(57)【要約】本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、化合物１若しくは２：
【化１１】
2019511550.tif 000011
から選択される治療有効量のＦＸＲ作動薬、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記癌が、肝細胞癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、膀胱癌、及び肺癌から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が肝細胞癌である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記肝細胞癌が、初期ステージの肝細胞癌、非転移性肝細胞癌、原発性肝細胞癌、進行肝細胞癌、限局性進行肝細胞癌、転移性肝細胞癌、寛解期にある肝細胞癌、又は再発性肝細胞癌からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＦＸＲ作動薬が、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＦＸＲ作動薬が、化合物１のナトリウム塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＦＸＲ作動薬が、化合物１のＮ，Ｎ−ジエタンアミン塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＦＸＲ作動薬が、化合物２又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＦＸＲ作動薬が、化合物２のグリシン抱合体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＦＸＲ作動薬が、化合物２のタウリン抱合体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＦＸＲ作動薬が、化合物２のサルコシン抱合体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための化合物１若しくは２：
【化１２】
2019511550.tif 000012
から選択されるＦＸＲ作動薬、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うためのキットであって、化合物１若しくは２：
【化１３】
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又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体を含む、キット。
【請求項１４】
癌の治療又は予防を必要とする対象における癌の治療又は予防のための薬剤の製造における、化合物１若しくは２：
【化１４】
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から選択されるＦＸＲ作動薬、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
癌は、主として、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、その異常細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の所属リンパ節及び遠隔部位へのリンパ性若しくは血行性の拡散（転移）によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的な研究は、癌が、前癌状態の軽微な変化から始まって、それが特定条件下で新生物へと進行し得る多段階プロセスであることを示す。
【０００２】
原発性肝癌は、世界中で最もよく見られる癌の形態の１つである。肝癌には、悪性ヘパトームとしても公知の肝細胞癌（ＨＣＣ）、及び胆管細胞癌の２つの主要な型がある。ＨＣＣは原発性肝癌の最も一般的な形態であり、肝細胞内で発生する。ＨＣＣは、ほとんどの場合において男性及び肝硬変に罹患している患者で生じる。対照的に、胆管細胞癌又は胆管癌は、肝臓内の小胆管で発生する。この型の癌は女性でより多く見られる。ＨＣＣは世界中で最もよく見られる癌の１つであり、癌関連死の３番目に多い原因である。本疾患は、多くの場合に臨床症状の経過の後期に診断される。その結果、治癒手術の候補となるのは患者のわずか１０〜１５％にすぎない。ＨＣＣ患者の大多数について、全身化学療法又は支持療法が、頼みの綱となる治療選択肢である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在までのところ、ＨＣＣなどの癌を効果的に治療できる薬剤の数は限られている。例えば、転移性肝細胞癌又は肝細胞癌を有する患者は、局所療法に失敗した場合、通常、３〜４ヶ月程度の余命を維持するのみである。転移性肝細胞癌又は肝細胞癌は、局所療法に失敗した場合、主として全身治療を受ける。ドキソルビシンの使用、ドキソルビシンと併用したタモキシフェンの高用量の使用、又はＥＡ−ＰＦＬ（エトポキシド、アドリマイシン、シスプラチン、フルオロウラシル、及びロイコボリン）の使用は、効果的な例である。これらの薬剤による寛解率は１５〜３０％のレベルに達し得る。しかしながら、肝細胞癌の患者は、通常、肝硬変の合併症及びその他の合併症（例えば白血球減少症、血小板減少症、又は肝機能障害）を惹起するため、全身化学療法を受けることができない。さらに、大部分の化学療法剤は、限定的な有効性を示し、患者の生存期間を著しく改善することができなかった。継続中の努力にもかかわらず、大部分の癌患者の臨床経過の悪化は、より効果的な化学療法の必要性を明らかに示している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明はこれらの要求に取り組む。したがって、本発明の目的は、肝細胞癌などの癌の治療又は予防の改善された方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ−１Ｂ】（図１Ａ）多剤耐性タンパク質２（Ｍｄｒ２−／−）ノックアウトマウスにおける肝腫瘍の数に対するＩＮＴ−７６７（化合物１−Ｎａ）と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１。（図１Ｂ）Ｍｄｒ２−／−マウスにおける腫瘍（＞直径５ｍｍ）のパーセント減少に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。
【図２Ａ−２Ｂ】（図２Ａ）肝腫瘍Ｍｄｒ２−／−ノックアウトマウスの数に対するＩＮＴ−７４７（化合物２）と対照食の影響を示す棒グラフである。（図２Ｂ）Ｍｄｒ２−／−マウスにおける腫瘍（＞直径５ｍｍ）のパーセント減少に対するＩＮＴ−７４７と対照食の影響を示す棒グラフである。
【図３Ａ−３Ｂ】（図３Ａ）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ−／−）マウスにおける肝腫瘍の数に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。（図３Ｂ）ＦＸＲ−／−マウスにおける腫瘍（＞直径５ｍｍ）のパーセント減少に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。
【図４】ＦＸＲ−／−マウスにおける肝腫瘍の数のパーセント減少に対するＩＮＴ−７４７と対照食の影響を示す棒グラフである。
【図５Ａ−５Ｂ】（図５Ａ）Ｍｄｒ２−／−マウスにおける肝臓／体重の重量比のパーセント減少に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１（図５Ｂ）ＦＸＲ−／−マウスにおける肝臓／体重の重量比のパーセント減少に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。
【図６Ａ−６Ｂ】（図６Ａ）Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおけるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベルに対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１（図６Ｂ）Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおけるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルに対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１
【図７Ａ−７Ｂ】（図７Ａ）Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおける繊維芽細胞増殖因子１５（Ｆｇｆ１５）の回腸遺伝子発現に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１（図７Ｂ）Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおける低分子ヘテロ二量体パートナー（Ｓｈｐ）の回腸遺伝子発現に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１
【図８】Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおけるコレステロール７αヒドロキシラーゼ（ｃｙｐ７ａ１）の発現低下に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１
【図９Ａ−９Ｂ】（図９Ａ）Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおける低分子ヘテロ二量体パートナー（Ｓｈｐ）の肝臓遺伝子発現に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１（図９Ｂ）Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおける胆汁酸塩排出ポンプ（Ｂｓｅｐ）の肝臓遺伝子発現に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１
【図１０Ａ−１０Ｂ】（図１０Ａ）Ｍｄｒ２−／−マウスにおける総血清胆汁酸量に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。＊対照群に対してｐ＜０．０１（図１０Ｂ）ＦＸＲ−／−マウスにおける総血清胆汁酸量に対するＩＮＴ−７６７と対照食の影響を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本願は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作動薬を投与することを含む、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法に関する。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物１又は化合物２：
【化１】
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又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体である。
【０００７】
一実施形態では、癌は、肝細胞癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、膀胱癌、及び肺癌からなる群から選択される。一実施形態では、癌は肝細胞癌である。一実施形態では、癌は膵臓癌である。一実施形態では、癌は腎臓癌である。一実施形態では、癌は前立腺癌である。一実施形態では、癌は食道癌である。一実施形態では、癌は乳癌である。一実施形態では、癌は胃癌である。一実施形態では、癌は腎癌である。一実施形態では、癌は唾液腺癌である。一実施形態では、癌は卵巣癌である。一実施形態では、癌は子宮体癌である。一実施形態では、癌は肺癌である。
【０００８】
一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物１のナトリウム塩（すなわち、化合物１−Ｎａ）である。さらに別の実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物１のＮ，Ｎ−ジエタンアミン塩（すなわち、化合物１−ＤＥＡ）である。
【０００９】
別の実施形態では、ＦＸＲ作動薬は、化合物２又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体である。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物２のグリシン抱合体である。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物２のタウリン抱合体である。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物２のサルコシン抱合体である。
【００１０】
本発明はさらに、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための薬剤の製造における、化合物１若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は化合物２若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体の使用に関する。
【００１１】
本発明はさらに、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、及び化合物２又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体に関する。
【００１２】
本発明はまた、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、及び化合物２又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、及び化合物２又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体を含む、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うためのキットに関する。
【００１４】
本開示の詳細な説明
本発明は、化合物１及び化合物２が癌を予測する動物モデルにおける癌治療において有効であったという発見に少なくとも部分的に基づいている。下記実施例に記載のように、発明者らは、自然発症肝臓癌形成のマウスモデルにおいて、本発明の化合物が腫瘍増殖を抑制したことを発見した。
【００１５】
定義
宜上、明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲において用いられる特定の用語が、ここに集められている。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、対象において癌性組織の存在によって特徴づけられる疾患のいずれかを指す。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「癌性組織」は、悪性腫瘍細胞を含み、細胞の異常増殖及び／又は過剰増殖細胞を示す組織を指す。癌性組織は、発生組織又は発生臓器から生じた原発性悪性腫瘍である可能性があるか、又は原発腫瘍の源ではなかった体組織において増殖している転移性悪性腫瘍である可能性がある。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「腫瘍」は、固形腫瘍又は造血系起源の癌を含むことができる。いくつかの実施形態では、腫瘍は、周辺組織に浸潤する能力、体の他の部分に転移する能力、及び／又は血管新生活性によって特徴づけられ得る。例示的な腫瘍は、肝細胞癌、胃癌、腎癌、前立腺癌、副腎癌、脾臓癌、乳癌、膀胱癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、及び肺癌に起因する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「浸潤」は、細胞、細胞の集団、又は悪性腫瘍が、ある部位から隣接部位へと拡散するプロセスを指す。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「転移性」は、細胞、細胞の集団、又は悪性腫瘍が、ある部位から当初の部位に隣接していない部位へと拡散するプロセスを指す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「肝細胞癌」、「ＨＣＣ」、及び「悪性ヘパトーム」は、互換的に使用され、肝臓組織を起源に持つ原発腫瘍及び二次（転移した）腫瘍を指す。本明細書で使用する場合、用語「治療抵抗性肝細胞癌」は、抗悪性腫瘍治療に対して順調に応答できない肝細胞癌を指す。したがって、本明細書で使用する場合、「治療に対して抵抗性の肝細胞癌」は、治療に対して順調に応答できないか、又は抵抗性を示す肝細胞癌、あるいは治療に対して順調に応答した後に再発又は再燃する肝細胞癌を指す。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「化合物１」は、
【化２】
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を指し、６α−エチル−３α，７α，２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−ヒドロゲンスルフェートとしても知られている。ＩＮＴ−７６７又は６α−エチル−３α，７α，２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−スルフェートナトリウムとしても知られている「化合物１−Ｎａ」又は「１−Ｎａ」は、は互換的に使用され、化合物１のナトリウム塩を指す。本明細書で使用する場合、６α−エチル−３α，７α，２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−スルフェートＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンとしても知られている「化合物１−ＤＥＡ」又は「１−ＤＥＡ」は、は互換的に使用され、化合物１のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩を指す。化合物１−Ｎａ及び化合物１−ＤＥＡの構造を下に提供する。
【化３】
2019511550.tif 000005
【００２３】
本明細書で使用する場合「化合物２」は、
【化４】
2019511550.tif 000006
を指し、オベチコール酸、ＩＮＴ−７４７、６−ＥＣＤＣＡ、６−α−エチルケノデオキシコール酸、又は６α−エチル−３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸としても知られている。
【００２４】
本明細書で使用する場合「化合物３」は、
【化５】
2019511550.tif 000007
を指し、３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸としても知られている。
【００２５】
本明細書で使用する場合、語句「本発明の化合物」は、化合物１、化合物１−Ｎａ、化合物１−ＤＥＡ、化合物２、及び化合物３、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体を包含する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」は、癌の治療の奏功又は寛解の任意の兆候を指す。治療することとしては、例えば、癌の１つ以上の症状の重症度を緩和若しくは軽減することを挙げることができるか、又は疾患、欠損、障害、若しくは有害な状態などの症状を患者が体験する頻度を減少させることを挙げることができる。「治療すること」はまた、細胞、組織、又は体液（例えば、血液）などの体の一部の病態を緩和又は解消することを指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「予防すること」は、個体、若しくは集団、若しくは細胞、組織、若しくは体液（例えば、血液）などの体の一部における癌の部分的又は完全な予防を指す。用語「予防」は、個体、若しくは個体の細胞、組織、若しくは体液の治療される集団の全体における疾患又は病態の完全な予防のための要件を確立していない。用語「治療又は予防する」は、癌のある程度の治療又は寛解をもたらす方法を指すために本明細書で用いられ、また、癌の完全な予防が挙げられるがこれに限定されないその目的に向けられた様々な結果を企図する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、語句「治療有効量」は、腫瘍を縮小し、かつ／若しくは腫瘍の増殖速度を低下させ（腫瘍増殖を抑制させるなど）、又は癌における他の不所望の細胞増殖を予防若しくは遅延させるのに十分な量を含む有効量を指す。いくつかの実施形態では、有効量は、癌の発生を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、再発を予防するか、又は遅延させるのに十分な量である。有効量を１回以上の投薬において投与することができる。ＨＣＣ又はＣＲＣの場合、薬剤又は組成物の有効量は、（ｉ）腫瘍細胞の数を減少させ得る；（ｉｉ）腫瘍のサイズを縮小させ得る；（ｉｉｉ）癌細胞の末梢器官への浸潤をある程度阻害し得るか、遅延させ得るか、その速度を低下させ得る、また好ましくは停止させ得る；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、その速度をある程度低下させ得る、好ましくは停止させ得る）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し得る；（ｖｉ）腫瘍の発生及び／若しくは再発を予防するか、若しくは遅延させ得る；並びに／又は（ｖｉｉ）癌に関連する１つ以上の症状をある程度軽減し得る。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「レジメン」は、癌を治療するための本発明の化合物の投薬及び／又は投与時期の決定のためのプロトコルを指す。レジメンは、当技術分野で公知の通り、積極的投与の期間と休止の期間とを含むことができる。積極的投与期間は、例えば、組成物の投薬の回数及びタイミングを含め、定義された時間経過での本発明の化合物の投与を含む。いくつかのレジメンでは、化合物が積極的に投与されない１回以上の休止期間を含めることができ、特定の場合、こうした化合物の有効性が最小限であり得る期間を含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「併用療法」は、別の治療薬と共に投与することができる本発明の化合物を指す。「と共に」は、同一の対象への別の治療薬の投与に加えた、本明細書に記載の本発明の化合物の投与など、別の治療モダリティに加えた、１つの治療モダリティの投与を指す。そのため、「と共に」は、対象に第二の治療モダリティを送達する前、送達する間、又は送達した後における、１つの治療モダリティの投与を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」は、生物学的に又はその他の点で望ましくないことはない材料を指し、例えば、当該材料は、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができ、何らかの重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、又は当該材料を含有する組成物のその他の構成成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することもない。薬学的に許容可能な担体又は賦形剤は、要求される毒性学的基準及び製造試験基準を満たしており、かつ／又はアメリカ食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００３２】
量、時間の長さなど測定可能な値に言及する場合に本明細書で使用される用語「約」は、開示される方法を実施するために、又は開示される化合物を製造し、かつ使用するめに、並びに請求される方法において、そのような変動が適切であるように、指定される値から±２０％又は±１０％、一部の実施形態では±５％、一部の実施形態では±１％、及び一部の実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味する。
【００３３】
癌を治療する方法
本発明は、本発明の化合物が、ヒトにおける癌を予測するマウスモデルにおける癌の治療において有効であるという発見に基づいて少なくとも部分的に基礎づけられる。したがって、本願は、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、方法は、化合物１、化合物１−Ｎａ、化合物１−ＤＥＡ、化合物２、及び化合物３：
【化６】
2019511550.tif 000008
からなる群から選択される治療有効量のＦＸＲ作動薬、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸抱合体を投与することを含む。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物１である。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物１−Ｎａである。別の実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物１−ＤＥＡである。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物２である。一実施形態では、ＦＸＲ作動薬は化合物３である。
【００３４】
本明細書に記載される方法では、例示的な癌は、肝細胞癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、膀胱癌、及び肺癌からなる群から選択される。癌の適切な治療レジメンは、腫瘍が由来する細胞の型、悪性腫瘍のステージ及び重症度、並びに腫瘍の一因となっている遺伝的異常に依存する。
【００３５】
癌病期分類システムは、癌の進行程度を示す。一般に、病期分類システムは、癌の広がり具合を表し、予後及び治療が類似している患者を同一病期分類群に入れる。一般に、浸潤性になった、又は転移した腫瘍では予後が思わしくない。病期分類システムの一種において、症例はローマ数字のＩ〜ＩＶで表される４つのステージに分類される。ステージＩでは、癌は限局的であることが多く、通常治癒可能である。ステージＩＩ及びＩＩＩＡの癌は通常、より進行しており、周辺組織に浸潤し、リンパ節に広がっている場合がある。ステージＩＶの癌は、リンパ節の外の部位に広がった転移性癌を含む。
【００３６】
別の病期分類システムは、カテゴリー、すなわち腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）、リンパ節（Ｎｏｄｅ）及び転移（Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）の略語であるＴＮＭ病期分類である。このシステムでは、悪性腫瘍は各カテゴリーの重症度に従って表される。例えば、Ｔは原発腫瘍の程度を０から４に分類し、０は浸潤性活性のない悪性腫瘍を表し、４は原発部位からの広がりによって他の器官に浸潤した悪性腫瘍を表す。Ｎはリンパ節転移の程度を分類し、０はリンパ節転移のない悪性腫瘍を表し、４は広範囲のリンパ節転移のある悪性腫瘍を表す。Ｍは転移の程度を０から１に分類し、０は転移のない悪性腫瘍を表し、１は転移した悪性腫瘍を表す。
【００３７】
これらの病期分類システム若しくはこれらの病期分類システムの変形又は他の好適な病期分類システムを、腫瘍を表すために使用することができる。癌のステージ及び特徴に依存する癌の治療に利用可能な選択肢はわずかしかない。治療には、手術、ソラフェニブでの治療、及び標的療法が含まれる。一般に、手術は、初期ステージの限局的な癌の治療の第一選択である。さらなる全身治療は、浸潤性及び転移性の腫瘍を治療するために使用することができる。
【００３８】
本発明の一態様によれば、方法は、肝細胞癌（又は悪性ヘパトーム）を治療するために提供される。具体的には、当該方法は、肝細胞癌を有する治療を必要とする対象を、治療有効量の本発明の化合物で治療することを含む。すなわち、本発明は、肝細胞癌を有すると同定又は診断された肝細胞癌患者を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。異なる実施形態では、治療方法は、肝細胞癌を有する患者を診断又は同定する工程を任意選択的に含む。次に、同定された患者は、治療有効量の本発明の化合物で治療されるか、又は治療有効量の本発明の化合物を投与される。肝細胞癌は、超音波、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、α−フェトプロテイン検査、デス−γカルボキシプロトロンビンスクリーニング、及び生検を含む当技術分野で公知である任意の従来の診断方法で診断することができる。
【００３９】
本発明はまた、治療抵抗性肝細胞癌を有すると同定された患者を治療有効量の本発明の化合物で治療することを含む、治療抵抗性肝細胞癌の治療方法を提供する。特定の実施形態では、患者は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン）、５−ＦＵ、及びカペシタビンからなる群から選択される１種以上の薬剤を含む治療に対して治療抵抗性である肝細胞癌を有する。本発明はまた、治療抵抗性肝細胞癌、例えば、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、白金製剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン）、５−ＦＵ、及びカペシタビンから選択される１種以上の薬剤に治療抵抗性である肝細胞癌を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
治療抵抗性肝細胞癌を検出するために、初期の治療中の患者は、抵抗性、非応答性、又は肝細胞癌の再発の徴候を注意深く監視され得る。このことは、例えば、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、５−ＦＵ、テガフール、及びカペシタビンからなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る、初期の治療に対する患者の癌の応答を監視することによって実施することができる。初期の治療に対する応答、応答の欠如、又は癌の再燃は、当技術分野で実施される任意の好適な方法によって判定することができる。例えば、これは、腫瘍サイズ及び腫瘍数の評価によって実施することができる。腫瘍サイズの増大、あるいは腫瘍数の増加は、腫瘍が化学療法に応答していないか、又は再燃が生じたことを示す。判定は、Ｔｈｅｒａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：２０５−２１６（２０００）に詳述される「ＲＥＣＩＳＴ」基準に従って行うことができる。
【００４１】
本発明のさらに別の態様によれば、方法は、肝細胞癌（若しくは肝細胞癌）の発症を予防する、若しくは遅延させる、又は肝細胞癌の再発を予防する、若しくは遅延させるために提供され、予防又は遅延の必要な患者を、予防有効量の本発明の化合物で治療することを含む。
【００４２】
Ｂ型肝炎若しくはＣ型肝炎感染又は肝硬変を有する対象は、肝細胞癌になるリスクが高いことが知られている。加えて、急性及び慢性の肝性ポルフィリン症（急性間欠性ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症、多様性ポルフィリン症）並びにチロシン血症Ｉ型を持つ人々もまた、肝細胞癌になるリスクが高い。これらの人々は全て、予防有効量の本発明の化合物を用いる肝細胞癌の発症の予防又は遅延のための、本発明の方法に対する候補であり得る。加えて、肝細胞癌の家族歴のある患者を、肝細胞癌の発症を予防する、又は遅延させる本発明の方法の適用のために特定することもできる。肝細胞癌の再発を予防する、又は遅延させるために、治療を受けて寛解期にある、又は安定状態若しくは進行のない状態にある肝細胞癌患者を、予防有効量の本発明の化合物で治療して、肝細胞癌の再発又は再燃を効果的に予防し、又は遅延させてもよい。
【００４３】
一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって肝細胞癌を治療する方法である。別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって前立腺癌を治療する方法である。別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって腎臓癌を治療する方法である。別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって前立腺癌を治療する方法である。さらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって食道癌を治療する方法である。さらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって乳癌を治療する方法である。一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって胃癌を治療する方法である。別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって腎癌を治療する方法である。さらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって唾液腺癌を治療する方法である。さらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって卵巣癌を治療する方法である。一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって子宮体癌を治療する方法である。別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって膀胱癌を治療する方法である。さらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって肺癌を治療する方法である。
【００４４】
本発明の化合物が本明細書に記載される癌の治療に有用である場合、このような化合物を第二の薬剤と同時投与してもよい。本明細書で提供される癌を治療する方法において有用な第二の薬剤としては、あらゆる公知のクラスの抗癌剤、例えば、放射線療法、手術、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、カンポテシン、ビンカアルカロイド、タキサン、又は白金、及び当技術分野で公知の他の抗悪性腫瘍剤が含まれ得る。こうした抗癌剤及び抗悪性腫瘍剤の分類は、当技術分野で公知であり、その明白な通常の意味に従って使用される。
【００４５】
例示的な抗癌剤としては、限定するものではないが、アブラキサン；アビラテロン；ａｃｅ−１１；アクラルビシン；アシビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アクチノマイシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）；アルトレタミン；アンバムスチン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミドックス；アミホスチン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンタレリックス；アントラマイシン；グリシン酸アフィジコリン；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；ＡＲＲＹ−１６２；ＡＲＲＹ−３００；ＡＲＲＹ−１４２２６６；ＡＳ７０３０２６；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムスチン；アバスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；アザシチジン；ＡＺＤ８３３０；アゼテパ；アゾトマイシン；バラノール；バチマスタット；ＢＡＹ  １１−７０８２；ＢＡＹ  ４３−９００６；ＢＡＹ  ８６９７６６；ベンダムスチン；ベンゾクロリン；ベンゾデパ；ベンゾイルスタウロスポリン；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂ−ＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ジメシル酸ビスナフィド；ビストラテンＡ；塩酸ビサントレン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ブスルファン；ビセレシン；ブレフラート；ボルテゾミブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；ブリオスタチン；カクチノマイシン；カルステロン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セデフィンゴール；セレコキシブ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；クロラムブシル；クロロフシン；シロレマイシン；シスプラチン；ＣＩ−１０４０；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；メシル酸クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；サイトスタチン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン；塩酸ダウノルビシン；デカルバジン；ダクリキシマブ；ダサチニブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ５アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドロナビノール；デュオカルマイシン；デュアゾマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン；塩酸エピルビシン；エプリステリド；エルブロゾール；エリブリン；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エキセメスタン；ファドロゾール；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フルオロウラシル；フロキソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；ゲルダナマイシン；ゴシフォール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）；ＧＤＣ−０９７３；ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ；ハーセプチン；ヒドロキシウレア；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イブルチニブ；イダルビシン；塩酸イダルビシン；イホスファミド；カンホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）；イミキモド；イニパリブ（ＢＳＩ  ２０１）；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；塩酸イリノテカン；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＬ−２；（組換えインターロイキンＩＩ；又はｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリンＮ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；リュープロレリン；レバミソール；レナリドミド；レンバチニブ；リアロゾール；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）���酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；ポマリドミド；ＬＹ２９４００２；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；ミカペルオキシドＢ；ミリアポロン；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；ノコダゾール；ノガラマイシン；オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン；オラパリブ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オキシスラン；オキサロプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ｂ；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロスタグランジンＪ２；ピラゾロアクリジン；パクリタキセル；ＰＤ０３５９０１；ＰＤ１８４３５２；ＰＤ３１８０２６；ＰＤ９８０５９；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ＰＫＣ４１２；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポドフィロトキシン；ポリフェノールＥ；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；リゾキシン；リツキシマブ；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；リボプリン；ロミデプシン；ルカパ���ブ；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セントピン；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソネルミン；ソラフェニブ；スニチニブ；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スポンギスタチン２；スポンギスタチン３；スポンギスタチン４；スポンギスタチン５；スポンギスタチン６；スポンギスタチン７；スポンギスタチン８；及びスポンギスタチン９；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；ＳＢ２３９０６３；セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４；シムトラゼン；ＳＰ６００１２５；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タラゾパリブ（ＢＭＮ６７３）；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；サイマルファシン；サイモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チルホスチン；タリソマイシン；ＴＡＫ−７３３；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；Ｕ０１２６；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン
；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ワートマニン；ＸＬ５１８；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；ジノスタチン；並びに塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【００４６】
他の例示的な抗癌剤としては、エルブロゾール（例えば、Ｒ−５５１０４）；ドラスタチン１０（例えば、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）；イセチオン酸ミボブリン（例えば、ＣＩ−９８０）；ＮＳＣ−６３９８２９；ディスコデルモリド（例えば、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｅ−７０１０）；アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）Ａ；アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）Ｃ；塩酸セマドチン（例えば、ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）；ＣＥＰ  ９７２２；エポチロンＡ；エポチロンＢ；エポチロンＣ；エポチロンＤ；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ；２１−ヒドロキシエポチロンＤ；２６−フルオロエポチロン；アウリスタチンＰＥ（例えば、ＮＳＣ−６５４６６３）；ソブリドチン（例えば、ＴＺＴ−１０２７）；ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、例えば、ＬＳ−４５７７）；ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、例えば、ＬＳ−４７７−Ｐ）；ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）；ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；例えば、ＷＳ−９２６５Ｂ）；ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ；例えば、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）；ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（例えば、ＬＹ−３５５７０３）；ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌ）；ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６２；ＡＶＥ−８０６２Ａ；ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ；及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；チューブリシンＡ；カナデンソル（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）；ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）；センタウレイジン（例えば、ＮＳＣ−１０６９６９）；Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えば、Ｔ−６７；ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）；ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えば、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジンＡ１（例えば、ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）；ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマライド；ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇ���ｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えば、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）；３−ＩＡＡＢＵ  （Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えば、ＭＦ−５６９）；ナルコシン（例えば、ＮＳＣ−５３６６）；ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）；Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えば、ＭＦ−１９１）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトネート；Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）；イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（例えば、ＮＳＣ−６９８６６６）；３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えば、Ｔ−９００６０７）；ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エリュテロビン（例えば、；デスメチルエロイテロビン；デスアセチルエロイテロビン；イソエロイテロビンＡ；及びＺ−エロイテロビン）；カリベオシド；カリベオリン；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；タッカロノリドＡ；ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）；（−）−フェニルアヒスチン（例えば、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）；Ｄ−６２６３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６２６３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；例えば、Ｄ−８１８６２）；Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ−２８６（例えば、ＳＰＡ−１１０；トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナトリウム；ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））；ゴセレリン；リュープロリド；トリプトライド；ホモハリントニン；トポテカン；イトラコナゾール；デオキシアデノシン；セルトラリン；ピタバスタチン；クロファジミン；５−ノニルオキシトリプタミン；ベムラフェニブ；ダブラフェニブ；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２；ＣＩ−１０３３／カネルチニブ；ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２；ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−２８５；ＡＳＴ−１３０６；ＡＲＲＹ３３４５４３；ＡＲＲＹ−３８０；ＡＧ−１４７８；ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４；ＯＳＩ−４２０／脱メチル化エル���チニブ；ＡＺＤ８９３１；ＡＥＥ７２６；ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９；ＣＵＤＣ−１０１；ＷＺ８０４０；ＷＺ４００２；ＷＺ３１４６；ＡＧ−４９０；ＸＬ６４７；ＰＤ１５３０３５；５−アザチオプリン；５−アザ−２’−デオキシシチジン；１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５エチニルウラシル；並びにＢＭＳ−５９９６２６が挙げられる。
【００４７】
一実施形態は、本発明の化合物とカペシタビン及び／又はＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）を組み合わせて投与することにより、肝細胞癌（場合により治療抵抗性）を有する患者を治療するための方法である。
【００４８】
別の実施形態は、本発明の化合物とカペシタビン、ゼローダ及び／又はＣＰＴ−１１を組み合わせて投与することにより、肝細胞癌（場合により治療抵抗性）を治療するための方法である。
【００４９】
別の実施形態は、本発明の化合物とカペシタビン、ゼローダ及び／又はＣＰＴ−１１を組み合わせて投与することにより、肝細胞癌（場合により治療抵抗性）を治療するための方法である。
【００５０】
別の実施形態は、本発明の化合物とカペシタビン及びイリノテカンとを組み合わせて投与することにより、肝細胞癌（場合により治療抵抗性）を有する患者又は切除不能若しくは転移性の肝細胞癌を有する患者を治療するための方法である。
【００５１】
別の実施形態は、本発明の化合物とインターフェロンα又はカペシタビンとを組み合わせて投与することにより、切除不能又は転移性の肝細胞癌を有する患者を治療するための方法である。
【００５２】
別の実施形態は、本発明の化合物とゲムシタビンとを組み合わせて投与することにより、膵臓癌を有する患者を治療するための方法である。
【００５３】
医薬組成物
「医薬組成物」とは、本発明の化合物を、対象への投与に好適な形態で含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。投与を容易にし、投与量を均一にするために、組成物を投薬単位形に製剤化することが有利であり得る。投薬単位形についての規格は、活性試薬の特有の特徴及び実現されるべき特定の治療効果によって決定され、それらに直接依存する。
【００５４】
候補の製剤として、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内又は静脈内）、経直腸、局所（経皮を含む）、鼻腔内及び吸入の各投与に好適なものが挙げられる。特定の患者に対する最適な投与手段は、治療される疾患の性質及び重症度、又は使用される療法の性質、並びに活性化合物の性質に依存することになるが、可能な場合には、経口投与を癌の予防及び治療に使用してもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤などの、各々が所定量の活性化合物を含有する別個の単位として、散剤若しくは顆粒剤として、水性若しくは非水性液中の溶液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油若しくは油中水の乳剤として、提供され得る。
【００５５】
舌下又はバッカル投与に好適な製剤として、本発明の化合物と、通常は糖及びアラビアゴム又はトラガントなどの香味基剤とを含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロースアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤が挙げられる。
【００５６】
非経口投与に好適な製剤は、通常、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水溶液を含み、この溶液は、対象とするレシピエントの血液と等張とすることができる。非経口投与に好適な別の製剤には、生理学的に好適な共溶媒並びに／又は界面活性剤及びシクロデキストリンなどの錯化剤を含有する製剤が含まれる。水中油乳剤もまた、非経口製剤に好適な製剤である。このような溶液は静脈内に投与することができるが、皮下注射又は筋肉内注射によって投与することもできる。
【００５７】
直腸内投与に好適な製剤は、坐剤基剤を形成する１種以上の固体担体、例えばカカオ脂などの中に本発明の化合物を含む単位用量の坐剤として提供することができる。
【００５８】
局所適用又は鼻腔内適用に好適な製剤として、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤及び油剤が挙げられる。このような製剤に好適な担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの組合せが挙げられる。
【００５９】
本発明の製剤は、任意の好適な方法によって（通常、本発明の化合物を液体若しくは微粉化固体担体又はその両方と必要な割合で均一及び緊密に混合し、次いで必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に成形することによって）調製することができる。
【００６０】
例えば、錠剤は、活性成分及びバインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、若しくは表面活性分散剤などの１つ以上の任意選択の成分の散剤若しくは顆粒剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することにより、又は粉末活性成分及び不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することにより調製されてもよい。吸入による投与に好適な製剤には、様々な種類の定量加圧エアゾール、噴霧器又は吸入器を用いて生成することができる微粒子粉剤又はミスト剤が含まれる。
【００６１】
口を介した肺投与について、散剤又は液滴の粒径は、典型的に、気管支紋理への送達を確実にするために約０．５〜１０μｍ又は１〜５μｍの範囲にある。鼻腔投与では、鼻腔内での滞留を確実にするために、約１０〜５００μｍの範囲の粒径を使用することができる。
【００６２】
定量吸入器は、通常、液化噴射剤に入れた本発明の化合物の懸濁製剤又は溶液製剤を含有する加圧エアゾールディスペンサーである。使用の際に、これらのデバイスは、計量された体積、通常は約１０〜１５０μｍを送達するようになされたバルブを通して製剤を吐出して、活性成分を含有する微粒子スプレーを生成する。好適な噴射剤として、一定のクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及びこれらの混合物が挙げられる。製剤は、１種以上の共溶媒、例えば、オレイン酸又はトリオレイン酸ソルビタンなどのエタノール界面活性剤、抗酸化剤及び好適な着香剤をさらに含有してもよい。
【００６３】
噴霧器は、圧縮ガス（通常、空気又は酸素）を狭いベンチュリ・オリフィスに通して加速することによって、又は超音波撹拌によって、活性成分の溶液若しくは懸濁液を治療用エアゾールミストに変換する市販のデバイスである。噴霧器中での使用に好適な製剤は、液体担体に入れた活性成分からなり、最大約４０％ｗ／ｗの製剤を含み、約２０％ｗ／ｗ未満の製剤を含み得る。担体は、通常、好ましくは、例えば塩化ナトリウムを添加して体液と等張にした、水又は希釈水性アルコール溶液である。任意選択の添加剤は、製剤が滅菌して調製されていない場合、防腐剤、例えばメチルヒドロキシ安息香酸、抗酸化剤、着香剤、揮発油、緩衝剤、及び界面活性剤を含む。
【００６４】
通気法による投与に好適な製剤として、吸入器を用いて、又は鼻から吸い込む方法で鼻腔内に取り込まれて送達され得る微粉砕粉末が挙げられる。吸入器中で、粉末は通常、ゼラチン若しくはプラスチックで作製されたカプセル又はカートリッジの中に含有されており、カプセル又はカートリッジはその場で孔を開けられるか又は開封され、吸入すると、又は手動操作のポンプを用いると、引き込まれてデバイスを通過する空気によって粉末が送達される。吸入器中に使用される粉末は、専ら活性成分のみか、又は活性成分と、ラクトースなどの好適な粉末希釈剤と、任意選択の界面活性剤とを含む粉末ブレンドのいずれかからなる。活性成分は、典型的に、約０．１〜１００％ｗ／ｗの製剤を含む。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を、少なくとも１種の医薬担体又は希釈剤と合わせて、かつ／又はそれらと混合して含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
担体は、薬学的に許容され、組成物中の他の成分と適合性がなければならない、すなわち組成物中の他の成分に悪影響を及ぼしてはならない。担体は固体でも液体でもよく、好ましくは単位用量製剤、例えば約０．０５〜９５重量％の活性成分を含有することができる錠剤として製剤化される。所望の場合、他の生理学的に活性な成分もまた本発明の医薬組成物中に組み入れてもよい。
【００６７】
上記で具体的に述べた成分に加えて、本発明の製剤は、問題にしている製剤のタイプに配慮した上で、薬学分野の当業者に公知の他の薬剤を含んでもよい。例えば、経口投与に適した製剤は着香剤を含んでいてもよく、鼻内投与に適した製剤は香料を含んでいてもよい。
【００６８】
一実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物を、約０．１〜１５００ｍｇ、０．２〜１２００ｍｇ、０．３〜１０００ｍｇ、０．４〜８００ｍｇ、０．５〜６００ｍｇ、０．６〜５００ｍｇ、０．７〜４００ｍｇ、０．８〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、４〜２６ｍｇ、５〜２５ｍｇ、又は５〜１０ｍｇの１日総量で含む剤形で投与される。
【００６９】
本発明の化合物は、抗癌性の化学療法剤、ホルモン、生物学的応答調節物質、及び他の血管新生阻害剤などの他の肝細胞癌治療薬と組み合わせて、又は免疫療法若しくは遺伝子治療と組み合わせて使用することができる。
【実施例】
【００７０】
実施例１．化合物１の合成
化合物１を、当業者に公知の方法（例えば、米国特許第７，９３２，２４４号明細書に記載の方法）によって調製することができる。例えば、化合物１を、スキーム１で示され、国際公開第２０１４／０６６８１９号パンフレットに記載のプロセスによって調製することができる。
【化７】
2019511550.tif 000009
【００７１】
ステップ１は、化合物２をエステル化して、化合物４を得るステップである。ステップ２は、化合物４から化合物５を形成する反応である。ステップ３は、化合物５のＣ３位のヒドロキシ基を保護して、化合物６を得るステップである。ステップ４は、化合物６の酸化的開裂により化合物７を得るステップである。ステップ５は、化合物７を還元して化合物８を得るステップである。ステップ６は、化合物８をスルホン化して、化合物１のナトリウム塩（１−Ｎａ）を得るステップである。化合物１のナトリウム塩を、当業者に公知の処置に従って、その遊離酸形態（すなわち、化合物１）、又は他の塩形態（例えば、化合物１−ＤＥＡ若しくは化合物１のＮ，Ｎ−ジエタンアミン塩）に変換することができる。
【００７２】
実施例２．化合物２の合成
化合物２を、従来の方法（例えば、米国特許出願公開第２００９／００６２５２６号明細書、米国特許第７，１３８，３９０号明細書、及び国際公開第２００６／１２２９７７号パンフレットに記載の方法）によって、例えば、以下のスキーム２に示される、生成物化合物１（オベチコール酸又はＩＮＴ−７４７）に続く６ステップの合成によって、調製することができる。
【化８】
2019511550.tif 000010
【００７３】
上記プロセスは、６ステップの合成である。ステップ１は、酸触媒の存在下で加熱して、７−ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）のＣ−２４カルボン酸をメタノールを使用してエステル化してメチルエステル化合物７を生成するステップである。ステップ２は、強塩基を用いて化合物ａからシリルエノールエーテルを形成し、その後クロロシランで処理して化合物８を生成するステップである。ステップ３は、化合物８のシリルエノールエーテルとアセトアルデヒドがアルドール縮合反応して、化合物１０を生成するステップである。ステップ４は、化合物１０のＣ−２４メチルエステルの鹸化により化合物１１を生成するステップである。ステップ５は、化合物１１の６−エチリデン部分の水素化により化合物１２を生成するステップである。ステップ６は、化合物１２の７−ケト基を７α−ヒドロキシ基に選択的に還元して化合物１を生成するステップである。
【００７４】
実施例３．Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおける肝臓癌形成
多剤耐性タンパク質２（Ａｂｃｂ４）は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターのスーパーファミリーのメンバーである。多剤耐性タンパク質２遺伝子ノックアウトマウス（Ｍｄｒ２−／−）は、自然発症肝臓癌形成のインビボモデルを提供する（Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｇｏｂｅｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，５，１１，１１５９−１１７０）。多剤耐性タンパク質２遺伝子によってコードされるＡｂｃ４タンパク質を欠損するマウスは、肝細胞癌の発生をもたらす慢性の胆管周囲性炎症及び胆汁うっ滞性肝臓疾患を発症する。
【００７５】
ファルネソイドＸ受容体タンパク質（ＦＸＲ）は、胆汁酸ホメオスタシスを制御する胆汁酸センサーとして機能する核内受容体である。この受容体は、肝臓及び他の臓器において高度に発現している。ＦＸＲノックアウト（ＦＸＲ−／−）マウスは、１５ヶ月齢後に肝細胞性の腺腫及び癌を発症する（Ｙａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，６７，８６３）。
【００７６】
Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおけるＩＮＴ−７４７、ＩＮＴ−７６７、及び対照食の、肝細胞癌の発生における影響を評価した。ＩＮＴ−７４７はＦＸＲ作動薬であり、一方、ＩＮＴ−７６７はＦＸＲ／ＴＧＲ５の双方に対する作動薬である。ＦＸＲに対するＩＮＴ−７６７の力価は、ＩＮＴ−７４７の約１０倍を超える。
【００７７】
試験計画
Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスを、無作為に３つの実験群に分けた。マウスは、特定の齧歯類用飼料、すなわちＩＮＴ−７４７、ＩＮＴ−７６７、又は対照食を加えた飼料を１５ヶ月間与えられた。全てのマウスを、温度管理された部屋（２３℃）、１２時間の明／暗周期で自由飲水させ、病原体が存在しない条件のもとで飼育した。バーリ大学の倫理委員会（Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂａｒｉ）が、この実験構成を承認し、国際的に認められた動物飼育のためのガイドラインに従ってイタリア保健省（Ｉｔａｌｉａｎ  Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）にも認可された。１６ヶ月後、マウスを屠殺し、血清、肝臓、及び腸を採取した。肝腫瘍の総数を計数し、各腫瘍の直径を測定した。
【００７８】
治療群
群１：対照食
マウス（ｎ＝４）は、対照食を１５ヶ月間与えられた。
群２：ＩＮＴ−７４７
マウス（ｎ＝８）は、ＯＣＡを１０ｍｇ／ｋｇの用量で加えた対照食を１５ヶ月間与えられた。
群３：ＩＮＴ−７６７
マウス（ｎ＝１５）は、ＩＮＴ−７６７を１０ｍｇ／ｋｇの用量で加えた対照食を１５ヶ月間与えられた。
【００７９】
結果
Ｍｄｒ２−／−マウスにおいて胆汁酸塩によって引き起こされる肝臓炎症及び毒性が肝細胞異形成の発生をもたらす。１６ヶ月齢までに、ほぼ１００％のＭｄｒ２−／−対照マウスが肝臓腫瘍を発症した。１６ヶ月齢のＦＸＲ−／−マウスは、自然発症型肝細胞癌を発症した。
【００８０】
腫瘍の減少及びサイズ
図１Ａ及び２Ａは、Ｍｄｒ２−／−マウスにおける腫瘍数の減少についてのＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７４７、及び対照の影響を示す。ＩＮＴ−７６７は、対照と比較して明らかにこの試験における肝細胞癌の発生を予防した。統計的有意性は、ＩＮＴ−７６７群に対してはほぼ観察された（ｐ＝０．０５５）が、本試験に使用した対照動物（ｎ＝２）の数が少ないため達成されなかった。Ｍｄｒ２−／−対照マウス及びＩＮＴ−７４７処理マウスは明らかに特定可能な肝臓腫瘍を呈したが、ＩＮＴ−７６７群では微小な腫瘍は認められなかった。図１Ｂ及び２Ｂは、直径５ｍｍを超える腫瘍のパーセント減少におけるＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７４７、及び対照の影響を示す。ＩＮＴ−７４７群及び対照群で認められる腫瘍のほぼ８０％が、Ｍｄｒ２−／−マウスにおいて５ｍｍより大きい直径を有した。反対に、ＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７４７、及び対照で処理されたＦＸＲ−／−マウスは、いくつかの大型の肝臓腫瘍を呈したが、このことは、肝細胞癌の発生の予防がほとんどＦＸＲに依存していることを示している（図３Ａ、３Ｂ及び４）。
【００８１】
肝臓重量／体重（ＬＷ／ＢＷ）
図５Ａ及び５Ｂは、肝臓重量及び体重のパーセント比におけるＩＮＴ−７６７及び対照の影響を説明する。以前に生成したデータと一貫して、ＩＮＴ−７６７処理したＭｄｒ２−／−マウスは、対照及びＩＮＴ−７４７処理したＭｄｒ２−／−マウスと比較して、ＬＷ／ＢＷ比の有意な減少を示した。ＬＷ／ＢＷ比の相違は、ＦＸＲ−／−群においては観察されなかった。
【００８２】
生化学的パラメータ
Ｍｄｒ２−／−及びＦＸＲ−／−マウスにおける肝損傷を評価するために、肝臓の酵素であるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルについてのＩＮＴ−７６７及び対照の影響を分析した。図６Ａ及び６Ｂで示されるように、ＩＮＴ−７６７による治療により、Ｍｄｒ２−／−マウスにおけるＡＬＴとＡＳＴのレベルは有意に減少した。しかし、ＦＸＲ−／−処理したマウスにおいては、ＡＬＴとＡＳＴのレベルの相違は観察されなかった。
【００８３】
回腸のＦＸＲ標的遺伝子発現
肝細胞癌の予防におけるＦＸＲの関与を実証するために、回腸のＦＸＲ標的遺伝子発現についてのＩＮＴ−７６７及び対照の影響を評価した。予想通り、ＩＮＴ−７４７及びＩＮＴ−７６７の両方が、Ｍｄｒ２−／−群においてのみ、繊維芽細胞増殖因子１５（Ｆｇｆ１５）及び低分子ヘテロ二量体パートナー（Ｓｈｐ）の遺伝子発現を活性化した（図７Ａ及び７Ｂ）。
【００８４】
肝臓のＦＸＲ標的遺伝子発現
コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ｃｙｐ７ａ１）は、コレステロールを胆汁酸に変換する古典的生合成経路における律速酵素である。ＩＮＴ−７６７及びＩＮＴ−７４７の両方が、Ｍｄｒ２−／−マウスにおけるｃｙｐ７ａ１遺伝子発現を阻害した（図８）。胆汁酸塩排出ポンプ（Ｂｓｅｐ）は、ＡＴＰ加水分解のエネルギーを使用して胆汁酸塩を能動輸送する膜タンパク質である。図９Ａ及び９Ｂに示されるように、ＩＮＴ−７６７の投与がＭｄｒ２−／−マウスにおける肝臓のＢｓｅｐ活性化を誘導した。ＩＮＴ−７４７は肝臓のＢｓｅｐ誘導を促進しなかったが、このことは、腸及び肝臓においてＦＸＲを効率的に活性化するＩＮＴ−７６７とは対照的に、ＩＮＴ−７４７がＭｄｒ２−／−マウスにおいて肝臓活性を有しにくいことを示唆している。
【００８５】
血清総胆汁酸
ＩＮＴ−７６７では、Ｍｄｒ２−／−マウスにおける血清の胆汁酸レベルが有意に減少した（図１０Ａ）。この所見のＦＸＲ依存性を、ＦＸＲ−／−マウスにおいて減少が発生しないことを観察することによって確認した（図１０Ｂ）。
【図１Ａ−１Ｂ】
2019511550.tif 000015
【図２Ａ−２Ｂ】
2019511550.tif 000016
【図３Ａ−３Ｂ】
2019511550.tif 000017
【図４】
2019511550.tif 000018
【図５Ａ−５Ｂ】
2019511550.tif 000019
【図６Ａ−６Ｂ】
2019511550.tif 000020
【図７Ａ−７Ｂ】
2019511550.tif 000021
【図８】
2019511550.tif 000022
【図９Ａ−９Ｂ】
2019511550.tif 000023
【図１０Ａ−１０Ｂ】
2019511550.tif 000024
【国際調査報告】
2019511550.tif 000025
2019511550.tif 000026