(57)【要約】  本発明は、主として生殖器領域に局在する、炎症性および／または感染性状態、特に膣症、膣炎および外陰部膣炎、の阻止よび治療のための改善された忍容性および有効性を有する、ベンジダミン含む、医薬クリーム、クリーム−ゲル、またはゲル組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む医薬組成物：
（ｉ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｉｉ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも１つのエステル、および
（ＩＶ）医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）以下の量のベンジダミン。
ただし、ベンジダミンが、
３％（ｗ／ｗ）の量のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、
１８％（ｗ／ｗ）の量のＴｅｆｏｓｅ  ６３、および
３％（ｗ／ｗ）の量のＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳと共に、
ベンジダミン塩酸塩として、０．１２％（ｗ／ｗ）の量で存在する場合には、前記組成物はエコナゾール硝酸塩を含まない。
【請求項２】
前記組成物が、医薬組成物の全重量に対して、０．０１％（ｗ／ｗ）より高い量でベンジダミンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、医薬組成物の総重量に対して、１０％（ｗ／ｗ）未満の量で、Ｃ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）よりも多い量の、Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも１つのエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、医薬組成物の総重量に対して、１０％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ１２〜Ｃ１４飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを、含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）より高い量で、Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、医薬組成物の総重量に対して、３０％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、医薬組成物の総重量に対して、１％（ｗ／ｗ）より高い量の、Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、以下の水性分散液を含む、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物：
（ｉ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸と、グリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｉｉ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸と、ポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、
（ｉｉｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステル、および
（ｉｖ）医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）以下の量のベンジダミン。
【請求項１０】
前記組成物が、医薬組成物の全重量に対して、４０％（ｗ／ｗ）より高い量の水を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、局所用である、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、クリーム、軟膏、ローション、クリーム−ゲル、ゲル、フォーム、膣洗浄液、または外用の溶液からなる群から選択される剤形で調製される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記剤形が、クリーム、クリーム−ゲル、またはゲルである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、安息香酸、アスコルビン酸、没食子酸プロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの保存剤を含む、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの安定化剤を含む、請求項１ないし１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
以下を含む水性ゲルの形態の医薬組成物。
（ｉ）百万ダルトン以上の重量平均分子量を有する、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテル、
（ｉｉ）少なくとも１つのポリオール、および
（ｉｉｉ）医薬組成物の総重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）未満のベンジダミン。
ここで、前記ゲルは、セテアリルおよびステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを含まず、そして、
前記組成物は、所望により、
（ｉｖ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｖ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および／または
（ｖｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステル
を含む。
【請求項１７】
前記組成物が、医薬組成物の全重量に対して、４０％（ｗ／ｗ）より高い量の水を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ベンジダミンを含む医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明は、主に、生殖器領域に局在する炎症性および／または感染性状態、特に、膣症、膣炎および外陰部膣炎の、予防および治療のための改善された忍容性および有効性を有するベンジダミンを含む、医薬クリーム、クリームゲルまたはゲル組成物に関する。  
【０００２】
（発明の背景）
女性の生殖器（ｇｅｎｉｔａｌ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）の感染、膣症（ｖａｇｉｎｏｓｉｓ）、膣炎（ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）および外陰部膣炎（ｖｕｌｖｏ−ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）は、発生率が増加しているように見える、最も広範な婦人科学的問題の１つである。
原因が異なり、そして、多数あり、そして必ずしも感染性起源でない場合でさえ、診断の大多数は、以下を特定する。
（ｉ）細菌性膣症、すなわち、非常に頻繁に、ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）感染によって引き起こされるかまたは複雑化する、特に、病原体（主に、嫌気性菌（ａｎａｅｒｏｂｅｓ））による、正常な乳酸菌叢の置換において、膣生態系の過激な（ｒａｄｉｃａｌ）改変を特徴とする多微生物症候群；
（ｉｉ）カンジダ膣炎および外陰部膣炎；
（ｉｉｉ）トリコモナス膣症・膣炎（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ  ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）。
細菌性膣炎は、妊娠可能な年齢の女性の中で、最も一般的な膣および／または外陰部膣感染症である。
たとえば、不適切な衛生、子宮内膜症（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｄｉａｐｈｒａｇｍ）、免疫不全、糖尿病、より多くのパートナーとの性行為など、細菌性膣内細菌叢のこれらの変化の多くの素因（ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ）がある。
細菌性膣炎の最も典型的な症状は、豊富な、臭いがあり、そして灰色がかった膣の喪失であり、かゆみ、膣の灼熱感、および、性交中の痛みはほとんど経験できない。
正常な乳酸菌フローラを、ほぼ完全に置換する病原性細菌、一般的にはガドネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）は、膣炎の最も一般的な原因の１つである。
【０００３】
膣炎は、あらゆる年齢の女性に影響を与えることができる膣の炎症である；外陰部、すなわち、外部性器にも影響を及ぼすとき、外陰部膣炎と呼ばれる。
外陰部膣炎では、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の真菌が、しばしば、感染性因子として重要な役割を果たす。
これらの炎症は、時々、繰り返し（すなわち、治療後に再び現れる）、場合によっては慢性でさえある。
【０００４】
上記の状態の治療のための参照および統合療法（局所または全身のいずれか）は、抗真菌剤、抗菌剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬またはキシロカインおよびその誘導体（痒みがある場合）または抗ヒスタミン剤（経口のみ）に基づく。
【０００５】
一時的な感染症では、潜在的なリスク（副作用、望ましくない局所毒性反応、感作性）よりも利点が大きいため、療法の変更は必要ない。代わりに、定期的な発症（ｅｐｉｓｏｄｅｓ）は、予防が、間違いなく、成功のアプローチである。
いくつかの特許出願は、膣症、膣炎および外陰部膣炎の治療に有用な活性成分の組み合わせを開示している。
ＥＰ２０１４２９５は、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ  ｂｕｎｇｅａｎｕｍ抽出物、１８−β  グリシルレン酸（１８−ｂｅｔａ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  エッセンシャルオイル、メラレウカ  オルターニフォリア  エッセンシャルオイル（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｏｉｌ）、クルクマロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａｌｏｎｇａ）またはクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）抽出物および乳酸またはプロピオン酸を含有する局所組成物に関する。
ＷＯ２００７０８５０２０は、以下を含む膣内投与用の医薬組成物に関する：
エストロゲン化合物、プロゲステロン化合物、および膣投与用の薬学的に許容される担体。ここで、該組成物は、萎縮性膣炎（ａｔｒｏｐｈｉｃ  ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）に関連する泌尿生殖器（ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ）症状の治療に有用である。
ＥＰ０３８９９２４は、プルプロマイシンを含有する膣感染の治療のための局所投薬形態に関する。
ＥＰ０９１０３７７は、メトロニダゾールおよびミコナゾールのような、１つまたは複数の抗膣炎医薬品、およびリドカインまたはベンゾカインのような１つまたは複数の局所麻酔薬を含む、膣炎の治療における局所投与用の医薬組成物に関する。
ＥＰ２０３４９８４は、トリフェニルエチレン誘導体化合物を含む、萎縮性膣炎に関連する症状の治療のための、たとえば、膣座薬またはクリームのような医薬組成物に関する。
ＷＯ２０１６／１１３１９４は、
０．１２％（ｗ／ｗ）の量のベンジダミン塩酸塩、
３％（ｗ／ｗ）の量のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、
１８％（ｗ／ｗ）の量のＴｅｆｏｓｅ  ６３（ＰＥＧ−６およびＰＥＧ−３２パルミトステアレート）および、
３％（ｗ／ｗ）の量のＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳ（ラウロイルマクロゴール−６−グリセリド）を、
１％（ｗ／ｗ）の量のエコナゾール硝酸塩と共に含む、局所投与のためのクリームの形態のベンジダミン塩酸塩の処方を開示する。
【０００６】
本出願人は、クリームゲルの総重量を基準にして、０．５％（ｗ／ｗ）の量で、ベンジダミンを含有する、非特異的膣炎の治療のために膣クリーム−ゲルを製造し、分配した。
【０００７】
発明の概要
本出願人は、主に、生殖器領域に局在する、炎症性および／または感染性状態、特に膣症、膣炎および外陰部膣炎、の予防および治療のための、改善された忍容性および有効性を有するベンジダミンを含む医薬組成物を提供する問題に直面した。
【０００８】
出願人は、
（ｉ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸と、グリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｉｉ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸と、ポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステル、および
（ｉｖ）医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）以下の量のベンジダミン、
を含むその薬学的組成物が改善された忍容性を示すことを見出した。
【０００９】
本出願人はまた、同様の改善された忍容性が、
（ｉ）百万ダルトン以上の重量平均分子量を有する、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテル、
（ｉｉ）少なくとも１つのポリオール、および
（ｉｉｉ）医薬組成物の総重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）未満のベンジダミン、
を含む医薬組成物によって、提供されることも発見した。ここで、前記組成物は、セテアリルおよびステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを含まず、そして、
前記組成物は、所望により、
（ｉｖ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｖ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および／または
（ｖｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステル、
を含む。
【００１０】
したがって、第１の態様では、本発明は、以下を含む医薬組成物に関する：
（ｉ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｉｉ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも１つのエステル、および
（ｉｖ）医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）以下の量のベンジダミン。
ただし、ベンジダミンが、
３％（ｗ／ｗ）の量のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、
１８％（ｗ／ｗ）の量のＴｅｆｏｓｅ  ６３、および
３％（ｗ／ｗ）の量のＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳと共に、
ベンジダミン塩酸塩として、０．１２％（ｗ／ｗ）の量で存在する場合には、その組成物はエコナゾール硝酸塩を含まない。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、以下を含む医薬組成物に関する。
（ｉ）１００万ダルトン以上の重量平均分子量を有する、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテル、
（ｉｉ）少なくとも１つのポリオール、および
（ｉｉｉ）医薬組成物の総重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量のベンジダミン。ここで、前記組成物は、セテアリルおよびステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを含まず、そして、前記組成物は、所望により、以下を含んでもよい。
（ｉｖ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｖ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸と、ポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および／または
（ｖｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステル。
【００１２】
発明の詳細な説明
【００１３】
第１の態様によれば、本発明は、以下を含む医薬組成物に関する：
（ｉ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステル、
（ｉｉ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールの少なくとも１つのエステル、および
（ｉｖ）医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）以下の量のベンジダミン。ただし、ベンジダミンが、
３％（ｗ／ｗ）の量のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、
１８％（ｗ／ｗ）の量のＴｅｆｏｓｅ  ６３、および
３％（ｗ／ｗ）の量のＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳと共に、
ベンジダミン塩酸塩として、０．１２％（ｗ／ｗ）の量で存在する場合には、その組成物はエコナゾール硝酸塩を含まない。
【００１４】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、１０％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステルを含む。
より好ましくは、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、７％（ｗ／ｗ）未満の量のＣ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも１つのエステルを含む。
さらにより好ましくは、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、５％（ｗ／ｗ）未満の量のＣ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステルを含む。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）よりも多い量のＣ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも１つのエステルを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、１％（ｗ／ｗ）より多い量のＣ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも１つのエステルを含む。
さらにより好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、２％（ｗ／ｗ）より高い量のＣ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、１．５％から６％（ｗ／ｗ）の範囲の量で、Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００１６】
本発明のより好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、２．５％〜４％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、Ｃ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００１７】
グリセリンとＣ８−Ｃ１０飽和脂肪酸との有用なエステルは、カプリン酸および／またはカプリル酸のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、およびそれらの混合物である。
【００１８】
Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルは、たとえば、
Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００およびＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５（Ａｂｉｔｅｃ社）、
Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２およびＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１８（ＢＡＳＦ）、
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０およびＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ）、
Ｔｅｇｏｓｏｆｔ（登録商標）ＣＴ（Ｅｖｏｎｉｋ）、
Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣＣ（Ｃｒｏｄａ）、
ＢｅｒｇａＢｅｓｔ（商標）ＭＣＴ−Ｏｉｌ（Ｂｅｒｇ  ＆  Ｓｃｈｍｉｄｔ）、および
Ｄｅｒｍａｒｏｌ（商標）ＣＣＴ（ＣＩＳＭＥ  イタリア）
のような異なる商品名の下に、いくつかの供給業者から市販されている。
【００１９】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、１０％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ１２−Ｃ１４飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドの少なくとも一つのエステルを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、７％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ１２−Ｃ１４飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む。
さらにより好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、５％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ１２−Ｃ１４飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２０】
好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）より高い量で、Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、１％（ｗ／ｗ）より高い量で、Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む。
さらにより好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、２％（ｗ／ｗ）より高い量で、Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、１．５％〜６％（ｗ／ｗ）の範囲の量で、Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む。
本発明のより好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、２．５％〜４％（ｗ／ｗ）の範囲の量で、Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２２】
Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの有用なエステルは、ラウリン酸および／またはミリスチン酸と、ポリエチレングリコールとの、モノ−またはジ−グリセリドおよびそれらの混合物である。
【００２３】
グリセリドに結合したポリエチレングリコール鎖は、４〜１０個のオキシエチレンモノマー単位、好ましくは６〜８個のモノマーオキシエチレン単位を有することができる。
【００２４】
ポリエチレングリコールグリセリドと、Ｃ１２−Ｃ１４飽和脂肪酸とのエステルは、たとえば、
Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｃ−４４（Ａｂｉｔｅｃ社）、
Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ、および
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe）
のような異なる商品名の下にいくつかの供給業者から市販されている。
【００２５】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、３０％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステルを含む。
本発明による医薬組成物は、より好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、２５％（ｗ／ｗ）未満の量の、Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２６】
好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、１％（ｗ／ｗ）より高い量で、Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２７】
より好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、２％（ｗ／ｗ）より高い量で、Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、５％から２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で、Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２９】
Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの有用なエステルは、パルミチン酸および／またはステアリン酸と、６〜３２個のオキシエチレンモノマー単位を有する、ポリエチレングリコールのエステル、およびそれらの混合物である。
【００３０】
ポリエチレングリコールとＣ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とのエステルは、たとえば、
Ｍｉｒｊ（商標）Ｓ８、Ｓ２５、Ｓ４０およびＳ１００（Ｃｒｏｄａ）、
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６、
Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）１５００  ＣＧ、およびＴｅｆｏｓｅ  ６３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、
Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（商標）Ｍ４５ＰＨＡおよびＭ５２ＰＨＡ（Ｓｅｐｐｉｃ）、
のような異なる商品名で、いくつかの供給元から市販されている。
好ましくは、ベンジダミンが、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、Ｔｅｆｏｓｅ  ６３およびＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳと一緒に存在する場合、本発明の医薬組成物は、硝酸エコナゾールを含まない。
より好ましくは、本発明の医薬組成物は、硝酸エコナゾールを含まない。
【００３１】
第２の態様において、本発明は、下記を含有する医薬組成物に関する：
（ｉ）１００万ダルトン以上の重量平均分子量を有する、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテル、
（ｉｉ）少なくとも１つのポリオール、および
（ｉｉｉ）医薬組成物の総重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量のベンジダミン。
ここで、前記組成物は、セテアリルおよびステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを含まない。
【００３２】
有用な非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルは、
（ｉ）１〜２の平均置換度および２〜３の平均置換度を有する。置換度は、セルロース鎖中の置換ヒドロキシル基の平均数である。置換度は、セルロース鎖の各グルコース単位に結合したエチレンオキシド単位の平均数である。
【００３３】
非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルは、好ましくは、１．０ないし１．５×１０６ダルトンの重量平均分子量を有する。
非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルは、たとえば、
Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０ＨＨＲ、
Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０Ｈ４Ｒ、および
Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０ＨＲ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社）、
のような異なる商品名の下にいくつかの供給業者から市販されている。
【００３４】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、３％（ｗ／ｗ）より低い量の、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、２．５％（ｗ／ｗ）より低い量の、少なくとも１つの非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
さらにより好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、２％（ｗ／ｗ）未満の量の、少なくとも１つの非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
【００３５】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）より高い量の、少なくとも１つの非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、１％（ｗ／ｗ）より高い量の、少なくとも１つの非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
さらにより好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、１．５％（ｗ／ｗ）より高い量の、少なくとも１つの非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．８〜２．７％（ｗ／ｗ）の量の、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
【００３７】
本発明のより好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、１．３〜２．３％（ｗ／ｗ）の量の、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルを含む。
【００３８】
有用なポリオール（ｉｉ）は、３〜６個の炭素原子を有する炭素鎖に結合した、２つまたはそれ以上のヒドロキシ基を有するポリアルコールであり、たとえば、グリセロール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクシトール、およびノシトールが挙げられる。
グリセロールは、本発明において、有用な特に好ましいポリオールである。
【００３９】
本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、２０％（ｗ／ｗ）未満の量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
本発明に係る医薬組成物は、より好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、１８％（ｗ／ｗ）未満の量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
本発明に係る医薬組成物は、さらにより好ましくは、医薬組成物の総重量に対して、１５％（ｗ／ｗ）未満の量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
【００４０】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、１％（ｗ／ｗ）よりも多い量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、３％（ｗ／ｗ）よりも多い量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
さらにより好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、５％（ｗ／ｗ）よりも多い量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、６％〜１４％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
【００４２】
本発明のより好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して８％〜１２％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、少なくとも１つのポリオールを含む。
【００４３】
所望により、本発明の第２の態様による組成物は、さらに、以下を、上記と同じ量で含むことができる。
（ｉｖ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも１つのエステル、
（ｖ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも一つのエステル、および／または、
（ｖｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも一つのエステル。
【００４４】
Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルの有用な例は、
Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００およびＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５（Ａｂｉｔｅｃ社）、
Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２およびＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１８（ＢＡＳＦ）、
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０およびＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ）、
Ｔｅｇｏｓｏｆｔ（登録商標）ＣＴ（Ｅｖｏｎｉｋ）、
Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣＣ（Ｃｒｏｄａ）、
ＢｅｒｇａＢｅｓｔ（商標）ＭＣＴ  Ｏｉｌ（ベルク＆シュミット）、および
Ｄｅｒｍａｒｏｌ（商標）ＣＣＴ（ＣＩＳＭＥ、イタリア）、
のような、上記と同じものである。
【００４５】
Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとのエステルの有用な例は、
Ｍｉｒｊ（商標）Ｓ８、Ｓ２５、Ｓ４０およびＳ１００（Ｃｒｏｄａ）、
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６、Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）１５００ＣＧおよびＴｅｆｏｓｅ  ６３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓ）、
Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（商標）Ｍ４５ＰＨＡおよびＭ５２ＰＨＡ（Ｓｅｐｐｉｃ）、
のような、上記と同じものである。
【００４６】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）より低い量のベンジダミンを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．４％（ｗ／ｗ）未満の量のベンジダミンを含む。
さらにより好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．３％（ｗ／ｗ）未満の量のベンジダミンを含む。
【００４７】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．０１％（ｗ／ｗ）より高い量のベンジダミンを含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．０５％（ｗ／ｗ）より高い量のベンジダミンを含む。
さらにより好ましくは、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．１％（ｗ／ｗ）より高い量のベンジダミンを含む。
【００４８】
発明の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．０３％〜０．３％（ｗ／ｗ）の範囲の量のベンジダミンを含む。
発明のより好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、０．１％〜０．２５％（ｗ／ｗ）の範囲の量のベンジダミンを含む。
【００４９】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、以下の水性分散体を含む；
（ｉ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも１つのエステル、
（ｉｉ）Ｃ１２−Ｃ１４飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、
（ｉｉｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも１つのエステル、および
（ｉｖ）医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）以下の量のベンジダミン。
【００５０】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、以下の水性分散体を含む；
（ｉ）１００万ダルトン以上の重量平均分子量を有する、少なくとも１つの非イオン性の水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテル、
（ｉｉ）少なくとも１つのポリオール、および
（ｉｉｉ）医薬組成物の全重量に対して、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量のベンジダミン。
ここで、前記組成物は、セテアリルおよびステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを含まず、そして、前記組成物は、所望により、以下を含む：
（ｉｖ）Ｃ８−Ｃ１０飽和脂肪酸とグリセリンとの少なくとも１つのエステル、
（ｖ）Ｃ１２−Ｃ１４の飽和脂肪酸とポリエチレングリコールグリセリドとの少なくとも１つのエステル、および／または
（ｖｉ）Ｃ１６−Ｃ１８飽和脂肪酸とポリエチレングリコールとの少なくとも１つのエステル。
【００５１】
水性分散液の形態の本発明の医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、４０％（ｗ／ｗ）より高い量、好ましくは５０％（ｗ／ｗ）より多い量、そして、より好ましくは６０％（ｗ／ｗ）より多い量の水を含む。
最も好ましくは、水は、医薬組成物の全重量に対して、７０％（ｗ／ｗ）より多い量で含まれる。
【００５２】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、局所的使用のためのものである。
【００５３】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、クリーム、軟膏、ローション、クリーム−ゲル、ゲル、フォーム、膣洗浄液（ｖａｇｉｎａｌ  ｄｏｕｃｈｅ）、または外用の溶液などの適切な剤形で調製される。
より好ましくは、前記剤形は、クリーム、クリーム−ゲル、ゲル、膣洗浄液（ｖａｇｉｎａｌ  ｄｏｕｃｈｅ）または外用の溶液である。
さらにより好ましくは、前記剤形は、クリーム、クリーム−ゲル、またはゲルである。
最も好ましくは、本発明の第１の態様による医薬組成物は、クリームの形態であり、そして、本発明の第２の態様による医薬組成物は、ゲルまたはクリーム−ゲルの形態である。
【００５４】
本発明による医薬組成物は、他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【００５５】
有用な薬学的に許容される賦形剤は、皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔｓ）、増粘剤、保存剤、安定化剤、緩衝剤等を含む群から選択することができる。
【００５６】
好適には、医薬組成物は、たとえば、安息香酸、アスコルビン酸および／または没食子酸プロピルのような少なくとも１つの保存剤を含む。
好適には、医薬組成物は、たとえば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）、および／またはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のような少なくとも１つの安定化剤を含む。
【００５７】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明のさらなる説明のために意図される。
【００５８】
実施例
忍容性試験１
異なる濃度の、ベンジダミンの、クリームゲルおよび水溶液を使用して、膣粘膜細胞に対するインビトロ試験を行った。塩酸ベンジダミンを含まないクリーム−ゲルのプラセボも試験した。ベースクリームゲルは、以下の表１に報告される組成を有していた。
調査中の試料は、以下の表２に報告した（ｒｅｐｏｓｔｅｄ）、ベンジダミン塩酸塩の濃度を有していた。
2019520370.tif 000002
セテアレス（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）−２０は、セテアリルおよびステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルであり、２０は、ポリオキシエチレン鎖中のエチレンオキシド残基の平均数を示す。
ＨＥＣは、約１．３  ×  １０６  ダルトンの重量平均分子量を有する、非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルである。
中性油は、グリセリンと、カプリルおよびカプリン脂肪酸とのエステルの混合物である。
2019520370.tif 000003
サンプルの膣粘膜への適用から１時間後および２４時間後に細胞生存率を測定し、そして、その結果を、膣粘膜の未処置サンプル（ＣＯＮＴＲＯＬ）に対して正規化した。
結果を以下の表３に報告する。
2019520370.tif 000004
データは、０．５０％（ｗ／ｗ）の濃度が、より低い忍容性を示し始める一方で、０．２５％（ｗ／ｗ）までのベンジダミン水溶液が、膣粘膜によって非常に良好に忍容されることを明確に示す。
他方、ベンジダミンのクリーム−ゲル製剤は、いかなる濃度においても忍容されなかったが、これは、プラシーボサンプルによって示されるように、ベンジダミンよりもむしろクリーム−ゲルの組成によるものであった。
【００５９】
忍容性試験２
忍容性試験１に示すように、異なる処方を調製し、そして、それらの忍容性について試験した。
ベース配合物の組成を、以下の表４に示す。
全ての量は、全組成物の重量に基づいて、重量％で表される。
2019520370.tif 000005
Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０は、セテアリルおよびステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルであり、２０は、ポリオキシエチレン鎖中のエチレンオキシド残基の平均数を示す。
ＨＥＣは、約百万ダルトンの重量平均分子量を有する、非イオン性水溶性ヒドロキシエチルセルロースエーテルである。
中性油は、グリセリンとカプリルおよびカプリン脂肪酸とのエステルの混合物である。
乳化剤は、ＰＥＧ−６ステアレートおよびＰＥＧ−３２ステアレートの混合物である。
界面活性剤は、ラウロイル  マクロゴール−６グリセリドの混合物である。
【００６０】
未処理の膣粘膜サンプル（コントロール）に対して、正規化した試験結果を、以下の表５に報告する。
2019520370.tif 000006
結果は、驚くべきことに、Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０の除去が、粘膜膣細胞に対する処方２５（ゲルのコンシステンシー（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を有する）の忍容性を大きく改善し、さらに、試料２７および２８（クリーム−ゲルのコンシステンシー（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を有する）の乳化剤および界面活性剤の混合物の使用によって改善されたことを示した。
【００６１】
忍容性試験３
種々の濃度のベンジダミン塩酸塩を含有する、処方２５および処方２７と同様の組成を有する処方５４を調整し、そして、忍容性試験１に示すように、忍容性について試験した。
配合物の組成を以下の表６に示す。
全ての量は、全組成物の重量に基づいて、重量％で表される。
2019520370.tif 000007
未処理の膣粘膜試料（コントロール）に対して正規化した、試験結果を、以下の表７に報告する。
【００６２】
2019520370.tif 000008
結果は、クリームの形態の処方物が、ベンジダミンの試験されたいかなる濃度においても忍容され、ベンジダミン塩酸塩の濃度が０．１２％（ｗ／ｗ）である、試料５８が、最適の結果を齎すことを明確に示した。
【００６３】
さらに、結果はまた、より速い放出速度を有する、ゲルの形態の製剤は、塩酸ベンジダミンの濃度が０．１２％（ｗ／ｗ）まで忍容されることを示した。
【００６４】
安定性試験
処方５８に基づく異なるクリーム製剤を、４０℃の温度で２ヶ月間保存することによって安定性について試験した。
【００６５】
保存後、エマルジョンを、視覚的に検査して、相分離または顆粒形成を検出し、ベンジダミン  Ｎ−オキシドの存在を検出するために化学的に分析し、そして、忍容性試験１に示すように忍容性について試験した。
試験された処方の組成は、以下の表８Ａおよび８Ｂに示されている。
全ての量は、全組成物の重量に基づいて、重量％で表される。
2019520370.tif 000009
2019520370.tif 000010
試験結果を次の表９に報告する。
安定性および忍容性は、以下のスコアを用いて評価した：
１    悪い    
２    十分
３    良い
４    とても良い
2019520370.tif 000011
ＢＨＡまたはピルビン酸を含有する処方６０〜６２は、十分に安定であったが、非常に悪い忍容性を示した。
【００６６】
ビタミンＥおよび／またはアスコルビルパルミテートを、さらに、ＢＨＡと組み合わせて含む、処方６３〜６７は、ベンジダミン  Ｎ−オキシド（これらの組成物についてさえ、忍容性の試験は行われていない）が形成されて、化学的に安定ではないことが判明した。
【００６７】
処方６８および６９は安定であったが、貯蔵後に黒色のドットおよび黄色の色の形成を伴った。
【００６８】
処方７０および７１のように、緩衝液系（クエン酸ナトリウム／クエン酸）を除去すると、この欠点は改善されたが、エマルジョンの安定性は悪化した。
【００６９】
緩衝系が除去され、安定剤ＥＤＴＡが添加された、処方７２〜７４が、驚くべきことに、最良の結果を提供した。
【００７０】
インビボ前臨床試験
雌性ニュージーランド白ウサギを、１日１回、膣内経路で、１ｍｌのプラセボの膣クリームまたはベンジダミン塩酸塩膣クリームによって、４週間（２週で途中屠殺した）、処理した（６匹の動物／処置群＋回復の２匹）。
プラセボの膣クリームまたはベンジダミン塩酸塩の膣クリームの組成を以下の表１０に示す。
全ての量は、全組成物の重量に基づいて、重量％で表される。
2019520370.tif 000012
治療期間の終わりに、すべての動物は、回復した動物（２週間の無治療期間を保持した）を除いて屠殺した。
試験の結果を以下に要約する。
【００７１】
ＢＨＶクリームの、雌ニュージーランド白ウサギへの、１日１回、２週間または４週間にわたる、膣内投与は、非常に限定された全身的曝露を齎した。
【００７２】
死亡例、有害な臨床徴候または局所反応はなく、そして、検査されたパラメータの肉眼的変化は、ＢＨＶクリームに関連すると考えられなかった。
【００７３】
組織学的には、炎症に伴う潰瘍性変化、腔内の細胞破片／炎症細胞および粘液量の減少は、プラセボまたはＢＨＶクリームで処置した動物の両方の群において、観察された。
【００７４】
２週間の無治療期間に続いて、明確な回復プロセスを示す、膣内の変化は、僅かなもののみが、膣内に見られた。
【００７５】
結論として、ＢＨＶクリームは、主として生殖器領域に局在する、炎症性および／または感染性状態、特に膣症、膣炎および外陰部膣炎、の治療において十分に忍容性の高い製品であると考えられる。
【国際調査報告】
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