(57)【要約】本発明は、一般式Ｉの化合物、そのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩およびこれらの混合物、その製造方法、このような化合物を含む薬物組成物およびリシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤としての使用を提供する。本発明は癌の治療におけるフッ素置換シクロプロピルアミン系一般式Ｉ化合物の使用を提供する。【化１】
2019515878.tif 000218
2019515878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される構造を有するフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
【化１】
2019515878.tif 000190
一般式Ｉ
（ただし、Ａは、置換または無置換の芳香環（好適にベンゼン環）あるいは置換または無置換の酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の芳香族複素環から選ばれ、ここで、前記の置換のベンゼン環または置換の芳香族複素環は、各環に１〜３個の置換基が含まれる。
ここで、前記置換の芳香環または置換の芳香族複素環における置換基は独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、無置換または置換のＣ１〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖のアルキル基、無置換または置換のＣ１〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、無置換または置換のＣ２〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基、無置換または置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル基またはメルカプト基、酸素（＝Ｏ）、無置換または置換のＣ６〜Ｃ１２アリール基（たとえばフェニル基、ナフチル基）、無置換または置換のＣ６〜Ｃ１２アリールオキシ基（たとえばフェニル基、ナフチル基）、無置換または置換のフェノキシ基、カルボキシ基、アシル基（たとえばアセチル基）、およびスルホニル基（ベンゼンスルホニル基、アルキルスルホニル基を含む）からなる群から選ばれ、好ましくは前記置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ基、シアノ基で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる。
あるいは、前記置換の芳香環または置換の芳香族複素環における任意の２つの置換基はそれに隣接する炭素原子またはヘテロ原子とともに連結してＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環になってもよく、前記５〜７員複素環は任意に水素、水素の同位体、ハロゲン、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基または無置換のもの、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルコキシ基または無置換のもの、およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されてもよい。
各Ｒ１は独立に置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、水素、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のウレア、置換または無置換のアミド、置換または無置換のスルホアミド、置換または無置換のアルアルキル基および置換または無置換のヘテロアルアルキル基から選ばれ、ここで、ｍは１〜３の整数で、好ましくは前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、アミノフェニルアミド基（
【化２】
2019515878.tif 000191
）、アリールアルキル基、およびアリール基からなる群から選ばれる。
各Ｒａは独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のフェニルメチル基、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル基、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７複素環基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７複素環基アルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、−ＮＨＰｈ、あるいは置換または無置換の５〜１０員ヘテロアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基および置換または無置換のヘテロアリールアルキル基で、好ましくは前記置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル基、Ｃ３〜Ｃ７環状基、Ｃ３〜Ｃ７環状基アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７複素環基、ベンジル基で置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、カルボキシ基、およびカルボキシ基で置換されたベンジル基からなる群から選ばれる。
Ｒｂは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、あるいは同じ原子に連結している場合、
ＲａはＲｂとともに５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、置換または無置換の４〜６員複素環基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアシル基、置換または無置換のアリールアシル基、置換または無置換のアリールスルホニル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のアリール基から選ばれ、前記Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基はメチルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル基、アリール基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前記複素環基は酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を含有する。
Ｒ２は水素またはＣＯＯＨである。
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、アシル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３または水素である。
Ｗは−（ＣＨ２）１−４または−ＣＨ（Ｒｅ）（ＣＨ２）０−３で、ここで、ＲｅはＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
ＹはＮ、Ｃまたは無しである。
ＸはＮまたはＣである。
ＺはＯまたは（ＣＨ２）ｑで、ここで、ｑは０〜２で、ｑが０の場合、Ｚは結合を表す。
ｎは０〜３である。
条件は、Ｚが０の場合、ＹはＮでかつＸはＣであることである。）
【請求項２】
Ａは置換または無置換のベンゼン環あるいは置換または無置換の酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の芳香族複素環から選ばれ、ここで、前記の置換のベンゼン環または置換の芳香族複素環は、各環に１〜３個の置換基が含まれ、
ここで、前記置換の芳香環または置換の芳香族複素環における置換基は独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、酸素（＝Ｏ）、スルホニル基からなる群から選ばれる、
請求項１に記載のフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物。
【請求項３】
各Ｒ１は独立に置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、水素、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、置換または無置換のアルアルキル基および置換または無置換のヘテロアルアルキル基から選ばれ、ここで、ｍは１〜３の整数で、
各Ｒａは独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のフェニルメチル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルケニル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、−ＮＨＰｈ、あるいは置換または無置換の５〜１０員ヘテロアリール基で、
Ｒｂは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル基で、
Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、置換または無置換の４〜６員複素環基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアシル基、置換または無置換のアリールアシル基、置換または無置換のアリールスルホニル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のアリール基から選ばれ、前記複素環基は酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を含有し、
前記置換基はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、３〜１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２〜１０アシル基、Ｃ２〜１０エステル基、アミノ基、およびアルコキシ基からなる群から選ばれる、
請求項１に記載のフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物。
【請求項４】
ＸはＮで、かつＸに連結しているＲ１は置換または無置換の、アリール基、ヘテロアリール基、アルアルキル基、およびヘテロアルアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、３〜１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２〜１０アシル基、Ｃ２〜１０エステル基、アミノ基、およびアルコキシ基からなる群から選ばれる、請求項１に記載のフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、およびそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物。
【請求項５】
ＸはＮで、かつＸに連結しているＲ１は置換または無置換の、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル基、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、３〜１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２〜１０アシル基、Ｃ２〜１０エステル基、アミノ基、およびアルコキシ基からなる群から選ばれる、請求項１に記載のフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、およびそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物。
【請求項６】
Ｗは−（ＣＨ２）１−２である、請求項１に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物。
【請求項７】
前記化合物の構造は一般式（１Ｒ，２Ｓ）−Ｉａまたは一般式（１Ｓ，２Ｒ）−Ｉｂで表される、請求項１に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物。
【化３】
2019515878.tif 000192
【請求項８】
以下の化合物から選ばれる、請求項１に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物。
【表１】
2019515878.tif 000193
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【請求項９】
前記薬用可能な塩は前記フッ素置換環状アミン系化合物と無機酸または有機酸が反応することによって得られ、前記無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸またはリン酸で、前記有機酸はクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、２−アセチルオキシ安息香酸またはヒドロキシエタンスルホン酸で、あるいは一般式Ｉ化合物と無機塩基が形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩で、あるいは一般式Ｉ化合物と有機塩基が形成したメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩である、請求項１に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
【請求項１０】
以下のスキーム１、またはスキーム２から選ばれる、請求項１に記載のフッ素置換環状アミン化合物の製造方法：
スキーム１
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）化合物は還元アミン化の条件において反応し、式（Ｉ）化合物を得ることができる；
【化４】
2019515878.tif 000214
スキーム２
式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物が反応して式（ＶＩ）化合物を得た後、アミノ基を保護してからＸおよび／またはＹ基の保護基を脱離させて式（ＶＩＩ）化合物を得、Ｒ１置換基で式（ＶＩＩ）化合物を官能基化させて式（ＶＩＩＩ）化合物を得、アミノ基の保護基を脱離させてＲ３基で式（ＶＩＩＩ）化合物を官能基化させて式（Ｉ）化合物を得る；
【化５】
2019515878.tif 000215
ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ上記の通りで、Ｒ４はＨ、ｍまたはメチル基からなる群から選ばれ、Ｖは−ＣＨ２−Ｗ−または−Ｗ−ＣＨ２−である。
【請求項１１】
前記式（ＩＩ）化合物の製造方法は以下の工程を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法：
ケイ皮酸の式（ＩＸ）化合物を、縮合剤および塩基の存在下において、ジメチルヒドロキシアミンと縮合してアミドの式（Ｘ）化合物を得る；その後、シクロプロピル化し、反応させて式（ＸＩ）化合物を得る；その後、式（ＸＩ）化合物を加水分解させて式（ＸＩＩ）化合物を得る；その後、クルチウス転位の条件において反応させ、式（ＩＶ）化合物を得、Ｒ３基式（ＩＶ）化合物を官能基化させて式（ＩＩ）化合物を得る；
【化６】
2019515878.tif 000216
スキーム３
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載のフッ素置換環状アミン化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体およびＳ−異性体から選ばれる一種または複数種と、任意に、一種または複数種の薬用可能な担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および／または希釈剤とを含む薬物組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載のフッ素置換シクロプロピルアミン化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体およびＳ−異性体から選ばれる一種または複数種を含むリシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤。
【請求項１４】
リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）に関連する悪性腫瘍疾患、好ましくは
2019515878.tif 000217
デン病、小脳発育不良性節細胞腫、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、腎臓癌、卵巣癌、膵臓腺癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨と甲状腺の巨細胞腫から選ばれるリシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）に関連する癌を治療または予防する薬物の製造における請求項１に記載のフッ素置換シクロプロピルアミン化合物、そのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体または薬用可能な塩の使用。
【請求項１５】
腫瘍を治療する方法であって、必要な対象に治療有効量の請求項１に記載のフッ素置換環状アミン化合物、そのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体または薬用可能な塩を施用する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に関し、具体的に、フッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、その製造方法、このような化合物を含む薬物組成物およびリシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤として、特に癌、白血病などの疾患を治療する薬物の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】  エピジェネティクスは遺伝子のＤＮＡ配列が変化しない前提で、ヌクレオチドまたは染色体に対する可逆的修飾によって遺伝子発現を遺伝可能に変化させることを研究する遺伝学の下位分野である。エピジェネティクスの調節機序は主にＤＮＡメチル化、ヒストン修飾、非コードＲＮＡ作用などを含む。多くの場合、エピゲノム情報はシトシンおよびヒストンの化学修飾の変化によって蓄積し、これらの化学構造の変化は染色質の構造を調節する。正常のエピジェネティック過程は胚の発育、細胞の分化などの生命活動に重要な作用がある。研究では、多くの疾患の発生はエピゲノム修飾の異常に関連することが証明され、近年、エピジェネティクスは生物学、医学などの分野における研究の焦点になり、エピジェネティクスの関連研究は人類の多くの疾患の予防・治療の過程において重要な意義がある。【０００３】  ＬＳＤ１（ＢＨＣ１１０、ｐ１１０ｂおよびＮＰＡＯとも呼ばれる）はＳｈｉの研究チームによって２００４年に確認され、その構造は酵母からヒトまでいずれも高度に保守的である。細胞において、ＬＳＤ１の脱メチル化能力は遺伝子、基質および環境の高度の特異性を有し、異なる遺伝子の部位の遺伝子発現によって異なる（ひいては逆な）効果が生じる。研究では、ＬＳＤ１は正常の細胞分化の促進において重要な作用を担うことが見出されたが、ＬＳＤ１は異常の招集によって白血病につながる遺伝子損傷の下流異常遺伝子の目標に不当な抑制作用をすることも見出された（たとえばＭＬＬ−ＡＦ９）。このような場合、ＬＳＤＤ１は最初の損傷によって白血病幹細胞（ＬＳＣ）に付与された活性を維持し、ＬＳＤ１の下流の細胞効果も正常の細胞状態と顕著に異なる。正常の造血過程において、最初の造血幹細胞（ＨＳＣ）のレベルでは遺伝子発現の変化が見られないが、これは完全に反対なＬＳＤ１の消耗による血球の減少という観察結果と一致する。そのため、ＬＳＤ１は正常の造血細胞に制御可能な可逆的毒性が生じるなら、白血病を治療する潜在的な薬物作用標的になれる。【０００４】  新規な構造の小分子ＬＳＤ１阻害剤の開発は、悪性腫瘍や白血病などの疾患の治療の研究に重要な研究意義がある。
【発明の概要】
【０００５】  本発明の一つの目的は、一般式Ｉで表されるフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物を提供することにある。
【０００６】  本発明のもう一つの目的は、前述一般式Ｉで表されるフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物の製造方法を提供することにある。
【０００７】  本発明のまたもう一つの目的は、治療有効量の前述一般式Ｉで表されるフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を含む薬物組成物を提供することにある。
【０００８】  本発明のさらにもう一つの目的は、前述一般式Ｉで表されるフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を含むリシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤を提供することにある。
【０００９】  本発明のさらにもう一つの目的は、リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤に関連する悪性腫瘍疾患、たとえば癌、白血病などの疾患を治療する薬物の製造における、上記一般式Ｉで表されるフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物の使用を提供することにある。
【００１０】  本発明のさらにもう一つの目的は、リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤に関連する悪性腫瘍疾患、たとえば癌、白血病などの疾患を治療する方法であって、当該治療が必要な患者に上記一般式Ｉで表されるフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を投与することを含む方法を提供することにある。
【００１１】  上記目的に基づき、本発明は、下記一般式Ｉで表される構造を有するフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、およびそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物を提供する。
【００１２】
【化１】
2019515878.tif 000003
一般式Ｉ
（ただし、Ａは、置換または無置換のベンゼン環あるいは置換または無置換の酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ５−Ｃ１２の芳香族複素環から選ばれ、ここで、前記の置換のベンゼン環または置換の芳香族複素環は、各環に１〜３個の置換基が含まれる。
【００１３】  ここで、前記置換のベンゼン環または置換の芳香族複素環における置換基は水素、水素の同位体、ハロゲン、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖のアルキル基または無置換のもの、１〜３個のハロゲンまたはフェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖のアルコキシ基または無置換のもの、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ２〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基または無置換のもの、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基または無置換のもの、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル基またはメルカプト基である。
【００１４】  あるいは、前記置換のベンゼン環または置換の芳香族複素環における任意の２つの置換基はそれに隣接する炭素原子またはヘテロ原子とともに連結してＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環になってもよく、前記５〜７員複素環は水素、水素の同位体、ハロゲン、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基または無置換のもの、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルコキシ基または無置換のもの、またはヒドロキシ基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
【００１５】  各Ｒ１は独立に置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、置換または無置換のアミノ基、ウレア、アミド、スルホアミド、置換または無置換のアルアルキル基および置換または無置換のヘテロアルアルキル基から選ばれる。
【００１６】  各Ｒａは独立に水素、フェニル基、フェニルメチル基、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル基、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基または−ＮＨＰｈである。
【００１７】  Ｒｂは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、あるいは同じ原子に連結している場合、ＲａはＲｂとともに５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、４〜６員複素環基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアシル基、Ｃ５〜Ｃ７アリールアシル基、ベンジル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基から選ばれ、前記Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基はメチルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前記複素環基は酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を含有する。
【００１８】  Ｒ２は水素またはＣＯＯＨである。
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、アシル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３または水素である。
Ｗは−（ＣＨ２）１−４または−ＣＨ（Ｒｅ）（ＣＨ２）０−３で、ここで、ＲｅはＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００１９】  ＹはＮまたはＣである。
ＸはＮまたはＣである。
Ｚは０または（ＣＨ２）ｑで、ここで、ｑは０〜２で、ｑが０の場合、Ｚは結合を表す。
【００２０】  ｎは０〜３である。
条件は、Ｚが０の場合、ＹはＮでかつＸはＣであることである。
そして、条件はＸがＣの場合、Ｘに連結しているＲ１基の少なくとも一つが水素ではないことである。）
もう一つの好適な例において、ＸがＮの場合、一つのＲ１のみがＸに連結している。
【００２１】  もう一つの好適な例において、Ｗは−ＣＨ２−である。
もう一つの好適な例において、Ｚは（ＣＨ２）ｑで、ここで、ｑは１である。
もう一つの好適な例において、ＸはＣで、かつＸに連結しているＲ１の少なくとも一つは−ＮＲｃＲｄで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、４〜６員複素環基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアシル基、Ｃ５〜Ｃ７アリールアシル基、ベンジル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基から選ばれ、前記Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基はメチルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前記複素環基は酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を含有する。
【００２２】  もう一つの好適な例において、ＸはＮで、かつＸに連結しているＲ１の少なくとも一つは置換または無置換の、アリール基、ヘテロアリール基、アルアルキル基、およびヘテロアルアルキル基から選ばれる。
【００２３】  もう一つの好適な例において、ＸはＮで、かつＸに連結しているＲ１の少なくとも一つは置換または無置換の、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル基、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれる。
【００２４】  もう一つの好適な例において、前記化合物の構造は一般式（１Ｒ，２Ｓ）−Ｉａまたは一般式（１Ｓ，２Ｒ）−Ｉｂで表される。
【００２５】
【化２】
2019515878.tif 000004
本発明において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００２６】  本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、当業者に公知の一般的な意味を持つ。
本発明において、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基やヘキシル基などを、好ましくはエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基を含むが、これらに限定されない。
【００２７】  本発明において、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基やブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００２８】  本発明において、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは炭素原子を２〜６個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基やヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００２９】  本発明において、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは炭素原子を２〜６個有し、三重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルやヘキシニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００３０】  本発明において、用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基」とは、環に炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基で、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基やシクロデシル基などを含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」、および「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」は類似の意味を持つ。
【００３１】  本発明において、用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル基」とは、環に炭素原子を３〜１０個有する環状アルケニル基で、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基やシクロデセニル基などを含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基」は類似の意味を持つ。
【００３２】  本発明において、用語「芳香環」または「アリール基」は同じ意味を持ち、好ましくは「アリール基」は「Ｃ６〜Ｃ１２アリール基」または「Ｃ６〜Ｃ１０アリール基」である。用語「Ｃ６〜Ｃ１２アリール基」とは環にヘテロ原子を含まず、炭素原子を６〜１２個有する芳香族環基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール基」は類似の意味を持つ。
【００３３】  本発明において、用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール基」は同じ意味を持ち、ヘテロ原子を１個または複数個含むヘテロ芳香族基をいう。ここでいうヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。たとえば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、Ｎ−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられる。前記ヘテロアリール環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は任意に置換のものまたは無置換のものでもよい。
【００３４】  本発明において、用語「３〜１２員複素環基」とは、環に酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する飽和または不飽和の３〜１２員の環基で、たとえばジオキサシクロペンチル基などである。用語「３〜７員複素環基」は類似の意味を持つ。
【００３５】  本発明において、用語「置換」とは特定の基における１個または複数の水素原子が特定の置換基で置換されることをいう。特定の置換基は前記における相応する置換基、または各実施例に記載の置換基である。特別に説明しない限り、置換された基は当該基の任意の置換可能な部位に特定の群から選ばれる１つの置換基があってもよく、前記の置換基は各位置で同じでもよく異なってもよい。環状置換基、たとえばヘテロシクロアルキル基は、もう一つの環、たとえばシクロアルキル基と結合することで、スピロ二環系を形成し、たとえば二つの環が一つの共通の炭素原子を有してもよい。当業者にわかるように、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定した組み合わせまたは化学的に実現可能な組み合わせである。前記置換基はたとえば重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−８アルデヒド基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−１０エステル基、アミノ基、アルコキシ基、Ｃ１−１０スルホニル基などであるが、これらに限定されない。
【００３６】  本発明のより好適な実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の具体的な化合物が好ましい。
【００３７】
【表１】
2019515878.tif 000005
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本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し、且つラセミ体、Ｒ−異性体またはＳ−異性体の形態で存在してもよい。本分野の技術者は、通常の技術手段によってラセミ体から分割してＲ−異性体及び／又はＳ−異性体を得ることができる。
【００３８】  本発明は、一般式Ｉ化合物の薬用可能な塩を提供し、具体的に、一般式Ｉ化合物と無機酸または有機酸が反応して通常の薬用可能な塩を形成する。たとえば、通常の薬用可能な塩は、一般式Ｉ化合物と無機酸または有機酸が反応することによって得られ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸やリン酸などを含み、そして前記有機酸は、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、２−アセチルオキシ安息香酸やヒドロキシエタンスルホン酸を含み、あるいは一般式Ｉ化合物と無機塩基が形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩でもよく、あるいは一般式Ｉ化合物と有機塩基が形成したメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩でもよい。
【００３９】  本発明のもう一つは、一般式Ｉで表される化合物の製造方法を提供し、当該製造方法は以下のスキーム１、スキーム２またはスキーム３で行われる。
式（Ｉ）化合物は、以下のスキーム１で示される方法によって製造することができる。
【００４０】  以下のスキームで使用される構造式およびＲ基の記号はこの部分だけで使用される。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）化合物は市販品として得られるか、あるいは本分野の通常の技術によって合成することができる。当業者には、ＨＣｌは製造の最後の工程に使用される場合、以下に例示された化合物は塩酸塩の様態で存在してもよいことが理解される。
【００４１】  式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）化合物は通常の還元アミン化の条件において反応し、式（Ｉ）化合物を得ることができる。付加反応は通常極性溶媒（たとえばメタノール）および酸（たとえば酢酸）の存在下において行われる。前記酸は通常式（Ｉ）に対して１００ｍｏｌ％の量で存在する。還元剤は通常ホウ水素化物（たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウム）である。
【００４２】  スキーム１
【化３】
2019515878.tif 000026
ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ上記の通りで、Ｒ４はＨ、ｍまたはメチル基からなる群から選ばれ、Ｖは−ＣＨ２−Ｗ−または−Ｗ−ＣＨ２−である。
【００４３】  式（Ｉ）化合物は、合成されたシクロプロピルアミン（ＩＶ）および適切に保護されたアルデヒド（Ｖ）から、スキーム２で示される方法によって便利に製造することができる。アミン（ＩＶ）とアルデヒド（Ｖ）は還元アミン化によって式（ＶＩ）中間体を得る。その後、アミノ基を保護する。その後、ＸまたはＹ基の保護基を脱離させて式（ＶＩＩ）化合物を得、適切なＲ１置換基を官能基化させ、式（ＶＩＩＩ）化合物を得る。その後、アミンは保護基を脱離させてＲ３基で官能基化させる。
【００４４】  スキーム２
【化４】
2019515878.tif 000027
ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ上記の通りで、Ｒ４はＨ、ｍまたはメチル基からなる群から選ばれ、Ｖは−ＣＨ２−Ｗ−または−Ｗ−ＣＨ２−である。
【００４５】  式（ＩＩ）および（ＩＶ）化合物はスキーム３で示されるように合成することができる。ケイ皮酸（ＩＸ）から、縮合剤（たとえばＨＡＴＵ）および塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）の存在下において、ジメチルヒドロキシアミンと縮合してアミド（Ｘ）を得る。その後、標準条件で（たとえばトリメチルスルホキソニウムヨージドや水素化ナトリウム）の存在下においてシクロプロピル化し、反応させて式（ＸＩ）化合物を得る。その後、当該アミドを加水分解させて式（ＸＩＩ）酸を得る。その後、標準のクルチウス転位の条件において反応させ、所要の式（ＩＶ）化合物を得る。式（ＩＶ）化合物は標準条件において式（ＩＩ）化合物に転化する。
【００４６】  スキーム３
【化５】
2019515878.tif 000028
式（１Ｒ，２Ｓ）−Ｉと（１Ｓ，２Ｒ）−Ｉ化合物はそれぞれスキーム４とスキーム５に記載の製造方法によって得られるが、具体的な走査工程はスキーム２と同様である。
【００４７】
【化６】
2019515878.tif 000029
本発明のもう一つの側面では、治療有効量の前記一般式（Ｉ）の化合物、その薬用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体から選ばれる一種または複数種、ならびに任意に、一種または複数種の薬用可能な担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および／または希釈剤を含む薬物組成物を提供する。前記補助剤は、例えば、付臭剤、芳香剤、甘味料などである。
【００４８】  本発明によって提供される薬物組成物は、重量比が１〜９９％の活性成分を含むことが好ましく、その好適な比率は、一般式Ｉ化合物が活性成分として合計重量の６５ｗｔ％〜９９ｗｔ％を占め、残部が薬学的に許容される担体、希釈液または溶液または塩溶液であるものである。
【００４９】  本発明によって提供される化合物および薬物組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。
【００５０】  本発明の薬物組成物の各種の剤形は、薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤の配合の単位投与量に０．０５〜２００ｍｇの一般式Ｉの化合物が、好ましくは、製剤の配合の単位投与量に０．１ｍｇ〜１００ｍｇの一般式Ｉの化合物が含まれる。
【００５１】  本発明の化合物および薬物組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に対して臨床使用ができ、口、鼻、皮膚、肺または胃腸管などの投与経路を使用することができる。最も好ましくは経口投与である。最も好ましい一日あたりの投与量は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重で、一度で投与するか、または０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
【００５２】  本発明のさらにもう一つは、前述一般式Ｉで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種、ならびに任意に、一種または複数種の薬用可能な担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および／または希釈剤を含むリシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤を提供する。
【００５３】  本発明の化合物および組成物は、リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤に関連する悪性腫瘍疾患の治療と予防に使用され、前記疾患は、癌、白血病などの疾患を含むが、これらに限定されない。
【００５４】  したがって、本発明のさらにもう一つの側面では、リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤に関連する悪性腫瘍疾患、たとえば癌、白血病などの疾患を治療する薬物の製造における、上記一般式Ｉで表される化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物の使用を提供する。
【００５５】  本発明のさらにもう一つの側面では、リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤に関連する悪性腫瘍疾患、たとえば癌、白血病などの疾患を治療する方法であって、当該治療が必要な患者に上記一般式Ｉで表される化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５６】  具体的な実施形態
活性成分
本発明は、下記一般式Ｉで表される構造を有するフッ素置換シクロプロピルアミン系化合物、あるいはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物を提供する。
【００５７】
【化７】
2019515878.tif 000030
一般式Ｉ
ただし、
Ａは、置換または無置換の芳香環（好適にベンゼン環）あるいは置換または無置換の酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の芳香族複素環から選ばれ、ここで、前記の置換のベンゼン環または置換の芳香族複素環は、各環に１〜３個の置換基が含まれ、
ここで、前記置換の芳香環または置換の芳香族複素環における置換基は独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、無置換または置換のＣ１〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖のアルキル基、無置換または置換のＣ１〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、無置換または置換のＣ２〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基、無置換または置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル基またはメルカプト基、酸素（＝Ｏ）、無置換または置換のＣ６〜Ｃ１２アリール基（たとえばフェニル基、ナフチル基）、無置換または置換のＣ６〜Ｃ１２アリールオキシ基（たとえばフェニル基、ナフチル基）、無置換または置換のフェノキシ基、カルボキシ基、アシル基（たとえばアセチル基）、およびスルホニル基（ベンゼンスルホニル基、アルキルスルホニル基を含む）からなる群から選ばれ、好ましくは前記置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ基、シアノ基で置換されたフェニル基からなる群から選ばれ、あるいは、前記置換の芳香環または置換の芳香族複素環における任意の２つの置換基はそれに隣接する炭素原子またはヘテロ原子とともに連結してＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環になってもよく、前記５〜７員複素環は任意に水素、水素の同位体、ハロゲン、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基または無置換のもの、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルコキシ基または無置換のもの、およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されてもよく、各Ｒ１は独立に置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、水素、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のウレア、置換または無置換のアミド、置換または無置換のスルホアミド、置換または無置換のアルアルキル基および置換または無置換のヘテロアルアルキル基から選ばれ、ここで、ｍは１〜３の整数で、好ましくは前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、アミノフェニルアミド基（
【化８】
2019515878.tif 000031
）、アリールアルキル基、およびアリール基からなる群から選ばれ、
各Ｒａは独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のフェニルメチル基、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル基、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７複素環基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７複素環基アルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、−ＮＨＰｈ、あるいは置換または無置換の５〜１０員ヘテロアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基および置換または無置換のヘテロアリールアルキル基で、好ましくは前記置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル基、Ｃ３〜Ｃ７環状基、Ｃ３〜Ｃ７環状基アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７複素環基、ベンジル基で置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、カルボキシ基、およびカルボキシ基で置換されたベンジル基からなる群から選ばれ、
Ｒｂは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、あるいは同じ原子に連結している場合、
ＲａはＲｂとともに５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、置換または無置換の４〜６員複素環基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアシル基、置換または無置換のアリールアシル基、置換または無置換のアリールスルホニル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のアリール基から選ばれ、前記Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基はメチルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル基、アリール基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前記複素環基は酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ２は水素またはＣＯＯＨで、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、アシル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３または水素で、
Ｗは−（ＣＨ２）１−４または−ＣＨ（Ｒｅ）（ＣＨ２）０−３で、ここで、ＲｅはＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基で、
ＹはＮ、Ｃまたは無しで、
ＸはＮまたはＣで、
Ｚは０または（ＣＨ２）ｑで、ここで、ｑは０〜２で、ｑが０の場合、Ｚは結合を表し、
ｎは０〜３で、
条件は、Ｚが０の場合、ＹはＮでかつＸはＣであることである。
【００５８】  本発明の一つの好適な実施形態において、Ａは置換または無置換のベンゼン環あるいは置換または無置換の酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の芳香族複素環から選ばれ、ここで、前記の置換のベンゼン環または置換の芳香族複素環は、各環に１〜３個の置換基が含まれ、
ここで、前記置換の芳香環または置換の芳香族複素環における置換基は独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、酸素（＝Ｏ）、スルホニル基からなる群から選ばれる。
【００５９】  本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１は独立に置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、水素、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、置換または無置換のアルアルキル基および置換または無置換のヘテロアルアルキル基から選ばれ、ここで、ｍは１〜３の整数で、
各Ｒａは独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のフェニルメチル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルケニル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、−ＮＨＰｈ、あるいは置換または無置換の５〜１０員ヘテロアリール基で、
Ｒｂは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル基で、
Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキル基、置換または無置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、置換または無置換の４〜６員複素環基、置換または無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルアシル基、置換または無置換のアリールアシル基、置換または無置換のアリールスルホニル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のアリール基から選ばれ、前記複素環基は酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を含有し、
前記置換基はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、３〜１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２〜１０アシル基、Ｃ２〜１０エステル基、アミノ基、およびアルコキシ基からなる群から選ばれる。
【００６０】  本発明のもう一つの好適な実施形態において、ＸはＮで、かつＸに連結しているＲ１は置換または無置換の、アリール基、ヘテロアリール基、アルアルキル基、およびヘテロアルアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、３〜１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２〜１０アシル基、Ｃ２〜１０エステル基、アミノ基、およびアルコキシ基からなる群から選ばれる。
【００６１】  本発明の一つの好適な実施形態において、ＸはＮで、かつＸに連結しているＲ１は置換または無置換の、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル基、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、３〜１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２〜１０アシル基、Ｃ２〜１０エステル基、アミノ基、およびアルコキシ基からなる群から選ばれる。
【００６２】  本発明の一つの好適な実施形態において、Ｗは−（ＣＨ２）１−２である。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記化合物の構造は一般式（１Ｒ，２Ｓ）−Ｉａまたは一般式（１Ｓ，２Ｒ）−Ｉｂで表される。
【００６３】
【化９】
2019515878.tif 000032
製造方法
本発明による活性成分としてのフッ素置換環状アミン化合物の製造方法は以下のスキーム１、またはスキーム２を選んで使用することができる。
【００６４】  スキーム１
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）化合物は還元アミン化の条件において反応し、式（Ｉ）化合物を得ることができる。
【００６５】
【化１０】
2019515878.tif 000033
スキーム２
式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物が反応して式（ＶＩ）化合物を得た後、アミノ基を保護してからＸおよび／またはＹ基の保護基を脱離させて式（ＶＩＩ）化合物を得、Ｒ１置換基で式（ＶＩＩ）化合物を官能基化させて式（ＶＩＩＩ）化合物を得、アミノ基の保護基を脱離させてＲ３基で式（ＶＩＩＩ）化合物を官能基化させて式（Ｉ）化合物を得る。
【００６６】
【化１１】
2019515878.tif 000034
ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ上記の通りで、Ｒ４はＨ、またはメチル基からなる群から選ばれ、Ｖは−ＣＨ２−Ｗ−または−Ｗ−ＣＨ２−である。本発明の一つの好適な実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物の製造方法は、以下の工程を含む：
ケイ皮酸の式（ＩＸ）化合物を、縮合剤および塩基の存在下において、ジメチルヒドロキシアミンと縮合してアミドの式（Ｘ）化合物を得る；その後、シクロプロピル化し、反応させて式（ＸＩ）化合物を得る；その後、式（ＸＩ）化合物を加水分解させて式（ＸＩＩ）化合物を得る；その後、クルチウス転位の条件において反応させ、式（ＩＶ）化合物を得、Ｒ３基式（ＩＶ）化合物を官能基化させて式（ＩＩ）化合物を得る；
【００６７】
【化１２】
2019515878.tif 000035
式（１Ｒ，２Ｓ）−Ｉと（１Ｓ，２Ｒ）−Ｉ化合物はそれぞれスキーム４とスキーム５に記載の製造方法によって得られるが、具体的な走査工程はスキーム２と同様である。
【００６８】
【化１３】
2019515878.tif 000036
2019515878.tif 000037
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。
【００６９】  実施例１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ１）
【化１４】
2019515878.tif 000038
１００ｍＬナスフラスコに２０ｍＬの無水メタノールを入れ、トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン１６７ｍｇおよび４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３００ｍｇを量ってメタノール溶液に入れ、さらに反応系に７２μｌの酢酸を入れ、窒素ガスの保護下で加熱して１０分間還流させた後、室温に冷却し、さらに溶液に１４２ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを入れ、室温で５時間撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応をモニタリングした。反応終了後、メタノールを回転乾燥で除去し、５０ｍＬの水を入れ、ジクロロメタン５０ｍＬで３回洗浄し、有機層を回転乾燥し、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１でカラムクロマトグラフィーによって目的の産物Ａ１を得た（３１０ｍｇ，収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．４１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】  実施例２  Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ２）
【化１５】
2019515878.tif 000039
【００７１】  ２．１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルの合成
【化１６】
2019515878.tif 000040
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルを得た（収率７５％）。
【００７２】  ２．２  最終産物Ａ２の合成
３．５ｇの４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルを３０ｍＬの２Ｍ塩酸の１，４−ジオキサンに溶解させ、常温で１０時間撹拌し、反応完了後、回転乾燥で溶媒を除去して白色固体を得た。固体を少量のメタノールに溶解させ、大量の酢酸エチルを入れ、超音波をかけて白色固体を析出させ、吸引ろ過後ケーキを乾燥し、目的産物Ａ２の二塩酸塩４．４ｇを得た（収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｔｄ，Ｊ＝３７．８，１４．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】  実施例３  ４−（（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル（Ａ３）
【化１７】
2019515878.tif 000041
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−（（４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ３を得た（収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】  実施例４  （１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシルアミン（Ａ４）
【化１８】
2019515878.tif 000042
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルを（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸−ｔ−ブチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例２と同様に、産物Ａ４を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】  実施例５  ４−（（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（Ａ５）
【化１９】
2019515878.tif 000043
【００７６】  ５．１  ４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルの合成
【化２０】
2019515878.tif 000044
実施例２．１で得られた産物である４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル２１０ｍｇを１５ｍｌのクロロホルムに溶解させ、１．２ｍｌのトリエチルアミンを入れた後、溶液にゆっくり０．４４ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を滴下し、室温で３０分間撹拌した後１Ｍ炭酸ナトリウム溶液６ｍｌを入れて反応をクエンチングし、分離して有機層を得、水層を５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併した後回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色油状物１．０９ｇを得た、４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルであった（収率８５％）。
【００７７】  ５．２  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド塩酸塩の合成
【化２１】
2019515878.tif 000045
４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル１．０９ｇを１５ｍｌの２Ｍ塩酸の１，４−ジオキサンに溶解させ、常温で４時間撹拌し、反応完了後、回転乾燥で溶媒を除去して黄色固体を得たが、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド塩酸塩であった（収率９９％）。
【００７８】  ５．３  ４−（（４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸−ｔ−ブチルの合成
【化２２】
2019515878.tif 000046
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド塩酸塩１．１ｇを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、反応系に順に７８４ｍｇの４−ブロモメチル安息香酸−ｔ−ブチルおよび１．２ｇの炭酸カリウムを入れた後加熱して２時間還流させ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応をモニタリングした。反応終了後アセトニトリルを回転乾燥で除去し、さらに３０ｍＬの水を入れ、ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出し、有機層を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）４−（（４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イルメチル）安息香酸−ｔ−ブチル７２０ｍｇを得た（収率４７％）。
【００７９】  ５．４  最終産物Ａ５の合成
４−（（４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イルメチル）安息香酸−ｔ−ブチル７２０ｍｇを２０ｍｌのエタノールに溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを入れ、加熱して２時間還流させた後加熱を止め、室温に冷却し、溶媒を回転乾燥で除去し、３０ｍＬの水を入れ、ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後回転乾燥し、得られた淡黄色油状物を１Ｍ塩酸溶液に溶解させ、９０℃で１時間加熱した後反応を止め、反応液を氷浴において１時間撹拌したら固体が析出し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥して白色固体を得たが、目的産物Ａ５の二塩酸塩５４０ｍｇであった（収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】  実施例６  Ｎ−（（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ６）
【化２３】
2019515878.tif 000047
【００８１】  ６．１  Ｎ−（（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミドの合成
【化２４】
2019515878.tif 000048
４−ブロモメチル安息香酸−ｔ−ブチルをブロモメチルベンゼンに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例５．３と同様に、産物であるＮ−（（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド２１０ｍｇを得た（収率７０％）。
【００８２】  ６．２  最終産物Ａ６の合成
２１０ｍｇのＮ−（（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセトアミドを１０ｍｌのエタノールに溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを入れ、加熱して２時間還流させた後加熱を止め、室温に冷却し、溶媒を回転乾燥で除去し、３０ｍＬの水を入れ、ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出し、有機層を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）目的産物Ａ６を１４９ｍｇ得た（収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５０−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】  実施例７  ３−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロピオン酸メチル（Ａ７）
【化２５】
2019515878.tif 000049
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを３−（４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−イル）プロピオン酸メチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７を得た（収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】  実施例８  １−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１−アセトン（Ａ８）
【化２６】
2019515878.tif 000050
【００８５】  ８．１  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−フルオロ−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミドの合成
【化２７】
2019515878.tif 000051
実施例５．２の産物である２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド塩酸塩２００ｍｇを１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０．２２ｍｌのトリエチルアミンを入れ、氷浴において１滴ずつジクロロメタンに溶解させた３−フェニルプロピオニルクロリド１０６ｍｇを滴下し、滴下完了後室温で２ｈ撹拌し、反応終了後１５ｍｌの水および１５ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を収集して回転乾燥して無色油状物を得たが、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−フルオロ−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミドの粗製品であった。
【００８６】  ８．２  最終産物Ａ８の合成
Ｎ−（（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセトアミドを２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−フルオロ−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミドに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６．２と同様に、産物Ａ８を得た（収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．２８−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｄｔ，Ｊ＝３９．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】  実施例９  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸フェニル（Ａ９）
【化２８】
2019515878.tif 000052
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸フェニルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ９を得た（収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】  実施例１０  ３−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−アセトン（Ａ１０）
【化２９】
2019515878.tif 000053
３−フェニルプロピオニルクロリドを３−シクロヘキシルプロピオニルクロリドに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ１０を得た（収率５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１２．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】  実施例１１  ４−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−アミン（Ａ１１）
【化３０】
2019515878.tif 000054
【００９０】  １１．１  Ｎ−（（４−アミノ−１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド塩酸塩の合成
【化３１】
2019515878.tif 000055
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを（４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸−ｔ−ブチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１、５．１および５．２と同様に、産物であるＮ−（（４−アミノ−１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド塩酸塩を得た（収率３９％）。
【００９１】  １１．２  最終産物Ａ１１の合成
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをホルムアルデヒド（８％〜１４％メタノール含有）に、トランス−２−フェニルシクロプロピル−１−アミンをＮ−（（４−アミノ−１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミドに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１および６．２と同様に、産物Ａ１１を得た（収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９  Ｄ２Ｏ  ５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】  実施例１２  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ１２）
【化３２】
2019515878.tif 000056
ブロモメチルベンゼンをブロモプロピルベンゼンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ１２を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】  実施例１３  Ｎ−（（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ１３）
【化３３】
2019515878.tif 000057
ブロモメチルベンゼンを４−ブロモメチル−１，１’−ビフェニルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ１３を得た（収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】  実施例１４  Ｎ−（（１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ１４）
【化３４】
2019515878.tif 000058
ブロモメチルベンゼンをブロモプロピルシクロヘキサンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ１４を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】  実施例１５  Ｎ−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ１５）
【化３５】
2019515878.tif 000059
（４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸−ｔ−ブチルを４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１１と同様に、産物Ａ１５を得た（収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔｄ，Ｊ＝１５．１，１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】  実施例１６  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ１６）
【化３６】
2019515878.tif 000060
ブロモメチルベンゼンを１−ブロモメチル−４−メチルスルホニルベンゼンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ１６を得た（収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】  実施例１７  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（ナフチル−２−メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ１７）
【化３７】
2019515878.tif 000061
ブロモメチルベンゼンを２−ブロモメチルナフタレンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ１７を得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１４．２，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】  実施例１８  Ｎ−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ１８）
【化３８】
2019515878.tif 000062
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを１−フルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒドに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ１８を得た（収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔｔ，Ｊ＝５．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】  実施例１９  （４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（Ａ１９）
【化３９】
2019515878.tif 000063
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを（４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ１９を得た（収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】  実施例２０  Ｎ−（（４−フルオロ−１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ２０）
【化４０】
2019515878.tif 000064
ブロモメチルベンゼンをブロモベンゼンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ２０を得た（収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０−７．１１（ｍ，７Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔｔ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．２，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】  実施例２１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルメチル（Ａ２１）
【化４１】
2019515878.tif 000065
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルメチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２１を得た（収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】  実施例２２  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルメチル（Ａ２２）
【化４２】
2019515878.tif 000066
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸ピリジン−４−イルメチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２２を得た（収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．２，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】  実施例２３  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸フェネチル（Ａ２３）
【化４３】
2019515878.tif 000067
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸フェネチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２３を得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１１（ｍ，１０Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．２，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】  実施例２４  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（Ａ２４）
【化４４】
2019515878.tif 000068
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸エチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２４を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．２，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】  実施例２５  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル（Ａ２５）
【化４５】
2019515878.tif 000069
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２５を得た（収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．２，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】  実施例２６  １−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピリジン−１−イル）−１−エタノン（Ａ２６）
【化４６】
2019515878.tif 000070
３−フェニルプロピオニルクロリドをアセチルクロリドに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２６を得た（収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】  実施例２７  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸チオフェン−２−イルメチル（Ａ２７）
【化４７】
2019515878.tif 000071
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸チオフェン−２−イルメチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２７を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】  実施例２８  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸フラン−２−イルメチル（Ａ２８）
【化４８】
2019515878.tif 000072
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸フラン−２−イルメチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２８を得た（収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．４４−６．３２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】  実施例２９  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−フルオロベンジル（Ａ２９）
【化４９】
2019515878.tif 000073
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−４−フルオロベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ２９を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，７Ｈ），５．２１−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】  実施例３０  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−クロロベンジル（Ａ３０）
【化５０】
2019515878.tif 000074
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−４−クロロベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３０を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】  実施例３１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−ブロモベンジル（Ａ３１）
【化５１】
2019515878.tif 000075
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−４−ブロモベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３１を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】  実施例３２  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−メトキシベンジル（Ａ３２）
【化５２】
2019515878.tif 000076
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−４−メトキシベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３２を得た（収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】  実施例３３  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−トリフルオロメチルベンジル（Ａ３３）
【化５３】
2019515878.tif 000077
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−４−トリフルオロメチルベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３３を得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．０，１４．１，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】  実施例３４  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−３，５−ジメトキシベンジル（Ａ３４）
【化５４】
2019515878.tif 000078
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−３，５−ジメトキシベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３４を得た（収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，２ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】  実施例３５  ４−（（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）メチル）安息香酸（Ａ３５）
【化５５】
2019515878.tif 000079
【０１１６】  ３５．１  ４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルの合成
【化５６】
2019515878.tif 000080
３−フェニルプロピオニルクロリドを４−（（クロロホルミルオキシ）メチル）安息香酸−ｔ−ブチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１と同様に、４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルを得た（収率７７％）。
【０１１７】  ３５．２  最終産物Ａ３５の合成
４−（（４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イルメチル）安息香酸−ｔ−ブチルを４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例５．４と同様に、産物Ａ３５の塩酸塩を得た（収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】  実施例３６  （Ｅ）−１−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニル−２−プロピレン−１−オン（Ａ３６）
【化５７】
2019515878.tif 000081
３−フェニルプロピオニルクロリドをシンナモイルクロリドに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３６を得た（収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔｔ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｑ，Ｊ＝１２．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔｔ，Ｊ＝２５．７，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】  実施例３７  Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−チオカルバミド（Ａ３７）
【化５８】
2019515878.tif 000082
３−フェニルプロピオニルクロリドをベンジルイソチオシアネートに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３７を得た（収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６−７．１３（ｍ，１０Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】  実施例３８  Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルバミド（Ａ３８）
【化５９】
2019515878.tif 000083
３−フェニルプロピオニルクロリドをベンジルイソシアン酸ベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ３８を得た（収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０（ｓ，３Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】  実施例３９  Ｎ−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ３９）
【化６０】
2019515878.tif 000084
ブロモメチルベンゼンをベンジルクロロメチルエーテルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ３９を得た（収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】  実施例４０  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ４０）
【化６１】
2019515878.tif 000085
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ４０を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】  実施例４１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチル（Ａ４１）
【化６２】
2019515878.tif 000086
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸シクロペンチルメチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ４１を得た（収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．７１−１．４２（ｍ，７Ｈ），１．０７（ｔｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ），０．６９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】  実施例４２  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチル（Ａ４２）
【化６３】
2019515878.tif 000087
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸シクロブチルメチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ４２を得た（収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】  実施例４３  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ４３）
【化６４】
2019515878.tif 000088
３−フェニルプロピオニルクロリドを４−（（クロロホルミルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ４３の二塩酸塩を得た（収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，１Ｈ），０．７１（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】  実施例４４  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−３−クロロベンジル（Ａ４４）
【化６５】
2019515878.tif 000089
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−３−クロロベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ４４を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】  実施例４５  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−２−クロロベンジル（Ａ４５）
【化６６】
2019515878.tif 000090
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−２−クロロベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ４５を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０５（ｍ，７Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】  実施例４６  （４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）ケトン（Ａ４６）
【化６７】
2019515878.tif 000091
３−フェニルプロピオニルクロリドをベンゾイルクロリドに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ４６を得た（収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９（ｔｔ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】  実施例４７  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−４−ｔ−ブチルベンジル（Ａ４７）
【化６８】
2019515878.tif 000092
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸−４−ｔ−ブチルベンジルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ４７を得た（収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】  実施例４８  ４−フルオロ−２−メチル−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ４８）
【化６９】
2019515878.tif 000093
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−フルオロ−２−メチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ４８を得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】  実施例４９  ４−フルオロ−２，６−ジメチル−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ４９）
【化７０】
2019515878.tif 000094
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−フルオロ−２，６−ジメチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ４９を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】  実施例５０  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５０）
【化７１】
2019515878.tif 000095
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５０を得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】  実施例５１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５１）
【化７２】
2019515878.tif 000096
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５１を得た（収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝８．９，７．４，２．３Ｈｚ，６Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】  実施例５２  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（ピリジン−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５２）
【化７３】
2019515878.tif 000097
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（ピリジン−４−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５２を得た（収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．５４（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】  実施例５３  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５３）
【化７４】
2019515878.tif 000098
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５３を得た（収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】  実施例５４  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５４）
【化７５】
2019515878.tif 000099
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５４を得た（収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】  実施例５５  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（インドリン−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５５）
【化７６】
2019515878.tif 000100
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（インドリン−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５５を得た（収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１０．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】  実施例５６  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（１−（ベンゼンスルホニル）インドリン−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５６）
【化７７】
2019515878.tif 000101
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（１−（ベンゼンスルホニル）インドリン−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５６を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５６４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】  実施例５７  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５７）
【化７８】
2019515878.tif 000102
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５７を得た（収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝３２．８，７．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１２．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．４６（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】  実施例５８  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５８）
【化７９】
2019515878.tif 000103
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５８を得た（収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１２．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．４６（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】  実施例５９  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ５９）
【化８０】
2019515878.tif 000104
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ５９を得た（収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】  実施例６０  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（クロマン−６−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６０）
【化８１】
2019515878.tif 000105
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（クロマン−６−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６０を得た（収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】  実施例６１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６１）
【化８２】
2019515878.tif 000106
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６１を得た（収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】  実施例６２  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（チオフェン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６２）
【化８３】
2019515878.tif 000107
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（チオフェン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６２を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１２．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】  実施例６３  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（フラン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６３）
【化８４】
2019515878.tif 000108
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（フラン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６３を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１２．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】  実施例６４  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（チアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６４）
【化８５】
2019515878.tif 000109
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（チアゾール−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６４を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１２．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】  実施例６５  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６５）
【化８６】
2019515878.tif 000110
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６５を得た（収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】  実施例６６  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（４−シアノフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６６）
【化８７】
2019515878.tif 000111
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（４−シアノフェニル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６６を得た（収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２，２．８Ｈｚ，７Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】  実施例６７  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６７）
【化８８】
2019515878.tif 000112
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６７を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】  実施例６８  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（２−アセチルフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６８）
【化８９】
2019515878.tif 000113
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−アセチルフェニル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６８を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】  実施例６９  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６９）
【化９０】
2019515878.tif 000114
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ６９を得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】  実施例７０  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（４−メチルフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７０）
【化９１】
2019515878.tif 000115
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（４−メチルフェニル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７０を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】  実施例７１  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（４−ニトロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７１）
【化９２】
2019515878.tif 000116
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（４−ニトロルフェニル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７１を得た（収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】  実施例７２  ４−（トランス−２−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−フルオロピペラジン−４−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）安息香酸（Ａ７２）
【化９３】
2019515878.tif 000117
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンを４−（トランス−２−アミノシクロプロピル）安息香酸に変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７２を得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】  実施例７３  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７３）
【化９４】
2019515878.tif 000118
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７３を得た（収率７５％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０１−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１３．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】  実施例７４  ４−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７４）
【化９５】
2019515878.tif 000119
４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルを実施例１で得られた産物Ａ１に変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例５．１と同様に、産物Ａ７４を得た（収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】  実施例７５  ４−フルオロ−４−（（メチル（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７５）
【化９６】
2019515878.tif 000120
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをＮ−メチル−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７５を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】  実施例７６  ４−フルオロ−４−（１−（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７６）
【化９７】
2019515878.tif 000121
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−アセチル−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７６を得た（収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｑ，Ｊ＝２５．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】  実施例７７  ４−フルオロ−４−（（Ｎ−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アセチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７７）
【化９８】
2019515878.tif 000122
４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルを実施例１で得られた産物Ａ１に、無水トリフルオロ酢酸を無水酢酸に変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例５．１と同様に、産物Ａ７７を得た（収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】  実施例７８  ３−フルオロ−３−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ７８）
【化９９】
2019515878.tif 000123
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを３−フルオロ−３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７８を得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】  実施例７９  ２−フルオロ−２−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（Ａ７９）
【化１００】
2019515878.tif 000124
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを２−フルオロ−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ７９を得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】  実施例８０  ４−フルオロ−４−（２−（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ８０）
【化１０１】
2019515878.tif 000125
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−フルオロ−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ８０を得た（収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４１（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】  実施例８１  ３−フルオロ−３−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ８１）
【化１０２】
2019515878.tif 000126
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを３−フルオロ−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ８１を得た（収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３２（ｄｑ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ），０．７０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】  実施例８２  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ８２）
【化１０３】
2019515878.tif 000127
３−フェニルプロピオニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８と同様に、産物Ａ８２を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】  実施例８３  ２−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロヘキシル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール（Ａ８３）
【化１０４】
2019515878.tif 000128
ブロモメチルベンゼンを２−ブロモエタノールに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ８３を得た（収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】  実施例８４  Ｎ−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド（Ａ８４）
【化１０５】
2019515878.tif 000129
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをＮ−（４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキシル）アセトアミドに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ８４を得た（収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】  実施例８５  Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシルアミン（Ａ８５）
【化１０６】
2019515878.tif 000130
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−（ベンジルアミノ）−１−フルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒドに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ８５を得た（収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７−７．１１（ｍ，１０Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】  実施例８６  Ｎ−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アニリン（Ａ８６）
【化１０７】
2019515878.tif 000131
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを１−フルオロ−４−（フェニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルバルデヒドに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ８６を得た（収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６０（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．３，１１．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｑ，Ｊ＝１２．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】  実施例８７  Ｎ−（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホニルアミド（Ａ８７）
【化１０８】
2019515878.tif 000132
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをＮ−（４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキシル）ベンゼンスルホニルアミドに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ８７を得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】  実施例８８  （１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシルアミン（Ａ８８）
【化１０９】
2019515878.tif 000133
４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルを（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸−ｔ−ブチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例２と同様に、産物Ａ８８を得た（収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】  実施例８９  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（Ａ８９）
【化１１０】
2019515878.tif 000134
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ８９の二塩酸塩を得た（収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３３（ｔｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｐ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】  実施例９０  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ａ９０）
【化１１１】
2019515878.tif 000135
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ９０の二塩酸塩を得た（収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】  実施例９１  ４−（（４−（（（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）オキソ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（Ａ９１）
【化１１２】
2019515878.tif 000136
４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルを４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例５と同様に、産物Ａ９１の二塩酸塩を得た（収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】  実施例９２  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ９２）
【化１１３】
2019515878.tif 000137
３−フェニルプロピオニルクロリドを４−（（クロロスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ９２の二塩酸塩を得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】  実施例９３  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ９３）
【化１１４】
2019515878.tif 000138
３−フェニルプロピオニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ９３の二塩酸塩を得た（収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】  実施例９４  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸アゼチジン−３−イルメチル（Ａ９４）
【化１１５】
2019515878.tif 000139
３−フェニルプロピオニルクロリドを３−（（クロロホルミル）オキソ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ９４の二塩酸塩を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】  実施例９５  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イル（Ａ９５）
【化１１６】
2019515878.tif 000140
３−フェニルプロピオニルクロリドを４−（（クロロホルミル）オキソ）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ９５の二塩酸塩を得た（収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】  実施例９６  ４−（（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（Ａ９６）
【化１１７】
2019515878.tif 000141
ブロモメチルベンゼンを４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ９６を得た（収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９１−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】  実施例９７  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ９７）
【化１１８】
2019515878.tif 000142
ブロモメチルベンゼンを４−（ブロモメチル）ピペリジンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ９７を得た（収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】  実施例９８  Ｎ−（（４−フルオロ−１−（チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン（Ａ９８）
【化１１９】
2019515878.tif 000143
ブロモメチルベンゼンを３−（ブロモメチル）チオフェンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ９８を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】  実施例９９  ４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル（Ａ９９）
【化１２０】
2019515878.tif 000144
３−フェニルプロピオニルクロリドをクロロギ酸（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例８．１および５．４と同様に、産物Ａ９９の二塩酸塩を得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１２．４，９．７，７．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】  実施例１００  Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−フルオロ−４−（（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（Ａ１００）
【化１２１】
2019515878.tif 000145
ブロモメチルベンゼンを（２−（４−（ブロモメチル）ベンゾイルアミド）フェニル）カルバミン酸−ｔ−ブチルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例６と同様に、産物Ａ１００を得た（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】  実施例１０１  ４−（（４−（（（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸−ｔ−ブチル（Ａ１０１）
【化１２２】
2019515878.tif 000146
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに、４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−（（４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸−ｔ−ブチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ１０１を得た（収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝７．５，６．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】  実施例１０２  ４−（（４−（（（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（Ａ１０２）
【化１２３】
2019515878.tif 000147
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例５と同様に、産物Ａ１０２を得た（収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】  実施例１０３  ４−（（４−（（（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル（Ａ１０３）
【化１２４】
2019515878.tif 000148
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例３と同様に、産物Ａ１０３を得た（収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】  実施例１０４  ４−（（４−（（（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸エチル（Ａ１０４）
【化１２５】
2019515878.tif 000149
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに、４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを４−（（４−フルオロ−４−ホルミルピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸エチルに変えた以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１と同様に、産物Ａ１０４を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】  実施例１０５  ４−（（４−フルオロ−４−（（（２−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸−ｔ−ブチル（Ａ１０５）
【化１２６】
2019515878.tif 000150
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１０１と同様に、産物Ａ１０５を得た（収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，７Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】  実施例１０６  ４−（（４−（（（２−（５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸−ｔ−ブチル（Ａ１０６）
【化１２７】
2019515878.tif 000151
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１０６と同様に、産物Ａ１０６を得た（収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，７Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】  実施例１０７  ４−（（４−フルオロ−４−（（（２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸−ｔ−ブチル（Ａ１０７）
【化１２８】
2019515878.tif 000152
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１０１と同様に、産物Ａ１０７を得た（収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，７Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５８９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】  実施例１０８  ４−（（４−フルオロ−４−（（（２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸−ｔ−ブチル（Ａ１０８）
【化１２９】
2019515878.tif 000153
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１０８と同様に、産物Ａ１０８を得た（収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，７Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】  実施例１０９  ４−（（４−フルオロ−４−（（（２−（５−（ナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸−ｔ−ブチル（Ａ１０９）
【化１３０】
2019515878.tif 000154
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−（ナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１０１と同様に、産物Ａ１０９を得た（収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．１Ｈ），７．５２（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｔｄ，Ｊ＝７．３，６．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，７Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】  実施例１１０  ４−フルオロ−４−（（（２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１０）
【化１３１】
2019515878.tif 000155
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１０を得た（収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｔｄ，Ｊ＝７．５，６．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】  実施例１１１  ４−（（（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１１）
【化１３２】
2019515878.tif 000156
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１１を得た（収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】  実施例１１０  ４−フルオロ−４−（（（２−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１２）
【化１３３】
2019515878.tif 000157
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１２を得た（収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】  実施例１１３  ４−（（（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１３）
【化１３４】
2019515878.tif 000158
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１３を得た（収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】  実施例１１４  ４−（（（２−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１４）
【化１３５】
2019515878.tif 000159
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−４−（（５−（２−アミノシクロプロピル）チオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾニトリルに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１４を得た（収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．６，６．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】  実施例１１５  ４−フルオロ−４−（（（２−（６−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１５）
【化１３６】
2019515878.tif 000160
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１５を得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝６．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．４，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，６．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】  実施例１１６  ４−（（（２−（６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１６）
【化１３７】
2019515878.tif 000161
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１６を得た（収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】  実施例１１７  ４−フルオロ−４−（（（２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１７）
【化１３８】
2019515878.tif 000162
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１７を得た（収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔｄ，Ｊ＝７．５，６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】  実施例１１８  ４−フルオロ−４−（（（２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１８）
【化１３９】
2019515878.tif 000163
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１８を得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．５，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】  実施例１１９  ４−（（（２−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１１９）
【化１４０】
2019515878.tif 000164
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１１９を得た（収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，６．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】  実施例１２０  ４−（（（２−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２０）
【化１４１】
2019515878.tif 000165
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２０を得た（収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，５Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔｄ，Ｊ＝７．３，６．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．６，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】  実施例１２１  ４−（（（２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２１）
【化１４２】
2019515878.tif 000166
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス２−（６−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２１を得た（収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．４，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．１Ｈｚ，０Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】  実施例１２２  ４−（（（２−（２−クロロチアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２２）
【化１４３】
2019515878.tif 000167
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−クロロチアゾール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２２を得た（収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】  実施例１２３  ４−フルオロ−４−（（（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２３）
【化１４４】
2019515878.tif 000168
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２３を得た（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】  実施例１２４  ４−（（（２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２４）
【化１４５】
2019515878.tif 000169
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２４を得た（収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】  実施例１２５  ４−フルオロ−４−（（（２−（２−フェニルチアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２５）
【化１４６】
2019515878.tif 000170
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−フェニルチアゾール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２５を得た（収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ．１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】  実施例１２６  ４−フルオロ−４−（（（２−（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２６）
【化１４７】
2019515878.tif 000171
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２６を得た（収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１１−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】  実施例１２７  ４−（（（２−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ１２７）
【化１４８】
2019515878.tif 000172
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンをトランス−２−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物Ａ１２７を得た（収率５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１４．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】  実施例１２８  ４−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ４３）
【化１４９】
2019515878.tif 000173
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンを（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ４３を得た（収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．３３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】  実施例１２９  ４−フルオロ−４−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−Ａ４３）
【化１５０】
2019515878.tif 000174
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンを（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４３と同様に、産物（１Ｓ，２Ｒ）−Ａ４３を得た（収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１０．５，７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．３３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】  実施例１３０  ４−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ９０）
【化１５１】
2019515878.tif 000175
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンを（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例９０と同様に、産物（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ９０を得た（収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．７７（ｍ，７Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】  実施例１３１  ４−（（４−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ５）
【化１５２】
2019515878.tif 000176
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンを（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例５と同様に、産物（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ５を得た（収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】  実施例１３２  ４−（（４−フルオロ−４−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（（１Ｓ，２Ｒ）−Ａ５）
【化１５３】
2019515878.tif 000177
トランス−２−フェニルシクロプロピルアミンを（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピルアミンに変更した以外、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例９０と同様に、産物（１Ｓ，２Ｒ）−Ａ５を得た（収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．１，１３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】  薬理活性試験の実施例
実施例１．分子レベルの活性テスト：
１．  ＬＳＤ１体外活性実験
選別方法：リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）活性による選別
装置：マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＵＳＡ）。
【０２１６】  材料：ヒト由来組み換えＬＳＤ１、本実験室では大腸菌発現系で発現して精製された融合ＧＳＴのＬＳＤ１タンパク質断片（ａａ１５８−ｅｎｄ）；
ＬＳＤ１  活性検出キット  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＬＳＤ１  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３−Ｌｙｓｉｎｅ  ４  Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  Ａｓｓａｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から購入された；
Ｈ３  ポリペプチド基質  ＡＲＴＫ（ｍｅ１）ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ−ＧＧ−Ｋ（Ｂｉｏｔｉｎ）−ＮＨ２、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．によって合成された。
【０２１７】  原理：ＬＳＤ１は特異的にＨ３ポリペプチド基質におけるＫ４位のリシンのメチル化修飾を除去することによって、無メチル化修飾の基質にすることができる。本方法はヒストンＨ３メチル化ポリペプチド（１−２４）を基質として使用し、基質のＣ段にビオチン標識を導入する。ＬＳＤ１はＦＡＤの関与下において、反応を開始させ、基質Ｈ３Ｋ４におけるメチル化修飾を除去することができる。Ｅｕで標識されたＨ３Ｋ４ベース抗体は基質と抗原抗体反応によって結合し、同時にストレプトアビジンで標識された受容体はストレプトアビジンを通してビオチンの特異性と相互作用して結合する。よって、Ｅｕで標識された供与体はストレプトアビジンで標識された受容体と相互作用する。蛍光共振エネルギー転移において、生物分子の相互作用によって２つの蛍光基が接近する場合、励起時ホール化合物に捕獲された一部のエネルギーが放出され、発光波長は６２０ｎｍで、もう一部のエネルギーが受容体（ａｃｃｅｐｔｏｒ）に転移し、発光波長は６６５ｎｍである。６６５ｎｍの発光は供与体（ｄｏｎｏｒ）によるＦＲＥＴだけによって発生する。したがって、生物分子が相互作用する場合、６２０ｎｍと６６５ｎｍの２つの発光があり、相互作用がない場合、６２０ｎｍの１つだけの発光がある。６２０ｎｍと６６５ｎｍの２つの発光波長の蛍光信号の比を検出することによってＬＳＤ１脱メチル化活性を反映することができる。同時に、ブランク対照を設けて酵素活性の強さを判定した。実験は陽性阻害剤としてＯＲＹ−１００１、ＧＳＫ−２８７９５５２を使用した。
【０２１８】  サンプルの処理：サンプルをＤＭＳＯで溶解させ、低温で保存し、ＤＭＳＯの体系内の最終濃度を活性測定に影響を与えない範囲内にした。
最初のスクリーニングにおいて、単一の濃度条件、例えば２０μＭで、サンプルの活性を測定した。一定の条件で活性を表したサンプルに対し、例えば抑制率％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎが５０よりも大きい場合、活性と投与量の依存関係、即ちＩＣ５０値を測定し、サンプルの活性をサンプルの濃度に対して非線形フィットを行って得られ、計算用のソフトウエアはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ５で、フィット用のモデルはｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ）で、多くの阻害剤のスクリーニングモデルでは、フィット曲線の底部と頂部を０と１００とした。
実験結果：
【０２１９】
【表２】
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２．  ＭＡＯＡとＭＡＯＢ体外活性実験
選別方法：モノアミン酸化酵素ＭＡＯＡとＭＡＯＢ活性による選別
装置：マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＵＳＡ）。
【０２２０】  材料：ヒト由来組み換えＭＡＯＡ、Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入された；ヒト由来組み換えＭＡＯＢ、Ｓｉｇｍａ社から購入された；
ＭＡＯＡとＭＡＯＢ活性検出キットＭＡＯ−ＧｌｏはＰｒｏｍｅｇａ社から購入された。
【０２２１】  原理：本方法は特異的な一つの特徴的なルシフェリン誘導体を基質とし、ＭＡＯＡまたはＭＡＯＢは基質を触媒してルシフェリンメチルエステルにし、その産物のルシフェリンメチルエステルはルシフェラーゼの作用で蛍光が生じることで、蛍光信号の強さでＭＡＯＡまたはＭＡＯＢの活性を反映することができる。同時に、ブランク対照を設けて酵素活性の強さを判定した。実験は陽性阻害剤としてＴｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ（ＴＣＰ）を使用した。
【０２２２】  サンプルの処理：サンプルをＤＭＳＯで溶解させ、低温で保存し、ＤＭＳＯの体系内の最終濃度を活性測定に影響を与えない範囲内にした。
最初のスクリーニングにおいて、単一の濃度条件、例えば１００μＭで、サンプルの活性を測定した。一定の条件で活性を表したサンプルに対し、例えば抑制率％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎが５０よりも大きい場合、活性と投与量の依存関係、即ちＩＣ５０値を測定し、サンプルの活性をサンプルの濃度に対して非線形フィットを行って得られ、計算用のソフトウエアはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ５で、フィット用のモデルはｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ）で、多くの阻害剤のスクリーニングモデルでは、フィット曲線の底部と頂部を０と１００とした。
実験結果：
【０２２３】
【表３】
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【０２２４】  実施例２．細胞レベルの活性テスト：
１．ＣＤ８６遺伝子発現活性化テスト：
実験原理：リアルタイム蛍光定量ＰＣＲ（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ）はＤＮＡ増幅反応において、蛍光化学物質で毎回のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のサイクル後の産物の合計量を測定する方法である。内部参照または外部参照法によって被験サンプルにおける特定のＤＮＡ配列に対して定量分析を行う方法である。ＰＣＲ増幅の指数期にあるため、鋳型のＣｔ値は当該鋳型の初期コピー数と線形関連するため、定量の根拠になる。
【０２２５】  材料：白血病細胞株ＭＶ４−１１：小児急性リンパ芽球性白血病で、免疫二重表現型で、ＡＦ４−ＭＬＬ融合性ｔ（４，１１）で、ＬＳＤ１阻害剤がＣＤ８６発現を活性化させる感受性細胞株である（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４２（２０１３）１０４−１０６）。
【０２２６】  実験方法：
１．  精確にＭＶ４−１１細胞３５０ｗ／ｍＬをカウントし、１２ウェルプレートに、９００μＬ／ウェルで入れた。
２．  ３μＬの被験化合物または陽性化合物を１４７μＬの培地に入れ、均一に混合し、１００μＬ取って細胞を敷いた１２ウェルプレートに入れ、均一に混合し、恒温槽で３７℃、５％ＣＯ２で２４ｈインキュベートした。
３．  サンプルを１．５ｍＬエッペンドルフ管に収集し、２０００ｒｐｍで３ｍｉｎ遠心し、上清を捨て、５００ｍＬのＴＲＩｚｏｌを入れて溶解させ、３ｍｉｎ静置した。
４．  １００μＬのトリクロロメタンを入れ、エッペンドルフ管を激しく１５ｓ振とうし、３ｍｉｎ静置し、１２０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心した。
５．  上清を吸い取って新しいエッペンドルフ管に入れ、２００μＬのイソプロパノールを入れ、−２０℃の冷蔵庫で１５ｍｉｎ置き、１２０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。
６．  上清を捨て、５００μＬの４℃の７５％エタノールを入れ、均一に混合し、７５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。
７．  上清を捨て、エッペンドルフ管をドラフトチャンバーで乾燥し、２０〜３０μＬのＲＮＡ酵素を不活性化し脱イオン水を入れ、均一に混合し、ＲＮＡ濃度を検出した。
８．  すべてのサンプルを７５０ｎｇ／８μＬに調製し、ＲＴ−ｋｉｔ酵素と基質を入れ、４２℃で１５ｍｉｎ逆転写させ、８５℃で酵素を２ｍｉｎ不活性させた。
９．  エッペンドルフ管に１００μＬの脱イオン水を入れ、均一に混合した。
１０．  ７．６μＬサンプル＋０．６５μＬフォワードプライマー＋０．６５μＬリバースプライマー＋１１．１μＬＳＹＢＲの比率でＱＰＣＲサンプルを配合して８連チューブに入れ、１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心し、ＱＰＣＲを開始した。
１１．  データを整理し、２＾（−ΔΔｃｔ）方法によって活性化倍数の計算を行った（ＢＬＯＯＤ，８  ＡＵＧＵＳＴ  ２０１３  ＶＯＬＵＭＥ  １２２，ＮＵＭＢＥＲ  ６）。
実験結果：
【０２２７】
【表４】
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【０２２８】  ２．ＭＴＳ方法による化合物の細胞生長に対する抑制活性のテスト
実験原理：ＭＴＳ法によって被験化合物の白血病細胞ＭＶ（４：１１）に対する生長抑制作用を検出し、その原理は生存細胞内のミトコンドリアにおけるコハク酸デヒドロゲナーゼが外因性のチアゾリルブルーを難溶性の青色結晶のホルマザンに還元させる。
【０２２９】  材料：白血病細胞株ＭＶ４−１１：小児急性リンパ芽球性白血病で、免疫二重表現型で、ＡＦ４−ＭＬＬ融合性ｔ（４，１１）で、ＬＳＤ１阻害剤が細胞生長を抑制する感受性細胞株である（Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ．°２０１２，１７；２１（４）：４７３−４８７）。
【０２３０】  実験方法：
１．  対数生長期にあるＭＶ４−１１細胞を取り、精確に１６０００細胞／ｍＬにカウントし、希釈された細胞液を９６ウェルプレートに９０μＬ／ウェルで入れた。
２．  新鮮な培地を取り、順に細胞液を敷いた９６ウェルプレートに９０μＬ／ウェルで入れた。
３．  化合物プレートにおいて、濃度が１０ｍＭの被験化合物と陽性化合物のＯＲＹ−１００１およびＧＳＫ２８７９５５２を取り、ＤＭＳＯで順に３倍濃度勾配希釈を行い、８点ずつ設けた。
４．  それぞれ希釈された化合物２μＬを取り、それぞれ９８μＬのブランク培地が入った９６ウェルプレートに入れ、ＤＭＳＯ群では２μＬのＤＭＳＯを９８μＬのブランク培地に入れ、均一に混合して使用に備えた。
５．  培地で均一に混合した化合物をそれぞれ細胞を敷いた９６ウェルプレートに２０μＬ／ウェルで入れ、重複ウェルを３つ設け、均一に混合した。ブランク群ではＩＭＤＭ培地２００μＬを入れ、ＤＭＳＯ群では培地で希釈されたＤＭＳＯを１８０μＬの細胞含有培地に入れた。
６．  恒温槽で３７℃、５％ＣＯ２で１０日インキュベートした。
７．  １０日後、ＭＴＳを入れ、２．５ｈインキュベートして数値を読み取った。
実験結果：
【０２３１】
【表５】
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【０２３２】  実施例３．動物レベルの慢性薬の効果評価：
ＬＳＤ１  阻害剤のヒト急性骨髄性白血病ＭＶ４−１１ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に対する抑制作用
配合方法：正確に薬物を量り、生理食塩水を入れ、０．３ｍｇ／ｍｌとし、投与容積を１０ｍｌ／ｋｇとして。
【０２３３】  動物：Ｂａｌｂ／ｃ雄ヌードマウスで、体重１７〜２０ｇで、北京ＶＩＴＡＬ  ＲＩＶＥＲ実験動物有限公司から購入された。各群の動物数は５匹である。細胞株：ＭＶ４−１１細胞株でヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種し、細胞接種量は５×１０６／匹で、移植腫瘍が形成した後、実験を開始した。
【０２３４】  実験方法：
雌ヌードマウスで、体重２０±３ｇで、ＭＶ４−１１細胞株をヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種し、細胞接種量は５×１０６／匹で、腫瘍が形成した後、ノギスで移植腫の直径を測定し、腫瘍が１００〜３００ｍｍ３に生長し、動物を体重および腫瘍体積によってモデル対照群と投与群に分け、５匹／群で、モデル対照群では等量のブランク溶媒を投与した。群分け後毎日経口胃内投与し、２１日続けた。
【０２３５】  腫瘍重量抑制率％＝（Ｗｃ−ＷＴ）／Ｗｃ×１００％
注：Ｗｃ：対照群の腫瘍重量、ＷＴ：治療群の腫瘍重量。
データ処理：データを平均値±標準誤差で表示し、統計方法はＴ−ＴＥＳＴ両側検定で有意性検定を行った。
実験結果：
【０２３６】
【表６】
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【０２３７】  実施例４：  マウスの薬物動態学実験
実験方法：
ＧＳＫ２８７９５５２は血漿サンプル１５μＬを遠心管に取り、６０μＬのメタノール：アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ）を入れ、１ｍｉｎボルテックスし、（１１０００ｒｐｍ）５ｍｉｎ遠心し、上清液２０μＬを取って水８０μＬを入れ、ボルテックスで均一に混合した後仕込んで分析した。ＧＳＫ２８７９５５２の線形範囲は０．３〜１２５００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２３８】  Ａ１は血漿サンプル１５μＬを遠心管に取り、６０μＬのメタノール：アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ）を入れ、１ｍｉｎボルテックスし、（１１０００ｒｐｍ）５ｍｉｎ遠心し、上清液２０μＬを取って水８０μＬを入れ、ボルテックスで均一に混合した後仕込んで分析した。Ａ１の線形範囲は３．０〜２５０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２３９】  Ａ２は血漿サンプル１５μＬを遠心管に取り、６０μＬのメタノール：アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ）を入れ、１ｍｉｎボルテックスし、（１１０００ｒｐｍ）５ｍｉｎ遠心し、上清液２０μＬを取って水４０μＬを入れ、ボルテックスで均一に混合した後仕込んで分析した。Ａ２の線形範囲は０．３〜５０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２４０】  Ａ４は血漿サンプル１５μＬを遠心管に取り、６０μＬのメタノール：アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ）を入れ、１ｍｉｎボルテックスし、（１１０００ｒｐｍ）５ｍｉｎ遠心し、上清液２０μＬを取って水４０μＬを入れ、ボルテックスで均一に混合した後仕込んで分析した。Ａ４の線形範囲は１．０〜５０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２４１】  Ａ４３、Ａ９０、（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ４３および（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ９０の実験方法はＡ１と同様である。
実験結果：
ＧＳＫ２８７９５５２、Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ４３、Ａ９０、（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ４３および（１Ｒ，２Ｓ）−Ａ９０の薬物動態学パラメーターのまとめ表
【０２４２】
【表７】
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【０２４３】  各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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