(57)【要約】  本発明は、医薬品に用いることができ、その改善された特性のために製剤プロセスの間により良好に投入され得る、改善された粉末ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）に関する。さらに、本発明は、ポリビニルアルコールを担体マトリックスとして含む医薬製剤およびその使用に言及する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
改善された流動性を有する押出可能なポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粉末であって、粉砕されており、および、４５〜１４００μｍの範囲、好ましくは４５〜１０００μｍの範囲、最も好ましくは５０〜３００μｍの範囲の粒子サイズを有する、前記粉末。
【請求項２】
ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有し、および、ここで任意に、粒子サイズ分布が各篩分画を組み合わせることにより調整される、請求項１に記載のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）。
【請求項３】
加熱溶融押出可能であるもしくは溶融押出可能である、請求項１または２に記載のポリビニルアルコール。
【請求項４】
≦４０ｍＰａ．ｓの粘度を有し、該粘度は、４％ｗ／ｖ水溶液で２０℃にてＤＩＮ５３０１５において測定される、請求項１、２または３に記載のポリビニルアルコール。
【請求項５】
ＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８８、ＰＶＡ  ８−８８、およびＰＶＡ  １８−８８の群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリビニルアルコール。
【請求項６】
医薬製剤の調製のために適した担体であり、ならびに、加工の間に中断されない送出および投入を可能にする改善された流動性を示す粉砕された粉末である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末ポリビニルアルコール。
【請求項７】
医薬製剤の調製のための粉末状組成物であって、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）と共に均一に混合された請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリビニルアルコールを担体として含み、それによって、該混合物は保存および輸送において安定であり、改善された流動性を示し、ならびに、加工の間に中断されない送出および投入をもたらす、前記組成物。
【請求項８】
可塑剤、界面活性物質、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ調整剤および流動調整剤の群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項７に記載の粉末状組成物。
【請求項９】
ポリビニルアルコールおよび任意に４５〜１４００μｍの範囲、好ましくは４５〜１０００μｍの範囲、最も好ましくは５０〜３００μｍの範囲の粒子サイズを有する１種以上のさらなる賦形剤を含む、粉砕された医薬グレードの粉末である、請求項７または８に記載の粉末状組成物。
【請求項１０】
ポリビニルアルコールを含む粉砕された医薬グレードの粉末であり、任意にｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する１種以上のさらなる賦形剤を含む、請求項７または８に記載の粉末状組成物。
【請求項１１】
固体医薬剤形を製造するためのプロセスであって、請求項１〜６に記載の粉末ポリビニルアルコールを含むまたは請求項７〜１０の粉末状組成物を含む成分の混合物を、押出機において均一な溶融物に処理し、次いで、その送出物を粉末または成形形態のいずれかに成形することを特徴とする、前記プロセス。
【請求項１２】
請求項１〜５に記載の粉末ポリビニルアルコールを含むまたは請求項６〜９の粉末状組成物を含む成分の混合物が、連続的におよび均等に押出機のフィーダーラインに送出されること、ならびに、該混合物が均一な溶融物に処理されること、ならびに、その送出物が次いで成形されることを特徴とする、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
請求項１０および／または請求項１２に記載の固体医薬剤形を製造するプロセスであって、
ａ）医薬グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、４５〜１４００μｍの範囲、好ましくは４５〜１０００μｍの範囲、最も好ましくは５０〜３００μｍの範囲の粒子サイズを有する粉末に粉砕されること、ならびに
ｂ）該粉末が、少なくとも１種の活性医薬成分と共に、および任意に可塑剤、界面活性物質、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ調整剤および流動調整剤の群から選択される少なくとも１種の添加剤と共に、均一に混合されること、ならびに
ｃ）該粉末状組成物が、均等に押出機のフィーダーラインに送出され、次いで、均一な溶融物に処理すること、および該送出物を成形すること、
を特徴とする、前記プロセス。
【請求項１４】
医薬グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末に粉砕されることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のプロセスであって、
≦４０ｍＰａ．ｓの粘度を有し、該粘度は、４％ｗ／ｖ水溶液で２０℃にてＤＩＮ５３０１５において測定されることを特徴とする、医薬グレードを有する固体ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末に粉砕されており、ここで任意に、粒子サイズ分布が各篩分画を組み合わせることにより調整されることを特徴とする、前記プロセス。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスであって、
ＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８８、ＰＶＡ  ８−８８、およびＰＶＡ  １８−８８の群から選択される、医薬グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末に粉砕されており、ここで任意に、粒子サイズ分布が各篩分画を組み合わせることにより調整されることを特徴とする、前記プロセス。
【請求項１７】
請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のプロセスにより得られる、固体医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された粉末ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）に関し、これは、その改善された特性のために製剤プロセスの間により良好に投入され（dosed）得る。さらに、本発明は、ポリビニルアルコールを担体マトリックスとして含む医薬製剤およびその使用に言及する。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
医薬製剤における活性成分のより一貫した投入速度（dosage rate）を達成するためには、活性成分は担体中で均一な分散体または溶液として存在するのが有用である。
【０００３】
固体分散体は、不活性な固体マトリックスにおける１種以上の活性成分の分散体と定義され、結晶状態または非晶質状態において薬物物質を含有するものとして大別され得る［Chiou W. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60(9), 1281-1301］。結晶状態にある医薬活性成分を含有する固体分散体は、単に表面張力を減少させること、凝集を低減させること、および活性物質の濡れ性(wettability)を改善させることによって、溶解促進を提供する［Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005)302; 113-124］。結晶系が、それらに対応する非晶質のものより熱力学的に安定である一方、その結晶構造は溶解プロセスの間、エネルギーを必要とするため、中断されることになる。活性成分（これは薬物を意味する）を含有する、分子レベルで溶解されている固体分散体は、非晶質固体溶液として知られており、溶解速度および過飽和度における著しい増大をもたらし得る［DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980］。これらの系は、幾つかの利点を有している一方、分子運動性および薬物の再結晶しやすい傾向に起因する物理的な不安定性が、問題になり得る。高ガラス転移温度をもつポリマー担体は、分子運動性を制限することによって、これらの系を安定化するのに十分に適しているようである。
【０００４】
固体分散体はそれ自体、噴霧乾燥、溶融押出、および熱速度論的配合(thermokinetic compounding)を包含するがこれらに限定されない数多くの方法によって、作り出され得る。
【０００５】
融合加工（processing）技法である加熱溶融押出は、食品およびプラスチック業界において１世紀超にわたって使用されているが、それは、医薬業界においては、押出によって処理される（processed）活性成分を含む製剤の調製のためにごく最近になって認められるようになったに過ぎない。今日、加熱溶融押出（ＨＭＥ）は、医薬製造技術として導入されており、連続的および効果的な加工、制限されたプロセスステップ数、溶媒フリーのプロセス等の有益性をもつ周知のプロセスになっている。加熱溶融押出の間、活性成分、熱可塑性賦形剤、および他の機能的な加工助剤の混合物は、押出機の内部で加熱されて軟化または溶融され、ノズルを通して種々の形態へ押出される。
【０００６】
この方法において、熱可塑性担体は、医薬活性物質および任意の不活性な賦形剤およびさらなる添加剤とともに混合されてもよい。混合物は、加熱帯中へ粉末を運ぶ回転スクリュー中へ送出され（前記加熱帯においてはせん断力が混合物へ伝えられる）、溶融塊が得られるまで材料が配合される。
【０００７】
溶融押出による非晶質分散体については、ポリマー担体ビヒクルは第一に、ポリマーが押出機を通過することを可能にする熱可塑性を保持しなければならず、他方で、その担体は、ポリマーのガラス転移温度または融点を上回るバレル温度において熱的に安定でなければならない。
【０００８】
加熱溶融押出の間、活性成分は、ポリマーおよび可塑剤などの賦形剤とともに混合され、これらの中に包埋される。さらにまた、薬物物質は、しばらくの間、高温にさらされる。様々な因子が、押出された物質の滞留時間分布に影響を及ぼし得るが、これらの時間は典型的には、１〜２分の範囲内に収まる（Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2002), 54, 107-117）。
【０００９】
長期にわたって高温にさらされることは、熱的に不安定な化合物の分解を引き起こし得るか、または化学的に不安定な化合物の分解を加速し得る。しかし、可塑剤などの加工助剤の添加によって、加工をより低温度で実行することが可能になることがある（Schilling S. U. et al.; Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO; J. Pharm. Pharmacol. (2007), 59(11), 1493-1500）。
【００１０】
したがって、（加熱）溶融押出の用途のための担体としては、ポリマーは、熱可塑性、適したガラス転移温度もしくは融点、必要とされる加工温度における熱安定性、活性成分との予期しない化学的相互作用がないこと等といった、適した特性を有していなければならない。この状況において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、優れたフィルム形成、粘着、および乳化特性を持つ、合成の水溶性ポリマーである。これは、ポリ酢酸ビニルから製造されるが、ここで酢酸官能基は一部もしくは全部がアルコール官能基に加水分解される。加水分解の程度が増加するにつれ、水性媒体中におけるポリマーの可溶性は増加するが、ポリマーの結晶性も増加する。このことに加えて、その加水分解の程度に依存してガラス転移温度も変化する。例えば、３８％が加水分解された材料では、融点はないが、約４８℃のガラス転移温度を有するのに対し、７５〜８８％が加水分解された材料では、約１９０〜２００℃の融点を有する。
【００１１】
ポリビニルアルコールは水に可溶性であるが、エタノールにおけるいくつかの場合を除き、ほぼ全ての有機溶媒に不溶性である。ポリマーのこの側面は、薬物が水性媒体における限定的な溶解性を有する場合には、噴霧乾燥によって非晶質および固体分散体を形成することを極めて困難にしている。
【００１２】
US 5,456,923 Aは、固体分散体を製造するためのプロセスを提供し、これは、固体分散体についての従来の製造技術の欠点を克服している。このプロセスは、固体分散体の製造において二軸押出機を採用することを含む。これに従えば、固体分散体は、薬物およびポリマーをそれらの融点以上まで加熱することなく、かつ、両構成成分を溶解するために有機溶媒を使用することなく、便宜的に製造するこができるため、得られた固体分散体は優れた性能特性を有する。このプロセスには、天然または合成のポリマーであって、そのポリマーの機能が二軸押出機の通過により悪影響を受けない原材料として採用され得るポリマーが要求される。
【００１３】
EP 2 105 130 A1は、非晶質形態中のポリマーに包埋された活性物質を有する固体分散体と、固体分散体とは別に再結晶阻害剤としての外部ポリマーとを含む医薬製剤を記載している。この外部ポリマーは、溶液安定化剤として要求される。活性物質は、水にわずかに可溶性（sparing soluble）であるか、ごくわずかに可溶性（less sparing soluble）であるべきである。熱可塑性ポリマーは、固体分散体を形成するための薬物担体として要求される。固体分散体は、溶融押出によって得られることが要求される。そのプロセスは、ポリマーおよび活性成分を溶融および混合し、冷却し、破砕し（grinding）、外部ポリマーと混合し、ならびに医薬製剤を製造することを含む。溶融は、薬物の融点未満の温度で行われることが要求される。また、溶融は、ポリマーのＴｇまたは融点を超えるがＡＰＩの融点より０．１〜５℃低い温度で行うことが要求される。医薬グレードのＰＶＡの融点は、通常、１７８℃を超えるが、ガラス転移温度は、４０〜４５℃の範囲である。
【発明の概要】
【００１４】
解決されるべき課題
医薬製剤の調製においては、必要とされる成分を押出により互いに均一化するのは、一般的な方法である。しかし、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の、既に上に記載された問題のある化学的および物理的特性により、材料の供給がブロックされて製造プロセスの中断（interruption）をもたらすことなしに、他の成分と一緒にＰＶＡを押出機へ均一に投入することは困難である。
【００１５】
よって、担体材料として用いられるＰＶＡの流動性のみならず、押出プロセスに用いられる医薬活性物質を含む混合物の流動性も、高い必要性がある。
【００１６】
したがって、本発明の目的は、改善された物理的特性を有するＰＶＡのグレードを提供し、次いでまたこれが、このＰＶＡグレードと活性成分および任意にさらなる添加剤との混合物の流動性を改善し、それにより全く中断なしに押出機のフィーダー（feeder）への連続的な投入が可能になる、前記ＰＶＡグレードを提供することである。
【００１７】
特に本発明の目的は、それゆえに、活性物質とおよび任意に他の成分と一緒に押出機へ均一に投入され得る、ならびに活性成分（ＡＰＩ）を含有する均一な混合物の製剤を可能にする、ＰＶＡを、提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、ポリマーが有意な量の添加剤の添加なしに加熱溶融され得ることを可能にする形態での改善されたＰＶＡを提供することである。
【００１９】
本発明の概要
驚くべきことに、医薬製剤の調製についての実験により、押出可能なポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粉末であって、冷凍粉砕され（cryo-milled）、および４５〜１４００μｍの範囲、好ましくは４５〜１０００μｍの範囲、最も好ましくは５０〜３００μｍの範囲の粒子サイズを有するものが、改善された流動性を示すことが見出された。特に、これらの改善された特性は、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有し、および、ここで任意に、粒子サイズ分布が各篩分画を組み合わせることにより調整される、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）について、見出された。これらの特性を示すＰＶＡは、加熱溶融押出可能であるもしくは溶融押出可能である。特に、これらの特性を示すポリビニルアルコールのグレードは、≦４０ｍＰａ．ｓの粘度を有し、該粘度は、４％ｗ／ｖ水溶液で２０℃（ＤＩＮ５３０１５）において測定されるものである。
【００２０】
前記の条件を満たすこれら特別のポリビニルのグレードは、好ましくは、ＰＶＡ  ３−８０、ＰＶＡ  ３−８５、ＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ３−９８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ４−９８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８２、ＰＶＡ  ６−８８、ＰＶＡ  ６−９８、ＰＶＡ  ８−８８、ＰＶＡ  １０−９８、ＰＶＡＰＶＡ  １３−８８、ＰＶＡ  １５−９９、ＰＶＡ  １８−８８、ＰＶＡ  ２０−９８、ＰＶＡ２３−８８、ＰＶＡ  ２６−８０、ＰＶＡ  ２６−８８、ＰＶＡ２８−９９、ＰＶＡ  ３０−９８、ＰＶＡ  ３０−９２、ＰＶＡ  ３２−８８、ＰＶＡ  ４０−８８の群から選択され、特に好ましくはＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８８、ＰＶＡ  ８−８８、およびＰＶＡ  １８−８８の群から選択される。
【００２１】
したがって、ＰＶＡのグレードは、本発明の主題であり、担体として医薬製剤の調製に適しており、加工の間に中断されない（uninterrupted）送出および投入を可能にする改善された流動性を示す粉砕された医薬グレードの粉末であるものである。本発明のひとつの態様において、上記ポリビニルアルコールは、少なくとも１種の活性医薬成分と共に均一に混合されており、それによって、該混合物は保存および輸送において安定であり、加工の間に中断されない送出および投入をもたらす改善された流動性を示す。この粉末状組成物は、可塑剤、界面活性物質、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ調整剤および流動調整剤の群から選択される少なくとも１種の添加剤を含み得る。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、本願発明の粉末状組成物は、ポリビニルアルコールおよび任意に４５〜１４００μｍの範囲、好ましくは４５〜１０００μｍの範囲、最も好ましくは５０〜３００μｍの範囲の粒子サイズを有する１種以上のさらなる賦形剤を含む、粉砕された粉末である。特に、これは、ポリビニルアルコールおよび任意にｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する１種以上のさらなる賦形剤を含む、粉砕された粉末である。
【００２３】
よって、本発明はまた、医薬製剤の製造、特に押出製剤（extruded formulation）の製造のための改善された特性を有する本発明によるＰＶＡ粉末を、製造するための方法にある。固体医薬剤形を製造するための前記方法またはプロセスは、上記の通りに特徴づけられる粉末ポリビニルアルコールまたは粉末状組成物を含む成分の混合物を、押出機において均一な溶融物に処理し、次いで、その送出物を粉末または成形形態のいずれかに成形することを特徴とする。
【００２４】
本発明の特に有利な点は、このプロセスが連続的に行われ得ることであり、改善された特性を有する粉末ポリビニルアルコールを含む成分の混合物が、均等に押出機のフィーダーライン（feeder line）に送出されること、およびそれが均一な溶融物に処理されることにあり、ならびに、その送出物が次いで成形されることである。本発明によるこのプロセスは、
ａ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、４５〜１４００μｍの範囲、好ましくは４５〜１０００μｍの範囲、最も好ましくは５０〜３００μｍの範囲の粒子サイズを有する粉末に冷凍粉砕するステップ、ならびに
ｂ）該粉末を、少なくとも１種の活性医薬成分と共に、および任意に可塑剤、界面活性物質、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ調整剤および流動調整剤の群から選択される少なくとも１種の添加剤と共に、均一に混合するステップ、ならびに
ｃ）該粉末状組成物を、均等に押出機のフィーダーラインに送出し、次いで、均一な溶融物に処理するステップ、および該送出物を成形するステップ、
を含む。
【００２５】
このプロセスは、ステップａ）において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末に粉砕されている場合に、すなわち、≦４０ｍＰａ．ｓの粘度を有し、該粘度は、４％ｗ／ｖ水溶液で２０℃にてＤＩＮ５３０１５において測定されることを特徴とし、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末に粉砕されており、ここで任意に、粒子サイズ分布が各篩分画を組み合わせることにより調整されることを特徴とする、医薬グレードを有する固体ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が適用されるときに、特によく実行することができる。この場合において、特に好ましいのは、ＰＶＡ  ３−８０、ＰＶＡ  ３−８５、ＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ３−９８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ４−９８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８２、ＰＶＡ  ６−８８、ＰＶＡ  ６−９８、ＰＶＡ  ８−８８、ＰＶＡ  １０−９８、ＰＶＡＰＶＡ  １３−８８、ＰＶＡ  １５−９９、ＰＶＡ  １８−８８、ＰＶＡ  ２０−９８、ＰＶＡ２３−８８、ＰＶＡ  ２６−８０、ＰＶＡ  ２６−８８、ＰＶＡ２８−９９、ＰＶＡ  ３０−９８、ＰＶＡ  ３０−９２、ＰＶＡ  ３２−８８、ＰＶＡ  ４０−８８の群から選択される、特に好ましくはＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８８、ＰＶＡ  ８−８８、およびＰＶＡ  １８−８８の群から選択される、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用であって、前記ポリビニルアルコールは、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末に粉砕されており、ここで任意に、粒子サイズ分布が各篩分画を組み合わせることにより調整される。
【００２６】
したがって、本明細書において開示される通りに特徴づけられ、本明細書において特徴づけられるプロセスにより得ることができる、固体医薬剤形は本発明の主題である。この固体製剤を利用可能にすることにより、簡単な方法で上記の通りの不利な点を克服することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＤＭＳＯ−ｄ６中におけるインドメタシン２０ｍｇおよびマレイン酸２０ｍｇのＮＭＲスペクトログラムを示す。
【図２】Ｄ１０＝６，２μｍ／Ｄ５０＝２７，９９μｍ／Ｄ９０＝５４，７６μｍの粒子サイズ分布を有するＰＶＡ  ４−８８の、体積−粒子サイズプロットを示す。
【図３】ＡＰＩの添加が全くないグループＡ、ＢおよびＣのＰＶＡ粉末の安息角における相違を示す。
【図４】図４ａ：ＡＰＩなしのグループＡのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。図４ｂ：３０重量％のＡＰＩを含むグループＡのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。図４ｃ：ＡＰＩなしのグループＢのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。図４ｄ：３０重量％のＡＰＩを含むグループＢのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。
【図５】Ｄ１０＝１７，２５μｍ／Ｄ５０＝６３，７４μｍ／Ｄ９０＝１６９，９１μｍの粒子サイズ分布を有するＰＶＡ  ４−８８の、体積−粒子サイズプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な記載
本発明の様々な態様を作製するおよび使用することは、下に詳細に論じられているが、本願発明が、ここで詳細に記載されるのよりもさらに適用可能な発明概念を提供することを理解するべきである。本明細書に論じられている特定の態様は、本発明を作製および使用するための方法を単に説明するだけであって、本発明の範囲を定めるものではない。
【００２９】
本発明の理解を容易にするため、多数の用語が下に定義される。本明細書において定義される用語は、本発明に関連する領域の当業者によって一般的に理解されるとおりの意味を有する。「a」、「an」および「the」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図しておらず、一般クラスも包含するが、その特定の例は、説明のために使用されてもよい。本明細書における専門用語は、本発明の特定の態様を記載するために使用されるが、それらの使用は、特許請求の範囲に概説されるものを除いて、本発明を定めるものではない。
【００３０】
本明細書において使用されるように、用語「均一な溶融物、または混合物または形態」は、粉砕しおよび選択された篩分画を組み合わせることによって調製される、まとめられた原料物質(made-up source material)を押出すことによって作製され得る様々な組成物を指す。
本明細書において使用されるように、用語「異種の均一な複合物」は、少なくとも２種の異なる材料を有する材料組成物を指し、前記材料は、その体積全体にわたって均等におよび一様に分布しており、１種以上のＡＰＩおよび１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤（複合物中への前処置されたＰＶＡを包含する）から調製される。
【００３１】
本明細書において使用されるように、「バイオアベイラビリティ」は、薬物が身体へ投与された後、標的組織に利用可能になる度合を意味する用語である。不十分なバイオアベイラビリティは、医薬組成物、特に高度に可溶性ではない活性成分を含有する医薬組成物の開発において直面する深刻な問題である。
【００３２】
本明細書において使用されるように、表現「薬学的に許容し得る」は、一般にヒトへ投与されたときアレルギー反応または類似の有害反応を起こさない分子実体(molecular entities)、組成物、材料、賦形剤、担体等を指す。
【００３３】
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容し得る担体」または「薬学的に許容し得る材料」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を包含する。医薬活性物質のためのかかる媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。
【００３４】
ＡＰＩ（活性医薬成分）は、その１種以上の薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形態で見出されてもよい。本明細書において使用されるように、「薬学的に許容し得る塩」は、酸と塩基との相互作用、酸の水素原子が塩基の陽イオンによって置き換えられることによって形成される化合物を意味すると理解される。
【００３５】
本明細書において使用されるように、「難溶性」は、その物質が、１ｇの物質を溶解するのに≧１００ｍｌの溶媒を必要とすることを意味する可溶性を有することを指す。
【００３６】
特徴づけした粒子サイズについては、「平均（mean）」または「平均（average）粒子サイズ」（ｄ５０）としている。これらの値は、ワイヤーメッシュプレート（wire mesh plate）を用いた篩分析法により評価される。篩プレートは、最大の開口から最小まで配置されており、粒子サイズは、各レベルにおいて捕捉された材料の比率に基づいて評価される。全ての篩プレートは、四角形の断面を有する開口を有する。平均粒子サイズ（ｄ５０）は、したがって、篩過した結果から計算される。ｄ５０は、試料とされた粉末の（粒子の）塊の５０％がより小さい直径を有し、したがって材料の５０％がより粗いまま残る場合における等価の直径として定義される。よって、ｄ５０は、平均粒子サイズとして記載することができる。
【００３７】
本明細書において使用されるように、「誘導体」は、元のＡＰＩの所望される効果または特性を依然として保持する、化学的に修飾された阻害剤または刺激剤(stimulator)を指す。かかる誘導体は、親分子上の１以上の化学的骨格の付加、除去または置換によって誘導されてもよい。かかる骨格は、これらに限定されないが、水素などの元素またはハロゲン化物基、もしくはメチル基などの分子基を包含していてもよい。かかる誘導体は、当業者に知られているあらゆる方法によって調製され得る。かかる誘導体の特性は、それらの所望される特性について、当業者に知られているあらゆる方法によってアッセイされ得る。本明細書において使用されるように、「類似体」は、構造上の均等物または模倣物を包含する。
【００３８】
様々な投与経路が、ＡＰＩを必要とする患者へ送達するために利用可能である。選択される具体的な経路は、選択される具体的な薬物、患者の重量および年齢、および治療効果に必要とされる投薬量に依存するであろう。医薬組成物は、便宜上、単位剤形で存在していてもよい。本開示に従う使用に適したＡＰＩ、およびその薬学的に許容し得る塩、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物は、単独で投与され得るが、一般には、意図される投与経路および標準的な医薬業務(pharmaceutical practice)に関して選択された、適した医薬賦形剤、希釈剤、または担体と混和されて投与されるであろう。
【００３９】
ＡＰＩは、錠剤、カプセルまたは懸濁液としての経口送達；肺および鼻への送達；エマルション、軟膏またはクリームとしての局所送達；経皮送達；ならびに懸濁液、マイクロエマルションまたはデポーとしての非経口送達を包含する、様々な適用様式において使用され得る。本明細書において使用されるように、用語「非経口（の）」は、皮下の、静脈内の、筋肉内の、または注入(infusion)の投与経路を包含する。
【００４０】
溶液において使用される溶液剤は、水などの水性のもの、１種以上の有機溶媒、またはこれらの組み合わせであり得る。使用される有機溶媒は、水混和性または非水混和性であり得る。適した有機溶媒は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ．−ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本開示の組成物および複合物の調製において使用されてもよい賦形剤および補助剤は、例えば抗酸化剤等はそれ自体に潜在的にある活性を有するものの、一般には、その有効成分の効率および／または有効性を促進する化合物としてこの適用のために定義される。１種より多くの有効成分を所定の溶液中に含むこともでき、それにより形成された粒子は１種より多くの有効成分を含有する。
上述の通り、賦形剤および補助剤は、ＡＰＩの有効性および効率を促進するために使用されてもよい。
本開示の組成物および複合物においてはまた、熱バインダーを用いてもよい。
【００４２】
所望される投与形態に応じて、製剤は、当業者に周知の種々の放出モデルにおいて適するように設計され得る。前記放出モデルには、即時、急速もしくは持続放出、遅延放出または制御放出、徐放剤形、あるいは１種以上の活性医薬成分のための２つ以上の放出プロファイルを包含する混合型放出(mixed release)、時限放出剤形、標的化放出剤形、パルス放出剤形、または他の放出形態がある。
【００４３】
本明細書において開示されている、結果として得られる複合物または組成物はまた、製剤された水に難溶性の薬物が促進された溶解速度を示すように製剤されてもよい。
【００４４】
米国薬局方−国民医薬品集は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、８５％〜８９％の間の加水分解率、ならびに５００〜５０００の間の重合度を有さなければならないことを義務付けている。重合度（ＤＭ）は、方程式：
ＤＭ＝（モル質量）／（（８６）−（０，４２（加水分解度）））
によって計算される。
【００４５】
ヨーロッパ薬局方は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、２８０以下のエステル価および２０，０００〜１５０，０００の間の平均相対分子量を有さなければならないことを義務付けている。加水分解率（Ｈ）は、以下の方程式：
Ｈ＝（（１００−（０，１５３５）（ＥＶ））／（１００−（０，０７４９）（ＥＶ）））×１００
から計算され得る。
ここでＥＶは、ポリマーのエステル価である。よって、ヨーロッパ薬局方の承認基準(monograph)に従うと、７２．２％より大きい加水分解率をもつポリマーしか許容し得ない。
【００４６】
既に上述されている通り、市販の粒子形態のポリビニルアルコールは、それらが低粘度（４％水溶液中２０℃にて測定される）によって特徴づけられている場合は特に、不十分な流動挙動を有する。その結果、これらの粉末は、支障のない連続的な流動性を有さない。しかしながら、後者は、かかる粉末材料のプロセスに対する一様な送出のための必要条件である。
【００４７】
理論上、粉末（その粒子形状は、むしろ丸く球状である）は一般に、最良の流動挙動を有する。その結果、これまでにも、球状粒子をもつポリビニルアルコール粉末をその合成によって直接製造する試みが既になされてきた。例えば、DE 38 11 201Aから、懸濁重合による球状粒子の製造のための方法は知られている。しかしながら、この反応は、反応条件の特別な調整を必要とする。加えて、この反応は、その後に加水分解反応が続かなければならない。異なる粒子サイズであると、ポリマー粒子の一様な加水分解度を達成することが困難となる。この方法によって、８０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有するポリビニルアルコール粉末が製造される。
【００４８】
したがって、本発明のものと同程度のものであるポリビニルアルコール粉末の製造においては、特に≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するＰＶＡのグレードがここでは所望されるが、この方法は代替となるものを提供しない。
【００４９】
≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するこれらのポリビニルアルコールのグレードはまた、それらが以下に開示されるとおりに前処置される場合、溶融押出によって製造されるのにも適していること、およびポリビニルアルコールに医薬活性成分が均一に分散した固体溶液は、押出によって製造され得ること、および適用されるＰＶＡ粉末は、問題なくフィーダー中へ送出され得ることが、ここで見出された。
【００５０】
このようにして、（ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶからの）難溶性の医薬活性成分もまた、固体分散体を作るためにＰＶＡと均一に混合され得る。さらにまた、≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する様々な加水分解度のＰＶＡは、難溶性の活性成分、特にヨーロッパ薬局方の承認基準に従うＰＶＡであって、かつ７２．２％より大きい加水分解グレードの薬学的に許容し得る前記ＰＶＡ、とくにＵＳＰ（８５〜８９％の間の加水分解）またはＰｈ．Ｅｕｒ．（７２．２％より大きい加水分解グレード）のいずれかによって薬学的に許容し得るグレードのＰＶＡを包含する前記ＰＶＡと、溶融押出により均一に混合され得ることが実験から見出された。これらＰＶＡの品質は、１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にある分子量を有する。
【００５１】
本発明による粉末状組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡと組み合わせて、別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わせられる生物学的活性成分を少なくとも含み得る。かかる薬学的に許容し得るポリマーはまた、親水性ポリマーの群からも選択することができ、本明細書に開示の組成物に包含され得る一次または二次ポリマー担体であってもよく、前記ポリマー担体は、これらは、流動性の良い粉末として、押出可能なポリマーである限りにおいて、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例えば、POLOXAMER（商標））、カルボマー、ポリカルボフィル、またはキトサンを包含する。本発明に使用のための親水性ポリマーはまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グァーガム、アラビアガム、トラガカントガム、またはキサンタンガムなどの天然ガム、およびポビドンの１種以上をも包含し得る。親水性ポリマーはまた、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングルコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、アルギン酸 カラギーナン、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物をも包含する。
【００５２】
一般に、加熱溶融押出の賦形剤として使用されるポリマーには特別な必要条件があることは考慮されなければならない：
ポリマーは、熱可塑性でなければならず、適したガラス転移温度および高温安定性を有さなければならない。ポリマーは、無毒特性を有さなければならず、高い生体適合性等も有さなければならない。したがって、ここで加熱溶融押出による活性成分を含む製剤の調製のために選ばれる、医薬グレードのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、低粘度を有するものである。
【００５３】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、酢酸ビニルの重合およびその結果として得られるエステル化ポリマーの部分的加水分解によって製造される合成ポリマーである。既に上述した通り、ポリビニルアルコールの粘度、可溶性、熱特性等の化学的および物理的特性は、その重合度、ＰＶＡポリマーの鎖長、および加水分解度に大きく依存している。
【００５４】
ＰＶＡは、様々な障害を処置する投与の様々な様式のための種々の製剤の製造のために使用され得る。その結果、ＰＶＡは、眼、経皮、局所、およびとくに経口の適用形態を包含する、広範囲の医薬剤形に処理される。
【００５５】
上述のとおり、押出プロセスにおける固体の工業的加工が達成されるには、一様な連続的計測が、押出機の送出物において可能であることも、また必要である。
我々は、この目的に関し、固体が、適切な粒子サイズおよび流動性または流動度を包含する、適した粒子特性を有さなければならないことを見出した。
【００５６】
適切な市販のＰＶＡの本発明による前処置によって、任意に適した成分とブレンドすることによって、安定な生成物が得られることもまた、実験を通して見出されたが、前記生成物は、すぐに使える(ready-to-use)生成物として調製されてもよい。かかる生成物は、全く中断されることなく、押出機のフィーダー中へ容易にロードすることができ、および前記生成物は、ＰＶＡが≦４０ｍＰａ・ｓの低粘度を有する賦形剤として使用されても、押出プロセスを実行可能にする。
【００５７】
医薬グレードであって≦４０ｍＰａ・ｓの低粘度をもつ市販のＰＶＡが、微細な粉末に粉砕されて成分とブレンドされたときに、容易に押出可能な生成物を得られ得ることが見出された。
その結果得られた混合物は、問題なくおよび全く停止することなく連続的に、押出機のフィーダー中へ送出され得る。よって、適用されるＰＶＡの前処置により、押出プロセスが簡単なやり方で実行可能になるようにする。加えて、微細な粉末に粉砕することのみが、押出機のフィーダー中へのＰＶＡ粉末の一様な送出を改善するのではないことも見出した。驚くべきことに、粉砕されたポリマー粉末の流動性におけるさらなる著しい改善は、粉砕されたポリマーを篩過して様々な篩分画に分けること、およびそれに続く、特定の粒径を有するあるふるい分画を互いに組み合わせることによって達成される。要約すれば、明確に規定された粒子サイズおよびサイズ分布は、著しく改善された流動性をもつＰＶＡ粉末をもたらし、それによって、得られた（received）ＰＶＡ粉末の改善された加工性（processability）をもたらす。
【００５８】
上記のように特徴づけられた通りの、４５〜１４００μｍの範囲、好ましくは４５〜１０００μｍの範囲、最も好ましくは５０〜３００μｍの範囲の粒子サイズを有する、粉末に粉砕されたポリビニルアルコールの医薬グレードは、改善された流動性を示すことが見出された。
【００５９】
特に、これらの粉末は、その粒子サイズ分布が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの範囲にあるとき、すなわち、≦４０ｍＰａ．ｓの粘度を有し、該粘度は、４％ｗ／ｖ水溶液で２０℃にてＤＩＮ５３０１５において測定される、医薬グレードを有する固体ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、適用されるときに、改善された流動特性を示す。この場合において、非常に好ましいのは、ＰＶＡ  ３−８０、ＰＶＡ  ３−８５、ＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ３−９８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ４−９８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８２、ＰＶＡ  ６−８８、ＰＶＡ  ６−９８、ＰＶＡ  ８−８８、ＰＶＡ  １０−９８、ＰＶＡＰＶＡ  １３−８８、ＰＶＡ  １５−９９、ＰＶＡ  １８−８８、ＰＶＡ  ２０−９８、ＰＶＡ２３−８８、ＰＶＡ  ２６−８０、ＰＶＡ  ２６−８８、ＰＶＡ２８−９９、ＰＶＡ  ３０−９８、ＰＶＡ  ３０−９２、ＰＶＡ  ３２−８８、ＰＶＡ  ４０−８８の群から選択される、最も好ましいのは、ＰＶＡ  ３−８８、ＰＶＡ  ４−８８、ＰＶＡ  ５−７４、ＰＶＡ  ５−８８、ＰＶＡ  ８−８８、およびＰＶＡ  １８−８８の群から選択される、医薬グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用であり、前記ポリビニルアルコールは、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝３０±１０μｍ、ｄ５０＝７０±１０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±３０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末に粉砕されており、ならびにここで任意に、粒子サイズ分布は各篩分画を組み合わせることにより調整される。
【００６０】
約１４００μｍの範囲より大きい粒子を含む粉末は、成分とＰＶＡ粒子との混合物の均一性欠如のため、特に、それらが接着および凝集する傾向にあり、さらにまた分離する（segregate）種々のサイズの成分が原因でまとまらない（separate out）傾向にあるため、フィーダーに送出することができない。
【００６１】
この場合における特に煩雑な問題は、より小さい粒子径を有する医薬活性成分（ＡＰＩ）が、送出の間に分離することであり、下記のように、押出の間に担体ポリマー中において均一な分布を達成することができない。
【００６２】
加えて、大きいポリビニルアルコール粒子を有する混合物の送出速度は、制御することが極めて困難である。担体として用いられるポリマー粉末の粒子サイズおよび分布は、押出送出（extruder feeding）の実行可能性および精度に影響を与える重要なパラメータである。一方で、上記所定の範囲より小さい粒子サイズ、特に４５μｍ未満の粒子サイズは、流動性の欠如およびフィーダーのブロッキングを引き起こす。したがって、行われた実験に関連して、加熱溶融押出により調製される医薬製剤の製造において賦形剤として適用されるならば、ＰＶＡについて適した粒子サイズ分布を規定するのが有利であることが見出された。
【００６３】
ここで、連続的押出は、製剤の出発材料が均一に計測できる場合にのみ可能であることが考慮されなければならない。後者は、適用されるＰＶＡが適当な流動性を示す場合、ならびに、それが、フィーダーにロードするのが容易であり、および活性成分等と一緒に優れた均一性を示す場合にのみ可能である。
【００６４】
例
さらなる説明が全くなされなくとも、当業者は、上記記載をその最も広い範囲で利用し得る。したがって、好ましい態様および例は、決して開示を限定するものとしてではなく、単に記載されたものと見なされるべきである。
より良好な理解のためおよび解説のため、本発明の保護の範囲内にある例を下記に示す。これらの例はまた、可能な変形の解説にも役立つ。
【００６５】
上記および下記で言及されたすべての出願、特許および刊行物の完全な開示は、参照により本出願に組み込まれ、疑念がある場合には明確化のために役立つであろう。
示される例において、およびまた本記載の残りの部分において、組成物中に存在する構成要素の引用される百分率データは常に、合計１００％になりそれを超えないことは言うまでもない。示される温度は、℃で測定される。
【００６６】
ここで、下記実験を行うために、市販のＰＶＡを、異なる粉砕条件（方法の規定は下記の通りである）下で３つのチャージ（charge）に冷凍粉砕し、ＰＶＡ粉末の異なる粒子サイズおよび粒子分布を得る。
チャージ１：＜４５μｍの範囲の粒子サイズ
チャージ２：４５〜１４００μｍの範囲の粒子サイズ
チャージ３：＞１４００μｍの範囲の粒子サイズ
【００６７】
粉砕されたＰＶＡ粉末は、２０〜６０重量％の量で活性成分と一緒に、追加の可塑剤と共にまたは追加の可塑剤なしで、物理的にブレンドされる。ＰＶＡ粉末の混合物は、流動性、均一性および押出フィーダーへの送出の実行可能性に関して特徴づけされる。示される得られたデータの分析は、６３μｍの平均粒子サイズ、ならびに、
ｄ１０＜１７，２５μｍ
ｄ５０＜６３，７５μｍ
および
ｄ９０＜１６９，９１μｍ
の粒子分布を有する粒子である冷凍粉砕されたＰＶＡ粉末が、活性成分とブレンドするのに最も適したＰＶＡ粉末であり、フィーダーのブロッキングが全くなく押出機へ送出されやすい。
【００６８】
ＣグループのＰＶＡ粒子の粉末は、押出フィーダーのブロッキングにより、および適用される活性成分との不均一性のため、溶融押出の基材としては適さない。４５μｍより小さいＰＶＡ粒子の粉末は、その悪い流動性により、およびフィーダー中における凝集する傾向により、押出フィーダーへロードするのが困難である。
【００６９】
方法および材料
１．原材料および製造方法
１．１  材料
背景：最初に、ＨＭＥ賦形剤と成分との混合物を、障害のない（unhindered）押出機のフィーダーに送出しなければならない。
正確な送出速度を達成するために、フィーダーは、粉末の送出精度を制御するコンピューターと連結されていてもよい。したがって、粒子サイズおよび分布は押出送出の実行可能性および精度に影響を与える重要なパラメータである。上記の通り、粉砕されたＰＶＡは、押出プロセスを実行可能にする。これは、粒子サイズおよび分布が、粒子サイズ分布領域で明確に規定されなければならないことを意味する。成分／ＰＶＡ混合物の均一性がＡＰＩの分離により問題となるため、この領域より大きい粒子は、フィーダーに送出することができない。加えて、大きいＰＶＡ粒子による混合物は、送出速度を制御することが極めて困難である。一方で、この範囲よりも小さい粒子サイズは、流動性およびフィーダーのブロッキングに関する問題を有する。したがって、良好な流動性、ロードの容易さ、活性成分との良好な均一性等といった利点を有する加熱溶融押出賦形剤としてのその適用に適した、ＰＶＡ粉末の粒子サイズおよびサイズ分布を規定することが必要である。
【００７０】
原材料：ポリビニルアルコール  ４−８８、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur、 USP、JPE、Article No.1.41350、Merck KGaA、Darmstadt、Deutschland
粉砕用の原材料ＰＶＡ  ４−８８：このタイプのＰＶＡは、粗い−サイズとして数ミリメートルであるので：押出機へこれらをロードするには大きすぎ、および、活性成分と共に均一な固体分散系（solid dispersion system）を製剤するのは困難である。
【００７１】
１．２  製造方法（粉砕方法）
ＰＶＡ用の粉砕装置：Aeroplexスパイラルジェットミル（spiral jet mill）、type 200 AS Hosokawa Alpine、Augsburg、Germany
粉砕条件：冷却グラインディング（grinding）として液体窒素を用いる。所望のサイズは、ＰＶＡの粒子サイズを制御するために、特にグラインディング温度を実験的に変えることにより製造される。グラインディング条件は、所望の粒子サイズが得られるまで変える。
【００７２】
２．実験および特徴評価方法
２．１  解析装置
・フィーダー１（Brabender（登録商標） Mini-Compounder KETSE 12/36 D）
・安息角用器具ＤＩＮ  ＩＳＯ  ４３２４
・スターラー（必ずしも必要でない）
・ガラス漏斗
・漏斗の出口を閉めまたは開けるためのデバイス（フラップ）
・透明なプラスチック容器（直径１０ｃｍ）
・（粉末のコーンを測定するための）測定ブロック
・ディスクを備えたスタンド
・アルコール水準器
・種々のサイズの篩
【００７３】
２．２  異なるグループのＰＶＡ  ４−８８の粒子サイズを規定
グループＡ：ＰＶＡ  ４−８８  粒子サイズ→＜４５μｍ
（Ｄ１０＝６，２μｍ／Ｄ５０＝２７，９９μｍ／Ｄ９０＝５４，７６μｍ）
グループＢ：ＰＶＡ  ４−８８  粒子サイズ→４５μｍ−１４００μｍ
（Ｄ１０＝１７，２５μｍ／Ｄ５０＝６３，７４μｍ／Ｄ９０＝１６９，９１μｍ）
グループＣ：ＰＶＡ  ４−８８  粒子サイズ→＞１４００μｍ
【００７４】
２．３  特性評価方法
２．３．１  粒子サイズおよび分布
乾燥分散を用いたレーザー回折による粒子サイズの測定：
Scirocco 2000による分散を用いたマスターサイザー（Mastersizer）2000(Malvern Instruments Ltd. UK.)、１、２および３バールの背圧における供給；評価フラウンホーファー（Evaluation Fraunhofer）；分散剤ＲＩ：１，０００、掩蔽限界：０，１〜１０，０％、トレイタイプ（Tray Type）：一般目的（General Purpose）、バックグラウンド（backgound）時間：７５００ｍｓｅｃ  測定時間：７５００ｍｓｅｃ、ＩＳＯ  １３３２０−１および技術マニュアルの詳細、および装置製造者の仕様書にしたがって、実行；情報（information）は体積％による。
【００７５】
２．３．２  安息角（ＤＩＮ  ＩＳＯ  ４３２４）
安息角は、例えばフィーダー（ＨＭＥ）、錠剤圧縮等における生成物の流動性についての情報を示す。最初に、（その上にスタンドを具備する）ディスクを調節しなければならない。装置をセットアップするために、図面の通りに進める。その後、ガラス漏斗に粉末を充填することができる（２／３）。注意：漏斗の下のフラップが閉じているのを確認すること！ここでフラップの開放を開始することができ、ガラス漏斗の下の透明なプラスチック容器に粉末を少しずつ流すことができる。必要に応じて、スターラーを使用すること！粉末がプラスチック容器の端に巻き付いているときは、フラップを閉じて、コーンの高さを測定する。これを５回繰り返すこと！
タンピング密度（tamped density）の数式：
【数１】
2019520325.tif 000003
【００７６】
２．３．３  押出機への送出速度
フィーダーへの賦形剤粉末の送出速度は、実際のフィーダーであるBrabender（登録商標）Mini-Compounder KETSE 12/36 Dを用いて評価される。
【００７７】
２．３．４  ＡＰＩとの均一性
本例は、難溶性の活性成分を用いて行われる。ここでは、代表的なモデル物質としてインドメタシンが用いられる。インドメタシンは、水に難溶性の活性成分である［２５℃で０，９３７ｍｇ／Ｌ］。
異なる粒子サイズおよび分布を有する、適用されるポリマー［ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）］は、３０％ＡＰＩ（インドメタシン）粉末とブレンドされる。混合物の異なる位置からのインドメタシンの実際の濃度は、ＮＭＲ分光法により検出される。
【００７８】
ＮＭＲ分光法によるインドメタシン含量の測定
インドメタシン含量の測定のために、約２０ｍｇのサンプルおよび２０ｍｇのマレイン酸を正確に秤量し、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解する。透明な溶液を５ｍｍＮＭＲチューブに移す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、冷凍冷却されたＴＣＩプローブを備える500MHz Bruker Avance III分光計上に記録する。ＦＩＤを、２５ｐｐｍのスペクトル幅上において１２８Ｋデータポイントによりデジタル化する。３２スペクトル全体を、各スキャンの間１０ｓの遅延時間（relaxation delay）で集積させる。フーリエ変換に先立ち、記録されたＦＩＤは指数関数で乗算する（ｌｂ＝０，３Ｈｚ）。位相およびベースラインを、得られたスペクトルについて補正する。
【００７９】
インドメタシン含量の計算のため、マレイン酸のＣＨプロトン（およそ６，３ｐｐｍ）およびインドメタシンのＣＨプロトン（例えば、６，７ｐｐｍ、６，９ｐｐｍまたは７，０ｐｐｍ）の共鳴を積分する。マレイン酸の積分を１００に設定する。含量を一般式：
【数２】
2019520325.tif 000004
ｗＳｔ［％］＝％での標準の含量
ｚＳｔ＝シグナルに寄与する標準のプロトン数
Ｍｘ＝目的化合物ｘのモル質量
Ｉｘ＝目的化合物ｘのシグナルの積分
ｍＳｔ＝標準の秤量された質量
ｚｘ＝シグナルに寄与する目的化合物ｘのプロトン数
ＭＳｔ＝標準のモル質量
ＩＳｔ＝標準のシグナルの積分
ｍｘ＝目的化合物ｘの秤量された質量
に従って計算する
【００８０】
図１：ＤＭＳＯ−ｄ６中におけるインドメタシン２０ｍｇおよびマレイン酸２０ｍｇのＮＭＲスペクトログラムを示す。
【００８１】
３．研究結果
３．１  粒子サイズおよび分布
グループＡ：
ＰＶＡ４−８８＜４５μｍ：Ｄ１０＝６，２μｍ／Ｄ５０＝２７，９９μｍ／Ｄ９０＝５４，７６μｍ
この粒子サイズ分布を有するＰＶＡ  ４−８８の粉砕されたＰＶＡ粉末は、その体積％に対する１００ミクロンまでの範囲の粒子サイズの対数プロットにより特徴づけられる。
図２：Ｄ１０＝６，２μｍ／Ｄ５０＝２７，９９μｍ／Ｄ９０＝５４，７６μｍの粒子サイズ分布を有するＰＶＡ  ４−８８の、体積−粒子サイズプロットを示す。
【００８２】
グループＢ：ＰＶＡ４−８８  ４５〜１４００μｍ：Ｄ１０＝１７，２５μｍ／Ｄ５０＝６３，７４μｍ／Ｄ９０＝１６９，９１μｍ
図５：Ｄ１０＝１７，２５μｍ／Ｄ５０＝６３，７４μｍ／Ｄ９０＝１６９，９１μｍの粒子サイズ分布を有するＰＶＡ  ４−８８の、体積−粒子サイズプロットを示す。
【００８３】
３．２  流動性
上記で特徴づけられた通りのＰＶＡ粉末（グループＡ、グループＢおよびグループＣ）を互いに比較する場合、流動性において差があり、ならびに異なるＰＶＡ粉末がＡＰＩ（Active Pharamaceutical Ingredients（活性医薬成分））と混合される場合には、流動性における追加的な効果があるため、ＡＰＩありの混合物とＡＰＩなしの混合物とでは流動性が相違する。
図３：ＡＰＩの添加が全くないグループＡ、ＢおよびＣのＰＶＡ粉末の安息角における相違を示す。
【００８４】
３．３  送出速度の結果
【表１】
2019520325.tif 000005
【００８５】
送出性能：
図４ａ〜図４ｃにおいては、グループＡおよびＢのＰＶＡグレードの送出速度が、ＡＰＩの添加ありおよびなしで比較される。この比較は、ＡＰＩを全く含まない粉末の流動性がまた、流動性にとって、およびＡＰＩとブレンドしたものの送出速度の均一性において、決定的であることを示す。
【００８６】
図４ａ：ＡＰＩなしのグループＡのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。送出は、均一ではなく、不規則性を示す。
図４ｂ：３０重量％のＡＰＩを含むグループＡのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。送出は、均一ではなく、純粋粉末の送出と同程度の不規則性を示す。
【００８７】
図４ｃ：ＡＰＩなしのグループＢのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。送出は、極めて均一である。
図４ｄ：３０重量％のＡＰＩを含むグループＢのＰＶＡパウダーの送出性能を示す。送出はまた、極めて均一であり、グループＢの純粋粉末の送出と同程度である。
【００８８】
平均粒子サイズ＞１４００μｍを有するＰＶＡ（グループＣ）についての図は作製できなかったが、なぜならこれら粒子のロードが実行不可能であるからである！
・混合物の粒子が大きすぎるため、送出速度は測定されなかった。
・粒子は、フィーダー中で微粉化される！
・フィーダー中でのきしむ騒音およびフィーダーが破損し得る危険性！
・測定を中断せざるを得なかった！
【００８９】
３．４  ＡＰＩを含む押出混合物の均一性
【表２】
2019520325.tif 000006
【００９０】
表１：押出生成物中における薬物分布の均一性
この表のデータは、＞１４００μｍの粒子サイズ分布を有するＰＶＡ粉末（グループＣ）が用いられる場合には、押出生成物中における均一な薬物分布は得られないことを示す。この場合においては、混合物が押出機へ送出され得る前に、ＰＶＡ粒子とＡＰＩ粒子との分離が生じているようである。
【００９１】
３．５  要約
最適化された粒子サイズの利点：
・ＡＰＩありおよびなしでの、フィーダー中におけるより優れた流動性
・より均一である
・分析におけるより優れた結果
・ポリマー中でのＡＰＩの均等な分布→非晶質
・適した粒子サイズ分布および均等な粒子→改善された打錠プロセス
【００９２】
最も優れた凍結粉砕されたＰＶＡ粉末は、下記粒子サイズ分布を示す：
【表３】
2019520325.tif 000007
【００９３】
図５：Ｄ１０＝１７，２５μｍ／Ｄ５０＝６３，７４μｍ／Ｄ９０＝１６９，９１μｍの有利な粒子サイズ分布を有するＰＶＡ  ４−８８の、体積−粒子サイズプロットを示す。
【００９４】
上記のように特徴づけされた通りの最適化された粒子サイズ分布を有するＰＶＡ粉末の有利な特性：
実験は、加熱溶融押出のための押出プラントのフィーダーへのその投入に関し、流動特性との関連で、ならびにその適合性との関連で、ＰＶＡの粒子サイズ分布の関係性を示している。
【００９５】
行われた実験により、適した粒子サイズおよびサイズ分布を有するＰＶＡパウダーは、改善された流動特性、そのロードの容易さおよびＡＰＩとの優れた均一性等のために、加熱溶融押出賦形剤に非常に良好に使用することができる。
【００９６】
しかしながら、この規定された範囲よりも大きい粒子を有するＰＶＡ粉末は、望ましくない凝集およびフィーダーにおける材料供給のブロッキングを全く伴うことなしに、フィーダーへ連続的にロードすることができず、ならびに、含まれているＡＰＩの分離によりＡＰＩ／ＰＶＡ混合物の均一性が問題となる。一方で、ここで見出された最適なサイズ分布よりも小さい粒子サイズ分布はまた、流動性についての問題およびフィーダーのブロッキングを引き起こす。
【００９７】
加えて、≦４０ｍＰａ．ｓの粘度＊を有する本発明によるＰＶＡ粉末は、さらなる可塑剤または他の活性成分等の何らの加工補助剤の添加なしに、それら自体で（加熱）溶融押出可能であるという利点を示す（＊粘度は、４，０％水溶液として２０℃にてＤＩＮ５３０１５において測定される）。
【００９８】
しかしながら、≧４０ｍＰａ．ｓの粘度＊を水溶液中で有するＰＶＡ粉末は、混合物を押出可能にするために、さらなる可塑剤または可塑剤としての活性成分を必要とする。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【国際調査報告】
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