(57)【要約】  本発明は、組織スライド画像に注釈を付けるための方法、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステム、及びデジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法に関する。デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法は、デジタル病理画像をコンピューティング・システムに提供するステップと、コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用してデジタル病理画像を分析するステップとを含む。識別モジュールは、機械学習モジュールを使用して、前記識別モジュールにロードされた識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップと、識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップとを実行する。
2019525151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法であって、
デジタル病理画像を前記コンピューティング・システムに提供するステップと、
前記コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用して前記デジタル病理画像を分析するステップであって、前記識別モジュールが、機械学習モジュールを使用して、
前記識別モジュールにロードされた識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップ、及び
前記識別モデルを使用して前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップ
を実行する、分析するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップが、
少なくとも２つのクラスにより前記異常画像パターンを分類する前記識別モデルにおける分類子を使用して前記異常画像パターンを分類するステップと、
前記分類に基づいて前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して前記識別モデルを提供するステップ
をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記識別モデルを提供するステップが、
前記病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップであって、前記組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色される、生成するステップと、
前記染色された領域を使用して前記少なくとも１つの第１の画像に注釈を付けるステップと
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記識別モデルを提供するステップが、
前記注釈を付けた画像を前記機械学習モジュールに提供するステップと、
前記分類子を得るために前記病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して前記識別モデルを訓練するステップと
を含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記識別モデルを提供するステップが、
病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、
それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを選択するステップと、
前記少なくとも１つのバイオマーカー及び前記少なくとも１つの第１の組織化学染料又は前記少なくとも１つのバイオマーカー及び前記少なくとも１つの蛍光染料又は前記少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて前記組織スライドを染色するステップと、
前記組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、
前記第１の組織化学染料を前記組織スライドから除去するステップと、
第２の組織化学染料を用いて前記組織スライドを染色するステップと、
前記組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、
前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、
前記注釈を付けた画像を前記機械学習モジュールに提供するステップと、
前記分類子を得るために前記病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して前記識別モデルを訓練するステップと
を含む、請求項３から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記識別モジュールを訓練するステップが、臨床転帰を使用するステップを含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
組織スライドを提供するステップが、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含む、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの蛍光染料が、蛍光直接染色である、請求項６から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記バイオマーカーが、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーである、請求項６から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の組織化学染料を前記組織スライドから除去するステップが、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含む、請求項６から１０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の組織化学染料が、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色を含む群から選択される、請求項６から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
デジタル病理画像を前記コンピューティング・システムに入力するための、及び前記デジタル病理画像における検出された病理学的異常の表示を出力するためのユーザ・インターフェースを提供するステップをさらに含む、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記病理学的異常が、感染症又は炎症又はがん腫瘍である、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのクラスが、がんの種類及び／又はがんのグレード及び／又はがんのステージである、請求項２から１４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記機械学習モジュールが、深層畳み込みニューラル・ネットワークである、請求項の１から１５までいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記機械学習アルゴリズムが、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムである、請求項３から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組織スライドの前記少なくとも１つの第１の画像及び前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像が、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である、請求項４から１７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップが、前記組織スライドの前記少なくとも１つの第１の画像及び前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に重ねるステップと、前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして前記組織スライドの前記少なくとも１つの第１の画像の前記染色された領域を使用するステップとを含む、請求項６から１８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
組織スライド画像に注釈を付けるための方法であって、
病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、
それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて前記組織スライドを染色するステップと、
前記組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、
前記第１の組織化学染料を前記組織スライドから除去するステップと、
第２の組織化学染料を用いて前記組織スライドを染色するステップと、
前記組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、
前記組織スライドの前記少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと
を含む、方法。
【請求項２１】
組織スライドを提供するステップが、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの蛍光染料が、蛍光直接染色である、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記バイオマーカーが、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーである、請求項２０から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の組織化学染料を前記組織スライドから除去するステップが、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含む、請求項２０から２３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の組織化学染料が、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色を含む群から選択される、請求項２０から２４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記病理学的異常が、感染症又は炎症又はがん腫瘍である、請求項２０から２５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記組織スライドの前記少なくとも１つの第１の画像及び前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像が、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である、請求項２０から２６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
注釈を付けるステップが、前記組織スライドの前記少なくとも１つの第１の画像及び前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に重ねるステップと、前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして前記組織スライドの前記少なくとも１つの第１の画像の前記染色された領域を使用するステップとを含む、請求項２０から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムであって、
デジタル病理画像受領モジュールと、
デジタル病理画像分析モジュールと
を備え、
前記デジタル病理画像分析モジュールが、識別モジュールを備え、
前記識別モジュールが、機械学習モジュール及び識別モデルを備え、
前記機械学習モジュールが、
前記識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュール、及び
前記識別モデルを使用して前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュール
を備える、システム。
【請求項３０】
前記識別モデルが、
少なくとも２つのクラスにより前記異常画像パターンを分類する分類子と、
前記分類に基づいて前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するための決定モジュールと
を備える、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
識別モデル提供モジュールをさらに備え、
前記識別モデル提供モジュールが、注釈を付けた複数のデジタル病理画像に基づいて機械学習アルゴリズムを訓練するための訓練モジュールを備える、
請求項２９又は３０に記載のシステム。
【請求項３２】
デジタル病理画像を前記システムに提供するための入力モジュールと、
前記デジタル病理画像における検出された病理学的異常を表示するための出力モジュールとを備えるユーザ・インターフェース
をさらに備える、請求項２９から３１までのいずれか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法、及びデジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムに関する。本発明は、組織スライド画像に注釈を付けるための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
病理学的異常、例えば、感染症、炎症又はがん腫瘍を検出する共通の方法は、組織の少量試料が体の一部から除去される生検を使用することによって組織試料を取得することである。組織試料は、初期診断を確認し又は補足するために切除組織／腫瘍から得ることもできる。次いで、除去された組織試料は、処理され、組織試料の構造的特徴を視覚化するために染色された薄い切片に切り分けられる。このために最もよく使用される染色はＨ＆Ｅであり、Ｈ＆Ｅは、ヘマトキシリンとエオジンとの２つの化合物の混合物である。次いで、染色された組織試料の画像が、顕微鏡と組み合わされ、組織試料を見るためのモニターを有するコンピュータに結合されたデジタル・カメラを用いて取り込まれる。病理学者が、病患の兆候を調べるために組織試料の画像を目視検査により診断解釈する。病理学者は、推定される病理学的異常領域、例えば、異常画像パターンを含むがん領域に標識を付けることによって画像に手動で注釈も付ける。
【０００３】
組織試料は、多数の細胞と、広く及び不均一に分布する他の構造体とを含む。したがって、組織スライドを解釈し、それに注釈を付けることは、時間がかかり、費用がかかり、訓練された専門家を必要とし、人為的過誤の危険性が伴う、非常に視覚的で、主観的な過程である。例えば、組織スライドが何人かの病理学者によって評価される場合、それらの病理学者が（同じ）組織スライドを異なって評価する高い危険性があり、結果として顕著な評価のばらつきとなる。
【０００４】
結果として、上記の欠点を考慮して、過誤の危険性を低減し、より時間がかからず、且つ、より高価でない、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するための改善された方法及びシステム、並びに組織スライド画像に注釈を付けるための改善された方法が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の主題は、従来技術による欠点を取り除くことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この主題は、組織スライド画像に注釈を付けるための方法、特許請求の範囲による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステム、及びデジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法により実現されている。
【０００７】
より具体的には、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法は、デジタル病理画像をコンピューティング・システムに提供するステップと、コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用してデジタル病理画像を分析するステップとを含む。識別モジュールは、機械学習モジュールを使用して、前記識別モジュールにロードされた識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップと、識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップとを実行する。それにより、デジタル病理画像における病理学的異常を自動的に検出することが可能である。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップは、少なくとも２つのクラスにより異常画像パターンを分類する識別モデルにおける分類子を使用して異常画像パターンを分類するステップと、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するステップとを含む。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、方法は、注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して識別モデルを提供するステップをさらに含む。
【００１０】
本発明のさらに別の態様によれば、識別モデルを提供するステップは、病理学的異常の染色された形態学的特徴を備える組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、染色された領域を使用して少なくとも１つの第１の画像に注釈を付けるステップとを含む。組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色される。それにより、組織スライド画像は、客観的に、したがって正しく注釈が付けられる。これは結果として、方法がデジタル病理画像における病理学的異常を正しく検出することとなる。次いで、これは病理学的異常をより良く扱うことを可能にする。
【００１１】
本発明の態様によれば、識別モデルを提供するステップは、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供するステップと、分類子を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練するステップとを含む。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、識別モデルを提供するステップは、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを選択するステップと、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供するステップと、分類子を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練するステップとを含む。それにより、第２の組織化学染料を用いて染色された組織スライドの画像は、客観的に、したがって正しく注釈が付けられる。これは結果として、方法が、組織化学染料を用いて染色された組織スライドのデジタル病理画像における、例えば、Ｈ＆Ｅを用いて染色された組織スライドの画像における病理学的異常を正しく検出することとなる。それにより、デジタル・パソロジーにおける正確ながん評価を提供することが可能である。
【００１３】
別の利点は、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それが少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色された同じ組織スライドであることである。したがって、それは異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。それにより、より高い解像度（少なくとも１つの第１の画像と少なくとも１つの第２の画像とが異なる組織スライドの画像である場合に比較して）を提供し、単一の細胞におけるバイオマーカーの表示（即ち、特定の生物学的状態又は過程の標識）を識別することが可能である。これも結果として、方法がデジタル病理画像における病理学的異常を正しく検出すること、及びデジタル・パソロジーにおける正確ながん評価を提供することが可能であることになる。
【００１４】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００１５】
本発明のさらに別の態様によれば、識別モデル・モジュールを訓練するステップは、臨床転帰を使用するステップを含む。それにより、デジタル病理画像を分析する識別モデルを用いて、例えば、がんが転移しているという臨床転帰を識別することが可能である。これにより、臨床治療に関する判断が容易になる。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含む。
【００１７】
本発明の態様によれば、少なくとも１つの蛍光染料は、蛍光直接染色である。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーである。それにより、方法が、異なる種類のがん及びがんではない異なる種類の他の病患を検出することが可能である。
【００１９】
本発明のさらに別の態様によれば、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含む。
【００２０】
本発明の他の態様によれば、第２の組織化学染料は、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色を含む群から選択される。
【００２１】
本発明の態様によれば、方法は、デジタル病理画像をコンピューティング・システムに入力するための、及びデジタル病理画像における検出された病理学的異常の表示を出力するためのユーザ・インターフェースを提供するステップをさらに含む。それにより、ユーザは、コンピューティング・システムと相互作用することが可能である。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、病理学的異常は、感染症又は炎症又はがん腫瘍である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様によれば、少なくとも１つのクラスは、がんの種類及び／又はがんのグレード及び／又はがんのステージである。がんの種類及び／又はがんのグレード及び／又はがんのステージを知ることは、臨床治療に関する判断を容易にする。
【００２４】
本発明の態様によれば、機械学習モジュールは、深層畳み込みニューラル・ネットワークである。本発明の別の態様によれば、機械学習アルゴリズムは、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムである。
【００２５】
本発明のさらに別の態様によれば、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。
【００２６】
本発明の他の態様によれば、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとを含む。
【００２７】
より具体的には、組織スライド画像に注釈を付けるための方法は、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップとを含む。それにより、第２の組織化学染料、例えば、Ｈ＆Ｅを用いて染色された組織スライドの画像は、客観的に、したがって正しく注釈が付けられる。
【００２８】
別の利点は、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される同じ組織スライドであることである。したがって、それは、異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。それにより、より高い解像度（少なくとも１つの第１の画像と少なくとも１つの第２の画像とが異なる組織スライドの画像である場合に比較して）を提供し、単一の細胞におけるバイオマーカーの表示（即ち、特定の生物学的状態又は過程の標識）を識別することが可能である。これも結果として、方法がデジタル病理画像における病理学的異常を正しく検出すること、及びデジタル・パソロジーにおける正確ながん評価を提供することが可能であることになる。
【００２９】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００３０】
本発明の態様によれば、組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含む。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１つの蛍光染料は蛍光直接染色である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様によれば、バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーである。それにより、異なる種類のがん及びがんではない異なる種類の他の病患に注釈を付けることが可能である。
【００３３】
本発明の他の態様によれば、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含む。
【００３４】
本発明の態様によれば、第２の組織化学染料は、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色を含む群から選択される。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、病理学的異常は、感染症又は炎症又はがん腫瘍である。
【００３６】
本発明の態様によれば、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとを含む。
【００３８】
より具体的には、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムは、デジタル病理画像受領モジュールと、デジタル病理画像分析モジュールとを備える。デジタル病理画像分析モジュールは識別モジュールを備える。識別モジュールは、機械学習モジュールと識別モデルとを備える。機械学習モジュールは、識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュールと、識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュールとを備える。それにより、デジタル病理画像における病理学的異常を自動的に検出するシステムを提供することが可能である。
【００３９】
本発明の態様によれば、識別モデルは、少なくとも２つのクラスにより異常画像パターンを分類する分類子と、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するための決定モジュールとを備える。
【００４０】
本発明の別の態様によれば、システムは、識別モデル提供モジュールをさらに備える。識別モデル提供モジュールは、注釈を付けた複数のデジタル病理画像に基づいて機械学習アルゴリズムを訓練するための訓練モジュールを備える。機械学習モジュールは、深層畳み込みニューラル・ネットワークとすることができ、機械学習アルゴリズムは、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムとすることができる。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、システムは、デジタル病理画像をシステムに提供するための入力モジュールと、デジタル病理画像における検出された病理学的異常を表示するための出力モジュールとを備えるユーザ・インターフェースをさらに備える。それにより、ユーザは、コンピューティング・システムと相互作用することが可能である。
【００４２】
本発明の他の目的、実施例及び利点は、本明細書において及びそれに続く特許請求の範囲においてより詳細に説明する。
【００４３】
次に、本発明を例示的な目的で実施例により及び同封の図面を参照して、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の一実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法のステップを示す流れ図である。
【図２】本発明の別の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法のステップを示す流れ図である。
【図３】本発明の他の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法のステップを示す流れ図である。
【図４】本発明による、組織スライド画像に注釈を付けるための方法のステップを示す流れ図である。
【図５】本発明の一実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムの概略図である。
【図６】本発明の別の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムの概略図である。
【図７】本発明の他の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下において、本発明のいくつかの実施例を示し、説明する。同じ参照符号が、以下に開示する実施例における説明全体を通して同じ又は同様の特徴に使用されている。
【００４６】
図１は、本発明の実施例による、デジタル病理画像、即ち、臨床分析のための体の内部の視覚表示における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’（システムは、文章において、即ち、図５〜７を説明する文章において、以下にさらに説明する）によって実施される方法１０のステップを示す流れ図である。前記病理学的異常は、例えば、感染症又は炎症又はがん腫瘍であってもよい。感染症は、例えば、コレラ、デング熱又はマラリアであってもよく、炎症は、例えば、虫垂炎、滑液包炎又は大腸炎であってもよい。がん腫瘍は、例えば、前立腺がん腫瘍又は乳がん腫瘍であってもよい。
【００４７】
方法は、ステップ１１においてデジタル病理画像をコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’に提供するステップを含む。その後、デジタル病理画像を分析するステップは、ステップ１２においてコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’上に配置された識別モジュール５２１を使用する。識別モジュール５２１は、機械学習モジュール５２１１を使用して、前記識別モジュール５２１にロードされた識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップと、識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップとを実行する。体内の正常細胞が異常成長パターンを発生し始めたときがんが発生する。異常成長パターンは、組織スライドの画像において異常画像パターンとして視覚化される。
【００４８】
異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップは、少なくとも２つのクラスにより異常画像パターンを分類する識別モデル５２１２における分類子５２１２１を使用して異常画像パターンを分類するステップと、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するステップとを含む。少なくとも２つのクラスは、例えば、病患の影響を受けている組織及び影響を受けていない組織、例えば、良性組織（即ち、健康に対する危険がない、悪性でない又は病患を引き起こすものでない）であってもよい。
【００４９】
クラスは、例えば、がんの種類及び／又はがんのグレード及び／又はがんのステージであることもできる。がんの種類は、例えば、乳がん、前立腺がん、肝臓がん又は肺がんであってもよい。がんのグレードは、例えば、乳がんのエルストン・グレード又は前立腺がんのグリソン・グレードなど、がん細胞を分類するのに使用される。がんは、がん細胞が正常細胞とはどのように異なって見えるか（差別化）、それらがどのくらい迅速に成長し、分裂しているのか、及びそれらが広がる可能性はどのくらいかに基づいて等級分けされている。がんのステージは、体内のがんの範囲に基づいてがんを分類するのに使用される。がんのステージは、腫瘍の大きさ、がんが始まった所から体の他の部分に広がった（転移した）かどうか、及びがんがどこに広がったかに基づくことができる。
【００５０】
異なる病期分類及び等級分け方式が異なるがんに使用される。がんの種類によっては、特異的な病期分類及び等級分け方式を有さないものがある。がん腫瘍は、例えば、がんの低いグレード又はがんの高いグレードを用いて説明することができる。それらのグレードは、それらの差別化の程度及びそれらの成長率に基づくことができる。低グレードがん細胞は、通常よく差別化されており、腫瘍は、成長するのがより遅い。高グレードがん細胞は、通常、不十分に差別化されており、又は差別化されておらず、腫瘍は、成長するのがより早く、広がるのがより早い。
【００５１】
図２は、本発明の別の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’によって実施される方法２０のステップを示す流れ図である。
【００５２】
図２の方法は、それが、ステップ２１において、注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して識別モデル５２１２を提供するステップをさらに含むことを除いて、図１の方法と同じである。
【００５３】
アルゴリズムは、自己完結型の、実施すべき動作の段階的な組である。図２のステップ２２は、図１のステップ１１と同じであり、図２のステップ２３は、図１のステップ１２と同じである。
【００５４】
ここで「機械学習」という用語を説明する。機械学習は、実例から学習する能力をそのタスクについて明示的にプログラムされることなくコンピュータに提供する人工知能（Ａｌ）の一種である。機械学習アルゴリズムは、入力観察の実例訓練の組からモデルを構築し、出力として表される。機械学習により、新たなデータにさらされたときに拡張し、適合することができるコンピュータ・プログラムの開発が可能になる。機械学習は、データにおけるパターンを抽出し、検出し、それに応じてプログラム動作を調整する。前記機械学習モジュールは、例えば、深層畳み込みニューラル・ネットワークとすることができ、機械学習アルゴリズムは、例えば、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムとすることができる。
【００５５】
次に、「深層学習」という用語を説明する。深層構造学習、階層学習又は深層機械学習の別名でも知られている深層学習は、人間の脳を大まかに模倣し、データにおけるパターンを認識するように設計されたアルゴリズムの組に基づく機械学習の一分野である。従来の機械学習は、１つの入力層と１つの出力層及びその間の最大でも１つの隠れ層から構成された浅いネットを利用する。深層学習は、深いネット、即ち、入力層と、出力層と、１つより多くの隠れ層とを利用する。深層学習ネットワークは出力層、即ち、特定の転帰に可能性を割り当てる分類子に終わる。
【００５６】
識別モデルを提供するステップは、病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップを含む。例えば、４つの第１の画像を生成することができる。形態学的特徴は、例えば、組織試料の各部分の形態、形状及び構造である。組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色され、少なくとも１つの第１の画像は、染色された領域を使用することによって注釈が付けられる。組織スライドは、無色であり、したがって、それらは構造細部を区別するのに染色する必要がある。組織スライドの染色は、手動で又は染色機械を用いて行うことができる。
【００５７】
識別モデル５２１２を提供するステップは、注釈を付けた画像を機械学習モジュール５２１１に提供するステップと、分類子５２１２１を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデル５２１２を訓練するステップとを含むこともできる。
【００５８】
識別モデル５２１２を提供するステップは、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを選択するステップと、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、注釈を付けた画像を機械学習モジュール５２１１に提供するステップと、分類子５２１２１を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデル５２１２を訓練するステップとを含むこともできる。例えば、１６の第１の画像及び１つの第２の画像を生成することができる。第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、もちろん、組織スライドが第１の組織化学染料を用いて染色された場合のみ行われる。病理学的異常を含まない画像を用いて機械学習モジュールを訓練すること、例えば、病理学的異常を含む画像と病理学的異常を含まない画像との両方を用いてそれを訓練することも可能である。
【００５９】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される同じ組織スライドであることに留意されたい。したがって、それは、異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。
【００６０】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００６１】
病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップとの上述のステップは、図４に示す組織スライドに注釈を付けるための方法にも含まれる。したがって、これらのステップを説明する文章は、組織スライドに注釈を付けるための方法にも当てはまる。
【００６２】
組織スライドは、収集し、固定し、組織試料を凝固させる媒介物を使用することによって包埋し、切片化し、前記媒介物を除去し、組織試料を再水和するステップによって作製される。組織試料は、例えば、切除生検又は針生検によって収集することができる。切除生検は、器官又は組織の一部又は全部が体の一部から除去される医療手順である。針生検の場合、細い針が組織中に挿入され、組織学的に無傷の組織の小標本が抽出される。
【００６３】
その後、組織試料は、固定剤、例えば、ホルマリン中に配置されて、腐敗を防止し、組織及び細胞成分を安定化させ、それによって、細胞構造をできるだけ自然状態に近い状態で維持する。固定化の後に包埋するステップが続き、包埋するステップでは、水分が組織試料から除去され、試料を凝固させる媒介物で置き換えられる。媒介物は、例えば、組織試料と一緒にパラフィン・ブロックを形成するパラフィンろうとすることができる。
【００６４】
次いで、組織試料は、例えば、組織及び個々の細胞の構造の細部がＷＳＩ（全体スライド画像）イメージング・デバイスには明確に視認できるくらいに十分に薄いスライドを作製するためにミクロトームを用いて切片化される。組織スライドの厚さは、典型的には３〜５μｍであるが、組織スライドは、例えば、光学的に切片化された３次元体積の分析に対して、より厚くすることができる。その後、組織試料を凝固させる媒介物が除去される。したがって、媒介物がパラフィンろうを備える場合、切片は脱パラフィンされる。次いで、組織試料は再水和される。例えば、冷凍されることによって、保存された組織スライドを使用することも可能であり、又は保存したパラフィン・ブロックを使用し、その後、切片化し、組織試料を凝固させた媒介物を除去し、組織試料を再水和するステップを行うことも可能である。
【００６５】
ここで、異なる種類の染色するステップを説明する。バイオマーカーは、生物学的構造又は分子との特異親和性を有する化合物、例えば、ＤＮＡに結合するＤＡＰＩ又は脂質に結合するナイル・レッドとすることができる。ＤＡＰＩ及びナイル・レッドは蛍光染料である。バイオマーカーは、蛍光又は組織化学的マーカーに抱合される又は組織化学的又は蛍光マーカーを有する抗体を用いて検出される化合物とすることもできる。バイオマーカーは、組織中のＲＮＡ又はＤＮＡの特異的な鎖を認識する特異的な分子又は特異的なヌクレオチドに対して特異性を有する抗体であることもできる（原位置ハイブリッド形成法）。ｍＲＮＡは、細胞／組織の特異遺伝子発現を検出することができる。ＤＮＡは、遺伝子重複、転座又はバクテリア若しくはウイルスからの外来ＤＮＡを検出することができる。
【００６６】
蛍光バイオマーカーは、特異的な生物学的構造に結合する化合物とすることができ、例えば、ＤＮＡに結合し、近紫外光に励起されて青色光を発するＤＡＰＩなど、特異的な波長の光に励起されたとき蛍光を発することができる。
【００６７】
蛍光バイオマーカーは、特異的な抗原に結合し、蛍光マーカーを用いて標識される抗体であることもでき、しばしば、二次抗体が蛍光マーカーを有する。例えば、ウサギに作られる抗Ｋｉ６７抗体は、組織スライド上のＫｉ６７抗原を検出し、ウサギ抗体に対する二次抗体が蛍光マーカー、例えば、青色光で励起されたとき緑色光を発するＡｌｅｘａ４８８を担持する。
【００６８】
合成された特異的なヌクレオチド配列は、バイオマーカーとして使用することもできる。合成された特異的なヌクレオチド配列は、細胞中のｍＲＮＡの特異的発現を検出し、それにより、特異的なヌクレオチド配列によってコードされたタンパクの合成を示すことができる。次いで、ヌクレオチド配列は、視覚化される必要があり、これは、例えば、蛍光ヌクレオチドの取込み、蛍光標識抗体又は組織化学染料で標識された抗体を用いて検出することができる化合物の取込み、又は取り込まれた蛍光染料を有する薄片上への直接のｒｔＰＣＲ反応など多くのやり方で行うことができる。
【００６９】
合成された特異的なヌクレオチド配列は、ＤＮＡ鎖における突然変異を有する細胞を視覚化するのに使用することもできる。これは、染色体の倍数、染色体腕の転移、又はＤＮＡにおける他の異常を有するがん細胞を示す。
【００７０】
免疫組織化学的染色は、組織化学的染色の一種であり、免疫蛍光染色は、蛍光染色の一種である。免疫組織化学的染色及び免疫蛍光染色は、抗体を用いて常に達成される。抗体は、体内に入る外来分子を攻撃する免疫システムによって使用される。抗体の産生を引き起こし、抗体に特異的に結合する分子は、抗原と呼ばれる。抗原は、分子マーカーとして使用され、増殖又は細胞死などの細胞的事象に特徴的であるタンパク質である。抗体は、特に特異的であるので、組織試料における対象の抗原だけに結合する。免疫組織化学的染色は、抗体抗原相互作用を視覚化するために抗原の位置において色の沈殿物を産生する免疫組織化学的染料を使用する。免疫蛍光染色は、化学的に蛍光色素分子に結合された抗体を使用する。抗体は、抗原を認識し、それと結合し、それが担持する蛍光色素分子は、いったん励起されると、特異的な波長の光を発し、蛍光顕微鏡法を使用して視覚化される。
【００７１】
バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーとすることができる。形態学的バイオマーカーは、例えば、腫瘍進行の形態学的バイオマーカーであるＥＭＴ（上皮間葉転換）であってもよい。がん特異的バイオマーカーの実例は、結腸がんの形態学的バイオマーカーである異常腺窩巣（ＡＣＦ）である。がんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーは、例えば、炎症性皮膚疾患のバイオマーカーである内在性ペルオキシダーゼであってもよい。
【００７２】
使用することができる抗体の実例は、ＡＣＴＨ、アクチン、アデノウイルス、ＡＦＰ、ＡＬＫ−１、アミロイドＡ、アンドロゲン受容体、アネキシン、アルギナーゼ１、ＢＡＰ１、Ｂアミロイド、ＢＣＬ−１、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−６、ＢＥＲＥＰ４、ベータカテニン、ＢＯＢ１、ブラキウリ、ＢＲＳＴ−２、Ｃ３ｄ、Ｃ４ｄ、カルシトニン、カルデスモン、カルポニン、カルレチニン、猫引っかき病、ＣＤ１０、ＣＤ１４、ＣＤ１１７、ＣＤ１１７  ＢＭ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１５、ＣＤ１６３、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３４  ＢＭ、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４３、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ６１、ＣＤ６８、ＣＤ７、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８、ＣＤ９９、ＣＤＸ２、ＣＥＡｍ、ＣＥＡｐ、クロモグラニン、キモトリプシン、ＣＫ  ＭＩＸ、ＣＫ２０、ＣＫ３４ＢＥ１２、ＣＫ５／６、ＣＫ７、ＣＫ１９、ＣＫＡＥ１／ＡＥ３、ＣＫＣＡＭ５．２、ＣＭＶ、ｃ−Ｍｙｃ、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＣＬＩＮ  Ｄ２、ＣＹＣＬＩＮ  Ｄ３、Ｄ２−４０、ＤＢＡ−４４、デスミン、ＤＯＧ−１、ＥＢＶ、ＬＭＰ、Ｅカドヘリン、ＥＧＦＲ、ＥＭＡ、ＥＭＡ神経周膜腫、ＥＲ、ＥＲＧ、ファクター１３ａ、ファクター８、ＦＯＸＰ１、ＦＳＨ、ガレクチン３、ガストリン、ＧＡＴＡ−３、ＧＦＡＰ、ＧＨ、グルカゴン、Ｇｌｕｔｌ、グルタミン合成酵素、グリピカン３、ＧＰＣ、グランザイム、Ｈ．ピロリ、ＨＢＣ、ＨＢＳ、ｈＣＧ、ＨｅｐＰａｒ１、Ｈｅｒ２ｎｅｕ、ＨＧＡＬ、ＨＨＶ−８、ＨＭＢ−４５、ＨＰＬ、ＨＳＶ、ＩＤＨ１、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ｌｇＧ４、ＩｇＭ、インヒビン、ＩＮＩ、インスリン、ＩＳＨ  ＥＢＶ、ＩＳＨ  ＨＰＶ、ＩＳＨカッパ、ＩＳＨラムダ、カッパ、ＫＢＡ６２、ＫＩ６７、ラムダ、ランゲリン、ＬＡＴ、ＬＥＦ１、ＬＨ、ＬＭ０２、リゾチーム、ＭＡＰ−２、ＭＣＴ、メランＡ、ＭＩＴＦ、ＭＬＨ１、ＭＮＤＡ、ＭＯＣ−３１、ＭＰＯ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＭ１、ミオゲニン、ナプシンＡ、ＮＢ８４、ＮＥＵ  Ｎ、神経フィラメント、ＮＫＩ／Ｃ３、ＮＫＸ３．１、ＮＰＭ、ＮＳＥ、ＮＵＴ、ＯＣＴ−２、Ｏｃｔ−３／４、ｐ１６、ｐ５３、ｐ５７、ｐ６３、パルボウイルス、ＰＡＸ−２、ＰＡＸ−５、ＰＡＸ８、ＰＤ−１、パーフォリン、ＰＨＨ３、ＰＨＬＤＡ１、ＰＩＮ４、ＰＬＡＰ、ＰＭＳ２、ＰＲ、ＰＲＡＰ、プロラクチン、Ｐｒｏｘｌ、ＰＳＡ、ＲＮＡ、Ｓ１００、Ｓ１００Ｐ、ＳＡＬＬ４、ＳＦ−１、ＳＭＡ、ＳＭＭＳ、ソマトスタチン、ＳＯＸ−１０、ＳＯＸ１１、スピロヘータ症、ＳＴＡＴ６、ＳＶ４０、ＳＹＮＡＰ、タムホースフォール・タンパク質、Ｔ−ｂｅｔ、ＴＣＬ−１、ＴＣＲ、ＴＣＲガンマ、ＴｄＴ、ＴＨＹＲＯ、ＴＩＡ−１、ＴＯＸＯ、トランスサイレチン、ＴＲＡＰ、ＴＳＨ、ＴＴＦ１、チロシナーゼ、ビメンチン、ＷＴ１、ＷＴ１（Ｃ−１９）及びＺＡＰ７０である。何千もの特異抗体があり、上述のもの以外の診断用抗体を使用することが可能であることを当業者は理解している。
【００７３】
第１の組織化学染料は、免疫組織化学的染料とすることができる。ＤＡＢ、ファースト・レッド、ＡＥＣ、ＢＣＩＰ／ＮＢＴ、ＡＰ−Ｒｅｄ、パーマネント・レッド、ＴＭＢ及び鮮緑色は、使用することができる免疫組織化学的染料（色原体）の実例である。蛍光染料は、免疫蛍光染料とすることができる。使用することができる免疫蛍光染料（蛍光色素）の実例は、Ａｌｅｘａ染色、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ７、Ｂｏｄｉｐｙｅ、フルオレセイン、ＦＩＴＣ、ＴＲＩＴＣ及びローダミンである。使用することができる他の蛍光染料の実例は、アクリジン・オレンジ、ＤＡＰＩ（ＤＮＡを染色する）、エチジウム・ブロマイド、ヘキスト染色及びナイル・レッドである。（蛍光染料を使用するとき、抗体は使用されない。）記述した蛍光染料は蛍光直接染色である。上述のもの以外の組織化学的染料及び蛍光染料を使用することが可能であることを当業者は理解している。
【００７４】
第２の組織化学染料は、例えば、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、酸性フクシン、カーマイン、コンクリン染色、クレシル・バイオレット、クリスタル・バイオレット、ギムザ染色、グラム染色、ヘマトキシリン、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色、ジェンナー染色、リーシュマン染色、マッソン３色、メイグリュンワルド染色、メチル・グリーン、メチレン・ブルー、ニュートラル・レッド、ナイル・ブルー、パパニコロー染色（Ｐａｐ）、ＰＡＳ染色、ロマノフスキー染色、スダン染色、ライト染色及びチールニールゼン染色、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色とすることができる。上述のもの以外の第２の組織化学染料を使用することが可能であることを当業者は理解している。
【００７５】
組織スライドの第１の画像を生成するステップは、ＷＳＩイメージング・デバイスを用いてＷＳＩ（全体スライド・イメージング）画像を生成するステップを含む。ＷＳＩイメージング・デバイスは、組織スライド全体の単一の高倍率デジタル画像である全体スライド画像を生成するのに必要とされるハードウェアと、関連したソフトウェアとを備える。ＷＳＩイメージング・デバイスは、例えば、蛍光を有する全体スライド・スキャナ（例えば、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＮＡＮＯＺＯＯＭＥＲ  ＸＲ）、通常の蛍光顕微鏡（例えば、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏイメージャ２）又は共焦点スキャナ（例えば、Ｌｅｉｃａ  ＴＣＳ  ＳＰ８）であってもよい。画像は、ライン走査取得によって、又は単一の写真取得によって取得とすることができ、両方の場合とも、情報は大型のＷＳＩにタイル表示させる。共焦点スキャナは、組織スライドを点ごとに逐次的に、又は複数点を一度に走査し、画素情報をデジタル画像にまとめる。共焦点スキャナは、例えば、４０ｘ対物レンズを備えることができる。共焦点スキャナを使用することによって、組織スライドのｘ軸、ｙ軸及びｚ軸において高コントラス及び高解像度を有する光学切片が取得される。全体スライド画像を見るとき、組織全体を通して上下に焦点を合わせることが可能である。
【００７６】
好ましくは、多チャンネル、例えば、４チャンネル又は１６チャンネルのＷＳＩイメージング・デバイスが使用される。１チャンネル・スキャナを使用することも可能である。組織試料が、例えば、異なる波長（「チャンネル」とも呼ばれる）で光を発する複数の蛍光染料を用いて染色される場合、多チャンネルＷＳＩイメージング・デバイスは、組織スライドを複数回、即ち、各発光波長（即ち、チャンネル）に対して１回走査し、デジタル化する。例えば、組織スライドが４つの異なる蛍光染料、例えば、ＤＡＰＩ、Ａｌｅｘａ４８８を有する抗体、Ａｌｅｘａ５５５を有する抗体及びＡｌｅｘａ６３３を有する抗体を用いて染色される場合、組織スライドの４つの異なる第１の画像は、４チャンネル・スキャナを用いて生成される。
【００７７】
第２の画像も好ましくはＷＳＩ画像であり、少なくとも１つの第２の画像は、好ましくは、赤色、緑色、及び青色光が様々なやり方で一緒に加えられて、広範囲の色を再現するＲＧＢデジタル・カメラを用いて取り込まれる。組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像の両方は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。３次元体積は、複数の２次元画像を積み重ねることによって形成することができる。いくつかの２次元画像は、例えば、組織スライドを表す３次元体積を形成するために異なる焦点面、深度及び方向を用いて生成することができる。３次元体積により、組織スライドをｘ軸、ｙ軸及びｚ軸の３つの軸で分析することが可能になる（２次元画像は２つの軸でのみ分析することが可能である）。
【００７８】
第１の画像と第２の画像とを生成する前に、組織スライドは、光学顕微鏡検査用の染色された切片を保存し、支持するために透明なスライド・ガラス上にマウントされ、カバー・スリップで覆われる。カバー・スリップは、組織スライドを平たく押されたままに保持するのに使用される透明材料の平らな薄片である。これが必要なのは、高解像度の顕微鏡が非常に狭い焦点領域を有するからである。封入剤が、カバー・スリップをスライドに付着させるのに使用される。染色手順からすぐに組織のマウントを可能にする水溶性の封入剤を使用することができる。第１の組織化学染料を組織スライドから除去する前に、カバー・スリップは、組織スライドから除去される。
【００７９】
第１の組織化学染料は、洗剤又は溶剤又は漂白剤を用いて組織スライドを洗浄することによって組織スライドから除去することができる。例えば、組織スライドがＡＥＣを用いて染色された場合、アルコールを使用することによって染色を除去することが可能である。組織スライドが少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色された場合、前記染色は除去されなくてもよい。
【００８０】
組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に、例えば、１つの第２の画像を１つの第１の画像より上にして層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとによって行われる。例えば、組織スライドが４つの異なる蛍光染料を用いて染色され、その後のステップにおいて、組織化学染料を用いて染色される場合、組織スライドの４つの異なる第１の画像は、４チャンネル・スキャナを用いて生成され、（同じ）組織スライドの１つの第２の画像が生成される。４つの異なる第１の画像は、例えば、核、腺の形態、腺がんを有する腺、及び基底細胞を有する腺を示すことができる。腺がんを有する腺を示す第１の画像は、組織スライドの第２の画像の上に層状に重ねることができ、腺がんを有する腺を示す第１の画像の腺がん領域は、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして使用することができる。次いで、組織スライドの他の３つの第１の画像に対して手順を繰り返すことができる。重ね合わせるステップは、上記のＷＳＩイメージング・デバイスを用いて行われる。
【００８１】
識別モジュールを訓練するステップは、臨床転帰を使用するステップを含むことができる。臨床転帰には、医療提供者による診断及び評価が関与し、患者の診療記録にそれを記録することができる。臨床転帰は、例えば、病患の影響、患者がどのように機能しているか、及び臨床治療が治療の利点をもたらすように立証されているか否かを含む。
【００８２】
組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含むことができる。患者データは、個々の患者に関する情報、例えば、年齢及び性別である。臨床治療は、病院又は診療所において患者に与えられる治療、例えば、外科手術及び免疫療法である。
【００８３】
図３は、本発明の他の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’によって実施される方法３０のステップを示す流れ図である。図３は、それが、デジタル病理画像をコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’に入力するための、及びステップ３１においてデジタル病理画像における検出された病理学的異常の表示を出力するためのユーザ・インターフェース５４、即ち、ユーザがシステムと相互作用するインターフェースの特徴を提供するステップも含むことを除いて図２とまったく同じである。ステップ３２は、図２のステップ２１と同じであり、ステップ３３は、図２のステップ２２と同じであり、ステップ３４は、図２のステップ２３と同じである。デジタル病理画像における検出された病理学的異常の表示を出力するステップは、モニター（図示せず）、即ち、語及び／又は画像を上に示すことができるコンピュータ画面又は画面を有するデバイス、又はプリンタ（図示せず）を使用するステップを含むことができる。注釈を付けた領域を有する全体組織スライドを示すことによって、検出された異常を表示すること、又は注釈を付けた領域だけを示すことが可能である。出力は、がんのグレード、例えば、前立腺がんのグリソン・グレードを計算するのに使用することもできる。
【００８４】
図４は、本発明による、組織スライド画像に注釈を付けるための方法４０のステップを示す流れ図である。前記方法は、ステップ４１における病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、ステップ４２におけるそれぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、ステップ４３における組織スライドの少なくとも１つの第１の画像、例えば、１６の第１の画像を生成するステップと、ステップ４４における第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、ステップ４５における第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、ステップ４６における組織スライドの少なくとも１つの第２の画像、例えば、１つの第２の画像を生成するステップと、ステップ４７における組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップとを含む。ステップ４４は、もちろん、組織スライドが第１の組織化学染料を用いて染色された場合のみ行われる。
【００８５】
前に説明したように、上述のステップ（即ち、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップ）は、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’によって実施される方法を説明したとき、前に説明している。したがって、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法の説明において前記ステップを説明した文章は、組織スライド画像に注釈を付けるための方法に含まれるステップにも当てはまる。したがって、組織スライド画像に注釈を付けるための方法は、図４を説明した文章において簡単に説明するだけである。
【００８６】
組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含むことができる。少なくとも１つの蛍光染料は、例えば、蛍光直接染色であってもよい。バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーとすることができる。第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含むことができる。病理学的異常は、感染症又は炎症又はがん腫瘍とすることができる。組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。
【００８７】
注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとを含む。
【００８８】
上述のように、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される同じ組織スライドであることに留意されたい。したがって、それは、異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。
【００８９】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００９０】
図５〜７は、本発明による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステム５０、５０’、５０’’、５０’’’’の概略図である。図５のシステムは、デジタル病理画像受領モジュール５１と、デジタル病理画像分析モジュール５２とを備える。デジタル病理画像受領モジュール５１は、デジタル病理画像を受け取り、次いで、デジタル病理画像分析モジュール５２が、デジタル病理画像を分析する。デジタル病理画像分析モジュール５２は、識別モジュール５２１を備える。識別モジュール５２１は、機械学習モジュール５２１１と識別モデル５２１２とを備える。機械学習モジュール５２１１は、識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュール５２１１１と、識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュール５２１１２とを備える。識別モデル５２１２は、少なくとも２つのクラスにより、異常画像パターンを分類する分類子５２１２１と、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するための決定モジュール５２１２２とを備える。デジタル病理画像受領モジュール５１とデジタル病理画像分析モジュール５２とは、適切な接続部５１１を介して互いに結合される。
【００９１】
図６のシステム５０’は、それが識別モデル提供モジュール５３をさらに備えることを除いて図５のシステム５０とまったく同じである。識別モデル提供モジュール５３は、注釈を付けた複数のデジタル病理画像に基づいて機械学習アルゴリズムを訓練するための訓練モジュール５３１を備える。
【００９２】
上述の機械学習モジュール５２１１は、深層畳み込みニューラル・ネットワークとすることができ、機械学習アルゴリズムは、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムとすることができる。識別モデル提供モジュール５３とデジタル病理画像分析モジュール５２とは、適切な接続部５１２を介して互いに結合される。
【００９３】
図７のシステム５０’’は、それがデジタル病理画像をシステムに提供するための入力モジュール５４１と、デジタル病理画像における検出された病理学的異常を表示するための出力モジュール５４２とを備えるユーザ・インターフェース５４をさらに備えることを除いて図６のシステム５０’とまったく同じである。デジタル病理画像分析モジュール５２とユーザ・インターフェース５４とは、適切な接続部５１３を介して互いに結合される。デジタル病理画像受領モジュール５１とユーザ・インターフェース５４とは、適切な接続部５１４を介して互いに結合される。出力モジュール５４２は、モニター（図示せず）又はプリンタ（図示せず）を備えることができる。注釈を付けた領域を有する全体組織スライドを示すことによって検出された異常を表示すること、又は注釈を付けた領域だけを示すことが可能である。出力は、がんのグレード、例えば、前立腺がんのグリソン・グレードを計算するのに使用することもできる。
【００９４】
本発明は、例示した実施例に限定されるとみなしてはならないが、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者によって多くのやり方で変更及び改変することができる。
【図１】
2019525151.tif 000003
【図２】
2019525151.tif 000004
【図３】
2019525151.tif 000005
【図４】
2019525151.tif 000006
【図５】
2019525151.tif 000007
【図６】
2019525151.tif 000008
【図７】
2019525151.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月28日(2019.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法、及びデジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムに関する。本発明は、組織スライド画像に注釈を付けるための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
病理学的異常、例えば、感染症、炎症又はがん腫瘍を検出する共通の方法は、組織の少量試料が体の一部から除去される生検を使用することによって組織試料を取得することである。組織試料は、初期診断を確認し又は補足するために切除組織／腫瘍から得ることもできる。次いで、除去された組織試料は、処理され、組織試料の構造的特徴を視覚化するために染色された薄い切片に切り分けられる。このために最もよく使用される染色はＨ＆Ｅであり、Ｈ＆Ｅは、ヘマトキシリンとエオジンとの２つの化合物の混合物である。次いで、染色された組織試料の画像が、顕微鏡と組み合わされ、組織試料を見るためのモニターを有するコンピュータに結合されたデジタル・カメラを用いて取り込まれる。病理学者が、病患の兆候を調べるために組織試料の画像を目視検査により診断解釈する。病理学者は、推定される病理学的異常領域、例えば、異常画像パターンを含むがん領域に標識を付けることによって画像に手動で注釈も付ける。
【０００３】
組織試料は、多数の細胞と、広く及び不均一に分布する他の構造体とを含む。したがって、組織スライドを解釈し、それに注釈を付けることは、時間がかかり、費用がかかり、訓練された専門家を必要とし、人為的過誤の危険性が伴う、非常に視覚的で、主観的な過程である。例えば、組織スライドが何人かの病理学者によって評価される場合、それらの病理学者が（同じ）組織スライドを異なって評価する高い危険性があり、結果として顕著な評価のばらつきとなる。
【０００４】
結果として、上記の欠点を考慮して、過誤の危険性を低減し、より時間がかからず、且つ、より高価でない、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するための改善された方法及びシステム、並びに組織スライド画像に注釈を付けるための改善された方法が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の主題は、従来技術による欠点を取り除くことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この主題は、組織スライド画像に注釈を付けるための方法、特許請求の範囲による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステム、及びデジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法により実現されている。
【０００７】
より具体的には、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法は、デジタル病理画像をコンピューティング・システムに提供するステップと、コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用してデジタル病理画像を分析するステップとを含む。識別モジュールは、機械学習モジュールを使用して、前記識別モジュールにロードされた識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップと、識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップとを実行する。それにより、デジタル病理画像における病理学的異常を自動的に検出することが可能である。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップは、少なくとも２つのクラスにより異常画像パターンを分類する識別モデルにおける分類子を使用して異常画像パターンを分類するステップと、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するステップとを含む。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、方法は、注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して識別モデルを提供するステップをさらに含む。
【００１０】
本発明のさらに別の態様によれば、識別モデルを提供するステップは、病理学的異常の染色された形態学的特徴を備える組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、染色された領域を使用して少なくとも１つの第１の画像に注釈を付けるステップとを含む。組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色される。それにより、組織スライド画像は、客観的に、したがって正しく注釈が付けられる。これは結果として、方法がデジタル病理画像における病理学的異常を正しく検出することとなる。次いで、これは病理学的異常をより良く扱うことを可能にする。
【００１１】
本発明の態様によれば、識別モデルを提供するステップは、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供するステップと、分類子を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練するステップとを含む。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、識別モデルを提供するステップは、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを選択するステップと、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供するステップと、分類子を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練するステップとを含む。それにより、第２の組織化学染料を用いて染色された組織スライドの画像は、客観的に、したがって正しく注釈が付けられる。これは結果として、方法が、組織化学染料を用いて染色された組織スライドのデジタル病理画像における、例えば、Ｈ＆Ｅを用いて染色された組織スライドの画像における病理学的異常を正しく検出することとなる。それにより、デジタル・パソロジーにおける正確ながん評価を提供することが可能である。
【００１３】
別の利点は、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それが少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色された同じ組織スライドであることである。したがって、それは異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。それにより、より高い解像度（少なくとも１つの第１の画像と少なくとも１つの第２の画像とが異なる組織スライドの画像である場合に比較して）を提供し、単一の細胞におけるバイオマーカーの表示（即ち、特定の生物学的状態又は過程の標識）を識別することが可能である。これも結果として、方法がデジタル病理画像における病理学的異常を正しく検出すること、及びデジタル・パソロジーにおける正確ながん評価を提供することが可能であることになる。
【００１４】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００１５】
本発明のさらに別の態様によれば、識別モデル・モジュールを訓練するステップは、臨床転帰を使用するステップを含む。それにより、デジタル病理画像を分析する識別モデルを用いて、例えば、がんが転移しているという臨床転帰を識別することが可能である。これにより、臨床治療に関する判断が容易になる。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含む。
【００１７】
本発明の態様によれば、少なくとも１つの蛍光染料は、蛍光直接染色である。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーである。それにより、方法が、異なる種類のがん及びがんではない異なる種類の他の病患を検出することが可能である。
【００１９】
本発明のさらに別の態様によれば、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含む。
【００２０】
本発明の他の態様によれば、第２の組織化学染料は、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色を含む群から選択される。
【００２１】
本発明の態様によれば、方法は、デジタル病理画像をコンピューティング・システムに入力するための、及びデジタル病理画像における検出された病理学的異常の表示を出力するためのユーザ・インターフェースを提供するステップをさらに含む。それにより、ユーザは、コンピューティング・システムと相互作用することが可能である。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、病理学的異常は、感染症又は炎症又はがん腫瘍である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様によれば、少なくとも１つのクラスは、がんの種類及び／又はがんのグレード及び／又はがんのステージである。がんの種類及び／又はがんのグレード及び／又はがんのステージを知ることは、臨床治療に関する判断を容易にする。
【００２４】
本発明の態様によれば、機械学習モジュールは、深層畳み込みニューラル・ネットワークである。本発明の別の態様によれば、機械学習アルゴリズムは、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムである。
【００２５】
本発明のさらに別の態様によれば、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。
【００２６】
本発明の他の態様によれば、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとを含む。
【００２７】
より具体的には、組織スライド画像に注釈を付けるための方法は、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップとを含む。それにより、第２の組織化学染料、例えば、Ｈ＆Ｅを用いて染色された組織スライドの画像は、客観的に、したがって正しく注釈が付けられる。
【００２８】
別の利点は、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される同じ組織スライドであることである。したがって、それは、異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。それにより、より高い解像度（少なくとも１つの第１の画像と少なくとも１つの第２の画像とが異なる組織スライドの画像である場合に比較して）を提供し、単一の細胞におけるバイオマーカーの表示（即ち、特定の生物学的状態又は過程の標識）を識別することが可能である。これも結果として、方法がデジタル病理画像における病理学的異常を正しく検出すること、及びデジタル・パソロジーにおける正確ながん評価を提供することが可能であることになる。
【００２９】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００３０】
本発明の態様によれば、組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含む。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１つの蛍光染料は蛍光直接染色である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様によれば、バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーである。それにより、異なる種類のがん及びがんではない異なる種類の他の病患に注釈を付けることが可能である。
【００３３】
本発明の他の態様によれば、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含む。
【００３４】
本発明の態様によれば、第２の組織化学染料は、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色を含む群から選択される。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、病理学的異常は、感染症又は炎症又はがん腫瘍である。
【００３６】
本発明の態様によれば、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとを含む。
【００３８】
より具体的には、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムは、デジタル病理画像受領モジュールと、デジタル病理画像分析モジュールとを備える。デジタル病理画像分析モジュールは識別モジュールを備える。識別モジュールは、機械学習モジュールと識別モデルとを備える。機械学習モジュールは、識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュールと、識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュールとを備える。それにより、デジタル病理画像における病理学的異常を自動的に検出するシステムを提供することが可能である。
【００３９】
本発明の態様によれば、識別モデルは、少なくとも２つのクラスにより異常画像パターンを分類する分類子と、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するための決定モジュールとを備える。
【００４０】
本発明の別の態様によれば、システムは、識別モデル提供モジュールをさらに備える。識別モデル提供モジュールは、注釈を付けた複数のデジタル病理画像に基づいて機械学習アルゴリズムを訓練するための訓練モジュールを備える。機械学習モジュールは、深層畳み込みニューラル・ネットワークとすることができ、機械学習アルゴリズムは、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムとすることができる。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、システムは、デジタル病理画像をシステムに提供するための入力モジュールと、デジタル病理画像における検出された病理学的異常を表示するための出力モジュールとを備えるユーザ・インターフェースをさらに備える。それにより、ユーザは、コンピューティング・システムと相互作用することが可能である。
【００４２】
特定の実施形態において、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法であって、デジタル病理画像をコンピューティング・システムに提供するステップと、注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して識別モデルを提供するステップと、コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用してデジタル病理画像を分析するステップであって、識別モジュールが、機械学習モジュールを使用して、識別モジュールにロードされた識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップと、識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップとを実行する、分析するステップとを含む方法が提供され、ここで、識別モデルを提供するステップは、病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１のデジタル画像を生成するステップであって、組織スライドが、第１の組織化学染料、又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料、又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色され、組織スライドが、異なる波長の光を発する複数の蛍光染料で染色される、生成するステップと、同じ組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像を生成するステップであって、組織スライドが、Ｈ＆Ｅである第２の組織化学染料を用いて染色される、生成するステップと、少なくとも１つの第１のデジタル画像及び少なくとも１つの第２のデジタル画像を別の画像の上に重ねることによって、組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像に注釈を付けるステップと、分類子を得るために、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供し、病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練するステップとを含み、ここで、デジタル病理画像を分析するステップは、同じ組織スライドについて複数の蛍光染料を分析するステップを含む。
【００４３】
特定の実施形態において、異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップは、少なくとも２つのクラスにより異常画像パターンを分類する識別モデルにおける分類子を使用して異常画像パターンを分類するステップと、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するステップとを含む。
【００４４】
特定の実施形態において、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法であって、デジタル病理画像をコンピューティング・システムに提供するステップと、コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用してデジタル病理画像を分析するステップであって、識別モジュールが、機械学習モジュールを使用して、識別モジュールにロードされた識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップ、及び識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップを実行する、分析するステップとを含む方法が提供され、ここで、識別モデルを提供するステップは、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料、又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを選択するステップと、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料、又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップであって、組織スライドが、異なる波長の光を発する複数の蛍光染料で染色される、染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１のデジタル画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、同じ組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像を生成するステップであって、組織スライドが、Ｈ＆Ｅである第２の組織化学染料を用いて染色される、生成するステップと、少なくとも１つの第１のデジタル画像及び少なくとも１つの第２のデジタル画像を別の画像の上に重ねることによって、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供するステップと、分類子を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練するステップとを含み、ここで、デジタル病理画像を分析するステップは、同じ組織スライドについて複数の蛍光染料を分析するステップを含む。
【００４５】
特定の実施形態において、識別モジュールを訓練するステップが、臨床転帰を使用するステップを含む方法が提供される。
【００４６】
特定の実施形態において、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップが、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップを含む方法が提供される。
【００４７】
特定の実施形態において、組織スライド画像に注釈を付けるための方法であって、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料、又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップであって、組織スライドが、異なる波長の光を発する複数の蛍光染料で染色される、染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１のデジタル画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、同じ組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像を生成するステップであって、組織スライドが、Ｈ＆Ｅである第２の組織化学染料を用いて染色される、生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供するステップと、分類子を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練するステップとを含み、ここで、注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとを含む、方法が提供される。
【００４８】
特定の実施形態において、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムであって、デジタル病理画像受領モジュールと、デジタル病理画像分析モジュールとを備え、デジタル病理画像分析モジュールが、識別モジュールを備え、識別モジュールが、機械学習モジュール及び識別モデルを備え、機械学習モジュールが、識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュールと、識別モデルを使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュールとを備える、システムが提供され、ここで、識別モデルは、注釈をつけた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを用いることと、病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１のデジタル画像を生成することであって、組織スライドが、第１の組織化学染料、又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料、又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色される、生成することと、同じ組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像を生成することであって、組織スライドが、Ｈ＆Ｅである第２の組織化学染料を用いて染色される、生成することと、少なくとも１つの第１のデジタル画像及び少なくとも１つの第２のデジタル画像を別の画像の上に重ねることによって、組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像に注釈を付けることと、分類子を得るために、注釈を付けた画像を機械学習モジュールに提供し、病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデルを訓練することとによって提供され、ここで、組織スライドは、異なる波長の光を発する複数の蛍光染料で染色され、デジタル病理画像分析モジュールは、同じ組織スライドについて複数の蛍光染料を分析するよう構成される。
【００４９】
本発明の他の目的、実施例及び利点は、本明細書において及びそれに続く特許請求の範囲においてより詳細に説明する。
【００５０】
次に、本発明を例示的な目的で実施例により及び同封の図面を参照して、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明の一実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法のステップを示す流れ図である。
【図２】本発明の別の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法のステップを示す流れ図である。
【図３】本発明の他の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法のステップを示す流れ図である。
【図４】本発明による、組織スライド画像に注釈を付けるための方法のステップを示す流れ図である。
【図５】本発明の一実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムの概略図である。
【図６】本発明の別の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムの概略図である。
【図７】本発明の他の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下において、本発明のいくつかの実施例を示し、説明する。同じ参照符号が、以下に開示する実施例における説明全体を通して同じ又は同様の特徴に使用されている。
【００５３】
図１は、本発明の実施例による、デジタル病理画像、即ち、臨床分析のための体の内部の視覚表示における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’（システムは、文章において、即ち、図５〜７を説明する文章において、以下にさらに説明する）によって実施される方法１０のステップを示す流れ図である。前記病理学的異常は、例えば、感染症又は炎症又はがん腫瘍であってもよい。感染症は、例えば、コレラ、デング熱又はマラリアであってもよく、炎症は、例えば、虫垂炎、滑液包炎又は大腸炎であってもよい。がん腫瘍は、例えば、前立腺がん腫瘍又は乳がん腫瘍であってもよい。
【００５４】
方法は、ステップ１１においてデジタル病理画像をコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’に提供するステップを含む。その後、デジタル病理画像を分析するステップは、ステップ１２においてコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’上に配置された識別モジュール５２１を使用する。識別モジュール５２１は、機械学習モジュール５２１１を使用して、前記識別モジュール５２１にロードされた識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップと、識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップとを実行する。体内の正常細胞が異常成長パターンを発生し始めたときがんが発生する。異常成長パターンは、組織スライドの画像において異常画像パターンとして視覚化される。
【００５５】
異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップは、少なくとも２つのクラスにより異常画像パターンを分類する識別モデル５２１２における分類子５２１２１を使用して異常画像パターンを分類するステップと、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するステップとを含む。少なくとも２つのクラスは、例えば、病患の影響を受けている組織及び影響を受けていない組織、例えば、良性組織（即ち、健康に対する危険がない、悪性でない又は病患を引き起こすものでない）であってもよい。
【００５６】
クラスは、例えば、がんの種類及び／又はがんのグレード及び／又はがんのステージであることもできる。がんの種類は、例えば、乳がん、前立腺がん、肝臓がん又は肺がんであってもよい。がんのグレードは、例えば、乳がんのエルストン・グレード又は前立腺がんのグリソン・グレードなど、がん細胞を分類するのに使用される。がんは、がん細胞が正常細胞とはどのように異なって見えるか（差別化）、それらがどのくらい迅速に成長し、分裂しているのか、及びそれらが広がる可能性はどのくらいかに基づいて等級分けされている。がんのステージは、体内のがんの範囲に基づいてがんを分類するのに使用される。がんのステージは、腫瘍の大きさ、がんが始まった所から体の他の部分に広がった（転移した）かどうか、及びがんがどこに広がったかに基づくことができる。
【００５７】
異なる病期分類及び等級分け方式が異なるがんに使用される。がんの種類によっては、特異的な病期分類及び等級分け方式を有さないものがある。がん腫瘍は、例えば、がんの低いグレード又はがんの高いグレードを用いて説明することができる。それらのグレードは、それらの差別化の程度及びそれらの成長率に基づくことができる。低グレードがん細胞は、通常よく差別化されており、腫瘍は、成長するのがより遅い。高グレードがん細胞は、通常、不十分に差別化されており、又は差別化されておらず、腫瘍は、成長するのがより早く、広がるのがより早い。
【００５８】
図２は、本発明の別の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’によって実施される方法２０のステップを示す流れ図である。
【００５９】
図２の方法は、それが、ステップ２１において、注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して識別モデル５２１２を提供するステップをさらに含むことを除いて、図１の方法と同じである。
【００６０】
アルゴリズムは、自己完結型の、実施すべき動作の段階的な組である。図２のステップ２２は、図１のステップ１１と同じであり、図２のステップ２３は、図１のステップ１２と同じである。
【００６１】
ここで「機械学習」という用語を説明する。機械学習は、実例から学習する能力をそのタスクについて明示的にプログラムされることなくコンピュータに提供する人工知能（Ａｌ）の一種である。機械学習アルゴリズムは、入力観察の実例訓練の組からモデルを構築し、出力として表される。機械学習により、新たなデータにさらされたときに拡張し、適合することができるコンピュータ・プログラムの開発が可能になる。機械学習は、データにおけるパターンを抽出し、検出し、それに応じてプログラム動作を調整する。前記機械学習モジュールは、例えば、深層畳み込みニューラル・ネットワークとすることができ、機械学習アルゴリズムは、例えば、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムとすることができる。
【００６２】
次に、「深層学習」という用語を説明する。深層構造学習、階層学習又は深層機械学習の別名でも知られている深層学習は、人間の脳を大まかに模倣し、データにおけるパターンを認識するように設計されたアルゴリズムの組に基づく機械学習の一分野である。従来の機械学習は、１つの入力層と１つの出力層及びその間の最大でも１つの隠れ層から構成された浅いネットを利用する。深層学習は、深いネット、即ち、入力層と、出力層と、１つより多くの隠れ層とを利用する。深層学習ネットワークは出力層、即ち、特定の転帰に可能性を割り当てる分類子に終わる。
【００６３】
識別モデルを提供するステップは、病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップを含む。例えば、４つの第１の画像を生成することができる。形態学的特徴は、例えば、組織試料の各部分の形態、形状及び構造である。組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色され、少なくとも１つの第１の画像は、染色された領域を使用することによって注釈が付けられる。組織スライドは、無色であり、したがって、それらは構造細部を区別するのに染色する必要がある。組織スライドの染色は、手動で又は染色機械を用いて行うことができる。
【００６４】
識別モデル５２１２を提供するステップは、注釈を付けた画像を機械学習モジュール５２１１に提供するステップと、分類子５２１２１を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデル５２１２を訓練するステップとを含むこともできる。
【００６５】
識別モデル５２１２を提供するステップは、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを選択するステップと、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、注釈を付けた画像を機械学習モジュール５２１１に提供するステップと、分類子５２１２１を得るために病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して識別モデル５２１２を訓練するステップとを含むこともできる。例えば、１６の第１の画像及び１つの第２の画像を生成することができる。第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、もちろん、組織スライドが第１の組織化学染料を用いて染色された場合のみ行われる。病理学的異常を含まない画像を用いて機械学習モジュールを訓練すること、例えば、病理学的異常を含む画像と病理学的異常を含まない画像との両方を用いてそれを訓練することも可能である。
【００６６】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される同じ組織スライドであることに留意されたい。したがって、それは、異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。
【００６７】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００６８】
病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップとの上述のステップは、図４に示す組織スライドに注釈を付けるための方法にも含まれる。したがって、これらのステップを説明する文章は、組織スライドに注釈を付けるための方法にも当てはまる。
【００６９】
組織スライドは、収集し、固定し、組織試料を凝固させる媒介物を使用することによって包埋し、切片化し、前記媒介物を除去し、組織試料を再水和するステップによって作製される。組織試料は、例えば、切除生検又は針生検によって収集することができる。切除生検は、器官又は組織の一部又は全部が体の一部から除去される医療手順である。針生検の場合、細い針が組織中に挿入され、組織学的に無傷の組織の小標本が抽出される。
【００７０】
その後、組織試料は、固定剤、例えば、ホルマリン中に配置されて、腐敗を防止し、組織及び細胞成分を安定化させ、それによって、細胞構造をできるだけ自然状態に近い状態で維持する。固定化の後に包埋するステップが続き、包埋するステップでは、水分が組織試料から除去され、試料を凝固させる媒介物で置き換えられる。媒介物は、例えば、組織試料と一緒にパラフィン・ブロックを形成するパラフィンろうとすることができる。
【００７１】
次いで、組織試料は、例えば、組織及び個々の細胞の構造の細部がＷＳＩ（全体スライド画像）イメージング・デバイスには明確に視認できるくらいに十分に薄いスライドを作製するためにミクロトームを用いて切片化される。組織スライドの厚さは、典型的には３〜５μｍであるが、組織スライドは、例えば、光学的に切片化された３次元体積の分析に対して、より厚くすることができる。その後、組織試料を凝固させる媒介物が除去される。したがって、媒介物がパラフィンろうを備える場合、切片は脱パラフィンされる。次いで、組織試料は再水和される。例えば、冷凍されることによって、保存された組織スライドを使用することも可能であり、又は保存したパラフィン・ブロックを使用し、その後、切片化し、組織試料を凝固させた媒介物を除去し、組織試料を再水和するステップを行うことも可能である。
【００７２】
ここで、異なる種類の染色するステップを説明する。バイオマーカーは、生物学的構造又は分子との特異親和性を有する化合物、例えば、ＤＮＡに結合するＤＡＰＩ又は脂質に結合するナイル・レッドとすることができる。ＤＡＰＩ及びナイル・レッドは蛍光染料である。バイオマーカーは、蛍光又は組織化学的マーカーに抱合される又は組織化学的又は蛍光マーカーを有する抗体を用いて検出される化合物とすることもできる。バイオマーカーは、組織中のＲＮＡ又はＤＮＡの特異的な鎖を認識する特異的な分子又は特異的なヌクレオチドに対して特異性を有する抗体であることもできる（原位置ハイブリッド形成法）。ｍＲＮＡは、細胞／組織の特異遺伝子発現を検出することができる。ＤＮＡは、遺伝子重複、転座又はバクテリア若しくはウイルスからの外来ＤＮＡを検出することができる。
【００７３】
蛍光バイオマーカーは、特異的な生物学的構造に結合する化合物とすることができ、例えば、ＤＮＡに結合し、近紫外光に励起されて青色光を発するＤＡＰＩなど、特異的な波長の光に励起されたとき蛍光を発することができる。
【００７４】
蛍光バイオマーカーは、特異的な抗原に結合し、蛍光マーカーを用いて標識される抗体であることもでき、しばしば、二次抗体が蛍光マーカーを有する。例えば、ウサギに作られる抗Ｋｉ６７抗体は、組織スライド上のＫｉ６７抗原を検出し、ウサギ抗体に対する二次抗体が蛍光マーカー、例えば、青色光で励起されたとき緑色光を発するＡｌｅｘａ４８８を担持する。
【００７５】
合成された特異的なヌクレオチド配列は、バイオマーカーとして使用することもできる。合成された特異的なヌクレオチド配列は、細胞中のｍＲＮＡの特異的発現を検出し、それにより、特異的なヌクレオチド配列によってコードされたタンパクの合成を示すことができる。次いで、ヌクレオチド配列は、視覚化される必要があり、これは、例えば、蛍光ヌクレオチドの取込み、蛍光標識抗体又は組織化学染料で標識された抗体を用いて検出することができる化合物の取込み、又は取り込まれた蛍光染料を有する薄片上への直接のｒｔＰＣＲ反応など多くのやり方で行うことができる。
【００７６】
合成された特異的なヌクレオチド配列は、ＤＮＡ鎖における突然変異を有する細胞を視覚化するのに使用することもできる。これは、染色体の倍数、染色体腕の転移、又はＤＮＡにおける他の異常を有するがん細胞を示す。
【００７７】
免疫組織化学的染色は、組織化学的染色の一種であり、免疫蛍光染色は、蛍光染色の一種である。免疫組織化学的染色及び免疫蛍光染色は、抗体を用いて常に達成される。抗体は、体内に入る外来分子を攻撃する免疫システムによって使用される。抗体の産生を引き起こし、抗体に特異的に結合する分子は、抗原と呼ばれる。抗原は、分子マーカーとして使用され、増殖又は細胞死などの細胞的事象に特徴的であるタンパク質である。抗体は、特に特異的であるので、組織試料における対象の抗原だけに結合する。免疫組織化学的染色は、抗体抗原相互作用を視覚化するために抗原の位置において色の沈殿物を産生する免疫組織化学的染料を使用する。免疫蛍光染色は、化学的に蛍光色素分子に結合された抗体を使用する。抗体は、抗原を認識し、それと結合し、それが担持する蛍光色素分子は、いったん励起されると、特異的な波長の光を発し、蛍光顕微鏡法を使用して視覚化される。
【００７８】
バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーとすることができる。形態学的バイオマーカーは、例えば、腫瘍進行の形態学的バイオマーカーであるＥＭＴ（上皮間葉転換）であってもよい。がん特異的バイオマーカーの実例は、結腸がんの形態学的バイオマーカーである異常腺窩巣（ＡＣＦ）である。がんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーは、例えば、炎症性皮膚疾患のバイオマーカーである内在性ペルオキシダーゼであってもよい。
【００７９】
使用することができる抗体の実例は、ＡＣＴＨ、アクチン、アデノウイルス、ＡＦＰ、ＡＬＫ−１、アミロイドＡ、アンドロゲン受容体、アネキシン、アルギナーゼ１、ＢＡＰ１、Ｂアミロイド、ＢＣＬ−１、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−６、ＢＥＲＥＰ４、ベータカテニン、ＢＯＢ１、ブラキウリ、ＢＲＳＴ−２、Ｃ３ｄ、Ｃ４ｄ、カルシトニン、カルデスモン、カルポニン、カルレチニン、猫引っかき病、ＣＤ１０、ＣＤ１４、ＣＤ１１７、ＣＤ１１７  ＢＭ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１５、ＣＤ１６３、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３４  ＢＭ、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４３、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ６１、ＣＤ６８、ＣＤ７、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８、ＣＤ９９、ＣＤＸ２、ＣＥＡｍ、ＣＥＡｐ、クロモグラニン、キモトリプシン、ＣＫ  ＭＩＸ、ＣＫ２０、ＣＫ３４ＢＥ１２、ＣＫ５／６、ＣＫ７、ＣＫ１９、ＣＫＡＥ１／ＡＥ３、ＣＫＣＡＭ５．２、ＣＭＶ、ｃ−Ｍｙｃ、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＣＬＩＮ  Ｄ２、ＣＹＣＬＩＮ  Ｄ３、Ｄ２−４０、ＤＢＡ−４４、デスミン、ＤＯＧ−１、ＥＢＶ、ＬＭＰ、Ｅカドヘリン、ＥＧＦＲ、ＥＭＡ、ＥＭＡ神経周膜腫、ＥＲ、ＥＲＧ、ファクター１３ａ、ファクター８、ＦＯＸＰ１、ＦＳＨ、ガレクチン３、ガストリン、ＧＡＴＡ−３、ＧＦＡＰ、ＧＨ、グルカゴン、Ｇｌｕｔｌ、グルタミン合成酵素、グリピカン３、ＧＰＣ、グランザイム、Ｈ．ピロリ、ＨＢＣ、ＨＢＳ、ｈＣＧ、ＨｅｐＰａｒ１、Ｈｅｒ２ｎｅｕ、ＨＧＡＬ、ＨＨＶ−８、ＨＭＢ−４５、ＨＰＬ、ＨＳＶ、ＩＤＨ１、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ｌｇＧ４、ＩｇＭ、インヒビン、ＩＮＩ、インスリン、ＩＳＨ  ＥＢＶ、ＩＳＨ  ＨＰＶ、ＩＳＨカッパ、ＩＳＨラムダ、カッパ、ＫＢＡ６２、ＫＩ６７、ラムダ、ランゲリン、ＬＡＴ、ＬＥＦ１、ＬＨ、ＬＭ０２、リゾチーム、ＭＡＰ−２、ＭＣＴ、メランＡ、ＭＩＴＦ、ＭＬＨ１、ＭＮＤＡ、ＭＯＣ−３１、ＭＰＯ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＭ１、ミオゲニン、ナプシンＡ、ＮＢ８４、ＮＥＵ  Ｎ、神経フィラメント、ＮＫＩ／Ｃ３、ＮＫＸ３．１、ＮＰＭ、ＮＳＥ、ＮＵＴ、ＯＣＴ−２、Ｏｃｔ−３／４、ｐ１６、ｐ５３、ｐ５７、ｐ６３、パルボウイルス、ＰＡＸ−２、ＰＡＸ−５、ＰＡＸ８、ＰＤ−１、パーフォリン、ＰＨＨ３、ＰＨＬＤＡ１、ＰＩＮ４、ＰＬＡＰ、ＰＭＳ２、ＰＲ、ＰＲＡＰ、プロラクチン、Ｐｒｏｘｌ、ＰＳＡ、ＲＮＡ、Ｓ１００、Ｓ１００Ｐ、ＳＡＬＬ４、ＳＦ−１、ＳＭＡ、ＳＭＭＳ、ソマトスタチン、ＳＯＸ−１０、ＳＯＸ１１、スピロヘータ症、ＳＴＡＴ６、ＳＶ４０、ＳＹＮＡＰ、タムホースフォール・タンパク質、Ｔ−ｂｅｔ、ＴＣＬ−１、ＴＣＲ、ＴＣＲガンマ、ＴｄＴ、ＴＨＹＲＯ、ＴＩＡ−１、ＴＯＸＯ、トランスサイレチン、ＴＲＡＰ、ＴＳＨ、ＴＴＦ１、チロシナーゼ、ビメンチン、ＷＴ１、ＷＴ１（Ｃ−１９）及びＺＡＰ７０である。何千もの特異抗体があり、上述のもの以外の診断用抗体を使用することが可能であることを当業者は理解している。
【００８０】
第１の組織化学染料は、免疫組織化学的染料とすることができる。ＤＡＢ、ファースト・レッド、ＡＥＣ、ＢＣＩＰ／ＮＢＴ、ＡＰ−Ｒｅｄ、パーマネント・レッド、ＴＭＢ及び鮮緑色は、使用することができる免疫組織化学的染料（色原体）の実例である。蛍光染料は、免疫蛍光染料とすることができる。使用することができる免疫蛍光染料（蛍光色素）の実例は、Ａｌｅｘａ染色、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ７、Ｂｏｄｉｐｙｅ、フルオレセイン、ＦＩＴＣ、ＴＲＩＴＣ及びローダミンである。使用することができる他の蛍光染料の実例は、アクリジン・オレンジ、ＤＡＰＩ（ＤＮＡを染色する）、エチジウム・ブロマイド、ヘキスト染色及びナイル・レッドである。（蛍光染料を使用するとき、抗体は使用されない。）記述した蛍光染料は蛍光直接染色である。上述のもの以外の組織化学的染料及び蛍光染料を使用することが可能であることを当業者は理解している。
【００８１】
第２の組織化学染料は、例えば、ヘマトキシリン、エオジン、ファン・ギーソン、トルイジン・ブルー、銀染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）、グリコーゲン染色、ヴァイゲルト染色、ニッスル染色、ゴルジ染色、サフラニン、オイル・レッド、プルシアン・ブルー、酸性フクシン、カーマイン、コンクリン染色、クレシル・バイオレット、クリスタル・バイオレット、ギムザ染色、グラム染色、ヘマトキシリン、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色、ジェンナー染色、リーシュマン染色、マッソン３色、メイグリュンワルド染色、メチル・グリーン、メチレン・ブルー、ニュートラル・レッド、ナイル・ブルー、パパニコロー染色（Ｐａｐ）、ＰＡＳ染色、ロマノフスキー染色、スダン染色、ライト染色及びチールニールゼン染色、ピクロシリウス・レッド、マロリー３色、シュタイナー染色、鉄ヘマトキシリン及びフォイルゲン染色とすることができる。上述のもの以外の第２の組織化学染料を使用することが可能であることを当業者は理解している。
【００８２】
組織スライドの第１の画像を生成するステップは、ＷＳＩイメージング・デバイスを用いてＷＳＩ（全体スライド・イメージング）画像を生成するステップを含む。ＷＳＩイメージング・デバイスは、組織スライド全体の単一の高倍率デジタル画像である全体スライド画像を生成するのに必要とされるハードウェアと、関連したソフトウェアとを備える。ＷＳＩイメージング・デバイスは、例えば、蛍光を有する全体スライド・スキャナ（例えば、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＮＡＮＯＺＯＯＭＥＲ  ＸＲ）、通常の蛍光顕微鏡（例えば、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏイメージャ２）又は共焦点スキャナ（例えば、Ｌｅｉｃａ  ＴＣＳ  ＳＰ８）であってもよい。画像は、ライン走査取得によって、又は単一の写真取得によって取得とすることができ、両方の場合とも、情報は大型のＷＳＩにタイル表示させる。共焦点スキャナは、組織スライドを点ごとに逐次的に、又は複数点を一度に走査し、画素情報をデジタル画像にまとめる。共焦点スキャナは、例えば、４０ｘ対物レンズを備えることができる。共焦点スキャナを使用することによって、組織スライドのｘ軸、ｙ軸及びｚ軸において高コントラス及び高解像度を有する光学切片が取得される。全体スライド画像を見るとき、組織全体を通して上下に焦点を合わせることが可能である。
【００８３】
好ましくは、多チャンネル、例えば、４チャンネル又は１６チャンネルのＷＳＩイメージング・デバイスが使用される。１チャンネル・スキャナを使用することも可能である。組織試料が、例えば、異なる波長（「チャンネル」とも呼ばれる）で光を発する複数の蛍光染料を用いて染色される場合、多チャンネルＷＳＩイメージング・デバイスは、組織スライドを複数回、即ち、各発光波長（即ち、チャンネル）に対して１回走査し、デジタル化する。例えば、組織スライドが４つの異なる蛍光染料、例えば、ＤＡＰＩ、Ａｌｅｘａ４８８を有する抗体、Ａｌｅｘａ５５５を有する抗体及びＡｌｅｘａ６３３を有する抗体を用いて染色される場合、組織スライドの４つの異なる第１の画像は、４チャンネル・スキャナを用いて生成される。
【００８４】
第２の画像も好ましくはＷＳＩ画像であり、少なくとも１つの第２の画像は、好ましくは、赤色、緑色、及び青色光が様々なやり方で一緒に加えられて、広範囲の色を再現するＲＧＢデジタル・カメラを用いて取り込まれる。組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像の両方は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。３次元体積は、複数の２次元画像を積み重ねることによって形成することができる。いくつかの２次元画像は、例えば、組織スライドを表す３次元体積を形成するために異なる焦点面、深度及び方向を用いて生成することができる。３次元体積により、組織スライドをｘ軸、ｙ軸及びｚ軸の３つの軸で分析することが可能になる（２次元画像は２つの軸でのみ分析することが可能である）。
【００８５】
第１の画像と第２の画像とを生成する前に、組織スライドは、光学顕微鏡検査用の染色された切片を保存し、支持するために透明なスライド・ガラス上にマウントされ、カバー・スリップで覆われる。カバー・スリップは、組織スライドを平たく押されたままに保持するのに使用される透明材料の平らな薄片である。これが必要なのは、高解像度の顕微鏡が非常に狭い焦点領域を有するからである。封入剤が、カバー・スリップをスライドに付着させるのに使用される。染色手順からすぐに組織のマウントを可能にする水溶性の封入剤を使用することができる。第１の組織化学染料を組織スライドから除去する前に、カバー・スリップは、組織スライドから除去される。
【００８６】
第１の組織化学染料は、洗剤又は溶剤又は漂白剤を用いて組織スライドを洗浄することによって組織スライドから除去することができる。例えば、組織スライドがＡＥＣを用いて染色された場合、アルコールを使用することによって染色を除去することが可能である。組織スライドが少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色された場合、前記染色は除去されなくてもよい。
【００８７】
組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に、例えば、１つの第２の画像を１つの第１の画像より上にして層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとによって行われる。例えば、組織スライドが４つの異なる蛍光染料を用いて染色され、その後のステップにおいて、組織化学染料を用いて染色される場合、組織スライドの４つの異なる第１の画像は、４チャンネル・スキャナを用いて生成され、（同じ）組織スライドの１つの第２の画像が生成される。４つの異なる第１の画像は、例えば、核、腺の形態、腺がんを有する腺、及び基底細胞を有する腺を示すことができる。腺がんを有する腺を示す第１の画像は、組織スライドの第２の画像の上に層状に重ねることができ、腺がんを有する腺を示す第１の画像の腺がん領域は、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして使用することができる。次いで、組織スライドの他の３つの第１の画像に対して手順を繰り返すことができる。重ね合わせるステップは、上記のＷＳＩイメージング・デバイスを用いて行われる。
【００８８】
識別モジュールを訓練するステップは、臨床転帰を使用するステップを含むことができる。臨床転帰には、医療提供者による診断及び評価が関与し、患者の診療記録にそれを記録することができる。臨床転帰は、例えば、病患の影響、患者がどのように機能しているか、及び臨床治療が治療の利点をもたらすように立証されているか否かを含む。
【００８９】
組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含むことができる。患者データは、個々の患者に関する情報、例えば、年齢及び性別である。臨床治療は、病院又は診療所において患者に与えられる治療、例えば、外科手術及び免疫療法である。
【００９０】
図３は、本発明の他の実施例による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’によって実施される方法３０のステップを示す流れ図である。図３は、それが、デジタル病理画像をコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’に入力するための、及びステップ３１においてデジタル病理画像における検出された病理学的異常の表示を出力するためのユーザ・インターフェース５４、即ち、ユーザがシステムと相互作用するインターフェースの特徴を提供するステップも含むことを除いて図２とまったく同じである。ステップ３２は、図２のステップ２１と同じであり、ステップ３３は、図２のステップ２２と同じであり、ステップ３４は、図２のステップ２３と同じである。デジタル病理画像における検出された病理学的異常の表示を出力するステップは、モニター（図示せず）、即ち、語及び／又は画像を上に示すことができるコンピュータ画面又は画面を有するデバイス、又はプリンタ（図示せず）を使用するステップを含むことができる。注釈を付けた領域を有する全体組織スライドを示すことによって、検出された異常を表示すること、又は注釈を付けた領域だけを示すことが可能である。出力は、がんのグレード、例えば、前立腺がんのグリソン・グレードを計算するのに使用することもできる。
【００９１】
図４は、本発明による、組織スライド画像に注釈を付けるための方法４０のステップを示す流れ図である。前記方法は、ステップ４１における病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、ステップ４２におけるそれぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、ステップ４３における組織スライドの少なくとも１つの第１の画像、例えば、１６の第１の画像を生成するステップと、ステップ４４における第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、ステップ４５における第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、ステップ４６における組織スライドの少なくとも１つの第２の画像、例えば、１つの第２の画像を生成するステップと、ステップ４７における組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップとを含む。ステップ４４は、もちろん、組織スライドが第１の組織化学染料を用いて染色された場合のみ行われる。
【００９２】
前に説明したように、上述のステップ（即ち、病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップと、第２の組織化学染料を用いて組織スライドを染色するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用することによって組織スライドの少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップ）は、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システム５０、５０’、５０’’、５０’’’によって実施される方法を説明したとき、前に説明している。したがって、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法の説明において前記ステップを説明した文章は、組織スライド画像に注釈を付けるための方法に含まれるステップにも当てはまる。したがって、組織スライド画像に注釈を付けるための方法は、図４を説明した文章において簡単に説明するだけである。
【００９３】
組織スライドを提供するステップは、患者データ及び／又は臨床治療及び／又は臨床転帰が既知である患者からの組織スライドを選択するステップを含むことができる。少なくとも１つの蛍光染料は、例えば、蛍光直接染色であってもよい。バイオマーカーは、形態学的バイオマーカー及び／又はがん特異的バイオマーカー及び／又はがんとは異なる別の病患特異的バイオマーカーとすることができる。第１の組織化学染料を組織スライドから除去するステップは、洗剤又は溶剤又は漂白剤を使用するステップを含むことができる。病理学的異常は、感染症又は炎症又はがん腫瘍とすることができる。組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像は、単一の組織スライド又は一連の連続した組織スライドの画像である。
【００９４】
注釈を付けるステップは、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を別の画像の上に層状に重ねるステップと、組織スライドの少なくとも１つの第２の画像をクロッピングするためのマスクとして組織スライドの少なくとも１つの第１の画像の染色された領域を使用するステップとを含む。
【００９５】
上述のように、組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が単一の組織スライドの画像である場合、それが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される同じ組織スライドであることに留意されたい。したがって、それは、異なる組織スライド、例えば、隣接した組織スライド（即ち、組織試料の切片化中に互いに隣接した組織スライド）ではない。したがって、少なくとも１つの第１の画像及び少なくとも１つの第２の画像は、同じ組織スライドの画像である。
【００９６】
組織スライドの少なくとも１つの第１の画像及び組織スライドの少なくとも１つの第２の画像が一連の連続した組織スライドの画像である場合も同じである。一連の連続した組織スライドの各個々の組織スライドは、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色される。したがって、第１の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、第２の組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いてまず染色され、その後、第２の組織化学染料を用いて染色され、次いで、一連の連続した組織スライドのうちの組織スライドの残りに対して手順が繰り返される。
【００９７】
図５〜７は、本発明による、デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステム５０、５０’、５０’’、５０’’’’の概略図である。図５のシステムは、デジタル病理画像受領モジュール５１と、デジタル病理画像分析モジュール５２とを備える。デジタル病理画像受領モジュール５１は、デジタル病理画像を受け取り、次いで、デジタル病理画像分析モジュール５２が、デジタル病理画像を分析する。デジタル病理画像分析モジュール５２は、識別モジュール５２１を備える。識別モジュール５２１は、機械学習モジュール５２１１と識別モデル５２１２とを備える。機械学習モジュール５２１１は、識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュール５２１１１と、識別モデル５２１２を使用して異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュール５２１１２とを備える。識別モデル５２１２は、少なくとも２つのクラスにより、異常画像パターンを分類する分類子５２１２１と、分類に基づいて異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するための決定モジュール５２１２２とを備える。デジタル病理画像受領モジュール５１とデジタル病理画像分析モジュール５２とは、適切な接続部５１１を介して互いに結合される。
【００９８】
図６のシステム５０’は、それが識別モデル提供モジュール５３をさらに備えることを除いて図５のシステム５０とまったく同じである。識別モデル提供モジュール５３は、注釈を付けた複数のデジタル病理画像に基づいて機械学習アルゴリズムを訓練するための訓練モジュール５３１を備える。
【００９９】
上述の機械学習モジュール５２１１は、深層畳み込みニューラル・ネットワークとすることができ、機械学習アルゴリズムは、深層畳み込みニューラル・ネットワーク・アルゴリズムとすることができる。識別モデル提供モジュール５３とデジタル病理画像分析モジュール５２とは、適切な接続部５１２を介して互いに結合される。
【０１００】
図７のシステム５０’’は、それがデジタル病理画像をシステムに提供するための入力モジュール５４１と、デジタル病理画像における検出された病理学的異常を表示するための出力モジュール５４２とを備えるユーザ・インターフェース５４をさらに備えることを除いて図６のシステム５０’とまったく同じである。デジタル病理画像分析モジュール５２とユーザ・インターフェース５４とは、適切な接続部５１３を介して互いに結合される。デジタル病理画像受領モジュール５１とユーザ・インターフェース５４とは、適切な接続部５１４を介して互いに結合される。出力モジュール５４２は、モニター（図示せず）又はプリンタ（図示せず）を備えることができる。注釈を付けた領域を有する全体組織スライドを示すことによって検出された異常を表示すること、又は注釈を付けた領域だけを示すことが可能である。出力は、がんのグレード、例えば、前立腺がんのグリソン・グレードを計算するのに使用することもできる。
【０１０１】
本発明は、例示した実施例に限定されるとみなしてはならないが、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者によって多くのやり方で変更及び改変することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法であって、
デジタル病理画像を前記コンピューティング・システムに提供するステップと、
前記コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用して前記デジタル病理画像を分析するステップであって、前記識別モジュールが、機械学習モジュールを使用して、
前記識別モジュールにロードされた識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップ、及び
前記識別モデルを使用して前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップ
を実行する、分析するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップが、
少なくとも２つのクラスにより前記異常画像パターンを分類する前記識別モデルにおける分類子を使用して前記異常画像パターンを分類するステップと、
前記分類に基づいて前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して前記識別モデルを提供するステップ
をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記識別モデルを提供するステップが、
前記病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップであって、前記組織スライドが、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて染色される、生成するステップと、
前記染色された領域を使用して前記少なくとも１つの第１の画像に注釈を付けるステップと
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記識別モデルを提供するステップが、
前記注釈を付けた画像を前記機械学習モジュールに提供するステップと、
前記分類子を得るために前記病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して前記識別モデルを訓練するステップと
を含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記識別モデルを提供するステップが、
病理学的異常を有する組織スライドを提供するステップと、
それぞれの病理学的異常に特異的な、少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの第１の組織化学染料又は少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料又は少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを選択するステップと、
前記少なくとも１つのバイオマーカー及び前記少なくとも１つの第１の組織化学染料又は前記少なくとも１つのバイオマーカー及び前記少なくとも１つの蛍光染料又は前記少なくとも１つの蛍光バイオマーカーを用いて前記組織スライドを染色するステップと、
前記組織スライドの少なくとも１つの第１の画像を生成するステップと、
前記第１の組織化学染料を前記組織スライドから除去するステップと、
第２の組織化学染料を用いて前記組織スライドを染色するステップと、
前記組織スライドの少なくとも１つの第２の画像を生成するステップと、
前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２の画像に注釈を付けるステップと、
前記注釈を付けた画像を前記機械学習モジュールに提供するステップと、
前記分類子を得るために前記病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して前記識別モデルを訓練するステップと
を含む、請求項３から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのコンピューティング・システムによって実施される方法であって、
デジタル病理画像を前記コンピューティング・システムに提供するステップと、
注釈を付けた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを使用して識別モデルを提供するステップと、
前記コンピューティング・システム上に配置された識別モジュールを使用して前記デジタル病理画像を分析するステップであって、前記識別モジュールが、機械学習モジュールを使用して、
前記識別モジュールにロードされた前記識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するステップと、
前記識別モデルを使用して前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するステップと
を実行する、分析するステップと
を含み、
前記識別モデルを提供するステップが、
前記病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１のデジタル画像を生成するステップであって、前記組織スライドが、
第１の組織化学染料、又は
少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料、又は
少なくとも１つの蛍光バイオマーカー
を用いて染色され、前記組織スライドが、異なる波長の光を発する複数の蛍光染料で染色される、生成するステップと、
前記同じ組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像を生成するステップであって、前記組織スライドが、Ｈ＆Ｅである第２の組織化学染料を用いて染色される、生成するステップと、
前記少なくとも１つの第１のデジタル画像及び少なくとも１つの第２のデジタル画像を別の画像の上に重ねることによって、前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２のデジタル画像に注釈を付けるステップと、
分類子を得るために、前記注釈を付けた画像を前記機械学習モジュールに提供し、前記病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して前記識別モデルを訓練するステップと
を含み、
前記デジタル病理画像を分析するステップが、前記同じ組織スライドについて前記複数の蛍光染料を分析するステップを含む、
方法。
【請求項８】
デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムであって、
デジタル病理画像受領モジュールと、
デジタル病理画像分析モジュールと
を備え、
前記デジタル病理画像分析モジュールが、識別モジュールを備え、
前記識別モジュールが、機械学習モジュール及び識別モデルを備え、
前記機械学習モジュールが、
前記識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュール、及び
前記識別モデルを使用して前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュール
を備える、システム。
【請求項９】
前記識別モデルが、
少なくとも２つのクラスにより前記異常画像パターンを分類する分類子と、
前記分類に基づいて前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを決定するための決定モジュールと
を備える、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
識別モデル提供モジュールをさらに備え、
前記識別モデル提供モジュールが、注釈を付けた複数のデジタル病理画像に基づいて機械学習アルゴリズムを訓練するための訓練モジュールを備える、
請求項８又は９に記載のシステム。
【請求項１１】
デジタル病理画像を前記システムに提供するための入力モジュールと、
前記デジタル病理画像における検出された病理学的異常を表示するための出力モジュールとを備えるユーザ・インターフェース
をさらに備える、請求項８から１０までのいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
デジタル病理画像における病理学的異常を検出するためのシステムであって、
デジタル病理画像受領モジュールと、
機械学習モジュール及び識別モデルを備える、識別モジュールを備える、デジタル病理画像分析モジュールと
を備え、
前記機械学習モジュールが、
前記識別モデルを使用して異常画像パターンを含む対象物を認識するための認識モジュールと、
前記識別モデルを使用して前記異常画像パターンが病理学的異常に対応するかどうかを識別するための同定モジュールと
を備え、
前記識別モデルが、
注釈をつけた複数のデジタル病理画像により訓練された機械学習アルゴリズムを用いることと、
前記病理学的異常の染色された形態学的特徴を含む組織スライドの少なくとも１つの第１のデジタル画像を生成することであって、前記組織スライドが、
第１の組織化学染料、又は
少なくとも１つのバイオマーカー及び少なくとも１つの蛍光染料、又は
少なくとも１つの蛍光バイオマーカー
を用いて染色される、生成することと、
前記同じ組織スライドの少なくとも１つの第２のデジタル画像を生成することであって、前記組織スライドが、Ｈ＆Ｅである第２の組織化学染料を用いて染色される、生成することと、
前記少なくとも１つの第１のデジタル画像及び前記少なくとも１つの第２のデジタル画像を別の画像の上に重ねることによって、前記組織スライドの前記少なくとも１つの第２のデジタル画像に注釈を付けることと、
分類子を得るために、前記注釈を付けた画像を前記機械学習モジュールに提供し、前記病理学的異常の異なる形態学的特徴を使用して前記識別モデルを訓練することと
によって提供され、
前記組織スライドが、異なる波長の光を発する複数の蛍光染料で染色され、
前記デジタル病理画像分析モジュールが、前記同じ組織スライドについて前記複数の蛍光染料を分析するよう構成される、システム。
【国際調査報告】
2019525151.tif 000010
2019525151.tif 000011
2019525151.tif 000012