(57)【要約】本発明は、心血管石灰化、腎石灰化症、皮膚石灰沈着症、軟骨石灰化および腎結石等の、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の、治療または抑止に使用するために、１つ、２つまたは、３つの溶解機能と共に、共有結合的に改良される、イノシトール誘導体、特にポリエチレングリコール部分に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）により記載される化合物であって、
【化１】
2019504905.tif 000067
−  Ｚは（ＣＨＸ）ｐＣＨＸ（ＣＨＸ）ｑであり、
−  ｐおよびｑは、（ｐ＋ｑ）が０、１または２の値を有する条件で、互いに独立して０から２までの値を有し、
−  １つまたは２つまたは３つのＸはＲ１であり得るとともに、残りのＸは、全てのＸがＯＰＯ３２−である場合と全てのＸがＯＳＯ３−である場合とを除く条件で、互いに独立してＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−から選択され、
−  Ｒ１は、
・ポリエチレングリコールおよび
・ポリグリセリン
含む群から選択される溶解機能を備えたＲ２である、または、当該Ｒ２を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の化合物。
【請求項２】
Ｒ１はＲ２であることを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ポリエチレングリコールもしくはポリグリセリンであり、または、ポリエチレングリコールもしくはポリグリセリンを有し、
Ｒ１は、１００ｇ／ｍｏｌと３０００ｇ／ｍｏｌとの間の、特に１００ｇ／ｍｏｌと２５００ｇ／ｍｏｌとの間の、さらに特におよそ１００ｇ／ｍｏｌから２０００ｇ／ｍｏｌまでのモル質量を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
当該化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
【化２】
2019504905.tif 000068
−  １つまたは２つまたは３つのＸはＲ１であるとともに、残りのＸは互いに独立してＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−およびＯＳＯ３−から選択され、
−  互いに独立するＲ１の各々はポリエチレングリコールまたはポリグリセリンである
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
当該化合物は、一般式（ＩＩＩ  ａ）、（ＩＩＩ  ｂ）、（ＩＩＩ  ｃ）または（ＩＩＩ  ｄ）で記述され、
【化３】
2019504905.tif 000069
【化４】
2019504905.tif 000070
【化５】
2019504905.tif 000071
【化６】
2019504905.tif 000072
独立するＸの各々およびＲ１は、上記に概説される意味を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
当該化合物は、一般式（ＩＩＩ  ｅ）、（ＩＩＩ  ｆ）、（ＩＩＩ  ｇ）、（ＩＩＩ  ｈ）、（ＩＩＩ  ｉ）または（ＩＩＩ  ｊ）で記述され、
【化７】
2019504905.tif 000073
【化８】
2019504905.tif 000074
【化９】
2019504905.tif 000075
【化１０】
2019504905.tif 000076
【化１１】
2019504905.tif 000077
【化１２】
2019504905.tif 000078
Ｒ１は、上記に概説される意味を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
複数のＲ１が存在し、当該複数のＲ１どうしは互いに同じであることを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
当該化合物は、一般式（ＩＶ  ａ）、（ＩＶ  ｂ）、（ＩＶ  ｃ）、（ＩＶ  ｄ）、（Ｖ  ａ）または（Ｖ  ｂ）で記述され、
【化１３】
2019504905.tif 000079
【化１４】
2019504905.tif 000080
【化１５】
2019504905.tif 000081
【化１６】
2019504905.tif 000082
【化１７】
2019504905.tif 000083
【化１８】
2019504905.tif 000084
独立するＸの各々およびＲ１は、上記に概説される意味を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
１つまたは２つまたは３つのＸはＲ１であるとともに、残りのＸは、
−  全てＯＰＯ３２−であるか、または、
−  全てＯＰＳＯ２２−であるか、または、
−  全てＯＳＯ３−である
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項４または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
−  １つまたは２つまたは３つのＸはＲ１であるとともに、残りのＸはＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌと３０００ｇ／ｍｏｌとの間の、特に１００ｇ／ｍｏｌと２５００ｇ／ｍｏｌとの間の、さらに特におよそ１００ｇ／ｍｏｌまたはおよそ２０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項４、７または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
−  １つまたは２つまたは３つのＸはＲ１であるとともに、残りのＸはＯＰＳＯ２２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌと３０００ｇ／ｍｏｌとの間の、特に１００ｇ／ｍｏｌと２５００ｇ／ｍｏｌとの間の、さらに特におよそ１００ｇ／ｍｏｌまたはおよそ２０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項４、７または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
３つのＸはＲ１であることを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１０または１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
−  １つのＸはＲ１であるとともに、残りのＸのうちの、
−  ３つのＸはＯＳＯ３−であり２つのＸはＯＰＳＯ２２−であり、または、３つのＸはＯＳＯ３−であり２つのＸはＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌと３０００ｇ／ｍｏｌとの間の、特に１００ｇ／ｍｏｌと２５００ｇ／ｍｏｌとの間の、さらに特におよそ１００ｇ／ｍｏｌまたはおよそ２０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、式Ｒ３−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−もしくはＲ３−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｏ−で記述されるポリエチレングリコールであり、または、当該ポリエチレングリコールを有し、
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルである
ことを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の化合物であって、
一般式（ＩＩＩ  ｋ）、（ＩＩＩ  ｌ）、（ＩＩＩ  ｍ）または（ＩＩＩ  ｎ）により記載され、
【化１９】
2019504905.tif 000085
【化２０】
2019504905.tif 000086
【化２１】
2019504905.tif 000087
【化２２】
2019504905.tif 000088
ｎは２から２００までの値を有し、
特に、ｎは２であるか、または、７から５０であり、
さらに特に、ｎは２であるか、７から１２であるか、または４０から５０であり、
またさらに特に、ｎは２、７、９、１１または４５である
ことを特徴とする、化合物。
【請求項１６】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の化合物であって、
式（ＩＩＩ  ｏ）、（ＩＩＩ  ｐ）、（ＩＩＩ  ｑ）、（ＩＩＩ  ｒ）、（ＩＩＩ  ｓ）、（ＩＩＩ  ｔ）、（ＩＩＩ  ｕ）、（ＩＩＩ  ｖ）、（ＩＩＩ  ｗ）、（ＩＩＩ  ｘ）、（ＩＩＩ  ｙ）または（ＩＩＩ  ｚ）：
【化２３】
2019504905.tif 000089
【化２４】
2019504905.tif 000090
【化２５】
2019504905.tif 000091
【化２６】
2019504905.tif 000092
【化２７】
2019504905.tif 000093
【化２８】
2019504905.tif 000094
【化２９】
2019504905.tif 000095
【化３０】
2019504905.tif 000096
【化３１】
2019504905.tif 000097
【化３２】
2019504905.tif 000098
【化３３】
2019504905.tif 000099
【化３４】
2019504905.tif 000100
のうちのいずれか１つにより記載される
ことを特徴とする化合物。
【請求項１７】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の化合物であって、
一般式（ＩＶ  ｅ）または（Ｖ  ｃ）により記載され、
【化３５】
2019504905.tif 000101
【化３６】
2019504905.tif 000102
ｎは、２から２００まで、特に２、または７から５０、さらに特に２、７から１２または４０から５０、またさらに特に２、７、９、１１または４５の値を有する
ことを特徴とする化合物。
【請求項１８】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の化合物であって、
式（ＩＶ  ｆ）、（ＩＶ  ｇ）、（ＩＶ  ｈ）、（ＩＶ  ｉ）、（ＩＶ  ｊ）、（ＩＶ  ｋ）、（Ｖ  ｄ）、（Ｖ  ｅ）、（Ｖ  ｆ）、（Ｖ  ｇ）、（Ｖ  ｈ）または（Ｖ  ｉ）：
【化３７】
2019504905.tif 000103
【化３８】
2019504905.tif 000104
【化３９】
2019504905.tif 000105
【化４０】
2019504905.tif 000106
【化４１】
2019504905.tif 000107
【化４２】
2019504905.tif 000108
【化４３】
2019504905.tif 000109
【化４４】
2019504905.tif 000110
【化４５】
2019504905.tif 000111
【化４６】
2019504905.tif 000112
【化４７】
2019504905.tif 000113
【化４８】
2019504905.tif 000114
のうちのいずれか１つにより記載される
ことを特徴とする化合物。
【請求項１９】
前記ポリエチレングリコールは、単分散のポリエチレングリコールであることを特徴とする、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の化合物であって、
式（ＩＩＩ  ｏ）、（ＩＩＩ  ｐ）、（ＩＩＩ  ｑ）、（ＩＩＩ  ｕ）、（ＩＩＩ  ｖ）または（ＩＩＩ  ｗ）：
【化４９】
2019504905.tif 000115
【化５０】
2019504905.tif 000116
【化５１】
2019504905.tif 000117
【化５２】
2019504905.tif 000118
【化５３】
2019504905.tif 000119
【化５４】
2019504905.tif 000120
のうちのいずれか１つにより記載される
ことを特徴とする化合物。
【請求項２１】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用に静脈内、腹膜内、筋肉内、動脈内または皮下投与のために調製される、請求項１〜２０のいずれか１つに規定された化合物の剤形。
【請求項２２】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用に請求項１〜２１のいずれか１つに記載された化合物を含む血液透析液または腹膜透析液。
【請求項２３】
一般式（ＩＩ）により記載される化合物であって、
【化５５】
2019504905.tif 000121
−  ２つまたは３つのＸはＲ１であるとともに、残りのＸは、互いに独立してＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−およびＯＳＯ３−から選択され、
−  互いに独立するＲ１の各々はポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであることを特徴とする化合物。
【請求項２４】
２つまたは３つのＸはＲ１であるとともに、残りのＸは、
−  全てＯＰＯ３２−であるか、または
−  全てＯＰＳＯ２２−であるか、または
−  全てＯＳＯ３−である
ことを特徴とする、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌと３０００ｇ／ｍｏｌとの間の、特に１００ｇ／ｍｏｌと２５００ｇ／ｍｏｌとの間の、さらに特におよそ１００ｇ／ｍｏｌと２０００ｇ／ｍｏｌとの間のモル質量を有することを特徴とする、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＶ  ａ）、（ＩＶ  ｂ）（ＩＶ  ｃ）（ＩＶ  ｄ）、（Ｖ  ａ）または（Ｖ  ｂ）のいずれか１つに記載される化合物であって、独立するＸの各々およびＲ１は、上記に概説される意味を有することを特徴とする化合物。
【請求項２７】
請求項２４に記載の化合物、または、式（ＩＶ  ｅ）もしくは（Ｖ  ｃ）のいずれか１つにより記載される化合物であって、
ｎは２から２００までの値を有し、
特に、ｎは２であるか、または、７から５０であり、
さらに特に、ｎは２であるか、７から１２であるか、または４０から５０であり、
またさらに特に、ｎは２、７、９、１１または４５である
ことを特徴とする化合物。
【請求項２８】
式（ＩＶ  ｆ）、（ＩＶ  ｇ）、（ＩＶ  ｈ）、（ＩＶ  ｉ）、（ＩＶ  ｊ）、（ＩＶ  ｋ）、（Ｖ  ｄ）、（Ｖ  ｅ）、（Ｖ  ｆ）、（Ｖ  ｇ）、（Ｖ  ｈ）または（Ｖ  ｉ）のいずれか１つにより記載されることを特徴とする化合物。
【請求項２９】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患の治療用または抑止用の、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物、剤形または組成物であって、
前記疾患は、血管石灰化、冠状動脈疾患、血管脆化、弁石灰化、腎石灰化症、皮膚石灰沈着症、腎結石、軟骨石灰化、骨粗鬆症、心筋梗塞、心血管死亡率、慢性腎臓病の進行、移植腎の障害および末梢性動脈疾患、重大な肢虚血、カルシフィラキシー、乳児全身性動脈石灰化、大動脈弁狭窄、アテローム性動脈硬化、偽痛風、原発性シュウ酸尿、および弾性線維性仮性黄色腫から選択されることを特徴とする化合物、剤形または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患を治療または抑止するための、医薬化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
体内におけるバイオミネラル化工程を管理する要因のホメオスタシスの損失が原因で、慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者は、軟部組織中、特に維管束系中における、石灰化の加速に悩まされている。この堆積物は、動脈壁の脆化を引き起こし、結局、血圧上昇、左室肥大、冠血流減少、内皮機能減弱、および、腎臓内および脳内における微小循環の損傷を引き起こす。その結果、腎機能の低減により、あらゆる原因によるＣＫＤ患者の死亡率が指数的に増加する。
【０００３】
血中の生理学的カルシウムおよびリン酸の濃度は、過飽和に近い。フェチュイン−Ａ等の血液成分は、カルシウムおよびリン酸塩と相互作用して、カルシプロテイン粒子（ＣＰＰｓ）と呼ばれる可溶性ナノ粒子を形成し、これにより通常の場合の析出およびその結果の石灰化を予防する。いわゆる第１のＣＰＰｓはアモルファスであり、その流体力学半径が典型的には１００ｎｍ未満であり、時間とともに成熟して、流体力学的半径が１００ｎｍ以上である結晶性の第２のＣＰＰｓに再編成する。第２のＣＰＰｓはその後、石灰化に進行して、病的反応を開始すると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
第１のＣＰＰｓから第２のＣＰＰｓへの進行傾向を減少することが可能で、かつ、それゆえ最終的に病理的結晶化を減少することが可能な、医薬品は、それゆえに、重要な治癒的価値がある。現在までのところ、血管石灰化の減少または防止のために、認可された治療ではなく、または、臨床的に有効な治療はない。
【０００５】
従って、本発明の基礎をなす問題は、病理的結晶化を減少させるため、有効な薬理学的治療介入を提供することである。この問題は、独立請求項の対象により解決される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）またはポリグリセリンの共有結合的付加を有しまたは有せずして、軟部組織中における病理的結晶化を予防するまたは減少する、イノシトールリン酸、硫酸塩、および／または、チオリン酸エステルの使用に関する。
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、一般式（Ｉ）により記載される化合物
【０００８】
【化１】
2019504905.tif 000002
【０００９】
を、治療で使用するため、または、病理的カルシウム結晶化に関連する疾患を抑止するために提供し、
−  Ｚは、（ＣＨＸ）ｐＣＨＸ（ＣＨＸ）ｑであり、
−  ｐおよびｑは、（ｐ＋ｑ）が０、１または２の値を有する条件で、それぞれ他から独立して０から２までの値を有し、
−  １つ、または２つ、または３つのＸは、Ｒ１とすることができ、互いから独立した残りのＸは、全てのＸがＯＰＯ３２−とは限らず全てのＸがＯＳＯ３−とは限らない条件で、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−から選択され、
−  Ｒ１は、
・ポリエチレングリコール、または
・ポリグリセリン
含む群から選択される溶解機能Ｒ２を備えている。
【００１０】
本発明の化合物が特に有用な病理的カルシウム結晶化に関連する疾患は、血管石灰化、冠状動脈疾患、血管脆化、弁石灰化、腎石灰化症、皮膚石灰沈着症、腎結石、軟骨石灰化、骨粗鬆症、心筋梗塞、心血管死亡率（特に慢性腎臓病患者における）、慢性腎臓病の進行および移植腎の障害を含んでいる。病理的結晶化は、慢性腎臓病患者のあらゆる原因による死亡率に関連することが示され、それゆえ、本発明の化合物は、一般の慢性腎臓病患者に必要とされる。
【００１１】
本発明の化合物を用いた治療からの利益を与えるだろう更なる状態は、末梢性動脈疾患、重大な肢虚血、カルシフィラキシー、乳児全身性動脈石灰化、大動脈弁狭窄、アテローム性動脈硬化、偽痛風、原発性シュウ酸尿、および、弾性線維性仮性黄色腫である。
【００１２】
本発明の状況において、「末梢性動脈疾患」とは、足（最も通常）、胃、腕、および頭部に、末梢血管を狭窄することをいう。病徴は、間欠性跛行（歩く際の足の痛みであって、休みにより解消する）、皮膚潰瘍、青みを帯びた皮膚、低温皮膚または貧弱な爪、および発毛を含んでいる。
【００１３】
本発明の状況において、「重大な肢虚血」とは、重大な動脈の障害のことをいい、これは四肢への血流を著しく減少し、激痛およびさらに皮膚潰瘍、傷、または壊疽に進行する。重大な肢虚血は、非常に重大な末梢血管疾患の状態である。
【００１４】
本発明の状況において、「カルシフィラキシー」または「石灰沈着性尿毒症性動脈病」とは、血管石灰化、血栓症および皮膚壊死の症候群に関している。
【００１５】
本発明の状況において、「偽痛風」、別名「ピロリン酸カルシウム二水和物（ＣＰＰＤ）結晶沈着症」、または、「ピロリン酸関節症」とは、ピロリン酸カルシウム結晶蓄積により起因すると考えられる、結合組織内の、特に膝関節等の関節内のリウマチ性疾患に関している。
【００１６】
本発明の状況において、用語「乳児全身性動脈石灰化」（ＧＡＣＩ）は、循環系に影響を及ぼす疾患に関しており、それは、出生の前または生後数ヶ月内に明らかになり、動脈の異常な石灰化および動脈壁の肥厚であることを特徴とする。これらの変化は、動脈の狭窄およびこわばりを引き起こし、罹患者によっては、呼吸困難、水腫、チアノーゼ、高血圧および心臓肥大症を含む兆候および症状を有する心臓麻痺を引き起こす。
【００１７】
アニオン結合部およびポリマーの溶解機能の最適組成物に関して、ある種の柔軟性が存在する。理論に束縛されることを望むものではないが、治療的利益を提供する相互作用は、主として、立体障害との併用で、小さなアニオンとカチオンとの間での静電的相互作用から成っており、双方の現象は、分子相互作用の適合の必要条件に関して、例えばタンパク質−リガンド相互作用より選択的でない、という事実であることを、本発明者らは仮定する。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ１はＲ２であり、化合物が上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであるか、または、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンを備え、Ｒ１は、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有し、化合物が上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであるか、または、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンを備え、Ｒ１は、２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有し、化合物が上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００２１】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
【００２２】
【化２】
2019504905.tif 000003
【００２３】
−  １つ、または２つ、または３つのＸは、Ｒ１であり、他のＸから独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−とすることができ、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであり、
化合物は、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００２４】
式ＩＩの直線は、独自の環炭素原子の立体化学が不確定であることを、示している。この式は、いずれかのジアステレオマーを覆うと定められている。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒ１はポリエチレングリコールである。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、式Ｒ３−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−またはＲ３−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｏ−により記載されるポリエチレングリコールであり、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、ｎは、２〜２００の値を有している。
【００２７】
特定の実施形態では、ｎは、３〜２００の値を有している。
【００２８】
特定の実施形態では、ｎは、３〜２０の値を有している。特定の実施形態では、ｎは、１０〜３０の値を有している。特定の実施形態では、ｎは、９〜４５の値を有している。
【００２９】
特定の実施形態では、ｎは、７〜１１までの値を有している。
【００３０】
特定の実施形態では、ｎは、２の値を有している。特定の実施形態では、ｎは、７の値を有している。特定の実施形態では、ｎは、９の値を有している。特定の実施形態では、ｎは、１１の値を有している。特定の実施形態では、ｎは、４５の値を有している。
【００３１】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、１つのＸは、Ｒ１であり、他のＸから独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−とすることができ、Ｒ１は、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有する、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであり、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３２】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、１つのＸは、Ｒ１であり、他のＸと独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−とすることができ、Ｒ１は、２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有する、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであり、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３３】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
−  １つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３４】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
−  １つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、のモル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３５】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ２つのＸは、Ｒ１であり、他のＸと独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−であり、
−  他から独立したそれぞれのＲ１は、ポリエチレングリコールおよびポリグリセリンから選択され、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３６】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）に記載され、２つのＸは、Ｒ１であり、他のＸから独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−とすることができ、他と独立したそれぞれのＲ１は、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有するポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであり、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３７】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、２つのＸは、Ｒ１であり、他のＸから独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−とすることができ、他と独立したそれぞれのＲ１は、２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有する、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであり、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３８】
特定の実施形態では、化合物は一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ２つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、
−  １００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、または、
−  ２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、
モル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００３９】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ２つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＳＯ２２−であり、
−  Ｒ１はポリエチレングリコールであり、
−  １００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、または
−  ２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、
モル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００４０】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ２つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、
−  １００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、または、
−  ２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、
モル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００４１】
特定の実施形態では、化合物は一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ３つのＸは、Ｒ１であり、他のＸと独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−とすることができ、
−  他から独立したそれぞれのＲ１は、ポリエチレングリコールおよびポリグリセリンから選択され、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００４２】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、３つのＸは、Ｒ１であり、他のＸと独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−とすることができ、
他と独立したそれぞれのＲ１は、
−  １００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、または、
−  ２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、
モル質量を有する、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンであり、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００４３】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ３つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、
−  １００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、または、
−  ２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、
モル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００４４】
特定の実施形態では、化合物は一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ３つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＳＯ２２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、
−  １００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、または、
−  ２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、
モル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００４５】
特定の実施形態では、化合物は一般式（ＩＩ）により記載され、
−  ３つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、
−  １００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、または、
−  ２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、
モル質量を有しており、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００４６】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩＩ  ａ）、（ＩＩＩ  ｂ）、（ＩＩＩ  ｃ）または（ＩＩＩ  ｄ）であること特徴とし：
【００４７】
【化３】
2019504905.tif 000004
【００４８】
【化４】
2019504905.tif 000005
【００４９】
【化５】
2019504905.tif 000006
【００５０】
【化６】
2019504905.tif 000007
それぞれのＸ（独立して）およびＲ１は、上記に概説される意味を有し、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００５１】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩＩ  ｅ）、（ＩＩＩ  ｆ）、（ＩＩＩ  ｇ）、（ＩＩＩ  ｈ）、（ＩＩＩ  ｉ）または（ＩＩＩ  ｊ）であることを特徴とし：
【００５２】
【化７】
2019504905.tif 000008
【００５３】
【化８】
2019504905.tif 000009
【００５４】
【化９】
2019504905.tif 000010
【００５５】
【化１０】
2019504905.tif 000011
【００５６】
【化１１】
2019504905.tif 000012
【００５７】
【化１２】
2019504905.tif 000013
【００５８】
Ｒ１は、上記に概説される意味を有し、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００５９】
特定の実施形態では、複数のＲ１が存在し、それぞれのＲ１は他のＲ１と同じである。
【００６０】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＶ  ａ）、（ＩＶ  ｂ）、（ＩＶ  ｃ）、（ＩＶ  ｄ）、（Ｖ  ａ）、または、（Ｖ  ｂ）であることを特徴とし：
【００６１】
【化１３】
2019504905.tif 000014
【００６２】
【化１４】
2019504905.tif 000015
【００６３】
【化１５】
2019504905.tif 000016
【００６４】
【化１６】
2019504905.tif 000017
【００６５】
【化１７】
2019504905.tif 000018
【００６６】
【化１８】
2019504905.tif 000019
【００６７】
それぞれのＸ（独立して）およびＲ１は、上記に概説される意味を有し、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００６８】
特定の実施形態では、１つ、または２つ、または３つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、
−  全てＯＰＯ３２−であるか、または、
−  全てＯＰＳＯ２２−であるか、または
−  全てＯＳＯ３−である。
【００６９】
特定の実施形態では、
−  １つ、または２つ、または３つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有している。
【００７０】
特定の実施形態では、
−  １つ、または２つ、または３つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、ＯＰＳＯ２２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有している。
【００７１】
特定の実施形態では、３つのＸは、Ｒ１である。
【００７２】
特定の実施形態では、１つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、
−  ３つのＸは、ＯＳＯ３−であり、２つのＸは、ＯＰＳＯ２２−であり、または、３つのＸは、ＯＳＯ３−であり、２つのＸは、ＯＰＯ３２−であり、
−  Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌの、または約２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有している。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、式Ｒ３−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、または、Ｒ３−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を特徴とする、ポリエチレングリコールであるか、または、ポリエチレングリコールを備え、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルである。
【００７４】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩＩ  ｋ）、（ＩＩＩ  ｌ）、（ＩＩＩ  ｍ）または（ＩＩＩ  ｎ）により記載され、
【００７５】
【化１９】
2019504905.tif 000020
【００７６】
【化２０】
2019504905.tif 000021
【００７７】
【化２１】
2019504905.tif 000022
【００７８】
【化２２】
2019504905.tif 000023
【００７９】
ｎは、２〜２００の値を有している。特定の実施形態では、ｎは２、または、ｎは７〜５０である。特定の実施形態では、ｎは２、７〜１２、または４０〜５０である。特定の実施形態では、ｎは２、７、９、１１、または４５である。化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００８０】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩＩ  ｋ）、（ＩＩＩ  ｌ）、（ＩＩＩ  ｍ）または（ＩＩＩ  ｎ）により記載され、ｎは、３〜２００、特に７〜５０、より詳しくは７〜１２または４０〜５０、さらにより詳しくは９または４５、の値を有しており、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００８１】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ  ｏ）、（ＩＩＩ  ｐ）、（ＩＩＩ  ｑ）、（ＩＩＩ  ｒ）、（ＩＩＩ  ｓ）、（ＩＩＩ  ｔ）、（ＩＩＩ  ｕ）、（ＩＩＩ  ｖ）、（ＩＩＩ  ｗ）、（ＩＩＩ  ｘ）、（ＩＩＩ  ｙ）または（ＩＩＩ  ｚ）のいずれか１つにより記載され、
【００８２】
【化２３】
2019504905.tif 000024
【００８３】
【化２４】
2019504905.tif 000025
【００８４】
【化２５】
2019504905.tif 000026
【００８５】
【化２６】
2019504905.tif 000027
【００８６】
【化２７】
2019504905.tif 000028
【００８７】
【化２８】
2019504905.tif 000029
【００８８】
【化２９】
2019504905.tif 000030
【００８９】
【化３０】
2019504905.tif 000031
【００９０】
【化３１】
2019504905.tif 000032
【００９１】
【化３２】
2019504905.tif 000033
【００９２】
【化３３】
2019504905.tif 000034
【００９３】
【化３４】
2019504905.tif 000035
【００９４】
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【００９５】
置換基（ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、ＯＳＯ３−）およびＰＥＧ部分の長さに関し、
−  ｎ＝２の式（ＩＩＩ  ｍ）は、式（ＩＩＩ  ｏ）／化合物ＩＮＳ−２００１に対応し、
−  ｎ＝７の式（ＩＩＩ  ｍ）は、式（ＩＩＩ  ｐ）／化合物ＩＮＳ−２０３１に対応し、
−  ｎ＝１１の式（ＩＩＩ  ｍ）は、式（ＩＩＩ  ｑ）／化合物ＩＮＳ−２０４１に対応し、
−  ｎ＝２の式（ＩＩＩ  ｎ）は、式（ＩＩＩ  ｕ）／化合物ＩＮＳ−４００１に対応し、
−  ｎ＝７の式（ＩＩＩ  ｎ）は、式（ＩＩＩ  ｖ）／化合物ＩＮＳ−４０３１に対応し、
−  ｎ＝１１の式（ＩＩＩ  ｎ）は、式（ＩＩＩ  ｗ）／化合物ＩＮＳ−４０４１に対応する。
【００９６】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＶ  ｅ）または（Ｖ  ｃ）により記載され、
【００９７】
【化３５】
2019504905.tif 000036
【００９８】
【化３６】
2019504905.tif 000037
【００９９】
ｎは、２〜２００、特に２、または７〜５０、より詳しくは２、７〜１２または４０〜５０、さらにより詳しくは２、７、９、１１または４５である、値を有しており、化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【０１００】
特に高い活性を示す本発明の一実施形態は、上記に記載される症状のために、約４００ｇ／ｍｏｌ（ｎ＝９）または約２０００ｇ／ｍｏｌ（ｎ＝４５）のモル質量を有するＰＥＧ部分を有する式（ＩＶ  ｅ）により指定される２−ＰＥＧ−ＩＰ５（ミオペンタキスイノシトールリン酸（ｍｙｏ−ｐｅｎｔａｋｉｓ−ｉｎｏｓｉｔｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）−（２）−ＰＥＧ）を使用することである。ＣＫＤ患者および腎臓移植患者（図１）におけるあらゆる原因による死亡率の予測因子として臨床的に有効であった、ヒト血清の石灰化の傾向を評価するインビトロ分析の結果から、この結論が導き出される。本発明者らは、驚くべきことに、ＩＰ５−ＰＥＧは、ヒト血清の石灰化の傾向を低減することにおいて、ＩＰ６よりも非常に強力な阻害剤であることを、示している。リン酸基を除去がカルシウムの分子の親和性を低減すると推測されるが、これはＰＥＧ部分の添加により、結果的に大きく補正されるため、この結果は予想外であった。理論に束縛されることを望むものではないが、これは、ＰＥＧ部分が、ＣＰＰ錯体の溶解を増加させて、アモルファスから結晶性リン酸カルシウムへの変化を予防する立体障害、および／または結晶成長を、提供するという事実のためであることを、本発明者らは仮定する。さらに、ＰＥＧ（または他のポリマー）部分を分子に添加することにより、その循環時間を調整する可能性を提供し、それゆえに、ＩＰ６よりフレキシブルな投与スケジュールを提供する。この態様は、すでにＩＰ６類似体に対して考慮されてこなかったものであり、現在の症状のためにＩＰ６に対する競争優位性を示す。
【０１０１】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ  ｆ）、（ＩＶ  ｇ）、（ＩＶ  ｈ）、（ＩＶ  ｉ）、（ＩＶ  ｊ）、（ＩＶ  ｋ）、（Ｖ  ｄ）、（Ｖ  ｅ）、（Ｖ  ｆ）、（Ｖ  ｇ）、（Ｖ  ｈ）または（Ｖ  ｉ）のいずれか１つにより記載される。
【０１０２】
【化３７】
2019504905.tif 000038
【０１０３】
【化３８】
2019504905.tif 000039
【０１０４】
【化３９】
2019504905.tif 000040
【０１０５】
【化４０】
2019504905.tif 000041
【０１０６】
【化４１】
2019504905.tif 000042
【０１０７】
【化４２】
2019504905.tif 000043
【０１０８】
【化４３】
2019504905.tif 000044
【０１０９】
【化４４】
2019504905.tif 000045
【０１１０】
【化４５】
2019504905.tif 000046
【０１１１】
【化４６】
2019504905.tif 000047
【０１１２】
【化４７】
2019504905.tif 000048
【０１１３】
【化４８】
2019504905.tif 000049
【０１１４】
置換基（ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、ＯＳＯ３−）およびＰＥＧ部分の長さに関し、
−  ｎ＝２の式（ＩＶ  ｅ）は、式（ＩＶ  ｆ）／化合物ＩＮＳ−３００１に対応し、
−  ｎ＝７の式（ＩＶ  ｅ）は、式（ＩＶ  ｇ）／化合物ＩＮＳ−３０３１に対応し、
−  ｎ＝１１の式（ＩＶ  ｅ）は、式（ＩＶ  ｈ）／化合物ＩＮＳ−３０４１に対応し、
−  ｎ＝２の式（Ｖ  ｃ）は、式（Ｖ  ｄ）／化合物ＩＮＳ−５００１に対応し、
−  ｎ＝７の式（Ｖ  ｃ）は、式（Ｖ  ｅ）／化合物ＩＮＳ−５０３１に対応し、
−  ｎ＝１１の式（Ｖ  ｃ）は、式（Ｖ  ｆ）／化合物ＩＮＳ−５０４１に対応する。
【０１１５】
特定の実施形態では、本明細書にポリエチレングリコール鎖が式として示されるか否かを問わず、ＰＥＧ部分は、単分散のポリエチレングリコールである。所定の式において、単分散のＰＥＧ部分として、略語ｍｄＰＥＧを割り当てる。
【０１１６】
特定の実施形態では、化合物は、一般式（ＩＩＩ  ｏ）、（ＩＩＩ  ｐ）、（ＩＩＩ  ｑ）、（ＩＩＩ  ｕ）、（ＩＩＩ  ｖ）または（ＩＩＩ  ｗ）により記載される。
【０１１７】
【化４９】
2019504905.tif 000050
【０１１８】
【化５０】
2019504905.tif 000051
【０１１９】
【化５１】
2019504905.tif 000052
【０１２０】
【化５２】
2019504905.tif 000053
【０１２１】
【化５３】
2019504905.tif 000054
【０１２２】
【化５４】
2019504905.tif 000055
【０１２３】
特定の実施形態では、
ａ）（ｐ＋ｑ）は、０であり、５つ中の２つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、または、
ｂ）（ｐ＋ｑ）は、０であり、５つ中の３つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、または、
ｃ）（ｐ＋ｑ）は、１であり、６つ中２つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、または、
ｄ）（ｐ＋ｑ）は、１であり、６つ中３つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、または、
ｅ）（ｐ＋ｑ）は、１であり、６つ中４つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、または、
ｆ）（ｐ＋ｑ）は、２であり、７つ中３つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、または、
ｇ）（ｐ＋ｑ）は、２であり、７つ中４つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸは、ＯＳＯ３−であり、または、
ｈ）（ｐ＋ｑ）は、２であり、７つ中５つのＸは、ＯＰＯ３２−およびＯＰＳＯ２２−から独立して選択され、残りのＸはＯＳＯ３−であり、
化合物が、上記に記載される症状の治療に用いられる。
【０１２４】
特定の実施形態では、化合物は、式により記載され、
【０１２５】
【化５５】
2019504905.tif 000056
【０１２６】
【化５６】
2019504905.tif 000057
【０１２７】
上記に記載される症状の治療に用いられる。
【０１２８】
図１は、この化合物（４，６−ジ−（Ｏ−チオリン酸エステル）−イノシトール−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−硫酸エステル、ＩＴ２Ｓ４）が、第１のＣＰＰｓの第２のＣＰＰｓへの転位を阻害することにおいて、ＩＰ６より活性であることを明示するものであり、従って、ヒト血清の石灰化の傾向を低減することが可能である。
【０１２９】
特定の実施形態では、化合物は、式により記載され、
【０１３０】
【化５７】
2019504905.tif 000058
【０１３１】
【化５８】
2019504905.tif 000059
【０１３２】
上記に記載される症状の治療に用いられる。
【０１３３】
図１は、この化合物（４，６−ジ−（Ｏ−リン酸エステル）−イノシトール−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−硫酸エステル、ＩＰ２Ｓ４）が、第１のＣＰＰｓの第２のＣＰＰｓへの転位を阻害することにおいて、ＩＰ６より活性であることを明示するものであり、従って、ヒト血清の石灰化の傾向を低減することが可能である。
【０１３４】
本発明の第２の態様によれば、上記の式のいずれにも指定される化合物を備える投薬剤が、病理的カルシウム結晶化に関した疾患の治療または抑止に使用するために提供される。
【０１３５】
たとえば静脈内、腹膜内、筋肉内、動脈内、または、皮下投与等の、非経口投与のために、投薬剤を調製してもよい。任意に、薬理学的許容しうるキャリアおよび／または賦形剤が、存在していてもよい。
【０１３６】
本発明の第３の態様によれば、本発明の上記の態様に規定されるように化合物を備える血液透析、血液濾過または腹膜透析に用いられる透析液が、病理的カルシウム結晶化に関連した疾患の治療または抑止に使用するために提供される。
【０１３７】
本発明の他の態様に従い、必要に応じて、対象に対する上記式のいずれかに定められるような化合物の管理を備えた、上記に記載される病理的カルシウム結晶化に関連する疾患のいずれかに対する、治療または抑止の方法が提供される。
【０１３８】
化合物は、静脈内に、腹膜内に、筋内に、動脈内に、または皮下に、投与されてもよい。代替的に、化合物は、血液透析液または腹膜透析液の成分として投与されてもよい。
【０１３９】
化合物クレーム
本発明のさらにもう一つの態様によれば、一般式（ＩＩ）による化合物が提供され、
−２つまたは３つのＸは、Ｒ１であり、他のＸから独立した残りのＸは、ＯＰＯ３２−、ＯＰＳＯ２２−、およびＯＳＯ３−から選択され、
−Ｒ１は、ポリエチレングリコールまたはポリグリセリンである。
【０１４０】
本発明のこの態様の特定の実施形態では、２つまたは３つのＸは、Ｒ１であり、残りのＸは、
−  全てＯＰＯ３２−であるか、または
−  全てＯＰＳＯ２２−であるか、または
−  全てＯＳＯ３−である。
【０１４１】
本発明のこの態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、ポリエチレングリコールであり、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有している。
【０１４２】
本発明の他の態様は、式（ＩＶ  ａ）、（ＩＶ  ｂ）（ＩＶ  ｃ）（ＩＶ  ｄ）、（Ｖ  ａ）、または、（Ｖ  ｂ）のいずれか１つにより記載される化合物に関連し、それぞれのＸ（独立して）およびＲ１は、上記に概説される意味を有している。本発明のこの態様の特定の実施形態では、ｎ（Ｒ１の定義の一部として）は、２〜２００までの値を有している。本発明のこの態様の特定の実施形態では、ｎは２、または、ｎは７〜５０である。本発明のこの態様の所定の実施形態では、ｎは２、７〜１２、または４０〜５０である。本発明のこの態様の所定の実施形態では、ｎは２、７、９、１１または４５である。
【０１４３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＶ  ｅ）または（Ｖ  ｃ）のいずれか１つにより記載され、ｎは２〜２００の値を有している。本発明のこの態様の特定の実施形態では、ｎは２、または、ｎは７〜５０である。本発明のこの態様の特定の実施形態では、ｎは、２、７〜１２または４０〜５０である。本発明のこの態様の特定の実施形態では、ｎは、２、７、９、１１または４５である。
【０１４４】
本発明のこの態様の特定の実施形態では、Ｒ１である２つのまたは３つのＸ以外の、全てのＸは、リン酸エステルである。
【０１４５】
本発明のこの態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、ポリエチレングリコールである。
【０１４６】
本発明のこの態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、１００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に１００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約１００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有している。
【０１４７】
本発明のこの態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、２００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌ、特に３００ｇ／ｍｏｌ〜２５００ｇ／ｍｏｌ、より詳しくは約４００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの、モル質量を有している。
【０１４８】
本発明の他の態様は、式（ＩＶ  ｆ）、（ＩＶ  ｇ）、（ＩＶ  ｈ）、（ＩＶ  ｉ）、（ＩＶ  ｊ）、（ＩＶ  ｋ）、（Ｖ  ｄ）、（Ｖ  ｅ）、（Ｖ  ｆ）、（Ｖ  ｇ）、（Ｖ  ｈ）または（Ｖ  ｉ）のいずれか１つにより記載される化合物に関している。
【０１４９】
本明細書に記載されるいずれかの新規な化合物または化合物群は、本質的に提供される。有利なことに、病理的結晶化の治療および本明細書に提供される具体的な医療用用途の薬剤として、用いられてもよい。
【０１５０】
病理的カルシウム結晶化に関連する疾患における、使用のための前述のクレームのいずれか１つに従った化合物、投薬剤または組成物であって、上記疾患は、血管石灰化、冠状動脈疾患、血管脆化、弁石灰化、腎石灰化症、皮膚石灰沈着症、腎結石、軟骨石灰化、骨粗鬆症、心筋梗塞、心血管死亡率、慢性腎臓病の進行、移植腎の障害および末梢性動脈疾患、重大な肢虚血、カルシフィラキシー、乳児全身性動脈石灰化および大動脈弁狭窄、アテローム性動脈硬化、偽痛風、原発性シュウ酸尿、および弾性線維性仮性黄色腫から選択される。
【０１５１】
本明細書に開示される化合物は、一般に製薬技術に用いられるいずれの形態に存在していてもよい。特定の実施形態は、ソーダ塩、マグネシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、遊離酸、または前述の形態の混合物を非限定的に含んでいる。他の薬理学的に許容しうる塩は、当業者に知られており、とりわけ、ヘインズら、米国薬学会誌９４、２００５、２１１１−２１２０、ＤＯＩ  １０．１００２／ｊｐｓ．２０４４１（ＪＨａｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．  ９４，  ２００５，  ２１１１−２１２０，  ＤＯＩ  １０．１００２／ｊｐｓ．２０４４１）から取得することが可能である。
【０１５２】
用語および定義
本発明の状況において、単分散のポリエチレングリコール（ｍｄＰＥＧ）は、ＰＥＧであり、それは、単一の鎖長および分子量を有している。ｍｄＰＥＧｓは、典型的には、クロマトグラフィーによる重合混合物からの分離により、生成される。
【０１５３】
単一分離可能対象の代替物が「実施形態」として本明細書に設定されたとしても、この代替物を自由に混合して、本明細書に開示される本発明の離散実施形態を形成してもよいことが理解されるべきである。
【０１５４】
本発明は、さらなる実施態様および利点を引き出されることが可能な、以下の例および図により、さらに例示される。これらの例は、本発明を例示することを目的とするものの、その範囲を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】Ｐａｓｃｈら、ＪＡＳＮ  ２０１２、に記載される試験に従って、ヒト血清中のカルシプロテイン粒子（ＣＰＰ）熟成時間を表す図である。ｙ軸は、第１のＣＰＰｓの第２のＣＰＰｓへの分時間における、最大半減転位時間（Ｔ５０）を示す。ＩＰ６：ミオイノシトール六リン酸エステル（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ）、ＩＳ６：ミオイノシトール六硫酸エステル（Ｓｉｇｍａ）、ＩＰ２Ｓ４：４，６−ジ−（Ｏ−リン酸エステル）−ミオイノシトール１，２，３，５−テトラ−Ｏ−硫酸エステル、ＩＴ２Ｓ４：４，６−ジ−（Ｏ−チオリン酸エステル）−ミオイノシトール１，２，３，５−テトラ−Ｏ−硫酸エステル、ＩＰ５−ＰＥＧ：２−ＰＥＧ（２０００）−ミオイノシトール五リン酸エステル。
【図２】図１（最後に反応混合物に試験化合物を添加する）におけると類似した試験に従った、ヒト血清中における、カルシプロテイン粒子（ＣＰＰ）熟成時間の決定の結果を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１５６】
[実施例]
【０１５７】
【表１】
2019504905.tif 000060
【０１５８】
石灰化分析
本発明者らは、ヒト血清の石灰化の傾向を評価するインビトロ分析を実行し、ＣＫＤ患者および腎臓移植レシピエントにおいてあらゆる原因による死亡率の予測因子として、臨床的に有効であった（Ｐａｓｃｈ、米国腎臓学会誌、１７４４−１７５２、２０１２（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２３，１７４４−１７５２，２０１２）に記載）。カルシウム溶液、ヒトプール血清、指示される終濃度での試験化合物、およびリン酸エステル溶液、を混合することにより、実験を実施し、第１のＣＰＰｓから第２のＣＰＰｓへの遷移時間を、６００分まで比濁計を用いて、３７°Ｃで評価した。
【０１５９】
図１のデータは、化合物ＩＰ２Ｓ４およびＩＴ２Ｓ４がＩＰ６より活性であることを示している。さらに、化合物２−ＰＥＧ−ＩＰ５は、この分析におけるその他の化合物より、はるかに活性である。この結果は、第１のＣＰＰｓの第２のＣＰＰｓへの転位を予防することと、ヒト血清の石灰化の傾向を低減することとにおける、ポリマー部分の重要な役割を暗示している。
【０１６０】
図２のデータは、化合物ＩＮＳ−２０３１（ＩＩＩ  ｐ）、ＩＮＳ−３００１（ＩＶ  ｆ）およびＩＮＳ−３０３１（ＩＶ  ｇ）が、ＩＰ６より活性であることを示している。２つのＰＥＧ部分を有する化合物（ＩＮＳ−３００１、ＩＮＳ−３０３１）は、１つのＰＥＧ部分を有している化合物（ＩＮＳ−２０３１）より活性がある。この結果は、第１のＣＰＰｓの第２のＣＰＰｓへの転位を予防することと、ヒト血清の石灰化の傾向を低減することにおける、ポリマー部分の重要な役割を暗示している。
【０１６１】
ＩＴ２Ｓ４の合成（ＶＩａ）
合成では、下記のスキームに示すシーケンスを行った：
【０１６２】
【化５９】
2019504905.tif 000061
【０１６３】
ＰＴＳＡ：ｐトルエンスルホン酸、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＴＢＤＭＳＣｌ：第三級ブチルジメチルシリルクロライド、ＴＢＳＯ：第三級ブチルジメチルシリルエーテル保護基、ＤＣＭ：ジクロロメタン、Ｓ８：元素硫黄、ｐｙｒ．：ピリジン、ＴＭＳＢｒ：臭化トリメチルシリル、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸リン酸化。
【０１６４】
リン酸化
既知の２−第三級ブチルジメチルシリルイノシトールオルトギ酸エステルを、トルエンで３ｘ繰り返し蒸発させて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。１Ｈテトラゾール（４ｅｑ．）と、これに続いてホスホラミダイト（８ｅｑ．）とを、反応物に添加し、一晩撹拌した。ピリジンと、これに続いて圧砕硫黄破片（２０ｅｑ．）とを、反応物に添加し、一晩撹拌した。得られた粗混合物を、ＤＣＭで希薄化し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。製品を、トルエン中のＤＣＭでフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３０−４．９７（ｍ、８Ｈ）、４．５１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）、
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７０．１。
【０１６６】
脱保護
以下の脱保護疾患は、アメリカ化学会誌（ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＪＡＣＳ  ２００５、１２７、５２８８）に発表される合成に類似している。
【０１６７】
出発原料（５０ｍｇ）を、チオフェノール（３００μｌ）、ｍ−クレゾール（３００μｌ）、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ）で処理した。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）を、その後ゆっくりと添加した（３６０μｌ）。混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、トルエンから２回蒸発させた。粗残基を、ＤＣＭおよび約５ｍｌの水で希薄化し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水層（わずかに濁り）を、直接、ＳｏｌＥｘ  Ｃ１８カートリッジ（サーモフィッシャー、１ｇ、６ｍｌ）の上に注ぎ、水で溶出させた。場合によって、終末産物中に、ある芳香族不純物を見出したが、水中で経時的に沈殿するものであり、フィルタ処理で除去することが可能である。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．３６（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（２０３ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４５．７
【０１６９】
硫酸化
チオリン酸エステルが、反応条件下でリン酸エステルに結果的に変換されるため、チオリン酸エステルの硫酸化反応は、慎重に実行されなければならない。従って、本発明者らは慎重に硫酸化をモニタし、約３０分後に反応が完結したことと、この時間中に分解が観察できなかったこととを、参照した。従って、ジメチルホルムアミド三酸化硫黄（ＳＯ３−ＤＭＦ）錯体（１２ｅｑ．）を、ＤＭＦ中でイノシトールリン酸の懸濁液に添加し、反応物を３５分撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨをｐＨ約８まで、その後メタノール（ＭｅＯＨ）を約３ｍｌまで、添加して、反応物を急冷して、塩を沈殿させた。セファデックスＬＨ−２０カラムにより、固体を精製して、水で溶出させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ５．０６（ｓ、１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ、４Ｈ）、４．７９−４．７６（ｍ、１Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（２０３ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４４．５。
【０１７０】
ＩＰ２Ｓ４（ＶＩ  ｃ）の合成
合成では、下記のスキームに示すシーケンスを行った：
【０１７１】
【化６０】
2019504905.tif 000062
【０１７２】
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＴＢＤＭＳＣｌ：第三級ブチルジメチルシリルクロライド、ＴＢＤＭＳＯ：第三級ブチルジメチルシリルエーテル保護基、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＡＣＮ：アセトニトリル、ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸、ＴＭＳＢｒ：臭化トリメチルシリル、ＳＯ３−Ｅｔ３Ｎ：三酸化硫黄トリエチルアミン、ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸。
【０１７３】
加水分解
４，６−ジ−Ｏ−ホスフェート−ミオイノシトール（２）
メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）３０％（３０ｍｌ、０．０５Ｍ）中の、２−Ｏ−第三級−ブチルジメチルシリル−１，３，５−オルトギ酸エステル−４，６−（Ｏ−ジキシリレンリン酸）−ミオイノシトール（１．００ｇ、１．５ｍモル、１ｅｑ．）を、臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（１１ｍｌ、８３．８ｍモル、５６ｅｑ．）で処理し、５時間撹拌した。反応混合物をＮ２で脱ガスし、１ＭのＮａＯＨ溶液でＨＢｒを中和した。１〜２時間後、濃縮して乾燥させた。粗物は、アセトンで２回、アセトニトリル（ＡＣＮ）で２回洗浄して、白色の固体として２を与えた（５３９ｍｇ、定量収率）。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝４．４０（ｑ、３ＪＨＨ＝９．１Ｈｚ、２ＪＨＰ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ−Ｃ４／６）、４．０１（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−Ｃ２）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．６８、２．７６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ−Ｃ１／３）、３．６１（ｔ、Ｊ＝９．２７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−Ｃ５）、
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ、１Ｈ−分離、ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１．１５（Ｐ−Ｃ４／６）、１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝８１．２８（ｄ、２ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ、２Ｃ、Ｃ４／６）、７４．１２（ｔ、３ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ、１Ｃ、Ｃ５）、７３．７５（ｓ、１Ｃ、Ｃ２）、７２．１３（ｄ、３ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ、２Ｃ、Ｃ１／３）、［ｍ／ｚ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ６Ｈ１５Ｏ１２Ｐ２  必要量が３４１．００３３、測定量が３４１．００３７］。
【０１７５】
硫酸化
１，２，３，５−テトラ−Ｏ−スルホニル−４，６−（ジ−Ｏ−リン酸エステル）−ミオ−イノシトール（１）
４，６−ジ−Ｏ−ホスフェート−ミオイノシトール（３０ｍｇ、９０μモル、１ｅｑ．）を、トルエン（３ｘ）で、繰り返し蒸発させ、高真空下で１時間乾燥させた。ドライジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ、０．０９Ｍ）を添加し、ＳＯ３−Ｅｔ３Ｎ（１９７ｍｇ、１０９μモル、１２ｅｑ．）およびＴｆＯＨ（１９０μｌ、２１５μモル、２４ｅｑ．）で反応混合物を処理した。４５°Ｃで加熱し、一晩撹拌させた。Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍｌ、１２ｅｑ．）を添加して、反応混合物を中和させた。中和直後、混合物を、ナノ純度水（２ｍｌ）中に希薄させ、セファデックスＧ１０カラムに装填させた。３〜４ｍｌの１４分画を収集し、凍結乾燥器に一晩保持した。３〜７分画を混合して、白色固体（４６．３１μモル、５１％）として１を与えた。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝５．４０（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−Ｃ２）、４．６４〜４．４４（ｍ、５Ｈ、Ｈ−Ｃ１／３、Ｈ−Ｃ５、Ｈ−Ｃ４／６）、３．７０（ｓ、８Ｈ、内部標準ジオキサン）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ２−Ｅｔ３Ｎ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ、ＣＨ３−Ｅｔ３Ｎ）。
【０１７７】
ＰＥＧ−ＩＰ５（ＩＩＩ  ｏ、ＩＩＩ  ｐ、ＩＩＩ  ｑ）の合成
合成では、下記スキームに示すシーケンスを行った：
【０１７８】
【化６１】
2019504905.tif 000063
【０１７９】
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＳＢＴＯ：第三級ブチルジメチルシリルエーテル保護基、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ｍＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸。
【０１８０】
イノシトールオルトギ酸エステルを、１ｅｑ．のＰＥＧトシル酸塩と反応して、単独でＰＥＧ化の４−、または、６−ＰＥＧイノシトールオルトギ酸エステルとした。トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを用いて、オルトギ酸エステル保護基を除去した。化合物を、ホスホラミダイト、１Ｈテトラゾール、ジクロロメタンおよびメタクロロペルオキシ安息香酸と反応させた。得られた化合物を、Ｈ２、ＭｅＯＨおよびＰｄＯと反応させて、それぞれ、４−ＰＥＧ−ＩＰ５または６−ＰＥＧ−ＩＰ５とした。
【０１８１】
４，６−ＰＥＧ−ＩＰ４（ＩＶ  ｆ、ＩＶ  ｇ、ＩＶ  ｈ）の合成
合成では、下記スキームに示すシーケンスを行った：
【０１８２】
【化６２】
2019504905.tif 000064
【０１８３】
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＳＢＴＯ：第三級ブチルジメチルシリルエーテル保護基、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ｍＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸。
【０１８４】
イノシトールオルトギ酸エステルを、ＰＥＧトシル酸塩と反応させて、二重にＰＥＧ化の４，６−ＰＥＧイノシトールオルトギ酸エステルとした。トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを用いて、オルトギ酸エステル保護基を除去した。化合物を、ホスホラミダイト、１Ｈ−テトラゾール、ジクロロメタン、およびメタクロロペルオキシ安息香酸と反応させた。得られた化合物を、Ｈ２、ＭｅＯＨおよびＰｄＯと反応させて、４，６−ＰＥＧ−ＩＰ４とした。
【０１８５】
４−ＰＥＧ−ＩＰ２Ｓ３（ＩＩＩ  ｕ、ＩＩＩ  ｖ、ＩＩＩ  ｗ）の合成
合成では、下記スキームに示すシーケンスを行った：
既知のミオイノシトールオルトギ酸エステルを、ＤＭＦ中の、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下で、市販のＰＥＧトシル酸塩とモノアルキル化させることが可能である。反応混合物を、その後水で急冷させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥して、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、製品を精製することが可能である。ホスホラミダイト試薬を用いて、標準的な条件下で、フリーな水酸基のリン酸化を行った後、メタ−クロロ過安息香酸で酸化を行った。標準または逆相クロマトグラフィーにより、製品を精製することが可能である。その後、過剰なブロモトリメチルシランを用いて、メタノールおよびジクロロメタンの混合物中で、オルソエステルとリン酸基とを併用的に脱保護した。析出または逆相クロマトグラフィーにより、製品を精製することが可能である。ドライなＤＭＦの中に製品を懸濁することにより、および、過剰な三酸化硫黄−ＤＭＦ錯体と反応することにより、フリーな水酸基の硫酸化を実行する。その後、反応物を水で急冷して、中和する。終末産物を、メタノールを添加することにより、反応混合物から沈殿することが可能であり、サイズ排除クロマトグラフィーにより、または逆相クロマトグラフィーにより、精製することが可能である。
【０１８６】
【化６３】
2019504905.tif 000065
【０１８７】
ＰＥＧ−ＩＴ５、４，６−ＰＥＧ−ＩＴ４およびＰＥＧ−ＩＴ２Ｓ３の合成
１Ｈテトラゾール（４ｅｑ．）を添加してリン酸化を実行した後、反応物にホスホラミダイト（８ｅｑ．）を添加して、一晩撹拌した以外、ＰＥＧ−ＩＴ５（ＩＩＩ  ｒ、ＩＩＩ  ｓ、ＩＩＩ  ｔ）、４，６−ＰＥＧ−ＩＴ４（ＩＶ  ｉ、ＩＶ  ｊ、ＩＶ  ｋ）、およびＰＥＧ−ＩＴ２Ｓ３（ＩＩＩ  ｘ、ＩＩＩ  ｙ、ＩＩＩ  ｚ）の合成を、ＰＥＧＩＰ５、４，６−ＰＥＧ−ＩＰ４およびＰＥＧ−ＩＰ２Ｓ３に対して定めたシーケンスで行った。その後、ピリジンと、その後に、圧砕硫黄破片（２０ｅｑ．）とを、反応物に添加し、一晩撹拌して、チオホスホリル化を完了させた。
【０１８８】
２，４，６−ＰＥＧ−ＩＰ３（Ｖ  ｄ、Ｖ  ｅ、Ｖ  ｆ）の合成
合成では、下記スキームに示すシーケンスを行った：
【０１８９】
【化６４】
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【０１９０】
イノシトールオルトギ酸エステルを、ＰＥＧトシル酸塩と反応させて、３倍のＰＥＧ化２，４，６−ＰＥＧイノシトールオルトギ酸エステルとした。トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを用いて、オルトギ酸エステル保護基を除去した。化合物を、ホスホラミダイト、１Ｈ−テトラゾール、ジクロロメタン、およびメタクロロペルオキシ安息香酸と反応させた。得られた化合物を、Ｈ２、ＭｅＯＨおよびＰｄＯと反応させて、２，４，６−ＰＥＧ−ＩＰ４とした。
【０１９１】
２，４，６−ＰＥＧ−ＩＴ３（Ｖ  ｇ、Ｖ  ｈ、Ｖ  ｉ）の合成
１Ｈテトラゾール（４ｅｑ．）の添加によりリン酸化を実行した後、ホスホラミダイト（８ｅｑ．）を反応物に加えて、一晩撹拌したこと以外は、２，４，６−ＰＥＧ−ＩＰ３のために記載された通りに、２，４，６−ＰＥＧ−ＩＴ３を合成した。その後、ピリジンと、その後に圧砕硫黄破片（２０ｅｑ．）とを、反応物に添加し、一晩撹拌して、チオホスホリル化を完了した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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