(57)【要約】  第Ｘａ因子の活性を正常の約２５％以下に低下させるのに十分な用量で投与される直接第Ｘａ因子阻害薬の使用は、アテローム性動脈硬化症の発症を予防し、アテローム性動脈硬化病変を安定化させ、アテローム性動脈硬化イベントの発生または再発を予防する効果がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を予防または治療する方法であって、
第Ｘａ因子の阻害薬を前記ヒトに投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記第Ｘａ因子の阻害薬が、直接第Ｘａ因子阻害薬または間接第Ｘａ因子阻害薬のうちの１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第Ｘａ因子の阻害薬がリバーロキサバンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記リバーロキサバンが１０ｍｇから２０ｍｇの錠剤で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記リバーロキサバンが１日に１回投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記第Ｘａ因子の阻害薬がアピキサバンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記アピキサバンが２．５ｍｇから５．０ｍｇの錠剤で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アピキサバンが１日に１回投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第Ｘａ因子の阻害薬がベトリキサバン、エドキサバンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第Ｘａ因子の阻害薬がオタミキサバンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第Ｘａ因子阻害薬の投与が、正常の約２５％以下の測定された第Ｘａ因子活性をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第Ｘａ因子阻害薬の投与が、正常の約５０％以下の測定された第Ｘａ因子活性をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第Ｘａ因子阻害薬の投与が、正常の約７５％の測定された第Ｘａ因子活性をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第Ｘａ因子の阻害薬が、正常では第Ｘａ因子またはトロンビンに起因する炎症反応を抑制するのに十分な量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化プラークの安定化が、前記第Ｘａ因子の阻害薬の投与により安定化されることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第Ｘａ因子の阻害薬の投与が、アテローム性動脈硬化病変を安定化させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第Ｘａ因子の阻害薬の投与が、アテローム性動脈硬化イベントの発生または再発を予防する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本発明は、２０１７年４月７日に出願された「直接第Ｘａ因子阻害薬によるアテローム性動脈硬化イベントの予防」と題する米国特許出願第１５／４８２，０７３号明細書、および２０１６年４月１５日に出願された「直接第Ｘａ因子阻害薬によるアテローム性動脈硬化イベントの予防」と題する米国特許出願第６２／３２２，８９１号明細書の優先権を主張し、これらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、アテローム性動脈硬化症の発症を予防し、アテローム性動脈硬化イベントを予防する手段としての直接第Ｘａ因子阻害薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
血液凝固は、損傷した際に血管壁の欠損を迅速および確実に「密封する」のに役立つ防御機構である。血管の損傷後の止血は主に、血漿タンパク質の複雑な反応の酵素カスケードが引き起こされ、最終的に不溶性フィブリン血液クロットを生じさせる凝固系によりもたらされる。多数の血液凝固因子がこのプロセスに関与している。
【０００４】
二次止血の凝固カスケードは、フィブリン形成に至る２つの初期経路を有する。これらは、接触活性化経路（内因性経路としても公知である）、および組織因子経路（外因性経路としても公知である）であり、両方ともフィブリンを生成する同じ基礎反応をもたらす。該経路は、セリンプロテアーゼのチモーゲン（不活性酵素前駆体）およびセリンプロテアーゼの糖タンパク質補因子が活性化されて活性成分になり、該成分が次いでカスケードにおける次の反応を触媒し、最終的に架橋フィブリンを生じさせる一連の反応である。
【０００５】
内因性および外因性経路は両方とも、チモーゲン「第Ｘ因子」が活性化されて「第Ｘａ因子」（ＦＸａ）を形成する共通の経路に至る。活性化セリンプロテアーゼＦＸａは、プロトロンビンを切断してトロンビンを形成する。生じたトロンビンは、今度はフィブリノーゲンを線維状／ゼラチン状の凝固物質、フィブリンに切断する。さらに、トロンビンは、同じく止血に大きく寄与する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００６】
トロンビンは、凝固カスケードにおける重要な調節酵素である。トロンビンは、正常な止血では正および負両方のフィードバック調節因子として多元的な役割を果たす。しかし、幾つかの病的状態では、正のフィードバック調節が、トロンビン生成に必要とされるＦＸａなどの補因子の触媒活性化により増幅される。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに切断し、血小板を活性化し、第ＸＩＩＩ因子を血栓生成、成長、および安定化に関与する主要な酵素である第ＸＩＩＩａ因子に変換する。したがって、内因性および外因性凝固経路の両方の収束におけるプロトロンビナーゼ複合体の位置は、第Ｘａ因子の阻害、および故にトロンビン生成が、トロンビンのプロコアグラント活性を制限する実行可能なアプローチとなり得ることを示唆するものである。
【０００７】
第Ｘａ因子およびトロンビンは抗凝固療法実行可能な標的であるが、他の生物学的および病態生理学的プロセスに関与することも示されている。それ故に、ＦＸａ（例えばアピキサバンおよびリバーロキサバン）およびトロンビン（例えばダビガトラン）の経口、直接阻害薬の特性が、止血および血栓塞栓症管理の領域外で研究されている。非特許文献１参照。非特許文献１は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
血管損傷後、第Ｘ因子は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）などの組織因子担持細胞の表面で活性化される。非特許文献２参照。血液凝固における機能の他に、ＦＸａは、血管ＳＭＣ増殖および遊走を刺激し、細胞外マトリックスの組成を変化させ得る。これらのイベントは、アテローム性動脈硬化症の発生および血管損傷後の再狭窄に関与している。非特許文献２参照。
【０００９】
ＳＭＣに対するトロンビンおよびＦＸａの直接的な細胞作用は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のサブグループ、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１からＰＡＲ−４）により媒介される。トロンビンはＰＡＲ１、ＰＡＲ３、およびＰＡＲ４を通じて作用するが、ＦＸａはＰＡＲ１およびＰＡＲ２を活性化する。ＰＡＲ２はトロンビンには反応しない。両因子はＰＡＲを通じてシグナル伝達するが、ＰＡＲ１誘導反応がリガンドの性質に従って異なるのに対し、ＰＡＲ２（ＦＸａの受容体であるがトロンビンの受容体ではない）は線維増殖性障害に関与している。非特許文献１参照。その結果として、抑制されない凝固活性および／または過剰なＰＡＲ活性化は、関節炎、線維化肺疾患、癌、およびアテローム性動脈硬化症を含む一連の状態に関与し得る。非特許文献１参照。
【００１０】
故に、ＦＸａは、白血球動員に寄与する、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＩＬ−８、および単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）の放出に至る、内皮細胞における核内因子κΒ（ＮＦ−κΒ）の活性化を引き起こすことにより、ＰＡＲ２の活性化を介した急性炎症反応を誘発すると考えられている。非特許文献３参照。
【００１１】
ＦＸａの直接的な細胞作用は、最終的にアテローム性動脈硬化プラーク発生の基盤となる炎症、白血球経内皮遊走、血管新生、および血管狭窄の促進に関与している。トロンビン活性もまた、アテローム性動脈硬化プラークの発生において役割を果たしていると認識されている。非特許文献１参照。
【００１２】
ＰＡＲ活性化を介した凝固と炎症プロセスの間のクロストーク活性化および制御は、アテローム性動脈硬化症を含む幾つかの臨床状態に関係している可能性がある。非特許文献１参照。
【００１３】
アテローム性動脈硬化症は、内皮機能障害、局所炎症、白血球血管外移動、ならびに動脈血管壁への単球の結合と、これに続くマクロファージへの単球の移行および分化を特徴とする慢性炎症性疾患である。非特許文献４参照。マクロファージによる酸化リポタンパク質の内在化は、マクロファージ泡沫細胞の形成をもたらし、これが分裂促進性および化学走化性産物の分泌を誘導し、血管平滑筋細胞増殖、遊走、および線維性被膜形成などのプロセスを促進し、最終的には成熟脂肪線条の形成に至る。非特許文献４参照。脂肪線条の進行は、平滑筋細胞およびコラーゲンに富むマトリックスの被膜に囲まれた、泡沫細胞および細胞外脂質のコア領域からなるアテロームの発生をもたらすことになる。アテローム性動脈硬化プラークが破裂すれば、コラーゲンおよび組織因子が暴露され、血小板および凝固カスケードの活性化により、アテローム血栓症が誘発される。血小板は、心筋梗塞を含むアテローム血栓性疾患における血小板阻害薬の阻害可能性から明らかなように、重要な役割を果たす。対照的に、アテローム性動脈硬化症および血栓症のプロセスへの凝固タンパク質の寄与は、推測の域を出ていない。非特許文献４参照。
【００１４】
故に、凝固因子は、アテローム性動脈硬化病変に存在している。非特許文献４  ｎ．９、および非特許文献５参照。組織因子は、凝固カスケードの主な生理学的トリガーである。非特許文献４  ｎ．９、および非特許文献５参照。組織因子レベルの上昇は、不安定狭心症または心筋梗塞患者におけるアテローム性動脈硬化病変で見出される。これは、プラーク血栓形成における組織因子の役割を示唆している。非特許文献４  ｎ．９、および非特許文献５参照。しかし、組織因子の血管発現の低下は、トランスジェニックマウスにおけるアテローム性動脈硬化の進行に影響を与えないため、この役割はあまり明らかとはいえない。非特許文献４  ｎ．９、および非特許文献５参照。
【００１５】
アテローム性動脈硬化症からの最も重大な臨床的合併症は、血栓形成による急性閉塞であり、心筋梗塞または虚血性脳卒中をもたらす。アテローム性動脈硬化症からの血栓形成は、血栓後、壊死性コアの内容物が循環血小板に暴露されることから、不安定アテローム性動脈硬化病変の破裂またはびらんを伴う。上記非特許文献５  ｎ．６、１−２参照。進行病変が血流を遮断するのに十分に大きくなる場合もある。上記非特許文献５  ｎ．６、１−２参照。故に、アテローム性動脈硬化病変の安定化は、アテローム性動脈硬化イベントの低減と関連する。上記特許文献１  ｎ．１、図５参照。
【００１６】
血友病患者は、一般集団と比べて心血管死亡率が低下するらしいという報告がある。非特許文献６参照。血友病は、新生児５０００人に約１人の割合で生じる。非特許文献７参照。最も一般的な形態の血友病は、第ＶＩＩＩ因子欠乏症に起因する血友病Ａである。同様に一般的なのは、第ＩＸ因子欠乏症に起因する「血友病Ｂ」である。非特許文献８参照。研究は、血友病患者が、一般集団と同程度のアテローム性動脈硬化症負荷を有し、重要な心血管リスク因子である高血圧の発生率がさらにより高い場合があることを示唆している。非特許文献６、ｎ．１９参照。これは、血栓（血液クロット）形成を阻害するトロンビン生成の減少と関連した凝固低下作用の結果である可能性がある。非特許文献６、ｎ．１９参照。凝固低下は、血管内皮のアテローム生成的特徴の軽減およびプラーク負荷の低減と関連するアテローム性動脈硬化プラーク安定性を向上させることも示唆されている。非特許文献６、ｎ．１９参照。
【００１７】
さらに、凝固カスケードの重要なイニシエーターとして長い間公知である組織因子（ＴＦ）は、心血管疾患リスク因子に関与している。非特許文献９参照。ＴＦは、血栓症を誘発することにより、ならびにまた血管リモデリングおよびプラーク進行または不安定性に対する直接作用によってもアテローム生成に関与している可能性がある。非特許文献９、７２６参照。故に、ＴＦの阻害薬およびアンタゴニストは、心血管疾患を治療する上で有効となり得る。非特許文献９、抄録および７２８参照。
【００１８】
主要な直接第Ｘａ因子阻害薬であるリバーロキサバンが、アテローム性動脈硬化プラークを安定化させ、プラーク進行を軽減したことが、ＡｐｏＥ−／−マウスを用いたマウスモデルにおいて報告されている。非特許文献１０参照。ＡｐｏＥ−／−マウスは、これらのマウスがヒトアテローム性動脈硬化プラークに類似するアテローム性動脈硬化プラークを発生するため、アテローム性動脈硬化症研究に広く使用されるマウスモデルである。リバーロキサバンの投与は、ＦＸａまたはトロンビンアンチトロンビンの血漿レベルを変化させないことが見出されたが、リバーロキサバンで治療されたマウスは、プラーク進行の軽減およびアテローム性動脈硬化プラークの不安定化の減少に関連する変化があることが見出された。非特許文献１０、６４２参照。リバーロキサバンで治療されたＡｐｏＥ−／−マウスは、プラークへの脂質沈着を減少させたことが見出された。治療マウスはまた、アテローム性動脈硬化プラーク中のコラーゲン含量を増加させ、線維性コラーゲンの分解に関与するマトリックスメタロペプチダーゼ−９（ＭＭＰ−９）の発現を減少させ、より安定なプラークをもたらした。治療マウスはまた、プラーク中のマクロファージの蓄積も低減させた。脂質沈着の増加、マクロファージ蓄積の増加、およびコラーゲンの損失は、ヒトにおける不安定プラークの特徴であることから、リバーロキサバンの投与は、これらは因子を低減させ得る。非特許文献１０、６４２−６４３参照。ＦＸａが、マクロファージおよび内皮細胞の炎症誘発性活性化を促進するという証拠も利用可能である。非特許文献１０、６４３参照。
【００１９】
アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）ｎを注入されたアポリポタンパク質Ｅ欠損（ＡｐｏＥ−／−）マウスにおける実験的大動脈瘤に対するＦＸａ／ＦＩＩａ阻害の効果の別の研究は、第Ｘａ因子が、インビトロで大動脈血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）におけるＳｍａｄ２／３リン酸化およびＭＭＰ２発現を刺激することを見出した。ＦＸａ刺激ＶＳＭＣにおけるＭＭＰ２の発現は、ＰＡＲ−２阻害薬の存在下で下方制御されたが、ＰＡＲ−１阻害薬の存在下では下方制御されなかった。これらの知見は、ＦＸａ／ＦＩＩａ阻害が、血管ＰＡＲ−２媒介Ｓｍａｄ２／３シグナル伝達およびＭＭＰ２発現の下方制御による大動脈瘤およびアテローム性動脈硬化症重症度を制限することを示唆している。非特許文献１１参照。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｈｅｎｒｉ  Ｍ．Ｈ．  Ｓｐｒｏｎｋら，  "Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ：  ｗｈａｔ  ｔｏ  ｅｘｐｅｃｔ  ｆｒｏｍ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ，"  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．  （２０１４）  １０１，  ３４４−３５１．  ＤＯＩ：  １０．１０９３／ｃｖｒ／ｃｖｔ３４３
【非特許文献２】Ａｎｄｒｅａｓ  Ｂｏｈｍら，  "Ｆａｃｔｏｒ−Ｘａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓ  ＩＰ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ，"  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．  （２０１３）  ９９，  ５０５−５１３．  ＤＯＩ：  １０．１０９３／ｃｖｒ／ｃｖｔｌ  ｌ２
【非特許文献３】Ｑｉａｎｘｉｎｇ  Ｚｈｏｕら  "Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｐｏ  Ｅ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  Ｍｉｃｅ  ａｆｔｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ，"Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  （２０１１），  Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ４３２０８０，  ９頁．  ＤＯＩ：  １０．１１５５／２０１１／４３２０８０
【非特許文献４】Ｒ．  Ｌｏｅｆｆｅｎら，  "Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏａｇｕｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，"  Ｊ．  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂ．  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，  （２０１２）  １０：  １２０７−１２１６．  ＤＯＩ：  １０．１１１１／ｊ．ｌ５３８−７８３６．２０１２．０４７８２．ｘ
【非特許文献５】Ｊｕｌｉａｎ  Ｉｃｈｅｆｆ  Ｂｏｒｉｓｏｆｆら，  "Ｔｈｅ  Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１１；３６４：  １７４６−６０．  ｄｏｉ：  １０．１０５６／ＮＥＪＭｒａｌ０１１６７０
【非特許文献６】Ｐｉｅｔｅｒ  Ｗ．  ＫａｍｈｕｉｓａｎおよびＨｕｇｏ  ｔｅｎ  Ｃａｔｅ，  "Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ，"  Ｂｌｏｏｄ，  （２０１４）  １２３（９），  １２９７−１３０１．  ＤＯＩ：  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１３１１−４５３１５９
【非特許文献７】ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．ｏｒｇ／Ｂｌｅｅｄｉｎｇ−Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／Ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−Ｂｌｅｅｄｉｎｇ−Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ−Ａ
【非特許文献８】Ｊｏｅｌ  Ｌ．  Ｍｏａｋｅ，  "Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ，"  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ
【非特許文献９】Ｊａｎ  Ｓｔｅｆｆｅｌら  "Ｔｉｓｓｕｅ  Ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，"  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  （２００６）；  １１３：  ７２２−７３１．  ＤＯＩ：  １０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１０５．５６７２９７
【非特許文献１０】Ｔｏｍｏｙａ  Ｈａｒａら，  "Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ，  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，"  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  （２０１５）；  ２４２（２）；  ６３９−６４６．  ＤＯＩ：  １０．１０１６／ｊ．ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１５．０３．０２３
【非特許文献１１】Ｍｏｒａｎ，  Ｃ．  Ｓ．ら  "Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ／ＩＩａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｌｉｍｉｔｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"  Ｓｃｉ．  Ｒｅｐ．  ７，  ４３０７９；  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｓｒｅｐ４３０７９  （２０１７）
【非特許文献１２】Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｙ，  Ｗａｎｇ  Ｚ，  Ｆｒｏｓｔ  Ｃら  "Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｒｅｃｔ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ａｎｔｉ−Ｘａ  ａｓｓａｙ  ｉｓ  ｐｒｅｆｅｒａｂｌｅ  ｔｏ  ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｔｉｍｅ  ａｓｓａｙ．"  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．  （２０１０）  １０４：  １２６３−１２７１．  ＤＯＩ：  １０．１１６０／ＴＨ１０−０５−０３２８
【非特許文献１３】Ｐａｌｌａ，  Ｒ．ら，  "Ｒａｒｅ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，"  Ｂｌｏｏｄ，  （２０１５），  ｂｌｏｏｄ−２０１４−０８−５３２８２０，  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１４−０８−５３２８２０
【非特許文献１４】Ｇ．  Ａｇｎｅｌｌｉら，  "Ａｐｉｘａｂａｎ  ｆｏｒ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，"  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２０１３  Ｆｅｂ  ２１；３６８（８）：６９９−７０８．  ｄｏｉ：  １０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌ２０７５４１．  Ｅｐｕｂ  ２０１２年１２月８日
【非特許文献１５】Ｐｅｎｇｌｉｅ  Ｚｈａｎｇら  "Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ  （ＰＲＴ０５４０２１），  Ｎ−（５−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ，  ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，"  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  （２００９）  １９（８），  ２１７９−２１８５．  ＤＯＩ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０２．１１１
【非特許文献１６】ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｏｒｔｏｌａ．ｃｏｍ／ｃｌｉｎｉｃａｌ−ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ−ｆｘａ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ／
【非特許文献１７】Ａ．  Ａｌｌａｒｔ  Ｓｔｏｏｐら，  "Ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ，  ＰＡＩ−１，  ａｎｄ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｗａｌｌ，"  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｅ．  Ｂｉｏｌ，  （２０００）  ２０：  １１４３−１１４９．  ＤＯＩ：  １０．１１６１／０１．ＡＴＶ．２０．４．１１４３
【非特許文献１８】Ｈｓｉ-Ｊｕ  Ｗｅｉら  "Ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ  ｄｏｍａｉｎｓ  ａｔｔｅｎｕａｔｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ-ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，"  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  （２０１１）  ９２  （２）  ３１７−３２７．  ＤＯＩ：  １０．１０９３／ｃｖｒ／ｃｖｒ２２０
【非特許文献１９】Ｊｕｌｉａｎ  Ｉ．  Ｂｏｒｉｓｓｏｆｆら，  "Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  Ｍｉｃｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｏｎｓｅｔ  ｉｎ  ａ  Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ-Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｍａｎｎｅｒ，"  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  （２０１３）  ８（２）：  ｅ５５７８４．  ＤＯＩ：  ０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００５５７８４
【非特許文献２０】ＥＬＩＱＵＩＳ処方情報、§６．１
【非特許文献２１】ＸＡＲＥＬＴＯ処方情報、§６．１
【非特許文献２２】Ｋｅｉｔｈ  Ｌｏｒｉａ，  "Ｋｎｏｗｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｃｏｒｅ：  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉｓｔｓ  Ａｒｅ  Ｔａｋｉｎｇ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｃｏｒｉｎｇ'ｓ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ，"  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，  （２００４）  １５（１０）  ２０  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒａｄｉｏｌｏｇｙｔｏｄａｙ．ｎｅｔ／ａｒｃｈｉｖｅ／ｒｔｌ０１４ｐ２０．ｓｈｔｍｌ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
第Ｘ因子欠乏症患者は、アテローム性動脈硬化症の発生を含む心血管合併症から免れ、または相当レベルの免疫を有することが知られている。本発明は、アテローム性動脈硬化症の発症を予防し、アテローム性動脈硬化病変を安定化または縮小させる効果がある、直接または間接ＦＸａ阻害薬の使用によるＦＸａ活性の低下を提供する。本発明によれば、直接ＦＸａ阻害薬は、ＦＸａの活性を正常の約２５％以下、または正常の約５０％以下、または正常の約７５％抑制し、血管中のアテローム性動脈硬化プラークの形成を予防し、またはアテローム性動脈硬化症を治療し、またはアテローム性動脈硬化病変を安定化させ、またはアテローム性動脈硬化イベントの発生もしくは再発を予防するのに十分な用量で患者に投与される。
【００２２】
一実施形態において、第Ｘａ因子の阻害薬を投与するステップを含む、アテローム性動脈硬化症のリスクがある患者におけるアテローム性動脈硬化症を予防する方法が提供される。一実施形態において、第Ｘａ因子の阻害薬を投与するステップを含む、アテローム性動脈硬化イベントを予防する方法が提供される。一実施形態において、第Ｘａ因子の阻害薬を投与するステップを含む、アテローム性動脈硬化プラークを安定化させる方法が提供される。一実施形態において、第Ｘａ因子の阻害薬を投与するステップを含む、アテローム性動脈硬化症に罹患しているヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供される。一実施形態において、アテローム性動脈硬化症に罹患している患者におけるアテローム性動脈硬化プラークのサイズおよび程度を低減する方法が提供される。
【００２３】
一実施形態において、第Ｘａ因子の阻害薬は、直接または間接第Ｘａ因子阻害薬である。一実施形態において、第Ｘａ因子の阻害薬は、リバーロキサバン（Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）、アピキサバン（Ａｐｉｘａｂａｎ）、ベトリキサバン（Ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ）、エドキサバン（Ｅｄｏｘａｂａｎ）、およびオタミキサバン（Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）からなる群から選択される。
【００２４】
一実施形態において、第Ｘａ因子阻害薬の投与は、正常の約２５％以下の測定された第Ｘａ因子活性をもたらす。一実施形態において、第Ｘａ因子阻害薬の投与は、正常の約５０％以下の測定された第Ｘａ因子活性をもたらす。一実施形態において、第Ｘａ因子阻害薬の投与は、正常の約７５％の測定された第Ｘａ因子活性をもたらす。
【００２５】
一実施形態において、第Ｘａ因子の直接阻害薬は、アテローム性動脈硬化症のリスクがある患者におけるアテローム性動脈硬化症の予防のための医薬品の製造に使用される。一実施形態において、第Ｘａ因子の直接阻害薬は、アテローム性動脈硬化症に罹患しているヒトにおけるアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬品の製造において使用される。一実施形態において、第Ｘａ因子の直接阻害薬の使用は、アテローム性動脈硬化イベントの予防のための医薬品の製造において使用される。
【００２６】
本出願の実施形態の利点は、その例示的な実施形態の以下の詳細な説明から明らかとなろう。説明は、同様な数字が同様な要素を示す添付図面と併せて検討されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】凝固カスケードの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の態様は、以下の説明および本出願の特定の実施形態に対する関連図面において開示される。代替の実施形態が、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく考案されてもよい。さらに、本出願の例示的な実施形態の周知の要素は、詳細に記載されず、または実施形態に関連する詳細を不明瞭にしないように省略される。さらに、説明の理解を容易にするために、本明細書で使用される幾つかの用語の考察を次に行う。
【００２９】
本明細書で使用される場合、単語「例示的な」は、「例（ｅｘａｍｐｌｅ）、例（ｉｎｓｔａｎｃｅ）または実例（ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として機能すること」を意味する。本明細書に記載された実施形態は、限定するものではなく、むしろ例示にすぎない。記載された実施形態は、他の実施形態より好ましいまたは有利であるとして必ずしも解釈されないことが理解されるべきである。さらに、用語「本発明の実施形態」、「実施形態」または「発明」は、本発明の全ての実施形態が、論じられた特徴、利点または作用形態を含むことを必要としない。
【００３０】
例示的な図１全体に一般的に言及するとき、本発明の例示的な実施形態は、第Ｘ因子欠乏症患者は、多くの場合においてアテローム性動脈硬化症の他のリスク因子を有するにもかかわらず、基本的に心血管疾患またはアテローム性動脈硬化症を有さないという観察に基づいている。天然に低い第Ｘ因子を有する人は、ＦＸａのレベルも低い。これは、抗ＦＸａ検査により測定することができる。非特許文献１２参照。非特許文献１２は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、本発明の一実施形態において、第Ｘ因子欠乏症を有する人の同じ低ＦＸａ状態を医学的に誘導する直接ＦＸａ阻害薬の投与が、アテローム性動脈硬化症を予防または治療し、アテローム性動脈硬化イベントを予防するのに使用される。
【００３１】
１００万人に約１人は遺伝的第Ｘ因子欠乏症を有する。凝固因子活性レベルと第Ｘ因子の臨床的出血重症度の間には強い関連がある。無症候状態を維持するための正常な第Ｘ因子血漿レベルの推奨トラフレベルは、稀少出血障害欧州ネットワーク（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からの結果の公表後、正常の４０パーセントに引き上げられた。非特許文献１３参照。非特許文献１３の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１２年の治験では、マッチさせた患者が、第Ｘａ因子阻害薬アピキサバンまたはプラセボのどちらかを与えられた場合、大出血の有病率の増加は見出されなかった。非特許文献１４参照。非特許文献１４の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
例示的な実施形態において、患者へのＦＸａ阻害薬の投与は、患者におけるアテローム性動脈硬化イベントの発生または再発を予防する。アテローム性動脈硬化イベントは、心臓発作（心筋梗塞）、脳卒中（脳虚血）、および体内の他の部分での虚血イベントなどの臨床イベントである。これらは、重大な罹患率を伴う重篤な医学的合併症であり、該合併症は死亡の主な原因にもなる。一般的に、アテローム性動脈硬化症により引き起こされる血栓溶解イベントは、本明細書に記載された実施形態により予防することができる。
【００３３】
幾つかの公知の直接ＦＸａ阻害薬のいずれも、ＦＸａの十分な阻害をもたらす用量で与えられるならば、第Ｘ因子欠乏症のアテローム性動脈硬化症防御効果を模倣すると予想される。直接ＦＸａ阻害薬は、抗血栓活性にアンチトロンビンＩＩＩなどの補因子を必要とすることなく、ＦＸａの活性を特異的および選択的に直接阻害する薬物である。直接ＦＸａ阻害薬は、遊離およびクロット結合ＦＸａおよびプロトロンビナーゼ活性を遮断する。直接ＦＸａ阻害薬は、血小板凝集に対して最小限の効果を有する。故に、直接ＦＸａ阻害薬は、血栓形成を阻害することにより血栓溶解イベントを直接予防する。
【００３４】
対照的に、本発明の一実施形態において、ＦＸａの直接阻害薬の投与により、アテローム性動脈硬化症に起因する血栓溶解イベントの発生または再発を予防する例示的な方法が記載される。これは、直接ＦＸａ阻害薬によりもたらされる血栓形成の直接阻害と比較して、異なる活性である。むしろ、この実施形態において、アテローム性動脈硬化イベントの予防は、アテローム性動脈硬化プラークの安定化および低減によりもたらされる。
【００３５】
幾つかの直接ＦＸａ阻害薬が承認されており、または開発中である。これらは、次のように記載される。
【００３６】
商品名ＸＡＲＥＬＴＯ（登録商標）の下、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより市販されているリバーロキサバン。リバーロキサバンは、ＦＸａの選択的阻害薬であり、米国で承認された最初の直接ＦＸａ阻害薬であった。リバーロキサバンは、活性に補因子（アンチトロンビンＩＩＩなど）を必要としない。リバーロキサバンは、遊離ＦＸａおよびプロトロンビナーゼ活性を阻害する。リバーロキサバンは、血小板凝集に対して直接影響を与えないが、トロンビンにより誘導される血小板凝集を間接的に阻害する。ＦＸａを阻害することにより、リバーロキサバンはトロンビン生成を減少させる。化学構造は、以下である：
【化１】
2019518069.tif 000002
【００３７】
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより「ＥＬＩＱＵＩＳ（登録商標）」として米国で市販されているアピキサバン。アピキサバンは、抗血栓活性にアンチトロンビンＩＩＩを必要としないＦＸａの選択的阻害薬である。アピキサバンは、遊離およびクロット結合ＦＸａ、ならびにプロトロンビナーゼ活性を阻害する。アピキサバンは、血小板凝集に対して直接影響を与えないが、トロンビンにより誘導される血小板凝集を間接的に阻害する。ＦＸａを阻害することにより、アピキサバンはトロンビン生成および血栓発生を減少させる。化学構造は、以下である：
【化２】
2019518069.tif 000003
【００３８】
Ｐｏｒｔｏｌａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．により米国で開発中のベトリキサバン。ベトリキサバンは、ｈＥＲＧ親和性が低い、強力な経口活性および高度に選択的な直接ＦＸａ阻害薬である。非特許文献１５参照。非特許文献１５は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ベトリキサバンは、有望な結果を伴う幾つかのヒト治験を行っており、良好な第ＩＩＩ相治験を終了させた。非特許文献１６参照。非特許文献１６は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。構造は、以下である：
【化３】
2019518069.tif 000004
【００３９】
オタミキサバン。この薬物は、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓにより急性冠症候群の治療のために研究されたが、第ＩＩＩ相治験での成績不振後に開発が中止された、注射可能な抗凝固直接第Ｘａ因子阻害薬である。構造は、以下である：
【化４】
2019518069.tif 000005
【００４０】
エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）は、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏにより商品名ＳＡＶＡＹＳＡ（商標）の下、米国で市販されている。エドキサバンは、経口直接第Ｘａ因子阻害薬である。エドキサバンは、下肢整形外科手術後の静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の予防に対して２０１１年７月に日本で承認された。エドキサバンはまた、脳卒中および非中枢神経系全身性塞栓症の予防に対して２０１５年１月にＦＤＡによっても承認された。構造は、以下である：
【化５】
2019518069.tif 000006
【００４１】
しかし、直接ＦＸａ阻害薬のこのリストは例示に過ぎず、追加の直接ＦＸａ阻害薬が開発中である可能性があり、既存の阻害薬に対する臨床的優位性を有し得る。したがって、このリストは限定的ではない。
【００４２】
例示的な実施形態によれば、ＦＸａは、アテローム性動脈硬化症の治療および予防における修正可能なリスク因子である。そのような修正可能なリスク因子には、喫煙、食事、糖尿病、体重上昇（高い肥満度指数（ＢＭＩ））、高血圧、および高コレステロールが挙げられる。これらの因子の各々は、生活習慣の変化または薬物により修正することができ、これらの因子をコントロールし、医学的に望ましい範囲内に保つことは、たとえ薬物の助けを必要としても、アテローム性動脈硬化症からのリスクを大幅に低減する。同様に、ＦＸａ阻害薬によるＦＸａレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化イベントからの医学的合併症のリスクを低減することができる。
【００４３】
ＦＸａの活性を約２５％以上（正常なＦＸａレベルから）低下させる直接ＦＸａ阻害薬の投与により、アテローム性動脈硬化症の発生は、このように治療された患者において予防されるであろう。例示的な実施形態において、ＦＸａの活性は約５０％低下される。別の例示的な実施形態において、ＦＸａの活性は約７５％低下される。本明細書に記載された例示的な実施形態によるＦＸａ活性の低下は、ＦＸａ活性があまりに低いところまで下がる場合に生じ得る出血副作用により一般的に制限される。出血副作用は、トロンビンおよび血液凝固の正常な形成を阻害する。反対に、ＦＸａ阻害薬の用量は、アテローム性動脈硬化プラークを安定化させ、またはアテローム性動脈硬化プラークの成長もしくは形成を予防して、本発明のアテローム性動脈硬化イベントの予防をもたらすのに十分であるべきである。例示的な実施形態において、本発明によるアテローム性動脈硬化イベントの低減を達成するためのＦＸａの最小限の低下は、正常なＦＸａレベルの約２５％低下である。
【００４４】
故に、例示的な実施形態において、直接ＦＸａ阻害薬は、抗凝固カスケードおよびＰＡＲ媒介シグナル伝達に対する直接ＦＸａ阻害薬の多面的効果により、本発明のアテローム性動脈硬化防御効果を発揮する。ＦＸａの阻害薬は、プロトロンビンのトロンビンへの変換ならびにＰＡＲ１およびＰＡＲ２のＦＸａ媒介活性化の両方を阻害する。非特許文献１、ｎ．１、３４８参照。
【００４５】
ＰＡＲ作用に関して、アテローム性動脈硬化症に対するＦＸａの寄与は、ＰＡＲ１および／またはＰＡＲ２の結合および阻害を介して直接的であり、分裂促進効果をもたらす。非特許文献１、ｎ．１、３４６参照。アテローム性動脈硬化プロセスにおけるＦＸａの関与は、内皮細胞および平滑筋細胞などの血管細胞、またはアテローム性動脈硬化プラーク進行に寄与する免疫細胞における幾つかのシグナル伝達経路の統合による可能性がある。非特許文献１、ｎ．１、３４６参照。ＦＸａ媒介分裂促進効果は、心臓および肺常在線維芽細胞においてＰＡＲ１を介して冠動脈平滑筋細胞（ＳＭＣ）に影響を与える。ＰＡＲ２活性化は、血管リモデリングおよびアテローム性動脈硬化症に関与している可能性がある。これらの効果は、標準的Ｇタンパク質経路の活性化および、その結果として、複数の転写制御細胞特異的イベントを誘発する下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす、ＦＸａまたはトロンビンに媒介されたＰＡＲ１およびＰＡＲ２のタンパク質分解切断に起因する。ＦＸａの分裂促進効果は、単球中の接着分子に加えて線維芽細胞、リンパ球、および内皮細胞による、炎症誘発性サイトカイン発現（インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、および単球化学走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１）を含む、ケモカインおよび線維化促進サイトカインの発現を誘導する。非特許文献１、ｎ．１、３４６参照。これらの分裂促進効果は、炎症およびアテローム性動脈硬化プラークの増殖をもたらす。故に、本発明の例示的な実施形態によれば、ＰＡＲ１およびＰＡＲ２のＦＸａ活性化がなければ、このＰＡＲ活性化およびＰＡＲ媒介有糸分裂誘発および炎症は、実質的に軽減され、または生じないであろう。
【００４６】
他の多面的効果は、ＦＸａによるプロトロンビンのトロンビンへの変換の媒介である。トロンビンも、ＰＡＲ１活性化における補因子である。トロンビンは、単核白血球および内皮細胞における接着分子、成長因子、およびサイトカインの発現を促進する。トロンビンはまた、白血球での接着分子の発現および接着分子の活性化も高め、トロンビン活性化血小板は、ＣＤ４０リガンド媒介刺激を強めることができる。反対に、炎症性サイトカインは、細胞膜結合ＴＦおよびフィブリノーゲンの発現を促進することにより凝固を開始することが公知である。ＰＡＲ活性化を介した凝固と炎症プロセスの間のクロストーク活性化および制御は、アテローム性動脈硬化症において関連している可能性がある。非特許文献１、ｎ．１、３４６参照。故に、トロンビンにより誘導されたＭＣＰ−１（サイトカイン）が、アテローム性動脈硬化血管で異常に発現される。非特許文献１、ｎ．１、３４７参照。トロンビンは、アテローム性動脈硬化血管壁中で活性であることが示されている。非特許文献１７参照。非特許文献１７の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。トロンボモジュリンの組換え画分への結合によるトロンビン阻害は、内皮細胞の透過性を高めながら、内皮細胞におけるＰＡＲ１内在化を障害し、接着分子およびＭＣＰ−１の発現を低下させた。非特許文献１８参照。非特許文献１８の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。同様に、ＡｐｏＥ−／−マウスにおいて、トロンビン阻害は、ＰＡＲ１、接着分子、および浸潤マクロファージの発現を低下させ、アテローム性動脈硬化プラークの発生を低減させた。非特許文献１９参照。非特許文献１９の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。これは、直接ＦＸａ阻害薬によるトロンビンの阻害が、同じ効果を示し得ることを示すものである。
【００４７】
したがって、一実施形態において、本発明は、アテローム性動脈硬化プラークの形成を抑制するのに十分な量でＦＸａ活性を抑制するのに十分な量での直接ＦＸａ阻害薬の投与を提供する。一実施形態において、アテローム性動脈硬化症は、正常ではＦＸａまたはトロンビンに起因し得る炎症反応を抑制するのに十分な量での直接ＦＸａ阻害薬の投与により、さもなければアテローム性動脈硬化症のリスクがある患者で予防される。一実施形態において、アテローム性動脈硬化症に起因する臨床イベント（アテローム性動脈硬化イベント）は、正常ではＦＸａまたはトロンビンに起因し得る炎症反応を抑制するのに十分な量での直接ＦＸａ阻害薬の投与により予防される。一実施形態において、アテローム性動脈硬化プラークは、正常ではＦＸａまたはトロンビンに起因し得る炎症反応を抑制するのに十分な量での直接ＦＸａ阻害薬の投与により安定化される。一実施形態において、病変とも呼ばれるアテローム性動脈硬化プラークは、正常ではＦＸａまたはトロンビンに起因し得る炎症反応を抑制するのに十分な量での直接ＦＸａ阻害薬の投与によりサイズが低減される。
【００４８】
一実施形態において、直接ＦＸａ阻害薬は、リバーロキサバン、アピキサバン、ベトリキサバン、エドキサバン、またはオタミキサバンの１つから選択される。
【００４９】
アピキサバンは、約２．５ｍｇから約５．０ｍｇの錠剤で供給されてもよい。投与は、幾つかの例示的な実施形態において、１日に２回が推奨される。例えば、適度に健康な成人における典型的な維持用量は、１日に２回、約５．０ｍｇであってもよい。アピキサバンからの主なリスクは出血であり、患者の１．７％に影響を与えた（大出血イベント）。非特許文献２０参照。非特許文献２０の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。これが報告された治験は、脳卒中の少なくとも１つの主なリスク因子を有する高齢者コホートからであった。アテローム性動脈硬化症の発症を予防するための予防的アピキサバンから恩恵を受けると予想される患者は、一般的により若く、より健康であると予想され、出血リスクがより低い可能性がある。
【００５０】
リバーロキサバンは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、および約２０ｍｇの錠剤で供給され、１日に１回投与される。大出血イベントのリスクは、１つの報告された試験では４．３％、および第２の試験では１．７％であった。非特許文献２１参照。非特許文献２１の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。通常用量は、１日に約１５ｍｇから約２０ｍｇであった。アテローム性動脈硬化症の発症を予防するための予防的リバーロキサバンから恩恵を受けると予想される患者は、リバーロキサバン試験の患者より一般的により若く、より健康であると予想され、出血リスクがより低い可能性がある。
【００５１】
第Ｘ因子欠乏患者に関連した幾つかのさらなる例示的な実施形態は、次の通りである。
【００５２】
患者Ａは、遺伝的第Ｘ因子欠乏症（抗Ｘａアッセイにより測定される場合、正常の３６％）を有する６６歳の男性である。患者Ａの肥満度指数は３１であり、長年の間３０を超えていた。ＨＤＬおよびＬＤＬ比は、中程度のリスクカテゴリーにある（脂質パネルスコア、５．２、最大推奨スコアは４．８である）。血圧は１１０／７０である。冠動脈カルシウムスコアは０である。非特許文献２２参照。非特許文献２２の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。カルシウムスコアは、心臓の非造影ＣＴスキャンで得られる無症候性冠動脈アテローム性動脈硬化症の尺度である。カルシウムスコアは、心臓リスク評価を向上させるための、通常のリスク因子を越える最良の利用可能な検査の１つとみなされている。
【００５３】
故に、血圧および冠動脈カルシウムに基づくと、長期の好ましくない脂質パネルスコア、中程度の肥満、および年齢のリスク因子にもかかわらず、アテローム性動脈硬化症の徴候がないことは明らかである。
【００５４】
第２の例では、患者Ｂは、遺伝的第Ｘ因子欠乏症（抗Ｘａアッセイにより測定される場合、第Ｘ因子が正常の５３％）を有する７０歳の男性である。患者Ｂは、アテローム性動脈硬化イベントがなく、冠動脈カルシウムスコアが０であった。
【００５５】
前述の説明および添付図は、本出願の原理、好ましい実施形態、および作用形態を例証するものである。しかし、本発明は、上記で論じられた特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。上記で論じられた実施形態の追加の変更は、当業者により理解されるであろう（例えば、本出願の特定の構成と関連する特徴は、思い通りに、本出願の任意の他の構成と代わりに関連してもよい）。
【００５６】
それ故に、上記の実施形態は、制限的というよりむしろ例証的とみなされるべきである。したがって、それらの実施形態の変更が、以下の特許請求の範囲により定義された本発明の範囲から逸脱することなく当業者により行われ得ることが理解されるべきである。
【図１】
2019518069.tif 000007