【手続補正書】
【提出日】令和3年11月30日(2021.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ−Ａ）の構造：
【化１】
2021505537.tif 000001
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒが、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、−ＣＤ３であり；
Ｒ１が、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ５が、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスパイラル複素環式環を形成でき；
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｐが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが、−ＣＨ３または−ＣＤ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが０、１、または２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５ａが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021505537.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
Ｒ１及びＲ６は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
または代わりに、
Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状アルキル、直鎖状または分岐鎖状アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ６は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状アルキル、または
【化３】
2021505537.tif 000003
もしくは
【化４】
2021505537.tif 000004
であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−アルキル（ＯＨ）であるか；
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；かつ
同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ４は、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ａ）Ｒが、−ＣＨ３もしくは−ＣＤ３である;または
ｂ）Ｒ１が、−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルもしくは−Ｃ６〜Ｃ２０アルケニルである；または
ｃ）Ｒ２が水素である；または
ｄ）Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基が、１つ以上のＲ４で置換されていてもよい、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造：
【化５】
2021505537.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒが、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、−ＣＤ３であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各出現におけるＸは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり、ここで、ｎが２である場合、Ｙは、Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；Ｒ５は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａが、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ）の構造：
【化６】
2021505537.tif 000006
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
Ｒ６ａ及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基が、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂまたはＲ４ｃ及びＲ４ｄは、一緒になって、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成できるか；または
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成できる、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４ａが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがＨである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
2021505537.tif 000007
2021505537.tif 000008
2021505537.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化８】
2021505537.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化９】
2021505537.tif 000011
2021505537.tif 000012
から選択され；式中、ＦＡは、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１０】
2021505537.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩から選択され、
式中、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３であり、Ｒ２は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１１】
2021505537.tif 000014
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化１２】
2021505537.tif 000015
の塩酸塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ａ）
【化１３】
2021505537.tif 000016
2021505537.tif 000017
2021505537.tif 000018
2021505537.tif 000019
2021505537.tif 000020
2021505537.tif 000021
【化１４】
2021505537.tif 000022
2021505537.tif 000023
2021505537.tif 000024
2021505537.tif 000025
2021505537.tif 000026
2021505537.tif 000027
2021505537.tif 000028
ｃ）表Ｓ１又は表Ｓ２；
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
クレアチン欠損症を治療するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２４】
前記クレアチン欠損症は、クレアチントランスポーター欠損症に関連する疾患または状態を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記クレアチン欠損症は、クレアチン合成障害に関連する疾患または状態を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
疾患を治療するための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記疾患が、虚血、酸化的ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、心血管疾患、クレアチンキナーゼ系に影響を与える遺伝性疾患、多発性硬化症、精神病性障害または筋肉疲労である、前記使用。
【請求項２７】
クレアチンキナーゼ系に影響を与える前記遺伝性疾患は、クレアチントランスポーター障害またはクレアチン合成障害である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記クレアチントランスポーター障害は、クレアチントランスポーター欠損症である、請求項２７に記載の使用。