(57)【要約】  本明細書では、ガランタミンまたはその塩を活性成分として含む経皮送達システムが開示される。疾患状態の処置のために治療有効量のガランタミンを被検体に送達する方法もまた提供される。疾患状態は、アルツハイマー病などの神経学的状態を含む。経皮送達システムを含むキット、およびそのような送達システムを作製する方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも１つのカルボキシル官能基（ＣＯＯＨ）を有するアクリル酸／酢酸ビニルポリマーを含む、接着剤と；
（ｉｉｉ）（ａ）オレイン酸オレイルおよびオレイン酸；（ｂ）オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤；または（ｃ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
【請求項２】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドが、約５０〜８０％のカプリル酸および約２０〜５０％のカプリン酸を含む、請求項１に記載の経皮送達システム。
【請求項３】
バッキング層、前記薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、請求項１または２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４】
前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７〜約１４重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項５】
前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７重量％、約８重量％、または約１４重量％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項６】
前記接着剤が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７５〜７８重量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項７】
前記アクリルポリマーが、約−１５℃〜約−３０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項８】
前記アクリル酸／酢酸ビニルポリマーが、約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項９】
前記オレイン酸が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１０重量％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１０】
前記オレイン酸オレイルが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約５重量％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１１】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１０重量％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１２】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１３】
前記酸化防止剤が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０５重量％である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１４】
前記薬物含有マトリックス層が、約２０μｍ〜約４８μｍの厚さを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１５】
約８〜１０μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１６】
前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約７〜８重量％であり、前記接着剤が約７８重量％であり、前記オレイン酸が約１０重量％であり、前記オレイン酸オレイルが約５重量％であり、前記薬物含有マトリックス層が約２０〜４８μｍの厚さを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１７】
（ｉ）約７〜８％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）官能基を有さないアクリルポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）（ａ）約１０％のオレイン酸および約５％のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約２０〜４８μｍの厚さを有する、
経皮送達システム。
【請求項１８】
前記接着剤が、約−１５℃〜約−３０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１９】
（ｉ）約１４％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）少なくとも１つの官能性ＣＯＯＨ基を有するアクリル酸／酢酸ビニルポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）約１０％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む増強剤組成物と；
（ｉｖ）約０．０５％の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約１５〜４５μｍの厚さを有する、
経皮送達システム。
【請求項２０】
前記接着剤が、約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項２１】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、またはチオ硫酸ナトリウムである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項２２】
約８μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項２３】
（ｉ）約１４％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）少なくとも１つの官能性ＣＯＯＨ基を有するアクリル酸／酢酸ビニルポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）約５％のポリエチレングリコールおよび約５％のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と；
（ｉｖ）約０．０５％の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約１５〜４５μｍの厚さを有する、
経皮送達システム。
【請求項２４】
前記接着剤が、約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項２５】
約９．３〜約９．５μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項２６】
前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約１４重量％であり、前記接着剤が約７６重量％であり、前記オレイン酸オレイルが約５重量％であり、前記中鎖脂肪酸トリグリセリドが約１０％であり、前記ポリエチレングリコールが約５％であり、前記酸化防止剤が約０．０５重量％のブチル化ヒドロキシルトルエンであり、前記薬物含有マトリックス層が約１５〜４５μｍの厚さを有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項２７】
約１〜１５μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項２８】
（ｉ）ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と；
（ｉｖ）酸化防止剤、溶媒および接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
【請求項２９】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせであり、前記溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前記接着調整剤が環状テルペンである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３０】
バッキング層、前記薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３１】
前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０１〜約５重量％である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３２】
前記スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約６０〜９７．５重量％である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３３】
前記増強剤組成物が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３〜１５重量％である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３４】
前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１５重量％である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３５】
前記オレイン酸オレイルが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜２０重量％である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３６】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンであり、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．００１〜０．５重量％である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３７】
前記溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜２０重量％である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３８】
前記接着調整剤が、環状テルペンであり、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１５重量％である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項３９】
前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４０】
前記薬物含有マトリックス層が、約４５μｍ〜約８５μｍの厚さを有する、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４１】
前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約２．５重量％であり、前記スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが約６０〜９７．５重量％であり、前記モノラウリン酸プロピレングリコールが約０．１〜１５重量％であり、オレイン酸オレイルが約０．１〜２０重量％であり、前記酸化防止剤がブチル化ヒドロキシルトルエンであり、約０．００１〜０．５重量％であり、前記溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、約０．１〜２０重量％であり、前記接着調整剤が環状テルペンであり、約０．１〜１５重量％である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４２】
前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４３】
（ｉ）約０．０１〜５％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む、約６０〜９７．７％の接着剤と；
（ｉｉｉ）約０．１〜２０％のオレイン酸オレイルおよび約０．１〜１５％のモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と；
（ｖ）約０．００１〜０．５％の酸化防止剤と；
（ｖｉ）約０．１〜２０％の溶媒と；
（ｖｉｉ）約０．１〜１５％の接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
【請求項４４】
前記ガランタミンが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約２．５重量％である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４５】
前記増強剤組成物が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３〜８重量％である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４６】
前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４７】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４８】
前記溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４９】
前記接着調整剤が、環状テルペンである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項５０】
前記増強剤組成物が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３、約５または約８重量％である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．序文
本明細書では、ガランタミンまたはその塩を活性成分として含む経皮送達システムが開示される。疾患状態の処置のために治療有効量のガランタミンを被検体に送達する方法もまた提供される。疾患状態は、アルツハイマー病などの神経学的状態を含む。経皮送達システムを含むキット、およびそのような経皮送達システムを作製する方法もまた提供される。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、心理的能力の喪失、記憶喪失、知能の低下、性格の変化、および異常な活動などの複雑な知覚障害を特徴とする最も一般的な種類の神経疾患であり、主に老年期に起こることが報告されている。このような患者の平均生存期間は約８年であることが知られていると報告されている（Brookmeyer R, Corrada MM, Curriero FC, Kawas C. Survival following a diagnosis of Alzheimer disease. Arch Neurol 2002;59(11): 1764-7）。
【０００３】
アルツハイマー病の病因は十分に究明されていないが、神経伝達物質であるアセチルコリン、およびアセチルコリン（Ａｃｈ）を合成するアセチルコリントランスフェラーゼの濃度は、健常者と比べて認知症患者の脳内で約１６〜３０％減少することが知られていると報告されている（Nordberg A and Svensson AL. Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer's disease: a comparison of tolerability and pharmacology. Drug Saf 1998; 19: 465-480）。近年研究されている処置の１つは、アセチルコリンの加水分解の原因となるコリンエステラーゼを阻害することを含む。コリンエステラーゼを阻害することを通じて、患者の脳内のアセチルコリンを増加させることにより、ニューロンが活性化される。使用されているコリンエステラーゼ阻害剤には、ガランタミン（商品名：Ｒｅｍｉｎｙｌ）、ドネペジル（商品名：Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、およびリバスチグミン（商品名：Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））などがある。
【０００４】
第三級アルカロイドであるガランタミンは、経口投与用の錠剤または液体製剤として市販されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であることが報告されている。ガランタミンはアルツハイマー病の軽度から中度の症状を治療するために使用される（Giacobini 2000: "Cholinesterase inhibitors stabilize Alzheimer disease.", Neurochemical Research vol. 25 (9-10): 1185-1 190）。経口投与されると、ガランタミンは初回通過代謝を受け、それが腹痛、吐き気、嘔吐、下痢および食欲不振などの副作用を引き起こすと考えられている（Ｒｅｍｉｎｙｌ製品情報、Ｒａｚａｄｙｎｅ製品情報）。
【０００５】
ガランタミンを経皮薬物送達システムとして投与すると、胃疾患に関連するこれらの副作用を軽減できるだけでなく、初回通過代謝の回避、生体利用効率の向上、および血漿中の薬物濃度の調節などの利点が得られることが報告されている。米国特許第５，７００，４８０号は、ガランタミン、可塑剤、および接着剤としてのポリアクリル酸塩（例えば、アクリル酸コポリマー／メタクリル酸コポリマー）を含む薬物貯蔵層を含む経皮薬物送達システムを開示している。しかし、このシステムは、２．７μｇ／ｃｍ２／時という低い透過率を有する。このような低い薬物透過率は、疾患の有意味な処置のためにガランタミンを患者に送達する上で非効率的である。
【０００６】
したがって、アルツハイマー病患者の生活を改善するために、高効率、増加した薬物装入容量および薬物放出持続性を有する最適なガランタミン製剤を開発する必要がある。本明細書において開示した製剤は、経口投与に関連する副作用を排除または最小化し、そして所望の皮膚浸透速度および接着特性を達成することに役立つ。ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は容易に結晶化し、一般的に低い透過速度を有する。加えて、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、室温で急速に分解し、製剤中で容易に酸化される。結晶化および酸化の問題を有さず、なお許容可能な高い薬物透過速度を有する、安定したガランタミン経皮送達システムを実現することは難題となってきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
３．概要
本開示の目的は、ガランタミンまたはその塩を活性成分として皮膚または他の身体表面を通して被検体に経皮送達するための方法およびデバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
経皮送達システムは、バッキング層、薬物含有マトリックス層、および放出層からなる。被検体は副作用なしに長期期間にわたって本デバイスを着用することができる。
【０００９】
また、望ましい粘性および接着性を有する、改善された薬剤および増強剤装入を有する経皮システムもまた開示される。一実施形態において、経皮システムは接着剤として１種類のコポリマーを含む。
【００１０】
本明細書では、治療量のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩の、被検体に対する制御された持続的送達のための薬物送達システムおよび方法がさらに提供される。特定の実施形態において、薬物経皮送達システムは、ガランタミンまたはその塩が分散したマトリックスを含む。特定の実施形態において、システムおよび方法は、ポリマーおよびポリマー中に均一に分散したガランタミンまたはその塩から形成されたマトリックスを含む。
【００１１】
特定の実施形態において、（ｉ）ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも１つのカルボキシル官能基（ＣＯＯＨ）を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマーを含む、接着剤と；（ｉｉｉ）（ａ）オレイン酸オレイルおよびオレイン酸；もしくは（ｂ）オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤；または（ｃ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む増強剤組成物とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが、本明細書で提供される。一実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールおよび酸化防止剤を含む。
【００１２】
特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、約５０〜８０％のカプリル酸および約２０〜５０％のカプリン酸を含む。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７〜約１４重量％である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７重量％、約８重量％、または約１４重量％である。特定の実施形態において、接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７５〜７８重量％である。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、約−１５℃〜約−３０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、アクリルポリマーはＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）８７−９３０１である。特定の実施形態において、アクリル酸ポリマーは約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、酢酸ビニル（vinlyacetate）を含むアクリル酸ポリマーは、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）３８７−２０５４である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。特定の実施形態において、オレイン酸は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１０重量％である。特定の実施形態において、オレイン酸オレイルは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約５重量％である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１０重量％である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０５重量％である。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、約２０μｍ〜約４８μｍの厚さを有する。特定の実施形態において、システムは、約８〜１０μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７〜８重量％であり、接着剤は約７８重量％、オレイン酸は約１０重量％、オレイン酸オレイルは約５重量％であり、薬物含有マトリックス層は約２０〜４８μｍの厚さを有する。
【００１３】
特定の実施形態において、（ｉ）約７〜８％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）官能基を有さないアクリルポリマーを含む接着剤と；（ｉｉｉ）（ａ）約１０％のオレイン酸および約５％のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物とを含む薬物含有マトリックス層を含み、約２０〜４８μｍの厚さを有する経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、接着剤は約−１５℃〜約−３０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、接着剤はＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）８７−９３０１である。
【００１４】
特定の実施形態において、（ｉ）約１４％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）少なくとも１つの官能性ＣＯＯＨ基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinlyacetate）ポリマーを含む接着剤と；（ｉｉｉ）約１０％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む増強剤組成物と；（ｉｖ）約０．０５％の酸化防止剤とを含む薬物含有マトリックス層を含み、約１５〜４５μｍの厚さを有する経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、接着剤は約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、接着剤はＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）３８７−２０５４である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、システムは、約８μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する。
【００１５】
特定の実施形態において、（ｉ）約１４％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）少なくとも１つの官能性ＣＯＯＨ基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinlyacetate）ポリマーを含む接着剤と；（ｉｉｉ）約５％のポリエチレングリコールおよび約５％のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と；（ｉｖ）約０．０５％の酸化防止剤とを含む薬物含有マトリックス層を含み、約１５〜４５μｍの厚さを有する、経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、接着剤は約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、接着剤はＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）３８７−２０５４である。特定の実施形態において、システムは、約９．３〜約９．５μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する。
【００１６】
本明細書では、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として（ａ）約１４重量％であるガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；（ｂ）約７６重量％である接着剤と；（ｃ）約５重量％であるオレイン酸オレイルと；（ｄ）約１０％である中鎖脂肪酸トリグリセリドと；（ｅ）約５％であるポリエチレングリコールと；（ｆ）約０．０５重量％であるブチル化ヒドロキシトルエンを含む酸化防止剤とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが提供される。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、約１５〜約４５μｍの厚さを有する。特定の実施形態において、システムは、約１〜１５μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。
【００１７】
特定の実施形態において、（ｉ）ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマー（「ＳＢＳブロックコポリマー」）を含む接着剤と；（ｉｉｉ）オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と；（ｉｖ）酸化防止剤、溶媒および接着調整剤とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、接着調整剤は環状テルペンである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０１〜５重量％である。特定の実施形態において、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約６０〜９７．５重量％である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３〜１５重量％である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１５重量％である。特定の実施形態において、オレイン酸オレイルは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜２０重量％である。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．００１〜０．５重量％である。特定の実施形態において、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜２０重量％である。特定の実施形態において、接着改質剤は環状テルペンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１５重量％である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、約４５μｍ〜約８５μｍの厚さを有する。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその製薬上許容される塩は約２．５重量％であり、ここで、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーは約６０〜９７．５重量％であり、モノラウリン酸プロピレングリコールは約０．１〜１５重量％であり、オレイン酸オレイルは約０．１〜２０重量％であり、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシルトルエンであり、約０．００１〜０．５重量％であり、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、約０．１〜２０重量％であり、接着調整剤は環状テルペンであり、約０．１〜１５重量％である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プ��ピレングリコールは、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである。
【００１８】
特定の実施形態において、（ｉ）約０．０１〜５％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む約６０〜９７．７％の接着剤と；（ｉｉｉ）約０．１〜２０％のオレイン酸オレイルおよび約０．１〜１５％のモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と；（ｖ）約０．００１〜０．５％の酸化防止剤と；（ｖｉ）約０．１〜２０％の溶媒と；（ｖｉｉ）約０．１〜１５％の接着改質剤とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが、本明細書で提供される。
【００１９】
特定の実施形態において、ガランタミンは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約２．５重量％である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３〜８重量％である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。特定の実施形態において、接着調整剤は環状テルペンである。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３、約５または約８重量％である。
【００２０】
経皮送達システムを作製する方法もまた本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、ガランタミンおよびその塩を患者に送達するのに有用な、制御された持続的薬物送達システムを含む。システムは、実質的に均質な粒子の送達を含む。特定の実施形態において、実質的に均質な粒子はポリマーマトリックス中に分散される。ポリマーマトリックスを調製する方法もまた開示される。
【００２１】
他のガランタミン経皮送達システムと比較した場合、本開示は、他の経皮送達システムより２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１１、または１１〜１２倍高い放出速度を提供する。
【００２２】
本明細書で開示される経皮送達システムを投与するステップを含む、患者に薬物を送達するための方法が本明細書で提供される。
【００２３】
本明細書には、被検体の疾患を処置または予防するために使用される経皮送達システムも記載される。特定の実施形態において、被検体は哺乳動物である。特定の実施形態において、被検体はヒトである。一実施形態において、治療有効量のガランタミンまたはその塩を含む経皮送達システムを被検体に投与するステップを含む、疾患を処置する方法が本明細書で提供される。本明細書では、経皮送達システムを作製する方法が提供される。
【００２４】
本明細書で提供される経皮送達システムを含むキットもまた開示される。キットは、本方法で使用される別個の要素の１つを含む１つ以上の容器を密閉して収容するように区画化されたキャリアを含む。キットは、経皮送達システムを投与するための説明書も同梱する。
【００２５】
本明細書に記載されたキットは、被検体に投与されたときに、化合物または組成物の治療上または予防上有効な血漿レベルが、被検体において少なくとも１、３、５および７日間維持され得るように、本明細書に記載された単位用量のガランタミンまたはその塩を含む。
【００２６】
これらおよび他の態様、特徴および利点は、本開示の特定の実施形態に付随する説明および添付された図面および特許請求の範囲から理解することができる。
【００２７】
４．１  定義
本明細書で使用するとき、用語「被検体」と「患者」は互換的に使用される。用語「被検体」は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）ならびに霊長類（例えば、マカクザルなどのサル、チンパンジーおよびヒト）および例えばヒトを含む哺乳動物などの動物を指す。一実施形態において、被検体はヒトである。
【００２８】
任意の疾患または障害の「処置」は、一実施形態において、被検体に存在する疾患または障害を改善することを指す。別の実施形態において、「処置」は、被検体が識別できない、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを含む。さらに別の実施形態において、「処置」は、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）もしくは生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、またはその両方の点で、疾患または障害を和らげることを含む。さらに別の実施形態において、「処置」は、疾患または障害の発症を遅延させることを含む。
【００２９】
本明細書中で使用するとき、任意の疾患および障害の「予防」という用語は、障害またはその１つ以上の症状の予防を指す。予防とは、障害または症状の発症、発生および進行を妨げることである。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「約」は、ある数値からの±５％の偏差として定義される。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「アクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマー」は、ビニルアセテートポリアクリレート（vinyle acetate polyacrylates）を含有するアクリル軟質および硬質モノマーのコポリマーとして定義される。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「増強剤組成物」は、活性剤の浸透を改善するための１つ以上の増強剤を含む組成物として定義される。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「中鎖脂肪酸トリグリセリド」は、その脂肪酸が６〜１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有するトリグリセリドとして定義される。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、主に、５０〜８０％の範囲のカプリル酸および２０〜５０％の範囲のカプリン酸を含む飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物からなる。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】アクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）コポリマー中の種々の量のガランタミンを示す。
【図２】スチレン−ブタジエンブロックコポリマーゴム中の種々の量のガランタミンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
５．詳細な説明
以下の詳細な説明では、特許請求の範囲に記載された主題を完全に理解することができるように、多数の具体的詳細が記載されている。ただし、特許請求の範囲に記載された主題は、これらの具体的詳細なしに実施できることが当業者には理解されるであろう。他の例では、特許請求の範囲に記載された主題を不明瞭にしないために、当業者にとって公知であるような方法、装置、またはシステムは、詳細には記載されていない。記載された特定の特徴、構造、または特性は、１つ以上の実装において各種方法で組み合わせることができることを理解されたい。
【００３６】
５．１  経皮送達システムの構成要素
本明細書に記載された経皮送達システムは、薬物含有マトリックス層、バッキング層、および放出層を含む。薬物含有マトリックス層は、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」は、所望の薬理学的または生理学的効果を誘発するガランタミン塩を意味し、そして治療的に有効なまたは予防的に有効な薬剤を含む。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩である、１種以上の活性剤を含む。
【００３７】
５．１．１  薬物含有マトリックス層
薬物含有マトリックス層中に存在するガランタミンおよびその薬学的に許容される塩の量は様々であり得る。特定の実施形態において、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ〜約２４ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、経皮送達システムの単位当たり約４〜８ｍｇ、約８〜１０ｍｇ、約１０〜１２ｍｇ、約１２〜１４ｍｇ、約１４〜１６ｍｇ、約１６〜１８ｍｇ、１８〜２０ｍｇ、または約２０〜２４ｍｇの範囲である。一実施形態において、経皮送達システムの単位は、経皮送達システムの１回の用量である。一実施形態において、１回の用量は、パッチ１個分である。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層中に存在するガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０１〜０．０５重量％、約０．０５〜０．１重量％、約０．１〜０．２重量％、約０．２〜０．５重量％、約０．５〜１重量％、約１〜２重量％、約２〜４重量％、約２〜５重量％、約５〜６重量％、約６〜７重量％、約７〜８重量％、約８〜９重量％、約９〜１０重量％、約１０〜１３重量％、約１３〜１４重量％、約１４〜１５重量％、約１５〜１６重量％、約１６〜１７重量％、約１７〜１８重量％、約１８〜１９重量％、約１９〜２０重量％、または約２０〜２５重量％である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０１〜５重量％である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１〜１６重量％である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．５〜１重量％、１〜２．５重量％、２．５〜３重量％、３〜４重量％、４〜５重量％、５〜６重量％、６〜７重量％、７〜８重量％、８〜９重量％、９〜１０重量％、１０〜１１重量％、１１〜１２重量％、１２〜１３重量％、または１３〜１４重量％である。
【００３８】
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、接着剤を含む。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層中に存在する接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１０〜３０重量％、約３０〜５０重量％、約５０〜６０重量％、約６０〜６５重量％、約６５〜７０重量％、約７０〜７５重量％、約７５〜８０重量％、約７５〜８０重量％、約８０〜９０重量％、約９０〜９５重量％、約９５〜９６重量％、約９６〜９７重量％、約９７〜９８重量％、約９８〜９９重量％である。特定の実施形態において、接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７５〜８５重量％である。特定の実施形態において、接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約６０〜９７．５重量％である。
【００３９】
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層に存在する接着剤は、ポリマーを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、アクリルポリマー、またはアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマーである。特定の実施形態において、接着剤は、官能基を有さないアクリルポリマーである。特定の実施形態において、接着剤は、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨを含む１つ以上の官能基を有するアクリルポリマーである。特定の実施形態において、接着剤は、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨを含む１つ以上の官能基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマーである。特定の実施形態において、官能基を有さないアクリルポリマーは、約−１５℃〜約−３０℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリルポリマーは、約−３０℃〜−６０℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリルポリマーは、約−３０℃〜−６０℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマーは、約−１５℃〜約−３０℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマーは、約−３０℃〜−６０℃のガス転移温度を有する。
【００４０】
特定の実施形態において、接着剤は、スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む。
【００４１】
特定の実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、ポリウレタン、アクリル酸塩、スチレン系ブロックコポリマーおよびシリコーンが挙げられる。特定の実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、アクリル酸ポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレンブロックポリマーおよびこれらの組み合わせが挙げられる。好適なスチレン系ブロックコポリマー系接着剤としては、限定されないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー（ＳＥＢＳ）、およびジブロック類似体およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４２】
薬物含有マトリックス層は、感圧接着剤を含んでよい。用語「感圧接着剤」は、接着剤を表面に付着させるために圧力が印加されたときに接着結合を形成する接着剤を意味する。特定の実施形態において、接着強度の程度は、接着剤を表面に適用するために用いられる圧力の量に比例する。感圧接着剤としては、限定されないが、アクリル酸ポリマーが挙げられる。
【００４３】
アクリル酸ポリマーは、「軟質」モノマーもしくは「硬質」モノマーまたはこれらの組み合わせであってよい各種モノマーのコポリマーを含んでよい。軟質モノマーは、比較的低いガラス転移温度を有することを特徴とし、限定されないが、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレートおよびイソオクチルアクリレートなどの例を含む。硬質モノマーは、比較的高いガラス転移温度を有することを特徴とし、例として、限定されないが、スチレン、メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレートが挙げられる。アクリル酸ポリマーは、（例えば、２つのモノマーにより作製される）バイポリマー、（例えば、３つのモノマーにより作製される）ターポリマー、もしくは（例えば、４つのモノマーにより作製される）テトラポリマーを含むコポリマー、またはより多くのモノマーから構成されるコポリマーから構成され得る。アクリル酸ポリマーは、架橋ポリマーおよび非架橋ポリマーを含み得る。ポリマーを架橋剤で架橋し、所望の架橋ポリマーを得ることができる。特定の実施形態において、ポリマーは架橋されていない。特定の実施形態において、ポリマーは硬化される。特定の実施形態において、ポリマーは、硬化されない。
【００４４】
アクリル酸ポリマーが製造される元になるモノマーは、アクリル酸、アルキルアクリレート、メタクリレートから選択される少なくとも２つ以上の構成成分を含む。アクリル接着剤モノマーの追加の例は、Satas, "AcrylicAdhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D.Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)に記載されている。
【００４５】
特定の実施形態において、接着剤は、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）８７−９３０１（Ｈｅｎｋｅｌ）、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）３８７−２０５４（Ｈｅｎｋｅｌ）またはスチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む。
【００４６】
特定の実施形態において、接着剤は、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−４０９８、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２５１０、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２５１６、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−４２８７、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２３５Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２８５２、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２３５３、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１９６、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２９７９、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−５０２ｂ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−５０４ｂ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−６９０８、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−６９１１、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）４１０２およびＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）４６０２を含む。
【００４７】
特定の実施形態において、有用な接着剤としては、下記表３、５〜１１、１２および１６に開示されているものが挙げられる。
【００４８】
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、薬物透過作用を増強する増強剤組成物を含む。増強剤組成物は、被検体の皮膚を通した活性剤の吸収を促進する。
【００４９】
特定の実施形態において、増強剤組成物は、（ａ）オレイン酸オレイルおよびオレイン酸；（ｂ）オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤；または（ｃ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、主に、５０〜８０％の範囲のカプリル酸および２０〜５０％の範囲のカプリン酸を含む飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物からなる。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。
【００５０】
特定の実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、タイプＩまたはタイプＩＩである。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）ＦＣＣまたはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、ラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、４５〜７０％の範囲のモノエステル含有量および３０〜５５％の範囲のジエステル含有量を有するタイプＩモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。特定の実施形態において、増強剤組成物は、９０〜１００％のモノエステル含有量および０〜１０％のジエステル含有量を有するタイプＩＩモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。
【００５１】
特定の実施形態において、好適な増強剤組成物は、限定されないが、脂肪族アルコール、例えば、限定されないが、オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなどの、１２〜２２個の炭素原子を有する飽和または不飽和高級アルコール；
脂肪酸、例えば、限定されないが、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびパルミチン酸；脂肪酸エステル、例えば、限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピル；アルコールアミン、例えば、限定されないが、トリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩、およびジイソプロパノールアミン；多価アルコールアルキルエーテル、例えば、限定されないが、多価アルコールアルキルエーテル中のアルキル基部分の炭素数が好ましくは６〜２０である、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖、および還元性オリゴ糖などの、多価アルコールのアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、限定されないが、アルキル基部分の炭素原子数が６〜２０であり、ポリオキシエチレン鎖の繰り返し単位（例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２−）の数が１〜９である、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、およびポリオキシエチレンオレイルエーテル；グリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）、例えば、限定されないが、６〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステルであって、モノグリセリド（すなわち、エステル結合を通じて脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、ジグリセリド（すなわち、エステル結合を介して２つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、トリグリセリド（すなわち、エステル結合を介して３つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、またはこれらの組み合わせであってよく、グリセリドを形成する脂肪酸構成成分としては、限定されないが、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわちステアリン酸）およびオレイン酸が挙げられる、グリセリド；多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル；乳酸アルキルエステル；二塩基酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体；ならびにこれらの組み合わせを含んでよい。
【００５２】
特定の実施形態において、好適な増強剤組成物としては、限定されないが、乳酸、酒石酸、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられる。透過促進剤の具体例としては、限定されないが、モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）およびモノラウリン酸ソルビタン（ＳＭＬ）、乳酸ラウリルなどの乳酸エステル、ラウリン酸メチル、カプロイル乳酸、ラウラミドジエタノールアミン（ＬＤＥＡ）、ジメチルラウラミド、ポリエチレングリコール−４ラウリルエーテル（ラウレス−４）、ピログルタミン酸ラウリル（ＬＰ）、モノラウリン酸ソルビタン、エタノールおよびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、増強剤組成物は、界面活性剤型活性剤の透過を増強する。そのような増強剤組成物の例としては、半極性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ブタンジオール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールメチルエーテル、およびジメチルイソソルビドの組み合わせ、界面活性剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、乳酸ラウリル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５３】
特定の実施形態において、増強剤組成物は、スクアラン、パルチミン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ソルビタン、ＤＬ−リモネン、オレイン酸エチル、ドデカン酸メチル、プロピレングリコールジカプリロカプレート（propylene glycol dicaprylocaprate）、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ、オクチルアルコール、ドデシルアルコール、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、Ｂｒｉｊ（登録商標）３０、オレイルアルコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、モノカプリン酸プロピレングリコール、Ｃａｐｒｙｏｌ  ＰＧＭＣ、１−メチル−２−ピロリジノン、三酢酸グリセリル、トリアセチン、ポリオキシルヒマシ油、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ２１２５ＣＳ、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ラブラゾール（登録商標）、ポリオキシルヒマシ油、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドおよびＮ−メチルピロリドンを含む。
【００５４】
特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１〜３重量％、約３〜５重量％、約５〜１０重量％、約１０〜１５重量％、約１５〜２５重量％である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％である。
【００５５】
特定の実施形態において、経皮送達システムに有用な増強剤は、下記表４に開示されているものを含む。
【００５６】
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、例えば、限定されないが、トコフェロールおよびその誘導体、例えば、酢酸トコフェロールまたはコハク酸トコフェロールポリエチレングリコール、アスコルビン酸およびその誘導体、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸塩（metabi sulfates）および誘導体等を含む。一実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせである。
【００５７】
特定の実施形態において、酸化防止剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．００１〜５．０重量％、約０．０５重量％、約０．００１〜０．００５重量％、約０．００５〜０．０１重量％、約０．０１〜０．０５重量％、約０．０５〜０．１重量％、約０．１〜０．５重量％、約０．５〜１重量％、約１〜３重量％、約３〜５重量％の範囲の量で存在する。
【００５８】
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、限定されないが、金属酸化物（酸化亜鉛および酸化チタンなど）、金属塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよびステアリン酸亜鉛など）、ケイ酸化合物（カオリン、タルク、ベントナイト、アエロジル、含水シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）ならびに金属水酸化物（水酸化アルミニウムなど）を含む充填剤を含有してもよい。存在する場合、このような充填剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、１〜７５重量％、例えば２〜５０重量％であってよい。
【００５９】
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、限定されないが、揮発性溶媒または不揮発性溶媒（すなわち、アセトン、イソプロパノールまたは水と比較して不揮発性であるが、それにもかかわらず若干の揮発性を示す溶媒）、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、ヘキシレングリコールおよびベンジルアルコールを含む溶媒を含む。一実施形態において、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。特定の実施形態において、溶媒はＴｒａｎｓｃｕｔａｌ（登録商標）Ｐである。薬物含有マトリックス層は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１重量％、約１〜５重量％、約５〜１０重量％、約１０〜１５重量％、約１５〜２０重量％、約２０〜３０重量％の量で溶媒を含む。
【００６０】
特定の実施形態において、使用される溶媒としては、限定されないが、酢酸エチル、ヘキサン、エタノール、ヘプタン、メタノール、シクロヘキサン、アセチルアセトン、キシレン、ブタノン、トルエン、２，４−ペンタンジオン、またはイソプロピルアルコールが挙げられる。
【００６１】
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は接着調整剤を含む。一実施形態において、接着調整剤は、環状テルペンまたは水素化ロジンであり得る。一実施形態において、接着調整剤はＦｏｒａｌ（登録商標）８５である。一実施形態において、接着調整剤はリモネンである。薬物含有マトリックス層は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１重量％、約１〜５重量％、約５〜１０重量％、約１０〜１５重量％、および約１５〜２０重量％の量で、接着調整剤を含む。
【００６２】
５．２  活性剤の送達
実際の流束は様々であり得るが、特定の実施形態において（例えば、以下のセクション６の実施例における皮膚透過アッセイを用いて測定した場合）、皮膚透過速度は、約３〜４μｇ／ｃｍ２／時、約４〜５μｇ／ｃｍ２／時、約５〜６μｇ／ｃｍ２／時、約６〜７μｇ／ｃｍ２／時、約７〜８μｇ／ｃｍ２／時、約８〜９μｇ／ｃｍ２／時、約９〜１０μｇ／ｃｍ２／時、約１０〜１１μｇ／ｃｍ２／時、約１１〜１２μｇ／ｃｍ２／時、約１２〜１５μｇ／ｃｍ２／時、約１５〜２０μｇ／ｃｍ２／時、約２０〜２５μｇ／ｃｍ２／時、約２５〜３０μｇ／ｃｍ２／時、約３０〜３５μｇ／ｃｍ２／時、約３５〜４０μｇ／ｃｍ２／時、約４０〜４５μｇ／ｃｍ２／時、または約４５〜５０μｇ／ｃｍ２／時である。
【００６３】
特定の実施形態において、流束は、約８ｍｇ／２４時間／２３ｃｍ２〜約２４ｍｇ／２４時間／１２７ｃｍ２である。
【００６４】
特定の実施形態において、経皮送達システムは、後述するように製剤が被検体の皮膚に長期期間にわたって適用される場合に、累積送達量（本明細書では累積流束とも称される）の活性剤を被検体に供給するように製剤される。特定の実施形態において、経皮製剤は、約１〜１００μｇ／ｃｍ２、約１００〜１５０μｇ／ｃｍ２、約１５０〜２００μｇ／ｃｍ２、約２００〜２５０μｇ／ｃｍ２、約２５０〜３００μｇ／ｃｍ２、約３００〜３５０μｇ／ｃｍ２、約３５０〜４００μｇ／ｃｍ２、約４００〜４５０μｇ／ｃｍ２、約４５０〜５００μｇ／ｃｍ２、約５００〜５５０μｇ／ｃｍ２、約５５０〜６００μｇ／ｃｍ２、約６００〜６５０μｇ／ｃｍ２、６５０〜７００μｇ／ｃｍ２、約７００〜７５０μｇ／ｃｍ２、７５０ｍ〜８００μｇ／ｃｍ２、８００〜８５０μｇ／ｃｍ２、約８５０〜９００μｇ／ｃｍ２、約９００〜９５０μｇ／ｃｍ２、または約９５０〜１０００μｇ／ｃｍ２の累積送達量の活性剤を供給するように構成される。
【００６５】
経皮送達システムのサイズ（すなわち、面積）は様々であり得るが、被検体に対する活性剤の範囲内である。経皮送達システムを装着している被検体が、経皮送達システムについて、適用が容易であり、伸展性が向上して、ある期間使用しても快適であると感じることも重要である。特定の実施形態において、製剤のサイズは、活性剤の所望の経皮流束速度および標的用量を考慮して選択される。特定の実施形態において、経皮送達システムは、約２〜６ｃｍ２、約６〜１０ｃｍ２、約１０〜２０ｃｍ２、約２０〜３０ｃｍ２、約３０〜４０ｃｍ２、約４０〜５０ｃｍ２、約５０〜１００ｃｍ２、約１００〜１３０ｃｍ２、約１３０〜１４０ｃｍ２、約１４０〜１５０ｃｍ２または約１５０〜２００ｃｍ２であるサイズを有する。
【００６６】
本開示の経皮送達システムは、局所パッチが被検体の皮膚部位に長期期間（例えば、複数日数の期間）にわたって適用される場合に、治療有効量の活性剤を被検体に供給するように製剤される。例えば、長期期間は、約６〜１２時間、約１２〜２４時間、約１〜２日、約２〜３日、約３〜４日、約４〜５日、約５〜６日、約６〜７日の期間であってもよい。
【００６７】
特定の実施形態において、各種製剤、ヒト薬物動態プロファイルおよび皮膚透過特性は、下記表１、表２、表１３〜１４に示されるものである。
【００６８】
経皮送達システムの薬物含有マトリックス層の厚さは様々であり得る。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、治療有効量の活性剤の被検体に対する所望の長期送達を提供するのに十分な範囲内の厚さを有する。特定の実施形態において、製剤の厚さは、活性剤の所望の経皮送達速度および標的投与量を考慮して選択される。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層の厚さは、約１０〜約１５μｍ、約１５〜約２０μｍ、約２０〜約２５μｍ、約２５〜約３０μｍ、約３０〜約３５μｍ、約３５〜約４０μｍ、約４０〜約４５μｍ、約４５〜約５０μｍ、約５０〜約５５μｍ、または約５５〜約１２０μｍである。
【００６９】
本開示の経皮送達システムの一態様は、活性剤の顕著な分解および／または顕著な活性低下を伴わずに長期期間貯蔵することができるというものである。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物含有マトリックス層は、少なくとも１年、２年、３年、４年、５年または６年間にわたり安定している。特定の実施形態において、経皮送達システムは、２５℃＋２℃／６０％ＲＨ＋５％ＲＨに維持される。
【００７０】
５．３  経皮送達デバイスの多層構造
５．３．１  バッキング層
特定の実施形態において、経皮送達システムは、バッキング層（例えば、支持層）を含む。バッキングは、被検体の所望の局所的位置に密着できる程度に柔軟であってよい。バッキングは、活性剤を吸収しない材料から製作され、活性剤が経皮製剤のバッキング側から放出されないようにする。目的のバッキング材は、閉塞性（すなわち、不透過性）であっても、半閉塞性または通気性（透過性）であってもよい。バッキングとしては、限定されないが、不織布、織布、フィルム（シートを含む）、箔、多孔質体、発泡体、紙、不織布または織物にフィルムを積層することで得られる複合材料、およびこれらの組み合わせを挙げることができる。不織布としては、限定されないが、以下の、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートなどのポリエステル樹脂；レーヨン、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリウレタン、ポリアクリル樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、およびスチレン−エチレン−プロピレン−スチレンコポリマー；ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。
【００７１】
織物としては、限定されないが、綿、レーヨン、ポリアクリル樹脂、ポリエステル樹脂、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。フィルムとしては、限定されないが、以下の、ポリエチレンなどのポリオレフィン樹脂；（低密度および高密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ）ならびにポリプロピレンを含む。）；ポリメチルメタクリレートおよびポリエチルメタクリレートなどのポリアクリル樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリ−クロロ−トリ−フルオロ−エチレン、アクリロニトリルメチルアクリレートコポリマー、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートなどのポリエステル樹脂；ならびにポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、およびポリスルホン；ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。箔としては、金属箔、例えばアルミニウム箔などを挙げることができる。紙としては、限定されないが、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙、合成紙、およびこれらの組み合わせを挙げることができる。複合材料としては、限定されないが、上記フィルムを上記不織布または織物に積層した複合材料を挙げることができる。特定の実施形態において、バッキングは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステルを含む。
【００７２】
特定の実施形態において、バッキング層は、薬物含有マトリックス層の表面と接触している。例えば、薬物含有マトリックス層の片面が適用時に皮膚に接触するように経皮送達システムが構成されている場合、バッキングは薬物含有マトリックス層の対向面と接触する。
【００７３】
５．３．２  剥離層
特定の実施形態において、経皮送達システムは剥離層を含む。特定の実施形態において、剥離層は、薬物含有マトリックス層上に、具体的にはバッキング層から遠位（すなわち、反対側）にある薬物含有マトリックス層の表面上に、提供される。剥離ライナーは、経皮送達システムの使用前における薬物含有マトリックス層の保護を容易にすることができる。特定の実施形態において、剥離層は、薬物含有マトリックス層を保持せずに薬物含有マトリックス層から除去可能であるように構成される。
【００７４】
剥離層は、任意の好都合な材料であってよい。特定の実施形態において、剥離層は、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンおよびこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、剥離層は、例えば、シリコーン処理を施した、ポリエチレンコーティング上質紙、ポリオレフィンコーティンググラシン紙、ポリエチレンテレフタレート（ポリエステル）フィルム、ポリプロピレンフィルムの片面を処理することにより調製され得る、被コーティング基材を含む。特定の場合には、剥離層は、シリコーン処理を施したポリエステルフィルムを含む。
【００７５】
５．４  経皮送達システムを作製する方法
本開示の諸態様はまた、上記に開示した経皮送達システムを製造する方法を含む。特定の実施形態において、方法は、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を１種以上の溶媒、接着剤、増強剤および酸化防止剤と混合して、薬物含有マトリックス層を形成するステップを含む。
【００７６】
特定の実施形態において、接着剤は、官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも１つのカルボキシル官能基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマーを含む。特定の実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびオレイン酸を含む。一実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイル、プロピレングリコールおよび酸化防止剤を含む。一実施形態において、増強剤組成物は、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。一実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールおよび酸化防止剤を含む。
【００７７】
次に混合物をバッキングに適用する。本方法は、バッキングと反対側の薬剤含有マトリックス層に剥離ライナーを適用するステップをさらに含んでもよい。特定の場合には、経皮送達システムを作製する方法は、キットを形成するパッケージ内に経皮製剤を入れることをさらに含む。経皮製剤をパッケージ内に入れた後、方法はパッケージを密封するステップを含んでもよい。
【００７８】
５．５  用量
アルツハイマー病の処置または予防的処置に有効な組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適な投与量範囲の同定を助けるために、任意選択で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いることができる。用いられる正確な用量はまた、疾患または障害の重症度に依存し、施術者の判断および各患者の状況に応じて決定されなければならない。
【００７９】
経皮送達のための薬剤の適切な用量は、化合物が投与される面積に依存して、０．００１ミリグラム〜１ミリグラムの範囲である。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムから導き出した用量反応曲線から外挿することができる。そのような動物モデルおよびシステムは、当技術分野において周知である。
【実施例】
【００８０】
６．実施例
以下の実施例は、本明細書で提供される代表的な実施形態の合成および使用を例示する。これらの例は、特許請求の範囲に記載された主題の範囲を限定するものではなく、またはそのように解釈されるべきでもない。主題の範囲は、本明細書に特に記載された態様以外の態様で実施することができることは明らかであろう。本明細書の教示を考慮すると、主題の多くの改変および変種が可能であり、したがって、これらの改変および変種は、特許請求の範囲に記載された主題の範囲内にある。
【００８１】
６．１  材料および方法
経皮システムは、揮発性有機溶媒などの適切な溶媒の存在下で、ポリマー、薬物、および他の賦形剤を適量でブレンド（混合）し、湿潤ブレンドを剥離ライナー上にキャストし、続いて、適切な乾燥条件で揮発性溶媒を蒸発させ、剥離ライナー上の乾燥した薬物含有マトリックスをバッキングフィルム上に積層するなどの、公知の方法論に従って製造される。
【００８２】
流束は、フランツ拡散セルを使用する標準的手順で測定することができ、実験はヒト死体皮膚で行った。フランツセルを使用し、各フランツ拡散セルにおいて、ヒト死体皮膚の円板（直径２５ｍｍ）をレセプターコンパートメント（receptor compartment）上に配置する。経皮送達システムを、皮膚と同じ大きさに切断し、レセプター中央の拡散領域の上に配置する。次いで、ドナーコンパートメント（donor compartment）を追加し、組立品に圧締めする。０時点において、レセプター培地溶液１４ｍＬをレセプターコンパートメントに添加し、セルを３２℃に維持する。レセプターコンパートメントの試料を定期的に採取して、皮膚流束を決定し、ＨＰＬＣにより分析する。
【００８３】
ガランタミン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含有する経皮パッチの薬物動態研究を、１２人の健常なボランティアにおいて評価した。経皮システムは、健常な被検体の腕または下背もしくは上背に局所的に１日適用する。血液試料を定期的に収集した。ガランタミン血清レベルの測定を行い、ＬＣ−ＭＳにより分析した。
【００８４】
６．１．１．ヒト薬物動態プロファイル
表１に提供された製剤を用いて試験された各種製剤について、ヒト薬物動態プロファイルを決定した。
【００８５】
【表１】
2019520413.tif 000002
【００８６】
６．１．２．接着剤製剤
溶解し得るガランタミンの最大量を決定するために、各種接着剤を試験した。
結果は表２に示すとおりである。
【００８７】
【表２−１】
2019520413.tif 000003
【００８８】
【表２−２】
2019520413.tif 000004
【００８９】
【表２−３】
2019520413.tif 000005
【００９０】
６．１．３．増強剤組成物
溶解し得るガランタミンの最大量を決定するために、各種増強剤を試験した。結果を表３に示す。
【００９１】
【表３】
2019520413.tif 000006
【００９２】
６．１．４．酸化防止効果
ガランタミンを安定化させるための抗酸化作用を決定するために、各種酸化防止剤を通常条件下およびストレス条件下で試験した。結果を表４に示す。
【００９３】
【表４】
2019520413.tif 000007
【００９４】
６．１．５．皮膚透過
各種製剤の皮膚透過を試験した。結果を図１および図２ならびに表５および表６に示す。接着剤中のガランタミンの量が多いほど浸透は増加するが、飽和点を超えると、経皮システムは結晶化し、浸透速度が遅くなる。
【００９５】
増強剤を添加すると、浸透速度が改善する場合もある。増強剤は浸透速度を改善するが、機能的増強剤は同じ効果を有さない場合もある。増強剤の量を増加させても、浸透速度が改善しない場合もある。任意の２種の増強剤を組み合わせても、浸透速度は必ずしも改善しない。結果を表５および表６に示す。
【００９６】
【表５】
2019520413.tif 000008
【００９７】
【表６】
2019520413.tif 000009
【００９８】
【表７】
2019520413.tif 000010
【００９９】
【表８】
2019520413.tif 000011
【０１００】
共溶媒は薬物を接着剤に溶かすのに役立つが、浸透速度に関しても役立つ場合がある。表７に示されるように、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐは、接着剤中にガランタミンを溶解させるのに役立ち、浸透速度も改善する。
【０１０１】
【表９】
2019520413.tif 000012
【０１０２】
６．１．６．結晶化
最適な薬物溶解度を見出して浸透を最適化するために、各種接着剤を試験した。同じ官能基のポリマーが同じ観察結果を示していない。結晶化の問題を防ぐために、増強剤は可溶化剤として作用し、接着剤中に溶解するガランタミンの量を増加させる。結果を表８および表９に示す。
【０１０３】
【表１０】
2019520413.tif 000013
【０１０４】
【表１１】
2019520413.tif 000014
【０１０５】
例示的なシステムおよび方法を以下の項目に記載する。
項目１．
（ｉ）ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも１つのカルボキシル官能基（ＣＯＯＨ）を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinyl acetate）ポリマーを含む、接着剤と；
（ｉｉｉ）（ａ）オレイン酸オレイルおよびオレイン酸；（ｂ）オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤；または（ｃ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システム。
【０１０６】
項目２．中鎖脂肪酸トリグリセリドが、約５０〜８０％のカプリル酸および約２０〜５０％のカプリン酸を含む、項目１に記載の経皮送達システム。
【０１０７】
項目３．バッキング層、薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、項目１または２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１０８】
項目４．ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７〜約１４重量％である、項目１〜３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１０９】
項目５．ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７、約８または約１４重量％である、項目１〜４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１０】
項目６．接着剤が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約７５〜７８重量％である、項目１〜５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１１】
項目７．アクリルポリマーが、約−１５℃〜約−３０℃のガラス転移温度を有する、項目１〜６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１２】
項目８．アクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinylacetate）ポリマーが、約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する、項目１〜７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１３】
項目９．オレイン酸が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１０重量％である、項目１〜８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１４】
項目１０．オレイン酸オレイルが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約５重量％である、項目１〜９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１５】
項目１１．中鎖脂肪酸トリグリセリドが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約１０重量％である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１６】
項目１２．酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１７】
項目１３．酸化防止剤が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０５重量％である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１８】
項目１４．薬物含有マトリックス層が、約２０〜約４８μｍの厚さを有する、項目１〜１３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１１９】
項目１５．約８〜１０μｇ／ｃｍ２／時の流束を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１２０】
項目１６．薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約７〜８重量％であり、接着剤が約７８重量％であり、オレイン酸が約１０重量％であり、オレイン酸オレイルが約５重量％であり、薬物含有マトリックス層が約２０〜４８μｍの厚さを有する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１２１】
項目１７．
（ｉ）約７〜８％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）官能基を有さないアクリルポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）（ａ）約１０％のオレイン酸および約５％のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約２０〜４８μｍの厚さを有する、
経皮送達システム。
【０１２２】
項目１８．接着剤が、約−１５℃〜約−３０℃のガラス転移温度を有する、項目１〜１７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１２３】
項目１９．
（ｉ）約１４％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）少なくとも１つの官能性ＣＯＯＨ基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinlyacetate）ポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）約１０％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む増強剤組成物と；
（ｉｖ）約０．０５％の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約１５〜４５μｍの厚さを有する、
経皮送達システム。
【０１２４】
項目２０．接着剤が、約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１２５】
項目２１．酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、またはチオ硫酸ナトリウムである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１２６】
項目２２．約８μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１２７】
項目２３．
（ｉ）約１４％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）少なくとも１つの官能性ＣＯＯＨ基を有するアクリル酸／酢酸ビニル（acrylate-vinlyacetate）ポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）約５％のポリエチレングリコールおよび約５％のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と；
（ｉｖ）約０．０５％の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約１５〜４５μｍの厚さを有する、
経皮送達システム。
【０１２８】
項目２４．接着剤が、約−３０℃〜約−６０℃のガラス転移温度を有する、項目１〜２３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１２９】
項目２５．約９．３〜約９．５μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する、項目１〜２４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３０】
項目２６．薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約１４重量％であり、接着剤が約７６重量％であり、オレイン酸オレイルが約５重量％であり、中鎖脂肪酸トリグリセリドが約１０％であり、ポリエチレングリコールが約５％であり、酸化防止剤が約０．０５重量％のブチル化ヒドロキシルトルエンであり、薬物含有マトリックス層が約１５〜４５μｍの厚さを有する、項目１〜２５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３１】
項目２７．約１〜１５μｇ／ｃｍ２・時の流束を有する、項目１〜２６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３２】
項目２８．
（ｉ）ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む接着剤と；
（ｉｉｉ）オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と；
（ｉｖ）酸化防止剤、溶媒および接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
【０１３３】
項目２９．酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせであり、溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、接着調整剤が環状テルペンである、項目１〜２８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３４】
項目３０．バッキング層、薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、項目１〜２９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３５】
項目３１．ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．０１〜約５重量％である、項目１〜３０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３６】
項目３２．スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として約６０〜９７．５重量％である水素化合成炭化水素粘着付与剤を含む、項目１〜３１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３７】
項目３３．増強剤組成物が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３〜１５重量％である、項目１〜３２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３８】
項目３４．モノラウリン酸プロピレングリコールが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１５重量％である、項目１〜３３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１３９】
項目３５．オレイン酸オレイルが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜２０重量％である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４０】
項目３６．酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．００１〜０．５重量％である、項目１〜３５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４１】
項目３７．溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜２０重量％である、項目１〜３６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４２】
項目３８．接着調整剤が、環状テルペンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約０．１〜１５重量％である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４３】
項目３９．モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである、項目１〜３８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４４】
項目４０．薬物含有マトリックス層が、約４５μｍ〜約８５μｍの厚さを有する、項目１〜３９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４５】
項目４１．薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約２．５重量％であり、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが約６０〜９７．５重量％であり、モノラウリン酸プロピレングリコールが約０．１〜１５重量％であり、オレイン酸オレイルが約０．１〜２０重量％であり、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシルトルエンであり、約０．００１〜０．５重量％であり、溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、約０．１〜２０重量％であり、接着調整剤が環状テルペンであり、約０．１〜１５重量％である、項目１〜４０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４６】
項目４２．モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである、項目１〜４１のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４７】
項目４３．
（ｉ）約０．０１〜５％のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む、約６０〜９７．７％の接着剤と；
（ｉｉｉ）約０．１〜２０％のオレイン酸オレイルおよび約０．１〜１５％のモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と；
（ｖ）約０．００１〜０．５％の酸化防止剤と；
（ｖｉ）約０．１〜２０％の溶媒と；
（ｖｉｉ）約０．１〜１５％の接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
【０１４８】
項目４４．ガランタミンが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約２．５重量％である、項目１〜４３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１４９】
項目４５．増強剤組成物が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３〜８重量％である、項目１〜４４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１５０】
項目４６．モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプＩＩである、項目１〜４５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１５１】
項目４７．酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、項目１〜４６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１５２】
項目４８．溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、項目１〜４７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１５３】
項目４９．接着調整剤が環状テルペンである、項目１〜４８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１５４】
項目５０．増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約３、約５または約８重量％である、項目１〜４９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【０１５５】
本開示は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際上、記載された改変に加えて、本発明の各種改変が、上記の記載および添付図面から当業者に明らかになるであろう。このような改変は、添付した特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
【０１５６】
本明細書で引用したすべての参考文献は、個々の出版物または特許または特許出願の各々が、あらゆる目的のためにその全体において参照により組み込まれることが具体的におよび個別に示される場合と同程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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