(57)【要約】  いくつかの実施形態において、組成物は、アリピプラゾールと、マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、リチウム、鉄、それらの合金、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される金属と、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、ギ酸銅またはそれらの組み合わせからなる群から選択される銅塩とを含有する。
2019515032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリピプラゾールの摂取可能な投与のための組成物であって、
アリピプラゾール；
マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、リチウム、鉄、もしくはそれらの合金、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される金属；および
ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、ギ酸銅、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される銅塩
を含んでなる組成物。
【請求項２】
リン酸鉄（ＩＩＩ）、ピロリン酸鉄（ＩＩＩ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される鉄塩をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ａｕ、Ｔｉ、ＴｉＷ、またはＣｒ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される元素をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ａｕ、Ｔｉ、ＴｉＷまたはＣｒを含む接着層を含んでなり、該接着層の厚さが５０Å〜１００Åおよび１μｍまでである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
シリコンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
０．０９〜０．９ｍｇのＳｉをさらに含有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記銅塩が０．０２〜０．２ｍｇのＣｕを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記金属が０．００１〜０．０１ｍｇのＭｇを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
導電性流体に溶解し触媒表面でＯＨ−に還元される酸素をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
水素還元反応において溶存する水素をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
インターカレーション化合物をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記インターカレーション化合物が、リチウム、カリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される元素でインターカレートされたグラファイトを含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
酸化バナジウムまたは酸化マンガンをさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
アリピプラゾール２〜３０ｍｇを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
アリピプラゾール２ｍｇを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
アリピプラゾール５ｍｇを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
アリピプラゾール１０ｍｇを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
アリピプラゾール１５ｍｇを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
重量が９４．１〜１０４ｍｇである、請求項１５、１６および１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
重量が９９ｍｇである、請求項１５、１６および１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
崩壊時間が５分以下である、請求項１５，１６および１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
アリピプラゾール２０ｍｇを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
重量が１８４．３〜２０３．７ｍｇである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
重量が１９４ｍｇである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
アリピプラゾール３０ｍｇを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
重量が２７４．６〜３０３．５ｍｇである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
重量が２８９ｍｇである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
崩壊時間が７分以下である、請求項２２または２５に記載の組成物。
【請求項２９】
組成物が錠剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
錠剤が長方形の形状を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
錠剤が４．５ｍｍ×８ｍｍのサイズを有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
錠剤が円形の形状を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
錠剤が６〜９ｍｍの直径を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
錠剤が６ｍｍの直径を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
錠剤が７．８ｍｍの直径を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
錠剤が９ｍｍの直径を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３７】
錠剤が２．５９〜４．２４ｍｍの厚さを有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３８】
錠剤が２．５９〜２．８１ｍｍの厚さを有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３９】
錠剤が２．７３−３．０３ｍｍの厚さを有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４０】
錠剤が３．３５〜３．６１ｍｍの厚さを有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４１】
錠剤が３．８８〜４．２４ｍｍの厚さを有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４２】
４〜１１．２ｋｐの硬度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４３】
４〜６ｋｐの硬度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４４】
５ｋｐの硬度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４５】
５．７〜８．６ｋｐの硬度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４６】
７．１ｋｐの硬度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４７】
７．４〜１１．２ｋｐの硬度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４８】
９．３ｋｐの硬度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４９】
０．０６〜０．１１％の摩損度を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項５０】
アリピプラゾールを含んでなる活性成分；
第１の表面および第２の表面を有する基板；
該基板の第１の表面上に設けられた、マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、リチウム、鉄、それらの合金、インターカレーション化合物、酸化バナジウム、酸化マンガンおよびそれらの組合せからなる群から選択される第１の材料と、該基板の第２の表面上に設けられた、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、ギ酸銅、リン酸鉄（ＩＩＩ）、ピロリン酸鉄（ＩＩＩ）、酸素、水素、酸化バナジウム、酸化マンガンおよびそれらの組み合わせから選択される第２の材料とを含んでなり、該第１の材料と該第２の材料が流体と接触すると電力を生じるように構成されている部分電源；および
該部分電源と電子的に結合され、該部分電源から電力を受け取ることにより活性化され、前記流体を流れる電流の情報を符号化するように構成された制御ユニット
を含んでなる装置。
【請求項５１】
アリピプラゾールの摂取可能な投与のための組成物であって、
アリピプラゾール；および
０．２ｘ０．２ｘ０．２ｍｍ（０．００８ｍｍ３）〜０．３ｘ０．３ｘ０．３ｍｍ（０．０２７ｍｍ３）の寸法のシリコン基板と同等の質量を有するシリコン
を含んでなる組成物。
【請求項５２】
さらに、
マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、リチウム、鉄、それらの合金、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される金属；および
ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、ギ酸銅、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される銅塩
を含んでなる、請求項５１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第62/327,418号（発明の名称：摂取型イベントマーカーを有する医薬品の組成物；出願日：2016年4月25日）の優先権と利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
処方医の指導のもとに服用される場合、処方薬は多くの患者に効果的な治療法である。しかしながら、研究によれば、平均して約５０％の患者が、処方された投薬レジメンに従っていないことが示されている。
【０００３】
患者の遵守が特に重要である１つの例が臨床研究である。臨床試験での不遵守は、試験に関与したであろう数百人の患者をはるかに超えた重大な影響をもたらす。是正する要因もなく不遵守が起こる限り、食品医薬品局（FDA）の承認を取得できなかったり、完全に適合する集団が必要とする用量を超えて推奨用量を増やす必要がある場合などの影響を及ぼすことがある。 そのような高い用量は、副作用の発生率を高め、ひいてはさらなる不遵守につながる可能性がある。
【０００４】
臨床試験は、典型的には、医学的に関連する臨床評価項目に対する薬物治療の効果に関連した仮説を試験する目的で、特定の薬物治療レジメンを受ける患者が参加する。そのような試験では、例えば、生理学的、生化学的または心理学的測定から、疾患の症状、患者の生存または生活の質にわたる多種多様な臨床評価項目について、代替薬物治療との関係が測定される。さらに、薬物治療は、稀な有害反応または他の薬物との相互作用を特定するために、あらゆる観察された有害事象も関連付けられなければならない。
【０００５】
有効性と安全性の両方について、投与量や投与方法を含め高度に特異的な薬物治療レジメンを確実に相関させる能力は、すべての患者が処方された治療レジメンに従っていることを確実に知ることに大きく依存する。したがって、医薬品の投与の正確な時間を含め、患者の遵守をモニタリングすることは、患者やその患者の医師、ならびに臨床試験のスポンサーや製薬業界全体にとって大きな価値がある。
【０００６】
患者の健康を改善する目的で処方されたレジメンへの患者の遵守を改善するために、様々な方法や装置が利用可能となっている。アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、およびブレクスピプラゾールなどの特有の生物学的に活性な成分と組み合わせた経皮送達システムは、様々な疾患の治療のために長時間にわたり、体の表面または膜を介して対象に特有の生物学的活性成分を安全かつ有効に経皮投与するための持続放出製剤を提供する。薬物や他の生物学的に活性な成分（「薬剤」）の非経口送達の経皮経路が、多種多様な全身作用薬および局所作用薬について、速度制御型または非速度制御型として提案されている。例えば、なかでも、高血圧、うっ血性心不全、および急性および慢性腎不全の治療のための医薬活性成分の安全かつ有効な投与のための徐放製剤が提案されている。
【０００７】
さらに、種々のタイプの「スマート」パッケージング装置が開発されている。ある場合では、そのような装置は、適切な丸薬を自動的に分配する。別の場合では、丸薬が箱から取り出されたときを検出して記録する電子制御装置がある。しかしながら、処方したレジメンへの患者の遵守の改善は、活性成分の投与を必要とする患者への経口投与（例えば、摂取）の自動追跡には向けられていなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本明細書では、それらの開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９７８，０６４；８，６７４，８２５；８，７３０，０３１；８，８０２，１８３；８，８１６，８４７；８，８３６，５１３；８，８４７，７６６；および８，９１２，９０８に記載され、Proteus Digital Health, Inc.によって開発された、電子回路システムのような、電子回路システムを備えた活性成分（例えばアリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピプラゾール）の経口投与の方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、本明細書に記載した活性成分の特定の製剤の送達を確認するための、バッテリー形成材料を含む電子回路と、本明細書に記載の活性成分の特定の製剤との組み合わせを含んでなる、ユニークな組成物を提供する。本発明の新規な組成物はまた、様々な金属や塩と、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピプラゾールの特定の製剤との組み合わせの予測不可能な性質を克服し、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピプラゾールの特定の製剤の経口投与の間に患者の体液に曝露されたときに異種材料からなる部分エネルギー源からそれ自身の電力を生じる電子的な送達システムを提供する。
【００１０】
本開示は、一般に、活性成分の摂取可能な投与の能動的モニタリングのための組成物に関する。この組成物は、活性成分（例えば、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、またはブレクスピプラゾール）、金属マグネシウムおよび塩化銅を含む。様々な理由から、これらの材料および最終の完全な錠剤製剤を選択した。まずはじめに、我々は、湿潤状態で導電性であるシリコンで連結させた塩化銅、金属マグネシウムのこの特定の配合物が、製造後に長期間貯蔵された後であっても、摂取時の化学組成および最終的には活性成分の生物学的利用能を感知できるほど変化させないことを示すことができた。第２に、活性成分と、塩化銅、金属マグネシウムおよびシリコンの組み合わせは、塩化銅と金属マグネシウムとの反応を促進しない。このような反応は、例えば、製造後および患者への送達前に、金属マグネシウムまたは塩化銅が反応してサイズが大きくなり、製剤化されている活性成分の周囲に力が働き、錠剤が破壊させ断片化する。このような反応の副生成物は、活性成分の化学組成を変えるか；あるいは、金属マグネシウムまたは塩化銅の全部または大部分が反応する場合、摂取したとき摂取センサーは無力で不活性となりうる。したがって、独自に、活性成分および摂取センサーを構成する材料を含有する製剤を見出し、他の目的に悪影響を及ぼさないことが証明されなければならない。
【００１１】
初期の実験でこの矛盾がどのように明らかになったかの例が、このユニークな課題を示している。摂取センサーと不活性物質だけの「プラセボ」製剤で、錠剤中活性成分なしで初期の実験が行われた。摂取センサーが組み込まれていないプラセボ丸薬は、暑く湿ったバスルームで開口した容器中、最高の性能を変えることなく数ヶ月間存在することができる。ビタミンなど、すべてではないが多くの医薬品や栄養補助食品は、その有効性に悪影響を及ぼすことなく、同様の方法で保管することができる。我々の初期の実験では、そのような「プラセボ」ビタミン錠剤に摂取センサーを追加したが、ビタミン入り摂取センサー錠剤の摂取前に、塩化銅（または他の塩）と金属マグネシウム（または他の金属）からなる部分電源が互いに反応（バイオガルバニック電位を効果的に「放電する」）し得ることが分かった。さらに、いくつかの活性成分では、反応の際に塩化銅または金属マグネシウムの大きさが変化し、錠剤の一部が破片に分解する。したがって、不確かな保存環境で長期間にわたり、これらの材料の全てが共存可能な、活性成分、金属マグネシウム、塩化銅およびシリコンを含む的確な製剤を発見し検証するプロセスは、一対の電気化学的に活性な材料、金属マグネシウムおよび塩化銅、と製剤化された活性成分の反応性に依存するユニークな課題である。より具体的には、本開示は、活性成分の摂取または経口投与の自動識別のための装置に使用される組成物に関する。
【００１２】
本開示の一態様によれば、活性成分（例えば、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピラゾール）の摂取可能な投与のための組成物が提供される。いくつかの実施形態では、この組成物は、活性成分（アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピプラゾールなど）；金属マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、リチウム、鉄またはそれらの合金の少なくとも１つを含む金属、またはそれらの組み合わせ；ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、ギ酸銅、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む銅塩；およびシリコンを含んでなる。
【００１３】
本開示の一態様によれば、装置が提供される。この装置は、（本明細書に記載の）活性成分；第１の表面及び第２の表面を有する基板；該基板の第１の表面上に設けられた、金属マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、リチウム、鉄、それらの合金、インターカレーション化合物、酸化バナジウム、酸化マンガンおよびそれらの混合物からなる群から選択される第１の材料と、該基板の第２の表面上に設けられた、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、ギ酸銅、リン酸鉄（ＩＩＩ）、ピロリン酸鉄（ＩＩＩ）、酸素、水素、酸化バナジウム、酸化マンガンおよびそれらの組み合わせから選択される第２の材料とを含んでなり、第１の材料と第２の材料が流体と接触すると電力を生じるように構成されている部分電源；および該部分電源と電子的に結合され、該部分電源から電力を受け取り、前記流体を流れる電流の情報を符号化するように構成された制御ユニットとを含んでなる。
【００１４】
本開示の別の態様によれば、活性成分の摂取可能な投与のための物質の組成物が提供される。この組成物は、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、またはブレクスピラゾールの１つ；および０．５×０．５×０．５ｍｍ（０．１２５ｍｍ３）〜３×３×１ｍｍ（９ｍｍ３）の、より具体的には約１．０×１．０×０．３ｍｍ（０．３ｍｍ３）の寸法のシリコン基板に相当する質量を有するシリコンを含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本開示の様々な態様の特徴は、添付の特許請求の範囲における特定事項によって記載されている。しかしながら、構成及び動作方法の両方に関する様々な態様は、その利点と共に、以下の添付の図面ともに以下の説明を参照することによって最もよく理解されるであろう。
【００１６】
【図１】図１は、本開示の一態様による、本開示の丸薬の実施形態を例示的に示したものである。
【００１７】
【図２】図２は、本開示の一態様による、図１に示した丸薬組成物のより詳細な図である。
【００１８】
【図３】図３は、本開示の一態様による、図１に示した丸薬組成物のシグナル発生エレメントの実施形態例である。
【００１９】
【図４】図４は、本開示の一態様による、図１に示した丸薬組成物のシグナル発生エレメントの実施形態例である。
【００２０】
【図５】図５は、本開示の一態様による、シグナル発生エレメントを錠剤上に構築するための組立装置である。
【００２１】
【図６】図６は、本開示の一態様による、加えられた力の方向を具体的に示した図５の装置の一部の拡大図である。
【００２２】
【図７】図７は、本開示の一態様による、図５の装置のフィーダーアセンブリーの一部の拡大図である。
【００２３】
【図８】図８は、本開示の別の態様による、図５の装置とともに使用することができるフィーダーアセンブリーの一部の拡大図である。
【００２４】
【図９Ａ】図９Ａは、本開示の別の態様による、図５の装置とともに使用することができるフィーダーアセンブリーの一部の拡大図である。
【００２５】
【図９Ｂ】図９Ｂは、本開示の一態様による、装填プロセスが進んだ段階での、図９Ａに示したフィーダーアセンブリーの一部の拡大図である。
【００２６】
【図１０】図１０は、本開示の一態様による目標硬度の活性成分ＩＥＭ（摂取型イベントマーカー）錠剤ロットの、出荷試験の活性化時間データを示す。
【００２７】
【図１１】図１１は、本開示の一態様による目標硬度の活性成分ＩＥＭ錠剤ロットの、出荷試験のライフタイムデータを示す。
【００２８】
【図１２】図１２は、本開示の一態様による目標硬度の活性成分ＩＥＭ錠剤ロットの、出荷試験の平均振幅データを示す。
【００２９】
【図１３】図１３は、本開示の一態様による、端部が凹状に傾斜した錠剤プレスツールセットを示す。
【００３０】
【図１４】図１４は、本開示の一態様による、錠剤プレスパンチ上部を示す。
【００３１】
【図１４Ａ】図１４Ａは、本開示の一態様による、図１４に示した錠剤プレスパンチ上部の詳細図である。
【００３２】
【図１５】図１５は、本開示の一態様による、下部の錠剤プレスパンチを示す。
【００３３】
【図１６】図１６は、本開示の一態様による、錠剤プレス金型の平面図を示す。
【００３４】
【図１７】図１７は、本開示の一態様による、図１６に示した錠剤プレス金型の切断線１７に沿った部分断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ここに開示する図面および説明は、本質的に例示的なものであって、限定的なものではないと解されるべきである。
【００３６】
本明細書に記載された教示、表現、態様、例示などのいずれかまたはそれらの複数は、本明細書に記載された他の教示、表現、態様、例示などのいずれかまたはそれらの複数と組み合わせることができる。したがって、以下に記載する教示、表現、態様、例示などは、互いに独立して見るべきではない。本明細書の教示を組み合わせることができる様々な適切な方法は、本明細書の教示に鑑みれば当業者には容易に明らかであろう。そのような改変および変形は、特許請求の範囲内に含まれるものと意図される。
【００３７】
本開示は、臨床医に、治療道具として重要な新しいツール、すなわち体内に実際に送達される薬剤の自動検出および同定を提供する。この新しい情報デバイスおよびシステムの応用は多面的である。例えば、他の医療用センシングデバイスと協働して使用される場合、薬物送達、バッチおよび用量の間の相関は、生理学的応答と相関させることができる。このようにして、最適な薬物療法レジメンが臨床医によって処方され得る。
【００３８】
本開示によって、その多くが重篤な有害事象になり得る治療の臨床後遺症の顕在化を待つことなく、投薬の評価が可能になる。例えば、より多くのランダムな要因によって不明瞭になることなく、肯定的な効果を迅速に確認することができる。血圧の変化などの負の応答は、薬剤に関連した、あるいは背景にある生理学的変動から独立した、はっきりとしたエビデンスになるであろう。
【００３９】
薬物の摂取または投薬への身体の他の実際の暴露を記録する能力は、多くの重要な臨床応用を有する。最も単純な形態では、この技術は、丸薬がいつ摂取され、どの丸薬が摂取されたかの正確なデータを提供する。これは、特定の時点でどの丸薬が摂取されたかを正確に判定することができる。このようなモニタリング能力は、患者が処方された投薬を正確に実行していることを保証する。この情報は、実際には摂取されていない投薬の過剰処方の可能性を回避する。
【００４０】
本開示は、臨床医に、投薬に対する応答および丸薬の摂取のタイミングを示す正確な用量反応曲線を提供する。このようなデータは多くの応用ができる。例えば、臨床医は、丸薬中の薬にどの患者が応答しないかを決定する能力を有する。試験においては、そのような患者を、特定の投薬の臨床的有用性の研究または試験から除外することができる。これにより、特定の投薬に対して有益な応答を示す人のみが試験に残る。この特徴により、投薬の効率が改善し、有用ではない薬を人々が服用する量が減ることになる。また、どの患者が実際に薬を消費したのか、消費していないのかを判定するために臨床試験に用いることができる。
【００４１】
より標準的な臨床環境では、このユニークなデータにより、より顕在化した身体の症状に頼ることなく、禁忌、有効性、および最適投与量レベルを確認するための薬剤投与の注意深い選択および滴定が可能になる。本開示は、患者が病院に入院したときに、患者の状態を正確に確認することができるように、救急室の技術者または医師のための記録を提供する。入院前の１時間またはその前日の投薬イベント、および最後の投薬の識別情報が迅速に入手可能になる。
【００４２】
臨床医は、埋め込まれたまたはポータブルな装置の単純な質問（interrogation）を介してこの情報を得る。この装置は、どのような丸薬が摂取されたのかを不明確になることなく伝える。
【００４３】
各丸薬に質問（interrogate）をし、その丸薬のアドレスを確認することができる「スマートボックス」が提供されてもよい。このボックスは、一錠ごとに固有の識別子が付与されるよう、固有の製品番号または製品コードを書き込むことができる。例えば、ヒューズを選択的に破壊して、アドレスが電気的または光学的に検出されるようにできる。本開示は、許可された薬剤師から誰がそのような丸薬を購入したかを正確に識別することを可能にする。
【００４４】
本開示の実施形態には、それと安定に関連する識別子を有する組成物が包含される。ある実施形態では、組成物は、被験体への投与の際に破壊され得る。ある実施形態では、組成物は、例えば摂取により身体へ送達後、物理的に破壊（例えば、溶解、崩壊、侵食等）されてもよい。これらの実施形態の組成物は、摂取されるように構成されたデバイスから分離し、完全にではないにしても、実質的に無傷の状態で胃腸管を移動することができる。これらの実施形態の組成物は、投与の際にそれ自体は破壊され得るが、組成物の成分、例えば識別子は、例えば、以下により詳細に記載されるように、胃腸管の移動に耐え得る。
【００４５】
ある実施形態では、組成物は、活性成分／担体成分および識別子を含む。これらの異なる成分についてそれぞれ個別に、以下に詳細に記載する。
【００４６】
活性成分／担体成分
本組成物は、活性成分／担体成分を含み得る。活性成分／担体成分は、薬学的に許容される担体中に存在するある量（例えば用量）の活性成分を有する固体であってよい。活性成分／担体成分を「投与製剤」と呼ぶこともある。
【００４７】
活性成分
「活性成分」は、生物、例えばヒトなどの哺乳動物と接触すると、生理学的結果、例えば有益なまたは有用な結果をもたらす。本明細書で提供される組成物は、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピプラゾールを含み、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピプラゾールは、それぞれのＩＵＰＡＣ名（例えば、７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］［１，４］ベンゾチアゼピン−６−イルピペラジン−１−イル）エトキシ］エタノール、７−［４−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン）あるいは商品名（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）、Ｒｅｘｕｌｔｉ（登録商標））で呼ばれる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される活性成分は、薬学的に許容される塩（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. 1985に記載される薬学的に許容される塩）であってよい。
【００４９】
上に示したように、いくつかの実施形態では、本明細書において提供される組成物の活性成分は、例えば以下に記載されるように、薬学的に許容されるビークルまたは担体中に存在し得る。いくつかの実施形態において、活性成分は、組成物の約０．１〜約９０重量％、例えば、約１〜約３０重量％の量で存在し得る。
【００５０】
薬学的に許容される担体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載の賦形剤を含有し、活性成分に添加して７０００〜１６５００ｐｓｉの圧力で圧縮される。
【００５１】
上で要約したように、本開示の組成物は、薬学的に許容されるビークル（すなわち、担体）をさらに含み得る。コーンスターチまたはゼラチン、乳糖、デキストロース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸などの一般的な担体や添加剤が対象となり得る。本開示の製剤に一般的に使用される崩壊剤としては、クロスカルメロース、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸が挙げられる。
【００５２】
液状組成物は、適当な液状担体（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコールなどの非水性溶媒、油または水）中、化合物または薬学的に許容される塩の懸濁液または溶液を、懸濁剤、保存料、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色料と共に含むことができる。あるいは、液状製剤を再構成可能な粉末から調製することができる。例えば、活性化合物、懸濁剤、スクロースおよび甘味料を含有する粉末を水で再構成して懸濁液を形成することができ；活性成分、スクロースおよび甘味料を含有する粉末からシロップを調製することができる。
【００５３】
錠剤または丸薬の形態の組成物は、固体の組成物を調製するために常套的に用いられる任意の適切な医薬担体を用いて調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、スクロース、微結晶セルロースおよび結合剤（例えばポリビニルピロリドン）が挙げられる。また、錠剤には、カラーフィルムコーティングを施す、または担体の一部として含まれる色を付けることもできる。さらに、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含む錠剤としての放出制御剤形として製剤化することができる。様々な実験と検証の結果、我々は、ヒドロキシプロピルセルロースが、活性成分と組み合わせて、１年間保存後も機能を保持する摂取センサーをもたらす、結合剤として作用することを見出した。
【００５４】
「放出制御」、「徐放」および類似の用語は、活性成分（本明細書に記載されるような）が、摂取後直ちに分散するのではなく、一定の時間にわたって確認可能で制御可能な速度で送達媒体から放出される、活性成分の送達の様式を示すために用いられる。放出制御または徐放は、一定時間（例えば、数分または数時間）持続し、多くの因子の関数として変化し得る。本開示の医薬組成物については、放出速度は、選択した添加剤の種類や組成物中の添加剤の濃度に依存する。放出速度の別の決定因子は、いくつかの実施形態では本明細書で提供される組成物に含まれるポリオルトエステル単位間およびその単位内の連結の加水分解速度である。この加水分解の速度は、ポリオルトエステルの組成およびポリオルトエステル中の加水分解可能な結合の数によって制御することができる。本医薬組成物からの活性成分の放出速度を決定する他の因子としては、粒子の大きさ、（マトリックスの内部または外部の）媒体の酸性度およびマトリックス中の活性成分の物理的および化学的特性が挙げられる。様々な実験と検証の結果、我々は、ステアリン酸マグネシウムが、活性成分と組み合わせて、１年間保存後も機能を保持する摂取センサーをもたらす、放出剤として作用することを見出した。
【００５５】
様々な実験および検証の結果、我々は、ヒドロキシプロピルセルロースが、本明細書に記載の活性成分と組み合わせて、１年間の保存後も機能的な摂取センサーをもたらす、結合剤として作用することを見出した。
【００５６】
剤形を外見上より良くするためまたは製品の識別を助けるため、着色料を添加することが望ましい場合がある。但し、我々は、いくつかの色が銅化合物を含み、従って組成物全体の銅の量（load）に影響することを発見した。したがって、錠剤の色は、本明細書に記載の活性成分を含む摂取センサーの、全体としての臨床的および規制上の性能に望ましくない影響をもたらさないよう注意して選択しなければならない。様々な実験および検証の結果、我々は、（黄色または赤色）酸化鉄およびFD & C Blue No.2アルミニウムレーキが、本明細書に記載の活性成分と組み合わせて、１年間の保存後も機能的な摂取センサーをもたらす、着色料として作用することを見出した。
【００５７】
識別子
また、本組成物には識別子が存在する。識別子は、組成物の実施形態や意図される用途に応じて変わる。ある実施形態では、識別子は、刺激によって（例えば標的の生理学的な場所と接触したときに質問（interrogation）によって）活性化されると、シグナルを発するコンポーネントである。すなわち、識別子は、標的の身体の（すなわち、生理学的な）部位に接触するとシグナルを発する。さらに、あるいは別法として、識別子は、質問を受けた時にシグナルを発する識別子であってもよい。
【００５８】
さらに他の実施形態では、識別子は、動作はしないが識別可能なマーカー、例えば刻印のある識別子（例えば、消化に耐える材料から加工されたもの）であってもよい。このマーカーは、例えば、剖検または法医学検査の後に識別し得る。丸薬内にさらに内部デバイスを設け、その表面が部分的に消化されていること、また、丸薬内部の材料もまた消化されていることを両方調べることができる。この適用は、薬理学実験で特に有用であり得る。これらの実施形態の識別子は、必ずしもシグナルを発するものでなくてよく、例えば視覚的にまたは機械で読み取るなど光学的に検査して、投与前に関連する組成物についての情報を得ることができるものであってもよい。
【００５９】
識別子は、シグナルを発しない識別子であってもよいが、ある実施形態では、上に要約したように、識別子はシグナルを発するものであってもよい。具体的な用途の必要に応じて、シグナルは、汎用のシグナル（例えば、組成物が標的部位と接触したことを単に示すシグナル）であっても、または、特有のシグナル（例えば、あるバッチの一群の組成物または複数の異なる組成物のうち特定の組成物が標的の生理学的部位に接触したことを何らかの方法で示すシグナル）であってもよい。識別子それ自体は、単位投与剤形のバッチ（例えば錠剤のバッチ）で用いられる場合、そのバッチの他の単位投与剤形の識別子によって発せられるシグナルと区別できないシグナルを放出してもよい。さらに他の実施形態では、識別子は、ある特定のバッチ内の他の同一の単位投与剤形からでも、ある特定の単位投与剤形を個別に識別するシグナルを発することができる。したがって、ある実施形態では、識別子は、ある特定のタイプの単位投与剤形を他のタイプの単位投与剤形から、例えば、ある特定の投薬を他のタイプの投薬から、区別する固有のシグナルを発することができる。ある実施形態では、識別子は、ある特定の単位剤形を、単位投与剤形の規定された集団（例えば単位投与剤形の処方、バッチ、または生涯生産性（lifetime production））の他の単位投与剤形と区別する固有のシグナルを発することができる。ある実施形態では、識別子は特有の、すなわち、これまで製造された他の製剤によって放出されるシグナルから区別可能なシグナルを放出してもよく、そのようなシグナルは、普遍的に固有のシグナルとされる（例えば、他人の指紋とは区別され、普遍的なレベルで個人を識別するヒトの指紋と同様に）。一実施形態では、シグナルは、組成物に関する情報を直接伝達するか、または組成物に関する情報をデータベース、すなわち識別コードと組成物とをリンクするデータベース、から検索するために使用され得る識別コードを提供する。
【００６０】
識別子は、刺激に応答して活性化した後に、検出可能なシグナルを生じることが可能な任意のコンポーネントかまたはデバイスであってよい。ある実施形態では、刺激は、組成物が生理学的な標的部位（例えば上に要約したような）と接触すると、識別子を活性化してシグナルを発することができる。例えば、患者は、胃液と接触すると検出可能なシグナルを生じる丸薬を摂取することができる。実施形態に応じて、標的の生理学的な部位または位置は変わることもあり、代表的な標的の生理学的な部位としては、胃腸管内の部位（口、食道、胃、小腸、大腸等）、体内の他の部位（胃腸管外の部位（parental location）、血管の部位など）、あるいは体表面の部位（topical location）などが挙げられる。
【００６１】
ある実施形態では、識別子を活性化する刺激は、スキャンまたは他のタイプの質問などの質問シグナルであってもよい。これらの実施形態では、刺激によって識別子が活性化され、それによりシグナルが発せられた後、受信され処理され、例えば何らかの方法で組成物が識別される。
【００６２】
これらのうちのある実施形態では、識別子は、送信電力に変換する電源と、変換された電力の量を変調するシグナル発生素子を含むことができ、それにより、識別子からシグナルは発信されないが、識別子により変換された送信電力の量が検出され「シグナル」として用いられる。そのような実施形態は、例えば、以下により詳細に説明されるように、ある特定の組成物の履歴に関心が持たれる用途など、様々な用途において有用である。
【００６３】
ある実施形態では、識別子は、活性成分／薬学的に許容される担体成分と組合せて、それを必要とする対象に容易に投与できるような寸法であってよい。そのようなものとして、ある実施形態では、識別素子は、幅が約０．０５ｍｍ〜約１ｍｍの範囲（例えば約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍ）、長さが約０．０５ｍｍ〜約１ｍｍの範囲（例えば約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍ）、高さが約０．１ｍｍ〜約１ｍｍの範囲（例えば約０．０５ｍｍ〜約０．３ｍｍ（約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍを含む））でありうる。ある実施形態において、識別子は、１ｍｍ３以下、例えば０．１ｍｍ３以下（０．２ｍｍ３以下を含む）であってもよい。識別素子は、チップ、シリンダー、球体、ディスクなどが挙げられるがこれらに限定されない様々な構成をとることができ、具体的な構成は、意図された用途、製造方法などに応じて選択することができる。
【００６４】
識別子は、ＲＦ、磁気、導電性（近接場）、音などが挙げられるがこれに限定されない様々な異なるタイプのシグナルを生じるものであってよい。
【００６５】
ある実施形態では、識別子によって生じるシグナルが識別子の製造後に決定されるものでもよいという意味では、識別子は、製造後にプログラム可能な識別子であってもよく、識別子は、フィールドプログラマブル、マスプログラマブル、ヒューズプログラマブルであってよく、再プログラム可能であってもよい。そのような実施形態は、コード化されていない識別子が最初に製造され、組成物へ組み込んだのち、その組成物が識別シグナルを発するようコード化するような場合である。任意の便利なプログラミング技術を用いることができる。ある実施形態では、使用されるプログラミング技術はＲＦＩＤ技術である。本件の識別子に使用され得る興味のあるＲＦＩＤスマートタグ技術としては、それらの開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,035,877号、7,035,818号、7,032,822号、7,031,946号、および公開された出願第20050131281号などに記載されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＲＦＩＤまたは他のスマートタグ技術により、製造業者／販売業者は、組成物に識別子を組み込んだ後でも、固有のＩＤコードをある特定の識別子に関連付けることができる。ある実施形態では、使用前の組成物の取り扱いに関与する個人または事業者は、例えば、それらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,031,946号に記載されているように、識別子によって発せられるシグナルに関してプログラミングする形で識別子に情報を導入することができる。
【００６６】
ある実施形態の識別子は、記憶素子を含み、記憶素子は、その容量について変更可能である。ある実施形態では、記憶素子は、約１ビット〜１ギガバイト以上（約１ビット〜１メガバイト（約１ビット〜約１２８ビットを含む）等）の範囲の容量を有することができる。使用される具体的な容量は、例えば、シグナルが汎用のシグナルであるか符号化されたシグナルであるか、シグナルにいくつかの付加的な情報（例えば活性成分の名称など）の注釈が付けられ得るか否かなど、用途に応じて変わる。
【００６７】
本開示の実施形態の識別子コンポーネントは、（ａ）活性化コンポーネントと、（ｂ）シグナル生成コンポーネントを有し、シグナル生成コンポーネントは、活性化コンポーネントによって活性化され、例えば上述したように、識別シグナルを生成する。
【００６８】
活性化コンポーネント
活性化コンポーネントは、刺激を経験（例えば、胃等、目的の標的となる生理学的部位と組成物が接触する）とシグナル生成コンポーネントを活性化してシグナル生成させる、コンポーネントである。活性化コンポーネントは、電源、例えばバッテリーと一体化されていてもよい。例示的な活性化の方法としては、バッテリー完成（例えば電解質添加によって活性化されたバッテリーや、カソードまたはアノード追加によって活性化されたバッテリー）；バッテリー接続（例えば導体追加によって活性化されたバッテリー）；トランジスタ媒介バッテリー接続（例えば、トランジスタゲート、ジオメトリ修正、共鳴構造によるジオメトリ修正の検出、圧力検出、共鳴構造修正によって活性化されたバッテリー）；等を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
バッテリー／電源
ある実施形態では、電源は、標的部位（例えば、胃など（例えば胃酸）の標的の生理学的部位）と接触すると電源がオンなる。ある実施形態では、電源は、生理学的標的部位と接触するとオンになり電力を供給するバッテリーであり、この場合、当該バッテリーは、バッテリーがオンになるとシグナル生成コンポーネントが識別シグナルを発するようにシグナル生成コンポーネントと連結している。
【００７０】
ある実施形態では、用いられるバッテリーは、そのバッテリーの２つの電極を構成する２つの異なる材料（金属マグネシウムと塩化銅）を含んでなるものであってよい。ある実施形態では、これら２つの材料は、さらなる材料の層によって、周囲の環境からシールドされていてもよい。シールド材料（例えば、活性成分／担体マトリックス）が周囲の流体によって溶解または腐食されると、電極材料が露出して、胃酸等の体液またはその他の種類の電解質液と接触する。２つの電極材料による酸化および還元反応の結果として、電極間に電位差、すなわち電圧が生じる。それにより、ボルタ電池、すなわちバッテリーが形成される。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、そのようなバッテリーは、シグナル発生素子が存在している組成物の物理的および化学的腐食の間、標的部位（例えば胃、消化管等）に２つの異種材料が露出したときに、電圧が生じるように構成される。そのような実施形態において、上記の電源は、用語が一般的に意味するところの「バッテリー」ではなく、物理の分野で定義されるようなものである。電解質中２つの異種材料（金属マグネシウムおよび塩化銅）は電位が異なる。結果として、２つの材料間で電圧が生じる。
【００７１】
様々なバッテリー活性化の構成が可能である。代表的なバッテリー活性化法のタイプとしては、電解質の存在による活性化、カソード材料の存在による活性化、伝導性材料の存在による活性化が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７２】
バッテリーが活性化された後、さらなる活性化の構成を用いて、シグナル生成コンポーネントを活性化することができる。例えば、シグナル生成コンポーネントは、ＣＭＯＳスイッチ等、金属酸化膜半導体（Metal Oxide Semiconductor；ＭＯＳ）回路のゲートの活性化によって活性化され得る。ＭＯＳ回路のゲートの活性化は、ゲート電流、ゲート電荷、およびゲートキャパシタンスを含むがこれらに限定されない、１つ以上のパラメータに基づくものであり得る。
【００７３】
ゲート電流は、活性化の目的に関して、周囲の体液または組織の伝導度の関数であり得る。そのような伝導度は、さらに、溶液濃度、溶液のｐＨ値、溶液のイオン含有量、溶液の酵素含有量、温度、およびキャリア移動度を含むがこれらに限定されない、１つ以上のパラメータの関数であり得る。キャリア移動度は、温度の関数でもあり得る。
【００７４】
同様に、ゲート電荷は、溶液の組成、結晶ポテンシャル、電気ポテンシャル、重力ポテンシャル、ゲートキャパシタンス、およびキャリア濃度を含むがこれらに限定されない、１つ以上のパラメータの関数であり得る。キャリア濃度は、温度の関数でもあり得る。
【００７５】
ゲートキャパシタンスは、ゲートの容量のジオメトリの関数であり得、当該関数はさらに、圧力、共鳴入力、または、ゲートに連結された誘電材料の特性の関数であり得る。誘電材料の特性は、消化管の化学物質含有量、生理学的位置の化学的性質、および体液中における誘電材料の溶解の量を含むがこれらに限定されない、１つ以上のパラメータによって変化し得る。
【００７６】
ある実施形態では、バッテリーは、活性な電極材料、電解質、および不活性材料（電流コレクタ、パッケージング等）から構成されるものであってよい。活性な材料は、金属マグネシウムと塩化銅からなる対である。
【００７７】
本明細書に記載した電極材料は、アノードとしては塩化銅、カソードとしては金属マグネシウムである。
【００７８】
本明細書に記載したバッテリーのいくつかの実施形態は、標的の生理学的部位（例えば胃）と接触すると、識別子のシグナル発生素子を駆動するのに十分な電圧を提供する。ある実施形態では、電源の材料が標的の生理学的部位と接触すると電極材料によって提供される電圧は、０．００１Ｖ以上、例えば０．０１Ｖ以上、０．１Ｖ以上、０．３Ｖ以上、０．５Ｖ以上、および１．０Ｖ以上であり、ある実施形態では、当該電圧は、約０．００１〜約１０Ｖ等、例えば約０．０１〜約１０Ｖの範囲である。
【００７９】
ある実施形態では、バッテリーは、小さいフォームファクタを有する。バッテリーは、１０ｍｍ３以下、例えば１．０ｍｍ３以下、０．１ｍｍ３以下、０．０２ｍｍ３以下であってよい。したがって、ある実施形態では、バッテリーエレメントの寸法は、幅が、約０．０５ｍｍ〜約１ｍｍの範囲、例えば約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍ等、長さが、約０．０５ｍｍ〜約１ｍｍの範囲、例えば約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍ等、高さが約０．１ｍｍ〜約１ｍｍの範囲、例えば約０．０５ｍｍ〜約０．３ｍｍ、約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍである。
【００８０】
ある実施形態では、バッテリーは分割またはセグメント化された構成を有する。
【００８１】
ある実施形態では、バッテリーは、パッケージなしのものであってもよい。したがって、電極が露出し、保護または密封構造によって保護されていなくてもよい。したがって、バッテリーと一緒になっている活性成分／担体マトリックス材料が取り去られた後に、標的の生理学的位置で電極が自由に電解質と接触できるように、バッテリー自体は保護パッケージを含まない。
【００８２】
ある実施形態では、バッテリー電源は、胃液、血液、または他の体液などのイオン性溶液やいくつかの組織における、逆電解を利用した電源であるとみることができる。
【００８３】
電源がバッテリーである場合、バッテリーは多数の異なる方法で製造することができる。ある実施形態では、以下でより詳細に記載するように、「平面」加工プロトコルとして分類され得る加工プロトコルが採用される。
【００８４】
シグナル生成コンポーネント
識別素子のシグナル生成コンポーネントは、活性化コンポーネントにより活性化されると、例えば受信機によって受信される、検出可能なシグナルを発する構造体である。ある実施形態のシグナル生成コンポーネントは、活性化コンポーネントにより活性化されると、検出可能なシグナルを発生することが可能な、および／または、変換された送信電力を変調することが可能な、都合のよい任意のデバイスであってよい。目的の検出可能なシグナルとしては、伝導シグナル、音響シグナル等が挙げられるがこれらに限定されない。上記したように、シグナル生成器によって発せられたシグナルは、汎用のシグナルであっても固有のシグナルであってもよく、目的のシグナルの代表的なタイプとしては、周波数偏移符号化シグナル、振幅変調シグナル、周波数変調シグナル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８５】
ある実施形態では、シグナル発生素子は、シグナルを生成する回路を含み得る。選択される回路の種類は、少なくとも部分的に、識別子の電源によって供給される駆動力に依存する。例えば、駆動力が１．２ボルト以上である場合、標準的なＣＭＯＳ回路を用いることができる。駆動力が約０．７〜約１．２Ｖの範囲である他の実施形態においては、サブスレッショルド回路設計を用いることができる。約０．７Ｖ以下の駆動力には、ゼロスレッショルドトランジスタ設計を用いることができる。
【００８６】
ある実施形態では、シグナル発生素子は、活性化コンポーネントによる活性化に応答してデジタルクロックシグナルを生成することができる、電圧制御発振器（ＶＣＯ）を含む。ＶＣＯはデジタル回路によって制御することができ、この回路はアドレスが割り当てられ、制御電圧でＶＣＯを制御することができる。このデジタル制御回路は、活性化コンポーネントおよび発振器を含むチップに組み込むことができる。アドレスを符号化する位相偏移変調を使用して、識別シグナルを送信することができる。
【００８７】
シグナル生成コンポーネントは、以下でさらに詳細に記載するように、生成したシグナルを、患者の内部にあっても外部にあってもよい遠隔受信機へ送信する、個別の送信コンポーネントを含み得る。送信コンポーネントは、存在する場合、例えば生成し発せられるシグナルの種類に応じて、様々な異なる構成を取ってよい。ある実施形態では、送信コンポーネントは、１つ以上の電極でできている。ある実施形態では、送信コンポーネントは、例えばアンテナの形態の、１本以上の電線でできている。ある実施形態では、送信コンポーネントは、１つ以上のコイルでできている。このように、シグナル送信機としては、例えば電極、アンテナ（例えば電線の形態のもの）、コイル等、様々な送信機が挙げられる。ある実施形態では、シグナルは、１個また２個の電極によって、または、１本または２本の電線によって、送信される。電極が２つの送信機は双極子であり、電極が１つの送信機は単極を形成する。ある実施形態では、送信機は、電力のダイオード電圧降下を１回のみ必要とし得る。
【００８８】
追加コンポーネント
具体的な実施形態に応じて、識別子は、様々な追加のコンポーネントを含んでもよい。コンポーネントのいくつかとしては、以下に記載するものが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８９】
電力エンハンサー
アクティベーターが、標的の生理学的部位との接触でオンになる電源である場合、ある実施形態では、アナログ回路の電圧レールの電圧を増強またはブーストする回路、例えば、電荷ポンピング回路、電荷倍増器などが設けられてもよい。特定のノードの電圧を増加させることにより、発振器などの重要な機能の性能を向上させることができる。
【００９０】
電力ストレージ
ある実施形態では、活性化コンポーネントは、蓄電素子を含み得る。例えば、デューティサイクル（duty cycle）構成が採用されてもよく、例えば、バッテリーからのゆっくりしたエネルギー生成が、蓄電素子（例えばキャパシタ）に格納され、その後、シグナル生成に展開され得る電力のバーストをシグナル発生素子に供給することができる。ある実施形態では、活性化コンポーネントは、例えば、実質的に同時に投与された異なる組成物（例えば丸薬）からのシグナルが、異なる時刻に生成され、それによって区別可能であるようにシグナル発生素子への電力の送達を調節する（例えば遅延させる）、タイミングエレメントを含み得る。
【００９１】
識別子の作製
興味深いある実施形態では、識別素子は、半導体支持コンポーネントを含む。識別子構造体およびそのコンポーネントの製造において、様々なプロトコルのいずれかを用いることができる。例えば、成形、蒸着、および材料除去、例えば、表面マイクロマシニングおよびバルクマイクロマシニング技術を含む、微小電気機械システム（Micro-Electro‐Mechanical  Systems；ＭＥＭＳ）加工技術等の平面加工技術が用いられる。当該構造体を加工するある実施形態で用いられ得る蒸着技術としては、電気メッキ、カソードアーク蒸着、プラズマスプレー、スパッタリング、電子ビーム蒸発、物理的蒸着、化学的蒸着、プラズマ増強化学蒸着が挙げられるがこれらに限定されない。材料除去技術としては、反応性イオンエッチング、異方性化学エッチング、等方性化学エッチング、平坦化（例えば、化学的機械的研磨、レーザーアブレーション、放電加工（ＥＤＭ）等が挙げられるがこれらに限定されない。さらにリソグラフィプロトコルも挙げられる。ある実施形態で挙げられるものとしては、平坦化加工プロトコルの使用であり、連続的に基板に適用される様々な材料除去および蒸着プロトコルを用いて、構造体を構築しおよび／または最初の平面基板の表面から除去するというものである。
【００９２】
丸薬の具体的な実施形態
本開示の組成物の様々な実施形態をさらに説明する上で、図を参照しつつ、具体的な実施形態をより詳細に説明する。以下の詳細な説明では、本明細書の一部を構成する添付の図面を参照する。図面において、類似の記号および参照文字は、文脈からそうでないとされない限り、いくつかの図を通じて同じ構成要素を指すものとする。
【００９３】
図１は、組成物が丸薬またはカプセルの形態の経口摂取可能な医薬製剤である、本開示の一態様の、本開示の丸薬／カプセルの実施形態の例を図で示したものである。組成物１４を摂取する患者１０の胃１２が示されている。この「スマートピル」が、口１６から患者の胃の内部１８へ移動した様子が示されている。胃に達すると、丸薬／カプセルは、胃の機械的作用と、塩酸およびその他の消化作用物質等の胃液中の様々な化学物質との両方による溶解プロセスを受ける。
【００９４】
図２は、図１に示した丸薬組成物の、より詳細な図である。図２は、丸薬１４の内部に配置された識別子２０を示している。識別子２０は、集積回路（ＩＣ）として存在している。回路２０の裏面（底部）は、第１の金属２１で少なくとも部分的に被覆されており、回路２０の表（上端部）の一部は、異なる金属２２で被覆されているため、逆電気分解によって回路２０への電力供給を可能にする。また、上面には、２つの送信電極２３、２４がある。
【００９５】
丸薬１４を加工する際、集積回路２０は、薬理学的に活性なおよび／または不活性な材料を任意の組み合わせで含み得る少なくとも１つの外層によって囲まれていてもよい。外層は、胃の機械的作用と、胃液中の様々な化学成分（例えば、塩酸）の作用の組み合わせによって、胃の中で溶解する。
【００９６】
丸薬１４が溶解すると、集積回路２０のエリアが、本件の目的においては電解質溶液と見なすことができる胃内容物に曝露され得る。丸薬の溶解により金属層２１および２２（金属マグネシウムおよび塩化銅）が露出すると、回路２０に電力が供給され、当該回路は動作を開始し、金属層２１および２２または回路自体が消化プロセスおよび酸によって十分に溶解し、機能しなくなるまで動作し続ける。最終的には、チップの残りが身体から排泄される。
【００９７】
別の実施形態では、集積回路２０は、丸薬１４内にカプセル化するのではなく、丸薬１４に取り付けてもよい。例えば、回路２０を、丸薬を調製する際に当該丸薬の一端に配置する、丸薬表面の可溶性被膜内に配置する、などしてもよい。回路２０が全体的にまたは部分的に露出している実施形態では、集積回路２０は、丸薬が溶解した後ではなく、丸薬が胃に入った後速やかに動作し始めてもよい。
【００９８】
一実施形態では、回路２０は、丸薬１４を識別するシグナルを送信する。識別子は、丸薬１４の活性成分の種類、銘柄等および／または用量を示すことができ、また、ロット番号、シリアル番号、あるいは、例えば上で記載したように、特定の丸薬のトレースを可能する同様の識別情報を提供することもできる。
【００９９】
図３は、本開示の一態様に従い、薬学的材料を標識し、組成物の中心にカプセル化されている、シグナル発生素子３０の一実施形態の詳細を示す。シグナル発生素子３０は、シリコン基板３１上に種々の機能的エレメント（例えば１つ以上の回路の層の形態）が配置された、シリコンチップから構築されたＩＣの形態である。チップは、標準的な集積回路技術を用いて作製され得る。そのような作製法の一例として、AMI Semiconductor社（米国アイダホ州）により作製可能な０．５μ ＣＭＯＳプロセスが挙げられる。基板の裏面に示されている、チップ３１の底部は、一方のバッテリー電極として機能する金属１（３２）（金属マグネシウムまたは塩化銅）であり、当該チップの上側は、もう一方のバッテリー電極として機能する金属２（３３）（金属マグネシウムまたは塩化銅）である。また、チップ３１の上側には、シグナル送信電極の対をなす電極１（３４）および電極２（３５）がある。
【０１００】
いくつかの場合において、電極の溶解、したがってレポートシグナルの消滅により、丸薬および組み込まれた装置の完全な溶解を二次的に示すことができる。
【０１０１】
シリコンに印加される電位は、上面は正の電圧となり、底面は負の電圧であり得る。このようにして、基板は、回路のグラウンド基準であるカソードと同じ電位であり、上面は、ＳｉＯ２絶縁層により、底側のそのグラウンドに対して正の電圧に連結される。
【０１０２】
ある実施形態では、シグナル発生素子は、アンテナを含まなくてもよく、その代わりに、図４に示すようなバッテリーコンポーネントをアンテナとして用いてもよい。図４では、シグナル発生素子３０は、金属１の層３２と金属２の層３３との間に位置するシリコン支持層３１を含むことができる。また、回路層３８も示されている。このような実施形態では、（例えば回路層内の）チップ上のスイッチがクローズしたときに、バッテリーのこの２種類の金属の間に電流が生成され、それが検出される。ある実施形態では、電流が流れる経路を規定する、チップよりも大きい膜を設けることができる。
【０１０３】
組成物の作製方法
様々な製造プロトコルを用いて本開示の組成物を作製することができる。本件組成物の作製において、シグナル発生素子は、少なくとも、それを必要とする被験体に投与（例えば摂取により）されるまで、シグナル発生素子と医薬剤形が互いに分離しないように、安定して医薬剤形と組合せることができる。シグナル発生素子は、様々な方法で組成物の医薬担体／活性成分と安定的に組み合わせることができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、担体／活性成分コンポーネントが固体構造（例えば錠剤または丸薬等）である場合、当該担体／活性成分コンポーネントは、シグナル発生素子のためのキャビティを設ける形で作製される。そして、シグナル発生素子をそのキャビティ内に配置し、キャビティを密封（例えば生体適合性材料で）し、最終の組成物を得る。例えば、ある実施形態では、得られる圧縮錠剤中にキャビティを設けるよう造作を施した金型で錠剤を作製することができる。シグナル発生素子をキャビティ内に配置し、キャビティを密封して、最終の錠剤を得ることができる。この実施形態の変形例では、錠剤は、例えば、ロッドの形状またはその他都合のよい形状の取り外し可能なエレメントと共に圧縮してもよい。そして、その取り外し可能なエレメントを取り外して錠剤中にキャビティを形成する。シグナル発生素子をキャビティ内に配置し、キャビティを密封して、最終の錠剤を得ることができる。この実施形態の別の変形例では、まず、錠剤をキャビティを設けずに作製した後、例えばレーザードリル加工によって錠剤中にキャビティを形成する。シグナル発生素子をキャビティ内に配置し、キャビティを密封して、最終の錠剤を得ることができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、シグナル発生素子を錠剤のサブ部品と組み合わせることによって錠剤を作製することができ、当該サブ部品は、事前に作製されたサブ部品であってもよいし、順次作製されるものであってもよい。例えば、ある実施形態では、まず錠剤の下半分を作製し、その錠剤の下半分の位置にシグナル発生素子を配置し、続いて、その下半分とシグナル発生素子の上に錠剤の上部分を配置して最終の所望の組成物を得ることができる。
【０１０６】
ある実施形態では、作製した錠剤の内部にシグナル発生素子が位置するよう、シグナル発生素子の周囲に錠剤を作製することができる。例えば、シグナル発生素子は、（シグナル発生素子を保護するために）生体適合性材料（例えばゼラチン）中にカプセル化されていてもいなくてもよく、担体／活性成分前駆体（例えば粉末）と組み合わせて、シグナル発生素子が錠剤の内部の場所に位置するように、錠剤を圧縮または成形することができる。
【０１０７】
本発明者らは、医薬化合物とＩＥＭデバイスとを組み合わせて、ＦＤＡ要件を満たし且つＩＥＭデバイスの機能を達成する妥当な保存期間を有する安定な医薬品を製造することが困難であることを認識していた。例えば、錠剤は、ある圧力で医薬化合物を加圧することによって製造することができるが、ＩＥＭ装置を医薬化合物と組み合わせて錠剤を製造する場合、錠剤をプレスする圧力を注意深く試験しなければならない。圧力が高すぎるとＩＥＭデバイスが損傷しやすく、圧力が低すぎると、製造された錠剤がＦＤＡの要求を満たすのに必要な硬度やその他の特性を有さないことがある。さらに、製造プロセスの条件は、活性成分、ＩＥＭデバイスの要素／組成、およびそれらの量など、使用される具体的な組成に応じて変わり、これは錠剤等の製造された医薬品の特性にも影響し得る。本発明者らは、意外にも、例えば、以下により詳細に記載されるように製造した場合に、本開示の組成物が、所望の要件を満たすと同時にＩＥＭデバイスの所望の機能をなおも達成することができることを発見した。
【０１０８】
したがって、本開示は、（本明細書に記載されるように）バッテリー形成材料を含むＩＥＭ電子回路と、活性成分の特定の製剤の組み合わせを含んでなる、該活性成分の特定の製剤の送達を確認するためのユニークな組成物を提供する。本明細書で提供される組成物は、（本明細書に記載されるように）種々の金属や塩を活性成分の特定の製剤と組み合わせることによる予測不能な性質（例えば、機能、保存期間、構造安定性、化学的安定性などへの影響）を克服する。（本明細書に記載されるように）活性成分の特定の製剤の経口投与の間に患者の体液に曝されたときに、異種の材料からなる部分的なエネルギー源からそれ自身の電力を発生させる電子的ＩＥＭ送達システムを提供する。
【実施例】
【０１０９】
実施例１：電源とＩＥＭの製造
本開示の一態様によれば、部分電源は、本明細書において詳細に記載したとおりに製造することができる。
いくつかの実施形態では、アノードは、マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、リチウム、鉄、およびそれらの合金が挙げられるがこれらに限定されない金属から作製することができる。ナトリウム、リチウムおよび他のアルカリ金属などの特定の高エネルギーアノード材料は、それらの純粋な形態では、水または酸素の存在下で不安定である。しかしながら、これらは安定化されていれば水性環境で使用することができる。この安定化の一例は、Polyplus Corporation（カリフォルニア州バークレー）によって開発された、いわゆる「保護されたリチウムアノード」であり、リチウム金属の表面にポリマーフィルムを被着させて急速な酸化から保護し、水性環境または空気雰囲気での使用を可能にしている。他の実施形態では、アノードは、例えばグラファイトと、リチウム、カリウム、カルシウム、ナトリウムおよび／またはマグネシウムとの、インターカレーション化合物を含むことができる。インターカレーション化合物を含むアノードは、より大きな表面積を有することができ、より強いシグナルを発生し得る。そのようなインターカレーション化合物としては、リチウム、カリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される元素でインターカレートされたグラファイトが挙げられる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、カソードは、銅のヨウ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、ギ酸塩、または任意の他の適切なアニオンの銅塩を含み得る。他の実施形態では、カソードは、Ｆｅ３＋のオルトリン酸塩、ピロリン酸塩、または任意の他の適切なアニオンの塩を含み得る。いくつかの他の実施形態では、カソードは、酸化バナジウムおよび／または酸化マンガンを含むことができる。いくつかの他の実施形態では、溶存酸素はカソードとして作用し得る。この場合、体液中の溶存酸素は、白金または金または他の触媒表面などの適当な触媒表面でＯＨ−に還元され得る。また、水素還元反応における溶存水素であってもよい。
【０１１１】
半導体基板は、ＩＥＭのコンポーネントが取り付けられ、成膜され、および／または固定されているシャーシとして提供されてもよい。基板はシリコン製であってもよい。カソード材料は、基板に（例えば、片面に）物理的に取り付けられていてもよい。カソード材料は、基板上に化学的に成膜されてもよく、蒸着させてもよく、固定されていてもよいし、あるいは基板上で組み立てられていてもよく、これらはいずれも、本明細書では、基板に対して「デポジット」と呼ぶことができる。カソード材料は、基板の片面に成膜させることができる。カソード材料は、他のプロトコルの中でも物理的蒸着、電着またはプラズマ成膜によって成膜させることができる。カソード材料は、約０．０５〜約５００μｍの厚さ、例えば約５〜約１００μｍの厚さであってよい。形状は、シャドーマスク成膜またはフォトリソグラフィやエッチングによって制御することができる。さらに、必要に応じて、カソード材料を成膜させる基板上に、２以上の電気的に固有の領域が存在してもよい。
【０１１２】
カソード材料が堆積した面と反対側であってもよい異なる側面に、アノード材料を成膜させることができる。選択される異なる側面は、カソード材料のために選択された面の隣の側面であってもよい。本開示の範囲は、選択された側面に限定されず、用語「異なる側面」は、第１の選択された面とは異なる複数の面のいずれかを意味する。さらに、成膜させた材料の形状は、任意の幾何学的に適切な形状であってよい。この材料は、電源が体液などの導電性液体と接触したときに電位差が生じるように選択される。カソード材料に関して上に示したのと同様に、アノード材料は、基板上に化学的に成膜され、蒸着され、固定され、または基板上に組み立てることができる。また、基板と電極材料との間のより良好な電極接触を提供するために、アノード材料（必要に応じてカソード材料も同様に）が基板に接着するのを助ける接着層が必要な場合もある。アノード材料のための典型的な接着層は、Ａｕ、Ｔｉ、ＴｉＷ、Ｃｒまたは同様の材料であってよい。接着層の厚さは、５０Å〜１００Å、および１μｍまで（例えば、約５０Å〜約１μｍ、約１００Å〜約１μｍ、または約５０Å〜約１００Å）であってよい。アノード材料および接着層は、物理蒸着、電着またはプラズマ成膜によって成膜させることができる。アノード材料は、厚さが約０．０５〜約５００μｍ（例えば約５〜約１００μｍ）であってよい。但し、本開示の範囲は、材料の厚さや、材料を基板に成膜または固定するために使用されるプロセスの種類によって限定はされない。
【０１１３】
記載された本開示によれば、以下に記載されるように製造された、摂取可能な活性成分IEM錠剤として使用される場合、電極材料は金属マグネシウムと塩化銅である。すなわち、アノードとして金属マグネシウム、カソードとして塩化銅を含んでなる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、以下に記載するように製造された、各活性成分ＩＥＭ錠剤中の電源は、約０．９ｍｇのＳｉ、０．２ｍｇのＣｕ、および０．０１ｍｇのＭｇを含み得る。表面粗さを増加させるために、ＣｕＣｌの下に厚い（約１μｍ）の金の層がある。材料の量は、ＩＥＭが少なくとも約１０分間の通信時間を有するのに十分な電力を発生させるのに十分な量である。目標通信時間は、約１．５時間であってもよい。各活性成分ＩＥＭ錠剤中の電源は、少なくとも０．０９ｍｇのＳｉ、０．０２ｍｇのＣｕ、および０．００１ｍｇのＭｇを含み得る。電極の表面積が大きくなればなるほど、ＩＥＭが生成する電力が大きくなり、シグナルが強くなると同時に、電源が有する材料が多くなる。但し、使用される材料の量は、具体的な成分に関してＦＤＡで定められた要件を満たさなければならないかもしれない。したがって、例えば、各錠剤中のＳｉ、ＣｕおよびＭｇの最大量は、それぞれＦＤＡによって定められる、Ｓｉ、ＣｕおよびＭｇの最大量を超えてはならない。
【０１１５】
ある態様では、これら２つの電極材料は、さらなる材料の層によって周囲の環境から遮蔽されていてもよい。したがって、シールドが溶解して２種の異なる材料（金属マグネシウムおよび塩化銅）が標的の部位に曝されたときに電位が生じる。
【０１１６】
ＩＥＭの他のコンポーネントは、上で記載されたように提供されてもよい。
【０１１７】
実施例２：活性成分ＩＥＭ錠剤の製造
本開示の一態様によれば、活性成分ＩＥＭ錠剤は、実施例１で製造されたＩＥＭを使用し、米国特許第８，７８４，３０８号に記載された製造法を用いて製造することができる。
製造例を以下に記載する。
【０１１８】
図５〜７にあるように、打錠機５０が示されている。打錠機５０は、図に示すように反時計方向に回転する。打錠機５０は、ダイキャビティまたはパンチキャビティ５２と排出トレイ５４を含む。図に示すように、Ａの位置を出発点として、医薬品（例えばアリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンまたはブレクスピプラゾール）をキャビティ５２内に堆積させることができる。打錠機５０は、トランスファーホイール６０の下に位置する位置Ｂまで回転し得る。ホイール６０は、いくつかの開口部６２を含むことができる。図７に示すように、ホイール６０が位置Ｃを通過するとき、各開口部６２は、フィーダー７０の下を通過する。
【０１１９】
フィーダー７０は、マーカーデバイス２００を含むことができる。このデバイス２００は、実施例１で上述したように製造された、導電性流体との接触により活性化されるＩＥＭであってよい。本開示の範囲は、導電性流体の環境または種類によって限定されない。摂取されると、このデバイス２００は、胃液などの導電性流体と接触し、デバイス２００は活性化される。デバイス２００が生物によって摂取される製品とともに使用される場合、デバイス２００を含む製品が服用または摂取されるとき、デバイス２００は、身体の導電性液体と接触し、電位が生じ、デバイス２００は活性化される。電源の一部は、上記の電極材料などのデバイス２００によって提供されるものであってよく、電源の別の部分は、導電性流体によって提供されるものであってよい。
【０１２０】
再び図５および図６を参照すると、開口部６２がフィーダー７０の下を通過するたびに、デバイス２００の１つが、フィーダー７０の直下の開口部６２に落される。図６では、フィーダー７０から開口６２内へのデバイス２００の移動を補助する力「Ｆ」が示されている。この力は、吸引チューブ６８を介した吸引によって与えられるものであってよい。本開示の他の態様によれば、この力は、重力に加え、ばね、空気バースト、または放出ピンによって与えられるものであってよい。ホイール６０は、位置Ｂまで回転し得る。位置Ｂでは、開口６２に配置されたデバイス２００が、打錠機５０のキャビティ５２内に落とされてもよい。打錠機５０は位置Ｄまで回転し、追加の医薬品がデバイス２００の上部のキャビティ５２内に堆積されてもよい。打錠機５０は、反時計回りの方向にさらに回転し、位置Ｅで、キャビティ５２の内容物が高圧で圧縮されてデバイス２００を内部に有する錠剤を形成し得る。完成した錠剤は、必要に応じて層をコーティングするなど、さらなる加工のために、排出トレイ５４を介して放出され、回収ポイントまで移動し得る。
【０１２１】
図８を参照すると、別の実施形態として、また本開示の別の態様により、フィーダーアセンブリー７２が示されている。フィーダーアセンブリー７２は、図５のフィーダー７０の代わりに使用することができる。フィーダーアセンブリー７２は、各デバイス２００を定位置に保持する複数の支持フィンガー７４を含むことができる。フィンガー７４は、ベルト７６に連結し得る。フィンガー７４は、デバイス２００を図５のホイール６０のほうへ下降し得る。フィンガー７４がホイール６０近くの下部に達すると、フィンガー７４が離れるように動いてデバイス２００をホイール６０の開口部６２内に落とすことができる。
【０１２２】
図９Ａおよび図９Ｂを参照すると、本開示の別の態様によれば、フィーダーアセンブリー７２は、スプリング７５を備えたエジェクター７３を含むことができる。開口部６２がフィーダーアセンブリー７２の下を移動するとき、エジェクター７３によって、デバイス２００がホイール６０の開口部６２内へと押される。
【０１２３】
本開示の一態様によれば、活性成分ＩＥＭ錠剤は、Table 1に従い、Elizabeth Carbide Die Aripiprazole*Coの改変矩形打錠ツールセット（４．５×８ｍｍ）および直径６．０ｍｍ、７．８ｍｍおよび９．０ｍｍの凹面ベベルエッジ打錠ツールセットを使用し、それぞれ活性成分０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇを用いて製造される。
【表１】
2019515032.tif 000003
【０１２４】
Table 1の活性成分ＩＥＭ錠剤のロットを、Table 2に従って製造した。
【表２】
2019515032.tif 000004
【０１２５】
低硬度とは、低い圧縮力が使用されたことを意味する。高硬度とは、高い圧縮力が使用されたことを意味する。目標硬度とは、目標の圧縮力が使用されたことを意味する。Table 1およびTable 2の活性成分IEM錠剤の製造に用いた圧縮力および滞留時間のパラメーターをTable 3に示す。
【表３Ａ】
2019515032.tif 000005
【表３Ｂ】
2019515032.tif 000006
【０１２６】
実施例３  工程内試験
工程内サンプリングを、ロットの開始点（ロットの総規定錠数の0％）、ロットの中点（DHRにつき40％）、およびロットの終点（ロットの総規定錠数の100％）で行った。Nはサンプルサイズである。目標硬度の各ロットのサンプルサイズは、開始時で10錠、中点でさらに10錠、各ロットの工程終了時で10錠とした。高硬度または低硬度それぞれのサンプルサイズは10錠とした。サンプリングした錠剤をTable 4に従って測定した。
【表４】
2019515032.tif 000007
【０１２７】
実施例４  出荷試験
すべての錠剤の製造が完了した後、保持した錠剤を出荷試験用にサンプリングした。出荷試験のデータをTable 5および図１０〜１２に示す。
【表５】
2019515032.tif 000008
【０１２８】
崩壊時間は、Table 5に示すように、試験媒体として37℃の蒸留水で試験した。図１０〜１２に示すように、活性化時間、ライフタイムおよび振幅データを、１％w/v Triton X-100を含有する緩衝化生理食塩水中で試験した。
【０１２９】
活性化時間は、試験媒体中で錠剤が完全に浸漬した時から、試験錠剤による「定められた丸薬ＩＤ」の５回目の送信までを測定した。ライフタイムは、活性化時間から、定められた丸薬ＩＤの最後の送信までを測定した。
【０１３０】
図１０〜１２に示すように、活性化時間、ライフタイムおよび振幅データはそれぞれ、各形状の錠剤について、３種類の目標硬度のロットそれぞれについて製造された錠剤が同等であることを示している。さらに、データは、上記のＩＥＭ錠剤の製造プロセスが、複数のバッチにわたって一貫して実行可能であることを示している。
【０１３１】
図１３は、本開示の一態様の凹状ベベルエッジ打錠ツールセットを示す。
【０１３２】
図１４は、本開示の一態様による、上部の打錠パンチを示す。
【０１３３】
図１４Ａは、本開示の一態様による、図１４に示された上部の打錠パンチの詳細図である。
【０１３４】
図１５は、本開示の一態様による、下部の打錠パンチを示す。
【０１３５】
図１６は、本開示の一態様による、打錠金型の平面図を示す。
【０１３６】
図１７は、本開示の１つの態様による、図１６に示した打錠金型の切断線１７に沿った部分断面図である。
【０１３７】
一態様では、図１３〜１７に示す例示的なツールおよび金型セットは、本明細書に記載される６．０ｍｍの錠剤を製造するためのサイズと構成であってよい。別の態様では、図１３〜１７に示す例示的なツールおよび金型セットは、本明細書に記載される７．８ｍｍの錠剤を製造するためのサイズと構成であってよい。さらに別の態様では、図１３〜１７に示す例示的なツールおよび金型セットは、本明細書に記載される９．０ｍｍの錠剤を製造するためのサイズと構成であってよい。
【０１３８】
本開示は、記載された具体的な実施形態には限定されず、変更可能であると理解すべきである。また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、本明細書で使用する用語は、単に具体的な実施形態を説明するためのものであって、限定を意図するものではないと理解すべきである。
【０１３９】
ある範囲の値が記載される場合、その範囲の上限と下限の間、および任意の他の記載されたまたは記載された範囲に含まれる各値は、文脈上特段の指定がない限り、下限の単位の10分の1まで本開示内に包含されると理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲において具体的に除外された境界を条件として、本開示内に包含されてもよい。また、記載された範囲がその境界の一方または両方を含む場合、それら含まれる境界の一方または両方を除外した範囲も開示に含まれる。
【０１４０】
特段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載された方法および材料と類似または同等の任意の方法や材料も、本開示の実施または試験に使用することができるが、代表的な方法および材料の例がここに記載される。
【０１４１】
本明細書に引用される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることを具体的および個別に示しているかのように参照により本明細書に組み込まれ、 刊行物を引用することで関連する方法および／または材料を開示し、また記載する。刊行物の引用は、出願日前の開示についてするものであり、本開示が先の開示によってその刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈すべきではない。さらに、記載された公開日が、実際に公開された日付とは異なる場合があり、別途確認する必要があるかもしれない。
【０１４２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上他に明確に示されない限り、複数形を包含することに留意すべきである。さらに、請求項は任意の要素を排除するように記載されていてもよいことにさらに留意すべきである。つまり、この記述は、請求項の構成要素の列挙に関して、「専ら」、「のみ」などの排他的な用語の使用、または「否定的な」限定の使用することを前提に意図している。
【０１４３】
本開示を読めば当業者には明らかなように、本明細書に記載され図に示された個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または主旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に切り離してもまたは組合せてもよい個別の構成要素や特徴を有するものである。記載された方法は、記載された順序で、または理論的に可能な任意の他の順序で実施することができる。
【０１４４】
上記の開示は、理解を明確にするための例示や実施例によってある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の主旨または範囲から逸脱することなく、特定の変更や修正を行うことができることは、本開示の教示に照らして当業者には明白である。
【０１４５】
したがって、上記は単に本開示の原理を説明するものに過ぎない。当業者であれば、本明細書に明示的に記載または図に示していないが、本開示の原理を具現化し、その主旨と範囲内に含まれる様々な構成を考案することができるものと理解される。さらに、本明細書に列挙されたすべての例および条件付きの文言は、原則として、本開示の原理および本発明者による当該技術の発展に寄与する概念について読者が理解するのを助けることを意図しており、そのような具体的に記載された例や条件に限定されるものではないと解釈すべきものである。さらに、本開示の原理、態様および実施形態、ならびにその具体例を記載した本明細書における記述はすべて、その構造上の均等物および機能上の均等物の両方を包含することを意図している。さらに、そのような均等物には、現在知られている均等物および将来の発展した均等物、すなわち構造に関わらず同じ機能を奏する発展したあらゆる要素、のいずれも包含されることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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2019515032.tif 000028
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