(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2019520372.tif 000108（式中、環Ａは、基Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩ（Ａ−Ｉ、ＡＩＩ）2019520372.tif 000109を表し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立に、Ｃ（Ｒ４ａａ）またはＮを表し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つ以下は、Ｎを表し、Ａ５は、Ｃ（Ｒ４ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｎを表し、ｎは、１または２であり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ａａならびにＲ４ｂは、特許請求の範囲において定義されている通りである）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物、ならびに増殖性疾患、特にがんを処置するために化合物を使用する方法を提供する。
2019520372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019520372.tif 000102
（式中、
環Ａは、基Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩ
【化２】
2019520372.tif 000103
を表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立に、Ｃ（Ｒ４ａａ）またはＮを表し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つ以下は、Ｎを表し、
Ａ５は、Ｃ（Ｒ４ｂ）またはＮを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｎを表し、
環Ａが基Ａ−Ｉを表すとき、Ｔは、＞Ｎ−、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
環Ａが基Ａ−ＩＩを表すとき、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−を表し、ただし、Ｔが＞Ｎ−であるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｓ−ではなく、
Ｒ１は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、１個または２個の炭素原子は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５ａ）−によって独立に置き換えられており、アルキル部分は、１個または複数のハロゲンによって任意選択で置換されており、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、−ＣＨＯ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、サイクル−Ｐ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ、サイクル−Ｑまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑを表し、
Ｒ３は、各出現において独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）を表し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃを表し、
Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
Ｒ４ｃは、各出現において独立に、水素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｑを表し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ａは、水素、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ、サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｑを表し、
Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１３は、各出現において独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し、
サイクル−Ｐは、各出現において独立に、１〜３個のＲ１６によって任意選択で置換されている飽和もしくは部分不飽和３〜８員炭素環式環、または環員としての炭素原子と、ＮおよびＯから独立に選択される１個もしくは２個の環員とを含有する、１〜３個のＲ１６によって任意選択で置換されている飽和もしくは部分不飽和３〜８員複素環式環を表し、Ｎは、任意選択で、Ｒ１５を担持し得、
サイクル−Ｑは、各出現において独立に、１〜３個のＲ１７によって任意選択で置換されているフェニル、または１〜３個のＲ１７によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環を表し、
Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、各出現において独立に、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシを表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０、１、２、３または４である）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物であって、下記の化合物：
１−ピペリジンカルボキサミド，４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−；
１−ピペリジンカルボキサミド，４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−
ではなく、任意選択で、下記の化合物：
１−ピペリジンカルボキサミド，４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−４−ピリジニル−
ではない、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
環Ａは、基Ａ−Ｉを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ４ａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）を表す、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ４ａは、水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、およびＲ４ｂは、水素を表す、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒ４ａは、メチルまたはエチルを表す、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
環Ａは、基Ａ−ＩＩを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、かつＡ１およびＡ４は、ＣＨを表す、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ４ａａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）を表す、請求項６または請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
Ｒ４ａａは、水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピルを表す、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
Ｒ４ａａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
ｎは、１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１２】
ｎは、２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１３】
Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表す、請求項１〜５及び１１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、＝ＣＨ−を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１５】
Ｔは、＞ＣＨを表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
Ｔは、＞ＣＨを表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、
Ｒ３ａは、Ｒ３であり、および
Ｒ３ｂは、水素を表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１８】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４によって形成される環は、基Ｂ−Ｉａ、基Ｂ−Ｉｂ、基Ｂ−ＩＩａまたは基ＢＩＩＩａ：
【化３】
2019520372.tif 000104
（式中、各Ｒ３ａは、独立にＲ３である）
によって表される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１９】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４によって形成される前記環は、基Ｂ−Ｉａによって表される、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２０】
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２１】
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、接続している炭素原子以外の前記アルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（ここで、接続している炭素原子以外の前記ハロアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、酸素に接続している炭素原子以外の前記アルコキシ中の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＮもしくは−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）によって置き換えられている）、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、Ｒ９ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、前記アルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）を表すか、またはＲ９ａは、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、ＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環を表し、前記複素環式環は、メチルから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されている）を表し、Ｒ９ｂは、水素、メチルまたはエチルを表し、およびＲ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表す、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２２】
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐまたは−Ｎ（Ｒ９ｂ）−サイクル−Ｐを表し、サイクル−Ｐは、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニルを表し、Ｎは、それぞれの場合にＲ１５によって置換されており、Ｒ９ｂは、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表し、およびＲ１８は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表す、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２３】
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ、メトキシメチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮを表す、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２４】
各Ｒ３は、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシまたはアミノを表す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２５】
各Ｒ３は、各出現において独立に、水素またはフルオロを表す、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２６】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４によって形成される環は、下記の基：
【化４】
2019520372.tif 000105
の１つによって表される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２７】
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ａ５は、ＣＨまたはＮを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１は、各出現において独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、アミノ、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３ｂは、水素を表し、
Ｒ４ａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピルを表し、
Ｒ９ａは、水素、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐを表し、
Ｒ９ｂは、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２を表し、
サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環であり、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２８】
環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）またはＣ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３ｂは、水素を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ４ａは、メチルを表し、
ｎは、１であり、および
ｑは、０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２９】
下記の化合物：
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［２−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｚ）−４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
４−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−エチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
４−［［４−［シアノメチル（メチル）アミノ］−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−エチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド
の１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３０】
哺乳動物から選択される対象での増殖性疾患の処置における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物であって、前記式Ｉの化合物は、
【化５】
2019520372.tif 000106
（式中、
環Ａは、基Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩ
【化６】
2019520372.tif 000107
を表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立に、Ｃ（Ｒ４ａａ）またはＮを表し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つ以下は、Ｎを表し、
Ａ５は、Ｃ（Ｒ４ｂ）またはＮを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｎを表し、
Ｔは、＞Ｎ−、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−を表し、ただし、Ｔが＞Ｎ−であるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｓ−ではなく、
Ｒ１は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、１個または２個の炭素原子は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５ａ）−によって独立に置き換えられており、アルキル部分は、１個または複数のハロゲンによって任意選択で置換されており、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、−ＣＨＯ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、サイクル−Ｐ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ、サイクル−Ｑまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑを表し、
Ｒ３は、各出現において独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）を表し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃを表し、
Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
Ｒ４ｃは、各出現において独立に、水素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｑを表し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ａは、水素、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ、サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｑを表し、
Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１３は、各出現において独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し、
サイクル−Ｐは、各出現において独立に、１〜３個のＲ１６によって任意選択で置換されている飽和もしくは部分不飽和３〜８員炭素環式環、または環員としての炭素原子と、ＮおよびＯから独立に選択される１個もしくは２個の環員とを含有する、１〜３個のＲ１６によって任意選択で置換されている飽和もしくは部分不飽和３〜８員複素環式環を表し、Ｎは、任意選択で、Ｒ１５を担持し得、
サイクル−Ｑは、各出現において独立に、１〜３個のＲ１７によって任意選択で置換されているフェニル、または１〜３個のＲ１７によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環を表し、
Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、各出現において独立に、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシを表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０、１、２、３または４である）
である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３１】
哺乳動物から選択される対象での増殖性疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３０に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項３２】
哺乳動物から選択される対象において増殖性疾患を処置する方法であって、治療的有効量の請求項３０に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３３】
該化合物は、請求項１〜２９のいずれか一項に記載されている、請求項３０に記載の使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物、請求項３１に記載の医薬の製造における化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物の使用あるいは請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患は、がんである、請求項３０または３３に記載の使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物、請求項３１または３３に記載の医薬の製造における化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物の使用あるいは請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象は、ヒトである、請求項３０、３３または３４に記載の使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物、請求項３１、３３または３４に記載の医薬の製造における化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物の使用あるいは請求項３２、３３または３４に記載の増殖性疾患を処置する方法。
【請求項３６】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容し得る添加剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミトコンドリア阻害剤および増殖性障害、特にがんの処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアは、化学エネルギー源として使用されるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の大部分を生成するため、細胞の動力室である（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｎｅｉｌ  Ａ．；Ｂｒａｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ；Ｒｏｂｉｎ  Ｊ．Ｈｅｙｄｅｎ．Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  ２００６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ，２００６）。さらに、ミトコンドリアは、他の機能、例えば細胞シグナル伝達、分化および死ならびに細胞周期および細胞成長の制御の維持に関与している（ＭｃＢｒｉｄｅ  Ｈ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．１６，ｎｏ．１４，Ｒ５５１−６０，２００６）。
【０００３】
がん細胞は、嫌気性解糖として公知の現象により、酸素の存在に関わらず解糖を優先してそれらの代謝をリプログラミングする。このいわゆる「ワールブルク表現型」は、高いグルコース取込みおよび高い解糖活性が関与している（Ｏ．Ｗａｒｂｕｒｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．１２３，ｎｏ．３１９１，ｐａｇｅｓ  ３０９−３１４，１９５６）。それにも関わらず、がん細胞はまた、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を介したＡＴＰ生成についてミトコンドリアに依存している（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２０１５，ｐａｇｅｓ  １−１７，２０１５およびＳｏｌａｉｎｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，，ｖｏｌ．２，ｐａｇｅ：３１４−３２３，２０１０）。
【０００４】
ミトコンドリア代謝は、現在、がん細胞の代謝的な特徴によって抗がん剤についての潜在的な標的として認識されている。実際に、ヒトがんは、ミトコンドリアの調節不全と関連し、これは、がん細胞生存、腫瘍進行および転移ならびに現在の抗がん薬に対する耐性を促進する（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１５，ｐａｇｅｓ  １−１７，２０１５、Ｂｏｌａｎｄ  Ｍ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３，Ａｒｔｉｃｌｅ  ２９２，ｐａｇｅｓ  １−２８，２０１３およびＳｏｌａｉｎｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌｕｍｅ  １７９７，ｐａｇｅ：１１７１−１１７７，２０１０）。がん細胞における代謝のリプログラミングは、ストレスの多い条件の下でもエネルギー（ＡＴＰ）産生の維持をもたらし、（例えば）ＡＴＰを生じさせる、ミトコンドリアにおける代替の炭素源、例えばグルタミンおよび脂肪酸の利用を通した腫瘍成長および生存に寄与する（Ｓｏｌａｉｎｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌｕｍｅ  １７９７，ｐａｇｅ：１１７１−１１７７，２０１０）。実際に、ミトコンドリアからの解糖流量の分離の結果として、ミトコンドリアのグルタミノリシスは、ＡＴＰを産生するのに優先的に使用され、したがってがん細胞生存に寄与し（ＤｅＢｅｒａｒｄｉｎｉｓ  Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，ｖｏｌ．１０４，ｎｏ．４９，ｐａｇｅｓ  １９３４５−１９３５０，２００７）、これは、特定の腫瘍タイプの発生（Ｓｔｒｏｈｅｃｋｅｒ  Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｖｏｌ．３，ｎｏ．１１，ｐａｇｅ  １２７２−１２８５，２０１３）および足場非依存性成長（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，ｖｏｌ．１０７，ｎｏ．１９，ｐａｇｅｓ  ８７８８−８７９３，２０１０）に不可欠である。
【０００５】
さらに、ミトコンドリア活性はまた、薬剤耐性の発生と関連してきた。例えば、化学療法薬および標的化薬（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤）は、がん代謝におけるシフトを誘発し、例えば生存している細胞におけるＯＸＰＨＯＳのアップレギュレーションおよびミトコンドリアバイオジェネシス（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１５，ｐａｇｅｓ  １−１７，２０１５；およびＶｅｌｌｉｎｇａ  Ｔ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．２１，ｎｏ．１２，ｐａｇｅｓ  ２８７０−２８７９，２０１５）によって特徴付けられるミトコンドリアへの依存状態（依存）をもたらすことが示されてきた。ＢＲＡＦ阻害剤の場合、獲得耐性は、根底にある耐性の機序に関わらずＯＸＰＨＯＳ表現型の維持と関連したが（Ｃｏｒａｚａｏ  Ｒｏｚａｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，ｖｏｌ．４，ｎｏ．１１，ｐａｇｅｓ  １９８６−１９９８，２０１３）、これは、治療的レベルで活用することができる潜在的な代謝領域を示唆する。したがって、まとめると、増え続けるデータは、がん発生におけるミトコンドリアの関与およびがんに対処するミトコンドリアの標的化薬剤を開発するための強力な理論的根拠を支持する説得力のある証拠を提供する。
【０００６】
がんに関する治療標的としてのミトコンドリアへの高まりつつある関心に基づき、近年、いくつかのミトコンドリアの標的治験薬が臨床開発に参入してきた。例えば、ミトコンドリアの呼吸鎖の複合体Ｉの阻害によってＯＸＰＨＯＳを阻害する抗糖尿病医薬であるメトホルミン（Ｅｌ−Ｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７５，ｐａｇｅｓ  ２２３−２２８，２０００およびＷｈｅａｔｏｎ  Ｗ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，ｅＬｉｆｅ  ｖｏｌ．３，２０１４）は、がん患者におけるいくつかの臨床治験において現在調査されている（Ｃｈａｅ  Ｙ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ｍａｒｃｈ  １９，２０１６）。これらの治験は、腫瘍モデルにおける前臨床データ（Ｃｈａｅ  Ｙ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ｍａｒｃｈ  １９，２０１６）ならびにメトホルミンで処置された２型糖尿病患者が様々なタイプのがんを発生させる危険性がより少なかったという観察（Ｑｕｉｎｎ  Ｂ．Ｊ．，Ｋｉｔａｇａｗａ  Ｈ．，Ｍｅｍｍｏｔｔ  Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．ｖｏｌ．２４  ｐａｇｅｓ  ４６９−８０，２０００およびＣｈａｅ  Ｙ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ｍａｒｃｈ  １９，２０１６）によって刺激を受けた。引き続いて、この治療的なアプローチへの高い関心は、他の複合体１阻害剤クラスの調査をもたらした（国際公開第２０１４／０３１９２８号パンフレット、国際公開第２０１４／０３１９３６号パンフレット、Ｚｉｅｇｅｌｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．２  ｎｏ．５，ｐａｇｅｓ  ６１１−６２４，２０１３および国際公開第２０１０／０５４７６３号パンフレット）。したがって、ミトコンドリア代謝を標的とすることは、がん処置のための新規な治療的なアプローチの開発のために非常に興味深い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、第１の態様では、本発明は、哺乳動物から選択される対象、特にヒトでの増殖性疾患、特にがんの処置のために使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式Ｉの化合物は、
【化１】
2019520372.tif 000003
（式中、
環Ａは、基Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩ
【化２】
2019520372.tif 000004
を表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立に、Ｃ（Ｒ４ａａ）またはＮを表し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つ以下は、Ｎを表し、
Ａ５は、Ｃ（Ｒ４ｂ）またはＮを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｎを表し、
Ｔは、＞Ｎ−、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−を表し、ただし、Ｔが＞Ｎ−であるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｓ−ではなく、
Ｒ１は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、１個または２個の炭素原子は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５ａ）−によって独立に置き換えられており、アルキル部分は、１個または複数のハロゲンによって任意選択で置換されており、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、−ＣＨＯ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、サイクル−Ｐ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ、サイクル−Ｑまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑを表し、
Ｒ３は、各出現において独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）を表し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃを表し、
Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
Ｒ４ｃは、各出現において独立に、水素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｑを表し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ａは、水素、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ、サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｑを表し、
Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１３は、各出現において独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し、
サイクル−Ｐは、各出現において独立に、１〜３個のＲ１６によって任意選択で置換されている飽和もしくは部分不飽和３〜８員炭素環式環、または環員としての炭素原子と、ＮおよびＯから独立に選択される１個もしくは２個の環員とを含有する、１〜３個のＲ１６によって任意選択で置換されている飽和もしくは部分不飽和３〜８員複素環式環を表し、Ｎは、任意選択で、Ｒ１５を担持し得、
サイクル−Ｑは、各出現において独立に、１〜３個のＲ１７によって任意選択で置換されているフェニル、または１〜３個のＲ１７によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環を表し、
Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、各出現において独立に、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシを表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０、１、２、３または４である）
である。
【０００８】
ＸとＴとの間の点で描いた結合は、単結合または二重結合を表す。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物から選択される対象、特にヒトでの増殖性疾患、特にがんの処置のための使用のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物から選択される対象、特にヒトにおいて増殖性疾患、特にがんを処置する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物および薬学的に許容し得る添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
式Ｉのいくつかの化合物は、増殖性疾患の処置のため以外の使用のために公知であり、さらなる態様では、本発明は、上記のような式Ｉの化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または水和物を提供し、式Ｉの化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または水和物は、
１−ピペリジンカルボキサミド，４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−（ＣＡＳ１２４４９１１−２４−７）；
１−ピペリジンカルボキサミド，４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−（ＣＡＳ１８０８６９７−６０−０）；
１−ピペラジンカルボキサミド，４−［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］−Ｎ−４−ピリジニル−（ＣＡＳ８９８２３６−６４−１、国際公開第２００６／０７４０２５号パンフレット）；
１−ピペラジンカルボキサミド，４−［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］−Ｎ−４−ピリミジニル−（ＣＡＳ８９８２３７−０２−０、国際公開第２００６／０７４０２５号パンフレット）；
１−ピペラジンカルボキサミド，４−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−４−ピリミジニル−（ＣＡＳ１９３５８１８−０２−２）
ではなく、好ましくは、環Ａが基Ａ−ＩＩを表すとき、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表す。
【００１３】
任意選択で、式Ｉの化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または水和物は、
１−ピペリジンカルボキサミド，４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−４−ピリジニル−（ＣＡＳ２０９３７３３−８２−３）；
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキサミド，ヘキサヒドロ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−（ＣＡＳ１９５７９８０−１０−７）
ではない。
【００１４】
上記の化合物は、本発明の任意の態様から任意選択で除外され得、かつ／または環Ａが基Ａ−ＩＩを表すとき、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表すという条件は、同様に本発明の任意の態様に任意選択で適用され得る。
【００１５】
各アルキル部分は、単独でまたはより大きい基、例えばアルコキシの部分として直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ブタ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イルまたは２−メチル−プロパ−２−イルを含む。
【００１６】
各アルキレン部分は、直鎖または分岐鎖であり、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。
【００１７】
各アルケニル部分は、単独でまたはより大きい基、例えばアルケニルオキシの部分として直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ４アルケニルである。それぞれの部分は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置であり得る。例は、ビニルおよびアリルを含む。
【００１８】
各アルキニル部分は、単独でまたはより大きい基、例えばアルキニルオキシの部分として直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。例は、エチニルおよびプロパルギルである。
【００１９】
各ハロアルキル部分は、単独でまたはより大きい基、例えばハロアルコキシの部分として、同じまたは異なるハロゲン原子の１つまたは複数によって置換されているアルキル基である。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロ−エチルを含む。ハロアルキル部分は、例えば、１〜５個のハロ置換基または１〜３個のハロ置換基を含む。
【００２０】
各ハロアルケニル部分は、単独でまたはより大きい基、例えばハロアルケニルオキシの部分として、同じまたは異なるハロゲン原子の１つまたは複数によって置換されているアルケニル基である。例は、２−ジフルオロ−ビニルおよび１，２−ジクロロ−２−フルオロ−ビニルを含む。ハロアルケニル部分は、例えば、１〜５個のハロ置換基または１〜３個のハロ置換基を含む。
【００２１】
各シクロアルキル部分は、単環または二環形態であり得、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルを含む。二環式シクロアルキル基の一例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。
【００２２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
【００２３】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００２４】
用語「メルカプト」は、ＳＨを指す。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、環員として窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは４個まで、より好ましくは３個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は、環内において、隣接する酸素原子、隣接する硫黄原子または隣接する酸素および硫黄原子を含有しない。例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびチオフェニルを含む。
【００２６】
用語「複素環式環」は、環員として窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和炭素環式環を指す。このような環は、環内において、隣接する酸素原子、隣接する硫黄原子または隣接する酸素および硫黄原子を含有しない。例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルおよびモルホリニルを含む。
【００２７】
基が任意選択で置換されていると言われる場合、これは、置換されていても、または置換されていなくてもよく、好ましくは任意選択で１〜５個の置換基、より好ましくは任意選択で１〜３個の置換基が存在する。
【００２８】
ＴとＸとの間の結合は、ＴおよびＸのアイデンティティーによって単結合または二重結合であり得る。
【００２９】
式Ｉの特定の化合物は、キラリティーの１つもしくは２つまたはそれより多い中心を含有し得、このような化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオ異性体として、同様に任意の比のこれらの混合物として提供し得る。例えば、ＴがＣＨであり、およびｎが２であるか、またはｎが１であり、および少なくとも１個のＲ１がＨと異なる場合、Ｔ上のＨは、アキシアル配置またはエクアトリアル配置であり得、本発明は、任意の比の両方の異性体を含む。本発明の化合物はまた、全てのシス／トランス異性体（例えば、ＴとＸとの間の結合は、−Ｃ＝Ｃ−部分である）および任意の比のこれらの混合物を含む。
【００３０】
本発明の化合物はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に水和され得、これらはまた、式Ｉの化合物に含まれる。溶媒和および水和は、調製プロセス中に起こり得る。
【００３２】
本発明の化合物への言及は、前記化合物の薬学的に許容し得る塩を含む。このような塩はまた、水和物および溶媒和物として存在し得る。式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される鉱酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸の塩、または有機酸、例えばメタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸の塩である。式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩のさらなる例は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基の塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リシン、水酸化コリン、メグルミン、モルホリンもしくはアルギニン塩である。
【００３３】
下記の好ましい置換基の定義は、任意の組合せで合わせ得る。
【００３４】
基Ａ−Ｉの例は、基Ａ−Ｉａおよび基Ａ−Ｉｂである。
【化３】
2019520372.tif 000005
【００３５】
好ましくは、基Ａ−Ｉは、基Ａ−Ｉａまたは基Ａ−Ｉｂ−１である。
【化４】
2019520372.tif 000006
【００３６】
Ｒ４ａがＲ４ａ＊（ここで、Ｒ４ａ＊は、Ｒ４ａについて定義されている通りであるが、水素以外である）であるとき、基Ａ−Ｉａおよび基Ａ−Ｉｂ−１は、基Ａ−Ｉａ−ａ、基Ａ−Ｉａ−ｂ、基Ａ−Ｉｂ−１ａまたは基Ａ−Ｉｂ−１ｂであり得る。
【化５】
2019520372.tif 000007
【００３７】
環Ａが基Ａ−Ｉであるとき、好ましい具体例は、下記を含む。
【化６】
2019520372.tif 000008
【００３８】
基Ａ−ＩＩは、基Ａ−ＩＩａ、基Ａ−ＩＩｂまたは基Ａ−ＩＩｃ、好ましくは基Ａ−ＩＩａであり得る。
【化７】
2019520372.tif 000009
【００３９】
Ｒ４ａａがＲ４ａａ＊であり、Ｒ４ａａ＊がＲ４ａａについて定義されている通りであるが、水素以外であるとき、基Ａ−ＩＩａおよび基Ａ−ＩＩｂは、基Ａ−ＩＩａ−１、基Ａ−ＩＩａ−２、基Ａ−ＩＩｂ−１、基Ａ−ＩＩｂ−２または基Ａ−ＩＩｃ−１であり得る。
【化８】
2019520372.tif 000010
【００４０】
好ましい基Ａ−ＩＩの例は、基Ａ−ＩＩａ−１ａ、基Ａ−ＩＩａ−２、基Ａ−ＩＩｂ−１ａ、基Ａ−ＩＩｂ−２および基Ａ−ＩＩｃ−１ａである。
【化９】
2019520372.tif 000011
【００４１】
環Ａが基Ａ−ＩＩであるとき、好ましくは、Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、かつＡ１およびＡ４は、ＣＨを表す。好ましい具体例は、下記の基を含む。
【化１０】
2019520372.tif 000012
【００４２】
基Ａ−ＩＩのさらなる例は、Ａ２およびＡ３の１つがＮを表し、および他方がＣ（Ｒ４ａａ）を表し、かつＡ１およびＡ４が両方ともＣＨを表す場合である。
【００４３】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、好ましくは、独立に、Ｃ（Ｒ３）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表す。環員としてＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環の構造例は、基Ｂ−Ｉ、基Ｂ−ＩＩおよび基Ｂ−ＩＩＩによって表される。
【化１１】
2019520372.tif 000013
【００４４】
好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、各Ｒ３ａは、独立に、Ｒ３であり、および各Ｒ３ｂは、水素を表す。
【００４５】
環員としてＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環の好ましい構造例は、基Ｂ−Ｉａ、基Ｂ−Ｉｂ、基Ｂ−ＩＩａおよび基ＢＩＩＩａによって表される。
【化１２】
2019520372.tif 000014
【００４６】
Ｒ３ａがＲ３ａ＊（ここで、Ｒ３ａ＊は、Ｒ３ａについて定義されている通りであるが、水素以外である）であるとき、環員としてＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環の好ましい構造例は、基Ｂ−Ｉａ−１、基Ｂ−Ｉａ−２、基Ｂ−Ｉａ−３、基Ｂ−Ｉｂ−１、基Ｂ−Ｉｂ−２、基Ｂ−ＩＩａ−１、基Ｂ−ＩＩａ−２、基Ｂ−ＩＩＩａ−１および基Ｂ−ＩＩＩａ−２を含む。
【化１３】
2019520372.tif 000015
【００４７】
これらのうち、Ｂ−Ｉａ−１、Ｂ−Ｉａ−２およびＢ−Ｉａ−３が特に好ましい。
【００４８】
環員としてＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環の好ましい例は、下記の基を含む。
【化１４】
2019520372.tif 000016
【００４９】
Ｘは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝または−Ｃ（Ｏ）−、より好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝またはＣ（Ｏ）を表す。
【００５０】
好ましくは、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、より好ましくは、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表す。
【００５１】
Ｔが＞Ｃ＝を表すとき、二重結合を考慮して、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝を表すことが明らかである。
【００５２】
Ｒ１は、好ましくは、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−によって置き換えられている）、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、さらにより好ましくはフルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはメトキシエチルおよび特にフルオロ、メチル、エチル、プロピルまたはメトキシを表す。
【００５３】
好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、より好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、接続している炭素原子以外のアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（ここで、接続している炭素原子以外のハロアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、酸素に接続している炭素原子以外のアルコキシ中の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−もしくは−ＣＮによって置き換えられている）、または−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、Ｒ９ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、窒素原子に接続している炭素原子以外のアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、好ましくは、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）を表すか、またＲ９ａは、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、好ましくは、ＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環を表し、複素環式環は、メチルから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されている）を表す。Ｒ９ｂは、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素またはメチルを表し、Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐまたは−Ｎ（Ｒ９ｂ）−サイクル−Ｐを表し、サイクル−Ｐは、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニルを表し、Ｎは、それぞれの場合にＲ１５によって置換されており、Ｒ９ｂは、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表し、およびＲ１８は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
【００５４】
Ｒ２の具体例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２−モルホリン−４−イル）、メチルオキサジアゾリル（例えば、３−メチル−オキサジアゾリル）、−ピロリジニル（例えば、−ピロリジン−１−イル）、ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（１−メチルアゼチジニル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（１−メチルアゼチジン−３−イル））、−Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロフラン（例えば、Ｎ（ＣＨ３）−３−テトラヒドロフラン）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロフラン（例えば、ＮＨ−３−テトラヒドロフラン）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４ＮＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＨを含む。好ましい具体例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ、メトキシメチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮである。
【００５５】
Ｒ３は、好ましくは、各出現において独立に、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、アミノ、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２、より好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシまたはアミノ、さらにより好ましくは水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシおよび特に水素またはフルオロを表す。好ましくは、２個以下のＲ３は、水素以外である。特に好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４上の各Ｒ３は、水素であるか、またはＢ１、Ｂ２およびＢ４上の各Ｒ３は、水素であり、かつＢ３上のＲ３は、ハロゲン、特にフルオロであるか、またはＢ１およびＢ４上の各Ｒ３は、水素であり、かつＢ２およびＢ３上の各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【００５６】
Ｒ４ａは、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃを表し得る。好ましくは、Ｒ４ａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、より好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル）または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、さらにより好ましくはメチルまたはエチルを表す。
【００５７】
Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃ、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し得る。
【００５８】
好ましくは、Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、より好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピル、さらにより好ましくは水素、メチル、エチルまたはシクロプロピル、特にメチル、エチルまたはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ４ａａは、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを表す。
【００５９】
Ｒ４ｂは、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃを表し得る。好ましくは、Ｒ４ｂは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、より好ましくは、水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル）または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、さらにより好ましくは、Ｒ４ｂは、水素を表す。
【００６０】
Ｒ４ｃは、好ましくは、各出現において独立に、水素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはサイクル−Ｐ、より好ましくは水素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはサイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、さらにより好ましくは水素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、シクロプロピルまたはモルホリニルを表す。
【００６１】
Ｒ５ａは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素を表す。
【００６２】
Ｒ５ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素を表す。
【００６３】
Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素を表す。
【００６４】
Ｒ６ｂは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素を表す。
【００６５】
Ｒ８ａは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素を表す。
【００６６】
Ｒ８ｂは、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素を表す。
【００６７】
Ｒ９ａは、好ましくは、水素または１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）を表すか、またはＲ９ａは、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、好ましくは、ＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環を表し、複素環式環は、メチルから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されている）を表し、Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表し、より好ましくは、Ｒ９ａは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ１８、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐを表し、サイクル−Ｐは、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニルを表し、Ｎは、それぞれの場合にＲ１５によって置換されており、Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表し、Ｒ１８は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
【００６８】
Ｒ９ｂは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルまたはエチル、より好ましくは水素またはメチルを表す。
【００６９】
Ｒ１１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルを表す。
【００７０】
Ｒ１１ｂは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルを表す。
【００７１】
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルを表す。
【００７２】
Ｒ１０は、好ましくは、メチルまたはエチルを表す。
【００７３】
Ｒ１３は、好ましくは、メチルまたはエチルを表す。
【００７４】
Ｒ１４は、好ましくは、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２を表す。
【００７５】
サイクル−Ｐは、好ましくは、各出現において独立に、環員としての炭素原子と、ＮおよびＯから独立に選択される１個または２個の環員とを含有する、１〜３個のＲ１６によって任意選択で置換されている飽和４員環または飽和もしくは部分不飽和５〜６員複素環式環を表し、Ｎは、任意選択で、Ｒ１５を担持し得る。より好ましくは、サイクル−Ｐは、ＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環を表し、複素環式環は、メチルから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表し、さらにより好ましくは、サイクル−Ｐは、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニルを表し、Ｎは、それぞれの場合にＲ１５によって置換されており、Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表す。具体例は、モルホリニルおよびピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１−メチルアゼチジニル（例えば、１−メチルアゼチジン−３−イル）を含む。
【００７６】
サイクル−Ｑは、各出現において独立に、１〜３個のＲ１７によって任意選択で置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環を表す。具体例は、オキサジアゾリル、特に３−メチル−オキサジアゾリルを含む。
【００７７】
Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素を表す。
【００７８】
Ｒ１６は、各出現において独立に、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはシアノ、メチル、ハロメチル、メトキシまたはハロメトキシ、さらにより好ましくはシアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す。
【００７９】
Ｒ１７は、各出現において独立に、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはシアノ、メチル、ハロメチル、メトキシまたはハロメトキシ、さらにより好ましくはシアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す。
【００８０】
ｑは、好ましくは、０、１または２であり、好ましくは、ｑが２であるとき、Ｒ１置換基は、同じ炭素原子上にあり、より好ましくは０または１、さらにより好ましくは０である。
【００８１】
本発明の化合物の化学構造に関する任意の実施形態は、可能である場合、上記で示す置換基の定義または好ましい置換基の定義のいずれかを含め、任意の他の実施形態と組み合わされ得る。
【００８２】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、好ましくは、
Ａ５は、Ｃ（Ｒ４ｂ）またはＮを表し、
Ｒ４ａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、およびＲ４ｂは、水素を表す。
【００８３】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、好ましくは、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、および
Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル）、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピル、さらにより好ましくは水素、メチル、エチルまたはシクロプロピル、特にメチル、エチルまたはシクロプロピルを表す。
【００８４】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、好ましくは、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、および
Ｒ４ａａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。
【００８５】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、好ましくは、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、および
Ｒ４ａａは、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを表す。
【００８６】
一実施形態では、ｎは、１である。
【００８７】
一実施形態では、ｎは、２である。
【００８８】
一実施形態では、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝を表す。
【００８９】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−を表す。
【００９０】
一実施形態では、Ｔは、＞Ｎ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−を表す。
【００９１】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００９２】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｏ−を表す。
【００９３】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｓ−を表す。
【００９４】
一実施形態では、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−Ｃ（ＣＨ３）＝を表す。
【００９５】
一実施形態では、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表す。
【００９６】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表す。
【００９７】
一実施形態では、Ｔは、＞Ｎ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表す。
【００９８】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。
【００９９】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【０１００】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｏ−を表す。
【０１０１】
一実施形態では、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｓ−を表す。
【０１０２】
一実施形態では、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表す。
【０１０３】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表す。
【０１０４】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、Ａ５は、Ｎを表し、およびＴは、＞Ｃ＝を表し、Ｘは、−ＣＨ＝を表す。
【０１０５】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表す。
【０１０６】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、かつＸは、−ＣＨ＝を表す。
【０１０７】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表す。
【０１０８】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、Ａ５は、Ｎを表し、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表す。
【０１０９】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、基Ｔは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表す。
【０１１０】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、Ｔは、＞ＣＨ−を表し、かつＸは、−ＣＨ２−を表す。
【０１１１】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝を表す。
【０１１２】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、Ａ５は、Ｎを表し、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝を表す。
【０１１３】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝を表す。
【０１１４】
一実施形態では、環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、かつＸは、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝を表す。
【０１１５】
一実施形態では、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、
Ｒ９ａは、水素、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐを表し、
Ｒ９ｂは、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２を表す。
【０１１６】
一実施形態では、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、
Ｒ９ａは、水素または１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ９ｂは、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２を表す。
【０１１７】
一実施形態では、ＴがＮであり、および環Ａが基Ａ−ＩＩであるとき、少なくとも１個のＲ４ａａは、水素ではない。
【０１１８】
一実施形態（実施形態１ａ）では、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ａ５は、ＣＨまたはＮを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、
Ｔは、＞Ｎ−、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−を表し、ただし、Ｔが＞Ｎ−であるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、
好ましくは、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１は、各出現において独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、アミノ、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３ｂは、水素を表し、
Ｒ４ａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒ４ａａは、各出現において独立に、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピルを表し、
Ｒ９ａは、水素、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐを表し、
Ｒ９ｂは、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２を表し、
サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環であり、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０、１または２である。
【０１１９】
一実施形態（実施形態１ｂ）では、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ａ５は、ＣＨまたはＮを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、
Ｔは、＞Ｎ−、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−を表し、ただし、Ｔが＞Ｎ−であるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、
好ましくは、Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１は、各出現において独立に、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、アミノ、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３ｂは、水素を表し、
Ｒ４ａおよびＲ４ａａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、ＮＨもしくはＮ（ＣＨ３）によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒ９ａは、水素、または１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ９ｂは、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、各出現において独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２を表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０、１または２である。
【０１２０】
一実施形態（実施形態２）では、
環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、
Ａ５は、Ｎを表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、接続している炭素原子以外のアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２によって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（ここで、接続している炭素原子以外のハロアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２によって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、酸素に接続している炭素原子以外のアルコキシ中の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、または−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、Ｒ９ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２によって独立に置き換えられている）を表し、およびＲ９ｂは、水素またはメチルを表し、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３ｂは、水素を表し、
Ｒ４ａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０である。
【０１２１】
一実施形態（実施形態３）では、
環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）またはＣ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ４ａは、メチルを表し、
ｎは、１であり、
ｑは、０であり、
Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、実施形態Ｅ２において定義されている通りである。
【０１２２】
一実施形態（実施形態４ａ）では、
環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、接続している炭素原子以外のアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（ここで、接続している炭素原子以外のハロアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、酸素に接続している炭素原子以外のアルコキシ中の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって置き換えられている）、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、Ｒ９ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子、好ましくは窒素原子に接続している炭素原子以外のものは、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＮによって独立に置き換えられている）を表すか、またはＲ９ａは、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、好ましくは、ＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環を表し、複素環式環は、メチルから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されている）を表し、Ｒ９ｂは、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素またはメチルを表し、およびＲ１５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３ｂは、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４ａａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、より好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル）、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピル、さらにより好ましくは水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０である。
【０１２３】
一実施形態（実施形態４ｂ）では、
環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）またはＮを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の１つ以下は、Ｎを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下は、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、接続している炭素原子以外のアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２によって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（ここで、接続している炭素原子以外のハロアルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２によって独立に置き換えられている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、酸素に接続している炭素原子以外のアルコキシ中の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２によって置き換えられている）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、Ｒ９ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル中の１個もしくは２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２によって独立に置き換えられている）を表し、およびＲ９ｂは、水素またはメチルを表し、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３ｂは、水素を表し、
Ｒ４ａａは、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、１個のＣＨ２は、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられている）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−アミノまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐ（ここで、サイクル−Ｐは、５〜６員複素環式環である）、好ましくは水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、より好ましくは水素またはメチルを表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０である。
【０１２４】
一実施形態（実施形態５ａ）では、
環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）またはＣ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ４ａａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
ｎは、１であり、
ｑは、０であり、
Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、実施形態Ｅ４ａにおいて定義されている通りである。
【０１２５】
一実施形態（実施形態５ｂ）では、
環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、独立に、Ｃ（Ｒ３ａ）またはＣ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ４ａａは、メチルを表し、
ｎは、１であり、
ｑは、０であり、
Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、実施形態Ｅ４ｂにおいて定義されている通りである。
【０１２６】
一実施形態（実施形態６）では、
環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、
Ａ５は、Ｎを表し、
Ｂ１およびＢ４は、ＣＨを表し、かつＢ２およびＢ３の１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、および他方は、Ｃ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐまたは−Ｎ（Ｒ９ｂ）−サイクル−Ｐを表し、サイクル−Ｐは、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニルを表し、各Ｎは、Ｒ１５によって置換されており、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３ｂは、各出現において独立に、水素またはフルオロを表し、
Ｒ４ａは、より好ましくは、水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒ９ｂは、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１５は、各出現において独立に、水素またはメチルを表し、
Ｒ１８は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０である。
【０１２７】
一実施形態（実施形態７）では、
環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ｂ１およびＢ４は、ＣＨを表し、かつＢ２およびＢ３の１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、および他方は、Ｃ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−メトキシ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−サイクル−Ｐまたは−Ｎ（Ｒ９ｂ）−サイクル−Ｐを表し、サイクル−Ｐは、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニルを表し、各Ｎは、Ｒ１５によって置換されており、
Ｒ３ａは、各出現において独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３ｂは、各出現において独立に、水素またはフルオロを表し、
Ｒ４ａａは、水素、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル）、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピルを表し、
Ｒ９ｂは、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１８は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
ｎは、１または２であり、および
ｑは、０である。
【０１２８】
一実施形態（実施形態８）では、
環Ａは、基Ａ−Ｉを表し、
Ａ５は、Ｎを表し、
Ｂ１およびＢ４は、ＣＨを表し、かつＢ２およびＢ３の１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、および他方は、Ｃ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ（ＣＨ３）２またはメトキシを表し、
Ｒ３ａは、水素またはフルオロを表し、
Ｒ３ｂは、フルオロを表し、
Ｒ４ａは、メチルを表し、
ｎは、１であり、および
ｑは、０である。
【０１２９】
一実施形態（実施形態９）では、
環Ａは、基Ａ−ＩＩを表し、
Ａ１およびＡ４は、ＣＨを表し、
Ａ２およびＡ３の１つは、Ｃ（Ｒ４ａａ）を表し、および他方は、ＣＨを表し、
Ｂ１およびＢ４は、ＣＨを表し、かつＢ２およびＢ３の１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）を表し、および他方は、Ｃ（Ｒ３ｂ）を表し、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ（ＣＨ３）２またはメトキシを表し、
Ｒ３ａは、水素またはフルオロを表し、
Ｒ３ｂは、フルオロを表し、
Ｒ４ａａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
ｎは、１であり、および
ｑは、０である。
【０１３０】
一実施形態（実施形態１０）では、
Ｔは、＞Ｃ＝を表し、およびＸは、−ＣＨ＝を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、またはＴは、＞ＣＨ−を表し、およびＸは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａａおよびＲ４ｂは、各出現において独立に、水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｒ４ｃを表し、および
Ｒ９ａは、水素、１〜５個のＲ１４で任意選択によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑを表す。
【０１３１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【化１５】
2019520372.tif 000017
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、その好ましい定義を含めて式Ｉの化合物について定義した通りであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、実施形態１ａ、１ｂ、２、３、６または８の任意の１つにおいて定義されている通りであり、この場合、Ｒ３は、Ｒ３ａである。
【０１３２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
【化１６】
2019520372.tif 000018
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、その好ましい定義を含めて式Ｉの化合物について定義した通りであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、実施形態１ａ、１ｂ、２、３、６または８の任意の１つにおいて定義されている通りであり、この場合、Ｒ３は、Ｒ３ａである。
【０１３３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ
【化１７】
2019520372.tif 000019
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、その好ましい定義を含めて式Ｉの化合物について定義した通りであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、実施形態１ａ、１ｂ、２、３、６または８の任意の１つにおいて定義されている通りであり、この場合、Ｒ３は、Ｒ３ａである。
【０１３４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ
【化１８】
2019520372.tif 000020
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａａは、その好ましい定義を含めて式Ｉの化合物について定義した通りであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａａは、実施形態１ａ、１ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、７または９の任意の１つにおいて定義されている通りであり、この場合、Ｒ３は、Ｒ３ａである。
【０１３５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｅ
【化１９】
2019520372.tif 000021
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａａは、その好ましい定義を含めて式Ｉの化合物について定義した通りであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、実施形態１ａ、１ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、７または９の任意の１つにおいて定義されている通りであり、この場合、Ｒ３は、Ｒ３ａである。
【０１３６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｆ
【化２０】
2019520372.tif 000022
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａａは、その好ましい定義を含めて式Ｉの化合物について定義した通りであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａａは、実施形態１ａ、１ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、７または９の任意の１つにおいて定義されている通りであり、この場合、Ｒ３は、Ｒ３ａである。
【０１３７】
さらなる実施形態では、本発明はまた、下記の表１において示した化合物または化合物のそれぞれのその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。塩としての化合物の表１における表示は、本発明のこれらの実施形態の目的のために化合物をその塩に限定しない。特定の目的の実施形態は、下記を含む。
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例２５）；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例２６）；
４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例２７）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例３９）；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例４０）；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例４１）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例４７）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例４９）；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例５９）；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例６０）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例６３）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例７０）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例７２）；
４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例７４）；
４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例７５）；
４−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例７７）；
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例８２）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例８４ａ）；
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例８５）；
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例８６）；
４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例９２）；
４−［［２−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例９３）；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例９５）；
４−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例９７）；
４−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例９８）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１１２）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１１３）；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１１４）；
（４Ｚ）−４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１１５）；
（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１１８）；
４−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１２０）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１２１）；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１２７）；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１２９）；
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１３７）；
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１４０）；
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１４１）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−エチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１４４）；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１４６）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１４８）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１４９）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１５１）；
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１５２）；
４−［［２，６−ジフルオロ−４−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１５８）；
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１６０）；
４−［［４−［シアノメチル（メチル）アミノ］−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１６４）；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−エチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１７９）；
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１８２）；および
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（例えば、実施例１８３）。
【０１３８】
本発明はまた、増殖性障害、特に本明細書に記載のようながんの処置において特に使用することができる、例えば治療有効量で存在する、活性成分として式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物に関する。組成物は、非経口的ではない投与、例えば経鼻、口腔内頬側、直腸、肺、膣、舌下、局所、経皮的、眼、耳のために、または特に例えば経口固体剤形、例えば顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、コーティング錠剤（例えば、フィルムコートもしくは糖衣）、発泡錠、硬質および軟質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤（規定通りコーティングされている）、経口崩壊錠剤、溶液剤、乳剤（例えば、脂質乳剤）または懸濁剤の形態での経口投与のために、または哺乳動物、特にヒトへの、例えば微粒子もしくはナノ粒子を含有する溶液剤、脂質乳剤または懸濁剤の形態での非経口投与、例えば静脈内、筋内もしくは皮下、くも膜下腔内、皮内もしくは硬膜外投与のために製剤化され得る。組成物は、活性成分を単独でまたは好ましくは薬学的に許容し得る担体と一緒に含み得る。
【０１３９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物は、経口固体剤形、例えば顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、コーティング錠剤（例えば、フィルムコートもしくは糖衣）、発泡錠および硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤または経口崩壊錠剤の生成のために、薬学的に不活性な無機または有機添加剤と共に加工することができる。充填剤、例えばラクトース、セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）またはその誘導体、結合剤、例えばセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体、流動促進剤、例えば滑石粉、ステアリン酸またはその塩、流動剤、例えばヒュームドシリカは、例えば、経口固体剤形、例えば顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、フィルムコートもしくは糖衣錠、発泡錠、硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤、または経口的崩壊錠剤の製剤化よび製造のためのこのような添加剤として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な添加剤は、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０１４０】
溶液剤（例えば、経口溶液剤）、脂質乳剤または懸濁剤の製造のための適切な添加剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【０１４１】
非経口製剤（例えば、注射液）のための適切な添加剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物性油、レシチン、界面活性剤などである。
【０１４２】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、それでもなお他の治療的に貴重な物質を含有することができる。
【０１４３】
投与量は、広範な限度内で変化させることができ、当然ながら、それぞれの特定の場合において個々の必要条件に適合される。一般に、経口投与の場合、１人当たり約１〜１０００ｍｇ、例えば１０〜１０００ｍｇの１日投与量の一般式Ｉの化合物は、適当であるべきであるが、上記の上限（および同様に下限）を必要に応じて超えることができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物はまた、好ましくは、異なる作用機序を使用して、同じ疾患に対して有効であるか、または式（Ｉ）の化合物の可能な望ましくない副作用を低減もしくは予防する１種または複数の他の医薬活性化合物と組み合わせて使用することができる。組合せパートナーは、このような処置において、例えばこれらを単一の医薬製剤へと組み込むことによって同時に、またはそれぞれが組合せパートナーの１つもしくは複数を含有する２種もしくはそれより多い異なる剤形の投与によって連続して投与することができる。
【０１４５】
上記のような本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物は、がん、特に癌腫、肉腫、白血病、骨髄腫、リンパ腫ならびに脳および脊髄のがんなどの増殖性障害および／または疾患の処置に特に有用である。このような増殖性障害および疾患の例には、これらに限定されないが、上皮性新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、皮膚付属器新生物、粘膜表皮性新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、管状、小葉および髄質新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、分化性腺新生物、傍神経節腫およびグロームス腫瘍、母斑および黒色腫、軟部組織の腫瘍および肉腫、線維腫性新生物、粘液腫性新生物、脂肪腫性新生物、筋腫性新生物、複合混合間質性新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮性新生物、生殖細胞新生物、絨毛性新生物、中腎腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性および軟骨性新生物、巨細胞腫瘍、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性および神経内分泌新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および胞巣状軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および他のリンパ細網新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害ならびに骨髄異形成症候群が含まれる。
【０１４６】
影響を受けている体の器官および部分に関するがんの例には、これらに限定されないが、乳房、子宮頸部、卵巣、結腸、直腸（結腸および直腸、すなわち結腸直腸がんを含む）、肺（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺大細胞がんおよび中皮腫を含む）、内分泌系、骨、副腎、胸腺、肝臓、胃（胃がん）、腸、膵臓、骨髄、血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ性悪性腫瘍）、膀胱、尿路、腎臓、皮膚、甲状腺、脳、頭部、頸部、前立腺および精巣が含まれる。好ましくは、がんは、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、卵巣がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がん、脳がん、神経内分泌がん、肺がん、腎臓がん、血液悪性腫瘍、黒色腫および肉腫からなる群から選択される。
【０１４７】
用語「処置」または「処置する」は、疾患または障害を処置することとの関連で本明細書において使用する場合、一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学用途における）の処置および治療に関し、ここで、いくつかの所望の治療効果、例えば疾患または障害の進行の阻害が達成され、進行速度の低減、進行速度の停止、疾患または障害の症状の軽減、疾患または障害の寛解および疾患または障害の治癒を含む。予防的手段としての処置（すなわち予防法）も含まれる。例えば、依然として疾患または障害を発生していないが、疾患または障害を発生する危険性がある患者による使用は、用語「処置」によって包含される。例えば、処置は、がんの予防法、がんの発生率を低減させること、がんの症状を軽減することなどを含む。
【０１４８】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、所望の処置レジメンによって投与されたとき、合理的な利益／リスク比と釣り合ったいくつかの所望の治療効果を生じさせるのに有効である、化合物または化合物を含む材料、組成物もしくは剤形のその量に関する。
【０１４９】
本発明による化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物は、例えば、下記のプロセス（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１つ、必要に応じて、それに続いて、
任意の保護基を除去すること、
薬学的に許容し得る塩を形成させること、または
薬学的に許容し得る溶媒和物もしくは水和物を形成させること
によって調製することができる。
【０１５０】
本明細書に記載されているスキームおよびプロセスは、式Ｉの化合物を調製するための方法の網羅的リストを提示することを意図せず、むしろ熟練した化学者が認識しているさらなる技術も化合物合成のために使用し得る。
【０１５１】
プロセス（ａ）：
このプロセスの変形形態は、上記に定義されているような式Ｉ（式中、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝（二重結合Ｚ、ＥまたはＺ／Ｅ）または−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、式中、Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である）の化合物の製造のために使用することができる。
【０１５２】
このプロセスにおいて、式ＩＩ−１
【化２１】
2019520372.tif 000023
の化合物は、式ＩＩＩ−１
【化２２】
2019520372.tif 000024
の化合物と反応して、式ＩＶ−１
【化２３】
2019520372.tif 000025
の化合物を生じさせ、式中、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｒ１、ｑおよびｎは、式Ｉにおける通りであり、
Ｒ２は、式１における通りであり、またはＲ２は、−ＮＯ２であり、
Ｅ２は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｔは、＞Ｃ＝であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝（二重結合Ｚ、ＥまたはＺ／Ｅ）である。
【０１５３】
Ｙ１が−ＣＨ（Ｒ６ａ）−Ｙ２（ここで、Ｙ２は、ホスホニウム塩またはホスホネートである）であるとき、Ｗは、＞Ｃ＝Ｏである。
【０１５４】
Ｙ１がハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレート、トリフレートであるとき、
Ｗは、＞Ｃ＝Ｃ−Ｙ３であり、
Ｙ３は、ボロン酸またはボロン酸エステルである。
【０１５５】
Ｅ２がアミノ保護基であるとき、式ＩＶ−１の化合物のアミノ保護を最初に除去して、式ＩＶ−１（式中、Ｅ２は、水素である）の化合物を生じさせることができる。
【０１５６】
Ｅ２が水素であるとき、式ＩＶ−１の化合物は、式Ｖ−１
Ａ−ＮＨ−Ｅ３（Ｖ−１）
（式中、環Ａは、式Ｉにおける通りであり、
Ｅ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、
Ｙ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばイミダゾール、４−ニトロフェノール、フェノールまたは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）
の化合物とさらに反応して、式Ｉ−１
【化２４】
2019520372.tif 000026
の化合物が生じる。
【０１５７】
同様に、Ｅ２が水素であるとき、式ＩＶ−１の化合物は、式ＩＶ−１（式中、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、Ｙ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばイミダゾール、４−ニトロフェノール、フェノールまたは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）の化合物に最初に変換することができる。次いで、このように得られた式ＩＶ−１の化合物は、式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、水素である）の化合物と反応して、式Ｉ−１の化合物が生じる。
【０１５８】
代わりに、式ＩＩＩ−１（式中、Ｅ２は、水素である）の化合物は、式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、Ｙ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばイミダゾール、４−ニトロフェノール、フェノールまたは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）の化合物と反応して、式ＩＩＩ−１（式中、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａであり、環Ａは、式Ｉにおける通りである）の化合物を生じさせることができる。得られた化合物は、式ＩＩ−１の化合物とさらに反応して、同様の様式で式Ｉ−１の化合物を生じさせることができる。
【０１５９】
式ＩＶ−１およびＩ−１（式中、Ｔは、＞Ｃ＝であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝（二重結合Ｚ、ＥまたはＺ／Ｅ）である）の化合物は、さらに還元して、それぞれ式ＩＶ−２およびＩ−２（式中、Ｔは、＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、式中、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である）の化合物を生じさせることができる。
【０１６０】
さらに、式ＩＶ−１の化合物からの式Ｉ−１の化合物の調製について記載した同様の手順に従って、式ＩＶ−２の化合物は、式Ｖ−１の化合物とさらに反応して、式Ｉ−２の化合物を生じさせることができる。
【０１６１】
Ｒ２がニトロ基であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、アミノ基である）の化合物に変換することができる。
【０１６２】
Ｒ２が−ＯＣＨ３であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、ヒドロキシル基である）の化合物に変換することができる。
【０１６３】
Ｒ２が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ
Ｒ’２−Ｙ５（ＶＩ）
（式中、Ｙ５は、−ＮＨ２、＞ＮＨまたは−ＮＨＥであり、Ｅは、アミノ保護基である）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、式Ｉにおける通りである）の化合物が生じる。
【０１６４】
Ｒ２が−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＨ２であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＣＨＯであるか、またはＹ５は、ハロゲンまたは脱離基（例えば、メシレート、トシレートもしくはトリフレート）である）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおける通りである）の化合物が生じる。
【０１６５】
Ｒ２が−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＨ２であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＣＯＯＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１３）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１３）であり、Ｒ１２およびＲ１３は、式Ｉにおける通りである）の化合物が生じる。
【０１６６】
Ｒ２が−ＣＨＯまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＨＯであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＮＨ２または＞ＮＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおける通りである）の化合物が生じる。
【０１６７】
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｅ４（式中、Ｅ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートである）であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、＞ＮＨまたは−ＮＨＥであり、Ｅは、アミノ保護基である）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、１〜５個のＲ１４で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、少なくとも１個のＲ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおける通りである）の化合物が生じる。
【０１６８】
Ｒ２が−ＯＨであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｙ５は、ハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシであり、Ｒ１４は、式Ｉについて定義されている通りである）の化合物が生じる。
【０１６９】
Ｒ２がハロゲン原子またはトリフレートであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２または＞ＮＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ１４、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおける通りである）の化合物が生じる。
【０１７０】
Ｒ４ｃがハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートであるとき、式Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＣＮ、−ＯＨまたは＞ＮＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ４ｃは、ニトリルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、サイクル−Ｐまたはサイクル−Ｑは、式Ｉにおける通りである）の化合物が生じ得る。
【０１７１】
上記の説明において、Ｙ５によって表される官能基との化学反応が起こった後、Ｒ’２は、Ｒ２の所与の記載において存在する任意のさらなる置換基を表すことは当業者に明らかである。
【０１７２】
プロセス（ｂ）：
このプロセスの変形形態は、上記に定義されているような式Ｉ（式中、Ｔは、＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である）の化合物の製造のために使用することができる。
【０１７３】
このプロセスにおいて、式ＩＩ−２
【化２５】
2019520372.tif 000027
の化合物は、式ＩＩＩ−２
【化２６】
2019520372.tif 000028
の化合物と反応して、式ＩＶ−３
【化２７】
2019520372.tif 000029
の化合物が生じ、式中、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｒ１、ｑおよびｎは、式Ｉにおける通りであり、
Ｒ２は、式１における通りであり、
Ｅ２は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｔは、＞ＣＨ−であり、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙ１は、−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ｗは、＞ＣＨ−Ｚであり、
Ｚは、−ＯＨ、ハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートである。
【０１７４】
プロセス（ａ）に既に記載されている手順に従って、式ＩＶ−３の化合物は、式Ｖ−１の化合物と反応して、式Ｉ−３の化合物を生じさせることができる。
【０１７５】
プロセス（ｃ）：
このプロセスの変形形態は、上記に定義されているような式Ｉ（式中、Ｔは、＞Ｎ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式Ｉについて定義した通りである）の化合物の製造のために使用することができる。
【０１７６】
このプロセスにおいて、式ＩＩ−３
【化２８】
2019520372.tif 000030
の化合物は、式ＩＩＩ−３
【化２９】
2019520372.tif 000031
の化合物と反応して、式ＩＶ−４
【化３０】
2019520372.tif 000032
の化合物が生じ、式中、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｒ１、ｑおよびｎは、式Ｉにおける通りであり、
Ｒ２は、式１における通りであり、
Ｅ２は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｔは、＞Ｎ−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式Ｉについて定義した通りであり、
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）Ｚまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｒ６ａ）であり、
Ｚは、ハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートであり、
Ｗは、＞ＮＨである。
【０１７７】
プロセス（ａ）に既に記載されている手順に従って、式ＩＶ−４の化合物は、式Ｖ−１の化合物と反応して、式Ｉ−４の化合物を生じさせることができる。
【０１７８】
プロセス（ｄ）：
このプロセスの変形形態は、上記に定義されているような式Ｉ（式中、Ｔは、＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）の化合物の製造のために使用することができる。
【０１７９】
このプロセスにおいて、式ＩＩ−４
【化３１】
2019520372.tif 000033
の化合物は、式ＩＩＩ−４
【化３２】
2019520372.tif 000034
の化合物と反応して、式ＩＶ−５
【化３３】
2019520372.tif 000035
の化合物が生じ、式中、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｒ１、ｑおよびｎは、式Ｉにおける通りであり、
Ｒ２は、式１における通りであり、
Ｅ２は、水素またはアミノ保護基（例えば、Ｎ−アセチル）であり、
Ｔは、＞ＣＨ−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｗは、＞ＣＨ−Ｚであり、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたは−Ｃ（Ｏ）Ｅ５であり、Ｅ５は、脱離基である。
【０１８０】
代わりに、式ＩＶ−１（式中、Ｘは、＞ＣＨ＝であり、Ｔは、＞Ｃ＝である）の化合物は、酸化して、式ＶＩＩ
【化３４】
2019520372.tif 000036
の化合物を生じさせることができる。
【０１８１】
次いで、式ＶＩＩの化合物は、式ＩＶ−５の化合物に変換することができる。
【０１８２】
プロセス（ａ）に既に記載されている手順に従って、式ＩＶ−５の化合物は、式Ｖ−１の化合物と反応して、式Ｉ−５の化合物を生じさせることができる。
【０１８３】
式Ｉの化合物は、下記で示した方法により、下記の実験パートにおいて示した方法により、または類似の方法により調製することができる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒で変化し得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって当業者により決定され得る。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提示される試薬および反応物と適合性でなければならないことを有機合成の当業者は理解する。反応条件と適合性である、置換基へのこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、代替方法を使用しなければならない。
【０１８４】
本明細書に記載のような合成法のための必要な出発材料は、市販でない場合、科学文献に記載されている手順によって作製し得るか、または科学文献において報告されているプロセスの適合形態を使用して市販の化合物から作製し得る。読者は、反応条件および試薬に関する一般ガイダンスについて、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓｍｉｔｈ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１３をさらに参照されたい。
【０１８５】
場合により、最終生成物を例えば置換基の操作によってさらに修飾して、新規な最終生成物を得ることができる。これらの操作には、限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれ得る。得られた化合物はまた、それ自体公知の様式で塩、特に薬学的に許容し得る塩に変換し得る。
【０１８６】
さらに、本明細書において記述した反応のいくつかにおいて、化合物における任意の感受性の基を保護することが必要であるか、または望ましいことがあり得る。この考察の目的のために、必要に応じてこのような保護基が存在することが想定される。通常の保護基が標準的な実践に従って使用され得、保護基の使用は、当技術分野で周知である（例示のために、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１４を参照されたい）。
【０１８７】
保護基は、当技術分野で周知の従来の技術を使用して合成における任意の好都合な段階において除去され得るか、またはこれらは、後の反応段階もしくは後処理中に除去され得る。
【０１８８】
式Ｉ（式中、Ｔは、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝（二重結合Ｚ、ＥまたはＺ／Ｅ）または−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、式中、Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である）の化合物は、スキーム１において要約したように得ることができる。
【化３５】
2019520372.tif 000037
【０１８９】
スキーム１において、全ての記号は、プロセス（ａ）において従前に記載されたものと同じ意味を有する。
【０１９０】
Ｗが＞Ｃ＝Ｏであるとき、式ＩＩＩ−１の化合物は、それぞれウィッティヒまたはホーナー−ワズワース−エモンズ反応を介して式ＩＩ−１（式中、Ｙ１は、−ＣＨ（Ｒ６ａ）−Ｙ２であり、Ｙ２は、ホスホニウム塩またはホスホネートである）の化合物と反応して、式ＩＶ−１（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝（二重結合Ｚ、ＥまたはＺ／Ｅ）である）の化合物を生じさせることができる。
【０１９１】
ウィッティヒ反応は、アルデヒドまたはケトンとトリフェニルホスホニウムイリドとの反応であり、アルケンおよびトリフェニルホスフィンオキシドが得られる。ウィッティヒ試薬は、通常、ホスホニウム塩から調製され、これは、ハロゲン化ベンジルによるトリフェニルホスフィンのアルキル化によって調製される。ウィッティヒ試薬（ベンジルイリド）を形成するために、ホスホニウム塩を溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランに懸濁させ、強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加える。単純なイリドでは、生成物は、通常、主にＺ−異性体であるが、より少ない量のＥ−異性体がまた形成されることが多い。反応がヨウ化リチウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる場合、生成物は、殆ど独占的にＺ−異性体である。Ｅ−異性体が所望の生成物である場合、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ修飾を使用し得る。
【０１９２】
代わりに、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応は、主にＥ−アルケンを生成する。ホーナー−ワズワース−エモンズ反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下において、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜８０℃での安定化したホスホネートカルボアニオンとアルデヒドまたはケトンとの縮合である。ウィッティヒ反応において使用されるホスホニウムイリドと対照的に、ホスホネート安定化カルボアニオンは、より求核性およびより塩基性である。ジエチルベンジルホスホネートは、直ちに利用可能なハロゲン化ベンジルから容易に調製することができる。
【０１９３】
化合物ＩＶ−１を調製するための代替経路を使用することができる。Ｗが＞Ｃ＝Ｃ−Ｙ３（式中、Ｙ３は、ボロン酸またはボロン酸エステルである）であるとき、式ＩＩＩ−１の化合物は、鈴木クロスカップリング反応を介して式ＩＩ−１（式中、Ｙ１は、ハロゲンまたは脱離基、例えばトリフレートである）の化合物と反応して、式ＩＶ−１（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝（二重結合Ｚ、ＥまたはＺ／Ｅ）である）の化合物を生じさせることができる。
【０１９４】
鈴木反応は、有機ボロン酸と、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ビニルまたはトリフレートとの間のパラジウム触媒クロスカップリング反応である。典型的な触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を含む。反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルを含めた種々の有機溶媒、水性溶媒中および二相性条件下で行うことができる。反応は、典型的には、室温〜１５０℃で行われる。添加物、例えばフッ化セシウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウムまたはナトリウムエチラートは、カップリングを促進することが多い。トリフルオロホウ酸カリウムおよび有機ボランまたはボロン酸エステルをボロン酸の代わりに使用し得る。鈴木反応において多数の構成要素、例えば特定のパラジウム触媒が存在するが、リガンド、添加物、溶媒、温度、多数のプロトコルが同定されてきた。当業者は、満足なプロトコルを過度の実験なしに同定することができる。
【０１９５】
有機ボロン酸またはエステルＩＩＩ−１は、一般に、パラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）およびリガンド、例えばトリフェニルホスフィンまたは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニルの存在下で宮浦ホウ素化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８）を介してジボロン試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス−ボロン酸）およびハロゲン化ビニルから得られる。反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルを含めた種々の有機溶媒、水性溶媒中および二相性条件下で行うことができる。反応は、典型的には、室温〜１５０℃（より頻繁には１００℃）で行われる。ホウ素化反応の成功に欠かせないのは、生成物の強い活性化が競合する鈴木カップリングを可能とするため、適当な塩基の選択である。酢酸カリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８）およびカリウムフェノレート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，８００１）の使用は、実際に、宮浦グループによる異なる反応条件のスクリーニングの結果である。他の塩基、例えば水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムまたはナトリウムエチラートも同様に頻繁に使用される。鈴木反応に関して、宮浦ホウ素化反応における多数の構成要素、例えば特定のパラジウム触媒が存在し、リガンド、添加物、溶媒、温度および多数のプロトコルが同定されてきた。当業者は、満足なプロトコルを過度の実験なしに同定することができる。
【０１９６】
有機ボロン酸またはエステルＩＩＩ−１の調製のために使用されるハロゲン化ビニルは、従前に記載した手順に従って、化合物ＩＩＩ−１（Ｗは、＞Ｃ＝Ｏである）およびハライド−メチルトリフェニルホスホニウム塩間のウィッティヒ反応を介して調製することができる。
【０１９７】
アミノ保護基Ｅ２は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたはイミダゾールの存在下において、対応する遊離アミンと、アリル、フルオレニルメチルもしくはクロロギ酸ベンジルまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させることによって導入される。遊離アミンはまた、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下において臭化ベンジルまたは塩化ベンジルとの反応によってＮ−ベンジル誘導体として保護することができる。代わりに、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下で還元的アミノ化によって得ることができる。遊離アミドはまた、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリメチルアミンの存在下において塩化アセチルまたは無水酢酸との反応によってＮ−アセチル誘導体として保護することができる。他のアミノ保護基を導入するさらなる戦略は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１４に記載されている。
【０１９８】
アミノ保護基Ｅ２は、標準条件下でさらに除去することができる。例えば、カルバミン酸ベンジルは、貴金属触媒（例えば、活性炭素上のパラジウムもしくは水酸化パラジウムまたは他の適切な触媒、例えばラネー−Ｎｉ）上の水素化分解によって脱保護される。Ｂｏｃ基は、酸性条件下、例えば有機溶媒、例えばメタノール、ジオキサンもしくは酢酸エチル中の塩酸、またはトリフルオロ酢酸（未希釈もしくは溶媒、例えばジクロロメタンに希釈）で除去される。Ａｌｌｏｃ基は、パラジウム塩、例えば酢酸パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびアリルカチオンスカベンジャー、例えばモルホリン、ピロリジン、ジメドンまたはトリブチルスタンナンの存在下において、０℃〜７０℃で溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で除去される。Ｎ−ベンジル保護されたアミンは、貴金属触媒（例えば、活性炭素または他の適切な触媒、例えば、ラネー−Ｎｉ上の水酸化パラジウム）上の水素化分解によって脱保護される。Ｆｍｏｃ保護基は、穏やかな塩基性条件、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中の希釈したモルホリンまたはピペリジン下で除去される。Ｎ−アセチル保護されたアミンは、０〜１００℃の範囲の温度で酸性または塩基性水溶液を使用した加水分解によって脱保護される。アミン保護基を除去するさらなる一般方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１４に記載されている。
【０１９９】
式Ｉ−１の化合物は、式ＩＶ−１（式中、Ｅ２は、水素である）の化合物と、式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、Ｙ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばイミダゾール、４−ニトロフェノール、フェノールもしくは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）の化合物との間のカップリング反応によって生じる。反応は、種々の有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル、水性溶媒ならびにこれらの溶媒の混合物中、二相性条件（より頻繁にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）下において、無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムの存在下または有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくは同種のもの（より頻繁にはトリエチルアミン）の存在下で行うことができる。反応は、典型的には、−２０℃〜８０℃で行われる。
【０２００】
式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、Ｙ４は、脱離基、例えばイミダゾール（反応前にメチル化によって活性化することができる）、４−ニトロフェノール、フェノールもしくは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）の化合物は、典型的には、塩基、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン（希釈または未希釈）、４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル中での式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、それぞれ水素および１，１’−カルボニルジイミダゾール、４−ニトロフェニルクロロホルメート、フェニルクロロホルメートまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートである）の化合物のカップリング反応によって得られる。反応は、典型的には、−１０℃〜５０℃で行われる。
【０２０１】
式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、Ｙ４は、ハロゲンである）の化合物は、一般に、式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、水素およびホスゲンまたはホスゲン前駆体（例えば、ビス（トリクロロメチル）カーボネートもしくはトリクロロメチルクロロホルメート）である）の化合物の反応によってインサイチューで調製される。反応は、典型的には、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル中において塩基、例えばトリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は、典型的には、−４０℃〜５０℃で行われる。このような中間体の低い安定性は、単離を可能としないことが多く、一般にインサイチューで調製される。次いで、式ＩＶ−１の化合物とのカップリングは、上記の手順に従って引き続いて行われる。
【０２０２】
代わりに、式Ｉ−１の化合物は、上記で従前に記載したのと同じ手順を使用して、式ＩＶ−１（式中、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、Ｙ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばイミダゾール、４−ニトロフェノールもしくは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）の任意の化合物と、式Ｖ−１（式中、Ｅ３は、水素である）の化合物との間の反応から調製することができる。式ＩＶ−１（式中、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、Ｙ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばイミダゾール、４−ニトロフェノールもしくは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）の化合物は、式Ｖ−１の化合物の調製のための上記の方法を使用して、式ＩＶ−１（式中、Ｅ２は、水素である）の対応する化合物から調製することができる。
【０２０３】
特定の場合、式Ｉ−１の化合物はまた、式ＩＩ−１の化合物および式ＩＩＩ−１（式中、Ｅ２は、アミノ保護基である代わりに、Ｅ２は、既に−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａである）の化合物から出発して、同様の手順を使用して得て、式ＩＶ−１の化合物を得ることができる。式ＩＩＩ−１（式中、Ｅ２は、水素である）の化合物は、上記の同様の条件を使用して、式Ｖ−１（式中、Ｙ４は、ハロゲンまたは脱離基、例えばイミダゾール、４−ニトロフェノールもしくは１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンである）の化合物との反応によって式ＩＩＩ−１（式中、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａである）の化合物に変換することができる。
【０２０４】
最終的に、式ＩＶ−１およびＩ−１（式中、Ｔは、＞Ｃ＝であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝（二重結合Ｚ、ＥまたはＺ／Ｅ）である）の化合物をさらに還元して、それぞれ式ＩＶ−２およびＩ−２（式中、Ｔは、＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、式中、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である）の化合物を生じさせることができる。還元反応は、通常、貴金属触媒（例えば、活性炭素上のパラジウム、水酸化パラジウム（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１９９９，５，１０５５）、二酸化白金）または他の適切な触媒上での水素付加によって行われる。この水素付加ステップは、合成中の任意の好都合な段階において行うことができる。
【０２０５】
式ＩＶ−１の化合物からの式Ｉ−１の化合物の調製についての上記の手順を使用して、式Ｉ−２の化合物は、式ＩＶ−２の化合物から同様の様式で調製することができる。
【０２０６】
さらに、Ｒ２がニトロ基であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、酸性水溶液の存在下で鉄粉を使用したアリール−ニトロ基の選択的還元（Ｂｅｃｈａｍｐ還元）を介してそれぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、アミノ基である）の化合物に変換することができる。ニトロ基はまた、貴金属触媒（例えば、パラジウム担持活性炭素）上の触媒的水素化分解を介して還元することができるが、反応は、式ＩＶ−２またはＩ−２の化合物のみをもたらす。
【０２０７】
Ｒ２が−ＯＣＨ３であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、有機溶媒、例えばジクロロメタン中の三臭化ホウ素を使用した芳香族エーテルの脱アルキル反応を介してそれぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、ヒドロキシル基である）の化合物に変換することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２９４６）。反応はまた、有機溶媒、例えばアセトニトリル中のトリメチルシリルブロミドまたはヨージドを使用して、０℃〜９０℃の範囲の温度で行うことができる。任意選択で、ヨウ化ナトリウムを使用して、反応の良好な結果を促進することができる。
【０２０８】
Ｒ２が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、ペプチドカップリング反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＮＨ２、＞−ＮＨまたは−ＮＨＥであり、Ｅは、アミノ保護基である）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）である）の化合物を生じさせることができる。反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの任意選択の添加を伴って、活性化剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行われる。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾールまたはジエチルホスホリルシアニドなどの他の適切なカップリング剤を利用し得る。任意選択で、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンを加えて、カップリングを行うことができる。ペプチドカップリングは、−２０℃〜８０℃の温度において不活性溶媒、好ましくは乾燥非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびクロロホルム中で行われる。代わりに、カルボン酸は、その対応する酸塩化物またはその対応する活性化エステル、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．，２００２，８６３）またはベンゾチアゾリルチオエステル（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，１０７１）への変換によって活性化することができる。生じた活性化実体は、式ＶＩの化合物と、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン中、−２０℃〜８０℃の温度で反応して、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物を生じさせることができる。任意選択で、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを加えて、カップリングを行うことができる。
【０２０９】
Ｒ２が−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＨ２であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、還元的アミノ化反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＣＨＯである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおいて定義されている通りである）の化合物を生じさせることができる。中間体イミンを形成するアミンおよびアルデヒド間の還元的アミノ化反応は、溶媒系中で行われ、物理的または化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、または乾燥剤、例えば分子篩、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムの存在）による形成された水の除去を可能とする。このような溶媒は、典型的には、トルエン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタンまたは溶媒の混合物、例えばメタノールもしくは１，２−ジクロロエタンである。反応は、微量の酸（通常、酢酸）によって触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；Ｒ．Ｏ．ａｎｄ  Ｍ．Ｋ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１），ｖｏｌ．８，ｐ．２５−７８）により、または適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭素上の水素付加により引き続いてまたは同時に還元される。反応は、通常、−１０℃〜１１０℃、好ましくは０℃〜６０℃で行われる。反応はまた、ワンポットにおいて行うことができる。これはまた、ピコリン−ボラン錯体の存在下でプロトン性溶媒、例えばメタノールまたは水中で行うことができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，７８９９）。
【０２１０】
さらに、Ｒ２が−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＨ２であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、置換反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、ハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレート、トリフレートである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおいて定義されている通りである）の化合物を生じさせることができる。置換反応は、無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど、または有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下において、溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、−２０℃〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２１１】
最終的に、Ｒ２が−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＨ２であるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、上記で従前に記載したようなペプチドカップリング反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＣＯＯＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、式Ｉにおいて定義されている通りである）の化合物を生じさせることができる。
【０２１２】
Ｒ２が−ＣＨＯまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＨＯであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、上記で従前に記載したような還元的アミノ化反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＮＨ２または＞ＮＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおいて定義されている通りである）の化合物を生じさせることができる。
【０２１３】
特定の場合、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−ＣＨＯまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＨＯである）の化合物は、対応する化合物（式中、Ｒ２は、エステル基またはカルボン酸官能基である）から生じさせることができる。エステル誘導体は、それらの対応するアルコールへとさらに還元される。この還元は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール中、−２０℃〜８０℃で還元剤、例えばホウ素またはアルミニウムヒドリド還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムによって行われる。代わりに、エステル官能基は、水中または水と極性プロトン性もしくは非プロトン性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールとの混合物中、−１０℃〜８０℃で水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使用して、その対応するカルボン酸へと加水分解される。このように得られたカルボン酸は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−１０℃〜８０℃でボラン誘導体、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用して、対応するアルコールへとさらに還元される。次いで、生じたアルコールは、それぞれスワーン、デス・マーチン、サレットもしくはコーリー−キム条件下での酸化により、またはＮａＯＣｌ酸化を介してその対応するアルデヒドへと転換される。さらなる方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｂｒｉｓｂａｎｅ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，１９９９．Ｓｅｃｔｉｏｎ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  ｋｅｔｏｎｅｓ，ｐ．１２３５−１２３６  ａｎｄ  １２３８−１２４６に記載されている。
【０２１４】
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｅ４であり、Ｅ４が、下記のような反応前に活性化する必要があるヒドロキシル基またはハロゲンであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、上記で従前に記載したような置換反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、＞ＮＨまたは−ＮＨＥであり、Ｅは、アミノ保護基である）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、１〜５個のＲ１４で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、少なくとも１個のＲ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおいて定義されている通りである）の化合物を生じさせることができる。式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＨ、例えばメシレート、トシレートまたはトリフレートである）の化合物のヒドロキシル基の活性化は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下において、乾燥非プロトン性溶媒、例えばピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、−３０℃〜８０℃で、対応するアルコールと、それぞれメタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させることによって達成することができる。
【０２１５】
Ｒ２が−ＯＨであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、上記で従前に記載したような置換反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、ハロゲンまたは脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、１〜５個のＲ１４によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１４は、式Ｉについて定義されている通りである）の化合物を生じさせることができる。
【０２１６】
Ｒ２がハロゲンまたはトリフレートであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、バックワルド−ハートウィッグアミノ化反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＮＨ２または＞ＮＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、式Ｉにおいて定義されている通りである）の化合物を生じさせることができる。バックワルド−ハートウィッグアミノ化反応（Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１１，２，２７）は、アミンおよびハロゲン化アリールまたはトリフレートのパラジウム触媒クロスカップリング反応である。典型的な触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体を含む。反応は、典型的には、０℃〜１５０℃の温度で行われる。通常、反応は、リガンド、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルなどおよび塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸セシウム、炭酸カリウムの存在下において、多様な不活性溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル、水性溶媒中、二相性条件下で行われる。
【０２１７】
パラジウムよりむしろ銅およびニッケルの錯体を用いる反応のいくつかのバージョンがまた開発されてきた（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２０４６）。反応は、マイクロ波照射を使用して行うことができる。
【０２１８】
さらに、Ｒ２がハロゲンまたはトリフレートであるとき、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、上記で従前に記載したようなバックワルド−ハートウィッグタイプの反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＯＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式ＩＶ−１、ＩＶ−２、Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ２は、１〜５個のＲ１４で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１４は、式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物を生じさせることができる。
【０２１９】
Ｒ４ｃがメシレート、トシレートもしくはトリフレートとの上記のような反応前に活性化する必要があるヒドロキシル基またはハロゲンであるとき、式Ｉ−１またはＩ−２の化合物は、上記で従前に記載したような置換反応を介して式ＶＩ（式中、Ｙ５は、−ＯＨ、−ＣＮまたは＞ＮＨである）の化合物とさらに反応して、それぞれ式Ｉ−１またはＩ−２（式中、Ｒ４ｃは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはサイクル−Ｐであり、サイクル−Ｐは、式Ｉにおける通りである）の化合物を生じさせることができる。
【０２２０】
化合物（Ｒ４ｃは、−ＯＨである）は、対応するエステルから出発して、従前に記載したようなエステル還元の古典的な条件を使用して得ることができる。ヒドロキシル基はまた、ハロゲン化の古典的な条件を使用してハロゲン原子によって置換することができる。これらの反応は、ハロゲン化試薬、例えば四臭化炭素、三臭化リンまたはＮ−ブロモスクシンイミドを使用してトリフェニルホスフィンの存在下または非存在下において、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン中、０℃〜９０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２２１】
スキーム１において、アミノ保護基は、プロセスの任意の好都合なステップにおいて除去することができる。
【０２２２】
式Ｉ（式中、Ｔは、＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である）の化合物は、スキーム２において要約したように得ることができる。
【化３６】
2019520372.tif 000038
【０２２３】
スキーム２において、全ての記号は、プロセス（ｂ）において従前に記載されたものと同じ意味を有する。
【０２２４】
式ＩＶ−３（式中、Ｘは、−Ｏ−である）の化合物は、式ＩＩＩ−２（式中、Ｚは、ヒドロキシル基である）の化合物との光延カップリング（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１において概説されている通り）を介して式ＩＩ−２（式中、Ｙ１は、−ＯＨである）の化合物から得ることができる。反応は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンの存在下において、広範囲の溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはジクロロメタン中、広範囲の温度（−２０℃〜６０℃）内で行われる。反応はまた、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィンを使用して行われ得る。
【０２２５】
式ＩＶ−３（式中、Ｘは、−Ｏ−である）の化合物を形成する代替経路は、上記で従前に記載したような置換反応により、式ＩＩ−２（式中、Ｙ１は、ヒドロキシル基である）の化合物と、式ＩＩＩ−２（式中、Ｚは、上記のような反応前に活性化する必要があるヒドロキシル基またはハロゲン原子である）の化合物とを反応させることからなる。
【０２２６】
同じ手順をまた適用して、式ＩＩ−２（式中、Ｙ１は、−ＳＨである）の化合物および式ＩＩＩ−２（式中、Ｚは、ハロゲン原子または脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートである）の化合物から出発して、式ＩＶ−３（式中、Ｘは、−Ｓ−である）の化合物を生じさせることができる。
【０２２７】
式Ｉ−３の化合物への式ＩＶ−３の化合物のさらなる変換は、式Ｉ−１およびＩ−２の化合物の調製のためのスキーム１における上記の方法に従って行われる。
【０２２８】
スキーム２において、アミノ保護基は、プロセスの任意の好都合なステップにおいて除去することができる。
【０２２９】
式Ｉ（式中、Ｔは、＞Ｎ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式Ｉについて定義した通りである）の化合物は、スキーム３において要約したように得ることができる。
【化３７】
2019520372.tif 000039
【０２３０】
スキーム３において、全ての記号は、プロセス（ｃ）において従前に記載されたものと同じ意味を有する。
【０２３１】
式ＩＶ−４（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）である）の化合物は、式ＩＩＩ−３（式中、Ｔは、＞ＮＨである）の化合物と、式ＩＩ−３（式中、Ｚは、ハロゲン原子または脱離基、例えばメシレート、トシレートもしくはトリフレートである）の化合物との間の上記のような置換反応を介して得ることができる。
【０２３２】
式ＩＶ−４（式中、Ｘは、−ＣＨ（Ｒ６ａ）である）の化合物を形成させる代替経路は、式ＩＩＩ−３（式中、Ｔは、＞ＮＨである）の化合物および式ＩＩ−３（式中、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ６ａ）である）の化合物から従前に記載したような還元的アミノ化を行うことからなる。
【０２３３】
式Ｉ−４の化合物への式ＩＶ−４の化合物のさらなる変換は、式Ｉ−１およびＩ−２の化合物の調製のためのスキーム１において上記で記載されている方法に従って行われる。
【０２３４】
スキーム３において、アミノ保護基は、プロセスの任意の好都合なステップにおいて除去することができる。
【０２３５】
式Ｉ（式中、Ｔは、＞ＣＨ−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）の化合物は、スキーム４において要約したように得ることができる。
【化３８】
2019520372.tif 000040
【０２３６】
スキーム４において、全ての記号は、式ＩＶ−１（式中、Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｔは、＞Ｃ＝である）の化合物を除いて、プロセス（ｃ）において従前に記載されたものと同じ意味を有する。
【０２３７】
式ＩＶ−５の化合物は、式ＩＩＩ−４（式中、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、Ｅ３は、優先的に、Ｎ−アセチル基である）の化合物とのフリーデル−クラフツアシル化により、式ＩＩ−４（式中、Ｙ１は、水素原子である）の化合物から得ることができる。フリーデル−クラフツアシル化は、強いルイス酸触媒、例えば塩化第二鉄または塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（より頻繁には塩化アルミニウム（ＩＩＩ））を使用した塩化アシルによる芳香族環のアシル化である。フリーデル−クラフツアシル化は、酸無水物でも可能である。通常、基質および生成物の両方は複合体を形成するため、化学量論量のルイス酸触媒が必要である。反応は、一般に、無水条件下において、不活性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン中または未希釈の混合物中、広範囲の温度（−２０℃〜１００℃）で行われる。
【０２３８】
代わりに、式ＩＶ−５の化合物は、式ＩＩＩ−４（式中、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｅ５であり、Ｅ５は、脱離基、例えば−Ｎ（ＣＨ３）Ｏ（ＣＨ３）である）の化合物とのグリニャール反応を介して式ＩＩ−４（式中、Ｙ１は、−Ｍｇ−ハロゲンである）の化合物から得ることができる。グリニャール反応は、典型的には、無水条件下において有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。反応は、通常、−７８℃〜６０℃（好ましくは０℃）で行われる。式ＩＩＩ−４の化合物の活性化は、一般に、上記で従前に記載したようなペプチドカップリング反応を介して式ＩＩＩ−４（式中、Ｚは、−ＣＯＯＨである）の化合物およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから得られる。他の脱離基は、活性化エステル試薬、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミジル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを使用して、エステル基によって酸官能基を活性化するために、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの代わりに使用することができる。グリニャール試薬は、一般に、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８０，２１７）において広範に記載されている古典的な方法を使用して、ハロゲン化アリールおよびマグネシウム金属の反応から得られる。
【０２３９】
さらに、化合物ＩＶ−５を調製する代替経路は、エポキシド転位を介した式ＶＩＩの化合物の変換からなる。反応は、典型的には、０℃〜１００℃の温度の範囲で強い酸性条件、例えば未希釈の硫酸下で行われる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１９２４，１２５，２１４８）。反応は、一般に、同時にアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護をもたらし、式ＩＶ−５（式中、Ｅ３は、単に水素原子である）の化合物が生じ、それに続く式Ｖ−１の化合物とのカップリング反応を上記の条件を使用して直接行い、式Ｉ−５の対応する化合物を得ることができる。
【０２４０】
化合物ＶＩＩの形成は、ペルオキシド試薬、例えば過酸化二水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはメタ−クロロ過安息香酸などの存在下において、溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたは酢酸エチル中、−２０℃〜６０℃の範囲の温度でアルケンのエポキシ化の古典的な方法を使用して、式ＩＶ−１（式中、Ｔは、＞Ｃ＝であり、Ｘは、−ＣＨ＝である）の化合物のオレフィン結合の酸化によって得られる。
【０２４１】
式Ｉ−５の化合物への式ＩＶ−５の化合物のさらなる変換は、式Ｉ−１およびＩ−２の化合物の調製のためのスキーム１において上記に記載されている方法に従って行われる。
【０２４２】
スキーム４において、アミノ保護基は、プロセスの任意の好都合なステップにおいて除去することができる。
【０２４３】
他に記述しない限り、必要とされる式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩの出発化合物は、科学文献に記載されている手順に従うか、または適合させて調製される。
【０２４４】
必要とされるときには常に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ａａ、Ｒ４ｂおよび／またはＲ４ｃは、出発材料における前駆体として存在することができ、本明細書に記載されている合成経路中のさらなる通例の転換によって転換することができる。
【０２４５】
本発明の化合物の光学活性な形態が必要とされるときには常に、これは、出発材料として純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマーを使用して上記の手順の１つを行うことにより、または標準的な手順を使用した最終生成物、もしくは中間体のエナンチオマー、もしくはジアステレオマーの混合物の分割により得ることもできる。エナンチオマーの分割は、キラル固定相、例えばＲＥＧＩＳ  ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ（Ｒ−Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０２、１０μｍ、１００Å、２５０×２１．１ｍｍカラム上のクロマトグラフィーによって達成し得る。代わりに、立体異性体の分割は、キラル酸、例えばショウノウスルホン酸による、またはキラル塩基、例えばフェニルエチルアミンによる、キラル中間体またはキラル生成物のジアステレオマー塩の調製および選択的結晶化によって得ることもできる。代わりに、立体選択的合成の方法は、例えば、反応順序において適当な場合、保護基のキラルバリアント、キラル触媒またはキラル試薬を使用することによって用い得る。
【０２４６】
酵素の技術はまた、光学活性化合物および／または中間体の調製のために使用し得る。
【図面の簡単な説明】
【０２４７】
【図１】ミトコンドリア阻害剤であるアンチマイシンＡ（図１ａ）および実施例４１（図１ｂ）または細胞毒性薬であるパクリタキセル（図１ｃ）で処理したＨｅＬａガラクトース細胞およびＨｅＬａグルコース細胞における細胞成長アッセイ（クリスタルバイオレット）の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０２４８】
本発明の特定の実施形態は、本発明をより詳細に例示する役割を果たす下記の実施例において記載する。
【０２４９】
全ての試薬および溶媒は、一般に、商業的な供給者から受入れたままで使用する；
反応は、よく乾燥させたガラス器においてアルゴンまたは窒素雰囲気下で無水溶媒と共に通例通り行う；
蒸発は、ロータリーエバポレーションによって減圧下で行い、後処理手順は、濾過による残留する固体の除去後に行う；
全ての温度は、摂氏温度（℃）で示し、おおよその温度である；他に断らない限り、操作は、室温、すなわち典型的には１８〜２５℃の範囲で行う；
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）を使用して化合物を精製し、他に記述しない限りＭｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュＡＳＴＭ）を使用して行う；
古典的なフラッシュクロマトグラフィーは、自動システムによって多くの場合に置き換えられる。これは、分離プロセス自体を変化させない。当業者は、古典的なフラッシュクロマトグラフィープロセスを自動化したものに置き換えることができ、逆の場合も同じである。典型的な自動システムは、これらが、例えばＢｕｅｃｈｉまたはＩｓｃｏ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によって提供されているように使用することができる；
反応混合物は、多くの場合、分取ＨＰＬＣによって分離することができる。当業者は、それぞれの分離について適切な条件を見出す；
より高い温度を必要とした反応は、通常、古典的な加熱機器を使用して行うが、また他に断らない限り２５０Ｗのパワーでマイクロ波装置（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）を使用して行うことができる；
水素付加または水素化分解反応は、バルーン中の水素ガスを使用するか、またはＰａｒｒ装置系もしくは他の適切な水素付加設備を使用して行うことができる；
溶液の濃縮および固体の乾燥は、他に記述しない限り減圧下で行う；
一般に、反応の過程は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＬＣ／ＭＳによって追跡し、反応時間は例示のみのために示す；収率は、例示のみのために示し、必ずしも達成可能な最大ではない；
本発明の最終生成物の構造は、一般に、ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル技術によって確認する。
【０２５０】
最終生成物のＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ機器および下記の条件を使用して生じさせる。
【０２５１】
【表１】
2019520372.tif 000041
【０２５２】
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ４００ＭＨｚ分光計上で記録する。化学シフト（δ）は、内部標準としてＭｅ４Ｓｉに対するｐｐｍで報告し、Ｊ値は、ヘルツ（Ｈｚ）である。各ピークは、幅広い一重線（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、二重線の二重線（ｄｄ）、二重線の三重線（ｔｄ）または多重項（ｍ）として示される。質量スペクトルは、ポジティブＥＳＩモードでのｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ  ＡＧまたはＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ）質量分析計を使用して生じさせる。系は、標準的なＬｏｃｋｓｐｒａｙインターフェイスを備えている；
各中間体は、それに続く段階のために必要とされる標準へと精製され、割り当てられた構造が正確であることを確認するために十分に詳細に特性決定する；
非キラル相上の分析および分取ＨＰＬＣは、ＲＰ−Ｃ１８をベースとするカラムを使用して行う；
下記の略語を使用し得る（標準的な略語の網羅的リストについて、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓをまた参照することができる）。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃａｔ．ｎｏ．：カタログ番号
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
Ｄ２Ｏ：重水
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｘ：実施例
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：質量分析にカップリングした液体クロマトグラフィー
Ｍｅ４Ｓｉ：テトラメチルシラン
ＭＣＩ：逆相カラムクロマトグラフィーのための多孔性ポリマーを伴う三菱ゲル
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｎｔ：試験せず
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ：容積比
Ｗ：ワット
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０２５３】
下記の実施例は、表１において示すような式Ｉの化合物を指す。
【０２５４】
下記の表において列挙した実施例は、上記の手順を使用して調製することができ、詳細な合成方法を下記で詳細に記載する。最も左の欄において使用する実施例番号は、それぞれの化合物を同定するために応用テキストにおいて使用する。
【０２５５】
【表２】
2019520372.tif 000042
【０２５６】
【表３】
2019520372.tif 000043
【０２５７】
【表４】
2019520372.tif 000044
【０２５８】
【表５】
2019520372.tif 000045
【０２５９】
【表６】
2019520372.tif 000046
【０２６０】
【表７】
2019520372.tif 000047
【０２６１】
【表８】
2019520372.tif 000048
【０２６２】
【表９】
2019520372.tif 000049
【０２６３】
【表１０】
2019520372.tif 000050
【０２６４】
【表１１】
2019520372.tif 000051
【０２６５】
【表１２】
2019520372.tif 000052
【０２６６】
【表１３】
2019520372.tif 000053
【０２６７】
【表１４】
2019520372.tif 000054
【０２６８】
【表１５】
2019520372.tif 000055
【０２６９】
【表１６】
2019520372.tif 000056
【０２７０】
【表１７】
2019520372.tif 000057
【０２７１】
【表１８】
2019520372.tif 000058
【０２７２】
【表１９】
2019520372.tif 000059
【０２７３】
【表２０】
2019520372.tif 000060
【０２７４】
【表２１】
2019520372.tif 000061
【０２７５】
【表２２】
2019520372.tif 000062
【０２７６】
【表２３】
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【０２７７】
【表２４】
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【０２７８】
【表２５】
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【０２７９】
【表２６】
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【０２８０】
【表２７】
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【０２８１】
【表２８】
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【０２８２】
【表２９】
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【０２８３】
【表３０】
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【０２８４】
【表３１】
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【０２８５】
【表３２】
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【０２８６】
【表３３】
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【０２８７】
【表３４】
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【０２８８】
【表３５】
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【０２８９】
【表３６】
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【０２９０】
【表３７】
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【０２９１】
【表３８】
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【０２９２】
【表３９】
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【０２９３】
【表４０】
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【０２９４】
【表４１】
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【０２９５】
【表４２】
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【０２９６】
【表４３】
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【０２９７】
【表４４】
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【０２９８】
【表４５】
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【０２９９】
【表４６】
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【０３００】
【表４７】
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【０３０１】
【表４８】
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【０３０２】
【表４９】
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【０３０３】
【表５０】
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【０３０４】
【表５１】
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【０３０５】
【表５２】
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【０３０６】
【表５３】
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【０３０７】
【表５４】
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【０３０８】
実施例４：４−［（４−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［（４−ニトロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例９５および２７と類似して、出発材料として１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−ニトロ−ベンゼン［ＣＡＳ２６０９−４９−６］、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート［ＣＡＳ７９０９９−０７−３］および（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、白色の固体として調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０３０９】
４−［（４−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＮ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［（４−ニトロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持活性炭素（２７ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（１バール）下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３１０】
実施例７：Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（ｐ−トリルスルファニル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０００ｍｇ；９．９４ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１０９３８４−１９−２］のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５００ｍｇ；１４．９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１６００ｍｇ：１３．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を１５℃まで温め、撹拌を２時間引き延ばした。次いで、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（３０００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（３０００ｍｇ；１０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に４−メチルベンゼンチオール（１６００ｍｇ；１２．８９ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１０６−４５−６］および炭酸カリウム（２２００ｍｇ；１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７５℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；６０：１〜１０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０００ｍｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
４−メチルスルホニルオキシピペリジンの調製：
表題化合物は、スキーム１および２に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１３】
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（ｐ−トリルスルファニル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１および２に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−メチルスルホニルオキシピペリジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；３：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の固体として調製した。
【０３１４】
実施例１３：４−［（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例１４および２７と類似して、出発材料として４−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン［ＣＡＳ１６４７０−０９−０］およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート［ＣＡＳ７９０９９−０７−３］を使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１５６ｍｇ；２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波装置において１２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ｐＨを約７に調節した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール；３０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
窒素雰囲気下において、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（２７０ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１２５ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で不活性化し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）を淡黄色の油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１７】
４−［（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジンの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
４−［（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−［（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）メチル］ピペリジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の固体として調製した。
【０３１９】
実施例１９：４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ；４．９７ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１０９３８４−１９−２］、４−クロロフェノール（６４０ｍｇ；４．９７ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１０６−４８−９］およびトリフェニルホスフィン（１４３０ｍｇ；５．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（０．８６ｍＬ；５．４７ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）に分配した。デカンテーション後、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；３０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２５６．１［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋．
【０３２０】
４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンの調製：
表題化合物は、スキーム１および２に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１および２に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０３２２】
実施例２２：４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
（４−ニトロフェニル）４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
氷冷の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１９０ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）（実施例８の中間体）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ；１．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；４：１〜４：６；ｖ／ｖ）によって精製し、（４−ニトロフェニル）４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５５ｍｇ）をオフホワイト色の半固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４５０．９，４５２．８［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ］＋．
【０３２３】
４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）スラリーにピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ５９１−５４−８］を加え、混合物を０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、（４−ニトロフェニル）４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を水、８％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル；水：アセトニトリル；４：６；ｖ／ｖ）によって精製し、４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−１−カルボキサミド（３３ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３２４】
実施例２７：４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンの調製：
トリエチルホスフィット（１．１１ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）中の１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（４５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１１８７４５−６３−４］の混合物を１００℃に加熱した。５時間撹拌した後、反応混合物を２０℃に冷却し、次いで真空下で濃縮し、１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（５７５ｍｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に鉱油中の水素化ナトリウム６０％（３０７ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３８３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ７９０９９−０７−３］で処理した。反応混合物を室温まで温めた。２時間撹拌した後、メタノール（３ｍＬ）を加え、反応混合物を不活性化し、揮発性物質を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．０５（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，７Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持活性炭素（１０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：６．９９（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３２７】
４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］ピペリジンの調製：
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２．０ＭのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で５時間撹拌し、反応混合物を濃縮乾燥し、４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］ピペリジンを定量的収率で白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２８】
（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートの調製：
３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１０００ｍｇ；８．６８ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１７４６７−３５−５］および４−ジメチルアミノピリジン（１０６ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、それに続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（１７５０ｍｇ；８．６８ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ７６９３−４６−１］を加えた。このように得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、２０時間さらに撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、このように得られた懸濁液を濾過した。濾過ケークを水（２×２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。白色の固体を乾燥させ、（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメート（１３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２９】
４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］ピペリジン（１０１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメート（２７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３３０】
実施例２８：４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−オキソピペリジニウムクロリド［ＣＡＳ４１９７９−３９−９］および（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
【０３３１】
４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−（ジエトキシホスホリルメチル）−１，２−ジメチル−ベンゼン（４００ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に鉱油中の水素化ナトリウム６０％（２５０ｍｇ；６．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキサミド（３７５ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を滴下で添加し、反応を不活性化し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２：１；ｖ／ｖ）によって精製し、４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ）を薄灰色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０３３２】
４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
エタノール（２０ｍＬ）中の４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（５００ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持活性炭素（５０ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置を使用して水素雰囲気下（４バール）で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３３３】
実施例３４：Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［［４−（モルホリノメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］安息香酸の調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７および２８と類似して、出発材料としてメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート［ＣＡＳ２４１７−７２−３］およびＮ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキサミドを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；エタノール）による精製後に白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
４−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］安息香酸（５８０ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に２Ｍのボランジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ；３．２０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間さらに撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を滴下で添加し、反応をクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；エタノール）によって精製し、４−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネートの調製：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３２０ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．３９ｍＬ；２．７９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０９ｍＬ；１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間さらに撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネートを定量的収率で淡黄色の油として得て、これを次のステップにおいて精製をせずに直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［［４−（モルホリノメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の［４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネート（３９２ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）の混合物にモルホリン（１６２ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ；２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；エタノール）によって精製し、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［［４−（モルホリノメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３７】
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［［４−（モルホリノメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２８と類似して、出発材料としてＮ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［［４−（モルホリノメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミドを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０３３８】
実施例３５：４−［［２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）（実施例３２の中間体）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６６ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（９０ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ）を白色の固体として得て、これを次のステップにおいて精製をせずに直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
１−［４−［［２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］−１−ピペリジル］エタノンの調製：
窒素雰囲気下において、無水酢酸（１．４７ｍＬ；１５．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、１−［４−［［２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］−１−ピペリジル］エタノン（４９０ｍｇ）を淡黄色の油として得て、これを次のステップにおいて精製をせずに直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
３−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの調製：
１−［４−［［２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］−１−ピペリジル］エタノン（４５０ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、それに続いて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（３５０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
４−［［２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として３−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０３４２】
実施例３７：４−［（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジル］メチル］安息香酸の調製：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジル］メチル］ベンゾエート（３００ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化リチウム一水和物（１８３ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで氷浴中に入れた。６ＮのＨＣｌ水溶液を滴下で添加し、ｐＨを１〜２に調節した。次いで、混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジル］メチル］安息香酸（２９２ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４３】
４−［（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジル］メチル］安息香酸（２９２ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４９ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）の混合物にベンゾトリアゾール−１−オール（１２４ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７６ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ；２．３０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。１２時間撹拌した後、揮発性物質を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３４４】
実施例４５：４−［（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン［１２７３４９−５７−９］およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート［７９０９９−０７−３］を使用して、黄色の油として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２７ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（３９３ｍｇ；７．３４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、それに続いて鉄粉（３２８ｍｇ；５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートを定量的収率で淡黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に１，４−ジブロモブタン（０．０８２ｍＬ；０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４７】
４−［（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチレン］ピペリジンの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４８】
４−［（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−［（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）メチレン］ピペリジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０３４９】
実施例４７：４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）（実施例４５の中間体）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ；２．７３ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８６８ｍｇ；４．０９ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１０：１〜６：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．０４（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０３５０】
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ピペリジリデンメチル）アニリンの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５１】
４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ピペリジリデンメチル）アニリンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０３５２】
実施例５０：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌した４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド（２７００ｍｇ；１２．０８ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ７１９１６−８２−０］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１５００ｍｇ；８．０５ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ５７２６０−７１−６］および炭酸セシウム（７８７０ｍｇ；２４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４００ｍｇ）を黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５３】
１−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペラジンの調製：
表題化合物は、スキーム１および３に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５４】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１および３に従って、実施例２７と類似して、出発材料として１−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペラジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０３５５】
実施例７０：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌したジホスゲン（０．０９ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１６０ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）［１７４６７−４１−３］、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１６ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ；１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を−４０℃において滴下で添加した。反応混合物を−４０℃で０．５時間撹拌し、その後、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン塩酸塩（３３０ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）（実施例９の中間体）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ；１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下で添加した。このように得られた溶液を２０℃で１８時間さらに撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１２５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３５６】
実施例７７：４−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
（４−ブロモフェニル）−（４−ピペリジル）メタノン、トリフルオロ酢酸塩の調製：
窒素雰囲気下において、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ４３９８１１−３７−７］のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．２９ｍＬ；３．８７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応液を０．５時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、（４−ブロモフェニル）−（４−ピペリジル）メタノン、トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）を茶色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５７】
４−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１および４に従って、実施例２７と類似して、出発材料として（４−ブロモフェニル）−（４−ピペリジル）メタノントリフルオロ酢酸塩および（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；３：２〜０：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の固体として調製した。
【０３５８】
実施例７８：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
エチル２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセテートの調製：
氷冷のエチル２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセテート（１７０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ９２７３８−６９−７］およびトリエチルアミン（０．４９ｍＬ；３．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（９０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で０．５時間撹拌した。新たに調製した４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン、トリフルオロ酢酸塩（２９０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）（実施例３９の中間体）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を上記の溶液に０℃において滴下で添加した。溶液を１時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）で不活性化した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；９：１〜３５：６５；ｖ／ｖ）によって精製し、２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセテート（２００ｍｇ）を淡黄色の泡として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４３９．０，４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５９】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌したエチル２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセテート（６７０ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ；１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ；１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０時間撹拌した。酢酸エチル、水および塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を新鮮な酢酸エチル中で粉砕し、このように得られた懸濁液を濾過し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。固体を乾燥させ、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（２４０ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３６０】
実施例７９：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネートの調製：
０℃に冷却した撹拌した４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）（実施例７８）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ；０．３１ｍｍｏｌ）、それに続いて塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ；０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間および室温で３時間撹拌した。次いで、反応をメタノール（０．２ｍＬ）の添加によって不活性化し、溶液を濃縮乾燥し、粗２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネートを定量的収率で淡黄色の油として得た。生成物をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４７５．０，４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６１】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネート（５９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、モルホリン（０．３３ｍＬ；３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール；１：０〜９：１；ｖ／ｖ）によって精製した。得られた生成物をジイソプロピルエーテル中で１０分間粉砕し、このように得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥させ、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（２４ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３６２】
実施例８０：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
Ｎ−［３−（２−ブロモエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌した４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（２９０ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）（実施例７８）のジクロロメタン（７ｍＬ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（２８０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、透明な溶液を得た。反応液を室温に温め、反応の１時間、２時間、３時間および４時間において新鮮なＮ−ブロモスクシンイミド（１５ｍｇ）を添加しながら５時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；２：１〜１：４；ｖ／ｖ）によって精製し、Ｎ−［３−（２−ブロモエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド（２２５ｍｇ）を白色の泡として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４５８．９，４６１．０，４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６３】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌したＮ−［３−（２−ブロモエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド（１１０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）の混合物溶液にシアン化カリウム（３００ｍｇ；４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８５℃に加熱し、６時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよびブラインを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；４：１〜１：９；ｖ／ｖ）によって精製した。得られた生成物をジイソプロピルエーテル中で１０分間粉砕し、このように得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥させ、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドを白色の粉末として得た。
【０３６４】
実施例８１：Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］酢酸の調製：
撹拌したエチル２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセテート（１８０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）（実施例７８の中間体）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を滴下で添加した。混合物を１時間撹拌した。３ＮのＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨを約３に調節した。酢酸エチルおよびブラインを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、懸濁液を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を乾燥させ、２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］酢酸（１２８ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４１１．０，４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．５８（ｂｒ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０３６５】
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌した２−［５−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］酢酸（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ；０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（２０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を室温で連続的に加えた。溶液を０．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。次いで、残渣を冷たいジクロロメタン（１ｍＬ）中で１５分間粉砕し、このように得られた懸濁液を濾過し、冷たいジクロロメタン（２×０．５ｍＬ）で洗浄した。固体を最終的に乾燥させ、Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド（３４ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３６６】
実施例８２および８３：（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドおよび（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ／Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例９５および２７と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートおよび４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（実施例９の中間体）を出発材料として使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１０：１；ｖ／ｖ）による精製後に無色の油として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４０．１，３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．０４−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．１６および６．１２（２ｓ，１Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．１８（ｍ，３Ｈ）．
【０３６７】
（４Ｅ／Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−ピペリジンの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例９５および２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ／Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、無色の油として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２４０．１，２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６８】
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドおよび（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として（４Ｅ／Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−ピペリジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、両方とも白色の固体として調製した。異性体Ｅおよび異性体Ｚを分取ＨＰＬＣによって精製および分離した。
【０３６９】
実施例８４ａおよび８４ｂ：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、異性体１および４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、異性体２の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ／Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、無色の油として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４２．１，３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７０】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−ピペリジンの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、無色の油として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２４２．１，２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７１】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、異性体１および４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、異性体２の調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−ピペリジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、白色の固体として調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、両方ともエナンチオマーの混合物として異性体１（実施例８４ａ）および異性体２（実施例８４ｂ）の分離および単離を可能とした。
ＨＰＬＣ保持時間：
異性体１について：２０．３分
異性体２について：２０．７分
【０３７２】
実施例８８：４−［（２−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
−１５℃に冷却した撹拌した（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２０００ｍｇ；４．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）懸濁液にテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液、１Ｍ（５．８２ｍＬ；５．８２ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下で添加した。反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ；４．９２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ７９０９９−０７−３］のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を徐々に室温へと温め、２時間さらに撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で不活性化し、次いで酢酸エチルおよびブラインに分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；１：０〜４：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６０ｍｇ）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：６．０２（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
再密封可能なチューブにｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２０ｍｇ；６．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０４０ｍｇ；４．０１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を室温で投入した。アルゴンを反応混合物中に１０分間泡立て、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加体（１６０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。チューブをアルゴンでフラッシュし、密封した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を最終的に濃縮乾燥した。次いで、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；１：０〜４：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：５．１７（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
再密封可能なチューブ中にｔｅｒｔ−ブチル４−［（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ；２．４１ｍｍｏｌ）［１３３０５９−４６−５］、炭酸カリウム（８００ｍｇ；５．７３ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を室温で投入した。アルゴンを混合物中に１０分間泡立て、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンをさらに５分間泡立て、チューブを密封した。次いで、反応混合物を９５℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。次いで、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；１：０〜６５：３５；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０３７５】
３−フルオロ−４−（４−ピペリジリデンメチル）ベンズアルデヒド、トリフルオロ酢酸塩の調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３４ｍＬ；１７．８５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液の色は、濃いオレンジ色へと瞬時に変化した。溶液を１．５時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、３−フルオロ−４−（４−ピペリジリデンメチル）ベンズアルデヒド、トリフルオロ酢酸塩（４１０ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７６】
４−［（２−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として３−フルオロ−４−（４−ピペリジリデンメチル）ベンズアルデヒド、トリフルオロ酢酸塩および（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；１：１〜０：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の固体として調製した。
【０３７７】
実施例８９：４−［［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌した４−［（２−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）（実施例８８）のメタノール（３ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０．５時間撹拌し、次いで水（０．５ｍＬ）で不活性化した。酢酸エチルを加え、混合物をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、４−［［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（９５ｍｇ）を薄茶色の粉末として得た。
【０３７８】
実施例９０：４−［［２−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、塩酸塩の調製：
４−［［２−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩の調製：
撹拌した４−［（２−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）（実施例８８）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミンおよび２−（メチルアミノ）エタノール（０．０２ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）［１０９−８３−１］を加え、混合物を１．５時間撹拌した。固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）をこのように得られた透明な溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を８％炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）を加え、混濁状の溶液を得た。混濁状の溶液を０℃に冷却し、次いで３ＮのＨＣｌ水溶液（０．０６ｍＬ）で処理した。０℃で０．５時間撹拌した後、このように得られた透明な溶液を凍結乾燥させ、４−［［２−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩（５７ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０３７９】
実施例９２：４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製：
氷冷のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）（実施例３９の中間体）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸、技術約７０％（２９０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０〜５℃で１時間撹拌した。反応液を室温で２４時間さらに撹拌した。反応液を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；９５：５〜４５：５５；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２９０ｍｇ）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０３８０】
４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
再密封可能なチューブ中において、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２２０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を未希釈の９６％硫酸（０．６８ｍＬ；１２．２３ｍｍｏｌ）に溶解した。５分後、チューブを密封し、反応混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、チューブを氷浴中に入れ、混合物を冷水（５ｍＬ）で希釈した。４ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨを約１０に調節した。酢酸エチルおよびブラインを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。次いで、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に直接溶解した。このように得られた溶液をトリエチルアミン（０．２６ｍＬ；１．８３ｍｍｏｌ）および（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメート（１８０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）で最終的に処理した。混合物を０．５時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。溶液を水、８％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；１：１〜０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２８ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
【０３８１】
実施例９３：４−［［２−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
［３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネートの調製：
氷冷の４−［［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）（実施例８９）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０７ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２ｍＬ；０．２５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、反応物をクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去し、［３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネートを定量的収率で無色の油として得て、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８２】
４−［［２−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
従前のステップから得た粗［３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネートをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いでメタノール中のリチウムメトキシド溶液、約１０％（０．３８ｍＬ；０．８４ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。反応液を１６時間撹拌した。さらなるメタノール中のリチウムメトキシド溶液、約１０％（０．３８ｍＬ；０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液で不活性化した。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；１：１〜１：０；ｖ／ｖ）によって精製し、４−［［２−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３８３】
実施例９５：４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルの調製：
氷冷の３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ２２８４２１−８３−８］のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に三臭化リン（０．０７ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を水で不活性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、４−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（１８７ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）．
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、亜リン酸トリエチルおよびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート［７９０９９−０７−３］を使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０３８５】
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジンの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（７１０ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に２ＮのＨＣｌの酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾燥し、４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン（４９２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得て、これを次のステップにおいて精製せずに使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８６】
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０３８７】
実施例９９：４−［（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌した４−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（５３０ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を２０℃までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。混合物を水の添加によって不活性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３８８】
実施例１０１：４−［［４−（２−アミノエチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］アニリノ］エチル］カルバメートの調製：
再密封可能なチューブにＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（２０７０ｍｇ；１２．９５ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ５７２６０−７３−８］、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１０００ｍｇ；２．５９ｍｍｏｌ）（実施例３９）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（２４０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｍｇ；５．１８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２５０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を投入した。チューブを脱気し、アルゴンで再充填し、密封した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；３：１〜２：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］アニリノ］エチル］カルバメート（９３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８９】
４−［［４−（２−アミノエチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］アニリノ］エチル］カルバメート（５００ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に酢酸エチル（５ｍＬ）中の２ＮのＨＣｌを滴下で添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［［４−（２−アミノエチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３２８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３９０】
実施例１０７：４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例１０１と類似して、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３９）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブタノールを使用して、出発材料としてＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを水（１６当量）と置き換えて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２：１；ｖ／ｖ）による精製後にオフホワイト色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】
４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌した４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３００ｍｇ；２．１８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−プロパノール（３１０ｍｇ；３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３９２】
実施例１０８：Ｎ−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの調製：
カルバムイミドイルチオ尿素（２３６０ｍｇ；１９．７７ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ２１１４−０２−５］のピリジン（４０ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホニルクロリド（７６９０ｍｇ；３９．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、１５分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９２０ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）を再び加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリドの添加を繰り返した。室温に冷却した後、粗反応物を３００ｇの氷で慎重に不活性化した。濃ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ）を加えた。このように得られた懸濁液を濾過し、固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；５：１〜１：１；ｖ／ｖ）によってさらに精製し、Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０３９３】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例７０と類似して、出発材料としてＮ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン塩酸塩（実施例９の中間体）を使用して、オフホワイト色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５２４．１，５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９４】
Ｎ−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１７０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を９６％硫酸（１ｍＬ）に０℃でゆっくり加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液を氷冷水で希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に調節した。生成物を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物（１００ｍＬ；１：１；ｖ／ｖ）で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（３７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３９５】
実施例１１９：４−［（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［［２−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例１０１と類似して、出発材料として４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３９）および４−メトキシベンジルアミン［２３９３−２３−９］を使用して、オフホワイト色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】
４−［（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［［２−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２４０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を未希釈のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．３７ｍＬ；２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
【０３９７】
実施例１２２：４−［［４−［２−アミノエチル（メチル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］アニリノ］エチル］カルバメートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−フルオロ−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］アニリノ］エチル］カルバメート（２５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）（実施例１０１の中間体）の１．２−ジクロロエタン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に水中の３７％（ｗ／ｗ）ホルムアルデヒド（４３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００３ｍＬ）を加えた。このように得られた反応混合物を１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１．３ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かき混ぜた後、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２：１〜１：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］アニリノ］エチル］カルバメート（１７０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９８】
４−［［４−［２−アミノエチル（メチル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［［１−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］−４−ピペリジリデン］メチル］アニリノ］エチル］カルバメート（２１０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［［４−［２−アミノエチル（メチル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸（１３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３９９】
実施例１２３：４−［［４−［２−アセトアミドエチル（メチル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［［４−［２−アセトアミドエチル（メチル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌した酢酸（５１ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１８０ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。このように得られた混合物を０．５時間撹拌し、次いで固体４−［［４−［２−アミノエチル（メチル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１９０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１２２）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［［４−［２−アセトアミドエチル（メチル）アミノ］−２−フルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４００】
実施例１２９：４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−カルバモイル−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例８８、３７および２７と類似して、出発材料としてエチル４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゾエート［１５６２９９５−７０−３］を使用して、オフホワイト色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２９９．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−カルバモイル−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ；０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．１１ｍＬ；０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。添加が終わると反応混合物を室温まで温めた。２時間かき混ぜた後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；５：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２８１．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
【０４０２】
４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
次いで、表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、白色の固体として調製した。
【０４０３】
実施例１３０：（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２３５０ｍｇ；８．８６ｍｍｏｌ）［１６１４９１−２４−３］のメタノール（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０３０ｍｇ；２６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、生成物をジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：アセトン；３：２；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９００ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９００ｍｇ；６．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．７６ｍＬ；１９．７ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６０ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２９７０ｍｇ；１９．７ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、次いで室温まで温めた。２０時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；５：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２０００ｍｇ）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．２５−４．２０（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１８００ｍｇ；４．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３８００ｍｇ；８．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；４：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１１００ｍｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌した４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（５２ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）（実施例９の中間体）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．６Ｎのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン（０．０９ｍＬ；０．１５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃において滴下で添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間さらに撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）の添加によって不活性化し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；５：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ）を黄色の油として、かつＥおよびＺ異性体の混合物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４７０．２，４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ；３．１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応液を３時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；４：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３５６．１，３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６４−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に鉱油中の６０％水素化ナトリウム（５１ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１８２ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。反応混合物を自然に室温まで温め、次いで２時間撹拌した。反応物をメタノール（１ｍＬ）で不活性化し、次いで濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；４：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３７０．１，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．９１（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０４０９】
（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例９５と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０４１０】
実施例１３４および１３５：（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドおよび（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロヘキシルイミノピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ凝縮器を備えた３５０ｍＬのフラスコ中にｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５２９０ｍｇ；２６．００ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ７９０９９−０７−３］およびシクロヘキサン（５ｍＬ）を投入した。シクロヘキサンアミン（３１６０ｍｇ；３２．２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を９５℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温へと冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロヘキシルイミノピペリジン−１−カルボキシレート（７２９０ｍｇ）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−シクロヘキシルイミノピペリジン−１−カルボキシレート（１０３０ｍｇ；３．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に２Ｎのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃において滴下で添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１−ブロモ−２−メトキシエタン（５２０ｍｇ；３．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、１６時間さらに撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１０：１〜５：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
撹拌した４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（４２７ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）（実施例９の中間体）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１Ｎのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１．８１ｍＬ；１．８１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃において滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（３９２ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液で処置した。反応混合物を室温まで温め、３時間さらに撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１５：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０８ｍｇ）を黄色の油として、かつｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２１ｍｇ）を黄色の油として得た。
Ｚ異性体について：
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３８４．０，３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０４−  ４．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．８５（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｅ異性体について：
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３８４．０，３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．０９−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．８５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．５５（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０４１３】
（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例９５と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｚ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０４１４】
（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例９５と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０４１５】
実施例１３８：４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製：
４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製：
窒素雰囲気下において、撹拌した２−メチルピリジン−４−アミン（１４０ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１８４３７−５８−６］およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ；２．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（１３５ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間かき混ぜた後、反応混合物を４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン（２００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）（実施例４１の中間体）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４１６】
実施例１４１：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製
１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−ピペリジル］エタノンの調製：
１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（９２３ｍｇ；５．２７ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１０７３−０６−９］、ＡｌＣｌ３（８４ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）および１−アセチルイソニコチノイルクロリド（１００ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ５９０８４−１６−１］の混合物を１００℃で３時間撹拌した。熱い反応混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１：２；ｖ／ｖ）によって精製し、１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−ピペリジル］エタノン（３０ｍｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３２８．０，３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１７】
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（４−ピペリジル）メタノンの調製：
６ＮのＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）中の１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−ピペリジル］エタノン（１５０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液で約９のｐＨまで塩基性化した。このように得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（４−ピペリジル）メタノン（１１０ｍｇ）を粘性油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２８６．０，２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１８】
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１および４に従って、実施例２７と類似して、出発材料として（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（４−ピペリジル）メタノンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０４１９】
実施例１４２：４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
−７０℃に冷却した１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ４０１６１−５４−４］のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン（０．７ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加した。−７０℃で１時間かき混ぜた後、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチル４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４７ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１３９２９０−７０−３］のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液で滴下で処理した。反応混合物を−７０℃で０．５時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で不活性化し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；３０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３２０．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
【０４２０】
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−（４−ピペリジル）メタノン、トリフルオロ酢酸塩の調製：
表題化合物は、スキーム４に従って、実施例７７と類似して、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、淡黄色のガムとして調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２１】
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１および４に従って、実施例２７および７７と類似して、出発材料として２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−（４−ピペリジル）メタノン、トリフルオロ酢酸塩および（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０４２２】
実施例１４４：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−エチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
フェニルＮ−（２−エチル−４−ピリジル）カルバメートの調製：
撹拌した２−エチルピリジン−４−アミン（２００ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ５０８２６−６４−７］およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ；２．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（０．１６ｍＬ；１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、フェニルＮ−（２−エチル−４−ピリジル）カルバメート（２１０ｍｇ）を薄茶色の固体として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２３】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−エチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
撹拌した４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン（１００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）（実施例３９の中間体）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にフェニルＮ−（２−エチル−４−ピリジル）カルバメート（１３６ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ；０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−（２−エチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（７８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４２４】
実施例１５５：４−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−ベンゾイル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
１−［４−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−ベンゾイル］−１−ピペリジル］エタノンの調製：
テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−ピペリジル］エタノン（１００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）（実施例１４１の中間体）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（２７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、２ＮのＮ−エチルエタンアミンを含有する混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、室温へと冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１−［４−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−ベンゾイル］−１−ピペリジル］エタノン（３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２５】
４−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−ベンゾイル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１および４に従って、実施例１４１および２７と類似して、出発材料として１−［４−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−ベンゾイル］−１−ピペリジル］エタノンおよび（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０４２６】
実施例１６４：４−［［４−［シアノメチル（メチル）アミノ］−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−アニリノ）アセトニトリルの調製：
再密封可能なチューブ中において、４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（５００ｍｇ；２．４０ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ２０３３０２−９５−８］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ；２．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にブロモアセトニトリル（０．１９ｍＬ；２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２：１；ｖ／ｖ）によって精製し、２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−アニリノ）アセトニトリル（１６０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２４４．９，２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：６．３２−６．３７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４２７】
２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アニリノ）アセトニトリルの調製：
２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−アニリノ）アセトニトリル（１０００ｍｇ；３．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２５５６ｍｇ；７．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．２２ｍＬ；１９．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を４０℃で６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；４：１；ｖ／ｖ）によって精製し、２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アニリノ）アセトニトリル（９００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２６０．９，２６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．
【０４２８】
４−［［４−［シアノメチル（メチル）アミノ］−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例８８と類似して、出発材料として２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アニリノ）アセトニトリルを使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色の固体として調製した。
【０４２９】
実施例１６６：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの調製：
撹拌したカルバムイミドイルチオウレア（４７２０ｍｇ；３９．１５ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ２１１４−０２−５］のピリジン（８０ｍＬ）懸濁液に塩化トシル（１５２３０ｍｇ；７８．２９ｍｍｏｌ）を徐々に慎重に加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、１５分間撹拌した。さらなる塩化トシル（７６２０ｍｇ；３９．５ｍｍｏｌ）を２分割で１５分の間隔で加えた。１５分間のさらなるかき混ぜ後、反応混合物を濃縮乾燥した。このように得られた淡黄色の油を、３７％ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）を含有する氷水（２００ｍＬ）の混合物中に注いだ。このように得られた沈殿物を濾過によって集め、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。生成物をエタノール中で再結晶化し、Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１４５７ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３０】
Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの調製：
撹拌したＮ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に鉱油中の水素化ナトリウム６０％（２０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（７１ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間かき混ぜた後、反応混合物を濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２：１；ｖ／ｖ）によって精製し、Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（６８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３１】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−［メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２２と類似して、出発材料として４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］ピペリジン（実施例９の中間体）およびＮ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；８：１〜３：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５３８．１，５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３２】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−［メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を９６％硫酸（３ｍＬ）に０℃で溶解した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を使用して生成物を水溶液から抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（５１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４３３】
実施例１７０：４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
再密封可能なチューブ中にｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）（実施例３９の中間体）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２７ｍＬ；３０．３９ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−オール（０．７１ｍＬ；１２．１５ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１０７−１９−７］を投入した。アルゴンを混合物中に５分間泡立て、チューブを密封した。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。さらなるクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、濾過し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。０．１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を濾液に加え、混合物をデカントした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；１：０〜３：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ−ｔＢｕ＋ＨＣＯＯＨ］＋．
【０４３４】
３−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジリデンメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール、トリフルオロ酢酸塩の調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３１ｍＬ；４．１３ｍｍｏｌ）を室温において滴下で添加した。反応液を１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、３−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジリデンメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール、トリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ）を黄色の粘性油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３５】
４−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例２７と類似して、出発材料として３−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジリデンメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール、トリフルオロ酢酸および（４−ニトロフェニル）Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメートを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル；３：７〜０：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の固体として調製した。
【０４３６】
実施例１７７：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［（４−ニトロ−２−ピリジル）メトキシ］シランの調製：
撹拌した（４−ニトロ−２−ピリジル）メタノール（３５３０ｍｇ；２２．３ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ９８１９７−８８−７］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液にイミダゾール（３０７０ｍｇ；４４．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４０８０ｍｇ；２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を自然に室温へと温め、１８時間撹拌した。反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；２５：１；ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［（４−ニトロ−２−ピリジル）メトキシ］シラン（５７９０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０４３７】
２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン−４−アミンの調製：
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［（４−ニトロ−２−ピリジル）メトキシ］シラン（５３８ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２１９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（バール）で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾燥し、２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン−４−アミン（４７３ｍｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
【０４３８】
Ｎ−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ピリジル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
表題化合物は、スキーム１に従って、実施例１４４と類似して、出発材料として４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン（実施例３９の中間体）および２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン−４−アミンを使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：アセトン；３０：１；ｖ／ｖ）による精製後に白色の泡として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４９０．１，４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３９】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製：
撹拌したＮ−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ピリジル］−４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド（２１５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に２ＮのＨＣｌの酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を１５℃において滴下で添加した。４時間かき混ぜた後、反応混合物を濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（１０３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４４０】
実施例１７８：４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−（シアノメチル）−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、ギ酸の調製：
［４−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］メチルメタンスルホネートの調製：
撹拌した４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（２０３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）（実施例１７７）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ；１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９７ｍＬ；０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、粗［４−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］メチルメタンスルホネート（２４３ｍｇ）を淡黄色のガムとして得て、次のステップにおいて直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４５２．０，４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−（シアノメチル）−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、ギ酸の調製：
撹拌した［４−［［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］メチルメタンスルホネート（４００ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（５９２ｍｇ；８．７２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムシアニド（４９３ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かき混ぜた後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で処理し、次いで８０℃に加熱した。１．５時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機溶液を最終的に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−（シアノメチル）−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、ギ酸（５７ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。
【０４４２】
実施例１８０：Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−ピリジル］−４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド、ギ酸の調製：
２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ピリジンの調製：
撹拌した（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１０００ｍｇ；６．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に三臭化リン（０．７９ｍＬ；８．３５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。添加後、混合物を３時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水で慎重に不活性化した。炭酸カリウムの飽和水溶液を塩基性ｐＨまで混合物に慎重に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮乾燥し、粗２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ピリジン（１４００ｍｇ）を茶色の油として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２１６．９，２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４３】
２−［（４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ピリジン（１４００ｍｇ；１８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にカリウムフタルイミド（４９００ｍｇ；２６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、次いでデカントした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥した。このように得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール；１０：１；ｖ／ｖ）によって精製し、２−［（４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（３６９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４４】
４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
傾斜化合物は、スキーム１に従って、実施例１７７および１４４と類似して、出発材料として４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン（実施例３９の中間体）を使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル；１：２；ｖ／ｖ）による精製後にピンク色の固体として調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５２２．９，５２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４５】
Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−ピリジル］−４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド、ギ酸塩の調製：
エタノール（５０ｍＬ）中の４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］−Ｎ−［２−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１０６０ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン一水和物８５％（０．３９ｍＬ；８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間還流させた。室温に冷却した後、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−ピリジル］−４−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキサミド、ギ酸塩（３４９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４４６】
生物学的実施例
細胞培養
頸部腫瘍細胞系ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２）は、１０％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｆ９６６５）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ０７８１）を含有するＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１１９７１、４．５ｇ／Ｌの高グルコース）において５％ＣＯ２中で３７℃において培養した。ＨｅＬａガラクトース細胞（すなわち高濃度のガラクトース中で成長するＨｅＬａ細胞）は、糖源としてガラクトースの存在下において、培地中のグルコースの量をゼログルコースへと徐々に変化させることによってＨｅＬａグルコース細胞（すなわち高濃度のグルコース中で成長するＨｅＬａ細胞）から生じさせた（５０％ガラクトース／５０％グルコース培地を１週間、次いで７５％ガラクトース／２５％グルコース培地を１週間、第３週に１００％ガラクトース培地に）。ガラクトース培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１１９６６）は、１０ｍＭのガラクトース（Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ５３８８）で補充した。
【０４４７】
ＨｅＬａガラクトースおよびグルコース細胞の細胞成長および増殖アッセイ
ＨｅＬａガラクトース細胞およびＨｅＬａグルコース細胞を９６ウェルプレート（ＴＰＰ、ｃａｔ．ｎｏ．９２６９６）において、それぞれ２０００個および１５００個の細胞／ウェルで１００μＬの完全培地中に播種した。一晩のインキュベーション後、０．００１％ＤＭＳＯまたは化合物を含有する完全培地（ＤＭＳＯの最終濃度０．００１％）において細胞を７２時間インキュベートした。培地を除去した後、細胞を固定し、ウェル毎に５０μＬのクリスタルバイオレット染色液（５０％メタノール中の０．２％クリスタルバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｃ０７７５））を加えることによって染色した。プレートを室温で１時間インキュベートした。引き続いて染色液をデカントし、プレートを脱塩水で４回洗浄した。プレートを２時間風乾させた。ウェル毎に１００μＬの緩衝液（０．１ＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．２％ＳＤＳ、２０％エタノール）を加え、プレートを振盪することによって染色液を溶解した。５９０ｎｍでの吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）２５０プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。抗増殖性／成長阻害ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度応答曲線から計算した。
【０４４８】
酸素消費アッセイ
酸素消費は、ミトコンドリア機能の最も情報価値が高く直接の尺度の１つであり、例えばＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイ（Ｌｕｘｃｅｌ  ＭＸ−２００１、Ｌｕｘｃｅｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用することによって測定することができる。ＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ（登録商標）プローブは、リン光性酸素感受性プローブのファミリーの１つである。このアッセイは、ＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ（登録商標）プローブの励起状態をクエンチする酸素の能力を活用する。試験材料が呼吸するにつれ（すなわち細胞）、酸素は周囲の溶液／環境において枯渇し、これは、プローブリン光シグナルを増加させる。ミトコンドリア活性の変化を反映する酸素消費の変化は、ＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ（登録商標）プローブシグナルの時間と共の変化として見られる。
【０４４９】
細胞は、透明な底を有する９６ウェルブラックプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、ｃａｔ．ｎｏ．６５５０９０）において１００μＬの最終容量で５０，０００個の細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、インキュベーション培地を除去し、異なる濃度で阻害剤を含有する１５０μＬの新鮮な培地を各ウェルに加えた。次いで、１０μＬのＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ（登録商標）および１５０μＬの鉱油をウェル毎に加えた。プレートのトップから読んで、Ｓｙｎｅｒｇｙ４プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）ならびに３８０／１１ｎｍの励起および６５０／２０ｎｍの発光または６６５／４０の発光の時間分解蛍光（ＴＲＦ）波長（３０マイクロ秒の遅延時間、１００マイクロ秒の積分時間、中程度または高に設定した利得または感度設定）を使用して動態解析を３７℃で５時間行った。ＩＣ５０は、未処理の細胞と比較して、リン光性酸素感受性プローブシグナル（ＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ（登録商標））の５０％を阻害する濃度として計算した。
【０４５０】
ガラクトース細胞は、ＯＸＰＨＯＳに高度に依存しており、グルコース細胞よりミトコンドリア阻害剤に対してより感受性である（Ｇｏｈｉｌ  Ｖ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，ｖｏｌ．２８，ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ  ２４９−２５５，２０１０）。例えば、ＨｅＬａグルコースに対するＨｅＬａガラクトース細胞成長における分差感度は、ミトコンドリアの電子輸送鎖の複合体ＩＩＩの阻害剤であるアンチマイシンＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ８６７４）によって示されるが（図１ａ）、細胞毒性化合物、例えばパクリタキセル（ＣＡＳ３３０６９−６２−４）によって示されない（図１ｃ）。図１ｂは、実施例４１についてのＨｅＬａグルコースに対するＨｅＬａガラクトース細胞成長を示し、本発明の化合物はまた、ＨｅＬａグルコースに対するＨｅＬａガラクトース細胞成長アッセイにおいて分差感度を示す。したがって、ＨｅＬａガラクトース細胞を使用して、ミトコンドリア阻害剤をスクリーニングすることができる。さらに、ＨｅＬａガラクトース細胞において活性を有する化合物は、表２において示されるように酸素消費阻害を試験することにより、真のミトコンドリア阻害剤として確認することができる。
【０４５１】
生物学的データを表２において下記で示す。
【０４５２】
【表５５】
2019520372.tif 000095
【０４５３】
【表５６】
2019520372.tif 000096
【０４５４】
【表５７】
2019520372.tif 000097
【０４５５】
【表５８】
2019520372.tif 000098
【０４５６】
【表５９】
2019520372.tif 000099
【０４５７】
【表６０】
2019520372.tif 000100
【０４５８】
【表６１】
2019520372.tif 000101
【図１】
2019520372.tif 000110
【国際調査報告】
2019520372.tif 000111
2019520372.tif 000112