(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体α調節薬であり、式（Ｉ）中の変数は、本開示に記載される。そのような化合物並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、乳癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を含む、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態を治療するのに有用である。
2019515026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、構造：
【化１】
2019515026.tif 000067
を有し、式中、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１がそれぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、
ただし、第１に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１のうちの少なくとも１つが、Ｎであることを条件とし、
第２に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の各々が、非荷電であることを条件とし、
第３に、点線のうちの２つが、二重結合を示すことを条件とし、
第４に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の価数がそれぞれ独立して、Ｈ及びＲ１２から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とし、
Ｘ２が、Ｏ、ＮＨ、又はＳであり、
Ａ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、及び任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３が、Ｒ２及びＲ３が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、及び任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５が、Ｒ４及びＲ５が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたモノ置換アミン、及び任意に置換されたジ置換アミンからなる群から選択され、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１１が、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ
１〜３ハロアルキル、又は任意に置換されたＣ１〜３アルコキシであり、
ただし、Ｒ１１が水素又はメチルであり、Ｘ１がＮＨであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれＣであり、Ｘ２がＯであり、Ａ１がフェニル、２−フルオロフェニル、又は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２及びＲ３の両方がメチルであるか、又はＲ２及びＲ３のうちの一方が水素であり、Ｒ２及びＲ３のうちのもう一方がメチルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０がそれぞれ水素である場合、Ｒ１が、２−ヒドロキシエチル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３−フルオロ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、又は２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであることができないことを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１１が、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ１が、任意に置換されたアリールである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ１が、任意に置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａ１が、置換フェニルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ１が、非置換フェニルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａ１が、任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ１が、任意に置換されたビシクロペンチルである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ１が、非置換ビシクロペンチルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換Ｃ１〜６アルキル又は置換シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記置換シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換されたモノ置換アミン、及び置換されたジ置換アミンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記置換アルキルが、Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記置換Ｃ１〜６アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換されたモノ置換アミン、及び置換されたジ置換アミンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ４アルキル、フルオロ（Ｃ４アルキル）、及びトリフルオロ（Ｃ２アルキル）からなる群から選択される任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルからなる群から選択される任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、非置換シクロプロピルメチル、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルからなる群から選択される任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルからなる群から選択される任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルからなる群から選択される任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、水素、メチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々のうちのいずれか１つ以上が、水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ６が、ヒドロキシである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ７が、フルオロ又はメトキシである、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ８が、ヒドロキシである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
【化２】
2019515026.tif 000068
【化３】
2019515026.tif 000069
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
【化４】
2019515026.tif 000070
【化５】
2019515026.tif 000071
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
【化６】
2019515026.tif 000072
【化７】
2019515026.tif 000073
【化８】
2019515026.tif 000074
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
【化９】
2019515026.tif 000075
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１０が、水素であり、Ｒ１１が、水素又はメチルであり、Ｘ１が、ＮＨであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれ、Ｃであり、Ａ１が、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの一方が、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつＲ２及びＲ３のうちのもう一方が、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである場合、Ｒ１が、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された置換Ｃ１〜６アルキルであることができないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜３０のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
細胞の成長を阻害する方法であって、細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体αを有する前記細胞を同定することと、前記細胞を、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３１に記載の薬学的組成物と接触させることと、を含む、方法。
【請求項３３】
エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態のための治療を必要としている対象を同定することと、
前記対象に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３１に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、治療方法。
【請求項３４】
エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３１に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３５】
前記疾病又は病態が、乳癌及び婦人科癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾病又は病態が、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記疾病又は病態が、乳癌である、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項３８】
前記対象への前記投与が、静脈内投与を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項３９】
前記対象への前記投与が、経口投与を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項４０】
前記対象への前記投与が、筋肉内投与を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項４１】
前記対象への前記投与が、皮下投与を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項４２】
前記対象への前記投与が、局所投与を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項４３】
エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療で使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
乳癌の治療で使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
【化１０】
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からなる群から選択される化合物。
【請求項４６】
【化１１】
2019515026.tif 000077
からなる群から選択される化合物。
【請求項４７】
以下の式１１−４の化合物。
【化１２】
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【請求項４８】
以下の式１１−５の化合物。
【化１３】
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【請求項４９】
式１１Ａの化合物を作製する方法であって、
【化１４】
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式１１−１の化合物をベンズアルデヒドと反応させて、式１１−２の化合物を形成することと、
【化１５】
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前記式１１−２の化合物を式１１−３のトリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタンと反応させて、式１１−４の化合物を形成することと、
【化１６】
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前記式１１−４の化合物を水素化して、式１１−５の化合物を形成することと、
【化１７】
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前記式１１−５の化合物を（Ｅ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレートと反応させて、式１１−６の化合物を形成することと、
【化１８】
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前記式１１−６の化合物を加水分解して、前記式１１Ａの化合物を形成することと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
任意の優先権出願を参照することによる組み込み
本出願と共に提出される出願データシートで外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７  ＣＦＲ  １．５７に基づき参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、エストロゲン受容体α調節薬である化合物、及び癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの癌細胞は、エストロゲン受容体（ＥＲ）を発現し、エストロゲンによって調節される成長特性を有する。ＥＲを標的にする多くの乳癌薬物療法が開発されてきた。多くの場合、薬物は、ＥＲに対して作動作用及び／又は拮抗作用を有する選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）である。例えば、フルベストラントは、転移性乳癌の治療のために使用される薬物である。それは、ＥＲαに対して拮抗作用を有し、選択的エストロゲン受容体α分解剤（ＳＥＲＤ）と見なされる。フルベストラントは、以下の化学構造を有する。
【化１】
2019515026.tif 000003
【０００４】
ＲＡＤ１９０１として既知の化合物もまた、ＳＥＲＤであることが報告されている。Ｇａｒｎｅｒ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，「ＲＡＤ１９０１：ａ  ｎｏｖｅｌ，ｏｒａｌｌｙ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｇｒａｄｅｒ  ｔｈａｔ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌｓ」Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２６（９），９４８〜９５６（２０１５）を参照されたい。ＲＡＤ１９０１は、以下の化学構造を有する。
【化２】
2019515026.tif 000004
【０００５】
他の報告されているＳＥＲＤとしては、ＡＺＤ９４９６及びＧＤＣ−０８１０として既知の化合物が挙げられる。Ｄｅ  Ｓａｖｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉ
ｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｍｏｔｉｆ  ｔｏ（Ｅ）−３−（３，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ（ＡＺＤ９４９６），ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８，８１２８〜８１４０（２０１５）（「Ｄｅ  Ｓａｖｉ」）、及びＬａｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＤＣ−０８１０（ＡＲＮ−８１０），ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｄｅｇｒａｄｅｒ（ＳＥＲＤ）ｔｈａｔ  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  Ｒｏｂｕｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８，４８８８〜４９０４（２０１５）を参照されたい。ＡＺＤ９４９６及びＧＤＣ−０８１０は、以下の化学構造を有する。
【化３】
2019515026.tif 000005
【０００６】
他の報告されているＳＥＲＤとしては、国際公開第２００８／００２４９０号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、国際公開第２０１３／０９０８２９号、国際公開第２０１３／０９０８３６号、国際公開第２０１３／１４２２６６号、国際公開第２０１４／１５１８９９号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１５／０８２９９０号、及び米国特許出願公開第２０１４／００２３５６６０号に開示されるものが挙げられる。
【０００７】
現時点で、米国において乳癌の治療に承認されている唯一のＳＥＲＤが、フルベストラントである。しかしながら、フルベストラントの臨床的有効性は限られ、フルベストラントは、筋肉内注射を介して投与されなければならない。多くの経口投与されるＳＥＲＤ（例えば、ＡＲＮ−８１０（ＧＤＣ−０８１０）、ＡＺＤ９４９６、ＳＲＮ−９２７、ＲＡＤ１９０１、ＬＳＺ１０２）が現在臨床開発中であるが、現時点で、米国において乳癌の治療に承認されている経口ＳＥＲＤはない（上記で参照されたＤｅ  Ｓａｖｉ，Ｃ．らの出版物を参照されたい）。したがって、エストロゲンによって調節される成長特性を有する、乳癌などの増殖性疾患の研究及び治療において有用である、忍容性良好な経口投与ＳＥＲＤ又はＳＥＲＭの長年にわたる必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【０００８】
一実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化４】
2019515026.tif 000006
【０００９】
一実施形態では、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、ただし、第１に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１のうちの少なくとも１つがＮであることを条件とし、第２に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の各々が、非荷電であることを条件とし、第３に、点線のうちの２つが、二重結合を示すことを条件とし、第４に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の価数がそれぞれ独立して、Ｈ及びＲ１２から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とする。
【００１０】
一実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、又はＳである。
【００１１】
一実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。
【００１２】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、及び任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、Ｒ２及びＲ３が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【００１３】
一実施形態では、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、及び任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【００１４】
一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換され
たハロアルキル、任意に置換されたモノ置換アミン、及び任意に置換されたジ置換アミンからなる群から選択される。
【００１５】
一実施形態では、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルである。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１１は、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル、又は任意に置換されたＣ１〜３アルコキシである。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ１１が水素又はメチルであり、Ｘ１がＮＨであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれＣであり、Ｘ２がＯであり、Ａ１がフェニル、２−フルオロフェニル、又は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２及びＲ３の両方がメチルであるか、又はＲ２及びＲ３のうちの一方が水素であり、かつＲ２及びＲ３のうちのもう一方がメチルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０がそれぞれ水素である場合、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３−フルオロ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、又は２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであることができないことを条件とする。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々のうちのいずれか１つ以上が、水素である。
【００２０】
一実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物を提供する。
【００２１】
一実施形態は、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態のための治療を必要としている対象を同定することと、前述の対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することと、を含む治療方法を提供する。一実施形態では、疾病又は病態は、乳癌及び婦人科癌からなる群から選択される。一実施形態では、疾病又は病態は、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
【００２２】
一実施形態は、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２３】
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】式（Ｉ）の化合物を調製するための一般スキーム１を示す。
【図２】化合物１１Ａを作製する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み
込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【００２６】
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であっても、又は指示された置換基のうちの１つ以上で置換されてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、基における炭素原子の数を指す。指示された基は、「ａ」〜「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００２８】
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基及びそれらが付着する原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
【化５】
2019515026.tif 000007
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１〜３０個の炭素原子を有してもよい（それが本明細書で見られるときはいつでも、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから最大３０個（３０個を含む）の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中型アルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分子鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分子鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって連結されていない。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。典型的なモノ−シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３〜１０個の原子又は環（複数可）中に３〜８個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の三重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。シクロアルキニル基は、環（複数可）中に６〜１０個の原子又は環（複数可）中に６〜８個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及
びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４〜１４個の原子、環（複数可）中に５〜１０個の原子、又は環（複数可）中に５〜６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有してもよいが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換又は非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モル
ホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２−アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換又は非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換又は非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「低級アルキレン基」は、直鎖−ＣＨ２−連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、
【化６】
2019515026.tif 000008
）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換又は非置換であってもよい。
【００４５】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭化物、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
【００４７】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００４８】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００４９】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−カルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００５０】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００５１】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００５２】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリ
ール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−アミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００５３】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−アミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００５４】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００５５】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００５６】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルボキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００５７】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００５８】
「ニトロ」基は、「−ＮＯ２」基を指す。
【００５９】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００６０】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００６１】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる、アルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、及びトリ−ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、及
び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換又は非置換であってもよい。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる、アルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００６５】
「モノ置換アミノ」基は、「−ＮＨＲ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。モノ置換アミノは、置換又は非置換であってもよい。モノ置換アミノ基の例としては、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「ジ置換アミノ」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ジ置換アミノは、置換又は非置換であってもよい。ジ置換アミノ基の例としては、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
【００６８】
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
【００６９】
本明細書で使用される場合、化学基又は単位がアスタリスク（＊）を含む場合、そのアスタリスクは、その基又は単位の別の構造への付着点を示す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「連結基」は、２つ以上の他の基に接続するための複数の開放原子価を有するものとして示される化学基である。例えば、一般式−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、１〜１０の範囲内である）の低級アルキレン基は、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するものとして本明細書の別の箇所に記載される連結基の例である。連結基の他の例としては、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、及び−（ＣＨ２）ｎＳ−が挙げられ、式中、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。当業者は、ｎが−（ＣＨ２）ｎＯ−などのいくつかの連結基に関して０であり得、その場合、連結基が単純に−Ｏ−であることを認識するであろう。当業者はまた、本明細書における非対称の連結基に対する言及が、その基の全ての配向に対する言及として理解されることを認識するであろう（
特に明記しない限り）。例えば、本明細書における−（ＣＨ２）ｎＯ−に対する言及は、−（ＣＨ２）ｎＯ−及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−の両方に対する言及として理解されることになる。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３−ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、塩が窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３＋になり得）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ−など）によってバランスがとられ得ることを理解している。
【００７２】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供の化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に豊富な、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【００７３】
本明細書に開示の化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされることを理解されたい。
【００７４】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００７５】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合
物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供の化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供の化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００７６】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００７７】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の１つ１つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。
【００７８】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７９】
化合物
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化７】
2019515026.tif 000009
【００８０】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性である疾病又は病態を改善、治療、及び／又は診断するために有用である。一実施形態では、疾病は癌である。一実施形態では、癌は乳癌である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。様々な使用及び治療方法に関する更なる詳細は、本明細書の別の箇所に記載される。
【００８１】
様々な実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、ただし、第１に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１のうちの少なくとも１つがＮであることを条件とし、第２に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の各々が、非荷電であることを条件とし、第３に、点線のうちの２つが、二重結合を示すことを条件とし、第４に、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の価数がそれぞれ独立して、Ｈ及びＲ１２から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とする。一実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、又はＳである。例えば、一実施形態では、Ｘ２はＯである。様々な実施形態では、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル、及び任意に置換されたＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１２は水素ではない。
【００８２】
一実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ａ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。一実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたアリールである。例えば、一実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたフェニルである。したがって、様々な実施形態では、Ａ１は、置換フェニル又は非置換フェニルである。別の実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたシクロアルキルである。例えば、一実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたビシクロペンチルである。したがって、様々な実施形態では、Ａ１は、置換ビシクロペンチル又は非置換ビシクロペンチルである。
【００８３】
様々な実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１
〜６アルキル）からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。
【００８４】
一実施形態では、式（Ｉ）中のＲ１は、置換シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換モノ置換アミン、及び置換ジ置換アミンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、置換シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロプロピルメチル、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）である。一実施形態では、Ｒ１は、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１は、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である。
【００８５】
一実施形態では、式（Ｉ）中のＲ１は、置換アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換モノ置換アミン、及び置換ジ置換アミンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、置換アルキルである。例えば、一実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキルである置換アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４アルキル、フルオロ（Ｃ４アルキル）、及びトリフルオロ（Ｃ２アルキル）からなる群から選択される、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００８６】
様々な実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、及び任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ２及びＲ３が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択される。
【００８７】
様々な実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、及び任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【００８８】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の変数Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたモノ置換アミン、及び任意に置換されたジ置換アミンからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換アルコキシからなる群から選択される。例えば、一実施形態では、Ｒ７は、フルオロ及びメトキシからなる群から選択される。
【００８９】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の変数Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意に置換されたア
ルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルである。
【００９０】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の変数Ｒ１１は、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。例えば、一実施形態では、Ｒ１１は、メチル、エチル、又はプロピル（例えば、イソプロピル若しくはｎ−プロピル）である。
【００９１】
一実施形態では、Ｒ１１が水素又はメチルであり、Ｘ１がＮＨであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれＣであり、Ｘ２がＯであり、Ａ１がフェニル、２−フルオロフェニル、又は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２及びＲ３の両方がメチルであるか、又はＲ２及びＲ３のうちの一方が水素であり、かつＲ２及びＲ３のうちのもう一方がメチルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０がそれぞれ水素である場合、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３−フルオロ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、又は２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであることができないことを条件とする。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素又はメチルであり、Ｘ１がＮＨであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれＣであり、Ｘ２がＯであり、Ａ１が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの一方が水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつＲ２及びＲ３のうちのもう一方が任意に置換されたＣ１〜６アルキルである場合、Ｒ１は、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された置換Ｃ１〜６アルキルであることができないことを条件とする。
【００９３】
様々な実施形態が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）によって表され得る。
【化８】
2019515026.tif 000010
【００９４】
様々な実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物に関する変数Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０は、本明細書の別の箇所に記載されるものと同じである。
【００９５】
一実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１は、Ｃ４アルキル、フルオロ（Ｃ４アルキル）、及びトリフルオロ（Ｃ２アルキル）からなる群から選択される、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１は、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１は、非置換シクロプロピルメチル
、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）である。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１は、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１は、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である。様々な実施形態では、変数Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が水素である場合、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１は、２−ヒドロキシエチル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３−フルオロ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、又は２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであることができない。
【００９６】
一実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）、ヒドロキシ、及び非置換アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）からなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ６及びＲ８は両方、水素である。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ６及びＲ７は両方、水素である。別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ７及びＲ８は両方、水素である。
【００９７】
一実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）中の変数Ｒ１０は、水素ではない。
【００９８】
様々な実施形態が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｈ）によって表され得る。
【化９】
2019515026.tif 000011
【００９９】
様々な実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）の化合物に関する変数Ｒ１、Ｒ７、及びＲ１０は、本明細書の別の箇所に記載されるものと同じである。
【０１００】
一実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１は、Ｃ４アルキル、フルオロ（Ｃ４アルキル）、及びトリフルオロ（Ｃ２アルキル）からなる群
から選択される、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１は、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１は、非置換シクロプロピルメチル、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）である。別の実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１は、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１。別の実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１は、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である。様々な実施形態では、変数Ｒ７が水素である場合、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１は、２−ヒドロキシエチル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３−フルオロ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、又は２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであることができない。
【０１０１】
一実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ７は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）、ヒドロキシ、及び非置換アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）からなる群から選択される。一実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）中の変数Ｒ１０は、水素ではない。
【０１０２】
作製方法
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図１に示される一般スキーム１に従って調製される。一般スキーム１中の変数は、式（Ｉ）に関して本明細書の別の箇所に記載されるとおりである。一般に、一般スキーム１に例示される式（Ｉ）の化合物を形成するための、一般式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物間の環形成及びカップリング反応は、以下の実施例１Ａに記載される、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミンとエチル（Ｅ）−３−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートの間の反応と同様の方法で実施され得る。一般式（Ａ）及び（Ｂ）の出発化合物を形成するために必要とされる任意の予備的反応工程は、例えば、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン及びエチル（Ｅ）−３−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートのそれぞれの調製に関する、実施例１Ａに記載の試薬及び条件の適切な調節によって、本明細書に提供の詳細な教示を考慮して、当業者によって容易に実施され得る。同様に、一般式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物間の反応の結果として形成された任意の中間反応生成物は、例えば、中間体エチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートからの化合物１Ａの調製に関する、実施例１Ａに記載の試薬及び条件の適切な調節によって、本明細書に提供の詳細な教示を考慮して、当業者によって容易に式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【０１０３】
使用及び治療方法
本明細書に記載されるように、１つ以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物は、細胞の成長を阻害するために使用され得る。一実施形態では、細胞は、細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体を有するものと同定される。細胞の成長は、細胞を、本明細書の別の箇所に記載の、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物のうちの少なくとも１つと接触させることによって阻害され得る。１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩のそのような接触は、生存対象から離れたもの（例えば、研究室、並びに／又は診断及び／若しくは分析施設内）、あるいは生存対象に近接したもの（例えば、動物、例えば、ヒトの内部又は外部部分上）が挙げられるが、これらに限定されない、様々な方法及び位置で行われ得る。例えば、一実施形態は、エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性である疾病又は病態のための治療を必要としている対象を同定することと、前述の対象に、本明細書の別の箇所に記載の、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物を投与することとを含む、対象を治療する方法を提供する。別の実施形態は、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療のための薬剤の製造における、１つ以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物（本明細書の別の箇所に記載）の使用を提供する。
【０１０４】
エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲンα受容体媒介性であり、したがって本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法を使用した治療に好適である疾病又は病態の非限定的な例としては、乳癌及び婦人科癌が挙げられる。例えば、そのような疾病又は病態としては、以下：乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌のうちの１つ以上が挙げられ得る。一実施形態は、例えば、以下：乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌のうちの１つ以上が挙げられる、乳癌及び婦人科癌の治療のための薬剤の製造における、１つ以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物（本明細書の別の箇所に記載）の使用を提供する。
【０１０５】
本明細書に記載されるように、本明細書の別の箇所に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物は、様々な方法によってそのような対象に投与され得る。本明細書に記載の使用又は方法のいずれかにおいて、投与は、それを必要としている対象への経口、静脈内、筋肉内、局所、皮下、全身、及び／又は腹腔内投与が挙げられるが、これらに限定されない、当業者に既知の様々な経路によることができる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしもエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観の全体的な感覚を悪化させ得る行為を含む可能性がある。
【０１０７】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、指示された生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物、塩、又は組成物は、エストロゲン受容体依存性及び／若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾病若しくは病態の症状を予防、軽減、若しくは改善するか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療されているエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の兆候又は症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書に提供の開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本
明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
【０１０８】
治療で使用するために必要とされる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されているエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵攻性のエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。
【０１０９】
しかしながら、一般に、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１〜５００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、又は５〜５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１１０】
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、多くの別個の大まかに間隔が置かれた投与に更に分割されてもよい。
【０１１１】
当業者に容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、フルベストラントなどの確立された薬物との比較によって行われ得る。
【０１１２】
投与量及び間隔は、調節作用又は最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物に対して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
【０１１３】
主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は
調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療されているエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変化する。エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的に標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
【０１１４】
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒物学は、哺乳動物、好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。
【０１１５】
薬学的組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、薬学的組成物に関する。
【０１１６】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を促進する。薬学的組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。薬学的組成物は、一般に、特定の意図した投与経路に調整される。
【０１１７】
「生理学的に許容される」という用語は、生物活性及び化合物の特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、相当な薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、薬学的組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさを増加させるために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などであるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定することなく、かさ、稠度、安定性、
結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、薬学的組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、薬学的組成物は、酸化防止剤及び又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
【０１２１】
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者自体に、あるいは薬学的組成物が併用療法としての他の活性成分、若しくは担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと混合される薬学的組成物中で投与され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【０１２２】
本明細書に開示の薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
【０１２３】
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。
【０１２４】
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤中で化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与し得る。更に、標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソーム中で化合物を投与し得る。リポソームは、臓器によって選択的に標的化され、かつ取り込まれる。例えば、呼吸器疾患又は病態を標的化するための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあり得る。
【０１２５】
組成物は、望ましい場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスは、投与に関する説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関するＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、指示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
【実施例】
【０１２６】
更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示され、それらは、特許請求の範囲を決して限定しない。
【０１２７】
化合物
表１に示される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる、当業者に既知の技術を使用して、様々な方法で調製され得る。例えば、表１に示される式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例に記載される一般スキーム１に従って調製され得る。同様に、表２に示される式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例に記載の詳細な教示を考察して、一般スキーム１に従って容易に調製され得る。当業者は、表１に示される多くの構造が
立体特異的ではなく、満たされていない原子価を有するものとして図示され、したがってラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び／又は重水素化体を含む、同位体及び／又は立体化学変異体に一般的であり、それらは、本明細書に提供の助言に従って調製され得ることを理解するであろう。
【表１−１】
2019515026.tif 000012
【表１−２】
2019515026.tif 000013
【表１−３】
2019515026.tif 000014
【表１−４】
2019515026.tif 000015
【表１−５】
2019515026.tif 000016
【表１−６】
2019515026.tif 000017
【表２−１】
2019515026.tif 000018
【表２−２】
2019515026.tif 000019
【表２−３】
2019515026.tif 000020
【０１２８】
実施例１Ａ
（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリル酸（１Ａ）
【化１０】
2019515026.tif 000021
【０１２９】
中間体２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートの合成
工程１．ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中エチル２−フルオロ−２−メチルプロパノエート（５００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３５２ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、０℃の０．３ｍＬの１５％  ＮａＯＨ水溶液、続いて１ｍＬの水でクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄したセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して（浴温３０℃）、無色液体として２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（２１０ｍｇ、６１％収率）を得て、それを更なる精製なしで使用した。
【０１３０】
工程２．ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（１２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ルチジン（１６．６ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５．７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（４×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して未加工の赤色油を得た。粗化合物を分留（５ｍｂａｒで浴温８０℃〜１００℃）によって精製して、無色液体として２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（４．８ｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．４１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３１】
中間体（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンの合成
工程１．乾燥ＴＨＦ（２．５Ｌ）中ＬＡＨ（３７．３ｇ、９８４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｌ−トリプトファン（５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６５℃で１８時間加熱した。反応混合物に、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）を０℃で添加した。得られた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄し、組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色濃厚液として（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（４５．３ｇ）を得た。この化合物を更なる精製なしで、次の工程において直接使用した。（４５．３ｇ、９７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
工程２．ベンジルクロロホルメート（４１．２ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を、水及びアセトン（２Ｌ）の１：１溶液中Ｎａ２ＣＯ３（４３．１ｇ、４０７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（４５ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で滴加した。添加後、冷却浴を除去し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌでｐＨ〜２までゆっく
り酸性化し、水で希釈し、次いでエチルアセテート（３×）抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色濃厚液としてベンジル（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを得た。（３８ｇ、４９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２４．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
工程３．ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中ベンジル（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（３４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．７ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。添加後、冷却浴を除去し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、薄茶色個体として（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを得た。（４２ｇ、８３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程４．無水エタノール（２．９Ｌ）中化合物（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（４２ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５．１８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を水素ガスの雰囲気（１５０ｐｓｉ）中で５時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で洗浄して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１５％メタノール／５％  ＮＨ４ＯＨ）によって更に精製して、オフホワイト色固体として（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンを得た。（４．３ｇ、２８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．５９（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−３４．２°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１３５】
中間体エチル（Ｅ）−３−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートの合成
工程１．乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（８４ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、０℃においてアルゴン下で滴加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。標準的な水性処理及びカラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１０．１ｇ（収率：９１％）の式
【化１１】
2019515026.tif 000022
のメチル３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートを得た。
【０１３６】
工程２．乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中メチル３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．
１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（７．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１０．３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌させた。標準的な水性処理及びカラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１４．５ｇ（収率：９３％）の式
【化１２】
2019515026.tif 000023
のメチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートを得た。
【０１３７】
工程３．乾燥トルエン（７０ｍＬ）中メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３１．１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を−７８℃で添加し、続いて、同じ温度で１時間撹拌した。標準的な水性処理、続くカラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、４．７ｇ（収率：７５％）の式
【化１３】
2019515026.tif 000024
の３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒドを得た。
【０１３８】
工程４．４５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮａＨ（１．０１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３．７４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌させた。標準的な水性処理及びカラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、３ｇ（収率：４２％）の式
【化１４】
2019515026.tif 000025
のエチル（Ｅ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートを得た。
【０１３９】
工程５．０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中エチル（Ｅ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレート（０．６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。標準的な水性処理及びカラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、無色液体として１９５ｍｇ（収率：５４％）の式
【化１５】
2019515026.tif 000026
のエチル（Ｅ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートを得た。
【０１４０】
工程６．ＤＣＭ（８ｍＬ）中エチル（Ｅ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレート（１９５ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。標準的な水性処理及びカラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、無色液体として１３５ｍｇ（収率：７７％）の式
【化１６】
2019515026.tif 000027
のエチル（Ｅ）−３−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
化合物１Ａの合成
工程１．ジオキサン（１０ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（２．５５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いでエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０〜５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．１９ｇ（７６％収率）の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
工程２．５ｍＬのトルエン中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｅ）−３−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートの撹拌溶液に、酢酸（６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０〜１２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２００ｍｇ（４７％収率）のエチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋
）ｍ／ｚ  ４２５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
工程３．メタノール／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）中エチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレート（２２０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７．５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した。残渣を、０℃の飽和硫酸水素ナトリウムでｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色固体として、４５ｍｇ（２２％収率）の（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例１Ｂ
（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリル酸（１Ｂ）
【化１７】
2019515026.tif 000028
工程１．トルエン（５ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｅ）−３−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレート（３３４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２２０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス／シス異性体の１．２：１．０混合物として、３５０ｍｇ（７４％収率）のエチル（Ｅ）−３−（３−（（３Ｒ）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
工程２．ジオキサン（１０ｍＬ）中エチル（Ｅ）−３−（３−（（３Ｒ）−３−メチル
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレート（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．２４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウムを添加した。反応物をマイクロ波加熱炉において１３０℃で４時間撹拌し、次いでエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中４５〜５０％エチルアセテートを使用）によって精製して、０．２６ｇ（６１％収率）のエチル（Ｅ）−３−（３−（（３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
工程３．メタノール（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）中エチル（Ｅ）−３−（３−（（３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレート（２５０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７．５ＭのＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、５μｍ；％
ＣＯ２：６０．０；％共溶媒：４０．０（１００％メタノール）；総流量：７０．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２８ｎｍ；スタック時間：６．５分；負荷／注入：１１ｍｇ；溶解性：メタノール；注入合計数：２５；器具詳細：作製／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０）によって精製して、オフホワイト色固体として、４２ｍｇ（１８％収率）の（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリル酸を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４−１１．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例２Ａ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２Ａ）
【化１８】
2019515026.tif 000029
工程１．４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（１．８４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、完全脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した。トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．４１３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１５２ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄したセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として、２．５ｇ（８１％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
工程２．乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（７８１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物（１０．４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％重量／重量）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、続いて（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、薄茶色固体として、１．２ｇ（７２％収率）の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程３．乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド（１．２４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＬＡＨ（７８０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、次いで反応物を１４時間還流撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製材料を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト色固体として、１ｇ（８８％収率）の（Ｒ）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
工程４．トルエン（８ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（８００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（６５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸（３４５ｍｇ、５．
７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色固体として、８００ｍｇ（５７％収率）の未加工のメチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレートを得て、それを更なる精製なしで使用した（シス／トランス：１：８）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
工程５．ＴＨＦ：メタノール（５ｍＬ、４：１）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（２３０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７．５ＭのＮａＯＨ水溶液（５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＳＦＣによって精製して、オフホワイト色固体として、９５ｍｇ（４２％収率）の（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ＝−７９．２°（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ３）。
【０１５２】
実施例３Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（３Ａ）
【化１９】
2019515026.tif 000030
工程１．乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物（２ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％重量／重量）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
（２１３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を氷水で希釈し、エチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、薄茶色固体として、２００ｍｇ（６４％収率）の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
工程２．乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＬＡＨ（１３５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、混合物を１４時間還流加熱した。氷水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト色固体として、１５０ｍｇ（７８％収率）の（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
工程３．トルエン（３ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５５ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト色固体として、１４０ｍｇ（５６％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程４．ＴＨＦ：メタノール（５ｍＬ、４：１）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７．５ＭのＮａＯＨ（０．１０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。濃縮によって残渣を得て、それを０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＳＦＣによって更に精製して、淡黄色固体として、５０ｍｇ（３７％収率）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５８（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），１０．５５（ｓ  １Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ＝−７０．０°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ、２５℃）。
【０１５６】
実施例４Ａ及び４Ｂ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（４Ａ）
【化２０】
2019515026.tif 000031
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（４Ｂ）
【化２１】
2019515026.tif 000032
工程１．メタノール（３ｍＬ）中１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−オン（０．４００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．５１８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加して、続いて室温で５時間更に撹拌した。反応物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、（ＳｉＯ２、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、０．４ｇのＮ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンを得て、それを更なる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
工程２．トルエン（６ｍＬ）中Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（１．２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．８８０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４６７ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２１ｍｍ）％  ＣＯ２：８５．０％、％共溶媒（ＥｔＯＨ）：１５．０％；総流量：６０．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ；スタック時間：５．５分；負荷／注入：２．８ｍｇ；溶解性：ＭｅＯＨ；注入合計数：３５；器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０）によって精製して、１８０ｍｇ（９％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（ＰＥＡＫ−１に指定）、及び１８０ｍｇ（９％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（ＰＥＡＫ−２に指定）を得た。メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。注記：絶対立体化学が任意に割り当てられる。
【０１５８】
工程３−ａ．メタノール（１．５ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（１８０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．１３ｍＬ、０．０３９ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（５μｍ、２５０×２１ｍｍ）；％  ＣＯ２：５０．０％；％共溶媒（ＥｔＯＨ）：５０．０％；総流量：６０．０ｇ／分；背圧：９０．０ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ；スタック時間：６．５分；負荷／注入：３６ｍｇ；溶解性：ＭｅＯＨ；注入合計数：６；器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ
ＳＦＣ−８０）によって精製して、オフホワイト色固体として、９０ｍｇ（５５％収率）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７９（ｍ  ６Ｈ），１．０
９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ＝−５８．４°（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ３、２４℃）。
【０１５９】
工程３−ｂ．メタノール（１．５ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（１７０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性ＮａＯＨ（０．１３ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（５μｍ、２５０×２１ｍｍ）；％
ＣＯ２：５５．０；％共溶媒（ＥｔＯＨ）：４５．０；総流量：６０．０ｇ／分；背圧：９０．０ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ；スタック時間：６．８分；負荷／注入：１２ｍｇ；溶解性：ＭｅＯＨ；注入合計数：１５；器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０）によって精製して、オフホワイト色固体として、１１５ｍｇ（７０％収率）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ＋４２．４（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ３、２４℃）。
【０１６０】
化合物４Ａ及び４Ｂは、上記及び表１に示され、絶対立体化学が任意に割り当てられる。
【０１６１】
実施例５Ａ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（５Ａ）
【化２２】
2019515026.tif 000033
工程１．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．５００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物（２．２５ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％重量／重量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸溶液（０．３７５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。水
（３ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルでトリチュレートして、淡黄色固体として、７００ｍｇ（９０％収率）の式
【化２３】
2019515026.tif 000034
の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
工程２．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（６００ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を１６時間加熱還流して、室温に冷却し、次いで氷水（５０ｍＬ）でゆっくり処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をエーテルでトリチュレートして、淡黄色固体として、６００ｍｇ（９０％収率）の式
【化２４】
2019515026.tif 000035
の半純粋（Ｒ）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程３．トルエン（１２ｍＬ）中半純粋（Ｒ）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（５４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２８５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、シス／トランス異性体の混合物として、４００ｍｇ（３６％収率）の未加工のメチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
工程４．ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、５：１）の混合物中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（４００ｍｇのシス／トランス異性体の混合物、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１．５Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。標準的な水性処理及びＳＦＣ精製によって、淡黄色固体として、１４０ｍｇ（収率３７％）の（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５０（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．４５〜３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、［α］Ｄ＋６５．６°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ、２４℃）。
【０１６５】
実施例６Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（６Ａ）
【化２５】
2019515026.tif 000036
工程１．エタノール（３ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−フラン−４オン（０．２７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間８０℃に加熱した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、続いて塩水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色粘着性液体として、０．６１ｇ（８２％収率）の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程２．５ｍＬのトルエン中Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．４３７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２３２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として、２２０ｍｇ（２４％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程３．メタノール（２ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（２２０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１５９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）水溶液を０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＳＦＣ（カラム／寸法：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）；％  ＣＯ２：６０．０；％共溶媒（ＩＰＡ）：４０．０；総流量：７０．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２４ｎｍ；スタック時間：５．８分；負荷／注入：４．２ｍｇ；溶解性：メタノール；注入合計数：３５；器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０）によって精製して、オフホワイト色固体として、８０ｍｇ（収率：４６％）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５０（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），１０．５６（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），７．５５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ．２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、［α］Ｄ＝−８０．０°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ、２４℃）。
【０１６８】
実施例７Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（７Ａ）
【化２６】
2019515026.tif 000037
工程１．３ｍＬのエタノール中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキセタン−３−オン（０．３９７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈
し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２〜３％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、無色粘着性液体として、０．３ｇ（２８％収率）の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）オキセタン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程２．トルエン（３ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）オキセタン−３−アミン（０．３００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．３５３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１５６、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として、１８０ｍｇ（３２％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
工程３．メタノール（１．５ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（１３０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｎ−ペンタンでトリチュレートして、オフホワイト色固体として、７０ｍｇ（５６％収率）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．００（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例８Ａ及び８Ｂ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（８Ａ）
【化２７】
2019515026.tif 000038
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（８Ｂ）
【化２８】
2019515026.tif 000039
工程１．エタノール（３ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．４７４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２７５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で５時間撹拌した。混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、無色粘着性液体として、０．４５０ｇ（４０％収率）のＮ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２４５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程２．トルエン（３ｍＬ）中Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（０．４５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．５０１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２２１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をキラルＳＦＣによって精製して、淡黄色固体として、１５０ｍｇ（１８％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート、及び１８０ｍｇ（２２％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程３−ａ．メタノール（１．５ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶
液（０．１３２ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。残渣をキラルＳＦＣによって精製して、オフホワイト色固体として、４０ｍｇ（２７％収率）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．４０（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−７３．２°（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ３、２４℃）。
【０１７４】
工程３−ｂ．メタノール（２ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．１８０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．１５９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。残渣をキラルＳＦＣによって精製して、オフホワイト色固体として、８０ｍｇ（４６％収率）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−７０．４°（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ３、２４℃）。
【０１７５】
化合物８Ａ及び８Ｂの立体化学を、上記及び表１に示されるように、小分子Ｘ線結晶学で確認した。
【０１７６】
実施例９Ａ及び９Ｂ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（９Ａ）
【化２９】
2019515026.tif 000040
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（９Ｂ）
【化３０】
2019515026.tif 000041
工程１．メタノール（１０ｍＬ）中１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−オン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（１．８１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０６９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応物を３時間撹拌し、０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、続いて塩水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、無色粘着性液体として、２．２ｇ（７２％収率）のＮ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程２．トルエン（２５ｍＬ）中Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミン（２．２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（２．０７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２１ｍｍ）；％  ＣＯ２：６５．０；％共溶媒（ＥｔＯＨ）：３５．０；総流量：６０．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２１ｎｍ；スタック時間：５．０分；負荷／注入：２．５ｍｇ；溶解性：ＭｅＯＨ；注入合計数：６０；器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０）によって精製して、５００ｍｇ（１３％収率）のメチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（ピーク１に指定）、及び５００ｍｇ（１３％収率）のメチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）
−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（ピーク２に指定）を得た。メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程３−ａ．メタノール（１．５ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．２５０ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加して、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、キラルＳＦＣ［カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）；％  ＣＯ２：６５．０；％共溶媒（ＭｅＯＨ）：３５．０；総流量：６０．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２３ｎｍ；スタック時間：３．５分；負荷／注入：４．０ｍｇ；溶解性：ＭｅＯＨ＋ＤＣＭ；注入合計数：５５；器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０］によって精製して、オフホワイト色固体として、１３０ｍｇ（５３％収率）の（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｓ  １Ｈ），７．６０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−４０．０°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ、２４℃）。
【０１７９】
工程３−ｂ．メタノール（１．５ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（２５０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、キラルＳＦＣ［カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）；％  ＣＯ２：６０．０；％共溶媒（ＭｅＯＨ）：４０．０；総流量：１００．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ；スタック時間：４．５分；負荷／注入：１３．０ｍｇ；溶解性：ＭｅＯＨ；注入合計数：２８；器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００−００５］によって精製して、オフホワイト色固体として、１４０ｍｇ（５７％収率）の（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１
−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｓ  １Ｈ），７．６０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝＋３２．０°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ、２４℃）。
【０１８０】
化合物９Ａ及び９Ｂは、上記及び表１に示され、絶対立体化学が任意に割り当てられる。
【０１８１】
実施例１０Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１０Ａ）
【化３１】
2019515026.tif 000042
工程１．３ｍＬのエタノール中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（０．７８１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１．００ｇ（５９％収率）の（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程２．トルエン（５ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−２−アミン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（２３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として、２３０ｍｇ（４４％収率）のメチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程３．メタノール（１．５ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（８０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．２１２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を０℃において１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として、２５ｍｇ（３３％収率）の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８−１２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１１Ａ及び１１Ｂ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１１Ａ）
【化３２】
2019515026.tif 000043
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１１Ｂ）
【化３３】
2019515026.tif 000044
工程１．ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−オン（０．０６２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸を添加して、ｐＨを５〜６に調整した。この溶液に、塩酸塩としてビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．
０７５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をエチルアセテート（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、薄黄色固体として、Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．０６０ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程２．トルエン（１５ｍＬ）中Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（１．３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（１．２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）に注入し、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．０ｇのラセミ混合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、（２５０×２１ｍｍ）、１分当たり７０ｍＬ、液体ＣＯ２／ＩＰＡ］によって分離して、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．３８１ｇ、１７％収率）（ピーク１に指定、保持時間：６．４１分）、及びメチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．４８１ｇ、２１％収率）（ピーク２に指定、保持時間：９．５９分）を、両方とも黄色固体として得た。ピーク１及びピーク２の絶対立体化学を任意に割り当てた。
【０１８６】
メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程３−ａ．ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．３８１ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ、７．５Ｍ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することによって水溶液のｐＨを５に調整した。溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ［ＰＵＲＩＴＡＳ  ＰＲＥＰ  Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ）、１７ｍＬ／分、水／アセトニトリル中（３ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．０２
％ギ酸）、保持時間４．４７分］によって精製して、淡黄色固体として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．１１０ｇ、２９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，１Ｈ），１．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程３−ｂ．ＴＨＦ（６ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．４８１ｇ、１．０７ｍｍｏｌの溶液に、水酸化ナトリウム溶液の水溶液（１．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌｅ、７．５Ｍ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することによって水溶液のｐＨを５に調整した。溶液をジエチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ［ＰＵＲＩＴＡＳ  ＰＲＥＰ  Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ）、１７ｍＬ／分、水／アセトニトリル中（３ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．０２％ギ酸）、保持時間：５．２９分］によって精製して、淡黄色固体として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．１５３ｇ、３２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，１Ｈ），１．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
上記及び表１に示される化合物１１Ａ及び１１Ｂの立体化学を任意に割り当て、後に独立合成によって確認した。
【０１９１】
化合物１１Ａを合成するための代替の経路（図２）
工程１．ＥｔＯＨ（２８７ｍＬ）中ベンズアルデヒド（ＰｈＣＨＯ）（１４．５８ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン１１−１（２５．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間５０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８．１４ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を３時間０℃で撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、６０〜１００％  ＥＡ／ヘキサンから溶出するＭＰＬＣシステム（３４０ｇカートリッジ）を使用したシリカゲル上で精製して、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン１１−２（３６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．２０−８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．２９−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９２】
工程２．１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン（２５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を無水ｎ−Ｂｕ２Ｏ（３０ｍＬ）に室温で溶解した。得られた溶液を−７８℃に冷却し（ドライアイス／アセトン冷却浴）、ＰｈＬｉ（１００ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ、ｎ−Ｂｕ２Ｏ中１．７Ｍ溶液）を滴加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで２時間で０℃に温めた。ｎ−Ｂｕ２Ｏ中トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン１１−３の白に近い黄色の懸濁液を室温に温め、数分間撹拌した。
【０１９３】
工程３．（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン１１−２（２７．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、シリンジポンプを介してｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ錯体（１６２ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）で、室温において処理した。（注意：激しいガス発生！）得られた溶液を室温で３０分間激しく撹拌した。得られた混合物を、工程２で調製したｎ−Ｂｕ２Ｏ中トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン１１−３の溶液に、室温で添加した。セプタムを取り外し、管を密閉した。反応混合物を６０℃で１６時間激しく撹拌した。不均一溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に０℃で注入した。密閉した管を、エチルアセテート及び水で丁寧に洗浄した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をエチルアセテート（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層の全てを組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン／エチルアセテート（１０〜９０％）を使用したＭＰＬＣ（３４０ｇカラム）によって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ−ベンジルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン１１−４を黄色油として得た（１５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、用いた１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンの量に対して５４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ７．８５〜７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
工程４．水酸化パラジウム［木炭（湿性）上で１０％、５．０ｇ］を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ−ベンジルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン１１−４（１５．５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温における水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１６時間撹拌した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン１１−５（１１．０ｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．１６−７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  
２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程５．トルエン（８ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン１１−５（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（７５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．３６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％エチルアセテート）によって精製して、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。注記：生成物はなお約４％のシス異性体を含有した。トルエン（８ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、予熱した油浴（８０℃）中に保持し、同じ温度で１０分間撹拌した。ヘキサン（８ｍＬ）を溶液にゆっくり添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１時間にわたって室温に冷却した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート１１−６（７００ｍｇ、６０％全収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程６．０℃のＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１：１、１０ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート１１−６（７００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を０℃においてＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理して、ｐＨを約５に調整した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸１１Ａ（０．５００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．６８
−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）．１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］２５Ｄ−４６．００（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；ｍｐ：１７１〜１７３℃。
【０１９７】
実施例１１Ｃ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１１Ｃ）
【化３４】
2019515026.tif 000045
工程１．トルエン（１５０ｍＬ）ｍ中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（７．３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（６．８７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、固体を得て、それをｎ−ペンタン（１００ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固体を濾過した。母液（ペンタン洗浄液を含有）を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム，（Ｂ）アセトニトリル；流量：１９ｍＬ／分；カラム：×Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）５μｍ；グラジエント−（時間（分）／％  Ｂ）：０．１／７５、１０／８０、１２／８０、１２．１／９８、１４／９８、１４．１／７５、１７／７５、溶解性：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ］によって精製して、オフホワイト色固体として、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．７３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
工程２．０℃のＴＨＦ及び水の混合物（１：１、合計２ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を０℃に冷却し、０．１Ｍ  ＨＣｌで処理して、ｐＨを約６に調整した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．２５。
【０１９９】
実施例１１Ｄ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル−１−ｄ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１１Ｄ）
【化３５】
2019515026.tif 000046
工程１．トルエン（１．０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．１００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（ホルミル−ｄ）フェニル）アクリレート（０．０９５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、白色固体として、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル−１−ｄ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．１２２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。得られた物質をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、それを９０℃に予熱した。７０℃に予熱したヘキサンをゆっくり添加した。混合物を室温に冷却し、次いで４℃で１２時間保管した。得られた固体を濾過して、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル−１−ｄ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．０２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１６％収率）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
工程２．０℃のＴＨＦ／水（１：１、合計０．８ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル−１−ｄ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．０２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を
室温で５時間撹拌した。有機揮発物を２０℃において減圧下で除去した。残渣を０℃において塩化水素水溶液（１Ｎ）で処理して、ｐＨを６に調整した。水層をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル：ペンタン（１：１０、合計３ｍＬ）でトリチュレートし、それを減圧下で除去して、白色固体として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル−１−ｄ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸を得た（０．０２４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、８３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例１２Ａ
エチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（１２Ａ）
【化３６】
2019515026.tif 000047
工程１．４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びエチルアクリレート（４．７ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を密閉した管の中で組み合わせ、溶液をアルゴンで１０分間完全脱気した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．９２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．３４ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び１５分間脱気した。得られた反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で十分に洗浄したセライトパッドを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：９エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（４．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。
【０２０２】
工程２．トルエン（５．８ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２８０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として、エチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１２．０１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例１３Ａ及び１３Ｂ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１３Ａ）
【化３７】
2019515026.tif 000048
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１３Ｂ）
【化３８】
2019515026.tif 000049
工程１．５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３．５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）及びニトロエタン（１４．９ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸アンモニウム（１．１８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、余分なニトロエタンを真空で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をエチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、黄色固体として、（Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−３−（２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール（１．７ｇ、４０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
工程２．（Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−３−（２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（４．８６ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で滴加し、１８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水でゆっくり（０．４ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（０．８０ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）でクエンチした。得られた固体をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）によって精製して、１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．４６ｇ、５１％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程３．１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）中１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．３０ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．３００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中６０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（０．２２ｇ、５８％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程４．ＭｅＯＨ（３．８１ｍＬ）中Ｎ−（１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（０．２７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化パラジウム（２０重量／重量％）（０．０４７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１ａｔｍの水素ガス下で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−（２−（（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（０．１６ｇ、７９％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程５．トルエン（２．８ｍＬ）中３−（２−（（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（０．１５ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．１５０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をエチルアセテート（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エナンチオマーの混合物として、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．１６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、５８％収率、淡黄色固体）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程６．０℃のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（１：１：１、合計３ｍＬ）中ラセミエチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．１６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０４ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を０℃においてクエン酸水溶液（１Ｍ）で酸性化した。エチルアセテートを添加して、沈殿物を溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として、エナンチオマーの混合物：（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．１１ｇ、７３．０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程７．１２０ｍｇのラセミ（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸を、ＳＦＣ（分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μｍ；％  ＣＯ２：５．０；％共溶媒（ＭｅＯＨ）：３５．０；総流量：１００．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２１０ｎｍ；スタック時間：５．５分；負荷／注入：６．５ｍｇ）によって精製して、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（ピーク１に指定）（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、カルボン酸プロトンは観察されなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。オフホワイト色固体としての、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（ピーク２に指定）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｓ，１  Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、カルボン酸プロトンは観察されなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
化合物１３Ａ及び１３Ｂは、上記及び表１に示され、絶対立体化学が任意に割り当てられる。
【０２１１】
実施例１４Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１４Ａ）
【化３９】
2019515026.tif 000050
工程１．無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（５６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物（５．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加し、混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって示されるように反応が完了した後、反応混合物を氷水で希釈し、エチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、薄茶色液体として、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程２．乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ボランＴＨＦ錯体の溶液（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによって監視されるような）を、出発物質の消費によって決定した。反応混合物を室温に冷却し、続いてメタノール（１０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト色固体として、（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程３．トルエン（３ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
して、茶色液体として、粗化合物（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、７７％収率）を得て、それを更なる精製なしで次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程４．０℃のＴＨＦ／メタノール／水の混合物（１：１：１、合計６ｍＬ）中（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残渣を０℃において塩化水素水溶液（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを５に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳＦＣ［カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μｍシリカ；％  ＣＯ２：７０．０％；％共溶媒（ＭｅＯＨ）：３０．０％；総流量：１００．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２１２ｎｍ；スタック時間：５．８０分；負荷／注入５．２ｍｇ；溶解性：メタノール；注入合計数：１３０；器具詳細（型／モデル）：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００−００５］によって更に精製して、オフホワイト色固体として、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによって観察された微量の未知の脂肪族不純物のトレース。逆相ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム、（Ｂ）アセトニトリル；流量：１９ｍＬ／分；カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）５μｍグラジエント−（時間（分）／％  Ｂ）：０．１／３０、１０／６０、１１／６０、１１．１／９９、１３／９９、１３．１／１０、１５／１０］による更なる精製によって、純粋（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、カルボン酸プロトンは観察されなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］２５Ｄ−９０．００（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【０２１５】
実施例１５Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１５Ａ）
【化４０】
2019515026.tif 000051
工程１．０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸（１０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＦ（０．１８ｍＬ、１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、繰り返し濃縮して（２×５０ｍＬ）、淡黄色固体として、粗化合物（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−（１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２２ｇ、粗重量）を得た。
【０２１６】
工程２．アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中１時間にわたって、６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（４４ｍＬ、１３４．５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温に温め、更に１時間撹拌した。上記の反応混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−（１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２２ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、未処理）の溶液で処理した。添加が完了した後、反応物を室温に温め、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、余分な未反応グリニャール試薬を水性ＨＣｌ（２００ｍＬ、２Ｎ）で破壊した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色液体として、（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２２．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、未加工）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程３．アセトニトリル／ＩＰＡの混合物（７：１、合計２００ｍＬ）中（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２０ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ、未加工）の溶液に、０℃においてアルゴン雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１５時間加熱還流した。出発物質の完全な消費に基づく反応の完了後（ＴＬＣによって監視されるような）、反応混合物を再び０℃に冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を添加して、余分な試薬を破壊し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、水相をエチルアセテート（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートして、オフホワイト色固体として、粗化合物、（Ｒ）−１−（６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を得て、後続の反応にあるように使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
工程４．１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中（Ｒ）−１−（６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、未加工
）の撹拌溶液に、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（７．９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、４８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間９０℃に加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中５０％エチルアセテート）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３つの工程にわたって２６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程５．ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％湿性Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。反応物を１ａｔｍの水素ガス下で、室温において１２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（２−（２−フルオロ−２−メチルプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−オール（１．８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程６．トルエン（３０ｍＬ）中（Ｒ）−３−（２−（２−フルオロ−２−メチルプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−オール（１．８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（１．６９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト色固体として、（（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（１．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程７．０℃のＴＨＦ／水（１：１、１５ｍＬ）中（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（８００ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２３２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。有機揮発物を減圧下で除去した。残渣を０℃において塩化水素水溶液（１Ｎ）で酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム、（Ｂ）アセトニトリル；流量：１９ｍＬ／分、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（２５０×２０ｍｍ）、５μｍ］によって精製して、凍結乾燥後に橙色固体として、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸のアンモニウム塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｓ，１  Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、カルボン酸及びフェノールプロトンは観察されなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例１６Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１６Ａ）
【化４１】
2019515026.tif 000052
工程１．ジオキサン（２．８７ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．１５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２２６ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０〜８０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．１８ｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程２．トルエン（１．９１ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．０９７ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４６ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、次いで水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５〜６０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．１１ｇ、６０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程３．０℃のメタノール：ＴＨＦ：水の混合物（１：１：１、合計３ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキ
セタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．０８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を０℃においてクエン酸水溶液（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを５に調整した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１％ギ酸を含有）中１０〜５０％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含有）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．０３５ｇ、４６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例１７Ａ
（（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１７Ａ）
【化４２】
2019515026.tif 000053
工程１．ジオキサン（２．８７ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．１５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキセタン−３−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２１８ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３０ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を得た。混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）プロパン−２−アミン（０．１１ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
工程２．トルエン（１．３ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）プロパン−２−アミン（０．０６４ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．０６７ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固体として、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．０６１ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程３．０℃のメタノール：ＴＨＦ：水の混合物（１：１：１、合計３ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．０６ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を０℃においてクエン酸水溶液（１Ｍ）で酸性化して、慎重にｐＨを５に調整した。形成された沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１％ギ酸を含有）中１０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含有）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られた画分を減圧下で凍結乾燥させて、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．００９ｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例１８Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１８Ａ）
【化４３】
2019515026.tif 000054
工程１．ジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３８６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０６ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、混合物を１０分間撹拌した。３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（０．１６１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１
６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程２．ＴＨＦ（３ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド（０．２２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（２．８３ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で滴加し、混合物を４８時間加熱還流した。反応の完了（ＴＬＣによって監視されるような）を、出発物質の消費によって判断した。反応混合物を氷水（０．２５ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ）、及び水（０．７５ｍＬ）でゆっくりクエンチした。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィ［ＳｉＯ２、メタノール中０〜５０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ：７Ｍアンモニア（９：１ｖ／ｖ））］によって精製して、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）プロパン−２−アミン（０．１２ｇ、５７％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
工程３．トルエン（１．９１ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）プロパン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．０９９ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４６ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５〜６０％エチルアセテート）によって精製して、淡黄色固体として、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．１１ｇ、５９％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
工程４．０℃のメタノール：ＴＨＦ：水の混合物（１：１：１、合計３ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．０６１ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を０℃においてクエン酸水溶液（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを５に調整した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１％ギ酸を含有）中１０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含有）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．０３ｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、カルボン酸プロトンは観察されなかった；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例１９Ａ
（Ｅ）−３−（４−（（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１９Ａ）
【化４４】
2019515026.tif 000055
工程１．ＤＣＭ（１２ｍＬ）中（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（０．９１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（０．９７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．５７８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１５％メタノール）によって精製して、（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．６９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程２．エタノール（１０ｍＬ）中（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．３１３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１７２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間の撹拌後、混合物を濃縮した。エチルアセテート及び飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（１．２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
工程３．トルエン（３ｍＬ）中Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（０．７５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．４３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５
℃で４時間加熱し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜３０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、異性体の混合物として、（Ｅ）−エチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．５０ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ７２１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程４．ＴＨＦ（３．７０ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．８０ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。混合物を室温で３６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＤＣＭを添加した。有機層を水で洗浄し、分離し、濃縮した。得られた残渣フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０〜６０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、異性体の混合物として、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．３０ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程５．ジメチルスルホキシド（０．８０ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．１０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の窒素下溶液に、ＩＢＸ（０．０７３ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で連続して洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、異性体の混合物として、未加工の（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（３Ｓ）−（３−ホルミル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．０６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
工程６．ＤＣＭ（０．３８２ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（３Ｓ）−（（３−ホルミル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．０５５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．０８５ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０〜５０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−（（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．０１０ｇ、１７％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５０３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程７．０℃のメタノール：ＴＨＦ：水の混合物（１：１：１、合計３ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（４−（（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３．９８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を０℃においてクエン酸水溶液（１Ｍ）で処理して、ｐＨを５に調整した。沈殿物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１％ギ酸を含有）中１０〜５０％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含有）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、（Ｅ）−３−（（３Ｓ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．００４ｇ、８．４３μｍｏｌ、４２％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４７５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例２０
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２’−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１’，２’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１’−イル）フェニル）アクリル酸（２０）
【化４５】
2019515026.tif 000056
工程１．ＴＨＦ（８５ｍＬ）中２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びメチルチタントリイソプロポキシド（１８．５７ｍＬ、１８．５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、アルゴン下でエチルマグネシウムブロミド溶液（６．４０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴加した。２時間の撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．１６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ、１Ｍ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィ［ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０〜５０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ：７Ｍアンモニア（９：１ｖ／ｖ））］によって精製して、１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン（０．９０ｇ、３７％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程２．ＤＣＥ（５．３７ｍＬ）中１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロパンアミン（０．３０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．１８０ｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。エチルアセテート（３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０〜５０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ：７
Ｍアンモニア（９：１ｖ／ｖ）））によって精製して、黄白色固体として、Ｎ−（１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロピル）テトラヒドロフラン−３−アミン（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程３．トルエン（１ｍＬ）中Ｎ−（１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロピル）テトラヒドロフラン−３−アミン（０．０７８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．０８ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、異性体の混合物として、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（２’−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１’，２’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１’−イル）フェニル）アクリレート（０．０６ｇ、４１％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４７９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
工程４．０℃のメタノール：ＴＨＦ：水の混合物（１：１：１、合計３ｍＬ）中（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（２’−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１’，２’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１’−イル）フェニル）アクリレート（０．０７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７５ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を０℃においてクエン酸水溶液（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、減圧下で乾燥させて、異性体の混合物として、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２’−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１’，２’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１’−イル）フェニル）アクリル酸（０．０２５ｇ、３８％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例２１Ａ
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（２１Ａ）
【化４６】
2019515026.tif 000057
工程１．０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸（１０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＦ（０．１８ｍＬ、１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をトルエンで処理し、濃縮して（２×５０ｍＬ）、淡黄色固体として、粗化合物（９Ｈ
−フルオレン−９−イル）メチル１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２２ｇ、粗重量）を得た。
【０２４４】
工程２．アルゴン雰囲気下で、０．５時間にわたって０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中５−フルオロ−１Ｈ−インドール溶液（４．１３ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（３０．５ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液）を滴加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１５ｇ、４５．５９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で更に１２時間撹拌した後、次いで得られた混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をｎ−ペンタン中１０％  Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、茶色固体として、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（３．９９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程３．アセトニトリル／ＩＰＡの混合物（４：１、合計１０ｍＬ）中（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（９５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃においてアルゴン雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（８３９ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１５時間還流加熱した。ＴＬＣによって示されるような出発物質の消費の後、反応混合物を再び０℃に冷却した。メタノール（５ｍＬ）を添加して、余分な試薬を破壊し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートして、茶色固体として、（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（７００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、未加工）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程４．１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（７００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（８９８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。９０℃で５時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０％エチルアセテート）によって精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程５．トルエン（５ｍＬ）中（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（２９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。９０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離した。水層をエチルアセテート（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％エチルアセテート）によって精製して、黄色固体として、（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（３４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程６．ＴＨＦ／水（１：１、合計１５ｍＬ）中（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリレート（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を０℃において飽和クエン酸溶液で酸性化し、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１０％  Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンでトリチュレートして、淡黄色固体として、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アクリル酸（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。［α］２５Ｄ−４０．００（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；融点：１２８〜１３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例２２
（Ｅ）−３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２２）
【化４７】
2019515026.tif 000058
工程１．ＤＣＭ（６．３３ｍＬ）中１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．３１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．５０４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７４ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．２０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（０．３６ｇ、７７％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
工程２．ＴＨＦ（５．１０ｍＬ）中Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（０．３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（５．１９ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ  ＬＡＨ）を０℃で滴加した。１８時間還流させた後、反応混合物を冷たい（０〜５℃）水（０．４０ｍＬ）でゆっくり、次いで１５％  ＮａＯＨ水溶液（０．８０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）で連続してクエンチした。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％
ＤＣＭ／（ＤＣＭ：アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ）（９：１ｖ／ｖ）））によって精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．１４ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程３．トルエン（０．６５ｍＬ）中Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．０７ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．０６９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３１ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。９０℃で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１５％エチルアセテート）によって精製して、淡黄色固体として、（Ｅ）−エチル３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１９％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４９１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程４．メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物中（Ｅ）−エチル３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４．８９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を０℃においてクエン酸溶液（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを５に調整した。沈殿物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１％ギ酸を含有）中１０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含有）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、エナンチオマーの混合物として、（Ｅ）−３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．００８ｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．
９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）（カルボン酸及びＮＨプロトンが欠けている）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例２３Ａ及び２３Ｂ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２３Ａ）
【化４８】
2019515026.tif 000059
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２３Ｂ）
【化４９】
2019515026.tif 000060
工程１．ＤＣＭ（４０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキサリルジクロリド（１．５８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＦ（０．０９５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンで２回処理し、濃縮して（２×２５ｍＬ）、白色固体として、未加工の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−（１−クロロ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４．０６ｇ、９６％収率）を得た。
【０２５４】
工程２．アルゴン雰囲気下で、エチルマグネシウムブロミド（８．５４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中１Ｈ−インドール（１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１時間にわたって滴加した。室温で更に１時間撹拌した後、次いで混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−クロロ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４．４０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で１２時間撹拌した後、反応物を０℃において水性ＨＣｌ（２００ｍＬ、２Ｎ）でクエンチした。有機層を分離し、水層
をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色液体として、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２．１７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、６０％収率）を得て、それを次の反応で直接使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程３．アセトニトリル／ＩＰＡ（７：１、合計３２ｍＬ）中（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２．２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９６１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で０℃において添加した。１６時間還流させた後、混合物を０℃に冷却し、メタノール（２５ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１５％メタノール）によって精製して、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−アミン（０．４７ｇ、２．４９６ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程４．エタノール（６ｍＬ）中（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−アミン（０．４７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．２５８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１４２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃〜室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、エチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、黄色がかった油として、Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（０．２０ｇ、３１．０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程５．トルエン（２ｍＬ）中Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（０．２０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．２２３ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０９３ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。９０℃で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トランス異性体の混合物として、（Ｅ）−エチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．２２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程６．メタノール（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）の混合物中（Ｅ）−エチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．３０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を０℃においてクエン酸溶液（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを５に調整した。エ
チルアセテートを添加して、形成された沈殿物を溶解した。有機層を水で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させて、トランス異性体の混合物として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．２２ｇ、７８％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程７．異性体の混合物、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸を、逆相分取ＨＰＬＣ［条件：（Ａ）水中０．１％ギ酸；（Ｂ）アセトニトリル；流量：１９ｍＬ／分；カラム：Ｘｔｅｒｒａ（１９×１５０ｍｍ）５μｍ；グラジエント−（時間（分）／％  Ｂ）：０．１／３５；１１／３５、１１．１／９８、１３／９８、１３．１／１０、１５／１０］によって精製して、凍結乾燥後に、オフホワイト色固体として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（ピーク１に指定）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２５％収率）、及び（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（ピーク２に指定）１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１７％収率）を得た。
【０２６０】
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｓ，１  Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６  １Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、カルボン酸プロトンは観察されなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、カルボン酸プロトンは観察されなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
化合物２３Ａ及び２３Ｂは、上記及び表１に示され、テトラヒドロフラン環中の絶対立体化学が任意に割り当てられる。
【０２６３】
実施例２４
（Ｅ）−３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２４）
【化５０】
2019515026.tif 000061
工程１．ＤＣＭ（３．９２ｍＬ）中１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロパンアミン（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を１０分間撹拌し、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．１２６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物をエチルアセテート（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト色固体として、Ｎ−（１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程２．ＴＨＦ（２．８５ｍＬ）中Ｎ−（１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（１．７８３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ  ＬＡＨ）を０℃で滴加した。１８時間還流させた後、反応混合物を冷たい（０〜５℃）水（０．１５ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ）、及び水（０．５０ｍＬ）で連続してクエンチした。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（９：１ｖ／ｖ）））によって精製して、白色固体として、１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）シクロプロパンアミン（０．１３ｇ、６８％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程３．トルエン（１．５ｍＬ）中１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）シクロプロパンアミン（０．１１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５０ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。反応中、ＬＣＭＳは、シクロプロピル環の転位に対応した副生成物の形成を示した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、
ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、異性体の混合物として、エチル（Ｅ）−３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．１０ｇ、４９％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４９１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程４．メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物中（Ｅ）−エチル３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（０．１０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を０℃において水性クエン酸（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを５に調整した。形成された沈殿物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、水（０．１％ギ酸を含有）中１０〜５０％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含有）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、異性体の混合物として、（Ｅ）−３−（４−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．０３ｇ、３１％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ
４６３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例２５Ａ及び２５Ｂ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２５Ａ）
【化５１】
2019515026.tif 000062
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２５Ｂ）
【化５２】
2019515026.tif 000063
工程１．ジクロロメタン（１Ｌ）中２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１００ｇ、５７１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（９２ｇ、
５７１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、室温において、分けて添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５４ｇ、５７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を冷水で希釈し、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をペンタンによるトリチュレートによって精製して、オフホワイト色固体として、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１１０ｇ、５０４．５ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１８．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程２．ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルマグネシウムブロミド（２２．５ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を０℃で滴加した。アルゴン雰囲気下で、０℃において更に２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）によって０℃でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％エチルアセテート）によって精製して、オフホワイト色半固体として、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−オン（２．７８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、収率６０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程３．ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン・ＨＣｌ（０．９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨを添加して、ｐＨを５〜６に調整した。混合物に、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−オン（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７２０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた残渣を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で洗浄した。次いで、洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％エチルアセテート）によって精製して、黄色液体として、Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．９０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程４．Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．９０ｇ）を、キラルＳＦＣ［カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×３０ｍｍ）、５μｍ、％  ＣＯ２：８５．０：％共溶媒：１５．０％（ＭｅＯＨ中０．５％  ＤＥＡ）：総流量：９０．０ｇ／分：背圧：１００．０ｂａｒ：ＵＶ：２１９ｎｍ：スタック時間：４．０分：負荷／注入：１８．０ｍｇ：溶解性：メタノール：注入回数：５０：器具詳細：型／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００−００５］によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（ピーク１に指定）（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３２．０％収率）、及び（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（ピーク２に指定）（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３３．０％収率）のそれぞれを得た。
【０２７１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１
．１．１］ペンタン−１−アミン：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程５−ａ．トルエン（８．０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（１４２．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。９０℃で６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却させ、水によってクエンチして、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％エチルアセテート）によって精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程５−ｂ．トルエン（８．０ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アクリレート（１４２．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。９０℃で６時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、水によってクエンチして、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％エチルアセテート）によって精製して、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（８０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程６−ａ．ＴＨＦ／水（５．０ｍＬ、１：１）中（Ｅ）−メチル３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（６３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、分離した水層を０℃において水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）で、ｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．０３０ｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ、２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ｍｐ：１７８〜１８０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程６−ｂ．ＴＨＦ／水（５．０ｍＬ、１：１）中（Ｅ）−メチル−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ
ｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で６時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、分離した水層を０℃において水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）で、ｐＨ３〜４に酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ）；ｍｐ：１８０〜１８２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
化合物２５Ａ及び２５Ｂは、上記及び表１に示され、絶対立体化学が任意に割り当てられる。
【０２７８】
実施例２６Ａ
（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（２６Ａ）
【化５３】
2019515026.tif 000064
工程１．炭酸ジメチル（２ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．２ｍＬ、触媒の）を室温で添加した。９５℃で４０時間撹拌した後、反応混合物を冷水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  ２５％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト色固体として、メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程２．ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計４ｍＬ）中メチル（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を０℃において１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｅ）−３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．５０［Ｍ＋１］＋。
【０２８０】
実施例Ａ
乳癌細胞増殖アッセイ（ＭＣＦ−７）
ＭＣＦ７を培地（フェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３０２７２．０１）ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ１１１４０−０５０）ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ  １１３６０−０７０）及び再剥離ＦＢＳ木炭剥離ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ  １００−１１９））中で増殖及び維持した。細胞を、上記の培地中で１ｍＬ当たり３，０００個の細胞の濃度に調整し、細胞をインキュベートした（３７℃、５％  ＣＯ２）。翌日、化合物の１０点連続希釈物を、試験化合物に対して１０〜０．０００００５μＭの範囲の最終濃度で細胞に添加した（１７β−エストラジオールを対照として使用した）。１日目（処置前）の比較としての役割を果たすために、追加の細胞を３０ウェルに播種した。５日間の化合物曝露後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位（relative luminescence unit、ＲＬＵ）を決定した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏを細胞なしの３２μＬ培地にも添加して、背景値を得た。プレートを室温で１０分間インキュベートさせて、発光シグナルを安定させ、発光シグナルをＥｎＳｐｉｒｅで記録した。各試料の細胞数の相対的増加を以下のとおり決定する：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵ背景／ＲＬＵエストロゲンのみで処置された細胞−ＲＬＵ背景）×１００＝％阻害。
【０２８１】
実施例Ｂ
ウエスタンブロットによるＥＲ分解決定
ＭＣＦ−７細胞を実験培地中の６ウェルプレートに、３０万個の細胞／ｍＬ（３ｍＬ／ウェル）で播種し、３７℃、５％  ＣＯ２で４８時間インキュベートする。翌日、化合物の１０×溶液をＤＭＳＯ中で作製し、その溶液を細胞に添加して、１０μＭの最終濃度を達成する。ＤＭＳＯ対照を含んで、試験化合物の相対的有効性の決定を可能にする。フルベストラントをＥＲ−α分解に関する陽性対照として、かつ４−ＯＨタモキシフェンを受容体安定化に関する対照として使用する。化合物で１８〜２４時間細胞をインキュベートした後、細胞溶解物を調製し（２×細胞溶解緩衝液：１００ｍＭトリス、ｐＨ８、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、２％  ＮＰ４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．０４％  ＳＤＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）、十分に混合し、氷上でインキュベートする。ＢＣＡキットを使用して、タンパク質濃度を定量化する。１×ＭＥＳ泳動用緩衝液を使用した４％〜２０％
ＮｕＰＡＧＥ  Ｎｏｖｅｘ  ４〜１２％ビス−トリスタンパク質ゲル上で、タンパク質を分離した。次いで、ゲルをニトロセルロース膜上に移した。ＥＳＲ１タンパク質に対する抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ｓｃ−８００５）を用いて、ブロットをプローブした。
ＧＡＰＤＨタンパク質を内部対照として使用した。
【０２８２】
実施例Ｃ
ＥＲα  ＥＣ５０決定
ＭＣＦ−７細胞を実験培地中の６ウェルプレートに、３０万個の細胞／ｍＬ（３ｍＬ／ウェル）で播種し、３７℃、５％  ＣＯ２で４８時間インキュベートする。翌日、化合物の１０ｍＭ溶液をＤＭＳＯ中で作製し、その溶液を細胞に添加して、１０μＭの最終濃度を達成する。ＥＣ５０決定のために、ＭＣＦ−７細胞を、１０ｍＭ化合物の３×又は５×連続希釈物でインキュベートし、化合物の最終濃度は、化合物の効力に基づき１０μＭ〜計画された濃度であった。ＤＭＳＯ対照を含んで、試験化合物の相対的有効性の決定を可能にする。フルベストラントをＥＲ−α分解に関する陽性対照として、かつ４−ＯＨタモキシフェンを受容体安定化に関する対照として使用する。化合物で１８〜２４時間細胞をインキュベートした後、細胞溶解物を調製し（２×細胞溶解緩衝液：１００ｍＭトリス、ｐＨ８、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、２％  ＮＰ４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．０４％  ＳＤＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）、十分に混合し、氷上でインキュベートする。ＢＣＡキットを使用して、タンパク質濃度を定量化する。１×ＭＥＳ泳動用緩衝液を使用した４％〜２０％  ＮｕＰＡＧＥ  Ｎｏｖｅｘ  ４〜１２％ビス−トリスタンパク質ゲル上で、タンパク質を分離した。次いで、ゲルをニトロセルロース膜上に移した。ＥＳＲ１タンパク質に対する抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ｓｃ−８００５）を用いて、ブロットをプローブした。ＧＡＰＤＨタンパク質を内部対照として使用した。ブロットをＡｚｕｒｅ
Ｃ６００  Ｉｍａｇｅｒ上で撮像し、ウエスタンブロットのバンド密度をＡｚｕｒｅｓｐｏｔソフトウェアで定量化した。ＥＣ５０をＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍで計算する。
【表３】
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ＭＣＦ７  ＩＣ５０に対して、Ａ＝単一ＩＣ５０≦２５ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０≧２５ｎＭ及び≦２５０ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧２５０ｎＭ。ＥＲα  ％分解に対して、Ａ＝ＥＲα％分解≧８０％；Ｂ＝ＥＲα  ％分解＜８０％；ＮＤ＝未決定。
【０２８３】
実施例Ｄ
薬物動態学的決定
体重２００〜３００ｇの雌ＳＤラットを無作為に２つの群にグループ分けし、一方の群に、静脈内注射によって３．０ｍｇ／ｋｇの用量の試験化合物を投与し、もう一方の群に、経口によって１０．０ｍｇ／ｋｇの用量の試験化合物を投与した。ＩＶ群に対する製剤は、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／１５０ｍＭグリシン（ｐＨ９）（５／１０／８５）であり、ＰＯ群に対する製剤は、ＰＥＧ４００／ＰＶＰ／Ｔｗｅｅｎ  ８０／水中０．５％  ＣＭＣ（９／０．５／０．５／９０）である。投与後、静脈内注射群の血液試料を、投与前、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間の時点で採取し、経口群の血液試料を、投与前、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間の時点で採取した。好適な範囲内の試料の濃度に基づき、標準曲線をプロットし、血漿試料中の試験化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用することによって決定した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン６．１）又は他の同様のソフトウェアによる非コンパートメント方法を使用して、薬物濃度−時間曲線に従って、薬物動態学的パラメータを計算した。
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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