(57)【要約】高ビリルビン血症を治療する方法又は全血清ビリルビンレベルを低減する方法は、乳児に対して光線療法を開始しつつ、実質的に同時に、この乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することを含む。様々な実施形態は、高ビリルビン血症を処置すること、及びビリルビンレベルを低下させることを対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビリルビンレベルの低下を必要とする乳児においてビリルビンレベルを低下させる方法であって、
前記乳児の光線療法を開始することと、
前記光線療法の開始と実質的に同時に、前記乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後６０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後３０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前６０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前３０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後６０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後３０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記スタンソポルフィンの治療量が、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、及び４．５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記全血清ビリルビンレベルがＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回ると、光線療法が停止される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記乳児が、網状赤血球数６％超と共に直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ）陰性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、生後約２４時間以内である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインの光線療法開始の閾値の１ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインの光線療法開始の閾値の２ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインの光線療法開始の閾値の３ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記乳児が、高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記リスクの増加が、溶血性疾患、ＡＢＯ型不適合、Ｒｈ型不適合、又はＧ６ＰＤ欠損症によるものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記リスクの増加が、０．２ｍｇ／ｄＬ／時以上のビリルビンの上昇速度として測定される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
高ビリルビン血症の治療を必要とする乳児において高ビリルビン血症を治療する方法であって、
前記乳児の光線療法を開始することと、
前記光線療法の開始と実質的に同時に、前記乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２０】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後の６０分以内に行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後３０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前６０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前３０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後６０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後３０分以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記スタンソポルフィンの治療量が、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、及び４．５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記全血清ビリルビンレベルがＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回ると、光線療法が停止される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記乳児が、網状赤血球数６％超と共に直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ）陰性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、生後約２４時間以内である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインの光線療法開始の閾値の１ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインの光線療法開始の閾値の２ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
光線療法を開始する前に、前記乳児が、ＡＡＰガイドラインの光線療法開始の閾値の３ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＨＹＰＥＲＢＩＬＩＲＵＢＩＮＥＭＩＡ  ＷＩＴＨ  ＳＴＡＮＮＳＯＰＯＲＦＩＮ  ＡＮＤ  ＰＨＯＴＯＴＨＥＲＡＰＹ」と題する２０１６年５月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／３３５，３６０号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ビリルビンレベルが上昇すると、特に乳児において潜在的に危険な状態に至ることがある。場合によっては、高いビリルビンレベルは、ビリルビン産生の増加を引き起こす状態から生じるが、他の状態では、ビリルビンの除去が影響を受ける。これは、いくつかの例では、ビリルビン産生の増加と、血清ビリルビンの除去速度の減少との組合せである。ビリルビンレベルの増加は、高ビリルビン血症及び重度高ビリルビン血症に至ることがあり、両者は患者にとって危険である可能性がある。
【０００３】
高ビリルビン血症は、正期産児及び早期産児の両方で見られる一般的な臨床状態である。すべての新生児は、ある程度の高ビリルビン血症（全血清ビリルビン＞２ｍｇ／ｄＬ）を有し、大部分は良好な予後をたどる。血清ビリルビンレベルの増加の結果としての皮膚及び強膜の臨床的黄色化である黄疸は、生後１週間以内に健康な乳児の最大６０％で認識され得、生後９６〜１２０時間でピークに達する。非抱合型ビリルビンは、血液脳関門を通過し、また、非抱合型ビリルビンは、グリア細胞を傷つけ、典型的な炎症反応を引き起こす中枢神経系毒素として知られている。ビリルビンのレベルが増加すると、中枢神経系機能障害が現れはじめる。急性ビリルビン脳症又はビリルビン誘発性神経機能障害（ＢＩＮＤ：ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）は、筋緊張低下から顕著な筋緊張亢進まで変動する筋緊張の変化、覚醒障害の程度の変化、摂食の低下、及び易刺激性からなる臨床的症候群である。未処置のまま放置すると、脳症は、核黄疸として知られる脳核のビリルビン染色による永久的中枢神経系損傷に進行する。臨床的に、運動障害を発症した核黄疸の乳児は、脳性麻痺、運動失調、精神遅滞、及び難聴として現れる。核黄疸はまれであるとはいえ、乳児及び家族にとって生涯にわたって影響する、壊滅的であるが、予防可能な障害である。
【０００４】
黄疸／高ビリルビン血症の乳児において光線療法（ＰＴ：ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ）及び交換輸血（ＥＴ：ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）を開始するためのガイドラインは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（図１及び図２参照）によって公表されている。（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ：（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ２００４；１１４：２９７−３１６．））。ビリルビンスクリーニングと組み合わせたこれらのガイドラインの実施により、高ビリルビン血症の乳児の早期特定及び処置が可能になる。それにもかかわらず、新生児黄疸は、正期産児及び早期産児の再入院の最も一般的な原因のままである。
【０００５】
新生児黄疸の管理は、重大な医療負担をもたらす。重度の高ビリルビン血症のリスクがある新生児の現行処置の選択肢は不十分である。ケアの現行基準である光線療法は、ビリルビンの排出を高めることによって作用するが、ビリルビンの産生は抑制しない。光線療法は、一般に、ビリルビンレベルを下げるための効果的な療法であり、多くの乳児が経時的に処置に反応する。しかしながら、光線療法にもかかわらず、ビリルビンが継続して上昇して長期間の光線療法を必要とし、かつまれに交換輸血が必要なレベルまで上昇する場合がある。より一般的には、乳児が退院した後に、高ビリルビン血症の処置のための再入院が必要とされる。処置ガイドラインは証拠に基づいたものであり、何十年にもわたる何百万人もの新生児における光線療法経験の考察に基づいて策定されたものであるので、医師は光線療法を安全なものと見ている。しかしながら、十分に制御された登録グレードの研究は行われておらず、ＡＡＰガイドラインが推奨するような高強度（＞３０μＷ）の光線療法の使用に関する長期予後の研究としてはほとんど行われていない。緩い水様便、不感蒸泄、皮膚発疹、及び網膜損傷の増加を含む光線療法の短期副作用が文献上で記録されている。網膜損傷の可能性を防止するために、不透明な眼帯を使用して、光線療法中に患者の眼を保護している。交換輸血は、関連する死亡率及び罹患率を有する最終手段としての処置である。
【０００６】
したがって、ビリルビン産生を低減するため、ビリルビンの排出を増加させるため、又はその両方のためのより多くの異なる治療が、高ビリルビン血症、ビリルビン産生の増加を処置する、及び／又は全血清ビリルビンレベルを低減させる他の方法として望ましいものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態では、乳児に光線療法を施すことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、乳児に光線療法を施すことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を治療する方法が提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態は、ビリルビンレベルの低下を必要とする乳児においてビリルビンレベルを低下させる方法であって、乳児への光線療法を開始することと、光線療法の開始と実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後６０分以内に行われる。
【００１０】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後３０分以内に行われる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前６０分以内に行われる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前３０分以内に行われる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後６０分以内に行われる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後３０分以内に行われる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、及び４．５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、全血清ビリルビンレベルがＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回った場合、光線療法が停止される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、乳児は、網状赤血球数６％超であり、超直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ：ｄｉｒｅｃｔ  ａｎｔｉｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｔｅｓｔ）陰性である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前において、乳児は、生後約２４時間以内である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインの光線療法を開始するための閾値を１ｍｇ／ｄＬ以上下回る。
【００２１】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインの光線療法を開始するための閾値を２ｍｇ／ｄＬ以上下回る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインの光線療法を開始するための閾値を３ｍｇ／ｄＬ以上下回る。
【００２３】
いくつかの実施形態では、乳児は、高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にある。
【００２４】
いくつかの実施形態では、リスクの増加は、溶血性疾患、ＡＢＯ型不適合、Ｒｈ型不適合、又はＧ６ＰＤ欠損症によるものである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、リスクの増加は、０．２ｍｇ／ｄＬ／時以上のビリルビンの上昇速度として測定される。
【００２６】
いくつかの実施形態は、高ビリルビン血症の治療を必要とする乳児において高ビリルビン血症を治療する方法であって、乳児への光線療法を開始することと、光線療法の開始と実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む方法を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後６０分以内に行われる。
【００２８】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後３０分以内に行われる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前６０分以内に行われる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前３０分以内に行われる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後６０分以内に行われる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後３０分以内に行われる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、及び４．５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、全血清ビリルビンレベルがＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回った場合、光線療法が停止される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、乳児は、網状赤血球数６％超であり、直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ：ｄｉｒｅｃｔ  ａｎｔｉｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｔｅｓｔ）陰性である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前において、乳児は、生後約２４時間以内である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の、乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインの光線療法を開始するための閾値を１ｍｇ／ｄＬ以上下回る。
【００３９】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の、乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインの光線療法を開始するための閾値を２ｍｇ／ｄＬ以上下回る。
【００４０】
いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の、乳児の全血清ビリルビンレベルは、ＡＡＰガイドラインの光線療法を開始するための閾値を３ｍｇ／ｄＬ以上下回る。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ２００４；１１４：２９７−３１６．）において確立された、在胎３５週以上の入院乳児における光線療法を開始するための閾値を示すグラフである。
【図２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ２００４；１１４：２９７−３１６．）において確立された、在胎３５週以上の入院乳児における交換輸血を開始するための閾値を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別様に規定しない限り、複数の参照を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する参照は、１つ以上の化合物、及び当業者に既知のこれらの等価物などに対する参照である。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、別様に規定されていないか、又は当技術分野の慣習が別様に規定しない限り、共に使用されている数字の数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。したがって、「約５０％（ａｂｏｕｔ  ５０％）」は、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００４４】
治療薬と共に使用される場合、「投与する」は、治療薬を標的組織の中又は標的組織の上に直接適用、注入、若しくは別様に提供するか、又は治療薬を患者に全身的に適用、注入、若しくは別様に提供することを意味する。したがって、本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、スタンソポルフィンと共に使用される際、標的組織の中又は標的組織の上にスタンソポルフィンを提供することと、例えば、注射（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）によって、スタンソポルフィンを患者に全身的に提供し、それによって治療薬が標的組織に到達することとを含み得るが、これらに限定されない。組成物を「投与する」ことは、注射（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局所投与、経口によって、又は他の既知の手法と組み合わせた単独の他の方法によって達成されてもよい。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「動物」、「対象」、又は「患者」という用語は、ヒト、及び野生動物、飼育動物、及び家畜などの非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されない。最も好ましくは、「動物」、「対象」、又は「患者」は、ヒト、特に乳児を指す。
【００４６】
「改善する」という用語を使用して、治療が提供、適用、又は投与される対象若しくは組織の外観、形態、特徴、及び／又は物理的属性における一般的に陽性の変化を意味する。変化は、例えば、限定ではなく、以下のいずれかを単独で又は組み合わせて示されることがある；皮膚の外観の向上、交換輸血の必要性の低減、光線療法の必要性若しくは光線療法の期間の低減、ビリルビンレベルの低下、リバウンドの低下（例えば、６時間以上の光線療法中止後の光線療法の再開の可能性の低下）、黄疸の低下、ゾーン５黄疸の予防若しくは低減、静脈内免疫グロブリン投与の発生率若しくは静脈内免疫グロブリン投与の必要性の低下、入院の長さの低減（光線療法単独と比較して）、再入院の割合若しくは可能性の低下等。
【００４７】
「抑制する」という用語は、症状の発現の可能性を低減すること、症状を軽減すること、又は疾患、状態、若しくは障害を排除することを含む。
【００４８】
「薬学的に許容される」とは、記載される品目、例えば、組成物、担体、希釈剤、賦形剤等が製剤の他の成分と適合し、受容者にとって有害なものではないことを意味する。すなわち、いくつかの陰性の又は望ましくない効果が予想され、容認され得るが、薬学的に許容される品目は、特に製剤の他の成分と組み合わせての使用が、米国ＦＤＡによって認められている。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「治療薬」という用語は、患者の望まれない状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状を治療し、対処し、寛解させ、抑制し、又は改善するために使用される薬剤を意味する。部分的には、本明細書に記載される実施形態は、高ビリルビン血症の処置及び／又は全血清ビリルビンの低減を対象とする。
【００５０】
組成物の「治療量」又は「有効量」は、所望の効果を達成するため、すなわち、黄疸もしくは高ビリルビン血症を処置、予防、もしくは低減するため、ビリルビン産生を低減するため、ビリルビンの排出を増加させるため、又はこれらの組み合わせのため、又は全血清ビリルビン及び／もしくは全経皮的ビリルビンを低減するため、又は別様に高ビリルビン血症の進行を遅延させ、抑制し、遅らせるため、皮膚の外観を向上させるため、交換輸血の必要性を低減するため、光線療法の必要性もしくは光線療法の期間を低減するため、ビリルビンレベルを低下させるため、リバウンドを低下（例えば、６時間以上の光線療法中止後の光線療法の再開の可能性の低下）させるため、黄疸を低下させるため、ゾーン５黄疸を予防若しくは低減するため、静脈内免疫グロブリン投与の発生率若しくは静脈内免疫グロブリン投与の必要性を低下させるため、入院の長さを低減するため、再入院の割合若しくは可能性を低下するなどのために計算された所定量である。本明細書に開示される方法によって企図される活性は、適切な場合には、治療的処置及び／又は予防的治療の両方を含む。当然ながら、治療的効果及び／又は予防的効果を得るために本明細書に開示される方法に従って投与されるスタンソポルフィンの具体的な用量は、例えば、投与経路及び治療される状態を含む症例を取り巻く特定の状況によって決定されるであろう。スタンソポルフィンは、様々な用量で有効である。しかしながら、投与される有効量は、治療される状態、選択された投与経路、及び他の因子を含む関連する状況の観点から医師によって決定され、それ故、本明細書に開示される用量の範囲は、単なる例示であることが理解されるであろう。本明細書に開示されるスタンソポルフィンの治療量は、典型的には、それが薬学的に許容される組成物で投与される場合、有効な全身濃度又は組織内の局所濃度を達成するために十分であるような量である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｅｄ又は、ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的手段及び予防的又は予防用手段の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状を予防若しくは緩徐化する（和らげる）か、あるいは有益な若しくは所望の臨床的結果を得ることである。本開示の目的のために、有益な若しくは望ましい臨床結果としては、症状の軽減；状態、障害若しくは疾患の程度の減少；状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状の状況の安定化（すなわち、悪化しないこと）；状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状の進行の発現若しくは緩徐化の遅延；状態、障害若しくは疾患の状況、又はこれらの症状の寛解；及び検出可能であろうと検出不能であろうと状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状の（部分的であろうと全体的であろうと）緩解、又は向上若しくは改善が挙げられるが、これらに限定されない。治療は、過剰なレベルの副作用なしに臨床的に有意な反応を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することを含む。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ベースライン」と用語は、治療的処置、又は予防的若しくは予防用手段の投与の前の患者の全血清ビリルビンレベルを指す。いくつかの実施形態では、乳児のベースラインの血清ビリルビンレベルは、患者の血清ビリルビンレベルにおける変化を測定するための基礎として役立つ。
【００５３】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする乳児は、高ビリルビン血症、例えば、ＡＢＯ型不適合、Ｒｈ型不適合、Ｇ６ＰＤ欠損症、溶血性疾患、ＤＡＴ陽性、網状赤血球数６％超のＤＡＴ陰性などであるが、これらに限定されない１つ以上のリスク因子を有する場合がある。
【００５４】
ビリルビンは、ヘモグロビンのヘム成分の分解により形成される。ＡＢＯ型不適合又はやＲｈ型不適合などの同種免疫溶血性疾患を有する乳児は、赤血球破壊の割合の増加、及びひいてはビリルビン産生の増加により重度の高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にある。Ｇ６ＰＤ欠損症で生まれた乳児はまた、新生児期中に溶血及び重度の高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にある。新生乳児は比較的未熟な肝臓機能を有するため、ビリルビンをうまく抱合せず、これは、非抱合型ビリルビンの蓄積をもたらす。したがって、溶血性疾患を有する乳児の場合、ビリルビンレベルが急上昇し得、生後最初の２４〜７２時間内に介入が必要になることがある。現在、青色光（４３０〜４９０ｎｍ）を用いる光線療法は、高ビリルビン血症に対して最も頻繁に使用される治療である。光線療法システムに用いられる青色光は、非抱合型ビリルビンを、排出され得る毒性の少ない水溶性光異性体に変換する。したがって、光線療法はビリルビンの排出を高めるが、ビリルビンの産生に影響を与えるものではない。
【００５５】
溶血性疾患を有する乳児ではビリルビンの産生が著しく増加するため、光線療法にもかかわらずビリルビンレベルが継続して増加することがある。光線療法に反応しない乳児は、交換輸血によって治療される。しかしながら、交換輸血は、関連する罹患率及び死亡率のために最後の手段の療法であるとされている。黄疸／高ビリルビン血症の乳児において光線療法及び交換輸血を開始するためのガイドラインが公表されており、広く認められている。
【００５６】
スタンソポルフィンは、ビリルビン産生を低減するように作用するヘムオキシゲナーゼ阻害剤である。
【００５７】
溶血性疾患による、時にはＡＢＯ型若しくはＲｈ型不適合又はグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症に続発する黄疸の乳児は、ビリルビンの産生が高くなっている。この集団では、光線療法は、ビリルビン産生の速度を変化させないので、溶血を伴わない乳児よりも効果が少ないことがある。加えて、光線療法は交換輸血の必要性を排除するものではない。したがって、あらゆる病因による溶血性疾患を有する乳児における高ビリルビン血症の治療を改善する医学的要求がある。
【００５８】
注目すべきは、Ｇ６ＰＤ欠損症は、世界的に最も一般的な酵素欠損症であり、新生児高ビリルビン血症を含む多種多様な疾患に関連している。このＸ連鎖遺伝障害は、アフリカ系、アジア系、地中海系、又は中東系の人々に最も一般的に影響する。しかしながら、移民及び異民族間の混血により、Ｇ６ＰＤ欠損症が世界的な問題となっている。世界中で約４億人が影響を受けている。Ｇ６ＰＤ欠損症は、生後最初の２４時間以内に高ビリルビン血症を発症し、兄弟姉妹に黄疸の病歴を有し、ビリルビンレベルが９５パーセンタイル超で、かつアジア人男子の新生児において考慮されるべきである。Ｇ６ＰＤ欠損症はまた、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓによって重度の高ビリルビン血症のリスク因子として挙げられている。
【００５９】
ＡＢＯ型不適合は妊娠の２０％〜２５％で発生し、これらの一部は溶血による問題となる高ビリルビン血症を発症する。直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ：ｄｉｒｅｃｔ  ａｎｔｉｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｔｅｓｔ）又はクームス試験を使用して、母親の血液型と赤ん坊の血液型との間の不適合による新生児の溶血性疾患（ＨＤＮ：ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｗｂｏｒｎ）を診断するのを助けることができる。ＤＡＴが陽性である場合、抗赤血球抗体が存在する。ＤＡＴが陰性である場合、抗体は検出不可能であり、黄疸はいくつかの他の原因によるものであり得る。公表された研究の最近の調査は、溶血性貧血の場合、ＤＡＴ陰性は考慮される症例の３〜１１％で記録されたことを示している。これらは、陽性結果の欠落に関する考えられる３つの理由、選択された抗グロブリン試薬の検出閾値を下回るＩｇＧ感作、考えられる低親和性ＩｇＧの除去、又はＩｇＡ若しくはＩｇＭ単独及び関連する補体結合を伴わない赤血球感作について述べている。
【００６０】
ヘムオキシゲナーゼは、ヘムからビリルビンへの異化の律速段階に関与する酵素であり、ヘムからビリベルジンへの変化及び後続のビリベルジンレダクターゼによるビリルビンへの変換を触媒する。スタンソポルフィンは、ヘムオキシゲナーゼの競合阻害剤であり、それ故、一時的にヘムからのビリルビンの産生をブロックする。Ｇ６ＰＤ欠損症又はＡＢＯ型／Ｒｈ型不適合などの溶血性状態を伴う高ビリルビン血症の乳児は、ビリルビンの高い産生者である可能性が高いため、ビリルビンの産生を阻害するスタンソポルフィンの研究にとって理想的な集団である。
【００６１】
ある特定の実施形態では、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む。
【００６２】
「乳児を光線療法に置く」という表現は、乳児の光線療法を開始することを意味する。したがって、典型的には単回用量として与えられる、スタンソポルフィン（ｓｔａｎｓｏｐｏｒｆｉｎ）の「実質的に同時」の投与が、光線療法の開始を基準に測定される。
【００６３】
本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、ビリルビンのレベルを低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、光線療法の必要性を低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、光線療法の期間を短縮させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、交換療法の必要性を除去するか又は低下させる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む。
【００６５】
本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、ビリルビンのレベルを低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、光線療法の必要性を低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、光線療法の期間を短縮させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、交換療法の必要性を除去するか又は低下させる。
【００６６】
本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことは、スタンソポルフィンの治療量の投与の前後６０分以内又は３０分以内に行われる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことは、スタンソポルフィンの治療量の投与直前、投与中、又は投与直後に行われる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始前６０分までに投与される。いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始前３０分までに投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始後６０分までに投与される。いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始後３０分までに投与される。
【００６９】
本明細書に記載される実施形態では、乳児は、正期又は早期である。本明細書に記載される実施形態では、乳児の在胎齢は、３５週以上又は４３週以下である。
【００７０】
本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、乳児の出生体重に基づいて、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約４．５ｍｇ／ｋｇである。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約１．５ｍｇ／ｋｇである。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約３．０ｍｇ／ｋｇである。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約４．５ｍｇ／ｋｇである。
【００７１】
本明細書に記載される実施形態では、乳児は、処置前に、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値（テーブル１、２、３、及び図１）以上の全血清ビリルビン（ＴＳＢ：ｔｏｔａｌ  ｓｅｒｕｍ  ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、光線療法の開始を必要とする。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、処置前に、光線療法を開始するためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインの１ｍｇ／ｄＬ以内、光線療法を開始するためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインの２ｍｇ／ｄＬ以内、及び光線療法を開始するためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインの３ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビン（ＴＳＢ：ｔｏｔａｌ  ｓｅｒｕｍ  ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、光線療法の閾値の１ｍｇ／ｄＬ以下、２ｍｇ／ｄＬ以下、及び３ｍｇ／ｄＬ以下からなる群から選択されるＴＳＢを有する。
【００７２】
本明細書に記載される実施形態では、乳児は、処置前に、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインによる交換輸血を開始するための年齢別閾値（図２）以上の全血清ビリルビン（ＴＳＢ：ｔｏｔａｌ  ｓｅｒｕｍ  ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）を有する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、乳児は、処置前に、交換輸血を開始するためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインの１ｍｇ／ｄＬ以内、交換輸血を開始するためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインの２ｍｇ／ｄＬ以内、及び交換輸血法を開始するためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（ＡＡＰ）のガイドラインの３ｍｇ／ｄＬ以内の全血清ビリルビン（ＴＳＢ：ｔｏｔａｌ  ｓｅｒｕｍ  ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、交換輸血を開始するための閾値の１ｍｇ／ｄＬ以下、２ｍｇ／ｄＬ以下、及び３ｍｇ／ｄＬ以下からなる群から選択されるＴＳＢを有する。
【００７３】
本明細書に記載される実施形態では、乳児が高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にあるときに処置の必要性が開始される。本明細書に記載される実施形態では、乳児が高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にあり、ビリルビンの上昇速度は０．２ｍｇ／ｄＬ／時以上である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、溶血性疾患を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、ＡＢＯ型不適合を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、Ｒｈ型不適合を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、Ｇ６ＰＤ欠損症を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後０〜４８時間の間、生後０〜３６時間の間、並びに生後０〜２４時間の間及び生後０〜１２時間の間である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後７２時間未満、生後４８時間未満、生後３６時間未満、生後２４時間未満、及び生後１２時間未満である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後２４時間以内である。
【００７４】
本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後０〜４８時間の間であり、ＡＢＯ型不適合であり、かつＤＡＴ陽性である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後０〜４８時間の間であり、Ｒｈ型不適合であり、かつＤＡＴ陽性である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後０〜７２時間であり、かつＧ６ＰＤ欠損症である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後０〜４８時間であり、ＡＢＯ型不適合であり、ＤＡＴ陰性であり、かつ増加した網状赤血球数（＞６％）を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後０〜４８時間の間であり、Ｒｈ型不適合であり、ＤＡＴ陰性であり、かつ増加した網状赤血球数（＞６％）を有する。
【００７５】
使用される方法及び材料を例示する本明細書に開示される実施形態を、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解することができる。
【実施例】
【００７６】
フェーズ２ｂの多施設、二重盲検、無作為の、正期産児及び早期産児に光線療法と組み合わせて単回筋肉内注射として投与される２回用量のスタンソポルフィンのプラセボ対照並行群の安全性及び有効性治験を提案し、遂行した。
【００７７】
乳児を、１：１：１の割合で、３つの処置群、プラセボ、３．０ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィン、又は４．５ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィンのうちの１つに割り付ける。光線療法の開始を必要とする、文書化された血液検査によって確認された、ＤＡＴ陽性であるか、又はＧ６ＰＤ欠損症の（該当するＴＳＢが引き出された時点で）生後０〜７２時間であるＡＢＯ型又はＲｈ型不適合の（該当するＴＳＢが引き出された時点で）生後０〜４８時間の乳児が研究対象となる。加えて、ＤＡＴ陰性（もしくは未知のステータス）であり、増加した網状赤血球数（＞６％）を有し、かつ光線療法の開始が必要であるＡＢＯ型又はＲｈ型不適合の（該当するＴＳＢが引き出された時点で）生後０〜４８時間の患者が研究対象となる。
【００７８】
患者は以下の組み入れ基準を満たさなければならず、研究対象としての除外基準を有していてはならない。
【００７９】
組み入れ基準：１）在胎齢≧３５週〜≦４３週の正期産児及び早期産児で、文書化された血液検査によって確認された、ＤＡＴ陽性であるか、又はＧ６ＰＤ欠損症の（該当するＴＳＢが引き出された時点で）生後０〜７２時間であるＡＢＯ型若しくはＲｈ型不適合（抗Ｃ、ｃ、Ｄ、Ｅ、もしくはｅ）の（該当するＴＳＢが引き出された時点で）生後０〜４８時間であること、あるいは２）在胎齢≧３５週〜≦４３週の正期産児及び早期産児で、ＤＡＴ陰性（もしくは未知のステータス）であり、かつ増加した網状赤血球数（＞６％）を有するＡＢＯ型又はＲｈ型不適合（抗Ｃ、ｃ、Ｄ、Ｅ、もしくはｅ）の（該当するＴＳＢが引き出された時点で）生後０〜４８時間である；親若しくは保護者の書面による同意がある；出生体重が≧２５００グラムである；ＴＳＢがＡＡＰガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値（図１ならびにテーブル１、２、及び３）以上である；並びに親が処置後１０日間、光に対する注意を観察することに同意すること。
【００８０】
【表１】
2019515012.tif 000002
2019515012.tif 000003
【００８１】
【表２】
2019515012.tif 000004
2019515012.tif 000005
2019515012.tif 000006
【００８２】
【表３】
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2019515012.tif 000008
2019515012.tif 000009
【００８３】
除外基準−以下のいずれかを有する患者を臨床治験から除外する。高い直接ビリルビン≧２ｍｇ／ｄＬ、又は全血清ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞正常上限（ＵＬＮ：ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ）の２倍、及び／若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞ＵＬＮの３倍の＞２０％；クレアチニン及び／若しくは血液尿素窒素＞ＵＬＮの２倍として定義された異常な腎臓機能；研究者の意見によって患者が臨床治験にとって好適ではないとされるＥＣＧ又は他のスクリーニング検査評価における任意の臨床的に有意な異常；生後５分でアプガースコア≦６；原因不明の既存の発疹若しくは皮膚紅斑；光線療法への曝露前；新生児甲状腺疾患又は母親の現在制御されていない甲状腺疾患の臨床的示唆（母体の橋本病は排除的ではない）；登録時に１分当たりの呼吸速度が＞６０呼吸として定義される心肺機能窮迫；身体検査のスクリーニングに関する臨床的に有意な異常聴覚若しくは眼科的所見；３つのスクリーニングＥＣＧ中の延長されたＱＴｃＢのＥＣＧ所見：生後１日目（０〜２４時間）もしくは２日目（＞２４〜４８時間）の新生児の場合に平均ＱＴｃＢ＞４８０ｍｓ、又は生後３日目（＞４８〜７２時間）の新生児の場合に平均ＱＴｃＢ＞４６０ｍｓ；ＱＴ間隔を延長し得る薬剤を用いた新生児の処置若しくは処置の必要性（テーブル４参照、テーブルに列挙されたものを含むが、これらに限定されない、ある特定の薬物は、ＱＴ間隔を延長することが知られている）、又はＱＴ延長症候群の家族の病歴；家族の病歴を含む既知のポルフィリン症若しくはポルフィリン症のリスク因子；全身性エリテマトーデスの母体の病歴；母乳哺育の場合、分娩前後３０日前の母体のフェノバルビタールの使用；研究者の意見によって患者を臨床治験への参加に好適な候補者にしないであろう母体の現在の薬物若しくはアルコールの乱用、又は母体の薬物若しくはアルコールの乱用歴；重大な先天性異常若しくは感染症；生後最初の２週間で手術を必要とするか、若しくは手術室（ＯＲ：ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｒｏｏｍ）の光に曝露されるリスク；３時間にわたって、＜４０ｍｇ／ｄｌの血糖を３回連続して読み取ったとして定義される医学的介入に反応しない持続性低血糖症；３時間にわたって、＜３６℃及び／若しくは＞３７．５°Ｃ（腋窩）を３回連続して読み取ったとして定義される現在の体温調節障害；研究薬物投与前のＩＶＩＧもしくはアルブミンの使用；光感作性薬物又は光感作性薬の使用（テーブル５参照、テーブルに列挙されたものを含むが、これらに限定されないある特定の薬物は、考えられる光感作作用を有していることがある）；アセトアミノフェン、ジアゼパム、カルバマゼピン、ジソピラミド、エリスロマイシン、ニトロフラントイン、イブプロフェンなどであるが、これらに限定されないアルブミンからビリルビンを置換することが知られているか若しくは推測される薬剤を用いた分娩後の処置；研究者の意見によって患者が臨床治験にとって好適ではないとする、分娩後の任意の治験の薬物若しくはデバイスへの曝露、本治験に参加中の別の臨床治験への参加への曝露、任意の他の同時発生的な医学的状態への曝露。
【００８４】
【表４】
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【００８５】
【表５】
2019515012.tif 000011
【００８６】
材料：本治験の目的のために、テーブル６及び７に示されるように、ＩＭＰは、スタンソポルフィン（Ｓｔａｎａｔｅ（登録商標））及び生理食塩水（プラシーボ）を含む。
【００８７】
スタンソポルフィンの原薬は、化学式Ｃ３４Ｈ３６Ｃ１２Ｎ４Ｏ４Ｓｎのマゼンタ色の粉末で、７５４．３０の分子量である。ｐＨ７．４〜７．９のＩＭ注射で、２．０ｍＬの琥珀バイアルに含有された１．５±０．２ｍＬの最終体積中、２０ｍｇ／ｍＬのスズ−メソポルフィリンＩＸ二塩化物の濃度の溶液として調製した。
【００８８】
【表６】
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【００８９】
生理食塩水は、ＮａＣｌの化学式で、５８．４４の分子量を有する水中の塩化ナトリウムの透明色の無菌溶液を指す一般用語である。塩化ナトリウムの０．９％重量−体積比の濃度で調製した。
【００９０】
【表７】
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【００９１】
無作為化
一旦、患者のＴＳＢが光線療法のための年齢別閾値以上になり、すべての組み入れ基準（検査基準を含む）を満たし、除外基準がなくなると、患者を直ちに無作為化して、プラセボ（生理食塩水）、３．０ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィン、又は４．５ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィンのいずれかの単回筋肉内用量を受けさせる。
【００９２】
ブロックサイズ６のブロック別無作為化を使用して、３つの処置群の各々に対して１：１：１の割合で分類無作為化を使用して患者９０人を割り付ける。分類は、血液型判定によって確認されたＡＢＯ型／Ｒｈ型不適合、又はＧ６ＰＤ欠損症のステータのいずれかに基づくであろう。ＡＢＯ型不適合及びＧ６ＰＤ欠損症の両方を有すると診断されたいずれの患者もＧ６ＰＤ欠損症群に分類する。
【００９３】
評価及び処置は、テーブル８に従って遂行する。治験用に合計約９．４５ｍＬの血液を３０日間（±３日）にわたって採取する。
【００９４】
【表８】
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【００９５】
処置後期間
処置後の評価は、研究薬物投与後の２、６、１２、１８、２４、３０、３６、４８時間目、並びに７及び３０日目に行われる。及び時間及びイベントテーブル（テーブル８）の処置後評価の下のそれぞれの時点の欄に列挙されている評価及び処置を遂行する。ＤＡＴは、まだ得られていない場合は無作為化の１２時間後に行うべきである。
【００９６】
光線療法を中断するための基準：光線療法を中断するための基準を標準化する。光線療法治療中に光線療法のための年齢別閾値（図１）以下であるＴＳＢ測定値が得られた場合、光線療法を中断するべきである。リバウンド高ビリルビン血症をチェックするために、光線療法を中断した６〜１２時間後にＴＳＢレベルを得るべきである（退院前に行わなければならない）。患者が病院内に留まり、４８時間を越えて光線療法を継続する場合、及び時間及びイベントテーブル（テーブル８）に列挙されるように、更なる評価及び処置を行うべきである。
【００９７】
光線療法（ＰＴ）
光線療法の開始：一旦、ＴＳＢ結果を受けたら、研究薬物の投与及び光線療法の開始をできるだけ速やかに行うべきであり、光線療法をＩＭＰ投与の±３０分以内の期間内で開始するべきである。テーブル８に列挙される評価及び処置を遂行するべきである。
【００９８】
光線療法は、単一のオーバーヘッドユニットを有する狭域性の青色光でなければならない。光線療法ユニットの高さは、患者の腹部のレベルで３０マイクロワット／ｃｍ２／ｎｍの照射量を得るように調整するべきである。光線療法を中断するまで、照射量を測定し、３０マイクロワット／ｃｍ２／ｎｍを維持するように調整するべきである。記録は、ｅＣＲＦに文書化するべきである。
【００９９】
光線療法中のモニタリング：不透明な眼帯を用いて患者の眼を保護することが不可欠である。これらは、光線療法中の完全な眼の被覆を確保するために、定期的にチェックされなければならない。ビリブランケット又は家庭光線療法の使用は許可されない。ＴＳＢレベルは、研究薬物投与後、６、１２、１８、２４、３０、３６±２時間、及び４８時間±６時間目に行う（テーブル８）。患者が４８時間を越えて光線療法を継続する場合は、ＴＳＢを１２±６時間ごとに得る。
【０１００】
注：臨床目的のために、プロトコルを遵守したＴＳＢサンプリングの時点と一致しない可能性があるＴＳＢサンプルを得ることができる。しかしながら、依然として、及び時間及びイベントテーブル（テーブル８）で指定されたすべての時間においてＴＳＢサンプルを引き出さなければならない。
【０１０１】
この研究のために、光線療法を中断するための基準を標準化する。光線療法のための年齢別閾値以下であるＴＳＢ測定値が得られた場合、光線療法を中断するべきである。
【０１０２】
リバウンド評価：退院前に、リバウンド高ビリルビン血症を評価するために、光線療法中断後６〜１２時間目にＴＳＢの経過観察を得る。患者が病院から退院する前にＴＳＢがＡＡＰガイドラインによる年齢別光線療法閾値以上のレベルにリバウンドした場合、光線療法を再開し、用量からの時間に基づいた処置を、及び時間及びイベントのスケジュール（テーブル８）に従って遂行する。患者が自宅に退院した後に、高ビリルビン血症の評価又は処置のために再入院し、ＡＡＰガイドラインによる年齢別光線療法閾値以上のＴＳＢレベルを有する場合、光線療法を再開すべきである。
【０１０３】
交換輸血（ＥＴ）
交換輸血のための閾値以上であるＴＳＢレベルを患者が有する（又はそのために再入院した）場合、交換輸血開始のためのＡＡＰガイドラインに追従するべきである（図２）。及び時間及びイベントテーブル（テーブル８）の中の評価を、用量からの時間に基づいて継続して遂行するべきである。
【０１０４】
検査評価
血液学、臨床化学、及び専門試験：分析のために臨床現場は患者から血液サンプルを採取する。該当する場合、血液学（テーブル９）は、スクリーニング時、治療後１２時間目、及び４８時間目、並びに７日目及び３０日目、又は早期終了時に遂行する（テーブル８）。ＤＡＴのステータスが不明又は陰性である場合、組み入れ基準に関する網状赤血球数をモニタするために、登録後できるだけ早く網状赤血球を含むＣＢＣを引き出すべきである。該当する場合、臨床化学（テーブル９）は、スクリーニング時、４８時間目、並びに７日目及び３０日目、又は早期終了時に遂行する（テーブル８）。
【０１０５】
【表９】
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【０１０６】
心電図方法論：標準的な静止時の１２誘導ＥＣＧは、延長されたＱＴなどの病理を排除するために間隔測定を行うであろう標準型ＥＣＧ機械を使用して記録する。３つのスクリーニング心電図は、臨床的に有意な異常について、及び除外基準が満たされないことを確保するために、ＰＩによって検討する。無作為化に適している患者については、（スクリーニングＥＣＧからの）３つのＱＴｃＢ値の平均は、生後１日目（０〜２４時間）もしくは２日目（＞２４〜４８時間）の新生児の場合に＞４８０ｍｓ、又は生後３日目（＞４８〜７２時間）の新生児の場合に平均ＱＴｃＢ＞４６０ｍｓであってはならない。
【０１０７】
ＥＣＧはスクリーニング時に得られ（３つの連続したＥＣＧ）、単一のＥＣＧは、研究薬物投薬後２時間目（Ｔｍａｘに対応）、１２時間目、及び４８時間目に得られる（テーブル８）。ＥＣＧは、患者が安静状態で、かつ任意の他の処置（例えば、採血）の前である状態で得るべきである。
【０１０８】
統計分析方法の概要：統計分析計画は、この研究からのデータをどのように分析するかについて詳述する。この臨床治験の目的は、正期新生児及び早期新生児における光線療法との組合せによるスタンソポルフィンの安全性及び有効性を評価することである。この仮説は、光線療法のみとは対照的に、光線療法と組み合わせてスタンソポルフィンを用いた処置が薬物療法後、具体的には薬物処置後４８時間目にＴＳＢを著しく低下させるということである。
【０１０９】
サンプルサイズの決定：以前の研究データから、４８時間目のＴＳＢの増加が、光線療法を受けている３．０及び４．５ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィン（１５％）の患者よりもプラセボ（４１％）の患者で高かったことが実証された。この差を３つの治療群の各々で０．０２５及びＮ＝３０の片側アルファで検出するために、研究２０４は９０％のパワーを有するであろう。これにより、４８時間目で２６パーセントポイント又は２．１ｍｇ／ｄＬの差を検出することが可能になる。
【０１１０】
有効性エンドポイント
一次有効性エンドポイント：この研究の一次有効性エンドポイントは、薬物処置後４８時間目におけるベースライン（ベースラインのＴＳＢは、無作為化に該当するＴＳＢである）からのＴＳＢレベルの変化率である。
【０１１１】
二次有効性エンドポイント：ＴＳＢのベースライン（ベースラインのＴＳＢは、無作為化に該当するＴＳＢである）からの変化率の経時変化、ベースラインのＴＳＢ（処置後０〜４８時間）を上回る全血清ビリルビンの曲線下面積（ＡＵＣ：ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）、ピーク血清ビリルビン、最初の光線療法の中断後に光線療法を開始するための年齢別閾値を上回るＴＳＢの増加として定義されるリバウンド高ビリルビン血症の発生率、光線療法のための年齢別閾値以上のＴＳＢによる高ビリルビン血症のための病院への再入院の発生率、光線療法の開始とビリルビンレベルが光線療法のための年齢別閾値を下回る時間との間の間隔として定義される光線療法のための臨床所要期間、（定義された閾値の値を越えるなどの）ＴＳＢの追加の分析を遂行する。
【０１１２】
すべての数値的に連続する有効性エンドポイントの場合、処置群の平均は、フルモデル二次共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ）を使用して、処置群の因子、Ｇ６ＰＤ欠損症の因子、ＴＳＢのベースライン共変数、及び相互作用項と比較する。適切なＡＮＣＯＶＡコントラストを使用して、以下の４つの一対比較を遂行する。
●スタンソポルフィン４．５ｍｇ／ｋｇ群対プラセボ
●スタンソポルフィン３．０ｍｇ／ｋｇ群対プラセボ
●スタンソポルフィン４．５ｍｇ／ｋｇ及び３．０ｍｇ／ｋｇ対プラセボ
●スタンソポルフィン３．０ｍｇ／ｋｇ対スタンソポルフィン４．５ｍｇ／ｋｇ
【０１１３】
すべての分類上の有効性エンドポイント（例えば、所定ＴＳＢレベルの超過、リバウンドの発生率、再入院の割合、及び交換輸血）の場合、比率は、ロジスティック回帰を使用して、プラセボに対する処置群の因子、及びＧ６ＰＤ欠損症に関するＧ６ＰＤ欠損症の因子と比較する。上記と同じ４つの一対比較を遂行する。
【０１１４】
安全性に関する予後測定
安全性に関する予後測定は、有害事象及び重篤な有害事象の発生率、バイタルサイン測定値の変化、眼及び聴覚の評価を含む身体検査（ＰＥ：ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｅｘａｍ）の結果、神経学的検査の結果、ＥＣＧ評価、血液学を含む臨床検査試験、血清化学、肝臓機能及び腎臓機能試験である。有害事象及びＳＡＥを、各事象を記録する患者の比率と共に、治療群ごとに、及び両方のスタンソポルフィン治療群の場合は全体を要約する。実際の値と、バイタルサイン、身体検査及び神経学的検査、並びに検査試験のパラメータのベースラインからの変化とを、得られた各評価の記述統計と共に、処置群ごとに、及び両方のスタンソポルフィン処置群の場合は全体を要約する。ベースラインから３０日目（初期）までの変化を含む、ＥＣＧ所見、眼科的及び聴覚評価の変化を、得られた各評価の記述統計と共に、処置群ごとに、及び両方のスタンソポルフィン処置群の場合は全体を要約する。有効性及び安全性のパラメータもＤＡＴのステータスに従って分析する。
【０１１５】
結果
フェーズ２ｂの多施設、二重盲検、無作為の、正期産児及び早期産児に光線療法（ＰＴ）と組み合わせて単回筋肉内（ＩＭ）注射として投与される２回用量のスタンソポルフィンのプラセボ対照並行群の安全性及び有効性治験、すべてがＡＢＯ型／Ｒｈ型不適合からの結果は、非常に統計学的に有意なものであり、かつ陽性であった。全員が重篤な高ビリルビン血症の中間〜高いリスクの状態にあり、全員がＡＢＯ型／Ｒｈ型不適合、２５８０〜４９３０グラムの出生体重、及び３５〜４２週間の在胎齢の新生児９１人（生後２４時間、７〜５４時間の範囲）を、３つの処置群、プラセボ（生理食塩水）、３．０ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィン、又は４．５ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィンのうちに１つに割り付けた。治療意図の一次有効性及び安全性の分析に全員を含めた。
【０１１６】
スタンソポルフィンは、一次有効性エンドポイント、薬物投与後４８時間目の全血清ビリルビン（ＴＳＢ）の変化率の点で、光線療法及びプラセボと比較して、全血清ビリルビンでの高用量（４．５ｍｇ／ｋｇ）及び低用量（３．０ｍｇ／ｋｇ）の両方の場合、非常に有意な（Ｐ＜０．０００１）陽性効果を示した。一次有効性エンドポイントは、４８時間目のＴＳＢに基づいた。一次有効性エンドポイントは、４８時間目のベースラインからのＴＳＢの変化率のプラセボとのＬＳ平均差であった。この分析は、４８時間の値が利用可能ではなかった場合（ウィンドウが用量の時間から４０〜≦５４時間）、最終観測値延長法（ＬＯＣＦ：ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）に基づいた。結果をテーブル１０に要約する。すべての乳児が研究用量時から光線療法を受けた。
【０１１７】
【表１０】
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【０１１８】
注目すべきことに、スタンソポルフィンは、その一次有効性エンドポイント、薬物投与後４８時間目の全血清ビリルビン（ＴＳＢ）の変化率の点で、光線療法及びプラセボと比較して、全血清ビリルビンでの高用量（４．５ｍｇ／ｋｇ）及び低用量（３．０ｍｇ／ｋｇ）の両方の場合、統計学的に有意な陽性効果を示し、かつその一次有効性エンドポイント、薬物投与後２４時間目の全血清ビリルビン（ＴＳＢ）の変化率の点で、光線療法及びプラセボと比較して、全血清ビリルビンでの高用量（４．５ｍｇ／ｋｇ）及び低用量（３．０ｍｇ／ｋｇ）の両方の場合、非常に統計学的に有意な（Ｐ＜０．０００１）陽性効果示した。
【０１１９】
加えて、３つの重要な二次有効性エンドポイントがあり、これらを事前指定し、先験的な試験順で厳密に試験した。高用量については、３つの重要な二次有効性エンドポイントのうちの最初の２つが統計学的に有意なものであったが、低用量の治療群ではそうではなかった。テーブル１１を参照されたい。
【０１２０】
【表１１】
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【０１２１】
安全性：乳児の死亡はなく、有害事象により研究が中断された乳児はいなかった。乳児の全体の５２％は、処置後に生じた有害事象（ＴＥＡＥ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）を有した。ＴＥＡＥは、スタンソポルフィン処置された乳児の５９％で生じたのに対し、プラセボでは５２％だった。重篤なＴＥＡＥは、スタンソポルフィン処置された乳児の１５％で生じたのに対し、プラセボでは２０％だった。光線療法に関するＴＥＡＥ（例えば、皮膚発疹、紅斑）は、スタンソポルフィン処置された乳児の１６％で生じたのに対し、プラセボでは１０％であった。いずれの用量のスタンソポルフィンでも安全性シグナルはなかった。
【０１２２】
本明細書に開示される方法をこれらのある特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に記載してきたが、他のバージョンも可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲は、本明細書内に含まれる説明及び好ましいバージョンに限定されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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