．４℃における開始温度、及び／又は約２０７．５℃におけるピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＶはまた、図６に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターン、及び／又は図９Ｄに実質的に示されている示差走査熱量測定サーモグラムにより、特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＶは、表３Ｆにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＩＶは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約２％より大きく、好ましくは約５％より大きく、より好ましくは約１０％より大きい。
【００２７】
更なる実施形態では、化合物Ａの形態Ｖが提供される。化合物Ａの形態Ｖは、６．３、７．４、１１．５、１１．７、１７．０、１８．３及び２３．０度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。この粉末Ｘ線回折パターンは、５．３、１２．６、１３．３、１４．０、１４．７、１８．３、１９．２、２０．２又は２２．１度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態Ｖは、約１７４．６℃における開始温度、及び／又は約１８８．６℃におけるピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムにより、更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態Ｖはまた、図７に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターン、及び／又は図９Ｅに実質的に示されている示差走査熱量測定サーモグラムにより、更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態Ｖは、表３Ｇにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態Ｖは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約２％より大きく、好ましくは約５％より大きく、より好ましくは約１０％より大きい。
【００２８】
更に他の実施形態では、化合物Ａの形態ＶＩが提供される。化合物Ａの形態ＶＩは、５．７、１０．８、１１．４及び１７．１度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを生じる。この粉末Ｘ線回折パターンは、７．３、１３．２、１４．０、１５．７、１８．０又は１９．２度２θ±０．２度２θにおいて、１つ以上のピークを更に含んでもよい。化合物Ａの形態ＶＩはまた、図８に実質的に示されている、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＶＩは、表３Ｈにおいて特定されているそれらのピークから選択される、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれより多いピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができる。化合物Ａの形態ＶＩは、表３Ａにおいて特定されているそれらのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴づけることができ、この場合、ピークの相対強度は、約２％より大きく、好ましくは約５％より大きく、より好ましくは約１０％より大きい。
【００２９】
本開示による治療方法では、このような疾患、障害又は症状に罹患しているか、又はこれらを有すると診断された対象に、本開示による有効量の薬剤が投与される。「有効量」とは、対象の疾患、障害又は症状に対するこのような治療を必要とする患者において、所望の治療的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本開示の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は症状の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康症状及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定され得る。用量の例は、単回又は分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で対象の体重１ｋｇあたり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【００３０】
更に、化合物は、上述の症状の治療において、更なる活性成分と組み合わせて使用され得る。追加の活性成分は、本開示の化合物とは個別に共投与してもよく、又は本開示による医薬組成物中に含めてもよい。組み合わせ物は、有効性を増大させる（例えば、化合物の効力又は有効性を高める化合物を組み合わせて含めることにより）、１種以上の副作用を減少させる、又は本化合物の必要用量を低減する機能を有することがある。
【００３１】
本化合物は、本開示の医薬組成物を処方するために、単独で又は１つ若しくは複数の追加の活性成分と組み合わせて使用される。本開示の医薬組成物は、（ａ）有効量の、本開示による少なくとも１つの化合物と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００３２】
１投与量単位以上の化合物を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬品用賦形剤を用い、かつ当業者に公知であるか、又は利用可能である配合技術を用いて調製することができる。本組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与されてもよい。送達の経路としては、即時放出、時限放出及び持続放出が挙げられる。
【００３３】
調製物は、錠剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、ドロップ剤、サシェ剤、ドラジェ剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用散剤、液体調製物又は坐剤の形態とすることができる。一部の実施形態では、組成物は、静脈内注射、局所投与又は経口投与用に製剤化される。
【００３４】
経口投与の場合、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は溶液剤、エリキシル剤、乳剤若しくは懸濁液剤として提供され得る。１日あたり合計で、約５ｍｇ〜５ｇ、好ましくは１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは１日あたり、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇとなる１日分の投与量は、１日あたり、１回、２回、３回又は４回で投与することにより達成され得る。
【００３５】
経口錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、懸濁化剤、色素及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された、本開示による１つ以上の化合物を含むことができる。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。液状の経口用賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などを挙げることができる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、微晶質セルロース及びアルギン酸が、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【００３６】
経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固体、半固体又は液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンチンカプセルは、本開示の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
【００３７】
経口投与用の液体は、懸濁剤、溶液、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよく、或いは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。このような液体組成物は、所望により、医薬として許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて、着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
【００３８】
本化合物はまた、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプル、オートインジェクタ又は使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を抜き取ることができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用することができる固体形態若しくは事前濃縮物で提供されることになる。具体的な注入用量は、数分〜数日の範囲の期間で注入される、医薬的担体と混合した化合物の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲とすることができる。他の投与経路としては、非限定的に、大脳内、心室内、脳室内、鞘内、嚢内、髄腔内及び／又は脊髄周囲（peri-spinal）経路が挙げられる。
【００３９】
局所投与の場合、この化合物を、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物の濃度で薬学的担体と混合してもよい。本開示の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。
【００４０】
代替的に、本開示の化合物は、経鼻又は経口経路を介した吸入による本開示の方法で、例えば、エアゾール又は液体スプレーなどの、好適な担体をやはり含有する噴霧製剤で投与されてもよい。
【００４１】
したがって、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩは、単独で、又は互いに組み合わされて、コロニー刺激因子−１受容体を阻害するのに有用である。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩは、骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ及び炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、補綴物の不具合、溶骨性肉腫、骨髄腫又は骨への腫瘍転移のうちの少なくとも１つである疾患を治療する方法に有用である。一部の実施形態では、疾患は、関節リウマチ、又は骨へのがんの転移などのがんである。他の実施形態では、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩは、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、すい臓炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症又はアルツハイマー型認知症である疾患の治療に有用である。更なる実施形態では、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩは、腫瘍転移若しくは変形性関節症、又は内臓疼痛、炎症性疼痛若しくは神経性疼痛により引き起こされる骨格疼痛を含む、疼痛の治療に有用である。更に他の実施形態では、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩは、卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、胃がん又は有毛細胞白血病である疾患を治療するのに有用である。更なる実施形態では、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩは、卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、胃がん又は有毛細胞白血病からの転移を、治療又は予防するのに有用である。他の実施形態では、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のうちの少なくとも１つである自己免疫疾患を治療する方法に有用である。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の理解を手助けとするために記載されており、本明細書のこれ以降に続く特許請求の範囲に記載されている発明を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４３】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、及び段階式多層放物面Ｘ線鏡を装備したＸ線回折計（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＷ３０４０）を使用して行った。試料を、２θ＝０．０１６５°のステップサイズ、及びステップあたり４８．２６０秒の時間で、２θ＝３〜４０°にわたり走査した。Ｘ線管の電圧及び電流の設定は、それぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡとした。試料をバックグラウンドがゼロのホルダーに充填し、周囲条件下の温度及び湿度で走査した。
【００４４】
当業者は、回折パターン及びピーク位置が、使用される回折計、及び特定の較正方法が利用されるどうかに関わらず、通常、実質的に独立していることを認識している。通常、ピーク位置は、約±０．２°２θ以下の違いしかあり得ない。特定の回折ピークのそれぞれの強度（及び相対強度）はまた、以下に限定されないが、粒子サイズ、配向、試料純度などを含めたさまざまな要因の関数に応じて、変動することがある。しかし、当業者は、化合物Ａの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの間で区別することができるであろう。
【００４５】
ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製モデルＱ１０００  ＤＳＣを使用して熱分析を行った。試料を、開放アルミニウムパンにおいて分析した。空のアルミニウムパンを基準として使用した。試料を、１０℃／分の加熱速度にプログラムして、２５℃〜３００℃まで走査した。試料の総重量の喪失は、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製モデルＱ５０００  ＴＧＡを使用して得た。試料を、タールを塗ったアルミニウムパンに入れ、自動的に計量し、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を、２５ｍＬ／分の窒素試料パージ及び１０ｍＬ／分の窒素バランスパージを用いて、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜３００℃で走査した。
【００４６】
水分吸着分析は、Ｈｉｄｅｎ  ＩｓｏｃｈｅｍａシステムＭｏｄｅｌ  ＩＧＡｓｏｒｐを使用して実施した。試料は、ステンレス鋼メッシュのるつぼで溶解させた。試料を、最初に６０℃で３０分間、乾燥し、次いで、２５℃、相対湿度０％〜９０％の範囲にわたって、蒸気吸着／脱着をモニタリングすることにより、水分プロファイルを評価した。水分プロファイルは、２サイクルの蒸気吸着／脱着からなった。
【００４７】
実施例１：化合物Ａの形態Ｉの合成
化合物Ａの塩酸塩は、米国特許第８，４９７，３７６号に記載されるとおり調製した。化合物Ａの塩酸塩（約１０ｇ）に、水（１５０ｍＬ）を加えた。形成した溶液を、撹拌用プレートを使用して撹拌した。数日後、真空下で、大部分の水が除去されるまで、ガラス製ブフナロート型フィルタを使用して、上記の溶液をろ過した。次に、Ｎ２ガス流を、約１時間、沈殿物の表面上に適用し、溶媒の完全な除去を確実にした。ろ過前後のガラス製フィルタを秤量し、正味の重量を記録した。
【００４８】
ＸＲＤを使用して沈殿物の一部を分析し、結果により、塩から遊離塩基である化合物Ａの形態Ｉに変換されたことが確認された。一定重量が得られるまで、ガラス製フィルタを６０℃の真空オーブンに、一晩置き、完全な乾燥を確実にした。単離した固体（遊離塩基として、化合物Ａの形態Ｉ）は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＤＶＳを使用して特性評価した。
【００４９】
単離した固体（化合物Ａ、遊離塩基として）は白色結晶性固体であり、米国薬局方の方法によって決定すると、吸湿性があり水に不溶であった。単離した固体は、結晶形態（図１０に示されているとおり）を示す、鋭く強い反射を有する、化合物Ａの形態Ｉと一致するＸＲＰＤスペクトルであることを示した。化合物Ａの形態Ｉに関するＸＲＤは、化合物Ａの塩酸塩の試料のＸＲＤとは異なった（例えば、図１５）。単離した固体（化合物Ａ、形態Ｉ）のＤＳＣスペクトルは、表面水分の喪失による、最大１１０℃において幅広い吸熱ピークを示し、次いで、それぞれ、１８７．５℃及び２０４．６℃において開始温度及びピーク温度で、並びに５６．２Ｊ／ｇの融解熱（図１１に示されている）で融解した。これはまた、図１６に示される、化合物ＡのＨＣｌ塩のＤＳＣスペクトルとも異なった。単離した固体（化合物Ａ、形態Ｉ）の熱重量分析により、表面水分の喪失による室温（ＲＴ、約２０℃）と１８２℃の間で０．９％（０．２３モルの水に等しい）の、及び融解／分解により、１８２℃と２１９℃との間で０．５％の、２段階の重量減少があることが示された（図１２に示されているとおり）。これは、化合物Ａの塩酸塩のＴＧＡスペクトルとは異なった（例えば、図１７）。
【００５０】
単離した固体（化合物Ａ、形態Ｉ）のＤＶＳにより、この固体は吸湿性であり、最大９０％のＲＨで、４１．８％の水分吸着を伴うことが示された。単離した固体（化合物Ａ、形態Ｉ）はまた、ヒステリシスをほとんど示さず、第２の水分吸着−脱着サイクルにおいて、１．８％の水分（０．４７モルの水に等しい。半水和形態）を保持した（図１３に示されている）。単離した固体（ＤＶＳ前）とＤＶＳ後の固体残留物のＸＲＰＤ分析を比較すると、６．７２θにたった１つだけ余分なピークを伴う、実質的に類似した回折パターンとなることを示し（図１４）、このことは、湿度サイクルにおいて、結晶形態が変化しなかったことを示している。図１８に示されているとおり、ＤＳＶスペクトルは、化合物ＡのＨＣｌ塩のＤＶＳとは異なった。
【００５１】
実施例２：化合物Ａの形態ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの合成
二成分溶媒系を使用して、化合物Ａの固体状態形態の自動化スクリーニングを行った。スクリーニング実験は、ゆっくりとした溶媒蒸発結晶化条件下で、１３種もの多数の溶媒（水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、１−ブタノール及びヘプタン）で構成された。具体的には、１３種の異なる溶媒中の化合物Ａの飽和溶液（上の実施例１に記載されているとおり調製した）は、２０ｍＬのバイアルに、化合物Ａの形態Ｉ（５０ｍｇ、上の実施例１に記載されているとおり調製した）の固体粉末及び選択した溶媒を加えることにより調製した。得られた溶液を撹拌して、４０℃まで加熱した。水、トルエン及びヘプタン以外では、調製物はすべて迅速に溶解した。表１は、明記した溶媒中の、化合物Ａの形態Ｉの目視による溶解度をまとめたものを示している。
【００５２】
【表１】
2019521159.tif 000003
【００５３】
次に、この溶液を０．２μｍのＰＴＦＥフィルタカートリッジによりろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、９６ウェルのうちの９１ウェル（合計体積が９００μＬ（５０：５０）の１ｍＬガラス製バイアルプレート）に分注して、周囲条件下で、一晩、蓋をして静置した。翌日、蓋を取り外し、これらの溶液を一晩かけて、溶媒蒸発させた。溶媒蒸発後、固体残留物をすべて、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して特性評価した。
【００５４】
表２は、９１ウェル（５ウェルは空）のそれぞれの含有率、及び各単離残留物の化合物Ａの結晶形態をまとめたものを提示している。
【００５５】
【表２−１】
2019521159.tif 000004
【００５６】
【表２−２】
2019521159.tif 000005
ＮＡ＝適用不可；ＰＣ＝部分的に結晶性
【００５７】
表３Ａは、化合物Ａの形態ＩのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図１も参照されたい）。
【００５８】
【表３】
2019521159.tif 000006
【００５９】
表３Ｂは、化合物Ａの形態ＩＩのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図２も参照されたい）。
【００６０】
【表４】
2019521159.tif 000007
【００６１】
表３Ｃは、化合物Ａの形態ＩＩＡのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図３も参照されたい）。
【００６２】
【表５】
2019521159.tif 000008
【００６３】
表３Ｄは、化合物Ａの形態ＩＩＢのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図４も参照されたい）。
【００６４】
【表６】
2019521159.tif 000009
【００６５】
表３Ｅは、化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図５も参照されたい）。
【００６６】
【表７】
2019521159.tif 000010
【００６７】
表３Ｆは、化合物Ａの形態ＩＶのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図６も参照されたい）。
【００６８】
【表８】
2019521159.tif 000011
【００６９】
表３Ｇは、化合物Ａの形態ＶのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図７も参照されたい）。
【００７０】
【表９】
2019521159.tif 000012
【００７１】
表３Ｈは、化合物Ａの形態ＶＩのＸＲＰＤに関するピークのリストを提示している（図８も参照されたい）。
【００７２】
【表１０】
2019521159.tif 000013
【００７３】
実施例３：スラリー検討
水、トルエン又はヘプタンを除く、実施例２に明記した有機溶媒中の化合物Ａの形態Ｉの小スケールの飽和溶液（上の実施例１に記載されているとおり調製した）を、以下のとおり調製した。化合物Ａの形態Ｉ（５〜１０ｍｇ）を、２ｍＬのＨＰＬＣ用バイアルに加え、選択溶媒（５０μＬ）を加えた。得られたスラリーを最大１日間、３００ｒｐｍで撹拌した。１時間時及び１日の時間点において、各スラリーの試料をＸＲＰＤ試料ホルダーに設置し、周囲条件下で溶媒を蒸発させて、固体残留物を得て、これを、次に、粉末Ｘ線回折により分析した。表４は、スラリー条件、及びＸＲＰＤによって測定した単離した結晶形態を提示している。
【００７４】
【表１１】
2019521159.tif 000014
【００７５】
これらの結果により、ＴＨＦ及びＤＣＭ以外のすべての溶媒スラリーから単離された固体の粉末Ｘ線解析は、形態ＩとＸＲＰＤパターンとの一致を示した。これらの結果は、ＸＲＰＤによって示されるように、ＴＨＦ及びＤＣＭ以外のすべての溶媒中で１時間懸濁した後に、結晶形態が変わらなかったことが示している。ＴＨＦ中のスラリーからの固体残留物のＸＲＰＤ分析は、形態ＩＩに類似したパターンであること、及びこのパターンは、１日後でも変化しなかったことを示した。ジクロロメタンからの固体残留物のＸＲＰＤにより、遊離塩基形態のいずれにも類似したパターンではないこと、及びこのことは、１日後でも変化しないことが示された。
【００７６】
（実施例４）
化合物Ａの形態ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの競合的スラリー検討を、水中、ＲＴ（室温、約２０℃）及び５０℃で行った。室温でのスラリーを、ＸＲＰＤを使用して経時的にモニタリングし（選択した時間点でスラリーをサンプリングした場合、試料をＸＲＰＤ試料ホルダーに置き、溶媒を周囲条件下で蒸発させて残留物を得て、この残留物のＸＲＰＤを測定した）、３日後に、形態Ｉへと完全な変換が起こったことが観察された。２日後に、このスラリーの少量部分を５０℃まで下げ、５０℃で２時間、スラリー形成させた後、粉末Ｘ線を使用して分析した（スラリーの試料をＸＲＰＤ試料ホルダーに設置し、溶媒を周囲条件下で蒸発させて残留物を得て、この残留物のＸＲＰＤを測定した）。加熱して２時間以内に、形態Ｉへの完全な変換が起こった。
【００７７】
上記の結果に基づいて、形態Ｉは、競合的スラリーによって示されるとおり、最も熱力学的に安定な多形であると仮定する。
【００７８】
本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文において本明細書に参考として組み込まれる。
【００７９】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、そのような変更及び修正が、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に含まれる、そのような等価的な変形のすべてを網羅することが意図されている。
【図１】
2019521159.tif 000016
【図２】
2019521159.tif 000017
【図３】
2019521159.tif 000018
【図４】
2019521159.tif 000019
【図５】
2019521159.tif 000020
【図６】
2019521159.tif 000021
【図７】
2019521159.tif 000022
【図８】
2019521159.tif 000023
【図９】
2019521159.tif 000024
【図１０】
2019521159.tif 000025
【図１１】
2019521159.tif 000026
【図１２】
2019521159.tif 000027
【図１３】
2019521159.tif 000028
【図１４】
2019521159.tif 000029
【図１５】
2019521159.tif 000030
【図１６】
2019521159.tif 000031
【図１７】
2019521159.tif 000032
【図１８】
2019521159.tif 000033
【国際調査報告】
2019521159.tif 000034
2019521159.tif 000035